(57)【要約】  本発明は、下記式（Ｉ）で表される２−置換チアゾール−４−カルボキサミドの誘導体、各種疾患を治療するための薬剤としてのその誘導体の使用、およびその誘導体の製造方法に関する。
2011506358.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構成ブロックＡ、Ｂ、ＣおよびＤを含む下記一般式（Ｉ）：
【化１】
2011506358.tif 000018
（式中、
前記構成ブロックＢとＤは互いにオルト位にあり、そして
Ｑ1は５個の環原子を有するヘテロアリールリングであり、
Ｒ1とＲ2は互いに独立して、
（ｉ）水素、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ3、−ＮＲ5Ｒ6または
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ3−フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7または
（ｉｉｉ）Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−フルオロアルキルもしくはＣ1−Ｃ6−フルオロアルコキシのラジカルであり、各場合、随意に、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ10もしくは−ＮＲ8Ｒ9で同様にもしくは異なって、一回もしくは二回以上置換されてもよく、または
（ｉｖ）−Ｏ−ＳＯ2−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＯ2−Ｒ7、−ＳＯ2−ＮＲ5Ｒ6
であり、
Ｑ2はアリール、ヘテロアリールまたは水素化二環式リングであり；
Ｒ3とＲ4は、互いに独立して、
（ｉ）水素、ハロゲンもしくは−ＮＲ11Ｒ12であるか、または
（ｉｉ）各場合、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＮＲ8Ｒ9もしくは複素環によって、一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルもしくはＣ1−Ｃ6−アルコキシラジカルであり、そして上記複素環リングはＣ1−Ｃ3−アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7で一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されることもあり、および
Ｒ5とＲ6は、互いに独立して、水素であるか、またはヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＮＲ8Ｒ9もしくは複素環によって、一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルラジカルであり、そして上記複素環リングはＣ1−Ｃ3−アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7で一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換さることもあり、または
Ｒ5とＲ6は、あるいは、窒素原子とともに５員−７員のリングを形成し、このリングは、前記窒素原子に付加した別のヘテロ原子を随意に含有しかつＣ1−Ｃ6−アルキルおよび／または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7で一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されており、および
Ｒ7はＣ1−Ｃ6アルキルラジカルであり、および
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は互いに独立して水素もしくはＣ1−Ｃ6アルキルラジカルであり、および
Ｒ11とＲ12は、互いに独立して、水素であるか、またはヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−ＮＲ8Ｒ9もしくは複素環によって、一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルラジカルであり、そして上記複素環リングはＣ1−Ｃ3−アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7で一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されることもある）
で表される化合物、その塩、エナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項２】
構成ブロックＡ、Ｂ、ＣおよびＤを含む一般式（Ｉ）：
（式中、
前記構成ブロックＢとＤは互いにオルト位にあり、そして
Ｑ1はピラゾリル、チエニル、イミダゾリルまたは１，２，４−オキサジアゾリルのリングであり、そして
Ｒ1およびＲ2は独立して、
（ｉ）水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ3、−ＮＲ5Ｒ6または
（ｉｉ）Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−フルオロアルキル、またはＣ1−Ｃ6−フルオロアルコキシのラジカルであるか、または
（ｉｉｉ）−ＳＯ2−Ｒ7
であり、
Ｑ2はフェニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルのリングであり、
Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、
（ｉ）水素、ハロゲンもしくは−ＮＲ11Ｒ12であるか、または
（ｉｉ）各場合、モルホリンまたは−ＮＲ8Ｒ9によって、随意に置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルもしくはＣ1−Ｃ6−アルコキシラジカルであり、この場合、
上記Ｒ5とＲ6は、互いに独立して、水素原子であるか、またはヒドロキシ、−ＮＲ8Ｒ9、もしくはＣ1−Ｃ3−アルコキシによって、一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されてもよいＣ1−Ｃ6−アルキルラジカルであり、および
上記Ｒ7はＣ1−Ｃ4−アルキルラジカルであり、および
上記Ｒ8とＲ9は互いに独立して水素もしくはＣ1−Ｃ4−アルキルラジカルであり、そして
上記Ｒ11とＲ12は互いに独立して、水素であるか、またはモルホリンまたは−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ3もしくは−ＮＨ−Ｃ2Ｈ5によって、一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されてもよいＣ1−Ｃ6−アルキルラジカルである）
で表される化合物、ならびにその塩、エナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項３】
構成ブロックＡ、Ｂ、ＣおよびＤを含む一般式（Ｉ）：
（式中、Ｑ1はピラゾリルまたはチエニルのリングである）
で表される化合物ならびにその塩、エナンチオマーおよびジアステレオマーである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
構成ブロックＡ、Ｂ、ＣおよびＤを含む一般式（Ｉ）：
（式中、
Ｒ1およびＲ2が、互いに独立して、
（ｉ）水素、または
（ｉｉ）Ｃ1−Ｃ6−アルキルのラジカルである）
で表されえる化合物ならびにその塩、エナンチオマーおよびジアステレオマーである請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
構成ブロックＡ、Ｂ、ＣおよびＤを含む一般式（Ｉ）：
（式中、Ｑ2がフェニルまたはピラゾリルのリングである）
で表される化合物ならびにその塩、エナンチオマーおよびジアステレオマーである請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
構成ブロックＡ、Ｂ、ＣおよびＤを含む一般式（Ｉ）：
（式中、Ｒ3とＲ4が、互いに独立して水素またはＣ1−Ｃ6−アルキルである）
で表される化合物ならびにその塩、エナンチオマーおよびジアステレオマーである請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
構成ブロックＡ、Ｂ、ＣおよびＤを含む一般式（Ｉ）：
（式中、
構成ブロックＢとＤが互いにオルト位にあり、および
Ｑ1はピラゾリルまたはチエニルのリングであり、
Ｒ1およびＲ2は互いに独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ1−Ｃ6−アルキルのラジカルであり、
Ｑ2はフェニルまたはピラゾリルのリングであり、
Ｒ3とＲ4は互いに独立して水素、ハロゲンまたはＣ1−Ｃ6−アルキルである）
で表される化合物ならびにその塩、エナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項８】
２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−（３−カルバモイル−１−メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボキサミド、
Ｎ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−２−（５−メチル−３−チエニル）−４−チアゾールカルボキサミド、
Ｎ−［２−（アミノカルボニル）−５−メチルフェニル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チアゾール−４−カルボキサミド
である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ａ）２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸と下記式（ＩＩ）で表される中間体をアミドのカップリング剤によって反応させて下記式（ＩＩ）で表される中間体を得るステップ
【化２】
2011506358.tif 000019
ｂ）上記式（ＩＩＩ）で表される中間体とホウ酸またはホウ酸ピナコールエステルとを、Ｓｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａ反応で反応させて、下記式（Ｉ）で表される化合物を得るステップ
【化３】
2011506358.tif 000020
（ただし上記式中、Ｑ1、Ｑ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１〜７に記載の一般式（Ｉ）に示されている意味を有する）
を有することを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項１０】
薬剤として使用される請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
炎症性、アレルギー性および／または増殖性の症状を伴う疾患を治療するのに使用する薬剤を製造するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
炎症性、アレルギー性および／または増殖性の症状に関連する疾患を治療するための薬剤として使用される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含有する医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−置換チアゾール−４−カルボキサミド誘導体およびその各種疾患を治療するための医薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
過剰反応する免疫系は、多くの慢性炎症性障害、例えばリウマチ様関節炎、クローン病、喘息および多発性硬化症などの一つの原因である。炎症誘発性サイトカイン類の放出が増大すると内因性組織の構造が損傷される。この点については、自然免疫系と適応免疫系の相互作用が最も重要である（Ａｋｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２００１）。自然免疫系および／または適応免疫系の細胞の活性化を阻害する物質による免疫系を調節する作用には消炎作用があるので上記疾患の病的表現型を軽減できる。
【０００３】
自然免疫は、細菌やウイルスなどの微生物が、その免疫系によって認識され次いでその免役系を活性化するという特定の固有の特徴を有していることに基づいている。特定の病原体関連パターン（病原体関連分子パターン、ＰＡＭＰＳ）が認識される。ＰＡＭＰはパターン認識受容体（ＰＲＲ）によって認識され、この受容体としては、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）がある（Ｊａｎｅｗａｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｚｈｉｔｏｖ，２００２）。ＴＬＲは、ショウジョウバエの受容体タンパク質「ｔｏｌｌ」のホモログである。１０種類のヒトＴＬＲが存在する。ＴＬＲ１とＴＬＲ６は、ＴＬＲ２の共受容体である。ＴＬＲ２は特に、リポタンパク質とリポペプチドを認識する。ＴＬＲ３は二本鎖ＲＮＡを認識する。ＴＬＲ４は特に、グラム陰性菌のＬＰＳとグラム陽性菌のリポテイコ酸を認識する。ＴＬＲ５はフラジェリンを認識し、ＴＬＲ９は細菌のＤＮＡのＣｐＧモチーフを認識する（Ｏ’Ｎｅｉｌｌ，２００６）。共受容体はさらに、ＴＬＲ類の認識能を変化させることができる（Ｊｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）。
【０００４】
ＩＬ−１／−１８、ＴＬＲシグナル伝達
ＴＬＲは、ＩＬ−１／ＩＬ−１８サイトカイン受容体によってシグナル伝達に使用される。ＩＬ−１（内因性発熱物質）は、炎症を著しく刺激して発熱させる。ＩＬ−１Ｒ／ＴＬＲスーパーファミリーは、ＴＩＲドメイン（Ｔｏｌｌ／ＩＬ１受容体）を有している。そのＴＩＲドメインは、約２００個のアミノ酸の長さを有し、かつ三つの保存配列のモチーフを有している。ＴＩＲドメインを有するタンパク質は、タンパク質−タンパク質相互作用によって結合する（Ｏ’Ｎｅｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）。サブクラスＩ（ＩＬ−１Ｒファミリー）は三つのＩｇ様ドメインを含有し、そしてその受容体はヘテロダイマーである。その中には、ＩＬ−受容体１と２、共受容体ＩＬ−１ＲＡｃＰおよびＩＬ−１８系の対応するタンパク質が含まれている。サブクラスＩＩ（ＴＬＲファミリー）にはロイシンに富んだモチーフが含まれている。Ｔｏｌｌ様受容体はホモダイマーまたはヘテロダイマーを形成している。
【０００５】
ＴＬＲまたはＩＬ−１／−１８受容体が適切なリガンドで活性化されると、多段階のシグナルカスケードが始まる。前記ＴＬＲの複合体またはＩＬ−１／−１８受容体の複合体は、アダプタータンパク質ＭｙＤ８８とのＴＩＲ／ＴＩＲ接触によって相互に作用する。ＩＬ−１関連受容体キナーゼ（ＩＲＡＫ−１）には、通常、Ｔｏｌｌｉｐ（Ｔｏｌｌ  相互作用タンパク質）が結合されていて、そのＴｏｌｌｉｐは、減衰分子（「サイレンサー」）として作用すると考えられる。ＩＲＫ／Ｔｏｌｌｉｐは活性ＴＬＲ／ＩＬ−１Ｒ複合体に結合する。ＭｙＤ８８は、Ｔｏｌｌｉｐを転移させて、恐らくはリン酸基転移反応によってダイマーとして、ＩＲＡＫ１とＩＲＡＫ−４を活性化する。活性ＩＲＡＫは、前記受容体から分離して細胞質中のアダプター分子ＴＲＡＦに結合する（Ｂａｒｔｏｎ  ａｎｄ  Ｍｅｄｚｈｉｔｏｖ，２００３）。その外のタンパク質はＴＲＡＦによってユビキチン化される。Ｕｂ−ＴＲＡＦは、未知の機序で、Ｓ／ＴキナーゼＴＡＫ１（ＭＡＰキナーゼ  キナーゼキナーゼ）を自己リン酸化させる。ＴＡＫ１は、ＩκＢ（ＮＦ−κＢ活性化）およびＭＫＫ６をリン酸化する。ＭＫＫ６は、ＭＡＰキナーゼのｐ３８とＪＮＫを活性化することができる。ＮＦ−κＢは、Ｂ細胞中に抗体の軽鎖カッパを発現させるための核性因子とみなされているが、さらに、多くの他の遺伝子を調節する働きをする。ＮＦ−κＢは、細胞質内に不活性状態で保持され、そこでインヒビターＩκＢに結合している（Ｄｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）。ＩκＢがリン酸化すると、インヒビターＩκＢのタンパク質分解反応が起こり、転写因子が核中に移行できる。ＮＦ−κＢは、サブユニットｐ６５（Ｒｅｌ）とｐ５０で構成されたヘテロダイマーである（Ｂａｕｅｒｌｅ  ａｎｄ  Ｈｅｎｋｅｌ，１９９４）。いくつかの方式で相互に作用できるいくつかのメンバーがこのファミリーにある。ＮＦ−κＢだけでは転写を誘導できない。遺伝子を活性化するには、例えばｐ３００またはＣＢＴなどの転写コアクチベーターが必要である（Ａｋｉｒａ  ａｎｄ  Ｔａｋｅｄａ，２００４）。
【０００６】
ＴＩＲドメインを含有する受容体が活性化すると、続いて、特に例えばＩｌ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−２３およびＴＮＦ−αなどの炎症性サイトカインが放出される（Ａｄａｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）。
【０００７】
下記特許出願の構造体は、構造が類似している先行技術の構造体である。
【０００８】
国際特許願公開第ＷＯ２００７／０１６２９２号には、バイオフィルムモジュレーター（細菌フィルムのモジュレーター）としてのＮ−アリール−２−アリールチアゾール−４−カルボキサミドの誘導体が記載されているが、これは、二環式Ｃ−Ｄリング系であるから、本願にクレームされている化合物とは異なる化合物である。
【０００９】
国際特許願公開第ＷＯ２００７／０３５４７８号には、オルト位に、カルボキサミド基の代わりにカルボキシル基を有する化合物が開示されている。
【００１０】
米国特許第６，２７４，７３８号には、ＤＮＡプライマーゼを調節する化合物としてＮ−アリール−２−ピリジルチアゾール−４−カルボキサミドの誘導体が記載されている。しかしこれらの化合物は、そのピリジルチアゾール−４−カルボキサミド単位のオルト位のＮ−アリール基にアミノカルボニル基を含むことができない。さらに、米国特許第４，８７９，２９５号には、Ｎ−テトラゾリルチアゾールカルボキサミド類が開示されている。チアゾールアミド誘導体が、ウイルス複製の阻害剤として、国際特許願公開第ＷＯ２００６／１２２０１１号に記載されている。国際特許願公開第ＷＯ２００５／０４８９５３号には、イソキサゾール単位に連結されたチアゾールアミド誘導体が、キナーゼインヒビターとして記載されている。しかし、これらの構造体は本発明の構造体とは異なる。
【００１１】
国際特許願公開第ＷＯ２００７／０５２８８２号に開示されている化合物も、そのアミノカルボニルチアゾール基のオルト位にアミノカルボニル基を有していない。国際特許願公開第ＷＯ２００４／０７２０２５号に開示されている化合物の特徴は、本願に開示されている構造体とは対照的に、追加して、別の置換基（例えばジメチルアミノ基など）に、窒素原子を介して連結されているピロリジンリングである。
【００１２】
国際特許願公開第ＷＯ２００５／１２２５６号、同第ＷＯ２００６／７７４２４号、同第ＷＯ２００６／０７７４２５号および同第ＷＯ２００６／７７４２８号には、キナーゼ阻害剤として、ピラゾール誘導体が開示されている。これらに記載されている構造体の内いくつかは、そのピラゾール単位にチアゾールアミドが連結されているが、そのピラゾールの窒素原子はいずれもメチル化されておらず、またそのピラゾール単位は、アミノカルボニル基（Ｃ（Ｏ）ＮＨ2）で置換されていない。
【００１３】
しかし、同時に尿素の単位に連結されたピラゾールアミド類が、国際特許願公開第ＷＯ２００５／３７７９７号に記載されている。
【００１４】
国際特許願公開第ＷＯ２００５／１１５９８６号にはピリジンアミド類がクレームされているが、この場合、チアゾールなどの硫黄含有複素環は結合していないと考えられる。
【００１５】
国際特許願公開第ＷＯ２００５／０４９６０４号に記載されているピリジンアミド類も、酸素で置換されたフェニルリングが結合しているので、本願に記載の化合物とは構造が異なる。
【００１６】
ヨーロッパ特許第１６６６４５５号には、追加のカルボキサミド構造を有するアミド類が記載されているが、その置換基Ｒ１はアミノカルボニル基ではありえない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明の目的は、上記先行技術から出発して、特に免疫調節の治療を行うための別の構造体を提供することである。
【００１８】
本発明の目的は、下記構成ブロックＡ、Ｂ、ＣおよびＤを含む下記一般式（Ｉ）：
【００１９】
【化１】
2011506358.tif 000003
【００２０】
（式中、
前記構成ブロックＢとＤは互いにオルト位にあり、そして
Ｑ1は５個の環原子を有するヘテロアリールリングであり、
Ｒ1とＲ2は互いに独立して、
（ｉ）水素、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ3、−ＮＲ5Ｒ6または
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ3−フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7または
（ｉｉｉ）Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−フルオロアルキルもしくはＣ1−Ｃ6−フルオロアルコキシのラジカルであり、各場合、随意に、−Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ10もしくは−ＮＲ8Ｒ9で、一回もしくは二回以上置換されていてもよく、または
（ｉｖ）−Ｏ−ＳＯ2−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＯ2−Ｒ7、−ＳＯ2−ＮＲ5Ｒ6
であり、
Ｑ2はアリール、ヘテロアリールまたは水素化二環式ヘテロアリールリングであり；
Ｒ3とＲ4は、互いに独立して、
（ｉ）水素、ハロゲンもしくは−ＮＲ11Ｒ12であるか、または
（ｉｉ）各場合、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＮＲ8Ｒ9もしくは複素環によって、一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルもしくはＣ1−Ｃ6−アルコキシラジカルであり、そして上記複素環リングはＣ1−Ｃ3−アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7で一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されることもあり、この場合、
Ｒ5とＲ6は、互いに独立して、水素であるか、またはヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＮＲ8Ｒ9もしくは複素環によって、一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルラジカルであり、そして上記複素環リングはＣ1−Ｃ3−アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7で一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されることもあり、または
Ｒ5とＲ6は、あるいは、窒素原子とともに５員もしくは７員のリングを形成し、このリングは、前記窒素原子に付加した別のヘテロ原子を随意に含有しかつＣ1−Ｃ6−アルキルおよび／または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7で一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されており、および
Ｒ7はＣ1−Ｃ6アルキルラジカルであり、および
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は互いに独立して水素もしくはＣ1−Ｃ6アルキルラジカルであり、および
Ｒ11とＲ12は、互いに独立して、水素であるか、またはヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−ＮＲ8Ｒ9もしくは複素環によって、一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルラジカルであり、そして上記複素環リングはＣ1−Ｃ3−アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7で一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されることもある）
で表される化合物、その塩、エナンチオマーおよびジアステレオマーで達成される。
【００２１】
本発明は以下の定義に基づいている。
【００２２】
Ｃn−アルキル
炭素原子を有する一価の直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルである。
【００２３】
Ｃ1−Ｃ6アルキルラジカルとしては、特に例えば、メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−、ペンチル−、ヘキシル−、イソ−プロピル−、イソ−ブチル−、ｓｅｃ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、イソ−ペンチル−、２−メチルブチル−、１−メチルブチル−、１−エチルプロピル−、１，２−ジメチルプロピル−、ネオペンチル−、１，１−ジメチルプロピル−、４−メチルペンチル−、３−メチルペンチル−、２−メチルペンチル−、１−メチルペンチル−、２−エチルブチル−、１−エチルブチル−、３，３−ジメチルブチル−、２，２−ジメチルブチル−、１，１−ジメチルブチル−、２，３−ジメチルブチル−、１，３−ジメチルブチル−、１，２−ジメチルブチル−がある。
【００２４】
メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルラジカルが好ましい。
【００２５】
Ｃn−フルオロアルキル
ｎ個の炭素原子を有する、一価で直鎖もしくは分枝鎖の飽和の全体もしくは一部分をフッ素化された炭化水素ラジカル。
【００２６】
Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキルラジカルとしては、特に例えば以下のものがある。すなわち、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、５，５，６，６，６−ペンタフルオロヘキシル、ペンタフルオロアリル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピルがある。
【００２７】
トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびペンタフルオロエチルラジカルが好ましい。
【００２８】
Ｃn−アルケニル
ｎ個の炭素原子および少なくとも一つの二重結合を有する一価で直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素ラジカルである。
【００２９】
Ｃ2−Ｃ6アルケニルラジカルとしては特に例えば以下のものがある。すなわち、ビニル−、アリル−、（Ｅ）−２−メチルビニル−、（Ｚ）−２−メチルビニル−、ホモアリル−、（Ｅ）−ブタ−２−エニル−、（Ｚ）−ブタ−２−エニル−、（Ｅ）−ブタ−１−エニル−、（Ｚ）−ブタ−１−エニル−、ペンタ−４−エニル−、（Ｅ）−ペンタ−３−エニル−、（Ｚ）−ペンタ−３−エニル−、（Ｅ）−ペンタ−２−エニル−、（Ｚ）−ペンタ−２−エニル−、（Ｅ）−ペンタ−１−エニル−、（Ｚ）−ペンタ−１−エニル−、ヘキサ−５−エニル−、（Ｅ）−ヘキサ−４−エニル−、（Ｚ）−ヘキサ−４−エニル−、（Ｅ）−ヘキサ−３−エニル−、（Ｚ）−ヘキサ−３−エニル−、（Ｅ）−ヘキサ−２−エニル−、（Ｚ）−ヘキサ−２−エニル−、（Ｅ）−ヘキサ−１−エニル−、（Ｚ）−ヘキサ−１−エニル−、イソプロペニル−、２−メチルプロパ−２−エニル−、１−メチルプロパ−２−エニル−、２−メチルプロパ−１−エニル−、（Ｅ）−１−メチルプロパ−１−エニル−、（Ｚ）−１−メチルプロパ−１−エニル−、３−メチルブタ−３−エニル−、２−メチルブタ−３−エニル−、１−メチルブタ−３−エニル−、３−メチルブタ−２−エニル−、（Ｅ）−２−メチルブタ−２−エニル−、（Ｚ）−２−メチルブタ−２−エニル−、（Ｅ）−１−メチルブタ−２−エニル−、（Ｚ）−１−メチルブタ−２−エニル−、（Ｅ）−３−メチルブタ−１−エニル−、（Ｚ）−３−メチルブタ−１−エニル−、（Ｅ）−２−メチルブタ−１−エニル−、（Ｚ）−２−メチルブタ−１−エニル−、（Ｅ）−１−メチルブタ−１エニル−、（Ｚ）−１−メチルブタ−１−エニル−、１，１−ヂメチルプロパ−２−エニル−、１−エチルプロパ−１−エニル−、１−プロピルビニル−、１−イソプロピルビニル−、４−メチルペンタ−４−エニル−、３−メチルペンタ−４−エニル−、２−メチルペンタ−４−エニル−、１−メチルペンタ−４−エニル−、４−メチルペンタ−３−エニル−、（Ｅ）−３−メチルペンタ−３−エニル−、（Ｚ）−３−メチルペンタ−３−エニル−、（Ｅ）−２−メチルペンタ−３−エニル−、（Ｚ）−２−メチルペンタ−３−エニル−、（Ｅ）−１−メチルペンタ−３−エニル−、（Ｚ）−１−メチルペンタ−３−エニル−、（Ｅ）−４−メチルペンタ−２−エニル−、（Ｚ）−４−メチルペンタ−２−エニル−、（Ｅ）−３−メチルペンタ−２−エニル−、（Ｚ）−３−メチルペンタ−２−エニル−、（Ｅ）−２−メチルペンタ−２−エニル−、（Ｚ）−２−メチルペンタ−２−エニル−、（Ｅ）−１−メチルペンタ−２−エニル−、（Ｚ）−１−メチルペンタ−２−エニル−、（Ｅ）−４−メチルペンタ−１−エニル−、（Ｚ）−４−メチルペンタ−１−エニル−、（Ｅ）−３−メチルペンタ−１−エニル−、（Ｚ）−３−メチルペンタ−１−エニル−、（Ｅ）−２−メチルペンタ−１−エニル−、（Ｚ）−２−メチルペンタ−１−エニル−、（Ｅ）−１−メチルペンタ−１−エニル−、（Ｚ）−１−メチルペンタ−１−エニル−、３−エチルブタ−３−エニル−、３−エチルブタ−３−エニル−、１−エチルブタ−３−エニル−、（Ｅ）−３−エチルブタ−２−エニル−、（Ｚ）−３−エ���ルブタ−２−エニル−、（Ｅ）−２−エチルブタ−２−エニル−、（Ｚ）−２−エチルブタ−２−エニル−、（Ｅ）−１−エチルブタ−２−エニル−、（Ｚ）−１−エチルブタ−２−エニル−、（Ｅ）−３−エチルブタ−１−エニル−、（Ｚ）−３−エチルブタ−１−エニル−、２−エチルブタ−１−エニル−、（Ｅ）−１−エチルブタ−１エニル−、（Ｚ）−１−エチルブタ−１−エニル−、２−プロピルプロパ−２−エニル−、１−プロピルプロパ−２−エニル−、２−イソプロピルプロパ−２−エニル−、１−イソプロピルプロパ−２−エニル−、（Ｅ）−２−プロピルプロパ−１−エニル−、（Ｚ）−２−プロピルプロパ−１−エニル−、（Ｅ）−１−プロピルプロパ−１−エニル−、（Ｚ）−１−プロピルプロパ−１−エニル−、（Ｅ）−２−イソプロピルプロパ−１−エニル−、（Ｚ）−２−イソプロピルプロパ−１−エニル−、（Ｅ）−１−イソプロピルプロパ−１−エニル−、（Ｚ）−１−イソプロピルプロパ−１−エニル−、（Ｅ）−３，３−ジメチルプロパ−１−エニル−、（Ｚ）−３，３−ジメチルプロパ−１−エニル−、１−（１，１−ジメチルエチル）−エテニル−がある。
【００３０】
ビニルラジカルまたはアリルラジカルが好ましい。
【００３１】
Ｃn−アルキニル
ｎ個の炭素原子と少なくとも一つの三重結合を有する一価で直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカル。
【００３２】
Ｃ2−Ｃ6アルキニルラジカルとしては特に例えば以下のもの、すなわち、エチニル−、プロパ−１−イニル−、プロパ−２−イニル−、ブタ−１−イニル−、ブタ−２−イニル−、ブタ−３−イニル−、ペンタ−１−イニル−、プロパ−２−イニル−、ペンタ−３−イニル−、ペンタ−４−イニル−、ヘキサ−１−イニル−、ヘキサ−２−イニル−、ヘキサ−３−イニル−、ヘキサ−４−イニル−、ヘキサ−５−イニル−、１−メチルプロパ−２−イニル−、２−メチルブタ−３−イニル−、１−メチルブタ−３−イニル−、１−メチルブタ−２−イニル−、３−メチルブタ−１−イニル−、１−エチルプロパ−２−イニル−、３−メチルペンタ−４−ニル、２−メチルペンタ−４−イニル−、１−メチルペンタ−４−イニル−、２−メチルペンタ−３−ニル、１−メチペンタ−３−ニル、４−メチルペンタ−２−イニル−、２−メチルペンタ−２−イニル−、４−メチルペンタ−１−イニル−、３−メチルペンタ−１−イニル−、２−エチルブタ−３−イニル−、１−エチルブタ−３−イニル−、１−エチルブタ−２−イニル−、１−プロピルプロパ−２−イニル−、１−イソプロピルプロパ−２−イニル−、２，２−ジメチルブタ−３−イニル−、１，１−ジメチルブタ−３−イニル−、１，１−ジメチルブタ−２−イニル−または３，３−ジメチルブタ−１−イニル−がある。
【００３３】
エチニル、プロパ−１−ニルまたはプロパ−２−ニルのラジカルが好ましい。
【００３４】
Ｃn−シクロアルキル
ｎ個の炭素原子を有する一価の環式炭化水素リング。
【００３５】
Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキルリングとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルおよびシクロヘプチルがある。
【００３６】
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのリングが好ましい。
【００３７】
Ｃn−アルコキシ
式：−ＯＲ（式中、Ｒ＝アルキル）で表される直鎖または分枝鎖のＣn−アルキルエーテル残基。
【００３８】
Ｃn−フルオロアルコキシ
式：−ＯＲ（式中、Ｒ＝Ｃn−フルオロアルキル）で表される直鎖または分枝鎖のＣn−フルオロアルキルエーテル残基。
【００３９】
Ｃn−アリール
Ｃn−アリールは、ヘテロ原子を含まずｎ個の炭素原子を有する一価の芳香族リング系である。Ｃ6−アリールはフェニルである。Ｃ10アリールはナフチルである。
【００４０】
フェニルが好ましい。
【００４１】
ヘテロ原子
ヘテロ原子は酸素、窒素または硫黄の原子を意味する。
【００４２】
ヘテロアリール
ヘテロアリールは、炭素とは異なるヘテロ原子を、少なくとも一つ有する一価の芳香族リング系である。存在することがあるヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子である。その原子化結合は、いずれかの芳香族炭素原子または窒素原子にある。
【００４３】
本発明の単環式ヘテロアリールリングは、５または６個のリング原子を有する。
【００４４】
５個のリング原子を有するヘテロアリールリングとしては、例えば、以下のリング、すなわちチエニル、チアゾリル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびチアジアゾリルがある。
【００４５】
６個のリング原子を有するヘテロアリールリングとしては、例えば、以下のリング：ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびチアジニルがある。
【００４６】
本発明の二環式ヘテロアリールリングは９−１０個のリング原子を有している。
【００４７】
９個のリング原子を有するヘテロアリールリングとしては、例えば、以下のリング：インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、アゾシニル、インドリジニル、プリニルがある。
【００４８】
１０個のリング原子を有するヘテロアリールリングとしては、例えば以下のリング：イソキノリニル、キノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キオキサリニリル、フタラジニル、１，７−もしくは１，８−ナフチリジニル、プテリジニルがある。
【００４９】
５または６個のリング原子を有する単環式ヘテロアリールリングが好ましい。
【００５０】
水素化された二環式のアリールリングまたはヘテロアリールリングは、一つのリングが部分的にもしくは完全に水素化された形態を有する二環式コンパウンドである。その原子化結合は、その水素化された二環式アリールリングもしくはヘテロアリールリングの芳香族部分のいずれかの原子に存在している。
【００５１】
水素化された二環式アリールリングもしくはヘテロアリールリングとしては、例えば、以下のリング：インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、クロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルがある。
【００５２】
一つのリングが部分的にまたは完全に水素化された形態である水素化された二環式アリールリングもしくはヘテロアリールリングは、そのリング系に、一個もしくは二個のカルボニル基を随意に含んでいてもよい。
【００５３】
その例は、インドロニル、イソインドロニル、ベンゾオキサジノニル、フタラジノニル、キノロニル、イソキノロニル、フタリジル、チオフタリジルである。
【００５４】
複素環
本発明における複素環は、完全に水素化されたヘテロアリール（完全に水素化されたヘテロアリール＝飽和複素環）であり、すなわち炭素とは異なる少なくとも一つのヘテロ原子を有する非芳香族リング系である。存在するヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子である。その原子化結合は、いずれかの炭素原子または窒素原子にある。
【００５５】
３個のリング原子を有する複素環リングとしては例えばアジリジニルがある。
【００５６】
４個のリング原子を有する複素環リングとしては例えばアゼチジニル、オキセタニルがある。
【００５７】
５個のリング原子を有する複素環リングとしては例えば以下のリング：ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニルおよびテトラヒドロフラニルがある。
【００５８】
６個のリング原子を有する複素環リングとしては例えば以下のリング：ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリニルがある。
【００５９】
７個のリング原子を有する複素環リングとしては例えば以下のリング：アゼパニル、オキセパニル、［１，３］−ジアゼパニル、［１，４］−ジアゼパニルがある。
【００６０】
８個のリング原子を有する複素環リングとしては例えばオキソカニル（ｏｘｏｃａｎｙｌ）、アゾカニルがある。
【００６１】
複素環リングは、随意に、一部分、不飽和であるかおよび／またはリング中にカルボニル基を含んでいてもよい。
【００６２】
その例は、ジヒドロフラノ−２−ニル、ピロリジノ−２−ニル、ピペラジノ−２−ニル、モルホリノ−２−ニル、３（２Ｈ）−ピリダジノニル、５，６−ジヒドロ−２−ピラノ−２−ニル、５，６−ジヒドロピリジノ−２（１Ｈ）−ニル、２−ピペドノニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルである。
【００６３】
ハロゲン
用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含んでいる。
【００６４】
上記可能な好ましいおよび特に好ましい置換基のあらゆる可能な組合せから得られるすべての化合物は、同様に本発明に含まれるとみなすべきである。
【００６５】
本発明の特異的な実施形態は、さらに、実施例に直接開示されている置換基の組合せから得られる化合物で構成されている。
【００６６】
上記化合物の塩は、同様に本発明に含まれるとみなすべきである。
【００６７】
有効成分を、それ自体公知の方法で、製剤技術で慣用される賦形剤で所望の投与形態に変換することによって、本発明の化合物を製剤して医薬製品が得られる。
【００６８】
これに関連して採用できる賦形剤は、例えば、担体物質、充填剤、崩壊剤、結合剤、保湿剤、滑沢剤、吸収剤と吸着剤、希釈剤、溶剤、補助溶剤、乳化剤、可溶化剤、マスキング着香剤、着色剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、浸透圧を変える塩類または緩衝剤である。この点については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１５th  ｅｄ．  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（１９８０）を参照されたい。
【００６９】
本発明の医薬製剤は、固形剤、例えば錠剤、コーティング錠、ピル、坐剤、カプセル剤経皮システムであるか、または半固形剤、例えば軟膏、クリーム剤、ゲル剤、坐剤、乳剤であるか、または、液剤、例えば水剤、チンキ剤、懸濁剤もしくは乳剤である。
【００７０】
本発明に関連する賦形剤は、例えば、塩類、糖類（単糖類、二糖類、オリゴ糖類および／または多糖類）、タンパク質類、アミノ酸類、ペプチド類、脂肪類、ワックス類、油類、炭化水素類およびその誘導体でもよく、この賦形剤は、天然のものでもよくまたは合成もしくは一部分合成でも得ることができる。
【００７１】
経口投与または内用投与に適切なのは、特に、錠剤、コートされた錠剤、カプセル剤、ピル剤、粉末剤、顆粒剤、パステル剤、懸濁剤、乳剤または水剤である。非経口投与に適切なのは、特に、懸濁剤、乳剤およびとりわけ水剤である。
【００７２】
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、抗抗炎性とさらに免疫抑制作用を有するので、哺乳類およびヒトの下記病的状態を治療または予防するため局所におよび全身に投与する薬剤として使用することができる。
【００７３】
（ｉ）炎症性、アレルギー性および／または増殖性症状に関連する肺の疾患：
−何らかの原因による慢性閉塞性肺疾患、特に気管支喘息
−各種原因による気管支炎
−成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性呼吸促迫症候群
−気管支拡張症
−すべてのタイプの拘束性肺疾患、特にアレルギー性肺胞炎
−肺水腫、特にアレルギー性肺水腫
−サルコイドーシスおよび肉芽腫症、特にベック病
【００７４】
（ｉｉ）炎症性、アレルギー性および／または増殖性の症状に関連するリウマチ性疾患／自己免疫疾患／関節疾患
−すべてのタイプのリウマチ性疾患、特にリウマチ様関節炎、急性リウマチ熱、リウマチ性多発筋痛症、ベーチェット病
−反応性関節炎
−他の原因による炎症性軟組織疾患
−変性関節疾患に関連する関節症候群（関節症）
−なんらかの原因による膠原病、例えば全身性エリスマトーデス、
−皮膚硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スチル症候群、フェルティ症候群
−サルコイドーシス類および肉芽腫症類
−軟組織リウマチ
【００７５】
（ｉｉｉ）炎症性および／または増殖性の症状に関連するアレルギー性または擬似アレルギー性疾患
−すべてのタイプのアレルギー反応、例えば血管性水腫、枯草病、昆虫刺傷、薬物や血液製剤や造影剤などに対するアレルギー反応、アナフラキシーショック、じんま疹、アレルギー性および刺激性の接触性皮膚炎、アレルギー性血管障害
−アレルギー性血管炎
【００７６】
（ｉｖ）血管の炎症（血管炎類）
−汎動脈炎、側頭動脈炎、結節性紅斑
−結節性多発動脈炎
−ウェゲナー肉芽症
−巨細胞動脈炎
【００７７】
（ｖ）炎症性、アレルギー性および／または増殖性の症状に関連する皮膚疾患
−アトピー性皮膚炎（特に小児のアトピー性皮膚炎）
−すべてのタイプの湿疹、例えばアトピー性湿疹（特に小児のアトピー性湿疹）など
−なんらかの原因による発疹すなわち皮膚疾患
−乾癬および類乾癬の群
−毛孔性紅色粃糠疹
−各種の病毒、例えば放射線、化学製品、熱傷などによって誘発される紅斑性疾患
−水疱症、例えば自己免疫性尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、
−苔癬疾患類
−掻痒症（例えばアレルギー起源の掻痒症）
−酒さの群
−多形滲出性紅斑
−血管疾患の発現
−円形脱毛症などの脱毛
−皮膚リンパ腫
【００７８】
（ｖｉ）炎症性、アレルギー性および／または増殖性の症状に関連する腎臓疾患
−ネフローゼ症候群
−すべての腎炎群、例えば糸球体腎炎
【００７９】
（ｖｉｉ）炎症性、アレルギー性および／または増殖性の症状に関連する肝臓疾患
−各種原因による急性肝炎
−慢性侵襲性および／または慢性間欠性の肝炎
【００８０】
（ｖｉｉｉ）炎症性、アレルギー性および／または増殖性の症状に関連する胃腸疾患
−限局性腸炎（クローン病）
−潰瘍性大腸炎
−その外の原因による胃腸炎類、例えば常在スプルー
【００８１】
（ｉｘ）炎症性、アレルギー性および／または増殖性の症状に関連する眼の疾患
−アレルギー性結膜炎、ぶどう膜炎、虹彩炎
−結膜炎
−眼瞼炎
−視神経炎
−脈絡膜炎
−交感性眼炎
【００８２】
（ｘ）炎症性、アレルギー性および／または増殖性の症状に関連する耳鼻咽喉疾患
−アレルギー性鼻炎、枯草熱
−外耳炎、例えば接触湿疹が原因の外耳炎
【００８３】
（ｘｉ）炎症性、アレルギー性および／または増殖性の症状に関連する神経障害
−脳水腫、特にアレルギー性脳水腫
−多発性硬化症、
−急性脳脊髄炎
−髄膜炎、特にアレルギー性髄膜炎
−ギラン・バレー症候群
−アルツハイマー病
【００８４】
（ｘｉｉ）炎症性、アレルギー性および／または増殖性の症状に関連する血液学的疾患、例えば
−ホジキン病もしくは非ホジキンリンパ腫、血小板血症、赤血球増加症類など
−後天性溶血性貧血
−特発性血小板減少症
−特発性顆粒球減少症
【００８５】
（ｘｉｉｉ）炎症性、アレルギー性および／または増殖性の症状に関連する新生物疾患
−急性リンパ性白血病
−悪性リンパ腫
−リンパ肉芽腫症
−リンパ肉腫
【００８６】
（ｘｉｖ）炎症性、アレルギー性および／または増殖性の症状に関連する内分泌疾患
−内分泌性眼窩疾患
−ド・ケルバン甲状腺炎
−橋本甲状腺炎
−バセドウ病
−肉芽腫性甲状腺炎
−リンパ節様甲状腺腫
−自己免疫性副腎炎
−真性糖尿病、特に１型糖尿病
−子宮内膜症
【００８７】
（ｘｖ）臓器および組織の移植、移植片対宿主病
【００８８】
（ｘｖｉ）ショックの重篤な状態、例えばアナフラキシーショック、全身性炎症反応症候（ＳＩＲＳ）
【００８９】
本発明の一側面は、一般式（Ｉ）で表される化合物の、医薬を製造するための使用である。
【００９０】
本発明の別の側面は、本発明の化合物の、炎症性、アレルギー性および／または増殖性の症状に関連する疾患を治療するための使用である。
【００９１】
一般式（Ｉ）において、Ｑ1は５個の環原子を有する複素環リングでもよい。
【００９２】
Ｑ1は好ましくはピラゾリル、チエニル、イミダゾリルまたは１，２，４−オキサジアゾリルリングである。
【００９３】
Ｑ1は、特に好ましくは、ピラゾリルまたはチエニルのリングである。
【００９４】
一般式（Ｉ）において、Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して、
（ｉ）水素、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ3、−ＮＲ5Ｒ6または
（ｉｉ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ3−フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7または
（ｉｉｉ）Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−フルオロアルキルもしくはＣ1−Ｃ6−フルオロアルコキシのラジカルであり、各場合、随意に、−Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ10または−ＮＲ8Ｒ9で同様にもしくは異なって、一回もしくは二回以上置換されていてもよく、または
（ｉｖ）−Ｏ−ＳＯ2−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＯ2−Ｒ7、−ＳＯ2−ＮＲ5Ｒ6
であってもよい。
【００９５】
Ｒ1およびＲ2は好ましくは互いに独立して、
（ｉ）水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ3、−ＮＲ5Ｒ6または
（ｉｉ）Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−フルオロアルキル、またはＣ1−Ｃ6−フルオロアルコキシのラジカルまたは
（ｉｉｉ）−ＳＯ2−Ｒ7である
【００９６】
Ｒ1およびＲ2は特に好ましくは互いに独立して、
（ｉ）水素または
（ｉｉ）Ｃ1−Ｃ6アルキルラジカルである。
【００９７】
一般式（Ｉ）において、Ｑ2は、アリール、ヘテロアリールまたは水素化二環式ヘテロアリのリングでもよい。
【００９８】
Ｑ2は、好ましくはフェニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルのリングである。
【００９９】
Ｑ2は、特に好ましくはフェニルまたはピラゾリルのリングである。
【０１００】
一般式（Ｉ）において、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、
（ｉ）水素、ハロゲンもしくは−ＮＲ11Ｒ12であるか、または
（ｉｉ）各場合、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＮＲ8Ｒ9もしくは複素環によって、一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルもしくはＣ1−Ｃ6−アルコキシのラジカルであり、そして前記複素環はＣ1−Ｃ3−アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7で一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されてもよい。
【０１０１】
Ｒ3およびＲ4は、好ましくは互いに独立して、
（ｉ）水素、ハロゲンもしくは−ＮＲ11Ｒ12であるか、または
（ｉｉ）各場合、モルホリンまたは−ＮＲ8Ｒ9によって、随意に置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルもしくはＣ1−Ｃ6−アルコキシのラジカルである。
【０１０２】
Ｒ3およびＲ4は、特に好ましくは互いに独立して、水素またはＣ1−Ｃ6−アルキルである。
【０１０３】
一般式（Ｉ）において、Ｒ5とＲ6は、互いに独立して、水素であるか、またはヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＮＲ8Ｒ9もしくは複素環によって、一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルラジカルであり、そして前記複素環リングはＣ1−Ｃ3−アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7で一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されることもあり、または
Ｒ5とＲ6は、あるいは、窒素原子とともに５員−７員のリングを形成し、このリングは、前記窒素原子に追加して別のヘテロ原子を随意に含有しかつＣ1−Ｃ6−アルキルおよび／または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7で一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されている。
【０１０４】
Ｒ5とＲ6は、好ましくは、互いに独立して、水素であるか、またはヒドロキシ、−ＮＲ8Ｒ9、ハロゲンまたはＣ1−Ｃ3−アルコキシによって、一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されることがあるＣ1−Ｃ6−アルキルラジカルである。
【０１０５】
Ｒ5とＲ6は、特に好ましくは、互いに独立して、水素であるか、またはＣ1−Ｃ4−アルキルラジカルである。
【０１０６】
一般式（Ｉ）において、Ｒ7はＣ1−Ｃ6−アルキルラジカルでよい。
Ｒ7は好ましくはＣ1−Ｃ4−アルキルラジカルである。
Ｒ7は特に好ましくはＣ1−Ｃ3−アルキルラジカルである。
【０１０７】
一般式（Ｉ）において、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は、互いに独立して水素またはＣ1−Ｃ6−アルキルラジカルででもよい。
【０１０８】
好ましくは、Ｒ8およびＲ9は互いに独立して水素またはＣ1−Ｃ4−アルキルラジカルであり、そしてＲ10は水素である。
【０１０９】
特に好ましくは、Ｒ8およびＲ9は互いに独立して水素またはＣ1−Ｃ3−アルキルラジカルであり、そしてＲ10は水素である。
【０１１０】
一般式（Ｉ）において、Ｒ11とＲ12は、互いに独立して、水素であるか、またはヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、−ＮＲ8Ｒ9もしくは複素環によって、一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルラジカルでもよく、そして前記複素環リングはＣ1−Ｃ3−アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7で一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されていることもある。
【０１１１】
Ｒ11とＲ12は、好ましくは互いに独立して、水素であるか、またはモルホリンまたは−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ3もしくは−ＮＨ−Ｃ2Ｈ5によって、一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されてもよいＣ1−Ｃ6−アルキルラジカルである。
【０１１２】
好ましいサブグループは、構成ブロックＡ、Ｂ、ＣおよびＤを有する式（Ｉ）で表される化合物（式中、構成ブロックＡ、Ｂ、ＣおよびＤは互いにオルト位にあり、および
Ｑ1は、ピラゾリル、チエニル、イミダゾリルまたは１，２，４−オキサジアゾリルリングであり、
Ｒ1およびＲ2は独立して、
（ｉ）水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ3、−ＮＲ5Ｒ6または
（ｉｉ）Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−フルオロアルキル、またはＣ1−Ｃ6−フルオロアルコキシのラジカル、または
（ｉｉｉ）−ＳＯ2Ｒ7
である。
【０１１３】
Ｑ2は、はフェニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルのリングであり、
【０１１４】
Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、
（ｉ）水素、ハロゲンもしくは−ＮＲ11Ｒ12であるか、または
（ｉｉ）各場合、モルホリンまたは−ＮＲ8Ｒ9によって、随意に置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルもしくはＣ1−Ｃ6−アルコキシラジカルであり、そして
上記Ｒ5とＲ6は、互いに独立して、水素であるか、またはヒドロキシ、−ＮＲ8Ｒ9、ハロゲンまたはＣ1−Ｃ3−アルコキシによって、一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されることがあるＣ1−Ｃ6−アルキルラジカルであり、および
Ｒ7はＣ1−Ｃ4−アルキルラジカルであり、および
【０１１５】
Ｒ8とＲ9は互いに独立して水素またはＣ1−Ｃ4−アルキルラジカルであり、および
Ｒ11とＲ12は互いに独立して、水素であるか、またはモルホリンまたは−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ3もしくは−ＮＨ−Ｃ2Ｈ5によって、一回もしくは二回以上同様にもしくは異なって、随意に置換されてもよいＣ1−Ｃ6−アルキルラジカルである）、およびその塩、エナンチオマーおよびジアステレオマーによって形成されている。
【０１１６】
構成ブロックＡ、Ｂ、ＣおよびＤを有する式（Ｉ）（式中、構成ブロックＡ、Ｂ、ＣおよびＤは互いにオルト位にあり、および
Ｑ1は、ピラゾリルまたはチエニルのリングであり、および
Ｒ1およびＲ2は互いに独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ1−Ｃ6−アルキルラジカルであり、
Ｑ2は、はフェニルまたはピラゾリルのリングであり、および
Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して水素またはＣ1−Ｃ6−アルキルである）で表される化合物ならびにその塩、エナンチオマーおよびジアステレオマーが特に好ましい。
【０１１７】
本発明の化合物の製造
ａ）式（ＩＩＩ）の中間体の製造
【０１１８】
【化２】
2011506358.tif 000004
【０１１９】
２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸と式（ＩＩ）で表される中間体とをアミドカップリング剤によって反応させ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｃｈｅｍｉｆｉｌｅｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００７，７，Ｎｏ．２参照）、式（ＩＩＩ）で表される中間体を得る。この場合、例えばカルボジイミド類（例えば、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホネート  ＣＡＳ２４９１−１７−０）またはウロニウム塩（例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ））を、例えばピリジンなどの塩基と組み合わせて使用することができる。
【０１２０】
ｂ）最終生成物の製造
【０１２１】
【化３】
2011506358.tif 000005
【０１２２】
式（ＩＩＩ）で表される中間体を、スズキ−ミヤウラ反応で、ホウ酸またはホウ酸ピナコールエステルと反応させて、式（Ｉ）で表される本発明の化合物を得る。この場合の適切な触媒またはリガンドは、例えば、Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ，Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．；１９９５；９５（７）；２４５７−２４８３またはＣ．Ｊ．Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２００６，１２，４７４３−４７４８およびＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｃｈｅｍｉｆｉｌｓ，Ｃａｔａｌｉｓｉｓ  ２００７，Ｎｏ．５に記載の触媒または触媒系である。
【０１２３】
この場合、Ｑ1、Ｑ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、請求項１〜７の一般式に示されている意味を有している。
【０１２４】
本発明の化合物の精製
場合によって、本発明の化合物は、分取ＨＰＬＣによって、例えば、市販のプレパックされたＨＰＬＣカラム（例えば、ＸＢｒｉｄｇｅ  ｃｏｌｕｍｎ（Ｗａｔｅｒｓ由来），Ｃ１８  ５μｍ  ３０ｘ１００ｍｍ）と組み合わせた、例えばＷａｔｅｒｓ由来の自動精製装置（ＵＶ試験とエレクトロスプレーイオン化法による化合物の検出）によって精製できる。アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸を溶媒系に使用できる（流量５０ｍｌ／ｍｉｎ）。そのＨＰＬＣ溶媒混合物は、凍結乾燥または遠心分離によって除去できる。このようにして得られた化合物は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩の形態であることがあり、当業者に公知の標準の試験方法で、それぞれの遊離塩基に変換できる。場合によっては、本発明の化合物は、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製することができる。この場合、例えば、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩクロマトグラフィー装置（Ａｒｇｏｎ／Ｂｉｏｔａｇｅ）および例えばヘキサン、酢酸エチル、ジクロロメタンおよびメタノールなどのクロマトグラフィー溶媒またはその混合物を組み合わせた例えばプレパックされたシリカゲルカートリッジ（例えばＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｆｌａｓｈ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ（Ｓｅｐａｒｔｉｓ由来））を考慮することができる。
【０１２５】
本発明の化合物の構造分析
場合によって、本発明の化合物はＬＣ−ＭＳによって分析される（ＬＣ−ＭＳ分析法の保持時間Ｒt；検出ＵＶ＝２００−４００ｎｍ（Ｗａｔｅｒｓ由来のＡｃｑｕｉｔｙ  ＨＰＬＣ  ｓｙｓｔｅｍ）／ＭＳ１００−８００ダルトン；ＥＳＩ+モードにおいて２０Ｖ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ／Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ４０００）（正に帯電した分子イオンを生成）；ＨＰＬＣカラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（Ｗａｔｅｒｓ），２．１ｘ５０ｍｍ、ＢＥＨ  １．７μｍ；溶出液Ａ：Ｈ2Ｏ／０．０５％ＨＣ（Ｏ）ＯＨ，Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０５％ＨＣ（Ｏ）ＯＨ；グラジエント：１０−９０％Ｂ１．７分間、９０％Ｂ０．２分間、９８−２％Ｂ０．６分間；流量：１．３ｍｌ／ｍｉｎ）。ステートメントＬＣ−ＳＭ（ＺＱ）は、ＷａｔｅｒｓＺＱ４０００装置を使用するようにと述べており、そしてステートメントＬＣ−ＳＭ（ＳＱＤ）はＳｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌ  ＡＰＩ（Ａｔｏｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）ｍａｓｓ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ（Ｗａｔｅｒｓ）を利用してマススペクトルを記録するように述べている。
【実施例】
【０１２６】
２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−（３−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−カルボキサミド
【０１２７】
【化４】
2011506358.tif 000006
【０１２８】
ａ）中間体ＩＩＩ．１の製造
【０１２９】
【化５】
2011506358.tif 000007
【０１３０】
ＤＭＦ（５ｍｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（１．５ｍｌ）中の２−ブロモチアゾール−４−カルボン（８９１ｍｇ）、４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６００ｍｇ）およびＨＡＴＵ（１．９５ｇ）の混合物を室温で２０時間撹拌し、次に氷水に注ぐ。沈殿した固体をろ過し、水で２回、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで各３回洗浄し、真空中で乾燥させる（８８９ｍｇ）。
【０１３１】
【化６】
2011506358.tif 000008
【０１３２】
ｂ）最終生成物の製造
【０１３３】
【化７】
2011506358.tif 000009
【０１３４】
中間体ＩＩＩ．１（１５０ｍｇ）と１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸（１５２ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍｌ）と炭酸カリウム溶液（水溶液、１Ｍ、２ｍｌ）中に混合し、次に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド−ジクロロメタン複合体（７４ｍｇ）を添加し、その混合物を電子レンジで１３０℃、４５分間加熱する（ＣＥＭ社のＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ装置、３００ワット）。酢酸エチルおよび水を混ぜて作成した水溶液を調製し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をＨＰＬＣで精製する。白色の泡状物（４．５ｇ）を得る。
【０１３５】
調製用精製のための条件：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（Ｗａｔｅｒｓ社製）Ｃ１８  ５μ  １５０×３０ｍｍ
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ／０．１％ＨＣ（Ｏ）ＯＨ
溶媒Ｂ：アセトニトリル
勾配：０分  ９０％Ａ  １０％Ｂ
１．００分  ９０％Ａ  １０％Ｂ
７．５０分  ６０％Ａ  ４０％Ｂ
７．５２分  １％Ａ  ９９％Ｂ
１０．００分  １％Ａ  ９９％Ｂ
【０１３６】
流速：５０．０ｍｌ／分
注入容積：１×１．５ｍｌ
検出：ＤＡＤ（２００〜４００ｎｍ）ＴＡＣ；ＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ＝１６０〜１０００ｍ／ｚ）  ＴＩＣ
温度：室温
【０１３７】
ＨＰＬＣ分析のための条件：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ５０×２．１ｍｍ
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ／０．０５％ＨＣ（Ｏ）ＯＨ
溶媒Ｂ：アセトニトリル
勾配：０分  ９９％Ａ  １％Ｂ
１．６分  １％Ａ  ９９％Ｂ
２．０分  １％Ａ  ９９％Ｂ
【０１３８】
流速：０．８ｍｌ／分
注入容積：２．０μｌ
検出：ＤＡＤ（２００〜４００ｎｍ）ＴＡＣ；ＭＳ−ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−（１２０〜１０００ｍ／ｚ）  ＴＩＣ
温度：６０℃
Ｃ１２Ｈ１１Ｎ７Ｏ２Ｓ（３１７．３）、Ｒｔ＝０．７１、ｍ／ｚ＝３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３９】
実施例２
Ｎ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−２−（５−メチル−３−チエニル）−４−チアゾール−カルボキサミド
【０１４０】
【化８】
2011506358.tif 000010
【０１４１】
ａ）中間体ＩＩＩ．２の製造
Ｎ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−２−ブロモ−４−チアゾールカルボキサミド
【０１４２】
【化９】
2011506358.tif 000011
【０１４３】
２−ブロモ−４−チアゾールカルボン酸（１ｇ）、ＨＡＴＵ（２．０１ｇ）および２−アミノベンズアミド（０．６５ｇ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍｌ）に導入する。混合物を氷浴で冷却し、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．９０ｍｌ）を添加する。反応混合物を室温で６日間撹拌し、氷水に注ぎ、撹拌しながら解凍し、水で２回、ジエチルエーテルで２回洗浄し、真空中で乾燥させる。中間体ＩＩＩ．２を固体として得る（１．４ｇ）。
【０１４４】
【化１０】
2011506358.tif 000012
【０１４５】
ｂ）最終生成物の製造
Ｎ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−２−（５−メチル−３−チエニル）−４−チアゾール−カルボキサミドは、スズキ反応（Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８９，１１１，３１４と類似）を用いて製造される。
【０１４６】
【化１１】
2011506358.tif 000013
【０１４７】
中間体ＩＩＩ．２（６５ｍｇ）と２−メチル−４−チオフェンボロン酸（４０ｍｇ）をトルエン（１．５ｍｌ）、エタノール（１．５ｍｌ）と炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１８０μｌ）に導入し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ）を添加し、その混合物を電子レンジ（ＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ装置）で１５分間、１２０℃（３００ワット）で加熱する。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を濃縮し、残渣をＨＰＬＣで精製する。実施例１．３（３５ｍｇ）を固体として得る。
Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓ２（３４３．４）、ＬＣ−ＭＳ（ＺＱ）：Ｒｔ＝１．２０、ｍ／ｚ＝３４４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４８】
実施例３
Ｎ−［２−（アミノカルボニル）−５−メチルフェニル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
【０１４９】
【化１２】
2011506358.tif 000014
【０１５０】
ａ）中間体ＩＩＩ．３の製造
Ｎ−［２−（アミノカルボニル）−５−メチルフェニル］−２−ブロモ−４−チアゾールカルボキサミド
【０１５１】
【化１３】
2011506358.tif 000015
【０１５２】
２−ブロモ−４−チアゾールカルボン酸と２−アミノ−４−メチルベンズアミドを中間体ＩＩＩ．２の合成と同様に反応させ、Ｎ−［２−（アミノカルボニル）−５−メチルフェニル］−２−ブロモ−４−チアゾールカルボキサミド（中間体ＩＩＩ．３）を得る。
【０１５３】
【化１４】
2011506358.tif 000016
【０１５４】
ｂ）最終生成物の製造
【０１５５】
【化１５】
2011506358.tif 000017
【０１５６】
エチレングリコールジメチルエーテル（３ｍｌ）と重炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ、２Ｍ）中の中間体ＩＩＩ．３（１５０ｍｇ）と１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸（６３ｍｇ）の混合物は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５５ｍｇ）の存在下、電子レンジ（ＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ、３００ワット）で、１１０℃で４０分間加熱される。実施例２のように操作して、Ｎ−［２−（アミノカルボニル）−５−メチルフェニル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドを固体として得る（４．９ｍｇ）。
Ｃ１５Ｈ１３Ｎ５Ｏ２Ｓ、Ｍ＝３２７．１、ＬＣ−ＭＳ（ＺＱ）：Ｒｔ＝０．９９、ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５７】
ヒト「末梢血単核球細胞」（ＰＢＭＣ）におけるＴＬＲ誘発サイトカインの放出
試験原理
ヒトの全血から分離されたＰＭＢＣを、ＴＬＲリガンドを使って刺激する。
ＥＬＩＳＡのキットによって、サイトカインを測定し、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅを使用して、増殖／細胞代謝を測定する。
【０１５８】
ＰＢＭＣの単離：
細胞標本を得るため、約２００ｍｌの血液を抗凝固薬（例えば、クエン酸塩Ｍｏｎｏｖｅｔｔｅｓ）で処理する。Ｌｅｕｃｏｓｅｐ  ｔｕｂｅに、Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（室温、ＲＴ）を１５ｍｌずつ注入し、次いで、短時間の最初の遠心分離（１０００ｘｇで１分間，ＲＴ）によって、挿入されたフリットを通過させて沈降させる。このようにして調製したこれらチューブに血液２０ｍｌずつを添加し、次いで８００ｘｇで１５分間（ＲＴ）遠心分離する。遠心分離の後、頂部から底部まで、以下の積層：血清−ＰＢＭＣ−Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ−フィルターディスク−Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ−赤血球と顆粒球が得られる。上澄み液の血清を吸引する。ＰＢＭＣをその下のＨｉｓｔｏｐａｑｕｅと共に、新しい５０ｍｌチューブに移し、二つのＬｅｕｃｏｓｅｐ  ｔｕｂｅの内容物は、常に、一つの５０ｍｌチューブに添加される。次いでこれら５０ｍｌチューブにＰＢＳを加えて５０ｍｌにする。この細胞懸濁液を、３００ｘｇ（ＲＴ）で１０分間遠心分離する。
【０１５９】
上澄み液を傾斜させて除き、次に上記細胞のペレットを少量のＰＢＳで再度懸濁させ、次いでＰＢＳを加えて５０ｍｌにする。この洗浄工程を二度繰り返す。生成したペレットを所定の容積の媒体（添加剤含有）中に入れる。その物質を試験するため、ＰＢＭＣを、例えばリガンドのＴＬＲ’またはＴＬＲ９の存在下または非存在下、滴定濃度の被検物質とともに１８時間インキュベートする。翌日、ＴＮＦ−αまたは他のサイトカインもしくはケモカインの含有量を、特定のＥＬＩＳＡ法によって測定する。処理された細胞の代謝活性をＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅによって測定する。
【０１６０】
試験結果
実施例    ＥＣ50（ＴＮＦ−αＴＬＲ７）
１    ５．０ｅ−８ｍｏｌ／Ｌ
２    ３．８ｅ−６ｍｏｌ／Ｌ
３    １．２ｅ−７ｍｏｌ／Ｌ
【国際調査報告】
2011506358.tif 000021
2011506358.tif 000022
2011506358.tif 000023
2011506358.tif 000024