(57)【要約】
2011520969.tif 000367本発明は、式（Ｉ）の二環式ヘテロ環誘導体、二環式ヘテロ環誘導体を含む組成物、および患者における肥満症、糖尿病、代謝障害、心血管疾患またはＧＰＲ１１９の活性関連障害を治療または予防するために二環式ヘテロ環誘導体を使用する方法に関する。本発明によって、患者の病状を治療または予防するための方法であって、該患者に有効量の１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を投与する工程を含む方法も提供される。本発明ではさらに、有効量の１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体、および薬学的に許容される担体を含む組成物が提供される。
2011520969.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化３５７】
2011520969.tif 000359
（式中、
Ｙは、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ７）−であり、
Ｚは、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ６）−であり、ＹおよびＺの少なくとも１つは−Ｎ−以外であり；
Ｒ１は、−Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、または−Ｎ（Ｒ１０）２であり、ここで、アルキル基は、ハロ、アリール、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９からそれぞれ独立して選択される、１個または複数の基で場合によって置換され得；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル−、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキルまたは−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ１３および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ１０）２からそれぞれ独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換され得るか；またはＲ２およびＲ３ならびにそれらが両方結合している炭素原子は結合して、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基を形成し、これらのいずれも、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ１０）２からそれぞれ独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換され得るか；またはＲ２およびＲ３ならびにそれらが両方結合している炭素原子は結合して、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基は、１または２個のベンゼン環に場合によって縮合され得；
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリールまたは−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２であり、ここで、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ１３および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ１０）２からそれぞれ独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換され得；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、−（アルキレン）ｎ−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３、−ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ２および−（アルキレン）ｎ−アリールからそれぞれ独立して選択され、ここで、任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、ハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２−アルキルまたは−Ｓ−アルキルからそれぞれ独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換され得、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれＨではなく、ここで、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、ベンゼン環に場合によって縮合され得；
Ｒ８のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキルまたはハロアルケニルであり、ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＲ１０、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ１４、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１４および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ１２）２からそれぞれ独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換され得；
Ｒ９のそれぞれの存在は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキルまたは−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＲ１０、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ１４、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１４および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ１２）２からそれぞれ独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換され得；
Ｒ１０のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキルまたは−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、Ｈを除いて、任意の上記の基は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ１４、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１４および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ１２）２からそれぞれ独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換され得；
Ｒ１１のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、ここで、任意の上記の基は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ１４、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１４および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ１２）２からそれぞれ独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換され得；
Ｒ１２のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり；
Ｒ１３のそれぞれの存在は、独立して、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、ここで、任意の上の基は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ１４、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１４および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ１２）２からそれぞれ独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換され得；
Ｒ１４のそれぞれの存在は、独立して、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり；
ｎのそれぞれの存在は、独立して、０または１であり；
ｐのそれぞれの存在は、独立して、０、１または２であり、
ｑのそれぞれの存在は、独立して、１または２である）
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｙが−Ｃ（Ｒ７）−であり、Ｚが−Ｃ（Ｒ６）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが−Ｎ−であり、Ｚが−Ｃ（Ｒ６）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がメチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３が、ハロアルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキルおよび−アルキレン−Ｏ−アルキルからそれぞれ独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
基−ＣＨ（Ｒ２）（Ｒ３）が、
【化３５８】
2011520969.tif 000360
【化３５９】
2011520969.tif 000361
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つがフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれフェニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が−Ｎ（Ｒ８）２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨ−フェニル、または−Ｎ（アルキル）（フェニル）であり、ここで、−ＮＨ−フェニルまたは−Ｎ（アルキル）（フェニル）基のフェニル部分は、請求項１で記載の通りに非置換であるかまたは置換され得る、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２およびＲ３が、ハロアルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキルおよび−アルキレン−Ｏ−アルキルからそれぞれ独立して選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２およびＲ３が、フェニル、ベンジル、ピリジル、−シクロアルキルおよび−ＣＨ２−Ｏ−アルキルからそれぞれ独立して選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つがフェニルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれフェニルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７がＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６が−Ｎ（Ｒ８）２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１９】
式：
【化３６０】
2011520969.tif 000362
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２０】
式：
【化３６１】
2011520969.tif 000363
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２１】
式：
【化３６２】
2011520969.tif 000364
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２２】
構造：
【化３６３】
2011520969.tif 000365
【化３６４】
2011520969.tif 000366
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２３】
１種または複数の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項２４】
患者における糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、代謝症候群または心血管疾患を治療する方法であって、有効量の１種または複数の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを前記患者に投与する工程を含む方法。
【請求項２５】
前記治療が糖尿病のためである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記治療が肥満症のためである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物ではない少なくとも１種の追加の治療薬を前記患者に投与する工程をさらに含み、前記追加の治療薬が抗糖尿病薬および抗肥満薬から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物ではない抗肥満薬を前記患者に投与する工程をさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記追加の抗糖尿病薬（複数可）が、インスリン感受性改善薬、β−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、インスリン分泌促進薬、肝グルコース放出低下化合物、血圧降下薬、ナトリウムグルコース摂取トランスポーター２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤、インスリン、およびインスリン含有組成物から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記追加の抗肥満薬（複数可）が、ＣＢ１アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、神経ペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、代謝速度エンハンサー、栄養吸収阻害剤、レプチン、食欲減退薬およびリパーゼ阻害剤から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記追加の抗肥満薬（複数可）が、ＣＢ１アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、神経ペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、代謝速度エンハンサー、栄養吸収阻害剤、レプチン、食欲減退薬およびリパーゼ阻害剤から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物ではない少なくとも１種の追加の治療薬をさらに含み、前記追加の治療薬が抗糖尿病薬および抗肥満薬から選択される、請求項２３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、二環式ヘテロ環誘導体、二環式ヘテロ環誘導体を含む組成物、および患者における肥満症、糖尿病、糖尿病合併症、代謝障害、心血管疾患またはＧＰＲ１１９の活性関連障害を治療または予防するために二環式ヘテロ環誘導体を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
多数の受容体クラスがヒトに存在するが、これまで最も豊富で、理論的に関連するものは、Ｇ−タンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲまたはＧＰＣＲｓ）クラスで代表される。ヒトゲノム内には約１００，０００個の遺伝子があると推定され、これらの中で、約２％すなわち２，０００個の遺伝子が、ＧＰＣＲをコードすると推定されている。内在性リガンドが同定されたＧＰＣＲを含む受容体は、「公知」受容体と呼ばれるが、内在性リガンドが同定されていない受容体は、「オーファン」受容体と呼ばれる。医薬品が１００個の公知ＧＰＣＲの約２０個から開発されてきたことからも明らかなように、ＧＰＣＲは医薬品の開発の重要な領域を代表する。この特徴は、特にＧＰＣＲの場合に、単なる意味論ではない。したがって、オーファンＧＰＣＲは、製薬産業にとって、金が１９世紀末のカリフォルニアにとってあったもの−−成長、拡大、増強および発展を推進する機会である。
【０００３】
ＧＰＣＲは共通の構造モチーフを共有する。これらの受容体全ては、７つのアルファヘリックスを形成する２２から２４個の疎水性アミノ酸の７つの配列を有し、これらのそれぞれは、膜に広がる（それぞれの範囲は、数字、すなわち、膜貫通型−１（ＴＭ−１）、膜貫通型−２（ＴＭ−２）などによって識別される）。膜貫通型ヘリックスは、細胞膜の外側、すなわち、「細胞外」側で膜貫通型−２と膜貫通型−３、膜貫通型−４と膜貫通型−５、および膜貫通型−６と膜貫通型−７の間のアミノ酸のストランドにより連結されている［これらは、「細胞外」領域１、２および３（ＥＣ−１、ＥＣ−２およびＥＣ−３）とそれぞれ呼ばれる］。膜貫通型ヘリックスは、細胞膜の内部、すなわち「細胞内」側で膜貫通型−１と膜貫通型−２、膜貫通型−３と膜貫通型−４、および膜貫通型−５と膜貫通型−６の間のアミノ酸のストランドによっても連結されてもいる［これらは、「細胞内」領域１、２および３（ＩＣ−１、ＩＣ−２およびＩＣ−３）とそれぞれ呼ばれる］。受容体の「カルボキシ」（「Ｃ」）末端は、細胞内の細胞内空間にあり、受容体の「アミノ」（「Ｎ」）末端は、細胞の外の細胞外空間にある。
【０００４】
一般に、内在性リガンドが受容体と結合する場合（受容体の「活性化」としばしば呼ばれる）、細胞内領域と細胞内「Ｇタンパク質」との間の共役を可能とさせる細胞内領域の立体構造の変化がある。ＧＰＣＲはＧタンパク質に関して「無差別」であること、すなわち、ＧＰＣＲは、２個以上のＧタンパク質と相互作用し得ることが報告されている。非特許文献１を参照されたい。他のＧタンパク質が存在するが、現在、Ｇｑ、Ｇｓ、Ｇｉ、およびＧｏが同定されたＧタンパク質である。Ｇタンパク質と共役する内在性リガンド−活性化ＧＰＣＲは、シグナル伝達系プロセス（「情報伝達」と呼ばれる）を開始する。通常条件下で、情報伝達は最終的に、細胞活性化または細胞阻害をもたらす。ＩＣ−３ループならびにその受容体のカルボキシ末端は、Ｇタンパク質と相互作用すると考えられる。
【０００５】
生理学的条件下で、ＧＰＣＲは、細胞膜において２つの異なる立体構造：「不活性」状態および「活性」状態間の平衡状態にある。不活性状態の受容体は、生物学的反応を生じる細胞内情報伝達経路と連結することができない。受容体の立体構造を活性状態に変えると、伝達経路（Ｇ−タンパク質を介して）への連結が可能となり、生物学的反応を生じる。受容体は、内在性リガンドまたは薬剤などの化合物によって活性状態で安定化させることができる。
【０００６】
Ｇタンパク質共役型受容体の調節は、種々の代謝障害を制御するためによく研究されている。例えば、ＧｅｎＢａｎｋ（例えば、アクセション番号ＸＭ＿０６６８７３およびＡＹ２８８４１６を参照されたい）に記載されたＧタンパク質共役型受容体である受容体ＧＰＲ１１９の低分子モジュレーターは、ある種の代謝障害を治療または予防するために有用であることが示されている。ＧＰＲ１１９は、膵臓ベータ細胞上に選択的に発現されているＧタンパク質共役型受容体である。ＧＰＲ１１９活性化は、ＧＰＲ１１９がＧｓと共役していることと一致して、細胞内ｃＡＭＰの濃度の上昇をもたらす。ＧＰＲ１１９に対するアゴニストは、生体外でグルコース依存性インスリン分泌を刺激し、生体内で血糖値上昇を低下させる。例えば、そのそれぞれの開示がその全体で参照により本明細書に組み込まれる、特許文献１、特許文献２、および特許文献３を参照されたい。
【０００７】
特許文献４には、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能不良、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異常脂肪血症またはシンドロームＸなどの様々な代謝関連障害の治療に有用であるＧＰＲ１１９受容体のモジュレーターとしてのピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンエーテルおよび関連化合物が開示されている。これらの化合物はまた、哺乳動物における体重増加の制御、食物摂取の制御、および満腹の誘導に有用であると報告されている。これらのＧＰＲ１１９モジュレーターの有望な特性は、改善された効力および安全性プロファイルを有するさらなる低分子ＧＰＲ１１９モジュレーターに対する当技術分野における必要性を示す。本発明は、この必要性に対処する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第０４／０６５３８０号
【特許文献２】国際公開第０４／０７６４１３号
【特許文献３】欧州特許第１３３８６５１号明細書
【特許文献４】米国特許第７，１３２，４２６号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｋｅｎａｋｉｎ，  Ｔ．、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ４３巻，１０９５頁（１９８８年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
一態様において、本発明では、
式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
2011520969.tif 000003
（式中、
Ｙは、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ７）−であり；
Ｚは、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ６）−であり、ＹおよびＺの少なくとも１つは−Ｎ−以外であり；
Ｒ１は、−Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、または−Ｎ（Ｒ１０）２であり、ここで、アルキル基は、ハロ、アリール、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９からそれぞれ独立して選択される、１個または複数の基で場合によって置換され得；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル−、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキルまたは−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ１３および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ１０）２からそれぞれ独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換され得るか；またはＲ２およびＲ３ならびにそれらが両方結合している炭素原子は結合して、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基を形成し、これらのいずれも、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ１０）２からそれぞれ独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換され得るか；またはＲ２およびＲ３ならびにそれらが両方結合している炭素原子は結合して、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基は、１または２個のベンゼン環に場合によって縮合され得；
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリールまたは−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２であり、ここで、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ１３および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ１０）２からそれぞれ独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換され得；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、−（アルキレン）ｎ−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３、−ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ２および−（アルキレン）ｎ−アリールからそれぞれ独立して選択され、ここで、任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、ハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２−アルキルおよび−Ｓ−アルキルからそれぞれ独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換され得、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれＨではなく、ここで、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、ベンゼン環に場合によって縮合され得；
Ｒ８のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキルまたはハロアルケニルであり、ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＲ１０、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ１４、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１４および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ１２）２からそれぞれ独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換され得；
Ｒ９のそれぞれの存在は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキルまたは−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＲ１０、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ１４、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１４および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ１２）２からそれぞれ独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換され得；
Ｒ１０のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキルまたは−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、Ｈを除いて、任意の上記の基は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ１４、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１４および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ１２）２からそれぞれ独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換され得；
Ｒ１１のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、ここで、任意の上記の基は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ１４、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１４および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ１２）２からそれぞれ独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換され得；
Ｒ１２のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり；
Ｒ１３のそれぞれの存在は、独立して、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、ここで、任意の上の基は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ１４、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１４および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ１２）２からそれぞれ独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換され得；
Ｒ１４のそれぞれの存在は、独立して、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり；
ｎのそれぞれの存在は、独立して、０または１であり；
ｐのそれぞれの存在は、独立して、０、１または２であり；
ｑのそれぞれの存在は、独立して、１または２である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグ（本明細書において「二環式ヘテロ環誘導体」と総称的に呼ばれる）は、患者の肥満症、糖尿病、糖尿病合併症、代謝障害、心血管疾患またはＧＰＲ１１９の活性関連障害（それぞれは「病状」である）を治療または予防するために有用であり得る。
【００１３】
また本発明によって、患者の病状を治療または予防するための方法であって、該患者に有効量の１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を投与する工程を含む方法も提供される。
【００１４】
本発明ではさらに、有効量の１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体、および薬学的に許容される担体を含む組成物が提供される。この組成物は、患者の病状を治療または予防するために有用であり得る。
【００１５】
本発明の詳細は、以下に付随する詳細な説明で示される。
【００１６】
本明細書で記載させるものと同様ないずれの方法および材料も本発明の実施または試験に用いることができるが、具体的な方法および材料がこれから記載される。本発明の他の特徴、目的、および利点は、本明細書本文および本特許請求の範囲から明らかである。本明細書に引用される特許および刊行物の全ては、参照により本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
一実施形態において、本発明では、式（Ｉ）の二環式ヘテロ環誘導体、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を含む組成物、ならびに患者の病状を治療または予防するために二環式ヘテロ環誘導体を使用する方法が提供される。
【００１８】
定義および略語
上に用いられる場合、およびこの開示を通して、以下の用語は、特に断りのない限り、以下の意味を有することが理解されるものとする：
「患者」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。一実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態において、患者は、限定されないが、サル、イヌ、ヒヒ、赤毛ザル、マウス、ラット、ウマ、ネコまたはウサギを含む非ヒト哺乳動物である。別の実施形態において、患者は、限定されないが、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマまたはフェレットを含むコンパニオンアニマルである。一実施形態において、患者はイヌである。別の実施形態において、患者はネコである。
【００１９】
本明細書で用いられる場合、「肥満症」という用語は、太り過ぎであり、２５以上のボディマス指数（ＢＭＩ）を有する患者を指す。一実施形態において、肥満症患者は、２５以上のＢＭＩを有する。別の実施形態において、肥満症患者は、２５から３０のＢＭＩを有する。別の実施形態において、肥満症患者は３０を超えるＢＭＩを有する。さらに別の実施形態において、肥満症患者は４０を超えるＢＭＩを有する。
【００２０】
本明細書で用いられる場合、「肥満症関連障害」という用語は、（ｉ）２５以上のＢＭＩを有する患者から生じる障害；ならびに（ｉｉ）過剰な食物摂取に関連した摂食障害および他の障害を指す。肥満症関連障害の非限定的な例には、浮腫、息切れ、睡眠時無呼吸、皮膚障害および高血圧が含まれる。
【００２１】
本明細書で用いられる場合、「代謝症候群」という用語は、心血管疾患および／または
２型糖尿病に患者をより影響されやすくする１組の危険因子を指す。患者が同時に、以下の５つの危険因子の３以上を有する場合、患者は代謝症候群を有するといわれる：
１）男性において４０インチを超え、および女性において３５インチを超える胴囲で測定されるような中心性／腹部肥満；
２）１５０ｍｇ／ｄＬを超えるまたはそれに等しい空腹時トリグリセリド濃度；
３）男性において４０ｍｇ／ｄＬ未満、または女性において５０ｍｇ／ｄＬ未満のＨＤＬコレステロール値；
４）１３０／８５ｍｍＨｇを超えるまたはそれに等しい血圧；および
５）１１０ｍｇ／ｄＬを超えるまたはそれに等しい空腹時血糖値。
【００２２】
本明細書で用いられる場合、「有効量」という用語は、病状に罹っている患者に投与される場合、所望の治療的、改善的、抑制的または予防的な効果を生じることにおいて有効である、二環式ヘテロ環誘導体および／もしくは追加の治療薬、またはそれらの組成物の量を指す。本発明の併用療法において、有効量は、投与される薬剤全ての量が一緒に有効であるが、その組合せの成分薬剤は個々に有効量で存在しなくてよい、それぞれ個々の薬剤または全体としての組合せを指す。
【００２３】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」という用語は、直鎖であっても分枝であってもよく、かつ約１から約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を指す。一実施形態において、アルキル基は約１個から約１２個の炭素原子を含む。別の実施形態において、アルキル基は約１個から約６個の炭素原子を含む。アルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが含まれる。アルキル基は、非置換であっても、１個または複数の置換基（これは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれの置換基は、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される）で置換されていてもよい。一実施形態において、アルキル基は非置換である。別の実施形態において、アルキル基は線状である。別の実施形態において、アルキル基は分枝である。
【００２４】
本明細書で用いられる場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、かつ直鎖であっても分枝であってもよく、約２から約１５の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を指す。一実施形態において、アルケニル基は、約２から約１２個の炭素原子を含む。別の実施形態において、アルケニル基は、約２から約６個の炭素原子を含む。アルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが含まれる。アルケニル基は、非置換であっても、１個または複数の置換基（これは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれの置換基が、ハロ、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される）で置換されていてもよい。一実施形態において、アルケニル基は非置換である。
【００２５】
本明細書で用いられ場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、かつ直鎖であっても分枝であってもよく、約２から約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を指す。一実施形態において、アルキニル基は、約２から約１２個の炭素原子を含む。別の実施形態において、アルキニル基は、約２から約６個の炭素原子を含む。アルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが含まれる。アルキニル基は、非置換であっても、１個または複数の置換基（これは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれの置換基は、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される）で置換されていてもよい。一実施形態において、アルキニル基は非置換である。
【００２６】
本明細書で用いられる場合の「アルキレン」という用語は、アルキル基の水素原子の１個が結合によって置き換えられた、上に定義されたとおりのアルキル基を指す。アルキレン基の非限定的な例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が含まれる。一実施形態において、アルキレン基は、１から約６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルキレン基は分枝である。別の実施形態において、アルキレン基は線状である。
【００２７】
本明細書で用いられる場合、「アリール」という用語は、約６から約１４個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式環系を指す。一実施形態において、アリール基は、約６から約１０個の炭素原子を含む。アリール基は、（同じであっても異なっていてもよく、本明細書において以下に定義されるとおりである）１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。アリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。一実施形態において、アリール基は非置換である。別の実施形態において、アリール基はフェニルである。
【００２８】
本明細書で用いられる場合、「アリーレン」という用語は、アリール基の水素原子の１個が結合で置き換えられた、上に定義されたとおりのアリール基を指す。アリーレン基の非限定的な例には、
【００２９】
【化２】
2011520969.tif 000004
が含まれる。一実施形態において、アリーレン基はフェニレン基である。
【００３０】
本明細書で用いられる場合、「シクロアルキル」という用語は、約３から約１０個の環炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式環系を指す。一実施形態において、シクロアルキルは、約５から約１０個の環炭素原子を含む。別の実施形態において、シクロアルキルは、約５から約７個の環原子を含む。「シクロアルキル」という用語は、アリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環に縮合している、上に定義されたとおりのシクロアルキル基も包含する。シクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能基化され得る。単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニルおよびアダマンチルが含まれる。シクロアルキル基は、（同じであっても異なっていてもよく、本明細書において以下に定義されるとおりである）１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。一実施形態において、シクロアルキル基は非置換である。
【００３１】
本明細書で用いられる場合、「シクロアルケニル」という用語は、約３から約１０個の環炭素原子を含み、かつ少なくとも１つの環内二重結合を含む非芳香族単環式または多環式環系を指す。一実施形態において、シクロアルケニルは約５から約１０個の環炭素原子を含む。別の実施形態において、シクロアルケニルは５または６個の環原子を含む。単環式シクロアルケニルの非限定的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが含まれる。シクロアルケニル基は、（同じであっても異なっていてもよく、本明細書で以下に定義されるとおりである）１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。一実施形態において、シクロアルケニル基は非置換である。別の実施形態において、シクロアルケニル基は５員シクロアルケニルである。
【００３２】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」という用語は、１から４個の環原子が、独立して、Ｏ、ＮまたはＳであり、残りの環原子が炭素原子である、約５から約１４個の環原子を含む芳香族単環式または多環式環系を指す。一実施形態において、ヘテロアリール基は、５から１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリール基は単環式であり、かつ５または６個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリール基は二環式であり、かつ８から１４個の環原子を有する。ヘテロアリール基は、（同じであっても異なっていてもよく、本明細書で以下に定義されるとおりの）１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。ヘテロアリール基は、環炭素原子を介して連結されており、ヘテロアリールの任意の窒素原子は、対応するＮ−オキシドに場合によって酸化され得る。「ヘテロアリール」という用語は、ベンゼン環に縮合している、上に定義されるとおりのヘテロアリール基も包含する。ヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピラダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが含まれる。「ヘテロアリール」という用語はまた、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどの部分飽和ヘテロアリール部分も指す。一実施形態において、ヘテロアリール基は非置換である。別の実施形態において、ヘテロアリール基は、５員のヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリール基は６員のヘテロアリールである。
【００３３】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリーレン」という用語は、ヘテロアリール基の水素原子の１個が結合で置き換えられた、上に定義されたとおりのヘテロアリール基を指す。ヘテロアリーレン基の非限定的な例には、ピリジル基またはピリミジニル基由来のものが含まれる。一実施形態において、ヘテロアリーレン基は５員である。別の実施形態において、ヘテロアリーレン基は６員である。
【００３４】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１から４個の環原子が、独立して、Ｏ、ＳまたはＮであり、残りの環原子が炭素原子である、３から約１０個の環原子を含む非芳香族飽和の単環式または多環式環系を指す。一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、約５から約１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、５または６個の環原子を有する。環系に存在する隣接する酸素および／または硫黄原子はない。ヘテロシクロアルキル環中の任意の−ＮＨ基は、例えば、−Ｎ（ＢＯＣ）、−Ｎ（Ｃｂｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などのようにしてして保護されて存在することができ；このように保護されたヘテロシクロアルキル基は、本発明の一部と考えられる。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、アリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環に縮合している、上に定義されたとおりのヘテロシクロアルキル基も包含する。ヘテロシクロアルキル基は、（同じであっても異なっていてもよく、かつ本明細書において以下に定義されるとおりである）１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。ヘテロシクロアルキルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに場合によって酸化され得る。単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが含まれる。ヘテロシクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能基化され得る。このようなヘテロシクロアルキル基の具体的な例は、ピロリドニル：
【００３５】
【化３】
2011520969.tif 000005
である。
【００３６】
一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は非置換である。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、５員のヘテロシクロアルキルである。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、６員のヘテロシクロアルキルである。
【００３７】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、ヘテロシクロアルキル基が３から１０個の環原子および、少なくとも１つの環内炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を含む、上に定義されたとおりのヘテロシクロアルキル基を指す。一実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は、５から１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は、単環式であり、かつ５または６個の環原子を有する。ヘテロシクロアルケニル基は、「環系置換基」が上に定義されたとおりである、１個または複数の環系置換基で場合によって置換され得る。ヘテロシクロアルケニルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに場合によって酸化され得る。ヘテロシクロアルケニル基の非限定的な例には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロ−置換ジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが含まれる。ヘテロシクロアルケニル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能基化され得る。このようなヘテロシクロアルケニル基の具体的な例は、
【００３８】
【化４】
2011520969.tif 000006
である。
【００３９】
一実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は非置換である。別の実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は、５員のヘテロシクロアルケニルである。別の実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は、６員のヘテロシクロアルケニルである。
【００４０】
例えば、その部分：
【００４１】
【化５】
2011520969.tif 000007
などの互変異性型は、本発明のある種の実施形態において同等と考えられるということに留意すべきである。
【００４２】
本明細書で用いられる場合、「環系置換基」という用語は、例えば、環系上の利用可能な水素を置き換える、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を指す。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−アルキル−アリール、−アリール−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルケニレン−ヘテロアリール、−アルキニレン−ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン（ａｌｋｅｌｅｎｅ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキレン−アリール、−Ｓ−アルキレン−ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳ（Ｏ）２−からなる群から独立して選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、および−アルキレン−アリールからなる群から独立して選択される。「環系置換基」は、環系上の２個の隣接する炭素原子上の２つの利用可能な水素（それぞれの炭素上に１個のＨ）を同時に置き換える単一の部分も意味し得る。このような部分の例は、例えば、
【００４３】
【化６】
2011520969.tif 000008
などの部分を形成するメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などである。
【００４４】
「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。一実施形態において、ハロは、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒを指す。
【００４５】
本明細書で用いられる場合、「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の１個または複数がハロゲンで置き換えられた、上に定義されたとおりのアルキル基を指す。一実施形態において、ハロアルキル基は、１から６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、ハロアルキル基は、１から３個のＦ原子で置換されている。ハロアルキル基の非限定的な例には、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌおよび−ＣＣｌ３が含まれる。
【００４６】
本明細書で用いられる場合、「ハロアルケニル」という用語は、アルケニル基の水素原子の１個または複数がハロゲンで置き換えられた、上に定義されたとおりのアルケニル基を指す。一実施形態において、ハロアルケニル基は、２から６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、ハロアルケニル基は、１から６個のＦ原子で置換されている。別の実施形態において、ハロアルケニル基は、１から３個のＦ原子で置換されている。ハロアルケニル基の非限定的な例には、−ＣＨ＝ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ＝ＣＨＦ２および−ＣＨ＝ＣＨＣＦ３が含まれる。
【００４７】
本明細書で用いられる場合、「シアノアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の１個または複数が−ＣＮ基で置き換えられた、上に定義されたとおりのアルキル基を指す。一実施形態において、シアノアルキル基は、１から６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、シアノアルキル基は、１個の−ＣＮ基で置換されている。シアノアルキル基の非限定的な例には、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮが含まれる。
【００４８】
本明細書で用いられる場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の１個または複数が−ＯＨ基で置き換えられた、上に定義されたとおりのアルキル基を指す。一実施形態において、ヒドロキシアルキル基は１から６個の炭素原子を有する。ヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３が含まれる。
【００４９】
本明細書で用いられる場合、「アルコキシ」という用語は、アルキル基が上に定義されたとおりである、−Ｏ−アルキル基を指す。アルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが含まれる。アルコキシ基は、その酸素原子を介して結合している。
【００５０】
「置換された」という用語は、指定原子上の１個または複数の水素が、示された基からの選択により置き換えられていることを意味するが、但し、その既存の環境下の指定原子の標準原子価を超えないこと、およびその置換が安定化合物をもたらすことを条件とする。置換基および／または可変要素の組合せは、このような組合せが安定化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定化合物」または「安定構造」によって、反応混合物から有用な程度の純度までの単離、および効力ある治療薬への調合に耐えるのに十分強固である化合物が意味される。
【００５１】
化合物についての「精製された」、「精製された形態で」または「単離および精製された形態で」という用語は、合成プロセス（例えば、反応混合物から）、もしくは自然源またはそれらの組合せから単離された後の化合物の物理的状態を指す。したがって、化合物に対する「精製された」、「精製された形態で」または「単離および精製された形態で」という用語は、本明細書で記載されるまたは当業者に周知の標準分析技術によって特徴付けられるのに十分な純度で、本明細書に記載されるもしくは当業者に周知の単一の精製プロセスまたは複数の精製プロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶化など）から得られた後の化合物の物理的状態を指す。
【００５２】
本明細書における本文、スキーム、実施例および表における未充足原子価を有する任意の炭素ならびにヘテロ原子は、その原子価を充足するための十分な数の水素原子（複数可）を有することが想定されることにも留意されるべきである。
【００５３】
化合物中の官能基が「保護された」といわれる場合、これは、化合物が反応を受ける場合に、保護された部位での望まない副反応を排除するためにその基が修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によってならびに標準教科書、例えば、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （１９９１年）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの参照によって理解される。
【００５４】
任意の可変要素（例えば、Ｒ１、Ｒ２、ｎなど）が任意の構成または式（Ｉ）で２個以上存在する場合は、それぞれの存在におけるその定義は、他の全ての存在におけるその定義と無関係である。
【００５５】
本明細書で用いられる場合、「組成物」という用語は、特定の量で特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量での特定の成分の組合せから直接または間接に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
【００５６】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書で企図される。プロドラッグの検討は、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．  Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７年）第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７年）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓで与えられる。「プロドラッグ」という用語は、二環式ヘテロ環誘導体またはその化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を生成するために生体内で変換される化合物（例えば、薬前駆体）を意味する。変換は、種々の機構（例えば、代謝または化学プロセスによって）、例えば、血液中の加水分解によるなどで起こり得る。プロドラッグの使用の検討は、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．  Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年で与えられる。
【００５７】
例えば、二環式ヘテロ環誘導体またはその化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、およびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどのような基による酸基の水素原子の置換によって形成されるエステルを含み得る。
【００５８】
同様に、二環式ヘテロ環誘導体が、アルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−アリール、アリールアシルおよびα−アミノアシル、もしくはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、それぞれのα−アミノアシル基は、天然起源のＬ−アミノ酸から独立して選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール型のヒドロキシル基の除去から得られる基）などのような基によるアルコール基の水素原子の置換によって形成され得る。
【００５９】
二環式ヘテロ環誘導体がアミン官能基を取り込む場合、プロドラッグは、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシル）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（ここで、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジル）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（ここで、Ｙ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキル）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（ここで、Ｙ４は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルもしくはピロリジン−１−イルである）などのような基によるアミノ基の水素原子の置換によって、形成され得る。
【００６０】
本発明の１種または複数の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒による溶媒和形態で存在し得、本発明は溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１個または複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合も含めて、様々な度合いのイオン結合および共有結合が含まれる。ある場合、例えば、１個または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に取り込まれる場合に、溶媒和物は単離可能である。「溶媒和物」は、溶液−相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが含まれる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００６１】
本発明の１種または複数の化合物は、溶媒和物に場合によって変換され得る。溶媒和物の調製は一般に公知である。したがって、例えば、Ｍ．  Ｃａｉｒａら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、９３巻（３号）、６０１〜６１１頁（２００４年）では、水からと同様に酢酸エチル中抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．  Ｃ．  ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈｏｕｒｓ．、５巻（１号）、論文１２（２００４年）；およびＡ．  Ｌ．  Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３〜６０４頁（２００１年）によって記載されている。通常の、非限定的なプロセスには、周囲温度より高い温度で所望量の所望の溶媒（有機もしくは水またはそれらの混合物）中に本発明化合物を溶解させ、結晶を形成させるために十分な速度でその溶液を冷却し、次いで、標準法により単離する工程が含まれる。例えば、ＩＲ分光法などの分析技術により、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在が示される。
【００６２】
二環式ヘテロ環誘導体は、本発明の範囲内にもある塩を形成し得る。特に断りのない限り、本明細書における二環式ヘテロ環誘導体への言及は、その塩への言及も含むことが理解される。本明細書で用いられる場合、「塩（複数可）」という用語は、無機酸および／または有機酸と形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基と形成される塩基性塩を意味する。さらに、二環式ヘテロ環誘導体が塩基性部分（例えば、限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール）、および酸性部分（例えば、限定されないが、カルボン酸）の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書で用いられる場合の「塩（複数可）」という用語内に含まれる。一実施形態において、塩は薬学的に許容される（すなわち、無毒性、生理学的に許容される）塩である。別の実施形態において、塩は、薬学的に許容される塩以外である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、二環式ヘテロ環誘導体を当量などの量の酸または塩基と、例えば、塩が沈殿するような媒質中で反応させることにより、または水性媒質中で反応させ、次いで、凍結乾燥により形成され得る。
【００６３】
例示的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラートとしても知られる）などが含まれる。さらに、塩基性薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に好適と一般に考えられている酸は、例えば、Ｐ．  Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ、（２００２年）Ｚｕｒｉｃｈ：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；  Ｓ．  Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７年）６６巻（１号）１〜１９頁；Ｐ．  Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６年）３３巻、２０１〜２１７頁；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６年）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋによって；およびオレンジブック（食品医薬品局、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．  Ｃ．のそれらのウェブサイト上で）において検討されている。これらの開示は、それらへの参照により本明細書に組み込まれる。
【００６４】
例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩およびマグネシウム塩など）、有機塩基（例えば、有機アミン）（ジシクロヘキシルアミン、コリン、ｔ−ブチルアミンなど）との塩、およびアミノ酸（アルギニン、リシンなど）との塩などが含まれる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化メチル、塩化エチル、および塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、および臭化ブチルおよびヨウ化メチル、ヨウ化エチル、およびヨウ化ブチル）、ジアルキル硫酸塩（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、および塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、および臭化ステアリルおよびヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、およびヨウ化ステアリル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの薬剤で四級化され得る。
【００６５】
このような酸性塩および塩基性塩の全ては、本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であることが意図され、酸性塩および塩基性塩の全ては、本発明の目的のための対応する化合物の遊離形態と同等と考えられる。
【００６６】
本化合物の薬学的に許容されるエステルには、以下の基：（１）ヒドロキシル化合物のヒドロキシ基のエステル化で得られるカルボン酸エステル、ここで、エステルグループのカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖のアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール［例えば、（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルコキシまたはアミノで場合によって置換された）フェニル］から選択される；（２）スルホン酸エステル、例えば、アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルおよび（５）モノ−、ジ−またはトリリン酸エステルが含まれる。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールもしくはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化され得る。
【００６７】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化などによって、それらの物理化学的差に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適当な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモーシェル酸クロリドなどのキラル補助剤）との反応によって、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換することによって分離し、そのジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことができる。立体化学的に純粋な化合物は、キラル出発物質を用いることによって、または塩分割技術を用いることによっても調製され得る。また、二環式ヘテロ環誘導体の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、本発明の一部と考えられる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分離することもできる。
【００６８】
二環式ヘテロ環誘導体は、異なる互変異性型で存在し得ることもでき、このような全ての型は、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、本化合物のケト−エノールおよびイミン−エナミン型も本発明に含まれる。
【００６９】
エナンチオマー型（これは、不斉炭素の不存在下でも存在し得る）、回転異性型、アトロプ異性体、およびジアステレオマー型を含む様々な置換基上の不斉炭素により存在し得るものなどの、本化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（その化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む）は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）と同様に、本発明の範囲内と企図される。例えば、二環式ヘテロ環誘導体が、二重結合または縮合環を取り込む場合、シス型およびトランス型の両方、ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、本化合物の全てのケト−エノール型およびイミン−エナミン型も本発明に含まれる。
【００７０】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよいかまたは、例えば、ラセミ体として、または他の全ての、もしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４勧告によって定義されたとおりのＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などという用語の使用は、本発明化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに同様に適用されることが意図される。
【００７１】
本発明は、１個または複数の原子が、天然に通常見いだされる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されていることを除いて、本明細書で説明されるものと同一である本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが含まれる。
【００７２】
ある種の同位体標識二環式ヘテロ環誘導体（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイに有用である。一実施形態において、三重水素化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易性および検出能のために用いられる。別の実施形態において、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性（例えば、生体内での半減期増加または投与必要量減少）から得られるある種の治療上の利点を与え得る。
【００７３】
式（Ｉ）の同位体標識化合物は一般に、非同位体標識試薬を適当な同位体標識試薬に置き換えることによって、以下に本明細書でスキームおよび／または実施例において開示されたものと類似の以下の手順によって調製され得る。
【００７４】
非同位体標識出発物質または試薬に代わって適当な同位体標識出発物質または試薬で置き換えることによる二環式ヘテロ環誘導体を作製するための本明細書で開示されたものと類似の合成化学的手順。
【００７５】
二環式ヘテロ環誘導体、ならびに二環式ヘテロ環誘導体の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれることが意図される。
【００７６】
以下の略語が以下に用いられ、および以下の意味を有する：Ａｃはアセチルであり、ＡｃＯＨは酢酸であり、ＢＩＮＡＰはｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルであり、ＢｏｃまたはＢＯＣはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、ＢＳＡはＮ，Ｏ−（ビストリメチルシリル）アセトアミドであり、Ｂｕはブチルであり、ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムであり、ｔ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルは第三級ブチルであり、ｃａｔａｃＸｉｕｍ  Ｃはトランス−ビス（アセテート）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）であり、ＤＡＳＴは三塩化ジエチルアミノ硫黄であり、ｄｂａはジベンジリデンアセトンであり、ＤＣＥはジクロロエタンであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシレートであり、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンであり、ＤＭＥＭはダルベッコ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ）変法イーグル培地であり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ｄｐｐｆは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり、ＥＤＣＩは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドであり、ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸であり、Ｅｔはエチルであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンであり、ＥｔＮＨ２は、エチルアミンであり、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、ＬＡＨは水素化アルミニウムリチウムであり、ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー質量分析であり、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドであり、ｍＣＰＢＡはメタ−クロロペルオキシ安息香酸であり、Ｍｅはメチルであり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＭＳは質量分析であり、ＮａＯＥｔはナトリウムエトキシドであり、ＮａＯｔＢｕはナトリウムｔ−ブトキシドであり、ＮＭＭはｎ−メチルモルホリンであり、ＮＭＲは核磁気共鳴であり、Ｐｈはフェニルであり、ＰｈＭｅはトルエンであり、ＴＢＡＦはフッ化テトラ−ｎ−ブチル−アンモニウムであり、ＴＢＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり、ＴＭＳはトリメチルシリルであり、ＴＭＳＯＴｆはトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルであり、Ｘ−Ｐｈｏｓは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルである。
【００７７】
式（Ｉ）の二環式ヘテロ環誘導体
本発明では、式（Ｉ）：
【００７８】
【化７】
2011520969.tif 000009
の二環式ヘテロ環誘導体ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび立体異性体が提供され、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＹおよびＺは、式（Ｉ）の化合物に対して上に定義されている。
【００７９】
一実施形態において、ＹはＣ（Ｒ７）である。
【００８０】
別の実施形態において、ＹはＣＨである。
【００８１】
別の実施形態において、ＹはＮである。
【００８２】
一実施形態において、ＺはＣ（Ｒ６）である。
【００８３】
別の実施形態において、ＺはＣＨである。
【００８４】
別の実施形態において、ＺはＮである。
【００８５】
一実施形態において、ＹはＣ（Ｒ７）であり、ＺはＣ（Ｒ６）である。
【００８６】
別の実施形態において、ＹおよびＺは、それぞれＣＨである。
【００８７】
別の実施形態において、ＹおよびＺの一方はＮであり、他方はＮでない。
【００８８】
さらに別の実施形態において、ＹはＣ（Ｒ７）であり、ＺはＮである。
【００８９】
別の実施形態において、ＹはＮであり、ＺはＣ（Ｒ６）である。
【００９０】
一実施形態において、ＹはＣＨであり、ＺはＮである。
【００９１】
別の実施形態において、ＹはＮであり、ＺはＣＨである。
【００９２】
一実施形態において、Ｒ１は−Ｈである。
【００９３】
一実施形態において、Ｒ１は−Ｈ以外である。
【００９４】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルである。
【００９５】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ１０）２である。
【００９６】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＯＲ９である。
【００９７】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＳＲ９である。
【００９８】
一実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２である。
【００９９】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ−アルキルである。
【０１００】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（アルキル）２である。
【０１０１】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−Ｏ−アルキルである。
【０１０２】
さらなる実施形態において、Ｒ１は−Ｓ−アルキルである。
【０１０３】
別の実施形態において、Ｒ１は−（アルキレン）−アリールである。
【０１０４】
一実施形態において、Ｒ１はハロアルキルである。
【０１０５】
別の実施形態において、Ｒ１はフルオロメチルである。
【０１０６】
別の実施形態において、Ｒ１はジフルオロメチルである。
【０１０７】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はトリフルオロメチルである。
【０１０８】
一実施形態において、Ｒ１はメチルである。
【０１０９】
別の実施形態において、Ｒ１はエチルである。
【０１１０】
別の実施形態において、Ｒ１はｎ−プロピルである。
【０１１１】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はイソプロピルである。
【０１１２】
さらなる実施形態において、Ｒ１はベンジルである。
【０１１３】
一実施形態において、Ｒ２はＨである。
【０１１４】
別の実施形態において、Ｒ２はＨ以外である。
【０１１５】
別の実施形態において、Ｒ２はアリールである。
【０１１６】
別の実施形態において、Ｒ２はヘテロアリールである。
【０１１７】
さらに別の実施形態において、Ｒ２はアルキルである。
【０１１８】
別の実施形態において、Ｒ２はベンジルである。
【０１１９】
さらに別の実施形態において、Ｒ２はシクロアルキルである。
【０１２０】
別の実施形態において、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【０１２１】
別の実施形態において、Ｒ２はヘテロシクロアルキルである。
【０１２２】
一実施形態において、Ｒ２はビアリールである。
【０１２３】
さらなる実施形態において、Ｒ２は−アルキレン−アリールである。
【０１２４】
別の実施形態において、Ｒ２は−アルキレン−Ｏ−アリールである。
【０１２５】
別の実施形態において、Ｒ２は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。
【０１２６】
さらに別の実施形態において、Ｒ２はメチルである。
【０１２７】
別の実施形態において、Ｒ２はフェニルである。
【０１２８】
さらに別の実施形態において、Ｒ２は４−（トリフルオロメチル）−フェニルである。
【０１２９】
一実施形態において、Ｒ２は４−フルオロフェニルである。
【０１３０】
別の実施形態において、Ｒ２は２−（４−フルオロフェニル）エチルである。
【０１３１】
別の実施形態において、Ｒ２はピリジルである。
【０１３２】
さらに別の実施形態において、Ｒ２は２−ピリジルである。
【０１３３】
一実施形態において、Ｒ２はテトラヒドロフラニルである。
【０１３４】
別の実施形態において、Ｒ２はテトラヒドロピラニルである。
【０１３５】
別の実施形態において、Ｒ２はトリフルオロメチルである。
【０１３６】
さらに別の実施形態において、Ｒ２はシクロプロピルである。
【０１３７】
さらに別の実施形態において、Ｒ２はシクロブチルである。
【０１３８】
別の実施形態において、Ｒ２はシクロペンチルである。
【０１３９】
一実施形態において、Ｒ２はシクロヘキシルである。
【０１４０】
別の実施形態において、Ｒ２は−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）２である。
【０１４１】
別の実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ２−Ｏ−フェニルである。
【０１４２】
別の実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である。
【０１４３】
さらに別の実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１４４】
別の実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−シクロアルキルである。
【０１４５】
一実施形態において、Ｒ３はアリールである。
【０１４６】
別の実施形態において、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０１４７】
さらに別の実施形態において、Ｒ３はアルキルである。
【０１４８】
別の実施形態において、Ｒ３はベンジルである。
【０１４９】
さらに別の実施形態において、Ｒ３はシクロアルキルである。
【０１５０】
別の実施形態において、Ｒ３はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【０１５１】
別の実施形態において、Ｒ３はヘテロシクロアルキルである。
【０１５２】
一実施形態において、Ｒ３はビアリールである。
【０１５３】
さらなる実施形態において、Ｒ３は−アルキレン−アリールである。
【０１５４】
別の実施形態において、Ｒ３は−アルキレン−Ｏ−アリールである。
【０１５５】
別の実施形態において、Ｒ３は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。
【０１５６】
さらに別の実施形態において、Ｒ３はメチルである。
【０１５７】
別の実施形態において、Ｒ３はフェニルである。
【０１５８】
さらに別の実施形態において、Ｒ３は４−トリフルオロメチル−フェニルである。
【０１５９】
一実施形態において、Ｒ３は４−フルオロフェニルである。
【０１６０】
別の実施形態において、Ｒ３は２−（４−フルオロフェニル）エチルである。
【０１６１】
別の実施形態において、Ｒ３はピリジルである。
【０１６２】
さらに別の実施形態において、Ｒ３は２−ピリジルである。
【０１６３】
一実施形態において、Ｒ３はテトラヒドロフラニルである。
【０１６４】
別の実施形態において、Ｒ３はテトラヒドロピラニルである。
【０１６５】
別の実施形態において、Ｒ３はトリフルオロメチルである。
【０１６６】
さらに別の実施形態において、Ｒ３はシクロプロピルである。
【０１６７】
さらに別の実施形態において、Ｒ３はシクロブチルである。
【０１６８】
別の実施形態において、Ｒ３はシクロペンチルである。
【０１６９】
一実施形態において、Ｒ３はシクロヘキシルである。
【０１７０】
別の実施形態において、Ｒ３は−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）２である。
【０１７１】
別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｏ−フェニルである。
【０１７２】
別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である。
【０１７３】
さらに別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１７４】
別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−シクロアルキルである。
【０１７５】
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３ならびにそれらが両方結合している炭素原子は結合して、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、１または２個のベンゼン環に場合によって縮合され得る。
【０１７６】
別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３ならびにそれらが両方結合している炭素原子は結合して、シクロアルキル基を形成し、これは、１または２個のベンゼン環に場合によって縮合される。
【０１７７】
別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３ならびにそれらが両方結合している炭素原子は結合して、ヘテロシクロアルキル基を形成し、これは、１または２個のベンゼン環に場合によって縮合される。
【０１７８】
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３ならびにそれらが両方結合している炭素原子は結合して、
【０１７９】
【化８】
2011520969.tif 000010
を形成する。
【０１８０】
別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、ハロアルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキルおよび−アルキレン−Ｏ−アルキルからそれぞれ独立して選択される。
【０１８１】
別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれアリールである。
【０１８２】
さらに別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれヘテロアリールである。
【０１８３】
別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれフェニルである。
【０１８４】
別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれシクロアルキルである。
【０１８５】
別の実施形態において、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０１８６】
さらに別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０１８７】
さらに別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリジルである。
【０１８８】
さらなる実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は２−ピリジルである。
【０１８９】
別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ４−（トリフルオロメチル）フェニルである。
【０１９０】
別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ４−クロロフェニルである。
【０１９１】
さらに別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれベンジルである。
【０１９２】
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ４−フルオロフェニルである。
【０１９３】
別の実施形態において、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３はシクロアルキルである。
【０１９４】
さらに別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はシクロアルキルである。
【０１９５】
さらなる実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はシクロペンチルである。
【０１９６】
別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はシクロブチルである。
【０１９７】
さらに別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルである。
【０１９８】
さらに別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリミジニルである。
【０１９９】
さらに別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はチエニルである。
【０２００】
一実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はベンジルである。
【０２０１】
別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はシクロヘキシルである。
【０２０２】
別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はヘテロシクロアルキルである。
【０２０３】
さらに別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はテトラヒドロフラニルである。
【０２０４】
一実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はアルキルである。
【０２０５】
さらに別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。
【０２０６】
別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はアルキレン−シクロアルキルである。
【０２０７】
さらなる実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である。
【０２０８】
別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０２０９】
一実施形態において、Ｒ２はベンジルであり、Ｒ３は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。
【０２１０】
別の実施形態において、Ｒ２はベンジルであり、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である。
【０２１１】
別の実施形態において、Ｒ２はベンジルであり、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０２１２】
一実施形態において、基−ＣＨ（Ｒ２）（Ｒ３）は、
【０２１３】
【化９】
2011520969.tif 000011
【０２１４】
【化１０】
2011520969.tif 000012
である。
【０２１５】
一実施形態において、Ｒ４はＨである。
【０２１６】
一実施形態において、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ８）２である。
【０２１７】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＮＨ２である。
【０２１８】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＮＨ−アルキルである。
【０２１９】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−Ｎ（アルキル）２である。
【０２２０】
さらなる実施形態において、Ｒ４は−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０２２１】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。
【０２２２】
一実施形態において、Ｒ４は−ＮＨＣＨ３である。
【０２２３】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−ＮＨ−アリールである。
【０２２４】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である。
【０２２５】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。
【０２２６】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である。
【０２２７】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。
【０２２８】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）アルキルである。
【０２２９】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アリールである。
【０２３０】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルである。
【０２３１】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。
【０２３２】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールである。
【０２３３】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリールである。
【０２３４】
一実施形態において、Ｒ４は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−フェニルである。
【０２３５】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルである。
【０２３６】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＮＨ−フェニルである。
【０２３７】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｎ（アルキル）（アリール）である。
【０２３８】
一実施形態において、Ｒ４は−Ｎ（ヘテロアリール）（アルキル）である。
【０２３９】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｎ（ピリジル）（ＣＨ３）である。
【０２４０】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｎ（フェニル）（アルキル）である。
【０２４１】
さらなる実施形態において、Ｒ４は−Ｎ（フェニル）（ＣＨ３）である。
【０２４２】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｎ（アルキレン−アリール）（アルキル）である。
【０２４３】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｎ（ベンジル）（−ＳＯ２−アルキル）である。
【０２４４】
一実施形態において、Ｒ４は−ＮＨ−アルキレン−アリールである。
【０２４５】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＮＨ−ベンジルである。
【０２４６】
一実施形態において、Ｒ４は−ＯＲ１４である。
【０２４７】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−アルキルである。
【０２４８】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ３である。
【０２４９】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−エチル、−Ｏ−イソプロピルまたは−Ｏ−ｔ−ブチルである。
【０２５０】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−アリールである。
【０２５１】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−フェニルである。
【０２５２】
一実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−ヘテロアリールである。
【０２５３】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−ピリジルである。
【０２５４】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である。
【０２５５】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。
【０２５６】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルである。
【０２５７】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキルである。
【０２５８】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−ハロアルキルである。
【０２５９】
さらなる実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＦ３である。
【０２６０】
一実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（ＮＨ２）（＝Ｎ−ＯＨ）である。
【０２６１】
別の実施形態において、Ｒ４はヘテロシクロアルキルである。
【０２６２】
別の実施形態において、Ｒ４はモルホリニルである。
【０２６３】
さらに別の実施形態において、Ｒ４はピペリジニルである。
【０２６４】
別の実施形態において、Ｒ４はインドリルである。
【０２６５】
さらに別の実施形態において、Ｒ４はアルキルである。
【０２６６】
別の実施形態において、Ｒ４はアリールである。
【０２６７】
さらなる実施形態において、Ｒ４はフェニルである。
【０２６８】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＣＮである。
【０２６９】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＮＯ２である。
【０２７０】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−ハロである。
【０２７１】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｂｒである。
【０２７２】
一実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。
【０２７３】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）アルキルである。
【０２７４】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）アリールである。
【０２７５】
一実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である。
【０２７６】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルである。
【０２７７】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏアリールである。
【０２７８】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２である。
【０２７９】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキルである。
【０２８０】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリールである。
【０２８１】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−フェニルである。
【０２８２】
一実施形態において、Ｒ５はＨである。
【０２８３】
一実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（Ｒ８）２である。
【０２８４】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨ２である。
【０２８５】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨ−アルキルである。
【０２８６】
さらに別の実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（アルキル）２である。
【０２８７】
さらなる実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０２８８】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。
【０２８９】
一実施形態において、Ｒ５は−ＮＨＣＨ３である。
【０２９０】
さらに別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨ−アリールである。
【０２９１】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である。
【０２９２】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。
【０２９３】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である。
【０２９４】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。
【０２９５】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）アルキルである。
【０２９６】
さらに別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アリールである。
【０２９７】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルである。
【０２９８】
さらに別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。
【０２９９】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールである。
【０３００】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリールである。
【０３０１】
一実施形態において、Ｒ５は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−フェニルである。
【０３０２】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルである。
【０３０３】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨ−フェニルである。
【０３０４】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（アルキル）（アリール）である。
【０３０５】
一実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（ヘテロアリール）（アルキル）である。
【０３０６】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（ピリジル）（ＣＨ３）である。
【０３０７】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（フェニル）（アルキル）である。
【０３０８】
さらなる実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（フェニル）（ＣＨ３）である。
【０３０９】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（アルキレン−アリール）（アルキル）である。
【０３１０】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（ベンジル）（−ＳＯ２−アルキル）である。
【０３１１】
一実施形態において、Ｒ５は−ＮＨ−アルキレン−アリールである。
【０３１２】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨ−ベンジルである。
【０３１３】
別の実施形態において、Ｒ５は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨ−フェニル、または−Ｎ（アルキル）（フェニル）であり、ここで、−ＮＨ−フェニルまたは−Ｎ（アルキル）（フェニル）基のフェニル部分は、式（Ｉ）の化合物について上に示されたように非置換であるかまたは置換され得る。
【０３１４】
一実施形態において、Ｒ５は−ＯＲ１４である。
【０３１５】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−アルキルである。
【０３１６】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＯＣＨ３である。
【０３１７】
さらに別の実施形態において、Ｒ５は、−Ｏ−エチル、−Ｏ−イソプロピルまたは−Ｏ−ｔ−ブチルである。
【０３１８】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−アリールである。
【０３１９】
さらに別の実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−フェニルである。
【０３２０】
一実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−ヘテロアリールである。
【０３２１】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−ピリジルである。
【０３２２】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である。
【０３２３】
さらに別の実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。
【０３２４】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルである。
【０３２５】
さらに別の実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキルである。
【０３２６】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−ハロアルキルである。
【０３２７】
さらなる実施形態において、Ｒ５は−ＯＣＦ３である。
【０３２８】
一実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（ＮＨ２）（＝Ｎ−ＯＨ）である。
【０３２９】
別の実施形態において、Ｒ５はヘテロシクロアルキルである。
【０３３０】
別の実施形態において、Ｒ５はモルホリニルである。
【０３３１】
さらに別の実施形態において、Ｒ５はピペリジニルである。
【０３３２】
別の実施形態において、Ｒ５はインドリルである。
【０３３３】
さらに別の実施形態において、Ｒ５はアルキルである。
【０３３４】
別の実施形態において、Ｒ５はアリールである。
【０３３５】
さらなる実施形態において、Ｒ５はフェニルである。
【０３３６】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＣＮである。
【０３３７】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＯ２である。
【０３３８】
さらに別の実施形態において、Ｒ５は−ハロである。
【０３３９】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｂｒである。
【０３４０】
一実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。
【０３４１】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）アルキルである。
【０３４２】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）アリールである。
【０３４３】
一実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である。
【０３４４】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルである。
【０３４５】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）Ｏアリールである。
【０３４６】
さらに別の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２である。
【０３４７】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキルである。
【０３４８】
さらに別の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリールである。
【０３４９】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−フェニルである。
【０３５０】
一実施形態において、Ｒ６はＨである。
【０３５１】
一実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ８）２である。
【０３５２】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨ２である。
【０３５３】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨ−アルキルである。
【０３５４】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（アルキル）２である。
【０３５５】
さらなる実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０３５６】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。
【０３５７】
一実施形態において、Ｒ６は−ＮＨＣＨ３である。
【０３５８】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨ−アリールである。
【０３５９】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である。
【０３６０】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。
【０３６１】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である。
【０３６２】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。
【０３６３】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）アルキルである。
【０３６４】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）アリールである。
【０３６５】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルである。
【０３６６】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。
【０３６７】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールである。
【０３６８】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリールである。
【０３６９】
一実施形態において、Ｒ６は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−フェニルである。
【０３７０】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルである。
【０３７１】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨ−フェニルである。
【０３７２】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（アルキル）（アリール）である。
【０３７３】
一実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（ヘテロアリール）（アルキル）である。
【０３７４】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（ピリジル）（ＣＨ３）である。
【０３７５】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（フェニル）（アルキル）である。
【０３７６】
さらなる実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（フェニル）（ＣＨ３）である。
【０３７７】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（アルキレン−アリール）（アルキル）である。
【０３７８】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（ベンジル）（−ＳＯ２−アルキル）である。
【０３７９】
一実施形態において、Ｒ６は−ＮＨ−アルキレン−アリールである。
【０３８０】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨ−ベンジルである。
【０３８１】
別の実施形態において、Ｒ６は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨ−フェニル、または−Ｎ（アルキル）（フェニル）であり、ここで、−ＮＨ−フェニルまたは−Ｎ（アルキル）（フェニル）基のフェニル部分は、式（Ｉ）の化合物について上に示されたように非置換であるかまたは置換され得る。
【０３８２】
一実施形態において、Ｒ６は−ＯＲ１４である。
【０３８３】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アルキルである。
【０３８４】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＯＣＨ３である。
【０３８５】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−エチル、−Ｏ−イソプロピルまたは−Ｏ−ｔ−ブチルである。
【０３８６】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アリールである。
【０３８７】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−フェニルである。
【０３８８】
一実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−ヘテロアリールである。
【０３８９】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−ピリジルである。
【０３９０】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である。
【０３９１】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。
【０３９２】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルである。
【０３９３】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキルである。
【０３９４】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−ハロアルキルである。
【０３９５】
さらなる実施形態において、Ｒ６は−ＯＣＦ３である。
【０３９６】
一実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（ＮＨ２）（＝Ｎ−ＯＨ）である。
【０３９７】
別の実施形態において、Ｒ６はヘテロシクロアルキルである。
【０３９８】
別の実施形態において、Ｒ６はモルホリニルである。
【０３９９】
さらに別の実施形態において、Ｒ６はピペリジニルである。
【０４００】
別の実施形態において、Ｒ６はインドリルである。
【０４０１】
さらに別の実施形態において、Ｒ６はアルキルである。
【０４０２】
別の実施形態において、Ｒ６はアリールである。
【０４０３】
さらなる実施形態において、Ｒ６はフェニルである。
【０４０４】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＣＮである。
【０４０５】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＯ２である。
【０４０６】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−ハロである。
【０４０７】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｂｒである。
【０４０８】
一実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。
【０４０９】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）アルキルである。
【０４１０】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）アリールである。
【０４１１】
一実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である。
【０４１２】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルである。
【０４１３】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｏアリールである。
【０４１４】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２である。
【０４１５】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキルである。
【０４１６】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリールである。
【０４１７】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−フェニルである。
【０４１８】
別の実施形態において、Ｒ６はＨ以外である。
【０４１９】
一実施形態において、Ｒ７はＨである。
【０４２０】
別の実施形態において、Ｒ７はＨ以外である。
【０４２１】
一実施形態において、ＹはＣ（Ｒ７）であり；ＺはＣ（Ｒ６）であり；Ｒ４はＨである。
【０４２２】
別の実施形態において、ＹおよびＺは、それぞれＣＨであり、Ｒ４はＨである。
【０４２３】
さらに別の実施形態において、ＹはＣ（Ｒ７）であり；ＺはＮであり；Ｒ４はＨである。
【０４２４】
別の実施形態において、ＹはＮであり；ＺはＣ（Ｒ６）であり；Ｒ４はＨである。
【０４２５】
一実施形態において、ＹはＣＨであり；ＺはＮであり；Ｒ４はＨである。
【０４２６】
別の実施形態において、ＹはＮであり；ＺはＣＨであり；Ｒ４はＨである。
【０４２７】
一実施形態において、ＹはＣ（Ｒ７）であり；ＺはＣ（Ｒ６）であり；Ｒ５はＨである。
【０４２８】
別の実施形態において、ＹおよびＺは、それぞれＣＨであり、Ｒ５はＨである。
【０４２９】
さらに別の実施形態において、ＹはＣ（Ｒ７）であり；ＺはＮであり；Ｒ５はＨである。
【０４３０】
別の実施形態において、ＹはＮであり；ＺはＣ（Ｒ６）であり；Ｒ５はＨである。
【０４３１】
一実施形態において、ＹはＣＨであり；ＺはＮであり；Ｒ５はＨである。
【０４３２】
別の実施形態において、ＹはＮであり；ＺはＣＨであり；Ｒ５はＨである。
【０４３３】
一実施形態において、ＹはＣＨであり；ＺはＣ（Ｒ６）であり；Ｒ４はＨであり；Ｒ５はＨである。
【０４３４】
一実施形態において、Ｒ１は、アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり；Ｒ２およびＲ３は、アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは−アルキレン−Ｏ−アルキルからそれぞれ独立して選択される。
【０４３５】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり；Ｒ２およびＲ３は、アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは−アルキレン−Ｏ−アルキルからそれぞれ独立して選択される。
【０４３６】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり；Ｒ２およびＲ３は、アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは−アルキレン−Ｏ−アルキルからそれぞれ独立して選択される。
【０４３７】
一実施形態において、Ｒ１はアルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり、基−ＣＨ（Ｒ２）（Ｒ３）は、
【０４３８】
【化１１】
2011520969.tif 000013
【０４３９】
【化１２】
2011520969.tif 000014
である。
【０４４０】
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、基−ＣＨ（Ｒ２）（Ｒ３）は、
【０４４１】
【化１３】
2011520969.tif 000015
【０４４２】
【化１４】
2011520969.tif 000016
である。
【０４４３】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０４４４】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０４４５】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリジルである。
【０４４６】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はシクロアルキルである。
【０４４７】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。
【０４４８】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はベンジルであり、Ｒ３は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。
【０４４９】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はベンジルである。
【０４５０】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は２−ピリジルである。
【０４５１】
さらなる実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれアリールである。
【０４５２】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれヘテロアリールである。
【０４５３】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれフェニルである。
【０４５４】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ４−（トリフルオロメチル）−フェニルである。
【０４５５】
さらなる実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ４−クロロフェニルである。
【０４５６】
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ４−フルオロフェニルである。
【０４５７】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルである。
【０４５８】
別の実施形態において、Ｒ１はベンジルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０４５９】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はベンジルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０４６０】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はベンジルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリジルである。
【０４６１】
別の実施形態において、Ｒ１はベンジルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は２−ピリジルである。
【０４６２】
別の実施形態において、Ｒ１はベンジルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はシクロアルキルである。
【０４６３】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はベンジルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。
【０４６４】
別の実施形態において、Ｒ１はベンジルであり、Ｒ２はベンジルであり、Ｒ３は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。
【０４６５】
別の実施形態において、Ｒ１はベンジルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はベンジルである。
【０４６６】
別の実施形態において、Ｒ１はベンジルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルである。
【０４６７】
さらなる実施形態において、Ｒ１はベンジルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれアリールである。
【０４６８】
別の実施形態において、Ｒ１はベンジルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれヘテロアリールである。
【０４６９】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はベンジルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれフェニルである。
【０４７０】
別の実施形態において、Ｒ１はベンジルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ４−（トリフルオロメチル）−フェニルである。
【０４７１】
さらなる実施形態において、Ｒ１はベンジルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ４−クロロフェニルである。
【０４７２】
一実施形態において、Ｒ１はベンジルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ４−フルオロフェニルである。
【０４７３】
一実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ１０）２であり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０４７４】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ１０）２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０４７５】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ１０）２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリジルである。
【０４７６】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ１０）２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は２−ピリジルである。
【０４７７】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ１０）２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルである。
【０４７８】
さらなる実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ１０）２であり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれアリールである。
【０４７９】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ１０）２であり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれヘテロアリールである。
【０４８０】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ１０）２であり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれフェニルである。
【０４８１】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ１０）２であり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ４−
（トリフルオロメチル）−フェニルである。
【０４８２】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ１０）２であり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ４−クロロフェニルである。
【０４８３】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ１０）２であり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ４−フルオロフェニルである。
【０４８４】
一実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０４８５】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０４８６】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリジルである。
【０４８７】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は２−ピリジルである。
【０４８８】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はシクロアルキルである。
【０４８９】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。
【０４９０】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はベンジルであり、Ｒ３は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。
【０４９１】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はベンジルである。
【０４９２】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルである。
【０４９３】
さらなる実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれアリールである。
【０４９４】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれヘテロアリールである。
【０４９５】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれフェニルである。
【０４９６】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ４−（トリフルオロメチル）−フェニルである。
【０４９７】
さらなる実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ４−クロロフェニルである。
【０４９８】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ４−フルオロフェニルである。
【０４９９】
一実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０５００】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０５０１】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリジルである。
【０５０２】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は２−ピリジルである。
【０５０３】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はシクロアルキルである。
【０５０４】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。
【０５０５】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はベンジルであり、Ｒ３は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。
【０５０６】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はベンジルである。
【０５０７】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルである。
【０５０８】
さらなる実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれアリールである。
【０５０９】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれヘテロアリールである。
【０５１０】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれフェニルである。
【０５１１】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれフェニルである。
【０５１２】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ４−（トリフルオロメチル）−フェニルである。
【０５１３】
さらなる実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ４−クロロフェニルである。
【０５１４】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ４−フルオロフェニルである。
【０５１５】
一実施形態において、Ｒ１は−ＯＨであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０５１６】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＯＨであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０５１７】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＯＨであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリジルである。
【０５１８】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＯＨであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は２−ピリジルである。
【０５１９】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＯＨであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はシクロアルキルである。
【０５２０】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＯＨであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。
【０５２１】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＯＨであり、Ｒ２はベンジルであり、Ｒ３は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。
【０５２２】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＯＨであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はベンジルである。
【０５２３】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＯＨであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルである。
【０５２４】
さらなる実施形態において、Ｒ１は−ＯＨであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれアリールである。
【０５２５】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＯＨであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれへテロアリールである。
【０５２６】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＯＨであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれフェニルである。
【０５２７】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＯＨであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ４−（トリフルオロメチル）−フェニルである。
【０５２８】
さらなる実施形態において、Ｒ１は−ＯＨであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ４−クロロフェニルである。
【０５２９】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＯＨであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ４−フルオロフェニルである。
【０５３０】
一実施形態において、Ｒ１は、アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり；Ｒ２およびＲ３は、アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは−アルキレン−Ｏ−アルキルからそれぞれ独立して選択され；ＹはＣＨであり；ＺはＮまたはＣＨである。
【０５３１】
別の実施形態において、Ｒ１は、アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり；Ｒ２およびＲ３は、アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは−アルキレン−Ｏ−アルキルからそれぞれ独立して選択され；Ｒ４はＨであり；ＹはＣＨであり；ＺはＮまたはＣＨである。
【０５３２】
別の実施形態において、Ｒ１は、アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり；Ｒ２およびＲ３は、アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは−アルキレン−Ｏ−アルキルからそれぞれ独立して選択され；Ｒ４はＨであり；Ｒ５はＨであり；ＹはＣＨであり；ＺはＣ（Ｒ６）である。
【０５３３】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物について、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＹおよびＺは、互いに独立して選択される。
【０５３４】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は精製された形態である。
【０５３５】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
【０５３６】
【化１５】
2011520969.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物について上に定義されている）
を有する。
【０５３７】
一実施形態において、Ｒ１は、アルキル、−アルキレン−アリール、−ＯＨまたは−ＮＨ２である。
【０５３８】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルである。
【０５３９】
別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−アリールである。
【０５４０】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＯＨである。
【０５４１】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２である。
【０５４２】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はメチルである。
【０５４３】
さらなる実施形態において、Ｒ１はエチルである。
【０５４４】
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、ハロアルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキルおよび−アルキレン−Ｏ−アルキルからそれぞれ独立して選択される。
【０５４５】
別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれアリールである。
【０５４６】
さらに別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれヘテロアリールである。
【０５４７】
別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれシクロアルキルである。
【０５４８】
別の実施形態において、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０５４９】
一実施形態において、基−ＣＨ（Ｒ２）（Ｒ３）は、
【０５５０】
【化１６】
2011520969.tif 000018
【０５５１】
【化１７】
2011520969.tif 000019
である。
【０５５２】
別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれフェニルである。
【０５５３】
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３ならびにそれらが両方結合している炭素原子は結合して、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、１または２個のベンゼン環に場合によって縮合され得る。
【０５５４】
別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３ならびにそれらが両方結合している炭素原子は結合して、
【０５５５】
【化１８】
2011520969.tif 000020
を形成する。
【０５５６】
一実施形態において、Ｒ１は、アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり；Ｒ２およびＲ３は、アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは−アルキレン−Ｏ−アルキルからそれぞれ独立して選択される。
【０５５７】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり；Ｒ２およびＲ３は、アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは−アルキレン−Ｏ−アルキルからそれぞれ独立して選択される。
【０５５８】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり；Ｒ２およびＲ３は、アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは−アルキレン−Ｏ−アルキルからそれぞれ独立して選択される。
【０５５９】
一実施形態において、Ｒ１は、アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり、基−ＣＨ（Ｒ２）（Ｒ３）は、
【０５６０】
【化１９】
2011520969.tif 000021
【０５６１】
【化２０】
2011520969.tif 000022
である。
【０５６２】
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、基−ＣＨ（Ｒ２）（Ｒ３）は、
【０５６３】
【化２１】
2011520969.tif 000023
【０５６４】
【化２２】
2011520969.tif 000024
である。
【０５６５】
一実施形態において、Ｒ４はＨである。
【０５６６】
一実施形態において、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ８）２である。
【０５６７】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＮＨ２である。
【０５６８】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＮＨ−アルキルである。
【０５６９】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−Ｎ（アルキル）２である。
【０５７０】
さらなる実施形態において、Ｒ４は−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０５７１】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。
【０５７２】
一実施形態において、Ｒ４は−ＮＨＣＨ３である。
【０５７３】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−ＮＨ−アリールである。
【０５７４】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である。
【０５７５】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。
【０５７６】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である。
【０５７７】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。
【０５７８】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）アルキルである。
【０５７９】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アリールである。
【０５８０】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルである。
【０５８１】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。
【０５８２】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールである。
【０５８３】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリールである。
【０５８４】
一実施形態において、Ｒ４は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−フェニルである。
【０５８５】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルである。
【０５８６】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＮＨ−フェニルである。
【０５８７】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｎ（アルキル）（アリール）である。
【０５８８】
一実施形態において、Ｒ４は−Ｎ（ヘテロアリール）（アルキル）である。
【０５８９】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｎ（ピリジル）（ＣＨ３）である。
【０５９０】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｎ（フェニル）（アルキル）である。
【０５９１】
さらなる実施形態において、Ｒ４は−Ｎ（フェニル）（ＣＨ３）である。
【０５９２】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｎ（アルキレン−アリール）（アルキル）である。
【０５９３】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｎ（ベンジル）（−ＳＯ２−アルキル）である。
【０５９４】
一実施形態において、Ｒ４は−ＮＨ−アルキレン−アリールである。
【０５９５】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＮＨ−ベンジルである。
【０５９６】
一実施形態において、Ｒ４は−ＯＲ１４である。
【０５９７】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−アルキルである。
【０５９８】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ３である。
【０５９９】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−エチル、−Ｏ−イソプロピルまたは−Ｏ−ｔ−ブチルである。
【０６００】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−アリールである。
【０６０１】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−フェニルである。
【０６０２】
一実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−ヘテロアリールである。
【０６０３】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−ピリジルである。
【０６０４】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である。
【０６０５】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。
【０６０６】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルである。
【０６０７】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキルである。
【０６０８】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−ハロアルキルである。
【０６０９】
さらなる実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＦ３である。
【０６１０】
一実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（ＮＨ２）（＝Ｎ−ＯＨ）である。
【０６１１】
別の実施形態において、Ｒ４はヘテロシクロアルキルである。
【０６１２】
別の実施形態において、Ｒ４はモルホリニルである。
【０６１３】
さらに別の実施形態において、Ｒ４はピペリジニルである。
【０６１４】
別の実施形態において、Ｒ４はインドリルである。
【０６１５】
さらに別の実施形態において、Ｒ４はアルキルである。
【０６１６】
別の実施形態において、Ｒ４はアリールである。
【０６１７】
さらなる実施形態において、Ｒ４はフェニルである。
【０６１８】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＣＮである。
【０６１９】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＮＯ２である。
【０６２０】
さらに別の実施形態において、Ｒ４はハロである。
【０６２１】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｂｒである。
【０６２２】
一実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。
【０６２３】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）アルキルである。
【０６２４】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）アリールである。
【０６２５】
一実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である。
【０６２６】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルである。
【０６２７】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏアリールである。
【０６２８】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２である。
【０６２９】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキルである。
【０６３０】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリールである。
【０６３１】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−フェニルである。
【０６３２】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して選択される。
【０６３３】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は精製された形態である。
【０６３４】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：
【０６３５】
【化２３】
2011520969.tif 000025
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について上に定義されている）
を有する。
【０６３６】
一実施形態において、Ｒ１は、アルキル、−アルキレン−アリール、−ＯＨまたは−ＮＨ２である。
【０６３７】
別の実施形態において、Ｒ１は、アルキルである。
【０６３８】
別の実施形態において、Ｒ１は、−アルキレン−アリールである。
【０６３９】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＯＨである。
【０６４０】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２である。
【０６４１】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はメチルである。
【０６４２】
さらなる実施形態において、Ｒ１はエチルである。
【０６４３】
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、ハロアルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキルおよび−アルキレン−Ｏ−アルキルからそれぞれ独立して選択される。
【０６４４】
別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれアリールである。
【０６４５】
さらに別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれヘテロアリールである。
【０６４６】
別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれシクロアルキルである。
【０６４７】
別の実施形態において、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０６４８】
一実施形態において、基−ＣＨ（Ｒ２）（Ｒ３）は、
【０６４９】
【化２４】
2011520969.tif 000026
【０６５０】
【化２５】
2011520969.tif 000027
である。
【０６５１】
別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれフェニルである。
【０６５２】
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３ならびにそれらが両方結合している炭素原子は結合して、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、１または２個のベンゼン環に場合によって縮合され得る。
【０６５３】
別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３ならびにそれらが両方結合している炭素原子は結合して、
【０６５４】
【化２６】
2011520969.tif 000028
を形成する。
【０６５５】
一実施形態において、Ｒ１は、アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり；Ｒ２およびＲ３は、アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは−アルキレン−Ｏ−アルキルからそれぞれ独立して選択される。
【０６５６】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり；Ｒ２およびＲ３は、アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは−アルキレン−Ｏ−アルキルからそれぞれ独立して選択される。
【０６５７】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり；Ｒ２およびＲ３は、アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは−アルキレン−Ｏ−アルキルからそれぞれ独立して選択される。
【０６５８】
一実施形態において、Ｒ１はアルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり、基−ＣＨ（Ｒ２）（Ｒ３）は、
【０６５９】
【化２７】
2011520969.tif 000029
【０６６０】
【化２８】
2011520969.tif 000030
である。
【０６６１】
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、基−ＣＨ（Ｒ２）（Ｒ３）は、
【０６６２】
【化２９】
2011520969.tif 000031
【０６６３】
【化３０】
2011520969.tif 000032
である。
【０６６４】
一実施形態において、Ｒ５はＨである。
【０６６５】
一実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（Ｒ８）２である。
【０６６６】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨ２である。
【０６６７】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨ−アルキルである。
【０６６８】
さらに別の実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（アルキル）２である。
【０６６９】
さらなる実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０６７０】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。
【０６７１】
一実施形態において、Ｒ５は−ＮＨＣＨ３である。
【０６７２】
さらに別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨ−アリールである。
【０６７３】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である。
【０６７４】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。
【０６７５】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である。
【０６７６】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。
【０６７７】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）アルキルである。
【０６７８】
さらに別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アリールである。
【０６７９】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルである。
【０６８０】
さらに別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。
【０６８１】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールである。
【０６８２】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリールである。
【０６８３】
一実施形態において、Ｒ５は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−フェニルである。
【０６８４】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルである。
【０６８５】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨ−フェニルである。
【０６８６】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（アルキル）（アリール）である。
【０６８７】
一実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（ヘテロアリール）（アルキル）である。
【０６８８】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（ピリジル）（ＣＨ３）である。
【０６８９】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（フェニル）（アルキル）である。
【０６９０】
さらなる実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（フェニル）（ＣＨ３）である。
【０６９１】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（アルキレン−アリール）（アルキル）である。
【０６９２】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（ベンジル）（−ＳＯ２−アルキル）である。
【０６９３】
一実施形態において、Ｒ５は−ＮＨ−アルキレン−アリールである。
【０６９４】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨ−ベンジルである。
【０６９５】
別の実施形態において、Ｒ６は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨ−フェニル、または−Ｎ（アルキル）（フェニル）であり、ここで、−ＮＨ−フェニルまたは−Ｎ（アルキル）（フェニル）基のフェニル部分は、式（Ｉ）の化合物について上に示されたように非置換であるかまたは置換され得る。
【０６９６】
一実施形態において、Ｒ５は−ＯＲ１４である。
【０６９７】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−アルキルである。
【０６９８】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＯＣＨ３である。
【０６９９】
さらに別の実施形態において、Ｒ５は、−Ｏ−エチル、−Ｏ−イソプロピルまたは−Ｏ−ｔ−ブチルである。
【０７００】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−アリールである。
【０７０１】
さらに別の実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−フェニルである。
【０７０２】
一実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−ヘテロアリールである。
【０７０３】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−ピリジルである。
【０７０４】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である。
【０７０５】
さらに別の実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。
【０７０６】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルである。
【０７０７】
さらに別の実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキルである。
【０７０８】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−ハロアルキルである。
【０７０９】
さらなる実施形態において、Ｒ５は−ＯＣＦ３である。
【０７１０】
一実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（ＮＨ２）（＝Ｎ−ＯＨ）である。
【０７１１】
別の実施形態において、Ｒ５はヘテロシクロアルキルである。
【０７１２】
別の実施形態において、Ｒ５はモルホリニルである。
【０７１３】
さらに別の実施形態において、Ｒ５はピペリジニルである。
【０７１４】
別の実施形態において、Ｒ５はインドリルである。
【０７１５】
さらに別の実施形態において、Ｒ５はアルキルである。
【０７１６】
別の実施形態において、Ｒ５はアリールである。
【０７１７】
さらなる実施形態において、Ｒ５はフェニルである。
【０７１８】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＣＮである。
【０７１９】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＯ２である。
【０７２０】
さらに別の実施形態において、Ｒ５は−ハロである。
【０７２１】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｂｒである。
【０７２２】
一実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。
【０７２３】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）アルキルである。
【０７２４】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）アリールである。
【０７２５】
一実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である。
【０７２６】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルである。
【０７２７】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）Ｏアリールである。
【０７２８】
さらに別の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２である。
【０７２９】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキルである。
【０７３０】
さらに別の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリールである。
【０７３１】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−フェニルである。
【０７３２】
一実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物について、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、互いに独立して選択される。
【０７３３】
別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物は精製された形態である。
【０７３４】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）：
【０７３５】
【化３１】
2011520969.tif 000033
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は、式（Ｉ）の化合物について上に定義されている）
を有する。
【０７３６】
一実施形態において、Ｒ１は、アルキル、−アルキレン−アリール、−ＯＨまたは−ＮＨ２である。
【０７３７】
別の実施形態において、Ｒ１は、アルキルである。
【０７３８】
別の実施形態において、Ｒ１は、−アルキレン−アリールである。
【０７３９】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＯＨである。
【０７４０】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２である。
【０７４１】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はメチルである。
【０７４２】
さらなる実施形態において、Ｒ１はエチルである。
【０７４３】
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、ハロアルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキルおよび−アルキレン−Ｏ−アルキルからそれぞれ独立して選択される。
【０７４４】
別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれアリールである。
【０７４５】
さらに別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれヘテロアリールである。
【０７４６】
別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれシクロアルキルである。
【０７４７】
別の実施形態において、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０７４８】
一実施形態において、基−ＣＨ（Ｒ２）（Ｒ３）は、
【０７４９】
【化３２】
2011520969.tif 000034
【０７５０】
【化３３】
2011520969.tif 000035
である。
【０７５１】
別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれフェニルである。
【０７５２】
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３ならびにそれらが両方結合している炭素原子は結合して、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、１または２個のベンゼン環に場合によって縮合され得る。
【０７５３】
別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３ならびにそれらが両方結合している炭素原子は結合して、
【０７５４】
【化３４】
2011520969.tif 000036
を形成する。
【０７５５】
一実施形態において、Ｒ１は、アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり；Ｒ２およびＲ３は、アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは−アルキレン−Ｏ−アルキルからそれぞれ独立して選択される。
【０７５６】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり；Ｒ２およびＲ３は、アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは−アルキレン−Ｏ−アルキルからそれぞれ独立して選択される。
【０７５７】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり；Ｒ２およびＲ３は、アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは−アルキレン−Ｏ−アルキルからそれぞれ独立して選択される。
【０７５８】
一実施形態において、Ｒ１はアルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり、基−ＣＨ（Ｒ２）（Ｒ３）は、
【０７５９】
【化３５】
2011520969.tif 000037
【０７６０】
【化３６】
2011520969.tif 000038
である。
【０７６１】
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、基−ＣＨ（Ｒ２）（Ｒ３）は、
【０７６２】
【化３７】
2011520969.tif 000039
【０７６３】
【化３８】
2011520969.tif 000040
である。
【０７６４】
一実施形態において、Ｒ６はＨである。
【０７６５】
一実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ８）２である。
【０７６６】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨ２である。
【０７６７】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨ−アルキルである。
【０７６８】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（アルキル）２である。
【０７６９】
さらなる実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０７７０】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。
【０７７１】
一実施形態において、Ｒ６は−ＮＨＣＨ３である。
【０７７２】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨ−アリールである。
【０７７３】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である。
【０７７４】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。
【０７７５】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である。
【０７７６】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。
【０７７７】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）アルキルである。
【０７７８】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アリールである。
【０７７９】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルである。
【０７８０】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。
【０７８１】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールである。
【０７８２】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリールである。
【０７８３】
一実施形態において、Ｒ６は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−フェニルである。
【０７８４】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルである。
【０７８５】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨ−フェニルである。
【０７８６】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（アルキル）（アリール）である。
【０７８７】
一実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（ヘテロアリール）（アルキル）である。
【０７８８】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（ピリジル）（ＣＨ３）である。
【０７８９】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（フェニル）（アルキル）である。
【０７９０】
さらなる実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（フェニル）（ＣＨ３）である。
【０７９１】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（アルキレン−アリール）（アルキル）である。
【０７９２】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（ベンジル）（−ＳＯ２−アルキル）である。
【０７９３】
一実施形態において、Ｒ６は−ＮＨ−アルキレン−アリールである。
【０７９４】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨ−ベンジルである。
【０７９５】
別の実施形態において、Ｒ６は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨ−フェニル、または−Ｎ（アルキル）（フェニル）であり、ここで、−ＮＨ−フェニルまたは−Ｎ（アルキル）（フェニル）基のフェニル部分は、式（Ｉ）の化合物について上に示されたように非置換であるかまたは置換され得る。
【０７９６】
一実施形態において、Ｒ６は−ＯＲ１４である。
【０７９７】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アルキルである。
【０７９８】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＯＣＨ３である。
【０７９９】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−エチル、−Ｏ−イソプロピルまたは−Ｏ−ｔ−ブチルである。
【０８００】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アリールである。
【０８０１】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−フェニルである。
【０８０２】
一実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−ヘテロアリールである。
【０８０３】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−ピリジルである。
【０８０４】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である。
【０８０５】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。
【０８０６】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルである。
【０８０７】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキルである。
【０８０８】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−ハロアルキルである。
【０８０９】
さらなる実施形態において、Ｒ６は−ＯＣＦ３である。
【０８１０】
一実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（ＮＨ２）（＝Ｎ−ＯＨ）である。
【０８１１】
別の実施形態において、Ｒ６はヘテロシクロアルキルである。
【０８１２】
別の実施形態において、Ｒ６はモルホリニルである。
【０８１３】
さらに別の実施形態において、Ｒ６はピペリジニルである。
【０８１４】
別の実施形態において、Ｒ６はインドリルである。
【０８１５】
さらに別の実施形態において、Ｒ６はアルキルである。
【０８１６】
別の実施形態において、Ｒ６はアリールである。
【０８１７】
さらなる実施形態において、Ｒ６はフェニルである。
【０８１８】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＣＮである。
【０８１９】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＯ２である。
【０８２０】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−ハロである。
【０８２１】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｂｒである。
【０８２２】
一実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。
【０８２３】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）アルキルである。
【０８２４】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）アリールである。
【０８２５】
一実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である。
【０８２６】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルである。
【０８２７】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｏアリールである。
【０８２８】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２である。
【０８２９】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキルである。
【０８３０】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリールである。
【０８３１】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−フェニルである。
【０８３２】
別の実施形態において、Ｒ６はＨ以外である。
【０８３３】
一実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物について、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は、互いに独立して選択される。
【０８３４】
別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物は精製された形態である。
【０８３５】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）：
【０８３６】
【化３９】
2011520969.tif 000041
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）の化合物について上に定義されている）
を有する。
【０８３７】
一実施形態において、Ｒ１は、アルキル、−アルキレン−アリール、−ＯＨまたは−ＮＨ２である。
【０８３８】
別の実施形態において、Ｒ１は、アルキルである。
【０８３９】
別の実施形態において、Ｒ１は、−アルキレン−アリールである。
【０８４０】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＯＨである。
【０８４１】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２である。
【０８４２】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はメチルである。
【０８４３】
さらなる実施形態において、Ｒ１はエチルである。
【０８４４】
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、ハロアルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキルおよび−アルキレン−Ｏ−アルキルからそれぞれ独立して選択される。
【０８４５】
別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれアリールである。
【０８４６】
さらに別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれヘテロアリールである。
【０８４７】
別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれシクロアルキルである。
【０８４８】
別の実施形態において、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０８４９】
一実施形態において、基−ＣＨ（Ｒ２）（Ｒ３）は、
【０８５０】
【化４０】
2011520969.tif 000042
【０８５１】
【化４１】
2011520969.tif 000043
である。
【０８５２】
別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれフェニルである。
【０８５３】
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３ならびにそれらが両方結合している炭素原子は結合して、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、１または２個のベンゼン環に場合によって縮合され得る。
【０８５４】
別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３ならびにそれらが両方結合している炭素原子は結合して、
【０８５５】
【化４２】
2011520969.tif 000044
を形成する。
【０８５６】
一実施形態において、Ｒ１は、アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり；Ｒ２およびＲ３は、アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは−アルキレン−Ｏ−アルキルからそれぞれ独立して選択される。
【０８５７】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり；Ｒ２およびＲ３は、アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは−アルキレン−Ｏ−アルキルからそれぞれ独立して選択される。
【０８５８】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり；Ｒ２およびＲ３は、アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは−アルキレン−Ｏ−アルキルからそれぞれ独立して選択される。
【０８５９】
一実施形態において、Ｒ１はアルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり、基−ＣＨ（Ｒ２）（Ｒ３）は、
【０８６０】
【化４３】
2011520969.tif 000045
【０８６１】
【化４４】
2011520969.tif 000046
である。
【０８６２】
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、基−ＣＨ（Ｒ２）（Ｒ３）は、
【０８６３】
【化４５】
2011520969.tif 000047
【０８６４】
【化４６】
2011520969.tif 000048
である。
【０８６５】
一実施形態において、Ｒ５はＨである。
【０８６６】
一実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（Ｒ８）２である。
【０８６７】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨ２である。
【０８６８】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨ−アルキルである。
【０８６９】
さらに別の実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（アルキル）２である。
【０８７０】
さらなる実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０８７１】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。
【０８７２】
一実施形態において、Ｒ５は−ＮＨＣＨ３である。
【０８７３】
さらに別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨ−アリールである。
【０８７４】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である。
【０８７５】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。
【０８７６】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である。
【０８７７】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。
【０８７８】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）アルキルである。
【０８７９】
さらに別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アリールである。
【０８８０】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルである。
【０８８１】
さらに別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。
【０８８２】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールである。
【０８８３】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリールである。
【０８８４】
一実施形態において、Ｒ５は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−フェニルである。
【０８８５】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルである。
【０８８６】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨ−フェニルである。
【０８８７】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（アルキル）（アリール）である。
【０８８８】
一実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（ヘテロアリール）（アルキル）である。
【０８８９】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（ピリジル）（ＣＨ３）である。
【０８９０】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（フェニル）（アルキル）である。
【０８９１】
さらなる実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（フェニル）（ＣＨ３）である。
【０８９２】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（アルキレン−アリール）（アルキル）である。
【０８９３】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（ベンジル）（−ＳＯ２−アルキル）である。
【０８９４】
一実施形態において、Ｒ５は−ＮＨ−アルキレン−アリールである。
【０８９５】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨ−ベンジルである。
【０８９６】
別の実施形態において、Ｒ５は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨ−フェニル、または−Ｎ（アルキル）（フェニル）であり、ここで、−ＮＨ−フェニルまたは−Ｎ（アルキル）（フェニル）基のフェニル部分は、式（Ｉ）の化合物について上に示されたように非置換であるかまたは置換され得る。
【０８９７】
一実施形態において、Ｒ５は−ＯＲ１４である。
【０８９８】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−アルキルである。
【０８９９】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＯＣＨ３である。
【０９００】
さらに別の実施形態において、Ｒ５は、−Ｏ−エチル、−Ｏ−イソプロピルまたは−Ｏ−ｔ−ブチルである。
【０９０１】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−アリールである。
【０９０２】
さらに別の実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−フェニルである。
【０９０３】
一実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−ヘテロアリールである。
【０９０４】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−ピリジルである。
【０９０５】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である。
【０９０６】
さらに別の実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。
【０９０７】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルである。
【０９０８】
さらに別の実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキルである。
【０９０９】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−ハロアルキルである。
【０９１０】
さらなる実施形態において、Ｒ５は−ＯＣＦ３である。
【０９１１】
一実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（ＮＨ２）（＝Ｎ−ＯＨ）である。
【０９１２】
別の実施形態において、Ｒ５はヘテロシクロアルキルである。
【０９１３】
別の実施形態において、Ｒ５はモルホリニルである。
【０９１４】
さらに別の実施形態において、Ｒ５はピペリジニルである。
【０９１５】
別の実施形態において、Ｒ５はインドリルである。
【０９１６】
さらに別の実施形態において、Ｒ５はアルキルである。
【０９１７】
別の実施形態において、Ｒ５はアリールである。
【０９１８】
さらなる実施形態において、Ｒ５はフェニルである。
【０９１９】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＣＮである。
【０９２０】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＯ２である。
【０９２１】
さらに別の実施形態において、Ｒ５は−ハロである。
【０９２２】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｂｒである。
【０９２３】
一実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。
【０９２４】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）アルキルである。
【０９２５】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）アリールである。
【０９２６】
一実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である。
【０９２７】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルである。
【０９２８】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）Ｏアリールである。
【０９２９】
さらに別の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２である。
【０９３０】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキルである。
【０９３１】
さらに別の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリールである。
【０９３２】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−フェニルである。
【０９３３】
一実施形態において、Ｒ６はＨである。
【０９３４】
一実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ８）２である。
【０９３５】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨ２である。
【０９３６】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨ−アルキルである。
【０９３７】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（アルキル）２である。
【０９３８】
さらなる実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０９３９】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。
【０９４０】
一実施形態において、Ｒ６は−ＮＨＣＨ３である。
【０９４１】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨ−アリールである。
【０９４２】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である。
【０９４３】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。
【０９４４】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である。
【０９４５】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。
【０９４６】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）アルキルである。
【０９４７】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アリールである。
【０９４８】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルである。
【０９４９】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。
【０９５０】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールである。
【０９５１】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリールである。
【０９５２】
一実施形態において、Ｒ６は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−フェニルである。
【０９５３】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルである。
【０９５４】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨ−フェニルである。
【０９５５】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（アルキル）（アリール）である。
【０９５６】
一実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（ヘテロアリール）（アルキル）である。
【０９５７】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（ピリジル）（ＣＨ３）である。
【０９５８】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（フェニル）（アルキル）である。
【０９５９】
さらなる実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（フェニル）（ＣＨ３）である。
【０９６０】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（アルキレン−アリール）（アルキル）である。
【０９６１】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（ベンジル）（−ＳＯ２−アルキル）である。
【０９６２】
一実施形態において、Ｒ６は−ＮＨ−アルキレン−アリールである。
【０９６３】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨ−ベンジルである。
【０９６４】
別の実施形態において、Ｒ６は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨ−フェニル、または−Ｎ（アルキル）（フェニル）であり、ここで、−ＮＨ−フェニルまたは−Ｎ（アルキル）（フェニル）基のフェニル部分は、式（Ｉ）の化合物について上に示されたように非置換であるかまたは置換され得る。
【０９６５】
一実施形態において、Ｒ６は−ＯＲ１４である。
【０９６６】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アルキルである。
【０９６７】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＯＣＨ３である。
【０９６８】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−エチル、−Ｏ−イソプロピルまたは−Ｏ−ｔ−ブチルである。
【０９６９】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アリールである。
【０９７０】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−フェニルである。
【０９７１】
一実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−ヘテロアリールである。
【０９７２】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−ピリジルである。
【０９７３】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である。
【０９７４】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。
【０９７５】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルである。
【０９７６】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキルである。
【０９７７】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−ハロアルキルである。
【０９７８】
さらなる実施形態において、Ｒ６は−ＯＣＦ３である。
【０９７９】
一実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（ＮＨ２）（＝Ｎ−ＯＨ）である。
【０９８０】
別の実施形態において、Ｒ６はヘテロシクロアルキルである。
【０９８１】
別の実施形態において、Ｒ６はモルホリニルである。
【０９８２】
さらに別の実施形態において、Ｒ６はピペリジニルである。
【０９８３】
別の実施形態において、Ｒ６はインドリルである。
【０９８４】
さらに別の実施形態において、Ｒ６はアルキルである。
【０９８５】
別の実施形態において、Ｒ６はアリールである。
【０９８６】
さらなる実施形態において、Ｒ６はフェニルである。
【０９８７】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＣＮである。
【０９８８】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＮＯ２である。
【０９８９】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−ハロである。
【０９９０】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｂｒである。
【０９９１】
一実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。
【０９９２】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）アルキルである。
【０９９３】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）アリールである。
【０９９４】
一実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である。
【０９９５】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルである。
【０９９６】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｏアリールである。
【０９９７】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２である。
【０９９８】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキルである。
【０９９９】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリールである。
【１０００】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−フェニルである。
【１００１】
別の実施形態において、Ｒ６はＨ以外である。
【１００２】
一実施形態において、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨ以外である。
【１００３】
別の実施形態において、Ｒ６はＨであり、Ｒ５はＨ以外である。
【１００４】
別の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、それぞれＨ以外である。
【１００５】
さらに別の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ−Ｏ−アルキルである。
【１００６】
一実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、それぞれメトキシである。
【１００７】
一実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物について、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して選択される。
【１００８】
別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物は、精製された形態である。
【１００９】
式（Ｉ）の二環式ヘテロ環誘導体の非限定的な例には、以下の化合物：
【１０１０】
【化４７】
2011520969.tif 000049
【１０１１】
【化４８】
2011520969.tif 000050
【１０１２】
【化４９】
2011520969.tif 000051
【１０１３】
【化５０】
2011520969.tif 000052
【１０１４】
【化５１】
2011520969.tif 000053
【１０１５】
【化５２】
2011520969.tif 000054
【１０１６】
【化５３】
2011520969.tif 000055
【１０１７】
【化５４】
2011520969.tif 000056
【１０１８】
【化５５】
2011520969.tif 000057
【１０１９】
【化５６】
2011520969.tif 000058
【１０２０】
【化５７】
2011520969.tif 000059
【１０２１】
【化５８】
2011520969.tif 000060
【１０２２】
【化５９】
2011520969.tif 000061
【１０２３】
【化６０】
2011520969.tif 000062
【１０２４】
【化６１】
2011520969.tif 000063
【１０２５】
【化６２】
2011520969.tif 000064
【１０２６】
【化６３】
2011520969.tif 000065
【１０２７】
【化６４】
2011520969.tif 000066
【１０２８】
【化６５】
2011520969.tif 000067
【１０２９】
【化６６】
2011520969.tif 000068
【１０３０】
【化６７】
2011520969.tif 000069
【１０３１】
【化６８】
2011520969.tif 000070
【１０３２】
【化６９】
2011520969.tif 000071
【１０３３】
【化７０】
2011520969.tif 000072
【１０３４】
【化７１】
2011520969.tif 000073
【１０３５】
【化７２】
2011520969.tif 000074
【１０３６】
【化７３】
2011520969.tif 000075
【１０３７】
【化７４】
2011520969.tif 000076
【１０３８】
【化７５】
2011520969.tif 000077
【１０３９】
【化７６】
2011520969.tif 000078
【１０４０】
【化７７】
2011520969.tif 000079
【１０４１】
【化７８】
2011520969.tif 000080
【１０４２】
【化７９】
2011520969.tif 000081
【１０４３】
【化８０】
2011520969.tif 000082
【１０４４】
【化８１】
2011520969.tif 000083
【１０４５】
【化８２】
2011520969.tif 000084
【１０４６】
【化８３】
2011520969.tif 000085
【１０４７】
【化８４】
2011520969.tif 000086
【１０４８】
【化８５】
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【１０４９】
【化８６】
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【１０５０】
【化８７】
2011520969.tif 000089
【１０５１】
【化８８】
2011520969.tif 000090
【１０５２】
【化８９】
2011520969.tif 000091
【１０５３】
【化９０】
2011520969.tif 000092
【１０５４】
【化９１】
2011520969.tif 000093
【１０５５】
【化９２】
2011520969.tif 000094
【１０５６】
【化９３】
2011520969.tif 000095
【１０５７】
【化９４】
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【１０５８】
【化９５】
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【１０５９】
【化９６】
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【１０６０】
【化９７】
2011520969.tif 000099
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび立体異性体が含まれるが、これらには限定されない。
【１０６１】
二環式ヘテロ環誘導体を製造する方法
式（Ｉ）の化合物は、有機合成の当業者に公知の方法に従って、公知のまたは容易に調製される出発物質から調製され得る。
【１０６２】
二環式ヘテロ環誘導体を製造するために有用な方法は、以下の実施例に示され、スキーム１〜８で一般化される。代わりの合成経路および類似の構造は、当該分野または有機合成の当業者に明らかである。本化合物の立体異性体および互変異性型の全てが企図される。
【１０６３】
スキーム１は、二環式ヘテロ環誘導体を製造するために有用な中間体である、化合物Ｄを製造するために有用な方法を示し、ここで、ＹおよびＺはそれぞれＣＨであり、Ｒ５はＢｒ、Ｉ、ＯＨ、またはＯＭｅである。
【１０６４】
スキーム１
【１０６５】
【化９８】
2011520969.tif 000100
式Ａのアントラニル酸を、酸無水物または酸クロリドで処理して、式Ｂのベンゾオキサジノン化合物を得ることができる。次いで、式Ｂの化合物を、アセトニトリル中８０℃またはトルエン中１１０℃で様々なアミンで処理して、式Ｃのビスアミド化合物を得ることができる。次いで、式Ｃの化合物を、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドを１４０℃でまたは他の周知の環化方法を用いて環化して、化合物Ｄを得る。
【１０６６】
スキーム２は、式Ｄ（ここで、Ｒ５は、ハロ、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｏｘｙ）などのスルホネートである）の中間体化合物を式Ｅの二環式ヘテロ環誘導体に変換する方法を示す。
【１０６７】
スキーム２
【１０６８】
【化９９】
2011520969.tif 000101
ブッフバルト−ハートウィッグ（Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ）反応条件を用いて、化合物Ｄを式ＲａＲｂＮＨのアミンで、マイクロ波中１４０℃で２０分間アミノ化して、式Ｅのキナゾリノン誘導体を得る。
【１０６９】
スキーム３は、式Ｅの化合物を製造する代替方法を示す。
【１０７０】
スキーム３
【１０７１】
【化１００】
2011520969.tif 000102
化合物Ｄ（ここで、Ｒ５は、ハロ、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシなどのスルホネートである）を、ヨウ化銅に触媒された、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルのカップリングを用いてアミド化すると、化合物Ｆが得られる。ＤＭＦ中ハロゲン化アルキルＲａ−Ｘおよび水素化ナトリウムでアルキル化すると、化合物Ｇが得られる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基をＴＦＡで脱保護すると、化合物Ｈが得られる。ブッフバルト−ハートウィッグ反応条件を用いて、化合物Ｈを式Ｒｂ−Ｘのハロゲン化アリール／ヘテロアリールと反応させると、式Ｅの化合物が得られる。
【１０７２】
スキーム４は、式Ｅの化合物を製造する代替方法を示す。
【１０７３】
スキーム４
【１０７４】
【化１０１】
2011520969.tif 000103
炭酸カリウムなどの塩基の存在下でメチル５−フルオロ−２−ニトロベンゾエートを式Ｒａ−ＮＨ２のアミンで処理すると、アニリンＪが得られる。炭酸カリウムなどの塩基の存在下でアニリンＪを式Ｒｂ−Ｘのハロゲン化アルキルと反応させると、アニリンＫが得られる。化合物Ｋを加水分解し、その後ニトロ基を還元すると、アニリンＭが得られ、これをスキーム１で記載された方法を用いてさらに生成させて、式Ｅの二環式ヘテロ環誘導体を得ることができる。
【１０７５】
スキーム５は、式Ｐの中間体化合物を式Ｑの二環式ヘテロ環誘導体に変換する方法を示す。
【１０７６】
スキーム５
【１０７７】
【化１０２】
2011520969.tif 000104
周知の方法を用いて、式Ｐの化合物をさらに誘導体化して、式Ｑの化合物を得ることができ、これは、二環式ヘテロ環誘導体（式中、−ＯＲａは、酸素原子を介して結合されている、式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりのＲ５置換基全てを表す）に対応する。
【１０７８】
スキーム６は、Ｒ１が−ＮＲｃＲｄである二環式ヘテロ環誘導体の製造に有用な方法を示す。
【１０７９】
スキーム６
【１０８０】
【化１０３】
2011520969.tif 000105
標準アミドカップリング条件を用いて、式Ａのアントラニル酸を式Ｒ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ３のアミンとカップリングさせて、アミドＲを得ることができる。チオホスゲンで環化すると、チオ尿素化合物Ｓが得られる。次いで、式Ｓの化合物を、例えば、ハロゲン化アルキルおよびＫ２ＣＯ３などの塩基を用いてアルキル化し、式Ｔの化合物を得ることができ、次いで、これを、パラジウム触媒作用を用いて、アミンＲａＲｂＮＨとカップリングさせて、化合物Ｕを得て、次いで、これを、酸化条件の選択によって、対応する式Ｖのスルホキシドまたはスルホン化合物に酸化する。式Ｖのスルホキシドまたはスルホンをアンモニア、アルキルアミン、またはジアルキルアミンと反応させると、式Ｗのアミンが得られる。
【１０８１】
スキーム７は、スキーム１〜２（式中、Ｒ５は、ハロ、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシなどのスルホネートである）で記載された方法を用いて、Ｙが−Ｎ−である式ＢＢの二環式ヘテロ環誘導体を製造する方法を示す。
【１０８２】
スキーム７
【１０８３】
【化１０４】
2011520969.tif 000106
スキーム８は、Ｚが−Ｎ−である二環式ヘテロ環誘導体ＦＦの製造に有用な方法を示す。
【１０８４】
スキーム８
【１０８５】
【化１０５】
2011520969.tif 000107
フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３−ジオンをＴＭＳ−Ｎ３と反応させて、１Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンＤＤを得る。スキーム１〜２由来の方法を用いて、式ＦＦの化合物を調製する。
【１０８６】
スキーム１〜８に示した出発物質および試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｓ、ＭＯ）およびＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  Ｃｏ．（Ｆａｉｒ  Ｌａｗｎ、ＮＪ）などの商業的供給元から入手できるか、または有機合成の当業者に周知の方法を用いて調製することができる。
【１０８７】
当業者は、式（Ｉ）の化合物の合成には、ある種の官能基の保護（すなわち、特定の反応条件との化学的適合の目的のための誘導体化）の必要性が要求され得ることを理解する。式（Ｉ）の化合物の種々の官能基のための好適な保護基およびそれらの導入および除去のための方法は、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、（１９９９年）に見いだすことができる。
【実施例】
【１０８８】
以下の実施例は、本発明の化合物の例示的調製を例証するものであり、本開示の範囲を限定すると解釈されるべきではない。本発明の範囲内の代わりの機構経路および類似の構造は、当業者に明らかであろう。
【１０８９】
一般方法
市販されている溶媒、試薬、および中間体は、受け入れたままで用いた。市販されていない試薬および中間体は、以下に記載した方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｇｅｍｉｎｉ  ＡＳ−４００（４００ＭＨｚ）で得て、プロトン数、多重度、および結合定数（括弧内にヘルツ単位で示す）とともに、Ｍｅ４Ｓｉからのｐｐｍ低磁場（ｄｏｗｎ  ｆｉｅｌｄ）として報告する。ＬＣ／ＭＳデータを提示する場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ内径；勾配流：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ、９分−停止を用いて行った。保持時間および観察された親イオンを示す。
【１０９０】
（実施例１）
化合物２３の調製
【１０９１】
【化１０６】
2011520969.tif 000108
工程Ａ−化合物１Ｂの合成
無水酢酸（６５ｍＬ）中２−アミノ−５−ブロモ安息香酸（１Ａ、１０ｇ、４６ｍｍｏｌ）の溶液を１４０℃に１時間加熱した。冷却させ、過剰の無水酢酸を真空下で除去して、黄褐色の固体としてベンゾオキサジノン１Ｂを得た。
【１０９２】
工程Ｂ−化合物１Ｃの合成
工程Ａの生成物に、アセトニトリル（７５ｍＬ）を添加し、アミノジフェニルメタン（７．９ｍＬ、４６．３ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を８０℃に１６時間加熱した。アセトニトリルをトルエンに置き換えることができる。反応物を冷却させ、溶液から固体を沈殿させ、固体を真空ろ過により収集し、固体を真空下で乾燥させて、黄褐色の固体としてビス−アミド１Ｃを得た。
【１０９３】
工程Ｃ−化合物２３の合成
工程Ｂの生成物に、ＢＳＡ（４０ｍＬ）を添加し、この溶液を１４０℃に１６時間加熱した。冷却させ、過剰のＢＳＡを真空下で除去し、メタノール（５０ｍＬ）をゆっくり添加し、１時間撹拌した。メタノールを真空下で除去し、シリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）を用いて精製して、白色の固体（８．６ｇ、全収率４６％）として化合物２３を得た。
【１０９４】
（実施例２）
化合物２４の調製
【１０９５】
【化１０７】
2011520969.tif 000109
化合物２４を、実施例１に記載した方法を用い、２−アミノ−４−ブロモ安息香酸から出発して合成した。
【１０９６】
（実施例３）
化合物２１の調製
【１０９７】
【化１０８】
2011520969.tif 000110
化合物２１を、実施例１に記載した方法を用いて、２−アミノ−５−メトキシ安息香酸から出発して合成した。
【１０９８】
（実施例４）
化合物２８の調製
【１０９９】
【化１０９】
2011520969.tif 000111
化合物２８を、実施例１に記載した方法を用いて、２−アミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸から出発して合成した。
【１１００】
（実施例５）
化合物３１の調製
【１１０１】
【化１１０】
2011520969.tif 000112
化合物３１を、実施例１に記載した方法を用いて、２−アミノ−６−メトキシ安息香酸から出発して合成した。
【１１０２】
（実施例６）
化合物５３の調製
【１１０３】
【化１１１】
2011520969.tif 000113
化合物５３を、実施例１に記載した方法を用いて、２−アミノ−４−メトキシ安息香酸から出発して合成した。
【１１０４】
（実施例７）
化合物７１の調製
【１１０５】
【化１１２】
2011520969.tif 000114
化合物７１を、実施例１に記載した方法を用いて、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸から出発して合成した。
【１１０６】
（実施例８）
化合物１０１の調製
【１１０７】
【化１１３】
2011520969.tif 000115
トルエン（２ｍＬ）中化合物２４（０．０８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＡｌ（Ｍｅ）３（トルエン中２．０Ｍ、０．１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を１１０℃に加熱し、２時間撹拌した。この反応物を冷却させ、ろ過して、沈殿パラジウムを除去した。ろ液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。得られた残留物を、分取ＴＬＣ（１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製して、淡黄色固体（０．０６ｇ、９％）として化合物１０１を得た。
【１１０８】
（実施例９）
化合物１４５の調製
【１１０９】
【化１１４】
2011520969.tif 000116
実施例１に記載した方法を用いて、アミノジフェニルメタンを１，２−ジフェニルエタンアミンに置き換えて、化合物１４５を調製した。
【１１１０】
（実施例１０）
化合物２７２の調製
【１１１１】
【化１１５】
2011520969.tif 000117
実施例１に記載した工程ＢおよびＣを用いて、アミノジフェニルメタンをヘプタン−４−アミンに置き換えて、化合物２７２を調製した。
【１１１２】
（実施例１１）
化合物５６の調製
【１１１３】
【化１１６】
2011520969.tif 000118
工程Ａ−化合物１１Ｂの合成
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中２−アミノ−５−メトキシ安息香酸（１１Ａ、１．３４ｇ、８．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ホスゲン（トルエン中２０％、１．０４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１時間撹拌させた。固体の沈殿物が生成し、これをろ過し、Ｅｔ２Ｏですすぎ洗いし、乾燥させて、紫色の固体（０．６３ｇ、４０％）として化合物１１Ｂを得た。
【１１１４】
工程Ｂ−化合物１１Ｃの合成
アセトニトリル（１０ｍＬ）中１１Ｂ（０．６３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、アミノジフェニルメタン（０．７１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を８０℃に２．５時間加熱した。この反応物を室温に冷却させ、次いで、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および５％クエン酸水溶液（４０ｍＬ）間に分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離させ、Ｈ２Ｏで洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮して、黄褐色の固体（０．８６ｇ、７８％）として化合物１１Ｃを得た。
【１１１５】
工程Ｃ−化合物５６の合成
工程Ｂの生成物に、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）、ＮＭＭ（０．０７ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ホスゲン（トルエン中２０％、０．１５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１６時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）により分配し、ＥｔＯＡｃ層を５％クエン酸水溶液で洗浄し、Ｈ２Ｏで洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。得られた残留物を、分取ＴＬＣ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製して、白色の固体（０．００５ｇ、７％）として化合物５６を得た。
【１１１６】
（実施例１２）
化合物６０の調製
【１１１７】
【化１１７】
2011520969.tif 000119
工程Ａ−化合物１２Ｂの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中５−トリフルオロメトキシイサチン（１２Ａ、０．４６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（７０％純度、０．５４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０分間撹拌させた。固体沈殿物が生成し、これをろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ洗いし、乾燥させて、固体（０．３９ｇ、７９％）として化合物１２Ｂを得た。
【１１１８】
工程Ｂ−化合物１２Ｃの合成
工程Ａの生成物（０．３７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（８ｍＬ）、アミノジフェニルメタン（０．２９ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を８０℃に１時間加熱した。反応物を冷却させ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および５％クエン酸水溶液（４０ｍＬ）間に分配し、ＥｔＯＡｃ層を分離させ、Ｈ２Ｏで洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、固体（０．３９ｇ、６７％）として化合物１２Ｃを得た。
【１１１９】
工程Ｃ−化合物６０の合成
工程Ｂの生成物（０．３９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）、ＮＭＭ（０．１３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、および塩化アセチル（０．１１５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を３０分間撹拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）によって分配し、有機層をＨ２Ｏで洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をＥｔ２Ｏからの再結晶によって精製して、白色の固体（０．３２ｇ、７５％）としてビス−アミド生成物を得た。得られた生成物（０．１６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を実施例１由来の工程Ｃの方法にかけて、白色の固体（４１ｍｇ、２７％）として化合物６０を得た。
【１１２０】
（実施例１３）
化合物２２０の調製
【１１２１】
【化１１８】
2011520969.tif 000120
実施例１由来の工程Ｂおよび工程Ｃを用いて、化合物１Ｂを化合物２４８Ｂに置き換え、アミノジフェニルメタンを化合物９９Ｂに置き換えて、化合物２２０を調製した。
【１１２２】
（実施例１４）
化合物１５４の調製
【１１２３】
【化１１９】
2011520969.tif 000121
工程Ａ−化合物１４Ａの合成
トリエチルオルトホルメート（８ｍＬ）中２−アミノ−５−ブロモ安息香酸（１Ａ、１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液を１４０℃に４時間加熱した。溶液を冷却させ、真空下で濃縮して、黄色の泡状物（１．０ｇ、９６％）として化合物１４Ａを得た。
【１１２４】
工程Ｂ−化合物１４Ｂの合成
工程Ａの生成物に対して、実施例１に記載した工程Ｂを用いて、化合物１４Ｂを調製した。
【１１２５】
工程Ｃ−化合物１５４の合成
実施例１に記載された工程Ｃを用いて、化合物１５４を化合物１４Ｂから白色の固体（０．７ｇ、３９％全収率）として調製した。
【１１２６】
（実施例１５）
化合物１９の調製
【１１２７】
【化１２０】
2011520969.tif 000122
工程Ａ−化合物１５Ｂおよび１５Ｃの合成
１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）中３，４−ピリジンジカルボン酸無水物（５．００ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳ−Ｎ３（５．０２ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃に穏やかに加熱し、この温度で１時間撹拌させた。溶液を冷却させ、２ｍＬのＥｔＯＨを添加し、１５分間撹拌した。固体沈殿物を生成させ、ろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、乾燥させた。この粗生成物に、ＣＨ３ＣＮ（８０ｍＬ）を添加し、得られた反応物を８０℃に加熱し、この温度で２時間撹拌させ、次いで、この温かい反応混合物をろ過し、この母液を真空中で濃縮して、化合物１５Ｂおよび１５Ｃの混合物（１．７８ｇ、３２％）を得た。
【１１２８】
工程Ｂ−化合物１５Ｄおよび１５Ｅの合成
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中工程Ａ由来の化合物１５Ｂおよび１５Ｃの混合物（１．７８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）に、アミノジフェニルメタン（１．９８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を６０℃に１時間加熱した。この反応物を冷却させ、濃縮して、１５Ｄおよび１５Ｅの混合物を得た。この粗混合物を、分取ＴＬＣ（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製して、化合物１５Ｄ（ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３、０．７０ｇ、２１％）および化合物１５Ｅ（ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２、０．９３ｇ、２８％）を得た。
【１１２９】
工程Ｃ−化合物１５Ｆの合成
化合物１５Ｄ（０．７０ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（０．６４ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．２５ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を撹拌し、６０℃に１２時間加熱した。この反応物を冷却させ、Ｅｔ２Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液間に分配し、エーテル層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、黄色の固体（０．８０ｇ、１００％）として化合物１５Ｆを得た。
【１１３０】
工程Ｄ−化合物１９の合成
実施例１に記載された工程Ｃおよび出発物質として１５Ｆを用いて、化合物１９を白色の固体（０．２ｇ、２６％収率）として調製した。
【１１３１】
（実施例１６）
化合物４０の調製
【１１３２】
【化１２１】
2011520969.tif 000123
工程Ａ−化合物１６Ａの合成
化合物１６Ａを、２−アミノ−５−ニトロ安息香酸から出発して、実施例１に記載された工程Ａ、工程Ｂ、および工程Ｃを用いて合成した。
【１１３３】
工程Ｂ−化合物１６Ｂの合成
ＭｅＯＨ中化合物１６Ａ（０．１２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（０．１２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、および１０％Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ）を添加し、この溶液を撹拌し、６０℃に１時間加熱した。反応物を冷却させ、セライトを通してろ過によりＰｄ／Ｃを除去し、ろ液を濃縮して、黄色の固体として化合物１６Ｂを得た。
【１１３４】
工程Ｃ−化合物４０の合成
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中化合物１６Ｂの溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ溶液１．３ｍＬ）を添加し、この溶液を１２時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、この粗混合物を、分取ＴＬＣ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製して、黄色の固体（０．０２５ｇ、２２％）として化合物４０を得た。
【１１３５】
（実施例１７）
化合物５９の調製
【１１３６】
【化１２２】
2011520969.tif 000124
工程Ａ−化合物１７Ａの合成
化合物１１Ｃ（実施例１１由来０．３２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、ＮＭＭ（０．１６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を０℃に冷却し、チオホスゲン（０．０９５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を０℃で２時間、および室温で１時間撹拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で分配し、ＣＨ２Ｃｌ２層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨと一緒に粉砕し、黄色の固体（０．２０ｇ、５６％）として化合物１７Ａを得た。
【１１３７】
工程Ｂ−化合物１７Ｂの合成
化合物１７Ａ（０．１９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０８５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．０４ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１２時間撹拌した。過剰のＫ２ＣＯ３をろ過により除去し、ろ液を濃縮して、黄色の固体（０．２０ｇ、１００％）として化合物１７Ｂを得た。
【１１３８】
工程Ｃ−化合物１７Ｃの合成
ＣＨ２Ｃｌ２中化合物１７Ｂ（０．０６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、その後ｍＣＰＢＡ（０．０５３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を３時間撹拌した。過剰の固体をろ過により除去し、ろ液を濃縮して、化合物１７Ｃを得た。
【１１３９】
工程Ｄ−化合物５９の合成
工程Ｃ由来の生成物に、密封管中、イソプロパノール（４ｍＬ）中２Ｍ  ＮＨ３を添加し、管を密封し、撹拌し、１００℃に１２時間加熱した。反応物を濃縮し、この粗混合物を、分取ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、固体（０．０１２ｇ、２２％）として化合物５９を得た。
【１１４０】
（実施例１８）
化合物８０の調製
【１１４１】
【化１２３】
2011520969.tif 000125
工程Ａ−化合物１８Ａの合成
化合物１Ａ（１．５０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣＩ（１．６０ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、その後ＨＯＢｔ（１．１２ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、その後ＤＭＦ（１５ｍＬ）、その後ＮＭＭ（０．９１ｍｌ、８．３３ｍｍｏｌ）およびアミノジフェニルメタン（１．４ｍＬ、８．３３ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１２時間撹拌した。ＤＭＦを真空下でを除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）間に分配し、ＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、黄色の固体（１．５ｇ、５５％）として化合物１８Ａを得た。
【１１４２】
工程Ｂ−化合物１８Ｃの合成
実施例１７由来の工程Ａおよび工程Ｂを用いて、化合物１８Ａで出発して、化合物１８Ｃを調製した。
【１１４３】
工程Ｃ−化合物１８Ｄの合成
トルエン（２ｍＬ）中化合物１８Ｃ（０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルアニリン（０．１２ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１３ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０１７ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（０．０３９ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液をマイクロ波中１２０℃で２時間加熱した。この粗混合物を、分取ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、黄色の固体（０．０９３ｇ、７４％）として化合物１８Ｄを得た。
【１１４４】
工程Ｄ−化合物８０の合成
実施例１７由来の工程Ｃおよび工程Ｄを用いて、化合物１８Ｄで出発して、化合物８０を調製した。
【１１４５】
（実施例１９）
化合物７３の調製
【１１４６】
【化１２４】
2011520969.tif 000126
実施例１に記載された方法を用いて、化合物２５２Ａ（実施例６２に記載された方法で調製した）および実施例７５由来の工程Ａで出発して、化合物７３を調製した。
【１１４７】
（実施例２０）
化合物９３の調製
【１１４８】
【化１２５】
2011520969.tif 000127
工程Ａ−化合物２０Ｂの合成
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中Ｎ−ベンジリデンベンゼンスルホンアミド２０Ａ（２．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＺｎＭｅ２（ヘプタン中１Ｍ、２７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１２時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。この粗残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色の固体を得て、これをＥｔ２Ｏに溶解させ、加熱還流させ、冷却し、白色の固体をろ別して、化合物２０Ｂ（０．９ｇ、３４％）を得た。
【１１４９】
工程Ｂ−化合物２０Ｃの合成
ＤＭＥ（４０ｍＬ）の入ったフラスコに、金属ナトリウム（０．３２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、その後ナフタレン（１．８０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１時間撹拌して、青色の溶液を得た。化合物２０Ｂ（０．９０ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（８０ｍＬ）をゆっくり添加し、溶液をＥｔ２Ｏで洗浄し、Ｈ２Ｏ層をｐＨ１０〜１２になるまでＮａＯＨを添加して塩基性化し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、黄色の油（０．４０ｇ、７５％）として化合物２０Ｃを得た。
【１１５０】
工程Ｃ−化合物２０Ｅの合成
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中化合物２０Ｃ（０．４０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．３８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）、その後５−ブロモイサト酸無水物（２０Ｄ、０．６６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を８０℃に加熱し、４時間撹拌した。冷却させ、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて残留物を精製し、黄色の固体（０．３２ｇ、３７％）として化合物２０Ｅを得た。
【１１５１】
工程Ｄ−化合物９３の合成
化合物２０Ｅ（０．３２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）に、トリエチルオルトアセテート（８ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（０．２４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１３０℃に１２時間加熱した。冷却させ、真空下で濃縮して、分取ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて残留物を精製し、白色の固体（０．１５ｇ、４４％）として化合物９３を得た。
【１１５２】
（実施例２１）
化合物９４の調製
【１１５３】
【化１２６】
2011520969.tif 000128
実施例１８における工程Ｃを用いて、１８Ｃを化合物９３に置き換えて、化合物９４を調製した。
【１１５４】
（実施例２２）
化合物３の調製
【１１５５】
【化１２７】
2011520969.tif 000129
化合物２３（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、密封管中カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、トルエン（１ｍＬ）、ＭｅＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ（０．００７ｍＬ、０．０６２ｍｍｏｌ）を添加した。管を密封し、１００℃に１６時間加熱した。冷却させ、溶液をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮した。分取ＴＬＣ（３０％アセトン／ヘキサン）を用いて残留物を精製し、固体（２４０ｍｇ、８８％）として化合物３を得た。
【１１５６】
（実施例２３）
化合物２７の調製
【１１５７】
【化１２８】
2011520969.tif 000130
化合物２３（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、密封管中Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（５４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、トルエン（５ｍＬ）、およびジエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を撹拌し、１００℃で１６時間加熱した。冷却させ、分取ＴＬＣ（３０％アセトン／ヘキサン）を用いて溶液を精製して、化合物２７（７ｍｇ、５％）を得た。
【１１５８】
（実施例２４）
化合物２９の調製
【１１５９】
【化１２９】
2011520969.tif 000131
実施例２３由来の工程Ａを用いて、化合物２３を化合物２４に置き換えて、化合物２９を調製した。
【１１６０】
（実施例２５）
化合物１０の調製
【１１６１】
【化１３０】
2011520969.tif 000132
実施例２２由来の工程Ａを用いて、化合物２３を化合物２４に置き換えて、化合物１０を調製した。
【１１６２】
（実施例２６）
化合物３０の調製
【１１６３】
【化１３１】
2011520969.tif 000133
実施例２３由来の工程Ａを用いて、ジエチルアミンをＮ−メチルベンジルアミンに置き換えて、化合物３０を調製した。
【１１６４】
（実施例２７）
化合物３３の調製
【１１６５】
【化１３２】
2011520969.tif 000134
実施例２３由来の工程Ａを用いて、化合物２３を化合物２４に置き換え、ジエチルアミンをピロリジンに置き換えて、化合物３３を調製した。
【１１６６】
（実施例２８）
化合物３４の調製
【１１６７】
【化１３３】
2011520969.tif 000135
実施例２３由来の工程Ａを用いて、化合物２３を化合物２４に置き換え、ジエチルアミンをピペリジンに置き換えて、化合物３４を調製した。
【１１６８】
（実施例２９）
化合物３５の調製
【１１６９】
【化１３４】
2011520969.tif 000136
実施例２３由来の工程Ａを用いて、化合物２３を化合物２４に置き換え、ジエチルアミンをモルホリンに置き換えて、化合物３５を調製した。
【１１７０】
（実施例３０）
化合物３６の調製
【１１７１】
【化１３５】
2011520969.tif 000137
実施例２３由来の工程Ａを用いて、化合物２３を化合物２４に置き換え、ジエチルアミンをＮ−メチルベンジルアミンに置き換えて、化合物３６を調製した。
【１１７２】
（実施例３１）
化合物４２の調製
【１１７３】
【化１３６】
2011520969.tif 000138
実施例２３由来の工程Ａを用いて、ジエチルアミンをベンジルアミンに置き換えて、化合物４２を調製した。
【１１７４】
（実施例３２）
化合物４９の調製
【１１７５】
【化１３７】
2011520969.tif 000139
ＤＭＦ（１ｍＬ）中化合物４２（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散液、６．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、ヨウ化エチル（０．０１３ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を２時間撹拌した。真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（３０％アセトン／ヘキサン）で精製して、化合物４９（２１ｍｇ、３８％）を得た。
【１１７６】
（実施例３３）
化合物５２の調製
【１１７７】
【化１３８】
2011520969.tif 000140
実施例２３由来の工程Ａを用いて、ジエチルアミンをＮ−メチル−２，６−ジクロロベンジルアミン塩酸塩に置き換えて、化合物５２を調製した。
【１１７８】
（実施例３４）
化合物５４の調製
【１１７９】
【化１３９】
2011520969.tif 000141
実施例２３由来の工程Ａを用いて、ジエチルアミンをＮ−メチルフェネチルアミンに置き換えて、化合物５４を調製した。
【１１８０】
（実施例３５）
化合物５０の調製
【１１８１】
【化１４０】
2011520969.tif 000142
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中化合物４２（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０１ｍＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．００５ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１時間撹拌した。溶液を分取ＴＬＣ（３０％アセトン／ヘキサン）で精製して、化合物５０（４ｍｇ、１７％）を得た。
【１１８２】
（実施例３６）
化合物５１の調製
【１１８３】
【化１４１】
2011520969.tif 000143
実施例２３由来の工程Ａを用いて、ジエチルアミンをＮ−メチル−（４−トリフルオロメチル）ベンジルアミンに置き換えて、化合物５１を調製した。
【１１８４】
（実施例３７）
化合物５８の調製
【１１８５】
【化１４２】
2011520969.tif 000144
実施例２３由来の工程Ａを用いて、ジエチルアミンを（Ｒ）−Ｎ−メチル−α−メチルベンジルアミンに置き換えて、化合物５８を調製した。
【１１８６】
（実施例３８）
化合物６１の調製
【１１８７】
【化１４３】
2011520969.tif 000145
実施例２３由来の工程Ａを用いて、ジエチルアミンを（Ｓ）−Ｎ−メチル−α−メチルベンジルアミンに置き換えて、化合物６１を調製した。
【１１８８】
（実施例３９）
化合物６５の調製
【１１８９】
【化１４４】
2011520969.tif 000146
密封管中、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中化合物２４（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（１７４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌し、１００℃に１６時間加熱した。冷却させ、分取ＴＬＣ（３０％アセトン／ヘキサン）を用いて溶液を精製して、化合物６５（１５ｍｇ、６％）を得た。
【１１９０】
（実施例４０）
化合物６４の調製
【１１９１】
【化１４５】
2011520969.tif 000147
工程Ａ−化合物４０Ａの合成
実施例３９由来の工程Ａを用いて、化合物２４を化合物２３に置き換えて、化合物４０Ａを調製した。
【１１９２】
工程Ｂ−化合物６４の合成
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中化合物４０Ａ（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．４９ｍｍｏｌ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２０８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を撹拌し、８０℃に１６時間加熱した。冷却させ、真空下でＥｔＯＨを除去し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、分液漏斗に移し、層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃ層を合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮して、化合物６４（３０７ｍｇ、８０％）を得た。
【１１９３】
（実施例４１）
化合物６６の調製
【１１９４】
【化１４６】
2011520969.tif 000148
実施例２３由来の工程Ａを用いて、ジエチルアミンをＮ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミンに置き換えて、化合物６６を調製した。
【１１９５】
（実施例４２）
化合物６７の調製
【１１９６】
【化１４７】
2011520969.tif 000149
実施例２３由来の工程Ａを用いて、ジエチルアミンをＮ−メチルアニリンに置き換えて、化合物６７を調製した。
【１１９７】
（実施例４３）
化合物２の調製
【１１９８】
【化１４８】
2011520969.tif 000150
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中化合物３（８００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．５３ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＯＴｆ（０．９８ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を３時間撹拌した。分液漏斗に移し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を添加し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、混合し、層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮して、黄色の泡状物（６００ｍｇ、９７％）として化合物２を得た。
【１１９９】
（実施例４４）
化合物７２の調製
【１２００】
【化１４９】
2011520969.tif 000151
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中化合物２（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０１６ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモフェニルクロロホルメート（０．０２５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を２時間撹拌した。溶液を分取ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物７２（１８ｍｇ、１９％）を得た。
【１２０１】
（実施例４５）
化合物７４の調製
【１２０２】
【化１５０】
2011520969.tif 000152
実施例４４由来の工程Ａを用いて、４−ブロモフェニルクロロホルメートをベンゾイルクロリドに置き換えて、化合物７４を調製した。
【１２０３】
（実施例４６）
化合物６の調製
【１２０４】
【化１５１】
2011520969.tif 000153
実施例４４由来の工程Ａを用いて、４−ブロモフェニルクロロホルメートをピバロイルクロリドに置き換えて、化合物６を調製した。
【１２０５】
（実施例４７）
化合物９の調製
【１２０６】
【化１５２】
2011520969.tif 000154
実施例３２由来の工程Ａを用いて、化合物４２を化合物３に置き換え、ヨードエタンをヨードメタンに置き換えて、化合物９を調製した。
【１２０７】
（実施例４８）
化合物１４の調製
【１２０８】
【化１５３】
2011520969.tif 000155
工程Ａ−化合物４８Ａの合成
実施例１由来の工程Ａ、ＢおよびＣを用いて、化合物１Ａを２−アミノ−５−ニトロ安息香酸に置き換え、アミノジフェニルメタンを１，２−ジフェニルエタンアミンに置き換えて、化合物４８Ａを調製した。
【１２０９】
工程Ｂ−化合物１４の合成
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中化合物４８Ａ（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（５８７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を７０℃に３０分間加熱した。冷却させて、氷水上に注ぎ、沈殿を生成させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨ８に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて残留物を精製し、黄色の泡状物（４３４ｍｇ、９４％）として化合物１４を得た。
【１２１０】
（実施例４９）
化合物１２の調製
【１２１１】
【化１５４】
2011520969.tif 000156
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中化合物１４（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１８０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を２４時間撹拌した。溶液にパラホルムアルデヒド（１５当量）およびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（５当量）を添加し、この溶液を２４時間撹拌した。この反応物を真空下で濃縮し、分取ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物１２（６２ｍｇ、９６％）を得た。
【１２１２】
（実施例５０）
化合物８の調製
【１２１３】
【化１５５】
2011520969.tif 000157
実施例４９由来の工程Ａを用い、実施例４３由来の化合物２に置き換えて、化合物８を調製した。
【１２１４】
（実施例５１）
化合物１１の調製
【１２１５】
【化１５６】
2011520969.tif 000158
実施例１由来の工程Ａ、ＢおよびＣを用いて、化合物１Ａを２−アミノ−５−ニトロ安息香酸に置き換え、無水酢酸を無水トリフルオロ酢酸に置き換えて、化合物５１Ａを調製した。実施例４８由来の工程Ｂを用いて、化合物１１を調製した。
【１２１６】
（実施例５２）
化合物７の調製
【１２１７】
【化１５７】
2011520969.tif 000159
１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中化合物２（０．０１５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．０１２ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．００７５ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を３０分間撹拌させた。溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０３ｇ、０．１４ｍｍｍｏｌ）を添加し、１２時間撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、化合物７（０．０１４ｇ、７０％）を得た。
【１２１８】
（実施例５３）
化合物１３の調製
【１２１９】
【化１５８】
2011520969.tif 000160
実施例１１由来の工程Ｂを用いて、化合物１１Ｂを５−ニトロイサト酸無水物に置き換えて、化合物５３Ｂを調製した。実施例１２由来の工程Ｃを用いて、化合物１２Ｃを化合物５３Ｂに置き換え、塩化アセチルを２−メトキシアセチルクロリドに置き換えて、化合物５３Ｃを調製した。実施例４８由来の工程Ｂを用いて、化合物４８Ａを化合物５３Ｃに置き換えて、化合物５３Ｄを調製した。実施例４９由来の工程Ａを用いて、化合物１４を化合物５３Ｄに置き換えて、化合物１３を調製した。
【１２２０】
（実施例５４）
化合物１６の調製
【１２２１】
【化１５９】
2011520969.tif 000161
実施例１１由来の工程Ｂを用いて、化合物１１Ｂを５−ニトロイサト酸無水物に置き換え、アミノジフェニルメタンを９Ｈ−９−アミンに置き換えて、その後、実施例１２由来の工程Ｃ、その後、実施例４８由来の工程Ｂを用いて、化合物１６を調製した。
【１２２２】
（実施例５５）
化合物１７の調製
【１２２３】
【化１６０】
2011520969.tif 000162
実施例４９由来の工程Ａを用いて、化合物１４を化合物１６に置き換えて、化合物１７を調製した。
【１２２４】
（実施例５６）
化合物１５の調製
【１２２５】
【化１６１】
2011520969.tif 000163
実施例１１由来の工程Ｂを用いて、化合物１１Ｂを５−ニトロイサト酸無水物に置き換え、アミノジフェニルメタンをシクロヘキシル（フェニル）メタンアミンに置き換えて、その後、実施例１２由来の工程Ｃ、その後、実施例４８由来の工程Ｂを用いて、化合物５６Ａを調製した。実施例４９由来の工程Ａを用いて、化合物１５を化合物５６Ａから調製した。
【１２２６】
（実施例５７）
化合物２０の調製
【１２２７】
【化１６２】
2011520969.tif 000164
実施例４３由来の工程Ａを用いて、化合物３を化合物１０に置き換えて、その後、実施例４９由来の工程Ａを用いて、化合物２０を調製した。
【１２２８】
（実施例５８）
化合物２２の調製
【１２２９】
【化１６３】
2011520969.tif 000165
工程Ａ−化合物５８Ｂの合成
実施例４０由来の工程Ａを用いて、化合物４０Ａを化合物５８Ａに置き換えて、化合物５８Ｂを調製した。
【１２３０】
工程Ｂ−化合物５８Ｃの合成
密封管中、ＥｔＯＨ（９ｍＬ）中化合物５８Ｂ（２．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４ＯＨ（４５ｍＬ）、ＮＨ４ＯＡｃ（０．３５ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を添加し、Ｚｎ粉末（２．９ｇ、４５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、撹拌し、９０℃に１６時間加熱した。冷却させ、３０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、３０分間撹拌した。固体を真空ろ過により除去し、ろ液をブラインで洗浄し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮して、黄色の固体（１．９ｇ、９５％）として化合物５８Ｃを得た。
【１２３１】
工程Ｃ−化合物２２の合成
実施例１１由来の工程Ｂを用いて、化合物１１Ｂを５−ニトロイサト酸無水物に置き換え、アミノジフェニルメタンを化合物５８Ｃに置き換えて、その後、実施例１２由来の工程Ｃ、その後、実施例４８由来の工程Ｂ、その後、実施例４９由来の工程Ａを用いて、化合物２２を調製した。
【１２３２】
（実施例５９）
化合物２５の調製
【１２３３】
【化１６４】
2011520969.tif 000166
工程Ａ−化合物５９Ｂの合成
ＥｔＯＨ（４３ｍＬ）中の２Ｍ  ＮＨ３中化合物５９Ａ（３．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（Ｏ−ｉＰｒ）４（１０．８ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を密封管に入れ、７時間撹拌させた。溶液に、ＮａＢＨ４（１．０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１２時間撹拌した。溶液を２Ｍ  ＮＨ４ＯＨ（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、固体沈殿物をろ別し、ＥｔＯＡｃですすぎ洗いして無色のろ液を得て、有機層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせて、有機層を１Ｎ  ＨＣｌで抽出し、水層を合わせて、水層を２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、化合物５９Ｂ（０．７６ｇ、２５％）を得た。
【１２３４】
工程Ｂ−化合物２５の合成
実施例１１由来の工程Ｂを用いて、化合物５５Ｂを５−ニトロイサト酸無水物に置き換え、アミノジフェニルメタンを化合物５９Ｂに置き換えて、その後、実施例１２由来の工程Ｃ、その後、実施例４８由来の工程Ｂ、その後、実施例４９由来の工程Ａを用いて、化合物２５を調製した。
【１２３５】
（実施例６０）
化合物２６の調製
【１２３６】
【化１６５】
2011520969.tif 000167
工程Ａ−化合物６０Ｂの合成
ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中化合物６０Ａ（３．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（１１．９ｇ、１５４ｍｍｏｌ）、その後ＮａＢＨ３ＣＮ（０．７１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１６時間撹拌した。溶液を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化して、沈殿物を生成させ、ＭｅＯＨを真空下で除去して、白色固体を得た。固体をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）に溶解させ、Ｅｔ２Ｏで抽出して廃棄し、水層を固体ＫＯＨでｐＨ１０に塩基性化し、水層をＥｔ２Ｏで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、化合物６０Ｂ（１．６ｇ、５２％）を得た。
【１２３７】
工程Ｂ−化合物２６の合成
実施例１１由来の工程Ｂを用いて、化合物１１Ｂを５−ニトロイサト酸無水物に置き換え、アミノジフェニルメタンを化合物６０Ｂに置き換えて、その後、実施例１２由来の工程Ｃ、その後、実施例４８由来の工程Ｂ、その後、実施例４９由来の工程Ａを用いて、化合物２６を調製した。
【１２３８】
（実施例６１）
化合物３２の調製
【１２３９】
【化１６６】
2011520969.tif 000168
工程Ａ−化合物６１Ａの合成
実施例５８由来の工程ＡおよびＢを用いて、化合物５８Ａを１−ナフチルフェニルケトンに置き換えて、化合物６１Ａを調製した。
【１２４０】
工程Ｂ−化合物３２の合成
実施例１１由来の工程Ｂを用いて、化合物１１Ｂを５−ニトロイサト酸無水物に置き換え、アミノジフェニルメタンを化合物６１Ａに置き換えて、その後、実施例１２由来の工程Ｃ、その後、実施例４８由来の工程Ｂ、その後、実施例４９由来の工程Ａを用いて、化合物３２を調製した。
【１２４１】
（実施例６２）
化合物３７の調製
【１２４２】
【化１６７】
2011520969.tif 000169
工程Ａ−化合物６２Ａの合成
実施例４０由来の工程Ａを用いて、化合物４０Ａを（２，６−ジフルオロ−フェニル）−フェニル−メタノンに置き換えて、化合物６２Ａを調製した。
【１２４３】
工程Ｂ−化合物６２Ｂの合成
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２ｍＬ）中化合物６２Ａ（０．６０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６０ｇ）を添加し、この溶液を、５０ｐｓｉＨ２を用いて２時間水素添加した。セライトのプラグを通して溶液をろ過し、濃縮して、白色固体（０．６ｇ、１００％）として化合物６２Ｂを得た。
【１２４４】
工程Ｃ−化合物３７の合成
実施例１１由来の工程Ｂを用いて、化合物１１Ｂを５−ニトロイサト酸無水物に置き換え、アミノジフェニルメタンを化合物６２Ｂに置き換えて、その後、実施例１２由来の工程Ｃ、その後、実施例４８由来の工程Ｂ、その後、実施例４９由来の工程Ａを用いて、化合物３７を調製した。
【１２４５】
（実施例６３）
化合物４７の調製
【１２４６】
【化１６８】
2011520969.tif 000170
工程Ａ−化合物６３Ａの合成
実施例４０由来の工程Ａを用いて、化合物４０Ａを２，２，２−トリメチルアセトフェノンに置き換えて、その後、実施例６２由来の工程Ｂを用いて、化合物６３Ａを調製した。
【１２４７】
工程Ｂ−化合物４７の合成
実施例１１由来の工程Ｂを用いて、化合物１１Ｂを５−ニトロイサト酸無水物に置き換え、アミノジフェニルメタンを化合物６３Ａに置き換えて、その後、実施例１２由来の工程Ｃ、その後、実施例４８由来の工程Ｂ、その後、実施例４９由来の工程Ａを用いて、化合物４７を調製した。
【１２４８】
（実施例６４）
化合物５５の調製
【１２４９】
【化１６９】
2011520969.tif 000171
工程Ａ−化合物６４Ｂの合成
化合物６４Ａ（３．０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）に、ＳＯＣｌ２（８ｍＬ）を添加し、この溶液を撹拌し、８０℃に１時間加熱した。反応物を真空下で濃縮した。粗生成物をベンゼン（２０ｍＬ）中ＡｌＣｌ３（５．８４ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、この溶液を撹拌し、７５℃に１時間加熱した。冷却させ、氷水中に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗残留物を、シリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物６４Ｂ（３．４ｇ、７８％）を得た。
【１２５０】
工程Ｂ−化合物６４Ｃの合成
実施例５９由来の工程Ａを用いて、化合物５９Ａを化合物６４Ｂに置き換えて、化合物６４Ｃを調製した。
【１２５１】
工程Ｃ−化合物５５の合成
実施例１１由来の工程Ｂを用いて、化合物１１Ｂを５−ニトロイサト酸無水物に置き換え、アミノジフェニルメタンを化合物６４Ｃに置き換えて、その後、実施例１２由来の工程Ｃ、その後、実施例４８由来の工程Ｂ、その後、実施例４９由来の工程Ａを用いて、化合物５５を調製した。
【１２５２】
（実施例６５）
化合物６２の調製
【１２５３】
【化１７０】
2011520969.tif 000172
工程Ａ−化合物６５Ａの合成
実施例４０由来の工程Ａを用いて、化合物４０Ａを４，４’−ジフルオロベンゾフェノンに置き換えて、その後、実施例６２由来の工程Ｂを用いて、化合物６５Ａを調製した。
【１２５４】
工程Ｂ−化合物６２の合成
実施例１１由来の工程Ｂを用いて、化合物１１Ｂを５−ニトロイサト酸無水物に置き換え、アミノジフェニルメタンを化合物６５Ａに置き換えて、その後、実施例１２由来の工程Ｃ、その後、実施例４８由来の工程Ｂ、その後、実施例４９由来の工程Ａを用いて、化合物６２を調製した。
【１２５５】
（実施例６６）
化合物６３の調製
【１２５６】
【化１７１】
2011520969.tif 000173
ＤＭＦ（４ｍＬ）中化合物１４（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．００９ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１６時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、分取ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で残留物を精製して、化合物６３（４ｍｇ、１５％）を得た。
【１２５７】
（実施例６７）
化合物６８の調製
【１２５８】
【化１７２】
2011520969.tif 000174
工程Ａ−化合物６７Ｂの合成
イサト酸無水物（６７Ａ、４．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）に、Ｎ−（ヒドロキシメチル）フタルイミド（４．３９ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（３０ｍＬ）を添加し、この溶液を撹拌し、５０℃に４時間加熱した。冷却させ、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌し、固体をろ過し、固体を乾燥させて、化合物６７Ｂ（２．９ｇ、３７％）を得た。
【１２５９】
工程Ｂ−化合物６７Ｃの合成
実施例１１由来の工程Ｂを用いて、化合物１１Ｂを化合物６７Ｂに置き換えて、化合物６７Ｃを調製した。
【１２６０】
工程Ｃ−化合物６７Ｄの合成
実施例１２由来の工程Ｃを用いて、化合物６７Ｄを調製した。
【１２６１】
工程Ｄ−化合物６７Ｅの合成
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中化合物６７Ｄ（１．４３ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（６４％、０．４７ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１２時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加し、この溶液を１時間撹拌した。固体沈殿物をろ過により除去し、ろ液をＫＯＨでｐＨ＝１４に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、化合物６７Ｅ（０．６８ｇ、６４％）を得た。
【１２６２】
工程Ｅ−化合物６８の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中化合物６７Ｅ（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０１８ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取ＴＬＣ（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、化合物６８（３０ｍｇ、６７％）を得た。
【１２６３】
（実施例６８）
化合物６９の調製
【１２６４】
【化１７３】
2011520969.tif 000175
実施例１１由来の工程Ｂを用いて、化合物１１Ｂを５−ニトロイサト酸無水物に置き換え、アミノジフェニルメタンを１−シクロプロピル−１−フェニルメタンアミンに置き換えて、その後、実施例１２由来の工程Ｃ、その後、実施例４８由来の工程Ｂ、その後、実施例４９由来の工程Ａを用いて、化合物６９を調製した。
【１２６５】
（実施例６９）
化合物７０の調製
【１２６６】
【化１７４】
2011520969.tif 000176
実施例６６由来の工程Ａを用いて、化合物１４を実施例５６由来の化合物５６Ａに置き換えて、化合物７０を調製した。
【１２６７】
（実施例７０）
化合物７５の調製
【１２６８】
【化１７５】
2011520969.tif 000177
工程Ａ−化合物７０Ｂの合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中４−フルオロベンゾニトリル（７０Ａ、２．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＣｌ（３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、シクロペンチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ溶液９．１ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を７０℃に６時間加熱し、次いで、室温に冷却させた。この冷却溶液に、ＬＡＨ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ溶液１６．５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を７０℃に加熱し、この温度で３時間撹拌させ、次いで、室温に冷却させた。この冷却反応混合物に、Ｈ２Ｏ（０．６５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．６５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．９５ｍＬ）をゆっくりと、連続的に添加し、沈殿物を生成させ、セライトのパッドを通してろ過した。ろ液を１Ｎ  ＨＣｌで抽出し、水相をＮａＯＨでｐＨ＝１３に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、化合物７０Ｂ（２．０ｇ、６２％）を得た。
【１２６９】
工程Ｂ−化合物７５の合成
実施例１１由来の工程Ｂを用いて、化合物１１Ｂを５−ニトロイサト酸無水物に置き換え、アミノジフェニルメタンを化合物７０Ｂに置き換えて、その後、実施例１２由来の工程Ｃ、その後、実施例４８由来の工程Ｂ、その後、実施例４９由来の工程Ａを用いて、化合物７５を調製した。
【１２７０】
（実施例７１）
化合物８４の調製
【１２７１】
【化１７６】
2011520969.tif 000178
工程Ａ−化合物７１Ａの合成
実施例４０由来の工程Ａを用いて、化合物４０Ａを３−ベンゾイルピリジンに置き換えて、その後、実施例６２由来の工程Ｂを用いて、化合物７１Ａを調製した。
【１２７２】
工程Ｂ−化合物８４の合成
実施例１１由来の工程Ｂを用いて、化合物１１Ｂを５−ニトロイサト酸無水物に置き換え、アミノジフェニルメタンを化合物７１Ａに置き換えて、その後、実施例１２由来の工程Ｃ、その後、実施例４８由来の工程Ｂ、その後、実施例４９由来の工程Ａを用いて、化合物８４を調製した。
【１２７３】
（実施例７２）
化合物８７の調製
【１２７４】
【化１７７】
2011520969.tif 000179
工程Ａ−化合物７２Ａの合成
実施例７０由来の工程Ａを用いて、化合物７０Ａを２−シアノピリジンに置き換えて、化合物７２Ａを調製した。
【１２７５】
工程Ａ−化合物８７の合成
実施例１１由来の工程Ｂを用いて、化合物１１Ｂを５−ニトロイサト酸無水物に置き換え、アミノジフェニルメタンを化合物７２Ａに置き換えて、その後、実施例１２由来の工程Ｃ、その後、実施例４８由来の工程Ｂ、その後、実施例４９由来の工程Ａを用いて、化合物８７を調製した。
【１２７６】
（実施例７３）
化合物９２の調製
【１２７７】
【化１７８】
2011520969.tif 000180
実施例６７由来の工程Ｅを用いて、化合物６７Ｅを実施例５４由来の化合物１６に置き換えて、化合物９２を調製した。
【１２７８】
（実施例７４）
化合物１１３の調製
【１２７９】
【化１７９】
2011520969.tif 000181
工程Ａ−化合物７４Ｂの合成
濃ＨＣｌ（９ｍＬ）中化合物７４Ａ（２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）に、濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）中ＮａＮＯ３（０．７５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、この溶液を３０分間撹拌した。溶液を氷水（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、黄色の固体を沈殿させた。この固体をろ別し、乾燥させて、化合物７４Ｂ（２．０ｇ、８０％）を得た。
【１２８０】
工程Ｂ−化合物１１３の合成
実施例１２由来の工程Ａ、ＢおよびＣを用いて、化合物１２Ａを化合物７４Ｂに置き換えて、その後、実施例４８由来の工程Ｂ、その後、実施例４９由来の工程Ａを用いて、化合物１１３を調製した。
【１２８１】
（実施例７５）
化合物１４２の調製
【１２８２】
【化１８０】
2011520969.tif 000182
マイクロ波バイアル中、化合物１４５（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（１６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、トルエン（２ｍＬ）、ｔＢｕＯＨ（１ｍＬ）、および４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを密封し、撹拌し、マイクロ波中１４０℃で２０分間加熱した。この反応物を室温に冷却させ、この反応混合物を、分取ＴＬＣ（３０％アセトン／ヘキサン）を用いて精製して、化合物１４２（２２ｍｇ、４０％）を得た。
【１２８３】
（実施例７６）
化合物１４３の調製
【１２８４】
【化１８１】
2011520969.tif 000183
実施例１に記載された方法を用いて、化合物７６Ａ（実施例６２に記載された方法で調製した）および実施例７５由来の工程Ａで出発して、化合物１４３を調製した。
【１２８５】
（実施例７７）
化合物１４８の調製
【１２８６】
【化１８２】
2011520969.tif 000184
実施例１に記載された方法を用いて、化合物７７Ａ（実施例６２に記載された方法で調製した）および実施例７５由来の工程Ａで出発して、化合物１４８を調製した。
【１２８７】
（実施例７８）
化合物１４７の調製
【１２８８】
【化１８３】
2011520969.tif 000185
実施例１に記載された方法を用いて、化合物７８Ａ（実施例６２に記載された方法で調製した）および実施例７５由来の工程Ａで出発して、化合物１４７を調製した。
【１２８９】
（実施例７９）
化合物１７２の調製
【１２９０】
【化１８４】
2011520969.tif 000186
工程Ａ−化合物７９Ｃの合成
２−メチル−１−フェニル−プロパン−１−オン（７９Ａ、３．０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）に、ホルムアミド（３６ｍＬ）およびギ酸（１８ｍＬ）を添加し、この溶液を撹拌し、１５０℃に４時間加熱した。冷却させ、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、Ｅｔ２Ｏで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、化合物７９Ｂを得た。化合物７９Ｂに、３０％ＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加し、この溶液を撹拌し、１０５℃に１時間加熱した。冷却させ、溶液をＫ２ＣＯ３でｐＨ＝１０に塩基性化させ、Ｅｔ２Ｏで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、化合物７９Ｃ（２．０ｇ、６７％）を得た。
【１２９１】
工程Ｂ−化合物１７２の合成
実施例１に記載された方法を用いて、化合物７９Ｃに置き換え、化合物７９Ｄを調製した。次いで、化合物７９Ｄを実施例７５、工程Ａの方法にかけて、化合物１７２を得た。
【１２９２】
（実施例８０）
化合物４８の調製
【１２９３】
【化１８５】
2011520969.tif 000187
実施例１由来の工程ＢおよびＣを用いて、化合物１Ｂを化合物２４８Ｂに置き換え、アミノジフェニルメタンを化合物２５２Ａ（実施例６２に記載された方法で調製した）に置き換えて、化合物４８を調製した。
【１２９４】
（実施例８１）
化合物１８１の調製
【１２９５】
【化１８６】
2011520969.tif 000188
実施例１に記載された方法（実施例６２で記載された方法によって調製された化合物８１Ａで置き換えて）および実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１８１を調製した。
【１２９６】
（実施例８２）
化合物１９５の調製
【１２９７】
【化１８７】
2011520969.tif 000189
実施例１に記載された方法（実施例６０で記載された方法によって調製された化合物８２Ａで置き換えて）および実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１９５を調製した。
【１２９８】
（実施例８３）
化合物２００の調製
【１２９９】
【化１８８】
2011520969.tif 000190
工程Ａ−化合物８３Ｂの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中Ｄ，Ｌ−フェニルグリシノール（８３Ａ、１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散液、０．３６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を３０分間撹拌した。この溶液に、ＥｔＩ（１．３５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ間に分配し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。この粗残留物を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、化合物８３Ｂ（０．１４ｇ、１２％）を得た。
【１３００】
工程Ｂ−化合物２００の合成
実施例１に記載された方法（アミノジフェニルメタンを化合物８３Ｂで置き換えて）および実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物２００を調製した。
【１３０１】
（実施例８４）
化合物２０３の調製
【１３０２】
【化１８９】
2011520969.tif 000191
実施例１に記載された方法（実施例６２で記載された方法によって調製された化合物８４Ａで置き換えて）および実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物２０３を調製した。
【１３０３】
（実施例８５）
化合物２０４の調製
【１３０４】
【化１９０】
2011520969.tif 000192
実施例１に記載された方法（実施例６２で記載された方法によって調製された化合物８５Ａで置き換えて）および実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物２０４を調製した。
【１３０５】
（実施例８６）
化合物２１６の調製
【１３０６】
【化１９１】
2011520969.tif 000193
工程Ａ−化合物８６Ｂの合成
化合物８６Ａ（２．１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（３ｍＬ）、５０％ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）、Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（０．３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、およびＥｔＩ（０．３５ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１２時間撹拌した。溶液をＨ２ＯおよびＥｔ２Ｏ間に分配し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。この粗残留物を分取ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物８６Ｂ（０．８６ｇ、３７％）を得た。
【１３０７】
工程Ｂ−化合物８６Ｃの合成
化合物８６Ｂ（０．８６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）およびジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、この溶液を１時間撹拌した。溶液に、ＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３（８ｍＬ）を添加し、この溶液を濃縮して、化合物８６Ｃ（０．４３ｇ、８０％）を得た。
【１３０８】
工程Ｃ−化合物２１６の合成
実施例１に記載された方法（アミノジフェニルメタンを化合物８６Ｃで置き換えて）および実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物２１６を調製した。
【１３０９】
（実施例８７）
化合物２１９の調製
【１３１０】
【化１９２】
2011520969.tif 000194
実施例１に記載された方法（実施例８６由来の工程ＡおよびＢを用いて調製された化合物８７Ａで置き換えて）および実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物２１９を調製した。
【１３１１】
（実施例８８）
化合物２２５の調製
【１３１２】
【化１９３】
2011520969.tif 000195
工程Ａ−化合物８８Ａの合成
実施例１に記載された方法（（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノールから調製した適切なシリル保護アミンで置き換えて）および実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物８８Ａを調製した。
【１３１３】
工程Ｂ−化合物２２５の合成
化合物８８Ａ（９８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＴＢＡＦ（ＴＨＦ０．１９ｍＬ中１Ｍ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮して、分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、化合物２２５（７８ｍｇ、１００％）を得た。
【１３１４】
（実施例８９）
化合物２３０の調製
【１３１５】
【化１９４】
2011520969.tif 000196
工程Ａ−化合物８９Ｂの合成
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中２−フェニルオキシラン（８９Ａ、３．７４ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロエタノール（１５ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（０．６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を撹拌し、１００℃に１２時間加熱した。冷却させ、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、Ｅｔ２Ｏで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、化合物８９Ｂ（０．７ｇ、１０％）を得た。
【１３１６】
工程Ｂ−化合物８９Ｃの合成
実施例３５由来の工程Ａを用いて、化合物４２を化合物８９Ｂで置き換えて、化合物８９Ｃを調製した。
【１３１７】
工程Ｃ−化合物８９Ｄの合成
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中化合物８９Ｃ（１．１５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（０．３０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を撹拌し、７０℃に１２時間加熱した。冷却させ、真空下で濃縮し、Ｈ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２間に分配し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物８９Ｄ（４５０ｍｇ、４０％）を得た。
【１３１８】
工程Ｄ−化合物８９Ｅの合成
化合物８９Ｄ（４５０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を添加し、この溶液をＨ２の雰囲気下で５時間撹拌した。ろ過により触媒を除去し、濃縮して、化合物８９Ｅ（４００ｍｇ、９９％）を得た。
【１３１９】
工程Ｅ−化合物２３０の合成
実施例１に記載された方法（アミノジフェニルメタンを化合物８９Ｅで置き換えて）および実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物２３０を調製した。
【１３２０】
（実施例９０）
化合物２３２の調製
【１３２１】
【化１９５】
2011520969.tif 000197
工程Ａ−化合物９０Ａの合成
Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）に、トリフルオロホウ酸カリウム（１．５５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１０ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（４ｇ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を添加し、この溶液を５分間撹拌した。溶液に化合物８６Ａ（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を２４時間撹拌した。この反応物をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２間に分配し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。生成物を分取ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物９０Ａ（０．９９ｇ、７５％）を得た。
【１３２２】
工程Ｂ−化合物９０Ｂの合成
実施例８６由来の工程Ｂを用いて、化合物８６Ｂを化合物９０Ａに置き換えて、化合物９０Ｂを調製した。
【１３２３】
工程Ｃ−化合物２３２の合成
実施例１に記載された方法（アミノジフェニルメタンを化合物９０Ｂで置き換えて）および実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物２３２を調製した。
【１３２４】
（実施例９１）
化合物２３３の調製
【１３２５】
【化１９６】
2011520969.tif 000198
実施例１に記載された方法（アミノジフェニルメタンを（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−１−フェニル−２−メトキシエタンで置き換えて）および実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物２３３を調製した。
【１３２６】
（実施例９２）
化合物２３７の調製
【１３２７】
【化１９７】
2011520969.tif 000199
工程Ａ−化合物９２Ａの合成
実施例８３由来の工程Ａを用いて、化合物８３Ａを（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノールに置き換え、ＥｔＩをシクロプロピルメチルブロミドに置き換えて、化合物９２Ａを調製した。
【１３２８】
工程Ｂ−化合物２３７の合成
実施例１に記載された方法（アミノジフェニルメタンを化合物９２Ａに置き換えて）および実施例７５に記載された方法を用いて、化合物２３７を調製した。
【１３２９】
（実施例９３）
化合物２３８の調製
【１３３０】
【化１９８】
2011520969.tif 000200
工程Ａ−化合物９３Ａの合成
実施例８３由来の工程Ａを用いて、化合物８３Ａを（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノールに置き換え、ＥｔＩを２−ブロモエチルメチルエーテルに置き換えて、化合物９３Ａを調製した。
【１３３１】
工程Ｂ−化合物２３８の合成
実施例１に記載された方法（アミノジフェニルメタンを化合物９３Ａに置き換えて）および実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物２３８を調製した。
【１３３２】
（実施例９４）
化合物２３９の調製
【１３３３】
【化１９９】
2011520969.tif 000201
工程Ａ−化合物９４Ａの合成
実施例３５由来の工程Ａを用いて、化合物４２を化合物８６Ａに置き換えて、化合物９４Ａを調製した。
【１３３４】
工程Ｂ−化合物９４Ｂの合成
化合物９４Ａ（１．２８ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（６ｍＬ）およびナトリウムメタンチオラート（０．３１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１６時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、化合物９４Ｂ（１．０ｇ、９２％）を得た。
【１３３５】
工程Ｃ−化合物９４Ｃの合成
実施例８６由来の工程Ｂを用いて、化合物８６Ｂを化合物９４Ｂに置き換えて、化合物９４Ｃを調製した。
【１３３６】
工程Ｄ−化合物２３９の合成
実施例１に記載された方法（アミノジフェニルメタンを化合物９４Ｃに置き換えて）および実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物２３９を調製した。
【１３３７】
（実施例９５）
化合物２４０の調製
【１３３８】
【化２００】
2011520969.tif 000202
化合物２３９（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）およびｍＣＰＢＡ（７０％、２６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１５分間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、化合物２４０（５０ｍｇ、１００％）を得た。
【１３３９】
（実施例９６）
化合物２４１の調製
【１３４０】
【化２０１】
2011520969.tif 000203
実施例９５由来の工程Ａを用いて、化合物２３９を化合物２４０に置き換えて、化合物２４１を調製した。
【１３４１】
（実施例９７）
化合物２４２の調製
【１３４２】
【化２０２】
2011520969.tif 000204
工程Ａ−化合物９７Ａの合成
実施例１の方法を用いて、アミノジフェニルメタンを化合物８６Ｃに置き換えて、化合物９７Ａを調製した。
【１３４３】
工程Ｂ−化合物９７Ｂの合成
実施例１８由来の工程Ｃを用いて、化合物１８Ｃを９７Ａに置き換え、Ｎ−メチルアニリンをシクロブチルアミンに置き換えて、化合物９７Ｂを調製した。
【１３４４】
工程Ｃ−化合物２４２の合成
化合物９７Ｂ（５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（３ｍＬ）、ＮａＨ（油中６０％分散液、６６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１０分間撹拌した。溶液に、ヨードメタン（０．０５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１２時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、分取ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物２４２（３９ｍｇ、７２％）を得た。
【１３４５】
（実施例９８）
化合物２４９の調製
【１３４６】
【化２０３】
2011520969.tif 000205
工程Ａ−化合物９８Ａの合成
Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中Ｍｇ（０．７５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物に、１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン（２．７ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を３０分間加熱還流させ、室温で１時間撹拌した。溶液をベンズアルデヒド（２．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）のエーテル溶液に移し、この溶液を４時間撹拌し、この反応物をＨ２Ｏでクエンチした。反応物をＥｔ２Ｏで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物９８Ａ（２．６ｇ、６７％）を得た。
【１３４７】
工程Ｂ−化合物９８Ｂの合成
実施例８９由来の工程Ｂ、Ｃ、Ｄを用いて、化合物８９Ｂを化合物９８Ａに置き換えて、化合物９８Ｂを調製した。
【１３４８】
工程Ｃ−化合物２４９の合成
実施例１に記載された方法（アミノジフェニルメタンを化合物９８Ｂに置き換えて）および実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物２４９を調製した。
【１３４９】
（実施例９９）
化合物２５６の調製
【１３５０】
【化２０４】
2011520969.tif 000206
工程Ａ−化合物９９Ａの合成
フェニルマグネシウムブロミド（エーテル中３．０Ｍ、１０．７ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、エーテル中シクロプロピルアセトニトリル（２．０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でゆっくりと添加し、この溶液を２時間撹拌し、室温に加温させ、ＴＨＦ（３０ｍＬ）を添加し、１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加し、この溶液を１２時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、シリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物９９Ａ（３．５ｇ、８９％）を得た。
【１３５１】
工程Ｂ−化合物９９Ｂの合成
実施例４０由来の工程Ａを用いて、化合物４０Ａを化合物９９Ａに置き換えて、その後、実施例６２由来の工程Ｂを用いて、化合物９９Ｂを調製した。
【１３５２】
工程Ｃ−化合物２５６の合成
実施例１に記載された方法（アミノジフェニルメタンを化合物９９Ｂに置き換えて）および実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物２５６を調製した。
【１３５３】
（実施例１００）
化合物１７３の調製
【１３５４】
【化２０５】
2011520969.tif 000207
工程Ａ−化合物１００Ａの合成
アントラニル酸（５．０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）に、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）、α−メチルスチレン（９．２ｇ、７６．６ｍｍｏｌ）、およびＺｎＣｌ２（５．０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を撹拌し、１２０℃に５時間加熱した。反応物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、５０％ＮａＯＨでｐＨを４に調整し、白色の固体を収集した。白色の固体をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２間に分配し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。化合物をトルエンに溶解させ、ヘキサンで沈殿させ、固体をろ過し、乾燥させて、化合物１００Ａを得た。
【１３５５】
工程Ｂ−化合物１７３の合成
実施例１に記載された方法を用いて、２−アミノ−５−ブロモ安息香酸を化合物１００Ａに置き換えて、化合物１７３を調製した。
【１３５６】
（実施例１０１）
化合物１７４の調製
【１３５７】
【化２０６】
2011520969.tif 000208
工程Ａ−化合物１０１Ａの合成
実施例１００における工程Ａを用いて、α−メチルスチレンをスチレンに置き換えて、化合物１０１Ａを調製した。
【１３５８】
工程Ｂ−化合物１７４の合成
実施例１に記載された方法を用いて、２−アミノ−５−ブロモ安息香酸を化合物１０１Ａに置き換えて、化合物１７４を調製した。
【１３５９】
（実施例１０２）
化合物１６４の調製
【１３６０】
【化２０７】
2011520969.tif 000209
工程Ａ−化合物１０２Ａの合成
４−フルオロベンジル亜鉛クロリド（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液、２７．１ｍＬ、１３．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（２２１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を５分間撹拌した。この溶液に、５−ヨードアントラニル酸メチルエステル（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を７０℃に１時間加熱した。冷却させて、飽和ＮＨ４Ｃｌ、その後飽和Ｎａ２ＥＤＴＡ水溶液でクエンチし、この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、化合物１０２Ａ（１．４ｇ、１００％）を得た。
【１３６１】
工程Ｂ−化合物１６４の合成
実施例１に記載された方法を用いて、２−アミノ−５−ブロモ安息香酸を化合物１０２Ａに置き換えて、化合物１６４を調製した。
【１３６２】
（実施例１０３）
化合物１４４の調製
【１３６３】
【化２０８】
2011520969.tif 000210
実施例１０２に記載された方法を用いて、４−フルオロベンジル亜鉛クロリドをベンジル亜鉛クロリドに置き換えて、実施例１に記載された方法を用いて、化合物１４４を調製した。
【１３６４】
（実施例１０４）
化合物１２９の調製
【１３６５】
【化２０９】
2011520969.tif 000211
工程Ａ−化合物１０４Ａの合成
化合物２３（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に、トルエン（５ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、および（Ｂｕ３Ｓｎ）２（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１１０℃に２４時間加熱した。冷却させ、真空下で濃縮し、分取ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物１０４Ａ（２０ｍｇ、２６％）を得た。
【１３６６】
工程Ｂ−化合物１２９の合成
化合物１０４Ａ（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に、トルエン（５ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２ｍｇ、０．００３３ｍｍｏｌ）、および４−フルオロベンゾイルクロリド（０．００６ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１１０℃に１時間加熱した。真空下で濃縮し、分取ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物１２９（２ｍｇ、１４％）を得た。
【１３６７】
（実施例１０５）
化合物３８の調製
【１３６８】
【化２１０】
2011520969.tif 000212
工程Ａ−化合物１０５Ａの合成
実施例１の方法を用いて、２−アミノ−５−ブロモ安息香酸を２−アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸に置き換えて、化合物１０５Ａを調製した。
【１３６９】
工程Ｂ−化合物３８の合成
化合物１０５Ａ（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に、ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、および２’−ブロモ−２，２，２−トリフルオロ−ｐ−キシレン（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を撹拌し、６０℃に１６時間加熱した。溶液を真空下で濃縮し、分取ＴＬＣ（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、化合物３８（３７ｍｇ、８４％）を得た。
【１３７０】
（実施例１０６）
化合物３９の調製
【１３７１】
【化２１１】
2011520969.tif 000213
実施例１０５に記載された方法を用いて、２’−ブロモ−２，２，２−トリフルオロ−ｐ−キシレンをｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートに置き換えて、化合物３９を調製した。
【１３７２】
（実施例１０７）
化合物４５の調製
【１３７３】
【化２１２】
2011520969.tif 000214
実施例１０５に記載された方法を用いて、２’−ブロモ−２，２，２−トリフルオロ−ｐ−キシレンをイソプロピルブロミドに置き換えて、化合物４５を調製した。
【１３７４】
（実施例１０８）
化合物４４の調製
【１３７５】
【化２１３】
2011520969.tif 000215
実施例１０５に記載された方法を用いて、２’−ブロモ−２，２，２−トリフルオロ−ｐ−キシレンを２−ブロモエタノールに置き換えて、化合物４４を調製した。
【１３７６】
（実施例１０９）
化合物４３の調製
【１３７７】
【化２１４】
2011520969.tif 000216
実施例１０５に記載された方法を用いて、２’−ブロモ−２，２，２−トリフルオロ−ｐ−キシレンをヨードエタンに置き換えて、化合物４３を調製した。
【１３７８】
（実施例１１０）
化合物１２７の調製
【１３７９】
【化２１５】
2011520969.tif 000217
−２０℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中化合物１０５Ａ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキサノール（０．０１６ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（０．０２３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応物を−２０℃で３０分間撹拌させ、次いで、室温に加温させ、さらに４８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物を、分取ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、化合物１２７（１３ｍｇ、２１％）を得た。
【１３８０】
（実施例１１１）
化合物１２１の調製
【１３８１】
【化２１６】
2011520969.tif 000218
工程Ａ−化合物１１１Ｂの合成
化合物１１１Ａ（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（６ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（４７２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、および４−フルオロフェノール（２２５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を９０℃で２４時間撹拌した。冷却させ、反応物を濃縮し、Ｈ２ＯおよびＥｔ２Ｏ間に分配し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、化合物１１１Ｂ（４５２ｍｇ、７７％）を得た。
【１３８２】
工程Ｂ−化合物１１１Ｃの合成
化合物１１１Ｂ（４５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）を添加し、この溶液を５０ｐｓｉのＨ２雰囲気下で１時間撹拌した。セライトのパッドを通してろ過により触媒を除去し、濃縮して、化合物１１１Ｃ（３５４ｍｇ、８８％）を得た。
【１３８３】
工程Ｃ−化合物１１１Ｄの合成
化合物１１１Ｃ（３５４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（２．７ｍＬ）を添加し、この溶液を６０℃で９時間撹拌した。冷却させ、１Ｎ  ＨＣｌ（５．４ｍＬ）を添加し、濃縮し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、固体を真空ろ過により収集して、化合物１１１Ｄ（３６３ｍｇ、１００％）を得た。
【１３８４】
工程Ｄ−化合物１２１の合成
実施例１に記載された方法を用いて、２−アミノ−５−ブロモ安息香酸を化合物１１１Ｄに置き換えて、化合物１２１を調製した。
【１３８５】
（実施例１１２）
化合物１００の調製
【１３８６】
【化２１７】
2011520969.tif 000219
実施例１１１に記載された方法を用いて、４−フルオロフェノールをフェノールに置き換えて、化合物１００を調製した。
【１３８７】
（実施例１１３）
化合物７７の調製
【１３８８】
【化２１８】
2011520969.tif 000220
工程Ａ−化合物７７Ａの合成
実施例４０由来の工程Ｂを用いて、化合物４０Ａを化合物６５に置き換えて、化合物７７Ａを調製した。
【１３８９】
工程Ｂ−化合物７７の合成
化合物７７Ａ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に、イソ吉草酸無水物（１．５ｍＬ）を添加し、この溶液を撹拌し、１４０℃に４時間加熱した。冷却させ、分取ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物７７（２０ｍｇ、５５％）を得た。
【１３９０】
（実施例１１４）
化合物７６の調製
【１３９１】
【化２１９】
2011520969.tif 000221
実施例１１３由来の工程Ｂを用いて、イソ吉草酸無水物をイソ酪酸無水物に置き換えて、化合物７６を調製した。
【１３９２】
（実施例１１５）
化合物７８の調製
【１３９３】
【化２２０】
2011520969.tif 000222
化合物７７Ａ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に、ピリジン（１．５ｍＬ）および４−ブロモベンゾイルクロリド（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１００℃に１６時間加熱した。冷却させ、真空下で濃縮し、分取ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、化合物７８（５ｍｇ、７％）を得た。
【１３９４】
（実施例１１６）
化合物７９の調製
【１３９５】
【化２２１】
2011520969.tif 000223
工程Ａ−化合物１１６Ａの合成
実施例２２由来の工程Ａを用いて、化合物２３を化合物２４に置き換えて、化合物１１６Ａを調製した。
【１３９６】
工程Ｂ−化合物１１６Ｂの合成
実施例４３由来の工程Ａを用いて、化合物３を化合物１１６Ａに置き換えて、化合物１１６Ｂを調製した。
【１３９７】
工程Ｃ−化合物７９の合成
化合物１１６Ｂ（６４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）、ピリジン（０．０２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、および４−ブロモフェニルクロロホルメート（０．０２９ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１時間撹拌した。溶液を分取ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＨ／ヘキサン）で精製して、化合物７９（１５ｍｇ、１５％）を得た。
【１３９８】
（実施例１１７）
化合物８１の調製
【１３９９】
【化２２２】
2011520969.tif 000224
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２３に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを２−フルオロ−４−トリフルオロメチルアニリンに置き換えて、化合物８１を調製した。
【１４００】
（実施例１１８）
化合物８２の調製
【１４０１】
【化２２３】
2011520969.tif 000225
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２３に置き換えて、化合物８２を調製した。
【１４０２】
（実施例１１９）
化合物８３の調製
【１４０３】
【化２２４】
2011520969.tif 000226
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２３に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンをＮ−エチルアニリンに置き換えて、化合物８３を調製した。
【１４０４】
（実施例１２０）
化合物８５の調製
【１４０５】
【化２２５】
2011520969.tif 000227
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２３に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルアニリンに置き換えて、化合物８５を調製した。
【１４０６】
（実施例１２１）
化合物８６の調製
【１４０７】
【化２２６】
2011520969.tif 000228
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２３に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンをアニリンに置き換えて、化合物８６を調製した。
【１４０８】
（実施例１２２）
化合物８８の調製
【１４０９】
【化２２７】
2011520969.tif 000229
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２３に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンをＮ−イソプロピルアニリンに置き換えて、化合物８８を調製した。
【１４１０】
（実施例１２３）
化合物９１の調製
【１４１１】
【化２２８】
2011520969.tif 000230
実施例４７由来の工程Ａを用いて、化合物３を化合物８１に置き換えて、化合物９１を調製した。
【１４１２】
（実施例１２４）
化合物９５の調製
【１４１３】
【化２２９】
2011520969.tif 000231
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２３に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンをＮ−メチル−ｐ−トルイジンに置き換えて、化合物９５を調製した。
【１４１４】
（実施例１２５）
化合物９６の調製
【１４１５】
【化２３０】
2011520969.tif 000232
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２３に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンに置き換えて、化合物９６を調製した。
【１４１６】
（実施例１２６）
化合物９７の調製
【１４１７】
【化２３１】
2011520969.tif 000233
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２３に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを３，４−ジクロロ−Ｎ−メチルアニリンに置き換えて、化合物９７を調製した。
【１４１８】
（実施例１２７）
化合物９８の調製
【１４１９】
【化２３２】
2011520969.tif 000234
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２３に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを４−メトキシ−Ｎ−メチルアニリンに置き換えて、化合物９８を調製した。
【１４２０】
（実施例１２８）
化合物９９の調製
【１４２１】
【化２３３】
2011520969.tif 000235
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２３に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを２−（メチルアミノ）ピリジンに置き換えて、化合物９９を調製した。
【１４２２】
（実施例１２９）
化合物１０２の調製
【１４２３】
【化２３４】
2011520969.tif 000236
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２３に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを３−クロロ−Ｎ−メチルアニリンに置き換えて、化合物１０２を調製した。
【１４２４】
（実施例１３０）
化合物１０３の調製
【１４２５】
【化２３５】
2011520969.tif 000237
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２３に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを２−クロロ−Ｎ−メチルアニリンに置き換えて、化合物１０３を調製した。
【１４２６】
（実施例１３１）
化合物１０５の調製
【１４２７】
【化２３６】
2011520969.tif 000238
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２３に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンをメチル４−メチルアミノベンゾエートに置き換えて、化合物１０５を調製した。
【１４２８】
（実施例１３２）
化合物１０４の調製
【１４２９】
【化２３７】
2011520969.tif 000239
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２３に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを４−トリフルオロメチル−Ｎ−メチルアニリンに置き換えて、化合物１０４を調製した。
【１４３０】
（実施例１３３）
化合物１０６の調製
【１４３１】
【化２３８】
2011520969.tif 000240
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２３に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンをＮ−メチル−ｍ−トルイジンに置き換えて、化合物１０６を調製した。
【１４３２】
（実施例１３４）
化合物１０７の調製
【１４３３】
【化２３９】
2011520969.tif 000241
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２３に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンをＮ−メチル−ｏ−トルイジンに置き換えて、化合物１０７を調製した。
【１４３４】
（実施例１３５）
化合物１０８の調製
【１４３５】
【化２４０】
2011520969.tif 000242
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２３に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンをインドリンに置き換えて、化合物１０８を調製した。
【１４３６】
（実施例１３６）
化合物１１１の調製
【１４３７】
【化２４１】
2011520969.tif 000243
実施例９７由来の工程Ｃを用いて、化合物９７Ｂを化合物７４に置き換えて、化合物１１１を調製した。
【１４３８】
（実施例１３７）
化合物１０９の調製
【１４３９】
【化２４２】
2011520969.tif 000244
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２３に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを３，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルアニリンに置き換えて、化合物１０９を調製した。
【１４４０】
（実施例１３８）
化合物１１２の調製
【１４４１】
【化２４３】
2011520969.tif 000245
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２３に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを４−トリフルオロメトキシ−Ｎ−メチルアニリンに置き換えて、化合物１１２を調製した。
【１４４２】
（実施例１３９）
化合物１１４の調製
【１４４３】
【化２４４】
2011520969.tif 000246
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２３に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを２−トリフルオロメチル−Ｎ−メチルアニリンに置き換えて、化合物１１４を調製した。
【１４４４】
（実施例１４０）
化合物１１５の調製
【１４４５】
【化２４５】
2011520969.tif 000247
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２３に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを３−トリフルオロメチル−Ｎ−メチルアニリンに置き換えて、化合物１１５を調製した。
【１４４６】
（実施例１４１）
化合物１１６の調製
【１４４７】
【化２４６】
2011520969.tif 000248
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２３に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンに置き換えて、化合物１１６を調製した。
【１４４８】
（実施例１４２）
化合物１２０の調製
【１４４９】
【化２４７】
2011520969.tif 000249
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２４に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを２−（メチルアミノ）ピリジンに置き換えて、化合物１２０を調製した。
【１４５０】
（実施例１４３）
化合物１１８の調製
【１４５１】
【化２４８】
2011520969.tif 000250
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２４に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンをＮ−メチルアニリンに置き換えて、化合物１１８を調製した。
【１４５２】
（実施例１４４）
化合物１１９の調製
【１４５３】
【化２４９】
2011520969.tif 000251
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２４に置き換えて、化合物１１９を調製した。
【１４５４】
（実施例１４５）
化合物１１７の調製
【１４５５】
【化２５０】
2011520969.tif 000252
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２３に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−メチルアニリンに置き換えて、化合物１１７を調製した。
【１４５６】
（実施例１４６）
化合物１２３の調製
【１４５７】
【化２５１】
2011520969.tif 000253
化合物２４（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）、フェニルボロン酸（４６ｍｇ、０．３８）、Ｋ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ溶液０．２５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液をマイクロ波中１４０℃で２０分間加熱した。溶液を、分取ＴＬＣ（３０％アセトン／ヘキサン）を用いて精製して、化合物１２３（９６ｍｇ、９６％）を得た。
【１４５８】
（実施例１４７）
化合物１２５の調製
【１４５９】
【化２５２】
2011520969.tif 000254
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２３に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを３−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンに置き換えて、化合物１２５を調製した。
【１４６０】
（実施例１４８）
化合物１２８の調製
【１４６１】
【化２５３】
2011520969.tif 000255
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２３に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを４−シアノ−Ｎ−メチルアニリンに置き換えて、化合物１２８を調製した。
【１４６２】
（実施例１４９）
化合物１３０の調製
【１４６３】
【化２５４】
2011520969.tif 000256
実施例１由来の方法を用いて、無水酢酸をプロピオン酸無水物に置き換えて、化合物１４９Ａを調製した。実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物１４９Ａに置き換え、化合物１３０を調製した。
【１４６４】
（実施例１５０）
化合物１３２の調製
【１４６５】
【化２５５】
2011520969.tif 000257
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２３に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを３−メトキシ−Ｎ−メチルアニリンに置き換えて、化合物１３２を調製した。
【１４６６】
（実施例１５１）
化合物１３４の調製
【１４６７】
【化２５６】
2011520969.tif 000258
実施例１由来の方法を用いて、アミノジフェニルメタンを化合物６５Ａに置き換え、化合物１５１Ａを調製した。実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物１５１Ａに置き換えて、化合物１３４を調製した。
【１４６８】
（実施例１５２）
化合物１３５の調製
【１４６９】
【化２５７】
2011520969.tif 000259
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物１５１Ａに置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを４−メトキシ−Ｎ−メチルアニリンに置き換えて、化合物１３５を調製した。
【１４７０】
（実施例１５３）
化合物１４９の調製
【１４７１】
【化２５８】
2011520969.tif 000260
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２３に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンをメチル３−アミノベンゾエートに置き換えて、その後実施例９７由来の工程Ｃを用いて、化合物１４９を調製した。
【１４７２】
（実施例１５４）
化合物１５０の調製
【１４７３】
【化２５９】
2011520969.tif 000261
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２３に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンをメチル−２−メチルアミノベンゾエートに置き換えて、化合物１５０を調製した。
【１４７４】
（実施例１５５）
化合物１５１の調製
【１４７５】
【化２６０】
2011520969.tif 000262
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２３に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを４−ニトロ−Ｎ−メチルアニリンに置き換えて、化合物１５１を調製した。
【１４７６】
（実施例１５６）
化合物１３６の調製
【１４７７】
【化２６１】
2011520969.tif 000263
実施例１由来の方法を用いて、２−アミノ−５−ブロモ安息香酸を２−アミノ−５−ブロモニコチン酸に置き換えて、化合物１３６を調製した。
【１４７８】
（実施例１５７）
化合物１３８の調製
【１４７９】
【化２６２】
2011520969.tif 000264
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物１３６に置き換えて、化合物１３８を調製した。
【１４８０】
（実施例１５８）
化合物１５３の調製
【１４８１】
【化２６３】
2011520969.tif 000265
化合物２４（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＤＢＵ（０．０４５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、アニリン（０．０３５ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）、パラダサイクル（ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ）［ｃａｔａｃＸｉｕｍＣ］（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、およびＭｏ（ＣＯ）６（６６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを密封し、撹拌し、マイクロ波中１５０℃で１５分間加熱した。冷却させ、分取ＴＬＣ（３０％アセトン／ヘキサン）で精製して、化合物１５３（７２ｍｇ、６７％）を得た。
【１４８２】
（実施例１５９）
化合物１５５の調製
【１４８３】
【化２６４】
2011520969.tif 000266
化合物２４（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）、ＤＭＡＰ（６１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０８７ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、イソブチルアルコール（１ｍＬ）、パラダサイクル［ｃａｔａｃＸｉｕｍＣ］（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、およびＭｏ（ＣＯ）６（６６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを密封し、撹拌し、マイクロ波中１８０℃で１５分間加熱した。冷却させ、分取ＴＬＣ（３０％アセトン／ヘキサン）で精製して、化合物１５５（５９ｍｇ、５５％）を得た。
【１４８４】
（実施例１６０）
化合物１５６の調製
【１４８５】
【化２６５】
2011520969.tif 000267
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物１５４に置き換えて、化合物１５６を調製した。
【１４８６】
（実施例１６１）
化合物１５７の調製
【１４８７】
【化２６６】
2011520969.tif 000268
実施例１由来の方法を用いて、アミノジフェニルメタンを１−フェニル−１−ピリジン−２−イルメタンアミン塩酸塩に置き換えて、化合物１５７を調製した。
【１４８８】
（実施例１６２）
化合物１５８の調製
【１４８９】
【化２６７】
2011520969.tif 000269
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物１５７に置き換えて、化合物１５８を調製した。
【１４９０】
（実施例１６３）
化合物１６１の調製
【１４９１】
【化２６８】
2011520969.tif 000270
実施例１５８由来の工程Ａを用いて、アニリンをＮ−メチルイソブチルアミンに置き換えて、化合物１６１を調製した。
【１４９２】
（実施例１６４）
化合物１６２の調製
【１４９３】
【化２６９】
2011520969.tif 000271
実施例１５８由来の工程Ａを用いて、アニリンをＮ−メチルベンジルアミンに置き換えて、化合物１６２を調製した。
【１４９４】
（実施例１６５）
化合物１６３の調製
【１４９５】
【化２７０】
2011520969.tif 000272
実施例１５８由来の工程Ａを用いて、アニリンをＮ−メチルアニリンに置き換えて、化合物１６３を調製した。
【１４９６】
（実施例１６６）
化合物４０および１６５の調製
【１４９７】
【化２７１】
2011520969.tif 000273
工程Ａ−化合物４０の合成
化合物４０の合成のための実施例１６の代替としては、化合物９を調製するために実施例４７、その後、化合物４０を調製するために実施例４３を用いている。
【１４９８】
工程Ｂ−化合物１６５の合成
化合物４０（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、３−ヨードピリジン（４３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、トルエン（０．６ｍＬ）、およびｔ−ＢｕＯＨ（０．２ｍＬ）を添加し、この溶液をバイアル中密封し、マイクロ波中１４０℃に２０分間加熱した。溶液を分取ＴＬＣ（５０％アセトン／ヘキサン）で精製して、化合物１６５（４４ｍｇ、７３％）を得た。
【１４９９】
（実施例１６７）
化合物１６７Ａおよび１６８の調製
【１５００】
【化２７２】
2011520969.tif 000274
工程Ａ−化合物１６７Ａの合成
実施例１の方法を用いて、２−アミノ−５−ブロモ安息香酸を２−アミノ−５−ヨード安息香酸に置き換えて、化合物１６７Ａを調製した。
【１５０１】
工程Ｂ−化合物１６８の合成
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物１６７Ａに置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンをＮ−メチルシクロヘキシルアミンに置き換えて、化合物１６８を調製した。
【１５０２】
（実施例１６８）
化合物１７０の調製
【１５０３】
【化２７３】
2011520969.tif 000275
化合物４０（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、ＣＨ３ＣＮ（０．３ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（１３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル（０．００５ｍＬ、０．０６２ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を８０℃に２４時間加熱した。溶液を分取ＴＬＣ（１００％ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、化合物１７０（１６ｍｇ、８５％）を得た。
【１５０４】
（実施例１６９）
化合物１７１の調製
【１５０５】
【化２７４】
2011520969.tif 000276
実施例１６６由来の工程Ｂを用いて、３−ヨードピリジンを２−ブロモチアゾールに置き換えて、化合物１７１を調製した。
【１５０６】
（実施例１７０）
化合物１７５の調製
【１５０７】
【化２７５】
2011520969.tif 000277
実施例１６８由来の工程Ａを用いて、ブロモアセトニトリルをプロパルギルブロミドに置き換えて、化合物１７５を調製した。
【１５０８】
（実施例１７１）
化合物１７８の調製
【１５０９】
【化２７６】
2011520969.tif 000278
実施例１６８由来の工程Ａを用いて、ブロモアセトニトリルをアリルブロミドに置き換えて、化合物１７８を調製した。
【１５１０】
（実施例１７２）
化合物１８８の調製
【１５１１】
【化２７７】
2011520969.tif 000279
実施例４７の方法を用いて、化合物３を化合物４０に置き換え、ヨードメタンを１−ヨード−３，３，３−トリフルオロプロパンに置き換えて、化合物１８８を調製した。
【１５１２】
（実施例１７３）
化合物１８６の調製
【１５１３】
【化２７８】
2011520969.tif 000280
実施例４７の方法を用いて、化合物３を化合物４０に置き換え、ヨードメタンを１−ヨード−プロパンに置き換えて、化合物１８６を調製した。
【１５１４】
（実施例１７４）
化合物１８７の調製
【１５１５】
【化２７９】
2011520969.tif 000281
実施例４７の方法を用いて、化合物３を化合物４０に置き換え、ヨードメタンをシクロプロピルメチルブロミドに置き換えて、化合物１８７を調製した。
【１５１６】
（実施例１７５）
化合物１９９の調製
【１５１７】
【化２８０】
2011520969.tif 000282
実施例１の方法を用いて、２−アミノ−５−ブロモ安息香酸を２−アミノ−３−ブロモ安息香酸に置き換えて、化合物１９９を調製した。
【１５１８】
（実施例１７６）
化合物２０２の調製
【１５１９】
【化２８１】
2011520969.tif 000283
工程Ａ−化合物１７６Ｂの合成
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物１７６Ａに置き換えて、化合物１７６Ｂを調製した。
【１５２０】
工程Ｂ−化合物１７６Ｃの合成
実施例１１１由来の工程Ｃを用いて、化合物１１１Ｃを化合物１７６Ｂに置き換えて、化合物１７６Ｃを調製した。
【１５２１】
工程Ｃ−化合物１７６Ｄの合成
実施例１由来の工程Ａを用いて、化合物１Ａを化合物１７６Ｃに置き換えて、化合物１７６Ｄを調製した。
【１５２２】
工程Ｄ−化合物２０２の合成
実施例１由来の工程ＢおよびＣを用いて、化合物１Ｂを化合物１７６Ｄに置き換え、アミノジフェニルメタンをジエチル（α−アミノベンジル）ホスホネート塩酸塩に置き換えて、化合物２０２を調製した。
【１５２３】
（実施例１７７）
化合物２０８の調製
【１５２４】
【化２８２】
2011520969.tif 000284
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２４に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンをＢｏｃ−ピペラジンに置き換えて、化合物２０８を調製した。
【１５２５】
（実施例１７８）
化合物２０９の調製
【１５２６】
【化２８３】
2011520969.tif 000285
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２４に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを１−Ｂｏｃ−４−メチルアミノピペリジンに置き換えて、化合物２０９を調製した。
【１５２７】
（実施例１７９）
化合物２２９の調製
【１５２８】
【化２８４】
2011520969.tif 000286
実施例１由来の工程ＢおよびＣを用いて、化合物１Ｂを化合物１７６Ｄに置き換え、アミノジフェニルメタンを２−アミノ−１，３−ジメトキシプロパンに置き換えて、化合物２２９を調製した。
【１５２９】
（実施例１８０）
化合物２５３の調製
【１５３０】
【化２８５】
2011520969.tif 000287
実施例１１０由来の工程Ａを用いて、シクロヘキサノールをトリフルオロプロパノールに置き換えて、化合物２５３を提供した。
【１５３１】
（実施例１８１）
化合物２４８の調製
【１５３２】
【化２８６】
2011520969.tif 000288
実施例１１０由来の工程Ａを用いて、シクロヘキサノールを１−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（３’−ヒドロキシプロピル）−ピペリジンに置き換えて、化合物２４８を提供した。
【１５３３】
（実施例１８２）
化合物４の調製
【１５３４】
【化２８７】
2011520969.tif 000289
実施例１由来の工程ＢおよびＣを用いて、化合物１Ｂを化合物２４８Ｂに置き換え、アミノジフェニルメタンを化合物７７Ａに置き換えて、化合物４を調製した。
【１５３５】
（実施例１８３）
化合物１８の調製
【１５３６】
【化２８８】
2011520969.tif 000290
実施例１由来の工程ＢおよびＣを用いて、化合物１Ｂを化合物２４８Ｂに置き換え、アミノジフェニルメタンを化合物９８Ｂに置き換えて、化合物１８を調製した。
【１５３７】
（実施例１８４）
化合物１５２の調製
【１５３８】
【化２８９】
2011520969.tif 000291
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２３に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを４−エトキシアニリンに置き換えて、その後、実施例９７由来の工程Ｃを用いて、化合物１５２を調製した。
【１５３９】
（実施例１８５）
化合物１５９の調製
【１５４０】
【化２９０】
2011520969.tif 000292
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２３に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを４−メチルチオアニリンに置き換えて、その後、実施例９７由来の工程Ｃを用いて、化合物１５９を調製した。
【１５４１】
（実施例１８６）
化合物１６０の調製
【１５４２】
【化２９１】
2011520969.tif 000293
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２３に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを３−フルオロ−４−メトキシアニリンに置き換えて、その後、実施例９７由来の工程Ｃを用いて、化合物１６０を調製した。
【１５４３】
（実施例１８７）
化合物１６６の調製
【１５４４】
【化２９２】
2011520969.tif 000294
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２３に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを４−（メチルアミノ）−ピリジンに置き換えて、その後、実施例９７由来の工程Ｃを用いて、化合物１６６を調製した。
【１５４５】
（実施例１８８）
化合物１６７の調製
【１５４６】
【化２９３】
2011520969.tif 000295
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２３に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを３−アミノベンゾニトリルに置き換えて、その後、実施例９７由来の工程Ｃを用いて、化合物１６７を調製した。
【１５４７】
（実施例１８９）
化合物１６９の調製
【１５４８】
【化２９４】
2011520969.tif 000296
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２３に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを４−フルオロ−３−メチルアニリンに置き換えて、その後、実施例９７由来の工程Ｃを用いて、化合物１６９を調製した。
【１５４９】
（実施例１９０）
化合物１７６の調製
【１５５０】
【化２９５】
2011520969.tif 000297
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２３に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを４−アミノアセトフェノンに置き換えて、その後、実施例９７由来の工程Ｃを用いて、化合物１７６を調製した。
【１５５１】
（実施例１９１）
化合物１７９の調製
【１５５２】
【化２９６】
2011520969.tif 000298
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２３に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを４−ジフルオロメトキシアニリンに置き換えて、その後、実施例９７由来の工程Ｃを用いて、化合物１７９を調製した。
【１５５３】
（実施例１９２）
化合物１８０の調製
【１５５４】
【化２９７】
2011520969.tif 000299
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２３に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを３，５−ジフルオロアニリンに置き換えて、その後、実施例９７由来の工程Ｃを用いて、化合物１８０を調製した。
【１５５５】
（実施例１９３）
化合物１８２の調製
【１５５６】
【化２９８】
2011520969.tif 000300
実施例１６６由来の工程Ｂを用いて、３−ヨードピリジンを４−ブロモ−２−メチルアニソールに置き換えて、化合物１８２を調製した。
【１５５７】
（実施例１９４）
化合物１８３の調製
【１５５８】
【化２９９】
2011520969.tif 000301
実施例１６６由来の工程Ｂを用いて、３−ヨードピリジンを４−ブロモフェニルメチルスルホンに置き換えて、化合物１８３を調製した。
【１５５９】
（実施例１９５）
化合物１８４の調製
【１５６０】
【化３００】
2011520969.tif 000302
工程Ａ−化合物１９５Ａの合成
実施例１６６由来の工程Ａを用いて、アミン７７Ａで置き換えて、化合物１９５Ａを調製した。
【１５６１】
工程Ｂ−化合物１８４の合成
実施例１６６由来の工程Ｂを用いて、３−ヨードピリジンを４−（ジフルオロメトキシ）ブロモベンゼンに置き換えて、化合物１８４を調製した。
【１５６２】
（実施例１９６）
化合物１８５の調製
【１５６３】
【化３０１】
2011520969.tif 000303
実施例１６６由来の工程Ｂを用いて、３−ヨードピリジンを３−ブロモベンジルアルコールに置き換えて、化合物１８５を調製した。
【１５６４】
（実施例１９７）
化合物１８９の調製
【１５６５】
【化３０２】
2011520969.tif 000304
化合物１８５（３４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）およびＮａＢＨ４（６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１２時間撹拌した。溶液を、（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いる分取ＴＬＣで精製して、化合物１８９（１５ｍｇ、４６％）を得た。
【１５６６】
（実施例１９８）
化合物１９０の調製
【１５６７】
【化３０３】
2011520969.tif 000305
実施例１６８由来の工程Ａを用いて、ブロモアセトニトリルをシクロペンチルブロミドに置き換え、ＣＨ３ＣＮをＤＭＦに置き換えて、化合物１９０を調製した。
【１５６８】
（実施例１９９）
化合物１９１の調製
【１５６９】
【化３０４】
2011520969.tif 000306
実施例１６８由来の工程Ａを用いて、ブロモアセトニトリルを１−ブロモ−２−ブチンに置き換え、ＣＨ３ＣＮをＤＭＦに置き換えて、化合物１９１を調製した。
【１５７０】
（実施例２００）
化合物１９２の調製
【１５７１】
【化３０５】
2011520969.tif 000307
実施例１６８由来の工程Ａを用いて、ブロモアセトニトリルを３−クロロ−１−ブチンに置き換え、ＣＨ３ＣＮをＤＭＦに置き換えて、化合物１９２を調製した。
【１５７２】
（実施例２０１）
化合物１９３の調製
【１５７３】
【化３０６】
2011520969.tif 000308
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２３に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンをシクロブチルアミンに置き換え、その後、実施例９７由来の工程Ｃを用いて、化合物１９３を調製した。
【１５７４】
（実施例２０２）
化合物１９６の調製
【１５７５】
【化３０７】
2011520969.tif 000309
化合物１２８（１２５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）、ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｎ溶液、０．１４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ２（Ｈ２Ｏ中５０％、０．０８２ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を２時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで希釈し、層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機部分を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残留物を、（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いる分取ＴＬＣで精製して、化合物１９６（５９ｍｇ、４６％）を得た。
【１５７６】
（実施例２０３）
化合物１９７および１９８の調製
【１５７７】
【化３０８】
2011520969.tif 000310
化合物１８４を、（１０％ＩＰＡ／ヘキサン、１５ｍＬ／分）を用いるＣｈｉｒａｌＡＤ分取カラムを用いて、エナンチオマー１９７（エナンチオマーＡ）および１９８（エナンチオマーＢ）に分離させた。
【１５７８】
（実施例２０４）
化合物２０１の調製
【１５７９】
【化３０９】
2011520969.tif 000311
化合物２３（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（５ｍＬ）、３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（６５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン（１８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を撹拌し、１０５℃に１２時間加熱した。溶液を、（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いる分取ＴＬＣを用いて精製して、化合物２０１（２４ｍｇ、１１％）を得た。
【１５８０】
（実施例２０５）
化合物２０５の調製
【１５８１】
【化３１０】
2011520969.tif 000312
実施例１６８由来の工程Ａを用いて、ブロモアセトニトリルを１−ヨード−４，４，４−トリフルオロブタンに置き換え、ＣＨ３ＣＮをＤＭＦに置き換えて、化合物２０５を調製した。
【１５８２】
（実施例２０６）
化合物２０６の調製
【１５８３】
【化３１１】
2011520969.tif 000313
工程Ａ−化合物２０６Ｂの合成
化合物２０６Ａ（２．１６ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（９５ｍＬ）、ピリジン（３．５ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（８．２ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１２時間撹拌した。溶液を、（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２０６Ｂ（３．９ｇ、６２％）を得た。
【１５８４】
工程Ｂ−化合物２０６Ｃの合成
化合物２０６Ｂ（３．９ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）に、アセトン（５８ｍＬ）およびＮａＩ（５．２ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１２時間加熱還流させた。冷却させ、固体をろ過により除去し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、化合物２０６Ｃ（１．５ｇ、５０％）を得た。
【１５８５】
工程Ｃ−化合物２０６の合成
実施例１６８由来の工程Ａを用いて、ブロモアセトニトリルを化合物２０６Ｃに置き換え、ＣＨ３ＣＮをＤＭＦに置き換えて、化合物２０６を調製した。
【１５８６】
（実施例２０７）
化合物２０７の調製
【１５８７】
【化３１２】
2011520969.tif 000314
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２３に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを１−Ｂｏｃ−４−（メチルアミノ）ピペリジンに置き換えて、化合物２０７を調製した。
【１５８８】
（実施例２０８）
化合物２１０の調製
【１５８９】
【化３１３】
2011520969.tif 000315
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２３に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミンに置き換えて、その後、実施例９７由来の工程Ｃを用いて、化合物２１０を調製した。
【１５９０】
（実施例２０９）
化合物２１１の調製
【１５９１】
【化３１４】
2011520969.tif 000316
実施例２０４由来の工程Ａを用いて、化合物２３を化合物２４に置き換えて、化合物２１１を調製した。
【１５９２】
（実施例２１０）
化合物２１２および２１３の調製
【１５９３】
【化３１５】
2011520969.tif 000317
化合物１４８を、（１５％ＩＰＡ／ヘキサン、１５ｍＬ／分）を用いるＣｈｉｒａｌＡＤ分取カラムを用いて、エナンチオマー２１２（エナンチオマーＡ）および２１３（エナンチオマーＢ）に分離させた。
【１５９４】
（実施例２１１）
化合物２１４および２１５の調製
【１５９５】
【化３１６】
2011520969.tif 000318
化合物１４２を、（２０％ＩＰＡ／ヘキサン、１５ｍＬ／分）を用いるＣｈｉｒａｌＡＤ分取カラムを用いて、エナンチオマー２１４（エナンチオマーＡ）および２１５（エナンチオマーＢ）に分離させた。
【１５９６】
（実施例２１２）
化合物２１７の調製
【１５９７】
【化３１７】
2011520969.tif 000319
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２３に置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンをシクロプロピルアミンに置き換えて、その後、実施例９７由来の工程Ｃを用いて、化合物２１７を調製した。
【１５９８】
（実施例２１３）
化合物２１８の調製
【１５９９】
【化３１８】
2011520969.tif 000320
実施例１由来の工程ＢおよびＣを用いて、化合物１Ｂを化合物１７６Ｄに置き換え、アミノジフェニルメタンを（Ｓ）−（＋）−α−（メトキシメチル）フェネチルアミン塩酸塩に置き換えて、化合物２１８を調製した。
【１６００】
（実施例２１４）
化合物２２１の調製
【１６０１】
【化３１９】
2011520969.tif 000321
工程Ａ−化合物２１４Ａの合成
実施例１由来の工程Ａ、ＢおよびＣを用いて、アミノジフェニルメタンを（Ｓ）−（＋）−α−（メトキシメチル）フェネチルアミン塩酸塩に置き換えて、化合物２１４Ａを調製した。
【１６０２】
工程Ｂ−化合物２２２の合成
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２１４Ａに置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンをシクロブチルアミンに置き換えて、その後、実施例９７由来の工程Ｃを用いて、化合物２２１を調製した。
【１６０３】
（実施例２１５）
化合物２２２の調製
【１６０４】
【化３２０】
2011520969.tif 000322
実施例２２由来の工程Ａを用いて、化合物２３を化合物２１４Ａに置き換えて、その後、実施例９７由来の工程Ｃを用いて、化合物２２２を調製した。
【１６０５】
（実施例２１６）
化合物２２３の調製
【１６０６】
【化３２１】
2011520969.tif 000323
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２１４Ａに置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを２，２，２−トリフルオロエチルアミンに置き換えて、その後、実施例９７由来の工程Ｃを用いて、化合物２２３を調製した。
【１６０７】
（実施例２１７）
化合物２２４の調製
【１６０８】
【化３２２】
2011520969.tif 000324
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２１４Ａに置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを２，２−ジフルオロエチルアミンに置き換えて、その後、実施例９７由来の工程Ｃを用いて、化合物２２４を調製した。
【１６０９】
（実施例２１８）
化合物２２６の調製
【１６１０】
【化３２３】
2011520969.tif 000325
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２１４Ａに置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを２−メトキシエチルアミンに置き換えて、その後、実施例９７由来の工程Ｃを用いて、化合物２２６を調製した。
【１６１１】
（実施例２１９）
化合物２２７の調製
【１６１２】
【化３２４】
2011520969.tif 000326
工程Ａ−化合物２１９Ａの合成
実施例４３由来の工程Ａを用いて、化合物３を化合物２２２に置き換えて、化合物２１９Ａを調製した。
【１６１３】
工程Ｂ−化合物２２７の合成
実施例１６８由来の工程Ａを用いて、化合物４０を化合物２１９Ａに置き換え、ブロモアセトニトリルを３−ヨード−１，１，１−トリフルオロプロパンに置き換え、ＣＨ３ＣＮをＤＭＦに置き換えて、化合物２２７を調製した。
【１６１４】
（実施例２２０）
化合物２２８の調製
【１６１５】
【化３２５】
2011520969.tif 000327
実施例１６８由来の工程Ａを用いて、化合物４０を化合物２１９Ａに置き換え、ブロモアセトニトリルを３−ヨード−１，１，１−トリフルオロプロパンに置き換え、ＣＨ３ＣＮをＤＭＦに置き換えて、化合物２２８を調製した。
【１６１６】
（実施例２２１）
化合物２３１の調製
【１６１７】
【化３２６】
2011520969.tif 000328
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２１４Ａに置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを２，２−ジフルオロプロピルアミンに置き換えて、その後、実施例９７由来の工程Ｃを用いて、化合物２３１を調製した。
【１６１８】
（実施例２２２）
化合物２３４の調製
【１６１９】
【化３２７】
2011520969.tif 000329
実施例１６８由来の工程Ａを用いて、化合物４０を化合物２１９Ａに置き換え、ブロモアセトニトリルを２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソランに置き換え、ＣＨ３ＣＮをＤＭＦに置き換えて、化合物２３４を調製した。
【１６２０】
（実施例２２３）
化合物２３５の調製
【１６２１】
【化３２８】
2011520969.tif 000330
実施例１６８由来の工程Ａを用いて、化合物４０を化合物２１９Ａに置き換え、ブロモアセトニトリルをメチル−４−ヨードブチレートに置き換え、ＣＨ３ＣＮをＤＭＦに置き換えて、化合物２３５を調製した。
【１６２２】
（実施例２２４）
化合物２３６の調製
【１６２３】
【化３２９】
2011520969.tif 000331
実施例１６８由来の工程Ａを用いて、化合物４０を化合物２１９Ａに置き換え、ブロモアセトニトリルを４−ブロモ−１，１−ジフルオロブタ−１−エンに置き換え、ＣＨ３ＣＮをＤＭＦに置き換えて、化合物２３６を調製した。
【１６２４】
（実施例２２５）
化合物２４３の調製
【１６２５】
【化３３０】
2011520969.tif 000332
実施例７５由来の工程Ａを用いて、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンに置き換えて、その後実施例９７由来の工程Ｃを用いて、化合物２４３を調製した。
【１６２６】
（実施例２２６）
化合物２４５の調製
【１６２７】
【化３３１】
2011520969.tif 000333
実施例１６８由来の工程Ａを用いて、ブロモアセトニトリルを４−ブロモ−１，１−ジフルオロブタ−１−エンに置き換え、ＣＨ３ＣＮをＤＭＦに置き換えて、化合物２４５を調製した。
【１６２８】
（実施例２２７）
化合物２４６の調製
【１６２９】
【化３３２】
2011520969.tif 000334
実施例１由来の工程Ｂおよび工程Ｃを用い、化合物１Ｂを化合物１７６Ｄに置き換え、アミノジフェニルメタンを化合物２２７Ａ（化合物８３Ａを（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールに置き換える実施例８３由来の方法を用いて調製した）に置き換えて、化合物２４６を調製した。
【１６３０】
（実施例２２８）
化合物２４７の調製
【１６３１】
【化３３３】
2011520969.tif 000335
実施例１６８由来の工程Ａを用いて、ブロモアセトニトリルを１−ブロモメチル−２，２−ジフルオロシクロプロパンに置き換え、ＣＨ３ＣＮをＤＭＦに置き換えて、化合物２４７を調製した。
【１６３２】
（実施例２２９）
化合物２５０の調製
【１６３３】
【化３３４】
2011520969.tif 000336
実施例１６６由来の工程Ｂを用いて、３−ヨードピリジンを５−ブロモ−２−フルオロピリジンに置き換えて、化合物２５０を調製した。
【１６３４】
（実施例２３０）
化合物２５１の調製
【１６３５】
【化３３５】
2011520969.tif 000337
実施例１６６由来の工程Ｂを用いて、３−ヨードピリジンを５−ブロモ−２−メトキシピリジンに置き換えて、化合物２５１を調製した。
【１６３６】
（実施例２３１）
化合物２５４の調製
【１６３７】
【化３３６】
2011520969.tif 000338
実施例１６８由来の工程Ａを用いて、ブロモアセトニトリルをブロモメチルシクロブタンに置き換え、ＣＨ３ＣＮをＤＭＦに置き換えて、化合物２５４を調製した。
【１６３８】
（実施例２３２）
化合物２５７の調製
【１６３９】
【化３３７】
2011520969.tif 000339
工程Ａ−化合物２３２Ａの合成
実施例１由来の工程Ａを用いて、化合物１Ａを化合物１１１Ｄに置き換えて、化合物２３２Ａを調製した。
工程Ｂ−化合物２５７の合成
実施例１由来の工程ＢおよびＣを用いて、化合物１Ｂを化合物２３２Ａに置き換え、アミノジフェニルメタンを（Ｓ）−（＋）−α−（メトキシメチル）フェネチルアミンに置き換えて、化合物２５７を調製した。
【１６４０】
（実施例２３３）
化合物２５８の調製
【１６４１】
【化３３８】
2011520969.tif 000340
実施例１由来の工程Ｂおよび工程Ｃを用いて、化合物１Ｂを化合物２３２Ａに置き換え、アミノジフェニルメタンを化合物２３３Ａ（化合物８３Ａを２−エトキシ−１（Ｓ）−フェニル−エチルアミンに置き換える実施例８３由来の方法を用いて調製した）に置き換えて、化合物２５８を調製した。
【１６４２】
（実施例２３４）
化合物２５９の調製
【１６４３】
【化３３９】
2011520969.tif 000341
実施例１６６由来の工程Ｂを用いて、３−ヨードピリジンを５−ブロモ−２−メチルピリジンに置き換えて、化合物２５９を調製した。
【１６４４】
（実施例２３５）
化合物２６０の調製
【１６４５】
【化３４０】
2011520969.tif 000342
実施例１由来の工程ＢおよびＣを用いて、化合物１Ｂを化合物２３２Ａに置き換え、アミノジフェニルメタンを化合物２２７Ａに置き換えて、化合物２６０を調製した。
【１６４６】
（実施例２３６）
化合物２６１の調製
【１６４７】
【化３４１】
2011520969.tif 000343
実施例１由来の工程Ｂおよび工程Ｃを用いて、化合物１Ｂを化合物２３２Ａに置き換え、アミノジフェニルメタンを化合物２３６Ａ（化合物８３Ａを２−エトキシ−１（Ｒ）−フェニル−エチルアミンに置き換える実施例８３由来の方法を用いて調製した）に置き換えて、化合物２６１を調製した。
【１６４８】
（実施例２３７）
化合物２６２の調製
【１６４９】
【化３４２】
2011520969.tif 000344
実施例１由来の工程ＢおよびＣを用いて、化合物１Ｂを化合物２３２Ａに置き換え、アミノジフェニルメタンを化合物７７Ａに置き換えて、化合物２６２を調製した。
【１６５０】
（実施例２３８）
化合物２６５の調製
【１６５１】
【化３４３】
2011520969.tif 000345
実施例１由来の工程Ｂおよび工程Ｃを用いて、化合物１Ｂを化合物２３２Ａに置き換え、アミノジフェニルメタンを化合物２３８Ａ（化合物８３Ａを（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールに置き換える実施例８３由来の方法を用いて調製した）に置き換えて、化合物２６５を調製した。
【１６５２】
（実施例２３９）
化合物２６６の調製
【１６５３】
【化３４４】
2011520969.tif 000346
実施例１由来の工程ＢおよびＣを用いて、化合物１Ｂを化合物２３２Ａに置き換え、アミノジフェニルメタンをフェニル−２−ピリジンメタン塩酸塩に置き換えて、化合物２６６を調製した。
【１６５４】
（実施例２４０）
化合物２６７の調製
【１６５５】
【化３４５】
2011520969.tif 000347
実施例１由来の工程ＢおよびＣを用いて、化合物１Ｂを化合物１７６Ｄに置き換え、アミノジフェニルメタンを化合物２３８Ａに置き換えて、化合物２６７を調製した。
【１６５６】
（実施例２４１）
化合物２６８の調製
【１６５７】
【化３４６】
2011520969.tif 000348
実施例１由来の工程Ｂおよび工程Ｃを用いて、化合物１Ｂを化合物１７６Ｄに置き換え、アミノジフェニルメタンを化合物２４１Ａ（化合物２３８Ａと同様に調製した）に置き換えて、化合物２６８を調製した。
【１６５８】
（実施例２４２）
化合物２６９の調製
【１６５９】
【化３４７】
2011520969.tif 000349
工程Ａ−化合物２４２Ａの合成
実施例１７６における化合物１７６Ｄについて記載された方法を用いて、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンをシクロヘキシルアミンに置き換えて、化合物２４２Ａを調製した。
【１６６０】
工程Ｂ−化合物２６９の合成
実施例１由来の工程ＢおよびＣを用いて、化合物１Ｂを化合物２４２Ａに置き換え、アミノジフェニルメタンを（Ｓ）−（＋）−α−（メトキシメチル）フェネチルアミンに置き換えて、化合物２６９を調製した。
【１６６１】
（実施例２４３）
化合物２７０の調製
【１６６２】
【化３４８】
2011520969.tif 000350
実施例１由来の工程ＢおよびＣを用いて、化合物１Ｂを化合物２４２Ａに置き換え、アミノジフェニルメタンを化合物７７Ａに置き換えて、化合物２７０を調製した。
【１６６３】
（実施例２４４）
化合物５の調製
【１６６４】
【化３４９】
2011520969.tif 000351
実施例１由来の工程ＢおよびＣを用いて、化合物１Ｂを化合物２３２Ａに置き換え、アミノジフェニルメタンを４−フェニルベンジルアミンに置き換えて、化合物５を調製した。
【１６６５】
（実施例２４５）
化合物４１の調製
【１６６６】
【化３５０】
2011520969.tif 000352
実施例７５由来の方法を用いて、化合物１４５を化合物１０５Ａに置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを化合物３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンに置き換えて、化合物４１を調製した。
【１６６７】
（実施例２４６）
化合物５７の調製
【１６６８】
【化３５１】
2011520969.tif 000353
実施例２０４由来の工程Ａを用いて、３−ヒドロキシ−２−メチルピリジンを４−（ジフルオロメトキシ）フェノールに置き換えて、化合物５７を調製した。
【１６６９】
（実施例２４７）
化合物１１０の調製
【１６７０】
【化３５２】
2011520969.tif 000354
実施例７５由来の工程Ａを用いて、化合物１４５を化合物２７２に置き換えて、化合物１１０を調製した。
【１６７１】
（実施例２４８）
化合物１２２の調製
【１６７２】
【化３５３】
2011520969.tif 000355
工程Ａ−化合物２４８Ａの合成
実施例１１１由来の工程Ａを用いて、４−フルオロフェノールを３，３，３−トリフルオロプロピルアミンに置き換えて、その後、実施例９７由来の工程Ｃを用いて、化合物２４８Ａを調製した。
【１６７３】
工程Ｂ−化合物２４８Ｂの合成
実施例１１１由来の工程Ｂ、ＣおよびＤを用いて、化合物１１８Ｂを化合物２４８Ａに置き換えて、化合物２４８Ｂを調製した。
【１６７４】
工程Ｃ−化合物１２２の合成
実施例１由来の工程ＢおよびＣを用いて、化合物１Ｂを化合物２４８Ｂに置き換え、アミノジフェニルメタンを化合物２３３Ａに置き換えて、化合物１２２を調製した。
【１６７５】
（実施例２４９）
化合物１３９の調製
【１６７６】
【化３５４】
2011520969.tif 000356
実施例１由来の工程ＢおよびＣを用いて、化合物１Ｂを化合物２４８Ｂに置き換え、アミノジフェニルメタンを化合物２３６Ａに置き換えて、化合物１３９を調製した。
【１６７７】
（実施例２５０）
化合物２７４の調製
【１６７８】
【化３５５】
2011520969.tif 000357
実施例１由来の工程ＢおよびＣを用いて、化合物１Ｂを化合物２４８Ｂに置き換え、アミノジフェニルメタンを化合物２３８Ａに置き換えて、化合物２７４を調製した。
【１６７９】
（実施例２５１）
化合物１の調製
【１６８０】
【化３５６】
2011520969.tif 000358
実施例１由来の工程Ａ、ＢおよびＣを用いて、アミノジフェニルメタンを４−フェニルベンジルアミンに置き換えて、化合物２５１Ａを調製した。実施例７５由来の工程Ａを用いて、１４５を化合物２５１Ａに置き換え、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンをベンジルアミンに置き換えて、化合物１を調製した。
【１６８１】
（実施例２５２）
ｃＡＭＰアッセイ
ＧＰＲ１１９を活性化させ、ｃＡＭＰ濃度の増加を促進させる本発明の具体的な化合物の能力は、ＬＡＮＣＥ（商標）ｃＡＭＰキット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて決定した。ヒトＧＰＲ１１９を発現するＨＥＫ２９３細胞を、１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、および０．５ｍｇ／ｍｌジェネチシンを含むＤＭＥＭ中３７℃／５％ＣＯ２において培養フラスコ中で維持した。培地をＯｐｔｉｍｅｍに交換し、細胞を終夜３７℃／５％ＣＯ２においてインキュベートした。次いで、Ｏｐｔｉｍｅｍを吸引し、室温のハンクス液（Ｈａｎｋ’ｓ  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｉｎｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（ＨＢＳＳ）を用いてフラスコから細胞を取り出した。遠心分離（１３００ｒｐｍ、７分、室温）を用いて細胞をペレット化し、次いで、２．５×１０６個細胞／ｍＬで刺激用緩衝液（ＨＢＳＳ、０．１％ＢＳＡ、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１５μＭ  ＲＯ−２０）中に懸濁させた。次いで、この細胞懸濁液にＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７−抗ｃＡＭＰ抗体（１：１００）を添加し、３０分間インキュベートした。次いで、２％ＤＭＳＯを含む刺激用緩衝液中代表的な二環式ヘテロ環誘導体（２×濃度で６μｌ）を白色の３８４ウェルマトリックスプレートに添加した。細胞懸濁液混合物（６μｌ）をそれぞれのウェルに加え、二環式ヘテロ環誘導体と一緒に３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ標準曲線もキットプロトコルに従ってそれぞれのアッセイにおいて作成した。刺激用緩衝液（６μｌ）中ｃＡＭＰの標準濃度を白色３８４ウェルプレートに加えた。その後、６μｌの１：１００抗−ｃＡＭＰ抗体をそれぞれのウェルに添加した。３０分のインキュベーション期間後に、１２μｌの検出混合物（キット中に含まれる）を全てのウェルに添加し、室温で２〜３時間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ装置を用いてプレート上で蛍光を検出した。それぞれのウェル中のｃＡＭＰの濃度は、ｃＡＭＰ標準曲線からの外挿によって決定する。
【１６８２】
このアッセイを用いて、本発明の種々の具体的な二環式ヘテロ環誘導体についてのＥＣ５０値を計算し、約１０ｎＭから約２０μＭの範囲である。
【１６８３】
（実施例２５３）
経口ブドウ糖負荷試験における本発明の化合物の効果
雄Ｃ５７Ｂｌ／６ＮＣｒｌマウス（６〜８週齢）を一晩絶食させ、ビヒクル（２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）または本発明の代表化合物（３、１０または３０ｍｇ／ｋｇで）を経口栄養により無作為に投薬した（ｎ＝８匹マウス／群）。投薬後３０分にブドウ糖を動物に投与した（３ｇ／ｋｇ経口）。血糖値を、試験化合物およびブドウ糖の投与前、およびブドウ糖投与後２０分に携帯型血糖計（Ａｓｃｅｎｓｉａ  Ｅｌｉｔｅ、Ｂａｙｅｒ）を用いて測定した。
【１６８４】
このプロトコルを用いて、本発明の種々の二環式ヘテロ環誘導体の効果を測定し、本発明の二環式ヘテロ環誘導体が、ブドウ糖の攻撃後の血糖値を低下させることに有効であることを示す。
【１６８５】
（実施例２５４）
糖尿病の動物モデルにおける本発明の化合物の効果
雄Ｃ５７Ｂｌ／６ＮＣｒｌマウスを用いて、前述のとおりの２型糖尿病の非遺伝的モデルを作製することができる（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ４７巻（６号）：６６３〜６６８頁、１９９８年）。簡単には、高脂肪給餌（脂肪としてｋｃａｌの６０％）することによってマウス（４週齢）をインスリン抵抗性にさせ、次いで、低用量のストレプトゾトシン（１００ｍｇ／ｋｇ腹腔内）を用いて高血糖を誘発させる。ストレプトゾトシン投与後８週目に、糖尿病マウスを３群（ｎ＝１３匹／群）の１つに配置するが、ここで、Ｉ群はビヒクル（２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン経口）を与えられ、ＩＩ群は試験化合物（３０ｍｇ／ｋｇ経口）を与えられ、ＩＩＩ群はグリピジド（２０ｍｇ／ｋｇ経口）またはエキセンジン−４（１０μｇ／ｋｇ腹腔内）を与えられる。連続１３日間、マウスに１日１回投薬し、例えば、携帯型血糖計を用いて血糖値を毎日測定し、糖尿病動物の血糖値に対する試験化合物（複数可）の効果を決定する。
【１６８６】
二環式ヘテロ環誘導体の使用
二環式ヘテロ環誘導体は、患者における病状を治療または予防するためのヒト用および動物用薬に有用である。本発明によれば、二環式ヘテロ環誘導体は、病状の治療または予防を必要としている患者に投与することができる。
【１６８７】
一実施形態において、本発明は、患者における糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、代謝症候群または心血管疾患を治療する方法であって、該患者に有効量の１種または複数の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与する工程を含む方法を提供する。
【１６８８】
肥満症および肥満症関連障害の治療
二環式ヘテロ環誘導体は、肥満症または肥満症関連障害を治療するために有用であることもできる。
【１６８９】
したがって、一実施形態において、本発明では、患者の肥満症または肥満症関連障害を治療する方法であって、有効量の１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体を該患者に投与する工程を含む方法が提供される。
【１６９０】
糖尿病の治療
二環式ヘテロ環誘導体は、患者における糖尿病を治療するために有用である。したがって、一実施形態において、本発明では、患者における糖尿病を治療する方法であって、有効量の１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を該患者に投与する工程を含む方法が提供される。
【１６９１】
二環式ヘテロ環誘導体を用いて治療可能または予防可能な糖尿病の例には、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）、ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、妊娠性糖尿病、自己免疫性糖尿病、インスリン異常症（ｉｎｓｕｌｉｎｏｐａｔｈｙ）、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人における潜在自己免疫性糖尿病、早期発症２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症異型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発症の成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、膵疾患による糖尿病、他の内分泌腺疾患関連糖尿病（クッシング症候群、先端巨大症、クロム親和性細胞腫、グルカゴノーマ、原発性アルドステロン症またはソマトスタチノーマなど）、Ａ型インスリン抵抗性症候群、Ｂ型インスリン抵抗性症候群、脂肪萎縮性糖尿病、β細胞毒誘発糖尿病、薬物療法誘発糖尿病（抗精神病薬誘発糖尿病など）が含まれるが、これらに限定されない。
【１６９２】
一実施形態において、糖尿病はＩ型糖尿病である。
【１６９３】
別の実施形態において、糖尿病はＩＩ型糖尿病である。
【１６９４】
糖尿病合併症の治療
二環式ヘテロ環誘導体は、患者における糖尿病合併症を治療するためにも有用である。したがって、一実施形態において、本発明では、患者における糖尿病合併症を治療する方法であって、有効量の１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を該患者に投与する工程を含む方法が提供される。
【１６９５】
二環式ヘテロ環誘導体を用いて治療可能または予防可能な糖尿病合併症の例には、糖尿病白内障、緑内障、網膜症、神経機能障害（ａｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）（糖尿病性神経障害、多発性神経障害、単神経障害、自律神経ニューロパチー、ミクロアルブミン尿および進行性糖尿病性神経障害など）、腎症、足の壊疽、免疫複合体脈管炎、全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｕｐｓｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ）（ＳＬＥ）、アテローム硬化性冠動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、足の潰瘍、関節問題、皮膚または粘膜合併症（感染症、脛斑（ｓｈｉｎ  ｓｐｏｔ）、カンジダ感染症または糖尿病性リポイド類壊死など）、高脂質血症、白内障、高血圧、インスリン抵抗性症候群、冠状動脈疾患、真菌感染症、細菌感染症、および心筋症が含まれるが、これらに限定されない。
【１６９６】
代謝障害の治療
二環式ヘテロ環誘導体は、代謝障害を治療するために有用であることもできる。治療可能な代謝障害の例には、代謝症候群（「シンドロームＸ」としても知られている）、グルコース寛容減損、空腹時グルコース減損、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ濃度、高血圧症、フェニルケトン尿症、食事性脂血症、糖原貯蔵症、ゴーシェ病、テイサックス病、ニーマンピック病、ケトーシスおよびアシドーシスが含まれるが、これらに限定されない。
【１６９７】
したがって、一実施形態において、本発明では、患者における代謝障害を治療する方法であって、有効量の１種もしくは複数の二環式ヘテロ環誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体を該患者に投与する工程を含む方法が提供される。
【１６９８】
一実施形態において、代謝障害は、高コレステロール血症である。
【１６９９】
別の実施形態において、代謝障害は、高脂血症である。
【１７００】
別の実施形態において、代謝障害は、高トリグリセリド血症である。
【１７０１】
さらに別の実施形態において、代謝障害は、代謝症候群である。
【１７０２】
さらなる実施形態において、代謝障害は、低ＨＤＬ濃度である。
【１７０３】
心血管疾患を治療する方法
二環式ヘテロ環誘導体は、患者における心血管疾患を治療または予防するために有用である。
【１７０４】
したがって、一実施形態において、本発明では、患者における心血管疾患を治療する方法であって、有効量の１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を該患者に投与する工程を含む方法が提供される。
【１７０５】
本方法を用いて治療可能または予防可能な心血管疾患の具体的な例には、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、心不整脈、心筋梗塞、心房細動、心房粗動、循環ショック、左心室肥大、心室性頻拍、上室性頻拍、冠動脈疾患、狭心症、感染性心内膜炎、非感染性心内膜炎、心筋症、末梢動脈疾患、レイノー現象、深部静脈血栓症、大動脈弁狭窄、僧帽弁狭窄、肺動脈狭窄および三尖弁狭窄が含まれるが、これらに限定されない。
【１７０６】
一実施形態において、心血管疾患は、アテローム性動脈硬化症である。
【１７０７】
別の実施形態において、心血管疾患は、うっ血性心不全である。
【１７０８】
別の実施形態において、心血管疾患は、冠動脈疾患である。
【１７０９】
併用療法
一実施形態において、本発明では、患者における病状を治療する方法であって、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体、ならびに二環式ヘテロ環誘導体ではない少なくとも１種の追加の治療薬を該患者に投与する工程を含み、投与される量が病状を治療または予防するために一緒に有効である方法が提供される。
【１７１０】
病状を治療または予防する本方法に有用な追加の治療薬の非限定的な例には、抗肥満薬、抗糖尿病薬、代謝症候群を治療するために有用な任意の薬剤、心血管疾患を治療するために有用な任意の薬剤、コレステロール生合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸隔離剤（ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）、プロブコール誘導体、ＩＢＡＴ阻害剤、ニコチン酸受容体（ＮＡＲ）アゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）活性化剤、魚油、水溶性線維、植物ステロール、植物スタノール、植物スタノールの脂肪酸エステル、またはこれらの治療薬の２種以上の任意の組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【１７１１】
病状を治療する本方法に有用な抗肥満薬の非限定的な例には、ＣＢ１アンタゴニストまたはインバースアゴニスト（リモナバントなど）、神経ペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、代謝速度エンハンサー、栄養吸収阻害剤、レプチン、食欲抑制剤およびリパーゼ阻害剤が含まれる。
【１７１２】
病状を治療または予防する本方法に有用な食欲抑制剤の非限定的な例には、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）アンタゴニストまたはインバースアゴニスト（例えば、リモナバント）；神経ペプチドＹ（ＮＰＹ１、ＮＰＹ２、ＮＰＹ４およびＮＰＹ５）アンタゴニスト；代謝調節型グルタミン酸サブタイプ５受容体（ｍＧｌｕＲ５）アンタゴニスト（例えば、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジンおよび３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン）；メラニン濃縮性ホルモン受容体（ＭＣＨ１ＲおよびＭＣＨ２Ｒ）アンタゴニスト；メラノコルチン受容体アゴニスト（例えば、Ｍｅｌａｎｏｔａｎ−ＩＩおよびＭｃ４ｒアゴニスト）；セロトニン吸収阻害剤（例えば、デキサフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）およびフルオキセチン；セロトニン（５ＨＴ）輸送阻害剤（例えば、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフラミン、フルボキサミン、セルタリンおよびイミプラミン）；ノルエピネフリン（ＮＥ）トランスポーター阻害剤（例えば、デシプラミン、タルスプラムおよびノミフェンシン）；グレリンアンタゴニスト；レプチンまたはその誘導体；オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルメフェン、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソンおよびナルトレキソン（ｎａｌｔｅｒｘｏｎｅ））；オレキシンアンタゴニスト；ボンベシン受容体サブタイプ３（ＢＲＳ３）アゴニスト；コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト；毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）またはその誘導体（例えば、ブタビンジド（ｂｕｔａｂｉｎｄｉｄｅ）およびアクソカイン（ａｘｏｋｉｎｅ））；モノアミン再吸収阻害剤（例えば、シブトラミン）；グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）アゴニスト；トピラメート；およびフィトファーム化合物５７が含まれる。
【１７１３】
病状を治療または予防する本方法に有用な代謝速度エンハンサーの非限定的な例には、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２（ＡＣＣ２）阻害剤；ベータアドレナリン作用受容体３（β３）アゴニスト；ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２）；脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）阻害剤（例えば、セルレニン）；ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラムおよびシロミラスト）；甲状腺ホルモンβアゴニスト；脱共役タンパク質活性化剤（ＵＣＰ−１，２または３）（例えば、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸およびレチノイン酸）；アシル−エストロゲン（例えば、オレオイル−エストロン）；グルココルチコイドアンタゴニスト；１１−ベータヒドロキシステロイド脱水素酵素１型（１１β  ＨＳＤ−１）阻害剤；メラノコルチン−３−受容体（Ｍｃ３ｒ）アゴニスト；およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１（ＳＣＤ−１）化合物が含まれる。
【１７１４】
病状を治療または予防する本方法に有用な栄養吸収阻害剤の非限定的な例には、リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、ティーサポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェート）；脂肪酸トランスポーター阻害剤；ジカルボキシレートトランスポーター阻害剤；グルコーストランスポーター阻害剤；およびホスフェートトランスポーター阻害剤が含まれる。
【１７１５】
病状を治療または予防する本方法に有用なコレステロール生合成阻害剤の非限定的な例には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、およびそれらの混合物が含まれる。
【１７１６】
病状を治療または予防する本方法に有用なコレステロール吸収阻害剤の非限定的な例には、エゼチミブが含まれる。一実施形態において、コレステロール吸収阻害剤はエゼチミブである。
【１７１７】
病状を治療または予防する本方法に有用なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤には、スタチン、例えば、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ＣＩ−９８１、レスバスタチン、リバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはＬ−６５９，６９９（（Ｅ，Ｅ）−１１−［３’Ｒ−（ヒドロキシ−メチル）−４’−オキソ−２’Ｒ−オキセタニル］−３，５，７Ｒ−トリメチル−２，４−ウンデカジエン酸）が含まれるが、これらに限定されない。
【１７１８】
病状を治療または予防する本方法に有用なスクアレン合成阻害剤には、スクアレンシンテターゼ阻害剤；スクアレスタチン１；およびスクアレンエポキシダーゼ阻害剤、例えば、ＮＢ−５９８（（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−３−［（３，３’−ビチオフェン−５−イル）メトキシ］ベンゼン−メタンアミン塩酸塩）が含まれるが、これらに限定されない。
【１７１９】
病状を治療または予防する本方法に有用な胆汁酸隔離剤には、コレスチラミン（胆汁酸を結合することができる四級アンモニウムカチオン基を含有するスチレン−ジビニルベンゼンコポリマー、例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから入手できるＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）またはＱＵＥＳＴＲＡＮ  ＬＩＧＨＴ（登録商標）コレスチラミン）、コレスチポール（ジエチレントリアミンと１−クロロ−２，３−エポキシプロパンとのコポリマー、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手できるＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）錠剤）、コレセベラム塩酸塩［例えば、Ｓａｎｋｙｏから入手できるＷｅｌＣｈｏｌ（登録商標）錠剤（エピクロロヒドリンで架橋され、ならびに１−ブロモデカンおよび（６−ブロモヘキシル）−トリメチルアンモニウムブロミドでアルキル化されたポリ（アリルアミン塩酸塩））］、水溶性誘導体（３，３−イオエン、Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアミンおよびポリグルサムなど）、不溶性四級化ポリスチレン、サポニンおよびそれらの混合物などが含まれるが、これらに限定されない。好適な無機コレステロール隔離剤には、サリチル酸ビスマスに加えてモンモリロナイトクレー、水酸化アルミニウムおよび炭酸カルシウム制酸剤が含まれる。
【１７２０】
病状を治療または予防する本方法に有用なプロブコール誘導体には、ＡＧＩ−１０６７および米国特許第６，１２１，３１９号および第６，１４７，２５０号に開示されたその他のものが含まれるが、これらに限定されない。
【１７２１】
病状を治療または予防する本方法に有用なＩＢＡＴ阻害剤には、ベンゾチエピン（国際公開第ＷＯ００／３８７２７号に開示されているような、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド構造を含む治療化合物など）が含まれるが、これらに限定されない。
【１７２２】
病状を治療または予防する本方法に有用なニコチン酸受容体アゴニストには、利用できる場合に、酸形態、塩、エステル、両性イオンおよび互変異性体を含めて、ピリジン−３−カルボキシレート構造またはピラジン−２−カルボキシレート構造を有するものが含まれるが、これらに限定されない。本方法に有用なニコチン酸受容体アゴニストの他の例には、ニコチン酸、ニセリトロール、ニコフラノースおよびアシピモックスが含まれる。好適なニコチン酸製品の例は、Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｅｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｒａｎｂｕｒｙ，ＮＪ）から入手できるＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）（ナイアシン徐放性錠剤）である。病状を治療または予防する本方法に有用なさらなるニコチン酸受容体アゴニストには、それらのそれぞれは参照により本明細書に組み込まれる、米国特許公開第２００６／０２６４４８９号、第２００７／００６６６３０号、第２００７／０１７３４９５号および第２００８／００１９９７８号に開示された化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【１７２３】
病状を治療または予防する本方法に有用なＡＣＡＴ阻害剤には、アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、ＨＬ−００４、レシミビド（ｌｅｃｉｍｉｂｉｄｅ）およびＣＬ−２７７０８２（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル］−メチル］−Ｎ−ヘプチル尿素）が含まれるが、これらに限定されない。参照により本明細書に組み込まれる、Ｐ．  Ｃｈａｎｇら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｎｅｗ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ  ａｎｄ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」、Ｄｒｕｇｓ  ２０００年７月；６０巻（１号）；５５〜９３頁を参照されたい。
【１７２４】
病状を治療または予防する本方法に有用なＣＥＴＰ阻害剤には、参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ００／３８７２１号および米国特許第６，１４７，０９０号に開示されたものが含まれるが、これらに限定されない。
【１７２５】
病状を治療または予防する本方法に有用なＬＤＬ−受容体活性化剤には、ＬＤＬ受容体活性を直接刺激するイミダゾリジニル−ピリミジン誘導体である、ＨＯＥ−４０２が含まれるが、これに限定されない。Ｍ．  Ｈｕｅｔｔｉｎｇｅｒら、「Ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＨＯＥ−４０２  ｉｓ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＬＤＬ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐａｔｈｗａｙ」、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．  Ｔｈｒｏｍｂ．  １９９３年；１３巻：１００５〜１２頁を参照されたい。
【１７２６】
病状を治療または予防する本方法に有用な天然水溶性線維には、サイリウム、ガー、オートムギおよびペクチンが含まれるが、これらに限定されない。
【１７２７】
病状を治療または予防する本方法に有用な植物スタノールの脂肪酸エステルには、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリンに用いられるシトスタノールエステルが含まれるが、これに限定されない。
【１７２８】
病状を治療する本方法に有用な抗糖尿病薬の非限定的な例には、インスリン感受性改善薬、β−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、インスリン分泌促進薬、肝グルコース放出低下化合物、血圧降下薬、ナトリウムグルコース摂取トランスポーター２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤、インスリンおよびインスリン含有組成物、ならびに上に示されたとおりの抗肥満薬が含まれる。
【１７２９】
一実施形態において、抗糖尿病薬は、インスリン分泌促進薬である。一実施形態において、インスリン分泌促進薬はスルホニル尿素である。
【１７３０】
本方法に有用なスルホニル尿素の非限定的な例には、グリピジド、トルブタミド、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリアミリド、グリクラジド、グリキドン、グリベンクラミドおよびトラザミドが含まれる。
【１７３１】
別の実施形態において、インスリン分泌促進薬はメグリチニドである。
【１７３２】
病状を治療する本方法に有用なメグリチニドの非限定的な例には、レパグリニド、ミチグリニド、およびナテグリニドが含まれる。
【１７３３】
さらに別の実施形態において、インスリン分泌促進薬は、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１模倣体である。
【１７３４】
本方法に有用なＧＬＰ−１模倣体の非限定的な例には、バイエッタ−エキセナチド（Ｅｘａｎａｔｉｄｅ）、リラグルチニド、ＣＪＣ−１１３１（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ）、エキセナチド−ＬＡＲ（Ａｍｙｌｉｎ）、ＢＩＭ−５１０７７（Ｉｐｓｅｎ／ＬａＲｏｃｈｅ）、ＺＰ−１０（Ｚｅａｌａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、および国際公開第ＷＯ００／０７６１７号に開示された化合物が含まれる。
【１７３５】
本方法に有用なインスリン分泌促進薬の他の非限定的な例には、エキセンジン、ＧＩＰおよびセクレチンが含まれる。
【１７３６】
別の実施形態において、抗糖尿病薬はインスリン感受性改善薬である。
【１７３７】
本方法に有用なインスリン感受性改善薬の非限定的な例には、ＰＰＡＲ活性化剤またはアゴニスト、例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンおよびエングリタゾン；ビグアニジン、例えば、メトホルミンおよびフェンホルミン；ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤；およびグルコキナーゼ活性化剤が含まれる。
【１７３８】
別の実施形態において、抗糖尿病薬はβ−グルコシダーゼ阻害剤である。
【１７３９】
本方法に有用なβ−グルコシダーゼ阻害剤の非限定的な例には、ミグリトール、アカルボ−ス、およびボグリボースが含まれる。
【１７４０】
別の実施形態において、抗糖尿病薬は、肝グルコース放出低下剤である。
【１７４１】
本方法に有用な肝グルコース放出低下剤の非限定的な例には、グルコファージおよびグルコファージＸＲが含まれる。
【１７４２】
さらに別の実施形態において、抗糖尿病薬は、インスリンの長時間作用型および短時間作用型などのインスリンの製剤全てを含むインスリンである。
【１７４３】
経口投与可能なインスリンおよびインスリン含有組成物の非限定的な例には、ＡｕｔｏＩｍｍｕｎｅ製ＡＬ−４０１、および米国特許第４，５７９，７３０号；第４，８４９，４０５号；第４，９６３，５２６号；第５，６４２，８６８号；第５，７６３，３９６号；第５，８２４，６３８号；第５，８４３，８６６号；第６，１５３，６３２号；第６，１９１，１０５号；および国際公開第ＷＯ８５／０５０２９号に開示された組成物が含まれ、それらのそれぞれは参照により本明細書に組み込まれる。
【１７４４】
別の実施形態において、抗糖尿病薬はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である。
【１７４５】
本方法に有用なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の非限定的な例には、シタグリプチン、サキサグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ（商標）、Ｍｅｒｃｋ）、デナグリプチン、ビルダグリプチン（Ｇａｌｖｕｓ（商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アログリプチン、アログリプチンベンゾエート、ＡＢＴ−２７９およびＡＢＴ−３４１（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＬＳ−２−０４２６（Ａｌａｎｔｏｓ）、ＡＲＩ−２２４３（Ａｒｉｓａｐｈ）、ＢＩ−ＡおよびＢＩ−Ｂ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＳＹＲ−３２２（Ｔａｋｅｄａ）、ＭＰ−５１３（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）、ＤＰ−８９３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＲＯ−０７３０６９９（Ｒｏｃｈｅ）またはシタグリプチン／メトホルミンＨＣｌの組合せ（Ｊａｎｕｍｅｔ（商標）、Ｍｅｒｃｋ）が含まれる。
【１７４６】
さらなる実施形態において、抗糖尿病薬はＳＧＬＴ−２阻害剤である。
【１７４７】
本方法に有用なＳＧＬＴ−２阻害剤の非限定的な例には、ダパグリフロジンおよびセルグリフロジン、ＡＶＥ２２６８（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）およびＴ−１０９５（Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ）が含まれる。
【１７４８】
病状を治療する本方法に有用な血圧降下薬の非限定的な例には、β−遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロピジン、およびミベフラジル）、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、スピラプリル、セラノプリル、ゼフェノプリル、ホシノプリル、シラゾプリル、およびキナプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、およびバルサルタン）、レニン阻害剤およびエンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、シタキセンタン）が含まれる。
【１７４９】
一実施形態において、抗糖尿病薬は、デンプンおよびある種の糖の分解を遅延または遮断する薬剤である。
【１７５０】
デンプンおよびある種の糖の分解を遅延または遮断し、本発明の組成物および方法における使用に好適である抗糖尿病薬の非限定的な例には、アルファ−グリコシダーゼ阻害剤およびインスリン産生を増加させるある種のペプチドが含まれる。アルファ−グルコシダーゼ阻害剤は、摂取炭水化物の消化を遅らせることによって身体が血糖を低下させるのに役立ち、それにより食事後の血糖濃度のより小さい上昇をもたらす。好適なアルファ−グルコシダーゼ阻害剤の非限定的な例には、アカルボース；ミグリトール；カミグリボース、国際公開第０１／４７５２８号（参照により本明細書に組み込まれる）に開示されたとおりのある種のポリアミンおよびボグリボースが含まれる。インスリン産生を増加させるための好適なペプチドの非限定的な例には、Ａｍｙｌｉｎ製アムリンチド（ＣＡＳ登録番号１２２３８４−８８−７）；プラムリンチド、エキセンジンおよび国際公開第ＷＯ００／０７６１７号に開示されたとおりのグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）アゴニスト活性を有するある種の化合物が含まれる。
【１７５１】
病状を治療または予防する本方法に有用な他の具体的な追加の治療薬には、リモナバント、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン、３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン、メラノタン−ＩＩ、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、パロキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルタリン、イミプラミン、デシプラミン、タルスプラム、ノミフェンシン、レプチン、ナルメフェン、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン（ｎａｌｔｅｒｘｏｎｅ）、ブタビンジド、アクソカイン、シブトラミン、トピラメート、ファイトファーム（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）化合物５７、セルレニン、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、シロミラスト、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸、レチノイン酸、オレオイル−エストロン、オルリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、ティーサポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェートが含まれるが、これらに限定されない。
【１７５２】
一実施形態において、糖尿病を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体、抗糖尿病薬および／または抗肥満薬を投与する工程を含む。
【１７５３】
別の実施形態において、糖尿病を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体および抗糖尿病薬を投与する工程を含む。
【１７５４】
別の実施形態において、糖尿病を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体および抗肥満薬を投与する工程を含む。
【１７５５】
一実施形態において、肥満症を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体、抗糖尿病薬および／または抗肥満薬を投与する工程を含む。
【１７５６】
別の実施形態において、肥満症を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体および抗糖尿病薬を投与する工程を含む。
【１７５７】
別の実施形態において、肥満症を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体および抗肥満薬を投与する工程を含む。
【１７５８】
一実施形態において、代謝症候群を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体、および抗肥満薬、抗糖尿病薬、代謝症候群の治療に有用な任意の薬剤、心血管疾患の治療に有用な任意の薬剤、コレステロール生合成阻害剤、ステロール吸収阻害剤、胆汁酸隔離剤、プロブコール誘導体、ＩＢＡＴ阻害剤、ニコチン酸受容体（ＮＡＲ）アゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）活性化剤、魚油、水溶性線維、植物ステロール、植物スタロールおよび植物スタロールの脂肪酸エステルから選択される１種または複数の追加の治療薬を投与する工程を含む。
【１７５９】
一実施形態において、追加の治療薬は、コレステロール生合成阻害剤である。別の実施形態において、コレステロール生合成阻害剤はスクアレンシンテターゼ阻害剤である。別の実施形態において、コレステロール生合成阻害剤は、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤である。さらに別の実施形態において、コレステロール生合成阻害剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤である。別の実施形態において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はスタチンである。さらに別の実施形態において、スタチンは、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチンまたはアトルバスタチンである。
【１７６０】
一実施形態において、追加の治療薬は、コレステロール吸収阻害剤である。別の実施形態において、コレステロール吸収阻害剤はエゼチミブである。
【１７６１】
一実施形態において、追加の治療薬は、コレステロール吸収阻害剤およびコレステロール生合成阻害剤を含む。別の実施形態において、追加の治療薬は、コレステロール吸収阻害剤およびスタチンを含む。別の実施形態において、追加の治療薬は、エゼチミブおよびシンバスタチンを含む。
【１７６２】
一実施形態において、代謝症候群を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体、抗糖尿病薬および／または抗肥満薬を投与する工程を含む。
【１７６３】
別の実施形態において、代謝症候群を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体および抗糖尿病薬を投与する工程を含む。
【１７６４】
別の実施形態において、代謝症候群を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体および抗肥満薬を投与する工程を含む。
【１７６５】
一実施形態において、心血管疾患を治療または予防する本併用療法は、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体、および心血管疾患を治療または予防するために有用なさらなる薬剤を投与する工程を含む。
【１７６６】
このような投与を必要としている患者に併用療法を施す場合、併用の治療薬、または治療薬を含む単数の薬学的組成物もしくは複数の薬学的組成物は、任意の順序、例えば、連続して、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、一緒に、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）などで投与され得る。このような併用療法における種々の活性剤の量は、異なる量（異なる投与量）であっても、同じ量（同じ投与量）であってもよい。
【１７６７】
一実施形態において、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体は、追加の治療薬（複数可）がそれらの予防または治療効果を発揮する時間の間に投与されるか、または逆もまた同様である。
【１７６８】
別の実施形態において、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬（複数可）は、このような薬剤が病状を治療する単独療法として使用される場合に通常用いられる用量で投与される。
【１７６９】
別の実施形態において、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬（複数可）は、このような薬剤が病状を治療する単独療法として使用される場合に通常用いられる用量よりも低い用量で投与される。
【１７７０】
さらに別の実施形態において、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬（複数可）は、相乗的に作用し、このような薬剤が病状を治療する単独療法として使用される場合に通常用いられる用量よりも低い用量で投与される。
【１７７１】
一実施形態において、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬（複数可）は、同じ組成物中に存在する。一実施形態において、この組成物は、経口投与に好適である。別の実施形態において、この組成物は、静脈内投与に好適である。
【１７７２】
１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬（複数可）は、相加的または相乗的に作用し得る。相乗的併用は、１種または複数の薬剤のより低い投与量の使用および／または併用療法の１種または複数の薬剤のより少ない投与頻度を可能にし得る。１種または複数の薬剤のより低い投与量またはより少ない投与頻度は、治療の効力を低減することなく治療に伴うあらゆる毒性を低下させ得る。
【１７７３】
一実施形態において、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬（複数可）の投与は、これらの薬剤に対する病状の抵抗性を阻害し得る。
【１７７４】
一実施形態において、患者が糖尿病または糖尿病合併症について治療される場合、追加の治療薬は、二環式ヘテロ環誘導体ではない抗糖尿病薬である。別の実施形態において、追加の治療薬は、二環式ヘテロ環誘導体の任意の潜在的副作用を低減させるために有用な薬剤である。このような潜在的副作用には、悪心、嘔吐、頭痛、発熱、嗜眠、筋肉痛、下痢、全体的な痛み、および注射部位の痛みが含まれるが、これらに限定されない。
【１７７５】
一実施形態において、追加の治療薬は、その公知の治療有効量において使用される。別の実施形態において、追加の治療薬は、その通常処方される投与量で使用される。別の実施形態において、追加の治療薬は、その通常処方される投与量またはその公知の治療有効量未満で使用される。
【１７７６】
病状の治療または予防のための本発明の併用療法に用いられる他の薬剤の用量および投与計画は、添付文書中の承認用量および投与計画；患者の年齢、性別および一般健康；およびウイルス感染または関連疾患もしくは障害の種類および重症度を考慮に入れて、主治医によって決定され得る。併用で投与される場合、上に列挙された疾患または病状を治療するための二環式ヘテロ環誘導体（複数可）および他の薬剤（複数可）は、同時にまたは連続的に投与され得る。併用の成分が異なる投薬スケジュールで与えられる場合、例えば、１つの成分が１日１回投与され、別の成分が６時間ごとに投与される場合か、または好ましい薬学的組成物が異なる場合、例えば、１つは錠剤であり、１つはカプセル剤である場合に、これは特に有用である。したがって、別個の剤形を含むキットは有利である。
【１７７７】
一般に、併用療法として投与される場合、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬（複数可）の総１日投与量は、１日当たり約０．１から約２０００ｍｇの範囲であり得るが、変動は、治療の目標、患者および投与経路に依存して必然的に生じる。一実施形態において、投与量は、単回用量または２〜４回の分割用量で投与して、約０．２から約１００ｍｇ／日である。別の実施形態において、投与量は、単回用量または２〜４回の分割用量で投与して、約１から約５００ｍｇ／日である。別の実施形態において、投与量は、単回用量または２〜４回の分割用量で投与して、約１から約２００ｍｇ／日である。さらに別の実施形態において、投与量は、単回用量または２〜４回の分割用量で投与して、約１から約１００ｍｇ／日である。さらに別の実施形態において、投与量は、単回用量または２〜４回の分割用量で投与して、約１から約５０ｍｇ／日である。さらなる実施形態において、投与量は、単回用量または２〜４回の分割用量で投与して、約１から約２０ｍｇ／日である。
【１７７８】
組成物および投与
一実施形態において、本発明では、有効量の１種もしくは複数の二環式ヘテロ環誘導体またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体、および薬学的に許容される担体を含む組成物が提供される。
【１７７９】
１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を含む組成物を調製するために、不活性な薬学的に許容される担体は固体または液体であることができる。固体形態調製物には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェおよび坐薬が含まれる。粉末および錠剤は、約５から約９５パーセントの活性成分からなり得る。好適な固体担体、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖または乳糖は、当技術分野で公知である。錠剤、粉末、カシェおよびカプセルは、経口投与に好適な固体剤形として用いられ得る。薬学的に許容される担体および種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９０年）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡに見ることができる。
【１７８０】
液体形態調製物には、溶液、懸濁液および乳濁液が含まれる。一例として、非経口注射のための水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口の溶液、懸濁液および乳濁液用の甘味料および不透明化剤の添加を挙げることができる。液体形態調製物には、鼻腔内投与のための溶液も含まれ得る。
【１７８１】
吸入に好適なエアロゾル調製物には、溶液および粉末形態の固体を含むことができ、これらは、薬学的に許容される担体、例えば、不活性圧縮ガス、例えば、窒素との併用であることができる。
【１７８２】
経口または非経口投与のために、使用の直前に液体形態調製物に変換されることが意図される固体形態調製物も含まれる。このような液体形態には、溶液、懸濁液および乳濁液が含まれる。
【１７８３】
本発明の化合物は、経皮的に送達可能であってもよい。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態を取ることができ、この目的のために当技術分野において従来的であるようなマトリックス型またはレザバー型の経皮パッチに含めることもできる。
【１７８４】
一実施形態において、二環式ヘテロ環誘導体は、経口投与される。一実施形態において、薬学的調製物は、単位剤形にある。このような形態において、調製物は、適当量の活性成分、例えば、所望の目的を達成する有効量を含む適切な大きさにした単位用量にさらに分割される。
【１７８５】
単位用量の調製物中の活性化合物の量は、約０．１から約２０００ｍｇである。変動は、治療目標、患者および投与経路に依存して必然的に生じる。一実施形態において、単位用量投与量は、約０．２から約１０００ｍｇである。別の実施形態において、単位用量投与量は、約１から約５００ｍｇである。別の実施形態において、単位用量投与量は、約１から約１００ｍｇ／日である。さらに別の実施形態において、単位用量投与量は、約１から約５０ｍｇである。さらに別の実施形態において、単位用量投与量は、約１から約１０ｍｇである。
【１７８６】
用いられる実際の投与量は、治療される患者の要件および病状の重症度に依存して変わり得る。特定の状況に対する適切な投与計画の決定は、当技術分野の技術内である。便宜のために、総１日投与量は、必要に応じて、分割されて１日の間に分けて投与され得る。
【１７８７】
本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、病状および大きさ、ならびに治療される症状の重症度などの要因を考慮して主治医の判断によって調整される。経口投与のための典型的な推薦１日投与計画は、１回用量または２から４回分割用量で、約１ｍｇ／日から約１０００ｍｇ／日、１ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日、１ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日、１ｍｇ／日から約７５ｍｇ／日、１ｍｇ／日から約５０ｍｇ／日、または１ｍｇ／日から約２０ｍｇ／日の範囲であることができる。
【１７８８】
本発明が、１種または複数の二環ヘテロ環誘導体および追加の治療薬を含む場合、２種の活性化合物が、同時にもしくは連続的に共投与され得るか、または薬学的に許容される担体中に１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬（複数可）を含む単一組成物が投与され得る。併用の成分は、任意の従来の剤形、例えば、カプセル、錠剤、粉末、カシェ、懸濁液、溶液、坐薬、鼻スプレーなどで個々にまたは一緒に投与され得る。追加の治療薬の投与量は、公表された資料から決定することができるか、または用量当たり約１から約１０００ｍｇの範囲であり得る。一実施形態において、併用で用いられる場合、個々の成分の投与量水準は、併用の有利な効果のために、推薦される個々の投与量より低い。
【１７８９】
一実施形態において、併用療法計画の成分は、同時に投与されるべきであり、それらは、薬学的に許容される担体と一緒の単一組成物で投与され得る。
【１７９０】
別の実施形態において、併用療法計画の成分が別個にまたは連続的に投与されるべき場合、それらは、それぞれが薬学的に許容される担体を含む別個の組成物で投与され得る。
【１７９１】
キット
一態様において、本発明では、有効量の１種もしくは複数の二環式ヘテロ環誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体、および薬学的に許容される担体を含むキットが提供される。
【１７９２】
別の態様において、本発明では、ある量の１種もしくは複数の二環式ヘテロ環誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体、およびある量の少なくとも１種の上に列挙された追加の治療薬を含むキットが提供され、ここで、組み合わせた量は、患者における病状を治療または予防するために有効である。
【１７９３】
併用療法計画の成分が、２つ以上の組成物で投与されるべき場合、それらは、１種または複数の容器を有する単一包装を含むキットで提供することができ、ここで、１つの容器は、薬学的に許容される担体中に１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を含み、第２の別個の容器は、薬学的に許容される担体中に追加の治療薬を含み、それぞれの組成物の活性成分はその併用が治療上有効であるような量で存在している。
【１７９４】
本発明は、本発明のいくつかの態様の例証として意図される実施例に開示される具体的な実施形態によって限定されるべきではなく、機能的に同等である任意の実施形態は、本発明の範囲内にある。事実、本明細書に示され、および記載されたものに加えて、本発明の様々な改変が当業者に明らかとなり、添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図される。
【１７９５】
いくつかの参考文献が本明細書で引用されたが、それらの全体の開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2011520969.tif 000368
2011520969.tif 000369
2011520969.tif 000370