(57)【要約】本願は、動物またはヒトの嗅上皮に治療化合物を送達するデバイスおよび方法を開示する。放出流体に周速度および軸流速度を与えるための一つ以上のチャンネルを有するデバイスと、利用者の鼻腔に入る際に周速度および軸流速度を有するエアゾールスプレーを放出する出口。デバイスは、利用者の経験する圧力および不快感を最小限にしながら、治療剤を嗅上皮上に特異的に置くために鼻腔上部内の空気を排除するように設計される。本出願は、周速度を伴う狭いスプレープルームを有するエアゾール鼻内スプレーを生成するための、嗅覚器の薬剤の加圧送達デバイスを開示する。
2011511674.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
周速度を有する鼻内スプレーを生成するための嗅覚器の薬剤の加圧送達デバイスであり、
（ａ）加圧流体と治療化合物との混合物を含む容器と；
（ｂ）該容器と連絡する送達デバイスであり、該送達デバイスが、複数の縦方向螺旋チャンネルを有し、各螺旋チャンネルが、該デバイスの鼻最近位端に配置された入口と出口とを含む、送達デバイスと；
（ｃ）該螺旋チャンネルを通じて該加圧流体混合物を選択的に放出するための計量デバイスと；
を含み、これにより、該出口が周速度を有する単一のスプレープルームに収束する複数のスプレー放出を生成する、デバイス。
【請求項２】
前記チャンネル内部の断面積が、前記入口から前記出口にかけて減少する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記送達デバイスが、縦軸を規定し、該縦軸の周りに放射状に配置される複数の出口を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
前記出口が、前記縦軸の周りに対称的に設置される、請求項３に記載のデバイス。
【請求項５】
各出口が、前記加圧流体混合物から軸流速度および周速度を有するエアゾールスプレーを生成するように設定される、請求項３に記載のデバイス。
【請求項６】
各出口が、前記縦軸に対して斜角で配置される、請求項３に記載のデバイス。
【請求項７】
各出口が、放射状に内側に向けられる、請求項３に記載のデバイス。
【請求項８】
前記加圧流体混合物が、前記出口から出る際にエアゾールスプレーになる、請求項１に記載のデバイス。
【請求項９】
複数の出口により放出される複数のエアゾールスプレーが、周速度を有する単一のスプレープルームに収束するように、該エアゾールスプレーが放射状に内側に向けられる、請求項８に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記容器が、計量吸入器を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記デバイスが、約１〜約１００マイクロメートル、約５〜約５０マイクロメートル、約５〜約３０マイクロメートル、約５〜約２５マイクロメートル、約５〜約２０マイクロメートル、約５〜約１５マイクロメートル、および約１０〜約１５マイクロメートルからなる群より選択される平均直径を有する複数の粒子を生成する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１２】
嗅覚器の薬剤の加圧送達デバイスであり、
（ａ）加圧流体と治療化合物との混合物を含む容器と；
（ｂ）縦軸を規定し、
（ｉ）円筒コアを有する内側軸方向部材と、
（ｉｉ）半径方向寸法と、基底面と、先端面とを有する複数の縦方向螺旋部材であり、該基底面が該軸方向部材と接触する、複数の縦方向螺旋部材と、
（ｉｉｉ）該螺旋部材の該先端面と接触する外側円筒部材と、
（ｉｖ）該軸方向部材の外側表面と、螺旋突起の側面と、円筒部材の内側表面とにより規定される複数の螺旋チャンネルと
を有する、送達デバイスと；
（ｃ）該螺旋チャンネルを通じて該加圧流体混合物を選択的に放出するための計量デバイス；
を含み、各螺旋チャンネルが、該加圧流体混合物を受け取るための入口と、該加圧流体混合物を放出するための出口とを含み、該出口が、該送達デバイスの鼻最近位端に設置される、デバイス。
【請求項１３】
各出口により生成される各エアゾールスプレーが、周速度を有する単一のスプレープルームに収束するように、各出口が、軸流速度と周速度とを有するエアゾールスプレーを生成するように設定される、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記チャンネル内部の中間点と前記軸方向部材の前記縦軸とにより規定される半径が、該中間点が前記送達デバイスの遠位端から近位端へ移動するにともない、該チャンネル内部が該縦軸の周りで螺旋を描くように、該縦軸の周りを回転する、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１５】
鼻内スプレーを生成するための、嗅覚器の薬剤の加圧送達デバイスであり、
（ａ）出口を有し、加圧流体と治療化合物との混合物を含む容器と；
（ｂ）該容器に接続される縦軸を規定し、
（ｉ）近位端の出口開口部と、
（ｉｉ）該容器の該出口に接続され、該出口開口部まで伸びる、円筒チャンネルと、
（ｉｉｉ）縦軸の周りに放射状に配置される複数の放出出口であり、各放出出口が、該加圧流体混合物を軸方向および周方向に放出するように向けられる、複数の放出出口と
を有する、送達デバイスと；
（ｃ）該出口を通じて該加圧流体を選択的に放出するための計量デバイス；
を含み、これにより、該出口が周速度を有する単一のスプレープルームに収束する複数の加圧流体混合物放出を生成する、デバイス。
【請求項１６】
前記円筒チャンネルが、複数の螺旋チャンネルを規定し、各螺旋チャンネルが、前記加圧流体混合物を軸方向および周方向に放出するように向けられた放出出口を有する、請求項１５に記載のデバイス。
【請求項１７】
前記容器が、計量吸入器を含む、請求項１５に記載のデバイス。
【請求項１８】
嗅覚器の薬剤の加圧送達デバイスであり、
（ａ）治療化合物を含むリザーバと；
（ｂ）加圧推進剤流体を含む容器と；
（ｃ）縦軸を規定し、
（ｉ）出口開口部と、
（ｉｉ）該リザーバから該出口開口部に伸びる、第一チャンネルと、
（ｉｉｉ）該容器から該出口開口部に伸びる、第二チャンネルと
を有する、送達デバイスと；
（ｄ）該第二チャンネルを通じて該加圧推進剤流体を選択的に放出するための計量デバイス；
を含み、該第二チャンネルが、該推進剤流体が該第二チャンネル内に放出された場合に、該推進剤流体に周方向螺旋流を誘発し、該周方向螺旋流が、該出口開口部を通過する際に、第一チャンネルを通じて該治療化合物の一部を取り込む、デバイス。
【請求項１９】
前記第二チャンネルが、前記周方向螺旋流を誘発する螺旋部材をさらに含む、請求項１８に記載のデバイス。
【請求項２０】
前記第二チャンネルが、前記加圧推進剤流体を放出するための複数の出口をさらに含む、請求項１８に記載のデバイス。
【請求項２１】
加圧流体容器および前記リザーバが、同じであり、計量デバイスに統合される、請求項１８に記載のデバイス。
【請求項２２】
ヒトまたは動物対象の鼻腔内の嗅上皮上に治療化合物を置くための方法であって、
嗅覚器の薬剤の加圧送達デバイスから該鼻腔内に、該治療化合物を含む加圧流体を投与する工程であり、該デバイスが、該治療化合物を含む加圧スプレーを放出する、出口を含み、該加圧スプレーが、該デバイスを出た後に周速度を有する、工程
を含む、方法。
【請求項２３】
前記デバイスが、縦軸と、該縦軸の周りに放射状に配置される複数の出口とを規定する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記出口が、前記縦軸の周りに対称的に設置される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
各出口が、軸方向成分と周方向成分とを有するエアゾールスプレーを放出し、これにより、周速度を有する単一のスプレープルームを生成する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
各出口が、鼻内スプレーを放射状に内側にさらに放出する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
各出口が、デバイスの前記鼻最近位端に設置され、前記エアゾールスプレーを鼻腔内に直接放出する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記治療化合物が、小分子、ペプチド、タンパク質、抗体、抗体フラグメント、アプタマー、または核酸の少なくとも一つを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
前記デバイスが、前記デバイスの作動時に所定投与量の前記治療化合物を含む所定量の前記加圧流体を放出する、計量デバイスを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項３０】
エアゾールスプレーとして鼻腔に入る前記所定量の前記加圧流体の約４０％が、嗅上皮に接触する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
鼻腔に入る前記所定投与量の前記治療化合物の少なくとも約４０％が、嗅上皮に接触する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記デバイスが、液体または凍結乾燥された治療化合物を送達する、請求項２２に記載の方法。
【請求項３３】
前記治療化合物が、安定剤、保存剤、または添加物を含む製剤をさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項３４】
前記製剤が、コロイド、ナノ粒子、リポソーム、またはミセルを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項３５】
前記デバイスが、約１〜約１００マイクロメートル、約５〜約５０マイクロメートル、約５〜約３０マイクロメートル、約５〜約２５マイクロメートル、約５〜約２０マイクロメートル、約５〜約１５マイクロメートル、および約１０〜約１５マイクロメートルからなる群より選択される平均直径を有する複数の粒子を投与する、請求項２２に記載の方法。
【請求項３６】
スプレープルームが、鼻腔上部内の残気を排除する、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、米国特許第１１９条第（ｅ）項の下、２００８年２月７日に出願された米国仮特許出願第６１／０２７，００２号の利益を主張する。
【０００２】
（政府認可の権利の陳述）
本発明は、国立衛生研究所（ＮＩＨ）により授与されたＡＩ０５２６６３の下、政府支援によりなされた。合衆国政府は本発明に一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
嗅上皮上への治療薬の堆積は、脳への迅速かつ直接的な取り込みをもたらすことが示されている。この直接的な鼻から脳への送達経路は、薬物または候補薬の大半が任意の有意な濃度で脳に達するのを妨げる血液脳関門を迂回する。本発明の発明者らのものを含む多くの研究により、嗅上皮上への薬物の堆積が、気道上皮の薬物吸収を最小限にするとともに、血液脳関門を迂回して脳に達する薬物の割合を最大にする鍵であることが示されている。
【０００４】
現在は、肺および鼻腔の気道領域を回避しながら鼻腔の嗅部を十分に標的化する適切な鼻内送達デバイスがない。嗅部は、鼻腔の表面積全体の約１０％を占める、鼻腔上部の狭いスペースである。さらに、対象が鼻から息を吸うと、吸い込まれた空気は主に鼻腔の下部に沿って気管および肺へと移動し、したがって嗅部の空気は主に嗅部にそのまま停滞する（それ故、呼吸経路に沿って運ばれる薬物の嗅部の薬物曝露割合が低くなる）。
【０００５】
本開示は、嗅覚器の薬剤の加圧送達デバイスおよび嗅上皮に医薬化合物を送達する方法を提供することにより、上記の解剖学的障害に伴う不都合を克服する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（要旨）
本出願は、周速度を伴う狭いスプレープルームを有するエアゾール鼻内スプレーを生成するための、嗅覚器の薬剤の加圧送達デバイスを開示する。本明細書に開示のデバイスは、鼻腔の嗅部に治療化合物を送達するために、残留する嗅部空気量を排除するように設計される。一態様では、嗅覚器の薬剤の加圧送達デバイスは、加圧流体と治療化合物との混合物を有する容器と、容器に接続され、鼻近位端に排出開口部を有する、縦軸を規定する送達デバイスと、容器の出口に接続され、排出開口部まで伸びる円筒チャンネルと、縦軸の周りに放射状に配置される複数の放出出口とを含み、各放出出口が、加圧流体混合物を軸方向および周方向に放出するように向けられる。デバイスは、周方向螺旋速度を有する単一のスプレープルームに収束する治療化合物を含む複数のエアゾールスプレー放出が出口から生成されるように、加圧流体を出口から選択的に放出するための計量デバイスをさらに含む。
【０００７】
第二の態様においては、嗅覚器の薬剤の加圧送達デバイスは、加圧流体と治療化合物との混合物を含む容器と；容器と連絡する送達デバイスであり、送達デバイスが、複数の縦方向螺旋チャンネルを有し、各螺旋チャンネルがデバイスの鼻最近位端に配置される入口および出口を含む、送達デバイスと；加圧流体混合物を螺旋チャンネルから選択的に放出するための計量デバイスを含む。出口は、スプレーがデバイスを出る際に周方向螺旋速度を有する単一のスプレープルームに収束する加圧流体混合物を含む複数のエアゾールスプレージェットを放出するように設定される。
【０００８】
本出願は、ヒトまたは動物対象の鼻腔内の嗅上皮上に治療化合物を堆積させる方法も開示し、本方法は、嗅覚器の薬剤の加圧送達デバイスから鼻腔内に治療化合物を含む加圧流体を投与するステップを含み、デバイスが、治療化合物を含む加圧エアゾールスプレーを放出し、加圧エアゾールスプレーは、デバイスから出た後に周速度を有する。
【０００９】
本概要は、詳細な説明において後で詳述されるコンセプトの摘要を単純化した形で紹介するために提供される。本概要は、請求対象の主要な特徴を特定することを意図するものではなく、請求対象の範囲を決定する際の補助として使用されることを意図するものでもない。
【００１０】
本発明の前述の態様、および付随する利点の多くは、同が添付の図面を参照しながら、以下の詳細な記載を参照することでよりよく理解されるにしたがい、より明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、本開示の一実施形態に従って構築された、嗅覚器の薬剤の加圧送達デバイスの略図である。
【図２Ａ】図２Ａは、図１の鼻内送達デバイスの部分断面図である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、図１の鼻内送達デバイスの作動時の部分断面図である。
【図３】図３は、本開示の第二実施形態による嗅覚器の薬剤の加圧送達デバイスの部分断面図である。
【図４】図４は、本開示の第三実施形態による嗅覚器の薬剤の加圧送達デバイスの断面図である。
【図５】図５は、本開示の第四実施態様による嗅覚器の薬剤の加圧送達デバイスの部分断面図である。
【図６Ａ】図６Ａは、図５のノズルの軸方向図である。
【図６Ｂ】図６Ｂは、図５のノズルの上部の等角図である。
【図６Ｃ】図６Ｃは、図５のノズルの下部の等角図である。
【図７】図７は、本開示の第五実施形態による嗅覚器の薬剤の加圧送達デバイスの部分断面図である。
【図８Ａ】図８Ａは、本開示の第六実施形態による嗅覚器の薬剤の加圧送達デバイスの破断図である。
【図８Ｂ】図８Ｂは、図８Ａに示されるデバイスの実施形態の上面斜視図である。
【図８Ｃ】図８Ｃは、図８Ｂに示されるデバイスの実施形態の分解図である。
【図８Ｄ】図８Ｄは、図８Ａに示されるデバイスの実施形態の下面斜視図である。
【図８Ｅ】図８Ｅは、図８Ｄに示されるデバイスの実施形態の分解図である。
【図９】図９は、実施例１に記載のように、本開示のデバイスにより生成される粒径を示すグラフである。
【図１０】図１０は、本開示の一実施形態によるデバイスを使用して投与される、ラットの鼻腔への青色染料の浸透を示すグラフであり、実施例１に記載のように、様々な気圧で染料がデバイスから投与され、水平のバーはそれぞれ、４〜６匹のラットの平均値を表し、誤差バーは標準偏差を表す。
【図１１】図１１は、実施例１に記載のように、本開示のデバイスにより生成したスプレーパターンを左側に、スプレーパターンに周速度を与えないデバイスにより生成したスプレーパターンを右側に示した、一連の写真である。
【図１２Ａ】図１２Ａは、実施例２に記載のように、低いコーン浸透を示す、フローシミュレーションにおいて周速度を伴わない出口を用いたフローシミュレーションからの、スプレーの単体エアフローパターンおよび速度を示す。
【図１２Ｂ】図１２Ｂは、実施例２に記載のように、低いコーン浸透を示す、周方向運動を伴う単一の出口を伴うノズルを用いたフローシミュレーションからの、スプレーの周方向フローパターンおよび速度を示す。
【図１２Ｃ】図１２Ｃは、実施例２に記載のように、周方向および軸流速度を伴う狭いスプレーによるコーン浸透の改善を示す、図６に示される本開示のデバイスの実施形態を用いたフローシミュレーションからの、スプレーの回転フローパターンおよび速度を示す。
【図１２Ｄ】図１２Ｄは、図１２Ｃに示されるスプレーパターンからのフローストリームを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
（詳細な説明）
本出願は、周速度を伴う狭いスプレープルームを有するエアゾール鼻内スプレーを生成する嗅覚器の薬剤の加圧送達（ＰＯＤＤ）デバイスを開示する。本明細書に開示のデバイスは、残留する嗅部空気量を低圧下で排除して、医薬化合物が嗅上皮に送達される効率および一貫性を高め、さらに患者の忍容性を高めるように設計されている。
【００１３】
本開示の一実施形態による嗅覚器の薬剤の加圧送達デバイス（ＰＯＤＤ）１０は、図１を参照することにより最もよく分かる。デバイス１０は、圧縮ガスまたは推進剤等の加圧流体を格納するのに適切な加圧タンク２０を含む。圧縮ガスは、圧縮空気、窒素、または任意の他の適切な無毒性ガスでありうる。推進剤は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）またはヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）等の加圧流体でありうる。加圧タンク２０は、管２２により空気式ソレノイド３０に流体学的に接続される。空気式ソレノイド３０は、管３２により空気室４２に流体学的に接続される。空気室４２は、内部コンパートメントを介して、動物対象の鼻腔内にエアゾールスプレーを放出するのに適切なオリフィスを伴うアプリケータ５０を有する鼻内送達デバイス４０に、接続される。本明細書で使用されるところの、エアゾールという用語は、ミスト等、ガス中の微細固体または液体粒子の懸濁液をさす。
【００１４】
図２Ａを参照しながら、次に、鼻内送達デバイス４０を詳述する。一実施形態においては、鼻内送達デバイス４０は、外部および内部、ならびにハウジングの縦軸のまわりに放射状に位置がそろえられた一方の端（鼻近位端）の第一開口部またはオリフィス１４４を有する、概して細長い管状ハウジング１４２を含み、ハウジング１４２の他方の端（鼻遠位端）は閉じている。ハウジングは、形が円筒であるのが好ましいが、任意の管状形を使用できる。ハウジングは、近位端に、オリフィス１４４に隣接してこれを囲む円錐形のアプリケータ５０をさらに含む。ハウジング１４２は、ハウジングの縦軸の一部に沿って伸びる、概して管状の円筒形の流体リザーバ１５０を囲む。流体リザーバは、ハウジングの第一オリフィス１４４の近くに配置される近位第二オリフィス１５４を有し、第二オリフィス１５４が、第一オリフィス１４４よりも小さい直径を有し、ハウジング１４２の縦軸のまわりに概して放射状に位置がそろえられる。近位端は円錐形であり、第二オリフィス１５４に隣接してこれを囲む。流体リザーバ１５０の近位部分１５１は、ハウジング１４２の直径よりも狭い直径を有し、これにより、リザーバ１５２の遠位部分からオリフィス１５４まで伸びるチャンネル１５３が形成される。流体リザーバ１５０の遠位部分１５２は、流体リザーバの外面１５８がハウジング１４２の内面１４６に接触して遠位方向の加圧ガスの流れを防ぐ封止をつくるように、より広い直径を有する。流体リザーバ１５０は、長軸がハウジング１４２の縦軸に沿って走り、流体リザーバ１５０の内側近位部分内に移動可能に配置される細長い針１５６をさらに含む。針１５６の近位端または先端１５７は、流体リザーバの第二オリフィス１５４を封止するように設定される。流体リザーバ１５０は、第二オリフィス１５４から流体を除去するために必要とされる圧力を増加させる真空を防止するために、ベント（図示せず）を伴って提供されるのが好ましい。
【００１５】
ハウジング１４２は、ハウジングの内面１４６と流体リザーバの外面１５８との間のスペースにより規定される回転チャンバ１６０をさらに含む。ハウジングは、回転チャンバ１６０と連絡し、空気式ソレノイド３０に流体学的に接続される、圧縮ガス入口１４８をさらに含む。回転チャンバは、流体チャンバの外側１５８に巻きつけられたコイル状ワイヤ１６２をさらに含み、コイル状ワイヤ１６２は、螺旋またはコークスクリュー形を有し、ガス入口１４８から近位オリフィス１５４まで伸びる。
【００１６】
次に、図１および２Ｂを参照して、上記のＰＯＤＤデバイス１０の実施形態を用いて嗅上皮に医薬化合物が送達される様式を説明する。利用者が加圧鼻内スプレーを放出することに決めると、空気式ソレノイド３０がプログラマブルタイマにより作動されて、タンク２０から加圧ガスが所定の時間放出される。タンク２０から放出された加圧ガスは、管２２、３２を通って空気室４２へ、そして空気室４２を通ってハウジング１４２のガス入口１４８内へと進み、これにより、鼻内送達デバイス４０の回転チャンバ１６０に入る。回転チャンバ１６０に入る加圧ガスは、コイル状ワイヤ１６２に出会い、その結果、ガスが周方向ベクトル成分と軸方向ベクトル成分とを有する方向螺旋速度または渦流様速度を得るように、加圧ガス１６６が流体リザーバの外面１５８の周りを螺旋またはコークスクリュー形の経路で流れる。周速度という用語は、接線速度、螺旋速度、渦動速度、および類似の用語も含む。
【００１７】
次に図２Ｂを参照すると、ソレノイド３０が作動されると、流体リザーバ１５０内に配置された細長い針１５６が、オリフィス１５４から引っ込められ、これにより、流体リザーバ１５０内の流体が逃れる狭い開口部１６８が提供される。加圧ガス１６６は、オリフィス１４４を出る際に部分的真空をつくり、これにより流体がリザーバ１５０からオリフィス１５４を通って出される。流体は、ギャップ１６８の狭さによりエアゾール化される。エアゾール化スプレー１７０は、スプレープルームが鼻腔に入る際に周速度および軸流速度を有するスプレープルームとして、鼻内スプレーデバイス４０から放出される。周速度は、エアゾールスプレーが鼻腔上部に浸透して、エアゾール化治療化合物が嗅上皮上に直接堆積することを可能にする利点がある。
【００１８】
鼻内送達デバイスは、神経学的、鎮痛、抗ウイルスおよび癌治療用化合物を含む多数のタイプの治療化合物および組成物を嗅上皮上に堆積させるために用いることができる。送達できる化合物には、小分子量合成有機薬剤を含む化合物、ペプチドおよびタンパク質治療化合物、抗体および抗体フラグメント、アプタマー化合物、ならびにＤＮＡおよびＲＮＡ化合物が含まれるがこれに限られない。化合物は、安定性または嗅上皮の浸透を助けるために、組成物または製剤の一部として送達されうる。組成物は、治療化合物と混合された安定剤、保存剤、または添加物をさらに含みうる。
【００１９】
図３を参照しながら、嗅覚器の薬剤の加圧送達デバイス２００の第一の代替的実施形態を、以下に説明する。デバイス２００は、中心縦軸と、外面２１２と、内面２１４と、その近位端２１８の第一オリフィス２１６とを有する管状ハウジング２１０を含む。ハウジング２１０の近位端２１８は、鼻腔内への加圧鼻内スプレーの放出を促進するために、円錐形であるのが好ましい。
【００２０】
デバイス２００は、縦軸のまわりに放射状に配置され、ハウジング２１０に囲まれた円筒流体リザーバ２３０をさらに含む。流体リザーバ２３０は、外面２３２および内面２３４、ならびにハウジングの第一オリフィス２１６の近くに配置された近位端の第二オリフィス２３６を有し、第二オリフィス２３６は、第一オリフィス２１６より小さい直径を有し、ハウジング２１０の縦軸のまわりに概して放射状に位置がそろえられている。流体リザーバ２３０は、ハウジング２１０の直径より狭い直径を有する。流体リザーバ２３０の近位端は円錐形であり、第二オリフィス２３６に隣接してこれを囲む。流体リザーバ２３０は、第二オリフィス２３６から流体を除去するために必要とされる圧力を増加させる真空を防ぐために、ベント（図示せず）を伴って提供されるのが好ましい。
【００２１】
ハウジング２１０の遠位端は、圧縮流体容器２２２に流体学的に接続される一つ以上のノズル２２０を含む。圧縮流体は、圧縮空気、圧縮窒素、またはＣＦＣもしくはＨＦＡ等の圧縮推進剤、または当技術分野で認識される任意の他の適切な推進剤でありうる。圧縮流体容器は、作動時に所定量の流体、ガスまたは推進剤を送達するための、計量デバイス（図示せず）を有するのが好ましい。いくつかの実施形態においては、圧縮流体容器は、ＭＤＩである。ノズル２２０の近位端は、流体リザーバ２３０の外面２３２とハウジング２１０の内面２１４との間のスペースにより規定される回転チャンバ２４０内に開いた開口部２２４を有する。ノズル２２０は、開口部２２４が圧縮流体を周方向および軸方向に放出し、これにより加圧流体に周速度を確立するように、設定される。
【００２２】
図３を引き続き参照しながら、次に、上記のＰＯＤＤデバイス２００の実施形態を用いて医薬化合物が嗅上皮に送達される様式を説明する。利用者が、加圧ガス容器２２２を作動させて、所定量の加圧ガス２５０を回転チャンバ２４０内に放出する。加圧ガスは、軸方向および周方向成分を有する周速度を得、第一オリフィス２１６から出る。加圧ガス２５０は、第一オリフィス２１６を出る際に部分的真空をつくり、これにより流体が第二オリフィス２３６を通してリザーバ２３０から出される。流体は、第一オリフィス２１６の内面２１４と流体リザーバ２３０の外面２３２とにより規定されるギャップ２４２の狭さによりエアゾール化される。エアゾール化スプレーは、エアゾールスプレー２６０が鼻腔に入る際に周速度をもって、鼻内スプレーデバイス２００から放出される。
【００２３】
次に図４参照しながら、加圧薬物送達デバイス３００の第二の代替的実施形態を以下に説明する。デバイス３００は、中心縦軸と、内面３１２外面３１４を有する外壁３１１と、鼻近位端３１８の第一オリフィス３１６とを有する概して管状の円筒ハウジング３１０を含む。ハウジング３１０の近位端３１８は、利用者の快適さを高め、鼻腔内への鼻内スプレーの放出を促進するために、円錐形であるのが好ましい。
【００２４】
ハウジング３１０は、両端が開放され、オリフィス３１６でハウジング３１０の近位端３１８に接続され、ハウジングの遠位壁の内面３１５の近くに配置された遠位開放端３２４を有し、これにより遠位開放端３２４と壁の内面３１５との間に流体を受け取るための十分なギャップが規定された、軸方向に位置がそろえられた内側シリンダ３２２を規定する内壁３２０をさらに含む。内側シリンダ３２２は、外壁３１１の直径より小さい直径を有し、これにより、ハウジング３１０のシリンダ３２２の外面３２６と外壁３１１の内面３１４との間に、液体医薬品組成物を格納するのに適した流体リザーバ３３０として働くスペースを規定する。
【００２５】
図４を引き続き参照すると、デバイス３００は、外面３４１と内面３４３とを有する第二内側シリンダ３４０をさらに含み、第二内側シリンダ３４０の縦軸が、ハウジング３１０の縦軸と軸方向に位置がそろえられる。第二内側シリンダ３４０は、鼻近位端の第二オリフィス３４２から、加圧流体容器３４６に流体学的に接続されたハウジング３１０の遠位端の開口部３４４まで伸びる。第二内側シリンダ３４０の直径は、第一内側シリンダ３２２の直径より小さく、これにより、第一内側シリンダ３２２の遠位開放端３２４から第一オリフィス３１６まで伸びる、管状チャンネル３５０が規定される。計量デバイス３４８が、一方の端で加圧流体容器３４６に、他方の端で第二内側シリンダ３４０の遠位端の開口部３４４に、流体学的に接続される。シリンダ３４０の内面３４３は、回転チャンバとして機能するチャンネル３５４を規定し、チャンネル３５４が、一方の端で計量デバイス３４８に、他方の端で第二オリフィス３４２に接続される。複数の放出ベント５３０が、計量デバイス３４８とチャンネル３５４の内部との間に配置され、放出ベント５３０が、計量デバイス３４８と流体接続している。複数の放出ベント５３０は、図５および６を参照することでよりよく分かるが、周軸流速度を有する加圧鼻内スプレーを放出するように設定される。代替的実施形態では、加圧流体容器３４６が、計量吸入器（ＭＤＩ）に置き換えられうる。
【００２６】
図４を引き続き参照しながら、次に、上記のＰＯＤＤデバイス３００の実施形態を用いて医薬化合物が嗅上皮に送達される様式を説明する。利用者が、加圧流体容器３４６および計量デバイス３４８を作動して、所定量の加圧流体３６０を第二内側シリンダ３４０内に放出する。図４に示される実施形態においては、加圧流体３６０は、加圧ガスである。加圧ガス３６０は、計量デバイス３４８および複数の放出ベント５３０を通過し、これにより周軸流速度を得て、回転チャンバ３５４に入り、第二オリフィス３４２を出る。加圧流体３６０は、第二オリフィス３４２を出る際に部分的真空をつくり、これにより流体が管状チャンネル３５０を上昇させられる。流体は、第一内側シリンダ３２２の内面３２８と第二内側シリンダ３４０の外面３４１とにより規定されるギャップ３５２の狭さによりエアゾール化される。エアゾール化スプレーは、エアゾールスプレー３７０が鼻腔に入る際に、周速度を有するスプレープルーム３７０として、第一オリフィス３１６から放出される。流体リザーバ３３０は、第二オリフィス３４２から流体を除去するために必要とされる圧力を増加させる真空を防ぐために、ベント（図示せず）を伴って提供されるのが好ましい。
【００２７】
次に図５を参照しながら、加圧薬物送達デバイス５００の第四の代替的実施形態を以下に説明する。デバイス５００は、その近位端５１８に設置される出口５１６を伴う縦軸を有する円筒管状ハウジング５１０を含み、ハウジング５１０の近位端５１８は、好ましくは円錐形であり、利用者の快適さを高めるためのノーズコーンとして機能する。ハウジング５１０は、利用者によるデバイスの操作を助ける、遠位端の近くに設置されるフランジ５１２をさらに含む。ハウジング５１０の遠位端５１９は、計量デバイス５２４を含む加圧流体容器５２２の近位端部材５２０に接続される。計量デバイス５２４は、作動時に所定量の流体、ガスまたは推進剤を送達する。あるいは、加圧流体容器５２２は、ＭＤＩである。計量デバイスは、加圧流体との混合物として提供される所定投与量の治療化合物をさらに送達しうる。デバイス５００は、周速度を有する加圧鼻内スプレーを放出するように設定される複数のエアゾール放出ベント５３０をさらに含む。
【００２８】
次に、図６Ａ〜Ｃを参照しながら、エアゾール放出ベント５３０を詳述する。各ベント５３０は、細長い長方形または卵形の断面と、チャンネルにより遠位開口部５３４に接続されたスリット様またはスロット様の近位開口部５３２とを有する。ベントから放出されたエアゾールが周方向および軸方向成分を有するように、ベント５３０は、概して放射状に向けられ、各ベント５３０の近位‐遠位軸の角度が、デバイス５００の縦軸に対して斜位である。図６Ｃに示すように、各ベントの遠位開口部５３４は、加圧ガス容器５２２の近位端部材５２０に、流体学的に接続される。当然のことながら、加圧ガス容器５２２の近位端５２０によりつくられる表面の上にベント構造が伸びるように、各ベントが構築されればよく、あるいは、ベントは、加圧ガス容器５２２の近位端５２０の開口部から成ればよく、または任意の他の適切な構造であればよい。
【００２９】
次に図５および６Ａ〜Ｃを参照しながら、上記のＰＯＤＤデバイス５００の実施形態を用いて医薬化合物を嗅上皮に送達する様式を説明する。利用者は、加圧ガス容器５２２を作動して、計量デバイス５２４から各ベント５３０の遠位開口部５３４内に所定量の加圧ガスを放出する。加圧ガスは、軸流速度と半径方向速度を有するエアゾール５５０として各ベントの近位開口部５３２を出る（簡単のために放出エアゾール５５０が一つだけ図示されている）。各ベントを出る放出エアゾール５５０は、周速度を有する単一の加圧鼻内スプレーパターン５６０に収束し、それから出口５１６を通ってデバイスを出る。ハウジング５１０の近位端５１８は、周速度を有する加圧鼻内スプレーを鼻腔内に送達するために利用者がデバイスの位置を鼻孔に合わせるのを助けるためのノーズコーンとして働く。しかし、当然のことながら、ハウジング５１０は、スプレーの周速度を生成するために必要ではなく、図５に示されるハウジングは、利用者の便宜のために提供される。さらに、実施例２に記載のように、図６に記載の実施形態と類似の複数のベントまたは出口により生成されるスプレーパターンのフローシミュレーションは、周方向および軸流速度を有する狭いスプレープルームを生成する。したがって、図６に示されるような、本開示の代表的な実施形態に記載の複数の出口を有するデバイスは、周速度を有するスプレープルームを生成するために、デバイスの近位端に回転チャンバまたは他のタイプのチャンバを必要としない。
【００３０】
複数のベントによりつくられる周速度は、周速度を伴わずに生成されたスプレープルームと比較してスプレープルームが鼻腔の上部領域に浸透でき、渦流を伴う単一のエアゾール源を有するデバイスにより生成される広いスプレープルームよりもはるかに狭く、これが、スプレーが鼻腔上部に浸透して嗅上皮に接触するのをさらに助けるという、追加的利点を有する。
【００３１】
次に図７を参照しながら、加圧薬物送達デバイス６００の第五の代替的実施形態を以下に説明する。図７に示される実施形態は、ノーズコーンとして機能する円錐の近位端６１８により囲まれる出口６１６を有するハウジング６１０を含めて、図５につき上述した特徴の多くを共有する。しかし、複数の放出ベント５３０の代わりに、デバイス６００は、計量デバイス６２４を含む加圧流体容器６２２に流体学的に接続された複数の放出ノズル６３０を含む。あるいは、加圧流体容器６２２は、ＭＤＩで置き換えられうる。各ノズル６３０は、個々のエアゾールスプレーが周速度を有する単一の加圧スプレーパターン６６０に収束するように、エアゾールスプレーを軸方向および周方向に放出するように設定される。ハウジング６１０は、利用者によるデバイスの操作を助ける、遠位端の近くに設置されるフランジ６１２をさらに含む。上述の通り、当然のことながらハウジング６１０はスプレーの周速度を生成するために必要ではない。
【００３２】
図５〜７に示される実施形態においては、加圧流体容器は、圧縮流体と治療化合物との混合物を含むのが好ましい。圧縮流体は、当技術分野で公知の任意の無毒性推進剤、例えば圧縮空気、またはクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）またはヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）等の加圧推進剤でありうる。
【００３３】
次に図８Ａ〜Ｅを参照しながら、加圧薬物送達デバイスとともに使用するための送達デバイスまたはノズル７００を以下に説明する。ノズル７００は、円筒形で縦軸を規定し、鼻近位端および鼻遠位端と、内側シリンダ部分７１０と、外側シリンダ部分７２０と、複数の出口オリフィス７３０とを有する。複数の出口７３０は、ノズルの縦軸の周りに放射状に配置される。一実施形態においては、出口７３０は、ノズルの縦軸周辺に、放射状に対称的に配置される。一実施形態においては、複数の出口７３０は、ノズルの鼻近位端の表面に配置される。一実施形態においては、少なくとも三つの出口オリフィス７３０が提供される。図８Ａ〜Ｅに示される実施形態においては、六つの出口オリフィス７３０が提供される。
【００３４】
引き続き図８Ａ〜Ｅに示される実施形態を参照すると、内側シリンダ７１０は、利用者が加圧鼻内スプレーを鼻腔内に向けるのを助けるために鼻近位端に配置される円錐の伸長部７１２を有する。しかし、当然のことながら、円錐の伸長部７１２は任意であり、ノズルの操作に必要とされるものではない。さらに、いくつかの実施形態においては、ノズルの鼻近位端は、利用者の快適さを高めるためにノーズコーン（図示せず）により保護されうる。
【００３５】
図８Ａ〜Ｅを引き続き参照すると、各出口オリフィス７３０は、螺旋またはスパイラル形のコークスクリューを有する軸方向チャンネル７５０により、入口オリフィス７４０に接続される。各チャンネルは、ノズルの縦軸に沿って伸び、その周りで回転するコークスクリュー形の軸方向部材７６０の側面７６２と、内側シリンダ部分７１０の外面７１４と、外側シリンダ部分７２０の内面７２２とにより規定される密閉空間またはスペースである。
【００３６】
ノズル７００は、内側シリンダ部分７１０の外面７１４にネジ山または溝を機械加工して、そのコークスクリュー形の軸方向部材７６０を作製することにより構築されうる。あるいは、ノズル７００は、外側シリンダ部分７２０の内面７２２にネジ山または溝を機械加工して、そのコークスクリュー形の軸方向部材７６０を作製することにより構築されうる。当然のことながら、ノズルは、ノズルを作製または製造する方法により制限されない。
【００３７】
好ましい実施形態においては、出口７３０が入口７４０より小さく、これによりチャンネルに入る加圧流体に加速を与えるように、チャンネルの断面積が遠位から近位に減少する。当然のことながら、チャンネルは円形、正方形、長方形、卵形、または任意の他の適切な形の断面でありうる。出口７３０は、出口から放出される加圧流体が軸流速度および周速度を有するように、設定される。出口７３０は、加圧流体が出口７３０から出る際に、加圧流体をエアゾールスプレーに霧化するように、さらに設定される。さらに、いくつかの実施形態では、出口７３０は、出口から放出されるエアゾールスプレーがノズルの縦軸に向かって斜角で放射状に内側にさらに向けられるように、設定される。
【００３８】
再び図８Ａ〜Ｅを参照しながら、次に、上記のノズル７００の実施形態を用いて医薬化合物がヒトまたは動物対象の嗅上皮に送達される様式を説明する。一実施形態においては、ノズル７００が、加圧流体と治療化合物または医薬品組成物との混合物を含む加圧流体容器（図示せず）に取り付けられる。他の実施形態においては、加圧流体容器は、作動時に所定用量の治療化合物を含む所定量の加圧流体を提供する、計量デバイスを含む。好ましい実施形態においては、加圧流体容器は、計量吸入器である。加圧流体は、圧縮空気等の圧縮ガス、または当技術分野で公知の推進剤でありうる。作動時には、加圧流体容器から放出された加圧流体が、複数の入口７４０に入り、軸方向チャンネル７５０を通って進み、出口７３０から出る。加圧流体は、出口７３０から出る際に、エアゾールスプレー放出に霧化される。出口７３０から出た後、個々のエアゾールスプレー放出は、周速度を有する単一のスプレーパターンに収束する。好ましい実施形態においては、ノズルの鼻近位端がヒトまたは動物対象の鼻腔内に部分的に挿入され、単一のスプレープルームが、周速度を維持しながらデバイスから出て鼻腔に入る。当然のことながら、本明細書に開示されるノズル７００は、エアゾールスプレープルームの周軸流速度を誘発するために回転チャンバまたは他のタイプのチャンバが一切必要なく、軸方向チャンネル７５０および出口７３０の構造のみにより周方向流れが誘発されるという利点を有する。
【００３９】
複数の出口７３０によりつくられる周速度は、周速度を伴わずに生成されたスプレープルームと比較してスプレープルームが鼻腔の上部領域に浸透でき、渦流を伴う単一のエアゾール源を有するデバイスにより生成される幅の広いスプレープルームよりもはるかに狭いという、追加的利点を有する。狭いスプレープルームは、ノズル７００により提供される周速度とともに、エアゾール化スプレーが鼻腔上部に浸透し、嗅上皮上に治療化合物を堆積させることを可能にする。スプレープルームの直径を測定するための代表的な方法は、実施例１に記載される。
【００４０】
いくつかの実施形態においては、本開示のデバイスは、約１〜約１００マイクロメートル、約５〜約５０マイクロメートル、約５〜約３０マイクロメートル、約５〜約２５マイクロメートル、約５〜約２０マイクロメートル、約５〜約１５マイクロメートル、および約１０〜約１５マイクロメートルからなる群より選択される範囲の平均値または平均直径を有する複数の粒子を放出する。いくつかの実施形態においては、デバイスにより生成される粒子の少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％および少なくとも９５％が、約５〜２５マイクロメートルの間の直径を有する。一実施形態においては、デバイスにより放出される粒子の大部分は、約５〜２０マイクロメートルの範囲内である。所望の粒径を生成するためのエアゾール放出出口直径は、典型的には０１．〜０．５ｍｍの範囲内である。
【００４１】
本開示は、ヒトまたは動物対象の鼻腔内の嗅上皮上に治療化合物を堆積させる方法をさらに提供する。一実施形態においては、方法は、加圧鼻内スプレーデバイスから鼻腔内に治療化合物を投与するステップを含み、加圧鼻内スプレーデバイスは、治療化合物を含む加圧スプレーを放出するエアゾール出口を含み、加圧スプレーは、出口から出て鼻腔内に入る際に周速度を有する。
【００４２】
別の実施形態においては、方法は、嗅覚器の薬剤の加圧送達デバイスから鼻腔内に治療化合物を含む加圧流体を投与するステップを含み、デバイスは、治療化合物を含む複数の加圧エアゾールスプレーを放出する複数の出口を含み、複数の加圧エアゾールスプレーは、デバイスから出た後に周速度を有する単一のスプレープルームに収束する。一実施形態においては、デバイスの各出口がデバイスの鼻最近位端に設置され、周速度を有するエアゾールスプレーを鼻腔内に直接放出する。
【００４３】
いくつかの実施形態においては、方法は、複数の粒子を鼻腔に投与し、複数の粒子は、約１〜約１００マイクロメートル、約５〜約５０マイクロメートル、約５〜約３０マイクロメートル、約５〜約２５マイクロメートル、約５〜約２０マイクロメートル、約５〜約１５マイクロメートル、および約１０〜約１５マイクロメートルからなる群より選択される範囲の平均値または平均直径を有する。他の実施態様においては、方法により投与される粒子の少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％および少なくとも９５％が、約５〜２５マイクロメートルの間の直径を有する。一実施形態においては、方法により投与される粒子の大部分は、約５〜２０マイクロメートルの範囲内である。
【００４４】
一実施形態においては、方法で使用されるデバイスは、デバイスの作動時に所定投与量の治療化合物を含む所定量の加圧流体を放出する計量デバイスを含む。この実施形態においては、方法は、鼻腔に入る所定量の加圧流体の約４０％をエアゾールスプレーとして嗅上皮に送達する。他の実施態様においては、方法は、所定投与量の治療化合物の少なくとも約４０％を嗅上皮に送達する。一実施形態においては、方法は、脳において血液中より高い濃度の治療化合物をもたらす。
【００４５】
いくつかの実施形態においては、方法の治療化合物は、当技術分野で公知の安定剤、保存剤、または添加物を含む組成物または製剤の一部として提供される。さらに、いくつかの実施形態においては、治療化合物は、コロイド、ナノ粒子、リポソーム、ミセル、または別のタイプの懸濁液で調製されうる。
【００４６】
理論にとらわれるものではないが、上記の実施形態に記載されるデバイスおよび方法は、海軍空洞上部内に存在する滞留または残留気体量を排除することにより、鼻腔上部内へのエアゾールスプレーの浸透を改善すると考えられる。これにより、気道上皮、食道、胃および肺に堆積する治療化合物の量が減少すると同時に、より大部分の治療化合物が嗅上皮に直接堆積することが可能になる。本開示に記載されるデバイスのさらなる利点は、対応する遠心速度成分を伴わない狭いスプレープルームを送達するデバイスと比較したときの、薬物を嗅上皮に送達するのに必要とされる背圧の減少である。
【実施例】
【００４７】
（実施例１）
本実施例は、図１および２に示されるデバイスの様々な機能的パラメータを説明する。
【００４８】
駆動圧力を平方インチあたり１〜６ポンドに変化させ、オリフィス１５４の直径を変化させることにより、スプレー速度をテストした。スプレー速度は再現可能であり、ヒトへの適用に所望の範囲内、すなわち５０マイクロリットル／秒未満であった。
【００４９】
図９は、水をデバイスから粘稠性油中に２ｃｍの距離および４ｐｓｉで噴霧したときの粒度分布を示し、粒度分析ソフトウェアを伴う顕微鏡を使用して、生じた液滴直径を測定した。合計１９９の測定を行った。分布は、デバイスが５〜５０ミクロン超の直径を有する粒子を生成し、粒径の大部分が５〜２０マイクロメートルの間で、平均直径が１１．２ミクロンであることを示す。したがって、この霧化方法により得られる粒度分布は、鼻内スプレーへの使用に望ましい。
【００５０】
図１０は、点鼻薬の浸透と比較した、図１および２に示されるデバイスを用いた、エアゾール化した青色染料のラット鼻腔内への浸透を示す。ラットは、約２．５ｃｍの最大値海軍空洞距離を有する。デバイスの気圧を高めることにより、鼻腔内への浸透および嗅上皮のカバー率が高まる。点鼻剤は、嗅上皮上への堆積をもたらさなかった一方、ＰＯＤＤからの３ｐｓｉスプレーは、約１５％の嗅上皮上への堆積をもたらし、ＰＯＤＤからの４ｐｓｉスプレーは、約４０％の嗅上皮上への堆積をもたらした。図１０に示される結果は、３〜５ｐｓｉの間で最大鼻腔内浸透が達成されて、最適な結果が得られることを示す。より高い圧力はテストしなかったが、鼻腔内へのさらに深い浸透をもたらす可能性がある。
【００５１】
図１１は、紙から様々な距離のデバイスから噴霧した、青色染料マーカを用いたデバイスにより生成したスプレーパターンを示す。図１１の左側は、ノズルからの距離が変化するのに伴い染料の大部分の角度が半径方向にシフトする、周方向流れを示す。図１１の右側は、エアゾールスプレーに周速度を与えないスプレーノズルにより生成される対称形のパターンを示す。
【００５２】
表１は、点鼻薬（標準の鼻内スプレーによる鼻内分布に近い）または図１および２に示されるＰＯＤＤデバイスを使用した、ラットの異なる脳領域への抗ウイルス薬ネルフィナビルの送達を示す。送達の３０分後に、ＰＯＤＤデバイスは、点鼻薬により送達された、投与量の４．７％と比較して、鼻内スプレー中に存在する薬物投与量の４２．７％を嗅上皮に送達した。薬物濃度は、ＰＯＤＤデバイスを用いて送達したときには、様々な脳領域においてより高く、血液中でより低かった。
【００５３】
表１：点鼻薬による、または本開示の嗅覚器の薬剤の加圧送達デバイスを用いた、送達から３０分後のラットにおけるネルフィナビルの分布。
【００５４】
【表１】
2011511674.tif 000003
本実施例に示した結果は、本出願に開示のデバイスおよび方法が、嗅上皮および脳領域に治療化合物を送達するために有用であり、周速度を有する鼻内スプレー中に存在する投与量の大部分が嗅上皮上に堆積されることを示す。結果は、デバイスが大部分の薬物を嗅上皮に送達し、これにより脳におけるより高い薬剤濃度と、全身循環におけるより低い薬物濃度がもたらされることも示す。
【００５５】
（実施例２）
本実施例は、周方向流量を伴う、および伴わない、単一の出口を有するデバイスと比較しての、複数の出口を含むデバイスを用いた模擬ノーズコーンの浸透の改善を示す。
【００５６】
方法：
Ｓｔａｒ‐ＣＣＭ＋計算流体力学シミュレーションソフトウェアパッケージ（ＣＤ‐ａｄａｐｃｏ）、バージョン３．０６．００６を使用して、フローシミュレーションを行った。シミュレーションにおいては、簡単のために鼻腔に類似した外形のコーンを用いた。コーンは、コーンの底に唯一の残気出口を設置し、上部に向かって狭くなるように設計した。したがって、コーン上部の空気は停滞し、ヒトの鼻腔上部と同様に、ノズル流がコーンの上部に浸透するために排除さなければならなかった。ヒトの嗅上皮への鼻内送達をリアルにシミュレートするために、コーンの寸法は、上から下までを７．５ｃｍとした。
【００５７】
以下のノズル構造をテストした：
（１）周方向流れを伴わず、単一の出口のノズル；
（２）周方向流れと単一の出口を伴うノズル；および
（３）図６に示される本開示のデバイスの実施形態による、周方向流れと複数の出口を伴うノズル；
様々なノズル構造は、出口をコーン上部に向かって上向きにして、コーンの下部の場所であった。各ノズルの流れの領域は、３．５４ｍｍ２に保ち、出口からの空気速度は、６０ｍ／ｓで一定に保った。固定時間条件下で、ｋ‐イプシロン乱流によりシミュレーションを実行した。運動量残差が反復の間で一定になるまで、１１５〜３７０回の間の反復でシミュレーションを行った。
【００５８】
結果：
フローシミュレーションの結果が、図１２Ａ〜１２Ｄに示される。
【００５９】
図１２Ａは、周速度を伴わない出口を有するノズル構造（１）を用いたフローシミュレーションからのスプレーの単体の空気フローパターンおよび速度を示す。図１２Ａに示すように、単体フローは、コーンの狭い上部の空気を移動できないためにプルームが脇に押しのけられるため、コーンに浸透しにくい。
【００６０】
図１２Ｂは、周速度を伴う単一の出口を有するノズル構造（２）を用いたフローシミュレーションからの、スプレーの周方向フローパターンおよび速度を示す。図１２Ｂに示すように、周速度を伴う単一の出口を有するノズル構造（２）から出るスプレー流も、コーンに浸透しない。これは、一つのオリフィスから出る渦流を有する流れは、オリフィスを出る際に広がる傾向があるためである。
【００６１】
図１２Ｃは、図６に示される本開示のデバイスの実施形態による、周速度を伴う複数の出口を有するノズル構造（３）を用いたフローシミュレーションからの、スプレーの周方向フローパターンおよび速度を示す。図１２Ｃに示されるように、スプレー流は、コーンの浸透が改善され、鼻腔上部内の空気の排除を可能にする周方向および軸流速度を有するその狭いスプレープルームにより、コーンの上部に浸透する。
【００６２】
図１２Ｄは、図１２Ｃに示されるスプレーパターンからのフローストリームを示す。
【００６３】
本実施例に記載される様々なノズル構造を用いたフローシミュレーション比較は、大部分の薬物を嗅上皮上に堆積させるために、スプレーの浸透を可能にするために空気を排除しなければならないヒトの鼻腔上部等の狭い領域に浸透するための周速度を有する狭いスプレーパターンを生成する複数の出口を有するノズルを使用する利点を示す。
【００６４】
例示的実施形態を図示および説明しているが、当然のことながら、本発明の精神と範囲から逸脱することなく、様々な変更がなされうる。
【００６５】
独占的な権利または特権が請求される本発明の実施形態が、以下のように定義される。
【図１】
2011511674.tif 000004
【図２Ａ】
2011511674.tif 000005
【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
2011511674.tif 000015
【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
2011511674.tif 000017
【図８Ｅ】
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【図９】
2011511674.tif 000019
【図１０】
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【図１１】
2011511674.tif 000021
【図１２Ａ】
2011511674.tif 000022
【図１２Ｂ】
2011511674.tif 000023
【図１２Ｃ】
2011511674.tif 000024
【図１２Ｄ】
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【国際調査報告】
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