(57)【要約】  本発明は、（５，６−ジメチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）酢酸（ＤＭＸＡＡ）ナトリウム塩の医薬的に安定な結晶形態、そのような安定な結晶形を調製するプロセス、固体形もしくは溶解形および医薬的に許容される担体中のそのような結晶形の少なくとも１つを含む医薬組成物、ならびに任意でその他の活性医薬製剤と併用して、腫瘍を治療するためのそのような医薬組成物を使用する方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
無水物または溶媒和物の形態にある結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩。
【請求項２】
無水物または生理学的に許容される溶媒との溶媒和物の形態にある結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩。
【請求項３】
前記生理学的に許容される溶媒は、水、エタノールおよびイソプロパノールからなる群から選択される、請求項２に記載の結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩。
【請求項４】
前記生理学的に許容される溶媒は水である、請求項２に記載の結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩。
【請求項５】
約２０〜２２％の水を含有しており、以下において形態Ｂと指定する、ｄ値（Å）：１０．２（ｓ）、９．３（ｍ）、３．５４（ｖｓ）、および３．１９（ｖｓ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す水和物である、請求項４に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態。
【請求項６】
ｄ値（Å）：１１．１（ｗ）、１０．２（ｓ）、９．３（ｍ）、７．０（ｍ）、６．５（ｍ）、５．５７（ｍ）、３．６２（ｓ）、３．５４（ｖｓ）、３．３８（ｍ）、および３．１９（ｖｓ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す、請求項５に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態。
【請求項７】
ｄ値（Å）：１１．１（ｗ）、１０．２（ｓ）、９．３（ｍ）、７．０（ｍ）、６．５（ｍ）、５．５７（ｍ）、５．４１（ｗ）、５．２１（ｍ）、５．０４（ｗ）、４．６７（ｗ）、４．５３（ｍ）、４．２９（ｗ）、４．２５（ｗ）、４．１２（ｗ）、４．０５（ｖｗ）、３．７５（ｍ）、３．６９（ｗ）、３．６２（ｓ）、３．５４（ｖｓ）、３．３８（ｍ）、３．２４（ｍ）、３．１９（ｖｓ）、および３．１６（ｍ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す、請求項６に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態。
【請求項８】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した場合に、本質的に図３に示した特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す、請求項５に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態。
【請求項９】
約１５〜２０％の水を含有しており、以下において形態Ｃと指定する、ｄ値（Å）：１０．２（ｖｓ）、８．７（ｓ）、５．６０（ｓ）、および３．６７（ｖｓ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す水和物である、請求項４に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態。
【請求項１０】
ｄ値（Å）：１１．２（ｍ）、１０．２（ｖｓ）、９．０（ｗ）、８．７（ｓ）、５．６０（ｓ）、３．６７（ｖｓ）、３．５４（ｍ）、３．４９（ｖｓ）、３．４０（ｓ）、３．３２（ｓ）、および３．２６（ｖｓ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す、請求項９に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態。
【請求項１１】
ｄ値（Å）：１１．２（ｍ）、１０．２（ｖｓ）、９．０（ｗ）、８．７（ｓ）、６．９（ｗ）、６．７（ｓ）、６．５（ｗ）、６．４（ｖｗ）、５．６０（ｓ）、５．５２（ｍ）、５．１６（ｍ）、４．９７（ｍ）、４．４４（ｍ）、４．３６（ｗ）、４．２５（ｗ）、４．０７（ｗ）、３．６７（ｖｓ）、３．５４（ｍ）、３．４９（ｖｓ）、３．４０（ｓ）、３．３２（ｓ）、３．２６（ｖｓ）、３．２０（ｍ）、３．０９（ｍ）、３．０３（ｍ）、２．８０（ｍ）、および２．６３（ｍ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１０に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態。
【請求項１２】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した場合に、本質的に図４に示した特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１１に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態。
【請求項１３】
以下において形態Ｆと指定する、ｄ値（Å）：９．７（ｍ）、９．０（ｍ）、および３．４８（ｖｓ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す無水物である、請求項４に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態。
【請求項１４】
ｄ値（Å）：１１．７（ｍ）、９．７（ｍ）、９．０（ｍ）、５．５６（ｍ）、３．９３（ｍ）、および３．４８（ｖｓ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１３に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態。
【請求項１５】
ｄ値（Å）：１１．７（ｍ）、９．７（ｍ）、９．０（ｍ）、８．５（ｖｗ）、７．１（ｗ）、６．８（ｗ）、６．５（ｖｗ）、６．０（ｖｗ）、５．８６（ｗ）、５．５６（ｍ）、５．３７（ｖｗ）、５．０７（ｍ）、４．７６（ｗ）、４．４５（ｗ）、３．９３（ｍ）、３．７２（ｗ）、３．５８（ｍ）、３．４８（ｖｓ）、３．２０（ｗ）、２．９５（ｍ）、および２．９１（ｍ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１４に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態。
【請求項１６】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した場合に、本質的に図７に示した特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１５に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態。
【請求項１７】
約２３〜３０％の水を含有しており、以下において形態Ｄと指定する、ｄ値（Å）：１２．６（ｓ）、１１．７（ｖｓ）、８．１（ｍ）、６．３（ｍ）、５．９４（ｍ）、５．６４（ｍ）、および３．５７（ｓ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す水和物である、請求項４に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態。
【請求項１８】
ｄ値（Å）：１２．６（ｓ）、１１．７（ｖｓ）、９．２（ｖｗ）、８．１（ｍ）、６．３（ｍ）、５．９４（ｍ）、５．６４（ｍ）、５．０７（ｗ）、４．６５（ｗ）、３．９１（ｗ）、３．８７（ｗ）、３．８２（ｗ）、３．７２（ｗ）、３．５７（ｓ）、３．２４（ｍ）、３．１９（ｍ）、３．１１（ｓ）、３．０５（ｗ）、および２．７９（ｍ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１７に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態。
【請求項１９】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した場合に、本質的に図５に示した特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１８に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態。
【請求項２０】
以下において形態Ｅと指定する、ｄ値（Å）：１７．４（ｖｓ）、１４．１（ｍ）、８．９（ｖｓ）、８．７（ｖｓ）、および５．７６（ｓ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す無水物である、請求項４に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態。
【請求項２１】
ｄ値（Å）：１７．４（ｖｓ）、１４．１（ｍ）、１１．５（ｍ）、１０．４（ｍ）、１０．１（ｓ）、８．９（ｖｓ）、８．７（ｖｓ）、６．５（ｓ）、６．３（ｗ）、５．７６（ｓ）、および３．４９（ｍ，ｂ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す、請求項２０に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態。
【請求項２２】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した場合に、本質的に図６に示した特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す、請求項２１に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態。
【請求項２３】
約２１〜２２％のエタノールを含有しており、以下では形態Ｋと指定する、ｄ値（Å）：１２．３（ｖｓ）、１０．４（ｓ）、６．８（ｍ）、６．１（ｍ）、および３．４２（ｍ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示すエタノール溶媒和物である、請求項３に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態。
【請求項２４】
ｄ値（Å）：１４．７（ｖｗ）、１２．３（ｖｓ）、１０．４（ｓ）、６．８（ｍ）、６．１（ｍ）、５．４６（ｗ）、５．３４（ｍ）、５．１６（ｗ）、５．０８（ｍ）、４．７２（ｗ）、４．６４（ｗ）、４．２９（ｗ）、３．９６（ｗ）、３．８０（ｗ）、３．６６（ｗ）、３．５７（ｍ）、３．４８（ｗ）、３．４２（ｍ）、３．２７（ｍ）、および２．９４（ｍ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す、請求項２３に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態。
【請求項２５】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した場合に、本質的に図１２に示した特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す、請求項２４に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態。
【請求項２６】
約７〜９％の水を含有しており、以下では形態Ｈと指定する、ｄ値（Å）：１６．２（ｖｓ）、１３．２（ｓ）、１１．１（ｓ）、９．６（ｖｓ）、８．１（ｓ）、６．５（ｖｓ）、および５．４３（ｓ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す水和物である、請求項４に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態。
【請求項２７】
ｄ値（Å）：１６．２（ｖｓ）、１４．５（ｗ）、１３．２（ｓ）、１１．１（ｓ）、９．６（ｖｓ）、８．１（ｓ）、７．４（ｗ）、６．６（ｓ）、６．５（ｖｓ）、６．１（ｗ）、５．８３（ｍ）、５．４３（ｓ）、４．８１（ｍ）、４．４１（ｍ）、４．２９（ｗ）、３．６３（ｍ）、３．５８（ｍ）、３．４５（ｍ）、３．３１（ｍ）、３．０３（ｍ）、２．７７（ｗ）、および２．５９（ｗ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す、請求項２６に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態。
【請求項２８】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した場合に、本質的に図９に示した特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す、請求項２７に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態。
【請求項２９】
約７〜９％の水を含有しており、以下において形態Ｉと指定する、ｄ値（Å）：１４．６（ｖｓ）、９．７（ｖｓ）、７．３（ｓ）、５．８８（ｍ）、３．６４（ｓ）、３．５９（ｓ）、３．２６（ｓ）、および３．２２（ｓ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す水和物である、請求項４に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態。
【請求項３０】
ｄ値（Å）：１４．６（ｖｓ）、１１．１（ｍ）、９．７（ｖｓ）、８．９（ｗ）、７．３（ｓ）、６．９（ｍ）、６．５（ｗ）、６．２（ｍ）、６．１（ｗ）、５．８８（ｍ）、５．８０（ｍ）、５．６３（ｗ）、５．１６（ｍ）、５．０２（ｗ）、４．３１（ｍ）、３．７２（ｍ）、３．６４（ｓ）、３．５９（ｓ）、３．５４（ｍ）、３．４６（ｍ）、３．４１（ｍ）、３．２６（ｓ）、３．２２（ｓ）、３．０２（ｍ）、および２．９１（ｍ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す、請求項２９に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態。
【請求項３１】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した場合に、本質的に図１０に示した特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す、請求項３０に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態。
【請求項３２】
以下において形態Ｌと指定する、ｄ値（Å）：７．８（ｖｓ）、６．８（ｓ）、５．７６（ｓ）、３．９４（ｓ）、３．７８（ｗ）、および３．６０（ｖｓ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す無水物である、請求項４に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態。
【請求項３３】
ｄ値（Å）：１３．６（ｗ）、１１．５（ｍ）、９．３（ｍ）、８．７（ｗ）、７．８（ｖｓ）、７．３（ｍ）、６．８（ｓ）、６．０（ｍ）、５．８７（ｗ）、５．７６（ｓ）、４．５８（ｍ）、４．４５（ｍ）、４．４０（ｍ）、４．２４（ｍ）、４．２０（ｍ）、３．９４（ｓ）、３．８４（ｗ）、３．７８（ｗ）、３．６０（ｖｓ）、３．３８（ｖｓ）、３．００（ｍ）、および２．８９（ｍ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す、請求項３２に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態。
【請求項３４】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した場合に、本質的に図１３に示した特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す、請求項３３に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態。
【請求項３５】
約１０〜１１％の水および約１０〜１１％のイソプロパノールを含有しており、以下において形態Ｇと指定する、ｄ値（Å）：１７．０（ｓ）、１２．０（ｓ）、８．５（ｓ）、および５．６５（ｓ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す混合水和物−イソプロパノール溶媒和物である、請求項３に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態。
【請求項３６】
ｄ値（Å）：１７．０（ｓ）、１２．０（ｓ）、１０．７（ｍ）、８．５（ｓ）、７．６（ｍ）、６．０（ｍ）、５．８２（ｍ）、５．６５（ｓ）、４．７０（ｍ）、４．４５（ｍ）、４．３７（ｍ）、３．３２（ｖｓ）、および３．２１（ｓ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す、請求項３５に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態。
【請求項３７】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した場合に、本質的に図８に示した特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す、請求項３６に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態。
【請求項３８】
水和物の形態にある請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩を調製するプロセスであって、適切な水分活性を生じさせる比率で共溶媒としての水を含有する有機溶媒中でＤＭＸＡＡナトリウム塩の非晶形態または任意の結晶形態の懸濁液を攪拌する工程と、得られた結晶形態を濾別する工程と、それを適切な条件下で乾燥させる工程とを含むプロセス。
【請求項３９】
請求項５〜８のいずれか一項に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩水和物の結晶形態Ｂを調製するプロセスであって、約０．６〜０．９５の水分活性を生じさせる比率で共溶媒としての水を含有する有機溶媒中でＤＭＸＡＡナトリウム塩の非晶形態または任意の結晶形態の懸濁液を攪拌する工程と、得られた結晶形態を濾別する工程と、それを約７５％の相対湿度下で乾燥させる工程とを含むプロセス。
【請求項４０】
前記水分活性は約０．７〜０．９である請求項３９に記載のプロセス。
【請求項４１】
請求項９〜１２のいずれか一項に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩水和物の結晶形態Ｃを調製するプロセスであって、約０．２〜０．７の水分活性を生じさせる比率で共溶媒としての水を含有する有機溶媒中でＤＭＸＡＡナトリウム塩の非晶形態または任意の結晶形態の懸濁液を攪拌する工程と、得られた結晶形態を濾別する工程と、それを約５０％の相対湿度下で乾燥させる工程とを含むプロセス。
【請求項４２】
前記水分活性は約０．４〜０．６である請求項４１に記載のプロセス。
【請求項４３】
無水和物の形態にある請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩を調製するプロセスであって、有機溶媒中でＤＭＸＡＡナトリウム塩の非晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩または任意の結晶形態の懸濁液を懸濁化する工程と、無水物結晶形体の形成が完了するまで得られた懸濁液を攪拌する工程と、それを適切な条件下で濾過および乾燥させる工程とを含むプロセス。
【請求項４４】
請求項１３〜１６のいずれか一項に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩無水物の結晶形態Ｆを調製するプロセスであって、本質的に水を含まない有機溶媒中にＤＭＸＡＡナトリウム塩の非晶形態または任意の結晶形態を懸濁化させる工程と、得られた懸濁液を形態Ｆの形成が完了するまで攪拌する工程と、周囲温度の乾燥空気中で濾過および乾燥させる工程とを含むプロセス。
【請求項４５】
医薬的に許容される有機溶媒の溶媒和物の形態にある請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩を調製するプロセスであって、生理学的に許容される有機溶媒中にＤＭＸＡＡナトリウム塩の非晶形態または任意の結晶形態を懸濁化させる工程と、攪拌する工程と、得られた結晶形態を濾別する工程と、適切な条件下で乾燥させる工程とを含むプロセス。
【請求項４６】
医薬的に許容される有機溶媒の混合水和物−溶媒和物の形態にある請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩を調製するプロセスであって、水中のＤＭＸＡＡナトリウム塩の非晶形態または任意の結晶形態を溶解させる工程と、生理学的に許容される有機溶媒を加える工程と、攪拌する工程と、得られた結晶形態を濾別する工程と、それを適切な条件下で乾燥させる工程とを含むプロセス。
【請求項４７】
医薬品として使用するための、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩。
【請求項４８】
請求項５〜８のいずれか一項に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩水和物の結晶形態Ｂ、請求項９〜１２のいずれか一項に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩水和物の結晶形態Ｃおよび請求項１３〜１６のいずれか一項に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩無水物の結晶形態Ｆからなる群から選択される、請求項４７に記載の結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩。
【請求項４９】
癌の治療において使用するための、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩。
【請求項５０】
請求項５〜８のいずれか一項に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩水和物の結晶形態Ｂ、請求項９〜１２のいずれか一項に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩水和物の結晶形態Ｃおよび請求項１３〜１６のいずれか一項に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩無水物の結晶形態Ｆからなる群から選択される、請求項４９に記載の結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩。
【請求項５１】
有効成分として無水物または溶媒和物の形態にある結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含有する医薬組成物。
【請求項５２】
有効成分として請求項１〜３７のいずれか一項に記載の結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含有する医薬組成物。
【請求項５３】
請求項５１または５２のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩は、請求項５〜８のいずれか一項に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩水和物の結晶形態Ｂ、請求項９〜１２のいずれか一項に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩水和物の結晶形態Ｃ、請求項５〜８のいずれか一項に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩水和物の結晶形態Ｂおよび請求項９〜１２のいずれか一項に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩水和物の結晶形態Ｃの混合物、ならびに請求項１３〜１６のいずれか一項に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩無水物の結晶形態Ｆからなる群から選択される医薬組成物。
【請求項５４】
前記結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩は経口投与のための固体形で存在し、前記固体形は錠剤、ピル剤またはカプセル剤である、請求項５１、５２または５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
医薬組成物を調製する方法であって、生理学的に許容されるｐＨを有する水溶液中で結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩を混合する工程を含む方法。
【請求項５６】
請求項５５に記載の医薬組成物を調製する方法であって、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩を、生理学的に許容されるｐＨを有する水溶液中に溶解させる工程を含む方法。
【請求項５７】
請求項５６に記載の医薬組成物を調製する方法であって、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩を０．０１Ｍトリス緩衝液中に溶解させる工程と、ｐＨを７．８〜８．６に調整する工程とを含む方法。
【請求項５８】
癌を治療するための医薬品を調製するための、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩の使用。
【請求項５９】
前記結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩は、請求項５〜８のいずれか一項に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩水和物の結晶形態Ｂ、請求項９〜１２のいずれか一項に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩水和物の結晶形態Ｃおよび請求項１３〜１６のいずれか一項に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩無水物の結晶形態Ｆからなる群から選択される、請求項５８に記載の使用。
【請求項６０】
癌治療を必要とする患者における癌の治療方法であって、前記患者に無水物または溶媒和物の形態にある有効量の結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩を前記患者に投与する工程を含む方法。
【請求項６１】
癌治療を必要とする患者における癌の治療方法であって、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の有効量の結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩を前記患者に投与する工程を含む方法。
【請求項６２】
前記結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩は、請求項５〜８のいずれか一項に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩水和物の結晶形態Ｂ、請求項９〜１２のいずれか一項に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩水和物の結晶形態Ｃおよび請求項１３〜１６のいずれか一項に記載のＤＭＸＡＡナトリウム塩無水物の結晶形態Ｆからなる群から選択される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
非小細胞肺癌治療を必要とする患者における非小細胞肺癌の治療方法であって、パクリタキセルおよびカルボプラチンの連続投与と併用して無水物または溶媒和物の形態にある有効量の結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩を前記患者に投与する工程を含む方法。
【請求項６４】
非小細胞肺癌治療を必要とする患者における非小細胞肺癌の治療方法であって、パクリタキセルおよびカルボプラチンの連続投与と併用して請求項１〜３７のいずれか一項に記載の有効量の結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩を前記患者に投与する工程を含む方法。
【請求項６５】
転移性ホルモン抵抗性前立腺癌治療を必要とする患者における転移性ホルモン抵抗性前立腺癌の治療方法であって、ドセタキセルの連続投与と併用して無水物または溶媒和物の形態にある有効量の結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩を前記患者に投与する工程を含む方法。
【請求項６６】
転移性ホルモン抵抗性前立腺癌治療を必要とする患者における転移性ホルモン抵抗性前立腺癌の治療方法であって、ドセタキセルの連続投与と併用して請求項１〜３７のいずれか一項に記載の有効量の結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩を前記患者に投与する工程を含む方法。
【請求項６７】
（ａ）無水物または溶媒和物の形態にある結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩を含有する製剤と、
（ｂ）タキサン系、プラチン系、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド系、抗代謝薬系、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤系、アントラサイクリン系、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）刺激化合物系、免疫調節化合物系、非ステロイド抗炎症薬系（ＮＳＡＩＤ）、ＥＧＦＲシグナル経路阻害剤系およびＶＥＧＦ結合剤系から選択される１つ以上のさらなる医薬的に活性な化合物を含む１つ以上の別個の製剤と、
（ｃ）前記１つ以上の別個の製剤と一緒にＤＭＸＡＡを含有する製剤を使用するための取扱説明書とを含むパーツのキット。
【請求項６８】
（ａ）請求項１〜３７のいずれか一項に記載の結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩を含有する製剤と、
（ｂ）タキサン系、プラチン系、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド系、抗代謝薬系、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤系、アントラサイクリン系、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）刺激化合物系、免疫調節化合物系、非ステロイド抗炎症薬系（ＮＳＡＩＤ）、ＥＧＦＲシグナル経路阻害剤系およびＶＥＧＦ結合剤系から選択される１つ以上のさらなる医薬的に活性な化合物を含む１つ以上の別個の製剤と、
（ｃ）前記１つ以上の別個の製剤と一緒にＤＭＸＡＡを含有する製剤を使用するための取扱説明書とを含むパーツのキット。
【請求項６９】
成分（ｂ）の１つ以上の別個の製剤は、パクリタキセルを含有する製剤、および別個に、カルボプラチンを含有する製剤である、請求項６７または６８のいずれか一項に記載のキット。
【請求項７０】
成分（ｂ）の１つ以上の別個の製剤は、ドセタキセルを含有する製剤である、請求項６７または６８のいずれか一項に記載のキット。
【請求項７１】
成分（ａ）および（ｂ）の製剤の各々は、静脈内投与のために適合する、請求項６７、６８、または７０のいずれか一項に記載のキット。
【請求項７２】
（ａ）無水物または溶媒和物の形態にある結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩と、
（ｂ）タキサン系、プラチン系、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド系、抗代謝薬系、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤系、アントラサイクリン系、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）刺激化合物系、免疫調節化合物系、非ステロイド抗炎症薬系（ＮＳＡＩＤ）、ＥＧＦＲシグナル経路阻害剤系およびＶＥＧＦ結合剤系から選択される１つ以上のさらなる医薬的に活性な化合物とを含む医薬製剤。
【請求項７３】
（ａ）請求項１〜３７のいずれか一項に記載の結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩と、
（ｂ）タキサン系、プラチン系、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド系、抗代謝薬系、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤系、アントラサイクリン系、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）刺激化合物系、免疫調節化合物系、非ステロイド抗炎症薬系（ＮＳＡＩＤ）、ＥＧＦＲシグナル経路阻害剤系およびＶＥＧＦ結合剤系から選択される１つ以上のさらなる医薬的に活性な化合物とを含む医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国特許法第１１９条ｅ項の下で、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる２００７年１０月２３日に出願された米国特許仮出願第６０／９８１，９２９号明細書に対する利益を主張する。
【０００２】
本発明は、５，６−ジメチル−オキソ−キサンテン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）ナトリウム塩の医薬的に安定な結晶形態、それらの安定な結晶形態を調製するプロセス、固体形もしくは溶解形にあるそれらの結晶形態および医薬的に許容される担体のうちの少なくとも１つを含む医薬組成物、ならびに腫瘍を治療するための任意で他の活性医薬製剤と併用してそれらの医薬組成物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
以下の式：
【化１】
2011500773.tif 000002
の（５，６−ジメチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）酢酸（ＤＭＸＡＡ）は、最初に欧州特許第０２７８１７６号明細書において化合物３４として開示された。本剤は、特に腫瘍内の血流を遮断する（Ｂ．Ｇ．Ｓｉｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６０，４５８２−４５８８  ｅｔ  Ｒ．Ｍｕｒａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｂｉｏｌ．７７，１９５−２０４）、腫瘍壊死因子の産生を誘導する（Ｌ．Ｍ．Ｃｈｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９，３３０４−３３０７  ｅｔ  Ｗ．Ｒ．Ｊｏｓｅｐｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９，６３３−６３８）、および腫瘍の血管新生を阻害する（Ｚ．Ｃａｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６１，１５１７−１５２１）能力を含む多数の活性を備える抗腫瘍剤である。
【０００４】
単剤療法としてのＤＭＸＡＡに関する３件の第Ｉ相臨床試験は最近完了しており、動的ＭＲＩ（磁気共鳴イメージング）は、本剤が良好に忍容される用量で腫瘍血流量の有意な減少を誘導することを証明した。そこでＤＭＸＡＡは、ヒトの腫瘍における活性（腫瘍血流の非可逆性阻害）が明確に証拠付けられた最初の血管破壊剤（ＶＤＡ）の１つである。これらの所見は、本剤の抗血管活性が腫瘍血流の長期阻害を生じさせ、これが広汎な領域の出血性壊死を導くことを証明した、同系マウス腫瘍またはヒト腫瘍異種移植片を使用した前臨床試験と一致している。
【０００５】
しかしこれらの観察所見にもかかわらず、これらの第Ｉ相臨床試験においては腫瘍反応はほとんど達成されておらず、これはＤＭＸＡＡが癌の治療のための単剤療法としては限定された可能性しか有さないことを示している。
【０００６】
単剤療法としての有望な前途は証明されていないが、ＤＭＸＡＡはさらに、放射線療法、ハイパーサーミア、もしくは光力学療法などのまた別の形態の療法と併用して、または別の化学療法薬と併用して癌の治療に使用するために検討されてきた（「Ｖａｓｃｕｌａｒ−Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ」，２００６，Ｅｄ．Ｓｉｅｍａｎｎ，Ｄｉｅｔｍａｒ  Ｗ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｌｔｄ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ  ＵＫの中の「Ｆｌａｖｏｎｅｓ  ａｎｄ  ｘａｎｔｈｅｎｏｎｅｓ  ａｓ  ｖａｓｃｕｌａｒ−ｄｉｓｒｕｐｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ」，Ｓｉｉｍ，Ｂｒｏｗｎ  Ｇ．ｅｔ  ａｌ．を参照されたい）。
【０００７】
この点では、癌を治療することを目的としてＤＭＸＡＡと併用するための様々な活性物質が開示されてきた。これらの活性物質には、タキサン系（パクリタキセルおよびドセタキセル）、プラチン系（シスプラチンおよびカルボプラチン）、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド系（ビンクリスチン、ビンブラスチン）、抗代謝薬系（ゲムシタビン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤系（エトポシド）およびアントラサイクリン系（ドキソルビシン）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）刺激化合物および細胞内接着分子（ＩＣＡＭ）もしくはサリドマイドなどの免疫調節化合物、ジクロフェナクなどの非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ＥＧＦＲシグナル経路阻害剤系（例えば、セツキシマブなどのモノクローナル抗体、またはエルロチニブもしくはゲフィチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤）およびＶＥＧＦ結合剤（例えば、ベバシズマブなど）が含まれる。例えば、国際公開第０２／０９７００号パンフレット、国際公開第０３／０２０２５９号パンフレット、国際公開第０３／０８００４４号パンフレット、国際公開第２００７／０２３３０７号パンフレットおよび米国特許第６，６６７，３３７号明細書を参照されたい。
【０００８】
ＤＭＸＡＡは、一般に、生理学的に許容されるｐＨで水性溶媒中に溶解されたＤＭＸＡＡの医薬的に許容される塩を含む製剤で静脈内投与される。その他の投与方法、特に経口、経直腸、経膣、点眼、経鼻、局所、非経口、経皮および頭蓋内投与についてもまた、特に国際公開第２００５／０２７９７４号パンフレットおよび国際公開第２００４／０３９３６３号パンフレットに記載されている。
【０００９】
医薬的に許容される塩の１つの例は、ＤＭＸＡＡナトリウム塩である。
【００１０】
ＤＭＸＡＡナトリウム塩の合成は、Ｇ．Ｗ，Ｒｅｗｃａｓｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４，２１７−２２２によって報告されている。これは、第７工程でＤＭＸＡＡを、および第８工程で中間体としてＤＭＸＡＡナトリウム塩の非晶形態を生じさせる８工程プロセスである。非晶性材料はＧ．Ｗ，Ｒｅｗｃａｓｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ．において（メタノールと酢酸エチルの混合物から）再結晶させられると記載されているが、発明者らによる独自の本調製方法の再現は、得られた生成物がＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶性メタノール溶媒和物である可能性が極めて高く、本溶媒和物は１３〜２０重量％の範囲内でメタノールを含有することを示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】欧州特許第０２７８１７６号明細書
【特許文献２】国際公開第０２／０９７００号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０３／０２０２５９号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０３／０８００４４号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００７／０２３３０７号パンフレット
【特許文献６】米国特許第６，６６７，３３７号明細書
【特許文献７】国際公開第２００５／０２７９７４号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００４／０３９３６３号パンフレット
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｂ．Ｇ．Ｓｉｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６０，４５８２−４５８８
【非特許文献２】Ｒ．Ｍｕｒａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｂｉｏｌ．７７，１９５−２０４
【非特許文献３】Ｌ．Ｍ．Ｃｈｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９，３３０４−３３０７
【非特許文献４】Ｗ．Ｒ．Ｊｏｓｅｐｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９，６３３−６３８
【非特許文献５】Ｚ．Ｃａｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６１，１５１７−１５２１
【非特許文献６】「Ｖａｓｃｕｌａｒ−Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ」，２００６，Ｅｄ．Ｓｉｅｍａｎｎ，Ｄｉｅｔｍａｒ  Ｗ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｌｔｄ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ  ＵＫの中の「Ｆｌａｖｏｎｅｓ  ａｎｄ  ｘａｎｔｈｅｎｏｎｅｓ  ａｓ  ｖａｓｃｕｌａｒ−ｄｉｓｒｕｐｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ」，Ｓｉｉｍ，Ｂｒｏｗｎ  Ｇ．ｅｔ  ａｌ．
【非特許文献７】Ｇ．Ｗ，Ｒｅｗｃａｓｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４，２１７−２２２
【非特許文献８】ＩＣＨ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  Ｑ３Ｃ，１７  Ｊｕｌｙ  １９９７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
メタノールは生理学的に許容される溶媒ではないので、ＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶性メタノール溶媒和物は医薬組成物において使用する、または医薬組成物を調製するために使用することはできない。実際に、ヒト使用のための医薬品規制調和国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ）は、メタノールが、３０ｍｇ／日の最高用量へ（ＩＣＨ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  Ｑ３Ｃ，１７  Ｊｕｌｙ  １９９７）、および任意の医薬製剤において３，０００ｐｐｍへ制限しなければならないクラス２溶媒であると分類している。薬剤溶液を調製するためのＤＭＸＡＡナトリウムの結晶性メタノール溶媒和物を使用することは、必要とされるメタノールの低レベルを達成することを困難にする。
【００１４】
ＤＭＸＡＡの医薬組成物の調製において非晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩を用いることには様々な問題が結び付いている。例えば、非晶性塩は極めて吸湿性である。これは取り扱いを困難（粘着性）にするだけではなく、活性成分の正確な量を測定することを困難にすることも意味している。これは相違するサンプル中に存在する水の量が広汎に変動する可能性があるためである。さらに、それが曝露させられる大気条件に依存して、単一サンプル中に存在する水の量は経時的に相当大きく変動する可能性がある。したがって、非晶形態の含水量を制御することが困難であることは、設定用量のＤＭＸＡＡナトリウム塩の調製において必要とされる一様性を得ることを困難にする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、無水物または溶媒和物の形態にある結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩に関する。詳細には、本発明は、生理学的に許容される溶媒を備える無水物または溶媒和物の形態にある結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩に関する。
【００１６】
本明細書では、無水物または溶媒和物の形態にある結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩の組成物および方法が開示される。
【００１７】
１つの側面では、無水物または溶媒和物の形態にある結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩が提供される。
【００１８】
他の側面では、本発明の結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩および医薬的に許容される担体もしくは希釈剤を含有する医薬組成物が提供される。
【００１９】
他の側面では、本発明の結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩を調製するプロセスが提供される。
【００２０】
他の側面では、本発明の結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩を調製する方法が提供される。
【００２１】
また他の側面では、そのような治療を必要とする患者において癌を治療する方法であって、有効量の本発明の結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩を前記患者に投与する工程を含む方法が提供される。
【００２２】
他の側面では、固形腫瘍などの癌の治療のための医薬品を調製するための本発明の結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩の使用が提供される。
【００２３】
また他の側面では、本発明の結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩を含むパーツのキットが提供される。
【００２４】
これらの側面の各々では、結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩は、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭのうちの任意の１つ以上である。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】結晶形態Ｍの特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【図２】形態Ａの特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【図３】形態Ｂの特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【図４】形態Ｃの特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【図５】形態Ｄの特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【図６】形態Ｅの特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【図７】形態Ｆの特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【図８】形態Ｇの特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【図９】形態Ｈの特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１０】形態Ｉの特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１１】形態Ｊの特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１２】形態Ｋの特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。１０および４０度の２θ値間で示される上方トレースは、下方トレースの１０倍の倍率を表している。
【図１３】形態Ｌの特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１４】形態Ｂの特徴的なラマンスペクトルを示す。
【図１５】形態Ｃの特徴的なラマンスペクトルを示す。
【図１６】形態Ｆの特徴的なラマンスペクトルを示す。
【図１７】形態Ｂ、ＣおよびＥの動的蒸気収着図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本開示を通して、様々な刊行物、特許および公開された特許明細書は識別引用によって参照される。これらの刊行物、特許および公開された特許明細書の開示は、本発明が関係する当分野の状態をより十分に記載するために、これによって参照により本開示に組み込まれる。
【００２７】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「治療する」、「治療」、「治療する工程（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「有効量」、「生理学的に許容されるｐＨ」、「溶媒和物」、「患者」、「非晶形態」および「結晶形態」は、当業者には明確に理解される意味を有する。しかし懸念を回避するために、本発明の実施形態は、これらの用語が以下に同定する意味を備えることを含んでいる。
【００２８】
本明細書および特許請求項の範囲において使用する単数形「１つの」および「その」は、状況が明白に他のことを指示しない限り、単数および複数の言及を含んでいる。例えば、「結晶形態」は、特に他に言及されない限り、それらの混合物を含めて単結晶ならびに複数の結晶を含んでいる。
【００２９】
本明細書で使用する用語「含む」は、本組成物および方法が列挙された要素を含むがその他の要素を排除しないことを意味すると意図されている。組成物および方法を規定するために使用される場合の「本質的に〜からなる」は、本組成物または方法にとっての任意の本質的有意性がある他の要素の排除を意味している。「〜からなる」は、要求された組成物および実質的な方法工程のための他の成分の微量を超える要素を排除することを意味する。これらの遷移用語の各々によって規定された実施形態は、本発明の範囲内に含まれる。したがって、本方法および組成物は、追加の工程および成分を含むことができる（含む）、または有意ではない工程および組成物を含む（本質的に〜からなる）、または提示される方法工程もしくは組成物だけを含む（〜からなる）ことが意図されている。
【００３０】
全部の数字表示、例えば、範囲を含むｐＨ、温度、時間、濃度、および分子量は、０．１ずつ（＋）または（−）で変動する近似値である。必ずしも明示的に提示される訳ではないが、全ての数字表示の前には用語「約」が先行すると理解すべきである。用語「約」は、「Ｘ＋０．１」または「Ｘ−０．１」などの「Ｘ」の小さな増分に加えた正確な値「Ｘ」をさらに含んでいる。さらにまた、必ずしも明示的に提示される訳ではないが、本明細書に記載した試薬は単に典型であり、そのような試薬の同等物は当分野において公知であると理解すべきである。
【００３１】
本明細書で使用する用語「治療する工程」は、治癒させる工程ならびに状態もしくは疾患の少なくとも１つの症状を改善する工程を含むことが意図されている。例えば、癌または固形腫瘍の症例では、治療への応答は、各々が新薬承認のために国立癌研究所および米国食品医薬品局によって設定された標準によって測定される悪液質の減少、寿命の増加、腫瘍増殖抑制期間の延長、腫瘍量の減少、腫瘍負荷の減少および／または腫瘍転移までの時間の延長、腫瘍再発までの時間、腫瘍反応、完全寛解、部分寛解、安定性疾患、進行性疾患、無増悪生存期間、全生存期間を含んでいる。Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２１（７）：１４０４−１４１１を参照されたい。
【００３２】
本明細書で使用する「固形腫瘍」は、通常は嚢胞または液体領域を含有していない異常な組織塊を意味している。固形腫瘍は、良性（非癌性）または悪性（癌性）であってよい。相違するタイプの固形腫瘍は、それらを形成する細胞のタイプ別に名称が付けられる。固形腫瘍の例は、肉腫、癌腫、およびリンパ腫である。
【００３３】
療法への「完全寛解」（ＣＲ）は、腫瘍および疾患の全徴候が消失した、評価可能であるが測定不能な疾患を備える患者を規定している。
【００３４】
療法への「部分寛解」（ＰＲ）は、完全未満の何らかの寛解を備えており、部分寛解を示すと単純に分類された患者を規定している。
【００３５】
「安定性疾患」（ＳＤ）は、患者が安定であることを示している。
【００３６】
「進行性疾患」（ＰＤ）は、腫瘍が増殖している（すなわち、より大きくなる）、広がった（すなわち、また別の組織もしくは器官に転移した）、または全部の癌が治療後に増悪したことを意味している。例えば、治療開始以降の２０％を超える腫瘍増殖は、典型的には進行性疾患を示している。
【００３７】
「全生存期間」（ＯＳ）は、投薬を受けていないまたは未治療の個体または患者と比較した平均余命の延長を意図している。
【００３８】
「無増悪生存期間」（ＰＦＳ）または「腫瘍増殖抑制期間」（ＴＴＰ）は、治療中および治療後の癌または腫瘍が増殖しない期間を示している。無増悪生存期間は、患者が完全寛解または部分寛解を経験している時間量、ならびに患者が安定性疾患を経験している時間量を含んでいる。
【００３９】
用語「有効量」は、治療に対する所望の応答を生じさせる可能性が最も高い、患者に投与または送達される化合物または薬剤の量を意味することを意図している。この量は、疾患の病期、年齢、性別、組織学検査および腫瘍再発の可能性を含むがそれらに限定されない患者の臨床パラメータによって経験的に決定される。
【００４０】
用語「生理学的に許容されるｐＨ」は、約３．５〜約８．６のレベルのｐＨを意味する。
【００４１】
結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩の用語「溶媒和物」は、化学量論的または非化学量論的量の溶媒に結合した結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩に関する。溶媒和物には、あらゆる形態の結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩の溶媒和物が含まれる。好ましい溶媒は、揮発性、非毒性である、および／または微量で患者に投与するために許容される。溶媒和物には水が含まれる。
【００４２】
用語「患者」は、哺乳動物を意味しており、ヒトならびにサル、マウス、ラットおよびウサギを含むがそれらに限定されない非ヒト哺乳動物が含まれる。
【００４３】
用語「非晶形態」は、明確な結晶構造または形態を有していない化合物に関する。
【００４４】
用語「結晶形態」は、固体形にある化合物およびその中で構成原子、分子またはイオンが全３つの空間次元に伸長する規則的に並べられた反復パターンで充填されている化合物に関する。様々な結晶形態の物理的特性は、結晶形態の格子に組み込まれた溶媒和物またはその他の分子の存在に起因して相違する可能性がある。
【００４５】
本明細書に提供する結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩は、以下の有意な利点を有し得る。
‐医薬組成物の製造および調製における取り扱いおよび処理加工の容易さ。大規模結晶化プロセスにおいて得られる粒径分布は、制御するのがより容易であり得る。
‐存在する場合は、溶媒和物分子（例えば、水）に関する規定の生成物化学量論。これは、医薬的に活性な物質の量をより精確に測定／投与することを可能にする。
‐（例えば、ＤＭＸＡＡナトリウム塩の非晶形態より低い自由エネルギーを有することを通して）改良された化学的および／または物理的安定性。
【００４６】
本発明の結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩は本質的または実質的に水に溶けやすい。本明細書での用語「水に溶けやすい」は、水溶性が２２℃およびｐＨ８．３で少なくとも１００ｍｇ／ｍＬであることを意味している。
【００４７】
用語「無水物」は、表面吸着水を約３％未満など、数％（例えば、約２．５、２．０、１．５、１．０、０．５または０．２５％未満）まで含有していてよい、水および溶媒を含まないＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態を意味している。所定の結晶形態の表面上に吸着したそのような水は、一般には結晶構造に影響を及ぼさず、粉末Ｘ線回折パターンは、完全無水形に対して本質的または実質的に変化していない。
【００４８】
生理学的に許容される溶媒との溶媒和物の形態にあるＤＭＸＡＡナトリウム塩は、結晶水和物、有機溶媒の結晶性溶媒和物、または有機溶媒の結晶性混合水和物−溶媒和物であってよく、前記有機溶媒は生理学的に許容される溶媒である。
【００４９】
生理学的に許容される溶媒は、ヒトの身体に低用量で投与された場合に毒性を全く有さないまたは低毒性を有する溶媒である。生理学的に許容される溶媒の例は、水、例えばエタノールもしくはイソプラパノールなどのアルコール、エステル、およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを含む上述したＩＣＨ  Ｑ３Ｃガイドラインによるクラス３溶媒である。しかし脂肪酸のエステル、およびグリコール、例えばポリエチレングリコールなどのより高分子量の溶媒もまた許容できる。
【００５０】
生理学的に許容される溶媒は、所定の実施形態では、水、エタノールおよびイソプロパノールからなる群から選択される。一部の実施形態では、生理学的に許容される溶媒は、水である。
【００５１】
結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩が無水物である場合は、一般には、非晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩またはＤＭＸＡＡナトリウム塩の任意の結晶形態を有機溶媒中に懸濁化させる工程と、前記得られた懸濁液を前記無水物結晶形態の形成が完了するまで攪拌する工程と、適切な条件下、例えば周囲温度の乾燥空気中において濾過して乾燥させる工程とを含むプロセスによって調製される。結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩無水物は、さらにまた結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩水和物から適度な条件下で水を蒸発させる工程によって調製することもできる。結晶性無水物形態を生成するためのさらなるプロセスは、適切な有機溶媒中でＤＭＸＡＡを（例えば、周囲温度を超える温度で）溶解させる工程と、その後に無水形、例えばナトリウムエタノラート（ナトリウムエトキシド）の形態にある１当量のナトリウムを添加する工程とを含んでいる。この工程の後には、得られた混合物を冷却する工程と、所望の結晶形態を播種する工程と、そして必要であれば、得られた懸濁液を完全に結晶性生成物が得られるまで最終温度で攪拌する工程と、得られた結晶性材料を濾過によって単離する工程とが続く。言及できる適切な有機溶媒は、その中でＤＭＸＡＡが合理的に可溶性であり、ＤＭＸＡＡナトリウム塩が溶媒和形を形成しないＩＣＨ  Ｑ３Ｃ溶媒である。言及できる特定の溶媒は、例えば、メチルエチルケトン、ＴＨＦまたは酢酸エチルである。
【００５２】
上述した利点に加えて、結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩の無水物形態は、以下の有意な利点を有し得る。
‐そのような形態は、本質的に残留溶媒を含まずに製造できる、および／または
‐単純な乾燥プロトコールを適用できる。
【００５３】
結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩が水和物である場合は、一般には、適切な水分活性を生じさせる比率で共溶媒としての水を含有する有機溶媒中でＤＭＸＡＡナトリウム塩の非晶形態または任意の結晶形態の懸濁液を攪拌する工程と、得られた結晶形態を濾別する工程と、それを適切な条件下で乾燥させる工程とを含むプロセスによって調製される。この点において言及できる有機溶媒は、アセトンを含んでいる。「適切な水分活性」は、本明細書では、水和物が熱力学的に安定な水分活性を意味している。結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩水和物は、さらにまた適切な水性溶媒中にＤＭＸＡＡナトリウム塩の非晶形態または任意の結晶形態を懸濁化させる工程と、攪拌する工程と、得られた結晶形態を濾別する工程と、それを適切な条件下で乾燥させる工程とによって調製することもできる。
【００５４】
結晶性水和物を生成するさらなるプロセスは、適切な有機溶媒中でＤＭＸＡＡを（例えば、周囲温度を超える温度で）溶解させる工程と、その後に所望の水和物形を得るために結果として生じる溶媒−水混合液中で適切な水分活性を生じさせる比率および濃度で例えばＮａＯＨ水溶液の形態にある１当量のナトリウムを添加する工程とを含んでいる。
【００５５】
この工程の後には、得られた混合物を冷却する工程と、所望の結晶形態を播種する工程と、そして必要であれば、得られた懸濁液を完全に結晶性生成物が得られるまで最終温度で攪拌する工程と、得られた結晶性材料を濾過によって単離する工程とが続く。適切な有機溶媒の例には、その中でＤＭＸＡＡが合理的または実質的に可溶性であり、ＤＭＸＡＡナトリウム塩が溶媒和形を形成しないＩＣＨ  Ｑ３Ｃ溶媒が含まれるがそれには限定されない。溶媒のその他の例は、水との十分な混和性を示す、例えば、メチルエチルケトン、ＴＨＦまたは酢酸エチルである。
【００５６】
上述した利点に加えて、結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩の水和物形は、以下のうち１つ以上の有意な利点を有し得る。
‐水和物形は吸湿性ではなく、低水分保護措置を必要とする、
‐本質的に望ましくない有機溶媒を含んでいない水和物形を製造するための大規模プロセスは、開発するのがより簡単であり、このためより容易に入手することができる、および／または
‐水分条件下での高い安定性（例えば、４０℃／７５％ｒ．ｈ．（相対湿度））。
【００５７】
結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩が生理学的に許容される有機溶媒の溶媒和物である場合は、これは一般には、生理学的に許容される有機溶媒中にＤＭＸＡＡナトリウム塩の非晶形態または任意の結晶形態を懸濁化させる工程と、攪拌する工程と、得られた結晶形態を濾別する工程と、それを適切な条件下で乾燥させる工程とを含むプロセスによって調製される。エタノール溶媒和物は、さらにまたＤＭＸＡＡを周囲温度を超える温度（例えば、約６５℃）でエタノール中に溶解させる工程と、ナトリウムエタノラートの形態にある１当量のナトリウムを加える工程と、得られた混合液を２０℃に冷却する工程と、その後に結果として生じたＤＭＸＡＡナトリウム塩エタノール溶媒和物を濾過によって単離する工程とによって生成することもできる。
【００５８】
結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩が生理学的に許容される有機溶媒の混合水和物−溶媒和物である場合は、これは一般には、水中にＤＭＸＡＡナトリウム塩の非晶形態または任意の結晶形態を溶解させる工程と、生理学的に許容される有機溶媒を加える工程と、攪拌する工程と、得られた結晶形態を濾別する工程と、それを適切な条件下で乾燥させる工程とを含むプロセスによって調製される。
【００５９】
本発明の結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩は、薬物療法において、詳細には、例えば肺、乳腺、精巣、前立腺、結腸を含む腸、卵巣、皮膚、腎臓、膵臓、およびリンパ器官、頸部、肝臓、脳の癌ならびに白血病を含む任意のタイプの悪性腫瘍を治療するために使用できる。
【００６０】
本発明は：
（ａ）有効成分として、無水物または溶媒和物の形態にある結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩と、
（ｂ）医薬的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物に関する。
【００６１】
したがって本発明は：
（ａ）有効成分として、無水物または生理学的に許容される溶媒との溶媒和物の形態にある結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩と、
（ｂ）医薬的に許容される担体もしくは希釈剤とを含有する医薬組成物にさらに関する。
【００６２】
その医薬組成物中では、結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩は詳細には錠剤、ピル剤もしくはカプセル剤などの経口投与のための製剤中で固体形で、または例えば静脈内注射用の製剤中で生理学的に許容されるｐＨで水性溶媒中に溶解してのいずれかで存在する。
【００６３】
活性物質として固体形にある結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩を含有する医薬組成物は、特に以下の有意な利点の一方または両方を（固体状態にあるＤＭＸＡＡナトリウム塩の非晶形態を含有する医薬組成物に対して）有していてよい。
‐より大きな安定性（結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩は、非晶形態にあるＤＭＸＡＡナトリウム塩より安定であるため）、および／または
‐用量レベルでのより大きな一様性（活性物質の量は、粘着性であり、制御する／正確に定量するのが困難である含水量を有する、ＤＭＸＡＡナトリウム塩の非晶形態と比較してはるかに優れた信頼性で投与できるため）
【００６４】
活性物質として溶解した結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩を含有する医薬組成物は、以下の有意な利点の一方または両方を有し得る。
‐非晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩から調製された組成物と比較して、用量レベルにおけるより大きな安定性（上記で考察した理由とほとんど同一の理由のために）、および／または
‐ＤＭＸＡＡナトリウム塩のメタノール溶媒和物から調製した組成物と比較して、生理学的に許容されない溶媒（メタノール）の最終組成物からの排除。
【００６５】
一部の実施形態では、有効成分として無水物または溶媒和物の形態にある結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩を含有する医薬組成物を調製する方法であって、前記結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩を、生理学的に許容されるｐＨを有する水溶液中で混合する工程を含む方法が提供される。
【００６６】
活性物質として溶解した結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩を含有する医薬組成物は、一般には粉末形にある結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩を、生理学的に許容されるｐＨを有する水性溶媒、例えば０．０１Ｍトリス（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）緩衝液中に溶解させる工程によって調製できるが、このときｐＨは塩酸などの酸または硫酸などの当分野において公知である任意の他の適切な酸の添加によって７．８〜８．６へ調整されている。
【００６７】
本医薬組成物は、癌または固形腫瘍を治療するために、放射線療法、ハイパーサーミア、もしくは光力学療法、または１つ以上のさらなる医薬的に活性な化合物（例えば、腫瘍を治療する際にＤＭＸＡＡと相乗的に作用する化合物）の同時もしくは連続投与などのまた別の療法形態と併用して使用することができる。さらなる医薬的に活性な化合物は、例えば、タキサン系（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）、プラチン系（例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン）、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド系（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン）、抗代謝薬系（例えば、ゲムシタビン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤系（例えば、エトポシド）およびアントラサイクリン系（例えば、ドキソルビシン）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）刺激化合物および細胞内接着分子（ＩＣＡＭ）もしくはサリドマイドなどの免疫調節化合物、ジクロフェナクなどの非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ＥＧＦＲシグナル経路阻害剤系（例えば、セツキシマブなどのモノクローナル抗体、またはエルロチニブもしくはゲフィチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤）およびＶＥＧＦ結合剤（例えば、ベバシズマブなど）の１つ以上から選択することができる。
【００６８】
詳細には、本医薬組成物は、癌または固形腫瘍（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌もしくは前立腺癌）を治療するために、タキサン系（例えば、パクリタキセルもしくはドセタキセル）および／またはプラチン系（例えば、カルボプラチン）の連続投与と併用して使用することができる。詳細には、本医薬組成物は、
（ａ）パクリタキセルおよびカルボプラチンの連続投与と併用して卵巣癌、または詳細にはＮＳＣＬＣを治療するために、または
（ｂ）ドセタキセルの連続投与と併用して前立腺癌（例えば、転移性ホルモン抵抗性前立腺癌を有する患者において）を治療するために使用できる。
【００６９】
したがって、本発明のさらなる態様によると、以下の：
（Ａ）医薬品として使用するための無水物または生理学的に許容される溶媒との溶媒和物の形態にある結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩。
（Ｂ）固形腫瘍などの癌（例えば、卵巣癌、前立腺癌、または特にＮＳＣＬＣ）の治療において使用するための無水物または生理学的に許容される溶媒との溶媒和物の形態にある結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩。
（Ｃ）固形腫瘍などの癌（例えば、卵巣癌、前立腺癌、または特にＮＳＣＬＣ）を治療するための医薬品の調製するための無水物または生理学的に許容される溶媒との溶媒和物の形態にある結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩の使用。
（Ｄ）そのような治療を必要とする患者における固形腫瘍などの癌（例えば、卵巣癌、前立腺癌、または特にＮＳＣＬＣ）を治療するための方法であって、無水物または溶媒和物の形態にある有効量の結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩の投与を含む方法。
（Ｅ）そのような治療を必要とする患者において癌（例えば、卵巣癌、前立腺癌、または特にＮＳＣＬＣ）を治療する方法であって、無水物または生理学的に許容される溶媒との溶媒和物の形態にある有効量の結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩の投与を含む方法が提供される。
【００７０】
上記の（Ｂ）に関連して、使用は、タキサン系（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）、プラチン系（例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン）、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド系（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン）、抗代謝薬系（例えば、ゲムシタビン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤系（例えば、エトポシド）およびアントラサイクリン系（例えば、ドキソルビシン）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）刺激化合物および細胞内接着分子（ＩＣＡＭ）もしくはサリドマイドなどの免疫調節化合物、ジクロフェナクなどの非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ＥＧＦＲシグナル経路阻害剤系（例えば、セツキシマブなどのモノクローナル抗体、またはエルロチニブもしくはゲフィチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤）およびＶＥＧＦ結合剤（例えば、ベバシズマブなど）のうちの１つ以上から選択されるさらなる医薬的に活性な化合物の同時もしくは連続投与と併用されてよい。
【００７１】
同様に、上記の（Ｃ）で言及した医薬品は、さらなる医薬的に活性な化合物の同時または連続投与のためであってよい。さらに、上記の（Ｄ）の方法は、追加してそのようなさらなる医薬的に活性な化合物の同時または連続投与を含んでいてよい。
【００７２】
上述したように、活性物質の特定の併用は、固形腫瘍などの特定の癌を治療するために使用できる。したがって、上記の（Ｂ）に関連して、使用は：
（Ｉ）パクリタキセルおよびカルボプラチンの連続投与と併用して卵巣癌（例えば、白金感受性再発性卵巣癌）、もしくは詳細にはＮＳＣＬＣを治療するため、または
（ＩＩ）ドセタキセルの連続投与と併用して前立腺癌（例えば、転移性ホルモン抵抗性前立腺癌を有する患者において）を治療するためであってよい。
【００７３】
上記の（Ｉ）に関連して、無水物または生理学的に許容される溶媒との溶媒和物の形態にある結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩は、パクリタキセルおよびカルボプラチンの連続投与と併用してＮＳＣＬＣの治療において使用するためであってよいが、このときそれら３種の活性物質の各々は静脈内注射によって投与される。
【００７４】
一部の実施形態では、そのような治療を必要とする患者における非小細胞肺癌を治療する方法であって、パクリタキセルおよびカルボプラチンの連続投与と併用して無水物または溶媒和物の形態にある有効量の結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩を前記患者に投与する工程を含む方法が提供される。
【００７５】
この実施形態では、パクリタキセルは２〜６時間（例えば、約３時間などの２．５〜３．５時間）の期間にわたって投与することができる。さらに、カルボプラチンは２０〜６０分間、２５〜３５分間など（例えば、約３０分間）の期間にわたって投与することができる。さらに、無水物または生理学的に許容される溶媒との溶媒和物の形態にある結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩の水溶液は、１０〜４５分間、１５〜３０分間など（例えば、約２０分間）の期間にわたって投与することができる。
【００７６】
所定の実施形態では、活性物質は、パクリタキセル、カルボプラチンおよびその後にＤＭＸＡＡナトリウム塩の連続順序で投与される。例えば、活性物質は、同一静脈内ラインを介して投与することができるが、このラインは相違する物質間で数分間（例えば、２〜５分間）にわたり洗浄される。
【００７７】
投与される活性物質の量は、以下のとおりであってよい。
‐１５０〜２００ｍｇ／ｋｇ（例えば、１６５ｍｇ／ｋｇ）のパクリタキセル、
‐ＡＵＣ５〜ＡＵＣ７（例えば、ＡＵＣ６）のカルボプラチン、
‐５００〜５，０００ｍｇ／ｍ２（例えば、８００〜３，５００または２，２００ｍｇ／ｍ２、１，０００〜２，０００ｍｇ／ｍ２もしくは１，２００〜１，８００ｍｇ／ｍ２など（例えば、１，２００ｍｇ／ｍ２もしくは１，８００ｍｇ／ｍ２）のＤＭＸＡＡ。
【００７８】
カルボプラチンの用量は、患者の事前腎機能または腎機能および所望の血小板最低値に基づくことのできる数式を用いて計算できる。腎排泄は、注射で投与されるカルボプラチンの主要排泄経路であってよい。身体表面積に基づく経験的用量計算と比較した投与処方の使用は、さもなければ過少投与（平均腎機能を超える患者において）または過量投与（腎機能低下患者において）のいずれかを生じさせる可能性がある治療前腎機能における患者変動についての補償を可能にする。
【００７９】
患者の糸球体濾過率（ＧＦＲ、ｍＬ／分）および注射標的濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ：ｍｇ／ｍＬ／分）についてのカルボプラチンに基づいて用量を計算するための単純な式は、Ｃａｌｖｅｒｔによって提案されてきた。ＧＦＲは、５１Ｃｒ−ＥＤＴＡクリアランスによって測定できる。
【００８０】
カルボプラチン投与のためのＣａｌｖｅｒｔの式：総用量（ｍｇ）＝（標的ＡＵＣ）×（ＧＦＲ＋２５）
【００８１】
Ｃａｌｖｅｒｔの式を用いると、カルボプラチン注射の総用量は、ｍｇ／ｍ２ではなくｍｇの単位で計算される。
【００８２】
上記の（ＩＩ）に関連して、無水物または生理学的に許容される溶媒との溶媒和物の形態にある結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩は、前立腺癌の治療においてドセタキセルの連続投与と併用して使用するためであってよいが、このときそれらの各活性物質は静脈内注射によって投与される。
【００８３】
一部の実施形態では、そのような治療を必要とする患者における転移性ホルモン抵抗性前立腺癌を治療する方法であって、ドセタキセルの連続投与と併用して無水物または溶媒和物の形態にある有効量の結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩を前記患者に投与する工程を含む方法が提供される。
【００８４】
この実施形態では、ドセタキセルは１０分間〜５時間（例えば、３０分間〜２または３時間、約１時間など）の期間にわたって投与することができる。さらに、無水物または生理学的に許容される溶媒との溶媒和物の形態にある結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩の水溶液は、１０〜４５分間、１５〜３０分間など（例えば、約２０分間）の期間にわたって投与することができる。
【００８５】
所定の実施形態では、活性物質は、ドセタキセルに続いてＤＭＸＡＡナトリウム塩という連続順序で投与される。例えば、活性物質は、同一静脈内ラインを介して投与することができるが、このラインは相違する２つの物質間で数分間（例えば、２〜５分間）にわたり洗浄される。
【００８６】
投与される活性物質の量は、以下のとおりであってよい。
‐２５〜２００ｍｇ／ｍ２（例えば、４０〜１００または１２５ｍｇ／ｍ２、６０もしくは７５ｍｇ／ｍ２など）のドセタキセル、
‐５００〜５，０００ｍｇ／ｍ２（例えば、８００〜３，５００または２，２００ｍｇ／ｍ２、１，０００〜２，０００ｍｇ／ｍ２もしくは１，２００〜１，８００ｍｇ／ｍ２など（例えば、１，２００ｍｇ／ｍ２または１，８００ｍｇ／ｍ２）のＤＭＸＡＡ。
【００８７】
上記に言及されている可能性のある本発明の実施形態は、上記の（Ｃ）の使用および上記の（Ｄ）の方法の同等の特定実施形態（すなわち、（Ｉ）、（ＩＩ）の同等物、および上記の（Ｉ）の下位実施形態）を含んでいる。
【００８８】
本発明は、上記の（Ｄ）の方法を実施するためのキット、つまり、
（ａ）無水物または生理学的に許容される溶媒との溶媒和物の形態にある結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩を含有する製剤と、
（ｂ）タキサン系（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）、プラチン系（例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン）、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド系（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン）、抗代謝薬系（例えば、ゲムシタビン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤系（例えば、エトポシド）およびアントラサイクリン系（例えば、ドキソルビシン）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）刺激化合物および細胞内接着分子（ＩＣＡＭ）もしくはサリドマイドなどの免疫調節化合物、ジクロフェナクなどの非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ＥＧＦＲシグナル経路阻害剤系（例えば、セツキシマブなどのモノクローナル抗体、またはエルロチニブもしくはゲフィチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤）およびＶＥＧＦ結合剤（例えば、ベバシズマブなど）から選択される１つ以上のさらなる医薬的に活性な化合物を含む１つ以上の別個の製剤と、
（ｃ）前記１つ以上の別個の製剤と一緒にＤＭＸＡＡを含有する製剤を使用するための取扱説明書とを含むパーツのキットにさらに関する。
【００８９】
一部の実施形態では、
（ａ）無水物または溶媒和物の形態にある結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩を含有する製剤と、
（ｂ）タキサン系、プラチン系、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド系、抗代謝薬系、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤系、アントラサイクリン系、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）刺激化合物系、免疫調節化合物系、非ステロイド抗炎症薬系（ＮＳＡＩＤ）、ＥＧＦＲシグナル経路阻害剤系およびＶＥＧＦ結合剤系から選択される１つ以上のさらなる医薬的に活性な化合物を含む１つ以上の別個の製剤と、
（ｃ）ＤＭＸＡＡを含有する製剤を前記１つ以上の別個の製剤と一緒に使用するための取扱説明書とを含むパーツのキットが提供される。
【００９０】
一部の実施形態では、無水物もしくは溶媒和物の形態にある結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩を含む、またはそれらから本質的になる、またはさらにそれらからなる医薬製剤と、
タキサン系、プラチン系、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド系、抗代謝薬系、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤系、アントラサイクリン系、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）刺激化合物系、免疫調節化合物系、非ステロイド抗炎症薬系（ＮＳＡＩＤ）、ＥＧＦＲシグナル経路阻害剤系およびＶＥＧＦ結合剤系から選択される１つ以上のさらなる医薬的に活性な化合物とを含む医薬製剤が提供される。
【００９１】
または、無水物または生理学的に許容される溶媒との溶媒和物の形態にある結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩と、上記の（ｂ）のリストから選択される１つ以上のさらなる医薬的に活性な化合物とを含む、またはそれらから本質的になる、またはさらにそれらからなる医薬製剤が提供される。
【００９２】
言及することのできる上記に規定したキットの実施形態には、上記の製剤（ａ）（すなわち、ＤＭＸＡＡを含有する）が静脈内注射のために適応する製剤（例えば、水溶液）であるキットが含まれる。または、および別個の実施形態では、製剤（ａ）は、固体形にある結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩を含有していてよい。
【００９３】
本発明の特定の実施形態では、上記で言及した１つ以上の別個の製剤（ｂ）は、パクリタキセルを含有する製剤、および別個に、カルボプラチンを含有する製剤であってよい。これらの製剤の各々は、特定の実施形態では、静脈内注射のために適応する製剤であってよい。
【００９４】
また別の特定の実施形態では、１つ以上の別個の製剤は、ドセタキセルを含有する製剤（例えば、静脈内注射のために適応する製剤）である。
【００９５】
本発明によるＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態の特定の実施形態は、約２０〜２２％の水を含有しており、以下では形態Ｂと指定する、ｄ値（Å）：１０．２（ｓ）、９．３（ｍ）、３．５４（ｖｓ）、および３．１９（ｖｓ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す水和物である。
【００９６】
所定の実施形態では、形態Ｂは、ｄ値（Å）：１１．１（ｗ）、１０．２（ｓ）、９．３（ｍ）、７．０（ｍ）、６．５（ｍ）、５．５７（ｍ）、３．６２（ｓ）、３．５４（ｖｓ）、３．３８（ｍ）、および３．１９（ｖｓ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【００９７】
より特定の実施形態では、形態Ｂは、ｄ値（Å）：１１．１（ｗ）、１０．２（ｓ）、９．３（ｍ）、７．０（ｍ）、６．５（ｍ）、５．５７（ｍ）、５．４１（ｗ）、５．２１（ｍ）、５．０４（ｗ）、４．６７（ｗ）、４．５３（ｍ）、４．２９（ｗ）、４．２５（ｗ）、４．１２（ｗ）、４．０５（ｖｗ）、３．７５（ｍ）、３．６９（ｗ）、３．６２（ｓ）、３．５４（ｖｓ）、３．３８（ｍ）、３．２４（ｍ）、３．１９（ｖｓ）、および３．１６（ｍ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【００９８】
本明細書および以下では、括弧内の略語は以下のとおりの意味を有する：（ｖｖｓ）＝超超高強度；（ｖｓ）＝超高強度；（ｓ）＝高強度；（ｍ）＝中強度；（ｗ）＝低強度および（ｖｗ）＝超低強度。
【００９９】
さらなる実施形態では、形態Ｂは、粉末Ｘ線回折がＣｕＫα放射線を用いて実施された場合に、本質的には図３に示した特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【０１００】
さらなる実施形態では、形態Ｂは、本質的には図１４に示した特徴的なラマンスペクトルを示し、最も顕著なピークは１６３３、１６１７、１５９４、１３７５、１３４２、１２２８、１０６９、５７０、９８、および６４ｃｍ−１に見られる。
【０１０１】
形態Ｂの水溶性は、２２℃およびｐＨ８．３で、少なくとも３００ｍｇ／ｍＬである。
【０１０２】
ＤＭＸＡＡナトリウム塩の形態Ｂは、０．７〜０．９などの約０．６〜０．９５の水分活性を生じさせる比率で共溶媒として水を含有する有機溶媒中のＤＭＸＡＡナトリウム塩の非晶形態または任意の結晶形態の懸濁液を攪拌する工程と、得られた結晶形態を濾別する工程と、約７５％の相対湿度下などの適度な条件下で乾燥させる工程とを含むプロセスによって調製される。
【０１０３】
驚くべきことに、形態Ｂは、高い相対湿度下で物理的安定性を示すことが見いだされている。高い相対湿度とは、本明細書では約７０〜９０％の相対湿度であると規定されている。４０℃で実施された試験は、形態Ｂがそのような条件下で化学的および物理的に極めて安定であることを証明した。詳細には、含水量は明確に制御することができ、経時的に一定のままにある。このため、形態Ｂは、約０．７〜０．９の水分活性を備える水溶媒混合液から明確に制御された様式で生成することができる。
【０１０４】
気密容器中に維持されると、形態Ｂは、化学的／物理的安定性を示す（周囲温度の気密ＰＥ包装内で３６カ月間保管された後に変化は観察されなかった）。
【０１０５】
本発明によるＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態のまた別の特定の実施形態は、約１５〜２０％の水を含有しており、以下では形態Ｃと指定する、ｄ値（Å）：１０．２（ｖｓ）、８．７（ｓ）、５．６０（ｓ）、および３．６７（ｖｓ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す水和物である。
【０１０６】
所定の実施形態では、形態Ｃは、ｄ値（Å）：１１．２（ｍ）、１０．２（ｖｓ）、９．０（ｗ）、８．７（ｓ）、５．６０（ｓ）、３．６７（ｖｓ）、３．５４（ｍ）、３．４９（ｖｓ）、３．４０（ｓ）、３．３２（ｓ）、および３．２６（ｖｓ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【０１０７】
特定の実施形態では、形態Ｃは、ｄ値（Å）：１１．２（ｍ）、１０．２（ｖｓ）、９．０（ｗ）、８．７（ｓ）、６．９（ｗ）、６．７（ｓ）、６．５（ｗ）、６．４（ｖｗ）、５．６０（ｓ）、５．５２（ｍ）、５．１６（ｍ）、４．９７（ｍ）、４．４４（ｍ）、４．３６（ｗ）、４．２５（ｗ）、４．０７（ｗ）、３．６７（ｖｓ）、３．５４（ｍ）、３．４９（ｖｓ）、３．４０（ｓ）、３．３２（ｓ）、３．２６（ｖｓ）、３．２０（ｍ）、３．０９（ｍ）、３．０３（ｍ）、２．８０（ｍ）、および２．６３（ｍ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【０１０８】
他の実施形態では、形態Ｃは、粉末Ｘ線回折がＣｕＫα放射線を用いて実施された場合に、本質的には図４に示した特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【０１０９】
さらなる実施形態では、形態Ｃは、本質的には図１５に示した特徴的なラマンスペクトルを示し、最も顕著なピークは１６１３、１５８６、１３４３、１２２８、１０６６、３４０、および９１ｃｍ−１に見られる。
【０１１０】
形態Ｃの水溶性は、２２℃およびｐＨ８．３で、少なくとも３００ｍｇ／ｍＬである。
【０１１１】
ＤＭＸＡＡナトリウム塩の形態Ｃは、０．４〜０．６などの約０．２〜０．７の水分活性を生じさせる比率で共溶媒として水を含有する有機溶媒（例えば、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフランおよびそれらの二成分もしくは三成分混合物を含む群から選択された溶媒）中にＤＭＸＡＡナトリウム塩の非晶形態または任意の結晶形態の懸濁液を攪拌する工程と、得られた結晶形態を濾別する工程と、それを約５０％の相対湿度下などの適度な条件下で乾燥させる工程とを含むプロセスによって調製される。
【０１１２】
驚くべきことに、形態Ｃは、中間相対湿度下で物理的安定性を示すことが見いだされている。中間相対湿度は、本明細書では約２０〜６０％の相対湿度であると規定されている。詳細には、含水量は明確に制御することができ、ＤＭＸＡＡナトリウム塩がそのような湿度条件に曝露させられた場合に、経時的に一定のままにある。このため、形態Ｃは、約０．２〜０．６の水分活性を備える水溶媒混合液から明確に制御された様式で生成することができる。
【０１１３】
気密容器中に維持されると、形態Ｃは、化学的／物理的安定性を示す（周囲温度の気密ＰＥ包装内で３６カ月間保管された後に変化は観察されなかった）。
【０１１４】
形態ＢおよびＣは、結晶パラメータの小さな変化を伴う本質的に同一の結晶格子をどちらも示す同形水和物であると見なすことができることに留意されたい。
【０１１５】
本発明によるＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態の他の実施形態は、約２３〜３０％の水を含有しており、以下では形態Ｄと指定する、ｄ値（Å）：１２．６（ｓ）、１１．７（ｖｓ）、８．１（ｍ）、６．３（ｍ）、５．９４（ｍ）、５．６４（ｍ）、および３．５７（ｓ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す水和物である。
【０１１６】
所定の実施形態では、形態Ｄは、ｄ値（Å）：１２．６（ｓ）、１１．７（ｖｓ）、９．２（ｖｗ）、８．１（ｍ）、６．３（ｍ）、５．９４（ｍ）、５．６４（ｍ）、５．０７（ｗ）、４．６５（ｗ）、３．９１（ｗ）、３．８７（ｗ）、３．８２（ｗ）、３．７２（ｗ）、３．５７（ｓ）、３．２４（ｍ）、３．１９（ｍ）、３．１１（ｓ）、３．０５（ｗ）、および２．７９（ｍ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【０１１７】
特定の実施形態では、形態Ｄは、１．５４０６０Ａの波長で、本質的には図５に示した特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【０１１８】
ＤＭＸＡＡナトリウム塩の形態Ｄは、トリス／酢酸塩緩衝液中に形態ＢおよびＣのＤＭＸＡＡナトリウム塩の混合物を懸濁化させる工程と、前記固体を濾過によって回収する工程とによって調製できる。
【０１１９】
本発明によるＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態の他の実施形態は、約７〜９％の水を含有しており、以下では形態Ｈと指定する、ｄ値（Å）：１６．２（ｖｓ）、１３．２（ｓ）、１１．１（ｓ）、９．６（ｖｓ）、８．１（ｓ）、６．５（ｖｓ）、および５．４３（ｓ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す水和物である。
【０１２０】
所定の実施形態では、形態Ｈは、ｄ値（Å）：１６．２（ｖｓ）、１４．５（ｗ）、１３．２（ｓ）、１１．１（ｓ）、９．６（ｖｓ）、８．１（ｓ）、７．４（ｗ）、６．６（ｓ）、６．５（ｖｓ）、６．１（ｗ）、５．８３（ｍ）、５．４３（ｓ）、４．８１（ｍ）、４．４１（ｍ）、４．２９（ｗ）、３．６３（ｍ）、３．５８（ｍ）、３．４５（ｍ）、３．３１（ｍ）、３．０３（ｍ）、２．７７（ｗ）、および２．５９（ｗ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【０１２１】
特定の実施形態では、形態Ｈは、粉末Ｘ線回折がＣｕＫα放射線を用いて実施された場合に、本質的には図９に示した特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【０１２２】
ＤＭＸＡＡナトリウム塩の形態Ｈは、エタノール中にＤＭＸＡＡナトリウム塩の形態Ｃを懸濁化させる工程と、前記固体を濾過によって回収する工程とによって、または、アセトン中にＤＭＸＡＡを懸濁化させる工程と、水酸化ナトリウム溶液を加える工程と、攪拌する工程と、前記固体を濾過によって回収する工程とによって調製できる。
【０１２３】
本発明によるＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態の他の実施形態は、約７〜９％の水を含有しており、以下では形態Ｉと指定する、ｄ値（Å）：１４．６（ｖｓ）、９．７（ｖｓ）、７．３（ｓ）、５．８８（ｍ）、３．６４（ｓ）、３．５９（ｓ）、３．２６（ｓ）、および３．２２（ｓ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す水和物である。
【０１２４】
所定の実施形態では、形態Ｉは、ｄ値（Å）：１４．６（ｖｓ）、１１．１（ｍ）、９．７（ｖｓ）、８．９（ｗ）、７．３（ｓ）、６．９（ｍ）、６．５（ｗ）、６．２（ｍ）、６．１（ｗ）、５．８８（ｍ）、５．８０（ｍ）、５．６３（ｗ）、５．１６（ｍ）、５．０２（ｗ）、４．３１（ｍ）、３．７２（ｍ）、３．６４（ｓ）、３．５９（ｓ）、３．５４（ｍ）、３．４６（ｍ）、３．４１（ｍ）、３．２６（ｓ）、３．２２（ｓ）、３．０２（ｍ）、および２．９１（ｍ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【０１２５】
特定の実施形態では、形態Ｉは、粉末Ｘ線回折がＣｕＫα放射線を用いて実施された場合に、本質的には図１０に示した特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【０１２６】
ＤＭＸＡＡナトリウム塩の形態Ｉは、エタノール中にＤＭＸＡＡナトリウム塩の形態Ｂを懸濁化させる工程と、前記固体を濾過によって回収する工程とによって調製できる。
【０１２７】
本発明によるＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態のまた別の特定の実施形態は、以下では形態Ｆと指定する、ｄ値（Å）：９．７（ｍ）、９．０（ｍ）、および３．４８（ｖｓ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す無水物である。
【０１２８】
所定の実施形態では、形態Ｆは、ｄ値（Å）：１１．７（ｍ）、９．７（ｍ）、９．０（ｍ）、５．５６（ｍ）、３．９３（ｍ）、および３．４８（ｖｓ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【０１２９】
特定の実施形態では、形態Ｆは、ｄ値（Å）：１１．７（ｍ）、９．７（ｍ）、９．０（ｍ）、８．５（ｖｗ）、７．１（ｗ）、６．８（ｗ）、６．５（ｖｗ）、６．０（ｖｗ）、５．８６（ｗ）、５．５６（ｍ）、５．３７（ｖｗ）、５．０７（ｍ）、４．７６（ｗ）、４．４５（ｗ）、３．９３（ｍ）、３．７２（ｗ）、３．５８（ｍ）、３．４８（ｖｓ）、３．２０（ｗ）、２．９５（ｍ）、および２．９１（ｍ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【０１３０】
さらなる実施形態では、形態Ｆは、１．５４０６０Ａの波長で、本質的には図７に示した特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【０１３１】
さらなる実施形態では、形態Ｆは、本質的には図１６に示した特徴的なラマンスペクトルを示し、最も顕著なピークは１６５０、１６１７、１５９８、１３３９、１２２６、１０６８、５７２、３２２、および８５ｃｍ−１に見られる。
【０１３２】
形態Ｆの水溶性は、２２℃およびｐＨ８．３で、少なくとも３００ｍｇ／ｍＬである。
【０１３３】
形態Ｆは、ＤＭＸＡＡナトリウム塩の公知の安定な無水物である。相平衡実験は、詳細には形態Ｆが下記で記載する形態Ｅまたは形態Ｌより安定であることを示している。
【０１３４】
形態Ｆは、標準実験室条件下では吸湿性であり、７０％を超える相対湿度または０．７０を超える水分活性に曝露させられると、形態Ｂまたは形態Ｃに変換する傾向がある。
【０１３５】
気密容器中に維持されると、形態Ｆは、化学的／物理的安定性を示す（周囲温度の気密ＰＥ包装内で３６カ月間保管された後に変化は観察されなかった）。
【０１３６】
ＤＭＸＡＡナトリウム塩の形態Ｆは、本質的に水を含まない有機溶媒（例えば、２−ブタノンおよびイソプロパノールを含む群から選択された溶媒）中にＤＭＸＡＡナトリウム塩の非晶形態または任意の結晶形態を懸濁化させる工程と、得られた懸濁液を形態Ｆの形成が完了するまで攪拌する工程と、周囲温度の乾燥空気中で濾過および乾燥させる工程とを含むプロセスによって調製できる。
【０１３７】
本発明によるＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態の他の実施形態は、以下では形態Ｅと指定する、ｄ値（Å）：１７．４（ｖｓ）、１４．１（ｍ）、８．９（ｖｓ）、８．７（ｖｓ）、および５．７６（ｓ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す無水物である。
【０１３８】
所定の実施形態では、形態Ｅは、ｄ値（Å）：１７．４（ｖｓ）、１４．１（ｍ）、１１．５（ｍ）、１０．４（ｍ）、１０．１（ｓ）、８．９（ｖｓ）、８．７（ｖｓ）、６．５（ｓ）、６．３（ｗ）、５．７６（ｓ）、および３．４９（ｍ，ｂｒｏａｄ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【０１３９】
特定の実施形態では、形態Ｅは、粉末Ｘ線回折がＣｕＫα放射線を用いて実施された場合に、本質的には図６に示した特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【０１４０】
ＤＭＸＡＡナトリウム塩の形態Ｅは、乾燥大気中に十分な期間にわたって形態ＢおよびＣのＤＭＸＡＡナトリウム塩の混合物を保管する工程によって調製できる。
【０１４１】
本発明によるＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態の他の実施形態は、以下では形態Ｌと指定する、ｄ値（Å）：７．８（ｖｓ）、６．８（ｓ）、５．７６（ｓ）、３．９４（ｓ）、３．７８（ｗ）、および３．６０（ｖｓ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す無水物である。
【０１４２】
所定の実施形態では、形態Ｌは、ｄ値（Å）：１３．６（ｗ）、１１．５（ｍ）、９．３（ｍ）、８．７（ｗ）、７．８（ｖｓ）、７．３（ｍ）、６．８（ｓ）、６．０（ｍ）、５．８７（ｗ）、５．７６（ｓ）、４．５８（ｍ）、４．４５（ｍ）、４．４０（ｍ）、４．２４（ｍ）、４．２０（ｍ）、３．９４（ｓ）、３．８４（ｗ）、３．７８（ｗ）、３．６０（ｖｓ）、３．３８（ｖｓ）、３．００（ｍ）、および２．８９（ｍ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【０１４３】
特定の実施形態では、形態Ｌは、粉末Ｘ線回折がＣｕＫα放射線を用いて実施された場合に、本質的には図１３に示した特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【０１４４】
ＤＭＸＡＡナトリウム塩の形態Ｌは、テトラヒドロフラン中にＤＭＸＡＡナトリウム塩の形態Ｋを懸濁化させる工程と、得られた固体を乾燥窒素流下で濾別して乾燥させる工程とによって調製できる。
【０１４５】
本発明によるＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態の他の実施形態は、約２１〜２２％のエタノールを含有しており、以下では形態Ｋと指定する、ｄ値（Å）：１２．３（ｖｓ）、１０．４（ｓ）、６．８（ｍ）、６．１（ｍ）、および３．４２（ｍ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示すエタノール溶媒和物である。
【０１４６】
所定の実施形態では、形態Ｋは、ｄ値（Å）：１４．７（ｖｗ）、１２．３（ｖｓ）、１０．４（ｓ）、６．８（ｍ）、６．１（ｍ）、５．４６（ｗ）、５．３４（ｍ）、５．１６（ｗ）、５．０８（ｍ）、４．７２（ｗ）、４．６４（ｗ）、４．２９（ｗ）、３．９６（ｗ）、３．８０（ｗ）、３．６６（ｗ）、３．５７（ｍ）、３．４８（ｗ）、３．４２（ｍ）、３．２７（ｍ）、および２．９４（ｍ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【０１４７】
特定の実施形態では、形態Ｋは、粉末Ｘ線回折がＣｕＫα放射線を用いて実施された場合に、本質的には図１２に示した特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【０１４８】
ＤＭＸＡＡナトリウム塩の形態Ｋは、エタノール中にＤＭＸＡＡナトリウム塩の非晶形態を懸濁化させる工程と、得られた固体を乾燥窒素流下で濾別して乾燥させる工程とによって調製できる。
【０１４９】
本発明によるＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態の他の実施形態は、約１０〜１１％の水および約１０〜１１％のイソプロパノールを含有しており、以下では形態Ｇと指定する、ｄ値（Å）：１７．０（ｓ）、１２．０（ｓ）、８．５（ｓ）、および５．６５（ｓ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す混合水和物−イソプロパノール溶媒和物である。
【０１５０】
所定の実施形態では、形態Ｇは、ｄ値（Å）：１７．０（ｓ）、１２．０（ｓ）、１０．７（ｍ）、８．５（ｓ）、７．６（ｍ）、６．０（ｍ）、５．８２（ｍ）、５．６５（ｓ）、４．７０（ｍ）、４．４５（ｍ）、４．３７（ｍ）、３．３２（ｖｓ）、および３．２１（ｓ）で表示される特徴的なピークを備える特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【０１５１】
特定の実施形態では、形態Ｇは、粉末Ｘ線回折がＣｕＫα放射線を用いて実施された場合に、本質的には図８に示した特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【０１５２】
ＤＭＸＡＡナトリウム塩の形態Ｇは、水中にＤＭＸＡＡナトリウム塩の非晶形態を溶解させる工程と、イソプロパノールを添加する工程と、攪拌する工程と、得られた固体を乾燥空気中で濾別して乾燥させる工程とによって調製できる。
【０１５３】
本明細書に記載したＤＭＸＡＡナトリウム塩の様々な結晶形態の各々は、薬物療法において、特に癌の治療において、固体医薬組成物中の活性物質として、または活性物質として溶解したＤＭＸＡＡナトリウム塩を含有する液体医薬組成物を調製するための扱いやすいプロセス成分として使用できる。
【０１５４】
一部の実施形態では、本明細書に開示された医薬的な使用のために適切な形態は、安定な水和物であり、水分活性に依存して相互に交換可能であるＤＭＸＡＡナトリウム塩水和物の結晶形態ＢおよびＣ、ならびに安定な無水物であるＤＭＸＡＡナトリウム塩無水物の結晶形態Ｆである。それらの形態の各々は、化学的／物理的安定性（周囲温度の気密ＰＥ包装内で３６カ月間保管された後に化学的または物理的変化は観察されなかった）および水溶性（２２℃およびｐＨ８．３で少なくとも１００ｍｇ／ｍＬ）を示している。
【０１５５】
本明細書で記載する医薬的な使用に関連することに加えて、ＤＭＸＡＡナトリウム塩水和物の結晶形態Ｄ、ＨおよびＩ、ならびにＤＭＸＡＡナトリウム塩エタノール溶媒和物の結晶形態Ｋは、水和物形態ＢおよびＣを調製するための中間体として使用できる。
【０１５６】
同様に、ＤＭＸＡＡナトリウム塩無水物の結晶形態ＥおよびＬならびにＤＭＸＡＡナトリウム塩エタノール溶媒和物の結晶形態Ｋは、無水物形態Ｆを調製するための中間体として使用できる。
【０１５７】
医薬組成物
本発明の結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩は、単独で投与できる、または（例えば、成分が所定の投与経路に関して選択された適切な医薬賦形剤、希釈剤もしくは担体との混合物中にある場合は）医薬組成物もしくは医薬製剤として投与できる。医薬組成物は、典型的には、医薬的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤のうちの任意の１つ以上を含んでいる。治療使用するために許容される担体または希釈剤は、医薬分野においては周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄｉｔ．１９８５）の中に記載されている。医薬組成物は、担体、賦形剤もしくは希釈剤として、またはそれらに加えて、任意の適切な結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、溶解補助剤、緩衝剤、フレーバー剤、界面活性剤、増粘剤、保存料（抗酸化物質を含む）など、ならびに製剤を所定のレシピエントの血液と等張性にさせるために含まれる物質を含むことができる。
【０１５８】
適切な担体の例には、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが含まれるがそれらに限定されない。適切な希釈剤の例には、エタノール、グリセロールおよび水が含まれるがそれらに限定されない。
【０１５９】
適切な結合剤の例には、デンプン、ゼラチン、グルコースなどの天然糖、無水ラクトース、フリーフロー・ラクトース、β−ラクトース、コーンシロップ、アカシア、トラガントなどの天然および合成ガム、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースおよびポリエチレングリコールが含まれるがそれらに限定されない。
【０１６０】
適切な潤滑剤の例には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれるがそれらに限定されない。
【０１６１】
本医薬組成物中には、保存料、安定剤、色素およびフレーバー剤さえ提供されてよい。保存料の例には、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが含まれるがそれらに限定されない。酸化防止剤および懸濁化剤もまた使用されてよい。
【０１６２】
経口投与するための医薬組成物
本医薬組成物が錠剤またはピル剤である場合は、微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウムおよびグリシンなどであるがそれらに限定されない賦形剤、デンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモもしくはタピオカデンプン）、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよび所定の複合ケイ酸塩などの錠剤分解剤、ならびにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチンおよびアカシアなどの増粒結合剤を含有していてよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクなどであるがそれらに限定されない潤滑剤を含めることができる。
【０１６３】
類似タイプの固体組成物もまた、ゼラチンカプセル内の充填剤として使用することができる。これに関連して言及できる賦形剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールが含まれるがそれらに限定されない。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤のためには、本化合物は様々な甘味料もしくはフレーバー剤、着色剤もしくは色素、乳化剤および／または懸濁化剤、そして水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリンなどであるがそれらに限定されない希釈剤、ならびにそれらの組み合わせと結合することができる。
【０１６４】
静脈注射のための製剤
活性物質としてＤＭＸＡＡナトリウム塩を含有する、静脈内注射のための医薬製剤は、適切な量の結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩を水性溶媒中に溶解させる工程によって調製できる。必要であれば、ｐＨ調整を使用して水性溶媒中のＤＭＸＡＡの溶解度を制御することができる。
【０１６５】
例えば、活性物質として２００ｍｇ／ｍＬのＤＭＸＡＡナトリウム塩を含有する静脈内注射のための医薬製剤は、適切な量の結晶性ＤＭＸＡＡナトリウム塩を、生理学的に許容されるｐＨを有する水性溶媒中、例えば０．０１Ｍトリス緩衝液中に溶解させる工程と、塩酸の添加によってｐＨを７．８〜８．６に調整する工程とによって調製される。
【０１６６】
所望であれば、静脈内注射のための製剤は、注射前に（例えば水または５％グルコース水溶液を用いて）希釈することができる。
【０１６７】
以下の実施例は、本発明についてその範囲を限定することなく例示する。
【０１６８】
[実施例]
実施例および他の箇所での略語は、以下の意味を有する。
【表１】
2011500773.tif 000003
【０１６９】
実験：
粉末Ｘ線回折法（ＰＸＲＤ）：ＰＸＲＤは、ＣｕＫα放射線（２：１の比率を備えるＫα１およびＫα２の両方）を用いたＰｈｉｌｉｐｓ  １７１０粉末Ｘ線回折計上で実施する。粉末Ｘ線回折測定は、反射モードで実施した。ｄ間隔は、１．５４０６０Ａの波長を使用して２θ値から計算する。一般に、２θ値は、±０．１〜±０．２°の誤差の範囲内にある。このためｄ間隔値に関する実験誤差はピーク位置に依存する。
【０１７０】
ラマン分光法：ＦＴ−ラマンスペクトルは、１，０６４ｎｍで作動する近赤外Ｎｄ：ＹＡＧレーザーおよび液体窒素冷却ゲルマニウム検出器を備えるＢｒｕｋｅｒ  ＲＦＳ  １００  ＦＴ−ラマンシステム上で記録する。各サンプルについて、２ｃｍ−１の解像度を備える６４回のスキャンを蓄積する。一般には、１００ｍＷのレーザー出力を使用する。
【０１７１】
ＤＳＣ：示差走査熱量測定法は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＤＳＣ７（密閉金製サンプルパンまたは金メッキスチール製サンプルパン、加熱速度は１０Ｋ／分または２０Ｋ／分）を用いて実施した。
【０１７２】
ＴＧ−ＦＴＩＲ：熱重量分析測定は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＦＴＩＲ分光分析計Ｖｅｃｔｏｒ  ２２に結合したＮｅｔｚｓｃｈサーモ−マイクロバランスＴＧ２０９（ピンホール付きサンプルパン、Ｎ２雰囲気、加熱速度１０Ｋ／分）を用いて実施した。
【０１７３】
ＤＶＳ：動的蒸気収着法の測定は、Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｍｓｕｋ．ｃｏ．ｕｋ）の機器を用いて実施した。被験サンプルの重量変化は、相対湿度が０％ｒ．ｈ．〜９５％ｒ．ｈ．までの範囲にわたって５％／時の変化速度で変化させられる間に監視される。
【０１７４】
水分活性（ａｗ）：水分活性は、反応系において水の化学電位と関連する熱力学パラメータである。気相内、すなわち空気中では、水分活性は本質的には相対湿度（％）を１００で割った数値に相当する。例えば、７５％の相対湿度は、０．７５の水分活性に相当する。有機溶媒と水との混合液中の水分活性は、水の濃度および溶媒と水との混和性に左右され、一般には非線形にあることが周知である。そのような水分活性は、化学的および物理的参照データベースから公知である。例えば、Ｄ．Ｒ．Ｌｉｄｅ，ＣＲＣ  ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｔｈｅｒｍｏｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  ｔｈｅｒｍｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｄａｔａ，１９９４を参照されたい。
【０１７５】
Ａ）ＤＭＸＡＡおよび結晶形態のＤＭＸＡＡナトリウム塩メタノール溶媒和物の調製
参照例
精製ＤＭＸＡＡは、Ｇ．Ｗ．Ｒｅｗｃａｓｔｌｅ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２１７−２２２に記載された方法であって、以下の、
（ａ）２，３−ジメチル−α−イソニトロソアセトアニリドを得るためにヒドロキシルアミンおよび抱水クロラールを用いて２，３−ジメチルアニリンを縮合させる工程と、
（ｂ）６，７−ジメチルイサチンを得るために硫酸触媒性閉環させる工程と、
（ｃ）３，４−ジメチルアントラニル酸を得るために水酸化カリウム溶液中の過酸化水素を用いて酸化的開環させる工程と、
（ｄ）３，４−ジメチル−２−ヨード安息香酸を得るための、硫酸、硝酸ナトリウムおよびヨウ化カリウムを用いて３，４−ジメチルアントラニル酸を処理する工程と、
（ｅ）ＤＭＳＯ中の２−ヒドロキシフェニル酢酸の二ナトリウム塩、トリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミンおよび銅一塩化物とともに３，４−ジメチル−２−ヨード安息香酸を攪拌する工程と、
（ｆ）２［（２−カルボキシメチル）フェノキシ］−３，４−ジメチル安息香酸を得るために、蒸発させて、酢酸溶液を用いて処理する工程と、
（ｇ）精製ＤＭＸＡＡを得るために、濃硫酸を用いて２［（２−カルボキシメチル）フェノキシ］−３，４−ジメチル安息香酸を処理し、水で洗浄し、メタノール中で結晶化させる工程とを含む方法によって調製した。
【０１７６】
１０ｇの精製ＤＭＸＡＡを、１当量のＮａＨＣＯ３を含有する水中に溶解させた。得られた溶液はＰ４ガラスフィルタに通して濾過し、その後得られた濾液は、ロータリーエバポレータを用いて乾燥するまで蒸発させた。ガラスフラスコ内の残留物を１００ｍＬの高温メタノール中に溶解させ、ＤＭＸＡＡナトリウム塩は１００ｍＬの酢酸エチルを加えることによって高温溶液から再結晶化させ、１０℃へ冷却させた。得られた結晶生成物は、濾過および室温の窒素雰囲気下で乾燥させることによって単離した。このサンプルの粉末Ｘ線回折は、図１に示した粉末パターンを示す結晶形態が得られたことを示した。この形態は、形態Ｍ（または結晶形態Ｍ）と指定されている。形態ＭについてのＴＧ−ＦＴＩＲによる調査は、これが約１７％のメタノールを含有することを示している。
【０１７７】
Ｂ）ＤＭＸＡＡナトリウム塩の中間相形態Ａの調製
【０１７８】
[実施例Ａ１]
参照例による、８９７ｍｇのＤＭＸＡＡナトリウム塩メタノール溶媒和物結晶形態Ｍを室温で４．０ｍＬの水中に溶解させる。この溶液は、０．２２μｍのミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）濾過装置に通して２５０ｍＬ丸底フラスコ内に濾過するが、このとき溶液は固体ＣＯ２（ドライアイス）を用いて−７８℃で冷凍する。その後、凍結乾燥は、結果として生じる圧力が０．０９０ｍｂａｒとなる−８９℃の冷却器温度を用いて、凍結乾燥器Ｃｈｒｉｓｔ  Ｂｅｔａ  ２−８、Ｌ９−２を使用して実施した。約１８時間にわたる凍結乾燥後、乾燥粉末が得られたので、これを粉末Ｘ線回折法およびラマン分光法によって調査した。粉末Ｘ線回折パターンは、ここでは形態Ａ（または中間相形態Ａ）と指定する、中間相または非晶形態について典型的である、２θ＝２５．７°で単一の明確なピークを示している。形態Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、図２に示されている。
【０１７９】
安定性：窒素雰囲気下の緊密に密閉された容器内に保存されているとき、中間相形態Ａは、周囲温度で少なくとも２カ月間にわたり安定なままである。
【０１８０】
Ｃ）本発明によるＤＭＸＡＡナトリウム塩の結晶形態の調製および特性解析
１）形態Ｂの調製および特性解析
【０１８１】
[実施例Ｂ１]
中間相形態Ａからの形態Ｂの調製
実施例Ａ１による、約５０ｍｇのＤＭＸＡＡナトリウム塩の中間相形態Ａは、約５日間にわたり４０℃で７５％相対湿度（０．７５の水分活性に相当する）を備える湿度室に保管する。驚くべきことに、このサンプルの粉末Ｘ線回折は、以下の表２に示したピーク位置を備える、図３に示した粉末パターンを示す新規な結晶形態が得られたことを示している。形態Ｂのラマンスペクトルは、図１４に示されている。
【０１８２】
[実施例Ｂ２]
形態Ｆからの形態Ｂの調製
実施例Ｆ１による、約５０ｍｇのＤＭＸＡＡナトリウム塩の形態Ｆは、開放型粉末Ｘ線サンプルホルダ内に４０℃で７５％相対湿度（０．７５の水分活性に相当する）下で保管する。これらの条件下での３日間の保管後に、保管したサンプルの粉末Ｘ線回折は、ＤＭＸＡＡナトリウム塩の形態Ｂが得られることを示している。
【０１８３】
形態Ｂの特性解析および特性
【表２】
2011500773.tif 000004
【０１８４】
Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定またはＴＧ−ＦＴＩＲによって決定された形態Ｂの含水量は２０〜２２％である。形態Ｂの水溶性は、２２℃およびｐＨ８．３で少なくとも３００ｍｇ／ｍＬである。
【０１８５】
２）形態Ｃの調製
【０１８６】
[実施例Ｃ１]
形態Ｂからの形態Ｃの調製
実施例Ｂ１による、約４０ｍｇのＤＭＸＡＡナトリウム塩の形態Ｂは、ＰＸＲＤサンプルホルダ内で調製され、制御された湿度測定セル内に開放配置される。その後、相対湿度（ｒ．ｈ．）は、約５％／時の速度で約５０％から２０％へ減少させられ、この相対湿度は約４８時間にわたり維持される。このサンプルの２０％ｒ．ｈ．での制御された相対湿度条件下でＰＸＲＤによる調査は、形態Ｂとはわずかに相違する粉末Ｘ線回折パターンを明らかにしている。この形態は、ここでは形態Ｃと指定されており、図４に示した特徴的な粉末Ｘ線回折パターンおよび以下の表３に提示したピーク位置を示している。形態Ｃのラマンスペクトルは、図１５に示されている。
【０１８７】
[実施例Ｃ２]
中間相形態Ａからの形態Ｃの調製
実施例Ａ１による、１．０３ｇのＤＭＸＡＡナトリウム塩の中間相形態Ａを２．６ｍＬの水中に溶解させる。１．２５ｍＬのこの溶液を室温で１１．０ｍＬのテトラヒドロフランに加えると、これは白色固体生成物の即時沈降をもたらす。得られた懸濁液は攪拌下で２℃へ緩徐に冷却し、約１８時間にわたり攪拌を継続すると、その後に濾過および周囲温度の空気中での乾燥下で結晶生成物が得られる。このサンプルは、ラマン分光法によって特性解析され、これは実施例Ｃ１によるサンプルと同一のラマンスペクトルを示す。
【０１８８】
[実施例Ｃ３]
形態Ｋからの形態Ｃの調製
２７０ｍｇのＤＭＸＡＡナトリウム塩の形態Ｋを３．０ｍＬの酢酸エチル、１．０ｍＬのアセトンおよび２００μＬの水の混合液（すなわち、約０．５０〜０．５５の水分活性に相当する５ｖ／ｖ％）中に懸濁化させる。得られた懸濁液は周囲温度で約８８時間で攪拌され、その後に固体が濾過によって分離される。得られた白色結晶性材料は、周囲温度の空気中で約１時間にわたり乾燥させられ、ラマン分光法によって特性解析される。これは、実施例Ｃ１によるサンプルと同一のラマンスペクトルを示している。
【０１８９】
[実施例Ｃ４]
メタノール溶媒和物からの形態Ｃの調製
（ｉ）出発材料の調製
ＤＭＸＡＡおよびメタノールの混合液（ＤＭＸＡＡに対して２５容量）は、ナトリウムメトキシドのメタノール性溶液を用いて（２０〜２５℃で）処理する。この混合液を４５〜５５℃へ加温し、溶解させるために攪拌する。この混合液を濾過によって浄化する。生じた溶液は、（ＤＭＸＡＡナトリウム塩に対して）８容量のメタノールが残留するまで真空蒸留によって濃縮させる。この溶液をイソプロパノール（ＤＭＸＡＡナトリウム塩に対して１５容量）を用いて希釈し、生じた混合液を０〜５℃に冷却し、結晶化させるために０〜５℃で攪拌する。（未定形態の）粗ＤＭＸＡＡナトリウム塩を濾過によって単離し、メタノール／イソプラパノールで洗浄し、次に４５℃で真空下で乾燥させる。
【０１９０】
（ｉｉ）形態Ｃの調製
粗ＤＭＸＡＡナトリウム塩（上記の工程（ｉ）を参照）はアセトン（７容量）および水（０．５容量）の混合液中において少なくとも２．５時間にわたり周囲温度（およそ２０℃）で攪拌する。生成された水和物は濾過によって単離され、水湿窒素流（この流れはおよそ３０℃で水のレザバーに通して濾過窒素を通過させることによって得られる）をフィルタケーキに通してＩＰＣが仕様（水＝１８〜２４（ｗ／ｗ）％；アセトン＜４，０００ｐｐｍ）を確証するまで通過させる工程によって間欠的攪拌を用いて乾燥させる。
【０１９１】
形態Ｃの特性解析および特性
【表３】
2011500773.tif 000005
【０１９２】
Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定またはＴＧ−ＦＴＩＲによって決定された形態Ｃの含水量は１５〜２０％である。形態Ｃの水溶性は、２２℃およびｐＨ８．３で少なくとも３００ｍｇ／ｍＬである。
【０１９３】
[実施例Ｃ５]
動的蒸気収着法（ＤＶＳ）実験
約１０ｍｇの形態ＢおよびＣの混合物を適切なサンプルパン内に配置し、ソフトウエアバージョンＤＶＳ  ｗｉｎ  ＳＰ２，Ｖ３．０１を用いて２５℃でＳｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社製のＤＶＳ−１（１０００シリーズ）の動的蒸気収着法装置を用いて調査する。初期相対湿度は５０％および初期質量は１００％であり、その後の湿度は９５％へ上昇させ、このレベルで２時間にわたり維持し、次に湿度を０％へ減少させ、１０時間にわたり０％で維持し、次に再び９５％へ上昇させる。変化率は、常に５％／時である。
【０１９４】
得られた動的蒸気収着図は、図１７に示されている：初期含水量は９５％ｒ．ｈ．では約２０％であり、約１％の水が吸着されるが、０％ｒ．ｈ．でスキャニングすると全部の水が放出されることを容易に見て取ることができる。湿度を増加させると、９５％ｒ．ｈ．では可逆性の水吸着および形態Ｂの形成がもたらされる。
【０１９５】
ＤＶＳ実験の条件を模倣する制御された湿度条件下での粉末Ｘ線回折は、約７０％ｒ．ｈ．を超えると、形態Ｂが優勢形態であることを示している。約２０〜６０％の相対湿度範囲内では、形態Ｃが得られ、約５％の相対湿度未満では形態Ｅが形成される。５０〜７５％相対湿度の領域は形態ＢおよびＣの両方が存在し得る移行ゾーンと見なすことができ、約５から２０％の領域は形態ＣおよびＥの両方が存在し得る移行ゾーンであると見なすことができる。
【０１９６】
これらの形態の相互変換は完全に可逆性であること、そして形態ＢおよびＣが共在する相当に大きな移行ゾーンが存在することは明白である。
【０１９７】
３）形態Ｄの調製
【０１９８】
[実施例Ｄ１]
形態ＢおよびＣの混合物からの形態Ｄの調製
形態ＢおよびＣの混合物の形態にある６４９ｍｇのＤＭＸＡＡナトリウム塩を１．０ｍＬのトリス／酢酸塩緩衝液（ｐＨ＝８．３）中に懸濁化させる。この混合液は２２℃で５０時間で攪拌し、その後に固体を濾過によって回収する。湿性ケーキは１．０ｍｍの粉末Ｘ線回折サンプルホルダ内で調製し、９５％の相対湿度で湿度制御粉末Ｘ線回折によって調査する。驚くべきことに、このサンプルの粉末Ｘ線回折は、以下の表４に示したピーク位置を備える、図５に示した粉末パターンを示す新規な結晶形態が得られたことを証明している。
【０１９９】
形態Ｄの特性解析および特性
【表４】
2011500773.tif 000006
【０２００】
Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定またはＴＧ−ＦＴＩＲによって決定された形態Ｄの含水量は２３〜３０％である。
【０２０１】
４）形態Ｅの調製
【０２０２】
[実施例Ｅ１]
形態ＢおよびＣの混合物からの形態Ｅの調製
形態ＢおよびＣの混合物の形態にある約４０ｍｇのＤＭＸＡＡナトリウム塩は、ＰＸＲＤサンプルホルダ内で調製し、制御された湿度測定セル内に開放配置する。その後、相対湿度は、約５％／時の速度で約５０％ｒ．ｈ．から０％ｒ．ｈ．へ減少させ、吸着した水を約１０時間にわたり除去する。ＰＸＲＤによるこのサンプルの調査は、新規な結晶形態が得られることを明らかにしている。本明細書で形態Ｅと指定するこの形態は、以下の表５に示したピーク位置を備える、図６に示した粉末パターンを示す。
【０２０３】
形態Ｅの特性解析および特性
【表５】
2011500773.tif 000007
【０２０４】
上記の２）に報告したＤＶＳ実験から、形態Ｅは無水物である、すなわち水を含まない形態であることが注目される。
【０２０５】
形態Ｅは、吸湿性である。しかし、周囲温度の閉鎖容器中で乾燥状態で維持されると、形態Ｆは安定である（周囲温度の気密ＰＥ包装内で３６カ月間保管された後に化学的または物理的変化は観察されなかった）。
【０２０６】
形態ＥのＤＳＣ分析は、およそ２２７℃で発熱シグナルを明らかにしており、これは相変態が同時分解下で２３０℃を超えると開始することを示す可能性がある。この結果、ならびにイソプラパノール中の形態ＥおよびＦの混合物を用いた相平衡実験がこの混合物を純粋形Ｆへ変換させるという事実は、形態Ｅが形態Ｆより安定性が低いことを示している。
【０２０７】
５）形態Ｆの調製
【０２０８】
[実施例Ｆ１]
中間相形態Ａからの形態Ｆの調製
実施例Ａ１による、８０ｍｇのＤＭＸＡＡナトリウム塩の中間相形態Ａを４．０ｍＬのガラスバイアル中の２．０ｍＬの２−ブタノン中に懸濁化させる。このガラスバイアルを研究室用振とう器内に配置し、得られた懸濁液を５００回／分の速度で周囲温度で約４８時間にわたり振とうする。次に懸濁液を濾過し、得られた固体を２時間にわたり４０℃の空気中で乾燥させる。白色結晶性材料は、ＰＸＲＤ、ラマン分光法、およびＴＧ−ＦＴＩＲによって調査する。粉末Ｘ線回折による分析は、新規な結晶形態が得られることを示しており、これは以下の表６に示したピーク位置を備える、図７に示した特徴的な粉末Ｘ線粉末回折パターンを示す。ＴＧ−ＦＴＩＲによる特性解析は、得られた固体が約０．８％の水を含有するが、本質的に残留２−ブタノンを含有していないことを示した。
【０２０９】
[実施例Ｆ２]
形態ＢおよびＣの混合物からの形態Ｆの調製
形態ＢおよびＣの混合物の形態にある３６８ｍｇのＤＭＸＡＡナトリウム塩を１５ｍＬのガラスバイアル中の８．０ｍＬの２−ブタノン中に懸濁化させる。この懸濁液は約３時間にわたり４０℃で最初に攪拌し、次に約２０時間にわたり周囲温度で攪拌を持続し、その後に懸濁液を濾過して、得られた固体は周囲温度の空気中で乾燥させる。３３８ｍｇの白色結晶性個体が得られるので、これをＰＸＲＤ、ラマン分光法、およびＴＧ−ＦＴＩＲによって調査する。粉末Ｘ線回折による分析は、以下の表６に示したピーク位置を備える、図７に示した形態ＦのＰＸＲＤパターンを示す。ＴＧ−ＦＴＩＲによる特性解析は、得られた固体が約２％の水を含有するが、本質的に残留２−ブタノンを含有していないことを示した。
【０２１０】
[実施例Ｆ３]
形態Ｋからの形態Ｆの調製
２９７ｍｇのＤＭＸＡＡナトリウム塩の形態Ｋ（エタノール溶媒和物）を１０ｍＬのイソプロパノール中に懸濁化させ、約１８時間にわたり周囲温度で攪拌し、次に懸濁液を濾過し、得られた固体は周囲温度の空気中で乾燥させる。収量：２１５ｍｇ。オフホワイトの結晶性材料は、ＰＸＲＤおよびラマン分光法によって調査する。ＰＸＲＤパターンおよび得られたラマンスペクトルの両方が、ＤＭＸＡＡの形態Ｆに相当する。
【０２１１】
形態Ｆの特性解析および特性
【表６】
2011500773.tif 000008
【０２１２】
形態Ｆは、溶媒および水を含まない結晶形態（真の多形体）である。形態Ｆは、公知の最も安定な無水物形態（無水物形態ＥまたはＬより安定）である。
【０２１３】
形態Ｆは、吸湿性である。約２週間にわたる周囲温度の５２％相対湿度下での形態Ｆの保管は、結晶形態の変化を導かなかったが、約３％への含水量の増加が見いだされた。高い相対湿度、すなわち約７０％を超える湿度では、形態Ｆは不安定になり、水蒸気を吸着すると形態ＢまたはＣに変換する。例えば、約３４時間にわたり７５％相対湿度の開放容器内で形態Ｆを保管すると、形態Ｆは形態Ｂに変換させられる。４０℃の７５％相対湿度で保管すると形態Ｆは数日間以内に形態Ｂに変換するという事実は、形態Ｆは水蒸気の存在下で形態ＢおよびＣに対して不安定であることを示している。しかし周囲温度で密閉容器中において乾燥を維持すると、形態Ｆは極めて安定である。
【０２１４】
形態ＦのＤＳＣ調査は、融点がほぼ３４６℃でなければならないが、サンプルの分解は正確な融点および融解熱の測定を許容しないことを示している。明白な相転移を明らかにする熱シグナルは、およそ３４０℃の融解プロセスの開始点未満では観察されない；これは形態Ｆが高多形性純度および安定性を備えることを示す結果である。
【０２１５】
形態Ｆの水溶性は、２２℃およびｐＨ８．３で、少なくとも３００ｍｇ／ｍＬである。
【０２１６】
６）形態Ｇの調製
【０２１７】
[実施例Ｇ１]
中間相形態Ａからの形態Ｇの調製
実施例Ａ１による、３３０ｍｇのＤＭＸＡＡナトリウム塩の中間相形態Ａを１．０ｍＬの水中に溶解させ、この水溶液を１４．０ｍＬのイソプロパノール中に室温で加える。直ちに白色沈降物が形成されるので、得られた懸濁液を約３．５時間にわたり４０℃で攪拌する。その後、懸濁液を濾過し、得られた白色固体を約１．５時間にわたり周囲温度の空気中で乾燥させる。結晶性生成物は、粉末Ｘ線回折、ラマン分光法、およびＴＧ−ＦＴＩＲによって調査する。以下の表９に示したピーク位置を備える図８に示した粉末Ｘ線回折パターンが得られる。得られたサンプルは、位相純度として一部の形態Ｃを含有している。
【０２１８】
形態Ｇの特性解析および特性
【表７】
2011500773.tif 000009
【０２１９】
ＴＧ−ＦＴＩＲの分析は、ここで得られた形態Ｇは、約１０〜１１％のイソプロパノールおよび約１０〜１１％の水を含有することを明らかにしている。
【０２２０】
７）形態Ｈの調製
【０２２１】
[実施例Ｈ１]
形態Ｃからの形態Ｈの調製
実施例Ｃ１による、２．００ｇのＤＭＸＡＡナトリウム塩の形態Ｃを４０ｍＬのガラスバイアル中の２０．０ｍＬの無水エタノール中に懸濁化させる。得られた懸濁液は４０℃で約４８時間にわたり攪拌し、その後に固体を濾過によって分離する。得られた白色結晶性固体は、約２時間にわたり６０℃で乾燥させ、その後に粉末Ｘ線回折、ラマン分光法、およびＴＧ−ＦＴＩＲによって調査する。粉末Ｘ線回折による分析は、以下の表１０に示したピーク位置を備える、図９に示したＸ線回折パターンを示す。ＴＧ−ＦＴＩＲによる形態Ｈの特性解析は、得られた固体が約７％の水を含有するが、本質的に残留エタノールを含有していないことを示している。この形態は、形態Ｈと指定されている。
【０２２２】
[実施例Ｈ２]
ＤＭＸＡＡからの形態Ｈの調製
２８３．２ｍｇのＤＭＸＡＡ（１．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのアセトン中に懸濁化させ、４０℃へ加温する。４０℃では、０．５ｍＬの２．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液が遊離酸の希釈懸濁液に加えられる。この懸濁液は約１時間にわたり４０℃で最初に攪拌し、次に約４４時間にわたり周囲温度で攪拌し、その後に懸濁液を濾過して、得られた固体は周囲温度の空気中で乾燥させる。白色結晶性材料は、ＰＸＲＤおよびラマン分光法によって調査する。粉末Ｘ線回折による分析は、以下の表１０に示したピーク位置を備える、図９に示した粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【０２２３】
形態Ｈの特性解析および特性
【表８】
2011500773.tif 000010
【０２２４】
ＴＧ−ＦＴＩＲ分析およびＫａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定は、ここで得られた形態Ｈが約７〜９％の水を含有することを明らかにしている。
【０２２５】
８）形態Ｉの調製
【０２２６】
[実施例Ｉ１]
形態Ｂからの形態Ｉの調製
実施例Ｂ１による、６６０ｍｇのＤＭＸＡＡナトリウム塩の形態Ｂを１５ｍＬのガラスバイアル中の１０．０ｍＬの無水エタノール中に懸濁化させる。得られた懸濁液は４０℃で約１８時間にわたり攪拌する；その後に温度を２０℃へ低下させ、その間に４時間にわたり攪拌を継続し、その後に固体を濾過によって分離する。得られた白色結晶性固体は、約１時間にわたり室温の空気中で乾燥させ、粉末Ｘ線回折、ラマン分光法、およびＴＧ−ＦＴＩＲによって調査する。粉末Ｘ線回折による分析は、以下の表１１に示したピーク位置を備える、図１０に示したＸ線回折パターンを示す。この形態は、形態Ｉと指定されている。ＴＧ−ＦＴＩＲによる形態Ｉの特性解析は、得られた固体が約８．３％の水を含有するが、これは、５．７％および２．６％の２つの別個の工程で除去され、本質的に残留エタノールを含有していないことを示している。
【０２２７】
形態Ｉの特性解析および特性
【表９】
2011500773.tif 000011
【０２２８】
ＴＧ−ＦＴＩＲ分析およびＫａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定は、ここで得られた形態Ｉが約７〜９％の水を含有することを明らかにしている。
【０２２９】
９）形態Ｊの調製
【０２３０】
[実施例Ｊ１]
中間相形態Ａからの形態Ｊの調製
実施例Ａ１による、３０５ｍｇのＤＭＸＡＡナトリウム塩の中間相形態Ａを窒素雰囲気下で乾燥させ、その後に１５ｍＬのガラスバイアル中の１０．０ｍＬの１，４−ジオキサン中に懸濁化させる。得られた懸濁液は２０℃で約２０時間にわたり攪拌し、その後に固体を濾過によって分離する。得られた白色結晶性固体は、周囲温度の空気中で約１時間にわたり乾燥させる。得られた生成物の粉末Ｘ線回折による調査は、本質的に図１１に示した粉末Ｘ線回折パターンを備える結晶性固体を示している。ＴＧ−ＦＴＩＲは、ほぼ１００℃での別個の工程での約２７％の質量消失を明らかにしており、この原因は１，４−ジオキサンの遊離に帰せられる。
【０２３１】
１０）形態Ｋの調製
【０２３２】
[実施例Ｋ１]
中間相形態Ａからの形態Ｋの調製
実施例Ａ１による、窒素雰囲気下で乾燥させた１．０ｇのＤＭＸＡＡナトリウム塩の中間相形態Ａを加熱下で２０ｍＬのエタノール中に溶解させ、その後にこの溶液を１０℃へ緩徐に冷却化する。得られた懸濁液を濾過し、湿性ケーキを低温無水エタノールで洗浄し、次に得られた固体を約２時間にわたり室温の窒素雰囲気下で乾燥させる。得られた生成物の粉末Ｘ線回折による調査は、以下の図１２に示したピーク位置を備える、本質的に図１２に示した粉末Ｘ線回折パターンを備える結晶性固体を示している。ＴＧ−ＦＴＩＲは、ほぼ６０℃での６．１％、およびほぼ１１０℃での１５．３％の２つの別個の工程で発生する約２１．４％の質量消失を明らかにしており、これらの原因はどちらもエタノールの遊離に帰せられる。
【０２３３】
形態Ｋの特性解析および特性
【表１０】
2011500773.tif 000012
【０２３４】
ＴＧ−ＦＴＩＲ分析は、ここで得られた形態Ｋは、約２１〜２２％のエタノールを含有することを明らかにしている。
【０２３５】
１１）形態Ｌの調製
【０２３６】
[実施例Ｌ１]
形態Ｋからの形態Ｌの調製
実施例Ｋ１による、２６０ｍｇのＤＭＸＡＡナトリウム塩の形態Ｋを４．０ｍＬのテトラヒドロフラン中に懸濁化させる。この懸濁液を約４日間にわたり室温で攪拌する；その後、懸濁液を濾過し、得られた固体を約２時間にわたり室温の乾燥窒素流下で乾燥させる。得られた生成物の粉末Ｘ線回折による調査は、以下の表１３に示したピーク位置を備える、本質的に図１３に示した粉末Ｘ線回折パターンを備える結晶性固体を示している。ＴＧ−ＦＴＩＲは、原因が水の遊離に帰せられる約１．２％の質量消失を明らかにしている。
【０２３７】
形態Ｌの特性解析および特性
【表１１】
2011500773.tif 000013
【０２３８】
形態Ｌは、無水物、すなわち水分を含まない形態である。形態Ｌは、吸湿性であるが気密容器内で維持された場合は安定である。相平衡実験は、形態Ｌが形態Ｆより安定性が低く、その形態を生成するために使用できることを示している。
【０２３９】
本発明を上記の実施形態と結び付けて記載してきたが、上記の説明および実施例は本発明を例示することを目的としており、発明の範囲を限定することは意図しないことを理解されたい。本発明の範囲内に含まれるその他の態様、利点および変形は、本発明が属する分野の当業者には明白である。
【図１】
2011500773.tif 000014
【図２】
2011500773.tif 000015
【図３】
2011500773.tif 000016
【図４】
2011500773.tif 000017
【図５】
2011500773.tif 000018
【図６】
2011500773.tif 000019
【図７】
2011500773.tif 000020
【図８】
2011500773.tif 000021
【図９】
2011500773.tif 000022
【図１０】
2011500773.tif 000023
【図１１】
2011500773.tif 000024
【図１２】
2011500773.tif 000025
【図１３】
2011500773.tif 000026
【図１４】
2011500773.tif 000027
【図１５】
2011500773.tif 000028
【図１６】
2011500773.tif 000029
【図１７】
2011500773.tif 000030
【国際調査報告】
2011500773.tif 000031
2011500773.tif 000032
2011500773.tif 000033