(57)【要約】
2011511802.tif 000067種々の病状（特に、インスリン抵抗性、糖尿病、異常脂質血症、冠状動脈疾患、および炎症）の治療に有用な式（１）の新規の化合物を開示する。本発明の化合物は、ＡＢＣＡ−１遺伝子の細胞発現を上昇させ、同様にＡＢＣＡ−１タンパク質レベルを増加させることにより、哺乳動物（特に、ヒト）における血漿中のＨＤＬレベルを増加させることができる。特定の実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、ＡＢＣＡ−１遺伝子の細胞発現を上昇させ、そして／またはＡＢＣＡ−１タンパク質発現を上昇させる化合物で有用に治療することができる哺乳動物における疾患または容態の治療のための薬学的処方物に関する。
2011511802.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＡＢＣＡ−１発現を増加することができる薬剤での処置によって緩和することができる哺乳動物における病状の治療方法であって、治療有効用量の式Ｉ：
【化３９】
2011511802.tif 000066
（式中、
Ｒは水素または低級アルキルであり、
Ｒ１は、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールであるか、
ＲおよびＹＲ１は、それらが結合する窒素原子と一緒になった場合に任意選択的に置換されたヘテロシクリルを示し、
Ｒ２は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アシル、またはシアノであり、
Ｒ３は、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたアリール；任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素またはアシルであり、
ＸおよびＹは、独立して、共有結合または任意選択的に置換されたアルキレンであり、
但し、Ｒ１がメチルである場合、Ｙは共有結合であり、Ｘがメチレンまたはエチレンである場合、Ｒ３はフェニルであり得ない）の化合物を、治療を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
Ｒ３は任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は全て水素である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ３は任意選択的に置換されたアリールである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１は任意選択的に置換されたシクロアルキルであり、Ｘは共有結合であり、Ｒ３は任意選択的に置換されたフェニルである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｙは共有結合であり、Ｒ１は任意選択的に置換されたシクロペンチルであり、Ｒ３はハロゲンまたはアルキルに置換されたフェニルである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１は２−ヒドロキシシクロペンチルであり、Ｒ３は２−フルオロフェニルであり、すなわち、（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］−２−｛６−［（２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］−プリン−９−イル｝オキソラン−３，４−ジオールである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１は２−ヒドロキシシクロペンチルであり、Ｒ３は３−フルオロフェニルであり、すなわち、２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（３−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオールである、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１は２−ヒドロキシシクロペンチルであり、Ｒ３は２−クロロフェニルであり、すなわち、２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（２−クロロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオールである、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１は２−ヒドロキシシクロペンチルであり、Ｒ３は２，４−ジフルオロフェニルであり、すなわち、２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（２，４−ジフルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオールである、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１は２−ヒドロキシシクロペンチルであり、Ｒ３は４−クロロフェニルであり、すなわち、２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオールである、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１は２−ヒドロキシシクロペンチルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、すなわち、２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（４−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオールである、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１は２−ヒドロキシシクロペンチルであり、Ｒ３は２，６−ジメチルフェニルであり、すなわち、２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（２，６−ジメチルフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオールである、請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１は２−ヒドロキシシクロペンチルであり、Ｒ３は２−メチルフェニルであり、すなわち、２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（２−メチルフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオールである、請求項６に記載の方法。
【請求項１５】
Ｙは任意選択的に置換された低級アルキレンであり、Ｒ１およびＲ３は共に任意選択的に置換されたフェニルであり、Ｘは共有結合である、請求項４に記載の方法。
【請求項１６】
ＸおよびＹは共に共有結合であり、Ｒ１は任意選択的に置換されたアルキルまたは任意選択的に置換されたフェニルであり、Ｒ３は任意選択的に置換されたフェニルである、請求項４に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ３は任意選択的に置換されたヘテロアリールである、請求項３に記載の方法。
【請求項１８】
ＸおよびＹは共に共有結合であり、Ｒ１は任意選択的に置換されたシクロアルキルであり、Ｒ３は任意選択的に置換された１，３−チアゾール−２−イルである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｙは低級アルキレンであり、Ｒ１は任意選択的に置換されたシクロアルキルまたは任意選択的に置換されたフェニルであり、Ｒ３は任意選択的に置換された１，３−チアゾール−２−イルである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記病状は、糖尿病、インスリン抵抗性、異常脂質血症、冠状動脈疾患、および炎症から選択される少なくとも１つの病状である、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記病状は冠状動脈疾患である、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００８年２月７日に出願された米国仮特許出願第６１／０２７，０１６号に対する優先権を主張し、この全開示は本明細書において参考として援用する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、哺乳動物における細胞ＡＢＣＡ−１産生の惹起に有用な化合物、および冠状動脈疾患の治療におけるかかる化合物の使用方法に関する。本発明はまた、かかる化合物を含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
コレステロールは、高等生物の成長および生存に不可欠である。これは、真核生物の膜の流動性を調整する脂質であり、プロゲステロンおよびテストステロンなどのステロイドホルモンの前駆体である。コレステロールを、食事から得ることができ、または、肝臓内および腸内で合成することができる。コレステロールは、体液を介してリポタンパク質によって特定の標的に輸送される。このリポタンパク質は、密度の高さによって分類される。例えば、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ）は、肝臓から末梢組織細胞へのコレステロール輸送を担い、ＬＤＬ受容体はＬＤＬに結合し、細胞へのその侵入を媒介する。
【０００４】
コレステロールは哺乳動物における多数の生物学的過程に不可欠であるにもかかわらず、身体全体の動脈中のアテローム斑の形成に寄与し、例えば、冠状動脈疾患を発症し得ることが知られているという点で血清ＬＤＬコレステロールレベルの上昇は望ましくない。逆に、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）レベルの上昇は、ヒト臨床データおよび動物モデル系に基づいて、冠状動脈疾患の発症を防ぐことが見出されている。
【０００５】
一般に、過剰なコレステロールは、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）を含む経路によって体内から除去される。コレステロールは、２つの過程（成熟ＨＤＬへの受動輸送またはアポリポタンパク質Ａ−１への能動輸送）のうちの１つによって細胞から「流出する」。後者の過程は、ＡＴＰ結合カセット輸送体１（ＡＢＣ−１、あるいは、ＡＢＣＡ−１と呼ばれる）として公知のタンパク質によって媒介される。後者の過程では、脂質に乏しいＨＤＬ前駆体はリン脂質およびコレステロールを必要とし、それにより、成熟ＨＤＬ粒子の血漿中レベルが増加する。ＨＤＬコレステロールは「コレステロール逆輸送」として公知の過程において最終的に肝臓に輸送され、ここで、再利用されるか、胆汁として排泄される。
【０００６】
動脈中のアテローム斑の形成リスクの軽減を目的とした１つの治療方法は、血漿中脂質レベルの減少に関する。かかる方法には、食事の変更、および／またはコレステロールの細胞内合成の阻害またはＬＤＬ受容体を介した取り込みの阻害のいずれかによって血漿中ＬＤＬコレステロールレベルを軽減する薬物（フィブリン酸の誘導体（クロフィブラート、ゲムフィブロジル、およびフェノフィブラート）、ニコチン酸、およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（メビノリン、メバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、およびロバスタチンなど）など）での処置が含まれる。さらに、胆汁酸結合樹脂（コレスチリン、コレスチポール、およびプロブコールなど）は、腸取り込みの軽減および肝臓内でのＬＤＬ−コレステロール異化の増加によってＬＤＬ−コレステロールレベルを減少させる。
【０００７】
特に、ＨＤＬ経路を介した動脈壁からのコレステロールの除去能力が欠損した個体における動脈中のアテローム斑の形成リスクの軽減を目的とした代替療法を得ることが望ましい。ＨＤＬレベルが一般にＡＢＣＡ−１の発現に関連することを考慮すると、ＨＤＬレベルの１つの増加方法は、ＡＢＣＡ−１発現を増加させることであろう。したがって、哺乳動物におけるＡＢＣＡ−１発現の強力な刺激物質であり、したがって、コレステロール流出を増加させ、血中ＨＤＬコレステロールレベルを上昇させる化合物を提供することが望ましい。これは、低ＨＤＬレベルを特徴とする種々の病状（特に、冠状動脈疾患）の治療に有用であろう。
【０００８】
マクロファージ中のＡＢＣＡ−１産生の上昇によって血漿中ＨＤＬコレステロールを有意に上昇させることなく冠状動脈中のコレステロール沈着が局所的に減少することも示されていることに留意すべきである。この場合、ＡＢＣＡ−１発現の上昇は、ＨＤＬコレステロールが増加しない場合でさえ有益である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の概要
したがって、本明細書中に記載の本発明の典型的な実施形態は、ＡＢＣＡ−１遺伝子の細胞発現を上昇させ、そして／またはＡＢＣＡ−１タンパク質発現を上昇させ、それにより、血漿中の高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）レベルが増加し、哺乳動物における脂質レベルが低下する化合物を提供する。特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【００１０】
【化１】
2011511802.tif 000003
（式中、
Ｒは水素であり、
Ｒ１は、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールであるか、
ＲおよびＹＲ１は、それらが結合する窒素原子と一緒になった場合に任意選択的に置換されたヘテロシクリルを示し、
Ｒ２は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アシル、またはシアノであり、
Ｒ３は、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたアリール；任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素またはアシルであり、
ＸおよびＹは、独立して、共有結合または任意選択的に置換されたアルキレンであり、
但し、Ｒ１がメチルである場合、Ｙは共有結合であり、Ｘがメチレンまたはエチレンである場合、Ｒ３はフェニルであり得ない）の化合物に関する。
【００１１】
ある実施形態では、本発明は、治療有効用量の式Ｉの化合物を、治療を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、ＡＢＣＡ−１遺伝子の細胞発現を上昇させ、そして／またはＡＢＣＡ−１タンパク質発現を上昇させる化合物で有用に治療することができる哺乳動物における疾患または容態の治療における式Ｉの化合物の使用方法に関する。かかる疾患には、動脈疾患（特に、冠状動脈疾患）が含まれるが、これに限定されない。ある実施形態では、疾患は、低ＨＤＬコレステロールによって特徴づけられる。ある実施形態では、疾患または容態は、１つまたは複数の糖尿病、インスリン抵抗性、異常脂質血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、冠状動脈疾患、および炎症であり得る。
【００１２】
典型的な実施形態では、本発明の方法は、治療有効用量の式Ｉの化合物を、治療を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、ＡＢＣＡ−１遺伝子の細胞発現を上昇させ、そして／またはＡＢＣＡ−１タンパク質発現を上昇させ、血清中ＨＤＬコレステロールレベルも上昇させる化合物で有用に治療することができる哺乳動物における疾患または容態の治療における式Ｉの化合物の使用を含む。かかる疾患には、動脈疾患（特に、冠状動脈疾患）が含まれるが、これに限定されない。ある実施形態では、疾患は、低ＨＤＬコレステロールによって特徴づけられる。ある実施形態では、疾患は、１つまたは複数の糖尿病、インスリン抵抗性、異常脂質血症、冠状動脈疾患、および炎症であり得る。
【００１３】
特定の実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、ＡＢＣＡ−１遺伝子の細胞発現を上昇させ、そして／またはＡＢＣＡ−１タンパク質発現を上昇させる化合物で有用に治療することができる哺乳動物における疾患または容態の治療のための薬学的処方物に関する。
【００１４】
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物の調製方法に関する。
【００１５】
本発明のいくつかの実施形態では、特にＲ、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５が全て水素である場合、Ｒ３は任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたヘテロアリールである。
【００１６】
ある実施形態では、Ｒ３は任意選択的に置換されたアリール（例えば、任意選択的に置換されたフェニル）であり、Ｒ１は任意選択的に置換されたシクロアルキルであり、Ｘは共有結合である。いくつかのかかる実施形態では、Ｒ３はハロ（特に、フルオロ）によって置換されたフェニルであり、Ｒ１は、任意選択的に置換されたシクロペンチル（特に、２−ヒドロキシシクロペンチル）である。
【００１７】
他の実施形態では、Ｒ１およびＲ３は共に任意選択的に置換されたフェニルであり、Ｘは共有結合であり、Ｙは任意選択的に置換された低級アルキレンである（特に、Ｙがフェニルに置換されたエチレン、プロピレン、またはプロピレンである化合物）。
【００１８】
さらに他の実施形態では、Ｒ１は任意選択的に置換されたアルキルまたは任意選択的に置換されたフェニルであり、Ｒ３は任意選択的に置換されたフェニルであり、ＸおよびＹは共に共有結合である。いくつかのかかる実施形態では、Ｒ１は低級アルキルまたは２−フルオロフェニルであり、Ｒ３はフェニルまたは２−フルオロフェニルである。
【００１９】
さらに他の実施形態では、Ｒ３は任意選択的に置換されたヘテロアリール（例えば、任意選択的に置換された１，３−チアゾール−２−イルまたは任意選択的に置換された１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルなど）である。いくつかのかかる実施形態では、Ｒ１は任意選択的に置換されたシクロアルキルまたは任意選択的に置換されたフェニルであり、Ｘは共有結合であり、Ｙは共有結合またはアルキレンである。ある実施形態では、Ｒ１はビシクロアルキル（特に、ビシクロ［２．２．１］ヘプチ−２−イル）であり、Ｙは共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、単環（特に、シクロプロピル）であり、Ｙはメチレンである。いくつかの他の実施形態では、Ｒ１はフェニルであり、Ｙは低級アルキレンである。
【００２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は全て水素であり、ＲおよびＹＲ１は、窒素と共に結合した場合に窒素含有ヘテロシクリルを示す。かかる特定の実施形態には、特に窒素と共に結合した場合にＲおよびＹＲ１はピロリジン−１−イルを示す場合、Ｒ３は任意選択的に置換されたフェニルまたは任意選択的に置換されたヘテロアリールであり、Ｘは共有結合である化合物が含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、ＺＤＦ（ズッカー糖尿病肥満）ラットの肝臓内のＡＢＣＡ１遺伝子発現に及ぼす処置の影響の経時変化を示す。ラットを、０、２、および４時間後に式Ｉの試験化合物で処置した。＊）ｐ＜０．０５、＊＊）ｐ＜０．０１（ビヒクル処置ラットと有意に異なる）。［＊図中および実験中の変化３６１９＊］
【図２】図２は、ＺＤＦラットにおける肝臓ＡＢＣＡ１タンパク質発現に及ぼす処置の影響の経時変化を示す。ラットを、０、２、および４時間後に式Ｉの試験化合物で処置した。処置により、ＡＢＣＡ１タンパク質発現が経時的に増加する。＊）ｐ＜０．０５、＊＊）ｐ＜０．０１（ビヒクル処置ラットと有意に異なる）。ＡＢＣＡ１タンパク質発現を、ウェスタンブロットによって測定し、濃度測定によって定量し、測定点のビヒクルコントロールを使用して、各測定点でのＡＢＣＡ１発現を正規化した。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
発明の詳細な説明
定義および一般的なパラメーター
本明細書中で使用する場合、以下の用語および句は、一般に、これらが使用される文脈が別の意味を示す範囲を除いて、下記の意味を有することを意図する。
【００２３】
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有するモノラジカルな分岐または非分岐の飽和炭化水素鎖をいう。この用語の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、およびテトラデシルなどの基である。
【００２４】
用語「置換アルキル」は、以下をいう。
【００２５】
１）アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有する上記定義のアルキル基。定義によって他で限定されない限り、全ての置換基を、任意選択的に、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１、または２である）から選択される１〜３個の置換基にさらに置換することができる。
【００２６】
２）酸素、硫黄、および−ＮＲａ−（式中、Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される）から独立して選択される１〜５個の原子または基に割り込まれた上記定義のアルキル基。全ての置換基を、任意選択的に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１、または２である）にさらに置換することができる。または、
３）１〜５個の上記定義の置換基を有し、１〜５個の上記定義の原子または基にも割り込まれた上記定義のアルキル基。
【００２７】
用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するモノラジカルな分岐または非分岐の飽和炭化水素鎖をいう。この用語の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、およびｎ−ヘキシルなどの基である。
【００２８】
用語「置換低級アルキル」は、置換アルキルについて定義の１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有する上記定義の低級アルキル、置換アルキルについて定義の１〜５個の原子に割り込まれた上記定義の低級アルキル基、または１〜５個の上記定義の置換基を有し、１〜５個の上記定義の原子または基にも割り込まれた上記定義の低級アルキル基をいう。
【００２９】
用語「アルキレン」は、好ましくは１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する分岐または非分岐の飽和炭化水素鎖のジラジカルをいう。この用語の例は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、およびプロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などの基である。
【００３０】
用語「低級アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有する分岐または非分岐の飽和炭化水素鎖のジラジカルをいう。
【００３１】
用語「置換アルキレン」は、以下をいう。
【００３２】
１）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール，−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基を有する上記定義のアルキレン基。定義によって他で限定されない限り、全ての置換基を、任意選択的に、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１、または２である）から選択される１〜３個の置換基にさらに置換することができる。
【００３３】
２）酸素、硫黄、およびＮＲａ−（式中、Ｒａは、水素、任意選択的に置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）から選択される）から独立して選択される１〜５個の原子または基、またはカルボニル、カルボキシエステル、カルボキシアミド、およびスルホニルから選択される基に割り込まれた上記定義のアルキレン基、または
３）１〜５個の上記定義の置換基を有し、１〜２０個の上記定義の原子にも割り込まれた上記定義のアルキレン基。置換アルキレンの例は、クロロメチレン（−ＣＨ（Ｃｌ）−）、アミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−）、メチルアミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨＭｅ）ＣＨ２−）、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２−）、エトキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−）、エチルメチルアミノエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、および１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）エタン（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−）である。
【００３４】
用語「アラルキル」は、アルキレン基に共有結合したアリール基（アリールおよびアルキレンは本明細書中に定義されている）をいう。「任意選択的に置換されたアラルキル」は、任意選択的に置換されたアルキレン基に共有結合した任意選択的に置換されたアリール基をいう。かかるアラルキル基の例は、ベンジル、３−（４−メトキシフェニル）プロピルなどである。
【００３５】
用語「アルコキシ」は、Ｒ−Ｏ−基（式中、Ｒは任意選択的に置換されたアルキルまたは任意選択的に置換されたシクロアルキルであるか、Ｒは−Ｙ−Ｚ基（式中、Ｙは任意選択的に置換されたアルキレンであり、Ｚは任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、または任意選択的に置換されたシクロアルケニルである）である）（アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは本明細書中で定義されている）をいう。好ましいアルコキシ基はアルキル−Ｏ−であり、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、および１，２−ジメチルブトキシなどが含まれる。
【００３６】
用語「アルキルチオ」は、Ｒ−Ｓ−基（式中、Ｒはアルコキシについて定義のとおりである）をいう。
【００３７】
用語「アルケニル」は、好ましくは２〜２０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、１〜６個、好ましくは１個の二重結合（ビニル）を有する、分岐または非分岐の不飽和炭化水素のモノラジカルをいう。好ましいアルケニル基には、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレンまたはアリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、およびビシクロ［２．２．１］ヘプテンなどが含まれる。アルケニルが窒素に付着する場合でさえ、二重結合は窒素に対してα位であり得ない。
【００３８】
用語「低級アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有する上記定義のアルケニルをいう。
【００３９】
用語「置換アルケニル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール，−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有する上記定義のアルケニル基をいう。定義によって他で限定されない限り、全ての置換基を、任意選択的に、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１、または２である）から選択される１〜３個の置換基にさらに置換することができる。
【００４０】
用語「アルキニル」は、好ましくは２〜２０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１つ、好ましくは１〜６個のアセチレン（三重結合）不飽和部位を有する不飽和炭化水素のモノラジカルをいう。好ましいアルキニル基には、エチニル、（−Ｃ≡ＣＨ）、およびプロパルギル（またはプロピニル、および−Ｃ≡ＣＣＨ３）などが含まれる。アルキニルが窒素に付着する場合でさえ、三重結合は、窒素に対してα位であり得ない。
【００４１】
用語「置換アルキニル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール．−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有する上記定義のアルキニル基をいう。定義によって他で限定されない限り、全ての置換基を、任意選択的に、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１、または２である）から選択される１〜３個の置換基にさらに置換することができる。
【００４２】
用語「アミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基（式中、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、両Ｒ基が連結して複素環基（例えば、モルホリノ）を形成する）をいう。全ての置換基を、任意選択的に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１、または２である）にさらに置換することができる。
【００４３】
用語「アシルアミノ」は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基（式中、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである）をいう。全ての置換基を、任意選択的に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１、または２である）にさらに置換することができる。
【００４４】
用語「アシルオキシ」は、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アルキル基、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−シクロアルキル基、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アリール基、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロアリール基、および−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロシクリル基をいう。全ての置換基を、任意選択的に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１、または２である）にさらに置換することができる。
【００４５】
用語「アリール」は、単一の環（例えば、フェニル）または複数の環（例えば、ビフェニル）、または複数の縮合（融合）環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６〜２０個の炭素原子の芳香族炭素環基をいう。好ましいアリールには、フェニルおよびナフチルなどが含まれる。
【００４６】
他でアリール置換基についての定義によって限定されない限り、かかるアリール基を、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール，−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基と任意選択的に置換することができる。定義によって他で限定されない限り、全ての置換基を、任意選択的に、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１、または２である）から選択される１〜３個の置換基にさらに置換することができる。
【００４７】
用語「アリールオキシ」はアリール−Ｏ−基（式中、アリール基は上記定義の通りである）をいい、上記にも定義の任意選択的に置換されたアリール基が含まれる。用語「アリールチオ」は、Ｒ−Ｓ−基（式中、Ｒはアリールについて定義の通りである）をいう。
【００４８】
用語「アミノ」は−ＮＨ２基をいう。
【００４９】
用語「置換アミノ」は、−ＮＲＲ基（式中、各Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される。但し、両Ｒ基は水素ではない）または−Ｙ−Ｚ基（式中、Ｙは任意選択的に置換されたアルキレンであり、Ｚは、アルケニル、シクロアルケニル、またはアルキニルである）をいう。定義によって他で限定されない限り、全ての置換基を、任意選択的に、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１、または２である）から選択される１〜３個の置換基にさらに置換することができる。
【００５０】
用語「カルボキシアルキル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル基（式中、アルキルおよびシクロアルキルは本明細書中に定義の通りである）をいい、任意選択的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１、または２である）にさらに置換することができる。
【００５１】
用語「シクロアルキル」は、単一の環式環または複数の縮合環を有する３〜２０個の炭素原子の環式アルキル基をいう。かかるシクロアルキル基には、例として、単環構造（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロオクチルなど）または多環構造（アダマンタンイルもしくはビシクロ［２．２．１］ヘプタン、または融合アリール基（例えば、インダンなど）である環式アルキル基など）が含まれる。
【００５２】
用語「置換シクロアルキル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有するシクロアルキル基をいう。定義によって他で限定されない限り、全ての置換基を、任意選択的に、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１、または２である）から選択される１〜３個の置換基にさらに置換することができる。
【００５３】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、ブロモ、クロロ、およびヨードをいう。
【００５４】
用語「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基（式中、Ｒは、水素、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたヘテロアリールである）を示す。
【００５５】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環内に１〜１５個の炭素原子および１〜４個の酸素、窒素、硫黄から選択されるヘテロ原子を含む芳香族基（すなわち、不飽和）をいう。
【００５６】
ヘテロアリール置換基についての定義によって他で限定されない限り、かかるヘテロアリール基を、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基と任意選択的に置換することができる。定義によって他で限定されない限り、全ての置換基を、任意選択的に、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１、または２である）から選択される１〜３個の置換基にさらに置換することができる。かかるヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジルまたはフリル）または縮合多環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾール、またはベンゾチエニル）を有することができる。窒素複素環およびヘテロアリールの例には、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、およびイミダゾリンなどならびにＮ−アルコキシ−窒素含有ヘテロアリール化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００５７】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール−Ｏ−基をいう。
【００５８】
用語「ヘテロシクリル」は、環内に１〜４０個の炭素原子および窒素、硫黄、リン、および／または酸素から選択される１〜１０個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有する単環または縮合多環を有するモノラジカルな飽和または部分飽和した基をいう。
【００５９】
式Ｉの化合物は、「ＲおよびＹＲ１は、それらが結合する窒素原子と一緒になった場合に任意選択的に置換されたヘテロシクリルを示す」という定義を含む。かかる定義には、環内に窒素のみを有する複素環（例えば、ピロリジンおよびピペリジン）が含まれ、環内に１つを超えるヘテロ原子を有する複素環（例えば、ピペラジンおよびモルホリンなど）も含まれる。
【００６０】
他で複素環置換基についての定義に限定されない限り、かかる複素環基を、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基と任意選択的に置換することができる。定義によって他で限定されない限り、全ての置換基を、任意選択的に、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１、または２である）から選択される１〜３個の置換基にさらに置換することができる。複素環基は、単環または縮合多環を有することができる。典型的な複素環には、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、およびピペリジニルなどが含まれる。
【００６１】
用語「チオール」は−ＳＨ基をいう。
【００６２】
用語「置換アルキルチオ」は−Ｓ−置換アルキル基をいう。
【００６３】
用語「ヘテロアリールチオール」は、−Ｓ−ヘテロアリール基（式中、ヘテロアリール基は上記定義の通りである）（上記にも定義の任意選択的に置換されたヘテロアリール基が含まれる）をいう。
【００６４】
用語「スルホキシド」は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである）をいう。「置換スルホキシド」は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基（式中、Ｒは、本明細書中に定義の置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである）をいう。
【００６５】
用語「スルホン」は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである）をいう。「置換スルホン」は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基（式中、Ｒは、本明細書中に定義の置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである）をいう。
【００６６】
用語「ケト」は−Ｃ（Ｏ）−基をいう。用語「チオカルボニル」は−Ｃ（Ｓ）−基をいう。用語「カルボキシ」は−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ基をいう。
【００６７】
「任意選択的な」または「任意選択的に」は、その後に記載された事象または環境が起こっても起こらなくてもよく、この記載にはこの事象または環境が起こる例および起こらない例が含まれることを意味する。
【００６８】
用語「式Ｉの化合物」は、開示の本発明の化合物、ならびに薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物（かかる化合物の薬学的に許容可能な水和物、薬学的に許容可能なエステル、およびプロドラッグなどであるが、これらに限定されない）を含むことを意図する。さらに、本発明の化合物は１つまたは複数の不斉中心を含むことができ、ラセミ混合物、各鏡像異性体、またはジアステレオ異性体として生成することができる。任意の所与の式Ｉの化合物中の立体異性体の存在数は、不斉中心の存在数に依存する（ｎ個の不斉中心数が存在する場合に２ｎ個の立体異性体が可能である）。各立体異性体を、いくつかの適切な合成段階での中間体のラセミ混合物または非ラセミ混合物の分解または従来手段による式Ｉの化合物の分解によって得ることができる。各立体異性体（各鏡像異性体およびジアステレオ異性体が含まれる）ならびに立体異性体のラセミ混合物つおよび非ラセミ混合物は、本発明の範囲内に含まれ、他で特に示されない限り、その全てが、本明細書の構造によって示されることを意図する。
【００６９】
「異性体」は、同一分子式を有する異なる化合物である。
【００７０】
「立体異性体」は、原子の空間的配置のみが異なる異性体である。
【００７１】
「鏡像異性体」は、相互に重ね合わせることができない鏡像である立体異性体対である。鏡像異性体対の１：１混合物は「ラセミ混合物」である。必要に応じて、用語「（±）」を使用してラセミ混合物を示す。
【００７２】
「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの非対称原子を有するが、相互に鏡像でない立体異性体である。
【００７３】
絶対立体化学を、カーン−酢酸エチルと水との間の残渣の分配−プレローグＲ／Ｓ表示法にしたがって特定する。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素での立体化学を、ＲまたはＳのいずれかによって特定することができる。その絶対配置が知られていない分割化合物を、ナトリウムＤ線の波長での偏光面を回転させる配向（右旋性または左旋性）に応じて（＋）または（−）と指定する。
【００７４】
用語「治療有効量」は、かかる治療を必要とする哺乳動物に投与した場合に下記定義の治療を行うのに十分な式Ｉの化合物の量をいう。治療有効量は、治療を受ける被験体および病状、被験体の体重および年齢、病状の重症度、および投与様式などに応じて変化し、当業者は治療有効量を容易に決定することができる。
【００７５】
用語「冠状動脈疾患」は、冠状動脈の「硬化」（アテローム性動脈硬化症）が存在する慢性疾患を意味する。
【００７６】
用語「アテローム性動脈硬化症」は、コレステロール、リポイド物質、および脂肪貪食細胞を含む黄色斑の沈着物が大動脈および中型の動脈の内膜および内膜内層内に形成される動脈硬化型をいう。
【００７７】
用語「処置」または「治療」は、以下に挙げられる哺乳動物における疾患の任意の処置を意味する：
ｉ）疾患の防止（すなわち、疾患の臨床症状を発症させないこと）、
ｉｉ）疾患の阻害（すなわち、臨床症状の発症を停止させること）、および／または
ｉｉｉ）疾患の緩和（すなわち、臨床症状の後退）。
【００７８】
多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基またはこれらに類似の基の存在によって酸および／または塩基の塩を形成することができる。用語「薬学的に許容可能な塩」は、式Ｉの化合物の生物学的有効性および性質を保持し、生物学的またはその他の点で望ましくないわけではない塩をいう。薬学的に許容可能な塩基付加塩を、無機塩基および有機塩基から調製することができる。無機塩基由来の塩には、例示のみを目的として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩が含まれる。有機塩基由来の塩には、アミン上の少なくとも２つの置換基が異なり、この置換基が、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、および複素環からなる群から選択される第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミンの塩（アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環アミン、複素二環アミン、複素三環アミン、ジアミンとトリアミンの混合物など）が含まれるが、これらに限定されない。２つまたは３つの置換基がアミノ窒素と共に複素環基またはヘテロアリール基を形成するアミンも含まれる。
【００７９】
適切なアミンの具体例には、例示のみを目的として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソプロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラブラミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、およびＮ−エチルピペリジンなどが含まれる。
【００８０】
薬学的に許容可能な酸付加塩を、無機酸および有機酸から調製することができる。無機酸由来の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などが含まれる。有機酸由来の塩には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、およびサリチル酸などが含まれる。
【００８１】
本明細書中で使用する場合、「薬学的に許容可能なキャリア」には、任意のおよび全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌薬および抗真菌薬、ならびに等張剤および吸収遅延剤などが含まれる。薬学的に活性な物質のためのかかる媒質および薬剤の使用は、当該分野で周知である。任意の従来の媒質または薬剤が有効成分と不適合である場合を除いて、治療組成物におけるその使用を意図する。補足的有効成分を、組成物中有に組み込むこともできる。
【００８２】
命名法
本発明の化合物の命名およびナンバリングを、式Ｉ（式中、Ｒは水素であり、Ｒ１は２−ヒドロキシシクロアルキルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は２−フルオロフェニルであり、Ｒ４およびＲ５は共に水素であり、ＸおよびＹは共に共有結合である）の代表的な化合物を用いて例示する。
【００８３】
【化２】
2011511802.tif 000004
この化合物の名称は、２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオールである。
【００８４】
合成反応パラメーター
用語「溶媒」、「不活性有機溶媒」、または「不活性溶媒」は、これらと合わせて記載される反応条件下で不活性な溶媒を意味する（例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、およびピリジンなどが含まれる）。逆に特定しない限り、本発明の反応で使用される溶媒は不活性有機溶媒である。
【００８５】
用語「ｑ．ｓ．」は、記述の機能を達成する（例えば、溶液を所望の体積（すなわち、１００％）にする）のに十分な量を添加することを意味する。
【００８６】
式Ｉの化合物の合成
反応スキームＩに示すように、式Ｉの化合物を、２，６−ジクロロプリンから出発して調製することができる。
【００８７】
反応スキーム１
【００８８】
【化３】
2011511802.tif 000005
反応スキーム１（続き）
【００８９】
【化４】
2011511802.tif 000006
工程１−式（２）の調製
式（１）の出発化合物を、米国特許第５，７８９，４１６号（その完全な開示が参考として援用される）に以前に記載のように調製する。
【００９０】
式（２）の化合物を、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中における触媒量の酸触媒（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）の存在下にて約４０〜９０℃、典型的には約７０℃で約２４〜７２時間、典型的には約４８時間の２，２−ジメトキシプロパンとの反応によって式（１）の化合物から従来法で調製する。反応の実質的な完了時に、式（２）の生成物を、従来の手段（例えば、減圧下での溶媒の除去およびフラッシュクロマトグラフィによる残渣の精製）によって単離する。
【００９１】
工程２−式（３）の調製
次いで、式（２）の化合物を式（３）の化合物に変換する。式（２）の化合物を、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシラートの存在下において不活性溶媒（例えば、エーテルまたはテトラヒドロフラン）中で式Ｒ３ＳＨ（式中、Ｒ３は上記で定義の通りである）のチオ化合物と反応させる。典型的には、還流にて約２４〜１００時間、典型的には約７２時間反応させる。反応の実質的な完了時に、式（３）の生成物を、従来の手段（例えば、減圧下での溶媒の除去およびフラッシュクロマトグラフィによる残渣の精製）によって単離する。
【００９２】
工程３−式（４）の調製
次いで、２−クロロ部分を、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下での式ＲＲ１ＹＮＨ２（式中、Ｙは共有結合またはアルキレンである）のアミンとの反応によって式（３）の化合物から置換する。不活性プロトン性溶媒（例えば、エタノール）中にて、ほぼ還流温度で約１４〜４８時間、典型的には約２４時間反応させる。反応の実質的な完了時に、式（４）の生成物を、従来の手段（例えば、減圧下での溶媒の除去、その後のシリカゲルでの残渣のクロマトグラフィ）によって単離する。
【００９３】
工程４−式Ｉの調製
次いで、式（４）の化合物を、酸（有機酸（例えば、酢酸）など）での処理によって脱保護する。酸と水との混合物中にて約５０〜１００℃、典型的には約８０〜９０℃で約１０〜４８時間、典型的には約１６時間反応させる。反応の実質的な完了時に、式Ｉの生成物を、従来の手段（例えば、減圧下での溶媒の除去、その後のシリカゲルでの残渣のクロマトグラフィ）によって単離する。
【００９４】
工程２および３を逆の順序で行うことができることに留意すべきである。
【００９５】
式Ｉの化合物の別の合成方法
あるいは、式Ｉの化合物を、反応スキームＩＩに示すように調製することができる。
【００９６】
反応スキームＩＩ
【００９７】
【化５】
2011511802.tif 000007
反応スキームＩＩ（続き）
【００９８】
【化６】
2011511802.tif 000008
工程１−式（５）の調製
樹脂／式（５）の化合物を、不活性溶媒（例えば、ジメチルアセトアミド）中の触媒量の酸触媒（１０−カンファースルホン酸など）の存在下にて、ほぼ室温で約１〜７日間（例えば、約４日間）のジメチルアセタール樹脂との反応によって式（１）の化合物から調製する。反応の実質的な完了時に、樹脂／式（５）の生成物を、従来の手段（例えば、濾過）によって単離する。
【００９９】
工程２−式（６）の調製
次いで、２−クロロ部分を、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下での式ＲＲ１ＹＮＨ２（式中、Ｙは共有結合またはアルキレンである）のアミンとの反応によって樹脂／式（５）の化合物から置換する。不活性プロトン性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）中にて約８０℃で約１４〜９６時間、典型的には約４８時間反応させる。反応の実質的な完了時に、樹脂／式（６）の生成物を従来の手段によって単離する。
【０１００】
工程３−式（７）の調製
次いで、式（６）の生成物を、樹脂／式（７）の化合物に変換する。樹脂／式（６）の化合物を、最初に、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で脱離基を形成することができる化合物（例えば、メタンスルホニルクロリド）と約０℃で反応させる。次いで、メシル化生成物を、不活性溶媒（例えば、アセトニトリル水溶液）中で式Ｒ３ＸＳＨ（式中、Ｒ３およびＸは上記で定義の通りである）のチオ化合物と反応させる。典型的には、ほぼ還流温度で約２４〜１００時間（例えば、約７０時間）反応させる。反応の実質的な完了時に、式（７）の生成物を、従来の手段（例えば、濾過）によって単離する。
【０１０１】
工程４−式Ｉの調製
次いで、樹脂／式（７）の化合物を、酸（例えば、有機酸（例えば、２％トリフルオロ酢酸／５％メタノール／塩化メチレン））での処理によって脱保護する。ほぼ室温で約３０分間〜１０時間（例えば、約２時間）反応させる。反応の実質的な完了時に、式Ｉの生成物を、従来の手段（例えば、不活性溶媒（塩化メチレンなど）での抽出および減圧下での蒸発による抽出物からの溶媒の除去）によって単離する。
【０１０２】
出発物質
式（１）（式中、Ｒ２は水素ではない）の化合物を、当該分野で周知の方法によって調製することができる。例えば、式（１）（式中、Ｒ２はトリフルオロメチルである）の化合物を、反応スキームＩＩＩに示すように調製する。
【０１０３】
反応スキームＩＩＩ
【０１０４】
【化７】
2011511802.tif 000009
式（４）（式中、Ｒ２はニトリルである）の化合物の調製を、反応スキームＩＶに示すように調製する。
【０１０５】
反応スキームＩＶ
【０１０６】
【化８】
2011511802.tif 000010
式（ｅ）の出発物質
式（ｂ）の出発物質を購入する（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ）。式（ｅ）の生成物を、上記のように式（４）の化合物に変換する。
【０１０７】
式（１）（式中、Ｒ２はアシルである）の化合物を、２−スタンニル−６−クロロ−２’，３’，５’−トリス−ｔ−ブチルジメチルシリルアデノシン（Ｋ．Ｋａｔｏら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，６８３３−６８４１）の酸塩化物との反応によって得る。
【０１０８】
式Ｉ（式中、Ｒ１は２−ヒドロキシシクロペンタンであり、Ｒ２およびＲは水素であり、Ｙは共有結合である）の化合物を、反応スキームＶに示すように６−クロロプリンリボシドから出発して調製することもできる。
【０１０９】
反応スキームＶ
【０１１０】
【化９】
2011511802.tif 000011
工程１−式（９）の調製
式（９）の化合物を、プロトン性溶媒（エタノールなど）中の塩基（トリエチルアミンなど）の存在下にて、ほぼ還流温度で約２４時間の２−（ベンジルオキシ）シクロペンチルアミンとの反応によって式（８）の化合物から調製する。反応の実質的な完了時に、式（９）の生成物を、従来の手段（例えば、減圧下での溶媒の除去、酢酸エチルと水との間の残渣の分配、有機層からの溶媒の除去、および、例えば、酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化または沈殿による残渣の精製）によって単離する。
【０１１１】
工程２−式（１０）の調製
次いで、式（９）の化合物を式（１０）の化合物に変換する。式（９）の化合物を含む不活性溶媒（例えば、アセトニトリル）の懸濁液に、塩基（例えば、ピリジン）の存在下で塩化チオニルを添加する。典型的には、約０℃で約４時間反応させ、次いで、室温に一晩加温する。反応の実質的な完了時に、得られた懸濁液を減圧下で濃縮して、式（１０）の化合物を得た。これを精製せずに次の工程に供する。
【０１１２】
工程３−式（１１）の調製
式（１１）の化合物を、塩基（例えば、水酸化アンモニウム）とプロトン性溶媒（例えば、メタノール）との混合物への（１０）の溶解によって式（１０）の化合物から調製する。ほぼ室温で約３０分間反応させる。反応の実質的な完了時に、式（１１）の生成物を、従来の手段（例えば、減圧下での溶媒の除去、酢酸エチルと水との間の分配、および減圧下での酢酸エチルの除去）によって単離する。残渣をさらに精製せずに次の工程に供する。
【０１１３】
工程４−式（１２）の調製
次いで、式（１１）の化合物を、触媒（水酸化パラジウムなど）の存在下での部分不飽和シクロアルキル化合物（シクロヘキセンなど）での処理によって脱保護する。あるいは、ギ酸アンモニウムを、不飽和シクロアルキル化合物の代わりに使用することができる。プロトン性溶媒（例えば、エタノール）中にて典型的にはほぼ還流温度で約１８時間反応させる。反応の実質的な完了時に、式（１２）の生成物を、従来の手段（例えば、減圧下での溶媒の除去、その後の残渣のトリチュレーション）によって単離する。
【０１１４】
工程５−式Ｉの調製
次いで、式（１２）の化合物を、式Ｒ３ＳＨの化合物（例えば、２−フルオロチオフェノール）と反応させる。極性溶媒（典型的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中の塩基（例えば、水酸化ナトリウム）の存在下にて約１００℃で約３〜５時間反応させる。反応の実質的な完了時に、式Ｉの生成物を、従来の手段（例えば、減圧下での溶媒の除去およびジエチルエーテルでの残渣のトリチュレーション）によって単離する。
【０１１５】
出発物質の調製
２−（ベンジルオキシ）−シクロペンチルアミンを、反応スキームＶの工程１の出発物質として使用する。ラセミ混合物または各異性体としてのこの化合物は、市販されているか、当業者に周知の方法によって作製することができる。例えば、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−シクロペンチルアミンの１つの作製方法を、以下の反応スキームＶＩに示す。
【０１１６】
反応スキームＶＩ
【０１１７】
【化１０】
2011511802.tif 000012
第１の工程では、（ｆ）の化合物（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタン−１−オール）を、従来の手段（例えば、４−ジメチルアミノピリジンの存在下での不活性溶媒中での反応）によって（ＢＯＣ）２Ｏ（ジ−ｔ−ブチルカーボナート）でＮ保護する。次いで、保護したシクロペンタノール（ｇ）誘導体を、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で臭化ベンジルと反応させて（ｈ）を形成し、次いで、従来の様式（例えば、ジオキサン中での塩酸の使用）で脱保護する。
【０１１８】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタン−１−オールから出発して式（ｉ）と立体学的に逆の化合物を生成し、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−アミノシクロペンタン−１−オールから出発して式（ｉ）の化合物のラセミアナログを生成する。
【０１１９】
コア構造へのＲ３ＳＹ部分の添加をＲ１部分の任意の保護基（反応スキームＶに示す６Ｎシクロペンチル基上の２−ヒドロキシ基由来の保護基など）の除去前または除去後のいずれかで行うことができることが当業者に認識されるであろう。異なる保護基を使用し、Ｒ３ＳＹ部分の添加およびＲ１基の脱保護を逆にした式Ｉの化合物の別の調製過程を、反応スキームＶＩＩ（式中、Ｒ１は２−ヒドロキシシクロペンタンであり、Ｒ２およびＲは水素であり、Ｙは共有結合である）に示す。
【０１２０】
反応スキームＶＩＩ
【０１２１】
【化１１】
2011511802.tif 000013
出発物質の保護されたシクロペンチル誘導体は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタン−１−オール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタン−１−オール、または（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−アミノシクロペンタン−１−オールに由来し得る。ヒドロキシ基を、当該分野で周知の方法（例えば、メタノール中でのＮＨ４Ｆとの反応）によってｔ−ブチルジメチルシリル基として保護する。
【０１２２】
あるいは、式Ｉの化合物を、反応スキームＶＩＩＩ（式中、Ｒ１は２−ヒドロキシシクロペンタンであり、Ｒ２およびＲは水素であり、Ｙは共有結合である）に示すように、いかなる保護基も使用せずに都合よく合成することができる。
【０１２３】
反応スキームＶＩＩＩ
【０１２４】
【化１２】
2011511802.tif 000014
いかなる保護基の使用や中間体の単離および／または精製も必要としない式Ｉの化合物の調製方法を、反応スキームＩＸ（式中、Ｒ１は２−ヒドロキシシクロペンタンであり、Ｒ２およびＲは水素であり、Ｙは共有結合である）に示す。
【０１２５】
反応スキームＩＶ
【０１２６】
【化１３】
2011511802.tif 000015
工程１−式（１９）の調製
式（８）の化合物を、塩化チオニルとの反応によって式（１９）の化合物に変換する。一般に、式（８）の化合物を、約２〜２．５モル当量の塩基（例えば、ピリジン）の存在下で不活性溶媒（例えば、アセトニトリル）に懸濁し、約５〜５．５モル当量の塩化チオニルを約１時間にわたってゆっくり添加する。典型的には、約０℃で約３時間反応させ、次いで、室温に一晩加温する。反応の実質的な完了時に、得られた懸濁液を減圧下で濃縮して式（１９）の化合物を得る。典型的にはこれを精製せずに次の工程に供する。
【０１２７】
工程３−式（２０）の調製
式（２０）の化合物を、プロトン性溶媒（例えば、メタノール水溶液）と塩基（例えば、アンモニア水）との混合物への工程１の粗生成物の溶解によって式（１９）の化合物から調製する。約０℃で約１時間およびその後に室温で約３時間反応させる。反応の実質的な完了時に、式（２０）の生成物を従来の手段によって単離し、さらに精製せずに次の工程で使用する。
【０１２８】
工程４−式（１８）の調製
式（１８）の化合物を、プロトン性溶媒（イソプロパノールなど）中における約３モル当量の塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、ほぼ還流温度で約２４時間の約１〜１．１モル当量の２−ヒドロキシシクロペンチルアミンとの反応によって工程３の粗生成物（式（２０）の化合物）から調製する。反応の実質的な完了時に、式（１８）の生成物を、従来の手段（例えば、減圧下での溶媒の除去および残渣の水との撹拌）によって単離する。
【０１２９】
工程５−式Ｉの調製
次いで、工程４の生成物（式（１８）の化合物）を、約３〜５モル当量の式Ｒ３ＳＨの化合物（例えば、２−フルオロチオフェノール）と反応させる。極性溶媒（典型的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中において約５〜６モル当量の塩基（例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、またはトリエチルアミン）（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、ほぼ室温で約１〜５日間（典型的には、約３日間）反応させる。反応の実質的な完了時に、式Ｉの生成物を従来の手段によって単離する。生成物を、種々の溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはメタノールとエタノールとの混合物）からの再結晶によってさらに精製することができる。あるいは、生成物を、酢酸エチルからの再結晶または酢酸エチルでのスラリー化によって精製することができる。
【０１３０】
有用性、試験、および投与
一般的有用性
式Ｉの化合物は、ＡＢＣＡ−１遺伝子の細胞発現を上昇させ、そして／またはＡＢＣＡ−１タンパク質発現を上昇させる化合物で有用に治療することができる哺乳動物の疾患または容態の治療において有効である。かかる疾患には、動脈疾患、特に冠状動脈疾患が含まれるが、これに限定されない。ある実施形態では、疾患は、低ＨＤＬコレステロールによって特徴づけられる。ある実施形態では、疾患または容態は、１つまたは複数の糖尿病、インスリン抵抗性、異常脂質血症、冠状動脈疾患、および炎症であり得る。
【０１３１】
試験
活性試験を、上記で参照された特許および引用文献中ならびに下記の実施例に記載のように、および当業者に明らかな方法によって行う。
【０１３２】
薬学的組成物
式Ｉの化合物を、通常は薬学的組成物の形態で投与する。したがって、本発明は、有効成分としての１つまたは複数の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩またはエステル、ならびに１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤、キャリア（不活性固体希釈剤および充填剤が含まれる）、希釈剤（滅菌水溶液および種々の有機溶媒が含まれる）、透過促進剤、可溶化剤、およびアジュバントを含む薬学的組成物を提供する。式Ｉの化合物を、単独または他の治療薬と組み合わせて投与することができる。かかる組成物を、薬学分野で周知の様式で調製する（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ  １７ｔｈ  Ｅｄ．（１９８５）および“Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ”，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ  Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ  ＆  ＣＴ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．）を参照のこと）。
【０１３３】
投与
式Ｉの化合物を、例えば、参考として援用される特許および特許出願に記載の類似の有用性を有する薬剤の許容された任意の投与様式（直腸、口内、鼻腔内、および経皮経路、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、吸入剤として、または薬物注入またはコーティングされたデバイス（ステント（例えば、動脈に挿入された円柱状のポリマー）など）が含まれる）によって単回用量または複数回用量で投与することができる。
【０１３４】
１つの投与様式は、特に注射による非経口投与である。本発明の新規の組成物を注射による投与のために組み込むことができる形態には、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、またはラッカセイ油、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、および類似の薬学的ビヒクルを有する水性または油性の懸濁液または乳濁液が含まれる。生理食塩水も注射のために都合よく使用される。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど（およびその適切な混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物油も使用することができる。例えば、コーティング（レシチンなど）の使用、分散液の場合の必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用によって適切な流動性を維持することができる。種々の抗生物質および抗真菌薬（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、およびチロメサールなど）によって微生物作用を防止することができる。
【０１３５】
滅菌注射液を、上記列挙の種々の他の成分を有する適切な溶媒への必要量の式Ｉの化合物の組み込み、必要に応じたその後の濾過滅菌によって調製する。一般に、基剤となる分散媒および上記列挙の必要な他の成分を含む滅菌ビヒクルへの種々の滅菌有効成分の組み込みによって分散液を調製する。滅菌注射液の調製のための滅菌粉末の場合、典型的な調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これらにより、予め滅菌濾過したその溶液由来の有効成分の粉末および任意のさらなる所望の成分が得られる。
【０１３６】
経口投与は、式Ｉの化合物の別の投与経路である。カプセルまたは腸溶コーティング錠剤などによって投与することができる。少なくとも１つの式Ｉの化合物を含む薬学的組成物の作製では、有効成分を、通常、賦形剤によって希釈し、そして／またはカプセル、サシェ、紙、または他の容器の形態であり得るかかるキャリア内に封入する。賦形剤が希釈剤としての機能を果たす場合、賦形剤は、有効成分のためのビヒクル、キャリア、または媒質として作用する固体、半固体、または液体の物質（上記）であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸薬、粉末、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアゾール（固体または液体媒質として）、軟膏（例えば、１０重量％までの活性化合物を含む）、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル、滅菌注射液、および滅菌包装された粉末の形態であり得る。
【０１３７】
適切な賦形剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが含まれる。処方物には、さらに、以下が含まれ得る：潤滑剤（タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱物油など）、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、防腐剤（メチル−およびプロピルヒドロキシ−ベンゾアートなど）、甘味剤、および香味物質。
【０１３８】
本発明の組成物を、当該分野で公知の手順の使用によって患者に投与した後に有効成分が速放、徐放、または遅延放出するように処方することができる。経口投与のための制御放出性薬物送達系には、ポリマーコーティングされたリザーバーまたは薬物−ポリマーマトリックス処方物を含む浸透圧ポンプ系および溶解系が含まれる。制御放出系の例は、米国特許第３，８４５，７７０号、同第４，３２６，５２５号、同第４，９０２，５１４号、および同第５，６１６，３４５号に記載されている。本発明の方法で用いる他の処方物は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を使用する。かかる経皮貼布を使用して、調節された量の本発明の化合物を連続または不連続に注入することができる。医薬品送達のための経皮貼布の構築および使用は、当該分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号、同第５，００１，１３９号を参照のこと。かかるパッチを、医薬品の連続送達、拍動性送達、またはオンデマンド送達のために構築することができる。
【０１３９】
組成物を、典型的には、単位投薬形態で処方する。用語「単位投薬形態」は、ヒト被験体および他の哺乳動物のための単位投薬量として適切な物理的に個別の単位をいい、各単位は、適切な薬学的賦形剤（例えば、錠剤、カプセル、アンプル）と組み合わせて所望の治療効果が得られるように計算された所定量の活性物質を含む。式Ｉの化合物は、広範な投薬量にわたって有効であり、一般に、薬学的有効量で投与される。典型的には、経口投与のために、各投薬単位は、１０ｍｇ〜２ｇの式Ｉの化合物、より典型的には１０ｍｇ〜７００ｍｇ、非経口投与には典型的には１０ｍｇ〜７００ｍｇの式Ｉの化合物、より典型的には約５０ｍｇ〜２００ｍｇを含む。しかし、式Ｉの化合物の実際の投与量は、関連する環境（治療すべき容態、選択された投与経路、投与される実際の化合物およびその相対活性、各患者の年齢、体重、および応答、ならびに患者の症状の重症度などが含まれる）を考慮して医師によって決定されると理解されるであろう。
【０１４０】
錠剤などの固体組成物の調製のために、主な有効成分を薬学的賦形剤と混合して本発明の化合物の均一な混合物を含む固体の予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均一という場合、組成物を等しく有効な単位投薬形態（錠剤、丸薬、およびカプセルなど）に容易に再分割することができるように有効成分が組成物全体に均一に分散していることを意味する。
【０１４１】
本発明の錠剤または丸薬を、コーティングするか、そうでなければ配合して、長期作用の利点が付与された投薬形態を得るか、胃の酸性条件から保護することができる。例えば、錠剤または丸薬は、内部投薬成分および外部投薬成分を含むことができ、後者は、前者の被膜の形態である。２つの成分を、胃内での崩壊に耐性を示すように機能し、内部成分を無傷で十二指腸を通過させるか、放出を遅延させる腸溶層によって分離することができる。種々の物質をかかる腸溶層またはコーティングのために使用することができ、かかる物質には、多数のポリマー酸およびポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との混合物が含まれる。
【０１４２】
吸入またはガス注入のための組成物には、薬学的に許容可能な水性溶媒、有機溶媒、またはその混合物および粉末を含む溶液および懸濁液が含まれる。液体および固体の組成物は、上記の適切な薬学的に許容可能な賦形剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、組成物を、局所または全身に作用させるための経口および鼻の呼吸経路によって投与する。組成物を含む薬学的に許容可能な溶媒を、不活性ガスの使用によって噴霧することができる。噴霧液を噴霧デバイスから直接吸入することができ、また、噴霧デバイスをフェイスマスクテントまたは間欠的陽圧呼吸装置に取り付けることができる。溶液、懸濁液、または粉末の組成物を、典型的には、経口または鼻腔に投与するか、適切な様式で処方物を送達させるデバイスから投与することができる。
【０１４３】
以下の実施例は、いくつかの本発明の典型的な実施形態を証明するために含まれる。以下の実施例に開示の技術は本発明の実施において十分に機能することが本発明者によって発見された技術を示し、したがって、その実施のための例を構成すると見なすことができることが当業者に認識されるべきである。しかし、当業者は、本開示を考慮して、開示の特定の実施形態の変更形態を多数得ることができ、依然として本発明の精神および範囲を逸脱することなく同様または類似の結果を得ることができると認識すべきである。
【実施例】
【０１４４】
（実施例１）
式（２）の化合物の調製
Ａ．式（２）（式中、Ｒ３は水素である）の化合物の調製
【０１４５】
【化１４】
2011511802.tif 000016
２−（６−クロロプリン−９−イル）−５−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（式（Ｉ）の化合物）（４．９ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）および２，２−ジメトキシプロパン（１０．５ｍＬ、８４．７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（３２５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で２４時間の撹拌後、反応物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、６−（６−クロロプリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メタノール（式（２）の化合物）をオフホワイトの固体（２）として得た（３．８ｇ、６８％）。
【０１４６】
【化１５】
2011511802.tif 000017
Ｂ．式（２）（式中、種々のＲ２）の化合物の調製
同様に、上記１Ａの手順に従うが、２−（６−クロロプリン−９−イル）−５−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールを式（１）の他の化合物と交換して、式（２）の他の化合物を調製する。
【０１４７】
（実施例２）
式（３）の化合物の調製
Ａ．式（３）（式中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は２−フルオロフェニルであり、Ｘは共有結合である）の化合物の調製
【０１４８】
【化１６】
2011511802.tif 000018
６−（６−クロロプリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メタノール（式（２）の化合物）（０．４８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を含む２０ｍＬのテトラヒドロフランの溶液に、トリフェニルホスフィン（０．７７ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシラート（０．４７ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。次いで、２−フルオロチオフェノール（０．３１ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で撹拌した。還流７２時間後、反応物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１−｛［（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタ-２−イル］メチルチオ｝−２−フルオロベンゼン（式（３）の化合物）を透明な粘性オイル（３）として得た（０．２５ｇ、約４０％）。
【０１４９】
【化１７】
2011511802.tif 000019
Ｂ．式（３）（式中、種々のＲ２およびＲ３）の化合物の調製  
同様に、上記２Ａの手順に従うが、任意選択的に６−（６−クロロプリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メタノールを式（２）の他の化合物と交換し、任意選択的に２−フルオロチオフェノールを式Ｒ３ＸＨの他の化合物と交換して、以下の式（３）の化合物を調製した。
１−｛［（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタ-２−イル］メチルチオ｝ベンゼン；
１−｛［（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタ-２−イル］メチルチオ｝−２，６−ジクロロベンゼン；
１−｛［（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタ-２−イル］メチルチオ｝−２，４−ジフルオロベンゼン；
１−｛［（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタ-２−イル］メチルチオ｝−４−フルオロベンゼン；
２−｛［（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタ-２−イル］メチルチオ｝−４−メチル−１，３−チアゾール；
２−｛［（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタ-２−イル］メチルチオ｝−１，３−ベンズオキサゾール；
１−｛［（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタ-２−イル］メチルチオ｝−２−メチルベンゼン；
１−｛［（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタ-２−イル］メチルチオ｝−２−クロロベンゼン；
１−｛［（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６、８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタ-２−イル］メチルチオ｝−４−クロロベンゼン；
１−｛［（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタ-２−イル］メチルチオ｝−２−フルオロベンゼン；
１−｛［（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタ-２−イル］メチルチオ｝−３−フルオロベンゼン；
１−｛［（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタ-２−イル］メチルチオ｝−２−チオフェン；および
１−｛［（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタ-２−イル］メトキシ｝−２−フルオロベンゼン
Ｂ．式（３）（式中、種々のＲ２およびＲ３）の化合物の調製
同様に、上記２Ａの手順に従うが、任意選択的に６−（６−クロロプリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メタノールを式（２）の他の化合物と交換し、任意選択的に２−フルオロチオフェノールを式Ｒ３ＸＨの他の化合物と交換して、式（３）の他の化合物を調製する。
【０１５０】
（実施例３）
式（４）の化合物の調製
Ａ．式（４）（式中、Ｒは水素であり、Ｒ１はシクロペンチルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は２−フルオロフェニルであり、ＸおよびＹは共有結合である）の化合物の調製
【０１５１】
【化１８】
2011511802.tif 000020
１−｛［（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタ-２−イル］メチルチオ｝−２−フルオロベンゼン（式（３）の化合物）（０．１２５ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬのエタノールおよび１ｍＬのトリエチルアミンの溶液に過剰量のシクロペンチルアミンを添加し、混合物を窒素下で２４時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用した分取ＴＬＣによって精製して、（９−｛（４Ｓ，１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−４−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタ-２−イル｝プリン−６−イル）シクロペンチルアミン（式（４）の化合物）を黄色オイルとして得た（８０ｍｇ、５６％）。
【０１５２】
【化１９】
2011511802.tif 000021
Ｂ．式（４）（式中、種々のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＹ）の化合物の調製
同様に、上記３Ａの手順に従うが、任意選択的に１−｛［（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタ-２−イル］メチルチオ｝−２−フルオロベンゼンを式（３）の他の化合物と交換し、任意選択的にシクロペンチルアミンを式Ｒ１ＹＮＨ２の他の化合物と交換して、以下の式（４）（式中、Ｒはメチルであり、Ｒ１は２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルであり、Ｒ２は水素であり、ＸおよびＹは共有結合である）の化合物も調製した。
Ｒ３は２，６−ジクロロフェニルである。
Ｒ３は４−メチルチアゾール−２−イルである。
Ｒ３は１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルである。
Ｒ３は２−メチルフェニルである。
Ｒ３は２−クロロフェニルである。
Ｒ３は４−クロロフェニルである。
【０１５３】
Ｃ．式（４）（式中、種々のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＹ）の化合物の調製
同様に、上記３Ａの手順に従うが、任意選択的に１−｛［（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタ-２−イル］メチルチオ｝−２−フルオロベンゼンを式（３）の他の化合物と交換し、任意選択的にシクロペンチルアミンを式Ｒ１ＹＮＨ２の他の化合物と交換して、式（４）の他の化合物を調製する。
【０１５４】
（実施例４）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．式Ｉ（式中、Ｒは水素であり、Ｒ１はシクロペンチルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は２−フルオロフェニルであり、ＸおよびＹは共有結合である）の化合物の調製
【０１５５】
【化２０】
2011511802.tif 000022
（９−｛（４Ｓ，１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−４−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタ-２−イル｝プリン−６−イル）シクロペンチルアミン（式（４）の化合物）（５０ｍｇ）を酢酸（８ｍＬ）と水（２ｍＬ）との混合物に溶解し、９０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＴＬＣ（メタノール−ジクロロメタン（１：９））によって精製して、（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−２−［６−（シクロペンチルアミノ）プリン−９−イル］−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール（式Ｉの化合物）を得た。
【０１５６】
【化２１】
2011511802.tif 000023
Ｂ．式Ｉ（式中、種々のＲ１）の化合物の調製
同様に、上記４Ａの手順に従うが、（９−｛（４Ｓ，１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−４−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタ-２−イル｝プリン−６−イル）シクロペンチルアミンを式（４）の他の化合物と交換して、以下の式Ｉ（Ｒ、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は水素であり、Ｒ３は２−フルオロフェニルであり、ＸおよびＹは共有結合であり、Ｒ１は、
シクロペンチル、
（Ｒ，Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル、
（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル、
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル，
７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル−３−カルボン酸エチルエステル、
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル−３−カルボン酸
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル−３−メタノール、
シクロペンチル−２−カルボン酸エチルエステル、
シクロペンチル−２−カルボン酸、
（Ｒ）２−ヒドロキシシクロヘキシル
（Ｓ）２−ヒドロキシシクロヘキシル、
（Ｒ）−１−フェニルエチル、
（Ｓ）−１−フェニルエチル、
（４−フルオロフェニル）メチル、
４−トリフルオロメトキシフェニルメチル、
２，６−ジフルオロフェニルメチル、
（３−メトキシフェニル）メチル、
（４−メトキシフェニル）メチル、
２−ベンジルオキシシクロペンチル、
（４−メチルフェニル）エチル、
フラン−２−イル、
フェニルシクロプロピル、
３−プロピオン酸エチルエステル、
シクロヘキシル、
１−（４−メトキシフェニル）エチル、
３−トリフルオロメチルフェニルメチル、
３，５−ジクロロフェニルメチル、
（３−フルオロフェニル）メチル、
（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル、
（４−クロロフェニル）メチル、
（２−フルオロフェニル）メチル、
２−クロロ−４−フルオロフェニルメチル、
２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルメチル、
２，４−ジクロロフェニルエチル、
（Ｒ）−２−フェニルプロピル、
（Ｓ）−２−フェニルプロピル、
２−（３−フルオロフェニル）エチル、
２−（２−クロロフェニル）エチル、
６，６−ジメチルビシクロ［３．３．１］ヘプタ-３−イル、
４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル、
２−クロロフェニルメチル、
１−（４−メチルフェニル）エチル、
（３−メチルフェニル）メチル、
（４−メチルフェニル）メチル、
２−トリフルオロメチル−５−フルオロフェニルメチル、
２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルメチル、
２，６，６−トリメチルビシクロ［３．３．１］ヘプタ-３−イル、
１−ナフチルメチル、
ビシクロ［３．１．１］ヘプチル−３−イル、
２−イソプロピル−４−メチルシクロヘキシル、
２−カルボキサミドシクロヘキシル、
（Ｒ）−２−カルボキシシクロヘキシル、
（Ｓ）−２−カルボキシシクロヘキシル、
２−ヒドロキシメチルシクロヘキシル、
２−カルボキシシクロヘキシルエチルエステル、
２−カルボキシ−４−フェニルシクロヘキシル、
２−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタ-５−エン−３−イル、および
２−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタ-３−イルエチルエステルである）の化合物を作製した。
【０１５７】
同様に、以下の式Ｉ（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は水素であり、ＸおよびＹは共有結合である）の化合物を調製した。
Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ１はシクロペンチルである。
Ｒ３は２−メチルフェニルであり、Ｒ１はシクロペンチルである。
Ｒ３は２，４−ジフルオロフェニルであり、Ｒ１はシクロペンチルである。
【０１５８】
Ｃ．式Ｉ（式中、種々のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＸおよびＹ）の化合物の調製
同様に、上記４Ａの手順に従うか、実施例５〜８の組み合わせ合成を使用するが、任意選択的に（９−｛（４Ｓ，１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−４−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタ-２−イル｝プリン−６−イル）シクロペンチルアミンを式（４）の他の化合物と交換して、以下の式Ｉの化合物を作製した。
【０１５９】
【表１−１】
2011511802.tif 000024
【０１６０】
【表１−２】
2011511802.tif 000025
【０１６１】
【表１−３】
2011511802.tif 000026
【０１６２】
【表１−４】
2011511802.tif 000027
【０１６３】
【表１−５】
2011511802.tif 000028
【０１６４】
【表１−６】
2011511802.tif 000029
【０１６５】
【表１−７】
2011511802.tif 000030
【０１６６】
【表１−８】
2011511802.tif 000031
【０１６７】
【表１−９】
2011511802.tif 000032
【０１６８】
【表１−１０】
2011511802.tif 000033
【０１６９】
【表１−１１】
2011511802.tif 000034
【０１７０】
【表１−１２】
2011511802.tif 000035
【０１７１】
【表１−１３】
2011511802.tif 000036
【０１７２】
【表１−１４】
2011511802.tif 000037
【０１７３】
【表１−１５】
2011511802.tif 000038
以下の式Ｉ（式中、Ｒはメチルであり、Ｒ１は２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルであり、Ｒ２は水素であり、ＸおよびＹは共有結合である）の化合物も調製した。
Ｒ３は２，６−ジクロロフェニルである。
Ｒ３は４−メチルチアゾール−２−イルである。
Ｒ３は１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルである。
Ｒ３は２−メチルフェニルである。
Ｒ３は２−クロロフェニルである。
Ｒ３は４−クロロフェニルである。
【０１７４】
Ｄ．式Ｉ（式中、種々のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、およびＹ）の化合物の調製
同様に、上記４Ａの手順に従うが、任意選択的に（９−｛（４Ｓ，１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−４−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタ-２−イル｝プリン−６−イル）シクロペンチルアミンを式（４）の他の化合物と交換して、他の式Ｉの化合物を作製する。
【０１７５】
式Ｉの化合物を、上記反応スキームＩＩに示すように、組み合わせ様式で代替的に作製した。実施例５〜８は、このテクノロジーを使用した単一化合物の調製を詳述しているが、この過程を使用して、組み合わせ様式で複数の式Ｉの化合物を並行合成した。
【０１７６】
（実施例５）
式（５）の化合物の調製
Ａ．式（５）（式中、Ｒ２は水素である）の化合物の調製
【０１７７】
【化２２】
2011511802.tif 000039
ｐ−ベンジルオキシベンズアルデヒドポリスチレン樹脂（１）（１００ｇ、３．０ｍｍｏｌ／ｇ、０．３ｍｏｌ、１５０〜３００μｍ、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ）を、乾燥オルトギ酸トリメチル（１Ｌ）に懸濁した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５．７０ｇ、０．０３ｍｏｌ、０．１当量）を添加し、懸濁液を室温で  ４８時間震盪した。トリエチルアミン（６０ｍＬ）を添加し、樹脂を迅速に濾過し、１％トリエチルアミンを含む塩化メチレンで４回洗浄し、真空下で２４時間乾燥させて、ジメチルアセタール樹脂を得た。
【０１７８】
ジメチルアセタール樹脂（２０．０ｇ、３ｍｍｏｌ／ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３００ｍＬ）に懸濁し、式（１）のリボシド（３４．４ｇ、１２０ｍｍｏｌ、２当量）および１０−カンファースルホン酸（２．７８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、０．２当量）で連続的に処理した。混合物を、２００ｒｐｍにて室温で９６時間震盪した。次いで、トリエチルアミン（４．２ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加し、樹脂を迅速に濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドで１回洗浄し、１％Ｅｔ３Ｎを含む塩化メチレンおよび１％トリエチルアミンを含むＭｅＯＨの交互サイクルで４回洗浄し、最後に１％トリエチルアミンを含む塩化メチレンで３回洗浄した。回収した樹脂を、真空下で４８時間乾燥させて、式（５）の樹脂結合リボシドを得た。
【０１７９】
（実施例６）
式（６）の化合物の調製
Ａ．式（６）（式中、ＲおよびＲ２は水素であり、Ｙは共有結合であり、Ｒ１はシクロペンチルである）の化合物の調製
【０１８０】
【化２３】
2011511802.tif 000040
反応容器に無水１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に懸濁した式（５）の樹脂結合リボシド（３０ｍｇ樹脂；樹脂ローディング１．５ｍｍｏｌ／ｇ）を入れた。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ、２０当量）および過剰量のシクロペンチルアミンを添加した。反応容器を、撹拌や扇動することなく８０℃で４８時間加熱した。室温への冷却後、溶媒を除去し、１％トリエチルアミンを含むメタノール（５０ｍＬ）を添加して樹脂を収縮させた。生成物を１％トリエチルアミンを含むメタノールおよび１％トリエチルアミンを含む塩化メチレンの交互のサイクルで４回洗浄し、真空下で一晩乾燥させて式（６）の樹脂結合化合物を得た。
【０１８１】
（実施例７）
式（７）の化合物の調製
Ａ．式（７）（式中、ＲおよびＲ２は水素であり、Ｙは共有結合であり、Ｒ１はシクロペンチルであり、Ｒ３は２−フルオロフェニルである）の化合物の調製
【０１８２】
【化２４】
2011511802.tif 000041
実施例６由来の生成物を、無水ピリジン（２ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ）で処理した。０℃に冷却後、メタンスルホニルクロリド（０．０３５ｍＬ，３３７ｍｍｏｌ）を滴下した。添加中に反応混合物を手で規則正しく撹拌した。９０分後、反応混合物を室温に加温し、２４時間震盪した。反応混合物の除去後、生成物を、１％トリエチルアミンを含む無水塩化メチレンでリンスし、１％トリエチルアミンを含むメタノールで処理して樹脂を収縮させて、式（６）の樹脂結合化合物のメシル化誘導体を得た。
【０１８３】
次いで、メシラートをアセトニトリル（１．５ｍＬ）に懸濁し、過剰量のジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ）で処理し、その後に水（０．７ｍＬ）および２−フルオロチオフェノール（４５ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器を撹拌せずに約８０℃に６５時間加温した。生成物を１％トリエチルアミンを含むメタノールおよび１％トリエチルアミンを含む塩化メチレンの交互のサイクルで４回洗浄し、真空下で一晩乾燥させて式（７）の樹脂結合化合物を得た。
【０１８４】
（実施例８）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．式Ｉ（式中、Ｒは水素であり、Ｒ１はシクロペンチルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は２−フルオロフェニルであり、ＸおよびＹは共有結合である）の化合物の調製
【０１８５】
【化２５】
2011511802.tif 000042
式（７）の樹脂結合化合物を、２％トリフルオロ酢酸／５％メタノール／塩化メチレン溶液に懸濁し、室温で２時間震盪した（２００ｒｐｍ）。溶液の除去後、残渣を塩化メチレン（３×０．５ｍＬ）でリンスし、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−２−［６−（シクロペンチルアミノ）プリン−９−イル］−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール（式Ｉの化合物）を得た。
【０１８６】
（実施例９）
式（９）の化合物の調製
【０１８７】
【化２６】
2011511802.tif 000043
６−クロロプリンリボシド（１０．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）のエタノール（３５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１０．０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−シクロペンチルアミン（５．２ｇ、５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２４時間還流し、その間に懸濁液から透明な溶液に反応が進行した。エタノールを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水（１００ｍＬ：２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、ヘキサン添加によって生成物を沈殿させて、白色固体として２−（６−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（４Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオールを得た。
【０１８８】
【化２７】
2011511802.tif 000044
Ｂ．式（９）の化合物の調製
同様に、上記９Ａの手順に従うが、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）シクロペンチルアミンを２−（ベンジルオキシ）シクロペンチルアミンの他の異性体と交換して、以下の化合物を調製する。
２−（６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（４Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール；
２−（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（４Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール；
２−（６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（４Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール；および
２−（６−｛［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（４Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール。
【０１８９】
（実施例１０）
式（１０）の化合物の調製
【０１９０】
【化２８】
2011511802.tif 000045
０℃の２−（６−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］−アミノ｝プリン−９−イル）（４Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール（２．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１５ｍＬ）およびピリジン（０．７２８ｍＬ、９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、塩化チオニル（１．７ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で４時間の撹拌後、反応物を室温に加温し、次いで、一晩撹拌した。得られた懸濁液から減圧下で溶媒を除去して、４−（６−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（６Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−６−（クロロメチル）−４Ｈ，６Ｈ，３ａＨ，６ａＨ−オキソラノ［３，４−ｄ］１，３，２−ジオキサチオラン−２−オンを得た。これをさらに精製せずに次の工程に供した。
【０１９１】
Ｂ．式（１０）の化合物の調製
同様に、上記１０Ａの手順に従うが、２−（６−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］−アミノ｝プリン−９−イル）（４Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオールを２−（６−｛［２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］−アミノ｝プリン−９−イル）（４Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオールの他の異性体と交換して、以下の化合物を調製する。
４−（６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（６Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−６−（クロロメチル）−４Ｈ，６Ｈ，３ａＨ，６ａＨ−オキソラノ［３，４−ｄ］１，３，２−ジオキサチオラン−２−オン；
４−（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（６Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−６−（クロロメチル）−４Ｈ，６Ｈ，３ａＨ，６ａＨ−オキソラノ［３，４−ｄ］１，３，２−ジオキサチオラン−２−オン；
４−（６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（６Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−６−（クロロメチル）−４Ｈ，６Ｈ，３ａＨ，６ａＨ−オキソラノ［３，４−ｄ］１，３，２−ジオキサチオラン−２−オン；および
４−（６−｛［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（６Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−６−（クロロメチル）−４Ｈ，６Ｈ，３ａＨ，６ａＨ−オキソラノ［３，４−ｄ］１，３，２−ジオキサチオラン−２−オン。
【０１９２】
（実施例１１）
式（１１）の化合物の調製
【０１９３】
【化２９】
2011511802.tif 000046
実施例１０由来の４−（６−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（６Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−６−（クロロメチル）−４Ｈ，６Ｈ，３ａＨ，６ａＨ−オキソラノ［３，４−ｄ］１，３，２−ジオキサチオラン−２−オンをメタノールと水との混合物（４０ｍＬ／２ｍＬ）に溶解し、この溶液に濃縮水酸化アンモニウム（２．２ｍＬ、２８％）を滴下した。２３℃で３０分間の撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（１５ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して２−（６−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオールを得た。これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０１９４】
Ｂ．式（１１）の化合物の調製
同様に、上記１１Ａの手順に従うが、４−（６−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（６Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−６−（クロロメチル）−４Ｈ，６Ｈ，３ａＨ，６ａＨ−オキソラノ［３，４−ｄ］１，３，２−ジオキサチオラン−２−オンを４−（６−｛［２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（６Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−６−（クロロメチル）−４Ｈ，６Ｈ，３ａＨ，６ａＨ−オキソラノ［３，４−ｄ］１，３，２−ジオキサチオラン−２−オンの他の異性体と交換して、以下の化合物を作製する。
２−（６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオール；
２−（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオール；
２−（６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオール；および
２−（６−｛［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオール。
【０１９５】
（実施例１２）
式（１２）の化合物の調製
【０１９６】
【化３０】
2011511802.tif 000047
実施例１１で得た２−（６−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオール（２２ｇ）を、エタノール（４５０ｍＬ）およびシクロヘキサン（２００ｍＬ）に溶解した。この溶液に水酸化パラジウムを添加し（２０ｍｏｌｅ％、最初に１ｇ添加し、６時間後に１ｇ添加し、１４時間後に１ｇ添加する）、反応混合物を１８時間還流した。反応混合物を加熱したままセライトで濾過し、溶媒を減圧下で濾液から除去した。生成物をエタノール（２０ｍＬ）でトリチュレーションし、濾過し、エタノールで洗浄して、白色粉末として、２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオールを得た。
【０１９７】
さらなる物質を回収した水酸化パラジウムのメタノール溶液（２００ｍＬ）への懸濁および混合物の９０℃で１時間の加温によって回収した。加熱混合物をセライトで濾過し、セライトを加熱メタノールでさらに洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をエタノール（２０ｍＬ）でトリチュレーションして、さらなる８．６グラムの２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオールを得た。
【０１９８】
【化３１】
2011511802.tif 000048
Ｂ．式（１２）の化合物の調製
同様に、上記１２Ａの手順に従うが、２−（６−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオールを２−（６−｛［２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオールの他の異性体と交換して、以下の化合物を調製する。
２−（６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオール；
２−（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオール；
２−（６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオール；および
２−（６−｛［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオール。
【０１９９】
（実施例１３）
式Ｉ（式中、Ｒは２−フルオロフェニルである）の化合物の調製
【０２００】
【化３２】
2011511802.tif 000049
２−フルオロチオフェノール（３８ｍＬ、４０６ｍｍｏｌ）の２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）に、２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオール（１５．０ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）を添加した。ＴＬＣによって反応の進行を追跡しながら混合物を１００℃に４時間加温した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、残存混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸で中和し、酢酸エチル（３×１２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去後、残渣をジエチルエーテルでトリチュレーションし、濾過して、白色粉末として１６グラムの２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオールを得た。
【０２０１】
【化３３】
2011511802.tif 000050
Ｂ．式Ｉ（式中、Ｒは２−フルオロフェニルである）の化合物の調製
同様に、上記１３Ａの手順に従うが、２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオールを２−｛６−［（２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオールの他の異性体と交換して、以下の化合物を調製する。
２−｛６−［（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール；
２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール；
２−｛６−［（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール；および
２−｛６−［（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール。
【０２０２】
Ｃ．式Ｉ（式中、種々のＲ）の化合物の調製
同様に、上記１３Ａの手順に従うが、２−フルオロチオフェノールを式ＲＳＨの他のチオフェノールと交換して、他の式Ｉの化合物を調製する。
【０２０３】
（実施例１４）
式（１９）の化合物の調製
【０２０４】
【化３４】
2011511802.tif 000051
調製１
６−クロロプリンリボシド（５０．０ｇ、１７４．４ｍｍｏｌ）を含む乾燥アセトニトリル（６００ｍｌ）および蒸留ピリジン（３０ｍｌ、３７０ｍｍｏｌ）の冷却（０℃、氷浴）懸濁液に、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２、６６．０ｍｌ、９０７ｍｍｏｌ）を５５分間にわたって滴下した。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで、室温で１８時間撹拌した。黄色溶液を４０℃の減圧下で濃縮し、次いで、高圧下で６時間乾燥させた。残渣（６Ｓ，４Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−６−（クロロメチル）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−４Ｈ，６Ｈ，３ａＨ，６ａＨ−オキソラノ［３，４−ｄ］１，３，２−ジオキサチオラン−２−オン（１２）を、精製せずに次の工程で使用した。
【０２０５】
２．式（１９）の化合物の別の調製
６−クロロプリンリボシド（１Ｋｇ）を含む乾燥ジクロロメタン（１５リットル）と蒸留ピリジン（８５０ｍｌ）との混合物に、３０〜６０分間にわたって３０℃未満に維持しながら塩化チオニル（ＳＯＣｌ２、５３０ｍｌ）を滴下した。反応混合物を３０℃で４時間撹拌し、次いで、２０℃に冷却した。２０℃に維持しながら無水エタノール（１７００ｍｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。次いで、水（３．５リットル）をゆっくり添加し、混合物を３０分間撹拌し、その後に内容物を分離した。相を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム（４リットル）で洗浄した。２相の分離後、有機層を飽和塩化ナトリウム（２．６リットル）で洗浄し、分離し、約４リットルの体積到達するまで溶媒を減圧下で除去して、（６Ｓ，４Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−６−（クロロメチル）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−４Ｈ，６Ｈ，３ａＨ，６ａＨ−オキソラノ［３，４−ｄ］１，３，２−ジオキサチオラン−２−オン（１２）溶液を得た。これをさらに精製せずに次の反応で使用した。
【０２０６】
（実施例１５）
式（２０）の化合物の調製
【０２０７】
【化３５】
2011511802.tif 000052
実施例１４（調製１）から得た式（１９）の化合物を、メタノール（１０００ｍｌ）および蒸留水（５０ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、濃縮アンモニア水（２８％、５６ｍｌ）を２５分間にわたって滴下した。０℃で１時間撹拌し続け、次いで、室温で３時間撹拌し続けた。この間にさらに１０ｍｌの濃縮アンモニア水（２８％）を添加した（反応の進行はＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）に従った）。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を室温の５％クエン酸水溶液（１０００ｍｌ）で加水分解した。水層を酢酸エチル（１×９００ｍｌ、１×４００ｍｌ、１×２００ｍｌ、２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム（４５０ｍｌ）で洗浄した。重炭酸ナトリウム水層を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４００ｍｌ）で洗浄し、塩化ナトリウム水層も酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して４１．８ｇの（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）−２−（６−クロロプリン−９−イル）オキソラン−３，４−ジオール（式（１３）の化合物）を得た。さらなる精製を行わなかった。
【０２０８】
調製２
あるいは、６Ｓ，４Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−６−（クロロメチル）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−４Ｈ，６Ｈ，３ａＨ，６ａＨ−オキソラノ［３，４−ｄ］１，３，２，−ジオキサチオラン−２−オン（１２）を含む実施例１４（調製２）で得た溶液を含む溶液に、水酸化アンモニウム（５００ｍｌ）を添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。固体を濾取し、ジクロロメタン（５００ｍｌ）で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、真空下で体積を約６リットルに減少させた。さらなる精製を行わなかった。
【０２０９】
（実施例１６）
式（１８）の化合物の調製
【０２１０】
【化３６】
2011511802.tif 000053
調製１
（Ｒ，Ｒ）−２−アミノペンタノール塩酸塩（３４．２ｇ、２４９ｍｍｏｌ）を含む脱気イソプロパノール（１００ｍｌ）および蒸留トリエチルアミン（水素化カルシウムで乾燥、９５ｍｌ、６９ｇ、２２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）−２−（６−クロロプリン−９−イル）オキソラン−３，４−ジオール（３６．３ｇ、１１８．７ｍｍｏｌ）を含む４００ｍｌのイソプロパノール溶液を滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、２０時間還流した（油浴温度約８０℃）。反応混合物の周囲温度への冷却後、溶媒を減圧下で除去し、１０００ｍｌの水を残渣に添加した。懸濁液を室温で３．５時間撹拌し、固体物質を濾取し、水（１×６０ｍｌおよび１×９０ｍｌ）で洗浄し、真空下でＰ２Ｏ５にて３日間乾燥させて、淡褐色粉末として６８．０ｇ（８１％）の２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオールを得た。
【０２１１】
調製２
あるいは、実施例１５（調製２）で得た溶液を２０〜２５℃に冷却し、トリエチルアミン（１０００ｍｌ）を添加し、その後に（Ｒ，Ｒ）−２−アミノペンタノール（５３０ｇ）を添加した。混合物を８時間還流し、次いで、大気圧で約４リットルに到達するまで溶媒を除去し、混合物を５５〜６０℃に冷却し、水（１５リットル）を添加し、混合物を２０〜２５℃に冷却した。混合物を約１時間撹拌し、次いで、濾過し、固体を無水エタノール（１．２５リットル）で洗浄し、６０℃を超えないようにして固体を減圧下で乾燥させた。
【０２１２】
Ｂ．同様に、上記の１６Ａ（調製１または調製２）の手順に従うが、（Ｒ，Ｒ）−２−アミノペンタノール塩酸塩を（Ｓ，Ｓ）−２−アミノペンタノール塩酸塩と交換して、２−｛６−［（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオールを作製する。
【０２１３】
Ｃ．同様に、上記の１６Ａ（調製１または調製２）の手順に従うが、（Ｒ，Ｒ）−２−アミノペンタノール塩酸塩を（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノペンタノール塩酸塩と交換して、２−（６−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオールを作製する。
【０２１４】
Ｄ．同様に、上記の１６Ａ（調製１または調製２）の手順に従うが、（Ｒ，Ｒ）−２−アミノペンタノール塩酸塩を（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノペンタノール塩酸塩と交換して、２−｛６−［（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオールを作製する。
【０２１５】
（実施例１７）
式Ｉ（式中、Ｒは２−フルオロフェニルである）の化合物の調製
【０２１６】
【化３７】
2011511802.tif 000054
調製１
２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］−プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオール（１６６．５ｇ、０．４５７ｍｏｌ）および水素化カルシウム（３５２ｍｌ、２５６ｇ、２．５３ｍｏｌ、４当量）から蒸留したトリエチルアミンを含む脱気無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８リットル）の溶液に、２−フルオロチオフェノール（１９０ｍｌ、２２８ｇ、１．７８ｍｏｌ、４当量）を２〜３時間毎に３８．５ｍｌずつ添加した。溶液に窒素を継続的にバブリングしながら混合物を室温で４日間撹拌した（反応を１Ｈ  ＮＭＲによってモニタリングした）。反応完了後、反応混合物を７リットルの酢酸エチルに注ぎ、３リットルの水で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を水（３×２リットル）で洗浄し、次いで、体積を約１．８リットルに減少させて、白色固体の懸濁液を得た。懸濁液を室温で９時間撹拌し、白色沈殿を濾取し、ジエチルエーテル（３×２００ｍｌ）で洗浄し、高圧下で２４時間乾燥させて、白色粉末として１３１ｇ（収率６３％）の２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］−オキソラン−３，４−ジオール（純度９８．９％）を得た。
【０２１７】
【化３８】
2011511802.tif 000055
生成物を１リットルのエチルエーテル／エタノール（５０：１）中での一晩の撹拌によってさらに精製して、１２７ｇの純粋な２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］−オキソラン−３，４−ジオールを得た。
【０２１８】
調製２
実施例１６（調製２）の生成物（１Ｋｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．７リットル）に溶解し、炭酸カリウム（５６０ｇ）を添加した。２５℃未満に維持した混合物に２−フルオロチオフェノール（３８０ｇ）を添加し、混合物を６０〜６５℃で約６時間加熱した。次いで、混合物を２５〜３０℃に冷却し、酢酸エチル（１０リットル）を添加し、その後に塩化ナトリウム（２６０ｇ）の水溶液（４．９リットル）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。２層の分離後、有機相を塩化ナトリウム（２６０ｇ）の水溶液（４．９リットル）で再度洗浄し、混合物を１５分間撹拌した。分離後、有機層を大気圧で約５リットルに濃縮し、メタノール（１０リットル）を添加した。混合物を大気圧で約２．８リットルに再度濃縮し、得られた溶液を約３５〜４０℃に冷却した。次いで、ジクロロメタン（５リットル）を添加し、混合物を約３５〜４０℃に１時間維持し、その後に、０〜５℃に３０分間冷却した。固体生成物を濾取し、ジクロロメタン（２．８リットル）で洗浄し、温度を５０℃超に上昇させることなく減圧下で恒量まで乾燥させて、２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］−オキソラン−３，４−ジオールを得た。
【０２１９】
６０〜７０℃でメタノール（２０リットル）に１Ｋｇの生成物（２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］−オキソラン−３，４−ジオール）を溶解し、この温度を１時間維持し、４５〜５０℃に冷却し、次いで、溶液を１ミクロンのフィルターで濾過し、溶液の温度を４０℃超に維持することによって生成物をさらに精製した。溶液を４０℃超に維持しながら溶液を約７リットルに濃縮し、得られた溶液を５０〜５５℃で１時間維持した。次いで、溶液を２時間にわたって−５℃に冷却し、−５℃で１時間維持した。生成物を−５℃で濾取し、濾液を使用して固体を洗浄して、純粋な（２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］−オキソラン−３，４−ジオール）を得た。
【０２２０】
Ｂ．式Ｉ（式中、Ｒは２−フルオロフェニルである）の化合物の調製
同様に、上記の１７Ａ（調製１または２）の手順に従うが、２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオールを２−｛６−［（２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオールの他の異性体と交換して、以下の化合物を調製する。
２−｛６−［（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール；
２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール；
２−｛６−［（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール；および
２−｛６−［（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール。
【０２２１】
Ｃ．式Ｉ（式中、種々のＲ）の化合物の調製
同様に、上記の１７Ａ（調製１または２）の手順に従うが、２−フルオロチオフェノールを式ＲＳＨの他のチオフェノールと交換して、式Ｉの他の化合物を調製する。
【０２２２】
（実施例１８）
以下の成分を含む硬ゼラチンカプセルを調製する。
【０２２３】
【数１】
2011511802.tif 000056
上記成分を混合し、硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０２２４】
（実施例１９）
以下の成分を使用して錠剤処方物を調製する。
【０２２５】
【数２】
2011511802.tif 000057
成分をブレンドし、打錠して錠剤を形成する。
【０２２６】
（実施例２０）
以下の成分を含むドライパウダー吸入処方物を調製する。
【０２２７】
【数３】
2011511802.tif 000058
有効成分をラクトースと混合し、混合物を乾燥粉末吸入装置に添加する。
（実施例２１）
３０ｍｇの有効成分をそれぞれ含む錠剤を以下のように調製する。
【０２２８】
【数４】
2011511802.tif 000059
有効成分、デンプン、およびセルロースをＮｏ．２０メッシュのＵ．Ｓ．篩にかけ、完全に混合する。ポリビニルピロリドン溶液を得られた粉末と混合し、次いで、１６メッシュのＵ．Ｓ．篩にかける。このようにして生成された顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥させ、１６メッシュのＵ．Ｓ．篩にかける。次いで、事前にＮｏ．３０メッシュのＵ．Ｓ．篩にかけたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを顆粒に添加して、混合後、錠剤機で圧縮して、それぞれ１２０ｍｇの錠剤を得る。
【０２２９】
（実施例２２）
２５ｍｇの有効成分をそれぞれ含む座剤を以下のように作製する。
【０２３０】
【数５】
2011511802.tif 000060
有効成分をＮｏ．６０メッシュのＵ．Ｓ．篩にかけ、予め必要最小限に加熱して融解した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、混合物を名目上の容量２．０ｇの座剤の鋳型に注ぎ、冷却する。
【０２３１】
（実施例２３）
５．０ｍＬ用量あたり５０ｍｇの有効成分をそれぞれ含む懸濁液を以下のように作製する。
【０２３２】
【数６】
2011511802.tif 000061
有効成分、スクロース、およびキサンタンガムをブレンドし、Ｎｏ．１０メッシュのＵ．Ｓ．篩にかけ、次いで、予め作製した微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、フレーバー、および着色料を幾らかの水で希釈し、撹拌しながら添加する。次いで、十分な水を添加して所望の体積にする。
【０２３３】
（実施例２４）
皮下処方物を以下のように調製することができる。
【０２３４】
【数７】
2011511802.tif 000062
（実施例２５）
以下の組成を有する注射用調製物を調製する。
【０２３５】
【数８】
2011511802.tif 000063
（実施例２６）
以下の組成を有する局所調製物を調製する。
【０２３６】
【数９】
2011511802.tif 000064
水以外の全ての上記の成分を合わせ、撹拌しながら６０℃に加熱する。次いで、６０℃の十分量の水を強く撹拌しながら添加して成分を乳化し、次いで、十分量の水１００ｇを添加した。
【０２３７】
（実施例２７）
【０２３８】
【数１０】
2011511802.tif 000065
徐放性組成物
本発明の徐放性処方物を以下のように調製する。化合物、ｐＨ依存性結合剤、および任意選択的に何か賦形剤を完全に混合する（乾式ブレンド）。次いで、乾式ブレンドした混合物を強塩基水溶液の存在下で造粒し、ブレンドした粉末にスプレーする。顆粒を乾燥させ、篩にかけ、任意選択的な潤滑剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）と混合し、打錠する。好ましい強塩基水溶液は、アルカリ金属水酸化物の水溶液（水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウムの水溶液（任意選択的に、２５％までの水混和性溶媒（低級アルコールなど）を含む）など）である。
【０２３９】
得られた錠剤を、識別、味のマスキング、および嚥下の改善のために任意の塗膜形成剤でコーティングすることができる。塗膜形成剤は、典型的には、錠剤重量の２％と４％との間の範囲の量で存在するであろう。適切な塗膜形成剤は当該分野で周知であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびカチオン性メタクリラートコポリマー（ジメチルアミノエチルメタクリラート／メチル−ブチルメタクリラートコポリマー−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ−Ｒｏｈｍ．Ｐｈａｒｍａ）などが含まれる。これらの塗膜形成剤は、任意選択的に、着色剤、可塑剤、および他の補助成分を含むことができる。
【０２４０】
圧縮錠は、好ましくは、８Ｋｐの圧力に耐えるのに十分な硬度を有する。錠剤のサイズは、主に、錠剤中の化合物の量に依存するであろう。錠剤は、３００〜１１００ｍｇの化合物の遊離塩基を含むであろう。好ましくは、錠剤は、４００〜６００ｍｇ、６５０〜８５０ｍｇ、および９００〜１１００ｍｇの範囲の化合物の遊離塩基を含むであろう。
【０２４１】
溶出速度に影響を及ぼすために、化合物含有粉末が湿式混合される期間を調節する。好ましくは、総粉末の混合時間（すなわち、粉末が水酸化ナトリウム溶液に曝露される時間）は、１〜１０分間、好ましくは２〜５分間であろう。造粒後、粒子を造粒機から取り出し、流動層乾燥機に入れて約６０℃で乾燥させた。
【０２４２】
（実施例２８）
定量ＰＣＲによるＲＮＡ発現
製造者の説明書にしたがってＲＮＡｅａｓｙキット（Ｑｉａｇｅｎ，ＵＳＡ）およびＤＮアーゼ処理（Ｑｉａｇｅｎ，ＵＳＡ）を使用して、細胞、凍結組織、またはＲＮＡ  Ｌａｔｅｒ（Ｑｉａｇｅｎ）中に保存した組織から総ＲＮＡを単離した。Ｔａｇｍａｎ逆転写試薬キット（ＡＢＩ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を使用して、ランダムヘキサマーを使用した５０μｌの反応物中で１μｇの総ＲＮＡを転写した。ｃＤＮＡを５倍（１：５）希釈し、ＭＸ３００ｘＰ  ＱＰＣＲシステム（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）においてＳＹＢＲ化学（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，ＣＡ）を使用してＱＰＣＲを行った。ラットおよびヒトのＡＢＣＡ−１ならびにラットおよびヒトのβ−アクチンのプライマーを、Ｂｅａｃｏｎ  Ｄｅｓｉｇｎｅｒソフトウェア（Ｐｒｅｍｉｅｒ  Ｂｉｏｓｏｆｔ，ＣＡ）およびＮＣＢＩ配列データベースからインポートした適切な配列を使用してデザインした。ＡＢＣＡ−１発現をβ−アクチンに対して正規化した。記載のアッセイを使用して、ＺＤＦ（ズッカー糖尿病肥満）ラットの肝臓におけるＡＢＣＡ−１遺伝子発現に及ぼす処置の影響を決定した。ラットを、０，２、および４時間後に式Ｉの試験化合物で処置した。結果を図１に示す。図１の試験で使用した式Ｉの試験化合物は、２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオールであった。
【０２４３】
（実施例２９）
ＡＢＣＡ−１タンパク質発現の測定
細胞または組織中の細胞ＡＢＣＡ−１タンパク質発現を、プロテアーゼインヒビターを含む溶解緩衝液中でホモジナイズした組織または細胞から調製したホモジネートから定量した。溶解物のタンパク質を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、ＡＢＣＡ１１およびハウスキーピングタンパク質についてウェスタンブロッティングした。ＡＢＣＡ−１を、ヒト、ラット、およびマウスと交差反応するマウスモノクローナル抗体で検出した。β−アクチン（または他の一般的に使用される標準化タンパク質）を、適切な市販の抗体で検出した。記載のアッセイを使用して、ＺＤＦラットにおける肝臓ＡＢＣＡ１タンパク質発現に及ぼす処置の影響を決定した。ラットを、０、２、および４時間後に式Ｉの試験化合物で処置した。結果を図２に示す。処置により、ＡＢＣＡ−１タンパク質発現が経時的に増加する。ビヒクルコントロールの測定点を使用して、各測定点でのＡＢＣＡ１発現を正規化した。図２の実験で使用した式Ｉの試験化合物は、２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオールであった。
【０２４４】
（実施例３０）−予想
ＡＢＣＡ−１発現とＨＤＬレベルとの間の関係を、以下のｉｎ  ｖｉｖｏアッセイで決定する。
【０２４５】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＡＢＣＡ−１発現を増加させ、薬学的に活性であり、且つｉｎ  ｖｉｖｏで利用可能な候補化合物を、所定の投薬量にて１０％Ｃｒｅｍａｐｈｏｒｅ（ＢＡＳＦ）／生理食塩水での腹腔内注射または胃管栄養法のいずれかによって７週齢の雄Ｃ５７Ｂ１／６マウスに毎日投与する。最終注射の３〜４時間後、絶食時ＥＤＴＡ−血漿および適切な組織を分析のために回収する。血漿ＨＤＬをリンタングステン酸沈殿（Ｓｉｇｍａ）によって単離し、ＨＤＬコレステロール、総コレステロール、およびトリアシルグリセロールを、キット（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を使用して酵素的に決定する。ＨＤＬコレステロールおよびサイズの変化を、酵素的に検出された溶離画分中のコレステロールと直列に接続した２つのＳｕｐｅｒｏｓｅ６／３０カラムを使用したＦＰＬＣによってさらに分析する。ＡＢＣＡ−１遺伝子発現のｉｎ  ｖｉｖｏ変化を、候補組織から単離したＲＮＡのＲＴ−ＰＣＲ分析によってさらに確認する。
【０２４６】
本アッセイを使用して、ＡＢＣＡ−１発現とＨＤＬレベルとの間の相関を決定する。
【０２４７】
本発明をその特定の実施形態を参照して説明しているが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の変更形態を得ることができ、等価物に置換することができると当業者に理解されるべきである。さらに、本発明の特定の状況、材料、材料の組成、方法、工程段階又は工程、目的、精神、および範囲に適応するための多数の改変を得ることができる。全てのかかる改変は、添付の特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。上記で引用された全ての特許および刊行物は、本明細書中で参考として援用される。
【図１】
2011511802.tif 000068
【図２】
2011511802.tif 000069
【国際調査報告】
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