(57)【要約】  一般式(Ｉ)2011520817.tif 000014〔基Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は明細書に詳細に説明する通りである。〕の置換ヘテロ環類を記載する。本化合物は、特に中性エンドペプチダーゼ阻害剤として適切であり、極めて有効である。
2011520817.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2011520817.tif 000012
〔式中、
Ａは単環式Ｃ３−８−シクロアルキルまたは単環式、飽和ヘテロシクリルであり、その各々は非置換であるか、または１〜３個のＣ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソで置換されており；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−８−アルキル、アリール−Ｃ１−８−アルキル、カルボキシ、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキルであり、ここで、Ｃ１−８−アルキル、アリール−Ｃ１−８−アルキルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキルのＣ１−８−アルキルは非置換であるか、または１〜３個のＣ１−８−アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソで置換されており；
Ｒ２はＣ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−８−アルキル、ハロ−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキルであり、ここで、アリール−Ｃ１−８−アルキルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキルのＣ１−８−アルキルは非置換であるか、または１〜３個のＣ１−８−アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソで置換されており；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−８−アルキル−アミノ、アリール−Ｃ１−８−アルキル−アミノまたはヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキル−アミノであり、ここで、Ｃ１−８−アルキル−アミノ、アリール−Ｃ１−８−アルキル−アミノまたはヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキル−アミノのＣ１−８−アルキルは非置換であるか、または１〜３個のＣ１−８−アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソで置換されており；
ここで、該アリールまたはヘテロシクリル部分は非置換であるかまたは置換されており；
ここで、該チオール基は保護されていないか、または生理学的条件で加水分解して式(Ｉ)の化合物を遊離する保護基Ｒａで保護されている。〕
の化合物、式(Ｉ)の化合物に由来するジスルフィド誘導体または式(Ｉ)の化合物の塩、好ましくはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式(ＩＡ)
【化２】
2011520817.tif 000013
〔式中、
Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々請求項１で定義した通りであり、
ここで、該チオール基は保護されていないか、または生理学的条件で加水分解して式(ＩＡ)の化合物を遊離する保護基Ｒａで保護されている。〕
の化合物、式(ＩＡ)の化合物に由来するジスルフィド誘導体または式(ＩＡ)の化合物の塩、好ましくはその薬学的に許容される塩に対応する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
基Ｒａがアシルまたは非置換であるかまたは１個以上のハロゲン、ヒドロキシ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル−アミン、モルホリンまたはＣ１−８−アルコキシ置換されているスルホニル基であるか、またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ヘテロシクリルＡが１個以上のＯ、ＳまたはＮを含む群から選択されるヘテロ原子を有する３−８員ヘテロ環式基である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが単環式Ｃ５−７−シクロアルキルまたは１個のＯ、ＳまたはＮを含む群から選択されるヘテロ原子を有するヘテロシクリルであり；この各々は非置換であるか、または１〜３個のＣ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソで置換されている、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ａがシクロヘキシル、シクロペンチルまたはテトラヒドロピラン−４−イルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がＨ、Ｃ１−８−アルキルまたはアリール−Ｃ１−８−アルキルであり、ここで、Ｃ１−８−アルキルまたはアリール−Ｃ１−８−アルキルのＣ１−８−アルキルは非置換であるか、または１〜３個のＣ１−８−アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソで置換されている、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がＨ、Ｃ１−８−アルキルまたはアリール−Ｃ２−４−アルキルであり、ここで、Ｃ１−８−アルキルまたはアリール−Ｃ２−４−アルキルのアルキルは非置換であるか、または１〜３個のＣ１−８−アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソで置換されている、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がＣ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ１−２−アルキルであり、ここで、アリール−Ｃ１−２−アルキルのアルキルは非置換であるか、または１〜３個のＣ１−８−アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソで置換されている、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がベンジル、イソプロピル、２−メトキシエチル、メチルまたはプロピルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がＨまたはＣ１−８−アルキル−アミノである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３がＨ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノまたはブチルアミノである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが単環式Ｃ３−８−シクロアルキルであり、これは非置換であるか、または１〜３個のＣ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソで置換されており；
Ｒ１がＨ、Ｃ１−８−アルキル、アリール−Ｃ１−８−アルキル、カルボキシ、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキルであり、ここで、Ｃ１−８−アルキル、アリール−Ｃ１−８−アルキルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキルのＣ１−８−アルキルは非置換であるか、または１〜３個のＣ１−８−アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソで置換されており；
Ｒ２がＣ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−８−アルキル、ハロ−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキルであり、ここで、アリール−Ｃ１−８−アルキルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキルのＣ１−８−アルキルは非置換であるか、または１〜３個のＣ１−８−アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソで置換されており；そして
Ｒ３がＨ、Ｃ１−８−アルキル−アミノ、アリール−Ｃ１−８−アルキル−アミノまたはヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキル−アミノであり、ここで、Ｃ１−８−アルキル−アミノ、アリール−Ｃ１−８−アルキル−アミノまたはヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキル−アミノのＣ１−８−アルキルは非置換であるか、または１〜３個のＣ１−８−アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソで置換されている、
請求項１または２に記載の式(Ｉ)または(ＩＡ)の化合物、またはその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ａが単環式、飽和ヘテロシクリルであり、これは非置換であるか、または１〜３個のＣ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソで置換されており；
Ｒ１がＨ、Ｃ１−８−アルキル、アリール−Ｃ１−８−アルキル、カルボキシ、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキルであり、ここで、Ｃ１−８−アルキル、アリール−Ｃ１−８−アルキルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキルのＣ１−８−アルキルは非置換であるか、または１〜３個のＣ１−８−アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソで置換されており；
Ｒ２がＣ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−８−アルキル、ハロ−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキルであり、ここで、アリール−Ｃ１−８−アルキルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキルのＣ１−８−アルキルは非置換であるか、または１〜３個のＣ１−８−アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソで置換されており；そして
Ｒ３がＨ、Ｃ１−８−アルキル−アミノ、アリール−Ｃ１−８−アルキル−アミノまたはヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキル−アミノであり、ここで、Ｃ１−８−アルキル−アミノ、アリール−Ｃ１−８−アルキル−アミノまたはヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキル−アミノのＣ１−８−アルキルは非置換であるか、または１〜３個のＣ１−８−アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソで置換されている、
請求項１または２に記載の式(Ｉ)または(ＩＡ)の化合物、およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、または請求項２に記載の式(ＩＡ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
宿主に請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、または請求項２に記載の式(ＩＡ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を送達する方法であって、宿主に有効量の式(Ｉ)の化合物、または好ましくは式(ＩＡ)の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１７】
中性エンドペプチダーゼＥＣ.３.４.２４.１１１７の阻害に有用な医薬の製造のための、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、または請求項２に記載の式(ＩＡ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１８】
中性エンドペプチダーゼＥＣ.３.４.２４.１１の阻害に有用な請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、または請求項２に記載の式(ＩＡ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、少なくとも環の炭素原子の一個所で置換されているプリノン類、その製造方法および該化合物の医薬として、特に中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤としての使用、特にかかる化合物を含む医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
種々のＮＥＰ阻害剤およびその使用が、例えば、ＥＰ０３６４７６７Ａ１に開示されている。しかしながら、極めて強力でかつ選択的活性の化合物がまだ必要とされている。この状況で、良好な経口バイオアベイラビリティ、および／またはその全体的安全性プロファイルをもたらす化合物の薬物動態学的特性の改善が急務である。良好なバイオアベイラビリティのための特性は、例えば、吸収、代謝安定性または溶解性の増加、または親油性最適化である。良好な安全性プロファイルのための特性は、例えば、薬物代謝酵素群、例えばチトクロムＰ４５０酵素群に対する選択性増加または他の血管作動性亜鉛メタロプロテアーゼ類、例えばアンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)およびアミノペプチダーゼＰ(ＡＰＰ)に対する選択性増加である。
【発明の概要】
【０００３】
発明の詳細な記載
本発明は、それ故、一般式(Ｉ)
【化１】
2011520817.tif 000003
〔式中、
Ａは単環式Ｃ３−８−シクロアルキルまたは単環式、飽和ヘテロシクリルであり、その各々は非置換であるか、または１〜３個のＣ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソで置換されており；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−８−アルキル、アリール−Ｃ１−８−アルキル、カルボキシ、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキルであり、ここで、Ｃ１−８−アルキル、アリール−Ｃ１−８−アルキルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキルのＣ１−８−アルキルは非置換であるか、または１〜３個のＣ１−８−アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソで置換されており；
Ｒ２はＣ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−８−アルキル、ハロ−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキルであり、ここで、アリール−Ｃ１−８−アルキルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキルのＣ１−８−アルキルは非置換であるか、または１〜３個のＣ１−８−アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソで置換されており；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−８−アルキル−アミノ、アリール−Ｃ１−８−アルキル−アミノまたはヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキル−アミノであり、ここで、Ｃ１−８−アルキル−アミノ、アリール−Ｃ１−８−アルキル−アミノまたはヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキル−アミノのＣ１−８−アルキルは非置換であるか、または１〜３個のＣ１−８−アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソで置換されており；
ここで、該アリールまたはヘテロシクリル部分は非置換であるかまたは置換されており；
ここで、該チオール基は保護されていないか、または生理学的条件で加水分解して式(Ｉ)の化合物を遊離する保護基Ｒａで保護されている。〕
の置換ヘテロ環類；
式(Ｉ)の化合物に由来するジスルフィド誘導体および式(Ｉ)の化合物の塩、好ましくはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００４】
チオール保護基Ｒａは例えばアシル基またはスルホニル基であり、これらは置換されていないか、または１個以上のハロゲン(フルオロまたは塩素)、ヒドロキシ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル−アミン、モルホリンまたはＣ１−８−アルコキシ、またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルで置換されている。アシル基は好ましくはアルカノイル基、より好ましくはＣ１−８−アルカノイル基、例えばホルミル、アセチル、フルオロアセチル、クロロアセチル、ジメチルアミノアセチル、またはアロイル基、例えばベンゾイルである。さらに適当なチオール保護基は、利用可能であり、当業者に既知の試験系を使用して同定し得る。
【０００５】
アルキルおよびアルコキシ基の例は、これは、直鎖でも分枝鎖でもよく、各々Ｃ１−８−アルキルおよびＣ１−８−アルコキシ基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシおよびｔ−ブトキシである。Ｃ１−８−アルキレンジオキシ基は好ましくはメチレンジオキシ、エチレンジオキシおよびプロピレンジオキシである。シクロアルキルは、３−１２個の炭素原子を有する飽和、環状または多環状炭化水素基、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[２.２.２]オクチルおよびアダマンチルである。アリール−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、アリール−Ｃ１−８−アルキルおよびヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキルおよび他の置換基のＣ１−８−アルキル基は、これは、直鎖でも分枝鎖でもよく、例えば、メチレン、エチレン、１−メチルメチレン、プロピレン、メチルエチレン、１−エチルメチレン、１,１−ジメチルメチレン、２−メチルプロピレン、２−メチルブチレン、２−メチルブチル−２−エン、ブチル−２−エン、ブチル−３−エン、プロピル−２−エン、テトラ−、ペンタ−およびヘキサメチレンである。
【０００６】
Ａの場合、用語シクロアルキルは３〜８個、および好ましくは５個または６個の環炭素原子を有する単環式基、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを意味し得る。
【０００７】
アリールは単または多環状芳香族基を意味し得て、これはアリール部分で一または多置換されていてよく、例えばフェニル、置換フェニル、ナフチルまたは置換ナフチルである。かかるアリール基上の置換基の例は、アセトアミジニル−Ｃ１−８−アルキル、アシル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、(Ｎ−アシル)−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルアミノ、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルケニルオキシ、Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、(Ｎ−Ｃ１−８−アルコキシ)−Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、(Ｎ−Ｃ１−８−アルコキシ)−Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル−カルバモイル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル−カルボニル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル−ヘテロシクリル、２−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル−４−オキソ−イミダゾール−１−イル、６−アルコキシ−アミノカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−アミノカルボニル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニルフェニル、Ｃ１−８−アルキル、(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル−カルバモイル、(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル−カルボニルアミノ、(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ１−８−アルコキシ−カルボニルアミノ、(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ１−８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ１−８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキル−アミジニル、場合によりＮ−モノまたはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ、Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ２−８−アルコキシ、ジ−Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ２−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、ジ−Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、ジ−Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルキル、ジ−Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−８−アルキル−カルバモイル、Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−８−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキレンジオキシ、Ｃ１−８−アルキル−スルホニル、Ｃ１−８−アルキルスルホニル−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキルスルホニル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、アリール−Ｃ１−８−アルカノイル、アリール−Ｃ０−８−アルコキシ、アリール−Ｃ０−８−アルキル、アリールアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ベンゾイルオキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、ベンジルオキシ、カルバモイル−Ｃ０−８−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ０−８−アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−８−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−８−アルカノイル、Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、シクロプロピル−Ｃ１−８−アルコキシ、シクロプロピル−Ｃ１−８−アルキル、Ｏ,Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、ジオキソラニル−Ｃ１−８−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−８−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルカノイル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−８−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８−アルキル、(Ｎ−ヒドロキシ)−Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、(Ｎ−ヒドロキシ)−Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８−アルキルフェニル、(Ｎ−ヒドロキシ)−アミノカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、(Ｎ−ヒドロキシ)−アミノカルボニル−Ｃ１−８−アルキル、ヒドロキシベンジルオキシ、メチレンジオキシベンジルオキシ、メトキシベンジル(benyl)オキシ、Ｏ−メチルオキシミル−Ｃ１−８−アルキル、ニトロ、２−オキソ−オキサゾリジニル−Ｃ１−８−アルコキシ、２−オキソ−オキサゾリジニル−Ｃ１−８−アルキルまたはピリジルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキルである。
【０００８】
基Ａ以外の用語ヘテロシクリルは、１個以上のＯ、ＳまたはＮを含む群から選択されるヘテロ原子、例えば１〜４個の窒素および／または１個または２個の硫黄および／または１個または２個の酸素原子を有する単または多環状、飽和および不飽和ヘテロ環式基を意味し、これは一または多置換、特に一、二または三置換されていてよい。さらに、用語ヘテロシクリルは上記のオキソ置換された基を含み得る。不飽和ヘテロシクリル基の例は、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ[ｂ]チエニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾフラニル、１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジニル、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジニル、１,４−ジヒドロ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジニル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン、２,３−ジヒドロインドリル、ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[２,３−ｂ][１,４]オキサジニル、１,１−ジオキソ−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジニル、フリル、イミダゾリル、イミダゾ[１,５−ａ]ピリジニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリミジニル、インダゾリル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソキノリル、[１,５]ナフチリジル、オキサゾリル、１−オキシド−ピリジル、２−オキソ−ベンゾイミダゾリル、３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジニル、２−オキソ−ベンゾオキサゾリル、３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジニル、２−オキソ−ジヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピニル、２−オキソ−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール、２−オキソ−ジヒドロ−ベンゾ−[ｄ][１,３]オキサジニル、２−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン、２−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン、４−オキソ−ジヒドロ−イミダゾリル、２−オキソ−１,３−ジヒドロインドリル、１−オキソ−３Ｈ−イソベンゾフラニル、２−オキソ−１Ｈ−ピリド[２,３−ｂ][１,４]オキサジニル、２−オキソ−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン、２−オキソ−テトラヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピニル、４−オキソ−３Ｈ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジニル、５−オキソ−４Ｈ−[１,２,４]トリアジニル、フタラジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、１Ｈ−ピロリジニル、ピロロ[３,２−ｃ]ピリジニル、ピロロ[２,３−ｃ]ピリジニル、ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジル、ピロリル、１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、１,１,３−トリオキソ−ジヒドロ−２Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ[１,４]チアジニル、[１,２,３]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジニルまたは[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピリジニルである。
【０００９】
基Ａ以外の用語飽和ヘテロシクリルは、１個以上のＯ、Ｓ、またはＮを含む群から選択されるヘテロ原子、例えば１〜４個の窒素および／または１個または２個の硫黄または酸素原子を有する３−１６員単または二環式、飽和ヘテロ環式基を意味する。好ましいのは３−８員、特に好ましいのは５員または６員単環式基であり、これは３−８員、炭素環式またはヘテロ環式環に縮合していてよい。飽和ヘテロ環式基の他の好ましい群は、スピロ環または架橋環骨格を有する二環式基である。
【００１０】
基Ａ以外のヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキルの好ましいヘテロ環式基は、環あたり１個の窒素、酸素または硫黄原子、１−２個の窒素原子および１−２個の酸素原子または１−２個の窒素原子および１−２個の硫黄原子を有し、それにより、環あたり、少なくとも１個の炭素原子、優先的に１−７個の炭素原子が存在する。窒素原子を含むヘテロシクリル基は、該分子の残りにＮ原子またはＣ原子のいずれかを介して結合し得る。
【００１１】
Ａの場合、用語単環式、飽和ヘテロシクリルは、１個以上のＯ、ＳまたはＮを含む群から選択されるヘテロ原子、例えば１〜２個の窒素および／または１個または２個の硫黄および／または１個または２個の酸素原子を有する３−８員単環式、飽和ヘテロ環式基を意味し得る。好ましいのは４−７員、特に好ましいのは５員または６員単環式基である。好ましいヘテロ環式基は環あたり１個の窒素、酸素または硫黄原子を有し、それにより、環あたり、少なくとも２個の炭素原子、優先的に２−７個の炭素原子が存在する。
【００１２】
ヘテロシクリル中のヘテロ原子ＮはＮＨまたはＮ−置換基およびさらに不飽和ヘテロシクリルで−Ｎ＝を含み得る。置換基は前記した置換基、例えばＣ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ６−１８−アリール、Ｃ７−１８−アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８−アルキル、トリ−Ｃ１−８−アルキル−シリル、およびＣ１−８−アシルを含む。
【００１３】
飽和ヘテロシクリル基の例は、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、３,４−ジヒドロキシピロリジニル、２,６−ジメチルモルホリニル、３,５−ジメチルモルホリニル、ジオキサニル、[１,４]ジオキセパニル、ジオキソラニル、４,４−ジオキソチオモルホリニル、ジチアニル、ジチオラニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、４−メチルピペラジニル、１−メチルピペリジニル、１−メチルピロリジニル、モルホリニル、オキサチアニル、オキセパニル、２−オキソ−アゼパニル、２−オキソ−イミダゾリジニル、２−オキソ−オキサゾリジニル、２−オキソ−ピペリジニル、４−オキソ−ピペリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジニル、４−オキソ−チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、チエパニルまたはチオモルホリニルである。
【００１４】
飽和二環式ヘテロシクリル基の例は、２,５−ジオキサ−ビシクロ[４.１.０]ヘプタニル、２−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、２−オキサ−ビシクロ[４.１.０]ヘプタニル、３−オキサ−ビシクロ[４.１.０]ヘプタニル、７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、２−オキサ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサニル、３−オキサ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサニル、１−オキサ−スピロ[２.５]オクタニル、６−オキサ−スピロ[２.５]オクタニルまたは３−オキサ−ビシクロ[３.３.１]ノナニルである。
【００１５】
ヘテロシクリル基は非置換であるかまたは一または多置換、例えば一または二置換されていてよい。かかるヘテロシクリル基上の置換基の例は、Ｃ１−６−アルカノイル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ２−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ０−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ２−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６−アルキレンジオキシ、場合によりＮ−モノまたはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル化されていてよいアミノ、アリール、場合によりＮ−モノまたはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル化されていてよいカルバモイル、カルボニルアミノ、カルボニルアミノ−Ｃ２−６−アルコキシ、カルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、場合によりエステル化されていてよいカルボキシ、シアノ、Ｃ３−８−シクロアルコキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、オキソ、ポリハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシまたはポリハロゲン−Ｃ１−６−アルキルである。
【００１６】
用語ポリハロゲン−Ｃ１−６−アルキルは、Ｃ１−８−アルキル基を意味し、これは２−８個のハロゲンで置換されていてよい、例えばトリフルオロメチルなど。
【００１７】
Ｒ２についての用語ハロ−Ｃ１−８−アルキルは、モノまたはポリハロゲンアルキル、例えばクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、モノフルオロエチルおよびペンタフルオロエチルを意味し得る。
【００１８】
基アリール−Ｃ１−８−アルキルおよびヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキルのＣ１−８−アルキルは直鎖でも分枝鎖でもよく、好ましくは、アルキル基はＣ１−６−アルキルおよびより好ましくはＣ１−４−アルキル基、例えばメチレン、エチレン、１,２−または１,３−プロピレンおよび１,２−、１,３−または１,４−ブチレンである。
ハロゲンまたはハロは、例えば、フッ素、塩素または臭素である。
【００１９】
塩は主として式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容されるまたは非毒性塩である。用語“薬学的に許容される塩”は、無機または有機酸類、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。
【００２０】
塩形成基を有する化合物の塩は、特に酸付加塩、塩基との塩であるか、または、複数の塩形成基の存在下では、混合塩または分子内塩である。
【００２１】
かかる塩は、例えば、酸性基、例えばカルボキシルまたはスルホ基を有する式(Ｉ)の化合物から形成され、例えば、適当な塩基との塩、例えば元素周期表のＩａ、Ｉｂ、IIａおよびIIｂ族の金属由来の非毒性金属塩、例えばアルカリ金属塩、特にリチウム塩、ナトリウム塩、またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウム塩またはカルシウム塩、およびまた亜鉛塩およびアンモニウム塩であり、有機アミン類、例えば場合によりヒドロキシ−置換されていてよいモノ−、ジ−またはトリアルキルアミン類、特にモノ−、ジ−またはトリ(低級アルキル)アミン類、または４級アンモニウム塩基、例えばメチル−、エチル−、ジエチル−またはトリエチルアミン、モノ−、ビス−またはトリス(２−ヒドロキシ(低級アルキル))アミン類、例えばエタノール−、ジエタノール−またはトリエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンまたは２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジ(低級アルキル)−Ｎ−(ヒドロキシ(低級アルキル))アミン、例えばＮ,Ｎ−ジ−Ｎ−ジメチル−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)アミン、またはＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、または４級水酸化アンモニウム類、例えばテトラブチル水酸化アンモニウムと形成される塩を含む。塩基性基、例えばアミノ基を有する式(Ｉ)の化合物は、例えば適当な無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸、一方または両方のプロトンが置き換えられた硫酸、１個以上のプロトンが置き換えられたリン酸、例えばオルトリン酸またはメタリン酸、または１個以上のプロトンが置き換えられたピロリン酸、または有機カルボン酸、スルホン酸またはホスホン酸またはＮ−置換スルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、およびまたアミノ酸類、例えば上記アルファ−アミノ酸類、およびまたメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−または３−ホスホグリセラート、グルコース６−ホスフェート、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸(シクラメート類の形成を伴う)または他の酸性有機化合物、例えばアスコルビン酸と酸付加塩を形成し得る。酸性および塩基性基を有する式(Ｉ)の化合物はまた分子内塩も形成できる。
【００２２】
得られた塩を他の塩にそれ自体既知の方法で、酸付加塩は、例えば、形成される無機塩は不溶性であり、故に反応平衡から逸脱して分離される適当な溶媒中での他の酸の適当な金属塩、例えばナトリウム塩、バリウム塩または銀塩での処理により、そして塩基塩は遊離酸の遊離と塩再形成により、変換してよい。
【００２３】
式(Ｉ)の化合物は、その塩の含み、水和物または結晶化に使用した溶媒を含む形で得てもよい。
単離および精製目的で、薬学的に適当ではない塩の使用も見出され得る。
【００２４】
式(Ｉ)の化合物はまた、１個以上の原子がその安定な、非放射性同位体で；例えば水素原子が重水素で置換されている化合物も含む。
【００２５】
式(Ｉ)の化合物は既知のまたは類似の、例えば文献(例えばＷＯ２００２／０９２６２２)に開示された製造方法に従い製造し得る(スキーム１)。特定の製造変法についての詳細は実施例から導かれ得る。本発明のさらなる目的は、スキーム１に従った式(Ｉ)の化合物の製造方法、およびスキーム１に示す一般式に従う新規中間体である。
【化２】
2011520817.tif 000004
【００２６】
式(Ｉ)の化合物は、少なくとも１個の不斉炭素原子を有し、故に、光学的に純粋な鏡像体、一方の鏡像体が優勢な混合物またはラセミ体、または  −−  少なくとも１個の別の不斉炭素原子が存在しているとき  −−  ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物の形でまたはメソ化合物として存在し得る。本発明はこれらの形態の全てを包含する。ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体またはジアステレオマーラセミ体の混合物は、慣用法により、例えばカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣなどにより分割し得る。
【００２７】
式(Ｉ)の化合物はまた光学的に純粋な形態でも製造し得る。アンチポードへの分割はそれ自体既知の方法で、好ましくは合成の初期段階で光学活性酸、例えば(＋)−または(−)−マンデル酸との塩形成と分別結晶によるジアステレオマー塩の分割により、または好ましくは比較的後の段階でキラル補助構成要素、例えば(＋)−または(−)−カンファノイルクロライドで誘導体化し、そしてジアステレオマー生成物をクロマトグラフィーおよび／または結晶化により分割し、その後開裂を切断してキラル助剤を得ることにより行うことができる。純粋なジアステレオマー塩および誘導体を一般的分光方で存在するピペリジンの絶対配置を決定するために分析してよく、一結晶上のＸ線分光学が特に適切な方法を構成する。
【００２８】
式(Ｉ)の化合物の個々のキラル中心での配置について選択的に逆にすることが可能である。例えば、求核性置換基、例えばアミノまたはヒドロキシルを担持する不斉炭素原子の配置を、適切であれば結合した求核性置換基の適当な離核性(nucleofugic)脱離基への変換および元の置換基を挿入する反応体との反応後に、二次求核性置換により逆にでき、またはヒドロキシル基を有する炭素原子の配置を、欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０２３６７３４の方法に準じて、酸化および還元により逆にできる。また遊離なのは、ヒドロキシル基の反応性官能基修飾と続く逆の配置を有するヒドロキシルでのその置換である。
【００２９】
式(Ｉ)の化合物はまた、１個以上の原子がその安定な、非放射性同位体で置換された化合物も含む(例えば水素が重水素で)。
【００３０】
本明細書に記載する化合物のプロドラッグ誘導体は、インビボ適用により、化学的または生理学的工程により元の化合物を放出するその誘導体である。プロドラッグは、例えば、生理学的ｐＨに達したときまたは酵素的変換により元の化合物に変換され得る。プロドラッグ誘導体は、例えば、自由に利用できるカルボン酸類のエステル類、チオール類、アルコール類またはフェノール類のＳ−およびＯ−アシル誘導体であり、アシル基は本明細書で定義した通りである。優先されるのは、生理学的媒体中の加溶媒分解により元のカルボン酸に変換される薬学的に利用可能なエステル誘導体、例えば低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、一または二置換低級アルキルエステル類、例えば低級ω−(アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル)−アルキルエステル類または例えば低級α−(アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニル)−アルキルエステル類であり；そのようなものとして、ピバロイルオキシメチルエステル類および類似のエステル類は慣用法で利用される。
【００３１】
好ましい態様において、プロドラッグは、チオール基の水素原子が生理学的環境で切断される保護基Ｒａ、例えばＣ１−Ｃ８−アシル(用語アシルはカルボン酸およびスルホン酸の残基を含み得る)、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル(ジメチルアミノカルボニル)およびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル(メトキシ−、エトキシ−またはｔ−ブトキシカルボニル)により置換されている式(Ｉ)の化合物から選択される。
【００３２】
遊離化合物、プロドラッグ誘導体および塩化合物の密接な関係のため、本発明のある種の化合物はまた、可能であり適切であるならば、そのプロドラッグ誘導体および塩形態も包含する。
【００３３】
式(Ｉ)の化合物はまた、１個所以上を、例えば酸素(ヒドロキシル縮合)、硫黄(スルフヒドリル縮合)および／または窒素を介してニトロソ化されている化合物も含む。この本発明のニトロソ化化合物は、当業者に既知の慣用法を使用して製造できる。例えば、化合物のニトロソ化に関する既知方法は、ＷＯ２００４／０９８５３８Ａ２に記載されている。
【００３４】
式(Ｉ)の化合物はまた、ニトレート−エステル−含有リンカーが存在する酸素および／または窒素と結合するように１個所以上が変換されている化合物も含む。本発明の化合物のかかる“ニトロ誘導体”は当業者に既知の慣用法を使用して製造できる。例えば、化合物をそのニトロ誘導体に変換するための既知方法はＷＯ２００７／０４５５５１Ａ２に記載されている。
【００３５】
中性エンドペプチダーゼ３.４.２４.１１(ＮＥＰ)は、ネプリライシン、エンケファリナーゼ、共通急性リンパ芽球性白血病抗原またはＣＤ１０とも呼ばれ、特異的な生物学的に活性なペプチド類を開裂する亜鉛含有メタロプロテアーゼである。ＮＥＰは体内に広く分布し、腎臓、脳および腸組織から精製されている。数種のペプチド類が、インビトロでＮＥＰの基質として同定されている；しかしながら、このペプチダーゼの分布と、その潜在的基質の分布が、インビボでＮＥＰに機能的選択性を与える可能性がある。ＮＥＰの薬理学的阻害はこのペプチド類の代謝に影響し、故にその生物学的機能を増強する。
【００３６】
中枢神経系において、ＮＥＰはＭｅｔ−およびＬｅｕ−エンケファリンの加水分解に関係する。これらのペプチド類は鎮痛を仲介する能力を有する。それ故に、ＮＥＰの阻害は、抗侵害受容性活性を生じることが証明されている(Chipkin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988; 245:829-838)。
【００３７】
心臓、腎臓および脈管構造において、ＮＥＰはナトリウム利尿ペプチド類およびブラジキニンの分解に関係する。ナトリウム利尿ペプチド類ＡＮＰ、心房性ナトリウム利尿ペプチド、ＢＮＰ、脳ナトリウム利尿ペプチド、ＣＮＰ、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチドおよびウロジラチンは、利尿、ナトリウム利尿、抗炎症性、抗線維化および抗分裂作用を仲介する。ブラジキニンは血管平滑筋組織の緊張を調節する。それ故に、ＮＥＰの阻害は血圧を下げ、末梢動脈疾患を改善し、利尿機能を増強し、心保護的、かつ抗アテローム硬化性であり、同様に虚血性梗塞および内皮機能不全に対して保護的であることが証明されている(Mukassam-Daher, Expert Opinion Therapeutic Targets 2006; 10:239-252)。
【００３８】
感覚神経において、ＮＥＰは、レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系、交感神経系およびエンドセリン系を含む高血圧促進性系との相互作用を介して；および血管平滑筋細胞の抗肥大および抗増殖を介して、高血圧の開始、進行および持続に重要な役割を有する強力な血管拡張因子であるカルシトニン遺伝子関連ペプチドであるＣＧＲＰの分解に関係する。ＣＧＲＰ合成および放出の低下は血圧上昇に関与する。それ故に、ＮＥＰの阻害は、高血圧の発症におけるＣＧＲＰの効果およびその補償性降圧作用を増強し得る(Deng and Li, Peptides 2005; 26:1676-1685)。
【００３９】
加えて、ＮＥＰは、血管作動性腸ペプチドの異化反応に関係する。血管作動性腸ペプチドは生殖器の血流を増やし、膣、陰唇および陰核の血流の増加をもたらす。それ故に、ＮＥＰの阻害は血管作動性腸ペプチドの活性を増強し、女性の性的興奮障害(ＦＳＡＤ)の処置に有用である(Pryde et al., Journal of Medicinal Chemistry 2006; 49:4409-4424)。
【００４０】
ＮＥＰはまたインクレチングルカゴン様ペプチド−１の分解にも関係する。グルカゴン様ペプチド−１は、膵臓でインスリン分泌性活性を有し、そして摂食量も調節し得る。それ故に、ＮＥＰの阻害は、グルコース依存性インスリン放出を増強し、摂食量を減らし、糖尿病、インスリン抵抗性および肥満の処置に有用である。
ＮＥＰ阻害剤のこのような適用の可能性により、薬剤開発に対する相当な努力が成されている。種々の化学的分類の選択的ＮＥＰ阻害剤が開発され、幾つかは臨床で試験されている。
【００４１】
ここに記載する式(Ｉ)の化合物がＮＥＰ活性を阻害する能力は、例えばOrlowskiおよびWilk(Biochemistry, 1981; 20:4942-50)の変法を使用したラット腎臓皮質膜由来のＮＥＰによる蛍光性基質の加水分解を決定するインビトロアッセイにより示すことができる。１００μlのインキュベーション混合物は次のものを含む：
【表１】
2011520817.tif 000005
【００４２】
試験化合物を１mMの濃度でＤＭＳＯに溶解し、その後アッセイ緩衝液で連続希釈する。インキュベーション混合物中の最終化合物濃度は１０μM〜１nMの範囲である。インキュベーション混合物を４５分間、３０℃でインキュベートする。加水分解生成物、７−アミド−４−メチルクマリンを、Victor V2 detector(Perkin Elmer)を使用して蛍光(λｅｃｃ.：３５５nm；λｅｍ.：４６０nm)により定量する。
【００４３】
インビトロＮＥＰ阻害の例：
【表２】
2011520817.tif 000006
＊  高い阻害活性は、低いＩＣ５０値となる。
【００４４】
ここに開示する式(Ｉ)の化合物のＮＥＰ阻害活性はまた、例えばOrlowskiおよびWilk(Biochemistry, 1981; 20:4942-50)の変法を使用したラット腎臓ホモジネート由来のＮＥＰによる蛍光性基質の加水分解を決定するエクスビボアッセイによっても示すことができる。１１−１４週齢の雄本態性高血圧ラット(ＳＨＲ)を、試験化合物または媒体のｉ.ｖ.投与を受ける３群に分ける。試験化合物を、２〜２０μmol／kg体重の範囲の濃度の１.０mlの容量で適用する。尾静脈注射５〜１５分後、動物を屠殺し、腎臓を摘出して、トリス緩衝化Triton-X100溶液中で均質化する。ホモジネートのＮＥＰ活性を、４５分間、３０℃でインキュベートする次のものを含む１００μl混合物中で測定する。
【表３】
2011520817.tif 000007
その後、加水分解生成物、７−アミド−４−メチルクマリンを、Victor V2 detector (Perkin Elmer)を使用して蛍光(λｅｃｃ.：３５５nm；λｅｍ.：４６０nm)により定量する。
【００４５】
式(Ｉ)の化合物により阻害されたＮＥＰ活性のパーセントを次の通り計算する：
【数１】
2011520817.tif 000008
式中、
・  Ｓｐｌはウェルで測定された蛍光
・  Ｂはブランクウェルで測定された蛍光
・  Ｃｏｎｔは、対照ウェルで測定された蛍光
【００４６】
ＩＣ５０値を、次の非線形式に従い、４パラメーターロジスティック曲線を特異的試験物濃度で記録された阻害％に適合させることにより計算する：
【数２】
2011520817.tif 000009
【００４７】
この数式を、Ｓ字状濃度−応答曲線に適合させ、ここで、
・  Ｙは従属変数としての観察された応答
・  Ｘは独立変数としての試験化合物濃度
・  ｃは各々最大の半分の効果を与える化合物濃度の負の対数である曲線の変曲点(ＥＣ５０またはＩＣ５０)、すなわち、Ｙが漸近線の下部と上部の真ん中であるならば、Ｘはｃに等しい。
・  ａは、Ｘが０に近づくため制限応答である。
・  ｄはバックグラウンド効果またはＸ濃度無限大での効果である。
・  ｂはＩＣ５０またはヒル係数の領域での傾斜因子である。ｂの符号は応答が用量が増加するに連れて高まるならば正であり、応答が用量が増加するに連れて下がるならば負である(阻害)。
【００４８】
ここに記載する化合物のバイオアベイラビリティは、インビボで次のプロトコールを使用して試験できる：
試験を、試験中自由に動くことができるカテーテル前設置(頚動脈)雄ラット(３００ｇ±２０％)で行う。本化合物を、別の組の動物に静脈内におよび経口で(胃管栄養法)投与する。経口投与の適用量は０.５〜５０mg／kg体重であり得る；静脈内投与の投与量は０.５〜２０mg／kg体重であり得る。血液サンプルを化合物前、続いて２４時間にわたり自動サンプリング装置AccuSampler, DiLab Europe, Lund, Sweden)を使用してカテーテルを通して採る。化合物の血漿濃度を、有効なＬＣ−ＭＳ分析法を使用して決定する。薬物動態学的分析を、各投与経路について全時点を通して全血漿濃度を平均化した後血漿濃度−時間曲線で行う。計算すべき典型的薬物動態学的パラメータは：最大濃度(Ｃｍａｘ)、最大濃度に至るまでの時間(ｔｍａｘ)、０時間から最後の定量可能な濃度の時点までの曲線下面積(ＡＵＣ０−ｔ)、０から無限大までの曲線下面積(ＡＵＣ０−ｉｎｆ)、消失速度定数(Ｋ)、終末相半減期(ｔ1/2)、絶対的経口バイオアベイラビリティまたは吸収画分(Ｆ)、クリアランス(ＣＬ)、および終末相における分布容積(Ｖｄ)を含む。
【００４９】
５種の主要なＣＹＰ４５０酵素群ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、およびＣＹＰ３Ａ４が、ヒトにおける薬物代謝活性の９５％以上を担っている。
【００５０】
インビトロ薬物代謝を評価する目的は：
(１)試験化合物およびその代謝物に作用する全ての主要な代謝経路を、形成された中間体の代謝にかかる特異的酵素の同定および中間体の解明を含め、決定すること；および
(２)試験薬の他の薬物の代謝に対する影響および他の薬物の試験薬の代謝における影響を調査し、予測すること
である。
【００５１】
肝臓代謝についてのほとんど完全な像は、補助因子が自己充足(self-sufficient)され、関連酵素の自然配向および位置が保存されている無傷の肝臓系(例えば肝細胞、ミクロソーム)で得ることができる。しかしながら、多くの化合物を同時に試験しなければならないとき、より単純なスクリーニングツールが有利である。一般的ＣＹＰ４５０類のためのｃＤＮＡはクローン化されており、組み換えヒト酵素タンパク質が種々の細胞で発現されている。これらの組み換え酵素の使用は、速く特異的酵素阻害活性を評価しおよび／またはミクロソームにおいて同定された結果を確認する優れた方法を提供する。
【００５２】
ここに記載した化合物の代謝特性(ヒトチトクロムＰ４５０アイソフォームに対する阻害定数)は、次のプロトコールを使用してインビボで試験できる：
ＣＹＰ４５０酵素群に対する阻害活性を試験するために、酵素反応を種々の濃度の試験化合物(連続希釈)の存在下にモニターし、最大酵素活性(対照：試験化合物なし)と比較する。原則として、阻害は３つの異なる機構により起こり得る：(１)競合的阻害、(２)非競合的阻害、および(３)機構に基づく阻害。いずれの場合も、阻害強度は試験化合物の濃度に依存する。ＣＹＰ４５０酵素活性を一定範囲の試験化合物濃度で試験することにより、最大の半分の酵素阻害が観察される試験化合物濃度(ＩＣ５０濃度)を同定する。
【００５３】
スクリーニング目的で、試験化合物の阻害能を、上記の主要な５種のＣＹＰアイソフォームの全てについて利用可能な、直ぐに使用できるキット(ＣＹＰ４５０ハイスループット阻害剤スクリーニングキット、例えばCYP1A2/CEC, #459500, BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ USA)で試験できる。かかるキットで、昆虫細胞で発現させた組み換えヒトＣＹＰ４５０アイソフォームを、種々の濃度の試験化合物存在下、アイソフォーム特異的、蛍光性基質とインキュベートする。酵素活性は、この蛍光性基質を蛍光色素産物に変換し、その濃度を蛍光分光光度計で測定する。蛍光は、酵素活性に直接比例する。ＣＹＰ４５０ハイスループット阻害剤スクリーニングキットを使用した典型的標準アッセイにおいて、グルコース６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ／ＮＡＤＰ／ＮＡＤＰＨ産生系および適当な蛍光性基質：例えば３−シアノ−７−エトキシクマリン(ＣＹＰ１Ａ２)を含む、リン酸緩衝液(５０mM、ｐＨ７.４)中、化合物を２nMから３３μM濃度範囲で試験する。コントロール阻害剤として、次の物質を使用できる：フラフィリン(ＣＹＰ１Ａ２)、スルファフェナゾール(ＣＹＰ２Ｃ９)、トラニルシプロミン(ＣＹＰ２Ｃ１９)、キニジン(ＣＹＰ２Ｄ６)およびケトコナゾール(ＣＹＰ３Ａ４)。
【００５４】
反応を２.５nM(最終濃度)ＣＹＰ４５０アイソザイムの添加により開始させ、３７℃で１５〜４５分間インキュベートし、次いで１８７.５mM  トリス−ヒドロキシ−アミノメタン塩基／アセトニトリル(２０／８０、ｖ／ｖ)の添加により停止させる。
次いで、産生された蛍光色素の量を、適当な励起および放出波長設定：例えば４１０nm励起および４６０nm放出波長(ＣＹＰ１Ａ２)の蛍光分光学で測定する。
【００５５】
これとは別におよび／または補完的に、R. L. Walsky and R. S. Obach in Validated assay for human cytochrome p450 activities; Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Drug Metabolism, Pfizer, Groton, Connecticut; Drug Metabolism and Disposition:(2004)32, 647-660に記載のヒト肝臓ミクロソーム(例えばBD Biosciences, #452161)をＣＹＰアイソフォーム特異的標準基質(例えばＣＹＰ３Ａ４／５のためにミダゾラム)と組み合わせて使用するアッセイを使用できる。試験化合物がＣＹＰ３Ａ酵素活性を阻害するか否かを決定するために、例えば、種々の濃度の試験化合物存在下のヒト肝臓ミクロソームによるミダゾラムのヒドロキシル化をモニターする。ヒドロキシ−ミダゾラム産生は酵素活性に直接比例し、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析で決定できる。加えて、ミクロソームアッセイを、ミクロソームの標準基質添加前の試験化合物との１５分間プレインキュベーションをせずに、またはして、行うことができる。Ｐ４５０酵素を不可逆性に修飾する可能性のある試験化合物またはその代謝物は、プレインキュベーション後により強い効果を有する。
【００５６】
ヒト肝臓ミクロソームアッセイを使用した典型的標準アッセイにおいて、化合物を、ＮＡＤＰＨ産生系(グルコース６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、ＮＡＤＰ、ＮＡＤＰＨ)および１０μM基質(例えばＣＹＰ３Ａ４／５についてミダゾラム)および０.１mg／mLミクロソームタンパク質を含むリン酸緩衝液(１００mM  リン酸カリウム、３.３mM  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７.４)中、１０nM〜５０μM濃度範囲で試験する。コントロール阻害剤として、上記と同じ物質を使用できる(例えばケトコナゾール(ＣＹＰ３Ａ４／５))。化合物のプレインキュベーションを望むならば、基質以外の全てのアッセイ要素を混合し、１５分間、３７℃でインキュベートする。その期間の後、基質をアッセイ混合物に添加し、次いで３７℃でのインキュベーションを１５分間続ける。プレインキュベーションをしないならば、全てのアッセイ要素を同時に添加し、次いで３７℃で１５分間インキュベーションする。酵素反応の停止を、ＨＣＯＯＨ／アセトニトリル／Ｈ２Ｏ(４／３０／６６、ｖ／ｖ／ｖ)溶液の添加により達成する。次いで、サンプルを冷蔵庫(４±２℃)で１時間±１０分間インキュベートして、タンパク質沈降を増やす。ＬＣ／ＭＳＭＳでの分析の直前に、サンプルを３,５００ｇで６０分間、４℃で遠心分離して、沈殿したタンパク質を分離する。上清をアセトニトリル／水(５０／５０、ｖ／ｖ)と混合し、次いで化合物含量についてＬＣ／ＭＳＭＳで直接分析する。
【００５７】
次いで、いずれかの実験方法からのデータの評価を、下記の通り行う：特異的化合物濃度での残存活性分対化合物濃度の関数としてのコントロール活性を使用して、ＩＣ５０値を計算する。これを実験データセットに対する４−パラメーターロジスティック関数に適合させることにより行う。
【００５８】
ここに開示する式(Ｉ)の化合物の代謝安定性は、そのバイオアベイラビリティに影響する因子であり得る。代謝安定性を、例えばObach(Drug Metabolism and Disposition, 1999; 27(11):1350-1359)の方法を使用した肝臓内因性ミクロソームクリアランスにより試験できる。
【００５９】
以下に記載する好ましい化合物の置換基の定義は閉じられたものと見なしてはならず、例えば、一般的な定義をより具体的な定義に置き換えるために、むしろこれらの定義の一部を互いにまたは上記の定義と分別のある方法で交換または削除してよい。定義は、一般的な原子の結合手のような一般的な化学的原則に従い正当である。
【００６０】
好ましい本発明の化合物は、一般式(ＩＡ)
【化３】
2011520817.tif 000010
〔式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々式(Ｉ)の化合物について上記で定義した通りである。〕
の化合物である。
【００６１】
さらに、好ましい式(Ｉ)の化合物、またはより好ましくは式(ＩＡ)の化合物群およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩は、
Ａが単環式Ｃ３−８−シクロアルキルであり、これは非置換であるか、または１〜３個のＣ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソで置換されており；
Ｒ１がＨ、Ｃ１−８−アルキル、アリール−Ｃ１−８−アルキル、カルボキシ、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキルであり、ここで、Ｃ１−８−アルキル、アリール−Ｃ１−８−アルキルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキルのＣ１−８−アルキルは非置換であるか、または１〜３個のＣ１−８−アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソで置換されており；
Ｒ２がＣ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−８−アルキル、ハロ−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキルであり、ここで、アリール−Ｃ１−８−アルキルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキルのＣ１−８−アルキルは非置換であるか、または１〜３個のＣ１−８−アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソで置換されており；そして
Ｒ３がＨ、Ｃ１−８−アルキル−アミノ、アリール−Ｃ１−８−アルキル−アミノまたはヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキル−アミノであり、ここで、Ｃ１−８−アルキル−アミノ、アリール−Ｃ１−８−アルキル−アミノまたはヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキル−アミノのＣ１−８−アルキルは非置換であるか、または１〜３個のＣ１−８−アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソで置換されている
化合物である。
【００６２】
さらに、好ましい式(Ｉ)の化合物、またはより好ましくは式(ＩＡ)の化合物群およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩は、
Ａが単環式、飽和ヘテロシクリルであり、これは非置換であるか、または１〜３個のＣ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソで置換されており；
Ｒ１がＨ、Ｃ１−８−アルキル、アリール−Ｃ１−８−アルキル、カルボキシ、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキルであり、ここで、Ｃ１−８−アルキル、アリール−Ｃ１−８−アルキルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキルのＣ１−８−アルキルは非置換であるか、または１〜３個のＣ１−８−アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソで置換されており；
Ｒ２がＣ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−８−アルキル、ハロ−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキルであり、ここで、アリール−Ｃ１−８−アルキルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキルのＣ１−８−アルキルは非置換であるか、または１〜３個のＣ１−８−アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソで置換されており；そして
Ｒ３がＨ、Ｃ１−８−アルキル−アミノ、アリール−Ｃ１−８−アルキル−アミノまたはヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキル−アミノであり、ここで、Ｃ１−８−アルキル−アミノ、アリール−Ｃ１−８−アルキル−アミノまたはヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキル−アミノのＣ１−８−アルキルは非置換であるか、または１〜３個のＣ１−８−アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソで置換されている
化合物である。
【００６３】
さらに、好ましい式(Ｉ)の化合物、またはより好ましくは式(ＩＡ)の化合物群およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩は、
Ａが単環式Ｃ５−７−シクロアルキルまたは１個のＯ、ＳまたはＮを含む群から選択されるヘテロ原子を有するヘテロシクリルであり；この各々は非置換であるか、または１〜３個のＣ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソで置換されており；非常に好ましくはシクロヘキシル、シクロペンチルまたはテトラヒドロピラン−４−イルである
化合物である。
【００６４】
他の好ましい式(Ｉ)の化合物、またはより好ましくは式(ＩＡ)の化合物群その塩、好ましくはその薬学的に許容される塩は、
Ｒ１がＨ、Ｃ１−８−アルキル、またはアリール−Ｃ１−８−アルキルであり、ここで、Ｃ１−８−アルキルまたはアリール−Ｃ１−８−アルキルのＣ１−８−アルキルは非置換であるか、または１〜３個のＣ１−８−アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソで置換されており；Ｒ１は、特に好ましくはＨ、Ｃ１−８−アルキルまたはアリール−Ｃ２−４−アルキルであり、ここで、Ｃ１−８−アルキルまたはアリール−Ｃ２−４−アルキルのＣ１−８−アルキルは非置換であるか、または１〜３個のＣ１−８−アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソで置換されている
化合物である。
【００６５】
別の式(Ｉ)の化合物、好ましい式(Ｉ)の化合物、またはより好ましくは式(ＩＡ)の化合物群およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩は、
Ｒ２がＣ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ１−２−アルキルであり、ここで、アリール−Ｃ１−２−アルキルのＣ１−２−アルキルは非置換であるか、または１〜３個のＣ１−８−アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソで置換されており；非常に好ましくはベンジル、イソプロピル、２−メトキシエチル、メチルまたはプロピルである、
化合物である。
【００６６】
さらに、好ましい式(Ｉ)の化合物、またはより好ましくは式(ＩＡ)の化合物群およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩は、
Ｒ３がＨまたはＣ１−８−アルキル−アミノ；非常に好ましくはＨ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノまたはブチルアミノである
化合物である。
【００６７】
式(Ｉ)の化合物、または好ましくは式(ＩＡ)の化合物、およびそれらの薬学的に使用可能な塩は、例えば医薬製剤の形で、医薬として使用が見出され得る。従って、本発明はまた、式(Ｉ)の化合物、または好ましくは式(ＩＡ)の化合物、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物にも関する。
【００６８】
本医薬製剤は経腸的に、例えば経口的に、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、溶液、エマルジョンまたは懸濁液の形で、経鼻的に、例えば経鼻スプレーの形で、直腸的に、例えば坐薬の形で、または経皮的に、例えば軟膏剤またはパッチ剤の形で投与してよい。投与はまた非経腸的に、例えば筋肉内または静脈内に、例えば注射溶液の形でも成し得る。
【００６９】
錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセルの製造のために、式(Ｉ)の化合物、または好ましくは式(ＩＡ)の化合物、およびその薬学的に使用可能な塩を、薬学的に不活性な、無機または有機賦形剤と加工する。例えば錠剤、コーティング錠および硬ゼラチンカプセル剤に使用するかかる賦形剤は、ラクトース、コーンデンプン、またはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などであり得る。
軟ゼラチンカプセル用の適当な賦形剤は、例えば、植物油、蝋、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。
【００７０】
溶液およびシロップ製造用の適当な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコースなどである。
注射溶液用の適当な賦形剤は、例えば、水、アルコール類、ポリオール、グリセロール、植物油、胆汁酸類、レシチンなどである。
坐薬用の適当な賦形剤は、例えば、天然または硬化油、蝋、脂肪、半固体または液体ポリオールなどである。
【００７１】
本医薬製剤は、さらにまた防腐剤、可溶化剤、増粘物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧改変用塩、緩衝剤、コーティングまたは抗酸化剤も含んでよい。また他の治療的に価値ある物質も含んでよい。
【００７２】
故に、ここに開示する式(Ｉ)の化合物、または好ましくは式(ＩＡ)の化合物、およびその薬学的に使用可能な塩は、中性エンドペプチダーゼＥＣ.３.４.２４.１１を阻害することにより、高血圧(悪性、本態性、腎血管性、糖尿病性、孤立性収縮期、または他の二次性のタイプの高血圧を含む)、原発性および二次性肺高血圧、原発性および続発性アルドステロン症、浮腫、塩貯留、腹水、末梢血管抵抗、動脈肥大、末梢血管疾患、末梢閉塞性疾患、間欠性跛行、偏頭痛およびレイノー病を含む血管障害、管腔過形成、冠血管または末梢血管形成術後の再狭窄、急性または慢性拡張期および鬱血性心不全を含む心不全、左室機能不全、内皮機能不全、拡張期機能不全、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、心筋炎(myocarditits)、心膜炎、心内膜炎、上室性および心室性不整脈、心房細動、心線維症、心房粗動、有害血管リモデリング、プラーク安定化、冠血管動脈疾患や心筋梗塞およびその続発症を含むアテローム性動脈硬化症、塞栓性および血栓性卒中を含む脳血管疾患、不安定型および安定型を含む狭心症、糖尿病性および非糖尿病性形態を含む急性および慢性腎臓疾患、腎臓線維症、多嚢胞性腎臓疾患、慢性腎臓疾患、腎不全状態、例えばネフローゼ症候群、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎臓疾患および末期腎臓疾患(ＥＳＲＤ)のタンパク尿、腎臓移植、尿路障害、狼瘡腎炎、インスリン抵抗性、２型糖尿病、糖尿病性合併症、肥満、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、メタボリック症候群、肥満、周期性浮腫、メニエール病および高カルシウム尿を含む、多くの障害の処置に有益な効果を有し得る。
【００７３】
加えて、本発明の化合物は、例えば緑内障、白内障、月経障害、早期陣痛、子癇前症、子宮内膜症、および生殖障害(特に男性および女性不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、着床不全)、勃起不全、女性性的機能不全、雄性的機能不全、性欲および性的興奮障害、生殖器感覚および感受性障害、オルガスム障害、膣および陰核血流障害、性交痛障害、子宮内膜症、骨盤炎症性疾患の処置を含む、他の治療領域で活性を有し得る。
【００７４】
また、本発明の化合物は、喘息、炎症、白血病、疼痛、癲癇、疼痛、鬱病、精神病性状態、情動障害、認知障害、例えばアルツハイマー病および認知症および老人性錯乱、月経前緊張症、脳虚血、卒中、くも膜下出血、外傷性脳傷害、脳血管攣縮、脳虚血、卒中、くも膜下出血、偏頭痛、外傷性脳傷害、脳脈管炎、炎症性ニューロパシーおよび消化器障害(特に下痢および過敏性腸症候群)、肝臓疾患、硬変、肝−腎臓症候群、クローン病、創傷治癒(特に糖尿病性および静脈性潰瘍および褥瘡)、敗血症性ショック、胃酸分泌の調節および嚢胞性線維症も処置するはずである。好ましい態様において、本発明の化合物は、高血圧および心血管および腎臓系の高血圧が原因の病態の処置に有用である。
【００７５】
ここに記載する化合物およびそれらの薬学的に使用可能な塩は次のものと組み合わせて使用できる：
(ｉ)  １種以上の降圧性活性成分、それ自体例えば：
−  レニン阻害剤、例えばアリスキレン、またはＷＯ２００５／０９０３０５、ＷＯ２００６／００５７４１、ＷＯ２００６／０９５０２０、ＷＯ２００６／１０３２７５、ＷＯ２００６／１０３２７７およびＷＯ２００７／０３１５５８に開示された化合物など；
−  アンギオテンシンII受容体ブロッカー、例えばカンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタンなど；
−  ＡＣＥ阻害剤、例えばキナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、リシノプリル、カプトプリル、エナラプリルなど；
−  カルシウムアンタゴニスト、例えばニフェジピン、ニカルジピン、ベラパミル、イスラジピン、ニモジピン、アムロジピン、フェロジピン、ニソルジピン、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、ペルヘキシリン、ガロパミルなど；
−  利尿剤、例えばヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセタゾラミド、アミロライド、ブメタニド、ベンズチアジド、エタクリン酸、フロセミド、インダクリノン、メトラゾン、トリアムテレン、クロルタリドンなど；
−  アルドステロン受容体ブロッカー、例えばスピロノラクトン、エプレレノン；
−  アルドステロン合成阻害剤、例えばファドロゾール、ＦＡＤ２８６など；
−  エンドセリン受容体ブロッカー、例えばボセンタン、アボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタン、アトラセンタン、エンラセンタン、テゾセンタン、シタキセンタン、クラゾセンタンなど；
−  ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えばアムリノン、イオデナフィル(iodenafil)、シルデナフィル、バルデナフィル(vardenavil)、タダラフィル；
−  直接血管拡張剤、例えばジヒドララジン、ミノキシジル、ピナシジル、ジアゾキシド、ニトロプルシド、フロセキナンなど；
−  グアニルシクラーゼアクティベーター、例えばＢＡＹ４１−２２７２、ＢＡＹ６３−２５２１、ＢＡＹ５８−２６６７、ＨＭＲ１７７６、
−  α−およびβ−受容体ブロッカー、例えばフェントラミン、フェノキシベンズアミン、プラゾシン、ドキサゾシン、テラゾシン、カルベジロール、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール、カルテオロールなど；
−  副交感神経遮断剤、例えばメチルドーパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピン
【００７６】
(ii)  変力活性を有する１種以上の薬剤、それ自体例えば：
−  心グリコシド類、例えばジゴキシン；
−  β−受容体刺激剤、例えばドブタミン
−  甲状腺ホルモン、例えばチロキシン
【００７７】
(iii)  抗糖尿病性活性を有する１種以上の薬剤、それ自体例えば：
−  インスリン類、例えばインスリンアスパルト、インスリンヒト、インスリンリスプロ、インスリングラルギンおよびさらなる短時間、中程度および長時間作用型インスリン誘導体および組合せ
−  インスリン増感剤、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン；
−  スルホニルウレア類、例えばグリメピリド、クロロプロパミド、グリピジド、グリブリドなど；
−  ビグアナイド類、例えばメトホルミン；
−  グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース、ミグリトール；
−  メグリチナイド、例えばレパグリニド、ナテグリニド；
−  ジペプチジルプロテアーゼIV阻害剤、例えばシタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチンなど；
【００７８】
(iv)  １種以上の肥満軽減性成分、それ自体例えば：
−  リパーゼ阻害剤、例えばオーリスタット；
−  食欲抑制剤、例えばシブトラミン、フェンテルミン；
【００７９】
(ｖ)  １種以上の脂質低下性活性成分、例えば、例えば、
−  ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチンなど；
−  フィブラート誘導体、例えばフェノフィブラート、ゲムフィブロジルなど；
−  胆汁酸結合性活性成分、例えばコレスチポール、コレスチラミン、コレセベラム
−  コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ
−  ニコチン酸、例えばナイアシン
【００８０】
(vi)  １種以上の抗炎症剤、例えば、例えば、
−  非選択的シクロオキシゲナーゼ−１／２阻害剤、例えばアセチルサリチル酸、イブプロフェン(ibuproven)、ジクロフェナク、パラセタモール、メフェナム酸、インドメタシン(indometacin)、ナプロキセンなど；
−  選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、例えばセレコキシブ(celcoxib)、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブなど；
−  グルココルチコイド類、例えばコルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、デキサメサゾンなど；
および、ヒトおよび動物における糖尿病および腎臓障害と関連する高血圧、心不全または血管障害、例えば急性または慢性腎不全の処置に適当な他の薬剤。かかる組合せは、別々にまたは複数成分を含む製品で使用できる。
【００８１】
投与量は広い範囲で変わってよく、当然に、各個々の症例における個々の状況に適合させるべきである。一般に、経口投与について、成人(７０kg)当たり、好ましくは、例えば個々の投与量が等量であり得る１〜３回に分割される約３mg〜約３ｇ、好ましくは約１０mg〜約１ｇ、例えば約３００mgの１日量が適切であり得るが、特定した上限を、それが適切であると判明したならば超えてよい；典型的に、小児は年齢および体重に従う低用量を投与される。
【００８２】
本発明の他の目的は、宿主に有効量の式(Ｉ)の化合物、または好ましくは式(ＩＡ)の化合物を投与することを含む、宿主への式(Ｉ)の化合物、または好ましくは式(ＩＡ)の化合物の送達方法である。
【００８３】
本発明の別の目的は、中性エンドペプチダーゼＥＣ.３.４.２４.１１の阻害に有用な医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物、または好ましくは式(ＩＡ)の化合物の使用である。
【実施例】
【００８４】
実施例
次の実施例は、本発明を説明する。全ての温度は摂氏度で、圧力はmbarで報告する。特に断らない限り、反応は室温で行う。略語“Ｒｆ＝ｘｘ(Ａ)”は、例えば、Ｒｆ値ｘｘが溶媒系Ａで得られることを意味する。複数溶媒のお互いの比率は、常に体積部で報告する。最終生成物および中間体の化学名は、AutoNom 2000 (Automatic Nomenclature)の助けを借りて得た。
【００８５】
X-Terra RP18(５μm)でのＨＰＬＣ勾配；カラム：４.６×５０mm；Ｔ＝５０℃；検出：２２０nmでのＵＶ：
９５％Ｈ２Ｏ＊／１５％ＣＨ３ＣＮ＊から５％Ｈ２Ｏ＊／９５％ＣＨ３ＣＮ＊を０.８分間＋８.７分間(１.２ml／分)；＊：０.１％ギ酸含有
【００８６】
次の略語を使用する：
【表４】
2011520817.tif 000011
【００８７】
実施例１
(Ｓ)−２−メルカプト−Ｎ−[１−(６−オキソ−６,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル)−シクロペンチル]−３−フェニル−プロピオンアミド
１.０mmolのチオ酢酸Ｓ−{(Ｓ)−１−[１−(６−オキソ−６,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル)−シクロペンチルカルバモイル]−２−フェニル−エチル}エステルをＤＭＦに溶解する。１.５mlの１Ｍ  ＮａＯＨを０℃で添加し、溶液をＲＴでＮ２雰囲気下に４時間撹拌する。１Ｍ  ＨＣｌをｐＨ３に到達するまで添加し、溶媒を蒸発させる。水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２でＮ２雰囲気下に蒸発させる。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下に蒸発させる。残留物をクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得る。Rt = 4.07。
【００８８】
出発物質を次の通りに製造する：
ａ)  チオ酢酸Ｓ−{(Ｓ)−１−[１−(６−オキソ−６,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル)−シクロペンチルカルバモイル]−２−フェニル−エチル}エステル
１.０mmolの(Ｒ)−２−ブロモ−Ｎ−[１−(６−オキソ−６,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル)−シクロペンチル]−３−フェニル−プロピオンアミドのＤＭＦ溶液を０℃で１.５mmolのカリウムチオアセテートで一度に処理する。混合物を１時間、０℃で撹拌し、次いで(than)氷冷Ｈ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下に蒸発させる。残留物をクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得る。Rf = 0.35 (CH2Cl2-MeOH 100:5); Rt = 4.37。
【００８９】
ｂ)  (Ｒ)−２−ブロモ−Ｎ−[１−(６−オキソ−６,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル)−シクロペンチル]−３−フェニル−プロピオンアミド
１.１mmolのＣＤＭＴを、撹拌している１.０mmolの８−(１−アミノ−シクロペンチル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オンおよび１.０mmolの(Ｒ)−２−ブロモ−３−フェニル−プロピオン酸[42990-55-6]のＣＨ３ＣＮ中の混合物に０℃で２雰囲気下に添加する。１.５mmolのＮ−メチルモルホリンのＣＨ３ＣＮ溶液を滴下する。３時間、ＲＴの後、反応を水で摩砕し、固体を濾過し、真空で乾燥させる。表題化合物をさらに精製せずに次工程に使用する。Rf = 0.4 (CH2Cl2-MeOH 90:10); Rt = 4.37。
【００９０】
ｃ)  ８−(１−アミノ−シクロペンチル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン
１.０mmolの１−(２,２,２−トリフルオロ−アセチルアミノ)−シクロペンタンカルボン酸(４−アミノ−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル)−アミドの５mlのジオキサン中の混合物に、５mlの１０％ＮａＯＨを添加する。混合物を１００℃で２４時間撹拌し、次いで(than)Ｈ２Ｏで希釈し、濃ＨＣｌで中和する。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物をＭｅＯＨで摩砕し、濾過し、真空で乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。Rf = 0.3 (CH2Cl2-MeOH-HOAc80:20:1); Rt = 0.56。
【００９１】
ｄ)  １−(２,２,２−トリフルオロ−アセチルアミノ)−シクロペンタンカルボン酸(４−アミノ−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル)−アミド
０.５mmolの５,６−ジアミノ−３Ｈ−ピリミジン−４−オンヘミスルホネート(sulfonat)[102783-18-6]の１５mlのＤＭＦ中の混合物に、Ｎ２雰囲気下にＲＴで１.０mmol  ＤＢＵを添加する。１時間後１.０mmolの１−(２,２,２−トリフルオロ−アセチルアミノ)−シクロペンタンカルボン酸[151159-24-9]、１.０５molのＨＯＢｔ(１.６７ｇ、２.１当量)および１.０５molのＷＳＣ・ＨＣｌを添加する。混合物を一夜撹拌し、次いで溶媒を減圧下に蒸発させる。残留物をイソプロピルアルコールで処理し、次いで溶媒を減圧下に蒸発させる。残留物をクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を薄黄色固体として得る。Rf = 0.5 (CH2Cl2-MeOH-HOAc90:10:1); Rt = 2.40。
【００９２】
次の化合物を実施例１に記載する方法に準じた方法で製造する：
４  (Ｓ)−２−メルカプト−３−メチル−Ｎ−[１−(６−オキソ−６,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル)−シクロペンチル]−ブチラミド
工程ｂで(Ｒ)−２−ブロモ−３−メチル−酪酸[７６７９２−２２−８]を(Ｒ)−２−ブロモ−３−フェニル−プロピオン酸の代わりに使用して。
【００９３】
２  (Ｓ)−２−メルカプト−３−メチル−Ｎ−[１−(６−オキソ−１−プロピル−６,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル)−シクロペンチル]−ブチラミド
１.０mmolのチオ酢酸Ｓ−{(Ｓ)−２−メチル−１−[１−(６−オキソ−１−プロピル−６,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル)−シクロペンチルカルバモイル]−プロピル}エステルをＮ２雰囲気下に１０mlの脱気エタノールに溶解する。混合物を０℃に冷却し、３mlの１Ｎ  ＮａＯＨで処理する。反応をＮ２下に３時間、ＲＴで撹拌する。混合物を０℃に冷却し、ｐＨを１０％ＨＣｌで５−６とする。溶媒を蒸発により濃縮し、残留物をＨ２ＯおよびＥｔ２Ｏに分配する。有機層を回収し、溶媒を蒸発させる。得られた固体を石油エーテルで摩砕して、表題化合物を白色固体として得る。Rt = 4.36。
【００９４】
出発物質を次の通りに製造する：
ａ)  チオ酢酸Ｓ−{(Ｓ)−２−メチル−１−[１−(６−オキソ−１−プロピル−６,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル)−シクロペンチルカルバモイル]−プロピル}エステル
実施例１ａに記載する方法に従い、(Ｒ)−２−ブロモ−３−メチル−Ｎ−[１−(６−オキソ−１−プロピル−６,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル)−シクロペンチル]−ブチラミドを使用して、表題化合物を灰白色固体として得る。Rf = 0.25 (CH2Cl2-MeOH 100:3); Rt = 4.57。
【００９５】
ｂ)  (Ｒ)−２−ブロモ−３−メチル−Ｎ−[１−(６−オキソ−１−プロピル−６,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル)−シクロペンチル]−ブチラミド
実施例１ｂに記載する方法に従い、８−(１−アミノ−シクロペンチル)−１−プロピル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オンおよび(Ｒ)−２−ブロモ−３−メチル−酪酸[７６７９２−２２−８]を使用して粗表題化合物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。
【００９６】
ｃ)  ８−(１−アミノ−シクロペンチル)−１−プロピル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン
実施例１ｃに記載する方法に従い、１−(２,２,２−トリフルオロ−アセチルアミノ)−シクロペンタンカルボン酸(４−アミノ−６−オキソ−１−プロピル−１,６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル)−アミドを使用して、表題化合物を灰白色固体として得る。Rf = 0.3 (CH2Cl2-MeOH-HOAc80:20:1); Rt = 1.0１。
【００９７】
ｄ)  １−(２,２,２−トリフルオロ−アセチルアミノ)−シクロペンタンカルボン酸(４−アミノ−６−オキソ−１−プロピル−１,６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル)−アミド
１.０mmolの５,６−ジアミノ−３−プロピル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン)および１.０mmolの１−(２,２,２−トリフルオロ−アセチルアミノ)−シクロペンタンカルボン酸[１５１１５９−２４−９]の２５mlのアセトニトリル中の混合物に、１.０mmolのカップリング剤ＣＤＭＴおよび最後に３.２mlのＮＭＰを添加し、反応混合物を４時間、ＲＴで撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、得られた沈殿を濾過して、表題化合物を白色固体として得る。Rf = 0.5 (CH2Cl2-MeOH 100:5); Rt = 3.10。
【００９８】
ｅ)  ５,６−ジアミノ−３−プロピル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
１.０mmolの６−アミノ−５−ニトロ−３−プロピル−５Ｈ−ピリミジン−４−オンおよび２.０mmolのＳｎＣｌ２の７mlのＥｔＯＨ中の混合物を一夜加熱還流する。５％水性ＮａＨＣＯ３を添加し、水性相をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下に蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得る。Rf = 0.25 (CH2Cl2-MeOH 100:5)。
【００９９】
ｆ)  ６−アミノ−５−ニトロ−３−プロピル−５Ｈ−ピリミジン−４−オン
１.０mmolの６−アミノ−５−ニトロ−ピリミジン−４−オール[36746-26-6]の５mlのＤＭＦおよび１.３mmolのＣｓ２ＣＯ３中の混合物を６０℃で１時間加熱する。１.２mmolの１−ヨードプロパンを次いでＲＴで添加し、混合物をＲＴで一夜撹拌する。水を添加し、水性相をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下に蒸発させる。残留物をクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得る。Rf = 0.4 (CH2Cl2-MeOH 100:5); Rt = 2.03。
【０１００】
次の化合物を実施例２に記載する方法に準じた方法で製造する：
３  (Ｓ)−Ｎ−[１−(１−ベンジル−６−オキソ−６,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル)−シクロペンチル]−２−メルカプト−３−メチル−ブチラミド
工程ｆで臭化ベンジルを１−ヨードプロパンの代わりに使用して。白色固体；Rf = 0.3 (CH2Cl2-MeOH 100:2); Rt = 5.15。
【０１０１】
５  (Ｓ)−２−メルカプト−Ｎ−[１−(６−オキソ−１−プロピル−６,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル)−シクロペンチル]−３−フェニル−プロピオンアミド
工程ｂで(Ｒ)−２−ブロモ−３−フェニル−プロピオン酸[42990-55-6]を(Ｒ)−２−ブロモ−３−メチル−酪酸の代わりに使用して。白色固体；Rt = 4.95。
【０１０２】
６  (Ｓ)−Ｎ−[１−(１−ベンジル−６−オキソ−６,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル)−シクロペンチル]−２−メルカプト−３−フェニル−プロピオンアミド
工程ｂで(Ｒ)−２−ブロモ−３−フェニル−プロピオン酸[42990-55-6]を(Ｒ)−２−ブロモ−３−メチル−酪酸の代わりに、そして工程ｆで臭化ベンジルを１−ヨードプロパンの代わりに使用して。白色固体；Rt = 5.62。
【０１０３】
７  (Ｓ)−Ｎ−[１−(２−エチルアミノ−６−オキソ−６,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル)−シクロペンチル]−２−メルカプト−３−メチル−ブチラミド
工程ｄで５,６−ジアミノ−２−エチルアミノ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン[28690-88-2]を５,６−ジアミノ−３−プロピル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの代わりに使用して。
【０１０４】
８  (Ｓ)−Ｎ−{１−[１−(３−クロロ−ベンジル)−６−オキソ−６,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル]−シクロペンチル}−２−メルカプト−３−メチル−ブチラミド
工程ｆで１−ブロモメチル−３−クロロ−ベンゼン[766-80-3]を１−ヨードプロパンの代わりに使用して。
【国際調査報告】
2011520817.tif 000015
2011520817.tif 000016
2011520817.tif 000017