(57)【要約】  本発明は、特に局所塗布のための、ビタミンD誘導体と任意にステロイド系抗炎症剤ファミリーの活性薬剤とを含む、ワセリンを含まない無水軟膏の形態にある新規組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
無水軟膏の形態である組成物であって、
a. カルシポトリオール、カルシトリオール、ドキセルカルシフェロール、セカルシトール、マキサカルシトール、セオカルシトール、タカルシトール、パリカルシトール、ファレカルシトリオール、1α,24S-ジヒドロキシビタミンD2、1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-[((3-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)メトキシ)メチル]-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)トリエン、および{4-[6-エチル-4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2'-プロピルビフェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノールより選択される、少なくとも1つのビタミンD誘導体、
b. グリセリルベヘネート、その誘導体、またはそれらの混合物
c. 40°Cより高い沸点を有する少なくとも1つの溶媒
を含み、ワセリンまたはポリオルガノシロキサンエラストマーを含まないことを特徴とする、組成物。
【請求項２】
前記40°Cより高い沸点を有する溶媒が、アルコール型、グリコール型、または油型の溶媒であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記グリセリルベヘネートが、組成物の総重量に対して1重量%と40重量%との間、好ましくは5重量%と30重量%との間、より好ましくは10重量%と20重量%との間の量で存在することを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
さらに少なくとも1つの付加的な脂溶性増粘剤またはゲル化剤も含むことを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
さらに少なくとも1つの付加的な脂肪物質も含むことを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記ビタミンD誘導体がカルシトリオールであることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記カルシトリオールが、組成物の総重量に対して0.00001重量%と5重量%との間、好ましくは0.0001重量%と1重量%との間、より好ましくは0.0001重量%と0.1重量%との間の量で存在することを特徴とする、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
少なくとも1つのステロイド系抗炎症剤もまた含むことを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記ステロイド系抗炎症剤が、ベタメタゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、デスオキシメタゾン、ジフルコルトロン、ジフロラゾン、フルオシノニド、フルメタゾン、フルオシノロン、フルチカゾン、フルプレドニデン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、ならびにそれらの薬剤として許容しうるエステルおよびアセトニドより選択されることを特徴とする、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ステロイド系抗炎症剤がクロベタゾールプロピオネートであることを特徴とする、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記クロベタゾールプロピオネートが、組成物の総重量に対して0.0001重量%と10重量%との間、好ましくは0.001重量%と5重量%との間、より好ましくは0.001重量%と0.1重量%との間の量で存在することを特徴とする、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記40°Cより高い沸点を有する溶媒の総量が、組成物の総重量に対して1重量%と20重量%との間であることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記付加的な脂溶性増粘剤またはゲル化剤が、オレイルアルコール、セチルアルコール、セテアリルアルコール、ステアリルアルコール、水素化ホホバ油、水素化ヒマワリ油、水素化ヒマシ油、水素化ヤシ油、水素化ラノリン油、ラノリン、脂肪酸のグリセリルエステル、水素化ココナッツグリセリド、ならびにジエチレングリコールまたはプロピレングリコールモノステアレートより選択されることを特徴とする、請求項６から１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
少なくとも1つの界面活性剤、および/または少なくとも1つの油、および/または少なくとも1つの結合剤を含むことを特徴とする、請求項１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記油が、植物油、ミネラルオイル、シリコーンオイル、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、オクチルドデシルミリステート、C12-C15アルキルベンゾエート、セテアリルイソノナノエート、およびそれらの混合物より選択されることを特徴とする、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
組成物の総重量に対して
a. 1重量%から25重量%の、好ましくは少なくとも10重量%のグリセリルベヘネート、
b. 1重量%から20重量%のエタノールまたは液状油溶媒
c. 0.5重量%から10重量%の付加的な脂溶性増粘剤またはゲル化剤
d. 活性薬剤に対する溶媒であるかそうではない、1重量%から98重量%の皮膚軟化液、
e. 0.0001重量%から1重量%の少なくとも1つのビタミンD、好ましくはカルシトリオール、
f. 0重量%から20重量%の添加物
を含むことを特徴とする、請求項１から１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
組成物の総重量に対して、
a. 1重量%から20重量%の、好ましくは少なくとも10重量%のグリセリルベヘネート、
b. 1重量%から15重量%のエタノールまたは液状油溶媒、
c. 1重量%から5重量%の付加的な脂溶性増粘剤またはゲル化剤、
d. 10重量%から90重量%の皮膚軟化液、
e. 0重量%から20重量%の結合剤、
f. 0.0001重量%から0.1重量%の少なくとも1つのビタミンD、好ましくはカルシトリオール、
g. 1重量%から10重量%の添加物、特にトリエタノールアミンのような有機塩基
を含むことを特徴とする、請求項１から１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
組成物の総重量に対して、
a. 10重量%から20重量%の、好ましくは少なくとも10重量%のグリセリルベヘネート、
b. 1重量%から15重量%のエタノールまたは液状油溶媒、
c. 1重量%から80重量%の皮膚軟化液、
d. 0.0001重量%から0.001重量%の少なくとも1つのビタミンD、好ましくはカルシトリオール、
e. 0.001重量%から0.05重量%の少なくとも1つのステロイド系抗炎症剤、好ましくはクロベタゾール
を含むことを特徴とする、請求項１から１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
医薬としての、請求項１から１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
a. 分化および増殖に関するケラチン化疾患に関連する皮膚科学的条件、特に、尋常性座瘡、面皰性座瘡、多型座瘡、酒さ性座瘡、結節性座瘡、集簇性座瘡、老人性座瘡、ならびに、日射座瘡、薬物性座瘡、または職業性座瘡のような二次座瘡、
b. 魚鱗癬、魚鱗癬様状態、ダリア病、手掌足底角化症、白板症および白板症様状態、皮膚または粘膜（口腔）苔癬、
c. 細胞増殖性疾患を伴う、または伴わない、炎症性免疫アレルギー成分を有する皮膚科学的状態、特に皮膚、粘膜、または爪の乾癬、乾癬リウマチ、湿疹のような皮膚アトピー、呼吸性アトピー、または歯肉肥大、
d. ウイルス性または非ウイルス性起源の、良性または悪性皮膚または上皮増殖、特に尋常性疣贅、扁平疣贅、疣贅状表皮発育異常症、口腔または血液性乳頭腫症、Tリンパ腫
e. 紫外線により誘導されてよい増殖、特に基底細胞または鱗状細胞上皮腫、
f. 皮膚前癌病変、特にケラチン細胞腫、
g. 免疫性皮膚病、特に紅斑性狼瘡、
h. 水疱性免疫疾患、
i. コラーゲン疾患、特に硬皮症、
j. 免疫学的要素を有する皮膚科学的または一般的状態、
k. 紫外線照射に対する被爆による皮膚疾患、光誘導性または時間的皮膚老化、あるいは照射性色素沈着および角化症、あるいは時間的または照射性老化に関するいずれかの病変、特に乾燥症、
l. 脂腺機能疾患、特に座瘡性高脂漏症、単純脂漏症、または脂漏性皮膚炎、
m. 循環疾患または皮膚線条
の治療を意図する医薬を調製するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項２１】
前記医薬が、乾癬、アトピー性皮膚炎、または湿疹の治療を意図することを特徴とする、請求項１９に記載の使用。
【請求項２２】
少なくとも1つのビタミンD誘導体を含む少なくとも1つの活性相、および少なくともグリセリルベヘネートを含む少なくとも1つの不活性相を含む組成物の調製方法であって、相群を混合する最終工程を室温で実行することを特徴とする方法。
【請求項２３】
前記相群が、最終工程で混合する前に液体であることを特徴とする請求項２２に記載の調製方法。
【請求項２４】
a. 少なくともグリセリルベヘネートを不活性相の他の構成成分と混合することにより、不活性相を調製する工程、
b. ビタミンD誘導体を含む溶液が取得されるまで、ビタミンD誘導体を40°Cより高い沸点を有する少なくとも1つの溶媒と混合することにより、活性相を調製する工程
c. 均一な組成物を取得するために、前記活性相を前記不活性相と室温で混合する工程
を含むことを特徴とする、請求項１から１９のいずれか一項に記載の組成物を調製する、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
工程bで調製される不活性相の構成成分が、混合の前に加熱され、その後工程cに記述されたように活性相と不活性相を混合する前に室温に冷却されることを特徴とする、請求項２４に記載の調製方法。
【請求項２６】
溶液が取得されるまで、少なくとも1つのステロイド系抗炎症剤を溶媒と混合する工程、およびその後混合物中にこの溶液を導入する工程を含むことを特徴とする、請求項２２から２５のいずれか一項に記載の調製方法。
【請求項２７】
前記少なくとも1つのステロイド系抗炎症剤を、請求項２４に規定された工程bにおいて取得される溶液中に直接導入することを特徴とする、請求項２６に記載の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に局所塗布のための、ビタミンD誘導体を任意にステロイド系抗炎症剤ファミリーの活性薬剤と組み合わせて含む、ワセリンを含まない無水軟膏の形態にある新規組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビタミンDおよびその誘導体は一般に、感染した表面の皮膚細胞の過剰な生産を制限し、特に厚く、鱗状で、乾燥した病斑の存在により特徴づけられる条件を治療するために有益であることが証明されているために、乾癬の治療における皮膚化学に使用される。
【０００３】
治療上有益な活性を有する複数の活性成分が、酸化に感受性があり、特に化学的分解を行って水の存在下におけるそれらの活性を実質的に失わせることが知られている。
【０００４】
特に、ビタミンDまたは複数のビタミンD誘導体は、酸性条件で不安定である（それらは、8の範囲のpH値で最大の安定性を示す）。
【０００５】
さらに、複数の種類の活性成分を使用することが、特に皮膚科学的病状を治療するために有益である。これによりまた、活性成分の効率を上昇させ、それらの毒性を軽減させることもまた可能となる(Cunliffe W. J., J.Dermato. Treat. 2000, 11 (suppl.2) S13-S14)。ここでまた、同一のビヒクルにおける2つの活性薬剤の配合の間に、長期的な化学的安定性の問題に、しばしば遭遇する。これは特に、ビタミンD誘導体のコルチコイドとの組み合わせに当てはまる。実際、複数のコルチコステロイドは、塩基性環境で不安定である（それらは、約4から6のpHで最大の安定性を示す）。しかし、この組み合わせは、乾癬の治療において有益である。  
【０００６】
結果的に、組み合わせの場合、無水型の組成物中においてビタミンDまたはビタミンD誘導体をステロイド系抗炎症剤と組み合わせて配合することが望ましい。
【０００７】
水感受性活性成分の配合を可能にする現在市販されている無水組成物は、良好な化学的安定性を供給する一方、一般的に主にワセリンからなる軟膏型組成物である。しかし、ワセリンの使用は、
- 塗布後、ワセリンを含む複数の組成物は、べたついて脂っぽいように感じられ、さらに光沢がある。皮膚上に残される脂肪残余物により、乾癬を有する患者が、その表面に脂っぽい痕跡を残す危険なく、治療後衣服を着用することを妨げ、このことは患者が治療に従うことを必ずしも促さない。規定の治療に伴うノンコンプライアンスは、失敗の主因である：記事「Patients with psoriasis and their compliance with medication, Richardset al, J. Am. Acad Dermatol., October 1999, p. 581-583」によれば、乾癬のような慢性疾患を有する患者の40%が、治療に従わない。前記医薬組成物で使用されるビヒクルの特徴は、患者の治療に対するコンプライアンスに直結する；
- さらに、ワセリンベースの軟膏の形態にある組成物の調製は、化合物および特定の条件を必要とする。実際、ワセリンは室温で固体であり、40°Cより高い融点を有する。他の化合物と混合することを可能とするために、それは液体状態で配合する必要があり、それゆえ40°Cより高い温度で製造する必要がある。これは特に出願WO2006/005842における場合である。しかし、そのような方法は、不利な点として痂皮(encrusting)現象の形成を有する。実際、その中心に比較した組成物の外側の冷却がより急速であれば、完全な均一化の生成を遅れさせ、または妨げさえする効果を有する異常な硬化（痂皮）を引き起こす；
-最後に、ビタミンD誘導体、特にカルシトリオール、およびコルチコイド、特にクロベタゾールの配合物は、熱に対するこれらの活性薬剤の感受性のために壊れやすい；
といった理由から満足されるものではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】WO 06/005842
【特許文献２】WO 02/34235
【特許文献３】WO 00/64450
【特許文献４】EP1124779
【特許文献５】EP1235824
【特許文献６】EP1235777
【特許文献７】WO 02/94754
【特許文献８】WO 03/050067
【特許文献９】WO 00/26167
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】「Patients with psoriasis and their compliance with medication, Richardset al, J. Am. Acad Dermatol., October 1999, p. 581-583」
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的の一つは、局所塗布を意図し、ワセリン含有軟膏の粘度と同等な粘度を有し、容易に調製され、活性薬剤の化学的な安定性を良好にし、かつその中である種の揮発性化合物を使用してよい、ワセリンフリーの無水医薬組成物を提供することである。本発明の組成物は、特に調製方法の点で有益である。それゆえ本発明の主題はまた、活性薬剤を取り込む工程が室温で実行されるような組成物の、特に有益な調製方法でもある。
【００１１】
本発明の他の目的は、より長い安定性を示し、活性薬剤の最適化された放出を可能にする一方非常に耐性がある、局所塗布を意図したワセリンフリーの無水医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
それゆえ本発明は、ワセリンを含まない無水軟膏の形態にあり、特に局所塗布を意図し、少なくとも1つのビタミンD誘導体を含む、新規安定組成物に関する。本発明による組成物は、任意に少なくとも1つのステロイド系抗炎症剤を含んでよい。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
「無水物」の表現は、量的に組成物の総重量に対して5%以下の水を含む組成物を意味すると理解される。
【００１４】
「安定組成物」の表現は、化学的および物理的に安定である組成物を意味すると理解される。
【００１５】
「化学的安定性」の表現は、特に活性薬剤の分解が、4°Cと40°Cの間の温度で長時間にわたって観察されないことを意味すると理解される。「物理的安定性」の表現は、特に組成物が4°Cと40°Cの間の温度で長時間にわたって減少を示さないことを意味すると理解される。
【００１６】
本発明によれば、「軟膏」の表現は、室温で高粘度である組成物で、組成物の総重量に対して、80%と95%の間のワセリンと異なる疎水性の化合物を含む、一般に「軟膏(unguent)」、また「軟膏(ointment)」または高粘度の「クリーム」を意味すると理解される。そのような化合物は、特に液体油から単独でまたは混合物として選択され、前記油は、揮発性または不揮発性であり、ロウ、バター、または脂肪酸エステルのような室温で固体である脂溶性化合物でゲル化されていてよい、炭化水素、エステル、植物油および/またはシリコーンオイルである可能性がある。
【００１７】
「高粘度」の表現は、25°Cで30,000 cpsより厳密に大きい最終粘度を有する組成物を意味し、前記粘度は、30 sで5 rpmの速度でBrookfield RVDVII Rotor 18を使用して測定すると理解される。好ましくは、前記粘度は、30 sで30 rpmの速度でBrookfield RVDVII Rotor 18を使用して25°Cで測定され、90,000 cpsの範囲にある。
【００１８】
当然、本発明の組成物に対する粘度の測定値に対するパラメーターを当業者は調節するであろう。
【００１９】
本発明全体において、「室温」の表現は20°Cと30°Cの間の温度を意味すると理解される。
【００２０】
本発明によるワセリンを含まない軟膏の無水性質により、水性媒体中におけるビタミンD誘導体の不安定性を回避することが可能となる。さらに、皮膚に塗布する間、水の気化を遅らせ、それゆえ角質層の不浸透性を増大させることが可能となる；そして、形成される疎水性フィルムにより、皮膚の湿潤、および活性薬剤の浸透が促進される。
【００２１】
それゆえ、本発明による無水軟膏は、
- 少なくとも1つのビタミンD誘導体;
- グリセリルベヘネート、および/または誘導体、ならびに/あるいはそれらの混合物；
- 任意に、少なくとも1つの付加脂溶性増粘剤またはゲル化剤；
- 活性成分に対する少なくとも1つの溶媒、前記溶媒は40°Cより高い沸点を有する；
- 少なくとも1つの脂肪物質
を含む。
【００２２】
好ましくは、上述のとおり、本発明による軟膏は、実質的にワセリンを含まない、すなわち組成物全重量に対して多くても1重量%のワセリンを含む。
【００２３】
「ビタミンD誘導体」の表現は、ビタミンDの生物学的特性、特にビタミンDまたはその誘導体のレセプターに対するアゴニストまたはアンタゴニスト活性のような、ビタミンD応答因子(VDRE)のトランス活性化特性を有する化合物を意味すると理解される。これらの化合物は一般に、ビタミンDの天然代謝物ではない。特に側鎖に修飾を有するビタミンD主鎖を含む、および/またはその主鎖中に修飾を含む合成化合物が存在する。そして、本発明によれば有用なビタミンD由来の化合物は、構造、例えば二芳香族(biaromatic)アナログを含む。
【００２４】
ビタミンD誘導体の説明のために、特に、カルシポトリオール、カルシトリオール、1,25-ジヒドロキシビタミンD3、ドキセルカクリフェロール、セカルシトール、マキサカルシトール、セオカルシトール、タカルシトール、パリカルシトール、ファレカルシトリオール、1α,24S-ジヒドロキシビタミンD2、1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-[((3-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)メトキシ)メチル]-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)トリエン、{4-[6-エチル-4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2'-プロピルビフェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール、およびそれらの混合物が言及されてよい。
【００２５】
本発明の好ましい実施態様によれば、前記ビタミンD誘導体はカルシトリオールである。
【００２６】
本発明で使用することができるビタミンD誘導体として、文献WO 02/34235, WO 00/64450, EP1124779, EP1235824, EP1235777, WO 02/94754, WO 03/050067およびWO 00/26167中に記載された誘導体もまた言及されてよい。
【００２７】
有利には、ビタミンD誘導体の量は、組成物の総重量に対して0.00001重量%から5重量% 、好ましくは0.0001重量%から1重量% 、より好ましくは0.0001重量%から0.1重量%である。
【００２８】
本発明の有利な実施態様によれば、組成物は、第二の医薬活性薬剤として、ステロイド系抗炎症剤を含む。好ましくは、前記薬剤は、ベタメタゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、デスオキシメタゾン、ジフルコルトロン、ジフロラゾン、フルオシノニド、フルメタゾン、フルオシノロン、フルチカゾン、フルプレドニデン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、それらの薬剤として許容しうるエステルおよびアセトニド、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される。
【００２９】
エステルまたはアセトニドの例として、17-バレレラート、17-プロピオネート、17,21-ジプロピオネート、アセトニド、アセトニド-21-N-ベンゾイル-2-メチル-β-アラニネート、アセトニド-21-(3,3-ジメチルブチレート)、および17-ブチレートからなる群より選択されるものが言及されてよい。
【００３０】
本発明の好ましい実施態様によれば、前記ステロイド系抗炎症剤は、（本願でクロベタゾールプロピオネートと呼ぶ）クロベタゾール17-プロピオネートである。
【００３１】
好ましくは、前記組成物は、組成物の総重量に対して0.0001重量%と10重量%の間、好ましくは0.001重量%と5重量%の間、より好ましくは0.001重量%と0.1重量%の間の量のステロイド系抗炎症剤を含む。
【００３２】
本発明の組成物は、グリセリルベヘネート、その誘導体、またはそれらの混合物を含む。「グリセリルベヘネート」の表現は、それのみではないが、特にグリセリルモノベヘネート、グリセリルジベヘネート、トリベヘニンを意味すると理解される。本発明の組成物は特に、好ましくはグリセリルジベヘネート、トリベヘニンおよびグリセリルモノベヘネートの混合物を含む。そのような混合物は特に、GattefosseによりCompritol 888の名で市販されている。本発明の記載の残りにおいて、グリセリルベヘネート」の表現は、グリセリルベヘネートその誘導体、またはそれらの混合物を意味すると理解される。グリセリルベヘネートは、油性相の増粘剤である。本発明の組成物において、グリセリルベヘネートは時間がたつと固まり、ある時間の後のミニ最終粘度が取得される疎水性組成物を調製することを可能とする。本発明の特定の場合において、構成要素および方法は、製造直後の組成物の流動性を参照するために効果的に選択され、種々の構成成分の均一化を容易にするが、製造後約24時間で所望の最終粘度となる。この結果を取得するために、組成物はグリセリルベヘネート組成物の総重量に対して1重量%から40重量%、好ましくは5重量%と30重量%の間、より好ましくは10重量%から25重量%を含む。
【００３３】
本発明の組成物はまた、少なくとも1つの付加的な脂溶性ゲル化剤または増粘剤を含んでよい。そのような付加的な脂溶性ゲル化剤または増粘剤により、特に40°Cの範囲の加速度的な安定性条件(ICH基準)に対する温度にかけられたとき、前記組成物はより良い物理的安定性を得る。実際、本発明ではこれらの化合物を「粘度調節剤」として使用する：特に、賢明にそれらを選択することにより、40°Cにおける組成物の安定性がもたらされる。それゆえこれは、取得する組成物により良い質を授与する。
【００３４】
本発明の「付加的な脂溶性増粘剤またはゲル化剤」の表現は、グリセリルベヘネートとは異なる、特にロウ、脂肪アルコール、水素化油、脂肪酸エステルから選択される化合物を意味すると理解される。
【００３５】
「ロウ」の表現は、一般的に、室温(25°C)で固体であり、逆の固体/液体状態変化を示し、30°C以上の、200°Cまで、特に120°Cまでであってよい融点を有する脂溶性化合物を意味すると理解される。使用することができるロウとして、カルナバ・ワックス、微結晶ワックス、BarlocherによりCerabeil blancheの名で市販されているミツロウ、あるいはカンデリラロウが言及されてよい。
【００３６】
使用することができる脂肪アルコールとして、オレイルアルコール、セチルアルコール、セテアリルアルコール、またはステアリルアルコールが言及されてよい。
【００３７】
「水素化油」の表現は、直鎖または分枝C8-C32脂肪鎖を有する動物または植物油の触媒性水素化により取得される油を意味すると理解される。これらの中で、特に水素化ホホバ油、ISO-JOJOBA-50(登録商標)の名でDesert Whaleにより製造販売されるトランス異性化部分水素化ホホバ油のような異性化ホホバ油、水素化ヒマワリ油、特にCognisによりCutina HRの名で市販される水素化ヒマシ油、水素化ヤシ油、ならびに水素化ラノリン油が言及されてよい。好ましくは、水素化ヒマシ油が使用されるであろう。
【００３８】
使用することができる脂肪酸エステルとして、特にCrodaによりMedilanの名で販売されるラノリン、GattefosseによりGelucireの名で販売される脂肪酸のグリセリルエステル、KarlshamnsによりAkosoft 36の名で販売される水素化ココナッツグリセリド、あるいはGattefosseによりHydrineまたはMonosteolの名でそれぞれ販売されるジエチレングリコールまたはプロピレングリコールモノステアレートが言及されてよい。
【００３９】
そして、前記組成物は、組成物の総重量に対して1重量%と40重量%の間、好ましくは5重量%と30重量%の間の、グリセリルベヘネートおよび任意に付加的な脂溶性増粘剤またはゲル化剤の総量を含む。好ましくは、前記組成物は、10重量%から25重量%のグリセリルベヘネート、および0.5重量%から30重量%の付加的な脂溶性増粘剤またはゲル化剤を含む。
【００４０】
好ましくは、本発明の組成物は、ポリオルガノシロキサンエラストマー、すなわち粘弾性の特性を示す化学的に架橋したシロキサンポリマーを含まない。実際、本発明の組成物に望ましい粘性は、特にグリセリルベヘネートを使用し、使用される他の脂肪物質を選択することにより取得される。組成物にエラストマーが存在しないために、特により油性の化合物を導入し、そして組成物に所望の皮膚軟化特性を付与することが可能となる。エラストマーが存在しないために、特にグリセリルベヘネートのより深遠な効果、すなわち製造の最後における組成物の流動性および製造の約24時間後に到達する最終粘度を取得することが可能となる。
【００４１】
前記組成物は、40°Cより高い沸点を有する、活性薬剤に対する少なくとも1つの溶媒もまた含む。
【００４２】
40°Cより高い沸点を有する溶媒の語は、特にアルコールまたはグリコール型の溶媒、あるいはオイル型の溶媒を意味すると理解される。好ましくは、溶媒の総量は、組成物の相重量に対して1重量%と50%重量%の間、好ましくは1重量%と20%重量%の間、より好ましくは5重量%と10%重量%の間である。
【００４３】
本発明により使用することができるアルコールまたはグリコール型の溶媒の中には、特にエタノール、GattefosseによりTranscutolの名で市販されているジエチレングリコールモノエチルエーテル、あるいはイソプロパノール、プロピレングリコール、SPCIによりNacolの名で市販されているラウリルアルコール、またはISPによりPharmasolveの名で市販されているN-メチルピロリドンを意味すると理解される。本発明による好ましい実施態様の1つによれば、溶媒はエタノールである。
【００４４】
本発明の別の実施態様によれば、溶媒は油である。そのような油は、好ましくは、
- Essoにより販売されているMarcol 152またはPrimol 352のような、ミネラルオイル；
- SPCIによりMigyol 812の名で市販されているカプリル酸/カプリン酸トリグリセリドのようなトリグリセリド；
- GattefosseによりMODの名で市販されているオクチルドデシルミリステート、GoldschmitによりTegosoft TNの名で市販されているC12-C15アルキルベンゾエート、またはCognisによりCetiol SN PHの名で市販されているセテアリルイソノナノエートのようなエステル；
- ならびにそれらの混合物
から選択される。
【００４５】
好ましくは、本発明により使用することができる溶媒オイルは、ミネラルオイル、カプリル酸カプリン酸トリグリセリド、およびセテアリルイソノナノエートである。
【００４６】
溶媒オイル、あるいはアルコールまたはグリコール溶媒に加えて、当業者は以下のリスト：
- Sictiaにより販売されているスウィートアーモンドオイル、またはCPFにより販売されているゴマ油のような植物油、
- RhodiaによりMirasil CM5の名で市販されているシクロメチコーン、またはDow CorningによりQ7 9120 silicone fluidの名で市販されているジメチコーンのようなシリコーンオイル、
- Essoにより販売されているMarcol 152またはPrimol 352のようなミネラルオイル；
- ペルヒドロスクアレン、
- SPCIによりMigyol 812の名で市販されているカプリル酸/カプリン酸トリグリセリドのようなトリグリセリド；
- GattefosseによりMODの名で市販されているオクチルドデシルミリステート、GoldschmitによりTegosoft TNの名で市販されているC12-C15アルキルベンゾエート、またはCognisによりCetiol SN PHの名で市販されているセテアリルイソノナノエートのようなエステル
- CognisによりEutanol Gの名で市販されているオクチルドデカノールのようなGuerbetアルコール、
- ならびにそれらの混合物    
から選択される別の脂肪物質を添加してよい。
【００４７】
実際、それらのいくつかに対する活性薬剤に対する溶媒特性に加えて、これらの脂肪物質は、特に、例えば稠度の点、質感、またはそれらの皮膚軟化または保湿の室に対して所望の特性を有する組成物を調製するために、当業者により種々の方法で選択される。
【００４８】
好ましくは、前記オイルは、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、セテアリルイソノナノエート、EssoによりPrimol 35の名で市販されているミネラルオイル、Dow CorningによりQ7 9120 silicone fluidの名で市販されているジメチコーンより選択される。
【００４９】
実際、ミネラルオイルは優れた保湿剤である。その閉塞性特性により、不活性閉塞膜を形成することによって、わずかな経皮的な水分損失をブロックし、皮膚の表面化に水をためておくことが可能となる。この炭化水素は、例えばアトピー性皮膚炎または乾癬のような障害皮膚の場合に、皮膚バリアの正常な特性が回復することを加速する。
カプリル酸/カプリン酸トリグリセリドのような中鎖トリグリセリドは、いくつかの植物油よりもはるかに油っぽくないように感じられるために選択される。さらに、それらにより、皮膚の脂肪酸に近い化学組成物によって、活性薬剤の浸透に理想的な環境が提供される。最後に、セテアリルイソノナノエートは、皮膚上で乾燥してソフトな感触を示す特性を有するエステルである。
【００５０】
溶媒オイルに加えて少なくとも1つのオイルが存在する場合、それらの量は、0.05重量%と98重量%の間、好ましくは1重量%と80重量%の間である。
【００５１】
本発明による組成物はまた、少なくとも1つの界面活性剤および/または少なくとも1つの結合剤もまた含む。
【００５２】
使用される界面活性剤は、好ましくは例えば、それのみではないが、組成物の油性相中に、グリコールのようなある構成成分を取り込むことを容易にするために使用される非イオン性界面活性剤である。
【００５３】
本発明により使用することができる界面活性剤の中には、
UniqemaによりArlacel 165の名で市販されている、グリセリルステアレートとPEG-100ステアレートの混合物、GattefosseによりGelot 64の名で市販されている、グリセリルステアレートとPEG-75ステアレートの混合物、CognisによりCutina GMSVの名で市販されているグリセリルステアレートのようなグリセリルエステルおよび任意にポリエチレングリコールエステル；CrodaによりPolawax NFの名で市販されている自己乳化ワックス、あるいは
emulsifying waxes, such as the self-emulsifying wax sold under the name Polawax NF by Croda, 
GattefosseによりApifilの名で市販されているビーワックスPEG-8のような乳化ワックス；あるいは、UniqemaによりTween 80の名で市販されているポリソルベート80、あるいはGattefosseによりSedefos 75の名で市販されている、グリセリルステアレートとPEG-2ステアレートの混合物、
が言及されてよい。好ましくは、ポリソルベート80が使用されるであろう。
【００５４】
界面活性剤の量は、0.1重量%と20重量%の間、好ましくは1重量%と10重量%の間である。
【００５５】
前記組成物はまた、少なくとも1つの結合剤を含んでもよい。使用することができる結合剤の中には、Brentagにより販売されているマグネシウムステアレート、Roquetteにより販売されているトウモロコシデンプン、WCDにより販売されているタルク、Crodaにより販売されているコレステロール、またはDegussaにより販売されているシリカが言及されてよい。
【００５６】
結合剤は、1重量%と30重量%の間、好ましくは1重量%と20重量%の間のりょうで使用されてよい。
【００５７】
活性薬剤の浸透性を改善するために、本発明による組成物に、吸収促進剤を含めてもよい。本発明による吸収促進剤の例として、特にUniquemaによりArlamol Eの名で市販されるPPG-15ステアリルエーテル、またはCroda社によりCrodamol, MLの名で市販されるミリスチルラクテートが言及されてよい。
【００５８】
本発明の好ましい実施態様において、塩基の取り込みにより、特に、本発明で使用することができるビタミンDに由来する活性成分を極微量の酸が不安定化する可能性がある場合、ある種のオイルまたは脂溶性賦形剤中にある極微量の酸を全て中和することが可能となる。前記組成物中に使用することができる塩基は、特にトリエタノールアミン、アミノメチルプロパノール、水酸化ナトリウム、ジイソプロパノールアミンであり、好ましくはトリエタノールアミンである。
【００５９】
本発明の組成物は、当業者が所望の効果により選択するであろう添加物もまた含んでよい。
【００６０】
添加物の中で、例えば
Among the additives, there may be mentioned for example, taken alone or combined:
- RocheからのDLアルファトコフェロールアセテートのようなビタミンEおよびその誘導体、Rocheからのアスコルビルパルミテート、ClariantによりNipanox BHTの名で市販されるブチルヒドロキシトルエンのようなビタミンCおよびその誘導体のような抗酸化剤、
- ビタミンPPまたはナイアシンアミドのようなビタミン、
- Bertek Pharmaceuticals社によりポリオールプレポリマー-2(Polyolprepolymer-2)の商標名で市販されるPPG-12/SMDIコポリマー、あるいは例えばCognis社により販売されるエノキソレン(Enoxolone)のようなグリチルレチン酸のような鎮静剤
- 例えば糖およびその誘導体、グリコール、グリセリン、ソルビトールが言及されてよい、保湿剤または湿潤剤
- レクチン、コレステロール
- ClariantによりNipagin Mの名で市販されるメチルパラベン、ClariantによりNipasolの名で市販されるプロピルパラベン、あるいはClariantによりPhenoxetolの名で市販されるフェノキシエタノールのような保存剤、
- クエン酸、ナトリウムシトレート、トリエタノールアミン、アミノメチルプロパノール、水酸化ナトリウム、ジイソプロパノールアミンのような、酸または塩基、
- 前記調製物に特定の特性を付与することを可能とする他の添加物
が単独でまたは組み合わせて言及されてよい。
【００６１】
好ましくは、本発明による組成物は、総重量に対して
- 1重量%から25重量%の、好ましくは少なくとも10重量%のグリセリルベヘネート、
- 1重量%から20重量%のエタノールまたは溶媒液体オイル
- 0.5重量%から10重量%の付加的な脂溶性増粘剤またはゲル化剤
- 活性薬剤に対する溶媒であるかそうではない、1重量%から98重量%の皮膚軟化液、
- 0.0001重量%から1重量%の少なくとも1つのビタミンD、好ましくはカルシトリオール、
- 0重量%から20重量%の添加物
を含む。
【００６２】
より好ましくは、本発明による組成物は、総重量に対して
- 1重量%から20重量%の、好ましくは少なくとも10重量%のグリセリルベヘネート、
- 1重量%から15重量%のエタノールまたは溶媒液体オイル
- 1重量%から5重量%の付加的な脂溶性増粘剤またはゲル化剤
- 10重量%から90重量%の皮膚軟化液、
- 0重量%から20重量%の結合剤、
- 0.0001重量%から0.1重量%の少なくとも1つのビタミンD、好ましくはカルシトリオール、
- 0重量%から10重量%の添加物、特にトリエタノールアミンのような有機塩基
を含む。
【００６３】
さらにより好ましくは、本発明による組成物は、総重量に対して
- 10重量%から20重量%、少なくとも10重量%のグリセリルベヘネート、
- 1重量%から15重量%のエタノールまたは溶媒液体オイル
- 10重量%から80重量%の皮膚軟化液、
- 0重量%から10重量%の結合剤、
- 0.0001重量%から0.001重量%の少なくとも1つのビタミンD、好ましくはカルシトリオール、
- 0.001重量%から0.05重量%の少なくとも1つのステロイド系抗炎症剤、好ましくはクロベタゾール、
- 0重量%から5重量%の添加物、特にトリエタノールアミンのような有機塩基
を含む。
【００６４】
本発明の主題はまた、そうして取得された組成物の、医薬としての使用でもある。
【００６５】
特に、前記組成物を使用して、
- 分化および増殖に関するケラチン化疾患に関連する皮膚科学的条件、特に、尋常性座瘡、面皰性座瘡、多型座瘡、酒さ性座瘡、結節性(nodulocystic)座瘡、集簇性座瘡、老人性座瘡、ならびに、日射座瘡(solar acne)、薬物性座瘡、または職業性座瘡のような二次座瘡
- 魚鱗癬、魚鱗癬様状態、ダリア病(Darrier’s disease)、手掌足底角化症、白板症および白板症様状態、皮膚または粘膜（口腔）苔癬
- 細胞増殖性疾患を伴う、または伴わない、炎症性免疫アレルギー成分を有する皮膚科学的状態、特に皮膚、粘膜、または爪の乾癬、乾癬リウマチ、ならびに、湿疹、呼吸性アトピー、アトピー性皮膚炎、または歯肉肥大のような皮膚アトピー
- ウイルス性または非ウイルス性起源の、良性または悪性皮膚あるいは上皮増殖、特に尋常性疣贅、扁平疣贅、疣贅状表皮発育異常症、口腔または血液性乳頭腫症、Tリンパ腫
- 紫外線により誘導されてよい増殖、特に基底細胞または鱗状細胞上皮腫
- 皮膚前癌病変、特にケラチン細胞腫(keratocanthoma)
- 免疫性皮膚病(immune dermatosas)、特に紅斑性狼瘡
- 水疱性免疫疾患
- コラーゲン疾患、特に硬皮症
- 免疫学的要素を有する皮膚科学的または一般的状態
- 紫外線照射による皮膚疾患、光誘導性または時間的皮膚老化、あるいは照射性色素沈着または角化症、あるいは、時間的または照射性老化に関するいずれかの病変、特に乾燥症
- 脂腺腺機能疾患、特に座瘡性高脂漏症、単純脂漏症、または脂漏性皮膚炎
- 循環疾患または皮膚線条
- 肥満、脂質異常症、非インスリン依存性糖尿病、またはX症候群
- 関節炎のような炎症状態
- 癌または前癌状態
- 異なる起源の脱毛症、特に化学療法または放射線に起因する脱毛症
- ぜんそく、I型糖尿病、多型硬化症、または他の免疫系の選択的機能障害のような免疫系疾患
- 動脈硬化または高血圧のような循環器系状態
の治療を意図する医薬を調製してよい。
【００６６】
本発明による無水軟膏は、ワセリンを含まないが、乾癬の治療に特に適している。実際、乾癬は、角質層の肥厚に伴う皮膚の乾燥により特徴づけられる。本発明による軟膏で、皮膚柔軟性を供給することにより、この乾燥を軽減する。
【００６７】
本発明による組成物はまた、好ましくはオイル型溶媒、および皮膚柔軟性を供給する他のいずれかの化合物を使用する際に、特にアトピー性皮膚炎、特に子供におけるアトピー性皮膚炎の治療にも適している。
【００６８】
最後に、本発明の主題はまた、本発明による組成物を調製する方法でもある。そのような方法により、特に製造後液体状態にある化合物を維持することが可能となる。本発明による組成物を調製する方法の必然的な特徴の一つは室温における活性相の取り込みであり、すなわち相の混合の最終工程を室温で実行することである。
【００６９】
「室温」の表現は、20°Cと30°Cとの間の温度を意味すると理解される。
【００７０】
本発明による方法において、「活性相」の表現は、少なくとも1つの活性成分を含む相を意味すると理解される。同様に、本発明による方法において、「不活性相」の表現は、活性成分と異なる他のいずれかの成分からなる相を意味すると理解される。本発明による組成物において、不活性相は、好ましくは少なくともグリセリルベヘネートを含む油性相、好ましくは上記とは別のオイル化合物を有する油性相である。
【００７１】
有利には、本発明による方法は、
Advantageously, the method according to the invention comprises the following steps:
a) 不活性相を調製する工程：グリセリルベヘネートを、不活性相の他の構成成分と混合する。この混合物は、相の種々の構成要素を流動性にするために、加熱する必要がある。この相の組成物に入れられる複数の揮発性化合物を、撹拌しながら、およそ40°Cで導入してよい。混合物を調製したらすぐに、室温に冷却する。この相の特徴の1つは、室温に冷却するにもかかわらず化合物を液体状態に維持することである。
b) 活性相を調製する工程：活性薬剤を、40°Cより高い沸点を有するそれぞれの溶媒と混合し、これらの構成成分は潜在的に熱感受性でおよび/または引火性である。
c) その後活性相および不活性相を、均一な組成物を取得するために室温で混合する。
d) 取得される組成物は、本明細書に規定される粘度を有する組成物を取得するために必要な時間の間、保持されることができる。好ましくは、前記組成物は16時間、好ましくは24時間保持されることができる。特に、24時間後、前記組成物は軟膏の最終粘度を有する
の工程を含む。前記組成物がまたステロイド系抗炎症剤も含む場合、前記方法はこの抗炎症剤を工程b)で取得される溶液に直接導入するか、あるいは溶液を取得するまで少なくとも1つのステロイド系抗炎症剤を溶媒と混合し、その後工程c)の混合物中にこの溶液を導入する工程を含む。
【００７２】
好ましくは、前記製造方法は
Preferably, the method of manufacture comprises the following steps:
a) 不活性相を調製する工程：グリセリルベヘネート、ならびに、溶媒および活性薬剤とは異なる化合物を、好ましくは油性化合物および/またはロウ、ならびに他の潜在的な添加剤を、ゆっくりと撹拌しながら、融解に必要な温度、好ましくは少なくとも60°C以上の温度で混合する。当業者は、混合する構成成分の性質により加熱温度を調節するであろう。この相の組成物に入る複数の揮発性化合物を、撹拌しながらおよそ40°Cで導入してよい。取得される混合物は、溶媒および活性薬剤とは異なり、当業者が利用可能な方法の一つで冷却され、好ましくは、穏やかに撹拌しながら室温で、または室温に到達するまで冷却される。
b) 活性相を調製する工程：ビタミンD誘導体を、そのアルコール性溶媒、すなわち好ましくはエタノール、あるいは油性溶媒、すなわち好ましくはミネラルオイル、トリグリセリドまたはエステルと混合する。
c) その後活性相を穏やかに撹拌しながら室温で不活性相中に取り込む
d) 組成物の最終粘度を、少なくとも24時間後に測定する。
の工程を含む。
【００７３】
本発明の「ゆっくりと撹拌」の表現は、Rayneri型撹拌器により実行され、100回転/分と300回転/分との間の速度で撹拌することを意味すると理解される。
【００７４】
本発明の「穏やかに撹拌」の表現は、Rayneri型撹拌器により実行され、301回転/分と600回転/分との間の速度で撹拌することを意味すると理解される。
【００７５】
前記方法は、生成物に、
- 全ての成分が液相で混合されているために、活性薬剤が均一性が良好であること
- 冷却の間の分散現象(encrusting phenomenon)がないこと、製造の最後まで生成物の流動性が良好であること
- 製造の最後で容量が小さく、軟膏型の組成物の最終粘度にわずか約24時間後に達するために、包装が容易であること
- 室温で実行される混合のために、溶媒の揮発、ならびに熱感受性活性薬剤、特にカルシトリオールのようなビタミンD誘導体の分解が回避されること
といった有利な点を付与する。
【実施例】
【００７６】
以下の配合例により、本発明の組成物を、その範囲を制限することなく例示することができる。構成成分の量は、組成物の総重量に対する重量%として表現される。
【００７７】
実施例１：活性薬剤の溶解度および安定性
【表１】
2011504870.tif 000002
【００７８】
b) エタノール中におけるカルシトリオールの安定性
100％無水エタノール中、0.02% BHT存在下における30 ppmカルシトリオール溶液
参照物質に対するHPLCによるアッセイ技術
開始時間(T0)を100%とみなす。
【表２】
2011504870.tif 000003
【００７９】
実施例２：組成物の調製方法
a) 脂質相または不活性相の調製
全てのオイルおよび安定要素構成成分を、製造ビーカーに導入する。成分を均一に融解させるために、混合物を恒温状態で撹拌させる。脂肪相添加物を必要であれば加え、その後混合物を、穏やかに撹拌しながら室温に冷却する。
【００８０】
存在する場合は、揮発性化合物をおよそ40°Cで組成物中に取り込む。
【００８１】
b) 活性相：
ビタミンD誘導体の保存溶液を、適切な溶媒中に調製し、必要であれば抗酸化剤を添加し、活性薬剤が可溶化するまで混合物を撹拌する。
【００８２】
組成物中に第二の活性薬剤、例えばコルチコイドが存在する場合、コルチコイドおよびこの段階のその溶媒を秤量し、活性薬剤が可溶化するまで撹拌する。
【００８３】
活性相（群）を、Rayneri撹拌により、30°Cより低い温度で配合成分に取り込む。
【００８４】
必要であれば、付加的な相を取り込む。
【００８５】
均一化を実行し、Rayneri撹拌とともに冷却を継続する。
【００８６】
生成物はまだ最終粘度を有していないため、コンディショニング(conditioning)を製造の最後に実行する。
【００８７】
実施例３：
【表３】
2011504870.tif 000004
【００８８】
ビヒクルの粘度の評価：
方法：
ブルックフィールド(Brookfield)RVDVII+
ローター４
速度：          30 rpm
時間：          30秒
温度：          25°C
製造の最後の粘度：              15,737 cps
T24時間で室温における粘度：     95,991 cps
Viscosity at the end of manufacture: 15 737 cps
Viscosity at RT at T24H:       95 991 cps
【００８９】
T0における詳述
巨視的外観：粘性で柔軟な軟膏、微量に黄色い輝きを有する白色
微視的外観：カルシトリオールおよびクロベタゾール17-プロピオネート結晶は存在しない
【００９０】
安定性
全ての配合物に対して、室温、 4°C、および40°Cで、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、および6ヵ月後に、配合物の巨視的または微視的試験により物理的安定性を測定した。
【００９１】
周辺温度で、巨視的試験により生成物の物理的完全性を保証することができ、微視的試験により溶解活性薬剤の再結晶化が存在しないことを確認することが可能となる。
【００９２】
4°Cにおいて、微視的試験により溶解活性薬剤の再結晶化が存在しないことを確認する。
【００９３】
40°Cにおいて、巨視的試験により最終生成物の完全性を確認する。
【００９４】
化学的安定性を、HPLCによる外部較正によって活性薬剤をアッセイして測定し、その結果を理論値に対する回収%として表す。
【００９５】
【表４】
2011504870.tif 000005
【００９６】
【表５】
2011504870.tif 000006
【００９７】
【表６】
2011504870.tif 000007
【００９８】
実施例４：
【表７】
2011504870.tif 000008
T0における詳述
巨視的外観：粘性で柔軟なリポゲル(lipogel)、微量に黄色い輝きを有する白色
微視的外観：カルシトリオールおよびクロベタゾール17-プロピオネート結晶は存在しな  
【００９９】
T0における詳述
巨視的外観：粘性で柔軟なリポゲル(lipogel)、微量に黄色い輝きを有する白色
微視的外観：カルシトリオールおよびクロベタゾール17-プロピオネート結晶は存在しない
【０１００】
【表８】
2011504870.tif 000009
【０１０１】
【表９】
2011504870.tif 000010
【０１０２】
【表１０】
2011504870.tif 000011
【０１０３】
実施例５：
【表１１】
2011504870.tif 000012
【０１０４】
T0における詳述
巨視的外観：粘性で柔軟なリポゲル(lipogel)、微量に黄色い輝きを有する白色
微視的外観：カルシトリオールおよびクロベタゾール17-プロピオネート結晶は存在しない
【０１０５】
実施例６：
【表１２】
2011504870.tif 000013
【０１０６】
T0における詳述
巨視的外観：粘性で柔軟なリポゲル(lipogel)、微量に黄色い輝きを有する白色
微視的外観：カルシトリオールおよびクロベタゾール17-プロピオネート結晶は存在しない
【０１０７】
実施例７：
【表１３】
2011504870.tif 000014
T0における詳述
巨視的外観：粘性で柔軟なリポゲル(lipogel)、微量に黄色い輝きを有する白色
微視的外観：カルシトリオールおよびクロベタゾール17-プロピオネート結晶は存在しない
【０１０８】
【表１４】
2011504870.tif 000015
【０１０９】
実施例８：
【表１５】
2011504870.tif 000016
【０１１０】
実施例９：
【表１６】
2011504870.tif 000017
【０１１１】
実施例１０：
【表１７】
2011504870.tif 000018
【０１１２】
実施例１１：
【表１８】
2011504870.tif 000019
【０１１３】
実施例１２：
【表１９】
2011504870.tif 000020
【０１１４】
実施例１３：
【表２０】
2011504870.tif 000021
【０１１５】
実施例１４：
【表２１】
2011504870.tif 000022
【０１１６】
実施例１５：
【表２２】
2011504870.tif 000023
【０１１７】
実施例１６：
【表２３】
2011504870.tif 000024
【０１１８】
実施例１７：
【表２４】
2011504870.tif 000025
【０１１９】
実施例１８：
【表２５】
2011504870.tif 000026
【０１２０】
実施例１９：
【表２６】
2011504870.tif 000027
【０１２１】
実施例２０：
【表２７】
2011504870.tif 000028
【国際調査報告】
2011504870.tif 000029
2011504870.tif 000030
2011504870.tif 000031
2011504870.tif 000032
2011504870.tif 000033
2011504870.tif 000034
2011504870.tif 000035
2011504870.tif 000036