(57)【要約】式(I)の化合物の立体選択的合成のための方法。2011520794.tif 000030                            (I)（式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、明細書中に記載されるとおりである。）
2011520794.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物の立体選択的合成方法であって、
【化１】
2011520794.tif 000021
(I)
（式中、
R1は、1〜3個の置換基で夫々置換されてもよいアリール又はヘテロアリール基であり、
ここで、R1の夫々の置換基は、独立して、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、C1-C5アルカノイルオキシ、C1-C5アルカノイル、アロイル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はC1-C5アルキルチオであり、
ここで、R1の夫々の置換基は、独立して、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、及びアルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく；
R2及びR3は、夫々独立して、水素又はC1-C5アルキルであり、又は、R2及びR3は、それらが共通して結合する炭素原子と一緒にC3-C8スピロシクロアルキル環を形成し；
R4は、1〜3個の置換基で夫々置換されてもよいC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、又はC2-C5アルキニルであり、
ここで、R4の夫々の置換基は、独立して、C1-C3アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、又はオキソであり；そして、
R5は、以下に示される部分であり、
【化２】
2011520794.tif 000022
ここで、
Aは、R4との結合点であり、
W、X、Y及びZは、N又はCHであり、W、X、Y及びZの少なくとも2個はNであり、
R6は、H、アルキル、又はアリールであり、
R5は、1〜3個の置換基で置換されてもよく、
ここで、R5の夫々の置換基は、独立して、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、又はアミノであり（ここで、窒素原子は、独立してC1-C5アルキルで、モノ-又はジ-置換されてもよい）；又は、ウレイドであり（ここで、いずれかの窒素原子は、独立してC1-C5アルキルで置換されてもよい）；又は、C1-C5アルキルチオであり（ここで、硫黄原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されてもよい）、
ここで、R5の夫々の置換基は、独立して、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、及びトリフルオロメチルから選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。）
以下の工程を含む、立体選択的合成方法：
(a)塩の存在下で、溶媒を用いずに、又は好適な溶媒中で、好適な温度で、式Aの出発材料を、式Bの不飽和エステルと反応させて、式Cのエステルを得る工程、
【化３】
2011520794.tif 000023
(b)好適な酸水溶液を用いて、有機溶媒中で、又は有機溶媒を用いずに、好適な温度で、式Cのエステルを加水分解して、式Dの酸を得る工程、
【化４】
2011520794.tif 000024
(c)好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下で、好適な温度で、式Dの酸を、好適なトリフルオロアセタートと反応させて、式Eのトリフルオロメチルケトンを得る工程、
【化５】
2011520794.tif 000025
(d)好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下で、好適な温度で、式Eのトリフルオロメチルケトンを、アセタートと反応させて、式Fの酸を調製する工程、
【化６】
2011520794.tif 000026
(e)式Fの酸を、好適な分割塩基と反応させて、純粋なジアステレオマーを得て、その後に、好適な温度で、前記純粋なジアステレオマーを、好適な溶媒中で、好適な塩基と反応させて、式Gの純粋なジアステレオマーを得るか、又は、好適な温度で、式Fの酸の純粋なジアステレオマーを、好適な溶媒中で、好適な酸と反応させて、式Gの純粋なエナンチオマーを得る工程、
【化７】
2011520794.tif 000027
(f)式Gの酸を、好適なアルコールであるR'-OH（式中、R'はアルキル基である）と反応させて、その後に、好適な温度で、基の保護基剤PG-Y（式中、Yは、脱離基である）で、第三級アルコールの保護をして、式Hのエステルを得る工程、
【化８】
2011520794.tif 000028
及び、
(g)好適な溶媒中で、好適な塩基存在下で、好適な温度で、式Hのエステルを、式J（式中、W、X、Y、及びZは、N又はCHであり、W、X、Y及びZの少なくとも2個はNであり、そして、R6は、H、アルキル、又はアリールである）の化合物と反応させて、式(I)の化合物を得る工程。
【化９】
2011520794.tif 000029
【請求項２】
工程(a)の好適な溶媒が、THF、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、DME、MTBE、又は、それらの混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程(a)の好適な塩が、銅(I)クロリド、銅(I)ブロミド、又は、銅(I)トリフラートであり、好ましくは銅(I)クロリドである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
工程(a)の好適な塩が、銅(I)クロリドである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
工程(b)の好適な溶媒が、水、MeOH、EtOH、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、THF、DME、MTBE、又は、それらの混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
工程(b)の好適な酸が、酢酸、硫酸、塩酸、又は、それらの混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
工程(c)の好適な溶媒が、トルエン、キシレン、ヘプタン、ジメチルエーテル、ジエチル エーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、THF、DME、MTBE、又は、それらの混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
工程(c)の好適な塩基が、メチルリチウム、n-BuLi、sec-BuLi、tert-BuLi、LDA、LiHMDS、NaHMDS、又は、KHMDSである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
工程(d)の好適な溶媒が、THF、DME、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピル エーテル、ジブチル エーテル、MTBE、トルエン、キシレン、又は、DMFである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
工程(d)の好適な塩基が、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、LDA、LiH、NaH、KH、又は、NaNH2である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
工程(d)の好適なアセタート剤が、メチルアセタート、エチルアセタート、プロピルアセタート、又は、ブチルアセタートである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
工程(e)の好適な分割塩基が、(+又は-)シス-1-アミノ-2-インダノール、キニーネ、キニジン、(+又は-)エフェドリン、(+又は-)デオキシエフェドリン、(+又は-)メチルベンジルアミン、(+又は-)(1-ナフチル)エチルアミン、又は、(+又は-)(2-ナフチル)エチルアミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
工程(e)の好適な塩基が、水酸化カリウム、水酸化リチウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸カリウム、又は、炭酸リチウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
工程(e)の好適な溶媒が、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、エチルアセタート、イソプロピルアセタート、n-ブチルアセタート、ヘプタン、ヘキサン、トルエン、キシレン、MTBE、又は、それらの混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
工程(f)のエステル化が、硫酸、塩酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、及び酢酸から選択される酸触媒の存在下で、低級アルキルアルコールと遊離酸との処理によって行なわれる、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
工程(f)の好適な溶媒が、ジクロロメタン、DMF、THF、ジエチル エーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、DME、エチルアセタート、イソプロピルアセタート、n-ブチルアセタート、ヘプタン、ヘキサン、トルエン、キシレン、MTBE、又は、それらの混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
工程(g)の好適な溶媒が、THF、DME、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、MTBE、トルエン、ベンゼン、キシレン、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、メチレンクロリド、又は、それらの混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
工程(g)の好適な塩基が、n-BuLi、sec-BuLi、tert-BuLi、又はLDA（N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)、β-ジアルキルアミノアルコール、スパルテイン又はポリエーテルのような添加剤を含んでも良い）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
式Jの化合物が、4-メチル-5-アミノピリミジン、4-アミノ-5-メチルピリミジン、5-アミノ-6-メチルピリミジン、又は、5-メチル-6-アミノピリミジン（夫々、環又はメチル基上で、アルキルリチウムと相溶性のある置換基で置換されてもよい）である、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、特定のトリフルオロメチル-置換アルコールの効率的な立体選択的合成に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
式(I)のトリフルオロメチル-置換アルコールは、グルココルチコイド受容体と結合するリガンドとして記載されている。
【０００３】
【化１】
2011520794.tif 000003
(I)
【０００４】
これらの化合物は、グルココルチコイド受容体機能により調節される多くの疾患（例えば、炎症性、自己免疫性及びアレルギー性疾患）の治療において、治療薬として有効である。これらの化合物の例は、米国特許番号第7,268,152；同番号第6,960,581；及び同番号第6,903,215に記載されており、これらの文献は夫々、全体として、参照によりここに組み込まれ、以下、「トリフルオロメチル-置換アルコール特許出願」と称される。
特定の化合物のエナンチオマーは、様々な生物学的特性（例えば、薬効、毒性、及び、薬物速度論的特性）を有しうることは本分野でよく知られている。従って、多くの場合、ラセミ体の治療用化合物の一種類のエナンチオマーを投与することが望ましい。
上記の特許出願に開示された合成方法では、ラセミ体の生成物の合成について記載されている。エナンチオマーの分割は、キラルHPLCでなされる。しかしながら、キラルHPLC及び他のエナンチオマー分割方法においては、一般的に、単一のエナンチオマーのラージスケールでの調製は、適さない。従って、これらの化合物の調製のための立体選択的合成が非常に望まれている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、特定の式(I)の化合物の効率的な立体選択的合成を開示する。重要な工程は、βヒドロキシ酸の効率的なキラル分割及びジアザインドールサブユニットの一段階合成を含む。エステルからの新規の一段階のアザインドール合成は、あらかじめ、当該出願人の米国シリアル番号第11/070,462に開示されており、本文献は参照により組み込まれる。この新規の合成法は、工程がより少なく、比較的安価な出発材料を利用し、それ故に、製剤原料のより経済的な合成を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
本発明は、式(I)の化合物の立体選択的合成の方法を対象とする。
【０００７】
【化２】
2011520794.tif 000004
(I)
【０００８】
（式中、
R1は、1〜3個の置換基で夫々置換されてもよいアリール又はヘテロアリール基であり、
ここで、R1の夫々の置換基は、独立して、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、C1-C5アルカノイルオキシ、C1-C5アルカノイル、アロイル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はC1-C5アルキルチオであり、
ここで、R1の夫々の置換基は、独立して、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、及びアルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく；
R2及びR3は、夫々独立して、水素又はC1-C5アルキルであり、又は、R2及びR3は、それらが共通して結合する炭素原子と一緒にC3-C8スピロシクロアルキル環を形成し；
R4は、1〜3個の置換基で夫々置換されてもよいC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、又はC2-C5アルキニルであり、
ここで、R4の夫々の置換基は、独立して、C1-C3アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、又はオキソであり；そして、
R5は、以下に示される部分であり、
【０００９】
【化３】
2011520794.tif 000005
【００１０】
ここで、
Aは、R4との結合点であり、
W、X、Y及びZは、N又はCHであり、W、X、Y及びZの少なくとも2個はNであり、
R6は、H、アルキル、又はアリールであり、
R5は、1〜3個の置換基で置換されてもよく、
ここで、R5の夫々の置換基は、独立して、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、又はアミノであり（ここで、窒素原子は、独立してC1-C5アルキルで、モノ-又はジ-置換されてもよい）；又は、ウレイドであり（ここで、いずれかの窒素原子は、独立してC1-C5アルキルで置換されてもよい）；又は、C1-C5アルキルチオであり（ここで、硫黄原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されてもよい）、
ここで、R5の夫々の置換基は、独立して、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、及びトリフルオロメチルから選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。）
以下の工程を含む、立体選択的合成方法：
(a)塩の存在下で、溶媒を用いずに、又は好適な溶媒中で、好適な温度で、式Aの出発材料を、式Bの不飽和エステルと反応させて、式Cのエステルを得る工程、
【００１１】
【化４】
2011520794.tif 000006
(b)好適な酸水溶液を用いて、有機溶媒中で、又は有機溶媒を用いずに、好適な温度で、式Cのエステルを加水分解して、式Dの酸を得る工程、
【００１２】
【化５】
2011520794.tif 000007
(c)好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下で、好適な温度で、式Dの酸を、好適なトリフルオロアセタートと反応させて、式Eのトリフルオロメチルケトンを得る工程、
【００１３】
【化６】
2011520794.tif 000008
(d)好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下で、好適な温度で、式Eのトリフルオロメチルケトンを、アセタートと反応させて、式Fの酸を調製する工程、
【００１４】
【化７】
2011520794.tif 000009
(e)式Fの酸を、好適な分割塩基と反応させて、純粋なジアステレオマーを得て、その後に、好適な温度で、前記純粋なジアステレオマーを、好適な溶媒中で、好適な塩基と反応させて、式Gの純粋なジアステレオマーを得るか、又は、好適な温度で、式Fの酸の純粋なジアステレオマーを、好適な溶媒中で、好適な酸と反応させて、式Gの純粋なエナンチオマーを得る工程、
【００１５】
【化８】
2011520794.tif 000010
(f)式Gの酸を、好適なアルコールであるR'-OH（式中、R'はアルキル基である）と反応させて、その後に、好適な温度で、基の保護基剤PG-Y（式中、Yは、脱離基である）で、第三級アルコールの保護をして、式Hのエステルを得る工程、
【００１６】
【化９】
2011520794.tif 000011
及び、
(g)好適な溶媒中で、好適な塩基存在下で、好適な温度で、式Hのエステルを、式J（式中、W、X、Y、及びZは、N又はCHであり、W、X、Y及びZの少なくとも2個はNであり、そして、R6は、H、アルキル、又はアリールである）の化合物と反応させて、式(I)の化合物を得る工程。
【００１７】
【化１０】
2011520794.tif 000012
【００１８】
本発明のある局面において、工程(a)の好適な溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(DME)、tert-ブチルメチルエーテル(MTBE)、又はそれらの混合物であり、好ましくはTHFである。本発明の別の局面において、工程(a)の好適な塩は、銅(I)クロリド、銅(I)ブロミド、又は、銅(I)トリフラートであり、好ましくは銅(I)クロリドである。本発明の別の局面において、工程(a)の好適な温度は、0℃〜30℃である。
本発明のある局面において、工程(b)の好適な溶媒は、水、アルキルアルコール、例えばMeOH、EtOH、又は、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、THF、DME、MTBE、又は、それらの混合物であり、好ましくは水である。本発明の別の局面において、工程(b)の好適な酸は、酢酸、硫酸、塩酸、又は、それらの混合物である。本発明の別の局面において、工程(b)の好適な温度は、0℃〜100℃である。
【００１９】
本発明のある局面において、工程(c)の好適な溶媒は、炭化水素、例えば、トルエン、キシレン、ヘプタン、又は、アルキルエーテル、例えば、ジメチルエーテル、ジエチル エーテル、ジプロピル エーテル、ジイソプロピル エーテル、ジブチル エーテル、THF、DME、MTBE、又は、それらの混合物であり、好ましくは、トルエン、又は、キシレンである。本発明の別の局面において、工程(c)の好適な塩基は、アルキルリチウム、例えばメチルリチウム、n-BuLi、sec-BuLi、tert-BuLi、LDA、リチウムヘキサメチルジシラジド(LiHMDS)、ナトリウム ヘキサメチルジシラジド(NaHMDS)、又は、カリウム ヘキサメチルジシラジド(KHMDS)であり、好ましくはLDAである。本発明の別の局面において、工程(c)の好適な温度は、-50℃〜150℃である。
本発明のある局面において、工程(d)の好適な溶媒は、THF、DME、ジエチル エーテル、ジプロピル エーテル、ジイソプロピル エーテル、ジブチル エーテル、MTBE、トルエン、キシレン、又はジメチルホルムアミド(DMF)である。本発明の別の局面において、工程(d)の好適な塩基は、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、LDA、LiH、NaH、KH、又は、NaNH2である。本発明の別の局面において、工程(d)の好適なアセタート剤は、メチル アセタート、エチルアセタート、プロピル アセタート、又は、ブチル アセタートである。本発明の別の局面において、工程(d)の好適な温度は、-70℃〜50℃である。
【００２０】
本発明の更に別の局面において、工程(e)の好適な分割塩基は、(+又は-)シス-1-アミノ-2-インダノール、キニーネ、キニジン、(+又は-)エフェドリン、(+又は-)デオキシエフェドリン、(+又は-)メチルベンジルアミン、(+又は-)(1-ナフチル)エチルアミン、又は、(+又は-)(2-ナフチル)エチルアミンである。本発明の別の局面において、工程(e)の好適な塩基は、水酸化カリウム、水酸化リチウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、又は、炭酸リチウムである。また、式Gの純粋なエナンチオマーは、純粋なジアステレオマーを、好適な酸、例えば塩酸又は硫酸と反応させて、得られる。本発明の別の局面において、工程(e)の好適な溶媒は、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、エチルアセタート、イソプロピルアセタート、n-ブチルアセタート、ヘプタン、ヘキサン、トルエン、キシレン、MTBE、又は、それらの混合物であり、好ましくは、ヘプタンとn-ブチル アセタートとの混合物である。本発明の別の局面において、工程(e)の好適な温度は、-40℃〜150℃である。
本発明の別の局面において、工程(f)のエステル化は、硫酸、塩酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、及び酢酸から選択される酸触媒の存在下で、低級アルキルアルコール、例えばメタノール又はエタノールと、遊離酸との処理によって行なわれる。本発明の別の局面において、工程(f)の保護基剤PG-Y中、保護基PGは、トリアルキルシリル基、低級アルキルエーテル(例えば、メトキシメチルエーテル(MOMエーテル))、低級アルキル基であるか、又は、末端カルボキシル基でβラクトンとして内部保護され、脱離基Yは、Cl、Br、I、MsO、TsO、及びTfO、好ましくはClである。本発明の別の局面において、工程(f)の好適な溶媒は、ジクロロメタン、DMF、THF、ジエチル エーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、DME、エチルアセタート、イソプロピルアセタート、n-ブチルアセタート、ヘプタン、ヘキサン、トルエン、キシレン、MTBE、又は、それらの混合物であり、好ましくはDMFである。本発明の別の局面において、工程(f)の好適な温度は、-70℃〜150℃である。
【００２１】
本発明の別の局面において、工程(g)の好適な溶媒は、THF、DME、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、MTBE、トルエン、ベンゼン、キシレン、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、メチレンクロリド、又は、それらの混合物であり、好ましくはTHFである。本発明の別の局面において、工程(g)の好適な塩基は、n-BuLi、sec-BuLi、tert-BuLi、又はLDA（適宜N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)、β-ジアルキルアミノアルコール類、スパルテイン又はポリエーテル類のような添加剤を含んでも良い）であり、好ましくは、sec-BuLiである。本発明の別の局面において、工程(g)の好適な温度は、-70℃〜80℃である。
本発明の別の局面において、式Jの化合物は、4-メチル-5-アミノピリミジン、4-アミノ-5-メチルピリミジン、5-アミノ-6-メチルピリミジン、又は、5-メチル-6-アミノピリミジン（夫々、適宜環又はメチル基上で、アルキルリチウムと相溶性のある置換基で置換されてもよい）であり、好ましくは、4-メチル-5-アミノピリミジンである。
【００２２】
特定の反応条件、溶媒、保護基及び他の試薬や反応物を含む本発明の特定の具体的実施形態については、本発明の様々な態様を詳細に示すなかで上に記載したが、これらの特定の実施形態又は局面に対する個々の限定により、本発明がその最も広い概念において限定されることはないと解釈すべきである。したがって、本発明は、様々な組合せとしてこれらの様々な局面をいずれも含まないこともあり、あるいは、そのうちのいくつか又はすべてを含むことがあると理解すべきである。
【００２３】
（発明の詳細な説明）
（用語の定義と使用規定）
本明細書中に具体的に定義していない用語については、開示及び内容を鑑みて当該分野の当業者が考えうる定義とする。一方、明細書及び添付のクレームで使用される限りにおいて、特に逆の指示がないかぎり、以下の用語については表示されている意味を有し、以下の規定に準拠する。
A.化学命名法、用語及び規定
下記に定義する基、ラジカル又は部分においては、基の前に炭素原子の数を規定する場合が多いが、例えばC1-C10アルキルとは炭素原子を１〜１０個有するアルキル基又はラジカルを意味する。いずれかの炭素含有基に付される「低級」という用語は、当該基に応じて炭素原子を１〜８個有する基を意味する（すなわち、環状基は環を形成するのには少なくとも３個の原子が必要である）。一般に、２つ以上のサブグループを有する基の場合、最後につけられた基がラジカル結合点であり、例えば、「アルキルアリール」は式Alk-Ar-で表される一価のラジカルを意味し、これに対し、「アリールアルキル」は式Ar-Alk-の一価のラジカルを意味する（式中、Alkはアルキル基であり、Arはアリール基である）。さらに、２価のラジカルが適切であるところに１価のラジカルを指定する用語が使用されている場合は、その個々の２価のラジカルを指定するものであり、逆の場合も同様であると解釈すべきである。特に記載のないかぎりは、従来からの用語の定義と従来から考えられている安定した原子価が想定され、すべての式および基において成り立つ。
【００２４】
「アルキル」又は「アルキル基」という用語は、分岐又は直鎖の１価の飽和脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。この用語としては、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル（イソプロピル）、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチル（t-ブチル）等のような基が挙げられる。「Alk」と略記することができる。
「アルケニル」又は「アルケニル基」という用語は、分岐又は直鎖の１価の脂肪族炭化水素ラジカルで、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有するものを意味する。この用語としては、エテニル、プロペニル、n-ブテニル、イソブテニル、3-メチルブタ-2-エニル、n-ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、デセニル等のような基が挙げられる。
【００２５】
「アルキニル」又は「アルキニル基」という用語は、分岐又は直鎖の１価の脂肪族炭化水素ラジカルで、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有するものを意味する。この用語としては、エチニル、プロピニル、n-ブチニル、2-ブチニル、3-メチルブチニル、n-ペンチニル、ヘプチニル、オクチニル、デシニル等のような基が挙げられる。
「アルキレン」又は「アルキレン基」という用語は、分岐又は直鎖の２価の飽和脂肪族炭化水素ラジカルで、特定の炭素原子の数を有するものを意味する。この用語としては、メチレン、エチレン、プロピレン、n-ブチレン等のような基が挙げられ、本明細書では上記用語の代わりに-(アルキル)-と同等に表すこともある。
【００２６】
「アルケニレン」又は「アルケニレン基」という用語は、分岐又は直鎖の２価の脂肪族炭化水素ラジカルで、特定の炭素原子の数を有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有するものを意味する。この用語としては、エテニレン、プロペニレン、n-ブテニレン等のような基が挙げられ、本明細書では、上記用語の代わりに-(アルキレニル)-と同等に表すこともある。
「アルキニレン」又は「アルキニレン基」という用語は、分岐又は直鎖の２価の脂肪族炭化水素ラジカルで、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有するものを意味する。この用語としては、エチニレン、プロピニレン、n-ブチニレン、2-ブチニレン、3-メチルブチニレン、n-ペンチニレン、ヘプチニレン、オクチニレン、デシニレン等のような基が挙げられ、本明細書では上記用語の代わりに-(アルキニル)-と同等に表すこともある。
【００２７】
「アルコキシ」又は「アルコキシ基」という用語は、式AlkO-（式中、Alkはアルキル基である）で表される１価のラジカルを意味する。この用語としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ等のような基が挙げられる。
「アリールオキシ」又は「アリールオキシ基」という用語は、式ArO-（式中、Arはアリールである）で表される１価のラジカルを意味する。この用語としては、フェノキシ、ナフトキシ等のような基が挙げられる。
「アルキルカルボニル」、「アルキルカルボニル基」、「アルカノイル」又は「アルカノイル基」という用語は、式AlkC(O)-（式中、Alkはアルキル又は水素である）で表される１価のラジカルを意味する。
「アリールカルボニル」、「アリールカルボニル基」、「アロイル」又は「アロイル基」という用語は、式ArC(O)-（式中、Arはアリール基である）で表される１価のラジカルを意味する。
【００２８】
「アシル」又は「アシル基」という用語は、式RC(O)-（式中、Rは水素又は有機の置換基から選択される置換基である）で表される１価のラジカルを意味する。置換基の例としては、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル等が挙げられる。このようにこの用語にはアルキルカルボニル基及びアリールカルボニル基が含まれる。
「アシルアミノ」又は「アシルアミノ基」という用語は、式RC(O)N(R)-（式中、Rは、それぞれ水素又は置換基から選択される置換基である）で表される１価のラジカルを意味する。
「アルコキシカルボニル」又は「アルコキシカルボニル基」という用語は、式AlkO-C(O)-（式中、Alkはアルキルである）で表される１価のラジカルを意味する。アルコキシカルボニル基の例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブチルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００２９】
「アルキルアミノカルボニルオキシ」又は「アルキルアミノカルボニルオキシ基」という用語は、式R2NC(O)O-（式中、Rはそれぞれ独立して水素又は低級アルキルである）で表される１価のラジカルを意味する。
「アルコキシカルボニルアミノ」又は「アルコキシカルボニルアミノ基」という用語は、式ROC(O)NH-（式中、Rは低級アルキルである）で表される１価のラジカルを意味する。
「アルキルカルボニルアミノ」若しくは「アルキルカルボニルアミノ基」又は「アルカノイルアミノ」若しくは「アルカノイルアミノ基」という用語は、式AlkC(O)NH-（式中、Alkはアルキルである）で表される１価のラジカルを意味する。アルキルカルボニルアミノ基の例としては、アセトアミド（CH3C(O)NH-）が挙げられる。
「アルキルアミノカルボニルオキシ」又は「アルキルアミノカルボニルオキシ基」という用語は、式AlkNHC(O)O-（式中、Alkはアルキルである）で表される１価のラジカルを意味する。
「アミノ」又は「アミノ基」という用語は、-NH2基を意味する。
【００３０】
「アルキルアミノ」又は「アルキルアミノ基」という用語は、式(Alk)NH-（式中、Alkはアルキルである）で表される１価のラジカルを意味する。アルキルアミノ基の例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ等が挙げられる。
「ジアルキルアミノ」又は「ジアルキルアミノ基」という用語は、式(Alk)(Alk)N-（式中、Alkはそれぞれ独立してアルキルである）で表される１価のラジカルを意味する。ジアルキルアミノ基の例としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ等が挙げられる。
【００３１】
「置換アミノ」又は「置換アミノ基」という用語は、式-NR2（式中、Rはそれぞれ独立して水素又は特定の置換基から選択される置換基であるが、Rが両方とも水素になることはない）で表される１価のラジカルを意味する。置換基の例としては、アルキル、アルカノイル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル等が挙げられる。
「アルコキシカルボニルアミノ」又は「アルコキシカルボニルアミノ基」という用語は、式AlkOC(O)NH-（式中、Alkはアルキルである）で表される１価のラジカルを意味する。
「ウレイド」又は「ウレイド基」という用語は、式R2NC(O)NH-（式中、Rはそれぞれ独立して水素又はアルキルである）で表される１価のラジカルを意味する。
「ハロゲン」又は「ハロゲン基」という用語は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基又はヨード基を意味する。
「ハロ」という用語は、基の中の１個以上の水素原子がハロゲン基に置換されていることを意味する。
【００３２】
「アルキルチオ」又は「アルキルチオ基」という用語は、式AlkS-（式中、Alkはアルキルである）で表される１価のラジカルを意味する。この基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ等が挙げられる。
「スルホニル」又は「スルホニル基」という用語は、式-SO2-で表される２価のラジカルを意味する。
「炭素環」又は「炭素環式基」という用語は、炭素原子及び水素原子のみからなる安定した１価又は２価の３〜１５員環の単環式又は多環式脂肪族ラジカル（縮合環又は架橋環を１個以上含んでいてもよい）を意味し、５〜７員環の単環式基又は７〜１０員環の二環式基が好ましい。特に記載のないかぎり、炭素環は、結果的に安定した構造となるようないずれかの炭素原子に結合でき、また、置換基を有する場合は、結果的に安定した構造となるいずれかの好適な炭素原子の位置で置換されうる。この用語には、シクロアルキル（例えばスピロシクロアルキル）、シクロアルキレン、シクロアルケニル、シクロアルケニレン、シクロアルキニル、及びシクロアルキニレン等が包含される。
【００３３】
「シクロアルキル」又は「シクロアルキル基」という用語は、炭素原子及び水素原子のみからなる安定した１価の３〜１５員環の単環式又は多環式飽和脂肪族ラジカル（縮合環又は架橋環を１個以上含んでいてもよい）を意味し、５〜７員環の単環式基又は７〜１０員環の二環式基が好ましい。特に記載のないかぎり、シクロアルキル環は、結果的に安定した構造となるいずれかの炭素原子に結合でき、また、置換基を有する場合は、結果的に安定した構造となるいずれかの好適な炭素原子の位置で置換されうる。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルナニル、アダマンチル、テトラヒドロナフチル（テトラリン）、1-デカリニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、1-メチルシクロプロピル、2-メチルシクロペンチル、2-メチルシクロオクチル等が挙げられる。
【００３４】
「アリール」又は「アリール基」という用語は、炭素原子数６〜１４個の１価又は２価の芳香族炭素環式ラジカルで、単環（例えばフェニル又はフェニレン）又は縮合多環（例えばナフチル又はアントラニル）を有するものを意味する。特に記載のないかぎり、アリール環は、結果的に安定した構造となるいずれかの好適な炭素原子に結合でき、また、置換基を有する場合は、結果的に安定した構造となるいずれかの好適な炭素原子の位置で置換されうる。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナンスリル、インダニル、インデニル、ビフェニル等が挙げられる。「Ar」と略記することもできる。
【００３５】
「ヘテロアリール」又は「ヘテロアリール基」という用語は、１価又は２価の安定した５〜１４員環の単環式又は多環式芳香族ラジカル（縮合環又は架橋環を１個以上含んでいてもよい）を意味し、５〜７員環の単環式基又は７〜１０員環の二環式基が好ましく、環の中には窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するもので、ここで、いずれかが硫黄の場合、ヘテロ原子は適宜酸化されていてもよく、またいずれかが窒素の場合、ヘテロ原子は適宜酸化又は４級化されてもよい。特に記載のないかぎり、ヘテロアリール環は、結果的に安定した構造となるいずれかの好適なヘテロ原子又は炭素原子に結合でき、また、置換基を有する場合は、結果的に安定した構造となるようないずれかの好適なヘテロ原子又は炭素原子の位置で置換されうる。ヘテロアリールの好ましい例としては、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、アザインドリル、ジアザインドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロアザインドリル、イソインドリル、アザイソインドリル、ベンゾフラニル、フラノピリジニル、フラノピリミジニル、フラノピラジニル、フラノピリダジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロフラノピリジニル、ジヒドロフラノピリミジニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾチエニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、チエノピリダジニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロチエノピリジニル、ジヒドロチエノピリミジニル、インダゾリル、アザインダゾリル、ジアザインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジニル、チアゾロピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾロピリミジニル、ベンゾイソキサゾリル、プリニル、クロマニル、アザクロマニル、キノリジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、シノリニル、アザシノリニル、フタラジニル、アザフタラジニル、キナゾリニル、アザキナゾリニル、キノキサリニル、アザキノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等が挙げられる。
【００３６】
「複素環」、「複素環式基」、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクリル基」という用語は、１価又は２価の安定した５〜１４員環の単環式又は多環式非芳香族環（縮合環又は架橋環を１個以上含んでいてもよい）を意味し、５〜７員環の単環式基又は７〜１０員環の二環式基が好ましく、環の中には、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するもので、ここで、いずれかが硫黄の場合、ヘテロ原子は適宜酸化されていてもよく、またいずれかが窒素の場合、ヘテロ原子は適宜酸化又は４級化されてもよい。特に記載のないかぎり、ヘテロシクリル環は、結果的に安定した構造となるいずれかの好適なヘテロ原子又は炭素原子に結合でき、また、置換基を有する場合は、結果的に安定した構造となるいずれかの好適なヘテロ原子又は炭素原子の位置で置換されうる。複素環の好適な例としては、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル等が挙げられる。
【００３７】
「本発明の化合物」という用語及びこれと同等の表記については、本明細書記載の式（Ｉ）の化合物を包含すると解釈され、内容が許す限り、この化合物の互変異性体、プロドラッグ、塩、とりわけ医薬的に許容される塩、ならびに、溶媒和物及び水和物が含まれる。本発明の化合物及び本発明の化合物を指定する化学式は、その安定した化合物のみを含み、不安定な化合物は、それらが化合物の化学式によって文言上包含されると考えられる場合であっても排除されると解釈されるのが一般的であり好ましい。同様に、中間生成物については、それ自体をクレームするか否かにかかわらず、内容が許す限り、該中間生成物の塩及び溶媒和物を包含することを意味する。明確にさせるために、許されるかぎり特定の例を時々本明細書中に示しているが、これらの例は単に例示にすぎず、内容が許すかぎり他の例の排除を意図するものではない。
【００３８】
「脱離基」という用語は、従来より合成有機化学で脱離基と対応づけられる定義をもつ基を意味し、即ち、置換反応条件下で置換可能な原子又は基を意味する。脱離基の例は、ハロゲン、アルカンスルホニルオキシ又はアリーレンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、適宜置換されていてもよいベンジルオキシ、イロプロピルオキシ、アシルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
「溶媒」又は「好適な溶媒」という用語は、反応とともに記載されている反応条件下で実質的に不活性である、溶媒又は溶媒の混合物を意味する。これは、例えば、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）、tert-ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イロプロパノール、tert-ブタノール、ジオキサン、ピリジン等、又はこれらの混合物が挙げられる。特に逆の指定がないかぎり、本発明の反応で使用する溶媒は実質的に不活性な溶媒である。
【００４０】
「保護基」という用語は、合成化学において従来から対応づけられてきた解釈において、多官能性化合物中、保護されていない反応点で化学反応が選択的に行われるように、ある別の反応点を選択的にブロックする化学基を意味する。本発明の特定の合成工程のなかには、反応性原子、例えば、反応物中に存在する窒素原子又は水素原子をブロックする保護基に依存している工程もある。例えば、アミノ保護基又は窒素保護基は、合成手順中の望ましくない反応から窒素原子を保護することを目的とした有機基である。窒素保護基の例としては、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。同様に、ヒドロキシ保護基は、合成手順中の望ましくない反応からヒドロキシル基の酸素原子を保護することを目的とした有機基である。ヒドロキシ保護基の例としては、ベンジル基、シリル基、テトラヒドロピラニル、エステル類等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。当該分野の当業者であれば、本明細書に基づき、取り除くことが容易であり、かつ、後続の反応に耐えることができる好適な保護基の選び方はわかるであろう。例えば、いくつかの保護基については、J.F.W. McOmie（編集）「Protective Groups in Organic Chemistry」Plenum Press社、1973、T.W. Greene & P.G.M. Wuts「Protective Groups in Organic Synthesis」（第３版）John Wiley & Sons社、1999、ならびにP.J. Kocienski「Protecting Groups」（第２版）Theime Medical Pub社、2000に記載されており、これらはそれぞれ参照によりそのすべてが含まれるものとする。保護基は、この分野で公知の方法を用いて、後に続く工程の都合のよい段階で取り除かれうる。あるいは、代謝又はその他のin vivo投与条件によって取り除かれうる。
【００４１】
「保護基剤」という用語は、所望の保護基を基質に供給する反応条件又は試薬を意味する。
「てもよい」という用語は、その後に記載されている事象又は状況が起こっても、起こらなくてもよいことを意味し、その記載に、当該事象又は状況が起こっている例、及び、起こっていない例の両方が含まれることを意味する。例えば、「置換されていてもよいアリール」とは、アリールラジカルが置換されていても、されていなくてもよいことを意味し、その記載には、置換されたアリールラジカルと置換基を有していないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
「安定した化合物」又は「安定した構造」という用語は、反応混合物から有用な純度で分離され、効能のある治療薬又は診断薬に処方するのに十分に耐えられる頑強さを有する化合物を意味する。例えば、「ダングリング原子価（dangling valency）」を有するであろう化合物又はカルボアニオンである化合物は、本発明の対象となる化合物ではない。
【００４２】
「置換された」という用語は、ある基又は部分の原子上にある１個以上のいずれかの水素原子を、具体的な指定があろうとなかろうと、指示された置換基の群から選択されたものに置き換えられることを意味し、この場合、原子がもつ通常の原子価を超えないこと、また、置換によって安定した化合物になることが前提である。置換基の結合が、環の連結する２つの原子の結合と交差するように示されている場合は、その際その置換基は該環上のいずれの原子に結合してもよい。置換基が記載されているが、その置換基のどの原子を介して化合物の残りの部分に結合されるかが示されていない場合は、その際、該置換基のいずれの原子を介して結合されていてもよい。例えば、置換基がピペラジニル、ピペリジニル又はテトラゾリルである場合、特に指定のないかぎり、このピペラジニル、ピペリジニル又はテトラゾリル基は、このようなピペラジニル、ピペリジニル又はテトラゾリル基の中のいずれの原子を介して本発明の化合物の残りの部分に結合していてもよい。一般に、いずれかの構成要素又は化合物中でいずれかの置換基又は基が２度以上登場する場合、その際、その都度ごとの定義は、それ以外に登場する際の定義とはいずれも無関係である。そのため、例えば、ある基が０〜２個のR5で置換されていることが示されている場合、この基は最大２個のR5基で置換されていてもよく、それぞれのR5は、可能なR5基として定義されたリストから独立して選択される。しかしながら、置換基及び／又は変数のこのような組合せは、その組合せによって化合物が結果的に安定する場合のみ許容される。
【００４３】
具体的な態様における「約」又は「およそ」という用語は、所定の値又は所定の範囲の20％以内、好ましく10％以内、より好ましくは５％以内を意味する。
本明細書記載の反応におけるそれぞれの収量は、理論収量に対するパーセンテージで示す。
【００４４】
実験実施例
本発明は式（I）の化合物の製造方法を提供する。すべてのスキームにおいて、特に特定しない限り、以下の式中のR1〜R5は本明細書及びさらにトリフルオロメチル-置換アルコール特許出願に記載されているR1〜R5の意味を持ちうる。本発明の化合物の調製に用いられる中間生成物は市販のものであるか又は当該分野で当業者に知られている方法により容易に調製することができる。
最適な反応条件及び反応時間は使用する特定の反応体により変わっても良い。特に特定しない限り、溶媒、温度、圧力及び他の反応条件は本分野の当業者により容易に選択されうる。特定の方法は実験実施例の項で提供される。通常、反応の進行は高速液体クロマトグラフィー（HPLC）又は薄層クロマトグラフィー（TLC）でモニターでき、もし所望であれば、中間生成物及び生成物はシリカゲルクロマトグラフィ及び/又は再結晶により精製されうる。
【００４５】
（合成例）
以下は発明の工程を例証する代表例である。生成物及び中間体の同定のために使用されるHPLCではC18 Super-ODSカラム(Supelco、part No. 818197、4.6 mm x 10 cm)を用い、5％アセトニトリル/95％水/0.05％TFAから95％アセトニトリル/5％水/0.05％TFAへの勾配溶出により15分間かけて行い、続いて５分間95％アセトニトリル/5％水/0.05％TFAで保持した。溶媒の濃縮又は蒸発に関しては、回転式エバポレーターにおける濃縮を意味する。
実施例:(R)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オールの合成
【００４６】
【化１１】
2011520794.tif 000013
合成の詳細は、以下のとおりである。
【００４７】
【化１２】
2011520794.tif 000014
【００４８】
ステージ1：
0.10 gの銅(I)クロリドを500 mLフラスコに添加し、この系を窒素でパージした。107.0 mLの5-フルオロ-2-メチルフェニルマグネシウム ブロミド(1.0 MのTHF溶液)をカニューレを用いて添加した。バッチ温度を0℃±2℃に設定した。20.0 mLのジエチル イソプロピリデン マロナートを、バッチ温度が0℃〜15℃に維持されるような速度で添加した（およそ20分）。この反応混合物を30分間、0℃〜15℃で熟成させた。このバッチを0℃±5℃に冷却した。25 mLの濃HClと25 mLの水との溶液を、バッチ温度が35℃以下に維持されるような速度で添加した。このバッチ温度が20℃±5℃になるまで、この混合物を激しく混合した。層を分けて、有機相を濃縮して、THFを除いた。36.1 gの粗2-[1-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-メチルエチル]マロン酸 ジエチル エステル（明るい緑色のオイルとして）を得て、更に精製することなく、ステージ2で直接使用した。
【００４９】
【化１３】
2011520794.tif 000015
【００５０】
ステージ2：
ステージ1で得られた、1.60 kgの粗マロン酸ジエチルエステルを、22 Lフラスコに添加して、続いて、4.5 L 酢酸を添加した。濃硫酸(0.5 L)と水(2.5 L)との溶液を添加し、次いで、バッチの温度を100℃±5℃に設定した。このバッチを、100℃±5℃(還流)で48時間置いた。この反応混合物から750 mLを蒸留した（バッチ温度を、蒸留の間、100℃±5℃で維持させた。）。このバッチを20℃±5℃に冷却した。激しく攪拌しながら、4.0 Lの水を添加した。およそ3 gの種晶を投入した。この混合物を、1〜2時間、20℃±5℃で攪拌した。この固体をろ過し、4.0 Lの水で洗浄し、次いで、1.0 Lの氷冷したヘプタンで洗浄した。この生成物を、その含水量が≦0.2％になるまで、窒素でスイープしながら、55℃で真空乾燥させた。その収量は、766 gの3-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-メチル酪酸（黄褐色の固体として）(2つのステージを経て80%の収量)で、98.0 A%のHPLC純度(220 nm)だった。
【００５１】
【化１４】
2011520794.tif 000016
【００５２】
ステージ3：
水酸化ナトリウムの水溶液を、150.0 gの水酸化ナトリウムを、900 mLの水に溶解することで調製した。塩化ナトリウムの水溶液を、30.0 gの塩化ナトリウムを900 mLの水に溶解することで調製した。上記反応による3-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-メチル酪酸(300.0 g)を、窒素雰囲気下でリアクターに添加し、次いでTHF(533.4 g, 600.0 mL)を添加した。この溶液を内部温度が-20℃±3℃になるまで冷却した。300〜500 rpmで攪拌しながら、LDAモノ(THF)溶液(1.40 kg)を、内部温度が-5℃以下に維持されるような速度で添加した。この添加に65分を要した。この内部温度を30分間かけて10℃〜15℃にまで徐々に上げた。この反応混合物を10℃〜15℃で2〜4時間に保った（200〜300 rpmで攪拌）。THF(800.4 g, 900.0 mL)及びエチルトリフルオロアセタート(608.4 g, 509.0 mL)を、窒素雰囲気下にて第二リアクターで混合した。この溶液を、内部温度が-20℃±3℃になるまで冷却した。第一リアクターのエノラート溶液を、この内部温度が-17℃以下になるような速度で第二リアクターに添加した。15分後に添加が完了し、濃塩酸(408.0 g, 390.0 mL)を、内部温度が25℃を超えないような速度で添加した。pHが2〜4である薄い橙黄色のスラリーが得られた。このバッチを1時間以上、15℃〜25℃で維持し、次いで、水(450 mL)を添加した。その内部温度が21℃から22℃に上昇した。この反応混合物を5〜10分間攪拌し、層を沈殿させて、下部水相を除いた。次いで、水酸化ナトリウム溶液(1050.0 g)を添加した。この混合物を5〜10分間攪拌し、層を分離した。塩化ナトリウム溶液(930.0 g)を添加した。この混合物を5〜10分間攪拌し、下部水相を除いた。THF及びシクロヘキサンの大部分を大気圧で蒸留した。269.6 gの赤橙色の溶液が得られ、これは質量％アッセイによると、71.7質量％の1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オンだった(193.3 gの生成物, 51.7% 収量)。
【００５３】
【化１５】
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【００５４】
ステージ4:
水酸化ナトリウムの水溶液を、水酸化ナトリウム(14.9 g)を水(120 g, 120 mL)に溶解することで調製した。塩酸の水溶液を、65.0 mLの濃塩酸を、65.0 mLの水に添加することで調製した。1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オン(50.0 g)、イソプロピル アセタート(38.0 g, 43.6 mL)、及び、THF(38.8 g, 43.6 mL)の溶液を調製した。LiHMDS溶液(355.0 mL)を窒素雰囲気下でリアクターに添加した。この溶液を内部温度が-20℃±3℃になるまで冷却した。工程３のメチルペンタノン溶液を、内部温度が-17℃以下で維持されるような速度で添加した。このバッチを-20℃〜-15℃の内部温度で維持した。15分後、メチルペンタノン溶液の添加が完了し、水酸化ナトリウム溶液(134.9 g)を添加した。外部温度を、30分間かけて70℃±3℃にまで徐々に上げ、3時間以上この温度で保った（穏やかな還流）。外部温度を70℃〜82℃にまで徐々に上げ、少なくとも350 mLのTHFを反応混合物から蒸留した。この反応混合物を20℃±5℃に冷却し、水(100 mL)及びメタノール(59.3 g, 75 mL)を添加した。この混合物を5〜10分間攪拌した。ヘプタン(100 mL)を添加した。この混合物を5〜10分間攪拌し、層を分離した。その水相をリアクターに戻した。ヘプタン洗浄を更に2回繰り返した。6NのHCl水溶液(143 g, 130 mL)を、内部温度が25℃を超えないような速度で添加した。種晶(〜50 mg)をこの反応混合物に添加した。この混合物を20℃±5℃で1時間以上激しく攪拌した。固体（高速ろ過時間(fast filter time)）をろ過し、100mLの水で2回洗浄した。これを乾燥オーブンに移して、55℃で16時間乾燥させた。54.18 gの5-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-ヒドロキシ-5-メチル-3-トリフルオロメチルヘキサン酸を得て、HPLC純度は91.9％(84.4％収量)だった。
【００５５】
【化１６】
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【００５６】
ステージ5:
n-BuOAc/ヘプタンの溶液を、920 mLのn-BuOAc及び980 mLのヘプタンを混合することで調製した。900.0 gの5-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-ヒドロキシ-5-メチル-3-トリフルオロメチルヘキサン酸を、リアクターに添加し、次いで、404.1 gの(1R,2S)-(+)-シス-1-アミノ-2-インダノールを添加した。3.04 Lのn-BuOAcをリアクターに添加した。この混合物を内部温度が90℃〜93℃になるまで加熱し、この温度で約15分間保ち、3時間かけて直線的に10℃に冷却した。それを10℃〜12℃で3時間保った。この固体をろ過し、n-BuOAc/ヘプタン溶液(1.9 L, 1479.0 g)で洗浄し、最終的に1.35 Lのヘプタンで洗浄した。それを60℃で真空下にて4時間乾燥させて、580.0 gの(R)-5-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-ヒドロキシ-5-メチル-3-トリフルオロメチルヘキサン酸（白い固体として）が、得られた(45.4%収量)（97.7%ee）。
【００５７】
【化１７】
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【００５８】
ステージ6及び7：
塩化ナトリウムの水溶液を、5.0 gのNaClを250 mLの水に溶解することで調製した。第一の重炭酸ナトリウム水溶液を、5.0 gの重炭酸ナトリウムを250 mLの水に溶解することで調製した。イミダゾールのDMF溶液を、72.2 gのイミダゾールを175 mLのDMFに溶解することで調製した。重炭酸ナトリウムの水溶液を、10.0 gの重炭酸ナトリウムを300 mLの水に溶解することで調製した（注：この第二の重炭酸ナトリウム水溶液は、このプロセスのステージ2での使用のためのものである。）。(R)-5-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-ヒドロキシ-5-メチル-3-トリフルオロメチルヘキサン酸(200.0 g)を、リアクターに添加し、次いでメタノールを添加した。濃硫酸をおよそ2分間かけて添加し、内部温度を35℃以下に維持した。ジャケット温度を30分間かけて65℃にまで徐々に上げて、穏やかに還流させた。このバッチを65℃で15時間以上保って、15℃〜20℃に冷却した。ヘプタン(600 mL)及び水(400 mL)を添加した。このバッチを10分間攪拌して、層を分離した。その水相をヘプタン(300 mL)で再度抽出した。合わせたヘプタン抽出物にNaCl水溶液を添加した。このバッチを5〜10分間攪拌して、層を分離した。第一の重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。このバッチを10分間攪拌して、層を分離した。DMF(175 mL)を添加した。ヘプタンをおよそ130 mmHgの真空下で、50℃〜55℃のジャケット温度で蒸留した。内部温度が30℃を超えないような速度で、イミダゾール/DMF溶液を添加し、次いでTMSClを添加した。この反応物を20時間以上、20℃〜25℃に保った。内部温度が25℃を超えないような速度で、ヘプタン(500 mL)を添加し、次いで、水(500 mL)を添加した。このバッチを10分間攪拌して、層を分離した。第二の重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。このバッチを10分間攪拌して、層を分離した。水(300 mL)を添加した。このバッチを10分間攪拌して、層を分離した。ヘプタン(355.8 g, 〜515 mL)を、およそ130 mmHgの真空下で、50℃〜55℃のジャケット温度で蒸留した。189.4 gの生成物のヘプタン溶液を得て、これはアッセイによると、88.6質量％のO-トリメチルシリル保護(R)-5-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-ヒドロキシ-5-メチル-3-トリフルオロメチルヘキサン酸 メチル エステル及び10.6質量％のヘプタンだった。アッセイ収量：167.81 g, 96.8%（2工程にわたる）
【００５９】
【化１８】
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【００６０】
ステージ8:
225.0 g (2.06 mol)の4-メチル-5-アミノピリミジンを、窒素ブランケット下で、乾燥フラスコ中にて、10 Lの無水THFに溶解させた。この溶液を-20℃に冷却した。2.0 L(1.39 kg, 5.00 mol)の2.5 Mのn-BuLi（ヘキサン溶液）を、温度を-5℃以下に維持したままで20分間かけて添加した。この混合物を-15℃以下で30分間攪拌して、その後、通常の室温(RT)に温め、3時間攪拌した。ステージ7の250.0 g (0.61 mol)の上記メチルエステル（250 mLの無水THFに含まれる）を、温度を35℃以下に維持したままで、25分間かけて添加した。明るい黄色のスラリーが、暗色の溶液に変わった。該溶液を20分間攪拌した。反応サンプルをMeOHで反応停止(quench)させ、HPLCで分析し、出発物質のメチルエステルが残っていないことを確認した。次いで、該溶液を15℃以下に冷却した。2.0 LのMeOHを、温度を25℃以下に維持したままで10分間かけて添加し、次いで、1.0 Lの水を、一度に(in one portion)添加し、この混合物を室温に温め、15時間攪拌した。反応サンプルをHPLCで分析し、全ての関連する中間体が変換されていることを確認した。該混合物を20℃以下に冷却した。1.2 Lの6 Nの塩酸を、その温度を25℃以下に維持したままで、35分間かけて添加した。この溶液を1時間攪拌した。この反応物をHPLCでモニターし、全ての関連する中間体が変換されていることを確認した。この溶液を15℃以下に冷却した。6 NのNaOHを添加して、溶液のpHを7〜8に調整した(約370 mL必要であった)。ほとんどの溶媒(14.5 L)を真空下(140 mmHg)で除き、4.0 LのEtOAc及び2.0 Lの水を添加した。層を分けて、有機層を3回、2.0 Lの水及び1.0 Lの塩性溶液で洗浄した。この溶媒を真空下で有機層から除き、粗生成物として、450.0 gの濃い暗褐色のオイルを得た。この残留物を、500 mLのn-プロパノールでチェイス(chase)し、393.2 gの濃いスラリーを得た。500 mLのn-プロパノールを添加し、この混合物を60℃にまで加熱し、固体を溶解させた。この溶液を攪拌しながら冷却させて、スラリーを16時間後に、室温でろ過し、この固体をろ液で洗浄し、100mLのn-プロパノールで2回洗浄し、200 mLのヘキサンで2回洗浄し、風乾させて、表題化合物(R)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール n-プロパノール ソルバート（明るい黄色の固体として）を得た(140.2 g, 44%収量)。
【国際調査報告】
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