(57)【要約】  本発明は、架橋したポリアミン粒子および/または、少なくとも部分的に、架橋したポリアミン粒子およびそのような粒子の集合体（架橋したポリアミン粒子の硬化集合体を含む）から成る薬学的成分に関する。当該の薬学的成分は、例えば、500 μm を超える粒径の粒子から成る錠剤の形態であって、例えば、 高リン酸塩血症に罹患した患者を治療するために用いることができる。 【選択図】図１a
2011506448.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
i)以下の式 I および/または 式 II
2011506448.tif 000039
（式中、 m は0から2までの整数であり；nは整数であり、 R1、R2 および R3はそれぞれ独立して水素；置換あるいは非置換、 分岐鎖 あるいは非分岐鎖 の C1〜C6 アルキル； 置換あるいは非置換、 分岐鎖あるいは非分岐鎖の C1〜C6 アルキルアミノを表し； X- は薬学的に許容可能な対イオンである） により表される繰り返し単位、および、
ii)架橋剤あるいはその残基から成る架橋したアミンポリマーから成る医薬組成物であって、
前記架橋アミンポリマーが、全粒子の10体積パーセントを超える割合の粒子が500 μm を超える粒径を有する乾燥粒径分布を有することを特徴とする前記医薬組成物。
【請求項２】
m が１であり、 R1、R2 および R3がそれぞれ独立して水素を表すことを特徴とする 請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
X- が炭酸、重 炭酸 、塩酸塩、あるいはそれらの混合物を成すことを特徴とする 請求項1および2のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記架橋アミンポリマーが20％から60％プロトン化されていることを特徴とする 請求項1から3のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記架橋アミンポリマーの前記主要対イオンが炭酸であることを特徴とする請求項1から4のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記架橋アミンポリマーは、アリルアミン ppm 値が0.6 から0.75であり、pHが9.3から9.7であり、％水溶性オリゴマーが0.1％未満であることを特徴とする請求項1から5のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記架橋アミンポリマーの粒子が、8重量パーセントから11 重量パーセントのエピクロロヒドリンあるいは薬学的に許容可能なその塩と架橋されたポリアリルアミンから成る硬化された集合体粒子であることを特徴とする請求項1から6のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記粒子が、8重量パーセントから11 重量パーセントのエピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンから成る構成粒子を２個あるいはそれ以上凝集させることにより形成されることを特徴とする請求項1から7のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記架橋アミンポリマーの粒子が、9.5 重量パーセントから10重量パーセントのエピクロロヒドリンあるいは薬学的に許容可能なその塩と架橋されたポリアリルアミンの構成粒子100個以上から成る個々の粒子の硬化集合体粒子であることを特徴とする請求項1から7のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記構成粒子が 70 μm から 120 μm の d50 値を有することを特徴とする請求項8あるいは9のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記粒子が、 粒子の50体積パーセントを超える割合の粒子が 500  μm から 1500 μm までの間の粒径である乾燥粒度分布を有することを特徴とする請求項1から10のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記架橋アミンポリマーが、架橋炭酸ポリアリルアミン構成粒子から成る硬化集合体粒子であることを特徴とする請求項1から11のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
さらに薬学的に許容可能である賦形剤から成ることを特徴とする請求項1から12のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記粒子が、 粒子の50体積パーセントを超える割合の粒子が 500 μm から 1500μm までの間の粒径である粒度分布を有することを特徴とする請求項1から13のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記粒子が、 d50 値が675 μm から1000 μmであるような乾燥粒度分布を有することを特徴とする請求項1から14のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記粒子が、 d10 値が350 μm から650 μmであり、 d90 値が1100 μm から1400 μmであるような乾燥粒度分布を有することを特徴とする請求項1から15のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記粒子が、 1.2 mmol/g を超えるin vitro 競合的リン酸結合能力を有することを特徴とする請求項1から16のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記粒子が、 1.90 mmol/g から 2.7 mmol/gまでの間の in vitro 競合的リン酸結合能力を有することを特徴とする請求項1から17のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記粒子が、 180を超える中間グレー値を有することを特徴とする請求項1から18のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記粒子が、 酸性において体積加重平均 600 μm から800 μm の間の湿式粒子を有することを特徴とする請求項1から19のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記粒子が、硬化処理した粒子の酸性湿式粒径が硬化前の粒子の酸性湿式粒径 の1.7 倍を超えるような酸安定性を有することを特徴とする請求項1から20のいずれかに記載の医薬組成物。 
【請求項２２】
前記粒子が、リン酸緩衝液中において600  μm から 800 μm までの間の体積加重平均の湿式粒子を有することを特徴とする請求項1から21のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記粒子が、190 から 230の間の中間グレー値を有することを特徴とする請求項1から22のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記粒子は、
真の密度が１立方センチメートルあたり1.0 から 1.5 gであり、 
タップ密度が1 mlあたり 0.4 から 0.6 g であり、 
嵩密度が1 mlあたり0.2 から 0.4 gであり、
DSCガラス移行温度が50°C から 65°Cであることを特徴とする請求項1から23のいずれかに記載の医薬組成物。 
【請求項２５】
錠剤が75重量パーセントを超える薬学的成分から成ることを特徴とする請求項1から24のいずれかに記載の錠剤。 
【請求項２６】
錠剤が、錠剤溶解粒径分布試験方法に従い酸性に溶解させ測定した場合に、300μmを超える体積加重平均 を有する粒子直径分布を有することを特徴とする請求項25に記載の錠剤。 
【請求項２７】
錠剤が、錠剤溶解粒径分布試験方法に従い酸性に溶解させ測定した場合に、325 μm から550 μm の体積加重平均 を有する粒子直径分布を有することを特徴とする請求項25から26のいずれかに記載の錠剤。 
【請求項２８】
錠剤が、錠剤溶解粒径分布試験方法に従いリン酸緩衝液に溶解させ測定した場合に、350 μmを超える体積加重平均 を有する粒子直径分布を有することを特徴とする請求項25から27のいずれかに記載の錠剤。
【請求項２９】
錠剤が、錠剤溶解粒径分布試験方法に従いリン酸緩衝液に溶解させ測定した場合に、400を超える 体積％モードを有する粒子直径分布を有することを特徴とする請求項25から28のいずれかに記載の錠剤。
【請求項３０】
錠剤が、錠剤溶解粒径分布試験方法に従いリン酸緩衝液に溶解させ測定した場合に、400 μm から 625 μmの 体積加重平均 および475 から 625 の体積％モードを有する粒子直径分布を有することを特徴とする請求項25から29のいずれかに記載の錠剤。
【請求項３１】
請求項１から24のいずれかによる薬学的成分の治療上効果的な量を、高リン酸塩血症の治療を必要としている患者に投与することから成る高リン酸塩血症を治療するための方法。
【請求項３２】
請求項25から30のいずれかによる錠剤の治療上効果的な量を、高リン酸塩血症の治療を必要としている患者に投与することから成る高リン酸塩血症を治療するための方法。
【請求項３３】
前記患者が、末期の腎臓病、慢性の腎臓病、 低カルシウム血症、 副甲状腺機能亢進症 、腎臓のカルシトリオール合成機能の低下、 低カルシウム血症によるテタニー 、腎機能不足、および 関節、肺、腎臓、結膜、また 心筋組織 を含む軟組織に起こる異所性石灰化からなる病態の一つあるいはそれ以上に罹患していることを特徴とする請求項31から32のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
8重量パーセントから11 重量パーセントのエピクロロヒドリンあるいは薬学的に許容可能なその塩により架橋されたポリアリルアミンから成り且つd50 値が70 μm から 150 μmである構成粒子を形成するステップと、
前記粒子を溶媒に懸濁するステップと、
懸濁粒子を乾燥するステップと、および
乾燥した粒子を分画し、粒子全体の10体積パーセントを超える割合の粒子が500 μmを超える粒径を有する架橋アミンポリマー粒子を得るステップとから成ることを特徴とする薬学的成分を製造する方法。
【請求項３５】
a) ポリアリルアミン塩酸塩を中和あるいは部分的に中和するステップと、
b) 前記ポリアリルアミン塩酸塩を8重量パーセントから11 重量パーセントのエピクロロヒドリンで架橋するステップと、
c) d50 値が50 μm から400 μmの間である架橋ポリアリルアミン塩酸塩の構成粒子を湿式ミルにより形成するステップと、
d) 前記洗浄および/または中和処理を施した粒子を炭酸化するステップと、
e) 前記の炭酸化した粒子を乾燥させるステップと、
f) 前記の炭酸化した粒子を水和化するステップと、
g) 前記の炭酸化した粒子を再度乾燥させるステップと、および
h) 前記の再度乾燥 させた粒子を細かく砕きおよび/または篩にかけ、d50 値が675 μm から1000 μmの間である架橋アミンポリマー粒子を形成するステップとから成ることを特徴とする薬学的成分を製造する方法。
【請求項３６】
前記架橋アミンポリマー粒子を、当該粒子を LODが3％になるまで乾燥させた後に高温に1時間以上曝すことにより硬化させることを特徴とする請求項1から25および34から35のいずれかに記載の薬学的成分を製造する方法。
【請求項３７】
前記架橋アミンポリマー粒子を、当該粒子を LODが2%になるまで乾燥させた後に90°C から 120°C の高温に3時間から6時間曝すことにより硬化させることを特徴とする請求項1から25および34から35のいずれかに記載の薬学的成分を製造する方法。
【請求項３８】
前記架橋アミンポリマー粒子を、当該粒子を LODが3%になるまで乾燥させた後に高温に1時間以上曝すことにより硬化させることを特徴とする請求項25から30のいずれかに記載の錠剤を製造する方法。
【請求項３９】
前記架橋アミンポリマー粒子を、当該粒子を LODが2%になるまで乾燥させた後に90°C から 120°C の高温に3時間から6時間曝すことにより硬化させることを特徴とする請求項25から30のいずれかに記載の錠剤を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する関連資料
本出願では、２００８年１２月１４日に出願された米国仮出願番号６１／００６，０１９号の利益が主張され、その全体で参照してここに組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、医薬上許容しうる組成物、および高分子または標的イオンを結合するためのそれらの残基に関し、さらに詳細には、標的イオンに結合するための高分子粒子に関する。
【背景技術】
【０００３】
高リン酸血症は、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、副甲状腺機能亢進症、およびある種の他の医学上の症状のような不適切な腎機能に関連した疾患を頻繁に併発する。特に長期間にわたって存在する場合、その症状は、カルシウムおよびリン酸代謝における重篤な異常に至り、関節、肺および眼における常軌を逸した石灰化により顕在化される可能性がある。
【０００４】
血清中リン酸を減少させる治療努力としては、透析、食物リン酸における減少、および胃腸吸収を減少させるリン酸結合剤の経口投与が挙げられる。多くのこのような治療は、多様な歓迎されない副作用を有し、および／または効力ならびに効率を含めて最適より低いリン酸結合特性を有する。従って、優れたリン酸結合特性および優れた副作用プロファイルを伴う組成物および治療法の必要性がある。
【発明の概要】
【０００５】
定義
以下の定義が、特記されない限りここで使用される。
【０００６】
凝集粒子：凝集粒子は、固有の構成粒子から構成されるか、形成されるか、または含む粒子である。
【０００７】
ｄ１０：粒子の１０体積％が、それより小さな粒子サイズを有する粒子の分布内の粒子サイズ。
【０００８】
ｄ５０：粒子の５０体積％が、それより大きい粒子サイズを有し、粒子の５０体積％が、それより小さな粒子サイズを有する粒子の分布内の粒子サイズ。
【０００９】
ｄ９０：粒子の９０体積％が、それより小さな粒子サイズを有する粒子の分布内の粒子サイズ。
【００１０】
架橋ポリアミド粒子：少なくとも１つの架橋ポリアミンを含む粒子、例えば、架橋ポリアミンの重量で大きな部分を含む粒子であり、大きな部分は、少なくとも５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、９８重量％または９９重量％ならびに１００重量％である。
【００１１】
架橋ポリアリルアミン粒子：７−１２重量％エピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンを含む粒子、例えば、架橋ポリアミンの少なくとも重量で大きな部分含む粒子であり、大きな部分は、少なくとも５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、９８重量％または９９重量％ならびに１００重量％である。
【００１２】
発明の簡潔な要旨
１実施態様では、本発明は、少なくとも一部の架橋ポリアミン粒子を含む架橋ポリアミン粒子および／または医薬組成物に関する。組成物は、１つまたはそれ以上の架橋ポリアミンを含んでもよい。本発明のいくつかの実施形態は、以下のとおりさらに詳細に記述される。一般に、これらの実施形態の各々は、特にここに規定されない限り他の態様および実施形態と共に種々および特定の組み合わせで使用できる。
【００１３】
ここに記述されるとおり本発明の架橋ポリアミン粒子に加えて、他の形態の架橋ポリアミン粒子は、架橋ポリアミン粒子の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、多形体、包接体および同位異性体およびその混合物を含めた本発明の範囲内にある。
【００１４】
さらに、本発明の架橋ポリアミン粒子は、光学中心またはキラル中心を有する可能性があり、本発明の架橋ポリアミン粒子には、光学的に純粋な形態、ラセミ体、ジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体および／またはその混合物を含めたこれらの架橋ポリアミン粒子の異性体形態のすべてが含まれる。
【００１５】
いくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子は、架橋ポリアミン粒子の９０体積％超が、２５０μｍと４ｍｍとの間の粒子サイズを有するように粒子サイズ分布を有し得る。いくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子は、架橋ポリアミン粒子の５体積％超が、５００μｍ超の粒子サイズを有するように粒子サイズ分布を有し得る。いくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子は、架橋ポリアミン粒子の０以上〜２０体積％が、３００μｍ未満の粒子サイズを有するように粒子サイズ分布を有する。いくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子は、ｄ１０値が、２５０μｍと７５０μｍとの間であり、かつ／あるいはｄ９０値が、９００μｍと１６００μｍとの間であるように粒子サイズ分布を有し得る。いくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子は、４５０μｍと１１００μｍとの間であるｄ５０を有し得る。
【００１６】
いくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子の７５重量％〜１００重量％が、−５／＋６０であるメッシュサイズを有する。いくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子の５重量％超が、＋３５であるメッシュサイズを有する。いくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子の０以上〜２０重量％が、−５０であるメッシュサイズを有する。いくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子の４０重量％と６０重量％との間が、−１６／＋４０であるメッシュサイズを有する。
【００１７】
いくつかの実施形態では、本発明は、架橋ポリアミン粒子、架橋ポリアミン粒子を含む医薬組成物、または有効量の架橋ポリアミン粒子、あるいは架橋ポリアミン粒子を含む医薬組成物を投与することによって、動物の胃腸管からリン含有化合物またはリン含有イオン（たとえは、ホスフェート）のような化合物あるいはイオンを除去する方法より基本的になるか、またはそれらを含み、架橋ポリアミン粒子が７〜１２重量％エピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンを含み、架橋ポリアリルアミン粒子が、例えば架橋ポリアリルアミン粒子の５体積％超が、５００μｍと２ｍｍとの間のような５００μｍ超の粒子サイズを有するような粒子分布のように、ここに記述される１つまたはそれ以上の粒子サイズ特徴を有する架橋ポリアリルアミン粒子を含むものである。
【００１８】
いくつかの実施形態では、本発明は、架橋ポリアミン粒子、架橋ポリアミン粒子を含む医薬組成物、または有効量の架橋ポリアミン粒子、あるいは架橋ポリアミン粒子を含む医薬組成物を投与することによって、動物の胃腸管からリン含有化合物またはリン含有イオン（たとえは、ホスフェート）のような化合物あるいはイオンを除去する方法より基本的になるか、またはそれらを含み、架橋ポリアミン粒子が７〜１２重量％エピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンを含み、架橋ポリアリルアミン粒子が１８０超の濃淡中央値を有するものである。
【００１９】
いくつかの実施形態では、本発明は、架橋ポリアミン粒子、架橋ポリアミン粒子を含む医薬組成物、または有効量の架橋ポリアミン粒子、あるいは架橋ポリアミン粒子を含む医薬組成物を投与することによって、動物の胃腸管からリン含有化合物またはリン含有イオン（たとえは、ホスフェート）のような化合物あるいはイオンを除去する方法より基本的になるか、またはそれらを含み、架橋ポリアミン粒子が７〜１２重量％エピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンを含み、架橋ポリアリルアミン粒子が７〜１２重量％エピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンを含む２またはそれ以上の構成要素粒子を含むものである。
【００２０】
いくつかの実施形態では、本発明は、架橋ポリアミン粒子、架橋ポリアミン粒子を含む医薬組成物、または有効量の架橋ポリアミン粒子、あるいは架橋ポリアミン粒子を含む医薬組成物を投与することによって、動物の胃腸管からリン含有化合物またはリン含有イオン（たとえは、ホスフェート）のような化合物あるいはイオンを除去する方法より基本的になるか、またはそれらを含み、架橋ポリアミン粒子が７〜１２重量％エピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンを含み、架橋ポリアリルアミンが７〜１２重量％エピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンを含み、架橋ポリアリルアミン粒子が、７〜１２重量％エピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンを含む２つ以上の構成要素粒子を凝集させることによって形成されるものである。
【００２１】
いくつかの実施形態では、本発明は、架橋ポリアミン粒子、架橋ポリアミン粒子を含む医薬組成物、または有効量の架橋ポリアミン粒子、あるいは架橋ポリアミン粒子を含む医薬組成物を投与することによって、動物の胃腸管からリン含有化合物またはリン含有イオン（たとえは、ホスフェート）のような化合物あるいはイオンを除去する方法より基本的になるか、またはそれらを含み、架橋ポリアミン粒子が７〜１２重量％エピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンを含み、架橋ポリアリルアミン粒子が、６０分で１．２ミリモル／ｇ超のインビトロ競合リン酸結合効力を有するものである。
【００２２】
幾つかの実施態様においては、本発明による架橋されたポリアミン粒子は、以下の特徴：
ａ）前記の架橋されたポリアミン粒子の７５体積％以上が、２５０μｍから４ｍｍのサイズを持つような粒度分布と；
ｂ）前記の架橋されたポリアミン粒子の５体積％から１００体積％が、５００μｍ以上の粒径をもつ粒度分布と；
ｃ）前記の架橋されたポリアミン粒子の２０体積％以下が、３００μｍ未満の粒径を持つような粒度分布と；
ｄ）前記の架橋されたポリアミン粒子が、２５０μｍと７５０μｍの間であるｄ１０値を持つような粒度分布と；
ｅ）前記の架橋されたポリアミン粒子が、９００μｍと１６００μｍの間であるｄ９０値を持つような粒度分布と；
ｆ）前記の架橋されたポリアミン粒子が、４５０μｍと１１００μｍの間であるｄ５０値を持つような粒度分布と；
ｇ）前記の架橋されたポリアミン粒子の７５重量％から１００重量％が、−５／＋６０であるメッシュサイズを持ち；
ｈ）前記の架橋されたポリアミン粒子の５重量％から１００重量％が、＋３５であるメッシュサイズを持ち；
ｉ）前記の架橋されたポリアミン粒子の２０重量％以下が、−５０であるメッシュサイズを持ち；
ｊ）前記の架橋されたポリアミン粒子の４０重量％から６０重量％が、−１６／＋４０であるメッシュサイズを持ち；
ｋ）１８０以上の平均濃淡値と；
ｌ）２つ以上の構成粒子を備え；および／あるいは
ｍ）６０分における競合性リン酸塩結合能力が、１．２以上である特徴の１つ以上の組み合わせを持っていてもよい。
【００２３】
幾つかの実施態様においては、ここで記載される前記の架橋されたポリアミン粒子は、架橋されたポリアミンポリマーの成分粒子の凝集体を備えていてもよい。幾つかの実施態様においては、前記の成分粒子は、前記の成分粒子の７０％以上が、５０μｍと８５０μｍの間の粒径を持つような粒度分布を持っていてもよい。幾つかの実施態様においては、前記の成分粒子は、前記の成分粒子が、約２０μｍと約１００μｍの間であるｄ１０値および／あるいは約１５０μｍと約４５０μｍの間であるｄ９０値を持つような粒度分布を持っていてもよい。幾つかの実施態様においては、前記の成分粒子は、約５０μｍと約２００μｍの間であるｄ５０値を持っていてもよい。幾つかの実施態様においては、前記の成分粒子は、約２から約１００００の成分粒子の集合体を備えている。
【００２４】
幾つかの実施態様においては、本発明は、人間を含めた動物の治療方法を提供する。一般的に、前記の方法は、架橋されたポリアミン粒子の有効量の投与あるいは、ここに記述されているように、同じものを動物に具備させる組成物（例えば、医薬組成物）を含んでいる。
【００２５】
幾つかの実施態様においては、前記の架橋されたポリアミン粒子は、生理的に有用な時間に亘り、０．４ミリモル／ｇ以上の体外での競合性リン酸塩結合能力を持っている。幾つかの実施態様においては、前記の架橋されたポリアミン粒子は、６０分で、０．５ミリモル／ｇ以上の体外での競合性リン酸塩結合能力を持っている。幾つかの実施態様においては、前記の架橋されたポリアミン粒子は、２０分で、１．４ミリモル／ｇ未満の体外での競合性リン酸塩結合能力を持っている。幾つかの実施態様においては、前記の架橋されたポリアミン粒子は、３００分での前記のポリマーの体外での非競合性リン酸塩結合能力の２０％より大きな６０分での体外での競合性結合能力を持っている。
【００２６】
幾つかの実施態様においては、前記の架橋されたポリアミン粒子は、酸安定性であり、あるいはより一層の酸安定性を示す。幾つかの実施態様においては、前記の架橋されたポリアミン粒子の酸安定性は、前記の粒子を高められた温度に暴露することによって前記の粒子を架橋することにより、高められる。幾つかの実施態様においては、前記の架橋されたポリアミン粒子の酸安定性は、延長された時間の間高められた温度で、前記の架橋されたポリアミン粒子を保持することなどにより、前記の架橋されたポリアミン粒子を架橋することにより、改善してもよい。幾つかの実施態様においては、硬化されていない酸で架橋されたポリアミン粒子の１．２倍より大きい硬化された酸処理架橋されたポリアミン粒子に対する粒径によって、酸安定性を示してもよく、あるいは、酸安定性は、それを備えていてもよい。幾つかの実施態様においては、前記の架橋されたポリアミン粒子の酸安定性は、非酸処理粒子に対して、酸処理粒子の競合性リン酸塩結合の６０％以上の保持率によって、示してもよくあるいはそれを備えていてもよい。
【００２７】
本発明の他の態様は、本発明の架橋されたポリアミン粒子および少なくとも１つの医薬的に受け入れられる賦形剤を備えた医薬組成物である。幾つかの実施態様においては、前記の組成物は、前記の架橋されたポリアミン粒子が、水および適当な賦形剤などの液体媒体中に分散されている液体製剤である。幾つかの実施態様においては、本発明は、標的化合物あるいはイオンに結合するための架橋されたポリアミン粒子と１つ以上の適当な医薬賦形剤を備えた医薬組成物を提供し、そこでは、前記の組成物は、錠剤、袋、スラリー、食品製剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハー、チューインガムあるいは薬用キャンデーの形態である。幾つかの実施態様においては、前記の組成物は、蔗糖、マニトール、キシリトール、マルトデキストリン、フルクトース、ソルビトールおよびそれらの混合物から選択される医薬賦形剤を含んでいる。幾つかの実施態様においては、前記の架橋されたポリアミン粒子の標的アニオンは、有機リン酸塩および／あるいはリン酸塩である。幾つかの実施態様においては、前記の架橋されたポリアミン粒子は、前記の錠剤の重量の約５０％以上である。幾つかの実施態様においては、前記の錠剤は、約１２ｍｍから約２８ｍｍの直径と約１ｍｍから約８ｍｍの高さとを持った円筒形状であり、また前記の架橋されたポリアミン粒子は、錠剤の全重量の０．６から約２．０ｇを具備している。
【００２８】
本発明の幾つかの組成物においては、前記の賦形剤は、甘味剤、結合剤、潤滑剤および錠剤分解物質からなる群から選択される。幾つかのこれらの実施態様においては、前記の甘味剤は、蔗糖、マニトール、キシリトール、マルトデキストリン、フルクトース、ソルビトールおよびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００２９】
ここで記述される前記の架橋されたポリアミン粒子は、幾つかの治療の応用を持っている。例えば、前記の架橋されたポリアミン粒子は、消化管、例えば、胃、小腸および／あるいは大腸などから、化合物あるいはアニオン、例えば、有機リン酸塩および／あるいはリン酸塩などのリン含有イオンなどのイオンを除去するために有用である。幾つかの実施態様においては、前記の架橋されたポリアミン粒子は、リン酸塩アンバランス疾患および腎臓病の治療に使用される。
【００３０】
さらに他の態様においては、前記の架橋されたポリアミン粒子は、塩化物、重炭酸塩および／あるいは化合物あるいはイオンを含んだ蓚酸塩などの他の溶質を除去するために有用である。蓚酸塩化合物あるいはイオンを除去する架橋されたポリアミン粒子は、蓚酸塩アンバランス疾患中での用途を見出す。塩化物化合物あるいはイオンを除去した架橋されたポリアミン粒子は、例えば、アシドーシスの治療に用途を見出す。幾つかの実施態様においては、前記の架橋されたポリアミン粒子は、脂肪酸、胆汁酸、クエン酸塩および関連した化合物の除去に有用である。
【００３１】
本発明の他の態様は、８〜１１重量％を含んだポリアリルアミン架橋ポリアリルアミン粒子を具備する錠剤であり、あるいは１つ以上のここに提示された用途に対して有用なそれらの医薬的に許容される塩を具備する錠剤である。前記の錠剤を溶媒（例えば、リン酸塩緩衝液、あるいは塩酸）中に溶解するさいに、前記の生成した架橋されたポリアリルアミン粒子は、体積重量平均が３００μｍ以上であり、あるいは体積％モードが、３００μｍ以上である粒度分布を持っていてもよい。
【００３２】
さらに、本発明は、前記の架橋されたポリアミン粒子が、１つ以上の殻の中に包まれた上記の架橋されたポリアミン粒子のいずれかを含む組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
図１（ａ）および図１（ｂ）は、リン酸塩緩衝液中に溶解した後の体積％で、生じた粒度分布を示している。
【００３４】
図１（ｃ）および図１（ｄ）は、リン酸塩緩衝液中に溶解した後の体積％で、生じた粒度分布を示している。
【００３５】
図１（ｅ）および図１（ｆ）は、リン酸塩緩衝液中に溶解した後の体積％で、生じた粒度分布を示している。
【００３６】
図１（ｇ）および図１（ｈ）は、リン酸塩緩衝液中に溶解した後の体積％で、生じた粒度分布を示している。
【００３７】
図１（ｉ）および図１（ｊ）は、リン酸塩緩衝液中に溶解した後の体積％で、生じた粒度分布を示している。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
詳細な説明
一態様では、本発明は、架橋ポリアミン粒子、組成物および架橋ポリアミン粒子の使用方法を提供し、ここで、架橋ポリアミンは、式Ｉ、ＩＩのいずれかの繰返し単位で表わされる。さらに、いくつかの実施形態では、複数の異なる繰返し単位、または共重合体もしくは重合体中で繰返すその残基を含む場合もある。そのような重合体は、独立してあるいは繰返し基として、重合体骨格中にまたは側鎖基として含まれてもよい、１種以上の追加の化合物を含んでもよい。
【００３９】
他に明記しない限り、本明細書で使用される用語「から誘導される」は、他の物質から化学反応によって製造または得られる、とりわけ反応物質から直接誘導されることを意味するものと理解され、例えば、架橋ポリアミンは、アミン単量体またはアミン重合体と、架橋剤のような連結剤との反応から誘導されてもよく、アミン単量体またはアミン重合体と架橋剤とから誘導された架橋ポリアミンとなる。
【００４０】
いくつかの実施形態では、本発明の架橋ポリアミン粒子の粒度／粒度分布が、重合体のリン酸塩結合特性のようなイオン結合に、影響を与えることが見出されている。いくつかの実施形態では、本発明の架橋ポリアミン粒子は、同じ重合体であってより小さな粒子と比べた場合、同じような平衡リン酸塩結合特性を有しつつ、生理学的に有意な時間中、競合する有機イオンの存在下で、リン酸塩結合を増強することを示すこともある。
【００４１】
架橋ポリアミン粒子の粒径は、試験手順に詳述した手順に従って測定してもよい。いくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子は、７５体積％以上、例えば、８０体積％以上、８５体積％以上、９０体積％以上、９５体積％以上、９９体積％以上、または１００体積％の架橋ポリアミン粒子が、２５０μｍと４ｍｍとの間の粒径、例えば、２７５μｍと３．５ｍｍとの間の、３００μｍと３．０ｍｍとの間の、３００μｍと２．５ｍｍとの間の、３００μｍと２．０ｍｍとの間の、３２５μｍと２．５ｍｍとの間の、３５０μｍと２．０ｍｍとの間の、３７５μｍと１．７５ｍｍとの間の、４００μｍと１５００μｍとの間の、４２５μｍと１４００μｍとの間の、４５０μｍと１３００μｍとの間の、４７５μｍと１２００μｍとの間の、５００μｍと１１００μｍとの間の、または５２５μｍと１０７５μｍとの間の粒径を有するような粒度分布を有する。
【００４２】
本発明のいくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子は、５体積％を超える、１０体積％を超える、２０体積％を超える、３０体積％を超える、４０体積％を超える、５０体積％を超える、６０体積％を超える、７０体積％を超える、８０体積％を超える、９０体積％を超える、または９５体積％を超える架橋ポリアミン粒子が、４５０μｍを超える、例えば、５００μｍを超える、５２５μｍを超える、５５０μｍを超える、５７５μｍを超える、６００μｍを超える、６２５μｍを超える、６５０μｍを超える、６７５を超える、７００μｍを超える、７２５μｍを超える、７５０μｍを超える、または７７５μｍを超える粒径を有するような粒度分布を有する。
【００４３】
本発明のいくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子は、５体積％を超える、１０体積％を超える、２０体積％を超える、３０体積％を超える、４０体積％を超える、５０体積％を超える、６０体積％を超える、７０体積％を超える、８０体積％を超える、９０体積％を超える、または９５体積％を超える架橋ポリアミン粒子が、５００μｍと２．０ｍｍとの間の粒径、例えば、５２５μｍと１８００μｍとの間の、５５０μｍと１６００μｍとの間の、５７５μｍと１５５０μｍとの間の、６００μｍと１５００μｍとの間の、６２５μｍと１４７５μｍとの間の、６５０μｍと１４５０μｍとの間の、６７５μｍと１４２５μｍとの間の、７００μｍと１４００μｍとの間の、７２５μｍと１３７５μｍとの間の、７５０μｍと１３５０μｍとの間の、または７７５μｍと１３００μｍとの間の粒径を有するような粒度分布を有する。
【００４４】
本発明のいくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子は、５から１００体積％の、１０から９０体積％の、２０から８０体積％の、３０から７０体積％の、４０から６０体積％の、または５０体積％の架橋ポリアミン粒子が、４５０μｍを超える粒径、例えば、５００μｍを超える、５２５μｍを超える、５５０μｍを超える、５７５μｍを超える、６００μｍを超える、６２５μｍを超える、６５０μｍを超える、６７５μｍを超える、７００μｍを超える、７２５μｍを超える、７５０μｍを超える、または７７５μｍを超える粒径を有するような粒度分布を有する。
【００４５】
本発明のいくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子は、５から１００体積％の、１０から９０体積％の、２０から８０体積％の、３０から７０体積％の、４０から６０体積％の、または５０体積％の架橋ポリアミン粒子が、５００μｍと２．０ｍｍとの間の粒径、例えば、５２５μｍと１８００μｍとの間の、５５０μｍと１６００μｍとの間の、５７５μｍと１５５０μｍとの間の、６００μｍと１５００μｍとの間の、６２５μｍと１４７５μｍとの間の、６５０μｍと１４５０μｍとの間の、６７５μｍと１４２５μｍとの間の、７００μｍと１４００μｍとの間の、７２５μｍと１３７５μｍとの間の、７５０μｍと１３５０μｍとの間の、または７７５μｍと１３００μｍとの間の粒径を有するような粒度分布を有する。
【００４６】
本発明のいくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子は、０以上２０体積％までの、例えば５以上１５体積％までの、例えば、５体積％以上、１０体積％、１５体積％または２０体積％の架橋ポリアミン粒子が、約３００μｍ未満の粒径を有するような粒度分布を有する。本発明のいくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子は、０以上２５体積％までの、例えば５以上２０体積％までの、例えば、５体積％以上、１０体積％、１５体積％、２０体積％、または２５体積％以下の架橋ポリアミン粒子が、約３５０μｍ未満の粒径を有するような粒度分布を有する。本発明のいくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子は、０以上３５体積％までの、例えば５以上３０体積％までの、例えば、１０体積％以上、１５体積％、２０体積％、２５体積％、または３０体積％以下の架橋ポリアミン粒子が、約４００μｍ未満の粒径を有するような粒度分布を有する。本発明のいくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子は、０以上４０体積％までの、例えば５以上３５体積％までの、例えば、１０体積％以上、１５体積％、２０体積％、２５体積％、２０体積％、３５体積％、または４０体積％以下の架橋ポリアミン粒子が、約４５０μｍ未満の粒径を有するような粒度分布を有する。
【００４７】
本発明のいくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子は、ｄ１０が、２２５μｍを超える、例えば、２５０μｍを超える、２７５μｍを超える、３００μｍを超える、３２５μｍを超える、３５０μｍを超える、３７５μｍを超える、４００μｍを超える、４２５μｍを超える、４５０μｍを超える、４７５μｍを超える、５００μｍを超える、５２５μｍを超える、または５５０μｍを超えるような粒度分布を有する。
【００４８】
本発明のいくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子は、ｄ１０が、２７５μｍと７２５μｍとの間、３００μｍと７００μｍとの間、３２５μｍと６７５μｍとの間、３５０μｍと６５０μｍとの間、３７５μｍと６２５μｍとの間であるような粒度分布を有する。
【００４９】
本発明のいくつかの実施様態において、架橋ポリアミン粒子は、ｄ９０が、例えば１６００μｍ未満、１５５０μｍ未満、１５００μｍ未満、１４７５μｍ未満、１４５０μｍ未満、１４２５μｍ未満、１４００μｍ未満、１３５０μｍ未満、１３００μｍ未満のように、１６５０μｍ未満の粒子サイズ分布を持つ。
【００５０】
本発明のいくつかの実施様態において、架橋ポリアミン粒子は、ｄ９０が、例えば９２５μｍと１５５０μｍの間、９５０μｍと１５２５μｍの間、９７５μｍと１５００μｍの間、１０００μｍと１４７５μｍの間、１０２５μｍと１４５０μｍの間、１０５０μｍと１４２５μｍの間、１０７５μと１４００μｍの間、１１００μｍと１４００μｍの間、１１００μｍと１３７５μｍの間、１１００μｍと１３５０μｍの間、または１１００μｍと１３２５μｍの間のように、９００μｍと１６００μｍの間の粒子サイズ分布を持つ。
【００５１】
本発明のいくつかの実施様態において、架橋ポリアミン粒子は、ｄ１０が、例えば２５０μｍより大きい、２７５μｍより大きい、３００μｍより大きい、３２５μｍより大きい、３５０μｍより大きい、３７５μｍより大きい、４００μｍより大きい、４２５μｍより大きい、４５０μｍより大きい、４７５μｍより大きい、５００μｍより大きい、５２５μｍより大きい、５５０μｍより大きいというように、２２５μｍより大きく、ｄ９０が、例えば１６００μｍ未満、１５５０μｍ未満、１５００μｍ未満、１４７５μｍ未満、１４５０μｍ未満、１４２５μｍ未満、１４００μｍ未満、１３５０μｍ未満、１３００μｍ未満のように、１６５０μｍ未満である、粒子サイズ分布を持つ。
【００５２】
本発明のいくつかの実施様態において、架橋ポリアミン粒子は、ｄ１０が、例えば２５０μｍより大きい、２７５μｍより大きい、３００μｍより大きい、３２５μｍより大きい、３５０μｍより大きい、３７５μｍより大きい、４００μｍより大きい、４２５μｍより大きい、４５０μｍより大きい、４７５μｍより大きい、５００μｍより大きい、５２５μｍより大きい、５５０μｍより大きいというように、２２５μｍより大きく、ｄ９０が、例えば９２５μｍと１５５０μｍの間、９５０μｍと１５２５μｍの間、９７５μｍと１５００μｍの間、１０００μｍと１４７５μｍの間、１０２５μｍと１４５０μｍの間、１０５０μｍと１４２５μｍの間、１０７５μと１４００μｍの間、１１００μｍと１４００μｍの間、１１００μｍと１３７５μｍの間、１１００μｍと１３５０μｍの間、または１１００μｍと１３２５μｍの間のように、９００μｍと１６００μｍの間である粒子サイズ分布を持つ。
【００５３】
本発明のいくつかの実施様態において、架橋ポリアミン粒子は、ｄ１０が、２７５μｍと７２５μｍの間、３００μｍと７００μｍの間、３２５μｍと６７５μｍの間、３５０μｍと６５０μｍの間、３７５μｍと６２５μｍの間であり、ｄ９０が、例えば１６００μｍ未満、１５５０μｍ未満、１５００μｍ未満、１４７５μｍ未満、１４５０μｍ未満、１４２５μｍ未満、１４００μｍ未満、１３５０μｍ未満、１３００μｍ未満のように、１６５０μｍ未満である、粒子サイズ分布を持つ。
【００５４】
本発明のいくつかの実施様態において、架橋ポリアミン粒子は、ｄ１０が、２７５μｍと７２５μｍの間、３００μｍと７００μｍの間、３２５μｍと６７５μｍの間、３５０μｍと６５０μｍの間、３７５μｍと６２５μｍの間であり、ｄ９０が、例えば９２５μｍと１５５０μｍの間、９５０μｍと１５２５μｍの間、９７５μｍと１５００μｍの間、１０００μｍと１４７５μｍの間、１０２５μｍと１４５０μｍの間、１０５０μｍと１４２５μｍの間、１０７５μと１４００μｍの間、１１００μｍと１４００μｍの間、１１００μｍと１３７５μｍの間、１１００μｍと１３５０μｍの間、または１１００μｍと１３２５μｍの間のような、９００μｍと１６００μｍの間である粒子サイズ分布を持つ。
【００５５】
本発明のいくつかの実施様態において、架橋ポリアミン粒子は、例えば４７５μｍより大きい、５００μｍより大きい、５２５μｍより大きい、５５０μｍより大きい、５７５μｍより大きい、６００μｍより大きい、６２５μｍより大きい、６５０μｍより大きい、６７５μｍより大きい、または７００μｍより大きいように、４５０μｍより大きい、ｄ５０を持つ。
【００５６】
本発明のいくつかの実施様態において、架橋ポリアミン粒子は、例えば４７５μｍと１０５０μｍの間、５００μｍと１０２５μｍの間、５２５μｍと１０００μｍの間、５５０μｍと９７５μｍの間、５７５μｍと９５０μｍの間、６００μｍと９２５μｍの間、６２５μｍと９００μｍの間、６５０μｍと８７５μｍの間、６７５μと８５０μｍの間、または７００μｍと８２５μｍの間のように、４５０μｍと１１００μｍの間のｄ５０を持つ。いくつかの実施様態において、架橋ポリアミン粒子は、６７５μｍと１０００μｍの間のｄ５０を持つ。
【００５７】
いくつかの実施様態において、本発明の架橋ポリアミン粒子は、該架橋ポリアミン粒子が、指定されたメッシュ・サイズのふるいによって保持されることを示唆する「＋」と、該架橋ポリアミン粒子が、指定されたメッシュ・サイズのふるいを通過することを示唆する「−」のふるいサイズに従って大きさわけされてよい。従って、Ｎｏ．５メッシュ・サイズを通過するが、Ｎｏ．２０メッシュ・サイズによって保持される架橋ポリアミン粒子は、−５／＋２０であると設計される。本明細書で記述したメッシュ・サイズに対するすべての参照は、米国標準（Ｕ．Ｓ．  Ｓｔａｎｄａｒｄ）およびＡＳＴＭ  Ｅ−１１に適合するメッシュ・サイズを引用する。いくつかの実施様態において、例えば８０重量％、８５重量％、９０重量％または９５重量％、のような、７５重量％〜１００重量％の架橋ポリアミン粒子が、−５、−６、−７、−８、−１０、１２、−１４、−１６、−１８、−２０または−２５のメッシュ・サイズを持つ。いくつかの実施様態において、例えば５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、または９５重量％のような５０重量％〜１００重量％の架橋ポリアミン粒子が、例えば６／＋６０、−７／＋６０、−８／＋６０、−１０／＋６０、−１２／＋６０、−１４／＋６０、−１６／＋５０、−１８／＋５０、−２０／＋５０、−２５／＋４５、−２５／＋４０、−２５／＋３５または−２５／＋３０のような、−５／＋６０であるメッシュ・サイズを持つ。いくつかの実施様態において、４０重量％〜６０重量％の架橋ポリアミン粒子が、例えば１８／＋３５、−２０／＋３５、−２０／＋３０、または−２０／＋２５のような、−１６／＋４０メッシュのメッシュ・サイズを持つ。
【００５８】
本発明のいくつかの実施様態において、例えば１０〜９０重量％、２０〜８０重量％、３０〜７０重量％、４０〜６０重量％または５０重量％のような、５〜１００重量％の架橋ポリアミン粒子が、例えば＋３０、＋２５、＋２０、＋１８、＋１６または＋１４メッシュのような、＋３５メッシュのメッシュ・サイズを持つ。
【００５９】
本発明のいくつかの実施様態において、１０重量％より多くの、２０重量％より多くの、３０重量％より多くの、４０重量％より多くの、５０重量％より多くの、６０重量％より多くの、７０重量％より多くの、８０重量％より多くの、９０重量％より多くの、または９５重量％より多くの架橋ポリアミン粒子が、例えば＋３０、＋２５、＋２０、＋１８、＋１６または＋１４メッシュのような、＋３５メッシュのメッシュ・サイズを持つ。
【００６０】
本発明のいくつかの実施様態において、例えば５〜１５重量％以下のような、例えば１０重量％以下のような、０〜２０重量％以下の該架橋ポリアミン粒子が、−５０のメッシュ・サイズを持つ。本発明のいくつかの実施様態において、例えば５〜２０重量％以下のような、例えば１０重量％以下、または１５重量％以下のような、０〜２５重量％以下の該架橋ポリアミン粒子が、−４５のメッシュ・サイズを持つ。本発明のいくつかの実施様態において、例えば５〜３５重量％以下のような、例えば１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％以下、または２０重量％以下のような、０〜３５重量％以下の架橋ポリアミン粒子が、−４０のメッシュ・サイズを持つ。本発明のいくつかの実施様態において、例えば５〜３０重量％以下のような、例えば１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％以下または４０重量％以下のような、０〜４５重量％以下が、−３５のメッシュ・サイズを持つ。
【００６１】
幾つかの実施形態において、本発明の架橋ポリアミン粒子は、最終剤形に製剤される前に本明細書に記載の粒度特性の１つ又はそれ以上を有し得、別の実施形態においては、本発明の架橋ポリアミン粒子は、最終剤形に製剤された場合には本明細書に記載の粒度特性の１つ又はそれ以上を有し得る。幾つかの実施形態において、前記の粒度特性のいずれかは、錠剤化する前に測定し得る。別の実施形態において、前記の粒度特性のいずれかは、錠剤化を行った後に測定し得る。
【００６２】
所定の粒度を調節又は達成する任意の適当な方法を使用し得る。例えば、架橋ポリアミン粒子の粒度は、種々の重合プロセスパラメーター、例えば温度、モノマー及び架橋剤濃度、溶媒、モノマーと溶媒の比、ｐＨ、注入速度、混合速度を調節することによって、並びに下流プロセス及び処理パラメーターを選択することによって調節し得る。例えば、粒度は、噴霧乾燥機ノズルのオリフィスサイズ及び噴霧乾燥塔の高さ又は乾燥温度によって影響され得る。また、重合後に、架橋ポリアミン粒子は、所定の粒度を得るために、粉砕機又はミルを使用して粉砕するか又は選択的に篩い分けするなどのようにさらに処理し得る。所定の粒度を調節又は達成する任意の適当な方法を使用し得る。具体的な適当な下流処理方法としては、粉砕、湿式又は乾式粉砕、噴霧乾燥、篩い分け、沈降及び噴霧凍結が挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、下流処理方法は、湿式粉砕からなる。
【００６３】
幾つかの実施形態において、本発明の架橋ポリアミン粒子の大きさおよび／または粒度分布がイオン結合、例えばポリマーのリン酸結合特性に影響を及ぼすことが見出された。幾つかの実施形態において、本発明の架橋ポリアミン粒子は、同じポリマーのより小さい粒子と比べてより小さい平衡リン酸結合特性を有すると同時に、生理学的に有意な時間全体にわたって競合有機イオンの存在下で高められたリン酸結合を示し得る。
【００６４】
従って、幾つかの実施形態において、架橋ポリアミン粒子は、以下の粒度特性の１つ又はそれ以上、例えば前記のように以下の粒度特性の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つを有するか又はさらに１０全部を有し得る：
ａ）架橋ポリアリルアミン粒子の７５体積％以上が２５０μｍ〜４ｍｍの間の大きさを有するような粒度分布；
ｂ）架橋ポリアリルアミン粒子の５体積％〜１００体積％が５００μｍよりも大きい粒度を有する粒度分布；
ｃ）架橋ポリアリルアミン粒子の２０体積％以下が３００μｍ未満の粒度を有するような粒度分布；
ｄ）架橋ポリアミン粒子が２５０μｍ〜７５０μｍの間にあるｄ１０値を有するような粒度分布；
ｅ）架橋ポリアミン粒子が９００μｍ〜１６００μｍの間にあるｄ９０値を有するような粒度分布；
ｆ）架橋ポリアミン粒子が４５０μｍ〜１１００μｍの間にあるｄ５０を有するような粒度分布；
ｇ）架橋ポリアミン粒子の７５重量％〜１００重量％が、−５／＋６０である網目サイズを有する；
ｈ）架橋ポリアミン粒子の５重量％〜１００重量％が、＋３５である網目サイズを有する；
ｉ）架橋ポリアミン粒子の２０重量％未満が、−５０である網目サイズを有する；および／または
ｊ）架橋ポリアミン粒子の４０重量％〜６０重量％が、−１６／＋４０である網目サイズを有する。
【００６５】
従って、例として、幾つかの実施形態において、架橋ポリアリルアミンは、ａ、ｅ及びｈ（すなわちａｅｈ）のような前記粒度特性の３つを有し得、従って架橋ポリアリルアミン粒子の７５体積％以上が２５０μｍ〜４ｍｍの間の大きさを有するような粒度分布と、架橋ポリアミン粒子が９００μｍ〜１６００μｍの間にあるｄ９０値を有するような粒度分布と、架橋ポリアミン粒子の５重量％〜１００重量％が＋３５である網目サイズとを有する。従って、架橋ポリアミン粒子が前記の特性の１つ又はそれ以上を任意の組み合わせで有し得ることが理解されるべきである。同様に、本明細書の任意の特性が「および／または」を含むリストに示される場合には、これらの特性のそれぞれ及び全ての可能な順列（ｐｅｒｍｕｔａｔｉｏｎ）が本明細書に具体的に開示され、含まれることが理解されるべきである。
【００６６】
また、「ａ）」のような文字によって本明細書において確認される前記特性のそれぞれは、本明細書の種々の詳細な段落で論じたような特性と同じ特性の順列であり得ることが理解されるべきである。例えば、特性「ａ）」は、架橋ポリアリルアミン粒子の７５体積％以上が２５０μｍ〜４ｍｍの間の大きさを有するような粒度分布を指す。しかしながら、この言及が、特性「ａ）」は、架橋ポリアミン粒子の７５体積％以上、例えば８０体積％以上、８５体積％以上、９０体積％以上、９５体積％以上、９９体積％以上又は１００体積％が２５０μｍ〜４ｍｍの間の粒度、例えば２７５μｍ〜３．５ｍｍ、３００μｍ〜３．０ｍｍ、３００μｍ〜２．５ｍｍ、３００μｍ〜２．０ｍｍ、３２５μｍ〜２．５ｍｍ、３５０μｍ〜２．０ｍｍ、３７５μｍ〜１．７５ｍｍ、４００μｍ〜１５００μｍ、４２５μｍ〜１４００μｍ、４５０μｍ〜１３００μｍ、４７５μｍ〜１２００μｍ、５００μｍ〜１１００μｍ、又は５２５μｍ〜１０７５μｍの間の粒度を有するような粒度分布を有する粒子を指すことを示す前記のこの特性の詳細な論議を包含することが理解されるべきである。本出願明細書において種々の文字で確認される個々の特性のそれぞれは、本出願明細書の他の個所で論議される詳細なこれらの特性の１つ又は複数を指すことが理解されるべきである。
【００６７】
幾つかの実施形態において、本発明の架橋ポリアミン粒子は、特別な光学特性、例えば光学密度を示す。幾つかの実施形態において、架橋ポリアミン粒子は、１８０よりも大きい平均グレー値、例えば１８５よりも大きい、１９０よりも大きい、１９５よりも大きい、２００よりも大きい、２０５よりも大きい、２１０よりも大きい、２１５よりも大きい又は２２０よりも大きい平均グレー値を有し得る。幾つかの実施形態において、本発明の架橋ポリアミン粒子は、１８０〜２３０の間、例えば１８５〜２２５の間、１９０〜２１５の間、１９０〜２１０の間、１９５〜２０５の間又は１９５〜２００の間にある平均グレー値を有する。平均グレー値は、以下の試験方法の欄に記載の方法に従って測定し得る。
【００６８】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の架橋ポリアミン粒子は、構成粒子から構成されていてもよいし又は架橋ポリアミンポリマーの構成粒子の凝集体から構成されていてもよい。幾つかの実施形態において、構成粒子は、構成粒子の７０体積％より多い量、例えば８０体積％よりも多い量、８５体積％よりも多い量、９０体積％よりも多い量、９５体積％よりも多い量、９９体積％よりも多い量又は１００体積％が、１０μｍ〜８５０μｍの間の粒度、例えば１０μｍ〜８００μｍ、１０μｍ〜７５０μｍ、１０μｍ〜６５０μｍ、１０μｍ〜５５０μｍ、１０μｍ〜４５０μｍ、１０μｍ〜４００μｍ、２０μｍ〜６５０μｍ、３０μｍ〜５５０μｍ、４０μｍ〜４５０μｍ、５０μｍ〜４００μｍ、５５μｍ〜７５０μｍ、５５μｍ〜６５０μｍ、５５μｍ〜５５０μｍ、５５μｍ〜５００μｍ、５５μｍ〜４５０μｍ、５５μｍ〜４００μｍ、６０μｍ〜３５０μｍ、６５μｍ〜３００μｍ、７０μｍ〜２５０μｍ、７５μｍ〜２００μｍ、８５μｍ〜１５０μｍ、９０μｍ〜１２５μｍ又は９０μｍ〜１０５μｍの間の粒度を有するような粒度分布を有し得る。
【００６９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される架橋ポリアミン粒子は、構成粒子のd10値が20μm〜100μm、例えば20μm〜70μm、25μm〜60μm、28μm〜53μm、もしくは30μm〜50μmなどである粒径分布を有する構成粒子を含んでよく、または構成粒子の凝集体を含んでよい。
【００７０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される架橋ポリアミン粒子は、構成粒子のd10値が20μm超、25μm超、28μm超もしくは30μm超である粒径分布を有する構成粒子を含んでよく、または構成粒子の凝集体を含んでよい。
【００７１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される架橋ポリアミン粒子は、構成粒子のd90値が120μm〜450μm、例えば150μm〜400μm、175μm〜350μm、175μm〜300μm、175μm〜275μmもしくは175μm〜250μmなどである粒径分布を有する構成粒子を含んでよく、または構成粒子の凝集体を含んでよい。
【００７２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される架橋ポリアミン粒子は、構成粒子のd90値が450μm未満、例えば425μm未満、400μm未満、375μm未満、350μm未満、325μm未満、300μm未満、275μm未満もしくは250μm未満などである粒径分布を有する構成粒子を含んでよく、または構成粒子の凝集体を含んでよい。
【００７３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される架橋ポリアミン粒子は、構成粒子のd10値が20μm〜100μm、例えば20μm〜70μm、25μm〜60μm、28μm〜53μm、もしくは30μm〜50μmなどであり、d90値が120μm〜450μm、例えば150μm〜400μm、175μm〜350μm、175μm〜300μm、175μm〜275μmもしくは175μm〜250μmなどである粒径分布を有する構成粒子を含んでよく、または構成粒子の凝集体を含んでよい。
【００７４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される架橋ポリアミン粒子は、構成粒子のd10値が20μm〜100μm、例えば20μm〜70μm、25μm〜60μm、28μm〜53μm、もしくは30μm〜50μmなどであり、d90値が450μm未満、例えば425μm未満、400μm未満、375μm未満、350μm未満、325μm未満、300μm未満、275μm未満もしくは250μm未満などである粒径分布を有する構成粒子を含んでよく、または構成粒子の凝集体を含んでよい。
【００７５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される架橋ポリアミン粒子は、構成粒子のd10値が20μm超、25μm超、28μm超もしくは30μm超であり、d90値が120μm〜450μm、例えば150μm〜400μm、175μm〜350μm、175μm〜300μm、175μm〜275μmもしくは175μm〜250μmなどである粒径分布を有する構成粒子を含んでよく、または構成粒子の凝集体を含んでよい。
【００７６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される架橋ポリアミン粒子は、構成粒子のd10値が20μm超、25μm超、28μm超もしくは30μm超であり、d90値が450μm未満、例えば425μm未満、400μm未満、375μm未満、350μm未満、325μm未満、300μm未満、275μm未満もしくは250μm未満などである粒径分布を有する構成粒子を含んでよく、または構成粒子の凝集体を含んでよい。
【００７７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される架橋ポリアミン粒子は、構成粒子のd50が50μm〜200μm、例えば50μm〜175μm、50μm〜150μm、50μm〜120μm、70μm〜120μmもしくは70μm〜100μmなどである構成粒子を含んでよく、または構成粒子の凝集体を含んでよい。
【００７８】
いくつかの実施形態では、該架橋ポリアミン粒子は2〜10,000構成粒子など2つ以上の構成粒子、例えば10〜9000構成粒子、100〜8000構成粒子、150〜7000構成粒子、200〜6000構成粒子、250〜5000構成粒子、275〜4000構成粒子、300〜3500構成粒子、350〜3000構成粒子、400〜2500構成粒子、450〜2000構成粒子、500〜1500構成粒子、600〜1250構成粒子、700〜1000構成粒子などを含む。いくつかの実施形態では、該架橋ポリアミン粒子は500〜1000構成粒子を含む。
【００７９】
いくつかの実施形態では、該架橋ポリアミン粒子は2〜10,000構成粒子など2つ以上の構成粒子、例えば10〜9000構成粒子、100〜8000構成粒子、150〜7000構成粒子、200〜6000構成粒子、250〜5000構成粒子、275〜4000構成粒子、300〜3500構成粒子、350〜3000構成粒子、400〜2500構成粒子、450〜2000構成粒子、500〜1500構成粒子、600〜1250構成粒子、700〜1000構成粒子などの凝集体を含む。いくつかの実施形態では、該架橋ポリアミン粒子は500〜1000構成粒子の凝集体を含む。
【００８０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される架橋ポリアミン粒子は凝集する2つ以上の構成粒子により形成される粒子を含んでよい。いくつかの実施形態では、構成粒子の粒径分布は粒径10μm〜850μm、例えば10μm〜800μm、10μm〜750μm、10μm〜650μm、10μm〜550μm、10μm〜450μm、10μm〜400μm、20μm〜650μm、30μm〜550μm、40μm〜450μm、50μm〜400μm、55μm〜750μm、55μm〜650μm、55μm〜550μm、55μm〜500μm、55μm〜450μm、55μm〜400μm、60μm〜350μm、65μm〜300μm、70μm〜250μm、75μm〜200μm、85μm〜150μm、90μm〜125μmもしくは90μm〜105μmなどを有する構成粒子の70%超、例えば80体積％超など、例えば85体積％超、90体積％超、95体積％超、99体積％超もしくは100体積％などでよい。
【００８１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される架橋ポリアミン粒子は、構成粒子のd10値が20μm〜100μm、例えば20μm〜70μm、25μm〜60μm、28μm〜53μm、もしくは30μm〜50μmなどである粒径分布を有する凝集する2つ以上の構成粒子により形成される粒子を含んでよい。
【００８２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される架橋ポリアミン粒子は、構成粒子のd10値が20μm超、25μm超、28μm超もしくは30μm超である粒径分布を有する凝集する2つ以上の構成粒子により形成される粒子を含んでよい。
【００８３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される架橋ポリアミン粒子は、構成粒子のd90値が120μm〜450μm、例えば150μm〜400μm、175μm〜350μm、175μm〜300μm、175μm〜275μmもしくは175μm〜250μmなどである粒径分布を有する凝集する2つ以上の構成粒子により形成される粒子を含んでよい。
【００８４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される架橋ポリアミン粒子は、構成粒子のd90値が450μm未満、例えば425μm未満、400μm未満、375μm未満、350μm未満、325μm未満、300μm未満、275μm未満もしくは250μm未満などである粒径分布を有する凝集する2つ以上の構成粒子により形成される粒子を含んでよい。
【００８５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される架橋ポリアミン粒子は、構成粒子のd10値が20μm〜100μm、例えば20μm〜70μm、25μm〜60μm、28μm〜53μm、もしくは30μm〜50μmなどであり、d90値が120μm〜450μm、例えば150μm〜400μm、175μm〜350μm、175μm〜300μm、175μm〜275μmもしくは175μm〜250μmなどである粒径分布を有する凝集する2つ以上の構成粒子により形成される粒子を含んでよい。
【００８６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される架橋ポリアミン粒子は、構成粒子のd10値が20μm〜100μm、例えば20μm〜70μm、25μm〜60μm、28μm〜53μm、もしくは30μm〜50μmなどであり、d90値が450μm未満、例えば425μm未満、400μm未満、375μm未満、350μm未満、325μm未満、300μm未満、275μm未満もしくは250μm未満などである粒径分布を有する凝集する2つ以上の構成粒子により形成される粒子を含んでよい。
【００８７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される架橋ポリアミン粒子は、構成粒子のd10値が20μm超、25μm超、28μm超もしくは30μm超であり、d90値が120μm〜450μm、例えば150μm〜400μm、175μm〜350μm、175μm〜300μm、175μm〜275μmもしくは175μm〜250μmなどである粒径分布を有する凝集する2つ以上の構成粒子により形成される粒子を含んでよい。
【００８８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される架橋ポリアミン粒子は、構成粒子のd10値が20μm超、25μm超、28μm超もしくは30μmであり、d90値が450μm未満、例えば425μm未満、400μm未満、375μm未満、350μm未満、325μm未満、300μm未満、275μm未満もしくは250μm未満などである粒径分布を有する凝集する2つ以上の構成粒子により形成される粒子を含んでよい。
【００８９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される架橋ポリアミン粒子は、構成粒子のd50が50μm〜200μm、例えば50μm〜175μm、50μm〜150μm、50μm〜120μm、70μm〜120μmもしくは70μm〜100μmなどである凝集する2つ以上の構成粒子により形成される粒子を含んでよい。
【００９０】
いくつかの実施形態では、該組成物は2〜10,000構成粒子など2つ以上の凝集する構成粒子、例えば10〜9000構成粒子、100〜8000構成粒子、150〜7000構成粒子、200〜6000構成粒子、250〜5000構成粒子、275〜4000構成粒子、300〜3500構成粒子、350〜3000構成粒子、400〜2500構成粒子、450〜2000構成粒子、500〜1500構成粒子、600〜1250構成粒子、700〜1000構成粒子などによって形成される粒子を含んでよい。いくつかの実施形態では、該架橋ポリアミン粒子は500〜1000構成粒子を含む。
【００９１】
いくつかの実施形態では、凝集する2つ以上の構成粒子は懸濁、水中構成粒子の懸濁液形成または再懸濁形成などの水和構成粒子を含む。いくつかの実施形態では、構成粒子の懸濁液形成または再懸濁形成は、該架橋ポリアミン粒子の少なくとも一部におけるアミンの少なくとも一部の中性化などのプロトン化を含む。いくつかの実施形態では、形成は構成粒子からのゲル作製を含む。いくつかの実施形態では、該ゲルは乾燥してよく、および/または該ゲルは挽き、破砕もしくは湿式粉砕してよい。
【００９２】
いくつかの実施形態では、該粒子は乾燥前に任意で共粉砕し、次いで一部乾燥し(例えば、25〜40%LODまで)、さらに共粉砕および次いで乾燥し(例えば、5%LOD未満まで)、ふるい、最終乾燥した架橋ポリアミンゲルから形成してよい。
【００９３】
いくつかの実施形態では、本発明による架橋ポリアミン粒子の60分後のインビトロ(in vitro)競合的リン酸塩結合力は、ポリマーのリン酸塩1.2mmol/g超、例えば1.25mmol/g超、1.30mmol/g超、1.35mmol/g超、1.4mmol/g超、1.5mmol/g超、1.6mmol/g超、1.7mmol/g超、1.8mmol/g超、1.9mmol/g超もしくは2.0mmol/g超などでよい。いくつかの実施形態では、本発明による架橋ポリアミン粒子の60分後のインビトロ(in vitro)競合的リン酸塩結合力は1.2mmol/g〜10mmol/g、例えば1.2mmol/g〜7.5mmol/g、1.2mmol/g〜5.0mmol/g、1.2mmol/g〜4.0mmol/g、1.25mmol/g〜4.0mmol/g、1.3mmol/g〜4.0mmol/g、1.35mmol/g〜4.0mmol/g、1.4mmol/g〜4.0mmol/g、1.5mmol/g〜4.0mmol/g、1.6mmol/g〜4.0mmol/g、1.7mmol/g〜4.0mmol/g、もしくは1.8mmol/g〜4.0mmol/gなどでよい。
【００９４】
いくつかの実施形態では、本発明は、架橋ポリアミン粒子、架橋ポリアミン粒子を含む医薬品組成物または、架橋ポリアミン粒子もしくは架橋ポリアミン粒子を含む医薬品組成物の有効量を投与することによる動物の消化管からのリン含有化合物もしくはリン含有イオン(例えば、リン酸塩)などの化合物もしくはイオンの除去方法を本質的な構成要素とし、もしくは含み、該架橋ポリアリルアミン粒子は7〜12重量％エピクロルヒドリンで架橋したポリアリルアミンを含み、下記の特徴を1つ以上有する:
a)該架橋ポリアリルアミン粒子75体積％以上のサイズが250μm〜4mmである粒径分布;
b)該架橋ポリアリルアミン粒子5体積％〜100体積％の粒径が500μm超である粒径分布;
c)該架橋ポリアリルアミン粒子20体積％以下の粒径が300μm未満である粒径分布;
d)該架橋ポリアミン粒子のd10値が250μm〜750μmである粒径分布
e)該架橋ポリアミン粒子のd90値が900μm〜1600μmである粒径分布;
f)該架橋ポリアミン粒子のd50が450μm〜1100μmである粒径分布;
g)該架橋ポリアミン粒子75重量％〜100重量％のメッシュサイズが-5/+60である;
h)該架橋ポリアミン粒子5重量％〜100重量％のメッシュサイズが+35である;
i)該架橋ポリアミン粒子20重量％以下のメッシュサイズが-50である;
j)該架橋ポリアミン粒子40重量％〜60重量％のメッシュサイズが-16/+40である;
k)平均グレー値180超;
l)2つ以上の構成粒子を含む;および/または
m)60分後の競合的リン酸塩結合力1.2超。
【００９５】
いくつかの実施形態では、本発明は、架橋ポリアミン粒子、架橋ポリアミン粒子を含む医薬品組成物または、架橋ポリアミン粒子もしくは架橋ポリアミン粒子を含む医薬品組成物の有効量を投与することによる動物の消化管からのリン含有化合物もしくはリン含有イオン(例えば、リン酸塩)などの化合物もしくはイオンの除去方法を本質的な構成要素とし、もしくは含み、該架橋ポリアリルアミン粒子は対イオンとして製薬上許容しうる対イオンと部分的にもしくは完全にプロトン化した7〜12重量％エピクロルヒドリンで架橋したポリアリルアミンを含み、下記の特徴を1つ以上有する:
a)該架橋ポリアリルアミン粒子75体積％以上のサイズが250μm〜4mmである粒径分布;
b)該架橋ポリアリルアミン粒子5体積％〜100体積％の粒径が500μm超である粒径分布;
c)該架橋ポリアリルアミン粒子20体積％以下の粒径が300μm未満である粒径分布;
d)該架橋ポリアミン粒子のd10値が250μm〜750μmである粒径分布
e)該架橋ポリアミン粒子のd90値が900μm〜1600μmである粒径分布;
f)該架橋ポリアミン粒子のd50が450μm〜1100μmである粒径分布;
g)該架橋ポリアミン粒子75重量％〜100重量％のメッシュサイズが-5/+60である;
h)該架橋ポリアミン粒子5重量％〜100重量％のメッシュサイズが+35である;
i)該架橋ポリアミン粒子20重量％以下のメッシュサイズが-50である;
j)該架橋ポリアミン粒子40重量％〜60重量％のメッシュサイズが-16/+40である;
k)平均グレー値180超;
l)2つ以上の構成粒子を含む;および/または
m)60分後の競合的リン酸塩結合力1.2超。
【００９６】
いくつかの実施形態では、本発明は、架橋ポリアミン粒子、架橋ポリアミン粒子を含む医薬品組成物、または架橋ポリアミン粒子もしくは架橋ポリアミン粒子を含む医薬品組成物の有効量を投与することによる動物の消化管からのリン含有化合物もしくはリン含有イオン(例えば、リン酸塩)などの化合物もしくはイオンの除去方法を本質的な構成要素とし、もしくは含み、該架橋ポリアミン粒子は対イオンとして部分的にもしくは完全にプロトン化された7〜12重量％エピクロルヒドリンで架橋したポリアリルアミンを含み、炭酸塩、重炭酸塩、塩酸塩もしくはその混合物を有し、下記の特徴を1つ以上有する:
a)該架橋ポリアリルアミン粒子75体積％以上のサイズが250μm〜4mmである粒径分布;
b)該架橋ポリアリルアミン粒子5体積％〜100体積％の粒径が500μm超である粒径分布;
c)該架橋ポリアリルアミン粒子20体積％以下の粒径が300μm未満である粒径分布;
d)該架橋ポリアミン粒子のd10値が250μm〜750μmである粒径分布
e)該架橋ポリアミン粒子のd90値が900μm〜1600μmである粒径分布;
f)該架橋ポリアミン粒子のd50が450μm〜1100μmである粒径分布;
g)該架橋ポリアミン粒子75重量％〜100重量％のメッシュサイズが-5/+60である;
h)該架橋ポリアミン粒子5重量％〜100重量％のメッシュサイズが+35である;
i)該架橋ポリアミン粒子20重量％以下のメッシュサイズが-50である;
j)該架橋ポリアミン粒子40重量％〜60重量％のメッシュサイズが-16/+40である;
k)平均グレー値180超;
l)2つ以上の構成粒子を含む;および/または
m)60分後の競合的リン酸塩結合力1.2超。
【００９７】
いくつかの実施形態では、本発明は、架橋ポリアミン粒子、架橋ポリアミン粒子を含む医薬品組成物または、架橋ポリアミン粒子もしくは架橋ポリアミン粒子を含む医薬品組成物の有効量を投与することによる動物の消化管からのリン含有化合物もしくはリン含有イオン(例えば、リン酸塩)などの化合物もしくはイオンの除去方法を本質的な構成要素とし、もしくは含み、該架橋ポリアミン粒子は置換もしくは非置換アリルアミンから選択したモノマー;および架橋剤由来であり、下記の特徴を1つ以上有する:
a)該架橋ポリアリルアミン粒子75体積％以上のサイズが250μm〜4mmである粒径分布;
b)該架橋ポリアリルアミン粒子5体積％〜100体積％の粒径が500μm超である粒径分布;
c)該架橋ポリアリルアミン粒子20体積％以下の粒径が300μm未満である粒径分布;
d)該架橋ポリアミン粒子のd10値が250μm〜750μmである粒径分布
e)該架橋ポリアミン粒子のd90値が900μm〜1600μmである粒径分布;
f)該架橋ポリアミン粒子のd50が450μm〜1100μmである粒径分布;
g)該架橋ポリアミン粒子75重量％〜100重量％のメッシュサイズが-5/+60である;
h)該架橋ポリアミン粒子5重量％〜100重量％のメッシュサイズが+35である;
i)該架橋ポリアミン粒子20重量％以下のメッシュサイズが-50である;
j)該架橋ポリアミン粒子40重量％〜60重量％のメッシュサイズが-16/+40である;
k)平均グレー値180超;
l)2つ以上の構成粒子を含む;および/または
m)60分後の競合的リン酸塩結合力1.2超。
【００９８】
いくつかの実施形態では、本発明は、架橋ポリアミン粒子、架橋ポリアミン粒子を含む医薬品組成物または、架橋ポリアミン粒子もしくは架橋ポリアミン粒子を含む医薬品組成物の有効量を投与することによる動物の消化管からのリン含有化合物もしくはリン含有イオン(例えば、リン酸塩)などの化合物もしくはイオンの除去方法を本質的な構成要素とし、もしくは含み、該架橋ポリアミン粒子は置換もしくは非置換アリルアミンから選択したモノマー、および架橋剤としてのエピクロルヒドリン由来であり、下記の特徴を1つ以上有する:
a)該架橋ポリアリルアミン粒子75体積％以上のサイズが250μm〜4mmである粒径分布;
b)該架橋ポリアリルアミン粒子5体積％〜100体積％の粒径が500μm超である粒径分布;
c)該架橋ポリアリルアミン粒子20体積％以下の粒径が300μm未満である粒径分布;
d)該架橋ポリアミン粒子のd10値が250μm〜750μmである粒径分布
e)該架橋ポリアミン粒子のd90値が900μm〜1600μmである粒径分布;
f)該架橋ポリアミン粒子のd50が450μm〜1100μmである粒径分布;
g)該架橋ポリアミン粒子75重量％〜100重量％のメッシュサイズが-5/+60である;
h)該架橋ポリアミン粒子5重量％〜100重量％のメッシュサイズが+35である;
i)該架橋ポリアミン粒子20重量％以下のメッシュサイズが-50である;
j)該架橋ポリアミン粒子40重量％〜60重量％のメッシュサイズが-16/+40である;
k)平均グレー値180超;
l)2つ以上の構成粒子を含む;および/または
m)60分後の競合的リン酸塩結合力1.2超。
【００９９】
一部の実施形態では、本発明は、架橋ポリアミン粒子、架橋ポリアミン粒子を含む医薬組成物、あるいは有効量の架橋ポリアミン粒子または架橋ポリアミン粒子もしくはそのコポリマーを含む医薬組成物を投与することによって動物の胃腸管からリン含有化合物もしくはリン含有イオン（例えば、リン酸塩）などの化合物もしくはイオンを除去する方法である、これらから実質的になる、またはこれらを含む。この架橋ポリアミン粒子は、以下の式Ｉ:
【化１】
2011506448.tif 000003
によって表される繰返し単位を含み、式中、ｍは、０〜２の整数、例えば、０、１、または２であり、ｎは整数であり、各Ｒ１および各Ｒ２は、それぞれ、水素；置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、もしくはＣ６アルキル；または置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、もしくはＣ６アルキルアミノを表し、架橋ポリアミン粒子は、１つまたは複数の以下の特徴を有する。
（ａ）架橋ポリアリルアミン粒子の７５体積％以上が２５０μｍ〜４ｍｍの粒径を有するような粒度分布、
（ｂ）架橋ポリアリルアミン粒子の５体積％〜１００体積％が５００μｍよりも大きい粒径を有するような粒度分布、
（ｃ）架橋ポリアリルアミン粒子の２０体積％以下が３００μｍ未満の粒径を有するような粒度分布、
（ｄ）架橋ポリアミン粒子が２５０μｍ〜７５０μｍのｄ１０値を有するような粒度分布、
（ｅ）架橋ポリアミン粒子が９００μｍ〜１６００μｍのｄ９０値を有するような粒度分布、
（ｆ）架橋ポリアミン粒子が４５０μｍ〜１１００μｍのｄ５０値を有するような粒度分布
（ｇ）架橋ポリアミン粒子の７５重量％〜１００重量％が−５／＋６０のメッシュサイズを有する、
（ｈ）架橋ポリアミン粒子の５重量％〜１００重量％が＋３５のメッシュサイズを有する、
（ｉ）架橋ポリアミン粒子の２０重量％以下が−５０のメッシュサイズを有する、
（ｊ）架橋ポリアミン粒子の４０重量％〜６０重量％が−１６／＋４０のメッシュサイズを有する、
（ｋ）１８０を超える平均濃淡値、
（ｌ）２つ以上の構成粒子を含む、および／または
（ｍ）１．２を超える６０分間の競合リン酸塩結合能。
【０１００】
化学式Ｉに従った一部の適した繰返し反復の例として以下の式が挙げられる。
【化２】
2011506448.tif 000004
【０１０１】
一部の実施形態では、本発明は、架橋ポリアミン粒子、架橋ポリアミン粒子を含む医薬組成物、あるいは有効量の架橋ポリアミン粒子または架橋ポリアミン粒子もしくはそのコポリマーを含む医薬組成物を投与することによって動物の胃腸管からリン含有化合物もしくはリン含有イオン（例えば、リン酸塩）などの化合物もしくはイオンを除去する方法である、これらから実質的になる、またはこれらを含む。この架橋ポリアミン粒子は、以下の式ＩＩ:
【化３】
2011506448.tif 000005
によって表される繰返し単位を含み、式中、ｍは、０〜２の整数、例えば、０、１、または２であり、ｎは整数であり、各Ｒ１、各Ｒ２、および各Ｒ３は、それぞれ、水素；置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、もしくはＣ６アルキル；または置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、もしくはＣ６アルキルアミノを表し、各Ｘ−１は、それぞれ、薬学的に許容される対イオンを表し、架橋ポリアミン粒子は、１つまたは複数の以下の特徴を有する。
（ａ）架橋ポリアリルアミン粒子の７５体積％以上が２５０μｍ〜４ｍｍの粒径を有するような粒度分布、
（ｂ）架橋ポリアリルアミン粒子の５体積％〜１００体積％が５００μｍよりも大きい粒径を有するような粒度分布、
（ｃ）架橋ポリアリルアミン粒子の２０体積％以下が３００μｍ未満の粒径を有するような粒度分布、
（ｄ）架橋ポリアミン粒子が２５０μｍ〜７５０μｍのｄ１０値を有するような粒度分布、
（ｅ）架橋ポリアミン粒子が９００μｍ〜１６００μｍのｄ９０値を有するような粒度分布、
（ｆ）架橋ポリアミン粒子が４５０μｍ〜１１００μｍのｄ５０値を有するような粒度分布
（ｇ）架橋ポリアミン粒子の７５重量％〜１００重量％が−５／＋６０のメッシュサイズを有する、
（ｈ）架橋ポリアミン粒子の５重量％〜１００重量％が＋３５のメッシュサイズを有する、
（ｉ）架橋ポリアミン粒子の２０重量％以下が−５０のメッシュサイズを有する、
（ｊ）架橋ポリアミン粒子の４０重量％〜６０重量％が−１６／＋４０のメッシュサイズを有する、
（ｋ）１８０を超える平均濃淡値、
（ｌ）２つ以上の構成粒子を含む、および／または
（ｍ）１．２を超える６０分間の競合リン酸塩結合能。
【０１０２】
一部の実施形態では、本発明は、架橋ポリアミン粒子、架橋ポリアミン粒子を含む医薬組成物、あるいは有効量の架橋ポリアミン粒子または架橋ポリアミン粒子もしくはそのコポリマーを含む医薬組成物を投与することによって動物の胃腸管からリン含有化合物もしくはリン含有イオン（例えば、リン酸塩）などの化合物もしくはイオンを除去する方法である、これらから実質的になる、またはこれらを含む。この架橋ポリアミン粒子は、以下の式Ｉおよび／または式ＩＩ:
【化４】
2011506448.tif 000006
によって表される繰返し単位を含み、式中、ｍは、０〜２の整数、例えば、０、１、または２であり、ｎは整数であり、各Ｒ１、各Ｒ２、および各Ｒ３は、それぞれ、水素；置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、もしくはＣ６アルキル；または置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、もしくはＣ６アルキルアミノを表し、各Ｘ−１は、それぞれ、薬学的に許容される対イオンを表し、架橋ポリアミン粒子は、１つまたは複数の以下の特徴を有する。
（ａ）架橋ポリアリルアミン粒子の７５体積％以上が２５０μｍ〜４ｍｍの粒径を有するような粒度分布、
（ｂ）架橋ポリアリルアミン粒子の５体積％〜１００体積％が５００μｍよりも大きい粒径を有するような粒度分布、
（ｃ）架橋ポリアリルアミン粒子の２０体積％以下が３００μｍ未満の粒径を有するような粒度分布、
（ｄ）架橋ポリアミン粒子が２５０μｍ〜７５０μｍのｄ１０値を有するような粒度分布、
（ｅ）架橋ポリアミン粒子が９００μｍ〜１６００μｍのｄ９０値を有するような粒度分布、
（ｆ）架橋ポリアミン粒子が４５０μｍ〜１１００μｍのｄ５０値を有するような粒度分布
（ｇ）架橋ポリアミン粒子の７５重量％〜１００重量％が−５／＋６０のメッシュサイズを有する、
（ｈ）架橋ポリアミン粒子の５重量％〜１００重量％が＋３５のメッシュサイズを有する、
（ｉ）架橋ポリアミン粒子の２０重量％以下が−５０のメッシュサイズを有する、
（ｊ）架橋ポリアミン粒子の４０重量％〜６０重量％が−１６／＋４０のメッシュサイズを有する、
（ｋ）１８０を超える平均濃淡値、
（ｌ）２つ以上の構成粒子を含む、および／または
（ｍ）１．２を超える６０分間の競合リン酸塩結合能。
【０１０３】
一部の実施形態では、本発明は、架橋ポリアミン粒子、架橋ポリアミン粒子を含む医薬組成物、あるいは有効量の架橋ポリアミン粒子または架橋ポリアミン粒子もしくはそのコポリマーを含む医薬組成物を投与することによって動物の胃腸管からリン含有化合物もしくはリン含有イオン（例えば、リン酸塩）などの化合物もしくはイオンを除去する方法である、これらから実質的になる、またはこれらを含む。この架橋ポリアミン粒子は、以下の式Ｉおよび／または式ＩＩ:
【化５】
2011506448.tif 000007
によって表される繰返し単位を含み、式中、ｍは、０〜２の整数、例えば、０、１、または２であり、ｎは整数であり、各Ｒ１、各Ｒ２、および各Ｒ３は、それぞれ、水素；置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、もしくはＣ６アルキル；または置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、もしくはＣ６アルキルアミノを表し、各Ｘ−１は、それぞれ、炭酸塩、重炭酸塩、塩酸塩、もしくはこれらの混合物を表し、架橋ポリアミン粒子は、１つまたは複数の以下の特徴を有する。
（ａ）架橋ポリアリルアミン粒子の７５体積％以上が２５０μｍ〜４ｍｍの粒径を有するような粒度分布、
（ｂ）架橋ポリアリルアミン粒子の５体積％〜１００体積％が５００μｍよりも大きい粒径を有するような粒度分布、
（ｃ）架橋ポリアリルアミン粒子の２０体積％以下が３００μｍ未満の粒径を有するような粒度分布、
（ｄ）架橋ポリアミン粒子が２５０μｍ〜７５０μｍのｄ１０値を有するような粒度分布、
（ｅ）架橋ポリアミン粒子が９００μｍ〜１６００μｍのｄ９０値を有するような粒度分布、
（ｆ）架橋ポリアミン粒子が４５０μｍ〜１１００μｍのｄ５０値を有するような粒度分布
（ｇ）架橋ポリアミン粒子の７５重量％〜１００重量％が−５／＋６０のメッシュサイズを有する、
（ｈ）架橋ポリアミン粒子の５重量％〜１００重量％が＋３５のメッシュサイズを有する、
（ｉ）架橋ポリアミン粒子の２０重量％以下が−５０のメッシュサイズを有する、
（ｊ）架橋ポリアミン粒子の４０重量％〜６０重量％が−１６／＋４０のメッシュサイズを有する、
（ｋ）１８０を超える平均濃淡値、
（ｌ）２つ以上の構成粒子を含む、および／または
（ｍ）１．２を超える６０分間の競合リン酸塩結合能。
【０１０４】
一部の実施形態では、本発明は、架橋ポリアミン粒子、架橋ポリアミン粒子を含む医薬組成物、あるいは有効量の架橋ポリアミン粒子または架橋ポリアミン粒子もしくはそのコポリマーを含む医薬組成物を投与することによって動物の胃腸管からリン含有化合物もしくはリン含有イオン（例えば、リン酸塩）などの化合物もしくはイオンを除去する方法である、これらから実質的になる、またはこれらを含む。この架橋ポリアミン粒子は、以下の式ＩＩＩ:
【化６】
2011506448.tif 000008
によって表されるセベラマー塩酸塩を含み、式中、ｐは整数であり、ｃは１であり、ａとｂの合計は９であり、プロトン化アミンの部分を表すｒは０．４であり、架橋ポリアミン粒子は、１つまたは複数の以下の特徴を有する。
（ａ）架橋ポリアリルアミン粒子の７５体積％以上が２５０μｍ〜４ｍｍの粒径を有するような粒度分布、
（ｂ）架橋ポリアリルアミン粒子の５体積％〜１００体積％が５００μｍよりも大きい粒径を有するような粒度分布、
（ｃ）架橋ポリアリルアミン粒子の２０体積％以下が３００μｍ未満の粒径を有するような粒度分布、
（ｄ）架橋ポリアミン粒子が２５０μｍ〜７５０μｍのｄ１０値を有するような粒度分布、
（ｅ）架橋ポリアミン粒子が９００μｍ〜１６００μｍのｄ９０値を有するような粒度分布、
（ｆ）架橋ポリアミン粒子が４５０μｍ〜１１００μｍのｄ５０値を有するような粒度分布
（ｇ）架橋ポリアミン粒子の７５重量％〜１００重量％が−５／＋６０のメッシュサイズを有する、
（ｈ）架橋ポリアミン粒子の５重量％〜１００重量％が＋３５のメッシュサイズを有する、
（ｉ）架橋ポリアミン粒子の２０重量％以下が−５０のメッシュサイズを有する、
（ｊ）架橋ポリアミン粒子の４０重量％〜６０重量％が−１６／＋４０のメッシュサイズを有する、
（ｋ）１８０を超える平均濃淡値、
（ｌ）２つ以上の構成粒子を含む、および／または
（ｍ）１．２を超える６０分間の競合リン酸塩結合能。
【０１０５】
一部の実施形態では、本発明は、架橋ポリアミン粒子、架橋ポリアミン粒子を含む医薬組成物、あるいは有効量の架橋ポリアミン粒子または架橋ポリアミン粒子もしくはそのコポリマーを含む医薬組成物を投与することによって動物の胃腸管からリン含有化合物もしくはリン含有イオン（例えば、リン酸塩）などの化合物もしくはイオンを除去する方法である、これらから実質的になる、またはこれらを含む。この架橋ポリアミン粒子は、以下の式ＩＶ:
【化７】
2011506448.tif 000009
によって表されるセベラマー炭酸塩を含み、式中、ｐは整数であり、ｃは１であり、ａとｂの合計は９であり、架橋ポリアミン粒子は、１つまたは複数の以下の特徴を有する。
（ａ）架橋ポリアリルアミン粒子の７５体積％以上が２５０μｍ〜４ｍｍの粒径を有するような粒度分布、
（ｂ）架橋ポリアリルアミン粒子の５体積％〜１００体積％が５００μｍよりも大きい粒径を有するような粒度分布、
（ｃ）架橋ポリアリルアミン粒子の２０体積％以下が３００μｍ未満の粒径を有するような粒度分布、
（ｄ）架橋ポリアミン粒子が２５０μｍ〜７５０μｍのｄ１０値を有するような粒度分布、
（ｅ）架橋ポリアミン粒子が９００μｍ〜１６００μｍのｄ９０値を有するような粒度分布、
（ｆ）架橋ポリアミン粒子が４５０μｍ〜１１００μｍのｄ５０値を有するような粒度分布
（ｇ）架橋ポリアミン粒子の７５重量％〜１００重量％が−５／＋６０のメッシュサイズを有する、
（ｈ）架橋ポリアミン粒子の５重量％〜１００重量％が＋３５のメッシュサイズを有する、
（ｉ）架橋ポリアミン粒子の２０重量％以下が−５０のメッシュサイズを有する、
（ｊ）架橋ポリアミン粒子の４０重量％〜６０重量％が−１６／＋４０のメッシュサイズを有する、
（ｋ）１８０を超える平均濃淡値、
（ｌ）２つ以上の構成粒子を含む、および／または
（ｍ）１．２を超える６０分間の競合リン酸塩結合能。
【０１０６】
一部の実施形態では、本発明は、架橋ポリアミン粒子、架橋ポリアミン粒子を含む医薬組成物、あるいは有効量の架橋ポリアミン粒子または架橋ポリアリルアミン粒子を含む医薬組成物を投与することによって動物の胃腸管からリン含有化合物もしくはリン含有イオン（例えば、リン酸塩）などの化合物もしくはイオンを除去する方法である、これらから実質的になる、またはこれらを含む。この架橋ポリアリルアミン粒子は、７重量％〜１２重量％のエピクロロヒドリンで架橋されたポリアリルアミンの少なくとも２つの構成粒子を含み、１つまたは複数の以下の特徴を有する。
（ａ）架橋ポリアリルアミン粒子の７５体積％以上が２５０μｍ〜４ｍｍの粒径を有するような粒度分布、
（ｂ）架橋ポリアリルアミン粒子の５体積％〜１００体積％が５００μｍよりも大きい粒径を有するような粒度分布、
（ｃ）架橋ポリアリルアミン粒子の２０体積％以下が３００μｍ未満の粒径を有するような粒度分布、
（ｄ）架橋ポリアミン粒子が２５０μｍ〜７５０μｍのｄ１０値を有するような粒度分布、
（ｅ）架橋ポリアミン粒子が９００μｍ〜１６００μｍのｄ９０値を有するような粒度分布、
（ｆ）架橋ポリアミン粒子が４５０μｍ〜１１００μｍのｄ５０値を有するような粒度分布
（ｇ）架橋ポリアミン粒子の７５重量％〜１００重量％が−５／＋６０のメッシュサイズを有する、
（ｈ）架橋ポリアミン粒子の５重量％〜１００重量％が＋３５のメッシュサイズを有する、
（ｉ）架橋ポリアミン粒子の２０重量％以下が−５０のメッシュサイズを有する、
（ｊ）架橋ポリアミン粒子の４０重量％〜６０重量％が−１６／＋４０のメッシュサイズを有する、
（ｋ）１８０を超える平均濃淡値、
（ｌ）２つ以上の構成粒子を含む、および／または
（ｍ）１．２を超える６０分間の競合リン酸塩結合能。
【０１０７】
一部の実施形態では、本発明は、高リン酸塩血症などのリン酸塩不均衡障害（phosphate imbalance disorder）を治療する方法であって、治療有効量の本発明の架橋ポリアミン粒子または架橋ポリアミン粒子を含む組成物を、その治療を必要とする患者に投与するステップを含む、方法である。一部の実施形態では、本明細書に開示する架橋ポリアミン粒子は、血液透析を受けている末期腎疾患（ＥＳＲＤ）や慢性腎疾患（ＣＫＤ）の患者の血清リンを制御するための組成物またはその方法に用いることができる。一部の実施形態では、本明細書に開示する架橋ポリアミン粒子は、血液透析を受けていない末期腎疾患（ＥＳＲＤ）や慢性腎疾患（ＣＫＤ）の患者の血清リンを制御するための組成物またはその方法に用いることができる。
【０１０８】
一部の実施形態では、本発明は、血中リン酸塩濃度を低下させる必要がある患者における正常な血中リン酸塩濃度よりも高い血中リン酸塩濃度を５％〜１００％、例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％低下させる方法であって、治療有効量の本発明による架橋ポリアミン粒子または組成物を患者に投与するステップを含む、方法である。一部の実施形態では、本発明は、尿中リン酸塩濃度を低下させる必要がある患者における正常な尿中リン酸塩濃度よりも高い尿中リン酸塩濃度を５％〜１００％、例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％低下させる方法であって、治療有効量の本発明による架橋ポリアミン粒子または組成物を患者に投与するステップを含む、方法である。
【０１０９】
一部の実施形態では、本組成物は、２つ以上の本発明の架橋ポリアミンポリマーまたはコポリマー、例えば、２〜２０、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０の本発明のポリマーまたはコポリマーの混合物を含む。
【０１１０】
重合および製造
いくつかの実施形態では、架橋ポリアミンポリマーは、バルク溶液中で（すなわち、純アミンポリマーおよび純架橋剤を使用）、または分散媒質中で架橋され得る。バルクプロセスが用いられる場合、溶媒は、それらが反応体を同時溶解し、そして架橋反応を妨げないよう、選択される。適切な溶媒としては、水、低沸点アルコール（メタノール、エタノール、ブタノール）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチルエチルケトンなどが挙げられる。
【０１１１】
他の重合方法は、単一重合反応、一連の反応を介した個々のモノマーの段階的付加、モノマーのブロックの段階的付加、前記の組合せ、あるいは任意の他の重合方法、例えば直接または逆懸濁、縮合、相間移動、乳濁、沈殿技法、エーロゾル中でのまたはバルク重合／架橋法を用いた重合、ならびにサイズ制御方法、例えば押出しおよび磨砕を包含し得る。プロセスは、バッチ、半連続および連続プロセスとして実行され得る。分散媒質中でのプロセスに関しては、連続相は、非極性溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、炭化水素、ハロゲン化溶媒、超臨界二酸化炭素などから選択され得る。直接懸濁法に関しては、水が用いられ得るが、しかし塩ブラインも、小滴分離相中のアミンおよび架橋剤を「塩析」するのに有用である。
【０１１２】
いくつかの適切な重合方法の例は、例えば、以下の特許および特許出願（これらの記載内容は各々、参照により本明細書中で援用される）に見出され得る：米国特許第４，６０５，７０１号；米国特許第５，４９６，５４５号；米国特許第５，６１８，５３０号；米国特許第５，６７９，７１７号；米国特許第５，６９３，６７５号；米国特許第５，７０２，６９６号；ＵＳ  ＷＯ９６／０２１４５４；ＷＯ９８／０５７６５２；ＥＰ  ７３７２３５２およびＤＥ  ４２２７０１９。
【０１１３】
ポリアリルアミンとエピクロロヒドリンの重合の非限定例は、以下のように生じ得る。水中の塩酸ポリアリルアミンは、塩基、例えば水酸化アンモニウム（水性アンモニア）またはＮａＯＨを用いて部分的に中和され得る。中和後、ポリアリルアミンは、静止型または高剪断ミキサーを用いて、エピクロロヒドリンとともに乳化され得る。その結果生じた水中油型エマルションは、バッチ反応器あるいは単軸または二軸混練またはＬＩＳＴ反応器を用いて、重合され得る。所望の粒子サイズを達成するのを手助けするために、温度、アミンモノマーまたはアミンポリマー濃度、モノマー単位対架橋剤比、ローター速度および／または反応ポリマーに供給される仕事量が制御され得る。反応器を出るポリマーは、溶媒、例えば水、エタノール、エタノール／水混合物、イソプロパノール、イソプロパノール／水混合物ならびにそれらの混合物中に懸濁され、その後、濾過され、任意に１回または多数回、再懸濁され得るし、ＨＣｌ、ＣＯ２またはカルボン酸のような適切な供給源を用いて粉砕され、湿潤粉砕され、湿潤粉砕され、中和され、および／またはプロトン化され得るし、粉砕されるかおよび／または分離された後、遠心力を用いて、例えばハイドロサイクロンまたは遠心分離機を用いて、乾燥され得る。ポリマーは、任意の適切な方法を用いて、例えば対流式炉、真空炉または流動床を用いて乾燥され得るし、次いで、乾燥後に、磨砕され、粉砕され、および／または篩分けされるかまたは分別されて、特定の所望のメッシュまたは粒子サイズにされ得る。代替的には、エタノール、エタノール／水混合物、イソプロパノールまたはイソプロパノール／水混合物を含む溶媒が用いられる場合、ポリマーは、磨砕、粉砕および／または篩分けまたは分別の前に乾燥される必要はない。いくつかの実施形態では、溶媒は水であり、ポリマーは磨砕前に乾燥される。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、重合後、ポリマーは水中に水和されるかおよび／または懸濁されて、ゲルが形成されるまで撹拌され、そして、ある時間の間、例えば３０分〜３０時間、１時間〜２９時間、３時間〜２８時間、６時間〜２７時間、９時間〜２６時間、１２〜２５時間、例えば１５〜２１時間または１７〜１９時間、硬化させられる。硬化後、ゲル化ポリマーは、任意の適切な器具を用いて小片に分断され、水で希釈されるかおよび／または湿潤粉砕されて所望の構成粒子サイズにされ得る。湿潤粉砕は、任意の既知の湿潤粉砕方法を用い得るし、ブレンダーまたはホモジナイザーの使用を包含し得る。いくつかの実施形態では、湿潤粉砕後、または硬化後、ゲルは中和されるか、および／またはゲル（懸濁液中）が約１ｍＳ／ｃｍ３またはそれ未満の導電率を有するまで、多数回洗浄され得る。次に、ポリマーはプロトン化され、例えばドライアイス、ＣＯ２および／またはカルボン酸または任意の他の適切な炭酸系を用いて炭酸化され得る。プロトン化後、ゲルは、任意の適切な方法を用いて、例えば対流式炉、真空炉および／または流動床を用いて乾燥され、次いで、乾燥後に、磨砕され、粉砕され、および／または篩分けされるかまたは分別されて、特定の所望の粒子またはメッシュサイズにされ得る。代替的には、炭酸化の前または後にゲルを洗浄するために、エタノール、エタノール／水混合物、イソプロパノールまたはイソプロパノール／水混合物を含む溶媒が用いられる場合、磨砕、粉砕および／または篩分けまたは分別の前にゲルを乾燥する必要はない。いくつかの実施形態では、溶媒は水であり、ポリマーは磨砕前に乾燥される。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、本発明の架橋ポリアミンポリマーは、架橋ポリアミンの構成粒子から形成され得るが、これは、溶媒、例えば水、エタノール、エタノール／水混合物、イソプロパノール、イソプロパノール／水混合物ならびにそれらの混合物中に入れられ、任意の適切な方法を用いて、例えば、対流式炉、真空炉および／または流動床を用いて乾燥され、次いで、乾燥後に、磨砕され、粉砕され、および／または篩分けされるかまたは分別されて、特定の所望の粒子またはメッシュサイズにされ得る。代替的には、炭酸化の前または後にゲルを洗浄するために、エタノール、エタノール／水混合物、イソプロパノールまたはイソプロパノール／水混合物を含む溶媒が用いられる場合、磨砕、粉砕および／または篩分けまたは分別の前にゲルを乾燥する必要はない。いくつかの実施形態では、溶媒は水であり、ポリマーは磨砕前に乾燥される。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、本発明の架橋ポリアミンポリマーは、エピクロロヒドリン架橋ポリアリルアミンカルボネート（例えば、炭酸セベラマー）構成粒子を用いて、またはそれから出発して、形成され得る。いくつかの実施形態では、所望の構成粒子サイズ範囲内の平均粒子サイズを有するエピクロロヒドリン架橋ポリアリルアミンカルボネートが、溶媒、例えば水、エタノール、エタノール／水混合物、イソプロパノール、イソプロパノール／水混合物ならびにそれらの混合物中に懸濁され、ゲルを形成するまで撹拌され得る。次いでゲルは、３０分〜３０時間、例えば１時間〜２９時間、３時間〜２８時間、６時間〜２７時間、９時間〜２６時間、１２〜２５時間、例えば１５〜２１時間または１７〜１９時間、乾燥され、次いで、乾燥ゲルは任意の適切な粉砕または磨砕装置を用いて粉砕され、篩分けされるかまたは分別されて、所望の粒子サイズ／粒子サイズ分布にされ得る。エタノール、エタノール／水混合物、イソプロパノールまたはイソプロパノール／水混合物を含む溶媒は、硬化後にゲルを洗浄するために用いられ、磨砕、粉砕、および／または篩分けまたは分別の前にゲルを乾燥する必要はない。いくつかの実施形態では、溶媒は水であり、ポリマーは磨砕前に乾燥される。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、溶媒は水を含む。いくつかの実施形態では、溶媒はエタノール／水混合物、例えば５重量％〜９５重量％エタノールおよび５重量％〜９５重量％水を含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、イソプロパノール／水混合物、例えば５重量％〜９５重量％イソプロパノールおよび５重量％〜９５重量％水を含む。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、ゲルは室温で乾燥され得る。他の実施形態では、ゲルは、高温で、例えば３０℃〜６５℃で乾燥され得る。いくつかの実施形態では、乾燥前のゲルは、例えば３５を上回る、例えば４０、６０、７０、８０または８５の％ＬＯＤでは、任意に湿潤同時粉砕され得る。いくつかの実施形態では、ゲルは、強制通風炉中で乾燥され得る。他の実施形態では、ゲルは、真空炉中で乾燥され得る。他の実施形態では、ゲルは流動床中で乾燥され得る。任意の適切な乾燥温度が用いられ得る。いくつかの実施形態では、乾燥温度は、１５℃〜１１５℃、例えば２０℃〜１１０℃、２５℃〜１００℃、３０℃〜９０℃、３５℃〜８０℃、４０℃〜７５℃、４５℃〜６５℃、または５０℃〜６０℃であり得る。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、ゲルは室温で乾燥され得る。他の実施形態では、ゲルは高温で、例えば３０℃〜６５℃で乾燥され得る。いくつかの実施形態では、乾燥前のゲルは、例えば１５を上回る、例えば２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０または８５の％ＬＯＤでは、湿潤同時粉砕され得る。いくつかの実施形態では、その結果生じる粒子は、強制通風炉中で乾燥され得る。他の実施形態では、その結果生じる粒子は、真空炉中で乾燥され得る。他の実施形態では、その結果生じる粒子は、流動床中で乾燥され得る。任意の適切な乾燥温度が用いられ得る。いくつかの実施形態では、乾燥温度は、１５℃〜１１５℃、例えば２０℃〜１１０℃、２５℃〜１００℃、３０℃〜９０℃、３５℃〜８０℃、４０℃〜７５℃、４５℃〜６５℃、または５０℃〜６０℃であり得る。いくつかの実施形態では、乾燥は、１つより多いステップで成し遂げられ、例えば粒子は、１５〜５０、例えば２０〜３５、２５〜４０、２５〜３５または２８〜３２の％ＬＯＤで乾燥され、次いで、第二乾燥機中でさらに乾燥される前に、再び同時粉砕され得る。いくつかの実施形態では、第二乾燥機は、強制通風炉、真空炉、流動床またはこれらのいずれかの組合せであり得る。任意の適切な乾燥温度が用いられ得る。いくつかの実施形態では、乾燥温度は、５０℃〜１５０℃、例えば７０℃〜１４０℃、８０℃〜１３０℃、９０℃〜１２０℃、１００℃〜１１５℃、または１０５℃〜１１２℃であり得る。いくつかの実施形態では、粒子が５未満、例えば３、２、または１未満の％ＬＯＤに乾燥された後、粒子は所望のまたは特定のサイズに篩分けられ、次いで、任意にさらに硬化され得る。いくつかの実施形態では、篩分けされた粒子は、強制通風炉、真空炉、流動床またはこれらのいずれかの組合せの炉中に存在し得る。任意の適切な硬化温度が用いられ得る。いくつかの実施形態では、硬化温度は、５０℃〜１５０℃、例えば７０℃〜１４０℃、８０℃〜１３０℃、９０℃〜１２０℃、１００℃〜１１５℃、または１０５℃〜１１２℃であり、一部は硬化温度に依っている硬化の持続時間（すなわち、硬化温度が高いほど、硬化時間は短い）は、１時間より長い時間の間、例えば２〜８時間、３〜６時間、３．５〜５時間、または３．５〜４．５時間であり得る。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、ポリマーまたはポリマーゲルは、磨砕され、湿潤粉砕され、および／または粉砕され得る。任意の適切な磨砕または粉砕装置、例えば手動磨砕技法、例えば乳鉢と乳棒、ジャガイモまたは他のマッシャー、ならびにコーヒーグラインダー、産業用または他の商業用ブレンダーを含めたブレンダー、グラインダーおよびミルのような装置を用いる自動磨砕または粉砕が用いられ得る。いくつかの実施形態では、ポリマーまたはポリマーゲルは、ジェットミル、流動床ジェットミル、ピンミル、コスモマイザー、キャビティーション・ミル、および／または分散ミルを用いて粉砕または磨砕され得る。いくつかの適切な粉砕技法の例は、Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986)（この記載内容は、参照により本明細書中で援用される）に見出され得る。いくつかの実施形態では、磨砕または粉砕は、磨砕を手助けし得る種々の磨砕媒質の存在下で実行され得る。
【０１２１】
所望の粒子サイズを制御するかまたは達成する任意の適切な方法が用いられ得る。架橋ポリアミンポリマーの粒子サイズは、種々の重合プロセス・パラメーター、例えば、温度、モノマーおよび架橋剤濃度、溶媒、モノマー対溶媒比、ｐＨ、注入率、混合率を制御することにより、そして下流プロセスおよびプロセシング・パラメーターを選択することにより、制御され得る。例えば、粒子サイズは、噴霧乾燥器ノズルの孔サイズおよび噴霧乾燥塔の高さまたは乾燥温度による影響を受け得る。さらに、重合後、粒子はさらに加工処理されて、例えば、グラインダーまたはミルを用いて磨砕されるか、あるいは選択的に篩分けされて、所望の粒子サイズを達成し得る。具体的な適切な下流処理方法としては、磨砕、粉砕、湿潤粉砕、噴霧乾燥、篩分け、沈殿、懸濁または再懸濁、および濾過、受動的または能動的遠心分離力を用いる分離、噴霧凍結、ならびにその任意の組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子は、酸安定性を示す。いくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子の酸安定性は、架橋ポリアミン粒子を硬化することにより、例えば粒子を高温に曝露することにより、または高温で長時間、架橋ポリアミン粒子を保持することにより、改良され得る。いくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子の酸安定性は、架橋ポリアミン粒子を硬化することにより、例えば、３５℃より高い温度で、例えば４０℃より高い、４５℃より高い、５０℃より高い、５５℃より高い、６０℃より高い、６５℃より高い、７５℃より高い、８５℃より高い、９５℃より高い、１０５℃より高い、または１１０℃より高い温度（しかし、粒子の分解を生じ得る温度未満、例えば、３００℃以下、例えば２５０℃以下、または２００℃以下）で、長時間、例えば１時間より長い間、２時間より長い間、３時間より長い間、４時間より長い間、７時間より長い間、１０時間より長い間、１５時間より長い間、２０時間より長い間、２４時間より長い間、３６時間より長い間、２日間より長い間、４日間より長い間、７日間より長い間、１０日間より長い間、１４日間より長い間、１７日間より長い間、２０日間より長い間、２５時間より長い間、または２８日間より長い間（しかし、手法的に実行不可能な量の日数未満、例えば１００日未満、例えば６０日未満または５０日未満）、架橋ポリアミン粒子を保持することにより、改良され得る。一実施形態では、架橋ポリアミン粒子の酸安定性は、少なくとも６０℃の温度で、少なくとも３週間、架橋ポリアミン粒子を硬化することにより改良され得る。一実施形態では、架橋ポリアミン粒子の酸安定性は、１００℃より高い温度で、例えば１０５℃、１１０℃、または１１０℃より高い温度で、１時間より長い間、例えば２時間、３時間、4時間または４時間より長い間、架橋ポリアミン粒子を硬化することにより改良され得る。一般的に、硬化プロセスは、５％未満、例えば３％未満、２％または１％の％ＬＯＤに粒子が乾燥された後に、それらを加熱することにより成し遂げられる。次いで、粒子は、３０分〜３０時間、例えば１時間〜２９時間、３時間〜２８時間、６時間〜２７時間、９時間〜２６時間、１２〜２５時間、例えば１５〜２１時間または１７〜１９時間、高温で、例えば６０℃より高い温度で、例えば７０℃〜１８０℃、７５℃〜１５０℃、８０℃〜１３０℃、８５℃〜１２５℃、９０℃〜１２０℃、９５℃〜１１５℃または１００℃〜１１５℃で粒子を加熱することにより硬化され得る。用いられる温度が高いほど、粒子を有効に硬化するために必要な時間は短く、長時間の高温は物質および／または物質の性能に悪影響を及ぼし得ると懸念される。硬化は、経時的に、または温度に対するステップ変化に伴って温度を変更することにより成し遂げられる、と理解されるべきであり、例えば、硬化は、高温で、例えば１１０℃より高い温度で開始され、次いで、低温に、例えば１１０℃またはそれより低い温度に変更されるか、またはその逆であり得る。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子の酸安定性は、架橋ポリアミンポリマーの構成粒子を湿潤し、次いで、高温で長時間、湿潤架橋ポリアミンポリマーを加熱処理することにより、改良され得る。いくつかの実施形態では、構成粒子は、湿潤化されて、２０％より大きいＬＯＤ、３０％より大きいＬＯＤ、４０％より大きいＬＯＤ、５０％より大きいＬＯＤ、６０％より大きいＬＯＤ、７０％より大きいＬＯＤ、または８０％より大きいＬＯＤという乾燥減量％（％ＬＯＤ）を有する集合粒子を形成する。いくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子の安定性は、架橋ポリアミン粒子、例えば架橋ポリアミン粒子、架橋ポリアミン構成粒子、または架橋ポリアミン集合粒子を湿潤し、次いで、それらを高温に曝露するか、またはそれらを高温で長時間、例えば３５℃より高い温度で、例えば４０℃より高い、４５℃より高い、５０℃より高い、５５℃より高い、６０℃より高い、６５℃より高い、７５℃より高い、８５℃より高い、９５℃より高い、１０５℃より高い、または１１０℃より高い温度（しかし、粒子の分解を生じ得る温度未満、例えば、３００℃以下、例えば２５０℃以下、または２００℃以下）で、長時間、例えば１時間より長い間、２時間より長い間、３時間より長い間、４時間より長い間、７時間より長い間、１０時間より長い間、１５時間より長い間、２０時間より長い間、２４時間より長い間、３６時間より長い間、２日間より長い間、４日間より長い間、７日間より長い間、１０日間より長い間、１４日間より長い間、１７日間より長い間、２０日間より長い間、２５時間より長い間、または２８日間より長い間（しかし、手法的に実行不可能な量の日数未満、例えば１００日未満、例えば６０日未満または５０日未満）、それらを保持することにより、改良され得る。いくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子の安定性は、架橋ポリアミン粒子、例えば架橋ポリアミン粒子、架橋ポリアミン構成粒子、または架橋ポリアミン集合粒子を湿潤し、次いで、少なくとも６０℃の温度で、少なくとも３週間、架橋ポリアミン粒子を加熱処理することにより改良され得る。いくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子の安定性は、架橋ポリアミン粒子、例えば架橋ポリアミン粒子、架橋ポリアミン構成粒子、または架橋ポリアミン集合粒子を湿潤し、次いで、１００℃より高い温度で、例えば１０５℃、１１０℃、または１１０℃より高い温度で、１時間より長い間、例えば２時間、３時間、4時間または４時間より長い間、架橋ポリアミン粒子を加熱処理することにより改良され得る。いくつかの実施形態では、湿潤粒子、例えば架橋ポリアミン粒子、架橋ポリアミン構成粒子または架橋ポリアミン集合粒子は、２０％未満、例えば１０％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２．５％未満または２％未満に粒子の％ＬＯＤを低減するのに十分な時間、高温で、保持され得る。いくつかの実施形態では、−２０／＋５０メッシュである粒子サイズを有する架橋ポリアミン粒子の重量単位の収率は、１５％より高い、２０％より高い、３０％より高い、４０％より高い、５０％より高い、５５％より高い、６０％より高い、７０％より高い、または８０％より高い値であり得る。粒子の改良��れる安定性は、以下のうちの1つまたは複数を包含し得る：酸安定性、貯蔵寿命安定性、溶解安定性、錠剤化安定性、機械的安定性、組成安定性および／または立体配座安定性。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、架橋結合ポリアミン粒子または浸漬した架橋結合ポリアミン粒子の、長期間の間、高温での熱処理は、その長期間の一部分の間、ある高温で粒子を保持すること、および、その長期間の第２部分の間、異なる高温（最初の高温よりも高いか、または低くてもよい）で粒子を保持することを含むことができる。粒子が保持される高温の数、および各高温での時間の長さは、本発明のこれらの実施形態から逸脱することなく、高温の範囲にわたって、また、長い範囲にわたる異なる期間によって様々にすることができると理解されるべきである。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、酸安定性は、０．２Ｎ  ＨＣｌ、０．３Ｎ  ＨＣｌ、０．４Ｎ  ＨＣｌ、０．５Ｎ  ＨＣｌ、０．６Ｎ  ＨＣｌ、０．７Ｎ  ＨＣｌ、０．８Ｎ  ＨＣｌ、０．９Ｎ  ＨＣｌ、１．０Ｎ  ＨＣｌ、１．１Ｎ  ＨＣｌ、１．２Ｎ  ＨＣｌ、１．３Ｎ  ＨＣｌまたは１．４Ｎ  ＨＣｌなどの０．１〜１．５Ｎ  ＨＣｌなどの酸による処理後の粒子サイズを、硬化されていない酸処理架橋結合ポリアミン粒子と比較することによって測定することができる。いくつかの実施形態では、酸安定性は、調製プロセスの実施形態の最終ふるい分けステップの後、程なく酸処理された架橋結合ポリアミン粒子の浸潤粒子サイズなどの粒子サイズを、２週、３週、または４週など、１週間を超える間、６０℃など５０℃を超える温度などで硬化された後、酸処理される架橋結合ポリアミン粒子の浸潤粒子サイズなどの粒子サイズと比較することによって測定することができる。いくつかの実施形態では、酸安定性は、硬化されていない酸処理架橋結合ポリアミン粒子の、１．２倍を超えるか、１．５倍を超えるか、１．７倍を超えるか、２．０倍を超えるか、２．１倍を超えるか、または、２．２倍を超える粒子サイズである、硬化された酸処理架橋結合ポリアミン粒子の粒子サイズによって証明することもでき、あるいは、その粒子サイズを含むことができる。例えば、酸安定性は、硬化した架橋結合ポリアミン凝集粒子についての酸中での浸潤粒子サイズ（浸潤粒子サイズ＆分布試験（the Wet Particle Size & Distribution test）により測定）を、硬化されていない（すなわち硬化前の）同様の架橋結合ポリアミン凝集粒子の酸中での浸潤粒子サイズに対して比較することによって証明することもできる。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、酸安定性は、酸処理前の硬化された架橋結合ポリアミン粒子についての競合的リン酸塩結合の維持を、酸処理されていない硬化された架橋結合ポリアミン粒子と比較することによって測定することができる。いくつかの実施形態では、架橋結合ポリアミン粒子の酸安定性は、酸処理粒子の非酸処理粒子に対する競合的リン酸塩結合の６０％を超える維持、例えば、非酸処理粒子に対する競合的リン酸塩結合の６５％を超える維持、７０％を超える維持、７５％を超える維持、８０％を超える維持、または、８５％を超える維持によって証明されることができ、あるいはその維持を含むことができる。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、硬化粒子は、浸潤粒子サイズ＆分布（酸中）試験方法により測定した場合、３５０μｍを超える容積重量平均粒子サイズであり、例えば、３７５μｍを超えるか、４００μｍを超えるか、４２５μｍを超えるか、４５０μｍを超えるか、４７５μｍを超えるか、または４２５μｍから７５０μｍの間の容積重量平均粒子サイズを有することができる。粒子は、浸潤粒子サイズ＆分布（リン酸塩緩衝液中）試験方法により測定した場合、５００μｍを超える追加または代替的な容積重量平均粒子サイズであって、例えば、５２５μｍを超えるか、５５０μｍを超えるか、５７５μｍを超えるか、６００μｍを超えるか、６２５μｍを超えるか、６５０μｍを超えるか、６７５μｍを超えるか、７００μｍを超えるか、または６００μｍから８００μｍの間である追加または代替的な容積重量平均粒子サイズを有することができる。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、酸安定性は、０．２Ｎ  ＨＣｌ、０．３Ｎ  ＨＣｌ、０．４Ｎ  ＨＣｌ、０．５Ｎ  ＨＣｌ、０．６Ｎ  ＨＣｌ、０．７Ｎ  ＨＣｌ、０．８Ｎ  ＨＣｌ、０．９Ｎ  ＨＣｌ、１．０Ｎ  ＨＣｌ、１．１Ｎ  ＨＣｌ、１．２Ｎ  ＨＣｌ、１．３Ｎ  ＨＣｌまたは１．４Ｎ  ＨＣｌなど０．１〜１．５Ｎ  ＨＣｌなどの酸中での処理後、硬化した架橋結合ポリアミン粒子の粒子サイズを、硬化されていない酸処理架橋結合ポリアミン粒子と、比較することによって測定することができる。いくつかの実施形態では、酸安定性は、調製プロセスの実施形態の最終ふるい分けステップの後、程なく酸処理された架橋結合ポリアミン粒子の浸潤粒子サイズなどの粒子サイズを、２週、３週、または４週などの１週間を超える間、６０℃などの５０℃を超える温度で硬化された後に酸処理される架橋結合ポリアミン粒子の浸潤粒子サイズなどの粒子サイズと、比較することによって測定することができる。いくつかの実施形態では、酸安定性は、硬化されていない酸処理架橋結合ポリアミン粒子の粒子サイズの１．２倍を超えるか、１．５倍を超えるか、１．７倍を超えるか、２．０倍を超えるか、２．１倍を超えるか、または２．２を超える、硬化された酸処理架橋結合ポリアミン粒子の粒子サイズによって証明することができ、あるいは、この粒子サイズを含むことができる。また、硬化粒子は、浸潤粒子サイズ＆分布（酸中）試験方法により測定した場合、３５０μｍを超える容積重量平均粒子サイズであって、例えば、３７５μｍを超えるか、４００μｍを超えるか、４２５μｍを超えるか、４５０μｍを超えるか、４７５μｍを超えるか、または、４２５μｍから７５０μｍの間である容積重量平均粒子サイズを有することができる。この粒子は、浸潤粒子サイズ＆分布（リン酸塩緩衝液中）試験方法により測定した場合、５００μｍを超える追加または代替的な容積重量平均粒子サイズであって、例えば、５２５μｍを超えるか、５５０μｍを超えるか、５７５μｍを超えるか、６００μｍを超えるか、６２５μｍを超えるか、６５０μｍを超えるか、６７５μｍを超えるか、７００μｍを超えるか、または６００μｍから８００μｍの間である追加または代替的な容積重量平均粒子サイズを有することができる。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、硬化粒子は、０．４から１．０の間、例えば０．６から０．７５の間などの０．５から０．８５の間のアリルアミンｐｐｍ値を有することができる。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、硬化粒子は、１．０％未満、例えば０．１％未満または０．０５％などの０．５％未満の可溶性オリゴマー％を有することができる。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、硬化粒子は、１．０ｇ／ｃｍ３から２ｇ／ｃｍ３の間、例えば１．０ｇ／ｃｍ３から１．５ｇ／ｃｍ３の間の真密度を有することができる。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、硬化粒子は、０．２５ｇ／ｍＬから１ｇ／ｍＬの間、例えば０．４ｇ／ｍＬから０．６ｇ／ｍＬの間のタップ密度（Tap Density）を有することができる。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、硬化粒子は、０．２０ｇ／ｍＬから０．８ｇ／ｍＬの間、例えば０．２ｇ／ｍＬから０．４ｇ／ｍＬの間のかさ密度を有することができる。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、硬化粒子は、９から１０の間、例えば９．３から９．７の間のｐＨを有することができる。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、硬化粒子は、５０℃から６５℃の間、例えば５５℃から６０℃の間のＤＳＣによるガラス転移温度を有することができる。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、硬化粒子は、１．７０ｍｍｏｌ／ｇから３．２ｍｍｏｌ／ｇの間、例えば、１．８０ｍｍｏｌ／ｇから３．０ｍｍｏｌ／ｇの間、または、１．９０ｍｍｏｌ／ｇから２．７ｍｍｏｌ／ｇの間、または、１．９５ｍｍｏｌ／ｇから２．５ｍｍｏｌ／ｇの間、または、１．９８ｍｍｏｌ／ｇから２．４ｍｍｏｌ／ｇの間、または、２．０ｍｍｏｌ／ｇから２．３ｍｍｏｌ／ｇの間の競合的リン酸塩結合を有することができる。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、硬化粒子は、浸潤粒子サイズ＆分布（酸中）試験方法により測定した場合、３５０μｍを超える容積重量平均粒子であって、例えば、３７５μｍを超えるか、４００μｍを超えるか、４２５μｍを超えるか、４５０μｍを超えるか、４７５μｍを超えるか、または、４２５μｍから７５０μｍの間の容積重量平均粒子サイズを有することができ；浸潤粒子サイズ＆分布（リン酸緩衝液中）試験方法により測定した場合、５００μｍを超える容積重量平均粒子であって、例えば、５２５μｍを超えるか、５５０μｍを超えるか、５７５μｍを超えるか、６００μｍを超えるか、６２５μｍを超えるか、６５０μｍを超えるか、６７５μｍを超えるか、７００μｍを超えるか、または、６００μｍから８００μｍの間の容積重量平均粒子サイズを有することができ；０．４から１．０の間、例えば０．６から０．７５の間などの０．５から０．８５の間のアリルアミンｐｐｍ値を有することができ；１．０％未満、例えば０．１％未満または０．０５％などの０．５％未満の可溶性オリゴマー％を有することができ；１．０ｇ／ｃｍ３から２ｇ／ｃｍ３の間、例えば１．０ｇ／ｃｍ３から１．５ｇ／ｃｍ３の間の真密度を有することができ；０．２５ｇ／ｍＬから１ｇ／ｍＬの間、例えば０．４ｇ／ｍＬから０．６ｇ／ｍＬの間のタップ密度を有することができ；０．２０ｇ／ｍＬから０．８ｇ／ｍＬの間、例えば０．２ｇ／ｍＬから０．４ｇ／ｍＬの間のかさ密度を有することができ；９から１０の間、例えば９．３から９．７の間のｐＨを有することができ；５０℃から６５℃の間、例えば５５℃から６０℃の間のＤＳＣによるガラス転移温度を有することができ；および／または、１．７０ｍｍｏｌ／ｇから３．２ｍｍｏｌ／ｇの間、例えば、１．８０ｍｍｏｌ／ｇから３．０ｍｍｏｌ／ｇの間、または、１．９０ｍｍｏｌ／ｇから２．７ｍｍｏｌ／ｇの間、または、１．９５ｍｍｏｌ／ｇから２．５ｍｍｏｌ／ｇの間、または、１．９８ｍｍｏｌ／ｇから２．４ｍｍｏｌ／ｇの間、または、２．０ｍｍｏｌ／ｇから２．３ｍｍｏｌ／ｇの間の競合的リン酸塩結合を有することができる。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のポリアミン粒子からなる錠剤は、錠剤溶解粒子径および分布（Ｔａｂｌｅｔ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ ＆ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）（酸中における）試験法により測定される体積加重平均が、２５０μｍより大きくても、例えば２７５μｍより大きくても、３００μｍより大きくても、３２５μｍより大きくても、３５０μｍより大きくても、３７５μｍより大きくても、４００μｍより大きくても、４２５μｍより大きくても、４５０μｍより大きくてもまたは３２５μｍ〜５５０μｍの間であってもよい。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のポリアミン粒子からなる錠剤は、錠剤溶解粒子径および分布（Ｔａｂｌｅｔ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ ＆ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）（リン酸緩衝液中における）試験法により測定される体積加重平均が、３２５μｍより大きくても、例えば３５０μｍより大きくても、３７５μｍより大きくても、４００μｍより大きくても、４２５μｍより大きくても、４５０μｍより大きくても、４７５μｍより大きくても、５００μｍより大きくても、５２５μｍより大きくてもまたは４００μｍ〜６２５μｍの間であってもよい。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のポリアミン粒子からなる錠剤は、錠剤溶解粒子径および分布（Ｔａｂｌｅｔ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ ＆ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）（リン酸緩衝液中における）試験法により測定した体積％モードが、３００より大きくても、例えば３５０より大きくても、３７５より大きくても、４００より大きくても、４２５より大きくても、４５０より大きくても、４７５より大きくても、５００より大きくても、５２５より大きくてもまたは４７５〜６２５の間であってもよい。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のポリアミン粒子からなる錠剤は、錠剤溶解粒子径および分布（Ｔａｂｌｅｔ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ ＆ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ） (酸中における）試験法により測定した体積加重平均が、２５０μｍより大きくても、例えば２７５μｍより大きくても、３００μｍより大きくても、３２５μｍより大きくても、３５０μｍより大きくても、３７５μｍより大きくても、４００μｍより大きくても、４２５μｍより大きくても、４５０μｍより大きくてもまたは３２５〜５５０μｍの間であってもよく；錠剤溶解粒子径および分布（Ｔａｂｌｅｔ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ ＆ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）（リン酸緩衝液中における）試験法により測定した体積加重平均が、３２５μｍより大きくても、例えば３５０μｍより大きくても、３７５μｍより大きくても、４００μｍより大きくても、４２５μｍより大きくても、４５０μｍより大きくても、４７５μｍより大きくても、５００μｍより大きくても、５２５μｍより大きくてもまたは４００μｍ〜６２５μｍの間であってもよく；および／または錠剤溶解粒子径および分布（Ｔａｂｌｅｔ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ ＆ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）（リン酸緩衝液中における）試験法により測定した体積％モードが、３００より大きくても、例えば３５０より大きくても、３７５より大きくても、４００より大きくても、４２５より大きくても、４５０より大きくても、４７５より大きくても、５００より大きくても、５２５より大きくてもまたは４７５μｍ〜６２５μｍの間であってもよい。
【０１４２】
粒子は、さらにまたは代わりに、湿潤粉体粒子径および分布（Ｗｅｔ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ ＆ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）（リン酸緩衝液中における）試験法により測定した体積加重平均粒子径が５０μｍより大きくても、例えば５２５μｍより大きくても、５５０μｍより大きくても、５７５μｍより大きくても、６００μｍより大きくても、６２５μｍより大きくても、６５０μｍより大きくても、６７５μｍより大きくても、７００μｍより大きくてもまたは６００μｍ〜８００μｍの間であってもよい。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、架橋の前に、アミンポリマーがコポリマーであってもよい。いくつかの実施形態において、コポリマーは、１つまたは複数の他のコモノマーまたはオリゴマーあるいは他の重合可能な基と共重合した、式I〜IIのいずれかによる単位を少なくとも１つ有する化合物を含むモノマーを含んでいてもよい。アミンポリマーおよびコポリマーは架橋していてもよく、ポリマー主鎖内にまたはペンダント基として、架橋用のまたは他の連結用の薬剤またはモノマーを有していてもよく、あるいは形成または重合してポリマー網目構造または混合ポリマー網目構造（アミンモノマーまたはその残基、アミンポリマーまたはその残基、架橋剤またはその残基あるいは他の連結剤またはその残基を含む）を形成していてもよい。網目構造は、同じまたは異なる分子間での複数の結合を含んでいてもよく、その結合は、直接的なものでもよく、あるいはモノマーもしくはオリゴマーまたはそれらの残基などの架橋剤または他の連結剤を１つまたは複数含んでいてもよい。
【０１４４】
コポリマーを形成するために単独でまたは組み合わせて使用される適切なコモノマーの例として、スチレン、置換スチレン、アルキルアクリル酸、置換アルキルアクリル酸、アルキルメタクリル酸、置換アルキルメタクリル酸、アクリロニトリル、メタクリロニトリル、アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ-アルキルアクリルアミド、Ｎ-アルキルメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ-ジアルキルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ-ジアルキルメタクリルアミド、イソプレン、ブタジエン、エチレン、ビニル酢酸、Ｎ-ビニルアミド、マレイン酸誘導体、ビニルエーテル、アリル、メタリルのモノマーおよびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。これらのモノマーに官能性を持たせたものもまた使用してもよい。さらに本発明において使用してもよい特定のモノマーまたはコモノマーとして、メチルメタクリル酸、エチルメタクリル酸、プロピルメタクリル酸（すべての異性体）、ブチルメタクリル酸（すべての異性体）、２-エチルヘキシルメタクリル酸、イソボルニルメタクリル酸、メタクリル酸、ベンジルメタクリル酸、フェニルメタクリル酸、メチルアクリル酸、エチルアクリル酸、プロピルアクリル酸（すべての異性体）、ブチルアクリル酸（すべての異性体）、２-エチルヘキシルアクリル酸、イソボルニルアクリル酸、アクリル酸、ベンジルアクリル酸、フェニルアクリル酸、アクリロニトリル、スチレン、Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノエチルメタクリル酸、Ｎ，Ｎ-ジエチルアミノエチルメタクリル酸、 Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノエチルアクリル酸、Ｎ，Ｎ-ジエチルアミノエチル アクリル酸、無水マレイン酸、アリルアミン、メタリルアミン、アリルアルコール、ブタジエン、イソプレン、クロロプレン、エチレン、ビニル酢酸およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【０１４５】
さらに、本発明の架橋ポリアミンポリマーは、式I〜IIによる繰り返し単位の任意の組み合わせを有するコポリマーを含んでいてもよい。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、本発明の架橋ポリアミン粒子は、溶媒中に溶解してはならず、最大限でも溶媒中で膨潤するまでならよい。膨潤率は、以下の章の試験方法の手順により計算することができ、通常、約２．５〜約１５０、約５〜約１５０、約５〜約１００、約５〜約８０、約５〜約６０、約５〜約４０または約５〜約２０などの約１から１５０の範囲にあり、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９またはそれより大きいなど、１〜２０、２．５〜１９、５〜１８、５〜１６または５〜１５、１より大きく５０未満、２．５より大きく４５未満、５より大きく４０未満、５より大きく２０未満、９より大きく２０未満、１１より大きく２０未満などの範囲にある。
【０１４７】
架橋剤は通常、ハロゲン基、カルボニル基、エポキシ基、エステル基、酸無水物基、酸ハロゲン化物基、イソシアン酸基、ビニル基およびクロロホルメート基から選択される官能基を少なくとも２つ有する。架橋剤は、炭素主鎖に、あるいはアミンポリマー、アミンモノマーまたはそれらの残基の窒素に付加されていてもよい。
【０１４８】
本発明の架橋ポリアミン粒子の合成に適した架橋剤の例として、ジハロアルカン、ハロアルキルオキシラン、アルキルオキシランスルホナート、ジ（ハロアルキル）アミン、トリ（ハロアルキル）アミン、ジエポキシド、トリエポキシド、テトラエポキシド、ビス（ハロメチル）ベンゼン、トリ（ハロメチル）ベンゼン、テトラ（ハロメチル）ベンゼン、エピハロヒドリン（エピクロロヒドリンおよびエピブロモヒドリンなど）、ポリ（エピクロロヒドリン）、（ヨードメチル）オキシラン、ブロモ‐１，２-エポキシブタン、１，２-ジブロモエタン、１，３-ジクロロプロパン、１，２-ジクロロエタン、１-ブロモ２-クロロエタン、１，３-ジブロモプロパン、ビス（２-クロロエチル）アミン、トリス（２-クロロエチル）アミンおよびビス（２-クロロエチル）メチルアミンなどの多官能性架橋剤の１つまたは複数が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。架橋剤がアルキルハライド化合物である場合、反応中に形成される酸を除去ために塩基を使用してもよい。無機または有機塩基が適している。ＮａＯＨが好ましい。架橋剤に対する塩基の比は、約０．５〜約２の間でもよい。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、架橋剤を架橋反応において、８、９、９．４、９．８または１０重量％など、約８重量％〜１１重量％、約９重量％ 〜約１０．４重量％などの７重量％〜１２重量％あるいは約 ９.４ 重量％ 〜 約 １０.２ 重量％の量で使用してもよい。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、ポリマーおよびコポリマーの重量平均分子量は通常、少なくとも１０００である。例えば分子量は、約 １０００ 〜 約 １，０００，０００であってもよく、１５，０００〜８０，０００、２０，０００〜７５，０００、２５，０００〜６０，０００、３０，０００〜５０，０００または４０，０００〜４５，０００など、約２０００〜約７５０，０００、約３０００〜約５００，０００、約５０００〜約２５０，０００、約１００００〜約１００，０００などであってもよい。
【０１５１】
いくつかの実施形態の架橋ポリアミンポリマーは、重合開始剤を使用して形成してもよい。一般的に、カチオン性およびラジカル開始剤を含む任意の開始剤を使用してもよい。使用してもよいいくつかの適した開始剤の例として、アゾジイソブチロニトリル、アゾジイソバレロニトリル、ジメチルアゾジイソブチレート、２，２’-アゾビス（イソブチロニトリル）、２，２’-アゾビス（Ｎ，Ｎ’-ジメチレンイソブチルアミジン）ジヒドロクロリド、２，２’-アゾビス（２-アミジノプロパン）ジヒドロクロリド、２，２’-アゾビス（Ｎ，Ｎ’-ジメチレンイソブチルアミジン）、１，１’-アゾビス（１-シクロヘキサネカルボ‐ニトリル）、４，４’-アゾビス（４-シアノペンタン酸）、２，２’-アゾビス（イソブチルアミド）ジヒドレート、２，２’-アゾビス（２-メチルプロパン）、２，２’-アゾビス（２-メチルブチロニトリル）、ＶＡＺＯ６７、シアノペンタン酸、ペルオキシピバレート、ドデシルベンゼンペルオキシド、ベンゾイルペルオキシド、ジ-ｔ-ブチルヒドロペルオキシド、ｔ-ブチルペルアセテート、アセチルペルオキシド、ジメチルビス（ブチルペルオキシ）ヘキサンなどのペルオキシフリーラジカルおよびアゾ系化合物が挙げられる。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、本発明の実施形態による架橋ポリアミン粒子内の任意の窒素原子は、例えば、アンモニア基または置換されたアンモニア基などの、対応する正電荷を持つ三級窒素基を生じさせるために、任意で四級化されていてもよい。架橋アミンポリマー中の任意の１つまたは複数の窒素原子は四級化されていてもよく、このような四級化が存在する場合、それは末端アミンの窒素原子に限定されないか、または末端アミンの窒素原子が含まれる必要がある。いくつかの実施形態において、この四級化により網目構造がさらに形成されてもよく、またこの四級化が窒素への架橋基、連結基またはアミン反応基の付加によるものであってもよい。アンモニア基は、薬学的に許容される対イオンと結合していてもよい。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、本発明のポリアミン粒子は、部分的にまたは完全に四級化（プロトン化を含む）され、薬学的に許容される対イオンを有し、対イオンは有機イオン、無機イオンまたはそれらの組み合わせであてもよい。いくつかの適した無機イオンの例として、ハロゲン化物（例えば塩化物、臭化物またはヨウ化物）、炭酸、炭酸水素、硫酸、重硫酸、水酸化物、硝酸、過硫酸および亜硫酸などが挙げられる。いくつかの適した有機イオンの例として、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸、クエン酸二水素、クエン酸水素、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、タウロコール酸、グリココール酸およびコール酸などが挙げられる。好ましい対イオンとして、塩化物および炭酸が挙げられる。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、本発明の架橋ポリアミン粒子は、プロトン化窒素原子の割合が、１０％〜７５％、２０％〜６０％、２５％〜５５％、３０％〜５０％、３５％〜４５％または４０％など、１％〜１００％であってもよい。
【０１５５】
１つの実施形態において、薬学的に許容される架橋ポリアミン粒子は、部分的にまたは完全にプロトン化された形態であり、かつ炭酸陰イオンを含む。１つの実施形態において、薬学的に許容される架橋ポリアミン粒子は、部分的にまたは完全にプロトン化された形態であり、かつ炭酸対イオンおよび炭酸水素対イオンの混合物を含む。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、本発明の架橋ポリアミン粒子は、化合物またはイオンとの結合能により特徴付けられる。好ましくは、本発明の架橋ポリアミン粒子は陰イオンと結合し、より好ましくはそれらは有機リン酸、リン酸および／またはシュウ酸と結合し、最も好ましくはそれらはリン酸と結合する。例として、陰イオン結合性架橋ポリアミン粒子および特に有機リン酸結合性またはリン酸結合性架橋ポリアミン粒子が挙げられる。しかし、本記述は、当業者に明らかであろう適切な修飾を有する他のイオン、化合物および溶質にも同様に適用されることが理解される。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、架橋ポリアミン粒子がイオン、例えば陰イオンと結合する場合、一般に必ずしも非共有結合様式でなくても、溶液からまたは体からイオンを除去する効果を有するのに十分な時間だけポリマーが使用されるインビトロまたはインビボの条件下で、少なくともイオンの一部の結合が保たれる十分な結合力でイオン、例えば陰イオンと結合すると考えられる。標的イオンは、架橋ポリアミン粒子が結合するイオンであってもよく、通常、架橋ポリアミン粒子と結合することにより、架橋ポリアミン粒子の治療効果が生じると考えられるイオンを指し、陰イオンであっても陽イオンであってもよい。本発明の架橋ポリアミン粒子は、２つ以上の標的イオンを有する。
【０１５７】
例えば、本明細書で説明されている架橋したポリアミン粒子には、有機リン酸塩あるいはリン酸塩結合特質 を呈するものがある。リン酸塩結合は、リン酸塩バインダーが所与の溶液中で結合することができるリン酸塩イオンの量のバロメータである。 本発明の 架橋したポリアミン粒子 の実施例には、in vitroでの非競合的なリン酸塩結合能力を有しているものがあり、その能力は約0.2、0.4、0.5、1.0、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、6.0、8.0、10.0より大きく、約12より大きく、さらに最高値で約 14 である（ 単位は、mmol/g）。 いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子の in vitroでの非競合的なリン酸塩結合能力は約 0.4 mmol/g より大きく、 約 2.5 mmol/gより大きく、 約 3 mmol/gより大きく、 約 4.5 mmol/gより大きく、 約 6 mmol/gより大きい。 いくつかの実施例においては、 in vitroでの非競合的なリン酸塩結合能力は、約 0.2 mmol/g から約14 mmol/gの間であってよく、例えば、 約 0.4 mmol/g から約10 mmol/gの間、 約 1.0 mmol/g から約8 mmol/gの間、約 1.5 mmol/g から約8 mmol/gの間、約 2.0 mmol/g から約8 mmol/gの間、約 2.5 mmol/g から約8 mmol/gの間、 約 3 mmol/g から 約6 mmol/gの間、 約 3 mmol/g から約5 mmol/gの間であってよい。 in vitroでの非競合的なリン酸塩結合能力は、下記の試験方法の項に説明したテクニックに従って、測定することができる。 
【０１５８】
いくつかの実施例においては、本発明による架橋したポリアミン粒子は、 in vitroでの競合的なリン酸塩結合能力が、生理学的に顕著な期間を通じて、0.4 mmol/g から 10 mmol/g までの間（具体的には、 0.5 mmol/g から 7 mmol/gまでの間 、0.6 mmol/g から 5 mmol/gまでの間、 0.7 mmol/g から 4 mmol/g までの間 、あるいは0.8 mmol/g から 2.5 mmol/g までの間 )である。 生理学的に顕著な期間 とは、標的イオンの顕著な吸収がヒトに於いて起こる期間の長さを意味する。 例えば、リン酸塩については、 生理学的に顕著な期間は0 時間から5時間（ 具体的には、 0.5 時間 から 5 時間、 1 時間から 4.5 時間、 1.5 時間から 4 時間、 2 時間から 3.5 時間、  あるいは1、 1.5、 2、  2.5、  3、 3.5、  4、 4.5 時間 あるいは 5 時間 ）である。 この in vitroでの競合的なリン酸塩結合能力は、下記の試験方法の項に説明してあるテクニックに従って測定することができる。
【０１５９】
いくつかの実施例においては、 本発明の架橋したポリアミン粒子は、５時間に於けるin vitroでの非競合的なリン酸塩結合能力が、 RENAGEL (リナジェル) のin vitroでの非競合的なリン酸塩結合能力の20％以内（例えば、15%、12.5%、10% あるいは わずか5% ）である。
【０１６０】
いくつかの実施例においては、本明細書の架橋したポリアミン粒子のin vitroでの２０分後に於ける競合的なリン酸塩結合能力は、1.4 mmol/g 未満であってよく、例えば、1.3 mmol/g 未満、1.2 mmol/g 未満、1.1 mmol/g 未満であってよい。いくつかの実施例においては、 in vitroでの２０分後に於ける競合的なリン酸塩結合能力は、1.4 mmol/g未満であってよく、５.0時間後に於ける場合は、0.4 mmol/gを超える値であってよく、例えば、0.5mmol/g を超える値、0.6mmol/g を超える値、0.7mmol/g を超える値、0.8mmol/g を超える値であってよい。
【０１６１】
いくつかの実施例においては、本明細書の架橋したポリアミン粒子の1時間〈６０分〉に於ける競合的なリン酸塩結合能力は、0.4mmol/g から1.4mmol/gの間であってよく、例えば、 0.4 mmol/g から1.2 mmol/gの間、0.45 mmol/g から1.1 mmol/gの間、0.5 mmol/g から1.0 mmol/gの間、0.6 mmol/g から0.9 mmol/gの間、0.7 mmol/g から0.8 mmol/gの間であってよく、5時間に於いては、0.4mmol/g から1.0mmol/gの間であってよく、例えば、 0.4 mmol/g から0.9mmol/gの間、0.5 mmol/g から0.8 mmol/gの間、0.55 mmol/g から0.75 mmol/gの間であってよい。
【０１６２】
いくつかの実施例においては、本明細書の架橋したポリアミン粒子のin vitroでの1時間に於ける競合的なリン酸塩結合能力は、そのポリマーのin vitroでの５時間〈３００分〉に於ける非競合的なリン酸塩結合能力以と比較した場合、20%、例えば、30%、35%、40%、45%以上である。      
【０１６３】
いくつかの実施例においては、本明細書の架橋したポリアミン粒子のin vivoでのリン酸塩結合能力は、0.2mmol/g から14mmol/gの間であってよく、例えば、 0.3 mmol/g から14 mmol/gの間、0.4 mmol/g から12.5 mmol/gの間、0.5 mmol/g から10 mmol/gの間、0.75 mmol/g から8 mmol/gの間、1.0 mmol/g から6 mmol/gの間1.25 mmol/g から5 mmol/gの間、1.5 mmol/g から4.5 mmol/gの間、2.0 mmol/g から.4.0 mmol/gの間、2.5 mmol/g から3.5 mmol/gの間であってよい。この in vivo での リン酸塩結合能力は、動物（例えばヒトあるいはネズミなどのほ乳類など）の体内で測定することができる。 試験方法の項に、ネズミに於ける in vivo での リン酸塩結合能力 を測定する手順が詳細に記載されており、これをヒトに於ける測定に適切であるように改変することができる。
【０１６４】
いくつかの実施例においては、本明細書の架橋したポリアミン粒子のin vitroでの胆汁酸結合能力は、0.5mmol/g から14mmol/gの間であってよく、例えば、 0.3 mmol/g から14 mmol/gの間、0.4 mmol/g から12.5 mmol/gの間、0.5 mmol/g から10 mmol/gの間、0.75 mmol/g から8 mmol/gの間、1.0 mmol/g から6 mmol/gの間1.25 mmol/g から6 mmol/gの間、1.5 mmol/g から6 mmol/gの間、2.0 mmol/g から.6.0mmol/gの間、2.5 mmol/g から6.0 mmol/gの間であってよく、例えば、1.00、 1.5、 2.0、2.5、3.0、3.5、4、4.5、5.0、5.5、6.0、7.0、 8.0、9.0、10.0、11.0、12.0、 13.0 mmol/g以上であってよい。in vitroでの胆汁酸結合能力は、試験手順にて説明されている手続きにより決定される。
【０１６５】
いくつかの実施例においては、本明細書の架橋したポリアミン粒子のin vitroでの胆汁酸結合能力は、0.5mmol/g から14mmol/gの間であってよく、例えば、 0.3 mmol/g から14 mmol/gの間、0.4 mmol/g から12.5 mmol/gの間、0.5 mmol/g から10 mmol/gの間、0.75 mmol/g から8 mmol/gの間、1.0 mmol/g から6 mmol/gの間1.25 mmol/g から6 mmol/gの間、1.5 mmol/g から6 mmol/gの間、2.0 mmol/g から.6.0mmol/gの間、2.5 mmol/g から6.0 mmol/gの間であってよく、
例えば、1.00、 1.5、 2.0、2.5、3.0、3.5、4、4.5、5.0、5.5、6.0、7.0、 8.0、9.0、10.0、11.0、12.0、 13.0 mmol/g以上であってよい。この in vivo での リン酸塩結合能力は、動物（例えばヒトあるいはネズミなどのほ乳類など）の体内で測定することができる。 試験方法の項に、ネズミに於ける in vivo での リン酸塩結合能力 を測定する手順が詳細に記載されており、これをヒトに於ける測定に適切であるように改変することができる。
【０１６６】
いくつかの実施例においては、 本発明の架橋したポリアミン粒子および成分は、 尿中リンを減少させる必要のある患者の尿中リンを、正常な尿中リンレベルを超えた上昇の5% から100% （例えば、10-75 %、25-65%、あるいは45-60%）減少させることができる。実施例には、 尿中リンを、 正常な尿中リンレベルを超えた上昇分の10%より高い比率で、20%より高い比率で、30%より高い比率で、40%より高い比率で、45%より高い比率で、50%より高い比率で、あるいは60%より高い比率で、 減少させることができる。
【０１６７】
いくつかの実施例においては、 本発明の架橋したポリアミン粒子および成分は、 血中リンを減少させる必要のある患者の血中リンを、正常な血中リンレベルを超えた上昇の5% から100% （例えば、10-75 %、25-65%、あるいは45-60%）減少させることができる。実施例には、 血中リンを、 正常な血中リンレベルを超えた上昇分の10%より高い比率で、20%より高い比率で、30%より高い比率で、40%より高い比率で、45%より高い比率で、50%より高い比率で、あるいは60%より高い比率で、 減少させることができる。
【０１６８】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子 が、 9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（例えば、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンから成り、この架橋したポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩 あるいは炭酸塩 の形態であり、 また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500  μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の75体積パーセントから100体積パーセントが -14/+50のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が -12/+35のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセント が -45のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 および/または 架橋したポリアミン粒子の平均メッシュサイズが -18/+30である粒度分布を有する。
【０１６９】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子 が、 9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（例えば、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンから成り、このポリアリルアミンにおいては 架橋したポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩 あるいは炭酸塩 の形態であり、190を超える中間グレー値を有する。
【０１７０】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子 が、 9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（例えば、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンから成り、この架橋したポリアミン粒子が500から1000までの数の構成粒子を構成する塩基および/または塩酸塩 あるいは炭酸塩 の形態であり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、及びまたはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。
【０１７１】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子が、 9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（具体的には、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンから成り、このポリアリルアミンにおいてはポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、また 60分に於けるその競合的なリン酸塩結合能力が1.2 mmol/g を超える。 
【０１７２】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子 が、 9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（例えば、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンから成り、この架橋したポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩 あるいは炭酸塩 の形態であり、 また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500  μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の75体積パーセントから100体積パーセントが -14/+50のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が -12/+35のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセント が -45のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 および/または 架橋したポリアミン粒子の平均メッシュサイズが -18/+30である粒度分布を有し、この架橋したポリアミン粒子の中間グレー値が190を超える。 
【０１７３】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子 が、 9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（例えば、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンから成り、この架橋したポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩 あるいは炭酸塩 の形態であり、 また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500  μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の75体積パーセントから100体積パーセントが -14/+50のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が -12/+35のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセント が -45のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 および/または 架橋したポリアミン粒子の平均メッシュサイズが -18/+30である粒度分布を有する。この架橋したポリアミン粒子が500から1000までの数の構成粒子を構成する塩基および/または塩酸塩 あるいは炭酸塩 の形態であり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、及びまたはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。
【０１７４】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子 が、 9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（例えば、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンから成り、この架橋したポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩 あるいは炭酸塩 の形態であり、 また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500  μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の75体積パーセントから100体積パーセントが -14/+50のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が -12/+35のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセント が -45のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 および/または 架橋したポリアミン粒子の平均メッシュサイズが -18/+30である粒度分布を有し、また 60分に於けるその競合的なリン酸塩結合能力が1.2 mmol/g を超える。
【０１７５】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子 が、 9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（例えば、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンから成り、この架橋したポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩 あるいは炭酸塩 の形態であり、 また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500  μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の75体積パーセントから100体積パーセントが -14/+50のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が -12/+35のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセント が -45のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 および/または 架橋したポリアミン粒子の平均メッシュサイズが -18/+30である粒度分布を有し、この架橋したポリアミン粒子の中間グレー値が190を超え、架橋したポリアミン粒子が500から1000までの構成粒子からなり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、および/またはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。
【０１７６】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子 が、 9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（例えば、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンから成り、この架橋したポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩 あるいは炭酸塩 の形態であり、 また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500  μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の75体積パーセントから100体積パーセントが -14/+50のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が -12/+35のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセント が -45のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 および/または 架橋したポリアミン粒子の平均メッシュサイズが -18/+30である粒度分布を有し、この架橋したポリアミン粒子の中間グレー値が190を超え、また 60分に於けるその競合的なリン酸塩結合能力が1.2 mmol/g を超える。
【０１７７】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子 が、 9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（例えば、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンから成り、この架橋したポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩 あるいは炭酸塩 の形態であり、 また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500  μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の75体積パーセントから100体積パーセントが -14/+50のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が -12/+35のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセント が -45のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 および/または 架橋したポリアミン粒子の平均メッシュサイズが -18/+30である粒度分布を有し、この架橋したポリアミン粒子の60分に於ける競合的なリン酸塩結合能力が1.2 mmol/g を超え、架橋したポリアミン粒子が500から1000までの構成粒子からなり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、および/またはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。
【０１７８】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子 が、 9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（例えば、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンから成り、この架橋したポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩 あるいは炭酸塩 の形態であり、 また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500  μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の75体積パーセントから100体積パーセントが -14/+50のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が -12/+35のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセント が -45のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 および/または 架橋したポリアミン粒子の平均メッシュサイズが -18/+30である粒度分布を有し、この架橋したポリアミン粒子の中間グレー値が190を超え、この架橋したポリアミン粒子の60分に於ける競合的なリン酸塩結合能力が1.2 mmol/g を超え、架橋したポリアミン粒子が500から1000までの構成粒子からなり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、および/またはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。
【０１７９】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子 が、 9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（例えば、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンから成り、この架橋したポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩 あるいは炭酸塩 の形態であり、この架橋したポリアミン粒子の中間グレー値が190を超え、架橋したポリアミン粒子が500から1000までの構成粒子からなり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、および/またはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。
【０１８０】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子 が、 9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（例えば、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンから成り、この架橋したポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩 あるいは炭酸塩 の形態であり、この架橋したポリアミン粒子の中間グレー値が190を超え、この架橋したポリアミン粒子の60分に於ける競合的なリン酸塩結合能力が1.2 mmol/g を超える。
【０１８１】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子 が、 9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（例えば、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンから成り、この架橋したポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩 あるいは炭酸塩 の形態であり、この架橋したポリアミン粒子の中間グレー値が190を超え、この架橋したポリアミン粒子の60分に於ける競合的なリン酸塩結合能力が1.2 mmol/g を超え、架橋したポリアミン粒子が500から1000までの構成粒子からなり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、および/またはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。
【０１８２】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子 が、 9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（例えば、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンから成り、この架橋したポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩 あるいは炭酸塩 の形態であり、架橋したポリアミン粒子が500から1000までの構成粒子からなり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、および/またはd50値は70 μmから120 μmまでの間であり、この架橋したポリアミン粒子の60分に於ける競合的なリン酸塩結合能力が1.2 mmol/g を超える。
【０１８３】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子 は、式 I  およびまたは 式 II （式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、H あるいはリンクである）による繰り返し単位から成り、9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（具体的には、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリン架橋剤と架橋しており、塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500  μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の75体積パーセントから100体積パーセントが -14/+50のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が -12/+35のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセント が -45のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 および/または 架橋したポリアミン粒子の平均メッシュサイズが -18/+30である粒度分布を有する。
【０１８４】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子 は、式 I  およびまたは 式 II （式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、H あるいはリンクである）による繰り返し単位から成り、9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（具体的には、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリン架橋剤と架橋しており、塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、またこの架橋したポリアミン粒子の中間グレー値が190を超える。
【０１８５】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子 は、式 I  およびまたは 式 II （式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、H あるいはリンクである）による繰り返し単位から成り、9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（具体的には、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリン架橋剤と架橋しており、塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、この架橋したポリアミン粒子が500から1000までの数の構成粒子を構成する塩基および/または塩酸塩 あるいは炭酸塩 の形態であり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、及びまたはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。
【０１８６】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子 は、式 I  およびまたは 式 II （式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、H あるいはリンクである）による繰り返し単位から成り、9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（具体的には、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリン架橋剤と架橋しており、塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、この架橋したポリアミン粒子の60分に於ける競合的なリン酸塩結合能力が1.2 mmol/g を超える。
【０１８７】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子 は、式 I  およびまたは 式 II （式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、H あるいはリンクである）による繰り返し単位から成り、9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（具体的には、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリン架橋剤と架橋しており、塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500  μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の75体積パーセントから100体積パーセントが -14/+50のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が -12/+35のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセント が -45のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 および/または 架橋したポリアミン粒子の平均メッシュサイズが -18/+30である粒度分布を有し、またこの架橋したポリアミン粒子の中間グレー値が190を超える。
【０１８８】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子 は、式 I  およびまたは 式 II （式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、H あるいはリンクである）による繰り返し単位から成り、9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（具体的には、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリン架橋剤と架橋しており、塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500  μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の75体積パーセントから100体積パーセントが -14/+50のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が -12/+35のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセント が -45のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 および/または 架橋したポリアミン粒子の平均メッシュサイズが -18/+30である粒度分布を有し、この架橋したポリアミン粒子が500から1000までの数の構成粒子を構成する塩基および/または塩酸塩 あるいは炭酸塩 の形態であり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、及びまたはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。
【０１８９】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子 は、式 I  およびまたは 式 II （式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、H あるいはリンクである）による繰り返し単位から成り、9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（具体的には、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリン架橋剤と架橋しており、塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500  μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の75体積パーセントから100体積パーセントが -14/+50のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が -12/+35のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセント が -45のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 および/または 架橋したポリアミン粒子の平均メッシュサイズが -18/+30である粒度分布を有し、この架橋したポリアミン粒子の60分に於ける競合的なリン酸塩結合能力が1.2 mmol/g を超える。
【０１９０】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子 は、式 I  およびまたは 式 II （式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、H あるいはリンクである）による繰り返し単位から成り、9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（具体的には、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリン架橋剤と架橋しており、塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500  μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の75体積パーセントから100体積パーセントが -14/+50のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が -12/+35のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセント が -45のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 および/または 架橋したポリアミン粒子の平均メッシュサイズが -18/+30である粒度分布を有し、この架橋したポリアミン粒子の中間グレー値が190を超え、架橋したポリアミン粒子が500から1000までの構成粒子からなり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、および/またはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。
【０１９１】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子 は、式 I  およびまたは 式 II （式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、H あるいはリンクである）による繰り返し単位から成り、9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（具体的には、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリン架橋剤と架橋しており、塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500  μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の75体積パーセントから100体積パーセントが -14/+50のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が -12/+35のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが -45のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 および/または 架橋したポリアミン粒子の平均メッシュサイズが -18/+30である粒度分布を有し、この架橋したポリアミン粒子の中間グレー値が190を超え、また 60分に於けるその競合的なリン酸塩結合能力が1.2 mmol/g を超える。
【０１９２】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子 は、式 I  およびまたは 式 II （式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、H あるいはリンクである）による繰り返し単位から成り、9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（具体的には、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリン架橋剤と架橋しており、塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500  μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の75体積パーセントから100体積パーセントが -14/+50のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が -12/+35のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセント が -45のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 および/または 架橋したポリアミン粒子の平均メッシュサイズが -18/+30である粒度分布を有し、この架橋したポリアミン粒子の60分に於ける競合的なリン酸塩結合能力が1.2 mmol/g を超え、架橋したポリアミン粒子が500から1000までの構成粒子からなり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、および/またはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。
【０１９３】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子 は、式 I  およびまたは 式 II （式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、H あるいはリンクである）による繰り返し単位から成り、9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（具体的には、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリン架橋剤と架橋しており、塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500  μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の75体積パーセントから100体積パーセントが -14/+50のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が -12/+35のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセント が -45のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 および/または 架橋したポリアミン粒子の平均メッシュサイズが -18/+30である粒度分布を有し、この架橋したポリアミン粒子の中間グレー値が190を超え、この架橋したポリアミン粒子の60分に於ける競合的なリン酸塩結合能力が1.2 mmol/g を超え、架橋したポリアミン粒子が500から1000までの構成粒子からなり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、および/またはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。
【０１９４】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子 は、式 I  およびまたは 式 II （式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、H あるいはリンクである）による繰り返し単位から成り、9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（具体的には、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリン架橋剤と架橋しており、塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、この架橋したポリアミン粒子の中間グレー値が190を超え、架橋したポリアミン粒子が500から1000までの構成粒子からなり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、および/またはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。
【０１９５】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子 は、式 I  およびまたは 式 II （式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、H あるいはリンクである）による繰り返し単位から成り、9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（具体的には、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリン架橋剤と架橋しており、塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、この架橋したポリアミン粒子の中間グレー値が190を超え、また 60分に於けるその競合的なリン酸塩結合能力が1.2 mmol/g を超える。
【０１９６】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子 は、式 I  およびまたは 式 II （式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、H あるいはリンクである）による繰り返し単位から成り、9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（具体的には、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリン架橋剤と架橋しており、塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、この架橋したポリアミン粒子の中間グレー値が190を超え、この架橋したポリアミン粒子の60分に於ける競合的なリン酸塩結合能力が1.2 mmol/g を超え、架橋したポリアミン粒子が500から1000までの構成粒子からなり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、および/またはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。
【０１９７】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子 は、式 I  およびまたは 式 II （式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、H あるいはリンクである）による繰り返し単位から成り、9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（具体的には、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリン架橋剤と架橋しており、塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、架橋したポリアミン粒子が500から1000までの構成粒子からなり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、および/またはd50値は70 μmから120 μmまでの間であり、この架橋したポリアミン粒子の60分に於ける競合的なリン酸塩結合能力が1.2 mmol/g を超える。
【０１９８】
いくつかの実施例においては、 本発明の架橋したポリアミンポリマーは、エピクロロヒドリンにより架橋した 炭酸ポリアリルアミン（例えば、 炭酸セベラマ）を用いて、あるいはそれを出発物質として形成してよい。 いくつかの実施例においては、 エピクロロヒドリンにより架橋した 炭酸ポリアリルアミン集合体粒子は、 以下のようにして形成してよい： d50 が70 μm から 120 μm までの間である炭酸セベラマの構成粒子を形成し、この構成粒子を水のような溶媒に懸濁し、 懸濁 した粒子からゲルを形成し、任意で乾燥させた粒子を粉砕あるいは細かく砕き、 架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上の割合が300 μm から2000 μm までの大きさであるような集合体粒子としてもよい。架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500  μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の75体積パーセントから100体積パーセントが -14/+50のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が -12/+35のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセント が -45のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 および/または 架橋したポリアミン粒子の平均メッシュサイズが -18/+30である粒度分布を有し、この架橋したポリアミン粒子の中間グレー値が190を超え、この架橋したポリアミン粒子の60分に於ける競合的なリン酸塩結合能力が1.2 mmol/g を超え、架橋したポリアミン粒子が500から1000までの構成粒子からなり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、および/またはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。
【０１９９】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子 が、 9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（例えば、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンから成り、この架橋したポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩 あるいは炭酸塩 の形態であり、 また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500  μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有する。
【０２００】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子 が、 9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（例えば、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンから成り、この架橋したポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩 あるいは炭酸塩 の形態であり、 また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500  μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有し、この架橋したポリアミン粒子の中間グレー値が190を超える。
【０２０１】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子 が、 9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（例えば、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンから成り、この架橋したポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩 あるいは炭酸塩 の形態であり、 また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500  μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有し、この架橋したポリアミン粒子が500から1000までの数の構成粒子を構成する塩基および/または塩酸塩 あるいは炭酸塩 の形態であり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、及びまたはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。
【０２０２】
いくつかの実施例においては、架橋したポリアミン粒子が 9.0 重量パーセントから10重量パーセント（具体的には、9.5 重量パーセントから 重量パーセント）のエピクロロヒドリンにより架橋した ポリアリルアミンから成り、このポリアリルアミンにおいてはポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩 あるいは炭酸塩 の形態であり、また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500  μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有し、この架橋したポリアミン粒子の60分に於ける競合的なリン酸塩結合能力が1.2 mmol/g を超える。
【０２０３】
いくつかの実施例においては、架橋したポリアミン粒子が 9.0 重量パーセントから10重量パーセント（具体的には、9.5 重量パーセントから 重量パーセント）のエピクロロヒドリンにより架橋した ポリアリルアミンから成り、このポリアリルアミンにおいてはポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩 あるいは炭酸塩 の形態であり、また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500  μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有し、この架橋したポリアミン粒子の中間グレー値が190を超え、架橋したポリアミン粒子が500から1000までの構成粒子からなり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、および/またはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。
【０２０４】
いくつかの実施例においては、架橋したポリアミン粒子が 9.0 重量パーセントから10重量パーセント（具体的には、9.5 重量パーセントから 重量パーセント）のエピクロロヒドリンにより架橋した ポリアリルアミンから成り、このポリアリルアミンにおいてはポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩 あるいは炭酸塩 の形態であり、また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500  μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有し、この架橋したポリアミン粒子の中間グレー値が190を超え、また 60分に於けるその競合的なリン酸塩結合能力が1.2 mmol/g を超える。
【０２０５】
いくつかの実施例においては、架橋したポリアミン粒子が 9.0 重量パーセントから10重量パーセント（具体的には、9.5 重量パーセントから 重量パーセント）のエピクロロヒドリンにより架橋した ポリアリルアミンから成り、このポリアリルアミンにおいてはポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩 あるいは炭酸塩 の形態であり、また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500  μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有し、この架橋したポリアミン粒子の60分に於ける競合的なリン酸塩結合能力が1.2 mmol/g を超え、架橋したポリアミン粒子が500から1000までの構成粒子からなり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、および/またはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。
【０２０６】
いくつかの実施例においては、架橋したポリアミン粒子が 9.0 重量パーセントから10重量パーセント（具体的には、9.5 重量パーセントから 重量パーセント）のエピクロロヒドリンにより架橋した ポリアリルアミンから成り、このポリアリルアミンにおいてはポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩 あるいは炭酸塩 の形態であり、また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500  μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有し、この架橋したポリアミン粒子の中間グレー値が190を超え、この架橋したポリアミン粒子の60分に於ける競合的なリン酸塩結合能力が1.2 mmol/g を超え、架橋したポリアミン粒子が500から1000までの構成粒子からなり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、および/またはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。
【０２０７】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子が 式 III あるいは式 IVによるポリマーから成り、また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500  μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の75体積パーセントから100体積パーセントが -14/+50のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が -12/+35のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセント が -45のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 および/または 架橋したポリアミン粒子の平均メッシュサイズが -18/+30である粒度分布を有する。
【０２０８】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子が 式 III あるいは式 IVによるポリマーから成り、この架橋したポリアミン粒子の中間グレー値が190を超える。
【０２０９】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子が 式 III あるいは式 IVによるポリマーから成り、架橋したポリアミン粒子が500から1000までの構成粒子からなり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、および/またはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。
【０２１０】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子が 式 III あるいは式 IVによるポリマーから成り、60分に於けるその競合的なリン酸塩結合能力が1.2 mmol/g を超える。
【０２１１】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子が 式 III あるいは式 IVによるポリマーから成り、また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500  μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の75体積パーセントから100体積パーセントが -14/+50のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が -12/+35のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセント が -45のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 および/または 架橋したポリアミン粒子の平均メッシュサイズが -18/+30である粒度分布を有し、この架橋したポリアミン粒子の中間グレー値が190を超える。
【０２１２】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子が 式 III あるいは式 IVによるポリマーから成り、また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500  μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の75体積パーセントから100体積パーセントが -14/+50のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が -12/+35のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセント が -45のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 および/または 架橋したポリアミン粒子の平均メッシュサイズが -18/+30である粒度分布を有し、架橋したポリアミン粒子が500から1000までの構成粒子からなり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、および/またはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。
【０２１３】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子が 式 III あるいは式 IVによるポリマーから成り、また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500  μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の75体積パーセントから100体積パーセントが -14/+50のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が -12/+35のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセント が -45のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 および/または 架橋したポリアミン粒子の平均メッシュサイズが -18/+30である粒度分布を有し、60分に於けるその競合的なリン酸塩結合能力が1.2 mmol/g を超える。
【０２１４】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子が 式 III あるいは式 IVによるポリマーから成り、また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500  μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の75体積パーセントから100体積パーセントが -14/+50のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が -12/+35のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセント が -45のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 および/または 架橋したポリアミン粒子の平均メッシュサイズが -18/+30である粒度分布を有し、この架橋したポリアミン粒子の中間グレー値が190を超え、架橋したポリアミン粒子が500から1000までの構成粒子からなり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、および/またはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。
【０２１５】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子が 式 III あるいは式 IVによるポリマーから成り、また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500  μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の75体積パーセントから100体積パーセントが -14/+50のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が -12/+35のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセント が -45のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 および/または 架橋したポリアミン粒子の平均メッシュサイズが -18/+30である粒度分布を有し、この架橋したポリアミン粒子の中間グレー値が190を超え、また 60分に於けるその競合的なリン酸塩結合能力が1.2 mmol/g を超える。
【０２１６】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子が 式 III あるいは式 IVによるポリマーから成り、また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500  μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の75体積パーセントから100体積パーセントが -14/+50のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が -12/+35のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセント が -45のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 および/または 架橋したポリアミン粒子の平均メッシュサイズが -18/+30である粒度分布を有し、この架橋したポリアミン粒子の60分に於ける競合的なリン酸塩結合能力が1.2 mmol/g を超え、架橋したポリアミン粒子が500から1000までの構成粒子からなり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、および/またはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。
【０２１７】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子が 式 III あるいは式 IVによるポリマーから成り、また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500  μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の75体積パーセントから100体積パーセントが -14/+50のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が -12/+35のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセント が -45のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 および/または 架橋したポリアミン粒子の平均メッシュサイズが -18/+30である粒度分布を有し、この架橋したポリアミン粒子の中間グレー値が190を超え、この架橋したポリアミン粒子の60分に於ける競合的なリン酸塩結合能力が1.2 mmol/g を超え、架橋したポリアミン粒子が500から1000までの構成粒子からなり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、および/またはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。
【０２１８】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子が 式 III あるいは式 IVによるポリマーから成り、この架橋したポリアミン粒子の中間グレー値が190を超え、架橋したポリアミン粒子が500から1000までの構成粒子からなり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、および/またはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。
【０２１９】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子が 式 III あるいは式 IVによるポリマーから成り、この架橋したポリアミン粒子の中間グレー値が190を超え、また 60分に於けるその競合的なリン酸塩結合能力が1.2 mmol/g を超える。
【０２２０】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子が 式 III あるいは式 IVによるポリマーから成り、この架橋したポリアミン粒子の中間グレー値が190を超え、この架橋したポリアミン粒子の60分に於ける競合的なリン酸塩結合能力が1.2 mmol/g を超え、架橋したポリアミン粒子が500から1000までの構成粒子からなり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、および/またはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。
【０２２１】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子が 式 III あるいは式 IVによるポリマーから成り、架橋したポリアミン粒子が500から1000までの構成粒子からなり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、および/またはd50値は70 μmから120 μmまでの間であり、この架橋したポリアミン粒子の60分に於ける競合的なリン酸塩結合能力が1.2 mmol/g を超える。
【０２２２】
いくつかの実施例においては、架橋したポリアミン粒子が 9.0 重量パーセントから10重量パーセント（具体的には、9.5 重量パーセントから 重量パーセント）のエピクロロヒドリンにより架橋した ポリアリルアミンから成り、このポリアリルアミンにおいてはポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩 あるいは炭酸塩 の形態であり、また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有する。
【０２２３】
いくつかの実施例においては、架橋したポリアミン粒子が 9.0 重量パーセントから10重量パーセント（具体的には、9.5 重量パーセントから 重量パーセント）のエピクロロヒドリンにより架橋した ポリアリルアミンから成り、このポリアリルアミンにおいてはポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩 あるいは炭酸塩 の形態であり、また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、この架橋したポリアミン粒子の中間グレー値が190を超える。
【０２２４】
いくつかの実施例においては、架橋したポリアミン粒子が 9.0 重量パーセントから10重量パーセント（具体的には、9.5 重量パーセントから 重量パーセント）のエピクロロヒドリンにより架橋した ポリアリルアミンから成り、このポリアリルアミンにおいてはポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩 あるいは炭酸塩 の形態であり、また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子が500から1000までの構成粒子からなり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、および／またはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。
【０２２５】
いくつかの実施例においては、架橋したポリアミン粒子が 9.0 重量パーセントから10重量パーセント（具体的には、9.5 重量パーセントから 重量パーセント）のエピクロロヒドリンにより架橋した ポリアリルアミンから成り、このポリアリルアミンにおいてはポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩 あるいは炭酸塩 の形態であり、また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、この架橋したポリアミン粒子の60分に於ける競合的なリン酸塩結合能力が1.2 mmol/g を超える。
【０２２６】
いくつかの実施例においては、架橋したポリアミン粒子が 9.0 重量パーセントから10重量パーセント（具体的には、9.5 重量パーセントから 重量パーセント）のエピクロロヒドリンにより架橋した ポリアリルアミンから成り、このポリアリルアミンにおいてはポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩 あるいは炭酸塩 の形態であり、また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、この架橋したポリアミン粒子の中間グレー値が190を超えるか、架橋したポリアミン粒子が500から1000までの構成粒子からなり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、および／またはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。
【０２２７】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子 は、 9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（具体的には、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンから成り、これにおいては、架橋したポリアミン粒子は、塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有し、これにおいてはさらに、 架橋したポリアミン粒子の 中間グレー値が 190を超え、60分に於ける競合的なリン酸塩結合能力 が1.2 mmol/g を超える。  
【０２２８】
いくつかの実施例においては、架橋したポリアミン粒子が 9.0 重量パーセントから10重量パーセント（具体的には、9.5 重量パーセントから 重量パーセント）のエピクロロヒドリンにより架橋した ポリアリルアミンから成り、このポリアリルアミンにおいてはポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩 あるいは炭酸塩 の形態であり、また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、60分に於ける競合的なリン酸塩結合能力 が1.2 mmol/g を超えるか、架橋したポリアミン粒子が500から1000までの構成粒子からなり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、および／またはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。  
【０２２９】
いくつかの実施例においては、架橋したポリアミン粒子が 9.0 重量パーセントから10重量パーセント（具体的には、9.5 重量パーセントから 重量パーセント）のエピクロロヒドリンにより架橋した ポリアリルアミンから成り、このポリアリルアミンにおいてはポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩 あるいは炭酸塩 の形態であり、また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の 中間グレー値が 190を超え、60分に於ける競合的なリン酸塩結合能力 が1.2 mmol/g を超えるか、架橋したポリアミン粒子が500から1000までの構成粒子からなり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、および／またはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。  
【０２３０】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子が 式 Iおよび/または式 IIによるポリマーから成り、（式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、Hあるいはリンクである）による繰り返し単位から成り、架橋したポリアミン粒子が 9.0 重量パーセントから10重量パーセント（具体的には、9.5 重量パーセントから 重量パーセント）のエピクロロヒドリンにより架橋した ポリアリルアミンから成り、このポリアリルアミンにおいてはポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩 あるいは炭酸塩 の形態であり、また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有する。
【０２３１】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子が式 Iおよび/または式 IIによるポリマーから成り、（式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、Hあるいはリンクである）による繰り返し単位から成り、架橋したポリアミン粒子が 9.0 重量パーセントから10重量パーセント（具体的には、9.5 重量パーセントから 重量パーセント）のエピクロロヒドリンにより架橋した ポリアリルアミンから成り、このポリアリルアミンにおいてはポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩 あるいは炭酸塩 の形態であり、また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の 中間グレー値が 190を超える。
【０２３２】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子が式 Iおよび/または式 IIによるポリマーから成り、（式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、Hあるいはリンクである）による繰り返し単位から成り、架橋したポリアミン粒子が 9.0 重量パーセントから10重量パーセント（具体的には、9.5 重量パーセントから 重量パーセント）のエピクロロヒドリンにより架橋した ポリアリルアミンから成り、このポリアリルアミンにおいてはポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩 あるいは炭酸塩 の形態であり、また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子が500から1000までの構成粒子からなり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、および／またはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。  
【０２３３】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子が式 Iおよび/または式 IIによるポリマーから成り、（式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、Hあるいはリンクである）による繰り返し単位から成り、架橋したポリアミン粒子が 9.0 重量パーセントから10重量パーセント（具体的には、9.5 重量パーセントから 重量パーセント）のエピクロロヒドリンにより架橋した ポリアリルアミンから成り、このポリアリルアミンにおいてはポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩 あるいは炭酸塩 の形態であり、また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、60分に於ける競合的なリン酸塩結合能力 が1.2 mmol/g を超える。
【０２３４】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子が式 Iおよび/または式 IIによるポリマーから成り、（式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、Hあるいはリンクである）による繰り返し単位から成り、架橋したポリアミン粒子が 9.0 重量パーセントから10重量パーセント（具体的には、9.5 重量パーセントから 重量パーセント）のエピクロロヒドリンにより架橋した ポリアリルアミンから成り、このポリアリルアミンにおいてはポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩 あるいは炭酸塩 の形態であり、また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の 中間グレー値が 190を超え、架橋したポリアミン粒子が500から1000までの構成粒子からなり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、および／またはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。
【０２３５】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子が式 Iおよび/または式 IIによるポリマーから成り、（式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、Hあるいはリンクである）による繰り返し単位から成り、9.0 重量パーセントから10重量パーセント（具体的には、9.5 重量パーセントから 重量パーセント）のエピクロロヒドリンにより架橋した ポリアリルアミンから成り、このポリアリルアミンにおいてはポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩 あるいは炭酸塩 の形態であり、また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の 中間グレー値が 190を超え、60分に於ける競合的なリン酸塩結合能力 が1.2 mmol/g を超える。
【０２３６】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子が式 Iおよび/または式 IIによるポリマーから成り、（式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、Hあるいはリンクである）による繰り返し単位から成り、9.0 重量パーセントから10重量パーセント（具体的には、9.5 重量パーセントから 重量パーセント）のエピクロロヒドリンにより架橋した ポリアリルアミンから成り、このポリアリルアミンにおいてはポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩 あるいは炭酸塩 の形態であり、また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、60分に於ける競合的なリン酸塩結合能力 が1.2 mmol/g を超え、架橋したポリアミン粒子が500から1000までの構成粒子からなり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、および／またはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。
【０２３７】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子が式 Iおよび/または式 IIによるポリマーから成り、（式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、Hあるいはリンクである）による繰り返し単位から成り、9.0 重量パーセントから10重量パーセント（具体的には、9.5 重量パーセントから 重量パーセント）のエピクロロヒドリンにより架橋した ポリアリルアミンから成り、このポリアリルアミンにおいてはポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩 あるいは炭酸塩 の形態であり、また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350  μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100  μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675  μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の 中間グレー値が 190を超え、60分に於ける競合的なリン酸塩結合能力 が1.2 mmol/g を超えるか、架橋したポリアミン粒子が500から1000までの構成粒子からなり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、および／またはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。
【０２３８】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子 は、式 I  および/または 式 II （式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、Hあるいはリンクである）による繰り返し単位から成り、9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（具体的には、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリン架橋剤と架橋しており、塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、酸安定性を有する。この酸安定性は、酸（例えば、1N HCl）で処理した後の硬化処理済の粒子（例えば、乾燥後、60 °C で３週間、あるいは110 °C で４時間硬化させた）の粒子サイズを、酸で処理した硬化していない架橋ポリアミン粒子と比較することにより以下のごとく測定することができる：酸処理後に硬化処理した架橋ポリアミン粒子のサイズが、酸処理後に硬化未処理の架橋ポリアミン粒子のサイズ の1.5 倍を超える倍率（例えば、1.7 倍）である。
【０２３９】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子 は、式 I  および/または 式 II （式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、Hあるいはリンクである）による繰り返し単位から成り、9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（具体的には、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリン架橋剤と架橋しており、塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、酸安定性を有する。この酸安定性は、酸（例えば、1N HCl）で処理した後の硬化処理済の粒子（例えば、乾燥後、60 °C で３週間、あるいは110 °C で４時間硬化させた）の粒子サイズを、酸で処理した硬化していない架橋ポリアミン粒子と比較することにより以下のごとく測定することができる：酸処理後に硬化処理した架橋ポリアミン粒子のサイズが、酸処理後に硬化未処理の架橋ポリアミン粒子のサイズ の1.5 倍を超える倍率（例えば、1.7 倍）であって、 硬化処理 の体積加重平均 が、(酸中) 湿式粒径分布試験法により、300 μmから 450 μm までの間である。 
【０２４０】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子 は、式 I  および/または 式 II （式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、Hあるいはリンクである）による繰り返し単位から成り、9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（具体的には、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリン架橋剤と架橋しており、塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、酸安定性を有する。この酸安定性は、酸（例えば、1N HCl）で処理した後の硬化処理済の粒子（例えば、乾燥後、60 °C で３週間、あるいは110 °C で４時間硬化させた）の粒子サイズを、酸で処理した硬化していない架橋ポリアミン粒子と比較することにより以下のごとく測定することができる：酸処理後に硬化処理した架橋ポリアミン粒子のサイズが、酸処理後に硬化未処理の架橋ポリアミン粒子のサイズ の1.5 倍を超える倍率（例えば、1.7 倍）であって、 硬化処理 の体積加重平均 が、 湿式粒径分布試験法により、750 μmから 900 μm までの間である。 
【０２４１】
いくつかの実施例においては、 乾燥炭酸セベラマ粒子を、LOD35％超（具体的には、40から50の間）まで再水和物化し、 任意でコミルで粉砕してから乾燥機（例えば強制エアーオーブンなど）に入れ、100°C から 120 °Cの温度で3時間から5時間（ LOD が20％から35％に間になるまで）、任意で窒素パージし、定期的に撹拌しながら乾燥させる。 その後、粒子をコミルにより1450 μm から 1650 μm のスクリーンを付けて粉砕する。 さらに、 LOD が5％未満（具体的には、 LOD が2.5％未満）になるまで乾燥させる。 粒子は、望みのあるいは指定の粒径を得るまで（すなわちd10 値が500 を超える値、たとえば、 520 μm から 600μmまでの間の粒径を有する粒子を得るまで、 d90 値が1000 を超える値、たとえば、 1200 μm から 1500μmまでの間の粒径を有する粒子を得るまで、および/または d50 値が700 を超える値、たとえば、 750 μm から 1000μmまでの間の粒径を有する粒子を得るまで）、篩にかけてから、さらに任意で硬化させてもよい。いくつかの実施例においては、 篩にかけた粒子を強制エアーオーブンで、90°C から 120 °Cの温度で約3時間から6時間 乾燥させている。
【０２４２】
いくつかの実施例においては、 作製プロセスで得られた50％を超えるLODを有する  乾燥炭酸セベラマゲルを、LOD が20％から35％の間（具体的には、 LOD が28％から32％の間）になるまで篩にかけ、その後、粒子をコミルにより1450 μm から 1650 μm のスクリーンを付けて粉砕する。100°C から 120 °Cの温度で3時間から5時間（ LOD が20％から35％に間になるまで）、任意で窒素パージし、定期的に撹拌しながら乾燥させる。 その後、粒子をコミルにより1450 μm から 1650 μm のスクリーンを付けて粉砕する。 さらに、 LOD が5％未満（具体的には、 LOD が2.5％未満）になるまで乾燥させる。 粒子は、望みのあるいは指定の粒径を得るまで（すなわちd10 値が500 を超える値、たとえば、 520 μm から 600μmまでの間の粒径を有する粒子を得るまで、 d90 値が1000 を超える値、たとえば、 1200 μm から 1500μmまでの間の粒径を有する粒子を得るまで、および/または d50 値が700 を超える値、たとえば、 750 μm から 1000μmまでの間の粒径を有する粒子を得るまで）、篩にかけてから、さらに任意で硬化させてもよい。いくつかの実施例においては、 篩にかけた粒子を強制エアーオーブンで、90°C から 120 °Cの温度で約3時間から6時間 乾燥させている。
【０２４３】
いくつかの実施例においては、 乾燥炭酸セベラマ粒子を、LOD35％超（具体的には、40から50の間）まで再水和物化し、 任意でコミルで粉砕してから乾燥機（例えばエアーオーブンなど）に入れ、100°C から 120 °Cの温度で3時間から5時間（ LOD が20％から35％に間になるまで）、任意で窒素パージし、定期的に撹拌しながら乾燥させる。 その後、粒子をコミルにより1450 μm から 1650 μm のスクリーンを付けて粉砕する。 さらに、 LOD が5％未満（具体的には、 LOD が2.5％未満）になるまで乾燥させる。 粒子は、望みのあるいは指定の粒径を得るまで（すなわちd10 値が500 を超える値、たとえば、 520 μm から 600μmまでの間の粒径を有する粒子を得るまで、 d90 値が1000 を超える値、たとえば、 1200 μm から 1500μmまでの間の粒径を有する粒子を得るまで、および/または d50 値が700 を超える値、たとえば、 750 μm から 1000μmまでの間の粒径を有する粒子を得るまで）、篩にかけてから、さらに任意で硬化させてもよい。いくつかの実施例においては、 篩にかけた粒子を強制エアーオーブンで、90°C から 120 °Cの温度で約3時間から6時間 乾燥させている。
【０２４４】
いくつかの実施例においては、 乾燥炭酸セベラマ粒子を、LOD35％超（具体的には、40から50の間）まで再水和物化し、 任意でコミルで粉砕してから乾燥機（例えばエアーオーブンなど）に入れ、100°C から 120 °Cの温度で3時間から5時間（ LOD が20％から35％に間になるまで）、任意で窒素パージし、定期的に撹拌しながら乾燥させる。 その後、粒子をコミルにより1450 μm から 1650 μm のスクリーンを付けて粉砕する。 さらに、 LOD が5％未満（具体的には、 LOD が2.5％未満）になるまで乾燥させる。 粒子は、望みのあるいは指定の粒径を得るまで（すなわちd10 値が500 を超える値、たとえば、 520 μm から 600μmまでの間の粒径を有する粒子を得るまで、 d90 値が1000 を超える値、たとえば、 1200 μm から 1500μmまでの間の粒径を有する粒子を得るまで、および/または d50 値が700 を超える値、たとえば、 750 μm から 1000μmまでの間の粒径を有する粒子を得るまで）、篩にかけてから、さらに任意で硬化させてもよい。いくつかの実施例においては、 篩にかけた粒子を強制エアーオーブンで、90°C から 120 °Cの温度で約3時間から6時間 乾燥させている。
【０２４５】
硬化済みの粒子は、（酸中における）湿式粒径分布試験方法で測定した場合に、350 μm を超える（具体的には、 375 μmを超え、 400 μmを超え、 425 μmを超え、450 μmを超え、 475 μmを超えているか、あるいは425 μm から 750 μm までの間の）体積加重平均 粒径を有していてよい。 粒子は、付加的にあるいは代替え的に、（リン酸緩衝液中における）湿式粒径分布試験方法で測定した場合に、500 μm を超える（具体的には、 525 μmを超え、 550 μmを超え、 575 μmを超え、600 μmを超え、 625 μmを超え、650 μmを超え、675 μmを超え、700 μmを超えているか、あるいは600  μm から 800 μm までの間の）体積加重平均 粒径を有していてよい。 
【０２４６】
いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子 は、式 I  および/または 式 II （式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、Hあるいはリンクである）による繰り返し単位から成り、9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（具体的には、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリン架橋剤と架橋しており、塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、酸安定性を有する。構成粒子は、乾燥粒粒子の粒径分布が d10 値で 20 μm から 70 μm までの間、 d90 値で 150 μm から 400  μm までの間、 およびまたは d50 値で 70 μm から 120  μm までの間である。いくつかの実施例においては、 乾燥炭酸セベラマ粒子を、LOD35％超（具体的には、40から50の間）まで再水和物化し、 任意でコミルで粉砕してから乾燥機（例えばエアーオーブンなど）に入れ、100°C から 120 °Cの温度で3時間から5時間（ LOD が20％から35％に間になるまで）、任意で窒素パージし、定期的に撹拌しながら乾燥させる。 その後、粒子をコミルにより1450 μm から 1650 μm のスクリーンを付けて粉砕する。 さらに、 LOD が5％未満（具体的には、 LOD が2.5％未満）になるまで乾燥させる。 粒子は、望みのあるいは指定の粒径を得るまで（すなわちd10 値が500 を超える値、たとえば、 520 μm から 600μmまでの間の粒径を有する粒子を得るまで、 d90 値が1000 を超える値、たとえば、 1200 μm から 1500μmまでの間の粒径を有する粒子を得るまで、および/または d50 値が700 を超える値、たとえば、 750 μm から 1000μmまでの間の粒径を有する粒子を得るまで）、篩にかけてから、さらに任意で硬化させてもよい。いくつかの実施例においては、 篩にかけた粒子を強制エアーオーブンで、90°C から 120 °Cの温度で約3時間から6時間 乾燥させている。 これらの粒子を、その後、錠剤の70重量パーセント（例えば、75重量パーセントから85重量パーセントまでの間）を成すコア錠剤に成形する。錠剤は、任意でコーティングを施してもよい。コーティングを施した錠剤は、750 mgを超える重さ（例えば、775 mg から 825 mg までの間の重さ）で、 体積加重平均 が400 μm から1200 μm までの間（例えば、500 μm を超える値）の乾燥粒子を有する。
【０２４７】
いくつかの実施例においては、 775 mg から 825 mg までの間の架橋したポリアミン粒子から成るコーティングを施した錠剤は、 式 I およびまたは 式 II （式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、H あるいはリンクである）による繰り返し単位から成る硬化架橋ポリアミン粒子から形成されており、 9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（具体的には、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリン架橋剤と架橋しており、 塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、これらの粒子には、体積加重平均 が400 μm から 1200 μm まで（例えば、500 μm）である乾燥粒子がある[grammar mistake in original]。 構成粒子は、乾燥粒粒子の粒径分布が d10 値で 20 μm から 70 μm までの間、 d90 値で 150 μm から 400  μm までの間、 およびまたは d50 値で 70 μm から 120  μm までの間である。 いくつかの実施例においては、 乾燥炭酸セベラマ粒子を、LOD35％超（具体的には、40から50の間）まで再水和物化し、 任意でコミルで粉砕してから乾燥機（例えばエアーオーブンなど）に入れ、100°C から 120 °Cの温度で3時間から5時間（ LOD が20％から35％に間になるまで）、任意で窒素パージし、定期的に撹拌しながら乾燥させる。その後、粒子をコミルにより1450 μm から 1650 μm のスクリーンを付けて粉砕する。さらに、LOD が5％未満（具体的には、 LOD が2％未満）になるまで乾燥させる。 粒子は、望みのあるいは指定の粒径を得るまで（すなわちd10 値が500 を超える値、たとえば、 520 μm から 600μmまでの間の粒径を有する粒子を得るまで、 d90 値が1000 を超える値、たとえば、 1200 μm から 1500μmまでの間の粒径を有する粒子を得るまで、および/または d50 値が700 を超える値、たとえば、 750 μm から 1000μmまでの間の粒径を有する粒子を得るまで）、篩にかけてから、さらに任意で硬化させてもよい。いくつかの実施例においては、 篩にかけた粒子を強制エアーオーブンで、90°C から 120 °Cの温度で約3時間から6時間 乾燥させている。 これらの粒子を、その後、錠剤の70重量パーセント（例えば、75重量パーセントから85重量パーセントまでの間）を成すコア錠剤に成形する。錠剤は、任意でコーティングを施してもよい。コーティングを施した錠剤は、錠剤溶解粒径分布試験方法に従いリン酸緩衝液中に溶解させると、 400 μm から625 μmまでの間の体積加重平均 を有する。
【０２４８】
いくつかの実施例においては、 775 mg から 825 mg までの間の架橋したポリアミン粒子から成るコーティングを施した錠剤は、 式 I およびまたは 式 II （式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、H あるいはリンクである）による繰り返し単位から成る硬化架橋ポリアミン粒子から形成されており、 9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（具体的には、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリン架橋剤と架橋しており、 塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、これらの粒子には、体積加重平均 が575 μm以上、これらの粒子を、その後、錠剤の70重量パーセント（例えば、75重量パーセントから85重量パーセントまでの間）を成すコア錠剤に成形する。錠剤は、任意でコーティングを施してもよい。コーティングを施した錠剤は、錠剤溶解粒径分布試験方法に従いリン酸緩衝液中に溶解させると、 430 μm から575 μmまでの間の体積加重平均 を有する。
【０２４９】
いくつかの実施例においては、 775 mg から 825 mg までの間の架橋したポリアミン粒子から成るコーティングを施した錠剤は、 式 I およびまたは 式 II （式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、H あるいはリンクである）による繰り返し単位から成る硬化架橋ポリアミン粒子から形成されており、 9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（具体的には、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリン架橋剤と架橋しており、 塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、これらの粒子には、体積加重平均 が575 μm以上、これらの粒子を、その後、錠剤の70重量パーセント（例えば、75重量パーセントから85重量パーセントまでの間）を成すコア錠剤に成形する。錠剤は、任意でコーティングを施してもよい。コーティングを施した錠剤は、錠剤溶解粒径分布試験方法に従いリン酸緩衝液中に溶解させると、 325 μm から550 μmまでの間の体積加重平均 を有する。
【０２５０】
いくつかの実施例においては、 775 mg から 825 mg までの間の架橋したポリアミン粒子から成るコーティングを施した錠剤は、 式 I およびまたは 式 II （式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、H あるいはリンクである）による繰り返し単位から成る硬化架橋ポリアミン粒子から形成されており、 9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（具体的には、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリン架橋剤と架橋しており、 塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、これらの粒子には、体積加重平均 が575 μm以上、これらの粒子を、その後、錠剤の70重量パーセント（例えば、75重量パーセントから85重量パーセントまでの間）を成すコア錠剤に成形する。錠剤は、任意でコーティングを施してもよい。コーティングを施した錠剤は、錠剤溶解粒径分布試験方法に従いリン酸緩衝液中に溶解させると、 325 μm から550 μmまでの間の体積加重平均 を有する。コーティングを施した錠剤は、錠剤溶解粒径分布試験方法に従いリン酸緩衝液中に溶解させると、430 μm から575 μmまでの間の体積加重平均 を有する。
【０２５１】
いくつかの実施例においては、 775 mg から 825 mg までの間の架橋したポリアミン粒子から成るコーティングを施した錠剤は、 式 I およびまたは 式 II （式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、H あるいはリンクである）による繰り返し単位から成る硬化架橋ポリアミン粒子から形成されており、 9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（具体的には、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリン架橋剤と架橋しており、 塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、これらの粒子には、体積加重平均 が575 μm以上、これらの粒子を、その後、錠剤の70重量パーセント（例えば、75重量パーセントから85重量パーセントまでの間）を成すコア錠剤に成形する。錠剤は、任意でコーティングを施してもよい。コーティングを施した錠剤は、錠剤溶解粒径分布試験方法に従いリン酸緩衝液中に溶解させると、 325 μm から550 μmまでの間の体積加重平均 を有する。コーティングを施した錠剤は、錠剤溶解粒径分布試験方法に従いリン酸緩衝液中に溶解させると、475μm から625 μmまでの間の体積加重平均 を有する。
【０２５２】
いくつかの実施例においては、 775 mg から 825 mg までの間の架橋したポリアミン粒子から成るコーティングを施した錠剤は、 式 I およびまたは 式 II （式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、H あるいはリンクである）による繰り返し単位から成る硬化架橋ポリアミン粒子から形成されており、 9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（具体的には、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリン架橋剤と架橋しており、 塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、これらの粒子には、体積加重平均 が575 μm以上、これらの粒子を、その後、錠剤の70重量パーセント（例えば、75重量パーセントから85重量パーセントまでの間）を成すコア錠剤に成形する。錠剤は、任意でコーティングを施してもよい。コーティングを施した錠剤は、錠剤溶解粒径分布試験方法に従いリン酸緩衝液中に溶解させると、 475 μm から625 μmまでの間の体積加重平均 を有する。
【０２５３】
いくつかの実施例においては、 775 mg から 825 mg までの間の架橋したポリアミン粒子から成るコーティングを施した錠剤は、 式 I およびまたは 式 II （式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、H あるいはリンクである）による繰り返し単位から成る硬化架橋ポリアミン粒子から形成されており、 9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（具体的には、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリン架橋剤と架橋しており、 塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、これらの粒子には、体積加重平均 が575 μm以上、これらの粒子を、その後、錠剤の70重量パーセント（例えば、75重量パーセントから85重量パーセントまでの間）を成すコア錠剤に成形する。錠剤は、任意でコーティングを施してもよい。コーティングを施した錠剤は、錠剤溶解粒径分布試験方法に従いリン酸緩衝液中に溶解させると、475 μm から625 μmまでの間の体積加重平均 を有する。
【０２５４】
いくつかの実施例においては、 775 mg から 825 mg までの間の架橋したポリアミン粒子から成るコーティングを施した錠剤は、 式 I およびまたは 式 II （式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、H あるいはリンクである）による繰り返し単位から成る硬化架橋ポリアミン粒子から形成されており、 9.0 重量パーセント から10 重量パーセント（具体的には、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリン架橋剤と架橋しており、 塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、これらの粒子には、体積加重平均 が575 μm以上 いくつかの実施例においては、 硬化処理を施した粒子は、アリルアミン ppm 値が0.4 から1.0までの間 （例えば、0.5 から.85までの間で、具体的には 0.6 および 0.75）である。 いくつかの実施例においては、 硬化処理を施した粒子は、%水溶性オリゴマーが1.0%未満（例えば、0.5%未満で、具体的には0.1%あるいは0.05%）であり、 真の密度が１立方センチメートルあたり1.0 g から2 g （例えば、１立方センチメートルあたり1.0 から 1.5 ）であり、 タップ密度が1 mlあたり0.25 から 1 g （例えば、 1 mlあたり 0.4 から 0.6 g ）であり、 嵩密度が 1 mlあたり0.20 から 0.8 g （例えば、1 mlあたり0.2 から 0.4 g ）であり、pHが 9 から 10（例えば、 9.3 から9.7）であり、 DSCガラス移行温度が50°C から 65°C （例えば、 55°C から 60°C）であり、 および/または競合的リン酸塩結合が 1.70 mmol/g から 3.2 mmol/g （例えば、 1.80 mmol/g ）である。これらの粒子を、その後、錠剤の70重量パーセント（例えば、75重量パーセントから85重量パーセントまでの間）を成すコア錠剤に成形する。錠剤は、任意でコーティングを施してもよい。コーティングを施した錠剤は、（酸中における）錠剤溶解粒径分布試験方法に従いリン酸緩衝液中に溶解させると、 325 μm から550 μmまでの間の体積加重平均 を有する。コーティングを施した錠剤は、錠剤溶解粒径分布試験方法に従いリン酸緩衝液中に溶解させると、430μm から575 μmまでの間の体積加重平均 を有する。
【０２５５】
本発明の１つの態様は、ポリマーコア及びシェルを含むコア−シェル組成物である。幾つかの実施形態では、ポリマーコアは、本明細書中に記載の架橋ポリアミン粒子を含む。シェル物質は、コア物質に化学的に係留されてもよく、又は物理的にコーティングされてもよい。前者の場合、例えばコアポリマーに係留された活性部位からのリビング重合を使用してシェルポリマーをコアに化学的にグラフトすることにより；界面重縮合などの界面反応、つまりコア粒子表面で起こる化学反応により；及びコア粒子合成中に懸濁化剤としてブロックコポリマーを使用することにより、化学的手段によってコア成分上でシェルを成長させることができる。
【０２５６】
幾つかの実施形態では、界面反応及びブロックポリマーの使用は、化学的方法が用いられる場合に使用される技術である。界面反応経路では、典型的には、コア物質の周囲は、低分子又は巨大分子をコア界面で反応させることにより化学的に修飾される。例えば、架橋ポリアミンコアを、エポキシ、エポキシ、イソシアナート、活性化エステル、又はハライド基などのアミン反応基を含有するポリマーと反応させ、コアの周りに架橋シェルを形成する。
【０２５７】
シェル物質が物理的にコア物質に吸着する場合、溶媒コアセルベーション、流動層スプレーコーター（fluidized bed spray coater）、又は多層乳化処理などのマイクロカプセル化の周知の技術を使用することができる。マイクロカプセル化の１つの方法は、ウルスター構成（Wurster configuration）の流動層スプレーコーターである。さらに別の実施形態では、シェル物質は、口内及び食道内にある間はコアの膨潤を遅延させることにより一時的にしか作用せず、随意には胃又は十二指腸で崩壊する。高度に疎水性で非常に低い液体水透過性の層を生成することによりコアへの水の輸送を妨害するために、シェルを選択してもよい。
【０２５８】
幾つかの実施形態では、シェル物質は、腸内で典型的に見出されるｐＨ領域で負の荷電を保持するポリマーである。例としては、これらに限定されないが、カルボン酸、スルホン酸、ヒドロスルホン、スルファミン酸、リン酸、ヒドロリン酸、ホスホン酸、ヒドロホスホン酸、ホスホロアミド酸、フェノール酸、ボロン酸、及びそれらの組み合わせなどの懸垂酸性基を有するポリマーが含まれる。ポリマーは、プロトン化されていても又はプロトン化されていなくともよく、後者の場合、酸性陰イオンは、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃａ、Ｍｇ、及びＮＨ４などの薬学的に許容される陽イオンで中和することができる。
【０２５９】
シェルポリマーは、直鎖、分岐、超分岐、セグメント化（つまり、骨格ポリマーが、少なくとも１つが懸垂酸性基を含有する隣接ブロックの連続として配置されている）、クシ型の、星型の、又は網状に架橋された完全及び半相互貫入網（ＩＰＮ）のいずれかであってもよい。シェルポリマーは、組成物中では無秩序又はブロック的のいずれかであり、共有結合的に又は物理的にのいずれかでコアに結合されている。そのようなポリマーの例には、これらに限定されないが、アクリル酸ホモポリマー又はコポリマー、メタクリル酸ホモポリマー又はコポリマー、並びにメタクリル酸エステル及びメタクリル酸のコポリマーが含まれる。そのようなコポリマーの例は、商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Rohm GmbH & Co. KG社）として販売されているメタクリル酸メチル及びメタクリル酸のコポリマー並びにアクリル酸エチル及びメタクリル酸のコポリマーであり、それらの例にはＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５及びＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００（メチルメタクリル酸エステル−メタクリル酸（１：１）コポリマー、Degussa/Rohm社）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０−Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ  １００−５５、及びＥｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ  ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ  １００（メチルメタクリル酸エステル−メタクリル酸（２：１）コポリマー）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＬＤ―５５（エチルアクリル酸エステル−メタクリル酸（１：１）コポリマー）、商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ及びＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳとして販売されている四級アンモニウム基を有するアクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルのコポリマー、並びに商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０−Ｄとして販売されている、いかなる官能基も有していない中性エステル分散体が含まれる。
【０２６０】
追加的なシェルポリマーには、以下のものが含まれる：ポリ（スチレンスルホン酸エステル）、ポリアクリル酸（複数可）；カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、商品名ＨＰ−５０及びＨＰ−５５（Shin-Etsu Chemical Co., Ltd社）として販売されているようなフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、エチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース（methylcelluose）、ヒドロキシルエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシルエチルエチルセルロース、及びヒドロキシプロピルエチルセルロースなどのセルロース誘導体、及び薄膜コーティング配合に有用なセルロースエーテルなどのセルロース誘導体、酢酸フタル酸ポリビニル（polyvinyl acetate phthalate）、カラゲナン、アルギン酸エステル、又はポリ（メタクリル酸）エステル、アクリル／マレイン酸コポリマー、スチレン／マレイン酸ポリマー、イタコン酸／アクリルコポリマー、及びフマル酸／アクリル酸コポリマー、商品名ＡＥＡ（三共株式会社）として販売されているポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メチルビニルエーテル／マレイン酸コポリマー、及びシェラック。
【０２６１】
幾つかの実施形態では、シェルポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５及びＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００（メチルメタクリル酸エステル−メタクリル酸（１：１）コポリマー、Degussa/Rohm社）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９３４（ポリアクリル酸、Noveon社）、Ｃ−ＡＰ  ＮＦ（酢酸フタル酸セルロース−Eastman社）、Ｅａｓｔａｃｒｙｌ（メタクリル酸エステル−Eastman社）、カラゲナン及びアルギン酸エステル（FMC Biopolymer社）、Ａｎｙｃｏａｔ−Ｐ（Samsung Fine Chemicals社−ＨＰＭＣフタレート）、又はＡｑｕａｌｏｎ（カルボキシメチルセルロース−Hercules社）、メチルビニルエーテル／マレイン酸コポリマー（Gantrez社）、及びスチレン／マレイン酸（ＳＭＡ）などの薬学的に許容されるポリマーの中から選択される。
【０２６２】
シェルは、様々な方法によりコーティングすることができる。１つの実施形態では、シェル物質は、活性賦形剤として薬物製剤ステップで添加され、例えばシェル物質は、粉末として固形製剤に含まれていてもよく、架橋ポリアミン及び他の賦形剤と物理的に混合され、随意には顆粒化され、圧縮されて錠剤を形成する。したがって、幾つかの実施形態では、シェル物質は、薬物製品中でコア物質を包み込んでいる必要はない。例えば、酸性シェルポリマーは、錠剤、カプセル剤、ゲル剤、液剤、ウエハー剤、押出剤（extrudates）などの形態で製剤されたコアと一緒に添加してもよく、その後シェルポリマーは、薬物製品が口内、食道、又は最終的には作用部位、つまり胃腸管で平衡化されている間に、溶解してコア周囲のシェルコーティングとして均一に分布することができる。
【０２６３】
幾つかの実施形態では、シェルは、シェルポリマーの薄層である。この層は、コア物質表面の多価陰イオンの分子層であってもよい。コアの重量比は、約０．０００１％から約３０％の間であってもよく、好ましくは、約０．１％から約５％の間などの約０．０１％から約５％の間を含む。
【０２６４】
シェルポリマーは、コア細孔容積内に自由には浸透せず、コア表面から溶出もしないような最少分子量を有する。幾つかの実施形態では、シェル酸性ポリマーの分子量（Ｍｗ）は、約５０００ｇ／モルを超えるなどの約１０００ｇ／モルを超えているか、又は約２０，０００ｇ／モルを超えてさえいる。
【０２６５】
シェル物質の陰イオン性電荷密度（使用環境において一般的に存在する）は、２ｍＥｑ／ｇ〜１５ｍＥｑ／ｇなどの０．５ｍＥｑ／ｇから２２ｍＥｑ／ｇの間であってもよい。コーティング処理が、剤形製造の一部として架橋ポリアミン粒子上のシェルを形成するために使用される場合、医薬品工業の当業者に公知である手順を適用可能である。１つの実施形態では、シェルは、流動層コーター（ウルスターコーター）で形成される。代替的実施形態では、シェルは、制御された沈殿又はコアセルベーション（coascervation）により形成され、そこでは架橋アミンポリマー粒子が高分子溶液に懸濁され、架橋アミンポリマー粒子上へのポリマーの沈殿又はコーティングを誘導するような方法で溶媒特性が変更される。
【０２６６】
好適なコーティング処理には、医薬品工業で典型的に使用される手順が含まれる。典型的には、コーティング法の選択は、これらに限定されないが、シェル物質の形態（バルク、溶液、乳濁液、懸濁液、融解物）、並びにコア物質の形態及び性質（球状ビーズ、不整形など）、及びに堆積されるシェルの量を含む多数のパラメーターにより決定される。加えて、コアは、１つ又は複数のシェルでコーティングされてもよく、多層又は交互に重なった層のシェルを含んでいてもよい。
【０２６７】
「リン酸不均衡障害」という用語は、本明細書中で使用される場合、体内のリンの存在レベルが異常である状態を指す。リン酸不均衡障害の１つの例には、高リン酸血症が含まれる。「高リン酸血症」という用語は、本明細書中で使用される場合、リン元素が高レベルで体内に存在する状態を指す。典型的には、患者は、血中リン酸塩レベルが、例えば血液の１デシリットル当たり約４．０又は４．５ミリグラムを超えている、例えば約５．５ｍｇ／ｄｌを超えているなどの約５．０ｍｇ／ｄｌを超えている、例えば６．０ｍｇ／ｄｌを超えている場合に、高リン酸血症と診断されることが多く、および／または患者は、例えば正常の約２０％未満などの重度に障害性の糸球体ろ過率を示す。本発明は、末期腎疾患の高リン酸血症を罹患しており、透析治療（例えば、血液透析又は腹膜透析）を受けている患者を治療するためにも使用することができる。また本発明は、慢性腎疾患（ＣＫＤ）を治療するために、透析を受けているＣＫＤ患者及び透析患者を治療するために使用することができ、それには上記のいずれかの予防的治療が含まれる。
【０２６８】
本発明の方法、ポリマー、架橋ポリアミン粒子、組成物、及びキットを用いて治療することができる他の疾患には、低カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、カルシトリオールの腎合成低下、低カルシウム血症による痙攣、腎不全、関節、肺、腎臓、結膜（conjuctiva）、及び心筋組織の石灰化を含む軟組織の異所性石灰化が含まれ、それらには上記のいずれかの予防的治療が含まれる。
【０２６９】
本明細書中に記載の架橋ポリアミン粒子及び組成物は、他の治療、例えばリン摂取の食事管理、透析、無機金属塩、および／または他の高分子樹脂を使用する治療の補助として使用することができる。
【０２７０】
本発明の組成物は、塩化物、重炭酸塩、シュウ酸塩、及び胆汁酸を胃腸管から除去するためにも有用である。シュウ酸化合物又はイオンを除去する架橋ポリアミン粒子は、腎石形成のリスクを増加させる高シュウ酸症又は高シュウ酸尿症などのシュウ酸不均衡障害の治療に使用を見出す。塩素化合物又はイオンを除去する架橋ポリアミン粒子は、例えばアシドーシス、胸やけ、胃酸逆流疾患、胃酸過多、又は胃炎の治療に使用を見出す。幾つかの実施形態では、本発明の組成物は、脂肪酸、ビリルビン、及び関連化合物の除去に有用である。幾つかの実施形態は、タンパク質、核酸のような高分子量分子、ビタミン、又は細胞残屑に結合して除去することもできる。
【０２７１】
本発明は、動物を治療するための方法、医薬組成物、及びキットを供給する。「動物」又は「動物対象体」又は「患者」という用語は、本明細書中で使用される場合、ヒト、並びに他の哺乳類（例えば、イヌ若しくはネコ、又はブタ、ヤギ、ウシ、及びウマなどの家畜動物の治療などの獣医学的治療では）及びニワトリなどのような他の家畜動物を含む。本発明の１つの実施形態は、有効量の本明細書中に記載の架橋ポリアミン粒子の投与により、動物の胃、小腸、又は大腸などの胃腸管から、有機リン酸エステル又はリン酸塩などのリン含有化合物を除去する方法である。
【０２７２】
「治療する」という用語及びその文法的等価表現は、本明細書中で使用される場合、治療上の有益性および／または予防上の有益性を達成することを含む。治療上の有益性とは、治療中の根本的障害の根絶、寛解、又は予防を意味する。例えば、高リン酸血症患者では、治療上の有益性には、根底にある高リン酸血症の根絶又は寛解が含まれる。また、治療上の有益性は、患者がまだ根本的障害に罹患している可能性があるにもかかわらず患者に改善が観察されるような、根本的障害に関連する生理学的症状の１つ又は複数の根絶、寛解、又は予防により達成される。例えば、本明細書中に記載の架橋ポリアミン粒子を、腎不全および／または高リン酸血症を罹患している患者に投与することは、患者の血清リン酸塩レベルが減少する場合だけでなく、異所性石灰化及び腎骨形成異常（renal osteodistrophy）のような腎不全および／または高リン酸血症に伴う他の障害に関して患者に改善が観察される場合にも治療上の有益性を提供する。予防上の有益性の場合、例えば、架橋ポリアミン粒子は、たとえ高リン酸血症と診断されていなくとも、高リン酸血症を発症するリスクのある患者に、又は高リン酸血症の生理学的症状の１つ又は複数を訴えている患者に、投与することができる。
【０２７３】
組成物は、例えばリン酸塩の血清レベルを正常レベル又は正常レベル付近へと、例えば健常患者の正常レベルの１０％以内のレベルへと変化させることにより、対象体の血清リン酸塩を制御するためにも使用することができる。
【０２７４】
本発明の他の実施形態は、架橋ポリアミン粒子又は架橋ポリアミン粒子の薬学的に許容される塩の少なくとも１つ、及び１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体、並びに随意には追加的な治療薬を含む医薬組成物に関する。組成物は、製剤前に凍結乾燥又は減圧下若しくは乾燥器で乾燥されてもよい。
【０２７５】
賦形剤又は担体は、製剤の他の成分と適合性であるという意味で、及びその受容個体に有害でないという意味で「許容される」。製剤は、単位剤形で便利に提供することができ、任意の好適な方法により調製することができる。本方法は、典型的には、架橋アミンポリマーと賦形剤又は担体との均一で密接な結合をもたらすことなどにより、賦形剤又は担体と作用剤との結合をもたらすステップと、その後必要に応じて、産物をその単位用量に分割するステップとを含む。
【０２７６】
本発明の医薬組成物は、架橋ポリアミン粒子が、有効量で、つまり治療上および／または予防上の有益性を達成ために有効な量で存在する組成物を含む。特定の応用についての実際の有効量は、患者（例えば、年齢、体重など）、治療中の状態、及び投与経路に依存するだろう。
【０２７７】
動物の架橋ポリアミン粒子の用量は、治療中の疾患、投与経路、及び治療中の動物の身体的特徴に依存するだろう。幾つかの実施形態における、治療的使用および／または予防的使用のいずれかのそのような用量レベルは、約１ｇｍ／日から約３０ｇｍ／日まで、例えば、約２ｇｍ／日から約２０ｇｍ／日まで、約２ｇｍ／日から約１０ｇｍ／日まで、約３ｇｍ／日から約９ｇｍ／日まで、約３ｇｍ／日から約８ｇｍ／日まで、約３ｇｍ／日から約７ｇｍ／日、約３ｇｍ／日から約６ｇｍ／日まで、約３ｇｍ／日から約５ｇｍ／日まで、約４ｇｍ／日から約７ｇｍ／日、又は約４ｇｍ／日から約６ｇｍ／日までであってもよい。本明細書中に記載の架橋アミンポリマーの用量は、約５０ｇｍ／日未満、約４０ｇｍ／日未満、約３０ｇｍ／日未満、約２０ｇｍ／日未満、及び約１０ｇｍ／日未満であってもよい。
【０２７８】
典型的には、架橋ポリアミン粒子は、食前に、又は食後に、又は食事と共に投与することができる。本明細書中で使用される場合、「食前」又は「食後」は、典型的には、それぞれ食事の開始又は終了の２時間以内、好ましくは１時間以内、より好ましくは３０分以内、最も好ましくは１０分以内である。
【０２７９】
一般的には、架橋ポリアミン粒子は、食事と共に投与されることが好ましい。幾つかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子は、１日１回、１日２回、又は１日３回投与することができる。幾つかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子は、最も大きな食事と共に１日１回投与される。
【０２８０】
好ましくは、架橋ポリアミン粒子は、治療上および／または予防的上の有益性のために使用されてもよく、単独で又は医薬組成物の形態で投与することができる。医薬組成物は、架橋ポリアミン粒子、１つ又は複数の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤、及び随意には追加的な治療薬を含む。例えば、本発明の架橋ポリアミン粒子は、治療中の状態に依存して、他の活性医薬品と共投与することができる。共投与することができる医薬品の例には、これらに限定されないが、以下のものが含まれる：
【０２８１】
その他のリン酸塩金属封鎖剤は、薬剤的に許容できるランタン、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム、鉄、及び亜鉛化合物、例えば酢酸塩、炭酸塩、酸化物、水酸化物、クエン酸塩、アルギン酸塩、並びにそれらのケト酸を含む。
【０２８２】
カルシウム化合物には炭酸カルシウム、酢酸塩（例えばフォスロ酢酸カルシウム錠）、クエン酸塩、アルギン酸塩、及びケト酸がある。
【０２８３】
アルミニウムを材料としたリン酸塩金属封鎖剤としては、例えばアムフォジェル（Amphogel）水酸化アルミニウムジェルがある。
【０２８４】
ランタニド化合物としては、例えば炭酸ランタン（フォスレノール）がある。
【０２８５】
本発明での使用に適したその他のリン酸塩金属封鎖剤としては薬剤的に許容できるマグネシウム化合物がある。薬剤的に許容できる様々なマグネシウム化合物の例は、２００５年１１月８日に出願された米国仮出願６０／７３４，５９３号に記載されており、この出願の全文は、参照することにより本願に組み入れられたものとする。特に適した例としては、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ハロゲン化マグネシウム（例えばフッ化マグネシウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、及びヨウ化マグネシウム）、マグネシウムアルコキシド（例えばマグネシウムエトキシド及びマグネシウムイソプロポキシド）、炭酸マグネシウム、重炭酸マグネシウム、ギ酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、有機酸のマグネシウム塩、例えばフマル酸、マレイン酸、アクリル酸、メタクリル酸、イタコン酸、及びスチレンスルホン酸、並びにそれらの組み合わせが挙げられる。
【０２８６】
併用投与に適したその他のリン酸塩金属封鎖剤としては、２００５年１２月２９日に出願されたPCT出願、PCT／US２００５／０４７５８２号に記載されている薬剤的に許容できる様々な亜鉛化合物の例があり、この出願の全文は、参照することにより本願に組み入れられたものとする。特に適した薬剤的に許容できる亜鉛化合物の例としては、臭化亜鉛、カプリル酸亜鉛、炭酸亜鉛、塩化亜鉛、クエン酸亜鉛、ギ酸亜鉛、ヘキサフルオロケイ酸亜鉛、ヨウ素酸亜鉛、ヨウ化亜鉛、ヨウ化亜鉛デンプン、乳酸亜鉛、硝酸亜鉛、オレイン酸亜鉛、シュウ酸亜鉛、酸化亜鉛、カラミン（わずかな量の酸化鉄を含む酸化亜鉛）、p-フェノールスルホン酸亜鉛、プロピオン酸亜鉛、サリチル酸亜鉛、ケイ酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、硫酸亜鉛、硫化亜鉛、タンニン酸亜鉛、酒石酸亜鉛、吉草酸亜鉛、及びエチレンビス（ジチオカルバミン酸）亜鉛などが挙げられる。その他の例としてはポリ（アクリル酸亜鉛）などがある。
【０２８７】
上述のどのリン酸塩金属封鎖剤について述べる場合にも、混合物、多形体、及びそれらの溶媒和化合物が包含されるものである。
【０２８８】
本発明のいくつかの実施形態においては、上述のリン酸塩金属封鎖剤の混合物が薬剤的に許容できる第二鉄又は第一鉄鉄塩との組み合わせで使用される場合もある。
【０２８９】
その他の実施形態においては、本発明の架橋ポリアミン粒子との組み合わせで使用されるリン酸塩金属封鎖剤は薬剤的に許容できるマグネシウム化合物ではない。さらに他の実施形態においては、薬剤的に許容できる架橋ポリアミン粒子との組み合わせで使用されるリン酸塩金属封鎖剤は、薬剤的に許容できる亜鉛化合物ではない。
【０２９０】
本発明はまた、架橋ポリアミン粒子とリン酸塩輸送阻害剤又はアルカリフォスファターゼ阻害剤との組み合わせによる併用療法を対象とした方法と医薬組成物をも含む。また、架橋ポリアミン粒子の混合物はリン酸塩輸送阻害剤又はアルカリフォスファターゼ阻害剤と共に用いられる。
【０２９１】
リン酸塩輸送阻害剤の適した例は同時係属米国出願第２００４／００１９１１３号及び第２００４／００１９０２０号、その他にWO２００４／０８５４４８号で見られ、これら出願の全文は参照することにより本願に組み入れられたものとする。
【０２９２】
アルカリフォスファターゼ（ALP）阻害剤の例は例えば、米国特許第５，９４８，６３０号に見られ、この出願の全文は参照することにより本願に組み入れられたものとする。アルカリフォスファターゼ阻害剤の例としては、オルトリン酸塩、ヒ酸塩、L-フェニルアラニン、L-ホモアルギニン、テトラミゾール、レバミソール、L-p-ブロモテトラミゾール、5,6-ジヒドロ-6-(2-ナフチル)イミダゾ-[2,1-b]チアゾール、及びそれらの誘導体などが挙げられる。好ましい阻害剤としては、レバミソール、ブロモテトラミゾール、及び5,6-ジヒドロ-6-(2-ナフチル)イミダゾ-[2,1-b]チアゾール、並びにそれらの誘導体などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２９３】
併用投与としては、同じ剤形の２種類の薬剤の同時投与、異なった剤形の薬剤の同時投与、及び個別投与が含まれてもよい。例えば高リン血症の治療には、架橋ポリアミン粒子が高リン血症による低カルシウム血症の治療に使用されるカルシウム塩と共に併用投与される場合がある。
【０２９４】
本発明の医薬組成物は、錠剤、チュアブル錠、小袋、スラリー、食品処方、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハース、チューインガム、又は薬用キャンディーとして製剤され得る。
【０２９５】
架橋ポリアミン粒子又は架橋ポリアミン粒子を含む医薬組成物は経口投与されるのが好ましい。適した方法、媒体、賦形剤、及び担体の具体例は、例えばレミントンの薬学第１９版（Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19th ed.）に記載されており、その内容は参照することにより本願に組み入れられたものとする。
【０２９６】
本発明に従って使用される医薬組成物は、薬剤として使用され得る活性化架橋ポリアミン粒子の準備過程を容易にする賦形剤及び助剤を含む１つ以上の生理学的に許容できる担体を用いて従来の方法で製剤され得る。適切な製剤は選択された投与法に依存する。医薬組成物を準備するために適した技術は当業者に周知である。
【０２９７】
本発明のいくつかの形態においては、通常は賦形剤によってなされる力学的及び熱的特性を架橋ポリアミン粒子が提供するため、製剤に必要とされるそれら賦形剤の量が低減される。いくつかの実施形態においては、架橋ポリアミン粒子が組成物の約３０重量％より多くを占め、例えば約４０重量％より多く、約５０重量％より多く、好ましくは約６０重量％より多く、約７０重量％より多く、さらに好ましくは約８０重量％より多く、約８５重量％より多く、約９０重量％より多く、約９５重量％より多く、又は約９９重量％より多く、例えば組成物の約８０重量％から約９９重量％、又は約８０重量％から約９５重量％であり、残りは適した賦形剤で占められる。
【０２９８】
いくつかの実施形態においては、組成物の投与形態は１つの錠剤又は複数の錠剤である。いくつかの実施形態においては、錠剤の圧縮率は架橋ポリアミン粒子の水和の度合い（水分含量）に強く依存する。好ましくは、架橋ポリアミン粒子の水分含量は重量で約５％以上であり、より好ましくは水分含量は重量で約５％から約９％であり、さらに好ましくは重量で約７％である。水和している架橋ポリアミン粒子が使用されている実施形態においては、水和水は架橋ポリアミン粒子の構成物だと理解される。
【０２９９】
錠剤はさらに１つ以上の当業者に周知の賦形剤、例えば硬化剤、圧縮助剤、流動促進剤、潤滑剤、及び希釈剤を含んでいてもよい。適した賦形剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ショ糖、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、タルク、微結晶セルロース（例えばKG-１０００）、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、微結晶セルロース（セルロース誘導体）、乳糖、及びデンプンなどが挙げられる。
【０３００】
いくつかの実施形態においては、錠剤は（１）架橋ポリアミン粒子を求められる湿度レベルまで水和、又は乾燥させる行程、（２）架橋ポリアミン粒子をいずれかの賦形剤と混合する行程、及び（３）混合物を錠剤又は錠剤の核を形成する従来の錠剤化技術によって圧縮する行程、を含む方法によって準備され得る。いくつかの実施形態においては、錠剤や錠剤の核はその後さらにコーティングなどの処理をされる場合がある。
【０３０１】
いくつかの実施形態においては、本発明は例えば上述の架橋ポリアミン粒子を含む錠剤のような、安定した飲み下せるコーティングされた錠剤に関わる。１つの実施形態においては、コーティング組成物はセルロース誘導体及び可塑剤を含む。セルロース誘導体は、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）である。セルロース誘導体は水溶液として存在してもよい。適したヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液としては、低粘度のHPMCおよび／または高粘度のHPMCを含むものが挙げられる。さらに、適したセルロース誘導体としては、フィルムコーティング製剤に有用なセルロースエステルなどが挙げられる。可塑剤は例えば、ジアセチル化モノグリセリドのようなアセチル化モノグリセリドであり得る。コーティング組成物はさらに、錠剤を求められる色にコーティングするために選択された色素を含んでいてもよい。例えば白色のコーティングを施すためには、二酸化チタンのような白色色素が選択され得る。
【０３０２】
１つの実施形態においては、本発明のコーティングされた錠剤は、上述したような錠剤の核に、溶媒、溶媒に溶解した又は懸濁した少なくとも１つのコーティング剤、及び任意で１つ以上の可塑剤を含むコーティング溶液組成物を接触させる行程を含む方法によって準備され得る。他の実施形態においては、コーティングは４０重量％から６５重量％の部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、および／または２０重量％から４０重量％のタルク、および／または１０重量％から２０重量％のマクロゲル（Macrogel）および／またはポリエチレングリコール、および／または１から５重量％のポリソルベート８０を含んでいてもよい。溶媒は水か水性の緩衝液のような水性溶媒、又は混合された水性／有機溶媒であることが好ましい。好ましいコーティング剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体を含む。通常、適したコーティングがコーティング剤を形成するまで錠剤の核に沈着したことを意味する、錠剤の核の重量が約４％から約６％の範囲で増加するまで、錠剤の核はコーティング溶液と接触させられる。
【０３０３】
本発明のいくつかの組成物において有用な、他の薬剤的な賦形剤としては、微結晶セルロース、カルボポール、プロビドン、水、及びキサンタンゴムのような結合剤、マンニトール、キシリトール、マルトデキストリン、フルクトース、又はソルビトールのような香料、植物由来の脂肪酸のような潤滑剤、及び、任意にクロスカルメロースナトリウム、ゲランガム、低置換ヒドロキシプロピルエーテル化されたセルロース、デンプングリコール酸ナトリウムのような崩壊剤が挙げられる。これらの添加物やその他の適した成分は当業者に周知である。例えばゲナーロ編、レミントンの薬学第１９版（Gennaro A R (Ed.), Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19th ed.）を参照のこと。
【０３０４】
いくつかの実施形態において架橋ポリアミン粒子は、上記で論じられたような錠剤および／またはコーティングされた錠剤に形成され得る。これら錠剤の硬度は３００Nより大きく、例えば３５０Nより大きく、３７５Nから６００N、４００Nから５５０N、又は４２５Nから５００Nである。
【０３０５】
１つの実施形態においては、架橋ポリアミン粒子と賦形剤が密接に混合している固溶体を形成するために、架橋ポリアミン粒子はマンニトール、ソルボース及びショ糖のような高Tg／高融点で低分子量の賦形剤と共に、予備形成される。押し出し、噴霧乾燥、冷風乾燥、凍結乾燥、又は湿式造粒のような混合方法が有用である。示差走査熱量測定や動的機械分析のような既知の物理学的方法によって混合レベルが表示される。
【０３０６】
いくつかの実施形態において本発明の架橋ポリアミン粒子は、液剤の形の医薬組成物として提供される。いくつかの実施形態においては、医薬組成物は適した液状の賦形剤中に分散した架橋ポリアミン粒子を含む。適した液状の賦形剤は当業者に周知である。例えばレミントンの薬学（Remington’s Pharmaceutical Sciences）を参照のこと。
【０３０７】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、水もしくは他の摂取可能な液体と混合して飲料（溶液もしくは懸濁液）として経口投与することができる、小袋として包装された粉末製剤の形態であってよい。このような製剤が患者に対して食感および食味などの許容される特性を確実に提供するために、薬学的に許容されるアニオン性安定剤を製剤中に含めることができる。
【０３０８】
好適なアニオン性安定剤の例としては、アニオン性ポリマー、たとえば：アニオン性ポリペプチド、アニオン性ポリサッカリド、または１つもしくは複数のアニオン性モノマーのポリマー、たとえばマンヌロン酸、グルロン酸、アクリル酸、メタクリル酸、グルクロン酸、グルタミン酸あるいはこれらの組み合わせのポリマー、およびそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。アニオン性ポリマーの他の例としては、セルロース、たとえばカルボキシアルキルセルロースまたはこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。アニオン性ポリマーは、２以上の前記のアニオン性モノマーのホモポリマーもしくはコポリマーであってよい。あるいは、アニオン性コポリマーとしては、１つもしくは複数のアニオン性モノマーおよび１つもしくは複数の天然コモノマー、たとえばオレフィン性アニオン性モノマー、たとえばビニルアルコール、アクリルアミド、およびビニルホルムアミドを挙げることができる。
【０３０９】
アニオン性ポリマーの例としては、アルギン酸塩（たとえば、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸マグネシウム、アルギン酸アンモニウム、およびアルギン酸塩のエステル）、カルボキシメチルセルロース、ポリ乳酸、ポリグルタミン酸、ペクチン、キサンタン、カラギーナン、ファーセルラン、アラビアゴム、カラヤゴム、ガッティガム、キャロブガム、およびトラガカントゴムが挙げられる。好ましいアニオン性ポリマーはアルギン酸塩であり、好ましくは、エステル化アルギン酸塩、たとえばアルギン酸塩のＣ２〜Ｃ５−ジオールエステルまたはアルギン酸塩のＣ３〜Ｃ５トリオールエステルである。本明細書において用いられる場合、「エステル化アルギン酸塩」とは、アルギン酸の１つもしくは複数のカルボキシル基がエステル化されたアルギン酸を意味する。アルギン酸塩中の残りのカルボン酸基は、場合によって薬学的に許容される塩として（部分的または完全に）中和される。例えば、プロピレングリコールアルギネートは、カルボキシル基の一部がプロピレングリコールでエステル化され、残りのカルボン酸基が、場合によって薬学的に許容される塩で中和された、アルギン酸のエステルである。さらに好ましくは、アニオン性ポリマーは、エチレングリコールアルギネート、プロピレングリコールアルギネートまたはグリセロールアルギネートであり、プロピレングリコールアルギネートがより好適である。
【実施例】
【０３１０】
調製法Ｉ：架橋ポリアリルアミンカーボネート粒子例（１〜１３）
ストックポリアリルアミン溶液の調製：１４００．００グラムの５０％（ｗ／ｗ）ポリアリルアミン塩酸塩水溶液を、５Ｌのプラスチック瓶中に入れた。２１００グラムの脱イオン（ＤＩ）水を添加し、結果として得られた溶液を約１５分間撹拌した。撹拌しながら、４０％〜５０％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ溶液を、ｐＨ約１０までゆっくりと添加した。結果として得られた溶液を、均一な室温溶液が得られるまで撹拌した。
【０３１１】
架橋ポリアリルアミンの調製：５５３．１グラムのストックポリアリルアミン溶液を１Ｌのビーカー中に入れ、撹拌し、氷浴を用いて０〜５℃の温度まで冷却した。８．４ｍｌのエピクロロヒドリンを添加し、溶液を冷却しながら１時間撹拌した。混合物を室温に戻し、ゲルが形成されるまで撹拌し、この時点で、混合物を室温で１７〜１８時間放置した。
【０３１２】
架橋ポリアリルアミン（カーボネート）粒子の調製：１７〜１８時間の最後に、ゲルを手作業で粉々にし、湿式粉砕して構成粒子サイズに関して所望のｄ５０にし、ＤＩ水で希釈し、濾過した。懸濁されたゲルについて１ミリジーメンス／ｃｍ３（ｍＳ／ｃｍ３）以下の伝導率が確立されるまで、繰り返しゲルを洗浄し、濾過し、この時点で、ゲルを濾過した。濾過された物質をＤＩ水中に懸濁させた。４０％〜５０％（ｗ／ｗ）のＮａＯＨ水溶液を用いて、懸濁液のｐＨを約１３に調節した。さらに、懸濁されたゲルについて１ｍＳ／ｃｍ３以下の伝導率が確立されるまで、繰り返し物質を濾過し、ＤＩ水中に再懸濁させた。９．０〜９．９のｐＨが得られるまで、ドライアイスを懸濁液中に入れた。ゲルを濾過し、一定重量が得られるまで強制空気オーブン中６０℃で乾燥させ（典型的には、１５〜２１時間）、灰白色固体ゲルを得た。灰白色固体ゲルを強制空気オーブンから取り出し、Ｆｒｉｔｓｃｈグラインダーを用いて粉砕および／または篩別して、所望のサイズにし、架橋ポリアリルアミンカーボネート粒子を得た。
【０３１３】
非競合的／競合的リン酸塩結合能
調製法Ｉで調製した様々なサイズのポリマー粒子のリン酸塩結合を、競合するイオンの非存在かおよび競合するイオンの存在下、試験手順で詳細に記載した手順にしたがって試験した。試験した粒子サイズを、標準的メッシュサイズを有する各シーブを通過した粒子（「−」）または各シーブによって留められた粒子（「＋」）に基づいて決定した。例えば、−５０／＋８０と表示されるサイズを有する粒子は、５０（＜２９７μｍ）メッシュのシーブを通過したが、８０（＞１７７μｍ）メッシュのシーブを通過しなかった。リン酸塩結合試験の結果を下記表１および２に示す。
【表１】
2011506448.tif 000010
【表２】
2011506448.tif 000011
【０３１４】
競合的リン酸塩結合能の時間および粒子サイズ依存性
調製法Ｉから得られた様々なサイズの架橋ポリアリルアミン粒子の結合リン酸塩の時間依存性を、下記の試験法の項で詳細で記載するような競合的リン酸塩結合試験で試験し、ＲＥＮＡＧＥＬ（登録商標）と比較した。結果を下記表３に示す：
【表３】
2011506448.tif 000012
【０３１５】
調製法ＩＩ：架橋ポリアリルアミンカーボネート粒子（実施例１４〜１９）
以下の手順の変更以外は調製法Ｉにおいてと同様にして、ポリアリルアミンカーボネートを調製した：１）１７〜１８時間の最後で、室温架橋ポリアリルアミンゲルを、構成粒子サイズになるよう湿式粉砕をせず、その代わりに手作業で粉々にし、ＤＩ水で希釈し、濾過し；そして２）灰白色固体ゲルを強制空気オーブンから取り出し、硬表面にポテトマッシャーを押しつけて粉砕して、架橋ポリアリルアミンカーボネート粒子を得た。これらの粒子を、２０および５０メッシュのシーブを用いて表４Ａに記載するサイズを有する凝集粒子に分別した。
【０３１６】
調製法ＩＩＩ：架橋ポリアリルアミンカーボネート粒子（実施例２０〜２１）
以下の手順の変更以外は調製法ＩＩにおいてと同様にして、ポリアリルアミンカーボネートを調製した：エピクロロヒドリンを添加する際のポリアリルアミンストック溶液は、０〜５℃ではなく室温であった。
【０３１７】
調製法ＩＶ：架橋ポリアリルアミンカーボネート粒子（実施例２２〜２７）
表４Ａおよび４Ｂで構成粒子サイズとして記載される、９０μｍの平均粒子サイズを有するセベラマーカーボネート６６０ｇを、１２ＬのＤＩ水中に懸濁させ、オーバーヘッドスターラーを用いて１８時間撹拌した。結果として得られたゲルを真空下でフィルター上に集め、トレイ中に入れ、強制空気オーブン中、６５℃で１７時間乾燥した。乾燥固体ゲルを強制空気オーブンから取り出し、電気グラインダーを用いて粉砕して、架橋ポリアリルアミンカーボネート粒子を得た。これらの粒子を、２０および５０メッシュのシーブを用いて表４Ａに記載するサイズを有する粒子に分別した。
【０３１８】
調製法Ｖ：架橋ポリアリルアミンカーボネート粒子（実施例２８〜３３および５０〜５４）
以下の手順の変更以外は調製法Ｉにおいてと同様にして、ポリアリルアミンカーボネートを調製した：１）１７〜１８時間の最後に、ゲルを手作業で分割し、Ｗａｒｉｎｇ（登録商標）ＨＧＢＳＳブレンダー（型番ＨＧＢＳＳＳＳ６）を用いて１４秒間湿式粉砕した。湿式粉砕ブレンドから得られる主な粒子のサイズを、表４Ａおよび４Ｂ中、構成粒子サイズとして記載する。これらの粒子をＤＩ水で希釈し、濾過した。２）乾燥された固体灰白色ゲルを強制空気オーブンから取り出し、表に示すように（Ａ）ポテトマッシャー、（Ｂ）乳鉢および乳棒、または（Ｃ）パルス電気コーヒーグラインダーを用いて粉砕して、架橋ポリアリルアミンカーボネート粒子を得た。これらの粒子を、２０および５０メッシュのシーブを用いて、表４Ａおよび４Ｂに記載するサイズを有する粒子に分別した。
【０３１９】
調製法ＶＩ：微粒子から形成された架橋ポリアリルアミンカーボネート粒子（実施例３４）
以下の手順の変更以外は調製法Ｖにおいてと同様にして、ポリアリルアミンカーボネートを調製した：調製法Ｖから得られるシーブを通過した微粒子をＤＩ水中に懸濁させ、撹拌した。結果として得られたゲルを濾過し、トレイ中に入れ、強制空気オーブン中、６５℃で１７時間乾燥した。乾燥された固体ゲルを強制空気オーブンから取り出し、電気コーヒーグラインダーを用いて粉砕して、架橋ポリアリルアミンカーボネート粒子を得た。これらの粒子を、２０および５０メッシュのシーブを用いて表４Ａに記載するサイズを有する粒子に分別した。
【０３２０】
調製法ＶＩＩ：ヘプタンの存在下で形成された架橋ポリアリルアミンカーボネート粒子（実施例３５〜３６）
１００ｍｌのジャケット付リアクターに、４０ｇの５０％（ｗ／ｗ）水性ポリアリルアミン塩酸塩および６０ｇの水を入れた。ホモジナイザーを混合物中に挿入し、使用して、５，０００ｒｐｍで２層を混合した。均一化中、１０．６ｇの５０％（ｗ／ｗ）水性水酸化ナトリウムを添加して、ｐＨを約１０に調節した。ｐＨを調節した後、ホモジナイザーを用いて時折撹拌しながら、反応混合物を約３℃まで冷却した。ホモジナイザーを作動させて、１．７ｍｌのエピクロロヒドリン、続いて１０ｍｌのヘプタンをホモジナイザーヘッドに隣接した表面下で溶液中に注入した。５分後、均一化を中断し、磁気撹拌を開始した。反応混合物は半透明になった。エピクロロヒドリン添加の１時間後、反応混合物をゆっくりと室温に戻した。一夜硬化させた後、結果として得られた架橋ポリアリルアミンゲルから７ｍｌのヘプタンが分離し、これを捨てた。ゲルを１ｃｍ３の断片に切り出し、これを８００ｍｌの水中に懸濁させ、１時間撹拌し、次いで濾過した。伝導率が１．０ｍＳ／ｃｍ３より低くなるまで繰り返しゲルを洗浄し、濾過した。ゲルを再懸濁させ、ｐＨが約１３になるまで５０％（ｗ／ｗ）水性ＮａＯＨを添加した。伝導率が１．０ｍＳ／ｃｍ３より低くなるまで、混合物を繰り返し濾過し、洗浄した。さらに、ゲルを再懸濁させ、ｐＨが約９．０〜９．９になるまでドライアイスを混合物にゆっくりと添加した。混合物を濾過し、６０℃の強制空気オーブン中で１６時間乾燥させた。乾燥された架橋ポリアリルアミンカーボネートゲルを、乳鉢および乳棒を用いて粉砕して、架橋ポリアリルアミンカーボネート粒子を得た。これらの粒子を、２０および５０メッシュのシーブを用いて表４Ａに記載するサイズを有する粒子に分別した。
【０３２１】
調製法ＶＩＩＩ：窒素の存在下で形成された架橋ポリアリルアミンカーボネート粒子（実施例３７）
以下の手順の変更以外は調製法ＶＩＩにおいてと同様にして、架橋ポリアリルアミンカーボネート粒子を調製した：１）ヘプタンを添加する代わりに、３ｍｍ開口部を有するガラスピペットを反応混合物中に挿入し、この時点でエピクロロヒドリンを容器の底部付近の地点で添加し、Ｎ２を高流速で混合物に通して、反応混合物の表面を泡立たせ、溶液は多数の細かい気泡で急速に不透明になった；２）一夜硬化後、窒素を止め、ピペットを取り除き、結果として得られた架橋ポリアリルアミンゲルを８００ｍｌの水中に懸濁させ（ゲルをリアクターから取り出した結果としての偶発的凝離以外の凝離はない）、３０分間撹拌し、次いで濾過した。
【０３２２】
調製法ＩＸ：架橋ポリアリルアミンカーボネート粒子（実施例３８〜４４）
１４００．００グラムの５０％（ｗ／ｗ）ポリアリルアミン塩酸塩水溶液を５Ｌのプラスチック瓶中に入れた。２１００グラムのＤＩ水を添加し、結果として得られた溶液を１５分間撹拌した。撹拌しながら、３７０．７６グラムの５０％（ｗ／）水性ＮａＯＨ溶液をゆっくりと添加した。結果として得られた溶液を撹拌し、０℃まで冷却した。８．４ｍｌのエピクロロヒドリンを冷却された溶液に添加し、０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に戻し、ゲルが形成されるまで撹拌し、この時点で、混合物を室温で１７〜１８時間放置した。
【０３２３】
１７〜１８時間の最後に、ゲルを手作業で粉々にし、ＤＩ水で希釈し、結果として得られたスラリーを５Ｌの容器中に注ぎ、ＤＩ水を用いて、容器の残りを満たした。１ｍＳ／ｃｍ３以下の伝導率が確立されるまで、繰り返し物質を濾過し、ＤＩ水中に再懸濁させ、そして濾過した。濾過された物質をＤＩ水中に懸濁させた。４０％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ水溶液を用いて、懸濁液のｐＨを１３．００に調節した。さらに、１ｍＳ／ｃｍ３以下の伝導率が確立されるまで、繰り返し物質を濾過し、ＤＩ水中に再懸濁させ、そして濾過した。続いて、約９．０〜９．９のｐＨが得られるまで、ドライアイスを懸濁液中に入れた。混合物を濾過し、結果として得られたゲルをトレイ中に入れ、強制空気乾燥オーブン中、６５℃で１７時間乾燥させた。乾燥されたゲルをオーブンから取り出し、粉砕し、篩別して、表４Ｂに記載する所望の構成粒子ｄ５０にした。粉砕されたゲルをＤＩ水中に再懸濁させ、濾過し、トレイ中に入れ、強制空気乾燥オーブン中、６５℃で１７時間乾燥させた。乾燥されたゲルをオーブンから取り出し、パルス電気コーヒーグラインダーを用いて粉砕して、架橋ポリアリルアミンカーボネート粒子を得た。これらの粒子を、２０および５０メッシュのシーブを用いて表４Ｂに記載するサイズを有する粒子に分別した。
【０３２４】
調製法Ｘ：架橋ポリアリルアミンカーボネート粒子（実施例４５〜４９）
ポリアリルアミンカーボネートを、乾燥架橋ポリアリルアミンカーボネートゲルの形成まで調製法Ｖにおいてと同様にして調製し、この調製法では、乾燥架橋ポリアリルアミンカーボネートゲルは、パルス電気コーヒーグラインダーを用いて粉砕し、篩別して表４Ｂに記載する構成粒子ｄ５０にした（調製法Ｖにおいてと同様に架橋ポリアリルアミンゲルを炭酸塩化する前の湿式粉砕から得られる粒子に対して）；２）粉砕し、篩別して様々な分布にした後、篩別された架橋ポリアリルアミンカーボネート構成粒子を再懸濁させ、１５時間乾燥させ、パルス電気コーヒーグラインダーを用いて粉砕して、架橋ポリアリルアミンカーボネート粒子を得た。これらの粒子を、２０および５０メッシュのシーブを用いて表４Ｂに記載するサイズを有する粒子に分別した。
【０３２５】
粒子のリン酸塩結合および平均濃淡値
調製法ＩＩ〜Ｘにしたがって調製された架橋ポリアリルアミン粒子（実施例１４〜５０）の、試験法にしたがって測定された構成粒子ｄ５０、競合的リン酸塩結合および平均濃淡値を４Ａおよび４Ｂに示す。
【表４】
2011506448.tif 000013
2011506448.tif 000014
表注釈：
ａ粒子サイズは、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒによって測定し、体積百分率に基づく平均サイズとして記載する。
ｂ粒子サイズを顕微鏡法によって測定し、これは二峰性であり、２つのモードについての平均を記載した。
ｃ粒子サイズをシーブによって測定し、使用した１つもしくは複数のメッシュに相当するサイズ（ミクロン）によって記載する。
ｄ記載した競合的リン酸塩結合は、試験手順にしたがって６０分で測定する。
ＮＤとは、決定されないことを意味する。
【表５】
2011506448.tif 000015
表注：
ａ粒子サイズは、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒによって測定し、体積百分率に基づく平均サイズとして記載する。
ｂ粒子サイズを顕微鏡法によって測定し、二峰性であり、２つのモードについての平均を記載した。
ｃ粒子サイズをシーブによって測定し、使用した１つもしくは複数のメッシュに相当するサイズ（ミクロン）によって記載する。
ｄ記載した競合的リン酸塩結合は、試験手順にしたがって６０分で測定する。
ｅこれらの粒子は前記手順のいずれかを用いて分粒しなかったが、−２０／＋５０のメッシュサイズに分別した。
競合的リン酸塩結合能および胆汁酸結合能の時間および粒子サイズ依存性
【０３２６】
実施例５１から得られる架橋ポリアリルアミンの、試験手順において詳細に記載した手順にしたがって決定された競合的リン酸塩結合能および胆汁酸結合能の時間および粒子サイズ依存性を、実施例Ｂ（９０μｍのｄ５０を有するセベラマーカーボネートの粒子）の競合的リン酸塩結合能および胆汁酸結合能と比較した。結果を下記表５および６に記載する。
【表６】
2011506448.tif 000016
【表７】
2011506448.tif 000017
【０３２７】
インビボ尿リン減少およびインビボ糞便胆汁酸増加
試験手順において詳細に記載する手順にしたがって決定した、実施例５１から得られる０．５重量％架橋ポリアリルアミンのインビボ尿リン減少を、０．５重量％の実施例Ｂのインビボ尿減少、０．５重量％セルロース負の対照（「実施例Ｃ」）および０．２５重量％（「実施例Ｄ」）および０．５重量％（「実施例Ｅ」）のセベラマー塩酸塩（２０μｍ〜１００μｍのｄ５０を有する）と比較した。結果を下記表７に示す。
【０３２８】
試験手順に詳細に記載した手順にしたがって決定された、実施例５２の１重量％、２重量％および４重量％架橋ポリアリルアミンのインビボ糞便胆汁酸増加を、４重量％のセルロース負の対照（「実施例Ｆ」）、１重量％（「実施例Ｇ」）、２重量％（「実施例Ｈ」）および４重量％（「実施例Ｉ」）のセベラマー塩酸塩（２０μｍ〜１００μｍのｄ５０を有する）、ならびに１重量％（「実施例Ｊ」）、２重量％（「実施例Ｋ」）および４重量％（「実施例Ｌ」）のセベラマーカーボネート（９０μｍのｄ５０を有する）と比較した。結果を表８に示す。
【表８】
2011506448.tif 000018
【表９】
2011506448.tif 000019
【０３２９】
粒子酸安定性（実施例５３および５４）
架橋ポリアリルアミン（カーボネート）粒子の調製：２ロットの架橋ポリアリルアミンを調製法Ｉ（すなわち、ストックポリアリルアミン溶液の調製および架橋ポリアリルアミンの調製）にしたがって調製した。１７〜１８時間の最後に、ゲルの各ロットを手作業で分割し、Ｗａｒｉｎｇ（登録商標）ＨＧＢＳＳブレンダー（型番ＨＧＢＳＳＳＳ６）を用いて１４秒間湿式粉砕し、水で希釈し、濾過した。各ロットのゲルの粒子を、懸濁されたゲルについて１ミリジーメンス／ｃｍ３（ｍＳ／ｃｍ３）以下の伝導率が確立されるまで、繰り返し洗浄し、濾過し、この時点で、ゲルを濾過した。濾過された物質をＤＩ水中に懸濁させた。４０％〜５０％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ水溶液を用いて、懸濁液のｐＨを約１３に調節した。さらに、懸濁されたゲルについて１ｍＳ／ｃｍ３以下の伝導率が確立されるまで、繰り返し、物質を濾過し、ＤＩ水中に再懸濁させた。９．０〜９．９のｐＨが得られるまで、ドライアイスを懸濁液中に入れた。ゲルを濾過し、一定重量が得られるまで強制空気オーブン中６０℃で乾燥（典型的には、１５〜２１時間）させて、灰白色固体ゲルを得た。灰白色固体ゲルを強制空気オーブンから取り出し、乳鉢および乳棒を用いて粉砕して、下記表９および１０に記載する特性を有する架橋ポリアリルアミンカーボネート粒子を得た。
【０３３０】
粒子サイズ安定性
実施例５３および５４から得られる架橋ポリアミンの試料を、調製プロセスの最終工程後、すなわちｔ＝０および非硬化粒子および硬化粒子（すなわち、６０℃オーブン中で３週間保持した粒子）の両方の酸処理後に、試験手順の湿潤粒子サイズおよび分布（酸中）試験法にしたがって採取し、下記表９に示す。
【表１０】
2011506448.tif 000020
【０３３１】
競合的リン酸塩結合安定性
実施例５３および５４から得られる架橋ポリアミンの試料（非熱処理（すなわち、時間ｔ＝０）および硬化（６０℃で３週間後の粒子））を、試験手順で詳細に記載した手順にしたがい、０．２ＮのＨＣｌ中で１時間の処理前および処理後に、競合的リン酸塩結合について試験した。結果を下記表１０に、酸処理されていない試料に対する、酸処理された試料において保持された競合的リン酸塩結合（％）とともに記載する。
【表１１】
2011506448.tif 000021
【０３３２】
低温乾燥
実施例５５：平均粒子サイズ９０μｍの炭酸セベラマーの成分粒子１０ｇを５０ｍｌの水で水和し、検査手順に記載された％乾燥時損失（％ＬＯＤ）について試料を検査し、８２％の％ＬＯＤを生じた。この湿潤炭酸セベラマーを１．４ｍｍのふるいを用いてふるい分けた。第１の部分を室温で７日間、乾燥機中でＰ２Ｏ５を乾燥剤として用いて乾燥させた。乾燥後、この材料を酸処理し、２５０ｍｇの乾燥材料を５ｍｌ（１Ｎ  ＨＣｌ）中に入れ、オービタルシェーカー上で、室温で２時間混合した。得られた材料は完全に粉々になっていた。ふるい分けた湿潤炭酸セベラマーの第２の部分を、（室温で７日間乾燥させる代わりに）、１ｃｍの床高を有する、強制空気加熱炉内の乾燥トレー上で、１１０℃で４時間乾燥させた。その後、この材料を上記のように酸処理し、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒで測定した場合に、３３６μｍの体積加重平均（ＶＷＭ）径を有する粒子を生じた。
【０３３３】
実施例５６＆５７：平均粒子サイズ９０μｍの炭酸セベラマーの成分粒子１０ｇを５０ｍｌの水で水和し、検査手順に記載された％乾燥時損失（％ＬＯＤ）について試料を検査し、８２％の％ＬＯＤを生じた。この湿潤材料を１．４ｍｍのふるいを用いてふるい分けた。２つ別々の試料（実施例５６と実施例５７）を採取した。これらの試料を、１ｃｍの床高を有する乾燥トレー上に置くことによって別々に乾燥させ、１１０℃で、窒素パージによる４００〜５００ｍｂａｒの真空下、約０．５時間毎に５０ｒｐｍで３０秒間撹拌しながら、実施例５６については４時間、実施例５７については１時間だけ乾燥させた。この時点で、試料材料は、１．２％の％ＬＯＤ（実施例５６）および２．１％の％ＬＯＤ（実施例５７）を有していた。実施例５７はまた、２０．７の％カルボネートを有していた。その後、これらの試料を-２０／＋５０メッシュのふるいに通した。（酸中の）湿潤粒子のサイズと分布の検査方法に従って、実施例５６および実施例５７の２００ｍｇのふるい分けた部分の体積加重平均を測定し、６２２μｍ（実施例５６）と４００μｍ（実施例５７）であることが記録された。各試料についての別々のふるい分けた部分の６０分と１２０分における競合的リン酸結合を検査した。乾燥材料の各試料についてのさらなるふるい分けた部分を酸処理し、粒子を０．２Ｎ  ＨＣｌ中に入れ、オービタルシェーカー上で２時間混合し、その時点で、競合的リン酸結合を６０分と１２０分で測定した。材料を加熱せず、１ｃｍの床高を有する乾燥トレー上に置き、６０℃を超えない温度で、材料が３未満の％ＬＯＤを有するまで（約１６〜１７時間）、窒素パージによる４００〜５００ｍｂａｒの真空下、約０．５時間毎に５０ｒｐｍで３０秒間撹拌しながら、乾燥させたことを除き、同一のやり方で調製される参照標準の対応する競合的リン酸結合測定結果とともに、検査の結果を表１１に示す。
【表１２】
2011506448.tif 000022
表注：*正規化した値は、実測値を参照値で割ること（すなわち、実測値／参照値）によって算出される。
【０３３４】
収率と酸安定性に対する水和の効果
実施例５８〜６１：平均粒子サイズ９０μｍの炭酸セベラマーの成分粒子１０ｇをさまざまな量の水で水和し、表１２に示す％ＬＯＤを有する試料を得た。この湿潤材料を１．４ｍｍのふるいを用いてふるい分けた。このふるい分けた試料を、１ｃｍの床高を有する乾燥トレー中に置き、１１０℃で４時間、窒素パージによる４００〜５００ｍｂａｒの真空下、約０．５時間毎に５０ｒｐｍで３０秒間撹拌しながら乾燥させた。この乾燥材料をふるい分け、重量で-２０／＋５０メッシュの粒子サイズを有する粒子の収率を各実施例について測定した。各実施例についてのふるい分けた材料の一部の６０分と１２０分における競合的リン酸結合を検査した。各実施例からのさらなる試料を酸処理し、粒子を０．２Ｎ  ＨＣｌ中に入れ、オービタルシェーカー上で２時間混合し、その時点で、競合的リン酸結合を６０分と１２０分で測定した。検査の結果を表１２に示す。
【表１３】
2011506448.tif 000023
【０３３５】
実施例６２：一度も乾燥させていない８０％ＬＯＤの炭酸セベラマーゲルを、以下の手順に従って乾燥させた。この湿潤材料を１３００ｒｐｍで８１３μｍのふるいで湿潤共粉砕した。共粉砕した後、この試料材料を、入口空気温度６５℃、４０立方フィート／分（ＣＦＭ）の流動床乾燥機の中で、約３０％ＬＯＤになるまで（約７０分）乾燥させた。その後、これを、１３００ｒｐｍで１５７５μｍのふるいで再度共粉砕した。その後、この材料を、Ｌｉｔｔｌｅｆｏｒｄ  Ｄａｙ製の乾燥機（モデルＭ５）の中に置き、１１０℃で、約２〜３％ＬＯＤになるまで４時間、窒素パージによる４００〜５００ｍｂａｒの真空下、約０．５時間毎に５０ｒｐｍで３０秒間撹拌しながら乾燥させた。この乾燥材料を、-２０／＋５０メッシュのふるいに通してふるい分けた。その後、ふるい分けた粒子の一部を、Ｌｉｔｔｌｅｆｏｒｄ  Ｄａｙ製の乾燥機（モデルＭ５）中、１１０℃で４時間、窒素パージによる４００〜５００ｍｂａｒの真空下、約０．５時間毎に５０ｒｐｍで３０秒間撹拌しながら硬化させた。未硬化状態と硬化状態の両方における試料の測定された特性を表１３Ａに示す。
【０３３６】
実施例６２に示された方法に従って、さらなる試料を調製した。これらの試料の特性を表１３Ｂに示す。
【表１４】
2011506448.tif 000024
*表注：体積加重平均は、（酸中の）湿潤粒子のサイズと分布の検査方法に従って測定された。
【表１５】
2011506448.tif 000025
*表注：体積加重平均は、（酸中の）湿潤粒子のサイズと分布の検査方法に従って測定された。
【０３３７】
実施例６３：一度も乾燥させていない８０％ＬＯＤの炭酸セベラマーゲルを、以下の手順に従って乾燥させた。この材料を、Ｌｉｔｔｌｅｆｏｒｄ  Ｄａｙ製の乾燥機（モデルＭ５）の中に置き、１１０℃で約６．５時間（約３０％ＬＯＤ）、窒素パージによる４００〜５００ｍｂａｒの真空下、３０ｒｐｍで絶えず撹拌しながら乾燥させた。その後、これを１３００ｒｐｍで１５７５μｍのふるいで共粉砕した。この粉砕試料を、Ｌｉｔｔｌｅｆｏｒｄ  Ｄａｙ製の乾燥機（モデルＭ５）の中に置き、１１０℃で約２〜３％ＬＯＤになるまで４時間、窒素パージによる４００〜５００ｍｂａｒの真空下、３０ｒｐｍで絶えず撹拌しながら乾燥させた。この乾燥材料を-２０／＋５０メッシュのふるいに通してふるい分けた。その後、ふるい分けた粒子の一部を、Ｌｉｔｔｌｅｆｏｒｄ  Ｄａｙ製の乾燥機（モデルＭ５）中、１１０℃で４時間、窒素パージによる４００〜５００ｍｂａｒの真空下、約０．５時間毎に５０ｒｐｍで３０秒間撹拌しながら硬化した。１１０℃さらに２時間（合計６時間）硬化されるように、さらなる部分を乾燥機の中に維持した。未硬化状態と硬化状態の両方における試料の測定された特性を表１４Ａに示す。
【０３３８】
実施例６３に示された方法に従って、さらなる試料を調製した。これらの試料の特性を表１４Ｂに示す。
【表１６】
2011506448.tif 000026
*表注：体積加重平均は、（酸中の）湿潤粒子のサイズと分布の検査方法に従って測定された。
【表１７】
2011506448.tif 000027
*表注：体積加重平均は、（酸中の）湿潤粒子のサイズと分布の検査方法に従って測定された。
【０３３９】
実施例６４：一度も乾燥させていない８０％ＬＯＤの炭酸セベラマーゲルを、以下の手順に従って乾燥させた。この材料を、Ｌｉｔｔｌｅｆｏｒｄ  Ｄａｙ製の乾燥機（モデルＭ５）の中に置き、１１０℃で４．５時間（約３０％ＬＯＤ）、窒素パージによる４００〜５００ｍｂａｒの真空下、１００ｒｐｍで絶えず撹拌しながら乾燥させた。その後、これを１３００ｒｐｍで１５７５μｍのふるいで共粉砕した。この粉砕試料を、Ｌｉｔｔｌｅｆｏｒｄ  Ｄａｙ製の乾燥機（モデルＭ５）の中に置き、１１０℃で４時間（約２〜３％ＬＯＤ）、窒素パージによる４００〜５００ｍｂａｒの真空下、３０ｒｐｍで絶えず撹拌しながら乾燥させた。この乾燥材料を-２０／＋５０メッシュのふるいに通してふるい分けた。その後、ふるい分けた粒子の一部を、Ｌｉｔｔｌｅｆｏｒｄ  Ｄａｙ製の乾燥機（モデルＭ５）中、１１０℃で４時間、窒素パージによる４００〜５００ｍｂａｒの真空下、約０．５時間毎に５０ｒｐｍで３０秒間撹拌しながら硬化した。未硬化状態と硬化状態の両方における試料の測定された特性を表１５に示す。
【表１８】
2011506448.tif 000028
*表注：体積加重平均は、（酸中の）湿潤粒子のサイズと分布の検査方法に従って測定された。
【０３４０】
実施例６５：平均粒子サイズ９０μｍの炭酸セベラマー乾燥粒子を、約８０％の％ＬＯＤになるまで水で水和した。この湿潤材料を１３００ｒｐｍで８１３μｍのふるいで湿潤共粉砕した。共粉砕した後、この試料材料を、入口空気温度６５℃、３０〜４０立方フィート／分（ＣＦＭ）の流動床乾燥機の中で、約３０％ＬＯＤになるまで（約７０分）乾燥させた。その後、これを、１３００ｒｐｍで１５７５μｍのふるいで再度共粉砕した。この粉砕材料を、Ｌｉｔｔｌｅｆｏｒｄ  Ｄａｙ製の乾燥機（モデルＭ５）の中に置き、１１０℃で４時間、約２〜３％ＬＯＤで、窒素パージによる４００〜５００ｍｂａｒの真空下、約０．５時間毎に５０ｒｐｍで３０秒間撹拌しながら乾燥させた。この乾燥材料を、-２０／＋５０メッシュのふるいに通してふるい分けた。その後、ふるい分けた粒子の一部を、Ｌｉｔｔｌｅｆｏｒｄ  Ｄａｙ製の乾燥機（モデルＭ５）中、１１０℃で４時間、窒素パージによる４００〜５００ｍｂａｒの真空下、約０．５時間毎に５０ｒｐｍで３０秒間撹拌しながら硬化した。未硬化状態と硬化状態の両方における試料の測定された特性を表１６に示す。
【表１９】
2011506448.tif 000029
*表注：体積加重平均は、（酸中の）湿潤粒子のサイズと分布の検査方法に従って測定された。
【０３４１】
実施例６６：平均粒子サイズ９０μｍの炭酸セベラマー乾燥粒子を、約４０％の％ＬＯＤになるまで水で水和した。この材料を、Ｌｉｔｔｌｅｆｏｒｄ  Ｄａｙ製の乾燥機（モデルＭ５）の中に置き、１１０℃で４．５時間（約３０％ＬＯＤ）、窒素パージによる４００〜５００ｍｂａｒの真空下、約０．５時間毎に５０ｒｐｍで３０秒間撹拌しながら乾燥させた。その後、これを、１３００ｒｐｍで１５７５μｍのふるいで共粉砕した。この粉砕材料を、Ｌｉｔｔｌｅｆｏｒｄ  Ｄａｙ製の乾燥機（モデルＭ５）中、１１０℃で４時間、約２〜３％ＬＯＤで、窒素パージによる４００〜５００ｍｂａｒの真空下、約０．５時間毎に５０ｒｐｍで３０秒間撹拌しながら置いた。この乾燥材料を、-２０／＋５０メッシュのふるいに通してふるい分けた。その後、ふるい分けた粒子の一部を、Ｌｉｔｔｌｅｆｏｒｄ  Ｄａｙ製の乾燥機（モデルＭ５）中、１１０℃で４時間、窒素パージによる４００〜５００ｍｂａｒの真空下、約０．５時間毎に５０ｒｐｍで３０秒間撹拌しながら硬化した。未硬化状態と硬化状態の両方における試料の測定された特性を表１７Ａに示す。
【表２０】
2011506448.tif 000030
*表注：体積加重平均は、（酸中の）湿潤粒子のサイズと分布の検査方法に従って測定された。
【０３４２】
実施例６７〜７４は、実施例６６に示された方法に従って調製された。これらの実施例の特性を表１７Ｂに示す。
【表２１】
2011506448.tif 000031
*表注：体積加重平均は、（酸中の）湿潤粒子のサイズと分布の検査方法に従って測定された。実施例６７の硬化粒子は、１１０℃の代わりに８０℃で乾燥させることによって調製された。
【０３４３】
炭酸セベラマー成分粒子の調製（実施例７５）
ポリ（アリルアミン塩酸塩）水溶液（５０％ｗ／ｗ、２２００ｋｇ）を、６３００リットルのガラスライニング反応器に入れた。水（２５８５ｋｇ）、次いで水酸化ナトリウム溶液（３２％、１０５２ｋｇ）を添加した。この溶液を、約１０％の水が留去されるまで、真空下（＜３００ｍｂａｒ）で蒸留し、補給水をもとのレベルまで添加した。この溶液を、予混合システムによって、ＬＩＳＴ  ＣｏＲｏｔａｔｉｎｇ  Ｋｎｅａｄｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｏｒ（ＬＩＳＴ  ＣＫＲ  １０００）に供給した。このシステムでは、ＣＫＲ  １０００に入れる前にエピクロルヒドリンを添加した（０．０９４当量）。この混合物は、ＣＫＲ  １０００中、＜８０℃で架橋され、このＬｉｓｔ  ＣＫＲからゲルとして現れた。このゲル混合物を、水酸化ナトリウム（３２％、１２０ｋｇ／ｈ）を添加しておいた水（３０９２／ｈ）に流した（３３７ｋｇ／ｈ）。得られたフリーベースセベラマーを、５０μＳ／ｃｍ未満の伝導度になるまで水で洗浄した。得られたゲルスラリー（１８００リットル／ｈ）を、連続した炭酸化反応器に供給し、そこに、約２１％カルボネート塩を提供するような速度で二酸化炭素を添加した。得られたスラリーを、＜８５℃で噴霧乾燥させ、次に＜８０℃で流動床乾燥させて、炭酸セベラマーを得た。この炭酸セベラマーを５０メッシュのふるいに通して、平均粒子サイズ９０μｍの乾燥粒子を得た。
【０３４４】
硬化した炭酸セベラマー凝集粒子の調製
炭酸セベラマー乾燥粒子を、約４０％の％ＬＯＤになるまで水で水和した。この材料を乾燥機の中に置き、１１０℃で４．５時間（約３０％ＬＯＤ）、窒素パージによる４００〜５００ｍｂａｒの真空下、約０．５時間毎に５０ｒｐｍで３０秒間撹拌しながら乾燥させた。その後、これを、１３００ｒｐｍで１５７５μｍのふるいで共粉砕した。この粉砕材料を、乾燥機の中に置き、１１０℃で、約２〜３％ＬＯＤになるまで４時間、窒素パージによる４００〜５００ｍｂａｒの真空下、約０．５時間毎に５０ｒｐｍで３０秒間撹拌しながら乾燥させた。この乾燥材料を、-２０／＋５０メッシュのふるいに通してふるい分けた。その後、ふるい分けた粒子の一部を、乾燥機中、１１０℃で４時間、窒素パージによる４００〜５００ｍｂａｒの真空下、約０．５時間毎に５０ｒｐｍで３０秒間撹拌しながら硬化させた。
【表２２】
2011506448.tif 000032
*表注：
嵩密度とタップ密度 - Ｖａｎｋｅｌ  Ｂｕｌｋ  ａｎｄ  Ｔａｐ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｔｅｓｔｅｒを用いて測定された。
真の密度は、ヘリウム比重法を用いて測定され、測定は全て２つ１組で行なわれた。
ふるい解析 - ｃＵＳＰ＜７８６＞に従って、８５０ミクロンと３００ミクロンのふるいサイズでＲｅｓｔｃｈ  Ｓｉｅｖｅ  Ｓｈａｋｅｒを用いて行なわれた。  
ＤＳＣ - ガラス転移 - 以下の温度プログラムを用いて、ＴＡ  ＤＳＣ  Ｑ１００で測定された：３０℃で平衡化、１０℃／分で２００℃まで加熱、２０分間保持、１０℃／分で３０℃まで冷却、３０℃で平衡化、１０℃／分で３５０℃まで加熱。
【０３４５】
硬化した炭酸セベラマー凝集粒子の錠剤の調製
セベラマー８００ｍｇ核錠を、９９．１ｇの無水硬化粒子、１３．５ｇの精製水、１２．５３ｇの微結晶性セルロース、０．１３ｇのコロイド状二酸化ケイ素（ＣＳＤ）および０．１２５ｇのフマル酸ステアリルナトリウムからなる混合物から調製した。硬化粒子、精製水、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）およびフマル酸ステアリルナトリウムの所要の分量を量った。硬化粒子とＣＳＤを高剪断造粒機中で混合した。混合中に、精製水を硬化粒子／ＣＳＤ混合物に添加して、炭酸セベラマーを１２％の水分含有率になるまで水和した。湿潤硬化粒子／ＣＳＤ混合物を、１．０ｍｍの開口ふるいに通してふるい分けし、その後、ＭＣＣおよびフマル酸ステアリルナトリウムと混合して、最終的な混合物を形成させた。その後、この最終な混合物を、パワーアシスト式の錠剤プレス機で２０〜４０ＫＮの力で圧縮して、平均重量１０１２．３ｍｇで、異なる平均錠剤硬度、すなわち、３７４Ｎ、４５２Ｎ、５１２Ｎおよび５６４Ｎの核錠を得た。得られた錠剤は、９０９．１ｍｇの１２％水和炭酸セベラマー（８００ｍｇの無水炭酸セベラマーに相当）、１０１．２ｍｇのＭＣＣ、１．０ｍｇのＣＳＤおよび１．０ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムからなっていた。錠核の成分を以下の表１９に示す。
【表２３】
2011506448.tif 000033
【０３４６】
コーティングされた（硬化炭酸セベラマー）錠剤の調製
上記のように調製された圧縮核錠を、以下のような固体組成物を有する水性コーティング溶液を用いてコーティングパンの中でコーティングした。
【表２４】
2011506448.tif 000034
*表注：コーティング溶液は、約４〜６％の重量増が達成されるまで、圧縮核錠に適用された。
【０３４７】
実施例７６：実施例７５に従って調製された一連の錠剤を、（リン酸緩衝液中の）錠剤粒子サイズ解体に従って検査した。結果を表２１および図１Ａ〜Ｊに示す。
【表２５】
2011506448.tif 000035
【０３４８】
検査方法
競合的リン酸結合以外の能力
緩衝液の調製：０．６８０ｇのＫＨ２ＰＯ４、１０．６６２ｇのモルホリノエタンスルホン酸および２．３３８ｇのＮａＣｌを５００ｍｌ容量フラスコに量り入れた。脱イオン水３００ｍｌとこれらの固体を溶解した。緩衝液の総容量が５００ｍｌになるまで追加の脱イオン水を添加した。１Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨを５．８に合わせた。
【０３４９】
試料の調製：２５ｍｇの各ポリマーの熱重量分析計（ＴＧＡ）によるパーセント乾燥時損失（％ＬＯＤ）を、窒素でパージされ、プラチナパンを使用するＴｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  Ａｎａｌｙｚｅｒ，ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｍｏｄｅｌ  ＴＧＡ  Ｑ  ５００で測定した。以下の加熱条件を用いた。
加熱速度：１０℃／分
終了温度：８５℃
保持時間：６０分
【０３５０】
％ＬＯＤは、６５分間の％重量損失として測定し、この結果を用いて、以下の式により、標的試料重量を算出した。 
重量＝３３．３５ｍｇ／（１-（ＬＯＤ／１００））
【０３５１】
結合手順：ポリマー当たりの算出された標的試料重量を、２つの５０ｍｌのプラスチック製試料ボトルの各々に量り入れた。１０ｍＭリン酸緩衝溶液の２５ｍｌアリコートを、各々の試料ボトルに移した。これらの溶液をボルテックスしてよく混合し、その後、オービタルシェーカーで、３７℃、２５０ＲＰＭで、６０分間振盪させた。振盪中、ポリマー粒子が試料ボトルの壁または蓋に付着しないことが保証された。６０分後、シェーカーを停止し、ポリマーを沈殿させた。ちょうど２．０ｍｌのアリコートを各溶液から採取した。これらのアリコートを、使い捨て注射器と２５ｍｍ注射器フィルターを用いてバイアル中に濾過し、その後、ＤＩ水９に対して溶液１の比で希釈した。試料ボトルをさらに１時間（結局、合計２時間）振盪させ、サンプリング手順を繰り返した。以下のように、１０ｍＭリン酸緩衝溶液を希釈することによって、４つのリン酸標準を調製した。
【表２６】
2011506448.tif 000036
【０３５２】
標準と試料は、伝導度の検出とともに、Ｄｉｏｎｅｘ  ＩＣＳ３０００装置を用いてイオンクロマトグラフィーで分析した。０．７５ｍＭの標準をチェック標準として用いて、６回の試料注入の度に、この標準を再注入することによって、システムの適合性を検証した。以下の装置条件を用いた。
カラム：Ｄｉｏｎｅｘ、ＡＳ１１-ＨＣ、４×２５０ｍｍ
ガードカラム：ＡＧ１１-ＨＣ、４×５０ｍｍ
移動相＝４０ｍＭ  ＫＯＨ（溶離液発生装置を用いて）
伝導度検出器電流は１４９ｍＡに設定
カラム温度：３０℃
流速：１．５ｍＬ／分
注入容量：２５μＬ
運転時間：６分
リン酸の保持時間：約４分
【０３５３】
標準曲線を用意し、１０倍希釈を考慮に入れて、各々の試験溶液についての未結合リン酸（ｍＭ）を算出した。結合リン酸は、以下の方程式を用いて決定した。
結合ＰＯ４（ｍｍｏｌ／ｇ）＝［（１０未結合ＰＯ４）×容量×１０００］／質量Ｐ  
式中：容量＝試験溶液の容量（Ｌ）
質量Ｐ＝ＬＯＤを合わせたポリマー質量（ｍｇ）
２つ１組の解析からの結果を平均化した。
【０３５４】
競合的リン酸結合能
緩衝液の調製(酸を含む１０ｍＭリン酸緩衝溶液)：０．６８０ｇのＫＨ２ＰＯ４、１０．６６２ｇのモルホリノエタンスルホン酸および２．３３８ｇＮａＣｌを５００ｍｌ容量フラスコに量り入れた。脱イオン水３００ｍｌとこれらの固体を溶解した。緩衝液の総容量が５００ｍｌになるまで追加の脱イオン水を添加した。この溶液の１０ｍＬアリコートを採取し、標準の調製で使用するために保存した。３．５３７ｇのグリコケノデオキシコール酸、ナトリウム塩（「ＧＣＤＣ」）および２．２８３ｇのオレイン酸、ナトリウム塩を、残りの４９０ｍｌの緩衝溶液に添加し、１Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨを５．８に合わせた。この溶液をよく混合した（オレイン酸は溶解しなかったが、懸濁液を形成したことに留意されたい。アリコートを採取する前に、溶液をよく混合し、懸濁オレイン酸をできるだけ均一に混合することが保証された）。
【０３５５】
試料の調製：％ＬＯＤ乾燥は、上で示されたように決定した。
【０３５６】
結合手順：１０ｍＭリン酸緩衝溶液の代わりに酸を含む１０ｍＭリン酸緩衝溶液の２５ｍｌアリコートを用いて上で示されたような手順を繰り返した。
【０３５７】
乾燥粒子のサイズと分布の測定
乾燥粒子のサイズと粒子サイズ分布を、Ｓｃｉｒｏｃｃｏ  ２０００乾燥粉末分配ユニットを備えたＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００を用いて体積％として測定した。
【０３５８】
較正試料の調製：約２００ｍｇの１０００μｍミクロスフェア標準を１４ｍＬの丸底テストに入れた。メタノール５ｍＬとＴｒｉｔｏｎ  Ｘの小滴１滴とを添加した。この混合物を穏やかに撹拌し、その後、３つ１組で測定を行なうことによって、０．１Ｍリン酸緩衝液中で解析した。
【０３５９】
玉軸受とベンチュリ上に位置したメッシュバスケットとを供給トレーから取り外すことによってマスターサイザーを修正し、試料をこの機械に供給し、以下のパラメータを用いて粒子のサイズと分布を測定した。
モデル：汎用
測定時間：２０秒
測定スナップ:２０，０００回
バックグラウンド測定時間：１２秒
バックグラウンド測定スナップ：１２，０００回
掩蔽限界：１〜１０％
供給率：３０％
分散空気圧:１．５ｂａｒ
屈折率：較正試料：１．４９；試験試料：１．５４
【０３６０】
湿潤粒子のサイズと分布の測定（リン酸緩衝液または酸緩衝液）
架橋ポリアミン粒子の湿潤粒子サイズと粒子サイズ分布を、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００-ＨｙｄｒｏＳセルを用いて体積％として測定した。
【０３６１】
リン酸緩衝分散剤の調製（リン酸緩衝液とも呼ぶ）：６８０μｌの８５％リン酸を１００ｍｌの容量フラスコに添加し、目盛いっぱいまで希釈することによって、０．１Ｍリン酸溶液を調製した。１Ｌの容量フラスコ中で１５．６ｇのＮａＨ２ＰＯ４E２Ｈ２Ｏを５００ｍｌの脱イオン水に溶解し、目盛いっぱいまで希釈することによって、０．１Ｍリン酸一ナトリウム二水和物を調製した。この０．１Ｍリン酸５５ｍｌとこの０．１Ｍリン酸一ナトリウム二水和物溶液９４５ｍｌを混合することによって、分散剤緩衝液を調製した。
【０３６２】
較正試料の調製：約２００ｍｇの３００μｍミクロスフェア標準を１４ｍＬの丸底テストに入れた。メタノール５ｍＬとＴｒｉｔｏｎ  Ｘの小滴１滴とを添加した。この混合物を穏やかに撹拌し、その後、３つ１組で測定を行なうことによって、０．１Ｍリン酸緩衝液中で解析した。さらに、約２００ｍｇの１０００μｍミクロスフェア標準を１４ｍＬの丸底テストに入れた。メタノール５ｍＬとＴｒｉｔｏｎ  Ｘの小滴１滴とを添加した。混合物を穏やかに撹拌し、その後、３つ１組で測定を行なうことによって、０．１Ｍリン酸緩衝液中で解析した。
【０３６３】
任意選択 - 試験試料の調製（１Ｎ  ＨＣｌ中、酸または酸緩衝液とも呼ぶ）：約２００ｍｇの試験試料を２５ｍＬのガラスバイアルまたはプラスチックバイアルに入れた。５ｍＬの１Ｎ  ＨＣＬをこのバイアルに導入し、バイアルをオービタルシェーカー中、２００ｒｐｍで２時間穏やかに振盪させた。各試料を２つ１組で試験した。
【０３６４】
任意選択 - 試験試料の調製（リン酸緩衝分散剤中）：約２００ｍｇの試験試料を２５ｍＬのガラスバイアルまたはプラスチックバイアルに入れた。５ｍＬのリン酸緩衝分散剤をこのバイアルに導入し、バイアルをオービタルシェーカー中、２００ｒｐｍで２時間穏やかに振盪させた。各試料を２つ１組で試験した。
【０３６５】
粒子サイズの測定：１５０ｍｌの分散剤緩衝液をＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００-ＨｙｄｒｏＳセルのタンクに添加し、開始を選択した。各試料について、振盪したバイアルの内容物全てをタンクに添加し、バイアル中に残った全ての材料をバイアルから洗い流し、タンクに添加した。タンク中で２分経った後、以下のパラメータに従って試料を測定し、脱イオン水で２回洗い流すことによってセルを掃除した。
分散剤：リン酸緩衝液、ｐＨ３．２
屈折率：較正試料：１．４９；試験試料１．５４
吸収：０
モデル：汎用
感度：標準
測定時間：２０秒
測定スナップ：２０，０００回
バックグラウンド測定時間：１２秒
バックグラウンド測定スナップ：１２，０００回
掩蔽限界：較正試料：０．５％〜１０％；試験試料：１％〜１０％
ポンプ／撹拌速度：較正試料：２２００ｒｐｍ；試験試料：１５００ｒｐｍ
超音波：開始から連続的に；安定化期間１５秒 
先端変位：３０％
タンク充填：自動
アリコート：１つ
測定：試験試料アリコート当たり１回（各標準について３つ１組で１回；１００μｍと３００μｍ）
クリーニング：各アリコートの後
洗浄サイクル：２回
クリーニングモード：自動、フルウォッシュ、手動
Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒは、とりわけ、体積加重平均（μｍ）を報告する。
錠剤の溶解粒径および分布試験（リン酸緩衝液または酸緩衝液）
【０３６６】
クロスリンクされたポリアミン粒子を含む錠剤の粒径および粒径の分布を、マルバーン社の粒度分布測定装置（Mastersizer 2000-HydroS cell）を用いて、体積％として決定した。
【０３６７】
リン酸緩衝液分散剤（リン酸緩衝液としても称される）の調製：100mlメスフラスコに85％のリン酸680μlを加え、必要量まで希釈することによって、0.1Ｍのリン酸溶液を調製した。1Lのメスフラスコの中で、15.6gのNaH2PO42H2Oを500mlの脱イオン水に溶解し、必要量まで希釈することによって、0.1Ｍのリン酸二水素ナトリウム二水和物溶液を調製した。0.1Ｍのリン酸55mlと0.1Ｍのリン酸二水素ナトリウム二水和物溶液945mlとを混合することによって、分散剤緩衝液を調製した。
【０３６８】
較正試料の調製：300μmのミクロスフェアスタンダードの約200mgを14mlの丸底型試験管に入れた。5mlのメタノールおよび１小液滴のトリトンXを加えた。この混合液を穏やかに撹拌し、その後、0.1Ｍのリン酸緩衝液中で3通り測定することによって分析した。
【０３６９】
任意選択―（1NのHCL中の）試験試料の調製：該錠剤を、錠剤カッターを用いて4分の1に切断し、該錠剤の4分の１を25mlのガラス容器またはプラスチック容器に入れた。1NのHCL5mlをこの容器に加え、30分間、200rpmのオービタル振盪機の中でこの容器を穏やかに振盪した。
【０３７０】
任意選択―（リン酸緩衝液分散剤中の）試験試料の調製：該錠剤を、錠剤カッターを用いて4分の1に切断し、該錠剤の4分の1を25mlのガラス容器またはプラスチック容器に入れた。5mlのリン酸緩衝液分散剤をこの容器に加え、30分間、200rpmのオービタル振盪機の中でこの容器を穏やかに振盪した。
【０３７１】
粒径測定：150 mlのリン酸緩衝液をマルバーン社の粒度分布測定装置（Mastersizer 2000-HydroS cell）のタンクに加え、「開始」を選択した。各試料について、振盪した容器の全量をこのタンクに加え、この容器に残っている任意の物質をすすぎ、このタンクに加えた。2分後、このタンクの中で該試料を以下のパラメーターに従って測定し、このセルを脱イオン水で2度洗い流すことによってきれいにした。
分散剤：リン酸緩衝液、pH3.2
分散剤の屈折率：1.33
屈折率：較正試料：1.49；試験試料：1.54
吸収：0
モデル：汎用
感度：正常
測定時間：20秒
測定スナップ：20,000
バッククラウンド測定時間：12秒
バッククラウンド測定スナップ：12,000
不明瞭さの限界：較正試料：0.5％〜10％；試験試料：1％〜10％以上
ポンプ/撹拌機の速度：較正試料：2000rpm；試験試料：1500rpm
超音波：開始から連続的；安定化期間15秒
チップ置換：30％
タンクの充填：自動
アリコート：１
測定：試験試料アリコートあたり１（各スタンダードに対して3倍；100μmおよび300μm）
洗浄：各アリコート後
洗い流すサイクル：2
洗浄形態：自動、完全洗浄、手動
マルバーン社の粒度分布測定装置（Mastersizer）は、試料の溶液重量平均および粒径分布のグラフ（粒径μmに対する体積％）を報告する。例えば、図１A 〜１J を参照されたい。このグラフから、この体液％の形態は、それぞれの曲線上にピークとして得られる。
明視野の顕微鏡を用いた平均濃淡値の決定
【０３７２】
-20/+50のサイズのメッシュで篩にかけた後、クロスリンクしたポリアミン粒子のそれぞれの試料を、35メッシュ篩を用いて篩にかけた。篩に保持された粒子のそれぞれの試料を、ガラススライド上に広げた。視野内に15〜40粒子を有する画像を、オリンパス社のQ色5デジタルカメラを搭載し、以下のパラメーター（0.5倍の対物レンズ、10倍の総合倍率、明視野環境、および開口の光フィルター（FR、LBDおよびND25））で設定されたオリンパス社の立体顕微鏡SZX12を用いて撮った。
【０３７３】
平均濃淡値を、オリンパス社のMicrosuite（登録商標）Biological Suite 2.3 (Build 1121)を用いて決定した。画像倍率を、キャリブレーションソフトウェアを用いて10倍に設定した。この画像を、全色から230色を用いた8ビットフォーマットに変換した。2色のフェーズを用いた：フェーズI（バックグラウンドの緑）を色の値0-112から設定し、フェーズII（粒子の赤）を色の値114-250から設定した。この分析で用いた最小粒径を1000ピクセルで設定し、充填孔選択を選択した。この画像の中の全ての粒子の各ピクセルに対する濃淡値を割り当て、個々の粒子の平均濃淡値をこのソフトウェアによって計算した。個々の粒子の濃淡値平均の算術平均を表す平均濃淡値を、粒子の画像集に対して決定した。この35メッシュ篩に保持された粒子の2つの代表的な追加試料を分析し、3つの画像の各々の平均濃淡値を平均し、平均濃淡値を確立した。
胆汁酸結合能力
【０３７４】
イオンクロマトグラフィによってポリマー試料の競合するリン酸塩結合を分析した後、以下の手順に従って、同じ試料の胆汁酸結合能力をHPLCによって分析した。
【０３７５】
スタンダードの調製：0.177gのGCDCを25mlのメスフラスコに量り入れ、100mＭのモルホリノエタンスルホン酸貯蔵液を用いて印のところまで希釈し、15mMのGCDC貯蔵液を作った。以下の濃度を有する4つのスタンダードを、以下のようにメスフラスコの中でGCDC貯蔵液を希釈することによって調製した。
【表２７】
2011506448.tif 000037
【０３７６】
ブランクを、MES緩衝液の貯蔵液を1〜10倍に希釈することによって調製した。
【０３７７】
HPLC決定に対して、以下のパラメーターを用いた。
カラム：プラチナEPS-C18、33 X 7mm、3ミクロン、ロケット型
MP：A＝15mMの酢酸アンモニウム溶液（酢酸でpHを5.3に調製する）を作製し、800mlのこの溶液と200mlのアセトニトリル溶液とを混合し、4:1の混合液にする。
MP：B＝アセトニトリル
流速：2 ml/分
カラム温度：30℃
注入量：10μl
UV検出：210nm
以下の勾配を使用する：
【表２８】
2011506448.tif 000038
停止ラン＝4分およびラン後＝2.5分。
【０３７８】
以下の注入形式を用いた：ブランク2回、スタンダード2回、ブランク、その後試験試料1回ずつ。各々、システムの適合試験のために、9つの試料の注入後ごとに、1.0mMのスタンダードを注入した。元のスタンダードと適合スタンダードの差が5％未満である場合、このシステムは適していた。
【０３７９】
標準曲線を用意し、各試験溶液の非結合ＧＣＤＣ（ｍＭ）を計算した。結合ＧＣＤＣは、以下の式を用いて決定した。
結合ＧＣＤＣ（ｍｍｏｌ／ｇ）＝［（１５−非結合ＧＣＤＣ）×Ｖｏｌ．×１０００］／ＭａｓｓＰ
式中、Ｖｏｌ．は試験溶液の容量（Ｌ）であり、ＭａｓｓＰはポリマーのＬＯＤ調整質量（ｍｇ）である。
【０３８０】
架橋アミンポリマーによる尿中のリンの減少（ｉｎ  ｖｉｖｏ−ラット）
家オスＳＤラットをこの実験のために使用した。これらのラットは、底部がワイヤのケージに１匹ずつ入れ、Ｐｕｒｉｎａ５０２飼料を与え、実験で使用する前に少なくとも５日間順応させた。
【０３８１】
基準のリン排泄を確立するために、ラットを代謝ケージに４８時間入れた。ラットの尿を収集し、そのリン含有量をヒタチ分析器で分析し、リン排泄量（ｍｇ／日）を決定した。異常値のラットはすべて除外し、残りのラットを複数の群に分けた。
【０３８２】
Ｐｕｒｉｎａ５０２を、標準飼料として使用した。各群で試験する架橋アミンポリマーを、各群に対して所望の最終架橋アミンポリマー濃度となるようにＰｕｒｉｎａ５０２と混合した。０．５重量％セルロースを負の対照として用いた。各ラットに対して、飼料２００ｇを用意した。
【０３８３】
各ラットの体重を量り、標準飼料を与えた。４日後に、標準飼料を治療用飼料（対照群に対しては対照飼料）に代えた。５日目および６日目に、２４時間（±３０分）のラットの尿試料を収集し分析した。試験ラットの体重を再び量り、すべての体重の増減を計算した。残っているすべての飼料を秤量し、１日当たりの消費飼料の量を計算した。セルロースの負の対照に対するリン排泄の変化を計算した。尿中のリンの減少率を以下の式を用いて決定した。
尿中のリン減少率（％）＝[（負の対照の尿中のリン（ｍｇ／日）−実験の尿中のリン（ｍｇ／日））／負の対照の尿中のリン（ｍｇ／日）]×１００
【０３８４】
架橋アミンポリマーによる糞便中の胆汁酸の増加（ｉｎ  ｖｉｖｏ−ラット）
家オスＳＤラットをこの実験のために使用した。これらのラットは、底部がワイヤのケージに１匹ずつ入れ、Ｐｕｒｉｎａ５０２飼料を与え、実験で使用する前に少なくとも５日間順応させた。
【０３８５】
順応後、ラットを、１群当たり６匹として複数の試験群に分けた。濃度０．４重量％のリン酸塩を添加した、ＮａＨ２ＰＯ４を含むＰｕｒｉｎａ５００２を標準飼料として使用した。各群で試験する架橋アミンポリマーを、各群に対して所望の最終架橋アミンポリマー濃度となるように標準飼料と混合した。４．０重量％セルロースを負の対照として用いた。
【０３８６】
各ラットの体重を量り、それぞれの治療用飼料にした。６日目に、ラットを、糞便物質を分離および収集するように特別に設計された代謝ケージに２４時間入れた。糞便物質を収集し、凍結乾燥し、秤量し、粉末に粉砕した。粉末５００ｍｇを抽出容器に添加し、８０％メタノール／２０％  ５００ｍＭ  ＫＯＨからなる抽出溶液中に１５００ｐｓｉ（約１０．３ＭＰａ）で１０分間、１００℃に加熱した。抽出物２５０μｌを、ｓｐｅｅｄ  ｖａｃ中で、４５℃で２４時間蒸発させてから、ウシ血清と生理食塩水の５０％混合液中で復元した。次いで、胆汁酸濃度を、ディアザイム・ラボラトリーズ社（Ｄｉａｚｙｍｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）から入手可能な全胆汁酸比色アッセイ（Ｔｏｔａｌ  Ｂｉｌｅ  Ａｃｉｄｓ  ｃｏｌｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  ａｓｓａｙ）（カタログ番号：ＤＺ０９２Ａ）を用いて定量化した。
【０３８７】
セルロースの負の対照に対する糞便胆汁酸排泄の変化を計算した。糞便胆汁酸の増加率を、以下の式を用いて決定した。
糞便胆汁酸増加率（％）＝[（実験の糞便胆汁酸（ｍｇ／日）−負の対照の糞便胆汁酸（ｍｇ／日））／負の対照の糞便胆汁酸（ｍｇ／日）]×１００
【０３８８】
処理中の膨潤比（ｍｌ／ｇ）
ポリマーの処理中の膨潤比（ＳＲ）は、以下の式によって決定することができる。
ＳＲ＝（湿潤ゲルの重量（ｇ）−乾燥ポリマーの重量（ｇ））／乾燥ポリマーの重量（ｇ）
【０３８９】
本明細書で言及したすべての刊行物および特許出願は、個々の刊行物または特許出願が参照により組み入れられるように具体的かつ個別に示されたのと同程度まで、参照により本明細書に組み入れられる。
【０３９０】
本発明の好適な実施形態は、本明細書に示し記載したが、当業者には、このような実施形態がほんの一例として示されたことが明らかであろう。添付の特許請求の範囲が、本発明の範囲を規定し、特許請求の範囲内の方法および構造ならびにこれらの等価物は、特許請求の範囲によって包含されるものとする。
【図１ａ−ｂ】
2011506448.tif 000040
【図１ｃ−ｄ】
2011506448.tif 000041
【図１ｅ−ｆ】
2011506448.tif 000042
【図１ｇ−ｈ】
2011506448.tif 000043
【図１ｉ−ｊ】
2011506448.tif 000044
【手続補正書】
【提出日】平成22年9月10日(2010.9.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
i) 以下の式Iおよび/または式II：
2011506448.tif 000045
（式中、mは0から2までの整数であり； nは整数であり、R1、R2およびR3はそれぞれ独立して水素； 置換あるいは非置換、分岐鎖あるいは非分岐鎖のC1〜C6 アルキル； 置換あるいは非置換、分岐鎖あるいは非分岐鎖のC1〜C6 アルキルアミノを表し； X-は薬学的に許容可能な対イオンである）により表される繰り返し単位、および、
ii) 架橋剤あるいはその残基
から成る架橋したアミンポリマーから成る医薬組成物であって、
前記架橋アミンポリマーが、全粒子の10体積パーセントを超える割合の粒子が500μmを超える粒径を有する乾燥粒径分布を有することを特徴とする、前記医薬組成物。
【請求項２】
mが１であり、R1、R2およびR3がそれぞれ独立して水素を表すことを特徴とする、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
X-が炭酸、重炭酸 、塩酸塩、あるいはそれらの混合物を成すことを特徴とする、請求項1および2のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記架橋アミンポリマーが20％から60％プロトン化されていることを特徴とする、請求項1から3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記架橋アミンポリマーの粒子が、8重量パーセントから11重量パーセントのエピクロロヒドリンあるいは薬学的に許容可能なその塩と架橋されたポリアリルアミンから成る硬化された集合体粒子であることを特徴とする、請求項1から4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記架橋アミンポリマーの粒子が、9.5重量パーセントから10重量パーセントのエピクロロヒドリンあるいは薬学的に許容可能なその塩と架橋されたポリアリルアミンの構成粒子100個より多くから成る個々の粒子の硬化集合体粒子であることを特徴とする、請求項1から5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記架橋アミンポリマーが、架橋炭酸ポリアリルアミン構成粒子から成る硬化集合体粒子であることを特徴とする、請求項1から6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記粒子が、d10値が350μmから650μmであり、および/またはd90値が1100μmから1400μmであるような乾燥粒度分布を有すること、および前記粒子が、1.90mmol/gから2.7mmol/gまでの間のin vitro競合的リン酸結合能力を有することを特徴とする、請求項1から７のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記粒子が、酸性において体積加重平均 600μmから800μmの間の湿式粒子を有すること、前記粒子が、190から230の間の中間グレー値を有することを特徴とする、請求項1から８のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
75重量パーセントを超える、請求項1から９のいずれか1項に記載の医薬組成物を含むことを特徴とする錠剤。
【請求項１１】
錠剤が、錠剤溶解粒径分布試験方法に従い酸性に溶解させ測定した場合に、325μmから550μmの体積加重平均を有する粒子直径分布を有することを特徴とする、請求項10に記載の錠剤。
【請求項１２】
請求項１から9のいずれか1項による医薬組成物の治療上効果的な量を、高リン酸塩血症の治療を必要としている患者に投与することから成る、高リン酸塩血症を治療するための方法。
【請求項１３】
a)ポリアリルアミン塩酸塩を中和あるいは部分的に中和するステップと、
b)前記ポリアリルアミン塩酸塩を8重量パーセントから11重量パーセントのエピクロロヒドリンで架橋するステップと、
c)d50値が50μmから400μmの間の粒径である架橋ポリアリルアミン塩酸塩の構成粒子を湿式ミルにより形成するステップと、
d)前記洗浄および/または中和処理を施した粒子を炭酸化するステップと、
e)前記の炭酸化した粒子を乾燥させるステップと、
f)前記の炭酸化した粒子を水和化するステップと、
g)前記の炭酸化した粒子を再度乾燥させるステップと、および
h)前記の再度乾燥させた粒子を細かく砕きおよび/または篩にかけ、d50値が675μmから1000μmの間である架橋アミンポリマー粒子を形成するステップとから成ることを特徴とする、医薬組成物を製造する方法。
【請求項１４】
前記架橋アミンポリマー粒子を、当該粒子をLODが3%未満になるまで乾燥させた後に高温に1時間より多く曝すことにより硬化させることを特徴とする、請求項10から12のいずれか１項に記載の錠剤を製造する方法。
【請求項１５】
前記架橋アミンポリマー粒子を、当該粒子をLODが2%未満になるまで乾燥させた後に90°Cから120°Cの高温に3時間から6時間曝すことにより硬化させることを特徴とする、請求項10から12のいずれか１項に記載の錠剤を製造する方法。
【国際調査報告】
2011506448.tif 000046