(57)【要約】  本発明は、医薬としての、特にＭＥＴ阻害剤としての、式（Ｉ）の新規生成物に関し、2011528338.tif 000020式中：Ｒａは、Ｈ、Ｈａｌ、アリール、またはヘテロアリールを表し、これらは場合により置換され；Ｒｂは、Ｈ、Ｒｃ、−ＣＯＯＲｃ−ＣＯ−Ｒｃ、または−ＣＯ−ＮＲｃＲｄを表し；式中、Ｒｃは、アルキル、シクロアルキル、へテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールを表し、これらは全て場合により置換され；Ｒｄは、Ｈ、ａｌｋ、またはシクロアルキル基を表す；であり、全ての可能な異性体の形で、ならびにこの塩として存在する。
2011528338.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：の生成物
【化１】
2011528338.tif 000015
式中：
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子、アリール基、またはヘテロアリール基を表し、アリール基およびヘテロアリール基は以下に示すとおりに場合により置換され；
Ｒｂは、水素原子、Ｒｃ基、−ＣＯＯＲｃ基、もしくは−ＣＯ−Ｒｃ基、または−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
式中、Ｒｃは、アルキル基、シクロアルキル基、へテロシクロアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基を表し、これらの基は全て以下に示すとおりに場合により置換され；
Ｒｄは、水素原子またはアルキル基もしくはシクロアルキル基を表し；
上記で定義されるアルキル基、シクロアルキル基、へテロシクロアルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基は全て、ハロゲン原子および以下の基、即ちヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、ＣＯＲ１、オキソ、およびへテロシクロアルキルから選択される１つ以上の基で場合により置換され、この置換基自体も以下の基、即ちハロゲン原子、およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＣＯＲ４、−ＣＯＲ３、およびオキソ基から選択される１つ以上の基で場合により置換され；
アルキル基およびシクロアルキル基は、アリール基またはヘテロアリール基でも場合により置換され、これらの置換基自体も、ハロゲン原子、およびヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、およびＮＲ３Ｒ４基から選択される１つ以上の基で場合により置換され；
シクロアルキル、へテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、アルキル基で場合により置換され、この置換基自体もハロゲン原子、およびヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、およびＮＲ３Ｒ４基から選択される１つ以上の基で場合により置換され；
ＮＲ１Ｒ２は：Ｒ１およびＲ２は同一であるか異なっていて、Ｒ１およびＲ２の片方は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２のもう片方は水素原子、またはシクロアルキル基もしくはアルキル基を表し、これらの基は以下の基、即ちヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、へテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはフェニル基から選択される１つ以上の同一または異なってもよい基で場合により置換され、これらの置換基自体、ハロゲン原子、およびヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、およびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１つ以上の基で場合により置換され；または、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、三員環から十員環で場合によりＯ、Ｓ、Ｎ、およびＮＨから選択される１つ以上の他の複素原子を含有する環式基を形成し、この基はＮＨが可能な場合はこれも含めて、場合により置換され；
ＮＲ３Ｒ４は；Ｒ３およびＲ４は同一であるか異なっていて、Ｒ３およびＲ４の片方は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ３およびＲ４のもう片方は水素原子、またはシクロアルキル基もしくはアルキル基を表し、これらの基は以下の基、即ちヒドロキシル、アルコキシ、へテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはフェニル基から選択される１つ以上の同一または異なってもよい基で場合により置換され、これらの置換基自体、ハロゲン原子、およびヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、およびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１つ以上の基で場合により置換され；または、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、三員環から十員環で場合によりＯ、Ｓ、Ｎ、およびＮＨから選択される１つ以上の他の複素原子を含有する環式基を形成し、この基はＮＨが可能な場合はこれも含めて、場合により置換され；
Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４がそれぞれ、これらが結合した窒素原子と一緒になって形成できる環式基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、およびＮ（ａｌｋ）２基、ならびにアルキル、フェニル、ＣＨ２−フェニル、およびヘテロアリール基から選択される１つ以上の同一または異なってもよい基で場合により置換され、後者の、アルキル、フェニル、およびヘテロアリール基はこれら自体がハロゲン原子および以下の基、即ちヒドロキシル、炭素原子を１から４個含有するアルキルおよびアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、およびＮ（ａｌｋ）２から選択される１つ以上の基で場合により置換され；
上記のアルキル（ａｌｋ）基およびアルコキシ基は全て、炭素原子を１から６個含有する；
全ての可能な、ラセミ体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体の形で、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸付加塩または無機塩基および有機塩基付加塩として存在する、式（Ｉ）の生成物。
【請求項２】
式中：
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子、またはアリール基、もしくはヘテロアリール基を表し、アリール基およびヘテロアリール基は以下に示すとおりに場合により置換され；
Ｒｂは、水素原子、−ＣＯ−Ｒｃ基、または−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
式中、Ｒｃは、アルキル基、またはシクロアルキル基を表し、両者とも以下の基、即ちヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、へテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される１つ以上の基で場合により置換され、これらの置換基自体も以下に示されるとおりに場合により置換され；
Ｒｄは、水素原子またはアルキル基を表し；
上記で定義されるアルキル基、シクロアルキル基、へテロシクロアルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基は全て、ハロゲン原子および以下の基、即ちヒドロキシル、アルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、アルキル、およびへテロシクロアルキルから選択される１つ以上の基で場合により置換され、この置換基自体もハロゲン原子、およびアルキル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、および−ＣＯＮＲ３Ｒ４基から選択される１つ以上の基で場合により置換され；
ＮＲ１Ｒ２は：Ｒ１およびＲ２は同一であるか異なっていて、Ｒ１およびＲ２の片方は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２のもう片方は水素原子、またはシクロアルキル基もしくはアルキル基を表し、これらの基は以下の基、即ちヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、へテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはフェニル基から選択される１つ以上の同一または異なってもよい基で場合により置換され、これらの置換基自体、ハロゲン原子、およびヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、およびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１つ以上の基で場合により置換され；または、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、三員環から十員環で場合によりＯ、Ｓ、Ｎ、およびＮＨから選択される１つ以上の他の複素原子を含有する環式基を形成し、この基はＮＨが可能な場合はこれも含めて、場合により置換され；
ＮＲ３Ｒ４は；Ｒ３およびＲ４は同一であるか異なっていて、Ｒ３およびＲ４の片方は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ３およびＲ４のもう片方は水素原子、またはシクロアルキル基もしくはアルキル基を表し、これらの基は以下の基、即ちヒドロキシル、アルコキシ、へテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびフェニル基から選択される１つ以上の同一または異なってもよい基で場合により置換され、これらの置換基自体、ハロゲン原子、およびヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、およびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１つ以上の基で場合により置換され；または、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、三員環から十員環で場合によりＯ、Ｓ、Ｎ、およびＮＨから選択される１つ以上の他の複素原子を含有する環式基を形成し、この基はＮＨが可能な場合はこれも含めて、場合により置換され；
Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４がそれぞれ、これらが結合した窒素原子と一緒になって形成できる環式基は、ハロゲン原子、ヒドロキシルおよびアルコキシ基、ならびにアルキル、フェニル、およびＣＨ２−フェニル基から選択される１つ以上の同一または異なってもよい基で場合により置換され、このうち、アルキル基およびフェニル基は、これら自体がハロゲン原子、およびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、およびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１つ以上の同一または異なってもよい基で場合により置換され；
上記のアルキル（ａｌｋ）基またはアルコキシ基は全て、炭素原子を１から６個含有する；
請求項１に記載の式（Ｉ）の生成物であって全ての可能な、ラセミ体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体の形で、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸付加塩または無機塩基および有機塩基付加塩として存在する、生成物。
【請求項３】
式中：
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子、またはフェニル基もしくはピラゾリル基を表し、これらの基は、ハロゲン原子および以下の基、即ちヒドロキシル、アルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、アルキル、およびへテロシクロアルキルから選択される１つ以上の基で場合により置換され、この置換基自体、ハロゲン原子、およびアルキル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、および−ＣＯＮＲ３Ｒ４基から選択される１つ以上の基で場合により置換され；
Ｒｂは、水素原子、−ＣＯ−Ｒｃ基、または−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
式中、Ｒｃは、アルキル基またはシクロアルキル基を表し、両者とも以下の基、即ちヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、およびフェニルから選択される１つ以上の基で場合により置換され、この置換基自体、ハロゲン原子、およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、およびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１つ以上の基で場合により置換され；
Ｒｄは、水素原子またはアルキル基を表し；
ＮＲ１Ｒ２は：Ｒ１およびＲ２は同一であるか異なっていて、Ｒ１およびＲ２の片方は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２のもう片方は水素原子、またはシクロアルキル基もしくはアルキル基を表し、これらの基は以下の基、即ちヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、またはフェニルから選択される１つ以上の同一または異なってもよい基で場合により置換され、この置換基自体、ハロゲン原子、およびヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、およびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１つ以上の基で場合により置換され；または、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、四員環から七員環で場合によりＯ、Ｓ、Ｎ、およびＮＨから選択される別の複素原子を含有する環式基を形成し、この基はＮＨが可能な場合はこれも含めて、場合により置換され；
ＮＲ３Ｒ４は；Ｒ３およびＲ４は同一であるか異なってもよく、水素原子またはアルキル基を表し、アルキル基はヒドロキシル、またはアルコキシ基から選択される１つ以上の同一または異なってもよい基で場合により置換され；または、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、四員環から七員環で場合によりＯ、Ｓ、Ｎ、およびＮＨから選択される別の複素原子を含有する環式基を形成し、この基はＮＨが可能な場合はこれも含めて、場合により置換され；
Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４がそれぞれ、これらが結合した窒素原子と一緒になって形成できる環式基は、請求項１および２のいずれかで定義されるとおり、１つ以上の同一または異なってもよい基で場合により置換され：
上記のアルキル（ａｌｋ）基またはアルコキシ基は全て、炭素原子を１から４個含有する；
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の生成物であって全ての可能な、ラセミ体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体の形で、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸付加塩または無機塩基および有機塩基付加塩として存在する、生成物。
【請求項４】
式中：
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子、またはフェニル基もしくはピラゾリル基を表し、これらの基は、ハロゲン原子および以下の基、即ちアルキルおよびへテロシクロアルキルから選択される１つ以上の基で場合により置換され、この置換基自体、ハロゲン原子、およびアルキルおよび−ＣＯＯａｌｋ基から選択される１つ以上の基で場合により置換され；
Ｒｂは、水素原子、−ＣＯ−Ｒｃ基、または−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
式中、Ｒｃは、アルキル基またはシクロアルキル基を表し、これらの基はヒドロキシル、アルコキシ、およびＮＲ１Ｒ２基から選択される１つ以上の基で場合により置換され；
Ｒｄは、水素原子を表し；
ＮＲ１Ｒ２は：Ｒ１およびＲ２は同一であるか異なってもよく、水素原子またはアルキル基を表し、アルキル基はヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、およびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１つ以上の同一または異なってもよい基で場合により置換され；または、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、四員環から七員環で場合によりＯ、Ｓ、Ｎ、およびＮＨから選択される別の複素原子を含有する環式基を形成し、この基はアルキル、フェニル、または−ＣＨ２−フェニル基で場合により置換され、これらの基はこれ自体、ハロゲン原子、およびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、およびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１つ以上の同一または異なってもよい基で場合により置換され；
上記のアルキル（ａｌｋ）基またはアルコキシ基は全て、炭素原子を１から４個含有する；
請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物であって全ての可能な、ラセミ体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体の形で、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸付加塩または無機塩基および有機塩基付加塩として存在する、生成物。
【請求項５】
式中：
Ｒａは、水素原子、またはフェニルもしくはピラゾリル基を表し、これらの基は、ハロゲン原子および以下の基、即ちアルキルおよびピペリジニルから選択される１つ以上の基により場合により置換され、この置換基自体、−ＣＯＯａｌｋで場合により置換され；
Ｒｂは、水素原子、−ＣＯ−Ｒｃ基、または−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
式中、Ｒｃは、シクロプロピル基またはアルキル基を表し、これらの基は、アルコキシ基またはＮＲ１Ｒ２基で場合により置換され：
Ｒｄは、水素原子を表し；
ＮＲ１Ｒ２は：Ｒ１およびＲ２は同一であるか異なってもよく、水素原子またはアルキル基を表し；または、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、モルホリニル基を形成し；
上記のアルキル基またはアルコキシ基は、炭素原子を１から４個含有する；
請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物であって全ての可能な、ラセミ体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体の形で、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸付加塩または無機塩基および有機塩基付加塩として存在する、生成物。
【請求項６】
以下の式：
Ｎ−｛［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
６−｛［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
Ｎ−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（２−メトキシエチル）尿素
１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
Ｎ−（６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−｛［６−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−｛［６−（（３−フルオロ−４−メチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝スルファニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
Ｎ−［６−（｛６−［１−（ピペリジン−４−イル）１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
に相当するもの、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸付加塩または無機塩基および有機塩基付加塩である、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項７】
以下に定義されるとおりのスキーム１：
【化２】
2011528338.tif 000016
（式中、置換基Ｒａおよび置換基Ｒｂは、請求項１から６のいずれか一項に示される意味を有する。）
による、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の調製方法。
【請求項８】
以下に定義されるとおりのスキーム２：
【化３】
2011528338.tif 000017
（式中、置換基Ｒａ、置換基Ｒｃ、および置換基Ｒｄは、請求項１から６のいずれか一項に示される意味を有する。）
による、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の調製方法。
【請求項９】
以下に定義されるとおりのスキーム３：
【化４】
2011528338.tif 000018
（式中、置換基Ｒａ、置換基Ｒｃ、および置換基Ｒｄは、請求項１から６のいずれか一項に示される意味を有する。）
による、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の調製方法。
【請求項１０】
医薬としての、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される無機酸および有機酸付加塩または医薬的に許容される無機塩基または有機塩基付加塩。
【請求項１１】
医薬としての、請求項６に記載の式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される無機酸および有機酸付加塩または医薬的に許容される無機塩基または有機塩基付加塩。
【請求項１２】
活性成分として、少なくとも１種の請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物、またはこの生成物の医薬的に許容される塩またはこの生成物のプロドラッグ、ならびに医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
ＭＥＴプロテインキナーゼおよびこの変異型の活性を阻害するのに用いる医薬を調製するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物またはこの生成物の医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
プロテインキナーゼは細胞培養物に存在する、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
以下の群、血管増殖障害、線維性障害、「メサンギウム」細胞増殖障害、代謝障害、アレルギー、喘息、血栓症、神経系疾患、網膜症、乾癬、リウマチ様関節炎、糖尿病、筋変性、および癌から選択される疾患の治療用または予防用医薬を調製するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項１６】
癌治療用の医薬を調製するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項１７】
固形腫瘍または液性腫瘍の治療のための、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
細胞毒性剤が効かない癌の治療のための、請求項１６または１７に記載の使用。
【請求項１９】
原発腫瘍および／または転移の治療、特に胃癌、肝臓癌、腎臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌および肺（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）癌、神経膠芽腫、甲状腺癌、膀胱癌、または乳癌、黒色腫、リンパ系または骨髄系造血器腫瘍、肉腫、脳腫瘍、喉頭癌、リンパ系腫瘍、骨癌、および膵臓癌の治療のための、請求項１６から１８の一項以上に記載の使用。
【請求項２０】
癌化学療法用医薬を調製するための、請求項１から６に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項２１】
癌化学療法に単独でまたは組み合わせて用いる医薬を調製するための、請求項１から６に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項２２】
キナーゼ阻害剤としての、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項２３】
ＭＥＴ阻害剤としての、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項２４】
新規工業用生成物としての、請求項７から９に記載され、および以下に再記するとおり：
【化５】
2011528338.tif 000019
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは請求項１から６のいずれか一項に記載の定義を有し、ならびにＲはｔ−ブチルまたはフェニル基を表す。）
である、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、式（Ｅ）、式（Ｆ）、式（Ｇ）、式（Ｈ）、式（Ｊ）、および式（Ｋ）の合成中間体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体、この調製方法、得られる新規中間体、医薬としてのこれらの使用、これらを含有する医薬組成物、およびこのようなイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体の新規用途に関する。
【０００２】
本発明は、より詳細には、タンパク質、特にキナーゼの活性の調節を介した抗癌活性を有する新規イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００３】
今まで、化学療法に用いられる市販の化合物の多くは、細胞毒性剤であり、副作用および患者の許容度の点で大きな問題をもたらしている。こうした副作用は、もし用いられる医薬が健康な細胞を除く癌細胞に選択的に作用するならば、限定的なものである。従って、化学療法の副作用を制限する解決策の一つとして、癌細胞で主に発現し、健康な細胞ではほとんどまたはまったく発現しない代謝経路またはそうした代謝経路の構成要素に作用する医薬を用いることが考えられる。プロテインキナーゼは、タンパク質の特定の残基（チロシン、セリン、およびトレオニン残基など）のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素のファミリーである。そうしたリン酸化は、タンパク質の機能を大幅に修飾することができる。従って、プロテインキナーゼは、特に代謝、細胞増殖、細胞接着および運動性、細胞分化もしくは細胞生存をはじめとする非常に多様な細胞のプロセスを調節するのに重要な役割りを果たし、プロテインキナーゼのなかには、細胞周期イベントの開始、進行、および完了に中心的な役割りを果たすものもある。
【０００４】
プロテインキナーゼの活性が関与する様々な細胞機能のうち、特定のプロセスが特定の疾患を治療するうえで魅力的な標的を表す。例として、特に血管新生および細胞周期、ならびに細胞増殖の制御が挙げられるが、これらにおいてプロテインキナーゼは中心的な役割りを果たし得る。これらのプロセスは、固形腫瘍の増殖ならびにその他の疾患でも特に必須である。特に、そうしたキナーゼを阻害する分子は癌で観察されるような望ましくない細胞増殖を制限することができ、アルツハイマー病や神経細胞アポトーシスなどの神経変性疾患を、予防、調節、または治療するのに役割りを果たし得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の主題は、プロテインキナーゼ阻害活性を有する新規誘導体である。従って、本発明の生成物は、特に、プロテインキナーゼの阻害により調節され得る疾患の予防または治療に用いることができる。
【０００６】
本発明の生成物は、特に、キナーゼ活性の調節を介して、抗癌活性を示す。活性の調節が求められるキナーゼの中で、ＭＥＴおよびＭＥＴタンパク質の変異体が好ましい。
【０００７】
本発明はまた、ヒトの治療用医薬を調製するための前記誘導体の使用にも関する。
【０００８】
従って、本発明の目的の１つは、特にキナーゼに作用することによる抗癌活性を有する組成物を提供することである。活性の調節が求められるキナーゼの中で、ＭＥＴが好ましい。
【発明の効果】
【０００９】
以下の薬理学に関するセクションでは、生化学試験および細胞株において、本出願の生成物が、特にＭＥＴの自己リン酸化活性および細胞増殖（細胞の成長がＭＥＴまたはこの変異形に依存するもの）を阻害することが示される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
ＭＥＴ、即ち肝細胞増殖因子受容体は、特に上皮細胞および内皮細胞で発現する、チロシンキナーゼ活性を有する受容体である。ＨＧＦ（肝細胞増殖因子）は、ＭＥＴの特異的リガンドとして記載される。ＨＧＦは、間葉細胞で分泌されて、ＭＥＴ受容体を活性化し、この受容体は同種二量体を形成する。続いて、受容体は、チロシンを触媒ドメインＹ１２３０、Ｙ１２３４、およびＹ１２３５で自己リン酸化する。
【００１１】
ＨＧＦがＭＥＴを刺激すると、細胞増殖、散乱（または分散）および運動、アポトーシス抵抗、浸潤、および血管新生が誘導される。
【００１２】
ＭＥＴおよび同様にＨＧＦは、多くのヒト腫瘍および様々な癌で過剰発現することが見出されている。ＭＥＴは、胃腫瘍および神経膠芽腫で増幅されることも見出されている。ＭＥＴ遺伝子の多くの点変異（ｍａｎｙ  ｐｏｉｎｔ  ｍｕｔａｔｉｏｎ）は、腫瘍で、特にキナーゼドメイン、これだけでなく膜近傍ドメインおよびＳＥＭＡドメインでも記載されている。過剰発現、増幅、または変異は、受容体の恒常的活性化およびこの機能の異常調節を引き起こす。
【００１３】
従って、本発明は、特に、ＭＥＴプロテインキナーゼおよびこの変異体の新規阻害剤に関し、この阻害剤は、特に腫瘍治療で、抗増殖性および転移抑制治療に用いることができる。
【００１４】
本発明は、ＭＥＴプロテインキナーゼおよびこの変異体の新規阻害剤にも関し、この阻害剤は、特に腫瘍の、血管新生抑制治療に用いることができる。
【００１５】
本発明の主題は、以下の式（Ｉ）の生成物：
【００１６】
【化１】
2011528338.tif 000003
式中：
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子、アリール基、またはヘテロアリール基を表し、アリール基およびヘテロアリール基は以下に示すとおりに場合により置換され；
Ｒｂは、水素原子、Ｒｃ基、−ＣＯＯＲｃ基、もしくは−ＣＯ−Ｒｃ基、または−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
式中、Ｒｃは、アルキル基、シクロアルキル基、へテロシクロアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基を表し、これらの基は全て以下に示すとおりに場合により置換され；
Ｒｄは、水素原子またはアルキル基もしくはシクロアルキル基を表し；
上記で定義されるアルキル基、シクロアルキル基、へテロシクロアルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基は全て、ハロゲン原子および以下の基、即ちヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、ＣＯＲ１、オキソ、およびへテロシクロアルキルから選択される１つ以上の基で場合により置換され：置換基自体もハロゲン原子、およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＣＯＲ４、−ＣＯＲ３、およびオキソ基から選択される１つ以上の基で場合により置換され；
アルキル基およびシクロアルキル基は、アリール基またはヘテロアリール基でも場合により置換され、これらの置換基自体も、ハロゲン原子、およびヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、およびＮＲ３Ｒ４基から選択される１つ以上の基で場合により置換され；
シクロアルキル、へテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、アルキル基で場合により置換され、この置換基自体もハロゲン原子、およびヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、およびＮＲ３Ｒ４基から選択される１つ以上の基で場合により置換され；
ＮＲ１Ｒ２は：Ｒ１およびＲ２は同一であるか異なっていて、Ｒ１およびＲ２の片方は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２のもう片方は水素原子、またはシクロアルキル基もしくはアルキル基を表し、これらの基は以下の基、即ちヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、へテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはフェニル基から選択される１つ以上の同一または異なってもよい基で場合により置換され：これらの置換基自体、ハロゲン原子、およびヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、およびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１つ以上の基で場合により置換され；または、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、三員環から十員環で場合によりＯ、Ｓ、Ｎ、およびＮＨから選択される１つ以上の他の複素原子を含有する環式基を形成し、この基はＮＨが可能な場合はこれも含めて、場合により置換され；
ＮＲ３Ｒ４は；Ｒ３およびＲ４は同一であるか異なっていて、Ｒ３およびＲ４の片方は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ３およびＲ４のもう片方は水素原子、またはシクロアルキル基もしくはアルキル基を表し、これらの基は以下の基、即ちヒドロキシル、アルコキシ、へテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはフェニル基から選択される１つ以上の同一または異なってもよい基で場合により置換され：これらの置換基自体、ハロゲン原子、およびヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、およびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１つ以上の基で場合により置換され；または、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、三員環から十員環で場合によりＯ、Ｓ、Ｎ、およびＮＨから選択される１つ以上の他の複素原子を含有する環式基を形成し、この基はＮＨが可能な場合はこれも含めて、場合により置換され；
Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４がそれぞれ、これらが結合した窒素原子と一緒になって形成できる環式基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、およびＮ（ａｌｋ）２基、ならびにアルキル、フェニル、ＣＨ２−フェニル、およびヘテロアリール基から選択される１つ以上の同一または異なってもよい基で場合により置換され：後者の、アルキル、フェニル、およびヘテロアリール基はこれら自体がハロゲン原子および以下の基、即ちヒドロキシル、炭素原子を１から４個含有するアルキルおよびアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、およびＮ（ａｌｋ）２から選択される１つ以上の基で場合により置換され；
上記のアルキル（ａｌｋ）基およびアルコキシ基は全て、炭素原子を１から６個含有し；
であり、前記式（Ｉ）の生成物は、全ての可能な、ラセミ体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体の形で、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸付加塩または無機塩基および有機塩基付加塩として存在する。
【００１７】
本発明の主題は、上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物であり、式中：
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子、またはアリール基、もしくはヘテロアリール基を表し、アリール基およびヘテロアリール基は以下に示すとおりに場合により置換され；
Ｒｂは、水素原子、−ＣＯ−Ｒｃ基、または−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
式中、Ｒｃは、アルキル基、またはシクロアルキル基を表し、両者とも以下の基、即ちヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、へテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される１つ以上の基で場合により置換され：これらの置換基自体も以下に示されるとおりに場合により置換され；
Ｒｄは、水素原子またはアルキル基を表し；
上記で定義されるアルキル基、シクロアルキル基、へテロシクロアルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基は全て、ハロゲン原子および以下の基、即ちヒドロキシル、アルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、アルキル、およびへテロシクロアルキルから選択される１つ以上の基で場合により置換され：この置換基自体もハロゲン原子、およびアルキル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、および−ＣＯＮＲ３Ｒ４基から選択される１つ以上の基で場合により置換され；
ＮＲ１Ｒ２は：Ｒ１およびＲ２は同一であるか異なっていて、Ｒ１およびＲ２の片方は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２のもう片方は水素原子、またはシクロアルキル基もしくはアルキル基を表し、これらの基は以下の基、即ちヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、へテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびフェニル基から選択される１つ以上の同一または異なってもよい基で場合により置換され：これらの置換基自体、ハロゲン原子、およびヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、およびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１つ以上の基で場合により置換され；または、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、三員環から十員環で場合によりＯ、Ｓ、Ｎ、およびＮＨから選択される１つ以上の他の複素原子を含有する環式基を形成し、この基はＮＨが可能な場合はこれも含めて、場合により置換され；
ＮＲ３Ｒ４は；Ｒ３およびＲ４は同一であるか異なっていて、Ｒ３およびＲ４の片方は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ３およびＲ４のもう片方は水素原子、またはシクロアルキル基もしくはアルキル基を表し、これらの基は以下の基、即ちヒドロキシル、アルコキシ、へテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびフェニル基から選択される１つ以上の同一または異なってもよい基で場合により置換され、これらの置換基自体、ハロゲン原子、およびヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、およびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１つ以上の基で場合により置換され；または、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、三員環から十員環で場合によりＯ、Ｓ、Ｎ、およびＮＨから選択される１つ以上の他の複素原子を含有する環式基を形成し、この基はＮＨが可能な場合はこれも含めて、場合により置換され；
Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４がそれぞれ、これらが結合した窒素原子と一緒になって形成できる環式基は、ハロゲン原子、ヒドロキシルおよびアルコキシ基、ならびにアルキル、フェニル、およびＣＨ２−フェニル基から選択される１つ以上の同一または異なってもよい基で場合により置換され、このうち、アルキル基またはフェニル基は、これら自体がハロゲン原子、およびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、およびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１つ以上の同一または異なってもよい基で場合により置換され；
上記のアルキル（ａｌｋ）基またはアルコキシ基は全て、炭素原子を１から６個含有し；
前記式（Ｉ）の生成物は、全ての可能な、ラセミ体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体の形で、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸付加塩または無機塩基および有機塩基付加塩として存在する。
【００１８】
従って、本発明の主題は、式（Ｉ）の生成物：
【００１９】
【化２】
2011528338.tif 000004
式中：
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子、アリール基、またはヘテロアリール基を表し、アリール基とヘテロアリール基は以下に示すとおりに場合により置換され；
Ｒｂは、水素原子、Ｒｃ基、−ＣＯＯＲｃ基、もしくは−ＣＯ−Ｒｃ基、または−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
式中、Ｒｃは、アルキル基、シクロアルキル基、へテロシクロアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基を表し、これらの基は全て以下に示すとおりに場合により置換され；
Ｒｄは、水素原子またはアルキル基もしくはシクロアルキル基を表し；
上記で定義されるアルキル基、シクロアルキル基、へテロシクロアルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基は全て、ハロゲン原子、およびヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、および−ＮＲ１ＣＯＲ２基から選択される１つ以上の基で場合により置換され；
アルキル基は、アリール基またはヘテロアリール基でも場合により置換され、これらの置換基自体、ハロゲン原子、およびヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、およびＮＲ３Ｒ４基から選択される１つ以上の基で場合により置換され；
シクロアルキル基、へテロシクロアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基も、アルキル基で場合により置換され、この置換基自体、ハロゲン原子、およびヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、およびＮＲ３Ｒ４基から選択される１つ以上の基で場合により置換され；
ＮＲ１Ｒ２は以下のとおりであり：Ｒ１とＲ２は同一であるか異なっていて、Ｒ１とＲ２の片方は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ１とＲ２のもう片方は水素原子、またはシクロアルキル基もしくはアルキル基を表し、これらの基はヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、へテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはフェニル基から選択される１つ以上の同一または異なってもよい基で場合により置換され、これらの置換基自体、場合により置換され；または、Ｒ１とＲ２は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、三員環から十員環で場合によりＯ、Ｓ、Ｎ、およびＮＨから選択される１つ以上の他の複素原子を含有する環式基を形成し、この基はＮＨが可能な場合はこれも含めて、場合により置換され；
ＮＲ３Ｒ４は以下のとおりであり；Ｒ３とＲ４は同一であるか異なっていて、Ｒ３とＲ４の片方は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ３とＲ４のもう片方は水素原子、またはシクロアルキル基もしくはアルキル基を表し、これらの基はヒドロキシル、アルコキシ、へテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはフェニル基から選択される１つ以上の同一または異なってもよい基で場合により置換され、これらの置換基自体、場合により置換され；または、Ｒ３とＲ４は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、三員環から十員環で場合によりＯ、Ｓ、Ｎ、およびＮＨから選択される１つ以上の他の複素原子を含有する環式基を形成し、この基はＮＨが可能な場合はこれも含めて、場合により置換され；
Ｒ１とＲ２またはＲ３とＲ４がそれぞれ、これらが結合した窒素原子と一緒になって形成できる環式基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、およびＮ（ａｌｋ）２基、ならびにアルキル、フェニル、ＣＨ２−フェニル、およびヘテロアリール基から選択される１つ以上の同一または異なってもよい基で場合により置換され、後者のうち、アルキル、フェニル、およびヘテロアリール基はこれら自体がハロゲン原子および以下の基、即ちヒドロキシル、炭素原子を１から４個含有するアルキルとアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、およびＮ（ａｌｋ）２から選択される１つ以上の基で場合により置換され；
上記のアルキル（ａｌｋ）基またはアルコキシ基は全て、炭素原子を１から６個含有し；
であり、前記式（Ｉ）の生成物は、全ての可能な、ラセミ体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体の形で、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸付加塩または無機塩基および有機塩基付加塩として存在する。
【００２０】
本発明の主題は、上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物であり、式中：
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子、またはアリール基、もしくはヘテロアリール基を表し、アリール基とヘテロアリール基は以下に示すとおりに場合により置換され；
Ｒｂは、水素原子、−ＣＯ−Ｒｃ基、または−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
式中、Ｒｃは、アルキル基またはシクロアルキル基を表し、両者ともヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、へテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で場合により置換され、これらの置換基自体も以下に示されるとおりに場合により置換され；
Ｒｄは、水素原子またはアルキル基を表し；
上記で定義されるアルキル基、シクロアルキル基、へテロシクロアルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基は全て、ハロゲン原子、およびヒドロキシル、アルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、および−ＣＯＮＲ１Ｒ２基から選択される１つ以上の基で場合により置換され；
ＮＲ１Ｒ２は以下のとおりであり：Ｒ１とＲ２は同一であるか異なっていて、Ｒ１とＲ２の片方は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ１とＲ２のもう片方は水素原子、またはシクロアルキル基もしくはアルキル基を表し、これらの基はヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、へテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびフェニル基から選択される１つ以上の同一または異なってもよい基で場合により置換され、これらの置換基自体、場合により置換され；または、Ｒ１とＲ２は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、三員環から十員環で場合によりＯ、Ｓ、Ｎ、およびＮＨから選択される１つ以上の他の複素原子を含有する環式基を形成し、この基はＮＨが可能な場合はこれも含めて、場合により置換され；
ＮＲ３Ｒ４は以下のとおりであり；Ｒ３とＲ４は同一であるか異なっていて、Ｒ３とＲ４の片方は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ３とＲ４のもう片方は水素原子、またはシクロアルキル基もしくはアルキル基を表し、これらの基はヒドロキシル、アルコキシ、へテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびフェニル基から選択される１つ以上の同一または異なってもよい基で場合により置換され、これらの置換基自体、場合により置換され；または、Ｒ３とＲ４は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、三員環から十員環で場合によりＯ、Ｓ、Ｎ、およびＮＨから選択される１つ以上の他の複素原子を含有する環式基を形成し、この基はＮＨが可能な場合はこれも含めて、場合により置換され；
Ｒ１とＲ２またはＲ３とＲ４がそれぞれ、これらが結合した窒素原子と一緒になって形成できる環式基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、およびアルコキシ基、ならびにアルキル、フェニル、およびＣＨ２−フェニル基から選択される１つ以上の同一または異なってもよい基で場合により置換され、後者のうち、アルキルまたはフェニル基は、これら自体がハロゲン原子、およびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、およびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１つ以上の同一または異なってもよい基で場合により置換され；
上記のアルキル（ａｌｋ）基またはアルコキシ基は全て、炭素原子を１から６個含有し；
前記式（Ｉ）の生成物は、全ての可能な、ラセミ体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体の形で、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸付加塩または無機塩基および有機塩基付加塩として存在する。
【００２１】
本発明の主題は、上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物であり、式中：
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子、またはフェニル基もしくはピラゾリル基を表し、これらの基は、ハロゲン原子および以下の基、即ちヒドロキシル、アルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、アルキル、およびへテロシクロアルキルから選択される１つ以上の基で場合により置換され、この置換基自体、ハロゲン原子、およびアルキル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、および−ＣＯＮＲ３Ｒ４基から選択される１つ以上の基で場合により置換され；
Ｒｂは、水素原子、−ＣＯ−Ｒｃ基、または−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
式中、Ｒｃは、アルキル基またはシクロアルキル基を表し、両者とも以下の基、即ちヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、およびフェニルから選択される１つ以上の基で場合により置換され、この置換基自体、ハロゲン原子、およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、およびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１つ以上の基で場合により置換され；
Ｒｄは、水素原子またはアルキル基を表し；
ＮＲ１Ｒ２は：Ｒ１およびＲ２は同一であるか異なっていて、Ｒ１およびＲ２の片方は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２のもう片方は水素原子、またはシクロアルキル基もしくはアルキル基を表し、これらの基は以下の基、即ちヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、およびフェニルから選択される１つ以上の同一または異なってもよい基で場合により置換され、この置換基自体、ハロゲン原子、およびヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、およびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１つ以上の基で場合により置換され；または、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、四員環から七員環で場合によりＯ、Ｓ、Ｎ、およびＮＨから選択される別の複素原子を含有する環式基を形成し、この基はＮＨが可能な場合はこれも含めて、場合により置換され；
ＮＲ３Ｒ４は；Ｒ３およびＲ４は同一であるか異なってもよく、水素原子またはアルキル基を表し、アルキル基はヒドロキシル、およびアルコキシ基から選択される１つ以上の同一または異なってもよい基で場合により置換され；または、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、四員環から七員環で場合によりＯ、Ｓ、Ｎ、およびＮＨから選択される別の複素原子を含有する環式基を形成し、この基はＮＨが可能な場合はこれも含めて、場合により置換され；
Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４がそれぞれ、これらが結合した窒素原子と一緒になって形成できる環式基は、上記で定義されるとおり、１つ以上の同一または異なってもよい基で場合により置換され：
上記のアルキル（ａｌｋ）基またはアルコキシ基は全て、炭素原子を１から４個含有し；
前記式（Ｉ）の生成物は、全ての可能な、ラセミ体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体の形で、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸付加塩および無機塩基および有機塩基付加塩として存在する。
【００２２】
本発明の主題は、上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物であり、式中：
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子、またはフェニル基もしくはピラゾリル基を表し、これらの基は、ハロゲン原子および以下の基、即ちアルキルおよびへテロシクロアルキルから選択される１つ以上の基で場合により置換され、この置換基自体、ハロゲン原子、およびアルキルおよび−ＣＯＯａｌｋ基から選択される１つ以上の基で場合により置換され；
Ｒｂは、水素原子、−ＣＯ−Ｒｃ基、または−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
式中、Ｒｃは、アルキル基またはシクロアルキル基を表し、これらの基はヒドロキシル、アルコキシ、およびＮＲ１Ｒ２基から選択される１つ以上の基で場合により置換され；
Ｒｄは、水素原子を表し；
ＮＲ１Ｒ２は：Ｒ１およびＲ２は同一であるか異なってもよく、水素原子またはアルキル基を表し、アルキル基はヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、およびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１つ以上の同一または異なってもよい基で場合により置換され；または、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、四員環から七員環で場合によりＯ、Ｓ、Ｎ、およびＮＨから選択される別の複素原子を含有する環式基を形成し、この基はアルキル、フェニル、または−ＣＨ２−フェニル基で場合により置換され、これらの置換基はこれ自体、ハロゲン原子、およびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、およびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１つ以上の同一または異なってもよい基で場合により置換され；
上記のアルキル（ａｌｋ）基またはアルコキシ基は全て、炭素原子を１から４個含有し；
前記式（Ｉ）の生成物は、全ての可能な、ラセミ体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体の形で、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸付加塩または無機塩基および有機塩基付加塩として存在する。
【００２３】
本発明の主題は、上記または本明細書中以下で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物であり、式中：
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子、またはフェニル基を表し、フェニル基は以下で示されるとおりに場合により置換され；
Ｒｂは、水素原子、−ＣＯ−Ｒｃ基、または−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
式中、Ｒｃは、アルキル基またはシクロアルキル基を表し、両者とも以下の基、即ちヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、およびフェニルから選択される１つ以上の基で場合により置換され、この置換基自体、ハロゲン原子、およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、およびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１つ以上の基で場合により置換され；
Ｒｄは、水素原子またはアルキル基を表し；
ＮＲ１Ｒ２は以下のとおりであり：Ｒ１とＲ２は同一であるか異なっていて、Ｒ１とＲ２の片方は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ１とＲ２のもう片方は水素原子、またはシクロアルキル基もしくはアルキル基を表し、これらの基は以下の基、即ちヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、およびフェニルから選択される１つ以上の同一または異なってもよい基で場合により置換され、これらの置換基自体、場合により置換され；または、Ｒ１とＲ２は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、四員環から七員環で場合によりＯ、Ｓ、Ｎ、およびＮＨから選択される別の複素原子を含有する環式基を形成し、この基はＮＨが可能な場合はこれも含めて、場合により置換され；
ＮＲ３Ｒ４は以下のとおりであり；Ｒ３とＲ４は同一であるか異なってもよく、水素原子またはアルキル基を表し、アルキル基はヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択される１つ以上の同一または異なってもよい基で場合により置換され：；または、Ｒ３とＲ４は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、四員環から七員環で場合によりＯ、Ｓ、Ｎ、およびＮＨから選択される別の複素原子を含有する環式基を形成し、この基はＮＨが可能な場合はこれも含めて、場合により置換され；
Ｒ１とＲ２またはＲ３とＲ４がそれぞれ、これらが結合した窒素原子と一緒になって形成できる環式基は、上記で定義されるとおり、１つ以上の同一または異なってもよい基で場合により置換され：
上記のアルキル基またはアルコキシ基は全て、炭素原子を１から４個含有し；
前記式（Ｉ）の生成物は、全ての可能な、ラセミ体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体の形で、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸付加塩または無機塩基および有機塩基付加塩として存在する。
【００２４】
本発明の主題は、上記または以下で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物であり、式中：
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子、またはフェニル基を表し、フェニル基はハロゲン原子で場合により置換され；
Ｒｂは、水素原子、−ＣＯ−Ｒｃ基、または−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
式中、Ｒｃは、アルキル基またはシクロアルキル基を表し、これらの基はヒドロキシル、アルコキシ、およびＮＲ１Ｒ２基から選択される１つ以上の基で場合により置換され；
Ｒｄは、水素原子を表し；
ＮＲ１Ｒ２は以下のとおりであり：Ｒ１とＲ２は同一であるか異なってもよく、水素原子またはアルキル基を表し、アルキル基はヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、およびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１つ以上の同一または異なってもよい基で場合により置換され；または、Ｒ１とＲ２は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、四員環から七員環で場合によりＯ、Ｓ、Ｎ、およびＮＨから選択される別の複素原子を含有する環式基を形成し、この基は以下の基、即ちアルキル、フェニル、または−ＣＨ２−フェニル基で場合により置換され、これらの置換基はこれ自体、ハロゲン原子、およびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、およびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１つ以上の同一または異なってもよい基で場合により置換され；
上記のアルキル（ａｌｋ）基またはアルコキシ基は全て、炭素原子を１から４個含有し；
前記式（Ｉ）の生成物は、全ての可能な、ラセミ体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体の形で、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸付加塩または無機塩基および有機塩基付加塩として存在する。
【００２５】
式（Ｉ）の生成物および以下の文章において：
「アルキル（またはａｌｋ）基」という用語は、直鎖、および適切な場合は分岐鎖の、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ならびにヘプチル基、オクチル基、ノニル基、およびデシル基、ならびにこれらの直鎖または分岐鎖の位置異性体を示す。上記のうち、炭素原子を１から６個、より好ましくは１から４個含有するアルキル基が好ましい。
【００２６】
「アルコキシ基」という用語は、直鎖、および適切な場合は分岐鎖の、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、直鎖、第二級、または第三級の、ブトキシ基、ペントキシ基、またはヘキソキシ基、ならびにこれらの直鎖または分岐鎖の位置異性体を示す。上記のうち、炭素原子を１から４個含むアルコキシ基が好ましい。
【００２７】
「ハロゲン原子」という用語は、塩素、臭素、ヨウ素、またはフッ素原子を示し、好ましくは塩素、臭素、またはフッ素原子を示す；
「シクロアルキル基」という用語は、炭素原子を３から１０個含有する飽和炭素環基を示し、従って特に、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、およびシクロヘキシル基を示し、より詳細にはシクロプロピル基、シクロペンチル基、およびシクロヘキシル基を示す。
【００２８】
従って、「へテロシクロアルキル基」という用語は、単環式または二環式の、三員環から十員環で、１つ以上の複素原子が間に入った炭素環基を示し、１つ以上の複素原子は同一であっても異なっていてもよく、酸素、窒素、または硫黄原子から選択される。例として、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモモルホリニル基、アジリジニル（ａｚｉｒｉｄｙｌ）基、アゼチジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ホモピペラジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎ）基、オキソジヒドロピリダジニル基、およびオキセタニル基が挙げられるが、これらの基は全て場合により置換される。特に、例として、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモモルホリニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ホモピペラジニル基、およびピロリジニル基が挙げられる；
「アリール」および「ヘテロアリール」という用語は、それぞれ、最大で十二員環の、単環式または二環式の、不飽和または部分不飽和の、炭素環基および複素環基を示し、これらの基は場合により−Ｃ（Ｏ）員環を含有することができ、複素環基は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１つ以上の同一または異なってもよい複素原子を含有し、Ｎについては、可能ならば、場合により置換される；
従って、「アリール基」という用語は、六員環から十二員環の、単環式または二環式の基、例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、インデニル基、フルオレニル基、およびアントラセニル基、より詳細にはフェニル基およびナフチル基、さらにより詳細にはフェニル基を示す。−Ｃ（Ｏ）員環を含有する炭素環基とは、例えばテトラロン基であることが強調される。
【００２９】
従って、「ヘテロアリール基」という用語は、五員環から十二員環を含有する、単環式または二環式の基を示す。単環式ヘテロアリール基として、例えば、チエニル（２−チエニルおよび３−チエニルなど）、フリル（２−フリルまたは３−フリルなど）、ピラニル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、および４−ピリジルなど）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル（３−イソオキサゾリルまたは４−イソオキサゾリルなど）、フラザニル、またはテトラゾリルが挙げられ、これらの基は、遊離形であっても塩の形であってもよく、全て場合により置換される。これらの基のうち、より詳細には以下の基が挙げられる：チエニル（２−チエニルおよび３−チエニルなど）、フリル（２−フリルなど）、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリダジニル、これらの基は全て場合により置換される。二環式ヘテロアリール基として、例えば、以下の基が挙げられる：ベンゾチエニル（３−ベンゾチエニルなど）、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリル、キノロン、テトラロン、アダマンチル（ａｄａｍｅｎｔｙｌ）、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ジヒドロベンゾフラン、エチレンジオキシフェニル、チアントレニル、ベンゾピロリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、チオナフチル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、プリニル、チエノピラゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロシクロペンタピラゾリル、ジヒドロフロピラゾリル、テトラヒドロピロロピラゾリル、オキソテトラヒドロピロロピラゾリル、テトラヒドロピラノピラゾリル、テトラヒドロピリジノピラゾリル、およびオキソジヒドロピリジノピラゾリル、これらの基は全て場合により置換される。
【００３０】
ヘテロアリールまたは二環式基の例として、より詳細には、ピリミジニル基、ピリジル基、ピロリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、ピラゾリル基、ベンゾチアゾリル基、またはベンゾイミダゾリル基を挙げることができ、これらは上記に記載されるとおり、１つ以上の同一または異なってもよい置換基で場合により置換される。
【００３１】
式（Ｉ）の生成物のカルボキシル基（単数または複数）は、当業者に既知である様々な基で塩形成またはエステル化されてもよく、このような基として、例えば、以下が挙げられる：
塩形成化合物の中では、無機塩基として、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、およびアンモニウムの等価物など、および有機塩基として、例えば、メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、およびＮ−メチルグルカミンなど、
エステル化化合物の中では、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルなど）を形成するためのアルキル基があり、これらのアルキル基は、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノ、およびアリール基から選択される基で置換することができる（例えば、クロロメチル基、ヒドロキシプロピル基、メトキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、メチルチオメチル基、ジメチルアミノエチル基、ベンジル基、およびフェネチル基など）。
【００３２】
式（Ｉ）の生成物の無機酸または有機酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルキルモノスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、またはプロパンスルホン酸など）、アルキルジスルホン酸（例えば、メタンジスルホン酸およびα，β−エタンジスルホン酸など）、アリールモノスルホン酸（ベンゼンスルホン酸など）およびアリールジスルホン酸で形成された塩が可能である。
【００３３】
次いで思い起こしてほしいのは、立体異性を、同一の構造式を有するが様々な基が空間的に異なって配置されているという化合物の異性として、この最も広い意味で定義することができるということである。特に、例えば一置換シクロヘキサン（この置換基は、アキシアル配置またはエクアトリアル配置が可能である。）およびエタン誘導体の可能な多様な回転配座である。しかしながら、二重結合または環で固定された置換基の様々な空間的配置による、別の種類の立体異性体も存在し、こうした異性は、幾何異性またはｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性と呼ばれることが多い。立体異性体という用語は、本出願において、この最も広い意味で用いられ、従って、上記の化合物全てに関係する。
【００３４】
ＮＲ１Ｒ２またはＮＲ３Ｒ４が上記で定義されるとおりに環を形成する場合、このようなアミノ化環は、特に、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、アゼピニル基、モルホリニル基、ホモモルホリニル基、ピペラジニル基、またはホモピペラジニル基から選択することができ、これらの基はこれ自体、上記または以下で示されるとおりに場合により置換される：例えば、１つ以上のハロゲン原子、およびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、フェニル、およびＣＨ２−フェニル基から選択される同一または異なってもよい基により、これらのアルキルおよびフェニル基自体、ハロゲン原子、およびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、およびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１つ以上の同一または異なってもよい基により場合により置換される。
【００３５】
ＮＲ１Ｒ２またはＮＲ３Ｒ４環は、より詳細には、ピロリジニル基およびモルホリノ基（これらの基は１つまたは２つのアルキル基で場合により置換される。）またはピペラジニル基から選択することができ、第二の窒素原子をアルキル、フェニル、またはＣＨ２−フェニルで場合により置換することができ、これらの置換基自体、ハロゲン原子、およびアルキル、ヒドロキシル、およびアルコキシ基から選択される１つ以上の同一または異なってもよい基により場合により置換される。
【００３６】
本発明の主題は、上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物であり、式中：
Ｒａは、水素原子、またはフェニルもしくはピラゾリル基を表し、これらの基は、ハロゲン原子および以下の基、即ちアルキルおよびピペリジニルから選択される１つ以上の基により場合により置換され、この置換基自体、−ＣＯＯａｌｋで場合により置換され；
Ｒｂは、水素原子、−ＣＯ−Ｒｃ基、または−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
式中、Ｒｃは、シクロプロピル基またはアルキル基を表し、これらの基は、アルコキシ基またはＮＲ１Ｒ２基で場合により置換され：
Ｒｄは、水素原子を表し；
ＮＲ１Ｒ２は：Ｒ１およびＲ２は同一であるか異なってもよく、水素原子またはアルキル基を表し；または、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、モルホリニル基を形成し；
上記のアルキル基またはアルコキシ基は、炭素原子を１から４個含有し；
式（Ｉ）の生成物は、全ての可能な、ラセミ体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体の形で、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸付加塩または無機塩基および有機塩基付加塩として存在する。
【００３７】
本発明の主題は、上記または以下で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物であり、式中：
Ｒａは、水素原子またはフェニル基を表し、この基は、ハロゲン原子で場合により置換され：
Ｒｂは、水素原子、−ＣＯ−Ｒｃ基、または−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
式中、Ｒｃは、シクロプロピル基またはアルキル基を表し、これらの基は、アルコキシ基またはＮＲ１Ｒ２基で場合により置換され：
Ｒｄは、水素原子を表し；
ＮＲ１Ｒ２は以下のとおりであり：Ｒ１とＲ２は同一であるか異なってもよく、水素原子またはアルキル基を表し；または、Ｒ１とＲ２は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、モルホリニル基を形成し；
上記のアルキル基またはアルコキシ基は、炭素原子を１から４個含有し；
前記式（Ｉ）の生成物は、全ての可能な、ラセミ体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体の形で、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸付加塩または無機塩基および有機塩基付加塩として存在する。
【００３８】
本発明の主題は、より詳細には、上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物であり、以下の式に相当するもの：
Ｎ−｛［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
６−｛［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
Ｎ−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（２−メトキシエチル）尿素
１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
Ｎ−（６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−｛［６−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−｛［６−（（３−フルオロ−４−メチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝スルファニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラート  
Ｎ−［６−（｛６−［１−（ピペリジン−４−イル）１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸付加塩または有機塩基および無機塩基付加塩である。
【００３９】
本発明の別の主題は、上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物を調製する任意の方法である。
【００４０】
本発明の生成物は、従来の有機化学の方法に基づいて調製することができる。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物の調製
以下のスキーム１、スキーム２、およびスキーム３は、式（Ｉ）の生成物を調製するのに用いられる方法の例示である。例示であるので、これらのスキームは、特許請求の範囲の化合物調製方法に関して、本発明の範囲の制限になり得ない。
【００４２】
従って、上記に定義されるとおりの本発明の式（Ｉ）の生成物は、特に、以下のスキーム１、スキーム２、およびスキーム３に記載される方法に従って調製することができる。
【００４３】
従って、本発明の主題は、以下に定義されるとおりのスキーム１に従った式（Ｉ）の生成物の調製方法でもある。
【００４４】
従って、本発明の主題は、以下に定義されるとおりのスキーム２に従った式（Ｉ）の生成物の調製方法でもある。
【００４５】
従って、本発明の主題は、以下に定義されるとおりのスキーム３に従った式（Ｉ）の生成物の調製方法でもある。
【００４６】
【化３】
2011528338.tif 000005
【００４７】
上記のスキーム１において、置換基Ｒａおよび置換基Ｒｂは、上記に示した意味を有する。
【００４８】
式中ＲａおよびＲｂが同じ意味を有する化合物（Ｉ）は、式中Ｒｂ＝Ｈである化合物（Ｉ）から得ることができる。
【００４９】
【化４】
2011528338.tif 000006
【００５０】
より詳細には、式中Ｒｂ＝ＣＯＲｃ（Ｒｃは上記で定義したとおり）である化合物（Ｉ）は、例えば、以下：
例えば、溶媒（ピリジンなど）の存在下、２０℃の領域の温度で、式Ｒｃ−ＣＯＣｌの酸クロリドを反応させる、
例えば、溶媒（ピリジンなど）の存在下、２０℃の領域の温度で、式Ｒｃ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ｒｃの酸無水物を反応させる、
例えば、Ｄ．ＤｅｓＭａｒｔｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０００，９，１０５２）に記載される条件下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの存在下、および塩基（トリエチルアミンなど）の存在下、２０℃から溶媒の還流温度の間の温度で、式Ｒｃ−ＣＯＯＨのカルボン酸を反応させる
ことにより得ることができる。
【００５１】
【化５】
2011528338.tif 000007
【００５２】
より詳細には、式中Ｒｂ＝ＣＯ−Ｏ−Ｒｃ（Ｒｃは上記で定義したとおり）である化合物（Ｉ）は、例えば、溶媒（テトラヒドロフランなど）中、塩基（炭酸水素ナトリウム）の存在下、またはピリジン中、２０℃の領域の温度で、クロロ炭酸塩Ｒｃ−Ｏ−ＣＯＸ（Ｘ＝Ｃｌ）を、式中Ｒｂ＝Ｈである化合物（Ｉ）と反応させることにより得ることができる。
【００５３】
【化６】
2011528338.tif 000008
【００５４】
より詳細には、式中Ｒｂ＝ＣＯＮ（Ｒｃ）Ｒｄ（ＲｃおよびＲｄは上記で定義したとおり）である化合物（Ｉ）は、例えば、非プロトン性溶媒（テトラヒドロフランなど）の存在下、２０℃の領域の温度で、Ｒ＝フェニルであるカルバマート（Ｄ）を、アミンＲｃ（Ｒｄ）ＮＨ（ＲｃおよびＲｄは上記で定義したとおり）と反応させることにより得ることができる。
【００５５】
カルバマート（Ｄ）は、例えば、溶媒（テトラヒドロフランなど）中、塩基（炭酸水素ナトリウムなど）の存在下、またはピリジン中、２０℃の領域の温度で、クロロ炭酸塩Ｒ−Ｏ−ＣＯＸ（Ｘ＝Ｃｌ）を、式中Ｒｂ＝Ｈである化合物（Ｉ）と反応させることにより得ることができる。
【００５６】
【化７】
2011528338.tif 000009
【００５７】
より詳細には、式中Ｒｂ＝Ｒｃ（Ｒｃは上記で定義したとおり）である化合物（Ｉ）は、例えば、以下のようにして得ることができる：
式中Ｒ＝ｔ−ブチルであるカルバマート（Ｅ）を、当業者の常法に従って、例えば、溶媒（ジクロロメタンなど）中、２０℃の領域の温度で、トリフルオロ酢酸で脱保護することにより
特許ＥＰ０４０８４３７またはＲ．Ａ  Ｇｌｅｎｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８１，２４，７６６−７６９）に記載の方法を利用して、式中Ｒｂ＝Ｈである化合物（Ｉ）から。
【００５８】
カルバマート（Ｅ）は、例えば、溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）の存在下、塩基（水素化ナトリウムなど）の存在下、２０℃から９０℃の温度で、式中Ｒ＝ｔ−ブチルであるカルバマート（Ｄ）を、ハライドＲｃ−Ｘ（Ｒｃは上記で定義したとおり）と反応させることにより得ることができる。
【００５９】
式中Ｒｂ＝Ｈである化合物（Ｉ）は、当業者の常法に従って、例えば、Ｈ．Ｍａｓａｉｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，５０（１８），４４５３−４４７０）に記載の方法を利用して、酸（酢酸など）の存在下、２０℃から溶媒の還流温度で、チオシアン酸カリウムおよび臭素で反応させることにより、化合物（Ｃ）を環化させて得ることができる。
【００６０】
化合物（Ｃ）は、当業者の常法に従って、例えば、溶媒（エタノールなど）中、２０℃から溶媒の還流温度で、酸（塩酸など）を用いて、化合物（Ｂ）のアセトアミド官能基を加水分解することにより得ることができる。
【００６１】
化合物（Ｂ）は、例えば、Ｒ．Ｖａｒａｌａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００４，３３（１２），１６１４−１６１５）およびＭ．Ｗｉｎｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１，４４，４３９３−４４０３）に記載される条件下、塩基（炭酸カリウムなど）の存在下、溶媒（ジメチルスルホキシドなど）中、２０℃から溶媒の還流温度で、化合物（Ａ）（Ｒａは上記で定義したとおり）を、Ｎ−（４−スルファニルフェニル）アセトアミド（市販品）とカップリングすることにより得ることができる。このような反応は、マイクロ波照射下で行なうこともできる。
【００６２】
化合物（Ｂ）は、上記のとおりの化合物（Ａ）を他の４−アミノチオフェノール誘導体（４−ＮＨＲ）Ｐｈ−ＳＨ、例えばアミン官能基が自由な誘導体（（４−ＮＨ２）Ｐｈ−ＳＨ、市販品）またはアミン官能基がｔ−ブチルオキシカルボニル基で保護された（４−ＮＨＲ）Ｐｈ−ＳＨ誘導体（（４−ＮＨＣＯ２ｔＢｕ）Ｐｈ−ＳＨ、既知の化合物）とカップリングすることによっても得ることができる。
【００６３】
【化８】
2011528338.tif 000010
【００６４】
化合物（Ａ）は、市販品（Ｒａ＝Ｈ）であるか、当業者の常法に従って、例えば、Ｅ．Ｓ．Ｈａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８０，４５，３７３８−３７４５）に記載される条件下、または溶媒（エタノールなど）中、２０℃から溶媒の還流温度で、臭素を用いて、化合物（Ａ１）を臭素化することで調製されるかのいずれかである。
【００６５】
化合物（Ａ１）は、市販品（Ｒａ＝Ｈ）であるか、Ｃ．Ｅｎｇｕｅｈａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ（２００１），８４，３６１０−３６１４）に記載される反応を利用し、例えば、以下とのカップリング反応を用いて、６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（既知化合物、この調製はＣ．Ｅｎｇｕｅｈａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ（２００１），８４，３６１０−３６１４に記載される。）から調製することができるかのいずれかであり：
溶媒（ジメチルスルホキシドまたはジオキサンなど）中、８０℃の領域の温度で、炭酸水素ナトリウムおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下、式Ｒａ−Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸を用いる、
溶媒（例えば、１，２−ジメトキシエタンなど）中、塩基（１Ｎ水酸化ナトリウムなど）の存在下、８０℃の領域の温度で、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下、ボロン酸エステルＲａ−Ｂ（ＯＲ）２を用いる。
【００６６】
【化９】
2011528338.tif 000011
【００６７】
上記のスキーム２において、置換基Ｒａ、置換基Ｒｃ、および置換基Ｒｄは、上記で示された意味を有する。
【００６８】
式中Ｒａが上記と同じ意味を有し、Ｒｂ＝Ｈである化合物（Ｉ）は、化合物（Ａ）（Ｒａは上記で定義したとおり）と化合物（Ｈ）（ＲｃおよびＲｄは上記で定義したとおり）で、化合物（Ｂ）の調製について上記で記載したとおりにカップリング反応を行なうことにより得ることができる。
【００６９】
式中ＲｃおよびＲｄが上記と同じ意味を有する化合物（Ｈ）は、例えば、溶媒（エタノールなど）中、２０℃から溶媒の還流温度で、炭酸水素ナトリウムまたはリン酸二水素カリウムの存在下、化合物（Ｇ）をＤＬ−ジチオトレイトールで還元することにより得ることができる。
【００７０】
式中ＲｃおよびＲｄが上記と同じ意味を有する化合物（Ｇ）は、例えば、化合物（Ｆ）から、化合物（Ｉ）（Ｒｂ＝ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄである。）の調製について上記で記載したとおりにして、得ることができる。
【００７１】
化合物（Ｆ）は、チオシアン酸２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル（市販品）から、化合物（Ｄ）の調製について上記で記載したとおりにして、得ることができる。
【００７２】
【化１０】
2011528338.tif 000012
【００７３】
上記のスキーム３において、置換基Ｒａおよび置換基Ｒｃは、上記で示された意味を有する。
【００７４】
式中Ｒａが上記と同じ意味を有し、Ｒｂ＝ＣＯＲｃである化合物（Ｉ）は、化合物（Ａ）（Ｒａは上記で定義したとおり）と化合物（Ｋ）（Ｒｃは上記で定義したとおり）で、化合物（Ｂ）の調製について上記で記載したとおりにカップリング反応を行なうことにより得ることができる。
【００７５】
式中Ｒｃが上記と同じ意味を有する化合物（Ｋ）は、例えば、溶媒（エタノールなど）中、２０℃から溶媒の還流温度で、炭酸水素ナトリウムまたはリン酸二水素カリウムの存在下、化合物（Ｊ）をＤＬ−ジチオトレイトールで還元することにより得ることができる。
【００７６】
式中Ｒｃが上記と同じ意味を有する化合物（Ｊ）は、チオシアン酸２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル（市販品）から、化合物（Ｉ）（Ｒｂ＝Ｈである。）から化合物（Ｉ）（Ｒｂ＝ＣＯＲｃである。）を調製するのに上記で記載したとおりにして、得ることができる。
【００７７】
式（Ａ）、式（Ａ１）、式（Ａ２）、式（Ｆ）、式（Ｇ）、式（Ｊ）、および式（Ｋ）の出発物質の中には、既知のものもあるし、市販のものもあるし、当業者に既知の常法に従って、例えば市販品から得られるものもある。
【００７８】
上記の本発明によるプロセスを実行するために、副反応を回避する目的で、アミノ官能基、カルボキシル官能基、およびアルコール官能基用保護基を導入する必要があるかもしれないことが、当業者に理解される。
【００７９】
反応性官能基の保護の、あくまでも例として、以下を挙げることができる：
ヒドロキシル基は、例えば、アルキル基（ｔｅｒｔ−ブチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、またはアセチルなど）により、保護することができる、
アミノ基は、例えば、アセチル基、トリチル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基、ベンジルオキシカルボニル基、フタルイミド基、またはその他ペプチド化学で既知の基により、保護することができる。
【００８０】
酸官能基は、例えば、容易に開裂できるエステル（ベンジルエステルおよびｔｅｒｔ−ブチルエステルなど）またはペプチド化学で既知のエステルで形成したエステルの形で、保護することができる。
【００８１】
使用可能な様々な保護基の一覧は、当業者に既知の教科書、および例えば、特許ＢＦ２４９９９９５に見出すことができる。
【００８２】
所望でありまた必要であるならば、上記に示される方法によりこうして得られる中間体生成物または式（Ｉ）の生成物を当業者に既知の１つ以上の変換反応にかけて、他の中間体または他の式（Ｉ）の生成物を得ることが可能であることを強調すべきかもしれない。反応は例えば以下のものである：
ａ）酸官能基のエステル化反応、
ｂ）エステル官能基の鹸化反応による酸官能基の生成、
ｃ）遊離またはエステル化したカルボキシル官能基の還元反応によるアルコール官能基の生成、
ｄ）アルコキシ官能基を変換してヒドロキシル官能基を得る、またはヒドロキシル官能基を変換してアルコキシ官能基を得る反応、
ｅ）反応性官能基に結合してこれを保護していた保護基を外す反応、
ｆ）無機または有機の酸または塩基と塩形成させて対応する塩を得る反応、
ｇ）ラセミ形を分離して異性体が分離された生成物を得る反応、
こうして得られる前記式（Ｉ）の生成物は、全ての可能な、ラセミ体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体の形で存在する。
【００８３】
反応ａ）からｇ）は、当業者に既知である通常条件下、例えば、以下で示される条件下で行なうことができる。
【００８４】
ａ）上記の生成物は、所望であれば、可能なカルボキシル官能基で、エステル化反応を行なうことができ、このエステル化反応は当業者に既知の常法に従って行なうことができる。
【００８５】
ｂ）上記の生成物でエステル官能基を酸官能基にする変換として可能なものは、所望であれば、当業者に既知の常法に従って行なうことができ、特に、例えば、アルコール媒体（例えば、メタノールなど）中、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用いた、または塩酸または硫酸を用いた、酸加水分解またはアルカリ加水分解が挙げられる。
鹸化反応は、例えば、溶媒（メタノールもしくはエタノール、ジオキサン、またはジメトキシエタンなど）中、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下、当業者に既知の常法に従って行なうことができる。
【００８６】
ｃ）上記の生成物の可能な遊離またはエステル化したカルボキシル官能基は、所望であれば、当業者に既知の常法により、還元してアルコール官能基にすることができる。可能なエステル化したカルボキシル官能基は、所望であれば、当業者に既知の常法により、特に、溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサンまたはエチルエーテルなど）中、水素化リチウムアルミニウムで還元してアルコール官能基にすることができる。
上記の生成物の可能な遊離カルボキシル官能基は、所望であれば、特に、水素化ホウ素で還元してアルコール官能基にすることができる。
【００８７】
ｄ）上記の生成物の可能なアルコキシ官能基（特に、メトキシなど）は、所望であれば、当業者に既知の通常条件下、例えば、溶媒（塩化メチレンなど）中三臭化ボロンを用いて、ピリジン塩酸塩または臭化水素酸塩を用いて、または水もしくはトリフルオロ酢酸を還流させた中で臭化水素酸または塩酸を用いて、ヒドロキシル官能基に変換することができる。
【００８８】
ｅ）保護基、例えば上記に記載したものなどの除去は、当業者に既知の通常条件下、特に、酸（塩酸、ベンゼンスルホン酸またはｐａｒａ−トルエンスルホン酸、ギ酸、またはトリフルオロ酢酸など）を用いて行なわれる酸加水分解を介して、または触媒水素化を介して、行なうことができる。
フタルイミド基は、ヒドラジンで除去することができる。
【００８９】
ｆ）上記の生成物は、所望であれば、当業者に既知の常法に従って、例えば、無機酸または有機酸を用いて、または無機塩基または有機塩基を用いて塩形成反応を行なうことができる。このような塩形成反応は、例えば、アルコール（エタノールまたはメタノールなど）中、塩酸、または酒石酸、クエン酸またはメタンスルホン酸の存在下、行なうことができる。
【００９０】
ｇ）可能な光学活性形の上記の生成物は、当業者に既知の常法に従って、ラセミ混合物の分離により調製することができる。
【００９１】
上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物およびこれらの酸付加塩は、特に、上記のとおりのキナーゼ阻害性を有するおかげで有利な薬理学的性質を示す。
【００９２】
本発明の生成物は、特に、腫瘍を治療するのに用いることができる。
【００９３】
従って、本発明の生成物は、現在用いられる抗腫瘍剤の治療効果の向上も可能である。
【００９４】
こうした性質は、本発明の生成物の治療的使用を正当化するものであり、本発明の主題は、特に、医薬としての上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物であり、前記式（Ｉ）の生成物は、全ての可能な、ラセミ体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体の形で、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される無機酸および有機酸付加塩または医薬的に許容される有機塩基または無機塩基付加塩として存在する。
【００９５】
本発明の主題は、より詳細には、医薬としての、以下の式に相当する生成物：
Ｎ−｛［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
６−｛［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
Ｎ−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（２−メトキシエチル）尿素
１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
Ｎ−（６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−｛［６−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−｛［６−（（３−フルオロ−４−メチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
４−｛４−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝スルファニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−［６−（｛６−［１−（ピペリジン−４−イル）１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
ならびに前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される無機酸および有機酸付加塩または医薬的に許容される有機塩基または無機塩基付加塩である。
【００９６】
本発明はまた、活性成分として、少なくとも１種の上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物またはこの生成物の医薬的に許容される塩またはこの生成物のプロドラッグ、ならびに適切な場合は、医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物に関する。
【００９７】
従って、本発明は、活性成分として、少なくとも１種の上記で定義されるとおりの医薬を含有する医薬組成物を包含する。
【００９８】
本発明のこのような医薬組成物はまた、適切な場合は、他の有糸分裂阻害薬、特にタキソール、シスプラチン、ＤＮＡ挿入剤などを主体とするものも活性成分として含有することができる。
【００９９】
こうした医薬組成物は、経口で、非経口で、または皮膚および粘膜への局所的塗布により、または静脈内もしくは筋肉内注射により投与することができる。
【０１００】
こうした組成物は、固形であっても液状であってもよく、ヒト用医薬で通常用いられる剤形（例えば、単純な錠剤または糖衣錠、丸剤、ロゼンジ、ゲルカプセル剤、ドロップ、顆粒、注射用製剤、軟膏、クリーム、またはゲルなど）の任意のものが可能である。こうした剤形は常法に従って調製される。活性成分は、組成物において、こうした医薬組成物に通常用いられる賦形剤（タルク、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、カカオバター、水性または非水性担体、動物または植物由来の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、様々な湿潤剤、分散または乳化剤、および保存料など）に組込むことができる。
【０１０１】
通常の用量は、用いられる製品、治療される個体、および問題の症状に依存して様々であるが、例えば、成人で一日あたり０．０５から５ｇ、好ましくは一日あたり０．１から２ｇが可能である。
【０１０２】
本発明の主題は、プロテインキナーゼの活性を阻害するのに用いる医薬を調製するための、上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物またはこの生成物の医薬的に許容される塩の使用でもある。
【０１０３】
本発明の主題は、プロテインキナーゼの活性の調節不全を特徴とする疾患の治療用または予防用医薬を調製するための、上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物の使用でもある。
【０１０４】
このような医薬は、特に、哺乳類での疾患の治療用または予防用であり得る。
【０１０５】
本発明の主題は、上記で定義される使用でもあり、使用においてプロテインキナーゼはプロテインチロシンキナーゼである。
【０１０６】
本発明の主題は、上記で定義される使用でもあり、使用においてプロテインチロシンキナーゼはＭＥＴまたはこの変異型である。
【０１０７】
本発明の主題は、上記で定義される使用でもあり、使用においてプロテインキナーゼは細胞培養物に存在する。
【０１０８】
本発明の主題は、上記で定義される使用でもあり、使用においてプロテインキナーゼは哺乳類に存在する。
【０１０９】
本発明の主題は、特に、制御不能の増殖が伴う疾患の予防用または治療用医薬を製造するための、上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１１０】
本発明の主題は、特に、以下の群、即ち血管増殖障害、線維性障害、メサンギウム細胞増殖障害、代謝障害、アレルギー、喘息、血栓症、神経系疾患、網膜症、乾癬、リウマチ様関節炎、糖尿病、筋変性、および癌から選択される疾患の治療用または予防用医薬を調製するための、上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１１１】
従って、本発明の主題は、より詳細には、腫瘍科疾患の治療用または予防用、特に癌治療用の医薬を調製するための、上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１１２】
こうした癌の中で、固形腫瘍または液性腫瘍の治療および細胞毒性剤が効かない癌の治療が対象となる。
【０１１３】
記載される本発明の生成物は、特に、原発腫瘍および／または転移の治療に、特に胃癌、肝臓癌、腎臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、および肺（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）癌、神経膠芽腫、甲状腺癌、膀胱癌、または乳癌、黒色腫、リンパ系または骨髄系造血器腫瘍、肉腫、脳腫瘍、喉頭癌、またはリンパ系腫瘍、骨癌、および膵臓癌の治療に用いることができる。
【０１１４】
本発明の主題は、癌化学療法用の医薬を調製するための、上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物の使用でもある。
【０１１５】
癌化学療法用のそうした医薬は、単独または組み合わせて用いることができる。
【０１１６】
本出願の生成物は、特に、単独で、または化学療法もしくは放射線治療と組み合わせて、または例えば他の治療薬と組み合わせて投与することができる。
【０１１７】
このような治療薬として、現在使用されている抗腫瘍剤が可能である。
【０１１８】
キナーゼ阻害剤として、ブチロラクトン、フラボピリドール、および２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−ベンジルアミノ−９−メチルプリン（オロモウシンとしても既知）が挙げられる。
【０１１９】
本発明の主題は、新規工業用生成物としての、上記で定義され以下に再記するとおりの式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、式（Ｅ）、式（Ｆ）、式（Ｇ）、式（Ｈ）、式（Ｊ）、および式（Ｋ）の合成中間体である：
【０１２０】
【化１１】
2011528338.tif 000013
【０１２１】
上記で定義されるとおり、式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは上記で示される定義を有し、Ｒはｔ−ブチルまたはフェニル基を表す。
【０１２２】
以下の実施例は、式（Ｉ）の生成物であるが、本発明を例示するものであって制限するものではない。
【０１２３】
実験の部
本発明の化合物の命名は、ソフトウェアＡＣＤＬＡＢＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ１０．０で行なった。
【０１２４】
使用したマイクロ波オーブンは、Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）２．０マイクロ波装置、最大４００Ｗ、２４５０ＭＨｚである。
【０１２５】
４００ＭＨｚでの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルおよび５００ＭＨｚでの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ−４００またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ−５００分光計で測定し、溶媒ｄ６−ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）中の化学シフト（δｐｐｍ）は温度３０３Ｋでの２．５ｐｐｍを参照とした。
【０１２６】
質量スペクトル（ＭＳ）は、方法Ａまたは方法Ｂにより測定した：
方法Ａ：
Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ装置；イオン化：ポジティブおよび／またはネガティブモードエレクトロスプレー（ＥＳ＋／−）；クロマトグラフィー条件：カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ−２．１×５０ｍｍ；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）；カラム温度：５０℃；流速：１ｍｌ／分；勾配（２分）：０．８分間でＢを５％から５０％へ；１．２分時：Ｂが１００％；１．８５分時：Ｂが１００％；１．９５：Ｂが５％；滞留時間＝Ｔｒ（分）。
【０１２７】
方法Ｂ：
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ装置；イオン化：ポジティブおよび／またはネガティブモードエレクトロスプレー（ＥＳ＋／−）；クロマトグラフィー条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ２．５μｍ−３×５０ｍｍ；溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）；カラム温度：７０℃；流速：０．９ｍｌ／分；勾配（７分）：５．３分間でＢを５％から１００％へ、５．５分時：Ｂが１００％；６．３分時：Ｂが５％；滞留時間＝Ｔｒ（分）。
【実施例】
【０１２８】
（実施例１）
Ｎ−｛［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
【０１２９】
（実施例１ａ）
Ｎ−｛［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
この化合物は以下のようにして調製することができる：
６−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン８５ｍｇとピリジン２ｍｌの溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド３３０μｌを滴加する。反応媒体を、２０℃の温度領域で１６時間撹拌し、次いで水６０ｍｌに注ぐ。沈殿が生じるので、これをろ別し、水２０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌで洗浄し、スピンフィルターで液切りし、乾燥させる。単離した固体をイソプロパノール３ｍｌに取り、還流させる。温度を２０℃の領域に戻してから、固体をろ別し、イソプロパノール１ｍｌで２回、ジエチルエーテル３ｍｌで２回洗浄し、スピンフィルターで液切りし、乾燥させる。こうして、Ｎ−｛［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド５５ｍｇをベージュ色固体として得る。
融点＞２６０℃（Ｋｏｆｌｅｒベンチ）。
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３６７［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝３６５；Ｔｒ＝０．５９分。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８８−１．１１（ｍ，４Ｈ）１．９６（ｍ，１Ｈ）７．０６（ｍ，１Ｈ）７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｍ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（幅広いｓ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）１２．５９（幅広いｍ，１Ｈ）。
【０１３０】
（実施例１ｂ）
６−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
この化合物は以下のようにして調製することができる：
３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（市販品）１０４ｍｇ、１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素１７１ｍｇ、炭酸カリウム１４０ｍｇ、およびジメチルスルホキシド２ｍｌをガラス管に入れて密閉する。反応媒体を１９０℃で１０分間マイクロ波加熱する。温度を２０℃に戻してから、反応媒体を氷水５０ｍｌに注ぎ、ジクロロメタン２５ｍｌで３回抽出する。抽出有機相を１つにまとめて、硫酸マグネシウムで脱水させ、ろ過し、減圧下濃縮して乾燥させる。エバポレーションの残渣を、アルゴン圧下で、シリカゲル（溶離液：ジクロロメタン／メタノールを９／１）のクロマトグラフィーにかけ、固体の単離に成功し、固体をジイソプロピルエーテル２ｍｌに加えて不要分を溶解し、ろ過し、ジイソプロピルエーテル２ｍｌで２回洗浄し、乾燥させる。こうして、６−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン１９ｍｇをクリーム色固体として得る。
融点＝２２６℃（Ｋｏｆｌｅｒベンチ）。
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２９９、［Ｍ＋２Ｈ］２＋：ｍ／ｚ＝１５０（ベースピーク）；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋２Ｈ］２＋：ｍ／ｚ＝１７０；Ｔｒ＝０．３７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．０２−７．１０（ｍ，２Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３７−７．４４（ｍ，１Ｈ）７．５１（幅広いｓ，２Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３１】
（実施例１ｃ）
１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素
この化合物は以下のようにして調製することができる：
チオシアン酸２−（｛［２−（モルホリン−４−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル９００ｍｇをエタノール３５ｍｌに加えた懸濁液に、２０℃で、リン酸二水素カリウム１１ｍｇを水２．３ｍｌに加えた溶液を加え、続いてＤＬ−ジチオトレイトール１．１ｇを加える。白色懸濁液を１８時間還流しながら撹拌する。反応混合物を２０℃に冷却し、次いで水３０ｍｌを加えて、得られた混合物を１５分間撹拌する。沈殿が生じるので、これをスピンフィルターで液切りし、次いで大量の水で洗浄する。こうして、１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素６３３ｍｇを白色固体として得る。
ＭＳ：方法Ｂ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３３９；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝３３７；Ｔｒ＝２．３１分。
【０１３２】
（実施例１ｄ）
２−（｛［２−（モルホリン−４−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアナート
この化合物は以下のようにして調製することができる：
フェニル（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバマート１ｇをテトラヒドロフラン３０ｍｌに加えた溶液に、２０℃で、２−モルホリン−４−イルエタンアミン０．４４ｍｌを加える。反応媒体を２０℃で２４時間撹拌し続け、次いで減圧下エバポレートして濃縮する。得られる残渣を、Ｍｅｒｃｋ７０ｇカートリッジ（固体成膜（ｓｏｌｉｄ  ｄｅｐｏｓｉｔ）；ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール９０／１０への勾配溶出）のクロマトグラフィーにかける。こうして、２−（｛［２−（モルホリン−４−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアナート９０２ｍｇを無色発泡物として得る。
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３６４；Ｔｒ＝０．９９分。
【０１３３】
（実施例１ｅ）
フェニル（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバマート
この化合物は以下のようにして調製することができる：
２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアナート（市販品）２．５ｇをテトラヒドロフラン９４ｍｌに加えた溶液に、２０℃で、クロロ炭酸フェニル７．５ｇ、次いで炭酸水素ナトリウム４．０５ｇ、および水９．４ｍｌを加える。反応媒体を２０℃で２０時間撹拌し、次いで酢酸エチル１５０ｍｌで２回抽出する。有機相を１つにまとめ、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌで３回洗浄する。得られる有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、次いで減圧下濃縮して乾燥させる。こうして得られる残渣を水５０ｍｌにとり、注いで得られる生成物を、スピンフィルターで液切りし、２０℃で減圧乾燥させる。こうして、フェニル（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバマート３．４５ｇを淡黄色固体として得る。
ＭＳ：方法Ｂ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３２８；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝３２６；Ｔｒ＝３．８９分。
【０１３４】
（実施例２）
６−｛［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
【０１３５】
（実施例２ａ）
６−｛［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
この化合物は以下のようにして調製することができる：
４−｛［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝アニリン１７０ｍｇを氷酢酸１０ｍｌに加えた溶液に、チオシアン酸カリウム１９７ｍｇを一度に加える。約２０分間撹拌してから、臭素０．０２６ｍｌを氷酢酸１ｍｌに希釈したものを、温度を２０℃付近に保ちながら、滴加する。反応混合物を約１８時間２０℃の温度領域で撹拌し、次いで水３０ｍｌに注ぐ。１０Ｎ水酸化ナトリウムを加えてｐＨを１１付近にする。水相をジクロロメタン１０ｍｌで２回抽出し、こうして得られる有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下エバポレートして濃縮する。こうして、６−｛［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン１６４ｍｇを黄色固体として得る。
融点：２５８℃（Ｋｏｆｌｅｒベンチ）。
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］−：ｍ／ｚ＝３９１；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３９３；［Ｍ＋２Ｈ］２＋：ｍ／ｚ＝１９７；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋２Ｈ］２＋：ｍ／ｚ＝２１７（ベースピーク）；Ｔｒ＝０．７０分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．５０（幅広いｓ，２Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．６８−７．７５（ｍ，３Ｈ）７．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ）８．５６（幅広いｓ，１Ｈ）。
【０１３６】
（実施例２ｂ）
４−｛［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝アニリン
この化合物は以下のようにして調製することができる：
Ｎ−（４−｛［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝フェニル）アセトアミド２００ｍｇ、エタノール１５ｍｌ、および塩酸（３７体積％）１ｍｌの溶液を、６時間還流させる。次いで、塩酸（３７体積％）０．５ｍｌを加え、反応媒体を再び５時間還流させ、次いで２０℃の温度領域で１８時間撹拌する。次いで、反応媒体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌに注ぎ、水相をジクロロメタン２０ｍｌで３回抽出する。有機相を水１０ｍｌで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下エバポレートして濃縮する。こうして、４−｛［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝アニリン１７３ｍｇをベージュ色固体として得る。
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３３６；Ｔｒ＝０．７０分。
【０１３７】
（実施例２ｃ）
Ｎ−（４−｛［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝フェニル）アセトアミド
この化合物は以下のようにして調製することができる：
３−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３．７ｇ、Ｎ−（４−スルファニルフェニル）アセトアミド（市販品）３．２ｇ、炭酸カリウム４．４ｇ、およびジメチルスルホキシド６２ｍｌをガラス管に入れて密閉する。反応媒体を１９０℃で１５分間マイクロ波加熱する。温度を２０℃の領域に戻してから、反応媒体を氷水８００ｍｌに注ぎ、酢酸エチル２５０ｍｌで２回抽出する。抽出有機相を１つにまとめて、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下濃縮して乾燥させる。エバポレーションの残渣を、アルゴン圧下で、シリカゲル（溶離液：酢酸エチル／メタノールを９７／３）のクロマトグラフィーにかけ、固体の単離に成功し、この固体をジイソプロピルエーテルに加えて不要分を溶解する。こうして、Ｎ−（４−｛［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝フェニル）アセトアミド７００ｍｇを褐色固体として得る。
ＭＳ：方法Ｂ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３７８；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝３７６；［Ｍ＋ＨＣＯ２Ｈ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝４２２；Ｔｒ＝３．２５分。
【０１３８】
（実施例２ｄ）
３−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
この化合物は以下のようにして調製することができる：
６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３．６１ｇをエタノール６５ｍｌに加えた溶液に、臭素１ｍｌを水４０ｍｌに加えた溶液を滴加する。２０℃の温度領域で２．５時間撹拌してから、反応媒体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、水相を酢酸エチル２０ｍｌで３回抽出する。有機相を減圧下エバポレートして濃縮する。こうして、３−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３．１ｇを赤色固体として得る。
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２９１；Ｔｒ＝０．７１分。
【０１３９】
（実施例２ｅ）
６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
この化合物は以下のようにして調製することができる：
６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３．４４ｇ、ジオキサン１１０ｍｌ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１３２ｍｇ、および炭酸水素ナトリウム２．１ｇを水６５ｍｌに溶かしたものを混合し、これに４−フルオロフェニルボロン酸１．７６ｇを加える。反応媒体を９０℃で１．５時間加熱する。次いで、４−フルオロフェニルボロン酸０．３ｇを加え反応媒体を再び８０℃で１時間加熱する。冷却してから、反応媒体を水３５０ｍｌに注ぎ、酢酸エチル１５０ｍｌを加える。水相を酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出し、有機相を１つにまとめて、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下でエバポレートして濃縮する。こうして、６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３ｇを赤色固体として得る。
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２１３；Ｔｒ＝０．４２分。
【０１４０】
（実施例２ｆ）
６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
この化合物は、Ｃ．Ｅｎｇｕｅｈａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ（２００１），８４，３６１０−３６１４に記載されるとおりに調製することができる。
【０１４１】
（実施例３）
Ｎ−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
この化合物は以下のようにして調製することができる：
６−｛［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン１３０ｍｇとピリジン３ｍｌの懸濁液に、シクロプロパンカルボニルクロリド０．０３３ｍｌを加える。２０℃の温度領域で一晩撹拌後、シクロプロパンカルボニルクロリド０．０３７ｍｌを加える。２０℃の温度領域で一晩撹拌後、水１０ｍｌを加え、生じた沈殿をスピンフィルターで液切りし、水１０ｍｌで３回、エタノール１０ｍｌで３回洗浄し、オーブン中減圧下５０℃で乾燥させる。こうしてＮ−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド１１９ｍｇを白色固体として得る。
融点：２６５℃（Ｂｕｃｈｉ）。
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４６１；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝４５９；Ｔｒ＝０．９１分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８４−１．０３（ｍ，４Ｈ）１．８９−２．０３（ｍ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｍ，２Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）１２．５９（ｍ，１Ｈ）。
【０１４２】
（実施例４）
Ｎ−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
この化合物は以下のようにして調製することができる：
６−｛［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン５６ｍｇ、ピリジン１．２ｍｌ、および無水酢酸１．２ｍｌを混合した溶液を２時間還流する。次いで、反応媒体を減圧下でエバポレートして濃縮し、固体残渣をメタノール２ｍｌに取り、スピンフィルターで液切りし、メタノール１ｍｌで３回洗浄し、乾燥させる。こうして、Ｎ−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド１８ｍｇを褐色固体として得る。
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４３５；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝４３３；Ｔｒ＝０．８０分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．１７（ｓ，３Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．６５−７．７３（ｍ，２Ｈ）７．７３−７．７８（ｍ，１Ｈ）７．８０−７．８６（ｍ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）１２．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１４３】
（実施例５）
１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（２−メトキシエチル）尿素
【０１４４】
（実施例５ａ）
１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（２−メトキシエチル）尿素
この化合物は以下のようにして調製することができる：
フェニル（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバマート０．１ｇをテトラヒドロフラン３ｍｌに加えた懸濁液に、２−メトキシエタンアミン１８．６μｌを加える。２０℃の温度領域で５時間撹拌してから、２−メトキシエタンアミン１８μｌをテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解したものを加え、反応混合物を２０℃の温度領域で一晩撹拌する。沈殿が生じるので、これをスピンフィルターで液切りし、メタノール３ｍｌで２回洗浄し、乾燥させる。こうして、１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（２−メトキシエチル）尿素７０ｍｇ０．１３ｇを白色固体として得る。
融点＞２６０℃（Ｋｏｆｌｅｒベンチ）
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４９４；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝４９２；Ｔｒ＝０．８２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４８−２．５３（ｍ部分遮蔽，２Ｈ）３．２７（幅広いｓ，３Ｈ）３．４０（ｍ，２Ｈ）６．８０（ｍ，１Ｈ）７．１６（幅広いｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６７−７．７７（ｍ，３Ｈ）７．８０−７．８５（ｍ，２Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）８．５６（幅広いｓ，１Ｈ）１０．６０（幅広いｍ，１Ｈ）。
【０１４５】
（実施例５ｂ）
フェニル（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバマート
この化合物は以下のようにして調製することができる：
６−｛［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン２００ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに加えた懸濁液に、クロロ炭酸フェニル０．２５７ｍｌを加え、次いで炭酸水素ナトリウム１７１ｍｇを水０．５ｍｌに加えたものを加える。混合物を２０℃の温度領域で約２４時間撹拌する。次いで、クロロ炭酸フェニル０．１５ｍｌおよび炭酸水素ナトリウム０．１ｇを水０．３ｍｌに加えたものを加える。２時間撹拌してから、さらにクロロ炭酸フェニル０．０５ｍｌおよび炭酸水素ナトリウム０．０５ｇを水０．３ｍｌに加えたものを加える。２時間撹拌してから、反応媒体を水１０ｍｌに注ぎ、生じた沈殿をスピンフィルターで液切りし、水５ｍｌで２回、続いて酢酸エチル５ｍｌで２回洗浄し、風乾する。こうして、フェニル（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバマート１３８ｍｇを白色粉末として得る。
ＭＳ：方法Ｂ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝５１３；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝５１１；Ｔｒ＝４．２５分。
【０１４６】
（実施例６）
１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
この化合物は、実施例５ａのとおりに調製することができるが、ただしフェニル（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバマート０．１５ｇ、２−（モルホリン−４−イル）エタンアミン４６μｌ、およびテトラヒドロフラン５ｍｌを用いる。こうして、１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素４２ｍｇを白色粉末として得る。
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝５４９；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝５４７；Ｔｒ＝０．６５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３９（ｍ，６Ｈ）３．３１（ｍ，２Ｈ）３．５４−３．６１（ｍ部分遮蔽，４Ｈ）６．７１−６．７８（ｍ，１Ｈ）７．１８（幅広いｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６６−７．７６（ｍ，３Ｈ）７．８２（ｍ，２Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．５５（幅広いｓ，１Ｈ）１０．６０（幅広いｍ，１Ｈ）。
【０１４７】
（実施例７）
Ｎ−（６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０１４８】
（実施例７ａ）
Ｎ−（６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
この化合物は、実施例１ｂのとおりに調製することができるが、ただし３−ブロモ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン０．５７ｇ、（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド０．６１８ｇ、炭酸カリウム０．８５２ｇ、およびジメチルスルホキシド５ｍｌを用いる。こうして、Ｎ−（６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド０．２８ｇを淡黄色固体として得る。
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４４７；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝４４５；Ｔｒ＝０．６４分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９０−０．９６（ｍ，４Ｈ）１．８８−２．０１（ｍ，１Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８８−７．９２（ｍ，２Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）８．５３（ｓ，１Ｈ）１２．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１４９】
（実施例７ｂ）
（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
この化合物は以下のようにして調製することができる：
（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド２ｇとエタノール７０ｍｌの懸濁液に、２０℃で、リン酸二水素カリウム３３．６ｍｇを水８ｍｌに加えた溶液を加え、続いてＤＬ−ジチオトレイトール３．２ｇを加える。反応媒体を５時間還流撹拌し、それから２０℃の温度領域に戻す。次いで、水４００ｍｌを加え、生じた沈殿を焼結ガラスフィルターでろ別し、水で十分に洗浄し、スピンフィルターで液切りし、乾燥させる。こうして、（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド１．５ｇを淡黄色固体として得る。
ＭＳ：方法Ｂ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２５１；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝２４９；Ｔｒ＝３．７７分。
【０１５０】
（実施例７ｃ）
（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
この化合物は以下のようにして調製することができる：
２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアナート（市販品）１０ｇとピリジン１００ｍｌの溶液に、温度を２０℃の領域に保ちながら、シクロプロパンカルボニルクロリド５．３ｍｌを加える。反応媒体を４時間撹拌し、それから水５００ｍｌを加える。沈殿が生じるので、これを焼結ガラスでろ別し、水で十分に洗浄し、スピンフィルターで液切りし、乾燥させる。こうして、（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド１３ｇを淡黄色固体として得る。前記化合物は、その後の工程にこのまま用いる。
【０１５１】
（実施例７ｄ）
３−ブロモ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
この化合物は、実施例２ｄのとおりに調製することができるが、ただし６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１．５ｇ、臭素０．４６ｍｌ、水２０ｍｌ、およびエタノール３０ｍｌを用いる。こうして、３−ブロモ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１．７２ｇをクリーム色固体として得る。
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２７７；Ｔｒ＝０．３５分。
【０１５２】
（実施例７ｅ）
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
この化合物は、実施例２ｅのとおりに調製することができるが、ただし６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３ｇ、ジメチルホルムアミド２７ｍｌ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１２５ｍｇ、炭酸水素ナトリウム１．４ｇを水１８ｍｌに溶解したもの、および（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸２．７ｇを用いる。こうして、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１．５ｇを得る。
ＭＳ：方法Ｂ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝１９９；Ｔｒ＝０．５分。
【０１５３】
（実施例８）
Ｎ−（６−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０１５４】
（実施例８ａ）
Ｎ−（６−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
この化合物は、実施例１ｂのとおりに調製することができるが、ただし３−ブロモ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン０．３３１ｇ、（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド０．２５２ｇ、炭酸カリウム０．２７８ｇ、およびジメチルスルホキシド３．３ｍｌを用いる。こうして、Ｎ−（６−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド０．０２５ｇをクリーム色固体として得る。
ＭＳ：方法Ｂ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４３３；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝４３１；Ｔｒ＝２．８２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８８−１．００（ｍ，４Ｈ）１．９３−２．０３（ｍ，１Ｈ）７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｓ，２Ｈ）８．６６（ｓ，１Ｈ）８．８６（ｓ，１Ｈ）１２．６６（ｓ，１Ｈ）。
【０１５５】
（実施例８ｂ）
３−ブロモ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
この化合物は、実施例２ｄのとおりに調製することができるが、ただし６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン０．７８９ｇ、臭素０．２６３ｍｌ、水１０ｍｌ、およびエタノール１６ｍｌを用いる。こうして、３−ブロモ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１ｇを褐色固体として得る。
ＭＳ：方法Ｂ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２６３；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝２６１；Ｔｒ＝０．８１分。
【０１５６】
（実施例８ｃ）
６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
この化合物は、実施例２ｅのとおりに調製することができるが、ただし６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２ｇ、ジメチルホルムアミド１８ｍｌ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム８５ｍｇ、炭酸水素ナトリウム０．８４ｇを水１２ｍｌに溶解したもの、および（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸０．９６ｇを用いる。こうして、６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン０．７８９ｇを得る。
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝１８５；Ｔｒ＝０．１６分。
【０１５７】
（実施例９）
Ｎ−（６−｛［６−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０１５８】
（実施例９ａ）
Ｎ−（６−｛［６−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
この化合物は、実施例１ｂのとおりに調製することができるが、ただし３−ブロモ−６−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン０．９ｇ、（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド０．９ｇ、炭酸カリウム０．９１０ｇ、およびジメチルスルホキシド９ｍｌを用いる。こうしてＮ−（６−｛［６−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド０．１６８ｇを黄色固体として得る。
融点＞２６０℃（Ｋｏｆｌｅｒベンチ）
ＭＳ：方法Ｂ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４６１；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝４５９；Ｔｒ＝３．９１分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８９−０．９５（ｍ，４Ｈ）１．９３−１．９８（ｍ，１Ｈ）７．１９−７．２６（ｍ，２Ｈ）７．４７−７．５７（ｍ，３Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）１２．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１５９】
（実施例９ｂ）
３−ブロモ−６−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
この化合物は、実施例２ｄのとおりに調製することができるが、ただし６−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１．７ｇ、臭素０．４２ｍｌ、水２０ｍｌ、およびエタノール３５ｍｌを用いる。こうして、３−ブロモ−６−（３−フルオロフェニル））イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１ｇを褐色固体として得る。
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２９１；Ｔｒ＝０．７４分。
【０１６０】
（実施例９ｃ）
６−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
この化合物は、実施例２ｅのとおりに調製することができるが、ただし６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２ｇ、ジメチルホルムアミド３５ｍｌ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム８３ｍｇ、炭酸水素ナトリウム１．６４ｇを水２３ｍｌに溶解したもの、および３−フルオロフェニルボロン酸１．２３ｇを用いる。こうして、６−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１．７ｇを得る。
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２１３；Ｔｒ＝０．４１分。
【０１６１】
（実施例１０）
Ｎ−（６−｛［６−（（３−フルオロ−４−メチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０１６２】
（実施例１０ａ）
Ｎ−（６−｛［６−（（３−フルオロ−４−メチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
この化合物は、実施例１ｂのとおりに調製することができるが、ただし３−ブロモ−６−（（３−フルオロ−４−メチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１．２２ｇ、（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド１．０３ｇ、炭酸カリウム１．３ｇ、およびジメチルスルホキシド９ｍｌを用いる。こうしてＮ−（６−｛［６−（（３−フルオロ−４−メチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド０．３２ｇを黄色固体として得る。
融点＞２６０℃（Ｋｏｆｌｅｒベンチ）
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４７３；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝４７５；Ｔｒ＝０．９９分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８９−０．９７（ｍ，４Ｈ）１．９２−２．００（ｍ，１Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３３−７．４２（ｍ，２Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）８．５８（ｓ，１Ｈ）１２．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１６３】
（実施例１０ｂ）
３−ブロモ−６−（（３−フルオロ−４−メチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
この化合物は、実施例２ｄのとおりに調製することができるが、ただし６−（（３−フルオロ−４−メチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１．７ｇ、臭素０．３７ｍｌ、水１５ｍｌ、およびエタノール３０ｍｌを用いる。こうして、３−ブロモ−６−（（３−フルオロ−４−メチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１．２２ｇを灰色固体として得る。
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３０５；Ｔｒ＝０．８６分。
【０１６４】
（実施例１０ｃ）
６−（（３−フルオロ−４−メチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
この化合物は、実施例２ｅのとおりに調製することができるが、ただし６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２．１ｇ、ジメチルホルムアミド３０ｍｌ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム８５ｍｇ、炭酸水素ナトリウム１．７３ｇを水２３ｍｌに溶解したもの、および（３−フルオロ−４−メチル）フェニルボロン酸１．３８ｇを用いる。こうして、６−（（３−フルオロ−４−メチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１．７ｇを褐色固体として得る。
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２２７；Ｔｒ＝０．５２分。
【０１６５】
（実施例１１）
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝スルファニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１６６】
（実施例１１ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝スルファニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
この化合物は以下のようにして調製することができる：
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート３４０ｍｇ、（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド２１０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２５０μｌ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）１０４ｍｇ、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン１３２ｍｇ、および１，４−ジオキサン１０ｍｌをガラス管に入れて密閉する。反応媒体にアルゴンを５分間吹き込んでから、反応媒体を１６０℃で２５分間マイクロ波加熱する。温度を２０℃の領域に戻してから、反応媒体を、ジクロロメタン／メタノールの混合物を体積比９５／５で混合したもの２５ｍｌで希釈し、次いで有機相を蒸留水３０ｍｌで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下濃縮して乾燥させる。エバポレーションの残渣を、アルゴン圧下で、シリカゲル（溶離液：ジクロロメタン／メタノールを体積比９６／４）のクロマトグラフィーにかける。こうしてｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝スルファニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸２１７ｍｇを白色固体として得る。
融点：２４７℃（Ｋｏｆｌｅｒベンチ）
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝６１６；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝４４５；Ｔｒ＝０．９１分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８３−１．０２（ｍ，４Ｈ）；１．４２（ｓ，９Ｈ）；１．６９−１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．８８−２．０９（ｍ，３Ｈ）；２．８０−３．０１（ｍ，２Ｈ）；４．０４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ）；４．２７−４．４３（ｍ，１Ｈ）；７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．７および９．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．０および９．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；８．０３（ｓ，１Ｈ）；８．３８（ｓ，１Ｈ）；８．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．０および１．７Ｈｚ，１Ｈ）；１２．５９（幅広いｓ，１Ｈ）。
【０１６７】
（実施例１１ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
この化合物は以下のようにして調製することができる：
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート８６０ｍｇ、クロロホルム８０ｍｌ、およびＮ−ブロモスクシンイミド４１７ｍｇを混合し、一晩還流させる。反応媒体を２０℃の温度領域に冷却し、次いで減圧下でエバポレートして濃縮する。単離した残渣を、アルゴン圧下で、シリカゲル（溶離液：酢酸エチル／メタノールを体積比８０／２０）のクロマトグラフィーにかける。こうしてｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート１．０４６ｇを、琥珀色ガム状物として得る。これはこのままその後の工程に用いる。
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４４６；Ｔｒ＝０．７６分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：０．８３−１．０２（ｍ，４Ｈ）；１．４２（ｓ，９Ｈ）；１．６９−１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．８８−２．０９（ｍ，３Ｈ）；２．８０−３．０１（ｍ，２Ｈ）；４．０４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ）；４．２７−４．４３（ｍ，１Ｈ）；７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７，７０（ｄｄ，Ｊ＝１．７および９．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．０および９．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；８．０３（ｓ，１Ｈ）；８．３８（ｓ，１Ｈ）；８．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．０および１．７Ｈｚ，１Ｈ）；１２．５９（幅広いｓ，１Ｈ）。
【０１６８】
（実施例１１ｃ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
この化合物は以下のようにして調製することができる：
６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩１．１ｇ、１，２−ジメトキシエタン４５ｍｌ、水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液）３．２ｍｌ、およびｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボキシラートを混合して溶液にし、２０℃の温度領域で３０分間撹拌する。次いで、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１３８ｍｇを加え、反応媒体を３０分間６５℃に加熱し、次いで２０℃の温度領域で１６時間撹拌する。次いで、反応媒体を蒸留水４５０ｍｌに注ぎ、ジクロロメタン６０ｍｌで４回抽出する。抽出有機相を１つにまとめ、蒸留水６０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して乾燥させる。得られる残渣を、アルゴン圧下で、シリカゲル（溶離液：ジクロロメタン／メタノールを体積比９６／４）のクロマトグラフィーにかける。こうして、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸８６５ｍｇを黄色油状物として得る。
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３６８；Ｔｒ＝０．６０分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４３（ｓ，９Ｈ）；１，８１（ｑｄ，Ｊ＝４．３および１２．２Ｈｚ，２Ｈ）；２．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．０および１２．０Ｈｚ，２Ｈ）；２．８８−３．００（ｍ，２Ｈ）；４．０２−４．０６（ｍ，２Ｈ）；４．３４−４．４４（ｍ，１Ｈ）；７．４５−７．５２（ｍ，１Ｈ）；７．５３−７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．８６（ｓ，１Ｈ）；７，９０（ｓ，１Ｈ）；８．２９（ｓ，１Ｈ）；８．８０（ｓ，１Ｈ）。
【０１６９】
（実施例１１ｄ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボキシラート
この化合物は、特許ＷＯ２００／０６６１８７の３４頁に記載されるとおりに調製することができる。
【０１７０】
（実施例１２）
Ｎ−［６−（｛６−［１−（ピペリジン−４−イル）１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
この化合物は以下のようにして調製することができる：
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝スルファニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラート１７６ｍｇおよび１，４−ジオキサンに加えた塩酸（４Ｍ溶液）２．６ｍｌを混合し、２０℃の温度領域で１６時間撹拌する。次いで、反応媒体を減圧下エバポレートして乾固するまで濃縮し、単離した固体をイソプロピルエーテル５ｍｌに加えて不要分を溶解し、焼結ガラスでろ過し、イソプロピルエーテル５ｍｌで３回洗浄し、スピンフィルターで液切りし、減圧下で乾燥させる。固体を再びアセトン５ｍｌに取り５分間処理して不要分を溶解し、それからろ過し、アセトン５ｍｌで２回洗浄し、スピンフィルターで液切りし、減圧下で乾燥させる。こうして、Ｎ−［６−（｛６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド１６０ｍｇをベージュ色固体として得る。
融点：２３０℃粘性（Ｋｏｆｌｅｒベンチ）。
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝５１６；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝５１４；Ｔｒ＝０．５１分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：０．８７−０．９９（ｍ，４Ｈ）；１．９３−２．０４（ｍ，１Ｈ）；２．０８−２．２９（ｍ，４Ｈ）；３．００−３．１５（ｍ，２Ｈ）；３．３４−３．４３（ｍ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ）；４．４４−４．５７（ｍ，１Ｈ）；７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．１および８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．９４−８．０４（ｍ，２Ｈ）；８．１０−８．１７（ｍ，２Ｈ）；８．５０（ｓ，１Ｈ）；８．５４（ｓ，１Ｈ）；８．７３−８．８９（ｍ，２Ｈ）；８．９６−９．０９（ｍ，１Ｈ）；１２．６５（ｓ，１Ｈ）。
【０１７１】
（実施例１３）
医薬組成物
以下の配合を有する錠剤を調製した：
実施例１の生成物  ０．２ｇ
完成した錠剤について賦形剤  １ｇ
（賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム）。
実施例１は、薬学的調製の実施例と受け止められ、この調製は、所望であれば、本出願の実施例の他の生成物とともに行なうことが可能である。
【０１７２】
薬理学の部
実験プロトコル
Ｉ）ＭＥＴ、細胞質領域の発現および精製
バキュロウイルスでの発現：
ｐＦａｓｔＢａｃ（ｌｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＨｉｓ−Ｔｅｖ−ＭＥＴ（９５６−１３９０）組換えＤＮＡを、昆虫細胞に形質移入し、ウイルス増幅を数回行なった後、最終的なバキュロウイルスストックを対象のタンパク質発現について試験する。
組換えウイルスで感染させてから２７℃で７２時間後、ＳＦ２１培養細胞を遠心分離で収穫し、細胞ペレットを−８０℃で貯蔵する。
【０１７３】
精製：
細胞ペレットを、溶解緩衝液（緩衝液Ａ［５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、２５０ｍＭのＮａＣｌ、１０％グリセロール、１ｍＭのＴＥＣＰ］＋プロテアーゼ阻害剤のカクテル、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、ＥＤＴＡなし、ｒｅｆ１８７３５８０）に再懸濁させ、４℃で撹拌して混合物を均一にし、それから「Ｄｏｕｎｃｅ」型装置で機械的に溶解する。
遠心分離後、溶解物上清をニッケルキレート樹脂（Ｈｉｓ−Ｔｒａｐ  ６  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ（登録商標）、ＧＥ  ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ）とともに、４℃で２時間温置する。２０倍体積の緩衝液Ａで洗浄した後、懸濁液をカラムに充填し、緩衝液Ｂ（緩衝液Ａ＋２９０ｍＭのイミダゾール）で勾配をつけてタンパク質を溶出させる。
電気泳動で分析（ＳＤＳ  ＰＡＧＥ）する目的で、対象のタンパク質を含有する画分を１つにまとめて、限外濾過（１０ｋＤａでカットオフ）で濃縮し、緩衝液Ａで平衡にした排除クロマトグラフィーカラム（Ｓｕｐｅｒｄｅｘ（登録商標）２００、ＧＥ  ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ）に注入して乗せる。
ヒスチジンタグを酵素で切断した後、タンパク質を、緩衝液Ａで平衡にした新たなＩＭＡＣニッケルキレートクロマトグラフィーカラム（Ｈｉｓ−Ｔｒａｐ  ６  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ（登録商標）、ＧＥ  ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ）に注入して乗せる。緩衝液Ｂで勾配をつけて溶出した画分で、電気泳動（ＳＤＳ  ＰＡＧＥ）にかけて対象のタンパク質を含有していたものを、最終的に集めて−８０℃で貯蔵する。
自己リン酸化したタンパク質の産生のため、上記の画分に２ｍＭのＡＴＰ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、および４ｍＭのＮａ３ＶＯ４を添加して、室温で１時間温置する。５ｍＭのＥＤＴＡで反応を止めた後、反応混合物を、あらかじめ緩衝液Ａ＋４ｍＭのＮａ３ＶＯ４で平衡にしたＨｉＰｒｅｐ脱塩カラム（ＧＥ  ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ）に注入して乗せ、対象のタンパク質を含有する画分（ＳＤＳ  ＰＡＧＥ分析）を１つにまとめて−８０℃で貯蔵する。リン酸化の割合を質量分析（ＬＣ−ＭＳ）およびペプチドマッピングで検証する。
【０１７４】
ＩＩ）試験Ａおよび試験Ｂ
Ａ）試験Ａ：９６ウェルフォーマットでのＨＴＲＦ  ＭＥＴアッセイ
最終濃度５ｎＭのＭＥＴを、１０ｍＭのＭＯＰＳ緩衝液（ｐＨ７．４）、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０に試験分子を加えた（最終濃度範囲０．１７ｎＭから１０μＭ、ＤＭＳＯ最終濃度３％）最終体積５０μｌの酵素反応液中、温置する。１μｇ／ｍｌのｐｏｌｙ−（ＧＡＴ）、１０μＭのＡＴＰ、および５ｍＭのＭｇＣｌ２の最終濃度になるように基質溶液を用いて反応を開始する。室温で１０分間温置後、１ウェルあたりストレプトアビジン６１ＳＡＸＬＢ（Ｃｉｓ−Ｂｉｏ  Ｉｎｔ．）８０ｎｇおよび抗ホスホチロシンＭａｂ  ＰＴ６６−ユウロピウムクリプテート１８ｎｇが存在し最終溶液の濃度が５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、５００ｍＭのフッ化カリウム、０．１％ＢＳＡ、および１３３ｍｍＥＤＴＡとなるようにした混合物３０μｌを用いて反応を停止する。室温で２時間温置後、ＴＲＡＣＥ／ＨＴＲＦ技法の読み取り機で２つの波長６２０ｎｍおよび６６５ｎｍで読み取りを行ない、６６５／６２０比から阻害割合を計算する。
実験の部の実施例としての式（Ｉ）の生成物についてのこの試験Ａから、ＩＣ５０は５００ｎＭ未満、特に１００ｎＭ未満であるという結果が得られる。
【０１７５】
Ｂ）試験Ｂ：ＭＥＴの自己リン酸化の阻害；ＥＬＩＳＡ技法（ｐｐｐＹ１２３０、１２３４、１２３５）
ａ）細胞溶解液：ＭＫＮ４５細胞を９６ウェルプレート（細胞コートＢＤポリリシン）に、ＲＰＭＩ培地２００μｌ＋１０％ＦＣＳ＋１％Ｌ−グルタミン中２００００個の細胞／ウェルで播種する。インキュベーター中２４時間放置して付着させる。
播種の翌日、細胞を、生成物を６種類の濃度で用いて２つ組で１時間処理する。少なくとも３つの対照ウェルを同じ最終量のＤＭＳＯで処理する。
生成物の希釈液：純粋なＤＭＳＯ中１０ｍＭで貯蔵し、純粋なＤＭＳＯ中濃度の変化幅３で１０ｍＭから３０μＭまでの範囲で、途中の希釈液を培養液で１／５０にし、そこから１０μｌを取って直接細胞に添加する（２００μｌ）：最終範囲は１００００から３０ｎＭ。
温置終了後、上清を注意深く除去し、ＰＢＳ２００μｌですすぐ。次いで、氷上のウェルに、溶解緩衝液１００μｌを直接入れ、４℃で３０分間温置する。溶解緩衝液：１０ｍＭのＴｒｉｓＨＣＩ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１０％のグリセロール、０．１％のＳＤＳ、０．５％のデオキシコール酸塩、２０ｍＭのＮａＦ、２ｍＭのＮａ３ＶＯ４、１ｍＭのＰＭＳＦ、および抗プロテアーゼカクテル。
溶解液１００μｌを、Ｖ底ポリプロピレンプレートに移し、直ちにＥＬＩＳＡを行なうか、そうでなければプレートを−８０℃で冷凍する。
【０１７６】
ｂ）ホスホＭＥＴ  ＥＬＩＳＡ  ＢｉｏＳｏｕｒｃｅキットＫＨＯ０２８１
キットのプレートの各ウェルに、キットの希釈緩衝液７０μｌ＋細胞溶解液３０μｌまたはブランク用の溶解緩衝液３０μｌを加える。室温で穏やかに震盪しながら２時間温置する。
ウェルを、キットの洗浄緩衝液４００μｌで４回すすぐ。抗ホスホＭＥＴ抗体１００μｌとともに室温で１時間温置する。
ウェルを、キットの洗浄緩衝液４００μｌで４回すすぐ。抗ウサギＨＲＰ抗体１００μｌとともに室温で３０分間温置する（色素原単独のウェルを除く。）。
ウェルを、キットの洗浄緩衝液４００μｌで４回すすぐ。色素原１００μｌを加え、暗中室温で３０分間温置する。
停止溶液１００μｌで反応を停止する。プレートを、Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒプレート読み取り機で、遅延時間なしで４５０ｎＭで０．１秒読取る。
【０１７７】
Ｃ）試験Ｃ：１４Ｃ−チミジンパルスによる細胞増殖の測定
細胞を１８０μｌでＣｙｔｏｓｔａｒ９６ウェルプレートに播種し、３７℃で４時間５％ＣＯ２下に置く：ＨＣＴ１１６細胞は、１ウェルあたりＤＭＥＭ培地＋１０％ウシ胎児血清＋１％Ｌ−グルタミン中に２５００個の細胞となる割合、およびＭＫＮ４５細胞は、１ウェルあたりＲＰＭＩ培地＋１０％ウシ胎児血清＋１％Ｌ−グルタミン中７５００個の細胞となる割合。４時間温置後、ＥＬＩＳＡ用に記載される希釈法に従って、生成物を２０倍濃度の溶液１０μｌとして添加する。生成物は、１００００ｎＭから０．３ｎＭまで増加幅３で、１０種類の濃度で２つ組で試験する。
処理の７２時間後、１４Ｃ−チミジン１０μｌを１０μＣｉ／ｍｌで添加し、１ウェルあたり０．１μＣｉとする。パルスの２４時間後および処理の９６時間後に、１４Ｃ−チミジン取り込みをＭｉｃｒｏ−Ｂｅｔａ装置（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定する。
アッセイの工程は全て、ＢＩＯＭＥＫ２０００またはＴＥＣＡＮステーションで自動化されている。
実験の部の実施例としての式（Ｉ）の生成物についてのこの試験Ｂから、ＩＣ５０は１０μＭ未満、特に１μＭ未満であるという結果が得られる。
【０１７８】
実験の部の実施例としての生成物について得られた結果を、以下の薬理結果表にまとめる、表中以下のとおり：
試験Ａについて、記号＋は５００ｎＭ未満に、記号＋＋は１００ｎＭ未満に対応。
試験Ｂについて、記号＋は５００ｎＭ超、記号＋＋は１００ｎＭ未満に対応。
試験Ｃについて、記号＋は１０μＭ未満、記号＋＋は１μＭ未満に対応。
【０１７９】
【表１】
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【国際調査報告】
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