(57)【要約】  本願は、特に紅斑性狼瘡の処置に有用な、スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）に対して活性な式（Ｉ）のオキサジアゾールに基づく化合物を開示する。Ａはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環であり；Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ（１−３）アルコキシ、Ｃ（１−３）フルオロアルキル、シアノ、置換されていてもよいフェニル、Ｃ（１−３）フルオロアルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルおよびＣ（３−６）シクロアルキルから独立に選択される２個までの置換基であり；Ｒ２は水素、ハロゲンまたはＣ（１−４）アルキルであり；Ｂは以下：式（ａ）（ｂ）（ｃ）から選択される７員飽和環であり；Ｒ３は水素または（ＣＨ２）１−４ＭＣＯ２Ｈであり；Ｒ４は、水素、または酸素が挿入されていてもよいＣ（１−３）アルキルである。2011506569.tif 000174
2011506569.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011506569.tif 000172
［式中、
Ａはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ（１−３）アルコキシ、Ｃ（１−３）フルオロアルキル、シアノ、置換されていてもよいフェニル、Ｃ（１−３）フルオロアルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルおよびＣ（３−６）シクロアルキルから独立に選択される２個までの置換基であり；
Ｒ２は水素、ハロゲンまたはＣ（１−４）アルキルであり；
Ｂは以下：
【化２】
2011506569.tif 000173
から選択される７員飽和環であり；
Ｒ３は水素または（ＣＨ２）１−４ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ４は、水素、または酸素が挿入されていてもよいＣ（１−３）アルキルである］、
の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項２】
Ａがフェニルであり；
Ｒ１が、クロロ、イソプロポキシおよびシアノから独立に選択される２個までの置換基であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｂが（ａ）であり；
Ｒ３が水素または（ＣＨ２）１−３ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ４が水素である、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項３】
Ａがフェニルまたはピリジニルであり；かつ／または
Ｒ１が、クロロ、イソプロポキシおよびシアノから独立に選択される２個までの置換基であり；かつ／または
Ｒ２が水素であり；かつ／または
Ｂが（ｂ）であり；かつ／または
Ｒ３が水素または（ＣＨ２）１−４ＣＯ２Ｈであり；かつ／または
Ｒ４が水素である、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項４】
Ａがフェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ１が、クロロ、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、フェニルおよびシアノから独立に選択される２個までの置換基であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｂが（ｃ）であり；
Ｒ３が水素または（ＣＨ２）１−３ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ４が水素である、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項５】
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン、
［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル］酢酸、
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル、
［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル］酢酸、
４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル］酪酸、
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル］プロパン酸、
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル、
６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、
３−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］プロパン酸、
［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］酢酸、
６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン、
［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル］酢酸、
８−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン、
３−［８−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］プロパン酸、
４−［８−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］酪酸、
［８−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］酢酸、
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル、
７−｛５−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、
７−｛５−［２−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］プロパン酸、
［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］酢酸、
［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］酢酸、
（７−｛５−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）酢酸、
（７−｛５−［２−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）酢酸、
４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］酪酸、
４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］酪酸、
４−（７−｛５−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）酪酸、
４−（７−｛５−［２−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）酪酸、
２−（メチルオキシ）−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル、
９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン、
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−９−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル、
４−［９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］酪酸、
４−［９−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］酪酸、
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル、
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン塩酸塩、
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］プロパン酸、
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］プロパン酸、
４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］酪酸、
４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］酪酸、
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル、
４−［８−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］酪酸、
５−［９−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］ペンタン酸、
［９−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］酢酸、
３−［９−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］プロパン酸、
３−［９−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］プロパン酸、
３−［９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］プロパン酸、
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリルギ酸塩、
７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩、
４−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］酪酸、
およびそれらの薬学上許容される塩
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］酪酸 塩酸塩、またはその薬学上許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
４−［９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］酪酸、またはその薬学上許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される症状または障害の処置のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
症状または障害が、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血再潅流傷害、固形腫瘍および腫瘍転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛症状、急性ウイルス性疾患、炎症性腸症状、インスリン依存性および非インスリン依存性糖尿病である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
症状が紅斑性狼瘡である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される症状または障害の処置において使用するための薬剤の製造のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
症状または障害が、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血再潅流傷害、固形腫瘍および腫瘍転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛症状、急性ウイルス性疾患、炎症性腸症状、インスリン依存性および非インスリン依存性糖尿病である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
症状が紅斑性狼瘡である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１５】
Ｓ１Ｐ１受容体により媒介され得る、ヒトを含む哺乳類における症状または障害の処置方法であって、罹患者に治療上安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１６】
症状が紅斑性狼瘡である、請求項１５に記載の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
本発明は、薬理活性を有する新規なオキサジアゾール誘導体、それらの製造のための方法、それらを含有する医薬組成物および種々の障害の処置におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
スフィンゴシン１−リン酸（Ｓ１Ｐ）は、スフィンゴシンキナーゼによるスフィンゴシンのリン酸化により形成される生物活性脂質性メディエーターであり、血中に高レベルで見られる。それは血小板および肥満細胞などの造血系起源のものを含むいくつかの細胞種により産生および分泌される(Okamoto et al 1998 J Biol Chem 273(42):27104; Sanchez and Hla 2004, J Cell Biochem 92:913)。それは、細胞増殖、分化、運動、血管新生および炎症性細胞および血小板の活性化の調節を含む広範な生物学的作用を有する(Pyne and Pyne 2000, Biochem J. 349:385)。受容体のＧタンパク質共役内皮分化遺伝子ファミリーの一部をなすＳ１Ｐ応答性受容体の５つのサブタイプ、Ｓ１Ｐ１（Ｅｄｇ−１）、Ｓ１Ｐ２（Ｅｄｇ−５）、Ｓ１Ｐ３（Ｅｄｇ−３）、Ｓ１Ｐ４（Ｅｄｇ−６）およびＳ１Ｐ５（Ｅｄｇ−８）が記載されている(Chun et al 2002 Pharmacological Reviews 54:265, Sanchez and Hla 2004 J Cellular Biochemistry, 92:913)。これら５つの受容体は異なるｍＲＮＡ発現を示し、Ｓ１Ｐ１−３が広く発現され、Ｓ１Ｐ４はリンパ組織および造血組織で、そして、Ｓ１Ｐ５は主に脳で、また、程度は低いが脾臓で発現される。それらはＧタンパク質の異なるサブセットを介してシグナルを伝達し、種々の生物学的応答を誘発する(Kluk and Hla 2002 Biochem et Biophysica Acta 1582:72, Sanchez and Hla 2004, J Cellular Biochem 92:913)。
【０００３】
Ｓ１Ｐ１受容体に関して提案されている役割としては、リンパ球の輸送、サイトカイン誘導／抑制、および内皮細胞への作用が挙げられる(Rosen and Goetzl 2005 Nat Rev Immunol. 5:560)。Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストが、ＭＳの実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルを含むいくつかの自己免疫および移植動物モデルで、誘導された疾患の重篤度を軽減するために使用されている(Brinkman et al 2003 JBC 277:21453; Fujino et al 2003 J Pharmacol Exp Ther 305:70; Webb et al 2004 J Neuroimmunol 153:108; Rausch et al 2004 J Magn Reson Imaging 20:16)。この活性はリンパ系のリンパ球循環に対するＳ１Ｐ１アゴニストの作用により媒介されることが報告されている。Ｓ１Ｐ１アゴニストによる処置は、動物モデルにおける可逆的末梢リンパ球減少症(lymphopoenia)を含む、リンパ節などの二次的リンパ器官内でのリンパ球の隔離をもたらす(Chiba et al 1998, J Immunology 160:5037, Forrest et al 2004 J Pharmacol Exp Ther 309:758; Sanna et al 2004 JBC 279:13839)。アゴニストに関して発表されているデータは、化合物処置が、インターナリゼーションを介した細胞表面からのＳ１Ｐ１受容体の消失を誘導し(Graler and Goetzl 2004 FASEB J 18:551; Matloubian et al 2004 Nature 427:355; Jo et al 2005 Chem Biol 12:703)、リンパ節から血流中へ戻るＴ細胞の移動の減少に寄与するのは免疫細胞に対するこのＳ１Ｐ１受容体の減少であることを示唆している。
【０００４】
Ｓ１Ｐ１遺伝子の欠損は胎児致死をもたらす。リンパ球の移動および輸送におけるＳ１Ｐ１受容体の役割を調べるための実験には、照射された野生型マウスへの標識Ｓ１Ｐ１欠陥Ｔ細胞の養子免疫伝達が含まれた。これらの細胞は、二次的リンパ器官からの移出の減少を示した(Matloubian et al 2004 Nature 427:355)。
【０００５】
Ｓ１Ｐ１はまた、内皮細胞接合の調節における役割も記載されている(Allende et al 2003 102:3665, Blood Singelton et al 2005 FASEB J 19:1646)。この内皮作用について、Ｓ１Ｐ１アゴニストが、免疫障害の調節における役割に寄与している可能性がある単離されたリンパ節に対して作用を有することが報告されている。Ｓ１Ｐ１アゴニストは、リンパ節を排液し、リンパ球移出を防ぐリンパ洞の内皮間質「ゲート」の閉鎖を引き起こした(Wei wt al 2005, Nat. Immunology 6:1228)。
【０００６】
免疫抑制化合物ＦＴＹ７２０（ＪＰ１１０８００２６−Ａ）は、動物およびヒトにおいて循環リンパ球を減少させ、免疫障害の動物モデルにおいて疾患調節活性を有し、緩解中の多発性硬化症の再発において緩解率を引き下げることが示されている(Brinkman et al 2002 JBC 277:21453, Mandala et al 2002 Science 296:346, Fujino et al 2003 J Phrmacology and Experimental Therapeutics 305:45658, Brinkman et al 2004 American J Transplantation 4:1019, Webb et al 2004 J Neuroimmunology 153:108, Morris et al 2005 EurJ Immunol 35:3570, Chiba 2005 Phrmacology and Therapeutics 108:308, Kahan et al 2003, Transplantation 76:1079, Kappos et al 2006 New Eng J Medicine 335:1124)。この化合物は、in vivoでスフィンゴシンキナーゼによりリン酸化されて、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５受容体においてアゴニスト活性を有する分子を与えるプロドラッグである。臨床試験では、ＦＴＹ７２０による処置が、処置して最初の２４時間に徐脈をもたらすことが示されている(Kappos et al 2006 New Eng J Medicine 335:1124)。この徐脈は、いくつかの細胞に基づく実験および動物実験に基づけば、Ｓ１Ｐ３受容体における促進作用によるものであると思われる。これらには、野生型マウスとは違ってＦＴＹ７２０投与の後に徐脈を示さないＳ１Ｐ３ノックアウト動物の使用およびＳ１Ｐ１選択的化合物の使用が含まれる(Hale et al 2004 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14:3501, Sanna et al 2004 JBC 279:13839, Koyrakh et al 2005 American J Transplantation 5:529)。
【０００７】
ゆえに、低い徐脈誘発傾向を示すと思われるＳ１Ｐ３を超える選択性を備えたＳ１Ｐ１受容体アゴニスト化合物の必要がある。
【０００８】
以下の特許出願にはＳ１Ｐ１アゴニストとしてのオキサジアゾール誘導体が記載されている：ＷＯ０３／１０５７７１、ＷＯ０５／０５８８４８、ＷＯ０６／０４７１９５、ＷＯ０６／１００６３３、ＷＯ０６／１１５１８８、ＷＯ０６／１３１３３６、ＷＯ０７／０２４９２２およびＷＯ０７／１１６８６６。
【０００９】
以下の特許出願にはＳ１Ｐ受容体アゴニストとしてのテトラヒドロイソキノリニル−オキサジアゾール誘導体が記載されている：ＷＯ０６／０６４７５７、ＷＯ０６／００１４６３、ＷＯ０４／１１３３３０。
【００１０】
ＷＯ０８／０６４３７７にはＳ１Ｐ１受容体活性を有するベンゾシクロヘプチル類似体が記載されている。
【発明の開示】
【００１１】
今般、Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストとなる構造的に新規な化合物種が見つかった。
【００１２】
よって、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩：
【化１】
2011506569.tif 000003
［式中、
Ａはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ（１−３）アルコキシ、Ｃ（１−３）フルオロアルキル、シアノ、置換されていてもよいフェニル、Ｃ（１−３）フルオロアルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルおよびＣ（３−６）シクロアルキルから独立に選択される２個までの置換基であり；
Ｒ２は水素、ハロゲンまたはＣ（１−４）アルキルであり；
Ｂは以下：
【化２】
2011506569.tif 000004
から選択される７員飽和環であり；
Ｒ３は水素または（ＣＨ２）１−４ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ４は、水素、または酸素が挿入されていてもよいＣ（１−３）アルキルである］
を提供する。
【００１３】
本発明の一つの実施態様では、
Ａはフェニルであり；
Ｒ１は、クロロ、イソプロポキシおよびシアノから独立に選択される２個までの置換基であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｂは（ａ）であり；
Ｒ３は水素または（ＣＨ２）１−３ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ４は水素である。
【００１４】
本発明の一つの実施態様では、
Ａはフェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ１は、クロロ、イソプロポキシおよびシアノから独立に選択される２個までの置換基であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｂは（ｂ）であり；
Ｒ３は水素または（ＣＨ２）１−４ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ４は水素である。
【００１５】
本発明の一つの実施態様では、
Ａはフェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ１は、クロロ、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、フェニルおよびシアノから独立に選択される２個までの置換基であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｂは（ｃ）であり；
Ｒ３は水素または（ＣＨ２）１−３ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ４は水素である。
【００１６】
一つの実施態様では、Ａはフェニルである。別の実施態様では、Ａは３，４−二置換フェニルである。
【００１７】
一つの実施態様では、Ｒ１は２個の置換基であり、その一方はＣ（１−３）アルコキシであり、他方はハロゲンまたはシアノから選択される。別の実施態様では、Ｒ１は２個の置換基であり、その一方はイソプロポキシであり、他方はクロロまたはシアノから選択される。別の実施態様では、Ｒ１はクロロ、イソプロポキシおよびシアノから選択される２個の置換基である。別の実施態様では、Ｒ１はクロロおよびイソプロポキシである。さらなる実施態様では、Ａがフェニルである場合、Ｒ１は３位がクロロであり、４位がイソプロポキシであり、あるいはＡがピリジニルである場合、Ｒ１は５位がクロロであり、６位がイソプロポキシである。別の実施態様では、Ｒ１はイソプロポキシおよびシアノである。さらなる実施態様では、Ａがフェニルである場合、Ｒ１は３位がシアノであり、４位がイソプロポキシであり、あるいはＡがピリジニルである場合、Ｒ１は５位がクロロであり、６位がイソプロポキシである。
【００１８】
一つの実施態様では、Ｒ２は水素である。
一つの実施態様では、Ｂは（ｂ）である。別の実施態様では、Ｂは（ｃ）である。
一つの実施態様では、Ｒ３は（ＣＨ２）１−３ＣＯ２Ｈである。別の実施態様では、Ｒ３は（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｈである。
一つの実施態様では、Ｒ４は水素である。
【００１９】
よって、本発明は、式（ＩＡ）の化合物またはその薬学上許容される塩：
【化３】
2011506569.tif 000005
［式中、
Ａはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ（１−３）アルコキシ、Ｃ（１−３）フルオロアルキル、シアノ、置換されていてもよいフェニル、Ｃ（１−３）フルオロアルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルおよびＣ（３−６）シクロアルキルから独立に選択される２個までの置換基であり；
Ｒ２は水素、ハロゲンまたはＣ（１−４）アルキルであり；
Ｂは以下：
【化４】
2011506569.tif 000006
から選択される７員飽和環であり；
Ｒ３は水素または（ＣＨ２）１−３ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ４は、水素、または酸素が挿入されていてもよいＣ（１−３）アルキルである］
を提供する。
【００２０】
本発明の一つの実施態様では、
Ａはフェニルであり；かつ／または
Ｒ１は、クロロ、イソプロポキシおよびシアノから独立に選択される２個までの置換基であり；かつ／または
Ｒ２は水素であり；かつ／または
Ｂは（ａ）であり；かつ／または
Ｒ３は水素または（ＣＨ２）１−３ＣＯ２Ｈであり；かつ／または
Ｒ４は水素である。
【００２１】
本発明の一つの実施態様では、
Ａはフェニルであり；かつ／または
Ｒ１は、クロロ、イソプロポキシおよびシアノから独立に選択される２個までの置換基であり；かつ／または
Ｒ２は水素であり；かつ／または
Ｂは（ｂ）であり；かつ／または
Ｒ３は水素または（ＣＨ２）１−３ＣＯ２Ｈであり；かつ／または
Ｒ４は水素である。
【００２２】
本発明の一つの実施態様では、
Ａはフェニルであり；かつ／または
Ｒ１は、クロロ、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、フェニルおよびシアノから独立に選択される２個までの置換基であり；かつ／または
Ｒ２は水素であり；かつ／または
Ｂは（ｃ）であり；かつ／または
Ｒ３は水素または（ＣＨ２）１−３ＣＯ２Ｈであり；かつ／または
Ｒ４は水素である。
【００２３】
基または基の一部（例えば、アルコキシまたはヒドロキシアルキル）としての「アルキル」とは、総ての異性形の直鎖または分枝アルキル基を意味する。「Ｃ（１−６）アルキル」とは、少なくとも１個、多くて６個の炭素原子を含む、上記で定義されたアルキル基を意味する。このようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。このようなアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００２４】
好適なＣ（３−６）シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００２５】
本明細書において「ハロゲン」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を意味し、「ハロ」とは、ハロゲン：フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）およびヨード（−Ｉ）を意味する。
【００２６】
「ヘテロアリール」とは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでなる不飽和環を表す。５員または６員ヘテロアリール環の例としては、ピロリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルが挙げられる。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物のある特定のものでは、置換基の性質によってキラル炭素原子が存在し、従って、式（Ｉ）の化合物は立体異性体として存在し得る。本発明は、鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびラセミ体などのその混合物を含む式（Ｉ）の化合物の立体異性形などの総ての光学異性体に及ぶ。異なる立体異性形は慣例の方法によってあるものを他から分離または分割することができ、あるいはある異性体を慣例の選択的または非対称合成によって得ることもできる。
【００２８】
本明細書において化合物のある特定のものは種々の互変異性形で存在する場合があり、本発明はこのような総ての互変異性形を包含すると理解すべきである。
【００２９】
本発明のある特定の化合物は酸基と塩基基の双方を含み、従って、ある特定のｐＨ値において両性イオンとして存在し得ると理解される。
【００３０】
本発明の好適な化合物は、
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン、
［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル］酢酸、
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル、
［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル］酢酸、
４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル］酪酸、
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル］プロパン酸、
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル、
６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、
３−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］プロパン酸、
［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］酢酸、
６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン、
［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル］酢酸、
８−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン、
３−［８−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］プロパン酸、
４−［８−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］酪酸、
［８−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］酢酸、
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル、
７−｛５−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、
７−｛５−［２−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］プロパン酸、
［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］酢酸、
［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］酢酸、
（７−｛５−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）酢酸、
（７−｛５−［２−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）酢酸、
４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］酪酸、
４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］酪酸、
４−（７−｛５−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）酪酸、
４−（７−｛５−［２−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）酪酸、
２−（メチルオキシ）−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル、
９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン、
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−９−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル、
４−［９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］酪酸、
４−［９−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］酪酸、
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル、
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン塩酸塩、
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］プロパン酸、
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］プロパン酸、
４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］酪酸、
４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］酪酸、
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル、
４−［８−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］酪酸、
５−［９−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］ペンタン酸、
［９−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］酢酸、
３−［９−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］プロパン酸、
３−［９−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］プロパン酸、
３−［９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］プロパン酸、
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリルギ酸塩、
７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩、
４−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］酪酸、
またはその薬学上許容される塩である。
【００３１】
本発明の一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］酪酸またはその薬学上許容される塩である。
【００３２】
本発明の別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、４−［９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］酪酸またはその薬学上許容される塩である。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される誘導体には、レシピエントに投与された際に式（Ｉ）の化合物または活性代謝物もしくはその残基を（直接または間接的に）提供し得る式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩、エステルまたはそのようなエステルの塩のいずれもが含まれる。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物は塩を形成し得る。当然のことながら、医薬において使用するためには、式（Ｉ）の化合物は薬学上許容されなければならない。好適な薬学上許容される塩は当業者には明らかであり、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸などの無機酸；および例えばコハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などの有機酸とともに形成される酸付加塩のような、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているものが含まれる。式（Ｉ）の化合物のある特定のものは、１当量以上の酸とともに酸付加塩を形成し得る。本発明はその範囲に可能性のある総ての化学量論的および非化学量論的形態を含む。塩はまた、無機塩基および有機塩基を含む薬学上許容される塩基からも製造され得る。無機塩基に由来する塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）塩、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。薬学上許容される有機塩基に由来する塩としては、第一級、第二級および第三級アミンの；天然置換アミンを含む置換アミン；ならびに環状アミンが挙げられる。特定の薬学上許容される有機塩基としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ、トロメタモール）などが挙げられる。塩はまた、例えばポリアミン樹脂などの塩基性イオン交換樹脂からも形成され得る。本発明の化合物が塩基性である場合、無機酸および有機酸を含む薬学上許容される酸からも塩が製造され得る。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。
【００３５】
薬学上許容される酸付加塩は、慣例的に適当な酸または酸誘導体との反応により製造され得る。塩基との薬学上許容される塩は、慣例的に適当な無機または有機塩基との反応により製造され得る。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物は結晶形態または非結晶形態で製造可能であり、結晶性であれば、所望により水和または溶媒和されていてもよい。本発明はその範囲に化学量論的水和物または溶媒和物ならびに種々の量の水および／または溶媒を含有する化合物を含む。
【００３７】
本発明の範囲には、式（Ｉ）の化合物のあらゆる塩、溶媒和物、水和物、複合体、多型、プロドラッグ、放射性標識誘導体、立体異性体および光学異性体が含まれる。
【００３８】
Ｓ１Ｐ１受容体に対する本発明の化合物の能力および効力は、本明細書に記載されているような、ヒトにクローニングされた受容体に対して行われるＧＴＰγＳアッセイにより測定することができる。式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載の機能的アッセイを用い、Ｓ１Ｐ１受容体におけるアゴニスト活性を示した。
【００３９】
よって、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は、Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される症状または障害の処置に用いられる。特に、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡(lupus erythematosis）、乾癬、虚血再潅流傷害、固形腫瘍および腫瘍転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛症状、急性ウイルス性疾患、炎症性腸症状、インスリン依存性および非インスリン依存性糖尿病（本発明では以下「本発明の障害」と呼ぶ）の処置に用いられる。
【００４０】
従って、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は紅斑性狼瘡(lupus erythematosis)の処置に用いられる。
【００４１】
従って、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は乾癬の処置に用いられる。
【００４２】
従って、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は多発性硬化症の処置に用いられる。
【００４３】
本明細書において「処置」は確立された症状の予防ならびに緩和を含むと理解すべきである。
【００４４】
よって、本発明はまた、特に、Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される症状または障害の処置において治療物質として使用するための式（Ｉ）の化合物または薬学上許容される塩を提供する。特に、本発明は、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡(lupus erythematosis)、乾癬、虚血再潅流傷害、固形腫瘍および腫瘍転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛症状、急性ウイルス性疾患、炎症性腸症状、インスリン依存性および非インスリン依存性糖尿病の処置において治療物質として使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を提供する。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は紅斑性狼瘡(lupus erythematosis)の処置において治療物質として用いられる。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は乾癬の処置において治療物質として用いられる。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は多発性硬化症の処置において治療物質として用いられる。
【００４８】
本発明はさらに、Ｓ１Ｐ１受容体により媒介され得る、ヒトを含む哺乳類における症状または障害の処置方法であって、罹患者に治療上安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる方法を提供する。特に、本発明は、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡(lupus erythematosis)、乾癬、虚血再潅流傷害、固形腫瘍および腫瘍転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛症状、急性ウイルス性疾患、炎症性腸症状、インスリン依存性および非インスリン依存性糖尿病の処置方法であって、罹患者に治療上安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００４９】
本発明は、罹患者に治療上安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる紅斑性狼瘡(lupus erythematosis)の処置方法を提供する。
【００５０】
本発明は、罹患者に治療上安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる乾癬の処置方法を提供する。
【００５１】
本発明は、罹患者に治療上安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる多発性硬化症の処置方法を提供する。
【００５２】
別の態様において、本発明は、Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される症状または障害の処置において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の使用を提供する。
【００５３】
特に、本発明は、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡(lupus erythematosis)、乾癬、虚血再潅流傷害、固形腫瘍および腫瘍転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛症状、急性ウイルス性疾患、炎症性腸症状、インスリン依存性および非インスリン依存性糖尿病の処置において使用するための薬剤の製造において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を提供する。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は、紅斑性狼瘡(lupus erythematosis)の処置において使用するための薬剤の製造において用いられる。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は、乾癬の処置において使用するための薬剤の製造において用いられる。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は、多発性硬化症の処置において使用するための薬剤の製造において用いられる。
【００５７】
療法において式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される塩を使用するためには、それらを通常標準的な薬務に従って医薬組成物へと処方する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩と薬学上許容される担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００５８】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩と薬学上許容される担体または賦形剤とを混合することを含んでなる、医薬組成物の製造方法を提供する。
【００５９】
適切には周囲温度および大気圧での混合により製造され得る本発明の医薬組成物は、通常、経口投与、非経口投与または直腸投与に適合され、それ自体、錠剤、カプセル剤、経口用液体製剤、粉末、顆粒、トローチ剤、再構成用粉末、注射もしくは注入溶液もしくは懸濁液または坐剤の形態であり得る。経口投与可能な組成物が通常好ましい。
【００６０】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は単位用量形であってよく、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；増量剤（例えば、ラクトース、微晶質セルロースまたはリン酸水素ナトリウム）；錠剤化滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはグリコール酸ナトリウムデンプン）；および許容される湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの慣例の賦形剤を含み得る。これらの錠剤は通常の薬務において周知の方法に従ってコーティングしてもよい。
【００６１】
経口液体製剤は例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルション、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥製品の形態であってもよい。このような液体製剤は、沈殿防止剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用油脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアガム）、非水性ビヒクル（食用油、例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは精留植物油を含み得る）、保存剤（例えば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）、および所望により適当であれば慣例の香味剤または着色剤、バッファー塩および甘味剤を含み得る。経口投与用製剤は、有効化合物の制御放出を得るために適宜処方してもよい。
【００６２】
非経口投関しては、本発明の化合物またはその薬学上許容される塩および無菌ビヒクルを用いた液体単位投与形が製造される。注射用処方物は、本発明の化合物またはその薬学上許容される誘導体および無菌ビヒクルを所望により保存剤を添加して用いた単位投与形、例えば、アンプルまたは多用量で製造され得る。これらの組成物は油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションの形態をとってもよく、沈殿防止剤、安定剤および／または分散剤などの処方剤を含んでもよい。あるいは、有効成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば、無菌パイロジェンフリー水で構築するための粉末形態であってもよい。化合物は、用いるビヒクルおよび濃度によって、ビヒクル中に懸濁するかまたは溶解するかのいずれかが可能である。溶液を製造する際には、化合物を注射用に溶解し、濾過除菌した後に好適なバイアルまたはアンプルに充填し、密閉することができる。有利には、局部麻酔薬、保存剤および緩衝剤などのアジュバントをビヒクルに溶解させる。安定性を高めるためには、組成物をバイアルに充填した後に凍結させ、真空下で水を除去することができる。非経口懸濁液も、化合物をビヒクルに溶解させる代わりに懸濁させること、および滅菌が濾過によって行えないこと以外は、実質的に同様に製造される。この化合物は、無菌ビヒクルに懸濁させる前にエチレンオキシドに曝すことにより滅菌することができる。有利には、化合物の一様な分布を助けるために組成物に界面活性剤または湿潤剤を含める。
【００６３】
ローションは水性または油性基剤を用いて処方することができ、一般に、１以上の乳化剤、安定剤、分散剤、沈殿防止剤、増粘剤または着色剤の含む。滴剤は、１以上の分散剤、安定剤、可溶化剤または沈殿防止剤も含んでなる水性または非水性基剤を用いて処方することができる。それらはまた保存剤も含み得る。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩はまた、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドなどの慣例の坐剤基剤を含有する坐剤または保留浣腸などの直腸組成物に処方してもよい。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩はまたデポー製剤として処方してもよい。このような持続性処方物は移植（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与することができる。よって、例えば、本発明の化合物は、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、あるいは難溶性誘導体として、例えば、難溶性の塩として処方することができる。
【００６６】
鼻腔内投与に関しては、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩は、好適な定量または単位用量デバイスを介した投与のための溶液、あるいはまた好適な送達デバイスを用いた投与のために好適な担体と混合した粉末として処方することができる。よって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩は、経口、口内、非経口、局所的（眼用および鼻腔用を含む）、デポーまたは直腸投与用に、あるいは吸入または吹送（口または鼻のいずれかを介する）による投与に好適な形態で処方することができる。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩は、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペッサリー、エアゾールまたは滴剤（例えば、眼、耳または鼻用滴剤）の形態での局所投与用に処方することができる。軟膏およびクリームは、例えば、水性または油性基剤を用い、好適な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して処方することができる。眼への投与のための軟膏は、無菌成分を用いて無菌的に製造すればよい。
【００６８】
本組成物は、投与方法に応じて、０．１〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の有効物質を含み得る。上述の障害の処置に用いられる化合物の用量は、通常、障害の重篤度、罹患者の体重および他の同様の因子によって異なる。しかしながら、一般的な指針としては、好適な単位用量は０．０５〜１０００ｍｇ、１．０〜５００ｍｇまたは１．０〜２００ｍｇであり得、このような単位用量を１日１回より多く、例えば、１日２回または３回投与することができる。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩は、他の有効成分と組み合わせて、組合せ製剤として使用してもよい。例えば、本発明の化合物は、シクロスポリンＡ、メトトレキサート、ステロイド類(steriods)、ラパマイシン、炎症性サイトカイン阻害剤、免疫調節剤（生物製品または他の治療有効化合物を含む）と組み合わせて使用可能である。
【００７０】
本発明は、１以上の原子が、自然界で通常に見られる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子で置換されていること以外は、式Ｉで示されているものと同一であり従う、同位元素標識された化合物も含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位元素の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の同位元素、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。
【００７１】
上述の同位元素および／または他の原子の他の同位元素を含む本発明の化合物および該化合物の薬学上許容される塩も本発明の範囲内にある。同位元素標識された本発明の化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性銅元素が組み込まれているものは、薬剤および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ、同位元素はそれらの製造の容易さおよび検出性のために特に好ましい。１１Ｃおよび８Ｆ同位元素はＰＥＴ（陽電子放射型断層撮影法）に特に有用であり、１２５Ｉ同位元素はＳＰＥＣＴ（単光子放射コンピューター断層撮影法）に特に有用であり、いずれも脳の画像化に有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位元素での置換は、より高い代謝安定性、例えばin vivo半減期の延長または用量要求の低減から来るある特定の治療的利益を与えることができ、ゆえに、いくつかの状況で好ましい場合がある。同位元素標識された、本発明に従う式（Ｉ）の化合物は一般に、以下のスキームおよび／または実施例に開示されている手順を行うことにより、非同位元素標識試薬を容易に入手可能な同位元素標識された試薬に置き換えることによって製造することができる。
【００７２】
さらなる態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【００７３】
Ｂが
【化５】
2011506569.tif 000007
である式（Ｉ）の化合物を製造するために使用可能な１つの経路をスキーム１（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＡは、Ｒ２がクロロ、ブロモまたはヨードではないこと以外は式（Ｉ）に記載の通りであり、Ｒはアルキル（例えば、エチル、ｔ−ブチル）であり、ｈａｌはクロロ、ブロモまたはヨードである）に示す。
【化６】
2011506569.tif 000008
【００７４】
市販されているか、またはいくつかの経路（例えば、Johnson, Paul D.; et al; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2003), 13(23), 4197-4200）によって製造可能な式（ｉ）の化合物は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な溶媒中、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルなどの好適な亜硝酸塩の存在下、ヨードホルムで処理することにより、式（ｉｉ）の化合物に変換することができる。式（ｉｉ）の化合物は、８０℃などの高温で、ＴＨＦなどの溶媒中、ジボランまたは水素化リチウムアルミニウムなどの適当な還元剤で処理することにより、式（ｉｉｉ）の化合物に変換することができる。式（ｉｉｉ）の化合物は、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの好適な溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ビス（１，１−ジメチルエチル）ジカーボネートで処理することにより、Ｐがｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）などの好適な保護基を表す保護誘導体（ｉｖ）に変換することができる。式（ｉｖ）の化合物は、８０℃などの高温で、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの好適な溶媒中、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）などの触媒の存在下、シアン化亜鉛などの好適なシアン化物供給源で処理することにより、式（ｖ）の化合物に変換することができる。式（ｖ）の化合物は、６０℃などの高温で、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中、塩酸ヒドロキシルアミンと重炭酸ナトリウムなどの適当な塩基で処理することにより、式（ｖｉ）の化合物に変換することができる。式（ｖｉ）の化合物は、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、式（ｖｉｉｉ）の塩化カルボン酸で処理することにより、式（ｉｘ）の化合物に変換することができる。このような反応は一般に、室温で、次いで、１２０℃などの高温下で一定時間攪拌する。式（ｖｉｉｉ）の酸塩化物は市販されているか、または慣例の手段により対応する酸（ｖｉｉ）から製造することができる。あるいは、式（ｖｉ）の化合物は、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）などの好適なアミドカップリング剤の存在下、式（ｖｉｉ）のカルボン酸で処理することにより、式（ｉｘ）の化合物に変換することができる。このような反応物は一般に５０〜８０℃などの高温下で行われる。一般に、酸（ｖｉｉ）、ＥＤＡＣおよびＨＯＢｔを室温で一定時間攪拌した後に式（ｖｉ）の化合物を加える。Ｐ＝ＢＯＣである式（ｉｘ）の化合物は、１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、好適な酸、一般に、トリフルオロ酢酸または塩酸で処理することにより、式（ｘ）の化合物に変換することができる。式（ｘ）の化合物は、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの溶媒中、炭酸セシウムなどの塩基の存在下、アルキル化剤（ｘｉ）で処理することにより、式（ｘｉｉ）の化合物に変換することができる。このような反応は、７０℃などの高温下で行うことができる。アルキル化剤（ｘｉ）は一般に市販されているか、または標準的な方法を用いて製造することができる。式（ｘｉｉ）の化合物は、エタノールまたはメタノールなどのアルコール溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基で処理す��ことにより、Ｂが
【化７】
2011506569.tif 000009
であり、Ｒ３が（ＣＨ２）１−４ＣＯ２Ｈを表すある特定の式（Ｉ）の化合物に変換することができる。溶解を助けるためにＴＨＦなどの補助溶媒を加えてもよい。この加水分解反応は室温または５０〜８０℃などの高温で行うことができる。あるいは、この変換は、マイクロ波反応器にて１００℃などの温度でエタノール中固体水酸化ナトリウムを用いて、またはＲ＝ｔ−ブチルの場合にはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）またはＨＣｌを用いて行うことができる。
【００７５】
あるいは、Ｒ２およびＲ４が双方とも水素であり、Ｂが
【化８】
2011506569.tif 000010
であり、Ｒ３が（ＣＨ２）１−４ＣＯ２Ｈであり、Ｒ１およびＡが式（Ｉ）で定義された通りであり、オキサジアゾール部分が６位でベンズアゼピン部分と結合している式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に示される経路により製造することができる。
【化９】
2011506569.tif 000011
【００７６】
市販の式（ｘｉｉｉ）の化合物は、ｏｆスキーム１で（ｖ）から（ｖｉ）への変換に関して記載されているように、塩酸ヒドロキシルアミンで処理することにより、式（ｘｉｖ）の化合物に変換することができる。式（ｘｉｖ）の化合物は、スキーム１で（ｖｉ）から（ｉｘ）への変換に関して記載されているように、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、式（ｖｉｉｉ）の塩化カルボン酸で処理することにより、式（ｘｖ）の化合物に変換することができる。式（ｘｖ）の化合物は、−７８℃などの低温で、ＴＨＦなどの溶媒中、ｎ−ブチルリチウムなどの適当な塩基、次いで、臭化アリルで処理することにより、式（ｘｖｉ）の化合物に変換することができる。式（ｘｖｉ）の化合物は、−７８℃などの低温で、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、オゾンで処理し、次いで、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、ボラン−硫化ジメチル複合体などの好適な還元剤を用いて還元することにより、式（ｘｖｉｉ）の化合物に変換することができる。式（ｘｖｉｉ）の化合物は、一般に、例えば、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）およびトリフェニルホスフィンを用いる光延条件下で環化した後、スキーム１で（ｉｉｉ）から（ｉｖ）への変換に関して記載されているように、ベンズアゼピン窒素上にＢＯＣなどの好適な保護基を組み込むことにより、式（ｉｘ）の化合物に変換することができる。式（ｉｘａ）の化合物は、スキーム１で（ｉｘ）からある特定の式（Ｉ）の化合物への変換に関して記載されているように、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【００７７】
Ｂが
【化１０】
2011506569.tif 000012
であり、Ｒ３が（ＣＨ２）１−４ＣＯ２Ｈ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＡが、Ｒ２がクロロ、ブロモまたはヨードではないこと以外は、式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｒがアルキル（例えば、メチル、ｔ−ブチル）であり、Ｈａｌがクロロ、ブロモまたはヨードである式（Ｉ）の化合物を製造するために使用可能な１つの経路。
【化１１】
2011506569.tif 000013
【００７８】
市販されているか（例えば、Aldrich）、または標準的な方法を用いて製造可能な式（ｘｖｉｉｉ）の化合物は、一般に、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、例えばＤＩＡＤおよびトリフェニルホスフィンを用いる光延条件下、Ｐ１がＢＯＣなどの好適な保護基を表す保護エタノールアミン（ｘｉｘ）と反応させることにより、式（ｘｘ）の化合物に変換することができる。式（ｘｘ）の化合物は、酸、一般に、トリフルオロ酢酸または塩酸で処理することにより、式（ｘｘｉ）および／または（ｘｘｉｉ）の化合物に変換することができる。式（ｘｘｉ）の化合物はまた、８０℃などの高温で、トルエンなどの適当な溶媒中で加熱することにより、式（ｘｘｉｉ）の化合物に変換させることができる。式（ｘｘｉｉ）の化合物は、ＴＨＦなどの溶媒中、１５℃未満などの低温で、水素化リチウムアルミニウムなどの適当な還元剤で処理した後、例えば８０℃まで昇温することにより、式（ｘｘｉｉｉ）の化合物に変換することができる。式（ｘｘｉｉｉ）の化合物は、三臭化ホウ素などのルイス酸またはＨＢｒなどの強酸で処理することにより、式（ｘｘｉｖ）の化合物に変換することができる。式（ｘｘｉｖ）の化合物は、スキーム１で（ｉｉｉ）から（ｉｖ）への変換に関して記載されているように、Ｐ２がｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）などの好適な保護基を表す保護誘導体（ｘｘｖ）に変換することができる。式（ｘｘｖ）の化合物は、ピリジンなどの適当な溶媒中、無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理することにより、式（ｘｘｖｉ）の化合物に変換することができる。式（ｘｘｖｉ）の化合物は、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）などの触媒の存在下、シアン化亜鉛などの好適なシアン化物で処理することにより、式（ｘｘｖｉｉ）の化合物に変換することができる。式（ｘｘｖｉｉ）の化合物は、式（ｖ）の化合物からある特定の式（Ｉ）の化合物への変換に関して記載されているものと同様の方法（スキーム１）を用い、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【００７９】
シアノ基が９位にあり、Ｐ２がＢＯＣなどの好適な保護基を表し、Ｒ２およびＲ４が水素である中間体（ｘｘｖｉｉ）（式（ｘｘｖｉｉａ）で表される）へのもう１つの経路をスキーム４に示す。
【化１２】
2011506569.tif 000014
【００８０】
式（ｘｘｘｉｉ）の化合物は、還流下で加熱しながら、ＴＨＦなどの適当な溶媒中、パラホルムアルデヒドおよび乾燥塩化マグネシウムで処理することにより、式（ｘｘｘｉｉｉ）の化合物に変換することができる。式（ｘｘｘｉｉｉ）の化合物は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、エタノールアミンで処理することにより、式（ｘｘｘｉｖ）の化合物に変換することができる。式（ｘｘｘｉｖ）の化合物は、スキーム１で（ｉｉｉ）から（ｉｖ）への変換に関して記載されているように、Ｐ２がＢＯＣなどの好適な保護基を表す保護誘導体（ｘｘｘｖ）に変換することができる。式（ｘｘｘｖ）の化合物は、一般に、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、例えばアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）およびトリフェニルホスフィンを用いる光延条件下での環化により、式（ｘｘｘｖｉ）の化合物に変換することができる。式（ｘｘｘｖｉ）の化合物は、スキーム１で（ｉｖ）〜（ｖ）に関して記載されているように、シアン化亜鉛などの好適なシアン化物供給源で処理することにより、式（ｘｘｖｉｉａ）の化合物に変換することができる。
【００８１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＡが式（Ｉ）に記載されている通りであり、Ｒ３が（ＣＨ２）１−４ＣＯ２Ｈを表し、Ｂが
【化１３】
2011506569.tif 000015
である式（Ｉ）の化合物を製造するために使用可能な１つの経路をスキーム５に示す。Ｒはアルキル（例えば、エチル、ｔ−ブチル）であり、Ｈａｌはクロロ、ブロモまたはヨードである。
【化１４】
2011506569.tif 000016
【００８２】
例えば、シアノ基が７位にある式（ｘｘｘｖｉｉ）の化合物（例えば、Micheli, F. et al. Journal of Medicinal Chemistry (2007), 50(21), 5076-5089に記載されている方法を用いて製造）は、式（ｖ）の化合物からある特定の式（Ｉ）の化合物への変換に関して記載されているものと同様の方法（スキーム１）を用い、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【００８３】
限定されるものではないが特許および特許出願を含む、本明細書に引用されている刊行物は総て、それぞれ個々の刊行物が完全に示されているかのように引用することにより本明細書の一部とされることが具体的かつ個々に示されている場合と同様に、引用することにより本明細書の一部とされる。
【実施例】
【００８４】
以下の説明および実施例は本発明の化合物の製造を示す。
略号：
ｇ  −  グラム
ｍｇ  −  ミリグラム
ｍｌ  −  ミリリットル
μｌ  −  マイクロリットル
ＢＯＣ２Ｏ  −  ビス（１，１−ジメチルエチル）ジカーボネート
ＭｅＣＮ  −  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  −  メタノール
ＥｔＯＨ  −  エタノール
Ｅｔ２Ｏ  −  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ  −  酢酸エチル
ＤＣＭ  −  ジクロロメタン
ＤＩＡＤ  −  ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ  −  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ  −  １，２−ビス（メチルオキシ）エタン
ＤＭＦ  −  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  −  ジメチルスルホキシド
ｄ６ＤＭＳＯ  −  変性ジメチルスルホキシド
ＥＤＡＣ  −  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＣ  −  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＣＩ  −  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ／ＨＯＢｔ  −  ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＡ  −  イソプロピルアルコール
ＭｅＯＤ  −  変性メタノール
ＮＣＳ  −  Ｎ−クロロスクシンイミド
ＰＰｈ３  −  トリフェニルホスフィン
ＰｙＢＯＰ  −  ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＨＦ  −  テトラヒドロフラン
ｄｂａ  −  ジベンジリデンアセトン
ＲＴ  −  室温
℃  −  セ氏度
Ｍ  −  モル
Ｈ  −  プロトン
ｓ  −  一重線
ｄ  −  二重線
ｔ  −  三重線
ｑ  −  四重線
ＭＨｚ  −  メガヘルツ
ＬＣＭＳ  −  液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＣ／ＭＳ  −  液体クロマトグラフィー質量分析
ＭＳ  −  質量分析
ＥＳ  −  エレクトロスプレー
ＭＨ＋  −  マスイオン  ＋  Ｈ＋
ＭＤＡＰ  −  質量指示自動分取液体クロマトグラフィー
ｓａｔ．  −  飽和
ＳＣＸ  固相陽イオン交換クロマトグラフィー
【００８５】
一般化学の節
下記の方法は例示目的で示されるものであり、これらの実施例の製法における中間体は、必ずしも、記載されている特定のバッチから製造されたものでなくてもよい。
【００８６】
調製例１
７−ヨード−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−１−オン
【化１５】
2011506569.tif 000017
【００８７】
７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−１−オン（ＷＯ２００７０５９９５２のPreparation of benzazepinylpyrrolidonylsulfonamides as Factor Xa inhibitorsに記載されているように製造可能）（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびトリヨードメタン（２２３４ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解させた。次に、ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させた亜硝酸１，１−ジメチルエチル（０．６７５ｍｌ、５．６７ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下し、得られた溶液を１時間攪拌した。この混合物を５０℃で３０分間加熱した。大部分の溶媒を蒸発により除去し、粗物質をｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：１）に付し、標題化合物（５５０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。MS (ES) C10H10INOの理論値 287； 測定値 287.8 (M+H)+.
【００８８】
調製例２
７−ヨード−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン
【化１６】
2011506569.tif 000018
【００８９】
７−ヨード−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−１−オン（調製例１）（５５０ｍｇ、１．９１６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（７０ｍｌ）に溶解さ、ボラン−ＴＨＦ複合体（１Ｍ）（１１．４９ｍｌ、１１．４９ｍｍｏｌ）で処理し、４時間還流加熱した。その後、この反応物を一晩放置した。ボラン−ＴＨＦ複合体（１Ｍ、２ｍｌ）を追加し、この反応物を還流温度でさらに２時間３０分加熱した。冷却した反応混合物にメタノールを注意深く加えた。この反応物を発泡が収まるまで攪拌した。次に、２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（２０ｍｌ）を少量ずつ注意深く加え、発泡が収まった後に、この溶液を７５℃で３０分間加熱した。ＬＣ／ＭＳは１つの主生成物を示した。この反応混合物を冷却し、水（２０ｍｌ）を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で洗浄し、２Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、標題化合物（４００ｍｇ）を白色固体として得た。MS (ES) C10H12INの理論値 273； 測定値 274 (M+H) +.
【００９０】
調製例３
７−ヨード−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化１７】
2011506569.tif 000019
【００９１】
７−ヨード−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン（調製例２）（４５０ｍｇ、１．６４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解させ、ＢＯＣ２Ｏ（０．４５９ｍｌ、１．９７７ｍｍｏｌ）、次いで、トリエチルアミン（０．４５９ｍｌ、３．３０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で３０分間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは１つの主生成物を示した。この反応物を０．５Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、標題化合物（６５０ｍｇ）を無色の油状物として得た。MS (ES) C15H20INO2の理論値 373; 測定値 318 (M+H-56)+.
【００９２】
調製例４
７−シアノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化１８】
2011506569.tif 000020
【００９３】
１，１−ジメチルエチル−７−ヨード−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボキシレート（調製例３）（６５０ｍｇ、１．７４２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（ＩＩ）（１２３ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０１ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ中８０℃で４５分間攪拌した。冷却した反応物にＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を加えた後、水（２×７０ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３）は２つのスポットを示し、１つは極めて高いＲＦを持っていた。粗生成物をｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３）に付し、低いＲＦのスポットを単離した。蒸発させると、標題化合物（３５０ｍｇ）が無色の油状物として得られた。MS (ES) C16H20N2O2の理論値272; 測定値 217(M+H-56)+.
【００９４】
調製例５
７−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化１９】
2011506569.tif 000021
【００９５】
７−シアノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例４）（３５０ｍｇ、１．２８５ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（２２３ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（５４０ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍｌ）に懸濁させ、５５℃で５時間攪拌した。この反応混合物を一晩放置した。ＬＣ／ＭＳは単一の主生成物を示した。無機物を濾過により除去し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでよく洗浄して沈殿生成物を溶解させた。溶媒を蒸発させ、白色固体を得た。エーテルで摩砕し、標題化合物（３２０ｍｇ）を得た。MS (ES) C16H23N3O3の理論値 305; 測定値 306.2 (M+H)+.
【００９６】
調製例６
３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸
【化２０】
2011506569.tif 000022
【００９７】
プロパン−２−オール（２．４５ｍｌ）およびＰＰｈ３（１．１８ｇ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解させ、０℃まで冷却し、３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（６．００ｇ）で処理した後、ＤＩＡＤ（９．４４ｍｌ）を滴下し、室温で一晩攪拌した。次に、この反応混合物を蒸発させ、ペンタン中０〜４０％のＥｔＯＡｃ混合物で溶出するシリカカートリッジ（４×１００ｇ）で精製し、粗生成物（７．００ｇ）を無色の油状物として得た。これをＭｅＯＨ（３０ｍｌ）および２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（３０ｍｌ）に溶解させ、室温で週末にかけて攪拌した。次に、この反応混合物を蒸発させ、Ｈ２Ｏに再溶解させた。この溶液をＥｔ２Ｏで洗浄し、ｐＨ＝１まで酸性化し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。これらの抽出液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、標題化合物（４．１６ｇ）を白色固体として得た。dH (MeOD, 400MHz): 1.37 (6H, d), 4.77 (1H, septet), 7.12 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.98 (1H, s). MS (ES): C10H1135ClO3の理論値214; 測定値 215 (M+H)+.
【００９８】
調製例７
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２１】
2011506569.tif 000023
【００９９】
３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（調製例６）（１０５ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１３ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（９０ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させ、５分間攪拌した。７−［ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例５）（１５０ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間攪拌し、９０℃で２時間加熱した後、一晩放置した。この反応物を９０℃でさらに３時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加え、この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（５０ｍｌ）および水（２×５０ｍｌ）で洗浄した後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた粗油状物をｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：４）に付し、１００ｍｇの無色の油状物を得た。この油状物は一晩ゆっくり固化して白色の蝋状固体となった。エーテル／ヘキサンで摩砕し、濾過の後に標題化合物（３８ｍｇ）を白色固体として得た。この溶液からさらなるバッチ（３０ｍｇ）がゆっくり沈殿した。dH (400 MHz, d6DMSO) 1.31 (9H, s), 1.36 (6H, d), 1.69 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.65 (2H, m), 4.44 (2H, s), 4.84-4.94 (1H, m), 7.38-7.46 (2H, m), 7.84-7.91 (2H, m), 8.11 (1H, dd), 8.18 (1H, d).
【０１００】
調製例８
［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル］酢酸１，１−ジメチルエチル
【化２２】
2011506569.tif 000024
【０１０１】
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン（実施例１）（６０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１４０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中で攪拌し、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３２ｍｌ、０．２１４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で１．５時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）およびエーテル（２０ｍｌ）を加え、この混合物を水（３×６０ｍｌ）およびブライン（４０ｍｌ）で洗浄した。無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、無色透明の油状物（８０ｍｇ）を得た。この油状物をｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：１）に付し、標題化合物（６５ｍｇ）を無色透明の油状物として得た。MS (ES) C27H3235ClN3O4の理論値497; 測定値 498 (M+H)+.
【０１０２】
調製例９
７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２３】
2011506569.tif 000025
【０１０３】
３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（ＷＯ２００５／５８８４８に記載されているように製造可能）（３０２ｍｇ、１．４７４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３３９ｍｇ、１．７６８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２７１ｍｇ、１．７６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中で５分間攪拌した。７−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例５）（４５０ｍｇ、１．４７４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１時間攪拌した。なおいくらかの３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸が存在した。ＥＤＣ（１００ｍｇ）および７−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１００ｍｇ）を追加し、この反応物を１時間攪拌した。次に、この反応物を８０℃で３時間加熱し、一晩放置した。その後、この反応物を９０℃で１時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）を加え、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）および水（２×７０ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られた粗材料をｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２）に付し、蒸発させると白色固体が得られた。エーテルで摩砕し、標題化合物（３２０ｍｇ）を白色固体として得た。NMR (400 MHz, d6DMSO) 1.31 (9H, s), 1.38 (6H, d), 1.69 (2H, br. s), 3.06 (2H, ブロード s), 3.65 (2H, br. s), 4.44 (2H, s), 4.94-5.03 (1H, m), 7.38-7.43 (1H, m), 7.56 (1H, d), 7.84-7.91 (2H, m), 8.40 (1H, dd), 8.50 (1H, d)
【０１０４】
調製例１０
［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル］酢酸１，１−ジメチルエチル
【化２４】
2011506569.tif 000026
【０１０５】
乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル塩酸塩（実施例３）（７０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６７ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）をブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３８ｍｌ、０．２５６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間攪拌し、単一の生成物を得た。ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）を加え、この混合物を水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、標題化合物（８５ｍｇ）を無色透明の油状物として得た。MS (ES) C28H32N4O4の理論値 488; 測定値489 (M+H)+.
【０１０６】
調製例１１
４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル］酪酸エチル
【化２５】
2011506569.tif 000027
【０１０７】
乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル塩酸塩（実施例３）（７０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６７ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）を４−ブロモ酪酸エチル（０．０３７ｍｌ、０．２５６ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で２時間攪拌した。４−ブロモ酪酸エチル（３７μｌ）を追加し、この反応物を６０℃で３時間加熱した。この反応物を一晩放置した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加え、この混合物を水（２×６０ｍｌ）で洗浄し、で無水ＭｇＳＯ４乾燥させ、蒸発させ、標題化合物（９０ｍｇ）を無色透明の油状物として得た。MS (ES) C28H32N4O4の理論値488; 測定値 489.0 (M+H)+.
【０１０８】
調製例１２
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル］プロパン酸１，１−ジメチルエチル
【化２６】
2011506569.tif 000028
【０１０９】
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル塩酸塩（実施例３）（７０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６７ｍｇ、０．５１  １ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中で攪拌し、３−ブロモプロパン酸１，１−ジメチルエチル（０．０４３ｍｌ、０．２５６ｍｍｏｌ）で処理した後、６０℃で２時間攪拌した。３−ブロモプロパン酸１，１−ジメチルエチル（４４μｌ）を追加し、この反応物を６０℃で３時間攪拌した。この反応物を一晩放置した。３−ブロモプロパン酸１，１−ジメチルエチル（４３μｌ）を追加し、この反応混合物を６０℃で７時間攪拌した後、一晩放置した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加え、この反応混合物を水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、無色透明の油状物（１００ｍｇ）を得た。この油状物はゆっくり固化した。エーテル／ヘキサンで摩砕し、標題化合物（７０ｍｇ）を白色固体として得た。MS (ES) C29H34N4O4の理論値502; 測定値 503.0 (M+H).
【０１１０】
調製例１３
６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２７】
2011506569.tif 000029
【０１１１】
アルゴン下、−１０℃で、乾燥ＤＣＭ（１００ｍｌ）中、６−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（ＷＯ２００６／００２９２８に記載されているように製造可能）（６．５４５ｇ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（４ｍｌ）を加えた。１０分後、無水トリフルオロメタンスルホン酸（４．７ｍｌ）を１０分かけて滴下した。無色の溶液が琥珀色、次いで赤色となった。この反応物を３０分かけて室温とした後、室温で１８時間攪拌した。次に、この反応物を飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ層を回収し、乾燥させ、蒸発させた。標題化合物（５ｇ）がクロマトグラフィー（ＤＣＭで溶出）により得られた。dH (400 MHz, CDCl3) 7.22-7.12 (3H, m), 3.59-3.57 (4H, m), 3.01-2.99 (4H, m), 1.48 (9H, s); MS (ES) C16H20F3NO5Sの理論値395; 測定値 340 [M+H-56]+.
【０１１２】
調製例１４
６−シアノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２８】
2011506569.tif 000030
【０１１３】
６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例１３）（５ｇ）、シアン化亜鉛（ＩＩ）（１．５ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．５ｇ）を乾燥ＤＭＦ中、１５０℃で１８時間加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄した。この粗反応混合物を常法で乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＤＣＭで溶出）により精製し、標題化合物（３．４ｇ）を得た。dH (400 MHz, CDCl3) 7.50 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.27-7.21 (1H, m), 3.62-3.56 (4H, m), 3.22-3.20 (2H, m), 2.97-2.94 (2H, m), 1.47 (9H, s); MS (ES) C16H20N2O2の理論値272; 測定値 217 [M+H-56]+, 273 [M+H]+.
【０１１４】
調製例１５
６−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２９】
2011506569.tif 000031
【０１１５】
６−シアノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例１４）（１．１５ｇ）、塩酸ヒドロキシルアミン（１．１８ｇ）および重炭酸ナトリウム（１．７６ｇ）をアルゴン下、エタノール（１００ｍｌ）中、６０℃で１８時間加熱した。冷却した反応物を蒸発乾固させ、ＤＣＭ（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とで分液した。ＤＣＭ層を回収し、水層をＤＣＭ（５０ｍｌ）で洗浄した。合わせたＤＣＭ層を乾燥させ、蒸発させた。標題化合物（５０６ｍｇ）を、ＤＣＭ中５％のメタノールで溶出するクロマトグラフィーにより単離した。dH (400 MHz, CDCl3) 7.27 (1H, s) 7.16-7.13 (2H, m), 5.38 (1H, br. s), 3.58-3.55 (4H, m), 3.05 (2H, br. s), 2.89 (2H, br. s) 1.46 (2H br. s), 1.12 (9H, br. s); MS (ES) C16H23N3O3の理論値 305; 測定値 306 [M+H]+.
【０１１６】
調製例１６
６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化３０】
2011506569.tif 000032
【０１１７】
６−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例１５）（３６０ｍｇ、１．１７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解させ、アルゴン下、室温で３０分間、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、５１．９ｍｇ、１．２９７ｍｍｏｌ）とともに攪拌した。次に、３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸メチル（ＷＯ２００５０５８８４８に記載されているように製造可能）（３８８ｍｇ、１．７６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ溶液（５ｍｌ）として加え、この反応物を還流温度で１．５時間加熱した。冷却した反応物を蒸発させ、ＤＣＭ（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とで分液した。水層をＤＣＭ（５０ｍｌ）で洗浄し、合わせたＤＣＭ層を乾燥させ（疎水性フリット）、蒸発させた。生成物をシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭで溶出）により単離し、６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（５０５ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ、収率８６％）を白色泡沫として得た。dH (400 MHz, CDCl3) 8.41 (1H, s), 8.33 (1H, dd), 7.7 (1H, dd), 7.31-7.25 (2H, m), 7.13 (1H, d), 4.80 (1H, sept), 3.63-3.62 (4H, m), 3.3-3.2 (2H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 1.47 (6H, d), 1.43 (9H, br.s); MS (ES) C27H30N4O4の理論値 474; 測定値 475 [M+H]+.
【０１１８】
調製例１７
６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化３１】
2011506569.tif 000033
【０１１９】
６−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例１５）（１７０ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解させ、アルゴン下、室温で３０分間、水素化ナトリウム（２４．４９ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）とともに攪拌した。次に、３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸メチル（ＷＯ２００５０５８８４８に記載されているように製造可能）（１９１ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を還流温度で１．５時間加熱した。冷却した反応物を蒸発させ、ＤＣＭ（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とで分液した。水層をＤＣＭ（５０ｍｌ）で洗浄し、合わせたＤＣＭ層を乾燥させ（疎水性フリット）、蒸発させた。標題化合物をシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭで溶出）により単離した。６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（２６０ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ、収率９６％）が灰白色の泡沫として単離された。dH (400 MHz, CDCl3) 8.22 (1H, s), 8.05 (1H d), 7.68 (1H, d), 7.30-7.24 (2H, m), 7.06 (1H, d), 4.72 (1H, sept), 3.65-3.55 (4H, m), 3.35-3.25 (2H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 1.45 (6H, d), 1.43 (9H, s); MS (ES) C26H3035ClN3O4の理論値 483; 測定値 484 [M+H]+.
【０１２０】
調製例１８
３−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］プロパン酸１，１−ジメチルエチル
【化３２】
2011506569.tif 000034
【０１２１】
５ｍｌマイクロ波反応容器に、をＤＭＦ（３ｍｌ）中、６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（例えば、有機溶媒と塩基性水性溶媒での分液および有機溶媒の回収などの標準的な方法に得られた、実施例８の遊離塩基）（７０ｍｇ）を加え、褐色溶液を得た。次に、炭酸カリウム（１０１ｍｇ）、次いで、３−ブロモプロパン酸１，１−ジメチルエチル（３８．１ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で１０分間加熱した。冷却した反応混合物をＤＣＭ（５ｍｌ）で希釈し、ＳＣＸ（メタノールで洗浄し、粗アミノエステルをメタノール性アンモニアで溶出）により精製した。ＭＤＡＰにより精製し、アミノエステル、３−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］プロパン酸１，１−ジメチルエチル（２５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率２５．４％）を薄黄色の油状物として単離した。MS (ES) C28H3435ClN3O4の理論値 511; 測定値 512 [M+H]+.
【０１２２】
調製例１９
［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］酢酸１，１−ジメチルエチル
【化３３】
2011506569.tif 000035
【０１２３】
５ｍｌマイクロ波反応容器に、６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩（実施例８）（１１０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、炭酸カリウム（１０１ｍｇ）、次いで、１，１−ジメチルブロモ酢酸エチル（５１．０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で１０分間加熱した。冷却した反応混合物をＤＣＭ（５ｍｌ）で希釈し、ＳＣＸ（メタノールで洗浄し、粗アミノエステルをメタノール性アンモニアで溶出）により精製した。［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−エチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］酢酸１，１−ジメチルエチル（１２０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ、収率９２％）が淡黄色の油状物として単離された。MS (ES) C27H3235ClN3O4の理論値 497; 測定値 498 [M+H]+.
【０１２４】
調製例２０
３−シアノ−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルベンゼンカルボキシイミドアミド
【化３４】
2011506569.tif 000036
【０１２５】
クロロホルム（５００ｍｌ）中、２，６−ジシアノトルエン（２５．０ｇ、１７６ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（７３．０ｇ、１．０６ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４２ｇ、１．４１ｍｏｌ）の懸濁液を５０℃で７時間攪拌した後、室温で一晩放置した。この反応混合物を氷中で冷却し、５Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１まで処理し、クロロホルムで３回抽出した。水層をＴＨＦで抽出し（×７）、氷中で冷却し、４０％ＮａＯＨでｐＨ４まで上げ、ＴＨＦで抽出した（×３）。これらのＴＨＦ抽出液を合わせ、蒸発乾固させ、生成物とおよそ１／３当量のトリエチルアミンを含有する淡黄褐色固体を得た（１１．０ｇ）。1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) d (特に) 7.70-7.76 (1H, m), 7.57-7.63 (1H, m), 7.35-7.62 (1H, m), 2.58 (3H, s); MS (ES) C9H9N3Oの理論値 175; 測定値 176 [M+H]+.これら７つのＴＨＦ抽出液を合わせ、蒸発乾固させ、水に溶解させた。この水溶液をクロロホルムで２回抽出し、ｐＨ４に調整し、ＴＨＦで抽出した（×３）。合わせたＴＨＦ抽出液を蒸発させ、さらに４．５ｇの生成物を得た。
【０１２６】
調製例２１
３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルベンゾニトリル
【化３５】
2011506569.tif 000037
【０１２７】
アルゴン下、室温で、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中、３−シアノ−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルベンゼンカルボキシイミドアミド（調製例２０）（１．７０ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．４２７ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）を加え、この懸濁液を３０分間攪拌した。次に、３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸メチル（ＷＯ２００５０５８８４８に記載されているように製造可能）（３．３３ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を４５分間還流加熱した後、室温まで冷却し、３日間攪拌した。
【０１２８】
別途、アルゴン下、室温で、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中、３−シアノ−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルベンゼンカルボキシ−イミドアミド（調製例２０）（１０．４８ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ナトリウム（２．８７ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られた懸濁液を室温で３０分間攪拌した。３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸メチル（１９．９ｇ、８７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を４時間還流加熱した後、室温で１６時間攪拌した。
【０１２９】
これら２つの反応混合物を合わせた。水（２００ｍｌ）を加えた後、この混合物をＤＣＭ（２×２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、真空濃縮し、粗白色固体（２８．１ｇ）を得た。この固体をＤＣＭ（２００ｍｌ）、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に再溶解させ、短いシリカプラグ（深さ１ｃｍ）に通りた。ＤＣＭで溶出した後、真空濃縮し、淡黄色固体３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルベンゾニトリル（１８．１０ｇ、５１．２ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。このシリカをＤＣＭ−ＥｔＯＨ（２：１）で溶出した後、真空濃縮し、淡黄色固体３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルベンゾニトリル（２．８１ｇ、６．３５ｍｍｏｌ、収率１０％）を得た。両バッチは分析上同一であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d  8.27 (1H, d), 8.22 (1H, d), 8.05 (1H, dd), 7.77 (1H, d), 7.45 (1H, t), 7.07 (1H, d), 4.73 (1H, sept), 2.90 (3H, s), 1.47 (6H, d); MS (ES) C19H1635ClN3O2の理論値 353; 測定値 354 [M+H]+.
【０１３０】
調製例２２
２−（３−ブテン−１−イル）−３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾニトリル
【化３６】
2011506569.tif 000038
【０１３１】
Ａｒ下、−７８℃で、乾燥ＴＨＦ（６５０ｍ）中、ジイソプロピルアミン（１５．１５ｍｌ、１０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（４４．３ｍｌ、７０．９ｍｍｏｌ）をフラスコの側面をつたって加え、得られた溶液を１時間攪拌した。Ａｒ下、乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中、３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルベンゾニトリル（調製例２１）（１２．５４ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）の溶液を１０ｍｌ／分で滴下し、得られた暗青色の溶液を−７８℃で４５分間攪拌した。臭化アリル（６．１３ｍｌ、７０．９ｍｍｏｌ）を〜３ｍｌ／分で滴下し、得られた暗赤色の溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）（３７５ｍｌ）を加え、この混合物を室温まで温めた後、層に分けた。水層をＥｔＯＡｃ（２×１２５ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機液をブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、粗赤色油状物（１２．８ｇ）を得た。これをＤＣＭ（２０ｍｌ）に再溶解させ、予め湿られた（イソヘキサン）シリカカラム（５ｃｍ×５ｃｍ）に加えた。ＥｔＯＡｃ−イソヘキサン（１：３）で溶出し、所望の画分を濃縮し、淡橙色の固体２−（３−ブテン−１−イル）−３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾニトリル（９．５０ｇ、２０．９８ｍｍｏｌ、５９．収率２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.26 (1H, d), 8.24 (1H, d), 8.05 (1H, dd), 7.79 (1H, d), 7.46 (1H, t), 7.07 (1H, d), 5.94 (1H, ddt), 5.07 (1H, dq), 5.01 (1H, dd), 4.73 (1H, sept), 3.40 (2H, t), 2.47 (2H, qd), 1.45 (6H, d); MS (ES) C22H2035ClN3O2の理論値 393; 測定値 394 [M+H]+.
調製例２３
３−［２−（アミノメチル）−６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−１−プロパノール
【化３７】
2011506569.tif 000039
【０１３２】
Ａｒ下、−７８℃で、ＤＣＭ（１２５ｍｌ）中、２−（３−ブテン−１−イル）−３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾニトリル（調製例２２）（８．２６ｇ、２０．９７ｍｍｏｌ）の溶液にＡｒ、次いで、Ｏ２を通した（各５分間）。オゾン分解装置(ozonoliser)（モデル５０２；７５ｌ／ｈ；０．３Ａ）のスイッチを入れ、橙色溶液が不透明な緑灰色になるまでオゾン分解を行った（３時間）。オゾン分解装置のスイッチを切り、溶液にＯ２、次いでＡｒを通した（各１０分間）。この溶液をＡｒ下で室温まで温めた後、真空濃縮し、不透明な黄色油状物を得た。これを乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）に再溶解させ、ＢＨ３．ＤＭＳ（９．９６ｍｌ、１０５ｍｍｏｌ）を加え（注：ガス発生）、この溶液を室温で１８時間、次いで、４０℃で３時間攪拌した。この反応物を０℃まで冷却した後、０．１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１５０ｍｌ）を注意深く加え（注：ガス発生）た後、室温で１８時間攪拌した。この溶液をそのままＳＣＸ−２カラム（５０ｇ）に通し、ＭｅＯＨで洗浄した。生成物をＭｅＯＨ中０．５ＭのＮＨ３で溶出し、真空濃縮し、橙色の泡沫３−［２−（アミノメチル）−６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−１−プロパノール（２．７３ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、収率１８．９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d (特に) 8.23 (1H, d), 8.05 (1H, dd), 7.86 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.34 (1H, t), 7.06 (1H, d), 4.72 (1H, sept), 4.03 (2H, s), 3.47 (2H, t), 3.27 (2H, t), 1.78 (2H, quin), 1.45 (6H, d); MS (ES) C21H2435ClN3O3の理論値 401; 測定値 402 [M+H]+.
【０１３３】
調製例２４
［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル］酢酸１，１−ジメチルエチル
【化３８】
2011506569.tif 000040
【０１３４】
Ａｒ下、室温で、乾燥ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中、３−［２−（アミノメチル）−６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−１−プロパノール（調製例２３）（４２４ｍｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１３８４ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（０．９７４ｍｌ、５．０１ｍｍｏｌ）を２分かけて滴下し、得られた淡黄色の溶液を室温で２時間攪拌した。この溶液を〜１０ｍｌまで濃縮した後、ＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）に通し、ＭｅＯＨで洗浄した。生成物をＭｅＯＨ中０．５ＭのＮＨ３で溶出し、真空濃縮し、淡橙色の油状物を得た（＞９００ｍｇ）。ＳＣＸ−２精製を繰り返して残留している酸化トリフェニルホスフィンを除去し、淡黄色の油状物（３１４ｍｇ）を得た。この油状物をＤＣＭ（４０ｍｌ）に再溶解させ、ＢＯＣ２Ｏ（０．３６７ｍｌ、１．５８３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６．４４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を順次加え、Ａｒ下で２時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍｌ）を加えた後、水性液をＤＣＭ（２５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、疎水性フリットに通し、真空濃縮し、粗淡褐色の油状物（４９６ｍｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；フラッシュ２５Ｍ；ＤＣＭ中（０．１〜１％）ＭｅＯＨの直線勾配）により、黄色油状物６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１３０ｍｇ）を得た。この材料をジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍｌ、２０．００ｍｍｏｌ）に再溶解させ、室温で３時間攪拌した。この溶液をＳＣＸ−３カラム（１０ｇ）に加え、ＭｅＯＨで洗浄した。生成物をＭｅＯＨ中０．５ＭのＮＨ３で溶出し、真空濃縮し、淡白色固体（１０２ｍｇ）を得た。この生成物を乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）に再溶解させ、炭酸カリウム（７４．１ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４２ｍｌ、０．２８１ｍｍｏｌ）を加えた後、この懸濁液に１０分間１００までマイクロ波照射を行った。この混合物をＤＣＭ（７ｍｌ）で希釈した後、ＳＣＸ−３カートリッジ（１０ｇ）に加え、ＭｅＯＨで洗浄した。生成物をＭｅＯＨ中０．５ＭのＮＨ３で溶出し、真空濃縮し、橙色の油状物（５７ｍｇ）を得た。逆相質量指示自動精製（ＭＤＡＰ）により、水−ＭｅＣＮ溶液中に生成物を得た。所望の画分中の生成物をＳＣＸ−３カートリッジ（１ｇ）に加え、ＭｅＯＨで洗浄した。この生成物をＭｅＯＨ中０．５ＭのＮＨ３で溶出し、真空濃縮し、透明フィルム（２１．４ｍｇ）の、［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル］酢酸１，１−ジメチルエチルと［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル］酢酸５：２混合物を得た。主成分：1H NMR (400 MHz, CDCl3) d  8.22 (1H, d), 8.05 (1H, dd), 7.68 (1H, d), 7.26 (1H, d), 7.25 (1H, t), 7.06 (1H, d), 4.72 (1H, sept), 4.14 (2H, s), 3.28 (2H, br s), 3.23 (2H, t), 3.16 (2H, s), 1.77 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.43 (6H, d); MS (ES) C27H3235ClN3O4の理論値 497; 測定値 498 [M+H]+.
【０１３５】
調製例２５
８−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−オン
【化３９】
2011506569.tif 000041
【０１３６】
ＴＨＦ（４５０ｍｌ）中、２−ヒドロキシ−４−（メチルオキシ）安息香酸メチル（２４．１８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（２７．３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４３．３ｇ、１６５ｍｍｏｌ）の攪拌氷冷溶液に、ＤＩＡＤ（３２．１ｍｌ、１６５ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下した後、攪拌し、２時間かけて室温まで温めた。この反応混合物を蒸発させ、１２９．９ｇの粘稠な黄色油状物を得た。ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３５０ｍｌ）中、トリフルオロ酢酸（６０ｍｌ、７７９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で６５時間放置した後、蒸発乾固した。得られた残渣を５００ｍｌのエーテルに溶解させ、２Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍｌおよび２×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた酸抽出液を２００ｍｌのエーテルで洗浄した後、２５０ｍｌのＥｔＯＡｃとともに５００ｇの氷を加え、この混合物を激しく攪拌しながら、５０％水酸化ナトリウムで塩基性化した。有機液を分離し、水性液を４×７５ｍｌのＥｔＯＡｃでさらに抽出し、合わせた有機液を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、２１．１ｇの黄色油状物を得た。この油状物をトルエン（３５０ｍｌ）に溶解させ、攪拌し、２４時間還流させた後、蒸発させ、ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（８．６１ｇ）を白色固体として得た。MS (ES) C10H11NO3の理論値 193; 測定値 194 [M+H]+.
【０１３７】
調製例２６
８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−オン
【化４０】
2011506569.tif 000042
【０１３８】
８−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（調製例２５）（７．９８ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）および臭化水素酸（１００ｍｌ、１８４２ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、１１０℃で７時間加熱した。次に、この反応混合物を蒸発させ、１５０ｍｌのエタノールとともに２回共沸させ、標題化合物（８．６６ｇ）の薄褐色固体を得、これを精製せずに用いた。MS (ES) C9H9NO3の理論値 179; 測定値 180 [M+H]+.
【０１３９】
調製例２７
８−［（フェニルメチル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−オン
【化４１】
2011506569.tif 000043
【０１４０】
ＤＭＦ（８０ｍｌ）中、８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（調製例２６）（８．６６ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（６．３２ｍｌ、５３．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０．０４ｇ、１４５ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、６０℃で２時間加熱した。冷却した反応物をＥｔＯＡｃ／水（各３００ｍｌ）で希釈し、水性液をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機液を３×１００ｍｌの水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、エーテルで摩砕し、濾別し、標題化合物（８．３９ｇ）を白色固体として得た。MS (ES) C16H15NO3の理論値 269; 測定値 270 [M+H]+.
【０１４１】
調製例２８
８−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン
【化４２】
2011506569.tif 000044
【０１４２】
アルゴン下、氷浴冷却を用い、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中、８−［（フェニルメチル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（調製例２７）（８．３９ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＨＦ中１Ｍの水素化リチウムアルミニウム（６２．４ｍｌ、６２．４ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。得られた溶液を６０℃で３時間、攪拌しながら加熱した。この反応物を冷却し、１５０ｍｌの２Ｍ水酸化ナトリウム、次いで、１５０ｍｌのＥｔＯＡｃを氷冷しながらゆっくり加えることにより注意深く急冷した。有機液を分離し、水性液を１００ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、標題化合物（７．５３ｇ）を薄色の油状物として得た。MS (ES) C16H17NO2の理論値 255; 測定値 256 [M+H]+.
【０１４３】
調製例２９
８−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化４３】
2011506569.tif 000045
【０１４４】
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中、８−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン（調製例２８）（７．５２ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＣ２Ｏ（７．５２ｍｌ、３２．４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間室温で維持した。次に、この反応物を蒸発乾固させ、イソ−ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃへと変化するイソ−ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物を溶出させた。イソ−ヘキサンで摩砕し、濾別し、７．３７ｇの白色固体を得た。MS (ES) C21H25NO4の理論値 355; 測定値 300 [M+H-56]+.
【０１４５】
調製例３０
８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化４４】
2011506569.tif 000046
【０１４６】
ＴＨＦ（４０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（４０ｍｌ）の混合物中、８−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例２９）（７．３５ｇ、２０．６８ｍｍｏｌ）を１０％パラジウム／炭素（０．７３５ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）を用いて１８時間水素化した後、濾過し、蒸発させ、標題化合物（５．４９ｇ）を白色固体として得た。MS (ES) C14H19NO4の理論値 265; 測定値 166 [M+H-100]+.
【０１４７】
調製例３１
８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化４５】
2011506569.tif 000047
【０１４８】
ピリジン（４ｍｌ）中、８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例３０）（０．２６５ｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．２５３ｍｌ、１．４９８ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。この反応混合物を蒸発させ、４０ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解させ、２０ｍｌの２Ｍ  ＨＣｌおよび２０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した後、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、標題化合物（３９９ｍｇ）を黄色のガム質として得た。MS (ES) C15H18F3NO6Sの理論値 397; 測定値 298 [M+H-100]+.
【０１４９】
調製例３２
８−シアノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化４６】
2011506569.tif 000048
【０１５０】
ＤＭＦ（４ｍｌ）中、８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例３１）（０．３９７ｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．１７６ｇ、１．４９９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１１５ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、８０℃で２時間加熱した後、冷却し、ＥｔＯＡｃ／水（各４０ｍｌ）で希釈し、有機液を３×２０ｍｌの水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、１：４  ＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１９８ｍｇ）をガム質として得、これはゆっくり結晶化した。MS (ES) C15H18N2O3の理論値 274; 測定値 175 [M+H-100]+.
【０１５１】
調製例３３
８−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化４７】
2011506569.tif 000049
【０１５２】
エタノール（５ｍｌ）中、８−シアノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例３２）（０．１９５ｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．０９９ｇ、１．４２２ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．２９９ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、６０℃で３時間加熱した。この反応混合物を冷却し、蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／水（各４０ｍｌ、いくらか温める必要があった）に溶解させ、有機液を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、標題化合物（２１０ｍｇ）を白色固体として得た。MS (ES) C15H21N3O4の理論値 307; 測定値 308 [M+H]+.
【０１５３】
調製例３４
８−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化４８】
2011506569.tif 000050
【０１５４】
８−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例３３）（０．１９５ｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（調製例６）（０．１３６ｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１４６ｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．１０７ｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４ｍｌ）の混合物を室温で２０分間攪拌した後、１００℃で１７時間加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃ／水（各４０ｍｌ）で希釈し、有機液を回収し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、１：４  ＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンにてｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１７２ｍｇ）を白色固体として得た。MS (ES) C25H2835ClN3O5の理論値 485; 測定値 486 [M+H]+; C25H2837ClN3O5の理論値 487; 測定値 488 [M+H]+.
【０１５５】
調製例３５
３−［８−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］プロパン酸エチル
【化４９】
2011506569.tif 000051
【０１５６】
８−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン（実施例１３）（０．０３６ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロパン酸エチル（０．０８４ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９７ｍｌ、０．５５７ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、８０℃で４時間加熱し、この時、３−ブロモプロパン酸エチル（０．０８４ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９７ｍｌ、０．５５７ｍｍｏｌ）を追加し、一晩加熱し、この時、３−ブロモプロパン酸エチル（０．０８４ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９７ｍｌ、０．５５７ｍｍｏｌ）を追加し、さらに３時間加熱し、この時、総ての出発材料がなくなった。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃ／水（各３０ｍｌ）で希釈し、有機液を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、１：１  ＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（９０ｍｇ）を無色のガム質として得た。MS (ES) C25H2835ClN3O5の理論値 485; 測定値 486 [M+H]+.
【０１５７】
調製例３６
４−［８−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］酪酸エチル
【化５０】
2011506569.tif 000052
【０１５８】
アセトニトリル（５ｍｌ）中、８−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン（実施例１３）（０．１２７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０５２ｍｌ、０．３００ｍｍｏｌ）および４−ブロモ酪酸エチル（０．０５９ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、７０℃で１５時間加熱した。冷却した反応混合物を希釈し、ＥｔＯＡｃ／水（各３０ｍｌ）に溶解させ、有機液を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、１：１  ＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１０６ｍｇ）を無色のガム質として得た。MS (ES) C26H3035ClN3O5 の理論値 499; 測定値 500 [M+H]+.
【０１５９】
調製例３７
［８−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］酢酸１，１−ジメチルエチル
【化５１】
2011506569.tif 000053
【０１６０】
アセトニトリル（５ｍｌ）中、８−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン（実施例１３）（０．１２７ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルブロモ酢酸エチル（０．１１７ｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２１０ｍｌ、１．２０３ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、７０℃で１時間加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃ／水（各３０ｍｌ）で希釈し、有機液を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、１：２  ＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１３０ｍｇ）を無色のガム質として得た。MS (ES) C26H3035ClN3O5 の理論値 499; 測定値 500 [M+H]+.
【０１６１】
調製例３８
４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸１−メチルエチル
【化５２】
2011506569.tif 000054
【０１６２】
Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中、４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（２．５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（２．４２ｍｌ、２４．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．３５ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で４時間加熱した。この反応混合物を部分的に真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）といくらかの水酸化ナトリウム水溶液を含有する水（１５０ｍｌ）とで分液した。水相をさらなるＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機画分を乾燥させ（疎水性フリットフェーズセパレーター）、真空濃縮し、粗標題化合物を黄色油状物として得た（３．６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）。dH (d6DMSO, 400 MHz): 8.16 (1H, dd), 8.08 (1H, d), 7.43 (1H, d), 5.13 (1H, septet), 4.91 (1H, septet), 1.32 (12H, d).
【０１６３】
調製例３９
４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸
【化５３】
2011506569.tif 000055
【０１６４】
エタノール（１００ｍｌ）中、４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸１−メチルエチル（調製例３８）（３．６３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化ナトリウム水溶液（１２．５Ｍ、１０．０ｍｌ、１２５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を３時間加熱還流した。この混合物を真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とで分液し、塩酸水溶液で酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）でさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、真空濃縮し、標題化合物を黄色固体として得た（２．６８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）。MS (ES-): C11H11F3O3の理論値 248; 測定値 247 [M-H+].
【０１６５】
調製例４０
２−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニルカルボン酸
【化５４】
2011506569.tif 000056
【０１６６】
それぞれ示された試薬の１／４を用い、反応物を４つに分け、ＤＭＦ（６４ｍｌ）中、４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４ｇ、１６．００ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３．９０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．６３ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の混合物に、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０）（１．８４９ｇ、１．６００ｍｍｏｌ）を加えた。各反応物をマイクロ波にて１５０℃で３０分間加熱した。合わせた反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とで分液し、有機相を重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去した。褐色油状物をＤＣＭで摩砕し、濾過し、淡黄色固体２−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニルカルボキサミド（２．４７ｇ）を得、これをそれ以上精製せずに用いた。エタノール（８０ｍｌ）中、２−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニルカルボキサミド（２ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）に、水酸化カリウム（４．２３ｇ、７５ｍｍｏｌ）および水を加え、この混合物を９０℃まで１８時間加熱した。この反応混合物を真空濃縮し、残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）と２Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）とで分液した。有機相を単離し、乾燥させ（疎水性フリットフェーズセパレーター）、溶媒を真空下で除去し、粗生成物を得た。水中５〜１００％のＭｅＣＮで溶出するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ逆相カートリッジを用いたクロマトグラフィー精製により、標題化合物を灰白色固体として得た（９６０ｍｇ）。LCMS (ES-): C14H9F3O2の理論値 266; 測定値 265 [M-H+]
【０１６７】
調製例４１
７−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化５５】
2011506569.tif 000057
【０１６８】
エタノール（２５０ｍｌ）中、７−シアノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（ＷＯ２００２０４０４７１に記載されているように製造可能）（５ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（２．５５ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（７．７１ｇ、９２ｍｍｏｌ）の懸濁液を５０℃で一晩加熱した。この反応混合物に塩酸ヒドロキシルアミン（０．６３８ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）を追加し、５０℃で５時間攪拌を続けた。この反応混合物を冷却し、固体を濾去し、溶液を真空濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（５．７７ｇ、１７．０１ｍｍｏｌ、収率９３％）。dH (d6DMSO, 400 MHz): 9.56 (1H, s), 7.52-7.37 (2H, m), 7.14 (1H, d), 5.77 (2H, br s), 3.50-3.32 (4H, m), 2.91-2.80 (4H, m), 1.41 (9H, s).  MS (ES): C16H23N3O3の理論値 305; 測定値 306 [M+H]+.
【０１６９】
調製例４２
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化５６】
2011506569.tif 000058
【０１７０】
ＤＭＦ中、３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（調製例６）（１．４０６ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢＴ（１．１０３ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１．３８１ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をアルゴン下、室温で１０分間攪拌した。次に、この反応混合物に７−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例４１）（２ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を８０℃で一晩加熱した。溶媒を真空下で除去し、水中５〜１００％のアセトニトリルで溶出するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ逆相カートリッジによる精製のために、残渣をメタノールに溶解させた。生成物含有画分（最後の５つ）を真空濃縮し、標題化合物を黄色油状物として得た（９５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、収率２９％）。dH (d6DMSO, 400 MHz): 8.19 (1H, d), 8.11 (1H, dd), 7.83-7.89 (2H, m), 7.45 (1H, d), 7.37 (1H, d), 4.89 (1H, sept), 3.50 (4H, br.s), 2.96 (4H, br.s), 1.41 (9H, s), 1.36 (6H, d).  MS (ES): C26H3035ClN3O4の理論値 483; 測定値 384 [M+H-100]+.
【０１７１】
調製例４３
１，１−ジメチルエチル−７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート
【化５７】
2011506569.tif 000059
【０１７２】
３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（ＷＯ２００５／５８８４８に記載されているように製造可能）（６８７ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５３９ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（７６２ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）をアルゴン下で２０分間、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中で攪拌した。７−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例４１）（１．１１ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で４時間攪拌した後、これを８０℃まで２０時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）と水（８０ｍｌ）とで分液し、有機層を重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した後、これを常法で乾燥させ、蒸発させた。残渣をメタノールで摩砕し、標題化合物を白色固体として得た（９８１ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）。dH (d6DMSO, 400 MHz): 8.50 (1H, d), 8.40 (1H, dd), 7.88 (1H, br.s), 7.85 (1H, dd), 7.56 (1H, d), 7.38 (1H, d), 4.98 (1H, septet), 3.53-3.47 (4H, m), 3.00-2.92 (4H, m), 1.41 (9H, s), 1.39 (6H, d).
【０１７３】
調製例４４
７−｛５−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロ−メチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化５８】
2011506569.tif 000060
【０１７４】
４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（調製例３９）（７４４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４４６ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（６３０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で２０分間、ＤＭＦ（２８ｍｌ）中で攪拌した。７−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例４１）（９１５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２０分間攪拌した後、それを８０℃まで２０時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液し、有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、それを常法で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、水中５〜１００％のアセトニトリルで溶出するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ逆相カートリッジにより精製し、標題化合物を得た（７４９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）。dH (d6DMSO, 400 MHz): 8.40 (1H, dd), 8.31 (1H, d), 7.89 (1H, br.s), 7.86 (1H, dd), 7.58 (1H, d), 7.37 (1H, d), 4.98 (1H, septet), 3.54-3.46 (4H, m), 3.00-2.92 (4H, m), 1.41 (9H, s), 1.36 (6H, d).
【０１７５】
調製例４５
７−｛５−［２−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化５９】
2011506569.tif 000061
【０１７６】
２−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニルカルボン酸（調製例４０）（２８４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１５９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２２５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で２０分間、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中で攪拌した。７−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例４１）（３２６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２．５時間攪拌した後、それを８０℃まで１６時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）とで分液し、有機層を重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した後、それを乾燥させ（フェーズセパレーター）、蒸発させた。残渣をメタノールで摩砕し、標題化合物を白色固体として得た（３７０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）。濾液を、水中５〜１００％のアセトニトリルで溶出するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ逆相カートリッジにより精製し、さらなる標題化合物を得た（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）。dH (d6DMSO, 400 MHz): 8.52 (1H, s), 8.50 (1H, d), 7.93 (1H, s), 7.90 (1H, dd), 7.74 (1H, d) 7.56-7.48 (3H, m), 7.41-7.38 (3H, m), 3.55-3.47 (4H, m), 3.02-2.93 (4H, m), 1.41 (9H, s).
【０１７７】
調製例４６
［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］酢酸エチル
【化６０】
2011506569.tif 000062
【０１７８】
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩（実施例１７）（１００ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（０．０４３ｍｌ、０．３９１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１７０ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）を室温で５時間、ＤＭＦ中で攪拌した。この反応混合物をジエチルエーテル（〜２０ｍｌ）で希釈し、水（２×〜２０ｍｌ）で洗浄し、有機層を相分離カートリッジに通し、乾燥させ、真空濃縮し、標題化合物（７７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率６０％）を黄色油状物として得た。dH (d6DMSO, 400 MHz): 8.19 (1H, s), 8.11 (1H, dd), 7.81-7.85 (2H, m), 7.45 (1H, d), 7.34 (1H, d), 4.89 (1H, sept), 4.07 (2H, q) 3.42 (2H, s), 3.00-291 (4H, m), 2.77-2.72 (4H, m), 1.36 (6H, d), 1.19 (3H, t).  MS (ES): C25H2835ClN3O4の理論値 469; 測定値 470 [M+H]+.
【０１７９】
以下の化合物も同様の方法で製造した。調製例４９はＭＤＡＰによりさらに精製した。
【表１】
2011506569.tif 000063
【０１８０】
調製例５０
４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］酪酸エチル
【化６１】
2011506569.tif 000064
【０１８１】
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩（実施例１７）（６５ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１０４ｍｌ、０．５９３ｍｍｏｌ）および４−ブロモ酪酸エチル（０．０４８ｍｌ、０．３３９ｍｍｏｌ）を６０℃で２４時間、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中で攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（〜３０ｍｌ）と水（〜３０ｍｌ）とで分液し、水層をＥｔＯＡｃ（〜４０ｍｌ）でもう１回抽出した。合わせた有機液を真空濃縮し、粗標題化合物（１００ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を橙色の固体として得た。MS (ES): C27H3235ClN3O4の理論値 497; 測定値 498 [M+H]+.
【０１８２】
調製例５１
４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］酪酸エチル
【化６２】
2011506569.tif 000065
【０１８３】
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル塩酸塩（実施例１８）（２００ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３２７ｍｌ、１．８６９ｍｍｏｌ）および４−ブロモ酪酸エチル（０．１５３ｍｌ、１．０６８ｍｍｏｌ）を室温で５時間、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中で攪拌した後、この反応混合物を６０℃まで５時間加熱し、この反応混合物を一晩室温で放置し、４−ブロモ酪酸エチル（０．０７６ｍｌ、０．５３４ｍｍｏｌ）を追加し、この反応混合物を６０℃で６時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチル（〜３０ｍｌ）と水（〜３０ｍｌ）とで分液し、水層を酢酸エチル（〜４０ｍｌ）でもう１回抽出した。合わせた有機液を真空濃縮し、標題化合物（２１８ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を橙色の油状物として得た。MS (ES): C28H32N4O4の理論値 488; 測定値 489 [M+H]+.
【０１８４】
調製例５２
４−（７−｛５−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）酪酸エチル
【化６３】
2011506569.tif 000066
【０１８５】
７−｛５−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩（実施例１９）（１６０ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３４ｍｌ、１．３４２ｍｍｏｌ）および４−ブロモ酪酸エチル（０．１１０ｍｌ、０．７６７ｍｍｏｌ）を室温で５時間、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中で攪拌した。次に、この反応混合物を６０℃まで５時間加熱し、一晩室温で放置した。４−ブロモ酪酸エチル（０．０５５ｍｌ、０．３８３ｍｍｏｌ）を追加し、この反応混合物を６０℃で６時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（〜３０ｍ」）と水（〜３０ｍｌ）とで分液し、水層をＥｔＯＡｃ（〜４０ｍｌ）でもう１回抽出した。合わせた有機液を真空濃縮し、標題化合物（１８３ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を橙色の固体として得た。MS (ES): C28H32F3N3O4の理論値 531; 測定値 532 [M+H]+.
【０１８６】
調製例５３
４−（７−｛５−［２−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）酪酸エチル
【化６４】
2011506569.tif 000067
【０１８７】
７−｛５−［２−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩（実施例２０）（２００ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２８１ｍｌ、１．６０８ｍｍｏｌ）および４−ブロモ酪酸エチル（０．１３１ｍｌ、０．９１９ｍｍｏｌ）を室温で５時間、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中で攪拌した。次に、この反応混合物を６０℃まで５時間加熱した後、一晩室温で放置した。４−ブロモ酪酸エチル（０．０６６ｍｌ、０．４５９ｍｍｏｌ）を追加し、この反応混合物を６０℃で６時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（〜３０ｍｌ）と水（〜３０ｍｌ）とで分液し、水層をＥｔＯＡｃ（〜４０ｍｌ）でもう１回抽出した。合わせた有機液を真空濃縮し、標題化合物（２７７ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を橙色の固体として得た。MS (ES): C31H30F3N3O3の理論値 549; 測定値 550 [M+H]+.
【０１８８】
調製例５４
７−｛５−［３−シアノ−４−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化６５】
2011506569.tif 000068
【０１８９】
室温で、ＴＨＦ（５ｍｌ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物）（２３．０１ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、７−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例４１）（２４０ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）を加えた（注：若干起沸）。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した後、３−シアノ−４−（メチルオキシ）安息香酸メチル（１００ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を４５分間加熱還流（７５℃）した。この反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、層に分けたところ、固体が二相混合物に存在したので、これを三角フラスコに移し、室温で２時間攪拌した。次に、この混合物を分液し、有機層を真空濃縮し、標題化合物（２８０ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ、収率９６％）を黄色油状物として得た。MS (ES): C25H26N4O4の理論値 447; マスイオン(mass ion)は存在しない. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 1H, d (8.44), 1H, dd (8.38), 2H, m (7.89-7.95), 1H, m (7.35-7.42), 1H, m (7.13-7.17), 3H, s (4.06), 4H, m (3.50-3.66), 4H, m (2.87-3.06), 9H, s (1.50).
【０１９０】
調製例５５
２−｛［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）安息香酸メチル
【化６６】
2011506569.tif 000069
【０１９１】
氷／水浴で冷却しながら、ＴＨＦ（４００ｍｌ）中、（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１８．０５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−３−（メチルオキシ）安息香酸メチル（２０．４ｇ、１１２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３２．３ｇ、１２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＡＤ（２３．９５ｍｌ、１２３ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間攪拌した後、蒸発させ、精製せずに用いた。ＬＣ／ＭＳは、本質的にまさに生成物と酸化トリフェニルホスフィンを示した。９８．９ｇの粗材料が得られた。MS (ES): C16H23NO6の理論値 325; 測定値 326 [M+H]+.
【０１９２】
調製例５６
２−［（２−アミノエチル）オキシ］−３−（メチルオキシ）安息香酸メチル
【化６７】
2011506569.tif 000070
【０１９３】
２−｛［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）安息香酸メチル（調製例５５）（９８．９ｇ、３０４ｍｍｏｌ）（粗材料、実際には最大０．１１２モルすなわち３６．４ｇを含むだけであった）をＴＦＡ（６０ｍｌ、７７９ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（６０ｍｌ）の混合物に溶解させ、室温で１．５時間放置した。蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／２Ｍ  ＨＣｌ（各２５０ｍｌ）に溶解させ、有機液をさらに２×１００ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。水性液に２５０ｍｌのＥｔＯＡｃを加え、５００ｇの氷を加え、溶液を５０％水酸化ナトリウムで塩基性化した。有機液を分離し、水性液をさらに５×７５ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、１１．９ｇの無色の油状物を得た。ＬＣ／ＭＳは、１３％の生成物と８７％の、すでにベンゾオキサゼピンへと環化した材料を示した。MS (ES): C11H15NO4の理論値 225; 測定値 226 [M+H]+.
【０１９４】
調製例５７
９−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−オン
【化６８】
2011506569.tif 000071
【０１９５】
トルエン（２００ｍｌ）中、２−［（２−アミノエチル）オキシ］−３−（メチルオキシ）安息香酸メチル（調製例５６）（１１．９ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌し、１１９０℃で１時間加熱した後、冷却し、蒸発させ、標題化合物（１０．３ｇ）を薄茶色の固体を得た。MS (ES): C10H11NO3の理論値 193; 測定値 194 [M+H]+.
【０１９６】
調製例５８
９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−オン
【化６９】
2011506569.tif 000072
【０１９７】
臭化水素酸（１２０ｍｌ、２２１０ｍｍｏｌ）中、９−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（調製例５７）（９．３ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）を攪拌し、１０５℃で５時間加熱した。蒸発乾固させ、２００ｍｌのエタノールとともに共沸させ、ＥｔＯＡｃ中３％のメタノールで２回ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーに付した。ＥｔＯＡｃで摩砕し、濾別し、６．６１ｇの白色固体を得た。MS (ES): C9H9NO3の理論値 179; 測定値 180 [M+H]+.
【０１９８】
調製例５９
９−［（フェニルメチル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−オン
【化７０】
2011506569.tif 000073
【０１９９】
９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（７．４６ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（調製例５８）（５．４５ｍｌ、４５．８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１７．２６ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（７５ｍｌ）中で、攪拌および６０℃で２時間加熱した。冷却し、水（３００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌおよび４×７５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機液を３×１００ｍｌの水で洗浄した。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、エーテルで摩砕し、濾別し、７．５５ｇの白色固体を得た。MS (ES): C16H15NO3の理論値 269; 測定値 270 [M+H]+.
【０２００】
調製例６０
９−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン
【化７１】
2011506569.tif 000074
【０２０１】
アルゴン下、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中、９−［（フェニルメチル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（調製例５９）（７．４ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＨＦ中１Ｍの水素化リチウムアルミニウム（６０ｍｌ、６０．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間加熱した後、冷却し、氷浴冷却を用いて注意深く１００ｍｌの２Ｍ水酸化ナトリウムを加えることにより急冷し、得られた懸濁液を濾過し、固体を水およびＥｔＯＡｃ洗浄し、有機液を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、７．０１ｇの白色固体を得た。MS (ES): C16H17NO2の理論値 255; 測定値 256 [M+H]+.
【０２０２】
調製例６１
９−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化７２】
2011506569.tif 000075
【０２０３】
９−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン（調製例６０）（７．０１ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ２Ｏ（７．０１ｍｌ、３０．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解させ、室温で１時間放置した後、蒸発させ、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃにてｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーに付して過剰なＢＯＣ２Ｏを除去し、イソ−ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃに換え、標題化合物（８．２５ｇ）を白色固体として溶出させた。MS (ES): C21H25NO4の理論値 355; 測定値 256 [M+H-100]+.
【０２０４】
調製例６２
９−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化７３】
2011506569.tif 000076
【０２０５】
エタノール（１００ｍｌ）中、９−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例６１）（８．２５ｇ、２３．２１ｍｍｏｌ）の溶液を１０％パラジウム／炭素（０．８２５ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を用いて１８時間水素化し、濾過し、蒸発させ、６．１６ｇの白色固体を得た。MS (ES-): C21H25NO4の理論値 265; 測定値 264 [M-H+].
【０２０６】
調製例６２（別法）
９−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化７４】
2011506569.tif 000077
【０２０７】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５５０ｍｌ）中、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−９−オール臭化水素酸塩（調製例８５）（５５．７ｇ、２２６ｍｍｏｌ）の懸濁液をトリエチルアミン（４７．３ｍｌ、３３９ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間攪拌した。この混合物を氷／水中でおよそ５℃まで冷却し、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２００ｍｌ）中ＢＯＣ２Ｏ（５９．６ｍｌ、２４９ｍｍｏｌ）の溶液で、内部温度が１０℃より低く維持されるような速度でゆっくり処理した。添加が完了したところで、混合物を室温まで温め、２時間攪拌し、室温で一晩放置した。この混合物を０．５Ｍ塩酸（２×２５０ｍｌ）および水（２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させ、標題化合物を淡褐色固体として得た（６０．５ｇ）。MS (ES-): C21H25NO4の理論値 265; 測定値 264 [M-H]+.
【０２０８】
調製例６３
９−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化７５】
2011506569.tif 000078
【０２０９】
ピリジン（１００ｍｌ）中、９−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例６２）（６．３２ｇ、２３．８２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（６．０４ｍｌ、３５．７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間攪拌した。ピリジンを蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させた。２Ｍ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、標題化合物（９ｇ）を黄色油状物として得た。MS (ES): C15H18F3NO6Sの理論値 397; 測定値 298 [M+H-100]+.
【０２１０】
調製例６４
９−シアノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化７６】
2011506569.tif 000079
【０２１１】
ＤＭＦ（９０ｍｌ）中、９−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例６３）（９ｇ、２２．６５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３．９９ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．６２ｇ、２．２６５ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２４時間加熱した。この反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）および水（４００ｍｌ）で希釈し、濾過して不溶性材料を除去した。濾液を分離し、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサン  １：９、次いで、１：３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（５．１ｇ）を無色の油状物として得た。MS (ES): C15H18N2O3の理論値 274; 測定値 174 [M+H-100]+.
【０２１２】
調製例６４（別法）
９−シアノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化７７】
2011506569.tif 000080
【０２１３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍｌ）中、９−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例１０１）（１．３４ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の溶液を真空下（３ｍｍＨｇ）で１５分間脱気した後、窒素下で攪拌した。シアン化亜鉛（５７５ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４７２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を窒素下１００℃で一晩攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。不溶性残渣を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、２日間漂白し、ブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中１５〜４５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色の固体として得た（９８０ｍｇ）。MS (ES) C15H18N2O3の理論値 274 測定値 275 [M+H]+.
【０２１４】
調製例６５
９−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化７８】
2011506569.tif 000081
【０２１５】
エタノール（５０ｍｌ）中、９−シアノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例６４）（５．１ｇ、１８．５９ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（２．５８ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（７．８１ｇ、９３ｍｍｏｌ）の懸濁液を６０℃で一晩加熱した。塩酸ヒドロキシルアミン（１ｇ）を追加し、この反応物を６０℃で一晩加熱した。この反応混合物から固体を濾過し、濾液を蒸発させた。蒸発残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。エーテルで摩砕し、標題化合物（３．９４ｇ）を色固体として得た。MS (ES): C15H21N3O4の理論値 307; 測定値 308 [M+H]+.
【０２１６】
調製例６６
９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化７９】
2011506569.tif 000082
【０２１７】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、９−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例６５）（５００ｍｇ、１．６２７ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（３８４ｍｇ、１．７９０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４６８ｍｇ、２．４４０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２９９ｍｇ、１．９５２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した後、１２０℃で３時間加熱した。この反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ／水で希釈し、有機液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサン  １：３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（３２０ｍｇ）を白色固体として得た。MS (ES): C25H2835ClN3O5の理論値 485; 測定値 486 [M+H]+.
【０２１８】
調製例６６（別法）
９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化８０】
2011506569.tif 000083
【０２１９】
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２００ｍｌ）中、９−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例６５）（３２．９ｇ、１０７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７．９ｍｌ、１２８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下、氷／水中で冷却した。ＤＭＦ（１００ｍｌ）中、３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾイルクロリド（調製例１０２）（２８．７ｇ、１２３ｍｍｏｌ）の溶液を２０分かけて加えた。添加が完了したところで、この混合物を室温まで温め、室温で１時間、次いで、１２０℃で３時間攪拌した。この混合物を冷却し、水（１リットル）に注いだ。得られた固体を酢酸エチル（３×３００ｍｌ）に抽出し、抽出液を合わせ、１Ｍ塩酸（２×２５０ｍｌ）、次いで、１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（３×２５０ｍｌ）、ブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。残渣をシリカでのクロマトグラフィーにより精製した。イソヘキサン中１０〜４０％の酢酸エチル勾配で溶出し、標題化合物を結晶性固体として得た（４２．７ｇ）。MS (ES): C25H2835ClN3O5の理論値 485; 測定値 486 [M+H]+.
【０２２０】
調製例６７
９−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化８１】
2011506569.tif 000084
【０２２１】
調製例６５から調製例６６と同様の方法で製造した。MS (ES): C26H28N4O5の理論値 476; 測定値 477 [M+H]+.
【０２２２】
調製例６８
４−［９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］酪酸エチル
【化８２】
2011506569.tif 000085
【０２２３】
アセトニトリル（５ｍｌ）中、９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン塩酸塩（実施例３１）（１７９ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ酪酸エチル（０．０６１ｍｌ、０．４２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７４ｍｌ、０．４２４ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で一晩加熱した。４−ブロモ酪酸エチル（０．０６１ｍｌ、０．４２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７４ｍｌ、０．４２４ｍｍｏｌ）を追加し、この反応物をさらに５時間加熱した。冷却した反応物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、分離し、有機液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサン  １：２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１３５ｍｇ）を無色の油状物として得た。MS (ES): C26H3035ClN3O5の理論値 499; 測定値 500 [M+H]+.
【０２２４】
調製例６８（別法）
４−［９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］酪酸エチル
【化８３】
2011506569.tif 000086
【０２２５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２５０ｍｌ）中、９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン塩酸塩（実施例３１）（２０ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６．４ｇ、１１８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（７．８６ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）の混合物を４−ブロモ酪酸エチル（７．４６ｍｌ、５２．１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を窒素下、８０℃で１８０分間攪拌した。この混合物を冷却し、水（１０００ｍｌ）に注いだ。得られた沈殿を酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）に抽出し、抽出液を合わせ、水（２×２５０ｍｌ）、ブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させ、無色の粘稠な油状物を得た。この粗材料を、イソヘキサン２０〜１００％の酢酸エチル勾配で溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色の粘稠な油状物として得、これは放置すると結晶化した（１８．３ｇ）。MS (ES): C26H3035ClN3O5の理論値 499; 測定値 500 [M+H]+.
【０２２６】
調製例６９
４−［９−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］酪酸エチル
【化８４】
2011506569.tif 000087
【０２２７】
実施例３２から調製例６８と同様の方法で製造した。MS (ES): C27H30N4O5の理論値 490; 測定値 491 [M+H]+.
【０２２８】
調製例７０
５−ブロモ−２−｛［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］オキシ｝安息香酸メチル
【化８５】
2011506569.tif 000088
【０２２９】
ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中、５−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１０ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）、（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（６．９８ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１２．４７ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＡＤ（９．６２ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。トリフェニルホスフィン（２．５ｇ）、次いで、ＤＩＡＤ（４ｍｌ）を追加し、この混合物を一晩放置した。蒸発させ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を黄色油状物として得た（８．９２ｇ）。MS (ES): C15H2081BrNO5の理論値 375; 測定値 276 [M+H-100]+.
【０２３０】
調製例７１
７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−オン
【化８６】
2011506569.tif 000089
【０２３１】
ＤＣＭ（１８ｍｌ）中、５−ブロモ−２−｛［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］オキシ｝安息香酸メチル（調製例７０）（８．９２ｇ、２３．８ｍｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（７ｍｌ）で処理し、５時間攪拌した。ＴＦＡ（２ｍｌ）を追加し、この反応物を一晩放置した。溶媒を蒸発させ、トルエン（５×）とともに再蒸発させ、トルエン（５０ｍｌ）に溶解させた。得られた残渣をトリエチルアミン（４当量）で処理し、１００℃で一晩加熱した後、蒸発させた。残渣を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで、４０〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する２回のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。画分を蒸発させ、標題化合物（３．４ｇ）を白色固体として得た。MS (ES): C9H881BrNO2の理論値 243; 測定値 244 [M+H]+.
【０２３２】
調製例７２
７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン
【化８７】
2011506569.tif 000090
【０２３３】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍｌ）中、７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（調製例７１）（３．２８ｇ、１３．５５ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で攪拌した。ボランテトラヒドロフラン複合体（８１ｍｌ、８１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、この溶液を室温で１．５時間攪拌した。この溶液を６５℃で一晩加熱した。この反応物を冷却し、発泡が収まるまでＭｅＯＨ（２０ｍｌ）を滴下した。次に、２Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）を加え、この反応物を１時間還流加熱した後、冷却し、蒸発により溶媒を除去した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で分液し、分離した。水層を２Ｍ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、無色の油状物（１ｇ）を得た。最初のＥｔＯＡｃ層から沈殿した固体を濾過し、乾燥させた。この固体をＥｔＯＡｃ／２Ｍ  ＮａＯＨに溶解させ、分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、無色の油状物（１．６ｇ）を得た。これら２つの生成物を合わせ、標題化合物（２．６ｇ）を無色の油状物として得た。MS (ES): C9H1081BrNOの理論値 229; 測定値 230 [M+H]+.
【０２３４】
調製例７３
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化８８】
2011506569.tif 000091
【０２３５】
７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン（調製例７２）（２．１５ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解させた。トリエチルアミン（１．４４５ｍｌ、１０．３７ｍｍｏｌ）およびビス（１，１−ジメチルエチル）ジカーボネート（２．２６３ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。４時間攪拌した後、ジクロロメタンを加え、水（３×２０ｍｌ）で洗浄した。この混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：９）で溶出するｂｉｏｔａｇｅカラムで分離し、蒸発させ、標題化合物（２．７６ｇ）を得た。MS (ES): C14H1881BrNO3の理論値 329; 測定値 230 [M+H-100]+.
【０２３６】
調製例７４
７−シアノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化８９】
2011506569.tif 000092
【０２３７】
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中、７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例７３）（２．６７ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．７１５ｇ、１６．２７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(tetakis(triphenylphosphine)palladium(0))（１．４１０ｇ、１．２２０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(tetakis(triphenylphosphine)palladium(0))（７００ｍｇ）を追加し、この黄色懸濁液を８０℃でさらに５時間加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、分離し、有機液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗材料を、ＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサン  １：９で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。合わせた画分を蒸発させ、標題化合物（２．０１ｇ）を黄色固体として得た。dH (CDCl3, 400 MHz): 1.42 (9H, br.s), 3.81 (2H, t), 4.09 (2H, m), 4.43 (1H, s), 4.51 (1H, s), 7.09 (1H, m), 7.47- 7.59 (2H, m).
【０２３８】
調製例７５
７−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化９０】
2011506569.tif 000093
【０２３９】
エタノール（３０ｍｌ）中、７−シアノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例７４）（２．０１６ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（１．０２１ｇ、１４．７０ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（３．０９ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を６０℃で一晩加熱した。この灰色の固体を濾去し、濾液を蒸発させた。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、標題化合物（１．７７ｇ）を白色固体として得た。MS (ES): C15H21N3O4の理論値 307; 測定値 308 [M+H]+.
【０２４０】
調製例７６
７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化９１】
2011506569.tif 000094
【０２４１】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、７−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例７５）（０．８４ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（ＷＯ２００５／５８８４８に記載されているように製造可能）（０．６１７ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．７８６ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．５０２ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。ＥＤＣ（０．４ｇ）を追加し、この反応物を３時間攪拌した。次に、３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（０．３ｇ）を追加し、この反応物を１２０℃で１時間加熱し、一晩放置した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で分液し、有機層を回収し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得られた粗材料を、ＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサン２０〜３０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製画分をＬＣＭＳにより分析したところ、いくらかの３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸が存在することが示されたので、重炭酸ナトリウムとＥｔＯＡｃを加えた。ＥｔＯＡｃ層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、標題化合物（４１０ｍｇ）を白色固体として得た。MS (ES): C26H28N4O5の理論値 476; 測定値 421 [M+H-56]+.
【０２４２】
調製例７７
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化９２】
2011506569.tif 000095
【０２４３】
標題化合物は、調製例７５と適当な酸を用い、調製例７６と同様の方法により製造した。MS (ES): C25H2835ClN3O5の理論値 485; 測定値 430 [M+H-56]+.
【０２４４】
調製例７８
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］プロパン酸エチル
【化９３】
2011506569.tif 000096
【０２４５】
アセトニトリル（２ｍｌ）中、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル塩酸塩（実施例３５）（０．１０１ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０９４ｍｌ、０．５３７ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロパン酸エチル（０．０５１ｍｌ、０．４０２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を攪拌し、アルゴン下、８０℃で６時間加熱した。ＤＩＰＥＡ（０．０９４ｍｌ、０．５３７ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロパン酸エチル（０．０５１ｍｌ、０．４０２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を攪拌し、アルゴン下、８０℃で一晩加熱した。ＤＩＰＥＡ（０．０９４ｍｌ、０．５３７ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロパン酸エチル（０．０５１ｍｌ、０．４０２ｍｍｏｌ）を追加し、この反応物を再び加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×１５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得られた粗材料を、ＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサン１０〜２０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅカラム）により精製し、標題化合物（９２ｍｇ）を得た。MS (ES): C26H28N4O5の理論値 476; 測定値 477 [M+H]+.
【０２４６】
調製例７９
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］プロパン酸エチル
【化９４】
2011506569.tif 000097
【０２４７】
実施例３６から調製例７８と同様の方法により製造した。MS (ES): C25H2835ClN3O5の理論値 485; 測定値 486 [M+H]+.
【０２４８】
調製例８０
４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］酪酸エチル
【化９５】
2011506569.tif 000098
【０２４９】
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル塩酸塩（実施例３５）（０．１０４ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）の溶液をアセトニトリル（２ｍｌ）中で攪拌した。ＤＩＰＥＡ（０．０９７ｍｌ、０．５５３ｍｍｏｌ）および４−ブロモ酪酸エチル（０．０５９ｍｌ、０．４１４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を攪拌し、アルゴン下、８０℃で６時間加熱した。４−ブロモ酪酸エチル（０．０５９ｍｌ、０．４１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９７ｍｌ、０．５５３ｍｍｏｌ）を追加し、この反応混合物を攪拌し、アルゴン下、８０℃で６時間加熱した。次に、この反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×１５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）で洗浄し、有機液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗材料を、ＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサン１０〜２０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅカラム）により精製し、蒸発させ、標題化合物（８４ｍｇ）を油状物として得た。MS (ES): C27H30N4O5の理論値 490; 測定値 491 [M+H]+.
【０２５０】
調製例８１
４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］酪酸エチル
【化９６】
2011506569.tif 000099
【０２５１】
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン（０．１０５ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍｌ）中で攪拌した。ＤＩＰＥＡ（０．０９５ｍｌ、０．５４４ｍｍｏｌ）および４−ブロモ酪酸エチル（０．０５８ｍｌ、０．４０８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をアルゴン下、８０℃で５時間加熱した。ＤＩＰＥＡ（０．０９５ｍｌ、０．５４４ｍｍｏｌ）および４−ブロモ酪酸エチル（０．０５８ｍｌ、０．４０８ｍｍｏｌ）を追加し、この反応混合物を８０℃で一晩加熱した。次に、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１５ｍｌ×３）および水（１５ｍｌ×３）で洗浄し、有機液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗材料を、ＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサン２０／３０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅカラム）により精製し、蒸発させ、標題化合物を油状物として得た（８０ｍｇ）。MS (ES): C26H3035ClN3O5の理論値 499; 測定値 500 [M+H]+.
【０２５２】
調製例８２
８−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化９７】
2011506569.tif 000100
【０２５３】
調製例３４に記載の方法を用い、適当な酸を用いて調製例３３から製造した。MS (ES): C26H28N4O5の理論値 476; 測定値 477 [M+H]+.
【０２５４】
調製例８３
４−［８−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］酪酸エチル
【化９８】
2011506569.tif 000101
【０２５５】
調製例３６に記載の方法を用い、実施例４１から製造した。MS (ES): C27H30N4O5の理論値 490; 測定値 491 [M+H]+.
【０２５６】
調製例８４
９−（メチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン
【化９９】
2011506569.tif 000102
【０２５７】
乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５００ｍｌ）中、９−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（調製例５７）（５０ｇ、２５９ｍｍｏｌ）の溶液をおよそ５℃まで冷却し、内部温度を１５℃より低く維持しながら、ＴＨＦ中１Ｍの水素化リチウムアルミニウム（２５９ｍｌ、２５９ｍｍｏｌ）で２０分かけてゆっくり処理した。添加が完了したところで、この混合物を室温まで温め、２時間攪拌した後、２時間還流加熱した。この混合物を室温まで冷却した後、ドライアイス／アセトン浴中でおよそ−１５℃まで冷却し、ＴＨＦ−水の２：１混合物（１００ｍｌ）で注意深く処理した。添加が完了したところで、この混合物をさらに水（２２０ｍｌ）、次いで、２Ｍ水酸化ナトリウムで、濾過可能な固体が形成されるまで処理した。これを濾過により除去し、酢酸エチル（５００ｍｌ）で洗浄した。濾液をブラインで洗浄し（５００ｍｌ）、水相を酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させ、標題化合物を灰白色の結晶性固体として得た（４２．９ｇ）。MS (ES): C10H13NO2の理論値 179; 測定値 180 [M+H]+.
【０２５８】
調製例８５
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−９−オール臭化水素酸塩
【化１００】
2011506569.tif 000103
【０２５９】
酢酸中３３％のＨＢｒ（３００ｍｌ、１８２３ｍｍｏｌ）中、９−（メチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン（調製例８４）（４３．４ｇ、２４２ｍｍｏｌ）の懸濁液を８０℃で一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却した後、ジエチルエーテル（３００ｍｌ）で処理し、３０分間攪拌した。得られた固体を濾過により回収し、ジエチルエーテル（３００ｍｌ）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させ、標題化合物を淡褐色粉末として得た（５５．１ｇ）。MS (ES): C9H11NO2の理論値 165; 測定値 166 [M+H]+.
【０２６０】
調製例８６
［９−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］酢酸エチル
【化１０１】
2011506569.tif 000104
【０２６１】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−９−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（実施例３２）（１１０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４４９ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（０．０５ｍＬ、０．４４９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃まで２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、標題化合物を褐色固体として得た（１００ｍｇ）。MS (ES) C25H26N4O5の理論値 462：測定値 463 [M+H]+.
【０２６２】
調製例８７
５−［９−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］ペンタン酸エチル
【化１０２】
2011506569.tif 000105
【０２６３】
アセトニトリル（１０ｍｌ）中、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−９−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（実施例３２）（１００ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍｌ、０．４０８ｍｍｏｌ）および５−ブロモプロパン酸エチル（０．０６ｍＬ、０．４０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃まで一晩加熱した後、冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン中４０〜１００％の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を灰白色固体として得た（７０ｍｇ）。MS (ES) C28H32N4O5の理論値 504:測定値 505 [M+H]+.
【０２６４】
調製例８８
３−［９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］プロパン酸エチル
【化１０３】
2011506569.tif 000106
【０２６５】
アセトニトリル（１５ｍｌ）中、９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン塩酸塩（実施例３１）（２６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１４ｍｌ、１．２３ｍｍｏｌ）、次いで、３−ブロモプロパン酸エチル（０．１５８ｍｌ、１．２３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で一晩加熱した。１当量のＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび３−ブロモプロパン酸エチルを追加し、一晩攪拌を続けた。この反応混合物を冷却し、蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン中５０〜６５％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を黄色油状物として得た（８０ｍｇ）。MS (ES) C25H2835ClN3O5の理論値 485：測定値 486 [M+H]+.
【０２６６】
調製例８９
９−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化１０４】
2011506569.tif 000107
【０２６７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中、５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（ＷＯ９７０２２４４に記載されているように製造可能；２１７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．２８１ｍｌ、２．０２ｍｍｏｌ）、次いで、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１８５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２３２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、最後に、９−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例６５）（３１０ｍｇ、１．００９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃まで４８時間加熱した後、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン中１５〜２５％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を琥珀色のガム質として得た（２８０ｍｇ）。MS (ES) C24H2735ClN4O5の理論値 486 測定値 487 [M+H]+.
【０２６８】
調製例９０
９−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン塩酸塩
【化１０５】
2011506569.tif 000108
【０２６９】
９−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例８９）（１９０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、ジオキサン中４Ｍの塩化水素（１ｍｌ、４．００ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）の混合物を６０℃で一晩攪拌した。この反応混合物を冷却すると白色沈殿が生じた。この固体を濾別し、生成物を白色固体として得た（１７０ｍｇ）。MS (ES) C19H1935ClN4O3の理論値 386：測定値 387 [M+H]+.
【０２７０】
調製例９１
３−［９−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］プロパン酸エチル
【化１０６】
2011506569.tif 000109
【０２７１】
アセトニトリル（１０ｍｌ）中、９−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン塩酸塩（調製例９０）（８０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６６ｍｌ、０．３７８ｍｍｏｌ）、次いで、３−ブロモプロパン酸エチル（０．０４８ｍｌ、０．３７８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で一晩加熱した。１当量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび３−ブロモプロパン酸エチルを追加し、一晩加熱を続けた。この反応混合物を冷却し、蒸発させた。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。シクロヘキサン中４０〜６０％の酢酸エチルで溶出し、標題化合物をオリーブグリーン色の油状物として得た（２８ｍｇ）。MS (ES) C24H2735ClN4O5 の理論値 486：測定値 487 [M+H]+.
【０２７２】
調製例９２
３−［９−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］プロパン酸エチル
【化１０７】
2011506569.tif 000110
【０２７３】
アセトニトリル（１０ｍｌ）中、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−９−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル塩酸塩（実施例３２）（９０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７６ｍｌ、０．４３６ｍｍｏｌ）、次いで、３−ブロモプロパン酸エチル（０．０５６ｍｌ、０．４３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で一晩加熱した。１当量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび３−ブロモプロパン酸エチルを追加し、一晩加熱を続けた。この反応混合物を冷却し、蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン中６０〜７０％の酢酸エチルで溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を褐色油状物として得た（４０ｍｇ）。MS (ES) C10H13NO2 の理論値 476：測定値 477 [M+H]+.
【０２７４】
調製例９３
５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸１−メチルエチル
【化１０８】
2011506569.tif 000111
【０２７５】
乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６０ｍｌ）中、５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸１−メチルエチル（ＷＯ９７０２２４４に記載されているように製造可能；７．７３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）とシアン化亜鉛（４．２３ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で脱気し、数回窒素でフラッシュした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．４７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、脱気手順を繰り返した。次に、この反応混合物を１００℃まで２４時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した後、濾過して固体残渣を除去し、少量のＤＭＦで洗浄した。シアン化亜鉛（４．２３ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）およびバッチの異なるテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．４７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を追加し、同様に脱気し、窒素でフラッシュした。その後、１００℃で２時間加熱を続けた。
【０２７６】
この反応混合物を再び室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過して固体残渣を除去した。この溶液を濃縮して油状物を得た。放置すると、さらなる固体が分離された。この混合物を酢酸エチルで抽出した後、有機相を水（２×）、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して橙色の油状物を得た。この粗材料をシリカゲルカラムにのせ、シクロヘキサン中０〜１０％の酢酸エチルの勾配で溶出するクロマトグラフィーに付し、３．８７ｇの生成物を得たが、なおトリフェニルホスフィンの混入があった。シクロヘキサン中０〜５％の酢酸エチルの勾配で溶出するクロマトグラフィーによりさらに精製し、標題化合物（１．３２ｇ）を得た。MS (ES) C13H16N2O3の理論値 248; 測定値 248 [M+H]+.
【０２７７】
調製例９４
５−シアノ−６−［（１−メチルエチルＪオキシｌ−Ｓ−ピリジンカルボン酸
【化１０９】
2011506569.tif 000112
【０２７８】
エタノール（２０ｍｌ）中、５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸１−メチルエチル（調製例９３）（１．２８ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム（５．１５ｍｌ、１０．３０ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を、ＬＣ／ＭＳが出発材料が存在しないことを示すまで室温で攪拌し、均質な溶液を得た。この混合物を濃縮してエタノールを除去した。残渣を水で希釈した後、２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、粘稠な白色沈殿を得た。この固体を濾別し、水で洗浄し、一晩６０℃で真空乾燥させ、標題化合物（１．０７ｇ）を得た。MS (ES) C10H10N2O3の理論値 206; 測定値 205 [M-H]+.
【０２７９】
調製例９５
７−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化１１０】
2011506569.tif 000113
【０２８０】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中、５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（調製例９４）（２０６ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて、塩化オキサリル（０．２６２ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）および１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で処理した。１時間後、この溶液を濃縮し、粗酸塩化物を黄色のガム質として得た。ＤＭＦ（５．００ｍｌ）中、７−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例４１）（３０５ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．１７ｍｌ、１．２０ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＭＦ（１ｍｌ）中粗酸塩化物（上記）で処理した。１０分後、この混合物を１２０℃まで加熱した。２時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチルと希水酸化ナトリウムとで分液した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して黄色のガム質を得、これは放置すると結晶化した。この粗材料をシリカゲルカラムにのせ、シクロヘキサン中０〜２０％の酢酸エチルの勾配で溶出するクロマトグラフィーに付し、標題化合物を無色の結晶性固体として得た（２２４ｍｇ）。MS (ES) C26H29N5O4の理論値 475; 測定値 420 [M+ -tBu]+.
【０２８１】
調製例９６
７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化１１１】
2011506569.tif 000114
【０２８２】
ジクロロメタン（３ｍｌ）中、５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（ＷＯ９７０２２４４に記載されているように製造可能；２１５ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温にて、塩化オキサリル（０．２６ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）および１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で処理した。２時間後、この溶液を濃縮し、粗酸塩化物を黄色油状物として得た。
【０２８３】
７−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例４１）（３０５ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．１７ｍｌ、１．２０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で攪拌した。乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中、粗酸塩化物（上記）の溶液を加え、淡黄色の濁った溶液を得た。この混合物を室温で１．５時間攪拌した後、１２０℃まで２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチルと水とで分液した。有機層を水、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、クリーム色の泡沫を得た。この粗材料をシリカゲルカラムにのせ、シクロヘキサン中０〜１５％の酢酸エチルの勾配で溶出するクロマトグラフィーに付し、標題化合物を無色の泡沫／固体として得た（３０５ｍｇ）。MS (ES) C25H2935ClN4O4の理論値 484; 測定値 429 [M+ -tBu]+.
【０２８４】
調製例９７
４−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］酪酸エチル
【化１１２】
2011506569.tif 000115
【０２８５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中、７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩（実施例５０）（１９２ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を、室温にて、炭酸カリウム（１０３ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）および４−ブロモ酪酸エチル（０．０９ｍｌ、０．６０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１００℃まで加熱した。およそ２時間後、この混合物を冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチルと水とで分液した・酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、無色のガム質を得た。この粗材料をシリカゲルカラムにのせ、シクロヘキサン中８０〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶出するクロマトグラフィーに付して標題化合物を無色のガム質として得、これは放置するとゆっくり結晶化した（１８５ｍｇ）。MS (ES) C26H3135ClN4O4の理論値 498; 測定値 499 [M+H]+.
【０２８６】
調製例９８
３−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
【化１１３】
2011506569.tif 000116
【０２８７】
窒素下、室温で、ＴＨＦ（１リットル）中、パラホルムアルデヒド（２３．４ｇ、７８０ｍｍｏｌ）および乾燥二塩化マグネシウム（４９．５ｇ、５２０ｍｍｏｌ、Aldrich；ＣＡＳ  ７７８６−３０−３）の懸濁液に、トリエチルアミン（７２ｍｌ、５２０ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。得られた混合物を２０分間攪拌した後、２−ブロモフェノール（４５ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を、シリンジを通して５分かけて加えた。得られた混合物を穏やかな還流下で６時間攪拌した後、室温まで冷却した。この溶液を週末にかけて放置した後、ジエチルエーテル（５００ｍｌ）で希釈した。有機相を２Ｎ塩酸（５００ｍｌ）で洗浄し、２相に分けた。不溶性材料を濾去し、有機相を２Ｎ塩酸（５００ｍｌ）で２回、次いで、水（１００ｍｌ）で５回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、標題化合物を無色の固体として得た（４６．５ｇ）。MS (ES) C7H579BrO2の理論値 200 測定値 199 [M-H]+.
【０２８８】
調製例９９
２−ブロモ−６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェノール
【化１１４】
2011506569.tif 000117
【０２８９】
窒素下、０℃で、テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中、３−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（調製例９８）（９．６ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノエタノール（３．０２ｍｌ、５０．１ｍｍｏｌ）、次いで、微粉トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０．６ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で１時間攪拌した後、一晩攪拌し、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン（〜２００ｍＬ）下で摩砕し、不溶性材料を濾去した。有機相を真空濃縮し、残渣を、ＳＣＸカラムを用いて精製し、標題化合物を白色固体として得た（１０．１ｇ，）。MS (ES) C9H1079BrNO2の理論値 243 測定値 244 [M+H]+.
【０２９０】
調製例１００
［（３−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化１１５】
2011506569.tif 000118
【０２９１】
２−ブロモ−６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェノール（調製例９９）（２．３ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解させ、得られた混合物を０℃で冷却した。トリエチルアミン（１．９５ｍｌ、１４．０ｍｍｏｌ）、次いで、ビス（１，１−ジメチルエチル）ジカーボネート（２．３９ｍｌ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をこの温度で２．５時間攪拌した。トリエチルアミン（１９５ｍｌ、１．４０ｍｍｏｌ）およびビス（１，１−ジメチルエチル）ジカーボネート（２３９ｍｌ、１．０３ｍｍｏｌ）を追加し、得られた混合物を室温まで温め、週末にかけて放置した後、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、有機相を２Ｎ塩酸で２回、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中１５〜４５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を淡黄色の油状物として得た（３．４ｇ）。MS (ES) C14H2079BrNO4の理論値 345 測定値 246 [M+H-COOC(CH3)3]+.
【０２９２】
調製例１０１
９−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化１１６】
2011506569.tif 000119
【０２９３】
窒素下、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中、［（３−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（調製例１００）（２．３５ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．９６ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）の混合物を０℃まで冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（１．４７ｍｌ、７．４７ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を１時間攪拌した後、真空濃縮した。溶媒を除去し、この材料をブラインで２回洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）た後、真空濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中５〜２５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１．３５ｇ）を得た。MS (ES) C14H1879BrNO2の理論値 327 測定値 228 [M+H-COOC(CH3)3]+.
【０２９４】
別法（３−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドから）：
室温で、エタノール（１００ｍｌ）中、３−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（Aldrich；５．０ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）をエタノールアミン（１．６５ｍｌ、２７．４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を約１時間攪拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（１．１２９ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を還流下で約２時間加熱した後、室温まで冷却し、その後、氷水中に入れ、トリエチルアミン（５．２ｍｌ、３７．３ｍｍｏｌ）で処理した後、ビス（１，１−ジメチルエチル）ジカーボネート（８．１４ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加が完了したところで、得られた混合物を氷浴から取り出し、この混合物を室温で３０分〜１時間攪拌した。得られた混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム（４９．７ｍｌ、９９ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で１．５時間、室温で一晩、次いで、６０℃で５時間攪拌した。２Ｍ水酸化ナトリウム（４９．７ｍｌ、９９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で２時間、次いで、室温で週末にかけて攪拌した。大部分のエタノールを真空下で除去し、得られた水相を２Ｎ塩酸でｐＨ５まで酸性化した。水相をジクロロメタンで３回抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮した。残渣を、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解させ、室温にてトリフェニルホスフィン（１０．４４ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）で処理した後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（７．７４ｍｌ、３９．８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を、氷水を用いて短時間で冷却した後、室温で１〜２時間攪拌し、その後、真空濃縮した。ＤＣＭ中の粗材料を、焼結漏斗中の微細シリカにのせ、シクロヘキサン（２００ｍＬ）、次いで、３×５００ｍＬの１０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンでよく洗浄した。各画分を別に濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０〜１０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（６．６２ｇ）。MS (ES) C14H1879BrNO2の理論値 327 測定値 228 [M+H-COOC(CH3)3]+.
【０２９５】
調製例１０２
３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾイルクロリド
【化１１７】
2011506569.tif 000120
【０２９６】
丸底フラスコに３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（Paragos Product Listから入手可能、１０．２ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１５８ｍｌ）および塩化オキサリル（８．２９ｍｌ、９５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この反応混合物を氷／水浴中で０℃まで冷却した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１５８ｍｌ）を加えた。この溶液を一晩周囲温度まで温めた。溶媒を蒸発させ、標題化合物をクリーム色の固体として得た（１１．４ｇ）。dH (CDCl3, 400MHz): 1.44 (6H, d), 4.73 (1H, septet), 6.98 (1H, d), 8.0 (1H, dd), 7.98 (1H, d).
【０２９７】
実施例１
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン塩酸塩
【化１１８】
2011506569.tif 000121
【０２９８】
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例７）（７５ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）をジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１１６２μｌ、４．６５ｍｍｏｌ）で処理し、この透明溶液を１．５時間放置した。白色沈殿が生じた。エーテル（１ｍｌ）を加え、白色固体を濾別し、エーテルで洗浄した。この固体を乾燥させると標題化合物が得られた（４５ｍｇ）。dH (400 MHz, d6DMSO) 1.36 (6H, d), 1.91-1.98 (2H, m), 3.11-3.14 (2H, m), 3.36-3.39 (2H, m), 4.41 (2H, s), 4.85-4.94 (1H, m), 7.46 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.95-7.80 (2H, m), 8.11 (1H, dd), 8.19 (1H, d), 9.04 (2H, broad s); MS (ES) C21H2235ClN3O2の理論値 383; 測定値 384.0 [M+H]+.
【０２９９】
実施例２
［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル］酢酸
【化１１９】
2011506569.tif 000122
【０３００】
［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル］酢酸１，１−ジメチルエチル（調製例８）（６５ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（１３０５μｌ、５．２２ｍｍｏｌ）（ジオキサン中４Ｎ）で処理し、２時間放置した。次に、この反応混合物を５０℃で１時間温めた後、６０℃でさらに１．２５時間加熱し、その後、溶媒を蒸発により除去した。エーテル／ＥｔＯＡｃを用いた摩砕はできず、得られた材料はＭＤＡＰにより精製した。適当なＭＤＡＰ画分を凍結乾燥させることで白色固体（２０ｍｇ）を得た。さらに真空下、７０℃で１６時間乾燥させ、標題化合物（１６ｍｇ）を固体として得た。dH (400 MHz, d6DMSO) 1.36 (6H, d), 1.51-1.53 (2H, m), 2.98-3.00 (2H, m), 3.4 (2H, br.s), 4.10 (2H, s), 4.86-4.92 (1H, m), 7.32 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.83-7.88 (2H, m), 8.11 (1H, dd), 8.18 (1H, d); MS (ES) C23H2435ClN3O4の理論値 441; 測定値 442 [M+H]+.
【０３０１】
実施例３
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル塩酸塩
【化１２０】
2011506569.tif 000123
【０３０２】
７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例９）（３１０ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（３２６６μｌ、１３．０６ｍｍｏｌ）（ジオキサン中４Ｎ）で処理し、攪拌した。３０分後、白色沈殿が生じていた。１時間後、エーテル（２ｍｌ）を加え、沈殿を濾別し、エーテルで洗浄した。乾燥させると、標題化合物（２３０ｍｇ）が得られた。dH (400 MHz, d6DMSO) 1.39 (6H, d), 1.91 (2H, m), 3.11-3.13 (2H, m), 3.37-3.40 (2H, m), 4.42 (2H, s), 4.94-5.02 (1H, m), 7.57 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.96-8.00 (2H, m), 8.41 (1H, dd), 8.52 (1H, d), 9.04 (2H, ブロード s); MS (ES) C22H22N4O2の理論値 374; 測定値 375.0 [M+H]+.
【０３０３】
実施例４
［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル］酢酸
【化１２１】
2011506569.tif 000124
【０３０４】
［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル］酢酸１，１−ジメチルエチル（調製例１０）（８５ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（１３０５μｌ、５．２２ｍｍｏｌ）（ジオキサン中４Ｎ）で処理し、５０℃で２時間温めた。白色の結晶性生成物が生じた。この反応物を室温まで冷却し、固体を濾別し、エーテルで洗浄した。乾燥させると、標題化合物（６５ｍｇ）が白色固体として得られた。dH (400 MHz, d6DMSO) 1.39 (6H, d), 1.91-2.00 (2H, m), 3.11-3.12 (2H, m), 3.59 (2H, m), 4.00 (2H, s), 4.60 (2H, s), 4.94-5.02 (1H, m), 7.53-7.59 (2H, m), 7.99-8.06 (2H, m), 8.41 (1H, dd), 8.52 (1H, d); MS (ES) C24H24N4O4の理論値 432; 測定値 433 [M+H]+.
【０３０５】
実施例５
４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル］酪酸酢酸塩
【化１２２】
2011506569.tif 000125
【０３０６】
エタノール（２０ｍｌ）に溶解させた４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル］酪酸エチル（調製例１１）（９０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム（０．１８４ｍｌ、０．３６８ｍｍｏｌ）（２Ｎ（水溶液））溶液、次いで、水（５．００ｍｌ）で処理した。この混合物を室温で３時間攪拌し、一晩放置した。２Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）（１５０μｌ）を加え、この反応混合物を３時間攪拌した。次に、エタノールを蒸発により除去し、水層を、ＡｃＯＨを用いて酸性化した。この生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発により除去し、白色沈殿を得た。エーテルを加え、この固体を濾別し、エーテルで洗浄し、乾燥させると、標題化合物（４４ｍｇ）が得られた。dH (400 MHz, d6DMSO) 1.39 (6H, d), 1.91-1.95 (4H, m), 2.30 (2H, t), 2.96 (2H, m), 3.13 (2H, m), 3.53 (2H, m), 4.60 (2H, s), 4.94-5.03 (1H, m), 7.57 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.97-8.00 (2H, m), 8.41 (1H, dd), 8.52 (1H, d) 10.6 (1H, v. ブロード s), 12.3 (1H, v. ブロード s); MS (ES) C26H28N4O4の理論値 460; 測定値 461.0 [M+H]+.
【０３０７】
実施例６
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル］プロパン酸塩酸塩
【化１２３】
2011506569.tif 000126
【０３０８】
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル］プロパン酸１，１−ジメチルエチル（調製例１２）（７０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（１０４５  μｌ、４．１８ｍｍｏｌ）（ジオキサン中４Ｎ）で処理し、５０℃で１．５時間温めた。白色沈殿が形成され始めた。エーテル（０．５ｍｌ）を加え、白色固体を濾別し、エーテルで洗浄し、乾燥させると標題化合物（５７ｍｇ）が得られた。dH (400 MHz, d6DMSO) 1.39 (6H, d), 1.91-1.96 (2H, m), 2.82 (2H, m), 3.12-3.21 (4H, m), 3.56 (2H, m), 4.62 (2H, s), 4.96-5.02 (1H, m), 7.57 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.99-8.01 (2H, m), 8.41 (1H, dd), 8.52 (1H, d), 10.3 (1H, v. ブロード s), 12.8 (1H, v. ブロード s); MS (ES) C25H26N4O4の理論値 446; 測定値 447.0 [M+H]+.
【０３０９】
実施例７
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル塩酸塩
【化１２４】
2011506569.tif 000127
【０３１０】
６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例１６）（５０５ｍｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍｌ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ、５１．９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１時間還流加熱した後、蒸発させた。得られた残渣をＤＣＭ（２０ｍｌ）と２Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍｌ）とで分液した。ＤＣＭ層を回収し、乾燥させ（疎水性フリット）、蒸発させた。遊離塩基をジオキサン中４ＭのＨＣｌに溶解させ、蒸発させ、ＨＣｌ塩である２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル塩酸塩（４３８ｍｇ、１．０６６ｍｍｏｌ、収率１００％）を灰白色粉末として得た。dH (400 MHz, CDCl3) 10.15 (1H, br.s), 8.39 (1H, s), 8.33-8.31 (1H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 7.45-7.3 (2H, m), 7.14 (1H, d), 4.84-4.76 (1H, m), 3.90-3.30 (8H, m) 1.48 (6H, d); MS (ES) C22H22N4O2の理論値 374; 測定値 375 [M+H]+.
【０３１１】
実施例８
６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩
【化１２５】
2011506569.tif 000128
【０３１２】
６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例１７）（２６０ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ、２６．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１時間還流加熱した後、蒸発させた。得られた残渣をＤＣＭ（１０ｍｌ）と２Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）とで分液した。ＤＣＭ層を回収し、乾燥させ（疎水性フリット）、蒸発させた。遊離塩基をジオキサン中４ＭのＨＣｌに溶解させ、蒸発させ、ＨＣｌ塩である６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩（２２５ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ、収率１００％）を灰白色粉末として得た。dH (400 MHz, CDCl3) 10.10 (2H, br.s), 8.18 (1H, s), 8.02 (1H, d), 7.82-7.80 (1H, m), 7.33-7.22 (2H, m), 7.05 (1H, d), 5.30 (2H, s), 4.76-4.64 (1H, m), 3.8-3.65 (2H, m), 3.48-3.3 (4H, m), 1.45 (6H, d); MS (ES) C21H2235ClN3O2の理論値 383; 測定値 384 [M+H]+.
【０３１３】
実施例９
３−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］プロパン酸塩酸塩
【化１２６】
2011506569.tif 000129
【０３１４】
３−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］プロパン酸１，１−ジメチルエチル（調製例１８）（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を室温で１８時間、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ）中で攪拌した。蒸発させ、ジエチルエーテルで摩砕し、標題化合物３−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］プロパン酸塩酸塩（１３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率５４．１％）を黄色のガム質として得た。MS (ES) C24H2635ClN3O4の理論値 455; 測定値 456 [M+H]+.
【０３１５】
実施例１０
［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］酢酸塩酸塩
【化１２７】
2011506569.tif 000130
【０３１６】
［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］酢酸１，１−ジメチルエチル（調製例１９）（１２０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を室温で１８時間、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２０ｍｌ）中で攪拌した。蒸発させ、ジエチルエーテルで摩砕し、ＨＣｌ塩である［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］酢酸塩酸塩（１１０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、収率９０％）をクリーム色の粉末として得た。MS (ES) C23H2435ClN3O4の理論値 441; 測定値 442 [M+H]+.
【０３１７】
実施例１１
６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン
【化１２８】
2011506569.tif 000131
【０３１８】
Ａｒ下、室温で、乾燥ＤＣＭ（４０ｍｌ）中、３−［２−（アミノメチル）−６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−１−プロパノール（調製例２３）（１０５．２ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３４３ｍｇ、１．３０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（０．２４２ｍｌ、１．２４３ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた淡黄色の溶液を室温で１８時間攪拌した。この溶液を〜５ｍｌまで濃縮した後、ＳＣＸ−３カートリッジ（１ｇ）に通し、ＭｅＯＨで洗浄した。この生成物をＭｅＯＨ中０．５ＭのＮＨ３で溶出し、真空濃縮し、淡黄色の油状物（９５．７ｍｇ）を得た。逆相質量指示自動精製により目的生成物を含有する２画分を得、そのうち１つはＯ＝ＰＰｈ３の混入があった。両者をそのままＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）に加え、ＭｅＯＨで洗浄した。生成物をＭｅＯＨ中０．５Ｍので溶出し、真空濃縮し、淡黄色フィルムの６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン（１５．３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率１２．９４％）を得た。dH (400 MHz, CDCl3) 8.20 (1H, d), 8.04 (1H, dd), 7.69 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.24 (1H, t), 7.05 (1H, d), 4.71 (1H, sept), 4.09 (2H, s), 3.30-3.24 (4H, m), 1.80 (2H, m), 1.44 (6H, d); MS (ES) C21H2235ClN3O2の理論値 383; 測定値 384 [M+H]+.
【０３１９】
実施例１２
［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル］酢酸塩酸塩
【化１２９】
2011506569.tif 000132
【０３２０】
ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３ｍｌ）中、［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル］酢酸１，１−ジメチルエチルと［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル］酢酸（調製例２４）（２１．４ｍｇ）の５：２混合物を室温で２１時間攪拌した。この反応混合物を真空濃縮した後、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３ｍｌ）に再溶解させ、この溶液をさらに２４時間攪拌した。真空濃縮して黄色油状物（４１ｍｇ）を得、これをエーテル（２×３ｍｌ）で摩砕すると、白色固体［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル］酢酸塩酸塩が残った（１６．１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率９０％）。dH (400 MHz, d6DMSO) 8.17 (1H, d), 8.10 (1H, dd), 7.87 (1H, dd), 7.58 (1H, d), 7.49 (1H, t), 7.46 (1H, d), 4.89 (1H, sept), 4.69 (2H, s), 4.06 (2H, s), 3.58 (2H, br t), 3.35 (2H, m), 2.00 (2H, br s), 1.36 (6H, d); MS (ES) C23H2435ClN3O4の理論値 441; 測定値 442 [M+H]+.
【０３２１】
実施例１３
８−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン塩酸塩
【化１３０】
2011506569.tif 000133
【０３２２】
８−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例３４）（０．１７１ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍｌ）に溶解させ、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（４ｍｌ、１６．００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間置いた。得られた沈殿固体を濾別し、ジオキサンおよびエーテルで洗浄し、標題化合物（１１６ｍｇ）を白色固体の塩酸塩として得た。dH (400 MHz, MeOD) 1.42 (6H, d), 3.64 (2H, m), 4.34 (2H, m), 4.48 (2H, s), 4.86 (1H, m), 7.31 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.87 (1H, d), 7.94 (1H, dd), 8.11 (1H, dd), 8.21 (1H, dd); MS (ES) C20H2035ClN3O3の理論値 385; 測定値 486 [M+H]+.
【０３２３】
実施例１４
３−［８−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］プロパン酸塩酸塩
【化１３１】
2011506569.tif 000134
【０３２４】
エタノール（４ｍｌ）中、３−［８−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］プロパン酸エチル（調製例３５）（０．０９ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（水溶液）（０．５ｍｌ、１．０００ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間置いた。次に、この反応物を蒸発させ、得られた粗材料をＥｔＯＡｃ／水（各３０ｍｌ）に溶解させ、酢酸で酸性化した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。得られた粗材料を２０ｍｌのトルエンとともに共沸させ、残渣を１０ｍｌのＤＣＭに溶解させた。エーテル中１ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）を加え、この反応混合物を蒸発させた後、エーテルで摩砕した。標題化合物（５６ｍｇ）を灰白色固体の塩酸塩として濾別した。dH (400 MHz, MeOD) 1.42 (6H, d), 2.92 (2H, t), 3.55 (2H, t), 3.78 (2H, m), 4.40 (2H, m), 4.65 (2H, s), 4.87 (1H, m), 7.31 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.87 (1H, d), 7.96 (1H, dd), 8.11 (1H, dd), 8.21 (1H, d) ; MS (ES) C23H2435ClN3O5の理論値 457; 測定値 458 [M+H]+.
【０３２５】
実施例１５
４−［８−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］酪酸
【化１３２】
2011506569.tif 000135
【０３２６】
エタノール（４ｍｌ）中、４−［８−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］酪酸エチル（調製例３６）（０．１０３ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム（水溶液）（０．５ｍｌ、１．０００ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間置いた。この反応混合物を蒸発させ、残渣を水／ＥｔＯＡｃ（各３０ｍｌ）に溶解させ、酢酸で酸性化した。有機層を回収し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、１５ｍｌのトルエンとともに共沸させた。エーテルで摩砕し、濾過することにより標題化合物を灰白色固体として（６５ｍｇ）。dH (400 MHz, d6DMSO) 1.36 (6H, d), 1.70 (2H, m), 2.23 (2H, t), 2.33 (2H, t), 3.02 (2H, m), 3.84 (2H, s), 4.06 (2H, m), 4.89 (1H, m), 7.44 (2H, m), 7.61 (1H, d), 7.72 (1H, dd), 8.10 (1H, dd), 8.18 (1H, d); MS (ES) C24H2635ClN3O5の理論値 471; 測定値 472 [M+H]+.
【０３２７】
実施例１６
［８−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］酢酸
【化１３３】
2011506569.tif 000136
【０３２８】
［８−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］酢酸１，１−ジメチルエチル（調製例３７）（０．１３ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍｌ）に溶解させ、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（４ｍｌ、１６．００ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で２４時間置いた。この反応混合物を蒸発させ、エーテルで摩砕し、得られた固体を濾別した。この固体を５ｍｌの２Ｍ水酸化ナトリウムに溶解させ、酢酸で酸性化し、この時に固体を分離した。ＥｔＯＡｃに溶解させようとしたが不溶性であったため、濾別し、水、アセトンおよびエーテルで洗浄し、標題化合物（４４ｍｇ）を白色固体として得た。dH (400 MHz, d6DMSO) 1.36 (6H, d), 3.13 (2H, br. s), 3.96 (2H, s), 4.08 (2H, br. s), 4.89 (1H, m),  7.38 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.61 (1H, s), 7.72 (1H, d), 8.11 (1H, d), 8.18 (1H, d), （残留する２Ｈシグナルが溶媒ピークにより隠されていた）; MS (ES) C22H2235ClN3O5の理論値 443; 測定値 444 [M+H]+.
【０３２９】
実施例１７
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩
【化１３４】
2011506569.tif 000137
【０３３０】
塩酸（ジオキサン中４Ｍ溶液、１０ｍｌ、４０．０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中、７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例４２）（９５０ｍｇ、１．９６３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で５時間攪拌した（沈殿が生じた）。この反応混合物を濾過し、ジオキサン（〜５ｍｌ）で洗浄し、固体を真空（pistol）下で一晩乾燥させ、標題化合物（７１１ｍｇ、１．６０７ｍｍｏｌ、収率８２％）を白色固体として得た。dH (CDCl3, 400 MHz): 10.17 (2H, br s), 8.25 (1H, d), 8.06 (1H, dd), 7.98-8.03 (2H, m), 7.33 (1H, d), 7.06 (1H, d), 4.72 (1H, sept), 3.35-3.47 (8H, m), 1.46 (6H, d).  MS (ES): C21H2235ClN3O2の理論値 383; 測定値 384 [M+H]+.
【０３３１】
実施例１８
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル塩酸塩
【化１３５】
2011506569.tif 000138
【０３３２】
１，１−ジメチルエチル−７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（調製例４３）（７３５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をジオキサン中４ＭのＨＣｌに溶解させ、溶液を１時間攪拌した。標題化合物を白色固体として濾別し、真空炉で乾燥させた（４６２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）。dH (d6DMSO, 400 MHz): 9.24 (2H, brs), 8.51 (1H, d), 8.40 (1H, dd), 7.95 (1H, d), 7.92 (1H, dd), 7.57 (1H, d), 7.45 (1H, d), 4.98 (1H, septet), 3.28-3.18 (8H, m), 1.39 (6H, d).  MS (ES): C22H22N4O2の理論値 374; 測定値 375 [M+H]+.
【０３３３】
実施例１９
７−｛５−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩
【化１３６】
2011506569.tif 000139
【０３３４】
１，１−ジメチルエチル−７−｛５−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（調製例４４）（５５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍｌ）に溶解させ、この溶液を２時間攪拌した。標題化合物を白色固体として濾別し、真空炉で乾燥させた（２５９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）。dH (d6DMSO, 400 MHz): 9.23 (2H, brs), 8.40 (1H, dd), 8.31 (1H, d), 7.96 (1H, d), 7.93 (1H, dd), 7.59 (1H, d), 7.44 (1H, d), 4.98 (1H, septet), 3.27-3.18 (8H, m), 1.36 (6H, d);  MS (ES): C22H22F3N3O2の理論値 417; 測定値 418 [M+H]+.
【０３３５】
実施例２０
７−｛５−［２−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩
【化１３７】
2011506569.tif 000140
【０３３６】
１，１−ジメチルエチル−７−｛５−［２−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（調製例４５）（４４０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３ｍｌ）に溶解させ、この溶液を２時間攪拌した。標題化合物を白色固体として濾別した（３７６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）。dH (d6DMSO, 400 MHz): 9.27 (2H, brs), 8.53 (1H, d), 8.51 (1H, dd), 8.01 (1H, d), 7.97 (1H, dd), 7.74 (1H, d), 7.54-7.50 (3H, m), 7.47 (1H, d), 7.43-7.39 (2H, m), 3.28-3.20 (8H, m).  MS (ES): C25H20F3N3Oの理論値 435; 測定値 436 [M+H]+.
【０３３７】
実施例２１
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］プロパン酸
【化１３８】
2011506569.tif 000141
【０３３８】
メタノール（５ｍｌ）中、７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩（実施例１７）（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２−プロペン酸１，１−ジメチルエチル（１５１μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４５３μＬ、２．６０ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波にて９０℃で３０分間加熱した後、溶媒を真空下で除去した。残渣をジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍｌ）に溶解させ、混合物を室温で５時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＭＤＡＰにより精製した。生成物を含有する画分に２Ｍ  ＨＣｌを加え、この溶液を真空濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（１１６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）。dH (d6DMSO, 400 MHz): 12.73 (1H, br.s), 10.76 (1H, br.s), 8.19 (1H, d), 8.11 (1H, dd), 7.98 (1H, d), 7.93 (1H, dd), 7.46 (1H, d), 7.45 (1H, d),  4.89 (1H, septet), 3.76-3.64 (2H, m), 3.44-3.31 (4H, Ｈ２Ｏピーク下に隠されていた), 3.25-3.03 (4H, m), 2.89 (2H, t), 1.37 (6H, d).  MS (ES): C24H2635ClN3O4の理論値 455; 測定値 456 [M+H]+.
【０３３９】
実施例２２
［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］酢酸
【化１３９】
2011506569.tif 000142
【０３４０】
メタノール（３０ｍｌ）中、［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］酢酸エチル（調製例４６）（７７ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で攪拌し、水酸化ナトリウム（３ｍｌ、６．００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、固体をメタノール（〜５ｍｌ）で摩砕し、得られた固体を濾別し、乾燥させた。この固体をメタノール（〜３０ｍｌ）に懸濁させ、酢酸を加えて溶液のｐＨを５〜６とし、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣をＤＣＭ（〜３０ｍｌ）および水（〜３０ｍｌ）に溶解させ、層に分けた。水性液をＤＣＭ（〜２０ｍｌ）で再抽出し、合わせた有機液を相分離カートリッジに通し、溶媒を真空下で減量した。得られた残渣を乾燥ピストルにて６０℃で乾燥させ、標題化合物（２２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、収率２９％）を灰白色固体として得た。dH (d6DMSO, 400 MHz): 8.19 (1H, s), 8.11 (1H, d), 7.82-7.90 (2H, m), 7.44 (1H, d), 7.36 (1H, d), 4.89 (1H, sept), 3.34 (2H, s), 3.07-2.98 (4H, m), 2.91-2.86 (4H, m), 1.37 (6H, d.  MS (ES+): C23H2435ClN3O4の理論値 441; 測定値 442 [M+H]+.
【０３４１】
実施例２３
［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］酢酸
【化１４０】
2011506569.tif 000143
【０３４２】
［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］酢酸エチル（調製例４７）（４３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、４３０μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）およびエタノール（４．３ｍｌ）の混合物を４０℃で１時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を水に取り、次いでこれを酢酸でｐＨ６まで酸性化した。水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機画分を濃縮して白色固体を得、これをＥｔＯＡｃで摩砕し、標題化合物を白色固体として得た（３６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）。dH (d6DMSO, 400 MHz): 8.50 (1H, d), 8.41 (1H, dd), 7.85-7.80 (2H, m), 7.55 (1H, d), 7.32 (1H, d), 4.98 (1H, septet), 3.00-2.91 (6H, m), 2.75-2.66 (4H, m), 1.39 (6H, d);   MS (ES-): C24H24N4O4の理論値 432; 測定値 431 [M-H+].
【０３４３】
実施例２４
（７−｛５−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）酢酸
【化１４１】
2011506569.tif 000144
【０３４４】
（７−｛５−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）酢酸エチル（調製例４８）
（５９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、５９０μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）およびエタノール（６ｍｌ）の混合物を４０℃で１時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を水に取り、次いでこれを酢酸でｐＨ６まで酸性化した。水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機画分を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで摩砕し、標題化合物を濾別し、真空炉で乾燥させ、白色固体を得た（３６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）。dH (d6DMSO, 400 MHz): 8.41 (1H, dd), 8.30 (1H, d), 7.88-7.82 (2H, m), 7.58 (1H, d), 7.35 (1H, d), 4.98 (1H, septet), 3.25 (2H, s), 3.06-2.96 (4H, m), 2.89-2.81 (4H, m), 1.36 (6H, d); MS (ES-): C24H24F3N3O4の理論値 475; 測定値 474 [M-H+].
【０３４５】
実施例２５
（７−｛５−［２−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）酢酸
【化１４２】
2011506569.tif 000145
【０３４６】
（７−｛５−［２−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）酢酸エチル（調製例４９）（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、２２０μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）およびエタノール（２．２ｍｌ）の混合物を４０℃で１時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を水に取り、次いでこれを酢酸でｐＨ６まで酸性化した。水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機画分を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで摩砕し、標題化合物を濾別し、真空炉で乾燥させ、白色固体を得た（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）。dH (d6DMSO, 400 MHz): 8.52 (1H, d), 8.50 (1H, dd), 7.92-7.86 (2H, m), 7.73 (1H, d), 7.54-7.49 (3H, m), 7.44-7.35 (3H, m), 3.18 (2H, s), 3.05-2.96 (4H, m), 2.85-2.79 (4H, m); MS (ES-) : C27H22F3N3O3の理論値 493; 測定値 492 [M-H+].
【０３４７】
実施例２６
４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］酪酸
【化１４３】
2011506569.tif 000146
【０３４８】
エタノール（６ｍｌ）中、４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］酪酸エチル（調製例５０）（１００ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で攪拌し、水酸化ナトリウム（１．５ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で９０分間攪拌した後、酢酸でｐＨ５に酸性化し、混合物を真空濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（〜３０ｍｌ）および水（〜３０ｍｌ）に溶解させ、層に分け、水性液をＥｔＯＡｃ（〜２０ｍｌ）で再抽出し、合わせた有機液を相分離カートリッジに通し、溶媒を真空下で減量した。残渣をメタノールでの摩砕により精製し、固体を濾過し、焼結物上で乾燥させ、標題化合物（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、収率３０％）を得た。dH (d6DMSO, 400 MHz): 8.19 (1H, s), 8.11 (1H, d), 7.79-7.90 (2H, m), 7.44 (1H, d), 7.34 (1H, d), 4.89 (1H, sept), 3.46-3.24 (2H, Ｈ２Ｏピーク下に隠されていた), 3.01-2.93 (4H, m), 2.68-2.59 (4H, m), 2.28 (2H, t), 1.70 (2H, クインテット) 1.37 (6H, d).  MS (ES): C25H2835ClN3O4 の理論値 469; 測定値 470 [M+H]+.
【０３４９】
実施例２７
４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］酪酸塩酸塩
【化１４４】
2011506569.tif 000147
【０３５０】
エタノール（６ｍｌ）中、４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］酪酸エチル（調製例５１）（２１８ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で攪拌し、水酸化ナトリウム（２ｍｌ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で９０分間攪拌した後、酢酸でｐＨ５まで酸性化し、この混合物を真空濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（〜３０ｍｌ）および水（〜３０ｍｌ）に溶解させ、層に分け、水性液をＥｔＯＡｃ（〜２０ｍｌ）で再抽出し、合わせた有機液を相分離カートリッジに通し、溶媒を真空下で減量した。エーテル中２ＭのＨＣｌ１０滴を加えた後にエーテルで摩砕することにより残渣を精製し、固体を濾過し、焼結物上で乾燥させた後、真空下６０℃で乾燥させ、標題化合物（６８ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、収率２９％）を得た。dH (d6DMSO, 400 MHz): 8.51 (1H, s), 8.40 (1H, d), 7.97 (1H, s), 7.93 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.47 (1H, d), 4.99 (1H, sept),  3.07-3.80 (10H, m), 2.35 (2H, t), 1.92-2.02 (2H, m), 1.39 (6H, d);  MS (ES): C26H28N4O4の理論値 460; 測定値 461 [M+H]+.
【０３５１】
実施例２８
４−（７−｛５−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）酪酸塩酸塩
【化１４５】
2011506569.tif 000148
【０３５２】
エタノール（６ｍｌ）中、４−（７−｛５−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）酪酸エチル（調製例５２）（１８１ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で攪拌し、水酸化ナトリウム（２ｍｌ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で９０分間攪拌した。この反応混合物を酢酸でｐＨ５まで酸性化し、この混合物を真空濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（〜３０ｍｌ）および水（〜３０ｍｌ）に溶解させ、層に分け、水相を酢酸エチル（〜２０ｍｌ）で再抽出し、合わせた有機液を相分離カートリッジに通し、溶媒を真空下で減量した。エーテル中２ＭのＨＣｌ１０滴を加えた後にエーテルで摩砕することにより残渣を精製し、固体を濾過し、焼結物上で乾燥させ、標題化合物（１１９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率６２％）を得た。dH (d6DMSO, 400 MHz): 8.40 (1H, d), 8.32 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.94 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.45 (1H, d), 4.98 (1H, sept),  3.09-3.82 (10H, m), 2.35 (2H, t), 1.90-2.01 (2H, m), 1.36 (6H, d);  MS (ES) : C26H28F3N3O4の理論値 503; 測定値 504 [M+H]+.
【０３５３】
実施例２９
４−（７−｛５−［２−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）酪酸塩酸塩
【化１４６】
2011506569.tif 000149
【０３５４】
エタノール（６ｍｌ）中、４−（７−｛５−［４−｛（１Ｅ）−１−［（１Ｚ）−１−プロペン−１−イル］−１，３−ブタジエン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）酪酸エチル（調製例５３）（２７７ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で攪拌し、水酸化ナトリウム（２ｍｌ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で９０分間攪拌し、酢酸でｐＨ５まで酸性化し、この混合物を真空濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（〜３０ｍｌ）および水（〜３０ｍｌ）に溶解させ、層に分け、水性液をＥｔＯＡｃ（〜２０ｍｌ）で再抽出し、合わせた有機液を相分離カートリッジに通し、溶媒を真空下で減量した。エーテル中２ＭのＨＣｌ１０滴を加えた後にエーテルで摩砕することにより残渣を精製し、固体を濾過し、焼結物上で乾燥させ、一晩真空下６０℃で乾燥させ、標題化合物（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率４１％）を得た。dH (d6DMSO, 400 MHz): 8.53 (1H, s), 8.50 (1H, d), 8.01 (1H, s), 7.97 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.37-7.56 (6H, m),  3.14-3.41 (8H, m),  3.07 (2H, br s), 2.34 (2H, t), 1.87-1.99 (2H, m).  MS (ES) : C29H26F4N3O3の理論値 521; 測定値 522 [M+H]+.
【０３５５】
実施例３０
２−（メチルオキシ）−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルｊベンゾニトリル塩酸塩
【化１４７】
2011506569.tif 000150
【０３５６】
ジオキサン塩酸４Ｍ溶液（５ｍｌ、２０．００ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中、７−｛５−［３−シアノ−４−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例５４）（２８０ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を濾過し、ジオキサン（〜５ｍｌ）で洗浄し、固体を真空下で乾燥させ、標題化合物（１７７ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ、収率６２．７％）を灰白色固体として得た。dH (d6DMSO, 400 MHz): 8.99-9.31 (2H, m), 8.53 (1H, s), 8.46 (1H, d), 7.96 (1H, s), 7.93 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.46 (1H, d), 4.07 (3H, s), 3.09-3.31 (7H, m);  MS (ES): C20H18N4O2の理論値 346; 測定値 347 [M+H]+.
【０３５７】
実施例３１
９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン塩酸塩
【化１４８】
2011506569.tif 000151
【０３５８】
９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例６６）（３２０ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍｌ）に溶解させ、１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（２ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で１時間放置し、蒸発させた後、エーテルで摩砕し、標題化合物（１８０ｍｇ）を白色固体として得た。MS (ES): C20H2035ClN3O3の理論値 385; 測定値 386 [M+H]+.
次の化合物も同様の方法により製造した。
【０３５９】
実施例３２
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−９−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル塩酸塩
【化１４９】
2011506569.tif 000152
【０３６０】
調製例６７から実施例３１と同様の方法で製造した。MS (ES): C21H20N4O3の理論値 376; 測定値 377 [M+H]+.
【０３６１】
実施例３３
４−［９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］酪酸
【化１５０】
2011506569.tif 000153
【０３６２】
エタノール中、４−［９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］酪酸エチル（調製例６８）（１３０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）の溶液を水酸化ナトリウム（１ｍｌ中１０．４ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で１時間放置した後、蒸発させた。得られた粗材料をＥｔＯＡｃ／水で分液し、酢酸で酸性化し、分離し、有機液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。標題化合物（６１ｍｇ）をエーテルでの摩砕により白色固体として得た。dH (d6DMSO, 400 MHz): 1.36 (6H, d), 1.69 (2H, m), 2.23 (2H, t), 2.43 (2H, t), 3.05 (2H, m), 3.86 (2H, s), 4.07 (2H, m), 4.88 (1H, m), 7.20 (1H, t), 7.43-7.49 (2H, m), 7.78 (1H, dd), 8.09 (1H, dd), 8.17 (1H, d), 12.10 (1H, br. s); MS (ES-): C24H2635ClN3O5の理論値 471; 測定値 470 [M-H+].
【０３６３】
実施例３３（別法）
４−［９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］酪酸
【化１５１】
2011506569.tif 000154
【０３６４】
エタノール（６００ｍｌ）中、４−［９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］酪酸エチル（調製例６８）（６１．７ｇ、１２３ｍｍｏｌ）の溶液を２Ｍ水酸化ナトリウム（１２３ｍｌ、２４７ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（１リットル）に溶解させた。この水溶液を氷／水中で冷却し、氷酢酸（２８．３ｍｌ、４９４ｍｍｏｌ）でゆっくり処理した。得られたガム質を、濾過可能な固体が得られるまで激しく攪拌し、次いでこれを濾取し、水（２×５００ｍｌ）で洗浄した。このパッドを吸引した後、乾燥材料をジクロロメタン／メタノールの９５：５混合物に溶解させ、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。溶媒を蒸発により除去し、得られた固体をジエチルエーテル（２００ｍｌ）下で摩砕し、濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を無色の固体として得た（５４ｇ）。MS (ES) C24H2635ClN3O5の理論値 471; 測定値 472 [M+H] +.
【０３６５】
実施例３４
４−［９−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］酪酸
【化１５２】
2011506569.tif 000155
【０３６６】
調製例６９から実施例３３と同様の方法で製造した。dH (d6DMSO, 400 MHz): 1.38 (6H, d), 1.69 (2H, m), 2.23 (2H, t), 2.43 (2H, t), 3.05 (2H, m), 3.86 (2H, s), 4.07 (2H, m), 4.98 (1H, m), 7.20 (1H, t), 7.47 (1H, dd), 7.54 (1H, d), 7.77 (1H, dd), 8.38 (1H, dd), 8.49 (1H, d), 12.10 (1H, br. s); MS (ES): C25H26N4O5の理論値 462; 測定値 463 [M+H]+.
【０３６７】
実施例３５
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル塩酸塩
【化１５３】
2011506569.tif 000156
【０３６８】
７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例７６）（０．４１０ｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍｌ）に溶解させた。ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ）（１ｍｌ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。エーテルを加え、濾過し、真空下、炉内、室温で乾燥させ、０．２６ｇの白色固体を得た。５０ｍｇをＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（１３ｍｇ）をクリーム色の固体として得た。dH (MeOD, 400 MHz): 1.44 (6H, d), 3.63 (2H, m), 4.33 (2H, m), 4.52 (2H, s), 4.92 (1H, m), 7.30 (1H, d), 7.43 (1H, d), 8.15 (1H, dd), 8.21 (1H, d), 8.38 (1H, dd), 8.45 (1H, d) ; MS (ES): C21H20N4O3の理論値 376; 測定値 377 [M+H]+.
【０３６９】
実施例３６
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン塩酸塩
【化１５４】
2011506569.tif 000157
【０３７０】
調製例７７から実施例３５と同様の方法により製造した。dH (d6DMSO, 400 MHz): 1.35 (6H, d), 3.51 (3H, m), 4.31 (2H, m), 4.82 (2H, s), 4.85 (1H, m), 7.23 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.97-8.12 (2H, m), 8.18 (2H, m) ; MS (ES): C20H2035ClN3O3の理論値 385; 測定値 386 [M+H]+.
【０３７１】
実施例３７
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］プロパン酸
【化１５５】
2011506569.tif 000158
【０３７２】
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］プロパン酸エチル（調製例７８）（０．０９２ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解させた。次に、２Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍｌ、２．０００ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で２時間放置した。エタノールを蒸発により除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃおよび水に溶解させ、酢酸で酸性化し、層に分けた。固体を水相から分離し、濾別し、真空下、５０℃で一晩乾燥させ、標題化合物（８ｍｇ）を白色固体として得た。dH (d6DMSO, 400 MHz): 1.37 (6H, d), 2.38 (2H, t), 2.67 (2H, m), 3.03 (2H, m), 3.89 (2H, s), 4.07 (2H, m), 4.97 (1H, m), 7.14 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.89 (1H, dd), 7.98 (1H, d), 8.39 (1H, dd), 8.51 (1H, d); MS (ES): C24H24N4O5の理論値 448; 測定値 449 [M+H]+.
【０３７３】
実施例３８
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］プロパン酸
【化１５６】
2011506569.tif 000159
【０３７４】
調製例７９から実施例３７と同様の方法により製造した。dH (d6DMSO, 400 MHz): 1.36 (6H, d), 2.43 (2H, t), 2.70 (2H, m), 3.04 (2H, m), 3.91 (2H, s), 4.07 (2H, m), 4.87 (1H, m), 7.14 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.89 (1H, dd), 7.99 (1H, d), 8.09(1H, dd), 8.18 (1H, d) ; MS (ES): C23H2435ClN3O5の理論値 457; 測定値 458 [M+H]+.
【０３７５】
実施例３９
４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］酪酸
【化１５７】
2011506569.tif 000160
【０３７６】
４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］酪酸エチル（調製例８０）（０．０８４ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解させた。次に、２Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍｌ、２．０００ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で３時間放置した。エタノールを蒸発により除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃおよび水に溶解させ、酢酸で酸性化し、相に分けた。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、エーテルで摩砕した。真空下、５０℃で一晩乾燥させ、標題化合物（２２ｍｇ）を白色固体として得た。dH (d6DMSO, 400 MHz): 1.37 (6H, d), 1.66 (2H, t), 2.22 (2H, t), 2.45 (2H, m), 3.01 (2H, m), 3.82 (2H, s), 4.07 (2H, m), 4.95 (1H, m), 7.14 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.89 (1H, dd), 7.96 (1H, d), 8.38(1H, dd), 8.50 (1H, d); MS (ES): C25H26N4O5の理論値 462; 測定値 463 [M+H]+.
【０３７７】
実施例４０
４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］酪酸
【化１５８】
2011506569.tif 000161
【０３７８】
例えば、３７に記載されている方法を用い、エステルの調製例８１の加水分解により製造した。dH (d6DMSO, 400 MHz): 1.36 (6H, d), 1.68 (2H, t), 2.23 (2H, t), 2.45 (2H, m), 3.01 (2H, m), 3.87 (2H, s), 4.07 (2H, m), 4.87 (1H, m), 7.13 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.89 (1H, dd), 7.95 (1H, d), 8.09 (1H, dd), 8.52 (1H, d); MS (ES): C24H2635ClN3O5の理論値 471; 測定値 472 [M+H]+.
【０３７９】
実施例４１
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル
【化１５９】
2011506569.tif 000162
【０３８０】
調製例８２から、実施例３５と同様の方法を用いて製造した。MS (ES): C21H20N4O3の理論値 376; 測定値 377 [M+H]+.
【０３８１】
実施例４２
４−［８−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］酪酸
【化１６０】
2011506569.tif 000163
【０３８２】
調製例８３から、実施例１５に記載されている方法を用いて製造した。dH (d6DMSO, 400 MHz): 1.38 (6H, d), 1.69 (2H, m), 2.21 (2H, t), 2.42 (2H, t), 3.02 (2H, m), 3.84 (2H, s), 4.06 (2H, m), 4.97 (1H, m), 7.44 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.71 (1H, dd), 8.39 (1H, dd), 8.50 (1H, d), 12.10 (1H, br.s); MS (ES): C25H26N4O5の理論値 462; 測定値 463 [M+H]+.
【０３８３】
実施例４３
５−［９−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］ペンタン酸
【化１６１】
2011506569.tif 000164
【０３８４】
エタノール（５ｍＬ）中、５−［９−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］ペンタン酸エチル（調製例９３）（７０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム（０．３４７ｍＬ、０．６９４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃まで一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を水で希釈し、２Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ蒸発させ、生成物を灰白色固体として得た（２０ｍｇ）。dH (400 MHz, CDCl3). 1.47 (6h, d), 1.59-1.70 (4H, m), 2.3 (2H, t), 2.61 (2H, t), 3.25-3.29 (2H, m), 4.05 (2H, s), 4.24-4.28 (2H, m), 4.79 (1H, m), 7.12 (1H, d), 7.20 (1H, dd), 7.39 (1H, d), 7.95 (1H, d), 8.30 (1H, dd), 8.43 (1H, s). MS (ES) C26H28N4O5の理論値 476；測定値 477 [M+H]+.
【０３８５】
実施例４４
［９−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］酢酸
【化１６２】
2011506569.tif 000165
【０３８６】
エタノール（１０ｍｌ）中、［９−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］酢酸エチル（調製例８６）（１００ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム（０．５４ｍｌ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、水で希釈し、２Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、生成物を灰白色固体として得た（３０ｍｇ）。dH (400 MHz, D6-DMSO).  1.39 (6H, d), 3.88-4.02 ( 2H,m ), 4.09-4.13 (2H, m), 4.98 (1H, m), 7.43 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.82 (1H, d), 8.39 (1H, d), 8.50 (1H, s). 残留溶媒及び水により隠されていた不明ピーク
MS (ES) C23H22N4O5 の理論値 434 Found 435 [M+H]+.
【０３８７】
実施例４５
３−［９−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］プロパン酸
【化１６３】
2011506569.tif 000166
【０３８８】
３−［９−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］プロパン酸エチル（調製例９１）（２８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させた。２Ｍ水酸化ナトリウム（０．１４４ｍｌ、０．２８８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６０℃で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を水で希釈し、２Ｍ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、生成物を白色固体として得た（２６ｍｇ）。
dH (400 MHz, CDCl3). 1.46 (6H, d), 2.54 (2H, br t), 2.91 (2H, br t), 3.36 ( 2H, m), 4.12 (2H, s), 4.28 ( 2H , br m), 5.48 (1H, m), 7.21-7.29 (1H, m), 7.39 (1H, d), 8.00 (1H, d), 8.38 (1H, s), 8.88 (1H, s). 
MS (ES) C22H2335ClN4O5の理論値 458；測定値 459 [M+H]+.
【０３８９】
実施例４６
３−［９−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］プロパン酸
【化１６４】
2011506569.tif 000167
【０３９０】
３−［９−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］プロパン酸エチル（調製例９２）（４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させた。２Ｍ水酸化ナトリウム（０．２１０ｍｌ、０．４２０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６０℃で４時間攪拌した。次に、溶媒を蒸発させ、この反応混合物を水で希釈し、２Ｍ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、生成物を無色の固体として得た（１６ｍｇ）。dH (400 MHz, CDCl3). 1.47 (6H, d), 2.56 (2H, br t), 2.92 (2H, br t), 3.34-3.39 (2H, m), 4.13 (2H, br s), 4.25-4.31 (2H, m), 4.79 (1H, m), 7.13 (1H, d), 7.20-7.28 (1H, m), 7.40 (1H, d), 8.00 (1H, d), 8.33 (1H, d), 8.42 (1H, s). MS (ES) C22H24N4O5の理論値 448;測定値 449 [M+H]+.
【０３９１】
実施例４７
３−［９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］プロパン酸
【化１６５】
2011506569.tif 000168
【０３９２】
３−［９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］プロパン酸エチル→（調製例８８）（６０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させた。２Ｍ水酸化ナトリウム（０．３０９ｍｌ、０．６１７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６０℃で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、この反応混合物を水で希釈し、２Ｍ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、生成物を無色の固体として得た（２７ｍｇ）。
dH (400 MHz, D6-DMSO).  1.36 (6H,d), 2.42 (2H, br t), 2.65-2.70 (2H, m), 3.90 (2H, s), 4.04-4.09 (2H, m), 4.88 (1H, m), 7.21 (1H, dd), 7.44 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7,79 (1H, d), 8.09 (1H, d), 8.17 (1H,s). 
MS (ES) C23H2435ClN3O5 の理論値 457；測定値 458 [M+H]+.
【０３９３】
実施例４８
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリルギ酸塩
【化１６６】
2011506569.tif 000169
【０３９４】
ジクロロメタン（１ｍｌ）中、７−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例９５）（２２４ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）をジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ）で処理した。無色の溶液を室温で週末にかけて放置し、無色の沈殿を得た。この反応混合物を濃縮し、エーテルで摩砕し、乾燥させた。粗生成物をＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ（１：１；１．９ｍｌ）で処理し、この混合物を濾過し、濾液をＭＤＡＰにより精製した。標題化合物をギ酸塩として得た（５５ｍｇ）。dH (400 MHz, d6DMSO), 1.41 (6H, d), 3.07-3.20 (4H,m), 5.51 (1H, m), 7.42 (1H, d), 7.88 (1H dd), 7.91 (1H, d), 8.24 (1H, s), 8.98 (1H, d) および 9.20 (1H, d) ; MS (ES) C21H21N5O2の理論値 375; 測定値 376[M+H]+.
【０３９５】
実施例４９
７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩
【化１６７】
2011506569.tif 000170
【０３９６】
室温で、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例９６）（３０５ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ、１２．９８ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を１時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を２Ｍ  ＮａＯＨと酢酸エチルとで分液した。酢酸エチル抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して無色のガム質を得、ゆっくり結晶化させ、標題化合物の遊離塩基（２２９ｍｇ）を得た。
【０３９７】
この遊離塩基の一部（３７ｍｇ）をメタノール（０．５ｍｌ）に溶解させ、メタノール中過剰量のＨＣｌ（１．２５Ｍ；０．４ｍｌ）で処理した。溶液を蒸発させ、標題化合物を無色の固体として得た（４２ｍｇ）。dH (400 MHz, d6DMSO), 1.39 (6H, d), 3.21 (8H, d), 5.45 (1H, m), 7.45 (1H, d), 7.91 (1H, dd), 7.95 (1H, d), 8.55 (1H, d), 8.92 (1H, d) および 9.33 (2H, br s) ; MS (ES) C20H2135ClN4O2の理論値 384; 測定値 385 [M+H]+.
【０３９８】
実施例５０
４−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］酪酸
【化１６８】
2011506569.tif 000171
【０３９９】
エタノール（３ｍｌ）中、４−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］酪酸エチル（調製例９７）（１８５ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で一晩、２Ｍ水酸化ナトリウム（０．５５６ｍｌ、１．１１ｍｍｏｌ）で処理し、無色の沈殿を得た。１〜２ｍｌのエタノールを追加し、温度を５０℃に上げ、反応を完了させた。この溶液に酢酸（０．０７ｍｌ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を濃縮した。得られた油性残渣を水（およそ３ｍｌ）で処理した後、室温で１〜２時間攪拌し、濾過した。この固体を水で洗浄した後、メタノールに溶解させ、溶媒を蒸発させた。得られた固体を一晩、６０℃、真空下で乾燥させ。標題化合物（１５３ｍｇ）を得た。dH (400 MHz, d6DMSO), 1.39 (6H, d), 1.69 (2H, m) 2.26 (2H, t), 2.47 (2H, t), 2.61 (4H, br s), 2.95 (4H, br m), 5.45 (1H, m), 7.34 (1H, d), 7.80-7.85 (2H, m), 8.53 (1H, d) および 8.90 (1H, d) ; MS (ES) C24H2735ClN4O4の理論値 470; 測定値 471 [M+H]+.
【０４００】
Ｓ１Ｐ１  ＧＴＰγＳアッセイのための膜調製物
膜調製物に関しては、総ての工程を４℃で行った。ヒトＳ１Ｐ１受容体を安定発現するラット肝細胞腫細胞またはヒトＳ１Ｐ３受容体を安定発現するラット好塩基球性白血病細胞（ＲＢＬ）を集密度８０％まで増殖させた後、１０ｍｌリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に採取し、１２００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清を除去した後、ペレットを再懸濁させ、細胞をガラスワーリングブレンダー内、２００ｍｌのバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭロイペプチン、２５μｇ／ｍｌバシトラシン、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、２μＭペプスタチンＡ）中、１５秒２バーストでホモジナイズした。最初のバースト後に５分間と最後のバースト後に１０〜４０分間、ブレンダーを氷中に差し込んで消泡した。その後、この材料を５００ｇで２０分間回転させ、上清を４８，０００ｇで３６分間回転させた。このペレットを、ＰＭＳＦとペプスタチンＡを含まないこと以外は上記と同じバッファーに再懸濁させた。次に、この材料を０．６ｍｍのニードルに通して必要な容量とし（通常、元の細胞ペレットの容量の４倍）、アリコートに分けて−８０℃で冷凍保存した。
【０４０１】
Ｓ１Ｐ１  ＧＴＰγＳアッセイのためのもう１つの膜調製物
総ての工程を４℃で行った。細胞をガラスワーリングブレンダー内、２００ｍｌのバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭロイペプチン、２５μｇ／ｍｌバシトラシン、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、２μＭペプスタチンＡ）中、１５秒２バーストでホモジナイズした。最初のバースト後に５分間と最後のバースト後に１０〜４０分間、ブレンダーを氷中に差し込んで消泡した。その後、この材料を５００ｇで２０分間回転させ、上清を４８，０００ｇで３６分間回転させた。このペレットを、ＰＭＳＦとペプスタチンＡを含まないこと以外は上記と同じバッファーに再懸濁させた。次に、この材料を０．６ｍｍのニードルに通して必要な容量とし（通常、元の細胞ペレットの容量の４倍）、アリコートに分けて−８０℃で冷凍保存した。
【０４０２】
Ｓ１Ｐ１  ＧＴＰγＳアッセイ
ヒトＳ１Ｐ１ラット肝細胞腫膜（１．５μｇ／ウェル）を、アッセイバッファー（ＨＥＰＥＳ  ２０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、ＮａＣｌ  １００ｍＭ、ｐＨはＫＯＨ  ５Ｍを用いて７．４に調整、ＧＤＰ  １０μＭ  ＦＡＣ（最終アッセイ濃度）およびサポニン９０μｇ／ｍｌ  ＦＡＣも添加）中、麦芽凝集素（ＷＧＡ）コーティングシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ（０．１２５ｍｇ／ウェル）に接着させた。
【０４０３】
３０分氷上でプレカップリングさせた後、ビーズおよび膜懸濁液を、０．１μｌの化合物を含有する白色ＧｒｅｉｎｅｒポリプロピレンＬＶ３８４ウェルプレートに分散させた（５μｌ／ウェル）。その後、アッセイバッファーで構成した５μｌ／ウェル［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（最終放射性リガンド濃度０．５ｎＭ）をアゴニストプレートに加えた。次に、最終アッセイカクテル（１０．１μｌ）を１０００ｒｐｍで５分間遠心分離した後、すぐにＶｉｅｗｌｕｘリーダーで読み取った。
【０４０４】
総ての試験化合物をＤＭＳＯに１０ｍＭの濃度で溶解させ、１００％ＤＭＳＯで１／４希釈系を用いて調製し、１１点用量応答曲線を作製した。これらの希釈液を、総てのアッセイに関してプレート間でＤＭＳＯ濃度が一定となるように、アッセイプレートに移した。
データは総て、各プレートについて高い対照ウェル１６と低い対照ウェル１６の平均値に対してノーマライズした。その後、４パラメーター曲線の当てはめを行った。
【０４０５】
Ｓ１Ｐ１  ＧＴＰγＳアッセイの別法
Ｓ１Ｐ１発現ＲＨ７７７７膜（１．５μｇ／ウェル）膜（１．５μｇ／ウェル）を、２３Ｇニードルを通すことによりホモジナイズした。次に、これらをアッセイバッファー（ＨＥＰＥＳ  ２０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、ＮａＣｌ  １００ｍＭ、ｐＨはＫＯＨ  ５Ｍを用いて７．４に調整）中、ＷＧＡコーティングＳＰＡビーズ（０．１２５ｍｇ／ウェル）に接着させた。ＧＤＰ  １０μＭ  ＦＡＣおよびサポニン９０μｇ／ｍｌ  ＦＡＣも加えた。
【０４０６】
３０分氷上でプレカップリングさせた後、ビーズおよび膜懸濁液を、０．１μｌの化合物を含有する白色ＧｒｅｉｎｅｒポリプロピレンＬＶ３８４ウェルプレートに分散させた（５μｌ／ウェル）。その後、アッセイバッファーで構成した５μｌ／ウェル［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（最終放射性リガンド濃度は、Ｓ１Ｐ１の場合０．５ｎＭ、Ｓ１Ｐ３の場合０．３ｎＭ）をこれらのプレートに加えた。次に、最終アッセイカクテル（１０．１μｌ）を密閉し、遠心機で回転させた後、すぐにＶｉｅｗｌｕｘ装置で読み取った。
【０４０７】
本発明の例示的化合物はｐＥＣ５０＞５を有し、多くがｐＥＣ５０＞７を有した。実施例６、７、８、１２、１８、１９、２１〜２９、３１〜３５、３７、３９、４１、４３、４７、４８および５０はｐＥＣ５０＞７を有した。実施例７、２１、２３、２４および２６〜２８はｐＥＣ５０≧８を有した。
【０４０８】
Ｓ１Ｐ３
ラット好塩基球性白血病細胞（ＲＢＬ−２Ｈ３）（１．５μｇ／ウェル）からのＳ１Ｐ３膜を、アッセイバッファー（ＨＥＰＥＳ  ２０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  ３ｍＭ、ＮａＣｌ  １００ｍＭ、ｐＨはＫＯＨ  ５Ｍを用いて７．４に調整、ＧＤＰ  １０μＭ  ＦＡＣおよびサポニン９０μｇ／ｍｌ  ＦＡＣも添加）中、ＷＧＡコーティングＳＰＡビーズに接着させた（０．１２５ｍｇ／ウェル）。
【０４０９】
３０分氷上でプレカップリングさせた後、ビーズおよび膜懸濁液を、０．１μｌの化合物を含有する白色ＧｒｅｉｎｅｒポリプロピレンＬＶ３８４ウェルプレートに分散させた（５μｌ／ウェル）。その後、アッセイバッファーで構成した５μｌ／ウェル［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（最終放射性リガンド濃度０．５ｎＭ）をアゴニストプレートに加えた。次に、最終アッセイカクテル（１０．１μｌ）を１０００ｒｐｍで５分間遠心分離した後、すぐにＶｉｅｗｌｕｘリーダーで読み取った。
【０４１０】
総ての試験化合物をＤＭＳＯに１０ｍＭの濃度で溶解させ、１００％ＤＭＳＯで１／４希釈系を用いて調製し、１１点用量応答曲線を作製した。これらの希釈液を、総てのアッセイに関してプレート間でＤＭＳＯ濃度が一定となるように、アッセイプレートに移した。
【０４１１】
データは総て、各プレートについて高い対照ウェル１６と低い対照ウェル１６の平均値に対してノーマライズした。その後、４パラメーター曲線の当てはめを行った。
【０４１２】
Ｓ１Ｐ３  ＧＴＰγＳアッセイの別法
Ｓ１Ｐ３発現ＲＢＬ膜（１．５μｇ／ウェル）を、２３Ｇニードルを通すことによりホモジナイズした。次に、これらをアッセイバッファー（ＨＥＰＥＳ  ２０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、ＮａＣｌ  １００ｍＭ、ｐＨはＫＯＨ  ５Ｍを用いて７．４に調整）中、ＷＧＡコーティングＳＰＡビーズ（０．１２５ｍｇ／ウェル）に接着させた。ＧＤＰ  １０μＭ  ＦＡＣおよびサポニン９０μｇ／ｍｌ  ＦＡＣも加えた。
【０４１３】
３０分氷上でプレカップリングさせた後、ビーズおよび膜懸濁液を、０．１μｌの化合物を含有する白色ＧｒｅｉｎｅｒポリプロピレンＬＶ３８４ウェルプレートに分散させた（５μｌ／ウェル）。その後、アッセイバッファーで構成した５μｌ／ウェル［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（最終放射性リガンド濃度は、Ｓ１Ｐ１の場合０．５ｎＭ、Ｓ１Ｐ３の場合０．３ｎＭ）をこれらのプレートに加えた。次に、最終アッセイカクテル（１０．１μｌ）を密閉し、遠心機で回転させた後、すぐにＶｉｅｗｌｕｘ装置で読み取った。
【０４１４】
例示的化合物はｐＥＣ５０＜６を有し、多くがｐＥＣ５０＜５を有した。実施例１〜５、８〜１４、１６〜２２、２６、３０〜３４、３６、３７、３９〜４１、４３〜５０はｐＥＣ５０＜５を有した。
【国際調査報告】
2011506569.tif 000175
2011506569.tif 000176
2011506569.tif 000177