(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）の新しいフェニルピロリジン化合物、メラトニン作動性障害を治療又は予防するためのそれらの使用及びその組成物を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
２）（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−イソブチルアミド；
３）（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−プロピオンアミド；
４）（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド；
５）（Ｓ）−［１−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボキサミド；
６）（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−ブチルアミド；
７）（Ｓ）−［１−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−ブチルアミド；
８）（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−メチル−ブチルアミド；
９）メチル（Ｓ）−［１−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバメート；
１０）エチル（Ｓ）−［１−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバメート；
１１）（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド；
１２）（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−［１−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−プロピオンアミド；及び
１３）（Ｓ）−３−［１−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−１−エチル尿素；
からなる群から選択されるフェニルピロリジン化合物及び薬学的に許容されるその塩及びその水和物。
【請求項２】
メラトニン作動性障害を治療又は予防する医薬製品を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３】
前記メラトニン作動性障害が、鬱病、ストレス、睡眠障害、不安症、季節性情動障害、心臓血管病変、消化器系病変、時差ぼけによる不眠症又は疲労、統合失調症、パニック発作、メランコリー、食欲障害、肥満、不眠症、精神病、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、正常な又は病的な加齢に関連する疾患、偏頭痛、記憶障害、アルツハイマー病及び脳循環障害から選択される、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物及び１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項５】
メラトニン作動性障害を治療又は予防する医薬製品を調製するための、請求項４に記載の医薬組成物の使用。
【請求項６】
前記メラトニン作動性障害が、鬱病、ストレス、睡眠障害、不安症、季節性情動障害、心臓血管病変、消化器系病変、時差ぼけによる不眠症又は疲労、統合失調症、パニック発作、メランコリー、食欲障害、肥満、不眠症、精神病、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、正常な又は病的な加齢に関連する疾患、偏頭痛、記憶障害、アルツハイマー病及び脳循環障害から選択される、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
１つ又は複数の請求項１に記載の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、メラトニン作動性障害を治療又は予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メラトニン受容体に活性を有する化合物、特にフェニルピロリジン、より具体的にはアシル化１−（３−アルコキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル−アミンの分野に属する。
【背景技術】
【０００２】
不眠症は、最も一般的な睡眠障害であり、成人の２０〜４０％に影響を及ぼし、年齢とともに頻度は増加する。不眠症には多くの原因がある。これらの１つは、正常な睡眠覚醒周期の妨害である。この同期不全は、病的変化をもたらすことがある。前記の結果を修正できる可能性のある治療的な処置は、メラトニン作動系を調節することによって睡眠覚醒周期を再同期させることにある（Ｌｉ−Ｑｉａｎｇ  Ｓｕｎ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ２００５年、１５、１３４５〜４９頁）。
【０００３】
メラトニンは、明暗サイクルの情報、哺乳動物における概日リズムの制御、網膜生理機能の調節の原因となる、松果腺により分離されるホルモンである。メラトニンの合成及びその毎夜の分泌は、視交叉上核により制御され、環境光により同期する（Ｏｓａｍｕ  Ｕｃｈｉｋａｗａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２年、４５、４２２２〜３９頁；Ｐａｎｄｉ−Ｐｅｒｕｍａｌら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ２００７年、３（４）、２２１〜２２８頁）。
【０００４】
ヒトにおけるメラトニンの分泌は、夜の睡眠と同時に発生し、メラトニン濃度の増加は、夜間における睡眠欲の増加と関係する。
【０００５】
ヒトにおいて、メラトニンの臨床適用は、夜間労働者に適用する治療及び催眠療法としての治療を含む、遅延睡眠期症候群の治療から時差ぼけの治療までの範囲である。
【０００６】
メラトニン受容体は、薬理学的特性に基づいてＭＴ１、ＭＴ２及びＭＴ３と分類されてきた。ＭＴ１受容体が、視床下部中枢神経系に存在するのに対し、ＭＴ２受容体は、中枢神経系及び網膜全体にわたって分布している。ＭＴ１及びＭＴ２受容体の存在は、末梢レベルで記載されている。ＭＴ１及びＭＴ２受容体は、多くの病的状態に関与し、これらのうち最も代表的なものは、鬱病、ストレス、睡眠障害、不安症、季節性情動障害、心臓血管病変、消化器系病変、時差ぼけによる不眠症又は疲労、統合失調症、パニック発作、メランコリー、食欲障害、肥満、不眠症、精神病、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、正常な又は病的な加齢に関連する疾患、偏頭痛、記憶障害、アルツハイマー病及び脳循環障害である。ＭＴ３受容体は、キノンレダクターゼ−２（ＱＲ２）酵素の同族体として、最近特徴づけられた。ＭＴ１及びＭＴ２は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、その刺激により、アゴニストは、アデニル酸シクラーゼ活性の低下、及びその結果として細胞内ｃＡＭＰの低下を起こす。
【０００７】
米国特許第４６００７２３号及び米国特許第４６６５０８６号は、日中から夜へのワークシフトの変化により生じる、又は飛行機でいくつかの時間帯を素早く通ること（時差ぼけ）から生じる概日リズムの変化を最小化するためにメラトニンを使用することを主張する。メラトニン作動活性を有する化合物のいくつかのファミリーが、欧州特許第８４８６９９Ｂ１号、米国特許第５２７６０５１号、米国特許第５３０８８６６号、米国特許第５６３３２７６号、米国特許第５７０８００５号、米国特許第６０３４２３９号（ラメルテオン）、米国特許第６１４３７８９号、米国特許第６３１００７４号、米国特許第６５８３３１９号、米国特許第６７３７４３１号、米国特許第６９０８９３１号、米国特許第７２３５５５０号、国際公開第８９０１４７２号及び国際公開第２００５０６２９９２号の特許明細書に記載されている。
【０００８】
特許出願国際公開第９６０８４６６号には、式：
【化１】
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に属するメラトニン受容体のリガンドとしてインダン化合物が記載されている（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４並びに変数Ａ、ｍ及びｎは、その明細書に記載の意味を有する）。
【０００９】
ラメルテオン、Ｎ−［２−［（８Ｓ）−１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドは、治療に導入される第１のメラトニンアゴニストである。ラメルテオンは、不眠症に適応があり、その作用メカニズムは、ＭＴ１及びＭＴ２受容体のアゴニズムに基づく。
【００１０】
ラメルテオンは、ＭＴ１及びＭＴ２に対する非選択的化合物であり、中枢及び末梢レベルで他の受容体に対して選択的である。そのＫｉは、ＭＴ１について０．０１４ｎＭであり、ＭＴ２について０．０４５ｎＭである。それは吸収を有するが、重要な初回通過代謝効果を受ける。ラメルテオンは４つの代謝産物に生体内変換され、これらのうちの１つは、活性で重要な分布容積を有する、Ｍ−ＩＩである。ラメルテオンクリアランスは８８％である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
不眠症の治療に有用となり得る新しいメラトニンアゴニストの試験は、基本的な健康の必要に対応し、したがって、改良された特性を有する化合物の試験を継続することを正当化する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
したがって、本発明は、メラトニン受容体、特にＭＴ１及びＭＴ２受容体に対して活性である、新しいアシル化１−（３−アルコキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル−アミンを目的とする。結果として、本発明の化合物は、ＭＴ１及びＭＴ２受容体が介在するような全ての疾病を治療及び予防するのに有用である。いくつかの、メラトニン作動性障害の非制限的な例は、鬱病、ストレス、睡眠障害、不安症、季節性情動障害、心臓血管病変、消化器系病変、時差ぼけによる不眠症又は疲労、統合失調症、パニック発作、メランコリー、食欲障害、肥満、不眠症、精神病、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、正常な又は病的な加齢に関連する疾患、偏頭痛、記憶障害、アルツハイマー病及び脳循環障害である。
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明は、一般式Ｉのフェニルピロリジン化合物：
【化２】
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（式中：
Ｒ１は、直鎖又は分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択されるラジカルであり、場合によって、ハロゲン原子、ＮＨＲ３、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＣＦ３及びＯＲ４によって置換される；
Ｒ２は、直鎖又は分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルラジカル；
Ｒ３は、直鎖又は分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルラジカル；
Ｒ４は、直鎖又は分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルラジカル；）
及び薬学的に許容されるその塩及びその水和物に関する。
【００１４】
薬学的に許容される塩は、哺乳動物など、患者に投与してもよいものである（例えば、所定の投与計画について哺乳動物に許容される安全性を有する塩）。このような塩は、薬学的に許容される無機塩基及び有機塩基並びに薬学的に許容される無機酸及び有機酸から得ることができる。薬学的に許容される無機塩基から得られる塩には、アンモニウム、カルシウム、銅、第２鉄塩及び第１鉄塩、リチウム、マグネシウム、マンガン塩及び亜マンガン塩、カリウム、ナトリウム、亜鉛塩などが含まれる。特に、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩が好ましい。薬学的に許容される有機塩基から得られる塩には、置換アミン、環状アミン、天然アミンなどを含む、第１級、第２級及び第３級アミン塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−２−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。薬学的に許容される酸から得られる塩には、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カムホスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エジシル酸、フマル酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロチン酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、キシナフォン酸などが含まれる。特に、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、マレイン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が好ましい。
【００１５】
式Ｉの具体的な化合物は：
１）（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
２）（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−イソブチルアミド；
３）（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−プロピオンアミド；
４）（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド；
５）（Ｓ）−［１−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボキサミド；
６）（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−ブチルアミド；
７）（Ｓ）−［１−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−ブチルアミド；
８）（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−メチル−ブチルアミド；
９）メチル（Ｓ）−［１−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバメート；
１０）エチル（Ｓ）−［１−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバメート；
１１）（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド；
１２）（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−［１−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−プロピオンアミド；及び
１３）（Ｓ）−３−［１−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−１−エチル尿素
からなる群から選択される。
【００１６】
表１は、各化合物の置換基の意味を示す。
【表１】
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【００１７】
本発明の別の態様は、メラトニン作動性障害を治療又は予防する医薬製品を調製するために、表１の具体的な化合物の使用を提供することである。前記メラトニン作動性障害は、鬱病、ストレス、睡眠障害、不安症、季節性情動障害、心臓血管病変、消化器系病変、時差ぼけによる不眠症又は疲労、統合失調症、パニック発作、メランコリー、食欲障害、肥満、不眠症、精神病、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、正常な又は病的な加齢に関連する疾患、偏頭痛、記憶障害、アルツハイマー病及び脳循環障害から選択される。
【００１８】
本発明の別の態様は、表１の具体的な化合物及び１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供することである。
【００１９】
本発明の別の態様は、メラトニン作動性障害を治療又は予防する医薬製品の調製における前記医薬組成物の使用を提供する。前記メラトニン作動性障害は、鬱病、ストレス、睡眠障害、不安症、季節性情動障害、心臓血管病変、消化器系病変、時差ぼけによる不眠症又は疲労、統合失調症、パニック発作、メランコリー、食欲障害、肥満、不眠症、精神病、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、正常な又は病的な加齢に関連する疾患、偏頭痛、記憶障害、アルツハイマー病及び脳循環障害から選択される。
【００２０】
一般式Ｉの化合物を得る方法を、下記の図１に記載する（式中、置換基Ｒ１及びＲ２は上記されており、Ｒ２＝Ｍｅを示している）。
【化３】
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【００２１】
第１のステップは、３−メトキシフェノールＩＩに存在するヒドロキシル基を活性化することにある。前記ヒドロキシル基を、ピリジン及びジクロロメタン中の無水トリフリック酸と反応させて、対応するトリフレートＩＩＩを得る。合成の次のステップは、先に活性化されたフェノールＩＩＩ及び市販の保護アミノピロリジンＩＶの間のＢｕｃｈｗａｌｄ反応にある。前記反応は、トリフレート置換によりフェニルピロリジンＶを提供する。酸性媒体中のＶに存在するＢｏｃ基を脱保護するとＶＩを得る。最後に、最終ステップは、アミンＶＩ及び酸塩化物の間の通常のカップリングによる化合物Ｉの産生である。同様に、最終生成物Ｉが尿素又はカルバメートである場合、カップリング試薬は、それぞれ、適切なイソシアネート又はクロロホルミエートである。
【００２２】
最も適切な経路は、治療される病的状態の性質及び重度に応じるが、本発明の化合物を含む医薬組成物には、経口、直腸及び非経口投与（皮下、筋肉内及び静脈内経路を含む）に適したものが含まれる。本発明の化合物に好ましい投与経路は、経口経路であることが多い。
【００２３】
活性成分は、製剤のための従来の製薬技法の後、１つ又は複数の医薬賦形剤と混合することができる。いくつかの賦形剤は、調製する医薬形態にしたがって使用できる。液体経口組成物（例えば、懸濁液、溶液、エマルション、エアロゾル及び口内洗浄液など）は、例えば、水、グリコール、油、アルコール、調味料、保存料、着色料などを使用してもよい。固体経口組成物は、例えば、デンプン、糖類（例えば、ラクトース、スクロース及びソルビトールなど）、セルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び微結晶性セルロースなど）、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、第２リン酸カルシウム、ゴム、コポビドン、モノオレイン酸ソルビタン及びポリエチレングリコールなどの界面活性剤、金属酸化物（例えば、二酸化チタン及び酸化鉄など）及び水などの他の医薬希釈剤を使用する。このようにして、本発明の化合物を含む均質な予備製剤が形成される。
【００２４】
予備製剤の場合、活性成分が組成物中に均一に分散され、したがって、錠剤、コーティング錠剤、粉末及びカプセルなど均等な単位用量に分配され得るように、組成物は均質である。
【００２５】
錠剤及びカプセルは、投与の容易さから、最も好都合な経口剤型である。錠剤は、所望により、水性又は非水性の従来の技法を用いてコーティングされ得る。多様な材料がコーティングを形成するのに使用できる。このような材料には、多数のポリマー酸及び他の成分、例えばセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロールなどとのそれらの混合物が含まれる。
【００２６】
本発明の化合物が経口投与又は注入投与のために包含され得る液体剤型には、水溶液、液体又はゲルで充填されたカプセル、調味料を有するシロップ、油中の水性懸濁液及び、例えば綿実油、ゴマ油、ココナッツオイル又はピーナツオイルなどの食用油で風味づけられたエマルション並びに口内洗浄液及び類似の医薬担体が含まれる。水性懸濁液の調製に適切な分散剤又は懸濁剤には、合成ゴム及び天然ゴム、トラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロジドン又はゼラチンなどが含まれる。
【００２７】
使用される適切な用量範囲は、１日総投与量約０．１から５００ｍｇ、より好ましくは１ｍｇから１００ｍｇであり、必要であれば、単回投与で又は分割投与でなされる。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明の範囲を限定するためではなく、本発明を以下の実施例を用いてさらに明らかにする。
【００２９】
薬理学的評価の例１
ＭＴ１受容体におけるアゴニスト活性の測定
ＭＴ１受容体について化合物をスクリーニングするために、順にミトコンドリアアポイクオリン及びＧα１６サブユニットを共発現する、細胞系において組み換えヒトＭＴ１受容体を安定して過剰発現することを特徴とする細胞系を使用する。
【００３０】
Ｇα１６サブユニットは、細胞内シグナルの伝達がホスホリパーゼ（ＰＬＣ）を介して生じる、ＧＰＣＲによって形成されるＧタンパク質ファミリーに属する。ＰＬＣの活性化は、細胞内カルシウムの増加をもたらす、イノシトール−三リン酸濃度の増加を引き起こす。よって、Ｇα１６の過剰発現は、独立しており、試験受容体自体のシグナル伝達経路に適合する、細胞内カルシウム濃度の増加を可能にする。
【００３１】
アポイクオリンは、活性形を生成するために疎水性補欠分子族のセレンテラジンを必要とするリンタンパク質、イクオリンの不活性形である。カルシウムとの結合の後、イクオリンはセレンテラジンをセレンテラミドに酸化するが、これはＣＯ２と光を放出する反応である。
【００３２】
可能性あるアゴニストのスクリーニングのための試験プロトコルは、イクオリンを再構成するために、細胞を採取し、セレンテラジンの存在下で細胞を一夜懸濁液に保存することにある。翌日、スクリーニングする化合物が希釈されたプレート上に細胞を注入し、放出された発光を素早く読み取る。同じ化合物の可能性あるアンタゴニズムを試験したい場合、最初の注入から１５〜３０分後に参照アゴニスト化合物を同じウェルに添加し、放出された発光を評価する。
【００３３】
アゴニスト活性を、参照アゴニストに対する活性率（％）として、そのＥＣ１００に対応する濃度で計算する。アンタゴニスト活性は、参照アゴニスト活性への阻害率（％）として、そのＥＣ８０に対応する濃度で発現する。
【００３４】
薬理学的評価の例２
ＭＴ２受容体におけるアゴニスト活性の測定
ＭＴ２受容体に対するアゴニズムを試験するために、ＭＴ１スクリーニングで使用されるモデルのように、本発明者らは、これらの受容体を発現し、ミトコンドリアアポイクオリン及びＧα１６サブユニットを共発現する組み換え細胞系を使用する。本発明の化合物は、ＭＴ２受容体に対してもアゴニズムを有することを、このモデルで示している。
【００３５】
表２は、ＭＴ１受容体対ラメルテオン、メラトニン及び（１Ｓ）−Ｎ−［２−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−エチル］−プロピオンアミド標準におけるアゴニズムに関する結果を示し（国際公開第９６０８４６６号及びＯ．Ｕｃｈｉｋａｗａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２年、４５、４２２２〜４２３９頁；化合物６０）、本発明の化合物が前記参照化合物の活性に匹敵する活性を示すことが証明されている。
表２
【表２】
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【００３６】
さらに、本発明の化合物は、関連の薬物動態改良を有利に提供する。したがって、ヒトのミクロソームにおいて１μＭで１２０分間インキュベートすることによって、試験対象化合物の消失により測定される代謝安定性試験、及び試験対象化合物１ｍｇ／Ｋｇを投与した１５分後のラットの血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）の測定試験は、比較的（１Ｓ）−Ｎ−［２−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−エチル］−プロピオンアミドが、低い代謝安定性（３０％未満）、１０．１ｎｇ／ｍＬの血漿濃度、及び０に近い脳／血漿比を示す限り、例８の化合物が、高い代謝安定性（７１％と１００％の間に含まれる）、１５．１ｎｇ／ｍＬの血漿濃度、及び１の脳／血漿比を有することを示した。したがって、例８の化合物は、参照化合物との特定の構造的類似にもかかわらず、より高い代謝安定性、より高い血漿濃度及びより大きい脳／血漿比の結果として、予想外に高い薬物動態特性を示す。
【００３７】
要するに、本発明は、最新技術の化合物と特定の構造的類似を有するにもかかわらず、より低い生体内変換及び脳と血漿の両方においてより高い濃度を驚くべきことに示し、よって睡眠の持続性を高める新しい化合物を提供する。
【００３８】
参照例１
トリフレートＩＩＩを得るための一般的な手順
【化４】
2011500764.tif 000008
【００３９】
ピリジン（２８．７ｍＬ、３５４ｍｍｏｌ）を３−メトキシフェノールＩＩ（１７．６８ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（２５０ｍＬ）溶液に添加する。それを水氷浴に冷却する。無水トリフルオロメタンスルホン酸（Ｔｆ２Ｏ、２９．８ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ）を３０分間ゆっくりと添加する。この添加の間、温度を常に１０℃未満に保つ。それを０℃で３０分間撹拌し、３時間３０分間周囲温度に達するようにする。溶液を採取して、メタ重亜硫酸塩と水の飽和溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を低圧下で蒸発させる。合成の次のステップで直接使用する４５ｇの油状物ＩＩＩを得る。
【００４０】
参照例２
化合物Ｖを得るための一般的な手順
【化５】
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【００４１】
１００ｍＬのトルエンを採取し、Ａｒを１０分間強く泡立てることにより脱気する。２．５１ｇ（４．０３ｍｍｏｌ）の［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニルホスフィノ］（ＢＩＮＡＰ）及び０．６１ｇ（２．６８ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウムを添加する。それを室温で１５分間撹拌する。１４．５２ｇ（４４．６ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム及び５ｇ（２６．８ｍｍｏｌ）のアミノピロリジンＩＶを添加する。最後に、５．７８ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）のトリフレートＩＩＩを１０ｍＬのトルエン中で添加する。それを還流下で１６時間加熱する。粗反応物を冷却し、濾過する。固形物をＤＣＭ／水で洗浄する。有機相を採取し、乾燥し、濾過する。残渣を得た後、溶離液混合物として酢酸エチル／ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製する。３．３ｇ（収率＝４２％）の保護アミンＶを黄色の油状物として得る。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度１００％、Ｍ＋１＝２９３
【００４２】
参照例３
アミンＶＩを得るための一般的な手順
【化６】
2011500764.tif 000010
【００４３】
３．３ｇ（１１．２９ｍｍｏｌ）の保護アミンＶを採取し、５６．４ｍＬ（２２６ｍｍｏｌ）の４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液を添加する。出発生成物が溶解すると、新しい固形物が現れるのが見える。撹拌を室温で１時間続ける。ジオキサンを低圧下で蒸発させて、得た固形物をＤＣＭに懸濁する。それを、５０ｍＬの３Ｎ  ＮａＯＨで３回に分けて洗浄する。有機相を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を濾過し、蒸発させる。２．０９ｇ（収率＝９６％）のＶＩを無色の油状物として得る。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９８％、Ｍ＋１＝１９３
【００４４】
参照例４
化合物Ｉを得るための一般的な手順
【化７】
2011500764.tif 000011
【００４５】
３００ｍｇのアミンＶ（１．５６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの無水ＤＣＭに溶解する。０．３９５ｍＬのＴＥＡ（トリエチルアミン）（２．８４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、続いて１．４２ｍｍｏｌの対応する酸塩化物もゆっくりと添加する。室温で１時間３０分間撹拌する。１０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを添加し、それを１５分間撹拌する。有機相を分離し、乾燥する。それを蒸発乾固する。このようにして得た残渣を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製する。このようにして、タイプＩの化合物を白色の固形物として得る。
Ｒ１＝Ｍｅの場合の例：１９９．８ｍｇ（収率＝６０％）を得る。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９８％、Ｍ＋１＝２３５
【００４６】
このようにして得た化合物を以下の表３に詳細に示す。
【表３】
2011500764.tif 000012
【手続補正書】
【提出日】平成21年8月24日(2009.8.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
２）（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−イソブチルアミド；
３）（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−プロピオンアミド；
４）（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド；
５）（Ｓ）−［１−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボキサミド；
６）（Ｓ）−［１−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−ブチルアミド；
７）（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−メチル−ブチルアミド；
８）メチル（Ｓ）−［１−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバメート；
９）エチル（Ｓ）−［１−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバメート；
１０）（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド；
１１）（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−［１−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−プロピオンアミド；及び
１２）（Ｓ）−３−［１−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−１−エチル尿素；
からなる群から選択されるフェニルピロリジン化合物及び薬学的に許容されるその塩及びその水和物。
【請求項２】
メラトニン作動性障害を治療又は予防する医薬製品を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３】
前記メラトニン作動性障害が、鬱病、ストレス、睡眠障害、不安症、季節性情動障害、心臓血管病変、消化器系病変、時差ぼけによる不眠症又は疲労、統合失調症、パニック発作、メランコリー、食欲障害、肥満、不眠症、精神病、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、正常な又は病的な加齢に関連する疾患、偏頭痛、記憶障害、アルツハイマー病及び脳循環障害から選択される、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物及び１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項５】
メラトニン作動性障害を治療又は予防する医薬製品を調製するための、請求項４に記載の医薬組成物の使用。
【請求項６】
前記メラトニン作動性障害が、鬱病、ストレス、睡眠障害、不安症、季節性情動障害、心臓血管病変、消化器系病変、時差ぼけによる不眠症又は疲労、統合失調症、パニック発作、メランコリー、食欲障害、肥満、不眠症、精神病、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、正常な又は病的な加齢に関連する疾患、偏頭痛、記憶障害、アルツハイマー病及び脳循環障害から選択される、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
１つ又は複数の請求項１に記載の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、メラトニン作動性障害を治療又は予防する方法。
【国際調査報告】
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