(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規生成物に関し：式中：ｎ＝０、１または２；Ｘは、Ｈ、Ｈａｌまたはａｌｋであり；Ｒは、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋまたはＮ（ａｌｋ）２であり；Ｒａは、すべて場合により置換された、Ｈ、Ｈａｌ、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲｄ（シクロアルキル）、−ＮＲｄ（アルキル）、−ＮＲｄ（アリール）、−ＮＲｄ（ヘテロアリール）、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒｂは、Ｈ、Ｒｃ、−ＣＯＯＲｃ−ＣＯ−Ｒｃまたは−ＣＯ−ＮＲｃＲｄであり；Ｒｃは、すべて場合により置換された、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールであり；Ｒｄは、Ｈ、ａｌｋまたはシクロアルキルであり；これらの生成物は、薬剤としての、特にＭＥＴ阻害剤としての、すべての異性体形および塩である。2011528339.tif 000021
2011528339.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の生成物：
【化１】
2011528339.tif 000016
（式中：
ｎ＝０、１または２；
Ｘは、水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基を表し；
Ｒは、水素原子またはＮＨ２、ＮＨａｌｋまたはＮ（ａｌｋ）２基を表し；
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子または−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲｄ（シクロアルキル）、−ＮＲｄ（アルキル）、−ＮＲｄ（アリール）、−ＮＲｄ（ヘテロアリール）、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を表し；シクロアルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、これらすべての基において、下に示すように場合により置換され；
Ｒｂは、水素原子またはＲｃ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯ−Ｒｃまたは−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
Ｒｃは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を表し、これらすべての基は、下に示すように場合により置換され；
Ｒｄは、水素原子またはアルキルもしくはシクロアルキル基を表し；
上で定義したすべての基のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシル、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＯＮ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、ＣＯＲ１、オキソ、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基から選択される１個以上の基によって場合により置換され、後者のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはこれ自体は、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＣＯＲ４、−ＣＯＲ３およびオキソ基から選択される１個以上の基によって場合により置換され；
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＣＯＲ４および−ＣＯＲ３基から選択される１個以上の基によって場合によりこれ自体置換されたアルキル基によって、さらに場合により置換され；
ＮＲ１Ｒ２は：Ｒ１およびＲ２が同じであるもしくは異なり、Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子もしくはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２の他方が水素原子、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１個以上の基によってこれ自体場合により置換されたヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールもしくはフェニル基から選択される１個以上の同じもしくは異なる基によって場合により置換された−ＣＯ２−アルキル基、シクロアルキル基もしくはアルキル基を表す；またはＲ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２が結合されている窒素原子と共に、３から１０個の環員および場合によりＯ、ＳおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含む環式基を形成し、この基は、この基が含む任意のＮＨを含めて、場合により置換される；のどちらかであり、
ＮＲ３Ｒ４は：Ｒ３およびＲ４が同じであるまたは異なり、Ｒ３およびＲ４の一方が水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ３およびＲ４の他方が、水素原子、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１個以上の基によってこれ自体場合により置換されたヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールもしくはフェニル基から選択される１個以上の同じまたは異なる基によって場合により置換されたシクロアルキル基もしくはアルキル基を表す；またはＲ３およびＲ４が、Ｒ３およびＲ４が結合されている窒素原子と共に、３から１０個の環員および場合によりＯ、ＳおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含む環式基を形成し、この基は、この基が含む任意のＮＨを含めて、場合により置換される；のどちらかであり；
Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４が、Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４が結合されている窒素原子と共にそれぞれ形成することができる環式基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基およびアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ２Ａｌｋ、フェニル、ＣＨ２−フェニルおよびヘテロアリール基から選択される１個以上の同じまたは異なる基によって、後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基がハロゲン原子、ヒドロキシル基、１から４個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ基、ならびにＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１個以上の基によってこれ自体が場合により置換されるように、場合により置換され；
ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＣＯＲ１、−ＮＲ３ＣＯＲ４および−ＣＯＲ３基のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、一方でＲ１およびＲ２、ならびにＲ３およびＲ４が、Ｒ１およびＲ２、ならびにＲ３およびＲ４が結合されている窒素原子と共に環式基を形成しないときに、ＮＲ１Ｒ２およびＮＲ３Ｒ４でＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４について上で示した意味から選択され；
上のすべてのアルキル（ａｌｋ）およびアルコキシ基は、１から６個の炭素原子を含み、
式（Ｉ）の前記生成物は、ラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの考えられるすべての異性体形であり、前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基による添加塩でもある。）。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の生成物
（式中：
ｎ＝０、１または２；
Ｘは、水素原子、フッ素原子またはメチル基を表し；
Ｒは、水素原子またはＮＨ２基を表し；
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子または−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−ＮＲｄ（シクロアルキル）、−ＮＲｄ（アルキル）、アリールもしくはヘテロアリール基を表し；これらすべての基において、シクロアルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、下で示すように場合により置換され；
Ｒｂは、水素原子、−ＣＯ−Ｒｃ基または−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
Ｒｃは、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコキシおよびＮＲ１Ｒ２基ならびに下に示すようにこれ自体場合により置換されたアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基から選択される１個以上の基によってすべて場合により置換された、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリール基を表し；
Ｒｄは、水素原子またはアルキル基を表し；
上で定義したすべての基のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン原子ならびにハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＮＲ３Ｒ４および−ＣＯＮＲ３Ｒ４基から選択される１個以上の基によってこれ自体場合により置換された、ヒドロキシル、アルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＯＮ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、アルキルおよびヘテロシクロアルキル基から選択される１個以上の基によって場合により置換され；
ＮＲ１Ｒ２は：Ｒ１およびＲ２が同じであるもしくは異なり、Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２の他方が水素原子、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１個以上の基によってこれ自体場合により置換されたヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールもしくはフェニル基から選択される１個以上の同じもしくは異なる基によって場合により置換された、−ＣＯ２−アルキル基、シクロアルキル基もしくはアルキル基を表す；またはＲ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２が結合されている窒素原子と共に、３から１０個の環員および場合によりＯ、ＳおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含む環式基を形成し、この基は、この基が含む任意のＮＨを含めて、場合により置換される；のどちらかであり；
ＮＲ３Ｒ４は：Ｒ３およびＲ４が同じであるもしくは異なり、Ｒ３およびＲ４の一方が水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ３およびＲ４の他方が、水素原子、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１個以上の基によってこれ自体場合により置換されたヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールもしくはフェニル基から選択される１個以上の同じまたは異なる基によって場合により置換されたシクロアルキル基もしくはアルキル基を表す；またはＲ３およびＲ４が、Ｒ３およびＲ４が結合されている窒素原子と共に、３から１０個の環員ならびに場合によりＯ、ＳおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含む環式基を形成し、この基は、この基が含む任意のＮＨを含めて、場合により置換される；のどちらかであり；
Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４が、Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４が結合されている窒素原子と共にそれぞれ形成することができる環式基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋまたはＮ（ａｌｋ）２基およびアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ２ａｌｋ、フェニルおよびＣＨ２−フェニル基から選択される１個以上の同じまたは異なる基によって場合により置換され、ここでアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびフェニル基は、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１個以上の同じまたは異なる基によってこれ自体場合により置換され；
上のすべてのアルキル（ａｌｋ）またはアルコキシ基は、１から６個の炭素原子を含み、
前記式（Ｉ）の生成物は、ラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの考えられるすべての異性体形であり、前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基による添加塩でもある。）。
【請求項３】
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の生成物
（式中：
ｎ＝０、１または２；
Ｘは、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒは、水素原子またはＮＨ２基を表し；
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子、−Ｏ−シクロアルキル基、−ＮＨ−シクロアルキル基、−ＮＨ−ａｌｋ−フェニル基またはフェニル基を表し、これらすべてのシクロアルキルおよびフェニル基は、ハロゲン原子ならびにハロゲン原子およびアルキル、−ＣＯＯＮ、−ＣＯＯａｌｋおよび−ＣＯＮＲ３Ｒ４基から選択される１個以上の基によってこれ自体場合により置換されたヒドロキシル、アルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＯＮ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、アルキルおよびヘテロシクロアルキル基から選択される１個以上の基によって場合により置換され；
Ｒｂは、水素原子、ＣＯ−Ｒｃ基または−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
Ｒｃは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリール基を表し、この基はヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびフェニル基から選択される１個以上の基によってすべて場合により置換され、後者のアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびフェニル基は、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキルおよびＮＲ３Ｒ４基から選択される１個以上の基によってこれ自体場合により置換され；
Ｒｄは、水素原子またはアルキル基を表し；
ＮＲ１Ｒ２は：Ｒ１およびＲ２が同じであるまたは異なり、Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２の他方が水素原子、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１個以上の基によってこれ自体場合により置換されたヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ３Ｒ４またはフェニル基から選択される１個以上の同じまたは異なる基によって場合により置換されたシクロアルキル基、ＣＯ２ａｌｋ基もしくはアルキル基を表し；またはＲ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２が結合されている窒素原子と共に４から７個の環員および場合によりＯ、ＳおよびＮＨから選択される別のヘテロ原子を含む環式基を形成し、この基は、この基が含む任意のＮＨを含めて、場合により置換される；のどちらかであり、
ＮＲ３Ｒ４は：同じもしくは異なるＲ３およびＲ４が、水素原子またはヒドロキシルもしくはアルコキシ基から選択される１個以上の同じもしくは異なる基によって場合により置換されたアルキル基を表し、またはＲ３およびＲ４が、Ｒ３およびＲ４が結合されている窒素原子と共に、４から７個の環員ならびに場合によりＯ、ＳおよびＮＨから選択される別のヘテロ原子を含む環式基を形成し、この基は、この基が含む任意のＮＨを含めて、場合により置換される；のどちらかであり；
Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４は、Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４が結合されている窒素原子と共にそれぞれ形成することができる環式基は、請求項１および２のいずれか一項に定義したような１個以上の同じまたは異なる基によって場合により置換され；
上のすべてのアルキル（ａｌｋ）またはアルコキシ基は、１から４個の炭素原子を含み、
式（Ｉ）の前記生成物は、ラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの考えられるすべての異性体形であり、前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基による添加塩でもある。）。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物
（式中：
ｎ＝０、１または２；
Ｘは、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒは、水素原子またはＮＨ２基を表し；
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子、−Ｏ−シクロアルキル基、−ＮＨ−シクロアルキル基、−ＮＨ−ａｌｋ−フェニル基またはフェニル基を表し、フェニル基は、ハロゲン原子およびアルキル基から選択される１個以上の基によって場合により置換され；
Ｒｂは、水素原子、ＣＯ−Ｒｃ基または−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
Ｒｃは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはフェニル基を表し、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、アルキルおよびヘテロシクロアルキル基から選択される１個以上の基によってすべて場合により置換され、後者のアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキルおよびＮＲ３Ｒ４基から選択される１個以上の基によってこれ自体場合により置換され；
Ｒｄは、水素原子を表し；
ＮＲ１Ｒ２は、同じもしくは異なるＲ１およびＲ２が、水素原子もしくはヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１個以上の同じまたは異なる基によって場合により置換されたアルキル基を表し、さもなければＮＲ１Ｒ２が−ＮＨＣＯ２ａｌｋ基を表し；またはＲ１およびＲ２が、オキソ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、Ｎ（ａｌｋ）２、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ２ａｌｋ、フェニルおよびＣＨ２−フェニル基から選択される１個以上の同じまたは異なる基によって場合により置換された、４から７個の環員ならびに場合によりＯ、ＳおよびＮＨから選択される別のヘテロ原子を含む環式基を形成し、アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびフェニル基は、ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１個以上の同じまたは異なる基によってこれ自体場合により置換される；のどちらかであり；
ＮＲ３Ｒ４は、同じもしくは異なるＲ３およびＲ４が、水素原子またはヒドロキシルもしくはアルコキシ基から選択される１個以上の同じまたは異なる基によって場合により置換されたアルキル基を表し、またはＲ３およびＲ４が、Ｒ３およびＲ４が結合されている窒素原子と共に、４から７個の環員および場合によりＯ、ＳおよびＮＨから選択される別のヘテロ原子を含む環式基を形成し、この基が、この基が含む任意のＮＨを含めて、ハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１個以上の同じまたは異なる基によってこれ自体場合により置換されたアルキルまたはフェニル基によって場合により置換される；のどちらかであり；
上のすべてのアルキル（ａｌｋ）またはアルコキシ基は、１から４個の炭素原子を含み、式（Ｉ）の前記生成物は、ラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの考えられるすべての異性体形であり、前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基による添加塩でもある。）。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物
（式中：
ｎ＝０、１または２；
Ｘは、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒは、水素原子またはＮＨ２基を表し；
Ｒａは、水素原子、−Ｏ−シクロアルキル基、−ＮＨ−シクロアルキル基、−ＮＨ−ａｌｋ−フェニル基またはフェニル基を表し、フェニル基はハロゲン原子によって場合により置換され；
Ｒｂは、水素原子、−ＣＯ−Ｒｃ基または−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
Ｒｃは、モルホリノ基によってこれ自体場合により置換されたアルキル基によって場合により置換されたシクロアルキル基；アルキル基によって場合により置換されたヘテロシクロアルキル基；フェニル基；またはハロゲン原子およびアルキル基から選択される１個以上の基によってこれ自体場合により置換された、アルコキシ、ＮＲ１Ｒ２もしくはヘテロシクロアルキル基によって置換されたアルキル基を表し；
Ｒｄは、水素原子を表し；
ＮＲ１Ｒ２は、同じであるもしくは異なるＲ１およびＲ２が、水素原子もしくはアルキル基を表し、さもなければＮＲ１Ｒ２が−ＮＨＣＯ２ａｌｋ基を表し；またはＲ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２が結合されている窒素原子と共に、４から７個の環員およびオキソ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基およびアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ２ａｌｋ、フェニルおよびＣＨ２−フェニル基から選択される１個以上の同じもしくは異なる基によって場合により置換された、場合によりＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される別のヘテロ原子を含む環式基を形成し、アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびフェニル基は、ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１個以上の同じまたは異なる基によってこれ自体場合により置換される；のどちらかであり；
上のアルキルまたはアルコキシ基は、１から４個の炭素原子を含み、
式（Ｉ）の前記生成物は、ラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの考えられるすべての異性体形であり、前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基による添加塩でもある。）。
【請求項６】
下の式：
６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
１−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
１−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］尿素
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルホニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−（ピロリジン−１−イル）プロパンアミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ベンズアミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
２−メチルプロパン−２−イル（２−｛［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバメート
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］グリシンアミドジヒドロクロリド
（トランス−Ａ）−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（モルホリン−４−イルメチル）シクロプロパンカルボキサミド
（トランス−Ｂ）−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（モルホリン−４−イルメチル）シクロプロパンカルボキサミド
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
Ｎ２，Ｎ２−ジエチル−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］グリシンアミド
Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−メトキシプロパンアミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）アセトアミド
Ｎ−｛６−［（７−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−｛［６−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−Ｎ−シクロヘキシルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−アミン
Ｎ−（６−｛［６−（ベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
に相当する、他の請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基による添加塩。
【請求項７】
下で定義するようなスキーム１による、他の請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の調製方法：
【化２】
2011528339.tif 000017
（式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲ置換基は、請求項１から５のいずれか一項で示した意味を有し、Ｘ＝Ｈおよびｎ＝０である。）。
【請求項８】
下で定義するようなスキーム２による、他の請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の調製方法：
【化３】
2011528339.tif 000018
（式中、Ｒｗはフェニル基を表し、Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲおよびＸ置換基は、請求項１から５のいずれか一項で示した意味を有し、ｎ＝０である。）。
【請求項９】
下で定義するようなスキーム３による、他の請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の調製方法：
【化４】
2011528339.tif 000019
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、ＲおよびＸ置換基は、請求項１から５のいずれか一項で示した意味を有する。）。
【請求項１０】
薬剤としての、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物ならびに前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される無機酸および有機酸または医薬的に許容される無機塩基および有機塩基による添加塩。
【請求項１１】
薬剤としての、請求項６に記載の式（Ｉ）の生成物ならびにならびに前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される無機酸および有機酸または医薬的に許容される無機塩基および有機塩基による添加塩。
【請求項１２】
活性成分としての、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物またはこの生成物の医薬的に許容される塩またはこの生成物のプロドラッグの少なくとも１つと、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１３】
ＭＥＴプロテインキナーゼおよびこの突然変異体形の活性を阻害することを意図する薬剤の調製における、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物またはこれらの生成物の医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
プロテインキナーゼが細胞培養物中にある、請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
以下の群：血管増殖障害、線維性障害、「メサンギウム」細胞増殖障害、代謝障害、アレルギー、喘息、血栓症、神経系の疾患、網膜症、乾癬、関節リウマチ、糖尿病、筋変性および癌から選択される疾患の治療または予防を意図する薬剤の調製における、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項１６】
癌の治療を意図する薬剤の調製における、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項１７】
固形または液体腫瘍の治療を意図する、請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
細胞毒性剤に抵抗性である癌の治療を意図する、請求項１５または１６に記載の使用。
【請求項１９】
特に胃癌、肝臓癌、腎臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌または肺（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）癌、神経膠芽腫、甲状腺癌、膀胱癌または乳癌における、黒色腫における、リンパ腫または骨髄性造血器腫瘍における、肉腫におけるならびに脳腫瘍、喉頭癌、リンパ腺癌、骨癌および膵臓癌における、原発性腫瘍および／または転移の治療を意図する、請求項１５または１６の一項以上に記載の使用。
【請求項２０】
癌化学療法を意図する薬剤の調製における、請求項１から６に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項２１】
単独または組合せでの癌化学療法を意図する薬剤の調製における、請求項１から６に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項２２】
キナーゼ阻害剤としての、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項２３】
ＭＥＴ阻害剤としての、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項２４】
新規工業生成物としての、上の請求項７および８で定義され、下に再び示すような、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）および（Ｍ）の合成中間体：
【化５】
2011528339.tif 000020
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲおよびＸは、請求項１から５のいずれか一項で指摘した定義を有し、Ｒｗはｔ−ブチルまたはフェニル基を表す。）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン誘導体、この調製方法、得られた新規中間体、薬剤としてのこの利用、これを含む医薬組成物およびこのようなイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン誘導体の新規使用に関する。
【０００２】
本発明はより詳細には、タンパク質、特にキナーゼの活性の調節によって抗癌活性を示す新規イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００３】
現在、化学療法で使用されている大半の市販の化合物は、副作用および患者による耐性という重大な問題をもたらす、細胞毒性化合物である。使用される薬剤が正常細胞を除いて癌性細胞に対して選択的に作用する限り、これらの効果は限定的であり得る。従って化学療法の望ましくない効果を制限する解決策の１つは、代謝経路に対して、または主に癌性細胞で発現され、正常細胞では発現されないか、またはごくわずかに発現されるこれらの代謝経路の構成成分に対して作用する薬剤を使用することから成り得る。プロテインキナーゼは、チロシン、セリンまたはトレオニンなどの特異的なタンパク質残基のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素のファミリーである。このようなリン酸化は、タンパク質の機能を大規模に修飾することができる；従ってプロテインキナーゼは、特に代謝、細胞増殖、細胞接着および運動性、細胞分化または細胞生存を含む広範囲の細胞方法の制御において主要な役割を果たし、幾つかのプロテインキナーゼは、細胞周期のイベントの開始、発達および完了において中心的な役割を果たしている。
【０００４】
プロテインキナーゼの活性が関与する各種の細胞機能は、ある疾患を治療するための魅力的な標的に相当する幾つかの方法を含む。例として、プロテインキナーゼが不可欠な役割を果たし得る、血管新生および細胞周期の制御および細胞増殖の制御も特に挙げることができる。これらの方法は特に、固形腫瘍の成長および他の疾患の成長に不可欠である；特にこのようなキナーゼを阻害する分子は、望ましくない細胞増殖、例えば癌で見られる細胞増殖を制限可能であり、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病または神経細胞アポトーシスの予防、調節または治療に介入できる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の主題は、プロテインキナーゼに関する阻害効果を有する新規誘導体である。従って本発明による生成物は特に、プロテインキナーゼの阻害によって調節できる疾患の予防または治療に使用できる。
【０００６】
本発明による生成物は特に、キナーゼの活性の調節による抗癌活性を示す。活性の調節が望ましいキナーゼの中で、ＭＥＴおよびＭＥＴタンパク質の突然変異体が好ましい。
【０００７】
本発明は、ヒトの治療を目的とした薬剤の調製での前記誘導体の使用にも関する。
【０００８】
従って本発明の目的の１つは、特にキナーゼに関して作用することによって、抗癌活性を有する組成物を提供することである。活性の調節が望ましいキナーゼの中で、ＭＥＴが好ましい。
【０００９】
下の薬理学的部分では、生化学試験においておよび株化細胞に関して、本特許出願の生成物が従って特にＭＥＴの自己リン酸化活性およびこの成長がＭＥＴまたはこの突然変異形に依存する細胞の増殖を阻害することが示されている。
【００１０】
ＭＥＴ、即ち肝細胞成長因子受容体は、特に上皮および内皮細胞によって発現されるチロシンキナーゼ活性を有する受容体である。ＨＧＦ、即ち肝細胞成長因子は、ＭＥＴの特異的リガンドとして説明される。ＨＧＦは、間葉細胞によって分泌され、ＭＥＴ受容体を活性化し、ＭＥＴ受容体はホモ２量体化する。その結果として、受容体は触媒ドメインＹ１２３０、Ｙ１２３４およびＹ１２３５のチロシンにて自己リン酸化する。
【００１１】
ＨＧＦによるＭＥＴの刺激によって、細胞増殖、散乱（または分散）および運動性、アポトーシスに対する耐性、浸潤および血管新生が誘起される。
【００１２】
ＭＥＴは、ＨＧＦと同様に、多くのヒト腫瘍および広範囲の癌で過剰発現することが見出されている。ＭＥＴは、胃腫瘍および神経膠芽腫で増幅されることも見出されている。ＭＥＴ遺伝子の多くの点突然変異も、腫瘍において、特にキナーゼドメインにおいてだけでなく、膜近傍ドメインおよびＳＥＭＡドメインにおいても説明されている。過剰発現、増幅または突然変異によって、受容体の構成的活性化およびこの機能の調節解除が引き起こされる。
【００１３】
従って本発明は、特に腫瘍学における抗増殖および抗転移治療で使用できる、ＭＥＴプロテインキナーゼおよびこの突然変異体の新規阻害薬に特に関する。
【００１４】
本発明は、特に腫瘍学における抗血管新生治療で使用できる、ＭＥＴプロテインキナーゼおよびこの突然変異体の新規阻害薬にも関する。
【００１５】
本発明の主題は、式（Ｉ）の生成物であり：
【００１６】
【化１】
2011528339.tif 000003
式中：
ｎ＝０、１または２；
Ｘは、水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基を表し；
Ｒは、水素原子またはＮＨ２、ＮＨａｌｋまたはＮ（ａｌｋ）２基を表し；
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子または−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲｄ（シクロアルキル）、−ＮＲｄ（アルキル）、−ＮＲｄ（アリール）、−ＮＲｄ（ヘテロアリール）、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を表し；シクロアルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、これらすべての基において、下に示すように場合により置換され；
Ｒｂは、水素原子またはＲｃ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯ−Ｒｃまたは−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
Ｒｃは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を表し、これらすべての基は、下に示すように場合により置換され；
Ｒｄは、水素原子またはアルキルもしくはシクロアルキル基を表し；
上で定義したすべての基のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシル、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＯＮ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、ＣＯＲ１、オキソ、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基から選択される１個以上の基によって場合により置換され、後者のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはこれ自体は、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＣＯＲ４、−ＣＯＲ３およびオキソ基から選択される１個以上の基によって場合により置換され；
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＣＯＲ４および−ＣＯＲ３基から選択される１個以上の基によって場合によりこれ自体置換されたアルキル基によって、さらに場合により置換され；
ＮＲ１Ｒ２は：Ｒ１およびＲ２が同じであるもしくは異なり、Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子もしくはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２の他方が水素原子、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１個以上の基によってこれ自体場合により置換されたヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールもしくはフェニル基から選択される１個以上の同じもしくは異なる基によって場合により置換された−ＣＯ２−アルキル基、シクロアルキル基もしくはアルキル基を表す；またはＲ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２が結合されている窒素原子と共に、３から１０個の環員および場合によりＯ、ＳおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含む環式基を形成し、この基は、この基が含む任意のＮＨを含めて、場合により置換される；のどちらかであり、
ＮＲ３Ｒ４は：Ｒ３およびＲ４が同じであるまたは異なり、Ｒ３およびＲ４の一方が水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ３およびＲ４の他方が、水素原子、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１個以上の基によってこれ自体場合により置換されたヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールもしくはフェニル基から選択される１個以上の同じまたは異なる基によって場合により置換されたシクロアルキル基もしくはアルキル基を表す；またはＲ３およびＲ４が、Ｒ３およびＲ４が結合されている窒素原子と共に、３から１０個の環員および場合によりＯ、ＳおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含む環式基を形成し、この基は、この基が含む任意のＮＨを含めて、場合により置換される；のどちらかであり；
Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４が、Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４が結合されている窒素原子と共にそれぞれ形成することができる環式基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基およびアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ２Ａｌｋ、フェニル、ＣＨ２−フェニルおよびヘテロアリール基から選択される１個以上の同じまたは異なる基によって、後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基がハロゲン原子、ヒドロキシル基、１から４個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ基、ならびにＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１個以上の基によってこれ自体が場合により置換されるように、場合により置換され；
−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＣＯＲ１、−ＮＲ３ＣＯＲ４および−ＣＯＲ３基のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、一方でＲ１およびＲ２、ならびにＲ３およびＲ４が、Ｒ１およびＲ２、ならびにＲ３およびＲ４が結合されている窒素原子と共に環式基を形成しないときに、ＮＲ１Ｒ２およびＮＲ３Ｒ４でＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４について上で示した意味から選択され；
上のすべてのアルキル（ａｌｋ）およびアルコキシ基は、１から６個の炭素原子を含み、
式（Ｉ）の前記生成物は、ラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの考えられるすべての異性体形であり、前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基による添加塩でもある。
【００１７】
本発明は特に、ＲおよびＲａがどちらも水素原子を表し、ｎが整数０、１または２を表し、ＸおよびＲｂ置換基がこれらのＸおよびＲｂ置換基について上または下で示した意味から選択される、式（Ｉ）の生成物に関し、
前記式（Ｉ）の生成物は、ラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの考えられるすべての異性体形であり、前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基による添加塩でもある。
【００１８】
本発明は特に、Ｒが水素原子を表し、ｎが整数０、１または２を表し、Ｘ、ＲａおよびＲｂ置換基がこれらのＸ、ＲａおよびＲｂ置換基について上または下で示した意味から選択され、Ｒａが水素原子を表さない、式（Ｉ）の生成物に関し、
前記式（Ｉ）の生成物は、ラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの考えられるすべての異性体形であり、前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基による添加塩でもある。
【００１９】
本発明は特に、Ｒａが水素原子を表し、ｎが整数０、１または２を表し、Ｘ、ＲおよびＲｂ置換基がこれらのＸ、ＲおよびＲｂ置換基について上または下で示した意味から選択され、Ｒが水素原子を表さない、式（Ｉ）の生成物に関し、
前記式（Ｉ）の生成物は、ラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの考えられるすべての異性体形であり、前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基による添加塩でもある。
【００２０】
本発明は特に、Ｘが水素原子を表し、ｎが整数０、１または２を表し、Ｒ、ＲａおよびＲｂ置換基がこれらのＲ、ＲａおよびＲｂ置換基について上または下で示した意味から選択される、式（Ｉ）の生成物に関し、
前記式（Ｉ）の生成物は、ラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの考えられるすべての異性体形であり、前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基による添加塩でもある。
【００２１】
本発明は特に、Ｘがフッ素原子を表し、ｎが整数０、１または２を表し、Ｒ、ＲａおよびＲｂ置換基がこれらのＲ、ＲａおよびＲｂ置換基について上または下で示した意味から選択される、式（Ｉ）の生成物に関し、
前記式（Ｉ）の生成物は、ラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの考えられるすべての異性体形であり、前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基による添加塩でもある。
【００２２】
従って本発明は、主題として、上で定義したような式（Ｉ）の生成物を有し、式中：
ｎ＝０、１または２；
Ｘは、水素原子、フッ素原子またはメチル基を表し；
Ｒは、水素原子またはＮＨ２基を表し；
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子または−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−ＮＲｄ（シクロアルキル）、−ＮＲｄ（アルキル）、アリールもしくはヘテロアリール基を表し；これらすべての基において、シクロアルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、下で示すように場合により置換され；
Ｒｂは、水素原子、−ＣＯ−Ｒｃ基または−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
Ｒｃは、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコキシおよびＮＲ１Ｒ２基ならびに下に示すようにこれ自体場合により置換されたアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基から選択される１個以上の基によってすべて場合により置換された、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリール基を表し；
Ｒｄは、水素原子またはアルキル基を表し；
上で定義したすべての基のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン原子ならびにハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、−ＣＯＯＮ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＮＲ３Ｒ４および−ＣＯＮＲ３Ｒ４基から選択される１個以上の基によってこれ自体場合により置換された、ヒドロキシル、アルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＯＮ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、アルキルおよびヘテロシクロアルキル基から選択される１個以上の基によって場合により置換され；
ＮＲ１Ｒ２は：Ｒ１およびＲ２が同じであるもしくは異なり、Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２の他方が水素原子、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１個以上の基によってこれ自体場合により置換されたヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールもしくはフェニル基から選択される１個以上の同じもしくは異なる基によって場合により置換された、−ＣＯ２−アルキル基、シクロアルキル基もしくはアルキル基を表す；またはＲ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２が結合されている窒素原子と共に、３から１０個の環員および場合によりＯ、ＳおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含む環式基を形成し、この基は、この基が含む任意のＮＨを含めて、場合により置換される；のどちらかであり；
ＮＲ３Ｒ４は：Ｒ３およびＲ４が同じであるもしくは異なり、Ｒ３およびＲ４の一方が水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ３およびＲ４の他方が、水素原子、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１個以上の基によってこれ自体場合により置換されたヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールもしくはフェニル基から選択される１個以上の同じまたは異なる基によって場合により置換されたシクロアルキル基もしくはアルキル基を表す；またはＲ３およびＲ４が、Ｒ３およびＲ４が結合されている窒素原子と共に、３から１０個の環員ならびに場合によりＯ、ＳおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含む環式基を形成し、この基は、この基が含む任意のＮＨを含めて、場合により置換される；のどちらかであり；
Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４が、Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４が結合されている窒素原子と共にそれぞれ形成することができる環式基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋまたはＮ（ａｌｋ）２基およびアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ２ａｌｋ、フェニルおよびＣＨ２−フェニル基から選択される１個以上の同じまたは異なる基によって場合により置換され、ここでアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびフェニル基は、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１個以上の同じまたは異なる基によってこれ自体場合により置換され；
上のすべてのアルキル（ａｌｋ）またはアルコキシ基は、１から６個の炭素原子を含み、
前記式（Ｉ）の生成物は、ラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの考えられるすべての異性体形であり、前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基による添加塩でもある。
【００２３】
従って本発明は、主題として、上で定義したような式（Ｉ）の生成物を含み、式中：
ｎ＝０、１または２；
Ｘは、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒは、水素原子またはＮＨ２基を表し；
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子、−Ｏ−シクロアルキル基、−ＮＨ−シクロアルキル基、−ＮＨ−ａｌｋ−フェニル基またはフェニル基を表し、これらすべてのシクロアルキルおよびフェニル基は、ハロゲン原子ならびにハロゲン原子およびアルキル、−ＣＯＯＮ、−ＣＯＯａｌｋおよび−ＣＯＮＲ３Ｒ４基から選択される１個以上の基によってこれ自体場合により置換されたヒドロキシル、アルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＯＮ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、アルキルおよびヘテロシクロアルキル基から選択される１個以上の基によって場合により置換され；
Ｒｂは、水素原子、ＣＯ−Ｒｃ基または−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
Ｒｃは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリール基を表し、この基はヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびフェニル基から選択される１個以上の基によってすべて場合により置換され、後者のアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびフェニル基は、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキルおよびＮＲ３Ｒ４基から選択される１個以上の基によってこれ自体場合により置換され；
Ｒｄは、水素原子またはアルキル基を表し；
ＮＲ１Ｒ２は：Ｒ１およびＲ２が同じであるまたは異なり、Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２の他方が水素原子、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１個以上の基によってこれ自体場合により置換されたヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ３Ｒ４またはフェニル基から選択される１個以上の同じまたは異なる基によって場合により置換されたシクロアルキル基、ＣＯ２ａｌｋ基もしくはアルキル基を表し；またはＲ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２が結合されている窒素原子と共に４から７個の環員および場合によりＯ、ＳおよびＮＨから選択される別のヘテロ原子を含む環式基を形成し、この基は、この基が含む任意のＮＨを含めて、場合により置換される；のどちらかであり、
ＮＲ３Ｒ４は：同じもしくは異なるＲ３およびＲ４が、水素原子またはヒドロキシルもしくはアルコキシ基から選択される１個以上の同じもしくは異なる基によって場合により置換されたアルキル基を表し、またはＲ３およびＲ４が、Ｒ３およびＲ４が結合されている窒素原子と共に、４から７個の環員ならびに場合によりＯ、ＳおよびＮＨから選択される別のヘテロ原子を含む環式基を形成し、この基は、この基が含む任意のＮＨを含めて、場合により置換される；のどちらかであり；
Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４は、Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４が結合されている窒素原子と共にそれぞれ形成することができる環式基は、請求項１および２のいずれか一項に定義したような１個以上の同じまたは異なる基によって場合により置換され；
上のすべてのアルキル（ａｌｋ）またはアルコキシ基は、１から４個の炭素原子を含み、
式（Ｉ）の前記生成物は、ラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの考えられるすべての異性体形であり、前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基による添加塩でもある。
【００２４】
従って本発明は、主題として、上で定義したような式（Ｉ）の生成物を含み、式中：
ｎ＝０、１または２；
Ｘは、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒは、水素原子またはＮＨ２基を表し；
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子、−Ｏ−シクロアルキル基、−ＮＨ−シクロアルキル基、−ＮＨ−ａｌｋ−フェニル基またはフェニル基を表し、フェニル基は、ハロゲン原子およびアルキル基から選択される１個以上の基によって場合により置換され；
Ｒｂは、水素原子、ＣＯ−Ｒｃ基または−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
Ｒｃは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはフェニル基を表し、この基はヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、アルキルおよびヘテロシクロアルキル基から選択される１個以上の基によってすべて場合により置換され、後者のアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキルおよびＮＲ３Ｒ４基から選択される１個以上の基によってこれ自体場合により置換され；
Ｒｄは、水素原子を表し；
ＮＲ１Ｒ２は、同じもしくは異なるＲ１およびＲ２が、水素原子もしくはヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１個以上の同じまたは異なる基によって場合により置換されたアルキル基を表し、さもなければＮＲ１Ｒ２が−ＮＨＣＯ２ａｌｋ基を表し；またはＲ１およびＲ２が、オキソ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、Ｎ（ａｌｋ）２、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ２ａｌｋ、フェニルおよびＣＨ２−フェニル基から選択される１個以上の同じまたは異なる基によって場合により置換された、４から７個の環員ならびに場合によりＯ、ＳおよびＮＨから選択される別のヘテロ原子を含む環式基を形成し、アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびフェニル基は、ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１個以上の同じまたは異なる基によってこれ自体場合により置換される；のどちらかであり；
ＮＲ３Ｒ４は、同じもしくは異なるＲ３およびＲ４が、水素原子またはヒドロキシルもしくはアルコキシ基から選択される１個以上の同じまたは異なる基によって場合により置換されたアルキル基を表し、またはＲ３およびＲ４が、Ｒ３およびＲ４が結合されている窒素原子と共に、４から７個の環員および場合によりＯ、ＳおよびＮＨから選択される別のヘテロ原子を含む環式基を形成し、この基が、この基が含む任意のＮＨを含めて、ハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１個以上の同じまたは異なる基によってこれ自体場合により置換されたアルキルまたはフェニル基によって場合により置換される；のどちらかであり；
上のすべてのアルキル（ａｌｋ）またはアルコキシ基は、１から４個の炭素原子を含み、式（Ｉ）の前記生成物は、ラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの考えられるすべての異性体形であり、前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基による添加塩でもある。
【００２５】
本発明は特に、ＸおよびＲがどちらも水素原子を表し、ｎが整数０を表し、ＲａおよびＲｂ置換基がこれらのＸおよびＲｂ置換基について上または下で示した意味から選択される、式（Ｉ）の生成物に関し、
前記式（Ｉ）の生成物は、ラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの考えられるすべての異性体形であり、前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基による添加塩でもある。
【００２６】
従って本発明は、次の式（Ｉ）の生成物に関し：
【００２７】
【化２】
2011528339.tif 000004
式中、ＲａおよびＲｂは、上または下で示した意味から選択され、
前記式（Ｉ）の生成物は、ラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの考えられるすべての異性体形であり、前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基による添加塩でもある。
【００２８】
従って本発明は、主題として、式（Ｉ）の生成物を有し、式中：
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子、アリール基またはヘテロアリール基を表し、これらのアリールおよびヘテロアリール基は、下に示すように場合により置換され；
Ｒｂは、水素原子またはＲｃ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯ−Ｒｃもしくは−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
Ｒｃは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基を表し、これらすべての基は、下に示すように場合により置換され；
Ｒｄは、水素原子またはアルキルもしくはシクロアルキル基を表し；
上で定義したすべての基のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＯＮ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１ＣＯＲ２基から選択される１個以上の基によって場合により置換され；
アルキル基はさらに、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルキル、アルコキシおよびＮＲ３Ｒ４基から選択される１個以上の基によってこれ自体場合により置換されたアリールまたはヘテロアリール基によって場合により置換され；
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基はさらに、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルキル、アルコキシおよびＮＲ３Ｒ４基から選択される１個以上の基によってこれ自体場合により置換されたアルキル基によって場合により置換され；
ＮＲ１Ｒ２は：Ｒ１およびＲ２が同じであるもしくは異なり、Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２の他方が水素原子、これ自体場合により置換されたヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールもしくはフェニル基から選択される１個以上の同じまたは異なる基によって場合により置換されたシクロアルキル基もしくはアルキル基を表し；またはＲ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２が結合されている窒素原子と共に、３から１０個の環員および場合によりＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含む環式基を形成し、この基は、この基が含む任意のＮＨを含めて、場合により置換される；のどちらかであり；
ＮＲ３Ｒ４は：Ｒ３およびＲ４は同じであるもしくは異なり、Ｒ３およびＲ４の一方が水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ３およびＲ４の他方が、水素原子、これ自体場合により置換されたヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはフェニル基から選択される１個以上の同じまたは異なる基によって場合により置換されたシクロアルキル基もしくはアルキル基を表し；またはＲ３およびＲ４が、Ｒ３およびＲ４が結合されている窒素原子と共に、３から１０個の環員ならびに場合によりＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含む環式基を形成し、この基は、この基が含む任意のＮＨを含めて、場合により置換される；のどちらかであり；
Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４が、Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４が結合されている窒素原子と共にそれぞれ形成することができる環式基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基ならびにアルキル、フェニル、ＣＨ２−フェニルおよびヘテロアリール基から選択される１個以上の同じまたは異なる基によって、後者の基において、アルキル、フェニルおよびヘテロアリール基がハロゲン原子、ヒドロキシル基、１から４個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ基、ならびにＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１個以上の基によってこれ自体が場合により置換されるように、場合により置換され；
上のすべてのアルキル（ａｌｋ）およびアルコキシ基は、１から６個の炭素原子を含み、
前記式（Ｉ）の生成物は、ラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの考えられるすべての異性体形であり、前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基による添加塩でもある。
【００２９】
従って本発明は、主題として、上で定義したような式（Ｉ）の生成物を有し、式中：
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子またはアリールもしくはヘテロアリール基を表し、これらのアリールおよびヘテロアリール基は、下で示すように場合により置換され；
Ｒｂは、水素原子、−ＣＯ−Ｒｃ基または−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
Ｒｃは、下で示すようにこれ自体場合により置換されたヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基から選択される１個以上の基によってどちらも場合により置換された、アルキル基またはシクロアルキル基を表し；
Ｒｄは、水素原子またはアルキル基を表し；
上で定義したすべての基のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２，−ＯＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋおよび−ＣＯＮＲ１Ｒ２基から選択される１個以上の基によって場合により置換され；
ＮＲ１Ｒ２は：Ｒ１およびＲ２が同じであるもしくは異なり、Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２の他方が水素原子、これ自体場合により置換されたヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールもしくはフェニル基から選択される１個以上の同じもしくは異なる基によって場合により置換されたシクロアルキル基もしくはアルキル基を表し；またはＲ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２が結合されている窒素原子と共に、３から１０個の環員および場合によりＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含む環式基を形成し、この基は、この基が含む任意のＮＨを含めて、場合により置換される；のどちらかであり；
ＮＲ３Ｒ４は：Ｒ３およびＲ４が同じであるもしくは異なり、Ｒ３およびＲ４の一方が水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ３およびＲ４の他方が、水素原子、これ自体場合により置換されたヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールもしくフェニル基から選択される１個以上の同じまたは異なる基によって場合により置換されたシクロアルキル基もしくはアルキル基を表し；またはＲ３およびＲ４が、Ｒ３およびＲ４が結合されている窒素原子と共に、３から１０個の環員ならびに場合によりＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含む環式基を形成し、この基は、この基が含む任意のＮＨを含めて、場合により置換される；のどちらかであり；
Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４が、Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４が結合されている窒素原子と共にそれぞれ形成することができる環式基は、ハロゲン原子、ヒドロキシルおよびアルコキシ基ならびにアルキル、フェニルおよびＣＨ２−フェニル基から選択される１個以上の同じまたは異なる基によって場合により置換され、アルキルまたはフェニル基は、ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１個以上の同じまたは異なる基によってこれ自体場合により置換され；
上のすべてのアルキル（ａｌｋ）またはアルコキシ基は、１から６個の炭素原子を含み、
式（Ｉ）の前記生成物は、ラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの考えられるすべての異性体形であり、前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基による添加塩でもある。
【００３０】
従って本発明は、主題として、上で定義したような式（Ｉ）の生成物を有し、式中：
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子または下で示すように場合により置換されたフェニル基を表し；
Ｒｂは、水素原子、−ＣＯ−Ｒｃ基または−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
Ｒｃは、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１個以上の基によってこれ自体場合により置換された、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ１Ｒ２およびフェニル基から選択される１個以上の基によってどちらも場合により置換された、アルキルまたはシクロアルキル基を表し；
Ｒｄは、水素原子またはアルキル基を表し；
ＮＲ１Ｒ２は：Ｒ１およびＲ２が同じであるもしくは異なり、Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２の他方が水素原子、これ自体場合により置換されたヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ３Ｒ４もしくはフェニル基から選択される１個以上の同じもしくは異なる基によって場合により置換されたシクロアルキル基もしくはアルキル基を表し；またはＲ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２が結合されている窒素原子と共に、４から７個の環員および場合によりＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される別のヘテロ原子を含む環式基を形成し、この基は、この基が含む任意のＮＨを含めて、場合により置換される；のどちらかであり；
ＮＲ３Ｒ４は：同じであるもしくは異なるＲ３およびＲ４が、水素原子またはヒドロキシルもしくはアルコキシ基から選択される１個以上の同じもしくは異なる基によって場合により置換されたアルキル基を表し；またはＲ３およびＲ４が、Ｒ３およびＲ４が結合されている窒素原子と共に、４から７個の環員および場合によりＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される別のヘテロ原子を含む環式基を形成し、この基は、この基が含む任意のＮＨを含めて、場合により置換される；のどちらかであり；
Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４が、Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４が結合されている窒素原子と共にそれぞれ形成することができる環式基は請求項１および２のどちらか一項で定義されたような１個以上の同じまたは異なる基によって場合により置換され；
上のすべてのアルキル（ａｌｋ）またはアルコキシ基は、１から４個の炭素原子を含み、
式（Ｉ）の前記生成物は、ラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの考えられるすべての異性体形であり、前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基による添加塩でもある。
【００３１】
従って本発明は、主題として、上で定義したような式（Ｉ）の生成物を有し、式中：
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子またはハロゲン原子によって場合により置換されたフェニル基を表し；
Ｒｂは、水素原子、−ＣＯ−Ｒｃ基または−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
Ｒｃは、ヒドロキシル、アルコキシおよびＮＲ１Ｒ２基から選択される１個以上の基によって場合により選択されたアルキルまたはシクロアルキル基を表し；
Ｒｄは、水素原子を表し；
ＮＲ１Ｒ２は：同じであるもしくは異なるＲ１およびＲ２が、水素原子またはヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１個以上の同じまたは異なる基によって場合により置換されたアルキル基を表し；またはＲ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２が結合されている窒素原子と共に、４から７個の環員およびアルキル、フェニルもしくは−ＣＨ２−フェニル基によって場合により置換された、場合によりＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される別のヘテロ原子を含む環式基を形成し、後者の基は、ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１個以上の同じもしくは異なる基によってこれ自体場合により置換される；のどちらかであり；
上のすべてのアルキル（ａｌｋ）またはアルコキシ基は、１から４個の炭素原子を含み、
式（Ｉ）の前記生成物は、ラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの考えられるすべての異性体形であり、前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基による添加塩でもある。
【００３２】
式（Ｉ）の生成物および後に続くものにおいて：
アルキル（またはａｌｋ）基という用語は、直鎖および、適切な場合には分枝基のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルまたはイソヘキシルならびにヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルも、ならびにこの直鎖または分枝位置異性体も示し；上のリストの１から６個の炭素原子を含むアルキル基が、さらに詳細には１から４個の炭素原子を含むアルキル基が好ましい；
アルコキシ基という用語は、直鎖および、適切な場合には分枝基のメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、直鎖、２級または３級ブトキシ、ペントキシまたはヘキソシキ、ならびこの直鎖または分枝位置異性体も示し；上のリストの１から４個の炭素原子を含むアルコキシ基が好ましい；
ハロゲン原子という用語は、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素原子および好ましくは塩素、臭素またはフッ素原子を示し；
シクロアルキル基という用語は、３から１０個の炭素原子を含む飽和炭素環式基を示し、従って特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基ならびにきわめて詳細にはシクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を示し；
従ってヘテロシクロアルキル基という用語は、酸素、窒素または硫黄原子から選択される１個以上の同じまたは異なるヘテロ原子によって割り込まれた３から１０個の環員を含む単環または２環炭素環式基を示し；例えばモルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、アジリジル、アゼチジル、ピペラジニル、ピペリジル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、オキソジヒドロピリダジニルまたはオキセタニル基が挙げられ、これらのすべての基は、場合により置換され；特にモルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ホモピペラジニルまたはピロリジニル基が挙げられ、
アリールおよびヘテロアリールという用語は、場合により−Ｃ（Ｏ）環員を含むことができる最大１２個の環員を含む、不飽和または部分不飽和のそれぞれ炭素環式およびヘテロ環式、単環または２環基を示し、ヘテロ環式基は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個以上の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、ヘテロは適切ならば、場合により置換され；
従ってアリール基という用語は、６から１２個の環員を含む単環または２環基、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル、インデニル、フルオレニルおよびアントラセニル基、さらに詳細にはフェニルおよびナフチル基、なおさらに詳細にはフェニル基を示す。−Ｃ（Ｏ）環員を含む炭素環式基が例えばテトラロニル基であることに注目され得る；
従ってヘテロアリール基という用語は、５から１２個の環員を含む単環または２環基：単環ヘテロアリール基、例えば以下の基：遊離したまたは塩化された、チエニル、例えば２−チエニルおよび３−チエニル、フリル、例えば２−フリルまたは３−フリル、ピラニル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、例えば２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、例えば３−または４−イソキサゾリル、フラザニルまたはテトラゾリルを示し、これらすべての基は、場合により置換され；さらに詳細には以下の基：チエニル、例えば２−チエニルおよび３−チエニル、フリル、例えば２−フリル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジルまたはピリダジニルを含み、これらの基は、場合により置換され；または２環ヘテロアリール基、例えば以下の基：ベンゾチエニル、例えば３−ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリル、キノロニル、テトラロニル、アダマンチル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、エチレンジオキシフェニル、チアントレニル、ベンゾピロリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、チオナフチル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、プリニル、チエノピラゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロシクロペンタピラゾリル、ジヒドロフロピラゾリル、テトラヒドロピロロピラゾリル、オキソテトラヒドロピロロピラゾリル、テトラヒドロピラノピラゾリル、テトラヒドロピリジノピラゾリル、オキソジヒドロピリジノピラゾリルまたはジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルを含み、これらすべての基は、場合により置換される。
【００３３】
さらに詳細には、ヘテロアリールまたは２環基の例として、上で示したように、１個以上の同じまたは異なる置換基によって場合により置換される、ピリミジニル、ピリジル、ピロリル、アザインドリル、インダゾリル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリルまたばベンゾイミダゾリル基が挙げられる。
【００３４】
式（Ｉ）の生成物のカルボキシル基は、当業者に公知の各種の基によって塩化またはエステル化することができ、中でも例えば：
塩化化合物の中では、無機塩基、例えば１当量のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムもしくはアンモニウム、または有機塩基、例えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リシン、アルギニン、ヒスチジンまたはＮ−メチルグルカミン、
エステル化化合物の中では、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基を形成するためのアルキル基であって、例えばクロロメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、メチルチオメチル、ジメチルアミノエチル、ベンジル、またはフェネチル基において、例えばハロゲン原子またはヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノまたはアリール基から選択される基によって置換することが可能である、アルキル基
を含む。
【００３５】
式（Ｉ）の生成物の無機または有機酸による添加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸またはアスコルビン酸、アルキルモノスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸またはプロパンスルホン酸、アルキルジスルホン酸、例えばメタンジスルホン酸またはα，β−エタンジスルホン酸、アリールモノスルホン酸；例えばベンゼンスルホン酸、およびアリールジスルホン酸によって形成された塩であることが可能である。
【００３６】
立体異性がこの広い意味で、同じ拡張式を有するが、空間において、例えば特に、この置換基がアキシアル位またはエクアトリアル位にあり得る１置換シクロヘキサンにおいて、この各種の基が異なって配置された化合物の異性、およびエタン誘導体の別の考えられる回転配座として定義できることが思い起こされ得る。しかし、２重結合または環のどちらかに結合された置換基の別の空間配置による別の種類の立体異性も存在し、これは幾何異性またはシス−トランス異性と呼ばれることが多い。立体異性体という用語は、本特許出願においてこの最も広い意味で使用され、従って上で示した化合物すべてに関連している。
【００３７】
ＮＲ１Ｒ２またはＮＲ３Ｒ４が上で定義したような環を形成するとき、このようなアミンを含む環は特に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、アゼピニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニル基から選択することができ、これらの基は、上または下に示すように、例えばハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、フェニルおよびＣＨ２−フェニル基から選択される１個以上の同じまたは異なる基によってこれ自体場合により置換され、アルキルまたはフェニル基は、ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１個以上の同じまたは異なる基によってこれ自体場合により置換される。
【００３８】
ＮＲ１Ｒ２またはＮＲ３Ｒ４環は、さらに詳細にはピロリジニル基、１もしくは２個のアルキル基によって場合により置換されたモルホリノ基、またはハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択される１個以上の同じまたは異なる基によってこれ自体場合により置換された、アルキル、フェニルおよびＣＨ２−フェニル基によって第２の窒素上で場合により置換されたピペラジニル基から選択することができる。
【００３９】
本発明は、さらに詳細には主題として、上で定義したような式（Ｉ）の生成物を有し、式中：
ｎ＝０、１または２；
Ｘは、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒは、水素原子またはＮＨ２基を表し；
Ｒａは、水素原子、−Ｏ−シクロアルキル基、−ＮＨ−シクロアルキル基、−ＮＨ−ａｌｋ−フェニル基またはフェニル基を表し、フェニル基はハロゲン原子によって場合により置換され；
Ｒｂは、水素原子、−ＣＯ−Ｒｃ基または−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
Ｒｃは、モルホリノ基によってこれ自体場合により置換されたアルキル基によって場合により置換されたシクロアルキル基；アルキル基によって場合により置換されたヘテロシクロアルキル基；フェニル基；またはハロゲン原子およびアルキル基から選択される１個以上の基によってこれ自体場合により置換された、アルコキシ、ＮＲ１Ｒ２もしくはヘテロシクロアルキル基によって置換されたアルキル基を表し；
Ｒｄは、水素原子を表し；
ＮＲ１Ｒ２は、同じであるもしくは異なるＲ１およびＲ２が、水素原子もしくはアルキル基を表し、さもなければＮＲ１Ｒ２が−ＮＨＣＯ２ａｌｋ基を表し；またはＲ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２が結合されている窒素原子と共に、４から７個の環員およびオキソ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基およびアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ２ａｌｋ、フェニルおよびＣＨ２−フェニル基から選択される１個以上の同じもしくは異なる基によって場合により置換された、場合によりＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される別のヘテロ原子を含む環式基を形成し、アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびフェニル基は、ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１個以上の同じまたは異なる基によってこれ自体場合により置換される；のどちらかであり；
上のアルキルまたはアルコキシ基は、１から４個の炭素原子を含み、
式（Ｉ）の前記生成物は、ラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの考えられるすべての異性体形であり、前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基による添加塩でもある。
【００４０】
従って本発明は、主題として、上で定義したような式（Ｉ）の生成物を有し、式中：
Ｒａは、水素原子を表し；
Ｒｂは、水素原子、−ＣＯ−Ｒｃ基または−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
Ｒｃは、アルコキシまたはＮＲ１Ｒ２基によって場合により置換されたシクロプロピル基またはアルキル基を表し；
Ｒｄは、水素原子を表し；
ＮＲ１Ｒ２は、同じであるもしくは異なるＲ１およびＲ２が、水素原子もしくはアルキル基を表し；またはＲ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２が結合されている窒素原子と共に、モルホリニル基を形成する；のどちらかであり；
上のアルキルまたはアルコキシ基は、１から４個の炭素原子を含み，
式（Ｉ）の前記生成物は、ラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの考えられるすべての異性体形であり、前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基による添加塩でもある。
【００４１】
本発明は、きわめて詳細には主題として、以下の式：
６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
１−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
１−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］尿素
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルホニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル｝１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−（ピロリジン−１−イル）プロパンアミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ベンズアミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
２−メチルプロパン−２−イル（２−｛［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバメート
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］グリシンアミドジヒドロクロリド
（トランス−Ａ）−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（モルホリン−４−イルメチル）シクロプロパンカルボキサミド
（トランス−Ｂ）−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（モルホリン−４−イルメチル）シクロプロパンカルボキサミド
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
Ｎ２，Ｎ２−ジエチル−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］グリシンアミド
Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−メトキシプロパンアミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）アセトアミド
Ｎ−｛６−［（７−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−｛［６−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−Ｎ−シクロヘキシルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−アミン
Ｎ−（６−｛［６−（ベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
に相当する上で定義した式（Ｉ）の生成物ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基による添加塩を有する。
【００４２】
本発明は、式（Ｉ）の以下の生成物：
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−（モルホリン−４−イル）プロパンアミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（モルホリン−４−イル）アセトアミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド
２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
Ｎ２−エチル−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］グリシンアミド
２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］プロパンアミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）アセトアミド
２−（４−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロパンアミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
２−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
３−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］プロパンアミド
２−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
３−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］プロパンアミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−１−メチルアゼチジン−３−カルボキサミド
２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
３−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］プロパンアミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド
３−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］プロパンアミド
２−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−［４−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−［４−（２−メチルプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド
２−［４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
２−［３−（ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
メチル４−（２−｛［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
Ｎ２，Ｎ２−ジエチル−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］グリシンアミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセトアミド
Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）アセトアミド
２−（４−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド
Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロパンアミド
Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド
Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド
Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド
Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
２−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
３−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］プロパンアミド
Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−１−メチルアゼチジン−３−カルボキサミド
２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
３−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］プロパンアミド
Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド
３−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］プロパンアミド
２−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド
Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−［４−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド
Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−［４−（２−メチルプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド
２−［４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
２−［３−（ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
２−（４−アセチルピペラジン−ｌ−イル）−Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド
Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド
メチル４−（２−｛［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
Ｎ２，Ｎ２−ジエチル−Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］グリシンアミド
Ｎ−（５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド
ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基による添加塩にも関する。
【００４３】
本発明のさらなる主題は、上で定義した式（Ｉ）の生成物の任意の調製方法である。
【００４４】
本発明による生成物は、有機化学の従来方法から調製することができる。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物の調製
下のスキーム１、２および３は、式（Ｉ）の生成物の調製に使用される方法の例証である。従ってスキームは、請求する化合物の調製方法に関する本発明の範囲に対する制限を構成すべきではない。
【００４６】
従って本発明に従って上で定義したような式（Ｉ）の生成物は特に、下のスキーム１、２および３に記載した方法に従って調製することができる。
【００４７】
従って本発明の別の主題は、下で定義するようなスキーム１による式（Ｉ）の生成物の調製方法である。
【００４８】
従って本発明の別の主題は、下で定義するようなスキーム２による式（Ｉ）の生成物の調製方法である。
【００４９】
従って本発明の別の主題は、下で定義するようなスキーム３による式（Ｉ）の生成物の調製方法である。
【００５０】
【化３】
2011528339.tif 000005
【００５１】
上のスキーム１では、Ｒａ、ＲｂおよびＲ置換基は、上で示した意味を有し、Ｘ＝Ｈおよびｎ＝０である。
【００５２】
Ｒａ、Ｒｂ、ＲおよびＸが同じ意味を有し、ｎ＝０である化合物（Ｉ）は、Ｒｂ＝Ｈである化合物（Ｉ）から得ることができる。
【００５３】
【化４】
2011528339.tif 000006
【００５４】
さらに詳細には、Ｒｂ＝ＣＯＲｃ（Ｒｃは上で定義した通り）である化合物（Ｉ）は、例えば：
２０℃付近の温度における、例えばピリジンなどの溶媒の存在下での、式Ｒｃ−ＣＯＣｌの酸塩化物の反応によって、
２０℃付近の温度における、例えばピリジンなどの溶媒の存在下での、式Ｒｃ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ｒｃの酸無水物の反応によって、
２０℃から溶媒の還流温度までの温度における、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの存在下での、およびトリエチルアミンなどの塩基の存在下での、例えばＤ．ＤｅｓＭａｒｔｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０００，９，１０５２）に記載された条件下での式Ｒｃ−ＣＯＯＨのカルボン酸との反応によって、
得ることができる。
【００５５】
【化５】
2011528339.tif 000007
【００５６】
さらに詳細には、Ｒｂ＝ＣＯ−Ｏ−Ｒｃ（Ｒｃは上で定義した通り）である化合物（Ｉ）は例えば、２０℃付近の温度において、テトラヒドロフランなどの溶媒中の、炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下での、またはピリジン中の、Ｒｂ＝Ｈである化合物（Ｉ）のクロロカーボネートＲｃ−Ｏ−ＣＯＸ’（Ｘ’＝Ｃｌ）との反応によって得ることができる。
【００５７】
【化６】
2011528339.tif 000008
【００５８】
さらに詳細には、Ｒｂ＝ＣＯＮ（Ｒｃ）Ｒｄ（ＲｃおよびＲｄは上で定義した通り）である化合物（Ｉ）は例えば、２０℃付近の温度における、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒の存在下での、Ｒｗ＝フェニルであるカルバメート（Ｄ）との、アミンＲｃ（Ｒｄ）ＮＨ（ＲｃおよびＲｄは上で定義した通り）との反応によって得ることができる。
【００５９】
カルバメート（Ｄ）は例えば、２０℃付近の温度における、テトラヒドロフランなどの溶媒中の、炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下での、またはピリジン中で、Ｒｂ＝Ｈである化合物（Ｉ）のクロロカーボネートＲｗ−Ｏ−ＣＯＸ’（Ｘ’＝Ｃｌ）との反応によって得ることができる。
【００６０】
【化７】
2011528339.tif 000009
【００６１】
さらに詳細には、Ｒｂ＝Ｒｃ（Ｒｃは上で定義した通り）である化合物（Ｉ）は、例えば：
２０℃付近の温度における、ジクロロメタンなどの溶媒中での、当業者にとって通常の方法による、Ｒｗ＝ｔ−ブチルであるカルバメート（Ｅ）の、例えばトリフルオロ酢酸による脱保護によって、
Ｐａｔｅｎｔ  ＥＰ  ０  ４０８  ４３７に記載された方法の利用により、またはＲ．Ａ．Ｇｌｅｎｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８１，２４，７６６−７６９）により、Ｒｂ＝Ｈである化合物（Ｉ）から
得ることができる。
【００６２】
カルバメート（Ｅ）は例えば、２０℃から９０℃までの温度における、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下での、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下での、Ｒｗ＝ｔ−ブチルであるカルバメート（Ｄ）の、ハライドＲｃ−Ｘ’（Ｒｃは上で定義した通り）との反応によって得ることができる。
【００６３】
Ｒｂ＝Ｈである化合物（Ｉ）は、当業者にとって通常の方法に従った化合物（Ｃ）の環化により、例えばＨ．Ｍａｓａｉｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，５０（１８），４４５３−４４７０）に記載された方法の利用により、２０℃から溶媒の還流温度までの温度における、酢酸などの酸の存在下でのチオシアン酸カリウムおよび臭素の反応によって得ることができる。
【００６４】
化合物（Ｃ）は、例えば２０℃から溶媒の還流温度までの温度における、エタノールなどの溶媒中で、塩酸などの酸を使用する、当業者にとって通常の方法に従った化合物（Ｂ）のアセトアミド官能基の加水分解によって得ることができる。
【００６５】
化合物（Ｂ）は、２０℃から溶媒の還流温度までの温度における、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中の、例えば炭酸カリウムなどの塩基の存在下での、例えばＲ．Ｖａｒａｌａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００４，３３（１２），１６１４−１６１５）によって、またはＭ．Ｗｉｎｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１，４４，４３９３−４４０３）によって記載された条件下での、上で定義したようにＲａおよびＲである化合物（Ａ）の、Ｎ−（４−スルファニルフェニル）アセトアミド（市販製品）とのカップリングによって得ることができる。このような反応は、マイクロ波照射下でも実施できる。
【００６６】
化合物（Ｂ）は、上述のような化合物（Ａ）の、他の４−アミノチオフェノール誘導体、例えばアミン官能基が遊離している（（４−ＮＨ２）Ｐｈ−ＳＨ、市販品）または例えばｔ−ブチルオキシカルボニル基によって脱保護されている（（４−ＮＨＣＯ２−ｔ−Ｂｕ）Ｐｈ−ＳＨ、公知の生成物）（４−ＮＨＲ’）Ｐｈ−ＳＨ誘導体とのカップリングによっても得ることができる。
【００６７】
【化８】
2011528339.tif 000010
【００６８】
化合物（Ａ）は、市販されているか、または当業者にとって通常である方法に従って、例えばＳ．Ｃ．Ｇｏｏｄａｃｒｅ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，４９（１），３５−３８）に記載された条件に従って、２０℃から溶媒の温度までの温度における、エタノールまたはクロロホルムなどの溶媒中の、臭素またはＮ−ブロモスクシンイミドを使用した、化合物（Ａ１）の臭素化によって調製されるかのどちらかである。
【００６９】
化合物（Ａ１）は、市販されているか、または２０℃から溶媒の還流温度までの温度における、エタノールなどの溶媒中の、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下での、当業者にとって通常の方法に従った、例えばＹ．Ｒｉｖａｌ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９１，２６，１３−１８）に記載されているような、例えば２−アミノピリミジン化合物（Ａ２）のシクロアセトアルデヒドによる環化によって得ることができるかのどちらかである。
【００７０】
さらに詳細には、Ｒａがアリールまたはヘテロアリール基を表す化合物（Ａ１）は、化合物（Ａ３）から、マイクロ波照射下での、１５０℃付近の温度における、溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、パラジウム−テトラキス（トリフェニルホスフィン）および炭酸ナトリウムの存在下での、ボロン酸Ｒａ−Ｂ（ＯＨ）２またはボロン酸エステルＲａ−Ｂ（ＯＲ）２とのカップリング反応によって得ることができる。
【００７１】
さらに詳細には、Ｒａが−Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリール基を表す化合物（Ａ１）は、マイクロ波照射下での、１３５℃付近の温度における、溶媒、例えばエタノール中での化合物（Ａ３）の塩基、例えば水酸化カリウム、およびシクロアルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールハライドそれぞれによる処理によって得ることができる。
【００７２】
さらに詳細には、Ｒａが−ＮＲｄ（シクロアルキル）、−ＮＲｄ（アルキル）、−ＮＲｄ（アリール）および−ＮＲｄ（ヘテロアリール）基を表す化合物（Ａ１）は、マイクロ波照射下での、１２０℃付近の温度における、溶媒、例えばアセトニトリル中での化合物（Ａ３）のアミノ化によって得ることができる。
【００７３】
化合物（Ａ２）は、市販されているか、または当業者にとって通常の方法によって得ることができるかのどちらかである。
【００７４】
さらに詳細には、Ｒａがアリールまたはヘテロアリール基を表し、Ｒ＝Ｈである化合物（Ａ２）は、例えば：
Ｙ．Ｇｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（Ｓｙｎｌｅｔｔ，２０００，６，８２９−８３１）またはＭ．Ｂｅｒｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００６，１６，９８９−９９４）に記載された方法の利用による、ボロン酸Ｒａ−Ｂ（ＯＨ）２またはボロン酸エステルＲａ−Ｂ（ＯＲ）２とのカップリング反応により、２−アミノ−５−ハロピリミジン（市販製品）から、
Ｋ．Ｍ．Ｃｌａｐｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，３４，５７１２−５７１６）に記載された方法の利用による市販化合物Ｒａ−Ｘ（Ｘ＝Ｉ、ＣｌまたはＢｒ）とのカップリング反応により５−（２−アミノピリミジン）ボロン酸（市販製品）から、
得ることができる。
【００７５】
化合物（Ａ３）は、市販されている（Ｒ＝Ｈ）か、または例えば上述のような、市販または公知の２−アミノピリミジン化合物（Ａ４）のシクロアセトアルデヒドによる環化による、当業者にとって通常の方法により得ることができるかのどちらかである。
【００７６】
【化９】
2011528339.tif 000011
【００７７】
上のスキーム２では、Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲおよびＸ置換基は、上で示した意味を有する。
【００７８】
Ｒａ、ＲおよびＸが上と同じ意味を有し、Ｒｂ＝ＨまたはＲｂ＝ＣＯＮ（Ｒｃ）Ｒｄである化合物（Ｉ）は、化合物（Ｂ）を調製するために上述したように、ＲａおよびＲが上で定義した通りである化合物（Ａ）と、Ｒｃ、ＲｄおよびＸが上で定義した通りである化合物（Ｈ）とのカップリング反応によって得ることができる。
【００７９】
Ｒａ、ＲおよびＸが上と同じ意味を有し、Ｒｂ＝Ｈである化合物（Ｉ）も、化合物（Ｂ）を調製するために上述したように、ＲａおよびＲが上で定義した通りである化合物（Ａ）と、Ｘが上で定義した通りである化合物（Ｍ）とのカップリング反応によって得ることができる。
【００８０】
Ｒａ、ＲおよびＸが上と同じ意味を有し、Ｒｂ＝ＣＯＲｃである化合物（Ｉ）は、化合物（Ｂ）を調製するために上述したように、または例えば、２０℃から溶媒の還流温度までの温度における、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、ＲａおよびＲが上で定義した通りである化合物（Ａ）と、ＲｃおよびＸが上で定義した通りである化合物（Ｌ）とのカップリング反応によって得ることができる。このような反応はマイクロ波照射下でも実施することができる。
【００８１】
Ｒｃ、ＲｄおよびＸが上で示したのと同じ意味を有する化合物（Ｈ）、（Ｌ）および（Ｍ）は例えば、２０℃から溶媒の還流温度までの温度における、溶媒、例えばエタノール中で炭酸水素ナトリウムまたはリン酸２水素カリウムの存在下でのＤＬ−ジチオスレイトールによる還元によって、化合物（Ｇ）、（Ｋ）および（Ｊ）からそれぞれ得ることができる。
【００８２】
Ｒｃ、ＲｄおよびＸが上で示したのと同じ意味を有する化合物（Ｇ）は例えば、Ｒｂ＝ＣＯＮ（Ｒｃ）Ｒｄである化合物（Ｉ）を調製するために上述したように、化合物（Ｆ）から得ることができる。
【００８３】
ＲｃおよびＸが上で示したのと同じ意味を有する化合物（Ｋ）は例えば、Ｒｂ＝ＣＯＲｃである化合物（Ｉ）を調製するために上述したように、化合物（Ｊ）から得ることができる。
【００８４】
化合物（Ｆ）は、化合物（Ｄ）を調製するために上述したように、化合物（Ｊ）から得ることができる。
【００８５】
【化１０】
2011528339.tif 000012
【００８６】
Ｘが上で示したのと同じ意味を有する化合物（Ｊ）は、市販されているか、または例えば２０℃から溶媒の還流温度までの温度における、酢酸の存在下でのチオシアン酸カリウムおよび臭素との反応による、もしくは当業者にとって通常の方法に従って、例えばＪ．Ｖ．Ｎ．Ｖａｒａ  Ｐｒａｓａｄ  ｅｔ  ａｌ．（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，４１，４０６５−４０６８）に記載されたような、メタノール中でのチオシアン酸ナトリウム、臭化ナトリウムおよび臭素との反応による、対応するアニリンのチオシアン化により、得ることができるかのどちらかである。
【００８７】
【化１１】
2011528339.tif 000013
【００８８】
上のスキーム３では、Ｒａ、Ｒｂ、ＲおよびＸ置換基は、上で示した意味を有する。
【００８９】
Ｒａ、Ｒｂ、ＲおよびＸが上と同じ意味を有し、ｎ＝１または２である化合物（Ｉ）は、例えば２０℃から溶媒の還流温度までの温度における、溶媒、例えばジクロロメタンの存在下で例えばメタ−クロロ過安息香酸を使用することにより、当業者にとって通常の方法によるｎ＝０である化合物（Ｉ）の酸化によって得ることができる。
【００９０】
式（Ａ）、（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｊ）および（Ｋ）の開始物質のうち、幾つかは公知であり、商業的に入手することができるか、または例えば市販製品から開始して、当業者に公知の通常の方法によって得ることができるかのどちらかである。
【００９１】
当業者にとって、上述の本発明による方法の実施には、副反応を防止するために、アミノ、カルボキシルおよびアルコール官能基に保護基を導入することが必要であり得ることが理解される。
【００９２】
以下の、反応性官能基の保護の例の完全ではないリストを挙げることができる：
ヒドロキシル基は、例えばアルキル基、例えばｔｅｒｔ−ブチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジルまたはアセチルによって保護することができる、
アミノ基は、例えばアセチル、トリチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＢＯＣ、ベンジルオキシカルボニルもしくはフタルイミド基またはペプチドの化学で公知の他の基によって保護することができる、
酸官能基は、例えば容易に切断可能なエステル、例えばベンジルもしくはｔｅｒｔ−ブチルエステルによって形成されたエステル、またはペプチドの化学で公知のエステルの形で保護することができる。
【００９３】
使用できる各種の保護基のリストは、当業者に公知のハンドブック、および例えばＰａｔｅｎｔ  ＢＦ  ２  ４９９  ９９５に見出される。
【００９４】
所望ならばおよび必要ならば、式（Ｉ）の他の中間体または他の生成物を得るために、上で示した方法によってこのように得られた式（Ｉ）の中間体および生成物に、当業者に公知の１つ以上の変換反応、例えば：
ａ）酸官能基のエステル化反応、
ｂ）酸官能基を与えるための、エステル官能基の鹸化反応、
ｃ）アルコール官能基を与えるための、遊離またはエステル化カルボキシル官能基の還元反応、
ｄ）ヒドロキシル官能基を与えるためのアルコキシ官能基の転換反応、またはさらにアルコキシ官能基を与えるためのヒドロキシル官能基の転換反応、
ｅ）保護された反応性官能基が保持し得る保護基の除去反応、
ｆ）対応する塩を得るための無機酸もしくは有機酸による、または塩基による塩化反応、
ｇ）分割された生成物を得るためのラセミ型の分割反応、
を受けさせることが可能であることが注目され、
このように得られた式（Ｉ）の前記生成物は、ラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの考えられるすべての異性体形である。
【００９５】
反応ａ）からｇ）は、当業者に公知の通常の条件下で、例えば下に示す条件下で行うことができる。
【００９６】
ａ）上述の生成物は、所望ならば、考えられるカルボキシル官能基に関して、当業者に公知の通常の方法によって行うことができるエステル化反応の対象を形成できる。
【００９７】
ｂ）上述の生成物の酸官能基を与えるためのエステル官能基の考えられる変換は、所望ならば当業者に公知の通常の条件下で、特に、アルコール性媒体、例えばメタノール中での水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムによる、またはさらに塩酸もしくは硫酸による、酸またはアルカリ加水分解によって行うことができる。
【００９８】
鹸化反応は、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下にて、例えば溶媒、例えばメタノールまたはエタノール、ジオキサンまたはジメトキシエタノン中で、当業者に公知の通常の方法によって行うことができる。
【００９９】
ｃ）上述の生成物の考えられる遊離またはエステル化カルボキシ官能基は、所望ならば、当業者に公知の方法によって、アルコール官能基を与えるために還元することができる：考えられるエステル化カルボキシ官能基は、所望ならば、当業者に公知の方法によって、溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンまたはエチルエーテル中で特に水素化リチウムアルミニウムを用いて、アルコール官能基を与えるために還元することができる。
【０１００】
上述の生成物の考えられる遊離カルボキシ官能基は、所望ならば、特に水素化ボロンを用いて、アルコール官能基を与えるために還元することができる。
【０１０１】
ｄ）上述の生成物の考えられるアルコキシ官能基、例えば特にメトキシ官能基は、所望ならば、例えば溶媒、例えば塩化メチレン中の３臭化ホウ素を用いて、ピリジン臭化水素酸塩もしくは塩酸塩を用いて、または水もしくはトリフルオロ酢酸中の臭化水素酸もしくは塩酸を用いて還流下で、当業者に公知の通常の条件下でヒドロキシル官能基に変換することができる。
【０１０２】
ｅ）保護基、例えば上述の保護基の除去は、特に酸、例えば塩酸、ベンゼンスルホン酸もしくはパラトルエンスルホン酸、ギ酸もしくはトリフルオロ酢酸を用いて行う酸加水分解によって、または触媒水素添加によって、当業者に公知の通常の条件下で行うことができる。
【０１０３】
フタルイミド基は、ヒドラジンによって除去することができる。
【０１０４】
ｆ）上述の生成物は、所望ならば、当業者に既知の通常の方法に従って、例えば無機酸もしくは有機酸、または無機塩基もしくは有機塩基との塩化反応の対象を形成することができる：このような塩化反応は、アルコール、例えばエタノールまたはメタノール中で、例えば塩酸の、または酒石酸、クエン酸もしくはメタンスルホン酸の存在下で行うことができる。
【０１０５】
ｇ）上述の生成物の考えられる光学活性形は、当業者に公知の通常の方法によるラセミ化合物の分割によって調製することができる。
【０１０６】
上述の式（Ｉ）の生成物および酸によるこの添加塩は、上で示したように、特にこのキナーゼ阻害特性のために好都合な薬理学的特性を呈する。
【０１０７】
本発明の生成物は、特に腫瘍の治療的処置において有用である。
【０１０８】
本発明の生成物は従って、現在使用されている抗腫瘍剤の治療効果を向上させることもできる。
【０１０９】
これらの特性は、治療剤へのこの利用の根拠を示し、本発明の主題は特に、薬剤としての、上で定義した式（Ｉ）の生成物であり、式（Ｉ）の前記生成物は、ラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの考えられるすべての異性体形、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の、医薬的に許容される無機酸および有機酸または医薬的に許容される無機塩基および有機塩基による添加塩である。
【０１１０】
本発明の主題は、非常に詳細には、薬剤としての、以下の式：
６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
１−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−（２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
１−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］尿素
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルフィニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルホニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−（ピロリジン−１−イル）プロパンアミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ベンズアミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
２−メチルプロパン−２−イル（２−｛［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝２−オキソエチル）カルバメート
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］グリシンアミドジヒドロクロリド
（トランス−Ａ）−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（モルホリン−４−イルメチル）シクロプロパンカルボキサミド
（トランス−Ｂ）−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（モルホリン−４−イルメチル）シクロプロパンカルボキサミド
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
Ｎ２，Ｎ２−ジエチル−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］グリシンアミド
Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−メトキシプロパンアミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）アセトアミド
Ｎ−｛６−［（７−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−｛［６−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−Ｎ−シクロヘキシルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−アミン
Ｎ−（６−｛［６−（ベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４カルボキサミド
に相当する生成物、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の、医薬的に許容される無機酸および有機酸または医薬的に許容される無機塩基および有機塩基との酸添加塩である。
【０１１１】
本発明は、薬剤としての、式（Ｉ）の以下の生成物：
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−（モルホリン−４−イル）プロパンアミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（モルホリン−４−イル）アセトアミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド
２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
Ｎ２−エチル−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］グリシンアミド
２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］プロパンアミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）アセトアミド
２−（４−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロパンアミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
２−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
３−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］プロパンアミド
２−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
３−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］プロパンアミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−１−メチルアゼチジン−３−カルボキサミド
２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
３−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］プロパンアミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド
３−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］プロパンアミド
２−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−［４−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−［４−（２−メチルプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド
２−［４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
２−［３−（ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
メチル４−（２−｛［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
Ｎ２，Ｎ２−ジエチル−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］グリシンアミド
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセトアミド
Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）アセトアミド
２−（４−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド
Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロパンアミド
Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド
Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド
Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド
Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
２−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
３−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル｝１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］プロパンアミド
Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−１−メチルアゼチジン−３−カルボキサミド
２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
３−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］プロパンアミド
Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド
３−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］プロパンアミド
２−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド
Ｎ−（５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−［４−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド
Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−［４−（２−メチルプロパン−２−イル）ピペラジン−ｌ−イル］アセトアミド
２−［４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
２−［３−（ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド
Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド
メチル４−（２−｛（５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
Ｎ２，Ｎ２−ジエチル−Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］グリシンアミド
Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド
ならびに式（Ｉ）の前記生成物の、医薬的に許容される無機酸および有機酸または医薬的に許容される無機塩基および有機塩基との酸添加塩にも関する。
【０１１２】
本発明は、活性成分として、上で定義した式（Ｉ）の生成物または本生成物の医薬的に許容される塩または本生成物のプロドラッグの少なくとも１つ、および適切ならば、医薬的に許容される担体を含む医薬組成物にも関する。
【０１１３】
本発明は従って、活性成分として、上で定義した薬剤の少なくとも１つを含む医薬組成物に適用される。
【０１１４】
本発明のこのような医薬組成物は、適切な場合、他の抗有糸分裂薬、例えば特にタキソール、シスプラチン、ＤＮＡインターカレーティング剤およびその他に基づく薬の活性成分も含む。
【０１１５】
これらの医薬組成物は、経口的に、非経口的に、または皮膚および粘膜への局所塗布によって局所的に、または静脈内にもしくは筋肉内注射によって投与することができる。
【０１１６】
これらの組成物は、固体または液体であることが可能であり、ヒト医薬品で一般に使用されるすべての医薬形、例えば単純または糖衣錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、硬ゼラチンカプセル剤、滴剤、顆粒剤、注射用調製物、軟膏、クリームまたはゲルで提供することができる；組成物は通常の方法に従って調製される。活性成分は、これらの医薬組成物で通常使用される賦形剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性もしくは非水性担体、動物もしくは植物起源の脂肪物質、パラフィン性誘導体、グリコール、各種の湿潤剤、分散化剤もしくは乳化剤、または保存料の中で、組成物に含まれることができる。
【０１１７】
使用する生成物、治療される対象および問題の状態に従って変化することがある通常の投薬量は、例えば成人では１日に付き０．０５から５ｇ、または好ましくは１日に付き０．１から２ｇであり得る。
【０１１８】
本発明の別の主題は、プロテインキナーゼの活性を阻害することを意図する薬剤の調製における、上で定義したような式（Ｉ）の生成物またはこれらの生成物の医薬的に許容される塩の使用である。
【０１１９】
本発明の別の主題は、プロテインキナーゼの活性の調節解除を特徴とする疾患の治療または予防を意図する薬剤の調製における、上で定義したような式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１２０】
このような薬剤は、特に、哺乳動物の疾患の治療または予防を意図することが可能である。
【０１２１】
本発明の別の主題は、プロテインキナーゼがプロテインチロシンキナーゼである、上で定義した使用である。
【０１２２】
本発明の別の主題は、プロテインチロシンキナーゼがＭＥＴまたはこの突然変異体形である、上で定義した使用である。
【０１２３】
本発明の別の主題は、プロテインキナーゼが細胞培養物中にある、上で定義した使用である。
【０１２４】
本発明の別の主題は、プロテインキナーゼが哺乳動物中にある、上で定義した使用である。
【０１２５】
本発明の主題は、特に、制御されない増殖に関連する疾患の予防または治療を意図する薬剤の調製における、上で定義したような式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１２６】
本発明の主題は、特に、以下の群：血管増殖障害、線維性障害、「メサンギウム」細胞増殖障害、代謝障害、アレルギー、喘息、血栓症、神経系の疾患、網膜症、乾癬、関節リウマチ、糖尿病、筋変性および癌から選択される疾患の治療または予防を意図する薬剤の調製における、上で定義したような式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１２７】
従って本発明の主題は、非常に詳細には、腫瘍疾患の治療または予防を意図する、および特に、癌の治療を意図する薬剤の調製における、上で定義したような式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１２８】
これらの癌の中で、固形または液体腫瘍の治療および細胞毒性剤に抵抗性である癌の治療に関心が向けられている。
【０１２９】
本発明の引用された生成物は、特に胃癌、肝臓癌、腎臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌または肺（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）癌、神経膠芽腫、甲状腺癌、膀胱癌または乳癌における、黒色腫における、リンパ腫または骨髄性造血器腫瘍における、肉腫におけるならびに脳腫瘍、喉頭癌、リンパ腺癌、骨癌および膵臓癌における、特に原発性腫瘍および／または転移の治療に使用することができる。
【０１３０】
本発明の別の主題は、癌化学療法を意図する薬剤の調製における、上で定義したような式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１３１】
癌化学療法を意図するこのような薬剤は、単独でまたは組合せて使用できる。
【０１３２】
本特許出願の生成物は、特に、単独でまたは化学療法もしくは放射線治療と併せて、例えば他の治療剤と共に投与することができる。
【０１３３】
このような治療剤は、一般に使用される抗腫瘍剤であることが可能である。
【０１３４】
キナーゼ阻害剤として、ブチロラクトン、フラボピリドールおよびオロモウシンとして公知の２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−ベンジルアミノ−９−メチルプリンが挙げられる。
【０１３５】
本発明のさらなる主題は、新規工業生成物としての、上で定義され、下に再び示すような、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）および（Ｍ）の合成中間体であり：
【０１３６】
【化１２】
2011528339.tif 000014
式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲおよびＸは、上で示した定義を有し、Ｒｗは、ｔ−ブチルまたはフェニル基を表す。
【０１３７】
式（Ｉ）の生成物である以下の実施例は、本発明を例証しているが、本発明を制限するものではない。
【０１３８】
実験方法
本発明の化合物の命名は、ＡＣＤＬＡＢＳソフトウェア、バージョン１０．０を用いて行った。
【０１３９】
使用したマイクロ波オーブンは、最大４００Ｗ、２４５０ＭＨｚのＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）２．０装置である。
【０１４０】
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、３０３Ｋの温度にて２．５ｐｐｍで参照された溶媒ｄ６−ジメチルスルホキシド（ｄ６−ＤＭＳＯ）中の化学シフト（ｐｐｍのδ）を用いて、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ−４００分光計で記録した。
【０１４１】
質量スペクトル（ＭＳ）は、方法Ａまたは方法Ｂのどちらかによって得た：
方法Ａ：
Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ装置；イオン化：ポジティブおよび／またはネガティブ・モード・エレクトロスプレー（ＥＳ＋／−）；クロマトグラフィー条件：カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ−２．１×５０ｍｍ；溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）；カラム温度：５０℃；流量：１ｍｌ／分；勾配（２分）：０．８分で５から５０％のＢ；１．２分：１００％のＢ；１．８５分：１００％のＢ；１．９５：５％のＢ；保持時間＝Ｔｒ（分）。
【０１４２】
方法Ｂ：
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ装置；イオン化：ポジティブおよび／またはネガティブ・モード・エレクトロスプレー（ＥＳ＋／−）；クロマトグラフィー条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ２．５μｍ−３×５０ｍｍ；溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）；カラム温度：７０℃；流量：０．９ｍｌ／分；勾配（７分）：５．３分で５から１００％のＢ；５．５分：１００％のＢ；６．３分：５％のＢ；保持時間＝Ｔｒ（分）。
【０１４３】
（実施例１）
６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
（実施例１ａ）
６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
化合物は、次の方法で調製することができる：
３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（市販品）６００ｍｇ、１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素１．０５ｇ、炭酸カリウム８４０ｍｇおよびジメチルスルホキシド１２ｍｌを密封ガラス管に加える。マイクロ波照射を用いて、媒体を１９０℃で１２分間加熱する。温度を２０℃付近に戻した後、媒体を水および氷２００ｍｌ上に注ぐ。このように形成された沈殿を焼結ガラス漏斗での濾過によって単離し、水１０ｍｌで３回すすぎ、乾燥させる。濾液をジクロロメタン１５ｍｌで４回抽出して、合せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、減圧下で濃縮乾固させた。蒸発残留物および上の単離された固体は、アルゴン圧下で、シリカゲル（溶離液ジクロロメタン／メタノール  ９／１）によるクロマトグラフィーにかける。このようにして６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン６５ｍｇを淡褐色固体の形で得る。
【０１４４】
融点＞２６０℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０１４５】
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３００；Ｔｒ＝０．４１分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（幅広ｓ，２Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）８．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）
【０１４６】
（実施例１ｂ）
１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素
化合物は、次の方法で調製することができる：
２−（｛［２−（モルホリン−４−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート９００ｍｇの、２０℃のエタノール３５ｍｌによる懸濁物に、リン酸２水素カリウム１１ｍｇの水２．３ｍｌによる溶液を、続いてＤＬ−ジチオスレイトール１．１ｇを添加する。白色沈殿を還流下で１８時間撹拌する。反応混合物を２０℃に冷却して、次に水３０ｍｌを添加して、混合物を１５分間撹拌する。形成された沈殿を濾別して、次に大量の水で洗浄する。このようにして１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素６３３ｍｇを白色固体の形で得る。
【０１４７】
ＭＳ：方法Ｂ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３３９；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝３３７；Ｔｒ＝２．３１分。
【０１４８】
（実施例１ｃ）
２−（｛［２−（モルホリン−４−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート
化合物は、次の方法で調製することができる：
２−（モルホリン−４−イル）エタンアミン０．４４ｍｌをフェニル（６−チオシアネート−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート１ｇのテトラヒドロフラン３０ｍｌによる溶液に２０℃にて添加する。反応媒体を２０℃にて２４時間撹拌して、次に減圧下での蒸発によって濃縮する。得られた残留物は、Ｍｅｒｃｋ  ７０ｇカートリッジ（固体析出；ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール  ９０／１０の勾配による溶離）を用いてクロマトグラフィーにかける。このようして２−（｛［２−（モルホリン−４−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート９０２ｍｇを無色泡の形で得る。
【０１４９】
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３６４；Ｔｒ＝０．９９分。
【０１５０】
（実施例１ｄ）
フェニル（６−チオシアネート−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート
化合物は、次の方法で調製することができる：
２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート（市販品）２．５ｇのテトラヒドロフラン９４ｍｌによる溶液に、フェニルクロロカーボネート７．５ｇを、続いて炭酸水素ナトリウム４．０５ｇおよび水９．４ｍｌを２０℃にて添加する。反応媒体を２０℃にて２０時間撹拌して、次に酢酸エチル１５０ｍｌで２回抽出する。有機相を合せて、次に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液５０ｍｌで３回洗浄する。得られた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、次に減圧下で濃縮乾固する。このように得られた残留物を水５０ｍｌに取り、次に濾別して、真空下、２０℃にて乾燥させる。このようにしてフェニル（６−チオシアネート−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート３．４５ｇを薄黄色固体の形で得る。
【０１５１】
ＭＳ：方法Ｂ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３２８；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝３２６；Ｔｒ＝３．８９分。
【０１５２】
化合物６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（実施例１および１ａ）は、次の方法で得ることもできる：
４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）アニリン３１０ｍｇ、酢酸２５ｍｌおよびカリウムチオシアネート５００ｍｇの懸濁物を、溶解に達成するまで撹拌する。臭素６６μｌの酢酸３ｍｌによる溶液を次に滴加する。反応媒体を２０℃付近の温度で４８時間撹拌を続け、次に氷冷水７０ｍｌ上に注ぐ。１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液の添加により、ｐＨを約１１にする。形成された沈殿を濾別して、水で洗浄し、洗浄媒体から表面に遊離させて、乾燥する。このようにして６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン２４２ｍｇを黄色固体の形で得る。
【０１５３】
（実施例１ｅ）
４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）アニリン
化合物は、次の方法で調製することができる：
Ｎ−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）フェニル］アセトアミド７７０ｍｇ（７７０ｍｇ；２．７ｍｍｏｌ）、塩酸５．２ｍｌ（３７体積％）およびエタノール６０ｍｌの溶液を８時間還流させる。周囲温度に戻した後、媒体を減圧下での蒸発により濃縮乾固させて、得られた残留物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に取り、ジクロロメタン５０ｍｌで３回抽出する。合せた有機抽出物を乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮乾固させる。蒸発残留物はアルゴン圧下でシリカゲルによりクロマトグラフィーにかける（溶離液：ジクロロメタン／メタノール  ９４／６）。このようにして４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）アニリン４８０ｍｇが黄色固体の形で得られる。
【０１５４】
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２４３；Ｔｒ＝０．３５分。
【０１５５】
（実施例１ｆ）
Ｎ−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）フェニル］アセトアミド
化合物は、次の方法で調製することができる：
３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（市販品）１．４２ｇ、Ｎ−（４−スルファニルフェニル）アセトアミド（市販品）１．１８ｇ、炭酸カリウム１．９５ｇおよびジメチルスルホキシド１５ｍｌを密封ガラス管に加える。マイクロ波照射を用いて、媒体を１８０℃で１２分間加熱する。温度を２０℃付近に戻した後、媒体を水および氷２５０ｍｌ上に注ぐ。このように形成された沈殿を濾別して、水７０ｍｌで３回洗浄し、乾燥させ、濾液をジクロロメタン１５０ｍｌで抽出する。合せた有機抽出物を水３０ｍｌで２回洗浄して、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、減圧下での蒸発により濃縮乾固させる。上で単離された沈殿および抽出物を合せて、アルゴン圧下でシリカゲルによりクロマトグラフィーにかける（溶離液ジクロロメタン／メタノール  ９／１）。このようにしてＮ−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）フェニル］アセトアミド７８０ｍｇをベージュ色固体の形で得る。
【０１５６】
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２８５；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝２８３；Ｔｒ＝１．０７分。
【０１５７】
（実施例２）
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
化合物は、次の方法で調製することができる：
シクロプロパンカルボニルクロリド４５μｌを６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン１３５ｍｇおよびピリジン５ｍｌの溶液に滴加する。反応媒体を２０℃付近の温度で１６時間撹拌して、次に減圧下で濃縮乾固させる。蒸発残留物は、アルゴン圧下でシリカゲルによりクロマトグラフィーにかける（溶離液ジクロロメタン／メタノール  ９４／６）。得られた固体を酢酸エチルから粉砕し、濾別して、乾燥させる。このようにしてＮ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド２８ｍｇを黄色固体の形で得る。
【０１５８】
融点＝２５８℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０１５９】
ＭＳ：方法Ｂ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３６８；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝３６６；Ｔｒ＝３．２３分。
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ０．８６−０．９６（ｍ，４Ｈ）１．９１−２．００（ｍ，１Ｈ）７．１５−７．２５（ｍ，２Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）８．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）１２．５４−１２．６８（幅広未分解ｍ，１Ｈ）
【０１６１】
（実施例３）
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
化合物は、次の方法で調製することができる：
６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン７３ｍｇ、無水酢酸２ｍｌおよびピリジン２ｍｌの溶液を８時間還流させる。反応媒体を減圧下での蒸発によって濃縮乾固した後に、得られた残留物を、アルゴン圧下でシリカゲルによりクロマトグラフィーにかける（溶離液ジクロロメタン／メタノール  ９５／５）。得られた固体をイソプロパノール２ｍｌから粉砕する。得られた固体を濾別して、イソプロパノール１ｍｌで２回、ジイソプロピルエーテル３ｍｌで３回洗浄して、乾燥させる。このようにしてＮ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド５１ｍｇを黄色固体の形で得る。
【０１６２】
融点＞２６０℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０１６３】
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３４２；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝３４０；Ｔｒ＝０．５８分。
【０１６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ２．１７（ｓ，３Ｈ）７．１７−７．２１（ｍ，２Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）８．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）１２．２５−１２．３５（幅広未分解ｍ，１Ｈ）
【０１６５】
（実施例４）
１−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
化合物は、次の方法で調製することができる：
１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素１７１ｍｇ、エタノール５ｍｌ、リン酸２水素カリウム１ｍｇ、水０．１ｍｌ、３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（市販品）１００ｍｇおよびトリエチルアミン０．１ｍｌの混合物を１６時間還流させる。現れた沈殿を焼結ガラス漏斗での濾過によって除去して、エタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮乾固させる。単離した残留物を、アルゴン圧下でシリカゲルによりクロマトグラフィーにかける（溶離液ジクロロメタン／メタノール  ９／１）。このようにして１−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素２２ｍｇを白色固体の形で得る。
【０１６６】
融点＞２６０℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０１６７】
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４５６；［Ｍ＋Ｈ−Ｃ７Ｈ１２Ｎ２Ｏ２］＋：ｍ／ｚ＝３００；Ｔｒ＝０．４５分。
【０１６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ２．３３−２．４５（ｍ，６Ｈ）３．２５（部分的に遮蔽されたｍ，２Ｈ）３．５７（ｍ，４Ｈ）６．７７（幅広ｍ，１Ｈ）７．１３−７．２１（ｍ，２Ｈ）７．４８（幅広ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（幅広ｓ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）８．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）８．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）１０．８６（幅広未分解ｍ，１Ｈ）．
【０１６９】
（実施例５）
１−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］尿素
（実施例５ａ）
１−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］尿素．
化合物は、次の方法で調製することができる：
２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン０．１５ｍｌを、フェニル［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］カルバメート０．４６ｇのテトラヒドロフラン２５ｍｌによる懸濁物に添加する。２０℃付近の温度にて４時間撹拌した後、２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン０．０１５ｍｌを添加して、反応混合物を２０℃付近の温度にて２時間、次に５０℃にて１時間、次に２０℃付近の温度にて６４時間撹拌する。次に氷浴を用いて混合物を冷却して、１時間撹拌を続ける。形成された沈殿を焼結ガラス漏斗で濾別して、テトラヒドロ１０ｍｌと、ジエチルエーテル１０ｍｌ（２回）とで洗浄する。単離された固体は、アルゴン圧下でシリカゲルによりクロマトグラフィーにかける（溶離液ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ  ９０／１０／０．５）。このようにして１−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］尿素０．３ｇを白色固体として得る。
【０１７０】
融点＞２６０℃（Ｋｏｆｌｅｒベンチ）。
【０１７１】
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４４０；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝４３８；Ｔｒ＝０．４６分。
【０１７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  １．６９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．４２−２．４８（ｍ，６Ｈ）３．２０−３．２７（ｍ，２Ｈ）６．８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１２−７．２５（ｍ，２Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）８．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ）８．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ）１０．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０１７３】
（実施例５ｂ）
フェニル［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］カルバメート
化合物は、次の方法で調製することができる：
フェニルクロロカーボネート０．１３ｍｌを、６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン０．３ｇのピリジン５ｍｌによる懸濁物に添加する。混合物を２０℃付近の温度で２時間撹拌して、次にフェニルクロロカーボネート０．１３ｍｌをさらに添加する。２０℃付近の温度で１時間撹拌した後、氷浴を用いて反応媒体を冷却して、水２０ｍｌを添加する。周囲温度で２日間撹拌した後、形成された沈殿を焼結ガラス漏斗で濾別して、水１０ｍｌで３回洗浄して、乾燥させる。このようにしてフェニル［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］カルバメート０．４６ｇを黄色固体の形で得る。
【０１７４】
融点＞２６０℃（Ｋｏｆｌｅｒベンチ）。
【０１７５】
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４２０；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝４１８；Ｔｒ＝０．８４分。
【０１７６】
（実施例６）
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルフィニル）−１，３−
ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
化合物は、次の方法で調製することができる：
３−クロロ過安息香酸３０ｍｇをＮ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド４９ｍｇおよびジクロロメタン５ｍｌの不均質溶液に添加して、反応媒体を２０℃付近の温度で９６時間撹拌する。次に媒体をジクロロメタン１０ｍｌおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液１０ｍｌで希釈する。１０分間撹拌した後、水相を分離して、ジクロロメタン１０ｍｌで２回抽出する。合せた有機抽出物を蒸留水１５ｍｌで洗浄して、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、減圧下で濃縮乾固させる。蒸発残留物は、シリカゲルによりアルゴン圧下でクロマトグラフィーにかける（溶離液：ジクロロメタン／メタノール  ９６／４）。このようにしてＮ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルフィニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド６．５ｍｇを白色固体の形で得る。
【０１７７】
融点＞２６０℃（Ｋｏｆｌｅｒベンチ）。
【０１７８】
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３８４；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝３８２；Ｔｒ＝０．５５分。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ０．９３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）１．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．２，２Ｈｚ，１Ｈ）８．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２Ｈｚ，１Ｈ）１２．７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０１８０】
（実施例７）
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルホニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
化合物は、次の方法で調製することができる：
３−クロロ過安息香酸２７０ｍｇをＮ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド２００ｍｇおよびジクロロメタン２０ｍｌの不均質溶液に添加して、反応媒体を２０℃付近の温度で２４時間撹拌する。続いて媒体を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液２５ｍｌに取る。１５分間撹拌した後、有機相を濾過して固体を分離して、濾液をジクロロメタン１５ｍｌで抽出する。合せた有機抽出物を蒸留水２０ｍｌで洗浄して、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、減圧下で濃縮乾固させる。蒸発残留物および単離された固体を合せて、シリカゲルによりアルゴン圧下でクロマトグラフィーにかける（溶離液：ジクロロメタン／メタノール  ９６／４）。単離された固体をイソプロピルエーテル２ｍｌに取り、濾別して減圧下で乾燥させる。このようにしてＮ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルホニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド１４５ｍｇをベージュ色固体の形で得る。
【０１８１】
融点＝２３２℃（Ｋｏｆｌｅｒベンチ）。
【０１８２】
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４００；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝３９８；Ｔｒ＝０．６８分。
【０１８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ０．９３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）１．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１８４】
（実施例８）
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−（ピロリジン−１−イル）プロパンアミド
化合物は、次の方法で調製することができる：
６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン０．３ｇ、３−（ピロリジン−１−イル）プロピオン酸ヒドロクロリド１．８ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド１．９２ｇおよびピリジン２０ｍｌの懸濁物を、２０℃付近の温度で３日間撹拌し続ける。続いて媒体を３時間にわたって５０℃にして、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド１ｇを添加する。２０℃付近の温度で１８時間撹拌した後、水５０ｍｌおよび酢酸エチル１５０ｍｌを反応媒体に添加する。２相を合せて、減圧下で蒸発により濃縮する。このように得られた残留物を、シリカゲルによりアルゴン圧下でクロマトグラフィーにかける（溶離液：ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．５）。単離された固体を再度、シリカゲルを用いてアルゴン圧下でクロマトグラフィーにかける（溶離液：酢酸エチル／メタノール  ９／１）。単離された固体をイソプロピルエーテル２０ｍｌに取り、濾別して、イソプロピルエーテル１０ｍｌで３回洗浄し、次に乾燥させる。このようにしてＮ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−（ピロリジン−１−イル）プロパンアミド２２０ｍｇを黄色固体の形で得る。
【０１８５】
融点＝２４７℃（Ｋｏｆｌｅｒベンチ）。
【０１８６】
ＭＳ：方法Ｂ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４２５；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝４２３；Ｔｒ＝２．３６分。
【０１８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ１．６１−１．７１（ｍ，４Ｈ）２．４３−２．４８（ｍ，４Ｈ）２．６３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）２．７４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）７．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）８．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１８８】
（実施例９）
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ベンズアミド
化合物は、実施例２と同様に、ただし６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン０．３ｇ、塩化ベンゾイル０．２８ｇおよびピリジン５ｍｌから開始して調製することができる。このようにしてＮ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ベンズアミド２７０ｍｇを黄色固体の形で得る。
【０１８９】
融点＞２６０℃（Ｋｏｆｌｅｒベンチ）
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４０４；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝４０２；Ｔｒ＝０．８３分。
【０１９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ７．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．２および６．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．６１から７．７１（ｍ，２Ｈ）；７．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．１１（幅広ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；８．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．２および４．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．２および６．８Ｈｚ，１Ｈ）；１２．８７（幅広ｓ，１Ｈ）．
【０１９１】
（実施例１０）
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
化合物は、実施例８と同様に、ただし６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン８５ｍｇ、（４−メチルピペラジン−１−イル）酢酸ヒドロクロリド０．５５ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド０．５４ｇおよびピリジン３ｍｌから開始して調製することができる。このようにしてＮ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド６５ｍｇを結晶性オレンジ色油の形で得る。
【０１９２】
ＭＳ：方法Ｂ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４４０；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝４３８；Ｔｒ＝２．３４分。
【０１９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ２．１５（ｓ，３Ｈ）；２．２５から２．５８（部分的に遮蔽されたｍ，８Ｈ）；３．２３から３．３８（部分的に遮蔽されたｍ，２Ｈ）；７．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．２および６．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．１および８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；８．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．０および４．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．０および６．８Ｈｚ，１Ｈ）；１１．１０から１３．０３（幅広未分解ｍ，１Ｈ）．
（４−メチルピペラジン−１−イル）酢酸は、特許ＵＳ  ２００５／０２５６１６４の２７頁に記載されているように調製することができる。
【０１９４】
（実施例１１）
２−メチルプロパン−２−イル（２−｛［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバメート
化合物は、実施例８と同様に、ただし６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン６００ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酢酸３．５ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド３．８３ｇおよび無水ピリジン３０ｍｌから開始して調製することができる。２−メチルプロパン−２−イル（２−｛［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバメート２００ｍｇをクリーム色固体の形で得る。
【０１９５】
融点＞２６０℃（Ｋｏｆｌｅｒベンチ）
ＭＳ：方法Ｂ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４５７；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝４５５；Ｔｒ＝３．４６分。
【０１９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  １  ．３９（ｓ，９Ｈ）；３．８７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．１３（幅広ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．２および６．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；８．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．０および４．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．０および６．８Ｈｚ，１Ｈ）；１２．３６（幅広ｓ，１Ｈ）．
【０１９７】
（実施例１２）
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］グリシンアミドジヒドロクロリド
２−メチルプロパン−２−イル（２−｛［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバメート３９０ｍｇおよびエチルエーテル中の塩酸２１．５ｍｌ（１Ｍ溶液）の不均質溶液を２０℃付近の温度で４時間撹拌する。続いて反応媒体を減圧下で蒸発乾固させて、蒸発残留物を酢酸エチル１０ｍｌで粉砕してから、濾別して、酢酸エチル５ｍｌで洗浄し、次にエチルエーテル５ｍｌで２回洗浄して、洗浄媒体から表面に遊離させて、減圧下で乾燥させる。このようにしてＮ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］グリシンアミドジヒドロクロリド３６１ｍｇを薄黄色固体の形で得る。
【０１９８】
融点から２４２℃（Ｋｏｆｌｅｒベンチ）。
【０１９９】
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３５７；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝３５５；Ｔｒ＝０．３９分。
【０２００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ３．９４（ｑ．Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．３１から７．３７（ｍ，２Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．３２（幅広ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；８．４３（ｓ，１Ｈ）；８．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．０および４．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．０および６．８Ｈｚ，１Ｈ）；１２．８４（幅広ｓ，１Ｈ）．
【０２０１】
（実施例１３）
（トランス−Ａ）−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（モルホリン−４−イルメチル）シクロプロパンカルボキサミド
および
（実施例１４）
（トランス−Ｂ）−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（モルホリン−４−イルメチル）シクロプロパンカルボキサミド
化合物は、実施例８と同様に、ただし６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン３００ｍｇ、（ＲＲ，ＳＳ）−トランス−２−（モルホリン−４−イルメチル）−１−シクロプロパンカルボン酸３ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド２．５９ｇおよび無水ピリジン２０ｍｌから開始して調製することができる。このようにして黄色粉末１９５ｍｇを得る。２つの異性体（トランスＡおよびトランスＢ）をクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ、溶離液：アセトニトリル／エタノール／メタノール  ８／１／１および次にアセトニトリル／エタノール／メタノール  ６／２／２）によって分離した。このようにして（トランス−Ａ）−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（モルホリン−４−イルメチル）シクロプロパンカルボキサミド４７．５ｍｇを白色固体の形で得て、このようにして（トランス−Ｂ）−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（モルホリン−４−イルメチル）シクロプロパンカルボキサミド５２．３ｍｇを白色固体の形で得る。
【０２０２】
（トランス−Ａ）−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（モルホリン−４−イルメチル）シクロプロパンカルボキサミド：
ＭＳ：方法Ｂ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４６７；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝４６５；Ｔｒ＝２．５４分。
【０２０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ０．８４から０．９１（ｍ，１Ｈ）；１．１３から１．１８（ｍ，１Ｈ）；１．４３から１．４９（ｍ，１Ｈ）；１．８３（ｍ，１Ｈ）；２．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．３および１３．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．４および１３．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．４１（ｍ，４Ｈ）；３．５７（ｍ，４Ｈ）；７．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．２および６．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．２および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；８．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．０および４．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．０および６．８Ｈｚ，１Ｈ）；１２．６２（幅広ｓ，１Ｈ）．
（トランス−Ｂ）−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（モルホリン−４−イルメチル）シクロプロパンカルボキサミド：
ＭＳ：方法Ｂ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４６７；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝４６５；Ｔｒ＝２．５６分。
【０２０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ０．８５から０．９１（ｍ，１Ｈ）；１．１３から１．１８（ｍ，１Ｈ）；１．４３から１．４９（ｍ，１Ｈ）；１．８３（ｍ，１Ｈ）；２．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．９および１２．７Ｈｚ，１Ｈ）；２．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．４および１２．７Ｈｚ，１Ｈ）；２．４１（ｍ，４Ｈ）；３．５７（ｍ，４Ｈ）；７．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．４および６．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．２および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；８．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．０および４．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．０および６．７Ｈｚ，１Ｈ）；１２．６２（幅広ｓ，１Ｈ）
（ＲＲ，ＳＳ）−トランス−２−（モルホリン−４−イルメチル）−１−シクロプロパンカルボン酸は、特許ＷＯ  ２００１／０２４２７の５９頁に記載されているように調製することができる。
【０２０５】
（実施例１５）
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
化合物は、実施例８と同様に、ただし６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン３００ｍｇ、（４−エチルピペラジン−１−イル）酢酸ヒドロブロミド１．２７ｇ、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド０．９６ｇおよび無水ピリジン２０ｍｌから開始して調製することができる。このようにして２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド２８０ｍｇをベージュ色固体の形で得る。
【０２０６】
融点＝２１０℃（Ｋｏｆｌｅｒベンチ）
ＭＳ：方法Ｂ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４５４；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝４５２；Ｔｒ＝２．４９分。
【０２０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；２．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；２．３８（幅広ｓ，４Ｈ）；２．４８から２．５５（部分的に遮蔽されたｍ，４Ｈ）；３．２６から３．３３（部分的に遮蔽されたｍ，２Ｈ）；７．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．２および６．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．１および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；８．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．０および４．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．０および６．８Ｈｚ，１Ｈ）；１２．０２（幅広未分解ｍ，１Ｈ）
（４−エチルピペラジン−１−イル）酢酸は、特許ＵＳ  ２００５／０２５６１６４の２８頁に記載されているように調製することができる。
【０２０８】
（実施例１６）
２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
（実施例１６ａ）
２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
化合物は、次の方法で調製することができる：
（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）酢酸のカルボン酸カリウム１．９５ｇおよびエーテル性塩酸（２Ｎジエチルエーテル溶液）１７．６ｍｌの溶液を２０℃付近の温度で一晩撹拌する。減圧下で蒸発により濃縮した後に、このように得られた白色粉末を、実施例８のように、６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン２６０ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド１．６９ｇおよび無水ピリジン２０ｍｌと反応させる。このようにして２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド２８０ｍｇをベージュ色固体として得る。
【０２０９】
融点＝２２４℃（Ｋｏｆｌｅｒベンチ）。
【０２１０】
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４６６；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝４６４；Ｔｒ＝０．４９分。
【０２１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ０．２３から０．３０（ｍ，２Ｈ）；０．３６から０．４２（ｍ，２Ｈ）；１．６１（ｍ，１Ｈ）；２．４５から２．５８（部分的に遮蔽されたｍ，８Ｈ）；３．２６から３．３３（部分的に遮蔽されたｍ，２Ｈ）；７．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．２および６．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；８．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．０および４．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．０および６．８Ｈｚ，１Ｈ）；１１．９８（幅広未分解ｍ，１Ｈ）．
【０２１２】
（実施例１６ｂ）
（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）酢酸のカルボン酸カリウム
化合物は、次の方法で調製することができる：
２−ブロモ酢酸１．３９ｇおよび水２５ｍｌの溶液を、氷水浴を用いて冷却する。次に４−シクロプロピルピペラジンジヒドロクロリド（市販品）２ｇおよび炭酸カリウム２．７６ｇを添加して、反応媒体を２０℃付近の温度で２日間にわたって撹拌し続ける。反応媒体を減圧下で蒸発によって濃縮した後、得られた残留物をトルエン５０ｍｌに取り、次に再度、減圧下で蒸発により濃縮する。この操作を２回繰り返す。このようにして得られた白色粉末をジエチルエーテルに取り、濾過して、ジエチルエーテル２０ｍｌで３回洗浄し、乾燥させる。このようにして得られた白色粉末をエタノール５０ｍｌに取り、生じた懸濁物を２０℃の領域の温度で撹拌して、次に濾過する。得られた固体残留物をエタノール２０ｍｌで３回洗浄する。濾液を減圧下で蒸発により濃縮して、固体残留物をジエチルエーテル５０ｍｌで洗浄する。このようにして（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）酢酸のカリウムカルボキシラート１．９５ｇを白色粉末の形で得る。
【０２１３】
ＭＳ：方法Ｂ；［Ｍ］＋：ｍ／ｚ＝１８４；基準ピーク：ｍ／ｚ＝１８５；Ｔｒ＝０．４０分。
【０２１４】
（実施例１７）
Ｎ２，Ｎ２−ジエチル−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］グリシンアミド
化合物は、実施例１６と同様に、ただし６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン３６０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシンのナトリウムカルボキシラート、エーテル性塩酸（２Ｎジエチルエーテル溶液）１２ｍｌ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド２．３ｇおよび無水ピリジン３０ｍｌから開始して調製することができる。このようにしてＮ２，Ｎ２−ジエチル−Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］グリシンアミド２２０ｍｇをオレンジ色固体の形で得る。
【０２１５】
融点＝１８０℃（Ｋｏｆｌｅｒベンチ）。
【０２１６】
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４１３；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝４１１；Ｔｒ＝０．４６分。
【０２１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；２．６１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）；３．３８（ｓ，２Ｈ）；７．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．２および６．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．１および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；８．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．１および４．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．１および６．８Ｈｚ，１Ｈ）；１１．６９（幅広未分解ｍ，１Ｈ）．
【０２１８】
（実施例１８）
Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
（実施例１８ａ）
Ｎ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
化合物は、次の方法で調製することができる：
３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（市販品）３５２ｍｇ、Ｎ−［５−フルオロ−６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド４７６ｍｇ、炭酸カリウム４９０ｍｇおよびジメチルスルホキシド４ｍｌを密封ガラス管に入れる。マイクロ波照射を使用して、媒体を１８５℃で１２分加熱する。２０℃付近の温度に戻した後、媒体を氷水１００ｍｌに上に注ぐ。このように形成された沈殿を焼結ガラス漏斗による濾過によって単離して、水で洗浄し、乾燥させる。次に単離された固体をジクロロメタン／メタノール（９０／１０）混合物に部分的に溶解させて、焼結ガラス漏斗で濾過して、濾液を減圧下で蒸発により濃縮乾固する。単離された固体を最初に、シリカゲルを用いてアルゴン圧下でクロマトグラフィーにかける（溶離液ジクロロメタン／メタノール  ９６／４）。好都合な画分を減圧下で蒸発により濃縮乾固させて、次にシリカゲルを用いてアルゴン圧下で２回目のクロマトグラフィーにかける（溶離液ジクロロメタン／メタノール  ９８／２）。このようにしてＮ−［５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド１２１ｍｇをベージュ色固体の形を得る。
【０２１９】
融点＞２６０℃（Ｋｏｆｌｅｒベンチ）。
【０２２０】
ＭＳ：方法Ｂ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３８６；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝３８４；Ｔｒ＝３．３５分。
【０２２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ０．８６−０．９９（ｍ，４Ｈ）１．９１−２．０３（ｍ，１Ｈ）７．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）８．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）１２．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２２２】
（実施例１８ｂ）
Ｎ−［５−フルオロ−６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
化合物は、次の方法で調製することができる：
２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート５５５ｍｇ、エタノール１８ｍｌ、リン酸２水素カリウム２５ｍｇの蒸留水２ｍｌによる溶液および１，４−ジチオ−ＤＬ−トレイトール８５３ｍｇを１口フラスコに続けて入れ、不均質溶液を２時間還流させる。続いて反応媒体を蒸留水２００ｍｌ上に注ぎ、１０分撹拌して、次に固体を濾過により単離して、水で洗浄し、洗浄媒体から表面に遊離させて、減圧下で乾燥させる。Ｎ−［５−フルオロ−６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド４７６ｍｇをオフホワイト色固体の形で得る。
【０２２３】
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２６９；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝２６７；Ｔｒ＝０．９１分。
【０２２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ０．８８−１．０２（ｍ，４Ｈ）１．９３−２．０６（ｍ，１Ｈ）５．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）１２．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２２５】
（実施例１８ｃ）
２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート
化合物を実施例２に従って、ピリジン１０ｍｌ中の２−アミノ−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート５１０ｍｇおよびシクロプロパンカルボニルクロリド２６２μｌから開始して調製することができる。このようにして２−［（シクロ−プロピルカルボニル）アミノ］−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート５５６ｍｇをオフホワイト色の形で得る。
【０２２６】
融点＝２５６℃（Ｋｏｆｌｅｒベンチ）。
【０２２７】
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２９４；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝２９２；Ｔｒ＝０．９０分。
【０２２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ０．８９−１．０６（ｍ，４Ｈ）１．９５−２．０９（ｍ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）１２．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２２９】
（実施例１８ｄ）
２−アミノ−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート
化合物は、次の方法で調製することができる：
チオシアン酸カリウム３．９ｇを３−フルオロアニリン９６０μｌの酢酸４０ｍｌによる溶液に添加して、前者が完全に溶解するまで合せた混合物を撹拌する。続いて臭素１．０２ｍｌおよび酢酸５ｍｌの溶液を滴加する。反応媒体を２０℃付近の温度で１６時間撹拌する。続いて濃厚の媒体を氷浴で冷却した水１００ｍｌ上に注ぎ、次に２８％アンモニア水溶液を用いて、ｐＨ１０付近まで塩基性化を行う。固体を濾過により単離して、蒸留水で洗浄し、洗浄媒体から表面に遊離させて、減圧下で乾燥させ、次にシリカゲルを用いて、アルゴン圧下でクロマトグラフィーにかける（溶離液ジクロロメタン／メタノール  ９５／５）。減圧下での画分の蒸発乾固によって、２−アミノ−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート３３０ｍｇを黄色固体の形で得ることができる。
【０２３０】
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２２６；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝２２４；Ｔｒ＝０．６５分。
【０２３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ７．３６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｓ，２Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）
【０２３２】
（実施例１９）
５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
（実施例１９ａ）
５−フルオロ−６−（イミダゾ（１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾ−チアゾール−２−アミン
化合物は、次の方法で調製することができる：
３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（市販品）２００ｍｇ、２−アミノ−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−チオール２４０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３６ｍｌ、ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン１７０ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）１４０ｍｇ、１，４−ジオキサン２ｍｌおよびジメチルホルムアミド２滴を密閉ガラス管に入れる。媒体をマイクロ波照射を使用して１６０℃で３０分加熱する。２０℃付近の温度に戻した後、媒体を減圧下で蒸発により濃縮して、次にシリカゲルを用いてアルゴン圧下でクロマトグラフィーにかける（溶離液ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．５）。メタノールおよびメタノール性塩酸溶液を予想される生成物を含む画分に添加して、次に減圧下での蒸発によって濃縮を行う。このようにして得られたオレンジ色固体を炭酸カリウム水溶液に取り、撹拌し続ける。形成された沈殿を焼結ガラス漏斗で濾別して、水１０ｍｌで３回、エタノール１０ｍｌで２回、イソプロピルエーテル１０ｍｌで２回洗浄する。このように得られた白色粉末をジメチルスルホキシド２ｍｌに溶解させる。完全な溶解が達成されるまで懸濁物を加温して、次に冷却した後、わずかな沈殿を濾別する。次に水１０ｍｌを濾液に添加し、得られた白色沈殿を焼結ガラス漏斗で濾別して、水１０ｍｌで３回、ジエチルエーテル１０ｍｌで３回洗浄し、乾燥させる。このようにして５−フルオロ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン５３ｍｇを白色粉末の形で得る。
【０２３３】
融点＞２６４℃（Ｋｏｆｌｅｒベンチ）。
【０２３４】
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３１８；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝３１６；Ｔｒ＝０．５４分。
【０２３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ７．１９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．３および６．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．５３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０（幅広ｓ，２Ｈ）；８．１６（ｓ，１Ｈ）；８．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．１および４．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．１および６．７Ｈｚ，１Ｈ）
【０２３６】
（実施例１９ｂ）
２−アミノ−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−チオール
化合物は、実施例１８ｂと同様に、ただし２−アミノ−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート１ｇ、エタノール３０ｍｌ、リン酸２水素カリウム１４ｍｇの蒸留水３ｍｌによる溶液および１，４−ジチオ−ＤＬ−トレイトール１．５８ｇから開始して調製することができる。このようにして２−アミノ−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−チオール７５０ｍｇを薄黄色固体の形で得る。
【０２３７】
融点＝２２３℃（Ｋｏｆｌｅｒベンチ）。
【０２３８】
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２０１；Ｔｒ＝０．５８分。
【０２３９】
（実施例２０）
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−メトキシプロパンアミド
化合物は、実施例８と同様に、ただし６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン３２０ｍｇ、３−メトキシプロパン酸１ｍｌ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド２．０５ｇおよび無水ピリジン２０ｍｌから開始して調製することができる。このようにしてＮ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−メトキシプロパンアミド４５ｍｇを白色固体の形で得る。
【０２４０】
融点＝２２５℃（Ｋｏｆｌｅｒベンチ）。
【０２４１】
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝３８６；［Ｍ−Ｈ］−ｍ／ｚ＝３８４；Ｔｒ＝０．６４分。
【０２４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ２．７０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）；３．２３（ｓ，３Ｈ）；３．６３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．３および６．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．１および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；８．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．１および４．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．１および６．８Ｈｚ，１Ｈ）；１２．３５（幅広未分解ｍ，１Ｈ）
【０２４３】
（実施例２１）
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）アセトアミド
（実施例２１ａ）
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）アセトアミド
化合物は、実施例８と同様に、ただし６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン１４０ｍｇ、（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）酢酸ヒドロクロリド１ｍｌ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド０．９４ｇおよび無水ピリジン１０ｍｌから開始して調製することができる。このようにしてＮ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）アセトアミド１６０ｍｇをベージュ色固体の形で得る。
【０２４４】
融点から２６４℃（Ｋｏｆｌｅｒベンチ）。
【０２４５】
ＭＳ：方法Ｂ；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝４５４；［Ｍ−Ｈ］−ｍ／ｚ＝４５２；Ｔｒ＝２．７７分。
【０２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ２．７７から２．８４（ｍ，５Ｈ）；３．１６（ｓ，２Ｈ）；３．２４から３．３３（部分的に遮蔽されたｍ，２Ｈ）；３．４２（ｓ，２Ｈ）；７．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．３および６．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（幅広ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（幅広ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８４（幅広ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；８．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．１および４．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．１および６．８Ｈｚ，１Ｈ）；１２．１７（幅広未分解ｍ，１Ｈ）
【０２４７】
（実施例２１ｂ）
（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）酢酸
化合物は、次の方法で調製することができる：
２−ブロモ酢酸０．６１ｇ、水１０ｍｌ、１−メチル−ピペラジン−２−オンヒドロクロリド（市販品）０．７４ｇおよび炭酸カリウム０．６１ｇの溶液を２０℃付近の温度で１８時間撹拌を続ける。次に炭酸カリウム０．３１ｇを添加して、撹拌を１時間維持する。反応媒体を塩酸水溶液（１Ｎ）の添加によって酸性化して（ｐＨから１）、次に減圧下で蒸発により濃縮する。得られた残留物をトルエン３０ｍｌに２回取り、次に濃縮する。得られた黄色固体をエタノール５ｍｌに取り、焼結ガラス漏斗で濾別して、エタノール５ｍｌで２回洗浄する。濾液を減圧下で蒸発により濃縮して、このようにして（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）酢酸ヒドロクロリド１．０３ｇを黄色泡の形で得る。
【０２４８】
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝１７３；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝１７１；Ｔｒ＝０．１１分。
【０２４９】
（実施例２２）
Ｎ−｛６−［（７−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
（実施例２２ａ）
Ｎ−｛６−［（７−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
化合物は、実施例１８ａと同様に、ただしビス（２−メチルプロパン−２−イル）（３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）イミドジカーボネート０．８８ｇ、Ｎ−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド６４０ｍｇ、炭酸カリウム６２０ｍｇおよびジメチルスルホキシドから１０ｍｌから開始して調製することができる。このようにしてＮ−｛６−［（７−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−ｙｌ）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド２４０ｍｇを薄黄色固体の形で得る。
【０２５０】
融点＞２６４℃（Ｋｏｆｌｅｒベンチ）。
【０２５１】
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝３８３；［Ｍ−Ｈ］−ｍ／ｚ＝３８１；Ｔｒ＝０．５４分。
【０２５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ０．９０から０．９８（ｍ，４Ｈ）；１．９３から２．０１（ｍ，１Ｈ）；６．３５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．０７（幅広ｓ，２Ｈ）；７．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．６６（ｓ，１Ｈ）；７．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；１２．６３（幅広未分解ｍ，１Ｈ）
【０２５３】
（実施例２２ｂ）
Ｎ−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
化合物は、次の方法で調製することができる：
リン酸２水素カリウム３３．６ｍｇの水８ｍｌによる溶液を、２０℃にて（６−チオシアネート−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド２ｇおよびエタノール７０ｍｌに、続いて１，４−ジチオ−ＤＬ−トレイトール３．２ｇを添加する。反応媒体を還流下で５時間撹拌して、次に２０℃付近の温度に戻す。次に水４００ｍｌを添加して、形成された沈殿を焼結ガラス漏斗で濾別し、大量の水で洗浄して、洗浄媒体から表面に遊離させて、次に乾燥させる。このようにしてＮ−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド１．５ｇを薄黄色固体の形で得る。
【０２５４】
ＭＳ：方法Ｂ；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝２５１；［Ｍ−Ｈ］−ｍ／ｚ＝２４９；Ｔｒ＝３．７７分。
【０２５５】
（実施例２２ｃ）
（６−チオシアネート−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
化合物は、次の方法で調製することができる：
シクロプロパンカルボニルクロリド５．３ｍｌを２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート（市販品）１０ｇおよびピリジン１００ｍｌの溶液に、２０℃付近の温度を維持しながら添加する。反応媒体を４時間撹拌して、次に水５００ｍｌを添加する。形成された沈殿を焼結ガラス漏斗で濾別して、大量の水で洗浄し、洗浄媒体から表面に遊離させ、次に乾燥させる。このようにして（６−チオシアネート−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド１３ｇを、以下の段階で使用されるような薄黄色固体の形として得る。
【０２５６】
ビス（２−メチルプロパン−２−イル）（３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）イミドジカーボネートは、特許ＷＯ  ２００２／０７４７７３の６２頁に記載されているように調製することができる。
【０２５７】
（実施例２３）
Ｎ−（６−｛［６−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
（実施例２３ａ）
Ｎ−（６−｛［６−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
化合物は、次の方法で調製することができる：
３−ブロモ−６−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン４５０ｍｇ、Ｎ−［６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド４００ｍｇ、炭酸カリウム４３０ｍｇおよびジメチルスルホキシド１０ｍｌを密封ガラス管に入れる。マイクロ波照射を使用して、媒体を１８５℃で１２分加熱する。２０℃付近の温度に戻した後、媒体を氷水２００ｍｌ上に注ぎジクロロメタン／メタノール  ９０／１０混合物５０ｍｌで４回抽出する。合せた有機抽出物を蒸留水５０ｍｌで２回洗浄して、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、減圧下での蒸発により濃縮乾固させる。単離された固体を最初にシリカゲルを用いてアルゴン圧下で、クロマトグラフィーにかける（溶離液ジクロロメタン／メタノール  ９６／４）。好都合な画分を減圧下での蒸発によって濃縮乾固させて、次にＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２０μＭカラムを用いて、２回目のクロマトグラフィーにかける（溶離液アセトニトリル／エタノール  ９０／１０）。このようにしてＮ−（６−｛［６−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド８６ｍを黄土色固体として得る。
【０２５８】
ＭＳ：方法Ｂ；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝４６２；［Ｍ−Ｈ］−ｍ／ｚ＝４６０；Ｔｒ＝４．１４分。
【０２５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ０．８９から０．９６（ｍ，４Ｈ）；１．９１から２．０１（ｍ，１Ｈ）；７．２４から７．３３（ｍ，２Ｈ）；７．５５（ｄｔ，Ｊ＝６．３および８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（ｍ，２Ｈ）；７．７０（ｔｄ，Ｊ＝２．０および１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２７（ｓ，１Ｈ）；９．０７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）；９．０８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）；１２．５７（幅広未分解ｍ，１Ｈ）．
【０２６０】
（実施例２３ｂ）
３−ブロモ−６−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
化合物は、次の方法で調製することができる：
６−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン４２６ｍｇ、Ｎ−ブロモスクシンイミド３５６ｍｇおよびクロロホルム２０ｍｌの溶液を還流下で５時間加熱する。減圧下での反応媒体の蒸発による濃縮乾固の後、得られた残留物を蒸留水３０ｍｌに取り、３０分間撹拌して、固体を濾過により単離して、蒸留水、次にエタノール５ｍｌ、続いてエチルエーテル５ｍｌで洗浄して、洗浄媒体から表面に遊離させて、減圧下で乾燥させる。このようにして３−ブロモ−６−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン４５０ｍｇをベージュ色固体の形で得る。
【０２６１】
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝２９２；Ｔｒ＝０．７７分。
【０２６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ７．２５−７．３８（ｍ，１Ｈ）７．５９（ｔｄ，Ｊ＝８．０，６．２Ｈｚ，１Ｈ）７．６８−７．７６（ｍ，１Ｈ）７．８１（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）８．９５−９．０３（ｍ，２Ｈ）．
【０２６３】
（実施例２３ｃ）
６−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
化合物は、次の方法で調製することができる：
６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（市販品）４００ｍｇ、３−フルオロフェニルボロン酸３４５ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム６９ｍｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液２ｍｌおよびジメチルホルムアミド８ｍｌを密封ガラス管に入れる。マイクロ波照射を使用して、媒体を１５０℃で２０分加熱する。２０℃付近の温度に戻した後、媒体をＣｌａｒｃｅｌ  Ｆｌｏ  Ｍ床で濾過して、すすぎをジメチルホルムアミド２ｍｌで２回、次にメタノール５ｍｌで２回行う。濾液を減圧下での蒸発により濃縮乾固させる。単離された固体を蒸留水８０ｍｌに懸濁させて、撹拌して、濾別して、蒸留水で洗浄し、洗浄媒体から表面に遊離させて、減圧下で乾燥させる。このようにして６−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン４３０ｍｇを淡褐色固体の形で得る。
【０２６４】
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝２１４；Ｔｒ＝０．３８分。
【０２６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ７．２８（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５１−７．６６（ｍ，２Ｈ）７．６９（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．９３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）９．３８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２６６】
（実施例２４）
Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
（実施例２４ａ）
Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
化合物は、実施例１９ａと同様に、ただし３−ブロモ−６−（シクロヘキシルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン７８ｍｇ、（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド８５ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン９３μｌ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）３６ｍｇ、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン４６ｍｇおよび１，４−ジオキサン３ｍｌから開始して調製することができる。このようにしてＮ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド４４ｍｇをクリーム色固体の形で得る。
【０２６７】
融点から１６１℃（Ｋｏｆｌｅｒベンチ）。
【０２６８】
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝４６６；［Ｍ−Ｈ］−ｍ／ｚ＝４６４；Ｔｒ＝１．０１分。
【０２６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ０．８８から０．９８（ｍ，４Ｈ）；１．１４から１．４１（ｍ，５Ｈ）；１．４６（ｍ，１Ｈ）；１．５５から１．６６（ｍ，２Ｈ）；１．７３から１．８３（ｍ，２Ｈ）；１．９３から２．０２（ｍ，１Ｈ）；４．２８から４．４１（ｍ，１Ｈ）；７．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．１３（ｓ，１Ｈ）；８．２６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．５３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）；１２．６０（幅広未分解ｍ，１Ｈ）
【０２７０】
（実施例２４ｂ）
３−ブロモ−６−（シクロヘキシルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
３−ブロモ−６−（シクロヘキシルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンは、実施例２３ｂと同様に、しかし６−（シクロヘキシルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン７４ｍｇ、クロロホルム７ｍｌおよびＮ−ブロモスクシンイミド６５ｍｇから開始して調製することができる。このようにして３−ブロモ−６−（シクロヘキシルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン７９ｍｇを褐色油の形で得る。
【０２７１】
ＭＳ：方法Ｂ；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝２９６；Ｔｒ＝３．８４分。
【０２７２】
（実施例２４ｃ）
６−（シクロヘキシルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
６−（シクロヘキシルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンは、以下の方法で調製できる：
エタノール１２ｍｌ、水酸化カリウムペレット９２０ｍｇおよび６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン１ｇをガラス管に入れる。管を密閉して、マイクロ波照射を使用して１３５℃で１２分加熱する。２０℃付近の温度に戻した後、ブロモシクロヘキサン１．５ｍｌを添加する。管を再度密閉して、合せた混合物をマイクロ波照射を使用して１４０℃で１５分加熱する。２０℃付近の温度に戻した後、反応媒体を減圧下で蒸発乾固させ、単離された固体をシリカゲルによりアルゴン圧下でクロマトグラフィーにかける（溶離液ジクロロメタン／メタノール  ９７／３）。このようにして６−（シクロヘキシルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン７５ｍｇをベージュ色固体の形で得る。
【０２７３】
ＭＳ：方法Ｂ；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝２１８；Ｔｒ＝２．５４分。
【０２７４】
（実施例２５）
３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−Ｎ−シクロヘキシル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−アミン
（実施例２５ａ）
３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−Ｎ−シクロヘキシル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−アミン
化合物は、実施例１９ａと同様に、ただし３−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−アミン３１０ｍｇ、（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド２３０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３８０μｌ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）１４０ｍｇ、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン１８０ｍｇ、１，４−ジオキサン３ｍｌおよびジメチルホルムアミド５滴から開始して調製することができる。このようにして３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−Ｎ−シクロヘキシルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−アミン２５ｍｇをベージュ色固体の形で得る。
【０２７５】
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝３９７；［Ｍ−Ｈ］−ｍ／ｚ＝３９５；Ｔｒ＝０．６８分。
【０２７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ０．９４から１．３５（ｍ，５Ｈ）；１．５０から１．６９（ｍ，３Ｈ）；１．７１から１．８１（ｍ，２Ｈ）；２．９７から３．１０（ｍ，１Ｈ）；５．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．１および８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１（幅広ｓ，２Ｈ）；７．５３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）；８．３２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）
【０２７７】
（実施例２５ｂ）
３−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−アミン
化合物は、実施例２３ｂと同様に、ただしＮ−シクロヘキシルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−アミン７２０ｍｇ、クロロホルム６０ｍｌおよびＮ−ブロモスクシンイミド５３０ｍｇから開始して調製することができる。このようにして３−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−アミン３３０ｍｇを褐色粉末として得る。
【０２７８】
融点＝１９０℃（Ｋｏｆｌｅｒベンチ）。
【０２７９】
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝２９５；Ｔｒ＝０．７２分。
【０２８０】
（実施例２５ｃ）
Ｎ−シクロヘキシルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−アミン
生成物は、以下の方法で調製することができる：
６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン３．２ｇ、シクロヘキシルアミン５．５ｍｌおよびアセトニトリル３２ｍｌをガラス管に入れる。管を密閉して、マイクロ波照射を使用して１２０℃で３０分加熱する。２０℃付近の温度に戻した後、炭酸カリウム水溶液１００ｍｌを添加して、生じた水相を酢酸エチル１５０ｍｌで３回、ジクロロメタン１５０ｍｌで１回抽出する。有機相を合せて、塩化ナトリウム水溶液２００ｍｌで２回洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減圧下で蒸発により濃縮する。得られた残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィーにかける（溶離液ジクロロメタン／メタノール  ９５／５）。このようにしてＮ−シクロヘキシルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−アミン７２０ｍｇを褐色の形で得る。
【０２８１】
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝２１７；Ｔｒ＝０．４５分。
【０２８２】
（実施例２６）
Ｎ−（６−｛［６−（ベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
（実施例２６ａ）
Ｎ−（６−｛［６−（ベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−｛［６−（ベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドは、実施例１９ａと同様に、ただしＮ−ベンジル−３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−アミン１００ｍｇ、（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド９５ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１１４μｌ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）４３ｍｇ、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン５５ｍｇおよび１，４−ジオキサン４ｍｌから開始して調製することができる。このようにしてＮ−（６−｛［６−（ベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド６５ｍｇを淡黄色固体の形で得る。
【０２８３】
融点＞２６０℃（Ｋｏｆｌｅｒベンチ）。
【０２８４】
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝４７３；［Ｍ−Ｈ］−ｍ／ｚ＝４７１；Ｔｒ＝０．８１分。
【０２８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ０．９２から０．９７（ｍ，４Ｈ）；１．９４から２．０３（ｍ，１Ｈ）；４．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；６．６８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．０３から７．１１（ｍ，２Ｈ）；７．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．２７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５３から７．６１（ｍ，２Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）；８．４２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）；１２．６２（幅広未分解ｍ，１Ｈ）．
【０２８６】
（実施例２６ｂ）
Ｎ−ベンジル−３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−アミン
Ｎ−ベンジル−３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−アミンは、実施例２３ｂと同様に、ただしＮ−ベンジルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−アミン１１０ｍｇ、クロロホルム１０ｍｌおよびＮ−ブロモスクシンイミド８９ｍｇから開始して調製することができる。このようにしてＮ−ベンジル−３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−アミン１０９ｍｇをベージュ色固体として得る。
【０２８７】
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝３０３；Ｔｒ＝０．６６分。
【０２８８】
（実施例２６ｃ）
Ｎ−ベンジルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−アミン
Ｎ−ベンジルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−アミンは、次の方法で調製することができる：
ベンジルアミン６７０μｌ、アセトニトリル２ｍｌおよび６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン４００ｍｇをガラス管に入れる。管を密閉して、マイクロ波照射を使用して１２０℃で３０分加熱する。２０℃付近の温度に戻した後、反応媒体を減圧下での蒸発により蒸発乾固させて、単離された固体をシリカゲルを用いてアルゴン圧下で、クロマトグラフィーにかける（溶離液ジクロロメタン／メタノール  ９５／５）。このようにしてＮ−ベンジルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−アミン１１２ｍｇをオレンジ色ラッカーの形で得る。
【０２８９】
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝２２５；Ｔｒ＝０．３８分。
【０２９０】
（実施例２７）
Ｎ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
化合物は、実施例８と同様に、ただし６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン３５０ｍｇ、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（市販品）１．５ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド２．２４ｇおよび無水ピリジン２０ｍｌから開始して調製することができる。このようにしてＮ−［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド２００ｍｇを白色固体の形で得る。
【０２９１】
融点＝２７０℃（Ｋｏｆｌｅｒベンチ）。
【０２９２】
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝４１２；［Ｍ−Ｈ］−ｍ／ｚ＝４１０；Ｔｒ＝０．６６分。
【０２９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  １．５４から１．８２（ｍ，４Ｈ）；２．６７から２．８７（ｍ，１Ｈ）；３．３５（部分的に遮蔽されたｍ，２Ｈ）；３．９０（ｍ，２Ｈ）；７．１４から７．２７（ｍ，２Ｈ）；７．６３（ｍ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；８．６９（ｍ，１Ｈ）；８．８７（ｍ，１Ｈ）；１２．３４（幅広未分解ｍ，１Ｈ）
【０２９４】
（実施例２８）
医薬組成物
以下の処方に相当する錠剤を調製した：
実施例１の生成物  ０．２ｇ
錠剤を構成する賦形剤の最大量  １ｇ
（賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム）。
【０２９５】
実施例１は医薬調製物の例と見なされ、所望ならば、本特許出願の実施例の他の生成物を用いてこの調製物を産生することが可能である。
【０２９６】
薬理学的方法：
実験プロトコル
１）ＭＥＴ、細胞質ドメインの発現および精製
バキュロウイルスでの発現：
ｐＦａｓｔＢａｃのＨｉｓ−Ｔｅｖ−ＭＥＴ（９５６−１３９０）組み換えＤＮＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を昆虫細胞に形質移入して、幾つかのウイルス複製段階の後に、最終バキュロウイルスストックを対象のタンパク質の発現について試験する。組み換えウイルスを２７℃にて７２時間感染させた後に、ＳＦ２１細胞培養物を遠心分離によって収集して、細胞ペレットを−８０℃にて貯蔵する。
【０２９７】
精製：
細胞ペレットを溶解緩衝液（緩衝液Ａ［５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１ｍＭ  ＴＥＣＰ］；＋プロテアーゼ阻害剤のカクテル、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、ＥＤＴＡなし、ｒｅｆ．１８７３５８０）に再懸濁させ、混合物が均質になるまで４℃にて撹拌して、次に「ダウンス」型装置を使用して機械的に溶解させる。
【０２９８】
遠心分離の後、溶解上清を４℃にて２時間、ニッケルキレート樹脂（Ｈｉｓ−Ｔｒａｐ  ６  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ（商標）、ＧＥ  ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ）を用いてインキュベートする。２０倍量の緩衝液Ａで洗浄した後、懸濁物をカラムに充填して、タンパク質を緩衝液Ｂ（緩衝液Ａ＋２９０ｍＭイミダゾール）の勾配で溶離する。
【０２９９】
電気泳動分析（ＳＤＳ  ＰＡＧＥ）のために対象のタンパク質を含む画分を合せ、限外濾過（１０ｋＤａカットオフ）によって濃縮して、緩衝液Ａ中で平衡にした排除クロマトグラフィーカラム（Ｓｕｐｅｒｄｅｘ（商標）２００、ＧＥ  ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ）に注入する。
【０３００】
ヒスチジンタグの酵素的切断の後、タンパク質を緩衝液Ａ中で平衡にした新たなＩＭＡＣニッケルキレートクロマトグラフィーカラム（Ｈｉｓ−Ｔｒａｐ  ６  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ（商標）、ＧＥ  ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ）に再注入する。緩衝液Ｂの勾配を用いて溶離され、電気泳動の後に（ＳＤＳ  ＰＡＧＥ）の後で対象のタンパク質を含む画分を最後に合せて、−８０℃で保存する。
【０３０１】
自己リン酸化タンパク質の産生のために、前の画分を２ｍＭ  ＡＴＰ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および４ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４の添加後に周囲温度で１時間インキュベートする。ＥＤＴＡ  ５ｍＭによって反応を停止させた後に、反応混合物を緩衝液Ａ＋４ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４で事前に平衡にしたＨｉＰｒｅｐ脱塩カラム（ＧＥ  ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ）に注入して、対象のタンパク質を含む画分（ＳＤＳ  ＰＡＧＥ分析）を合せて、−８０℃で貯蔵する。リン酸化の程度は、質量分光法（ＬＣ−ＭＳ）およびペプチドマッピングによって検証する。
【０３０２】
ＩＩ）試験ＡおよびＢ
Ａ）試験Ａ：９６ウェル形式でのＨＴＲＦ  ＭＥＴアッセイ
最終濃度５ｎＭのＭＥＴを酵素反応５０μｌの最終体積で、試験分子の存在下にて、１０ｍＭ  ＭＯＰＳ緩衝液、ｐＨ７．４、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ  ２０中でインキュベートする（０．１７ｎＭから１０ｎＭの最終濃度範囲では、３％  ＤＭＳＯ最終濃度）。反応を基質溶液によって開始して、１μｇ／ｍｌポリ−（ＧＡＴ）、１０μＭ  ＡＴＰおよび５ｍＭ  ＭｇＣｌ２の最終濃度を得る。周囲温度での１０分間のインキュベーションの後、反応をミックス３０μｌによって停止させて、ウェル当り、ストレプトアビジン６１ＳＡＸＬＢ  Ｃｉｓ−Ｂｉｏ  Ｉｎｔ．８０ｎｇおよび抗ホスホチロシンＭａｂ  ＰＴ６６−Ｅｕｒｏｐｉｕｍ  Ｃｒｙｐｔａｔｅ  １８ｎｇの存在下で、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、５００ｍＭフッ化カリウム、０．１％ＢＳＡおよび１３３ｍＭ  ＥＤＴＡの最終溶液を得る。周囲温度にて２時間インキュベートした後に、ＴＲＡＣＥ／ＨＴＲＦ技法のリーダーで６２０ｎｍおよび６６５ｎｍの２つの波長にて読み取り値を得て、６６５／６２０比から％阻害を計算する。
【０３０３】
実験方法の実施例における式（Ｉ）の生成物についてこの試験Ａによって得た結果は、ＩＣ５０が５００ｎＭ未満、特に１００ｎＭ未満であるというものである。
【０３０４】
Ｂ）試験Ｂ：ＭＥＴの自己リン酸化の阻害；ＥＬＩＳＡ技法（ｐｐｐＹ１２３０，１２３４，１２３５）
ａ）細胞溶解物：ＭＫＮ４５細胞を９６ウェルプレート（Ｃｅｌｌ  ｃｏａｔ  ＢＤポリリシン）に２００００細胞／ウェルにて、ＲＰＭＩ媒体＋１０％ＦＣＳ＋１％Ｌ−グルタミン中２００μｌで播種する。インキュベータ内で２４時間放置して付着させる。
【０３０５】
播種の翌日に、細胞に６つの濃度の生成物による処理を２回ずつ１時間行う。少なくとも３個の対照ウェルをＤＭＳＯの同じ最終量によって処理する。
【０３０６】
生成物の希釈：純ＤＭＳＯ中の１０ｍＭのストック−純ＤＭＳＯ中で、希釈率を３倍ずつ増大させて１０ｍＭから３０ｎＭの範囲とする−培地で１／５０に中間希釈して、次に１０μｌを取って細胞（２００μｌ）に直接添加する：最終範囲１００００から３０ｎＭ。
【０３０７】
インキュベーションの終了時に、上清を慎重に除去して、ＰＢＳ  ２００μｌですすぐ。次に溶解緩衝液１００μｌを氷上のウェルに直接入れて、４℃にて３０分インキュベートする。溶解緩衝液：１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１０％グリセロール、０．１％ＳＤＳ、０．５％デオキシコレート、２０ｍＭ  ＮａＦ、２ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ  ＰＭＳＦおよび抗プロテアーゼのカクテル。
【０３０８】
溶解液１００μｌをＶ底ポリプロピレンプレートに移し、ＥＬＩＳＡをただちに実施するか、またはプレートを−８０℃にて凍結させる。
【０３０９】
ｂ）ＰｈｏｓｐｈｏＭＥＴ  ＥＬＩＳＡ  ＢｉｏＳｏｕｒｃｅキットＫＨＯ０２８１
キットプレートの各ウェルに、キット希釈緩衝液７０μｌ＋細胞溶解液３０μｌまたはブランクとして溶解緩衝液３０μｌを添加する。室温にて静かに撹拌しながら２時間インキュベートする。
【０３１０】
キット洗浄緩衝液４００μｌでウェルを４回すすぐ。抗ホスホＭＥＴ抗体１００μｌを用いて周囲温度にて１時間インキュベートする。
【０３１１】
キット洗浄緩衝液４００μｌでウェルを４回すすぐ。抗ウサギＨＲＰ抗体１００μｌを用いて周囲温度にて３０分間インキュベートする（色原体のみのウェルを除く）。
【０３１２】
キット洗浄緩衝液４００μｌでウェルを４回すすぐ。色原体１００μｌを導入して、周囲温度にて暗所で３０分間インキュベートする。
【０３１３】
停止溶液１００μｌによって反応を停止させる。遅れずにＷａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒプレートリーダーで４５０ｎｍにて０．１秒読み取る。
【０３１４】
Ｃ）試験Ｃ：１４Ｃ−チミジンパルスによる細胞増殖の測定
細胞をＣｙｔｏｓｔａｒ  ９６ウェルプレート中に１８０μｌで３７℃および５％ＣＯ２にて４時間播種する：ＨＣＴ１１６細胞は、ＤＭＥＭ媒体＋１０％ウシ胎仔血清＋１％Ｌ−グルタミン中でウェル当り２５００細胞の割合、ＭＫＮ４５細胞は、ＲＰＭＩ媒体＋１０％ウシ胎仔血清＋１％Ｌ−グルタミン中でウェル当り７５００細胞の割合。これらの４時間のインキュベーションの後、生成物１０μｌを、ＥＬＩＳＡで言及した希釈方法に従って２０倍濃縮溶液として添加する。生成物は、希釈率を３倍ずつ増大させて１００００ｎＭから０．３ｎＭの１０種類の濃度で２回ずつ試験する。
【０３１５】
７２時間処理した後、ウェル当り０．１μＣｉを得るために１０μＣｉ／ｍｌで１４Ｃ−チミジン１０μｌを添加する。１４Ｃ−チミジンの包含は、２４時間のパルスおよび９６時間の処理の後に、Ｍｉｃｒｏ−Ｂｅｔａ装置（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定する。
【０３１６】
アッセイのすべての段階は、ＢＩＯＭＥＫ２０００またはＴＥＣＡＮステーションで自動化される。
【０３１７】
実験方法の実施例における式（Ｉ）の生成物についてこの試験Ｂで得られた結果は、ＩＣ５０が１０μＭ未満、特に１μＭであるというものである。
【０３１８】
実験方法の実施例における生成物について得られた結果を次のように、下の薬理学的結果の表に示す：
試験Ａでは、符号＋は５００ｎＭ未満に相当し、符号＋＋は１００ｎＭ未満に相当する；
試験Ｂでは、符号＋は５００ｎＭ未満に相当し、符号＋＋は１００ｎＭ未満に相当する；
試験Ｃでは、符号＋は１０μＭに相当し、符号＋＋は１μＭ未満に相当する。
【０３１９】
【表１】
2011528339.tif 000015
【国際調査報告】
2011528339.tif 000022
2011528339.tif 000023
2011528339.tif 000024
2011528339.tif 000025
2011528339.tif 000026
2011528339.tif 000027