(57)【要約】  本発明は、抗潰瘍薬の合成に有用な中間体を調製する新規方法に関する。本発明は、抗潰瘍薬の中間体を調製する方法を提供し、この方法は、従来の方法に比べて、高純度の化合物を、高収率で、安い製造コスト及び短い製造時間で得ることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１で表される化合物を、式２で表される化合物、すなわち、２−メルカプト−５−アミノベンズイミダゾールと反応させて、式３で表される５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−メルカプトベンズイミダゾールを調製する方法。
【化１】
2011520873.tif 000009
（Ｒは、Ｃ１−６アルキルを表す。）
【化２】
2011520873.tif 000010
【化３】
2011520873.tif 000011
【請求項２】
式３で表される化合物を調製する方法であって、
式１で表される化合物および式２で表される化合物（２−メルカプト−５−アミノベンズイミダゾール）を、酸および反応溶媒を用いて環化する工程；
塩基水溶液を加えて中和した後、有機層を分離する工程；ならびに、
前記有機層を乾燥および濃縮した後に、結晶化溶媒を用いて、式３で表される前記化合物を結晶化する工程、
を含む方法。
【化４】
2011520873.tif 000012
（ＲはＣ１−６アルキルを表す。）
【化５】
2011520873.tif 000013
【化６】
2011520873.tif 000014
【請求項３】
前記環化により得られた生成物に、抽出溶媒を加える工程をさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記抽出溶媒が、テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタン、低級アルカノール、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタンおよび酢酸エチルを含む群から選択される少なくとも１つである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記酸が、スルホン酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グルコン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフチルスルホン酸、スルファニル酸、カンファースルホン酸、キナ酸、ｏ−メチレンマンデル酸、水素ベンゼンスルホン酸および酒石酸を含む群から選択される少なくとも１つである、請求項２または請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記反応溶媒が、水、キシレン、トルエン、テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタン、低級アルカノール、アセトン、エーテル、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよびその混合物を含む群から選択される、請求項２または請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記塩基水溶液が、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、炭酸カルシウム水溶液、ナトリウムメトキシド水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、ピリジン水溶液、アンモニア水、トリエチルアミン水溶液およびエチルジイソプロピルアミン水溶液を含む群から選択される少なくとも１つである、請求項２または請求項３に記載の方法。
【請求項８】
乾燥剤が、無水硫酸マグネシウムおよび無水硫酸ナトリウムを含む群から選択される少なくとも１つである、請求項２または請求項３に記載の方法。
【請求項９】
前記結晶化溶媒が、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、エーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトンおよびその混合物を含む群から選択される、請求項２または請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
前記環化において、０〜１５０℃で、１〜１０時間撹拌を行う、請求項２または請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
前記環化の後に得られた生成物を−１５〜５０℃に冷却する、請求項２または請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
前記環化において、緩衝剤として無水酢酸ナトリウムを使用する、請求項２または請求項３に記載の方法。
【請求項１３】
式１中のＲが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルを含む群から選択される、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗潰瘍薬の合成に有用な中間体を調製する新規方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
胃／十二指腸潰瘍は、例えば精神的ストレス、食習慣、スパイスのきいた食品の摂取、等の種々の要因によって引き起こされる消化器系疾患であり、主に、過酸による胃粘膜損傷によって引き起こされる。胃／十二指腸潰瘍の治療薬として、胃酸を中和するための制酸薬、抗ペプシン薬、胃粘膜保護薬、胃酸分泌を抑制するための抗コリン作動薬、副交感神経遮断薬、胃粘膜保護薬、Ｈ２受容体アンタゴニスト、等が挙げられる。しかしながら、制酸薬などの従来の胃潰瘍治療薬、および中枢神経系作用薬では、満足できるような効果が得られず、かつ、長期投与によって副作用が引き起こされる可能性があるため、近年、Ｈ２受容体アンタゴニスト、すなわち、新たな作用機構を有する胃／十二指腸潰瘍治療薬の使用が増えてきている。
【０００３】
また、オメプラゾールなどのＰＰＩ薬は、その抗潰瘍効果が、例えばシメチジン、ファモチジン、ラニチジン等の、従来のＨ２受容体アンタゴニストなどの抗潰瘍効果よりもずっと大きいと証明されたため、様々な種類の製剤にされており、広く使用されている。一方、本発明の発明者らは、新規ＰＰＩ化合物を開発すべく長期間研究を行った結果、従来のＰＰＩ化合物に比べて副作用が少なく、改善された治療効果を有する化合物であるイラプラゾール（ｉｌａｐｒａｚｏｌｅ）を発明した。この発明は、韓国（韓国特許第１７９４０１号）および諸外国において特許登録された。反応スキーム１は、イラプラゾールの一般的な調製方法を説明するものである。
【０００４】
［反応スキーム１］
【化１】
2011520873.tif 000002
【０００５】
【化２】
2011520873.tif 000003
【０００６】
【化３】
2011520873.tif 000004
【０００７】
反応スキーム１は、５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−メルカプトベンズイミダゾール、すなわち、式３で表される化合物を調製する方法を説明するものであり、この方法には、式２で表される２−メルカプト−５−アミノベンズイミダゾール（１００ｇ、０．６１モル）、テトラヒドロフラン（１２００ｍｌ）およびスクシンアルデヒド（５７．３４ｇ、０．６７モル）を加え、次いで１０℃以下に冷却する工程；テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解させた塩化チタン（１１．５７ｇ、０．０６モル）溶液を加える工程；この混合物を６０℃で１５時間撹拌し、水を加える工程；ならびに、層分離後、結晶化を行う工程、が含まれる。一方、従来の調製方法には、低収率（約２１％）および低純度が原因で、後続の反応において多量の副産物が生じ、また、反応時間が長くなりすぎる、という点で不都合がある。加えて、この方法に使用されるスクシンアルデヒドは高価であるため、製造コストが増加する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、本発明は、先行技術において生じる上述の課題を解決するためになされたものであり、本発明は、式３で表される化合物を調製する方法を提供し、この方法は、従来の方法に比べて、高純度の化合物を、高収率で、安い製造コスト及び短い製造時間で得ることができる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式１で表される化合物を、式２で表される化合物（すなわち、２−メルカプト−５−アミノベンズイミダゾール）と反応させることにより、式３で表される化合物（すなわち、抗潰瘍薬の中間体）を調製する方法を提供する。
【００１０】
【化４】
2011520873.tif 000005
【００１１】
【化５】
2011520873.tif 000006
【００１２】
【化６】
2011520873.tif 000007
【００１３】
上記式において、ＲはＣ１−６アルキルである。
【００１４】
本発明の一実施形態によれば、当該調製方法には、式１で表される化合物および式２で表される化合物（２−メルカプト−５−アミノベンズイミダゾール）を、酸および反応溶媒を用いて環化する工程；塩基水溶液を加えることによって、中和後、有機層を分離する工程；ならびに、この有機層を乾燥および濃縮した後に、結晶化溶媒を用いることによって、式３で表される化合物を結晶化する工程が含まれる。
【００１５】
本発明の別の実施形態によれば、当該調製方法には、環化工程の後に、得られた生成物に抽出溶媒を加える工程がさらに含まれてもよい。
【００１６】
本発明のさらなる実施形態によれば、当該調製方法には、式１で表される化合物および式２で表される化合物（２−メルカプト−５−アミノベンズイミダゾール）に、酸および反応溶媒を加えて撹拌することにより、式１で表される化合物および式２で表される化合物を環化する工程；得られた生成物に抽出溶媒を加え、かつ、塩基水溶液を加えることによって中和した後、有機層を分離する工程；ならびに、分離した有機層を、乾燥剤を使用することによって乾燥させて濃縮し、最終化合物を、結晶化溶媒を用いることによって結晶化する工程が含まれる。
【００１７】
本発明において、環化工程で使用することができる酸として、次のものを挙げることができる：スルホン酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グルコン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフチルスルホン酸、スルファニル酸、カンファースルホン酸、キナ酸、ｏ−メチレンマンデル酸、水素ベンゼンスルホン酸（ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｂｅｎｚｅｎｅ  ｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）および酒石酸を含む群から選択される少なくとも１物質；好ましくは、スルホン酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グルコン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸およびメタンスルホン酸を含む群から選択される少なくとも１物質；ならびに、より好ましくは、酢酸またはトルエンスルホン酸。
【００１８】
本発明において、環化工程で使用することができる反応溶媒は、次の群から選択してよい：水、キシレン、トルエン、テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタン、低級アルカノール、アセトン、エーテル、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよびその混合物を含む群；好ましくは、水、キシレン、トルエン、テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタン、低級アルカノール、アセトンおよびその混合物を含む群；ならびに、より好ましくは、水、キシレン、テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタンおよびその混合物を含む群。
【００１９】
本発明では、環化反応において、温度は特に限定されないが、０〜１５０℃で、好ましくは０〜８０℃で、および、より好ましくは室温〜８０℃で、混合物を撹拌してもよい。また、撹拌時間は特に限定されないが、好ましくは１〜１０時間の範囲であってもよい。
【００２０】
本発明では、環化反応において、さらに、無水酢酸ナトリウムなどの緩衝剤を用いてもよい。
【００２１】
本発明では、環化反応の後、さらに、得られた生成物を冷却してもよい。ここで、冷却温度は特に限定されないが、−１５〜５０℃、好ましくは−１５〜３０℃、より好ましくは０℃〜室温、の範囲であってよく、最も好ましくは５℃であってよい。
【００２２】
本発明では、抽出工程において使用することができる抽出溶媒として、次のものを挙げることができる：テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタン、低級アルカノール、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタンおよび酢酸エチルを含む群から選択される少なくとも１つ；好ましくは、テトラヒドロフランおよび１，２−ジクロロエタンを含む群から選択される少なくとも１つ；ならびに、より好ましくは、テトラヒドロフラン。
【００２３】
本発明では、中和および／または層分離工程において使用することができる塩基水溶液として、次のものを挙げることができる：水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、炭酸カルシウム水溶液、ナトリウムメトキシド水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、ピリジン水溶液、アンモニア水、トリエチルアミン水溶液およびエチルジイソプロピルアミン水溶液を含む群から選択される少なくとも１つ；好ましくは、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液および炭酸カルシウム水溶液を含む群から選択される少なくとも１つ；ならびに、より好ましくは水酸化ナトリウム水溶液。
【００２４】
本発明において使用してもよい乾燥剤は、特に限定されないが、無水硫酸マグネシウムおよび無水硫酸ナトリウムを含む群から選択される少なくとも１物質であってもよい。
【００２５】
本発明において使用してもよい結晶化溶媒は、特に限定されないが、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、エーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトンおよびその混合物を含む群から選択される物質であってもよく、好ましくは、ｎ−ヘキサン、酢酸エチルおよびその混合物を含む群から選択される物質であってよい。
【００２６】
本発明では、式１において、ＲはＣ１−６アルキルであってよく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、およびヘキシル、好ましくは、メチル、エチルまたはプロピル、より好ましくはメチルまたはエチル、ならびに最も好ましくはメチルであってよい。
【００２７】
本発明の抗潰瘍薬の中間体（式３で表される化合物）を調製する方法を、反応スキーム２に示す。
【００２８】
［反応スキーム２］
【化７】
2011520873.tif 000008
【００２９】
式１で表される化合物は市販されている。しかしながら、これまで、抗潰瘍薬の合成において、式１で表される化合物は、式２で表される化合物との反応を介して式３で表される化合物へと調製されることはなかった。ここで、式１中のＲはＣ１−６アルキルである。
【発明の効果】
【００３０】
本発明は、抗潰瘍薬の中間体を調製する方法を提供し、この方法は、従来の方法に比べて、高純度の化合物を、高収率で、安い製造コスト／短い製造時間で得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
以下、下記の実施例を参照して、本発明を詳細に説明する。しかしながら、以下の実施例は単に説明のためのものであり、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００３２】
水（１００ｍｌ）および無水酢酸ナトリウム（１６．０２ｇ、０．２０モル）を加え、次いで２−メルカプト−５−アミノベンズイミダゾール（３２．２７ｇ、０．２０モル）、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（２８．４ｇ、０．２１モル）、および酢酸（１００ｍｌ）を加えた。次いで、５０℃で４時間撹拌を行った。得られた生成物を５℃に冷却し、そこにテトラヒドロフラン（４２０ｍｌ）を加えた。この混合物を水酸化ナトリウム水溶液で中和し、水（１３０ｍｌ）を加えて層分離を行った。次いで、有機層を水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、次いで酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンで結晶化させて最終化合物、すなわち、式３で表される５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−メルカプトベンズイミダゾールを得た。次いで、得られた化合物を確認した。
【００３３】
Ｍ．Ｐ．  ３１１．８℃。Ｃ１１Ｈ９Ｎ３Ｓについて直接導入ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ（相対強度）２１５（Ｍ＋、１００）
【００３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ６．２２（ｔ、２Ｈ）、７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｔ、２Ｈ）、１２．４６（ｂ、１Ｈ）
【００３５】
収量：３５．７ｇ（８５％）
【実施例２】
【００３６】
２−メルカプト−５−アミノベンズイミダゾール（２０ｇ、０．１２モル）、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（１５．９ｇ、０．１２モル）および酢酸（６０ｍｌ）を加え、６０℃で５時間撹拌した。得られた生成物を５℃に冷却し、そこに水（１５０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）を加えた。次いで、この混合物を水酸化ナトリウム水溶液で中和した。層分離後、有機層を水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、次いで酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンで結晶化させて最終化合物を得た。
【００３７】
収量：１５．５ｇ（６０％）
【実施例３】
【００３８】
２−メルカプト−５−アミノベンズイミダゾール（２０ｇ、０．１２モル）、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（１５．９ｇ、０．１２モル）、酢酸（６０ｍｌ）、および無水酢酸ナトリウム（９．８ｇ、０．１２モル）を加え、６０℃で４時間撹拌した。得られた生成物を５℃に冷却し、そこに水（１５０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）を加えた。ついで、この混合物を水酸化ナトリウム水溶液で中和した。層分離後、有機層を水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、次いで酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンで結晶化させて最終化合物を得た。
【００３９】
収量：１８．０７ｇ（７０％）
【実施例４】
【００４０】
２−メルカプト−５−アミノベンズイミダゾール（２０ｇ、０．１２モル）、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（１５．９ｇ、０．１２モル）および酢酸（６０ｍｌ）を加え、次いで水（１２０ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（１８０ｍｌ）を加えた。次いで、６０℃で４時間撹拌を行った。得られた生成物を濃縮し、５℃に冷却し、そこにテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）を加えた。次いで、この混合物を水酸化ナトリウム水溶液で中和し、水（１５０ｍｌ）を加えて層分離を行った。有機層を水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、次いで酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンで結晶化させて最終化合物を得た。
【００４１】
収量：１７．３ｇ（６７％）
【実施例５】
【００４２】
２−メルカプト−５−アミノベンズイミダゾール（２０ｇ、０．１２モル）、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（１５．９ｇ、０．１２モル）、および水（２４０ｍｌ）を加え、６０℃で６時間撹拌した。得られた生成物を室温まで冷却し、そこにテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）を加えた。層分離後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、次いで酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンで結晶化させて最終化合物を得た。
【００４３】
収量：１３．４ｇ（５２％）
【実施例６】
【００４４】
２−メルカプト−５−アミノベンズイミダゾール（２０ｇ、０．１２モル）および２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（１５．９ｇ、０．１２モル）を加え、次いで水（１８０ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（１８０ｍｌ）を加えた。次いで、６０℃で６時間撹拌を行った。得られた生成物を濃縮し、室温まで冷却し、そこにテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）を加えた。層分離後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、次いで酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンで結晶化させて最終化合物を得た。
【００４５】
収量：１７．８ｇ（６９％）
【実施例７】
【００４６】
２−メルカプト−５−アミノベンズイミダゾール（３０ｇ、０．１８モル）、無水酢酸ナトリウム（１４．９ｇ、０．１８モル）を加え、次いで酢酸（９０ｍｌ）、水（１８０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１３５ｍｌ）および２，５−ジメトキシヒドロフラン（４７．９ｇ、０．３６モル）を加えた。次いで、６０℃で７時間撹拌を行った。得られた生成物を５℃に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液で中和した。層分離後、有機層を水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、次いで酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンで結晶化させて最終化合物を得た。
【００４７】
収量：２４．６２ｇ（６３％）
【実施例８】
【００４８】
水（１００ｍｌ）および無水酢酸ナトリウム（１６．０２ｇ、０．１９モル）を加え、２−メルカプト−５−アミノベンズイミダゾール（３２．２７ｇ、０．１９モル）、２，５−ジエトキシテトラヒドロフラン（２８．４ｇ、０．２１モル）、および酢酸（１００ｍｌ）を加えた。次いで、５０℃で５時間撹拌を行った。得られた生成物を５℃に冷却し、そこにテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）を加えた。次いで、この混合物を水酸化ナトリウム水溶液で中和し、水（１３０ｍｌ）を加えて層分離を行った。有機層を水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、次いで酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンで結晶化させて最終化合物を得た。
【００４９】
収量：２９．４ｇ（７０％）
【実施例９】
【００５０】
２−メルカプト−５−アミノベンズイミダゾール（１５ｇ、０．０９モル）、１，２−ジクロロエタン（１５０ｍｌ）、および水（１５０ｍｌ）を加え、次いで２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（１３．２ｇ、０．１モル）、パラトルエンスルホン酸（５．１８ｇ、０．０３モル）、およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を加えた。次いで、６０℃で５時間撹拌を行った。得られた生成物を５℃に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液で中和した。層分離後、有機層を水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、次いで酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンで結晶化させて最終化合物を得た。
【００５１】
収量：１０．１６ｇ（５２％）
【実施例１０】
【００５２】
キシレン（１００ｍｌ）および無水酢酸ナトリウム（１６．０２ｇ、０．２０モル）を加え、２−メルカプト−５−アミノベンズイミダゾール（３２．２７ｇ、０．２０モル）、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（２８．４ｇ、０．２１モル）および酢酸（１００ｍｌ）を加えた。次いで、１５０℃で２時間撹拌を行った。得られた生成物を濃縮し、５０℃に冷却し、そこに水（２４０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（４２０ｍｌ）を加えた。次いで、この混合物を水酸化ナトリウム水溶液で中和した。層分離後、有機層を水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、次いで酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンで結晶化させて最終化合物を得た。
【００５３】
収量：１４．７ｇ（３５％）
【実施例１１】
【００５４】
水（１００ｍｌ）および無水酢酸ナトリウム（１６．０２ｇ、０．２０モル）を加え、２−メルカプト−５−アミノベンズイミダゾール（３２．２７ｇ、０．２０モル）、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（２８．４ｇ、０．２１モル）、および酢酸（１００ｍｌ）を加えた。次いで、１０℃で１０時間撹拌を行った。得られた生成物を−１５℃に冷却し、そこにテトラヒドロフラン（４２０ｍｌ）を加えた。次いで、この混合物を水酸化ナトリウム水溶液で中和し、水（１３０ｍｌ）を加えて層分離を行った。有機層を水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、次いで酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンで結晶化させて最終化合物を得た。
【００５５】
収量：２２．３ｇ（５３％）
【００５６】
説明する目的で本発明の代表的な実施形態を記載してきたが、添付の特許請求の範囲に記載された本発明の範囲および精神から逸脱しない限り、種々の変更、追加および置き換えが可能である、ということを当業者は理解するであろう。
【国際調査報告】
2011520873.tif 000015
2011520873.tif 000016