(57)【要約】【課題】本発明の化合物は、著しい抗細菌性を有するもので、このことによって特にヒト医学および動物医学の両方において医薬として使用する。化合物、それらの調製および抗菌剤として、ヒトの医学および獣医学の両方におけるそれらの用途に係る。【解決手段】このため、化合物は、鏡像異性体混合物または単一の鏡像異性体、それらの鉱物および有機酸を含む付加塩、ならびに鉱物または有機塩を有するそれらの塩の形態であり、化合物、及び化合物を調整する方法を実現している。
2011513293.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって：
【数１】
2011513293.tif 000233
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂ、ここでｍ＝０、１または２、
ＲａおよびＲｂは同一もしくは異なるもので、Ｈ、直鎖状、分岐状、もしくは環状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；
またはＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、もしくはＣ（Ｏ）Ｒｄｗも表し；
またはＲａおよびＲｂは窒素原子とともに、Ｒｃラジカルを形成し；
Ｒｃは、１ないし３（Ｃ１−Ｃ６）アルキルラジカルによって任意に置換されたＮ、Ｏ、およびＳから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む、飽和、未飽和、または芳香族の５ないし６員環を表し、適切な場合、該環が窒素原子または炭素原子によってＮＲａＲｂの窒素原子に結合した状態にあり；
Ｒｄは、１ないし４個のハロゲンによって任意に置換される、直鎖状または分岐状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）環状アルキルラジカルであり；
あるいはＲ１はＲｃまたはＣＨＲｅＲｃもしくはＣＨＲｅＲｄを表し；
ＲｃおよびＲｄは上に定義したとおり、ＲｅはＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）−ａｌｋもしくはＮ−（Ｃ１−Ｃ６）−ａｌｋ２、またはＮＨ−（Ｃ１−Ｃ７）−アシルもしくはＮＨＲｃを表し、Ｒｃは上に定義したとおり；
Ｒ２は、Ｈ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂ、Ｒｃ、ＣＨＲｅＲｃ、またはＣＨＲｅＲｄを表すもので、ＲａＲｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは上に定義したとおり；
ならびにＲ’２は水素を表し；
Ｒ１およびＲ２が同時にＨであることはできず、またはＲ２およびＲ１またはＲ２およびＲ１は一方が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂもしくはＲｃまたはＨで他方がＯＨであることはできず、または一方がＨで他方がＮＨ２、または一方がＨで他方が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂはＨを表す）もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはＣ（Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは未置換の直鎖状もしくは分岐状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）環状アルキルラジカルであり；
あるいは、Ｒ１はＨを除いて上に定義したとおり、Ｒ２およびＲ’２がともに（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−オキシムを表し、またはＲ２およびＲ’２がそれぞれＲｃもしくはＲｄおよびＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、もしくはＮＨＲｆ、Ｒｃを表し、またはＲｃおよびＲｄが上に定義したとおりであり、またＲｆが（Ｃ１−Ｃ７）アシルラジカルであり；
あるいは、Ｒ１はＨを表し、Ｒ２およびＲ’２がともに（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−オキシムを表すか、一方がＲｃを表すとともに他方がＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、またはＮＨＲｆを表し、またＲｃおよびＲｆが上に定義したとおりであり；
ｎは０または１、
Ｒ３およびＲ’３は、同一または異なるもので、１ないし３個のハロゲンによって任意に置換されるＨもしくは（Ｃ３−Ｃ６）アルキルを表し、またはＲ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基を表すとともにＲ’３はＨを表し；
Ｒ４は、１ないし３個のハロゲンによって任意に置換されるメチルを表し；
Ｒ５は、Ｈ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキルを表し；
Ｒ６は、Ｈ、フッ素、ＮＯ２、ＣＦ３、またはＣＮを表し；
鏡像異性体混合物または単一の鏡像異性体、それらの鉱物および有機酸を含む付加塩、ならびに鉱物または有機塩を有するそれらの塩の形態である、新規の７置換３−カルボキシ−オキサジアジノ−キノロン誘導体の化合物。
【請求項２】
請求項１にもとづく式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ３およびＲ’３がＨを表し、Ｒ４がメチルを表す、新規の７置換３−カルボキシ−オキサジアジノ−キノロン誘導体の化合物。
【請求項３】
請求項１または２にもとづく式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ６がフッ素を表す、化合物。
【請求項４】
請求項１ないし３のいずれか一項にもとづく式（Ｉ）の化合物であって、
前記置換基Ｒ１またはＲ２の一方が、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂ（式中、ｍは０もしくは１）、Ｒｃ，ＣＨＲｅＲｃ、またはＣＨＲｅＲｄを表し、他方がＨを表す、新規の７置換３−カルボキシ−オキサジアジノ−キノロン誘導体の化合物。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれか一項にもとづく式（Ｉ）の化合物であって、
置換基Ｒ１およびＲ２の一方が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂ（式中、ｍは０または１）を表し、他方がＨを表す、新規の７置換３−カルボキシ−オキサジアジノ−キノロン誘導体の化合物。
【請求項６】
請求項５にもとづく式（Ｉ）の化合物であって、
ｍ＝０であり、置換基ＲａまたはＲｂのいずれか一方が、５員芳香環または６員芳香環を表し、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１ないし４のヘテロ原子を含み、１ないし３の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル・ラジカルによって任意に置換され、適切な場合、前記環が窒素原子または炭素原子によってＮＲａＲｂの窒素原子に結合しており、また他方がＨを表す、新規の７置換３−カルボキシ−オキサジアジノ−キノロン誘導体の化合物。
【請求項７】
請求項５にもとづく式（Ｉ）の化合物であって、
ｍ＝０であり、置換基ＲａまたはＲｂの一方がＣ（Ｏ）Ｒｄラジカルを表し、他方がＨを表わす、新規の７置換３−カルボキシ−オキサジアジノ−キノロン誘導体の化合物。
【請求項８】
請求項１ないし４のいずれか一項にもとづく式（Ｉ）の化合物であって、
置換基Ｒ１およびＲ２の一方がＣＨＲｅＲｃまたはＣＨＲｅＲｄを表し、他方がＨを表す、新規の７置換３−カルボキシ−オキサジアジノ−キノロン誘導体の化合物。
【請求項９】
請求項１ないし３のいずれか一項にもとづく式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１  がＯＨまたはＮＨ２であり、またＲ２およびＲ’２がｇｅｍ（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキル．を表す、新規の７置換３−カルボキシ−オキサジアジノ−キノロン誘導体の化合物。
【請求項１０】
請求項１ないし３のいずれか一項にもとづく式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１がＨ  または−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂを表し、またＲ２およびＲ’２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−オキシムを表す、新規の７置換３−カルボキシ−オキサジアジノ−キノロン誘導体の化合物。
【請求項１１】
請求項１ないし１０のいずれか一項にもとづく式（Ｉ）の化合物であって、
ｎ＝０である、新規の７置換３−カルボキシ−オキサジアジノ−キノロン誘導体の化合物。
【請求項１２】
請求項１にもとづく式（Ｉ）の化合物であって、
該化合物の名称が、以下に示すもの、すなわち：
８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−（３−（ピラジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−イル（−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３．３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−（３−ピラジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３．３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−（３−（（１．３，４（チアジアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３．３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−（（Ｓ）−３−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル（−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３．３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−３メチル−６−オキソ−９−（３−（２．２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３．３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−（（Ｒ）−３−（２．２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−ピロリジン−１−イル（−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３．３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
９−（（Ｒ，Ｓ）−４−アミノ−３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３．３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
９−（（Ｒ）−４−アミノ−３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３．３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
９−（３−（アミノ−チアゾール−２−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル（−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３．３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−９−（３−（（Ｚ／Ｅ）−メトオキシイミノ（−ピロリジン−１−イル（−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６−Ｈ−１−オキサ−３．３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−９−（３−（アミノメチル）−４−メトオキシイミノ−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３．３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［（Ｒ）−３−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２，３−  ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３．３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［（Ｓ）−３−（２．２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３．３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
９−（（Ｓ）−４−アミノ−３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３．３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
およびそれらの塩類である、新規の７置換３−カルボキシ−オキサジアジノ−キノロン誘導体の化合物。
【請求項１３】
請求項１に定める式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
式（ＩＩ）の化合物：
【数２】
2011513293.tif 000234
（式中、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、およびＲ６は上記に定義したとおり、Ｒ’５（見直される）は上記に定義したＲ５の値を有するか、もしくはカルボン酸機能を保護する別の基を表す）を
式（ＩＩＩ）の化合物：
【数３】
2011513293.tif 000235
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、およびｎは既に定義したとおり、塩の存在下、適切な場合、存在する保護基／複数の保護基が除去される）
によって処理することを特徴とする、化合物を調整する方法。
【請求項１４】
請求項１に定める式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
Ｒ２およびＲ’２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−オキシムを表し、式（ＩＶ）：
【数４】
2011513293.tif 000236
をアルコキシルアミンまたはその塩によって処理することを特徴とする、化合物を調整する方法。
【請求項１５】
薬剤であって、請求項１ないし１０のいずれか１項に定める生成物、または薬学的に許容される酸および塩を有するそれらの塩類を含む薬剤。
【請求項１６】
薬剤であって、請求項１１に定める生成物、または薬学的に許容される酸および塩を有するそれらの塩類を含む薬剤。
【請求項１７】
薬剤であって、請求項１２に定める生成物、または薬学的に許容される酸および塩を有するそれらの塩類を含む薬剤。
【請求項１８】
薬学的組成物であって、有効成分として、請求項１５、１６、または１７のいずれか一項にもとづく薬剤を含む薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、新規の７置換３−カルボキシ−オキサジアジノ−キノロン誘導体、それらの調製、および抗菌剤としてのそれらの用途である。
【背景技術】
【０００２】
７置換３−カルボキシ−オキサジアジノ−キノロン誘導体は、数多くの特許、出願、または刊行物に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】欧州特許第０２５９８０４号公報
【特許文献２】欧州特許第０３４３５２４号公報
【特許文献３】欧州特許第０６８８７７２号公報
【特許文献４】米国特許第４９９０５１７号公報
【特許文献５】米国特許第５４８０８７９号公報
【特許文献６】米国特許第５６７９６７５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
例えば、ＥＰ０２５９８０４、ＥＰ０３４３５２４、ＥＰ０６８８７７２、ＵＳ４９９０５１７、ＵＳ５４８０８７９、ＵＳ５６７９６７５、またはJ. Med. Chem 1996、 39、 3070 - 3088、 J. Med. Chem 2002、 45、 5564 - 5575、 J.
Med. Chem 2004、 47、 2097 - 2109、またはさらに、含窒素環によって８置換されたピリド［３、２、１ｉｊ］−１、３、−４−ベンゾキサジアジンを獲得するための経路を説明しているS. L. Dax et coll J. Org. Chem. 1992、 57、 744-746を引用することが可能である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物である：
【数１】
2011513293.tif 000003
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂ、ここでｍ＝０、１または２、
ＲａおよびＲｂは同一もしくは異なるもので、Ｈ、直鎖状、分岐状、もしくは環状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；
またはＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、もしくはＣ（Ｏ）Ｒｄも表し；
またはＲａおよびＲｂは窒素原子とともに、Ｒｃラジカルを形成し；
Ｒｃは、１ないし３（Ｃ１−Ｃ６）アルキルラジカルによって任意に置換されたＮ、Ｏ、およびＳから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む、飽和、未飽和、または芳香族の５ないし６員環を表し、適切な場合、該環が窒素原子または炭素原子によってＮＲａＲｂの窒素原子に結合した状態にあり；
Ｒｄは、１ないし４個のハロゲンによって任意に置換される、直鎖状または分岐状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）環状アルキルラジカルであり；
あるいはＲ１はＲｃまたはＣＨＲｅＲｃもしくはＣＨＲｅＲｄを表し；
ＲｃおよびＲｄは上に定義したとおり、ＲｅはＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）−ａｌｋもしくはＮ−（Ｃ１−Ｃ６）−ａｌｋ２、またはＮＨ−（Ｃ１−Ｃ７）−アシルもしくはＮＨＲｃを表し、Ｒｃは上に定義したとおり；
Ｒ２は、
Ｈ、（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂ、Ｒｃ、ＣＨＲｅＲｃ、またはＣＨＲｅＲｄを表すもので、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは上に定義したとおり；
ならびにＲ’２は水素を表し；
Ｒ１およびＲ２が同時にＨであることはできず、またはＲ２およびＲ１またはＲ２およびＲ１は一方が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂもしくはＲｃまたはＨで他方がＯＨであることはできず、または一方がＨで他方がＮＨ２、または一方がＨで他方が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂはＨを表す）もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはＣ（Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは未置換の直鎖状もしくは分岐状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）環状アルキルラジカルであり；
あるいは、Ｒ１はＨを除いて上に定義したとおり、Ｒ２およびＲ’２がともに（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−オキシムを表し、またはＲ２およびＲ’２がそれぞれＲｃもしくはＲｄおよびＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、もしくはＮＨＲｆ、Ｒｃを表し、またはＲｃおよびＲｄが上に定義したとおりであり、またＲｆが（Ｃ１−Ｃ７）アシルラジカルであり；
あるいは、Ｒ１はＨを表し、Ｒ２およびＲ’２がともに（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−オキシムを表すか、一方がＲｃを表すとともに他方がＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、またはＮＨＲｆを表し、またＲｃおよびＲｆが上に定義したとおりであり；
ｎは０または１、
Ｒ３およびＲ’３は、同一または異なるもので、１ないし３個のハロゲンによって任意に置換されるＨもしくは（Ｃ３−Ｃ６）アルキルを表し、またはＲ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基を表すとともにＲ’３はＨを表し；
Ｒ４は、１ないし３個のハロゲンによって任意に置換されるメチルを表し；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキルを表し；
Ｒ６は、Ｈ、フッ素、ＮＯ２、ＣＦ３、またはＣＮを表し；
鏡像異性体混合物または単一の鏡像異性体、それらの鉱物および有機酸を含む付加塩、ならびに鉱物または有機塩を有するそれらの塩の形態である。
【０００６】
本発明の化合物は、著しい抗細菌性を有するもので、このことによって特にヒト医学および動物医学の両方において医薬として使用される。
【０００７】
一般式（１）および以下において、
直鎖および分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキルラジカルは、任意の可能なラジカル、特にメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを意味し；
環式（Ｃ１−Ｃ３）アルキルラジカルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを意味し；
アリールアルキルラジカルは、好ましくはベンジルまたはフェネチルを意味し；
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素を意味し；
（Ｃ１−Ｃ７）アシルラジカルは、任意の可能なラジカル、特にアセチルプロピオニル、ブチリル、またはベンゾイルを意味し；
Rcが飽和環を表わす場合、これは例えばピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリン環である。
【０００８】
Rcが不飽和または芳香環を表わす場合、それは、例えばピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、フラザン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、またはピリダジン環である。
【０００９】
Rcが置換である場合、それは、特に１または、適切な場合、２つのメチルラジカルによって、置換される。
【００１０】
式（Ｉ）の生成物の酸塩類のなかで、とりわけ、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫黄、またはリン酸によって形成されるもの、あるいは有機酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク、酒石、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アルカンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アリールスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸およびパラトルエンスルホン酸）によって、形成されるものが挙げられる。
【００１１】
式（I)の生成物のアルカン酸のなかで、とりわけ、
無機アルカリ類、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、または水酸化アンモニウム、あるいは有機塩基類、例えば、メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチルグルカミン。
【００１２】
本発明の特定の主題は、Ｒ６がフッ素を表す上記に定義した式（Ｉ）の化合物のみならず、Ｒ３およびＲ’３がＨを表し、かつＲ４がメチルを表す上記に定義した式（Ｉ）の化合物である。
【００１３】
本発明のさらなる特定の主題は、上記に定義した式（Ｉ）の化合物であり、式中、置換基Ｒ１およびＲ２の一方が（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂ（式中、ｍは０もしくは１）、Ｒｃ、ＣＨＲｅＲｃ、またはＣＨＲｅＲｄを表し、他方がＨを表す。
【００１４】
これらの中で、より詳しくは、置換基Ｒ１およびＲ２の一方が（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂ（式中、ｍは０または１）を表し、他方がＨを表すものが挙げられ、さらに極めて詳しくは以下のもの：
置換基ＲａまたはＲｂの一方が、５または６員芳香環を表し、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１ないし４のヘテロ原子を含み、１ないし３の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル・ラジカルによって任意に置換され、適切な場合、前記環が窒素原子または炭素原子によってＮＲａＲｂの窒素原子に結合しており、また他方がＨを表すものと、
置換基ＲａまたはＲｂの一方がＣ（Ｏ）Ｒｄラジカルを表し、他方がＨを表わすものとである。
【００１５】
さらに本発明の特定の主題は、上記に定義した式（Ｉ）の化合物であり、式中、置換基Ｒ１およびＲ２の一方がＣＨＲｅＲｃまたはＣＨＲｅＲｄを表わし、他方がＨを表す。
【００１６】
本発明のさらなる特定の主題は、上記に定義した式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１がＯＨまたはＮＨ２を表し、Ｒ２およびＲ’２がｇｅｍ（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルを表すものと、式中Ｒ１がＨまたは−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂを表し、Ｒ２およびＲ’２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−オキシムを表すものとである。
【００１７】
本発明にもとづく式（Ｉ）の好ましい化合物は、式中、ｎ＝０のものである。
【００１８】
本発明の化合物のなかで、実験の部に記載された化合物、特に以下の名称のものが挙げられる：
８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（ピラジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−｛３−ピラジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル）−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（［１．３、４］チアジアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル）−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［（Ｓ）−３−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−３メチル−６−オキソ−９−［３−（２．２、２−トリフルオロアセチルアミノ）−ピロリジン−１−イル）−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［（Ｒ）−３−（２．２、２−トリフルオロアセチルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
９−（（Ｒ、Ｓ）−４−アミノ−３、３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
９−（（Ｒ）−４−アミノ−３、３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
９−［３−（アミノ−チアゾール−２−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−９−｛３−［（Ｚ／Ｅ）−メトオキシイミノ］−ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６−Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−９−［３−（アミノメチル）−４−メトオキシイミノ−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［（Ｒ）−３−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［（Ｓ）−３−（２．２、２−トリフルオロアセチルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
９−（（Ｓ）−４−アミノ−３、３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸と、それらの塩類。
【００１９】
本発明の化合物の調製は、式（ＩＩ）の化合物：
【数２】
2011513293.tif 000004
（式中、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、およびＲ６は上記に定義したとおり、Ｒ’５は上記に定義したＲ５の値を有するか、もしくはカルボン酸機能を保護する別の基を表す）を式（ＩＩＩ）の化合物：
【数３】
2011513293.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、およびｎは既に定義したとおり、塩の存在下、適切な場合、存在する保護基／複数の保護基が除去される）
によって処理する点を特徴とする方法によって、おこなわれる。
【００２０】
手順は、好ましくは、後述の還流温度で、ピリジン中に溶液状態で、密閉したチェンバー内でおこなわれる。
【００２１】
用いられる塩基は、好ましくは三級アミン、例えばトリエチルアミン、N-メチルモルホリン、あるいはまたＤＢＵである。
【００２２】
Ｒ’５が保護基である場合、より詳しくは、それを（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ７−Ｃ１４）アリールアルキルとすることができる。
【００２３】
保護基Ｒ’５の最終的除去をおこなった後、必要に応じて、得られた酸を再度エステル化することで、Ｒ５が水素とは異なる化合物を形成することができる。
【００２４】
Ｒ２およびＲ’２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−オキシムを表す本発明の化合物の調製もまた、式（ＩＶ）の化合物：
【数４】
2011513293.tif 000006
をアルコキシルアミンまたは後者の塩によって処理する点を特徴とする方法によって、おこなわれる。
【発明の効果】
【００２５】
手順は、例えば、塩基、特にアルカリ炭酸塩またはアルカリ重炭酸塩の存在下、アルカノール中またはアルカノール−テトラヒドロフラン−水混合物中での溶液状のアルコキシルアミンクロライドの作用によって、おこなわれる。
【００２６】
式（ＩＶ）の化合物を、塩化オキサリル、ジメチルスルホキシド、および塩基（例えばトリエチルアミン等のアミン）の存在下で、例えば、スワーン型の酸化反応によって、対応するアルコールから調製することができる。
【００２７】
たとえ市販されているものであろうと、または当業者に公知の方法によって調製し得るものであろうとも、いくつかの式（ＩＩＩ）の化合物が知られている。調製方法を以下に示すとともに、実験の部にも示す。
【００２８】
Ｒ１またはＲ２が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂラジカル（ここで、Ｒａおよび／またはＲｂがＲｃまたはＲｄを表す）を表す式（ＩＩＩ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物：
【数５】
2011513293.tif 000007
式中、Ｐが環の窒素を保護する基を表し、ｍおよびｎが上記の定義どおりであるから、式（ＶＩ）の化合物：
Ｒｃ−ＨａｌまたはＲｄ−Ｈａｌ  （ＶＩ）
（式中、ＲｃおよびＲｄが既に定義したとおりであり、Ｈａｌがハロゲンを表す）の作用と、強塩基の存在下、それに続く環の窒素の脱保護とによって、調製することができる。
【００２９】
手順は、例えばアルカリアルコキシドの存在下、トルエン等の溶媒に溶かした状態でおこなわれる。Ｈａｌは好ましくは塩素または臭素である。
【００３０】
Ｒ１またはＲ２が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂラジカル（ここで、ＲａもしくはＲｂまたはＲａおよびＲｂがＲｃを表す）を表す式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物：
【数６】
2011513293.tif 000008
（式中、ｍ、ｎ、およびＰは既に定義したとおり）から、テトラヒドロフラン中、式（ＶＩＩＩ）：
Ｒｃ−ＮＨＰまたはＲｃ−ＮＨ  （ＶＩＩＩ）
（式中、ＲｃおよびＰは既に定義したとおり）の作用と、トリフェニルホスフィンおよびジエチルジアザジカルボキシレート存在下、それに続く窒素／複数の窒素の脱保護とによって、調製することができる。
【００３１】
Ｒ１またはＲ２が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂラジカル（ここで、ＲａもしくはＲｂまたはＲａおよびＲｂがＣ（Ｏ）ＲｃまたはＣ（Ｏ）Ｒｄを表す）を表す式（ＩＩＩ）の化合物を、上記に定義した式（Ｖ）の化合物から、式（ＩＸ）の化合物：
Ｒｃ−ＣＯＯＨまたはＲｄ−ＣＯＯＨ  （ＩＸ）
の作用によって、
ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔの存在下、ＤＭＦ等の溶媒に溶けた状態でのペプチド・カップリング反応によって、
あるいは対応する酸ハロゲン化物またはその対応する酸無水物の作用と、塩基（例えばトリエチルアミン等のアミン）の存在下、ジクロロメタン等の溶媒中、それに続く窒素／複数の窒素の脱保護とによって、調製することができる。
【００３２】
Ｒ１またはＲ２が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂラジカル（ここで、ＲａもしくはＲｂまたはＲａおよびＲｂがＳ（Ｏ）２ＲｃまたはＳ（Ｏ）２Ｒｄｃを表す）を表す式（ＩＩＩ）の化合物を、上記に定義した式（Ｖ）の化合物から、塩基（例えばトリエチルアミン等のアミン）の存在下、対応するアルキルスルホン酸無水物の作用と、それに続く環の窒素の脱保護とによって、調製することができる。
【００３３】
Ｒ１またはＲ２が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂラジカル（ここで、ＲａおよびＲｂの一方がＨを表し、他方が４、５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル型のRcラジカルを表す）を表す式（ＩＩＩ）の化合物を、上記に定義した式（Ｖ）の化合物から、
２−クロロエチルアミンで処理される対応のチオシアネートを得るために、塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下、チオカルボニルイミダゾールまたはその塩酸塩の作用と、それに続く環の窒素の脱保護とによって、調製することができる。
【００３４】
Ｒ１またはＲ２が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂラジカル（ここで、ＲａおよびＲｂがともにＲｃラジカルを形成する）を表す式（ＩＩＩ）の化合物を、ＴＨＦ中のジエチルアザジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィフィンの存在下、上記に定義した式（ＶＩ）の化合物から、化合物Ｈ−Ｒｃ（ＨはＲｃ環の窒素原子に固定されている）の作用、あるいはＤＭＦ中の水素化ナトリウムの存在下、式（ＶＩ）の化合物のヒドロキシの反応性誘導体、特にメシラートから、同一のＨ−Ｒｃ化合物の作用と、それに続く環の窒素の脱保護とによって、調製することができる。
【００３５】
Ｒ１またはＲ２が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂラジカル（ここで、ｍが０に等しく、ＲａおよびＲｂがともに［１．２、３］−トリアゾール−１−イル型のＲｃラジカルを形成する）を表す式（ＩＩＩ）の化合物を、式（Ｘ）の化合物：
【数７】
2011513293.tif 000009
（式中、Ｐおよびｎは既に定義したとおり）から、
ビシクロ［２．２、１］ヘプタ−２、５−ジエンの作用と、それに続く環の窒素の脱保護とによっても、調製することができる。
【００３６】
Ｒ１またはＲ２が１Ｈ−テトラゾール−５−イル型のＲｃラジカルを表す式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物のヒドロキシの試薬誘導体、特にメシラートから、塩基（例えばトリエチルアミン等のアミン）の存在下、トルエン等の溶媒中で、アジ化ナトリウムで処理される対応のシアン化誘導体を得るために、アセトニトリル中のシアン化テトラブチルアンモニウムの作用と、それに続く環の窒素の脱保護とによって、調製することができる。
【００３７】
Ｒ１がＯＨまたはＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ’２がｇｅｍ−ジアルキルである式（ＩＩＩ）の化合物（もし適当な場合は保護された形状にある）を、当業者に公知の方法によって、詳しくはDi Cesare et al、 J Med Chem 1992、35、 (22)、 4205-13に記載された方法によって、調製することができる。
【００３８】
Ｒ１がＨおよびＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ’２が各々、ＲｄおよびＯＨ、ＮＨ２、またはＮＨＲｆである式（ＩＩＩ）の化合物（もし適当な場合は保護された形状にある）を、当業者に公知の方法によって、詳しくはＢｒｉｔｔｏｎ他、ＷＯ０６４４４５４によって、またはＭａｔｓｕｍｏｔｏ他、ＵＳ４６４９１４４によって、またはＧｉｏｒｄａｎｅｔｔｏ他、ＷＯ０７１１２８４によって、または同様にＨｏｓｓａｉｎ他、ＷＯ０４５２９５によって、調製することができる。
【００３９】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２およびＲ’２が各々、ＲｃおよびＯＨである式（ＩＩＩ）の化合物（もし適当な場合は保護された形状にある）を、対応のケト化合物から、強塩基、とりわけブチルリチウムの存在下で、テトラヒドロフランに溶けた状態にあるＲｃ−Ｈａｌ化合物、詳しくはＲｃ−Ｂｒの作用と、もし適当であるならば、それに続く環の窒素の脱保護とによって、調製することができる。
【００４０】
Ｒ１がＣＨＲｅＲｃまたはＣＨＲｅＲｄを表し、ＲｅがＯＨである式（ＩＩＩ）の化合物（環の窒素で保護された形状にある）を、対応する２−ケト化合物から、ＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミドの存在下、式ＲｃＣＯＯａｌｋまたはＲｄＣＯＯａｌｋ（ＲｃおよびＲｄは上記に定義したとおり）のエステル型化合物の作用によって、メタノール中の水素化ホウ素カリウムによって還元される式（ＸＩ）の化合物：
【数８】
2011513293.tif 000010
（式中、Rc、Rd、n、およびPは既に定義したとおり）を得るために、ＴＨＦ中の塩化アルミニウムの存在下でＬｉＡｌＨ４によって還元される式（ＸＩＩ）の化合物：
【数９】
2011513293.tif 000011
を得るために、調製することができる。次に、これらの化合物に対して、環の窒素のところで脱保護をおこなう。
【００４１】
このような類の方法は、出願ＷＯ２００５／０２６１５４および実験の部に記載されている。
【００４２】
Ｒ１がＣＨＲｅＲｃまたはＣＨＲｅＲｄを表し、ＲｅがＯＨである式（ＩＩＩ）の化合物（保護された形状にある）を、式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【数１０】
2011513293.tif 000012
（式中、Ｐおよびｎは既に定義したとおり）
から、トリエチルアミン等の塩基の存在下で、ＤＭＳＯ中の塩化オキサリルの作用によって、ブチルリチウム等の塩基の存在下、Ｒｃ−ＨａｌまたはＲｄ−Ｈａｌ型の化合物（具体的にはＨａｌは臭素）で処理される式（ＸＩＶ）の化合物：
【数１１】
2011513293.tif 000013
（式中、ｎおよびＰは既に定義したとおり）
を得るために、調製することができる。
【００４３】
次に、この化合物を脱保護する。
【００４４】
このような類の方法は、出願ＷＯ２００５／０２６１５４と、さらに実験の部に記載されている。
【００４５】
Ｒ１がＣＨＲｅＲｃまたはＣＨＲｅＲｄを表し、ＲｅがＮＨ２またはＮＨＲｆである式（ＩＩＩ）の化合物（保護された形状にある）を、上記のように得られた化合物から調製することができ、そのＯＨ官能基を、塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下、ジクロロメタン中で、メタンスルホニルクロリドの作用によって活性化させ、次に、パラジウムの存在下、アルカノールを有する炭素上で水素によって還元される式（ＸＶ）の化合物：
【数１２】
2011513293.tif 000014
を得るために、ＤＭＦ中のアジ化ナトリウムによって処理する。
【００４６】
この化合物を、環の窒素に関して保護された形態で、単離する。次に、この化合物を脱保護する。
【００４７】
このような類の方法は、特許ＥＰ１１８２２０２と、さらに実験の部に記載されている。
【００４８】
複素環窒素およびアミンの保護を、特に、状況に応じて、ベンジルまたはトリチル誘導体の形態で、カルバメート、特にアリル、ベンジル、フェニル、もしくはｔｅｒｔブチルの形態で、または同様に、ジメチル、トリメチル、トリフェニルｔｅｒｔ−ブチル、もしくは同様に、ジフェニルｔｅｒｔブチル−シリル誘導体の形態で、おこなう。
【００４９】
脱保護は、液体アンモニア中のナトリウムまたはリチウムによって、水素添加分解または可溶性パラジウムＯ錯体を用いることによって、あるいはフッ化テトラブチルアンモニウムまたは強塩基（例えば水酸化ナトリウムもしくはｔｅｒｔ−ブチル酸カリウム）によって、おこなう。
【００５０】
これらの反応は、当業者に周知であり、以下に実施例を実験の部に示す。
【００５１】
式（ＩＩ）の化合物は、一般に知られており、米国特許第４、８０１、５８４号に記載された方法によって調製することができる。
【００５２】
R3および／またはR’3が1ないし３個のハロゲンによって任意に置換されたアルキルラジカルを表す式（ＩＩ）の化合物を、R3およびR’3が水素を表す式（ＩＩ）の化合物から調製することができ、この化合物を、式（ＸＶＩ）：
【数１３】
2011513293.tif 000015
（式中、Ｒ４、Ｒ’５、およびＲ６は、上に定義したとおりであり、融点で、ジオキサン中で式（ＸＶＩＩ）の化合物：
O
｜
R3-C-R’3 (XVII)
（式中、Ｒ３およびＲ’３は上に定義したとおり）による処理がなされる）
の化合物を得るために、アルカリ塩溶液を用いて加熱処理した後、中和する。
【００５３】
Ｒ４が１ないし３個のハロゲンによって置換されたメチルラジカルを表す式（ＩＩ）の化合物を、米国特許第４、８０１、５８４号に記載された類の方法にもとづいて調製することができる。
【００５４】
上に述べたように、式（Ｉ）の化合物を、環の９位に主として位置する鏡像異性体または複数の鏡像異性体からなる混合物の形態にすることができる。
式（Ｉ）の化合物はラセミ化することなく得られることから、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物の対応する鏡像異性体を用いて、鏡像異性体を得ることができる。
【００５５】
本発明にもとづく化合物は、顕著な抗菌性を有する。このような特性は広範囲のグラム陰性（−）細菌に対して示されるが、広範囲のグラム陽性（＋）細菌に対しても示される。
【００５６】
このバランスのとれた抗菌活性は、それらの化合物を、従来の類似の化合物、例えばマルボフロキサシンまたは同様にオフロキサシンと区別するものであり、これらの化合物が、ヒト医学のみならず、それらの細菌に関連して特に活性のある化合物を必要としている獣医学においても、薬剤としての用途に特に適応されるこを意味している。
【００５７】
したがって、これらの化合物は、特に、ストレプトコッカス・ウベリス（Streptococcus uberis）またはスタフィロコッカス・オウレウス（黄色ブドウ球菌）（Staphylococcus aureus）のみならず、マイコプラズマ・ボビス（Mycoplasma
bovis）もしくはボビーリニス（bovirhinis）、またはクロストリジウム・パーフリンジェンス（ウェルシュ菌）（Clostridium perfringens）またはエンテロコッカス・フェカリス（腸球菌）（Enterococcus faecalis）等のグラム陽性（＋）細菌に対して活性があるとともに、マンヘミア・ヘモリチカ（ウシ肺炎原因菌）（Mannheimia haemolytica）、ボルデテラ・ブロンキセプチカ（気管支敗血症菌）（Bordetella bronchiseptica）、エスケリチア・コリ（大腸菌）（Escherichia
coli）、またはシュードモナス・エルギノーサ（緑膿菌）（Pseudomonas aeruginosa）等のグラム陰性（−）細菌にも依然として著しい活性がある。
【００５８】
これらの特性によって、感受性菌による症状の処置に薬剤として用いることに適している薬学上許容される酸および塩基を有する上記生成物とそれらの塩類とが作られる。詳しくは、ブドウ球菌、例えば黄色ぶどう球菌性の敗血症、顔もしくは皮膚の悪性ブドウ球菌感染症、膿皮症、敗血性もしくは化膿性の炎症、脾脱疽、蜂巣炎、丹毒、プリミティブもしくはポストインフルエンザ性の急性のブドウ球菌感染、気管支肺炎、肺化膿症が含まれる。
【００５９】
これらの生成物は、大腸菌症および関連感染の処置、プロテウス（Proteus）、クレブシェラ（Klebsiella）、シュードモナス（Pseudomonas）、または同様にサルモネラ感染、さらにはグラム陰性（−）細菌によって引き起こされる他の症状に、薬剤として、使用することもできる。
【００６０】
したがって、本発明のさらなる主題は、薬剤、特に抗生物質薬剤としての、上記に定義される式（Ｉ）の生成物と薬学上許容される酸および塩基を有するそれらの塩類とである。
【００６１】
より詳しくは、本発明の主題は、薬剤としての、上記した式（Ｉ）の好ましい生成物、特に以下の名称の化合物を含むものである。
【００６２】
すなわち、８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（ピラジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−（３−ピラジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル）−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−（３−（（１．３、４（チアジアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル）−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−（（Ｓ）−３−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル（−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−３メチル−６−オキソ−９−（３−（２．２、２−トリフルオロアセチルアミノ）−ピロリジン−１−イル）−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−（（Ｒ）−３−（２．２、２−トリフルオロアセチルアミノ）−ピロリジン−１−イル（−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
９−（（Ｒ、Ｓ）−４−アミノ−３、３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
９−（（Ｒ）−４−アミノ−３、３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
９−（３−（アミノ−チアゾール−２−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル（−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−９−（３−（（Ｚ／Ｅ）−メトオキシイミノ（−ピロリジン−１−イル（−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６−Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−９−（３−（アミノメチル）−４−メトオキシイミノ−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［（Ｒ）−３−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［（Ｓ）−３−（２．２、２−トリフルオロアセチルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
９−（（Ｓ）−４−アミノ−３、３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、さらにそれらの塩類。
【００６３】
また、本発明の主題は、上に定義した本発明にもとづく薬剤の少なくとも一つを有効成分として含む薬学的組成物である。
【００６４】
これらの組成物を、経口、直腸、非経口、特に筋肉内経路によって、呼吸経路によって、または皮膚もしくは粘膜への局所適用におけ局所経路によって、投与することができる。
【００６５】
本発明にもとづく組成物は、固体または液体であり、ヒト医学で一般に使用される剤型、例えば素錠または糖衣錠、ゼラチンカプセル、顆粒剤、坐剤、注射可能な製剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤に、含まれる。
これらは、慣習的な方法によって調製される。有効成分／複数の有効成分を有効成分/複数の有効成分を、慣習的に用いられる賦形剤を用いて、これらの医薬組成物中に同じく取り込むことができ、該賦形剤として、滑石、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性もしくは非水性のビヒクル、動物もしくは植物由来の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、種々の湿潤剤、分散剤、または乳化剤、保存剤が挙げられる。
【００６６】
具体的には、これらの組成物を、適当なビヒクル(例えば非発熱性の滅菌水)に即座に溶けるように、粉剤のかたちで含ませることができる。
【００６７】
投与量は、処置される症状、問題になっている患者、投与経路、および予想する生成物にもとづいて、変わる。
例えば、ヒトにおいて経口投与により、実施例１に記載された生成物とともに、１日あたり０．２５ｇないし１０ｇとすることができ、または同様に、筋肉内もしくは静脈内経路により、１日あたり０．２５ｇないし１０ｇとすることができる。
【発明を実施するための形態】
【００６８】
以下の実施例は、本発明を説明するものである。
【実施例】
【００６９】
以下の実施例では、該当する場合には、上記においても、化学名の略語は、以下の意味を有する。
ＥＤＣＩ：  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、
ＨＯＢｔ：  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
ＤＢＵ：  １、８−ジアザ−ビシクロ−［５．４、０］−ウンデカ−７−エン、
ＴＮＯＣ：  ８、９−ジフルオロ−３−メチル−６−オキソ−２．３、３ａ、６−テトラヒドロナフト−［１、８−デ］［１．３］オキサジン−５−カルボン酸、
ＡＣＮ：  アセトニトリル、
ＴＨＦ：  テトラヒドロフラン、
ＤＭＦ：  ジメチルホルムアミド、
ＬｉＨＭＤＳ：  リチウム−ヘキサメチルジシリルアジド、
ＤＭＡＰ：  ジメチルアミノピリジン、
ＴＦＡ：  トリフルオロ酢酸、
Ｂｏｃ：  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、
ＣＢｚ：  ベンジルオキシカルボニル、
ＭＳ：  質量スペクトル、
ＥＳＩ＋：  正イオン・エレクトロスプレーイオン化。
ＮＭＲ：  スペクトルの測定を、３００または４００ＭＨｚ型のスペクトロメータ上でおこない、プロトンおよび炭素のスペクトルを、ＣＤＣｌ３、またはＤＭＳＯ−ｄ６、ＭｅＯＨ−ｄ４に溶かした状態で、各々、３００および７５ＭＨｚまたは４００および１００ＭＨｚで記録した。記録した値は、δ（ｐｐｍ）で示され、ｓ、ｄ、ｔ、ｑｕａｄ、ｄｄ、およびｍを表す。一定のＪＡＢはＨｚで示される。
【００７０】
特に明記しない限り、乾燥不活性ガス下、周囲温度で、反応がおこなわれる。
【００７１】
「一般的方法Ａ」（カップリング）は、生成物「ＴＮＯＣ」（１．０当量）とピリジンに懸濁した状態のアミノ化誘導体（０．２Ｍ）とを、攪拌しながら１２０℃で一晩、密閉したチェンバー内で、反応させることからなる。溶媒を蒸発させ、トルエンおよび／またはメタノールを添加する。濃縮乾燥後、粗生成物をメタノール中で粉砕して分離した後、乾燥する。
【００７２】
「一般的方法Ｂ」（Ｂｏｃ脱保護）は、著しく過剰なＴＦＡを０℃の保護アミノ誘導体（Ｎ−Ｂｏｃ）のジクロロメタン溶液に添加することからなる。
周囲温度で反応をおこない、その後にシリカ上でクロマトグラフィをおこなう。
溶液を濃縮乾燥し、トルエンおよび／またはメタノールを添加する。
粗生成物は、トリフルオロ酢酸塩のかたちで得られる。
【００７３】
「一般的方法Ｃ］（ペプチド・カップリング）は、１．２ないし２．０当量のＥＤＣＩと、１．２ないし２．０当量のＨＯＢｔと、１．２ないし２．０当量のＤＭＡＰとを、０℃で、保護アミノ（ピペリジン）誘導体Ｎ−ＢｏｃまたはＮ−ＣＢｚの０．２ないし０．６Ｍ溶液（ＤＭＦ内）に、添加する。
混合物を、周囲温度で１６ないし１８時間にわたって、攪拌しながら保ち、次に酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。
次に、この溶液を乾燥し、さらに減圧下で濃縮乾燥し、その後、シクロヘキサン−酢酸エチル混合物を用いて溶出するシリカ上でのクロマトグラフィによって、残留物の精製をおこなう。
【００７４】
実施例１：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（ピラジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（５ａ）の調製
【数１４】
2011513293.tif 000016
【００７５】
ステップA：３ａおよび３ｂの調製
【数１５】
2011513293.tif 000017
【００７６】
密閉した管内で、１５分間のあいだ、アルゴンを用いて４０ｍｌの乾燥トルエンの脱気をおこない、酢酸パラジウム（１６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ）およびラセミ−２、２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１、１’−ビナフチル（１５２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ）を添加し、この混合物に対して１０分間にわたってアルゴンによる脱気をおこなった。
次に、２−クロロピラジン（２−クロロピラジン（７００ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、７．３３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８２２ｍｇ、８．５５ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）を添加し、この混合物を７０℃で一晩攪拌した。
反応物を真空状態で濃縮した。結果として得られる粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（１：１ないし０：１）で溶出）によって精製することにより、３ａおよび３ｂの混合物が得られた（９００ｍｇ、２：１、収率３８％超）。
【００７７】
ステップＢ：４ａおよび４ｂの調製
【数１６】
2011513293.tif 000018
【００７８】
３ａおよび３ｂの混合物（９００ｍｇ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を添加した。
この混合物を室温で６時間攪拌した。
反応物を真空状態で濃縮し、トルエンおよびメタノールとともに共沸させた。
残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−７ＮＮＨ３メタノール（５％から１００％までの７Ｎ  ＮＨ３メタノール勾配）による溶出）することによって精製した。
４ａおよび４ｂを、フラッシュ・クロマトグラフィ精製の過程で分離し、無色の油として、４ａおよび４ｂが定量的に得られた。
４ａ：ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：１７９．２１［Ｃ９Ｈ１４Ｎ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
４ｂ：ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：２５７．１４［Ｃ１３Ｈ１６Ｎ６＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＣ：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（ピラジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザフェナレン−５−カルボン酸（５ａ）の調製
【００７９】
密閉した管内で、８、９−ジフルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３．３ａ、６−テトラヒドロナフト［１、８−ｄｅ］［１、３］オキサジン−５−カルボン酸−ＴＮＯＣ−（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、および４ａ（４４７ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、３．５３ｅｑ．）を３ｍｌの乾燥ピリジンおよび１ｍｌのＮ−メチルモルホリンに懸濁した。
反応混合物を１２０℃で１６時間攪拌した。
反応物を室温まで冷やし、沈殿物を濾過した。
沈殿物をジクロロメタンおよびメタノールでトリチュレートした後、脱水した。残留物をエタノール中で超音波処理し、還流し、続いて濾過することで、黄色の固形物として標題の化合物が得られた（２７５ｍｇ、７４％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中２０％ないし８０％ＡＣＮの勾配）：＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４４１．２［Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ６Ｏ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２３８〜２４０°Ｃ
【００８０】
実施例２：９−｛３−［ジ−ピラジン−２−イルアミノ）−メチル］ピロリジン−１−イル｝８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（５ｂ）
【数１７】
2011513293.tif 000019
【００８１】
化合物５ｂを、５ａの調製に関して記載された手順にしたがって、ＴＮＯＣ（１８０ｍｇ、１．０ｅｑ）４ｂ（３３０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、２．０２ｅｑ）から得た。
混合物を蒸発させ、トルエンと共沸させ、エタノールとともに超音波処理し、還流し、そして濾過することで、黄色の固体として標題の化合物を得た（１４５ｍｇ、４３％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中２０％ないし８０％ＡＣＮの勾配）：＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：５１９．０［Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ８Ｏ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２１３〜２１５°Ｃ
【００８２】
実施例３：９−｛３−［ジ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］ピロリジン−１−イル｝８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（５ｃ）
【数１８】
2011513293.tif 000020
【００８３】
ステップＡ：３ｃの調製
【数１９】
2011513293.tif 000021
【００８４】
２−クロロピリジン（４．４ｍｍｏｌ）を２−クロロピラジンで置換することを除いて、３ｂの調製に関して説明した手順を用いる。
結果として得られる粗生成物 を、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン-酢酸エチル（１：１ないし２：８）で溶出）で精製した。
無色の油として、標記化合物が得られた（０．５ｇ、３２％）。
【００８５】
ステップＢ：４ｃの調製
【数２０】
2011513293.tif 000022
【００８６】
３ｃ（１．４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解し、４ＮＨＣｌを含むジオキサン（１０ｍｌ）を添加した。
この混合物を室温度で４時間攪拌した。
残留物を、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−７ＮＮＨ３メタノール（５％から２０％までの７Ｎ  ＮＨ３を含むメタノール勾配）による溶出）で精製した。
無色の油として、標記化合物が得られた（０．７ｇ、７０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：２５５．１５［Ｃ１５Ｈ１８Ｎ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＣ：９−｛３−［ジ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］ピロリジン−１−イル｝８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸  （５ｃ）
５ｂに関して記載された同一手順に従って、化合物５ｃを、ＴＮＯＣ（２５９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と、４ｃ（７００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を含む５ｍｌのピリジンと、Ｎ−メチルモルホリン（０．２ｍｌ、１．８４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）とから、得た。
この混合物を蒸発させ、残留物を水中でトリチュレートし、沈殿物を濾過した。
粗残留物を分取ＴＬＣ精製（ジクロロメタンおよび５％のメタノールによる溶出）によって精製し、黄色の固形物として標記化合物が得られた（２４９ｍｇ、５２％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中、５％ないし８０％のＡＣＮ勾配）：＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：５１７．１４［Ｃ２７Ｈ２５ＦＮ６Ｏ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝１９９°Ｃ
【００８７】
実施例４：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（チアゾール−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（１０ａ）
【数２１】
2011513293.tif 000023
【００８８】
ステップＡ：８ａの調製
【数２２】
2011513293.tif 000024
【００８９】
市販の３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６（１．５ｇ、７．１９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．、ＷＯ２００７／２１９８２にもとづいて調製）を含む乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）の０℃溶液に対して、トリフェニルホスフィン（２．４ｇ、８．９８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加した。
完全に溶解させた後、ジエチルアゾジカルボキシレート−４０％ｗ／ｖをふくむトルエン（４ｍｌ、８．９８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を滴加し、続いてチアゾール−２−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７ａ（１．２ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を滴加した。
混合物を室温で１８時間攪拌した。
反応物を減圧下で濃縮した。結果として得られる粗生成物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル  （９：１  ｔｏ  ８：２）で溶出）によって精製することで、無色のゴムとして８ａが得られた（１９５ｇ、８５％）。
Thedron letters 1995、 36、 36、 6463-6566
【００９０】
ステップB:９ａの調製
【数２３】
2011513293.tif 000025
【００９１】
８ａ（１．９５ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を酢酸エチル（１０  ｍｌ）に溶解し、４ＮＨＣｌを含むジオキサン（１０ｍｌ）を添加した。
この混合物を室温で６時間攪拌した。
反応物を真空状態で濃縮した。
残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−メタノール（５％ないし１０％メタノール勾配）、続いてジクロロメタン−７Ｎ  ＮＨ３を含むメタノール（メタノール中、４％ないし７０％の７Ｎ  ＮＨ３勾配）で溶出）で精製した。無色の油として標記化合物が得られた（９１５ｍｇ、９５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：１８４．２、３［Ｃ８Ｈ１３Ｎ３Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＣ：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（チアゾール−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（１０ａ）
５ａの調製に関して記載された手順に従って、１０ａをＴＮＯＣ（４、５０ｍｇ、１．５９、１．０ｅｑ．）および９ａ（９１５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、３．１ｅｑ．）から得ることで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（421 mg、60%）。
分析試料を分取ＴＬＣ精製（ジクロロメタン - メタノール(2.5%ないし5%のメタノール)で溶出）によって得た。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし８０％ＡＣＮの勾配）：＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４４６．１［Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２６８〜２７０°Ｃ
【００９２】
実施例５：８−フルオロ−３−メチル−９−｛３−［（５−メチル−［１、３、４］オキサジアゾールオキサジアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（１０ｂ）
【数２４】
2011513293.tif 000026
【００９３】
ステップＡ：７ｂの調製
【数２５】
2011513293.tif 000027
【００９４】
５−メチル−［１、３、４］オキサジアゾール−２−イルアミン（５００ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を５ｍｌの乾燥ピリジンに溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加し、この混合物を７０°Ｃで１６時間攪拌した。
反応物を濃縮し、トルエンとともに共沸させた。
結果として得られる粗生成物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（９：１ないし０：１）で溶出）によって精製することで、白色の固形物として７ｂが得られた（５１３ｍｇ、５１％）。
【００９５】
ステップＢ：８ｂの調製
【数２６】
2011513293.tif 000028
【００９６】
７ｂを７ａに代えたことを除いて８ａの調製で記載した手順に従って、化合物８ｂを得た。
結果として得られる粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（９：１ないし１：１）で溶出）によって精製することで、粘性油として８ｂが得られた（１．７ｇ、光延試薬による汚染）。
【００９７】
ステップＣ：９ｂの調製
【数２７】
2011513293.tif 000029
【００９８】
８ｂを３ａ−３ｂに代えたことを除いて４ａ−４ｂの調製で記載した手順を用いることで、無色の油として標記化合物が得られた（１８０ｍｇ、２１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：１８３．２７［Ｃ８Ｈ１４Ｎ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＤ：８−フルオロ−３−メチル−９−｛３−［（５−メチル−［１、３、４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（１０ｂ）
５ｂを調製するための手順を用いることで、ＴＮＯＣ（１４０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および９ｂ（１８０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を用いて１０ａを得た。
分析試料を分取ＴＬＣ精製（ジクロロメタン−メタノール（２．５％ないし５％のメタノール勾配）で溶出）によって得ることで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（７６ｍｇ、３、４％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中、５％ないし８０％のＡＣＮ勾配）：＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４４６．９［Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ６Ｏ５＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２４０°Ｃ
【００９９】
実施例６：８−フルオロ−９−（３−｛［フラン−２−カルボニル）−アミノ］メチル｝−ピロリジン−１−イル）−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（１３）
【数２８】
2011513293.tif 000030
【０１００】
ステップA：１１の調製
【数２９】
2011513293.tif 000031
【０１０１】
フラン−２−カルボン酸（１．１ｇ、９．８１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を含む乾燥ＤＮＦ（２０ｍｌ）に対して、ＥＤＣ（１．８８ｇ、９．８１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）およびＨＯＢｔ（１．３２ｇ、９．８１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を添加した。
混合物を室温で２０分攪拌し、１（１．１ｇ、９．８１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加した。
反応混合物を室温で１６時間攪拌した。
混合物を酢酸エチルで希釈し、最初に水で洗い、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗った。
有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。結果として得られる粗生成物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（８：２ないし１：１）で溶出）によって精製することで、無色のゴムとして１１（１．８ｇ、８１％）が得られた。
【０１０２】
ステップＢ：１２の調製
【数３０】
2011513293.tif 000032
【０１０３】
１１を３ａ−３ｂに代えたことを除いて４ａ−４ｂの調製で記載した手順を用いることで、無色の油として標記化合物が得られた（１．０ｇ、８５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：１９５．１９［Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＣ：８−フルオロ−９−（３−｛［フラン−２−カルボニル）−アミノ］メチル｝−ピロリジン−１−イル）−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（１３）
５ａを調製するための手順を用いることで、ＴＮＯＣ（５２０ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および１２（１．０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を用いて１３を得た。
混合物を蒸発させ、トルエンと共沸させ、メタノールとともに超音波処理し、還流し、そして濾過することで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（６４５ｍｇ、７８％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし８０％ＡＣＮの勾配）：＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４５７．１［Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ４Ｏ６＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２７８〜２８０°Ｃ
【０１０４】
実施例７：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−ピラジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６−Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸  （１７）
【数３１】
2011513293.tif 000033
【０１０５】
ステップＡ：１５の調製
【数３２】
2011513293.tif 000034
【０１０６】
３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４｛Ａｌｅｇｒｉａ、２００４＃２０｝を３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに代えたことを除いて３ａ−３ｂの調製で記載した手順を用いることで、無色の油として標記化合物が得られた（８００ｍｇ、６９％）。
【０１０７】
ステップＢ：１６の調製
【数３３】
2011513293.tif 000035
【０１０８】
１５を３ｃに代えたことを除いて４ｃの調製で記載した手順を用いることで、残留物を、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−７ＮＮＨ３メタノール（５％から２０％までの７ＮＮＨ３を含むメタノール勾配）による溶出）で精製した。
無色の油として、標記化合物が得られた（５００ｍｇ、定量的）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：１６５．１８［Ｃ８Ｈ１２Ｎ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＣ：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−ピラジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６−Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（１７）
１６（５００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を３ａ−３ｂに代えたことを除いて５ａの調製で記載した手順を用いることで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（１７５ｍｇ、４１％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし８０％ＡＣＮの勾配）：＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４２７．１５［Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６Ｏ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２６９°Ｃ、ｄｅｃ．
【０１０９】
実施例８：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−ピリジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（２２）
【数３４】
2011513293.tif 000036
【０１１０】
ステップＡ：２０の調製
【数３５】
2011513293.tif 000037
【０１１１】
２−フルオロピリジン（１．０ｍｌ、１１．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミン（２．０ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含む乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）の７８℃溶液に対して、１ＭのＬｉＨＭＤＳ１Ｍを含むＴＨＦ（２３ｍｌ、２２．５７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を添加した。
反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで９０℃で一晩攪拌した。
この反応物を水で希釈し、酢酸メチルで抽出し、有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、さらに減圧下で蒸発させた。
結果として得られる 粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（１００％酢酸エチルで溶出）によって精製することで、無色のガムとして２０（２．０８ｇ、７２％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：２５４．０６［Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
【０１１２】
ステップＢ：21の調製
【数３６】
2011513293.tif 000038
【０１１３】
メタノール（２５ｍｌ）に２０（２．０８ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）を含んでなる溶液に対して、トリフルオロ酢酸およびＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を２滴加えた。
この混合物を、大気圧および４５℃で３６時間にわたって水素化処理した。
この反応物をセライト（Celite）（登録商標）上で濾過し、還元圧下で蒸発させた。
残留物を、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−メタノール（５％ないし１０％メタノール勾配）、続いてジクロロメタン−７ＮＮＨ３を含むメタノール（メタノール中、１０％ないし２０％の７ＮＮＨ３勾配）で溶出）で精製した。橙色の油として標記化合物が得られた（１．３ｇ、９７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：１６４．１６［Ｃ９Ｈ１３Ｎ３＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＣ：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−ピリジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（２２）
２１（１．３ｇ、７．９６ｍｍｏｌ、３．２ｅｑ．）を４ａに代えたことを除いて５ａの調製で記載した手順を用いることで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（９００ｍｇ、８５％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中、２０％ないし８０％のＡＣＮ勾配：＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４２６．１［Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２７８〜２８０°Ｃ
【０１１４】
実施例９：８−フルオロ−３−メチル−９−［３−（５−メチル−［１、３、４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（２４ｄ）
【数３７】
2011513293.tif 000039
【０１１５】
ステップＡ：２４ｂの調製
【数３８】
2011513293.tif 000040
【０１１６】
３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）２３｛Ｈａｎｓｅｎ、２００３＃１｝を６に代えたことを除いて８ｂの調製で記載した手順を用いることで、結果として得られる粗生成物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（９：１ないし１：１）で溶出）によって精製することで、粘性油として２４ｂを得ることができた（２．５ｇ、光延試薬による汚染）。
【０１１７】
ステップＢ：２４ｃの調製
【数３９】
2011513293.tif 000041
【０１１８】
２４ｂを３ａ−３ｂに代えたことを除いて４ａ−４ｂの調製で記載した手順を用いることで、無色の油として標記化合物が得られた（２００ｍｇ、２０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：１６９．２４［Ｃ７Ｈ１２Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＣ：８−フルオロ−３−メチル−９−［３−（５−メチル−［１、３、４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（２４ｄ）
２４ｃ（２００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を９ｂに代えたことを除いて１０ｂの調製で記載した手順を用いることで、沈殿物を濾過し、水で洗い、続いてジエチルエーテルで洗うことで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（６２ｍｇ、２５％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４３１．２［Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ６Ｏ５＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２８５°Ｃ
【０１１９】
実施例１０：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（［１、３、４］チアジアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸  （２５ｄ）
【数４０】
2011513293.tif 000042
【０１２０】
ステップＡ：２５ｂの調製
【数４１】
2011513293.tif 000043
【０１２１】
３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）２３｛Ｈａｎｓｅｎ、２００３＃１｝を６に代え、また２５ａ｛Ｇｒａｖｅｓｔｏｃｋ、２００３＃２｝（１．６２ｇ、８．０６ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ．）を７ａに代えたことを除いて６の調製で記載した手順を用いることで、結果として得られる粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（９：１ないし８：２）で溶出）によって精製することで、粘性油として２５ｂを得た（１．６３ｇ、５４％）。
【０１２２】
ステップＢ：２５ｃの調製
【数４２】
2011513293.tif 000044
【０１２３】
２５ｂ（２．７ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を３ａ−３ｂに代えたことを除いて４ａ−４ｂの調製で記載した手順を用いることで、残留物を、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−メタノール（５％ないし１０％メタノール勾配）で溶出し、続いてジクロロメタン−７ＮＮＨ３を含むメタノール（１０％ないし４０％の７ＮＮＨ３を含むメタノール勾配）で溶出）によって精製することで、無色の油として標記化合物が得られた（９５１ｍｇ、７６％）。
ステップC: 8-フルオロ-3-メチル-6-オキソ-9-[3-([1、３、４]チアジアゾール-2-イルアミノ)-ピロリジン-1-イル]-２、３-ジヒドロ-6H-1-オキサ−３、３ａ-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸 (25d)
２５ｃ（950 mg、5.59 mmol、3.0 eq.)を４ａに代えたことを除いて５ａを調製するための手順を用いることで、沈殿物を濾過し、水で洗い、残留物を温メタノール中でトリチュレートし、さらに濾過後、黄色の固形物として標記化合物が得られた（６８８ｍｇ、７３％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９０％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４３３．１［Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ６Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝３２０°Ｃ、ｄｅｃ．
【０１２４】
実施例１１：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（［１、２、４］チアジアゾール−５−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（２６ｄ）
【数４３】
2011513293.tif 000045
【０１２５】
ステップＡ：２６ｂの調製
【数４４】
2011513293.tif 000046
【０１２６】
３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、６．４１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）２３｛Ｈａｎｓｅｎ、２００３＃１｝を６に代え、２６ａ｛Ｇｒａｖｅｓｔｏｃｋ、２００３＃２｝（１．０３ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ．）を７ａに代えたことを除いて８ａの調製で記載した手順を用いることで、結果として得られる粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（９：１ないし８：２）で溶出）によって精製することで、粘性油として２６ｂが得られた（２．０３ｇ、８５％）。
【０１２７】
ステップＢ：２６ｃの調製
【数４５】
2011513293.tif 000047
【０１２８】
２６ｂ（２．０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を３ａ−３ｂに代えたことを除いて４ａ−４ｂの調製で記載した手順を用いることで、残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−メタノール（５％ないし２０％のメタノール勾配）で溶出し、次にジクロロメタン−７ＮＮＨ３を含むメタノール（５％ないし４０％の７ＮＮＨ３を含むメタノール勾配）で溶出）によって精製することで、無色の油として標記化合物が得られた（１．０ｇ、定量的）。
ステップＣ：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（［１、２、４］チアジアゾール−５−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（２６ｄ）
２６ｃ（１．０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）．を２５ｃに代えたことを除いて２５ｄの調製で記載した手順を用いることで、残留物を温メタノール中でトリチュレートして濾過することで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（６１４ｍｇ、６１％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中、５％ないし９５％のＡＣＮ勾配）：＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４３３．２［Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ６Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２８５°Ｃ、ｄｅｃ．
【０１２９】
実施例１２：９−［３−（４、５−Ｄｉメチル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（２７ｄ）
【数４６】
2011513293.tif 000048
【０１３０】
ステップＡ：２７ａの調製
【数４７】
2011513293.tif 000049
【０１３１】
２−アミノ−４、５−ジメチルチアゾール塩酸塩（２．５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を２−アミノチアゾールに代えたことを除いて７ａを調製するための手順を用いることで、白色の固形物として標記化合物が得られた（１０７ｇ、３１％）。
【０１３２】
ステップＢ：２７ｂの調製
【数４８】
2011513293.tif 000050
【０１３３】
３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）２３｛Ｈａｎｓｅｎ、２００３＃１｝を６に代え、かつ２７ａ（１．０７ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ．）を７ａに代えたことを除いて、８ａを調製するための手順を用いることで、結果として得られる粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（１：０ないし８：２）で溶出）で精製することにより、無色の油として、２７ｂが得られた（１．４５ｇ、７８％）。
ステップＣ：２７ｃの調製
【数４９】
2011513293.tif 000051
【０１３４】
１５ｍｌの４ＮＨＣｌを含むジオキサンにより、２７ｂ（１．４５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を３ｃに代えたことを除いて４ｃの調製で記載した手順を用いることで、残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−７ＮＮＨ３メタノール（５％から２０％までの７ＮＮＨ３を含むメタノール勾配）による溶出）で精製した。無色の油として標記化合物が得られた（９４０ｍｇ、定量的）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：１９８．２１［Ｃ９Ｈ１５Ｎ３Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＤ：９−［３−（４、５−Ｄｉメチル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（２７ｄ）
２７ｃ（９４０ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を４ｃ代えたことを除いて５ｃの調製で記載した手順を用いた。
残留物を水でトリチュレートして濾過した。
結果として得られる固形物をトリチュレート、最初にメタノールで濾過し、続いてジクロロメタンで濾過し、最後にメタノールで濾過することで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（１４３ｍｇ、２６％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４６０．４［Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ５Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２６６°Ｃ、ｄｅｃ．
【０１３５】
実施例１３：８−フルオロ−３−メチル−９−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（２８ｄ）
【数５０】
2011513293.tif 000052
【０１３６】
ステップＡ：２８ｂの調製
【数５１】
2011513293.tif 000053
【０１３７】
３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）２３｛Ｈａｎｓｅｎ、２００３＃１｝を６に代え、かつ２８ａ｛ＨａｄｉｄａＲｕａｈ、２００７＃３｝（１．０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ．）を７ａに代えたことを除いて、８ａを調製するための手順を利用した。
結果として得られる粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（１：０ないし８：２）で溶出）で精製することにより、無色の油として、２８ｂが得られた（１．４５ｇ、８７％）。
【０１３８】
ステップＢ：２８ｃの調製
【数５２】
2011513293.tif 000054
【０１３９】
７ｍｌの４ＮＨＣｌを含むジオキサンにより、２８ｂ（１．５５ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を３ｃに代えたことを除いて４ｃの調製で記載した手順を用いた。
残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−７ＮＮＨ３メタノール（５％から１０％までの７ＮＮＨ３を含むメタノール勾配）による溶出）で精製した。
白色の固形物として標記化合物が得られた（１．０ｇ、定量的）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：１８４．１５［Ｃ８Ｈ１３Ｎ３Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＣ：８−フルオロ−３−メチル−９−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（２８ｄ）
２８ｃ（１．０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を４ｃに代えたことを除いて５ｃの調製で記載した手順を用いた。
反応物を減圧下で濃縮し、残留物を水でトリチュレートして濾過した。
分析試料を分取ＴＬＣ精製（ジクロロメタン−メタノール（２．５％ないし５％のメタノール）で溶出）によって得ることで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（１００ｍｇ、３％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４４６．２［Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２６０°Ｃ、ｄｅｃ．
【０１４０】
実施例１４：８−フルオロ−３−メチル−９−［３−（５−メチル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（２９ｄ）
【数５３】
2011513293.tif 000055
【０１４１】
ステップA：２９ａの調製
【数５４】
2011513293.tif 000056
【０１４２】
２−アミノ−５−メチルチアゾール（２．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を２−アミノチアゾールに代えたことを除いて７ａの調製で記載した手順を用いることで、白色の固形物として標記化合物が得られた（１．０７ｇ、４５％）。
【０１４３】
ステップＢ：２９ｂの調製
【数５５】
2011513293.tif 000057
【０１４４】
３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８６ｇ、９．９２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）２３｛Ｈａｎｓｅｎ、２００３＃１｝を６に代え、かつ２９ａ（１．７ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ．）を７ａに代えたことを除いて、８ａを調製するための手順を利用した。
結果として得られる粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（１：０ないし１：１）で溶出）で精製することにより、黄色の油として、２９ｂが得られた（２．１ｇ、６９％）。
【０１４５】
ステップＣ：２９ｃの調製
【数５６】
2011513293.tif 000058
【０１４６】
１５ｍｌの４ＮＨＣｌを含むジオキサンにより、２９ｂ（２．１ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を３ｃに代えたことを除いて４ｃの調製で記載した手順を用いた。
残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−７ＮＮＨ３メタノール（５％から２０％までの７ＮＮＨ３を含むメタノール勾配）による溶出）で精製した。白色の固形物として標記化合物が得られた（９３０ｍｇ、９３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：１８４．１５［Ｃ８Ｈ１３Ｎ３Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＤ：８−フルオロ−３−メチル−９−［３−（５−メチル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（２９ｄ）
２９ｃ（９３０ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）．を４ｃ代えたことを除いて５ｃの調製で記載した手順を用いた。
反応物を減圧下で濃縮し；残留物を水でトリチュレートして濾過した。
分析試料を分取ＴＬＣ精製（ジクロロメタン−メタノール（２．５％ないし５％のメタノール）で溶出）によって得ることで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（７２ｍｇ、２５％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４４６．１［Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２６５°Ｃ、ｄｅｃ．
【０１４７】
実施例１５：８−フルオロ−３−メチル−９−［３−（３−メチル−ｉｓｏチアゾール−５−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（３０ｄ）
【数５７】
2011513293.tif 000059
【０１４８】
ステップＡ：３０ｂの調製
【数５８】
2011513293.tif 000060
【０１４９】
３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）２３｛Ｈａｎｓｅｎ、２００３＃１｝を６に代え、かつ２３０ａ｛Ｂｕｔｉｒａ、２００４＃４｝（１．９４ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を７ａに代えたことを除いて、８ａを調製するための手順を利用した。
結果として得られる粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（９：１ないし７：３）で溶出）で精製することにより、黄色の油として、２９ｂが得られた（２．９ｇ、８４％）。
【０１５０】
ステップＢ：３０ｃの調製
【数５９】
2011513293.tif 000061
【０１５１】
３０ｂ（２．９ｇ、７．５７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を３ａ−３ｂに代えたことを除いて４ａ−４ｂの調製で記載した手順を用いた。残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ、（ジクロロメタン−メタノール（５％ないし１０％メタノール勾配）で溶出）し、続いてシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−７ＮＮＨ３メタノール（１０％から３０％までの７ＮＮＨ３を含むメタノール勾配）による溶出）で精製した。
無色の油として標記化合物が得られた（１．０ｇ、７２％）。
ステップＢ：８−フルオロ−３−メチル−９−［３−（３−メチル−ｉｓｏチアゾール−５−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（３０ｄ）
３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）２３｛Ｈａｎｓｅｎ、２００３＃１｝を６に代え、かつ２３０ａ｛Ｂｕｔｉｒａ、２００４＃４｝（１．９４ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を７ａに代えたことを除いて、８ａを調製するための手順を利用した。
反応物を減圧下で濃縮し、残留物をエタノールでトリチュレートして濾過した（２５１ｍｇ）。
分析試料を分取ＴＬＣ精製（ジクロロメタン−メタノール（２．５％ないし７．５％のメタノール）で溶出）によって得ることで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（４２ｍｇ、１０％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４４６．２６［Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ５Ｏ６Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
Ｍｐ＝２６５°Ｃ
【０１５２】
実施例１６：８−フルオロ−３−メチル−９−［３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（３１ｄ）
【数６０】
2011513293.tif 000062
【０１５３】
ステップＡ：３１ｂの調製
【数６１】
2011513293.tif 000063
【０１５４】
３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４７ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）２３｛Ｈａｎｓｅｎ、２００３＃１｝を６に代え、かつ３１ａ｛Ｇｒａｖｅｓｔｏｃｋ、２００３＃２｝（０．４ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ．）を７ａに代えたことを除いて、８ａを調製するための手順を利用した。
結果として得られる粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（９５：５ないし６：４））で溶出）で精製することにより、白色の固形物として、３１ｂが得られた（０．５ｇ、６７％）
【０１５５】
ステップＢ：３１ｃの調製
【数６２】
2011513293.tif 000064
【０１５６】
１０ｍｌの４ＮＨＣｌを含むジオキサンにより、３１ｂ（０．６ｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を３ｃに代えたことを除いて４ｃの調製で記載した手順を用いた。
残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−７ＮＮＨ３メタノール（５％から２０％までの７ＮＮＨ３を含むメタノール勾配）による溶出）で精製した。白色の固形物として標記化合物が得られた（２３０ｍｇ、８４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：１６８．４３［Ｃ８Ｈ１３Ｎ３Ｏ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＣ：８−フルオロ−３−メチル−９−［３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（３１ｄ）
３１ｃ（２３０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を４ｃに代えたことを除いて５ｃの調製で記載した手順を用いた。反応物を減圧下で濃縮し；残留物を水でトリチュレートして（溶かして）濾過した。
分析試料を分取ＴＬＣ精製（ジクロロメタン−メタノール（２．５％ないし５％のメタノール）で溶出）によって得ることで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（５０ｍｇ、１７％）．
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４３０．２［Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ５Ｏ５＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２４４°Ｃ、ｄｅｃ．
【０１５７】
実施例１７：８−フルオロ−３−メチル−９−［３−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（３２ｄ）
【数６３】
2011513293.tif 000065
【０１５８】
ステップＡ：３２ｂの調製
【数６４】
2011513293.tif 000066
【０１５９】
３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．２５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）２３｛Ｈａｎｓｅｎ、２００３＃１｝を６に代え、かつ３２ａ｛ＡｌｍａｎｓａＲｏｓａｌｅｓ、２００６＃５｝（３．６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ．）を７ａに代えたことを除いて、８ａを調製するための手順を利用した。
結果として得られる粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（１：０ないし８：２）で溶出）で精製することにより、無色の油として、３２ｂが得られた（１．８ｇ、２７％）
【０１６０】
ステップＢ：３２ｃの調製
【数６５】
2011513293.tif 000067
【０１６１】
１０ｍｌの４ＮＨＣｌを含むジオキサンにより、３２ｂ（１．８ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を３ｃに代えたことを除いて４ｃの調製で記載した手順を用いた。
残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−７ＮＮＨ３メタノール（５％から２０％までの７ＮＮＨ３を含むメタノール勾配）による溶出）で精製した。白色の固形物として標記化合物が得られた（１．０ｇ、定量的）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：１６８．２２［Ｃ８Ｈ１３Ｎ３Ｏ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＣ：８−フルオロ−３−メチル−９−［３−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（３２ｄ）
３２ｃ（１．０ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を４ｃ代えたことを除いて５ｃの調製で記載した手順を用いた。
反応物を減圧下で濃縮し、残留物を、最初に水で、次にメタノールで、トリチュレートして濾過することで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（５３２ｍｇ、８３％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４３０．２５［Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ５Ｏ５＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２６３°Ｃ、ｄｅｃ．
【０１６２】
実施例１８：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［（Ｓ）−３−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（３６ａ）
【数６６】
2011513293.tif 000068
【０１６３】
ステップＡ：３４ａの調製
【数６７】
2011513293.tif 000069
【０１６４】
Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３３ａ（１．０ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）および７ａ（１．１７ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を６に代えたことを除いて、８ａを調製するための手順を用いることで、結果として得られる粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（９５：５ないし８５：１５））で溶出）で精製することにより、無色の油として、３４ａが得られた（１．８ｇ、９７％）。
【０１６５】
ステップＢ：３５ａの調製
【数６８】
2011513293.tif 000070
【０１６６】
２０ｍｌの４ＮＨＣｌを含むジオキサンにより、３４ａ（１．８ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を３ｃに代え、かつ酢酸エチルをジクロロエタンに代えたことを除いて４ｃの調製で記載した手順を用いた。
反応物を６０℃で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。
残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−メタノール（５％ないし１０％メタノール勾配）で、続いてジクロロメタン−７ＮＮＨ３を含むメタノール（２０％から５０％までの７ＮＮＨ３を含むメタノール勾配）による溶出）で精製した。
白色の固形物（７８０ｍｇ、９４％）として標記化合物が得られた（７８０ｍｇ、９４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：１７０．１５［Ｃ７Ｈ１１Ｎ３Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＣ：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［（Ｓ）−３−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸 (36a)
３５ａ（７８０ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）．を９ｂに代えたことを除いて１０ｂの調製のための手順を用いた。
反応物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノールでトリチュレートして濾過した（４６２ｍｇ）。
分析試料を分取ＴＬＣ精製（ジクロロメタン−メタノール（２．５％ないし５％のメタノール）で溶出）によって得ることで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（３０ｍｇ、１７％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし８０％ＡＣＮの勾配）：＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４３２．１８［Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ５Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２７５℃
【０１６７】
実施例１９：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［（Ｒ）−３−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（３６ｂ）
【数６９】
2011513293.tif 000071
【０１６８】
ステップA：34bの調製
【数７０】
2011513293.tif 000072
【０１６９】
(Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル３３ｂ（１．０ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および７ａ（１．０７ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を６に代えたことを除いて、８ａを調製するための手順を利用した。結果として得られる粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（１：０ないし８：２）で溶出）で精製することにより、無色の油として、３４ａが得られた（１．８ｇ、定量的）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：d７．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７）、７．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６）、５．７３−５．６２（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．６７（ｍ、３Ｈ）、２．５２−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｓ、９Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）．
【０１７０】
ステップB：35bの調製
【数７１】
2011513293.tif 000073
【０１７１】
１５ｍｌの４ＮＨＣｌを含むジオキサンにより、３４ｂ（１．８ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を３ｃに代えたことを除いて４ｃの調製で記載した手順を用いた。
残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−７ＮＮＨ３メタノール（５％から２０％までの７ＮＮＨ３を含むメタノール勾配）による溶出）で精製した。
白色の固形物として標記化合物が得られた（９００）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：１７０．１７［Ｃ７Ｈ１１Ｎ３Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＣ：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［（Ｒ）−３−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（３６ｂ）
３５ｂ（９００ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を４ｃに代えたことを除いて、５ｃを調製するための手順を利用した。
反応物を減圧下で濃縮し、残留物を水でトリチュレートして濾過した。
結果として得られる残留物をメタノールでトリチュレートして濾過することで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（４４０ｍｇ、７７％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし８０％ＡＣＮの勾配）：＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４３２．１２［Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ５Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２４５−２５０°Ｃ°Ｃ、ｄｅｃ．
【０１７２】
実施例２０：９−［３−（４、５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（４０）
【数７２】
2011513293.tif 000074
【０１７３】
ステップＡ：３７の調製
【数７３】
2011513293.tif 000075
【０１７４】
１４（１．５ｇ、８．０５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含む乾燥ジクロロメタン（４０ｍｌ）の−７８°Ｃ溶液に対して、チオカルボニルイミダゾール（１．８１ｇ、９．６６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を添加した。
次に、混合物を一晩かけてゆっくりと室温に戻した。
この反応混合物を水で洗い、有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。
次に、混合物を一晩かけてゆっくりと室温に戻した。
この反応混合物を水で洗い、有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。
残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（９：１ないし７：３）で溶出）で精製することにより、無色の油として、３７が得られた（１．２９ｇ、７０％）。
【０１７５】
ステップＢ：３８の調製
【数７４】
2011513293.tif 000076
【０１７６】
３７（１．８７ｇ、８．１９ｍｍｏｌ、１．０ｑ．）を含む乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）の溶液に対して、トリエチルアミン（２．３ｍｌ、１６．３８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）および２−クロロエチルアミン塩酸塩（１．１４ｇ、９．３３ｍｍｏｌ、１．１４ｅｑ．）を添加した。
室温で１８時間の後、この反応混合物を１日還流した。
冷却後、塩を濾過し、さらに濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（１００％酢酸エチル、続いてジクロロメタン−メタノール（５％から１５％のメタノール勾配）で溶出）で精製することにより、無色の油として３８が得られた（１．９ｇ、８５％）。
【０１７７】
ステップＣ：３９の調製
【数７５】
2011513293.tif 000077
【０１７８】
３８（１．９ｇ、７．００ｍｍｏｌ）を３ａ−３ｂに代えたことを除いて４ａ−４ｂの調製で記載した手順を用いることで、残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−メタノール（５％ないし１０％メタノール勾配）、続いて（ジクロロメタン−７ＮＮＨ３を含むメタノール（１０％から３０％の７ＮＮＨ３を含むメタノール勾配）による溶出）で精製することにより、無色の油として標記化合物が得られた（０．５ｇ、４２％）。
ステップＤ：９−［３−（４、５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（４０）
３９（５００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、２．７ｅｑ．）を９ｂに代えたことを除いて１０ｂの調製で記載した手順を用いた。この反応物を濾過した（１２５ｍｇ）、分析試料を分取ＴＬＣ精製（ジクロロメタン−メタノール（２．５％ないし５％のメタノール）で溶出）によって得ることで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（３０ｍｇ、６．５％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４３４．０［Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２６５〜２６７°Ｃ、ｄｅｃ．
【０１７９】
実施例２１：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（［１、２、４］トリアゾールｏ−１−イル）−ピロリジン］−−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸ａｎｄ８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（［１、３、４］トリアゾールｏ−１−イル）−ピロリジン−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（４４ａ−４４ｂ）
【数７６】
2011513293.tif 000078
【０１８０】
ステップＡ：４２ａ−４２ｂの調製
【数７７】
2011513293.tif 000079
【０１８１】
２３（１．６ｇ、８．５４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を５（Ｒ）−３−［４−（１−シアノシクロプロパン−１−イル］−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オンオキサゾリジン−２−オンに代え、ジエチルアゾジカルボキシレートをテトラメチルアゾジカルボキシアミドに代え、トリフェニルホスフィンをブチルホスフィンに代え、さらにテトラヒドロフランをベンゼンに代えたことを除いて、ＵＳ２００３／０２２５１０７に報告された手順に基づいて調製した。
結果として得られる粗生成物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（７：３ないし０：１）で溶出）で精製することにより、無色の油として、４２ａ−４２ｂが得られた（８４５ｍｇ、４２％）。
【０１８２】
ステップＢ：４３ａ〜４３ｂの調製
【数７８】
2011513293.tif 000080
【０１８３】
４２ａ−４２ｂ（９５０ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を３ａ−３ｂに代えたことを除いて４ａ−４ｂの調製で記載した手順を用いることで、残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−メタノール（５％ないし１０％メタノール勾配）、続いてジクロロメタン−７ＮＮＨ３を含むメタノール（１０％から３０％の７ＮＮＨ３を含むメタノール勾配）による溶出）で精製することにより、淡黄色の油として４３ａ−４３ｂが得られた（５５５ｍｇ、定量的）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：１３９．２２［Ｃ６Ｈ１０Ｎ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＣ：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（［１、２、４］トリアゾールｏ−１−イル）−ピロリジン］−−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸ａｎｄ８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（［１、３、４］トリアゾールｏ−１−イル）−ピロリジン−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（４４ａ−４４ｂ）
４３ａ−４３ｂ（５５５ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ、２．８ｅｑ．）を４ａに代えたことを除いて、５ａを調製するための手順を用いることで、標記化合物を調製した。沈殿物を濾過して水で洗い、残留物を温メタノールでトリチュレートすることで、濾過後に黄色の固形物として標記化合物が得られた（３７１ｍｇ、６５％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４０１．２［Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ６Ｏ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２７７〜２７９°Ｃ
【０１８４】
実施例２２：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（［１、２、３］トリアゾールｏ−１−イル）−ピロリジン］−−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸ａｎｄ８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（［１、２、５］トリアゾールｏ−１−イル）−ピロリジン−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（４９ａ−４９ｂ）
【数７９】
2011513293.tif 000081
【０１８５】
ステップＡ：４７ａ−４７ｂの調製
【数８０】
2011513293.tif 000082
【０１８６】
４５｛Ｇｅｎｅｖｏｉｓ−Ｂｏｒｅｌｌａ、２００５＃２１｝（１．６ｇ、８．５３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を５（Ｒ）−３−［４−（１−シアノシクロプロパン−１−イル］−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オンに代えたことを除いて、ＵＳ２００３／０２２５１０７に報告された手順に基づいて調製した。
結果として得られる粗生成物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（１：０ないし１：１）で溶出）で精製することにより、白色の固形物として、４７ａ−４７ｂが得られた（１．４ｇ、６９％）。
【０１８７】
ステップＢ：４８ａ−４８ｂの調製
【数８１】
2011513293.tif 000083
【０１８８】
１０ｍｌの４ＮＨＣｌを含むジオキサンにより、４７ａ−４７ｂ（１．９ｇ、７．９７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を３ｃに代えたことを除いて４ｃの調製で記載した手順を用いた。
残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−７ＮＮＨ３メタノール（０％から１０％までの７ＮＮＨ３を含むメタノール勾配）による溶出）で精製した。
白色の固形物として標記化合物が得られた（１８０７ｍｇ、７３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：１３９．０５［Ｃ６Ｈ１０Ｎ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＣ：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（［１、２、３］トリアゾールｏ−１−イル）−ピロリジン］−−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸ａｎｄ８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（［１、２、５］トリアゾールｏ−１−イル）−ピロリジン−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（４９ａ−４９ｂ）
４８ａ−４８ｂ（８００ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を４ｃに代えたことを除いて、５ｃを調製するための手順を用いた。
この反応混合物をエタノールに注ぎ、沈殿物を濾過してメタノールで洗うことにより、黄色の固形物として標記化合物が得られた（６４１ｍｇ、８３％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４００．９９［Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ６Ｏ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２７８〜２７９°Ｃ、ｄｅｃ．
【０１８９】
実施例２３：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−（３−［１、２、３］トリアゾール−１−イル−ピロリジン−１−イル）−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（４９ａ）
【０１９０】
ステップＡ：４７ａの調製
【数８２】
2011513293.tif 000084
【０１９１】
５０（ＥＰ１５００６４３、１．５ｇ、７．０７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を５（Ｒ）−アジドメチル−３−［４−（１−シアノシクロプロパン−１−イル）フェニル］オキサゾリジン−２−オンに代えたことを除いて、ＵＳ２００３／０２２５１０７に報告された手順にもとづいて、標記化合物を調製した。
反応混合物を減圧下で蒸発させることにより、黄色の油として４７ａが得られた（（１．７ｇ、定量的）。
【０１９２】
ステップＢ：４８ａの調製
【数８３】
2011513293.tif 000085
【０１９３】
１０ｍｌの４ＮＨＣｌを含むジオキサンにより、４７ａ（１．７ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を３ｃに代えたことを除いて４ｃの調製で記載した手順を用いた。
残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−７ＮＮＨ３メタノール（０％から５％までの７ＮＮＨ３を含むメタノール勾配）による溶出）で精製した。
白色の固形物として標記化合物が得られた（９００ｍｇ、９２％）。
ステップＣ：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−（３−［１、２、３］トリアゾール−１−イル−ピロリジン−１−イル）−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（４９ａ）
４８ａ（１．０３ｇ、７．４５ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を４ｃに代えたことを除いて５ｃの調製で記載した手順を用いた。
この反応物をエタノールに注ぎ、反応混合物を減圧下で蒸発させることにより、黄色の固形物として標記化合物が得られた（５８０ｍｇ、７８％）
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４０１．１９［Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ６Ｏ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２６４°Ｃ、ｄｅｃ．
【０１９４】
実施例２４：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（１Ｈ−テトラｚｏｌ−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（５４）
【数８４】
2011513293.tif 000086
【０１９５】
ステップＡ：５１の調製
【数８５】
2011513293.tif 000087
【０１９６】
４５（４．６６ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含むアセトニトリル（１０ｍｌ）の溶液にシアン化テトラブチルアンモニウム（１０．０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を添加し、この反応混合物を６５℃で一晩攪拌した。
冷却後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗った。
この有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、さらに減圧下で蒸発させる。
結果として得られる粗生成物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（１：０ないし１：１）で溶出）で精製することにより、黄色の油として５１が得られた（２．９ｇ、７０％）。
【０１９７】
ステップＢ：５２の調製
【数８６】
2011513293.tif 000088
【０１９８】
５１（１．０ｇ、５１ｍｍｌ、１．０ｅｑ．）を含むトルエン（１０ｍｌ）の溶液に対してアジ化ナトリウム（０．４９７ｇ、７．６４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）およびトリエチルアミン塩酸塩を添加し、この反応混合物を１００℃で２４時間攪拌した。
冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗った。
有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。
結果として得られる粗生成物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタンおよび５％のメタノールによる溶出）で精製することにより、黄色の油として標記化合物が得られた（１．０ｇ、８２％）。
【０１９９】
ステップＣ：５３の調製
【数８７】
2011513293.tif 000089
【０２００】
１０ｍｌの４ＮＨＣｌを含むジオキサンにより、５２（１．０９ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を３ｃに代えたことを除いて４ｃの調製で記載した手順を用いた。
残留物をジクロロメタンでトリチュレートして濾過した。
結果として得られる固形物を７ＮＮＨ３メタノール中でトリチュレートさせ、減圧下で蒸発させた。
ベージュ色の固形物として標記化合物が得られた（７８０）。
ステップＤ：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（１Ｈ−テトラｚｏｌ−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（５４）
５３（７８０ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）．を４ｃに代えたことを除いて、５ｃを調製するための手順を用いた。
この反応物をエタノールに注ぎ、沈殿物を濾過した。
残留物のトリチュレートおよび濾過を、最初に水、次にメタノール、最後にジクロロメタンを用いておこなうことで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（６０ｍｇ、１１％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９０％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４０２．２８［Ｃ１７Ｈ１６ＦＮ７Ｏ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２５０°Ｃ、ｄｅｃ．
【０２０１】
実施例２５：８−フルオロ−９−｛３−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（５７ａ）
【数８８】
2011513293.tif 000090
【０２０２】
ステップＡ：５５ａの調製
【数８９】
2011513293.tif 000091
【０２０３】
１４（１．０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を１に代えたことを除いて１１の調製で記載した手順を用いることより、結果として得られる粗生成物ををシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（８．２ないし０．１）で精製することにより、白色の固形物として５５ａが得られた（１．２９ｇ、９２％）。
【０２０４】
ステップＢ：５６ａの調製
【数９０】
2011513293.tif 000092
【０２０５】
イソプロパノール中１０ｍｌの４ＮＨＣｌにより、５５ｃ（１．２９ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を３ｃに代え、かつ酢酸エチルをジクロロメタンに代えることを除いて、４ｃの調製で記載した手順を用いた。残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−１０％メタノール、続いてジクロロメタン−７ＮＮＨ３を含むメタノール（０％から１０％までの７ＮＮＨ３を含むメタノール勾配）で溶出）で精製した。
白色のガムとして標記化合物が得られた（７２５ｍｇ、８７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：１８１．３３［Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＣ：８−フルオロ−９−｛３−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（５７ａ）
５６ａ（７２５ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を４ａに代えることを除いて５ａの調製のための手順を用い、冷却後、この反応物を濾過した。
粗固形物を沸騰エタノールでトリチュレートして濾過することで、ベージュ色の固形物として標記化合物が得られた（４９７ｍｇ、８４％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし８０％ＡＣＮの勾配）：＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４４３．１［Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ４Ｏ６＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝３０６〜３０８°Ｃ
【０２０６】
実施例２６：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（３、３、３−トリフルオロｐｒｏｐｉｏｎイルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（５７ｃ）
【数９１】
2011513293.tif 000093
【０２０７】
ステップＡ：５５ｃの調製
【数９２】
2011513293.tif 000094
【０２０８】
３、３、３−トリフルオロプロピオニルクロリド（２．３ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）をシクロペンタンカルボニルクロリドに代えることを除いて５ｂの調製のための手順を用い、結果として得られる粗生成物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（８：２ｎないし１：１）で溶出）で精製することにより、淡黄色の油として５５ｃが得られた（１．４ｇ、４６％）。
【０２０９】
ステップＢ：５６ｃの調製
【数９３】
2011513293.tif 000095
【０２１０】
５０ｃ（１．４ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を３ａ−３ｂに代えることを除いて４ａ−４ｂの調製に記載された手順を用いた。
残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−メタノール（５％から１５％のメタノール勾配）で溶出）で精製することにより、淡黄色の油として５６ｃ（ＴＦＡ塩）が得られた（１．４ｇ、定量的）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：１９７．１３［Ｃ７Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＣ：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（３、３、３−トリフルオロｐｒｏｐｉｏｎイルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（５７ｃ）
５６ｃ（１．４ｇ、４．５１ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を４ａに代えることを除いて５ａを調製するための手順を用いることで、減圧下で蒸発させた。
この粗固形物をメタノールでトリチュレートして濾過し、続いて沈殿物を沸騰メタノールでトリチュレートして濾過することで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（２７７ｍｇ、５７％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９０％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４５９．０［Ｃ１９Ｈ１８Ｆ４Ｎ４Ｏ５＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２９２°Ｃ、ｄｅｃ．
【０２１１】
実施例２７：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（２、２、２−トリフルオロアセチルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（５７ｄ）
【数９４】
2011513293.tif 000096
【０２１２】
ステップＡ：５５ｄの調製
【数９５】
2011513293.tif 000097
【０２１３】
１４（１．６７ｇ、８．９６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含むジクロロメタン（２５ｍｌ）の０℃ｍｍｏｌに対して、Ｅｔ３Ｎ（２．５ｍｌ、１７．９３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を添加した。
３０分後、トリフルオロ酢酸無水物（１．９ｍｌ、１３．４５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）に２０ｍｇのＤＭＡＰをゆっくりと添加し、この反応物を一晩室温で攪拌した。
この混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗い、有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。結果として得られる粗生成物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（９：１ないし７：３）で溶出）で精製することで、透明な油として５５ｄが得られた（２．０３ｇ、８０％）。
【０２１４】
ステップＢ：５６ｄの調製
【数９６】
2011513293.tif 000098
【０２１５】
５５ｄ（２．０３ｇ、７．２１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を３ａ−３ｂに代えることを除いて４ａ−４ｂの調製で記載した手順を用いた。
さらに精製することなく残留物を用い、淡黄色の油として５６ｄ（ＴＦＡ塩）をが得られた（２．４４ｇ、定量的）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：１８２．９１［Ｃ６Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＣ：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（２、２、２−トリフルオロアセチルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（５７ｄ）
５６ｄ（１．２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を４ａに代えることを除いて５ａを調製するための手順を用いることで、この反応混合物を濾過し、沈殿物を沸騰メタノールでトリチュレートして濾過することで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（２６３ｍｇ、４２％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４４４．９［Ｃ１８Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｏ５＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２８１〜２８３°Ｃ．
【０２１６】
実施例２８：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［（Ｓ）−３−（２、２、２−トリフルオロアセチルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（５７ｅ）
【数９７】
2011513293.tif 000099
【０２１７】
５６ｅ｛Ｈｅｒｌｉｎｇ、２００３＃２３｝（１．０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を４ａに代えることを除いて、５ａを調製するための手順を用いた。
この反応物を濾過し、沈殿物を沸騰メタノールでトリチュレートすることにより、黄色の固形物として標記化合物が得られた（６４ｍｇ、１３％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４４５．３［Ｃ１８Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｏ５＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２７３〜２７５°Ｃ．
【０２１８】
実施例２９：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［（Ｒ）−３−（２、２、２−トリフルオロアセチルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（５７ｆ）
【数９８】
2011513293.tif 000100
【０２１９】
５６ｆ｛Ｈｕｄｓｏｎ、２００６＃８｝（１．５ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を４ａに代えることを除いて５ａを調製するための手順を用いた。
この反応物を濾過し、沈殿物を沸騰メタノールでトリチュレートして濾過することで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（３７５ｍｇ、５０％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４４５．２［Ｃ１８Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｏ５＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２７３〜２７５°Ｃ
【０２２０】
実施例３０：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−（３−トリフルオロｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎイルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（６０ａ）
【数９９】
2011513293.tif 000101
【０２２１】
ステップＡ：５８ａの調製
【数１００】
2011513293.tif 000102
【０２２２】
１４（１．５ｇ、８．０５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含むジクロロメタン（３０ｍｌ）の０℃溶液に対して、Ｅｔ３Ｎ（３．４ｍｌ、２４．１６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を添加した。
１５分後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．７ｍｌ、９．６６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をゆっくり添加し、反応混合物を室温で６時間攪拌した。
この混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗った。
有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。
結果として得られる粗生成物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（９：１ないし６：４）で溶出）で精製することにより、淡黄色の油として５８ａが得られた（１．１ｇ、４２％）。
【０２２３】
ステップＢ：５９ａの調製
【数１０１】
2011513293.tif 000103
【０２２４】
５８ａ（１．１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を３ａ−３ｂに代えることを除いて４ａ−４ｂの調製で記載した手順を用いた。
残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−メタノール（５％ないし１５％メタノール勾配）で溶出）で精製することで、黄色の油として５９ａ（ＴＦＡ塩）が得られた（１．０ｇ、８７％）。
ステップＣ：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−（３−トリフルオロｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎイルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（６０ａ）
５９ａ（１．０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ．）を４ａに代えることを除いて５ａを調製するための手順を用い、それを減圧下で蒸発させた。
この粗固形物をメタノールでトリチュレートして濾過し、次に沈殿物を沸騰メタノールでトリチュレートして濾過することで、沈殿物を沸騰メタノールでトリチュレートして濾過することで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（３０ｍｇ、６％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４５９．０［Ｃ１７Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｏ６Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２７０〜２７２°Ｃ
【０２２５】
実施例３１：８−フルオロ−９−（３−ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎイルアミノ−ピロリジン−１−イル）−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（６０ｂ）
【数１０２】
2011513293.tif 000104
【０２２６】
５９ｂ｛Ｕｅｄａ、１９９９＃２４｝（１．２２ｇ、７．４４ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を４ｃに代えることを除いて５ｃの調製で記載した手順を用いることで、反応物を減圧下で濃縮し、残留物をエタノールでトリチュレートして濾過した。
次に、この固形物をジクロロメタン／メタノール混合物でトリチュレートして濾過することで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（３９０ｍｇ、４９％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４２６．８７［Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ４Ｏ６Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２６１°Ｃ、ｄｅｃ．
実施例３２：８−フルオロ−９−［（Ｒ、Ｓ）−４−ヒドロキシ−３、３−ジメチル−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（７５ａ）
【数１０３】
2011513293.tif 000105
【０２２７】
ステップＡ：７３ａの調製
【数１０４】
2011513293.tif 000106
【０２２８】
７３ａは、ＤｉＣｅｓａｒｅ、ｅｔａｌ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ１９９２、３５、（２２）４２０５−１３に記載された手順にもとづいて調製したが、（＋／−）パントラクトンを出発物質とした。
ステップＢ：７４ａの調製
【数１０５】
2011513293.tif 000107
【０２２９】
７３ａ（１．０ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含むメタノール（２０ｍｌ）の溶液に対して、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）および５ＮＨＣｌを含むイソプロパノール（１．９５ｍｌ、９．７４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を添加した。
この反応混合物を大気圧かつ室温で４８時間にわたって水素化処理した。
この混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）上で濾過し、減圧下で蒸発させた。
残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−７ＮＮＨ３を含むメタノール（５％から４０％までの７ＮＮＨ３を含むメタノール勾配）で溶出）で精製することにより、白色の固形物として標記化合物が得られた（１７０ｍｇ、３０％）。
ステップＣ：８−フルオロ−９−［（Ｒ、Ｓ）−４−ヒドロキシ−３、３−ジメチル−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（７５ａ）
７４ａ（１７０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を４ｃに代えることを除いて５ｃの調製で記載した手順を用いた。
反応物を減圧下で濃縮し、残留物を水でトリチュレートして濾過した。
次に、この固形物をエタノールでトリチュレートして濾過し、さらにメタノールで洗った。
分析試料を分取ＴＬＣ精製（ジクロロメタン−２％メタノールで溶出）で得ることで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（４０ｍｇ、１４％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９０％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：３７７．６９［Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ３Ｏ５＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２８１°Ｃ、ｄｅｃ．
【０２３０】
実施例３３：９−（（Ｒ、Ｓ）−４−アミノ−３、３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（７５ｂ）．
【数１０６】
2011513293.tif 000108
【０２３１】
ステップＡ：７４ｂの調製
【数１０７】
2011513293.tif 000109
【０２３２】
７ｂは、Di Cesare、 et al、 J. Med. Chem 1992、 35、 (22) 4205 - 13によって記載された手順にもとづいて調製したが、（＋／−）パントラクトンを出発物質とした。
ステップＢ：９−（（Ｒ、Ｓ）−４−アミノ−３、３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（７５ｂ）
５ａの調製について記載された手順を用いることで、７５ｂをＴＮＯＣ（３０４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、７４ｂ｛ＤｉＣｅｓａｒｅ、１９９２＃１１｝（３７０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を含む８ｍｌのピリミジンとｎ−メチルモルホリン（０．２４ｍｌ、２．１６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）とによって得た。
この混合物を蒸発させ、残留物をＳＣＸカートリッジ（メタノール−トリエチルアミン（０％から１％のトリエチルアミン勾配）で精製することにより、黄色の固形物として標記化合物が得られた（４０ｍｇ、２１％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：３７６．９３［Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２３７℃、ｄｅｃ．
【０２３３】
実施例３４：９−（（Ｓ）−４−アミノ−３、３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（７５ｃ）
【数１０８】
2011513293.tif 000110
【０２３４】
５ａの調製について記載された手順を用いて、７５ｃをＴＮＯＣ（６３０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、７４ｃ｛ＤｉＣｅｓａｒｅ、１９９２＃１１｝（１．１ｇ、７．３０ｍｍｏｌ、３．３ｅｑ．）を含む２０ｍｌのピリジンとｎ−メチルモルホリン（１．０ｍｌ、９．１０ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）とによって得た。
この混合物を蒸発させ、沸メタノールおよびエタノールを用いて残留物のトリチュレートを数回おこない、濾過することで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（１４４ｍｇ、１０％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：３７７．４［Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２３０℃、ｄｅｃ．
【０２３５】
実施例３５：９−（（Ｒ）−４−アミノ−３、３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（７５ｄ）
【数１０９】
2011513293.tif 000111
【０２３６】
５ａの調製について記載された手順を用いて、７５ｄをＴＮＯＣ（１４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、７４ｄ（２００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、２．７ｅｑ．）を含む５ｍｌのピリジンとｎ−メチルモルホリン（０．２０ｍｌ、０．９１ｍｍｏｌ、３．６ｅｑ．）とによって得た。
この混合物を蒸発させ、メタノールを用いて残留物のトリチュレートを数回おこない、濾過することで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（６０ｍｇ、３１％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９０％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：３７７．４［Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２２２℃、ｄｅｃ．
【０２３７】
実施例３６：８−フルオロ−９−（３−ヒドロキシ−３−チアゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（８２）
【数１１０】
2011513293.tif 000112
【０２３８】
ステップＡ：８０の調製
【数１１１】
2011513293.tif 000113
【０２３９】
ブロモチアゾール（０．８ｍｌ、８．７７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を含むジエチルエーテルの−７０℃溶液に対して、２．５Ｎブチルリチウムを含むヘキサン（３．２ｍｌ、７．９８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加した。
１５分後、３−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４７ｇ、７．９８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含むテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の溶液を添加した。
この混合物は４５分後には室温に達した。
飽和塩化アンモニウム水溶液に２０ｍｌの酢酸エチルを添加し、この混合物をデカントし、有機相を水洗いした。
この有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。
結果として得られる粗生成物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（９：１ないし７：３）で溶出）で精製することで、淡黄色の油として８０（１．４１ｇ、６６％）が得られた。
【０２４０】
ステップＢ：８１の調製
【数１１２】
2011513293.tif 000114
【０２４１】
８０（１．４１ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を３ａ−３ｂに代えることを除いて、４ａ−４ｂの調製で記載した手順を用いた。
残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−メタノール（５％ないし２０％のメタノール勾配）で溶出）で精製した。
淡褐色の油として標記化合物（トリフルオロ酢酸塩）を得た（１．４ｍｇ、７４％）。
ステップＣ：８−フルオロ−９−（３−ヒドロキシ−３−チアゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（８２）
５ａの調製について記載された手順を用いて、８２をＴＮＯＣ（４７５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、８１としてのトリフルオロ酢酸塩（１．４ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を含む６ｍｌのピリジンおよびｎ−メチルモルホリン（１．５ｍｌ）によって得た。
反応物を減圧下で濃縮し、残留物を沸騰メタノールでトリチュレートして濾過することより、黄色の固形物として標記化合物が得られた（４７６ｍｇ、６７％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４３２．９［Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ４Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２５２〜２５３℃
【０２４２】
実施例３７：８−フルオロ−９−［３−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（８８）
【数１１３】
2011513293.tif 000115
【０２４３】
ステップＡ：８４の調製
【数１１４】
2011513293.tif 000116
【０２４４】
市販の１−ベンジル−２−ピロリジノン（７．０ｇ、３９．９５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を１−（１Ｒ−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−オンに代えることを除いてＷＯ２００５／０２６１５４に報告された調製にもとづいて、化合物８４を調製した。褐色の油として８４が得られた（９．１５ｇ、８４％）。
【０２４５】
ステップＢ：８５の調製
【数１１５】
2011513293.tif 000117
【０２４６】
８４（３．２５ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を３−（２、２、２−トリフルオロアセチル）−１−（１Ｒ−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−オンに代え、かつ水素化ホウ素カリウムを水素化ホウ素亜鉛に代えることを除いてＷＯ２００５／０２６１５４に報告された調製にもとづいて、化合物８５を調製した。
淡黄色の油として８５が得られた（２．９５ｇ、８９％）。
【０２４７】
ステップＣ：８６の調製
【数１１６】
2011513293.tif 000118
【０２４８】
８４（２．９５ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を３−（２、２、２−トリフルオロ１−ヒドロキシ−エチル）−１−（１Ｒ−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−オンに代えることを除いて、ＷＯ２００５／０２６１５４に報告された調製にもとづいて、化合物８６を調製することで、淡黄色の油として８６が得られた（２．６８ｇ、９４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：２６０．１７［Ｃ１３Ｈ１６Ｆ３ＮＯ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
【０２４９】
ステップＤ：８７の調製
【数１１７】
2011513293.tif 000119
【０２５０】
８６（１．７ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含むメタノール（２５ｍｌ）に対して、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）および５ＮＨＣｌを含むイソプロパノール（３．０ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ、２．３ｅｑ．）を添加した。
この混合物を８バールかつ４０℃で２４時間にわたって水素化処理した。
この混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）上で濾過し、減圧下で蒸発させた。
残留物をフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−メタノール（５％から２０％のメタノール勾配）で精製することで、薄緑色の油として標記化合物が得られた（２０８ｍｇ、１５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：１７０．１［Ｃ６Ｈ１０Ｆ３ＮＯ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＥ：８−フルオロ−９−［３−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（８８）
５ａの調製について記載された手順を用いて、ＴＮＯＣ（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および８７としての塩化水素塩−（７０７ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、３．２ｅｑ．）を含む１０ｍｌのピリジンとトリエチルアミン（０．８０ｍｌ、５．７３ｍｍｏｌ、５．４ｅｑ．）とから得た。
反応物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ精製（ジクロロメタンおよび５％のメタノールによる溶出）で精製することで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（１９ｍｇ、７％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４３２．３［Ｃ１８Ｈ１７Ｆ４Ｎ３Ｏ５＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝３０８〜３１０℃．
【０２５１】
実施例３８：８−フルオロ−９−［３−（ヒドロキシ−チアゾール−２−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（９２）
【数１１８】
2011513293.tif 000120
【０２５２】
ステップＡ：８９の調製
【数１１９】
2011513293.tif 000121
【０２５３】
市販の３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６（３．４ｇ、１７．０６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−３−イル−メタノールに代えることを除いてＷＯ２００５／０２６１５４に報告された手順にもとづいて、化合物８９を合成した。
黄色の油として８９が得られた（２．１５ｇ、８２％）。
【０２５４】
ステップＢ：９０の調製
【数１２０】
2011513293.tif 000122
【０２５５】
８９（２．１５ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−３−イル−チアゾール−２−イル−メタノールに代えることを除いてＷＯ２００５／０２６１５４に報告された手順にもとづいて、化合物９０を調製した。
黄色の油として８９が得られた（２．３９ｇ、７８％）。
【０２５６】
ステップＣ：９１の調製
【数１２１】
2011513293.tif 000123
【０２５７】
８９（１．６５ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を３ａ−３ｂに代えることを除いて４ａ−４ｂの調製で記載した手順を用いて、残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−２０％メタノール、続いてジクロロメタン−２０％７ＮＮＨ３を含むメタノールで溶出）で精製することにより、無色の油として標記化合物が得られた（１．３ｇ、定量的）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：１８５．０２［Ｃ８Ｈ１２Ｎ２ＯＳ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＤ：８−フルオロ−９−［３−（ヒドロキシ−チアゾール−２−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（９２）
９１（１．３ｇ、７．０５ｍｍｏｌ、３．６ｅｑ．）を９ｂに代えることを除いて１０ｂの調製のための手順を用いて、反応物を減圧下で濃縮し、残留物を沸騰メタノールでトリチュレートして濾過することで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（６１０ｍｇ、７０％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４４６．９［Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ４Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２１５−２１７℃
【０２５８】
実施例３９：９−［３−（アミノ−チアゾール−２−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（９６）
【数１２２】
2011513293.tif 000124
【０２５９】
ステップＡ：９３の調製
【数１２３】
2011513293.tif 000125
【０２６０】
９０（２．３５ｇ、８．２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含むジクロロメタン（６０ｍｌ）の０℃溶液に対して、メタンスルホニルクロリド（１．３ｍｌ、１６．８０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を添加した。
この反応混合物を室温で６時間攪拌し、最初に１ＮＨＣｌ水溶液で洗い、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗った。
この有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。
粗残留物をジメチルホルムアミドに溶解し、アジ化ナトリウム（２．７ｇ、４１．５３ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を添加し、この反応物を８５℃で１６時間加熱した。
飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出し、次にこの溶液を２回水洗いし、有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させて減圧下で蒸発させた。
結果として得られる粗生成物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（７：３）で溶出）で精製することにより、黄色の油として９３（２．１ｇ、８２％）が得られた。
【０２６１】
ステップＢ：９４の調製
【数１２４】
2011513293.tif 000126
【０２６２】
９３（１．５ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を４−（Ｒ）−［１−アジド−１−（チアゾール−２−イル）メチル］−１−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−２−ピロリジノンに代えることを除いてＥＰ１１８２２０２に記載された手順にもとづいて、化合物９４を調製した。無色の油として９４が得られた（１．３ｇ、７０％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：３８４．３［Ｃ１８Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
【０２６３】
ステップＣ：９５の調製
【数１２５】
2011513293.tif 000127
【０２６４】
９４（１．３ｇ、３．３９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を３−（Ｒ）−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ１−（チアゾール−２−イル）メチル］−１ベンジルオキシカルボニルピロリジンに代えることを除いてＥＰ１１８２２０２に記載された手順にもとづいて、化合物９５を調製した。無色の油として、９５（ジ−トリフルオロ酢酸塩）が得られた（１．３５ｇ、定量的）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：１８４．１［Ｃ８Ｈ１３Ｎ３Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＤ：９−［３−（アミノ−チアゾール−２−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（９６）
５ａの調製について記載された手順を用いて、９６をＴＮＯＣ（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および９０（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ．）を含む５ｍｌのピリジンとトリエチルアミン（１．３ｍｌ）とから得た。
反応物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ精製（ジクロロメタンおよび５％のメタノールによる溶出）で精製することにより、黄色の固形物として標記化合物が得られた（３４ｍｇ、２７％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４４６．１［Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ４Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２３３〜２３５℃
【０２６５】
実施例４０：８−フルオロ−９−｛３−［（Ｚ／Ｅ）−メトオキシイミノ］−ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６−Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（１０５）
【数１２６】
2011513293.tif 000128
【０２６６】
ステップＡ：１０３の調製
【数１２７】
2011513293.tif 000129
【０２６７】
塩化オキサリル（０．５ｍｌ、５．７３、ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）を含むジクロロメタン（３０ｍｌ）の−７８℃溶液に対して、ジメチルスルホキシド（０．７５ｍｌ、１０．５８ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）と、９−｛３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル｝−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６−Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸ベンジルエステル１０２（１．１６ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含むジクロロメタン（３０ｍｌ）とを添加した。
１時間後、−７８℃で、トリエチルアミン（２．２ｍｌ、１５．７８ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ．）を添加した。
この反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、続いて室温で１時間攪拌した。
この混合物をジクロロメタンで希釈して水洗いし、有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させて減圧下で蒸発させた。
ベージュ色の固形物として、１０３が得られた（１．１５ｇ、定量的）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４３８．３［Ｃ２３Ｈ２０ＦＮ３Ｏ５＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
【０２６８】
ステップＢ：１０４の調製
【数１２８】
2011513293.tif 000130
【０２６９】
１０３（１．１５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含むエタノール（２５ｍｌ）の懸濁液とＴＨＦ（１５ｍｌ）とに対して、メトキシルアミン塩酸塩（８２０ｍｇ、９．８２ｍｍｏ、３．７ｅｑ）と、溶液ｏｆ重炭酸ナトリウム（７５０ｍｇ、８、９３ｍｍｏｌ、３．４ｅｑ）を含む水（８ｍｌ）の溶液とを加えた。この混合物を４０℃で１６時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、最初に水で、続いて塩水で洗った。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させたることで、ベージュ色の固形物として標記化合物が得られた（１．１９ｇ、９７％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９０％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４６７．４［Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ４Ｏ５＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＣ：８−フルオロ−９−｛３−［（Ｚ／Ｅ）−メトオキシイミノ］−ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６−Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（１０５）
１０４（１．１９ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を含むジクロロメタン（２５ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）の懸濁液に、活性炭素１０％（３００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）上のパラメジウムを添加した。混合物を、室温で１気圧下、３時間にわたり水素化処理した。この反応混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）で濾過し、蒸発した残留物をメタノールでトリチュレートし、この溶液を濾過することで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（８００ｍｇ、８３％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：３７７．２［Ｃ１６Ｈ１７ＦＮ４Ｏ５＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２４１−２４３℃
【０２７０】
実施例４１：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［４−（ピラジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（１０８ａ）
【数１２９】
2011513293.tif 000131
【０２７１】
ステップＡ：１０６ａの調製
【数１３０】
2011513293.tif 000132
【０２７２】
密閉した管内で、１５分間にわたりアルゴンを用いて３０ｍｌの乾燥トルエンを脱気し、酢酸パラジウム（１１４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ．）およびラセミ−２、２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１、１’−ビナフチル（１０６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ．）を添加し、混合物を１０分間、アルゴンで脱気した。
次に、２−クロロピラジン（５００ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン（１．０５ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５８７ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）を添加し、この混合物を一晩７０℃で攪拌した。反応物を真空状態で濃縮した。
結果として得られる粗生成物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（１００％酢酸エチルで溶出）で精製することによって、１０６ａが得られた（１．０ｇ、８２％）。
【０２７３】
ステップＢ：１０７ａの調製
【数１３１】
2011513293.tif 000133
【０２７４】
４ＨＣｌを含むジオキサンをＴＦＡに代えることを除いて一般的手順Ｂにもとづいて、２８ａ（１．４ｇ、５．０３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）脱保護し、残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−７ＮＮＨ３を含むメタノール（５％から２０％までの７ＮＮＨ３を含むメタノール勾配）で溶出）で精製することで、１０７ａが得られた（９００）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：１７９．２４［Ｃ９Ｈ１４Ｎ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＣ：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［４−（ピラジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（１０８ａ）
一般的手順Ａにもとづいて、ＴＮＯＣ（３５５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を２９ａ（９００ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）およびＮ−メチルモルホリン（０．２８ｍｌ、２．５３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）と共役させた。温メタノールを用いて残留物のトリチュレートを数回おこなうことで、ベージュ色の固形物として標記化合物が得られた（６７ｍｇ、１２％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし８０％ＡＣＮの勾配）：＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４４１．１４［Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ６Ｏ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２３９℃、ｄｅｃ．
【０２７５】
実施例４２：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（１０８ｂ）
【数１３２】
2011513293.tif 000134
【０２７６】
ステップＡ：１０６ｂの調製
【数１３３】
2011513293.tif 000135
【０２７７】
２−クロロピリジン（４．４ｍｍｏｌ）を２−クロロピラジンに代えることを除いて、１０７ａの調製について記載された手順を用いた。
結果として得られる粗生成物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶出）で精製することで、１０６ｂが得られた（１．２ｇ、９８％）。
【０２７８】
ステップＢ：１０７ｂの調製
【数１３４】
2011513293.tif 000136
【０２７９】
一般的手順Ｂにもとづいて、１０６ｂ（１．２ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を脱保護し、残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−７ＮＮＨ３を含むメタノール（０％から２０％の７ＮＮＨ３を含むメタノール勾配で溶出）で精製するこｔおにより、１０７ｂが得られた（１．０ｇ、定量的）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：１７８．１８［Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＣ：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（１０８ｂ）
一般的手順Ａにもとづいて、ＴＮＯＣ（５３０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を１０７ｂ（１．０ｇ、５．５４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）およびＮ−メチルモルホリン（０．４１ｍｌ、３．７６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）と共役させた。温メタノールを用いて残留物のトリチュレートを数回おこない、分析試料を分取ＴＬＣ精製（ジクロロメタン−メタノール（２．５％ないし５％のメタノール）で溶出）によって得ることで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（８０ｍｇ、１０％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし８０％ＡＣＮの勾配）：＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４４０．１［Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ５Ｏ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２６４℃、ｄｅｃ．
【０２８０】
実施例４３：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［４−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（１１１）
【数１３５】
2011513293.tif 000137
【０２８１】
ステップＡ：１０９の調製
【数１３６】
2011513293.tif 000138
【０２８２】
市販のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジン−カルボン酸塩（１．５ｇ、７．４５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を含む乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）の０℃溶液に対して、トリフェニルホスフィン（２．４ｇ、９．３１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加した。
完全に溶解させた後、ジエチルアゾジカルボキシレート−４０％ｗ／ｖを含むトルエン−（４ｍｌ、９．３１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を滴下し、その後にチアゾール−２−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を滴下した。
この混合物をＲＴで１８時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、結果として得られる粗生成物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（９５：５ないし８５：１５）で溶出）で精製することにより、無色のガムとして１０９が得られた（１．９５ｇ、８５％）。
【０２８３】
ステップＢ：１１０の調製
【数１３７】
2011513293.tif 000139
【０２８４】
１０９（１．９５ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解し、４ＨＣｌを含むジオキサン（１０ｍｌ）を添加した。
この混合物を数滴のＴＦＡとともに、室温で６時間および６０℃で一時間、攪拌した。
反応物を真空状態で濃縮した。
残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−メタノール（５％ないし１０％メタノール勾配）、続いてジクロロメタン−７ＮＮＨ３を含むメタノール（２０％から５０％の７ＮＮＨ３を含むメタノール勾配）で溶出）で精製することで、白色の固形物として標記化合物が得られた（８７５ｍｇ、９３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：１８４．１８［Ｃ８Ｈ１３Ｎ３Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＣ：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［４−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（１１１）
一般的手順Ａにもとづいて、ＴＮＯＣ（３３６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を３４（８７５ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）および１ｍｌのＮ−メチルモルホリンと共役させた。
残留物を水でトリチュレートして濾過し（２２７ｍｇ粗）、分析試料を分取ＴＬＣ精製（ジクロロメタン−メタノール（２．５％ないし５％のメタノール）で溶出）によって得ることで、ベージュ色の固形物として標記化合物を得ることができた（３６ｍｇ、７％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし８０％ＡＣＮの勾配）：＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４４５．９［Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２８０℃
【０２８５】
実施例４４：８−フルオロ−９−｛４−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（１１４）
【数１３８】
2011513293.tif 000140
【０２８６】
ステップＡ：１１２の調製
【数１３９】
2011513293.tif 000141
【０２８７】
一般的手順Ｃにもとづいて、４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン（３．７ｇ、１８．６０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、ＥＤＣＩ（５．１ｇ、２７．８８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、ＨＯＢｔ（３．６１ｇ、２７．８８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、およびフラン−２−カルボン酸（２．５ｇ、２２．３０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）によって１１２を得た。
この混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗い、残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（８：２ないし０：１）で溶出）することで、無色の油として１１２を得ることができた（５．１ｇ、９７％）。
【０２８８】
ステップＢ：１１３の調製
【数１４０】
2011513293.tif 000142
【０２８９】
一般的手順Ｂにもとづいて、１１２（５．１ｇ、１７．３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を脱保護し、残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−１０％メタノール、続いてジクロロメタン−７ＮＮＨ３を含むメタノール（１０％から３０％の７ＮＮＨ３を含むメタノール勾配）で溶出）で精製することで、白色の泡状物質として１１３が得られた（３．０ｇ、８９％）。
ステップＣ：８−フルオロ−９−｛４−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（１１４）
一般的手順Ａにもとづいて、ＴＮＯＣ（３４０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を３７（７００ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）および１ｍｌのＮ−メチルモルホリンと共役させた。
残留物をメタノールでトリチュレートさせて濾過することで、ベージュ色の固形物として標記化合物が得られた（１７５ｍｇ、３２％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし８０％ＡＣＮの勾配）：＞９０％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４５７．０［Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ５Ｏ６＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２９３〜２９５℃
【０２９０】
実施例４５：９−［１、４’］ビピペジジニル−１’−イル−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（５４ｇ）
【数１４１】
2011513293.tif 000143
【０２９１】
一般的手順Ａにもとづいて、ＴＮＯＣ（３９１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＮ−（４−ピペリジノ）ピペリジン（市販）（７００ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を含む５ｍｌのピリジンおよびＮ−メチルモルホリン（０．３０５ｍｌ、２．７７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）と共役させた。
反応物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ精製（ジクロロメタン−メタノール（２．５％から１０％のメタノール勾配）で精製することで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（６５ｍｇ、１１％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし８０％ＡＣＮの勾配）：＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４３１．２７［Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２４９℃、ｄｅｃ．
【０２９２】
実施例４６：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（１１６）
【数１４２】
2011513293.tif 000144
【０２９３】
一般的手順Ａにもとづいて、ＴＮＯＣ（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を４−（１−ピロリジニル）ピペリジン（市販）（５００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を含む５ｍｌのピリジンおよび１ｍｌのＮ−メチルモルホリンと共役させた。
反応物を減圧下で濃縮し、沸騰メタノールを用いて残留物のトリチュレートをおこなうことで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（２４０ｍｇ、５４％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし８０％ＡＣＮの勾配）：＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４１７．０［Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２６７〜２６９℃
【０２９４】
実施例４７：３−メチル−６−オキソ−９−［（Ｓ）−３−（２、２、２−トリフルオロアセチルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（１１７）
【数１４３】
2011513293.tif 000145
【０２９５】
５ａの調製について記載された手順を用いて、対応する８−ｄｅｓ−フルオロ−９−フルオロ化合物（ＵＳ４８０１５８４に記載された手順を用いて調製）（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）と５６ｅ（３４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を含む２．５ｍｌの乾燥ピリジンおよびＮ−メチルモルホリン（０．２ｍｌ、１．８２ｍｍｏｌ、４．８ｅｑ．）とから１１７を得た。
反応物を減圧下で濃縮し．沸騰メタノールを用いて残留物のトリチュレートをおこなうことで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（２５ｍｇ、１５％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４２７．０５［Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ５＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝３１０℃、ｄｅｃ．
【０２９６】
実施例４８：３−メチル−６−オキソ−９−［（Ｒ）−３−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（１１８）
【数１４４】
2011513293.tif 000146
【０２９７】
５ａの調製について記載された手順を用いて、８−ｄｅｓ−フルオロ−９−フルオロ化合物（ＵＳ４８０１５８４に記載された手順を用いて調製）（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および３５ｂ（４８０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、３．２ｅｑ．）を含む２．５ｍｌの乾燥ピリジンとＮ−メチルモルホリン（０．２ｍｌ、１．８２ｍｍｏｌ、４．８ｅｑ．）とから１１８を得た。反応物を減圧下で濃縮し、沸騰メタノールを用いて残留物のトリチュレートをおこない、分取ＴＬＣで精製することによって、黄色の固形物として標記化合物が得られた（２０ｍｇ、１３％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４１４．０［Ｃ１９Ｈ１９Ｎ５Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２７５℃、ｄｅｃ．
【０２９８】
実施例４９：９−（（Ｒ）−４−アミノ−３、３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ-フェナレン−５−カルボン酸
【数１４５】
2011513293.tif 000147
【０２９９】
５ａの調製方法を用いることによって、生成物Ｘは、対応する８−ｄｅｓ−フルオロ−９−フルオロ生成物（ＵＳ４８０１５８４に記載された手順を用いて調製）（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を出発物質とし、生成物５６ｅ（２００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、４．４ｅｑ．）を含む３ｍｌの無水ピリジンおよび０．３０ｍｌのＮ−メチルモルホリン（２．７３ｍｍｏｌ、９．０ｅｑ．）から得る。
この反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をメタノールでトリチュレートさせ後、分取ＴＬＣで精製した。黄色の固形物として期待される生成物が得られる（１１ｍｇ、１２％）。
実施例５０：８−フルオロ−２−メチル−３−メチル−６−オキソ−９−［（Ｓ）−３−（２、２、２−トリフルオロアセチルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（１２１）
【数１４６】
2011513293.tif 000148
【０３００】
ステップＡ：１１９の調製
【数１４７】
2011513293.tif 000149
【０３０１】
ＴＮＯＣ（１０．０ｇ、３５．４３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を含むＮＮａＯＨ水溶液（２００ｍｌ）の懸濁液を９５℃で６時間攪拌した。
この混合物を室温まで冷やし、６ＮＨＣｌの水溶液を沈殿が生ずるまで添加した。
沈殿物を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗い、さらに乾燥することによって、白色の固形物として 標記化合物が得られた（９．１ｇ、９５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：２７１．０［Ｃ１１Ｈ８Ｆ２Ｎ２Ｏ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
【０３０２】
ステップＢ：１２０の調製
【数１４８】
2011513293.tif 000150
【０３０３】
密閉した管内で、１１９（１．５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびアセトアルデヒド（４０ｍｌ、７１３ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの乾燥ジオキサン中に懸濁した。
この反応混合物を１１０℃で１８時間攪拌した。
反応物を室温まで冷やし、形成された沈殿物を濾過し、メタノールおよびジエチルエーテルで洗い、さらに乾燥することによって、白色の固形物として標記化合物が得られた（１．１ｇ、６９％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：２９７．０［Ｃ１３Ｈ１０Ｆ２Ｎ２Ｏ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＣ：８−フルオロ−２−メチル−３−メチル−６−オキソ−９−［（Ｓ）−３−（２、２、２−トリフルオロアセチルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（１２１）
５ａの調製について記載された手順を用いて、１２１を１２０（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および５６ｅ（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を含む２ｍｌの乾燥ピリジンとＮ−メチルモルホリン（０．２ｍｌ、１．８２ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）とから得た。
反応物を減圧下で濃縮し．残留物をメタノール中で再結晶化させることで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（５４ｍｇ、３５％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４５９．３［Ｃ１９Ｈ１８Ｆ４Ｎ４Ｏ５＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２４２℃〜２４５℃
【０３０４】
実施例５１：８−フルオロ−２、２−メチル−３−メチル−６−オキソ−９−［（Ｓ）−３−（２、２、２−トリフルオロアセチルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（１２３）
【数１４９】
2011513293.tif 000151
【０３０５】
ステップＡ：１２２の調製
【数１５０】
2011513293.tif 000152
【０３０６】
１２０の調製について記載された手順を用いて、１２２を１１９（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および乾燥アセトン（６．２ｍｌ、８９ｍｍｏｌ）を含む２０ｍｌの乾燥ジオキサンから得た。
反応物を減圧下で濃縮し、沸騰メタノールを用いて残留物のトリチュレートをおこなうことで、白色の固形物として標記化合物が得られた（６１０ｍｇ、１００％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：３１１．１［Ｃ１４Ｈ１２Ｆ２Ｎ２Ｏ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＢ：８−フルオロ−２、２−メチル−３−メチル−６−オキソ−９−［（Ｓ）−３−（２、２、２−トリフルオロアセチルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（１２３）
５ａの調製について記載された手順を用いて、１２３を１２２（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および５６ｅ（２８０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を含む２ｍｌの乾燥ピリジンとＮ−メチルモルホリン（０．２ｍｌ、１．８２ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）とから得た。
反応物を減圧下で濃縮し．残留物を分取ＴＬＣによって精製し、ジエチルエーテルジエチルエーテル中でトリチュレートすることにより、黄色の固形物として標記化合物が得られた（３５ｍｇ、２３％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４７３．２［Ｃ２０Ｈ２０Ｆ４Ｎ４Ｏ５＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２１７℃〜２１９℃
【０３０７】
実施例５２：２−メチル−３−メチル−６−オキソ−９−［（Ｓ）−３−（２、２、２−トリフルオロアセチルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（１２６）
【数１５１】
2011513293.tif 000153
【０３０８】
ステップＡ：１２４の調製
【数１５２】
2011513293.tif 000154
【０３０９】
化合物１２４を、ＵＳ４８０１５８４に記載された手順にもとづいて、調製した。
【０３１０】
ステップＢ：１２５の調製
【数１５３】
2011513293.tif 000155
【０３１１】
１２０の調製について記載された手順を用いて、１２５を１２４（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびアセトアルデヒド（１２．０ｍｌ、２１４ｍｍｏｌ）を含む３０ｍｌの乾燥ジオキサンを得た。
反応物を減圧下で濃縮し．沸騰メタノールを用いて残留物のトリチュレートをおこなうことによって、褐色の固形物として標記化合物が得られた（３０５ｍｇ、７７％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９０％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：２７９．０［Ｃ１３Ｈ１１ＦＮ２Ｏ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＣ：２−メチル−３−メチル−６−オキソ−９−［（Ｓ）−３−（２、２、２−トリフルオロアセチルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（１２６）
５ａの調製について記載された手順を用いて、１２６を１２５（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および５６ｅ（２１０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、２．９ｅｑ．）を含む２ｍｌの乾燥ピリジンとＮ−メチルモルホリン（０．２ｍｌ、１．８２ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）とから得た。
反応物を減圧下で濃縮し．残留物をジエチルエーテル中でトリチュレートし、ＴＬＣ分取によって精製することで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（２１ｍｇ、１３％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４４１．２［Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ５＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２６０℃
【０３１２】
実施例５３：２、２−メチル−３−メチル−６−オキソ−９−［（Ｓ）−３−（２、２、２−トリフルオロアセチルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（１２８）
【数１５４】
2011513293.tif 000156
【０３１３】
ステップＡ：１２７の調製
【数１５５】
2011513293.tif 000157
【０３１４】
１２０の調製について記載された手順を用いて、１２７を１２４（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および乾燥アセトン（４．０ｍｌ、５７．３ｍｍｏｌ）を含む１３ｍｌの乾燥ジオキサンから得た。反応物を減圧下で濃縮し、沸騰メタノールを用いて残留物のトリチュレートをおこなうことで、褐色の固形物として標記化合物を得ることができた（３３８ｍｇ、７０％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：２９３．１［Ｃ１４Ｈ１３ＦＮ２Ｏ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＢ：２、２−メチル−３−メチル−６−オキソ−９−［（Ｓ）−３−（２、２、２−トリフルオロアセチルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（１２８）
５ａの調製について記載された手順を用いて、１２８を１２７（１１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および５６ｅ（３４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を含む２ｍｌの乾燥ピリジンとＮ−メチルモルホリン（０．２ｍｌ、１．８２ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）とから得た。
反応物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール中でトリチュレートし、分取ＴＬＣで精製することによって、．黄色の固形物として標記化合物が得られた（２０ｍｇ、１２％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４５５．１［Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ５＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２８３℃
【０３１５】
実施例５４：８−フルオロ−２−メチル−３−メチル−６−オキソ−９−［（Ｒ）−３−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（１２９）
【数１５６】
2011513293.tif 000158
【０３１６】
５ａの調製について記載された手順を用いて、１２９を１２０（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および３５ｂ（６２０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を含む６ｍｌの乾燥ピリジンとＮ−メチルモルホリン（０．６ｍｌ、５．０５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）とから得た。
反応物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−メタノール（０％ないし５％メタノールの勾配）で溶出）で精製することで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（５０ｍｇ、１５％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４４６．０［Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２２４℃〜２２６℃
実施例５５：８−フルオロ−２、２、３−ｔｒｉメチル−６−オキソ−９−［（Ｒ）−３−（チアゾール−２イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ-フェナレン−５−カルボン酸（１３０）
【数１５７】
2011513293.tif 000159
【０３１７】
５ａを調製する方法を用いることで、生成物１３０を２００ｍｇの生成物１１２（０．６４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および生成物３５ｂ（７７０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を含む４ｍｌの無水ピリジンと０．３５ｍｌのＮ−メチルモルホリン（３．２０ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）とを出発物質として得る。
この反応媒質を減圧下で蒸発させ。残留物をシリカ・クロマトグラフィによって精製し、続いて分取ＴＬＣによって精製する。
黄色の固形物として、期待される生成物が得られる（８ｍｇ、３％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）；＞９０％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％、ＨＣＯＯＨ）：４６０．１０［Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ５Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ＭＰ＝２３５〜２３７℃．
【０３１８】
実施例５６：２、３−ジメチル−６−オキソ−Ｒ−［（Ｒ）−３−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ-フェナレン−５−カルボン酸（１３１）
【数１５８】
2011513293.tif 000160
【０３１９】
５ａを調製する方法を用いることで、生成物１３１を１９０ｍｇの生成物１２５（０．３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を出発物質として、また生成物３５ｂ（８６０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌｅ、３．２ｅｑ．）を含む５ｍｌの無水ピリジンおよび０．５ｍｌのＮ−メチルモルホリン（４．５５ｍｍｏｌ、６．７ｅｑ．）を出発物質として、得る。
この反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をエチルエーテル中でトリチュレートし、次にシリカ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−メタノール混合物（１００：０ないし９６：４）で溶出）で精製することで、黄色の固形物として期待される生成物が得られる（２０ｍｇ、７％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）；＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％、ＨＣＯＯＨ）：４２８．０［Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ＭＰ＝２６０〜２６３℃
【０３２０】
実施例５７：２、２、３−ｔｒｉメチル−６−オキソ−９−［（Ｒ）−３−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ-フェナレン−５−カルボン酸（１３２）
【数１５９】
2011513293.tif 000161
【０３２１】
５ａを調製する方法を用いることで、生成物を２００ｍｇの生成物１２７（０．６８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および２００ｍｇの生成物３５ｂ（８７０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、３．２ｅｑ．）を含む５ｍｌの無水ピリジンと０．５ｍｌのＮ−メチルモルホリン（４．５５ｍｍｏｌ、６．７ｅｑ．）とを出発物質として得る。この反応媒質を減圧下で蒸発させ、残留物をメタノール中でトリチュレートし、続いて分取ＴＬＣで精製する。
黄色の固形物として、期待される生成物が得られる（２１ｍｇ、７％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）；＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％、ＨＣＯＯＨ）：４４２．０［Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ＭＰ＝２８７℃（分解）
【０３２２】
実施例５８：２、２、３−ジメチル−６−オキソ−Ｒ−［（Ｒ）−３−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ-フェナレン−５−カルボン酸（１３４）
【数１６０】
2011513293.tif 000162
【０３２３】
ステージＡ：１３３の調製
【数１６１】
2011513293.tif 000163
【０３２４】
１２０を調製する方法を用いることで、１３３を２．０ｇの生成物１１９（７．４０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を出発物質として、また６．６ｍｌのエチルジエトキシアセテート（８９ｍｍｏｌ）および０．５ｍｌのトリフルオロ酢酸（６．７０ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ．）を含む８０ｍｌの無水ジオキサンを出発物質として得る。
白色の固形物として、期待される生成物が得られる（２．０ｇ、７６％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）；＞８５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％、ＨＣＯＯＨ）：３５５．１［Ｃ１５Ｈ１２Ｆ２Ｎ２Ｏ６＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステージＢ：２、２、３−ｔｒｉメチル−６−オキソ−９−［（Ｒ）−３−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸
５ａを調製する方法を用いることで、３００ｍｇの生成物１３３（０．８４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を出発物質として、また生成物３５ｂ（７２０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を含む６ｍｌの無水ピリジンおよび０．４５ｍｌのＮ−メチルモルホリン（４．２０ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を出発物質として、生成物１３４を得る。
反応媒質を減圧下で蒸発させ、残留物をメタノール中でトリチュレートし、さらに分取ＴＬＣで精製する。
白色の固形物として、期待される生成物が得られる（１３ｍｇ、３％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）；＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％、ＨＣＯＯＨ）：５０４．０５［Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ５Ｏ６Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ＭＰ＝２８７℃
【０３２５】
実施例５９：９−［（Ｒ）−４−アミノ−３、３−ジメチル−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−２、３−ジメチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ-フェナレン−５−カルボン酸（１３５）
【数１６２】
2011513293.tif 000164
【０３２６】
５ａを調製する方法を用いることで、ＤＡＢＣＯ（２５０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、２．９ｅｑ．）の存在下、生成物１２０（２３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および生成物７４ｂ（２００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ．）を含む１ｍｌの無水ピリジンおよび２ｍｌの無水アセトニトリルを出発物質として、生成物１３５を得る。
この反応媒質を濾過し、沈殿物をアセトニトリルで洗う。
得られた固形物をメタノール中でトリチュレートし、メタノールで洗い、続いてエチルエーテルで洗う。
黄色の固形物として、期待される生成物が得られる（１０５ｍｇ、３４％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）；＞９０％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％、ＨＣＯＯＨ）：３９１．０［Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ＭＰ＝２１２−２１４℃
【０３２７】
実施例６０：９−（（Ｒ）−４−アミノ−３、３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−２、２、３−ｔｒｉメチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ-フェナレン−５−カルボン酸（１３６）
【数１６３】
2011513293.tif 000165
【０３２８】
５ａを調製する方法を用いることで、ＤＡＢＣＯ（２５０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、３．１ｅｑ．）の存在下、２２０ｍｇの生成物１１２（０．７１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および生成物７４ｂ（２００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．９ｅｑ．）を含む４ｍｌの無水ピリジンおよび２ｍｌの無水アセトニトリルを出発物質として、生成物１３６を得る。
この反応媒質を濾過し、沈殿物をアセトニトリルで洗う。
得られた固形物をメタノール中でトリチュレートし、メタノールで洗い、続いてエチルエーテルで洗う。
黄色の固形物として、期待される生成物が得られる（１１０ｍｇ、３８％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）；＞９０％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％、ＨＣＯＯＨ）：４０５．０［Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ＭＰ＝２５５−２５７℃．
【０３２９】
実施例６１：９−［（Ｓ）−３、３−ジメチル−４−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ-フェナレン−５−カルボン酸（１４１）
【数１６４】
2011513293.tif 000166
【０３３０】
ステージＡ：１３７の調製
【数１６５】
2011513293.tif 000167
【０３３１】
DiCesare、etal、J.Med.Chem1992、35、(22)4205-13に記載された方法にもとづいて、（Ｓ）−パントラクトンを出発物質として用いて、１３７を調製した。
【０３３２】
ステージＢ：１３８の調製
【数１６６】
2011513293.tif 000168
【０３３３】
生成物８ａの調製で記載した方法に従って、生成物６を生成物１３７に置換することで、化合物１３８を調製する。
得られた粗生成物をシリカ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−メタノール混合物（１０：０ないし９：１）で溶出）で精製することで、褐色の泡状物質として生成物１３８が得られた（３８５ｍｇ、２５％）。
【０３３４】
ステージＣ：１３９の調製
【数１６７】
2011513293.tif 000169
【０３３５】
生成物１３８（３８０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を５ｍｌの無水クロロホルムおよび０．２８ｍｌのクロロギ酸ベンジル（１．９９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を添加する。
この混合物を６０℃で８時間攪拌する。
反応媒質をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗う。単離した有機抽出物を乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。
期待される粗生成物を得る。
これをシリカ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル混合物（１０：０ないし９：１）で溶出）で精製することで、淡黄色の油として、期待される生成物１３９が得られる（３０７ｍｇ、７０％）。
【０３３６】
ステージＤ：１４０の調製
【数１６８】
2011513293.tif 000170
【０３３７】
生成物１３９（３００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびヨウ化ナトリウム（４２０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を５ｍｌの無水アセトニトリルに溶解する。
次に、０．３５ｍｌのクロロトリメチルシラン（２．７７ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を滴下して加える。
この混合物を室温で４時間攪拌する。
反応媒質を５ｍｌのメタノールで希釈し、次に溶媒を減圧下で蒸発させる。
期待される粗生成物が得られる。
これをシリカ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−メタノール混合物（１０：０ないし９：１）で溶出）で精製し、続いてＳＣＸカラムで精製することで、褐色の油として期待される生成物が得られる（８５ｍｇ、６１％）。
ステージＥ：９−［（Ｓ）−３、３−ジメチル−４−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸
５ａを調製する方法を用いることで、ＤＡＢＣＯ（５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）存在下、６５ｍｇの“ＵＢＥ−４”（０．２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を出発物質として、また生成物１４０（８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を含む０．５ｍｌの無水ピリジンおよび１ｍｌのアセトニトリルを出発物質とすることで、生成物１４１を得る。
反応媒質を濾過し、沈殿物をアセトニトリルで洗う。
得られた固形物をメタノール中でトリチュレートし、エチルエーテルで洗う。黄色の固形物として、期待される生成物が得られる（２３ｍｇ、２２％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）；＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％、ＨＣＯＯＨ）：４６０．５［Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ５Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ＭＰ＝２６５℃（分解）
【０３３８】
実施例６２：９−［（Ｒ）−３、３−ジメチル−４−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（１４６）
【数１６９】
2011513293.tif 000171
【０３３９】
ステージＡ：１４２の調製
【数１７０】
2011513293.tif 000172
【０３４０】
DiCesare、etal、J.Med.Chem1992、35、(22)4205-13に記載された方法にもとづいて、（Ｒ）−パントラクトンを出発物質として用いて、１４２を調製した。
【０３４１】
ステージＢ：１４３の調製
【数１７１】
2011513293.tif 000173
【０３４２】
生成物８ａの調製で記載した方法に従って、生成物６を生成物１４２に置換することで、化合物１４３を調製する。
得られた粗生成物をシリカ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−メタノール混合物（１０：０ないし３：７）で溶出）で精製することで、黄色の油として生成物１４３が得られた（８６５ｍｇ、２２％）。
【０３４３】
ステージＣ：１４４の調製
【数１７２】
2011513293.tif 000174
【０３４４】
１３９を調製する方法を用い、生成物１４３（８６０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を出発物質とすることで、生成物１４４を得る。期待される粗生成物が得られる。
これをシリカ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル混合物（１０：０ないし９：１）で溶出）で精製することで、無色の油として、期待される生成物が得られる（４４５ｍｇ、９１％）。
【０３４５】
ステージＤ：１４５の調製
【数１７３】
2011513293.tif 000175
【０３４６】
１４０を調製する方法を用い、生成物１４４（４２０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を出発物質とすることで、１４５を得る。
期待される粗生成物が得られる。
これをシリカ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−メタノール混合物（１０：０ないし９：１）で溶出）で精製し、続いてＳＣＸカラムで精製することにより、無色の油として生成物４０が得られる（１６５ｍｇ、８６％）。
ステージＥ：９−［（Ｒ）−３、３−ジメチル−４−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸
５ａを調製する方法を用いることで、ＤＡＢＣＯ（９０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）の存在下、１１５ｍｇの“ＵＢＥ−４”（０．４１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を出発物質とし、また生成物１４５（１６０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を含む１ｍｌの無水ピリジンおよび２ｍｌのアセトニトリルを出発物質として、生成物１４６を得る。
反応媒質を濾過し、沈殿物をアセトニトリルで洗う。
得られた固形物をメタノール中でトリチュレートし、メタノールで洗い、続いてエチルエーテルで洗う。
黄色の固形物として、期待される生成物が得られる（６７ｍｇ、３６％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）；＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％、ＨＣＯＯＨ）：４６０．５３［Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ５Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ＭＰ＝２７１〜２７３℃．
【０３４７】
実施例６３：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−（（Ｒ）−３−［１、２、３］トリアゾール−１−イル−ピロリジン−１−イル）−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ-フェナレン−５−カルボン酸（１４９）
【数１７４】
2011513293.tif 000176
【０３４８】
ステージＡ：１４７の調製
【数１７５】
2011513293.tif 000177
【０３４９】
生成物の調製を、５（Ｒ）−アジドメチル−３−［４−（１−シアノシクロプロパン−１−イル）フェニル］オキサゾリジン−２−オン（１．１ｇ、５．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を３−（Ｓ）−アジド−ピロリジン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置換することで、ＵＳ２００３／０２２５１０７に記載の方法にもとづいて、おこなう。
粗生成物をシリカ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−メタノール混合物（１００：０ないし９７：３）で溶出）で精製することで、橙色の油としてｄ１４２が得られる（６８１ｍｇ、５５％）。
【０３５０】
ステージＢ：の１４８調製
【数１７６】
2011513293.tif 000178
【０３５１】
１７ｍｌの４ＮＨＣｌを含むジオキサンにより、生成物３ｃを生成物１４７（６８０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）に置換することによって、４ｃの調製に関して記載した方法を用いる。
続いて、得られた粗生成物を、その後の精製無しに、用いる。
ステージＣ：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−（（Ｒ）−３−［１、２、３］トリアゾール−１−イル−ピロリジン−１−イル）−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸
【数１７７】
2011513293.tif 000179
【０３５２】
生成物４ｃを生成物１４８（４００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）に置換することによって、５ｃの調製で記載した方法を用いる。
反応媒質を減圧下で蒸発させる。
この結果をメタノール中でトリチュレートし、続いて分取ＴＬＣ．で精製する。
黄色の固形物として、期待される生成物が得られる（２０ｍｇ、２２％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）；＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％、ＨＣＯＯＨ）：４０１．４［Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ６Ｏ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ＭＰ＝２３５℃（分解）．
【０３５３】
実施例６４：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−（（Ｓ）−３−［１、２、３］トリアゾール−１−イル−ピロリジン−１−イル）−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ-フェナレン−５−カルボン酸（１５２）
【数１７８】
2011513293.tif 000180
【０３５４】
ステージＡ：１５０の調製
【数１７９】
2011513293.tif 000181
【０３５５】
生成物の調製を、５（Ｒ）−アジドメチル−３−［４−（１−シアノシクロプロパン−１−イル）−フェニル］オキサゾリジン−２−オン（１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を３（Ｒ）−アジド−ピロリジン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステルに置換して、ＵＳ２００３／０２２５１０７に記載の方法にもとづいて、おこなった。
続いて、得られた粗生成物を、その後の精製無しに、用いる（５５０ｍｇ、４４％）。
【０３５６】
ステージＢ：１５１の調製
【数１８０】
2011513293.tif 000182
【０３５７】
１４ｍｌのＨＣｌ４Ｎｉｎジオキサンにより、生成物３ｃを生成物１５０（５５０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）によって置換することで、４ｃの調製に関して記載した方法を用いる。
続いて、得られた粗生成物を、その後の精製無しに、用いる．
ステージＣ：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−（（Ｓ）−３−［１、２、３］トリアゾール−１−イル−ピロリジン−１−イル）−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸
【数１８１】
2011513293.tif 000183
【０３５８】
生成物４ｃを生成物１５１（４００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）に置換することによって、５ｃの調製で記載した方法を用いる。
反応媒質を減圧下で蒸発させる。
この結果をメタノール中でトリチュレートし、続いて分取ＴＬＣ．で精製する。
黄色の固形物として、期待される生成物が得られる（３０ｍｇ、３３％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）；＞９０％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％、ＨＣＯＯＨ）：４０１．４［Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ６Ｏ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ＭＰ＝２３５℃（分解）
【０３５９】
実施例６５：８−フルオロ−３−メチル−９−［（Ｒ）−３−（３−ｍeｔｈｙｌ−イソキサゾール−５−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ-フェナレン−５−カルボン酸（１５５）
【数１８２】
2011513293.tif 000184
【０３６０】
ステージＡ：１５３の調製
【数１８３】
2011513293.tif 000185
【０３６１】
３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを３−（Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）に置換し、かつ生成物７ａを５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８８０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）に置換することで、生成物８ａの調製に関して記載した方法を用いる。
粗生成物をシリカ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル混合物（１：０ないし８：２）で溶出）で精製することで、淡いピンク色の油として生成物１４８が得られた（７６０ｍｇ、４３％）。
【０３６２】
ステージＢ：１５４の調製
【数１８４】
2011513293.tif 000186
【０３６３】
２ｍｌのトリフルオロ酢酸を含む２０ｍｌのジクロロメタンにより、生成物３ａを生成物１５３（７２０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）に置換することで、生成物４ａの調製に関して記載した方法を使用する。
残留物をシリカ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−ＮＨ３７Ｎ混合物を含むメタノール（メタノール中、０％ないし１０％の７ＮＮＨ３勾配）で溶出）で精製する。
褐色の油として、期待される生成物が得られる（５３ｍｇ、１６％）。
ステージＣ：８−フルオロ−３−メチル−９−［（Ｒ）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸
５ａを調製する方法を用いることで、ＤＡＢＣＯ（５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）の存在下、５０ｍｇの≪ＵＢＥ-４≫（０．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を出発物質として、また生成物１５４（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ．）を含む０．５ｍｌの無水ピリジンおよび１ｍｌの無水アセトニトリルを出発物質として、１１５を得る。
反応媒質を蒸発させ、得られた固形物をメタノール中でトリチュレートし、メタノールで洗い、続いてエチルエーテルで洗う。
黄色の固形物として、期待される生成物を得る（５３ｍｇ、６８％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）；＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％、ＨＣＯＯＨ）：４３０．５［Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ５Ｏ５＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ＭＰ＝２５５〜２５７℃．
【０３６４】
実施例６６：８−フルオロ−３−メチル−９−［（Ｓ）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（１５８）
【数１８５】
2011513293.tif 000187
【０３６５】
ステージＡ：１５６の調製
【数１８６】
2011513293.tif 000188
【０３６６】
３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを３−（Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０４ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）に置換し、かつ生成物７ａ（８８０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルに置換することで、８ａの調製に関して記載した方法を用いる。
生成物をシリカ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル混合物（１：０ないし８：２）で溶出）で精製することで、無色の油として生成物１５１が得られる（８４０ｍｇ、４６％）。
【０３６７】
ステージＢ：１５７の調製
【数１８７】
2011513293.tif 000189
【０３６８】
２ｍｌのトリフルオロ酢酸を含む２０ｍｌのジクロロメタンにより、生成物３ａを生成物１５６（８００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）に置換することで、生成物４ａの調製に関して記載した方法を用いる。
残留物をシリカ・クロマトグラフィ（７Ｎジクロロメタン−ＮＨ３混合物を含むメタノール（メタノール中、０％ないし１０％の７ＮＮＨ３勾配）で溶出）で精製する。
褐色の油として、期待される生成物が得られる（１７８ｍｇ、４９％）。
ステージＣ：８−フルオロ−３−メチル−９−［（Ｓ）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸
５ａを中性する方法を用いることで、ＤＡＢＣＯ（１５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）の存在下、１５０ｍｇの“ＵＢＥ−４”（０．５３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を出発物質とし、また生成物１５７（１７０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．９ｅｑ．）を含む１ｍｌの無水ピリジンおよび２ｍｌの無水アセトニトリルを出発物質として、生成物１５８を得る。
反応媒質を蒸発させ、得られた固形物をメタノール中でトリチュレートし、メタノールで洗い、続いてエチルエーテルである。
黄色の固形物として、期待される生成物が得られる（１８２ｍｇ、７８％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）；＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％、ＨＣＯＯＨ）：４３０．４［Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ５Ｏ５＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ＭＰ＝２５５〜２５７℃．
【０３６９】
実施例６７：８−フルオロ−９−［（Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５カルボン酸（１６３）
【数１８８】
2011513293.tif 000190
【０３７０】
ステージＡ：１５９の調製
【数１８９】
2011513293.tif 000191
【０３７１】
２−アミノイミダゾール硫酸塩（１０．０ｇ、３７．８４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含む１００ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に対して、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１６．５ｇ、７５．６０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を含む１００ｍｌのジクロロメタン溶液を添加する。
混合物を室温で１６時間攪拌する。混合物を室温で１６時間攪拌する。
次に、有機相をデカンテーションによって単離し、その後に水で洗い、乾燥させ、さらに減圧下で濃縮する。
ピンク色の固形物として得られた生成物（１１．２ｇ、定量的）を、その後の精製無しに、用いる。
【０３７２】
ステージＢ：１６０の調製
【数１９０】
2011513293.tif 000192
【０３７３】
７ａを調製する方法を用いることで、１５９（１１．２ｇ、３７．８４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を出発物質として、生成物１６０を得る。
期待される粗生成物が得られる。
これをシリカ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル混合物（１０：０ないし４：６）で溶出）で精製することにより、黄色の固形物として、期待される生成物１６０が得られる（３．７ｇ、３５％）。
【０３７４】
ステージＣ：１６１の調製
【数１９１】
2011513293.tif 000193
【０３７５】
３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを３−（Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５４５ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）に置換し、かつ生成物７ａを生成物１６０（５５０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）に置換することによって、８ａの調製に関して記載した方法を用いる。
粗生成物をシリカ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン-酢酸エチル混合物（１：０ないし７：３）によって溶出）で精製することで、無色の油として生成物１６１が得られる（４５５ｍｇ、５２％）。
【０３７６】
ステージＤ：１６２の調製
【数１９２】
2011513293.tif 000194
【０３７７】
０．８ｍｌのトリフルオロ酢酸を含む１０ｍｌのジクロロメタンにより、生成物３ａを生成物１６１（４５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）に置換することで、生成物４ａの調製に関して記載した方法を用いる。
媒質をメタノールと共沸させ、次にエチルエーテル中でトリチュレートする。
白色の粉末として、期待される生成物が得られる（３２５ｍｇ、６６％）。
ステージＥ：８−フルオロ−９−［（Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸
５ａを調製する方法を用いることで、ＤＡＢＣＯ（８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）の存在下、１００ｍｇの“ＵＢＥ−４”（０．３５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および生成物１６２（３０５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ．）を含む１ｍｌの無水ピリジンおよび２ｍｌの無水アセトニトリルを出発物質として、生成物１６３を得る。
この反応媒質をエタノールと共沸させる。
得られた固形物をＳＣＸカラム上で精製し、次に得られた固形物を加熱メタノール中でトリチュレートし、濾過した。
黄色の固形物（２４ｍｇ、１６％）として、期待される生成物が得られる（２４ｍｇ、１６％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）；＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％、ＨＣＯＯＨ）：４１５．４８［Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ６Ｏ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ＭＰ＝２４５℃（分解）
【０３７８】
実施例６８：８−フルオロ−９−［（Ｒ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ-フェナレン−５−カルボン酸
【数１９３】
2011513293.tif 000195
【０３７９】
ステージＡ：１６４の調製
【数１９４】
2011513293.tif 000196
【０３８０】
３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボキシルｔｅｒｔ−ブチルエステルを３−（Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９９０ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）に置換し、かつ生成物７ａを生成物１６０（１．０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）に置換することで、８ａの調製に関して記載した方法を用いる。
粗生成物をシリカ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル混合物（１：０ないし６：４）で溶出）で精製することにより、泡状の物質として生成物１６４が得られる（１．２ｇ、７５％）。
【０３８１】
ステージＢ：１６５の調製
【数１９５】
2011513293.tif 000197
【０３８２】
１．２ｍｌのトリフルオロ酢酸を含む１５ｍｌのジクロロメタンにより、生成物３ａを生成物１６４（６７５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）に置換することによって、４ａの調製に関して記載した方法を用いる。
媒質をメタノールと共沸させ、次にエチルエーテル中でトリチュレートする。白色の粉末として、期待される生成物が得られる（４８４ｍｇ、６６％）。
ステージＣ：８−フルオロ−９−［Ｒ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸
５ａを調製する方法を用いることで、ＤＡＢＣＯ（１１０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）．の存在下、１４０ｍｇの“ＵＢＥ−４”（０．５０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および生成物１６５（４６０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．９ｅｑ．）を含む１．５ｍｌの無水ピリジンおよび３ｍｌの無水アセトニトリルを出発物質として、生成物１６６を得る。
この反応媒質をメタノールと共沸させる。
得られた残留物をＳＣＸカラムで精製し、次にセファデックス（．Ｓｅｐｈａｄｅｘ）（登録商標）ＬＨ−２０カラムで精製する。
得られた固形物を水中、メタノール中、さらにはエチルエーテル中でトリチュレートする。黄色の固形物として、期待される生成物が得られる（４４ｍｇ、２１％）．。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）；＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％、ＨＣＯＯＨ）：４１５．４９［Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ６Ｏ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ＭＰ＝２２５℃（分解）
【０３８３】
実施例６９：８−フルオロ−３−メチル−９−［（Ｒ）−３−（メチル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ-フェナレン−５−カルボン酸（１７０）
【数１９６】
2011513293.tif 000198
【０３８４】
ステージＡ：１６７の調製
【数１９７】
2011513293.tif 000199
【０３８５】
７ａを調製する方法を用いることで、３５ｂ（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を出発物質として、生成物１６７を得る。
続いて、粗生成物を、その後の精製無しに、用いる（３５０ｍｇ、定量的）。
【０３８６】
ステージＢ：１６８の調製
【数１９８】
2011513293.tif 000200
【０３８７】
１６７（３４０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含む８ｍｌの無水ＤＭＦに対して、水素化ナトリウム（５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加する。
この混合物を室温で３０分間撹拌し、ヨウ化メチル（０．１１８ｍｌ、１．８９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加する。
この混合物を室温で１時間撹拌した後、蒸発させる。
残留物を酢酸エチルに溶解し、次に水で洗う。
有機抽出物を乾燥させた後、減圧下で濃縮する。
粗生成物をシリカ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル混合物（１：０ないし６：４）で溶出）で精製することで、黄色の油として生成物１６４が得られる（２７０ｍｇ、７５％）。
【０３８８】
ステージＣ：１６９の調製
【数１９９】
2011513293.tif 000201
【０３８９】
０．３ｍｌのトリフルオロ酢酸を含む５ｍｌのジクロロメタンにより、生成物３ａ（２６５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を生成物３ａ（２６５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）で置換することによって、生成物４ａの調製に関して記載した方法を用いる。
媒質をジクロロメタンおよび水で希釈する。
水相を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ化し、ジクロロメタンで抽出する。
有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮した。
淡黄色の油として、期待される生成物が得られる（１３８ｍｇ、７３％）。
ステージＤ：８−フルオロ−３−メチル−９−［（Ｒ）−３−（メチル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸
５ａを調製する方法を用いることで、ＤＡＢＣＯ（１２０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の存在下、１００ｍｇの“ＵＢＥ−４”（０．３５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および生成物１６９（１３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を含む０．５ｍｌの無水ピリジンおよび１ｍｌの無水アセトニトリルを出発物質として、生成物１７０を得る。
反応媒質をメタノールと共沸させる。
得られた固形物をメタノール中でトリチュレートし、さらにメチルエーテル中でトリチュレートする。
黄色の固形物の固形物として、期待される生成物が得られる（１３７ｍｇ、８８％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）；＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％、ＨＣＯＯＨ）：４４６．５［Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ＭＰ＝２２２−２２４℃．
【０３９０】
実施例７０：９−［（Ｒ）−３−（アセチル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ-フェナレン−５−カルボン酸
【数２００】
2011513293.tif 000202
【０３９１】
生成物３６ｂ（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含むトリフルオロ酢酸無水物（５ｍｌ）の溶液を６時間にわたって９０℃に加熱する。
反応媒質を室温まで冷やし、この混合物を濾過し、さらに濾液を減圧下で濃縮する。
得られた残留物をメタノールから再結晶した後、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／Ｈ２Ｏ勾配）で精製する。
ベージュ色の固形物として、期待される生成物が得られる（２５ｍｇ、８８％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）；＞９５％
ＭＰ＝２２０−２２２℃
【０３９２】
実施例７１：８−フルオロ−３−メチル−９−［３−アミノ−４−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ-フェナレン−５−カルボン酸（１７７）
【数２０１】
2011513293.tif 000203
【０３９３】
ステージＡ：１７１の調製
【数２０２】
2011513293.tif 000204
【０３９４】
トリエチルホスホノアセテート（２．６ｇ、１１．６０ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を含むＴＨＦ（５ｍｌ）の溶液を０℃で、ＮａＨ（４２４ｍｇ、１０．６０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を含むＴＨＦ（８ｍｌ）の懸濁液に滴下する。
この反応媒質を０℃で３０分間撹拌し、２−ホルミルチアゾール（１．０ｇ、８．８４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含むＴＨＦ（８ｍｌ）の溶液を加える。
混合物を室温で１６時間攪拌する。
この反応媒質を濃縮し、次にジクロロメタンで希釈し、さらに水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗う。
単離した有機抽出物を乾燥させ、次に溶媒を減圧下で蒸発させた。
期待される粗生成物が得られ、これをシリカ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン-酢酸エチル混合物（１０：０ないし８５：１５）で溶出）で精製することで、無色の油として、期待される生成物１７１が得られる（１．７ｇ、１００％）。
【０３９５】
ステージＢ：１７２の調製
【数２０３】
2011513293.tif 000205
【０３９６】
Ｎ−メトキシメチル）−Ｎ−（ｔトリメチルシリルメチル）−ベンジルアミン（４６６ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）とトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液（１Ｎ、１７０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）とを、１７１（３００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含むジクロロメタン（５ｍｌ）の溶液に、０℃で添加する。
この反応媒質を０℃で２０分間、さらには室温で４時間にわたって攪拌する。
次に、媒質をジクロロメタンで希釈し、水で洗い、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液．で洗う。
単離された有機抽出物を乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。
黄色の油として、期待される純生成物が得られる（５１６ｍｇ、９８％）。
【０３９７】
ステージＣ：１７３の調製
【数２０４】
2011513293.tif 000206
【０３９８】
１７２（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含む６ＮＨＣｌ水溶液からなる溶液を、室温で１６時間攪拌する。
次に、この反応媒質を減圧下で蒸発させ、トルエンと共沸させ、さらに真空中、Ｐ２Ｏ５上で乾燥させる。
白色の固形物として、期待される生成物が得られる（４９７ｍｇ、９９％）。
【０３９９】
ステージＤ：１７４の調製
【数２０５】
2011513293.tif 000207
【０４００】
１７３（２．３ｇ、８．０３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含むｔｅｒｔ−ブチルアルコール（３０ｍｌ）の懸濁液に対して、トリエチルアミン（２．３０ｍｌ、１０．４１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）とジフェニルホスホリルアジド（２．３０ｍｌ、１６．５５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）とを添加する。反応媒質を９０℃で１６時間攪拌する。
この混合物にトリエチルアミン（２．３０ｍｌ、１６．５５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．６ｇ、１１．９１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加し、該混合物を５５℃で３時間攪拌する。
反応媒質を減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン-酢酸エチル混合物（１：０ないし４：６）で溶出）で精製することで、ベージュ色の固形物として生成物１７４が得られる（２９６ｍｇ、１０％）。
【０４０１】
ステージＥ：１７５の調製
【数２０６】
2011513293.tif 000208
【０４０２】
１７４（２９６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含むクロロホルム（４ｍｌ）の溶液に対して、クロロギ酸ベンジル（２８１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を添加する。
この反応媒質を６０℃で７時間攪拌する。
反応媒質を減圧下で濃縮する。
粗生成物をシリカ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル混合物（１：０ないし４：６）で溶出）で精製し、ベージュ色の泡状物質として生成物１７５が得られる（２２０ｍｇ、６７％）。
【０４０３】
ステージＦ：１７６の調製
【数２０７】
2011513293.tif 000209
【０４０４】
１７５（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含むアセトニトリル（４．５ｍｌ）の溶液に対して、ヨウ化ナトリウム（３７１ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）とトリメチルシリルクロリド（２６９ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）とを添加する。
この反応媒質を室温で１時間攪拌し、次にメタノールを添加する（５ｍｌ）。
この反応媒質を減圧下で濃縮する。粗生成物をセファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）（登録商標）ＬＨ−２０カラムで精製し、次にＳＣＸカラムで精製する。無色の油として生成物１７６が得られる（６２ｍｇ、５９％）。
ステージＧ：８−フルオロ−３−メチル−９−［３−アミノ−４−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸
５ａを調製する方法を用いることで、ＤＡＢＣＯ（１０１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）存在下、５２ｍｇの“ＵＢＥ−４”（０．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を出発物質とし、また生成物１７６（６２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を含む０．５ｍｌの無水ピリジンおよび１ｍｌの無水アセトニトリルを出発物質とすることで、生成物１７７を得る。
この反応媒質をメタノールと共沸させる。
得られた固形物をメタノール中でトリチュレートし、分取ＴＬＣで精製する。
黄色の固形物として、期待される生成物が得られる（１９ｍｇ、２２％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）；＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％、ＨＣＯＯＨ）：４３２．４［Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ５Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ＭＰ＝２４０−２４５℃．
【０４０５】
実施例７２：８−フルオロ−９−［（Ｒ）−３−Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ-フェナレン−５−カルボン酸（１８２）
【数２０８】
2011513293.tif 000210
【０４０６】
ステージＡ：１７８の調製
【数２０９】
2011513293.tif 000211
【０４０７】
３−（Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジノール（１．０ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）により、３−ヒドロキシ−ピロリジノールを置換することによって、ＵＳ２００３／０２２５１０７に記載された方法にもとづいて、生成物を調製する。
橙色の油として１７８が得られる（１．２ｇ、１００％）。
【０４０８】
ステージＢ：１７９の調製
【数２１０】
2011513293.tif 000212
【０４０９】
生成物１７８（９０７ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含む２５ｍｌのメタノールからなる溶液に対して、木炭上パラメジウム（４５４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を添加する。
この反応媒質に対して大気圧かつ室温で６時間にわたり水素化処理をおこなう。
次に、反応媒質をセライト上で濾過し、減圧下、乾燥状態のもとで濃縮する。
黄色の油として、期待される化合物が得られる（７４０ｍｇ、９３％）。
【０４１０】
ステージＣ：１８０の調製
【数２１１】
2011513293.tif 000213
【０４１１】
３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを３−（Ｒ）−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１７９に置換することによって、３ａ−３ｂの調製で記載した方法を用いる。
黄色の固形物として、期待される化合物が得られる（４８２ｍｇ、５５％）。
【０４１２】
ステージＤ：１８１の調製
【数２１２】
2011513293.tif 000214
【０４１３】
生成物３ｃを生成物１８０で置換することによって、４ｃの調製で記載した方法を用いる。
黄色の固形物として、期待される化合物が得られる（３６８ｍｇ、１００％）。
ステージＥ：８−フルオロ−９−［（Ｒ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸
生成物４ｃを生成物１８１（３６７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ．）に置換することによって、５ｃの調製で記載した方法を用いることで、黄色の固形物として、期待される化合物が得られる（２３ｍｇ、６％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし８０％ＡＣＮの勾配）；＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％、ＨＣＯＯＨ）：４２７．２［Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６Ｏ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ＭＰ＝２５５℃（分解）
【０４１４】
実施例７３：８−フルオロ−９−［（Ｒ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ-フェナレン−５−カルボン酸（１８７）
【数２１３】
2011513293.tif 000215
【０４１５】
ステージＡ：１８３の調製
【数２１４】
2011513293.tif 000216
【０４１６】
３−（Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジノール（２．０ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）により、３−ヒドロキシ−ピロリジノールを置換することによって、ＵＳ２００３／０２２５１０７に記載された方法にもとづいて、生成物を調製する。
橙色の液体として１８３が得られる（２；０ｇ、８９％）。
【０４１７】
ステージＢ：１８４の調製
【数２１５】
2011513293.tif 000217
【０４１８】
生成物１７８（２．０ｇ、９．４２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含む４０ｍｌのメタノールからなる溶液に対して、木炭上パラジウム（１．０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を添加する。
この反応媒質に対して、大気圧かつ室温で６時間にわたって水素化処理をおこなう。
次に、反応媒質をセライト上で濾過し、減圧下、乾燥状態で濃縮する。
反応媒質をセライト上で濾過し、減圧下、乾燥状態で濃縮する。
黄色の油として、期待する化合物が得られる（１．７ｇ、９７％）。
【０４１９】
ステージＣ：１８５の調製
【数２１６】
2011513293.tif 000218
【０４２０】
３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを３−（Ｓ）−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置換することによって、３ａ−３ｂの調製で記載された方法を用いる。
黄色の固形物として、期待された化合物が得られる（５１０ｍｇ、２６％）。
【０４２１】
ステージＤ：１８６の調製
【数２１７】
2011513293.tif 000219
【０４２２】
生成物３ｃを生成物１８５に置換することによって、４ｃの調製で記載された方法を用いる。
黄色の固形物として、期待された化合物が得られる（４７０ｍｇ、１００％）。
ステージＥ：８−フルオロ−９−［（Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸
５ａを調製する方法を用い、ＤＡＢＣＯ（１００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）の存在下、１００ｍｌの“ＵＢＥ−４”（０．３５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を出発物質とし、また１８６（１５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、２．６ｅｑ．）を含む０．５ｍｌの無水ピリジンおよび１．５ｍｌの無水アセトニトリルを出発物質とすることで、生成物１８７を得る。
得られた沈殿物を濾過し、次にアセトニトリルおよびエチルエーテルで洗う。
黄色の固形物として、期待される生成物が得られる（１２０ｍｇ、８０％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）；＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％、ＨＣＯＯＨ）：４３２．４［Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６Ｏ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ＭＰ＝２５７〜２５９℃
【０４２３】
実施例７４：８−フルオロ−３−（２−フルオロ−エチル）−６−オキソ−９−［（Ｒ）−３−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（１９６）
【数２１８】
2011513293.tif 000220
【０４２４】
ステージＡ：１８８の調製
【数２１９】
2011513293.tif 000221
【０４２５】
Ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ／ヘキサン、８．３ｍｌ、２０．６８ｍｍｏｌ、４．４ｅｑ．）の溶液を、０℃で、マロン酸モノエチル（１．３６ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）を含むＴＨＦ（１５ｍｌ）の溶液に添加する。
この反応媒質を−５０℃まで冷やし、２、３、４、５−テトラフルオロベンゾイルクロリドを含むＴＨＦ（５ｍｌ）の溶液を滴下する。
次に、この混合物を室温で１６時間攪拌する。
反応物を１ＮＨＣｌ水溶液で加水分解し、続いて有機相を酢酸エチルで抽出する。
単離された有機抽出物を乾燥させ、次に溶媒を減圧下で蒸発させる。
期待される粗生成物が得られ、これをシリカ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン-酢酸エチル混合物（１：０ないし９：１）で溶出）で精製することによって、淡橙色の油として、期待される生成物１８８が得られる（６００ｍｇ、５０％）。
【０４２６】
ステージＢ：１８９の調製
【数２２０】
2011513293.tif 000222
【０４２７】
生成物１８８（１．８ｇ、６．７０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、オルトぎ酸トリエチル（１．７ｍｌ、１０．０５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、および酢酸無水物（２．７ｍｌ、２６．８０ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）の混合物を、密閉した管内で、１２５℃で６時間にわたり攪拌した。
この媒質を減圧下で濃縮し、生成物１８９（１．８ｇ、８８％）が用いられる。
【０４２８】
ステージＣ：の１９０調製
【数２２１】
2011513293.tif 000223
【０４２９】
Ｂｏｃ−ヒドラジン（８７０ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）および生成物１８９（１．８ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含むトルエン（９ｍｌ）の溶液を、８０℃で４時間攪拌する。
水を添加することで、この反応物を加水分解し、次に有機相を酢酸エチルで抽出する。
単離された有機抽出物を乾燥させ、次に溶媒を減圧下で蒸発させた。
期待される粗生成物が得られ、これをシリカ・クロマトグラフィ）シクロヘキサン-酢酸エチル混合物（１：０ないし５：５）で溶出）で精製し、淡黄色化合物として、期待される生成物１９０が得られる（８００ｍｇ、３５％）。
【０４３０】
ステージＢ：１９１の調製
【数２２２】
2011513293.tif 000224
【０４３１】
生成物１９０（６００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびトリフェニルホスフィン（６１５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を含むＴＨＦ（６ｍｌ）の溶液に対して、０℃で、ジエチルアゾジカルボン酸塩（１．０８ｍｌ、２．３０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）および２-フルオロエタノールを添加する。
この反応媒質を室温で１６時間攪拌する。
水を加えることで、媒質を加水分解し、次に有機相を酢酸エチルで抽出し、さらに１ＮＨＣｌ水溶液で洗う。
単離された有機抽出物を乾燥し、次に溶媒を減圧下で蒸発させる。
期待される粗生成物が得られ、これをシリカ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル混合物（１：０ないし５：５）で溶出）で精製することで、黄色の固形物として、期待される生成物１９１が得られる（４９５ｍｇ、７３％）。
【０４３２】
ステージＥ：１９２の調製
【数２２３】
2011513293.tif 000225
【０４３３】
６．５ｍｌのトリフルオロ酢酸を含む５ｍｌのジクロロメタン生成物により、生成物３ａを生成物１９１（５１４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）に置き換えることによって、４ａの調製に関して記載した方法を用いる。
媒質をジクロロメタンおよび水で希釈する。
この水相を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ化し、ジクロロメタンで抽出する。
有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮する。
淡黄色の油として、期待される生成物が得られる（３１５ｍｇ、７９％）。
【０４３４】
ステージＦ：１９３の調製
【数２２４】
2011513293.tif 000226
【０４３５】
生成物１９２（３１０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびパラホルムアルデヒド（１．２ｇ、３９．９０ｍｍｏｌ、４０．０ｅｑ．）を含む水からなる懸濁液を、密閉した管内で、１１０℃で４８時間攪拌する。
この媒質を室温で冷やし、得られた沈殿物を濾過し、メタノールおよびエチルエーテルで洗う。
白色の固形物として、期待される生成物が得られる（２５４ｍｇ、７７％）。
【０４３６】
ステージＧ：１９４の調製
【数２２５】
2011513293.tif 000227
【０４３７】
生成物１９４（６００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含むＴＨＦ（３５ｍｌ）からなる懸濁液を加熱して５分未満のうちに還流し、ＴＢＡＦ（３．７ｍｌ、３．６７ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）を非常に早く添加する。
反応媒質を攪拌しながら２０分間還流する。
次に、この混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、続いて有機相を分離し、さらに酢酸エチルで抽出する。
単離された有機抽出物を乾燥し、次に溶媒を減圧下で蒸発させる。
残留物を酢酸エチルに取り込み、エチルエーテルを添加することで沈殿物を形成する。
沈殿物を濾過し、真空乾燥する。ベージュ色の固形物として、期待される生成物が得られる（２４０ｍｇ、４２％）。
【０４３８】
ステージＨ：１９５の調製
【数２２６】
2011513293.tif 000228
【０４３９】
水酸化リチウム（２２７ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を、生成物１９５（３７０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含む水／ＴＨＦ混合物（４ｍｌ／４ｍｌ）からなる溶液に添加する。
反応媒質を室温で７時間攪拌する。形成された沈殿物を濾過し、エチルエーテルで洗い、次に真空乾燥する。
白色の固形物として、期待される生成物が得られる（２８６ｍｇ、８４％）。
ステージＩ：８−フルオロ−３−（２−フルオロ−エチル）−６−オキソ−９−［（Ｒ）−３−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸
【数２２７】
2011513293.tif 000229
【０４４０】
５ａを調製する方法を用いることで、ＤＡＢＣＯ（７２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）の存在下、１００ｍｇの生成物１９５（０．３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を出発物質とし、また生成物３５ｂ（１０８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を含む０．８ｍｌの無水ピリジンおよび１．５ｍｌの無水アセトニトリルを出発物質とすることで、生成物１９６を得る。
この反応媒質を減圧下で蒸発させる。
結果物をメタノール中でトリチュレートし、次に分取ＴＬＣで精製する。
黄色の固形物として、期待される生成物が得られる（１８ｍｇ、１２％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）；＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％、ＨＣＯＯＨ）：４３２．４［Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ＭＰ＝２４２〜２４５℃
【０４４１】
抗感染性活性試験のプロトコール
【０４４２】
ａ）  研究の目的および株の選択
抗感染性活性を評価するために、合成分子の最小阻止濃度(MIC)を決定する試験をおこなう。
この比較試験（基準フロオロキノロンを用いる）は、主基準細菌およびin-situ細菌（ヒトおよび動物の病変（犬、猫、牛、または豚）から単離）の最小阻止濃度を測定する。
これらの細菌は、Vetoquinol S.A.の個人コレクションまたはATCCレファレンス、ウシ肺炎原因菌（M. haemolytica） (2); 気管支敗血症菌（B. bronchiseptica）; 緑膿菌（P. aeruginosa）
(2); 大腸菌（E. coli） (3); 黄色ブドウ球菌（S. aureus） (3); 乳房炎原因菌（S. uberis）; 牛結核菌（M.
bovisおよびM.bovirhinis）; ウェルシュ菌（C. perfringens）から選択および由来する各々の細菌種に関して、フルオロキノロン類に対する異なる耐性群を示す。
【０４４３】
ｂ）  供給元の選択
試験した株は以下のとおり：
【表１】
2011513293.tif 000230
【０４４４】
ｃ）  ＭＩＣを測定するための実験的方法論
ＭＩＣ測定は、液体培地での微量希釈によっておこなわれる。
この好気性細菌および嫌気性細菌に用いられる方法は、CLSI (NCCLS) M31-A (2002年５月)ガイドライン「動物から単離された細菌の抗菌ディスクおよび希釈感受性試験の実施基準（Performance
Standards for Antimicrobial Disk and dilution susceptibility tests for bacteria
isolated from animals）」にもとづく。
マイコプラズマに使用される方法は、CLSI (NCCLS) M31-A（２００２年５月）ガイドラインと、F. PoumaratおよびJ.L. Martelの論文とにもとづく。
各分子に関して、株に対して試験する濃度は、
０．００１ないし１μｇ／ｍｌ、
または０．０３ないし３２μｇ／ｍｌである。
対照群を各試験に導入した。
これらの対照群の容認可能な結果は、各々の分子に関して得られた結果を有効なものとする。
【０４４５】
ｄ）  結果
各分子に関して得られた結果を、以下の順番で表形式にまとめる。
・分子の固有性能の評価
・分子間の比較の促進
・参照に関して得られたデータについて議論
【０４４６】
【表２】
2011513293.tif 000231
【０４４７】
【表３】
2011513293.tif 000232
【０４４８】
細菌名:
Man hae = マンヘミア・ヘモリチカ（ウシ肺炎原因菌）（Mannheimia haemolytica）、
Bor bron = ボルデテラ・ブロンキセプチカ（気管支敗血症菌）（Bordetella
bronchiseptica）、
Pse aer = シュードモナス・エルギノーサ（緑膿菌）（Pseudomonas aeruginosa）、
s = 感受性（susceptible）、
E. coli = エスケリチア・コリ（大腸菌）（Escherichia coli）、
Str ube = ストレプトコッカス・ウベリス（Streptococcus uberis）、
Sta aur = スタフィロコッカス・オウレウス（Staphylococcus aureus）、
Myc bov = マイコプラズマ・ボビス（Mycoplasma bovis）、
Clo per = クロストリジウム・パーフリンジェンス（Clostridium perfringens）、
r = 耐性（resistant） 
【国際調査報告】
2011513293.tif 000237
2011513293.tif 000238
2011513293.tif 000239
2011513293.tif 000240
2011513293.tif 000241
2011513293.tif 000242