(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物、およびその塩が提供される：2011506551.tif 000046式中、ｎは０、１、２または３であり；Ｒ１は、フェニルおよびピリジルから選択され、これらは各々、場合により、Ｃ１−４アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは二つの基で置換され；Ｒ２は、ｎが１の場合、ＨまたはＣＨ３から選択され；Ｒ２は、ｎが２または３の場合Ｈである。その製造方法、医薬組成物、および例えば統合失調症または認知障害等の、グルタミン酸受容体機能の低下または不均衡により媒介される疾患または状態の治療における医薬としての使用も開示される。
2011506551.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩：
【化１】
2011506551.tif 000045
（式中：
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ１は、フェニルおよびピリジルから選択され、これらは各々、場合により、Ｃ１−４アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは二つの基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、ｎが１の場合、ＨまたはＣＨ３から選択され；Ｒ２は、ｎが２または３の場合Ｈである。）。
【請求項２】
ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＨであり、ｎが１、２または３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、場合によりハロゲンで、または一つもしくは二つのＣ１−４アルキルで置換されていてもよいピリジルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｎ−［（２Ｓ）−５−（フェニルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［（６−メチル−３−ピリジニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−５−（２−ピリジニルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［（２−メチル−３−ピリジニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［（４−メチル−３−ピリジニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［（６−メチル−２−ピリジニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［（５−メチル−２−ピリジニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［（４−メチル−２−ピリジニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド；
である化合物、またはその塩。
【請求項６】
Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［（２−ピリジニルメチル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−５−｛［（２−メチル−３−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−５−｛［（６−メチル−３−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［（３−ピリジニルメチル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−５−｛［３−（３−ピリジニル）プロピル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−５−｛［３−（６−メチル−３−ピリジニル）プロピル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−５−｛［２−（３−ピリジニル）エチル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−５−｛［（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［（４−ピリジニルメチル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−５−｛［（２−メチル−４−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−５−｛［（１Ｓ）−１−（６−メチル−３−ピリジニル）エチル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−５−｛［（１Ｒ）−１−（６−メチル−３−ピリジニル）エチル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
である化合物、またはその塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項８】
請求項７に定義された化合物と、少なくとも一種の薬学上許容可能な担体または希釈剤とを含有する医薬組成物。
【請求項９】
医薬としての使用のための、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡に起因する疾患または状態の治療における使用のための、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
統合失調症の治療における使用のための、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
グルタミン酸受容体機能の低下または不均衡に起因する疾患または状態の治療または予防のための医薬の製造における、請求項７に定義された化合物の使用。
【請求項１３】
疾患が統合失調症である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
有効量の請求項７に定義された化合物を投与することを含む、哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡に起因する疾患または状態の治療方法。
【請求項１５】
疾患が統合失調症である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項７に定義した化合物と、抗精神病薬とを含有する組み合わせ製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＡＭＰＡ受容体を増強する新規な化合物に関する。本発明は、グルタミン酸受容体の増強により媒介される疾患および状態の治療における化合物の使用、その誘導体を含有する組成物、ならびにそれらの製造方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）において、速い興奮性神経伝達の大部分を媒介するグルタミン酸受容体は、興奮性アミノ酸、Ｌ−グルタメートによって活性化される（総説としてWatkins JC, Krogsgaard-Larsen P, Honore T (1990) Trends Pharmacol Sci 11: 25-33を参照）。
【０００３】
グルタミン酸受容体は、２つの別個のファミリーに分類することができる。Ｇ−タンパク質または第二メッセンジャー結合性「代謝型」グルタミン酸受容体ファミリーは、配列相同性および細胞内情報伝達機構に基づいて３つのグループ（グループＩ、ｍＧｌｕ１およびｍＧｌｕ５；グループＩＩ、ｍＧｌｕ２およびｍＧｌｕ３；グループＩＩＩ、ｍＧｌｕ４、ｍＧｌｕ６、ｍＧｌｕ７、ｍＧｌｕ８）に細分することができる（総説としてConn PJ and Pinn JP (1997) Ann Rev Pharmacol Toxicol 37: 205-237を参照）。リガンド依存性陽イオンチャネルに直接結合する「イオンチャネル型」グルタミン酸受容体ファミリーは、選択的作動薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アルパルテート（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）およびカイニン酸（ＫＡ）による脱分極活性化に基づき少なくとも３つのサブタイプに細分することができる（総説としてDingledine R, Borges K, Bowie DおよびTraynelis S (1999) Pharmacol. Rev. 51: 7-61を参照）。
【０００４】
天然のＡＭＰＡ受容体（ＡＭＰＡＲ）は、４つの異なるタンパク質サブユニット（ＧｌｕＲ１−４）の組み合わせからなるヘテロ四量体として存在する（Bettler BおよびMuller C (1995) Neuropharmacology 34: 123-139を参照）。受容体サブユニットの多様性は、各サブユニットが、第四の膜貫通領域Ｍ４の直前の、細胞外領域の３８アミノ酸配列の交互のスプライシングを受け得るにつれさらに増大する。そのような編集（editing）により、通称「フリップ」および「フロップ」受容体アイソフォームが生じ、該アイソフォームは動力学的性質および薬理学的性質において異なっている（Sommer B, Keinanen K, Verdoon TA, Wisden W, Burnashev N, Herb A, Kohler M, Takagi T, Sakmann B, Seeburg PH (1990) Science 249: 1580-1585）。
【０００５】
加えて、ＧｌｕＲ２  ｍＲＮＡの転写後編集は、Ｍ２内の中性グルタミンを正に帯電したアルギニンへ変化させる。正常なヒトにおいて、＞９９％のＧｌｕＲ２がこのように編集される。そのような編集されたＧｌｕＲ２サブユニットを含むＡＭＰＡＲは、低いカルシウム透過性を示す（Burnachev N, Monyer H, Seeburg PH, Sakmann B (1992) Neuron 8: 189-198）。しかしながら、ある疾患関連の状態において、高いカルシウム透過性を有するＡＭＰＡＲの数が増大されることが示唆されている（Weiss JH, and Sensi SL (2000) Trends in Neurosci 23: 365-371）。
【０００６】
ＡＭＰＡＲの脱分極は、ＮＭＤＡ受容体の電圧依存性Ｍｇ２＋遮断を除去し、これは次に、長期増強（「ＬＴＰ」）の誘導の不可欠な段階であるＮＭＤＡ受容体活性化をもたらす（Bliss TVP, Collingridge GL (1993) Nature 361: 31-9）。ＬＴＰは、例えば学習中に生じる反復刺激または反復活性後のシナプス強度増大の生理学的手段である。
【０００７】
グルタミン酸受容体機能が低下された状態における、作動薬によるグルタミン酸受容体の直接的な活性化は、興奮毒性および更なるニューロン損傷の危険性を増大させることが報告されている。ＡＭＰＡＲ陽性アロステリックモジュレーターは、受容体を直接活性化しない。しかしながら、リガンド（Ｌ−グルタメートまたはＡＭＰＡ）が存在する場合、ＡＭＰＡＲモジュレーターは受容体活性を増大させる。それ故、ＡＭＰＡ受容体モジュレーターは、グルタメートが放出されて、シナプス後受容体部位に結合可能な場合に、シナプス機能を向上させる。
【０００８】
ＡＭＰＡＲ陽性アロステリックモジュレーターとして作用する化合物は、受容体に対するリガンド親和性を増大させ（Arai A, Guidotti A, Costa E, Lynch G (1996) Neuroreport. 7: 2211-5.）；受容体脱感作を低下させ、受容体脱活性化を低下させ（Arai AC, Kessler M, Rogers G, Lynch G (2000) 58: 802-813）、インビトロ（Arai A, Guidotti A, Costa E, Lynch G (1996) 7: 2211-5.）およびインビボ（Staubli U, Perez Y, Xu F, Rogers G, Ingvar M, Stone-Elander S, Lynch G (1994) Proc Natl Acad Sci 91: 11158-11162）の両方で、ＬＴＰの誘導を促進することが示されている。そのような化合物は、げっ歯類（Zivkovic I, Thompson DM, Bertolino M, Uzunov D, DiBella M, Costa E, Guidotti A (1995) JPET 272: 300-309, Lebrun C, Pilliere E, Lestage P (2000) Eu J Pharmacol 401: 205-212）、類人猿（Thompson DM, Guidotti A, DiBella M, Costa E (1995) Proc Natl Acad Sci 92: 7667-7671）およびヒト（Ingvar M, Ambros-Ingerson J, Davis M, Granger R, Kessler M, Rogers GA, Schehr RS, Lynch G (1997) Exp Neurol 146: 553-559）において様々な認知タスクの学習および行動も向上させる。例えば統合失調症等の精神障害の前臨床および臨床モデルにおける様々なＡＭＰＡＲ陽性アロステリックモジュレーターの効果が研究されている（Morrow J A, Maclean J KF, Jamieson C (2006) Current Opinion in Drug Discovery and Development 9(5) 571-579）。
【０００９】
ＡＭＰＡ受容体陽性アロステリックモジュレーターとして作用する化合物は、例えばＷＯ２００６／０１５８２８号公報にて公知である。
【発明の概要】
【００１０】
本発明者らは、ＡＭＰＡ受容体を増強する新規な化合物を発見した。
【００１１】
第一の面において、本発明は、式（Ｉ）：
【００１２】
【化１】
2011506551.tif 000003
（式中：
・ｎは、０、１、２または３であり；
・Ｒ１は、フェニルおよびピリジルから選択され、これらは各々、場合により、Ｃ１−４アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは二つの基で置換されていてもよく；
・Ｒ２は、ｎが１の場合、ＨまたはＣＨ３から選択され；Ｒ２は、ｎが２または３の場合Ｈである。）の化合物またはその塩を提供する。
【発明の具体的説明】
【００１３】
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。一態様において、ハロゲンはフルオロである。
【００１４】
用語「Ｃ１−４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を指す。別に示されない限り、Ｃ１−４アルキルは、直鎖または分岐鎖のアルキル基であってもよい。例えば、Ｃ１−４アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルからなる群より選択されてもよい。例えば、Ｃ１−４アルキルは、メチルである。
【００１５】
「ピリジル」は「ピリジニル」と交換可能である。
【００１６】
一態様において、ｎは０である。別の態様では、ｎは１であり、Ｒ２はＨである。更なる態様では、ｎは２である。また更なる態様では、ｎは３である。一態様において、Ｒ２はＨであり、ｎは１、２または３である。
【００１７】
一態様において、Ｒ１は、フェニルである。
【００１８】
Ｒ１がピリジルの場合、Ｒ１は、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであってもよい。一態様において、Ｒ１は、２−ピリジルまたは３−ピリジルであり、各々場合によりＣ１−４アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは二つの基で置換されていてもよい。
【００１９】
一態様において、Ｒ１は、場合によりハロゲン（フルオロのような）または一つもしくは二つのＣ１−４アルキル基（メチルのような）で置換されていてもよいピリジルである。一態様において、Ｒ１は、場合によりハロゲン（フルオロのような）またはＣ１−４アルキル基（メチルのような）で置換されていてもよいピリジルである。一態様において、Ｒ１は、場合により一つまたは二つのＣ１−４アルキルで置換されていてもよいピリジルである。一態様において、Ｒ１は、場合により一つまたは二つのメチルで置換されていてもよいピリジルである。
【００２０】
一態様において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物：
【００２１】
【化２】
2011506551.tif 000004
（式中：
・ｎは、０または１であり；
・Ｒ１は、フェニルおよびピリジルから選択され、これらは各々、場合によりＣ１−４アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは二つの基で置換されていてもよい。）またはその塩を提供する。
【００２２】
更なる態様において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物またはその塩を提供し、ここで：
・ｎは、０または１であり；
・Ｒ１は、場合によりＣ１−４アルキルおよびハロゲンから選択される基で置換されていてもよいピリジルである。
【００２３】
更なる態様において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物またはその塩を提供し、ここで：
・ｎは、０または１であり；
・Ｒ１は、場合により一つまたは二つのメチルで置換されていてもよいピリジルである。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物の全ての参照は、式（Ｉａ）の化合物を含む。
【００２５】
疑いを避けるために、特に示さない限り、用語「置換された」は、定義された基の一つまたはそれ以上で置換されていることを意味する。基が多数の選択肢からなる基から選択され得る場合、選択された基は、同一でもまたは異なっていてもよい。疑いを避けるために、用語「独立して」は、多数の可能な置換基から二つ以上の置換基が選択される場合、それらの置換基は同一でもまたは異なっていてもよいことを意味する。
【００２６】
本発明は、前記に列挙した基の任意の組み合わせを有する化合物を含むことが意図されると理解されよう。適当な場合には、本発明の一部に関して上述した態様は、本発明の他の一部の態様と組み合わされてもよいことが理解されよう。
【００２７】
一態様において、化合物は：
Ｎ−［（２Ｓ）−５−（フェニルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［（２−ピリジニルメチル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［（６−メチル−３−ピリジニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−５−（２−ピリジニルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［（２−メチル−３−ピリジニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−５−｛［（２−メチル−３−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［（４−メチル−３−ピリジニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−５−｛［（６−メチル−３−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［（３−ピリジニルメチル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド；
またはその塩である。
【００２８】
一態様において、化合物は：
Ｎ−（（２Ｓ）−５−｛［３−（３−ピリジニル）プロピル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−５−｛［３−（６−メチル−３−ピリジニル）プロピル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［（６−メチル−２−ピリジニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［（５−メチル−２−ピリジニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［（４−メチル−２−ピリジニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−５−｛［２−（３−ピリジニル）エチル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−５−｛［（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［（４−ピリジニルメチル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−５−｛［（２−メチル−４−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−５−｛［（１Ｓ）−１−（６−メチル−３−ピリジニル）エチル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−５−｛［（１Ｒ）−１−（６−メチル−３−ピリジニル）エチル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
またはその塩である。
【００２９】
一態様において、化合物は：
Ｎ−［（２Ｓ）−５−（フェニルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド；
またはその塩である。
【００３０】
一態様において、化合物は：
Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［（６−メチル−３−ピリジニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−５−（２−ピリジニルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［（２−メチル−３−ピリジニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［（４−メチル−３−ピリジニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［（６−メチル−２−ピリジニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［（５−メチル−２−ピリジニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［（４−メチル−２−ピリジニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド；
またはその塩である。
【００３１】
一態様において、化合物は：
Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［（２−ピリジニルメチル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−５−｛［（２−メチル−３−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−５−｛［（６−メチル−３−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［（３−ピリジニルメチル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−５−｛［３−（３−ピリジニル）プロピル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−５−｛［３−（６−メチル−３−ピリジニル）プロピル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−５−｛［２−（３−ピリジニル）エチル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−５−｛［（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［（４−ピリジニルメチル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−５−｛［（２−メチル−４−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−５−｛［（１Ｓ）−１−（６−メチル−３−ピリジニル）エチル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−５−｛［（１Ｒ）−１−（６−メチル−３−ピリジニル）エチル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド； 
またはその塩である。
【００３２】
一態様において、化合物は、Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［（２−メチル−３−ピリジニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド、またはその塩である。
【００３３】
一態様において、化合物は、Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［（２−メチル−３−ピリジニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド、またはその塩酸塩である。
【００３４】
一態様において、上記に定義したような式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００３５】
医療における使用に好適な式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが薬学的に許容され得るものである。しかしながら、例えば式（Ｉ）の他の化合物、およびそれらの薬学上許容可能な塩の調製における中間体として使用するための、ならびに／または治療的ではない、例えばインビトロでの状況で使用するための薬学的に許容され得ない対イオンを有する塩は、本発明の範囲内に含まれる。
【００３６】
本明細書で使用されるように、用語「塩」は、無機または有機の酸または塩基、第四級アンモニウム塩および内部形成塩（internally formed salt）から調製される、本発明による化合物の任意の塩を指す。薬学上許容可能な塩は、親化合物と比較して高いそれらの水溶性により、医療用途に特に好適である。そのような塩は、薬学上許容可能な陰イオンまたは陽イオンを有する必要があることは明らかである。本発明の化合物の薬学上許容可能な好適な塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸等の無機酸、ならびに酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィニル酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸、例えば、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−１，３−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸と共に形成される酸付加塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属、ならびにＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、リシンおよびプロカイン等の有機塩基と共に形成される塩基付加塩；ならびに内部形成塩を含む。塩は、任意の好適な化学量論（stoichiometry）を有してもよい。例えば、塩は、１：１または２：１の化学量論を有してもよい。非整数の化学量論比も可能である。
【００３７】
一態様において、上記に定義した式（Ｉ）の化合物、またはその塩酸塩を提供する。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、および式（Ｉ）の化合物の塩の溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。本明細書で使用されるように、用語「溶媒和物」は、溶質（本発明では、式（Ｉ）の化合物またはその塩）と溶媒とにより形成される可変の化学量論の複合体を指す。有機化学の当業者は、多数の有機化合物が、それらが反応され、またはそれらから複合体が沈殿しもしくは結晶化する溶媒と共に、そのような複合体を形成できることを理解するであろう。本発明の目的のためのそれらの溶媒は、溶質の生物学的活性を阻害しない可能性がある。好適な溶媒の例は、水、メタノール、エタノールおよび酢酸を含むが、これらに限定されない。使用される好ましい溶媒は、薬学上許容可能な溶媒である。薬学上許容可能な好適な溶媒の例は、水、エタノールおよび酢酸を含むが、これらに限定されない。使用される最も好ましい溶媒は、水である。使用される溶媒が水の場合、そのような溶媒和物は従って水和物とも称され得る。
【００３９】
最終的な脱保護段階の前に形成され得る式（Ｉ）の化合物の所定の保護誘導体は、それ自体で薬理学的活性を所有しない場合があるが、ある場合に、経口または非経口投与された後に体内で代謝されて、薬理学的に活性な本発明の化合物を形成し得ることが当業者には理解されよう。従って、そのような誘導体は「プロドラッグ」として記載されてもよい。更に、本発明の所定の化合物は、プロドラッグとして投与されてもよい。本発明の所定の化合物に関するプロドラッグの形態の例は、Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499 - 538およびTopics in Chemistry, Chapter 31, pp 306 - 316およびH. Bundgaard, Elsevierによる「Design of Prodrugs」, 1985, Chapter 1（これらの文書の開示は、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。更に当業者により「プロ部分（pro-moieties）」として公知の所定の部分が、例えばH. Bundgaardにより「Design of Prodrugs」（この文書の開示は、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているように、本発明の化合物に適当な官能基が存在する場合、それらの官能基上に配置されてもよいことが当業者には理解されよう。本発明の所定の化合物に関するプロドラッグの例は：エステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバメート、アゾ化合物、ホスホアミド、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタールを含む。
【００４０】
以後、本発明の任意の面において定義される式（Ｉ）の化合物（溶媒和もしくは非溶媒和形態のいずれであっても）またはそれらの薬学上許容可能な塩（溶媒和もしくは非溶媒和形態のいずれであっても）またはそれらのプロドラッグは（化学工程中の中間体化合物を除いて）、「本発明の化合物」と称される。
【００４１】
本発明の範囲内には、本発明の化合物の多型も含まれる。
【００４２】
本発明は、本発明の化合物の好適な同位体変形物の全ても含む。本発明の化合物の同位体変形物は、少なくとも一つの原子が、同一の原子番号を有するが、通常天然に見出される原子質量とは異なる原子質量を有する原子で置き換えられているものとして定義される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、各々、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体を含む。例えば、３Ｈまたは１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれた本発明の所定の同位体変形物は、薬物および／または基質組織分布の研究に有用である。三重水素化された、即ち３Ｈ、および炭素−１４、即ち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび可検出性により特に好ましい。更に、重水素、即ち２Ｈ等の同位体による置換により、より高い代謝安定性から得られる所定の治療的利点、例えばインビボでの半減期の延長、または用量要求の低下を提供することができ、それ故、ある状況において好ましい可能性がある。本発明の化合物の同位体変形物は、一般に、好適な試薬の適当な同位体変形物を使用して、例示的な方法または以下の実施例に記載する調製等の従来の手順により調製することができる。
【００４３】
本発明の化合物は、１Ｈ−インデン−２−イル基の２位にＳ立体化学を有する。ｎが０、２もしくは３であり、またはｎが１でＲ２がＨである本発明の化合物は、Ｓエナンチオマー形にある。異なる形態（ＲおよびＳ）は通常の方法により他方から分離することができ、または立体特異的合成もしくは不斉合成により得ることができる。以下に示す本発明の実施例化合物では、最初にキラル中間体（２Ｓ）−５−ブロモ−２−アミノインダン：
【００４４】
【化３】
2011506551.tif 000005
を、分割剤として（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸を使用して、Prashad et al, Adv. Synth. Catal. 2001, 343, No. 5, pp 461-472に開示され、またＷＯ２００６／０１５８２８号公報にも記載されているように調製した。このよいに得られた（２Ｓ）−５−ブロモ−２−アミノインダン（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸塩の絶対立体配置は、単結晶Ｘ線解析により確認された。
【００４５】
ｎが１でＲ２がＣＨ３である本発明の化合物は、２つのジアステレオマー形で存在することができ、それらの両方は本発明の範囲内にある。例えば、Ｎ−（（２Ｓ）−５−｛［１−（６−メチル−３−ピリジニル）エチル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミドは、Ｎ−（（２Ｓ）−５−｛［（１Ｒ）−１−（６−メチル−３−ピリジニル）エチル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド立体異性体、Ｎ−（（２Ｓ）−５−｛［（１Ｓ）−１−（６−メチル−３−ピリジニル）エチル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド立体異性体のいずれか、またはジアステレオマーの混合物であってもよい。
【００４６】
一態様において、本発明の化合物は、少なくとも８０％ｅ．ｅを有する。別の態様では、本発明の化合物は、少なくとも９０％ｅ．ｅ．、例えば少なくとも９５％ｅ．ｅ．を有する。別の態様では、異性体は、少なくとも９８％ｅ．ｅ、例えば少なくとも９９％ｅ．ｅに対応する。
【００４７】
本発明の化合物は、医薬組成物での使用が意図されているため、それらは各々場合により実質的に純粋な形態、例えば少なくとも純度６０％、例えば少なくとも純度７５％、少なくとも純度８５％、または少なくとも純度９８％（％は、重量基準における重量に関する）で提供されることが容易に理解されるであろう。化合物の不純製剤を使用して、医薬組成物に使用されるより純粋な形態を調製することができ；これらのより低い純度を有する化合物製剤は、少なくとも１％、少なくとも５％、または１０〜５９％の本発明の化合物を含有する必要がある。
【００４８】
本発明の化合物は、以下の合成スキームにより一部記載する有機合成において公知の方法により調製することができる。以下の反応スキームおよび以後において、別に述べない限り、全部の基は、第一の面に定義した通りである。以下に記載する全部のスキームにおいて、必要な場合、化学の一般的原理に従って、感受性または反応性基のための保護基が使用されることがよく理解される、ということも認識されている。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って操作される（T. W. Greene and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons）。これらの基は、当業者に容易に明らかな方法を用いて、化合物合成の都合の良い段階で除去される。工程の選択、ならびに反応条件およびそれらを遂行する順番は、本発明の化合物の調製と矛盾しないものとする。
【００４９】
以下のスキーム１に、適切なアルコールＡｒＯＨと反応させることによる、式（Ｉｂ）の化合物（ｎが０である式の化合物）の調製を示す。典型的な反応条件は、式（ＩＩ）の化合物と必要なアルコール、例えばフェノールとの混合物を、ヨウ化銅（Ｉ）等の好適な銅試薬、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン等の好適なリガンド、および炭酸セシウム等の好適な塩基の存在下、ジメチルスルホキシド等の好適な溶媒中で、必要な時間、例えば３０分間、好適な温度、例えば１９０℃でマイクロ波照射することを含む。代替的に、上記の混合物を、加熱ブロックまたは油浴を使用してアルゴン下で適切な時間および温度、例えば１３０℃で３０時間加熱してもよい。Ｘ＝Ｂｒである式（ＩＩ）の化合物の調製は、実験セクションにて詳細されている。アルコールＲ１ＯＨは商業的に入手可能であり、または文献に記載されている方法により調製することができる。
【００５０】
スキーム１
【００５１】
【化４】
2011506551.tif 000006
【００５２】
代替的に、式（Ｉｂ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物から、スキーム２に従った適切なハロゲン化物Ｒ１Ｘとの反応により調製されてもよい。典型的な反応条件は、式（ＩＩＩ）の化合物と必要なハロゲン化物、例えば２ブロモピリジンとの混合物をヨウ化銅（Ｉ）等の好適な銅試薬、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン等の好適なリガンド、および炭酸セシウム等の好適な塩基の存在下、ジメチルスルホキシド等の好適な溶媒中で、必要な時間、例えば３０分間、好適な温度、例えば１９０℃でマイクロ波照射することを含む。代替的に、上記の混合物を、加熱ブロックまたは油浴を使用してアルゴン下で適切な時間および温度、例えば１３０℃で３０時間加熱してもよい。式（ＩＩＩ）の化合物の調製は、実験セクションにて詳細されている。ハロゲン化物Ｒ１Ｘは商業的に入手可能であり、または文献に記載されている方法により調製することができる。
【００５３】
スキーム２
【００５４】
【化５】
2011506551.tif 000007
【００５５】
以下に示す式（Ｉｃ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物から、スキーム３に従った適切なアルコールＲ１（ＣＨ２）ｎＯＨとの光延反応により調製することができる。典型的な反応条件は、トリフェニルホスフィン等のホスフィン試薬、続いてジイソプロピルアゾジカルボキシレート等の好適なアゾジカルボキシレート試薬を、式（ＩＩＩ）の化合物と２−ピリジニルメタノール等の適切なアルコールとのジクロロメタン等の好適な溶媒中の混合物に、周囲温度等の好適な温度にてアルゴン下で加え、必要な時間、例えば１６時間混合することを含む。式（ＩＩＩ）の化合物の調製は、実験セクションにて詳細されている。アルコールＲ１（ＣＨ２）ｎＯＨは商業的に入手可能であり、または文献に記載されている方法により調製することができる。
【００５６】
スキーム３
【００５７】
【化６】
2011506551.tif 000008
【００５８】
代替的に、以下に示す式（Ｉｃ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物から、スキーム４に従った適切な塩化物Ｒ１（ＣＨ２）ｎＣｌを用いたアルキル化により調製されてもよい。典型的な反応条件は、炭酸セシウム等の塩基、ヨウ化カリウム等の活性剤、および適切な塩化物Ｒ１（ＣＨ２）ｎＣｌを、周囲温度等の好適な温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の好適な溶媒中の式（ＩＩＩ）の化合物に加え、必要な時間、例えば２４時間混合することを含む。式（ＩＩＩ）の化合物の調製は、実験セクションにて詳細されている。ハロゲン化物Ｒ１（ＣＨ２）ｎＣｌは商業的に入手可能であり、または文献に記載されている方法により調製することができる。
【００５９】
スキーム４
【００６０】
【化７】
2011506551.tif 000009
【００６１】
以下に示す式（Ｉｄ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物から、スキーム５に従った適切なアルコールＲ１ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨとの光延反応により調製することができる。典型的な反応条件は、トリフェニルホスフィン等のホスフィン試薬、続いてジイソプロピルアゾジカルボキシレート等の好適なアゾジカルボキシレート試薬を、式（ＩＩＩ）の化合物と１−（６−メチル−３−ピリジニル）エタノール等の適切なアルコールとのジクロロメタン等の好適な溶媒中の混合物に、周囲温度等の好適な温度にてアルゴン下で加え、必要な時間、例えば１６時間混合することを含む。式（ＩＩＩ）の調製は、実験セクションにて詳細されている。アルコールＲ１ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨは商業的に入手可能であり、または文献に記載されている方法により調製することができる。
【００６２】
スキーム５
【００６３】
【化８】
2011506551.tif 000010
【００６４】
塩は、適切な酸または酸誘導体を用いた反応により、従来通り調製することができる。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物の調製の更なる詳細は、以下の実施例セクションに見出すことができる。
【００６６】
本発明の化合物は、単独で、または少なくとも２種、例えば５〜１，０００種の化合物、例えば１０〜１００種の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製することができる。本発明の化合物のライブラリーは、コンビナトリアル「スプリットおよびミックス（split and mix）」法、または当業者に公知の手順により、溶液相もしくは固相化学のいずれかを使用したマルチプルパラレル合成により調製することができる。それ故、更なる面によれば、少なくとも２種の本発明の化合物を含む化合物ライブラリーが提供される。
【００６７】
本発明の化合物は、以下のアッセイにより測定されるように、ＡＭＰＡ受容体を増強する。ＡＭＰＡ受容体を増強する化合物は、グルタミン酸受容体の増強により媒介される疾患および状態の治療に潜在的に有用である。
【００６８】
本発明は、医薬における使用のための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００６９】
一態様において、本発明は、哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡により媒介される疾患または状態の治療における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【００７０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、および少なくとも一種の担体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物も提供する。本発明は、０．０５〜１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩、および０．１ｇ〜２ｇの少なくとも一種の薬学上許容可能な担体または希釈剤を含有する医薬組成物も提供する。本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含有する、統合失調症の治療のための医薬組成物も提供する。
【００７１】
本発明は、以下の更なる面を含むことが理解されよう。第一の面に関して記載される態様は、これらの更なる各面に等しく適用される：
【００７２】
ｉ）哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡により媒介される疾患または状態の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の使用；
ｉｉ）哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡により媒介される疾患または状態の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩；
ｉｉｉ）哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡により媒介される疾患または状態の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含む方法;
ｉｖ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩と抗精神病薬との組み合わせ製品；
ｖ）上記のｉｖ）に定義した組み合わせ製品と、少なくとも一種の担体、希釈剤または賦形剤とを含有する医薬組成物；
ｖｉ）哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡により媒介される疾患または状態の治療のための医薬の製造における、上記のｉｖ）に定義した組み合わせ製品の使用；
ｖｉｉ）哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡により媒介される疾患または状態の治療における使用のための、上記のｉｖ）に定義した組み合わせ製品；
ｖｉｉｉ）医薬としての使用のための、上記のｉｖ）に定義した組み合わせ製品；
ｉｘ）哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡により媒介される疾患または状態の治療方法であって、有効量の上記のｉｖ）に定義した組み合わせ製品を投与することを含む方法。
【００７３】
関連した疾患または状態は：精神病および精神障害（統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様疾患、短期反応精神病、小児期発症統合失調症、統合失調質または統合失調型人格障害等の「統合失調症圏」障害、急性精神病、アルコール精神病、薬物誘導精神病、自閉症、せん妄、躁病（急性躁病を含む）、躁鬱精神病、幻覚、内因性精神病、器質性精神症候群、偏執症および妄想性障害、産褥期精神病、ならびにアルツハイマー病等の神経変性疾患に関連した精神病を含む）；物質関連障害（アルコール関連障害およびニコチン関連障害を含む）；認知機能障害（例えば注意、見当識、記憶を含む認知機能の障害（即ち、記憶障害、健忘症、健忘性障害および年齢関連記憶障害）ならびに言語機能の障害、卒中、アルツハイマー病、エイズ関連認知症または他の認知症状態から生じる認知機能障害、ならびにせん妄または鬱病（偽認知症状態）外傷、加齢、卒中、神経変性、薬物誘発性状態、神経毒性剤等の認知減退を生じ得る他の急性または亜急性状態に起因する認知機能障害を含む認知機能の障害の治療）、軽度認知機能障害、年齢関連認知障害、自閉症関連の認知障害、ダウン症候群、精神病に関連した認知欠損、電撃処置後に関連した認知障害；不安障害（全般的不安障害、社会不安障害、激越、緊張、精神病患者における社会的および感情的引きこもり、パニック障害、ならびに強迫性障害を含む）；神経変性疾患（アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病等の運動ニューロン疾患および他の運動疾患（意図的動作におけるゆっくりと増加する能力障害、振戦、動作緩慢、運動過多（軽度および重度）、無動、硬直、バランスおよび調整の障害、および姿勢の障害を含む自発運動欠損および／または運動障害の軽減を含む）、パーキンソン病における認知症、ハンチントン病における認知症、神経遮断薬誘導性パーキンソン症および遅発性ジスキネジア、卒中、心臓停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷等の後の神経変性、ならびに多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症等の脱髄性疾患）；鬱病（該用語は、双極性（躁病）鬱病（Ｉ型およびＩＩ型を含む）、単極性鬱病、精神病的特徴、緊張特徴、憂鬱特徴、非定型特徴（例えば、嗜眠、過食／肥満、過眠）または産後発症を伴う、もしくは伴わない単発性もしくは再発性大鬱エピソード、季節性感情障害および気分変調、鬱病関連不安症、精神病性鬱病、および非限定的に心筋梗塞、糖尿病、流産または堕胎を含む一般的な医学的状態に起因する鬱病性障害を含む）；外傷後ストレス症候群；注意欠陥障害；注意欠陥多動障害；薬物誘発性（フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬およびコカイン）障害；ハンチントン舞踏病；遅発性ジスキネジー；ジストニア；ミオクローヌス；痙縮；肥満；卒中；性機能不全；睡眠障害およびある形態のてんかんである。
【００７４】
本発明の文脈内において、本明細書で使用する適応症を記載する用語は、American Psychiatric Association (DSM-IV)により発行されたDiagnostic and Statistical Manual of Mental Mental Disorders, 4th Edition、および／またはInternational Classification of Diseases, 10th Edition (ICD-10)に分類されている。本発明の化合物を使用する、本明細書に言及されている疾患の様々なサブタイプの治療は本発明の一部として想定される。以下に列挙する疾患の後の括弧内の数字は、DSM-IVにおける分類コードを指す。
【００７５】
本発明の文脈内において、用語「精神障害」は：−
サブタイプ妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、非定型型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）を含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；サブタイプ双極型および抑鬱型を含む統合失調感情障害（２９５．７０）；サブタイプ色情型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型および非特定型を含む妄想性障害（２９７．１）；短期精神障害（２９８．８）；共有精神病性障害（２９７．３）；一般的な医学的状態に起因する、妄想を伴うおよび幻覚を伴うサブタイプを含む精神障害；妄想を伴う（２９３．８１）および幻覚を伴う（２９３．８２）サブタイプを含む物質誘発性精神障害；ならびに他に特定されない精神障害（２９８．９）を含む。
【００７６】
本発明の化合物は、以下の障害の治療に用いることができる：−
大鬱病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁病エピソードを含む鬱病および気分障害；大鬱病病性障害、気分変調性障害（３００．４）、他に特定されない鬱病性障害（３１１）を含む鬱病性障害；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽躁病エピソードを伴う再発性大鬱病エピソード）（２９６．８９）、気分循環障害（３０１．１３）および他に特定されない双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；鬱病の特徴を伴うサブタイプ、大鬱病様エピソードを伴うサブタイプ、躁病の特徴を伴うサブタイプおよび混合型の特徴を伴うサブタイプを含む、一般的な医学的状態に起因する気分障害（２９３．８３）、物質誘発性気分障害（鬱病の特徴を伴うサブタイプ、躁病の特徴を伴うサブタイプおよび混合型の特徴を伴うサブタイプを含む）、ならびに他に特定されない気分障害（２９６．９０）を含む他の気分障害：
【００７７】
パニック発作を含む不安障害；広場恐怖症を伴わないパニック障害（３００．０１）および広場恐怖症を伴うパニック障害（３００．２１）を含むパニック障害；広場恐怖症；パニック障害の病歴のない広場恐怖症（３００．２２）、サブタイプ動物型、自然環境型、血液−注射−損傷型、状況型および他の型を含む特定恐怖症（３００．２９、以前の単純不安症））、社会恐怖症（社会不安障害、３００．２３）、強迫性障害（３００．３）、外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般的な医学的状態に起因する不安障害（２９３．８４）、物質誘導不安障害、分離不安障害（３０９．２１）、不安を伴う適応障害（３０９．２４）、ならびに他に特定されない不安障害（３００．００）：
【００７８】
物質依存症、物質切望症および物質乱用等の物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘障害、物質誘発性精神障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能不全、物質誘発性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）等の物質誘発性障害；アルコール依存症（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール誘発性精神障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能不全、アルコール誘発性睡眠障害および他に特定されないアルコール関連の障害（２９１．９）等のアルコール関連の障害；アンフェタミン依存症（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能不全、アンフェタミン誘発性睡眠障害および他に特定されないアンフェタミン関連の障害（２９２．９）等のアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連の障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導による不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害および他に特定されないカフェイン関連の障害（２９２．９）等のカフェイン関連の障害；大麻依存症（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神障害、大麻誘発性不安障害および他に特定されない大麻関連の障害（２９２．９）等の大麻関連の障害；コカイン依存症（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能不全、コカイン誘発性睡眠障害および他に特定されないコカイン関連の障害（２９２．９）等のコカイン関連の障害；幻覚剤依存症（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発性精神障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害および他に特定されない幻覚剤関連の障害（２９２．９）等の幻覚剤関連の障害；吸入薬依存症（３０４．６０）、吸入薬乱用（３０５．９０）、吸入薬中毒（２９２．８９）、吸入薬中毒せん妄、吸入薬誘発性持続性認知症、吸入薬誘発性精神障害、吸入薬誘発性気分障害、吸入薬誘発性不安障害および他に特定されない吸入薬関連の障害（２９２．９）等の吸入薬関連の障害；ニコチン依存症（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および他に特定されないニコチン関連の障害（２９２．９）等のニコチン関連の障害；オピオイド依存症（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘発性精神障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性機能不全、オピオイド誘発性睡眠障害および他に特定されないオピオイド関連の障害（２９２．９）等のオピオイド関連の障害；フェンシクリジン依存症（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害および他に特定されないフェンシクリジン関連の障害（２９２．９）等のフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連の障害；鎮静剤、睡眠剤、または精神安定剤依存症（３０４．１０）、鎮静剤、睡眠剤、または精神安定剤乱用（３０５．４０）、鎮静剤、睡眠剤、または精神安定剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、睡眠剤、または精神安定剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、睡眠剤、または精神安定剤中毒せん妄、鎮静剤、睡眠剤、または精神安定剤離脱せん妄、鎮静剤、睡眠剤、または精神安定剤持続性認知症、鎮静剤、睡眠剤、または精神安定剤持続性健忘障害、鎮静剤、睡眠剤、または精神安定剤誘発性精神障害、鎮静剤、睡眠剤、または精神安定剤誘発性気分障害、鎮静剤、睡眠剤、または精神安定剤誘発性不安障害、鎮静剤、睡眠剤、または精神安定剤誘発性性機能不全、鎮静剤、睡眠剤、または精神安定剤誘発性睡眠障害および他に特定されない鎮静剤、睡眠剤、または精神安定剤関連の障害（２９２．９）等の鎮静剤、睡眠剤、または精神安定剤関連の障害；多剤依存症（３０４．８０）等の多剤関連の障害；ならびに蛋白同化ステロイド、硝酸塩吸入薬および亜酸化窒素等の他の（または未知の）物質関連の障害、を含む物質関連障害：
【００７９】
原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連の睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および他に特定されない睡眠異常（３０７．４７）等の睡眠異常等の原発性睡眠障害；悪夢障害（３０７．４７）、睡眠驚愕障害（３０７．４６）、夢遊病障害（３０７．４６）および他に特定されない睡眠時随伴症（３０７．４７）等の睡眠時随伴症等の原発性睡眠障害；他の精神障害に関連した不眠症（３０７．４２）および他の精神障害に関連した過眠症（３０７．４４）等の他の精神障害に関連した睡眠障害；一般的な医学的状態に起因する睡眠障害、特に神経疾患、神経因性疼痛、四肢静止不能症候群、心臓および肺疾患等の疾患に関連した睡眠障害；ならびにサブタイプ不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型および混合型を含む物質誘発性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群、を含む睡眠障害：
【００８０】
自閉症性障害（２９９．００）、アスペルガー障害（２９９．８０）、レット障害（２９９．８０）、小児期崩壊性障害（２９９．１０）および他に特定されない広汎性障害（２９９．８０、非定型自閉症を含む）を含む自閉症圏障害。
【００８１】
サブタイプ注意欠陥／多動障害混合型（３１４．０１）、注意欠陥／多動障害注意力障害優位型（３１４．００）、注意欠陥／多動障害多動性−衝動性優位型（３１４．０１）および他に特定されない注意欠陥／多動障害（３１４．９）を含む注意欠陥／多動障害；多動障害；サブタイプ小児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および不特性の発症型（３１２．８９）を含む行為障害、反抗挑戦性障害（３１３．８１）、ならびに他に特定されない破壊的行動障害等の破壊的行動障害；ならびにトゥレット障害（３０７．２３）等のチック障害：
【００８２】
サブタイプ妄想性人格障害（３０１．０）、統合失調質人格障害（３０１．２０）、統合失調症型人格障害（３０１，２２）、反社会性人格障害（３０１．７）、境界性人格障害（３０１，８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１，８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および他に特定されない人格障害（３０１．９）を含む人格障害：
【００８３】
統合失調症、双極性障害、鬱病、他の精神障害等の疾患における認知機能障害、および例えばアルツハイマー病等の認知機能障害に関連した精神病状態の治療を含む、認知亢進：ならびに
【００８４】
性的欲求低下障害（３０２．７１）および性嫌悪障害（３０２．７９）等の性的欲求障害；女性の性的興奮障害（３０２．７２）および男性の勃起障害（３０２．７２）等の性的興奮障害；女性オルガズム障害（３０２．７３）、男性オルガズム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）等のオルガズム障害；性交疼痛症（３０２．７６）および腟痙（３０６．５１）等の性的疼痛障害；他に特定されない性機能不全（３０２．７０）；露出症（３０２．４）、フェチシズム（３０２．８１）、窃触症（３０２．８９）、小児性愛（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および他に特定されない性的倒錯（３０２．９）等の性的倒錯；子供における性同一性障害（３０２．６）および青年または成人における性同一性障害（３０２．８５）等の性同一性障害；ならびに他に特定されない性的障害（３０２．９）、を含む性機能不全。
【００８５】
本明細書に言及する様々な型または亜型の全ては、本発明の一部として想定される。
【００８６】
本発明の文脈内で、用語「認知機能障害」は、例えば注意、見当識、学習障害、記憶を含む認知機能の障害（即ち、記憶障害、健忘症、健忘性障害、一過性全健忘症候群および年齢関連の記憶機能障害）ならびに言語機能の障害；卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズ関連の認知症、または多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下（hypotiroidism）に関連した認知症等の他の認知症状態、ならびに小脳萎縮症および筋萎縮性側索硬化症等の他の変性性疾患に関連した認知症に起因する認知機能障害；せん妄または鬱病（仮性認知症状態）外傷、頭部外傷、年齢関連の認知減退、卒中、神経変性、薬物誘導状態、神経毒性剤、軽度認知機能障害、年齢関連の認知機能障害、自閉症関連の認知機能障害、ダウン症候群、精神病に関連した認知欠損、および電撃処置後に関連した認知機能障害等の、認知減退を生じ得る他の急性または亜急性状態；ならびにパーキンソン病、神経遮断薬誘導性パーキンソン症および遅発性ジスキネジア等の運動障害の治療を含む。
【００８７】
一態様において、本発明は、統合失調症または認知機能障害の治療における使用のための本発明の化合物を提供する。
【００８８】
一態様において、本発明は、統合失調症または認知機能障害の治療のための医薬の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００８９】
一態様において、本発明は、治療的有効量の本発明の化合物を、単独でまたは薬学上許容可能な担体、希釈剤もしくは賦形剤と組み合わせて投与することを含む、ヒトにおける統合失調症または認知機能障害の治療方法を提供する。
【００９０】
本発明の化合物は、以下の薬剤の一つまたはそれ以上と組み合わせて使用されて、精神障害を治療することができる：ｉ）抗精神病薬（オランザピン、リスペリドン、クロザピン、ジプラシドン（ziprazidone）、タルネタント（talnetant）等）；ｉｉ）錐体外路副作用のための薬物、例えば抗コリン薬（ベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジン、トリヘキシフェニジル等）、抗ヒスタミン薬（ジフェンヒドラミン等）、ドーパミン作動薬（アマンタジン等）；ｉｉｉ）抗うつ薬；ｉｖ）抗不安薬；ｖ）認知増強剤、例えばコリンエステラーゼ阻害薬（タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン等）。
【００９１】
本発明の化合物は、抗うつ薬と組み合わせて、鬱病および気分障害を治療することができる。
【００９２】
本発明の化合物は、以下の薬剤の一つまたはそれ以上と組み合わせて、双極性疾患を治療することができる：ｉ）気分安定剤；ｉｉ）抗精神病薬；ｉｉｉ）抗うつ薬。
【００９３】
本発明の化合物は、以下の薬剤の一つまたはそれ以上と組み合わせて、不安障害を治療することができる：ｉ）抗不安薬；ｉｉ）抗うつ薬。
【００９４】
本発明の化合物は、以下の薬剤の一つまたはそれ以上と組み合わせて、ニコチン離脱を改善し、またニコチン切望を軽減することができる：  ｉ）  ニコチン代替療法、例えばニコチンβ−シクロデキストリンの舌下製剤およびニコチンパッチ；ｉｉ）ニコチン耽溺（addition）を治療するための薬物、例えばブプロピオン。
【００９５】
本発明の化合物は、以下の薬剤の一つまたはそれ以上と組み合わせて、アルコール離脱を改善し、またアルコール切望を軽減することができる：ｉ）ＮＭＤＡ受容体拮抗薬例えばアカンプロセート；ｉｉ）ＧＡＢＡ受容体作動薬、例えばテトラバメート（tetrabamate）；ｉｉｉ）オピオイド受容体拮抗薬、例えばナルトレキソン。
【００９６】
本発明の化合物は、以下の薬剤の一つまたはそれ以上と組み合わせて、オピエート離脱を改善し、またオピエート切望を軽減することができる：ｉ）オピオイドμ受容体作動薬／オピオイドκ受容体拮抗薬、例えばブプレノルフィン；ｉｉ）オピオイド受容体拮抗薬、例えばナルトレキソン；ｉｉｉ）血管拡張性降圧薬、例えばロフェキシジン。
【００９７】
本発明の化合物は、以下の薬剤の一つまたはそれ以上と組み合わせて、睡眠障害を治療することができる：ｉ）ベンゾジアゼピン例えばテマゼパム、ロルメタゼパム、エスタゾラム、トリアゾラム；ｉｉ）非ベンゾジアゼピン睡眠薬、例えばゾルピデム、ゾピクロン、ザレプロン、インディプロン（indiplon）；ｉｉｉ）バルビツレート例えばアプロバルビタール、ブタバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタール、フェノバルビタール；ｉｖ）抗うつ薬；ｖ）他の鎮静睡眠薬、例えばクロラール水和物、クロルメチアゾール。
【００９８】
本発明の化合物は、以下の薬剤の一つまたはそれ以上と組み合わせて、拒食症を治療することができる：ｉ）食欲刺激薬、例えばシプロヘプチジン（cyproheptidine）；ｉｉ）抗うつ薬；ｉｉｉ）抗精神病薬；ｉｖ）亜鉛；ｖ）生理前薬剤（premenstrual agent）、例えばピリドキシンおよびプロゲステロン。
【００９９】
本発明の化合物は、以下の薬剤の一つまたはそれ以上と組み合わせて、過食症を治療することができる：ｉ）抗うつ薬；ｉｉ）オピオイド受容体拮抗薬；ｉｉｉ）制吐薬、例えばオンダンセトロン；ｉｖ）テストステロン受容体拮抗薬、例えばフルタミド；ｖ）気分安定剤；ｖｉ）亜鉛；ｖｉｉ）生理前薬剤。
【０１００】
本発明の化合物は、以下の薬剤の一つまたはそれ以上と組み合わせて、自閉症を治療することができる：ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）抗うつ薬；ｉｉｉ）抗不安薬；ｉｖ）刺激薬、例えばメチルフェニデート、アンフェタミン製剤、ペモリン。
【０１０１】
本発明の化合物は、以下の薬剤の一つまたはそれ以上と組み合わせて、注意欠陥多動障害を治療することができる：ｉ）刺激薬、例えばメチルフェニデート、アンフェタミン製剤、ペモリン；ｉｉ）非刺激薬、例えばノルエピネフリン再取り込み阻害薬（アトモキセチン等）、α２アドレナリン受容体作動薬（クロニジン等）、抗うつ薬、モダフィニル、コリンエステラーゼ阻害薬（ガランタミンおよびドネゼピル（donezepil）等)。
【０１０２】
本発明の化合物は、以下の薬剤の一つまたはそれ以上と組み合わせて、人格障害を治療することができる：ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）抗うつ薬；ｉｉｉ）気分安定剤；ｉｖ）抗不安薬。
【０１０３】
本発明の化合物は、以下の薬剤の一つまたはそれ以上と組み合わせて、男性性機能不全を治療することができる：ｉ）ホスホジエステラーゼＶ阻害薬、例えばバルデナフィル、シルデナフィル；ｉｉ）ドーパミン作動薬／ドーパミン輸送阻害薬、例えばアポモルヒネ、ブプロプリオン；ｉｉｉ）αアドレナリン受容体拮抗薬、例えばフェントラミン；ｉｖ）プロスタグランジン作動薬、例えばアルプロスタジル；ｖ）テストステロン等のテストステロン作動薬；ｖｉ）セロトニン輸送阻害薬、例えばセロトニン再取り込み阻害薬；ｖ）ノルアドレナリン輸送阻害薬、例えばレボキセチン；ｖｉｉ）５−ＨＴ１Ａ作動薬、例えばフリバンセリン（flibanserine）。
【０１０４】
本発明の化合物は、以下の薬剤の一つまたはそれ以上と組み合わせて、女性性機能不全を治療することができる：ｉ）男性性機能不全に関して特定したものと同一の薬剤、ｉｉ）エストラジオール等のエストロゲン作動薬。
【０１０５】
抗精神病薬は、典型的な抗精神病薬（例えばクロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、チオチキセン（thiothixine）、ハロペリドール、モリンドンおよびロキサピン）；ならびに非定型抗精神病薬（例えばクロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピラゾール（aripirazole）、ジプラシドン、アミスルプリド、ジプラシドン（ziprazidone）およびタルネタント（talnetant））を含む。
【０１０６】
抗うつ薬は、セロトニン再取り込み阻害薬（シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリン等）；二重セロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ベンラファキシン、デュロキセチンおよびミルナシプラン等）；ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（レボキセチン等）；三環系抗うつ薬（アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびトリミプラミン等）；モノアミン酸化酵素阻害薬（イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジンおよびトラニルシプロミン等）；ならびにその他（ブプロピオン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドンおよびトラゾドン等）を含む。
【０１０７】
気分安定剤は、リチウム、バルプロ酸ナトリウム／バルプロ酸／ジバルプロエクス、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、トピラマートおよびチアガビンを含む。
【０１０８】
抗不安薬は、アルプラゾラムおよびロラゼパム等のベンゾジアゼピンを含む。
【０１０９】
本発明の化合物は、本発明の化合物を標準的な医薬担体または希釈剤と組み合わせて、当技術分野にて周知の従来の手順に従って調製された従来の剤形で投与されてもよい。これらの手順は、混合、造粒および圧縮、または成分を適宜溶解して、所望の製剤にすることを含んでもよい。
【０１１０】
本発明の医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物に投与されるために処方されてもよい。組成物は、任意の経路による投与用に処方されてもよい。組成物は、経口、局所または非経口投与用に処方されてもよく、また、錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば経口溶液もしくは縣濁液または無菌非経口溶液もしくは縣濁液の形態であってもよい。
【０１１１】
本発明の局所製剤は、例えば軟膏、クリームまたはローション、眼軟膏および眼または耳ドロップ、含浸包帯、ならびにエアゾルとして提供されてもよく、また、保存剤、薬物浸透を補助する溶媒、および軟膏およびクリーム中の皮膚軟化薬等の適切な従来の添加剤を含有してもよい。
【０１１２】
製剤は、適合性のある従来の担体、例えばクリームまたは軟膏基剤等、およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールも含有し得る。それらの担体は、製剤の約１％〜約９８％で存在してもよい。より通常には、それらの担体は、製剤の約８０％迄を構成するであろう。
【０１１３】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位形態で提示されてもよく、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば乳糖、糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン；錠剤滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカ；錠剤崩壊剤、例えばジャガイモ澱粉；またはラウリル硫酸ナトリウム等の許容可能な湿潤剤のような従来の賦形剤を含有してもよい。錠剤は、通常の医薬の実践にて周知の方法に従って被覆されてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性縣濁液、溶液、乳剤、シロップ剤もしくはエリキシル剤の形態であってもよく、または使用前に水もしくは他の好適なビヒクルで再構成される乾燥製品であってもよい。それらの液体製剤は、懸濁剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、ブドウ糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは食用硬化脂肪（hydrogenated edible fat）、乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、例えばアーモンド油、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール等の油性エステル；保存剤、例えばメチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸またはソルビン酸、ならびに所望であれば、従来の風味剤または着色剤のような従来の添加剤を含有してもよい。
【０１１４】
坐薬は、従来の坐薬基剤、例えばココアバターまたは他のグリセリドを含むであろう。
【０１１５】
非経口投与用に、化合物および無菌ビヒクル、例えば水を用いて流体単位剤形が調製される。化合物は、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁されても、または溶解されてもよい。溶液を調製する際、化合物を注射用蒸留水に溶解し、フィルター滅菌した後、好適なバイアルまたはアンプル内に満たし、密封してもよい。
【０１１６】
局所麻酔剤、保存剤、および緩衝剤等の薬剤をビヒクルに溶解してもよい。安定性を向上させるために、組成物をバイアル内に満たした後に冷凍し、真空下で水を除去してもよい。次いで、乾燥凍結粉末をバイアル内で密封し、付随する注射用蒸留水のバイアルを供給して、使用前に液体を再構成してもよい。非経口縣濁液は、化合物をビヒクルに溶解する代わりに懸濁させ、濾過によって滅菌を行なえないこと以外は、実質的に同一の方法で調製される。化合物は、無菌ビヒクル中に懸濁される前に、エチレンオキシドに暴露することにより滅菌され得る。組成物中に界面活性剤または湿潤剤を含有させて、化合物の均一な分配を促進してもよい。
【０１１７】
当業者は、本発明の化合物の個々の用量の最適な量および間隔が、治療されている状態、形態、経路および投与部位の性質および範囲、ならびに治療される特定の哺乳動物により決定され、そのような最適条件が従来の技術により決定され得ることを認識するであろう。当業者は、治療の最適過程、即ち、規定される日数の間、一日当たりに付与される本発明の化合物の用量数が治療決定試験の従来の過程を使用して当業者により確認され得ることも理解するであろう。
【０１１８】
本明細書で使用される「治療」は、確立された徴候の予防および緩和を含むことを理解するべきである。一態様において、治療されるべき哺乳動物は、ヒトである。
【実施例】
【０１１９】
本発明を以下に記載する実施例により説明する。
出発物質、試薬および溶媒は、商業的な供給者により得られ、特に述べない限り、更なる精製を行わずに使用した。特に述べない限り、プレパックIsolute Flash（商標）またはBiotage（商標）シリカゲルカラムを固定相として使用し、溶離液として分析等級の溶媒を使用してフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【０１２０】
ＮＭＲスペクトルは、特に述べない限り、２９８Ｋ、３０３．２Ｋまたは３００Ｋにて、Bruker（商標）DPX400もしくはAV400装置またはVarian DirectDrive（商標）装置（５００ＭＨｚで作動して、プロトンＮＭＲスペクトルを得る）のいずれかを使用して提示した周波数にて得られ、ＣＤＣｌ３の希釈溶液として実施した。全ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ  δＨ０、δＣ０）に参照された。全カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で報告され、多重度は、ｓ（一重項）、ｂｓ（幅広一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）、ｔｄ（二重項の三重項）、ｄｄｄ（二重項−二重項−二重項）および（多重項）で標識する。
【０１２１】
引用した全保持時間は、ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）を使用して測定される。適切な場合、これらの保持時間は、質量誘導オートプレプ（ＭＤＡＰ）を使用した精製用の案内として使用され、該質量誘導オートプレプ（ＭＤＡＰ）とは、画分収集が、関心対象の化合物に関するプログラミングされた質量イオンの検出により引き起こされるＨＰＬＣによる精製を指す。
【０１２２】
全イオン電流追跡は、エレクトロスプレー正および負イオン化（ＥＳ＋／ＥＳ−）ならびに／または大気圧化学正および負イオン化（ＡＰ＋／ＡＰ−）について得られた。
【０１２３】
反応が、以前の、より完全に記載されている反応と同様の方法で行われたと記載されている場合、使用される一般的な反応条件は本質的に同一である。使用される処理条件は、当技術分野にて標準的な種類のものであるが、反応毎に適合されている場合がある。化合物は、必ずしも本明細書に記載するバッチから調製されている訳ではない。別に述べない限り、キラル中心（１つまたは複数）を有する全化合物は、ラセミ体である。全反応は、特に述べない限りアルゴン下で行われ、またはアルゴン下で行われてもよい。合成された化合物は、例えば８５％〜９８％の範囲の様々な純度を有し得る。しかしながら、モル数および収率の計算は、一般に該純度に関して調整されていない。
【０１２４】
略語
ＴＥＡ          トリエチルアミン
ＴＭＳ−Ｃｌ    トリメチルシリルクロリド
ｓｓ            飽和溶液
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＤＡＤ          ダイオードアレイ検出器
ＣＤ            円二色性
ａ／ａ％        曲線下面積による百分率
ＬＣ／ＭＳ      液体クロマトグラフィー／質量分析
ＮＭＲ          核磁気共鳴
ＳＣＸ          強陽イオン交換
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ／ＭＤＣ  ジクロロメタン／二塩化メチレン
ＣＤＩ          １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＬＤＡ          リチウムジイソプロピルアミド
ＥＤＣ          １−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＭｓＣｌ        塩化メタンスルホニル
ＡｃＯＨ        酢酸
ＨＯＡｔ        １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ        １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｐｄ  ｏｎ  Ｃ  木炭上パラジウム
ＭｅＣＮ        アセトニトリル
ＭＤＡＰ        質量誘導オートプレプ
ＥＳ            エレクトロスプレー
ｍｉｎ（ｓ）    分
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド
ＤＩＡＤ        ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
℃              摂氏温度
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＵＰＬＣ／ＭＳ  超高速液体クロマトグラフィー／質量分析
Ｅｔ２Ｏ        ジエチルエーテル
ＭｅＯＨ      メタノール
Ｍｅ          メチル
Ｅｔ          エチル
ｐｐｍ        百万分の一
【０１２５】
分析クロマトグラフィー条件
特に述べない限り、ＬＣ／ＭＳ分析に関して以下の方法の一つを使用した：
【０１２６】
方法１
カラム：Waters Atlantis、４．６ｍｍ×５０ｍｍ。固定相粒径は、３ｕｍである。
溶媒：Ａ：水性溶媒＝水＋０．０５％ギ酸；
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
方法：５分間のランタイム。
【０１２７】
【表１】
2011506551.tif 000011
【０１２８】
流速：３ｍｌ／分
注入容積：５μｌ
カラム温度：３０℃
ＵＶ波長帯：２２０〜３３０ｎｍ
【０１２９】
方法１−高ｐＨバージョン−以下を除いて上記と同様である： 
−カラム：Waters X-Bridge４．６ｍｍ×５０ｍｍ。固定相粒径は、３．５μｍである。
Ａ：水性溶媒＝アンモニア溶液でｐＨ１０に調整した１０ｍＭ重炭酸アンモニウム溶液
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル
【０１３０】
方法２
カラム：Waters Acquity BEH UPLC C18、２．１ｍｍ×５０ｍｍ。固定相粒径は、１．７μｍである。
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．０５％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
弱い洗浄＝１：１メタノール：水
強い洗浄＝水
使用した一般的方法は、２分のランタイムを有する。
【０１３１】
【表２】
2011506551.tif 000012
【０１３２】
・上記の方法は、流速１ｍｌ／分を有する。
・一般的方法のための注入容積は、０．５ｕｌである。
・カラム温度は、４０℃である。
・ＵＶ検出範囲は、２２０〜３３０ｎｍである。
【０１３３】
ギ酸一般的分析ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）制限インテグレーションウィンドウ（Restricted Integration Window）を有するオープンアクセス（Open Access）１．５分のマルチステップ方法（記載２、３、６および７ならびに実施例６（ステップ１）、７および９で使用）：
【０１３４】
ＬＣ／ＭＳシステム：ＺＱ質量分析計と結合したAcquity UPLC
ＵＰＬＣ分析は、４０℃でAcquity UPLC BEH C18カラム（２．１ｍｍ×５０ｍｍｉ．ｄ．１．７μｍ粒径）上で行った。
注入容積は：０．７５μｌであった。
使用した溶媒は：
Ａ＝０．１％ｖ／ｖのギ酸水溶液
Ｂ＝０．０６％ｖ／ｖのギ酸アセトニトリル溶液であった。
【０１３５】
使用した勾配は以下の通りであった。
【０１３６】
【表３】
2011506551.tif 000013
停止時間：１．５分
流速は、１ｍｌ／分であった。
【０１３７】
ＵＶ条件
ＵＶ検出は、波長２１０ｎｍ〜３５０ｎｍからの合計信号であった。
取得速度は、２０Ｈｚであった。
ＤＡＤトレースの統合は、０．３分に開始し、１．５０分に終了した。
ＤＡＤ−ＭＳ  Ｒｔオフセットは、０．０１ｓであった。
【０１３８】
ＭＳ条件
イオン化モード：正エレクトロスプレー（ＥＳ＋）
スキャン範囲：１００〜１０００ＡＭＵ
スキャン時間：０．２０ｓ
スキャン間遅延：０．０８ｓ
【０１３９】
ギ酸焦点分析ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）オープンアクセス１．５分のマルチステップ方法（実施例６（ステップ２）で使用）：
ＬＣ／ＭＳシステム：ＺＱ質量分析計と結合したAcquity UPLC
【０１４０】
ＵＰＬＣ分析は、４０℃にてAcquity UPLC BEH C18カラム（２．１ｍｍ×５０ｍｍｉ．ｄ．１．７μｍ粒径）上で行った。
注入容積は：０．７５μｌであった。
使用した溶媒は：
Ａ＝０．１％ｖ／ｖのギ酸水溶液
Ｂ＝０．０６％ｖ／ｖのギ酸アセトニトリル溶液であった。
【０１４１】
使用した勾配は以下の通りであった。
【０１４２】
【表４】
2011506551.tif 000014
【０１４３】
停止時間：１．５分
流速は、１ｍｌ／分であった。
【０１４４】
ＵＶ条件
ＵＶ検出は、波長２１０ｎｍ〜３５０ｎｍからの合計信号であった。
取得速度は、２０Ｈｚであった。
ＤＡＤトレースの統合は、０．３分に開始し、１．４５分に終了した。
ＤＡＤ−ＭＳ  Ｒｔオフセットは、０．０１ｓであった。
【０１４５】
ＭＳ条件
イオン化モード：正エレクトロスプレー（ＥＳ＋）
スキャン範囲：１００〜１０００ＡＭＵ
スキャン時間：０．２０ｓ
スキャン間遅延：０．０８ｓ
【０１４６】
高ｐＨ一般的分析ＨＰＬＣオープンアクセスＬＣ／ＭＳ  ５分間の方法（実施例１９で使用）：
【０１４７】
ＨＰＬＣ分析は、３０℃にてXBridge C18カラム（５０ｍｍ×４．６ｍｍｉ．ｄ．３．５μｍ充填直径）上で行った。
【０１４８】
使用した溶媒は：
Ａ＝アンモニア溶液でｐＨ１０に調整した、水中の１０ｍＭ重炭酸アンモニウム
Ｂ＝アセトニトリルであった。
【０１４９】
使用した勾配は以下の通りであった。
【０１５０】
【表５】
2011506551.tif 000015
【０１５１】
流速は３ｍｌ／分であった。ｕｖ検出は、波長２１０ｎｍ〜３５０ｎｍからの平均信号であり、質量スペクトルは、質量分析計上で、交互スキャンの正および負モードのエレクトロスプレーイオン化を使用して記録した。
【０１５２】
ギ酸一般的分析ＵＰＬＣオープンアクセスＬＣ／ＭＳ  ２分間の方法（実施例２０で使用）：
【０１５３】
ＵＰＬＣ分析は、４０℃にてAcquity UPLC BEH C18カラム（２．１ｍｍ×５０ｍｍｉ．ｄ．１．７μｍ充填直径）上で行った。
【０１５４】
使用した溶媒は：
Ａ＝０．１％ｖ／ｖのギ酸水溶液
Ｂ＝０．１％ｖ／ｖのギ酸アセトニトリル溶液であった。
【０１５５】
使用した勾配は以下の通りであった。
【０１５６】
【表６】
2011506551.tif 000016
【０１５７】
流速は、１ｍｌ／分であった。ｕｖ検出は、波長２１０ｎｍ〜３５０ｎｍからの平均信号であり、質量スペクトルは、質量分析計上で、交互スキャンの正および負モードのエレクトロスプレーイオン化を使用して記録した。
【０１５８】
ＭＤＡＰ条件
使用した典型的な条件は、以下により例示される：
カラム：Waters Atlantis、１９ｍｍ×１００ｍｍ（小スケール）および３０ｍｍ×１００ｍｍ（大スケール）。固定相粒径＝５ｕｍ。
溶媒：Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％ギ酸；Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．１％ギ酸。作製溶媒＝メタノール：水  ８０：２０。ニードルリンス溶媒＝メタノール
方法：関心対象の化合物の分析保持時間に応じて、使用された５つの方法が存在する。これらの方法は１３．５分間のランタイムを有し、該ランタイムは１０分間の勾配とその後の３．５分間のカラムフラッシュおよび再平衡ステップを含む。
大／小スケール１．０〜１．５＝５〜３０％Ｂ
大／小スケール１．５〜２．２＝１５〜５５％Ｂ
大／小スケール２．２〜２．９＝３０〜８５％Ｂ
大／小スケール２．９〜３．６＝５０〜９９％Ｂ
大／小スケール３．６〜５．０＝８０〜９９％Ｂ（６分間、その後７．５分間のフラッシュおよび再平衡）
流速：２０ｍｌ／分（小スケール）または４０ｍｌ／分（大スケール）。
【０１５９】
高ｐＨ  ＭＤＡＰ−以下を除いて上記と同様：
カラム：Waters X-bridge、３０ｍｍ×１００ｍｍ。固定相粒径は、５μｍである。
Ａ：水性溶媒＝アンモニア溶液でｐＨ１０に調整した１０ｍＭ重炭酸アンモニウム溶液。
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル。
作製溶媒＝メタノール：水  ８０：２０
ニードルリンス溶媒＝メタノール
【０１６０】
記載１：Ｎ−［（２Ｓ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド
【０１６１】
【化９】
2011506551.tif 000017
【０１６２】
ＷＯ２００６／０１５８２８号公報に開示されている方法と同様の方法を使用して、Ｎ−［（２Ｓ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミドを調製した；（Ｓ）−５−ブロモ−２−アミノインダンカンファースルホン酸塩を遊離塩基形態に変換するための最初の溶媒は、ＤＣＭであった。
【０１６３】
記載２：Ｎ−［（２Ｓ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド
【０１６４】
【化１０】
2011506551.tif 000018
【０１６５】
２Ｌ丸底フラスコ中、室温にてアルゴン下で、Ｎ−［（２Ｓ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド（３０ｇ、９４ｍｍｏｌ、記載１）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３５．９ｇ、１４１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２７．８ｇ、２８３ｍｍｏｌ）を、乾燥ジメチルスルホキシド（３００ｍｌ）中に懸濁させた。得られた混合物をアルゴンで１５分間脱気した後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＣＨ２Ｃｌ２との１：１複合体）（３．８５ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を加え、得られた橙色縣濁液を９０℃の内部温度で２０時間加熱した。
【０１６６】
混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７００ｍｌ）および水（５００ｍｌ）で希釈した後、Sterimat上で濾過した。濾液を水（２×４００ｍｌ）およびブライン／水（２：１、２×４００ｍｌ）で洗浄した。収集した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗物質を茶色油として与え、これをフラッシュ−クロマトグラフィー（Biotage 75L、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９０／１０〜７０／３０で溶出）により精製した。溶媒の蒸発により、Ｎ−［（２Ｓ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド（３２．４ｇ）を薄黄色固体として得た。
【０１６７】
ＵＰＬＣ／ＭＳ：実測値３６６（ＥＳ＋）、保持時間０．７９分。Ｃ１８Ｈ２８ＮＢＯ４Ｓは、３６５を必要とする。
【０１６８】
記載３：Ｎ−［（２Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド
【０１６９】
【化１１】
2011506551.tif 000019
【０１７０】
Ｎ−［（２Ｓ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド（３２ｇ、８８ｍｍｏｌ、記載２）のメタノール（３２０ｍｌ）溶液に、室温にて窒素下で過酸化水素（水中３０重量％、１７．９０ｍｌ、１７５ｍｍｏｌ）を加え、得られた薄黄色溶液を一夜攪拌した。次いで、混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）と水（３００ｍｌ）との間に分割した。水性相をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で逆抽出し、一緒にした有機物をブライン（１００ｍｌ）／水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥する迄蒸発させた。得られた薄黄色固体をＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）／ｎ−ヘキサン（１００ｍｌ）で粉砕し、高真空にて乾燥して、Ｎ−［（２Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド（２０．８５ｇ）を薄黄色固体として得た。
【０１７１】
ＵＰＬＣ／ＭＳ：実測値２５６（ＥＳ＋）、保持時間０．５４分。Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ３Ｓは、２５５を必要とする。
【０１７２】
記載４：３−（６−メチル−３−ピリジニル）−１−プロパノール
【０１７３】
【化１２】
2011506551.tif 000020
【０１７４】
３−（６−メチル−３−ピリジニル）プロピオン酸エチル（５００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の０℃の懸濁液に、ＬｉＡｌＨ４（１．４２ｍｌ、２．８５ｍｍｏｌ）を滴加した。滴加が完了した際、氷浴を除去し、反応物を室温で１時間撹拌した。湿潤ＴＨＦを、白色固体が沈殿し、気体の放出が停止する迄滴加した。固体を濾去し、Ｅｔ２Ｏで２回洗浄し、濾液を真空下で蒸発させて表題の化合物（４０３ｍｇ）を得た。
【０１７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １．７７−１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１７６】
記載５：１−（６−メチル−３−ピリジニル）エタノール
【０１７７】
【化１３】
2011506551.tif 000021
【０１７８】
撹拌している１−（６−メチル−３−ピリジニル）エタノン（１．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の０℃の絶対エタノール（１０ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ２０分間で添加した。反応混合物を０℃で１．５時間攪拌した後、室温に暖めた。混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間に分割した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空蒸発させて粗生成物１−（６−メチル−３−ピリジニル）エタノール（８１０ｍｇ）を得た。
【０１７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４５（１Ｈ、ｓ）、７．６３（１Ｈ、ｍ）、７．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．９３（１Ｈ、ｍ）、２．５４（３Ｈ、ｓ）、２．０９（１Ｈ、ｂｓ）、１．５３（３Ｈ、ｍ）。
【０１８０】
記載６：５−（クロロメチル）−２−メチルピリジン
【０１８１】
【化１４】
2011506551.tif 000022
【０１８２】
２５０ｍの丸底フラスコ中、室温にて窒素下で（６−メチル−３−ピリジニル）メタノール（４．３２ｇ、３５．１ｍｍｏｌ、Ｄ８）を乾燥ジクロロメタン（４５ｍｌ）に溶解して黄色溶液を与え、該溶液を０℃に冷却した。次に、塩化チオニル（３ｍｌ、４１．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた薄橙色混合物を０℃で１５分間、室温で２時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、茶色残留物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）間に分割した。相を分離させ、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して所望の化合物を茶色油（４．２６ｇ）として与え、これを更に精製することなく次のステップで使用した。
【０１８３】
ＵＰＬＣ／ＭＳ：実測値１４１．９７、１４３．８５（ＥＳ＋）、保持時間０．２９分。（塩素パターン）Ｃ７Ｈ８ＣｌＮは、３５Ｃｌに関して１４１を必要とする。
【０１８４】
記載７：３−（クロロメチル）−２−メチルピリジン
【０１８５】
【化１５】
2011506551.tif 000023
【０１８６】
５０ｍｌの丸底フラスコ中、アルゴン下にて０℃で、塩化チオニル（１２ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）を（２−メチル−３−ピリジニル）メタノール（８ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）に注意深く加えた。工程は発熱であり、白色煙霧が形成された。添加の終了時、得られた茶色溶液を８５℃で４０分間加熱した。反応混合物を蒸発させて、粗物質を固体黄色スラリーとして得た後、該物質をＮａＨＣＯ３飽和溶液（３００ｍｌ）／ＤＣＭ（３００ｍｌ）で溶解した。相を分離し、水相をＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で逆抽出した。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥する迄蒸発させて３−（クロロメチル）−２−メチルピリジン（８．７ｇ）を黒色／茶色蝋状固体として得、これを更に精製することなく次のステップで使用した。
【０１８７】
ＵＰＬＣ／ＭＳ：実測値１４２（ＥＳ＋）、保持時間０．２９分。Ｃ７Ｈ８ＮＣｌは、３５Ｃｌに関して１４１を必要とする。
【０１８８】
記載８：（６−メチル−３−ピリジニル）メタノール
【０１８９】
【化１６】
2011506551.tif 000024
【０１９０】
５００ｍｌの丸底フラスコ中、室温にて窒素下でメチル６−メチル−３−ピリジンカルボキシレート（１０ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解して、橙色溶液を得た。次に、混合物を０℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム（３６．４ｍｌ、７２．８ｍｍｏｌ）を滴加し、内部温度を０℃未満に保った。添加の終了時、氷浴を除去し、得られた溶液を室温で３時間攪拌した。混合物に２．７３ｍｌの水、２．７３ｍｌのＮａＯＨ  １Ｍおよび８．２ｍｌの水をゆっくり加えた。得られた黄色縣濁液を室温で約３０分間攪拌した後、Gooch漏斗上で濾過した。固体をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍｌ）で洗浄した。一緒にした有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して表題の生成物（７．４８ｇ）を橙色油として得た。
【０１９１】
実施例１：Ｎ−［（２Ｓ）−５−（フェニルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド
【０１９２】
【化１７】
2011506551.tif 000025
【０１９３】
Ｎ−［（２Ｓ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、記載１）、フェノール（３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３０８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（３９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中の反応混合物を、マイクロ波内にて１９０℃で３０分間加熱した。混合物を塩酸（２Ｍ）でクエンチした後、ジクロロメタンと水間に分割した。有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。ＭＤＡＰを使用して粗生成物を精製して、表題の生成物を黄色ゴム（４９ｍｇ）として得た。
【０１９４】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）：実測値３３２（ＥＳ＋）、保持時間３．２１分。Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ３Ｓは、３３１を必要とする。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３３（２Ｈ、ｍ）、７．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８、１Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ、ｍ）、６．９９（２Ｈ、ｍ）、６．８６（２Ｈ、ｍ）、４．３０（２Ｈ、ｍ）、３．２９（２Ｈ、ｍ）、３．１９（１Ｈ、七重項、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．８８（２Ｈ、ｍ）、１．４０（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０１９５】
実施例２：Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［（２−ピリジニルメチル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド
【０１９６】
【化１８】
2011506551.tif 000026
【０１９７】
Ｎ−［（２Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、記載３）および２−ピリジニルメタノール（４３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液をトリフェニルホスフィン（１０３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）で処理した後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（７７ｕｌ、０．３９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を、アルゴン雰囲気下にて室温で１６時間攪拌した。次に、溶液を水とジクロロメタン間に分割し、有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。ＭＤＡＰを使用して粗生成物を精製した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を白色固体（７０ｍｇ）として得た。
【０１９８】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）：実測値３４７（ＥＳ＋）、保持時間０．８８分（２分間の作動）。Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓは、３４６を必要とする。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６０（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝５、２、１Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｍ）、７．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ、ｍ）、６．８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８、３Ｈｚ）、５．１８（２Ｈ、ｓ）、４．２８（２Ｈ、ｍ）、３．２６（２Ｈ、ｍ）、３．１８（１Ｈ、七重項、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．８５（２Ｈ、ｍ）、１．３９（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０１９９】
実施例３：Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［（６−メチル−３−ピリジニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド
【０２００】
【化１９】
2011506551.tif 000027
【０２０１】
Ｎ−［（２Ｓ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、記載１）、６−メチル−３−ピリジノール（３５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３０８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（３９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中の反応混合物を、マイクロ波内にて１９０℃で３０分間加熱した。次に、反応混合物をジクロロメタンと水間に分割し、有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。ＭＤＡＰを使用して粗生成物を精製した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を黄色ゴム（２５ｍｇ）として得た。
【０２０２】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）：実測値３４７（ＥＳ＋）、保持時間２．００分。Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓは、３４６を必要とする。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８、３Ｈｚ）、７．１４（２Ｈ、ｍ）、６．８３（２Ｈ、ｍ）、４．３１（２Ｈ、ｍ）、３．２９（２Ｈ、ｍ）、３．１９（１Ｈ、七重項、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．８８（２Ｈ、ｍ）、２．５４（３Ｈ、ｓ）、１．４０（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０２０３】
実施例４：Ｎ−［（２Ｓ）−５−（２−ピリジニルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド
【０２０４】
【化２０】
2011506551.tif 000028
【０２０５】
Ｎ−［（２Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、記載３）、２ブロモピリジン（６２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３８２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（４９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中の反応混合物を、マイクロ波内にて１９０℃で３０分間加熱した。次に、得られた混合物をジクロロメタンと水間に分割し、有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。ＭＤＡＰを使用して粗生成物を精製した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を黄色ゴム（４２ｍｇ）として得た。
【０２０６】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）：実測値３３３（ＥＳ＋）、保持時間１．０１分（２分間の作動）。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓは、３３２を必要とする。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．１８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝５、２、１Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８、７、２Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９６（４Ｈ、ｍ）、４．３３（２Ｈ、ｍ）、３．３２（２Ｈ、ｍ）、３．１９（１Ｈ、七重項、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．９１（２Ｈ、ｍ）、１．４０（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０２０７】
実施例５：Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド
【０２０８】
【化２１】
2011506551.tif 000029
【０２０９】
Ｎ−［（２Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、記載３）、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（６９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３８２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（４９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中の反応混合物を、マイクロ波内にて１９０℃で３０分間加熱した。次に、得られた混合物をジクロロメタンと水間に分割し、有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。ＭＤＡＰを使用して粗生成物を精製した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を薄黄色固体（４０ｍｇ）として得た。
【０２１０】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）：実測値３５１（ＥＳ＋）、保持時間２．８３分。Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３Ｓは、３５０を必要とする。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝９、７、３Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９３（３Ｈ、ｍ）、４．３２（２Ｈ、ｍ）、３．３２（２Ｈ、ｍ）、３．１９（１Ｈ、七重項、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．９１（２Ｈ、ｍ）、１．４０（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０２１１】
実施例６：Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［（２−メチル−３−ピリジニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド、塩酸塩
【０２１２】
【化２２】
2011506551.tif 000030
【０２１３】
ステップ１：
２−メチル−３−ピリジノール（８．５７ｇ、７９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５１．２ｇ、１５７ｍｍｏｌ）および酸化銅（Ｉ）（１１．２４ｇ、７９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２５０ｍＬ）中の混合物を、室温で５分間攪拌した。Ｎ−［（２Ｓ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド（２５ｇ、７９ｍｍｏｌ、記載１）を加えた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（８．１０ｇ、７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１３０℃で一夜加熱した。反応物を室温に到達させ、酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈した後、セライトを介して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機相を水洗し（２×５００ｍｌ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。この物質をシクロヘキサン／酢酸エチル  ２／８で溶出するBiotage 75Lを使用して精製して、Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［（２−メチル−３−ピリジニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド（遊離塩基、１８．５ｇ）を得た。
【０２１４】
ＵＰＬＣ／ＭＳ：実測値３４７（ＥＳ＋）、保持時間０．５２分。Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓは、３４６を必要とする。
【０２１５】
ステップ２：
Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［（２−メチル−３−ピリジニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド（遊離塩基、７．０８ｇ、２０．４４ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）およびジクロロメタン（７５ｍＬ）に溶解した。ＨＣｌ（エーテル中１Ｍ、２１．４６ｍＬ、２１．４６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、混合物を室温で２０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、微量のメタノールを含む表題の化合物（７．９ｇ）を得た。この物質１ｇを減圧下にて６０℃で６０時間乾燥して、０．９８ｇの表題の化合物を得た。
【０２１６】
ＵＰＬＣ／ＭＳ：実測値３４７（ＥＳ＋）、保持時間０．９分。Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓは、３４６を必要とする。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．７０（２Ｈ、ｍ）、７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０（１Ｈ、ｓ）、６．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．２Ｈｚ）、４．１１（１Ｈ、ｍ）、３．１９（３Ｈ、ｍ）、２．８５（２Ｈ、ｍ）、２．６６（３Ｈ、ｓ）、１．２４（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０２１７】
実施例７：Ｎ−（（２Ｓ）−５−｛［（２−メチル−３−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド、塩酸塩
【０２１８】
【化２３】
2011506551.tif 000031
【０２１９】
ステップ１：
Ｎ−［（２Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド（１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、記載３）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、アルゴン下で炭酸セシウム（１．５３１ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を加えた後、ヨウ化カリウム（０．１３０ｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解した３−（クロロメチル）−２−メチルピリジン（０．６６５ｇ、４．７０ｍｍｏｌ、記載７）を加え、得られたスラリーを室温で一夜攪拌して、バッチ１を得た。
【０２２０】
Ｎ−［（２Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド（８ｇ、３１．３ｍｍｏｌ、記載３）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、アルゴン下で炭酸セシウム（１２．２５ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を加えた後、ヨウ化カリウム（１．０４０ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解した３−（クロロメチル）−２−メチルピリジン（５．３２ｇ、３７．６ｍｍｏｌ、記載７）を加え、得られたスラリーを室温で一夜撹拌して、バッチ２を得た。
バッチ１とバッチ２とを組み合わせた。
【０２２１】
この混合物を０℃で冷却し、水（２００ｍｌ）およびＥｔ２Ｏ（３００ｍｌ）で希釈した（発熱反応）。ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）を加え、混合物をセライト上で濾過した。相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）およびＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で逆抽出した。一緒にした有機相をブライン／水  １／１（３×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥する迄蒸発させた。この粗物質をシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １／１〜２／８で溶出するＳｉＯ２カラムを使用して精製した。溶媒の蒸発により、Ｎ−（（２Ｓ）−５−｛［（２−メチル−３−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド（遊離塩基、１０．９ｇ）を薄茶色泡状体として得た。
【０２２２】
ＵＰＬＣ／ＭＳ：実測値３６１（ＥＳ＋）、保持時間０．４９分。Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ３Ｓは、３６０を必要とする。
【０２２３】
ステップ２：
Ｎ−（（２Ｓ）−５−｛［（２−メチル−３−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド（遊離塩基、６．５ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ）の０℃の乾燥メタノール（６５ｍＬ）溶液に、アルゴン下で塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、２１．６４ｍＬ、２１．６４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で１０分間、次いで室温で３０分間攪拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、得られた固体残留物をＥｔ２Ｏ／ペンタン  ４０ｍｌ／３０ｍｌで粉砕した。生成物を濾過により収集し、ケーキをペンタン（３０ｍｌ）で洗浄し、物質を高真空にて乾燥して、表題の化合物（６．９５ｇ）を白色固体として得た。
【０２２４】
ＵＰＬＣ／ＭＳ：実測値３６１（ＥＳ＋）、保持時間０．４９分。Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ３Ｓは、３６０を必要とする。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．４３（１Ｈ、ｍ）、７．８３（１Ｈ、ｍ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ、ｓ）、６．８８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．２Ｈｚ）、５．２４（２Ｈ、ｓ）、４．０８（１Ｈ、ｍ）、３．２１（１Ｈ、ｍ）、３．１２（２Ｈ、ｍ）、２．８２（２Ｈ、ｍ）、２．７４（３Ｈ、ｓ）、１．２５（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
【０２２５】
実施例８：Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［（４−メチル−３−ピリジニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド、塩酸塩
【０２２６】
【化２４】
2011506551.tif 000032
【０２２７】
４−メチル−３−ピリジノール（７１．１ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（２Ｓ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ、記載１）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（７８ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４１０ｍｇ、１．２５７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１３２ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の混合物を、マイクロ波条件下で１９０℃にて３０分間加熱した。混合物をkieselguhrを介して濾過し、酢酸エチルと水との間に分割した。有機溶液を乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。この材料をＭＤＡＰを使用して精製した後、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分割した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。得られた遊離塩基を１ｍｌのエーテルＨＣｌで処理し、エーテルを蒸発させて所望の生成物を橙色ゴム（３０ｍｇ）として得た。
【０２２８】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）：実測値３４７（ＥＳ＋）、保持時間２．０１分。Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓは、３４６を必要とする。
１Ｈ  ＮＭＲ遊離塩基（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ）、４．０９（１Ｈ、ｍ）、３．２１（１Ｈ、七重項、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．１４（２Ｈ、ｍ）、２．８１（２Ｈ、ｍ）、２．２０（３Ｈ、ｓ）、１．２４（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０２２９】
実施例９：Ｎ−（（２Ｓ）−５−｛［（６−メチル−３−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド、塩酸塩
【０２３０】
【化２５】
2011506551.tif 000033
【０２３１】
ステップ１：
２５０ｍｌの丸底フラスコ中、室温にて窒素下でＮ−［（２Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド（５．３１ｇ、２０．８０ｍｍｏｌ、記載３）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）に溶解して、無色溶液を得た。次いで、炭酸セシウム（１０．１６ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を加え、その後乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解した５−（クロロメチル）−２−メチルピリジン（４．２６ｇ、３０．１ｍｍｏｌ、記載６）を加え、ヨウ化カリウム（０．８６３ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この得られた茶色混合物を室温で週末中、撹拌したままにした。混合物を０℃とし、水（１００ｍｌ）およびＤＣＭ（１５０ｍｌ）で希釈した（発熱反応）。相を分離させ、水相をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で逆抽出した。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して油状の残留物を与え、これをＥｔ２Ｏ（２５０ｍｌ）中で希釈し、水（２×１００ｍｌ）で洗浄した。有機物を再度Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して８．８ｇの茶色泡状体として与え、これをフラッシュ−クロマトグラフィー（１００ｇ  ＳｉＯ２カートリッジ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６０／４０、１／１および４０／６０で抽出）で精製して、Ｎ−（（２Ｓ）−５−｛［（６−メチル−３−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド（遊離塩基）を薄黄色固体（３．４３ｇ）として得た。
【０２３２】
ＵＰＬＣ／ＭＳ：実測値３６１（ＥＳ＋）、保持時間０．５０分。Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ３Ｓは、３６０を必要とする。
【０２３３】
ステップ２：
２５０ｍｌの丸底フラスコ中、室温にて窒素下でＮ−（（２Ｓ）−５−｛［（６−メチル−３−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド（遊離塩基、５．０３ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（６０ｍｌ）に溶解して黄色溶液を与え、次いで該溶液を０℃に冷却した。次に、塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、１４ｍｌ、１４．００ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた黄色溶液を０℃で３０分間、室温で１時間撹拌した：０℃にて数分後、白色固体が出現し、これは室温にてほぼ完全に溶解した。
【０２３４】
次に、混合物を真空下で蒸発させ、乾燥Ｅｔ２Ｏ（２５ｍｌ）で揮散して薄黄色固体を得た。この物質を乾燥ｎ−ペンタン（２５ｍｌ）中に懸濁させ、室温にて窒素下で１時間、撹拌したままにした。次に、固体をGooch漏斗上で濾去し、収集し、高真空下で一夜保って、所望の化合物を灰白色固体（４．９３ｇ）として得た。
【０２３５】
ＵＰＬＣ／ＭＳ：実測値３６１（ＥＳ＋）、保持時間０．４９分。Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ３Ｓは、３６０を必要とする。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、３．９７−４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．０１−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２３６】
代替的に：
Ｎ−［（２Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド（７００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、記載３）および（６−メチル−３−ピリジニル）メタノール（３３８ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中の混合物を、室温にてアルゴン下で撹拌した後、トリフェニルホスフィン（７１９ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート （０．５３３ｍｌ、２．７４ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。得られた混合物を、室温にてアルゴン下で１６時間撹拌した。反応混合物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。所望の生成物をメタノール溶液中１Ｍアンモニアで溶出するＳＣＸカラム、およびｎ−ペンタン中１〜９９％酢酸エチルを使用したシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た。遊離塩基固体をメタノールに溶解し、エーテル塩酸塩で処理して表題の化合物（５５４ｍｇ）を得た。
【０２３７】
実施例１０：Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［（３−ピリジニルメチル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド、塩酸塩
【０２３８】
【化２６】
2011506551.tif 000034
【０２３９】
Ｎ−［（２Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド（１２０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、記載３）および３−ピリジニルメタノール（５１．３ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の混合物を、室温にてアルゴン下で撹拌した。次に、トリフェニルホスフィン（１２３ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０９１ｍｌ、０．４７０ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。得られた混合物を、室温にてアルゴン下で１６時間撹拌した。反応混合物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。所望の生成物を、ｎ−ペンタン中１〜９９％酢酸エチルで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィー、次いでメタノール溶液中１Ｍアンモニアで溶出するＳＣＸカラムで精製して、表題の化合物を白色固体として得た。遊離塩基固体をメタノールに溶解し、エーテル塩酸塩で処理してＨＣｌ塩（６４ｍｇ）を得た。
【０２４０】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）：実測値３４７（ＥＳ＋）、保持時間１．９４分。Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓは、３４６を必要とする。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ）、８．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５、１Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８、５Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ）、５．２４（２Ｈ、ｓ）、４．０７（１Ｈ、六重項、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．２２（１Ｈ、七重項、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．１２（２Ｈ、ｍ）、２．８０（２Ｈ、ｍ）、１．２４（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０２４１】
実施例１１：Ｎ−（（２Ｓ）−５−｛［３−（３−ピリジニル）プロピル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド
【０２４２】
【化２７】
2011506551.tif 000035
【０２４３】
Ｎ−［（２Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、記載３）および３−ピリジンプロパノール（０．０２８ｍｌ、０．２１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０３８ｍｌ、０．１９６ｍｍｏｌ）を加えた後、トリフェニルホスフィン（５１．４ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で一夜攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をＭＤＡＰを用いて逆相クロマトグラフィーにより精製した。関連画分を一緒にし、濃縮して３４ｍｇの物質を与え、該物質を一夜真空炉内で乾燥した。次いで、この固体をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、水（２×１０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この生成物をＭＤＡＰにより２回目に精製した。この物質をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジ上に負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、メタノール性アンモニアで溶出した。関連画分を一緒にし、濃縮して表題の化合物を白色固体（２ｍｇ）として得た。
【０２４４】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）：実測値３７５（ＥＳ＋）、保持時間０．６８分（２分間の方法）。Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ３Ｓは、３７４を必要とする。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ８．３８（２Ｈ、ｍ）、７．７２（１Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｍ）、７．０６（１Ｈ、ｍ）、６．７６（１Ｈ、ｍ）、６．６９（１Ｈ、ｍ）、４．１６（１Ｈ、ｍ）、３．９３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．１８（３Ｈ、ｍ）、２．８１（４Ｈ、ｍ）、２．０５（２Ｈ、ｍ）、１．３５（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０２４５】
実施例１２：Ｎ−（（２Ｓ）−５−｛［３−（６−メチル−３−ピリジニル）プロピル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド、塩酸塩
【０２４６】
【化２８】
2011506551.tif 000036
【０２４７】
Ｎ−［（２Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ、記載３）および３−（６−メチル−３−ピリジニル）−１−プロパノール（１７８ｍｇ、１．１７５ｍｍｏｌ、記載４）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１８３ｍｌ、０．９４０ｍｍｏｌ）を加えた後、トリフェニルホスフィン（２４７ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で一夜振とうした後、室温で更に２日間撹拌した。溶媒を除去し；残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨで調整したＳＣＸカートリッジ上に負荷した。生成物をＭｅＯＨで洗浄し、メタノール性アンモニアで溶出した。関連画分を濃縮して、２００ｍｇの黄色固体を与え、該固体をＭＤＡＰを用いて精製した。関連画分を一緒にし、濃縮して５５ｍｇの透明油を与え、該油を２ｍｌのＤＣＭに溶解し、０．２７ｍｌのエーテル中１Ｍ  ＨＣｌを加えた。混合物を室温で５分間攪拌した後、溶媒を除去して、表題の化合物を白色固体として（６０ｍｇ）得た。
【０２４８】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）：実測値３８９（ＥＳ＋）、保持時間０．７０分（２分間の方法）。Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｓは、３８８を必要とする。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  １．３５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）、２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．７８−２．９２（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０−３．２８（ｍ、３Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（四重項、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）。
【０２４９】
実施例１３：Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［（６−メチル−２−ピリジニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド
【０２５０】
【化２９】
2011506551.tif 000037
【０２５１】
ジメチルスルホキシド（２ｍｌ）中のＮ−［（２Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、記載３）、ヨウ化銅（Ｉ）（４１．０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−メチルピリジン（０．０２２ｍｌ、０．１９６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９１ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（２４．２３ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波条件下にて１９０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）と水（５ｍｌ）間に分割した。有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、不純生成物を暗褐色油として得た。生成物をＭＤＡＰを使用して逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を白色固体（１７ｍｇ）として得た。
【０２５２】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）：実測値３４７（ＥＳ＋）、保持時間１．０２分（２分間の方法）。Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓは、３４６を必要とする。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １．３６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．８４−２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．２８（ｍ、３Ｈ）、４．２３（四重項、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２−７．００（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２５３】
実施例１４：Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［（５−メチル−２−ピリジニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド
【０２５４】
【化３０】
2011506551.tif 000038
【０２５５】
ジメチルスルホキシド（２ｍｌ）中のＮ−［（２Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、記載３）、ヨウ化銅（Ｉ）（４１．０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−メチルピリジン（３３．７ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９１ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（２４．２３ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波条件下にて１９０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）と水（５ｍｌ）との間に分割した。水性物を更にＤＣＭ（１０ｍｌ）で抽出した。有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、不純生成物を暗褐色油として得た。生成物を、ＭＤＡＰを使用して逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を固体（１７ｍｇ）として得た。
【０２５６】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）：実測値３４７（ＥＳ＋）、保持時間１．０４分（２分間の方法）。Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓは、３４６を必要とする。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １．３５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．８５−２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．２９（ｍ、３Ｈ）、４．２２（四重項、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝１．７、０．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２５７】
実施例１５：Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［（４−メチル−２−ピリジニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド
【０２５８】
【化３１】
2011506551.tif 000039
【０２５９】
ジメチルスルホキシド（２ｍｌ）中のＮ−［（２Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、記載３）、ヨウ化銅（Ｉ）（４１．０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−メチルピリジン（０．０２２ｍｌ、０．１９６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９１ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（２４．２３ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波条件下にて１９０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間に分割した。水性物を更にＤＣＭ（１０ｍｌ）で抽出した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、不純生成物を暗褐色油として得た。生成物を、ＭＤＡＰを使用して逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を白色固体（５ｍｇ）として得た。
【０２６０】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）：実測値３４７（ＥＳ＋）、保持時間１．０３分（２分間の方法）。Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓは、３４６を必要とする。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １．３６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．８６−２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．２９（ｍ、３Ｈ）、４．２３（四重項、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１−６．９８（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２６１】
実施例１６：Ｎ−（（２Ｓ）−５−｛［２−（３−ピリジニル）エチル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド
【０２６２】
【化３２】
2011506551.tif 000040
【０２６３】
Ｎ−［（２Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、記載３）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（５１．４ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．０３８ｍｌ、０．１９６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。３−（２−ヒドロエチル）ピリジンを加え、反応混合物を２５℃で一夜撹拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し、粗生成物をＭＤＡＰを使用して逆相クロマトグラフィーにより精製した。関連画分を一緒にし、濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジ上に負荷した。ＳＣＸカートリッジをメタノールで溶出した。生成物をメタノール性アンモニアで溶出した。関連画分を濃縮し、生成物を真空炉内で７２時間乾燥して、表題の化合物（２３ｍｇ）を得た。
【０２６４】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）：実測値３６１（ＥＳ＋）、保持時間０．６３分（２分間の方法）。Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ３Ｓは、３６０を必要とする。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １．３４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．７４−２．８９（ｍ、２Ｈ）、３．０１−３．２７（ｍ、５Ｈ）、４．０１−４．２８（ｍ、３Ｈ）、６．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８、５．０、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０−７．９６（ｍ、１Ｈ）、８．４０（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２６５】
実施例１７：Ｎ−（（２Ｓ）−５−｛［（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド、塩酸塩
【０２６６】
【化３３】
2011506551.tif 000041
【０２６７】
Ｎ−［（２Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド（１４９ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ、記載３）および（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）メタノール（８０ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の混合物を、室温にてアルゴン下で攪拌した。次に、トリフェニルホスフィン（１５３ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．１１３ｍｌ、０．５８３ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。得られた混合物を、室温にてアルゴン下で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。所望の生成物をＭＤＡＰにより単離し、小容積に濃縮し、ジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム水溶液との間に分割した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空蒸発させて所望の化合物を遊離塩基として得た。これをエーテル塩酸塩／メタノールで処理して、表題の化合物を白色固体（９２ｍｇ）として得た。
【０２６８】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）：実測値３７５（ＥＳ＋）、保持時間１．６７分。Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ３Ｓは、３７４を必要とする。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３４（１Ｈ、ｂｓ）、７．６９（１Ｈ、ｂｓ）、７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ、ｓ）、６．８４（１Ｈ、ｍ）、５．１９（２Ｈ、ｓ）、４．０６（１Ｈ、ｍ）、３．２４−３．０６（３Ｈ、ｍ）、２．８７−２．７４（２Ｈ、ｍ）、２．６９（３Ｈ、ｓ）、２．６０（３Ｈ、ｓ）、１．２５（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０２６９】
実施例１８：Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［（４−ピリジニルメチル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド、塩酸塩
【０２７０】
【化３４】
2011506551.tif 000042
【０２７１】
Ｎ−［（２Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ、記載３）および４−ピリジニルメタノール（４２．７ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中の混合物を、室温にてアルゴン下で攪拌した。次いで、トリフェニルホスフィン（１０３ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０７６ｍｌ、０．３９２ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。得られた混合物を室温にてアルゴン下で１６時間撹拌した。反応混合物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。所望の生成物をＭＤＡＰにより単離し、小容積に濃縮した。残留物質をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液との間に分割した後、有機層を分離し、蒸発させた。遊離塩基をメタノールに溶解し、エーテル塩酸塩で処理して、表題の化合物を塩酸塩（８４ｍｇ）として得た。
【０２７２】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）：実測値３４７（ＥＳ＋）、保持時間１．７５分。Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓは、３４６を必要とする。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．９４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ、ｍ）、５．３９（２Ｈ、ｓ）、４．０８（１Ｈ、ｍ）、３．２２（１Ｈ、ｍ）、３．１９−３．０４（２Ｈ、ｍ）、２．８５−２．７５（２Ｈ、ｍ）、１．２６（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０２７３】
実施例１９：Ｎ−（（２Ｓ）−５−｛［（２−メチル−４−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド、塩酸塩
【０２７４】
【化３５】
2011506551.tif 000043
【０２７５】
Ｎ−［（２Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ、記載３）および（２−メチル−４−ピリジニル）メタノール（１０７ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中の混合物を、室温にてアルゴン下で撹拌した。次いで、トリフェニルホスフィン（２０５ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１５２ｍｌ、０．７８３ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。得られた混合物を、室温にてアルゴン下で１６時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、所望の生成物を、メタノール溶液中１Ｍアンモニアで溶出するＳＣＸと高ｐＨ  ＭＤＡＰとにより精製して、表題の化合物を白色固体として得た。遊離塩基固体をメタノールに溶解し、エーテル塩酸塩で処理して、所望の化合物を塩酸塩（５４ｍｇ）として得た。
【０２７６】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）：実測値３６１（ＥＳ＋）、保持時間２．７７分（高ｐＨ方法）。Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ３Ｓは、３６０を必要とする。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｓ）、７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ、ｍ）、５．３６（２Ｈ、ｓ）、４．０７（１Ｈ、ｍ）、３．３４−３．０３（３Ｈ、ｍ）、２．８７−２．７３（２Ｈ、ｍ）、２．７５（３Ｈ、ｓ）、１．２６（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０２７７】
実施例２０：Ｎ−（（２Ｓ）−５−｛［（１Ｓ）−１−（６−メチル−３−ピリジニル）エチル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド、塩酸塩、およびＮ−（（２Ｓ）−５−｛［（１Ｒ）−１−（６−メチル−３−ピリジニル）エチル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド、塩酸塩
【０２７８】
【化３６】
2011506551.tif 000044
【０２７９】
Ｎ−［（２Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ、記載３）および１−（６−メチル−３−ピリジニル）エタノール（１０７ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ、記載５）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の混合物をアルゴン下にて室温で撹拌した後、トリフェニルホスフィン（２０５ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１５２ｍｌ、０．７８３ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。得られた混合物を、室温にてアルゴン下で１６時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去し、所望の生成物をメタノール溶液中１Ｍアンモニアで溶出するＳＣＸとＭＤＡＰとにより精製した後、小容積に濃縮した。残留物質をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム水溶液との間に分割した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空蒸発させて、生成物を遊離塩基として得た。遊離塩基をメタノールに溶解し、エーテル塩酸塩で処理して、表題の化合物（１２１ｍｇ）を白色固体として得た。
【０２８０】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）：実測値３７５（ＥＳ＋）、保持時間０．７０分（２分間の方法）。Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ３Ｓは、３７４を必要とする。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．４２（１Ｈ、ｍ）、７．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｍ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ、ｓ）、６．７４（１Ｈ、ｍ）、５．６９（１Ｈ、ｍ）、４．０３（１Ｈ、ｍ）、３．２１−３．１６（１Ｈ、ｍ）、３．０９−３．０１（２Ｈ、ｍ）、２．７８−２．７０（２Ｈ、ｍ）、２．６９（３Ｈ、ｓ）１．５８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．２２（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０２８１】
ＡＭＰＡを増強する本発明の化合物の能力は、以下のアッセイにより測定することができる。本明細書で使用および記載するアッセイにおいて、本発明の化合物は、必ずしも上述した同一のバッチに由来しない。一バッチからの試験化合物を、アッセイ（１つまたは複数）のために他のバッチ（１つまたは複数）と組み合わせている可能性がある。
【０２８２】
カルシウム流入蛍光アッセイ
ヒトＧｌｕＲ２フリップ（未編集）ＡＭＰＡ受容体サブユニットを安定的に発現しているＨＥＫ２９３細胞のコンフルエントな単層を含む３８４ウェルプレートを調製した。実験当日、培養液を廃棄し、細胞を標準緩衝液（１４５ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２０ｍＭ  Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−ピペラジン−Ｎ−［２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、５．５ｍＭブドウ糖、ｐＨ７．３、ＮａＯＨと共に）で３回洗浄した。洗浄後、各ウェル内に２０μＬの緩衝液が残留した。次いで、プレートを暗所にて室温で２０ｕＬ／ウェルのＦＬＵＯ−４ＡＭ緩衝液（４ｕＭ  ＦＬＵＯ−４ＡＭ、プルロン酸Ｆ１２７  ０．０５％、標準緩衝液）と共に６０分間インキュベートして、細胞がＦＬＵＯ−４ＡＭを取り込ませ、次いでこれを、細胞内エステラーゼによりＦＬＵＯ−４に変換し、これは細胞を去ることができない。インキュベーション後、細胞を緩衝液で３回洗浄した。洗浄後、各ウェル内に３０μＬの緩衝液が残留した。本発明の化合物は５０μＭ〜５０ｎＭの最終アッセイ濃度で試験した。本発明の化合物（または参照化合物Ｎ−［（２Ｒ）−２−（４’−シアノ−４−ビフェニリル）プロピル］−２−プロパンスルホンアミド）を、ストック濃度１０ｍＭにてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。これらの溶液を３８４化合物プレート内で更にＤＭＳＯで希釈し、１μＬの各希釈物を他の化合物プレートに移動した。化合物を細胞に加える直前に、５０μＬのプルロン酸（pluronic）緩衝液（０．０５％プルロン−Ｆ１２７酸を有する標準緩衝液）を１μＬの化合物コピープレートに加えた。水中で調製した１００ｍＭナトリウムグルタメートストック溶液をプルロン酸緩衝液（０．０５％プルロン−Ｆ１２７酸を有する標準緩衝液）で希釈することにより、５０μＬ／ウェルの５００μＭグルタメートを収容する作動薬刺激３８４−ウェルプレートを調製した。化合物緩衝液溶液中で作製した、本発明の化合物を含む各プレートからの１０μＬを加え、負荷細胞と共に暗所内にて室温で１０分間インキュベートした。次いで、細胞プレートを蛍光イメージングプレートベースのリーダー（FLIPR384 - Molecular Devices等）内に移動した。ベースライン蛍光読み取り値を５〜１０秒間に亘り取得した後、１０μＬの５００μＭグルタメート溶液を加えた（そして最終濃度１００μＭを与えた）。次いで、蛍光を４〜５分間に亘り読み取った。本発明の化合物と参照化合物との活性を、最終添加後、ピーク蛍光を測定することにより決定した。活性はまた、５μＭ  Ｎ−［（２Ｒ）−２−（４’−シアノ−４−ビフェニリル）プロピル］−２−プロパンスルホンアミドにより誘導された、その最大応答における蛍光増大に対して表された。上述したアッセイは、化合物の可溶性の限界を原因とする、３．５〜４．０の領域内のｐＥＣ５０の検出の有効限界を有するように思われた。ｐＥＣ５０結果は、一般に、＋／−０．３の正確性を有すると考慮される。
【０２８３】
上述したアッセイを用いて実施例化合物の全部をスクリーニングし、４．０以上のｐＥＣ５０を与え、および／または、平均でＮ−［（２Ｒ）−２−（４’−シアノ−４−ビフェニリル）プロピル］−２−プロパンスルホンアミドの活性の少なくとも１０％の活性（その最大応答において）を示した。
【０２８４】
全細胞電圧クランプ電気生理学アッセイ
本発明の化合物がＡＭＰＡ−サブタイプグルタミン酸受容体媒介による応答を増強する能力は、ラット培養海馬ニューロンから記録されるＡＭＰＡ誘発電流を測定することによっても決定することができる。
【０２８５】
このアッセイは、ラット培養海馬ニューロンを使用して、ＡＭＰＡ受容体の正の調節因子を電気生理学的に特徴付けることを含む。細胞外記録溶液は：１４５ｍＭ  ＮａＣｌ、２．５ｍＭ  ＫＣｌ、１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１０ｍＭ  Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−ピペラジン−Ｎ−［２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１０ｍＭ  Ｄ−ブドウ糖、ｐＨ７．３をＮａＯＨと共に含んでいた。細胞内溶液は：８０ｍＭ  ＣｓＣｌ、８０ｍＭ  ＣｓＦ、１０ｍＭ  Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−ピペラジン−Ｎ−［２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１０ｍＭエチレングリコール−ビス（ｇ−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ，−テトラ−酢酸（ＥＧＴＡ）、１４ｍＭ  ＭｇＡＴＰ、１４ｍＭジトリスクレアチンホスフェート、５０Ｕ／ｍｌクレアチンホスホキナーゼｐＨ７．３をＣｓＯＨと共に含んでいた。記録電極はガラス毛細管（Clark Electromedical GC120-F10)からZeitz Instruments DMZ Universal Puller、プログラム０９を使用して２つの等しい長さに引き込んで調製し、細胞外溶液中で測定された際、約３〜６ＭＯｈｍｓの抵抗を有する電極を得た。電極を内部記録溶液で再び満たした。電極に正圧を適用して、内部溶液と外部溶液との混合を防止し、電極が細胞膜と接触した際の高い抵抗密封の形成を補助した。ラット培養海馬ニューロンを支持するガラスカバースリップ断片を、倒立顕微鏡のステージ上に配置された記録チャンバ内に配置した。チャンバ縁のチューブを使用して、細胞外溶液を溶液槽に適用した。急速溶液交換は、ファーストステップ灌流（fast step perfusion）システム（Biologic RSC160）を使用した。その長さに沿って一緒に取り付けられた２つの排出チューブを、選択された細胞の近傍に配置して、唯一つのチューブからの流出物が細胞表面を直接通過できるようにした。電動ステッパ（motorized stepper）は、第二の排出チューブからの排出流が細胞を流れて細胞膜表面での溶液交換が１０〜２０分間以内に生じるように、チューブを再配置することができた。過剰の溶液槽溶液を、真空ラインに接続されたチャンバの縁に配置されたチューブを介して除去した。見込みの細胞を顕微鏡の視野の中心に配置した。記録電極を、細胞膜表面の直上に配置した。５ｍＶ脱分極パルスの供給中の電極抵抗における変化を監視しながら、高い抵抗密封（ギガシール）が達成される迄、微細マニピュレーター制御（fine manipulator control）（Luigs and Neumann, SM-6）を用いて電極を下げた。全細胞形態は、吸引により細胞膜の小断片を記録電極先端の直下にて除去することにより達成した。細胞膜電位を、電極を介して−７０ｍＶに保持した（電圧クランプした）(Axopatch 200B Integratingパッチクランプ増幅器、pClampソフトウエア、アクソン・インストルメンツ（Axon Instruments）)。以下のプロトコールを用いた急速適用システムを使用して試験溶液を適用し、内向き電流における変化を記録し、オフライン分析のために保管した。
【０２８６】
１）対照電流−細胞外溶液から細胞外溶液＋３０μＭ  ＡＭＰＡへの交換（適用時間２ｓ、適用間の間隔３０ｓ）を、測定値が安定する迄反復した。
２）試験電流−細胞外溶液＋１０ｎＭの本発明の化合物から細胞外溶液＋１０ｎＭの本発明の化合物＋３０μＭ  ＡＭＰＡへの交換（適用時間２ｓ、適用間の間隔３０ｓ）を、測定値が安定する迄反復した。
全ての実験は、周囲温度（２１〜２４℃）で行った。
【０２８７】
本発明の化合物の活性は、本発明の化合物の存在下で３０μＭ  ＡＭＰＡ応答に関して、曲線下面積（２ｓの適用時間中の）を測定し、それを３０μＭ  ＡＭＰＡ単独応答（本発明の化合物の不在下での３０μＭ  ＡＭＰＡ）の増強の％として表すことにより決定した。
【０２８８】
このアッセイで本発明の化合物の数個の実施例を測定し、１０ｎＭにおいて平均応答は３０μＭ  ＡＭＰＡ単独の応答の９５％〜１４８％の範囲の増大を示し、１０μＭにおいて３０μＭ  ＡＭＰＡ単独の応答の１６０％〜４４０％の範囲の増大を示した。
【０２８９】
ヒト組換えＧｌｕＲ２ｉホモマーＡＭＰＡＲにおける電気生理学的活性
化合物の存在下での１ｍＭグルタメートに対する応答を、１００％と考慮される化合物の不在下での応答に対して正規化した。グルタメートに３０秒毎に２秒間のパルスを適用した。データを獲得した後、ピークの開始から最初の２０００ｍｓにおいて正味荷電（電流の時間積分）を測定し、ピーク振幅を測定するゼロ減算関数（zero subtraction function）（リーク減算）を使用して電流解析を行った。上昇または下降が観察された場合、前および後の薬物対照データを使用して対照値の外挿を行った。解析において、信号の安定化後（平衡に到達した際）の電流のみを考慮して電流振幅、または電荷移動測定値の平均を計算した。１００ｎＭおよび１０μＭの試験化合物の適用後、電荷移動の増強およびピーク電流振幅を測定した。本発明の化合物の活性は、本発明の化合物の存在下での１ｍＭグルタメートチャレンジに関して、曲線下面積（２ｓの適用時間中）を測定し、それを１ｍＭグルタメートチャレンジ単独（本発明の化合物の不在下での１ｍＭグルタメート）の増強の％として表すことにより決定した。
【０２９０】
このアッセイにおいて、本発明の化合物の数個の実施例を試験し、１００ｎＭにおける平均応答は、１ｍＭグルタメートチャレンジ単独の１０２％〜１７２％増強の範囲を示し、１０μＭにおける平均応答は、１ｍＭグルタメートチャレンジ単独の５７６％〜２８６８％増強の範囲を示した。
【国際調査報告】
2011506551.tif 000047
2011506551.tif 000048