(57)【要約】  本発明は、ＣＣＣＲ２拮抗物質であるフェニルアミノ置換第四級塩化合物を調製するための、環境に対する影響を低減したプロセスを目的とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の第四級塩化物塩化合物を調製するためのプロセスであって、
【化１】
2011500828.tif 000029
式中、
Ａはカルボニル、チオカルボニル又はスルホニルであり、
Ｘは１つの結合又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｒ1はアリール、Ｃ5〜Ｃ15のシクロアルキル又はヘテロシクリルから選択され、
アリールは、任意に１つ以上の低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン又はフェニル（任意に低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、又はハロゲンにより置換されたもの）で置換され、
Ｃ5〜Ｃ15シクロアルキルは、任意に１つ以上の低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンで置換され、あるいは
ヘテロシクリルは、任意に１つ以上の低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、低級アルコキシ、アリール、アリール−低級アルキル、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンで置換され、
式中、ｎは０、１、２、３又は４であり、
Ｙは１つの結合又は−ＣＨ2−であり、
Ｘ2は−（ＣＨ2）m−（ここでｍは１又は２）であり、
Ｒ2は−Ｎ+（Ｒ4Ｒ5）−ＺＲ3であり、
Ｚは−（ＣＨ2）p−（ここでｐは０、１又は２）であり、
Ｒ3はアリール、Ｃ5〜Ｃ15のシクロアルキル又はヘテロシクリルから選択され、
アリールは、任意に１つ以上の低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンで置換され、
Ｃ5〜Ｃ15シクロアルキルは、任意に１つ以上の低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンで置換され、あるいは
ヘテロシクリルは、任意に１つ以上の低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンで置換され、
ヘテロシクリルが炭素原子環員を介して結合しており、かつヘテロ原子環員が前記炭素原子に隣接している場合、ｐは１又は２であり、
Ｒ4及びＲ5はそれぞれ個別に低級アルキル又は低級アルケニルであり、あるいは
別の方法として、Ｒ4及びＲ5が式（Ｉ）の窒素原子と結合して、任意に酸素環原子又はイオウ環原子のいずれか１つを含む、合計環原子が５〜９個のヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環窒素原子は、低級アルキル又は低級アルケニルのうちの１つで置換されて第四級塩を形成し、−ＺＲ3は存在せず、ヘテロシクリル環は任意にアリールで置換され、前記アリールは任意に１つ以上の低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンで置換され、
次の、
工程Ａ．化合物Ａ１塩酸塩を、アルデヒド又はケトン化合物Ａ２と反応させて、化合物Ａ３を得る、
【化２】
2011500828.tif 000030
工程Ｂ．メタル化試薬の存在下で化合物Ａ３を反応させて、化合物Ａ４を得る、
【化３】
2011500828.tif 000031
工程Ｃ．化合物Ａ４を化合物Ａ５と反応させて（Ｑはクロリド又はヒドロキシなどの脱離基）、化合物Ａ６を得る、
【化４】
2011500828.tif 000032
工程Ｄ．化合物Ａ６を化合物Ａ７と反応させて、ヨウ素化塩化合物Ａ８を得る、
【化５】
2011500828.tif 000033
工程Ｅ．化合物Ａ８をイオン交換樹脂と反応させて、式（Ｉ）の化合物を代表する化合物Ａ９を得る、
【化６】
2011500828.tif 000034
の工程を含む、プロセス。
【請求項２】
化合物Ａ１と化合物Ａ２との前記反応が、ＣＨ2Ｃｌ2などの溶媒中で行われ、次に段階的にＥｔ3Ｎ及びＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈが加えられる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
化合物Ａ３の前記反応が、例えば未希釈ＨＣｌ中ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏなどのメタル化還元試薬を、ＴＨＦなどの溶媒中で使用する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
化合物Ａ４と化合物Ａ５との前記反応が、ＴＨＦ中Ｅｔ3Ｎなどの溶媒混合物中で行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
化合物Ａ４と化合物Ａ５との前記反応が、アセトン及びＡＣＮなどの溶媒混合物中の化合物Ａ６溶液に化合物Ａ７を加えることによって実施される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
化合物Ａ８の前記反応が、溶媒：水が例えば１：１の混合比を有するＭｅＯＨ及び水などの溶媒混合物中において、イオン交換樹脂カラム内で実施される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
化合物Ａ６を塩素化アルキル化合物Ｃ１と反応させて、式（Ｉ）の化合物を代表する化合物Ａ９を得る工程を更に含む、請求項１に記載のプロセス。
【化７】
2011500828.tif 000035
【請求項８】
前記式（Ｉ）の化合物が、次の物質：
（４−｛［３−（３−ブロモ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−メチル｝−ベンジル）−シクロへキシル−ジメチル−アンモニウムクロリド、
｛４−［（３−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−シクロへキシル−ジメチル−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−ジメチル−｛４−［（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−アンモニウムクロリド、
（４−｛［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−メチル｝−ベンジル）−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
（４−｛［３−（３−ブロモ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−メチル｝−ベンジル）−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
（４−ベンゾイルアミノ−ベンジル）−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［３−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［３−（３−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［４−（２，３−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［４−（２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［４−（２，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［４−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−アンモニウムクロリド、
（２Ｓ）−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アンモニウムクロリド、
（２Ｒ）−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アンモニウムクロリド、
［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アンモニウムクロリド、
［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−チエン−３−イル）−アンモニウムクロリド、
［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−エチル−メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−メチル−プロピル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［４−（３，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［４−（３−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［４−（３−クロロ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［４−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［４−（３−クロロ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［４−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［４−（３−シアノ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［４−（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［４−（４−クロロ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［４−（５−クロロ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛２−［４−（３−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛３−［３−（３−ブロモ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［３−（３−ブロモ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［３−（３−ブロモ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
１−（４−｛［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−メチル｝−ベンジル）−１−メチル−ピペリジニウムクロリド、
１−（４−｛［３−（３−ブロモ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−メチル｝−ベンジル）−１−メチル−ピペリジニウムクロリド、
１−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−１−メチル−ピペリジニウムクロリド、
１−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−１−メチル−ピロリジニウムクロリド、
１−｛３−［３−（３−ブロモ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−ベンジル｝−１−メチル−ピペリジニウムクロリド、
１−｛４−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−ベンジル｝−１−メチル−ピペリジニウムクロリド、
１−｛４−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−ベンジル｝−４−（２−メトキシ−フェニル）−１−メチル−ピペラジン−１−イウムクロリド、
１−｛４−［３−（３−ブロモ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−ベンジル｝−１−メチル−ピペリジニウムクロリド、
１−メチル−１−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジニウムクロリド、
１−メチル−１−｛４−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジニウムクロリド、
４−（４−｛［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−メチル｝−ベンジル）−４−メチル−モルホリン−４−イウムクロリド、
４−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−４−メチル−モルホリン−４−イウムクロリド、
４−｛４−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−ベンジル｝−４−メチル−モルホリン−４−イウムクロリド、
４−｛４−［３−（３−ブロモ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−ベンジル｝−４−メチル−モルホリン−４−イウムクロリド、
４−メチル−４−（４−｛［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−メチル｝−ベンジル）−モルホリン−４−イウムクロリド、
アリル−｛４−［３−（３−ブロモ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−ベンジル｝−メチル−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（４−｛［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−メチル｝−ベンジル）−アンモニウムクロリド、
ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−アンモニウムクロリド、
ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［４−（３−ｍ−トリル−アクリロイルアミノ）−ベンジル］−アンモニウムクロリド、
ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−アンモニウムクロリド、
ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−｛４−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−ベンジル｝−アンモニウムクロリド、
ジメチル−［４−（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
シクロヘプチル−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−｛４−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムクロリド、
｛４−［３−（３−ブロモ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−ベンジル｝−シクロへキシル−ジメチル−アンモニウムクロリド、
［４−（３−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−シクロへキシル−ジメチル−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−ジメチル−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−アンモニウムクロリド、
［４−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−シクロへキシル−ジメチル−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−［４−（２，３−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−アンモニウムクロリド、
［４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−シクロへキシル−ジメチル−アンモニウムクロリド、
［４−（３−クロロ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−シクロへキシル−ジメチル−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−［４−（２，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−アンモニウムクロリド、
シクロペンチル−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムクロリド、
ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−ジメチル−｛４−［（４’−メチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−アンモニウムクロリド、
ジメチル−｛４−［（４’−メチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
ジメチル−｛４−［（ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
ジメチル−｛４−［（ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
エチル−メチル−｛４−［（ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
メチル−｛４−［（ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−プロピル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［（７−ブロモ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［（７−ブロモ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−シクロへキシル−ジメチル−アンモニウムクロリド、
｛４−［（６−ブロモ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［（６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［（６−ブロモ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−シクロへキシル−ジメチル−アンモニウムクロリド、
｛４−［（６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−シクロへキシル−ジメチル−アンモニウムクロリド、
（４−｛［（６−ブロモ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［（５，７−ジクロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−｛４−［（５，７−ジクロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムクロリド、
｛４−［（６，８−ジクロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
ジメチル−｛４−［（６−メチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［（６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−ジメチル−｛４−［（６−メチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−｛４−［（６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−｛４−［（６，８−ジクロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムクロリド、
（２Ｒ）−｛４−［（６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アンモニウムクロリド、
（２Ｓ）−｛４−［（６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アンモニウムクロリド、
（２Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−｛４−［（６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムクロリド、
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−｛４−［（６，８−ジクロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムクロリド、
ジメチル−｛４−［（８−メチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−ジメチル−｛４−［（８−メチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−アンモニウムクロリド、
｛４−［（６−クロロ−８−メチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−シクロへキシル−ジメチル−アンモニウムクロリド、
｛４−［（６−クロロ−８−メチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−｛４−［（７，８−ジクロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムクロリド、
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−｛４−［（６−クロロ−８−メチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムクロリド、
｛４−［（６−クロロ−８−メチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−シクロヘプチル−ジメチル−アンモニウムクロリド、
｛４−［（６−クロロ−８−メチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−シクロペンチル−ジメチル−アンモニウムクロリド、
｛４−［（６−クロロ−８−メチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−チオフェン−３−イル）−アンモニウムクロリド、
（４−｛［（６−クロロ−８−メチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［（６，８−ジクロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−チオフェン−３−イル）−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−｛４−［（６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−｛４−［（５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−ジメチル−｛４−［（６−トリフルオロメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−｛４−［（８−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−ジメチル−｛４−［（７−メチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−｛４−［（７−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムクロリド、
｛４−［（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−シクロへキシル−ジメチル−アンモニウムクロリド、
ジメチル−（テトラヒドロ−チオフェン−３−イル）−｛４−［（６−トリフルオロメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−アンモニウムクロリド、
｛４−［（５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−チオフェン−３−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［（６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−チオフェン−３−イル）−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−ジメチル−｛４−［（５−トリフルオロメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−ジメチル−｛４−［（８−トリフルオロメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−アンモニウムクロリド、
｛４−［（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
１−｛４−［（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−１−メチル−ピロリジニウムクロリド、
｛４−［（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−シクロへキシル−ジメチル−アンモニウムクロリド、
｛４−［（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
４−｛４−［（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−４−メチル−モルホリン−４−イウムクロリド、
｛４−［（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アンモニウムクロリド、
（４−｛［（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
（４−｛［（３−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［（３−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［（３−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−シクロへキシル−ジメチル−アンモニウムクロリド、
１−｛４−［（８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−１−メチル−ピロリジニウムクロリド、
シクロへキシル−｛４−［（８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムクロリド、
｛４−［（８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
（４−｛［（８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
ジメチル−（４−｛［（２−メチル−５−フェニル−フラン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
［４−（｛［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−フラン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
ジメチル−｛４−［（２−メチル−５−フェニル−フラン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［（ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
（４−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボニル］−アミノ｝−ベンジル）−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
（４−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボニル］−アミノ｝−ベンジル）−シクロへキシル−ジメチル−アンモニウムクロリド、
｛４−［（５−クロロ−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［（５−クロロ−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−シクロへキシル−ジメチル−アンモニウムクロリド、
｛４−［（ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−シクロへキシル−ジメチル−アンモニウムクロリド、
ジメチル−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
ジメチル−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−ジメチル−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−アンモニウムクロリド、
｛４−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−シクロへキシル−ジメチル−アンモニウムクロリド、
（２Ｓ）−｛４−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アンモニウムクロリド、
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル−｛４−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムクロリド、
｛４−［（７，８−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
シクロへキシル−｛４−［（７，８−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムクロリド、
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−｛４−［（７，８−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムクロリド、
（４−｛［（７，８−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［（７，８−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−チオフェン−３−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［（５−ブロモ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［（２−クロロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［（３−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド、
｛４−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−シクロへキシル−ジメチル−アンモニウムクロリド、及び
｛４−［（３−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−シクロへキシル−ジメチル−アンモニウムクロリド
からなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
式（Ｉａ）の第四級塩化物塩化合物を調製するためのプロセスであって、
【化８】
2011500828.tif 000036
次の、
工程Ａ．化合物Ｂ１塩酸塩を化合物Ｂ２と反応させて、化合物Ｂ３を得る、
【化９】
2011500828.tif 000037
工程Ｂ．化合物Ｂ３を反応させて、化合物Ｂ４を得る、
【化１０】
2011500828.tif 000038
工程Ｃ．化合物Ｂ４を化合物Ｂ５と反応させて、化合物Ｂ６を得る、
【化１１】
2011500828.tif 000039
工程Ｄ．化合物Ｂ６をヨウ素化アルキルと反応させて、化合物Ｂ７を得る、
【化１２】
2011500828.tif 000040
工程Ｅ．化合物Ｂ７をイオン交換樹脂と反応させて、式（Ｉａ）の化合物を得る、
【化１３】
2011500828.tif 000041
の工程を含む、プロセス。
【請求項１０】
化合物Ｂ６を塩素化メチル化合物Ｄ１と反応させて式（Ｉａ）の化合物を得る工程を更に含む、請求項９に記載のプロセス。
【化１４】
2011500828.tif 000042
【請求項１１】
ＥｔＯＡｃ、ＭｅＣＮ、ヘキサン又はＥｔＯＨ、及びこれらの混合物から選択される溶媒を使用して、工程Ｃ又は工程Ｄにおいて化合物Ｂ６が再結晶化され得る、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記式（Ｉａ）の化合物がＥｔＯＨを使用して工程Ｄにおいて再結晶化され得る、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１３】
化合物Ｂ６と化合物Ｂ７との前記反応が、加圧下かつ高温において、溶媒中の化合物Ｂ６の溶液に化合物Ｂ７を加えることによって実施される、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１４】
工程Ｄに使用される前記溶媒が、ｎ−ＢｕＯＨ、トルエン、ＩＰＡ、ＥｔＯＨ、アセトン、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ＴＨＦなど、及びこれらの混合物からなる群から選択され、この反応条件には高温及び圧力が含まれる、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１５】
工程Ｄに使用される前記溶媒が、ｎ−ＢｕＯＨ及びトルエンからなる群から選択される、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１６】
工程Ｄに使用される反応圧力が、約６９ｋＰａ（１０ｐｓｉ）〜約１３７９ｋＰａ（２００ｐｓｉ）の範囲、又は約６９ｋＰａ（１０ｐｓｉ）〜約６８９ｋＰａ（１００ｐｓｉ）の範囲、又は約６９ｋＰａ（１０ｐｓｉ）〜約３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）の範囲、又は約６９ｋＰａ（１０ｐｓｉ）〜約１７２ｋＰａ（２５ｐｓｉ）の範囲、又は約１３８ｋＰａ（２０ｐｓｉ）〜約１７２ｋＰａ（２５ｐｓｉ）の範囲、又は約１５２ｋＰａ（２２ｐｓｉ）であり得る、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１７】
化合物Ｂ６：化合物Ｂ７のモル比が、約１：３〜約１：８、又は、約１：３〜約１：５、又は約１：３である、請求項９に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は２００７年１０月２６日出願の米国特許仮出願第６０／９８２，８１５号に対する優先権を主張し、その全体が参考として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、走化性サイトカイン受容体２（ＣＣＲ２）に対する拮抗物質である第四級塩化合物を調製するためのプロセスを目的とする。より具体的には、本プロセスは、環境への影響を低減した、フェニルアミノ置換第四級塩ＣＣＲ２拮抗物質化合物の合成を目的とする。
【背景技術】
【０００３】
最適化された化学物質製造プロセスの設計は、合成効率、廃棄物削減、及び健康リスクの少ない物質の使用という目標を念頭におくプロセスでもあることが非常に多い。環境への影響が低減された製造合成には、有害な試薬及び溶媒の使用を最小限にすることによって、より安全な設計を採用することができ、これにより、環境面及び経済面に良い影響をもたらすような、新しく、より効率的でコスト効率の高いプロセスを提供することが可能になる。本発明のプロセスは、製薬上有用な一連の化合物を提供すると同時に、既知の突然変異誘発性試薬及び塩素化溶媒の使用を排除する。したがって、本発明の合成は、削減された量の試薬及び溶媒並びにより害の少ない試薬及び溶媒を使用することにより、全体的な経済面及び環境面の影響を低減させることができ、これにより付随する廃棄コスト及び製品の合計コストを削減することができる。
【０００４】
特許出願第ＣＮ２００５−１００２３１８２号は、直鎖又は分枝鎖Ｃ10〜22アルキル一価アルコールの存在下、圧力０〜９８０ＫＰａ（ｇ）、温度１０〜１４０℃で、８〜２４０時間、トリアルキルアミンをハロ炭化水素とモル比１：１で反応させることにより、第四級アンモニウム塩を生成する方法について記述している。
【０００５】
特許出願第ＥＰ０２８８８５７Ａ３号は、溶媒なしで、温度５０〜１５０℃、高圧下において、モル比１：３〜１：８で、第三級アミンをハロゲン化アルキルと付加反応させることにより調製されたハロゲン化第四級アンモニウムについて記述している。
【０００６】
米国特許第４，４５０，１７４号は、第三級アミンをハロゲン化第一級アルキルによって（特にジデシルメチルアミンを塩化メチルガスによって）標準的アルキル化反応させることにより調製された、抗菌性第四級アンモニウム化合物、特にデシルアルキルジメチルアンモニウムクロリドについて記述している。
【０００７】
米国特許第４，８４５，２８９号は、少なくとも５０℃の温度にて当量の塩化メチルで残留トリメチルアミンを反応させることにより、トリメチルアミンを有する前駆体を含有するハロゲンの四級化によって生じる残留トリメチルアミン臭の除去又は低減を行うプロセスについて記述している。
【０００８】
米国特許第６，４４４，８４６号は、加圧下かつ高温におけるハロゲン化アルキルとトリアルキルアミンとの反応において、アセトニトリルを触媒量使用することによりハロゲン化テトラアルキルアンモニウムを調製し、これに続いてテトラフロオロボレートを調製することができるプロセスについて記述している。
【０００９】
米国特許公報第２００６／０２９３３７９号（この全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる）は、本発明のプロセスを用いて調製され得る式（Ｉ）のＣＣＲ２拮抗物質化合物について記述している。加えて、本明細書中に引用されているすべての他の文書は、それら全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【００１０】
式（Ｉａ）の化合物は、米国特許公報第２００６／０２９３３７９号にも開示されており、［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド化合物１７と呼ばれ、同特許の実施例１に開示されるように合成されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）の第四級塩化合物を調製するためのプロセスに広く関連し、
【００１２】
【化１】
2011500828.tif 000002
式中、Ｒ1、Ｘ、Ａ、Ｙ及びＸ2Ｒ2は本明細書中に定義されている。
【００１３】
本発明は更に、式（Ｉａ）の第四級塩化合物を調製するためのプロセスに関連する。
【００１４】
【化２】
2011500828.tif 000003
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）の第四級塩化合物を調製するためのプロセスに広く関連し、
【００１６】
【化３】
2011500828.tif 000004
式中、
Ａはカルボニル、チオカルボニル又はスルホニルであり、
Ｘは１つの結合又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｒ1はアリール、Ｃ5〜Ｃ15のシクロアルキル又はヘテロシクリルから選択され、
アリールは、任意に１つ以上の低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、又はフェニル（任意に低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、又はハロゲンにより置換されたもの）で置換され、
Ｃ5〜Ｃ15シクロアルキルは、任意に１つ以上の低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンで置換され、あるいは
ヘテロシクリルは、任意に１つ以上の低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、低級アルコキシ、アリール、アリール−低級アルキル、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンで置換され、
式中、ｎは０、１、２、３又は４であり、
Ｙは１つの結合又は−ＣＨ2−であり、
Ｘ2は−（ＣＨ2）m−（ここでｍは１又は２）であり、
Ｒ2は−Ｎ+（Ｒ4Ｒ5）−ＺＲ3であり、
Ｚは−（ＣＨ2）p−（ここでｐは０、１又は２）であり、
Ｒ3はアリール、Ｃ5〜Ｃ15のシクロアルキル又はヘテロシクリルから選択され、
アリールは、任意に１つ以上の低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンで置換され、
Ｃ5〜Ｃ15シクロアルキルは、任意に１つ以上の低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンで置換され、あるいは
ヘテロシクリルは、任意に１つ以上の低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンで置換され、
ヘテロシクリルが炭素原子環員を介して結合しており、かつヘテロ原子環員がその炭素原子に隣接している場合、ｐは１又は２であり、
Ｒ4及びＲ5はそれぞれ個別に低級アルキル又は低級アルケニルであり、あるいは
別の方法として、Ｒ4及びＲ5が式（Ｉ）の窒素原子と結合して、任意に酸素環原子又はイオウ環原子のいずれか１つを含む、合計環原子が５〜９個のヘテロシクリル環を形成し、このヘテロシクリル環窒素原子は、低級アルキル又は低級アルケニルのうちの１つで置換されて第四級塩を形成し、−ＺＲ3は存在せず、ヘテロシクリル環は任意にアリールで置換され、このアリール基は任意に１つ以上の低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンで置換され、
スキームＡに従うと、次の、
【００１７】
スキームＡ
工程Ａ．化合物Ａ１塩酸塩を、アルデヒド又はケトン化合物Ａ２と反応させて、化合物Ａ３を得る、
【００１８】
【化４】
2011500828.tif 000005
【００１９】
工程Ｂ．メタル化試薬の存在下で化合物Ａ３を反応させて、化合物Ａ４を得る、
【００２０】
【化５】
2011500828.tif 000006
【００２１】
工程Ｃ．化合物Ａ４を化合物Ａ５と反応させて（Ｑはクロリド又はヒドロキシなどの脱離基）、化合物Ａ６を得る、
【００２２】
【化６】
2011500828.tif 000007
及び
工程Ｄ．化合物Ａ６を塩素化アルキル化合物Ａ７と反応させて、式（Ｉ）の化合物を代表する第四級塩化合物Ａ８を得る、
【００２３】
【化７】
2011500828.tif 000008
の工程を含む。
【００２４】
工程Ａにおいて、示されている反応は、Ｓｈｉｒｏｓｈｉ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，２０４９及びＨａｓｈｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒ＆Ｄ，２００２，６，７０から適応されている）。
【００２５】
工程Ａにおいて、化合物Ａ１と化合物Ａ２との反応は、ＣＨ2Ｃｌ2などの溶媒中で行われ、次に段階的にＥｔ3Ｎ及びＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈが加えられる。
【００２６】
工程Ｂにおいて、化合物Ａ３の反応は、例えば未希釈ＨＣｌ中ＳｎＣｌ2．２Ｈ2Ｏなどのメタル化還元試薬を、ＴＨＦなどの溶媒中で使用する。
【００２７】
工程Ｃにおいて、化合物Ａ４と化合物Ａ５との反応は、ＴＨＦ中Ｅｔ3Ｎなどの溶媒混合物中で行われる。
【００２８】
工程Ｄにおいて、化合物Ａ６と化合物Ａ７との反応は、加圧下、高温において、溶媒中の化合物Ａ６の溶液に化合物Ａ７を加えることによって実施される。
【００２９】
工程Ｄに使用される溶媒は、ｎ−ＢｕＯＨ、トルエン、ＩＰＡ、ＥｔＯＨ、アセトン、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ＴＨＦなど、及びこれらの混合物からなる群から選択され、この反応条件には高温及び高圧が含まれる。より具体的には、使用される溶媒の選択は反応温度及び圧力条件に依存し、その温度は、特定の圧力におけるその溶媒の沸点よりも低い。
【００３０】
更に、選択される温度及び圧力が使用される装置に依存する場合は、プロセスパラメータの範囲は、本発明の目的を達成するために使用され得るような、当該技術分野において当業者に既知の全ての温度及び圧力構成が含まれるものとする。例えば、この温度は約２０℃〜約２００℃の範囲、又は約５０℃〜約１２０℃の範囲、又は約８０℃〜約１００℃の範囲、及び又は約１００℃であり得る。
【００３１】
本発明の実施形態において、工程Ｄに使用される溶媒は、ｎ−ＢｕＯＨ及びトルエンからなる群から選択される。
【００３２】
本発明の実施形態において、工程Ｄに使用される反応圧力は、１０３ｋＰａ（１５ｐｓｉ）〜約１３７９ｋＰａ（２００ｐｓｉ）の範囲、又は約１０３ｋＰａ（１５ｐｓｉ）〜約６８９ｋＰａ（１００ｐｓｉ）の範囲、又は約１０３ｋＰａ（１５ｐｓｉ）〜約３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）の範囲、又は約１０３ｋＰａ（１５ｐｓｉ）〜約１７２ｋＰａ（２５ｐｓｉ）の範囲、又は約１３８ｋＰａ（２０ｐｓｉ）〜約１７２ｋＰａ（２５ｐｓｉ）の範囲、又は約１５２ｋＰａ（２２ｐｓｉ）であり得る。
【００３３】
本発明の実施形態において、化合物Ａ６：化合物Ａ７のモル比は、約１：３〜約１：８、又は約１：３〜約１：５、又は約１：３である。
【００３４】
米国特許公報第２００６／０２９３３７９号は、下記の化合物を第四級ヨウ化物塩化合物として開示している。式（Ｉ）で表わされる下記の第四級塩化物塩化合物は、本発明のプロセスに従って調製することが可能であり、次の物質：
【００３５】
【表１−１】
2011500828.tif 000009
【００３６】
【表１−２】
2011500828.tif 000010
【００３７】
【表１−３】
2011500828.tif 000011
【００３８】
【表１−４】
2011500828.tif 000012
【００３９】
【表１−５】
2011500828.tif 000013
【００４０】
【表１−６】
2011500828.tif 000014
から成る群から選択される。
【００４１】
本発明に関する検討
前述のスキームＡに示したように、本発明のスケールアッププロセスは、米国特許公報第２００６／０２９３３７９号に開示される式（Ｉ）の第四級ヨウ化物塩化合物の調製のためのプロセスとは異なる。この開示されたプロセスには、イオン交換工程と、ヨウ化メチル及び二塩化メチレンの使用が必要であった。本明細書に記述されるプロセスは、イオン交換プロセスを排除し、ヨウ化メチル及び二塩化メチレンの使用を必要とせず、溶媒の使用量が少ない。
【００４２】
本発明は更に、式（Ｉａ）の第四級塩化合物を調製するためのプロセスに関連し、
【００４３】
【化８】
2011500828.tif 000015
【００４４】
ここで、式（Ｉａ）の化合物は、米国特許公報第２００６／０２９３３７９号に、［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド化合物１７として開示されている。
【００４５】
米国特許公報第２００６／０２９３３７号は更に、実施例１を開示しており、第四級ヨウ化物塩前駆体の調製と、それに続く第四級塩化物塩［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド化合物１７への変換について記述している。しかしながら、本発明のプロセスは、化合物１７の第四級アンモニウム塩化物塩（本明細書では式（Ｉａ）の化合物として記載され、米国特許公報第２００６／０２９３３７号に開示されている式（Ｉ）の化合物を代表する）の直接調製を可能にする。
【００４６】
スキームＢは、直接沈殿により式（Ｉａ）の第四級塩化合物を提供するためのプロセスを示す。
【００４７】
スキームＢ
式（Ｉａ）の第四級塩化合物を調製するためのプロセス：
【００４８】
【化９】
2011500828.tif 000016
は、次の、
工程Ａ．化合物Ｂ１塩酸塩を化合物Ｂ２と反応させて、化合物Ｂ３を得る、
【００４９】
【化１０】
2011500828.tif 000017
【００５０】
工程Ｂ．化合物Ｂ３を反応させて、化合物Ｂ４を得る、
【００５１】
【化１１】
2011500828.tif 000018
【００５２】
工程Ｃ．化合物Ｂ４を化合物Ｂ５と反応させて、化合物Ｂ６を得る、
【００５３】
【化１２】
2011500828.tif 000019
【００５４】
工程Ｄ．化合物Ｂ６を塩素化メチル化合物Ｂ７と反応させて、式（Ｉａ）の化合物を得る、
【００５５】
【化１３】
2011500828.tif 000020
の工程を含む。
【００５６】
本発明の実施形態において、化合物Ｂ６は、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＣＮ、ヘキサン、ＥｔＯＨなど、及びこれらの混合物から選択される溶媒を使用して、工程Ｃ又は工程Ｄにおいて再結晶させることができ、これにより、カラムクロマトグラフィーによる精製の必要なしに、高純度の中間体を提供することができる。
【００５７】
本発明の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、ＥｔＯＨなどを使用して工程Ｄにおいて再結晶させることができ、これにより、やはりカラムクロマトグラフィーによる精製の必要を避けることができる。
【００５８】
工程Ｄにおいて、化合物Ｂ６と化合物Ｂ７との反応は、加圧下かつ高温において、溶媒中の化合物Ｂ６の溶液に化合物Ｂ７を加えることによって実施される。
【００５９】
工程Ｄに使用される溶媒は、ｎ−ＢｕＯＨ、トルエン、ＩＰＡ、ＥｔＯＨ、アセトン、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ＴＨＦなど、及びこれらの混合物からなる群から選択され、この反応条件には高温及び高圧が含まれる。
【００６０】
本発明の実施形態において、工程Ｄに使用される溶媒は、ｎ−ＢｕＯＨ及びトルエンからなる群から選択される。
【００６１】
本発明の実施形態において、工程Ｄに使用される反応圧力は、６９ｋＰａ（１０ｐｓｉ）〜約１３７９ｋＰａ（２００ｐｓｉ）の範囲、又は約６９ｋＰａ（１０ｐｓｉ）〜約６８９ｋＰａ（１００ｐｓｉ）の範囲、又は約６９ｋＰａ（１０ｐｓｉ）〜約３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）の範囲、又は約６９ｋＰａ（１０ｐｓｉ）〜約１７２ｋＰａ（２５ｐｓｉ）の範囲、又は約１３８ｋＰａ（２０ｐｓｉ）〜約１７２ｋＰａ（２５ｐｓｉ）の範囲、又は約１５２ｋＰａ（２２ｐｓｉ）であり得る。
【００６２】
本発明の実施形態において、化合物Ｂ６：化合物Ｂ７のモル比は、約１：３〜約１：８、又は、約１：３〜約１：５、又は約１：３である。
【００６３】
上述のスキームは、例示の目的で提供され、本発明は、示される化学反応及び条件に限定されると解釈すべきではない。これらスキームで用いる種々の出発物質を調製する方法は、当業者に周知である。
【００６４】
化学的定義
可変置換基から環系へと引かれる結合線は、その置換基が、置換可能な任意の環原子に結合し得ることを示す。
【００６５】
本明細書で使用するとき、以下の用語は以下の定義を有することを意図する。
【００６６】
用語「アルキル」は、１〜８個の炭素原子を有する、飽和脂肪族の分枝状又は直鎖状一価炭化水素ラジカル又は連結基の置換基を意味する。この用語には、１〜４個の炭素原子を有するアルキル置換基（即ち低級アルキル）が含まれる。アルキルラジカルは、炭素原子から１つの水素原子を除去することによって誘導され、連結基は、鎖中の２つの炭素原子それぞれから水素原子を１つ除去することによって誘導される。この用語には、メチル、メチレン、エチル、エチレン、プロピル、プロピレン、イソプロピル、イソプロピレン、ｎ−ブチル、ｎ−ブチレン、ｔ−ブチル、ｔ−ブチレン、ペンチル、ペンチレン、ヘキシル、ヘキシレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル置換基は、末端炭素原子を介してコア分子に結合することができ、又は鎖中の炭素原子を介して結合することもできる。同様に、利用可能な価数が許容する場合、任意の数の可変置換基がアルキル置換基に結合することができる。
【００６７】
用語「アルケニル」は、２〜８個の炭素原子を有し、鎖中の２つの隣接する炭素原子それぞれから水素原子を１つ除去することにより誘導された二重結合を少なくとも１つ有する、アルキルラジカル又は連結基の置換基を意味する。この用語には２〜４個の炭素原子を有するアルケニル置換基が含まれる。この用語には、メチリデン、ビニル、ビニリデン、アリル、アリリデン、プロピリデン、イソプロペニル、イソプロピリデン、プレニル、プレニレン（３−メチル−２−ブテニレン）、メタリル、メタリレン、アリリデン（２−プロペニリデン）、クロチレン（２−ブテニレン）などが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル置換基は、末端炭素原子を介してコア分子に結合することができ、又は鎖中の炭素原子を介して結合することもできる。同様に、利用可能な価数が許容する場合、任意の数の可変置換基がアルケニル置換基に結合することができる。
【００６８】
用語「アルコキシ」は、酸素連結原子を介して結合したアルキルラジカル又は連結基の置換基を意味し、このラジカルは式−Ｏ−アルキルのものであり、連結基は式−Ｏ−アルキル−のものである。この用語には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシ置換基は、コア分子に結合してもよく、利用可能な価数が許容する場合、更に置換されてもよい。
【００６９】
用語「シクロアルキル」は、飽和又は部分不飽和の単環式、多環式又は橋状の炭化水素環系基又は連結基を意味する。炭素原子数が３〜２０の環はＣ3〜20シクロアルキル、炭素原子数が３〜１２の環はＣ3〜12シクロアルキル、炭素原子数が３〜８の環はＣ3〜8シクロアルキル、などとして表示可能である。シクロアルキル置換基は、コア分子に結合してもよく、利用可能な価数が許容する場合、更に置換されてもよい。
【００７０】
用語「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、インダニル、インデニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレニル、８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテニル、フルオレニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、ビシクロ［３．２．１］オクテニル、アダマンタニル、オクタヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−インデニル、オクタヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレニル（またヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレニルとも呼ばれる）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
用語「アリール」は、炭素原子数が６，９，１０又は１４個の不飽和共役π電子単環式又は多環式の炭化水素環系ラジカル又は連結基の置換基を意味する。この用語には、フェニル、ナフタレニル、フルオレニル、アズレニル、アントラセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリール置換基は、コア分子に結合してもよく、利用可能な価数が許容する場合、更に置換されてもよい。
【００７２】
用語「ヘテロシクリル」には、フラニル、チエニル、２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、ピロリル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２−イミダゾリニル（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルとも呼ばれる）、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、テトラゾリニル、テトラゾリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アゼパニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、フタルジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、キヌクリジニル、２Ｈ−クロメニル、３Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメニル、テトラヒドロ−フラニル、テトラヒドロ−チエニル、テトラヒドロ−ピラニル、テトラヒドロ−チオピラニル、テトラヒドロ−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼパニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピニル、１，３−ベンゾジオキソリル（１，３−メチレンジオキシフェニルとも呼ばれる）、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル（１，４−エチレンジオキシフェニルとも呼ばれる）、ベンゾ−ジヒドロ−フラニル（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニルとも呼ばれる）、ベンゾ−テトラヒドロ−ピラニル、ベンゾ−ジヒドロ−チエニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロへプタ［ｂ］チエニル、５，６，７−トリヒドロ−４Ｈ−シクロヘキサ［ｂ］チエニル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チエニル、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ピロリジニウム、ピペリジニウム、ピペラジニウム、モルホリニウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。用語「カルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−を有する連結基を意味する。
【００７３】
用語「チオカルボニル」は、式−Ｃ（Ｓ）−又は−Ｃ（＝Ｓ）−を有する連結基を意味する。
【００７４】
用語「スルホニル」は、式−ＳＯ2−を有する連結基を意味する。
【００７５】
用語「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルを有するラジカルを意味する。
【００７６】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、１つ以上のフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素の原子ラジカルを意味する。
【００７７】
用語「置換」は、中心分子上の１つ以上の水素原子が、１つ以上のラジカル又は連結基で置換されることを意味し、本質的に連結基もまた更に置換される。
【００７８】
用語「約」は、数量値の前に明示的又は暗示的に使用され、実験条件及び／又はその値の測定における変動により当業者であれば妥当に推論し得るような、その値に対する近似を意味する。
【００７９】
本発明の開示に使用される置換基命名法は、ＩＵＰＡＣ命名法を使用して得られたものである。
【００８０】
化合物形態
用語「形態」は、本発明の化合物に関して、制限なく、塩、立体異性体、互変異性体、結晶質、多形体、非晶質、溶媒和物、水和物、エステル、プロドラッグ又は代謝産物形として存在し得るものを意味する。本発明は、このような化合物形態及びその混合物を全て包含する。
【００８１】
用語「単離形」は、本発明の化合物に関して、制限なく、鏡像異性体、ラセミ混合物、幾何異性体（シス又はトランス立体異性体のような）、幾何異性体の混合物などのような、本質的に純粋状態で存在し得るものを意味する。本発明は、このような化合物形態及びその混合物を全て包含する。
【００８２】
本発明の化合物は、製薬上許容できる塩の形態で存在し得る。医薬で用いる場合、本発明の化合物の「製薬学的に許容し得る塩」は、無毒の酸性／アニオン性又は塩基性／カチオン性の塩の形態を指す。
【００８３】
好適な塩の形態には酸付加塩が含まれ、これは例えば、本発明による化合物の溶液を、酸の溶液（例えば酢酸、アジピン酸、安息香酸、炭酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、塩酸、マレイン酸、マロン酸、リン酸、サッカリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸など）と混合することにより形成され得る。
【００８４】
更に、本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、それらの好適な塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、及び適切な有機配位子と一緒に生じる塩、例えば第四級アンモニウム塩を挙げることができる。
【００８５】
したがって、代表的な塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、カンシル酸塩（又は樟脳スルホン酸塩）、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、サッカリン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩などが挙げられる。
【００８６】
本発明の化合物の任意の調製プロセス中、関与する任意の分子の感受性基又は反応性基を保護することが必要かつ／又は望ましいと思われる。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３、及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４thＥｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２００７に記述されているもののような、従来の保護基を用いる手法によって達成することができる。このような保護基は、当該技術分野で既知の方法を用いて、後の便利な段階で除去可能である。本発明の範囲は、これらの保護された化合物形態及びこれらの混合物すべてを包含する。
【００８７】
本発明は、化合物の種々の異性体及びその混合物を含む。用語「異性体」は、組成及び分子量は同じであるが、物理的及び／又は化学的特性が異なる化合物を指す。このような物質が有する原子の数及び種類は同じであるが、構造は異なる。その構造の違いは構成の違い（幾何異性体）又は偏光面を回転させる能力の違い（立体異性体）であり得る。
【００８８】
用語「幾何異性体」は、炭素−炭素二重結合、シクロアルキル環又は架橋二環式系に関して置換基原子の配向が異なる異性体を意味する。
【００８９】
炭素−炭素二重結合の両側の置換基原子（水素以外）は、それぞれの炭素原子で２個の置換基を順位付けするカーン−インゴルド−プレローグ（Cahn-Ingold-Prelog）順位則に従ってＥ又はＺ配置であってよい。「Ｅ」配置では、２個の上位置換基が、炭素−炭素二重結合との関係で逆側に存在する。「Ｚ」配置では、２個の上位置換基が、炭素−炭素二重結合の関係において同じ側に配向される。
【００９０】
環系に結合している置換基原子（水素以外）は、シス又はトランス配置であってもよい。「シス」配置では、置換基は環の面の関係において同じ側に存在し、「トランス」配置では、置換基は環の面の関係において反対側に存在する。「シス」及び「トランス」種の混合物を有する化合物を「シス／トランス」と表記する。
【００９１】
したがって、記述語（「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」及び「Ｚ」）は異性体原子の配置を示し、文献中で定義されているように使用されることを意図する。
【００９２】
更に、本発明の化合物は、少なくとも１つの結晶質、多形体、又は非晶質を有してよい。複数のこのような形態が、本発明の範囲に含まれる。更に、化合物の一部は、水（即ち、水和物）又は一般的な有機溶媒（例えば、エタノレート（ethanolate）などのような有機エステル）と、溶媒和物を形成することができる。複数のこのような溶媒もまた、本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【００９３】
本発明の化合物は、異性体に特異的な合成により、又は異性体混合物から分割することにより、個々の異性体として調製可能である。従来の分割技術としては、光学的に活性である酸（又は塩基）を用いて異性体対の各異性体の遊離塩基（又は遊離酸）を組み合わせて、光学的に活性である塩を形成すること（遊離塩基の分別晶出及び再生が続く）、適切なキラル補助基と反応することにより異性体対の各異性体のエステル又はアミドを形成すること（キラル補助基の分別晶出又はクロマトグラフ分離及び除去が続く）、又は種々の周知のクロマトグラフィー法を用いて中間体若しくは最終産物のいずれかの異性体混合物を分離することが挙げられる。
【００９４】
合成方法
本発明の代表的な化合物は、本明細書に記載する一般的な合成スキームに従って合成でき、以下の具体的な実施例でより詳細に例示する。一般的なスキーム及び具体例は、例示の目的で提供される。本発明は、記述されている化学反応及び反応条件又は得られる収率に限定されると解釈すべきではない。スキーム及び実施例で用いる種々の出発物質を調製する方法は、当業者に周知である。
【００９５】
下記の略称及び式は、示されている意味を有する。
【００９６】
【表２】
2011500828.tif 000021
【実施例】
【００９７】
（実施例１）
式（Ｉａ）の［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド化合物
【００９８】
【化１４】
2011500828.tif 000022
【００９９】
工程１．メチル（４−ニトロベンジル）テトラヒドロピラン−４−イルアミン（化合物Ｂ３）の調製
オーバーヘッド攪拌機、熱電対、Ｎ2流入アダプターを取り付けた３Ｌの四口丸底フラスコに、Ｎ2下で、ＣＨ2Ｃｌ2（８５０ｍＬ）、４−ニトロベンジルアミン塩酸塩化合物Ｂ１（７２．３９ｇ、０．３７２ｍｏｌ）及びテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン化合物Ｂ２（３４．６ｍＬ、０．３７４ｍｏｌ）を入れた。この懸濁液を０℃に冷却し、Ｅｔ3Ｎ（５２．８ｍＬ）を加え、５分間攪拌し、ＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈ（１１６．４ｇ、０．５２２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃まで温めて、６時間攪拌した。混合物が温まる際に、１２〜１８℃で混合物から大量の気体が放出された。反応の完了は、ＨＰＬＣによって監視された。
【０１００】
反応物を０℃に冷却し、ホルムアルデヒド（３０．２２ｍＬ）を加え、次にＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈ（４×２９．１ｇ、０．５２２ｍｏｌ）を部分に分けて１０分間かけて加えた。反応物を２０℃に温め、更に１６時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次に２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１３５０ｍＬ）で処理した。このアルカリ性溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2（８５０ｍＬ×２）で抽出し、組み合わされた有機相を、食塩水（８５０ｍＬ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧濃縮して、化合物Ｂ３（９８．６ｇ、収率１０６％、ＨＰＬＣ９８面積％）を得た。これは更なる精製なしに次の工程に使用された。
【０１０１】
【化１５】
2011500828.tif 000023
【０１０２】
工程２．メチル（４−アミノベンジル）テトラヒドロピラン−４−イルアミン（化合物Ｂ４）の調製
オーバーヘッド攪拌機、熱電対、等圧滴下漏斗、及びＮ2流入アダプターを取り付けた５Ｌの四口フラスコに、ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の化合物Ｂ３（９８．０ｇ、０．３９２ｍｏｌ）溶液を入れた。この溶液を氷浴中で６℃に冷却した。ＨＣｌ（約３７．３％、２５０ｍＬ）中の塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２８４．６ｇ、１．２６２ｍｏｌ）を４０分間かけて滴下して加え、最終内部温度が約２８℃となった。
【０１０３】
追加後、水浴を外し、反応物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＴＨＦ（８９０ｍＬ）及びＤ．Ｉ．Ｈ2Ｏ（７２０ｍＬ）で希釈し、次に０℃に冷却し、５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１２７５ｍＬ）で処理して、ｐＨを約１２とした。相分離後、水相をＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ×２）で抽出した。組み合わされた有機相を、食塩水（８００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧濃縮して、化合物Ｂ４（８３．４３ｇ、収率９７％、ＨＰＬＣ８９面積％）を得た。これは更なる精製なしに次の工程に使用された。
【０１０４】
【化１６】
2011500828.tif 000024
【０１０５】
工程３．  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（４−｛［メチル（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）アミノ］メチル｝−フェニル）ベンズアミド（化合物Ｂ６）の調製
オーバーヘッド攪拌機、熱電対、等圧滴下漏斗、及びＮ2流入アダプターを取り付けた５Ｌの四口フラスコに、ＴＨＦ（１０００ｍＬ）、化合物Ｂ４（８２．４ｇ、０．３７５ｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（１０４．４ｍＬ、０．７４９ｍｏｌ）を入れ、Ｎ2下で攪拌した。この混合物を氷浴中で２℃に冷却し、ＴＨＦ（３００ｍＬ）の３，４−ジクロロベンゾイルクロリド化合物Ｂ５（８５．７ｇ、０．３９７ｍｏｌ）溶液を４５分間かけて滴下して加え、最終内部温度が約８℃となった。追加後、氷浴を外し、反応混合物を２０℃で２０時間攪拌し、次に０℃に冷却し、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（８００ｍＬ）で処理してｐＨを約１３にし、５分間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１．２Ｌ×２）を使用して抽出した後、組み合わされた有機相を、食塩水（１０００ｍＬ×３）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を濃縮して黄色がかった粗生成物（１５２．４ｇ、収率１０４％、ＨＰＬＣ９５．５面積％）を得た。これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合物（６８０ｍＬ／４００ｍＬ）中で再結晶させて、化合物Ｂ６を得た（１２６．６ｇ、分離収率８６％、ＨＰＬＣ９９．６面積％）。母液を濃縮して濃い物質が得られた（３２．６ｇ）が、これにはＨＰＬＣ分析により、化合物Ｂ６が５３％含まれていた。
【０１０６】
【化１７】
2011500828.tif 000025
【０１０７】
工程４．［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムヨウ化物（化合物Ｂ７）の調製
オーバーヘッド攪拌機、熱電対、等圧滴下漏斗、及びＮ2流入アダプターを取り付けた２Ｌの四口フラスコに、ＤＭＦ（６００ｍＬ）及び化合物Ｂ６（１１０．０ｇ、０．２８１ｍｏｌ）を入れた。この反応混合物をＮ2下で攪拌し、０℃に冷却し、ヨードメタン（４３．７ｍＬ、０．７０２ｍｏｌ）を５分間かけて滴下で加え、最終内部温度が約６℃となった。追加後、氷浴を外し、反応物を２０℃で２０時間攪拌した。
【０１０８】
６８℃にて、高真空（約１００ｍｍＨｇ）で溶媒を減圧除去した。結果として得られた粗生成物をＥｔ2Ｏ／ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ／２５０ｍＬ）の混合物中に懸濁させ、２０℃で１時間、激しく攪拌した。固形物を濾過し、Ｅｔ2Ｏ：ＥｔＯＡｃ（４：１混合物、４００ｍＬ：１００ｍＬ）で洗浄し、室内減圧（house vacuum）下で２０時間乾燥させて、薄黄色の粉末状固体として化合物Ｂ７を得た（１４８．６ｇ、分離収率９９％、ＨＰＬＣ９９．３面積％）。Ｃ21Ｈ25Ｎ2Ｏ3Ｃｌ2Ｉ  ０．１９Ｈ2０（分子量５３８．６７）の計算分析：Ｃ，４６．８２；Ｈ，４．７５；Ｎ，５．２０；Ｃｌ，１３．１６；Ｉ，２３．５６。測定値：Ｃ，４７．１１；Ｈ，４．５８；Ｎ，５．２４；Ｃｌ，１３．０６；Ｉ，２３．２６。カールフィッシャー（Karl Fisher）分析：計算値％Ｈ2Ｏ，０．６４；測定値％Ｈ2Ｏ，０．６５。
【０１０９】
【化１８】
2011500828.tif 000026
【０１１０】
工程５．［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド化合物（Ｉａ）の調製
Ｄｏｗｅｘ（登録商標）ＳＢＲ（Ｃｌ-形態、タイプＩ、球状ビーズ、１６〜５０メッシュ）アニオン交換樹脂（３０００ｇ）を４Ｌ三角フラスコに入れ、ＭｅＯＨ／Ｄ．Ｉ．Ｈ2Ｏ（１／１、２．０Ｌ）の溶液にＣで２０時間浸した。使用した化合物Ｂ７の量と比較して、使用した樹脂は約１２倍過剰であった。樹脂を２Ｌフラッシュクロマトグラフフィーカラムに充填し、ＭｅＯＨ／Ｄ．Ｉ．Ｈ2Ｏ（３／１、２．０Ｌ）溶液で洗浄した。化合物Ｂ７（１００．０ｇ）を８．０ＬのＭｅＯＨ／Ｄ．Ｉ．Ｈ2Ｏ（３／１）に溶解して、均質な透明溶液を得た。化合物Ｂ７の溶液（８．０Ｌ）をカラムにゆっくりと通した（流速２２．０ｍＬ／分）。化合物Ｂ７の溶液を入れた後、カラムを更に４．０ＬのＭｅＯＨ／Ｄ．Ｉ．Ｈ2Ｏ（３／１）混合物で溶出させた。画分（各８００ｍＬ）を回収し、合わせて、高真空下で６５℃で減圧濃縮した。
【０１１１】
ヨウ化物検出器なしでは、化合物Ｂ７は式（Ｉａ）の生成化合物との区別はできなかった。クロマトグラフィー完了には約８時間かかり、溶媒を蒸発させるのに更に８時間かかった。結果として得られた濡れた生成物に、ＭｅＯＨ（６００ｍＬ×３）をかけ、高真空下（約１０ｍｍＨｇ）で５０℃にて２０時間乾燥させた。式（Ｉａ）の生成化合物が、オフホワイトの固体として得られた（８５．０ｇ、分離収率＞９９％、ＨＰＬＣ９９．８面積％）。Ｃ21Ｈ25Ｎ2Ｏ3Ｃｌ3・０．３８Ｈ2０（分子量４５０．６５）の計算分析：Ｃ，５５．９７；Ｈ，５．７６；Ｎ，６．２２；Ｃｌ，２３．６０。測定値：Ｃ，５５．９１；Ｈ，５．５５；Ｎ，６．０１；Ｃｌ，２３．８０；Ｉ，＜０．３。カールフィッシャー（Karl Fisher）分析：計算値Ｈ2Ｏ，１．５２；測定値％Ｈ2Ｏ，１．２２。
【０１１２】
結果の検討
実施例１における式（Ｉａ）の化合物の調製では、全体的な収率８１％が得られ、一方実施例２の経路による収率は５８％であった。実施例１における化合物Ｂ１（０．３７２ｍｏｌ）の量は、再現可能な収率（８６〜９９％）で０．１９１ｍｏｌと後に計量された。
【０１１３】
工程３における化合物Ｂ６の再結晶は、高純度（ＨＰＬＣ９９．６面積％）の中間体をもたらし、これにより合成プロセスでのカラムクロマトグラフィーによる精製の必要が排除された。工程４の反応濃度は２％（元はアセトンとＭｅＣＮとの混合物中）から３５％（ＤＭＦ中）へと改善され、これにより定量的な第四級塩形成がもたらされ、廃棄溶媒の発生が顕著に減少した。工程５に使用されるＤｏｗｅｘ（登録商標）ＳＢＲ樹脂（Ｃｌ-形態、参考文献：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，２０４９−２０６３）は通常、低品質の産業用水処理に使用されるが、実施例１の工程５における樹脂の使用は、Ｉ-をＣｌ-に完全に置換する働きをした。製薬的使用に適切なイオン交換樹脂として提案されるのは、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）１×４アニオン樹脂（Ｃｌ-形態）であろう。
【０１１４】
実施例１は、実施例２のプロセスよりも比較的高い収率をもたらす、式（Ｉ）の第四級塩化合物の調製のためのスケールアッププロセスを提供するが、本発明の発明者は、実施例２に示すように、更に効率的でより有害性の低い合成設計を考え、それは実施例１の工程４で使用される大量のヨードメタン（ＣＨ3Ｉ）の使用と、実施例１の工程５に使用されるイオン交換カラムの使用とが排除されている（Ｂｏｌｔ  ＨＭ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｅｔｈｙｌ  Ｈａｌｉｄｅｓ，Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，１９９３，２３（３），２３７−５３を参照）。
【０１１５】
（実施例２）
式（Ｉａ）の［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムクロリド化合物
【０１１６】
【化１９】
2011500828.tif 000027
【０１１７】
電磁攪拌機及び圧力計を取り付けた１００ｍＬ圧力容器（ＣｈｅｍＧｌａｓｓ）を、Ｄｒｙ−Ｉｃｅ（登録商標）凝縮器に接続した。ＣＨ3Ｃｌ（クロロメタン）のスチール製シリンダー（Ａｌｄｒｉｃｈ製カタログ番号Ｚ１４６７０−６の調整器で制御）をＤｒｙ−Ｉｃｅ（登録商標）凝縮器に接続し、次に圧力容器及び凝縮器の両方を、アセトン中Ｄｒｙ−Ｉｃｅ（登録商標）で−６０℃未満に冷却した。ｎＢｕＯＨ（２０ｍＬ）及びＣＨ3Ｃｌ（３．０ｇ、５９．４２ｍｍｏｌ、２３．３当量）中の化合物Ｂ６（１．０ｇ、２．５５１ｍｍｏｌ、１．０当量）（Ｄｒｙ−Ｉｃｅ（登録商標）凝縮器経由でスチール製シリンダーから供給）を、容器に注意深く加えた。容器をしっかりと密閉し、圧力を１５２ｋＰａ（２２ｐｓｉ）に上げ、混合物を２０時間混合しながら１００℃に加熱した。完了したら、反応物を０℃に冷却し、容器圧力を約２ｋＰａ（０．３ｐｓｉ）に下げた。
【０１１８】
容器を開け、反応混合物を２０℃で、Ｎ2パージ下において２０分間攪拌した。溶媒を減圧除去して、粗生成物（１．２１ｇ、６２％）（ＨＰＬＣで分析）を得た。この粗生成物を８０℃でＥｔＯＨ（２００プルーフ、１０ｍＬ）に溶解し、２０℃に冷まし、シーディングを行った後、２０時間静置した。固形物を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ2Ｏ（１０ｍＬ、１／３）で洗い、室内減圧（house vacuum）下、２０℃で２０時間乾燥させて、オフホワイト固体として式（Ｉａ）の生成化合物を得た（０．２６ｇ、分離収率２２％、ＨＰＬＣ９９．０面積％）。表１、エントリー６に示す。
【０１１９】
この1ＨＮＭＲ及びＬＣ−ＭＳスペクトルは、アニオン交換経路によって工程５で生成された式（Ｉａ）の化合物と同一であった。Ｃ21Ｈ25Ｎ2Ｏ3Ｃｌ3・０．３８Ｈ2０（分子量４５０．６５）の計算分析：Ｃ，５５．９７；Ｈ，５．７６；Ｎ，６．２２；Ｃｌ，２３．６０。測定値：Ｃ，５５．９１；Ｈ，５．５５；Ｎ，６．０１；Ｃｌ，２３．８０；Ｉ，＜０．３。カールフィッシャー（Karl Fisher）分析：計算値％Ｈ2Ｏ，１．５２；測定値％Ｈ2Ｏ，１．２２。
【０１２０】
この反応における使用について、数多くの溶媒／溶媒混合物／相間移動触媒／条件を調べた。これらが表１にまとめられている。使用された化合物Ｂ６の量はグラム単位で示され、使用されたＣＨ3Ｃｌの量はグラム／当量単位で示され、使用された溶媒及び混合物比はｍＬ単位で示され、反応温度は℃単位で示され、反応時間は時間（ｈ）単位で示され、システム圧力はパスカル（平方インチ当たりポンド（ｐｓｉ））単位で示され、面積パーセント（出発物質％／生成物％）は、反応物質化合物Ｂ６を式（Ｉａ）の生成化合物に対して比較したものである。
【０１２１】
【表３】
2011500828.tif 000028
【０１２２】
結果の検討
実施例２で示された結果（表１、エントリー６）は、ｎ−ＢｕＯＨ中で反応した、ＣＨ3Ｃｌに対するモル比１：３を有する化合物Ｂ６が、高温及び高圧での反応により、式（Ｉａ）の化合物に直接変換され得ることを示している。またこの結果は、粗生成物のＥｔＯＨ中での再結晶化後、式（Ｉａ）の精製化合物が得られるため、クロマトグラフィー精製を排除することができることを示している。更に、他の溶媒／溶媒混合物／条件について表１に示す結果は、反応温度及び圧力条件に応じて、さまざまな溶媒／溶媒混合物を用い、ＣＨ3Ｃｌとの反応によって、化合物Ｂ６が式（Ｉａ）の化合物に変換され得ることを示している。
【０１２３】
実施例２に示すように、ｎ−ＢｕＯＨ中、１００℃及び１５２ｋＰａ（２２ｐｓｉ）の反応温度及び圧力条件で、収率６２％が得られた。標準の温度及び圧力下でのｎ−ＢｕＯＨの沸点は１１７．７３℃であるため、この反応温度を更に上げて、収率を高めることができると想到される。したがって、本プロセスに使用することができる溶媒は、反応を高い温度及び高い圧力条件で実施する場合、ｎ−ＢｕＯＨ、トルエン、ＩＰＡ、ＥｔＯＨ、アセトン、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ＴＨＦなど、及びこれらの混合物からなる群から選択することができる。
【０１２４】
上述の明細書は、例示を目的として提供される実施例と共に、本発明の原理を教示するが、本発明の実践は、以下の特許請求の範囲及びそれらの等価物の範囲内に含まれる全ての通常の変形、改作及び／又は修正を包含することが理解されるであろう。
【国際調査報告】
2011500828.tif 000043
2011500828.tif 000044
2011500828.tif 000045