(57)【要約】式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ’、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｃ’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、及びｎは本明細書に定義されたとおりである）を有する化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤である。また、ＨＣＶ感染症の処置及びＨＣＶ複製の阻害のための組成物及び方法も開示されている。
2011528686.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化８４】
2011528686.tif 000122
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、カルボキシ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アシルアミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシであり；
Ｒ２は、（ａ）−［Ｃ（Ｒ８）２］ｐ−Ａｒ１、（ｂ）−［Ｃ（Ｒ８）２］ｐ−ＯＡｒ１、（ｃ）−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ、（ｄ）−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ４、（ｅ）−Ｃ１−６アルキル、（ｆ）−Ｃ１−６ハロアルキル、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｈ）Ｃ１−６ハロアルコキシ、（ｉ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（ｊ）ヒドロキシ、（ｋ）ハロゲン、（ｌ）水素、（ｍ）フェノキシスルホニル、（ｎ）−Ｏ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、（ｏ）−［Ｃ（Ｒ８）２］ｐ−ＮＲｅＲｆ、（ｐ）（Ｅ）−又は（Ｚ）−Ｒ１０Ｃ＝ＣＲ１０Ａｒ１、（ｑ）−Ｃ≡ＣＡｒ１（ここで、Ｒ８は、出現ごとに独立して、水素、カルボキシル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮＲｇＲｈ又はシアノであり、Ｒ１０は、出現ごとに独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、シアノ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、又はＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり、ｐは、０〜４であり、ｒは、１〜３である）からなる群から選択されるものであり；
Ａｒ１は、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｃ）Ｃ１−６アルキル、（ｄ）Ｃ１−１０ヒドロキシアルキル（ここで、１個又は２個の炭素原子は、場合により酸素で置き換えられていてもよいが、その置き換えは、酸素−酸素結合を生成しないものとする）、（ｅ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、（ｆ）ハロゲン、（ｇ）シアノ、（ｈ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、（ｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、（ｊ）Ｘ１（ＣＨ２）１−６ＣＯ２Ｈ、（ｋ）Ｃ１−３アシルアミノ−Ｃ１−６アルキル、（ｌ）（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、（ｍ）（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲｂ、（ｎ）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲｂ、（ｏ）Ｘ２（ＣＨ２）２−６ＮＲｇＲｈ、（ｐ）Ｘ１−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（ｑ）Ｃ１−６ハロアルキル又は（ｒ）カルボキシルからなる群から選択される１〜３個の置換基で独立して場合により置換されてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニルであり；
Ｒａ及びＲｂは、（ｉ）出現ごとに独立して、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、（ｃ）Ｃ１−３ハロアルキル、（ｄ）Ｃ１−６アシル、（ｅ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、（ｆ）Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、（ｇ）Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、（ｈ）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルスルホニル、（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニル、（ｊ）（ＣＨ２）１−３ＮＲｇＲｈ、（ｋ）ＳＯ２（ＣＨ２）１−６ＮＲｇＲｈ（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、上記で定義されているとおりである）、（ｌ）スルファモイル、（ｍ）Ｃ１−３アルキルスルファモイル、（ｎ）Ｃ１−３ジアルキルスルファモイル、（ｏ）カルバモイル、（ｐ）Ｃ１−３アルキルカルバモイル、（ｑ）Ｃ１−３ジアルキルカルバモイル、（ｒ）ベンゾイル（該ベンゾイルは、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−３アルキルスルホニルアミドからなる群から選択される１個又は２個の基で独立して場合により置換されてもよい）、（ｓ）Ｃ１−６カルボキシアルキルスルホニル、（ｔ）Ｃ２−６ヒドロキシアルキルスルホニルであるか、又は（ｉｉ）Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、（ａ）場合により置換されてもよい環状アミン、（ｂ）（ＣＨ２）２−３ＯＣ（Ｏ）もしくは（ｃ）２−オキソ−オキサゾリジンであり；
Ｒｅ及びＲｆは、（ｉ）独立してなる場合、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−３アルキル、（ｃ）Ｃ４−７シクロアルキル、（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、（ｅ）フェニル（該シクロアルキル及び該フェニル部分は、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミド、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はハロゲンから選択される１〜３個の基で独立して場合により置換されてもよい）から選択されるものであるか、又は（ｉｉ）それらが結合している窒素と一緒になる場合、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミド、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシもしくはハロゲンから選択される１〜３個の基で独立して置換されている環状アミンであり；
Ｘは、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲｃＲｄ又はＡｒ３であり；
Ａｒ３は、（ａ）ハロゲン、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、（ｄ）アミノ、（ｅ）アミノ−Ｃ１−３アルキル、（ｆ）Ｃ１−３アルキルアミノ、（ｇ）Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、（ｈ）Ｃ１−３ジアルキルアミノ、（ｉ）Ｃ１−３ジアルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、（ｊ）カルボキシアミド、（ｋ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミド、（ｌ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミド−Ｃ１−３アルキル、（ｍ）ＮＲ７−Ｃ１−３アルキル−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、（ｎ）Ｃ１−６アルキル、（ｏ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル及び（ｐ）カルボキシルからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されてもよいフェニルであり；
Ｒｃ及びＲｄは、（ｉ）出現ごとに独立して、（ａ）水素、（ｂ）Ａｒ２、（ｃ）Ａｒ２−Ｃ１−６アルキル、（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド又はＣ１−３ヒドロキシアルキルで場合により置換されてもよい）、（ｅ）Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル、（ｆ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｇ）ピリジニル又はピリジニルＣ１−６アルキル（該ピリジニルは、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミド、スルファモイル、Ｃ１−３アルキルスルファモイル、Ｃ１−３ジアルキルスルファモイルで場合により置換されてもよい）、（ｈ）Ｃ１−３アルキルで場合により置換されてもよいチエニル、（ｉ）ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ１−６アルキル（ここで、ヘテロシクリル基は、ピロリジン又はピペリジンであり、該ヘテロシクリル基は、Ｃ１−３アルキル又はオキソで場合により置換されてもよい）、（ｊ）Ｃ１−３アルキル−イミダゾール−４−イル又は（ｋ）（ＣＨ２）２−４ＮＲｇＲｈであるか；又は（ｉｉ）Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル又はピペリジニルであり、これらの双方は、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ又はヒドロキシ−Ｃ１−３アルキルで場合により置換されてもよく；
Ａｒ２は、（ａ）Ｃ１−３アルキル、（ｂ）アミノ、（ｃ）アミノ−Ｃ１−３アルキル、（ｄ）Ｃ１−３アルキルアミノ、（ｅ）Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、（ｆ）Ｃ１−３ジアルキルアミノ、（ｇ）ＯＣＨ２ＣＯＮＲｇＲｈ、（ｈ）Ｃ１−３アルキルスルホニルアミド、（ｉ）Ｃ１−３アルキルスルホンアミド−Ｃ１−３アルキル、（ｊ）Ｎ−Ｃ１−３アルキル−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、（ｋ）Ｃ１−３ヒドロキシアルキル及び（ｌ）ヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されてもよいフェニルであり；
Ａｒ４は、（ａ）アミノ、（ｂ）Ｃ１−３アルキルアミノ、（ｃ）ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、（ｄ）Ｃ１−３ハロアルキルアミノ、（ｅ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミド、（ｆ）スルファモイル、（ｇ）Ｃ１−３アルキルスルファモイル、（ｈ）Ｃ１−３ジアルキルスルファモイル、（ｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミド−Ｃ１−３アルキル、（ｊ）ＮＲ７−Ｃ１−３アルキル−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、（ｋ）ハロゲン、（ｌ）Ｃ１−３アルキル、（ｍ）Ｃ１−３アルコキシ、（ｎ）Ｃ１−６アシルアミノ、（ｏ）ヒドロキシ、（ｐ）（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲｂ、（ｑ）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲｂ、（ｒ）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲｉＲｊ（ここで、Ｒｉ及びＲｊは、独立して、水素又はＣ１−３アルキルである）、（ｓ）−ＮＲｉ（ＣＨ２）ｎＯＲｊ（ここで、Ｒｉ及びＲｊは、独立して、水素又はＣ１−３アルキルである）、（ｔ）Ｃ１−３ハロアルキル、（ｕ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、（ｖ）Ｃ３−６シクロアルキルアミンからなる群から出現ごとに独立して選択される１〜３個の置換基でそれぞれ場合により置換されてもよいフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はピリミジニルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｏ（ＣＨ２）２−６Ｘ３（ここで、Ｘ３は、ＯＨ又はＮ（Ｒ７）２である）であるか、又はＲ３とＲ４ａは、一緒になって、ＣＨ２−Ｏであり、それらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフラン又はインダンを形成し；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、（ａ）独立してなる場合には、各々、（ｉ）Ｃ１−３アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−２アルコキシ、（ｉｉｉ）Ｃ１−２フルオロアルキル、（ｉｖ）Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、（ｖ）ヒドロキシ、（ｖｉ）ＣＯ２Ｈ、（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、（ｖｉｉｉ）シアノもしくは（ｉｘ）Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択されるものであるか、又は（ｂ）一緒になる場合には、（ｉ）Ｒ４ａとＲ４ｂは、一緒になって、Ｃ２−４メチレンであり、Ｒ４ｃは、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲン、シアノもしくはＣ１−２フルオロアルキルであるか、（ｉｉ）Ｒ４ａとＲ４ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、３−オキセタニルであり、Ｒ４ｃは、水素、Ｃ１−３アルキルであるか、又は（ｃ）（ｉ）Ｒ５とＲ４ａもしくは（ｉｉ）Ｒ３とＲ４ａのいずれかは、一緒になってＣＨ２−Ｏもしくは（ＣＨ２）２であり、それらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランもしくはインダンを形成し、Ｒ４ｂとＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキルであるか、又は（ｄ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、トリフルオロメチルもしくは２，２，２−トリフルオロエチルであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシであるか、又はＲ５とＲ４ａは一緒になってＣＨ２−Ｏであり、それらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランもしくはインダンを形成し；
Ｒ６は、（ａ）ハロゲン、（ｂ）１個もしくは２個の隣り合っていない炭素原子は場合により酸素で置き換えられてもよいＣ１−６アルキル、（ｃ）Ｃ１−３ハロアルキル、（ｄ）Ｃ１−３アルコキシ、（ｅ）１個もしくは２個の隣り合っていない炭素原子は場合により酸素で置き換えられてもよいＸ１−Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、（ｆ）シアノ−Ｃ１−３アルキル、（ｇ）Ｘ１（ＣＨ２）１−６ＣＯ２Ｈ又は（ｈ）Ｘ１−（ＣＨ２）２−６ＮＲｇＲｈであり、
Ｒ７は、出現ごとに独立して、水素又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ９は、水素、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、ＣＨ（Ｍｅ）ＯＲ９ａ又はＣＨ２ＯＲ９ａであり、ここでＲ９ａは、（ａ）ＣＯ（ＣＨ２）ｓＣＯ２Ｈ（ここで、ｓは１〜４である）、（ｂ）Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ９ｂＮＨＲ９ｃ（ここで、Ｒ９ｂは、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、フェニル又は４−ヒドロキシ−フェニルであり、Ｒ９ｃは、水素又はＣ１−６アルコキシカルボニルであるか、又はＲ９ｂとＲ９ｃは、一緒になって、（ＣＨ２）３である）、（ｃ）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は（ｄ）ＣＯＲ１１（ここで、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、ピペリジン−４−イルメチル又は場合により置換されてもよいアリールである）であり；
Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ７、又は結合であり；
Ｘ２は、Ｏ又はＮＲ７であり；
ＲｇとＲｈは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであるか、又はＲｇとＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換されてもよい環状アミンであり；
ｍは、０〜３であり；
ｎは、出現ごとに独立して、０〜２である］
に係る化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２が、（Ｅ）Ｒ１０Ｃ＝ＣＲ１０Ａｒ１であり；
Ａｒ１が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルであり；
Ｒ３が、水素又はＣ１−６アルコキシであり； 
Ｒ９が、水素であり；
ｐが２である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１０が水素である、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、−［Ｃ（Ｒ８）２］ｐ−Ａｒ１であり；
Ａｒ１が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルであり；
Ｒ３が、水素又はＣ１−６アルコキシであり； 
Ｒ９が、水素であり；
ｐが２である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ８が水素である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、−［Ｃ（Ｒ８）２］ｐ−Ａｒ１であり；
ｐが０であり；
Ａｒ１が、少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ（ここで、ｎは、０又は１であり、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルスルホニル又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニルである）で置換されている、ナフチル又はキノリニルであり；
Ｒ３が、水素又はＣ１−６アルコキシである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒ１が、少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ（ここで、ｎは、０又は１であり、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルスルホニル又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニルである）で置換されている、フェニル又はピリジニルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒ１が、場合により置換されてもよい４−メタンスルホニルアミノフェニル、５−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−２−イル又は２−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−５−イルである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ８が水素であり、ｐが１又は２である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘであり、ｍが０であり、ＸがＮＲｃＲｄである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１とＲ５が水素であり、Ｒ３がＣ１−６アルコキシであり、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘであり、ｍが０であり、ＸがＮＲｃＲｄ（ここで、Ｒｃは水素であり、ＲｄはＡｒ２であり、該Ａｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されてもよいフェニルであり、ここで、ｎは、１又は２であり、Ｒａは、水素又はＣ１−３アルキルであり、Ｒｂは、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アシル、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルスルホニル又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニルである）である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２がＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ４である、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１とＲ５が水素であり、Ｒ３がＣ１−６アルコキシである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒ４が、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ及び（ＣＨ２）ｎＣＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニルであり、ｎが０、１又は２であり、Ｒａは、水素又はＣ１−３アルキルであり、Ｒｂは、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルスルホニル又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニルである、請求項１２又は１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が−［Ｃ（Ｒ８）２］ｐ−ＮＲｅＲｆである、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒｅ及びＲｆが、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミド、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はハロゲンから選択される１〜３個の基で独立して場合により置換されてもよい、ピロリジン、ピペリジン又はアゼピニル環である、請求項１又は１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、水素又はヒドロキシであり；Ｒ５が水素であり；Ｒ３が水素又はメトキシであり、Ｒ６がハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシである、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
（ａ）Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ４ｃが、（ｉ）Ｃ１−２アルコキシ、（ｉｉ）Ｃ１−２フルオロアルキル、（ｉｉｉ）Ｃ１−３ヒドロキシアルキルもしくは（ｉｖ）ヒドロキシから選択されるものであるか、又は（ｂ）Ｒ４ａとＲ４ｂが、一緒になって、Ｃ２−４メチレンであり、Ｒ４ｃが、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲン、シアノもしくはＣ１−２フルオロアルキルであるか、又は（ｃ）Ｒ４ａとＲ４ｂが、それらが結合している炭素と一緒になって、３−オキセタニルであり、Ｒ４ｃが、水素もしくはＣ１−３アルキルであるか、又は（ｃ）（ｉ）Ｒ５とＲ４ａもしくは（ｉｉ）Ｒ３とＲ４ａのいずれかは、一緒になってＣＨ２−Ｏもしくは（ＣＨ２）２であり、それらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランもしくはインダンを形成し、Ｒ４ｂとＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキルである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃがメチルである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ９が、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ９ａ｛ここでＲ９ａは、（ＣＨ２）ｓＣＯ２Ｈ（ここで、ｓは１〜４である）、Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ９ｂＮＨＲ９ｃ（ここで、Ｒ９ｂは、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、フェニル又は４−ヒドロキシ−フェニルであり、Ｒ９ｃは、水素又はＣ１−６アルコキシカルボニルである）である｝である、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
化合物が、
３−（３−tert−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−（５−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−（３−tert−ブチル−５−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−（３−tert−ブチル−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−（３−tert−ブチル−４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−（３−tert−ブチル−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−（３−tert−ブチル−５−メチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−（３−tert−ブチル−５−メチル−フェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［３−ブロモ−５−（１，１−ジメチル−プロピル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−（５−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−（５−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−（３−tert−ブチル−５−メチル−フェニル）−６−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−（３−ブロモ−５−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−（５−tert−ブチル−３−エチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−（５−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−（５−tert−ブチル−３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［５−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
３−tert−ブチル−Ｎ−シクロプロピル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
３−｛５−tert−ブチル−３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−ヒドロキシ−フェニル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−｛３−tert−ブチル−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−メトキシ−フェニル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
３−（３−tert−ブチル−５−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［３−tert−ブチル−５−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−アミノ−Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２−クロロ−ベンズアミド；
３−（３−tert−ブチル−４，５−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［３−メチル−５−（１−メチル−シクロペンチル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［３−メチル−５−（１−メチル−シクロブチル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−（３−tert−ブチル−４−メトキシ−５−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−（３−tert−ブチル−５−エチル−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−tert−ブチル−Ｎ−シクロプロピル−２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド；
３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−フェニル−プロピル）−ベンズアミド；
３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド；
３−tert−ブチル−２−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
３−tert−ブチル−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
３−tert−ブチル−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−ベンズアミド；
３−tert−ブチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミド；
３−（３−tert−ブチル−５−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−（３−ベンゾイル−５−tert−ブチル−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［３−tert−ブチル−５−（３−フルオロ−ベンゾイル）−４−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［３−tert−ブチル−５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−４−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ−（４−｛２−［５−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
３−［３−tert−ブチル−５−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−４−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−（３−tert−ブチル−５−メチル−フェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［３−tert−ブチル−５−（３−ヒドロキシ−ベンゾイル）−４−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［３−tert−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−４−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−（３−tert−ブチル−２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［３−tert−ブチル−４−メトキシ−５−（３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−［３−（３−アミノ−ベンゾイル）−５−tert−ブチル−４−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ−［３−tert−ブチル−２−フルオロ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−［４−メトキシ−３−（１−メチル−シクロプロピル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［４−メトキシ−３−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−ベンズアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド；
３−［３−（４−アミノメチル−ベンゾイル）−５−tert−ブチル−４−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ−（４−｛２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
３−tert−ブチル−Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノ−２−メチル−フェニル）−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
４−アミノ−Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［３−tert−ブチル−２−フルオロ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
３−tert−ブチル−Ｎ−［４−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−フェニル］−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
３−tert−ブチル−Ｎ−［４−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−フェニル］−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
３−tert−ブチル−２−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
３−tert−ブチル−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル）−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−ｏ−トリル−ベンズアミド；
Ｎ−［４−tert−ブチル−２−［２−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド；
Ｎ−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−４−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド；
４−メタンスルホニルアミノ−Ｎ−［２−メトキシ−３−（１−メチル−シクロプロピル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−アセトアミド；
３−［３−（２−アミノ−ピリジン−４−カルボニル）−５−tert−ブチル−４−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−（４−｛２−［３−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−３，３−ジメチル−スルファマート
１−（４−｛２−［３−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−３−メチル−ウレア；
Ｎ−（４−｛２−［５−tert−ブチル−２−シアノ−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド；ギ酸を有する化合物；
３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−ピペリジン−３−イル−ベンズアミド；ギ酸を有する化合物；
３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル）−ベンズアミド；
３−tert−ブチル−２−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
３−tert−ブチル−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
３−tert−ブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−tert−ブチル−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
３−tert−ブチル−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−｛２−［２−アミノ−５−tert−ブチル−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
３−［３−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４−メトキシ−５−（１−メチル−シクロプロピル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ−｛３−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
３−tert−ブチル−Ｎ−シクロヘキシル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−３−フルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−２−フルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メタンスルホニルアミノ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
３−（５−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−６−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［３−（３−アミノメチル−ベンゾイル）−５−tert−ブチル−４−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−（３−ベンゼンスルホニル−５−tert−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ−（４−｛２−［２−メトキシ−３−（１−メチル−シクロプロピル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−３−メチル−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−２−メチル−フェニル）−メタンスルホンアミド；
４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸 ［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミド；
３−tert−ブチル−Ｎ−［３−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−フェニル］−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
３−tert−ブチル−Ｎ−（４−カルバモイルメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（６−｛２−［５−tert−ブチル−２−シアノ−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２−エトキシ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド；
Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２−クロロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド；
Ｎ−（１−｛２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［５−tert−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジルアミノ］−シクロヘキシル｝−メタンスルホンアミド；
４−アミノ−Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−２−［２−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−｛２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（６−｛２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−｛２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−ピリミジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（６−｛２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−ピリダジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
３−｛３−［２−（６−アミノ−ピリダジン−３−イル）−エチル］−５−tert−ブチル−４−メトキシ−フェニル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メタンスルホニルアミノ−３−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−クロロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド；
Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メタンスルホニルアミノ−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（５−｛２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−ピラジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
４−tert−ブチル−２−［２−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−安息香酸メチルエステル；
４−tert−ブチル−２−［２−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−安息香酸；
５−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［５−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｚ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−シアノ−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−メチル−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［５−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−３−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［５−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−メチル−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
３−［３−tert−ブチル−４−メトキシ−５−（（Ｅ）−スチリル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−２−フルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−３−シアノ−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｚ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−３−シアノ−フェニル）−メタンスルホンアミド；
［３−シクロプロピル−５−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸 （４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−アミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸 （４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−アミド；
３−メトキシ−プロパン−１−スルホン酸 （４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−アミド；
２−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル；
２−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル；
２−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸；
Ｎ−（２−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（６−ヒドロキシメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（（Ｅ）−２−｛３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−［６−（２−メトキシ−エトキシメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ビニル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（６−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（６−｛（Ｅ）−２−［５−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（６−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（６−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（６−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
３−｛３−［（Ｅ）−２−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ビニル］−５−tert−ブチル−４−メトキシ−フェニル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ−（５−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
３−｛３−［（Ｅ）−２−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ビニル］−５−tert−ブチル−４−メトキシ−フェニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ−（５−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−シアノ−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
３−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−プロピオンアミド；
３−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−プロピオン酸；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
３−｛３−［（Ｅ）−２−（６−アミノ−ピリダジン−３−イル）−ビニル］−５−tert−ブチル−４−メトキシ−フェニル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ−（６−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−ピリダジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
３−｛３−［（Ｅ）−２−（６−アミノ−ピリダジン−３−イル）−ビニル］−５−tert−ブチル−４−メトキシ−フェニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ−（６−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−ピリダジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
３−tert−ブチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
２−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド；
２−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸；
２−｛２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−エチル｝−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル；
２−｛２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−エチル｝−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸；
Ｎ−（４−｛１−アミノメチル−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−ジメチルアミノメチル−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−モルホリン−４−イルメチル−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−ピロリジン−１−イルメチル−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；ギ酸を有する化合物；
Ｎ−｛４−［２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−エチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−シアノ−１−メチル−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛１−アミノメチル−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−メチル−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［２−ヒドロキシ−５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−３−シアノ−フェニル）−メタンスルホンアミド；
２−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル；
２−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
２−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸；
Ｎ−［４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−３−メトキシメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド；
２−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−メタンスルホニルアミノ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−３−メトキシメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−３−メトキシメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド；
２−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸；
Ｎ−（５−｛２−［５−tert−ブチル−２−シアノ−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（６−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−５−メチル−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（６−｛２−［５−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−｛２−［５−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［５−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−３−シアノ−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［５−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニルエチニル］−３−フルオロ−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−tert−ブチル−６−ヒドロキシ−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
Ｎ−［４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシメチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１，５，６−トリメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（（Ｅ）−２−｛３−tert−ブチル−５−［６−（１−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−ビニル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（６−シアノメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（（Ｅ）−２−｛３−tert−ブチル−５−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−ビニル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−３−（２−メトキシ−エチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸 （４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−アミド；
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸 （６−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−３−イル）−アミド；
３−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−スルホン酸 （４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−アミド；
３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−スルホン酸 （４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−アミド；
２−ピロリジン−１−イル−エタンスルホン酸 （４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−アミド；
２−モルホリン−４−イル−エタンスルホン酸 （４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−アミド；
３−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−スルホン酸 （４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−アミド；
３−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−スルホン酸 （４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−アミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−３−フルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド；
３−｛３−tert−ブチル−５−［（Ｅ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−ビニル］−４−メトキシ−フェニル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
２−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−ベンゾニトリル；
［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
３−［３−tert−ブチル−４−メトキシ−５−（（Ｅ）−２−ピリジン−４−イル−ビニル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［３−tert−ブチル−４−メトキシ−５−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
２−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［（Ｅ）−２−（２−アセチル−フェニル）−ビニル］−５−tert−ブチル−４−メトキシ−フェニル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−｛３−tert−ブチル−５−［（Ｅ）−２−（２−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−４−メトキシ−フェニル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−ニコチノニトリル；
２−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−安息香酸；
６−アミノ−Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ニコチンアミド；
６−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸 ［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミド
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−エトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−６−シクロプロピルアミノ−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−シクロプロピルアミノ−ベンズアミド
｛［３−（２’，３’−ジフルオロ−６’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−酢酸
Ｎ−（６−｛（Ｅ）−２−［３−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
３−tert−ブチル−Ｎ−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
３−tert−ブチル−Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（６−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−（１−クロロ−シクロプロピル）−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−（１−クロロ−シクロプロピル）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−（１−クロロ−シクロプロピル）−２−メトキシ−５−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［２−メトキシ−３−（１−メトキシ−シクロプロピル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−（１−クロロ−シクロプロピル）−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−（１−シアノ−シクロプロピル）−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−（１−フルオロ−シクロブチル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−（１−クロロ−シクロプロピル）−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−（１−クロロ−シクロプロピル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メタンスルホニルアミノ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズアミド；
４−アセチルアミノ−Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−アミノ−Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−ベンズアミド；
４−アミノ−Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
４−アミノ−Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド；
Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メタンスルホニルアミノ−２−メチル−ベンズアミド；
５−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミド；
１−（モルホリン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸 （４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド；
Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−tert−ブチル−４−フルオロ−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［２−メトキシ−３−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［２−メトキシ−３−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−３−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−シクロプロピル−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メタンスルホニルアミノ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３，３−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３，３−ジメチル−７−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［７−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３，３−ジメチル−７−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル］−４−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［４−メトキシ−３，３−ジメチル−７−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−インダン−５−イル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
コハク酸 モノ−（３−｛３−tert−ブチル−５−［（Ｅ）−２−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ビニル］−４−メトキシ−フェニル｝−５−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）エステル；
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸 ３−｛３−tert−ブチル−５−［（Ｅ）−２−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ビニル］−４−メトキシ−フェニル｝−５−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチルエステル；
リン酸 モノ−（３−｛３−tert−ブチル−５−［（Ｅ）−２−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ビニル］−４−メトキシ−フェニル｝−５−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）エステル；及び、
Ｎ−｛３−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−エトキシ−イソキノリン−７−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
からなる群から選択される、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
医薬として使用するための、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ウイルスにより引き起こされる疾患の処置において使用するための、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ウイルスにより引き起こされる疾患の処置用の医薬を製造するための、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２５】
少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と混合された、治療有効量の請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼの阻害剤である、非ヌクレオシド化合物及びその特定の誘導体を提供する。これらの化合物は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス性感染症の処置に有用である。それらは、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤として、ＨＣＶ複製の阻害剤として、ならびにＣ型肝炎感染の処置に特に有用である。
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルスは、世界中で、慢性肝臓疾患の主な原因である（Boyer, N. ら、 J. Hepatol. 2000 32:98-112）。ＨＣＶに感染した患者は、肝硬変と、引き続く肝細胞癌を発症するリスクがあり、それ故、ＨＣＶは肝臓移植の主要な適応である。
【０００３】
ＨＣＶは、フラビウイルス（flaviviruses）、ペスチウイルス（pestiviruses）、及びＣ型肝炎ウイルスを含むヘパシウイルス（hapaceiviruses）属を含むフラビウイルス科（Flaviviridae）のウイルスの一員として分類されている（Rice, C. M., Flaviviridae: The viruses and their replication. In: Fields Virology, 編集者: B. N. Fields, D. M. Knipe と P. M. Howley, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa., Chapter 30, 931-959, 1996）。ＨＣＶは、約９．４ｋｂのプラスセンスの１本鎖ＲＮＡゲノムを含むエンベロ−プウイルスである。ウイルスゲノムは、高度に保存された５’非翻訳領域（ＵＴＲ）、約３０１１アミノ酸のポリタンパク質前駆体をコードする長いオープン・リーディング・フレーム、及び短い３’ＵＴＲからなる。
【０００４】
ＨＣＶの遺伝子分析により、３０％を超えるＤＮＡ配列が相違している６個の主な遺伝子型が同定されている。３０を超えるサブタイプが識別されている。米国においては、感染した人の約７０％が１ａ及び１ｂ型感染である。１ｂ型は、アジアにおいて最も一般的なサブタイプである（X. Forns と J. Bukh, Clinics in Liver Disease 1999 3:693-716；J. Bukh ら、Semin. Liv. Dis. 1995 15:41-63）。残念ながら、１型感染は、２型又は３型遺伝子型のいずれよりも、治療に対してより抵抗性を有する（N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev., 2000 13:223-235）。
【０００５】
ウイルス構造タンパク質は、ヌクレオカプシド核タンパク質（Ｃ）及び２個のエンベロ−プ糖タンパク質、Ｅ１とＥ２を含んでいる。ＨＣＶは、また、２個のプロテアーゼ、ＮＳ２〜ＮＳ３領域でコードされている亜鉛依存性金属プロテアーゼ及びＮＳ３領域にコードされているセリンプロテアーゼをコードしている。これらのプロテアーゼは、前駆体ポリタンパク質の特定領域を成熟ペプチドへと切断するために必要である。非構造タンパク質５、ＮＳ５Ｂのカルボキシル側半分は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを含有している。残余の非構造タンパク質であるＮＳ４ＡとＮＳ４Ｂの機能及びＮＳ５Ａ（非構造タンパク質５のアミノ末端側半分）の機能は、未知のままである。ＨＣＶ ＲＮＡゲノムによりコードされている非構造タンパク質の大部分は、ＲＮＡ複製に関与していると考えられている。
【０００６】
現在、限られた承認治療が、ＨＣＶ感染の処置に利用可能である。ＨＣＶの処置及びＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ活性の阻害にアプローチする新規な及び従来の治療法が以下に概説されている：R. G. Gish, Serm. Liver Dis., 1999 19:5; Di Besceglie, A. M. とBacon, B. R., Scientific American, October: 1999 80-85; G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 2003 3(3):247-253; P. Hoffmann ら、Recent patents on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11):1707-1723; M. P. Walker ら、Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin. Investing. Drugs 2003 12(8):1269-1280; S. -L. Tan ら、Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 2002 1:867-881; J. Z. Wu と Z. Hong, Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymeraze for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ. -Infect. Dis. 2003 3(3):207-219。
【０００７】
リバビリン（１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸アミド；Virazole（登録商標））は、合成の、非インターフェロン誘起性の、スペクトルの広い抗ウイルス性ヌクレオシド類縁体である。リバビリンは、フラビウイルス科を含むいくつかのＤＮＡ及びＲＮＡウイルスに対するインビトロ活性を有する（Gray L. Davis. Gastroenterology 2000 118:S104-S114）。単剤療法において、リバビリンは、４０％の患者において、血清アミノトランスフェラーゼ濃度を正常にまで減少させるが、ＨＣＶ−ＲＮＡの血清濃度を低下させない。リバビリンはまた、有意な毒性を示し、貧血を起こすことが知られている。ビラミジンは、肝細胞中でアデノシンデアミナーゼによりリバビリンに変換されるリバビリンのプロドラッグである（J. Z. Wu, Antivir. Chem. Chemother. 2006 17(1):33-9）。
【０００８】
インターフェロン類（ＩＦＮ）は、ここ１０年間、慢性肝炎の処置に利用されてきている。ＩＦＮは、ウイルス感染に応答して、免疫細胞により産生される糖タンパク質である。２種の別個の型のインターフェロンが認識されている：１型は、数種のインターフェロンα及び１種のインターフェロンβを包含し、２型はインターフェロンγを包含する。１型インターフェロンは、主に、感染された細胞により産生され、新たな感染から隣接する細胞を保護する。ＩＦＮは、ＨＣＶを含む多くのウイルスのウイルス複製を阻害し、Ｃ型肝炎感染に対する単独処置として使用される場合、ＩＦＮは、血清ＨＣＶ−ＲＮＡを検出不能な濃度にまで抑制する。さらに、ＩＦＮは、血清アミノトランスフェラーゼ濃度を正常化する。残念ながら、ＩＦＮの効果は一時的である。治療の中止は、７０％の再発率をもたらし、わずか１０〜１５％が、正常な血清アラニントランスフェラーゼ濃度を伴うウイルス持続陰性化を示す（Davis, Luke-Bakaar、前出）。
【０００９】
初期のＩＦＮ療法の一つの限界は、血液からタンパク質が速やかに除去されることであった。ＩＦＮのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）による化学的誘導体化は、大幅に改善された薬物動態特性を有するタンパク質をもたらした。ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）は、インターフェロンα−２ａと４０ｋＤの分岐モノメトキシＰＥＧのコンジュゲートであり、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）は、インターフェロンα−２ｂと１２ｋＤのモノメトキシＰＥＧのコンジュゲートである（B. A. Luxon ら、Clin. Therap. 2002 24(9):13631383; A. Kozlowski と J. M. Harris, J. Control. Release, 2001 72:217-224）。
【００１０】
リバビリンとインターフェロンαとのＨＣＶの併用療法が、現在のところ、ＨＣＶの最適療法である。リバビリンとＰＥＧ−ＩＦＮ（後記）の組合せは、５４〜５６％の１型ＨＣＶの患者において、ウイルス持続陰性化（ＳＶＲ）をもたらす。ＳＶＲは、２型及び３型ＨＣＶに対して８０％に達する（Walker、前出）。残念ながら、併用療法は、また、臨床的課題をもたらす副作用を生じる。うつ状態、インフルエンザのような症状及び皮膚反応が皮下ＩＦＮ−αに随伴し、溶血性貧血がリバビリンでの持続処置に随伴する。
【００１１】
抗ＨＣＶ療法としての多くの薬物開発用に可能性のある分子標的が現在、同定されており、ＮＳ２−ＮＳ３オートプロテアーゼ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ及びＮＳ５Ｂポリメラーゼが挙げられるが、これらに限定されない。ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは、１本鎖の、プラスセンスのＲＮＡゲノムの複製に、絶対的に必要不可欠である。この酵素は、医化学者の間で、多大な興味が持たれている。
【００１２】
ヌクレオシド阻害剤は、連鎖停止剤として又はポリメラーゼにヌクレオチドが結合するのを阻害する競合的阻害剤としてのいずれかとして作用することができる。連鎖停止剤として機能するためには、ヌクレオシド類縁体は、インビボで細胞に取り込まれなくてはならず、且つ、インビボでその三リン酸体に変換されて、ポリメラーゼヌクレオチド結合部位をめざして基質と競合する必要がある。この三リン酸体への変換は、一般に、任意のヌクレオシドに対して追加的な構造的制限を付加する細胞キナーゼにより媒介される。さらに、このリン酸化に対する要件は、細胞に基づくアッセイに対して、ＨＣＶ複製の阻害剤としてのヌクレオシドの直接的な評価を制限する(J. A. Martin ら、U.S. Patent No. 6,846,810; C. Pierra ら、J. Med. Chem. 2006 49(22):6614-6620; J. W. Tomassini ら、Antimicrob. Agents and Chemother. 2005 49(5):2050; J. L. Clark ら、, J. Med. Chem. 2005 48(17):2005)。
【００１３】
併用療法が、ＨＩＶの処置における標準療法になっており、安全で有効な化合物が同定されているので、同様の方法が、ＨＣＶの処置に有益である。ＨＣＶに対して現在承認されている療法として、リバビリン、ペギレート化インターフェロンα−２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ）、ペギレート化インターフェロンα−２ｂ（ＰＥＧＩＮＴＲＯＮ）、及びインターフェロンアルファコン−１が挙げられる。本発明の化合物と１種以上の現存する治療剤との組み合わせを含む療法は、有益であると思われる。他の生物学的に活性な薬剤として、インターフェロン、ペギレート化インターフェロン、リバビリン、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、低分子干渉ＲＮＡ化合物、アンチセンス化合物、ヌクレオチド類縁体、ヌクレオシド類縁体、免疫グロブリン、免疫調節剤、肝臓保護剤、抗炎症剤、抗生物質、抗ウイルス剤及び抗感染性化合物からなる群が挙げられるが、これらに限定されない。このような併用療法は、また、他の医薬又はポテンシエーター、例えば、リバビリン及び関連化合物、アマンタジン及び関連化合物、種々のインターフェロン、例えばインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ等、ならびにペギレート化インターフェロンのようなインターフェロンの変形形態と同時に又は順次組み合わせて、本発明の化合物を提供することを含みうる。さらに、リバビリンとインターフェロンの組み合わせを、本発明の化合物の少なくとも一種との併用療法として投与しうる。
【００１４】
現在開発中の他のインターフェロンとして、アルブインターフェロン−α−２ｂ（アルブフェロン）、ＤＵＲＯＳを伴うＩＦＮ−ω、ＬＯＣＴＥＲＯＮ（商標）及びインターフェロンα−２ｂ ＸＬが挙げられる。これら及び他のインターフェロンが販売されているので、本発明の化合物との併用療法におけるそれらの使用が見込まれる。
【００１５】
ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤は、薬物発見のための他の標的であり、開発中の化合物として、Ｒ−１６２６、Ｒ−７１２８、ＩＤＸ１８４／ＩＤＸ１０２、ＰＦ−８６８５５４（Pfizer）、ＶＣＨ−７５９（ViroChem）、ＧＳ−９１９０（Gilead）、Ａ−８３７０９３及びＡ−８４８８３７（Abbot）、ＭＫ−３２８１（Merck）、ＧＳＫ９４９６１４及びＧＳＫ６２５４３３（Glaxo）、ＡＮＡ５９８（Anadys）、ＶＢＹ７０８（ViroBay）が挙げられる。
【００１６】
ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤は、また、ＨＣＶの処置に潜在的に有用なものとして同定されている。臨床試験中のプロテアーゼ阻害剤として、ＶＸ−９５０（Telaprevir, Vertex）、ＳＣＨ５０３０３４（Broceprevir, Schering）、ＴＭＣ４３５３５０（Tibotec/Medivir）及びＩＴＭＮ−１９１（Intermune）が挙げられる。開発の早期段階にある他のプロテアーゼ阻害剤として、ＭＫ７００９（Merck）、ＢＭＳ−７９００５２（Bristol Myers Squibb）、ＶＢＹ−３７６（Virobay）、ＩＤＸＳＣＡ／ＩＤＸＳＣＢ（Idenix）、ＢＩ１２２０２（Boehringer）、ＶＸ−５００（Vertex）、ＰＨＸ１７６６（Phenomix）が挙げられる。
【００１７】
研究中の抗ＨＣＶ療法への他の標的として、ＮＳ５ｂへのＲＮＡ結合を阻害するシクロフィリン阻害剤、ニタゾキサニド、セルゴシビル（Migenix）、α−グルコシダーゼ−１の阻害剤、カスパーゼ阻害剤、トール様（Toll-like）受容体アゴニスト、及びザダキシン（SciClone）等の免疫賦活剤が挙げられる。
【００１８】
現在、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の予防処置は存在せず、ＨＣＶのみに対する現在承認されている療法は限られている。新規な医薬化合物の設計及び開発がきわめて重要である。
【００１９】
本発明は、式Ｉに係る化合物又はその薬学的に許容される塩、及びＨＣＶに感染した宿主の処置のためのこのような化合物の使用を提供する。
【００２０】
本発明の化合物は、式Ｉ：
【００２１】
【化１】
2011528686.tif 000003
【００２２】
の化合物である。
【００２３】
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、カルボキシ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アシルアミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシである。
【００２４】
Ｒ２は、（ａ）−［Ｃ（Ｒ８）２］ｐ−Ａｒ１、（ｂ）−［Ｃ（Ｒ８）２］ｐ−ＯＡｒ１、（ｃ）−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ、（ｄ）−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ４、（ｅ）−Ｃ１−６アルキル、（ｆ）−Ｃ１−６ハロアルキル、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｈ）Ｃ１−６ハロアルコキシ、（ｉ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（ｊ）ヒドロキシ、（ｋ）ハロゲン、（ｌ）水素、（ｍ）フェノキシスルホニル、（ｎ）−Ｏ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、（ｏ）−［Ｃ（Ｒ８）２］ｐ−ＮＲｅＲｆ、（ｐ）（Ｅ）−又は（Ｚ）−Ｒ１０Ｃ＝ＣＲ１０Ａｒ１、（ｑ）−Ｃ≡ＣＡｒ１（ここで、Ｒ８は、出現ごとに独立して、水素、カルボキシル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮＲｇＲｈ又はシアノであり、Ｒ１０は、出現ごとに独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、シアノ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、又はＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり、ｐは、０〜４であり、ｒは、１〜３である）からなる群から選択されるものである。
【００２５】
Ａｒ１は、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｃ）Ｃ１−６アルキル、（ｄ）Ｃ１−１０ヒドロキシアルキル（ここで、１個又は２個の炭素原子は、場合により酸素で置き換えられていてもよいが、その置き換えは、酸素−酸素結合を生成しないものとする）、（ｅ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、（ｆ）ハロゲン、（ｇ）シアノ、（ｈ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、（ｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、（ｊ）Ｘ１（ＣＨ２）１−６ＣＯ２Ｈ、（ｋ）Ｃ１−３アシルアミノ−Ｃ１−６アルキル、（ｌ）（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、（ｍ）（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲｂ、（ｎ）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲｂ、（ｏ）Ｘ２（ＣＨ２）２−６ＮＲｇＲｈ、（ｐ）Ｘ１−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（ｑ）Ｃ１−６ハロアルキル又は（ｒ）カルボキシルからなる群から選択される１〜３個の置換基で独立して場合により置換されてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニルであり；
【００２６】
Ｒａ及びＲｂは、（ｉ）出現ごとに独立して、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、（ｃ）Ｃ１−３ハロアルキル、（ｄ）Ｃ１−６アシル、（ｅ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、（ｆ）Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、（ｇ）Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、（ｈ）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルスルホニル、（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニル、（ｊ）（ＣＨ２）１−３ＮＲｇＲｈ、（ｋ）ＳＯ２（ＣＨ２）１−６ＮＲｇＲｈ（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、上記で定義されているとおりである）、（ｌ）スルファモイル、（ｍ）Ｃ１−３アルキルスルファモイル、（ｎ）Ｃ１−３ジアルキルスルファモイル、（ｏ）カルバモイル、（ｐ）Ｃ１−３アルキルカルバモイル、（ｑ）Ｃ１−３ジアルキルカルバモイル、（ｒ）ベンゾイル（該ベンゾイルは、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−３アルキルスルホニルアミドからなる群から選択される１個又は２個の基で独立して場合により置換されてもよい）、（ｓ）Ｃ１−６カルボキシアルキルスルホニル、（ｔ）Ｃ２−６ヒドロキシアルキルスルホニルであるか、又は（ｉｉ）Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、（ａ）場合により置換されてもよい環状アミン、（ｂ）（ＣＨ２）２−３ＯＣ（Ｏ）もしくは（ｃ）２−オキソ−オキサゾリジンであり；
【００２７】
Ｒｅ及びＲｆは、（ｉ）独立してなる場合、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−３アルキル、（ｃ）Ｃ４−７シクロアルキル、（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、（ｅ）フェニル（該シクロアルキル及び該フェニル部分は、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミド、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はハロゲンから選択される１〜３個の基で独立して場合により置換されてもよい）から選択されるものであるか、又は（ｉｉ）それらが結合している窒素と一緒になる場合、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミド、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシもしくはハロゲンから選択される１〜３個の基で独立して置換されている環状アミンである。
【００２８】
Ｘは、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲｃＲｄ又はＡｒ３である。
【００２９】
Ａｒ３は、（ａ）ハロゲン、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、（ｄ）アミノ、（ｅ）アミノ−Ｃ１−３アルキル、（ｆ）Ｃ１−３アルキルアミノ、（ｇ）Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、（ｈ）Ｃ１−３ジアルキルアミノ、（ｉ）Ｃ１−３ジアルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、（ｊ）カルボキシアミド、（ｋ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミド、（ｌ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミド−Ｃ１−３アルキル、（ｍ）ＮＲ７−Ｃ１−３アルキル−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、（ｎ）Ｃ１−６アルキル、（ｏ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル及び（ｐ）カルボキシルからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されてもよいフェニルである。
【００３０】
Ｒｃ及びＲｄは、（ｉ）出現ごとに独立して、（ａ）水素、（ｂ）Ａｒ２、（ｃ）Ａｒ２−Ｃ１−６アルキル、（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド又はＣ１−３ヒドロキシアルキルで場合により置換されてもよい）、（ｅ）Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル、（ｆ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｇ）ピリジニル又はピリジニルＣ１−６アルキル（該ピリジニルは、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミド、スルファモイル、Ｃ１−３アルキルスルファモイル、Ｃ１−３ジアルキルスルファモイルで場合により置換されてもよい）、（ｈ）Ｃ１−３アルキルで場合により置換されてもよいチエニル、（ｉ）ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ１−６アルキル（ここで、ヘテロシクリル基は、ピロリジン又はピペリジンであり、該ヘテロシクリル基は、Ｃ１−３アルキル又はオキソで場合により置換されてもよい）、（ｊ）Ｃ１−３アルキル−イミダゾール−４−イル又は（ｋ）（ＣＨ２）２−４ＮＲｇＲｈであるか；又は（ｉｉ）Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル又はピペリジニルであり、これらの双方は、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで場合により置換されてもよい。
【００３１】
Ａｒ２は、（ａ）Ｃ１−３アルキル、（ｂ）アミノ、（ｃ）アミノ−Ｃ１−３アルキル、（ｄ）Ｃ１−３アルキルアミノ、（ｅ）Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、（ｆ）Ｃ１−３ジアルキルアミノ、（ｇ）ＯＣＨ２ＣＯＮＲｇＲｈ、（ｈ）Ｃ１−３アルキルスルホニルアミド、（ｉ）Ｃ１−３アルキルスルホンアミド−Ｃ１−３アルキル、（ｊ）Ｎ−Ｃ１−３アルキル−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、（ｋ）Ｃ１−３ヒドロキシアルキル及び（ｌ）ヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されてもよいフェニルである。
【００３２】
Ａｒ４は、（ａ）アミノ、（ｂ）Ｃ１−３アルキルアミノ、（ｃ）ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、（ｄ）Ｃ１−３ハロアルキルアミノ、（ｅ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミド、（ｆ）スルファモイル、（ｇ）Ｃ１−３アルキルスルファモイル、（ｈ）Ｃ１−３ジアルキルスルファモイル、（ｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミド−Ｃ１−３アルキル、（ｊ）ＮＲ７−Ｃ１−３アルキル−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、（ｋ）ハロゲン、（ｌ）Ｃ１−３アルキル、（ｍ）Ｃ１−３アルコキシ、（ｎ）Ｃ１−６アシルアミノ、（ｏ）ヒドロキシ、（ｐ）（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲｂ、（ｑ）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲｂ、（ｒ）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲｉＲｊ（ここで、Ｒｉ及びＲｊは、独立して、水素又はＣ１−３アルキルである）、（ｓ）−ＮＲｉ（ＣＨ２）ｎＯＲｊ（ここで、Ｒｉ及びＲｊは、独立して、水素又はＣ１−３アルキルである）、（ｔ）Ｃ１−３ハロアルキル、（ｕ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、（ｖ）Ｃ３−６シクロアルキルアミンからなる群から出現ごとに独立して選択される１〜３個の置換基でそれぞれ場合により置換されてもよいフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はピリミジニルである。
【００３３】
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｏ（ＣＨ２）２−６Ｘ３（ここで、Ｘ３は、ＯＨ又はＮ（Ｒ７）２である）であるか、又はＲ３とＲ４ａは、一緒になって、ＣＨ２−Ｏであり、それらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフラン又はインダンを形成し；
【００３４】
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、（ａ）独立してなる場合には、各々、（ｉ）Ｃ１−３アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−２アルコキシ、（ｉｉｉ）Ｃ１−２フルオロアルキル、（ｉｖ）Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、（ｖ）ヒドロキシ、（ｖｉ）ＣＯ２Ｈ、（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、（ｖｉｉｉ）シアノもしくは（ｉｘ）Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択されるものであるか、又は（ｂ）一緒になる場合には、（ｉ）Ｒ４ａとＲ４ｂは、一緒になって、Ｃ２−４メチレンであり、Ｒ４ｃは、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲン、シアノもしくはＣ１−２フルオロアルキルであるか、（ｉｉ）Ｒ４ａとＲ４ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、３−オキセタニルであり、Ｒ４ｃは、水素、Ｃ１−３アルキルであるか、又は（ｃ）（ｉ）Ｒ５とＲ４ａもしくは（ｉｉ）Ｒ３とＲ４ａのいずれかは、一緒になってＣＨ２−Ｏもしくは（ＣＨ２）２であり、それらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランもしくはインダンを形成し、Ｒ４ｂとＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキルであるか、又は（ｄ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、トリフルオロメチルもしくは２，２，２−トリフルオロエチルであり；
【００３５】
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシであるか、又はＲ５とＲ４ａは一緒になってＣＨ２−Ｏであり、それらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランもしくはインダンを形成し；
【００３６】
Ｒ６は、（ａ）ハロゲン、（ｂ）１個もしくは２個の隣り合っていない炭素原子は場合により酸素で置き換えられてもよいＣ１−６アルキル、（ｃ）Ｃ１−３ハロアルキル、（ｄ）Ｃ１−３アルコキシ、（ｅ）１個もしくは２個の隣り合っていない炭素原子は場合により酸素で置き換えられてもよいＸ１−Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、（ｆ）シアノ−Ｃ１−３アルキル、（ｇ）Ｘ１（ＣＨ２）１−６ＣＯ２Ｈ又は（ｈ）Ｘ１−（ＣＨ２）２−６ＮＲｇＲｈである。
【００３７】
Ｒ９は、水素、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、ＣＨ（Ｍｅ）ＯＲ９ａ又はＣＨ２ＯＲ９ａであり、ここでＲ９ａは、（ａ）ＣＯ（ＣＨ２）ｓＣＯ２Ｈ（ここで、ｓは１〜４である）、（ｂ）Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ９ｂＮＨＲ９ｃ（ここで、Ｒ９ｂは、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、フェニル又は４−ヒドロキシ−フェニルであり、Ｒ９ｃは、水素又はＣ１−６アルコキシカルボニルであるか、又はＲ９ｂとＲ９ｃは、一緒になって、（ＣＨ２）３である）、（ｃ）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は（ｄ）ＣＯＲ１１（ここで、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、ピペリジン−４−イルメチル又は場合により置換されてもよいアリールである）であり；
【００３８】
Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ７、又は結合であり；
【００３９】
Ｘ２は、Ｏ又はＮＲ７であり；
【００４０】
ＲｇとＲｈは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであるか、又はＲｇとＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換されてもよい環状アミンであり；
【００４１】
Ｒ７は、出現ごとに独立して、水素又はＣ１−３アルキルであり；
【００４２】
ｍは、０〜３であり；
【００４３】
ｎは、出現ごとに独立して、０〜２である。
【００４４】
本発明は、さらに、中性分子又は、塩に変換することができる酸性又は塩基性原子が存在する場合、その薬学的に許容される塩を含む。
【００４５】
本発明は、また、式Ｉに係る化合物を、ＨＣＶを阻害するのに有効な量投与することにより、細胞中でのＨＣＶの複製を阻害する方法を提供する。
【００４６】
本発明は、また、式Ｉに係る化合物と少なくとも一種の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００４７】
本明細書中で使用される語句「ａ」又は「ａｎ」の実体は、１つ又はそれ以上の実体を指し；例えば、「ａ化合物」は、１つ又はそれ以上の化合物、又は、少なくとも１種の化合物を指す。同様に、用語「ａ」（又は「ａｎ」）、「１種以上」、及び「少なくとも１種」は、本明細書において交換可能に使用することができる。
【００４８】
「本明細書中で上記で定義されたとおり」という句は、発明の概要又は最も広い請求項中で提供される、各々の基に対する最も広い定義のことをいう。
【００４９】
本明細書中で使用される移行句又は特許請求の範囲本体のいずれにおいても、用語「を含む（comprise(s)）」及び「を含む（comprising）」は、非限定的な意味を有するものとして解釈されるものである。すなわち、この用語は、語句「少なくとも有する」又は「少なくとも包含する」で同義的に解釈されるものである。方法の文脈で使用される場合、用語「を含む（comprising）」は、その方法が、少なくとも記載の工程を包含するが、追加の工程を包含しうることを意味する。化合物又は組成物の文脈で使用される場合、用語「を含む（comprising）」は、その化合物又は組成物が、少なくとも記載の特徴又は組成を包含するが、追加の特徴又は組成をも包含しうることを意味する。
【００５０】
本明細書中で使用される用語「独立して」は、同一の化合物内で同じもしくは異なる定義を有する可変物の存在又は不存在に関わりなく、可変物が任意の一つの例で適用されることを示す。したがって、Ｒ”が２回出現し、「独立に炭素又は窒素」として定義される化合物において、両方のＲ”は炭素であるか、両方のＲ”は窒素であるか、又はＲ”の一方が炭素であり、他方が窒素であることができる。
【００５１】
任意の可変物（例えば、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ａｒ、Ｘ１又はＨｅｔ）が本発明中で使用され又はクレームされている化合物を表し且つ記載している任意の部分又は式中に１回より多く出現する場合、出現ごとのその定義は、他の出現でのその定義とは独立している。また、置換基及び／又は可変物の組み合わせは、そのような化合物が安定な化合物をもたらす場合にのみ、許される。
【００５２】
結合の末端の符号「＊」又は結合を通して引かれる「−−−−−−」は、各々、それが一部である分子の残余への、官能基又は他の化学的部分の結合点を指す。そこで、例えば：
【００５３】
【化２】
2011528686.tif 000004
である。
【００５４】
（明確な頂点での結合とは相反して）環系内に引かれる結合は、その結合が適切な環原子のいずれかに結合していることを示す。
【００５５】
本明細書において使用する、「場合による」又は「場合により」という用語は、続いて記載される事象又は状況が、必ずしも起こらないこと、及びこの記述が、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「場合により置換されてもよい」は、場合により置換されてもよい部分が、水素であっても置換基であってもよいことを意味する。
【００５６】
本明細書で使用される、用語「約」は、およそ、ほぼ、大体、又は前後を意味する。用語「約」が数値範囲と共に用いられる場合、それは、記載の数値の上下に限度を広げることによりその範囲を変更する。一般に、用語「約」は、本明細書中で、ある数値を、言及された数値の上下２０％の変動で変更するために使用される。
【００５７】
具体的に他に示されない限り、本明細書において使用する、語「又は」は、「及び／又は」の「包含的な」意味で使用され、「いずれか／又は」の「排他的な」意味で使用されない。
【００５８】
本明細書において使用する、ある変数についての数値範囲の記載は、本発明が、その範囲内の値のいずれかに等しい変数で実施しうることを伝えることを意図している。したがって、本質的に不連続である変数については、その変数は、その範囲の終点を含む、数値範囲の任意の整数値に等しいものであることができる。同様に、本質的に連続的である変数については、その変数は、その範囲の終点を含む、数値範囲の任意の実数値に等しいものであることができる。一例として、０〜２の間の値を有するとして記述されている変数は、本質的に不連続である変数については、０、１又は２であることができ、本質的に連続的である変数については、０．０、０．１、０．０１、０．００１、又は任意の他の実数値であることができる。
【００５９】
式Ｉの化合物は、互変異性を示す。互変異性化合物は、２以上の互いに変換しうる化学種として存在することができる。プロトトロピックな互変異性体は、２個の原子の間での共有結合した水素原子の移動から生じる。互変異性体は、一般に、平衡状態にあり、個々の互変異性体を単離しようとすると、通常その化学的及び物理的性質が化合物の混合物と一致する混合物を与える。平衡位置は、分子内の化学的特徴に依存する。例えば、多くの脂肪族アルデヒド及びケトン、例えばアセトアルデヒドにおいて、ケト体が優位であるが、フェノールでは、エノール体が優位である。一般的なプロトトロピックな互変異性体として、ケト／エノール
【数１】
2011528686.tif 000005
、アミド／イミド酸
【数２】
2011528686.tif 000006
、及びアミジン
【数３】
2011528686.tif 000007
互変異性体が挙げられる。後者の２つは、ヘテロアリール及びヘテロ環において特に一般的であり、本発明は、化合物の全ての互変異性体を包含する。
【００６０】
式Ｉの化合物のいくつかは、キラル中心を１個以上含んでいてもよく、それゆえ、２種以上の立体異性体型で存在してもよいことは、当業者に理解されよう。これらの異性体のラセミ化合物、個々の異性体、及び１つの鏡像異性体を多く含む混合物だけでなく、２個のキラル中心が存在する場合のジアステレオマー、及び特定のジアステレオマーを部分的に多く含む混合物が、本発明の範囲である。さらにトロパン環の置換は、エンド−又はエキソ−配置のいずれかであることができ、本発明は、双方の配置を含めるものであることも当業者には明らかである。本発明は、式Ｉの化合物の個々の立体異性体（例えば、鏡像異性体）、ラセミ混合物、又は部分的に分割された混合物、そして適切な場合、その個々の互変異性型の全てを包含する。
【００６１】
ラセミ化合物は、そのままで使用することができ、あるいは、それらの個々の異性体に分割することができる。分割は、立体化学的に純粋な化合物又は１以上の異性体に富む混合物を与えることができる。異性体の分離方法は、周知であり（Allinger N. L. と Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971参照）、キラル吸着剤を用いるクロマトグラフィー等の物理的な方法を包含する。個々の異性体は、キラル前駆体からキラルな形態で調製することができる。あるいは、個々の異性体を、キラルな酸、例えば１０−カンファースルホン酸、カンファー酸、α−ブロモカンファー酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、ピロリドン−５−カルボン酸等の個々の鏡像異性体とジアステレオマー塩を形成させ、塩を分別結晶化し、次いで、分割された塩基の１つ又は双方を遊離させ、場合によりこのプロセスを繰り返して、他のものを実質的に含まない、すなわち、光学純度＞９５％を有する形態で、いずれか一方又は双方を得ることにより、混合物から化学的に分離することができる。あるいは、ラセミ化合物をキラル化合物（助剤）に共有結合させてジアステレオマーを製造し、これをクロマトグラフィー又は分別結晶化により分離することができ、その後、キラル助剤を化学的に除去して、純粋な鏡像異性体を得ることができる。
【００６２】
式Ｉの化合物は、酸性又は塩基性官能基を含みうる。好適な酸付加塩が、酸による塩基性中心のプロトン化により形成される。塩基による酸性中心の脱プロトン化は、同様に、塩を形成する。塩形成は活性成分に、非塩形態では見られない所望の薬物動態学的特性を付与する可能性があり、体内でのその治療活性に関して、活性成分の薬力学にプラスにさえ影響しうる。化合物の「薬学的に許容しうる塩」という句は、薬学的に許容しうるものであり、かつ親化合物の望まれる薬理活性を持つ塩を意味する。このような塩は、以下を含む：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸により形成された；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等のような有機酸により形成された酸付加塩；あるいは（２）親化合物内に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン又はアルミニウムイオンに置き換えられた場合；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等のような有機塩基と配位結合した場合に形成される塩。好適な塩についての総説として、Bergeら、J. Pharm. Sci., 1997 66:1-19 and G. S. Paulekuhn et al. J. Med. Chem. 2007 50:6665を参照されたい。
【００６３】
本明細書中で使用される技術用語及び科学用語は、特記しない限り、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されている意味を有する。本明細書中では、当業者に公知の種々の方法及び物質が参照される。薬理学の一般原則を記載している標準的な参考となる研究業績は、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)に包含されている。これらの化合物を調製するのに使用される出発物質及び試薬は、一般にはアルドリッチ化学（Aldrich Chemical Co.）のような供給業者から入手できるか、又は参考文献に記述されている手順に従い当業者には公知の方法によって調製される。特記しない限り、以下の記載及び実施例で言及する物質、試薬などは、市販品として得ることができる。一般的な合成手順は、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost と I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky と C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky と C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; 及び Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような論文に記載されており、当業者にはよく知られている。
【００６４】
本発明の一つの実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｍ、ｎ及びｐが、本明細書中で上記で定義したとおりである、式Ｉに係る化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。以下に提供されるすべての別の実施態様において、各々の実施態様において存在することができ、明確に定義されていない置換基は、本発明の概要中で提供される最も広い定義を保持する。
【００６５】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、カルボキシ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アシルアミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシであり；Ｒ２は、（ａ）−［Ｃ（Ｒ８）２］ｐ−Ａｒ１、（ｂ）−［Ｃ（Ｒ８）２］ｐ−ＯＡｒ１、（ｃ）−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ、（ｄ）−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ４、（ｅ）−Ｃ１−６アルキル、（ｆ）−Ｃ１−６ハロアルキル、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｈ）Ｃ１−６ハロアルコキシ、（ｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｊ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（ｋ）ヒドロキシ、（ｌ）ハロゲン、（ｍ）水素、（ｏ）フェノキシスルホニル、（ｐ）−Ｏ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、（ｑ）−［Ｃ（Ｒ８）２］ｐ−ＮＲｅＲｆ、（ｒ）Ｃ２−４（アルケニレン）Ａｒ１（ここで、Ｒ８は、水素、カルボキシル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルキル又はシアノであり、ｐは、０〜４である）からなる群から選択されるものであり；Ａｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲｂ及び−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲｂからなる群から選択される１〜３個の置換基で独立して場合により置換されてもよい、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり；Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６スルホニル、スルファモイル、Ｃ１−３アルキルスルファモイル、Ｃ１−３ジアルキルスルファモイル、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、Ｃ１−３ジアルキルカルバモイル又はベンゾイル（該ベンゾイルは、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−３アルキルスルホニルアミドからなる群から選択される１個又は２個の基で独立して場合により置換されてもよい）であり；Ｒｅ及びＲｆは、（ｉ）独立してなる場合、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル又はフェニル（該シクロアルキル及び該フェニルは、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミド、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はハロゲンから選択される１〜３個の基で独立して場合により置換されてもよい）から選択されるものであるか、又は（ｉｉ）それらが結合している窒素と一緒になる場合、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミド、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシもしくはハロゲンから選択される１〜３個の基で独立して場合により置換されてもよいピロリジン、ピペリジン又はアゼピニル環であり；Ｘは、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲｃＲｄ又はＡｒ３であり；Ａｒ３は、（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）ヒドロキシ、（ｉｉｉ）Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、（ｉｖ）アミノ、（ｖ）アミノ−Ｃ１−３アルキル、（ｖｉ）Ｃ１−３アルキルアミノ、（ｖｉｉ）Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、（ｖｉｉｉ）Ｃ１−３ジアルキルアミノ、（ｘｉ）Ｃ１−３ジアルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、（ｘ）カルボキシアミド、（ｘｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミド、（ｘｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミド−Ｃ１−３アルキル及び（ｘｉｉｉ）Ｎ−Ｃ１−３アルキル−Ｃ１−６アルキルスルホンアミドからなる群から選択される１〜３個の置換基で各々場合により置換されてもよいフェニル、ピリジニル又はチエニルであり；Ｒｃ及びＲｄは、（ｉ）出現ごとに独立して、Ｒｃ及びＲｄは、（ｉ）出現ごとに独立して、（ａ）水素、（ｂ）Ａｒ２、（ｃ）Ａｒ２−Ｃ１−６アルキル、（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−３ジアルキルアミノ又はＣ１−３ヒドロキシアルキルで場合により置換されてもよい）、（ｅ）Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル、（ｆ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｇ）ピリジニル又はピリジニルＣ１−６アルキル（該ピリジニルは、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミド、スルファモイル、Ｃ１−３アルキルスルファモイル、Ｃ１−３ジアルキルスルファモイルで場合により置換されてもよい）、（ｈ）Ｃ１−３アルキルで場合により置換されてもよいチエニル、（ｉ）ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ１−６アルキル（ここで、ヘテロシクリル基は、ピロリジン又はピペリジンであり、該ヘテロシクリル基は、Ｃ１−３アルキル又はオキソで場合により置換されてもよい）、（ｊ）Ｃ１−３アルキル−イミダゾール−４−イル、（ｋ）（ＣＨ２）２−４ＮＲｇＲｈであるか；又は（ｉｉ）Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル又はピペリジニルであり、これらの双方は、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ又はヒドロキシ−Ｃ１−３アルキルで場合により置換されてもよく；Ａｒ２は、（ａ）Ｃ１−３アルキル、（ｂ）アミノ、（ｃ）アミノ−Ｃ１−３アルキル、（ｄ）Ｃ１−３アルキルアミノ、（ｅ）Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、（ｆ）Ｃ１−３ジアルキルアミノ、（ｇ）Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、（ｈ）Ｃ１−３アルキルスルホニルアミド、（ｉ）Ｃ１−３アルキルスルホンアミド−Ｃ１−３アルキル、（ｊ）Ｎ−Ｃ１−３アルキル−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド及び（ｋ）Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、（ｌ）ヒドロキシ及び（ｍ）ＯＣＨ２ＣＯＮＲｇＲｈからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されてもよいフェニルであり；Ａｒ４は、（ａ）アミノ、（ｂ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミド、（ｃ）スルファモイル、（ｄ）Ｃ１−３アルキルスルファモイル、（ｅ）Ｃ１−３ジアルキルスルファモイル、（ｆ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミド−Ｃ１−３アルキル、（ｇ）Ｎ−Ｃ１−３アルキル−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、（ｈ）ハロゲン、（ｉ）Ｃ１−３アルキル、（ｊ）Ｃ１−３アルコキシ、（ｋ）Ｃ１−６アシルアミノ、（ｌ）ヒドロキシ、（ｍ）ハロゲン；（ｎ）（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲｂ及び（ｏ）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲｂからなる群から出現ごとに独立して選択される１〜３個の置換基で双方とも場合により置換されてもよいフェニル又はピリジニルであり；Ｒ７は、水素又はＣ１−３アルキルであり；Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ又はハロゲンであり；Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、（ｉ）独立してなる場合には、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシもしくはＣ１−２フルオロアルキルから独立して選択されるものであるか、又は（ｉｉ）一緒になる場合には、Ｒ４ａとＲ４ｂは、一緒になって、Ｃ２−４メチレンであり、Ｒ４ｃは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシもしくはＣ１−２フルオロアルキルであり；Ｒ５は、水素又はフッ素であり；Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル又はＣ１−３アルコキシであり；ｍは、０〜３であり；ｎは、出現ごとに独立して、０〜２である、式Ｉに係る化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００６６】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、カルボキシ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アシルアミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシであり；Ｒ２は、（ａ）−［Ｃ（Ｒ８）２］ｐ−Ａｒ１、（ｂ）−［Ｃ（Ｒ８）２］ｐ−ＯＡｒ１、（ｃ）−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ、（ｄ）−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ４、（ｅ）−Ｃ１−６アルキル、（ｆ）−Ｃ１−６ハロアルキル、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｈ）Ｃ１−６ハロアルコキシ、（ｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｊ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（ｋ）ヒドロキシ、（ｌ）ハロゲン、（ｍ）水素、（ｏ）フェノキシスルホニル、（ｐ）−Ｏ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、（ｑ）−［Ｃ（Ｒ８）２］ｐ−ＮＲｅＲｆ、（ｒ）（Ｅ）−又は（Ｚ）−Ｒ１０Ｃ＝ＣＲ１０Ａｒ１−（ここで、Ｒ８は、水素、カルボキシル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルキル又はシアノであり、ｐは、０〜４である）及び（ｓ）水素からなる群から選択されるものであり；Ａｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ１−３アシルアミノ−Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲｂ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲｂ、Ｘ２（ＣＨ２）２−６ＮＲｇＲｈ、Ｃ１−６ハロアルキル又はカルボキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で独立して場合により置換されてもよい、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり；Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｃ１−３アルキルスルファモイル、Ｃ１−３ジアルキルスルファモイル ＮＨＳＯ２ＮＭｅ２、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、Ｃ１−３ジアルキルカルバモイル又はベンゾイル（該ベンゾイルは、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−３アルキルスルホニルアミドからなる群から選択される１個又は２個の基で独立して場合により置換されてもよい）であり；Ｒｅ及びＲｆは、（ｉ）独立してなる場合、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル又はフェニル（該シクロアルキル及び該フェニルは、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミド、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はハロゲンから選択される１〜３個の基で独立して場合により置換されてもよい）から選択されるものであるか、又は（ｉｉ）それらが結合している窒素と一緒になる場合、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミド、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシもしくはハロゲンから選択される１〜３個の基で独立して場合により置換されてもよいピロリジン、ピペリジン又はアゼピニル環であり；Ｘ��、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲｃＲｄ又はＡｒ３であり；Ａｒ３は、（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）ヒドロキシ、（ｉｉｉ）Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、（ｉｖ）アミノ、（ｖ）アミノ−Ｃ１−３アルキル、（ｖｉ）Ｃ１−３アルキルアミノ、（ｖｉｉ）Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、（ｖｉｉｉ）Ｃ１−３ジアルキルアミノ、（ｉｘｉ）Ｃ１−３ジアルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、（ｘ）カルボキシアミド、（ｘ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミド、（ｘｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミド−Ｃ１−３アルキル及び（ｘｉｉ）Ｎ−Ｃ１−３アルキル−Ｃ１−６アルキルスルホンアミドからなる群から選択される１〜３個の置換基で各々場合により置換されてもよいフェニル、ピリジニル又はチエニルであり；Ｒｃ及びＲｄは、（ｉ）出現ごとに独立して、（ａ）水素、（ｂ）Ａｒ２、（ｃ）Ａｒ２−Ｃ１−６アルキル、（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−３ジアルキルアミノ又はＣ１−３ヒドロキシアルキルで場合により置換されてもよい）、（ｅ）Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル、（ｆ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｇ）ピリジニル又はピリジニルＣ１−６アルキル（該ピリジニルは、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミド、スルファモイル、Ｃ１−３アルキルスルファモイル、Ｃ１−３ジアルキルスルファモイルで場合により置換されてもよい）、（ｈ）Ｃ１−３アルキルで場合により置換されてもよいチエニル、（ｉ）ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ１−６アルキル（ここで、ヘテロシクリル基は、ピロリジン又はピペリジンであり、該ヘテロシクリル基は、Ｃ１−３アルキル又はオキソで場合により置換されてもよい）、（ｊ）Ｃ１−３アルキル−イミダゾール−４−イル、又は（ｋ）（ＣＨ２）２−４ＮＲｇＲｈであるか；又は（ｉｉ）Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル又はピペリジニルであり、これらの双方は、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ又はヒドロキシ−Ｃ１−３アルキルで場合により置換されてもよく；Ａｒ２は、（ａ）Ｃ１−３アルキル、（ｂ）アミノ、（ｃ）アミノ−Ｃ１−３アルキル、（ｄ）Ｃ１−３アルキルアミノ、（ｅ）Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、（ｆ）Ｃ１−３ジアルキルアミノ、（ｇ）Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、（ｈ）Ｃ１−３アルキルスルホニルアミド、（ｉ）Ｃ１−３アルキルスルホンアミド−Ｃ１−３アルキル、（ｊ）Ｎ−Ｃ１−３アルキル−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド及び（ｋ）Ｃ１−３ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されてもよいフェニルであり；Ａｒ４は、（ａ）アミノ、（ｂ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミド、（ｃ）スルファモイル、（ｄ）Ｃ１−３アルキルスルファモイル、（ｅ）Ｃ１−３ジアルキルスルファモイル、（ｆ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミド−Ｃ１−３アルキル、（ｇ）Ｎ−Ｃ１−３アルキル−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、（ｈ）ハロゲン、（ｉ）Ｃ１−３アルキル、（ｊ）Ｃ１−３アルコキシ、（ｋ）Ｃ１−６アシルアミノ、（ｌ）ヒドロキシ、（ｍ）ハロゲン��（ｎ）（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲｂ及び（ｏ）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲｂからなる群から出現ごとに独立して選択される１〜３個の置換基で各々場合により置換されてもよいフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はピリミジニルであり；Ｒ７は、水素又はＣ１−３アルキルであり；Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ハロゲンであるか、又はＲ３とＲ４ａは、一緒になって、ＣＨ２−Ｏであり、それらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランを形成し；Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、（ｉ）独立してなる場合には、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルキルもしくはヒドロキシから独立して選択されるものであるか、又は（ｉｉ）一緒になる場合には、Ｒ４ａとＲ４ｂは、一緒になって、Ｃ２−４メチレンであり、Ｒ４ｃは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲンもしくはＣ１−２フルオロアルキルであるか、又は（ｉｉｉ）Ｒ５もしくはＲ３とＲ４ａのいずれかは、一緒になって、ＣＨ２−Ｏであり、それらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランを形成し、Ｒ４ｂとＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ５は、水素又はフッ素であるか、又はＲ５とＲ４ａは一緒になってＣＨ２−Ｏであり、それらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランを形成し；Ｒ６は、ハロゲン、１個もしくは２個の隣り合っていない炭素原子は場合により酸素で置き換えられてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルであり；ｍは、０〜３であり；ｎは、出現ごとに独立して、０〜２である、式Ｉに係る化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００６７】
本発明のさらに別の実施態様において、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、カルボキシ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アシルアミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシであり；Ｒ２は、（ａ）−［Ｃ（Ｒ８）２］ｐ−Ａｒ１、（ｂ）−［Ｃ（Ｒ８）２］ｐ−ＯＡｒ１、（ｃ）−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ、（ｄ）−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ４、（ｅ）−Ｃ１−６アルキル、（ｆ）−Ｃ１−６ハロアルキル、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｈ）Ｃ１−６ハロアルコキシ、（ｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｊ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（ｋ）ヒドロキシ、（ｌ）ハロゲン、（ｍ）水素、（ｏ）フェノキシスルホニル、（ｐ）−Ｏ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、（ｑ）−［Ｃ（Ｒ８）２］ｐ−ＮＲｅＲｆ、（ｒ）（Ｅ）−又は（Ｚ）−Ｒ１０Ｃ＝ＣＲ１０Ａｒ１−、（ｓ）水素、（ｔ）−Ｃ≡ＣＡｒ１（ここで、Ｒ８は、水素、カルボキシル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮＲｇＲｈ又はシアノであり、Ｒ１０は、出現ごとに独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、シアノ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、又はＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり、ｐは、０〜４であり、ｒは、１〜３であり、ＲｇとＲｈは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであるか、又はＲｇとＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換されてもよい環状アミンである）からなる群から選択されるものであり；Ａｒ１は、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｃ）Ｃ１−６アルキル、（ｄ）Ｃ１−１０ヒドロキシアルキル（ここで、１個又は２個の炭素原子は、酸素で置き換えられていてもよいが、その置き換えは、酸素−酸素結合を生成しないものとする）、（ｅ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、（ｆ）ハロゲン、（ｇ）シアノ、（ｈ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、（ｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、（ｊ）カルボキシル、（ｋ）Ｃ１−３アシルアミノ−Ｃ１−６アルキル、（ｌ）（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、（ｍ）（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲｂ及び（ｎ）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲｂからなる群から選択される１〜３個の置換基で独立して場合により置換されてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニルであり；Ｒａ及びＲｂは、（ｉ）出現ごとに独立して、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、（ｃ）Ｃ１−３ハロアルキル、（ｄ）Ｃ１−６アシル、（ｅ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、（ｆ）Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、（ｇ）Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、（ｈ）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルスルホニル、（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニル、（ｊ）（ＣＨ２）１−３ＮＲｇＲｈ、（ｋ）ＳＯ２（ＣＨ２）１−６ＮＲｇＲｈ（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、上記で定義したとおりである）、（ｌ）スルファモイル Ｃ１−３アルキルスルファモイル、��ｍ）Ｃ１−３ジアルキルスルファモイル、（ｎ）カルバモイル、（ｏ）Ｃ１−３アルキルカルバモイル、（ｐ）Ｃ１−３ジアルキルカルバモイル、又は（ｑ）ベンゾイル（該ベンゾイルは、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−３アルキルスルホニルアミドからなる群から選択される１個又は２個の基で独立して場合により置換されてもよい）であるか、又は（ｉｉ）Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、（ａ）場合により置換されてもよい環状アミン（ｂ）（ＣＨ２）２−３ＯＣ（Ｏ）もしくは（ｃ）２−オキソ−オキサゾリジンであり；Ｒｅ及びＲｆは、（ｉ）独立してなる場合、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−３アルキル、（ｃ）Ｃ４−７シクロアルキルもしくは（ｄ）フェニル（該シクロアルキル及び該フェニル部分は、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミド、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はハロゲンから選択される１〜３個の基で独立して場合により置換されてもよい）から選択されるものであるか、又は（ｉｉ）それらが結合している窒素と一緒になる場合、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミド、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシもしくはハロゲンから選択される１〜３個の基で独立して置換されている環状アミンであり；Ｘは、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲｃＲｄ又はＡｒ３であり；Ａｒ３は、（ａ）ハロゲン、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、（ｄ）アミノ、（ｅ）アミノ−Ｃ１−３アルキル、（ｆ）Ｃ１−３アルキルアミノ、（ｇ）Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、（ｈ）Ｃ１−３ジアルキルアミノ、（ｉ）Ｃ１−３ジアルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、（ｊ）カルボキシアミド、（ｋ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミド、（ｌ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミド−Ｃ１−３アルキル、（ｍ）ＮＲ７−Ｃ１−３アルキル−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、（ｎ）Ｃ１−６アルキル、（ｏ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル及び（ｐ）カルボキシルからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されてもよいフェニルであり；Ｒｃ及びＲｄは、（ｉ）出現ごとに独立して、（ａ）水素、（ｂ）Ａｒ２、（ｃ）Ａｒ２−Ｃ１−６アルキル、（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド又はＣ１−３ヒドロキシアルキルで場合により置換されてもよい）、（ｅ）Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル、（ｆ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｇ）ピリジニル又はピリジニルＣ１−６アルキル（該ピリジニルは、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミド、スルファモイル、Ｃ１−３アルキルスルファモイル、Ｃ１−３ジアルキルスルファモイルで場合により置換されてもよい）、（ｈ）Ｃ１−３アルキルで場合により置換されてもよいチエニル、（ｉ）ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ１−６アルキル（ここで、ヘテロシクリル基は、ピロリジン又はピペリジンであり、該ヘテロシクリル基は、Ｃ１−３アルキル又はオキソで場合により置換されてもよい）であるか；又は（ｉｉ）Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル又はピペリジニル��あり、これらの双方は、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ又はヒドロキシ−Ｃ１−３アルキルで場合により置換されてもよく；Ａｒ２は、（ａ）Ｃ１−３アルキル、（ｂ）アミノ、（ｃ）アミノ−Ｃ１−３アルキル、（ｄ）Ｃ１−３アルキルアミノ、（ｅ）Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、（ｆ）Ｃ１−３ジアルキルアミノ、（ｇ）Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、（ｈ）Ｃ１−３アルキルスルホニルアミド、（ｉ）Ｃ１−３アルキルスルホンアミド−Ｃ１−３アルキル、（ｊ）Ｎ−Ｃ１−３アルキル−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、（ｋ）Ｃ１−３ヒドロキシアルキル及び（ｌ）ヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されてもよいフェニルであり；Ａｒ４は、（ａ）アミノ、（ｂ）Ｃ１−３アルキルアミノ、（ｃ）ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、（ｄ）Ｃ１−３ハロアルキルアミノ、（ｅ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミド、（ｆ）スルファモイル、（ｇ）Ｃ１−３アルキルスルファモイル、（ｈ）Ｃ１−３ジアルキルスルファモイル、（ｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミド−Ｃ１−３アルキル、（ｊ）ＮＲ７−Ｃ１−３アルキル−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、（ｋ）ハロゲン、（ｌ）Ｃ１−３アルキル、（ｍ）Ｃ１−３アルコキシ、（ｎ）Ｃ１−６アシルアミノ、（ｏ）ヒドロキシ、（ｐ）ハロゲン、（ｑ）（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲｂ、（ｒ）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲｂ、（ｓ）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲｉＲｊ（ここで、Ｒｉ及びＲｊは、独立して、水素又はＣ１−３アルキルである）、（ｔ）−ＮＲｉ（ＣＨ２）ｎＯＲｊ、（ｕ）Ｃ１−３ハロアルキル、（ｖ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、（ｗ）Ｃ３−６シクロアルキルアミンからなる群から出現ごとに独立して選択される１〜３個の置換基でそれぞれ場合により置換されてもよいフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はピリミジニルであり；Ｒ７は、出現ごとに独立して、水素又はＣ１−３アルキルであり；Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンであるか、又はＲ３とＲ４ａは、一緒になって、ＣＨ２−Ｏであり、それらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフラン又はインダンを形成し；Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、（ａ）独立してなる場合には、各々、（ｉ）Ｃ１−３アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−
２アルコキシ、（ｉｉｉ）Ｃ１−２フルオロアルキル、（ｉｖ）Ｃ１−３ヒドロキシアルキルもしくは（ｖ）ヒドロキシから独立して選択されるものであるか、又は（ｂ）一緒になる場合には、（ｉ）Ｒ４ａとＲ４ｂは、一緒になって、Ｃ２−４メチレンであり、Ｒ４ｃは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲン、シアノもしくはＣ１−２フルオロアルキルであるか、（ｉｉ）Ｒ４ａとＲ４ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、３−オキセタニルであり、Ｒ４ｃは、水素、Ｃ１−３アルキルであるか、又は（ｃ）（ｉ）Ｒ５とＲ４ａもしくは（ｉｉ）Ｒ３とＲ４ａのいずれかは、一緒になってＣＨ２−Ｏもしくは（ＣＨ２）２であり、それらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランもしくはインダンを形成し、Ｒ４ｂとＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ５は、水素、フッ素であるか、又はＲ５とＲ４ａは一緒になってＣＨ２−Ｏであり、それらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランもしくはインダンを形成し；Ｒ６は、（ａ）ハロゲン、（ｂ）１個もしくは２個の隣り合っていない炭素原子は場合により酸素で置き換えられてもよいＣ１−６アルキル、（ｃ）Ｃ１−３ハロアルキル、（ｄ）Ｃ１−３アルコキシ、（ｅ）１個もしくは２個の隣り合っていない炭素原子は場合により酸素で置き換えられてもよいＣ１−６ヒドロキシアルキル、（ｆ）シアノ−Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ９は、水素、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ９ａであり、ここでＲ９ａは、（ＣＨ２）ｓＣＯ２Ｈ（ここで、ｓは１〜４である）、Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ９ｂＮＨＲ９ｃ（ここで、Ｒ９ｂは、水素、メチル、iso−プロピル、iso−ブチル、sec−ブチル、フェニル又は４−ヒドロキシ−フェニルであり、Ｒ９ｃは、水素又はＣ１−６アルコキシカルボニルである）であり；ｍは、０〜３であり；ｎは、出現ごとに独立して、０〜２である、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００６８】
本発明のさらに別の実施態様において、式Ｉに係る化合物が提供され、ここで、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、カルボキシ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アシルアミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシである。Ｒ２は、（ａ）−［Ｃ（Ｒ８）２］ｐ−Ａｒ１、（ｂ）−［Ｃ（Ｒ８）２］ｐ−ＯＡｒ１、（ｃ）−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ、（ｄ）−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ４、（ｅ）−Ｃ１−６アルキル、（ｆ）−Ｃ１−６ハロアルキル、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｈ）Ｃ１−６ハロアルコキシ、（ｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｊ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（ｋ）ヒドロキシ、（ｌ）ハロゲン、（ｍ）水素、（ｏ）フェノキシ、（ｐ）−Ｏ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、（ｑ）−［Ｃ（Ｒ８）２］ｐ−ＮＲｅＲｆ、（ｒ）（Ｅ）−又は（Ｚ）−Ｒ１０Ｃ＝ＣＲ１０Ａｒ１−、（ｓ）水素、（ｔ）−Ｃ≡ＣＡｒ１（ここで、Ｒ８は、水素、カルボキシル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮＲｇＲｈ又はシアノであり、Ｒ１０は、出現ごとに独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、シアノ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、又はＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり、ｐは、０〜４であり、ｒは、１〜３であり、ＲｇとＲｈは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであるか、又はＲｇとＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換されてもよい環状アミンである）からなる群から選択されるものである。Ａｒ１は、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｃ）Ｃ１−６アルキル、（ｄ）Ｃ１−１０ヒドロキシアルキル（ここで、１個又は２個の炭素原子は、場合により酸素で置き換えられていてもよいが、その置き換えは、酸素−酸素結合を生成しないものとする）、（ｅ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、（ｆ）ハロゲン、（ｇ）シアノ、（ｈ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、（ｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、（ｊ）カルボキシル、（ｋ）Ｃ１−３アシルアミノ−Ｃ１−６アルキル、（ｌ）（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、（ｍ）（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲｂ及び（ｎ）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲｂからなる群から選択される１〜３個の置換基で独立して各々場合により置換されてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はキノリニルである。Ｒａ及びＲｂは、（ｉ）出現ごとに独立して、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、（ｃ）Ｃ１−３ハロアルキル、（ｄ）Ｃ１−６アシル、（ｅ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、（ｆ）Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、（ｇ）Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、（ｈ）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルスルホニル、（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニル、（ｊ）（ＣＨ２）１−３ＮＲｇＲｈ、（ｋ）ＳＯ２（ＣＨ２）１−６ＮＲｇＲｈ（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、上記で定義したとおりである）、（ｌ）スルファモイル、Ｃ１−３アルキルスルファモイル、（ｍ）Ｃ１−３ジアルキルスルファモイル、（ｎ）カルバモイル、（ｏ）Ｃ１−３アルキルカルバモイル、（ｐ）Ｃ１−３ジアルキルカルバモイル、もしくは（ｑ）ベンゾイル（該ベンゾイルは、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−３アルキルスルホニルアミドからなる群から選択される１個又は２個の基で独立して場合により置換されてもよい）であるか、又は（ｉｉ）Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、（ａ）場合により置換されてもよい環状アミン（ｂ）（ＣＨ２）２−３ＯＣ（Ｏ）もしくは（ｃ）２−オキソ−オキサゾリジンである。Ｒｅ及びＲｆは、（ｉ）独立してなる場合、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−３アルキル、（ｃ）Ｃ４−７シクロアルキル、もしくは（ｄ）フェニル（該シクロアルキル及び該フェニルは、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミド、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はハロゲンから選択される１〜３個の基で独立して場合により置換されてもよい）から選択されるものであるか、又は（ｉｉ）それらが結合している窒素と一緒になる場合、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミド、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシもしくはハロゲンから選択される１〜３個の基で独立して置換されている環状アミンである。Ｘは、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲｃＲｄ又はＡｒ３である。Ａｒ３は、（ａ）ハロゲン、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、（ｄ）アミノ、（ｅ）アミノ−Ｃ１−３アルキル、（ｆ）Ｃ１−３アルキルアミノ、（ｇ）Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、（ｈ）Ｃ１−３ジアルキルアミノ、（ｉ）Ｃ１−３ジアルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、（ｊ）カルボキシアミド、（ｋ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミド、（ｌ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミド−Ｃ１−３アルキル、（ｍ）ＮＲ７−Ｃ１−３アルキル−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、（ｎ）Ｃ１−６アルキル、（ｏ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル及び（ｐ）カルボキシルからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されてもよいフェニルである。Ｒｃ及びＲｄは、（ｉ）出現ごとに独立して、（ａ）水素、（ｂ）Ａｒ２、（ｃ）Ａｒ２−Ｃ１−６アルキル、（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド又はＣ１−３ヒドロキシアルキルで場合により置換されてもよい）、（ｅ）Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル、（ｆ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｇ）ピリジニル又はピリジニルＣ１−６アルキル（該ピリジニルは、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミド、スルファモイル、Ｃ１−３アルキルスルファモイル、Ｃ１−３ジアルキルスルファモイルで場合により置換されてもよい）、（ｈ）Ｃ１−３アルキルで場合により置換されてもよいチエニル、（ｉ）ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ１−６アルキル（ここで、ヘテロシクリル基は、ピロリジン又はピペリジンであり、該ヘテロシクリル基は、Ｃ１−３アルキル又はオキソで場合により置換されてもよい）であるか；又は（ｉｉ）Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル又はピペリジニルであり、これらの双方は、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ又はヒドロキシ−Ｃ１−３アルキルで場合により置換されてもよい。Ａｒ２は、（ａ）Ｃ１−３アルキル、（ｂ）アミノ、（ｃ）アミノ−Ｃ１−３アルキル、（ｄ）Ｃ１−３アルキルアミノ、（ｅ）Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、（ｆ）Ｃ１−３ジアルキルアミノ、（ｇ）Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、（ｈ）Ｃ１−３アルキルスルホニルアミド、（ｉ）Ｃ１−３アルキルスルホンアミド−Ｃ１−３アルキル、（ｊ）Ｎ−Ｃ１−３アルキル−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、（ｋ）Ｃ１−３ヒドロキシアルキル及び（ｌ）ヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されてもよいフェニルである。Ａｒ４は、（ａ）アミノ、（ｂ）Ｃ１−３アルキルアミノ、（ｃ）ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、（ｄ）Ｃ１−３ハロアルキルアミノ、（ｅ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミド、（ｆ）スルファモイル、（ｇ）Ｃ１−３アルキルスルファモイル、（ｈ）Ｃ１−３ジアルキルスルファモイル、（ｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミド−Ｃ１−３アルキル、（ｊ）ＮＲ７−Ｃ１−３アルキル−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、（ｋ）ハロゲン、（ｌ）Ｃ１−３アルキル、（ｍ）Ｃ１−３アルコキシ、（ｎ）Ｃ１−６アシルアミノ、（ｏ）ヒドロキシ、（ｐ）ハロゲン、（ｑ）（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲｂ、（ｒ）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲｂ、（ｓ）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲｉＲｊ（ここで、Ｒｉ及びＲｊは、独立して、水素又はＣ１−３アルキルである）、（ｔ）−ＮＲｉ（ＣＨ２）ｎＯＲｊ、（ｕ）Ｃ１−３ハロアルキル、（ｖ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、（ｗ）Ｃ３−６シクロアルキルアミンからなる群から出現ごとに独立して選択される１〜３個の置換基でそれぞれ場合により置換されてもよいフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はピリミジニルである。Ｒ７は、出現ごとに独立して、水素又はＣ１−３アルキルである。Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンであるか、又はＲ３とＲ４ａは、一緒になって、ＣＨ２−Ｏであり、それらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフラン又はインダンを形成する。Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、（ａ）独立してなる場合には、各々、（ｉ）Ｃ
１−３アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−２アルコキシ、（ｉｉｉ）Ｃ１−２フルオロアルキル、（ｉｖ）Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、（ｖ）ヒドロキシ、（ｖｉ）シアノもしくは（ｖｉｉ）ハロゲンから独立して選択されるものであるか、又は（ｂ）一緒になる場合には、（ｉ）Ｒ４ａとＲ４ｂは、一緒になって、Ｃ２−４メチレンであり、Ｒ４ｃは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲン、シアノもしくはＣ１−２フルオロアルキルであるか、（ｉｉ）Ｒ４ａとＲ４ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、３−オキセタニルであり、Ｒ４ｃは、水素、Ｃ１−３アルキルであるか、又は（ｃ）（ｉ）Ｒ５とＲ４ａもしくは（ｉｉ）Ｒ３とＲ４ａのいずれかは、一緒になってＣＨ２−Ｏもしくは（ＣＨ２）２であり、それらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランもしくはインダンを形成し、Ｒ４ｂとＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキルであるか、又は（ｄ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、トリフルオロメチルもしくは２，２，２−トリフルオロエチルである。Ｒ５は、水素、フッ素であるか、又はＲ５とＲ４ａは一緒になってＣＨ２−Ｏであり、それらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランもしくはインダンを形成する。Ｒ６は、（ａ）ハロゲン、（ｂ）１個もしくは２個の隣り合っていない炭素原子は場合により酸素で置き換えられてもよいＣ１−６アルキル、（ｃ）Ｃ１−３ハロアルキル、（ｄ）Ｃ１−３アルコキシ、（ｅ）カルボキシル、又は（ｆ）１個もしくは２個の隣り合っていない炭素原子は場合により酸素で置き換えられてもよいＣ１−６ヒドロキシアルキル、又は（ｆ）シアノ−Ｃ１−３アルキルである。Ｒ９は、水素、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ９ａ又はＣＨ（Ｍｅ）ＯＲ９ａであり、ここでＲ９ａは、（ａ）ＣＯ（ＣＨ２）ｓＣＯ２Ｈ（ここで、ｓは１〜４である）、（ｂ）Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ９ｂＮＨＲ９ｃ（ここで、Ｒ９ｂは、水素、メチル、iso−プロピル、iso−ブチル、sec−ブチル、フェニルもしくは４−ヒドロキシ−フェニルであり、Ｒ９ｃは、水素もしくはＣ１−６アルコキシカルボニルであるか、又はＲ９ｂとＲ９ｃは、一緒になって、（ＣＨ２）３である）；（ｃ）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。ｍは、０〜３であり、ｎは、出現ごとに独立して、０〜２である。この実施態様は、さらに、本明細書中の化合物の薬学的に許容される塩を包含する。
【００６９】
本発明のさらに別の実施態様において、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、カルボキシ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシであり；Ｒ２は、（ａ）−［Ｃ（Ｒ８）２］ｐ−Ａｒ１、（ｂ）−［Ｃ（Ｒ８）２］ｐ−ＯＡｒ１、（ｃ）−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ、（ｄ）−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ４、（ｅ）−Ｃ１−６アルキル、（ｆ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｇ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（ｈ）ヒドロキシ、（ｉ）ハロゲン、（ｊ）水素、（ｋ）フェノキシ、（ｌ）−Ｏ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、（ｍ）−［Ｃ（Ｒ８）２］ｐ−ＮＲｅＲｆ、（ｎ）（Ｅ）−又は（Ｚ）−Ｒ１０Ｃ＝ＣＲ１０Ａｒ１、（ｏ）−Ｃ≡ＣＡｒ１（ここで、Ｒ８は、水素、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮＲｇＲｈ又はシアノであり、Ｒ１０は、出現ごとに独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、シアノ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル又はカルボキシアミドであり、ｐは、０又は１であり、ｒは、１である）からなる群から選択されるものであり；Ａｒ１は、（ａ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、（ｃ）Ｃ１−１０ヒドロキシアルキル（ここで、１個又は２個の炭素原子は、場合により酸素で置き換えられていてもよいが、その置き換えは、酸素−酸素結合を生成しないものとする）、（ｄ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、（ｅ）ハロゲン、（ｆ）シアノ、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、（ｈ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、（ｉ）Ｘ１（ＣＨ２）１−６ＣＯ２Ｈ、（ｊ）Ｃ１−３アシルアミノ−Ｃ１−６アルキル、（ｋ）（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、（ｌ）（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲｂ、（ｍ）Ｃ１−６ハロアルキル又は（ｎ）カルボキシルからなる群から選択される１個又は２個の置換基で独立して場合により置換されてもよい、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルであり；Ｒａ及びＲｂは、（ｉ）出現ごとに独立して、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、（ｃ）Ｃ１−６アシル、（ｄ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、（ｅ）Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、（ｆ）Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、（ｇ）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルスルホニル、（ｈ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニル、（ｉ）（ＣＨ２）１−３ＮＲｇＲｈ、（ｊ）ＳＯ２（ＣＨ２）１−６ＮＲｇＲｈ（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、上記で定義したとおりである）、（ｋ）Ｃ１−３アルキルスルファモイル、（ｌ）Ｃ１−３アルキルカルバモイルであるか、又は（ｉｉ）Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、（ａ）場合により置換されてもよい環状アミンもしくは（ｂ）２−オキソ−オキサゾリジンであり；Ｒｅ及びＲｆは、（ｉ）独立してなる場合、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ４−７シクロアルキル、（ｃ）Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル（ここで、該シクロアルキル部分は、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミドで場合により置換されてもよい）から選択されるものであるか、又は（ｉｉ）それらが結合している窒素と一緒になる場合、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミドで置換されている環状アミンであり；Ｘは、ＯＨ、ＮＲｃＲｄ又はＡｒ３であり；Ａｒ３は、（ａ）ハロゲン、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）アミノ、（ｄ）アミノ−Ｃ１−３アルキル、（ｅ）カルボキシアミド、（ｆ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミド、（ｇ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミド−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されてもよいフェニルであり；Ｒｃ及びＲｄは、（ｉ）出現ごとに独立して、（ａ）水素、（ｂ）Ａｒ２、（ｃ）Ａｒ２−Ｃ１−６アルキル、（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド又はＣ１−３ヒドロキシアルキルで場合により置換されてもよい）、（ｅ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｆ）ピリジニルＣ１−６アルキル（ｇ）ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ１−６アルキル（ここで、ヘテロシクリル基は、ピロリジン又はピペリジンであり、該ヘテロシクリル基は、Ｃ１−３アルキル又はオキソで場合により置換されてもよい）、（ｈ）Ｃ１−３アルキル−イミダゾール−４−イル又は（ｉ）（ＣＨ２）２−４ＮＲｇＲｈであるか；又は（ｉｉ）Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している窒素と一緒になって、ヒドロキシ−Ｃ１−３アルキルで場合により置換されてもよいピペリジニルであり；Ａｒ２は、（ａ）Ｃ１−３アルキル、（ｂ）Ｃ１−３ジアルキルアミノ、（ｃ）ＯＣＨ２ＣＯＮＲｇＲｈ、（ｄ）Ｃ１−３アルキルスルホニルアミド、（ｅ）Ｃ１−３アルキルスルホンアミド−Ｃ１−３アルキル、（ｆ）Ｃ１−３ヒドロキシアルキル及び（ｇ）ヒドロキシルからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されてもよいフェニルであり；Ａｒ４は、（ａ）アミノ、（ｂ）Ｃ１−３ハロアルキルアミノ、（ｃ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミド、（ｄ）ハロゲン、（ｅ）Ｃ１−３アルキル、（ｆ）Ｃ１−３アルコキシ、（ｇ）Ｃ１−６アシルアミノ、（ｈ）ヒドロキシ、（ｉ）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲｉＲｊ（ここで、Ｒｉ及びＲｊは、独立して、水素又はＣ１−３アルキルである）、（ｊ）−ＮＲｉ（ＣＨ２）ｎＯＲｊ（ここで、Ｒｉ及びＲｊは、独立して、水素又はＣ１−３アルキルである）、（ｋ）Ｃ１−３ハロアルキル、（ｌ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、（ｍ）Ｃ３−６シクロアルキルアミンからなる群から出現ごとに独立して選択される１個又は２個の置換基で各々場合により置換されてもよいフェニル、ピリジニル、又はピリダジニルであり；Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、もしくはハロゲンであり；Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、（ａ）独立してなる場合には、各々、（ｉ）Ｃ１−３アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−２アルコキシ、（ｉｉｉ）Ｃ１−２フルオロアルキル、（ｉｖ）Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、もしくは（ｖ）ヒドロキシルから独立して選択されるものであるか、又は（ｂ）一緒になる場合には、（ｉ）Ｒ４ａとＲ４ｂは、一緒になって、Ｃ２−４メチレンであり、Ｒ４ｃは、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノもしくはＣ１−２フルオロアルキルであるか、又は（ｉｉ）Ｒ４ａとＲ４ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、３−オキセタニルであり、Ｒ４ｃは、水素、Ｃ１−３アルキルであるか、又は（ｃ）（ｉ）Ｒ５とＲ４ａもしくは（ｉｉ）Ｒ３とＲ４ａのいずれかは、一緒になってＣＨ２−Ｏもしくは（ＣＨ２）２であり、それらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランもしくはインダンを形成し、Ｒ４ｂとＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキルであるか、又は（ｄ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピルであり；Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシであるか、又はＲ５とＲ４ａは一緒になってＣＨ２−Ｏであり、それらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランもしくはインダンを形成し；Ｒ６は、（ａ）ハロゲン、（ｂ）１個もしくは２個の隣り合っていない炭素原子は場合により酸素で置き換えられてもよいＣ１−６アルキル、（ｃ）Ｃ１−３ハロアルキル、（ｄ）Ｃ１−３アルコキシ、（ｅ）１個もしくは２個の隣り合っていない炭素原子は場合により酸素で置き換えられてもよいＸ１−Ｃ２−６アルキル、（ｆ）シアノ−Ｃ１−３アルキル、（ｇ）Ｘ１（ＣＨ２）１−６ＣＯ２Ｈ又は（ｈ）Ｘ１−（ＣＨ２）２−６ＮＲｇＲｈであり；Ｒ９は、水素又はＣＨ２ＯＲ９ａであり、ここでＲ９ａは、（ａ）ＣＯ（ＣＨ２）ｓＣＯ２Ｈ（ここで、ｓは２である）、（ｂ）Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ９ｂＮＨＲ９ｃ（ここで、Ｒ９ｂは、水素もしくはiso−プロピルであり、Ｒ９ｃは、水素であるか、又はＲ９ｂとＲ９ｃは、一緒になって、（ｃ）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；Ｘ１は結合であり；ＲｇとＲｈは、独立して、水素もしくはＣ１−６アルキルであるか、又はＲｇとＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換されてもよい環状アミンであり；Ｒ７は、出現ごとに独立して、水素又はＣ１−３アルキルであり；ｍは、０であり；ｎは、出現ごとに独立して、０、１又は２である、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００７０】
本発明の別の実施態様において、Ｒ２は、−［Ｃ（Ｒ８）２］ｐ−Ａｒ１であり、Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルであり；ｐは２であり；Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルコキシであり；Ｒ９は、水素であり；すべての他の置換基が前記で定義したとおりである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００７１】
本発明の別の実施態様において、Ｒ２は、−［Ｃ（Ｒ８）２］ｐ−Ａｒ１であり、Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルであり；ｐは２であり；Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルコキシであり；Ｒ８及びＲ９は、水素であり；すべての他の置換基が前記で定義したとおりである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００７２】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１は、水素又はヒドロキシであり；Ｒ２は、−［Ｃ（Ｒ８）２］ｐ−Ａｒ１であり、Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルであり；ｐは２であり；Ｒ３は、水素又はメトキシであり；Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり；Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は、水素であり；すべての他の置換基が前記で定義したとおりである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００７３】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１は、水素又はヒドロキシであり；Ｒ２は、−［Ｃ（Ｒ８）２］ｐ−Ａｒ１であり、Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルであり；ｐは２であり；Ｒ３は、水素又はメトキシであり；Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり；Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は、水素であり；すべての他の置換基が前記で定義したとおりである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００７４】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１は、水素又はヒドロキシであり；Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は、水素であり；Ｒ２は、−［Ｃ（Ｒ８）２］ｐ−Ａｒ１であり、Ａｒ１は、少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂで置換されているフェニル又はピリジニルであり；ｎは、０又は１であり；Ｒａは水素であり、Ｒｂは、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルスルホニル又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルスルホニルであり；ｐは２であり；Ｒ３は、水素又はメトキシであり；Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃのいずれかは、メチルであり；Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり；すべての他の置換基が前記で定義したとおりである、式Ｉに係る化合物が提供される。全ての曖昧さを避けるために、本明細書中の化合物に関して使用される「少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂで置換されている」という語句は、アリール又はヘテロアリール環がアミン（ｎ＝０）又はアミノアルキル基（ｎ＞０）で置換されていることを意味する。アリール又はヘテロアリール環上の他の置換されていない位置は、特許請求の範囲の他の基で場合により置換されてもよい。
【００７５】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１は、水素又はヒドロキシであり；Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は、水素であり；Ｒ２は、−［Ｃ（Ｒ８）２］ｐ−Ａｒ１であり、Ａｒ１は、場合により置換されてもよい４−メタンスルホニルアミノ−フェニル、５−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−２−イル又は２−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−５−イルであり；ｐは２であり；Ｒ３は、水素又はメトキシであり；Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃのいずれかは、メチルであり；Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり；すべての他の置換基が前記で定義したとおりである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００７６】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１は、水素又はヒドロキシであり；Ｒ２は、−［Ｃ（Ｒ８）２］ｐ−Ａｒ１であり、Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルであり；ｐは２であり；Ｒ３は、水素又はメトキシであり；Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり；Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は、水素であり；（ａ）Ｒ４ａ及びＲ４ｂはＣ１−３アルキルであり、Ｒ４ｃは、（ｉ）Ｃ１−２アルコキシ、（ｉｉ）Ｃ１−２フルオロアルキル、（ｉｉｉ）Ｃ１−３ヒドロキシアルキルもしくは（ｉｖ）ヒドロキシから選択されるものであるか、又は（ｂ）Ｒ４ａとＲ４ｂは、一緒になって、Ｃ２−４メチレンであり、Ｒ４ｃは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲン、シアノもしくはＣ１−２フルオロアルキルであるか、又は（ｃ）Ｒ４ａとＲ４ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、３−オキセタニルであり、Ｒ４ｃは、水素もしくはＣ１−３アルキルであるか、又は（ｃ）（ｉ）Ｒ５とＲ４ａもしくは（ｉｉ）Ｒ３とＲ４ａのいずれかは、一緒になってＣＨ２−Ｏもしくは（ＣＨ２）２であり、それらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランもしくはインダンであり、Ｒ４ｂとＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ８及びＲ９は、水素であり、すべての他の置換基が前記で定義したとおりである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００７７】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１は、水素又はヒドロキシであり；Ｒ２は、−［Ｃ（Ｒ８）２］ｐ−Ａｒ１であり、Ａｒ１は、少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂで置換されているフェニル又はピリジニルであり；ｎは、０又は１であり；Ｒａは水素であり、Ｒｂは、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルスルホニル又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルスルホニルであり；ｐは２であり；Ｒ３は、水素又はメトキシであり；Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり；Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は、水素であり；（ａ）Ｒ４ａ及びＲ４ｂはＣ１−３アルキルであり、Ｒ４ｃは、（ｉ）Ｃ１−２アルコキシ、（ｉｉ）Ｃ１−２フルオロアルキル、（ｉｉｉ）Ｃ１−３ヒドロキシアルキルもしくは（ｉｖ）ヒドロキシから選択されるものであるか、又は（ｂ）Ｒ４ａとＲ４ｂは、一緒になって、Ｃ２−４メチレンであり、Ｒ４ｃは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲン、シアノもしくはＣ１−２フルオロアルキルであるか、又は（ｃ）Ｒ４ａとＲ４ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、３−オキセタニルであり、Ｒ４ｃは、水素もしくはＣ１−３アルキルであるか、又は（ｃ）（ｉ）Ｒ５とＲ４ａもしくは（ｉｉ）Ｒ３とＲ４ａのいずれかは、一緒になってＣＨ２−Ｏもしくは（ＣＨ２）２であり、それらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランもしくはインダンであり、Ｒ４ｂとＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ８及びＲ９は、水素であり、すべての他の置換基が前記で定義したとおりである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００７８】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１は、水素又はヒドロキシであり；Ｒ２は、−［Ｃ（Ｒ８）２］ｐ−Ａｒ１であり、Ａｒ１は、場合により置換されてもよい４−メタンスルホニルアミノ−フェニル、５−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−２−イル又は２−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−５−イルであり；ｐは２であり；Ｒ３は、水素又はメトキシであり；Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり；Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は、水素であり；（ａ）Ｒ４ａ及びＲ４ｂはＣ１−３アルキルであり、Ｒ４ｃは、（ｉ）Ｃ１−２アルコキシ、（ｉｉ）Ｃ１−２フルオロアルキル、（ｉｉｉ）Ｃ１−３ヒドロキシアルキルもしくは（ｉｖ）ヒドロキシから選択されるものであるか、又は（ｂ）Ｒ４ａとＲ４ｂは、一緒になって、Ｃ２−４メチレンであり、Ｒ４ｃは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲン、シアノもしくはＣ１−２フルオロアルキルであるか、又は（ｃ）Ｒ４ａとＲ４ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、３−オキセタニルであり、Ｒ４ｃは、水素もしくはＣ１−３アルキルであるか、又は（ｃ）（ｉ）Ｒ５とＲ４ａもしくは（ｉｉ）Ｒ３とＲ４ａのいずれかは、一緒になってＣＨ２−Ｏもしくは（ＣＨ２）２であり、それらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランもしくはインダンであり、Ｒ４ｂとＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ８及びＲ９は、水素であり、すべての他の置換基が前記で定義したとおりである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００７９】
本発明の別の実施態様において、Ｒ２は、−［Ｃ（Ｒ８）２］ｐ−Ａｒ１であり、Ａｒ１は、少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂで置換されているナフチル又はキノリニルであり；ｎは、０又は１であり；Ｒａは水素であり、Ｒｂは、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルスルホニル又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルスルホニルであり；ｐは０であり；Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキルであり、すべての他の置換基が前記で定義したとおりである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００８０】
本発明の別の実施態様において、Ｒ２は、（Ｅ）Ｒ１０Ｃ＝ＣＲ１０Ａｒ１であり；Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルであり；ｐは２であり；Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルコキシであり；Ｒ９は、水素であり、すべての他の置換基が前記で定義したとおりである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００８１】
本発明の別の実施態様において、Ｒ２は、（Ｅ）Ｒ１０Ｃ＝ＣＲ１０Ａｒ１であり；Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルであり；Ｒ１０は、水素であり；Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルコキシであり；Ｒ９は、水素であり、すべての他の置換基が前記で定義したとおりである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００８２】
本発明の別の実施態様において、Ｒ２は、（Ｅ）Ｒ１０Ｃ＝ＣＲ１０Ａｒ１であり；Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルであり；Ｒ１０は、水素であり；Ｒ３は、水素又はメトキシであり；Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり；Ｒ１、Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は、水素であり、すべての他の置換基が前記で定義したとおりである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００８３】
本発明の別の実施態様において、Ｒ２は、（Ｅ）Ｒ１０Ｃ＝ＣＲ１０Ａｒ１であり；Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルであり；Ｒ１０は、水素であり；Ｒ３は、水素又はメトキシであり；Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、メチルであり；Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり；Ｒ１、Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は、水素であり、すべての他の置換基が前記で定義したとおりである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００８４】
本発明の別の実施態様において、Ｒ２は、（Ｅ）Ｒ１０Ｃ＝ＣＲ１０Ａｒ１であり；Ａｒ１は、少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂで置換されているフェニル又はピリジニルであり；ｎは、０又は１であり；Ｒａは水素であり、Ｒｂは、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルスルホニル又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルスルホニルであり；Ｒ３は、水素又はメトキシであり；Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃのいずれかは、メチルであり；Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり；Ｒ１、Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は、水素であり、すべての他の置換基が前記で定義したとおりである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００８５】
本発明の別の実施態様において、Ｒ２は、（Ｅ）Ｒ１０Ｃ＝ＣＲ１０Ａｒ１であり；Ａｒ１は、場合により置換されてもよい４−メタンスルホニルアミノ−フェニル、５−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−２−イル又は２−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−５−イルであり；Ｒ３は、水素又はメトキシであり；Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃのいずれかは、メチルであり；Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり；Ｒ１、Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は、水素であり、すべての他の置換基が前記で定義したとおりである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００８６】
本発明の別の実施態様において、Ｒ２は、（Ｅ）Ｒ１０Ｃ＝ＣＲ１０Ａｒ１であり；Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルであり；Ｒ１０は、水素であり；Ｒ３は、水素又はメトキシであり；（ａ）Ｒ４ａ及びＲ４ｂはＣ１−３アルキルであり、Ｒ４ｃは、（ｉ）Ｃ１−２アルコキシ、（ｉｉ）Ｃ１−２フルオロアルキル、（ｉｉｉ）Ｃ１−３ヒドロキシアルキルもしくは（ｉｖ）ヒドロキシから選択されるものであるか、又は（ｂ）Ｒ４ａとＲ４ｂは、一緒になって、Ｃ２−４メチレンであり、Ｒ４ｃは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲン、シアノもしくはＣ１−２フルオロアルキルであるか、又は（ｃ）Ｒ４ａとＲ４ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、３−オキセタニルであり、Ｒ４ｃは、水素もしくはＣ１−３アルキルであるか、又は（ｃ）（ｉ）Ｒ５とＲ４ａもしくは（ｉｉ）Ｒ３とＲ４ａは、一緒になってＣＨ２−Ｏもしくは（ＣＨ２）２であり、それらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランもしくはインダンであり、Ｒ４ｂとＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり；Ｒ１、Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は、水素であり、すべての他の置換基が前記で定義したとおりである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００８７】
本発明の別の実施態様において、Ｒ２は、（Ｅ）Ｒ１０Ｃ＝ＣＲ１０Ａｒ１であり；Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルであり；Ｒ１０は、水素であり；Ｒ３は、水素又はメトキシであり；Ｒ４ａとＲ４ｂは、一緒になって、Ｃ２−４メチレンであり、Ｒ４ｃは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲン、シアノ又はＣ１−２フルオロアルキルであり；Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり；Ｒ１、Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は、水素であり、すべての他の置換基が前記で定義したとおりである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００８８】
本発明のまた別の実施態様において、Ｒ２は、（Ｅ）Ｒ１０Ｃ＝ＣＲ１０Ａｒ１であり；Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルであり；Ｒ１０は、水素であり；Ｒ３は、水素又はメトキシであり；Ｒ４ａとＲ４ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、３−オキセタニルであり、Ｒ４ｃは、水素もしくはＣ１−３アルキルであり；Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり；Ｒ１、Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は、水素であり、すべての他の置換基が前記で定義したとおりである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００８９】
本発明のさらに別の実施態様において、Ｒ２は、（Ｅ）Ｒ１０Ｃ＝ＣＲ１０Ａｒ１であり；Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルであり；Ｒ１０は、水素であり；Ｒ３は、水素又はメトキシであり；（ｉ）Ｒ５とＲ４ａもしくは（ｉｉ）Ｒ３とＲ４ａのいずれかは、一緒になってＣＨ２−Ｏもしくは（ＣＨ２）２であり、それらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランもしくはインダンであり、Ｒ４ｂとＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり；Ｒ１、Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は、水素であり、すべての他の置換基が前記で定義したとおりである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００９０】
本発明の別の実施態様において、Ｒ２は、（Ｅ）Ｒ１０Ｃ＝ＣＲ１０Ａｒ１であり；Ａｒ１は、少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂで置換されているフェニル又はピリジニルであり；ｎは、０又は１であり；Ｒａは水素であり、Ｒｂは、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルスルホニル又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニルであり；Ｒ１０は、水素であり；Ｒ３は、水素又はメトキシであり；（ａ）Ｒ４ａ及びＲ４ｂはＣ１−３アルキルであり、Ｒ４ｃは、（ｉ）Ｃ１−２アルコキシ、（ｉｉ）Ｃ１−２フルオロアルキル、（ｉｉｉ）Ｃ１−３ヒドロキシアルキルもしくは（ｉｖ）ヒドロキシから選択されるものであるか、又は（ｂ）Ｒ４ａとＲ４ｂは、一緒になって、Ｃ２−４メチレンであり、Ｒ４ｃは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲン、シアノもしくはＣ１−２フルオロアルキルであるか、又は（ｃ）Ｒ４ａとＲ４ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、３−オキセタニルであり、Ｒ４ｃは、水素もしくはＣ１−３アルキルであるか、又は（ｃ）（ｉ）Ｒ５とＲ４ａもしくは（ｉｉ）Ｒ３とＲ４ａのいずれかは、一緒になってＣＨ２−Ｏもしくは（ＣＨ２）２であり、それらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロ−ベンゾフランもしくはインダンであり、Ｒ４ｂとＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり；Ｒ１、Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は、水素であり、すべての他の置換基が前記で定義したとおりである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００９１】
本発明の別の実施態様において、Ｒ２は、（Ｅ）Ｒ１０Ｃ＝ＣＲ１０Ａｒ１であり；Ａｒ１は、場合により置換されてもよい４−メタンスルホニルアミノ−フェニル、５−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−２−イル又は２−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−５−イルであり；Ｒ１０は、水素であり；Ｒ３は、水素又はメトキシであり；（ａ）Ｒ４ａ及びＲ４ｂはＣ１−３アルキルであり、Ｒ４ｃは、（ｉ）Ｃ１−２アルコキシ、（ｉｉ）Ｃ１−２フルオロアルキル、（ｉｉｉ）Ｃ１−３ヒドロキシアルキルもしくは（ｉｖ）ヒドロキシから選択されるものであるか、又は（ｂ）Ｒ４ａとＲ４ｂは、一緒になって、Ｃ２−４メチレンであり、Ｒ４ｃは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲン、シアノもしくはＣ１−２フルオロアルキルであるか、又は（ｃ）Ｒ４ａとＲ４ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、３−オキセタニルであり、Ｒ４ｃは、水素もしくはＣ１−３アルキルであるか、又は（ｃ）（ｉ）Ｒ５とＲ４ａもしくは（ｉｉ）Ｒ３とＲ４ａのいずれかは、一緒になってＣＨ２−Ｏもしくは（ＣＨ２）２であり、それらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランもしくはインダンであり、Ｒ４ｂとＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり；Ｒ１、Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は、水素であり、すべての他の置換基が前記で定義したとおりである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００９２】
本発明の別の実施態様において、Ｒ２は、（Ｅ）Ｒ１０Ｃ＝ＣＲ１０Ａｒ１であり；Ａｒ１は、場合により置換されてもよい４−メタンスルホニルアミノ−フェニル、５−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−２−イル又は２−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−５−イルであり；Ｒ１０は、水素であり；Ｒ３は、水素又はメトキシであり；（ｉ）Ｒ５とＲ４ａもしくは（ｉｉ）Ｒ３とＲ４ａのいずれかは、一緒になってＣＨ２−Ｏもしくは（ＣＨ２）２であり、それらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランもしくはインダンであり、Ｒ４ｂとＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり；Ｒ１、Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は、水素であり、すべての他の置換基が前記で定義したとおりである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００９３】
本発明の別の実施態様において、Ｒ２は、（Ｅ）Ｒ１０Ｃ＝ＣＲ１０Ａｒ１であり；Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルであり；ｐは、２であり；Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルコキシであり；Ｒ９が、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ９ａであり、ここでＲ９ａは、（ＣＨ２）ｓＣＯ２Ｈ（ここで、ｓは１〜４である）、Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ９ｂＮＨＲ９ｃ（ここで、Ｒ９ｂは、水素、メチル、iso−プロピル、iso−ブチル、sec−ブチル、フェニル又は４−ヒドロキシ−フェニルであり、Ｒ９ｃは、水素又はＣ１−６アルコキシカルボニルである）であり、すべての他の置換基が前記で定義したとおりである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００９４】
本発明の別の実施態様において、Ｒ２は、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ４であり、すべての他の置換基が前記で定義したとおりである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００９５】
本発明の別の実施態様において、Ｒ２は、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ４であり、Ｒ１とＲ５が水素であり、Ｒ３がＣ１−６アルコキシであり、すべての他の置換基が前記で定義したとおりである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００９６】
本発明の別の実施態様において、Ｒ２は、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ４であり、Ａｒ４が、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ及び（ＣＨ２）ｎＣＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニルであり、ｎが０、１又は２であり、Ｒａは、水素又はＣ１−３アルキルであり、Ｒｂは、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルスルホニル又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニルであり；Ｒ１及びＲ５が水素であり；Ｒ３がＣ１−６アルコキシであり、すべての他の置換基が前記で定義したとおりである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００９７】
本発明の別の実施態様において、Ｒ２は、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ４であり、Ａｒ４が、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ及び（ＣＨ２）ｎＣＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニルであり、ｎが０、１又は２であり、Ｒａは、水素又はＣ１−３アルキルであり、Ｒｂは、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルスルホニル又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニルであり；Ｒ１及びＲ５は水素であり；Ｒ３はＣ１−６アルコキシであり、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、メチルであり、すべての他の置換基が前記で定義したとおりである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００９８】
本発明の別の実施態様において、Ｒ２は、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ４であり、Ａｒ４が、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ及び（ＣＨ２）ｎＣＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニルであり、ｎが０、１又は２であり、Ｒａは、水素又はＣ１−３アルキルであり、Ｒｂは、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルスルホニル又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニルであり；Ｒ１及びＲ５は水素であり；Ｒ３はＣ１−６アルコキシであり、（ａ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは、Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ４ｃは、（ｉ）Ｃ１−２アルコキシ、（ｉｉ）Ｃ１−２フルオロアルキル、（ｉｉｉ）Ｃ１−３ヒドロキシアルキルもしくは（ｉｖ）ヒドロキシから選択されるものであるか、又は（ｂ）Ｒ４ａとＲ４ｂは、一緒になって、Ｃ２−４メチレンであり、Ｒ４ｃは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲン、シアノもしくはＣ１−２フルオロアルキルであるか、又は（ｃ）Ｒ４ａとＲ４ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、３−オキセタニルであり、Ｒ４ｃは、水素又はＣ１−３アルキルであるか、又は（ｃ）（ｉ）Ｒ５とＲ４ａもしくは（ｉｉ）Ｒ３とＲ４ａのいずれかは、一緒になってＣＨ２−Ｏもしくは（ＣＨ２）２であり、それらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランもしくはインダンを形成し、Ｒ４ｂとＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキルであり、すべての他の置換基が前記で定義したとおりである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００９９】
本発明の別の実施態様において、Ｒ２は、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ４であり、Ａｒ４が、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ及び（ＣＨ２）ｎＣＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニルであり、ｎが０、１又は２であり、Ｒａは、水素又はＣ１−３アルキルであり、Ｒｂは、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルスルホニル又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニルであり；Ｒ１及びＲ５は水素であり；Ｒ３はＣ１−６アルコキシであり；Ｒ４ａとＲ４ｂが、一緒になって、Ｃ２−４メチレンであり、Ｒ４ｃは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲン、シアノ又はＣ１−２フルオロアルキルであり、すべての他の置換基が前記で定義したとおりである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【０１００】
本発明のまた別の実施態様において、Ｒ２は、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ４であり、Ａｒ４が、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ及び（ＣＨ２）ｎＣＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニルであり、ｎが０、１又は２であり、Ｒａは、水素又はＣ１−３アルキルであり、Ｒｂは、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルスルホニル又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニルであり；Ｒ１及びＲ５は水素であり；Ｒ３はＣ１−６アルコキシであり、Ｒ４ａとＲ４ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、３−オキセタニルであり、Ｒ４ｃは、水素又はＣ１−３アルキルであり、すべての他の置換基が前記で定義したとおりである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【０１０１】
本発明のさらに別の実施態様において、Ｒ２は、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ４であり、Ａｒ４が、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ及び（ＣＨ２）ｎＣＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニルであり、ｎが０、１又は２であり、Ｒａは、水素又はＣ１−３アルキルであり、Ｒｂは、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルスルホニル又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニルであり；Ｒ１及びＲ５は水素であり；Ｒ３はＣ１−６アルコキシであり、（ｉ）Ｒ５とＲ４ａもしくは（ｉｉ）Ｒ３とＲ４ａのいずれかは、一緒になってＣＨ２−Ｏもしくは（ＣＨ２）２であり、それらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランもしくはインダンを形成し、Ｒ４ｂとＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキルであり、すべての他の置換基が前記で定義したとおりである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【０１０２】
本発明の別の実施態様において、Ｒ２は、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ４であり、Ａｒ４が、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ及び（ＣＨ２）ｎＣＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜３個の基で置換されているピリジニルであり、ｎが０、１又は２であり、Ｒａは、水素又はＣ１−３アルキルであり、Ｒｂは、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルスルホニル又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニルであり；Ｒ１及びＲ５は水素であり；Ｒ３はＣ１−６アルコキシであり、すべての他の置換基が前記で定義したとおりである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【０１０３】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１及びＲ５は水素であり、Ｒ３はＣ１−６アルコキシであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘであり、ｍは０であり、ＸはＮＲｃＲｄであり、Ｒｃは水素であり、ＲｄはＡｒ２であり、該Ａｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されているフェニルであり、ここで、ｎは、１又は２であり、Ｒａは、水素又はＣ１−３アルキルであり、Ｒｂは、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルスルホニル又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニルであり、すべての他の置換基が前記で定義したとおりである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【０１０４】
本発明の別の実施態様において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘであり、ｍは０であり、ＸはＮＲｃＲｄであり、Ｒｃは水素であり、ＲｄはＡｒ２であり、該Ａｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されているフェニルであり、ここで、ｎは、１又は２であり、Ｒａは、水素又はＣ１−３アルキルであり、Ｒｂは、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アシル、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルスルホニル又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニルであり、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、メチルであり、すべての他の置換基が前記で定義したとおりである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【０１０５】
本発明の別の実施態様において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘであり、ｍは０であり、ＸはＮＲｃＲｄであり、Ｒｃは水素であり、ＲｄはＡｒ２であり、該Ａｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されているフェニルであり、ここで、ｎは、１又は２であり、Ｒａは、水素又はＣ１−３アルキルであり、Ｒｂは、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アシル、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルスルホニル又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニルであり、（ａ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは、Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ４ｃは、（ｉ）Ｃ１−２アルコキシ、（ｉｉ）Ｃ１−２フルオロアルキル、（ｉｉｉ）Ｃ１−３ヒドロキシアルキルもしくは（ｉｖ）ヒドロキシから選択されるものであるか、又は（ｂ）Ｒ４ａとＲ４ｂは、一緒になって、Ｃ２−４メチレンであり、Ｒ４ｃは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲン、シアノもしくはＣ１−２フルオロアルキルであるか、又は（ｃ）Ｒ４ａとＲ４ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、３−オキセタニルであり、Ｒ４ｃは、水素又はＣ１−３アルキルであるか、又は（ｃ）（ｉ）Ｒ５とＲ４ａもしくは（ｉｉ）Ｒ３とＲ４ａのいずれかは、一緒になってＣＨ２−Ｏもしくは（ＣＨ２）２であり、それらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランもしくはインダンを形成し、Ｒ４ｂとＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキルであり、すべての他の置換基が前記で定義したとおりである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【０１０６】
本発明の別の実施態様において、Ｒ２は、−［Ｃ（Ｒ８）２］ｐ−ＮＲｅＲｆであり、すべての他の置換基が前記で定義したとおりである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【０１０７】
本発明の別の実施態様において、Ｒ２は、−［Ｃ（Ｒ８）２］ｐ−ＮＲｅＲｆであり、Ｒ８は水素であり、ｐは１又は２であり、すべての他の置換基が前記で定義したとおりである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【０１０８】
本発明の別の実施態様において、Ｒ２は、−［Ｃ（Ｒ８）２］ｐ−ＮＲｅＲｆであり、Ｒ８は水素であり、ｐは１又は２であり、Ｒｅ及びＲｆは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミド、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はハロゲンから選択される１〜３個の基で独立して場合により置換されてもよいピロリジン、ピペリジン又はアゼピニル環であり、すべての他の置換基が前記で定義したとおりである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【０１０９】
本発明の別の実施態様において、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃは、それらが結合している炭素と一緒になって、トリフルオロメチル又は２，２，２−トリフルオロエチルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｍ、ｎ及びｐは、前記で定義したとおりである、式Ｉに係る化合物が提供される。該化合物は、本明細書に記載の方法を利用して、２，６−ジブロモ−４−トリフルオロメチル−アニリン（ＣＡＳＲＮ７２６７８−１９−４）又は４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アニリン（ＣＡＳＲＮ１３１３９５−１７−０）から調製することができる。
【０１１０】
本発明の別の実施態様において、表１におけるＩ−１〜Ｉ−２９３又はＩＩ−１〜ＩＩ−９から選択される、式Ｉに係る化合物が提供される。
【０１１１】
本発明の別の実施態様において、表１におけるＩ−１２６、Ｉ−１３７〜Ｉ−１７５、Ｉ−１８０〜Ｉ−１８４、Ｉ−１８６〜Ｉ−１８８、Ｉ−２００〜Ｉ−２１１、Ｉ−２１３、Ｉ−２１９〜Ｉ−２４６、Ｉ−２４８〜１〜２５０、Ｉ−２６１〜Ｉ−２７５、Ｉ−２８８〜Ｉ−２９２、ＩＩ−１〜ＩＩ−３及びＩＩ−５〜ＩＩ−８から選択される、式Ｉに係る化合物が提供される。
【０１１２】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｍ、ｎ及びｐは、前記で定義したとおりである式Ｉに係る化合物の使用又はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ウイルスにより引き起こされる疾患の処置用の抗ウイルス剤としての使用が提供される。
【０１１３】
本発明の別の実施態様において、少なくとも１種の免疫システム調節剤及び／又はＨＣＶの複製を阻害する少なくとも１種の抗ウイルス剤と組み合わせた、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｍ、ｎ及びｐが前記で定義したとおりである式Ｉに係る化合物の、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ウイルスにより引き起こされる疾患の処置用の抗ウイルス剤としての使用が提供される。
【０１１４】
本発明の別の実施態様において、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子又はコロニー刺激因子からなる群から選択される少なくとも１種の免疫システム調節剤と組み合わせた、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｍ、ｎ及びｐが前記で定義したとおりである式Ｉに係る化合物の、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ウイルスにより引き起こされる疾患の処置用の抗ウイルス剤としての使用が提供される。
【０１１５】
本発明の別の実施態様において、インターフェロン又は化学的に誘導体化されたインターフェロンからなる群から選択される少なくとも１種の免疫システム調節剤と組み合わせた、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｍ、ｎ及びｐが先に定義した通りである式Ｉに係る化合物の、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ウイルスにより引き起こされる疾患の処置用の抗ウイルス剤としての使用が提供される。
【０１１６】
本発明の別の実施態様において、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、他のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプライマーゼ阻害剤及びＨＣＶ融合阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種の抗ウイルス剤と組み合わせた、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｍ、ｎ及びｐが前記で定義したとおりである式Ｉに係る化合物の、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ウイルスにより引き起こされる疾患の処置用の抗ウイルス剤としての使用が提供される。
【０１１７】
本発明の別の実施態様において、細胞を処置することを含む、細胞中でのＨＣＶウイルスの複製を阻害するための、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｍ、ｎ及びｐは前記で定義したとおりである式Ｉに係る化合物の使用が提供される。
【０１１８】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｍ、ｎ及びｐは前記で定義したとおりである式Ｉに係る化合物の治療有効量を、それを必要としている患者に投与することを含む、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ウイルスにより引き起こされる疾患の処置方法が提供される。
【０１１９】
本発明の別の実施態様において、少なくとも１種の免疫システム調節剤及び／又はＨＣＶの複製を阻害する少なくとも１種の抗ウイルス剤と共に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ及びｐは前記で定義したとおりである式Ｉに係る化合物の治療有効量をそれを必要としている患者に共投与することを含む、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ウイルスにより引き起こされる疾患の処置方法が提供される。
【０１２０】
本発明の別の実施態様において、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子又はコロニー刺激因子からなる群から選択される少なくとも１種の免疫システム調節剤と共に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ及びｐは前記で定義したとおりである式Ｉに係る化合物の治療有効量をそれを必要としている患者に共投与することを含む、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ウイルスにより引き起こされる疾患の処置方法が提供される。
【０１２１】
本発明の別の実施態様において、インターフェロン又は化学的に誘導体化されたインターフェロンからなる群から選択される少なくとも１種の免疫システム調節剤と共に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ及びｐは前記で定義したとおりである式Ｉに係る化合物の治療有効量をそれを必要としている患者に共投与することを含む、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ウイルスにより引き起こされる疾患の処置方法が提供される。
【０１２２】
本発明の別の実施態様において、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、他のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプライマーゼ阻害剤及びＨＣＶ融合阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種の抗ウイルス剤と共に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ及びｐは前記で定義したとおりである式Ｉに係る化合物の治療有効量をそれを必要としている患者に共投与することを含む、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ウイルスにより引き起こされる疾患の処置方法が提供される。
【０１２３】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ及びｐは前記で定義したとおりである式Ｉに係る化合物を送達する、細胞中でのＨＣＶウイルスの複製の阻害方法が提供される。
【０１２４】
本発明の別の実施態様において、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と混合された、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ及びｐは前記で定義したとおりである式Ｉに係る医薬組成物が提供される。
【０１２５】
本明細書中で使用される、用語「アルキル」は、さらに限定されることなく１〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の１価の飽和炭化水素残基を意味する。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を意味する。「Ｃ1ー10アルキル」は、１〜１０個の炭素からなるアルキルを指す。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２６】
用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」、又は「ヒドロキシアルキル」中のように、別の用語の後の接尾語として使用されるとき、これは、他の具体的に名付けられた基から選択される１〜２個の置換基で置換されている、上記で定義したアルキル基を指すものである。すなわち、例えば、「フェニルアルキル」は、このフェニルアルキル部分の結合点がアルキレン基上にあるという理解の下で、基Ｒ’Ｒ”−（ここで、Ｒ’は、フェニル基であり、そしてＲ”は、本明細書で定義したアルキレン基である）を意味する。アリールアルキル基の例として、ベンジル、フェニルエチル、３-フェニルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。用語「アリールアルキル」又は「アラルキル」は、Ｒ’がアリール基であること以外は同様に解釈される。用語「（ヘタ）アリールアルキル」又は「（ヘタ）アラルキル」は、Ｒ’がアリール又はヘテロアリール基であること以外は同様に解釈される。用語「ピリジルＣ１−６アルキル」は、Ｒ’がピリジニル基であり、Ｒ”がアルキレンである基をいう。
【０１２７】
本明細書中で使用される、用語「アルキレン」は、特に断りない限り、１〜１０個の炭素原子の二価の飽和直鎖炭化水素基（例えば、（ＣＨ２）ｎ）、又は２〜１０個の炭素原子の分岐飽和二価炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を意味する。「Ｃ０−４アルキレン」は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の二価の炭化水素基を指し、Ｃ０の場合は、アルキレン基が省かれる。「（ＣＨ２）０−４」は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖の二価炭化水素基をいい、Ｃ０の場合は、アルキレン基が省かれる。メチレンの場合を除いて、アルキレン基の空の結合価は、同じ原子に結合しない。アルキレン基の例として、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２８】
本明細書中で使用される、用語「アリール」は、フェニル又はナフチル基を意味し、これは、特記しない限り、ヒドロキシ、チオ、シアノ、アルキル、アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル及びジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから独立に選択される１個以上の、好ましくは１又は３個の置換基で場合により置換され得る。あるいは、アリール環の２個の隣接する原子は、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基で置換されていてもよい。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラキノリル、テトラヒドロナフチル、３，４−メチレンジオキシフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル等が挙げられるが、これらに限定されない。任意の部分に関連する、用語「少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂで置換されている」は、その部分が（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂで置換されているが、（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂでの置換後に、その部分にフリーの部位が存在する場合には、さらなる置換がまた許容されることを示している。
【０１２９】
本明細書中で使用される、用語「Ｃ２−６（アルケニレン）」は、少なくとも一対の隣り合う炭素が二重結合で結ばれている、本明細書中で定義されているような直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルキレン基を指す。したがって、例えば、エテニレンは−ＣＨ＝ＣＨ−を指し、プロペニレンは、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＭｅ＝ＣＨ−を指す。
【０１３０】
本明細書中で使用される、用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有する飽和炭素環、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを意味する。本明細書中で使用される、「Ｃ3-7シクロアルキル」は、炭素環中で３〜７個の炭素からなるシクロアルキルを指す。
【０１３１】
本明細書中で使用される、用語「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキルアルキル部分の結合点がアルキレン基上にあるとの理解で、Ｒ’が本明細書中で定義されたシクロアルキル基であり、Ｒ”が本明細書中で定義されたアルキレン基である、基Ｒ’Ｒ”−を指す。シクロアルキルアルキル基の例として、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、本明細書中で定義されたように、Ｒ’がＣ３−７シクロアルキルであり、Ｒ”がＣ１−３アルキレンである、基Ｒ’Ｒ”を指す。
【０１３２】
本明細書中で使用される、用語「ハロアルキル」は、１、２、３個又はそれ以上の水素原子がハロゲンに置き換えられている、上記で定義した非分岐又は分岐鎖アルキル基を意味する。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル、又は２，２，２−トリフルオロエチルである。
【０１３３】
本明細書中で使用される、用語「アルコキシ」は、アルキルが上記で定義した、−Ｏ−アルキル基を意味し、例えば、異性体を含んで、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシである。本明細書中で使用される、「低級アルコキシ」は、先に定義した「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を意味する。本明細書中で使用される、「Ｃ１−１０アルコキシ」は、アルキルがＣ１−１０である−Ｏ−アルキルを指す。
【０１３４】
本明細書中で使用される、用語「アルコキシカルボニル」又は「アリールオキシカルボニル」は、Ｒがそれぞれアルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールは、本明細書中で定義されたとおりである、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲの基を意味する。例えば、Ｃ１アルコキシカルボニルは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅを指す。
【０１３５】
本明細書中で使用される、用語「ハロアルコキシ」は、Ｒが本明細書中で定義されたハロアルキルである、基−ＯＲを指す。本明細書中で使用される、用語「ハロアルキルチオ」は、Ｒが本明細書中で定義されたハロアルキルである、基−ＳＲを指す。
【０１３６】
本明細書中で使用される、用語「ヒドロキシアルキル」及び「アルコキシアルキル」は、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子がそれぞれヒドロキシ又はアルコキシ基で置き換えられている、本明細書中で定義されたとおりであるアルキル基を意味する。Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル部分は、１〜３個の水素原子がＣ１−３アルコキシで置き換えられ、アルコキシの結合点が酸素原子である、Ｃ１−６アルキル置換基を指す。
【０１３７】
本明細書中で使用される、用語「Ｃ１−６フルオロアルキル」は、１、２、３個以上の水素原子がフッ素で置換されている、上記で定義した非分岐又は分岐鎖アルキル基を意味する。
【０１３８】
本明細書中で使用される、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
【０１３９】
本明細書中で使用される、用語「アシル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基（ここで、Ｒは、水素又は本明細書中で定義されたとおりの低級アルキルである）を意味する。本明細書中で使用される、用語「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基（ここで、Ｒは、本明細書中で定義されたとおりのアルキルである）を意味する。用語「Ｃ１−６アシル」は、炭素原子１〜６個を含む基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを示す。Ｃ１アシル基は、Ｒ＝Ｈであるホルミル基であり、Ｃ６アシル基は、アルキル鎖が分岐していない場合、ヘキサノリルを指す。本明細書中で使用される、用語「アリールカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基（ここで、Ｒは、アリール基である）を、本明細書中で使用される用語「ベンゾイル」は、Ｒがフェニルである「アリールカルボニル」基を意味する。
【０１４０】
本明細書中で使用される、用語「アミノ」、「アルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」は、それぞれ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、及び−ＮＲ２を指し、Ｒは、前記で定義したアルキルである。ジアルキル部分における窒素に結合したアルキル基２個は、同一又は異なっていてもよい。本明細書中で使用される用語「アミノアルキル」、「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」は、それぞれＮＨ２（アルキレン）−、ＲＨＮ（アルキレン）−、及びＲ２Ｎ（アルキレン）−（式中、Ｒは、アルキルであり、アルキレンとアルキルの双方は本明細書中で定義されたとおりである）を指す。本明細書中で使用される「Ｃ１−１０アルキルアミノ」は、アルキルがＣ１−１０である、アミノアルキルを指す。本明細書中で使用される「Ｃ１−１０アルキルアミノ−Ｃ２−６アルキル」は、アルキルがＣ１−１０であり、アルキレンが（ＣＨ２）２−６である、Ｃ１−１０アルキルアミノ（アルキレン）２−６を指す。アルキレン基が３個以上の炭素原子を含有する場合、アルキレンは、直鎖、例えば−（ＣＨ２）４−又は分岐、例えば−（ＣＭｅ２ＣＨ２）−でありうる。本明細書中で使用される用語「フェニルアミノ」は、−ＮＨＰｈ（式中、Ｐｈは、場合により置換されてもよいフェニル基を表す）を指す。
【０１４１】
本明細書中で使用される、用語「Ｃ１−３アシルアミノ−Ｃ１−３アルキル」は、Ｒが水素、メチル又はエチルである、−（ＣＨ２）１−３ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒを指す。
【０１４２】
本明細書中で使用される、用語「アルキルスルホニル」又は「アリールスルホニル」は、Ｒがそれぞれアルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールが本明細書中で定義されたとおりである、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒの基を意味する。本明細書中で使用される、用語Ｃ１−３アルキルスルホニルアミドは、Ｒが本明細書中で定義されたとおりのＣ１−３アルキルである、基ＲＳＯ２ＮＨ−を指す。
【０１４３】
本明細書中で使用される、用語「スルファモイル」は、基−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２である。本明細書中で使用される、用語「Ｎ−アルキルスルファモイル」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファモイル」は、それぞれ、Ｒ’及びＲ”が水素及び低級アルキルであり、Ｒ’及びＲ”が独立して、低級アルキルである、基−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”を指す。Ｎ−アルキルスルファモイル置換基の例として、メチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファモイル置換基の例として、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピル−メチルアミノスルホニルが挙げられるが、これらに限定されない。接頭語Ｎ−アルキル又はＮ，Ｎ−ジアルキルは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又は他の基で置き換えることができ、アミンがアルキル以外の基で置換されている場合を示す。用語「スルファミド」は、基ＮＨ２ＳＯ２ＮＨ２を指す。スルファミドは、非等価の窒素原子のいずれか上で置換されていることができ、Ｎ又はＮ’置換スルファミドとして識別される。基−ＮＨＳＯ２ＮＨ２は、本明細書中で「スルファモイルアミノ」基と称される。特別に、−ＮＨＳＯ２Ｎ’Ｒ２を識別する必要がある場合、コア構造に結合していない窒素原子は、Ｎ’と表される。したがって、Ｎ’−メチルスルファモイルアミノは、−ＮＨＳＯ２ＮＨＭｅを指し、Ｎ−メチルスルファモイルアミノは、−ＮＭｅＳＯ２ＮＨ２を指し、Ｎ，Ｎ’−ジメチルスルファモイルアミノは、−ＮＭｅＳＯ２ＮＨＭｅを指す。表示がないと、どちらの窒素も置換されことができる。
【０１４４】
用語「アルキルスルホンアミド」は、基−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−アルキルを指す。用語アルキルは、アリール又はヘテロアリールのような他の化学的に関連する基で置き換えることができ、例えば、フェニルスルホニルアミド −ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｐｈを指す。したがって、「Ｃ１−６アルキルスルホンアミド」は−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、「Ｎ−アルキルアルキルスルホンアミド」は、Ｒが低級アルキル基である、基−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）２−アルキルを表す。
【０１４５】
用語「Ｃ１−６アルキルスルホンアミド−Ｃ１−３アルキル−」は、Ｒが（ＣＨ２）１−３を表す、基−ＮＲＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルを指す。用語アルキルは、アリール又はヘテロアリールのような他の化学的に関連する基で置き換えることができ、例えば、フェニルスルホンアミド −ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｐｈである。「Ｎ−アルキルアルキルスルホンアミド」は、Ｒが低級アルキル基である、基−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）２−アルキルを指す。
【０１４６】
本明細書中で使用される、用語「アリールスルフィン酸」は、式Ａｒ−Ｓ（Ｏ）ＯＨを有する化合物を指す。
【０１４７】
本明細書中で使用される、用語「カルバモイル」は、基−ＣＯＮＨ２を意味する。接頭語「Ｎ−アルキルカルバモイル」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル」は、それぞれ、基ＣＯＮＨＲ'又はＣＯＮＲ'Ｒ”（式中、Ｒ'及びＲ”基は、独立して本明細書中で定義したアルキルである）を意味する。接頭語「Ｎ−アリールカルバモイル」は、Ｒ'が本明細書中で定義したアリール基である、基ＣＯＮＨＲ'を表す。
【０１４８】
本明細書中で使用される、用語「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環」は、他に断りがなければ、環あたりの原子が３〜８個である環１個以上、好ましくは１〜２個からなり、環ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）０−２から選択される）を１個以上組み込まれている一価飽和環式基を表し、これは、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される置換基１個以上、好ましくは１個又は２個で独立して場合により置換されてもよい。ヘテロ環基の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル及びイミダゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４９】
用語「アゼチジン」、「ピロリジン」、「ピペリジン」及び「アゼピン」は、それぞれ１個の炭素原子が窒素原子で置き換えられている、４、５、６又は７員のシクロアルカンを指す。
【０１５０】
用語「環状アミン」は、炭素原子の少なくとも１個が、Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられておりかつＮ−原子が、フェニル環に結合している、上記で定義された３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジ−オキソ−チオモルホリン、ピロリジン、ピラゾリン、イミダゾリジン、アゼチジンを意味し、ここで、環炭素原子は、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、低級アルキル、低級アルコキシ、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミド、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシからなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されてもよく、又は炭素上の２−水素原子は、両方がオキソ（＝Ｏ）で置き換えられている。環状アミンがピペラジンである場合、１個の窒素原子は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで場合により置換されてもよい。
【０１５１】
用語「ピリジル−Ｃ１−６アルキル」は、以下の式：
【０１５２】
【化３】
2011528686.tif 000008
【０１５３】
を有する置換基を指す。
【０１５４】
本発明の化合物及びそれらの異性体型ならびにその薬学的に許容される塩は、また、お互いに又は他の生物学的に活性な薬剤、例えば、非限定的に、インターフェロン、ペギレート化インターフェロン、リバビリン、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、低分子干渉ＲＮＡ化合物、アンチセンス化合物、ヌクレオチド類縁体、ヌクレオシド類縁体、免疫グロブリン、免疫調節剤、肝臓保護剤、抗炎症剤、抗生物質、抗ウイルス剤及び抗感染性化合物からなる群と組み合わせて使用される場合、ウイルス感染、特に、Ｃ型肝炎感染及び生きている宿主における疾患の治療及び予防に有用である。このような併用療法は、また、他の医薬又はポテンシエーター、例えば、リバビリン及び関連化合物、アマンタジン及び関連化合物、種々のインターフェロン、例えばインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ等、ならびにペギレート化インターフェロンのようなインターフェロンの変形形態と同時に又は順次組み合わせて、本発明の化合物を提供することを含みうる。さらに、リバビリンとインターフェロンの組み合わせを、本発明の化合物の少なくとも一つとの追加の併用療法として投与しうる。
【０１５５】
一つの実施態様において、式Ｉに係る本発明の化合物は、他の活性な治療成分又は薬剤と組み合わせて、ＨＣＶウイルス感染症の患者を処置するために使用される。本発明によれば、本発明の化合物と組み合わせて使用される活性な治療成分は、本発明の化合物と組み合わせて使用するときに、治療効果を有する任意の薬剤であることができる。例えば、本発明の化合物と組み合わせて使用される活性薬剤は、インターフェロン、リバビリン類縁体、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、及びＨＣＶを処置するための他の薬物又はそれらの混合物であることができる。
【０１５６】
ヌクレオシドＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤の例として、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＩＤＸ１８４及びＩＤＸ１０２（Idenix）ＢＩＬＢ１９４１が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５７】
非ヌクレオシドＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤の例として、ＨＣＶ−７９６（ViroPharma and Wyeth）、ＭＫ−０６０８、ＭＫ−３２８１（Merck）、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８（Ｒ４０４８）、ＶＣＨ−７５９、ＧＳＫ６２５４３３及びＧＳＫ６２５４３３（Glaxo）、ＰＦ−８６８５５４（Pfizer）、ＧＳ−９１９０（Gilead）、Ａ−８３７０９３及びＡ８４８８３７（Abbot Laboratories）、ＡＮＡ５９８（Anadys Pharmaceuticals）；ＧＬ１００５９７（ＧＮＬＢ／ＮＶＳ）、ＶＢＹ７０８（ViroBay）、ベンゾイミダゾール誘導体（H. Hashimoto ら、 WO01/47833, H. Hashimoto ら、 WO03/000254, P. L. Beaulieu ら、 WO03/020240 A2; P. L. Beaulieu ら、 US6,448,281 B1; P. L. Beaulieu ら、 WO03/007945 A1）、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体（D. Dhanak ら、 WO01/85172 A1, 5/10/2001出願; D. Chai ら、 WO2002098424, 6/7/2002出願, D. Dhanak ら、 WO03/037262 A2, 10/28/2002出願; K. J. Duffy ら、 WO03/099801 A1, 5/23/2003出願, M. G. Darcy ら、 WO2003059356, 10/28/2002出願; D. Chai ら、 WO2004052312, 6/24/2004出願, D. Chai ら、 WO2004052313, 12/13/2003出願; D. M. Fitch ら、WO2004058150, 12/11/2003出願; D. K. Hutchinson ら、 WO2005019191, 8/19/2004出願; J. K. Pratt ら、 WO2004/041818 A1, 10/31/2003出願）、１，１−ジオキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル誘導体（J. F. Blake ら、 米国特許公報US20060252785）及び１，１−ジオキソ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル化合物（J. F. Blake ら、 米国特許公報2006040927）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５８】
ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の例として、ＳＣＨ−５０３０３４（Scheing、ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０(telaprevir, Vertex)、ＢＩＬＮ−２０６５（Boehringer-Ingelheim、ＢＭＳ−６０５３３９（Bristo Myers Squibb）、及びＩＴＭＮ−１９１（Intermune）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５９】
インターフェロンの例として、ペギレート化ｒＩＦＮ−α２ｂ、ペギレート化ｒＩＦＮ−α２ａ、ｒＩＦＮ−α２ｂ、ｒＩＦＮ−α２ａ、コンセンサスＩＦＮα（インファーゲン、infergen）、フェロン、レアフェロン、インターマックスα、ｒ−ＩＦＮ−β、インファーゲン及びアクトイミューン、ＤＵＲＯＳを伴うＩＦＮ−ω、アルブフェロン、ロクテロン、アルブフェロン、レビフ、経口インターフェロンα、ＩＦＮα−２ｂＸＬ、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インファーゲン、ならびにペギレート化ＩＦＮ−βが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６０】
リバビリン類縁体及びリバビリンプロドラッグビラミジン（タリバビリン）は、ＨＣＶをコントロールするために、インターフェロンと共に投与されている。
【０１６１】
一般に用いられる略語としては、アセチル（Ａｃ）、水性（ａｑ．）、大気圧（Ａｔｍ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジ−tert−ブチルピロカルボナート又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ケミカルアブストラクツ登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジベンジリデンアセトン（ＤＢＡ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルt−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、ｓａｔｄ．（飽和）、tert−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、トリフラート又はＣＦ３ＳＯ2−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、薄膜クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）が挙げられる。接頭語：ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、二級（sec−）、三級（tert−）、及びネオなどの従来の命名法は、アルキル部分と共に用いられる場合には慣用的意味を有��る（J. Rigaudy と D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford）。
【０１６２】
本発明に包含され、本発明の範囲に入る、代表的化合物の例は、表Ｉに提供される。物理定数は、表ＩＩに表として示す。後述のこれらの実施例及び調製法は、当業者が、本発明をより明確に理解し、実施することができるように提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきではなく、単にそれを例示及び代表するものと考えるべきである。
【０１６３】
本発明の化合物は、以下に示され説明される例示的合成反応スキームに描かれる種々の方法により製造することができる。これらの化合物を調製するのに使用される出発物質及び試薬は、一般にはアルドリッチ化学（Aldrich Chemical Co.）のような供給業者から市販されているか、又は以下のような参考文献に記述されている手順により当業者には公知の方法によって調製される：Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost と I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky と C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky と C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; 及び Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40。下記の合成反応スキームは、単に本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法の説明を目的とするものであり、これらの合成反応スキームには種々の変更を加えることができ、そして本願に含まれる開示を参照した当業者には、そのような変更が示唆されよう。
【０１６４】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望ならば、特に限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む、従来法を使用して、単離及び精製することができる。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来手段を使用して特性決定することができる。
【０１６５】
特に断りない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは不活性雰囲気下に大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の範囲の反応温度で、そして最も好ましくかつ好都合にはおよそ室温（又は周囲温度）、例えば、約２０℃で行われる。
【０１６６】
以下のスキーム中のいくつかの化合物は、一般化した置換基を有するマーカッシュ構造で表されているが、当業者であれば、特許請求の範囲で定義されたＲ基の種類を添付の特許請求の範囲中で定義されているように変えて、本発明で目的の種々の化合物を得ることができることを直ちに理解するであろう。さらに、反応条件は例示的なもので、代替的な条件は過度の実験を必要とすることなく、特定することができる。以下の実施例の反応手順は、請求の範囲に記載されている本発明の範囲を制限することを意味しない。
【０１６７】
一般に、本願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣの体系的命名の生成のためのバイルシュタイン研究所（Beilstein Institute）のコンピュータシステムである、オートノム（AUTONOM）（商標）v.4.0に基づく。描かれる構造とその構造に与えた名称の間に相違があれば、描かれる構造が優先される。さらに、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は点線により示されないならば、この構造又は構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものと解釈されるものである。
【０１６８】
本発明に包含される化合物は、置換３−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン誘導体である。以下の番号スキームを、コアの副次構造上の置換部位を指し示すために使用する。
【０１６９】
【化４】
2011528686.tif 000009
【０１７０】
【表１】
2011528686.tif 000010
2011528686.tif 000011
2011528686.tif 000012
2011528686.tif 000013
2011528686.tif 000014
2011528686.tif 000015
2011528686.tif 000016
2011528686.tif 000017
2011528686.tif 000018
2011528686.tif 000019
2011528686.tif 000020
2011528686.tif 000021
2011528686.tif 000022
2011528686.tif 000023
2011528686.tif 000024
2011528686.tif 000025
2011528686.tif 000026
2011528686.tif 000027
2011528686.tif 000028
【０１７１】
【表２】
2011528686.tif 000029
2011528686.tif 000030
【０１７２】
以下のスキーム中の化合物は、しばしば、方法の一般的特徴を例示するように、一般化された置換基で描かれている。当業者は、Ｒ基の種類を変えて、本発明で意図する種々の化合物を与えることができるということを直ちに理解するであろう。また、反応条件は例示的であり、代替条件は周知であり、本明細書に記載の条件と置換することができる。以下の例中の反応シーケンスは、特許請求の範囲に記載された本発明の範囲を限定することを意味するものではない。
【０１７３】
【化５】
2011528686.tif 000031
【０１７４】
３−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン誘導体は、スキームＡのシーケンスａに示されているように、２−アルコキシ−ピリジン−３−イルボロン酸又はボロン酸エステル（Ａ−１）と脱離基で置換されたアリール環との鈴木カップリングにより調製された。その後のＯ＝Ｒ”結合の切断により、所望のピリドンを与える。カップリングは、シーケンスｂに示されるようにして達成することもでき、そこでは、ボロン酸と脱離基が入れ替わっている。シーケンスａとシーケンスｂとの双方を採用することができ、最適な経路は、しばしば、必要な出発材料の入手のし易さにより決定される。
【０１７５】
鈴木反応は、ボロン酸とアリール又はビニルハライド又はトリフラートとのパラジウム触媒カップリングである。典型的な触媒として、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２が挙げられる。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）では、一級アルキルボラン化合物が、β脱離なしに、アリール又はビニルハライド又はトリフラートにカップリングすることができる。反応は、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＣＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ及びＭｅＣＮを包含する種々の有機溶媒、水性溶媒、及び二相条件下で行うことができる。反応は、典型的には、およそ室温〜約１５０℃で進行する。添加剤（例えば、ＣｓＦ、ＫＦ、ＴｌＯＨ、ＮａＯＥｔ及びＫＯＨ）は、しばしばカップリングを促進する。鈴木反応には数多くの要素、例えば特定のパラジウム触媒、リガンド、添加剤、溶媒、温度があるが、多くのプロトコールが確認されている。高活性な触媒が記述されている（例えば、J. P. Wolfeら、J. Am. Chem. Soc. 1999 121(41):9550-9561及びA. F. Littkeら、J. Am. Chem. Soc. 2000 122(17):4020-4028を参照されたい）。当業者は、必要以上の実験をすることなく、満足できるプロトコールを確認することができよう。
【０１７６】
【化６】
2011528686.tif 000032
【０１７７】
３−アルキル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド誘導体（Ｂ−３ｂ）は、Ａ−１（Ｒ’＝Ｈ、Ｒ”＝Ｃ１−６アルキル又はベンジル）と２−アルコキシ−３−アルキル−５−ブロモベンズアルデヒド誘導体Ｂ−１ｃ（これ自体は、置換サリチルアルデヒドの臭素化により入手できる（工程１））との鈴木カップリング（工程３）により調製された。アルデヒドの酸化は、カルボン酸Ｂ−３ａを与え、これは、アミンと縮合して、所望のアミドを与える。Ｒ３が水素である化合物は、３−アルキルベンズアルデヒドから調製することができる。
【０１７８】
アルデヒドのカルボン酸への酸化は、種々の条件下で行われ、過マンガン酸カリウム、クロム酸、酸化銀を包含する種々の酸化剤で容易に達成される（Haines, Methods for the oxidation of Organic Compounds; Academic Press: New York, 1988, pp 241-263及び423-428; Houben-Weyl, "Aldehydes" J. Farbe Ed. Methoden der Organischen Chemie, Bd E3, Thieme Verlag, Stuttgart 1983 p634-635; J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons: New York, NY, 1992, pp. 701-703）。亜塩素酸ナトリウムが、アルデヒドの酸への酸化に有用な試薬であることが分かっている（B. Lindgren と T. Nilsson, Acta Chem. Scand. 1973 27:888; S. B. Balkrishnaら、Tetrahedron 1981 37:2091-2096; E. Dalcanale と F. Montanari, J. Org. Chem. 1986 51:567-569）。
【０１７９】
カルボン酸のアミドへの変換は、活性カルボン酸、例えば酸塩化物又は対称酸無水物もしくは混合酸無水物を用いて、活性化誘導体とアミンとをＤＭＦ、ＤＣＭ、ＴＨＦ等の溶媒中、共溶媒として水の存在下又は非存在下で０℃〜６０℃の間の温度で、一般的にＮａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ又はピリジンのような塩基の存在下に反応させて達成することができ、アミドが得られる。カルボン酸は、当業者に公知の標準的な試薬、例えば塩化チオニル、塩化オキザリル、塩化ホスホリルを用いて、それらの酸塩化物に変換される。それらの試薬は、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ又はピリジンのような塩基の存在下に、ＤＣＭ又はＤＭＦのような不活性溶媒中で使用することができる。
【０１８０】
あるいは、カルボン酸は、当業者に公知のペプチドカップリングプロトコールを利用して、その場で、活性化された酸に変換することができる。これらの活性化された酸は、アミンと直接反応させると、アミドを与える。該活性化としては、ＮＭＭ、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の塩基と共に又はそれらなしで、ＤＭＦ又はＤＣＭ等の不活性溶媒中、０℃〜６０℃の間の温度で、ＥＤＩＣもしくはＤＣＣ、ＨＯＢｔ、ＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ又はｐ−トルエンスルホン酸２−フルオロ−１−メチルピリジニウム（向山試薬）のような活性化剤を使用することを挙げることができる。反応は、あるいは、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）及びＴＥＡ又はＤＩＰＥＡの存在下に、ＤＭＦ、ＤＣＭ又はＴＨＦ中で行いうる（Organic Synthesis, E. Winterfeldt, ed., vol. 6, Pergamon Press, Oxford 1991 pp. 381-411; R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations, 1989, VCH Publishers Inc., New York; pp. 972-976）を参照。
【０１８１】
【化７】
2011528686.tif 000033
【０１８２】
３−（５−アルキル−３−ベンゾイル−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン誘導体Ｃ−３は、アリールリチウム又はアリールグリニャール試薬をＢ−２ａと接触させることにより調製された。当業者であれば、Ｒ'''置換基の種類によっては、アリール有機金属試薬を効率よく生成させるためには保護基が必要となることを理解するであろう。得られた二級アルコールＣ−１の酸化（工程２）は、所望のケトンを与え、引き続いて、脱アルキル化（工程３）とピリドン部分の遊離を行う。
【０１８３】
アルコールのケトンへの酸化は、典型的には、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサン及びＤＣＭ等の溶媒中、０℃〜１００℃の間の温度で行う。典型的に使用される試薬は、ＤＣＭ中のピリジニウムジクロマート（E. J. Coreyら、Tetrahedron Lett. 1979 399）、ＤＣＭ中のＤＭＳＯ／塩化オキザリル（Omuraら、Tetrahedron 1978 34:1651）、ピリジン−三酸化硫黄錯体、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（periodinane）（D. B. Dess, と J. C. Martin, J. Org. Chem. 1983 48:4155-4156）又は２−ヨードキシ安息香酸（Robert K. Boeckman, Jr.ら、Collective Volume 2004 10:696）である。ベンジル及びアリルアルコールは、二酸化マンガン（ＩＶ）で簡便に酸化される。
【０１８４】
【化８】
2011528686.tif 000034
【０１８５】
３−（３−tert−ブチル−４−メトキシ−５−フェネチル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン類（例えば、Ｄ−６）及び３−［３−tert−ブチル−４−メトキシ−５−（（Ｅ）−スチリル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン類（例えば、Ｄ−８）は、Ｄ−２（これ自体は、３−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（Ｄ−１ａ）からその５位を元素状臭素で臭素化し、フェノールをアルキル化してＤ−２を得ることにより調製される）から調製することができる。フェノールのアルキル化は、典型的には、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ＭｅＣＮ、アセトン、ＤＣＭ及びＤＣＥのような溶媒中、０℃〜１００℃の間の温度で行われる。典型的に使用される塩基は、Ｋ２ＣＯ３、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド及びカリウムヘキサメチルジシラジドであり、ハロゲン化アルキル、アルキルメシラート及びアルキルトリフラートなどのアルキル化剤と組み合わせて、Ｄ−２を与える。２−アルコキシ−又は２−ベンジルオキシ−ピリジンン−３−イルボロン酸（Ａ−１）とのＤ−２の鈴木カップリングは、Ｄ−３を与える。
【０１８６】
３−［３−tert−ブチル−４−メトキシ−５−（（Ｅ）−スチリル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン類（例えば、Ｄ−８）は、ベンジル−トリフェニル−  ５−ホスファン又はその置換類縁体とのウィッティヒホモロゲーション反応（工程４）を利用して、Ｄ−３から調製することができる。
【０１８７】
このウィッティヒ反応は、アルデヒド又はケトンとトリフェニルホスホニウムイリドとの反応で、アルケンとトリフェニルホスフィンオキシドを与えるものである（A. Maercker, Org. React. 1965, 14, 270-490; A. W. Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, Cambridge University Press, Cambridge, UK, 1971, pp 81-90）。ウィッティヒ反応は、アルデヒド又はケトンを単置換ホスフィンイリドへ縮合させるために最も一般的に使用されている。ウィッティヒ試薬は、通常、ホスホニウム塩（これ自体は、Ｐｈ３Ｐとハロゲン化アルキルとのアルキル化により調製される）から調製される。ウィッティヒ試薬（イリド）を生成するためには、ホスホニウム塩を、Ｅｔ２Ｏ又はＴＨＦ等の溶媒中に懸濁し、フェニルリチウム又はｎ−ブチルリチウム等の強塩基を加える。単純なイリドでは、生成物は、通常、Ｚ−異性体が主要であるが、より少ない量のＥ−異性体もまたしばしば生成する。このことは、ケトンが使用される場合に、特にそのとおりである。反応を、ＬｉＩ又はＮａＩの存在下にＤＭＦ中で行うと、生成物は、ほぼ完全にＺ−異性体のみである。Ｅ−異性体が所望の生成物である場合、Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒの変法を使用しうる。あるいは、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応（B. E. MaryanoffとA. B. Reitz, Chem Rev. 1989 89:863-927）は、優先的にＥ−アルケンを生成する。Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応(ＨＷＥ反応）は、安定化されたホスホナートカルバニオンとアルデヒド（又はケトン）との縮合である。ウィッティヒ反応で使用されるホスホニウムイリドとは対照的に、ホスホナート安定化カルバニオンは、より求核的であり、より塩基性である。
【０１８８】
Ｒ２が場合により置換されてもよいアミノフェニルエチル部分である本発明に包含される化合物は、ニトロベンジルホスホナートから調製することができる。したがって、Ｄ−３とジエチル（４−ニトロ−ベンジル）−ホスホナートとの縮合及びその後のニトロ置換基の還元（工程５）は、アミンＤ−５ａを与える。好適な還元剤として、例えば、反応不活性溶媒、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ジグリム、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼン、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ジオキサン、又はこれらの混合物中のＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４、Ｆｅ、Ｓｎ又はＺｎが挙げられる。所望ならば、還元剤が、Ｆｅ、Ｓｎ又はＺｎであるとき、反応は、水の存在下に、酸性条件下に行われる。触媒の水素は、スチレンとニトロ置換基の同時還元を可能にする。あるいは、場合により置換されてもよいベンジル−トリフェニル−  ５−ホスファンは、Ｄ−３と縮合され、同様に、場合により置換されてもよいフェニルエチル部分に変換することができる。得られたアミンのスルホニル化又はアシル化は、所望ならば、アミンを活性カルボン酸又はハロゲン化スルホニルで処理することにより行われる。
【０１８９】
Ｒ２が（（Ｅ）−スチリル）−フェニル部分である化合物は、また、置換トルエン誘導体とＤ−３との縮合により調製し得る。メチル基上のプロトンの酸性度を増大させ且つカルボニルへ付加して最初に生成したカルビノールが引き続いて脱水されるものが生成することを可能にする電気陰性基で、トルエンが置換されている場合に、これは最も実用的である。（例えば、実施例３８を参照されたい）
【０１９０】
【化９】
2011528686.tif 000035
【０１９１】
２位で置換されている本発明の化合物の調製は、Ｅ−１を出発して類似の手順により行うことができる。Ｒ１がヒドロキシル基である場合、酸性フェノールは、簡便には、ベンジルエーテルとして保護される。ベンジルオキシ−ピリジンとしての潜在的なピリドンの組み込みは、２個のベンジルエーテルの同時除去及びオレフィンの還元を可能にする。あるいは、メトキシ−ピリジンとしての潜在的なピリドンの組み込みは、段階的な脱ベンジル化及び脱メチル化を可能にする（例えば、実施例７を参照されたい）。当業者は、所望ならば、他の官能基を使用することができることを理解するであろう。Ｒ１が本発明の範囲内のアルコキシ又は置換アルコキシである他の化合物は、工程２の前に、適切なアルキル化剤でのフェノールのアルキル化により調製することができる。Ｅ−３の最終生成物への変換は、スキームＤに表されているようにして行われる。３−［３−tert−ブチル−４−メトキシ−５−（（Ｅ）−スチリル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン類は、そのオレフィンの存在下で、ベンジルエーテル類の選択的水素化分解により調製することができる（例えば、実施例５０を参照されたい）。
【０１９２】
２位での置換基の導入は、２，６−ジブロモ−４−tert−ブチルアニリンから出発して達成される。アシルアミノ基は、アミンをアシル化して続けてその導入により、容易に調製される。ピリドンとＲ２基の導入は、段階的なパラジウム触媒クロスカップリング化学で容易に達成することができる。ピリドンは、前記のようにして導入され、二個の炭素側鎖を、スキームＨに示される薗頭カップリング又はスキームＲに示される鈴木カップリングで組み込むことができる。シアノ置換基は、アニリンをサンドマイヤー条件に供し、ジアゾニウム塩をシアニドで置換することにより導入することができる。標準的な条件下でのニトリルの加水分解は、カルボキシル、アルコキシカルボニル又はカルバモイル置換基を与える。
【０１９３】
【化１０】
2011528686.tif 000036
【０１９４】
ピリジン環の代わりにベンゼン環上にボロン酸を組み入れることが簡便である場合（スキームＡ、シーケンスｂ）、Ｄ−２を、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビス−［１，３，２］ジオキサボロラニル］と接触させると、Ｆ−１が得られる。これは、Ｘがハロ、トリフルオロスルホニルオキシ又はトルエンスルホニルオキシである適切な置換２−アルコキシ−ピリジンＦ−２との鈴木カップリングに供すると、Ｆ−３を与え、これは、開示されたスキームに表されているようにして、最終生成物まで導かれる。
【０１９５】
【化１１】
2011528686.tif 000037
【０１９６】
あるいは、フェニルエチル側鎖は、アルデヒドＧ−１ａをアセチレンＧ−１ｂに変換し、ハロゲン化アリール、例えばＮ−（４−ブロモ−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｇ−２）又は他の適切に置換されているハロ−又はトリフルオロスルホニルオキシ−ベンゼンとカップリングすることにより合成されて、Ｇ−３を与える（すなわち、薗頭カップリング）。多数の置換アリール又はヨウ化ヘテロアリールを有利に使用することができる。アセチレンの還元は、慣用の手法により行われ、ピリジニルエーテルの脱アルキル化は、所望のピリドンを与える。アセチレンは、Ｇ−１ａを（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジエチルエステルと縮合させることにより調製される（R. Mullerら、Syn Lett 1996 6:521）。
【０１９７】
薗頭カップリング（K. Sonogashiraら、Tetrahedron Lett. 1975 4467-4470; K.Sonogashira, Comprehesive Organic Synthesis; B. M. TrostとI. Fleming Eds.; Pergamon Press, Oxford, 1991; Vol. 3, Chapter 2.4, p 521）は、典型的には、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４又はＰｄ（ＩＩ）Ｃｌ２（ＰＰｈ３）２等のパラジウム触媒と第一銅塩、例えばＣｕＩ、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ＴＥＡ等のようなジアルキル−又はトリアルキルアミンの存在下に、室温〜１００℃の温度で行われる。反応は、アミン塩基を溶媒として用いて、又は炭化水素、エーテル、アルコール、水性ＤＭＡ等を包含する他の有機溶媒と共に行うことができる。代替手順が存在すると、種々の置換アリール及びヘテロアリール置換基の導入を可能にする合成設計に柔軟に対応できる。檜山カップリングは、本発明の化合物を調製するのに利用できる、トリアルコキシシリルアセチレン、トリフルオロシリルアセチレン又はトリアルキルシリルアセチレンとハロゲン化アリール及びハロゲン化アリールとの類似パラジウム触媒クロスカップリングである（Y. HatanakaとT. Hiyama, J. Org. Chem. 1988 53(4):918-920; N. A. Strotmanら、Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46:3556-3558）。
【０１９８】
【化１２】
2011528686.tif 000038
【０１９９】
フェニルエチル側鎖は、Ｈ−６等のフェニルアセチレンと臭化アリールＨ−１との薗頭型カップリングを用いることにより、単一ユニットとして導入することができる（スキームＨ）。Ａ−１の鈴木型カップリングによる保護されたピリドン環の導入は、Ｈ−３を与え、これは、前記の手順を用いて、所望の化合物に変換することができる。工程の順序は、フレキシブルであり、従って、鈴木カップリングは、最初に行うことができて、Ｈ−５を与え、これは、次いで、ジアリールアセチレンＨ−３に変換される。
【０２００】
【化１３】
2011528686.tif 000039
【０２０１】
本発明に包含されるＮ−［３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミドは、スキームＫに示されているように、３−ブロモ−ニトロベンゼン誘導体、例えば１−ブロモ−３−tert−ブチル−５−ニトロ−ベンゼン（ＣＡＳＲＮ１５６２６４−７９−８）及び５−ブロモ−１−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロ−ベンゼン（ＣＡＳＲＮ４７４５５４−５０−２）から調製することができる。ピリドン環の導入は、スキームＡに記載されているように、鈴木カップリングにより達成される。ベンズアミド上の置換は、アミドカップリング工程（工程３）の前に又はカップリングの後にベンズアミド置換基の改変により導入することができる。Ｎ−置換化合物は、Ｋ−３ａのアルキル化により調製することができ、Ｋ−５を与え、これは、さらに前記のように改変することができる。
【０２０２】
ニトロ基のアミンへの還元は、典型的には、不活性溶媒、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ又はこれらの混合物中、還元剤を用いて行われる。還元は、金属触媒、例えばラネーニッケル等のニッケル触媒、Ｐｄ／Ｃ等のパラジウム触媒、ＰｔＯ２等の白金触媒、もしくはＲｕＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）３等のルテニウム触媒の存在下でＨ２雰囲気下に又はヒドラジンもしくはギ酸等の水素源の存在下に、水素化により行いうる。所望ならば、反応は、酸性条件下、例えばＨＣｌ又はＨＯＡｃの存在下に行われる。還元は、また、好適なヒドリド還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４、Ｆｅ、Ｓｎ又はＺｎの存在下に、反応不活性溶媒、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ジグリム、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼン、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ジオキサン、もしくはこれらの混合物中で；又は溶媒なしで、行いうる。所望ならば、還元剤がＦｅ、Ｓｎ又はＺｎである場合、反応は、水の存在下に酸性条件下で行われる。
【０２０３】
【化１４】
2011528686.tif 000040
【０２０４】
４−［５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル誘導体は、スキームＬに示されているように、臭化２−ブロモ−ベンジル（Ｊ−２ｂ）のアルキル化及びその後の２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−ボロン酸との鈴木カップリングによるピリドンの導入により調製された。当業者は、多数の種々の置換フェノールが入手しやすく、且つ例示として上述されている、Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミドの代わりに使用することができ本発明を制限するものではないことを理解するであろう。
【０２０５】
【化１５】
2011528686.tif 000041
【０２０６】
フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン類の３位でのアリールエーテル又はアリールスルホンの導入は、ハロゲン又はトリフラートのパラジウム触媒置換により達成することができる。活性化されていないハロゲン化アリールのアルコール及びフェノールとのパラジウム触媒Ｃ−Ｏカップリングが報告されている（M. Paluckiら、J. Am. Chem. Soc. 1997 119(14):3395-96; G. Mannら、J. Am. Chem. Soc. 1999 121(13):3224-3225）。同様に、ハロゲン化アリール及びトリフラートとアリールスルフィン酸とのパラジウム触媒カップリングは、ジアリールスルホンを与える（S. Cacchiら、J. Org. Chem. 2004 69(17):5608-14; S. Cacchiら、Synlett 2003 3:361）。フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン類の３位でのアラルキル又はアルキル基の導入は、根岸カップリングを利用して達成することができる（E. -I. Negishi, Acc. Chem. Res. 1982 15:340-348）。根岸反応は、パラジウムＰｄ（０）により触媒され、パラジウムは、好ましくは二座リガンドに結び付けられ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２及びＰｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ２が挙げられる（J. N. Herbert Tetrahedron Lett. 2004 45:817-819）。典型的には、反応は、不活性非プロトン性溶媒で進行し、ジオキサン、ＤＭＥ及びＴＨＦを含む一般的なエーテル系溶媒が好適である。反応は、一般に、高温度で進行する。
【０２０７】
【化１６】
2011528686.tif 000042
【０２０８】
１−メチル−シクロプロピル置換基を有する本発明に包含される化合物は、スキームＮに示されているように、２−（１−メチル−シクロプロピル）−フェノール（ＣＡＳＲＮ４３３３６８４−７７−６）から調製された。本発明に包含される３−［３−（１−メチル−シクロブチル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン及び３−［３−（１−メチル−シクロペンチル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン化合物は、スキームＯに示されているように、アリールグリニャール試薬とシクロアルカノンとの縮合及び得られる三級アルコールの三級アルカンへの変換により調製される。カルビノールのアルキルでの置換は、実施例２１の工程１に記載のように、ＴｉＣｌ４及びジアルキル亜鉛を用いて行われる。ボロン酸エステルの導入、２−ベンジルオキシ−３−ブロモピリジンとのパラジウム媒介カップリング、及びエーテル基の脱ベンジル化から、ピリドン環が合成される。
【０２０９】
【化１７】
2011528686.tif 000043
【０２１０】
本発明に包含される、アルキレン結合上に置換を含むフェニルエチル置換化合物は、置換フェニル−アセトニトリル誘導体とＤ−２との縮合でＰ−１を得ることにより調製することができる。オレフィン及び存在するならばニトロ基の還元は、Ｐ−３ａを与え、これは、この例では、スルホニル化される。シアノ置換基は、対応するカルボキシアルデヒドへ加水分解又は還元され、これを、カルボン酸に変換し、引き続いてアミンと縮合又は対応する一級アルコールに還元することにより、他の官能基に変換することができる。代表例を表１に示す。
【０２１１】
【化１８】
2011528686.tif 000044
【０２１２】
ジアルキルアミノエチル置換基を有する本発明の化合物は、［５−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−３−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル］−アセトアルデヒドＱ−１ｂ（これは、Ｄ−３とメトキシメチレン−トリフェニル−５−ホスファンとのウィッティヒホモロゲーション反応及び得られるエノールエーテルＱ−１ａの加水分解により調製することができる）から、還元的アミノ化により入手できる。一級又は二級アミンでの還元的アミノ化はＱ−１ｃを与え、これは、水素化分解又は酸性加水分解によりピリドンに変換することができる。
【０２１３】
【化１９】
2011528686.tif 000045
【０２１４】
還元的アミノ化は、典型的には、金属水素化物錯体、例えばＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、Ｚｎ（ＢＨ４）２、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、又はボラン／ピリジンの存在下に、好都合には１〜７のｐＨで、場合により中間体イミンの生成を促進するためにモレキュラーシーブ又はＴｉ（ＩＶ）（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）４等の脱水剤の存在下に、周囲温度でアミンとカルボニル化合物を結合させることにより行われる。あるいは、イミンは、水素雰囲気下、水素化触媒の存在下、例えばＰｄ／Ｃの存在下に、１〜５バールの水素圧で、好ましくは２０℃〜使用される溶媒の沸点の間の温度で、生成させることができる。また、反応性の基を反応中、反応後再度慣用の方法で切断される慣用の保護基で保護することは、反応中、有利でありうる。還元的アミノ化手順は、概説されている：R. M. HutchingsとM. K. Hutchings Reduction of C=N to CHNH by Metal Hydrides in Comprehensive Organic Synthesis col. 8, I. Fleming (Ed) Pergamon, Oxford 1991 pp. 47-54。
【０２１５】
【化２０】
2011528686.tif 000046
【０２１６】
ウィッティヒホモロゲーション反応を用いる５−（（Ｅ）−スチリル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン類の調製は、スキームＤに示されている。代替経路を用いることができ、パラジウム触媒カップリングを同じく使用することができる（スキームＲ）。本明細書に記載の条件下でのＲ−１とピリジニル−ボロン酸のカップリングは、Ｒ−２を与える（例えば、Ｒ１及びＲ３が水素の場合、実施例３５を参照されたい）。Ｒ−７との逐次的なスチレ型カップリング（工程２）は、最初にＲ３を与え、これは引き続いて、置換ハロアリール化合物、例えばＮ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−メタンスルホンアミド又は２−アミノ−５−ヨード−ピリジンとカップリングする（工程４）と、Ｒ４を与える。
【０２１７】
スチレクロスカップリング反応は、アリール又はビニルスタンナンとアリール又はビニルハライド又は−スルホニルオキシ化合物とのパラジウム触媒カップリングである（J. K. Stille Angew. Chem. Int. Ed. 1986 25:508-524; A. F. LittkeとG. C. Fu, Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38:2411-2413）。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びＰｄ２（ｄｂａ）３などの市販のＰｄ試薬を使用することができる。ホスフィンリガンドは、それらがパラジウム触媒の成分ではない場合には、有用な速度促進剤である。相対的に低い電子供与性リガンドは、最も大きい速度促進をもたらす傾向がある（V. FarinaとB. Krishnan, J. Am. Chem. Soc. 1991 113:9585-9595）。ＣｕＩなどの添加剤が、速度促進をもたらすために加えられている（V. Farinaら、J. Org. Chem. 1994 59:5905-5911）。反応は、典型的には、非プロトン性溶媒中高温度で進行する。
【０２１８】
あるいは、フェニルアセチレン（Ｒ−６、ベンズアルデヒド誘導体の対応するフェニルアセチレンへの変換については、スキームＧ及び実施例９の工程３を参照されたい）を、フリーラジカルヒドロスタンニル化に供すると（E. J. CoreyとR. H. Wollenberg, J. Org. Chem. 1975 40:2265; M. E. JungとL. A. Light, Tetrahedron Lett. 1982 23:3851）、Ｒ−３を得ることができ、これは、上記のとおりに、スチレ−パラジウム触媒カップリングに供することができる。さらに他の代替アプローチは、Ｒ−２とビニル［１，３，２］ジオキサボリナン（２４２）との鈴木カップリングであり、直接アリールスチレン（Ｒ−４）を与える。
【０２１９】
ＨＣＶ活性の阻害剤としての本発明化合物の活性は、インビボ及びインビトロアッセイを含む、当業者に公知の適切な方法のいずれかにより測定しうる。例えば、式Ｉの化合物のＨＣＶ ＮＳ５Ｂ阻害活性は、Behrenら、EMBO J. 1996 15:12-22, Lohmannら、Virology 1998 249:108-118及びRanjith-Kumarら、J. Virology 2001 75:8615-8623に記載の標準的アッセイ手順を用いて決定することができる。特記しない限り、本発明の化合物は、このような標準アッセイにおいて、インビトロＨＣＶ ＮＳ５Ｂ阻害活性を発揮する。本発明の化合物に対して使用されるＨＣＶポリメラーゼアッセイ条件を、実施例３に記載する。ＨＣＶに対する細胞ベースのレプリコンシステムが開発されており、そこでは、非構造タンパク質が安定的にＨｕｈ７細胞中でサブゲノムウイルスＲＮＡを複製する（V. Lohmannら、Science 1999 285:110及びK. J. Blightら、Science 2000 290:1972）。本発明の化合物に対して使用される細胞ベースのレプリコンアッセイ条件を、実施例４に記載する。ウイルスの非構造宿主タンパク質からなる、精製された、機能性ＨＣＶレプリカーゼの不存在下で、フラビ・ウイルス科ＲＮＡ合成についての理解は、活性な組換えＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを使用する研究とＨＣＶレプリコンシステムにおけるこれらの研究の検証からもたらされる。インビトロ生化学的アッセイにおける化合物での組換え精製ＨＣＶポリメラーゼの阻害は、適切な化学当量で他のウイルス性の細胞ポリペプチドと共に、ポリメラーゼがレプリカーゼ複合体内に存在する、レプリコンシステムを用いて検証することができる。ＨＣＶ複製が細胞ベースで阻害されることの実証は、インビトロ生化学的アッセイでＨＣＶ ＮＳ５Ｂ阻害活性を実証することよりも、インビボでの機能をより予測するものとなりうる。
【０２２０】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形及び担体で処方することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤、又は懸濁剤の剤形で行うことができる。本発明の化合物は、とりわけ他の投与経路の中で、連続（静脈内点滴）、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透促進剤を含む）、舌下、経鼻、吸入及び坐剤投与などの他の投与経路により投与するとき有効である。好ましい投与法は、一般に、好都合な１日用法用量（疾患の程度及び活性成分に対する患者の反応により調整することができる）を用いた経口投与である。
【０２２１】
本発明の化合物（一種又は複数）、ならびにその薬学的に有用な塩は、１種以上の従来の賦形剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位投与の剤形にすることができる。この医薬組成物及び単位投与剤形は、追加の活性化合物又は活性成分を含むか又は含まない、従来の割合の従来の成分からなるものであってよく、そして単位投与剤形は、使用すべき目的の１日用量範囲に見合う、任意の適切な有効量の活性成分を含みうる。本医薬組成物は、経口使用のために、錠剤もしくは充填カプセル剤のような固体として、半固体として、粉末として、徐放製剤として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、もしくは充填カプセル剤のような液体として；あるいは直腸内又は膣内投与用の坐剤の剤形で；又は非経口使用のために無菌注射液の剤形で利用することができる。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（一種又は複数）（w/w）を含む。「製剤」又は「投与剤形」という用語は、活性化合物の固体及び液体製剤の両方を含むことが意図されており、当業者であれば、活性成分が、標的臓器又は組織、ならびに所望の用量及び薬物動態パラメーターに応じて、種々の製剤に存在しうることを理解するであろう。
【０２２２】
本明細書中で使用される、「賦形剤」という用語は、一般に安全で非毒性であり、生物学的にも他の意味でも不適切でない医薬組成物を調製するのに有用な化合物のことをいい、ヒトの薬学的使用だけでなく獣医学的使用にも許容しうる賦形剤を含む。本発明の化合物は、単独で投与することができるが、一般には、目的の投与経路及び標準的な製剤基準に照らして選択される、１種以上の適切な薬学的賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与されよう。
【０２２３】
「薬学的に許容される」は、一般に安全で非毒性であり、生物学的にも他の意味でも不適切でない医薬組成物を調製するのに有用なことをいい、ヒトの薬学的使用に許容されることを含む。
【０２２４】
活性成分の「薬学的に許容しうる塩」の形態はまた、初めに、塩の形態ではない場合、存在しなかった、望まれる薬物動態特性を活性成分に与えることができ、そして体内でのその治療活性に関して活性成分の薬力学にプラスの影響さえ及ぼしうる。化合物の「薬学的に許容しうる塩」という句は、薬学的に許容しうるものであり、かつ親化合物の望まれる薬理活性を持つ塩を意味する。このような塩は、以下を含む：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸により形成された；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸のような有機酸により形成された酸付加塩；あるいは（２）親化合物内に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン又はアルミニウムイオンに置き換えられた場合；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンのような有機塩基と配位結合した場合に形成される塩。
【０２２５】
固形製剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料としても働いてもよい、１種以上の物質であってよい。粉剤では、担体は一般に、微粉化固体であり、微粉化活性成分との混合物である。錠剤では、活性成分は、一般には必要な結合能を有する担体と適切な割合で混合して、所望の形状とサイズに圧縮される。適切な担体として、特に限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などが挙げられる。固形製剤は、活性成分の他に、着色料、香味料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでもよい。
【０２２６】
乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体処方物もまた、経口投与に適している。これらは、使用の直前に液体製剤に変換されることが意図される固形製剤を含む。乳剤は、溶液中で、例えばプロピレングリコール水溶液中で調製されてもよく、又はレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアカシアのような乳化剤を含んでいてもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解して、適切な着色料、香味料、安定化剤、及び増粘剤を添加することにより調製することができる。水性懸濁剤は、微粉化活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁化剤のような粘性材料と共に水に分散させることにより、調製することができる。
【０２２７】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は連続注入による）用に処方することができ、そしてアンプル、プレフィルド・シリンジ、少容量輸液にした単位投与剤形として、又は保存料を加えた複数回投与用容器に入れて供することができる。本組成物は、懸濁剤、液剤、又は油性もしくは水性ビヒクル中の乳剤、例えば、水性ポリエチレングリコールの液剤のような形態をとることができる。油性又は非水性担体、希釈剤、溶剤又はビヒクルの例として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられ、そして保存料、湿潤剤、乳化剤又は懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤のような処方剤を含むことができる。あるいは、活性成分は、使用前の適切なビヒクル（例えば、発熱物質を含まない無菌水）による構成用に、無菌固体の無菌単離によるか又は溶液から凍結乾燥により得られる粉末形態であってもよい。
【０２２８】
本発明の化合物は、軟膏、クリーム剤、又はローション剤として、又は経皮貼布として表皮に局所投与するために処方されうる。軟膏及びクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加した水性又は油性基剤で処方されうる。ローション剤は水性又は油性の基剤で処方され、一般に１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、又は着色剤をも含みうる。口腔内の局所投与に適切な処方には、風味基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
【０２２９】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に処方することができる。脂肪酸グリセリドの混合物又はココア脂のような低融点ロウを最初に溶融し、例えば、撹拌によって活性成分を均質に分散させる。この溶融した均質混合物を次に好都合なサイズの鋳型に注ぎ入れ、冷却させ、固化させる。
【０２３０】
本発明の化合物は、膣内投与用に処方することができる。活性成分の他に、この技術分野において適切であることが知られている担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーが適切である。本発明の化合物は、経鼻投与用に処方できる。液剤又は懸濁剤は、例えば点滴器、ピペット、スプレーなどの従来の手段によって直接鼻腔に塗布する。処方物は単回投与又は複数回投与で提供できる。点滴器又はピペットの後者の場合、これらは、適切で所定量の液剤又は懸濁剤を患者が投与することで達成できる。スプレーの場合、例えば計量噴霧スプレーポンプを使用して達成できる。
【０２３１】
本発明の化合物を、特に呼吸管に対して、及び経鼻投与などのエアゾール投与用に処方できる。化合物は一般に、例えば５ミクロン以下のオーダーの小粒子である。このような粒径は、例えば微粉化など、当該技術分野で公知の方法によって得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、又は他の適切なガスなどの適切な噴霧剤による加圧パックで提供される。エアゾールは、便宜上、レシチンなどの界面活性剤も含みうる。薬剤の用量は計量バルブによって調節されうる。あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中に化合物の粉末混合物の形態で提供しうる。粉末担体は鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又はブリスターパックのような単位用量形態で供することができ、これから粉剤が吸入器により投与される。
【０２３２】
所望ならば、活性成分の徐放又は放出制御投与に適合した、腸溶性コーティングを施した処方を調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下の薬物送達装置に処方することができる。これらの送達システムは、化合物の徐放が必要なとき、及び治療計画の患者コンプライアンスが決定的に重要なときに有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚接着性の固体支持体に取り付けられる。目的の化合物はまた、浸透促進剤、例えば、アゾン（Azone）（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。徐放性送達システムは、手術又は注入によって皮下層へと皮下挿入される。皮下インプラントは、脂溶性膜、例えば、シリコーンゴム、又は生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸中に本化合物を封入する。
【０２３３】
適切な処方は、薬学的担体、希釈剤及び賦形剤と共に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練の製剤科学者ならば、本明細書の教示範囲内で本処方を変更することによって、本発明の組成物を不安定にしたり、その治療活性を損なったりすることなく、特定の投与経路用の多くの処方を提供することができよう。
【０２３４】
本化合物の水又は他のビヒクルへの可溶性を高めるためのこれらの改変は、例えば、軽微な改変（塩形成、エステル化など）により容易に達成することができるが、これらは、十分に当該技術分野の範囲内である。また、患者が最大の有益な効果を得られるよう本化合物の薬物動態を管理するために、特定の化合物の投与経路及び用法用量を変更することも、当該技術分野の範囲内である。
【０２３５】
本明細書中で使用される、「治療有効量」という用語は、個人の疾患の症状を軽減させるのに必要な量を意味する。この用量は、各具体的症例における個々の要求に合わせて調整されよう。この投与量は、処置すべき疾患の重篤度、患者の年齢及び全般的な健康状態、患者が処置されている他の医薬、投与経路及び投与剤形、ならびに担当医の優先傾向及び経験のような、多くの要因に応じて、広い範囲内で変更できる。経口投与には、１日あたり約０．０１〜約１０００mg/kg体重の１日用量が単剤療法及び／又は併用療法において適切であろう。好ましい１日用量は、１日あたり約０．１〜約５００mg/kg体重、より好ましくは０．１〜約１００mg/kg体重、そして最も好ましくは１．０〜約１０mg/kg体重である。したがって、７０kgのヒトへの投与には、用量範囲は、１日あたり約７mg〜０．７ｇであろう。この１日用量は、単回用量として、又は分割用量にして、典型的には１日あたり１〜５回用量の間で投与することができる。一般には、処置は、化合物の最適用量より少ない用量から開始する。その後、個々の患者にとって最適効果が得られるまで、少しずつ用量を増やす。本明細書に記載される疾患を処置する当業者であれば、必要以上の実験をすることなく、自身の知識、経験及び本出願の開示を頼りに、所定の疾患及び患者に対する本発明の化合物の治療有効量を突きとめることができよう。
【０２３６】
本発明の実施態様において、活性化合物又は塩は、他の抗ウイルス剤、例えばリバビリン、ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、他のＨＣＶ非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、又はＨＣＶプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて投与することができる。活性化合物又はその誘導体又は塩は、他の抗ウイルス剤と組み合わせて投与される場合、親化合物を超えて活性が増大しうる。処置が併用療法である場合、このような投与は、ヌクレオシド誘導体のそれについて、同時であっても、連続的であってもよい。本明細書中で使用される、「同時投与」は、したがって、同時に又は異なるときに、薬剤を投与することを包含する。２種以上の薬剤を同時に投与することは、２種以上の活性成分を含有する単一処方又は単一活性剤を有する２種以上の剤形の実質的に同時の投与により達成することができる。
【０２３７】
本明細書において、処置とは、現在の症状を治療することのほかに、予防することにも拡張されることを理解されたい。さらに、本明細書中で使用される、ＨＣＶ感染の「処置」という用語は、ＨＣＶ感染に随伴するもしくは媒介される疾患又は症状又はその臨床的症状の治療又は予防をも包含する。
【０２３８】
本明細書中で使用される、「治療有効量」という用語は、個人の疾患の症状を軽減させるのに必要な量を意味する。この用量は、各具体的症例における個々の要求に合わせて調整されよう。この投与量は、処置すべき疾患の重篤度、患者の年齢及び全般的な健康状態、患者が処置されている他の医薬、投与経路及び投与剤形、ならびに担当医の優先傾向及び経験のような、多くの要因に応じて、広い範囲内で変更できる。経口投与には、１日あたり約０．０１〜約１０００mg/kg体重の１日用量が単剤療法及び／又は併用療法において適切であろう。好ましい１日用量は、１日あたり約０．１〜約５００mg/kg体重、より好ましくは０．１〜約１００mg/kg体重、そして最も好ましくは１．０〜約１０mg/kg体重である。したがって、７０kgのヒトへの投与には、用量範囲は、１日あたり約７mg〜０．７ｇであろう。この１日用量は、単回用量として、又は分割用量にして、典型的には１日あたり１〜５回用量の間で投与することができる。一般には、処置は、化合物の最適用量より少ない用量から開始する。その後、個々の患者にとって最適効果が得られるまで、少しずつ用量を増やす。本明細書に記載される疾患を処置する当業者であれば、必要以上の実験をすることなく、自身の知識、経験及び本願の開示を頼りに、所定の疾患及び患者に対する本発明の化合物の治療有効量を突きとめることができよう。
【０２３９】
本発明の化合物、及び場合により１種以上のさらなる抗ウイルス剤の治療有効量は、ウイルス量を減少させるか、あるいは治療に対するウイルス持続陰性化を達成する有効量である。ウイルス量に加え、持続陰性化についての有用な適応は、特に限定されないが、肝線維症、血清トランスアミラーゼ濃度の上昇及び肝臓内の壊死性炎症活性を含む。例示的であり、限定的であることを意図するものではないが、マーカーの一つの一般的な例は、血清アラニントランスアミラーゼ（ＡＬＴ）であり、それは標準的な臨床分析により測定される。本発明のいくつかの実施態様において、効果的な処置計画は、ＡＬＴ濃度を約４５IU/mL血清未満に減少させるものである。
【０２４０】
例えば、水や他のビヒクルにより溶けやすくするための本発明の化合物の改変は、十分に従来技術の範囲内のものである軽微な改変（塩形成、エステル化など）によって、容易に遂行することができる。患者において、最高の有益な効果を求めて本化合物の薬物動態を管理する目的で、投与経路及び特定化合物の投薬計画を変更することも、十分に従来技術の範囲内のものである。
【０２４１】
以下の実施例では、本発明の範囲内の化合物の調製法及び生物学的評価を説明する。以下のこれらの実施例及び調製法は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるように提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきではなく、単に本発明を例示及び代表するものと考えるべきである。
【０２４２】
実施例１
３−（３−tert−ブチル−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｉ−６）
工程１− ＤＭＦ（８ml）中の４−ブロモ−２−tert−ブチル−フェノール（６４０mg、２．７９５mmol）と炭酸カリウム（１．２０ｇ、８．６８２mmol）の混合物に、クロロジフルオロ酢酸エチル（１．１ml、８．６８７mmol）を加えた。反応物を８０℃で一晩加熱し、次に室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ヘキサンで溶離するＳｉＯ２カラムにより精製して、４−ブロモ−２−tert−ブチル−ジフルオロメトキシ−ベンゼン（２０）２５９mg（３３％）を、無色の油状物として得た。
【０２４３】
工程２− ＭｅＯＨ（３ml）とＤＣＭ（１ml）の混合物中に（２０）（１２９mg、０．４６４mmol）、２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（３７、１０８mg、０．７０６mmol、ＣＡＳＲＮ １６３１０５−９０−６）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３９mg、０．０３４mmol）及びＮａ２ＣＯ３（１４７mg、１．３８７mmol）を含有する密閉管を、マイクロ波合成器中で、１１５℃で３０分間加熱した。有機揮発物を、減圧下で除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜５％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３−（３−tert−ブチル−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−ピリジン（２２）８２mg（５８％）を、油状物として得た。
【０２４４】
工程３− （２２）（８２mg、０．２６７mmol）、４８％ＨＢｒ（９０・Ｌ、０．７８４mmol）、及びＨＯＡｃ（４ml）の混合物を、密閉管中で、７０℃で一晩加熱した。反応混合物を、冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く注ぎ、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ヘキサン類中の６６％ＥｔＯＡｃで展開する分取ＴＬＣプレートにより精製して、（Ｉ−６）３９mg（収率５０％）を、明黄色の固体として得た。
【０２４５】
実施例２
３−（５−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−６−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｉ−１０９）
工程１− ジオキサン（１００ml）中の２−ブロモ−６−メトキシピリジン（５．００ｇ）、トリブチルビニルすず（９．３０ml）、及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ）３の混合物を、密閉管中で、１００℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、揮発性有機物を減圧下で除去した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、２−メトキシ−６−ビニル−ピリジン（２４）２．００ｇを、無色の油状物として得た。
【０２４６】
工程２− ＥｔＯＡｃ（１５ml）及びＥｔＯＨ（１５ml）中の（２２）（１．９５ｇ）とＰｄ／Ｃ（１０重量％、担持炭、５０mg）の混合物を、Ｈ２の１気圧下で、室温で４５分間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜５％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、２−エチル−６−メトキシピリジン（２６）５６０mgを、無色の油状物として得た。
【０２４７】
工程３− （２６）（５３０mg）、４８％ＨＢｒ（１．０５ml）、及びＨＯＡｃ（１０ml）の混合物を、密閉管中で、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く注ぎ、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、２−エチル−６−ヒドロキシピリジン（２８）を、明黄色の固体として得た。
【０２４８】
工程４− ＣＣｌ４（１０ml）中（２８）（２５０mg）の溶液に、ＮＢＳ（７３０mg）を室温で加えた。反応物を２時間加熱還流し、次に室温に冷却した。固体沈殿物を濾過により回収し、ＭｅＯＨで洗浄して、３，５−ジブロモ−２−エチル−６−ヒドロキシピリジン（３０）の生成物（３３０mg）を、白色の固体として得た。
【０２４９】
工程５− ＴＨＦ（１０ml）中の（３０）（３２０mg）の懸濁液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中２．０Ｍ、１．２５ml）の溶液を滴下した。反応物を、−７８℃で２時間撹拌し、次に水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−６−エチル−２−ヒドロキシ−ピリジン（３２）４５mgを、白色の固体として得た。
【０２５０】
工程６− ＭｅＯＨ（４ml）とＤＣＭ（１ml）の混合物中に（３２）（４５mg）、５−tert−ブチル−２−メトキシベンゼンボロン酸（ＣＡＳＲＮ １２８７３３−８５−７、６９mg）、Ｎａ２ＣＯ３（５８mg）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２６mg）を含有する密閉管を、マイクロ波反応器中で、１２０℃で３０分間照射した。揮発性有機物を、減圧下で除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｉ−１０５）１０mgを、白色の固体として得た。
【０２５１】
（Ｉ−１３）は、実施例１の工程２と同様の手順を使用して４−tert−ブチル−２，６−ジブロモ−フェノール（ＣＡＳＲＮ ９８−２２−６）から（３７）をスズキカップリングさせ、実施例１の工程３と同様の手順を使用してピリジニルエーテルを脱メチル化して、調製することができる。（Ｉ−９）は、４−tert−ブチル−２，６−ジブロモ−フェノールを２，６−ジブロモ−４−（１，１−ジメチル−プロピル）フェノールに代えることを除き、同様に調製される。
【０２５２】
（Ｉ−４）は、実施例１の工程２と同様の手順を使用して２−tert−ブチル−４−ブロモ−アニソール（（３３）、ＣＡＳＲＮ １４８０４−３４−３）から（３７）をスズキカップリングさせ、実施例１の工程３と同様手順を使用してピリジニルエーテルを脱メチル化して、調製することができる。（３３）は、４−ブロモアニソールを、tert−ブチルクロリド及びＡｌＣｌ３でフリーデル−クラフツアルキル化して調製することができる。
【０２５３】
（Ｉ−３）は、実施例１の工程２と同様の手順を使用して、３−ブロモ−２−ヒドロキシ−ピリジン（ＣＡＳＲＮ １３４６６−４３−８）と、３−tert−ブチル−５−メチル−ベンゼンボロン酸（ＣＡＳＲＮ １９３９０５−９３−０）のスズキカップリングにより調製することができる。
【０２５４】
（Ｉ−１６）は、（３７）と２−クロロ−６−ブロモ−４−tert−ブチル−フェノール（（３５）、ＣＡＳＲＮ ５３７５１−７０−９）のスズキカップリングにより調製することができ、（３７）は実施例１の工程２と同様の手順を使用し、実施例１の工程３によりピリジンを脱メチル化する。フェノール（３５）は、２−ブロモ−４−tert−ブチル−フェノールを、スルフリルクロリドと接触させることにより調製することができる。（Ｉ−１）及び（Ｉ−２）は、（３５）を４−tert−ブチル−ブロモベンゼン（ＣＡＳＲＮ ３９７２−６４−３）及び２−ブロモ−４−tert−ブチル−フェノール（ＣＡＳＲＮ ２１９８−６６−５）にそれぞれ代えることを除き、同様に調製することができる。
【０２５５】
（Ｉ−１５）は、２，６−ジブロモ−４−tert−ブチル−フェノール（ＣＡＳＲＮ ９８−２２−６）から調製することができる。実施例１の工程２の記載と同様の条件を使用して、（３７）とベンゼンボロン酸で順次スズキカップリングし、実施例１の工程３と同様の条件を用いてジメチル化して、（Ｉ−１５）が得られる。
【０２５６】
（Ｉ−７）は、実施例１の工程２の記載と同様の条件を使用して、３−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（ＣＡＳＲＮ １７２８２−０２−９）及び３−tert−ブチル−５−メチル−ベンゼンボロン酸のスズキカップリングにより調製することができる。
【０２５７】
実施例３
３−tert−ブチル−Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノ−２−メチル−フェニル）−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド（Ｉ−６９）
工程１− ＤＣＭ（２０ml）の３−tert−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（ＣＡＳＲＮ ２４６２３−６５−２、５．００ｇ）の溶液に、０℃で、ＤＣＭ（１５ml）中のＢｒ２（１．４５ml）の溶液を３０分間かけて滴下した。添加が完了した後、反応物を１時間撹拌し、その後有機揮発物を減圧下で除去して、５−ブロモ−３−tert−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（（Ｂ−１ｂ）、Ｒ４＝tert−Ｂｕ）７．２３ｇを、明黄色の固体として得た。
【０２５８】
工程２− ＤＭＦ（５０ml）中の（Ｂ−１ｂ）（Ｒ４＝tert−Ｂｕ、３．８３ｇ）、ＭｅＩ（２．３２ml）及びＫ２ＣＯ３（６．１８ｇ）の混合物を、５０℃で１時間加熱し、次に室温に冷却し、エーテル及び水で希釈した。有機層を、水、次にブラインで３回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、５−ブロモ−３−tert−ブチル−２−メトキシベンズアルデヒド（Ｂ−１ｃ）（Ｒ４＝tert−Ｂｕ）３．９９ｇを、黄色の固体として得た。
【０２５９】
工程３− ＭｅＯＨ（２０ml）とＤＣＭ（５ml）の混合物中に（Ｂ−１ｃ）（１．０８ｇ）、（３７）（０．９１ｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．０５ｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４６０mg）を含有する密閉管を、マイクロ波反応器中で、１２０℃で３０分間照射した。有機揮発物を、減圧下で除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（Ｂ−２ａ）（Ｒ”＝Ｍｅ、Ｒ４＝tert−Ｂｕ及びＲ６＝Ｈ、３９、ＣＡＳＲＮ ４１７７１５−８７−８）３００mgを得た。
【０２６０】
工程４− tert−ＢｕＯＨ（３０ml）と水（３０ml）の混合物中の（Ｂ−２ａ）（１．４０ｇ）の溶液に、２−メチル−２−ブテン（１０ml）、ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（７．８０ｇ）及びＮａＣｌＯ２（３．８０ｇ）を加えた。反応物を、０℃で撹拌し、１．５時間かけて室温に温め、その後１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えて、反応物をｐＨ７未満に調整した。次に、反応混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０〜１５％ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（Ｂ−２ｂ）（Ｒ”＝Ｍｅ、Ｒ４＝tert−Ｂｕ及びＲ６＝Ｈ）７２０mgを、白色の固体として得た。
【０２６１】
工程５− （Ｂ−２ｂ）（７００mg）、４８％ＨＢｒ（１．２３ml）、及びＨＯＡｃ（８ml）の混合物を、密閉管中で、７０℃で６．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く注ぎ、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０〜１５％ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（Ｂ−３ａ）（Ｒ'''＝Ｈ、Ｒ６＝Ｈ、Ｒ４＝tert−Ｂｕ；（３９））６００mgを、白色の固体として得た。
【０２６２】
工程６− ＤＭＦ（２ml）中の（Ｂ−３ａ）（４０mg）の溶液に、０℃で、Ｎ−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−メタンスルホンアミド（ＣＡＳＲＮ １０８７９１−９７−５、５７mg）、ＨＯＢｔ（２７mg）、及びＥＤＣＩ（３８mg）を順次加えた。反応物を、冷却浴から取り外し、１．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−６９）５７mgを、固体として得た。
【０２６３】
下記の化合物は、工程６において、Ｎ−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−メタンスルホンアミドを括弧内のアミンに代えることを除き、同様に調製することができる：（Ｉ−１９）（シクロプロピルアミン、ＣＡＳＲＮ ７６５−３０−０）、（Ｉ−３４）（フェネチルアミン、ＣＡＳＲＮ ６４−０４−０）、（Ｉ−３５）（２−フェニル−プロピルアミン、ＣＡＳＲＮ ５８２−２２−９）、（Ｉ−３６）（２−ピリジン−３−イル−プロピルアミン、ＣＡＳＲＮ ２０１７３−２４−４）、（Ｉ−３７）（ベンジルアミン）、（Ｉ−３８）（Ｃ−ピリジン−４−イル−メチルアミン、ＣＡＳＲＮ ３７３１−５３−１）、（Ｉ−４０）（（４−アミノメチル−フェニル）−ジメチル−アミン、ＣＡＳＲＮ １９２９３−５８−４）、（Ｉ−４１）（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−アニリン、ＣＡＳＲＮ ９９−９８−９）、（Ｉ−４２）（３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミン、ＣＡＳＲＮ ２３１５９−０７−１）、（Ｉ−４３）（Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、ＣＡＳＲＮ １０８−００−９）、（Ｉ−４４）（１−（３−アミノ−プロピル）−ピロリジン−２−オン）、（Ｉ−６８）（アニリン）、（Ｉ−７６）（Ｎ−［（４−アミノフェニル）メチル］−メタンスルホンアミド、ＣＡＳＲＮ ８１８８０−９５−７）、（Ｉ−７７）（１−メチル−ピペリジン−３−イルアミン、ＣＡＳＲＮ ４２３８９−５７−１）、（Ｉ−７８）（２−メチル−３−アミノ−ベンジルアルコール、ＣＡＳＲＮ ５７４１４−７６−３）、（Ｉ−７９）（２−メチルアニリン、ＣＡＳＲＮ ９５−５３−４）、（Ｉ−９０）（５−アミノ−ピペリジン−２−オン、ＣＡＳＲＮ １５４１４８−７０−６）、（Ｉ−９１）（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミン、ＣＡＳＲＮ ４１８３８−４６−４）、（Ｉ−９２）（Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン、ＣＡＳＲＮ ４２３８９−５０−４）、（Ｉ−９３）（（２−アミノ−シクロヘキシル）−メタノール、ＣＡＳＲＮ ８９８５４−９２−９）、（Ｉ−９７）（（３−アミノ−フェニル）−メタノール、ＣＡＳＲＮ １８７７−７７−６）、（Ｉ−１０１）（シクロヘキシルアミン、ＣＡＳＲＮ １０８−９１−４）、（Ｉ−１０５）（ピペリジン−３−イル−メタノール、ＣＡＳＲＮ ４６０６−６５−９）、（Ｉ−１８５）（２−メチル−３−ヒドロキシ−アニリン（ＣＡＳＲＮ ５３２２２−９２−７）。
【０２６４】
（Ｉ−８８）及び（Ｉ−８９）は、工程６において、Ｎ−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−メタンスルホンアミドを、３−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）ピペリジン（ＣＡＳＲＮ ７３８７４−９５−０）及び３−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）ピペリジン（ＣＡＳＲＮ １７２６０３−０５−３）にそれぞれ代えることを除き、同様に調製することができる。標準的な条件を使用して、Ｂｏｃ保護基の除去を実施した（ジオキサン中ＴＦＡ／ＤＣＭ又は１Ｎ ＨＣｌ）。
【０２６５】
実施例４
Ｎ−｛３−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（（Ｉ−１００）、スキームＣ）
工程１− ＴＨＦ（５ml）中の３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンズアルデヒド（（Ｂ−２ａ）、Ｒ４＝tert−Ｂｕ、Ｒ６＝Ｈ、１１０mg、０．３６８mmol）の溶液に、０℃で、３−（ビス−（トリメチルシリル）アミノ）フェニル塩化マグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．７５０ml、０．７５０mmol）の溶液を加えた。反応物を徐々に室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２５〜５０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３−アミノ−フェニル）−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−メタノール（３４）７９mg（５５％）を、無色の油状物として得た。
【０２６６】
工程２− ＤＣＭ（１０ml）中の（３４）（７９mg、０．２０２mmol）の溶液に、室温で、ＭｎＯ２（３５９mg、４．１２９mmol）を加えた。反応混合物を、室温で３時間激しく撹拌した後、固体をセライトパッド（登録商標）で濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５〜２０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３−アミノ−フェニル）−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−メタノン（３６）の生成物６９mg、（収率８８％）を、無色の油状物として得た。
【０２６７】
工程３− （３６）（６９mg、０．１７７mmol）、４８％ＨＢｒ（０．０７５ml、０．６５４mmol）及びＡｃＯＨ（３ml）の溶液を、密閉管中で、６０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く注ぎ、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、３−［３−（３−アミノ−ベンゾイル）−５−tert−ブチル−４−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（（３８）［Ｉ−５９］）４４mg（収率６６％）を、明黄色の固体として得た。
【０２６８】
工程４− ピリジン（２ml）中の（３８）（２９mg、０．０７７mmol）の溶液に、０℃で、メタンスルホニルクロリド（１０・Ｌ、０．１２９mmol）を加えた。反応物を、徐々に室温に温め、一晩撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＣｕＳＯ４溶液で洗浄した。有機層を水で洗浄して濃縮した。残留物を、ＴＨＦ（４ml）と１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（４ml）の混合物に取り、室温で一晩撹拌し、次に１Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−１００）２７mg（収率７７％）を、オフホワイトの固体として得た。
【０２６９】
（Ｉ−４７）、（Ｉ−４９）、（Ｉ−５０）、（Ｉ−５２）、及び（Ｉ−５７）は、工程１において、３−（ビス−（トリメチルシリル）アミノ）フェニル塩化マグネシウムを、フェニルマグネシウムブロミド、３−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＣＡＳＲＮ １７３１８−０３−５）、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＣＡＳＲＮ ３５２−１３−６）、３，５−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＣＡＳＲＮ ６２３５１−４７−７）及び３−メチルチエン−２−イルマグネシウムブロミド（ＣＡＳＲＮ ９５１８４−０７−９）にそれぞれ代えることを除き、同様に調製される。
【０２７０】
（Ｉ−５４）及び（Ｉ−５５）は、工程１において、３−（ビス−（トリメチルシリル）アミノ）フェニル塩化マグネシウムを、（３−ベンジルオキシ）フェニルマグネシウムブロミド（ＣＡＳＲＮ ３６２８１−９６−６）及び（４−ベンジルオキシ）フェニルマグネシウムブロミド（ＣＡＳＲＮ １２０１８６−５９−６）に代えることを除き、同様に調製することができる。ベンジル保護を、接触水素化分解により除去する。
【０２７１】
（Ｉ−６３）は、（Ｂ−２ａ）（Ｒ４＝tert−Ｂｕ、Ｒ６＝Ｈ）及び３−シアノフェニル塩化マグネシウム（ＣＡＳＲＮ ５１１９０３−６５−６）を縮合することにより、同様に調製される。カルビノールの酸化は、本実施例の工程２の手順に従って、ＭｎＯ２で達成されて、３−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−ベンゾニトリル（４１）が得られる。ニトリルの加水分解は、還流ＥｔＯＨ中のヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸−ｋＰ）［水素ビス−（ジメチルホスフィニト−ｋＰ）］白金（ＩＩ）で実施される。ＨＢｒ／ＨＯＡｃによる脱メチル化は、実施例３の工程５の手順に従って実施される。
【０２７２】
Ｉ−６６は、（４１）を、ラネー（Ｒａｎｅｙ）ニッケル（ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で接触水素化することにより調製され、３−［３−（３−アミノメチル−ベンゾイル）−５−tert−ブチル−４−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オンが得られる。アミンからスルホンアミドへの変換及びピリジニルエーテルの開裂は、実施例６の工程３及び４の手順に従って実施される。
【０２７３】
実施例５
３−［３−（２−アミノ−ピリジン−４−カルボニル）−５−tert−ブチル−４−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（（Ｉ−８４）、スキームＣ）
工程１− ＴＨＦ（１５ml）中の２−クロロ−４−ヨード−ピリジン（１．５７７ｇ、６．５８６mmol）の溶液に、イソプロピル塩化マグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中２．０Ｍ、２．６ml、５．２mmol）の溶液を、−４０℃で、アルゴン雰囲気下で加えた。反応物を、−４０℃で３０分間撹拌し、次にＴＨＦ（１５ml）中の（Ｂ−２ａ）（Ｒ４＝tert−Ｂｕ、Ｒ”＝Ｍｅ、７８７mg、２．６３２mmol）の溶液を、シリンジで滴下した。反応混合物を徐々に室温に温め、次に一晩撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ml）でクエンチし、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メタノール（４０）５８８mg（５４％）を、白色の固体として得た。
【０２７４】
工程２− ＤＣＭ（１０ml）中の（４０）（１２４mg、０．３０１mmol）の溶液に、室温で、ＭｎＯ２（５２８mg、６．０７３mmol）を加えた。反応混合物を、室温で一晩激しく撹拌し、次に固体をセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５〜１０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メタノン（４２）１０６mg（８６％）を、無色の油状物として得た。
【０２７５】
工程３− （４２）（１０６mg、０．２５９mmol）、ベンゾフェノンイミン（０．０７０ml、０．４１７mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１．５mg、０．０１３mmol）、ラセミＢＩＮＡＰ（２３．８mg、０．０３８mmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（３５mg、０．３６４mmol）を含有するフラスコを、アルゴンで３回パージした後、トルエン（５ml）を加えた。反応物を８０℃で一晩加熱し、次に室温に冷却した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ（５ml）とヒドロキシルアミン（水中５０重量％溶液、０．５ml）の混合物に取り、室温で一晩撹拌した後、それを濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２５〜７５％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−メタノン（４４）を、淡黄色の油状物として得た。
【０２７６】
工程４− （４４）（６０mg、０．１５３mmol）、４８％ＨＢｒ（０．０６０ml、０．５２３mmol）及びＡｃＯＨ（４ml）の溶液を、密閉管中で、６０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く注ぎ、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃで展開する分取ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−８４）４１mg（７０％）を、黄色の固体として得た。
【０２７７】
実施例６
Ｎ−（４−｛２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−３−フルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド（（Ｉ−３３）スキームＤ）
工程１− ＤＭＦ（８ml）中の４−ニトロ−ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．５３ｇ、３．２０mmol）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（油分散中６０％、２２７mg、５．６８mmol）を加えた。反応物を、０℃で３０分間撹拌し、続いてＤＭＦ（７ml）中の（Ｂ−２ａ）（Ｒ４＝tert−Ｂｕ、Ｒ”＝Ｍｅ、３２０mg、１．０７mmol）の溶液を加えた。得られた溶液を、徐々に室温に温め、一晩撹拌した。反応を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜８％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３−｛３−tert−ブチル−４−メトキシ−５−［２−（４−ニトロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−２−メトキシ−ピリジン（４４）３５１mg（７８％）を、橙色の油状物として得た。
【０２７８】
工程２− ＥｔＯＡｃ（１５ml）及びＭｅＯＨ（１５ml）中の上記（４４）（３５１mg、０．８４０mmol）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（２０重量％担持炭、１６６mg、０．２３７mmol）を加えた。反応物を、水素雰囲気下で４５分間撹拌し、触媒を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ（１５ml）とＥｔＯＡｃ（１５ml）の混合物に再溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）２（１６６mg、０．２３７mmol）の新たなバッチを加えた。得られた反応混合物を、水素雰囲気下で一晩撹拌し、触媒を濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、４−｛２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニルアミン（４６）１０６mg（３２％）を、無色の油状物として得た。
【０２７９】
工程３− ピリジン（５ml）中の（４６）（１０６mg、０．２７２mmol）の溶液を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．０３５ml、０．４５０mmol）を加えた。反応物を徐々に室温に温め、１．５時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、飽和ＣｕＳＯ４水溶液及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（４−｛２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（４６）１０４mg（８２％）を、無色の油状物として得た。
【０２８０】
工程４− （４６）（１０４mg、０．２２２mmol）、４８％ＨＢｒ（０．１００ml、０．８７１mmol）、及びＡｃＯＨ（３ml）の混合物を、密閉管中で、６５℃で一晩加熱した。反応混合物を、冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く注ぎ、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−３３）５１mg（５１％）を、白色の固体として得た。
【０２８１】
（ＩＩ−２１）は、工程１において、４−ニトロ−ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドを４−フルオロ−ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドに代え、工程４を省略することを除き、同様に調製することができる。
【０２８２】
（Ｉ−２２）は、工程１において、４−ニトロ−ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドによる縮合を、メチル（ジメトキシ−ホスホリル）−アセタート（ＨＷＥ条件）に代え、得られたエステルを塩基条件下で加水分解することを除き、同様に調製することができる。（Ｉ−１８）は、（Ｂ−２ａ）を、フェノールを臭化ベンジルでアルキル化することにより（４７）から調製することができる２−ベンジルオキシ−３−ブロモ−５−tert−ブチル−６−メトキシ−ベンズアルデヒドに代えることを除き、同様に調製することができる。水素化により、オレフィンが同時に還元され、ベンジル保護基が開裂し、６−tert−ブチル−８−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−クロマン−２−オンが得られる。ラクトンの加水分解により、（Ｉ−１８）が得られる。
【０２８３】
（Ｉ−３２）は、工程１において、４−ニトロ−ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドを、３−ニトロ−ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドに代えることを除き、同様に調製することができる。
【０２８４】
（Ｉ−１４）は、アルデヒドを、メチル−トリフェニルホスホニウムブロミド及びナトリウムヘキサメチルジシラザンでウィッティッヒホモロゲーション反応することによりビニル基に順次変換し、得られたオレフィンを、実施例１の工程２と同様の手順を使用して（３７）とカップリングし、ビニル基をＰｄ（ＯＨ）２及びＨ２で還元し、最後に実施例１の工程３と同様の手順を使用してピリジニルエーテルを脱メチル化することによって、３−ブロモ−５−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（４７）から調製することができる。（Ｉ−３０）は、（４７）を（Ｂ−１ｃ）（Ｒ４＝tert−Ｂｕ）に代えることを除き、同様に調製することができる。
【０２８５】
（Ｉ−１１）は、同様の手順により、（４７）から調製することができる。実施例１の工程２と同様の手順を使用して、３−ブロモ−５−tert−ブチル−ベンズアルデヒドを３７とスズキカップリングし、アルデヒドを水素化ホウ素ナトリウムで還元する。得られた中間体は、実施例１の工程３と同様の手順を使用して脱アルキル化することができ、臭化ベンジルをＰｄ（ＯＨ）２及びＨ２で水素化分解することにより、（Ｉ−１１）が得られる。（Ｉ−１０）は、最後の水素化分解工程を省略することを除き、同様に調製することができる。
【０２８６】
（Ｉ−２９）は、（３７）とスズキカップリングし、続いてアルデヒドを、水素化ホウ素ナトリウムで、対応するベンジルアルコールに還元し、更にアルコールを、対応するアルカンに水素化分解（Ｈ２及びＰｄ（ＯＨ）２）することによって、（Ｄ−２）から調製することができる。ピリジニルエーテルの脱メチル化は、実施例１の工程３と同様の手順を使用して達成することができる。
【０２８７】
Ｉ−２６は、連続したバイヤービリガー酸化及び得られたフェノールをアルキル化して、２，３−ジメトキシ−４−ブロモ−tert−ブチル−ベンゼンを得て、次に（３７）とスズキカップリングし、実施例１の工程３と同様の手順を使用してピリジニルエーテルを脱メチル化することによって、（Ｄ−２）から調製することができる。（Ｉ−２３）は、バイヤービリガー酸化からのフェノール生成物のアルキル化を省略することを除き、同様に調製することができる。
【０２８８】
実施例７
Ｎ−（４−｛２−［５−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（（Ｉ−５１）、スキームＥ）
工程１− ＭｅＯＨ（１０ml）とＤＣＭ（２ml）の混合物中に、３−ブロモ−５−tert−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（Ｅ−１ｂ）（Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ４＝tert−Ｂｕ、８５８mg、３．３３９mmol）、（３７）（７６６mg、５．００８mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４０mg、０．２０８mmol）、及びＮａ２ＣＯ３（８９１mg、８．４０６mmol）を含有する密閉管を、マイクロ波反応器中で、１１５℃で３０分間照射した。有機揮発物を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（３〜５％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、５−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンズアルデヒド（４８）７３７mg（７７％）を、淡黄色の油状物として得た。
【０２８９】
工程２− ＤＭＦ（１０ml）中の（４８）（７３７mg、２．５９mmol）、臭化ベンジル（０．６２５ml、５．２６mmol）とＫ２ＣＯ３（７３４mg、５．３１mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃと水で分液した。有機層を、水、ブラインで３回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、２−ベンジルオキシ−５−tert−ブチル−３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンズアルデヒド（５０）８１２mg（８４％）を、淡黄色の油状物として得た。
【０２９０】
工程３− ＤＭＦ（８ml）中の４−ニトロ−ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．０７ｇ、２．２３８mmol）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（油分散中６０％、１５６mg、３．９０mmol）を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次にＤＭＦ（６ml）中の（５０）（２８１mg、０．７４９mmol）の溶液を加えた。得られた混合物を、徐々に室温に温め、一晩撹拌した。反応を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（６ml）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５〜１０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３−｛２−ベンジルオキシ−５−tert−ブチル−３−［２−（４−ニトロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−２−メトキシ−ピリジン（５２）３１１mg（８４％）を、黄色の油状物として得た。
【０２９１】
工程４− ＥｔＯＡｃ（１０ml）及びＭｅＯＨ（１０ml）中の（５２）（３１１mg、０．６３０mmol）とＰｄ（ＯＨ）２（２０重量％担持炭、１０３mg、０．１４６mmol）の混合物を、水素雰囲気下、一晩撹拌した。触媒を濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０〜２５％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、２−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４−tert−ブチル−６−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェノール（５４）１５６mg（６６％）を、無色の油状物として得た。
【０２９２】
工程５− ピリジン（５ml）中の（５４）（１５６mg、０．４１５mmol）の溶液に、０℃で、メタンスルホニルクロリド（０．０５０ml、０．６４３mmol）を加えた。反応物を、徐々に室温に温め、１．５時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、飽和ＣｕＳＯ４水溶液、ブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（４−｛２−［５−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（５６）１１５mg（６１％）を、無色の油状物として得た。
【０２９３】
工程６− （５６）（１１５mg、０．２５３mmol）、４８％ＨＢｒ（０．１２０ml、１．０４６mmol）、及びＡｃＯＨ（４ml）の混合物を、密閉管中で、６５℃で一晩加熱した。反応混合物を、冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く注ぎ、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−５１）７６mg（６８％）を、白色の固体として得た。
【０２９４】
（Ｉ−２０）は、工程３において、４−ニトロ−ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドを４−フルオロ−ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドに代え、工程５を省略して、同様に調製することができる。
【０２９５】
実施例８
Ｎ−（４−｛２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（（Ｉ−６４）、スキームＦ）
工程１− トルエン（３０ml）中の５−ブロモ−２−クロロ−２−ピコリン（４．８５５ｇ、２３．５１mmol）、ベンジルアルコール（２．６０ml、２５．１２mmol）、ＫＯＨ（２．９３ｇ、５２．３２mmol）、及び１８−クラウン−６−エーテル（０．３４ｇ、１．２９mmol）の混合物を、一晩還流した。反応物を室温に冷却し、氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、２−ベンジルオキシ−３−ブロモ−６−メチル−ピリジン（５８）５．００６ｇ（７８％）を、無色の油状物として得た。
【０２９６】
【化２１】
2011528686.tif 000047
【０２９７】
工程２− ＤＭＥ（３０ml）中の（６０）（０．６０ｇ）、ビス−（ピナコラト）ジボロン（（６４）、０．６９ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（５４mg）、及びＫＯＡｃ（５４２mg）の混合物を、アルゴン雰囲気下、７０℃で１４時間、次に９０℃で更に７時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水及びエーテルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜１２％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、少量の（６４）を含有した（６２）４７８mgを得た。
【０２９８】
工程３− （６２）（１００mg、０．３１４mmol）、（５８）（１３１mg、０．４７１mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３６mg、０．０３１mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（８８mg、０．８３０mmol）、ＭｅＯＨ（３ml）、及びＤＣＭ（１ml）の混合物を、密閉管中で、マイクロ波反応器中で、１１５℃で３０分間照射した。有機揮発物を、減圧下で除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜４％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、５−（２−ベンジルオキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−３−tert−ブチル−２−メトキシ−ベンズアルデヒド（６６）５６mg（４５％）を、無色の油状物として得て、それを放置して凝固させた。
【０２９９】
工程４− ＤＭＦ（５ml）中の４−ニトロ−ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（８２９mg、１．７３４mmol）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（油分散中６０％、１３３mg、３．３２mmol）を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、続いてＤＭＦ（５ml）中の（６６）（２１５mg、０．５５３mmol）の溶液を加えた。得られた混合物を徐々に室温に温め、一晩撹拌した。反応物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（６ml）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜４％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、２−ベンジルオキシ−３−｛３−tert−ブチル−４−メトキシ−５−［２−（４−ニトロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−６−メチル−ピリジン（６８）１８０mg（６４％）を、橙色の油状物として得た。
【０３００】
工程５− ＥｔＯＡｃ（１０ml）及びＭｅＯＨ（１０ml）中の（６８）（１８０mg、０．３５４mmol）とＰｄ（ＯＨ）２（２０重量％担持炭、７５mg、０．１０７mmol）の混合物を、水素雰囲気下で２時間撹拌した後、触媒を濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（７５〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３−｛３−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−５−tert−ブチル−４−メトキシ−フェニル｝−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（７０）６８mg（４９％）を、泡状物として得た。
【０３０１】
工程６− ピリジン（４ml）中の（７０）（６８mg、０．１７４mmol）の溶液に、０℃で、メタンスルホニルクロリド（０．０１６ml、０．２０６mmol）を加えた。反応物を、徐々に室温に温め、１．５時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、飽和ＣｕＳＯ４水溶液、ブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、６６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−６４）２８mg（収率３４％）を、白色の固体として得た。
【０３０２】
（Ｉ−６７）は、工程３において、（５８）を２−ベンジルオキシ−３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジンに代えることを除き、同様に調製することができる。
【０３０３】
実施例９
Ｎ−（４−｛２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−３−フルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド（（Ｉ−１０２）、スキームＧ）
工程１− ピリジン（５ml）中の４−ブロモ−３−フルオロ−アニリン（１．００ｇ、５．２６３mmol）の溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（０．５００ml、６．４２４mmol）を加えた。反応物を徐々に室温に温め、一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、飽和ＣｕＳＯ４水溶液、ブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５〜２０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド（７２）１．２３５ｇ（８８％）を、白色の固体として得た。
【０３０４】
工程２− ＭｅＯＨ（３３ml）とＤＣＭ（９ml）の混合物中に５−ブロモ−３−tert−ブチル−２−メトキシベンズアルデヒド（３．９９ｇ、１４．７２mmol）、２−ベンジルオキシ−３−ピリジンボロン酸（５．０７ｇ、２２．１４mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．３２ｇ、１．１４２mmol）及びＮａ２ＣＯ３（３．９３ｇ、３７．０８mmol）を含有する密閉管を、マイクロ波反応器中で、１１５℃で３０分間照射した。有機揮発物を、減圧下で除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜１９％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（Ｇ−１ａ）（Ｒ３＝ＯＭｅ、Ｒ６＝Ｈ、７４）５．５０６ｇ（９９％）を、橙色の油状物として得て、これを放置して凝固させた。
【０３０５】
工程３− ＭｅＯＨ（２０ml）中の（７４）（１．００ｇ、２．６６７mmol）の溶液を、−７８℃に冷却し、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、１１．００ml、５．５００mmol）の溶液を加え、続いてＭｅＯＨ（１０ml）中のジメチル１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホナート（７１２mg、４．０００mmol）の溶液を滴下した。得られた反応混合物を、徐々に室温に温め、一晩撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。有機揮発物を、減圧下で除去した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分液した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜４％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（Ｇ−１ｂ）（１ａ）（Ｒ３＝ＯＭｅ、Ｒ６＝Ｈ、（７６））６７９mg（６９％）を、無色の油状物として得た。
【０３０６】
工程４− ＴＨＦ（４ml）中の（７６）（１４９mg、０．４０２mmol）、（７２）（７２mg、０．２６９mmol）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２３mg、０．０３３mmol）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（２．９mg、０．０１５mmol）、及びＴＥＡ（４ml）の混合物を、アルゴン雰囲気下、６０℃で一晩加熱した。反応混合物を、室温に冷却して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−｛４−［５−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−３−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニルエチニル］−３−フルオロ−フェニル｝−メタンスルホンアミド（７８）５９mg（３９％）を、橙色の油状物として得た。
【０３０７】
工程５− ＥｔＯＡｃ（６ml）及びＭｅＯＨ（６ml）中の（７８）（８２mg、０．１４７mmol）とＰｄ（ＯＨ）２（２０重量％担持炭、５９mg、０．０８４mmol）の混合物を含有するParrボトルを、室温で、Ｈ２の雰囲気下、３５ｐｓｉで４．５時間、次に、４３ｐｓｉ気圧で６時間振とうした。触媒を濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−１０２）３５mg（５０％）を、白色の固体として得た。
【０３０８】
（Ｉ−１０３）は、工程１において、４−ブロモ−３−フルオロ−アニリンを４−ブロモ−２−フルオロ−アニリンに代えることを除き、同様にして調製することができる。
【０３０９】
実施例１０
Ｎ−（４−｛２−［２−アミノ−５−tert−ブチル−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−９８）及びＮ−［４−tert−ブチル−２−［２−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド（（Ｉ−８０）、スキームＨ）
工程１− ＤＣＭ（６０ml）の４−エチニルアニリン（４．００ｇ、３４．００mmol）の溶液に、０℃で、順次、ピリジン（３．３２ml、４０．８mmol）を加え、メタンスルホニルクロリド（３．１７ml、４０．８０mmol）を滴下した。反応物を、撹拌し０℃から室温に３時間かけて温めて、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ml）に注いだ。水層を分離し、ＤＣＭ（２×１００ml）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（４−エチニル−フェニル）−メタンスルホンアミド（８０）５．９２ｇ（８８％）を、固体として得た。
【０３１０】
工程２− ＭｅＯＨ（１５ml）及びＤＣＭ（５ml）中の（Ｈ−１）（Ｒ１＝ＮＨ２、Ｒ４＝tert−Ｂｕ、１．００ｇ、３．３０mmol）、（３７）（０．５９６ｇ、３．９６mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３７６ｇ、０．１６mmol）及びＮａ２ＣＯ３（１．０３６ｇ、９．９０mmol）を含有する密閉管を、マイクロ波反応器中で、１２５℃で３０分間照射した。有機揮発物を、減圧下で除去した。残留物を、ＤＣＭと水で分液した。更に、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−４−tert−ブチル−６−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニルアミン（８２）０．７０６ｇ（６２％）を、明褐色の固体として得た。
【０３１１】
工程３− ＴＨＦ（５ml）中の（８２）（０．２８５ｇ、０．８０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１８ｇ、０．００４mmol）、Ｐｄ（ＩＩ）Ｃｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０５９ｇ、０．０８mmol）、（８０）（０．３３２、１．６０mmol）、及びＤＩＰＥＡ（２ml）の混合物を、アルゴン雰囲気下、８０℃で５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次に濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜６０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−tert−ブチル−３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニルエチニル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（８４）０．１３７ｇ（３６％）を、黄色の固体として得た。
【０３１２】
工程４− ＥｔＯＡｃ（２０ml）及びＭｅＯＨ（２０ml）中の（８４）（０．１３１ｇ、０．２９mmol）とＰｄ（ＯＨ）２（２０重量％担持炭、０．１００ｇ）の混合物を、Parrボトル中で、水素雰囲気下、４０ｐｓｉで室温で４５分間振とうした。触媒を濾過し、濾液を濃縮して、Ｎ−（４−｛２−［２−アミノ−５−tert−ブチル−３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（８６）０．０９３ｇ（６６％）を、オフホワイトの固体として得た。
【０３１３】
工程５− （８６）（０．０５０ｇ、０．１１mmol）、４８％ＨＢｒ（０．０５０ml）、及びＡｃＯＨ（２ml）の混合物を、密閉管中で、７０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く注ぎ、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗残留物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（４−｛２−［２−アミノ−５−tert−ブチル−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（８８）３２mg（６６％）を、固体として得た。
【０３１４】
工程６− ＤＣＭ（５ml）中の（８８）（０．０８７ｇ、０．１９mmol）の溶液に、０℃で、ピリジン（２３・Ｌ）を、続いて無水酢酸（０．０２ml、０．２３mmol）を加えた。反応物を室温に温め、一晩撹拌し、次にＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。水層を分離し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、Ｎ−［４−tert−ブチル−２−［２−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−６−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド（９０）０．０４５ｇ（４６％）を、オフホワイトの固体として得た。
【０３１５】
工程７− （９０）（４４mg、０．９mmol）、４８％ＨＢｒ（０．０５０ml）、及びＡｃＯＨ（２ml）の混合物を、密閉管中で、７０℃で一晩加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く注いだ。混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗残留物を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（Ｉ−８０）１６mg（３８％）を、オフホワイトの固体として得た。
【０３１６】
（Ｉ−９８）は、（８８）を、工程７に記載された脱メチル化条件に付すことによって、同様に製造された。（Ｉ−７４）は、工程２において、（Ｈ−１）（Ｒ１＝ＮＨ２、Ｒ４＝tert−Ｂｕ）を（Ｈ−１）（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ４＝tert−Ｂｕ）に代えることを除き、同様に製造することができる。
【０３１７】
実施例１１
Ｎ−（４−｛２−［５−tert−ブチル−２−シアノ−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−８７）（スキームＨ）
工程１− 水（１６ml）中の（Ｈ−１）（Ｒ１＝ＮＨ２、Ｒ４＝tert−Ｂｕ、１３．０８ｇ、４２．６０mmol、ＣＡＳＲＮ １０５４６−６７−５）とＨＯＡｃ（２６ml）の撹拌した混合物に、濃硫酸（１１．２０ml、１１９．２８mmol）を加えた。混合物を、固体が完全に溶解するまで加熱し、次に１０℃に冷却した。溶液を１０℃に冷却し、水（３０ml）中の亜硝酸ナトリウム（３．０８ｇ、４６．８６mmol）水溶液を、混合物が明褐色の溶液になるまで、１０分間かけて激しく撹拌した。
【０３１８】
水（３０ml）中のＣｕＳＯ４（７．６８ｇ、５１．１２mmol）と氷（４０ｇ）の混合物に、氷を更に加えることにより温度を２０℃より低く保ちながら、ＫＣＮ（１３．００ｇ、２１３．０１mmol）を加えた。最初に生じた沈殿物を溶解した。最後に、混合物にＮａＨＣＯ３（２６．８０ｇ、３４０．８１mmol）及びベンゼン（６０ml）を加えた。この溶液に、ジアゾニウム塩を含有する溶液を、激しく撹拌しながら５０〜５５℃で３０分間かけて滴下した。添加が完了した時、混合物を更に３０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次にベンゼン（２００ml）で希釈した。有機層を、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。残留物を、ＤＣＭとエーテルの混合物から分別再結晶化して、２，６−ジブロモ−４−tert−ブチル−ベンゾニトリル（９２）７．８４ｇ（５８％）を、明褐色の固体として得た。
【０３１９】
工程２− ＴＨＦ（５ml）中の（９２）（０．７５０ｇ、１．９０mmol）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（０．０２７ｇ、０．０９mmol）、Ｐｄ（ＩＩ）（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２０３ｇ、０．１９mmol）、（８０）（０．７４８ｇ、２．８５mmol）、及びＤＩＰＥＡ（５ml）の混合物を、アルゴン雰囲気下、８０℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、次に濃縮した。粗残留物を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［４−（３−ブロモ−５−tert−ブチル−２−シアノ−フェニルエチニル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（９４）０．２９３ｇ（２４％）を、明褐色の固体として得た。
【０３２０】
工程３− ＭｅＯＨ（９ml）及びＤＣＭ（３ml）中に（９４）（０．２９０ｇ、０．６７mmol）、２−ベンジルオキシ−３−ピリジンボロン酸（０．１８４ｇ、０．８０mmol、（１４１））、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２２０ｇ、０．０７mmol）、及びＮａ２ＣＯ３（０．６０９ｇ、２．０１mmol）を含有する密閉管を、マイクロ波反応器中で、１２５℃で３０分間照射した。有機揮発物を、減圧下で除去した。残留物を、ＤＣＭと水で分液し、次に水層をＤＣＭで更に抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−｛４−［３−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−５−tert−ブチル−２−シアノ−フェニルエチニル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（９６）０．２３０ｇ（６４％）を、明褐色の固体として得た。
【０３２１】
工程４− ＥｔＯＡｃ（２０ml）及びＭｅＯＨ（２０ml）中の（９６）（０．０９５ｇ、０．１８mmol）とＰｄ（ＯＨ）２（２０重量％担持炭、０．１００ｇ）の混合物を、Parrボトル中で、室温で、水素雰囲気下、４０ｐｓｉで振とうした。３０分後、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．１００ｇ）を更に加え、反応物を２時間振とうした。触媒を濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−８７）０．０２４ｇ（３０％）を、明褐色の固体として得た。
【０３２２】
（Ｉ−９４）は、工程２において、（９２）を３，５−ジブロモ−tert−ブチルベンゼンに代え、工程３において、２−ベンゾキシ−３−ピリジンボロン酸を２−ベンゾキシ−５−フルオロ−３−ピリジンボロン酸に代えることを除き、工程２〜４に記載されたものと同様の手順を使用して調製することができる。
【０３２３】
（Ｉ−８５）は、工程２において、（９２）を３，５−ジブロモ−tert−ブチルベンゼンに代え、Ｎ−（４−エチニル−フェニル）−メタンスルホンアミド（８０）をＮ−（４−エチニル−フェニル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−スルファメートに代えることを除き、工程２〜４に記載されたものと同様の手順を使用して調製することができる。
【０３２４】
（Ｉ−８３）は、工程２において、（９２）を３，５−ジブロモ−tert−ブチルベンゼンに代え、Ｎ−（４−エチニル−フェニル）−メタンスルホンアミド（８０）をＮ−（４−エチニル−フェニル）−アセトアミドに代えることを除き、工程２〜４に記載されたものと同様の手順を使用して調製することができる。
【０３２５】
（Ｉ−８６）は、工程２において、（９２）を３，５−ジブロモ−tert−ブチルベンゼンに代え、Ｎ−（４−エチニル−フェニル）−メタンスルホンアミド（８０）を１−（４−エチニル−フェニル）−３−メチル−ウレアに代えることを除き、工程２〜４に記載されたものと同様の手順を使用して調製することができる。
【０３２６】
実施例１２
Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド（Ｉ−７０）（スキームＫ）
工程１− ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１、８ml）中の５−ブロモ−１−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロベンゼン（０．４８ｇ、１．７mmol；ＣＡＳＲＮ ４７４５５４−５０−２）、（３７）（０．２８ｇ、１．８mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）３（０．１９ｇ、０．１７mmol）、及びＮａ２ＣＯ３（０．５３ｇ、５．０mmol）の混合物を、マイクロ波により１１５℃まで３５分間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３−（３−tert−ブチル−４−メトキシ−５−ニトロフェニル）−２−メトキシピリジン（９８）０．４４ｇ（８２％）を、黄色の固体として得た。
【０３２７】
工程２− ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２：１、３０ml）中の（９８）（０．９８ｇ、３．１mmol）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）を加えた。水素ガス流を、溶液を通して２０分間バブリングし、次に溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過して濃縮し、３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニルアミン（１００）を得た。
【０３２８】
工程３− ＤＣＭ（１０ml）中の（１００）（０．２４ｇ、０．８５mmol）及びＴＥＡ（０．１８ml、１．３mmol）の溶液に、０℃で、４−ニトロベンゾイルクロリド（０．１９ｇ、１．０mmol）を加えた。得られた混合物を、０℃で３時間撹拌し、次に室温に温めた。次に、混合物をさらなるＤＣＭで希釈し、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。そのようにして得られた粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−４−ニトロベンズアミド（１０２）０．３６ｇ（９７％）を、明黄色の固体として得た。
【０３２９】
工程４− ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２：１、１５ml）中の（１０２）（０．３６ｇ、０．８２mmol）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３５ｇ）を加えた。水素ガス流を、溶液を通して２０分間バブリングし、生じた白色の固体沈殿物を濾過により回収して、４−アミノ−Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］ベンズアミド（１０４）を得た。
【０３３０】
工程５− ピリジン（２ml）中の（１０４）（０．１０ｇ、０．２５mmol）の溶液に、０℃で、メタンスルホニルクロリド（０．０３４ｇ、０．３０mmol）を加えた。撹拌を、０℃で２時間、次に室温で更に２時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＣｕＳＯ４水溶液及び２Ｎ ＨＣｌで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−４−メタンスルホニルアミノベンズアミド（１０６）０．１２ｇを、無色の油状物として得た。
【０３３１】
工程６：（１０６）（０．１２ｇ、０．２５mmol）、４８％ＨＢｒ（４０μl）、及びＨＯＡｃ（３ml）の溶液を、密閉管中で、６０℃で１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えると、白色の固体が沈殿し、これを回収してＥｔ２Ｏでトリチュレートして、（Ｉ−７０）を得た。
【０３３２】
（Ｉ−７２）は、工程５を省略することを除き、同様に調製することができる。（Ｉ−８１）は、工程１において、（３７）を５−フルオロ−２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（（１０７）、ＣＡＳＲＮ ９５７１２０−３２−０）に代えることを除き、同様に調製することができる。
【０３３３】
下記の化合物は、工程３において、４−ニトロ−安息香酸を括弧内の安息香酸に代えることを除き、同様に調製することができる：（Ｉ−１１５）（２−エトキシ−４−ニトロ−安息香酸、ＣＡＳＲＮ ２４８６−６６−０）；Ｉ−１１６（２−クロロ−４−ニトロ−安息香酸）；（Ｉ−１２１）（３−フルオロ−４−ニトロ−安息香酸、ＣＡＳＲＮ ４０３−２１−４）；（Ｉ−１２９）（３−メチル−４−ニトロ−安息香酸、ＣＡＳＲＮ ３１１３−７１−１）；（Ｉ−１３０）（３−メトキシ−４−ニトロ−安息香酸、ＣＡＳＲＮ ５０８１−３６−７）；（Ｉ−１３１）（３−クロロ−４−ニトロ−安息香酸、ＣＡＳＲＮ ３９６０８−４７−４）；（Ｉ−１３２）（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−安息香酸、ＣＡＳＲＮ ３２０−３７−３）、（Ｉ−１３６）（５−ニトロ−２−ピリジンカルボン酸、ＣＡＳＲＮ ３０６５１−２４−２）、Ｉ−２８１（２−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸、ＣＡＳＲＮ ４０３−２４−７）、（Ｉ−２８２）（２−メチル−４−ニトロ−安息香酸、ＣＡＳＲＮ １９７５−５１−５）及び（Ｉ−２８５）（２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−ニトロ−安息香酸、ＣＡＳＲＮ ９９８４２−０９−８）。（Ｉ−２７７）は、工程５において、メタンスルホニルクロリド及びピリジンをアセチルクロリド及びＴＥＡに代えることを除き、同様に調製された。
【０３３４】
下記の化合物は、工程５を省略することを除き、同様に調製された：（Ｉ−２７８）（３−メチル−４−ニトロ−安息香酸、ＣＡＳＲＮ ３１１３−７１−１）、（Ｉ−２７９）（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−安息香酸、ＣＡＳＲＮ ３２０−３７−６）、（Ｉ−２８０）（２−メチル−４−ニトロ−安息香酸）、（Ｉ−２８３）（５−ニトロ−２−ピリジン酸、ＣＡＳＲＮ ３０６５１−２４−２）及び（Ｉ−２８４）（２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−ニトロ−安息香酸）。
【０３３５】
実施例１３
Ｎ−［３−tert−ブチル−２−フルオロ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド（Ｉ−７３）
【０３３６】
【化２２】
2011528686.tif 000048
【０３３７】
工程１− トルエン（２０ml）中の（１０８ａ）（１．０ｇ、４．６mmol）の溶液に、室温で、Ｍｅ３Ａｌ（トルエン中２．０Ｍ、１１．４ml、２２．８mmol）の溶液をゆっくりと加えた。次に、混合物を８時間撹拌して加熱還流し、０℃に冷却し、２Ｎ塩酸を滴下して処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−プロパノール（１０８ｂ）０．６５ｇ（６１％）を、白色の固体として得た。
【０３３８】
工程２− ＤＣＭ（２０ml）中の（１０８ｂ）（０．６５ｇ、２．８mmol）の溶液を、−７８℃に冷却し、ＴｉＣｌ４（０．６１ml、５．６mmol）を加え、得られた混合物を、−７８℃で９０分間撹拌した。Ｍｅ２Ｚｎ（ヘプタン中１．０Ｍ、１１．１ml、１１．１mmol）を加え、反応混合物を、室温に温めた。２時間後、反応混合物を氷に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮して、（１０８ｃ）を得た。
【０３３９】
工程３− 粗物質を、濃Ｈ２ＳＯ４（２ml）で撹拌しながら処理し、０℃に冷却した。ＨＮＯ３（６９％）を滴下し、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を水とＥｔ２Ｏで分液し、有機層を濃縮した。粗物質を、ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１１０）０．６８ｇ（８８％）を、黄色の固体として得た。
【０３４０】
実施例１２の工程１〜６に記載されたものと同様の手順を使用して、（１１０）のＮ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド（Ｉ−７３）への変換を実施した。
【０３４１】
（Ｉ−６０）は、実施例１２の工程３において、４−ニトロ−ベンゾイルクロリドをベンゾイルクロリドに代えることを除き、同様に調製することができる。
【０３４２】
実施例１４
Ｎ−｛４−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−７１）（スキームＬ）
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−ボロン酸（１１２）の調製− ＴＨＦ（２００ml）中の３−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン（３．３ｇ、１９mmol）の溶液を、−７６℃に冷却し、ＴＭＥＤＡ（６．５ｇ、５６mmol）を、続いてｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、５８mmol）を１５分間かけて滴下した。得られた混合物を、−７６℃で１５分間撹拌し、次に室温に温めた。内部温度が１９℃に達した時、反応混合物を０℃に冷却し、Ｂ（ＯＭｅ）３（４．０ｇ、３９mmol）を１５分間かけて滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温に温め、１５時間撹拌した。次に、混合物を０℃に冷却し、少量の氷を、続いて２Ｍ ＨＣｌ水溶液（１００ml）を加えた。ＴＨＦを減圧下で除去し、水溶液をＤＣＭで２回洗浄した。濃縮したＮａＯＨ水溶液を、ｐＨ５になるまでゆっくりと加え、沈殿物が生じた。混合物を０℃に冷却し、１０分間撹拌した。固体を濾過により回収し、冷水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、（１１２）１．８３ｇ（６９％）を、黄色の固体として得た。
【０３４３】
工程１：ＥｔＯＨ（５ml）中の５−ブロモ−３−tert−ブチル−２−メトキシベンズアルデヒド（０．３０ｇ、１．１mmol；ＣＡＳＲＮ ４１７７１５−８７−８）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（０．０４２ｇ、１．１mmol）を加えた。混合物を１時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌとＥｔ２Ｏで分液した。エーテル層を濃縮し、粗ベンジルアルコールをＤＣＭに溶解し、ＣＢｒ４（０．５５ｇ、１．７mmol）及びＰＰｈ３（０．４５ｇ、１．７mmol）で順次処理した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−１−ブロモメチル−３−tert−ブチル−２−メトキシベンゼン（１１４）０．３４ｇ（９０％）を得た。
【０３４４】
工程２− ＤＭＦ中の（１１４）（０．２０ｇ、０．５９mmol）、４−ニトロフェノール（０．０８２ｇ、０．５９mmol）及びＫ２ＣＯ３（０．１２ｇ、０．８９mmol）の混合物を、５０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水とＥｔ２Ｏで分液した。エーテル層を濃縮し、粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−１−tert−ブチル−２−メトキシ−３−（４−ニトロ−フェノキシメチル）ベンゼン（１１６）０．１９ｇ（８３％）を、白色の固体として得た。
【０３４５】
工程３ ＭｅＯＨ−水（１：１、２０ml）中の（１１６）（０．１９ｇ、０．４９mmol）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（０．２６ｇ、４．９mmol）及び鉄粉（０．１４ｇ、２．５mmol）を加えた。得られた混合物を加熱還流し、１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を珪藻土パッドで濾過し、これをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた水性画分をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、４−（５−ブロモ−３−tert−ブチル−２−メトキシベンジルオキシ）フェニルアミン（１１８）０．２４ｇ（６４％）を、黄色の油状物として得た。
【０３４６】
工程４− ピリジン（３ml）中の（１１８）（０．２０ｇ、０．５５mmol）の溶液を、０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．０８１ｇ、０．７１mmol）を加えた。撹拌を、０℃で３０分間、次に室温で３時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＣｕＳＯ４水溶液及び２Ｎ ＨＣｌで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［４−（５−ブロモ−３−tert−ブチル−２−メトキシベンジルオキシ）フェニル］メタンスルホンアミド（１２０）０．２０ｇ（８４％）を、白色の固体として得た。
【０３４７】
工程５− ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１、８ml）中の（１２０）（０．２０ｇ、０．４６mmol）、（１１２）（０．０９５ｇ、０．６９mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５３ｇ、０．０４６mmol）、及びＮａ２ＣＯ３（０．１５ｇ、１．４mmol）の混合物を、マイクロ波合成器中で、１１５℃で３５分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、回収した生成物をエーテルでトリチュレートして、（Ｉ−７１）を固体として得た。
【０３４８】
実施例１５
３−（３−ベンゼンスルホニル−５−tert−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｉ−１０７）（スキームＩ）
工程１− ３，５−ジブロモ−tert−ブチルベンゼン（１．００ｇ、３．４２５mmol、ＣＡＳＲＮ １２９３１６−０９−２）、（３７）（５２２mg、３．４１３mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９４mg、０．１６８mmol）及びＮａ２ＣＯ３（９４２mg、８．８８８mmol）、及びＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物（８／２ １０ml）を含有する密閉管を、マイクロ波合成器中で、１００℃で１０分間照射した。有機揮発物を、減圧下で除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜２％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３−（３−ブロモ−５−tert−ブチル−フェニル）−２−メトキシ−ピリジン（１２２）０．６３３ｇ（５８％）を、無色の油状物として得た。
【０３４９】
工程２− （１２２）（１５０mg、０．４６９mmol）、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（９４mg、０．５７３mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５mg、０．０４９mmol）、４，５−ビス−（ジフェニルホスフィン）−９，９−ジメチルキサンチン（５６mg、０．０９７mmol、キサントホス、ＣＡＳＲＮ １６１２６５−０３−８）、塩化テトラブチルアンモニウム（１５６mg、０．５６１mmol）、及びＣｓ２ＣＯ３（２３４mg、０．７１８mmol）の混合物を、シュレンクフラスコ中で、アルゴンで３回パージした後、トルエン（５ml）を加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｉ−１０７）０．１１９ｇ（６７％）を、明褐色の油状物として得た。
【０３５０】
実施例１６
３−（３−tert−ブチル−５−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｉ−４５）
工程１− ３−（３−ブロモ−５−tert−ブチル−フェニル）−２−メトキシ−ピリジン（１２３mg、０．３８４mmol）、フェノール（４６mg、０．４８９mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．１mg、０．０１８mmol）、２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル（９．９mg、０．０２３mmol）、及びＫ３ＰＯ４（１６７mg、０．７８７mmol）の混合物を、シュレンクフラスコ中で、アルゴンでパージした後、トルエン（５ml）を加えた。反応物を、アルゴン雰囲気下、１１５℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜２％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３−（３−tert−ブチル−５−フェノキシ−フェニル）−２−メトキシ−ピリジン（１２４）４０mg（４１％）を得た。
【０３５１】
工程２− （１２４）（５２mg、０．１５７mmol）、４８％ＨＢｒ（５０・Ｌ、０．４３６mmol）及びＨＯＡｃ（３ml）の溶液を、密閉管中で、７０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く注ぎ、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、６６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−４５）４８mg（９６％）を、泡状物として得た。
【０３５２】
実施例１７
３−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｉ−４６）
工程１− ３−（３−ブロモ−５−tert−ブチル−フェニル）−２−メトキシ−ピリジン（１８４mg、０．５７５mmol）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（４０mg、０．０４９mmol）の混合物を、シュレンクフラスコ中で、アルゴンで３回パージした後、ＴＨＦ（５ml）を、続いてベンジル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、２．３ml、１．１５０mmol）を加えた。次に、反応物を７０℃で一晩加熱し、次に室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜４％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−フェニル）−２−メトキシ−ピリジン（１２６）１５６mg（８２％）を、無色の油状物として得た。
【０３５３】
工程２− （１２６）（１５６mg、０．４７１mmol）、４８％ＨＢｒ（１５０・Ｌ、１．３０mmol）及びＨＯＡｃ（４ml）の溶液を、密閉管中で、７０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く注ぎ、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、６６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−４６）１２４mg（８３％）を、白色の固体として得た。
【０３５４】
実施例１８
Ｎ−（４−｛２−［２−メトキシ−３−（１−メチル−シクロプロピル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−１０８）及び３−［３−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４−メトキシ−５−（１−メチル−シクロプロピル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｉ−９９）（スキームＮ）
工程１− ＭｅＣＮ（７ml）中の２−（１−メチルシクロプロピル）フェノール（０．５５ｇ、３．４mmol；ＣＡＳＲＮ ４３３６８４−７７−６）の溶液に、パラホルムアルデヒド（０．６８ｇ、２３mmol）、ＭｇＣｌ２（０．４８ｇ、０．０５１mmol）及びＴＥＡ（１．３ｇ、１３mmol）を加えた。混合物を、５時間撹拌して加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物をＤＣＭと１Ｍ ＨＣｌ水溶液で分液し、有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、２−ヒドロキシ−３−（１−メチルシクロプロピル）−ベンズアルデヒド（１２８）０．３４ｇ（５８％）を、明黄色の油状物として得た。
【０３５５】
工程２：ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（３：２、２０ml）中（１２８）（０．３４ｇ、１．９mmol）の溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（０．９８ｇ、２．０mmol）を加え、得られた混合物を、室温で７５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水で分液した。ＥｔＯＡｃ層を、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−（１−メチルシクロプロピル）ベンズアルデヒド（１３０）０．４５ｇ（９１％）を、明黄色の固体として得た。
【０３５６】
工程３− ＤＭＦ（４ml）中の（１３０）（０．４４ｇ、１．７mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．６０ｇ、４．４mmol）及びヨードメタン（０．３２ｇ、２．３mmol）を加えた。得られた混合物を、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水とＥｔ２Ｏで分液した。有機層を、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮して、５−ブロモ−２−メトキシ−３−（１−メチルシクロプロピル）ベンズアルデヒド（１３２）０．４７ｇ（９６％）を、明黄色の固体として得た。
【０３５７】
工程４：水素化ナトリウム（６０％分散液、０．１０ｇ、２．６mmol）及び１５−クラウン−５（０．０３８ｇ、０．１７mmol）を、ＴＨＦ（５ml）に０℃で加え、５分間撹拌した。次に、反応混合物に、ＴＨＦ（５ml）中のジエチル（４−ニトロベンジル）ホスホナート（０．５２ｇ、１．９mmol）の溶液を、５分間かけて滴下し、０℃で５分間撹拌を続けた。次に、この反応混合物に、ＴＨＦ（１０ml）中の（１３２）（０．４７ｇ、１．７mmol）の溶液を、１０分間かけて滴下した。反応混合物を、０℃で３０分間、次に室温で９０分間撹拌した。水を注意深く加え、混合物を水とＥｔＯＡｃで分液した。ＥｔＯＡｃ層を、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−２−メトキシ−１−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］ベンゼン（１３４）０．６７ｇ（９４％）を、黄色の固体として得た（０．６７ｇ、９４％）。
【０３５８】
工程５− ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１、６ml）中の（１３４）（０．１７ｇ、０．４４mmol）、（１１２）（０．０７３ｇ、０．５３mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５１ｇ、０．０４４mmol）、及びＮａ２ＣＯ３（０．１４ｇ、１．３mmol）の混合物を、マイクロ波合成器中で、１１５℃で３０分間照射した。反応混合物をＤＣＭと水で分液し、次にＤＣＭ層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。得られた粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３−｛４−メトキシ−３−（１−メチルシクロプロピル）−５−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］フェニル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１３６）０．１５ｇ（７９％）を、黄色の固体として得た。
【０３５９】
工程６：ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ（２：１、７．５ml）中の（１３６）（０．１４ｇ、０．３５mmol）の懸濁液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１４ｇ）を加え、反応混合物を、バルーンにより維持された水素雰囲気下、１６時間撹拌した。反応混合物を、珪藻土を通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ及びＤＣＭで連続してすすいだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３−［３−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−４−メトキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｉ−９９）０．０９５ｇ（７６％）を、明黄色の粉末として得た。
【０３６０】
工程７：ピリジン（２ml）中の（Ｉ−９９）（０．０８１ｇ、０．２２mmol）の溶液に、０℃で、メタンスルホニルクロリド（０．０３０ｇ、０．２６mmol）を加えた。反応混合物を、０℃で１０分間、次に室温で１３５分間撹拌した。混合物を、ＤＣＭとＣｕＳＯ４水溶液で分液し、有機抽出物を濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（４−｛２−［２−メトキシ−３−（１−メチルシクロプロピル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝フェニル）メタンスルホンアミド（Ｉ−１０８）０．０７６ｇ（７８％）を、オフホワイトの粉末として得た。
【０３６１】
実施例１９
Ｎ−（４−｛２−［３−tert−ブチル−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−９５）（スキームＮ）
【０３６２】
【化２３】
2011528686.tif 000049
【０３６３】
ＭｅＣＮ中の（Ｉ−７５）（０．１０ｇ、０．２２mmol）とＮ−クロロスクシンイミド（０．０３０ｇ、０．２３mmol）の混合物を、２時間撹拌して加熱還流した。混合物を濃縮し、粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、次に水で洗浄してスクシンイミドを除去して、（Ｉ−９５）を固体として得た。
【０３６４】
Ｉ−９６を、Ｎ−クロロスクシンイミドを、Ｎ−ブロモスクシンイミドに代えることを除き、黄色の固体として同様に調製した（８８％）。
【０３６５】
実施例２０
Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メタンスルホニルアミノ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｉ−１０４）
【０３６６】
【化２４】
2011528686.tif 000050
【０３６７】
工程１及び２− ＴＨＦ（５ml）中の（１０２）（０．２４ｇ、０．５５mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０３３ｇ、０．８３mmol）を加えた。混合物を、ガスの発生が消失するまで室温で撹拌し、ヨードメタン（０．０６９ml、１．１mmol）を加えた。得られた混合物を３時間撹拌し、次に水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を蒸発させ、粗残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１、１０ml）に溶解し、これに１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２５ｇ）を加えた。水素ガス流を、溶液を通して２０分間バブリングし、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を濃縮し、粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、４−アミノ−Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−Ｎ−メチルベンズアミド（１４０）０．２３ｇ（９７％）を、白色の泡状物として得た。
【０３６８】
工程３− ピリジン（３ml）中の（１４０）（０．１５ｇ、０．３６mmol）の溶液を、０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．０５３ｇ、０．４６mmol）を加え、得られた溶液を、０℃で２時間、続いて室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＣｕＳＯ４水溶液及び２Ｎ ＨＣｌで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−４−メタンスルホニルアミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（１４２）０．１７ｇ（９７％）を、白色の泡状物として得た（０．１７ｇ、９４％）。
【０３６９】
工程４：ＨＯＡｃ（３ml）中の（１４２）（０．１７ｇ、０．３３mmol）の溶液に、濃ＨＢｒ水溶液（４８％、０．１１ml）を加え、溶液を密閉管中で６０℃で１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で順次洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル］−４−メタンスルホニルアミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｉ−１０４）０．１５ｇ（９３％）を、白色の粉末として得た。
【０３７０】
実施例２１
３−（３−tert−ブチル−２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｉ−５６）
【０３７１】
【化２５】
2011528686.tif 000051
【０３７２】
工程１− ＤＣＭ（５ml）中の（１４４ａ）（０．３０ｇ、１．６mmol；ＣＡＳＲＮ ９３５２８５−８４−０）の溶液に、−７６℃で、ＴｉＣｌ４（０．６２ｇ、３．３mmol）を１０分間かけて滴下した。得られた溶液を、−７６℃で９０分間撹拌し、次にＭｅ２Ｚｎ（ヘプタン中１．０Ｍ、６．５mmol）の溶液を１５分間かけて滴下し、反応混合物を室温に温めて４時間撹拌した。次に、反応混合物を氷／水（２０ml）に注ぎ、３０分間撹拌し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。残留物を、ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１４４ｂ）０．１３ｇ（４５％）を、黄色の油状物として得た。
【０３７３】
工程２− ＭｅＣＮ（４ml）中の（１４４ｂ）（０．１２ｇ、０．６６mmol）の溶液に、ＮＢＳ（０．１３ｇ、０．７２mmol）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次にＥｔ２Ｏと水で分液した。有機層を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。残留物を、ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１４６）０．１６ｇ（９３％）を、明黄色の油状物として得た。
【０３７４】
工程３− ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１、６ml）中の（１４６）（０．１５ｇ、０．５９mmol）、（３７）（０．１３ｇ、０．８８mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６８ｇ、０．０５９mmol）、及びＮａ２ＣＯ３（０．１９ｇ、１．８mmol）の混合物を、マイクロ波合成器中で、１１５℃で３５分間照射した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと水で分液し、次に有機層を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１４８）０．１５ｇ（８７％）を、無色の油状物として得た。
【０３７５】
工程４− ＨＯＡｃ（３ml）中の（１４８）（０．１４ｇ、０．４９mmol）の溶液に、濃ＨＢｒ水溶液（０．１７ml）を加え、混合物を密閉管中で７０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷／水（５ml）に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ４にして、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（Ｉ−５６）０．１３ｇ（９３％）を、オフホワイトの粉末として得た。
【０３７６】
（Ｉ−６１）は、出発物質が、Ｏ−メチル化された２−（１−メチル−シクロプロピル）−フェノール（たとえば実施例１８の工程３参照）であることを除き、同様に調製することができる。次に本実施例の工程２〜４を使用することができる。
【０３７７】
（Ｉ−５３）は、３，５−ジブロモ−tert−ブチルベンゼンから（１０７）とのパラジウム媒介カップリングにより、３−（３−ブロモ−５−tert−ブチル−フェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピリジン−２−オンを得て、これをＭｅ２Ｚｎとのパラジウム触媒ネギシカップリングにより（Ｉ−５３）に変換して、調製することができる。
【０３７８】
（Ｉ−６２）は、工程１を省略し、（１４４ｂ）を１−メトキシ−２−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−ベンゼンと代えることによって、同様に調製することができる。
【０３７９】
実施例２２
Ｎ−（４−｛２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−３−メチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−１０９）
【０３８０】
【化２６】
2011528686.tif 000052
【０３８１】
２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルボロン酸（１４１）− ２−ベンジルオキシ−３−ブロモ−ピリジン（２．５０ｇｑ、９．４７mmol）、Ｐｄ（ＩＩ）Ｃｌ２（ＰＰｈ３）２（２３２mg、０．２８mmol）、ＫＯＡｃ（２．３２ｇ、２３．６７mmol）、ビス−（ピナコラト）ジボラン（２．９５ｇ、１１．３６mmol）及びＤＭＥ（７５ml）の溶液を、７０℃で２６時間加熱した。反応混合物を冷却し、Ｅｔ２Ｏと水で分液した。有機相を分離し、乾燥させて濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜５％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、少量のビス−（ピナコラト）ジボランを含有する２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルボロン酸１．８１ｇを得た。
【０３８２】
工程１− ピリジン（１０ml）中の（１５０ａ）（２．００ｇ、１０．７４９mmol）の溶液に、０℃で、メタンスルホニルクロリド（１．００ml、１２．８６８mmol）を加えた。反応物を徐々に室温に温め、一晩撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＣｕＳＯ４溶液で、及び１Ｎ ＨＣｌ溶液で２回順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１５％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１５０ｂ）２．４ｇ（８５％）を、白色の固体として得た。
【０３８３】
工程２− ＭｅＯＨ（３３ml）とＤＣＭ（９ml）の混合物中に（Ｄ−２）（３．９９ｇ、１４．７２mmol）、（１４１）（５．０７ｇ、２２．１４mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．３２ｇ、１．１４２mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（３．９３ｇ、３７．０８mmol）を含有する密閉管を、マイクロ波合成器中で、１１５℃で３０分間照射した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１４２ａ）５．５０６ｇ（９９％）を、橙色の油状物として得て、これを放置して凝固させた。
【０３８４】
工程３− ＭｅＯＨ（２０ml）中の（１５２ａ）（１．００ｇ、２．６６７mmol）の溶液に、−７８℃で、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、１１ml、５．５mmol）を加えた。ＭｅＯＨ（１０ml）中のジメチル１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホナート（７１２mg、４．００mmol）の溶液を滴下し、得られた白色の懸濁液を徐々に室温に温め、一晩撹拌した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチして濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜４％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１５２ｂ）６７９mg（６９％）を、無色の油状物として得た。
【０３８５】
工程３− ＤＭＦ（４ml）及びＴＥＡ（４ml）中の（１５２ｂ）（１５０mg、０．４０４mmol）、（１５０ｂ）（７５mg、０．２８２mmol）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２０mg、０．０２８mmol）、ＣｕＩ（２．３mg、０．０１２mmol）の溶液を、アルゴンで３回パージした。懸濁液を、アルゴン雰囲気下、６０℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで３回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１５４）３０mg（１９％）を、橙色の油状物として得た。
【０３８６】
工程４− ＥｔＯＡｃ（２０ml）及びＭｅＯＨ（２０ml）中の（１５４）（６０mg、０．１０８mmol）の溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２３mg、０．０３３mmol）を加えた。反応物を、Parrボトルに移し、４５ｐｓｉで６時間振とうしながら水素化した。ＬＣＭＳからは、反応が不完全であったことが示された。反応混合物を濾過し、濾液をParrボトルに移し、新たな２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２１mg、０．０３０mmol）を加えた。反応物をParr Shakerで４５ｐｓｉで一晩水素化し、濾過して濃縮し、２：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−１０９）２６mg（５２％）を、白色の固体として得た。
【０３８７】
（Ｉ−１１０）は、工程１において、（１５０ａ）をＮ−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−メタンスルホンアミドに代えることを除き、同様に調製することができる。
【０３８８】
実施例２３
Ｎ−（４−｛２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−シアノ−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（（Ｉ−１７７）、スキームＰ）
工程１− ＥｔＯＨ（５ml）中のリン酸カリウム（１０６mg、０．４９９mmol）の溶液に、ＥｔＯＨ（１０ml）中の（Ｄ−２）（２７２mg、１．００４mmol）及び４−ニトロフェニルアセトニトリル（１９０mg、１．１７３mmol）の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌して濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（Ｐ−１）２９５mg（７１％）を、黄色の泡状物として得た。
【０３８９】
工程２− ＭｅＯＨ（７ml）とＤＣＭ（３ml）の混合物中に（Ｐ−１）（６６７mg、１．６０７mmol）、（３７）（３７０mg、２．４１９mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４９mg、０．１２９mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（４４８mg、４．２２７mmol）を含有している密閉管を、マイクロ波合成器中で、１１５℃で３０分間照射した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（Ｐ−２）６５８mg（９２％）を、淡黄色の油状物として得た。
【０３９０】
工程３− ＥｔＯＡｃ（３０ml）及びＭｅＯＨ（３０ml）中の（Ｐ−２）（６５８mg、１．４８５mmol）の溶液に、２０％Ｐｄ／Ｃ（１７３mg、０．２４７mmol）を加えた。反応物を、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過して濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（Ｐ−３ａ）２７０mg（４４％）を、無色の油状物として得た。
【０３９１】
工程４− ＤＣＭ（５ml）中のアミン（Ｐ−３ａ）（２７０mg、０．６５１mmol）及びピリジン（０．１５０ml、１．８５５mmol）の溶液を、０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．０６０ml、０．７７２mmol）を加えた。反応物を徐々に室温に温め、一晩撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、飽和ＣｕＳＯ４及び１Ｎ ＨＣｌ溶液で順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（３０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（Ｐ−３ｂ）２８１mg（８８％）を、白色の泡状物として得た。
【０３９２】
工程５− ＨＯＡｃ（３ml）中の（Ｐ−３ｂ）（９１mg、０．１８５mmol）、ＨＢｒ４８％（０．０９０ml、０．７８４mmol）の溶液を、密閉管中で６０℃で一晩加熱した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３と氷の混合物に注意深く注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、２：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−１７７）４４mg（５０％）を、オフホワイトの固体として得た。
【０３９３】
実施例２４
３−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−プロピオン酸（Ｉ−１７９）
【０３９４】
【化２７】
2011528686.tif 000053
【０３９５】
工程１− ＭｅＯＨ（１１ml）とＤＣＭ（３ml）の混合物中に（Ｐ−１）（９３４mg、２．２５１mmol）、（１４１）（７７３mg、３．３７６mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８２mg、０．１５７mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（６００mg、５．６６１mmol）を含有する密閉管を、マイクロ波合成器中で、１１５℃で３０分間照射した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１５６）９４３mg（８１％）を、黄色の泡状物として得た。
【０３９６】
工程２− ＭｅＯＨ（２ml）及びＴＨＦ（１０ml）中の（１５６）（９４３mg、１．８１７mmol）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（１０５mg、２．７７６mmol）を加えた。反応物を、徐々に室温に２時間温め、次にＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。有機溶媒を濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮して、（１５８ａ）８９９mg（９５％）を、白色の泡状物として得て、これを更に精製しないで使用した。
【０３９７】
工程３− ＤＭＦ（３０ml）及びＥｔＯＡｃ（３０ml）中の（１５８ａ）（７９３mg、１．５２mmol）の溶液に、塩化すず二水和物（１．７２ｇ、７．６２mmol）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３で分液し、セライトを通して濾過した。有機層を分離し、水で３回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１５８ｂ）４７２mg（６３％）を、白色の泡状物として得た。
【０３９８】
工程４− ＤＣＭ（１０ml）中の（１５８ｂ）（５３７mg、１．０９４mmol）及びピリジン（０．２２０ml、２．７２０mmol）の溶液に、０℃で、メタンスルホニルクロリド（０．１１０ml、１．４１５mmol）を加えた。反応物を徐々に室温に温め、一晩撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１５８ｃ）５３４mg（８６％）を、白色の泡状物として得た。
【０３９９】
工程５− ＤＣＭ（８ml）中の（１５８ｃ）（５３４mg、０．９３８mmol）の溶液に、ＤＩＢＡＬ（２．０５ml、ＤＣＭ中１．０Ｍ、２．０５mmol）の溶液を加えた。室温で１時間後、反応混合物を０℃に冷却し、ジエチルエーテル（２０ml）で希釈した。１Ｎ ＨＣｌ（６ml）を加え、懸濁液を２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０〜７５％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１６０ａ）２８２mg（５３％）を、白色の泡状物として得た。
【０４００】
工程６− tert−ブタノール（３ml）、水（３ml）、ＴＨＦ（３ml）中の（１６０ａ）（１７２mg、０．３０１mmol）、塩化ナトリウム（６９mg、０．７６３mmol）、ＮａＨ２ＰＯ４（５２mg、０．３７７mmol）、２−メチル−２−ブテン（０．６４０ml、６．０５０mmol）の溶液を、０℃で撹拌し、一晩徐々に室温に温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１６０ｂ）７２mg（４１％）を、白色の泡状物として得た。
【０４０１】
工程７− ＥｔＯＡｃ（１５ml）及びＭｅＯＨ（１５ml）中の（１６０ｂ）（７２mg、０．１２２mmol）の溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２９mg、０．０４１mmol）を加えた。反応物をParrボトルに移し、Parr shakerで２時間水素化した。反応混合物を濾過して濃縮し、ＥｔＯＡｃで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−１７７）２０mg（３３％）を、白色の固体として得た。
【０４０２】
実施例２５
Ｎ−（１−｛２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−メタンスルホンアミド（（Ｉ−１１７）、スキームＱ）
【０４０３】
【化２８】
2011528686.tif 000054
【０４０４】
工程１− ＴＨＦ（１０ml）中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（１．７１ｇ、４．９８８mmol）の溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（５．５ml、ＴＨＦ中１．０Ｍ、５．５mmol）の溶液を、−７８℃で加えた。３５分後、ＴＨＦ（１０ml）中の（１５２ａ）（３６２mg、０．９６５mmol）の溶液を加え、反応混合物を徐々に室温に温め、一晩撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチして濃縮した。粗残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜５％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（Ｑ−１ａ）８２mgを、無色の油状物として得て、これをＮＭＲにより測定しトランスオレフィンであることがわかった。更に混合画分２４５mgを、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン勾配（０〜５％Ｅｔ２Ｏ）を使用して再精製し、無色の油状物２１５mgを、シスとトランスオレフィンの混合物として得た。両方の異性体を一緒に合わせて、工程２で使用した。
【０４０５】
工程２− ジオキサン（１０ml）中の（Ｑ−１ａ）（３０３mg、０．７５２mmol）、１Ｎ ＨＣｌ（８ml）の溶液を、６０℃で６時間加熱した。揮発物を減圧下で除去し、粗残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮し、（Ｑ−１ｂ）１３７mgを、無色の油状物として得て、これを更に精製しないで使用した。
【０４０６】
工程３− ＤＣＥ（１０ml）中の（Ｑ−１ｂ）（１８７mg、０．６２５mmol）及びＮ−（４−ピペリジニル）メタンスルホンアミド（１４５mg、０．８１５mmol、ＣＡＳＲＮ ７０７２４−７２−０）の溶液に、ＨＯＡｃ（５滴）を加えた。１時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６５mg、１．２５mmol）を加えた。３時間後、反応混合物を、１Ｎ ＮａＯＨでクエンチし、３０分間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、（Ｑ−１ｃ）３４mg（１２％）を、オフホワイトの固体として得た。
【０４０７】
実施例２４の工程７に記載されたようにして、水素化分解により脱ベンジル化を実施する。
【０４０８】
実施例２６
Ｎ−｛４−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジルアミノ］−シクロヘキシル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−１１９）
【０４０９】
【化２９】
2011528686.tif 000055
【０４１０】
工程１− ＤＣＥ（１５ml）中のＮ−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−メタンスルホンアミド（９１mg、０．４７４mmol、ＣＡＳＲＮ ２６４６０８−３７−９）及び（１５２ａ）（１２８mg、０．３４１mmol）の溶液に、ＨＯＡｃ（５滴）及びＭｅＯＨ（２ml）を加えた。１時間後、ＩＰＡ（２ml）及び３Åモレキュラーシーブを加え、反応混合物を５０℃に加熱した。１時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４９mg、０．７０３mmol）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応を、ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチして濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０〜５〜１０％ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１６６）８８mg（４７％）を、無色の油状物として得た。
【０４１１】
工程２− ＨＯＡｃ（４ml）中の（１６６）（５６mg、０．１０２mmol）、ＨＢｒ４８％（０．０５０ml、０．４３６mmol）の溶液を、密閉管中で、６０℃で３時間加熱した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３と氷の混合物に注意深く注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製し、生成物２０mg（収率１７％）を得て、これを逆相ＨＰＬＣにより更に精製して、（Ｉ−１１９）８mgを、白色の固体として得た。
【０４１２】
実施例２７
Ｎ−（６−｛２−［５−tert−ブチル−２−シアノ−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−１１４）
【０４１３】
【化３０】
2011528686.tif 000056
【０４１４】
工程１− （９２）（０．５００ｇ、１．９mmol）に、マイクロ波管中で、（１４１）（０．５２６ｇ、２．３mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２２０ｇ、０．１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（０．６０９ｇ、３当量）、及びＭｅＯＨ／ＤＣＭ（９ml／３ml）を順次加えた。反応物を、マイクロ波合成器中で、１２５℃で３０分間照射し、次に冷却し、濃縮してＤＣＭと水（２５ml／２５ml）で分液した。水層を、ＤＣＭ（２５ml）で２回洗浄した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１６８）０．４０２ｇ（５０％）を、明褐色の固体として得た。
【０４１５】
工程２− （１６８）（０．７８８ｇ、１．９mmol）及びＴＨＦの溶液に、ＣｕＩ（０．０１８ｇ、０．０５当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１３１ｇ、０．１当量）、トリメチルシリルアセチレン（０．８ml、３当量）及びＤＩＰＥＡ（５ml）を加えた。反応物を、８０℃で３時間加熱し、次に追加のヨウ化銅（０．０５当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１当量）、及びトリメチルシリルアセチレン（３当量）を加え、反応物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水で分液し、水層をＥｔＯＡｃ（２５ml）で２回洗浄した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１７０ａ）０．４９７ｇ（６０％）を、ガラス質の黄色の固体として得た。
【０４１６】
工程３− ＭｅＯＨ（５ml）中（１７０ａ）（０．４５０ｇ、１mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０４５ｇ、０．３２当量）を加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１７０ｂ）０．１６５ｇ（４４％）を、明黄色のガラス質の固体として得た。
【０４１７】
工程４− （１７０ｂ）（０．１６０ｇ、０．４４mmol）及び（１６５）（０．１９５ｇ、１．５当量）ならびにＴＨＦ（１５ml）の溶液に、ＣｕＩ（０．００４ｇ、０．０５当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０３１ｇ、０．１当量）及びＤＩＰＥＡを加えた。反応物を、８０℃で一晩加熱して濃縮し、ＥｔＯＡｃ／水（２５ml／２５ml）で分液した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２５ml）で２回洗浄した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮し、黄色／褐色の油状物を得た。油状物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１７２）０．０７０ｇ（３０％）を、明褐色の固体として得た。
【０４１８】
工程５− （１７２）（０．０７０ｇ、０．１３mmol）及びＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２０ml／２０ml）の溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１００ｇ）を加えた。反応物を、水素下、４０ｐｓｉ下で、Parr Shaker中で振とうした。３時間後、追加のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１００ｇ）を加え、振とうを１時間続け、次にHirsch漏斗上のガラスフィルター紙を通して濾過して、触媒を除去した。濾液を濃縮し、回収した生成物を、分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製した。プレートを、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで途中まで展開させ、次に窒素流下ですばやく乾燥させ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで再展開して、（Ｉ−１１４）０．０２８ｇ（４８％）を、オフホワイトの粉末として得た。
【０４１９】
Ｎ−（６−ヨード−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド（１６５）の調製−０℃に冷却した２−ヨード−５−アミノピリジン（２．０ｇ、９mmol、ＣＡＳＲＮ ２９９５８−１２−１）及びＤＣＭ（１５ml）の溶液に、ピリジン（０．８８ml、１．２当量）を、続いてメタンスルホニルクロリドを加えた。反応物を３時間撹拌し、次に室温に温め、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ml）とＤＣＭ（２０ml）で分液した。水層を、ＤＣＭ（２５ml）で３回洗浄した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。得られた黄褐色の油状物を、ジクロロメタンでトリチュレートして、（１６５）１．２９９ｇ（４８％）を、白色の粉末として得た。
【０４２０】
実施例２８
４−tert−ブチル−２−［２−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１２２）
（Ｉ−８７）（０．０６７ｇ）及びエタノール（５ml）の溶液に、触媒量のヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸−ｋＰ）［水素ビス−（ジメチルホスフィノ−ｋＰ）］白金（ＩＩ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。追加の白金（ＩＩ）触媒を加え、反応物を更に２時間撹拌し、次に溶液を濃縮した。得られた褐色の油状物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０ml／２０ml）で分液し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ml）で２回洗浄した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートにより精製して、（Ｉ−１２２）０．００８ｇ（１２％）を得た。
【０４２１】
実施例２９
３−tert−ブチル−Ｎ−［３−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−フェニル］−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１１２）
ＤＭＦ（３ml）に溶解した（Ｂ−３ａ）（Ｒ'''＝Ｒ６＝Ｈ、０．０４０ｇ、０．１４mmol）に、Ｎ−［（３−アミノフェニル）メチル］−メタンスルホンアミド（０．０５５ｇ、２当量、ＣＡＳＲＮ ８５６１９３−４６−９）、ＥＤＣＩ（０．０３８ｇ、２当量）及びＨＯＢｔ（０．０５３ｇ、２当量）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。粗混合物をＥｔＯＡｃ及び水（２５ml／２５ml）に取り、水層をＥｔＯＡｃ（２０ml）で２回洗浄した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−１１２）０．０１９ｇ（２８％）を得た。
【０４２２】
実施例３０
３−tert−ブチル−Ｎ−（４−カルバモイルメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１１３）
ＤＭＦ（３ml）に溶解した（Ｂ−３ａ）（Ｒ'''＝Ｒ６＝Ｈ、０．０４０ｇ、０．１４mmol）の溶液に、２−（３−アミノフェノキシ）−アセトアミド（０．０４６ｇ、２当量、ＣＡＳＲＮ ６２８７７−０６−９）、ＥＤＣＩ（０．０３８ｇ、２当量）及びＨＯＢｔ（０．０５３ｇ、２当量）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。粗混合物を、ＥｔＯＡｃと水（２５ml／２５ml）で分液し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ml）で２回洗浄した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−１３２）０．００５ｇ（８％）を得た。
【０４２３】
実施例３１
４−tert−ブチル−２−［２−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−安息香酸（Ｉ−１３５）及び４−tert−ブチル−２−［２−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｉ−１３４）
【０４２４】
【化３１】
2011528686.tif 000057
【０４２５】
工程１− ＭｅＯＨ（１２ml）とＤＣＭ（４ml）の混合物中の（１４１）（０．７２ｇ、３．１５mmol）、（９２）（１．００ｇ、３．１５mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（１．００ｇ、９．４５mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．３６ｇ、０．３１５mmol）を含有する密閉管を、マイクロ波合成器中で、１００℃で３０分間照射した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２〜２５％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１７４ａ）１．００ｇ（７５％）を得た。
【０４２６】
工程２− トルエン（２０ml）中の（１７４ａ）（１．００ｇ、２．４mmol）の溶液を、−７８℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ（２．９ml、ＤＣＭ中１Ｍ）の溶液を滴下した。反応混合物を、−７８℃で３時間撹拌し、次に氷冷５％Ｈ２ＳＯ４水溶液に注いだ。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５〜３５％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１７４ｂ）０．７３ｇ（７２％）を得た。
【０４２７】
工程３− tert−ＢｕＯＨ（３０ml）、Ｈ２Ｏ（３０ml）及びＴＨＦ（１０ml）中の（１７４ｂ）（０．７３ｇ、１．７２mmol）、Ｎａ２ＨＰＯ４・Ｈ２Ｏ（２．８５ｇ、２．０６mmol）、２−メチル−２−ブテン（２．４０ｇ、３．７０ml、３．４４mmol）の混合物を、５℃に冷却し、ＮａＣｌＯ２（０．３９ｇ、４．３０mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷−１Ｎ ＨＣｌ混合物に注いだ。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮して、目的の酸０．７６ｇ（１００％）を得た。５℃に冷却した酸及びＭｅＯＨ（５ml）ならびにＤＣＭ（１５ml）の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（１．２９ml、ヘキサン類中２Ｎ、２．５８mmol）を滴下した。３０分間後、溶媒を蒸発させ、粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２〜１５％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１７４ｃ）０．６７４ｇ（８６％）を得た。
【０４２８】
工程４− ＤＭＦ（３ml）中の（１７４ｃ）（０．１７ｇ、０．３７mmol）、４−メタンスルホニルフェニル−アセチレン（０．１１ｇ、０．５６mmol）、ＣｕＩ（７．０mg、０．０３７mmol）の混合物に、ＴＥＡ（１．５ml）を加えた。混合物を、７５℃で３時間加熱し、冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈した。ＥｔＯＡｃ溶液を、１Ｎ ＨＣｌ、水、ブラインで順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０〜６５％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１７６）３９mg（１９％）を得た。
【０４２９】
工程５− ＭｅＯＨ（２０ml）及びＥｔＯＡｃ（１０ml）中（１７６）（３９mg、０．０６８mmol）及び２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１６mg）の懸濁液を、Ｈ２下、６０ｐｓｉで室温で４時間振とうした（Parr水素化装置）。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。粗残留物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートにより精製して、（Ｉ−１３４）２６mg（８０％）を得た。
【０４３０】
（Ｉ−１３４）（１９mg、０．０３９mmol）、１Ｎ ＬｉＯＨ（０．５ml）、ＴＨＦ（１ml）、ＭｅＯＨ（１ml）及び水（０．５ml）の溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で希釈して塩基性にした。得られた混合物を、エーテルと一緒にし、水溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮し、（Ｉ−１３５）１４．６mg（８０％）を得た。
【０４３１】
実施例３２
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−１２６）
工程１− １５−クラウン０．１当量を含有するＴＨＦ−５（５ml）中の水素化ナトリウム（０．１７ｇ、４．１５９mmol、鉱油中６０％）のスラリーを、０℃に冷却し、ＴＨＦ（５ml）中のジエチル（４−ニトロ−ベンジル）−ホスホナート（１．１４ｇ、４．１５９mmol）の溶液を加えた。ガスの発生が停止したとき、（７４）（１．１３２ｇ、３．７８１mmol）のスラリーを加え、室温で一晩撹拌した。一部反応した混合物に追加の当量のＮａＨを加え、撹拌を１時間続けた。反応混合物を、水とＥｔ２Ｏで分液し、有機抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３−｛３−tert−ブチル−４−メトキシ−５−［（Ｅ）−２−（４−ニトロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−２−メトキシ−ピリジン（１７８）を得た。
【０４３２】
ニトロ基の還元、メチルエーテルのメシラート化及びジアルキル化による（１７８）の（Ｉ−１２６）への変換は、実施例６の工程２〜４に記載された手順と同様に実施することができる。あるいはまた、ニトロ基の選択的な還元は、実施例２４の工程３に従って、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏで実施することができる。
【０４３３】
実施例３３
Ｎ−（６−｛２−［５−tert−ブチル−２−シアノ−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−１１４）
工程１− ５−アミノ−２−ヨード−ピリジン（０．４４７ｇ、２．０３１mmol）、（Ｇ−１ｂ）（Ｒ３＝ＯＭｅ、Ｒ６＝Ｈ、０．３ｇ、１．０１６mmol）、Ｐｄ（ＩＩ）Ｃｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０７１ｇ、０．１０２mmol）、ＣｕＩ（９．６７mg、０．０５１mmol）、ＤＩＰＥＡ（１．７７４ml、１０．１６mmol）、及びＴＨＦ（５ml）の混合物を、真空及びアルゴン充填３サイクルにより脱ガスした。反応混合物を、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水で分液した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜７０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、６−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニルエチニル］−ピリジン−３−イルアミン（１８０）０．３２２ｇを、黄色のガム状物として得た。
【０４３４】
工程２− （１８０）（０．３２２ｇ、０．８３１mmol）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１４６ｇ）及びＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：１、４０ml）の懸濁液を、Parr Shakerで水素下、５０ｐｓｉで２時間水素化した。得られた懸濁液を、セライトを通して濾過して蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜９０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、６−｛２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−ピリジン−３−イルアミン（１８２）０．１８３ｇを、黄色の泡状物として得た。
【０４３５】
工程３− （１８２）（０．１８３ｇ、０．４６７mmol）、ピリジン（０．０７６ml、０．９３５mmol）及びＤＣＭ（５ml）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．２６８ｇ、２．３３７mmol）を滴下した。反応物を、室温で一晩撹拌し、次に濃縮してＥｔＯＡｃに取り、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（６−｛２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド（１８４）０．０９９ｇを、ビス−メシラート化された副産物とともに得た。
【０４３６】
工程４− （１８４）（０．０９９ｇ、０．２１１mmol）、４８％ＨＢｒ（０．０９６ml）及びＨＯＡｃ（４ml）の溶液を、マイクロ波管中で、７０℃で５時間加熱した。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（０〜１０％ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（Ｉ−１１４）０．０３７ｇを、無色の泡状物として得た。
【０４３７】
（Ｉ−１２８）を、工程１において、５−アミノ−２−ヨード−ピリジンを６−ブロモ−ピリダジン−３−イルアミンに代えることを除き、同様に調製した。
【０４３８】
（Ｉ−１３３）を、工程１において、５−アミノ−２−ヨード−ピリジンを５−ブロモ−ピラジン−２−イルアミンに代えることを除き、同様に調製した。
【０４３９】
実施例３４
Ｎ−（４−｛２−［５−tert−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−１１８）
【０４４０】
【化３２】
2011528686.tif 000058
【０４４１】
工程１− ＨＯＡｃ（１２０ml）に溶解した（１８６）（１０．０ｇ、５６．１mmol）及びＫＯＡｃ（１３．７５ｇ、１４０．３mmol）の溶液に、臭素（２．９９ml、６１．７２mmol）の溶液を滴下し、得られた溶液を、５０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、水に注いだ。沈殿物を濾過し、水（２×５００ml）で洗浄し、オーブン中で６５℃で一晩乾燥させて、（１８８ａ）１４．０ｇを得た。
【０４４２】
工程２− ＤＭＦ（１０ml）中の（１８８ａ）（１．０ｇ、３．８９mmol）の溶液を、０℃に冷却し、ＮａＨ（０．１８７ｇ、４．６７mmol、６０％鉱油分散液）を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、次にベンジル２−ブロモエチルエーテル（１．５４ｇ、９．７２mmol）を加え、反応物を冷却浴から取り外した。室温にした後、混合物を６５℃で３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水とエーテルで分液した。有機相を水で２回、次にブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮し、（１８８ｂ）１．９２ｇを得た。
【０４４３】
（１８８ｂ）及び（１４１）を縮合して（１９０）を得ることを、実施例７の工程１に記載された手順によって実施した。（１９０）のｐ−ニトロベンジル−ホスホニウムブロミドとのウィッティッヒホモロゲーション反応、ニトロ置換基のアミノ基（１９２）への還元及び塩化メシル（１９４）によるアミンのスルホニル化を、実施例７の工程３〜５に記載されたようにして実施した。還元のための手順を、以下に記載するように変更して、ニトロ基の選択的な還元を達成した。最終的な脱ベンジル化を、以下に記載するように実施した。
【０４４４】
４−｛２−［２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−３−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−５−tert−ブチル−フェニル］−ビニル｝−フェニルアミン（１９２）− ＭｅＯＨ（１０ml）、ＴＨＦ（９０ml）及びＮＨ４ＯＨ（０．１ml）中、２−ベンジルオキシ−３−｛２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−tert−ブチル−３−［２−（４−ニトロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−ピリジン（０．７８ｇ）、水（１．５ml）中のＲａ−Ｎｉの懸濁液を、水素１気圧下、１．５時間撹拌した。触媒を濾過し、溶液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０〜４０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物６２７mgを油状物として得て、これを放置して凝固させた。
【０４４５】
Ｎ−（４−｛２−［３−tert−ブチル−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−１１８）− Ｎ−（４−｛２−［２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−３−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−５−tert−ブチル−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（１９４、１５９mg）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３５mg）及びＥｔＯＡｃ（１５ml）の溶液を、水素１気圧下、１時間撹拌した。触媒を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（Ｉ−１１８）０．１０２ｇを、白色の固体として得た。
【０４４６】
実施例３５
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−２−フルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−１４６）
【０４４７】
【化３３】
2011528686.tif 000059
【０４４８】
Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−メタンスルホンアミド（１９７）− ２−フルオロ−４−ヨード−アニリン（２．０ｇ、８３４４mmol）とピリジン（１０ml）の溶液を、０℃に冷却し、塩化メシル（０．８００ml、１０．２９mmol）を加え、得られた溶液を、室温に温め、一晩攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＣｕＳＯ４及び１Ｎ ＨＣｌで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５、１０及び１５％ＥｔＯＡｃで段階的に溶離）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１９７）２．３２ｇを得た。
【０４４９】
工程１− （１９２）（２．５０ｇ、８．５６mmol）、１４１（２．３５ｇ、１０．２７mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４９４ｇ、０．４３mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（１．３６ｇ、１２．８４mmol）、ＭｅＯＨ（１５ml）及びＤＣＭ（２ml）を、管に入れて密閉し、マイクロ波合成器中で、１１５℃で３０分間照射した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１〜１０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１９４）３．７８ｇを粘性の無色の油状物として、ビス−アリール化された副産物１．０２ｇとともに得た。
【０４５０】
工程２− （１９４）（０．５０３ｇ、１．２７mmol）、１−［ジブチル−（（Ｅ）−２−トリブチルスタンナニル−ビニル）−スタンナニル］−ブタン（１９５、１．００ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７３ｇ、０．０６mmol）、ＴＥＡ（０．４４２ml、３．１７mmol）、及びトルエン（１０ml）の混合物を、アルゴン雰囲気下に保持し、９０℃に３．５時間加熱した。反応物を、室温に冷却して濃縮した。粗生成物を、分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製し、少量の（１９５）を含有する（１９６）０．４６９ｇを得た。生成物を、更に精製しないで次の工程に使用した。
【０４５１】
工程３− （１９６）（０．１９mmol）、（１９７）（０．０７２ｇ、０．２３mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１mg、０．０１mmol）、ＴＥＡ及びトルエン（１．５ml）の溶液を、９０℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却して濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、続いて分取ＴＬＣにより精製して、（１９８）３１mgを、黄色の油状物として得た。
【０４５２】
工程４− （１９８）（０．０２８ｇ）、４８％ＨＢｒ（２０μL）及びＨＯＡｃ（１ml）を管に入れて密閉し、５０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分液した。有機相を、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（１〜１０％ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（Ｉ−１４６）１３mgを、白色の固体として得た。
【０４５３】
（Ｉ−１５８）を、工程３において、（１９７）をメチル２−ブロモ−５−メタンスルホニルアミノ−ベンゾアートに代えることを除き、同様に調製して、２−｛（Ｅ）−２−［３−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−５−tert−ブチル−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル（１９９）を得て、これを本実施例の工程４に記載されたように脱メチル化した。
【０４５４】
２−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸（Ｉ−１５９）を、以下のように（１９９）から調製した：
【０４５５】
工程ａ− １Ｎ ＬｉＯＨ（１ml）、ＭｅＯＨ（１ml）及びＴＨＦ（１ml）中の（１９９）（０．０４２ｇ）の溶液を、５０℃で３時間撹拌し、冷却して減圧下で濃縮した。溶液を酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過して濃縮して、２−｛（Ｅ）−２−［３−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−５−tert−ブチル−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸（１９９ａ）を得た。
【０４５６】
工程ｂ− （１９９ａ）、ＴＦＡ（３ml）、Ｈ２Ｏ（１ml）及びＤＣＭ（１０ml）の溶液を、３時間加熱還流し、冷却して氷−水混合物で希釈した。溶液のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３で約３に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過して濃縮して、Ｎ−｛３−［３−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−５−tert−ブチル−フェニル］−１−オキソ−イソクロマン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（１９９ｂ）を得た。
【０４５７】
【化３４】
2011528686.tif 000060
【０４５８】
工程ｃ− 本実施例の工程４に記載されたような（１９９）の脱ベンジル化により、（Ｉ−１５９）を得た。
【０４５９】
実施例３６
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−３−シアノ−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−１４７）  Ｎ−（４−ブロモ−３−シアノ−フェニル）−メタンスルホンアミド（２００）− スルホンアミドを、実施例３５において、２−フルオロ−４−ヨード−アニリンを４−ブロモ−３−シアノ−アニリンに代えることを除き、（１９７）について記載された手順によって調製した。
【０４６０】
Ｉ−１４７を、（１９６）及び（２００）のパラジウム触媒処理に続いて、実施例３５の工程３及び４に記載されたようなベンジルエーテルのＨＢｒ仲介開裂により調製した。
【０４６１】
実施例３７
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−１４２）
【０４６２】
【化３５】
2011528686.tif 000061
【０４６３】
工程１− ＮａＨ（０．３４９３ｇ、８．７３mmol、６０％鉱油分散液）及び無水ＴＨＦ（９ml）の懸濁液に、１５−クラウン−５（０．２７ml、１．３６mmol）を加え、得られた混合物を０℃に冷却した。無水ＴＨＦ（１０．５ml）中のジエチル（４−ニトロ−ベンジル）−ホスホナート（２．３３ｇ、８．５３mmol）の溶液を、温度を０℃に維持しながらゆっくりを加えた。反応物を１５分間撹拌し、次に（Ｄ−２）（１．９３ｇ、７．１２mmol）及び無水ＴＨＦ（２１ml）の溶液を加えた。反応混合物を、０℃で２時間撹拌し、次に室温に温め一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ml）でクエンチし、得られた溶液をＥｔ２Ｏ（３×６０ml）で３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２０２ａ）２．７０ｇ（９８％）を得た。
【０４６４】
工程２− （２０２ａ）（０．７８８３、２．０２mmol）、鉄（０．４７１ｇ、８．４４mmol）、ＮＨ４Ｃｌ（０．８６６７ｇ、１６．２mmol）、ＭｅＯＨ（２５ml）、及びＨ２Ｏ（２５ml）の混合物を、４時間加熱還流した。反応混合物を、室温に冷却して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、（２０２ｂ）０．７０９ｇ（９５％）を黄色の固体として得て、これを更に精製しないで使用した。
【０４６５】
工程３− 実施例６の工程３に記載された手順に従って、（２０２ｂ）を、スルホンアミド（２０２ｃ）に変換した。
【０４６６】
工程４− （２０２ｃ）（０．１９３ｇ、０．４４２mmol）、５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルボロン酸（０．０７７１ｇ、０．４５１mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１２２８、１．１６mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２７ｇ、０．０２３mmol）、ＭｅＯＨ（１．２ml）及びＤＣＭ（０．３ml）をマイクロ波バイアルに入れて密閉し、マイクロ波合成器中で、１１５℃で３５分間照射した。バイアルを室温に冷却して濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２０４）０．１２７ｇ（５９％）を、黄色の油状物として得た。
【０４６７】
工程５− （２０４）（０．０８７ｇ、０．１８mmol）、ＨＯＡｃ（２ml）及び４８％ＨＢｒ（３８μL）をバイアルに入れて密閉し、６０℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、氷と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の混合物に加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｉ−１４２）０．０７０６ｇ（８４％）を得た。
【０４６８】
（Ｉ−１２６）を、ＮａＨ及び１５−クラウン−５の存在下で、ジエチル（４−ニトロ−ベンジル）−ホスホナートを（２１４）と縮合することを除き、同様に調製した（たとえば実施例４１の工程１参照）。鉄／ＮＨ４Ｃｌによるニトロ基の還元、塩化メシルによるアミンのスルホンアミドへの変換及びＨＢｒ／ＨＯＡｃによるピリジニルエーテルの脱メチル化を、本実施例の工程２、３及び５に従って実施した。
【０４６９】
（Ｉ−２３６）を、工程４において、５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルボロン酸を２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルボロン酸に代えることを除き、同様に調製した。粗物質を、酢酸エチル（１０ml）中の１０％メタノールでトリチュレートすることにより精製した。固体を濾過して乾燥させ、６−メトキシピリドンを得た。
【０４７０】
（Ｉ−２４９）及び（Ｉ−２５０）を同様に調製したが、但し工程１において（Ｄ−２）を５−ブロモ−３−tert−ブチル−２−エトキシ−ベンズアルデヒド及び５−ブロモ−３−tert−ブチル−２−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒドに代えた（これらは、実施例３の工程２に記載された手順に従って、５−ブロモ−３−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを、ヨードエタン及び２−ブロモエチルメチルエーテルで順次アルキル化することにより調製した）。
【０４７１】
実施例３８
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−３−シアノ−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−１５１）
【０４７２】
【化３６】
2011528686.tif 000062
【０４７３】
工程１− （Ｄ−１ｂ）（４．０ｇ、１４．７６mmol）、３−シアノ−４−メチル−ニトロベンゼン（２．４４ｇ、１５．０６mmol）、ピペリジン（２２ml）及びピリジン（２０ml）の溶液を、一晩加熱還流した。溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、溶液を飽和ＣｕＳＯ４及び１Ｎ ＨＣｌで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜３％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、（２０６ａ）１．３４ｇを得て、不純物（２０６ａ）２．７５ｇを再度クロマトグラフィー（０〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製した。
【０４７４】
工程２− ＤＭＦ（１０ml）及びＥｔＯＡｃ（１０ml）中の（２０６ａ）（０．６７１ｇ、１．６１７mmol）の溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏを加え、得られた溶液を一晩室温で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、得られた溶液を３０分間撹拌し、次にセライトを通して濾過した。パッドをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液をブラインで３回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２０６ｂ）を得た。
【０４７５】
工程３− メタンスルホンアミドを、実施例６の工程３に記載された手順に従って、（２０６ｂ）を塩化メシルで処理することにより調製した。
【０４７６】
工程４− （２０６ｂ）（０．０９７ｇ、０．２１０mmol）、（１０７）（０．０５５ｇ、０．０３２２mmol、ＣＡＳＲＮ ９５７１２０−３２−０）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２８ｇ、０．０２４mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（０．０５７ｇ、０．５３８mmol）、ＭｅＯＨ（３ml）、及びＤＣＭ（１ml）を、バイアルに入れて密閉し、マイクロ波合成器中で、１１５℃で３０分間照射した。溶液を室温に冷却して濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２０８）０．０８９ｇ（８３％）を得た。
【０４７７】
工程５− メチルエーテルの開裂を、実施例３７の工程５に記載された手順に従って実施して、（Ｉ−１５１）を得た。
【０４７８】
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−３−シアノ−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−１５０）を、工程４において、（１０７）をＢ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ピリジニル）−ボロン酸（ＣＡＳＲＮ ９５１６５５−４９−５）に代え、工程５を省略することを除き、同様に調製した。
【０４７９】
（Ｉ−１６１）を、工程４において、（１０７）を５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルボロン酸（ＣＡＳＲＮ ９４３１５３−２２−８）に代えることを除き、同様に調製した。
【０４８０】
実施例３９
Ｎ−（２−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−アセトアミド（Ｉ−１６０）
工程１− （２０６ｃ）（０．８３４ｇ、１．８０１mmol）及びＤＣＭ（１０ml）の溶液を、−７８℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ及びＤＣＭ（５．４ml、ＤＣＭ中１．０Ｍ溶液）の溶液を加え、得られた溶液を−７８℃で３時間撹拌した。出発物質が残留しており、溶液を室温で一晩攪拌した。追加のＤＩＢＡＬ（５．０ml）のアリコートを加え、撹拌を２時間続けた。反応物を０℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（２０ml）及び６Ｎ ＨＣｌ（２ml）を加え、得られた溶液を３０分間撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を、高真空で一晩乾燥させ、次に酢酸エチルで希釈し、飽和ロッシェル塩溶液で洗浄した。有機抽出物を濃縮し、高不溶性固体を得て、次にこれを２Ｎ ＮａＯＨ溶液とＥｔＯＡｃで分液した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮し、Ｎ−｛２−アミノメチル−４−［（Ｅ）−２−（５−ブロモ−３−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（２１０）８５９mgを得た。
【０４８１】
工程２− （２１０）（０．１５０ｇ、０．３２１mmol）、ピリジン（１００μL）及びＤＣＭ（１０ml）の溶液を、０℃に冷却し、無水酢酸（７０μL）を加えた。反応混合物を、室温に温め一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＣｕＳＯ４で、及び１Ｎ ＨＣｌで２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５０〜７５％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−｛５−［（Ｅ）−２−（５−ブロモ−３−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メタンスルホニルアミノ−ベンジル｝−アセトアミド（２１２）４５mgを得た。
【０４８２】
工程３− （２１２）とＢ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ピリジニル）−ボロン酸（２１３、ＣＡＳＲＮ ９５１６５５−４９−５）のパラジウム触媒カップリングを、実施例３８の工程４の手順に従って実施して、標記化合物を得た。生成物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開するＳｉＯ２分取ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−１６０）１７．５mgを得た。
【０４８３】
実施例４０
Ｎ−（４−｛（Ｚ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−シアノ−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−１３８）
【０４８４】
【化３７】
2011528686.tif 000063
【０４８５】
工程１− ５−ブロモ−３−tert−ブチル−２−メトキシ−ベンズアルデヒド（（３９）、実施例３、工程３）とＢ−（２−メトキシ−３−ピリジニル）−ボロン酸のスズキカップリングを、実施例３の工程３の手順に従って実施して、（２１４）を得た。
【０４８６】
工程２− （４−ニトロ−フェニル）−アセトニトリル（５９７．３mg、３．６８mmol）を、Ｎ２雰囲気下に維持された、オーブンで乾燥させたフラスコに入れ、（２１４）（１．１ｇ、３．６８mmol）及び無水ＥｔＯＨ（５ml）の溶液を加えた。懸濁液を撹拌し、エタノール性ＮａＯＥｔ溶液（５．７ml、０．６５６Ｍ溶液）を加え、得られた溶液を室温で５時間撹拌した。溶液を、Ｈ２Ｏ（２０ml）で希釈し、ＤＣＭ（３×３５ml）で３回抽出した。合わせた抽出物を、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１２〜２５％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２１６ａ）１．１１ｇ（６８％）を得た。
【０４８７】
鉄とＮＨ４Ｃｌによるニトロ基の還元（工程３）及び塩化メシルによるスルホンアミドへの変換（工程４）を、実施例１４の工程３及び４に記載された手順に従って実施した。ピリンジニルメチルエーテルの開裂を、実施例３５の工程４に記載された手順に従って、ＨＢｒ／ＨＯＡｃによって達成して、（Ｉ−１３８）を得た。
【０４８８】
実施例４１
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−メチル−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−１３９）
工程１− ＮａＨ（１１９．８mg、０．２４６mmol、鉱油中６０％分散液）を、Ｎ２雰囲気下に維持された、オーブンで乾燥させた丸底フラスコに入れ、無水ＴＨＦ（３ml）及び１５−クラウン−５（５５μL）を加えた。懸濁液を０℃に冷却し、ジエチル［１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ホスホナート（０．８５０ｇ、２．９６mmol）及びＴＨＦ（３．５ml）の溶液を滴下した。溶液を１５分間撹拌し、次に（３９）（０．７３９３ｇ、２．４９mmol）及びＴＨＦ（７．０ml）の溶液をゆっくりと加えた。得られた溶液を、０℃で５時間撹拌し、次に室温に温めた。反応を、Ｈ２Ｏ（１．５ml）を加えることによりクエンチし、溶液をＥｔ２Ｏ（３×２０ml）で３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１２〜２５％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−１−tert−ブチル−２−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロペニル］−ベンゼン（２１８）０．８０６ｇ（７６％）を得た。
【０４８９】
鉄とＮＨ４Ｃｌによるニトロ基の還元（工程２）、及び塩化メシルによるスルホンアミドへの変換（工程３）を、実施例１４の工程３及び４に記載された手順に従って実施した。ピリンジニルメチルエーテルの開裂を、３５の工程４に記載された手順に従って、ＨＢｒ／ＨＯＡｃによって達成して、（Ｉ−１３９）を得た。
【０４９０】
（Ｉ−１４３）を、（３９）を（３７）（実施例７の工程２）に代え、ジエチル［１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ホスホナートをジエチル［（Ｓ）−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ホスホナートに代えることを除き、同様に調製して、３−｛２−ベンジルオキシ−５−tert−ブチル−３−［（Ｅ）−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロペニル］−フェニル｝−２−メトキシ−ピリジンを得た。アミンの還元、アミンのスルホニル化を、実施例１４の工程３及び４に記載された手順に従って実施した。ピリンジニルメチルエーテルとベンジルエーテルの両方の開裂を、実施例３５の工程４に記載された手順に従って、ＨＢｒ／ＨＯＡｃにより達成して、（Ｉ−１４３）を得た。
【０４９１】
（Ｉ−１４４）を、ジエチル［１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ホスホナートをジエチル［１−フェニル−エチル］−ホスホナートに代えることを除き、同様に調製して、３−［３−tert−ブチル−４−メトキシ−５−（（Ｅ）−スチリル）−フェニル］−２−メトキシ−ピリジンを得た。ピリンジニルメチルエーテルの開裂を、実施例３５の工程４に記載された手順に従って、ＨＢｒ／ＨＯＡｃにより達成して、（Ｉ−１４４）を得た。
【０４９２】
実施例４２
Ｎ−（６−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−１６６）
【０４９３】
【化３８】
2011528686.tif 000064
【０４９４】
工程１− 無水ＭｅＯＨ（２６ml）中の（２１４）（１．１２ｇ、４mmol）及びジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホナート（１．１５８ｇ、６mmol、ＣＡＳＲＮ ９０９６５−０６−３）の溶液を、０℃に冷却し、メタノール性ＮａＯＭｅ溶液（４ml、ＭｅＯＨ中２．０Ｍ）を５分間かけて加え、得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ml）を加えてクエンチし、溶液をＥｔ２Ｏ（３×１０ml）で３回抽出した。合わせた抽出物を、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５〜１０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２２０ａ）１．０１ｇ（９２％）を、澄明な油状物として得た。
【０４９５】
工程２− ＴＨＦ（４ml）及びベンゼン（４ml）中に溶解した（２２０ａ）（０．３９０ｇ、１．３２mmol）の溶液を、アルゴン雰囲気下、室温に維持し、ＡＩＢＮ（０．０８８２ｇ、０．５３mmol）を加え、続いてＢｕ３ＳｎＨ（０．４６ml、０．５２８mmol）を滴下した。反応混合物を９０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２２０ｂ）０．６４９ｇ（８４％）を得た。
【０４９６】
工程３− ＤＭＦ（２．０ml）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０３３ｇ、０．０２７mmol）、トリス−（２−フリル）ホスフィン（０．０３２３ｇ、０．１０７mmol）の溶液を、室温で１０分間撹拌した．。この溶液に、カニューレを用いて、（２２０ｂ）（０．７８３ｇ、１．３３mmol）、５−アミノ−２−ヨード−ピリジン（０．３５４１ｇ、１．６mmol、ＣＡＳＲＮ ２９９５８−１２−１）及びＤＭＦ（６ml）の溶液を加えた。得られた溶液に、ＬｉＣｌ（０．１１８２ｇ、２．６７mmol）を室温で加え、得られた溶液を１１０℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（８０ml）に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物を、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（３７〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２２２ａ）０．４３２ｇ（８３％）を、黄色の油状物として得た。
【０４９７】
塩化メシルによるアミノ基のスルホンアミドへの変換（工程４）を、実施例１４の工程４に記載された手順に従って実施した。ピリンジニルメチルエーテルの開裂を、実施例３５の工程４に記載された手順に従って、ＨＢｒ／ＨＯＡｃによって達成して、（Ｉ−１６６）を得た。
【０４９８】
（Ｉ−１７１）及び（Ｉ−１７２）を、工程３において、５−アミノ−２−ヨード−ピリジンを２−アミノ−５−ヨード−ピリジンに代えることを除き、同様に調製して、５−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−２−イルアミン（２２４）を得た。（２２４）におけるピリンジニルメチルエーテルの開裂を、実施例３５の工程４に記載された手順に従って、ＨＢｒ／ＨＯＡｃによって達成して、（Ｉ−１７１）を得た。実施例１４の工程４に記載された手順に従って（２２４）をスルホニル化し、続いてＨＢｒ／ＨＯＡｃによるエーテルの開裂によって、（Ｉ−１７２）を得た。（Ｉ−１７４）及び（Ｉ−１７６）を、３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−ベンズアルデヒドを（２１４）の代わりに出発物質として使用することを除き、同様に調製した。
【０４９９】
（Ｉ−１８１）を、工程３において、５−アミノ−２−ヨード−ピリジンを６−ブロモ−ピリダジン−３−イルアミン（ＣＡＳＲＮ ８８４９７−２７−２）に代えることを除き、同様に調製して、６−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−ピリダジン−３−イルアミン（２２５）を得た。塩化メシルによる（２２５）の対応するスルホンアミドへの変換（工程４）を、実施例１４の工程４に記載された手順に従って実施した。ピリンジニルメチルエーテルの開裂を、実施例３５の工程４に記載された手順に従って、ＨＢｒ／ＨＯＡｃによって達成して、（Ｉ−１８１）及び（Ｉ−１８２）を得た。（Ｉ−１８３）及び（Ｉ−１８４）を、工程１において、（２１４）を（２２６）に代えることを除き、同様に調製した。
【０５００】
実施例４３
Ｎ−（６−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−１７０）
３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−ベンズアルデヒド（２２６）− （３９）（１．０２９ｇ、３．９mmol）、（１０７）（０．６６７ｇ、３．９mmol、ＣＡＳＲＮ ９５７１２０−３２−０）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２３０１ｇ、０．１９９mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（１．０８８ｇ、１０．１２mmol）、ＭｅＯＨ（８ml）、及びＤＣＭ（２ml）をバイアルに入れて密閉し、マイクロ波合成器中で、１１５℃で１時間照射した。溶液を室温に冷却し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃで希釈して濾過した。濾液を、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２２６）０．０９６ｇ（７８％）を得た。
【０５０１】
（２２６）の６−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−３−イル−アミン（２２８）への変換を、実施例４２の工程１〜３の手順に従って実施した。
【０５０２】
Ｎ−（６−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−３−イル）−アセトアミド（Ｉ−１６９）− （２２８）（０．０８９ｇ、０．２１１mmol）、４８％ＨＢｒ（５０μL）及びＨＯＡｃ（２．５ml）を、管に入れて密閉し、６０℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮し、アセトアミド（Ｉ−１６９）４９．８mgを得た。
【０５０３】
Ｎ−（６−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−１７０）を、実施例６の工程３に従って、アミンをスルホニル化することにより調製した。上記のようなＨＢｒ／ＨＯＡｃによる脱メチル化により、（Ｉ−１７０）を得た。
【０５０４】
実施例４４
２−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル（Ｉ−１５７）
【０５０５】
【化３９】
2011528686.tif 000065
【０５０６】
工程１− （Ｄ−１ｂ）（４．１７ｇ、１５．３９mmol）、（２３０）（２．００ｇ、１０．２６mmol）、ＤＢＵ（３．１ml、２０．７３mmol）、及びＤＭＳＯ（１０ml）の溶液を、室温で一晩撹拌し、次に５０℃に１時間加熱した。溶液に１Ｎ ＮａＯＨを加え、得られた固体を濾過した。濾液を６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮し、（２３２ａ）２．５１ｇを得た。
【０５０７】
工程２− （２３２ａ）（２．００ｇ、４．６０８mmol）、ヨードメタン（１．０５ml、１６．８７mmol）、Ｋ２ＣＯ３（１．９２ｇ、１３．８９mmol）及びＤＭＦ（１０ml）の溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた溶液を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、（２３２ｂ）１．９４ｇ（９４％）を得た。
【０５０８】
工程３− ＤＭＦ（１０ml）及びＥｔＯＡｃ（１０ml）中の（２３２ｂ）（１．４２ｇ、３．１８mmol）の溶液に、ＳｎＣｌ２（２．８７ｇ、１２．７２mmol）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液（４ml）をゆっくりと加えることによりクエンチした。得られた懸濁液を、セライトパッドを通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで３回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２３２ｃ）８４３mg（６４％）を、黄色の泡状物として得た。
【０５０９】
工程４− メタンスルホンアミドを、実施例６の工程３の手順に従って、（２３２ｃ）を塩化メシルによって処理することにより調製した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２３２ｄ）６９７mg（７０４％）を得た。
【０５１０】
工程５− （２３２ｄ）と（２１３）のパラジウム触媒カップリングを、実施例３８の工程４の手順に従って実施して、標記化合物を得た。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１）で展開するＳｉＯ２分取ＴＬＣプレートにより精製して、（Ｉ−１５７）１９．４mgを得た。
【０５１１】
（Ｉ−１８６）を、（２３２ｄ）のパラジウム触媒カップリングにより調製した。
【０５１２】
実施例４５
Ｎ−（４−｛（Ｚ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−１４９）
【０５１３】
【化４０】
2011528686.tif 000066
【０５１４】
工程１− ＥｔＯＨ（１５０ml）中の（Ｄ−１ｂ）（１５．０ｇ、５５．３５mmol）及びＫ３ＰＯ４（５．８７ｇ、２７．６５mmol）の溶液に、ＥｔＯＨ（１５０ml）中の（４−ニトロ−フェニル）アセトニトリル（１０．７６ｇ、６６．４２mmol）のスラリーを加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２３４ａ）１６．１２ｇ（７０％）を得た。
【０５１５】
ＳｎＣｌ２によるニトロ基の還元（工程２）を、実施例４４の工程３に記載された手順に従って実施し、実施例６の工程３に記載された手順に従って、アミンを塩化メシルによってスルホンアミド（２３４ｃ）に変換した（工程３）。
【０５１６】
工程４− ＤＣＭ中の（２３４ｃ）（０．２０７ｇ、０．４４７mmol）の溶液を、０℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ及びＤＣＭ（１．４ml、１．４mmol、ＤＣＭ中１．０Ｍ溶液）の溶液を加えた。溶液を、室温に温め、一晩撹拌した。溶液を０℃に再冷却し、Ｈ２Ｏに続いて１Ｍ ＨＣｌ（２ml）を加えることによりクエンチした。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２３６ａ）及び対応するＥ異性体を、３：１の混合物として得た。
【０５１７】
工程５− （２３６ａ）（０．１４７ｇ、０．３１５mmol）の溶液を、−７８℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ（０．９５ml、０．９５０mmol、ＤＣＭ中１．０Ｍ溶液）の溶液を加えた。反応物を１．５時間撹拌し、次に０℃に温め、反応をＭｅＯＨ（１ml）でクエンチし、ロッシェル塩（５ml）の溶液を加えた。反応を濾過し、濾液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（３０〜４０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２３６ｂ）及び対応するＥ異性体（２３７）を得た。
【０５１８】
工程６− （２３６ｂ）と（２１３）のパラジウム触媒カップリングを、実施例３８の工程４の手順に従って実施した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１）で展開するＳｉＯ２分取ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−１４９）を得た。同様の方法で、Ｅ異性体（２３７）を（Ｉ−１４５）に変換した。
【０５１９】
実施例４６
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−１６２）
【０５２０】
【化４１】
2011528686.tif 000067
【０５２１】
Ｎ−｛４−［（Ｅ）−２−（４，４，６−トリメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−ビニル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（２４２）− Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０７６ｇ）、トリス−（オルト−トリル）−ホスフィン（０．２４６ｇ、１mmol）、及びトルエン（１６ml）の溶液に、Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−メタンスルホンアミド（２．００ｇ、７mmol、ＣＡＳＲＮ １０２２９４−５９−７）、トリブチルアミン（１．９２ml）及び４，４，６−トリメチル−２−ビニル−［１，３，２］ジオキサボリナン（１．２４４ｇ、８mmol、ＣＡＳＲＮ ４６２７−１０−５）を順次加えた。反応物を７２時間加熱還流し、室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１００ml）と１Ｍ ＨＣｌ（２０ml）で分液した。水層を取り除き、Ｅｔ２Ｏで再抽出した。有機相を、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄した。抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２４２）１．４ｇ（５８％）を得た。
【０５２２】
工程１− ＤＣＭ（８ml）中の（２３８ａ）（０．１８０ｇ、０．５９８mmol）の溶液を、−７８℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ及びトルエン（０．９ml、０．８９７mmol、トルエン中１．０Ｍ溶液）の溶液を加え、得られた溶液を、−７８℃で２時間撹拌した。反応を２Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２３８ｂ）０．１３ｇ（７１．５％）を得た。
【０５２３】
工程２− （２３８ｂ）と（２１３）のスズキカップリングを、実施例３８の工程４の手順に従って実施して、（２４０）を得た。生成物を、５０％ＤＣＭ及び５０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０：１０：１）混合物を含有する溶液で溶離するクロマトグラフィーにより精製して、（２４０）を得た。
【０５２４】
工程３− （２４０）（０．０８ｇ、０．２５１mmol）、（２４２）（０．０９７ｇ、０．３０mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（０．０８mmol、０．７５４mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３ｇ、０．０２６mmol）、ＤＣＭ（１ml）、及びＭｅＯＨ（３ml）を管に入れて密閉し、マイクロ波合成器中で、１１５℃で４０分間照射した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、５０％ＤＣＭ及び５０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０：１０：１）混合物を含有する溶液で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２４４）６０mgを得た。
【０５２５】
工程４− （２４４）（０．０６０ｇ、０．１３８mmol）及びＭｅＯＨ（３ml）の溶液を、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０．０２６ｇ、０．６９mmol）を加えた。１時間後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、得られた溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、５０％ＤＣＭ及び５０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０：１０：１）混合物を含有する溶液で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（Ｉ−１６２）４０mgを、白色の粉末として得た。
【０５２６】
実施例４７
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−１４１）
【０５２７】
【化４２】
2011528686.tif 000068
【０５２８】
工程１− （２４２）（０．６００、０．００２mmol）、（１９２）（０．５６９ｇ、０．００２mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１０７ｇ）、Ｋ３ＰＯ４（１．２８２ｇ、０．００６mmol）を管に入れた。管を排気し、アルゴンで充填して密閉し、ＤＭＦ（９ml）を加えた。反応物を、１００℃で３時間加熱した。反応物を冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１００ml）とＨ２Ｏ（１５ml）で分液した。水層をＥｔ２Ｏ（１００ml）で抽出し、合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏで２回及びブラインで１回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２４６）０．４８８０ｇ（６４．４％）を得た。
【０５２９】
工程２− （２４６）（０．２９０ｇ、０．００１mmol）、（２１３）（０．１０９ｇ、０．００１mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８２ｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２２８、０．００２mmol）、ＭｅＯＨ（６ml）及びＤＣＭ（２ml）をマイクロ波管に入れ、アルゴンで充填し、密閉して１１５℃で３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭ（５０ml）とＨ２Ｏ（１０ml）で分液した。有機相を、ブラインで洗浄した。水層を、ＤＣＭで洗浄した。抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、（Ｉ−１４１）０．１７９ｇを黄色の粉末として得て、これを２：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでトリチュレートし、濾過して乾燥させた。
【０５３０】
実施例４８
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（６−ヒドロキシメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−１６３）
【０５３１】
【化４３】
2011528686.tif 000069
【０５３２】
工程１− ＣＨＣｌ３中の３−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−ピリジン（２．０ｇ、０．６８７mmol）の溶液に、ＭＣＰＢＡ（３．３ｇ、１９．１mmol）を加え、得られた溶液を５０℃で一晩加熱した。得られた溶液を冷却し、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分液した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（３０〜８０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２４８ａ）１．８８ｇ（８７％）を、白色の固体として得た。
【０５３３】
工程２− （２４８ａ）（０．５ｇ）及び０．５Ｍ ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（４．９ml）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ＳｉＯ２カラムにロードし、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離することで（２４８ｂ）を得た。
【０５３４】
工程３− （２４８ｂ）（０．４７ｇ）及び無水酢酸（４．０ml）の溶液を、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２カラムにより精製して、（２５０ａ）を得た。
【０５３５】
工程４− （２５０ａ）（０．０６０ｇ）、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２ml）及びＭｅＯＨ（２ml）の溶液を、２時間加熱還流した。反応混合物を、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃで分液し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２５０ｂ）を得た。
【０５３６】
工程５− （２５０ｂ）（０．０５４ｇ、０．２５mmol）及びＤＭＦ（１．０ml）の溶液に、ＮａＨ（０．０１５ｇ、０．３７mmol、６０％鉱油分散液）を加えた。溶液を室温で２０分間撹拌し、次にヨードメタン（３７０μL）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃとＨ２Ｏで分液した。合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２５０ｃ）を得た。
【０５３７】
工程６− （２５０ｂ）からの（２５０ｄ）の調製を、ヨードメタンを１−ブロモ−２−メトキシ−エタンに代えることを除き、工程５に従って実施した。生成物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。
【０５３８】
工程７− （２０２ｃ）（０．１２５ｇ、０．２９mmol）、ビス−ピナコラト−ジボロン（０．１０９ｇ、０．４４mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０２０４ｇ、０．０２９mmol）、ＫＯＡｃ（０．０８５４ｇ）及びジオキサン（３．０ml）をフラスコに入れ、得られた溶液を、アルゴン雰囲気下、２時間加熱還流した。溶液を冷却し、乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２５２）を得た。
【０５３９】
工程８− （２５２）（０．１４５ｇ）、（２５０ｂ）（０．０５０ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２６７ｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．０７２１ｇ）を、バイアルに入れて密閉し、アルゴンで充填した。ＭｅＯＨ（０．９ml）及びトルエン（０．３ml）を加え、バイアルを、マイクロ波合成器中で、１２０℃で３５分間照射した。反応物を室温に冷却し、濾過し、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（６−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミドを得た。
【０５４０】
工程９− 工程８からのメチルエーテルを、実施例３７の工程５に記載された手順に従って、ＨＢｒ／ＨＯＡｃで開裂した。粗生成物を、６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（Ｉ−１６３）を得た。
【０５４１】
（Ｉ−１６４）及び（Ｉ−１６５）を、工程８において、（２５０ｂ）を（２５０ｃ）及び（２５０ｄ）にそれぞれ代えることを除き、同様に調製した。（Ｉ−１６４）及び（Ｉ−１６５）を両方とも、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２プレートで精製した。
【０５４２】
実施例４９
シクロプロパンスルホン酸（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−アミド（Ｉ−１５５）
【０５４３】
【化４４】
2011528686.tif 000070
【０５４４】
（２０２ａ）と（１０７）のスズキカップリング（工程１）を、実施例３５の工程１の手順に従って実施した。（２５３ａ）生成物を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。ニトロ基の還元（工程２）を、ＤＭＦを使用しないことを除き、実施例３８の工程２の手順に従って、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏで実施した。（２５３ｂ）を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。スルホニル化（工程３）を、塩化メシルをシクロプロピルスルホニルクロリドに代えることを除き、実施例６の工程３の手順と同様にして実施した。（２５３ｃ）の脱メチル化（工程４）を、実施例６の工程４に記載された手順に従って実施し、（Ｉ−１５５）を得て、これを５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２プレートで精製した。
【０５４５】
下記を、工程３において、塩化メシルを括弧内のスルホニル化剤に代えることを除き、同様にして調製した：（Ｉ−１５２）（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニルクロリド、ＣＡＳＲＮ １６４８−９９−３）、（Ｉ−１５３）（シクロプロピル−メタンスルホニルクロリド、ＣＡＳＲＮ １１４１３２−２６−２）、（Ｉ−１５４）（トリフルオロメタンスルホン酸無水物）、及び（Ｉ−１５６）（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニルクロリド、ＣＡＳＲＮ ６４２９７−５５−８）。
【０５４６】
３−メトキシ−プロパン−１−スルホニルクロリド− ＭｅＯＨ（３ml）に、［１，２］オキサチオラン２，２−ジオキシド（０．１２２ｇ）を溶解し、次にＭｅＯＮａとＭｅＯＨの溶液（２．４ml、０．５Ｍ溶液）を加え、反応物を室温で７２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ＤＭＦ（２．０ml）に溶解した。０℃に冷却したこの溶液に、ＳＯＣｌ２（７１．１μL）を滴下した。溶液を０℃で１０分間撹拌し、次に室温に温め、３時間撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌで分液した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。スルホニルクロリドを、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製した。
【０５４７】
実施例５０
Ｎ−（６−｛（Ｅ）−２−［５−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−１６７）
【０５４８】
【化４５】
2011528686.tif 000071
【０５４９】
工程１− 臭化ベンジルによる（１８８ａ）のアルキル化は、（１８８ａ）を、ＭｅＯＨ及びＤＣＭを含む二相系中で、臭化ベンジル及び水酸化テトラブチルアンモニウムで処理して達成される。
【０５５０】
工程２− （２５４）及び（１４１）を縮合して（２５６ａ）を得ることは、実施例７の工程１に記載された手順に従って実施された。粗生成物を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。
【０５５１】
工程３− （２５６ａ）の（２５６ｂ）への変換を、実施例４２の工程１に記載された手順に従って実施した。粗生成物を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。
【０５５２】
工程４− （２５６ｂ）をヒドロスタンニル化して（２５６ｃ）を得ることを、実施例４２の工程２に記載されたように実施した。粗生成物を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。
【０５５３】
工程５− Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１０４ｇ、０．１１mmol）及びＤＭＦ（１０ml）の溶液に、アルゴン下、トリ−（２−フリル）ホスフィン（０．１０６ｇ、０．４５mmol）を加えた。室温で１０分間攪拌した後、溶液を、アルゴン雰囲気下に維持した（２５６ｃ）（２．８ｇ、３．７９mmol）、２−ヨード−５−ニトロ−ピリジン（１．１４ｇ、４．５５mmol）及びＤＭＦ（１０ml）の溶液に加えた。得られた反応混合物を、９０℃で一晩加熱し、冷却してＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌ水溶液で分液した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５〜１０％ＥｔＯＡｃ）で溶離して、（２５８ａ）を得た。
【０５５４】
工程６− ＥｔＯＨ（２．５ml）中の（２５８ａ）（０．０５０ｇ）、ＲａＮｉ（ラネーニッケルの水性スラリー０．３ml）の懸濁液を、Ｎ２雰囲気下（バルーン）、一晩撹拌した。触媒を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２５８ｂ）を得た。
【０５５５】
工程７及び８− 塩化メシルによる（２５８ｂ）のスルホニル化及びＨＢｒ／ＨＯＡｃによる脱ベンジル化を、実施例６の工程５及び６の手順に従って実施した。粗生成物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−１６７）を得た。
【０５５６】
実施例５１
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３，３−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（ＩＩ−１）
【０５５７】
【化４６】
2011528686.tif 000072
【０５５８】
工程１− （２６０）（２．４５７ｇ、１４mmol）及びアセトン（７５ml）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．９０７ｇ、３６mmol）及び３−ブロモ−１−メチルプロペン（２．０ml、２０mmol）を加え、得られた溶液を一晩加熱還流した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ml）とＨ２Ｏ（４０ml）で分液した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜５％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２６２）３．３４ｇ（９８．５％）を得た。
【０５５９】
工程２− 乾燥させたフラスコ中で、（２６２）（３．３３ｇ、１５mmol）及びベンゼン（１５０ml）の溶液に、Ｂｕ３ＳｎＨ（６．６２５ｇ、２２mmol）及びＡＩＢＮ（０．２４１ｇ）を順次加え、得られた溶液を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、１０％ＫＦ溶液を加え、得られた二相混合物を、２時間激しく撹拌した。相を分離し、有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ml）及びブラインで順次洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ／ヘキサン勾配（０〜１０％ＤＣＭ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２６４）１．８５５ｇ（８５％）を得た。
【０５６０】
工程３− 乾燥させたフラスコ中で、（２６４）（０．７００ｇ、５mmol）及びＤＭＦ（５０ml）の溶液に、ＮＢＳ（１．７６５ｇ、１０mmol）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（３０ml）とＥｔ２Ｏ（１５０ml）で分液した。水層を分離し、Ｅｔ２Ｏ（１５０ml）で抽出した。有機抽出物を、Ｈ２Ｏで３回、そしてブラインで１回洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２カラム上のＳｉＯ２に吸着させ、ヘキサン類で溶離して、（２６６）０．９２６０（９０％）を得た。
【０５６１】
工程４− （２６６）（０．９５６ｇ、４mmol）とＨＯＡｃ（８．０ml）の溶液を、０℃に冷却し、Ｂｒ２（３２０μL、６mmol）及びＨＯＡｃ（２ML）の溶液を、１０分間かけて滴下した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応を、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ml）を加えることによりクエンチし、次にＨＯＡｃを減圧下で除去した。残留物を、Ｅｔ２Ｏ（１００ml）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ml）で分液した。水層を分離し、Ｅｔ２Ｏ（１００ml）で抽出した。有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ml）で２回、及びＨ２Ｏで１回洗浄した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。残留物をＳｉＯ２カラム上のＳｉＯ２に吸着させ、キサン類で溶離して、（２６８）１．２２（９５％）を得た。
【０５６２】
工程５− （２６８）と（２１３）のパラジウム触媒カップリングを、実施例３８の工程４の手順に従って実施した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜８０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、（２７０）を得て、ここでカップリングは、５−ブロモ置換基で選択的に起きた。
【０５６３】
工程６− （２７０）と（２４２）のパラジウム触媒カップリングを、実施例４６の工程３の手順に従って実施した。残留物をＳｉＯ２カラム上のＳｉＯ２に吸着させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（０〜５％ＭｅＯＨ）で溶離した。生成物をカラムから回収し、ＨＰＬＣにより更に精製して、（ＩＩ−１）を得た。
【０５６４】
（ＩＩ−２）を、カップリング工程の順序を逆にして、２４２とのカップリングが、２１３とのカップリングの前に実施されたことを除き、同様に調製した。残留物をＳｉＯ２カラム上のＳｉＯ２に吸着させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（０〜５％ＭｅＯＨ）で溶離した。カラムから回収した生成物を、ＨＰＬＣにより更に精製して、（ＩＩ−２）を得た。
【０５６５】
（ＩＩ−３）を、工程５において、（２１３）を（１０７）に代え、工程６の後に、実施例３７の工程５に記載されたようにピリジン上のメチルエーテルをＨＢｒ／ＨＯＡｃで開裂することを除き、（ＩＩ−２）の調製に使用された手順によって同様に調製した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。残留物を、ＤＣＭ／ヘプタン（２：１）１．５mlでトリチュレートし、残留物を回収して、（ＩＩ−３）２９．０mgを得た。
【０５６６】
実施例５２
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−１８７）
【０５６７】
【化４７】
2011528686.tif 000073
【０５６８】
工程１− （２３２ｄ）と（１０７）のクロスカップリングを、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４をＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２に代えることを除き、実施例２の工程６に記載された手順に従って実施した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０〜４０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２７２）を無定形の固体として得た。
【０５６９】
工程２− （２７２）を脱メチル化して（Ｉ−１８６）を得ることを、実施例１の工程３に記載された手順に従って実施して、生成物を白色の固体として得た。
【０５７０】
工程３− ＴＨＦ（５ml）中の（Ｉ−１８６）（２５mg、０．０５mmol）の溶液を、−２０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４（９４５μL、０．９５mmol、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）の溶液を滴下した。得られた混合物を、−２０℃で１時間撹拌し、次に１時間かけて−１０℃に温めた後、これをＩＰＡ（約０．５ml）でクエンチした。得られた混合物に、Ｈ２Ｏ（０．５ml）、３．０Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．５ml）及びＨ２Ｏ（０．５ml）を順次加えた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、室温で１時間激しく撹拌した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（１〜１０％ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（Ｉ−１８７）０．０１２ｇを明黄色の固体として得た。
【０５７１】
工程４− ＴＨＦ（２ml）、ＭｅＯＨ（２ml）及びＨ２Ｏ（２ml）中の（Ｉ−１８６）（１５０mg、０．２８mmol）及び１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（１．５ml）の混合物を、７０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、有機揮発物を減圧下で除去した。水層を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液により、０℃でｐＨ６．５まで酸性化し、得られた白色の沈殿物を、吸引濾過により回収して乾燥させ、（Ｉ−１８８）０．０７８ｇを、白色の固体として得た。更に、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮し、（Ｉ−１８８）の第２のバッチ０．０３３ｇを得た。
【０５７２】
実施例５３
２−｛２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−エチル｝−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸（Ｉ−１９０）
工程１− ＥｔＯＡｃ（８ml）とＥｔＯＨ（１ml）の混合物中の（２７２）（７８mg、０．１４mmol）とＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２５mg）の混合物を、Ｈ２の１気圧下、室温で４０分間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮して、２−｛２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−エチル｝−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル（２７６）７５mgを、無定形の固体として得た。
【０５７３】
工程２− （２７６）の脱メチル化を、実施例１の工程３に記載された手順に従って実施した。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（１〜１０％ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（Ｉ−１８９）２４mgを、白色の固体として得た。
【０５７４】
工程３− ＴＨＦ（２ml）、ＭｅＯＨ（２ml）、及びＨ２Ｏ（１ml）の混合物中の（Ｉ−１８９）（６０mg、０．１１mmol）と１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（１ml）の混合物を、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、有機揮発物を減圧下で除去した。水層を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液により、０℃でｐＨ６．５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮し、（Ｉ−１９０）４７mgを、白色の固体として得た。
【０５７５】
実施例５４
Ｎ−（４−｛１−アミノメチル−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−１９１）
【０５７６】
【化４８】
2011528686.tif 000074
【０５７７】
（Ｄ−１ｂ）及び（４−ニトロ−フェニル）−アセトニトリルを縮合して（２６８）を得ることを、実施例４０の工程２に記載された手順に従って実施した。
【０５７８】
工程１− （２６８）（１．３２２ｇ、３．１８６mmol）、（３７）（０．７３０ｇ、４．７７３mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２９５ｇ、０．２５５mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（０．８５ｇ、８．０２mmol）、ＭｅＯＨ（７ml）、及びＤＣＭ（３ml）を含有している密閉管を、管に入れて密閉し、マイクロ波反応器中で、１１５℃で３０分間照射した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜５％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２７６）０．６１ｇ（４３％）を、黄色の泡状物として得た。
【０５７９】
工程２− ＥｔＯＡｃ（２５ml）及びＭｅＯＨ（２５ml）中の（２７６）（１．１４４ｇ、２．５８２mmol）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（２０％担持炭、０．３６ｇ、０．５１４mmol）を加えた。反応物を水素雰囲気下、一晩撹拌し、セライトを通して濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２７８ａ）０．６２４ｇ（５８％）を、オフホワイトの泡状物として得た。
【０５８０】
工程３− （２７８ａ）のスルホンアミド（２７８ｂ）への変換を、実施例４の工程４の手順に従って実施した。
【０５８１】
工程４− ＭｅＯＨ（４０ml）中の（２７８ｂ）（３００mg、０．６０９mmol）の溶液に、ラネーニッケル（５０％水溶液、２ml）及びＮＨ４ＯＨ（０．５ml）を加えた。反応物を、水素雰囲気下、一晩撹拌し、セライトを通して濾過して濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５％〜１０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２８０）２６０mg（８６％）を、白色の泡状物として得た。
【０５８２】
工程５− （２８０）を脱メチル化して（Ｉ−１９１）を得ることを、実施例１の工程３に記載された手順に従って実施した。粗生成物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−１９１）を白色の固体として得た。
【０５８３】
実施例５５
Ｎ−（４−｛２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−ジメチルアミノメチル−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−１９２）
【０５８４】
【化４９】
2011528686.tif 000075
【０５８５】
工程１− ＤＣＭ（２０ml）中の（２７８ｂ）（１．４５５ｇ、２．９５mmol）の溶液を、０℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ（トルエン中１．５Ｍ、４．４ml、６．６mmol）を加えた。１時間後、ＬＣＭＳから、変換が不完全であることが示された。追加のＤＩＢＡＬ（４．４ml、６．６mmol）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。追加のＤＩＢＡＬ（４．４ml、６．６mmol）を加え、更に３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、エーテル（４０ml）で希釈した。反応混合物に、６Ｎ ＨＣｌ（６ml）を注意深く加えた。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーに付することにより精製して、（２８２ａ）５４５mg（３７％）を、黄褐色の油状物（３７％）として得た。
【０５８６】
工程２− ＤＣＥ（１０ml）中の（２８２ａ）（１３０mg、０．２６２mmol）の溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（４５mg、０．２６２mmol）を加えた。１時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１６mg、０．５４７mmol）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。溶液を、ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０〜１０％ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２８２ｂ）８１mg（５９％）を、無色の油状物として得た。
【０５８７】
工程３− （２８０）を脱メチル化して（Ｉ−１９１）を得ることを、実施例１の工程３に記載された手順に従って実施した。粗生成物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−１９２）１５mg（１９％）を、白色の固体として得た。
【０５８８】
（Ｉ−１９３）、（Ｉ−１９４）及び（Ｉ−１９５）を、工程２において、ジメチルアミン塩酸塩をモルホリン、ピロリジン及び３，３−ジフルオロ−ピロリジンにそれぞれ代えることを除き、同様に調製した。（Ｉ−１９３）を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製した。（Ｉ−１９４）を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製し、更にＨＰＬＣにより精製した。（Ｉ−１９５）を、２：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製した。
【０５８９】
実施例５５
Ｎ−（４−｛２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−シアノ−１−メチル−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−１９６）
【０５９０】
【化５０】
2011528686.tif 000076
【０５９１】
工程１− ＴＨＦ（５０ml）及びＭｅＯＨ（１０ml）中の（２６８）（４．０ｇ、９．６３９mmol）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（０．４６ｇ、１４．８０３mmol）を加えた。溶液を、２．５時間かけて徐々に室温に温めた。反応を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２８４）３．３３ｇ（８３％）を、明褐色の油状物として得た。
【０５９２】
工程２− ＤＭＦ（２０ml）中の（２８４）（１．８８４ｇ、４．５１８mmol）の溶液を、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（２１９mg、５．４７５mmol、６０％鉱油分散液）を加えた。１５分後、ヨウ化メチル（２．８ml、４４．９７７mmol）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。得られた懸濁液を、ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。粗混合物を１Ｎ ＨＣｌで３回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２８６）１．５９３ｇ（８２％）を、淡黄色の油状物として得た。
【０５９３】
工程３及び４−ニトロ置換基の対応するアミン（２８７）への還元（工程３）を、実施例２４の工程３に記載されたように、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏにより実施した。アミンのスルホンアミドへの変換を、実施例３の工程４の手順に従って実施して、Ｎ−｛４−［２−（５−ブロモ−３−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−１−シアノ−１−メチル−エチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（２８８）を得た。
【０５９４】
工程５− ＭｅＯＨ（３ml）とＤＣＭ（１ml）の混合物中の（２８８）（６９mg、０．１４４mmol）、（１１２）（３０mg、０．２１６mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６mg、０．０１４mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（４１mg、０．３８７mmol）を含有している密閉管を、マイクロ波反応器中で、１１５℃で３０分間照射した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開するＳｉＯ２分取ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−１９６）３３mg（４９％）を、白色の固体（収率４９％）として得た。
【０５９５】
実施例５６
Ｎ−（４−｛１−アミノメチル−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−メチル−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−１９７）
工程１− Parrボトル中で、ＭｅＯＨ（２０ml）中の（２８８）（１５０mg、０．３１３mmol）の溶液に、ラネー（Ｒａｉｎｅｙ）ニッケル（５０％水溶液、１ml）及びＮＨ４ＯＨ（０．５ml）を加え、混合物をParr shakerで４５ｐｓｉで一晩水素化した。ＬＣＭＳから、出発物質が多少残留していることがわかった。追加のラネー（Ｒａｉｎｅｙ）ニッケル（１ml）及びＮＨ４ＯＨ（０．５ml）を加え、水素化をもう１日続けた。粗混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−｛４−［１−アミノメチル−２−（５−ブロモ−３−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−１−メチル−エチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（２９０）１２７mg（８４％）を得た。
【０５９６】
工程２− （２９０）の（Ｉ−１９７）への変換を、実施例５５の工程５の手順に従って実施した。生成物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−１９７）をオフホワイトの固体として得た。
【０５９７】
実施例５７
Ｎ−（４−｛２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−１９８）
ＤＣＭ（１０ml）中の（２８８）（７６６mg、１．５９９mmol）の溶液に、０℃で、ＤＩＢＡＬ（３．２ml、３．２mmol、ＤＣＭ中１．０Ｍ）を加えた。反応混合物を、一晩徐々に室温に温めた。ＬＣＭＳから、変換が不完全であることが示された。追加のＤＩＢＡＬ（３．２ml、３．２mmol）を加え、反応混合物を更に５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、エーテル（２０ml）で希釈した。反応を、６Ｎ ＨＣｌ（１．５ml）を注意深く加えることによりクエンチした。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−｛４−［２−（５−ブロモ−３−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−１−ホルミル−１−メチル−エチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（２９２）２６３mg（３４％）を、黄褐色の油状物として得た。
【０５９８】
工程２− ＭｅＯＨ（５ml）中の（２９２）（１１７mg、０．２４３mmol）の溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（４４mg、１．１６３mmol）を加えた。溶液を、３時間かけて徐々に室温に温めた。反応を、ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−｛４−［２−（５−ブロモ−３−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（２９４）１１１mg（９４％）を、白色の泡状物として得た。
【０５９９】
工程３− （２９４）の（Ｉ−１９８）への変換を、実施例５５の工程５の手順に従って実施した。生成物を、２：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−１９７）をオフホワイトの固体として得た。
【０６００】
実施例５８
Ｎ−（４−｛２−［２−ヒドロキシ−５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−１９９）
【０６０１】
【化５１】
2011528686.tif 000077
【０６０２】
工程１− ＤＭＦ（１０ml）中の（２９６ａ）（２．２３ｇ、６．８８mmol）及びＫ２ＣＯ３（１．９０ｇ、１３．７５mmol）の溶液に、臭化ベンジル（１．６０ml、１３．４７mmol）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで３回、及びブラインで１回洗浄した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製して、（２９６ｂ）２．３３９ｇ（８２％）を、無色の油状物として得た。
【０６０３】
工程２− ＴＨＦ（１５ml）中の（２９６ｂ）（２．３３９ｇ、５．６５mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（０．６５ｇ、１６．２５mmol、６０％鉱油分散液）を加えた。１５分後、ヨウ化メチル（０．８０ml、１２．８５mmol）を加え、得られた懸濁液を一晩撹拌した。追加のヨウ化メチルのアリコート（０．４０ml、６．４３mmol）を加えた。３時間後、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＴＨＦを蒸発させた。次に、粗残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２９８）１．０８４ｇ（４３％）を、無色の油状物として得た。
【０６０４】
工程３− （２９８）と（１４１）のカップリングを、実施例２２の工程２の手順に従って実施した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３００）を無色の油状物として得た。
【０６０５】
工程４− （３００）（４２８mg、０．７８４mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１０mg、０．１５７mmol）及びＣｕＩ（２８mg、０．１４７mmol）を、丸底フラスコに入れた。フラスコを、アルゴン／真空サイクルで３回パージした。ＴＭＳアセチレン（１．１ml、７．７８４mmol）、ＴＥＡ（１．１ml、７．８９２mmol）及びＴＨＦ（５ml）を連続して加え、得られた混合物を、アルゴン雰囲気下、６５℃で一晩加熱した。翌朝、追加のＴＭＳアセチレンのアリコート（１．１ml、７．７８４mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１０mg、０．１５７mmol）及びＣｕＩ（２８mg、０．１４７mmol）を加え、反応を６５℃で６時間続けた。ＴＭＳアセチレンの第３のアリコート（１．１ML、７．７８４mmol）を加え、反応物を室温で週末にかけて撹拌した。ＴＭＳアセチレンの第４のアリコート（１．１ML、７．７８４mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１０mg、０．１５７mmol）及びＣｕＩ（２８mg、０．１４７mmol）を加え、６５℃で６時間加熱した。反応物を冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３０２ａ）と出発物質の混合物である無色の油状物３８７mgを得た。
【０６０６】
工程５− ＴＨＦ（５ml）中の（３０２ａ）（３８７mg、０．６８７mmol）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．８５０ml、０．８５０mmol）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５％〜１０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３０２ｂ）１２３mgを、橙色の油状物として得た。
【０６０７】
４−ヨード−フェニル−メタンスルホンアミド（３０３）− ピリジン（２０ml）中の４−ヨードアニリン（４．００ｇ、１８．２６mmol）の溶液に、０℃で、メタンスルホニルクロリド（１．７ml、２１．８８mmol）を加えた。反応物を徐々に室温に温め、一晩撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＣｕＳＯ４水溶液で、及び１Ｎ ＨＣｌ溶液で２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。ＮＭＲから、所望の生成物とビス−スルホニル化副生成物の混合物であることがわかった。粗残留物を、ＴＨＦ（２０ml）及び１Ｎ ＮａＯＨ（２０ml）で希釈し、室温で一晩撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、６Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３０３）２．１３ｇ（３９％）を、白色の固体として得た。
【０６０８】
工程６− （３０２ｂ）（１２３mg、０．２５１mmol）、（３０３）（１１２mg、０．３７７mmol）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１８mg、０．０２６mmol）、ＣｕＩ（２．９mg、０．０１５mmol）を丸底フラスコに入れ、アルゴンで３回パージした。ＴＨＦ（５ml）及びＴＥＡ（２ml）を加え、反応混合物を、アルゴン雰囲気下、６５℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３０２ｃ）１３０mg（７８％）を、橙色の油状物として得た。
【０６０９】
工程７− ＤＣＭ（１０ml）中の（３０２ｃ）（１３０mg、０．１９７mmol）の溶液を、０℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ（０．７００ml、０．７００mmol、ＤＣＭ中１．０Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を、３時間かけて徐々に室温に温め、次にロッシェル塩の溶液でクエンチし、１時間激しく撹拌した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮して、（３０４）１１４mg（９２％）を、無色の油状物として得た。
【０６１０】
工程８− アセチレンを水素化分解により脱ベンジル化して還元し、（１９９）を得ることを、実施例３１の工程５の手順に従って実施した。反応混合物を濾過して濃縮し、２：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＳｉＯ２プレートで精製して、（Ｉ−１９９）２９mgを、白色の固体として得た。
【０６１１】
実施例５９Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−３−シアノ−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−２００）
ピリジン（７ml）中の（Ｄ−２）（１．００ｇ、３．６９mmol）、２−メチル−５−ニトロ−ベンゾニトリル（０．６０ｇ、３．７０mmol）及びピペリジン（０．５５０ml、５．５６mmol）の溶液を、一晩加熱還流した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＣｕＳＯ４溶液及び１Ｎ ＨＣｌで順次洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜５％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−｛４−［（Ｅ）−２−（５−ブロモ−３−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−ビニル］−３−シアノ−フェニル｝−メタンスルホンアミド（３０６）０．７９ｇ（５２％）を、黄色の固体として得た。
【０６１２】
ニトロ基の還元（工程２）を、実施例２４の工程３に記載された手順に従って実施した。アミンのスルホンアミドへの変換（工程４）を、実施例２４の工程４に記載された手順に従って実施した。ブロミドと（１０７）のクロスカップリングを、実施例３７の工程４に記載された手順に従って実施した。メチルエーテルの開裂を、実施例３７の工程５に記載された手順に従って実施した。最終生成物を、２：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−２００）をオフホワイトの固体として得た。
【０６１３】
実施例６０
２−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル（Ｉ−２０１）
（２３２ｄ）と２−メトキシ−６−メチル−ピリジン−３−イルボロン酸（ＣＡＳＲＮ １０００８０２−７５−４）のクロスカップリングを、（１４１）を２−メトキシ−６−メチル−ピリジン−３−イルボロン酸に代えることを除き、実施例１の工程２に記載されたように実施して、２−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−メトキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチル（３０８）を得た。
【０６１４】
工程１− ＨＯＡｃ（４ml）中の（３０８）（８９mg、０．１６５mmol）、ＨＢｒ４８％（０．０９０ml、０．７８４mmol）の溶液を、密閉管中で、５０℃で一晩加熱した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３と氷の混合物に注意深く注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。粗生成物を、２：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、白色の固体５１mgを得て、これをＨＰＬＣにより更に精製して、（Ｉ−２０１）３３mgを、白色の固体として得た。
【０６１５】
実施例６１
２−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（Ｉ−２０２）
工程１− ＤＭＦ（１０ml）中の（２３２ａ）（４００mg、０．９２２mmol）及びジメチルアミン塩酸塩（１５３mg、１．８７６mmol）の溶液を、０℃に冷却し、ＴＥＡ（０．５００ml、３．５８７mmol）、ＨＯＢｔ（１９０mg、１．４０６mmol）及びＥＤＣＩ（２６３mg、１．３７２mmol）を加えた。溶液を徐々に室温に温め、７２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ及びブライン（２回）で順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５％〜１５％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、２−［（Ｅ）−２−（５−ブロモ−３−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−ビニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−ベンズアミド（３０９）３１５mg（７４％）を、クリーム色の固体として得た。
【０６１６】
ニトロ基の還元（工程２）を、実施例２４の工程３に記載された手順に従って実施した。アミンのスルホンアミドへの変換（工程４）を、実施例２４の工程４に記載された手順に従って実施した。ブロミドと（１１２）のクロスカップリングを、実施例３８の工程４に記載された手順に従って実施して（Ｉ−２０２）を得た。粗生成物を、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、明黄色の固体を得た。
【０６１７】
（Ｉ−２０７）を、ジメチルアミン塩酸塩をＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンに代えることを除き、本実施例の工程１の手順に従って、（Ｉ−１８８）から調製した。粗生成物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−２０７）をオフホワイトの固体として得た。
【０６１８】
実施例６２
２−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸（Ｉ−２０３）
ＴＨＦ（２ml）、ＭｅＯＨ（２ml）、及びＨ２Ｏ（２ml）中の（Ｉ−２０１）（７８mg、０．１５３mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（６７mg、１．５９mmol）を加えた。溶液を、室温で一晩撹拌して濃縮した。１Ｎ ＨＣｌ（２ml）を加え、得られた白色の沈殿物を濾過し、ＨＰＬＣにより精製して、（Ｉ−２０３）３１mg（４１％）を、白色の固体として得た（４１％）。
【０６１９】
実施例６３
Ｎ−［４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｉ−２０４）
ＴＨＦ（５ml）中の（Ｉ−２０１）（４５mg、０．０８８mmol）の溶液に、０℃で、ＭｅＭｇＢｒ（０．２００ml、０．６００mmol、ＴＨＦ中３．０Ｍ）を加えた。溶液を室温で６時間撹拌し、追加のＭｅＭｇＢｒのアリコート（０．６００ml、１．８００mmol、ＴＨＦ中３．０Ｍ）を加え、反応物の撹拌を一晩続けた。ＭｅＭｇＢｒのアリコート（０．８００ml、２．４００mmol）を更に加え、反応物を更に８時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、２：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−２０４）８mg（１８％）を、白色の固体として得た。
【０６２０】
実施例６４
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−２０５）
工程１− ＴＨＦ（１０ml）中の（２３２ｄ）（１８４mg、０．３７１mmol）の溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（０．７５０ml、０．７５０mmol、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を加えた。反応物を、１．５時間かけて徐々に室温に温め、次に０℃に冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ（２ml）でクエンチした。懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（３０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−｛４−［（Ｅ）−２−（５−ブロモ−３−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−ビニル］−３−ヒドロキシメチル−フェニル｝−メタンスルホンアミド（３１０）７３mg（４２％）を得た。
【０６２１】
ブロミドと（１１２）と（３１０）とのクロスカップリングを、実施例１４の工程５の手順に従って実施した。粗生成物を、２：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開するＳｉＯ２分取ＴＬＣプレートで精製し、ＨＰＬＣにより更に精製して、（Ｉ−２０５）１５mg（２０％）を、白色の固体として得た。
【０６２２】
実施例６５
Ｎ−（４−｛Ｅ−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−３−メトキシメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−２０６）
工程１− ＴＨＦ（１０ml）中の（２３２ｂ）（５００mg、１．１２mmol）の溶液を、０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４（１．７ml、１．７mmol、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を加えた。反応を、４５分間かけて徐々に室温に温め、次に０℃まで再冷却し、ＮａＨＳＯ４溶液でクエンチした。懸濁液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５％〜１０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、｛２−［（Ｅ）−２−（５−ブロモ−３−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−ビニル］−５−ニトロ−フェニル｝−メタノール（３１２）１２９mg（２８％）を、黄色の油状物として得た。
【０６２３】
工程２− ＤＭＦ（５ml）中の（３１２）（１１６mg、０．２７６mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０２２、０．５５０mmol、６０％鉱油分散液）を加えた。２０分後、ヨウ化メチル（０．０４０ml、０．６４３mmol）を加え、得られた懸濁液を一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで３回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５％〜１５％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−１−tert−ブチル−２−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（２−メトキシメチル−４−ニトロ−フェニル）−ビニル］−ベンゼン（３１４）８１mg（６８％）を、橙色の油状物として得た。
【０６２４】
ニトロ基の還元（工程２）を、実施例２４の工程３に記載された手順に従って実施した。アミンのＮ−｛４−［（Ｅ）−２−（５−ブロモ−３−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−ビニル］−３−メトキシメチル−フェニル｝−メタンスルホンアミドへの変換（（３１５）、工程３）を、実施例２４の工程４に記載された手順に従って実施した。ブロミドと（１０７）のクロスカップリングを、実施例３８の工程４の手順に従って実施した。粗生成物を、２：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−２０６）を明黄色の固体として得た。
【０６２５】
実施例６６
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−３−メトキシメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−２０８）
工程１− （３１５）と６−メチル−２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（（３１６）、ＣＡＳＲＮ １０００８０２−７５−４）のクロスカップリングを、（１０７）を（３１６）に代えることを除き、実施例３８の工程４の手順に従って実施して、Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−メトキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−３−メトキシメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（３１８）を得た。
【０６２６】
工程２− ＨＯＡｃ（４ml）中の（３１８）（７２mg、０．１３７mmol）、ＨＢｒ４８％（０．１００ml、０．８７１mmol）の溶液を、密閉管中で、６０℃で一晩加熱した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３と氷の混合物に注意深く注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮し、Ｎ−（３−ブロモメチル−４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（３２０）７０mg（９１％）を、橙色の油状物として得た。
【０６２７】
工程３− ＭｅＯＨ（１０ml）中の（３２０）（７０mg、０．１２５mmol）の溶液に、ナトリウムメトキシド（１０ml、５mmol、０．５Ｍ ＭｅＯＨ溶液）を加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、６Ｎ ＨＣｌ（１ml）で酸性化した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、２：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−２０８）２８mgを、オフホワイトの固体として得た。
【０６２８】
実施例６７
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−３−メトキシメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−２０９）
工程１− ＭｅＯＨ（３ml）とＤＣＭ（１ml）の混合物中の（３１５）（１１７mg、０．２４３mmol）、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルボロン酸（５３mg、０．２９０mmol、ＣＡＳＲＮ ２２１００６−７０−８）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２８mg、０．０２４mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（７６mg、０．７１７mmol）を含有する密閉管を、マイクロ波反応器中で、１１５℃で３０分間照射した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−３−メトキシメチル−フェニル）メタンスルホンアミド（３２２）１０４mg（７９％）を、無色の油状物として得た。
【０６２９】
工程２− ＨＯＡｃ（４ml）中の（３２２）（１０４mg、０．１９３mmol）、ＨＢｒ４８％（０．１００ml、０．８７１mmol）の溶液を、密閉管中で７５℃で４時間加熱した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３と氷の混合物に注意深く注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮し、Ｎ−（３−ブロモメチル−４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（３２４）９３mg（８４％）を、紫色の油状物として得た。
【０６３０】
工程３− ＭｅＯＨ（１０ml）及びナトリウムメトキシド（１０ml、５mmol、０．５Ｍメタノール溶液）中の（３２４）（９３mg、０．１６２mmol）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、６Ｎ ＨＣｌ（１ml）で酸性化した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、２：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−２０９）２６mg（３１％）を、オフホワイトの固体として得た。
【０６３１】
実施例６８
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−２１０）
（２３２ｄ）と（３１６）（ＣＡＳＲＮ １０００８０２−７５−４）のクロスカップリングを、（１０７）を（３１６）に代えることを除き、実施例３８の工程４の手順に従って実施して、２−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチル（３２６）を得た。メチルエーテルを開裂してピリドンを生成することを、実施例１の工程３の手順に従って実施して、２−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチル（３２８）を得た。
【０６３２】
工程１− （３２８）（１．３７６ｇ、２．５mmol）及びＴＨＦ（４０ml）の溶液を、０℃（氷浴）に冷却し、水素化ホウ素リチウム（０．１６６ｇ、７．６mmol）を加えた。反応物を０℃で撹拌し、次に室温に温め、一晩撹拌した。追加の水素化ホウ素リチウム（０．１６６ｇ、７．６mmol）を加え、反応物を８０℃で４時間加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ml）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ml）で分液した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（５０ml）で２回洗浄した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（Ｉ−２１０）０．４７０ｇ（３６％）を得た。
【０６３３】
実施例６９
Ｎ−（５−｛２−［５−tert−ブチル−２−シアノ−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−２１２）
【０６３４】
【化５２】
2011528686.tif 000078
【０６３５】
工程１− （９２）（０．５００ｇ、１．９mmol）、（１４１）（０．３５１ｇ、１．５mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２２０ｇ、０．１９mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（０．６０９ｇ、５．７mmol）及びＭｅＯＨ／ＤＣＭ（９ml／３ml）を、２つの２０mlマイクロ波管それぞれに加えた。管を、マイクロ波合成器中で、１１５℃で３０分間照射した。反応物を合わせて濃縮し、次にＥｔＯＡｃとＨ２Ｏ（２５ml／２５ml）で分液した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２５ml）で２回洗浄した。合わせた有機層を、ブライン（２５ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（段階的に０、２０及び４０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３３０ａ）０．８０５ｇ（５０％）を得た。
【０６３６】
工程２− （３３０ａ）（０．７８８ｇ、１．９mmol）及びＴＨＦ（１５ml）の溶液に、ＣｕＩ（０．０１８ｇ、０．０９mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１３１ｇ、０．１９mmol）、ＤＩＰＥＡ（０．５ml）及びトリメチルシリルアセチレン（０．８ml、５．６mmol）を加えた。反応物を８０℃で３時間加熱し、次にトリメチルシリルアセチレン（０．８ml、５．６mmol）、ＣｕＩ（０．０１８ｇ、０．０９mmol）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１３１ｇ、０．１９mmol）を更に加え、反応物を８０℃で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ml／２５ml）で分液した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２５ml）で２回洗浄した。合わせた有機抽出物をブライン（２５ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮し、褐色の残留物を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（段階的に０、２０、４０及び６０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３３０ｂ）０．４９７ｇ（６１％）を、褐色の固体として得た。
【０６３７】
工程３− ＭｅＯＨ（５ml）中の（３３０ｂ）（０．４９５ｇ、１．１mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０４９ｇ、０．３６mmol）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌して濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏ（２５ml／２５ml）で分液した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２５ml）で２回洗浄した。合わせた有機層を、ブライン（２５ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（段階的に０、２０及び４０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３３０ｃ）０．１４７ｇ（４１％）を得た。
【０６３８】
工程４− （３３０ｃ）（０．１４７ｇ、０．４０mmol）及びＴＨＦ（５ml）の溶液に、（１６５）（０．１７９ｇ、０．６０mmol）、続いてＣｕＩ（０．００４ｇ、０．０２mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０２８ｇ、０．０４mmol）、及びＤＩＰＥＡ（０．ml）を加えた。反応物を８０℃で２時間加熱し、それから更にＣｕＩ（０．００４ｇ、０．０２mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０２８ｇ、０．０４mmol）を加えた。反応物を８０℃で更に３時間加熱し、次に室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏ（２５ml／２５ml）で分液した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２５ml）で２回洗浄した。合わせた抽出物を、ブライン（２５ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（段階的に０、１０、２０及び４０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３３２）０．０７２ｇ（３３％）を得た。
【０６３９】
工程５− （３３２）（０．０７２ｇ、０．１３mmol）、ＥｔＯＡｃ（１０ml）及びＭｅＯＨ（１０ml）の懸濁液に、１０％Ｐｄ（ＯＨ）２担持炭を加えた。反応を、水素４０ｐｓｉ下、Parr Shaker中で３時間振とうした。反応物を濾過してパラジウム触媒を除去し、濾液を濃縮した。粗生成物を、分取ＳｉＯ２クロマトグラフィーで連続して精製した。第１のプレートを５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開し、第２のプレートを４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開して、（Ｉ−２１１）０．００５ｇ（８％）を得た。
【０６４０】
実施例７０
Ｎ−（６−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−５−メチル−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−２１３）
【０６４１】
【化５３】
2011528686.tif 000079
【０６４２】
工程１− トルエン（２０ml）中の（３３２）（４７５mg、２．５４mmol）、（１９５）（２．００ｇ、３．３０mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４７mg、０．１３mmol）、及びＴＥＡ（８８５μL、６．３５mmol）の混合物を、アルゴン下、１５分間脱ガスし、次に９０℃で２６時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷して濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０．５％Ｅｔ３Ｎを含有する０〜４０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３３４）０．３８２ｇを、黄色の油状物として得た。
【０６４３】
工程２− （３３５）（４１３mg、１．１１９mmol）、（３３４）（４７３mg、１．１１８mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６５mg、０．０５６mmol）、ＴＥＡ（０．４００ml、２．８７０mmol）及びトルエン（１０ml）を丸底フラスコに入れ、アルゴンで３回パージした。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、７５℃で一晩加熱した。追加量のＰｄ（ＰＰｈ３）４（６０mg、０．０５２mmol）を加え、反応物を更に９０℃に６時間加熱した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３３６ａ）１５２mg（３６％）を、橙色の油状物として得た。
【０６４４】
工程３− ＤＣＭ（７ml）中の（３３６ａ）（１５２mg、０．４０５mmol）の溶液を、０℃に冷却し、ピリジン（１００μL、１．２３６mmol）及びメタンスルホニルクロリド（６０μL、０．７７２mmol）を加えた。反応物を徐々に室温に温め、一晩撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、飽和ＣｕＳＯ４水溶液で、及びブラインで２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０％〜２５％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３３６ｂ）８８mg（４８％）を、橙色の油状物として得た。
【０６４５】
工程４− （３３６ｂ）と（１１２）のクロスカップリングを、実施例１４の工程５に記載された手順に従って実施した。粗生成物を、３：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−２１３）２３mg（２６％）を、白色の固体として得た。
【０６４６】
実施例７０ｂ
Ｎ−（６−｛２−［５−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−２１４）
【０６４７】
【化５４】
2011528686.tif 000080
【０６４８】
実施例９の工程３の手順に従って、アルデヒド（２５４ｂ）を（３７）とカップリングし、次にジメチル１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホナートで（３３８）に変換した。５−アミノ−２−ヨード−ピリジンとのクロスカップリング（工程２）を、実施例１４の工程５に記載された手順に従って実施した。スルホンアミドの形成（工程３）を、実施例４の工程４に記載された手順に従って実施した。アセチレンの脱ベンジル化及び還元（工程４）を、実施例５８の工程８に記載された手順に従って実施した。メチルエーテルの開裂（工程５）を、実施例１の工程３に記載された手順に従って実施した。粗残留物を、９：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−２１４）を白色の固体として得た：ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳ）：（Ｍ＋Ｈ）＝４４２。
【０６４９】
Ｎ−（４−｛２−［５−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−３−シアノ−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−２１５）を、工程２において、−アミノ−２−ヨード−ピリジンを２−アミノ−５−ヨード−ピリジンに代えることを除き、同様に調製した。粗残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−２１５）を白色の固体として得た：ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４２。
【０６５０】
Ｎ−（４−｛２−［５−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−３−シアノ−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−２１６）を、工程２において、−アミノ−２−ヨード−ピリジンを２−ブロモ−５−ニトロ−ベンゾニトリルに代えることを除き、同様に調製した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、ピリドン２５mg（１８％）を、白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳ）＝４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５１】
実施例７１
２−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸（Ｉ−２１１）
標記化合物を、（３２８）をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏによりけん化して調製した。生成物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（Ｉ−２１１）を得た。
【０６５２】
実施例７２
Ｎ−｛４−［５−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニルエチニル］−３−フルオロ−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−２１７）
【０６５３】
【化５５】
2011528686.tif 000081
【０６５４】
工程１− ＴＨＦ（１０ml）中の（３３８）（３７８mg、１mmol）、Ｎ−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド（３２７mg、１．２２mmol）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７０mg、０．１mmol）、ＣｕＩ（９．５mg、０．０５mmol）、及びＤＩＰＥＡ（１．８ml）の混合物を、アルゴン雰囲気下、６０℃で一晩加熱した。反応混合物を、室温に冷却して濃縮した。粗残留物を、１：４ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３４２）２３０mg（４１％）を、黄色の油状物として得た。
【０６５５】
工程２− （３４２）（１７mg、０．０３mmol）、４８％ＨＢｒ水溶液（２ml）、及びＨＯＡｃ（１０ml）の混合物を、密閉管中で、６５℃で一晩加熱した。反応混合物を、冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く注ぎ、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−２１７）５mg（３７％）を、白色の半固体として得た：ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５５。
【０６５６】
実施例７３
Ｎ−（４−｛２−［３−tert−ブチル−６−ヒドロキシ−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−２１８）
【０６５７】
【化５６】
2011528686.tif 000082
【０６５８】
（２−ブロモ−４−tert−ブチル−５−メトキシ−フェニル）−メタノール（３４４ａ）
工程ａ− ＴＨＦ（６０ml）中の４−tert−ブチル−３−メトキシ安息香酸（３．００ｇ、１４．４０mmol、ＣＡＳＲＮ ７９８２２−４６−１）の溶液を、５℃に冷却し、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１６．６０ml、３３．１０mmol）の溶液を滴下した。反応を室温で２４時間攪拌し、次に−５０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２０ml）を滴下することによりクエンチした。反応混合物を室温に温め、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（３×２０ml）に取り、減圧下で濃縮した。最終残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分液した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮し、（４−tert−ブチル−３−メトキシ−フェニル）−メタノール（３４５）２．６４ｇ（９５％）を、無色の油状物として得た。
【０６５９】
工程ｂ− ＣＣｌ４（７５ml）中の（３４５）（２．０８ｇ、１０．７０mmol）の溶液に、ＮＢＳ（２．１０ｇ、１１．８０mmol）を加えた。反応を１５分間撹拌し、次に冷１０％ＮａＨＳＯ３水溶液で希釈した。反応混合物を、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。残留物をヘキサン（８０ml）に取り、次に濃縮して、（３４４ａ）２．９ｇ（１００％）を、白色の固体として得た。
【０６６０】
工程１− ＤＣＭ（５０ml）中の（３４４ａ）（７ｇ、２５．６mmol）とＭｎＯ２（３０ｇ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、セライトを通して濾過した。溶媒を蒸発させて、（３４４ｂ）６ｇ（８５％）を、無色の油状物として得た。
【０６６１】
工程２− ＤＣＭ（５０ml）中の（３４４ｂ）（６ｇ、２２．１４mmol）とＭＣＰＢＡ（１０ｇ）の混合物を、４０℃で一晩加熱した。反応混合物を、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶液で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮し、（３４４ｃ）４．７ｇ（８２％）を、褐色の油状物として得た。
【０６６２】
工程３− ＤＭＦ（１０ml）中の（３４４ｃ）（８２５mg、３．１８mmol）とＮＢＳ（６８０mg、３．８２mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ヘキサンで希釈した。有機層を１Ｎ ＮａＨＳＯ４で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮し、（３４６）９５５mg（８９％）を、褐色の油状物として得た。
【０６６３】
工程４− ＭｅＯＨ（１ml）とＤＣＭ（５ml）の混合物中に（３４６）（８８０mg、２．６mmol）、（１４１）（３６６mg、２．８６mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５０mg、０．１２９mmol）、及びＮａ２ＣＯ３（８２８mg、７．８１mmol）を含有している密閉管を、マイクロ波反応器中で、１１５℃で９０分間照射した。有機揮発物を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３４８）２３５mg（２０％）を、褐色の半固体として得た。
【０６６４】
工程６− ＭｅＯＨ（４ml）とＤＣＭ（１ml）の混合物中に（３４８）（２３０mg、０．５２３mmol）、（２４２）（１８０mg、０．７４６mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３１mg、０．０２６mmol）、及びＮａ２ＣＯ３（１６６mg、１．５６mmol）を含有している密閉管を、マイクロ波反応器中で、１１５℃で９０分間照射した。有機揮発物を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水で分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３５０）８０mg（２７％）を、褐色の油状物として得た。
【０６６５】
工程７− ＭｅＯＨ（１５ml）中に（３５０）（４０mg、０．０７２mmol）とＰｄ（ＯＨ）２（２０重量％担持炭、１００mg）の混合物を含有しているParrボトルを、水素６０ｐｓｉ雰囲気下、室温で５時間振とうした。触媒を濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−１２８）６mg（９％）を、黄色の油状物として得た：ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７１。
【０６６６】
実施例７４
Ｎ−［４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシメチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｉ−２１９）
【０６６７】
【化５７】
2011528686.tif 000083
【０６６８】
工程１− ＭｅＯＨ（２ml）とＤＣＭ（０．５ml）の混合物中に（３１０）（６６０mg、１．４１mmol）、（１０７）（３１３mg、１．８３mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６３mg、０．１４１mmol）、及びＮａ２ＣＯ３（４４８mg、４．２３mmol）を含有している密閉管を、マイクロ波反応器中で、１１５℃で１時間照射した。有機揮発物を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３５２）３５０mg（４８％）を、白色の固体として得た。
【０６６９】
工程２− （３５２）（３００mg、０．５８３mmol）、４８％ＨＢｒ水溶液（２ml）、及びＨＯＡｃ（２０ml）の混合物を、密閉管中で、６５℃で一晩加熱した。反応混合物を、冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く注ぎ、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮し、（３５４）３２５mg（９９％）を、黄色の泡状物として得た。
【０６７０】
工程３− ３−メチル−ブタン−１，３−ジオール（２４０μL、２．３１mmol）とＮａＨ（７１mg、１．８５mmol、鉱油中６０％）の混合物に、ＴＨＦ（８ml）を加えた。反応混合物を、室温で１５分間注意深く撹拌した。次に、ＴＨＦ中、（３５４）（１３０mg、０．２３mmol）の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に水に注ぎ、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−２１９）４５mg（４０％）を、白色の固体として得た：ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５８７。
【０６７１】
実施例７５
Ｎ−［４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｉ−２２０）
オキサゾリジノン（９１mg、１．０５mmol）とＮａＨ（３３mg、０．８６mmol、鉱油中６０％）の混合物に、ＴＨＦ（１ml）を加えた。反応混合物を、室温で１５分間注意深く撹拌した。次に、ＴＨＦ（２ml）中の（３５４）（９８mg、０．１７４mmol）の溶液を加えた。反応混合物を、室温で２日間撹拌し、次に水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−２２０）３３mg（３３％）を、白色の固体として得た：ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳ）：５７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７２】
実施例７６
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−２２１）
ＴＨＦ（３ml）中の（３５４）（５０mg、０．０８８mmol）の溶液に、ＭｅＯＨ（３ml）中のＮＨＭｅ２ ２Ｍ溶液を、室温で加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、９：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−２２１）３２mg（６９％）を、白色の固体として得た：ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳ）：５２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７３】
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−２２２）を、ジメチルアミンをモルホリンに代えることを除き、同様に調製した。粗残留物を、９：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−２２２）３５mg（７０％）を、白色の固体として得た：ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５７０。
【０６７４】
実施例７７
Ｎ−［４−（（Ｅ）−２−｛３−tert−ブチル−５−［６−（１−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−ビニル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｉ−２２３）、Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（６−シアノメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−２２４）及びＮ−［４−（（Ｅ）−２−｛３−tert−ブチル−５−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−ビニル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｉ−２２５）
【０６７５】
【化５８】
2011528686.tif 000084
【０６７６】
（５−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノール（３５６ａ）
工程ａ− ＣＨＣｌ３中の３−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−ピリジン（２．０ｇ、０．６８７mmol）の溶液に、ＭＣＰＢＡ（３．３ｇ、１９．１mmol）を加え、得られた溶液を５０℃で一晩加熱した。得られた溶液を冷却し、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分液した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（３０〜８０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−ピリジン１−オキシド（３５７ａ）１．８８ｇ（８７％）を、白色の固体として得た。
【０６７７】
工程ｂ− （３５７ａ）（０．５ｇ）及び０．５Ｍ ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（４．９ml）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＳｉＯ２カラムにロードし、５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離して、３−ブロモ−２−メトキシ−６−メチル−ピリジン１−オキシド（３５７ｂ）を得た。
【０６７８】
工程ｃ− （３５７ｂ）（０．４７ｇ）及び無水酢酸（４．０ml）の溶液を、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２カラムで精製して、メチル５−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル−アセタート（３５７ｃ）を得た。
【０６７９】
工程ｄ− （３５７ｃ）（０．０６０ｇ）、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２ml）及びＭｅＯＨ（２ml）の溶液を、２時間加熱還流した。反応混合物を、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃで分液し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３５６ａ）を得た。
【０６８０】
工程１− ＤＣＭ（１．５ml）中の（３５６ａ）（６８mg、０．３１３mmol）の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン（２６５mg、０．６２５mmol）を室温で加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び０．５Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の１：１溶液で処理した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮し、（３５６ｂ）６０mg（８９％）を、白色の固体として得た。
【０６８１】
工程２ −ＴＨＦ（３ml）中の（３５６ｂ）（６５mg、０．３０２mmol）の溶液を、０℃に冷却し、ＴＨＦ中のＭｅＭｇＢｒ（０．１７ml、０．５４mmol）の３．２Ｍ溶液を加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、水で処理した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮し、（３５６ｃ）５５mg（７９％）を、白色の固体として得た。
【０６８２】
工程６− ＭｅＯＨ（１．５ml）とトルエン（０．３ml）の混合物中に（３５６ｃ）（５５mg、０．２３９mmol）、（２５２）（１７０mg、０．３５mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２８mg、０．０２４mmol）、及びＮａ２ＣＯ３（８０mg、０．７５mmol）を含有する密閉管を、マイクロ波反応器中で、１１５℃で１時間照射した。有機揮発物を減圧下で除去し、残留物を、ＥｔＯＡｃと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［４−（（Ｅ）−２−｛３−tert−ブチル−５−［６−（１−ヒドロキシ−エチル）−２−メトキシ−ピリジン−３−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−ビニル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（３５８）６０mg（４９％）を得た。
【０６８３】
工程７− メチルエーテルの開裂を、実施例１の工程３の手順に従って実施した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−２２３）を白色の固体として得た：ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳ）：４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８４】
工程３− ＤＣＭ（２ml）中の（３５６ｂ）（３００mg、１．３８mmol）、ＣＢｒ４（６８６mg、２．０７mmol）、及びＰＰｈ３（５．４３mg、２．０７mmol）の混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次にＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３５６ｄ）１６０mg（４１％）を、無色の油状物として得た。
【０６８５】
工程４− ＥｔＯＨ（０．９ml）及びＨ２Ｏ（０．１ml）中の（３５６ｄ）（２９mg、０．１０４mmol）の溶液に、シアン化カリウム（１０mg、０．１５４mmol）を加えた。反応混合物を、一晩室温で撹拌し、次にＥｔＯＡｃと水で分液した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、５：９５ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３５６ｅ）２０mg（５７％）を、無色の油状物として得た。
【０６８６】
（３５６ｅ）の（Ｉ−２２４）への変換を、上記の工程６及び７に記載された手順に従って実施した。
【０６８７】
工程５− ＴＨＦ（２ml）中に（３５６ｄ）（８０mg、０．２８６mmol）の溶液を含有している管に、エチレングリコール（０．１７７ml、３．１７mmol）を室温で加えた。触媒量のＢｕ４Ｎ＋Ｉ−を加えた。管を密閉し、撹拌した溶液を、６５℃で一晩加熱し、次に冷却して、ＥｔＯＡｃと水で分液した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮し、（３５６ｆ）１２０mgを得た。
【０６８８】
（３５６ｆ）の（Ｉ−２２５）への変換を、上記の工程６及び７に記載された手順に従って実施した。
【０６８９】
実施例７８
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−２２６）
ＭｅＯＨ（０．９ml）とトルエン（０．３ml）の混合物中に３−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２０mg、０．１０６mmol、ＣＡＳＲＮ １７２８２−０２−９）、（２５２）（５１．６mg）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２．７mg、０．０１１mmol）、及びＮａ２ＣＯ３（３５mg、０．３３０mmol）を含有している密閉管を、マイクロ波反応器中で、１２０℃で３５分間照射した。有機揮発物を減圧下で除去し、残留物を、ＥｔＯＡｃと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、９５：５ ＤＣＭ／ＭｅＯＨで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣ上で精製して、（Ｉ−２２６）１８mg（３６％）を、白色の粉末として得た：ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６７。
【０６９０】
実施例７９
Ｎ−［４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−３−（２−メトキシ−エチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｉ−２２７）
【０６９１】
【化５９】
2011528686.tif 000085
【０６９２】
３−［３−tert−ブチル−４−メトキシ−５−（（Ｅ）−２−トリブチルスタンナニル−ビニル）−フェニル］−５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン（３６４）を、工程２において、クロスカップリングを（Ｄ−２）（１０７）で実施することを除き、実施例５０の工程２〜４に記載された手順に従って調製した。
【０６９３】
工程１− メトキシメチルホスホニウムクロリド（１０．３ｇ、３０mmol）を、無水ＴＨＦ（６０ml）に懸濁し、懸濁液を０℃に冷却した。カリウムtert−ブトキシド（２．２７ｇ、２０mmol）を加えると、赤色の混合物が得られた。０℃で１５分後、ＴＨＦ６０ml中の３−ニトロベンズアルデヒドの溶液を、カニューレでゆっくりと加えた。１５分後、反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１５０ml）を加えることによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１２５ml）で３回抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（１５０ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５〜１０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３６０ｂ）１．２８ｇ（７１％）を黄色の油状物として得て、これはＥ及びＺ異性体の約１：１混合物であった。
【０６９４】
工程２− ＭｅＯＨ ８５ml中の（３６０ｂ）（１．０２ｇ、５．８４mmol）及び１０％  Ｐｄ／Ｃの混合物を、Parr装置中、５０ｐｓｉで水素化した。３時間後、混合物をセライトを通して濾過し、フィルターベッドをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、（３６０ｃ）０．７６２ｇ（９０％）を黄橙色の液体として得て、これを更に精製しないで次の工程に使用した。
【０６９５】
工程３− ＤＣＭ（３４ml）及びＭｅＯＨ（１４ml）中の（３６０ｃ）（５４９mg、３．６３mmol）の溶液に、ジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム（１．２６ｇ、３．６３mmol）及びＣａＣＯ３（４７５mg）を室温で加えた。４５分後、反応混合物を、ＮａＨＳＯ３水溶液（１００ml）でクエンチし、ジエチルエーテル（６０ml）で３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０〜４０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３６２）０．７０４ｇ（７０％）（未反応の（３６０ｃ）を含有）を、褐色の油状液体として得た。
【０６９６】
工程４− Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１．４mg、０．０２２mmol）、トリス−（２−フリル）ホスフィン（２１．９mg、０．０８９mmol）及び無水ＤＭＦ（３ml）を、２５ml二つ口丸底フラスコに入れ、アルゴン下、室温で１５分間撹拌した。この緑色の溶液に、無水ＤＭＦ（６ml）中の（３６４）（６０５mg、１．０１mmol）及び（３６２）（４４５mg、１．２mmol）の溶液を、カニューレで加えた。次に、塩化リチウム（８８．４mg、２．０３mmol）を、アルゴン下で加えた。次に、褐色の反応混合物を、１１０℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水１００mlに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（７０ml）で３回抽出した。合わせた抽出物を、Ｈ２Ｏ（１２０ml）及びブライン１２０mlで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２５〜５０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３６６）３００mg（６５％）を黄色の固体として得て（ＮＭＲによる純度８５％）、これを更に精製しなかった。
【０６９７】
（３６６）の、対応するメタンスルホンアミドへの変換を、実施例３の工程４に記載された手順に従って実施した。メチルエーテルを開裂してピリドンを生成することを、実施例１の工程３の手順に従って実施して、（Ｉ−２２７）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）実測値（Ｍ＋Ｈ）＝５２９。
【０６９８】
実施例８０
エタンスルホン酸（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−アミド（Ｉ−２２８）
工程１− ピリジン（１４ml）中の（２０２ｂ）（５３５mg、１．４９mmol）の溶液を、０℃に冷却した。次に、エタンスルホニルクロリド（０．２０ml、２．１１mmol）を加え、反応混合物を０℃で３０分間、次に室温で一晩撹拌した。反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌ（１２５ml）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（７０ml）で３回抽出した。合わせた抽出物を、飽和ＣｕＳＯ４水溶液（５０ml）及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮し、エタンスルホン酸｛４−［（Ｅ）−２−（５−ブロモ−３−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−アミド（３６８）６４５ｇ（９６％）を、明褐色の固体として得て、これを更に精製しないで次の工程に使用した。
【０６９９】
（３６８）と（１０７）のクロスカップリングを、実施例３７の工程４の手順に従って実施した。メチルエーテルを開裂してピリドンを生成することを、実施例１の工程３の手順に従って実施して、（Ｉ−２２８）を明黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８５。
【０７００】
実施例８１
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸（６−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−３−イル）−アミド（Ｉ−２２９）
工程１− 無水ＤＭＦ（３ml）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（２７．８mg、０．０３０mmol）及びトリス−（２−フリル）ホスフィン（２８．０mg、０．１２１mmol）の溶液を、アルゴン下、室温で１５分間撹拌した。得られた溶液に、無水ＤＭＦ（６ml）中の（３６４）（６７２mg、１．１１mmol）及び２−ヨード−５−アミノピリジン（２９４mg、１．３３mmol）の溶液を、カニューレで室温にて加え、次に塩化リチウム（９７．１mg、２．２３mmol）をアルゴン下で加えた。反応混合物を、１１０℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（９０ml）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（６０ml）で３回抽出した。合わせた抽出物を、Ｈ２Ｏ（１３０ml）及びブライン（１３０ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（３７〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、６−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−３−イルアミン（３７０）０．３９４ｇ（８５％）を得た。
【０７０１】
工程２− ピリジン（３ml）中の（３７０）（９０．０mg、０．２２１mmol）の溶液を、０℃に冷却し、２，２，２トリフルオロエタンスルホニルクロリド（４０μL、０．３６４mmol）を加えた。２０分後、反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌ ３０mlでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ml）で３回抽出した。合わせた抽出物を、飽和ＣｕＳＯ４水溶液（３×３０ml）及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２５〜３５％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸（６−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−３−イル）−アミド（３７２）８８．１mg（７２％）を得た。
【０７０２】
メチルエーテルを開裂して（工程３）ピリドンを生成することを、実施例１の工程３の手順に従って実施して、（Ｉ−２２９）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）実測値（Ｍ＋Ｈ）＝５４０。
【０７０３】
実施例８２
３−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−スルホン酸（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−アミド（Ｉ−２３０）
【０７０４】
【化６０】
2011528686.tif 000086
【０７０５】
工程１− ピリジン（４０ml）中の（２０２ｂ）（１．１４ｇ、３．１７mmol）の溶液を、０℃に冷却し、３−クロロプロパンスルホニルクロリド（０．４６ml、３．７９mmol）を加えた。２０分後、反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌ（１２０ml）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ml）で３回抽出した。合わせた抽出物を、飽和ＣｕＳＯ４水溶液（６０ml）及びブラインで３回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。所望の化合物（３７４）を、不可分混合物の褐色の固体（１．０５ｇ、６６％）として、未反応の出発物質とともに回収し、更に精製しないで使用した。
【０７０６】
工程２− （３７４）（４７４mg、０．９４８mmol）及びピロリジン（５ml、２．３７ｇ、３３．３mmol）の溶液を、８０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、水８０mlに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（６０ml）で３回抽出した。合わせた抽出物を、水（１００ml）で２回、ブライン（１００ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（４〜１７％ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３７６）０．２２７ｇ（４５％）を、白色の固体として得た。
【０７０７】
工程３− ＭｅＯＨ（４ml）及びＤＣＭ（１ml）中の（３７６）（２１４mg、０．４０mmol）、（１０７）（８７．０mg、０．５０９mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（１１５mg、１．１３mmol）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３９．１mg、０．０３４mmol）を、２０mlマイクロ波バイアルに入れた。管を密閉し、反応混合物を、マイクロ波合成器中で、１１５℃で６０分間照射した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（４〜１０％ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３７８）０．１３５ｇ（５８％）を得た。
【０７０８】
工程４− ＨＯＡｃ（２ml）中の（３７８）（８５．５mg、０．１４７mmol）の溶液に、５mlマイクロ波バイアル中で、４８％ＨＢｒ（４２μL）を滴下した。管を密閉し、反応混合物を６０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に酸混合物を滴下することによってクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（２〜１０％ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（Ｉ−２３０）を黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＝５６８。
【０７０９】
３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−スルホン酸（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−アミド（Ｉ−２３１）を、工程２において、ピロリジンをモルホリンに代えることを除き、同様に調製した。（Ｉ−２３１）を、黄色の固体として回収した：ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＝５８４。
【０７１０】
３−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−スルホン酸（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−アミド（Ｉ−２３４）を、工程３において、（１０７）を（３７）に代えることを除き、同様に調製した。（Ｉ−２３４）を、明黄色の固体として回収した：ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５０。
【０７１１】
３−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−スルホン酸（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−アミド（Ｉ−２３５）を、工程３において、（１０７）を２−メトキシ−６−メチル−ピリジン−３−イルボロン酸に代えることを除き、同様に調製した。（Ｉ−２３４）を、明黄色の固体として回収した：ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＝５６４。
【０７１２】
実施例８３
２−ピロリジン−１−イル−エタンスルホン酸（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−アミド（Ｉ−２３２）
【０７１３】
【化６１】
2011528686.tif 000087
【０７１４】
工程１− ピリジン（１４ml）中の（２０２ｂ）（５５２．４mg、１．５４mmol）の溶液に、０℃で、２−クロロエタンスルホニルクロリド（０．２５ml、２．３３mmol）を加えた。３０分後、反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物を、飽和ＣｕＳＯ４水溶液で３回、次にブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。ビニルスルホン（３８０）を、明褐色の固体（５７０mg、８３％）として回収し、更に精製しないで次の工程に使用した。
【０７１５】
工程２− 無水ＴＨＦ（１７ml）中の（３８０）（５７０mg、１．２７mmol）の溶液に、ピロリジン（０．１７ml、２．０５mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２４時間撹拌し、次にＨ２Ｏ（３５ml）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物を、Ｈ２Ｏ（１００ml）で、次にブライン（１００ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。生成物（３８２）を、明褐色の固体として回収した（５３０mg、８０％）。
【０７１６】
（１０７）とのパラジウム触媒クロスカップリング（工程３）及びメチルエーテルの開裂（工程４）を、実施例８２の工程３及び４に従って実施して、（Ｉ−２３２）を明黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５４。
【０７１７】
実施例８４
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−３−フルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−２３６）
【０７１８】
【化６２】
2011528686.tif 000088
【０７１９】
（Ｄ−２）と（１０７）のパラジウム触媒クロスカップリングを、実施例３８の工程４の手順に従って実施して、３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−ベンズアルデヒド（３９０）を得た。（３９０）の（３８６）への変換を、実施例４２の工程１及び２の手順に従って実施した。
【０７２０】
工程１− Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８．１mg、０．０２０mmol）、トリス−（２−フリル）ホスフィン（１９．１mg、０．０８２mmol）及び無水ＤＭＦ（２．５ml）を、２５ml三つ口フラスコに入れ、アルゴン下、室温で撹拌した。得られた溶液に、カニューレで、ＤＭＦ（４．５ml）中の（３８６）（３９０．４mg、０．６４６mmol）及びＮ−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド（１９６mg、０．７３５mmol）の溶液、続いてＬｉＣｌ（５２．２mg、１．２０mmol）を加えた。反応混合物を、１１０℃に１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ml）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（６０ml）で３回抽出した。合わせた抽出物を、Ｈ２Ｏ（１２５ml）及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（１〜５％ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３８８）１３２mg（４２％）を得た。
【０７２１】
工程２− メチルエーテルの開裂を、実施例１の工程３の手順に従って実施した。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（２〜１０％ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（Ｉ−２３６）を得た：ＭＳ（ＷＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８９。
【０７２２】
実施例８５
Ｎ−［３，３−ジメチル−７−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル］−４−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド（ＩＩ−４）
【０７２３】
【化６３】
2011528686.tif 000089
【０７２４】
工程１− 脱水ＴＨＦ（５ml）中のテトラメチルエチレンジアミン（９０８mg、７．８１mmol、再蒸留）の溶液を、窒素下、氷浴中で冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（３．１ml、７．７５mmol、ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を加えた。混合物を、５分間撹拌し、脱水ＴＨＦ（３ml）中の（２６４）（７７５mg、５．２２mmol）の溶液を加えた。５℃で３０分間撹拌した後、氷浴を取り外し、反応物を室温で１５時間撹拌した。溶液を氷浴中で冷却し、ホウ酸トリイソプロピル（２．４ml、１．９６mg、１０．４mmol）を加え、氷浴から溶液を取り外した。混合物を室温で２時間撹拌し、次に濃縮し、１Ｍ ＮａＯＨ溶液７５mlを加えた。溶液をＥｔ２Ｏ（３０ml）で３回抽出し、水性塩基層を氷浴中で冷却し、濃ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を、Ｅｔ２Ｏ（５０ml）で２回抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（２５ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮し、（３９０）６０３mg（６０％）を、明褐色の固体として得た。
【０７２５】
工程２− （３７）（２６０mg、１，３８mmol）及びジオキサン（６ml）、（３９０）（２９７mg、１．２６mmol）の溶液、Ｎａ２ＣＯ３（４８３mg、４．５６mmol）及びＨ２Ｏ（５ml）の溶液、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４８mg、０．０４１mmol）を、シュレンクフラスコに入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填して密閉した。混合物を、アルゴン下、１００℃に１４時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ml）に注ぎ、Ｈ２Ｏ（３０ml）、ブライン（３０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜９％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３９２ａ）３０４mg（８６％）を、無色の油状物として得た：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２５６。
【０７２６】
工程３− （３９２ａ）（５５４mg、２．１６mmol）及びＤＣＭ（１０ml）の溶液に、臭素（２．７１ml、２．７１mmol、ＤＣＭ中１Ｍ溶液）を、５分間かけて滴下した。５ｈ時間後、反応物をＤＣＭ（２５ml）で希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウム（２０ml）、ブライン（２０ml）で順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜８％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３９２ｂ）６１４mg（８４％）を、白色の固体として得た：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３４。
【０７２７】
工程４− （３９２ｂ）（４００mg、１．１９mmol）、４−ニトロベンズアミド（２４８mg、１．４９mmol）、ＣｕＩ（２３mg、０．１２mmol）、Ｋ２ＣＯ３（３３３mg、２．４１mmol）、１，２−trans−ジアミノシクロヘキサン（１５mg、０．１３mmol）及びジオキサン（１ml）を、１０mlスクリューキャップ管に入れた。管をアルゴンで充填して密閉し、１２５℃に１８時間加熱した。溶液を室温に冷却し、別のＣｕＩのアリコート（２３mg）及び１，２−trans−ジアミノシクロヘキサン（１５mg）を加え、１２５℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ml）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（４０ml）で２回抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ勾配（０〜２１％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３９４ａ）４４４mg（８８％）を、黄色の固体として得た：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４２０。
【０７２８】
工程５− （３９４ａ）（１５０mg、０．３５７mmol）、ＥｔＯＡｃ（１５ml）及び１０％Ｐｄ／Ｃ １５mgの混合物を、水素ガス雰囲気下、４時間撹拌した。触媒を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮乾固して、（３９４ｂ）１３７mgを白色の固体として得た：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３９０。
【０７２９】
工程６− （３９４ｂ）（１３３mg、０．３４１mmol）及びピリジン（２ml）の溶液を、窒素下、氷浴中で冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．０３３ml、４７mg、０．４１mmol）を加えた。溶液を、５℃で３時間撹拌した。次に、Ｈ２Ｏ（５ml）でクエンチした。溶液を、３０分間撹拌した。次に、氷（２５ｇ）を加え、濃ＨＣｌで酸性化した。溶液を固体ＮａＣｌで飽和し、ＥｔＯＡｃ（４０ml）で抽出し、ブライン（２０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮し、（３９４ｃ）１４０mgを、クリーム色の固体として得た：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４６８。
【０７３０】
工程７− ＭｅＣＮ（１０ml）及びＮａＩ（１０８mg、０．７２mmol）に溶解した（３９４ｃ）（１３５mg、０．２８８mmol）の混合物に、ＴＭＳＣｌ（０．０９１ml、７８mg、０．７２mmol）を加え、得られた溶液を、窒素下に保持し、７０℃に４５分間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して濃縮した。残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ml）と１０％重亜硫酸ナトリウム（５ml）の混合物に懸濁した。得られた固体を濾過し、沈殿物をＨ２Ｏ（４×５ml）で洗浄し、空気乾燥させた。固体を５０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、濾過して濃縮した。固体を高真空下、６０℃で乾燥させた後、（ＩＩ−４）１０７mgを、明褐色の固体として得た：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４５４、融点＞３００℃。
【０７３１】
実施例８６
３−｛３−tert−ブチル−５−［（Ｅ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−ビニル］−４−メトキシ−フェニル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｉ−２３７）
【０７３２】
【化６４】
2011528686.tif 000090
【０７３３】
工程１− ＴＨＦ（０．５ml）中のＸＰｈｏｓ（０．０３５ｇ、０．０７mmol）及びＰｔＣｌ２（０．０１０ｇ、０．０３mmol）の溶液を、６０℃に加熱した。１５分後、ＴＨＦ（２．５ml）中の（１５２ｂ）（０．２７８ｇ、０．７mmol）及び（ＥｔＯ）３ＳｉＨ（０．６９ml、３．７mmol）の溶液を加えた。６．５時間後、溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗油状物を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１％〜１０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３９６）０．１１０ｇ（２９％）を、澄明な油状物として得た。
【０７３４】
工程２− ＴＨＦ（２．０ml）中の（３９６）（０．１１０ｇ、０．２mmol）及びｏ−フルオロ−ブロモベンゼン（０．０６８ｇ、０．３mmol）の溶液に、ＴＢＡＦ（０．４５ml、１．０Ｍ ＴＨＦ）を、０℃で滴下した。５分後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３−ＣＨＣｌ３（０．００５ｇ、０．０２５mmol）を加え、暗色の溶液を室温に温めた。１６時間後、混合物を減圧下で濃縮した。粗油状物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１％〜５％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、（３９８）０．５５ｇ（５９％）を、澄明な油状物として得た。
【０７３５】
工程３− ＨＯＡｃ（１．０ml）中の（３９８）の溶液に、スクリューキャップ管中で、４８％ＨＢｒ（０．０１９ml）を加えた。１６時間後、溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（１％〜８％ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（Ｉ−２３７）０．０３６ｇ（９５％）を、白色の泡状物として得た：ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ＝３７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３６】
２−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−ベンゾニトリル（Ｉ−２３８）を、工程２において、ｏ−フルオロ−ブロモベンゼンをｏ−ブロモベンゾニトリルに代えることを除き、同様に調製した：ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ＝３８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３７】
３−｛３−tert−ブチル−４−メトキシ−５−［（Ｅ）−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｉ−２３９））を、工程２において、ｏ−フルオロ−ブロモベンゼンをｏ−トリフルオロメチル−ブロモベンゼンに代えることを除き、同様に調製した：ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３８】
実施例８６
３−［３−tert−ブチル−４−メトキシ−５−（（Ｅ）−２−ピリジン−４−イル−ビニル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｉ−２４０）
工程１− ＭｅＣＮ（２０ml）中の４−クロロメチル−ピリジン塩酸塩（２．７２ｇ、１６．６mmol）の懸濁液に、ＰＰｈ３（４．５７ｇ、１７．４mmol）を加えた。混合物を、還流下で温めた。１８時間後、混合物を冷却してトルエン２０mlに取り、濾過した。回収した固体を、トルエンで洗浄し、真空下で乾燥させて、トリフェニル（４−ピリジルメチル）ホスホニウムクロリド塩酸塩（６．６１ｇ、９４％）を、白色の固体として得た。
【０７３９】
工程２− ＴＨＦ（１０ml）中のトリフェニル（４−ピリジルメチル）ホスホニウムクロリド塩酸塩（０．４９６ｇ、１．４mmol）の溶液を、０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．７ml、ヘキサン類中１．６Ｍ）を加えた。３０分後、ＴＨＦ（３．０ml）中の（Ｄ−２）（０．５２４ｇ、１．４mmol）の溶液を加え、暗色の溶液を室温に温めた。１時間後、Ｈ２Ｏを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（６％〜６０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、４−［（Ｅ）−２−（５−ブロモ−３−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−ビニル］−ピリジン（０．０１７ｇ、４％）を澄明な油状物として、及び４−［（Ｚ）−２−（５−ブロモ−３−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−ビニル］−ピリジン（０．２４０ｇ、４９％）を澄明な油状物として得た。
【０７４０】
工程３− ４−［（Ｅ）−２−（５−ブロモ−３−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−ビニル］−ピリジン（０．０１７ｇ、０．０５mmol）と、（１１２）（０．００７ｇ、０．０５mmol）のパラジウム触媒クロスカップリングを、実施例１４の工程４に記載された手順に従って実施した。粗固体を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（１％〜７％ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（Ｉ−２４０）０．０１５ｇ（８５％）を、白色の固体として得た：ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４１】
３−［３−tert−ブチル−４−メトキシ−５−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｉ−２４１）を、工程１において、４−クロロメチル−ピリジン塩酸塩を２−クロロメチル−ピリジン塩酸塩に代えることを除き、同様に調製して、（Ｉ−２４１）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４２】
実施例８７
２−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−安息香酸メチルエステル（Ｉ−２４２）
【０７４３】
【化６５】
2011528686.tif 000091
【０７４４】
工程１− ＴＨＦ（３．０ml）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミドの溶液を、℃に冷却し、リチウムビス−（トリメチルシリル）アミド（１．２ml、１．０Ｍ ＴＨＦ）を加えた。３０分後、この溶液を、カニューレで、ＴＨＦ（５．０ml）中の（１５２ａ）（０．７９ｇ、２．１mmol）の溶液に移した。１６時間後、Ｈ２Ｏを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗油状物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１％〜８％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３００）０．５３ｇ（６７％）を、澄明な油状物として得た。
【０７４５】
工程２− ＭｅＣＮ（１．５ml）中の（３００）（０．１５９ｇ、０．４mmol）の溶液に、スクリューキャップ管中で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１４ｇ、０．０２mmol）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．０１３ｇ、０．０４mmol）、及び２−ブロモ安息香酸メチル（０．１０１ｇ、０．５mmol）を加えた。溶液を１００℃に温めた。１６時間後、暗色の溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃに取り、セライトを通して濾過し、Ｈ２Ｏに注いだ。混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、Ｈ２Ｏ、及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗油状物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２％〜２０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３０２）０．１２６ｇ（６２％）を、黄色の泡状物として得た。
【０７４６】
工程３− ＨＯＡｃ（１．０ml）中の（３０２）（０．１２６ｇ、０．３mmol）の溶液に、スクリューキャップ管中で、４８％ＨＢｒ（０．０４ml）を加えた。１６時間後、溶液を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏに取り、２Ｍ ＮａＯＨでｐＨをｐＨ＝８に調整した。混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗油状物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（１％〜１０％ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（Ｉ−２４２）０．０７４ｇ（５９％）を、白色の固体として得た：ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４７】
３−｛３−［（Ｅ）−２−（２−アセチル−フェニル）−ビニル］−５−tert−ブチル−４−メトキシ−フェニル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、工程２において、メチル２−ブロモベンゾアートを２−ブロモ−アセトフェノンに代えることを除き、同様に調製した。生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（１％〜１０％ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（Ｉ−２４３）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ＝４０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４８】
３−｛３−tert−ブチル−５−［（Ｅ）−２−（２−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−４−メトキシ−フェニル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、工程２において、メチル２−ブロモベンゾアートを１−ブロモ−２−メタンスルホニル−ベンゼンに代えることを除き、同様に調製した。生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（１％〜１０％ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（Ｉ−２４４）を、白色の固体として得た：ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４９】
４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−ニコチノニトリルを、工程２において、メチル２−ブロモベンゾアートを４−ブロモ−ニコチノニトリルに代えることを除き、同様に調製した。生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（１％〜１０％ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（Ｉ−２４５）を、淡黄色の固体として得た：ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５０】
２−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−安息香酸を、メタノール水溶液中、ＬｉＯＨで加水分解することにより、（Ｉ−２４２）から調製した。溶液を酸性にすると、生成物が沈殿し、これを濾過し、乾燥させて、（Ｉ−２４６）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５１】
実施例８８
６−アミノ−Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ニコチンアミド（Ｉ−２４７）
【０７５２】
【化６６】
2011528686.tif 000092
【０７５３】
工程１− ＤＣＭ（１００ml）中の（３０４ａ）（４．７２ｇ、３１．０mmol）及びＤＭＡＰ（０．１９ｇ、１．６mmol）の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル（７．４５ｇ、３４．１mmol）を少量ずつ加えた。１６時間後、溶液を減圧下で濃縮し、粗固体を得て、これを温めたＥｔＯＡｃ ５０mlから再結晶化して、（３０４ｂ）４．７４ｇ（６１％）を、白色の針状物として得た。
【０７５４】
工程２− ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１）７０ml中の（３０４ｂ）（２．１４ｇ、１４．０mmol）の溶液に、ＫＯＨ（３．９５ｇ、７０．３mmol）を加えた。混合物を、５０℃に温めた。２時間後、溶液を冷却し、減圧下で濃縮して、Ｈ２Ｏに取った。４Ｍ ＨＣｌを、溶液のｐＨが約６になるまで滴下した。得られた沈殿物を濾過して、（３０６）（０．１００ｇ、３％）を、白色の固体として得た。母液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮し、さらに（３０６）０．１５０ｇ（４％）を、白色の固体として得た。
【０７５５】
工程３− ＤＭＦ（２．５ml）中の（３０６）（０．１１０ｇ、０．５mmol）、１００、及びＨＡＴＵ（０．１９３ｇ、０．５mmol）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．１６ml、０．９mmol）を加えた。１６時間後、Ｈ２Ｏを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（４％〜４０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３０８）０．１１４ｇ（４５％）を固体として得た。
【０７５６】
工程４− ＨＯＡｃ（１．０ml）中の（３０８）（０．１１４ｇ、０．２mmol）の溶液に、スクリューキャップ管中で、ＨＢｒ（０．１２ml、４８％Ｈ２Ｏ）を加えた。溶液を、７０℃に温めた。３時間後、追加のＨＢｒ（０．１２ml、４８％Ｈ２Ｏ）を加えた。更に２時間後、溶液を冷却し、減圧下で濃縮し、１０％Ｋ２ＣＯ３で処理した。混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（１〜１０％ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２により精製して、（Ｉ−２４７）０．０３１ｇ（３９％）を得た：ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５７】
実施例８９
６−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミド（Ｉ−２４８）
５−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−３−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニルアミンを、実施例２２の工程２に記載された手順に従って、５−ブロモ−１−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロベンゼンと（１４１）のパラジウム触媒クロスカップリングにより調製した。ニトロ基を還元して、５−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−３−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニルアミン（３１０）を得ることを、実施例１４の工程３に記載された手順に従って、Ｆｅによって実施した。
【０７５８】
工程１− ６−ヒドロキシ−ピリダジン−カルボン酸水和物（０．２８６ｇ、１．９mmol、ＣＡＳＲＮ ３７９７２−６９−３）及びＰＯＣｌ３（２０ml）の溶液を、加熱還流した。２時間後、溶液を減圧下で濃縮し、ＴＨＦ（２０ml）及びＴＥＡ（０．８ml、５．４mmol）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＨＦ（５．０ml）中の（３１０）（０．６５７ｇ、１．９mmol）の溶液を滴下し、溶液を室温に温めた。１８時間後、Ｈ２Ｏを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を、順次Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（４％〜４０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸［５−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−３−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル］−アミド（３１２）０．５９８ｇ（６３％）を、黄色の固体として得た。
【０７５９】
工程２− ＮＭＰ（１．０ml）中の（３１２）（０．０５９ｇ、０．１mmol）及び２，２，２−トリフルオロエチルアミン（０．５ml）の溶液を、スクリューキャップ試験管中で、１００℃に加熱した。１８時間後、溶液を室温に冷却し、Ｈ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６％〜６０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、６−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸［５−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−３−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル］−アミド（３１４）０．０２９ｇ（３７％）を、油状物として得た。
【０７６０】
工程３− ＭｅＯＨ（５．０ml）及びＥｔＯＡｃ（４．０ml）中の（３１４）（０．０２９ｇ、０．１mmol）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．００５ｇ）を加えた。溶液を、Ｈ２の１気圧下で撹拌した。１８時間後、混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（１％〜１０％ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（Ｉ−２４８）０．０１８ｇ（７４％）を、油状物として得た：ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６１】
実施例９０
Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ベンズアミド（Ｉ−２５１）
工程１− ＤＣＭ（２ml）中の（３１０）（１０６mg、０．２９２mmol）及びＴＥＡ（０．０６ml、０．４３９mmol）の溶液を、０℃に冷却し、ＤＣＭ（１ml）中の３−フルオロ−４−ニトロ−ベンゾイルクロリド（８９mg、０．４３９mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を、室温に温め、１．５時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水層を、ＤＣＭで逆抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０％〜２５％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［５−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−３−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル］−３−フルオロ−４−ニトロ−ベンズアミド（３１６）１５４mg（９９％）を、黄色の泡状固体として得た。
【０７６２】
工程２− ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（それぞれ４ml）の１：１混合物中の（３１６）（５９５mg、１．１２mmol）の懸濁液に、ＮＨ４Ｃｌ（６０１mg、１１．２mmol）及び鉄粉（３１４mg、５．６２mmol）を室温で加えた。反応混合物を、１０５℃に温め、一晩撹拌した。反応を室温に冷却し、ブフナー漏斗で濾過し、濾液をＤＣＭですすいだ。濾液をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。抽出物を、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄した。合わせた水相を、ＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、４−アミノ−Ｎ−［５−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−３−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル］−３−フルオロ−ベンズアミド（３１８）４０５mg（７２％）を、黄色の泡状固体として得た。
【０７６３】
工程３− ＴＦＡ（４ml）中の（３１８）（２０１mg、０．４０２mmol）の溶液に、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（９８mg、０．８４５mmol）及びＨ２Ｏ（２滴）を室温で加えた。反応混合物を、室温で５分間撹拌し、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３３mg、０．５２３mmol）を加えた。ガスの発生が短時間観察された。反応混合物を、室温で４．５時間撹拌し、次にＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３に注意深く注いだ。層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次続けて２回洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［５−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−３−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル］−３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ベンズアミド（３２０）８９mg（３８％）を、明黄色の泡状固体として得た。
【０７６４】
工程４− ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（それぞれ２ml及び１ml）混合物中の（３２０）（８６mg、０．１４８mmol）の溶液に、２０％パラジウム（ＩＩ）ヒドロキシド担持炭（湿潤）（９mg、１０重量％）を室温で加えた。反応混合物を、Ｈ２の１気圧下、１．５時間撹拌した。反応混合物を、セライトのプラグを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、（Ｉ−２５１）７２mg（９９％）を、明ピンク色の固体として得た。
【０７６５】
実施例９１
Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアミド（Ｉ−２５２）
工程１− （１００）（１００mg、０．３４９mmol、４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−安息香酸（８６mg、０．３４９mmol）、ＨＡＴＵ（１４６mg、０．３８４mmol、ＤＩＰＥＡ（０．１２２ml、０．６９８mmol）、及びＤＭＦ（３ml）の溶液を、アルゴン下、５０℃で一晩撹拌した。反応物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２により精製して、４−ベンジルオキシ−Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２−フルオロ−ベンズアミド（３２２）０．１２５ｇ（８５％）を得て、これをＥｔＯＡｃから再結晶化することができた。
【０７６６】
工程２− （３２２）（８８mg、０．１７１mmol）及びＨＯＡｃ（３ml）の溶液に、２−５mlマイクロ波管中で、４８％ＨＢｒ（０．０３７ml、０．６８４mmol）を加えた。管を密閉し、６０℃に４時間、次に４０℃に一晩加熱した。反応が依然として不完全であったため、７０℃で６時間加熱を続けた。反応物を室温に冷却して濃縮し、Ｋ２ＣＯ３水溶液で希釈して撹拌し、次にＥｔＯＡｃで２回抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開するＳｉＯ２ ＴＬＣプレートにより精製して、（Ｉ−２５２）２５mg（９６５％）を、白色の固体として得た：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４１１。
【０７６７】
実施例９２
Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ベンズアミド（Ｉ−２５３）
工程１− ＤＣＭ（１５ml）中のメチル４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ベンゾアート（１ｇ、４．０５mmol）の混合物に、５−２０mlマイクロ波バイアル中で、テトラブチル水素化ホウ素アンモニウム（３．１２ｇ、１２．１４mmol）を加えた。泡が生じ、固体が溶解した。バイアルに蓋をし、油浴中で５０℃で一晩加熱し、次に室温に冷却して濃縮した。氷ＨＯＡｃを、無色の油状物に、ガスの発生が停止するまで滴下した。トルエンを加え、溶媒を減圧下で濃縮した。残留物を、希釈ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮し、白色の固体粗生成物１．０２ｇを得て、ヘキサンから再結晶化し、４−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−安息香酸メチル（３２４）０．３４９ｇを得た。  
【０７６８】
工程２− （３２４）（０．３４９ｇ、１．４９７mmol）、ＫＯＨ（０．４２０ｇ、７．４８mmol）、ＭｅＯＨ（３ml）、及びＨ２Ｏ（１ml）の混合物を、１時間加熱還流した。溶液を濃縮し、Ｈ２Ｏ（１５ml）を加え、６Ｎ ＨＣｌでｐＨをｐＨ２に調整した。白色の固体が沈殿し、それを濾過し、水で洗浄し、空気乾燥させて、４−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−安息香酸（３２６）０．２７８ｇ（８５％）を、白色の固体として得た。
【０７６９】
工程３− （１００）（１００mg、０．２７６mmol）、（３２６）（６６．５mg、０．３０３mmol）、ＨＡＴＵ（１２６mg、０．３３１mmol）、ＤＩＰＥＡ（０．０９６、０．５５２mmol）、及びＤＭＦ（３ml）の溶液を、アルゴン下、５０℃で１．５日間撹拌した。反応をＨ２Ｏでクエンチし、得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［５−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−３−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル］−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ベンズアミド（３２８）６０mgを、無色の泡状物として得た。
【０７７０】
工程４− ベンジルエーテルを開裂して（Ｉ−２５３）を得ることを、実施例２４の工程７に記載された手順に従って実施した。白色の固体を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化して、（Ｉ−２５３）３９mgを、白色の固体として得た：ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４７４。
【０７７１】
実施例９３
Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ニコチンアミド（Ｉ−２５４）
６−クロロニコチン酸（１ｇ、６．３５mmol）、２−メトキシエチルアミン（１．２１４ml、１３．９６mmol）及びＩＰＡ（３．５ml）を、マイクロ波バイアルに入れて密閉し、マイクロ波合成器中で、１８０℃で４０分間照射した。反応物を冷却して濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０．５％ＨＯＡｃを含有する５％〜１０％ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ニコチン酸（３３０）０．２４ｇを、白色の固体として得た。
【０７７２】
（１００）と（３３０）の縮合を、実施例９２の工程３に記載された手順に従って実施して、Ｎ−［５−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−３−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル］−６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ニコチンアミドを得た。ベンジルエーテルを開裂して（Ｉ−２５４）を得ることを、実施例２４の工程７に記載された手順に従って実施した。粗生成物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−２５４）を白色の固体として得た：ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４５１。
【０７７３】
実施例９４
Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−６−シクロプロピルアミノ−ニコチンアミド（Ｉ−２５５）
エチル−６−クロロニコチン酸（１ｇ、５．３９mmol）及びシクロプロピルアミン（１ml、１４．４３mmol）を、マイクロ波バイアルに入れて密閉し、８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、黄色の固体を、ＥｔＯＡｃで撹拌して濾過した。濾液をＳｉＯ２にあらかじめ吸収させ、ＳｉＯ２カラム上に付し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で溶離して、エチル６−シクロプロピルアミノ−ニコチン酸（３３２）０．７１ｇを、オフホワイトの固体（１７）として得た。
【０７７４】
（３３２）（０．７１ｇ、３．４４mmol）、１Ｍ ＮａＯＨ（６．８９ml、６．８９mmol）、及びＥｔＯＨ（１０ml）の混合物を撹拌し、８０℃に２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＨ２Ｏに溶解し、ｐＨを約２に調整した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥して、６−シクロプロピルアミノ−ニコチン酸（３３４）１６８mgを、白色の粉末として得た。
【０７７５】
（１００）と（３３４）の縮合を、実施例９２の工程３に記載された手順に従って実施して、Ｎ−［５−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−３−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル］−６−シクロプロピルアミノ−ニコチンアミドを得た。ベンジルエーテルの開裂を、実施例２４の工程７に記載された手順に従って実施した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化して、（Ｉ−２５５）を得た：ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４３３。
【０７７６】
実施例９５
Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−シクロプロピルアミノ−ベンズアミド（Ｉ−２５６）
エチル４−（シクロプロピルアミノ）−ベンゾアート（０．１８８ｇ、０．９１６mmol、ＣＡＳＲＮ １１２０３３−４８−４）、１Ｍ ＮａＯＨ（１．８３２ml、１．８３２mmol）、及びＥｔＯＨ（５ml）の混合物を撹拌し、８０℃に２時間加熱した。ＥｔＯＨを蒸発させ、残留物をＨ２Ｏで希釈し、ｐＨを約２に調整し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥して、４−（シクロプロピルアミノ）−安息香酸（３３６）９４mgを、白色の粉末として得た。
【０７７７】
（１００）と（３３６）の縮合を、実施例９２の工程３に記載された手順に従って実施して、Ｎ−［５−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−３−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル］を得た。ベンジルエーテルの開裂を、実施例２４の工程７に記載された手順に従って実施した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化し（Ｉ−２５６）を得た：ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４３２。
【０７７８】
実施例９６
Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ベンズアミド（Ｉ−２５７）
脱水ＴＨＦ中のエチル４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ベンゾアート（１．５８ｇ、６．０５mmol、ＣＡＳＲＮ ２４５６８−１４−７）の溶液に、２−メトキシエタノール（１．１９２ml、１５．１２mmol）、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（２．９４ml、１５．１２mmol）及びＰ（３．９７ｇ、１５．１２mmol）を加え、得られた溶液を４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−安息香酸エチル（３３８）０．４２ｇを得た。
【０７７９】
エチルエステルの加水分解を、実施例９５に記載されたように実施して、４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−安息香酸（３４０）を得た。（１００）と（３４０）の縮合を、実施例９２の工程３に記載された手順に従って実施して、Ｎ−［５−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−３−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル］を得た。ベンジルエーテルの開裂を、実施例２４の工程７に記載された手順に従って実施した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化して、（Ｉ−２５７）を得た：ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４５０。
【０７８０】
実施例９７
Ｎ−（６−｛（Ｅ）−２−［３−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−２５８）
【０７８１】
【化６７】
2011528686.tif 000093
【０７８２】
工程１− ＤＭＦ（１００ml）中の（３４８ａ）（１０．０ｇ、４９．７mmol）の溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（１３．７ｇ、９９．４mmol）を、続いてクロロメチルメチルエーテル（工業用、５．２ml、５４．７mmol）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次にＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物を、Ｈ２Ｏで３回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮し、（３４８ｂ）１１．６ｇ（９６％）を、黄色の油状物として得た。
【０７８３】
工程２− ＭｅＯＨ（１００ml）中の（３４８ｂ）（１１．６ｇ、４７．３mmol）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（１．８７ｇ、４９．６mmol）をゆっくりと加えた。反応混合物を、０℃で１時間撹拌し、次にＨ２Ｏ及びブラインでクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮し、アルコール（３５０ａ）１１．３ｇ（９７％）を、淡黄色の油状物として得た。
【０７８４】
工程３− ＤＣＭ（８０ml）中のアルコール（３５０ａ）（１０．０ｇ、４０．５mmol）の溶液に、０℃で、ＴＥＡ（７．３ml、５２．６mmol）及びメタンスルホニルクロリド（３．４ml、４４．５mmol）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次にＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し明黄色の油状物を得た。ＤＭＦ（５０ml）中のこの油状物の溶液に、ＬｉＢｒ（３．９ｇ、４４．５mmol）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５ml）中のＮａＣＮ（３．０ｇ、６０．７mmol）の溶液をゆっくりと加え、氷浴を使用して、発熱反応を制御した。添加が完了した後、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で３回抽出した。合わせた抽出物を、Ｈ２Ｏで３回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮し、ニトリル（３５０ｂ）１０．５ｇを、黄色の油状物として得た。
【０７８５】
工程４− ＤＭＦ（２５ml）中の（３５０ｂ）（２．６ｇ、１０．１mmol）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．８９ｇ、２２．２mmol）を加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次に１，２−ジブロモエタン（０．９６ml、１１．１mmol）を滴下した。反応混合物を、室温に温め、１時間撹拌し、次にＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を、Ｈ２Ｏで３回洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。残留物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３５２ａ）１．８３ｇ（６４％）を、黄色の油状物として得た。
【０７８６】
工程５− ＤＣＭ（４０ml）中の（３５２ａ）（１．８３ｇ、６．５mmol）の溶液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ（１．２７ml、７．１mmol）を滴下した。反応混合物を、−７８℃で２時間撹拌し、次にＭｅＯＨ（０．５ml）でクエンチし、室温に温めた。飽和ロッシェル塩溶液（４０ml）を加え、二相性混合物を３０分間激しく撹拌した。相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、２％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３５２ｂ）１．４９ｇ（８１％）を、淡黄色の油状物として得た。
【０７８７】
工程６− ＤＣＭ（８０ml）中の（３５２ｂ）（４．９ｇ、１７．２mmol）の溶液に、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（６．８ml、５１．６mmol）をゆっくりと加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次に反応物を氷上にゆっくりと注ぐことによりクエンチした。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３５２ｃ）４．０７ｇ（７７％）を、無色の油状物として得た。
【０７８８】
工程７− ＤＣＭ（６０ml）中の（３５２ｃ）（４．０５ｇ、１３．２mmol）の溶液に、０℃で、４Å粉末モレキュラーシーブ（４ｇ）を、続いてＴＭＳＢｒ（５．２ml、３９．６mmol）を加えた。反応混合物を、室温に温まるにまかせ、一晩撹拌し、次に濾過してシーブを除去し、これをＤＣＭですすいだ。濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＨ２Ｏで順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３５４）２．８５ｇ（８２％）を、淡黄色の油状物として得た。
【０７８９】
工程８− 無水ＭｅＣＮ（５０ml）中の（３５４）（２．８５ｇ、１０．８mmol）の溶液に、ＴＥＡ（５．６ml、４０．５mmol）、ＭｇＣｌ２（１．５４ｇ、１６．２mmol）、及びパラホルムアルデヒド（２．２７ｇ、７５．６mmol）を加えた。鮮黄色の反応混合物を、５時間加熱還流し、次に室温に冷却し、１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、次に、合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３５６ａ）１．０４ｇ（３３％）を、オフホワイトの固体として得た。
【０７９０】
工程９− ＤＭＦ（１５ml）中の（３５６ａ）（１．０４ｇ、３．６mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．０ｇ、７．２mmol）を、続いてヨードメタン（０．２７ml、４．３mmol）を加えた。反応混合物を、室温で４時間撹拌し、次にＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物を、Ｈ２Ｏで３回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮し、（３５６ｂ）１．０６ｇ（９７％）を淡黄色の固体として得て、これはさらなる精製を必要としなかった。
【０７９１】
工程１０− （３５６ｂ）（３４０mg、１．１１mmol）、（３７）（２０３mg、１．３３mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（２３５mg、２．２２mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０mg、０．０５mmol）、ＭｅＯＨ（３ml）及びＤＣＭ（１ml）を、マイクロ波バイアルに入れた。バイアルを密閉し、マイクロ波反応器中で、１２０℃で２０分間照射した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３５８）２５０mg（６８％）を、黄色の油状物として得た。
【０７９２】
（３５８）の（Ｉ−２５８）への変換を、実施例４２の工程１〜５に記載されたように、（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジエチルエステルによる（３５８）のアセチレンへの変換、ＡＩＢＮ及びＨＳｎＢｕ３によるヒドロスタンニル化、ビニルスタンナン５−アミノ−２−ヨード−ピリジンのカップリング、アミンのスルホンアミドへの変換及びメチルエーテルの開裂により実施して、ピリドンを得た。
【０７９３】
実施例９８
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸３−｛３−tert−ブチル−５−［（Ｅ）−２−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ビニル］−４−メトキシ−フェニル｝−５−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチルエステル（ＩＩ−７）
工程１− （Ｉ−１４２）（１９３mg、０．４１０mmol）、３７％ホルムアルデヒド（９ml、１２１mmol）、及びＭｅＯＨ（９ml）の懸濁液を、６５℃で４時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、Ｈ２Ｏ（５０ml）を加えた。白色の固体を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥して、６０％のＮ−ヒドロキシメチル誘導体及び４０％の未反応ＳＭからなる白色の粉末（３４０）１５０mgを得て、これを更に精製しないでそのまま使用した。
【０７９４】
工程２− 脱水ＤＭＦ（４ml）中の（３４０）（１．１ｇ、１．５３８mmol）及びＴＥＡ（０．０４３ml、０．３０８mmol）の溶液に、脱水トルエン（６ml）中のＢｏｃ−Ｌ−バリンＮＣＡ（０．４４９ｇ、１．８４６mmol、ＣＡＳＲＮ １４１４６８−５５−５）を加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を、水で２回、次にブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸、３−｛３−tert−ブチル−５−［（Ｅ）−２−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ビニル］−４−メトキシ−フェニル｝−５−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチルエステル（３４２）１７９mgを得て、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化することにより、更に精製できた。
【０７９５】
工程３− （３４２）（０．８８６ｇ、１．２６６mmol）及びＤＣＭ（１０ml）の溶液に、室温で、ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１．８９９ml、７．６０mmol、４Ｍ溶液）を加え、得られた溶液を、室温で３時間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（１５０ml）に注ぎ、ガム状の油状物を生成した。混合物を超音波処理したとき、白色の粉末が得られ、これを濾過し、ＤＣＭで洗浄し、空気乾燥させた。固体を高真空下で乾燥させ、微量の溶媒をすべて除去し、（ＩＩ−７）６９８ｇを、白色の粉末として得た：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６００。
【０７９６】
実施例９９
コハク酸モノ−（３−｛３−tert−ブチル−５−［（Ｅ）−２−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ビニル］−４−メトキシ−フェニル｝−５−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）エステル（ＩＩ−６）
ＤＣＭ（５ml）中の（３４０）（５０mg、０．０７６mmol）の懸濁液に、室温で、無水コハク酸（１１．４０mg、０．１１４mmol、ＤＭＡＰ（０．４６４mg、３．８０μmol、及びＤＩＰＥＡ（０．０２１ml、０．１２１mmol）を加え、得られた溶液を２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、Ｈ２Ｏを加えた。得られた固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、空気乾燥して、（Ｉ−１４２）約４０％を含有する（ＩＩ−６）２０mgを得た。
【０７９７】
実施例１００
リン酸モノ−（３−｛３−tert−ブチル−５−［（Ｅ）−２−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ビニル］−４−メトキシ−フェニル｝−５−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）エステル（ＩＩ−８）
工程１− ＤＣＭ（３ml）中の（３４０）（０．６２ｇ、０．７４３mmol）の懸濁液に、室温で、新たに蒸留したＳＯＣｌ２（０．２７１ml、３．７２mmol）を加え、得られた溶液を、不活性雰囲気下、１時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮し、Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（１−クロロメチル−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（３４４）を得て、これを更に精製して使用した。
【０７９８】
工程２− 脱水ＭｅＣＮ（１００ml）中の新たに調製したリン酸ジ−ｔ−ブチルエステル（１．８ｇ、１．７３４mmol、ＣＡＳＲＮ ３３４９４−８１−４）と新たに調製した（３４４）（０．７２９ｇ、３．４７mmol）の混合物に、Ａｇ２Ｏ（０．４０２ｇ、１．７３４mmol）を加えた。緑がかった灰色の懸濁液を得て、これをアルゴン下、ホイルで包んだフラスコ（１８％塩化物残留）中で一晩撹拌した。灰色の懸濁液を、セライトを通して濾過し、ＭｅＣＮで洗浄し、減圧下で濃縮した。この残留物に、ＭｅＯＨ（２０ml）を加え、超音波処理し、濾過し、固体をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０〜７０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、物質０．５５５ｇを得て、これを同様の条件下で再度クロマトグラフィーに付して、リン酸ジ−tert−ブチルエステル３−｛３−tert−ブチル−５−［（Ｅ）−２−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ビニル］−４−メトキシ−フェニル｝−５−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチルエステル（３４６）０．４７ｇを、明黄色の固体として得た。
【０７９９】
工程３− （３４６）及びＤＣＭ（１０ml）の溶液に、室温でアルゴン雰囲気下、ＴＦＡ（０．５２３ml、６．７８mmol）を加えた。得られた溶液を、３時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物をベンゼンに２回取り、再度蒸発させて、（ＩＩ−８）０．３４６ｇを得た：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５８１。
【０８００】
実施例１０１
３−tert−ブチル−Ｎ−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２５９）
（３９）（０．０４０ｇ、０．１４mmol）及びＤＭＦ（３ml）の溶液に、Ｎ−（３−アミノフェニル）メタンスルホンアミド（０．０５２ｇ、０．２８mmol）、ＥＤＣＩ（０．０３８ｇ、０．２８mmol）、及びＨＯＢｔ（０．０５３ｇ、０．２８mmol）を加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。次に、反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏ（２５ml／２５ml）で分液した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２５ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−２５９）０．０２４ｇ（３７％）を得た。
【０８０１】
実施例１０２
３−tert−ブチル−Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２６０）
Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−メタンスルホンアミド塩酸塩（３６０）
ＤＣＭ中のtrans−１，４−ジアミノシクロヘキサン（２．０ｇ、１７．５mmol）に、０℃（氷浴）で、メタンスルホニルクロリド（１．６３ml、２１．０mmol）を加えた。反応物を室温で１時間攪拌し、そのときに沈殿物が得られ、ガラスフリット上に回収し、ＤＣＭですすぎ、乾燥させて、（３６０）２．５６ｇ（６４％）を得た。
【０８０２】
ＤＭＦ（６ml）に溶解した（３９）（０．１００ｇ、０．３５mmol）、及び（３６０）（０．１１９ｇ、０．５２mmol）の溶液に、ＥＤＣＩ（０．０９４ｇ、０．７０mmol）、ＨＯＢｔ（０．１３３ｇ、０．７０mmol）、及びＤＩＰＥＡ（０．０９ml、０．５３mmol）を加えた。反応を、実施例１０１に記載されたように実施した。粗生成物を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、得られた物質を、０．１％ＨＣＯ２Ｈ（２０〜９８％ＭｅＣＮ）を含有するＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配で溶離するＣ−８カラムＨＰＬＣにより更に精製して、（Ｉ−２６０）０．０１０ｇ（６％）を得た。
【０８０３】
実施例１０３
Ｎ−（６−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−
【０８０４】
【化６８】
2011528686.tif 000094
【０８０５】
（３６４ａ）を、アルデヒドをジメチル１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホナートで処理して、アセチレンを得て（３６２ａ、たとえば実施例９の工程３参照）、アセチレンのヒドロスタンニル化及びビニルすず３６２ｂと５−アミノ２−ヨード−ピリジンのパラジウム触媒クロスカップリング（たとえば、実施例４２の工程２及び３）により、（Ｄ−２）から調製した。
【０８０６】
工程１−：ピリジン（７ml）中の（３６４ａ）（０．５０ｇ、１．３８mmol）の溶液に、０℃で、メタンスルホニルクロリド（０．１９ｇ、１．６６mmol）を加えた。撹拌を、０℃で２時間、続いて室温で２時間続けた。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、硫酸銅水溶液と２Ｎ ＨＣｌで連続して洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３６４ｂ）０．５５ｇ（９１％）を、白色の固体として得た。
【０８０７】
工程２− ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（３：１、４ml）中の（３６４ｂ）（０．１０ｇ、０．２３mmol）、５−クロロ−２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（０．０５１ｇ、０．２７mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２６ｇ、０．０２３mmol）、及びＮａ２ＣＯ３（０．０７２ｇ、０．６８mmol）の混合物を、マイクロ波反応器で、１１５℃で４５分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。そのようにして得られた粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３６６）０．０７２ｇ（６３％）を、黄色の固体として得た。
【０８０８】
工程３− ＨＯＡｃ（１ml）中の（３６６）（０．０７２ｇ、０．１４mmol）の溶液を、４８％ＨＢｒ（０．０８１ml）で処理し、密閉管中で、７０℃で１５時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で連続して洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残留物を、（ＤＣＭ／ヘキサン）でトリチュレーションすることにより精製して、（Ｉ−２６１）０．０５２ｇ（７３％）を、白色の固体として得た。
【０８０９】
Ｎ−（６−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（Ｉ−２６２）を、工程２において、５−クロロ−２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸を２−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イルボロン酸に代えることを除き、同様に調製した。
【０８１０】
実施例１０４
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル］ビニル｝フェニル）メタンスルホンアミド（Ｉ−２６２）
【０８１１】
【化６９】
2011528686.tif 000095
【０８１２】
（３６８）を、実施例４２の工程３に従って、ビニルすず（３６２ｂ）とＮ−（４−ヨードフェニル）メタンスルホンアミド（ＣＡＳＲＮ １０２２９４−５９−７）のパラジウム触媒クロスカップリング（工程１）により、（３６２ｂ）から調製した。
【０８１３】
工程２：ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（３：１、４ml）中の（３６８）（０．１９ｇ、０．４２mmol）、２−メトキシ−６−メチル−３−ピリジンボロン酸（０．０８５ｇ、０．５１mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４９ｇ、０．０４２mmol）、及びＮａ２ＣＯ３（０．１３５ｇ、１．３mmol）の混合物を、マイクロ波反応器中で、１１５℃で６０分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３７０）０．０９２ｇ（４５％）を、無色の油状物として得た。
【０８１４】
工程３：エーテルの脱メチル化を、実施例１０３の工程３に記載された手順に従って実施した。粗残留物を、ＤＣＭに続いてＨ２Ｏでトリチュレーションすることにより精製して、（Ｉ−２６２）０．０２４ｇを、白色の固体として得た。
【０８１５】
実施例１０５
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−（１−クロロシクロプロピル）−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］ビニル｝−フェニル）メタンスルホンアミド（Ｉ−２６３）
【０８１６】
【化７０】
2011528686.tif 000096
【０８１７】
工程１− ＤＭＦ（８０ml）中の２，４−ジブロモ−６−シアノメチルアニソール（（３７２）、５．０ｇ、１６mmol；ＣＡＳＲＮ ７５０９８−０７−６）の溶液に、水素化ナトリウム（２．０ｇ、４９mmol、鉱油中６０％）を加え、得られた混合物を、泡立ちが沈静化するまで室温で撹拌した。次に、反応混合物に、１，２−ジブロモエタン（３．５ｇ、１８mmol）をゆっくりと加え、撹拌を１時間続けた。Ｈ２Ｏを加え、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機抽出物を、Ｈ２Ｏ及びブラインで連続して洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３７４ａ）４．６ｇ（８５％）を、明黄色の固体として得た。
【０８１８】
工程２− ＥｔＯＨ（５０ml）中の（３７４ａ）（４．６ｇ、１４mmol）のスラリーに、ＮａＯＨ水溶液（２５％、２２ml、１４０mmol）を加えた。得られた混合物を撹拌し、１６時間加熱還流した。ＥｔＯＨを減圧下で除去して濃縮し、ＨＣｌ水溶液を０℃で加え、溶液を酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄して、（３７４ｂ）４．７ｇ（９８％）を得た。
【０８１９】
工程３− ベンゼン（１５０ml）中の（３７４ｂ）のスラリーに、ＬｉＣｌ（１．４ｇ、３４mmol）を加え、窒素ガスを、得られた混合物を通して１０分間バブリングした。Ｐｂ（ＯＡｃ）４（１５ｇ、３４mmol）を加え、窒素ガスを、得られた混合物を通して１０分間再びバブリングし、続いて窒素下、４日間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物を再び濾過し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次に減圧下で濃縮した。粗物質を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３７４ｃ）２．０ｇ（１７％）を得た。
【０８２０】
工程４− （３７２ｃ）と（１０７）のパラジウム触媒クロスカップリングを、実施例３８の工程４に記載された手順に従って実施した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３７６）を無色の油状物として得た。  
【０８２１】
工程５− ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−トルエン（１：２：１、４ml）中の（３７６）（０．１５ｇ、０．３９mmol）、（２４２）（０．１９ｇ、０．５９mmol、実施例４６参照）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４５ｇ、０．０３９mmol）、及びＮａ２ＣＯ３（０．１２ｇ、１．２mmol）の混合物を、マイクロ波反応器中で、１２０℃で６０分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３７８）０．１３ｇ（６４％）を、黄色の油状物として得た。
【０８２２】
工程６− エーテルの脱メチル化を、実施例１０３の工程３に記載された手順に従って実施した。粗残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、続いてＤＣＭ／ヘキサンから再結晶化して、（Ｉ−２６３）０．０５７ｇ（４５％）を、白色の固体として得た。
【０８２３】
（Ｉ−２６４）及び（Ｉ−２６５）を、工程６において、（１０７）を５−クロロ−２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸及び２−メトキシ−６−メチル−ピリジン−３−イルボロン酸にそれぞれ代えることを除き、同様に調製した。
【０８２４】
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−（１−クロロ−シクロプロピル）−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−２７３）及びＮ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−（１−クロロ−シクロプロピル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−２７４）を、１−（３，５−ジブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリルから出発して、（１０７）及び（１１２）を使用して、同様に調製して、ピリドン環を生成した。
【０８２５】
実施例１０６
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−（１−メトキシシクロプロピル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］ビニル｝−フェニル）メタンスルホンアミド（Ｉ−２６６）
【０８２６】
【化７１】
2011528686.tif 000097
【０８２７】
工程１− ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（３：１、４ml）中の（３７４ｃ）（０．２０ｇ、０．５９mmol）、（１１２）（０．０８２ｇ、０．５９mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６８ｇ、０．０５９mmol）及びＮａ２ＣＯ３（０．１９ｇ、１．８mmol）の混合物を、マイクロ波反応器中で、１１５℃で４０分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３８０）０．１４ｇ（６７％）を得た。
【０８２８】
工程２− ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−トルエン（１：２：１、４ml）中の（３８０）（０．１４ｇ、０．３９mmol）、（２４２）（０．１９ｇ、０．５９mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４５ｇ、０．０３９mmol）及びＮａ２ＣＯ３（０．１２ｇ、１．２mmol）の混合物を、マイクロ波反応器中で、１２０℃で６０分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）に続いて、分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｉ−２６６）及び（Ｉ−２６７）を得た。
【０８２９】
実施例１０７
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−（１−シアノ−シクロプロピル）−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−２６８）
標記化合物を、実施例１の工程２に記載された手順に従って、（３７４ａ）と（１１２）をパラジウム触媒クロスカップリングし、続いて実施例２０６の工程２に記載された手順に従って、生成物と（２４２）をクロスカップリングすることにより調製した。
【０８３０】
実施例１０８
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−２６９）
【０８３１】
【化７２】
2011528686.tif 000098
【０８３２】
工程１− ＤＣＭ（６０ml）中の（３７４ｃ）（２．０ｇ、６．１mmol）の溶液を、−７８℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ（９．１ml、９．１mmol、トルエン中１．０Ｍ溶液）を加えた。得られた混合物を、−７８℃で２時間撹拌し、次に酒石酸ナトリウムカリウム水溶液でクエンチした。得られた混合物を、室温に温め、１６時間撹拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３８２ａ）１．９４ｇ（９５％）を得た。
【０８３３】
工程２− ＤＣＭ（１４ml）中の（３８２ａ）（０．９７ｇ、２．９mmol）の溶液に、室温で、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（１．１ｇ、８．７mmol）を加え、得られた混合物を１６時間撹拌した。ＤＣＭを加え、混合物をＨ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３８２ｂ）０．９０ｇ（８７％）を得た。
【０８３４】
工程３− （３８２ｂ）と（１０７）のクロスカップリングを、実施例３８の工程４に記載されたように実施した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３８４）０．１９ｇ（６７％）を得た。
【０８３５】
工程４− （３８４）と（２４２）のクロスカップリングを、実施例４６の工程３に記載された手順に従って実施した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（Ｉ−３８６）を得た。
【０８３６】
工程５− メチルエーテルの開裂を、実施例１の工程３に記載された手順に従って実施した。生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（Ｉ−２６９）を、白色の固体として得た。
【０８３７】
（Ｉ−２７０）を、工程３において、（１０７）を（３７）に代えることを除き、同様に調製した。
【０８３８】
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−２７５）を、（３８２ａ）を１−（３，５−ジブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボアルデヒドに代えることを除き、同様に調製した。工程３の１，３−ジブロモ−５−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−ベンゼンのクロスカップリングを、（１１２）でそれぞれ実施した。
【０８３９】
実施例１０９
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−（１−フルオロ−シクロブチル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−２７１）
【０８４０】
【化７３】
2011528686.tif 000099
【０８４１】
工程１− ＭｅＯＨ（２５ml）中の（３８８ａ）（１．７ｇ、５．５mmol、（３７４ａ）の還元により入手）の溶液を、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０．８４ｇ、２２mmol）を加えた。得られた混合物を、０℃で１時間撹拌し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、得られた混合物を、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃで分液した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３８８ｂ）０．６１ｇ（３６％）を得た。
【０８４２】
工程２− ＤＣＭ（１０ml）中の（３８８ｂ）（０．６１ｇ、２．０mmol）の溶液に、−７８℃で、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（０．４９ｇ、３．０mmol）を滴下し、得られた混合物を４時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで希釈した。有機層を、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３９０）０．４５ｇ（７３％）を、無色の油状物として得た。
【０８４３】
（３９０）と（１１２）のパラジウム触媒クロスカップリング（工程３）を、実施例１の工程２に記載された手順に従って実施して、３−［３−ブロモ−５−（１−フルオロシクロブチル）フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（３９２）を、油状物として得た。（３９２）と（２４２）のパラジウム触媒クロスカップリング（工程４）を、実施例４６の工程３の手順に従って実施して、（Ｉ−２７１）を得て、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。
【０８４４】
実施例１１０
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−２７２）
【０８４５】
【化７４】
2011528686.tif 000100
【０８４６】
工程１− ＤＣＭ（４０ml）中の（３９４ａ）（１．４ｇ、４．６mmol；ＷＯ２００９／３９９９参照）の溶液を、−７８℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ（５．６ml、５．６mmol、トルエン中１．０Ｍ溶液）の溶液を加えた。得られた混合物を、−７８℃で２時間撹拌し、続いて２Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えた。得られた混合物をＤＣＭで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３９４ｂ）１．２ｇ（８５％）を無色の油状物として得て、これを放置して凝固させた。
【０８４７】
工程２− （３９４ｂ）と（１１２）のパラジウム触媒クロスカップリングを、実施例１の工程２に記載された手順に従って実施した。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３９６）を得た。
【０８４８】
工程３：ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（３：１、１０ml）中の（３９６）（０．５３ｇ、１．７mmol）、（２４２）（０．５４ｇ、１．７mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１９ｇ、０．１７mmol）、及びＮａ２ＣＯ３（０．５３ｇ、５．１mmol）の混合物を、マイクロ波反応器中で、１１５℃で４０分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーに付し、不純なＮ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）フェニル］ビニル｝フェニル）メタンスルホンアミドを得て、これを直ちにＭｅＯＨ（５ml）に溶解し、ＮａＢＨ４（０．２５ｇ、６．６mmol）で処理した。得られた混合物を、室温で１時間撹拌し、次にＭｅＯＨを減圧下で除去し、残留物をＤＣＭに溶解した。ＤＣＭ溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＮＨ４ＯＨで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル］ビニル｝フェニル）−メタンスルホンアミド（０．０６７ｇ）を得た。
【０８４９】
実施例１１１
Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メタンスルホニルアミノ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズアミド（Ｉ−２７６）
【０８５０】
【化７５】
2011528686.tif 000101
【０８５１】
工程１− ＤＭＦ（１５ml）中の（３９８ａ）（０．６５ｇ、３．３mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．６８ｇ、４．９mmol）を加え、得られた混合物を、室温で３０分間撹拌した。高粘뫥꺁뗨늉臣릂菣ꪃ菣ꮁ胣꒼볯ꚼ볯鎼汭볯궸臣袼볯銈菣궃菣ꢂ菣궂苣覼裢璒牥銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣뎃볯醼볯銼뷯膀볯躼볯涙潭膀볯ꆼ볯늼볯₮볯隼볯隼볯銈볯邼裢邼볯꺁뫦늶苣ꂊ臣膀뻥覂苣龁럦袐觧銂胣醼볯邼蓢ꞁ볯閼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣貸蟩鞁胣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩諦몇觧銂胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁볯꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼胣뺿臩鞁臣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣膀볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃臣뚺鯩馁苣뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣袼볯馼볯芽볯邼볯馼볯螽볯鞼볯薼볯銂胣蒻觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲒甯銈뒼볯ꚼ볯궼뷯꾼볯袼볯骼볯膀볯涖覼룤꺁볯鎼볯颼뷯覼볯邼볯閼볯螽胣醼볯钼浭汯볯꺁뫦늶臣膀볯躼볯꺼꺼뷯꾼볯뒰뫦늶볯醼볯醼汭볯銂諥袁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣膀껥ꦸ臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볯꺼ꢼ볯貽냦뚺뛦銂諥袁臣뢅胦隌臣龁胣ꪏ韨龜苣ꂊ臣膀럦袐觧銂迧뮗鳥ꞁ뿦躁臣龁胣뺿뛦銂매ꖇ臣鮁볯꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀볯钼볯邼뷯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲓甯銈꒼볯ꚼ볯閼汭볯궸臣袼볯邼볯膽볯袼볯躼볯邼뷯膀볯躼볯涒潭覼臣뚺뛦ꮁ胣邼蓢ꞁ胣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯颼뷯膀볯銼浭汯胣놉닦궸볯邼볯蚈闦늶볯銂諥袁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣膀볯莄臣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀럦袐觧ꮁ胣ꢃ菣覃菣뾂菣袼볯躼볯螽胣醼볯涑潭覼苣膀뛧蒁臣꒼볯ꚼ볯閼汭볯銂諥袁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯邼駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ臣銼볯₮볯ꎼ뷯뒰뫦늶苣ꂊ臣膀뻥覂苣龁뫦늶苣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩諦몇觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀껦馕觧銂볯躼볯꺼꺼뷯꾼볯뒰뫦늶臣뚺꟨鞁臣芀냦꒱苣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣鞴뗦鞁胣ꆬ臣銼볯₮볯ꎼ뷯뒰뫦늶苣ꂊ臣ꚁ藩Ꞁ賥鞁臣芀닦뾮觧銂뿦躁臣袂苣麛迥鞁胣���臣龜ꧧꪂ菣隃菣궸臣뺹蟧閁臣ꚁ胣袼볯邼볯芽볯邼볯鎼볯螽볯鞼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂臣袂臣ꮁ胣뢅苣뺯뿥馁苣뢅苣궃菣覃臣覤迦鞁胣袼볯邼볯覼臣꺸郥閁臣龁胣讃菣궃뷧鮏鿥꺁苩莅胣뺯뿥馁苣ꊂ菣뎃臣ꦡ賥ꆃ苣ꮃ臣꺁룧袐迥뎁菣膃菣ꢂ菣蚃菣꺁雩芣苣膀껥붖뻤醼볯꺁럥讨볯鲀볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ껥붖臣ꚁ胣袼볯銈볯鞼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯㲒牢ਾ볯銈볯钼裢鮽볯銈볯鎼裢璒牥銈菣膃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢ꪂ苣붂裢醼볯銼裢뢂菣覃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢閃苣讃菣붼裢ꢂ菣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣뾂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯ꦼ裢銼볯鞼볯ઉ䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㠲㠶⸶楴≦㈾㄰㔱㠲㠶⸶楴쉦゠〰〱㰲愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧醼⼼㹵裢ₒ苣뮂菣뎃볯醼볯邼汭볯궸臣袼볯邼볯膽볯袼볯躼볯螽胣銼볯涑潭覼臣뚺뛦ꮁ胣궇賥馃菣뢂菣袼볯躼볯螽胣銼볯涙潭覼迥뎁볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯螽胣閼볯涒潭覼苣ꂊ臣膀뻥覂苣龁럦袐觧銂苩膵룤膀볯閼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀苣뮂菣뎃苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀껦馕觧銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣ꖼ뷯꾼볯莽臣蚈뛦鞁胣覜ꧦ꒱苣뒰迥뎁菣ꦃ苣뎃臣蚠곦鞴뗦鞁胣뺹蟧閁臣袼볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯膀뿦躁臣膀곦ꮁ룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂胣ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣ꞁ뫦ꊛ臣讂볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯钼볯銼뷯覼볯躼볯螽볯馼볯薼볯銂胣躘믩늉臣릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲒甯銈뒼볯ꚼ볯銼볯涔覼룤꺁볯钼볯銼뷯覼볯閼볯馼뷯膀볯邼浭汯볯꺁뫦늶臣膀裢鞼볯莄臣膀뷯銈菣膃菣ꪃ菣Ꚃ菣袼볯躼볯涕膀볯钼浭汯胣颃苣떂菣궸볯躼볯궼뫦늶볯銂믦许臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣膀裢鞼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣膀뛧蒁臣ꊂ苣袃菣袼볯躼볯螽胣銼볯涖潭覼苣뒻룤鞁臣芀鋦貋苣銈볯隼蓢ꞁ볯閼裥鎖뛧醁胣ꆬ臣꒮룦ꮁ룦膂胣뒛臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣邼蓢ꮁ蛥뒍臣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣꾂苣뎃菣鞁臣芀럦袐觧���볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼迥뎁菣ꦃ苣뎃臣蚠곦鞴뗦鞁胣뺹蟧閁臣袼볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯膀뿦躁臣膀곦ꮁ룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂胣ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣ꞁ뫦ꊛ臣讂볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯钼볯钼볯鎼볯鞼뷯袼볯銼볯覼苣膀飦蒻觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧鎼⼼㹵裢ₒ볯ꎼ볯袼볯涓覼룤꺁볯钼볯钼볯袼볯躼볯螽胣醼볯涔潭覼臣뚺뛦ꮁ胣銈볯隼蓢ꞁ胣뒼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯躼볯螽胣銼볯涙潭覼苣뒻룤鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂胣銈볯隼蓢ꞁ볯躼볯芙雩릒详鞁胣骶臣ꚁ볯薽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯躽볯閼볯涗膀볯鞼浭汯胣颃菣뾂菣궸볯躼볯궼뫦늶볯銂믦许臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ룦膂胣鎼볯閼駦鎖鯦ꮁ鋦貋臣膀곦ꮁ냦込냦꺁럦袐觧ꮁ돦躁胣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂볯ꎼ볯ꞁ諦몇臣膀鳦龩뇥銂매ꖇ臣鮁볯꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼胣뺿臩鞁胣ꆬ臣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣膀볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃臣뚺鯩馁苣뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣袼볯邼볯膽볯邼볯閼볯螽볯銼볯薼볯銂胣蒻觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧钼⼼㹵裢ₒ볯薽볯꺼볯閼汭볯궸臣袼볯邼볯膽볯袼볯躼볯邼뷯膀볯躼볯涐潭覼臣뚺뛦ꮁ胣醃菣鮃菣ꂃ苣ꮃ菣銃菣袼볯躼볯醼뷯膀볯钼浭汯볯膀볯螽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯邼볯銼볯螽胣鎼볯邼浭汯볯誏臣뒼볯ꆼ볯邼볯鞼볯螽胣鞼볯隼浭汯볯銂諥袁臣芀뻥覂苣龁蟦膿뛦銂鋦貋臣膀볯閼駦鎖諥놆苩膵臣龁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣ꚁ胣랷郥ꦉ苣醼볯₭볯ꎼ뷯뒰뫦늶臣꒼볯궼臣蚈뛦鞁胣覜ꧦ꒱苣뺹蟧閁臣袼볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲觧ꪳ苣膀볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃臣뚺鯩馁苣뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣袼볯邼볯芽볯邼볯銼볯螽볯隼볯薼볯銂胣蒻觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢���㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧閼⼼㹵裢ₒ볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯鎼볯銼胣醼볯涓覼룤꺁볯钼볯隼뷯覼볯邼볯銼볯螽胣醼볯銼浭汯볯꺁뫦늶臣膀菣袃菣隃菣ꮃ苣뎃菣讃苣ꂃ菣ꪃ菣궃菣覃볯邼볯隼볯螽胣醼볯鎼浭汯볯銂諥袁臣芀뻥覂苣龁ꧦ늉臣뚺뛦銂胣꒮룦ꞁ볯躼볯芙雩릒详鞁胣骶臣ꚁ뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀럦袐觧銂胣ꖼ뷯꾼볯莽臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ裥늶臣膀鳦龩뇥銂냦誏臣隃菣ꒂ菣ꞁꃩꆬ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁볯꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼胣뺿臩鞁胣ꆬ臣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣膀볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃臣뚺鯩馁苣뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣袼볯邼볯膽볯邼볯醼볯螽볯鎼볯薼볯銂胣邤觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲖甯銈꒼볯ꚼ볯銼汭볯궸臣袼볯邼볯膽볯袼볯躼볯銼뷯膀볯躼볯鎼浭汯볯꺁뫦늶臣膀볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯閼뷯膀볯躼볯涑潭覼迥뎁菣벃菣ꆃ苣뎃볯邼볯邼볯醼뷯膀볯躼볯钼浭汯볯銂諥袁臣芀뻥覂苣龁飦邤觨꺁蟦膿뛦銂胣隼볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣膀곦ꮁ껥ꦸ臣랆跥鞁臣芀럦袐觧銂胣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ裥늶臣膀곦ꮁ鳦龩뇥銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼迥뎁菣ꦃ苣뎃臣蚠곦鞴뗦鞁胣뺹蟧閁臣袼볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣袼볯邼볯芽볯邼볯醼볯螽볯馼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†苣ꢂ菣ꮃ볯銈菣袃菣馃菣뢂菣鮃苣閃苣벃菣꺁볯膽뷯鎽뷯辽뷯钽뷯銈볯趽뷯辽뷯鎽룧袐苣뾽铧鞁臣袼볯邼볯芽볯꺁볯ꦼ裢銼볯鞼볯뢁臣覤迦銂胣龮雦设볯銼臣ꖷ꣧銼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣龮雦鞁臣芀볯鎼볯覼臣꺁苣궃苣ꮂ菣鞃菣뎃苣銂胣龮雦设볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣龮雦鞁臣芀菣袃菣몟臣蒂藥膀苣ꮃ菣뎃苣龃菣꺁냥ꖅ迥뎁菣膃菣ꢂ菣蚃菣꺁雩芣苣膀껥붖뻤隼臣ꖷ꣧銼胣钼臣風볨閁苣龁苣蚁臣龮雦鞁臣膀꣦風賥袐觧銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯鎼戼㹲꺼裢袼볯銈뷯袼볯覼裢銼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢鎼裢袼볯銈菣袃苣랂裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯���裢ꪂ苣붂裢醼볯銼裢뢂菣覃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢閃苣讃菣붼裢鎃菣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣뾂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯ꦼ裢銼볯馼볯ઉ䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㠲㠶⸶楴≦㈾㄰㔱㠲㠶⸶楴쉦゠〰〱㰳愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧醼⼼㹵裢ₒ볯ꢼ볯袼볯閼汭볯궸臣袼볯醼볯膽볯袼볯躼볯螽胣钼볯隼浭汯胣ꎼ볯뎼볯꺼醼볯鞼볯邼裢閼볯銈볯覼臣뚺뛦銂胣邼蓢ꮁ蛥뒍臣膀볯薽볯螽볯銽볯钼볯颼汭胣醼볯躼볯涔潭膀볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궸볯躼볯궼볯銂믦许臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣膀볯芙雩릒详鞁胣ꆬ臣붣鋥꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯뒰뫦늶臣꾂苣뎃菣鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣붊蟥鞁臣芀곦ꮁ胣覜ꧦ꒱苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯誏臣隃菣ꒂ菣ꞁꃩꆬ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁볯꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼胣뺿臩鞁胣ꆬ臣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀볯钼볯邼뷯覼볯躼볯螽볯馼볯薼볯銂胣蒻觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧銼⼼㹵裢ₒ볯ꢼ볯袼볯邼汭볯궸臣袼볯醼볯芽볯袼볯躼볯螽胣鎼볯隼浭汯볯꺁뫦늶苣膀볯莄臣랆跥鞁胣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯颼뷯膀볯躼볯涔潭膀觩릲룤隼볯薼裥ꎕ뛦覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣膀볯莄臣钼볯蚈雩릒详鞁胣ꆬ臣ꢃ菣覃菣뾂菣袼볯躼볯銼뷯膀볯躼볯涔潭覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꮁ룦膂胣隼볯芙雩릒详鞁臣芀뿨ꂊ臣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯颼볯螽胣銼볯銼浭汯볯誏臣ꢃ菣覃菣뾂菣袼볯躼볯醼뷯膀볯躼볯涒潭覼苣ꂊ臣膀곦ꮁ럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꢁ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣蚈뛦鞁臣芀鳦龩諦몇觧銂胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯誏臣隃菣ꒂ菣ꞁꃩꆬ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁볯꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣膀볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃臣뚺鯩馁苣뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣袼볯醼볯莽볯邼볯閼볯螽볯钼볯薼볯銂胣躘믩늉臣릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲓甯銈꒼볯궼裢궼뷯꾼볯袼볯���骼볯膀볯銼汭볯궸臣袼볯醼볯莽볯袼볯躼볯銼뷯膀볯躼볯涒潭覼胣醼볯銼볯邼볯醼볯螽胣醼볯銼浭汯볯膀볯蒽볯낼볯袽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯躼볯钼뷯膀볯躼볯銼浭汯볯膀迥뎁볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯邼볯鎼볯螽胣鎼볯隼浭汯볯꺁럦袐觧銂胣麃苣꾂菣ꊳ迥鲿駥궸臣膀볯醼볯莄臣鎼볯蚈雩ꞅ냥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂蛥뒍臣ꚁ뿦꺸臣膀곦ꮁ볯ꎼ볯ꢁ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣蚈뛦鞁臣芀鳦龩諦몇觧銂胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯誏臣隃菣ꒂ菣ꞁꃩꆬ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁볯꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣膀볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃臣뚺鯩馁苣뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣袼볯醼볯膽볯邼볯鎼볯螽볯鞼볯薼볯銂胣躘믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧钼⼼㹵볯꒼볯궼裢궼뷯꾼볯袼볯骼볯膀볯涔覼룤꺁볯钼볯銼뷯覼볯邼볯醼볯螽胣邼볯鎼볯涑潭覼胣ꮂ菣Ꚃ菣鎃菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣ꦃ菣袃볯邼볯醼볯螽胣醼볯銼浭汯볯膀볯蒽볯낼볯袽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯躼볯鎼볯螽胣邼볯邼볯醼浭汯볯膀迥뎁볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯邼볯邼볯馼뷯膀볯躼볯鎼浭汯볯꺁럦袐觧銂胣麃苣꾂菣ꊳ迥鲿駥궸臣膀볯醼볯莄臣閼볯蚈雩ꞅ냥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂蛥뒍臣膀뿦꺸臣膀곦ꮁ볯钽볯ꆼ뷯ꢁ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣蚈뛦鞁臣芀鳦龩諦몇觧銂胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯誏臣隃菣ꒂ菣ꞁꃩꆬ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁볯꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣膀볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃臣뚺鯩馁苣뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣袼볯醼볯覼볯躼볯隼볯螽볯隼볯薼볯銂胣蒻觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧閼⼼㹵裢ₒ볯钼볯銼뷯覼볯邼볯邼볯鎼뷯膀볯躼볯醼浭汯볯膀볯鎼볯鎼볯袼���躼볯隼볯螽胣邼볯銼볯涓潭覼胣璁慲獮裢뢂苣궃菣鎃苣袼菣ꪃ裢ꪂ菣袃裢袃菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯袼볯躼볯邼볯螽胣邼볯邼볯邼浭汯볯膀볯ꖼ볯袼볯躼볯钼볯螽胣邼볯钼볯涒潭覼胣誏臣蚃菣ꦃ菣膃菣ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣隃菣龃菣袼볯躼볯醼볯螽胣邼볯邼볯鎼浭汯볯꺁럦袐觧銂胣蚯雩ꆮ룤ꞁ胣醼볯邼蓢ꞁ볯閼駦鎖諥놆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣랆跥鞁胣꒼볯궼臣ꊂ苣뾂菣袃럧鶡냦뚺뛦袼뷯ꢼ볯躼볯覼臣蚈뛦鞁臣芀곦ꮁ胣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣뺹蟧閁臣袼볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂胣궼뷯꾼볯込볯ꎼ볯ꞁ뫦ꊛ臣讂볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꦼ裢銼볯馼볯邼볯邼볯邼뷯袼볯邼볯覼苣膀ꓨ늉臣覲鳦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯钼戼㹲꺼裢袼볯銈뷯袼볯覼裢銼裢뮼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂裢醼볯醼裢뢂菣膃菣銈苣膃菣覼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢ꪂ苣붂裢醼볯銼裢뢂菣覃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢閃苣讃菣붼裢鎃菣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣뾂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯ꦼ裢銼볯颼볯ઉ䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㠲㠶⸶楴≦㈾㄰㔱㠲㠶⸶楴쉦゠〰〱㰴愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧醼⼼㹵裢ₒ볯궼볯袼볯涗覼룤꺁볯钼볯钼뷯覼볯邼볯隼볯螽胣銼볯邼浭汯胣ꎼ볯뎼볯꺼銼볯颼볯醼裢隼볯銈볯覼臣뚺뛦銂胣邼蓢ꮁ蛥뒍臣膀냦ꂴ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯邼볯銼볯螽胣隼볯颼浭汯胣놉닦궸볯邼볯蚈闦늶볯銂諥袁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂볯閼裥鎖鋦貋臣膀곦ꮁ菣벃菣ꆃ苣뎃볯醼볯醼뷯膀볯躼볯涐潭覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂껥ꦸ臣ꞁ볯芙雩膀곦ꮁ볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀곦ꮁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ裥늶臣龁胣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼迥뎁菣ꦃ苣뎃臣蚠곦鞴뗦鞁胣뺹蟧閁臣袼볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂胣ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣ꞁ뫦ꊛ臣讂볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯钼볯钼뷯覼苣ꆷ믩늉臣릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖���㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲒甯銈뒼볯ꚼ볯颼汭볯궸臣袼볯醼볯芽볯袼볯躼볯馼뷯膀볯躼볯涖潭覼臣뚺뛦銂胣邼蓢ꮁ蛥뒍臣膀볯覽볯겼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯躼볯涗膀볯躼볯涗潭膀볯ꢼ볯궸볯궼뫦늶볯銂믦许臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볯莄臣馼볯蚈雩릒详鞁胣ꆬ臣붣鋥銅鿧뢅菣袃菣Ꚃ菣ꮂ菣Ꚃ菣뒰뫦늶苣ꂊ臣膀뻥覂苣龁럦袐觧銂껥ꦸ臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽臣붊蟥鞁胣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼迥뎁菣ꦃ苣뎃臣蚠곦鞴뗦鞁胣뺹蟧閁臣袼볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂胣ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣ꞁ뫦ꊛ臣讂볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯钼볯隼볯邼볯銼볯螽볯鎼볯薼볯銂胣ꆄ觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣袼볯醼볯覼臣馨꣨隌郥ꦉ臣꺁ꓥ鮏苣膀껥붖뻤醼볯鎼臣ꖷ꣧鎼胣閼臣風볨閁苣龁苣蚁臣龮雦鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯㲕牢ਾ볯銈볯钼裢鮽볯ꖼ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ裢ꪂ苣뮂苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢閼裢袼볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣讃菣鶽裢閃苣讃菣覼裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼볯銈볯馼볯覼㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㘸㘸琮晩㸢〲ㄱ㈵㘸㘸琮晩ꃂ〰㄰㔰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲑甯銈뒼볯ꚼ볯醼볯涔覼룤꺁볯钼볯颼뷯覼볯閼볯钼뷯膀볯钼浭汯볯ꎼ볯뎼볯꺼颼볯醼볯馼볯銈볯颼裢鎼볯膀苣ꢂ菣ꮃ菣궃菣벃菣袼볯躼볯螽胣銼볯涕潭覼胣ꎼ뷯ꦼ볯邼볯醼볯螽胣邼볯隼볯涙潭覼胣銼裢閃苣讃菣閃苣躃菣ꮃ볯邼볯銼볯螽胣醼볯钼浭汯볯膀迥뎁苧뢅苣랂苣ꂃ볯隼볯颼뷯膀볯醼浭汯볯꺁럦袐觧銂胣鞼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀볯钽볯ꆼ뷯誏臣붣鋥꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯뒰뫦늶臣蚈뛦鞁臣芀곦ꮁ胣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼迥뎁菣ꦃ苣뎃臣蚠곦鞴뗦鞁胣뺹蟧閁臣袼볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂胣ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣ꞁ뫦ꊛ臣讂볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽���灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯钼볯颼뷯覼볯醼뷯袼볯閼볯覼苣膀럦蒻觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧銼⼼㹵裢ₒ볯ꢼ볯袼볯邼汭볯궸臣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯隼뷯膀볯銼浭汯胣놉닦궸볯邼볯蚈闦늶볯꺁蟦膿뛦銂胣邼蓢ꮁ蛥뒍臣膀볯ꢼ볯袼볯邼汭볯궸臣袼볯醼볯芽볯袼볯躼볯螽胣鞼볯鞼浭汯볯꺁뫦늶苣뒻룤鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂胣邼蓢ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀곦ꮁ菣벃菣ꆃ苣뎃볯鎼볯隼뷯膀볯隼浭汯볯銂믦许臣膀迥鲿觧銂껥ꦸ臣ꦸ苣膀볯颼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꢁꏩ貒볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽냦뚺뛦ꞁ裥늶臣龁胣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼迥뎁菣ꦃ苣뎃臣蚠곦鞴뗦鞁胣뺹蟧閁臣袼볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂胣ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣ꞁ뫦ꊛ臣讂볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣袼볯醼볯莽볯銼볯馼뷯袼볯钼볯覼苣膀럦蒻觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧鎼⼼㹵裢ₒ볯ꢼ볯袼볯涙覼룤꺁볯钼볯颼뷯覼볯醼볯馼뷯膀볯躼볯涔潭覼臣뚺뛦銂胣邼蓢ꮁ蛥뒍臣膀볯覽볯貽볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯躼볯涓膀볯躼볯涓潭膀볯ꢼ볯궸볯躼볯궼뫦늶볯銂믦许臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣膀곦ꮁꏩ貒藩뎟藩誃菣ꪃ苣ꂃ苣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦銂諥袁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣膀鳦龩諦몇觧銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼迥뎁菣ꦃ苣뎃臣蚠곦鞴뗦鞁胣뺹蟧閁臣袼볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂胣ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣ꞁ뫦ꊛ臣讂볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯钼볯颼뷯覼볯躼볯颼뷯袼볯钼볯覼苣膀럦蒻觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧钼⼼㹵裢ₒ볯钼볯颼뷯覼볯邼볯隼볯螽胣醼볯馼浭汯볯誏臣낼볯袽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯邼뷯膀볯躼볯涘潭覼苣ꆮ臣ꖅ苣���膀苣ꮃ苣뎃臣閃菣莃苣ꖃ臣膀꿥視臣龁胣뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣뺂苣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯躼볯鞼뷯膀볯躼볯涘潭覼迥뎁菣ꮃ苣뎃볯醼볯涐覼臣뚺뛦銂胣랂菣뎃苣ꞁ諥袁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣膀菣ꒂ苣궃돦趏뿥ꢙ룤ꞁ胣醼볯邼蓢ꞁ볯邼裥鎖藧蒰臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁胣鞲铧邈觧銂胣ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣ꞁ뫦ꊛ臣讂볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯钼볯邼볯邼볯銼볯螽볯钼볯薼볯銂胣ꆄ觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯钼볯邼볯꺁볯ꦼ裢銼볯邼볯뢁臣覤迦銂胣龮雦设볯醼볯꺁럥讨볯鲀볯ꮁ꣨覼臣貂臣袂臣ꮁ껥붖臣龁胣袼볯銈볯馼볯覼苣膀껥붖뻤醼볯鎼臣ꖷ꣧鎼臣뺯뿥馁苣ꖷ꣧ꮁ臣蒁臣膀볯醼볯銼볯銂볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궃菣뢅臣ꎻ臣讂臣ꢁ苣꒙臣膀郥颧臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯㲖牢ਾ볯銈볯钼裢鮽볯ꖼ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢鞼裢袼볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣뎃菣뎃裢閼裢ꒂ菣붼裢鎃菣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣뾂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯ꦼ볯銈볯覼㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㘸㘸琮晩㸢〲ㄱ㈵㘸㘸琮晩ꃂ〰㄰㘰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲑甯銈뒼볯ꚼ볯銼볯涕覼룤꺁볯钼볯銼볯袼볯躼볯螽胣钼볯鞼浭汯볯ꎼ볯뎼볯꺼醼볯閼볯醼볯銈볯鞼裢颼볯꺁뫦늶苣膀볯莄臣랆跥鞁胣궼뷯궼뷯ꊼ뷯袼볯躼볯涒膀볯躼볯涖潭膀볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궸볯궼뫦늶볯銂믦许臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣膀볯莄臣钼駦鎖胣ꆬ臣꒮룦ꞁ볯閼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥銂胣붣鋥꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯뒰뫦늶苣ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂苣꾂苣뎃菣鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣붊蟥鞁臣芀곦ꮁ胣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯誏臣隃菣ꒂ菣ꞁꃩꆬ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁볯꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣膀볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃臣뚺鯩馁苣뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣袼볯銼볯膽볯邼볯钼볯螽볯鎼볯薼볯銂胣蒻觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰���睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧銼⼼㹵裢ₒ볯ꎼ볯袼볯涕覼룤꺁볯钼볯钼뷯覼볯邼볯钼볯螽胣醼볯鎼浭汯볯꺁뫦늶苣膀裢鞼볯莄臣랆跥鞁胣膃苣뎃볯ꦼ볯覼苣궃菣覃볯邼볯閼볯螽胣銼볯鞼浭汯볯銂믦许臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣膀裢鞼볯莄臣醼볯閼駦鎖鋦貋臣膀곦ꮁ볯躽볯薽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯閼볯鎼汭胣閼볯鎼浭汯胣颃菣뾂菣궸볯躼볯궼뫦늶볯銂믦许臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ룦膂胣뒛臣鎼볯閼駦鎖鋦貋臣膀곦ꮁ냦込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼럦袐觧ꮁ돦躁胣銼볯蚈雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂볯ꎼ볯ꞁ諦몇臣膀鳦龩諦몇觧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣뺹蟧閁臣袼볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂胣颃苣떂菣ꞁ뫦ꊛ臣讂볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯钼볯钼뷯覼볯躼볯隼뷯袼볯醼볯覼苣膀蓧늉臣릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 袼볯銼볯芽볯꺁볯ꦼ볯銈볯邼볯뢁臣覤迦銂胣龮雦设볯醼볯꺁럥讨볯鲀볯ꮁ꣨覼臣貂臣袂臣ꮁ껥붖臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯鞼戼㹲꺼裢袼볯銈뷯袼볯覼裢銼裢뮼볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢ꪂ苣붂裢醼볯銼裢뢂菣覃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣讃菣鶽裢閃苣讃菣覼裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼볯銈볯馼볯覼㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㘸㘸琮晩㸢〲ㄱ㈵㘸㘸琮晩ꃂ〰㄰㜰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲑甯銈궼뷯ꎼ볯袼볯涗覼룤꺁볯钼볯隼뷯覼볯邼볯钼볯螽胣鎼볯鎼浭汯볯꺁뫦늶臣膀菣ꦃ菣ꮃ菣ꊂ菣螃菣覃볯邼볯隼볯螽胣銼볯涒潭覼胣궼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯躼볯鞼뷯膀볯躼볯涙潭覼迥뎁볯ꖼ볯袼볯躼볯螽胣醼볯涒潭覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뢇뿦늶苣릒详鞁胣鞼駦鎖諥놆苩膵臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀볯궼ꢼ볯貽냦뚺뛦ꢁ볯ꎼ볯ꞁ裥늶臣龁胣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣뺹蟧閁臣袼볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂胣ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣ꞁ뫦ꊛ臣讂볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯钼볯隼뷯覼볯躼볯鞼���袼볯銼볯覼苣膀飦蒻觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧銼⼼㹵裢ₒ볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯鎼볯銼胣銼볯涕覼룤꺁볯钼볯隼뷯覼볯邼볯鎼볯螽胣銼볯钼浭汯볯꺁뫦늶臣膀菣袃菣隃菣ꮃ苣뎃菣讃苣ꂃ菣ꪃ菣궃菣覃볯醼볯銼뷯膀볯躼볯涕潭覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣馩觨꺁뫦늶苣膀껥ꦸ臣醼볯閼駦鎖鋦貋臣膀뛧蒁臣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣议闧ꦉ苣膀볯ꎼ볯ꢁ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣蚈뛦鞁胣覜ꧦ꒱苣뺹蟧閁臣袼볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂胣ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣ꞁ뫦ꊛ臣讂볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯钼볯颼뷯覼볯躼볯颼뷯袼볯閼볯覼苣膀믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧鎼⼼㹵裢ₒ볯궼볯袼볯涖覼룤꺁볯钼볯颼뷯覼볯邼볯閼볯螽胣銼볯鎼浭汯볯꺁뫦늶臣膀볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯鎼뷯膀볯躼볯涐潭覼迥뎁菣벃菣ꆃ苣뎃볯邼볯钼볯螽胣鎼볯醼浭汯볯銂諥袁臣芀뻥覂苣龁飦邤觨꺁蟦膿뛦銂胣隼볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣膀껥ꦸ臣랆跥鞁臣芀럦袐觧銂胣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ裥늶臣龁胣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼迥뎁菣ꦃ苣뎃臣蚠곦鞴뗦鞁胣뺹蟧閁臣袼볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯膀뿦躁臣膀곦ꮁ룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣袼볯銼볯芽볯邼볯隼볯螽볯馼볯薼볯銂胣蒻觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†苣ꢂ菣ꮃ볯銈菣袃菣馃菣뢂菣鮃苣閃苣벃菣꺁볯膽뷯鎽뷯辽뷯钽뷯銈볯趽뷯辽뷯鎽룧袐苣뾽铧鞁臣袼볯銼볯膽볯꺁볯ꦼ裢銼볯銼볯뢁臣覤迦銂胣龮雦设볯銼臣ꖷ꣧銼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣龮雦鞁臣芀볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궃菣뢅臣꺁苣궃苣ꮂ菣鞃菣뎃苣銂胣龮雦设볯꺁럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂臣袂臣ꮁ껥붖臣龁胣讃菣궃鿥꺁苩莅胣릂菣鮃菣ꊂ菣覃臣躰藥誏臣ꆃ菣ꮃ苣벃菣ꮃ臣讖ꏨ銂胣龮雦设볯꺁럥讨볯鲀볯ꮁ꣨覼臣貂臣袂臣ꮁ껥붖臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯���볯㲘牢ਾ볯銈볯鎼裢璒牥銈菣膃菣銈볯銈볯銼裢ꪂ苣붂裢醼볯銼裢뢂菣覃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢閃苣讃菣붼裢钼裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃裢꺼裢ꆃ菣ꮃ裢馃菣몂苣龃菣袼볯銈볯馼볯覼㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㘸㘸琮晩㸢〲ㄱ㈵㘸㘸琮晩ꃂ〰㄰㠰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲑甯銈袼볯鎼볯覼볯醼볯銼뷯膀볯躼볯涑潭覼胣钼裢讃菣궃菣뎃苣ꊂ菣覃볯邼볯鞼볯螽胣钼볯鎼浭汯볯膀볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯閼뷯膀볯躼볯涓潭覼胣璁慲獮裢醼볯銼裢뢂苣龃菣랂苣궃菣궂苣뎃볯邼볯邼볯銼뷯膀볯躼볯閼浭汯볯誏臣ꎼ뷯ꦼ볯邼볯邼볯颼뷯膀볯躼볯醼浭汯볯ꪁ苣뎁臣뢂苣궂苣뎃볯醼汭볯銂껧ꮁ藥貂胣ꊂ菣뒂菣ꞁ菣ꦃ菣랂菣鞁胣蚯雩鞁胣ꆬ臣릒详鞁臣膀볯醼볯莄臣隼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂蛥뒍臣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣ꖼ뷯꾼볯莽臣蚈뛦鞁臣芀鳦龩뇥銂胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯誏臣隃菣ꒂ菣ꞁꃩꆬ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁볯꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣膀볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃臣뚺鯩馁苣뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣袼볯鎼볯覼볯躼볯邼뷯袼볯隼볯覼苣膀믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧銼⼼㹵裢ₒ볯ꎼ볯銈볯薽볯ꢼ볯鎼볯醼胣颼汭볯궸臣袼볯鎼볯覼볯邼볯銼볯螽胣邼볯閼볯涓潭覼胣袼볯钼볯覼볯邼볯醼볯螽胣邼볯隼볯涙潭覼胣낼뷯袼볯낼뷯㲈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯邼볯邼볯醼뷯膀볯躼볯閼볯涓潭覼迥뎁볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯邼볯醼볯螽胣醼볯隼浭汯볯꺁럦袐觧銂胣麃苣꾂菣ꊳ迥鲿駥궸臣膀볯醼볯莄臣鎼볯蚈雩ꞅ냥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂蛥뒍臣膀뿦꺸臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꢁ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣蚈뛦鞁臣芀鳦龩뇥銂胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯誏臣隃菣ꒂ菣ꞁꃩꆬ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁볯꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁���膀볯钼볯钼뷯覼볯躼볯醼뷯袼볯鎼볯覼苣膀믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧鎼⼼㹵裢ₒ볯ꢼ볯袼볯躼볯涕覼룤꺁볯钼볯钼뷯覼볯邼볯醼볯螽胣邼볯銼볯涒潭覼臣뚺뛦ꮁ胣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯醼볯螽胣邼볯鎼볯涒潭膀觩릲룤隼볯薼裥ꎕ뛦覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣醼볯蚈雩릒详鞁胣ꆬ臣ꢃ菣覃菣뾂菣袼볯躼볯隼볯螽胣邼볯钼볯涔潭覼苣ꂊ臣膀鋦貋苣醼볯芙雩骶臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볯钽볯ꆼ뷯ꢁ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣蚈뛦鞁臣芀鳦龩뇥銂胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯誏臣隃菣ꒂ菣ꞁꃩꆬ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁볯꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣膀볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃臣뚺鯩馁苣뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣袼볯鎼볯芽볯邼볯醼볯螽볯馼볯薼볯銂胣蒻觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧钼⼼㹵裢ₒ볯薽볯ꢼ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯骼볯膀볯涒覼룤꺁볯钼볯钼뷯覼볯邼볯邼볯隼뷯膀볯躼볯馼浭汯볯꺁蟦膿뛦ꮁ胣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯袼볯躼볯邼뷯膀볯躼볯涙潭覼迥뎁觩覲볯邼볯邼볯銼뷯膀볯躼볯鎼浭汯볯銂諥袁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣蒂뗦许胣醼볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂胣겂菣릂菣ꒂ苣궃菣ꆂ苣邃菣閃苣ꮃ苣벃苣骀臣ꚁ뿦躁臣膀鯥鎽苣궼뷯꾼볯膀볯钽볯ꆼ뷯誏臣꒼볯궼臣馁臣蒁臣芀뿦늶苣莿룧鞁胣议闧ꦉ苣꒼볯궼臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ裥늶臣龁胣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁볯꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣膀볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃臣뚺鯩馁苣뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯钼볯隼뷯覼볯躼볯颼볯螽볯馼볯薼볯銂胣蒻觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧閼⼼㹵볯钃菣뢂菣袼볯涑覼룤꺁볯钼볯隼뷯覼볯邼볯邼볯醼뷯膀볯躼볯鞼浭汯볯꺁뫦늶苣膀볯莄臣랆跥鞁胣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣袼볯躼볯銼볯螽胣邼볯銼볯涑潭覼苣ꂊ臣龁胣릒详銂胣邼蓢ꞁ볯閼裥鎖���ꆬ臣꒮룦ꞁ볯芙雩骶臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볯閽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢냦뚺뛦ꢁ볯钽볯ꆼ뷯ꞁ裥늶臣龁胣覜ꧦ꒱苣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼迥뎁菣ꦃ苣뎃臣蚠곦鞴뗦鞁胣뺹蟧閁臣袼볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂胣ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣ꞁ뫦ꊛ臣讂볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯钼볯隼뷯覼볯躼볯钼뷯袼볯馼볯覼苣膀飦蒻觨꺁돦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧隼⼼㹵裢ₒ볯钽볯ꆼ뷯込볯薽볯ꢼ볯醼볯钼胣閼汭볯궸臣袼볯鎼볯芽볯袼볯躼볯颼볯螽胣邼볯醼볯涕潭覼臣뚺뛦銂郥覜臣讂菣ꦃ苣뎂苣銎냦鞁胣ꊂ菣뒂菣銂볯麛藥ꮡ臣膀곦ꮁ볯邼볯낼뷯込볯袼볯躼볯邼볯螽볯銂諥袁臣芀뻥覂苣龁蟦膿뛦銂胣邃菣벃菣ꞁ뿤膌臣貂臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢鯩늛냦许胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂胣겂菣릂菣ꒂ苣궃菣ꆂ苣邃菣閃苣ꮃ苣벃苣骀臣ꚁ뿦躁臣膀鯥鎽苣ꖼ뷯꾼볯莽迥뎁볯薽볯ꢼ臣馁臣躁胣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣袼볯銈볯馼볯覼볯躼볯钼뷯袼볯閼볯覼苣膀飦蒻觨꺁닧ꮜ臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯㲙牢ਾ볯銈뷯鎼裢뮼볯銈整瑲裢隃菣ꮃ裢銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢ꪂ苣붂裢醼볯銼裢뢂菣覃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢閃苣讃菣붼裢醼裢ꢂ菣궂苣銈苣붂苣躃菣뎃裢鞼裢ꒂ菣鶽裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼볯ꦼ裢馼볯ઉ䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㠲㠶⸶楴≦㈾㄰㔱㠲㠶⸶楴쉦゠〰〱㰹愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ볯銈菣궃菣銈볯銈整瑲裢隃菣ꮃ裢隼裢ꢃ菣覃裢閃苣躃菣ꮃ볯钼볯醼뷯覼戼㹲 꺼뷯ꦼ볯鎼볯銼볯螽볯誏臣꺼뷯꾼볯袼볯躼볯颼뷯覼苣ꮐ鳦馁苣궼뷯꾼볯ꮁ뫦ꎧ臣龁냦랆볯銈菣궃菣銈볯銈整瑲裢隃菣ꮃ菣Ꞃ菣벃菣뚺뛦袼볯躼볯螽胣颼볯趇蟩薼볯ꮁ胣꺼뷯꾼볯貽냦뚺뛦袼볯躼볯趇蟩薼胣隼볯躼볯閼汭볯銂諥袁臣芀믩늉臣议귥馁苣뺁臣뮷諥銂뛧醁臣袼볯躼볯鎽蟩覼胣鞾苣貂臣뚺뛦ꮁ胣붣鋥꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶볯醼볯涐覼迥뎁볯꾼볯莽볯銼볯閼汭볯銂諥袁胣鶁臣邵黦袲껦ꦉ臣龔臣龁胣궼뷯꾼볯銂鋨몙臣鮁胣议闧ꦉ苣ꢼ猼扵砠汭���樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼汭볯ꮁ蟦膿臣膀볯邼蓢ꞁ볯芙雩뺔뷧鞁胣ꆬ臣꒮룦ꮁ苣ꎁ臣誂臣랆跥鞁臣芀鯥鎽苣뺿臩鞁胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ듦蒵臣膀룦Ꞝ룤膀볯邼蓢ꞁ룤ꦙ매ꖇ臣鮁臣膀볯钼볯醼뷯覼볯躼볯钼뷯袼볯鞼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲑甯銈ꊂ苣袃菣袼볯邼汭볯궸臣袼볯钼볯膽볯袼볯躼볯邼뷯膀볯銼볯钼浭汯볯膀菣벃菣ꆃ苣뎃볯鞼볯鞼汭胣醼볯躼볯螽胣醼볯钼浭汯볯꺁뫦늶臣膀볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯邼뷯膀볯銼浭汯볯銂諥袁胣鞾苣貂臣뚺뛦ꮁꃦ銂臣ꚁ胣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣颃苣떂菣麡볯醼볯邼汭볯ꞁ룥袇臣膀럦袐觧銂볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺁菣ꦃ苣ꞁ뿦躁臣龁胣뺿뛦銂뿦꺸臣ꚁ胣袼볯钼볯芽볯钼볯隼뷯袼볯邼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧醼⼼㹵裢ₒ볯ꎼ볯袼볯閼汭볯궸臣袼볯鎼볯膽볯袼볯躼볯邼뷯膀볯隼볯銼볯涔潭覼臣랷郥ꦉ苣膀볯莄臣랆跥鞁胣钃菣뢂菣袼볯躼볯醼汭胣醼볯躼볯馼浭汯볯ꮁ뛧蒁臣궼뷯ꎼ뷯袼볯躼볯銼汭胣鎼볯躼볯馼浭汯볯銂諥袁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂胣꒮룦ꮁ룦膂胣銼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂볯莄臣랆跥鞁胣醼볯₮볯ꎼ뷯뒰뫦늶臣꾂苣뎃菣鞁臣芀迥鲿觧銂뿦꺸臣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣貸蟩鞁胣鞾苣貂臣袲껦ꦉ苣뺿臩鞁臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ듦蒵臣膀룦Ꞝ룤膀볯閼蓢ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀볯钼볯颼뷯覼볯躼볯颼뷯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧銼⼼㹵裢ₒ볯钼볯颼뷯覼臣袼볯钼볯覼臣꺁ꓥ鮏苣膀껥붖뻤閼볯꺁럥讨볯誏臣閼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣龮雦鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲓甯銈꒼볯ꚼ볯銼볯涐覼룤꺁볯钼볯邼볯袼볯钼볯涐膀볯躼볯涐潭覼胣袼볯钼볯芽볯袼볯颼볯涐膀볯躼볯涔潭覼胣ꎼ뷯ꦼ볯醼볯涙膀볯躼볯邼浭汯볯膀볯蒽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯낼볯袽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯钼볯涐膀볯躼볯邼浭汯볯膀볯ꖼ볯袼볯邼汭볯꺁뫦늶苣膀볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂蛥뒍臣膀볯꺼ꢼ볯貽냦뚺뛦ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꞁ볯麛諦몇臣龁胣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣���볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼迥뎁菣ꦃ苣뎃臣蚠곦鞴뗦鞁胣뺹蟧閁臣袼볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯膀뿦躁臣ꚁ뿦꺸臣龁胣鞲觧ꪳ苣膀볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃该超볯醼볯薼胣鞼볯薼볯钽볯ꆼ뷯覼臣뚺鯩馁苣뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣袼볯钼볯覼볯隼볯涘袼볯醼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧钼裢ₒ볯钽볯ꢼ볯钼볯涐覼룤꺁볯钼볯銼볯袼볯隼볯涘膀볯邼浭汯볯誏臣銃菣ꪃ菣袼苣ꆃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣뢅裢讽볯覼駧醇볯颼볯涖膀볯躼볯涒潭膀볯ꆼ볯늼볯₮볯鞼볯钼볯隼裢邼볯銈볯覼臣뚺뛦銂胣銼駦鎖諥놆苩膵臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀蛥뒍臣ꚁ뿦꺸臣龁胣鞲觧ꪳ苣膀볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃该超볯銼볯薼胣馼볯薼볯钽볯ꆼ뷯覼臣뚺鯩馁苣뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣袼볯钼볯覼볯馼볯涐袼볯醼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲕甯銈궼뷯꾼볯袼볯涓覼迥뎁볯ꎼ볯袼볯涑覼룤꺁菣궃菣覃볯钼볯钼볯袼볯邼杭胣邼볯醼볯涕潭覼胣袼볯醼볯覼볯鎼볯涐膀볯躼볯銼浭汯볯膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯钼볯涖膀볯躼볯钼浭汯볯誏臣낼뷯袼볯낼뷯㲈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯醼볯涗膀볯躼볯醼볯涕潭覼苣ꮐ鳦鞁臣蒁苣蚯雩ꆮ苣膀菣ꒂ苣궃돦趏뿥ꢙ룤ꞁ胣醼볯邼蓢ꞁ볯邼裥鎖藧蒰臣龁胣랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣醼볯薼볯薽볯ꢼ볯꒼볯궼臣뚺鯩馁苣뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣袼볯ꦼ裢馼볯銼볯躼볯涔袼볯邼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯㲐牢ਾ볯ꎼ볯₶볯뎼볯ꊼ늼볯ꆼ鶃菣ꆃ菣벃苣뮴胦㲧牢ਾ†볯ꎼ볯鶃菣ꆃ菣벃苣袼볯뎼볯ꊼ볯鞼볯躽裢ꎼ뷯躽볯覼臣떅듧뮴胦銂胣뺔냥붃꣦颭菣꾂菣ꪂ菣覃룤ꪃ菣뢅臣뢅룤뚺胦늼볯ꆼ铧邈觧뢁臣随苣벾臣ꢁ臣ꚁ룦骮臣龁胣随苣벾臣貂臣蒁臣蒁铦蒰菨馨귨몟돨銂뿦躁臣袂苣꒙軥鞁胣랂菣膃菣뎃菣袼捓湩楴汬湡覼苣膀铦蒰菨馨귨늼볯ꆼ铧邈觧銂郥肂듦蒵臣뺹蟧鞁臣閃苣ꮃ苣벃菣것菣袃臣ꂊ臣龁胣랂菣膃菣뎃菣ꮁ苣讂駧覅蟩꾁胣趏뿥꺁뗧릂臣膀볯뎼볯ꊼ볯鞼볯躽裢ꎼ뷯躽볯ꮁ苣誂铧邈臣龁볯꺼볯龔裦ꦉ臣辇臣钯뻤馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯���볯醀⼼䥄㹖 ꢼ볯뚼ꎼ뷯躽볯ꪠ胣몁볤邭黥醼뷯袼볯뎼볯ꊼ볯鞼볯躽裢ꎼ뷯躽볯覼铧ꖝ臣膀볯銈鳦꾫臣隼裢銃苣膃苣뎃臣馨귨閁苣龁볯ꎼ볯鶃菣ꆃ菣벃苣꾁胣貮藥랕볯ꎼ볯鶃菣ꆃ菣벃苣ꮁ꿥鞁臣ꎼ裢ꮜꯧꞁ볯醼苣龃菣뢅臣ꂬꓥ銂郥뾁胣ꖼ볯莽뷯貽뷯ꪠ볯겼볯醼볯꒼볯覼뷯겼뷯鎽볯讁苣뺲ꏨ鞁臣芀볯ꎼ볯₶볯뎼볯ꊼꎼ뷯躽볯銂苣벃菣馁苣超裥袼敇䉮湡鞏꣨ꪕ迥䆷㉊㈴㔶覼苣ꮐ苣讧꿧ꦉ苣膀菣ꦃ苣龃菣讧꿧ꦉ뷯ꖼ볯醼볯芽臣뒼볯鞃菣ꊃ菣뾂菣몙迧ꮂ苣莃菣꺁룤膵臣뾌藥鞁胣ꖼ볯莽뷯貽뷯ꮁ뷥ꪳ믨鮏臣鮁臣芀跥肸苣궃菣벃苣꺨迨ꢁ臣ꚁ룤ꦙꋥ隮臣鮁胣鶁臣貾볯鞼蓢ꞁ볯邼볯캐枼볯涏ꊂ菣钃苣ꪃ菣銂뿨ꂊ臣龁볯ꊼ鿥난볯邼볯궸臣꺁ꓦ貏臣ꢔ臣龁胣릟ꓩꦉ臣隼볯邼뷯궼臣꺁藥ꚭ꿥ꚺ臣邼볯隼胣邼볯颼臣鎖臣钁臣龁臣趁臣膀苣뎃菣꾂돨몙迧銂胣邼볯銼볯涕ꒂ苣鞃菣钃菣銈닎裢꒼裢膃苣겂菣꾂菣钃菣躃苣覃볯ꦼ볯뒼볯覼苣ꂊ臣ꚁꫨ躰臣膀듧麃苣鎼볯莄臣醼볯鲀볯颼駦鎖뻥ꮁ軦随臣龁胣꺼볯閼볯閼볯邼뷯銈볯辽뷯醼苣膀볥趁뛧辁볯覽裢꺼볯ꆼ胣뎼볯銈苣閃苣궃菣릂볯낼迥뎁畓数摲硥㜠릨蓨誸臣꺁苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃苣ꮐ苣鎼럥讨菣궃菣뎂菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣螝룤ꮁ臣讂苣蚁臣뺲ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 떅듧趏뿥ꦉ郥閼볯캐貽臣꾁胣薆菩ꪃ菣붂菣ꂃ苣뎃菣ꪃ菣ꢃ뷤꺁鯧鲣藩鞈볯莽볯늼볯뎼볯놔鷦꺁볯꺼볯蚃菣鞃菣벃菣銼볯源膀볯邼䵮꺼볯閼볯閼볯邼뷯銈볯辽뷯醼藩ꂴ胣袃菣膃菣隌볯뒼볯袼敐歲湩䔭浬牥ꮂ苣궃苣ꪕ迥咷䭒㐭㈱볯钯듦Ꞁ볯鎼볯鲀볯邼볯覽볯涏潭鮼苣袃菣꾂뫦늶뿦ꚺ볯躼볯쎕醼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢閼⼼畳㹰鲀볯邼볯隼韃볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲖猯灵䴾볯邼볯閼볎볯覽胣ꆼ볯낼胣ꎼ볯낼迥뎁볯뒼볯₰郥醼볎膀菣ꪃ苣銈볯ꎼ뷯₌뷯ꢼ볯躼볯ₐ볯邼䵭胣꺼뷯ꎼ뷯钼볯涐膀볯뒼볯袼苣膃苣袃菣ꒂ菣벃菣覼볯涔膀볯螽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢钼䵭胣誏臣꒼볯뎼볯ꮁ胩骶髧ꮁ룥袇臣龁賥袐觧閼볎銂郥뺁臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볯隼苣ꢂ菣閃苣ꮃ苣벃菣것菣袃볯ꮂ苣궃苣ꪕ迥궼볯꒼볯꺼볯ꊼ胣䶁汩楬潰敲䌠⹯볯궸臣ꖅ苣膀볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣趏뿥銂볯邼볯肜뗧袼뷯込뷯覼菣ꪃ苣궃菣ꊅ藩銂諥袁臣鲁귦鞁胣钼蓢ꞁ볯邼裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀迥鲿觧銂뿦躁臣膀볯趏뿥릮ꧧ꺁볯邼볯袼뷯込뷯覼菣ꪃ苣궃菣ꊅ藩膀볯趏뿥릮ꧧ꺁볯邼볯���뷯込뷯覼臣ꢂ苣躃菣ꮃ臣鞴뗦鞁胣ꪇ蓧뺹蟧鞁胣蒐迥鲿苣ꢂ菣ꮁ苣뎃菣ꦃ菣袃볯䶈捩潲捳湩⁴〲‬敐歲湩䔭浬牥볯銼볯캕沼苣ꂊ臣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†苣뎃菣ꦃ菣袃臣覂臣몙藥辇苣膀潔捰畯瑮볯뮙賩蚕꣦覼菣것菣袃菣벃菣벃볯傈牥楫⵮汅敭膀苣趃菣꺂菣蒯鯥骼뷤膀諥螎菣벃菣骼菣벃菣ꮃ胣ꮂ苣뎃菣芙雩骼볯蚈胣邃菣꾂苣ꦃ菣覃룦鞮볯ꪁ臣膀苣궃苣袃菣꾂룦醰볯ꪂ菣覼臣醼裥芁臣誂臣ꮂ苣뎃菣袼볯낼볯覼臣覤迦鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 螃菣뾂苣䖒捸汥볯뮙賩蚕꣦覼볯䶈捩潲潳瑦볯뮙賩蚕꣦覼볯誏臣䆳瑣癩瑩䉹獡袼駧늌闥馨볯袼摩獢볯뮙賩蚕꣦覼볯ꞁ裥邞臣龁胣떅듧趸귥ꢜ룤꺁迥鲿苣膀菣莃苣낂菣뎃菣ꆿ迥銂뇦骮臣讂臣膂臣뾽铧鞁胣鶁苣銂藩ꂴ迥鲿臣覂럥鞁볥蒁臣芀駩Ꞁ꿥ꞅ迥鲿苣隌郥ꦉ룤颭鳥许臣財臣膀臣貂臣覂胣邃菣꾂苣ꦃ菣覃苣鲣귦鞁臣뮴胦銂볯邼볯薼菣ꪃ菣ꦃ菣벂듦Ꞁ臣鞁臣궨껥鞁臣芀藥ꚁ臣螃菣뾂苣膀駩Ꞁ꿥ꞅ臣뺙裥螎臣鞁臣ꢡ臣龁胣떅듧ꞁ꟨銪臣貂臣늼볯ꆼ郥邈胩ꚺ臣閼볯薼룦醰臣讂賥袐觧莿뫥袼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯扵覼臣膀闦袼뷯覼볯ચ䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㘸㘸琮晩㸢〲ㄱ㈵㘸㘸琮晩ꃂ〰㄰〱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖銂胣螃菣뾂臣ꦁ郥閁臣讂臣ꢁ臣袂苣袨껧鞁臣芀볥궸胣貀볯趀臣뢛꿥떅듧뮴胦袼볯覼臣뺯뿥鞁胣貀볯₅楍趀臣붣鋥隌郥ꦉ뿦ꚺ臣誁臣讂껦颭鯧뺯藩ꂴ듦Ꞁ胣貀볯₅慍趀臣膀鳦Ꞥ鯧뺯藩ꂴ듦Ꞁ胣貀볯趀臣隌郥ꦉ뿦ꚺ臣뺯뿥鞁胣貀볯趀臣銃菣芿闦袼迥꾁若趁볯ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†ꇨꦼ볯꾁胣ꢡ볯궸臣隌郥ꦉ臣ꒁ臣ꚁ臣ꦉ郧骮闦誏臣ꢼ볯뚼꺼볯閼볯₢볯꺼볯鶃菣ꆃ菣벃苣뮴胦螃菣뾂苣ꮐ苣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㘸㘸琮晩㸢〲ㄱ㈵㘸㘸琮晩ꃂ〰㄰ㄱ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㠲㠶⸶楴≦㈾㄰㔱㠲㠶⸶楴쉦゠〰ㄱ㰲愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㠲㠶⸶楴≦㈾㄰㔱㠲㠶⸶楴쉦゠〰ㄱ㰳愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㠲㠶⸶楴≦㈾㄰㔱㠲㠶⸶楴쉦゠〰ㄱ㰴愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㠲㠶⸶楴≦㈾㄰㔱㠲㠶⸶楴쉦゠〰ㄱ㰵愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㠲㠶⸶楴≦㈾㄰㔱㠲㠶⸶楴쉦゠〰ㄱ㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯㲑牢ਾ볯ꎼ볯것菣ꪃ苣뎃苣莃苣ꒂ戼㹲 鎁臣ꊂ菣뮂苣꾁胣込볯꺁賥袐觧꺁볯ꎼ볯₶볯꺼볯螤ꏨ銂飩뎮臣讂菨鮊胣鎾臣ꚁ胣ꢼ볯뚼蓦鎟臣ꚇ뷧ꮁ꿥馁苣鶁苣覂臣鲽鳥蒚鳦ꢔ胦銂룦骮臣讂苣꺁臣芁苣芀苣莃苣ꒂ臣膀듧���麃蛥ꢼ볯뚼菣鞃菣뎂菣늼볯ꆼ뿦ꚺ臣뺯臣讂냧颍臣궪臣몇臣ꢁ臣ꚁ臣것菣벃苣벃苣ꦈ铧馁苣芀敒楮汬ꮃ苣閃苣ꦃ菣벂臩鶼귥銂胣薆菩ꪃ菣붂菣ꂃ苣뎃菣ꪃ菣ꢃ뷤袼剉卅볯超裥꺁鯧貾臣膀臩鶼黥醼뷯것菣ꪃ苣뎃꟦覯觧꺼볯閼볯醼臣견볯ꪂ菣鞃菣뮃菣벃菣ꎂ菣낂菣閃菣벃菣ꮁ냥ꖅ臣袼⹎䬠楲来牥覂胣䪁‮楖潲⹬㈠〰‱㔷ㄨ⤰㐺ㄶ覼胣ꆬ臣ꞁ胣ꎏ맨ꮖ苣ꒂ菣릂铧ꖝ臣ꪇ럥讖ꏨ骃菣膃菣銼볯銂믤鞁臣趃苣麃苣랂菣鮃苣鮃菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣袼偎䥔覼臩鶼귥ꢁ黨袐臣鮁臣袼⹍⹄删慹⁮愦灭※⹊䐠敲ⱷ䔠䉍⁏㤱㐹ㄠ⠳⤴㤺㠲㤭㌳볯芀湉瘠瑩潲믨馆臣貾胣늼볯ꆼ苣膀菣袃菣醃菣벃菣ꢼ뷯袽볯내菨ꮁ苣것苣袃菣鶃菣벃菣鞁胣Ꞽ볯醼볯떊諦Ꞁ苣궃菣벃苣颍鯩鞁胣鞢껦閁臣龁胣覮껥蒚臣뢁諦閁苣龁듧麃ꃦ銼볯邼볯銈볯鎼臣膀ꓨ붣볯ꎼ볯떂菣늂菣ꂃ볯꺼볯銂郥뾁胣것菣ꪃ苣뎃臣袂苣몙迧閁苣龁敒楮汬ꮃ苣閃苣ꦃ菣벂臣뮴胦꾁胣내菨궸臣鶁臣늼볯ꆼ뿦ꚺ苣趏飦馁苣芀賥袐觧꺁諦Ꚃ苣ꮃ苣뮴胦ꢁ듧麃꿦Ꞁ苣ꚸꇨ鞁臣겸껥鞁臣膀ꛨ龯臣龁듦Ꞁ臣膀룦醰臣龁듧麃ꋥ隮迥꾁듧麃귦ꮁ苣讂苣꺁臣ꪁ臣鎁臣銂ꋧ趪臣讂臣膂臣膀苣莃苣ꒂ臣膀볯骞臣趸胩躘駧늉臣芁苣膀볯骞臣辀飦ꪁ胣銼黦꺁菣것菣袃臣財臣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†敒楮汬ꮃ苣閃苣ꦃ菣벂菣鶃菣뾂菣銂駧뺏臣讂胣ꢼ볯뚼菣鞃菣뎂菣내菨袼볯銼볯馼裢銼볯覼苣膀볯薼苣랂菨钻ꇨ薸볯䚈卂‬湉楶牴杯湥ꮂ苣궃苣ꪕ迥ㆷ〰㈸ㄭ㜴볯銂郥肂菣ꮃ菣莃苣궼볯궼볯䦈癮瑩潲敧⁮苣뾂菣낂闧랏〱㘵ⴹ㄰覼룤ꞁ鿥誤臣膀볯隼苣ꢂ菣鞃菣벃菣ꮁ胣醼苣ꢂ菣芁臣誂볯邼볯邼듧麃臣钒臣膀룤ꦙ苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀볯钼駦鎖뻥膀铧늂鿥난룤꺁꣧薀臣貸蟩ꚺ臣隌郥ꦉ苣내菨ꮁ諥袁胣ꆬ臣膀볯鞼蓢ꞁ볯ꖗ雩閁苣ꮁ苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣芙雩꺁뗧辂苣ꮁ胣붙觨鞃菣벃菣궸臣내菨銂軦随臣膀菣랂菣Ꞃ菣벃苣뮴胦銂胣劁ꮃ苣閃苣ꦃ菣벂苣莃苣ꒂ苣릂菣ꂃ볯傈潲敭慧ꮂ苣궃苣ꪕ迥䖷㠲覼苣뾽铧馁苣鎁臣ꮁ苣誂룦骮臣龁胣ꖻ룤꺁菣ꦃ苣ꦃ菣ꮁ꣨覼臣ꢅ臣꺁ꧨ겖臣膀ꏨꂀ胨꺁苣莃菣ꮁ郥뺁苣ꚁ臣誂胣ꚩ雨꺁ꫨ붣臣膀ꏨꂀ胨꺁賦몤臣鎾臣龁胣내菨銂볯Ꚃ苣ꮃ臣ꢁ臣ꪃ菣뢅럧鶡铧蚐ꏩꦡ냦袼뷯ꢼ볯躼볯覼볯낼볯뎼볯醼볯邼볎ꞁ볯麛듦蒵臣膀볯쎑劗ꮃ苣閃苣ꦃ菣벂苣莃苣ꒂ뫦ꎧ럧鶡뛦銼볯캐沼臣뚺꟨鞁臣貾胣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀臣꺁뻥膀菣것菣袃苣䎒湥牴겼볯馼볯邼菣ꒂ苣궃菣것菣���袃菣龃菣ꆃ菣뾂菣袼敂瑲潨摬吠捥湨汯杯敩覼臣뾌藥鞁胣劁ꮃ苣閃苣ꦃ菣벂苣莃苣ꒂ럧鶡뛦醼볯邼볎銂郥薀臣Ꚃ苣ꮃ臣ꢳ藥鞁胣랂苣誃菣銂胣銼꟧薁苣꺁胣銼꟧겸껥鞃菣낂菣ꂃ苣뾽铧鞁臣겸껥鞁臣芀볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵袼鷩ꚇ郧내菨꺁꿥ꞅ胥ꮁ꿥鞁臣것菣ꪃ苣뎃뿦ꚺ苣閼볯薼룦醰臣鮁苣꺁臣薿ꛨꪁ雨ꦉ臣莿뫥覼苣膀룤風臣袂臣ꮁ胣ꮃ苣閃苣ꦃ菣벂듦Ꞁ臣鮸냥뺙裥螎꿥겖觧莿뫥꺁菣궃菣袃臣覂껧몇臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†潒档⁥楄条潮瑳捩볯ꮂ苣궃苣ꪕ迥ㆷ㐶㠴㜰볯꺁볯뎼볯銈볯ꚩ雨銂胣내菨銯胦ꊂ菣뮂苣ꮁ뷤ꢔ臣龁胣랼볯뒼裢醼ꧨ겖볯邼볎銂胣隃菣뎃苣ꢁ臣ꚁ臣릟鳥꺁臣銂郥覜臣讂苣ꢂ菣銂郥肂胩躘菣것菣袃臣蒐苣ꢂ菣ꮁ諥袁臣芀臣꺁뻥膀듧麃苣鎼볯莄臣銼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁胣꾼볯ꒀ苣膀볯閼볯源ꞁ前⁘敒敶慬楴湯菣것菣袃菣벃菣벃볯䲈扡匠獹整覼苣ꢔ臣ꚁ룦骮臣龁볯隼볯邼浮臣꺁迥ꞅ菣ꎂ菣뾂菣覼胣趆뫥膀볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼㰰猯扵袼鷩ꚇ郧내菨꺁꿥ꞅ胥ꮁ꿥鞁臣내菨鞢껦銂볯邼볯鮸냥閁臣讂臣ꮁ뿥膦臣겖觧꺁뿦ꚺ볯銂胣誸꣨꺁苣蚁臣膀볯뎼볯銈볯ꒀ臣鮸냥뺙裥螎꿥겖觧莿뫥꺁菣궃菣袃臣覂껧몇臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㘸㘸琮晩㸢〲ㄱ㈵㘸㘸琮晩ꃂ〰㄰㜱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯㲒牢ਾ†臣辁臣讁臣ꮃ菣袃臣閊룤馁苣龁苣꺁鯧蒚賥袐觧꺁賥겖뗧邈觧銂胣鎁臣龮雦设臣風볨鞁臣袂臣ꮁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㘸㘸琮晩㸢〲ㄱ㈵㘸㘸琮晩ꃂ〰㄰㠱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 邈裥銂럦袐臣膀臣貂臣貂듧醼볯邼杭苣ꮐ鳦馁苣袂臣ꮁ苣鞃苣ꮃ臣뾪觥馁苣芀볯ꮂ菣뮂菣貁藥醼韦ꢔ蟩ꮁ臣벁鯧鎽臣讂胣ં䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㘸㘸琮晩㸢〲ㄱ㈵㘸㘸琮晩ꃂ〰㄰㤱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 邈裥銂郥辂臣膀菣뾂菣벃菣꺁苣蚁臣뚺ꫥ銂뷤ꢔ臣ꚁ닧뚊臣馁苣芀곦ꮁ藩袐觧銂매ꖇ臣膀臩螈臣ꂌ觥邈뷥龩苣ꢔ臣ꚁ賩ꒉ볯뮴胦隌郥ꦉ듧銼볯涐ꮐ鳦覼苣ꊽ裦馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㠲㠶⸶楴≦㈾㄰㔱㠲㠶⸶楴쉦゠〰㈱㰰愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†裦蚈苣랷郥鞁臣膀뗧ꎏ諦躸铧꺁蟦膿觥銂뷥邈臣讂胣ં䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㘸㘸琮晩㸢〲ㄱ㈵㘸㘸琮晩ꃂ〰㄰ㄲ⼼���⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 뮴胦邈裥銂돦蒰铧뒰臣肸菩ꮁ뫦ꎧ臣讂胣ꆬ臣ꦡ賥誃菣ꪃ苣ꂃ臣膍裥ꪁ蟩銂鋦貋臣ꪁ臣覂諥袁臣膀뫦늶苣覭볥ꮁ臣讂胣ꢳ냥ꢔ냦꺁껦誂臣뚺뛦꺁蟩辇苣袐苣鮁胣邼볯銼菣꾂菣뎃蛨閃苣ꮃ苣벃苣骀臣ꚁ뿦躁臣膀믦貏鷦뚻룤ꞁ賥薣臣讂胣ં䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†觥風臣躘듧뢛迥꾁믤许臣릉꣨讫뇦꺁꿧늛臣讖ꓧ閁苣龁觧뒾臣膀雩몤臣貂臣龩菨銂黦龁臣龁苣꺁觧骮臣ꊽ藦袏臣讉껦膀裦蒁臣讖ꓧ閁苣龁뗧鲞苣鞾苣龁苣꺁触蚠迥꾁雦閳苣ꢡ苣鞁臣蒁苣貁胣薿ꛨꮁ뿥颁臣膀臣꺁苣蚁臣릉뻥銂胥薀臣膀迥꾁믤辄臣蒵臣袐苣鮁臣膀臣꺁ꓥ颧臣ꊽ藦ꮁ臣蒁臣겜駧躘苣龮迧閁臣讂臣膂臣ꦈ铧馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 趉꣨꺁駧躘臣膀飦몢臣鞁胣蚐꟨閁苣讂臣ꢁ苣꺛髧ꢁ臣ꚁ胣设ꓧ꺁臣膂臣뎩듧ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣芀ꓥ뒛迥뎁ꓥꊽ苣뮷믤꺁ꯨ花ꃩ꺁꿧늛蛥ꞁ껥붖臣ꚁ苣袂臣鎁臣貁胣鎽ꗦ薀臣꾁飦붙臣芁苣蚁胣鞁臣貁臣ꚁ胣誸꣨꺁꣨覼臣膀뻤몤髧ꞁ臣誂裥邙髧ꞁ臣ꪁ臣鎁臣銂蓦뎛臣ꚁ臣讂臣ꢁ臣蚐꟨閁苣讂胣鞁臣貁臣ꚁ胣겜駧躘臣蒯鯥꾁胣誸꣨꺁꣨覼臣ꊖ臣ꚁ뇦骮臣貂苣릁臣ꞁ臣ꪁ臣膀럦颻臣릉꣨讫뇦꺁꿧늛臣ꊖ臣ꚁ胣鶁臣袂臣ꪁ觧놨ꯨ花臣蒯鯥貁뫤覜臣趁苣ꦨ裥꺁鷥覭觧꺁藥ꚁ臣蒯鯥ꢁ藥ꮁ뇦骮臣貂苣节臣ꢁ臣讂胣ં䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†鳦躘듧뢛臣誁臣ꚁ볥ꢔ臣龁觧놨胣誈ꇨ閁苣龁觧놨蟥颡鯦誏臣隌귥螖賧꾁胣鎽ꗦ薀臣ꖟ귨銂ꋧ讫臣讂苣꺁臣芁苣膀郥薀臣랅뷤蒚룤ꒁ胥薀臣芏藧ꢁ臣ꚁ뗧뾁뻨뺁苣ꚁꇨ몤臣貂臣蒁臣꺁臣貐귧ꮁ胣鎁臣ꮁ胣鶁臣ꢅ뷤貁胣芏藧ꢁ臣ꚁ鳦躘듧뢛臣蒵臣벾臣貂苣芀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣龁믤辄臣芏藧螖賧ꢁ臣꺁飦내鯦꺁觧骮臣馕ꓧ꺁雩ꞁ臣蒁臣ꪁ苣趸룤뒇苣膀뻥薀苣ꪄ藥鞁臣ꎧ뛦閁苣讂苣꺁臣馁苣芀郥颧臣膀臣讂ꫨꖏ迥꾁裦ꖏ臣肊ꇨ蚈蟩ꞁ郧ꎧ臣貂臣蒁苣骮뻧ꢁ臣꺁飦내鯦ꮁ臣蒁臣랅뷤蒚臣馕ꓧ閁苣讂臣꺁ꫨꖏ迥꾁裦ꖏ臣骮뻧ꢁ臣鎖臣꺁臣讁臣讂룤肸蟨节胣貾胨銂蓥袅臣ꚁ꟨袶臣貂苣节臣ꢁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣붛髩뾪鿦놠釥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㠲㠶⸶楴≦㈾㄰㔱㠲㠶⸶楴쉦゠〰㈱㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㘸㘸琮晩㸢〲ㄱ㈵㘸㘸琮晩ꃂ〰㄰㐲⼼㹡⼼䥄㹖㰊戯摯㹹㰊栯浴㹬