(57)【要約】  本発明は、個体の口腔咽頭嚥下障害を治療する方法に使用するための化合物及び関連製品を提供する。本発明の一実施形態は、個体に、有効量のバニロイド受容体１（ＶＲ−１）アゴニスト又は高親和性部分アゴニストを投与して、嚥下反射を促進することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体の嚥下反射を促進することのできる少なくとも１種のバニロイド受容体１（ＶＲ−１）アゴニストを含む、経口投与可能な液状の栄養又は医薬製品。
【請求項２】
個体の嚥下反射を促進することのできる少なくとも１種のバニロイド受容体１（ＶＲ−１）アゴニストを含む、経口投与可能な液状の水分補給製品。
【請求項３】
個体の嚥下反射を促進することのできる少なくとも１種のバニロイド受容体１（ＶＲ−１）アゴニストを含む、テクスチャを改変された食物製品。
【請求項４】
少なくとも１種のＶＲ−１アゴニストが辛味のない、請求項１、２又は３に記載の製品。
【請求項５】
少なくとも１種のＶＲ−１アゴニストが、カプサイシン、カプシアート、ジヒドロカプサイシン、ジヒドロカプシアート、ノルジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプシアート、ホモカプサイシン、ホモジヒドロカプサイシン、ｎ−ノナン酸（ＶＮＡ）のバニリルアミド、アナンダミド、レシニフェラトキシン、及びオルバニルからなる群から選択される、請求項１、２又は３に記載の製品。
【請求項６】
タンパク質、可溶性繊維、不溶性繊維、脂肪酸、ビタミン、ミネラル、砂糖、炭水化物、矯味剤、医薬品及び治療薬のうちの少なくとも１種をさらに含む、請求項１、２又は３に記載の製品。
【請求項７】
個体の口腔咽頭嚥下障害を治療する方法であって、個体に請求項１、２又は３に記載の製品から選択される、有効量の製品を投与するステップを含む方法。
【請求項８】
少なくとも１種のＶＲ−１アゴニストが辛味のない、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
少なくとも１種のＶＲ−１アゴニストが、カプサイシン、カプシアート、ジヒドロカプサイシン、ジヒドロカプシアート、ノルジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプシアート、ホモカプサイシン、ホモジヒドロカプサイシン、ｎ−ノナン酸（ＶＮＡ）のバニリルアミド、アナンダミド、レシニフェラトキシン、及びオルバニルからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
個体が、癌の化学療法、癌の放射線治療、口腔癌の手術、咽頭癌の手術、脳卒中、脳損傷、及び進行性の神経筋疾患のうちの少なくとも１種の結果として、口腔咽頭嚥下障害に罹患している、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
進行性の神経筋疾患がパーキンソン病である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
少なくとも１種のＶＲ−１アゴニストが非水分補給飲料として投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
前記非水分補給飲料がカフェイン添加した飲料である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
飲料が濃厚化された飲料である、請求項７に記載の方法。
【請求項１５】
前記飲料がコーヒー又は炭酸飲料である、請求項７に記載の方法。
【請求項１６】
前記飲料がアルコール飲料又は非アルコール性疑似飲料である、請求項７に記載の方法。
【請求項１７】
飲料がスープである、請求項７に記載の方法。
【請求項１８】
飲料がヨーグルト飲料である、請求項７に記載の方法。
【請求項１９】
飲料がアイスクリーム飲料である、請求項７に記載の方法。
【請求項２０】
飲料が薬用飲料である、請求項７に記載の方法。
【請求項２１】
薬用飲料が医薬品である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
薬用飲料が栄養補助食品である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
飲料が栄養サプリメントである、請求項７に記載の方法。
【請求項２４】
飲料が生薬製剤である、請求項７に記載の方法。
【請求項２５】
飲料がビタミン、ミネラル又はビタミン及びミネラルサプリメントである、請求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して口腔咽頭嚥下障害の治療に関し、より詳細には口腔咽頭嚥下障害に罹患した個体の嚥下を刺激するバニロイド受容体１（ＶＲ−１）アゴニストの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
嚥下障害は、嚥下する能力の低下によって典型的に表される状態である。正常な嚥下は、相互に依存し十分に協調された異なる３つの相が関与し、それらには、口腔相、咽頭相、及び食道相が含まれる。随意的に制御されている口腔相では、咀嚼し唾液と混合される食物は、舌の随意運動によって口の後ろ、すなわち咽頭内に送達される食塊にされる。咽頭相は、不随意性であり、口峡の口蓋弓を通って咽頭に入る食物／液状食塊によって誘発される。咽頭の３つの収縮筋の収縮が、食塊を上部食道括約筋へと進ませる。同時に、軟口蓋は鼻咽頭を閉じる。喉頭は、食物又は液体が気道に入らないようにするため上方に移動し、これは、喉頭蓋の後ろの傾き及び声帯ヒダの閉鎖によって補助される。食道相も不随意性であり、上部食道括約筋の弛緩から始まり、それに続いて蠕動が起こって、食塊を胃に押し下げる。
【０００３】
食道嚥下障害は、すべての年齢の、多数の個体に影響を与えるが、一般に薬剤で治療可能であり、それほど重篤でない形態の嚥下障害と見なされる。他方では、口腔咽頭嚥下障害は非常に重篤な状態であり、一般に薬剤で治療できない。口腔咽頭嚥下障害もすべての年齢の個体に影響を与えるが、高齢の個体においてより多い。世界中で、口腔咽頭嚥下障害は、５０歳を超える約２２００万人に影響を与えている。
【０００４】
治療されていない又は不十分に管理された口腔咽頭嚥下障害の結果は重症となり得、それらには、脱水症、栄養失調、固形食による気道閉塞（窒息）、並びに誤嚥性肺炎及び／又は間質性肺炎を促進する液体及び半固形食の気道誤嚥が含まれる。重症の口腔咽頭嚥下障害は、栄養を経管栄養によって供給されることが必要となり得る。軽度から中等度の口腔咽頭嚥下障害は、食物のテクスチャを窒息又は誤嚥の可能性を最小限にするために改変されることが必要である。これには、液体の濃厚化及び／又は固形食のピューレ化が含まれ得るが、この２つが摂食の過程で窒息及び誤嚥を防止する最も有効な手段であることが示されている。濃厚化した液体は、３つの特性を有するように設計される。すなわち、（１）嚥下作用中維持することができる、より凝集性の食塊、（２）嚥下反射が濃厚化した液体に備える期間の増加をそれによって補う、よりゆっくりしたのどへの送達、及び（３）口の中で食物又は液状食塊の存在の認識を高める、より高い密度の提供である。
【０００５】
口腔咽頭嚥下障害は、しばしば、脳卒中、脳損傷、又は口腔若しくは咽頭癌の手術などの急性イベントの結果である。さらに、放射線治療及び化学療法は、筋肉を弱め嚥下反射の生理機能及び神経支配に関連する神経を劣化させる恐れがある。パーキンソン病などの進行性の神経筋疾患の個体が、嚥下開始に、増大する困難を経験することもよくある。中咽頭嚥下障害の代表的な原因には、神経の病気（脳幹腫瘍、頭部外傷、脳卒中、脳性麻痺、ギラン−バレー症候群、ハンチントン病、多発性硬化症、ポリオ、ポリオ後症候群、遅発性ジスキネジア、代謝性脳症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、認知症）、感染性の病気（ジフテリア、ボツリヌス中毒、ライム病、梅毒、粘膜炎［疱疹性、サイトメガロウイルス、カンジダなど］、自己免疫の病気（狼瘡、強皮症、シェーグレン症候群）、代謝性の病気（アミロイドーシス、クッシング症候群、甲状腺中毒症、ウイルソン病）、筋障害の病気（結合組織病、皮膚筋炎、重症筋無力症、筋緊張性ジストロフィー、眼咽頭型筋ジストロフィー、多発性筋炎、サルコイドーシス、腫瘍随伴症候群、炎症性ミオパチー）、医原性の病気（薬剤の副作用［例えば、化学療法、神経遮断薬など］、手術後の筋肉若しくは神経原性の病気、放射線療法、腐食［丸剤による損傷、意図的なもの］）、及び構造的な病気（輪状咽頭障害、ツェンカー憩室、頸部網、中咽頭腫瘍、骨棘及び骨格の異常、先天性［口蓋裂、憩室、嚢など］）に関連するものが含まれる。
【０００６】
個体の嚥下する能力及び嚥下の効率を改善すると、肺の誤嚥リスクの減少によって個体の安全性を改善する。効率的な嚥下は、摂食補助からの一層の自立及び／又は食事摂取中摂食補助に費やした時間の長さの縮小を可能にし得る。効率的な嚥下はまた、安全のために必要とされる液体の粘性（例えば、プディング、ハチミツ及び果汁の濃さの製品）を減らし、テクスチャを改変された食物の使用を制限することもできる。上記のこれらの要因はすべて、個体の生活の質を改善することを目的としている。Ｅｂｉｈａｒａらは、各食事でカプサイシントローチ剤の経口投与後、咳及び嚥下を含めた、上気道反射を改善する方法を記載している。Ｃａｐｓａｉｃｉｎ  Ｔｒｏｃｈｅ  ｆｏｒ  Ｓｗａｌｌｏｗｉｎｇ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｌｄｅｒ  Ｐｅｏｐｌｅ、Ｊ．Ａｍ．Ｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、５３（５）：８２４−（２００５年）。
【０００７】
カプサイシン（８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド）は、トウガラシ中で天然に見出される結晶性アルカロイドであり、これは合成することもできる。カプサイシンは、バニロイド受容体１（ＶＲ−１）に結合し、これを刺激することのできるバニロイドである。ＶＲ−１受容体は、熱及びカプサイシンを含めた、侵害受容シグナルのトランスデューサーである。上記で述べた通り、カプサイシンの経口投与は嚥下反射を促進することが示されている。しかし、カプサイシンは、特に辛味及び毒性の化合物である。カプサイシンの経口投与に関連する生理的効果には、舌の中央部からのどまでの熱の灼熱感、息切れ、失神、悪心、及び自発性嘔吐が含まれる。その結果、ほんの少量のカプサイシンしか、個体に不快感をもたらさずに投与することができない。さらに、Ｅｂｉｈａｒａらのものなどの方法は、任意の食物が個体により摂食される前にトローチ剤を投与することを必要とし、乏しい口腔の運動能力（舌を制御する能力）の結果として、この方法は、トローチ剤自体で窒息する追加的なリスクを導入する恐れがある。
【０００８】
この範囲で、周知の方法の欠点を有さない、口腔咽頭嚥下障害を治療する方法に対して必要性がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
Ｃａｐｓａｉｃｉｎ  Ｔｒｏｃｈｅ  ｆｏｒ  Ｓｗａｌｌｏｗｉｎｇ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｌｄｅｒ  Ｐｅｏｐｌｅ、Ｊ．Ａｍ．Ｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、５３（５）：８２４−（２００５年）
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、個体の口腔咽頭嚥下障害、及び嚥下障害の後遺症が現れるリスクのある個体の口腔咽頭嚥下障害も治療する方法及び関連製品を提供する。本発明の一実施形態は、個体に、嚥下反射を促進する、有効量のバニロイド受容体１（ＶＲ−１）アゴニスト又は高親和性部分アゴニストを投与することを含む。
【００１１】
本発明の第１の態様は、個体の口腔咽頭嚥下障害を治療する方法であって、個体に、少なくとも１種の有効量のバニロイド受容体１（ＶＲ−１）アゴニストを投与するステップを含み、少なくとも１種のＶＲ−１アゴニストが個体の嚥下反射を促進する方法を提供する。
【００１２】
本発明の第２の態様は、個体の嚥下反射を促進する方法であって、個体に有効量の少なくとも１種のバニロイド受容体１（ＶＲ−１）アゴニストを投与するステップを含む方法を提供する。
【００１３】
本発明の第３の態様は、個体の嚥下反射を促進することのできる少なくとも１種のバニロイド受容体１（ＶＲ−１）アゴニストを含む、経口投与可能な液状の栄養製品を提供する。
【００１４】
本発明の第４の態様は、個体の嚥下反射を促進することのできる少なくとも１種のバニロイド受容体１（ＶＲ−１）アゴニストを含む、経口投与可能な液状の水分補給製品を提供する。
【００１５】
本発明の第５の態様は、個体の嚥下反射を促進することのできる、少なくとも１種のバニロイド受容体１（ＶＲ−１）アゴニストを含む、テクスチャを改変された食物を提供する。
【００１６】
本発明の例示的な態様は、本明細書に記載した問題及び論じていない他の問題を解決するように設計されており、当業者によって発見可能である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
上記で示したように、本発明は、個体の口腔咽頭嚥下障害を治療する方法、より詳細には、個体に有効量の少なくとも１種のバニロイド受容体１（ＶＲ−１）アゴニストを投与するステップを含む、嚥下反射を促進する方法を提供する。
【００１８】
カラシの抽出物は、食物を記述するときに鋭い又はヒリヒリする感覚を意味する辛味として記載されている。カプサイシン及びその類似体は、これらの分子のアミド末端上のバニリン関連モノメチル化オルソジフェノール部分のためにバニロイドとして分類される。類似の生理的効果を有する多くの分子は、カプサイシンとこの構造上の特性を共有する。ホットチリの抽出物中で見出されたカプシノイドは、カプサイシン（６９％）、ジヒドロカプサイシン（２２％）並びにかなり微量な３つの化合物、ノルジヒドロカプサイシン（７％）、ホモカプサイシン（１％）及びホモジヒドロカプサイシン（１％）が含まれる。カプシアート及び他の微量の化合物（例えば、ジヒドロカプシアートなど）を含めて、トウガラシから抽出されているカプサイシンの他の類似体がある。
【００１９】
本明細書では、「辛味のない」という用語は、最小限の鋭い若しくはヒリヒリする感覚又は熱感を引き起こす又はそれらが全くないバニロイド受容体アゴニストを意味する。カプシアートは、辛味のない品種の赤トウガラシ、すなわち、ＣＨ−１９ｓｗｅｅｔから抽出され、バニリル部分と脂肪酸鎖とのアミド結合の代わりにエステル結合を有する、カプシノイドと呼ばれるカプサイシン類似体であることが示されている。
【００２０】
トウガラシファミリーの化合物の生物学的効果は、様々な神経受容体との相互作用に利用する。トウガラシを食べることによる熱感は、カプサイシンのバニロイド受容体１（口の味覚センサーの周囲の侵害受容器）との相互作用によって引き起こされる。受容体は、侵害性物質による刺激に感受性があると定義される。カプサイシン及び関連化合物は、侵害受容器を選択的に活性化するバニロイド受容体アゴニストである。これらの侵害受容器のいくつかは、温度センサーであり、したがって、熱感がある。カプシアートの辛味のない点は十分に解明されていないが、カプシアートとカプサイシンとの構造的差異は、バニロイド受容体（ＴＲＰＶ１）を活性化するにもかかわらず、熱感を防止するのに適していると思われる。
【００２１】
本明細書では、「治療」、「治療している」及び「治療する」の用語は、疾患に罹るリスクのある患者又は疾患に罹っていると疑われる患者の治療、並びに病気である患者又は疾患又は医学上の状態に罹患していると診断されている患者の治療を含めた、予防的又は予防治療及び根治的又は疾患修飾治療の両方を意味する。「治療」及び「治療する」という用語は、疾患には罹患していないが、口腔咽頭嚥下障害などの不健康な状態を発症しやすい可能性のある個体において健康を維持及び／又は促進することも意味する。したがって、「有効量」は、個体において疾患若しくは医学上の状態を治療する量、又はより一般的には、個体に対する栄養上の、生理的な若しくは医学的な利益を提供する量である。
【００２２】
カプサイシン以外のＶＲ−１アゴニストは、カプサイシンに類似の嚥下反射を促進する。カプサイシンの他に、ＶＲ−１アゴニストには、カプシアート、ジヒドロカプサイシン、ジヒドロカプシアート、ノルジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプシアート、ホモカプサイシン、ホモジヒドロカプサイシン、ｎ−ノナン酸（ＶＮＡ）のバニリルアミド、アナンダミド、レシニフェラトキシン及びオルバニルが含まれる。しかし、カプサイシンに類似の嚥下反射を促進しながら、これらのＶＲ−１アゴニストは、カプサイシンよりも辛味が少なく毒性が少ない。したがって、かかる化合物は、カプサイシンと関連する不快な影響を誘発せずにより高濃度で投与することができる。当業者によって認識されるように、カプサイシンの医薬として許容される誘導体及び上記の他のＶＲ−１アゴニストは、本発明に従って同様に使用することができる。
【００２３】
本発明による１つの方法は、個体に有効量の少なくとも１種のＶＲ−１アゴニスト又は医薬として許容されるその誘導体を投与することを含み、少なくとも１種のＶＲ−１アゴニストは嚥下反射を促進する。このような方法は、好ましくは、個体における口腔咽頭嚥下障害の治療に使用される。
【００２４】
口腔咽頭嚥下障害は、口腔癌の手術、咽頭癌の手術、脳卒中、脳損傷、及びパーキンソン病などの進行性の神経筋疾患の少なくとも１つの結果となり得る。
【００２５】
好ましい実施形態において、１種又は複数のＶＲ−１アゴニストは、栄養分の高い飲料などの栄養サプリメントとして投与される。他の好ましい実施形態において、１種又は複数のＶＲ−１アゴニストは、水分補給サプリメントとして投与される。かかるサプリメントは濃厚化した液体の形態となり得る。さらに他の好ましい実施形態において、１種又は複数のＶＲ−１アゴニストは、テクスチャを改質された食物として投与される。
【００２６】
カプサイシンを含めた、ほとんどのＶＲ−１アゴニストは、ほんのわずかしか水に溶けないが、アルコール、脂肪及び油によく溶ける。したがって、本発明による経口投与可能な栄養又は水分補給製品には、好ましくはＶＲ−１アゴニストが溶解することができるアルコール、脂肪又は油が含まれる。本発明の経口投与可能な栄養製品は、個体に対して栄養上の、生理的な又は医学的な利益を提供する任意の数の成分をさらに含むことができる。かかる成分には、例えば、タンパク質、可溶性及び／又は不溶性繊維、脂肪酸、ビタミン、ミネラル、砂糖及び／又は他の炭水化物、矯味剤、増粘剤（例えば、デンプン、ガム、及び／又はセルロース）、及び医薬品又は他の治療薬が含まれる。
【００２７】
以上の本発明の様々な態様の説明は、例証及び説明の目的のために提供されている。網羅的なものでも開示される正確な形態に本発明を限定するものでもなく、多くの修正形態及び変形形態が可能であることは明らかである。当業者には明らかとなり得るかかる修正形態及び変形形態は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれるものとする。
【手続補正書】
【提出日】平成22年6月17日(2010.6.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体の嚥下反射を促進することのできる少なくとも１種のバニロイド受容体１（ＶＲ−１）アゴニストを含む、経口投与可能な液状の栄養又は医薬製品。
【請求項２】
個体の嚥下反射を促進することのできる少なくとも１種のバニロイド受容体１（ＶＲ−１）アゴニストを含む、経口投与可能な液状の水分補給製品。
【請求項３】
個体の嚥下反射を促進することのできる少なくとも１種のバニロイド受容体１（ＶＲ−１）アゴニストを含む、テクスチャを改変された食物製品。
【請求項４】
少なくとも１種のＶＲ−１アゴニストが辛味のない、請求項１、２又は３に記載の製品。
【請求項５】
少なくとも１種のＶＲ−１アゴニストが、カプサイシン、カプシアート、ジヒドロカプサイシン、ジヒドロカプシアート、ノルジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプシアート、ホモカプサイシン、ホモジヒドロカプサイシン、ｎ−ノナン酸（ＶＮＡ）のバニリルアミド、アナンダミド、レシニフェラトキシン、及びオルバニルからなる群から選択される、請求項１、２又は３に記載の製品。
【請求項６】
タンパク質、可溶性繊維、不溶性繊維、脂肪酸、ビタミン、ミネラル、砂糖、炭水化物、矯味剤、医薬品及び治療薬のうちの少なくとも１種をさらに含む、請求項１、２又は３に記載の製品。
【請求項７】
有効量の個体の嚥下反射を促進することのできる少なくとも１種のバニロイド受容体１（ＶＲ−１）アゴニストを含む、口腔咽頭嚥下障害の治療剤。
【請求項８】
少なくとも１種のＶＲ−１アゴニストが辛味のない、請求項７に記載の治療剤。
【請求項９】
少なくとも１種のＶＲ−１アゴニストが、カプサイシン、カプシアート、ジヒドロカプサイシン、ジヒドロカプシアート、ノルジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプシアート、ホモカプサイシン、ホモジヒドロカプサイシン、ｎ−ノナン酸（ＶＮＡ）のバニリルアミド、アナンダミド、レシニフェラトキシン、及びオルバニルからなる群から選択される、請求項７に記載の治療剤。
【請求項１０】
個体が、癌の化学療法、癌の放射線治療、口腔癌の手術、咽頭癌の手術、脳卒中、脳損傷、及び進行性の神経筋疾患のうちの少なくとも１種の結果として、口腔咽頭嚥下障害に罹患している、請求項７に記載の治療剤。
【請求項１１】
進行性の神経筋疾患がパーキンソン病である、請求項１０に記載の治療剤。
【請求項１２】
飲料又は液体食物製品をさらに含む、請求項７に記載の治療剤。
【請求項１３】
飲料がカフェイン添加した飲料である、請求項１２に記載の治療剤。
【請求項１４】
飲料が濃厚化された飲料である、請求項７に記載の治療剤。
【請求項１５】
飲料がコーヒー又は炭酸飲料である、請求項７に記載の治療剤。
【請求項１６】
飲料がアルコール飲料又は非アルコール性疑似飲料である、請求項７に記載の治療剤。
【請求項１７】
飲料がスープである、請求項７に記載の治療剤。
【請求項１８】
飲料がヨーグルト飲料である、請求項７に記載の治療剤。
【請求項１９】
飲料がアイスクリーム飲料である、請求項７に記載の治療剤。
【請求項２０】
飲料が薬用飲料である、請求項７に記載の治療剤。
【請求項２１】
薬用飲料が医薬品である、請求項２０に記載の治療剤。
【請求項２２】
薬用飲料が栄養補助食品である、請求項２０に記載の治療剤。
【請求項２３】
飲料が栄養サプリメントである、請求項７に記載の治療剤。
【請求項２４】
飲料が生薬製剤である、請求項７に記載の治療剤。
【請求項２５】
飲料がビタミン、ミネラル又はビタミン及びミネラルサプリメントである、請求項７に記載の治療剤。
【国際調査報告】
2011504172.tif 000002
2011504172.tif 000003
2011504172.tif 000004