(57)【要約】  一態様において、本発明は、がん治療のためのトポイソメラーゼ阻害剤及びＰＡＲＰ阻害剤の組み合わせを含む組成物及びキットを提供する。別の態様において、本発明は、対象にトポイソメラーゼ阻害剤及びＰＡＲＰ阻害剤の組み合わせを投与することを含むがんの治療方法を提供する。特に、本発明は、ポリアデノシンジホスフェートリボースポリメラーゼ及びトポイソメラーゼを阻害することによって対象におけるがんを治療するための組成物及び方法を提供するだけでなくこのような組成物を投与する製剤及び方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
トポイソメラーゼ阻害剤と式（Ｉａ）
【化１】
2011506343.tif 000040
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、及びフェニルからなる群より独立して選ばれ、ここにおいて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5の５つの置換基の少なくとも２つは常に水素であり、５つの置換基の少なくとも１つは常にニトロであり、そしてニトロに隣接して位置する少なくとも１つの置換基は常にヨードである］
のＰＡＲＰ阻害剤及びその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、類似体、又はプロドラッグとの組み合わせの有効量を患者に投与することを含み、
がんは乳がん、子宮がん、又は卵巣がんでない、がんの治療方法。
【請求項２】
ＰＡＲＰ阻害剤が式：
【化２】
2011506343.tif 000041
のものである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＰＡＲＰ阻害剤が、
【化３】
2011506343.tif 000042
Ｒ6は、水素、アルキル（Ｃ1−Ｃ8）、アルコキシ（Ｃ1−Ｃ8）、イソキノリノン類、インドール類、チアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チオフェン、又はフェニルからなる群より選ばれる。
【化４】
2011506343.tif 000043
【化５】
2011506343.tif 000044
【化６】
2011506343.tif 000045
からなる群より選ばれる４−ヨード−３−ニトロベンズアミドの代謝物である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
トポイソメラーゼ阻害剤がトポテカン、イリノテカン、ルルトテカン、エキサテカン又はそれらの薬学的に許容しうる塩若しくは代謝物である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
トポイソメラーゼ阻害剤がトポテカン又はその薬学的に許容しうる塩若しくは代謝物である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
がんが、副腎皮質がん、肛門がん、再生不良性貧血、胆管がん、膀胱がん、骨がん、骨転移、ＣＮＳ腫瘍、末梢ＣＮＳがん、キャッスルマン病、子宮頸がん、小児非ホジキンリンパ腫、結腸及び直腸がん、食道がん、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、眼がん、胆嚢がん、消化菅カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨毛疾患、ヘアリーセル白血病、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭及び下咽頭がん、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓がん、肺がん、肺カルチノイド腫瘍、非ホジキンリンパ腫、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び鼻傍がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、口腔及び口腔咽頭がん、骨肉腫、膵臓がん、陰茎がん、下垂体腫瘍、前立腺がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫（成人軟部組織がん）、黒色腫皮膚がん、非黒色腫皮膚がん、胃がん、精巣がん、胸腺がん、甲状腺がん、膣がん、外陰がん、ワルデンストレームマクログロブリン血症並びにウイルス起源のがんから選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
がんが白血病、前立腺がん、膀胱の移行上皮がん、膵臓がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、及び肺がんからなる群より選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＩ）：
【化７】
2011506343.tif 000046
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、Ｈ、ハロゲン、場合により置換されたヒドロキシ、場合により置換されたアミン、場合により置換された低級アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたＣ4−Ｃ10ヘテロアリール及び場合により置換されたＣ3−Ｃ8シクロアルキルからなる群より独立して選ばれる）のベンゾピロン化合物又はその塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物若しくはプロドラッグの有効量を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
少なくとも１つの治療効果が得られ、該少なくとも１つの治療効果が腫瘍サイズの縮小、転移の減少、完全寛解、部分寛解、病理学的完全奏効、又は安定である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
トポイソメラーゼ阻害剤を用いるがＰＡＲＰ阻害剤なしの治療と比較して臨床的有用率の改善（ＣＢＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ≧６ヵ月）が得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
臨床的有用率の改善が少なくとも約６０％である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
手術、放射線治療、化学療法、遺伝子治療、ＤＮＡ治療、アジュバント療法、ネオアジュバント療法、ウイルス性治療、ＲＮＡ治療、免疫療法、ナノ療法又はそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
トポイソメラーゼ阻害剤が静脈内注入剤として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝物が経口的に、又は非経口注射剤若しくは注入剤、又は吸入剤として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
ＰＡＲＰ阻害剤がトポイソメラーゼ阻害剤の投与前に、又は同時に、又は後に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
ＰＡＲＰ阻害剤及びトポイソメラーゼ阻害剤が同一製剤で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
ＰＡＲＰ阻害剤及びトポイソメラーゼ阻害剤が別の製剤で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
がん治療のために患者に投与する組成物であって、トポイソメラーゼ阻害剤と式（Ｉａ）：
【化８】
2011506343.tif 000047
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、及びフェニルからなる群より独立して選ばれ、ここにおいて、５つのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5置換基の少なくとも２つは、常に水素であり；５つの置換基の少なくとも１つは常にニトロであり、そしてニトロに隣接して位置する少なくとも１つの置換基は常にヨードである］のＰＡＲＰ阻害剤及びその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、類似体又はプロドラッグとの組み合わせの有効量を含み、ここにおいて、がんは乳がん、子宮がん、又は卵巣がんでない、上記組成物。
【請求項１９】
ＰＡＲＰ阻害剤が式：
【化９】
2011506343.tif 000048
である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
ＰＡＲＰ阻害剤が
【化１０】
2011506343.tif 000049
【化１１】
2011506343.tif 000050
Ｒ6は、水素、アルキル（Ｃ1−Ｃ8）、アルコキシ（Ｃ1−Ｃ8）、イソキノリノン類、インドール類、チアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チオフェン、又はフェニルからなる群より選ばれる。
【化１２】
2011506343.tif 000051
【化１３】
2011506343.tif 000052
からなる群より選ばれる４−ヨード−３−ニトロベンズアミドの代謝物である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
トポイソメラーゼ阻害剤がトポテカン、イリノテカン、ルルトテカン、エキサテカン又はそれらの薬学的に許容しうる塩若しくは代謝物である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２２】
トポイソメラーゼ阻害剤がトポテカン又はその薬学的に許容しうる塩若しくは代謝物である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２３】
がんが白血病、前立腺がん、膀胱の移行上皮がん、膵臓がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、及び肺がんからなる群より選ばれる、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２４】
式（ＩＩ）：
【化１４】
2011506343.tif 000053
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、Ｈ、ハロゲン、場合により置換されたヒドロキシ、場合により置換されたアミン、場合により置換された低級アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたＣ4−Ｃ10ヘテロアリール及び場合により置換されたＣ3−Ｃ8シクロアルキルからなる群より独立して選ばれる）のベンゾピロン化合物又はその塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物若しくはプロドラッグの有効量をさらに含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２５】
組成物が単位投与形態で投与される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２６】
単位投与形態が経口又は非経口投与に適合される、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
組成物を投与すると、少なくとも１つの治療効果が得られ、該少なくとも１つの治療効果が腫瘍サイズの縮小、転移の減少、完全寛解、部分寛解、病理学的完全奏効、又は安定である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２８】
組成物を投与すると、トポイソメラーゼ阻害剤を用いるがＰＡＲＰ阻害剤なしの治療と比較して臨床的有用率（ＣＢＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ≧６ヵ月）の改善が得られる、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２９】
臨床的有用率の改善が少なくとも約６０％である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
組成物が手術、放射線治療、化学療法、遺伝子治療、ＤＮＡ治療、アジュバント療法、ネオアジュバント療法、ウイルス性治療、ＲＮＡ治療、免疫療法、ナノ療法又はそれらの組み合わせと組み合わせて投与される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項３１】
（ａ）式（Ｉａ）：
【化１５】
2011506343.tif 000054
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、及びフェニルからなる群より独立して選ばれ、ここにおいて、５つのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5置換基の少なくとも２つは常に水素であり；５つの置換基の少なくとも１つは常にニトロであり、そしてニトロに隣接して位置する少なくとも１つの置換基は常にヨードである］のＰＡＲＰ阻害剤及びその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、類似体又はプロドラッグ；及び
（ｂ）トポイソメラーゼ阻害剤；を含み、
がんは乳がん、子宮がん、又は卵巣がんでない、がんの治療のためのキット。
【請求項３２】
ＰＡＲＰ阻害剤が式：
【化１６】
2011506343.tif 000055
である、請求項３１に記載のキット。
【請求項３３】
ＰＡＲＰ阻害剤が
【化１７】
2011506343.tif 000056
Ｒ6は、水素、アルキル（Ｃ1−Ｃ8）、アルコキシ（Ｃ1−Ｃ8）、イソキノリノン類、インドール類、チアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チオフェン、又はフェニルからなる群より選ばれる。
【化１８】
2011506343.tif 000057
【化１９】
2011506343.tif 000058
からなる群より選ばれる４−ヨード−３−ニトロベンズアミドの代謝物である、請求項３１に記載のキット。
【請求項３４】
トポイソメラーゼ阻害剤がトポテカン、イリノテカン、ルルトテカン、エキサテカン又はそれらの薬学的に許容しうる塩若しくは代謝物である、請求項３１に記載のキット。
【請求項３５】
トポイソメラーゼ阻害剤がトポテカン又はその薬学的に許容しうる塩若しくは代謝物である、請求項３１に記載のキット。
【請求項３６】
がんが白血病、前立腺がん、膀胱の移行上皮がん、膵臓がん、結腸直腸がん、子宮頸がん及び肺がんからなる群より選ばれる、請求項３１に記載のキット。
【請求項３７】
式（ＩＩ）：
【化２０】
2011506343.tif 000059
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、Ｈ、ハロゲン、場合により置換されたヒドロキシ、場合により置換されたアミン、場合により置換された低級アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたＣ4−Ｃ10ヘテロアリール及び場合により置換されたＣ3−Ｃ8シクロアルキルからなる群より独立して選ばれる）のベンゾピロン化合物又はその塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物若しくはプロドラッグの有効量をさらに含む、請求項３１に記載のキット。
【請求項３８】
キットがＰＡＲＰ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤又は両方を投与するための説明書をさらに含む、請求項３１に記載のキット。
【請求項３９】
ＰＡＲＰ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、又は両方が単位投与形態中にある、請求項３１に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本願は、２００７年１２月７日（代理人整理番号第２８８２５−７４７．１０１号）に出願された「Treatment of Cancer with Combinations of Topoisomerase Inhibitors and PARP Inhibitors」と題する米国仮出願第６１／０１２，３６４号の利益を主張し、それは参照によりその全体として本明細書に組み込まれている。
【背景技術】
【０００２】
がんは、一般大衆の健康にとって深刻な脅威である。悪性がん成長は、その独特な特徴のため、現代医療に対して重大な挑戦をもたらす。その特徴としては、悪性組織の無秩序な成長に至る制御不能の細胞増殖、局所的及び離れた組織でさえ浸潤する能力、細胞分化の制御欠如並びに多くの場合、有効な治療及び予防がないことが含まれる。
【０００３】
がんは、あらゆる年齢ですべての器官のすべての組織において発症する可能性がある。がんの病因は十分に解明されていないが、しかし、例えば遺伝的感受性、染色体切断障害、ウイルス、環境要因及び免疫学的障害といったような機構は、すべての悪性細胞成長及び変換と関連がある。がんは、世界的には何百万もの人々に影響を及ぼす医学的状態の大きなカテゴリーを包含する。すべてのがんタイプは、異常細胞の制御不能な成長により始まる。
【０００４】
肺、膀胱、前立腺、膵臓、子宮頸部、脳、胃、結腸直腸及び黒色腫を含む多くのタイプのがんがある。現在入手可能ないくつかの主な治療は、手術、放射線治療及び化学療法である。手術は、多くの場合、思い切った処置であり、深刻な結果を招くことがありうる。例えば、子宮頸がん、膀胱がん、前立腺がん又は精巣がんの一部の治療では、不妊症及び／又は性機能障害が生じることがある。膵臓がんを治療する外科的処置では、膵臓を部分的に又は全体的に除去することがあり、患者は有意の危険性を負うことになりうる。前立腺がんの一部の外科的処置では、尿失禁及び不能症の危険性がある。肺がん患者の処置では、がん性肺組織に至るまで肋骨を切断してがん性肺組織を除去しなければならないため、かなりの術後痛があることが多い。さらに、肺がん及び別の肺疾患、例えば気腫又は慢性気管支炎の両方を有する患者は、典型的に、手術後に息切れが増える。
【０００５】
放射線治療は、がん細胞を殺すという利点があるが、それは同時に非がん性組織にも損傷を与える。化学療法は、患者への種々の抗がん剤の投与を含むが、有害な副作用を伴うことが多い。
【０００６】
世界的に毎年１０００万人を超える人々ががんと診断されており、この数は、２０２０年までに毎年１５００万の新しい症例に増加すると推定される。がんにより世界的に毎年６００万人が死亡しており、すなわち死因の１２％を占めている。がんを治療することができる方法は、依然として必要とされている。これらの方法は、ヒト及び他の哺乳動物におけるがんの予防及び治療に有用な薬学的組成物に対する基準を提供することができる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一態様において、本発明は、トポイソメラーゼ阻害剤と式（Ｉａ）
【化１】
2011506343.tif 000002
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、及びフェニルからなる群より独立して選ばれ、ここにおいて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5の５つの置換基の少なくとも２つは常に水素であり、５つの置換基の少なくとも１つは常にニトロであり、そしてニトロに隣接して位置する少なくとも１つの置換基は常にヨードである］
のＰＡＲＰ阻害剤及びその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、類似体、又はプロドラッグとの組み合わせの有効量を患者に投与することを含むがんの治療方法であって、その際、がんは乳がん、子宮がん、又は卵巣がんでない前記治療方法を提供する。
【０００８】
方法のいくつかの実施態様において、ＰＡＲＰ阻害剤は、式：
【化２】
2011506343.tif 000003
である。
【０００９】
方法のいくつかの実施態様において、ＰＡＲＰ阻害剤は、
【化３】
2011506343.tif 000004
【００１０】
【化４】
2011506343.tif 000005
Ｒ6は、水素、アルキル（Ｃ1−Ｃ8）、アルコキシ（Ｃ1−Ｃ8）、イソキノリノン類、インドール類、チアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チオフェン、又はフェニルからなる群より選ばれる。
【００１１】
【化５】
2011506343.tif 000006
【００１２】
【化６】
2011506343.tif 000007
からなる群より選ばれる４−ヨード−３−ニトロベンズアミドの代謝物である。
【００１３】
方法のいくつかの実施態様において、トポイソメラーゼ阻害剤は、トポテカン、イリノテカン、ルルトテカン、エキサテカン又はそれらの薬学的に許容しうる塩若しくは代謝物である。いくつかの実施態様において、トポイソメラーゼ阻害剤は、トポテカン又はその
薬学的に許容しうる塩若しくは代謝物である。いくつかの実施態様において、がんは、副腎皮質がん、肛門がん、再生不良性貧血、胆管がん、膀胱がん、骨がん、骨転移、ＣＮＳ腫瘍、末梢ＣＮＳがん、キャッスルマン病、子宮頸がん、小児非ホジキンリンパ腫、結腸及び直腸がん、食道がん、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍(Ewing's family of tumors)、眼がん、胆嚢がん、消化菅カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、ヘアリーセル白血病、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭及び下咽頭がん、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓がん、肺がん、肺カルチノイド腫瘍、非ホジキンリンパ腫、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び鼻傍がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、口腔及び口腔咽頭がん、骨肉腫、膵臓がん、陰茎がん、下垂体腫瘍、前立腺がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫（成人軟部組織がん）、黒色腫皮膚がん、非黒色腫皮膚がん、胃がん、精巣がん、胸腺がん、甲状腺がん、膣がん、外陰がん、ワルデンストレームマクログロブリン血症並びにウイルス由来のがんから選ばれる。いくつかの実施態様において、がんは、白血病、前立腺がん、膀胱の移行上皮がん、膵臓がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、及び肺がんからなる群より選ばれる。
【００１４】
いくつかの実施態様において、本発明の方法は、式（ＩＩ）：
【化７】
2011506343.tif 000008
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、Ｈ、ハロゲン、場合により置換されたヒドロキシ、場合により置換されたアミン、場合により置換された低級アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたＣ4−Ｃ10ヘテロアリール及び場合により置換されたＣ3−Ｃ8シクロアルキルからなる群より独立して選ばれる）のベンゾピロン化合物又はその塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物若しくはプロドラッグの有効量を投与することをさらに含む。
【００１５】
方法のいくつかの実施態様において、少なくとも１つの治療効果が得られ、前記少なくとも１つの治療効果は、腫瘍サイズの縮小、転移の減少、完全寛解(complete remission)、部分寛解(partial remissoin)、病理学的完全奏効(pathologic complete response)、又は安定(stable desease)である。いくつかの実施態様において、トポイソメラーゼ阻害剤を用いるがＰＡＲＰ阻害剤なしの治療と比較して臨床的有用率(clinical benefit rate)の改善（ＣＢＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ≧６ヵ月）が得られる。いくつかの実施態様において、臨床的有用率の改善は、少なくとも約６０％である。いくつかの実施態様において、方法は、手術、放射線治療、化学療法、遺伝子治療、ＤＮＡ治療、アジュバント療法、ネオアジュバント療法、ウイルス性治療、ＲＮＡ治療、免疫療法、ナノ療法又はそれらの組み合わせをさらに含む。いくつかの実施態様において、トポイソメラーゼ阻害剤は、静脈内注入剤として投与される。いくつかの実施態様において、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝物は、経口的に、又は非経口注射剤若しくは注入剤、又は吸入剤として投与される。いくつかの実施態様において、ＰＡＲＰ阻害剤は、トポイソメラーゼ阻害剤の投与前に、又は同時に、又は後に投与される。いくつかの実施態様において、ＰＡＲＰ阻害剤及びトポイソメラーゼ阻害剤は、同じ製剤で投与される。いくつかの実施態様において、ＰＡＲＰ阻害剤及びトポイソメラーゼ阻害剤は、別の製剤で投与される。
【００１６】
別の態様において、本発明は、がん治療のために患者に投与する組成物を提供し、組成物は、トポイソメラーゼ阻害剤と式（Ｉａ）：
【化８】
2011506343.tif 000009
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、及びフェニルからなる群より独立して選ばれ、ここにおいて、５つのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5置換基の少なくとも２つは、常に水素であり；５つの置換基の少なくとも１つは常にニトロであり、そしてニトロに隣接して位置する少なくとも１つの置換基は常にヨードである］のＰＡＲＰ阻害剤及びその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、類似体又はプロドラッグとの組み合わせの有効量を含み；その際、がんは乳がん、子宮がん、又は卵巣がんでない。
【００１７】
組成物のいくつかの実施態様において、ＰＡＲＰ阻害剤は、式：
【化９】
2011506343.tif 000010
である。
【００１８】
組成物のいくつかの実施態様において、ＰＡＲＰ阻害剤は、
【化１０】
2011506343.tif 000011
【００１９】
【化１１】
2011506343.tif 000012
Ｒ6は、水素、アルキル（Ｃ1−Ｃ8）、アルコキシ（Ｃ1−Ｃ8）、イソキノリノン類、インドール類、チアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チオフェン、又はフェニルからなる群より選ばれる。
【００２０】
【化１２】
2011506343.tif 000013
【００２１】
【化１３】
2011506343.tif 000014
からなる群より選ばれる４−ヨード−３−ニトロベンズアミドの代謝物である。
【００２２】
組成物のいくつかの実施態様において、トポイソメラーゼ阻害剤は、トポテカン、イリノテカン、ルルトテカン、エキサテカン又はそれらの薬学的に許容しうる塩若しくは代謝物である。いくつかの実施態様において、トポイソメラーゼ阻害剤は、トポテカン又はその薬学的に許容しうる塩若しくは代謝物である。いくつかの実施態様において、がんは、白血病、前立腺がん、膀胱の移行上皮がん、膵臓がん、結腸直腸がん、子宮頸がん及び肺がんからなる群より選ばれる。いくつかの実施態様において、組成物は、式（ＩＩ）：
【化１４】
2011506343.tif 000015
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、Ｈ、ハロゲン、場合により置換されたヒドロキシ、場合により置換されたアミン、場合により置換された低級アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたＣ4−Ｃ10ヘテロアリール及び場合により置換されたＣ3−Ｃ8シクロアルキルからなる群より独立して選ばれる）のベンゾピロン化合物又はその塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物若しくはプロドラッグの有効量をさらに含む。
【００２３】
いくつかの実施態様において、組成物は、単位投与形態で投与される。いくつかの実施態様において、単位投与形態は、経口又は非経口投与に適応させる。いくつかの実施態様において、組成物を投与すると、少なくとも１つの治療効果が得られ、前記少なくとも１つの治療効果は、腫瘍のサイズ縮小、転移の減少、完全寛解、部分寛解、病理学的完全奏効、又は安定である。いくつかの実施態様において、組成物を投与すると、トポイソメラーゼ阻害剤を用いるがＰＡＲＰ阻害剤なしの治療と比較して臨床的有用率（ＣＢＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ≧６ヵ月）の改善が得られる。いくつかの実施態様において、臨床的有用率の改善は、少なくとも約６０％である。いくつかの実施態様において、組成物は、手術、放射線治療、化学療法、遺伝子治療、ＤＮＡ治療、アジュバント療法、ネオアジュバント療法、ウイルス性治療、ＲＮＡ治療、免疫療法、ナノ療法又はそれらの組み合わせと併用して投与される。
【００２４】
さらに別の態様において、本発明は、（ａ）式（Ｉａ）：
【化１５】
2011506343.tif 000016
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、及びフェニルからなる群より独立して選ばれ、ここにおいて、５つのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5置換基の少なくとも２つは常に水素であり；５つの置換基の少なくとも１つは常にニトロであり、そしてニトロに隣接して位置する少なくとも１つの置換基は常にヨードである］のＰＡＲＰ阻害剤及びその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、類似体又はプロドラッグ；及び（ｂ）トポイソメラーゼ阻害剤；を含むがんの治療のためのキットを提供し、その際、がんは乳がん、子宮がん、又は卵巣がんでない。
【００２５】
キットのいくつかの実施態様において、ＰＡＲＰ阻害剤は、式：
【化１６】
2011506343.tif 000017
である。
【００２６】
キットのいくつかの実施態様において、ＰＡＲＰ阻害剤は、
【化１７】
2011506343.tif 000018
Ｒ6は、水素、アルキル（Ｃ1−Ｃ8）、アルコキシ（Ｃ1−Ｃ8）、イソキノリノン類、インドール類、チアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チオフェン、又はフェニルからなる群より選ばれる。
【００２７】
【化１８】
2011506343.tif 000019
【００２８】
【化１９】
2011506343.tif 000020
からなる群より選ばれる４−ヨード−３−ニトロベンズアミドの代謝物である。
【００２９】
キットのいくつかの実施態様において、トポイソメラーゼ阻害剤は、トポテカン、イリノテカン、ルルトテカン、エキサテカン又はそれらの薬学的に許容しうる塩若しくは代謝物である。いくつかの実施態様において、トポイソメラーゼ阻害剤は、トポテカン又はその薬学的に許容しうる塩若しくは代謝物である。いくつかの実施態様において、がんは、白血病、前立腺がん、膀胱の移行上皮がん、膵臓がん、結腸直腸がん、子宮頸がん及び肺がんからなる群より選ばれる。いくつかの実施態様において、キットは、式（ＩＩ）：
【化２０】
2011506343.tif 000021
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、Ｈ、ハロゲン、場合により置換されたヒドロキシ、場合により置換されたアミン、場合により置換された低級アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたＣ4−Ｃ10ヘテロアリール及び場合により置換されたＣ3−Ｃ8シクロアルキルからなる群より独立して選ばれる）のベンゾピロン化合物又はその塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物若しくはプロドラッグの有効量をさらに含む。
【００３０】
いくつかの実施態様において、キットは、ＰＡＲＰ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤又は両方を投与するための説明書をさらに含む。キットのいくつかの実施態様において、ＰＡＲＰ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、又は両方は、単位投与形態中にある。
【００３１】
定義
ニトロベンズアミド化合物は、式（Ｉａ）
【化２１】
2011506343.tif 000022
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル及びフェニルからなる群より独立して選ばれ、ここにおいて、５つのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5置換基の少なくとも２つは常に水素であり；５つの置換基の少なくとも１つは常にニトロであり、そしてニトロに隣接して位置する少なくとも１つの置換基は常にヨードである］の化合物及びその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、類似体、又はプロドラッグを意味する。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、ハライド、例えばクロロ、フルオロ、又はブロモであることもできる。
【００３２】
「手術」は、治癒上、治効上、又は診断上の効果をもたらすヒト又は他の哺乳動物の体における手又は機器を用いた手による方法論的行為を含むあらゆる治療上又は診断上の処置を意味する。
【００３３】
「放射線治療」は、Ｘ線、ガンマ線、及び中性子線を含むがこれらに制限されない高エネルギー放射線に患者を曝露することを意味する。このタイプの治療には、外照射療法(external-beam therapy)、内照射療法(internal radiation therapy)、組織内照射(implant radiation)、近接照射療法、全身放射線療法、及び放射線療法が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００３４】
「化学療法」は、静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮、口腔、若しくは吸入を含む種々の方法によって又は坐剤の形態で１つ又はそれ以上の抗がん剤、例えば、抗腫瘍性化学療法剤、化学予防剤、及び／又は他の薬剤をがん患者に投与することを意味する。化学療法は、大きな腫瘍を縮小する手術の前、それを除去する外科的処置の前、手術又は放射線治療の後に、体に残っているすべてのがん細胞の成長を防ぐために施すことができる。
【００３５】
用語「有効量」又は「薬学的に有効量」は、所望の生物学的、治療的及び／又は予防的結果を得るために十分な薬剤の量のことである。その結果は、疾患の徴候、症状若しくは原因の縮小及び／又は緩和、又は生体系の他のなんらかの望ましい変化であることができる。例えば、治療上の使用の「有効量」は、疾患において臨床的に有意な縮小を得るために必要な本明細書に記載されたニトロベンズアミド化合物それ自体又は本明細書のニトロベンズアミド化合物を含む組成物の量である。あらゆる個々の場合における適切な有効量は、常用実験を用いて当業者によって決定することができる。
【００３６】
「薬学的に許容しうる」又は「薬理学的に許容しうる」とは、生物学的に又は他の点で望ましい物質、すなわち、なんら望ましくない生物学的効果を生じることなく又はそれを含む組成物のあらゆる成分と有害なやり方で相互作用することなく個体に投与することができる物質を意味する。
【００３７】
用語「治療」及び本明細書に使用されるその文法的に同等のものは、治療上の利益及び／又は予防上の利益を達成することを含む。治療上の利益とは、治療する原因となる障害の根絶又は改善を意味する。例えば、がん患者では、治療上の利益には、原因となるがんの根絶又は改善が含まれる。また、治療上の利益は、患者が原因となる障害でなお苦しむことがありうる事実にも関わらず、患者において改善が観察されるような、原因となる障害と関連する１つ又はそれ以上の生理学的症状の根絶又は改善により達成される。予防上の利益については、本発明の方法は、状態の診断が行われていない場合であっても、がんを発症する危険性のある患者に、又はこのような状態の生理学的症状の１つ又はそれ以上を報告している患者に本発明の組成物を投与することで実施することができる。
【００３８】
ニトロベンズアミド化合物
本発明において有用な化合物は、式（Ｉａ）
【化２２】
2011506343.tif 000023
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル及びフェニルからなる群より独立して選ばれ、ここにおいて、５つのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5置換基の少なくとも２つは常に水素であり、５つの置換基の少なくとも１つは常にニトロであり、そしてニトロに隣接して位置する少なくとも１つの置換基は常にヨードである］の化合物及びその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、類似体、又はプロドラッグである。また、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、ハライド、例えばクロロ、フルオロ又はブロモであることもできる。
【００３９】
式Ｉａの好ましい化合物は、
【化２３】
2011506343.tif 000024
である。
【００４０】
本発明は、末梢血における急性前骨髄球性白血病を含む白血病、肺がん、膀胱がん、大腸がん、直腸がん、前立腺がん、膵臓がん、及び子宮頸がん、並びに本明細書に記載された他のがんタイプ（米国特許第５，４６４，８７１号、米国特許第５，６７０，５１８号及び米国特許第 ６，００４，９７８号は、それらの全体で参照により本明細書に組み込まれている）を治療するための前記ニトロベンズアミド化合物の使用を提供する。また、本発明は、グリベック（イマニチブメシラート（Imanitib Mesylate））抵抗性の患者集団を治療するための前記ニトロベンズアミド化合物の使用を提供する。グリベックは、チロシンキナーゼ阻害剤である。
【００４１】
いくつかの好ましい実施態様において、本発明のニトロベンズアミド化合物は、子宮頸がんの治療に用いられる。別の実施態様において、本発明のニトロベンズアミド化合物は、小細胞肺がんを含む肺がんの治療に用いられる。別の実施態様において、本発明のニトロベンズアミド化合物は、結腸及び直腸がんの治療に用いられる。いくつかの好ましい実施態様において、本発明のニトロベンズアミド化合物は、膀胱及び前立腺がんの治療に用いられる。いくつかの好ましい実施態様において、本発明のニトロベンズアミド化合物は、肝臓及び膵臓がんの治療に用いられる。いくつかの好ましい実施態様において、本発明のニトロベンズアミド化合物は、白血病、子宮頸部、神経膠腫及び黒色腫の治療に用いられる。
【００４２】
なおさらなる好ましい実施態様において、本発明のニトロベンズアミド化合物は、幹細胞から誘導されたがんの治療に用いられる。本明細書に記載された悪性腫瘍において、腫瘍細胞−『がん幹細胞』の一部は、腫瘍の広範な増殖及び転移の能力を有する。幹細胞の運命及び成長における変化は、腫瘍形成における役割を果たすことがある。上皮幹細胞は、少なくとも生体の寿命と同じ長さの寿命を有しており、そのため、多数の遺伝学的攻撃に影響をうけ、これらが積み重なって腫瘍形成が生じることがあると考えられる。多くのがん、例えば皮膚及び結腸のものは、一生を通して常に細胞で補充される組織中に生じる。しかし、疾患に至る重要な突然変異は、細胞が指数関数的に分裂しているとき、組織の形成期間中に生じる可能性が高い。
【００４３】
それぞれの組織において現在、実質的に同定されている幹細胞区分は、生体の一生を通して自己複製及び持続性の独占的特権を与えられたまれな細胞の部分集合として定義することができ、これは、組織のバルクを構成するが、通常、有糸分裂後の挙動及び短寿命を特徴とする分化した細胞とは対照的である。一部の突然変異では細胞が必然的にがんになるという事実は、多くの組織において突然変異は幹細胞に蓄積しうることを示唆している。がん幹細胞が自己複製するにつれ、それは、自己複製している正常な幹細胞又は幹細胞の特有の性質を獲得したさらに分化した細胞のいずれからから誘導されうることになる。一貫して、腫瘍は、「分化した」細胞、及び「がん幹細胞」の部分集合の両方を含む組織とみなすことができ、それは腫瘍塊を保持しており、二次腫瘍（転移）の形成の原因となる可能性がある。従って、本発明のニトロベンズアミドは、幹細胞から誘導された標的がんに用いることができる。
【００４４】
いくつかの実施態様において、本発明は、白血病、肺がん、膀胱がん、大腸がん、直腸がん、前立腺がん、膵臓がん及び子宮頸がん、並びに本明細書に記載された他のがんタイプ（米国特許第５，４６４，８７１号、米国特許第５，６７０，５１８号及び米国特許第６，００４，９７８号は、それらの全体で参照により本明細書に組み込まれている）を含むがこれらに制限されないがんの治療のためのトポイソメラーゼ阻害剤と組み合わせた前記ニトロベンズアミド化合物の使用を提供する。いくつかの実施態様において、本発明を実施するためには、米国特許第７，４０５，２２７号に記載された組成物及び方法を用いることができる。すべての特許及び特許出願は、それらの全体で参照により本明細書に組み込まれている。
【００４５】
いくつかの好ましい実施態様において、ニトロベンズアミド化合物は、トポイソメラーゼ阻害剤と組み合わせて子宮頸がんの治療に用いられる。別の実施態様において、ニトロベンズアミド化合物は、トポイソメラーゼ阻害剤と組み合わせて小細胞肺がんを含む肺がんの治療に用いられる。別の実施態様において、ニトロベンズアミド化合物は、トポイソメラーゼ阻害剤と組み合わせて結腸及び直腸がんの治療に用いられる。いくつかの好ましい実施態様において、ニトロベンズアミド化合物は、トポイソメラーゼ阻害剤と組み合わせて膀胱及び前立腺がんの治療に用いられる。いくつかの好ましい実施態様において、ニトロベンズアミド化合物は、トポイソメラーゼ阻害剤と組み合わせて肝臓及び膵臓がんの治療に用いられる。いくつかの好ましい実施態様において、ニトロベンズアミド化合物は、トポイソメラーゼ阻害剤と組み合わせて白血病、子宮頸部、神経膠腫及び黒色腫の治療に用いられる。なおさらに好ましい実施態様において、ニトロベンズアミド化合物は、トポイソメラーゼ阻害剤と組み合わせて幹細胞から誘導されたがんの治療に用いられる。いくつかの実施態様において、本発明のニトロベンズアミド化合物は、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（ＢＡ）である。
【００４６】
本発明は、ヒト腫瘍及び正常な一次細胞における、そしてまたマウスにおける４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（ＢＡ）の非臨床薬理学を記載する。ＢＡは、in vitroで結腸、前立腺、子宮頸部、肺、黒色腫、リンパ腫及び白血病を含むさまざまなヒト腫瘍細胞の増殖を阻害する。ＢＡは、in vivoでトポイソメラーゼ阻害剤、例えばトポテカン及びイリノテカンと組み合わせて発がんの動物モデルにおいて評価される。ＢＡの１日１回又は週に２回の投与は、ヌード及びＳＣＩＤマウスの両方のヒト結腸、肺、及び子宮頚がん異種移植モデルにおいて腫瘍成長を阻害し、そして毎日又は週に２回薬物に暴露された動物の生存率に良い影響を及ぼす。
【００４７】
ニトロベンズアミド化合物は、悪性がん細胞において選択的細胞毒性を有するが、非悪性がん細胞においては有しないことが報告されている。Rice et at., Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 89:7703-7707 (1992)参照。一実施態様において、本発明の方法で利用されるニトロベンズアミド化合物は、非腫瘍細胞よりも腫瘍細胞に対してより選択毒性を示すことができる。
【００４８】
ＢＳＯをがん細胞に併用投与する場合、ニトロベンズアミド及びニトロソベンズアミド化合物の腫瘍原性(tumorgenicity)が強化されることが報告されている。Mendeleyev et al., Biochemical Pharmacol. 50(5): 705-714 (1995)参照。ブチオニンスルホキシイミン（ＢＳＯ）は、化学療法に対する細胞抵抗性の部分的な原因となるグルタチオンの生合成における鍵酵素、ガンマ−グルタミルシステイン合成酵素を阻害する。Chen et al., Chem Biol Interact. Apr 24;111-112: 263-75 (1998)参照。また、本発明は、ニトロベンズアミド及び／又はベンゾピロン化合物をＢＳＯと組み合わせた投与を含む、がんの治療方法を提供する。
【００４９】
ＢＳＯに加えて、ガンマ−グルタミルシステイン合成酵素の他の阻害剤をニトロベンズアミド及び／又はベンゾピロン化合物と組み合わせて用いることができる。ＢＳＯの他の適切な類似体には、プロプロオチオニンスルホキシイミン、メチオニンスルホキシイミン、エチオニンスルホキシイミン、メチルブチオニンスルホキシイミン、γ−グルタミル−α−アミノブチラート及びγ−グルタミルシステインが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００５０】
ベンゾピロン化合物
いくつかの実施態様において、ベンズアミド化合物は、式ＩＩのベンゾピロン化合物と組み合わせて投与される。式ＩＩのベンゾピロン化合物は、
【化２４】
2011506343.tif 000025
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、Ｈ、ハロゲン、場合により置換されたヒドロキシ、場合により置換されたアミン、場合により置換された低級アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたＣ4−Ｃ10ヘテロアリール及び場合により置換されたＣ3−Ｃ8シクロアルキルからなる群より独立して選ばれる）又はその塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、若しくはプロドラッグ（米国特許第５，４８４，９５１号は、その全体で参照により本明細書に組み込まれる）である。
【００５１】
好ましい実施態様において、本発明は、以下の式ＩＩ
【化２５】
2011506343.tif 000026
のベンゾピロン化合物に関する。
【００５２】
ニトロベンズアミド化合物の機構
１つの作用機構によって制限しようとするものではないが、本明細書に記載された化合物は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ酵素の調節を介して抗がん性を有すると考えられる。薬物の作用機構は、核酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ-１）対するリガンドとして作用する能力と関係がある。前出、Mendeleyev等(1995)参照。ＰＡＲＰ−１は、核中で発現され、そしてβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ+）からニコチンアミド及びポリ−ＡＤＰ−リボース（ＰＡＲ）への転換に触媒作用を及ぼす。恒常的状態でのＰＡＲＰ−１の役割は、ＤＮＡ転写及び修復に限られているようである。しかしながら、細胞のストレスによってＤＮＡ損傷が生じたとき、ＰＡＲＰ−１活性は劇的に高まり、それはゲノムの保全に必要であると考えられる。Shall et at., Mutat Res. Jun 30;460(1): 1-15 (2000)。
【００５３】
ＰＡＲＰ−１の機能の１つは、バイオポリマー（ポリ（ＡＤＰ−リボース））を合成することである。ポリ（ＡＤＰ−リボース）及びＰＡＲＰ−１は、いずれもＤＮＡ修復、アポトーシス、ゲノムの安定性の維持及び発がんに関連がある。Masutani et al., Genes, Chromosomes, and Cancer 38:339-348 (2003)参照。ＰＡＲＰ−１は、ＤＮＡ修復、特に塩基除去修復（ＢＥＲ）において役割を果たしている。ＢＥＲは、哺乳動物細胞における単一塩基ＤＮＡ切断の保護機構である。ＰＡＲＰ−１は、大きな親和性を有するその亜鉛フィンガードメインを通してＤＮＡ断片の末端に結合し、それによってＤＮＡ損傷センサとして作用する。Gradwohl et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2990-2994 (1990);
Murcia et al., Trends Biochem Sci 19: 172-176 (1994)。ＤＮＡにおける切断は、ＰＡＲＰ−１による切断部位への結合反応を誘発する。次いで、ＰＡＲＰ−１は、その触媒活性を数百倍高め(See Simonin et al., J Biol Chem 278: 13454-13461 (1993))、そしてポリＡＤＰ−リボシル化それ自体(Desmarais et al., Biochim Biophys Acta 1078: 179-186 (1991))及びＢＥＲタンパク質、例えばＤＮＡ−ＰＫｃｓ及び分子的骨格タンパク質ＸＲＣＣ−１の変換を開始する。Ruscetti et al., J. Biol. Chem. Jun 5;273(23): 14461-14467 (1998) 及び Masson et al., Mol Cell Biol. Jun;18(6): 3563-71 (1998)参照。ＢＥＲタンパク質は、ＤＮＡ損傷部位に急速に補充される。El-Kaminsy et al., Nucleic Acid Res. 31(19): 5526-5533 (2003); Okano et al., Mol Cell Biol. 23(11): 3974-3981 (2003)。ＰＡＲＰ−１は、ＤＮＡから切断部位を分離されるが、それはＤＮＡ修復イベントの近くに残る。
【００５４】
ＰＡＲＰ分子の活性を阻害することは、これらの分子の活性を低下させることを含む。用語「阻害する」及びその文法上の活用、例えば「阻害性」は、ＰＡＲＰ活性における完全な低下を必要とするわけではない。このような低下は、阻害作用がない場合、例えば、本発明のニトロベンズアミド化合物のような阻害剤がない場合の分子活性の好ましくは少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、そしてより好ましくは少なくとも約９５％である。最も好ましくは、その用語は、活性における観察可能な又は測定可能な低下のことである。治療計画では、阻害は、治療する状態において治療上及び／又は予防上の利益を生じるのに十分であることが好ましい。成句「阻害しない」及びその文法上の活用は、活性における効果の完全な欠如を必要としない。例えば、それは、本発明のニトロベンズアミド化合物のような阻害剤の存在下でＰＡＲＰ活性における低下が約２０％未満、約１０％未満、そして好ましくは約５％未満である状態のことである。
【００５５】
ＢＡ代謝物：
本明細書に使用されるように、「ＢＡ」は、４−ヨード−３−ニトロベンズアミドを意味する。「ＢＮＯ」は、４−ヨード−３−ニトロソベンズアミドを意味する。「ＢＮＨＯＨ」は、４−ヨード−３−ヒドロキシアミノベンズアミドを意味する。
【００５６】
本発明に有用な前駆体化合物は、式（Ｉａ）
【化２６】
2011506343.tif 000027
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、及びフェニルからなる群より独立して選ばれ、ここにおいて、５つのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5置換基の少なくとも２つは常に水素であり、５つの置換基の少なくとも１つは常にニトロであり、そしてニトロに隣接して位置する少なくとも１つの置換基は常にヨードである］の化合物及び薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、類似体、又はプロドラッグである。また、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、ハライド、例えばクロロ、フルオロ又はブロモ置換基であることもできる。
【００５７】
式Ｉａの好ましい前駆体化合物は：
【化２７】
2011506343.tif 000028
である。
【００５８】
本発明における有用ないくつかの代謝物は、式（ＩＩａ）：
【化２８】
2011506343.tif 000029
［式中、（１）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5置換基の少なくとも１つは、常に硫黄含有置換基であり、そして残りの置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、及びフェニルからなる群より独立して選ばれ、ここにおいて、５つのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5置換基の少なくとも２つは常に水素であり；又は（２）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5置換基の少なくとも１つは、硫黄含有置換基でなく、そして５つの置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5の少なくとも１つは、常にヨードであり、そしてここにおいて、前記ヨードは、ニトロ、ニトロソ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシ又はアミノ基のいずれかであるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、又はＲ5基に常に隣接している；のいずれかである］の化合物及びその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、類似体、又はプロドラッグである。いくつかの実施態様において、（２）の化合物は、ヨード基が、ニトロソ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシ又はアミノ基であるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4又はＲ5基に常に隣接するようになっている。いくつかの実施態様において、（２）の化合物は、ヨード基が、ニトロソ、ヒドロキシアミノ又はアミノ基であるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4又はＲ5基に常に隣接するようになっている。
【００５９】
以下の組成物は、それぞれ化学式：
【化２９】
2011506343.tif 000030
Ｒ6は、水素、アルキル（Ｃ1−Ｃ8）、アルコキシ（Ｃ1−Ｃ8）、イソキノリノン類、インドール類、チアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チオフェン、又はフェニルからなる群より選ばれる。
【００６０】
【化３０】
2011506343.tif 000031
【００６１】
【化３１】
2011506343.tif 000032
によって表される好ましい代謝物化合物である。
【００６２】
いずれか１つの特定の機構に制限されるわけではないが、以下に、ニトロレダクターゼ又はグルタチオン抱合機構を経たＭＳ２９２代謝の例を提供する：
【化３２】
2011506343.tif 000033
【００６３】
ＢＡグルタチオン抱合及び代謝：
【化３３】
2011506343.tif 000034
【００６４】
ニトロベンズアミド代謝物化合物は、悪性がん細胞において選択的細胞毒性を有するが、非悪性がん細胞においては有しないことが報告されている。Rice et at., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 89:7703-7707 (1992)参照、それは全体で本明細書に組み込まれている。一実施態様において、本発明の方法において利用されるニトロベンズアミド代謝物化合物は、非腫瘍細胞よりも腫瘍細胞に対してより選択的毒性を示しうる。従って、本発明による代謝物は、このような治療を必要とする患者に少なくとも１つのトポイソメラーゼ阻害剤を用いる化学療法と併せて投与してもよい。このような代謝物の投与量範囲は、約０．０００４〜約０．５ｍｍｏｌ／ｋｇ（患者体重１キログラム当たりの代謝物のミリモル）の範囲であってもよく、その投与量は、モル濃度基準で、ＢＡ約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲に相当する。代謝物の投与量の他の有効な範囲は、０．００２４〜０．５ｍｍｏｌ／ｋｇ、そして０．００４８〜０．２５ｍｍｏｌ／ｋｇである。このような用量は、毎日、１日おきに、週に２回、毎週、隔週、毎月又は他の適切なスケジュールで投与してもよい。ＢＡに関しては代謝物と本質的に同じ投与方法、例えば経口、ｉ.ｖ.、ｉ.ｐ.、などを使用してもよい。
【００６５】
トポイソメラーゼ阻害剤
トポイソメラーゼ阻害剤は、トポイソメラーゼ酵素（トポイソメラーゼＩ及びＩＩ）の作用を妨げるために設計された薬剤であり、これは、正常な細胞周期におけるＤＮＡ鎖のリン酸ジエステル骨格鎖の切断及び再結合に触媒作用を及ぼすことによってＤＮＡ構造における変化を制御する酵素である。トポイソメラーゼは、がん化学療法治療の一般的な標的となっている。トポイソメラーゼ阻害剤は、細胞周期のライゲーション工程（ligation
step）を阻止し、一本及び二本鎖を破壊してゲノムの完全性を損なうと考えられる。こ
れらの破壊により、続いてアポトーシス及び細胞死に至る。トポイソメラーゼ阻害剤は、多くの場合、どのタイプの酵素を阻害するにより分類される。真核細胞中に最も多く見出されるトポイソメラーゼタイプ、トポイソメラーゼＩは、トポテカン、イリノテカン、ルルトテカン及びエキサテカンによる標的となり、これらはそれぞれ商業的に入手可能である。トポテカンは、商品名ハイカムチン(R)（Hycamtim (R)）の下でグラクソ・スミスクライン（GlaxoSmithKline）から入手可能である。イリノテカンは、商品名カンプトサール(R)（Camptosar (R)）の下でファイザー（Pfizer）から入手可能である。ルルトテカンは、ギリアド・サイエンシズ社（Gilead Sciences Inc.）からリポソーム製剤として入手することもできる。トポイソメラーゼ阻害剤は、有効量で投与することができる。いくつかの実施態様において、ヒト治療の有効量は、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｍ2／日の範囲である。治療は、毎日、隔週、週２回、毎週、又は毎月を基準にして繰り返すことができる。いくつかの実施態様において、治療期間の後に、１日から数日まで、又は１週間から数週間までの休止期間があってもよい。ＰＡＲＰ−１阻害剤との組み合わせにおいて、ＰＡＲＰ−１阻害剤及びトポイソメラーゼ阻害剤は、同じ日に投薬してもよいし、又は別々の日に投薬してもよい。
【００６６】
ＩＩ型トポイソメラーゼを標的とする化合物は、主に２つの種類：トポイソメラーゼ−ＤＮＡ複合体を標的とするトポイソメラーゼ毒、及び触媒による代謝回転を中断するトポイソメラーゼ阻害剤に分類される。トポＩＩ毒には、真核性ＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤（トポＩＩ）：アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド及びドキソルビシンが含まれるが、これらに制限されるわけではない。これらの薬物は、抗がん治療剤である。トポイソメラーゼ阻害剤の例としては、ＩＣＲＦ−１９３が含まれる。これらの阻害剤は、トポＩＩのＮ末端のＡＴＰアーゼ領域を標的とし、トポＩＩを代謝回転から回避させる。ＡＴＰアーゼドメインに結合したこの化合物の構造は、クラッセン（Classen）(Proceedings of the National Academy of Science, 2004)によって解明されており、薬物は非競合的やり方で結合し、ＡＴＰアーゼドメインの二量化を終了させることを示している。
【００６７】
イリノテカン
イリノテカンは、トポイソメラーゼ１阻害剤である。化学的には、それは天然アルカロイドカンプトセシンの半合成類似体である。その主な使用は、特に他の化学療法剤と組み合わせた大腸がんである。これは、注入投与の５−フルオロウラシル、ロイコボリン及びイリノテカンからなるレジメンＦＯＬＦＩＲＩに含まれる。
イリノテカンは、Ｓ−３８、トポイソメラーゼＩの阻害剤に加水分解によって活性化される。次いで、これは、ウリジン二リン酸グルクロノシルトランスフェラーゼ１Ａ１（ＵＧＴ１Ａ１）によるグルクロン酸抱合によって不活性化される。活性代謝物ＳＮ−３８によるトポイソメラーゼＩの阻害は、最終的にＤＮＡ複製及び転写の両方の阻害に至る。
【００６８】
トポテカン：
塩酸トポテカン（商品名ハイカムチン）は、トポイソメラーゼ１の阻害剤である。塩酸トポテカンは、より早期の化学療法でがんが良くならなかった患者において卵巣がん及び小細胞肺がんを治療するために食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認されている。がんが良くならなかった又は再発した一部の女性において子宮頸がんを治療するためにシスプラチン、白金化合物と共に使用することが承認されている。塩酸トポテカンは、がんの他のタイプの治療においても研究されている。トポテカンは、静脈注射により又は経口的に投与することができる。
【００６９】
臨床的有効性：
臨床的有効性（clinical efficacy）は、当分野で知られているあらゆる方法で測定することができる。いくつかの実施態様において、トポイソメラーゼ阻害剤及びＰＡＲＰ−１阻害剤（例えばトポテカン及びＢＡ）の組み合わせの臨床的有効性は、臨床的有用率（clinical benefit rate）（ＣＢＲ）を測定することで判定することができる。臨床的有用率は、治療の終わりから少なくとも６ヵ月の時点で完全寛解（ＣＲ）の患者、部分寛解（ＰＲ）の患者数及び安定（ＳＤ）にいる患者数のパーセンテージの合計を測定することにより評価される。この式の短縮形は、ＣＢＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ≧６ヵ月である。トポイソメラーゼ阻害剤及びＰＡＲＰ−１阻害剤（例えばトポテカン及びＢＡ；ＣＢＲT-B）を用いる併用療法についてのＣＢＲは、トポテカン単独による治療のもの（ＣＢＲT）と比較することができる。いくつかの実施態様において、ＣＢＲT-Bは、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、又は少なくとも約６０％である。
【００７０】
本明細書に記載されたいくつかの実施態様において、方法は、がんがＰＡＲＰモジュレーターによって治療できることを予め決定することを含む。いくつかのそのような方法は、患者の腫瘍サンプル中のＰＡＲＰレベルを同定し、サンプル中のＰＡＲＰ発現レベルが所定の値より大きいかどうかを測定し、そしてＰＡＲＰ発現が前記所定の値より大きい場合、トポイソメラーゼ阻害剤（例えばトポテカン又はイリノテカン）及びＢＡのようなＰＡＲＰ阻害剤の組み合わせを用いて患者を治療することを含む。
【００７１】
ＰＡＲＰ阻害剤は、このＤＮＡ修復形態が存在しない細胞を殺し、そのためＢＲＣＡ欠損した腫瘍細胞及び他の同様の腫瘍細胞を殺すのに有効である。正常細胞は、このＤＮＡ修復機構をなお有しうるため薬物によって影響を受けることはない。この治療は、ＢＲＣＡ欠損したがんのように作用する他の型のがんにも適用しうる。いくつかの実施態様において、ＰＡＲＰ阻害剤を用いる治療の利点は、それが標的療法であるということであり、腫瘍細胞が殺されるのに対して正常細胞は影響を受けない。これは、ＰＡＲＰ阻害剤がいくつかの腫瘍細胞の特異的な遺伝学的構成を活用するためである。
【００７２】
ＢＲＣＡ遺伝子が欠損した患者は、ＰＡＲＰレベルが上方制御されている。ＰＡＲＰ上方制御は、他の欠陥のあるＤＮＡ−修復経路及び認識されてないＢＲＣＡ様遺伝子欠損の指標となりうる。ＰＡＲＰ−１遺伝子発現の評価は、ＰＡＲＰ阻害剤に対する腫瘍感受性の指標である。ＰＡＲＰが上方制御される場合、ＰＡＲＰ阻害剤によって治療できるＢＲＣＡ欠損患者を特定することができる。さらに、このようなＢＲＣＡ欠損患者はＰＡＲＰ阻害剤で治療することができる。
【００７３】
いくつかの実施態様において、サンプルは、がんであると疑われる病変を有する患者から集められる。このようなサンプルは、あらゆる入手可能な生物学的組織であってもよいが、ほとんどの場合、サンプルは、腹腔鏡検査又は観血手術によって得たかどうかに関係なく、疑わしい病変の一部である。次いで、ＰＡＲＰ発現を分析することができ、そしてＰＡＲＰ発現が所定のレベルより上にある（例えば、正常組織と比較して上方制御されている）場合、トポイソメラーゼ阻害剤と組み合わせてＰＡＲＰ−１阻害剤で患者を治療することができる。
【００７４】
いくつかの実施態様において、相同組換え欠損である腫瘍は、ＰＡＲＰ発現のレベルを評価することによって同定される。ＰＡＲＰの上方制御が観察される場合、このような腫瘍は、ＰＡＲＰ阻害剤で治療することができる。別の実施態様は、方法は、ＰＡＲＰ発現のレベルを評価し、そして過剰発現は観察された場合、がんをトポイソメラーゼ阻害剤と組み合わせてＰＡＲＰ阻害剤で治療することができることを含む、相同組換え欠損がんの治療方法である。
【００７５】
ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２遺伝子のいずれかに欠損を有する腫瘍は、腫瘍細胞が損傷を受けたＤＮＡを修復する特異的な機構を失ったために生じる。ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２は、相同組換えによるＤＮＡ二本鎖切断修復にとって重要であり、そしてこれらの遺伝子における突然変異は、多くのがんの素因となる。ＰＡＲＰは、ＤＮＡ一本鎖切断の修復における経路、塩基除去修復に関与している。ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２機能障害は、細胞をＰＡＲＰ酵素活性の阻害に対して過敏にし、染色体不安定性、細胞周期停止及びその後のアポトーシスが生じる。
【００７６】
ＰＡＲＰ阻害剤は、このＤＮＡ修復形態が存在しない細胞を殺し、そのためＢＲＣＡ欠損した腫瘍細胞及び他の同様の腫瘍細胞を殺すのに有効である。正常細胞は、このＤＮＡ修復機構をなお有しうるため薬物によって影響を受けることはない。いくつかの実施態様において、ＰＡＲＰ阻害剤を用いる治療の利点は、それが標的療法であるということであり、腫瘍細胞が殺されるのに対して正常細胞は影響を受けない。これは、ＰＡＲＰ阻害剤がいくつかの腫瘍細胞の特異的な遺伝学的構成を活用するためである。理論によって拘束されることは望まないが、ＰＡＲＰ阻害剤及びトポイソメラーゼ阻害剤を組み合わせた治療は、より低い、従って毒性の少ない用量でトポイソメラーゼ阻害剤の有効な投薬が可能となりうることが考えられる。いくつかの実施態様において、ＰＡＲＰ阻害剤と共に用いられるトポイソメラーゼ阻害剤の有効量は、単独で用いられるトポイソメラーゼ阻害剤の有効量の約１０〜約９０％、約１０〜約８０％、約１０〜約６０％、約１０〜約５０％、約９０％未満、約８０％未満、約６０％未満、約５０％未満又は約４０％未満であってもよい。
【００７７】
サンプル収集、調製及び分離
生体サンプルは、体液サンプル又は組織サンプルを含む患者のさまざまな供給源から集めることができる。集めたサンプルは、ヒトの正常及び腫瘍サンプル、乳頭アスピラント（nipple aspirants）であることができる。サンプルは、長期間にわたって繰り返し（例えば、およそ１日１回、週に１回、月に１回、半年毎、又は毎年）個体から集めることができる。一定期間にわたって個体から多くのサンプルを得ることにより、より早期の検出から結果を確認すること及び／又は例えば、疾患進行、薬物治療、などの結果として生物学的パターンにおける変性を同定することに用いることができる。
【００７８】
サンプルの調製及び分離は、集めたサンプルのタイプ及び／又はＰＡＲＰの分析に応じていずれかの方法で行うことができる。このような方法は、ほんの一例として、濃縮、希釈、ｐＨの調整、多量のポリペプチド（例えばアルブミン、ガンマグロブリン及びトランスフェリン、など）の除去、保存剤及びキャリブラント（calibrants）の添加、プロテアーゼ阻害剤の添加、変性剤の添加、サンプルの脱塩、サンプルタンパク質の濃縮、脂質の抽出及び精製を含む。
【００７９】
また、サンプル調製では、非共有結合的錯体において他のタンパク質（例えばキャリアタンパク質）に結合した分子を単離することもできる。この方法は、特異的なキャリアタンパク質（例えばアルブミン）に結合した分子を単離することができ、又は、例えば、酸を用いたタンパク質変性によりすべてのキャリアタンパク質から結合した分子を解放し、続いてキャリアタンパク質を除去するといったようなより一般的な方法を用いることができる。
【００８０】
サンプルからの望ましくないタンパク質（例えば多量の、情報価値がない、又は検出不可能なタンパク質）の除去は、高親和性試薬、高分子量フィルター、超遠心分離及び／又は電気透析を用いて実施することができる。高親和性試薬には、多量のタンパク質に選択的に結合する抗体又は他の試薬（例えばアプタマー）が含まれる。また、サンプル調製は、イオン交換クロマトグラフィ、金属イオンアフィニティクロマトグラフィ、ゲル濾過、疎水性クロマトグラフィ、クロマトフォーカシング、吸着クロマトグラフィ、等電点電気泳動及び関連技術を含むことができる。分子量フィルターは、サイズ及び分子量に基づいて分子を分離する膜を含む。このようなフィルターは、さらに逆浸透、ナノ濾過、限外濾過及び精密濾過で使用してもよい。
【００８１】
超遠心分離は、サンプルから望ましくないポリペプチドを除去するための方法である。超遠心分離では、光学系を用いて粒子の沈降（又はその欠如）をモニターしながら約１５，０００〜６０，０００ｒｐｍでサンプルを遠心分離する。電気透析は、電位勾配の影響下で一方の溶液から他方へ半透膜を通してイオンを輸送する方法において電気膜（electromembrane）又は半透膜を用いる方法である。電気透析に用いる膜は、陽性又は陰性電荷を有するイオンを選択的に輸送し、反対電荷のイオンを拒絶し、又はサイズ及び電荷に基づいて化学種が半透膜を通して移動するのを可能にする能力を有することができるため、電気透析は、電解質の濃縮、除去又は分離に有用である。
【００８２】
本発明における分離及び精製は、キャピラリー電気泳動（例えば、キャピラリー中又はオンチップ）又はクロマトグラフィ（例えば、キャピラリー、カラム中又はチップ上）といったような当分野で知られているあらゆる方法を含むことができる。電気泳動は、電界の影響下でイオン性分子を分離するために用いることができる方法である。電気泳動は、ゲル、キャピラリー中、又はチップ上のマイクロチャネル中で実施することができる。電気泳動に用いるゲルの例としては、デンプン、アクリルアミド、ポリエチレンオキシド、アガロース、又はそれらの組み合わせが含まれる。ゲルは、その架橋性、洗浄剤又は変性剤の添加、酵素又は抗体（アフィニティー電気泳動）又は基質（ザイモグラフィ）の固定化及びｐＨ勾配の組込みによって改良することができる。電気泳動に用いるキャピラリーの例としては、エレクトロスプレーと適合するキャピラリーが含まれる。
【００８３】
キャピラリー電気泳動法（ＣＥ）は、錯体親水性分子及び高度に荷電された溶質の分離にとって好ましい。また、ＣＥ技術は、マイクロ流体チップ上でも実施することができる。使用するキャピラリー及びバッファーのタイプに応じて、ＣＥは、キャピラリーゾーン電気泳動（ＣＺＥ）、キャピラリー等電点電気泳動（ＣＩＥＦ）、キャピラリー等速電気泳動（ｃＩＴＰ）及びキャピラリー電気クロマトグラフィ（ＣＥＣ）といったような分離技術にさらに分けることができる。エレクトロスプレーイオン化にＣＥ技術を連結する実施態様には、揮発性溶液、例えば、揮発性酸及び／又は塩基及び有機物、例えばアルコール又はアセトニトリルを含む水性混合物の使用が含まれる。
【００８４】
キャピラリー等速電気泳動（ｃＩＴＰ）は、検体が一定速度でキャピラリー中を移動するが、それにもかかわらずそれぞれの移動性によって分離する技術である。自由溶液ＣＥ（free-solution CE）（ＦＳＣＥ）としても知られているキャピラリーゾーン電気泳動（ＣＺＥ）は、化学種の電気泳動移動度における差に基づいており、分子が移動中に接触する摩擦抵抗によって測定され、これは分子上の電荷及び分子のサイズに正比例していることが多い。キャピラリー等電点電気泳動（ＣＩＥＦ）では、わずかにイオン化可能な両性分子を、ｐＨ勾配の電気泳動によって分離することができる。ＣＥＣは、従来の高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）とＣＥとのハイブリッド技術である。
【００８５】
本発明に用いられる分離及び精製技術には、当分野で知られているあらゆるクロマトグラフィ方法が含まれる。クロマトグラフィは、ある種の検体の示差吸着及び溶離又は移動相と固定相との間での検体の分配に基づくことができる。クロマトグラフィの異なる例としては、液体クロマトグラフィ（ＬＣ）、ガスクロマトグラフィ（ＧＣ）、高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）などが含まれるが、これらに制限されるものではない。
【００８６】
ＰＡＲＰレベルの同定
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素及びポリＡＤＰ−リボシルトランスフェラーゼとしても知られている。ＰＡＲＰは、核タンパク質に（同様にそれ自体に）結合してそれによりそのタンパク質の活性を改良することができるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリマーの形成に触媒作用を及ぼす。酵素は、ＤＮＡ修復における役割を果たしており、そしてまた核中のクロマチンの調節において役割を果たしている（総説については、D. D famours et al. “Poly (ADP-ribosylation reactions in the regulation of nuclear functions,” Biochem. J. 342: 249-268 (1999)参照）。
【００８７】
ＰＡＲＰ−１は、Ｎ末端ＤＮＡ結合ドメイン、自己修飾ドメイン（automodification domain）及びＣ末端触媒ドメインを含み、そして種々の細胞のタンパク質はＰＡＲＰ−１と相互作用する。Ｎ末端ＤＮＡ結合ドメインは、２つの亜鉛フィンガーモチーフを含む。転写エンハンサー因子−１（ＴＥＦ−１）、レチノイドＸ受容体α、ＤＮＡポリメラーゼβ、Ｘ線修復交互補足因子−１（X-ray repair cross-complementing factor-1）（ＸＲＣＣ１）及びＰＡＲＰ−１それ自体は、このドメインにおいてＰＡＲＰ−１と相互作用する。自己修飾ドメインは、タンパク質−タンパク質相互作用モジュールの１つであるＢＲＣＴモチーフを含む。このモチーフは、ＢＲＣＡ１（乳がん、若年発症性）のＣ末端で最初に見出され、そしてＤＮＡ修復、組換え及び細胞周期チェックポイント制御に関連する種々のタンパク質中に存在する。ＰＯＵ−ホメオドメインを含有する八量体転写因子−１（Ｏｃｔ−１）、Yin Yang（ＹＹ）１及びユビキチン結合酵素９（ｕｂｃ９）は、ＰＡＲＰ−１中のこのＢＲＣＴモチーフと相互作用することがある。
【００８８】
哺乳類ゲノムには１５種のメンバーを超えるＰＡＲＰファミリーの遺伝子が存在する。ＰＡＲＰファミリータンパク質及びポリ（ＡＤＰ−リボース）をＡＤＰ−リボースに分解するポリ（ＡＤＰ−リボース）グリコヒドロラーゼ（ＰＡＲＧ）は、ＤＮＡ損傷反応及び転写調節を含むさまざまな細胞調節機能に関与していることもあり、そして多くの点で発がん及びがんの生物学に関連している可能性がある。
【００８９】
いくつかのＰＡＲＰファミリータンパク質が同定されている。タンキラーゼは、テロメア調節因子１（ＴＲＦ−１）と相互作用するタンパク質として見出され、テロメア調節に関与している。ヴォールトＰＡＲＰ（ＶＰＡＲＰ）は、核−細胞質輸送体として作用するヴォールト複合体中の成分である。また、ＰＡＲＰ−２、ＰＡＲＰ−３及び２,３,７,８−テトラクロロジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導性ＰＡＲＰ（ＴｉＰＡＲＰ）も同定されている。従って、ポリ（ＡＤＰ−リボース）代謝は、さまざまな細胞調節機能と関係があると考えられる。
【００９０】
この遺伝子ファミリーのメンバーは、ＰＡＲＰ−１である。ＰＡＲＰ−１遺伝子産物は、細胞核において高レベルで発現され、活性化についてはＤＮＡ損傷に依存している。なんら理論によって拘束されることはないが、ＰＡＲＰ−１は、アミノ末端ＤＮＡ結合ドメインを通したＤＮＡ一本又は二本鎖破壊に関係があると考えられる。結合によりカルボキシ末端触媒ドメインを活性化し、その結果、標的分子においてＡＤＰ−リボースのポリマーが形成される。ＰＡＲＰ−１は、中央に位置する自己修飾ドメインによるポリＡＤＰリボシル化の標的それ自体である。ＰＡＲＰ−１のリボシル化によりＤＮＡからＰＡＲＰ−１分子の解離が生じる。結合、リボシル化及び解離の全体プロセスは、きわめて急速に生じる。ＤＮＡ損傷部位へのＰＡＲＰ−１のこの一時的な結合は、ＤＮＡ修復機構の補強（recruitment）を行うか、又は修復機構の補強にとって十分に長い間、組換えを抑制するように作用しうることが示唆されている。
【００９１】
ＰＡＲＰ反応のためのＡＤＰ−リボースの供給源は、ニコチンアミドアデノシンジヌクレオチド（ＮＡＤ）である。ＮＡＤは、細胞中で細胞のＡＴＰ貯蔵部位から合成され、そのためＰＡＲＰ活性が高レベルで活性化されると、細胞のエネルギー貯蔵部位の枯渇を急速に招くことがある。ＰＡＲＰ活性を誘発すると細胞死に至ることがあり、それは細胞のＮＡＤ及びＡＴＰプールの枯渇と関連があることが示されている。ＰＡＲＰ活性は、酸化的ストレスの多くの場合に又は炎症中に誘発される。例えば、虚血性組織の再灌流の際に反応性一酸化窒素が生成され、そして一酸化窒素が、過酸化水素、ペルオキシニトラート（peroxynitrate）及びヒドロキシル基を含むさらなる活性酸素種を生成することになる。これらの後者の種は、ＤＮＡを直接損傷することがあり、生成した損傷はＰＡＲＰ活性の活性化を誘発する。多くの場合、ＰＡＲＰ活性が十分に活性化されると細胞のエネルギー貯蔵が減少して細胞死に至ると考えられている。同様の機構は、炎症中に内皮細胞及び炎症誘発性細胞が一酸化窒素を合成するときに働くと考えられ、これにより周囲細胞における酸化的ＤＮＡ損傷、そしてその後にＰＡＲＰ活性の活性化が起こる。ＰＡＲＰ活性化から生じる細胞死は、虚血−再灌流障害から又は炎症から生じる組織損傷の程度に寄与する主な要因であると考えられる。
【００９２】
いくつかの実施態様において、患者からのサンプル中のＰＡＲＰのレベルを所定の標準サンプルと比較する。患者からのサンプルは、通常、がん細胞又は組織のような患部組織からである。標準サンプルは、同じ患者から又は異なる対象からであることができる。標準サンプルは、通常、正常な非病変サンプルである。しかしながら、疾患の病期分類するため又は治療の有効性を評価するといったようないくつかの実施態様では、標準サンプルは、病変組織からである。標準サンプルは、数人の異なる対象からのサンプルの組み合わせであることができる。いくつかの実施態様において、患者からのＰＡＲＰのレベルを所定のレベルと比較する。この所定のレベルは、通常、正常サンプルから得られる。本明細書に記載された通り、「所定のＰＡＲＰレベル」は、ほんの一例として、治療のために選ばれうる患者を評価するため、ＰＡＲＰ阻害剤治療に対する反応を評価するため、ＰＡＲＰ阻害剤と二次的な治療剤の治療との組み合わせに対する反応を評価するため、及び／又はがん、炎症、疼痛及び／又は関連する状態について患者を診断するために使用されるＰＡＲＰのレベルであってもよい。所定のＰＡＲＰレベルは、がんを有する又は有しない患者の集団で測定してもよい。所定のＰＡＲＰレベルは、すべての患者に同様に適用できる単一の数であることができ、又は所定のＰＡＲＰレベルは、患者の特定の部分母集団に応じて変えることができる。例えば、男性は、女性とは異なる所定のＰＡＲＰレベルを有する可能性があり；非喫煙者は、喫煙者とは異なる所定のＰＡＲＰレベルを有することもありうる。患者の年齢、体重及び身長は、個々の所定のＰＡＲＰレベルに影響を及ぼすことがある。さらにまた、所定のＰＡＲＰレベルは、個々に各患者について測定されるレベルであることができる。所定のＰＡＲＰレベルは、いずれか適切な標準であることができる。例えば、所定のＰＡＲＰレベルは、患者選択を判断するのと同じ又は異なるヒトから得ることができる。一実施態様において、所定のＰＡＲＰレベルは、同じ患者の前の評価から得ることができる。このようなやり方で、患者選択の経過は、時間をかけてモニターすることができる。さらに、標準は、別のヒト又は複数のヒト、例えば選ばれたヒトの群の評価から得ることができる。このようなやり方で、選択を判断されるヒトの選択範囲は、適切な他のヒト、例えば、類似の又は同じ状態を患っているヒトのように興味のヒトと類似の状態にある他のヒトと比較することができる。
【００９３】
患者におけるＰＡＲＰレベルの分析は、医師がより効果的に最良の治療を選ぶことができるだけでなく、より積極的な治療及びＰＡＲＰの上方制御された又は下方制御されたレベルに基づく治療レジメンを利用することができるため、特に有益で価値がある。より積極的な治療、又は併用療法及びレジメンは、患者の予後及び全体の生存期間を延ばすのに役立つことができる。この情報を備えることで、開業医は、ＰＡＲＰ阻害剤を用いた治療及び／又はより積極的な治療といったようなある種の治療タイプを提供することを選択することができる。
【００９４】
一定期間にわたって患者のＰＡＲＰレベルをモニタリングする際、期間は、数日、数週、数ヵ月そして場合によっては数年又はそれらのさまざまな間隔であってもよく、患者の体液サンプル、例えば、血清又は血漿を、医師又は臨床家のような従事者によって決定された間隔をおいて集め、ＰＡＲＰのレベルを測定し、そして治療又は疾患の経過にわたって正常な人のレベルと比較することができる。例えば、本発明に従って患者のサンプルを採取し、そして毎月、２ヵ月毎に、又は１、２若しくは３ヵ月の間隔を組み合わせてモニターすることができる。さらに、時間をかけて得られた患者のＰＡＲＰレベルは、モニタリング期間中、正常な対照のＰＡＲＰ値だけでなく相互に都合よく比較することができ、それによって長期的なＰＡＲＰモニタリングの内部、又は個人的対照として患者自身のＰＡＲＰ値を得ることができる。
【００９５】
ＰＡＲＰ阻害剤及びトポイソメラーゼ阻害剤の治療上の使用
がんタイプ
本発明は、いくつかの特異的ながん又は腫瘍の治療方法を提供する。例えば、がんタイプとしては、副腎皮質がん、肛門がん、再生不良性貧血、胆管がん、膀胱がん、骨がん、骨転移、成人ＣＮＳ脳腫瘍、小児ＣＮＳ脳腫瘍、キャッスルマン病、子宮頸がん、小児非ホジキンリンパ腫、結腸及び直腸（結腸直腸）がん、食道がん、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍(Ewing's family of tumors)、眼がん、胆嚢がん、消化菅カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭及び下咽頭がん、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓がん、肺がん、肺カルチノイド腫瘍、非ホジキンリンパ腫、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔及び鼻傍がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、口腔及び口腔咽頭がん、骨肉腫、膵臓がん、陰茎がん、下垂体腫瘍、前立腺がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫（成人軟部組織がん）、黒色腫皮膚がん、非黒色腫皮膚がん、胃がん、精巣がん、胸腺がん、甲状腺がん、膣がん、外陰がん、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ウイルス由来のがん及びウイルス関連のがんが含まれる。
【００９６】
甲状腺のがん腫は、内分泌系の最も一般的な悪性腫瘍である。甲状腺のがん腫には、分化型腫瘍（乳頭状又は濾胞状）及び低分化型腫瘍（髄様性又は未分化）が含まれる。膣のがん腫には、扁平上皮がん、腺がん、黒色腫及び肉腫が含まれる。精巣がんは、大まかにはセミノーマ及び非セミノーマタイプに分けられる。
【００９７】
胸腺腫は、胸腺の上皮性腫瘍であり、それは非腫瘍性リンパ球によって広く浸潤しうる又はすることがない。胸腺腫という用語は、上皮成分の明白な異型性を示さない新生物を記載するために慣用的に用いられる。胸腺に特異的でない明確な細胞学的異型性及び組織学的特徴を示す胸腺上皮性腫瘍は、胸腺がん（タイプＣの胸腺腫としても知られている）として知られている。
【００９８】
本発明によって提供される方法は、ベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に他の治療と併用して投与することを含むことができる。本発明の組成物と併用して実施することができる治療の選択は、治療する状態に部分的に左右される。例えば、急性骨髄性白血病を治療するために、本発明のいくつかの実施態様のベンズアミド化合物は、放射線治療、モノクローナル抗体療法、化学療法、骨髄移植、遺伝子治療、ＤＮＡ／ＲＮＡ治療、アジュバント療法、ナノ療法、ネオアジュバント療法、免疫療法、又はそれらの組み合わせと併用して使用することができる。
【００９９】
子宮頸がん
別の態様において、本発明は、子宮頸がん、好ましくは子宮頸部上皮における腺がんの治療方法を提供する。このがんには２つの主要なタイプ：扁平上皮がん及び腺がんが存在する。前者は、すべての子宮頸がんの約８０〜９０％を占め、そして子宮頸膣部(ectocervix)（膣に最も近い部分）と子宮頸内膜(endocervix)（子宮に最も近い部分）とが結合するところで発症する。後者は、子宮頚内膜の粘液を産生する腺細胞において発症する。一部の子宮頸がんは、これらの両方の特徴を有し、腺扁平上皮がん又は混合がんと称する。
【０１００】
子宮頸がんに利用できる主な治療は、手術、免疫療法、放射線治療及び化学療法である。いくつかの可能な外科的選択肢は、冷凍外科療法、子宮摘出術、及び広範子宮全摘術である。子宮頸がん患者の放射線治療には、外照射療法又は近接照射療法が含まれる。子宮頸がんを治療するための化学療法の一部として投与することができる抗がん剤としては、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、イリノテカン、ブレオマイシン、ビンクリスチン(vincrinstine)、マイトマイシン、イホスファミド、フルオロウラシル、エトポシド、メトトレキセート、及びそれらの組み合わせが含まれる。
【０１０１】
本発明によって提供される方法は、ニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することによって、又はニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することを手術、放射線治療、化学療法、若しくはそれらの組み合わせと併用することによって子宮頸がん患者に有益効果を提供することができる。
【０１０２】
前立腺がん
別の一態様において、本発明は、前立腺がん、好ましくは、以下：腺がん又は骨に移動した腺がんから選ばれる前立腺がんの治療方法を提供する。前立腺がんは、ヒトでは前立腺器官で発症し、それは尿道の最初の部分を包囲している。前立腺は、いくつかの細胞タイプを有するが、腫瘍の９９％は、精液の産生を担う腺細胞で発症する腺がんである。
【０１０３】
手術、免疫療法、放射線治療、冷凍外科療法、ホルモン療法、及び化学療法は、前立腺がん患者に利用できるいくつかの治療である。前立腺がんの治療に使用できる外科的処置としては、根治的恥骨後前立腺切除術、根治的会陰式前立腺切除術、及び腹腔鏡による根治的前立腺切除術が含まれる。放射線治療のいくつかの選択肢は、三次元原体照射療法、強度変調放射線治療、及び原体陽子線照射療法(conformal proton beam radiation therapy)を含む外照射(external beam radiation)である。また、近接照射療法（シード・インプランテーション又は組織内放射線治療）は、前立腺がんに利用できる治療方法である。冷凍外科療法は、局在化した前立腺がん細胞を治療するために用いられる別の可能な方法である。
【０１０４】
前立腺がんを治療するために、ホルモン療法、いわゆるアンドロゲン枯渇療法又はアンドロゲン抑制療法を用いることができる。アンドロゲンの９０％を産生する精巣を除去する精巣摘除術を含む、この治療のいくつかの方法は、利用できる。別の方法は、アンドロゲンレベルを低下させるための黄体形成ホルモン-ホルモン放出因子（ＬＨＲＨ）類似体の投与である。利用できるＬＨＲＨ類似体としては、ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、及びヒストレリンが含まれる。また、アバレリクスのようなＬＨＲＨアンタゴニストを投与することもできる。
【０１０５】
体内におけるアンドロゲン活性を阻止する抗アンドロゲン剤による治療は、別の利用できる治療である。このような薬剤には、フルタミド、ビカルタミド、及びニルタミドが含まれる。この治療は、ＬＨＲＨ類似体投与又は精巣摘除術と典型的に併用され、それは複合アンドロゲン遮断療法（ＣＡＢ）と称する。
【０１０６】
前立腺腫瘍が前立腺の外側に広がっており、ホルモン治療が有効でない場合、化学療法が適切でありうる。抗がん剤、例えばドキソルビシン、エストラムスチン、エトポシド、ミトキサントロン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン及びプレドニゾンは、前立腺がんの成長を遅らせ、症状を緩和し、そして生活の質を改善するために投与することができる。
【０１０７】
本発明によって提供される方法は、ニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することによって、又はニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することを手術、放射線治療、化学療法、若しくはそれらの組み合わせと併用することによって前立腺がん患者に有益効果を提供することができる。
【０１０８】
膵臓がん
いくつかの実施態様は、膵臓がん、好ましくは、以下：膵管組織における類上皮がん及び膵管における腺がんから選ばれる膵臓がんの治療方法を提供する。
膵臓がんの最も一般的なタイプは、腺がんであり、それは膵管の内層中に生じる。膵臓がんに利用できる可能な治療は、手術、免疫療法、放射線治療、及び化学療法である。可能な外科処置の選択肢としては、膵尾部又は膵全切除術及び膵十二指腸切除術（Whipple法）が含まれる。
【０１０９】
放射線治療は、特に、体の外側で装置によって腫瘍上に放射線の焦点を合わせる外照射は、膵臓がん患者にとって選択肢でありうる。別の選択肢は、手術中に施される術中電子線照射線である。
【０１１０】
膵臓がん患者を治療するために化学療法を用いることができる。適切な抗がん剤としては、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、マイトマイシン、イホスファミド、ドキソルビシン、ストレプトゾシン、クロロゾトシン及びそれらの組み合わせが含まれる。
【０１１１】
本発明によって提供される方法は、ニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することによって、又はニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することを手術、放射線治療、化学療法、若しくはそれらの組み合わせと併用することによって膵臓がん患者に有益効果を提供することができる。
【０１１２】
膀胱がん
いくつかの実施態様は、膀胱がん、好ましくは膀胱における移行上皮がんの治療方法を提供する。膀胱がんは、尿路上皮がん（移行上皮がん）又は膀胱の内側を覆う尿路上皮細胞の腫瘍である。膀胱がんの残りの場合は、扁平上皮がん、腺がん及び小胞がんである。尿路上皮がんには、非浸潤性又は浸潤性であるかどうか及び乳頭状又は扁平状であるかどうかによりいくつかのサブタイプが存在する。非浸潤性腫瘍は、膀胱の最も内側層、尿路上皮にあるが、浸潤性腫瘍は、尿路上皮から膀胱の主な筋肉壁のより深部の層に広がっている。浸潤性乳頭状尿路上皮がんは、細長い指のような突起であり、それは膀胱の中空に枝分かれし、そしてまた膀胱壁中に外側に成長する。非浸潤性乳頭状尿路上皮腫瘍は、膀胱の中心に向かって成長する。
【０１１３】
非浸潤性扁平尿路上皮腫瘍(non-invasive, flat urothelial tumor)（扁平上皮内がんとも称する）は、膀胱の内側中空部分に最も近い細胞の層に限られているが、浸潤性扁平尿路上皮がん(invasive flat urothelial carcinoma)は、膀胱のより深い層、特に筋肉層に浸潤する。
【０１１４】
膀胱がんを治療するために、手術、放射線治療、免疫療法、化学療法、又はそれらの組み合わせを適用することができる。いくつかの可能な外科的選択肢は、経尿道的切除術、膀胱切開術、又は根治的膀胱切除術である。膀胱がんのための放射線治療としては、外照射及び近接照射療法が含まれうる。
【０１１５】
免疫療法は、膀胱がん患者を治療するために用いることができる別の方法である。
典型的に、これは膀胱内で実施され、これはカテーテルを用いて膀胱中に治療剤を直接投与することである。１つの方法は、結核予防接種にしばしば用いられるバクテリアを、カテーテルを通して膀胱に直接与えるBacillus Calmete-Guerin（ＢＣＧ）である。バクテリアに対する免疫反応を体につけ、それによってがん細胞を攻撃し、そして殺す。
【０１１６】
免疫療法の別の方法は、免疫反応を調節する糖タンパク質、インターフェロンの投与である。インターフェロンアルファは、膀胱がんを治療するためにしばしば用いられる。
【０１１７】
膀胱がんを治療するために化学療法で用いることができる抗がん剤としては、チテパ(thitepa)、メトトレキセート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、パクリタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、イホスファミド、ゲムシタビン、又はそれらの組み合わせが含まれる。
【０１１８】
本発明によって提供される方法は、ニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することによって、又はニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することを手術、放射線治療、化学療法、若しくはそれらの組み合わせと併用することによって膀胱がん患者に有益効果を提供することができる。
【０１１９】
大腸がん及び直腸がん
別の態様において、本発明は、結腸直腸がんの治療方法を提供する。いくつかの実施態様において、方法は、対象にベンゾピロン化合物を単独で投与することを含む。別の実施態様において、方法は、ベンゾピロン化合物を本明細書に記載された１つ又はそれ以上の抗腫瘍剤と併用して対象に投与することを含む。
【０１２０】
結腸直腸がんは、結腸、直腸及び虫垂におけるがん成長を含む。多くの結腸直腸がんは、結腸における腺腫様ポリープから生じると考えられる。結腸直腸がんは、胃腸管の内側を覆っている上皮細胞から生じる。ＤＮＡ複製又はＤＮＡ修復遺伝子、そしてまたＡＰＣ、Ｋ−Ｒａｓ、ＮＯＤ２及びｐ５３遺伝子を含む特異的なＤＮＡ配列における遺伝性又は体細胞性の突然変異は、無制限の細胞分裂に至る。治療は、通常、手術によるものであり、多くの場合、その後に化学療法を行う。Bacillus Calmette-Guerin（ＢＣＧ）は、結腸直腸がんのための免疫療法において自己由来腫瘍細胞と混合するアジュバント(adjuvant)として研究されている。
【０１２１】
診断時に転移性（ＩＶ期）結腸直腸がんが存在する患者の２０％を超える患者、そしてこの群の多くとも２５％が潜在的に切除可能である孤立性肝転移を有する。大腸がん及び肝臓への転移性疾患を有する患者は、長時間の手術に対する患者の適応度、結腸又は肝臓切除術のいずれかの方法で予想される困難、及び潜在的に複雑な肝臓手術を実施する手術の快適性に応じて１回の手術又は段階的な手術のいずれかで治療することができる。
【０１２２】
本発明によって提供される方法は、ニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することによって、又はニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することを手術、放射線治療、化学療法、若しくはそれらの組み合わせと併用することによって結腸直腸がん患者に有益効果を提供することができる。
【０１２３】
急性骨髄性白血病
いくつかの実施態様は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、好ましくは末梢血における急性前骨髄球性白血病の治療方法を提供する。ＡＭＬは、骨髄で始まるが、リンパ節、肝臓、脾臓、中枢神経系及び精巣を含む体の他の部分に広がることができる。急性とは、急激に発症し、数ヵ月以内で治療しなければ致命的でありうるという意味である。ＡＭＬは、未熟骨髄細胞、通常、顆粒球又は単球を特徴とし、それらは複製及び蓄積を続ける。
【０１２４】
ＡＭＬは、免疫療法、放射線治療、化学療法、骨髄又は末梢血幹細胞移植術、又はそれらの組み合わせによって治療することができる。放射線治療には外照射が含まれ、副作用を伴うことがありうる。ＡＭＬを治療するために化学療法で用いることができる抗がん剤としては、シタラビン、アントラサイクリン、アントラセンジオン、イダルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、チオグアニン、ビンクリスチン、プレドニゾン、エトポシド、又はそれらの組み合わせが含まれる。
【０１２５】
モノクローナル抗体療法は、ＡＭＬ患者を治療するために用いることができる。体内で白血病細胞を殺す手段を提供するために患者に投与する前にこれらの抗体に小分子又は放射性化学物質を結合してもよい。モノクローナル抗体、ゲムツズマブオゾガマイシンは、ＡＭＬ細胞においてＣＤ３３を結合し、前化学療法レジメンを許容することができないＡＭＬ患者を治療するために用いることができる。
【０１２６】
骨髄又は末梢血幹細胞移植術は、ＡＭＬ患者を治療するために用いることができる。いくつかの可能な移植法は、同種又は自己移植である。
【０１２７】
本発明によって提供される方法は、ニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することによって、又はニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することを手術、放射線治療、化学療法、若しくはそれらの組み合わせと併用することによって白血病患者に有益効果を提供することができる。
【０１２８】
本発明によって提供される方法によって治療することができる白血病の他のタイプとしては、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリーセル白血病、脊髄形成異常症、及び骨髄増殖性疾患が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【０１２９】
肺がん
いくつかの実施態様は、肺がんの治療方法を提供する。肺がんの最も一般的なタイプは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）であり、これは肺がんの約８０〜８５％を占め、そして扁平上皮がん、腺がん及び大細胞未分化がんに分けられる。小細胞肺がんは、肺がんの１５〜２０％を占める。
【０１３０】
小細胞肺がんは、肺の組織中に悪性（がん）細胞が形成される疾患である。小細胞肺がんには３つのタイプがある。これらの３つのタイプには、多くの異なるタイプの細胞が含まれる。各タイプのがん細胞は、異なる方法で成長し、そして広がる。小細胞肺がんのタイプは、顕微鏡下で調べた時にがん中に見出される細胞の種類及び細胞がどのように見えるかで命名される：小細胞がん（燕麦細胞がん）；混在小細胞／大細胞がん；及び混合小細胞がん。小細胞肺がんを有するほとんどの患者では、現在の治療は、がんを治癒しない。
【０１３１】
肺がんの治療選択肢としては、手術、免疫療法、放射線治療、化学療法、光線力学療法、又はそれらの組み合わせが含まれる。肺がんを治療するためのいくつかの可能な外科的選択肢は、部分若しくは楔状切除術、肺葉切除術又は肺切除術である。放射線治療は、外照射療法又は近接照射療法であることができる。
【０１３２】
肺がんを治療するために化学療法で用いることができるいくつかの抗がん剤としては、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、ビノレルビン、イリノテカン、エトポシド、ビンブラスチン、ゲフィチニブ、イホスファミド、メトトレキセート、又はそれらの組み合わせが含まれる。肺がん患者を治療するために光線力学療法（ＰＤＴ）を用いることができる。
【０１３３】
本明細書に記載された方法は、ニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することによって、又はニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することを手術、放射線治療、化学療法、若しくはそれらの組み合わせと併用することによって肺がん患者に有益効果を提供することができる。
【０１３４】
皮膚がん
いくつかの実施態様は、皮膚がんの治療方法を提供する。皮膚で発症する幾つかのタイプのがんがある。最も一般的なタイプは、基底細胞がん及び扁平上皮がんであり、それらは非黒色腫皮膚がんである。光線性角化症は、しばしば扁平上皮がんに進行する皮膚状態である。非黒色腫皮膚がんが体の他の部分に広がることはまれである。皮膚がんで最もまれな形態である黒色腫は、近くの組織を浸潤して体の他の部分に広がることが多い。非黒色腫及び黒色腫皮膚がん並びに光線性角化症を有する患者では、手術、放射線治療、化学療法及び光線力学療法を含む異なるタイプの治療を利用することができる。皮膚がんの治療に可能ないくつかの外科的選択肢は、モース顕微鏡手術、単純切除術、電気乾燥法及び掻爬術、冷凍外科療法、レーザー手術である。放射線治療は、外照射療法又は近接照射療法であってもよい。臨床試験で試験される他のタイプの治療は、生物学的治療又は免疫療法、化学免疫療法、フルオロウラシルによる局所化学療法及び光線力学療法である。
【０１３５】
本発明によって提供される方法は、ニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することによって、又はニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することを手術、放射線治療、化学療法、若しくはそれらの組み合わせと併用することによって皮膚がん患者に有益効果を提供することができる。
【０１３６】
眼がん、網膜芽細胞腫
いくつかの実施態様は、眼網膜芽細胞腫の治療方法を提供する。網膜芽細胞腫は、網膜の悪性腫瘍である。網膜芽細胞腫はあらゆる年齢で生じうるが、より若い小児、通常５歳前の年齢で発症することが最も多い。腫瘍は、片眼のみ又は両眼にありうる。網膜芽細胞腫は、通常、眼に限定され、近くの組織又は体の他の部分に広がることはない。患者を治癒し、視力を保つための治療選択肢としては、摘出術（眼球を摘出する手術）、放射線治療、寒冷療法、光凝固術、免疫療法、温熱療法及び化学療法が含まれる。放射線治療は、外照射療法又は近接照射療法であってもよい。
【０１３７】
本発明によって提供される方法は、ニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することによって、又はニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することを手術、放射線治療、化学療法、若しくはそれらの組み合わせと併用することによって眼網膜芽細胞腫患者に有益効果を提供することができる。
【０１３８】
眼がん、眼内黒色腫
いくつかの実施態様は、眼内（眼）黒色腫の治療方法を提供する。まれながんである眼内黒色腫は、がん細胞がブドウ膜を称する眼の部分で見出される疾患である。ブドウ膜には、虹彩、毛様体及び脈絡膜が含まれる。眼内黒色腫は、中年の人々に発症することが最も多い。眼内黒色腫の治療には、手術、免疫療法、放射線治療及びレーザー療法が含まれる。手術は、眼内黒色腫の最も一般的な治療である。いくつかの可能な外科的選択肢は、虹彩切除術、虹彩線維柱帯切除術(iridotrabeculectomy)、虹彩毛様体切除術、脈絡膜切除術(choroidectomy)、摘出術及び眼窩内容除去術である。放射線治療は、外照射療法又は近接照射療法であってもよい。レーザー療法は、腫瘍を破壊するための極めて強力な光線、温熱療法又は光凝固術であってもよい。
【０１３９】
本発明によって提供される方法は、ニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することによって、又はニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することを手術、放射線治療、化学療法、若しくはそれらの組み合わせと併用することによって眼内黒色腫患者に有益効果を提供することができる。
【０１４０】
肝臓がん
いくつかの実施態様は、原発性肝臓がん（肝臓で発症するがん）の治療方法を提供する。原発性肝臓がんは、成人及び小児の両方で生じることがある。原発性肝臓がん患者では種々のタイプの治療が利用できる。これらには、手術、免疫療法、放射線治療、化学療法及び経皮的エタノール注射が含まれる。使用しうる手術のタイプは、冷凍外科療法、部分肝摘出術、肝臓全摘出術及び高周波アブレーションである。放射線治療は、外照射療法、近接照射療法、放射線増感剤又は放射標識抗体であってもよい。他のタイプの治療には、温熱療法及び免疫療法が含まれる。
【０１４１】
本発明によって提供される方法は、ニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することによって、又はニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することを手術、放射線治療、化学療法、若しくはそれらの組み合わせと併用することによって肝臓がん患者に有益効果を提供することができる。
【０１４２】
腎臓がん
いくつかの実施態様は、腎臓がんの治療方法を提供する。腎臓がん（腎細胞がん又は腎腺がんとも称する）は、悪性細胞が腎臓中の尿細管の内層に見出される疾患である。腎臓がんは、手術、放射線治療、化学療法及び免疫療法によって治療することができる。腎臓がんを治療するためのいくつかの可能な外科的な選択肢は、部分腎摘出術、単純腎摘出術及び根治的腎摘出術である。放射線治療は、外照射療法又は近接照射療法であってもよい。幹細胞移植は、腎臓がんを治療するために用いることができる。
【０１４３】
本発明によって提供される方法は、ニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することによって、又はニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することを手術、放射線治療、化学療法、若しくはそれらの組み合わせと併用することによって腎臓がん患者に有益効果を提供することができる。
【０１４４】
甲状腺がん
いくつかの実施態様は、甲状腺がんの治療方法を提供する。甲状腺がんは、がん（悪性）細胞が甲状腺の組織で見出される疾患である。甲状腺がんの４つの主なタイプは、乳頭状、濾胞状、髄様性及び未分化である。甲状腺がんは、手術、免疫療法、放射線治療、ホルモン療法及び化学療法によって治療することができる。手術は、甲状腺がんの最も一般的な治療である。甲状腺がんの治療のためのいくつかの可能な外科的選択肢は、葉摘手術(lobectomy)、甲状腺全摘術(near-total thyroidectomy)、甲状腺全摘術(near-total thyroidectomy)及びリンパ節郭清である。放射線治療は、外照射療法(external radiation therapy)であってもよく又は放射性ヨウ素を含む液体の摂取が必要でありうる。ホルモン療法は、がん細胞の成長を停止するためにホルモンを用いる。甲状腺がんの治療では、ホルモンは、体ががん細胞を成長させうる他のホルモンを作るのを停止するために用いることができる。
【０１４５】
本発明によって提供される方法は、ニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することによって、又はニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することを手術、放射線治療、化学療法、若しくはそれらの組み合わせと併用することによって甲状腺がん患者に有益効果を提供することができる。
【０１４６】
ＡＩＤＳ関連のがん
ＡＩＤＳ関連のリンパ腫
いくつかの実施態様は、ＡＩＤＳ関連のリンパ腫の治療方法を提供する。ＡＩＤＳ関連のリンパ腫は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を有する患者のリンパ系において悪性細胞が形成される疾患である。ＡＩＤＳは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）によって発症し、これは体の免疫系を攻撃し、弱める。その時、免疫系は、体を侵す感染症及び疾患と戦うことができない。ＨＩＶ疾患の人々は、感染症、リンパ腫及び他タイプのがんを発症する危険性が高まる。リンパ腫は、リンパ系の白血球に影響を及ぼすがんである。リンパ腫は、２つの一般的なタイプ：ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫に分けられる。ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫は、いずれもＡＩＤＳ患者で生じることがあるが、非ホジキンリンパ腫がより一般的である。ＡＩＤＳ患者が非ホジキンリンパ腫を有する場合、ＡＩＤＳ関連のリンパ腫と称する。非ホジキンリンパ腫は、不活性（遅い成長）又は攻撃的（速い成長）でありうる。ＡＩＤＳ関連のリンパ腫は、通常、攻撃的である。ＡＩＤＳ関連のリンパ腫の３つの主なタイプは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞免疫芽球性リンパ腫及び小型非切れ込み核細胞性リンパ腫である。
【０１４７】
ＡＩＤＳ関連のリンパ腫の治療では、リンパ腫の治療をＡＩＤＳのための治療と併用する。ＡＩＤＳ患者は免疫系が弱まっており、治療によりさらに損傷が生じることがある。そのため、ＡＩＤＳ関連のリンパ腫を有する患者は、通常、ＡＩＤＳを有しないリンパ腫患者より低い用量の薬物で治療する。高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）は、ＨＩＶの進行を遅らせるために用いられる。また、重症となりうる感染症を予防及び治療する薬剤が用いられる。ＡＩＤＳ関連のリンパ腫は、化学療法、免疫療法、放射線治療及び幹細胞移植による高用量化学療法によって治療してもよい。放射線治療は、外照射療法又は近接照射療法であってもよい。ＡＩＤＳ関連のリンパ腫は、モノクローナル抗体療法によって治療することができる。
【０１４８】
本発明によって提供される方法は、ニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することによって、又はニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することを手術、放射線治療、化学療法、若しくはそれらの組み合わせと併用することによってＡＩＤＳ関連のリンパ腫患者に有益効果を提供することができる。
【０１４９】
カポジ肉腫
いくつかの実施態様は、カポジ肉腫の治療方法を提供する。カポジ肉腫は、口、鼻及び肛門の内側を覆う皮膚又は粘膜下の組織においてがん細胞が見出される疾患である。古典的カポジ肉腫は、通常、ユダヤ人、イタリア人、又は地中海沿岸のイスラエル人（Mediterranean heritage）の老齢男性に生じる。このタイプのカポジ肉腫は、ゆっくりと、時には１０〜１５年かけて進行する。カポジ肉腫は、免疫抑制剤を摂取している人々に生じることがある。後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を有する患者のカポジ肉腫は、流行性カポジ肉腫と称する。ＡＩＤＳ患者のカポジ肉腫は、通常、他の種類のカポジ肉腫より急速に広がり、体の多くの部分で見出されることが多い。カポジ肉腫は、手術、化学療法、放射線治療及び免疫療法で治療してもよい。外照射療法は、カポジ肉腫の一般的な治療である。カポジ肉腫を治療するためのいくつかの可能な外科的選択肢は、局所切除術、電気凝固術及び掻爬術、並びに寒冷療法である。
【０１５０】
本発明によって提供される方法は、ニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することによって、又はニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することを手術、放射線治療、化学療法、若しくはそれらの組み合わせと併用することによってカポジ肉腫に対して有益効果を提供することができる。
【０１５１】
ウイルス誘発性がん
いくつかの実施態様は、ウイルス誘発性がんの治療方法を提供する。いくつかの一般的なウイルスは、特定の悪性腫瘍の病因において明確な又は有望な原因となる要素である。これらのウイルスでは、いずれも通常、潜伏期が設定されており、すなわちほとんど持続感染になることはない。発がんは、感染したホストにおけるウイルスの活性化レベルが高められたことに関連しており、多量のウイルス又は悪化した免疫調節を反映している。主なウイルス−悪性腫瘍系としては、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、及び肝細胞がん；ヒトリンパ向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）及び成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫；並びにヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）及び子宮頸がんが含まれる。一般に、これらの悪性腫瘍は、比較的若年期に生じ、典型的に中年期又はそれ以前にピークに達する。
【０１５２】
ウイルス誘発性肝細胞がん
ＨＢＶ及びＨＣＶの両方と肝細胞がん又は肝臓がんとの因果関係は、実質的に疫学的証拠を通して確立されている。両者は、細胞死及びその後の再生を生じることによって肝臓での慢性複製を経て作用すると考えられる。肝臓がん患者では異なるタイプの治療が利用できる。これらには、手術、免疫療法、放射線治療、化学療法及び経皮的エタノール注射が含まれる。使用できる手術のタイプは、冷凍外科療法、部分肝切除、肝臓全摘出及び高周波アブレーションである。放射線治療は、外照射療法、近接照射療法、放射線増感剤又は放射標識抗体であってもよい。他タイプの治療には、温熱療法及び免疫療法が含まれる。
【０１５３】
本発明によって提供される方法は、ニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することによって、又はニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することを手術、放射線治療、化学療法、経皮的エタノール注射、温熱療法及び免疫療法、若しくはそれらの組み合わせと併用することによってウイルス誘発性肝細胞がん患者に有益効果を提供することができる。
【０１５４】
ウイルス誘発性成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫
ＨＴＬＶ−１と成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）との関連は、しっかりと確立されている。世界中の至る所で見出される他の腫瘍ウイルスと異なり、ＨＴＬＶ−１は、非常に地理的に制限され、主に南日本、カリブ海、西及び中央アフリカ並びに南太平洋の島において見出される。因果関係の証拠としては、キャリアにおけるＡＴＬのほとんどすべての場合でウィルスゲノムの単クローン性の組込み(monoclonal integration)が含まれる。ＨＴＬＶ−１関連の悪性腫瘍についての危険因子は、周産期感染症、高ウイルス量及び男性であることと考えられる。
【０１５５】
成人Ｔ細胞白血病は、血液及び骨髄のがんである。成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫の標準治療は、放射線治療、免疫療法、及び化学療法である。放射線治療は、外照射療法又は近接照射療法であってもよい。成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫を治療する他の方法には、免疫療法及び幹細胞移植による高用量化学療法が含まれる。
【０１５６】
本発明によって提供される方法は、ニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することによって、又はニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することを放射線治療、化学療法、免疫療法及び幹細胞移植による高用量化学療法、若しくはそれらの組み合わせと併用することによって成人Ｔ細胞白血病患者に有益効果を提供することができる。
【０１５７】
ウイルス誘発性子宮頸がん
ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）で子宮頸部の感染症は、子宮頸がんの最も一般的な原因である。しかしながら、ＨＰＶ感染症のすべての女性が、子宮頸がんを発症するというわけでない。子宮頸がんは、通常、時間をかけてゆっくり発症する。がんが子宮頸部に現れる前に、子宮頸部の細胞は、異形成として知られている変化を受け、その際、正常でない細胞が子宮頸部組織に現れ始める。その後、がん細胞が成長し始め、子宮頸部及び周囲領域により深く広がる。子宮頸がんの標準治療は、手術、免疫療法、放射線治療及び化学療法である。使用できる手術のタイプは、円錐切除術、子宮全摘出、両側卵管卵巣摘出術、広範子宮全摘術、骨盤内容除去術、冷凍外科療法、レーザー手術及び電気外科的ループ切除法である。放射線治療は、外照射療法又は近接照射療法であってもよい。
【０１５８】
本発明によって提供される方法は、ニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することによって、又はニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することを手術、放射線治療、化学療法、若しくはそれらの組み合わせと併用することによって成人子宮頸がんに有益効果を提供することができる。
【０１５９】
ＣＮＳがん
脳及び脊髄腫瘍は、中枢神経系（ＣＮＳ）の主成分である頭蓋又は骨性脊柱に見出される組織の異常成長である。良性腫瘍は非がん性であり、そして悪性腫瘍はがんである。ＣＮＳは、硬い骨性の部分（rigid, bony quarters）（すなわち頭蓋及び脊柱）に収容されているため、あらゆる異常成長は、良性又は悪性であるにせよ、感受性組織上に圧力がかかり、機能を損なう可能性がある。脳又は脊髄に生じる腫瘍は、原発腫瘍と称する。ほとんどの原発腫瘍は、ニューロンを取り囲んで支える細胞における制御不能の成長によって生じる。一部の人では、原発腫瘍は、特定の遺伝病（例えば神経線維腫症、結節硬化症）又は放射線若しくは発がん性化学物質への暴露により生じることがある。ほとんどの原発腫瘍の原因は、未解明のままである。
【０１６０】
脳及び脊柱腫瘍を診断する最初の試験は、神経学的検査である。特定の撮像技術（コンピュータ断層撮影、及び磁気共鳴画像法、陽電子断層撮影法）も使用される。臨床検査には、ＥＥＧ及び脊椎穿刺が含まれる。疑わしい腫瘍から組織のサンプルを採取する外科的処置である生検は、医師が腫瘍のタイプを診断するのに役立つ。
【０１６１】
腫瘍は、腫瘍が生じると考えられる細胞の種類に従って分類される。成人における最も一般的な原発性脳腫瘍は、星状細胞と称する脳内の細胞で生じ、それは血液脳関門を構成し、中枢神経系の栄養摂取に寄与する。これらの腫瘍は、神経膠腫（星状細胞腫、未分化星状細胞腫又は多形性膠芽腫）と称し、すべての原発性中枢神経系腫瘍の６５％を占める。いくつかの腫瘍は、乏突起膠腫、上衣腫、髄膜腫、リンパ腫、神経鞘腫及び髄芽腫であるが、これらに制限されるわけではない。
【０１６２】
ＣＮＳの神経上皮腫瘍
星状細胞の腫瘍、例えば星状細胞腫；未分化（悪性）星状細胞腫、例えば大脳半球、間脳、視覚、脳幹、小脳；多形性膠芽腫；重細胞性星状細胞腫、例えば大脳半球、間脳、視覚、脳幹、小脳；上衣下巨細胞星状細胞腫；及び多形性黄色星状細胞腫。乏突起膠細胞の腫瘍、例えば乏突起膠腫；及び未分化（悪性）乏突起膠腫。上衣細胞腫瘍、例えば上衣腫；未分化上衣腫；粘液乳頭型上衣腫；及び上衣下腫。混合性神経膠腫、例えば、混合性乏突起星細胞腫；退形成性（悪性）乏突起星細胞腫；及び他のもの（例えば上衣星状細胞腫）。原因不明の神経上皮の腫瘍、例えば極性海綿芽細胞腫；星状芽細胞腫；及び大脳神経膠腫症。脈絡叢の腫瘍、例えば脈絡叢乳頭腫；及び脈絡叢がん腫（未分化脈絡叢乳頭腫）。神経細胞系及び混合神経細胞−膠細胞腫瘍(Neuronal and mixed neuronal-glial tumors)、例えば神経節細胞腫；小脳の形成異常の神経節細胞腫(dysplastic gangliocytoma) (Lhermitte-Duclos)；神経節膠腫；未分化（悪性）神経節膠腫；線維形成性乳児神経節膠腫、例えば線維形成性乳児星状細胞腫；中枢神経細胞腫；胚芽異形成性神経上皮腫瘍；嗅神経芽細胞腫（感覚神経芽細胞腫、松果体実質腫瘍、例えば松果体細胞腫；松果体芽細胞腫；及び混合性松果体細胞腫／松果体芽細胞腫。神経芽細胞性又は神経膠芽細胞性の要素を有する腫瘍（胚芽腫）、例えば髄様上皮腫；多能性分化による未分化神経外胚葉性腫瘍、例えば髄芽細胞腫；大脳未分化神経外胚葉性腫瘍；神経芽細胞腫；網膜芽細胞腫；及び上衣芽細胞腫。
【０１６３】
他のＣＮＳ新生物
トルコ鞍部(Sellar Region)の腫瘍、例えば下垂体腺腫；下垂体がん；及び頭蓋咽頭腫。造血器腫瘍、例えば原発性悪性リンパ腫；形質細胞腫；及び顆粒球性肉腫。胚細胞腫瘍、例えば胚細胞腫；胎生期がん；卵黄嚢腫瘍（内胚葉洞腫瘍）；絨毛がん；奇形腫；及び混合性胚細胞腫瘍。髄膜の腫瘍、例えば髄膜腫；異型性髄膜腫；及び未分化（悪性）髄膜腫。髄膜の非髄膜皮性腫瘍(non-menigothelial tumors)、例えば良性間葉性；悪性間葉性；原発性メラニン細胞性病変(Primary Melanocytic Lesions)；造血性新生物；及び不確定な組織形成の腫瘍、例えば血管芽細胞腫（毛細血管芽細胞腫）。頭部及び脊椎神経の腫瘍、例えば神経鞘腫(schwannoma)（神経鞘腫(neurinoma)、神経鞘腫(neurilemoma)）；神経線維腫；悪性末梢神経鞘腫瘍（悪性神経鞘腫）、例えば類上皮、分岐間葉性(divergent mesenchymal)又は上皮分化、及び色素性。局部腫瘍からの局所的拡大；例えば傍神経節腫（非クロム親和性傍神経節腫）；脊索腫；軟骨腫；軟骨肉腫；及びがん腫。転移性腫瘍、分類されていない腫瘍及び嚢胞並びに腫瘍様病変、例えばラトケ裂溝嚢胞；エピデルモイド；類皮腫；第三脳室コロイド嚢胞；腸性嚢胞；神経膠嚢胞；顆粒細胞腫（分離腫、下垂体細胞腫）；視床下部神経細胞過誤腫；鼻神経膠転位；及び形質細胞肉芽腫。
【０１６４】
利用できる化学療法剤は、アルキル化剤、例えばシクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、デカルバジン、プロカルバジン、ブスルファン、及びチオテパ；代謝拮抗剤、例えば、メトトラキセート(Methotraxate)、５−フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン（ジェムザールＲ）、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビン及びクラドリビン；アントラサイクリン、例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン及びミトキサントロン；抗生剤、例えばブレオマイシン；カンプトセシン、例えばイリノテカン及びトポテカン；タキサン、例えばパクリタキセル及びドセタキセル；並びに白金、例えばシスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンであるが、これらに制限されるわけではない。
【０１６５】
治療は、手術、放射線治療、免疫療法、温熱療法、遺伝子治療、化学療法、及び放射線と化学療法との組み合わせである。また、医師はステロイドを処方してＣＮＳ内の腫脹を低減してもよい。
【０１６６】
本発明によって提供される方法は、ニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することによって、又はニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することを手術、放射線治療、化学療法、若しくはそれらの組み合わせと併用することによって成人子宮頸がんに有益効果を提供することができる。
【０１６７】
ＰＮＳがん
末梢神経系は、脳及び脊髄から分枝した神経からなる。これらの神経は、ＣＮＳと体の部分との間に伝達ネットワークを形成する。末梢神経系は、体性神経系及び自律神経系にさらに分けられる。体性神経系は、皮膚及び筋肉に至る神経からなり、意識的活動に関与する。自律神経系は、内臓器官、例えば心臓、胃及び腸にＣＮＳをつなぐ神経からなる。それは無意識的活動に介在する。
【０１６８】
聴神経腫は、第八脳神経又は内耳神経とも称する平衡神経から生じる良性の繊維状の成長である。これらの腫瘍は非悪性であり、それは体の他の部分に広がらない又は転移しないという意味である。この腫瘍の場所は、脳幹中の重要な大脳中枢に隣接する頭蓋内の深部である。腫瘍が拡大するにつれ、生体機能に関係がある周囲構造に影響を及ぼす。多くの場合、これらの腫瘍は、数年の期間をかけてゆっくり成長する。
【０１６９】
悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）は、神経線維腫及び神経鞘腫のような良性軟組織腫瘍に対する悪性対応物である。それは、通常、神経幹にごく近接した深部軟組織において最もよくみられる。最も一般的な部位としては、坐骨神経、腕神経叢、及び仙骨神経叢が含まれる。最も一般的な症状は疼痛であり、これは、通常、生検を喚起する。それは、まれな、攻撃的、かつ致死性の眼窩腫瘍であり、通常、成人では三叉神経の感覚枝から生じる。悪性ＰＮＳ腫瘍は、神経に沿って広がり脳に影響を及ぼし、そしてほとんどの患者は臨床診断の５年以内に死亡する。ＭＰＮＳＴは、類上皮性、間葉性又は腺性の特徴を有する３つの主なカテゴリーに分類することができる。いくつかのＭＰＮＳＴとしては、軟骨分化を伴う皮下悪性類上皮神経鞘腫(Subcutaneous malignant epithelioid schwannoma)、腺性悪性神経鞘腫(Glandular malignant schwannoma)、神経周膜の分化を伴う悪性末梢神経鞘腫瘍、横紋筋様の特徴を有する皮膚類上皮悪性神経鞘腫瘍(Cutaneous epithelioid malignant nerve sheath tumor)、表在性類上皮(Superficial epithelioid)ＭＰＮＳＴ、トリトン腫瘍（横紋筋芽細胞の分化を伴うＭＰＮＳＴ）、横紋筋芽細胞の分化を伴う神経鞘腫が含まれるが、これらに制限されるわけではない。まれなＭＰＮＳＴの症例には、複数の肉腫性組織タイプ、特に骨肉腫、軟骨肉腫及び血管肉腫が含まれる。これらは、しばしば軟組織の悪性間葉腫と区別できない。
【０１７０】
他タイプのＰＮＳがんには、悪性繊維性細胞腫、悪性線維性組織球腫、悪性髄膜腫、悪性中皮腫、及び悪性混合ミュラー腫瘍が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【０１７１】
治療は、手術、放射線治療、免疫療法、化学療法、及び放射線と化学療法との組み合わせである。
【０１７２】
本発明によって提供される方法は、ニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することによって、又はニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することを手術、放射線治療、化学療法、若しくはそれらの組み合わせと併用することによってＰＮＳがんに有益効果を提供することができる。
【０１７３】
口腔及び口腔咽頭がん
中枢神経系（ＣＮＳ）がんの患者の管理は、厄介な課題として残っている。下咽頭がん、喉頭がん、鼻咽頭がん、口腔咽頭がんなどのようながんは、手術、免疫療法、化学療法、化学療法と放射線治療との組み合わせで治療されてきた。トポイソメラーゼＩＩを阻害する２つの一般に使用される腫瘍学の薬剤、エトポシド及びアクチノマイシンＤは、有用な量で血液脳関門を越えることに失敗している。
【０１７４】
本発明によって提供される方法は、ニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することによって、又はニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することを手術、放射線治療、化学療法、若しくはそれらの組み合わせと併用することによって口腔及び口腔咽頭がんに有益効果を提供することができる。
【０１７５】
胃がん
胃がんは、胃の内層における細胞変化の結果である。胃がんには、３つの主要なタイプ：リンパ腫、胃間質性腫瘍、及びカルチノイド腫瘍がある。リンパ腫は、しばしば胃壁中に見出される免疫系組織のがんである。胃間質性腫瘍は、胃壁の組織から発症する。カルチノイド腫瘍は、胃のホルモン産生細胞の腫瘍である。
【０１７６】
胃がんの原因は、議論が続いている。遺伝及び環境（食事、喫煙、など）の組み合わせはすべて役割を果たしていると考えられる。治療に対する一般的なアプローチには、手術、免疫療法、化学療法、放射線治療、化学療法と放射線治療又は生物学的治療との組み合わせが含まれる。
【０１７７】
本発明によって提供される方法は、ニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することによって、又はニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することを手術、放射線治療、化学療法、若しくはそれらの組み合わせと併用することによって胃がんに有益効果を提供することができる。
【０１７８】
胆嚢がん
別の態様において、本発明は、胆嚢がんの治療方法を提供する。いくつかの実施態様において、方法は、対象にベンゾピロン化合物を単独で投与することを含む。別の実施態様において、方法は、対象にベンゾピロン化合物を本明細書に記載された１つ又はそれ以上の抗腫瘍剤と組み合わせて投与することを含む。
【０１７９】
胆嚢がんは、悪性細胞は胆嚢の組織中に見出されるまれながんである。胆嚢は、脂肪を消化するために肝臓によって作られる液体、胆汁を貯蔵する。胆嚢の壁は、３つの主要な組織層：粘膜層（最も内側）層、筋（中間、筋肉）層、及び漿膜（外側）層を有する。これらの層の間は、結合組織が支えている。原発性胆嚢がんは、最も内側の層で始まり、成長するにつれて外層を通して広がる。胆嚢がんは、手術によって除去することができるとき、それが広がる前に見出された場合にしか治癒することができない。がんが広がった場合、待期療法は、この疾患の症状及び合併症を抑制することによって患者の生活の質を改善することができる。
【０１８０】
本発明によって提供される方法は、ニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することによって、又はニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することを手術、放射線治療、化学療法、若しくはそれらの組み合わせと併用することによって胆嚢がん患者に有益効果を提供することができる。
【０１８１】
食道がん
別の態様において、本発明は、食道がんの治療方法を提供する。いくつかの実施態様において、方法は、対象にベンゾピロン化合物を単独で投与することを含む。別の実施態様において、方法は、対象にベンゾピロン化合物を本明細書に記載された１つ又はそれ以上の抗腫瘍剤と組み合わせて投与することを含む。
【０１８２】
食道がんは、食道の悪性腫瘍である。種々のサブタイプがある。食道のほとんどの腫瘍は、悪性である。平滑筋腫（平滑筋腫瘍）又は消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）は、非常に低い比率（１０％未満）である。悪性腫瘍は、一般に腺がん、扁平上皮がん、そして場合により小細胞がんである。後者は小細胞肺がんと多くの性質を共有しており、そして他のタイプと比較して化学療法に対して比較的感受性である。
【０１８３】
小さな局所的な腫瘍は、治癒的な目的で外科的に治療される。より大きな腫瘍は、手術可能でない傾向があり、そのため治癒することができず；その成長は、化学療法、放射線療法又は２つの組み合わせでさらに遅らせることができる。場合によっては、化学及び放射線療法はこれらのより大きな腫瘍を手術可能にすることができる。
【０１８４】
本発明によって提供される方法は、ニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することによって、又はニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することを手術、放射線治療、化学療法、若しくはそれらの組み合わせと併用することによって食道がん患者に有益効果を提供することができる。
【０１８５】
精巣がん
精巣がんは、典型的に青年の一方又は両方の精巣で発症するがんである。精巣のがんは、生殖細胞として知られているある種の細胞において発症する。ヒトにおいて生じる胚細胞腫瘍（ＧＣＴ）の２つの主要タイプは、セミノーマ（６０％）及び非セミノーマ（４０％）である。また、腫瘍は、精巣の支持的な及びホルモン産生組織、又は間質で生じることもある。このような腫瘍は、生殖腺間質腫として知られている。２つの主要タイプは、ライディッヒ細胞腫瘍及びセルトリ細胞腫瘍である。続発性精巣腫瘍は、別の器官で生じてから精巣に広がったものである。リンパ腫は、最も一般的な続発性精巣がんである。
【０１８６】
治療に対する一般的なアプローチしては、手術、免疫療法、化学療法、放射線治療、化学療法と放射線治療又は生物学的治療との組み合わせが含まれる。精巣がんを治療するために、いくつかの薬物：プラチノール（シスプラチン）、ベプシド又はＶＰ-１６（エトポシド）及びブレノキサン（硫酸ブレオマイシン）が典型的に用いられる。さらに、イフェクス(Ifex)（イホスファミド）、ベルバン（硫酸ビンブラスチン）及びその他を用いてもよい。
【０１８７】
本発明によって提供される方法は、ニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することによって、又はニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することを手術、放射線治療、化学療法、若しくはそれらの組み合わせと併用することによって胃がんに有益効果を提供することができる。
【０１８８】
胸腺がん
胸腺は、胸部の上／正面部分にあり、のどの基部から心臓の前方まで延びている小さな器官である。胸腺は、２つの主要タイプの細胞、胸腺上皮細胞及びリンパ球を含む。胸腺上皮細胞は、胸腺腫及び胸腺がんの起点となることがある。リンパ球は、胸腺中又はリンパ節中にせよ、悪性となり、そしてホジキン病及び非ホジキンリンパ腫と称するがんを発症することがある。また、胸腺は、Kulchitsky細胞と称する他のあまり一般的でないタイプの細胞、又は通常、ある種のホルモンを放出する神経内分泌細胞を含む。これらの細胞は、しばしば同じタイプのホルモンを放出し、そして体内の他の場所で神経内分泌細胞から生じる他の腫瘍と類似しているカルチノイド又はカルチノイド腫瘍と称するがんを生じることがある。
【０１８９】
治療に対する一般的なアプローチとしては、手術、免疫療法、化学療法、放射線治療、化学療法と放射線治療又は生物学的治療との組み合わせが含まれる。胸腺腫及び胸腺がんの治療に用いられてきた抗がん剤は、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、シスプラチン、イホスファミド及びコルチコステロイド（プレドニゾン）である。多くの場合、これらの薬物は、それらの有効性を増強するために組み合わせて提供される。胸腺がんを治療するために用いられる組み合わせとしては、シスプラチン、ドキソルビシン、エトポシド及びシクロホスファミド、並びにシスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド及びビンクリスチンの組み合わせが含まれる。
【０１９０】
本発明によって提供される方法は、ニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することによって、又はニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することを手術、放射線治療、化学療法、若しくはそれらの組み合わせと併用することによって胃がんに有益効果を提供することができる。
【０１９１】
併用療法
いくつかの実施態様は、本明細書に記載された１つ又はそれ以上のＰＡＲＰ阻害剤と本明細書に記載された１つ又はそれ以上のトポイソメラーゼ阻害剤との組み合わせを提供する。いくつかの実施態様において、ＰＡＲＰ阻害剤は、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ又は代謝物である。いくつかの実施態様において、トポイソメラーゼ阻害剤は、トポテカン、イリノテカン、ルルトテカン、エキサテカン又はそれらの薬学的に許容しうる塩若しくは代謝物である。いくつかの好ましい実施態様において、組み合わせは、ＢＡ又はその薬学的に許容しうる塩若しくは代謝物及びトポテカン又はその薬学的に許容しうる塩の組み合わせである。
【０１９２】
本発明の別の実施態様において、本発明の方法は、手術、放射線治療（例えばＸ線）、遺伝子治療、免疫療法、ＤＮＡ治療、アジュバント療法、ネオアジュバント療法、ウイルス性治療、ＲＮＡ治療又はナノ療法を含むがこれらに制限されない別の抗がん治療と併用してＰＡＲＰ阻害剤を少なくとも１つのトポイソメラーゼ阻害剤と共に対象に投与することによってがんを治療することをさらに含む。
【０１９３】
併用療法が非薬物治療をさらに含む場合、非薬物治療は、治療剤及び非薬物治療の組み合わせの共同作用による有益効果が達成される限り、あらゆる適切なときに実施することができる。例えば、適切な場合、非薬物治療が、かなりの期間、治療剤の投与から時間的に離れている場合でも、有益効果が達成される。合剤（conjugate）及び他の薬理活性剤は、同時に、順次又は組み合わせて患者に投与することができる。本発明の組み合わせを用いる場合、本発明の化合物及び他の薬理活性剤は、同じ薬学的に許容しうる担体中にあってもよく、そのため同時に投与されることは言うまでもない。それらは、同時に摂取される慣用の経口投与形態のような別々の薬剤担体中にあってもよい。「組み合わせ」という用語は、さらに、化合物が個々の投与形態で提供され、順次投与される場合にも相当する。
【０１９４】
放射線治療
放射線治療（又は放射線療法）は、悪性細胞を制御するがん治療の一部としてのイオン化放射線の医学的使用である。放射線療法は、治癒的な又は補助的ながん治療に用いることができる。それは、待機的治療（治癒が可能でなく、そして局所的な疾患管理又は症状の軽減を目的とする場合）として又は治療的治療（治療により生存の恩恵があり、治癒が可能である場合）として用いられる。放射線療法は悪性腫瘍の治療に用いられ、そして一次治療として用いてもよい。また、放射線療法を手術、化学療法、ホルモン療法又は３つのいくつかを混合したものと組み合わせることも一般的である。最もよくみられるがんタイプは、いくつかのやり方で放射線療法により治療することができる。正確な治療目的（治癒的な、アジュバント的な、ネオアジュバント的な、治療的な、又は待機的な）は、腫瘍のタイプ、位置及び病期と同様に患者の健康状態に左右される。
【０１９５】
放射線治療は、一般にがん腫瘍に適用される。また、流入領域リンパ節が臨床的に若しくは放射線学的に腫瘍に関与する場合、又は不顕性の悪性腫瘍が広がる危険性があると考えられる場合、放射線照射野には流入領域リンパ節が含まれる。毎日の設定及び内部腫瘍の移動における不確定要素を考慮して腫瘍周囲に正常組織のマージンを含む必要がある。
【０１９６】
放射線治療は、細胞のＤＮＡを損傷することによって作用する。損傷は、ＤＮＡ鎖を構成する原子を直接又は間接的にイオン化する光子、電子、陽子、中性子又はイオンビームによって生じる。間接的なイオン化は、水のイオン化の結果、フリーラジカル、特にヒドロキシル基が形成されて起こり、次いで、それがＤＮＡを損傷する。放射線治療の最も一般的な形態では、ほとんどの放射線効果は、フリーラジカルによるものである。細胞はＤＮＡ損傷を修復するための機構を有するため、両鎖におけるＤＮＡの破壊は、細胞の特徴を変える際の最も重要な技術であることがわかる。がん細胞は一般に未分化で、そして幹細胞様であるため、より多く複製し、ほとんどの健康な分化細胞と比較して亜致死性損傷を修復する能力が低い。ＤＮＡ損傷は、細胞分裂を通して受け継がれ、がん細胞への損傷が蓄積され、がん細胞を死に至らせるか又は複製をより遅くする。陽子放射線療法は、腫瘍で正確に停止するように運動エネルギーを変化させて陽子を送ることによって作用する。
【０１９７】
また、ガンマ線もある種のがんの治療に用いられる。ガンマ−ナイフ手術（gamma−knife surgery）と称する方法では、がん細胞を殺すために複数のガンマ線の集中ビームを成長部分に向ける。周囲組織に損傷を最小限にしながら、異なる角度からビームを向けて成長部分に放射線の焦点を合わせる。
【０１９８】
遺伝子治療剤
遺伝子治療剤は、患者の細胞の特異的なセットに遺伝子のコピーを挿入し、そしてがん及び非がん性細胞の両方を標的とする。遺伝子治療の目標は、変質した遺伝子を機能性遺伝子で置き換えること、がんに対する患者の免疫反応を刺激すること、がん細胞を化学療法に対してより感受性にすること、「自殺」遺伝子をがん細胞に入れること、又は血管新生を阻害することである。遺伝子は、ウイルス、リポソーム、又は他のキャリア若しくはベクターを用いて標的細胞に送達してもよい。これは、遺伝子−キャリア組成物を直接注射するか、又はex vivoで感染細胞を患者に取り込ませることによって行ってもよい。このような組成物は、本発明の使用に適切である。
【０１９９】
アジュバント療法
アジュバント療法は、治癒の機会を増強するために一次治療の後に施される治療である。アジュバント療法は、化学療法、放射線治療、ホルモン療法、又は生物学的治療を含んでもよい。どのアジュバント療法が患者にとって最良かは、がんのタイプ及びその段階による。
【０２００】
アジュバント療法の主な目的は、広がった可能のあるすべてのがん細胞を殺すことであるため、治療は、通常、全身である（血流を通して移動し、体の至る所のがん細胞に到達して影響を及ぼす物質を使用する）。
【０２０１】
アジュバント化学療法は、がん細胞を殺す薬物の使用である。化学療法は、がん細胞を殺すために体のほとんどすべての部分に到達することができる。アジュバント化学療法は、通常、単一抗がん剤より有効であることがわかっている抗がん剤の組み合わせである。
【０２０２】
いくつかのがんは、ホルモンに感受性である。ホルモン産生を低下させることによって又はホルモンを受け取るがんの能力を阻止することによって、ホルモン療法は、がん細胞が成長するのを防ぐことができる。ホルモン療法は、手術、放射線又は化学療法と併せて用いることができる。
【０２０３】
放射線治療は、しばしば、局部的なアジュバント療法として用いられる。放射線治療は、乳房切除術の前又は後に施すときはアジュバント療法とみなされる。
【０２０４】
ネオアジュバント療法
ネオアジュバント療法は、一次治療の前に施す治療のことである。ネオアジュバント療法の例としては、化学療法、放射線治療及びホルモン療法が含まれる。
【０２０５】
腫瘍崩壊性ウイルス性治療
がんのウイルス性治療では、腫瘍崩壊ウイルスと称するタイプのウイルスを利用する。腫瘍崩壊ウイルスは、正常細胞を無傷のまま、がん細胞を感染させて溶解することができるウイルスであり、がん治療において有用である可能性がある。腫瘍崩壊ウイルスの複製は、腫瘍細胞の破壊を促進し、そしてまた腫瘍部位における用量増幅を生じる。それは、抗がん遺伝子のベクターとして作用してもよく、抗がん遺伝子を腫瘍部位に特異的に送達するのを可能にする。
【０２０６】
腫瘍選択性を生じるために、２つの主要なアプローチ：形質導入による及び形質導入によらない標的化（transductional and non−transductional targeting）がある。形質導入による標的化には、ウイルスコートタンパク質の特異性を改良し、それにより非標的細胞への侵入を減らしながら標的細胞への侵入を増やすことが含まれる。形質導入によらない標的化には、がん細胞中でしか複製できないようにウイルスのゲノムを変えることが含まれる。これは、ウイルス複製に必須の遺伝子を腫瘍特異性プロモーターの管理下に置く転写標的化、又は正常細胞中ではなく、がん細胞中で不必要な機能を排除するウィルスゲノムの中に欠失を導入することが含まれる転写減衰（attenuation）のいずれかによって行うことができる。また、さらに少しわかりにくい他の方法もある。
【０２０７】
Chen 等 (2001)は、マウスの前立腺がんにおいて放射線療法と共に前立腺に特異的なアデノウイルス、ＣＶ７０６を使用した。併用治療により細胞死が相乗的に増加しただけでなく、ウイルスの放出量（各細胞溶解物（cell  lysis）から放出されたウイルス粒子の数）が著しく増加した。
【０２０８】
ＯＮＹＸ−０１５を化学療法と共に試験した。併用治療では、いずれかの単独治療よりも大きな反応を得たが、結果が完全に決定的であるわけではなかった。ＯＮＹＸ−０１５は、放射線療法との併用が有望である。
【０２０９】
静脈内に投与されるウイルス剤は、慣用的に治療するのが特に困難である転移がんに対して特に有効でありうる。しかしながら、血液を媒介とするウイルス（bloodborne viruse）は、抗体によって非活性化され、例えばクッパー細胞（アデノウイルスを排除する役割を担っている、肝臓中で極めて活性な食細胞）によって素早く血流から取り除くことができる。腫瘍が破壊されるまで免疫系を回避することが、腫瘍崩壊ウイルス治療の成功にとって最も大きな障害となるにちがいない。これまで、免疫系を回避するために使用される技術で完全に満足のいくものはない。腫瘍崩壊ウイルスは、慣用のがん治療との併用において、併用療法が明白なマイナスの効果なしに相乗的に作動するため最も有望である。
【０２１０】
腫瘍崩壊ウイルスの特異性及び柔軟性とは、それが最小限の副作用でさまざまながんを治療する可能性を有することを意味する。腫瘍崩壊ウイルスには、がん細胞を選択的に殺すという問題を解決する可能性がある。
【０２１１】
ナノ療法
ナノメートルサイズの粒子は、個々の分子又はバルク固体のいずれからも入手することができない新規な光学的、電子的、そして構造的性質を有する。腫瘍特異性リガンド又はモノクローナル抗体のような腫瘍標的部分と結合したとき、これらのナノ粒子は、高い親和性及び精度でがん特異的受容体、腫瘍抗原（バイオマーカー）、及び腫瘍血管系を標的にするために用いることができる。がんナノ療法についての製剤及び製造方法は、米国特許第７１７９４８４号、及び論文M. N. Khalid, P. Simard, D. Hoarau, A. Dragomir, J. Leroux, Long Circulating Poly(Ethylene Glycol)Decorated Lipid Nanocapsules Deliver Docetaxel to Solid Tumors, Pharmaceutical Research, 23(4), 2006に記載されており、それらのすべては、それらの全体として参照により本明細書に組み込まれている。
【０２１２】
ＲＮＡ治療
ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ミクロＲＮＡを含むがこれらに制限されないＲＮＡは、遺伝子発現の調節及びがん治療に用いることができる。二本鎖オリゴヌクレオチドは、２本の明確なオリゴヌクレオチド配列の構築によって形成され、ここで一方の鎖のオリゴヌクレオチド配列は、２本目の鎖のオリゴヌクレオチド配列に対して相補的であり；このような二本鎖オリゴヌクレオチドは、２つの別々のオリゴヌクレオチド（例えばｓｉＲＮＡ）から又はそれ自体折り畳まれて二本鎖構造を形成している単一分子（例えばｓｈＲＮＡ又は低分子ヘアピン型ＲＮＡ）から一般に構成される。当分野で知られているこれらの二本鎖オリゴヌクレオチドは、全て二本鎖の各鎖が明瞭なヌクレオチド配列を有するという共通の特徴を有し、その際、１つのヌクレオチド配列領域（ガイド配列又はアンチセンス配列）のみが標的核酸配列に対して相補性を有し、そして他の鎖（センス配列）は、標的核酸配列に対して相同性であるヌクレオチド配列を含む。
【０２１３】
ミクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）は、長さ約２１〜２３個のヌクレオチドの一本鎖ＲＮＡ分子であり、これは遺伝子発現を調節する。ｍｉＲＮＡは、ＤＮＡから転写されるが、タンパク質に翻訳されない遺伝子によってコードされており（非翻訳ＲＮＡ）；その代わりにｐｒｉ−ｍｉＲＮＡとして知られている一次転写産物からｐｒｅ−ｍｉＲＮＡと称するショートステムループ構造、そして最終的に機能性ｍｉＲＮＡに加工される。成熟したｍｉＲＮＡ分子は、１つ又はそれ以上のメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）分子に対して部分的に相補的であり、そしてその主な機能は、遺伝子発現を下方制御することである。
【０２１４】
ある種のＲＮＡ阻害剤は、がん表現型と関連するメッセンジャーＲＮＡ（「ｍＲＮＡ」）の発現又は翻訳を阻害するのに利用することができる。本明細書における使用に適したこのような薬剤の例としては、低分子干渉ＲＮＡ（「ｓｉＲＮＡ）、リボザイム及びアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれるが、これらに制限されるわけではない。本明細書における使用に適したＲＮＡ阻害剤の例としては、Ｃａｎｄ５、Ｓｉｒｎａ−０２７、ホミビルセン、及びアンギオザイムが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【０２１５】
小分子酵素阻害剤
ある種の小分子治療剤は、チロシンキナーゼ酵素活性又は上皮成長因子受容体（「ＥＧＦＲ」）若しくは血管内皮成長因子受容体（「ＶＥＧＦＲ」）のような特定の細胞受容体の下流のシグナル伝達シグナルを標的にすることができる。小分子療法によるこのような標的化は、抗がん効果を生じることができる。本明細書における使用に適したこのような薬剤の例としては、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、ＺＤ６４７４、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、ＥＲＢ−５６９、並びにそれらの類似物及び誘導体が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【０２１６】
抗転移剤
がん細胞が最初の腫瘍部位から体中の他の場所に広がるプロセスをがん転移と称する。ある種の薬剤は、がん細胞が広がるのを抑制するために設計された抗転移性を有する。本明細書における使用に適したこのような薬剤の例としては、マリマスタット、ビバシズマブ、トラスツズマブ、リタキシマブ、エルロチニブ、ＭＭＩ−１６６、ＧＲＮ１６３Ｌ、ハンター−キラーペプチド、メタロプロテイナーゼの組織阻害剤（ＴＩＭＰ）、それらの類似体、誘導体及び変種が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【０２１７】
化学予防剤
ある種の薬剤は、がんの最初の発生を予防するために又は再発若しくは転移を予防するために用いることができる。本発明のエフロルニチン−ＮＳＡＩＤ結合体と組み合わせたこのような化学予防剤の投与は、がんの治療及び再発の予防の両方に作用することができる。本明細書における使用に適した化学予防剤の例としては、タモキシフェン、ラロキシフェン、チボロン、ビスホスホネート、イバンドロネート、エストロゲン受容体モジュレーター、アロマターゼ阻害剤（レトロゾール、アナストロゾール）、黄体形成ホルモン放出ホルモン作動剤、ゴセレリン、ビタミンＡ、レチナール、レチン酸、フェンレチニド、９−シス−レチノイド酸（9-cis-retinoid acid）、１３−シス−レチノイド酸（13-cis-retinoid acid）、オールトランスレチノイン酸、イソトレチノイン、トレチノイド（tretinoid）、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、アスピリン、イブプロフェン、セレコキシブ、ポリフェノール、ポリフェノールＥ、緑茶抽出物、葉酸、グルカル酸、インターフェロンアルファ、アネトールジチオールチオン、亜鉛、ピリドキシン、フィナステリド、ドキサゾシン、セレニウム、インドール−３−ガルビナル（indole-3-carbinal）、アルファ−ジフルオロメチルオルニチン、カロチノイド、ベータ−カロチン、リコペン、抗酸化剤、コエンザイムＱ１０、フラボノイド、ケルセチン、クルクミン、カテキン、没食子酸エピガロカテキン、Ｎ−アセチルシステイン、インドール−３−カルビノール、イノシトール六リン酸、イソフラボン、グルカン酸（glucanic acid）、ローズマリー、大豆、ノコギリヤシ（saw palmetto）及びカルシウムが含まれるが、これらに制限されるわけではない。本発明の使用に適した化学予防剤のさらなる例は、がんワクチンである。これは、予防接種プロセスによって、標的となるがん細胞タイプの全部又は一部を有する患者に免疫性を与えることにより行うことができる。
【０２１８】
製剤、投与経路及び有効量
本発明の別の態様は、製剤及びニトロベンズアミド化合物を含む薬剤組成物の投与経路に関する。このような薬剤組成物は、上に詳述された方法でがんを治療するために用いることができる。
【０２１９】
式Ｉａの化合物は、プロドラッグとして提供してもよく及び／又は投与後にin vivoでニトロソベンズアミドの形態に相互変換してもよい。すなわち、ニトロベンズアミド形態及び／又はニトロソベンズアミド形態、又は薬学的に許容しうる塩のいずれかを本発明に使用するための製剤の製造に用いることができる。さらに、いくつかの実施態様において、化合物は、１つ若しくはそれ以上の他の化合物と組み合わせて又は１つ若しくはそれ以上の他の形態で用いてもよい。例えば製剤は、ニトロベンズアミド化合物及び酸形態の両方をそれぞれの相対的効力及び目的の適応症に応じて特定の比率で含んでもよい。２つの形態は、同じ投薬単位中、例えば１つ乳剤、坐剤、錠剤、カプセル剤、又は飲料に溶解する散剤のパケット中に一緒に処方してもよく；又は各形態は、別々の単位、例えば、２つの乳剤、２つの坐剤、２つの錠剤、２のカプセル剤、錠剤及び錠剤を溶解するための液体、散剤のパケット及び散剤を溶解するための液体などで処方してもよい。
【０２２０】
ニトロベンズアミド化合物及び別の活性剤の組み合わせを含む組成物は有効でありうる。２つの化合物及び／又は化合物の形態は、同じ投薬単位中、例えば１つ乳剤、坐剤、錠剤、カプセル剤、又は飲料に溶解する散剤のパケット中に一緒に処方してもよく；又は各形態は、別々の単位、例えば、２つの乳剤、坐剤、錠剤、２つのカプセル剤、錠剤及び錠剤を溶解するための液体、散剤のパケット及び散剤を溶解するための液体などで処方してもよい。
【０２２１】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、本発明に用いられる化合物の生物学的効果及び性質を保持し、そして生物学的に又は他の点で望ましい塩を意味する。例えば、薬学的に許容しうる塩は、がんの治療において本発明の化合物の有益効果を妨げない。
【０２２２】
典型的な塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムイオンのような無機イオンのものである。このような塩には、無機又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸との塩が含まれる。さらに、本発明に用いられる化合物がカルボキシ基又は他の酸性基を含む場合、それは無機又は有機塩基により薬学的に許容しうる付加塩に変換することができる。適切な塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが含まれる。
【０２２３】
経口投与のために、活性化合物を当分野でよく知られている薬学的に許容しうる担体と合わせることによって化合物を容易に処方することができる。このような担体は、本発明の化合物を、治療する患者による経口摂取のために、咀嚼錠を含む錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、トローチ剤、硬いキャンディ、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、散剤、懸濁剤、エリキシル剤、カシェ剤、などとして処方するのを可能にする。このような製剤は、固形賦形剤又は増量剤、滅菌水性媒体及び種々の非毒性有機溶媒を含む薬学的に許容しうる担体を含むことができる。一般に、本発明の化合物は、所望の投薬単位を供給するのに十分な量において、経口投与形態の全体組成物の約０．５質量％、約５質量％、約１０質量％、約２０質量％、又は約３０％〜約５０質量％、約６０質量％、約７０質量％、約８０質量％又は約９０質量％からの範囲の濃度レベルで含まれる。
【０２２４】
水性懸濁剤は、ニトロベンズアミド化合物を薬学的に許容しうる添加剤、例えば懸濁化剤（例えばメチルセルロース）、湿潤剤（例えばレシチン、リゾレシチン及び／又は長鎖脂肪族アルコール）並びに着色剤、保存剤、矯味矯臭剤などと共に含むことができる。
【０２２５】
いくつかの実施態様において、例えば、大きな親油性部分が存在するため、化合物を溶液にするために油又は非水性溶媒を必要とすることがある。別法として、乳剤、懸濁剤、又は他の製剤、例えばリポソーム製剤を用いてもよい。リポソーム製剤に関して、状態を治療するリポソームを製造するためのあらゆる知られている方法を用いることができる。例えばBangham et al., J. Mol. Biol, 23: 238-252 (1965) and Szoka et al., Proc. Natl Acad. Sci 75: 4194-4198 (1978)参照、これは参照により本明細書に組み込まれる。また、リガンドをリポソームに結合して特定の作用部位にこれらの組成物を導くこともできる。本発明の化合物は、ある種の患者集団において可溶化、投与、及び／又はコンプライアンスを容易にするために食材、例えばクリームチーズ、バター、サラダドレッシング又はアイスクリーム中に組み込むことができる。
【０２２６】
経口使用のための医薬製剤は、場合により生成した混合物を粉砕し、そして顆粒の混合物を加工し、適切な補助剤を加えた後、所望により、錠剤又は糖衣錠核を得て固形添加剤として得ることができる。適切な添加剤は、特に、増量剤、例えばラクトース、スクロース、マンニトール又はソルビトールを含む砂糖；香味成分、セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。所望により、崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムを加えてもよい。また、化合物は、徐放性製剤として処方してもよい。
【０２２７】
糖衣錠核は、適切なコーティングを施すことができる。このために、濃縮された糖溶液を用いることができ、これはアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を場合により含んでもよい。識別のため又は活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴づけるため染料又は顔料を錠剤又は糖衣錠コーティングに加えてもよい。
【０２２８】
経口的に用いることができる医薬製剤は、ゼラチンでできたプッシュフィットカプセル剤（push fit capsules）並びにゼラチン及び可塑剤、例えばグリセロール又はソルビトールでできた軟質密封カプセル剤が含まれる。プッシュ−フィットカプセル剤は、ラクトースのような増量剤、デンプンのような結合剤及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤及び場合により安定化剤との混合物中に活性成分を含むことができる。軟カプセル剤では、活性化合物を、適当な液体、例えば脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコール中に溶解又は懸濁することができる。さらに、安定剤を加えてもよい。経口投与のためのすべての製剤は、投与に適した投与量でなければならない。
【０２２９】
注射のために、本発明の阻害剤を水溶液中、好ましくは、例えばハンクス液、リンゲル液又は生理食塩水緩衝液のような生理学的に適合しうる緩衝液中で処方することができる。このような組成物は、１つ又はそれ以上の賦形剤、例えば保存剤、可溶化剤、増量剤、滑沢剤、安定剤、アルブミンなどを含んでもよい。製造方法は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, latest edition, Mack Publishing Co., Easton P.に記載されたように当分野で知られている。また、これらの化合物は、経粘膜投与、口腔投与、吸入による投与、非経口投与、経皮的投与及び直腸投与のために処方してもよい。
【０２３０】
前記の製剤に加えて、化合物は、デボー製剤として処方してもよい。このような長時間作用性の製剤は、移植若しくは経皮的送達（例えば皮下又は筋肉内に）、筋肉内投与又は経皮的パッチの使用によって投与してもよい。従って、例えば、化合物は、適切なポリマー若しくは疎水性物質（例えば許容しうる油中の乳剤として）若しくはイオン交換樹脂を用いて、又はやや難溶性の誘導体として、例えば、やや難溶性の塩として処方してもよい。
【０２３１】
本発明に使用するための適切な薬学的組成物としては、活性成分が有効量、すなわち、本明細書に記載された少なくとも１つのがんにおいて治療上の及び／又は予防上の利益を達成するための有効量で存在する組成物が含まれる。特定の適用に有効な実際の量は、治療する１つ又は複数の状態、対象の状態、製剤、及び投与経路、並びに当業者に知られている他の要因に左右される。ニトロベンズアミド化合物の有効量の決定は、本明細書における記載を考慮して当業者の能力の範囲内で十分であり、そして常用の最適化技術を用いて決定される。
【０２３２】
いくつかの実施態様において、本発明を実施するには、他の特許に記載された組成物及び方法並びにBiParに譲渡された特許出願が用いられる。例えば、米国特許出願第１２／０１５，４０３号及びＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／５１２１４に記載されたようながんを治療するための製剤を用いることができる。すべての特許及び特許出願は、それらの全体で参照により本明細書に組み込まれている。
【実施例】
【０２３３】
実施例１：４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（ＢＡ）とイリノテカンとのin vitro組み合わせ効果
ヒト小細胞肺がん細胞、ＬＸ−１細胞を用いて４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（ＢＡ）と塩酸イリノテカンとのin vitro組み合わせ効果を試験した。
細胞培養
ＬＸ−１ヒト小細胞肺がん細胞株は、ＡＴＣＣ (American Type Culture Collection)から入手した。Ｄ−ＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）及び１０％ウシ胎仔血清（ＦＣ）を含む培地中でＬＸ−１ヒト小細胞肺がん細胞株を継代培養した。５％ＣＯ2のインキュベーター中３７℃で培養を行なった。また、以下の実験でも同じ培地を使用した。継代培養のＬＸ−１細胞をトリプシン処理にかけ、培地中に懸濁し、そして種々の濃度の化合物又はＤＭＳＯ対照の存在下、Ｐ１００細胞培養皿当たり１０5細胞で又はＰ６０細胞培養皿当たり１０4細胞で平板培養した。処理した後、結合した細胞の数を、コールターカウンターを用い、そして１％メチレンブルーで染色することによって測定した。メチレンブルーは、メタノール及び水の５０％−５０％混合物に溶解した。２４又は９６ウェルプレート中で細胞を平板培養し、そして計画通り処理し、培地を吸引し、細胞をＰＢＳで洗浄し、メタノール中５〜１０分間固定し、メタノールを吸引し、そしてプレートを完全に乾燥させた。メチレンブルー溶液をウェルに加え、そしてプレートを５分間インキュベートした。染色液を除去し、洗浄液が青色でなくなるまでプレートをｄＨ2Ｏで洗浄した。プレートを完全に乾燥した後、少量の１Ｎ ＨＣｌを各ウェルに加えてメチレンブルーを抽出した。６００ｎｍでＯＤを読み出し及び検量線を用いて細胞数を決定した。
【０２３４】
化合物
試験薬剤を以下のように調製した。塩酸イリノテカンは、Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.から入手し、そして使用する際、培地で２倍連続希釈後に供給した。ベンズアミド化合物を、それぞれ個々の実験のため乾燥粉末からＤＭＳＯ中の１０ｍＭ保存液に直接溶解した。対照実験は、ビヒクル（ＤＭＳＯ）の体積／濃度を釣り合せて行ない；これらの対照において、細胞はその増殖又は細胞周期分布において変化を示さなかった。
【０２３５】
ＰＩ排除（Exclusion）、細胞周期及びＴＵＮＥＬアッセイ
薬物の添加及びインキュベーション後、細胞をトリプシン処理し、そしてサンプルのアリコートをカウント及びＰＩ（ヨウ化プロピジウム）排除アッセイ用に取った。細胞の一部を遠心分離し、そして５μｇ／ｍｌのＰＩを含む氷冷ＰＢＳ０．５ｍｌ中に再懸濁した。細胞の他の部分を氷冷７０％エタノール中固定し、そして冷凍庫中に一夜保存した。細胞周期分析のため、細胞を標準的な方法によってヨウ化プロピジウム（ＰＩ）で染色した。BD LSRII FACSを用いてフローサイトメトリーによって細胞ＤＮＡ含量を測定し、そしてModFitソフトウェアを用いてＧ１、Ｓ又はＧ２／Ｍ中の細胞パーセンテージを測定した。
“In Situ Cell Death Detection Kit, Fluorescein” (Roche Diagnostics Corporation, Roche Applied Science, Indianapolis, IN)を用いてアポトーシスのために細胞を標識した。簡潔には、固定細胞を遠心分離し、そして１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で１回洗浄し、次いで、浸透化緩衝液（permeabilization buffer）（ＰＢＳ中０．１％トリトンＸ−１００及び０．１％クエン酸ナトリウム）２ｍｌ中、室温で２５分間再懸濁し、そしてＰＢＳ／１％ＢＳＡ０．２ｍｌで２回洗浄した。細胞をＴＵＮＥＬ反応混合物（ＴｄＴ酵素及び標識溶液）５０μｌ中に再懸濁し、そしてインキュベーター中、加湿暗雰囲気中３７℃で６０分間インキュベートした。標識細胞をＰＢＳ／１％ＢＳＡ中で１回洗浄し、次いで、１μｇ／ｍｌの４’,６−ジアミジノ−２−フェニルインドール（ＤＡＰＩ）を含む氷冷ＰＢＳ０．５ｍｌ中少なくとも３０分間再懸濁した。すべての細胞サンプルをBD LSR II (BD Biosciences, San Jose, CA)で分析した。
【０２３６】
ブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ）標識アッセイ
ＢｒｄＵ (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)保存液（１ｍＭ）５０μｌを加えて１０μＭ ＢｒｄＵの最終濃度を得た。細胞を３７℃で３０分間インキュベートし、そして氷冷７０％エタノール中固定し、そして低温室（４℃）中で一夜保存した。固定細胞を遠心分離し、そしてＰＢＳ２ｍｌ中で１回洗浄し、次いで、暗所にて３７℃で１５分間、変性溶液（２Ｎ ＨＣｌ中０．２ｍｇ／ｍｌペプシン）０．７ｍｌ中再懸濁し、そして１Ｍトリス緩衝液（トリズマ塩基，Sigma Chemical Co.）１．０４ｍｌと共に懸濁し、そしてＰＢＳ２ｍｌ中で洗浄した。次いで、ＴＢＦＰ浸透性緩衝液（ＰＢＳ中の０．５％Tween−20，１％ウシ血清アルブミン及び１％ウシ胎仔血清）中１：１００で希釈した抗ＢｒｄＵ抗体(DakoCytomation, Carpinteria, CA)１００μｌ中で細胞を再懸濁し、そして暗所にて室温で２５分間インキュベートし、そしてＰＢＳ２ｍｌ中で洗浄した。ＴＢＦＰ浸透性緩衝液中１：２００で希釈したヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）（２ｍｇ／ｍｌ）のAlexa Fluor F(ab')2断片（Molecular Probes, Eugene, OR)１００μｌ中一次抗体標識細胞を再懸濁し、そして暗所にて室温で２５分間インキュベートし、そしてＰＢＳ２ｍｌ中で洗浄し、次いで、１μｇ／ｍｌの４’,６−ジアミジノ−２−フェニルインドール（ＤＡＰＩ）を含む氷冷ＰＢＳ０．５ｍｌ中少なくとも３０分間再懸濁した。すべての細胞試料をBD LSR II (BD Biosciences, San Jose, CA)により分析した。
４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（ＢＡ）とトポイソメラーゼ阻害剤、すなわちイリノテカン又はトポテカンとの組み合わせを、がんのin vitro及びin vivoモデルで試験した。ＬＸ−１小細胞肺がん細胞株におけるイリノテカンと組み合わせたＢＡの評価は、ＢＡがＳ−及びＧ２／Ｍ細胞周期停止を増強し、そしてイリノテカンによって誘導された細胞毒性効果を高めることを示した。
【０２３７】
実施例２：
結腸直腸がんの治療における４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（ＢＡ）及びイリノテカンの組み合わせのin vivo抗腫瘍活性
３種の結腸直腸がん細胞株：ＣＡＣＯ−２、ＨＴ−２９及びＤＨＤ／Ｋ１２／ＴＲｂ（ＰＲＯｂ）を、それぞれ６週齢のヌードマウス（動物５９匹）に皮下移植した。腫瘍移植から１１日後、約１００〜３００ｍｍ3の腫瘍体積を有する動物３６匹を、１群当たり６匹の動物からなる５つの群に割り当てた。同じ日に、動物に、それぞれ、「ビヒクル群」についてはシステイン緩衝液、「ＢＡ単独投与群」については隔週でＢＡ５０ｍｇ／ｋｇ又は１５ｍｇ／ｋｇ（ｉ.ｐ.）、「イリノテカン単独投与群」についてはイリノテカン５０ｍｇ／ｋｇ又は１５ｍｇ／ｋｇ（ｉ.ｐ.）、「併用投与群（高用量）」についてはＢＡ５０ｍｇ／ｋｇ（ｉ.ｐ.）及びイリノテカン５０ｍｇ／ｋｇ（ｉ.ｐ.）、「併用投与群（低用量）」についてはＢＡ１５ｍｇ／ｋｇ（ｉ.ｐ.）及びイリノテカン１５ｍｇ／ｋｇ（ｉ.ｐ.）を非経口投与で投与した。その後、マウスの腫瘍体積及び体重を３０日間測定した。
【０２３８】
それぞれ個々の実験のために、ＢＡを乾燥粉末からＤＭＳＯ中の１０ｍＭ保存液に直接溶解した。対照実験は、ビヒクル（ＤＭＳＯ）の体積／濃度をマッチさせて行なった。イリノテカンは、イリノテカン５０ｍｇ／ｋｇ又は１５ｍｇ／ｋｇを腹腔内（ｉ.ｐ.）で与えることによって投与した。
【０２３９】
エンドポイント
腫瘍は、本研究の期間中、週に２回カリパスで測定した。その新生物が所定のエンドポイントサイズ（１，０００ｍｍ3）に到達した時、各動物を安楽死させた。各マウスについてのエンドポイント（ＴＴＥ）までの時間を以下の式によって算出した：
【数１】
2011506343.tif 000035
ここで、ＴＴＥは日で表され、エンドポイント体積はｍｍ3であり、ｂは切片であり、そしてｍはログ変換された腫瘍増殖データセットの線形回帰によって得られた直線の傾きである。データセットには、研究エンドポイント体積を超えた第１の観察の、及びエンドポイント体積の達成直前の３つの連続的な観察のデータが含まれる。腫瘍サイズについて、算出されたＴＴＥは、通常、動物が安楽死させられた日より少ない。エンドポイントに到達しなかった動物は、研究終了後、安楽死させ、そして最終日（６８日）に等しいＴＴＥ値を割り当てた。治療有効性は、腫瘍増殖遅延(tumor growth delay)（ＴＧＤ）から測定し、これは、対照群と比較した治療群についてＴＴＥ中央値(median TTE)における増加として定義され：
ＴＧＤ＝Ｔ−Ｃ、
日、又は対照群のＴＴＥ中央値のパーセンテージとして表され：
【数２】
2011506343.tif 000036
ここで：
Ｔ＝治療群のＴＴＥ中央値、
Ｃ＝対照群のＴＴＥ中央値。
ＭＴＶ及び退縮反応についての基準
【０２４０】
また、治療有効性は、最終日に本研究に残っている動物の腫瘍体積から、及び退縮効果(regression responses)の数から測定される。ＭＴＶ（ｎ）は、腫瘍がエンドポイント体積に達成せずに残っている動物の数ｎにおけるＤ６１の腫瘍体積の中央値として定義される。治療では、動物において腫瘍の部分退縮（partial regression）（ＰＲ）又は完全退縮（complete regression）（ＣＲ）が生じることがある。ＰＲは、腫瘍体積が本研究の経過中の３つの連続した測定値についてそのＤ１体積の５０％又はそれ未満であり、そしてこれらの３つの測定値の１つ又はそれ以上について１３．５ｍｍ3に等しいか又はそれを超えることを指示する。ＣＲは、腫瘍体積が、本研究の経過中の３つの連続した測定値について１３．５未満ｍｍ3であることを指示する。研究終了時にＣＲを有する動物は、腫瘍のない生存（ＴＦＳ）としてさらに分類される。
【０２４１】
統計的及びグラフィック解析
ログランク検定を用いて、２つの群のＴＴＥ値間における差の有意性を、それらのカプランマイアー曲線を比較することによって解析した。ログランク検定では、ＮＴＲ死を除く、群中のすべての動物についてのデータを解析する。Windows版Prism 3.03（GraphPad）を用いてＰ＝０．０５で両側統計解析を行なった。Prismでは、ログランク検定結果を、Ｐ＞０．０５で有意ではなく、０．０１＜Ｐ≦０．０５で有意であり、０．００１＜Ｐ≦０．０１で非常に有意であり、そしてＰ≦０．００１で極めて有意であると報告する。ログランク検定は統計的有意性を決定し、群間の差の大きさの評価を提供するわけではないため、この報告のテキスト中では、すべての有意レベルは、有意であるか又は有意でないかのいずれかとして報告される。
【０２４２】
結果：
腫瘍増殖曲線は、時間の関数として群の腫瘍体積の中央値を示す。種々の用量のＢＡとイリノテカンとの組み合わせでは、イリノテカン単独の治療と比較して腫瘍体積が非常に低下した。
【０２４３】
腫瘍サイズ又はＴＲ死のため動物が研究からはずれるとき、動物について記録される最終的な腫瘍体積が、その後の時点で体積の中央値を算出するために使用されるデータと共に含められる。従って、曲線によって示される最終的な腫瘍体積の中央値は、最終日に本研究に残っているマウス（エンドポイントを達成した腫瘍を有する全てのものを除く）についての腫瘍体積の中央値であるＭＴＶと異なっていてもよい。複数のＴＲ死が群中で生じた場合、腫瘍増殖曲線の中央値については、第２のＴＲ死に先行する最後の測定時で切り捨てる。群中の評価可能な動物の５０％を超える腫瘍がエンドポイント体積を達成したときも腫瘍増殖曲線を切り捨てる。
【０２４４】
実施例３：
小細胞肺がんの治療における４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（ＢＡ）及びトポテカンの組み合わせの抗腫瘍効果
ＢＡと、ヒトにおける小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）の治療に承認された薬物の１つであるトポテカンとの組み合わせの抗腫瘍効果を、ＳＣＬＣの確立された皮下異種移植モデルで評価した。ＳＣＩＤマウス（動物２４匹）に、ヒト小細胞肺がんＳＷ−２細胞（８×１０6細胞／動物）をマウス右側腹に皮下注射して接種した。腫瘍が約８０ｍｍ3のサイズに到達したときに、マウスを４つの群（１群当たり６匹の動物）にランダムに分けた。第１群のマウスは、ｉ.ｐ.投与されたトポテカンで治療した。この群のマウスをさらに３つのサブグループに分け、それらに、それぞれ０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、又は２ｍｇ／ｋｇのトポテカンｉ.ｐ.を投与した。第２群の動物は、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（ＢＡ）で治療した。Alzet(R)浸透ポンプ(Model 1002)を介してＢＡを連続注入（静脈内）（ＣＩ）として投与し、それは０．２５μＬ／時で１４日間、約１００μＬの総体積を送達した。各ポンプは、ＢＡ２５ｍｇ／ｋｇ／週の全量を１４日かけて送達した。Alzetモデル浸透ポンプを、日１、１５及び２９に入れた。ポンプを３７℃で約１時間予熱し、それから、イソフルオラン麻酔したマウスの左側腹に皮下に（ｓ.ｃ.）挿入した。第３群のマウスに、群１及び２と同じ用量及びスケジュールを用いてトポテカン及びＢＡの組み合わせを投与した。対照群の動物に、群２の動物と同じスケジュールを用いてリン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）を投与した。腫瘍増殖は、週に２回腫瘍サイズを測定することによってモニターした。腫瘍サイズは、式：長さ×幅×高さ×（１／２）を用いて算出した。
【０２４５】
腫瘍サイズの変化を、週に２回、次いで毎日モニターした。対照群の動物では、腫瘍は４４日で約８００ｍｍ3に増殖した。トポテカン単独の治療では、１２日の腫瘍増殖遅延が生じた。ＢＡ単独の治療では、６匹の動物のうちの３匹において３４日の腫瘍増殖遅延が生じた。この群の残りの３匹の動物は、完全腫瘍退縮であった。トポテカン及びＢＡの組み合わせ治療では、高められた抗腫瘍効果を示し、６匹の治療動物のうちの５匹で完全腫瘍退縮の結果となった。これらの動物は、最終測定点、日７８では腫瘍なしであった。従って、トポテカン及びＢＡの組み合わせは、このヒトＳＣＬＣ異種移植モデルにおいて単剤と比較したときに相乗効果がある。
【０２４６】
実施例４：
子宮頸がんの治療における４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（ＢＡ）及びトポテカンの組み合わせの抗腫瘍効果
免疫不全ＳＣＩＤマウスに、トポテカンを２つの用量レベルで単一療法として、及び４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（ＢＡ）と組み合わせて投与し、それは３回の連続１４日注入を介して投与した。治療を日１（Ｄ１）に開始し、そして腫瘍がエンドポイント体積７５０ｍｍ3を達成したときに動物を安楽死させた。
【０２４７】
本研究は、確立されたＳｉＨａがん腫を担持するＳＣＩＤマウスにおいてトポテカン活性及び忍容性に関する連続ＢＡ注入の効果を試験する。
【０２４８】
マウス
雌ＣＢ.１７ ＳＣＩＤマウス(Charles River)は１０週齢であり、そして本研究のＤ１において１５．２〜２６．６ｇの体重（ＢＷ）範囲を有する。動物には、水（逆浸透，１ｐｐｍ Ｃｌ）並びに粗タンパク質１８．０％、粗脂肪５．０％及び粗繊維５．０％からなるNIH 31 Modified and Irradiated Lab Diet(R)を自由に与えた。実験動物の管理及び使用に関する容認基準でコンプライアンスを保証するAAALAC International (Association for Assessment and Accreditation of Laboratory)によって認定された実験室中、２１〜２２℃（７０〜７２°Ｆ）及び湿度４０〜６０％で１２時間の明サイクルにおいて静的マイクロアイソレータ（static microisolators）中照射されたALPHA-dri(R) bed-o-cobs(R)実験動物床敷上にマウスを収容した。
【０２４９】
腫瘍移植
外科的に除去された子宮頚がんから誘導されたヒトＳｉＨａ細胞を、連続生着(serial engraftment)により胸腺欠損ヌードマウス中に維持した。腫瘍断片（１ｍｍ3）を各試験マウスの右側腹中にｓ.ｃ.移植した。腫瘍を週に２回、次いでそれらの体積が８０〜１２０ｍｍ3に接近した場合毎日モニターした。本研究のＤ１に、腫瘍サイズ６３〜１４４ｍｍ3及び群の平均腫瘍サイズ約１０２ｍｍ3を有する治療群に動物を分類した。
【数３】
2011506343.tif 000037
腫瘍質量は、１ｍｇが腫瘍体積１ｍｍ3に相当すると仮定して推定することができる。
【０２５０】
治療
マウスを群（ｎ＝１０）に分類し、そしてプロトコールに従って治療した。
４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（ＢＡ）を、隔週１５ｍｇ／ｋｇ又は５０ｍｇ／ｋｇで腹腔内に（ｉ.ｐ.）投与した。対照群１のマウスには、ビヒクルを投与した。トポテカンは、日１〜５、８〜１２及び１５〜１９（ｑｄ×５／２／５／２／５）に１日１回、それぞれ、０．５及び１ｍｇ／ｋｇで静脈内に（ｉ.ｖ.）投与した。トポテカンは、日１６に開始して０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、又は２ｍｇ／ｋｇで腹腔内に（ｉ.ｐ.）投与した。
【０２５１】
エンドポイント
腫瘍は、本研究の期間中、週に２回カリパスで測定した。その新生物が所定のエンドポイントサイズ（１，０００ｍｍ3）に到達した時、各動物を安楽死させた。各マウスについてのエンドポイント（ＴＴＥ）までの時間を以下の式によって算出した：
【数４】
2011506343.tif 000038
ここで、ＴＴＥは日で表され、エンドポイント体積はｍｍ3であり、ｂは切片であり、そしてｍはログ変換された腫瘍増殖データセットの線形回帰によって得られた直線の傾きである。データセットには、研究エンドポイント体積を超えた第１の観察の、及びエンドポイント体積の達成直前の３つの連続的な観察のデータが含まれる。腫瘍サイズについて、算出されたＴＴＥは、通常、動物が安楽死させられた日より少ない。エンドポイントに到達しなかった動物は、研究終了後、安楽死させ、そして最終日（６８日）に等しいＴＴＥ値を割り当てた。治療有効性は、腫瘍増殖遅延（ＴＧＤ）から測定し、これは、対照群と比較した治療群についてＴＴＥ中央値における増加として定義され：
ＴＧＤ＝Ｔ−Ｃ、
日、又は対照群のＴＴＥの中央値のパーセンテージとして表され：
【数５】
2011506343.tif 000039
ここで：
Ｔ＝治療群のＴＴＥ中央値、
Ｃ＝対照群のＴＴＥ中央値。
ＭＴＶ及び退縮反応についての基準
【０２５２】
また、治療有効性は、最終日に本研究に残っている動物の腫瘍体積から、及び退縮効果の数から測定される。ＭＴＶ（ｎ）は、腫瘍がエンドポイント体積に達成せずに残っている動物の数ｎにおけるＤ６１の腫瘍体積の中央値として定義される。治療では、動物において腫瘍の部分退縮（ＰＲ）又は完全退縮（ＣＲ）が生じることがある。ＰＲは、腫瘍体積が本研究の経過中の３つの連続した測定値についてそのＤ１体積の５０％又はそれ未満であり、そしてこれらの３つの測定値の１つ又はそれ以上について１３．５ｍｍ3に等しいか又はそれを超えることを指示する。ＣＲは、腫瘍体積は、本研究の経過中の３つの連続した測定値について１３．５未満ｍｍ3であることを指示する。研究終了時にＣＲを有する動物は、腫瘍のない生存（ＴＦＳ）としてさらに分類される。
【０２５３】
統計的及びグラフィック解析
ログランク検定を用いて、２つの群のＴＴＥ値間における差の有意性を、それらのカプランマイアー曲線（図１）を比較することによって解析した。ログランク検定では、ＮＴＲ死を除く、群中のすべての動物についてのデータを解析する。Windows版Prism 3.03（GraphPad）を用いてＰ＝０．０５で両側統計解析を行なった。Prismでは、ログランク検定結果を、Ｐ＞０．０５で有意ではなく、０．０１＜Ｐ≦０．０５で有意であり、０．００１＜Ｐ≦０．０１で非常に有意であり、そしてＰ≦０．００１で極めて有意であると報告する。ログランク検定は統計的有意性を決定し、群間の差の大きさの評価を提供するわけではないため、この報告のテキスト中では、すべての有意レベルは、有意であるか又は有意でないかのいずれかとして報告される。腫瘍増殖曲線は、時間の関数として群の腫瘍体積の中央値を示す。ＢＡとトポテカンとの組み合わせでは、トポテカン単独の治療と比較して腫瘍体積が非常に低下した。
【０２５４】
腫瘍サイズ又はＴＲ死のため動物が研究からはずれるとき、動物について記録される最終的な腫瘍体積が、その後の時点で体積の中央値を算出するために使用されるデータと共に含められる。従って、曲線によって示される最終的な腫瘍体積の中央値は、最終日に本研究に残っているマウス（エンドポイントを達成した腫瘍を有する全てのものを除く）についての腫瘍体積の中央値であるＭＴＶと異なっていてもよい。複数のＴＲ死が群中で生じた場合、腫瘍増殖曲線の中央値については、第２のＴＲ死に先行する最後の測定時で切り捨てる。群中の評価可能な動物の５０％を超える腫瘍がエンドポイント体積を達成したときも腫瘍増殖曲線を切り捨てる。
【０２５５】
上記の実施例は、本発明の範囲をなんら制限しようとするものではない。さらに、特許請求の範囲の精神又は範囲から逸脱することなく多くの変更及び改良を行うことができ、そしてこのような変更及び改良が本発明の範囲内で企図されることは、当業者に認められる。
【０２５６】
添付された特許請求の範囲の精神又は範囲から逸脱することなく多く変更及び改変を行うことができることは当業者にとって明らかである。
【国際調査報告】
2011506343.tif 000060