(57)【要約】本発明は、式Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグに関する。式Aの化合物は、肥満症、インスリン感受性、炎症、胆汁うっ滞、および胆汁不飽和化を含む、種々の疾患の治療のために有用なTGR5調節剤である。2011511752.tif 000059
2011511752.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Aに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ：
2011511752.tif 000055
式中、
R1は、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり；
R2は、水素、またはα-ヒドロキシであり；
R3は、水素、ヒドロキシ、NH(CH2)mSO3H、またはNH(CH2)nCO2Hであり；
R4は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり；
R5は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり；
R6は、水素、非置換もしくは置換のアルキルであるか、またはR5とR6が、それらが付加している炭素と一緒になって、3、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し；
R7は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはヒドロキシであり；
R8は、水素、置換もしくは非置換のアルキルであり；
R9は、水素、置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはR8とR9が一緒になって、カルボニルを形成し；かつ
R10は、R3、SO3Hであり；
mは、0、1、2、3、4、または5の整数であり；かつ
nは、0、1、2、3、4、または5の整数である。
【請求項２】
下記式Iに従う、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ：
2011511752.tif 000056
式中、
R1は、水素、ヒドロキシ、またはハロゲンであり；
R2は、水素、またはα-ヒドロキシであり；
R3は、ヒドロキシ、NH(CH2)mSO3H、またはNH(CH2)nCO2Hであり；
R4は、水素、非置換もしくは置換のアルキル、またはハロゲンであり；
R5は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり；
R6は、水素であるか、またはR5とR6が、それらが付加している炭素と一緒になって、3、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し；
mは、0、1、2、3、4、または5の整数であり；かつ
nは、0、1、2、3、4、または5の整数である。
【請求項３】
下記式IAに従う、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ：
2011511752.tif 000057
式中、
R1は、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり；
R2は、水素、またはα-ヒドロキシであり；
R3は、ヒドロキシ、NH(CH2)mSO3H、またはNH(CH2)nCO2Hであり；
R4は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり；
R5は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり；
R6は、水素、非置換もしくは置換のアルキルであるか、またはR5とR6が、それらが付加している炭素と一緒になって、3、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し；
R7は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはヒドロキシであり；
mは、0、1、2、3、4、または5の整数であり；かつ
nは、0、1、2、3、4、または5の整数である。
【請求項４】
下記式IIに従う、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ：
2011511752.tif 000058
式中、
R1は、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり；
R2は、水素、またはα-ヒドロキシであり；
R4は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり；
R5は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり；
R6は、水素、非置換もしくは置換のアルキルであるか、またはR5とR6が、それらが付加している炭素と一緒になって、3、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し；
R7は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはヒドロキシであり；かつ
R8は、水素、置換もしくは非置換のアルキルである。
【請求項５】
R1が水素またはヒドロキシである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
R2が水素である、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
R3が、ヒドロキシ、NH(CH2)mSO3H、またはNH(CH2)nCO2Hである、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
R4が水素または非置換アルキルである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
R5が非置換アルキルである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
R6が水素である、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
R7が、水素、非置換アルキル、またはヒドロキシである、請求項1、3または4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
R8が水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項１３】
R9が水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項１４】
R8とR9が一緒になって、カルボニルを形成する、請求項1記載の化合物。
【請求項１５】
mが2である、請求項1〜3または5〜14のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
nが1である、請求項1〜3または5〜15のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
R5がS-配置にある、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、ならびに少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む、組成物。
【請求項１９】
疾患を、必要とする対象において治療および／または予防するための薬剤の調製における、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの使用。
【請求項２０】
疾患に、対象におけるTGR5受容体の調節が関与する、請求項19記載の使用。
【請求項２１】
疾患が、肥満症、インスリン感受性、炎症、胆汁うっ滞、および胆汁不飽和化（bile desaturation）より選択される、請求項20記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明の関心事は、TGR5を調節する化合物、ならびに種々の疾患の治療および／または予防のための方法に有用である組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
TGR5受容体は、胆汁酸応答性である細胞表面受容体として特定されている、Gタンパク質共役受容体である。TGR5の1次構造およびその胆汁酸への応答性は、ヒト、ウシ、ウサギ、ラットおよびマウスの間のTGR5において高度に保持されていることが判明しており、そのため、TGR5が重要な生理的機能を有することが示唆される。TGR5は、リンパ組織だけでなく他の組織においても、広く分布していることが判明している。高レベルのTGR5 mRNAが、胎盤、脾臓、および単球／マクロファージにおいて認められている。胆汁酸は、細胞膜から細胞質へのTGR5融合タンパク質の内部移行を誘導することが示されている。Kawamataら, 2003, J. Bio. Chem., 278, 9435（非特許文献1）。TGR5は、Takeda ら, 2002, FEBS Lett. 520, 97-101（非特許文献2）によって報告されたhGPCR19と同一であることが判明している。
【０００３】
胆汁酸は、肝臓で形成され、かつ腸管の十二指腸に分泌される、コレステロール代謝産物である。胆汁酸は、食物中の脂肪の吸収および胆汁酸合成の制御における不可欠な役割を果たす化合物である。例えば、ファルネソイドX受容体（FXR）およびプレグナンX受容体（PXR）は、最近、胆汁酸に対する特異的核内受容体として特定された。FXRの活性化を介して、胆汁酸は、胆汁酸合成における律速酵素であるコレステロール7a-水酸化酵素（Cyp7a）の発現を抑制する。胆汁酸によるPXRの活性化は、Cyp7aの抑制、および胆汁酸代謝酵素であるチトクロームP450 3aの転写誘導の両方をもたらす。高濃度で、胆汁酸が細胞性免疫機能およびマクロファージ機能への免疫抑制効果を示すことも公知である。デオキシコール酸（DCA）およびケノデオキシコール酸（CDCA）を含む胆汁酸は、マクロファージにおける、インターロイキン（IL）-1、IL-6、および腫瘍壊死因子α（TNFα）を含むサイトカインの、リポ多糖類（LPS）誘導性の促進に対する阻害活性を有することが実証されている。
【０００４】
TGR5を調節する胆汁酸化合物は、炎症性疾患だけでなく中枢神経疾患を含む種々の疾患の治療のために用いられてきた（国際公開公報第01/77325号（特許文献1）および国際公開公報第02/84286号（特許文献2））。具体的には、コラン酸の6位をアルキル化した胆汁酸化合物が、国際公開公報第02/072598号（特許文献3）、国際公開公報第2004/0007521号（特許文献4）、およびEP1568706（特許文献5）に、FXRアゴニストとして開示されている。胆汁酸化合物である、23-メチル-ウルソデオキシコール酸（3α,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-酸）も、胆汁うっ滞性肝疾患の治療に関して開示されている（Hepatology, 1988, 8(6), 1571-1576（非特許文献3））。
2011511752.tif 000003
【０００５】
TGR5の調節剤は、胆汁酸およびコレステロールの恒常性、脂肪酸吸収、ならびにタンパク質および炭水化物の消化を制御する方法を提供する。種々の疾患の治療および／または予防のためのTGR5調節剤の開発が必要である。本発明は、TGR5を調節する化合物、ならびに例えば中枢神経系疾患、炎症性疾患ならびに例えば肥満症およびインスリン感受性等の代謝疾患等の障害を治療するためのこれらの化合物を使用する方法を特定した。本発明の化合物を使用する方法には、例えば中枢神経疾患、炎症性疾患および代謝疾患等の障害、例えば代謝症候群、2型糖尿病、肥満症等を予防することも包含される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開公報第01/77325号
【特許文献２】国際公開公報第02/84286号
【特許文献３】国際公開公報第02/072598号
【特許文献４】国際公開公報第2004/0007521号
【特許文献５】EP1568706
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Kawamataら, 2003, J. Bio. Chem., 278, 9435
【非特許文献２】Takeda ら, 2002, FEBS Lett. 520, 97-101
【非特許文献３】Hepatology, 1988, 8(6), 1571-1576
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、TGR5調節剤、ならびに種々の疾患の治療および／または予防のためのそれらの使用に関する。
【０００９】
一局面において、本発明は、下記式Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグに関する。
2011511752.tif 000004
式中、R1は、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり；R2は、水素、またはα-ヒドロキシであり；R3は、水素、ヒドロキシ、NH(CH2)mSO3H、またはNH(CH2)nCO2Hであり；R4は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり；R5は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり；R6は、水素、非置換もしくは置換のアルキルであるか、またはR5とR6が、それらが付加している炭素と一緒になって、3、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し；R7は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはヒドロキシであり；R8は、水素、または置換もしくは非置換のアルキルであり；R9は、水素、置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはR8とR9が一緒になって、カルボニルを形成し；R10は、R3、SO3Hであり；mは、0、1、2、3、4、または5の整数であり；かつnは、0、1、2、3、4、または5の整数である。一局面において、R5がメチルであり、R1がヒドロキシルであり、かつR3がヒドロキシルまたはNHCH2CH2SO3Hである場合、R4は水素ではない。
【００１０】
本発明の一局面において、R1は、水素またはヒドロキシである。R1はヒドロキシである。R1は水素である。R2はα-ヒドロキシである。R1はヒドロキシであり、かつR2はα-ヒドロキシである。R1はヒドロキシであり、かつR2はHである。R1はヒドロキシであり、かつR2はHである。R1またはR2の少なくとも1つは、ヒドロキシである。R1またはR2の少なくとも1つは水素である。R1およびR2は同一である。R1およびR2はそれぞれα-ヒドロキシである。R1およびR2はそれぞれ水素である。
【００１１】
本発明の別の局面において、R10はR3である。R3は、ヒドロキシル、NH(CH2)mSO3H、またはNH(CH2)nCO2Hである。R3はヒドロキシルである。R3はヒドロキシルではない。R3はNH(CH2)mSO3Hである。R3はNH(CH2)mSO3Hであり、かつmは2である。R3はNH(CH2)nCO2Hである。R3はNH(CH2)nCO2Hであり、かつnは1である。
【００１２】
本発明の別の局面において、R4は、水素または非置換アルキルである。R4は水素である。R4は非置換アルキルである。R4は非置換アルキルである。R4は、メチルまたはエチルである。R4はメチルである。R4はエチルである。R3およびR4は同一である。R3およびR4は異なる。R3およびR4はそれぞれ水素である。R3はヒドロキシルであり、かつR4は水素である。R3はNH(CH2)mSO3Hであり、かつR4は水素である。R3はNH(CH2)mSO3Hであり、R4は水素であり、かつmは2である。R3はNH(CH2)nCO2Hであり、かつR4は水素である。R3はNH(CH2)nCO2Hであり、R4は水素であり、かつnは1である。R3はHであり、かつR4は非置換アルキルである。R3はOHであり、かつR4はメチルである。R3はOHであり、かつR4はエチルである。R3はOHであり、かつR4はメチルである。
【００１３】
別の局面において、R5は、非置換または置換のアルキルである。R5はS-配置にある。R5はR-配置にある。R5は、メチルまたはエチルである。R5はS-メチルである。R5はR-メチルである。R5はS-エチルである。R5はR-エチルである。R5は、フェニルで置換された置換アルキルである。R5はベンジルである。R5はS-ベンジルである。R5はR-ベンジルである。R5はアリールである。R5はフェニルである。R4およびR5はそれぞれ非置換アルキルである。R4およびR5はそれぞれ非置換アルキルであり、ここでR5がS-配置にあり、かつR4がα-配置にある。R4およびR5はそれぞれ非置換アルキルであり、かつR1はヒドロキシである。R4およびR5はそれぞれ非置換アルキルであり、かつR2は水素である。R4およびR5はそれぞれ非置換アルキルであり、R1はヒドロキシであり、かつR2は水素である。
【００１４】
本発明の一局面において、R1、R2、R3およびR4は水素である。R2、R3およびR4は水素である。R2およびR3は水素である。R1、R2、R3、R4またはR5の少なくとも1つは水素である。R1、R2、R3、R4またはR5の少なくとも2つは水素である。R1、R2、R3、R4またはR5の少なくとも3つは水素である。R1、R2、R3、R4またはR5の少なくとも4つは水素である。
【００１５】
本発明の一局面において、R1、R2およびR4は水素であり、かつR3はOHである。R2およびR4は水素であり、かつR3はOHである。R2は水素であり、かつR3はOHである。R1、R2、R4またはR5の少なくとも1つは水素であり、かつR3はOHである。R1、R2、R4またはR5の少なくとも2つは水素であり、かつR3はOHである。R1、R2、R4またはR5の少なくとも3つは水素であり、かつR3はOHである。R1、R2、R4およびR5は全て水素であり、かつR3はOHである。R1、R2およびR4は水素であり、かつR3はOHである。
【００１６】
本発明の別の局面において、R1またはR7の少なくとも1つは、非置換アルキルである。R1またはR7の少なくとも1つは、メチルである。R1またはR7の少なくとも1つは、エチルである。R1またはR7の少なくとも1つは、プロピルである。R1はメチルである。R1はエチルである。R1はプロピルである。R7はメチルである。R7はエチルである。R7はプロピルである。R1およびR7は、両方とも非置換アルキルである。R1およびR7は、両方ともメチルである。R1およびR7は、両方ともエチルである。R7は水素である。R7はヒドロキシである。R1は水素である。R1はヒドロキシルである。R1またはR7の1つは非置換アルキルであり、かつもう一方のR1またはR7は水素である。R1またはR7の1つは非置換アルキルであり、かつもう一方のR1またはR7はヒドロキシである。R1またはR7の少なくとも1つは非置換アルキルであり、かつR5は非置換または置換のアルキルである。R1またはR7の少なくとも1つはメチルであり、かつR5はメチルである。R7はヒドロキシであり、かつR1およびR5は、両方とも非置換アルキルである。R1はヒドロキシルであり、かつR7およびR5は、両方とも非置換アルキルである。R1またはR7の少なくとも1つは非置換アルキルであり、かつR5は非置換または置換のアルキルであり、さらにここでR5がS-配置にある。R1またはR7の少なくとも1つは非置換アルキルであり、かつR5は非置換または置換のアルキルであり、さらにここでR5がR-配置にある。
【００１７】
別の局面において、R1はヒドロキシであり、かつR7はメチルである。R1はメチルであり、かつR7はヒドロキシである。R6は非置換アルキルである。R6はメチルである。R6はエチルである。R6はプロピルである。
【００１８】
別の局面において、R8は水素である。R8は非置換アルキルである。R8はメチルである。R8はエチルである。R8はプロピルである。R2はα-ヒドロキシであり、かつR8は非置換アルキルである。別の局面において、R8とR9はカルボニルを形成する。
【００１９】
一局面において、R10はR3である。R3はヒドロキシルである。R8またはR9の少なくとも1つは水素である。R8およびR9は両方とも水素である。R8またはR9の少なくとも1つは非置換アルキルである。R8またはR9の少なくとも1つはメチルである。R8またはR9の少なくとも1つはエチルである。別の局面において、R10はSO3Hである。
【００２０】
本発明の別の局面において、R2、R4、R5およびR6がそれぞれ水素であり、R3がヒドロキシルであり、かつR1およびR7の1つが水素またはヒドロキシルである場合、もう一方のR1またはR7はメチルではない。別の局面において、R2がα-OHであり、R3がヒドロキシルであり、R4、R5およびR6がそれぞれ水素であり、かつR1およびR7の1つが水素またはヒドロキシルである場合、もう一方のR1またはR7はメチルではない。別の局面において、本発明には、以下の化合物は包含されない：3α,7α-ジヒドロキシ-7β-メチル-5β-コラン酸、3α,7β-ジヒドロキシ-7α-メチル-5β-コラン酸、3α-ヒドロキシ-7ε-メチル-5β-コラン酸、3α,7β,12α-トリヒドロキシ-7α-メチル-5β-コラン-24-酸；3α,7α,12α-トリヒドロキシ-7β-メチル-5β-コラン-24-酸；および3α,12α-ジヒドロキシ-7ε-メチル-5β-コラン-24-酸。
【００２１】
本発明の別の局面において、R3がヒドロキシルであり、かつR1およびR7の1つがメチルであり、かつR1およびR7のもう一方が、水素またはヒドロキシルである場合、R2、R4、R5およびR6は、全てが水素になることはない。別の局面において、R2がα-OHであり、R3がヒドロキシルであり、かつR1およびR7の1つがメチルであり、かつR1およびR7のもう一方が水素またはヒドロキシルである場合、R4、R5およびR6は、全てが水素になることはない。
【００２２】
本発明には、対象における疾患を治療する方法であって、式Aの化合物を、それを必要とする対象に投与する段階を含む方法が包含される。本発明には、TGR5受容体の調節が関与する疾患を治療および／または予防するためであって、化合物を、それを必要とする対象に投与する段階を含む治療および／または予防のための、薬剤の調製における、式Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの使用が包含される。本発明には、式Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、ならびに少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む、組成物が包含される。
【００２３】
一局面において、本発明は、下記式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグに関する。
2011511752.tif 000005
式中、R1は、水素、ヒドロキシ、またはハロゲンであり；R2は、水素、またはα-ヒドロキシであり；R3は、ヒドロキシ、NH(CH2)mSO3H、またはNH(CH2)nCO2Hであり；R4は、水素、非置換もしくは置換のアルキル、またはハロゲンであり；R5は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり；R6は、水素であるか、またはR5とR6が、それらが付加している炭素と一緒になって、3、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し；mは、0、1、2、3、4、または5の整数であり；かつnは、0、1、2、3、4、または5の整数である。一局面において、R5がメチルであり、R1がヒドロキシルであり、かつR3がヒドロキシルまたはNHCH2CH2SO3Hである場合、R4は水素ではない。
【００２４】
本発明の一局面において、R1は、水素またはヒドロキシである。R1はα-ヒドロキシである。R1はβ-ヒドロキシである。R2はα-ヒドロキシである。R1はβ-ヒドロキシであり、かつR2はα-ヒドロキシである。R1はβ-ヒドロキシであり、かつR2はHである。R1はα-ヒドロキシであり、かつR2はHである。R1およびR2はそれぞれα-ヒドロキシである。R1およびR2はそれぞれ水素である。
【００２５】
本発明の別の局面において、R3は、水素、ヒドロキシル、NH(CH2)mSO3H、またはNH(CH2)nCO2Hである。R3はヒドロキシルである。R3はヒドロキシルではない。R3はNH(CH2)mSO3Hである。R3はNH(CH2)mSO3Hであり、かつmは2である。R3はNH(CH2)nCO2Hである。R3はNH(CH2)nCO2Hであり、かつnは1である。
【００２６】
本発明の別の局面において、R4は、水素または非置換アルキルである。R4は水素である。R4は非置換アルキルである。R4は、メチルまたはエチルである。R3およびR4は同一である。R3およびR4は異なる。R3およびR4はそれぞれ水素である。R3はヒドロキシルであり、かつR4は水素である。
【００２７】
本発明の別の局面において、R3はNH(CH2)mSO3Hであり、かつR4は水素である。R3はNH(CH2)mSO3Hであり、かつR4は水素であり、かつmは2である。R3はNH(CH2)nCO2Hであり、かつR4は水素である。R3はNH(CH2)nCO2Hであり、かつR4は水素であり、かつnは1である。R3はOHであり、かつR4はアルキルである。R3はOHであり、かつR4は非置換アルキルである。R3はOHであり、かつR4はメチルである。
【００２８】
本発明の別の局面において、R5は、非置換または置換のアルキルである。R5はS-配置にある。R5はR-配置にある。R5は、メチルまたはエチルである。R5はS-メチルである。R5はR-メチルである。R5はS-エチルである。R5はR-エチルである。R5は、アリールで置換されたアルキルである。R5は、フェニルで置換されたアルキルである。R5はベンジルである。R5はS-ベンジルである。R5はR-ベンジルである。R5はアリールである。R5はフェニルである。
【００２９】
本発明の別の局面において、R4およびR5は、それぞれ非置換アルキルである。R4およびR5はそれぞれ非置換アルキルであり、かつR5はS-配置にある。R4は非置換アルキルであり、かつR5は置換アルキルである。R4およびR5はそれぞれ非置換アルキルであり、かつR1はα-ヒドロキシである。R4およびR5はそれぞれ非置換アルキルであり、かつR2は水素である。R4およびR5はそれぞれ非置換アルキルであり、R1はα-ヒドロキシであり、かつR2は水素である。
【００３０】
本発明の別の局面において、R1、R2、R3およびR4は、水素である。R2、R3およびR4は、水素である。R2およびR3は、水素である。R1、R2、およびR4は水素であり、かつR3はOHである。
【００３１】
本発明の別の局面において、R1、R2、R3、R4またはR5の少なくとも1つは、水素である。R1、R2、R3、R4またはR5の少なくとも2つは、水素である。R1、R2、R3、R4またはR5の少なくとも3つは、水素である。R1、R2、R3、R4またはR5の少なくとも4つは、水素である。
【００３２】
本発明の別の局面において、R1、R2、R4またはR5の少なくとも1つは水素であり、かつR3はOHである。R1、R2、R4またはR5の少なくとも2つは水素であり、かつR3はOHである。R1、R2、R4またはR5の少なくとも3つは水素であり、かつR3はOHである。R1、R2、R4またはR5は全て水素であり、かつR3はOHである。
【００３３】
本発明の別の局面には、下記式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、ならびに少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む、組成物または薬剤が包含される。
2011511752.tif 000006
式中、R1は、水素、ヒドロキシ、またはハロゲンであり；R2は、水素、またはα-ヒドロキシであり；R3は、ヒドロキシ、NH(CH2)mSO3H、またはNH(CH2)nCO2Hであり；R4は、水素、非置換アルキル、またはハロゲンであり；R5は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり；R6は、水素であるか、またはR5とR6が、それらが付加している炭素と一緒になって、3、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し；mは、0、1、2、3、4、または5の整数であり；かつnは、0、1、2、3、4、または5の整数である。一局面において、本発明には、式Iの化合物であるが、ただし、R5がメチルであり、R1がヒドロキシルであり、かつR3がヒドロキシルまたはNHCH2CH2SO3Hである場合に、R4が水素ではない化合物を含む、組成物または薬剤が包含される。
【００３４】
本発明の別の局面には、対象における疾患を治療する方法であって、式I、IA、IIおよびAの化合物の治療的有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む方法が包含される。本発明の別の局面には、対象における疾患を予防する方法であって、式I、IA、IIおよびAの化合物の予防的有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む方法が包含される。本発明には、TGR5受容体の調節が関与する疾患の治療および／または予防が包含される。本発明には、TGR5受容体の調節が関与する疾患を治療および／または予防するための薬剤の調製における、式A、I、IAおよびIIの化合物の使用が包含される。一局面において、該疾患は、肥満症およびインスリン感受性を含む代謝疾患である。別の局面において、該疾患は、関節リウマチおよびアレルギーを含む炎症性疾患である。別の局面において、該疾患は、胆汁うっ滞または胆汁不飽和化（bile desaturation）である。本発明は、対象がヒトであるものを包含する。
【００３５】
本発明は、下記式IAおよびIIの化合物にも関する。
2011511752.tif 000007
前記式IAに関する、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8、ならびに前記式IIに関する、R1、R2、R4、R5、R6、R7およびR8は、下記に記載の通りである。本発明は、式IAまたは式IIの化合物の、組成物または薬剤に関する。本発明には、TGR5の調節が関与する疾患状態の治療および／または予防のための薬剤のための、組成物の製造における、式I、IA、AおよびIIの化合物の使用が包含される。
【００３６】
前記説明は、以下に続くその詳細な説明を理解し得るように、かつ当技術分野への本寄与をより良好に評価し得るように、本発明のより重要な特徴を、多少広く説明している。本発明の他の目的および特徴は、実施例と併せて考慮される以下の詳細な説明から明らかになると考えられる。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
発明の説明
本発明の1つまたは複数の態様の詳細は、付随する下記の説明において説明される。本明細書で説明されるものと同様または等価である、任意の方法および材料を、本発明の実施または試験において用いることができるが、該方法および該材料をここに説明する。本発明の、他の特徴、目的および利点は、該説明から明らかであると考えられる。明細書において、文脈上、明瞭に他が指示されない限り、単数形には、複数形も包含される。他に定義されない限り、本明細書で用いられる全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解される意味と同じ意味を有する。矛盾する場合には、本明細書が掌握する。
【００３８】
定義
便宜上、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲で用いられる特定の用語を、ここに集める。
【００３９】
本明細書で用いられる「治療（treating）」という用語は、疾患状況または状態の、緩和（relieving）、軽減（lessening）、低減（reducing）、排除（eliminating）、調節（modulating）、または改善（ameliorating）、すなわち、疾患状況または状態の退縮を引き起こすことを意味する。
【００４０】
本明細書で用いられる「予防（preventing）」という用語は、特に、患者または対象が、疾患状況または状態に罹患しやすい場合、または疾患状況もしくは状態にかかる恐れがある場合に、患者または対象において疾患状況または状態が生じることを、完全に、またはほとんど完全に阻止することを意味する。予防には、疾患状況または状態の阻害（inhibiting）、すなわち、発症を止めること、ならびに、例えば、既に疾患状況または状態にある可能性がある場合に、疾患状況または状態の緩和または改善、すなわち、疾患状況または状態の退縮を引き起こすことが包含される。
【００４１】
「アルキル」としては、直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル）、分岐鎖アルキル基（例えば、イソプロピル、tert-ブチル、イソブチル）、シクロアルキル（例えば、脂環式）基（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、アルキルで置換されたシクロアルキル基、およびシクロアルキルで置換されたアルキル基を包含する、飽和脂肪族基が挙げられる。特定の態様において、直鎖アルキルまたは分岐鎖アルキルは、その主鎖中に6個またはそれより少ない数の炭素原子（例えば、直鎖に関してはC1-C6、分岐鎖に関してはC3-C6）を有する。いくつかの態様において、直鎖アルキルまたは分岐鎖アルキルは、その主鎖中に4個またはそれより少ない数の炭素原子を有する。さらに、シクロアルキルは、それらの環構造中に3〜8個の炭素原子を有する。
【００４２】
「置換アルキル」という用語は、炭化水素主鎖の少なくとも1個または複数の炭素上にある1個または複数の水素原子を置き換える置換基を有する、アルキル部分を指す。このような置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスファート、ホスホナト（phosphonato）、ホスフィナト（phosphinato）、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを包含する）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを包含する）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナト（sulfonato）、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。
【００４３】
「アリール」としては、0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよい、5員および6員環の「非共役」な芳香族基、または単環の芳香族基、ならびに、少なくとも1つの芳香族環を持つ、「共役」系または多環系を包含する、芳香族性を持つ基が挙げられる。アリール基の例としては、ベンゼン、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、 トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジン等が挙げられる。さらに、「アリール」という用語には、多環式アリール基、例えば、三環式、二環式のアリール基、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナプトリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、またはインドリジンが包含される。環構造中にヘテロ原子を有するそれらのアリール基は、「アリール複素環」、「複素環」、「ヘテロアリール」、または「ヘテロ芳香族」とも称され得る。芳香族環は、少なくとも1つの環部位を、前記のような置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスファート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを包含する）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを包含する）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分で、置換することが可能である。アリール基を、多環系（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル）を形成するように、芳香族ではない、脂環式または複素環式の環と、縮合または架橋することもできる。
【００４４】
炭素の数が他に特に指示されない限り、「低級アルキル」としては、その主鎖構造中に、1〜10個の炭素原子、例えば1〜6個の炭素原子を有する以外は、前記で定義したアルキル基が挙げられる。
【００４５】
「アルコキシ」または「アルコキシル」という用語には、酸素原子に共有結合的に連結した、アルキル、アルケニルおよびアルキニルの基が包含される。アルコキシ基（またはアルコキシル遊離基）例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシの基が挙げられる。
【００４６】
「エーテル」という用語には、2個の異なる炭素原子またはヘテロ原子に結合した酸素を含有する、化合物または部分が包含される。例えば、該用語には、別のアルキル基に共有結合的に結合している酸素原子に共有結合的に結合した、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基を指す、「アルコキシアルキル」が包含される。
【００４７】
「エステル」という用語には、カルボニル基の炭素に結合している酸素原子に結合した、炭素またはヘテロ原子を含有する、化合物または部分が包含される。「エステル」という用語には、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル等の、アルコキシカルボニル基が包含される。該アルキル基、該アルケニル基、または該アルキニル基は、前記で定義したものである。
【００４８】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語には、-OHまたは-O−を持つ基が包含される。
【００４９】
「ハロゲン」という用語には、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素等が包含される。「過ハロゲン化」という用語は、一般に、全ての水素がハロゲン原子で置き換えられている部分のことを指す。
【００５０】
本明細書で用いられる「陰イオン性基」とは、生理的pHで負に帯電している基を指す。陰イオン性基としては、カルボキシラート、スルファート、スルホナート、スルフィナート、スルファマート、テトラゾリル、ホスファート、ホスホナート、ホスフィナートもしくはホスホロチオアート、またはそれらの機能的等価体が挙げられる。陰イオン基の「機能的等価体」は、バイオアイソスター（bioisostere）、例えば、カルボキシラート基のバイオアイソスターを包含することが意図される。バイオアイソスターは、古典的なバイオアイソステリックな等価体（bioisosteric equivalent）および非古典的なバイオアイソステリックな等価体の両方を包含する。古典的および非古典的バイオアイソスターは、当技術分野で公知である（例えば、Silverman, R. B. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc.: San Diego, Calif., 1992, pp.19-23を参照）。別の陰イオン性基は、カルボキシラートである。
【００５１】
「不安定な官能性」という用語は、化学変化を起こしやすい連結を含有する置換型、例えば、生理的条件下（例えば、中性のpH領域にある水溶液）で加水分解または切断を受けやすい、官能性または結合のことを指す。不安定な官能性の例としては、アセタールおよびケタールが挙げられる。
【００５２】
「結晶多形」または「多形」という用語は、化合物、その塩または溶媒和に関して、1つより多い結晶形が存在することを指す。胆汁酸類似化合物の結晶多形は、種々の条件下で結晶化することにより調製される。
【００５３】
さらに、本発明の化合物、例えば、化合物の塩は、水和もしくは非水和の（無水の）形態で、または他の溶媒分子との溶媒和物として、存在することができる。水和物の限定されない例としては、一水和物、二水和物等が挙げられる。溶媒和物の限定されない例としては、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物等が挙げられる。
【００５４】
「溶媒和物」とは、化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含有する、溶媒の付加形態のことを意味する。いくつかの化合物は、結晶性固体状態中に一定のモル比の溶媒分子を捕捉する傾向を有することから、溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコール和物である。水和物は、ここにおいて、水がH2Oとしてその分子状態を保持する物質の1つとの、1個または複数の水の分子の組み合わせにより形成され、このような組み合わせは、1水和物またはそれ以上の水和物を形成することができる。
【００５５】
本発明の一部の化合物の構造には、不斉炭素原子が含まれることに留意されたい。従って、このような不斉性（例えば、全てのエナンチオマーおよびジアステレオマー）から生じる異性体は、他に指示されない限り本発明の範囲内に包含されることが、理解されるべきである。このような異性体は、古典的な分離技術および立体化学的に制御された合成により、実質的に純粋な形態で得ることが可能である。エナンチオマー（R-配置およびS-配置）は、R. S. Cahn、C. IngoldおよびV. Prelogにより開発された系によって命名される。
【００５６】
さらに、本出願で論じられる、構造および他の化合物には、その全てのアトロピック（atropic）異性体が包含される。アトロピック異性体は、2種の異性体の原子が空間で異なって配置されている、立体異性体の型である。アトロピック異性体のそれらの存在は、中心結合についての大きな基の回転の妨げに起因する、制限された回転によるものである。このようなアトロピック異性体は、通常、混合物として存在するが、クロマトグラフィー技術における最近の進歩の結果、精選した場合に、2種の異性体の混合物を分離することが可能となっている。
【００５７】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度へと単離すること、および有効な治療剤へと製剤化することに耐えるのに十分に強固である、化合物を示すことを意味する。
【００５８】
本明細書で用いられる「類似体」という用語は、別の化合物と構造的に類似するが、組成がわずかに異なる（異なる元素の原子による1個の原子の置き換え、または特定の官能基の存在、もしくは別の官能基による1つの官能基の置き換えにおいてみられるような）、化学的な化合物を指す。従って、類似体は、機能および外観が対照化合物に類似または相当する化合物である。
【００５９】
本明細書で定義される「誘導体」という用語は、例えば、「胆汁酸誘導体」という用語において、共通の中核4員環構造を有し、かつ本明細書で記載される種々の基で置換された化合物を指す。
【００６０】
「バイオアイソスター」という用語は、大まかに類似する別の原子または原子群との、原子または原子群の交換がもたらす化合物を指す。バイオアイソステリックな置き換えは、物理化学または位相に基づくものであり得る。カルボン酸バイオアイソスターの例としては、アシルスルホンイミド、テトラゾール、スルホナートおよびホスホナートが挙げられる。例えば、Patani とLaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176 (1996) を参照されたい。
【００６１】
「併用療法」（または「共療法（co-therapy）」）には、これらの治療剤（すなわち、本発明の化合物および少なくとも第二の薬剤）の共作用（co-action）からの有益な効果を提供することが意図される、特定の治療計画の一端としての、本発明の化合物および少なくとも第二の薬剤の投与が包含される。併用の有益な効果としては、治療剤の併用がもたらす、薬物動態的または薬力学的な共作用が挙げられるが、これらに限定されない。併用でのこれらの治療剤の投与は、通常、定められた期間（通常、選択した組み合わせに応じた、分、時間、日または週）にわたって実行される。「併用療法」は、一般にはそうではないが、付随的で任意に本発明の併用をもたらす、別々の単独療法計画の一部として、これらの治療剤のうちの2種またはそれ以上の投与を包含することが意図される。「併用療法」は、すなわち、各治療剤が異なる時間に投与される、連続的な方法でのこれらの治療剤の投与、ならびに実質的に同時である方法でのこれらの治療剤または該治療剤のうちの少なくとも2種の投与を包含することが意図される。実質的同時投与は、例えば、一定の比率の各治療剤を有する単一カプセル、または治療剤それぞれに対する単一カプセルを複数、対象に投与することにより成し遂げることが可能である。各治療剤の連続的投与または実質的同時投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を介した直接吸収を包含するが、これらに限定されない、任意の適当な経路により行うことが可能である。治療剤を、同じ経路によるか、または異なる経路により投与することができる。例えば、選択した組み合わせのうちの第一の治療剤を静脈内注射により投与してもよく、それと同時に該組み合わせの残りの治療剤を経口投与してもよい。あるいは、例えば、全ての治療剤を経口投与してもよいし、または全ての治療剤を静脈内注射により投与してもよい。治療剤を投与する順序は、厳密に重要なものではない。
【００６２】
「併用療法」には、他の生理活性成分および非薬物療法（例えば、外科手術または機械的処置）とのさらなる併用における、前記の治療剤の投与も包含される。併用療法が非薬物治療をさらに含む場合、該非薬物治療は、治療剤と非薬物治療の組み合わせの共作用からの有益な効果が達成される限り、任意の適した時点で行われ得る。例えば、適当である場合には、非薬物治療を治療剤の投与から一時的に除外した場合でも、恐らく数日間または数週間有益な効果はさらに達成される。
【００６３】
本明細書で用いられる、「非経口投与」および「非経口的に投与される」という用語は、腸内投与および局所投与以外の投与、通常、注射による投与の様式を指し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内および胸骨内（intrasternal）の、注射および注入を包含するが、これらに限定されない。
【００６４】
本明細書で用いられる「肺の（pulmonary）」という用語は、その主要機能が、患者の内部での外部環境とのガス交換、例えば、O2／CO2交換である、任意の部分、組織または器官を指す。「肺の」は、通常、気道の組織を指す。従って、「肺内投与」という句は、本明細書で記載される製剤を、その主要機能が外部環境とのガス交換である、任意の部分、組織または器官（例えば、口、鼻、咽頭、咽頭口腔部、咽頭喉頭部、喉頭、気管、気管分岐部、気管支、細気管支、肺胞）に、投与することを指す。本発明の目的に関して、「肺の」には、気道、特に、洞（sinus）に付随する、組織または腔（cavity）も包含される。 
【００６５】
「有効量」という用語は、「治療的有効量」および／または「予防的有効量」を意味する。
【００６６】
本発明の化合物（a compound）または化合物群（compounds）の組み合わせの「治療的有効量」は、化合物または化合物群の量（分量または濃度）である。一態様において、化合物の治療的有効量が治療を必要とする対象に投与される場合、疾患から生じる症状が、1回もしくは複数回の化合物の投与で即時、または投与後に、改善される。対象に投与されるべき化合物の量は、特定の障害、投与の様式、もしある場合は共投与される化合物、ならびに例えば全体的な健康、他の疾患、年齢、性別、遺伝子型、体重および薬物耐性等の、対象の特徴に依存すると考えられる。当業者であれば、これらおよび他の因子に応じて、適当な投薬量を決定できると考えられる。
【００６７】
「予防的有効量」という用語は、疾患の危険性を防止または低減するために投与される、本発明の化合物または化合物群の組み合わせの量（分量または濃度）、言い換えると、予防的（preventative）または予防的（prophylactic）効果を与えるために必要とされる量を意味する。対象に投与されるべき本化合物の量は、特定の障害、投与の様式、もしある場合は共投与される化合物、ならびに例えば全体的な健康、他の疾患、年齢、性別、遺伝子型、体重および薬物耐性等の、対象の特徴に依存すると考えられる。当業者であれば、これらおよび他の因子に応じて、適当な投薬量を決定できると考えられる。
【００６８】
本明細書で用いられる「〜の危険性の低減」とは、中枢神経系疾患、炎症性疾患および／または代謝疾患が、特に患者または対象にそのようなものを発生する素因がある場合、患者で起こる可能性または確率を下げることを意味する。
【００６９】
本発明の化合物の、「薬学的に許容される塩」または「塩」は、イオン結合を含有する化合物の生成物であり、通常、化合物を、対象に投与するために適した、酸または塩基と反応させることにより生成される。
【００７０】
「組成物」は、対象への投与に適した形態で、本発明の化合物を含有する製剤である。別の態様において、薬学的組成物は、大量の形態または単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル、IVバッグ、錠剤、エアゾル吸入器に付属の単独ポンプ、またはバイアルを包含する、種々の形態のいずれかである。組成物の単位用量中の活性成分の分量（例えば、本発明の化合物またはその塩の製剤）は、有効量であり、かつ関与する特定の治療に従って変更される。当業者であれば、患者の年齢および状態に応じて投薬量を決まった手順で変更することが必要な場合もあることを認識すると考えられる。投薬量は、投与の経路にも依存すると考えられる。経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内および鼻腔内等の経路を包含する、種々の経路が考えられる。本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための剤形としては、散剤、噴霧剤、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤および吸入剤が挙げられる。別の態様において、活性化合物は、薬学的に許容される担体と、および必要とされる、任意の保存剤、緩衝剤もしくは噴射剤と、無菌条件下で混合される。
【００７１】
「フラッシュ・ドーズ（flash dose）」という用語は、迅速に分散する剤形である化合物製剤を指す。
【００７２】
「即時放出」という用語は、比較的短時間での、一般に、最長約60分までの剤形からの化合物の放出として定義される。「放出制御型（modified release）」という用語は、遅延放出、延長放出（extended release）およびパルス型放出を包含するように定義される。「パルス型放出」という用語は、剤形からの薬物の一連の放出として定義される。「持続放出（sustained release）」または「延長放出」という用語は、長時間にわたる剤形からの化合物の連続的放出として定義される。
【００７３】
「対象」としては、哺乳類、例えば、ヒト、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ、およびトリ等）、家畜（例えば、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、および家禽等）、ならびに実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、およびトリ等）が挙げられる。通常、対象は、ヒトである。
【００７４】
本発明の化合物には、プロドラッグまたは生理的に等価な誘導体も包含される。「プロドラッグ」または「生理的に等価な誘導体」としては、インビボで代謝的に変換されて活性薬物を産生する薬物の前駆体型が挙げられる。本発明では、本発明の方法において用いられるTGR5調節化合物にインビボで変換される、プロドラッグの使用がさらに企図される（例えば、R. B. Silverman, 1992, 「The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action」, Academic Press, Chp. 8を参照されたい）。このようなプロドラッグは、TGR5調節化合物の、生体内分布（例えば、通常、血脳関門を通過しない化合物が、血脳関門を通過できるようにするために）または薬物動態を改変するために用いることが可能である。例えば、陰イオン基、例えば、カルボキシラート、スルファートまたはスルホナートを、例えば、アルキル基（例えば、メチル基）またはフェニル基でエステル化して、エステルを得ることができる。エステルが対象に投与される場合、該エステルは、酵素的もしくは非酵素的に、還元的に、または加水分解で切断されて、陰イオン基が現れる。このようなエステルは、例えば環状の硫酸エステルなど環状もしくはスルホンであり得、または2つもしくはそれ以上の陰イオン部分は連結基を介してエステル化されていてもよい。陰イオン基を、切断されるとその後分解して活性TGR5調節化合物を与える、TGR5調節化合物中間体が現れる部分（例えば、アシルオキシメチルエステル）でエステル化することができる。一態様において、プロドラッグは、カルボキシラート、スルファートまたはスルホナートの還元型、例えば、アルコールまたはチオールであり、これは、インビボでTGR5調節化合物に酸化される。さらに、陰イオン部分を、インビボで能動的に輸送される基、または標的器官により選択的に吸収される基にエステル化することができる。
【００７５】
本明細書で用いられる「アミノ酸抱合体」という用語は、任意の適したアミノ酸との、式I、IAおよびAの化合物の抱合体を指す。タウリン（NH(CH2)2SO3H）およびグリシン（NHCH2CO2H）は、アミノ酸抱合体の例である。式I、IAおよびAの化合物の、適したアミノ酸抱合体は、胆汁または腸液中での完全性を増強するという付加的な利点を有する。適したアミノ酸は、タウリンおよびグリシンに限定されない。本発明には、式I、IAおよびAの化合物のアミノ酸抱合体が包含される。
【００７６】
「TGR5調節剤」という用語は、TGR5受容体と相互作用する任意の化合物を意味する。相互作用は、TGR5受容体の、アンタゴニスト、アゴニスト、部分的アゴニストまたは逆アゴニストとして作用する化合物に限定されない。一局面において、本発明の化合物は、TGR5受容体のアンタゴニストとして作用する。別の局面において、本発明の化合物は、TGR5受容体のアゴニストとして作用する。別の局面において、本発明の化合物は、TGR5受容体の部分的アゴニストとして作用する。別の局面において、本発明の化合物は、TGR5受容体の逆アゴニストとして作用する。リガンドのプロファイル、従来的には内因性リガンドまたは合成のリガンドのプロファイルは、最初に1966年にFurchgottにより説明された、その固有効果（intrinsic efficacy）「e」により特徴付けられる。それは、異なるリガンドが、同じ数の受容体を占拠しながら種々の生物学的応答を引き起こす程度を表現するために用いられる。一般に、「アゴニスト」という用語は、別の分子または受容体部位の活性を増強する化合物を意味する。古典的定義によるアゴニストは、オルソステリックアゴニスト、アロステリックアゴニスト、逆アゴニストまたはコ-アゴニスト(co-agonist)であるかにかかわらず、受容体に結合し、その受容体状態を変え、かつ生物学的作用をもたらす、性質を有する。従って、アゴニズム（agonism）は、アゴニスト、または生物学的作用を引き起こすリガンドの性質として定義される。これとは対照的に、「アンタゴニスト」は、極めて少ないかまたは無視できる固有効果を持つ以外は、本質的に、同じ受容体巨大分子への高い親和性を持つアゴニストであり、それゆえに、立体的にアゴニストの生物学的作用を妨げる。性質として、拮抗作用（antagonism）は、機能的または生理的な拮抗作用であり得、ここで、アゴニストは、後に異なる受容体メッセンジャー系を介する元々の効果および相反する効果において、受容体部位に関して直接競合する。より具体的には、TGR5アゴニストは、TGR5に結合し、かつ受容体を発現させる細胞における環状アデノシン単リン酸（cAMP）の濃度を少なくとも20%まで増加させる、受容体リガンドまたは化合物である。逆に、TGR5アンタゴニストは、アゴニストの活性に拮抗するかまたはアゴニストの活性を阻害し、それによってcAMPの濃度の減少をもたらす化合物である。
【００７７】
「代謝疾患」という用語には、異脂肪血症、アテローム硬化症、肥満症、冠動脈性心疾患、脳卒中、インスリン抵抗性／感受性、および糖尿病が包含されるが、これらに限定されない。
【００７８】
「炎症性疾患」という用語は、自己組織への損傷を引き起こす炎症反応を意味する。炎症性疾患としては、関節リウマチ、変形性関節症、頸椎症、蓄積外傷疾患、アレルギー、子宮内膜症、骨盤炎症性疾患、癒着性腹膜炎、虫垂炎、心膜炎、および胸膜炎が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
本発明は、TGR5受容体調節活性を有する化合物、ならびに中枢神経系疾患、炎症性疾患、ならびに例えば肥満症およびインスリン感受性等の代謝疾患を包含する、種々の疾患を治療および／または予防するためのそれらの使用に関する。さらに、本発明は、式A、I、IAおよびIIの化合物に関する。一局面によれば、本発明は、下記式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを提供する。
2011511752.tif 000008
式中、R1は、水素、ヒドロキシ、またはハロゲンであり；R2は、水素、またはα-ヒドロキシであり；R3は、ヒドロキシ、NH(CH2)mSO3H、またはNH(CH2)nCO2Hであり；R4は、水素、非置換もしくは置換のアルキル、またはハロゲンであり；R5は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり；R6は、水素であるか、またはR5とR6が、それらが付加している炭素と一緒になって、3、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し；mは、0、1、2、3、4、または5の整数であり；かつnは、0、1、2、3、4、または5の整数である。一局面において、R5がメチルであり、R1がヒドロキシルであり、かつR3が、ヒドロキシルまたはNHCH2CH2SO3Hである場合、R4は水素ではない。
【００８０】
一局面において、本発明は、R1が水素またはヒドロキシである化合物を提供する。R1はヒドロキシである。R1は水素である。R1はα-ヒドロキシである。R1はβ-ヒドロキシである。
【００８１】
別の局面において、本発明は、R1がハロゲンである化合物を提供する。R1はフッ素である。R1はα-フッ素である。R1はβ-フッ素である。α-配置およびβ-配置でのR1の立体化学を下記に示す。
2011511752.tif 000009
【００８２】
別の局面において、本発明は、R2がα-ヒドロキシである化合物を提供する。R2は水素である。R1はβ-ヒドロキシであり、かつR2はα-ヒドロキシである。R1はβ-ヒドロキシであり、かつR2はHである。R1はα-ヒドロキシであり、かつR2はHである。
【００８３】
別の局面において、本発明は、R1またはR2の少なくとも1つがヒドロキシである化合物を提供する。別の局面において、R1またはR2の少なくとも1つは水素である。R1およびR2は同一である。R1およびR2は、それぞれα-ヒドロキシである。R1およびR2は、それぞれ水素である。
【００８４】
別の局面において、本発明は、R3が、水素、ヒドロキシル、NH(CH2)mSO3H、またはNH(CH2)nCO2Hである、化合物を提供する。R3はヒドロキシルである。R3はヒドロキシルではない。R3はNH(CH2)mSO3Hである。別の局面において、R3はNH(CH2)mSO3Hであり、かつmは2である。R3はNH(CH2)nCO2Hである。別の局面において、R3はNH(CH2)nCO2Hであり、かつnは1である。
【００８５】
別の局面において、R4は、水素またはアルキルである。R4は水素である。R4は低級アルキルである。R4は低級アルキルであり、かつ該低級アルキル基はα配置にある。α配置にあるR4とは、R4が下記の構造に示される立体化学を有することを意味する。
2011511752.tif 000010
【００８６】
別の局面において、R4はハロゲンである。R4はフッ素である。R4はハロゲンであり、かつ該ハロゲンはα配置にある。R4はα-フッ素である。
【００８７】
別の局面において、R4は、メチルまたはエチルである。R4はメチルである。R4はエチルである。R4はα-メチルである。R4はα-エチルである。R3およびR4は同一である。R3およびR4は異なる。R3およびR4はそれぞれ水素である。R3はNH(CH2)mSO3Hであり、かつR4は水素である。R3はヒドロキシルであり、かつR4は水素である。別の局面において、R3はNH(CH2)mSO3Hであり、R4は水素であり、かつmは2である。R3はNH(CH2)nCO2Hであり、かつR4は水素である。別の局面において、R3はNH(CH2)nCO2Hであり、R4は水素であり、かつnは1である。
【００８８】
別の局面において、R3はOHであり、かつR4はアルキルである。R3はOHであり、かつR4は低級アルキルである。低級アルキルはα配置にある。R3はOHであり、かつR4はメチルである。R3はOHであり、かつR4はエチルである。R3はOHであり、かつR4はα-メチルである。R3はOHであり、かつR4はα-エチルである。
【００８９】
別の局面において、R5は水素ではない。R5は、非置換または置換のアルキルである。R5は、非置換または置換の低級アルキルである。R5はS-配置にある。R5はR-配置にある。R5は、メチルまたはエチルである。R5はS-メチルである。R-メチル。R5はS-エチルである。R-エチル。R5は、フェニルで置換されたアルキルである。R5は、フェニルで置換された低級アルキルである。R5はベンジルである。R5はS-ベンジルである。R5はR-ベンジルである。
【００９０】
別の局面において、R5はアリールである。R5はフェニルである。
【００９１】
別の局面において、R4およびR5は、それぞれ非置換アルキルである。R4およびR5は、それぞれ低級非置換アルキルである。R4およびR5は、それぞれ低級非置換アルキルであり、かつR5はS-配置にある。R4およびR5は、それぞれ低級非置換アルキルであり、かつR4はα配置にある。別の局面において、R4およびR5は、水素ではない。
【００９２】
別の局面において、R4およびR5は、それぞれ低級非置換アルキルであり、かつR1はα-ヒドロキシである。R4およびR5は、それぞれ低級非置換アルキルであり、かつR2は水素である。R4およびR5は、それぞれ低級非置換アルキルであり、R1はα-ヒドロキシであり、かつR2は水素である。
【００９３】
別の局面において、R5とR6は、それらが付加している炭素と一緒になって、3、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成する。R5とR6は、それらが付加している炭素と一緒になって、3員環を形成する。該3員環は、以下の立体化学を有する。
2011511752.tif 000011
該3員環は、以下の立体化学を有する。
2011511752.tif 000012
【００９４】
別の局面において、R1、R2、R3およびR4は、水素である。R2、R3およびR4は、水素である。R2およびR3は、水素である。別の局面において、R1、R2およびR4は水素であり、かつR3はOHである。R2およびR4は水素であり、かつR3はOHである。R2は水素であり、かつR3はOHである。
【００９５】
別の局面において、R1、R2、R3、R4またはR5の少なくとも1つは、水素である。
別の局面において、R1、R2、R3、R4またはR5の少なくとも2つは、水素である。
別の局面において、R1、R2、R3、R4またはR5の少なくとも3つは、水素である。
別の局面において、R1、R2、R3、R4またはR5の少なくとも4つは、水素である。
別の局面において、R1、R2、R4またはR5の少なくとも1つは、水素であり、かつR3はOHである。
別の局面において、R1、R2、R4またはR5の少なくとも2つは、水素であり、かつR3はOHである。
別の局面において、R1、R2、R4またはR5の少なくとも3つは、水素であり、かつR3はOHである。
別の局面において、R1、R2、R4またはR5は、全て水素であり、かつR3はOHである。
【００９６】
別の局面において、本発明は、R5がメチルであり、R4が水素であり、かつR2がHまたはOHである場合を包含しない。
【００９７】
本発明の別の局面において、化合物は、下記化合物より選択される。
2011511752.tif 000013
【００９８】
本発明の別の局面において、化合物は、化合物Id、Ie、If、Id1、Il、Im、およびInより選択されない。別の局面において、化合物は、Ie1、およびIf1より選択されない。
【００９９】
本発明の別の局面において、化合物は、TGR5受容体の活性を調節する。本発明には、TGR5受容体アゴニストである化合物が包含される。一局面において、本発明には、FXR受容体と比較してTGR5受容体に対する選択性が高い化合物が包含される。
【０１００】
本発明の別の局面には、下記式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、ならびに少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む、組成物または薬剤が包含される。
2011511752.tif 000014
式中、R1は、水素、ヒドロキシ、またはハロゲンであり；R2は、水素、またはα-ヒドロキシであり；R3は、ヒドロキシ、NH(CH2)mSO3H、またはNH(CH2)nCO2Hであり；R4は、水素、非置換もしくは置換のアルキル、またはハロゲンであり；R5は、非置換もしくは置換の低級アルキル、またはアリールであり；R6は水素であるか、またはR5とR6が、それらが付加している炭素と一緒になって、3、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し；mは、0、1、2、3、4、または5の整数であり；かつnは、0、1、2、3、4、または5の整数である。別の局面において、本発明には、式Iの化合物であるが、ただし、R5がメチルであり、R1がヒドロキシルであり、かつR3がヒドロキシまたはNHCH2CH2SO3Hである場合に、R4が水素ではない化合物を含む、組成物または薬剤が包含される。
【０１０１】
本発明の別の局面には、対象における疾患を治療および／または予防する方法であって、下記式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む方法が包含される。
2011511752.tif 000015
式中、R1は、水素、ヒドロキシ、またはハロゲンであり；R2は、水素、またはα-ヒドロキシであり；R3は、ヒドロキシ、NH(CH2)mSO3H、またはNH(CH2)nCO2Hであり；R4は、水素、非置換もしくは置換のアルキル、またはハロゲンであり；R5は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり；R6は水素であるか、またはR5とR6が、それらが付加している炭素と一緒になって、3、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し；mは、0、1、2、3、4、または5の整数であり；かつnは、0、1、2、3、4、または5の整数である。本発明には、TGR5受容体の調節が関与する疾患または状態の治療および／または予防のための方法が包含される。
【０１０２】
本発明には、式Iの化合物を投与する段階を含む方法が包含される。本発明には、式Iの化合物の治療的有効量を投与する段階を含む方法が包含される。本発明には、式Iの化合物の予防的有効量を投与する段階を含む方法が包含される。
【０１０３】
本発明の一局面において、化合物は、TGR5が関与する生理的機能の制御剤、またはTGR5が関与する病変もしくは疾患の予防もしくは治療のための薬剤である。別の局面において、化合物は、サイトカイン産生抑制剤である。別の局面において、化合物は、GLP-1分泌促進剤またはインスリン分泌促進剤である。別の局面において、化合物は、食欲抑制剤、膵臓再生剤(pancreatic regenerator)、膵臓β細胞分化促進剤、膵臓β細胞成長促進剤、またはインスリン増感剤である。別の局面において、化合物は、心不全、心筋梗塞、急性腎不全、狭心症、不整脈、気管支ぜん息、慢性閉塞性肺疾患、動脈硬化、関節リウマチ、糖尿病、肥満症、インスリン分泌不全、膵臓疲労、胃潰瘍、潰瘍性大腸炎、アレルギー、変形性関節症、紅斑性狼瘡、移植もしくは感染症の後の過剰免疫反応、または免疫抑制剤の過剰免疫反応の、予防または治療のための薬剤である。
【０１０４】
本発明には、TGR5受容体が関与する疾患にかかった対象の治療の方法であって、該方法には、対象への式Iの化合物の投与が包含される。
【０１０５】
別の局面において、本発明には、本発明の化合物を投与することによる、代謝疾患の治療または予防のための方法が包含される。一局面において、代謝疾患は、肥満症である。別の局面において、代謝疾患は、インスリン感受性である。別の局面において、代謝疾患は、糖尿病である。別の局面において、代謝疾患は、インスリン分泌不全である。別の局面において、代謝疾患は、膵臓疲労である。
【０１０６】
本発明には、本発明の化合物を投与することによる、炎症性疾患の治療および／または予防のための方法が包含される。一局面において、炎症性疾患は、関節リウマチである。別の局面において、炎症性疾患は、アレルギーである。
【０１０７】
本発明には、対象がヒトであることが包含される。
【０１０８】
本発明には、胆汁酸の公知で従来的な使用のための、本発明の化合物の使用が包含される。胆汁酸の従来的な使用には、胆石症、胆汁不飽和化、コレステロール代謝の治療、ならびに抗酸化剤、ラジカル捕捉剤、抗胆汁うっ滞剤（anticholestatic）、エンドウレティック（enduretic）、抗脂質異常症薬（anti-dyslipemic）、および肝細胞保護剤（hepatocycle protector）としての使用が包含される。
【０１０９】
別の局面において、方法は、R5がメチルであり、R1がヒドロキシであり、R3がヒドロキシルまたはNHCH2CH2SO3Hである場合に、R4が水素ではない、式Iの化合物を投与する段階を含む。
【０１１０】
別の局面において、方法には、下記化合物より選択される化合物を投与する段階が包含される。
2011511752.tif 000016
【０１１１】
別の局面において、方法には、下記化合物より選択される化合物を投与する段階が包含される。
2011511752.tif 000017
【０１１２】
一局面において、本発明の方法には、化合物Id、Ie、If、Id1、Il、Im、およびInより選択される化合物を投与する段階は包含されない。別の局面において、本発明の方法には、Ie1およびIf1を投与する段階は包含されない。
【０１１３】
本発明の別の局面は、TGR5の調節が望まれる疾患の治療および／または予防のための薬剤の調製のための、下記式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、ならびに少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤の使用である。
2011511752.tif 000018
式中、R1は、水素、ヒドロキシ、またはハロゲンであり；R2は、水素、またはα-ヒドロキシであり；R3は、ヒドロキシ、NH(CH2)mSO3H、またはNH(CH2)nCO2Hであり；R4は、水素、アルキル、またはハロゲンであり；R5は、非置換もしくは置換の低級アルキル、またはアリールであり；R6は水素であるか、またはR5とR6が、それらが付加している炭素と一緒になって、3、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し；mは、0、1、2、3、4、または5の整数であり；かつnは、0、1、2、3、4、または5の整数である。別の局面において、本発明には、式Iの化合物であるが、ただしR5がメチルであり、R1がヒドロキシであり、R3がヒドロキシまたはNHCH2CH2SO3Hである場合に、R4が水素ではない化合物を含む、TGR5の調節が望まれる疾患の治療および／または予防のための薬剤の調製のための使用が包含される。
【０１１４】
本発明は、式Iの放射標識化合物も提供する。式Iの放射標識化合物は、従来技術を用いて調製することが可能である。例えば、式Iの放射標識化合物は、式Iの化合物を、適当な触媒存在下でトリチウムガスと反応させて式Iの放射標識化合物を作製することにより、調製することが可能である。一態様において、式Iの化合物はトリチル化されている。
【０１１５】
本発明の別の局面には、下記式IAの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグが包含される。
2011511752.tif 000019
式中、R1は、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり；R2は、水素、またはα-ヒドロキシであり；R3は、ヒドロキシ、水素、NH(CH2)mSO3H、またはNH(CH2)nCO2Hであり；R4は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり；R5は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり；R6は、水素、非置換もしくは置換のアルキルであるか、またはR5とR6が、それらが付加している炭素と一緒になって、3、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し；R7は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはヒドロキシであり；mは、0、1、2、3、4、または5の整数であり；かつnは、0、1、2、3、4、または5の整数である。一局面において、R5がメチルであり、R1がヒドロキシルであり、R3がヒドロキシまたはNHCH2CH2SO3Hである場合、R4は水素ではない。
【０１１６】
一局面において、R1は、水素またはヒドロキシである。R1はヒドロキシである。R1は水素である。R1はヒドロキシであり、かつR2はα-ヒドロキシである。R1はヒドロキシであり、かつR2はHである。R1はヒドロキシであり、かつR2はHである。R1またはR2の少なくとも1つは、ヒドロキシである。R1またはR2の少なくとも1つは、水素である。R1およびR2は同一である。R1はヒドロキシルであり、かつR2はα-ヒドロキシである。R1およびR2は、それぞれ水素である。
【０１１７】
一局面において、R3は、水素、ヒドロキシ、NH(CH2)mSO3H、またはNH(CH2)nCO2Hである。R3はヒドロキシである。R3はヒドロキシではない。R3はNH(CH2)mSO3Hである。R3はNH(CH2)mSO3Hであり、かつmは2である。R3はNH(CH2)nCO2Hである。R3はNH(CH2)nCO2Hであり、かつnは1である。
【０１１８】
別の局面において、R4は、水素または非置換アルキルである。R4は水素である。R4は非置換アルキルである。R4は非置換アルキルである。R4は、メチルまたはエチルである。R4はメチルである。R4はエチルである。R3およびR4は同一である。R3およびR4は異なる。R3およびR4は、それぞれ水素である。R3はOHであり、かつR4は水素である。
【０１１９】
別の局面において、R3はNH(CH2)mSO3Hであり、かつR4は水素である。R3はNH(CH2)mSO3Hであり、R4は水素であり、かつmは2である。R3はNH(CH2)nCO2Hであり、かつR4は水素である。R3はNH(CH2)nCO2Hであり、R4は水素であり、かつnは1である。R3はOHであり、かつR4は非置換アルキルである。R3はOHであり、かつR4は非置換アルキルである。R3はOHであり、かつR4はメチルである。R3はOHであり、かつR4はエチルである。R3はOHであり、かつR4はメチルである。
【０１２０】
一局面において、R5は、非置換または置換のアルキルである。R5はS-配置にある。R5はR-配置にある。R5は、メチルまたはエチルである。R5はS-メチルである。R5はR-メチルである。R5はS-エチルである。R5はR-エチルである。R5はフェニルで置換されている。R5はベンジルである。R5はS-ベンジルである。R5はR-ベンジルである。別の局面において、R5はアリールである。例えば、R5はフェニルである。
【０１２１】
R4およびR5は、それぞれ非置換アルキルである。R4およびR5は、それぞれ非置換アルキルであり、さらにここで、R5がS-配置にある。R4およびR5は、それぞれ非置換アルキルである。R4およびR5はそれぞれ非置換アルキルであり、かつR1はヒドロキシである。R4およびR5はそれぞれ非置換アルキルであり、かつR2は水素である。R4およびR5はそれぞれ非置換アルキルであり、R1はヒドロキシであり、かつR2は水素である。
【０１２２】
一局面において、R1、R2、R3およびR4は、水素である。R2、R3およびR4は、水素である。R2およびR3は、水素である。R1、R2、R3、R4またはR5の少なくとも1つは、水素である。R1、R2、R3、R4またはR5の少なくとも2つは、水素である。R1、R2、R3、R4またはR5の少なくとも3つは、水素である。R1、R2、R3、R4またはR5の少なくとも4つは、水素である。
【０１２３】
一局面において、R1、R2およびR4は、水素であり、かつR3はOHである。R2およびR4は、水素であり、かつR3はOHである。R2は水素であり、かつR3はOHである。R1、R2、R4またはR5の少なくとも1つは、水素であり、かつR3はOHである。R1、R2、R4またはR5の少なくとも2つは、水素であり、かつR3はOHである。R1、R2、R4またはR5の少なくとも3つは、水素であり、かつR3はOHである。R1、R2、R4およびR5は、全て水素であり、かつR3はOHである。
【０１２４】
別の局面において、R1またはR7の少なくとも1つは、非置換アルキルである。R1またはR7の少なくとも1つは、メチルである。R1またはR7の少なくとも1つは、エチルである。R1またはR7の少なくとも1つは、プロピルである。R1およびR7は、両方とも非置換アルキルである。R1およびR7は、両方ともメチルである。R1およびR7は、両方ともエチルである。R1およびR7は同一である。R1およびR7は異なる。R7は水素である。R7はヒドロキシである。R1またはR7の1つは非置換アルキルであり、かつ残りのR1またはR7は水素である。R1またはR7の1つは非置換アルキルであり、かつ残りのR1またはR7はヒドロキシである。R1またはR7の少なくとも1つは非置換アルキルであり、かつR5は非置換または置換のアルキルである。R1またはR7の少なくとも1つはメチルであり、かつR5はメチルである。
【０１２５】
R1およびR5は両方とも非置換アルキルであり、かつR7はヒドロキシである。R7およびR5は両方とも非置換アルキルであり、かつR1はヒドロキシである。R1またはR7は非置換アルキルであり、かつR5は非置換もしくは置換のアルキルであり、さらにここで、R5がS-配置にある。R1またはR7は非置換アルキルであり、かつR5は非置換もしくは置換のアルキルであり、さらにここで、R5がR-配置にある。
【０１２６】
別の局面において、R1はヒドロキシであり、かつR7はメチルである。R1はメチルであり、かつR7はヒドロキシである。R6は置換アルキルである。R6はメチルである。R6はエチルである。R2、R6およびR5は、それぞれ水素である。R2およびR6は水素であり、かつR5は非置換アルキルである。R2およびR6は水素であり、R5は非置換アルキルであり、かつR1またはR7の少なくとも1つは非置換アルキルである。
【０１２７】
一局面において、化合物は、下記化合物より選択される。
2011511752.tif 000020
【０１２８】
本発明の別の局面において、R2、R4、R5およびR6がそれぞれ水素であり、R3がヒドロキシルであり、かつR1およびR7の1つが水素またはヒドロキシルである場合、もう一方のR1またはR7はメチルではない。別の局面において、R2がα-OHであり、R3がヒドロキシルであり、R4、R5およびR6がそれぞれ水素であり、かつR1およびR7の1つが水素またはヒドロキシルである場合、もう一方のR1またはR7はメチルではない。別の局面において、本発明には、以下の化合物は包含されない：3α,7α-ジヒドロキシ-7β-メチル-5β-コラン酸、3α,7β-ジヒドロキシ-7α-メチル-5β-コラン酸、3α-ヒドロキシ-7ε-メチル-5β-コラン酸、3α,7β,12α-トリヒドロキシ-7α-メチル-5β-コラン-24-酸；3α,7α,12α-トリヒドロキシ-7β-メチル-5β-コラン-24-酸；および3α,12α-ジヒドロキシ-7ε-メチル-5β-コラン-24-酸。
【０１２９】
本発明の別の局面において、R3がヒドロキシルであり、かつR1およびR7の1つがメチルであり、かつR1およびR7のもう一方が、水素またはヒドロキシルである場合、R2、R4、R5およびR6は全てが水素になることはない。別の局面において、R2がα-OHであり、R3がヒドロキシルであり、かつR1およびR7の1つがメチルであり、かつR1およびR7のもう一方が、水素またはヒドロキシルである場合、R4、R5およびR6は全てが水素になることはない。
【０１３０】
本発明の別の局面には、下記式IAの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、ならびに少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む、組成物または薬剤が包含される。
2011511752.tif 000021
式中、R1は、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり；R2は、水素、またはα-ヒドロキシであり；R3は、ヒドロキシ、NH(CH2)mSO3H、またはNH(CH2)nCO2Hであり；R4は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり；R5は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり；R6は、水素、非置換もしくは置換のアルキルであるか、またはR5とR6が、それらが付加している炭素と一緒になって、3、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し；R7は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはヒドロキシであり；かつmは、0、1、2、3、4、または5の整数であり；かつnは、0、1、2、3、4、または5の整数である。
【０１３１】
本発明の一局面において、R5がメチルであり、R1がヒドロキシルであり、かつR3がヒドロキシルまたはNHCH2CH2SO3Hである場合、R4は水素ではない。
【０１３２】
本発明の別の局面には、対象における疾患を治療および／または予防する方法であって、下記式IAの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与する段階を含む方法が包含される。
2011511752.tif 000022
式中、R1は、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり；R2は、水素、またはα-ヒドロキシであり；R3は、ヒドロキシ、NH(CH2)mSO3H、またはNH(CH2)nCO2Hであり；R4は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり；R5は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり；R6は、水素、非置換もしくは置換のアルキルであるか、またはR5とR6が、それらが付加している炭素と一緒になって、3、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し；R7は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはヒドロキシであり；mは、0、1、2、3、4、または5の整数であり；かつnは、0、1、2、3、4、または5の整数である。一局面において、疾患の治療および／または予防には、対象におけるTGR5受容体の調節が関与する。該疾患は、肥満症である。該疾患は、インスリン感受性である。該疾患は、炎症である。該対象は、ヒトである。
【０１３３】
一局面において、R5がメチルであり、R1がヒドロキシであり、R3が水素またはNHCH2CH2SO3Hである場合、R4は水素ではない。別の局面において、方法は、下記化合物より選択される化合物を投与することに関する。
2011511752.tif 000023
【０１３４】
別の局面において、方法は、下記化合物より選択される化合物を投与することに関する。
2011511752.tif 000024
【０１３５】
別の局面において、方法は、式IAの化合物であるが、ただし、R5がメチルであり、R1がヒドロキシルであり、かつR3がヒドロキシルまたはNHCH2CH2SO3Hである場合に、R4が水素ではない、化合物を投与することに関する。
【０１３６】
本発明には、対象における疾患を治療および／または予防する方法であって、式IAの化合物を、それを必要とする対象に投与する段階を含む方法が包含される。該疾患は、胆汁うっ滞、または胆汁不飽和化より選択される。本発明は、対象におけるTGR5受容体の調節が関与する疾患を治療および／または予防するためであって、それを必要とする対象に投与する段階を含む治療および／または予防のための、薬剤の調製または製造における、式IAの化合物の使用に関する。
【０１３７】
本発明は、式IAの放射標識化合物も提供する。式IAの放射標識化合物は、従来技術を用いて調製することが可能である。例えば、式IAの放射標識化合物は、式AIの化合物を、適当な触媒存在下でトリチウムガスと反応させて式IAの放射標識化合物を作製することにより、調製することが可能である。一態様において、式IAの化合物はトリチル化されている。
【０１３８】
本発明の別の局面には、下記式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグが包含される。
2011511752.tif 000025
式中、R1は、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり；R2は、水素、またはα-ヒドロキシであり；R4は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり；R5は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり；R6は、水素、非置換もしくは置換のアルキルであるか、またはR5とR6が、それらが付加している炭素と一緒になって、3、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し；R7は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはヒドロキシであり；かつR8は、水素、または置換もしくは非置換のアルキルである。一局面において、R5がメチルであり、かつR1がヒドロキシルである場合、R4は水素ではない。
【０１３９】
一局面において、R1は、水素またはヒドロキシである。R1はヒドロキシである。R1は水素である。R1はβ-ヒドロキシである。R2はα-ヒドロキシである。R1はヒドロキシであり、かつR2はα-ヒドロキシである。R1はヒドロキシであり、かつR2はHである。R1またはR2の少なくとも1つは、ヒドロキシである。R1またはR2の少なくとも1つは、水素である。R1およびR2は同一である。R1はヒドロキシルであり、かつR2はα-ヒドロキシである。R1およびR2はそれぞれ水素である。
【０１４０】
別の局面において、R4は、水素または非置換アルキルである。R4は水素である。R4は非置換アルキルである。R4は非置換アルキルである。R4は、メチルまたはエチルである。R4はメチルである。R4はエチルである。
【０１４１】
一局面において、R5は、非置換または置換のアルキルである。R5はS-配置にある。R5はR-配置にある。R5は、メチルまたはエチルである。R5はS-メチルである。R5はR-メチルである。R5はS-エチルである。R5はR-エチルである。R5はフェニルで置換されている。R5はベンジルである。R5はS-ベンジルである。R5はR-ベンジルである。R5はアリールである。R5はフェニルである。R4およびR5は、それぞれ非置換アルキルである。R4およびR5はそれぞれ非置換アルキルであって、さらにここで、R5がS-配置にある。R4およびR5はそれぞれ非置換アルキルであり、かつR1はヒドロキシである。R4およびR5はそれぞれ非置換アルキルであり、かつR2は水素である。R4およびR5はそれぞれ非置換アルキルであり、R1はヒドロキシであり、かつR2は水素である。
【０１４２】
一局面において、R1、R2およびR4は、水素である。R2およびR4は、水素である。R2は、水素である。R1、R2、R4またはR5の少なくとも1つは、水素である。R1、R2、R4またはR5の少なくとも2つは、水素である。R1、R2、R4またはR5の少なくとも3つは、水素である。R1、R2、R4またはR5の少なくとも4つは、水素である。
【０１４３】
一局面において、R1またはR7は、非置換アルキルである。R1またはR7は、メチルである。R1またはR7は、エチルである。R1またはR7は、プロピルである。R1およびR7は、両方とも非置換アルキルである。R7は水素である。R7はヒドロキシである。R1またはR7の1つは非置換アルキルであり、かつ残りのR1またはR7は水素である。R1またはR7の1つは非置換アルキルであり、かつ残りのR1またはR7はヒドロキシである。R1またはR7の少なくとも1つは非置換アルキルであり、かつR5は非置換または置換のアルキルである。R1またはR7の少なくとも1つはメチルであり、かつR5はメチルである。R7はヒドロキシであり、かつR1およびR5は両方とも非置換アルキルである。R1はヒドロキシであり、かつR7およびR5は両方とも非置換アルキルである。R1またはR7の少なくとも1つは非置換アルキルであり、かつR5は非置換または置換のアルキルであり、さらにここで、R5がS-配置にある。R1またはR7の少なくとも1つは非置換アルキルであり、かつR5は非置換または置換のアルキルであり、さらにここで、R5がR-配置にある。R7はヒドロキシであり、かつR1およびR5は両方とも非置換アルキルであり、さらにここで、R5がS-配置にある。R7はヒドロキシであり、かつR1およびR5は両方とも非置換アルキルであり、さらにここで、R5がR-配置にある。R1はヒドロキシであり、かつR7およびR5は両方とも非置換アルキルであり、さらにここで、R5がS-配置にある。R1はヒドロキシであり、かつR7およびR5は両方とも非置換アルキルであり、さらにここで、R5がR-配置にある。R1はヒドロキシであり、かつR7はメチルである。R1はメチルであり、かつR7はヒドロキシである。
【０１４４】
別の局面において、R6は非置換アルキルである。R6はメチルである。R6はエチルである。R8は水素である。
【０１４５】
R8は非置換アルキルである。R8はメチルである。R8はエチルである。R2はα-ヒドロキシであり、かつR8は非置換アルキルである。
【０１４６】
本発明の別の局面において、化合物は、下記化合物より選択される。
2011511752.tif 000026
【０１４７】
本発明の別の局面には、下記式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、ならびに少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む、組成物または薬剤が包含される。
2011511752.tif 000027
式中、R1は、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり；R2は、水素、またはα-ヒドロキシであり；R4は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり；R5は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり；R6は、水素、非置換もしくは置換のアルキルであるか、またはR5とR6が、それらが付加している炭素と一緒になって、3、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し；R7は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはヒドロキシであり；かつR8は、水素、または置換もしくは非置換のアルキルである。一局面において、R5がメチルであり、R1がヒドロキシルあり、かつR3がヒドロキシルまたはNHCH2CH2SO3Hである場合、R4は水素ではない。
【０１４８】
一局面において、本発明には、対象における疾患を治療および／または予防する方法であって、下記式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与する段階を含む方法が包含される。
2011511752.tif 000028
式中、R1は、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり；R2は、水素、またはα-ヒドロキシであり；R4は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり；R5は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり；R6は、水素、非置換もしくは置換のアルキルであるか、またはR5とR6が、それらが付加している炭素と一緒になって、3、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し；R7は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはヒドロキシであり；かつR8は、水素、または置換もしくは非置換のアルキルである。
【０１４９】
本発明には、TGR5受容体の調節が関与する疾患の治療の方法が包含される。本発明には、TGR5受容体の調節が関与する疾患の予防の方法が包含される。該疾患は、肥満症である。該疾患は、インスリン感受性である。該疾患は、炎症である。該対象は、ヒトである。一局面において、R5がメチルであり、R1がヒドロキシルあり、かつR3がヒドロキシルまたはNHCH2CH2SO3Hである場合、R4は水素ではない。
【０１５０】
本発明の一局面は、下記化合物より選択される化合物を投与する方法に関する。
2011511752.tif 000029
【０１５１】
本発明の別の局面は、下記化合物より選択される化合物を投与する方法に関する。
2011511752.tif 000030
【０１５２】
本発明の別の局面には、式IIの化合物であるが、ただし、R5がメチルであり、かつR1がヒドロキシルである場合に、R4が水素ではない、化合物を投与することに関する方法が包含される。
【０１５３】
本発明には、対象における疾患を治療する方法であって、式IIの化合物の治療的有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む方法が包含される。本発明には、対象における疾患を予防する方法であって、式IIの化合物の予防的有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む方法が包含される。該疾患は、胆汁うっ滞または胆汁不飽和化より選択される。本発明は、対象におけるTGR5受容体の調節が関与する疾患を治療および／または予防するためであって、それを必要とする対象に化合物の有効量、すなわち、治療的有効量または予防的有効量を投与する段階を含む治療および／または予防のための、薬剤の調製における、式IIの化合物の使用に関する。
【０１５４】
本発明は、式IIの放射標識化合物も提供する。式IIの放射標識化合物は、従来技術を用いて調製することが可能である。例えば、式IIの放射標識化合物は、式IIの化合物を、適当な触媒存在下でトリチウムガスと反応させて式IIの放射標識化合物を作製することにより、調製することが可能である。一態様において、式IIの化合物はトリチル化されている。
【０１５５】
本発明のいくつかの代表的な化合物を下記に示す。
【０１５６】
少なくとも式Iに属する、以下の化合物Ia〜In5。
2011511752.tif 000031
2011511752.tif 000032
2011511752.tif 000033
2011511752.tif 000034
【０１５７】
少なくとも式IAに属する、以下の化合物In6〜In11。
2011511752.tif 000035
2011511752.tif 000036
2011511752.tif 000037
【０１５８】
少なくとも式IIに属する、以下の化合物Ia12〜In17。
2011511752.tif 000038
2011511752.tif 000039
2011511752.tif 000040
【０１５９】
本明細書で引用される全ての刊行物および特許文献は、そのような刊行物または文献が、それぞれ参照により本明細書に組み入れられることを、具体的かつ個別に指示されていたかのように、参照により本明細書に組み入れられる。刊行物および特許文献の引用は、いずれも関連する従来技術であることを承認することを意図するものではなく、また、それらの内容または日付に関していかなる承認も構成するものでもない。本発明を、明細書を介してここで記載してきたが、当業者は、本発明が種々の態様において実施可能であり、かつ上述の説明および下記の実施例が説明を目的としており、以下に続く特許請求の範囲を限定するものではないことを、認識すると考えられる。
【０１６０】
実施例1：TGR5調節剤の合成
本発明の化合物、および関連誘導体は、当業者に公知である方法により合成することが可能である。これらの化合物を合成するための詳細な方法を、下記に説明する。国際公開公報第02/072598号、国際公開公報第2004/0007521号、欧州特許第1568706号、および欧州特許第135782号も参照されたい。R1が水素であり、R2およびR3がヒドロキシであり、かつR4が低級アルキル基である化合物の場合、式 (I) の化合物を、以下のスキームに従って得ることができる。
スキーム1
2011511752.tif 000041
スキーム1.
(i) 3,4-DHP, p-TSA, ジオキサン, r.t.；(ii) a) LDA, CH3I, −78℃；b) HCl, CH3OH, r.t.；iii) NaOH, CH3OH, 還流。
【０１６１】
ジオキサン中、触媒量のp-トルエンスルホン酸（p-TSA）の存在下、3,4-ジヒドロ-2H-ピランで処理することにより、ケノデオキシコラン酸メチル（1）の3位および7位を保護して、対応する3α,7α-テトラヒドロピラニルオキシ類似体（2）を得た。塩基としてリチウムジイソプロピルアミドを、および溶媒としてテトラヒドロフラン（THF）を用いて、2をヨウ化メチルと（または適当なハロゲン化アルキルと）、−78℃で反応させた後、メタノール塩酸で処理することにより、対応する23-メチル-3α,7α-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-酸メチル（3）を得た。メチルエステル3をアルカリで加水分解し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の23(S)-メチル-3α,7α-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-酸（Ib）および23(R)-メチル-3α,7α-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-酸（Ic）を得た。
【０１６２】
23(R)-および23(S)-メチル-3α,7α-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-酸（Ib, Ic）の調製
a) 3α,7α-ジテトラヒドロピラニルオキシ-5β-コラン-24-酸メチル（2）
p-トルエンスルホン酸（78 mg, 0.41 mmol）、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（20.1 ml, 0.098 mol）を、3α,7α-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-酸メチル（1）（2.0 g, 4.9 mmol）のジオキサン（6 mL）溶液に添加した。反応混合物を、室温で15分間攪拌した。次いで、H2O（50 mL）を添加し、該混合物を減圧下で部分的に濃縮して、EtOAc（3×50 mL）で抽出した。ひとつにした有機フラクションを、食塩水（1×50 mL）で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製した。80／20の軽質石油／酢酸エチルで溶出し、2.5 gの純粋な化合物2（収率90%）を得た。
2011511752.tif 000042
【０１６３】
b) 23(R,S)-メチル-3α,7α-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-酸メチル（3）
n-ブチルリチウム（4.3 mL, 2.2 Mヘキサン溶液）を、ジイソプロピルアミン（1.4 mL, 10.1 mmol）の乾燥THF（50 mL）溶液に、−78℃で滴下した。系を、さらに30分間、−78℃に維持し、次いで、乾燥THF（14 mL）に溶解した3α,7α,12α-テトラヒドロピラニルオキシ-5β-コラン-24-酸メチル（2）（1.8 g, 3.2 mmol）を、混合物に滴下した。20分後、乾燥THF（7 mL）に溶解したヨウ化メチル（1.4 mL, 22.0 mmol）を、ゆっくりと添加し、混合物を、終夜で室温に戻した。溶媒を、減圧下で除去し、10% HClにより酸性にし、EtOAc（5×50 mL）で抽出し、5% Na2S2O3溶液（2×50 mL）で洗浄し、乾燥させ（無水Na2SO4で）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。次いで、未精製の残渣を、2N HClのMeOH（50 mL）溶液で、12時間処理した。残渣を、減圧下で蒸発させ、EtOAc（100 mL）で溶解し、飽和NaHCO3溶液（2×50 mL）で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。70／30の軽質石油／酢酸エチルで溶出し、1.1 g（2.7 mmol）の純粋な化合物3（収率84%）を得た。
2011511752.tif 000043
【０１６４】
c) 23(R)-メチル-3α,7α-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-酸（Ib）および23(S)-メチル-3α,7α-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-酸（Ic）
23-メチル-3α,7α-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-酸メチル 0.97 g（2.3 mmol）を、MeOH（25 mL）に溶解し、MeOH（5.7 mL, 14.2.mmol）中の10% NaOHを添加した。混合物を、16時間還流させた。混合物を、3N HClで酸性にし、EtOAc（3×20 mL）で抽出した。ひとつにした有機フラクションを、食塩水（1×50 mL）で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。CHCl3：MeOH（95／5）で抽出し、1.5 g（65%）の23(S)-メチル-3α,7α-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-酸および330 mgの23(R)-メチル-3α,7α-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-酸を得た。
【０１６５】
23(S)-メチル-3α,7α-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-酸（Ib）：mp: 125〜126℃。
2011511752.tif 000044
【０１６６】
23(R)-メチル-3α,7α-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-酸（Ic）：mp: 163〜164℃。
2011511752.tif 000045
【０１６７】
実施例2：23(S)-および23(R)-メチル-6α-メチル-3α,7α-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-酸（Ib3, Ic3）の調製
実施例1の手法に従って、以下の化合物を、6α-メチル-3α,7α-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-酸のアルキル化により調製した。
【０１６８】
23(S)-メチル-6α-メチル-3α,7α-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-酸（Ib3）：mp: 98〜100℃。
2011511752.tif 000046
【０１６９】
23(R)-メチル-3α,7α-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-酸（Ic3）：mp: 89〜90℃。
2011511752.tif 000047
【０１７０】
実施例3：23(R)-および23(S)-メチル-3α,7α,12α-トリヒドロキシ-5β-コラン-24-酸（Ih, Ii）の調製
実施例1の手法に従って、以下の化合物を、3α,7α,12α-トリヒドロキシ-5β-コラン-24-酸のアルキル化により調製した。
【０１７１】
23(S)-メチル-3α,7α,12α-トリヒドロキシ-5β-コラン-24-酸（Ih）：mp: 237〜239℃。
2011511752.tif 000048
【０１７２】
23(R)-メチル-3α,7α,12α-トリヒドロキシ-5β-コラン-24-酸（Ii）：mp: 221〜223℃。
2011511752.tif 000049
【０１７３】
実施例4：23(R)-および23(S)-メチル-6α-メチル-3α,7α,12α-トリヒドロキシ-5β-コラン-24-酸（Ih3, Ii3）の調製
実施例1の手法に従って、以下の化合物を、6α-メチル-3α,7α,12α-トリヒドロキシ-5β-コラン-24-酸のアルキル化により調製した。
【０１７４】
23(S)-メチル-6α-メチル-3α,7α,12α-トリヒドロキシ-5β-コラン-24-酸（Ih3）：mp: 131〜134℃。
2011511752.tif 000050
【０１７５】
23(R)-メチル-6α-メチル-3α,7α,12α-トリヒドロキシ-5β-コラン-24-酸（Ii3）：mp: 109〜110℃。
2011511752.tif 000051
【０１７６】
実施例5：23(R)-および23(S)-メチル-3α-ヒドロキシ-5β-コラン-24-酸（Ip, Iq）の調製
実施例1の手法に従って、以下の化合物を、3α-ヒドロキシ-5β-コラン-24-酸のアルキル化により調製した。
【０１７７】
23(S)-メチル-3α-ヒドロキシ-5β-コラン-24-酸（Ip）：mp: 161〜162℃。
2011511752.tif 000052
【０１７８】
23(R)-メチル-3α-ヒドロキシ-5β-コラン-24-酸（Iq）：mp: 152〜153℃。
2011511752.tif 000053
【０１７９】
実施例6：生物学的活性
TGR5受容体への本発明の化合物の効力および有効性を、インビトロアッセイを用いて評価した。Kawamata, J. Biol. Chem 2003, Vol. 278 No. 11, p. 9435-9440を参照されたい。FXRへの活性を、無細胞ELiSAを用いたヒトFXRへのSRC-1ペプチドの漸増に関して、蛍光共鳴エネルギー移動（FRET）により検定した。Blanchardらの国際公開公報第00/37077号を参照されたい。
【０１８０】
（表１）FXRおよびTGR5受容体への実施例化合物のEC50（μM）
2011511752.tif 000054
【０１８１】
本発明の化合物は、効力のある選択的TGR5調節剤である。胆汁酸のC-23位にアルキル基を導入することは、FXRと比較してTGR5受容体への選択性を与える。表1に示すように、これは、FXRおよびTGR5への、CDCA、6-MeCDCAおよび6,23-ジ-Me-CDCA（23-R,S異性体混合物）に関して得られた、生物学的結果の所見により明らかである。6,23-ジ-Me-CDCAは、FXR受容体と比較してTGR5への効力が100倍も高い。
【０１８２】
他の態様
本発明を、その詳細な説明と併せて説明してきたが、上述の説明は、説明することを意図するものであり、添付される特許請求の範囲の範囲により定義される本発明の範囲を限定するものではない。他の局面、利点、および改良は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。形態および詳細における種々の変更は、添付される特許請求の範囲に包含される本発明の範囲から逸脱することなくその中でなされ得ることが、当業者により理解されると考えられる。
【手続補正書】
【提出日】平成21年12月17日(2009.12.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Aに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ：
2011511752.tif 000060
式中、
R1は、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり；
R2は、α-ヒドロキシであり；
R3は、水素、ヒドロキシ、NH(CH2)mSO3H、またはNH(CH2)nCO2Hであり；
R4は、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり；
R5は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり；
R6は、水素、非置換もしくは置換のアルキルであるか、またはR5とR6が、それらが付加している炭素と一緒になって、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し；
R7は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはヒドロキシであり；
R8は、水素、置換もしくは非置換のアルキルであり；
R9は、水素、置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはR8とR9が一緒になって、カルボニルを形成し；
R10は、R3またはSO3Hであり；
mは、0、1、2、3、4、または5の整数であり；かつ
nは、0、1、2、3、4、または5の整数である。
【請求項２】
下記式Iに従う、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ：
2011511752.tif 000061
式中、
R1は、ヒドロキシ、またはハロゲンであり；
R2は、α-ヒドロキシであり；
R3は、ヒドロキシ、NH(CH2)mSO3H、またはNH(CH2)nCO2Hであり；
R4は、非置換もしくは置換のアルキル、またはハロゲンであり；
R5は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり；
R6は、水素であるか、またはR5とR6が、それらが付加している炭素と一緒になって、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し；
mは、0、1、2、3、4、または5の整数であり；かつ
nは、0、1、2、3、4、または5の整数である。
【請求項３】
下記式IAに従う、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ：
2011511752.tif 000062
式中、
R1は、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり；
R2は、α-ヒドロキシであり；
R3は、ヒドロキシ、NH(CH2)mSO3H、またはNH(CH2)nCO2Hであり；
R4は、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり；
R5は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり；
R6は、水素、非置換もしくは置換のアルキルであるか、またはR5とR6が、それらが付加している炭素と一緒になって、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し；
R7は、水素、または置換もしくは非置換のアルキル、またはヒドロキシであり；
mは、0、1、2、3、4、または5の整数であり；かつ
nは、0、1、2、3、4、または5の整数である。
【請求項４】
下記式IIに従う、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ：
2011511752.tif 000063
式中、
R1は、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり；
R2は、水素、またはα-ヒドロキシであり；
R4は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり；
R5は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり；
R6は、水素、非置換もしくは置換のアルキルであるか、またはR5とR6が、それらが付加している炭素と一緒になって、3、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し；
R7は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはヒドロキシであり；かつ
R8は、水素、置換もしくは非置換のアルキルである。
【請求項５】
R6が水素である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
R2がα-ヒドロキシである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
R1が、ヒドロキシであり、かつR7が水素である、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
R8とR9が一緒になってカルボニルを形成し、かつR10がR3である、請求項1または5〜7のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
R3がヒドロキシである、請求項8記載の化合物。
【請求項１０】
R5が非置換アルキルである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
R5がS-配置にある、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
R4が非置換アルキルである、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、ならびに少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む、組成物。
【請求項１４】
疾患を、必要とする対象において治療および／または予防するための薬剤の調製における、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、あるいは組成物の使用であって、該疾患が肥満症、インスリン感受性、炎症、胆汁うっ滞、および胆汁不飽和化（bile desaturation）より選択される、使用。
【請求項１５】
肥満症、インスリン感受性または炎症を、必要とする対象において治療および／または予防するための薬剤の調製における、下記式Aに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの使用：
2011511752.tif 000064
式中、
R1は、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり；
R2は、水素、またはα-ヒドロキシであり；
R3は、水素、ヒドロキシ、NH(CH2)mSO3H、またはNH(CH2)nCO2Hであり；
R4は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり；
R5は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり；
R6は、水素、非置換もしくは置換のアルキルであるか、またはR5とR6が、それらが付加している炭素と一緒になって、3、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し；
R7は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはヒドロキシであり；
R8は、水素、置換もしくは非置換のアルキルであり；
R9は、水素、置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはR8とR9が一緒になって、カルボニルを形成し；かつ
R10は、R3、SO3Hであり；
mは、0、1、2、3、4、または5の整数であり；かつ
nは、0、1、2、3、4、または5の整数である。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
本発明の一局面において、R1、R2、R3およびR4は水素である。R2、R3およびR4は水素である。R2およびR3は水素である。R1、R2、R3、またはR4の少なくとも1つは水素である。R1、R2、R3、またはR4の少なくとも2つは水素である。R1、R2、R3、またはR4の少なくとも3つは水素である。R1、R2、R3、およびR4は水素である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
本発明の一局面において、R1、R2およびR4は水素であり、かつR3はOHである。R2およびR4は水素であり、かつR3はOHである。R2は水素であり、かつR3はOHである。R1、R2、またはR4の少なくとも1つは水素であり、かつR3はOHである。R1、R2、またはR4の少なくとも2つは水素であり、かつR3はOHである。R1、R2、およびR4は全て水素であり、かつR3はOHである。R1、R2およびR4は水素であり、かつR3はOHである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
本発明の別の局面において、R2、R4、およびR6がそれぞれ水素であり、R3がヒドロキシルであり、かつR1およびR7の1つが水素またはヒドロキシルである場合、もう一方のR1またはR7はメチルではない。別の局面において、R2がα-OHであり、R3がヒドロキシルであり、R4およびR6がそれぞれ水素であり、かつR1およびR7の1つが水素またはヒドロキシルである場合、もう一方のR1またはR7はメチルではない。別の局面において、本発明には、以下の化合物は包含されない：3α,7α-ジヒドロキシ-7β-メチル-5β-コラン酸、3α,7β-ジヒドロキシ-7α-メチル-5β-コラン酸、3α-ヒドロキシ-7ε-メチル-5β-コラン酸、3α,7β,12α-トリヒドロキシ-7α-メチル-5β-コラン-24-酸；3α,7α,12α-トリヒドロキシ-7β-メチル-5β-コラン-24-酸；および3α,12α-ジヒドロキシ-7ε-メチル-5β-コラン-24-酸。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
本発明の別の局面において、R3がヒドロキシルであり、かつR1およびR7の1つがメチルであり、かつR1およびR7のもう一方が、水素またはヒドロキシルである場合、R2、R4、およびR6は、全てが水素になることはない。別の局面において、R2がα-OHであり、R3がヒドロキシルであり、かつR1およびR7の1つがメチルであり、かつR1およびR7のもう一方が水素またはヒドロキシルである場合、R4およびR6は、全てが水素になることはない。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
本発明の別の局面において、R1、R2、R3、またはR4の少なくとも1つは、水素である。R1、R2、R3、またはR4の少なくとも2つは、水素である。R1、R2、R3、またはR4の少なくとも3つは、水素である。R1、R2、R3、およびR4は、水素である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
本発明の別の局面において、R1、R2、またはR4の少なくとも1つは水素であり、かつR3はOHである。R1、R2、またはR4の少なくとも2つは水素であり、かつR3はOHである。R1、R2、およびR4は全て水素であり、かつR3はOHである。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
前記説明は、以下に続くその詳細な説明を理解し得るように、かつ当技術分野への本寄与をより良好に評価し得るように、本発明のより重要な特徴を、多少広く説明している。本発明の他の目的および特徴は、実施例と併せて考慮される以下の詳細な説明から明らかになると考えられる。
[請求項101]
下記式Aに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ:
2011511752.tif 000065
式中、
R1は、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり;
R2は、水素、またはα-ヒドロキシであり;
R3は、水素、ヒドロキシ、NH(CH2)mSO3H、またはNH(CH2)nCO2Hであり;
R4は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり;
R5は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり;
R6は、水素、非置換もしくは置換のアルキルであるか、またはR5とR6が、それらが付加している炭素と一緒になって、3、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し;
R7は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはヒドロキシであり;
R8は、水素、置換もしくは非置換のアルキルであり;
R9は、水素、置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはR8とR9が一緒になって、カルボニルを形成し;かつ
R10は、R3、SO3Hであり;
mは、0、1、2、3、4、または5の整数であり;かつ
nは、0、1、2、3、4、または5の整数である。
[請求項102]
下記式Iに従う、請求項101記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ:
2011511752.tif 000066
式中、
R1は、水素、ヒドロキシ、またはハロゲンであり;
R2は、水素、またはα-ヒドロキシであり;
R3は、ヒドロキシ、NH(CH2)mSO3H、またはNH(CH2)nCO2Hであり;
R4は、水素、非置換もしくは置換のアルキル、またはハロゲンであり;
R5は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり;
R6は、水素であるか、またはR5とR6が、それらが付加している炭素と一緒になって、3、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し;
mは、0、1、2、3、4、または5の整数であり;かつ
nは、0、1、2、3、4、または5の整数である。
[請求項103]
下記式IAに従う、請求項101記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ:
2011511752.tif 000067
式中、
R1は、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり;
R2は、水素、またはα-ヒドロキシであり;
R3は、ヒドロキシ、NH(CH2)mSO3H、またはNH(CH2)nCO2Hであり;
R4は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり;
R5は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり;
R6は、水素、非置換もしくは置換のアルキルであるか、またはR5とR6が、それらが付加している炭素と一緒になって、3、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し;
R7は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはヒドロキシであり;
mは、0、1、2、3、4、または5の整数であり;かつ
nは、0、1、2、3、4、または5の整数である。
[請求項104]
下記式IIに従う、請求項101記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ:
2011511752.tif 000068
式中、
R1は、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり;
R2は、水素、またはα-ヒドロキシであり;
R4は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり;
R5は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり;
R6は、水素、非置換もしくは置換のアルキルであるか、またはR5とR6が、それらが付加している炭素と一緒になって、3、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し;
R7は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはヒドロキシであり;かつ
R8は、水素、置換もしくは非置換のアルキルである。
[請求項105]
R1が水素またはヒドロキシである、請求項101〜104のいずれか一項記載の化合物。
[請求項106]
R2が水素である、請求項101〜105のいずれか一項記載の化合物。
[請求項107]
R3が、ヒドロキシ、NH(CH2)mSO3H、またはNH(CH2)nCO2Hである、請求項101記載の化合物。
[請求項108]
R4が水素または非置換アルキルである、請求項101〜107のいずれか一項記載の化合物。
[請求項109]
R5が非置換アルキルである、請求項101〜108のいずれか一項記載の化合物。
[請求項110]
R6が水素である、請求項101〜109のいずれか一項記載の化合物。
[請求項111]
R7が、水素、非置換アルキル、またはヒドロキシである、請求項101、103または104のいずれか一項記載の化合物。
[請求項112]
R8が水素である、請求項101記載の化合物。
[請求項113]
R9が水素である、請求項101記載の化合物。
[請求項114]
R8とR9が一緒になって、カルボニルを形成する、請求項101記載の化合物。
[請求項115]
mが2である、請求項101〜103または105〜114のいずれか一項記載の化合物。
[請求項116]
nが1である、請求項101〜103または105〜115のいずれか一項記載の化合物。
[請求項117]
R5がS-配置にある、請求項101〜116のいずれか一項記載の化合物。
[請求項118]
請求項101〜117のいずれか一項記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、ならびに少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む、組成物。
[請求項119]
疾患を、必要とする対象において治療および/または予防するための薬剤の調製における、請求項101〜118のいずれか一項記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの使用。
[請求項120]
疾患に、対象におけるTGR5受容体の調節が関与する、請求項119記載の使用。
[請求項121]
疾患が、肥満症、インスリン感受性、炎症、胆汁うっ滞、および胆汁不飽和化(bile desaturation)より選択される、請求項120記載の使用。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８９】
別の局面において、R5は、非置換または置換のアルキルである。R5は、非置換または置換の低級アルキルである。R5はS-配置にある。R5はR-配置にある。R5は、メチルまたはエチルである。R5はS-メチルである。R-メチル。R5はS-エチルである。R-エチル。R5は、フェニルで置換されたアルキルである。R5は、フェニルで置換された低級アルキルである。R5はベンジルである。R5はS-ベンジルである。R5はR-ベンジルである。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９１】
別の局面において、R4およびR5は、それぞれ非置換アルキルである。R4およびR5は、それぞれ低級非置換アルキルである。R4およびR5は、それぞれ低級非置換アルキルであり、かつR5はS-配置にある。R4およびR5は、それぞれ低級非置換アルキルであり、かつR4はα配置にある。別の局面において、R4は、水素ではない。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９５】
別の局面において、R1、R2、R3、またはR4の少なくとも1つは、水素である。
別の局面において、R1、R2、R3、またはR4の少なくとも2つは、水素である。
別の局面において、R1、R2、R3、またはR4の少なくとも3つは、水素である。
別の局面において、R1、R2、R3、およびR4は、水素である。
別の局面において、R1、R2、またはR4の少なくとも1つは、水素であり、かつR3はOHである。
別の局面において、R1、R2、またはR4の少なくとも2つは、水素であり、かつR3はOHである。
別の局面において、R1、R2、およびR4は、全て水素であり、かつR3はOHである。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２２】
一局面において、R1、R2、R3およびR4は、水素である。R2、R3およびR4は、水素である。R2およびR3は、水素である。R1、R2、R3、またはR4の少なくとも1つは、水素である。R1、R2、R3、またはR4の少なくとも2つは、水素である。R1、R2、R3、またはR4の少なくとも3つは、水素である。R1、R2、R3、およびR4は、水素である。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２３】
一局面において、R1、R2およびR4は、水素であり、かつR3はOHである。R2およびR4は、水素であり、かつR3はOHである。R2は水素であり、かつR3はOHである。R1、R2、またはR4の少なくとも1つは、水素であり、かつR3はOHである。R1、R2、またはR4の少なくとも2つは、水素であり、かつR3はOHである。R1、R2、またはR4の少なくとも3つは、水素であり、かつR3はOHである。R1、R2、およびR4は、全て水素であり、かつR3はOHである。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２６】
別の局面において、R1はヒドロキシであり、かつR7はメチルである。R1はメチルであり、かつR7はヒドロキシである。R6は置換アルキルである。R6はメチルである。R6はエチルである。R2およびR6は、それぞれ水素である。R2およびR6は水素であり、かつR5は非置換アルキルである。R2およびR6は水素であり、R5は非置換アルキルであり、かつR1またはR7の少なくとも1つは非置換アルキルである。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２８】
本発明の別の局面において、R2、R4、およびR6がそれぞれ水素であり、R3がヒドロキシルであり、かつR1およびR7の1つが水素またはヒドロキシルである場合、もう一方のR1またはR7はメチルではない。別の局面において、R2がα-OHであり、R3がヒドロキシルであり、R4およびR6がそれぞれ水素であり、かつR1およびR7の1つが水素またはヒドロキシルである場合、もう一方のR1またはR7はメチルではない。別の局面において、本発明には、以下の化合物は包含されない：3α,7α-ジヒドロキシ-7β-メチル-5β-コラン酸、3α,7β-ジヒドロキシ-7α-メチル-5β-コラン酸、3α-ヒドロキシ-7ε-メチル-5β-コラン酸、3α,7β,12α-トリヒドロキシ-7α-メチル-5β-コラン-24-酸；3α,7α,12α-トリヒドロキシ-7β-メチル-5β-コラン-24-酸；および3α,12α-ジヒドロキシ-7ε-メチル-5β-コラン-24-酸。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２９】
本発明の別の局面において、R3がヒドロキシルであり、かつR1およびR7の1つがメチルであり、かつR1およびR7のもう一方が、水素またはヒドロキシルである場合、R2、R4、およびR6は全てが水素になることはない。別の局面において、R2がα-OHであり、R3がヒドロキシルであり、かつR1およびR7の1つがメチルであり、かつR1およびR7のもう一方が、水素またはヒドロキシルである場合、R4およびR6は全てが水素になることはない。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４２】
一局面において、R1、R2およびR4は、水素である。R2およびR4は、水素である。R2は、水素である。R1、R2、またはR4の少なくとも1つは、水素である。R1、R2、またはR4の少なくとも2つは、水素である。R1、R2、およびR4は、水素である。
【手続補正書】
【提出日】平成22年12月28日(2010.12.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ａに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ：
2011511752.tif 000069
式中、
Ｒ１は、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ２は、α−ヒドロキシであり；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ＮＨ（ＣＨ２）ｍＳＯ３Ｈ、またはＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈであり；
Ｒ４は、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ５は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり；
Ｒ６は、水素、非置換もしくは置換のアルキルであるか、またはＲ５とＲ６が、それらが付加している炭素と一緒になって、４、５もしくは６個の原子の大きさの環を形成し；
Ｒ７は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはヒドロキシであり；
Ｒ８は、水素、置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ９は、水素、置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＲ８とＲ９が一緒になって、カルボニルを形成し；
Ｒ１０は、Ｒ３またはＳＯ３Ｈであり；
ｍは、０、１、２、３、４、または５の整数であり；かつ
ｎは、０、１、２、３、４、または５の整数である。
【請求項２】
下記式Ｉに従う、請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ：
2011511752.tif 000070
式中、
Ｒ１は、ヒドロキシ、またはハロゲンであり；
Ｒ２は、α−ヒドロキシであり；
Ｒ３は、ヒドロキシ、ＮＨ（ＣＨ２）ｍＳＯ３Ｈ、またはＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈであり；
Ｒ４は、非置換もしくは置換のアルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ５は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり；
Ｒ６は、水素であるか、またはＲ５とＲ６が、それらが付加している炭素と一緒になって、４、５もしくは６個の原子の大きさの環を形成し；
ｍは、０、１、２、３、４、または５の整数であり；かつ
ｎは、０、１、２、３、４、または５の整数である。
【請求項３】
下記式ＩＡに従う、請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ：
2011511752.tif 000071
式中、
Ｒ１は、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ２は、α−ヒドロキシであり；
Ｒ３は、ヒドロキシ、ＮＨ（ＣＨ２）ｍＳＯ３Ｈ、またはＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈであり；
Ｒ４は、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ５は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり；
Ｒ６は、水素、非置換もしくは置換のアルキルであるか、またはＲ５とＲ６が、それらが付加している炭素と一緒になって、４、５もしくは６個の原子の大きさの環を形成し；
Ｒ７は、水素、または置換もしくは非置換のアルキル、またはヒドロキシであり；
ｍは、０、１、２、３、４、または５の整数であり；かつ
ｎは、０、１、２、３、４、または５の整数である。
【請求項４】
下記式ＩＩに従う、請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ：
2011511752.tif 000072
式中、
Ｒ１は、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ２は、α−ヒドロキシであり；
Ｒ４は、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ５は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり；
Ｒ６は、水素、非置換もしくは置換のアルキルであるか、またはＲ５とＲ６が、それらが付加している炭素と一緒になって、４、５もしくは６個の原子の大きさの環を形成し；
Ｒ７は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはヒドロキシであり；かつ
Ｒ８は、水素、置換もしくは非置換のアルキルである。
【請求項５】
Ｒ６が水素である、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、ヒドロキシである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７が水素である、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８とＲ９が一緒になってカルボニルを形成し、かつＲ１０がＲ３であり、かつ任意でＲ３がヒドロキシである、請求項１、請求項１に従属する場合の請求項５、または請求項１に従属する場合の請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が非置換アルキルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５がＳ−配置にある、請求項１〜７または９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が非置換アルキルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む、組成物。
【請求項１３】
疾患を、必要とする対象において治療および／または予防するための薬剤の調製における、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、あるいは組成物の使用であって、該疾患が肥満症、インスリン感受性、炎症、胆汁うっ滞、および胆汁不飽和化（bile desaturation）より選択される、使用。
【請求項１４】
肥満症、インスリン感受性または炎症を、必要とする対象において治療および／または予防するための薬剤の調製における、下記式Ａに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの使用：
2011511752.tif 000073
式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ２は、水素、またはα−ヒドロキシであり；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ＮＨ（ＣＨ２）ｍＳＯ３Ｈ、またはＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈであり；
Ｒ４は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ５は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり；
Ｒ６は、水素、非置換もしくは置換のアルキルであるか、またはＲ５とＲ６が、それらが付加している炭素と一緒になって、３、４、５もしくは６個の原子の大きさの環を形成し；
Ｒ７は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはヒドロキシであり；
Ｒ８は、水素、置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ９は、水素、置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＲ８とＲ９が一緒になって、カルボニルを形成し；かつ
Ｒ１０は、Ｒ３、ＳＯ３Ｈであり；
ｍは、０、１、２、３、４、または５の整数であり；かつ
ｎは、０、１、２、３、４、または５の整数である。
【請求項１５】
肥満症、インスリン感受性、炎症、胆汁うっ滞、および胆汁不飽和化より選択される疾患を、必要とする対象において治療および／または予防するための請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、あるいは組成物。
【請求項１６】
肥満症、インスリン感受性または炎症を、必要とする対象において治療または予防するための、下記式Ａに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ：
2011511752.tif 000074
式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ２は、水素、またはα−ヒドロキシであり；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ＮＨ（ＣＨ２）ｍＳＯ３Ｈ、またはＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈであり；
Ｒ４は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ５は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり；
Ｒ６は、水素、非置換もしくは置換のアルキルであるか、またはＲ５とＲ６が、それらが付加している炭素と一緒になって、３、４、５もしくは６個の原子の大きさの環を形成し；
Ｒ７は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはヒドロキシであり；
Ｒ８は、水素、置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ９は、水素、置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＲ８とＲ９が一緒になって、カルボニルを形成し；かつ
Ｒ１０は、Ｒ３、ＳＯ３Ｈであり；
ｍは、０、１、２、３、４、または５の整数であり；かつ
ｎは、０、１、２、３、４、または５の整数である。
【国際調査報告】
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