(57)【要約】  本発明は、血栓症及び冠動脈虚血モデルにおいて優れた薬理学的活性を有する新規の３−置換６−ニトロオキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン誘導体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【化１】
2011528691.tif 000050
（式中、Ｇは、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−基又は−Ｓ（Ｏ）ｎ−基を表し、ｎは、０、１、及び２から選択される整数であり、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣ３アルケニルから選択される基を表し、
ただし、Ｒがメチル基の場合、Ｒ−Ｇ−及び−ＯＮＯ２基はシス位にある。）
【請求項２】
Ｇが−Ｓ（Ｏ）ｎ−を表し、ｎが１及び２から選択される整数であり、ＲがＣ２〜Ｃ３アルキル及びＣ３アルケニルから選択される基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｇが、−Ｓ（Ｏ）−基を表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｇが、−Ｓ（Ｏ）２−基を表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが、エチル、ｎ−プロピル、及びアリルから選択される基を表す、請求項２〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
前記Ｒ−Ｇ−基が、ＣＨ３−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−を表し、前記基が、前記ニトラート基に対してシス位にある、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
有効成分として請求項１〜６のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を、場合によっては１つ又は複数の薬理学的に許容される賦形剤と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項８】
血栓溶解剤、抗血液凝固剤、抗血栓剤、免疫グロブリン又はその断片、抗高脂血症剤、及び抗酸化剤／フリーラジカル捕捉剤を含んでなる群から選択される１つ又は複数の追加の有効成分を更に含んでなる、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
アテローム性動脈硬化、心臓同種移植片血管症、血小板活性化、血栓症、脳卒中、虚血による及び／又は虚血再灌流による組織損傷、及び／又は酸化ストレスがそれらの病因に重要な役割を果たす病態、及び／又はＮＯの欠乏がそれらの病因に重要な役割を果たす病態を治療及び／又は予防するための、請求項７及び８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
アテローム性動脈硬化、心臓同種移植片血管症、血小板活性化、血栓症、脳卒中、虚血による及び／又は虚血再灌流による組織損傷、及び／又は酸化ストレスがそれらの病因に重要な役割を果たす病態を治療及び／又は予防するための薬剤の製造における有効成分としての、請求項１〜６のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、強力な血管拡張活性及び長期作用持続時間を有する一硝酸イソソルビドの新規誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニトロ化有機化合物として一般的に知られている有機化合物である硝酸エステルは、血管拡張剤として公知であり、ここ暫く使用されてきた。これらの中で、モノ及びジニトロ化イソソルビドの有用性は周知であり、更に一硝酸イソソルビドの遊離ヒドロキシル基における置換反応に基づき血管及び冠動脈活性を有する化合物が記述されている。例えば、米国特許第Ａ−４８９１３７３号明細書では、狭心症並びに全身性高血圧及び肺高血圧の治療用であるアミンプロパノール誘導体が記述されている。
【０００３】
米国特許第Ａ−５６６５７６６号明細書では、イソソルビド５−モノニトラート２−アセチルサリチラート並びにその血小板抗凝集活性が記述されている。
【０００４】
前述のニトロ化有機化合物の主な問題の１つは、これらがタキフィラキシー（tachyphylaxy）又は耐性として知られている現象に関して極めて感受性が高いという事実にあり、これは長期治療中にその効果が減少することに関する生物応答であり、その後は慎重に及び徐々に投薬量を増加させるか又はそうでなければ休薬を実施することが必要とされる。
【０００５】
ニトロ化有機化合物の耐性を低減する１つの方法は、例えば、硫黄含有アミノ酸を使用することにより分子にチオール基を導入することであることも公知である。従って、欧州特許第Ｂ−０３６２５７５号明細書では、システイン及び主としてメチオニン分子が組み込まれたニトロ化有機化合物が記述されている。
【０００６】
国際公開第Ａ−９２／０４３３７号パンフレットでは、血管拡張活性及び耐性低減を示すチアゾリジン環の有機ニトロ化誘導体が記述されている。
【０００７】
国際公開第Ａ−９３／０３０３７号明細書では、耐性低減を示し、構造が高度に可変である大量の異なるニトロ化有機血管拡張性化合物が記述されている。
【０００８】
国際公開第Ａ−００／２０４２０号パンフレットでは、遊離ヒドロキシル基がカルボン酸又はチオ酸のいずれかでエステル化されており、前記エステル基がニトラート基に対してトランス位にある一硝酸イソソルビドが記述されている。
【０００９】
最後に、国際公開第Ａ１−２００５／０３７８４２号パンフレットでは、遊離ヒドロキシル基が広範囲の置換基により置換されている一硝酸イソソルビドが記述されている。
【００１０】
しかしながら、当技術分野で記述されている化合物は、作用持続時間に制限があるため、完全に納得のいくものではない。
【００１１】
驚くべきことに、本明細書において、ある化合物が、高い抗血栓活性及び血管拡張活性を有するだけでなく、前記特許出願に記述されているそれらの構造類似体より長期の作用持続時間も有することを見出し、それらの幾つかは国際公開第Ａ１−２００５／０３７８４２号パンフレットで特許請求はされたが、開示はされていなかった。
【発明の概要】
【００１２】
本発明の目的は、血栓症モデル及び冠動脈拡張モデルの両方において、当技術分野で記述されているそれらの構造類似体の薬理学的活性より良好な薬理学的活性を有しており、より長い作用持続時間も示す、新規の３−置換６−ニトロオキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン誘導体を提供することである。
【００１３】
本発明の更なる目的は、前記３−置換６−ニトロオキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン誘導体の少なくとも１つを含んでなる医薬組成物を提供することである。
【００１４】
また、本発明の更なる目的は、心血管及び冠動脈の機能障害等の循環系の機能障害を治療するための薬剤の製造のための前記新規の３−置換６−ニトロオキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン誘導体の使用である。
【発明の具体的説明】
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物に関し、
【化１】
2011528691.tif 000002
式中、Ｇは、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−基又は−Ｓ（Ｏ）ｎ−基を表し、ｎは、０、１、及び２から選択される整数であり、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣ３アルケニルから選択される基を表し、
ただし、Ｒがメチル基の場合、Ｒ−Ｇ−及び−ＯＮＯ２基はシス位にある。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物は、以下の式で示されているように、ニトラート（−ＯＮＯ２）及びＲ−Ｇ−基の相対的配向に応じて、シス（cis）又はトランス（trans）異性体の形態であり得る。
【化２】
2011528691.tif 000003
【００１７】
加えて、式（Ｉ）の化合物において、Ｇがスルホキシド基−（Ｓ＝Ｏ）−を表す場合、スルホキシド基の硫黄原子のキラル的性質の結果として、４つの考え得るジアステレオマーが存在する。
【化３】
2011528691.tif 000004
【００１８】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物に関し、式中、Ｒはメチル基を表し、Ｇは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−基又は−Ｓ（Ｏ）ｎ−基を表し、ｎは０、１、及び２から選択される整数であり、Ｒ−Ｇ−及び−ＯＮＯ２基はシス位にある。
【００１９】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物に関し、式中、Ｒは、Ｃ２〜Ｃ３アルキル及びＣ３アルケニルから選択される基を表し、Ｇは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−基又は−Ｓ（Ｏ）ｎ−基を表し、ｎは０、１、及び２から選択される整数である。
【００２０】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、その互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物に関し、
【化４】
2011528691.tif 000005
式中、ｎは、１及び２から選択される整数であり、
Ｒは、Ｃ２〜Ｃ３アルキル及びＣ３アルケニルから選択される基を表す。
【００２１】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物、その互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物に関し、
【化５】
2011528691.tif 000006
式中、Ｒは、Ｃ２〜Ｃ３アルキル及びＣ３アルケニルから選択される基、より好ましくはエチル、ｎ−プロピル、又はアリル基を表す。
【００２２】
本発明の別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物、その互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物に関し、
【化６】
2011528691.tif 000007
式中、Ｒは、Ｃ２〜Ｃ３アルキル及びＣ３アルケニルから選択される基を表し、より好ましくはエチル、ｎ−プロピル、又はアリル基である。
【００２３】
本発明の更に別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、その互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物に関する。
【化７】
2011528691.tif 000008
【００２４】
特に、以下の化合物が好ましい：
（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（エチルチオ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート、
（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（（Ｓ，Ｒ）−エチルスルフィニル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート、
（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（（Ｓ）−エチルスルフィニル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート、
（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（（Ｒ）−エチルスルフィニル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート、
（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（エチルスルホニル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート、
（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（プロピルチオ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート、
（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（（Ｓ，Ｒ）−プロピルスルフィニル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート、
（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（（Ｓ）−プロピルスルフィニル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート、
（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（（Ｒ）−プロピルスルフィニル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート、
（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（プロピルスルホニル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート、
（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（アリルチオ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート、
（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（（Ｓ，Ｒ）−アリルスルフィニル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート、
（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（（Ｓ）−アリルスルフィニル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート、
（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（（Ｒ）−アリルスルフィニル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート、
（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（アリルスルホニル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート、
（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（エチルチオ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート、
（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（Ｓ，Ｒ）−エチルスルフィニル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート、
（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（Ｓ）−エチルスルフィニル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート、
（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（Ｒ）−エチルスルフィニル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート、
（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（エチルスルホニル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート、
（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（プロピルチオ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート、
（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（Ｓ，Ｒ）−プロピルスルフィニル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート、
（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（Ｓ）−プロピルスルフィニル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート、
（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（Ｒ）−プロピルスルフィニル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート、
（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（プロピルスルホニル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート、
（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（アリルチオ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート、
（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（Ｓ，Ｒ）−アリルスルフィニル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート、
（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（Ｓ）−アリルスルフィニル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート、
（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（Ｒ）−アリルスルフィニル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート、
（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（アリルスルホニル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート、
Ｓ−（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルエタンチオアート、及び
それらの互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【００２５】
本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化、心臓同種移植片血管症（cardiac allograft vasculopathy）、血小板活性化、血栓症、脳卒中、及び／又はこれらに限定されないが、アレルギー、脳卒中、及びアルツハイマー病、及び／又は虚血性心疾患等、酸化ストレスがそれらの病因に重要な役割を果たす病態を予防及び／又は治療するための療法に使用することができる。
【００２６】
本医薬組成物は、様々な経路により投与することができる。例えば、本医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、及び懸濁剤等の薬学的製剤の形態で経口投与することができ、液剤又は乳剤等の形態で非経口投与することもできる。
【００２７】
本医薬組成物は、クリーム剤、ポマード剤、バルサム剤等の形態で局所的に投与することもでき、例えばパッチ又は包帯の使用により経皮的に投与することもできる。本医薬組成物は、坐剤として直腸に直接適用することもできる。本製剤は、生理学的に許容される担体、賦形剤、活性化因子、キレート剤、安定化剤等を含んでなることができる。注射剤の場合、生理学的に許容される緩衝液、可溶化剤、又は等張剤を添加することができる。
【００２８】
本発明による医薬組成物は、血栓溶解剤、好ましくはプラスミノーゲン活性化因子、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、アルテプラーゼ、又はアニストレプラーゼを更に含んでなることができる。本医薬組成物は、抗血液凝固剤、好ましくはヘパリン、ジクマロール、アセノクマロール、エノキサパリン、又はペントサンポリサルフェートを含有することもできる。更に、本医薬組成物は、抗血栓剤、好ましくはアセチルサリチル酸、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドロゲル（clopidrogel）、トリフルサル、ペントサンポリサルフェート、又はアブシキシマブを更に含有することができる。本医薬組成物は、糖タンパク質Ｉｌｂ／ＩＩＩａに対して特異性を有する免疫グロブリン又はその断片を更に含んでなることができる。
【００２９】
或いは、本発明による医薬組成物は、抗高脂血症剤（hypolipemiant agent）、好ましくはシンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、エプタスタチン、リフィブロール、アシフラン、アシテマート（acitemate）、グルニカート、又はロスバスタチン（rosuvastatine）を更に含んでなることができる。本医薬組成物は、好ましくはニカラベン、ラノラジン、エモキシピン（emoxipin）、グルタチオン（glutatione）、エダラボン、ラキソフェラスト、リコピン、アセチルシステイン（acetylcisteine）、Ｎ−アセチル−Ｌ‐システイン、Ｎ−アセチル−Ｄ−システイン、又はカルベジロールから選択される酸化防止剤／フリーラジカル捕捉剤を含有することもできる。 
【００３０】
本発明による医薬組成物は、アテローム性動脈硬化、心臓同種移植片血管症、血小板活性化、血栓症、脳卒中、虚血による及び／又は虚血再灌流による組織損傷、及び／又は酸化ストレスがそれらの病因に重要な役割を果たす病態（これらに限定されないが、アレルギー、脳卒中、アルツハイマー病、虚血性心疾患等）、及び／又はＮＯ（亜酸化窒素）の欠乏がそれらの病因に重要な役割を果たす病態を予防及び／又は治療するために使用することができる。本医薬組成物は、循環系の機能障害、好ましくは心血管及び冠動脈の機能障害の治療及び／又は予防に使用することもできる。
【００３１】
１日用量は、患者の具体的な症状、年齢、体重、具体的な投与方法等に応じて変動する場合があり、成人の通常１日用量は、０．１〜５００ｍｇの間で変動する場合があり、単一用量のみとして投与してもよく、又は１日の中で幾つかの用量に分割してもよい。
【００３２】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を調製するための方法に関する。
【００３３】
Ｇがチオエーテル基（−Ｓ−）を表す本発明の化合物は、国際公開第２００５／０３７８４２号パンフレットに記載の方法に類似した方法に従って、下記に示されているように、ＲがＣ１〜Ｃ３アルキル及びＣ３アルケニルから選択される基を表し、Ｌが臭素原子等の脱離基を表す式Ｒ−Ｌのアルキル化剤で、式（Ｖ）の化合物（その製造プロセスは、国際公開第２００５／０３７８４２号パンフレットにも記載されている）をアルキル化することにより調製することができる。
【化８】
2011528691.tif 000009
【００３４】
Ｇがアシルチオ基（−ＣＯＳ−）を表す本発明の化合物は、下記に示されているように、Ｌ２がトリフレート基、トシラート基、又はテトラヒドロピラニル基等の脱離基を表す式（ＶＩ）の化合物を、ＲがＣ１〜Ｃ３アルキル及びＣ３アルケニルから選択される基を表す式Ｒ−ＣＯＳＫの化合物と反応させる置換反応を使用して調製することができる。
【化９】
2011528691.tif 000010
【００３５】
Ｇがスルホキシド基（−ＳＯ−）を表す本発明の化合物は、国際公開第２００５／０３７８４２号パンフレットに記載の方法に類似した方法に従って、下記に示されているように、式（ＶＩ）の化合物を酸化することにより調製することができる。
【化１０】
2011528691.tif 000011
【００３６】
５０／５０（３０／７０〜７０／３０の範囲内）付近の変動比率でジアステレオマーの混合物を取得することが所望の場合、酸化剤は、過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）等の非エナンチオ特異的な作用剤であってもよい。立体異性体の分離は、分画再結晶法又はクロマトグラフ分離法等の従来方法により、事後に実施することができる。結晶化溶媒として、以下のものを使用することができる：アセトン、ジオキサン、クロロホルム、トルエン、イソプロパノール等。この方法は、煩雑で、時間がかかり、もたらされる収率が低い場合がある。
【００３７】
これらの理由で、ジアステレオマーのうちの１つを取得することが所望の場合、以下のもの等の、文献に記述されている一般的な方法のうちの１つを使用して、エナンチオ選択的酸化を実施することが好ましい：
・細胞培養
・酵素的合成
・非金属（ヨウ素化化合物）による酸化系
・キラル塩化ホスホリルの使用
・オキサジリジンの使用
・キラル金属錯体触媒性のエナンチオ選択的酸化
【００３８】
上記で言及されている全選択肢のうち、キラル金属錯体触媒性のエナンチオ選択的酸化が好ましい。金属錯体により触媒される非対称的酸化に関する文献は豊富に存在する。大多数の系は、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド等の酸化剤を使用する、キラルな錯体触媒としてのチタンイソプロポキシド及び酒石酸ジエチルによるシャープレスエポキシ化反応（Sharpless epoxidation reaction）の改変である。
【００３９】
チタン、マンガン、バナジウム、及び鉄化合物を使用して、例えば、（Ｄ又はＬ）酒石酸ジエチル等の光学活性剤を添加し、その後光学活性であってもよく又は場合によっては光学活性でなくともよい酸化剤を添加することによりキラル触媒を形成することができる。 
【００４０】
チタン／Ｌ又はＤ酒石酸ジエチル（ｌ−ＤＥＴ又はｄ−ＤＥＴ）錯体、及び例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド又はクメンヒドロペルオキシド等の酸化剤により触媒されるエナンチオ選択的酸化が特に好ましく、チタン化合物（通常チタンイソプロポキシド）、酒石酸ジエチル、及び酸化剤のモル比は変動してもよい（１／１／１、１／２／１、２／４／１等）。これらの反応は、水（１又は２ｍｏｌ）の存在下で実施してもよく、又は無水条件下で実施してもよい。
【００４１】
Ｇがスルホン基（−ＳＯ２−）を表す本発明の化合物は、特許出願国際公開第２００５／０３７８４２号パンフレットに記載の方法に類似した方法に従って、下記に示されているように、過ヨウ素酸（Ｈ５ＩＯ６）又は過ヨウ素酸ナトリウムで式（ＩＩＩ）の化合物を酸化することにより調製することができる。
【化１１】
2011528691.tif 000012
【００４２】
最後に、本発明の化合物は、下記に示されているように、式（ＶＩＩＩ）の化合物のニトロ化により調製することができる。
【化１２】
2011528691.tif 000013
【００４３】
ニトロ化剤として、例えば、５０容量部の無水酢酸及び５０容量部の酢酸の混合物に、１２容量部のＨＮＯ３（６０％）を０℃でゆっくりと添加ことにより取得される混合物を使用することができる。
【００４４】
本明細書に含まれている実施例には、一般式（Ｉ）による化合物の幾つかを取得するための好適な方法が詳細に記述されている。これらの例に照らして、明示的に例示されていない化合物を、本実施例を好適に改変することにより取得することは、当業者の一般的知識内にある。また、当業者であれば、これらの例が例示に過ぎず、本発明の範囲を制限するものとして受け取られるべきでないことは明白である。
【実施例】
【００４５】
下記に記述されている例で取得される化合物は、プロトン（１Ｈ−ＮＭＲ）及び炭素−１３（１３Ｃ−ＮＭＲ）磁気核共鳴分光法のデータにより同定されている。
【００４６】
磁気核共鳴スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ社製Ｇｅｍｉｎｉ−２００型分光計を使用して記録された。
【００４７】
スペクトルの記録に使用した作働周波数及び溶媒は、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルに示されている。シグナルの位置をδ（ｐｐｍ）で示し、溶媒のプロトンに由来するシグナルを基準とみなしている。基準値は、重水素化クロロホルムの場合は７．２４ｐｐｍであり、６重水素化ジメチルスルホキシドの場合は２．４９ｐｐｍであった。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）のプロトンから得られるシグナルを、内部基準とみなす場合もあり、基準値は０ｐｐｍである。ブラケット内には、電気的積分により測定された、各シグナルに対応するプロトンの数、及び以下の略語を使用したシグナルのタイプが示されている：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｄｄ（二重線の二重線の二重線）、ｓ．ｂ．（ブロードなシグナル）、ｃｓ（複雑なシグナル）、ｓ．ａ．Ｄ２Ｏ（重水素化で単純化）、ｄ．ａ．Ｄ２Ｏ（重水素化で消失）。
【００４８】
１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルには、スペクトルの測定に使用した作働周波数及び溶媒が示されている。シグナルの位置は、溶媒の中央シグナルを基準として使用してδ（ｐｐｍ）で示されている。基準値は、重水素化クロロホルムの場合は７７．００ｐｐｍであり、６重水素化ジメチルスルホキシドの場合は３９．５０ｐｐｍである。
【００４９】
ＨＰＬＣ分析を実施して、試料の幾つかの純度又は安定性を決定した際には、以下の条件を使用した：
ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８カラム、５ｍｃｍ、１５０×３．９ｍｍ
温度：３０℃  
溶出剤：Ａ：１００％水、Ｂ：１００％アセトニトリル
組成の勾配：３０分間で０から１００％アセトニトリル、及び１００％アセトニトリルで更に５分間
【００５０】
実施例に関する部分では、以下の略語を使用する：
ＡｃＯＥｔ  酢酸エチル
ＡｃＯＨ  酢酸
ＤＭＳＯ−ｄ６  ６重水素化ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ  エタノール
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ  イソプロピルアルコール（Isopropylic alcohol）
ＲＴ  室温
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
【００５１】
比較例１．（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（メルカプト）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート
【化１３】
2011528691.tif 000014
５００ｍｌのフラスコ中で、国際公開第００／２０４２０号パンフレットにより得られた１０．０ｇ（４０．２ｍｍｏｌ）のＳ−（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルエタンチオアートを、２００ｍＬのメチルアルコールに溶解する。水酸化ナトリウムの１０％メタノール溶液を１００ｍＬ、一度に全て添加する。迅速に覆いをかけ、室温（約２５℃）で１分間撹拌した後、２２，３ｍＬの濃塩酸を一度に全て添加する。それを撹拌し、濃縮して乾燥し、３０℃未満の温度で減圧して溶媒を除去する。
【００５２】
残留物をクロロホルムに懸濁し、その溶液をろ過し、その後無水硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を減圧下で乾燥して、表題産物に対応する８．３ｇの橙黄色油状物を得る。収率は１００％。
【００５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：５．３６〜５．２６（ｍ、１Ｈ、ＣＨＯＮＯ２）、４．９５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、ＣＨＣＨＯＮＯ２）、４．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、ＣＨＣＨＳ）、４．０７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、Ｈ−ＣＨＣＨＳ）、３．９７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、Ｊ＝２．５Ｈｚ  Ｈ−ＣＨＣＨＯＮＯ２）、３．８７〜３．７６（ｍ、２Ｈ、Ｈ−ＣＨＣＨＳ及びＨ−ＣＨＣＨＯＮＯ２）、３．４５〜３．３５（ｍ、１Ｈ、ＣＨＳ）、１．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、ＳＨ）。
【００５４】
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９１．２１（ＣＨＣＨＳ）、８１．２２（ＣＨＯＮＯ２）、８１．０７（ＣＨＣＨＯＮＯ２）、７６．１５（ＣＨ２ＣＨＳ）、６９．２６（ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２）、４２．８２（ＣＨＳ）。
【００５５】
比較例２．（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（ベンジルチオ）ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート
【化１４】
2011528691.tif 000015
実施例１（下記に記述されている）で使用された臭化エチルの代わりに臭化ベンジルを使用することにより、表題化合物を得た。
【００５６】
収率：８１％、ＨＰＬＣ純度：９７．０％。
【００５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３４〜７．２２（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、５．５０〜５．４０（ｍ、１Ｈ、ＣＨＯＮＯ２）、４．９４〜４．８６（ｍ、１Ｈ、ＣＨＣＨＯＮＯ２）、４．４５〜４．４０（ｍ、１Ｈ、ＣＨＣＨＳ）、４．００〜３．７４（ｍ、６Ｈ、２ＣＨ２Ｏ＋ＣＨ２Ｓ）、３．２４（ｂ．ｓ、１Ｈ、ＣＨＳ）。
【００５８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３７．９０（１Ｃ）、１２８．９２（２Ｃ、ＣＨ）、１２８．４７（２Ｃ、ＣＨ）、１２７．０１（１Ｃ、ＣＨ）、８７．７４（ＣＨＣＨＳ）、８２．３３（ＣＨＣＨＯＮＯ２）、８１．４５（ＣＨＯＮＯ２）、７３．３３（ＣＨ２ＣＨＳ）、６８．８１（ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２）、４７．９０（ＣＨＳ）、３４．７０（ＣＨ２Ｓ）。
【００５９】
比較例３．エチル２−（（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ、６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサ−ヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルチオ）アセタート
【化１５】
2011528691.tif 000016
実施例１（下記に記述されている）で使用された臭化エチルの代わりにエチルブロモアセタートを使用することにより、表題化合物を得た。
【００６０】
収率：８６．７％、ＨＰＬＣ純度：９８．９％。
【００６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．５０〜５．４０（ｍ、１Ｈ、ＣＨＯＮＯ２）、４．９１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、ＣＨＣＨＯＮＯ２）、４．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ、ＣＨＣＨＳ）、４．１１（ｑ、２Ｈ、ＯＣＨ２−ＣＨ３）、４．０２〜３．７８（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２Ｏ）、３．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ、ＣＨＳ）、３．４９（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２Ｓ）、１．２０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＣＨ３）。
【００６２】
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６９．８４（ＣＯ）、８７．６１（ＣＨＣＨＳ）、８２．３５（ＣＨＣＨＯＮＯ２）、８１．３８（ＣＨＯＮＯ２）、７３．２６（ＣＨ２ＣＨＳ）、６８．８７（ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２）、６０．９１（ＣＨ２Ｏ）、４８．７６（ＣＨＳ）、３２．５１（ＣＨ２Ｓ）、１３．９９（ＣＨ３）。
【００６３】
実施例４（下記に記述されている）に記述されている方法に類似した方法に従い、比較例２〜３の産物から開始して、以下の産物を得た。
【００６４】
比較例４．（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（（Ｒ，Ｓ）−（ベンジルスルフィニル）ヘキサ−ヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート
【化１６】
2011528691.tif 000017
収率：７３％、ＨＰＬＣ純度：９１．３％、ジアステレオ異性体４０／６０の混合物として。
【００６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３４（ｂ．ｓ．、５Ｈ、Ｐｈ）、５．５３〜５．４２（ｍ、１Ｈ、ＣＨＯＮＯ２）、４．９１（ｂ．ｓ、１Ｈ、ＣＨＣＨＯＮＯ２）、４．８９（ｂ．ｓ、０．５Ｈ、ＣＨＣＨＳ  Ｒエナンチオマー）４．７０〜４．６０（ｍ、０．５Ｈ、ＣＨＣＨＳ  Ｓエナンチオマー）、４．３０〜３．９０（ｍ、６Ｈ、２Ｈ  ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２＋２Ｈ  ＣＨ２ＣＨＳ＋２Ｈ  ＣＨ２Ｓ）、３．７０〜３．５０（ｍ、１Ｈ、ＣＨＳ）。
【００６６】
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３１．２２及び１３１．０２（１Ｃ）、１３０．４１（２Ｃ、ＣＨ）、１２８．５８（２Ｃ、ＣＨ）、１２７．９７（１Ｃ、ＣＨ）、ＣＨＣＨＯＮＯ２、ＣＨＣＨＳ、及びＣＨＯＮＯ２に対応する８３．２４、８２．２０、及び８２．０１、６９．５８（ＣＨ２ＣＨＳ  Ｒエナンチオマーから）、６８．９４（ＣＨ２ＣＨＳ  Ｓエナンチオマーから）、６８．９４（ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２  Ｒエナンチオマーから）、６７．１１（ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２  Ｓエナンチオマーから）、６４．０４（ＣＨＳ  Ｓエナンチオマーから）、６３．８１（ＣＨＳ  Ｒエナンチオマーから）、５６．０８（ＣＨ２Ｓ  Ｒエナンチオマーから）、及び５５．３２（ＣＨ２Ｓ  Ｓエナンチオマーから）。
【００６７】
比較例５．  エチル２−（（Ｒ，Ｓ）−（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサ−ヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）スルフィニル）アセタート
【化１７】
2011528691.tif 000018
収率：８４％、ＨＰＬＣ純度：９８．０％、ジアステレオ異性体の４７／５３混合物として。
【００６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．５３〜５．４６（ｍ、１Ｈ、ＣＨＯＮＯ２）、４．９０（ｂ．ｓ、１Ｈ、ＣＨＣＨＯＮＯ２）、４．９０（ｂ．ｓ、０．５Ｈ、ＣＨＣＨＳ  Ｒエナンチオマー）、４．７１（ｄ、０．５Ｈ、ＣＨＣＨＳ  Ｓエナンチオマー）、４．３０〜３．８０（ｍ、９Ｈ、２Ｈ  ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２＋２Ｈ  ＣＨ２ＣＨＳ＋２Ｈ  ＣＨ２Ｓ＋１Ｈ、ＣＨＳＯ＋ＣＨ２Ｏ）、１．２２（ｔ、３Ｈ、ＣＨ３）。
【００６９】
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６５．９４及び１６５．８１（１Ｃ、ＣＯ）、ＣＨＣＨＯＮＯ２、ＣＨＣＨＳ、及びＣＨＯＮＯ２に対応する８２．８８及び８１．９２、６９．４１（ＣＨ２ＣＨＳ  Ｒエナンチオマーから）、６８．９４（ＣＨ２ＣＨＳ  Ｓエナンチオマーから）、６８．８３（ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２  Ｒエナンチオマーから）、６７．０４（ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２  Ｓエナンチオマーから）、６４．４７（ＣＨＳ  Ｓエナンチオマーから）、６４．３５（ＣＨＳ  Ｒエナンチオマーから）、６１．４１（ＣＨ２Ｏ）、５５．０９（ＣＨ２Ｓ  Ｒエナンチオマーから）及び５４．３５（ＣＨ２Ｓ  Ｓエナンチオマーから）、１３．９３（１Ｃ、ＣＨ３）。
【００７０】
比較例６．（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（（Ｒ）−メチルスルフィニル）ヘキサ−ヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート
【化１８】
2011528691.tif 000019
【００７１】
方法１
【化１９】
2011528691.tif 000020
実施例４（下記に記述されている）に記述されている方法に類似した方法に従って、７．３ｇ（３２．９ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（メチルチオ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート（国際公開第２００５／０３７８４２号パンフレットの実施例３に記載の産物）から開始して、ジアステレオ異性体の６５／３５混合物を含有する６．６ｇの粗反応物を得た。
【００７２】
その結果生じた粗反応物をジオキサンから２回再結晶し、２．９の表題産物を得、ＨＰＬＣによる純度は９５％であった。
【００７３】
方法２
【化２０】
2011528691.tif 000021
７５ｍｌのジクロロメタン中の１２．８６ｇ（４５，２５ｍｍｏｌ）チタン（ＩＶ）イソプロポキシド及び１８．６６ｇ（９０．５ｍｍｏｌ）（＋）−ジエチルＬ−タータラート（Ｌ−ＤＥＴ）混合物に、１０ｇ（４５，２５ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（メチルチオ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート（国際公開第２００５／０３７８４２号パンフレットの実施例３に記載の産物）を添加した。この溶液を−４０℃に冷却し、８ｍｌ（４４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを添加し、−４０℃で５０時間及び室温で２０時間撹拌した。無機塩をろ過した後、ろ過液を減圧下で濃縮し、その結果生じた残留物を１００ｍｌのジエチルエーテルで処理し、撹拌して固形物を取得し、それをろ過して６．３ｇ（６０％）の表題産物を得た。
【００７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．５４〜５．４９（ｍ、１Ｈ、ＣＨＯＮＯ２）、４．９５〜４．８５（ｍ、２Ｈ、ＣＨＣＨＯＮＯ２＋ＣＨＣＨＳ）、４．１５〜３．８９（ｍ、４Ｈ、２Ｈ  ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２＋２Ｈ  ＣＨ２ＣＨＳ）、３．６４〜３．５９（ｍ、１Ｈ、ＣＨＳＯ）、２．６３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３Ｓ）。
【００７５】
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ＣＨＣＨＯＮＯ２、ＣＨＣＨＳ、及びＣＨＯＮＯ２に対応する８２．０４及び８２．００、６９．２９（ＣＨ２ＣＨＳ）、６８．８９（ＣＨ２ＣＨＳ）、６５．６６（ＣＨＳ）、３６．７９（ＣＨ３Ｓ）。
【００７６】
比較例７．（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（（Ｓ）−メチルスルフィニル）ヘキサ−ヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート
【化２１】
2011528691.tif 000022
比較例６の方法１の最初の再結晶からの母液を使用して、溶媒を減圧下で除去し、その結果生じた残留物をジオキサンから再結晶して、１ｇの表題化合物を得、ＨＰＬＣによる純度は９５％であった。
【００７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．５４〜５．４９（ｍ、１Ｈ、ＣＨＯＮＯ２）、４．８８（ｔ、１Ｈ、ＣＨＣＨＯＮＯ２）、４．６７（ｄ、１Ｈ、ＣＨＣＨＳ）、４．２１（ｄｄ、１Ｈ、Ｈ−ＣＨＣＨＳ）、４．０８〜３．８５（ｍ、３Ｈ、２Ｈ  ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２＋１Ｈ  Ｈ−ＣＨＣＨＳ）、３．６４〜３．５９（ｍ、１Ｈ、ＣＨＳＯ）、２．５８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３Ｓ）。
【００７８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ＣＨＣＨＯＮＯ２、ＣＨＣＨＳ、及びＣＨＯＮＯ２に対応する８２．６９及び８２．０４、６８．８２（ＣＨ２ＣＨＳ）、６７．３２（ＣＨ２ＣＨＳ）、６５．８４（ＣＨＳ）、３５．９９（ＣＨ３Ｓ）。
【００７９】
実施例７に記述されている方法のうちの１つに類似した方法に従い、比較例２〜５の産物から開始して、以下の産物を得た。
【００８０】
比較例８．（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（ベンジルスルホニル）ヘキサ−ヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート
【化２２】
2011528691.tif 000023
収率：８６％、ＨＰＬＣ純度：９８．３％。
【００８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４１（ｂ．ｓ．、５Ｈ、Ｐｈ）、５．５４〜５．４６（ｍ、１Ｈ、ＣＨＯＮＯ２）、４．９２（ｂ．ｓ．、２Ｈ、ＣＨＣＨＯＮＯ２＋ＣＨＣＨＳ）、４．６４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２Ｓ）、４．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、ＣＨＳ）、４．０８〜３．８５（ｍ、４Ｈ、２Ｈ  ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２＋２Ｈ  ＣＨ２ＣＨＳ）。
【００８２】
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３１．９５（２Ｃ、ＣＨ）、１２９．５５（１Ｃ、ＣＨ）、１２９．０３（２Ｃ、ＣＨ）、１２７．７０（１Ｃ）、８２．７９（ＣＨＣＨＳ）、８２．３３（ＣＨＣＨＯＮＯ２）、８１．７５（ＣＨＯＮＯ２）、６８．９４（ＣＨ２ＣＨＳ）、６８．２２（ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２）、６５．７６（ＣＨＳ）、５７．１８（ＣＨ２Ｓ）。
【００８３】
比較例９．エチル２−（（Ｒ，Ｓ）−（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサ−ヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）スルホニル）アセタート
【化２３】
2011528691.tif 000024
収率：５４％、ＨＰＬＣ純度：９５．５％。
【００８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．５４〜５．４６（ｍ、１Ｈ、ＣＨＯＮＯ２）、５．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ  ＣＨＣＨＯＮＯ２）、４．９２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．６ＨＺ、ＣＨＣＨＳ）、４．６０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ、ＣＨ２Ｓ）、４．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ、ＣＨＳ）、４．３０〜３．８９（ｍ、６Ｈ、２Ｈ  ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２＋２Ｈ  ＣＨ２ＣＨＳ＋ＯＣＨ２）、１．２２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ３）。
【００８５】
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６２．７３（１Ｃ、ＣＯ）、８２．５２（ＣＨＣＨＳ）、８２．３４（ＣＨＣＨＯＮＯ２）、８１．７３（ＣＨＯＮＯ２）、６８．９７（ＣＨ２ＣＨＳ）、６８．０８（ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２）、６７．４７（ＣＨＳ）、６１．８７（ＯＣＨ２）、５６．６０（ＣＨ２Ｓ）、１３．７７（ＣＨ３）。
【００８６】
比較例１０．（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（ブチルチオ）ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート
【化２４】
2011528691.tif 000025
実施例１（下記に記述されている）で使用された臭化エチルの代わりに１−ブロモブタンを使用することにより、表題化合物を得た。
【００８７】
収率：５３％、ＨＰＬＣ純度：９２．１％。
【００８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．５０〜５．４０（ｍ、１Ｈ、ＣＨＯＮＯ２）、４．９０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、ＣＨＣＨＯＮＯ２）、４．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ、ＣＨＣＨＳ）、４．０２〜３．７６（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２Ｏ）、３．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ、ＣＨＳ）、２．５９（ｔ、２Ｈ、ＣＨ２Ｓ）、１．６０〜１．４５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．４４〜１．２５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、０．８７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＣＨ３）。
【００８９】
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８８．２１（ＣＨＣＨＳ）、８２．３６（ＣＨＣＨＯＮＯ２）、８１．４２（ＣＨＯＮＯ２）、７３．６２（ＣＨ２ＣＨＳ）、６８．７９（ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２）、４８．１７（ＣＨＳ）、３１．０３（ＣＨ２Ｓ）、３０．３０（ＣＨ２）、２１．３４（ＣＨ２）、１３．４７（ＣＨ３）。
【００９０】
比較例１１．（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（Ｒ，Ｓ）−（ブチルスルフィニル）ヘキサ−ヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート
【化２５】
2011528691.tif 000026
実施例４（下記に記述されている）に記述されている方法に類似した方法に従い、比較例１０の産物から開始して、この産物を得た。
【００９１】
収率：６０％、ＨＰＬＣ純度：９３．１％、ジアステレオ異性体の５３／４７混合物として。
【００９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．５３〜５．４６（ｍ、１Ｈ、ＣＨＯＮＯ２）、４．８７（ｂ．ｓ、１Ｈ、ＣＨＣＨＯＮＯ２）、４．８９（ｂ．ｓ、０．５Ｈ、ＣＨＣＨＳ  Ｒエナンチオマー）４．６３（ｄ、０．５Ｈ、ＣＨＣＨＳ  Ｓエナンチオマー）、４．２５〜４．１５（ｄｄ、０．５Ｈ、Ｈ−ＣＨＣＨＳ  Ｓエナンチオマーから）、４．０５〜３．８４（ｍ、３．５Ｈ、２Ｈ  ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２＋０．５Ｈ  Ｈ−ＣＨＣＨＳ  Ｒエナンチオマーから＋１Ｈ  Ｈ−ＣＨＣＨＳ）、３．６７〜３．５５（ｍ、１Ｈ、ＣＨＳＯ）、２．９０〜２．６０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２Ｓ）、１．７５〜１．５５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、１，４５〜１．３０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、０．９１（ｔ、３Ｈ、ＣＨ３）。
【００９３】
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ＣＨＣＨＯＮＯ２、ＣＨＣＨＳ、及びＣＨＯＮＯ２に対応する８３．０８及び８２．００、６９．６６（ＣＨ２ＣＨＳ  Ｒエナンチオマーから）、６８．８７（ＣＨ２ＣＨＳ  Ｓエナンチオマーから）、６８．８７（ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２  Ｒエナンチオマーから）、６７．３２（ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２  Ｓエナンチオマーから）、６４．５１（ＣＨＳ  Ｓエナンチオマーから）、６４．１５（ＣＨＳ  Ｒエナンチオマーから）、４９．８０（ＣＨ２Ｓ  Ｒエナンチオマーから）及び４９．２０（ＣＨ２Ｓ  Ｓエナンチオマーから）、２４．５７及び２４．２９（１Ｃ、ＣＨ２）、２１．３５（１Ｃ、ＣＨ２）、１３，６０（１Ｃ、ＣＨ３）。
【００９４】
比較例１２．（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（ブチルスルホニル）ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート
【化２６】
2011528691.tif 000027
実施例７（下記に記述されている）に記述されている方法に類似した方法に従い、比較例１０又は１１の産物から開始して、この産物を得た。
【００９５】
ＨＰＬＣ純度：９２．３％
【００９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．５４〜５．４６（ｍ、１Ｈ、ＣＨＯＮＯ２）、４．９６〜４．８６（ｍ、２Ｈ、ＣＨＣＨＯＮＯ２＋ＣＨＣＨＳ）、４．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、ＣＨＳ）、４．１２〜３．８５（ｍ、４Ｈ、２Ｈ  ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２＋２Ｈ  ＣＨ２ＣＨＳ）、３．２１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＣＨ２Ｓ）、１．７２〜１．５８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．４８〜１．３０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、０．８９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ  ＣＨ３）。
【００９７】
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８２．８６（ＣＨＣＨＳ）、８２．３９（ＣＨＣＨＯＮＯ２）、８１．７７（ＣＨＯＮＯ２）、６８．９１（ＣＨ２ＣＨＳ）、６８．３９（ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２）、６６．２０（ＣＨＳ）、５０．６５（ＣＨ２Ｓ）、２２．６０（ＣＨ２）、２１．０３（ＣＨ２）、１３．４８（ＣＨ３）。
【００９８】
実施例１．（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（エチルチオ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラートの合成
【化２７】
2011528691.tif 000028
１００ｍＬのフラスコ中で、４．１４ｇ（０．０２ｍｏｌ）の比較例１の産物及び２．９９ｍＬ（０．０４ｍｏｌ）の臭化エチルを、５０ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、１．８５ｇ（０．０２２ｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを添加した。
【００９９】
反応混合物を４０℃で終夜撹拌し、その後５００ｍＬの水を添加し、３×１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥、ろ過、及び濃縮し、粗反応産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーのシリカゲルにかけ、ヘキサン／酢酸エチルの８／２混合液で溶出し、濃縮して乾燥した後、３．０６ｇの表題化合物を白色固形物として得た。
【０１００】
収率：６５％、ＨＰＬＣ純度：９４．６％。
【０１０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．５２〜５．４０（ｍ、１Ｈ、ＣＨＯＮＯ２）、４．８９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、ＣＨＣＨＯＮＯ２）、４．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ、ＣＨＣＨＳ）、４．０２〜３．７６（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２Ｏ）、３．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ、ＣＨＳ）、２．５９（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＣＨ２Ｓ）、１．１９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＣＨ３）。
【０１０２】
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８８．１８（ＣＨＣＨＳ）、８２．３５（ＣＨＣＨＯＮＯ２）、８１．４２（ＣＨＯＮＯ２）、７３．５８（ＣＨ２ＣＨＳ）、６８．７８（ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２）、４７．７８（ＣＨＳ）、２４．６０（ＣＨ２Ｓ）、１４．５５（ＣＨ３）。
【０１０３】
（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−メルカプトヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート（比較例１）から開始し、臭化エチルの代わりに対応するハロゲン化アルキルを用いて、実施例１に記述されている方法に類似した方法に従って、以下の産物を得た。
【０１０４】
実施例２．（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（プロピルチオ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート
【化２８】
2011528691.tif 000029
実施例１で使用された臭化エチルの代わりに１−ブロモプロパンを使用することにより、表題化合物を得た。
【０１０５】
収率：６０％、ＨＰＬＣ純度：９６．２％。
【０１０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．５２〜５．４０（ｍ、１Ｈ、ＣＨＯＮＯ２）、４．９０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、ＣＨＣＨＯＮＯ２）、４．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ、ＣＨＣＨＳ）、４．０２〜３．７６（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２Ｏ）、３．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ、ＣＨＳ）、２．５５（ｔ、２Ｈ、ＣＨ２Ｓ）、１．６５〜１．４５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、０．９３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＣＨ３）。
【０１０７】
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８８．２３（ＣＨＣＨＳ）、８２．３６（ＣＨＣＨＯＮＯ２）、８１．４３（ＣＨＯＮＯ２）、７３．６４（ＣＨ２ＣＨＳ）、６８．８０（ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２）、４８．１０（ＣＨＳ）、３２．６４（ＣＨ２Ｓ）、２２．３２（ＣＨ２）、１３．２２（ＣＨ３）。
【０１０８】
実施例３．（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（アリルチオ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート
【化２９】
2011528691.tif 000030
実施例１で使用された臭化エチルの代わりに臭化アリルを使用して、表題産物を得た。
【０１０９】
収率：８７％、ＨＰＬＣ純度：９９．３％。
【０１１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．９０〜５．７０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ２）、５．４６（ｔ、１Ｈ、ＣＨＯＮＯ２）、５．２０〜５．１０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ２）、４．９０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、ＣＨＣＨＯＮＯ２）、４．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ、ＣＨＣＨＳ）、４．０２〜３．７６（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２Ｏ）、３．３０〜３．２０（ｍ、３Ｈ、ＣＨＳ＋ＣＨ２Ｓ）。
【０１１１】
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３４．１３（ＣＨ＝ＣＨ２）、１１７．６７（ＣＨ＝ＣＨ２）、８７．９２（ＣＨＣＨＳ）、８２．３７（ＣＨＣＨＯＮＯ２）、８１．４４（ＣＨＯＮＯ２）、７３．４３（ＣＨ２ＣＨＳ）、６８．８４（ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２）、４７．４１（ＣＨＳ）、３３．５６（ＣＨ２Ｓ）。
【０１１２】
実施例４．（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（（Ｒ，Ｓ）−エチルスルフィニル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］−フラン−３−イルニトラート
【化３０】
2011528691.tif 000031
実施例１で得られた０．７１ｇ（３ｍｍｏｌ）の産物の５０ｍｌアセトニトリル溶液に、０．７５ｇ（３．３ｍｍｏｌ）の過ヨウ素酸を添加した。反応物を室温で４８時間撹拌し、その後チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液を添加し、その後反応産物を３×１００ｍｌのジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥、ろ過、及び濃縮し、粗反応産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メチルアルコールの９９／１混合液で溶出し、濃縮して乾燥した後、３２０ｍｇの表題化合物を白色固形物として得た。
【０１１３】
収率：４３％、ＨＰＬＣ純度：９９．３５％、ジアステレオ異性体の５１／４９混合物として。
【０１１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．５３〜５．４６（ｍ、１Ｈ、ＣＨＯＮＯ２）、４．８９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、ＣＨＣＨＯＮＯ２）、４．８９（ｄ、０．５Ｈ、ＣＨＣＨＳ  Ｒエナンチオマー）４．４２（ｄ、０．５Ｈ、ＣＨＣＨＳ  Ｓエナンチオマー）、４．２６（ｄｄ、０．５Ｈ、Ｈ−ＣＨＣＨＳ  Ｓエナンチオマーから）、４．０２〜３．７６（ｍ、３．５Ｈ、２Ｈ  ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２＋０．５Ｈ  Ｈ−ＣＨＣＨＳ  Ｒエナンチオマーから＋１Ｈ  Ｈ−ＣＨＣＨＳ）、３．６４〜３．５７（ｍ、１Ｈ、ＣＨＳＯ）、２．９０〜２．５５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２Ｓ）、１．２２（ｄｔ、３Ｈ、ＣＨ３）。
【０１１５】
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ＣＨＣＨＯＮＯ２、ＣＨＣＨＳ、及びＣＨＯＮＯ２に対応する８３．８３、８２．８２、及び８２．７８、７０．３５（ＣＨ２ＣＨＳ  Ｒエナンチオマーから）、６９．６１（ＣＨ２ＣＨＳ  Ｓエナンチオマーから）、６９．５６（ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２  Ｒエナンチオマーから）、６８．０９（ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２  Ｓエナンチオマーから）、６４．７９（ＣＨＳ  Ｓエナンチオマーから）、６４．４４（ＣＨＳ  Ｒエナンチオマーから）、４４．４４（ＣＨ２Ｓ  Ｒエナンチオマーから）及び４３．８６（ＣＨ２Ｓ  Ｓエナンチオマーから）、７，６５及び７．３６（１Ｃ、ＣＨ３）。
【０１１６】
実施例４に記述されている方法に類似した方法に従い、実施例２〜３の産物から開始して、以下の産物を得た。
【０１１７】
実施例５．（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（（Ｒ，Ｓ）−プロピルスルフィニル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート
【化３１】
2011528691.tif 000032
収率：８１％、ＨＰＬＣ純度：９７．９％、ジアステレオ異性体の４６／５４混合物として。
【０１１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．５３〜５．４６（ｍ、１Ｈ、ＣＨＯＮＯ２）、４．８７（ｂ．ｓ、１Ｈ、ＣＨＣＨＯＮＯ２）、４．８９（ｂ．ｓ、０．５Ｈ、ＣＨＣＨＳ  Ｒエナンチオマー）、４．６５（ｄ、０．５Ｈ、ＣＨＣＨＳ  Ｓエナンチオマー）、４．３０〜４．１５（ｄ、０．５Ｈ、Ｈ−ＣＨＣＨＳ  Ｓエナンチオマーから）、４．０５〜３．７６（ｍ、３．５Ｈ、２Ｈ  ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２＋０．５Ｈ  Ｈ−ＣＨＣＨＳ  Ｒエナンチオマーから＋１Ｈ  Ｈ−ＣＨＣＨＳ）、３．６４〜３．５５（ｍ、１Ｈ、ＣＨＳＯ）、２．７５（ｔ、２Ｈ、ＣＨ２Ｓ）、１．７５〜１．５５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．００（ｔ、３Ｈ、ＣＨ３）。
【０１１９】
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ＣＨＣＨＯＮＯ２、ＣＨＣＨＳ、及びＣＨＯＮＯ２に対応する８３．０４及び８２．００、６９．６２（ＣＨ２ＣＨＳ  Ｒエナンチオマーから）、６８．８９（ＣＨ２ＣＨＳ  Ｓエナンチオマーから）、６８．８９（ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２  Ｒエナンチオマーから）、６７．３３（ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２  Ｓエナンチオマーから）、６４．５１（ＣＨＳ  Ｓエナンチオマーから）、６４．１７（ＣＨＳ  Ｒエナンチオマーから）、５１．９３（ＣＨ２Ｓ  Ｒエナンチオマーから）及び５１．３３（ＣＨ２Ｓ  Ｓエナンチオマーから）、１６．２１及び１５．９３（１Ｃ、ＣＨ２）、１３．０４（１Ｃ、ＣＨ３）
【０１２０】
実施例６．（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（（Ｒ，Ｓ）−アリルスルフィニル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート
【化３２】
2011528691.tif 000033
収率：６２％、ＨＰＬＣ純度：９５．１％、ジアステレオ異性体の４４／５６混合物として。
【０１２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．００〜５．７５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ２）、５．５３〜５．３０（ｍ、３Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ２＋ＣＨＯＮＯ２）、４．９５〜４．８３（ｍ、１．５Ｈ、ＣＨＣＨＯＮＯ２＋０．５Ｈ  ＣＨＣＨＳ  Ｒエナンチオマー）、４．６５〜４．６０（ｍ、０．５Ｈ、ＣＨＣＨＳ  Ｓエナンチオマー）、４．３０〜４．２０（ｄ、０．５Ｈ、Ｈ−ＣＨＣＨＳ  Ｓエナンチオマーから）、４．１０〜３．７０（ｍ、３．５Ｈ、２Ｈ  ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２＋０．５Ｈ  Ｈ−ＣＨＣＨＳ  Ｒエナンチオマーから＋１Ｈ  Ｈ−ＣＨＣＨＳ）、３．６４〜２．９０（ｍ、３Ｈ、ＣＨＳ＋ＣＨ２Ｓ）。
【０１２２】
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２７．２６及び１２７．０８（ＣＨ＝ＣＨ２）、１２３．４５（ＣＨ＝ＣＨ２）、ＣＨＣＨＯＮＯ２、ＣＨＣＨＳ、及びＣＨＯＮＯ２に対応する８３．１７、８２．１６、及び８２．００、６９．６５（ＣＨ２ＣＨＳ  Ｒエナンチオマーから）、６８．９１（ＣＨ２ＣＨＳ  Ｓエナンチオマーから）、６８．９１（ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２  Ｒエナンチオマーから）、６７．２１（ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２  Ｓエナンチオマーから）、６３．８４（ＣＨＳ  Ｓエナンチオマーから）、６３．５３（ＣＨＳ  Ｒエナンチオマーから）、５４．２１（ＣＨ２Ｓ  Ｒエナンチオマーから）、及び５３．５５（ＣＨ２Ｓ  Ｓエナンチオマーから）
【０１２３】
実施例７．（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（エチルスルホニル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート
【０１２４】
方法１
【化３３】
2011528691.tif 000034
実施例１で得られた０．７１ｇ（３ｍｍｏｌ）の産物の５０ｍｌアセトニトリル溶液に、２．０５ｇ（９ｍｍｏｌ）の過ヨウ素酸を添加した。反応物を室温で４８時間撹拌し、その後チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液を添加し、反応産物を３×１００ｍｌのジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥、ろ過、及び濃縮し、粗反応物を、４０ｍｌの２−プロパノールと共に撹拌して白色固形物を取得し、それをろ過して５５０ｍｇの表題化合物を得た。
【０１２５】
収率：６８％、ＨＰＬＣ純度：９９．５％。
【０１２６】
方法２
【化３４】
2011528691.tif 000035
実施例４で得られた０．７５ｇ（３ｍｍｏｌ）の産物の５０ｍｌアセトニトリル溶液に、０．７５ｇ（３．３ｍｍｏｌ）の過ヨウ素酸を添加した。反応物を室温で４８時間撹拌し、その後チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液を添加し、反応産物を３×１００ｍｌのジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥、ろ過、及び濃縮し、粗反応産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸ジエチルの１／１混合液で溶出し、濃縮して乾燥した後、６２０ｍｇの表題化合物を白色固形物として得た。
【０１２７】
収率：７７％、ＨＰＬＣ純度：９８．５％。
【０１２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．５１〜５．４６（ｍ、１Ｈ、ＣＨＯＮＯ２）、４．９５〜４．８８（ｍ、２Ｈ、ＣＨＣＨＯＮＯ２＋ＣＨＣＨＳ）、４．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、ＣＨＳ）、４．１２〜３．８８（ｍ、４Ｈ、２Ｈ  ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２＋２Ｈ  ＣＨ２ＣＨＳ）、３．２１（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ２Ｓ）、１．２２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ  ＣＨ３）。
【０１２９】
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８２．８５（ＣＨＣＨＳ）、８２．３０（ＣＨＣＨＯＮＯ２）、８１．６７（ＣＨＯＮＯ２）、６８．８３（ＣＨ２ＣＨＳ）、６８．３５（ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２）、６５．５４（ＣＨＳ）、４５．６１（ＣＨ２Ｓ）、５．４４（ＣＨ３）。
【０１３０】
実施例７に記述されている方法に類似した方法に従い、実施例２〜３及び５〜６の産物から開始して、以下の産物を得た。
【０１３１】
実施例８．（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（プロピルスルホニル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート
【化３５】
2011528691.tif 000036
ＨＰＬＣ純度：９４．２％
【０１３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．５１〜５．４６（ｍ、１Ｈ、ＣＨＯＮＯ２）、４．９３（ｂ．ｓ．、２Ｈ、ＣＨＣＨＯＮＯ２＋ＣＨＣＨＳ）、４．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、ＣＨＳ）、４．１２〜３．８５（ｍ、４Ｈ、２Ｈ  ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２＋２Ｈ  ＣＨ２ＣＨＳ）、３．１９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＣＨ２Ｓ）、１．８０〜１．６０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、０．９９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ  ＣＨ３）。
【０１３３】
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８２．８６（ＣＨＣＨＳ）、８２．３７（ＣＨＣＨＯＮＯ２）、８１．７４（ＣＨＯＮＯ２）、６８．９９（ＣＨ２ＣＨＳ）、６８．３８（ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２）、６６．２０（ＣＨＳ）、５２．５３（ＣＨ２Ｓ）、１４．５６（ＣＨ２）、１２．８３（ＣＨ３）。
【０１３４】
実施例９．（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（アリルスルホニル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート
【化３６】
2011528691.tif 000037
ＨＰＬＣ純度：８８．４％
【０１３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．９４〜５．７２（ｍ、１Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ２）、５．５５〜５．４０（ｍ、３Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ２＋ＣＨＯＮＯ２）、５．００〜４．８５（ｍ．、２Ｈ、ＣＨＣＨＯＮＯ２＋ＣＨＣＨＳ）、４．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、ＣＨＳ）、４．１２〜３．８５（ｍ、６Ｈ、２Ｈ  ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２＋２Ｈ  ＣＨ２ＣＨＳ＋２Ｈ  ＳＣＨ２）。
【０１３６】
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２５．１２（ＣＨ＝ＣＨ２）、１２４．５２（ＣＨ＝ＣＨ２）、８２．７８（ＣＨＣＨＳ）、８２．３４（ＣＨＣＨＯＮＯ２）、８１．７３（ＣＨＯＮＯ２）、６８．９２（ＣＨ２ＣＨＳ）、６８．２９（ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２）、６５．６７（ＣＨＳ）、５６．０３（ＣＨ２Ｓ）。
【０１３７】
実施例１０．Ｓ−（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルエタンチオアートの合成
１０ａ．（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホナートの合成
【化３７】
2011528691.tif 000038
２Ｌフラスコ中で、１００．０ｇ（０．６８４ｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジオール（イソソルビド）を６００ｍｌの水に溶解し、６００ｍｌのトルエンに溶解した１３０，５ｇ（０．６８４ｍｏｌ）の塩化トシルを０℃で添加した。１７０ｍｌの水中４９．５ｇ（０．７５１ｍｏｌ）の水酸化カリウム（８６％）を、０℃で１／２時間にわたって滴加し、反応物を０℃で１時間及び室温で５時間撹拌した。有機相を抽出、乾燥、ろ過、及び減圧下で濃縮し、粗反応産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メチルアルコールの９９／１混合液で溶出し、濃縮して乾燥した後、５０．０ｇの表題産物を得た。
【０１３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４ＨＺ、２ｏ−Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４ＨＺ、２ｍ−Ｈ）、４．９８（ｄ、１Ｈ、ＯＨ）、４．７８（ｓ、１Ｈ、ＣＨＯＴｏｓ）、４．４８〜４．３５（ｍ、２Ｈ、ＣＨＣＨＯＨ＋ＣＨＣＨＯＴｏｓ）、４．１５〜４．００（ｍ、１Ｈ、ＣＨＯＨ）、３．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨＯＴｏｓ）、３．６９（ｔ、１Ｈ、Ｈ−ＣＨＣＨＯＨ）、３．２８（ｔ、１Ｈ、Ｈ−ＣＨＣＨＯＨ）、２．４２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。
【０１３９】
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１４５．３５（１Ｃ、Ｃ−ＳＯ２−）、１３２．６２（１Ｃ、Ｃ−ＣＨ３）、１３０．３５（２Ｃ、ＣＨ）、１２７．６２（２Ｃ、ＣＨ）、８４．８１（ＣＨＣＨＯＳ２−）、８４．５５（ＣＨＯＳＯ２）、８１．６０（ＣＨＣＨＯＨ）、７２．２８（ＣＨ２ＣＨＯＳＯ２−）、７１．５７（ＣＨ２ＣＨＯＨ）、７１．４８（ＣＨＯＨ）、２１．１１（ＣＨ３）。
【０１４０】
１０ｂ．（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホナートの合成
【化３８】
2011528691.tif 000039
１Ｌのフラスコ中で、１０ａで得られた５０．０ｇ（０．１６６ｍｏｌ）の産物を、５５０ｍｌのジクロロメタンに０℃で溶解し、４５．３ｍＬ（０．４９９ｍｏｌ）の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランをｌ／２時間にわたって滴加し、その後９．３５ｇ（０．０３７ｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩（ＰＴＳＰ）を０℃で添加し、反応物を０℃で１時間及び室温で４時間撹拌した。
【０１４１】
有機相を４×４００ｍＬの水で洗浄し、その後有機相を乾燥、ろ過、及び減圧下で濃縮して、７４．３ｇの粗産物を取得し、それを精製せずに次のステップで使用した。
【０１４２】
１Ｈ−ＲＭＮ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）：７．８２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ｏ−ＣＨａｒ）、７．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、ｍ−ＣＨａｒ）、４．８０（ｓ、１Ｈ、ＣＨＣＨＯＴＨＰ）、４．６６〜４．４３（ｓｃ、２Ｈ、ＣＨＯＴｏｓ、ＣＨＴＨＰ）、４．４５〜４．３５（ｍ、１Ｈ、ＣＨＣＨＯＴｏｓ）、４．１５〜４．０５（ｍ、１Ｈ、ＣＨＯＴＨＰ）、３．８５〜３．７５（ｓｃ、４Ｈ、ＣＨ２ＣＨＯＴｏｓ、ＣＨ２ＯＴＨＰ）、３．５０〜３．３０（ｓｃ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＨＯＴＨＰ）、２．４１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．８０〜１．２７（ｓｃ、６Ｈ、３ＣＨ２  ＴＨＰ）。
【０１４３】
１３Ｃ−ＲＭＮ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５０ＭＨｚ）：１４４．３（Ｃａｒ）、１３１．５（Ｃａｒ）、１２９．３（２ＣＨａｒ）、１２６．５（２ＣＨａｒ）、９６．８及び９６．５（ＣＨＴＨＰ）８３．８及び８３．７、８３．２及び８３．０（ＣＨＯＴｏｓ、ＣＨ−ＣＨＯＴｏｓ、）、８０．１及び７９．２（ＣＨＣＨＯＴＨＰ）、７５．９及び７４．３（ＣＨＯＴＨＰ）、７１．２、６９．５、及び６７．６（ＣＨ２ＣＨＯＴｏＳ、ＣＨ２ＣＨＯＴＨＰ）、６０．５及び５９．９（ＣＨ２ＯＴＨＰ）、２８．９（ＣＨ２  ＴＨＰ）、２３．８（ＣＨ２  ＴＨＰ）、２０．０（ＣＨ３−Ｃａｒ）、１７．９及び１７．５（ＣＨ２  ＴＨＰ）。
【０１４４】
１０ｃ．  Ｓ−（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルエタンチオアートの合成
【化３９】
2011528691.tif 000040
１０ｂで得られた産物及び６６．５ｇ（０．５８２ｍｏｌ）のチオ酢酸カリウムを、４５０ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、１１０℃で２６時間加熱した。２Ｌの酢酸エチルを添加し、反応混合物を４×４００ｍＬの水で洗浄し、その後有機相を乾燥、ろ過、及び減圧下で濃縮した。
【０１４５】
粗反応産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／酢酸エチルの１０／１混合液で溶出し、濃縮した後、１６．３ｇの表題化合物を得た。
【０１４６】
１Ｈ−ＲＭＮ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）：４．６７（ｓ、１Ｈ、ＣＨＣＨＯＴＨＰ）、４．６５〜４．５０（ｍ、１Ｈ、ＣＨＣＨＳ）、４．６０〜４．４５（ｍ、１Ｈ、ＣＨＯＴＨＰ）、４．３０〜４．１０（ｓｃ、１Ｈ、ＣＨＯＴＨＰ）、３．９０〜３．７０（ｓｃ、３Ｈ、ＣＨ２ＯＴＨＰ、ＣＨＳ）、３．６０〜３．５０（ｍ、１Ｈ、Ｈ−ＣＨ−ＣＨＳ）、３．５０〜３．３５（ｓｃ、２Ｈ、ＣＨ２−ＣＨＯＴＨＰ）、２．３２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３−Ｃａｒ）、１．８０〜１．２７（ｓｃ、６Ｈ、３ＣＨ２  ＴＨＰ）。
【０１４７】
１３Ｃ−ＲＭＮ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５０ＭＨｚ）：１９４．０（ＣＯ）、９７．０及び９６．４（ＣＨＴＨＰ）、８１．１及び８０．９＋８０．８及び８０．０（ＣＨ−ＣＨＳ、ＣＨ−ＣＨＯ）、７６．６及び７４．９（ＣＨＯＴＨＰ）、７１．２及び７０．９＋７０．３及び６８．６（ＣＨ２−ＣＨＳ、ＣＨ２−ＣＨＯＴＨＰ）、６０．５及び５９．９（ＣＨ２ＯＴＨＰ）、４５．４及び４４．７（ＣＨＳ）、２９．３（ＣＨ２  ＴＨＰ）、２８．９（ＣＨ２  ＴＨＰ）、２３．８（ＣＨ３ＣＯ）、１７．９及び１７．６（ＣＨ２  ＴＨＰ）。
【０１４８】
１０ｄ．  Ｓ−（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルエタンチオアートの合成
【化４０】
2011528691.tif 000041
１０ｃで得られた産物を、８ｍｌの酢酸に５℃で溶解し、酢酸／無水酢酸／硝酸３３．２ｍＬ／７．６ｍＬ／８，１ｍＬの新しく調製した混合液を、１時間にわたって５℃で滴加した。反応混合物を５℃で１時間撹拌した。トルエン（６００ｍＬ）を添加し、反応混合物を、４×４００ｍＬの塩水、４×４００ｍＬの炭酸水素ナトリウム飽和溶液、及び４００ｍＬの水で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、及び減圧下で濃縮した。粗反応産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、トルエンで溶出し、濃縮した後、１．３ｇの表題化合物を得た。
【０１４９】
１Ｈ−ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）：５．３３（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、５．４Ｈｚ、２．８Ｈｚ、ＣＨＯＮＯ２）、４．９１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４．８Ｈｚ、ＣＨＣＨＯＮＯ２）、４．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４．８Ｈｚ、ＣＨＣＨＳ）、４．２０〜３．８０（ｍ、４Ｈ、ＣＨＳ、Ｈ−ＣＨＣＨＳ、ＣＨ２−ＣＨＯＮＯ２）、３．５６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１１．２Ｈｚ、Ｈ−ＣＨＣＨＳ）、２．３４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３ＣＯ）。
【０１５０】
１３Ｃ−ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３、５０ＭＨｚ）：１９４．５（Ｃ＝Ｏ）、８３．４（ＣＨＣＨＳ）、８２．２（ＣＨ−ＣＨＯＮＯ２）、８１．６（ＣＨＯＮＯ２）、７１．８（ＣＨ２−ＣＨＳ）、６９．６（ＣＨ２−ＣＨＯＮＯ２）、４４．７（ＣＨＳ）、３０．４（ＣＨ３ＣＯ）。
【０１５１】
１０ｄで得られたＳ−（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルエタンチオアートから開始して、比較例１に記述されている方法と類似した方法に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−メルカプトヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラートを、第１のステップで得た。これから、実施例１および２に記述されている方法に類似した方法に従って、以下の産物を得ることができる。
【０１５２】
実施例１１．（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（エチルチオ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート
【化４１】
2011528691.tif 000042
収率：９３％、ＨＰＬＣ純度：９１．２％。
【０１５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．５２〜５．４０（ｍ、１Ｈ、ＣＨＯＮＯ２）、４．８６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、ＣＨＣＨＯＮＯ２）、４．４４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、ＣＨＣＨＳ）、４．１０〜３．１０（ｍ、５Ｈ、ＣＨ２ＣＨＳ＋ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２＋ＣＨＳＥｔ）、２．５５（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ２Ｓ）、０．９１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ３）。
【０１５４】
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８２．７６（ＣＨＣＨＳ）、８２．９５（ＣＨＣＨＯＮＯ２）、８２．０５（ＣＨＯＮＯ２）、７３．１１（ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２）、６８．９７（ＣＨ２ＣＨＳ）、４６．４９（ＣＨＳ）、２５．４６（ＣＨ２）、１５．５１（ＣＨ３）。
【０１５５】
実施例１２．（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（プロピルチオ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート
【化４２】
2011528691.tif 000043
収率：４０％、ＨＰＬＣ純度：９６．５％。
【０１５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．５２〜５．４０（ｍ、１Ｈ、ＣＨＯＮＯ２）、４．８５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、ＣＨＣＨＯＮＯ２）、４．４３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、ＣＨＣＨＳ）、３．４０〜３．１０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＨＳ）、２．５０（ｂ．ｓ．、２Ｈ、ＣＨ２Ｓ）、１．６０〜１．４０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、０．９１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ３）。
【０１５７】
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８３．２１（ＣＨＣＨＳ）、８２．９４（ＣＨＣＨＯＮＯ２）、８２．０６（ＣＨＯＮＯ２）、７３．０９（ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２）、６８．９７（ＣＨ２ＣＨＳ）、４６．７７（ＣＨＳ）、３３．５１（ＣＨ２Ｓ）、２３．１６（ＣＨ２）、１３．０９（ＣＨ３）。
【０１５８】
実施例４に記述されている方法に類似した方法に従い、実施例１１〜１２で得られた産物から開始して、以下の産物を得た。
【０１５９】
実施例１３  （３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（Ｒ，Ｓ）−エチルスルフィニル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート
【化４３】
2011528691.tif 000044
粗反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーのシリカゲルにかけ、酢酸エチルで溶出することにより、表題化合物のジアステレオマーの各々を得た。
【０１６０】
ジアステレオマー１
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．５０〜５．４２（ｍ、１Ｈ、ＣＨＯＮＯ２）、４．９１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、ＣＨＣＨＯＮＯ２）、４．７０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、ＣＨＣＨＳ）、４．２５〜３．８０（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２＋ＣＨ２ＣＨＳ）、３．６３〜３．５０（ｍ、１Ｈ、ＣＨＳ）、３．００〜２．７０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２Ｓ）、１．２２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＣＨ３）。
【０１６１】
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８２．９２（ＣＨＣＨＳ）、８２．６０（ＣＨＣＨＯＮＯ２）、８１．８５（ＣＨＯＮＯ２）、６９．３４（ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２）、６９．１８（ＣＨ２ＣＨＳ）、６２．２４（ＣＨＳ）、４４．２８（ＣＨ２Ｓ）、６．３５（ＣＨ３）。
【０１６２】
ジアステレオマー２
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．５５〜５．４８（ｍ、１Ｈ、ＣＨＯＮＯ２）、４．９４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、ＣＨＣＨＯＮＯ２）、４．６７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、ＣＨＣＨＳ）、４．１０〜３．８０（ｍ、３Ｈ、ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２＋ＣＨＳ）、３．５８〜３．５２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＨＳ）、２．７０〜２．５５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２Ｓ）、１．１９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＣＨ３）。
【０１６３】
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８２．８９（ＣＨＣＨＳ）、８２．５４（ＣＨＣＨＯＮＯ２＋ＣＨＯＮＯ２）、６９．４９（ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２）、６６．６８（ＣＨ２ＣＨＳ）、６４．２７（ＣＨＳ）、４３．８９（ＣＨ２Ｓ）、６．０８（ＣＨ３）。
【０１６４】
実施例１４．（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（Ｒ，Ｓ）−プロピルスルフィニル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート
【化４４】
2011528691.tif 000045
粗反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶出することにより、表題化合物のジアステレオマーの各々を得た。
【０１６５】
ジアステレオマー１
ＨＰＬＣ純度：９６．０％
【０１６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：５．３６〜５．２８（ｍ、１Ｈ、ＣＨＯＮＯ２）、４．９２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、ＣＨＣＨＯＮＯ２）、４．７２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、ＣＨＣＨＳ）、４．４５〜４．２５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２）、４．０８〜３．８６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＨＳ）、３．４３〜３．３２（ｍ、１Ｈ、ＣＨＳ）、３．００〜２．７０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２Ｓ）、２．００〜１．７５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．０９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ３）。
【０１６７】
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８２．９１（ＣＨＣＨＳ）、８２．５８（ＣＨＣＨＯＮＯ２）、８０．４０（ＣＨＯＮＯ２）、７０．６１（ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２）、６９．５２（ＣＨ２ＣＨＳ）、６４．９１（ＣＨＳ）、５３．８８（ＣＨ２Ｓ）、１５．９９（ＣＨ２）、１３．１４（ＣＨ３）。
【０１６８】
ジアステレオマー２
ＨＰＬＣ純度：９５．８％
【０１６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：５．３８〜５．３１（ｍ、１Ｈ、ＣＨＯＮＯ２）、４．９３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、ＣＨＣＨＯＮＯ２）、４．８１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、ＣＨＣＨＳ）、４．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、ＣＨＳ）、４．０７〜３．８８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２）、３．７６〜３．３９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＨＳ）、２．７５〜２．４０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２Ｓ）、１．９５〜１．７０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．０５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ３）。
【０１７０】
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８２．６４（ＣＨＣＨＳ）、８２．４５（ＣＨＣＨＯＮＯ２）、８１．２０（ＣＨＯＮＯ２）、６９．８２（ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２）、６６．８２（ＣＨ２ＣＨＳ）、６５．８２（ＣＨＳ）、５３．５９（ＣＨ２Ｓ）、１５．７３（ＣＨ２）、１２．９８（ＣＨ３）。
【０１７１】
実施例７に記述されている方法に類似した方法に従い、実施例１１〜１２又は１３〜１４で得られた産物から開始して、以下の産物を得た。
【０１７２】
実施例１５．（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（エチルスルホニル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート
【化４５】
2011528691.tif 000046
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．５８〜５．４４（ｍ、１Ｈ、ＣＨＯＮＯ２）、４．９０（ｔ，ｌＨ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、ＣＨＣＨＯＮＯ２）４．７５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、ＣＨＣＨＳ）、４．２７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨＳ）、４．０７〜３．８５（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２＋ＣＨ２ＣＨＳ）、３．１７（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ２Ｓ）、１．２１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ３）。
【０１７３】
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８２．８１（ＣＨＣＨＳ）、８１．８４（ＣＨＣＨＯＮＯ２）、８１．６８（ＣＨＯＮＯ２）、６９．５４（ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２）、６７．５１（ＣＨ２ＣＨＳ）、６３．２６（ＣＨＳ）、４８．００（ＣＨ２Ｓ）、５．３１（ＣＨ３）。
【０１７４】
実施例１６．（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（プロピルスルホニル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルニトラート
【化４６】
2011528691.tif 000047
ＨＰＬＣ純度：８８．６８％
【０１７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：５．３６〜５．２４（ｍ、１Ｈ、ＣＨＯＮＯ２）、５．１０〜４．７０（ｍ、２Ｈ、ＣＨＣＨＯＮＯ２＋ＣＨＣＨＳ）、４．４５〜３．９０（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２＋ＣＨ２ＣＨＳ）、３．６８（ｂ．ｓ．、１Ｈ、ＣＨＳ）、３．３０〜２．９０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２Ｓ）、２．１０〜１．８０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．１０（ｔ、３Ｈ、ＣＨ３）。
【０１７６】
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８２．９４（ＣＨＣＨＳ）、８１．６４（ＣＨＣＨＯＮＯ２）、８０．４７（ＣＨＯＮＯ２）、７０．０５（ＣＨ２ＣＨＯＮＯ２）、６７．９９（ＣＨ２ＣＨＳ）、６６．０７（ＣＨＳ）、５５．７４（ＣＨ２Ｓ）、１４．６５（ＣＨ２）、１３．２０（ＣＨ３）。
【０１７７】
抗血栓活性の評価
実験手順
体重が２５０〜３００ｇの雄ウィスターラットを５日間の馴化期間後に使用し、動物は、処置のために各８匹の群に分割した。全実験において、１０ｍｌ／ｋｇの投与容積を用いた経口経管栄養により、９０μｍｏｌ／ｋｇの各産物でラットを処置した。産物を溶解するために使用した溶媒は、蒸留水中１％クレモフォールＥＬ２７９６３、１％トウィーン８０、及び０．５％メトセルＥ−１５からなっていた。飲料水を自由に摂取させた８時間の絶食期間後、各産物を血栓誘導の１時間前に経管栄養で投与した。
【０１７８】
血栓形成は、Ｆｅｕｅｒｓｔｅｉｎ  ＧＺらにより記述され、後にＫｕｒｚらにより改変されたものと同じ手順を使用して、頚動脈に適用された７０％ＦｅＣｌ３溶液包埋パッチを使用して誘導した（Feuerstein GZ, et al Artherioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1999, 19:2554-2562、Kurz KD, et al Thromb. Res. 1990, 60:269-280）。抗血栓効能を、投与後の様々な時点で評価した。ラットに、ペントバルビタールナトリウムで麻酔をかけ、その後外科手術台に置かれた保温毛布上に背臥位で配置し、３７℃に加温した。左頚動脈を切開し、電磁血流計を動脈に設置して血流を測定した。血栓刺激の適用後、血流をその後３０分間モニターした。血流が０，０ｍｌ／分に達した時、血管が血栓により閉塞されたとみなした。
【０１７９】
データを、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍプログラムを使用して分割表により分析した。Ｐ値は、フィッシャーの直接確率検定を使用して計算し、ｐ＜０．０５の値を統計的に有意であるとみなした。結果は、保護された動物の％として表した。
【表１】
2011528691.tif 000048
【０１８０】
抗狭心症活性の評価
体重が２５０〜３００ｇの雄ウィスターラットを５日間の馴化期間後に使用し、動物は、各処置のために８匹の群に分割した。全実験において、別様に指示のない限り、１０ｍｌ／ｋｇの投与容積を用いた経口経管栄養により、９０μｍｏｌ／ｋｇの各産物でラットを処置した。産物を溶解するために使用した溶媒は、蒸留水中１％クレモフォールＥＬ２７９６３、１％トウィーン８０、及び０．５％メトセルＥ−１５からなっていた。飲料水を自由に摂取させた８時間の絶食期間後、各産物を狭心症誘導の１時間前に経管栄養で投与した。
【０１８１】
抗狭心症活性を試験するために使用した手順は、Ｈｉｒａｔａ  Ｙらにより記述された手順であった（Hirata Y, et al. Journal of Cardiovascular Pharmacology 1998, 31:322-326）。
【０１８２】
処置後、動物にペントバルビタールで麻酔をかけ、標準肢誘導ＩＩ心電図記録用に電極を設置した（Ｇｒａｓｓ社製ポリグラフ７型、増幅器７ＤＡ、及び前置増幅器７Ｐｌ）。
【０１８３】
冠動脈閉塞により引き起こされる冠動脈狭心症を誘導するために、３５％塩化第二鉄包埋ミニパッチを、左心耳直下の左冠動脈前下行枝に適用した。全ての群で、パッチ適用後にＥＣＧを１０分間記録した。Ｓ波振幅の短縮を、記録されたＥＣＧで測定した。データを、ペンティアムＰＣに接続されたＢｉｏｐａｃシステムＭＰ１００型で収集した。結果は、未処置対照と比べたＳ波減少の阻害％として表した。
【０１８４】
【表２】
2011528691.tif 000049
【０１８５】
表１及び２から理解できるように、本発明の化合物は、当分野の技術水準に属する比較化合物の活性より長期間持続する優れた抗狭心症活性及び／又は抗血栓活性を有する。
【国際調査報告】
2011528691.tif 000051
2011528691.tif 000052
2011528691.tif 000053
2011528691.tif 000054