(57)【要約】本発明は、ＣＣＣＲ２拮抗物質であるフェニルアミノ置換第四級塩化合物を調製するための、環境に対する影響を低減したプロセスを目的とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の第四級塩化物塩化合物を調製するためのプロセスであって、
【化１】
2011500827.tif 000028
式中、
Ａはカルボニルであり、
Ｘは１つの結合又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｒ1はアリール、Ｃ5〜Ｃ15のシクロアルキル又はヘテロシクリルから選択され、
前記アリールは、任意に１つ以上の低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、又はフェニル（任意に低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、又はハロゲンにより置換されたもの）で置換され、
前記Ｃ5〜Ｃ15シクロアルキルは、任意に１つ以上の低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンで置換され、あるいは
前記ヘテロシクリルは、任意に１つ以上の低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、低級アルコキシ、アリール、アリール−低級アルキル、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンで置換され、
式中、ｎは０、１、２、３又は４であり、
Ｙは１つの結合又は−ＣＨ2−であり、
Ｘ2は−（ＣＨ2）m−（ここでｍは１又は２）であり、
Ｒ2は−Ｎ+（Ｒ4Ｒ5）−ＺＲ3であり、
Ｚは−（ＣＨ2）p−（ここでｐは０、１又は２）であり、
Ｒ3はアリール、Ｃ5〜Ｃ15のシクロアルキル又はヘテロシクリルから選択され、
前記アリールは、任意に１つ以上の低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンで置換され、
前記Ｃ5〜Ｃ15シクロアルキルは、任意に１つ以上の低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンで置換され、あるいは
前記ヘテロシクリルは、任意に１つ以上の低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンで置換され、
前記ヘテロシクリルが炭素原子環員を介して結合しており、かつヘテロ原子環員が前記炭素原子に隣接している場合、ｐは１又は２であり、
Ｒ4及びＲ5はそれぞれ個別に低級アルキル又は低級アルケニルであり、あるいは
別の方法として、Ｒ4及びＲ5が式（Ｉ）の窒素原子と結合して、任意に酸素環原子を含む、合計環原子が５〜９個のヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環窒素原子は、低級アルキル又は低級アルケニルのうちの１つで置換されて第四級塩を形成し、−ＺＲ3は存在せず、ヘテロシクリル環は任意にアリールで置換され、前記アリールは任意に１つ以上の低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンで置換され、
次の、
工程Ａ．任意に水性塩基の存在下で、化合物Ａ１を化合物Ａ２と反応させて、化合物Ａ３を得る、
【化２】
2011500827.tif 000029
工程Ｂ．酸の存在下で化合物Ａ３を反応させて、化合物Ａ４を得る、
【化３】
2011500827.tif 000030
工程Ｃ．溶媒中で化合物Ａ４を化合物Ａ５と反応させて、式（Ｉ）の化合物を代表する化合物Ａ６を得る、
【化４】
2011500827.tif 000031
の工程を含む、プロセス。
【請求項２】
前記任意の水性塩基が、Ｎａ2ＣＯ3（濃度約７．２％）であり、化合物Ａ１がアセトン中で、約３５℃〜約４２℃の範囲の反応温度にて化合物Ａ２と反応する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
化合物Ａ１が、Ｎａ2ＣＯ3（濃度約７．２％）の存在下で、アセトン中で、約３５℃〜約４２℃の範囲の反応温度にて化合物Ａ２と反応する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
化合物Ａ３が、酸（例えば未希釈濃ＨＣｌ、又は、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ及びアセトンから成る群から選択される溶媒とのある比率での濃ＨＣｌ）の存在下で、ほぼ室温〜約４５℃の範囲の反応温度にて反応する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
ほぼ室温の反応温度にて前記ＴＨＦ：ＨＣｌの比率が約１：１である、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
ほぼ室温の反応温度にて前記ＥｔＯＨ：濃ＨＣｌの比率が約１：１である、請求項４に記載のプロセス。
【請求項７】
ほぼ室温、又は約３０℃、又は約３５℃、又は約４０℃、又は約４５℃の反応温度にて、前記アセトン：ＨＣｌの比率が約１：１、又は約３：１、又は約４：１、又は約５．４：１、又は約６：１、又は約７．７：１、又は約１２．８：１である、請求項４に記載のプロセス。
【請求項８】
前記酸が、ＳＯＣｌ2／ＴＨＦ又はＳＯＣｌ2／ＣＨＣｌ3／ピリジン（触媒）から選択される無機酸塩化物であり得る、請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
化合物Ａ３が、アセトンとの比率が３：１である濃ＨＣｌの存在下で、約４５℃〜約５０℃の範囲の反応温度にて反応する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１０】
化合物Ａ４が、溶媒の沸点未満又は沸点近くの還流温度にて、アセトン又はＥｔＯＨから選択される溶媒中で、化合物Ａ５と反応する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１１】
化合物Ａ５が、前記還流温度にてアセトン中で化合物Ａ４と反応した４−ＤＭＡＴＨＰ化合物Ｂ５である、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記式（Ｉ）の化合物が、次の物質：
（Ｅ）−（４−｛［３−（３−ブロモ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−メチル｝−ベンジル）−シクロへキシル−ジメチル−アンモニウムクロリド、
｛４−［（３−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−シクロへキシル−ジメチル−アンモニウム、クロリド
シクロへキシル−ジメチル−｛４−［（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−アンモニウムクロリド、
（Ｅ）−（４−｛［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−メチル｝−ベンジル）−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
（Ｅ）−（４−｛［３−（３−ブロモ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−メチル｝−ベンジル）−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
（４−ベンゾイルアミノ−ベンジル）−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［３−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［３−（３−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［４−（２，３−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［４−（２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［４−（２，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［４−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−アンモニウムクロリド、
（２Ｓ）−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アンモニウムクロリド、
（２Ｒ）−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アンモニウムクロリド、
［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アンモニウムクロリド、
［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−エチル−メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−メチル−プロピル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［４−（３，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［４−（３−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［４−（３−クロロ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［４−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［４−（３−クロロ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［４−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［４−（３−シアノ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［４−（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［４−（４−クロロ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［４−（５−クロロ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛２−［４−（３−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
（Ｅ）−｛３−［３−（３−ブロモ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
（Ｅ）−｛４−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
（Ｅ）−｛４−［３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
（Ｅ）−｛４−［３−（３−ブロモ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
（Ｅ）−｛４−［３−（３−ブロモ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
（Ｅ）−｛４−［３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
（Ｅ）−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
（Ｅ）−｛４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
（Ｅ）−１−（４−｛［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−メチル｝−ベンジル）−１−メチル−ピペリジニウムクロリド、
（Ｅ）−１−（４−｛［３−（３−ブロモ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−メチル｝−ベンジル）−１−メチル−ピペリジニウムクロリド、
１−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−１−メチル−ピペリジニウムクロリド、
１−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−１−メチル−ピロリジニウムクロリド、
（Ｅ）−１−｛３−［３−（３−ブロモ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−ベンジル｝−１−メチル−ピペリジニウムクロリド、
（Ｅ）−１−｛４−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−ベンジル｝−１−メチル−ピペリジニウムクロリド、
（Ｅ）−１−｛４−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−ベンジル｝−４−（２−メトキシ−フェニル）−１−メチル−ピペラジン−１−イウムクロリド、
（Ｅ）−１−｛４−［３−（３−ブロモ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−ベンジル｝−１−メチル−ピペリジニウムクロリド、
１−メチル−１−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジニウムクロリド、
（Ｅ）−１−メチル−１−｛４−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジニウムクロリド、
（Ｅ）−４−（４−｛［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−メチル｝−ベンジル）−４−メチル−モルホリン−４−イウムクロリド、
４−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−４−メチル−モルホリン−４−イウムクロリド、
（Ｅ）−４−｛４−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−ベンジル｝−４−メチル−モルホリン−４−イウムクロリド、
（Ｅ）−４−｛４−［３−（３−ブロモ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−ベンジル｝−４−メチル−モルホリン−４−イウムクロリド、
（Ｅ）−４−メチル−４−（４−｛［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−メチル｝−ベンジル）−モルホリン−４−イウムクロリド、
（Ｅ）−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（４−｛［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−メチル｝−ベンジル）−アンモニウムクロリド、
ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−アンモニウムクロリド、
（Ｅ）−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［４−（３−ｍ−トリル−アクリロイルアミノ）−ベンジル］−アンモニウムクロリド、
ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−アンモニウムクロリド、
（Ｅ）−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−｛４−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−ベンジル｝−アンモニウムクロリド、
ジメチル−［４−（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
シクロヘプチル−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−アンモニウムクロリド、
（Ｅ）−シクロへキシル−｛４−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムクロリド、
（Ｅ）−｛４−［３−（３−ブロモ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−ベンジル｝−シクロへキシル−ジメチル−アンモニウムクロリド、
［４−（３−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−シクロへキシル−ジメチル−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−ジメチル−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−アンモニウムクロリド、
［４−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−シクロへキシル−ジメチル−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−［４−（２，３−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−アンモニウムクロリド、
［４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−シクロへキシル−ジメチル−アンモニウムクロリド、
［４−（３−クロロ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−シクロへキシル−ジメチル−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−［４−（２，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−アンモニウムクロリド、
シクロペンチル−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−アンモニウムクロリド、
（Ｅ）−シクロへキシル−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムクロリド、
（Ｅ）−シクロへキシル−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムクロリド、
ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−ジメチル−｛４−［（４’−メチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−アンモニウムクロリド、
ジメチル−｛４−［（４’−メチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
ジメチル−｛４−［（ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
ジメチル−｛４−［（ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
エチル−メチル−｛４−［（ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
メチル−｛４−［（ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−プロピル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［（７−ブロモ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［（７−ブロモ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−シクロへキシル−ジメチル−アンモニウムクロリド、
｛４−［（６−ブロモ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［（６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［（６−ブロモ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−シクロへキシル−ジメチル−アンモニウムクロリド、
｛４−［（６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−シクロへキシル−ジメチル−アンモニウムクロリド、
（４−｛［（６−ブロモ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［（５，７−ジクロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−｛４−［（５，７−ジクロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムクロリド、
｛４−［（６，８−ジクロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
ジメチル−｛４−［（６−メチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［（６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−ジメチル−｛４−［（６−メチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−｛４−［（６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−｛４−［（６，８−ジクロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムクロリド、
（２Ｒ）−｛４−［（６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アンモニウムクロリド、
（２Ｓ）−｛４−［（６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アンモニウムクロリド、
（２Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−｛４−［（６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムクロリド、
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−｛４−［（６，８−ジクロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムクロリド、
ジメチル−｛４−［（８−メチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−ジメチル−｛４−［（８−メチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−アンモニウムクロリド、
｛４−［（６−クロロ−８−メチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−シクロへキシル−ジメチル−アンモニウムクロリド、
｛４−［（６−クロロ−８−メチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−｛４−［（７，８−ジクロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムクロリド、
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−｛４−［（６−クロロ−８−メチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムクロリド、
｛４−［（６−クロロ−８−メチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−シクロヘプチル−ジメチル−アンモニウムクロリド、
｛４−［（６−クロロ−８−メチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−シクロペンチル−ジメチル−アンモニウムクロリド、
（４−｛［（６−クロロ−８−メチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−｛４−［（６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−｛４−［（５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−ジメチル−｛４−［（６−トリフルオロメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−｛４−［（８−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−ジメチル−｛４−［（７−メチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−｛４−［（７−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムクロリド、
｛４−［（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−シクロへキシル−ジメチル−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−ジメチル−｛４−［（５−トリフルオロメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−ジメチル−｛４−［（８−トリフルオロメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−アンモニウムクロリド、
｛４−［（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
１−｛４−［（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−１−メチル−ピロリジニウムクロリド、
｛４−［（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−シクロへキシル−ジメチル−アンモニウムクロリド、
４−｛４−［（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−４−メチル−モルホリン−４−イウムクロリド、
｛４−［（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アンモニウムクロリド、
（４−｛［（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
（４−｛［（３−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［（３−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［（３−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−シクロへキシル−ジメチル−アンモニウムクロリド、
１−｛４−［（８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−１−メチル−ピロリジニウムクロリド、
シクロへキシル−｛４−［（８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムクロリド、
｛４−［（８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
（４−｛［（８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
ジメチル−（４−｛［（２−メチル−５−フェニル−フラン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［４−（｛［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−フラン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
ジメチル−｛４−［（２−メチル−５−フェニル−フラン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［（ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
（４−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボニル］−アミノ｝−ベンジル）−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
（４−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボニル］−アミノ｝−ベンジル）−シクロへキシル−ジメチル−アンモニウムクロリド、
｛４−［（５−クロロ−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［（５−クロロ−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−シクロへキシル−ジメチル−アンモニウムクロリド、
｛４−［（ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−シクロへキシル−ジメチル−アンモニウムクロリド、
ジメチル−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
ジメチル−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−ジメチル−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−アンモニウムクロリド、
｛４−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−シクロへキシル−ジメチル−アンモニウムクロリド、
（２Ｓ）−｛４−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アンモニウムクロリド、
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル−｛４−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムクロリド、
｛４−［（７，８−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−｛４−［（７，８−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムクロリド、
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−｛４−［（７，８−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムクロリド、
（４−｛［（７，８−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［（３−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−シクロへキシル−ジメチル−アンモニウムクロリド、及び
｛４−［（３−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−シクロへキシル−ジメチル−アンモニウムクロリド、
から成る群から選択される、請求項１のプロセス。
【請求項１３】
式（Ｉａ）の第四級塩化物塩化合物を調製するためのプロセスであって、
【化５】
2011500827.tif 000032
次の、
工程Ａ．任意に水性塩基の存在下で、化合物Ｂ１を化合物Ｂ２と反応させて、化合物Ｂ３を得る、
【化６】
2011500827.tif 000033
工程Ｂ．酸の存在下で化合物Ｂ３を反応させて、化合物Ｂ４を得る、
【化７】
2011500827.tif 000034
工程Ｃ．溶媒中で化合物Ｂ４を４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロピラン化合物Ｂ５と反応させて、式（Ｉ）の化合物を代表する式（Ｉａ）の化合物を供給する、
【化８】
2011500827.tif 000035
の工程を含む、プロセス。
【請求項１４】
前記任意の水性塩基が、Ｎａ2ＣＯ3（濃度約７．２％）であり、化合物Ｂ１がアセトン中で、約３５℃〜約４２℃の範囲の反応温度にて化合物Ｂ２と反応する、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
化合物Ａ１が、Ｎａ2ＣＯ3（濃度約７．２％）の存在下で、アセトン中で、約３５℃〜約４２℃の範囲の反応温度にて化合物Ａ２と反応する、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１６】
化合物Ｂ３が、酸（例えば未希釈濃ＨＣｌ、又は、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ及びアセトンから成る群から選択される溶媒とのある比率での濃ＨＣｌ）の存在下で、ほぼ室温（ＲＴ）〜約４５℃の範囲の反応温度にて反応する、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１７】
ほぼ室温の反応温度にて前記ＴＨＦ：ＨＣｌの比率が約１：１である、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
ほぼ室温の反応温度にて前記ＥｔＯＨ：濃ＨＣｌの比率が約１：１である、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１９】
ほぼ室温、又は約３０℃、又は約３５℃、又は約４０℃、又は約４５℃の反応温度にて、前記アセトン：ＨＣｌの比率が約１：１、又は約３：１、又は約４：１、又は約５．４：１、又は約６：１、又は約７．７：１、又は約１２．８：１である、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記酸が、ＳＯＣｌ2／ＴＨＦ又はＳＯＣｌ2／ＣＨＣｌ3／ピリジン（触媒）から選択される無機酸塩化物であり得る、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項２１】
化合物Ｂ３が、アセトンとの比率が３：１である濃ＨＣｌの存在下で、約４５℃〜約５０℃の範囲の反応温度にて反応する、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項２２】
化合物Ｂ４が、溶媒の沸点未満又は沸点近くの還流温度にて、アセトン又はＥｔＯＨから選択される溶媒中で、４−ＤＭＡＴＨＰ化合物Ｂ５と反応する、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項２３】
化合物Ｂ４が、前記還流温度にてアセトン中で化合物Ｂ５と反応する、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２４】
３，４−ジクロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ベンズアミド、及び
３，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロメチル−フェニル）−ベンズアミド
から成る群から選択される、化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は２００７年１０月２６日出願の米国特許仮出願第６０／９８２，８０２号に対する優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、走化性サイトカイン受容体２（ＣＣＲ２）に対する拮抗物質である第四級塩化物塩化合物を調製するためのプロセスを目的とする。より具体的には、本プロセスは、環境への影響を低減した、フェニルアミノ置換第四級塩化物塩ＣＣＲ２拮抗物質化合物の合成を目的とする。
【背景技術】
【０００３】
最適化された化学物質製造プロセスの設計は、合成効率、廃棄物削減、及び健康リスクの少ない物質の使用という目標を念頭におくプロセスでもあることが非常に多い。環境への影響が低減された製造合成には、有害な試薬及び溶媒の使用を最小限にすることによって、より安全な設計を採用することができ、これにより、環境面及び経済面に良い影響をもたらすような、新しく、より効率的でコスト効率の高いプロセスを提供することが可能になる。本発明のプロセスは、製薬上有用な一連の化合物を提供すると同時に、既知の突然変異誘発性試薬及び塩素化溶媒の使用を排除する。したがって、本発明の合成は、削減された量の試薬及び溶媒並びにより害の少ない試薬及び溶媒を使用することにより、全体的な経済面及び環境面の影響を低減させることができ、これにより付随する廃棄コスト及び製品の合計コストを削減することができる。
【０００４】
ＭＣＰ−１拮抗物質として、一連の３，４−ジヒドロ−ナフタレン、２Ｈ−クロメン、８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプタン及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピンカルバモイル化合物についての第四級アンモニウム塩又は第四級ホスホニウム塩の形態の合成は、これまでに記述されている（Ｓｈｉｒａｉｓｈｉ  Ｍ，Ａｒａｍａｋｉ  Ｙ，Ｓｅｔｏ  Ｍ，Ｉｍｏｔｏ  Ｈ，Ｎｉｓｈｉｋａｗａ  Ｙ，Ｋａｎｚａｋｉ  Ｎ，Ｏｋａｍｏｔｏ  Ｍ，Ｓａｗａｄａ  Ｈ，Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ  Ｏ，Ｂａｂａ  Ｍ  ａｎｄ  Ｆｕｊｉｎｏ  Ｍ，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ，Ｐｏｔｅｎｔ，ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ＣＣＲ５  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｓ  Ａｎｔｉ−ＨＩＶ  Ａｇｅｎｔｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｎｉｌｉｄｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  Ａｍｍｏｎｉｕｍ  Ｍｏｉｅｔｙ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，２０４９−２０６３参照；また、アニリド誘導体の第四級アンモニウム塩形態を含む拮抗性ＣＣＲ５の製薬組成物について記述している米国特許第６，２６８，３５４号を参照）。
【０００５】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［４−［［［２−（４−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］ベンジル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロリド（ＴＡＫ−７７９）の塩形態の合成は、これまでに記述されている（Ｉｋｅｍｏｔｏ  Ｔ，Ｉｔｏ  Ｔ，Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  Ｈ，Ｋａｗａｒａｓａｋｉ  Ｔ，Ｎｉｓｈｉｇｕｃｈｉ  Ａ，Ｍｉｔｓｕｄｅｒａ  Ｈ，Ｗａｃｋｉｍａｓｕ  Ｍ  ａｎｄ  Ｔｏｍｉｍａｔｓｕ  Ｋ，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  Ｎｅｗ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｏｕｔｅ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｎ−Ｐｅｐｔｉｄｅ  ＣＣＲ５  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ＴＡＫ−７７９，ｆｏｒ  Ｌａｒｇｅ  Ｓｃａｌｅ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２０００，４，５２０−５２５、及びＩｋｅｍｏｔｏ  Ｔ，Ｎｉｓｈｉｇｕｃｈｉ  Ａ，Ｍｉｔｓｕｄｅｒａ  Ｈ，Ｗａｋｉｍａｓｕ  Ｍ  ａｎｄ  Ｔｏｍｉｍａｔｓｕ  Ｋ，Ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ，Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ＴＡＫ−７７９，ａ  Ｎｏｎ−Ｐｅｐｔｉｄｅ  ＣＣＲ５  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｖａｒｉｏｕｓ  Ａｍｍｏｎｉｕｍ  Ｓａｌｔｓ  ｕｓｉｎｇ  Ｔｒｉａｌｋｙｌｐｈｏｓｐｈｉｔｅ  ａｎｄ  Ｎ−Ｈａｌｏｇｅｎｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００１，５７，１５２５−１５２９を参照）。
【０００６】
酸塩化物中間体を介した７−｛４−［２−（ブトキシ）−エトキシ−フェニル｝−Ｎ−（４−｛メチル−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ｝メチル］フェニル）−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボキサミドの合成は、これまでに記述されている（Ｉｋｅｍｏｔｏ  Ｔ，Ｉｔｏ  Ｔ，Ｎｉｓｈｉｇｕｃｈｉ  Ａ，Ｍｉｕｒａ  Ｓ  ａｎｄ  Ｔｏｍｉｍａｔｓｕ  Ｋ，Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａｎ  Ｏｒａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  ＣＣＲ５  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，７−｛４−［２−（butoxy）−ｅｔｈｏｘｙ−ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ−（４−｛ｍｅｔｈｙｌ−（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｐｙｒａｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ｝ｍｅｔｈｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ）−１−ｐｒｏｐｙｌ−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−１−ｂｅｎｚａｚｅｐｉｎｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００５，９，１６８−１７３を参照）。
【０００７】
米国特許公報第２００６／０２９３３７９号（この全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる）は、本発明のプロセスを用いて調製され得る式（Ｉ）の置換第四級ヨウ化物塩化合物について記述している。加えて、本明細書中に引用されているすべての他の文書は、それら全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）の第四級塩化物塩化合物を調製するためのプロセスを目的とし、
【０００９】
【化１】
2011500827.tif 000002
式中、Ｒ1、Ｘ、Ａ、Ｙ及びＸ2Ｒ2は本明細書中に定義されている。
【００１０】
本発明は更に、式（Ｉａ）の第四級塩化物塩化合物を調製するためのプロセスに関連する。
【００１１】
【化２】
2011500827.tif 000003
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）の第四級塩化物塩化合物を調製するためのプロセスを目的とし、
【００１３】
【化３】
2011500827.tif 000004
式中、
Ａはカルボニルであり、
Ｘは１つの結合又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｒ1はアリール、Ｃ5〜Ｃ15のシクロアルキル又はヘテロシクリルから選択され、
前記アリールは、任意に１つ以上の低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、又はフェニル（任意に低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、又はハロゲンで置換されたもの）で置換され、
前記Ｃ5〜Ｃ15シクロアルキルは、任意に１つ以上の低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンで置換され、あるいは
前記ヘテロシクリルは、任意に１つ以上の低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、低級アルコキシ、アリール、アリール−低級アルキル、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンで置換され、
式中、ｎは０、１、２、３又は４であり、
Ｙは１つの結合又は−ＣＨ2−であり、
Ｘ2は−（ＣＨ2）m−（ここでｍは１又は２）であり、
Ｒ2は−Ｎ+（Ｒ4Ｒ5）−ＺＲ3であり、
Ｚは−（ＣＨ2）p−（ここでｐは０、１又は２）であり、
Ｒ3はアリール、Ｃ5〜Ｃ15のシクロアルキル又はヘテロシクリルから選択され、
前記アリールは、任意に１つ以上の低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンで置換され、
前記Ｃ5〜Ｃ15シクロアルキルは、任意に１つ以上の低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンで置換され、あるいは
前記ヘテロシクリルは、任意に１つ以上の低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンで置換され、
前記ヘテロシクリルが炭素原子環員を介して結合しており、かつヘテロ原子環員が前記炭素原子に隣接している場合、ｐは１又は２であり、
Ｒ4及びＲ5はそれぞれ個別に低級アルキル又は低級アルケニルであり、あるいは
別の方法として、Ｒ4及びＲ5が式（Ｉ）の窒素原子と結合して、任意に酸素環原子を含む、合計環原子が５〜９個のヘテロシクリル環を形成し、このヘテロシクリル環窒素原子は、低級アルキル又は低級アルケニルのうちの１つで置換されて第四級塩を形成し、−ＺＲ3は存在せず、ヘテロシクリル環は任意にアリールで置換され、このアリールは任意に１つ以上の低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンで置換され、
スキームＡに従うと、次の、
【００１４】
スキームＡ
工程Ａ．任意に水性塩基の存在下で、化合物Ａ１を化合物Ａ２と反応させて、化合物Ａ３を得る、
【００１５】
【化４】
2011500827.tif 000005
【００１６】
工程Ｂ．酸の存在下で化合物Ａ３を反応させて、化合物Ａ４を得る、
【００１７】
【化５】
2011500827.tif 000006
【００１８】
工程Ｃ．溶媒中で化合物Ａ４を化合物Ａ５と反応させて、式（Ｉ）の化合物を代表する化合物Ａ６を得る、
【００１９】
【化６】
2011500827.tif 000007
の工程を含む。
【００２０】
工程Ａにおいて、任意の水性塩基は、Ｎａ2ＣＯ3（濃度約７．２％）であり、化合物Ａ１はアセトン中で、約３５℃〜約４２℃の範囲の反応温度にて化合物Ａ２と反応する。
【００２１】
工程Ａにおいて、本発明の特定の実施形態では、化合物Ａ１は、Ｎａ2ＣＯ3（濃度約７．２％）の存在下で、アセトン中で、約３５℃〜約４２℃の範囲の反応温度にて化合物Ａ２と反応する。
【００２２】
工程Ａにおいて、反応条件は、生成化合物Ａ３を直接沈殿させることによりアミドの形成を促進させ、これにより、混合物を冷却し、水を加え、次いで濾過及び乾燥を行うことによって、効率的な分離及び検査が可能になる。
【００２３】
工程Ｂにおいて、化合物Ａ３は、酸（例えば未希釈濃（conc.）ＨＣｌ、又は、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ及びアセトンから成る群から選択される溶媒中とのある比率での濃ＨＣｌ）の存在下で、ほぼ室温（ＲＴ）〜約４５℃の範囲の反応温度にて反応する。
【００２４】
工程Ｂにおいて、ほぼＲＴでの反応温度にてＴＨＦ：ＨＣｌの比率は約１：１であり、ほぼＲＴでの反応温度にてＥｔＯＨ：ＨＣｌの比率は約１：１であり、ほぼＲＴ、又は約ＲＴ、又は約３０℃、又は約３５℃、又は約４０℃、又は約４５℃の反応温度にて、アセトン：ＨＣｌの比率は約１：１、又は約３：１、又は約４：１、又は約５．４：１、又は約６：１、又は約７．７：１、又は約１２．８：１である。
【００２５】
工程Ｂにおいて、この酸は、無機酸塩化物、例えば文献に記述されているＳＯＣｌ2／ＴＨＦ又はＳＯＣｌ2／ＣＨＣｌ3／ピリジン（触媒（cat.））（それぞれ、Ｉｋｅｍｏｔｏ  Ｔ，Ｉｔｏ  Ｔ，Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  Ｈ，Ｋａｗａｒａｓｋｉ  Ｔ，Ｎｉｓｈｉｇｕｃｈｉ  Ａ，Ｍｉｔｓｕｄｅｒａ  Ｈ，Ｗａｋｉｍａｓｕ  Ｍ  ａｎｄ  Ｔｏｍｉｍａｔｓｕ  Ｋ，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．＆  Ｄｅｖｅｌｏｐ．，２０００，４，５２０、及びＳｈｉｒａｓｈｉ  Ｍ，Ｂａｂａ  Ｍ，Ａｒａｍａｋｉ  Ｙ，Ｈｉｓｈｉｍｕｒａ  Ｏ  ａｎｄ  Ｋａｎｚａｋｉ  Ｎ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ＷＯ００／１０９６５）、あるいはＰＣｌ3、ＰＣｌ5、ＰＯＣｌ3、ＳＯ2Ｃｌ2、Ｐｈ3Ｐ−ＣＣｌ4などであってもよい。この酸は更に、塩化オキサリルなどの有機酸であってもよい。
【００２６】
工程Ｂにおいて、化合物Ａ３は、アセトンとの比率が３：１である濃ＨＣｌの存在下で、約４５℃〜約５０℃の反応温度にて反応する。
【００２７】
工程Ｃにおいて、化合物Ａ４は、溶媒の沸点未満又は沸点近くの還流温度にて、アセトン又はＥｔＯＨから選択される溶媒中で、化合物Ａ５と反応する。反応条件は、生成化合物Ａ６を直接沈殿させることにより第四級塩化物塩の形成を促進させ、これにより、混合物を冷却し、次いで濾過及び乾燥を行うことによって、効率的な分離及び検査が可能になる。
【００２８】
工程Ｃにおいて、化合物Ａ４は、アセトン中、前記還流温度にて、４−ＤＭＡＴＨＰ化合物Ｂ５と反応する。
【００２９】
米国特許公報第２００６／０２９３３７９号は、下記の化合物を第四級ヨウ化物塩化合物として開示している。式（Ｉ）で表わされる下記の第四級塩化物塩化合物は、本発明のプロセスに従って調製することが可能であり、次の物質：
【００３０】
【表１−１】
2011500827.tif 000008
【００３１】
【表１−２】
2011500827.tif 000009
【００３２】
【表１−３】
2011500827.tif 000010
【００３３】
【表１−４】
2011500827.tif 000011
【００３４】
【表１−５】
2011500827.tif 000012
から成る群から選択される。
【００３５】
本発明に関する検討
前述のスキームＡに示したように、本発明のスケールアッププロセスは、製薬上有用な第四級塩化物塩化合物の調製を可能にしたことにより、米国特許公報第２００６／０２９３３７９号に開示された式（Ｉ）の第四級ヨウ化物化合物の調製のためのベンチスケールプロセスとは異なる。このベンチスケールプロセスには、ヨウ化メチルの使用とイオン交換工程が必要であった。そのため、特許公報第２００６／０２９３３７号に開示されているプロセスは、スケールアップに移行することができない。本明細書に記述される本プロセスは、イオン交換プロセスが排除されているためより効率的であり、ヨウ化メチル及び二塩化メチレンの使用が回避されかつ溶媒の使用量が低減されているため有害度が低い。
【００３６】
更に、本発明のプロセスは、米国特許公報第２００６／０２９３３７号の明細書及び実施例に開示されている調製方法とは異なる。同特許公報において、実施例１では、第四級ヨウ化物塩前駆体の調製と、それに続く第四級塩化物塩［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド化合物１７への変換について記述されている。本明細書に記述されている本プロセスは、化合物１７（本明細書では式（Ｉａ）の化合物と呼ばれる）の第四級アンモニウム塩化物塩を直接調製することについて記述している。
【００３７】
更に本発明のプロセスは、これまで開示されていなかった式（Ｉ）の第四級塩化物塩化合物の直接調製を可能にしたことにより、式（Ｉ）の第四級ヨウ化物塩化合物の調製を全般に説明した特許公報第２００６／０２９３３７号とは異なる。
【００３８】
したがって、本プロセスにより、式（Ｉ）の第四級塩化物塩化合物の直接調製が可能になる。
【００３９】
本発明は更に、式（Ｉａ）の第四級塩化物塩化合物を調製するためのプロセスに関連し、
【００４０】
【化７】
2011500827.tif 000013
【００４１】
ここで、式（Ｉａ）の化合物は、米国特許公報第２００６／０２９３３７９号に記述されており、［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド化合物１７と呼ばれる。
【００４２】
本発明は更に、スキームＢで表わされる式（Ｉａ）の化合物を供給するプロセスを目的とする。
【００４３】
スキームＢ
式（Ｉａ）の第四級塩化物塩化合物を調製するためのプロセス：
【００４４】
【化８】
2011500827.tif 000014
は、次の、
工程Ａ．任意に水性塩基の存在下で、化合物Ｂ１を化合物Ｂ２と反応させて、化合物Ｂ３を得る、
【００４５】
【化９】
2011500827.tif 000015
【００４６】
工程Ｂ．酸の存在下で化合物Ｂ３を反応させて、化合物Ｂ４を得る、
【００４７】
【化１０】
2011500827.tif 000016
【００４８】
工程Ｃ．溶媒中で化合物Ｂ４を４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロピラン（４−ＤＭＡＴＨＰ）化合物Ｂ５と反応させて、式（Ｉ）の化合物を代表する、式（Ｉａ）の化合物を得る、
【００４９】
【化１１】
2011500827.tif 000017
の工程を含む。
【００５０】
工程Ａにおいて、任意の水性塩基は、Ｎａ2ＣＯ3（濃度約７．２％）であり、化合物Ｂ１はアセトン中で、約３５℃〜約４２℃の範囲の反応温度にて化合物Ｂ２と反応する。
【００５１】
工程Ａにおいて、本発明の特定の実施形態では、化合物Ｂ１は、Ｎａ2ＣＯ3（濃度約７．２％）の存在下で、アセトン中で、約３５℃〜約４２℃の範囲の反応温度にて化合物Ｂ２と反応する。
【００５２】
工程Ｂにおいて、化合物Ｂ３は、酸（例えば未希釈濃ＨＣｌ、又は、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ及びアセトンから成る群から選択される溶媒とのある比率での濃ＨＣｌ）の存在下で、ほぼ室温（ＲＴ）〜約４５℃の範囲の反応温度にて反応する。
【００５３】
工程Ｂにおいて、ほぼＲＴでの反応温度にてＴＨＦ：ＨＣｌの比率は約１：１であり、ほぼＲＴでの反応温度にてＥｔＯＨ：ＨＣｌの比率は約１：１であり、アセトン：ＨＣｌの比率は、ほぼ室温、又は約３０℃、又は約３５℃、又は約４０℃、又は約４５℃の反応温度にて、約１：１、又は約３：１、又は約４：１、又は約５．４：１、又は約６：１、又は約７．７：１、又は約１２．８：１である。
【００５４】
工程Ｂにおいてこの酸は、ＳＯＣｌ2／ＴＨＦ又はＳＯＣｌ2／ＣＨＣｌ3／ピリジン（触媒（cat.））（前述のＩｋｅｍｏｔｏ  Ｔら、及びＳｈｉｒａｓｈｉ  Ｍらの文献を参照）、又はＰＣｌ3、ＰＣｌ5、ＰＯＣｌ3、ＳＯ2Ｃｌ2、Ｐｈ3Ｐ−ＣＣｌ4などの無機酸塩化物であってもよい。この酸は更に、塩化オキサリルなどの有機酸であってもよい。
【００５５】
工程Ｂにおいて、化合物Ｂ３は、アセトンとの比率が３：１である濃ＨＣｌの存在下で、約４５℃〜約５０℃の範囲の反応温度にて反応する。
【００５６】
工程Ｃにおいて、化合物Ｂ４は、溶媒の沸点未満又は沸点近くの還流温度にて、アセトン又はＥｔＯＨから選択される溶媒中で、４−ＤＭＡＴＨＰ化合物Ｂ５と反応する。
【００５７】
工程Ｃにおいて、化合物Ｂ４は、前記還流温度にて、アセトン中で、化合物Ｂ５と反応する。
【００５８】
本発明は更に、本プロセスに有用な、次の物質：
【００５９】
【表２】
2011500827.tif 000018
から成る群から選択される中間体化合物も目的とする。
【００６０】
上述のスキームは、例示の目的で提供され、本発明は、示される化学反応及び条件に限定されると解釈すべきではない。これらスキームで用いる種々の出発物質を調製する方法は、当業者に周知である。
【００６１】
化学的定義
可変置換基から環系へと引かれる結合線は、その置換基が、置換可能な任意の環原子に結合し得ることを示す。
【００６２】
本明細書で使用するとき、以下の用語は以下の定義を有することを意図する。
【００６３】
用語「アルキル」は、１〜８個の炭素原子を有する、飽和脂肪族の分枝状又は直鎖状一価炭化水素ラジカル又は連結基の置換基を意味する。この用語には、１〜４個の炭素原子を有するアルキル置換基（即ち低級アルキル）が含まれる。アルキルラジカルは、炭素原子から１つの水素原子を除去することによって誘導され、連結基は、鎖中の２つの炭素原子それぞれから水素原子を１つ除去することによって誘導される。この用語には、メチル、メチレン、エチル、エチレン、プロピル、プロピレン、イソプロピル、イソプロピレン、ｎ−ブチル、ｎ−ブチレン、ｔ−ブチル、ｔ−ブチレン、ペンチル、ペンチレン、ヘキシル、ヘキシレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル置換基は、末端炭素原子を介してコア分子に結合することができ、又は鎖中の炭素原子を介して結合することもできる。同様に、利用可能な価数が許容する場合、任意の数の可変置換基がアルキル置換基に結合することができる。
【００６４】
用語「アルケニル」は、２〜８個の炭素原子を有し、鎖中の２つの隣接する炭素原子それぞれから水素原子を１つ除去することにより誘導された二重結合を少なくとも１つ有する、アルキルラジカル又は連結基の置換基を意味する。この用語には２〜４個の炭素原子を有するアルケニル置換基が含まれる。この用語には、メチリデン、ビニル、ビニリデン、アリル、アリリデン、プロピリデン、イソプロペニル、イソプロピリデン、プレニル、プレニレン（３−メチル−２−ブテニレン）、メタリル、メタリレン、アリリデン（２−プロペニリデン）、クロチレン（２−ブテニレン）などが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル置換基は、末端炭素原子を介してコア分子に結合することができ、又は鎖中の炭素原子を介して結合することもできる。同様に、利用可能な価数が許容する場合、任意の数の可変置換基がアルケニル置換基に結合することができる。
【００６５】
用語「アルコキシ」は、酸素連結原子を介して結合したアルキルラジカル又は連結基の置換基を意味し、このラジカルは式−Ｏ−アルキルのものであり、連結基は−Ｏ−アルキル−のものである。この用語には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシ置換基は、コア分子に結合してもよく、利用可能な価数が許容する場合、更に置換されてもよい。
【００６６】
用語「シクロアルキル」は、飽和又は部分不飽和の単環式、多環式又は橋状の炭化水素環系基又は連結基を意味する。炭素原子数が３〜２０の環はＣ3〜20シクロアルキル、炭素原子数が３〜１２の環はＣ3〜12シクロアルキル、炭素原子数が３〜８の環はＣ3〜8シクロアルキル、などとして表示可能である。シクロアルキル置換基は、コア分子に結合してもよく、利用可能な価数が許容する場合、更に置換されてもよい。
【００６７】
用語「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、インダニル、インデニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレニル、８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテニル、フルオレニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、ビシクロ［３．２．１］オクテニル、アダマンタニル、オクタヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−インデニル、オクタヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレニル（またヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレニルとも呼ばれる）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
用語「アリール」は、炭素原子数が６，９，１０又は１４個の不飽和共役π電子単環式又は多環式の炭化水素環系ラジカル又は連結基の置換基を意味する。この用語には、フェニル、ナフタレニル、フルオレニル、アズレニル、アントラセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリール置換基は、コア分子に結合してもよく、利用可能な価数が許容する場合、更に置換されてもよい。
【００６９】
用語「ヘテロシクリル」には、フラニル、チエニル、２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、ピロリル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２−イミダゾリニル（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルとも呼ばれる）、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、テトラゾリニル、テトラゾリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アゼパニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、フタルジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、キヌクリジニル、２Ｈ−クロメニル、３Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメニル、テトラヒドロ−フラニル、テトラヒドロ−チエニル、テトラヒドロ−ピラニル、テトラヒドロ−チオピラニル、テトラヒドロ−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼパニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピニル、１，３−ベンゾジオキソリル（１，３−メチレンジオキシフェニルとも呼ばれる）、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル（１，４−エチレンジオキシフェニルとも呼ばれる）、ベンゾ−ジヒドロ−フラニル（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニルとも呼ばれる）、ベンゾ−テトラヒドロ−ピラニル、ベンゾ−ジヒドロ−チエニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロへプタ［ｂ］チエニル、５，６，７−トリヒドロ−４Ｈ−シクロヘキサ［ｂ］チエニル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チエニル、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ピロリジニウム、ピペリジニウム、ピペラジニウム、モルホリニウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
用語「カルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−を有する連結基を意味する。
【００７１】
用語「チオカルボニル」は、式−Ｃ（Ｓ）−又は−Ｃ（＝Ｓ）−を有する連結基を意味する。
【００７２】
用語「スルホニル」は、式−ＳＯ2−を有する連結基を意味する。
【００７３】
用語「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルを有するラジカルを意味する。
【００７４】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、１つ以上のフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素の原子ラジカルを意味する。
【００７５】
用語「置換」は、中心分子上の１つ以上の水素原子が、１つ以上のラジカル又は連結基で置換されることを意味し、本質的に連結基もまた更に置換される。
【００７６】
用語「約」は、数量値の前に明示的又は暗示的に使用され、実験条件及び／又はその値の測定における変動により当業者であれば妥当に推論し得るような、その値に対する近似を意味する。
【００７７】
本発明の開示に使用される置換基命名法は、ＩＵＰＡＣ命名法を使用して得られたものである。
【００７８】
化合物形態
用語「形態」は、本発明の化合物に関して、制限なく、塩、立体異性体、互変異性体、結晶質、多形体、非晶質、溶媒和物、水和物、エステル、プロドラッグ又は代謝産物形として存在し得るものを意味する。本発明は、このような化合物形態及びその混合物を全て包含する。
【００７９】
用語「単離形」は、本発明の化合物に関して、制限なく、鏡像異性体、ラセミ混合物、幾何異性体（シス又はトランス立体異性体のような）、幾何異性体の混合物などのような、本質的に純粋状態で存在し得るものを意味する。本発明は、このような化合物形態及びその混合物を全て包含する。
【００８０】
本発明の化合物は、製薬上許容できる塩の形態で存在し得る。医薬で用いる場合、本発明の化合物の「製薬学的に許容し得る塩」は、無毒の酸性／アニオン性又は塩基性／カチオン性の塩の形態を指す。
【００８１】
好適な塩の形態には酸付加塩が含まれ、これは例えば、本発明による化合物の溶液を、酸の溶液（例えば酢酸、アジピン酸、安息香酸、炭酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、塩酸、マレイン酸、マロン酸、リン酸、サッカリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸など）と混合することにより形成され得る。
【００８２】
更に、本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、それらの好適な塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、及び適切な有機配位子と一緒に生じる塩、例えば第四級アンモニウム塩を挙げることができる。
【００８３】
したがって、代表的な塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、カンシル酸塩（又は樟脳スルホン酸塩）、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、サッカリン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩などが挙げられる。
【００８４】
本発明の化合物の任意の調製プロセス中、関与する任意の分子の感受性基又は反応性基を保護することが必要かつ／又は望ましいと思われる。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３、及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４thＥｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２００７に記述されているもののような、従来の保護基を用いる手法によって達成することができる。このような保護基は、当該技術分野で既知の方法を用いて、後の便利な段階で除去可能である。本発明の範囲は、これらの保護された化合物形態及びこれらの混合物すべてを包含する。
【００８５】
本発明は、化合物の種々の異性体及びその混合物を含む。用語「異性体」は、組成及び分子量は同じであるが、物理的及び／又は化学的特性が異なる化合物を指す。このような物質が有する原子の数及び種類は同じであるが、構造は異なる。その構造の違いは構成の違い（幾何異性体）又は偏光面を回転させる能力の違い（立体異性体）であり得る。
【００８６】
用語「幾何異性体」は、炭素−炭素二重結合、シクロアルキル環又は架橋二環式系に関して置換基原子の配向が異なる異性体を意味する。
【００８７】
炭素−炭素二重結合の両側の置換基原子（水素以外）は、各炭素原子で２個の置換基を順位付けするカーン−インゴルド−プレローグ（Cahn-Ingold-Prelog）順位則に従ってＥ又はＺ配置であってよい。「Ｅ」配置では、２個の上位置換基が、炭素−炭素二重結合の関係において逆側に存在する。「Ｚ」配置では、２個の上位置換基が、炭素−炭素二重結合の関係において同じ側に配向される。
【００８８】
環系に結合している置換基原子（水素以外）は、シス又はトランス配置であってもよい。「シス」配置では、置換基は環の面の関係において同じ側に存在し、「トランス」配置では、置換基は環の面の関係において反対側に存在する。「シス」及び「トランス」種の混合物を有する化合物を「シス／トランス」と表記する。
【００８９】
したがって、記述語（「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」及び「Ｚ」）は異性体原子の配置を示し、文献中で定義されているように使用されることを意図する。
【００９０】
更に、本発明の化合物は、少なくとも１つの結晶質、多形体、又は非晶質を有してよい。複数のこのような形態が、本発明の範囲に含まれる。更に、化合物の一部は、水（即ち、水和物）又は一般的な有機溶媒（例えば、エタノレート（ethanolate）などのような有機エステル）と、溶媒和物を形成することができる。複数のこのような溶媒もまた、本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【００９１】
本発明の化合物は、異性体に特異的な合成により、又は異性体混合物から分割することにより、個々の異性体として調製可能である。従来の分割技術としては、光学的に活性である酸（又は塩基）を用いて異性体対の各異性体の遊離塩基（又は遊離酸）を組み合わせて、光学的に活性である塩を形成すること（遊離塩基の分別晶出及び再生が続く）、適切なキラル補助基と反応することにより異性体対の各異性体のエステル又はアミドを形成すること（キラル補助基の分別晶出又はクロマトグラフ分離及び除去が続く）、又は種々の周知のクロマトグラフィー法を用いて中間体若しくは最終産物のいずれかの異性体混合物を分離することが挙げられる。
【００９２】
合成方法
本発明の代表的な化合物は、本明細書に記載する一般的な合成スキームに従って合成でき、以下の具体的な実施例でより詳細に例示する。一般的なスキーム及び具体例は、例示の目的で提供され、本発明は、示される化学反応及び条件に限定されると解釈すべきではない。スキーム及び実施例で用いる種々の出発物質を調製する方法は、当業者に周知である。
【００９３】
下記の略称及び式は、示されている意味を有する。
【００９４】
【表３】
2011500827.tif 000019
【実施例】
【００９５】
（実施例１）
［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド化合物（Ｉａ）
【００９６】
【化１２】
2011500827.tif 000020
【００９７】
オーバーヘッド攪拌機を取り付けた５Ｌ丸底フラスコに、水（３．５８６ｋｇ）及び炭酸ナトリウム（０．２７６ｋｇ、２．６１ｍｏｌ；総重量に対して７．１６重量％）を加え、攪拌した。化合物Ｂ１（０．５４４ｋｇ、４．３３ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。この反応混合物を粗い焼結ガラスフィルターで濾過し、２２Ｌモートン丸底フラスコに入れた。この溶液は濁った灰色であり、少量の不溶物を含んでいた。
【００９８】
３，４−ジクロロベンゾイルクロリド化合物Ｂ２（０．９００ｋｇ、４．１７ｍｏｌ）を融解し、アセトン（０．３６９ｋｇ）中に溶解した。結果として得られた溶液を、攪拌しながら６０〜９０分にわたって加えた。化合物Ｂ２溶液を加えると生成物はすぐに沈殿した。この追加は発熱性であり、温度は最高４５℃まで上昇した。1ＨＮＭＲで化合物Ｂ２の吸収が見られなくなったことで、反応が完了した。結果として得られたスラリーに水（３．５８６ｋｇ）を加え、これを３０分間攪拌してから濾過し、水（３．５８６ｋｇ）で洗った。濾過ケーキを約１時間空気中で乾燥させ、真空オーブンに移し、わずかな窒素抽気と共にフル減圧で５０〜６０℃で一晩乾燥させた。化合物Ｂ３粗生成物が、褐色固体として分離された（１．３００ｋｇ、質量収率１０４％、９０．６面積％）。
【００９９】
【化１３】
2011500827.tif 000021
【０１００】
オーバーヘッド攪拌機、熱電対、加熱／冷却槽、凝縮器、及び追加用容器を取り付けた２２Ｌモートン丸底フラスコに、粉末追加用漏斗を使用してアセトン（４．０００ｋｇ）及び化合物Ｂ３（１．２５０ｋｇ、３．８０ｍｏｌ）を加えた。漏斗はアセトン（０．５１６ｋｇ）ですすいだ。このスラリーを攪拌しながら４０〜４５℃に加熱し、次に追加用容器を使用して５分間かけて３７％ＨＣｌ（１．１２３ｋｇ、１１．４０ｍｏｌ）を加えた。３７％ＨＣｌ追加（４０〜４５℃）後の反応混合物は、希薄なスラリー状であった。
【０１０１】
ＨＰＬＣで反応が完了したことが示されるまで、混合物を４０〜４５℃で攪拌した。水（５．７１０ｋｇ）をこのスラリーに加えて、２０〜２５℃に冷まし、３０分間攪拌した。固形物を濾過し、この濾過ケーキを水（５．７１０ｋｇ）で洗った。濾過ケーキを約１時間空気中で乾燥させ、次に真空オーブンに移し、わずかな窒素抽気と共にフル減圧で５０〜６０℃で一晩乾燥させた。化合物Ｂ４粗生成物が、褐色固体として分離された（１．２５１ｋｇ、質量収率１０４％、面積８９．１％）。
【０１０２】
【化１４】
2011500827.tif 000022
【０１０３】
オーバーヘッド攪拌機、熱電対、粉末追加用漏斗、及び加熱／冷却槽を取り付けた２２Ｌ丸底フラスコに、アセトン（９．５００ｋｇ）及び化合物Ｂ４（２．４３０ｋｇ、６．９５ｍｏｌ）を加えた。このスラリーを４０〜５０℃で少なくとも３０分間攪拌した。不溶性の固形物を粗い焼結ガラスフィルターで濾過し、オーバーヘッド攪拌機、熱電対、加熱／冷却槽、凝縮器、及び追加用容器を備えた５０Ｌモートン丸底フラスコに直接入れた。加熱を継続したまま、約３０分間かけて４−ＤＭＡＴＨＰ化合物Ｂ５（１．０４３ｋｇ、７．６７ｍｏｌ）を反応混合物に加えた。結果として得られた溶液／スラリーを、反応が完了するまで加熱還流させた。ＨＰＬＣ分析により、反応が完了したことが示されたら、この反応懸濁液を室温まで冷まし、固形物を濾過した。濾過ケーキをアセトン（１２．５０ｋｇ）で洗い、約１時間空気中で乾燥させ、次に真空オーブンに移し、わずかな窒素抽気と共にフル減圧で７０〜８０℃で一晩乾燥させた。式（Ｉａ）の化合物が白色固体として分離された（２．９９４ｋｇ、質量収率９６％、９９．５％面積）：融点２３９．０〜２４１．５℃。
【０１０４】
（実施例２）
［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド化合物（Ｉａ）
実施例２は、式（Ｉａ）の化合物のスケーラブルな精製プロセスを示す。
【０１０５】
不純物である化合物Ｂ４と共にそのままの式（Ｉａ）の化合物を、４−ＤＭＡＴＨＰ化合物Ｂ５（５重量％）と共にＥｔＯＨ（５Ｘ）中で還流させ、化合物Ｂ４の濃度が５ｐｐｍ未満になった。結果として得られた懸濁液を室温まで冷まし、アセトン（５Ｘ）を加えた。この懸濁液を０〜５℃まで冷やし、２時間攪拌した。生成物を濾過し、Ｎ2の保護下でアセトン（２Ｘ）で洗った。濡れた生成物をフル減圧下、４５℃で一晩乾燥させた。
【０１０６】
【化１５】
2011500827.tif 000023
【０１０７】
機械的攪拌機、並びに凝縮器及び熱電対を取り付けた１０００ｍＬの三口丸底容器に、無水エタノール（１９７．２５ｇ、４２８１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。エタノールを攪拌し、次に式（Ｉａ）の化合物（５０．００ｇ、１１２．６７ｍｍｏｌ）と４−ＤＭＡＴＨＰ化合物Ｂ５（２．５０ｇ、１９．３５ｍｍｏｌ、５重量％）との粗混合物をこの懸濁液に加えた。反応混合物を加熱して、反応が完了するまで還流及び攪拌を行った。非常に希薄な懸濁液が得られた。
【０１０８】
反応を監視するため、１時間毎にアリコート（０．５ｍＬ）を取り出し、１ｍＬのＡＣＮで希釈して、不純物化合物Ｂ４の量をチェックした。アリコートを室温まで冷まし、等量のアセトンを加えた。固形物を濾過し、湿ったケーキ中の残留不純物である化合物Ｂ４を分析して、その量が５ｐｐｍ未満であることを確認した。
【０１０９】
反応が完了したら、その反応混合物を２０〜２５℃まで冷ました。生成物は４６℃で沈殿し始め、室温で濃い懸濁液を生じた。アセトン（１９７．７５ｇ、３４０４．７９ｍｍｏｌ）をこの懸濁液に加え、これを約０℃約５℃まで冷却し、２〜３時間攪拌した。生成物をＮ2保護下で濾過し、アセトン（７９．１０ｇ、１３６１．９１ｍｍｏｌ）で洗った。湿った生成物を真空オーブン内でフル減圧下、４５℃で一晩乾燥させて、式（Ｉａ）の精製化合物（３０．０ｇ）を白色固体で得た。
【０１１０】
（実施例３）
［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド化合物（Ｉａ）
【０１１１】
【化１６】
2011500827.tif 000024
【０１１２】
４−アミノベンジルアルコール化合物Ｂ１（２０．０ｇ、１６２．４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１５．６ｇ、１４７．２ｍｍｏｌ）を２０〜３０℃で水（１３０．０ｇ）中に懸濁させた。３，４−ジクロロベンゾイルクロリド化合物Ｂ２（３０．９ｇ、１４７．５ｍｍｏｌ）のアセトン（１２．５ｇ）溶液を激しく攪拌しながら２５〜３０℃で（わずかに発熱反応）４０〜６０分かけて加えた。この懸濁液を２５〜３０℃で更に１〜２時間、次に４０〜５０℃で１〜２時間攪拌し、水（１３０．０ｇ）で希釈した。この混合物を２０℃に冷まし、１８〜２５℃で更に１５〜４５分間攪拌した。固形物を濾し取り、水（１３０．０ｇ）で洗い、減圧下６０℃で乾燥させて、白色粉末の化合物Ｂ３を得た（４０．１ｇ、９２％）。
【０１１３】
【化１７】
2011500827.tif 000025
【０１１４】
化合物Ｂ３（５０．０ｇ、１６８．８ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２５０．０ｇ）中に２５〜３０℃で懸濁させた。激しく攪拌しながら２５〜３５℃で３０〜４５分間かけて塩化チオニル（２２．１ｇ、１８５．７ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られる濃い懸濁液を３０〜３５℃で更に２〜３時間攪拌し、完了させた。反応混合物を２０〜２５℃まで冷まし、水（３００．０ｇ）を加えた。この混合物を更に３０〜６０分間攪拌し、固形物を濾し取り水（３００．０ｇ）で洗ってから、減圧下６０℃で乾燥させて、黄色がかった粉末の化合物Ｂ４を得た（４８．０ｇ、９０％）。
【０１１５】
【化１８】
2011500827.tif 000026
【０１１６】
化合物Ｂ４（４０．０ｇ、１２７．３ｍｍｏｌ）を、約４５℃〜約５５℃の温度でアセトン（２４０．０ｇ）中に懸濁させた。４−ＤＭＡＴＨＰ化合物Ｂ５（１８．０ｇ、１３９．３ｍｍｏｌ）を１５〜３０分間かけて加えた（発熱反応）。この懸濁液を還流させて３〜４時間攪拌して反応を完了させ、更に３０〜６０分間攪拌しながら２０〜２５℃まで冷ました。固形物を濾し取り、アセトン（２４０．０ｇ）で洗い、減圧下６０℃で乾燥させて、白色粉末として式（Ｉａ）の化合物を得た（５１．３ｇ、９１％）。
【０１１７】
式（Ｉａ）の化合物（４０．０ｇ、９０．１ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２００．０ｇ）に７０〜７８℃で溶解した後、クリア濾過を行った。溶媒（１７０〜１８０ｇ）を留去し、生成物を結晶化させた。７０〜７８℃で、ＭＥＫ（２００．０ｇ）を１５〜３０分間かけて加え（発熱反応）、最終的な結晶化がすぐに開始した。この懸濁液を還流させて３〜４時間攪拌し、完了させた。この反応混合物を２０〜２５℃に冷まし、更に３０〜６０分間攪拌した。固形物を濾し取り、ＭＥＫ（１２０．０ｇ）で洗い、減圧下６０℃で乾燥させて、白色粉末として式（Ｉａ）の化合物を得た（３８．４ｇ、９６％）。
【０１１８】
（実施例４）
［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド化合物（Ｉａ）
【０１１９】
【化１９】
2011500827.tif 000027
【０１２０】
５Ｌの四口モートンフラスコに、オーバーヘッド攪拌機、熱電対、加熱／冷却槽、及び追加用漏斗を取り付けた。Ｎａ2ＣＯ3（１０１．１５ｇ、９５４．４３ｍｍｏｌ）及び水（９００．００ｇ）をフラスコに加え、攪拌して溶液とした。化合物Ｂ１（１５０．７７ｇ、１２００．００ｍｍｏｌ）も加え、この混合物を約４０℃〜約４２℃の温度に攪拌しながら加熱して、化合物Ｂ１を溶解した。結果として得られる濃い橙茶色の反応混合物を攪拌しながら、アセトン（１０３．００ｇ）中の化合物Ｂ２（２４９．５５ｇ、１１５５．６５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この追加には周囲温度（約３２℃〜約４２℃）で５０分間を必要とし、この間に生成化合物Ｂ３が粒状の褐色固体として継続的に沈殿した。反応はＨＰＬＣ分析によって監視され、化合物Ｂ２の追加後に完了した。生成物である化合物Ｂ３に対して、化合物Ｂ１は＜２面積％であった。
【０１２１】
水（８５０．００ｇ）を反応懸濁液に加えて、化合物Ｂ３の沈殿を完了させた。この懸濁液を約３０分間攪拌し、氷浴で約２℃〜約３℃に冷却した。懸濁液を濾過し、得られた褐色の固形物を水で２回（２００．００ｇ、２２５．００ｇ）洗い、次に空気中で乾燥させた。湿った生成物のＨＰＬＣ分析により、不純物として少量の３，４−ジクロロ安息香酸（ＤＣＢＡ）の兆候が示され、これは、湿った生成物をＮａ2ＣＯ3（１０１．２０ｇ、９５４．９０ｍｍｏｌ）及び水（９００．００ｇ）の溶液にに入れたスラリーを周囲温度で約１時間攪拌することにより除去された。懸濁液を濾過し、固形物を温水で３回洗い（５００．００ｇずつ）（約４５℃〜約５０℃の温度にて）、空気中で乾燥させて、粒状の褐色固体として化合物Ｂ３（３３２．９２ｇ、１０７５．００ｍｍｏｌ）を回収した。ＨＰＬＣ分析：９７．６面積％。
【０１２２】
粗生成化合物Ｂ３は、必要に応じて更に精製することができる。粗化合物Ｂ３（２４．６０ｇ、８３．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５５．５８ｇ）中に入れた懸濁液を室温で約２０分間攪拌し、次に濾過して不溶性物質を除去した。濾液を約３０℃に加熱して、沈殿した化合物Ｂ３を再溶解させ、次にｎ−ヘプタン（４７８．８０ｇ）を加えた。生成物が沈殿し、この懸濁液を２０分間攪拌してから濾過した。固形物をｎ−ヘプタン（３４．２０ｇ）で洗い、フル減圧で約６０℃にて一晩乾燥させて、精製された化合物Ｂ３（２０．５０ｇ、６９．２２ｍｍｏｌ）を回収した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１０．３７（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０、（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．１６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：（ＣＩ）：ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ+＋１）；Ｃ14Ｈ11Ｃｌ2ＮＯ2の分析計算値：Ｃ，５６．７８；Ｈ，３．７４；Ｎ，４．７３；Ｃｌ，２３．９４。測定値：Ｃ，５６．７０；Ｈ，３．５３；Ｎ，４．６５；Ｃｌ，２３．６０。
【０１２３】
３Ｌの四口モートンフラスコに、オーバーヘッド攪拌機、熱電対、加熱マントル及び追加用漏斗を取り付けた。フラスコに化合物Ｂ３（１０９．４５ｇ、３０４．１６ｍｍｏｌ）を入れ、次にアセトン（３５６．４０ｇ）を入れた。結果として得られた琥珀色〜黄色の懸濁液を攪拌しながら約４７℃〜約４８℃に加熱し、これにより出発化合物Ｂ３の大半が溶解して希薄なスラリーを生じた。温度を約４６℃〜約４８℃に維持しながら、このスラリーに３７％ＨＣｌ（９０．００ｇ、９１３．３３ｍｍｏｌ）を約５分間かけて加えた。追加完了後、わずかに濁った濃い琥珀色の溶液が得られ、この中から約３０〜約４０分以内に生成化合物Ｂ４が沈殿し始めた。約１時間後、アセトン（３９．６０ｇ）を加えて攪拌を促進し、結果として得られた濃いクリーム状の懸濁液を温度約４５℃〜約４９℃で攪拌した。反応はＨＰＬＣによって監視され、約７時間後、化合物Ｂ４に対する化合物Ｂ３の量が＜５面積％となったときに完了したと判断された。
【０１２４】
この懸濁液を室温まで冷まし、水（４５０．００ｇ）を加えてゆっくりと希釈した。結果として得られる薄い褐色の懸濁液を周囲温度で約３０分間攪拌した。この懸濁液を数分間置いてから、濾過した。固形物を水で２回洗い（２２５．００ｇずつ）、一晩空気中で乾燥させて、薄い褐色の粉末として化合物Ｂ４を得た（１０７．８４ｇ、３４２．７８ｍｍｏｌ）。ＨＰＬＣ分析：９８．０面積％、残留Ｂ３は約２面積％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１０．４８（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５〜７．８５（ｍ，３Ｈ）、７．４４、（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：（ＣＩ）：ｍ／ｚ  ３１４（Ｍ+＋１）；Ｃ14Ｈ10Ｃｌ3ＮＯの分析計算値：Ｃ，５３．４５；Ｈ，３．２０；Ｎ，４．４５；Ｃｌ，３３．８１。測定値：Ｃ，５３．５３；Ｈ，３．１５；Ｎ，４．２７；Ｃｌ，３４．０４。
【０１２５】
化合物Ｂ４（５４．３５ｇ、１２３．６０ｍｍｏｌ）をアセトン（３９５．５０ｇ）中に入れた懸濁液を攪拌しながら温度約４０℃〜４５℃に加熱し、わずかに濁った溶液を得た。この溶液を、オーバーヘッド攪拌機、熱電対、加熱マントル、還流凝縮器、及び追加用漏斗を取り付けた２０００ｍＬ四口モートンフラスコに直接濾過して入れた。攪拌された溶液に、４−ＤＭＡＴＨＰ化合物Ｂ５（１５．６４ｇ、１１５．０２ｍｍｏｌ）を、追加用漏斗を介して約１０分間かけて加えた。追加中にこの反応物を加熱し、溶液がゆるやかな還流状態を維持するようにした（温度約５５℃〜約５６℃）。追加が完了後、この反応懸濁液は約６時間、還流を維持した。還流の数分後に、式（Ｉａ）の化合物が沈殿し始めた。反応はＨＰＬＣによって監視され、式（Ｉａ）の化合物に対する残留化合物Ｂ４の量が＜５面積％の時点で完了した。
【０１２６】
反応が完了したら、懸濁液を氷浴で温度約０℃〜約３℃に冷却した。この懸濁液を数分間置いてから、濾過した。固形物をアセトンで２回洗い（７９．１０ｇずつ）、空気中で数時間乾燥させてから、真空オーブン中で９５℃にて、ゆるやかなＮ2流を用い、一晩乾燥させた。式（Ｉａ）の化合物が、白色固体として分離された（４０．４１ｇ、９１．０６ｍｍｏｌ）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１０．８（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３〜８．０１（ｍ，３Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８、（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、４．０４〜４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９（ｓ，６Ｈ）、２．１５〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．９２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：（ＣＩ）：ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ+）；Ｃ21Ｈ25Ｃｌ3Ｎ2Ｏ2の分析計算値：Ｃ，５６．８３；Ｈ，５．６８；Ｎ，６．３１；Ｃｌ，２３．９７。測定値：Ｃ，５６．６６；Ｈ，５．５３；Ｎ，６．１７；Ｃｌ，２３．８９。
【０１２７】
上述の明細書は、例示を目的として提供される実施例と共に、本発明の原理を教示するが、本発明の実践は、以下の特許請求の範囲及びそれらの等価物の範囲内に含まれる全ての通常の変形、改作及び／又は修正を包含することが理解されるであろう。
【国際調査報告】
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