(57)【要約】  本発明は、被験体においてトランスロケータータンパク質（１８ｋＤａ）（ＴＳＰＯ）発現を画像化する化合物および方法に関する。本発明はまた、被験体における神経変性障害、炎症または不安神経症の治療のための化合物および方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）
【化１】
2011506487.tif 000069
［式中、
Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立に、Ｈ、ベンジル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらは各々、１以上のハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく；
またはＲ１２およびＲ１３は、それらが結合する窒素と共に、置換されていてもよい、３ないし７環員を有する複素環を形成し；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、各々独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、置換されていもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＮＨＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＳＣ１−６アルキル、ＣＯＯＲ２２、（ＣＨ２）ｎＯＲ２２または置換されていてもよいポリエーテルであり；
Ｒ１９およびＲ２１は、各々独立に、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＮＨＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＳＣ１−６アルキル、ＣＯＯＲ２２、（ＣＨ２）ｎＯＲ２２または置換されていてもよいポリエーテルであり；
Ｒ２０は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＮＨＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＳＣ１−６アルキル、ＣＯＯＲ２２、（ＣＨ２）ｎＯＲ２２または置換されていてもよいポリエーテルであり；
Ｒ２２は、置換されていてもよいアルキルであり；
ｎは、１から６の整数である］
で示される化合物またはその塩または溶媒和物。
【請求項２】
前記Ｒ２０がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｒ１９およびＲ２１が、各々独立に、Ｃ１−６アルキルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｒ１９およびＲ２１が、各々独立に、メチルである、請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８が、各々独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＯＣ１−６アルキルまたは置換されていてもよいアリールである、請求項１乃至請求項４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
前記Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ１８が、Ｈである、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｒ１６が、ハロ、ＯＨ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたは置換されていてもよいＯＣ１−６アルキルである、請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
前記Ｒ１２およびＲ１３が、各々独立に、Ｃ１−６アルキルである、請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
前記Ｒ１２およびＲ１３が、各々独立に、エチルである、請求項１乃至請求項８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
以下からなる群から選択される、請求項１乃至請求項９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩または溶媒和物：
【化２】
2011506487.tif 000070
【化３】
2011506487.tif 000071
【化４】
2011506487.tif 000072
【化５】
2011506487.tif 000073
【化６】
2011506487.tif 000074
【化７】
2011506487.tif 000075
【化８】
2011506487.tif 000076
および
【化９】
2011506487.tif 000077
【請求項１１】
式（ＩＶ）
【化１０】
2011506487.tif 000078
［式中、
Ｒ２３およびＲ２４は、各々独立に、Ｈ、ベンジル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらは各々、１以上のハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく；
または、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素と共に、置換されていてもよい、３ないし７環員を有する複素環を形成し；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、各々独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＮＨＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＳＣ１−６アルキル、ＣＯＯＲ３０、（ＣＨ２）ｎＯＲ３０または置換されていてもよいポリエーテルであり；
Ｒ３０は、置換されていてもよいアルキルであり；
ｎは、１から６の整数であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＨおよびＳからなる群から選択され；
Ｉ、Ｊ、ＫおよびＬは、各々独立にＣＲ３１またはＮであり；
Ｒ３１は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＮＨＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＳＣ１−６アルキル、ＣＯＯＲ３０、（ＣＨ２）ｎＯＲ３０または置換されていてもよいポリエーテルであり；
Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５およびＲ３６は、各々独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである］
で示される化合物またはその塩または溶媒和物。
【請求項１２】
前記ＸがＯである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記ＩがＮであり、前記Ｊ、Ｋ、ＬがＣＲ３１である、請求項１１または請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記Ｉ、Ｊ、ＫおよびＬが、ＣＲ３１である、請求項１１または請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
前記各Ｒ３１が、独立に、Ｈ、ハロまたは置換されていてもよいアルキルである、請求項１１乃至請求項１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２８およびＲ２９が、Ｈである、請求項１１乃至請求項１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
前記Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５およびＲ３６が、Ｈである、請求項１１乃至請求項１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
前記Ｒ２７が、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシまたは置換されていてもよいアリールである、請求項１１乃至請求項１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
前記Ｒ２７が、ＯＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌまたはナフチルである、請求項１１乃至請求項１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
前記Ｒ２７が、Ｆ、ＣｌまたはＯＣＨ３である、請求項１１乃至請求項１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
前記Ｒ２３およびＲ２４が、各々独立に、Ｃ１−６アルキルである、請求項１１乃至請求項２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
前記Ｒ２３およびＲ２４が、各々独立に、エチル、プロピルおよびｉ−プロピルからなる群から選択される、請求項１１乃至請求項２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
【化１１】
2011506487.tif 000079
【化１２】
2011506487.tif 000080
【化１３】
2011506487.tif 000081
【化１４】
2011506487.tif 000082
【化１５】
2011506487.tif 000083
【化１６】
2011506487.tif 000084
および
【化１７】
2011506487.tif 000085
からなる群から選択される、請求項１１乃至請求項２２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩または溶媒和物。
【請求項２４】
前記化合物が、（Ｒ）−鏡像異性体である、請求項１１乃至請求項２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
式（ＩＶ）の化合物の製造において中間体として使用するための式（Ｖ）
【化１８】
2011506487.tif 000086
［式中、
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、各々独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＮＨＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＳＣ１−６アルキル、ＣＯＯＲ３０、（ＣＨ２）ｎＯＲ３０または置換されていてもよいポリエーテルであり；
Ｒ３０は、置換されていてもよいアルキルであり；
ｎは、１から６の整数であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＨおよびＳからなる群から選択され；
Ｉ、Ｊ、ＫおよびＬは、各々独立に、ＣＲ３１またはＮであり；
Ｒ３１は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＮＨＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＳＣ１−６アルキル、ＣＯＯＲ３０、（ＣＨ２）ｎＯＲ３０または置換されていてもよいポリエーテルであり；
Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５およびＲ３６は、各々独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである］
で示される化合物またはその塩または溶媒和物
（ただし、ＩがＮである場合には、Ｒ２７はメチルではない）。
【請求項２６】
前記ＸがＯである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
【化１９】
2011506487.tif 000087
【化２０】
2011506487.tif 000088
【化２１】
2011506487.tif 000089
および
【化２２】
2011506487.tif 000090
からなる群から選択される、請求項２５または請求項２６に記載の化合物またはその塩または溶媒和物。
【請求項２８】
放射性同位元素で放射標識された、請求項１乃至請求項２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
前記放射性同位元素が、１８Ｆ、１２３Ｉ、７６Ｂｒ、１２４Ｉおよび７５Ｂｒから選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
前記放射性同位元素が、１８Ｆである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
請求項１乃至請求項２４または請求項２８乃至請求項３０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項３２】
被験体において、障害を診断する方法であって、被験体に、請求項１乃至請求項２４または請求項２８乃至請求項３０のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３３】
被験体においてトランスロケータータンパク質（１８ｋＤａ）（ＴＳＰＯ）を画像化することを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記タンパク質の位置を示す像を得ることを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記化合物が、放射性同位元素で放射標識され、前記放射性同位元素が、１８Ｆ、１２３Ｉ、７６Ｂｒ、１２４Ｉおよび７５Ｂｒからなる群から選択される、請求項３２乃至請求項３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記化合物が、１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２４Ｉまたは７５Ｂｒで放射標識され、前記像が、陽電子放射型断層撮影（ＰＥＴ）画像化によって得られる、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記化合物が、１２３Ｉで放射標識され、前記像が、ＳＰＥＣＴ画像化によって得られる、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記像を得て、被験体の脳実質における前記化合物またはその塩のＴＳＰＯ結合の程度を評価する、請求項３４乃至請求項３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記障害が、神経変性障害、炎症または不安神経症である、請求項３２に記載の方法。
【請求項４０】
前記障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、多系統萎縮症、てんかん、脳症、卒中、脳腫瘍、不安神経症、ストレス、情緒障害または認知障害、神経膠芽腫、虚血性脳卒中、ヘルペス脳炎、ＨＩＶ、筋萎縮性側索硬化症、皮質基底核変性症、癌、鬱病、自己免疫疾患および感染性疾患からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項４１】
前記被験体が、ヒトである、請求項３２乃至請求項４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
被験体において障害を診断するための薬剤の製造における、請求項１乃至請求項２４または請求項２８乃至請求項３０のいずれか１項に記載の化合物の用途。
【請求項４３】
前記障害を診断することが、前記被験体においてトランスロケータータンパク質（１８ｋＤａ）を画像化することを含む、請求項４２に記載の用途。
【請求項４４】
前記化合物が、放射性同位元素で放射標識され、前記放射性同位元素が、１８Ｆ、１２３Ｉ、７６Ｂｒ、１２４Ｉおよび７５Ｂｒからなる群から選択される、請求項４２または請求項４３に記載の用途。
【請求項４５】
前記化合物が、１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２４Ｉまたは７５Ｂｒで放射標識され、トランスロケータータンパク質像が、陽電子放射型断層撮影（ＰＥＴ）画像化によって得られる、請求項４４に記載の用途。
【請求項４６】
前記化合物が、１２３Ｉで放射標識され、トランスロケータータンパク質像が、ＳＰＥＣＴ画像化によって得られる、請求項４４に記載の用途。
【請求項４７】
前記障害が、神経変性障害、炎症または不安神経症である、請求項４２に記載の用途。
【請求項４８】
前記障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、多系統萎縮症、てんかん、脳症、卒中、脳腫瘍、不安神経症、ストレス、情緒障害または認知障害、神経膠芽腫、虚血性脳卒中、ヘルペス脳炎、ＨＩＶ、筋萎縮性側索硬化症、皮質基底核変性症、癌、鬱病、自己免疫疾患および感染性疾患からなる群から選択される、請求項４２に記載の用途。
【請求項４９】
式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させることを含む、
【化２３】
2011506487.tif 000091
［式中、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、請求項１乃至請求項９のいずれかによって定義され、Ｙは、ＶＩＩと反応する脱離基である］
式（ＩＩＩ）の化合物、またはその塩または溶媒和物を調製する方法。
【請求項５０】
前記Ｙがハロである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
請求項４９または請求項５０の方法によって調製される場合の、式（ＩＩＩ）の化合物。
【請求項５２】
式（Ｖ）の化合物を、式（ＶＩ）の化合物と反応させることを含む、
【化２４】
2011506487.tif 000092
［式中、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｘ、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５およびＲ３６は、請求項１１乃至請求項２２のいずれかによって定義される］
式（ＩＶ）の化合物、またはその塩または溶媒和物を調製する方法。
【請求項５３】
請求項５２の方法によって製造される、式（ＩＶ）の化合物。
【請求項５４】
ＴＳＰＯ受容体と結合している場合に反応を誘発できる、請求項１乃至請求項２４または２８乃至請求項３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
被験体における前記障害の治療のための医薬の製造における、請求項１乃至請求項２４または２８乃至請求項３０のいずれか１項に記載の化合物の用途。
【請求項５６】
前記障害が、哺乳類における、異常な密度のＴＳＰＯ受容体を特徴とする、請求項５５に記載の用途。
【請求項５７】
前記障害が、神経変性障害、炎症または不安神経症である、請求項５５に記載の用途。
【請求項５８】
前記障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、多系統萎縮症、てんかん、脳症、卒中、脳腫瘍、不安神経症、ストレス、情緒障害または認知障害、神経膠芽腫、虚血性脳卒中、ヘルペス脳炎、ＨＩＶ、筋萎縮性側索硬化症、皮質基底核変性症、癌、鬱病、自己免疫疾患および感染性疾患からなる群から選択される請求項５５に記載の用途。
【請求項５９】
被験体において障害を治療する方法であって、被験体に、請求項１乃至請求項２４または請求項２８乃至請求項３０のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項６０】
前記障害が、哺乳類における異常な密度のＴＳＰＯ受容体を特徴とする、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記障害が、被験体における神経変性障害、炎症または不安神経症である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
前記障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、多系統萎縮症、てんかん、脳症、卒中、脳腫瘍、不安神経症、ストレス、情緒障害または認知障害、神経膠芽腫、虚血性脳卒中、ヘルペス脳炎、ＨＩＶ、筋萎縮性側索硬化症、皮質基底核変性症、癌、鬱病、自己免疫疾患および感染性疾患からなる群から選択される、請求項５９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、被験体においてトランスロケータータンパク質（１８ｋＤａ）（ＴＳＰＯ）発現を画像化するための化合物および方法に関する。本発明はまた、被験体における神経変性障害、炎症または不安神経症の治療のための化合物および方法に関し、本明細書において、以下、本出願を参照して記載される。しかし、当然のことながら、本発明は、この特定の分野の用途に限定されない。
【背景技術】
【０００２】
本明細書を通して、先行技術のいかなる考察も、このような先行技術が、当分野において広く知られている、または一般常識の一部を形成するということの承認と決して考えられるべきではない。
【０００３】
トランスロケータータンパク質（１８ｋＤａ）（ＴＳＰＯ）は、以前は、末梢型ベンゾジアゼピン受容体（ＰＢＲ）として知られ、アデニンヌクレオチド担体（ＡＮＣ）（３０ｋＤａ）および電位依存性アニオンチャネル（ＶＤＡＣ）（３２ｋＤａ）とともに三量体複合体を形成し、ミトコンドリア膜透過性遷移孔（ＭＰＴＰ）を構築し得る。ＴＳＰＯは、中枢型ベンゾジアゼピン受容体（ＣＢＲ）とは、その別個の構造、生理学的機能およびミトコンドリアの外膜上の細胞内位置によって区別される。ＴＳＰＯは、多数の生物学的プロセスに関与しているとされているが、その生理学的役割の他の態様は、まだ明らかになっていない。研究によって、ＴＳＰＯは、ステロイド生合成の律速段階、免疫修飾、ポルフィリン輸送、カルシウムホメオスタシスおよびプログラム細胞死に関与しているとされている。
【０００４】
ＴＳＰＯは、神経膠芽腫（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３）、多発性硬化症（非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８）、虚血性脳卒中（非特許文献９、非特許文献１０、非特許文献１１）、ヘルペス脳炎（非特許文献１２）、パーキンソン病（非特許文献１３、非特許文献１４、非特許文献１５、非特許文献１６、非特許文献１７）、ＨＩＶ（非特許文献１８、非特許文献１９、非特許文献２０）、筋萎縮性側索硬化症（非特許文献２１）、皮質基底核変性症（非特許文献２２、非特許文献２３）、ハンチントン舞踏病（非特許文献２４）、癌（非特許文献２５、非特許文献２６、非特許文献２７）、アルツハイマー病（非特許文献２８、；非特許文献２９）、鬱病（非特許文献３０、非特許文献３１）および癌、自己免疫疾患、感染性疾患および神経変性性疾患（非特許文献３２）をはじめとする種々の疾患に関与しているとされている。ＴＳＰＯのリガンドは、このような疾患の治療において有効であり得るとして広く認められている。
【０００５】
ＴＳＰＯは、肺、心臓および腎臓をはじめとする、ほとんどの末梢臓器中に高密度に分布されているが、正常脳実質中では最小にしか発現されない。ニューロン損傷または感染後、脳実質におけるＴＳＰＯ発現は、劇的に増大する。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏオートラジオグラフィーおよび免疫組織化学は、この領域におけるＴＳＰＯ結合の上昇は、活性化ミクログリアの出現と直接的に相関していると示した。最近、アルツハイマー病（ＡＤ）および多発性硬化症（ＭＳ）を患う患者におけるｉｎ  ｖｉｖｏ陽電子放射型断層撮影（ＰＥＴ）画像化によって、脳実質におけるＴＳＰＯ結合は、活性化ミクログリア細胞に限定されていることが確認された。
【０００６】
ミクログリアは、中枢神経系（ＣＮＳ）の、主な免疫エフェクター細胞である。これらのマクロファージ様免疫細胞は、単球系統に由来すると考えられており、その主な役割は宿主防御および免疫監視にある。それらは、その微小環境における変化に対して高度に感受性であり、病的事象に応じて迅速に活性化型になる。このため、ＴＳＰＯは、いくつかの神経変性障害の初期段階において初期炎症過程に最初に関連すると考えられている。
【０００７】
ベンゾジアゼピン（ジアゼパムおよびＲｏ５−４８６４）、イソキノリンカルボキサミド（ＰＫ１１１９５）、インドールアセトアミド（ＦＧＩＮ−１−２７）、フェノキシフェニル−アセトアミド（ＤＡＡ１１０６）、ピラゾロピリミド（ＤＰＡ−７１３）、ベンゾチアゼピンおよびイミダゾピリジンをはじめ、ＴＳＰＯリガンドのいくつかのクラスが、過去数十年にわたって報告されてきた。また、いくつかのその他のクラスが開発されている。しかし、ＴＳＰＯの生理学的役割および治療的役割、その正確な局在およびＴＳＰＯサブタイプの予想される存在を、より良好に特性決定するには、種々の結合特性および生物学的活性を有する、より広範囲のリガンドが必要である。
【０００８】
イソキノリンカルボキサミド［１１Ｃ］（Ｒ）−ＰＫ１１１９５は、ＴＳＰＯの機能および発現を研究するための薬理学的プローブとして使用されている。ＡＤ、ＭＳおよび多系統萎縮症（ＭＳＡ）を有する患者において実施された、いくつかのＰＥＴ研究によって、［１１Ｃ］（Ｒ）−ＰＫ１１１９５を用いるｉｎ  ｖｉｖｏでのＴＳＰＯの測定が、生存脳において実現可能であることが示された。［１１Ｃ］（Ｒ）−ＰＫ１１１９５は、最も広く用いられているＰＥＴ  ＴＳＰＯリガンドと見なされているが、悪いシグナル対ノイズ比しか示さず、低い脳透過性を示し、それが、最終的に、ミクログリア活性化のマーカーとしてのその感受性を低下させてきた。
【０００９】
１９９８年に、ＴＳＰＯの高度に選択的で、強力なリガンドとしてフェノキシフェニル−アセトアミド誘導体、ＤＡＡ１１０６が報告された（非特許文献３３）。ＤＡＡ１１０６は、炭素−１１（１１Ｃ）を用いて標識され、げっ歯類および霊長類の脳両方において、そのｉｎ  ｖｉｖｏ動態を評価するためのＰＥＴ研究において使用された（非特許文献３４、非特許文献３）。［１１Ｃ］ＤＡＡ１１０６の結合は、サル後頭部皮質における［１１Ｃ］（Ｒ）−ＰＫ１１１９５よりも４倍多いとわかり、このことは、その優れた脳透過性を示す。この化合物のフッ素−１８（１８Ｆ）類似体、すなわち、［１８Ｆ］ＦＥＤＡＡ１１０６も合成され、この類似体も、ｉｎ  ｖｉｖｏで、［１１Ｃ］ＤＡＡ１１０６と同様の結合特性を示す（非特許文献３６）。しかし、［１１Ｃ］ＤＡＡ１１０６および［１８Ｆ］ＦＥＤＡＡ１１０６両方の結合は、不可逆的であるようであり、実際、脳からのその遅い排出は、それらが、定量的分析のための適した動態を有していない可能性があることを示す。
【００１０】
非特許文献３７には、ＴＳＰＯリガンドＰＫ１１１９５は、キノリン酸を注射したラット層において、ミクログリア活性化および神経細胞死を低減すると報告されている。この論文に報告された結果は、活性化ミクログリアからの炎症反応は、線条体ニューロンに悪影響を及ぼし、従って、ミクログリアにおけるＴＳＰＯの薬理学的ターゲッティングは、神経疾患においてニューロンを保護する可能性が高いということを示唆する。
【００１１】
より最近、特許文献１において、本出願人らは、リガンドとして２−アリールピラゾロ（１，５−α］ピリミジン−３−イルアセトアミド誘導体、特に、ＴＳＰＯと高親和性で特異的に結合するＤＰＡ−７１４を示した。
【００１２】
特許文献２には、末梢ベンゾジアゼピン受容体をターゲッティングするためのフッ素化リガンドが開示されている。
【００１３】
ｉｎ  ｖｉｖｏでＴＳＰＯ発現を画像化するために使用できる、脳動態が改善されたＴＳＰＯリガンドを同定することは、このようなリガンドは、いくつかの神経変性障害の最初の段階に関与する生化学的事象のカスケードをさらに調べるために利用できるであろうということで有利であり得る。また、脳動態が改善されたＴＳＰＯリガンドを同定することは、このようなリガンドが、神経変性障害の診断ツールおよび治療ツールとして働く可能性を有するので有利である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】ＷＯ２００７／１３４３６２
【特許文献２】国際出願ＷＯ２００８／０２２３９６
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｐａｐｐａｔａら、１９９１  Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  ３２：１６０８−１０
【非特許文献２】Ｖｅｅｎｍａｎら、２００４  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ６８（４）：６８９−９８
【非特許文献３】Ｌｅｖｉｎ、２００５  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４４（２９）：９９２４−３５
【非特許文献４】Ｖｏｗｉｎｃｋｅｌら、１９９７  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ  ５０：３４５−５３
【非特許文献５】Ｂａｎａｔｉら、２０００  Ｂｒａｉｎ  １２３（Ｐｔ  １１）：２３２１−３７
【非特許文献６】Ｄｅｂｒｕｙｎｅら、２００３  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  １０：２５７−６４
【非特許文献７】Ｖｅｒｓｉｊｐｔら、２００５  Ｍｕｌｔ  Ｓｃｌｅｒ  １１：１２７−３４
【非特許文献８】ＣｈｅｎおよびＧｕｉｌａｒｔｅ、２００６  Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｓｃｉ．  ９１（２）：５３２−９
【非特許文献９】Ｇｅｒｈａｒｄら、２０００  Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ；１１：２９５７−６０
【非特許文献１０】Ｇｅｒｈａｒｄら、２００５  Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ  ２４：５９１−５
【非特許文献１１】Ｐｒｉｃｅら、２００６  Ｓｔｒｏｋｅ  ３７：１７４９−５３
【非特許文献１２】Ｃａｇｎｉｎら、２００１  Ｂｒａｉｎ；１２４：２０１４−２７
【非特許文献１３】Ｃｕｍｍｉｎｇら、２００１．Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃａｎｄ  １０３：３０９−１５
【非特許文献１４】Ｃｉｃｃｈｅｔｔｉら、２００２  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １５：９９１−８
【非特許文献１５】Ｏｕｃｈｉら、２００５  ５７：１６８−７５
【非特許文献１６】Ｇｅｒｈａｒｄら、２００６  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ｄｉｓ  ２１：４０４−１２
【非特許文献１７】Ｃｕｍｍｉｎｇら、２００６  Ｓｙｎａｐｓｅ  ５９：４１８−２６
【非特許文献１８】Ｖｅｎｎｅｔｉら、２００４  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １１３：９８１−９
【非特許文献１９】Ｈａｍｍｏｕｄら、２００５  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｖｉｒｏｌ  １１：３４６−５５
【非特許文献２０】Ｗｉｌｅｙら、２００６  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｖｉｒｏｌ  １２：２６２−７１
【非特許文献２１】Ｔｕｒｎｅｒら、２００４  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ｄｉｓ  １５：６０１−９
【非特許文献２２】Ｈｅｎｋｅｌら、２００４  Ｍｏｖ  Ｄｉｓｏｒｄ  １９：８１７−２１
【非特許文献２３】Ｇｅｒｈａｒｄら、２００４  Ｍｏｖ  Ｄｉｓｏｒｄ  １９：１２２１−６
【非特許文献２４】Ｐａｖｅｓｅら、２００６  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６６：１６３８−４３
【非特許文献２５】Ｈａｒｄｗｉｃｋら、２００２  Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．１３９（１）：４８−５１
【非特許文献２６】Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｏ  Ｖ．２００３  Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍ  Ｆｒ．６１（１）：３０−５０
【非特許文献２７】Ｈａｎ  Ｚ．、２００３  Ｊ  Ｒｅｃｅｐｔ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔ  Ｒｅｓ．  ２３（２−３）：２２５−３８
【非特許文献２８】Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｏ  Ｖ．２００３  Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍ  Ｆｒ．  ６１（１）：３０−５０
【非特許文献２９】Ｌｉら、２００７  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏ．７３（４）：４９１−５０３
【非特許文献３０】Ｇａｖｉｏｌｉ  ＥＣ．、２００３  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３；４７１（１）：２１−６
【非特許文献３１】Ｋｉｔａ  Ａ．２００４  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １４２（７）：１０５９−７２
【非特許文献３２】Ｇａｌｉｅｇｕｅら、２００３  Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １０：１５６３−７２
【非特許文献３３】Ｃｈａｋｉ，Ｓ．；Ｆｕｎａｋｏｓｈｉ，Ｔ．；Ｙｏｓｈｉｋａｗａ，Ｒ．；Ｏｋｕｙａｍａ，Ｓ．；Ｏｋｕｂｏ，Ｔ．；Ｎａｋａｚａｔｏ，Ａ．；Ｎａｇａｍｉｎｅ，Ｍ．；Ｔｏｍｉｓａｗａ，Ｋ．  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９９、３７１、１９７−２０４
【非特許文献３４】Ｚｈａｎｇ  ＭＲ、Ｋｉｄａ  Ｔ、Ｎｏｇｕｃｈｉ  Ｊら［１１Ｃ］ＤＡＡ１１０６：ｒａｄｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｍｏｕｓｅ  ｂｒａｉｎ．  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ  ２００３；３０：５１３−５１９
【非特許文献３５】Ｍａｅｄａ  Ｊ、Ｓｕｈａｒａ  Ｔ、Ｚｈａｎｇ  ＭＲら  Ｎｏｖｅｌ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄ［１１Ｃ］ＤＡＡ１１０６  ｆｏｒ  ＰＥＴ：Ａｎ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｔｏｏｌ  ｆｏｒ  ｇｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ．  Ｓｙｎａｐｓｅ．  ２００４；５２：２８３−２９１
【非特許文献３６】Ｚｈａｎｇ  ＭＲ、Ｍａｅｄａ  Ｊ、Ｏｇａｗａ  Ｍら  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ、Ｎ−（５−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（２−［１８Ｆ］ｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ−５−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ、ｆｏｒ  ＰＥＴ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｏｆ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｐｒｉｍａｔｅ  ｂｒａｉｎ．  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００４；４７：２２２８−２２３５
【非特許文献３７】Ｒｙｕ  ＪＫら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ、２０（２００５）５５０−５６１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の一目的は、先行技術の不利点の少なくとも１つを克服または改善すること、または有用な代替法を提供することである。
【００１７】
その好ましい形態では、本発明の目的は、被験体においてトランスロケータータンパク質（１８ｋＤａ）（ＴＳＰＯ）発現を画像化する化合物および方法を提供することである。その好ましい形態では、本発明の目的はまた、被験体における神経変性障害、炎症または不安神経症の治療のための化合物および方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
第１の態様によれば、本発明は、式（ＩＩＩ）
【化１】
2011506487.tif 000002
［式中、
Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立に、Ｈ、ベンジル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらは各々、１以上のハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく；
またはＲ１２およびＲ１３は、それらが結合する窒素と共に、置換されていてもよい、３ないし７環員を有する複素環を形成し；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、各々独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＮＨＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＳＣ１−６アルキル、ＣＯＯＲ２２、（ＣＨ２）ｎＯＲ２２または置換されていてもよいポリエーテルであり；
Ｒ１９およびＲ２１は、各々独立に、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＮＨＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＳＣ１−６アルキル、ＣＯＯＲ２２、（ＣＨ２）ｎＯＲ２２または置換されていてもよいポリエーテルであり；
Ｒ２０は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＮＨＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＳＣ１−６アルキル、ＣＯＯＲ２２、（ＣＨ２）ｎＯＲ２２または置換されていてもよいポリエーテルであり；
Ｒ２２は、置換されていてもよいアルキルであり；
ｎは、１から６の整数である］
で示される化合物またはその塩または溶媒和物を提供する。
【００１９】
Ｒ２０は、Ｈであることが好ましい。
【００２０】
Ｒ１９およびＲ２１は、各々独立に、Ｃ１−６アルキルであることが好ましい。Ｒ１９およびＲ２１は、各々独立に、メチルであることがより好ましい。
【００２１】
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、各々独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＯＣ１−６アルキルまたは置換されていてもよいアリールであることが好ましい。Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈであることがより好ましい。
【００２２】
Ｒ１６は、ハロ、ＯＨ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたは置換されていてもよいＯＣ１−６アルキルであることがさらにより好ましい。
【００２３】
Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立に、Ｃ１−６アルキルであることが好ましい。Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立に、エチルであることがより好ましい。
【００２４】
Ｒ１６は、ＯＣＨ３、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＴｓまたはＯＣＨ２ＣＨ２Ｆであることが好ましい。
【００２５】
特定の実施形態では、Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立に、Ｈ、ベンジル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらは各々、１以上のハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく；
または、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合する窒素と共に、置換されていてもよい、３ないし７環員を有する複素環を形成し；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、各々独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＮＨＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＳＣ１−６アルキル、ＣＯＯＲ２２、（ＣＨ２）ｎＯＲ２２または置換されていてもよいポリエーテルであり；
Ｒ１９およびＲ２１は、各々独立に、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＮＨＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＳＣ１−６アルキル、ＣＯＯＲ２２、（ＣＨ２）ｎＯＲ２２または置換されていてもよいポリエーテルであり；
Ｒ２０はＨであり；
Ｒ２２は、置換されていてもよいアルキルであり；
ｎは、１から６の整数であることが好ましい。
【００２６】
Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立に、Ｈ、ベンジル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらは各々、１以上のハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく；
または、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合する窒素と共に、置換されていてもよい、３ないし７環員を有する複素環を形成し；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、各々独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＮＨＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＳＣ１−６アルキル、ＣＯＯＲ２２、（ＣＨ２）ｎＯＲ２２または置換されていてもよいポリエーテルであり；
Ｒ１９およびＲ２１は、各々独立に、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２０はＨであり；
Ｒ２２は、置換されていてもよいアルキルであり；
ｎは、１から６の整数であることが好ましい。
【００２７】
Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立に、Ｈ、ベンジル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらは各々、１以上のハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく；
または、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合する窒素と共に、置換されていてもよい、３ないし７環員を有する複素環を形成し；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、各々独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＮＨＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＳＣ１−６アルキル、ＣＯＯＲ２２、（ＣＨ２）ｎＯＲ２２または置換されていてもよいポリエーテルであり；
Ｒ１９およびＲ２１は、各々独立にメチルであり；
Ｒ２０は、Ｈであり；
Ｒ２２は、置換されていてもよいアルキルであり；
ｎは、１から６の整数であることが好ましい。
【００２８】
Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立に、Ｈ、ベンジル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらは各々、１以上のハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく；
または、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合する窒素と共に、置換されていてもよい、３ないし７環員を有する複素環を形成し；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、各々独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＯＣ１−６アルキルまたは置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ１９およびＲ２１は、各々独立に、メチルであり；
Ｒ２０は、Ｈであることが好ましい。
【００２９】
好ましくは、Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立に、Ｈ、ベンジル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらは各々、１以上のハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく；
または、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合する窒素と共に、置換されていてもよい、３ないし７環員を有する複素環を形成し；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈであり；
Ｒ１６は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＯＣ１−６アルキルまたは置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ１９およびＲ２１は、各々独立に、メチルであり；
Ｒ２０は、Ｈであることが好ましい。
【００３０】
Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立に、Ｈ、ベンジル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらは各々、１以上のハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく；
またはＲ１２およびＲ１３は、それらが結合する窒素と共に、置換されていてもよい、３ないし７環員を有する複素環を形成し；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈであり；
Ｒ１６は、ハロ、ＯＨ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたは置換されていてもよいＯＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１９およびＲ２１は、各々独立に、メチルであり；
Ｒ２０は、Ｈであることが好ましい。
【００３１】
Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立に、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈであり；
Ｒ１６は、ハロ、ＯＨ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたは置換されていてもよいＯＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１９およびＲ２１は、各々独立に、メチルであり；
Ｒ２０は、Ｈであることが好ましい。
【００３２】
Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立に、エチルであり；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈであり；
Ｒ１６は、ハロ、ＯＨ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたは置換されていてもよいＯＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１９およびＲ２１は、各々独立に、メチルであり；
Ｒ２０は、Ｈであることがより好ましい。
【００３３】
第１の態様による化合物は、
【化２】
2011506487.tif 000003
【化３】
2011506487.tif 000004
【化４】
2011506487.tif 000005
【化５】
2011506487.tif 000006
【化６】
2011506487.tif 000007
【化７】
2011506487.tif 000008
【化８】
2011506487.tif 000009
および
【化９】
2011506487.tif 000010
からなる群またはそれらの塩または溶媒和物から選択されることが好ましい。
【００３４】
第２の態様によれば、本発明は、式（ＩＶ）
【化１０】
2011506487.tif 000011
［式中、
Ｒ２３およびＲ２４は、各々独立に、Ｈ、ベンジル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらは各々、１以上のハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく；
または、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素と共に、置換されていてもよい、３ないし７環員を有する複素環を形成し；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、各々独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＮＨＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＳＣ１−６アルキル、ＣＯＯＲ３０、（ＣＨ２）ｎＯＲ３０または置換されていてもよいポリエーテルであり；
Ｒ３０は、置換されていてもよいアルキルであり；
ｎは、１から６の整数であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＨおよびＳからなる群から選択され；
Ｉ、Ｊ、ＫおよびＬは、各々独立にＣＲ３１またはＮであり；
Ｒ３１は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＮＨＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＳＣ１−６アルキル、ＣＯＯＲ３０、（ＣＨ２）ｎＯＲ３０または置換されていてもよいポリエーテルであり；
Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５およびＲ３６は、各々独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである］
で示される化合物またはその塩または溶媒和物を提供する。
【００３５】
ＸはＯであることが好ましい。
【００３６】
Ｉが、Ｎであり、Ｊ、Ｋ、Ｌが、ＣＲ３１であることが好ましい。Ｉ、Ｊ、ＫおよびＬは、ＣＲ３１であることが好ましい。各Ｒ３１は独立に、Ｈ、ハロまたは置換されていてもよいアルキルであることが好ましい。
【００３７】
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２８およびＲ２９は、Ｈであることが好ましい。Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５およびＲ３６は、Ｈであることが好ましい。
【００３８】
Ｒ２７は、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシまたは置換されていてもよいアリールであることが好ましい。Ｒ２７は、ＯＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌまたはナフチルであることがより好ましい。Ｒ２７は、Ｆ、ＣｌまたはＯＣＨ３であることが最も好ましい。
【００３９】
Ｒ２３およびＲ２４は、各々独立に、Ｃ１−６アルキルであることが好ましい。Ｒ２３およびＲ２４は、各々独立に、エチル、プロピルおよびｉ−プロピルからなる群から選択されることがより好ましい。
【００４０】
第２の態様による化合物は、（Ｒ）−鏡像異性体であることが好ましい。
【００４１】
特定の実施形態では、Ｒ２３およびＲ２４は、各々独立に、Ｈ、ベンジル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらは各々、１以上のハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく；
または、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素と共に、置換されていてもよい、３ないし７環員を有する複素環を形成し；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、各々独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＮＨＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＳＣ１−６アルキル、ＣＯＯＲ３０、（ＣＨ２）ｎＯＲ３０または置換されていてもよいポリエーテルであり；
Ｒ３０は、置換されていてもよいアルキルであり；
ｎは、１から６の整数であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｉ、Ｊ、ＫおよびＬは、各々独立に、ＣＲ３１またはＮであり；
Ｒ３１は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＮＨＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＳＣ１−６アルキル、ＣＯＯＲ３０、（ＣＨ２）ｎＯＲ３０または置換されていてもよいポリエーテルであり；
Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５およびＲ３６は、各々独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであることが好ましい。
【００４２】
Ｒ２３およびＲ２４は、各々独立に、Ｈ、ベンジル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらは各々、１以上のハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく；
または、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素と共に、置換されていてもよい、３ないし７環員を有する複素環を形成し；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、各々独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＮＨＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＳＣ１−６アルキル、ＣＯＯＲ３０、（ＣＨ２）ｎＯＲ３０または置換されていてもよいポリエーテルであり；
Ｒ３０は、置換されていてもよいアルキルであり；
ｎは、１から６の整数であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｉは、Ｎであり、Ｊ、Ｋ、Ｌは、ＣＲ３１であり；
Ｒ３１は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＮＨＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＳＣ１−６アルキル、ＣＯＯＲ３０、（ＣＨ２）ｎＯＲ３０または置換されていてもよいポリエーテルであり；
Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５およびＲ３６は、各々独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであることが好ましい。
【００４３】
Ｒ２３およびＲ２４は、各々独立に、Ｈ、ベンジル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらは各々、１以上のハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく；
または、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素と共に、置換されていてもよい、３ないし７環員を有する複素環を形成し；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、各々独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＮＨＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＳＣ１−６アルキル、ＣＯＯＲ３０、（ＣＨ２）ｎＯＲ３０または置換されていてもよいポリエーテルであり；
Ｒ３０は、置換されていてもよいアルキルであり；
ｎは、１から６の整数であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｉ、Ｊ、ＫおよびＬは、ＣＲ３１であり；
Ｒ３１は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＮＨＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＳＣ１−６アルキル、ＣＯＯＲ３０、（ＣＨ２）ｎＯＲ３０または置換されていてもよいポリエーテルであり；
Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５およびＲ３６は、各々独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであることが好ましい。
【００４４】
Ｒ２３およびＲ２４は、各々独立に、Ｈ、ベンジル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらは各々、１以上のハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく；
または、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素と共に、置換されていてもよい、３ないし７環員を有する複素環を形成し；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、各々独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＮＨＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＳＣ１−６アルキル、ＣＯＯＲ３０、（ＣＨ２）ｎＯＲ３０または置換されていてもよいポリエーテルであり；
Ｒ３０は、置換されていてもよいアルキルであり；
ｎは、１から６の整数であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｉ、Ｊ、ＫおよびＬは、ＣＲ３１であるか、またはＩは、Ｎであり、Ｊ、Ｋ、Ｌは、ＣＲ３１であり；
Ｒ３１は、独立に、Ｈ、ハロまたは置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５およびＲ３６は、各々独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであることが好ましい。
【００４５】
Ｒ２３およびＲ２４は、各々独立に、Ｈ、ベンジル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらは各々、１以上のハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていもよく；
または、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素と共に、置換されていてもよい、３ないし７環員を有する複素環を形成し；
Ｒ２７はＨ、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＮＨＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＳＣ１−６アルキル、ＣＯＯＲ３０、（ＣＨ２）ｎＯＲ３０または置換されていてもよいポリエーテルであり；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２８およびＲ２９は、Ｈであり；
Ｒ３０は、置換されていてもよいアルキルであり；
ｎは、１から６の整数であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｉ、Ｊ、ＫおよびＬは、ＣＲ３１であるか、またはＩは、Ｎであり、Ｊ、Ｋ、Ｌは、ＣＲ３１であり；
Ｒ３１は、独立に、Ｈ、ハロまたは置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５およびＲ３６は、各々独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであることが好ましい。
【００４６】
Ｒ２３およびＲ２４は、各々独立に、Ｈ、ベンジル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらは各々、１以上のハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく；
または、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素と共に、置換されていてもよい、３ないし７環員を有する複素環を形成し；
Ｒ２７は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＮＨＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＳＣ１−６アルキル、ＣＯＯＲ３０、（ＣＨ２）ｎＯＲ３０または置換されていてもよいポリエーテルであり；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２８およびＲ２９は、Ｈであり；
Ｒ３０は、置換されていてもよいアルキルであり；
ｎは、１から６の整数であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｉ、Ｊ、ＫおよびＬは、ＣＲ３１であるか、またはＩは、Ｎであり、Ｊ、Ｋ、Ｌは、ＣＲ３１であり；
Ｒ３１は、独立に、Ｈ、ハロまたは置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５およびＲ３６は、Ｈであることが好ましい。
【００４７】
Ｒ２３およびＲ２４は、各々独立に、Ｈ、ベンジル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらは各々、１以上のハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく；
または、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素と共に、置換されていてもよい、３ないし７環員を有する複素環を形成し；
Ｒ２７は、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシまたは置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２８およびＲ２９は、Ｈであり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｉ、Ｊ、ＫおよびＬは、ＣＲ３１であるか、またはＩは、Ｎであり、Ｊ、Ｋ、Ｌは、ＣＲ３１であり；
Ｒ３１は、独立に、Ｈ、ハロまたは置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５およびＲ３６は、Ｈであることが好ましい。
【００４８】
Ｒ２３およびＲ２４は、各々独立に、Ｈ、ベンジル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらは各々、１以上のハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていもよく；
または、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素と共に、置換されていてもよい、３ないし７環員を有する複素環を形成し；
Ｒ２７は、ＯＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌまたはナフチルであり；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２８およびＲ２９は、Ｈであり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｉ、Ｊ、ＫおよびＬは、ＣＲ３１であり、Ｉは、Ｎであり、Ｊ、Ｋ、Ｌは、ＣＲ３１であり；
Ｒ３１は、独立に、Ｈ、ハロまたは置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５およびＲ３６は、Ｈであることが好ましい。
【００４９】
Ｒ２３およびＲ２４は、各々独立に、Ｈ、ベンジル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらは各々、１以上のハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく；
または、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素と共に、置換されていてもよい、３ないし７環員を有する複素環を形成し；
Ｒ２７は、Ｆ、ＣｌまたはＯＣＨ３であり；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２８およびＲ２９は、Ｈであり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｉ、Ｊ、ＫおよびＬは、ＣＲ３１であるか、Ｉは、Ｎであり、Ｊ、Ｋ、Ｌは、ＣＲ３１であり；
Ｒ３１は、独立に、Ｈ、ハロまたは置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５およびＲ３６は、Ｈであることが好ましい。
【００５０】
Ｒ２３およびＲ２４は、各々独立に、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２７は、Ｆ、ＣｌまたはＯＣＨ３であり；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２８およびＲ２９は、Ｈであり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｉ、Ｊ、ＫおよびＬは、ＣＲ３１であるか、またはＩは、Ｎであり、Ｊ、Ｋ、Ｌは、ＣＲ３１であり；
Ｒ３１は、独立に、Ｈ、ハロまたは置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５およびＲ３６は、Ｈであることが好ましい。
【００５１】
Ｒ２３およびＲ２４は、各々独立に、エチル、プロピルおよびｉ−プロピルからなる群から選択され；
Ｒ２７は、Ｆ、ＣｌまたはＯＣＨ３であり；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２８およびＲ２９は、Ｈであり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｉ、Ｊ、ＫおよびＬは、ＣＲ３１であるか、またはＩは、Ｎであり、Ｊ、Ｋ、Ｌは、ＣＲ３１であり；
Ｒ３１は、独立に、Ｈ、ハロまたは置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５およびＲ３６は、Ｈであることがより好ましい。
【００５２】
第２の態様による化合物は、
【００５３】
【化１１】
2011506487.tif 000012
【化１２】
2011506487.tif 000013
【化１３】
2011506487.tif 000014
【化１４】
2011506487.tif 000015
【化１５】
2011506487.tif 000016
【化１６】
2011506487.tif 000017
および
【化１７】
2011506487.tif 000018
またはその塩または溶媒和物からなる群から選択されることが好ましい。
【００５４】
第２の態様による化合物は、（Ｒ）−鏡像異性体であることが好ましい。
【００５５】
当業者ならば、Ｉ、Ｊ、ＫおよびＬは、各々独立に、任意の組合せのＮまたはＣＲ３１であることは理解するであろう。Ｉ、Ｊ、ＫおよびＬは、一緒にすると、任意の組合せの０、１、２、３または４個のＮ原子を含むことが好ましい。Ｉ、Ｊ、ＫおよびＬは、一緒にすると、任意の組合せの０、１、２または３個のＮ原子を含むことがより好ましい。Ｉ、Ｊ、ＫおよびＬは、一緒にすると、任意の組合せの０、１または２個のＮ原子を含むことがさらにより好ましい。Ｉ、Ｊ、ＫおよびＬは、一緒にすると、任意の組合せの０または１個のＮ原子を含むことが最も好ましい。すなわち、Ｊが、Ｎであり、Ｉ、ＫおよびＬが、各々独立に、ＣＲ３１であることが好ましい。Ｋが、Ｎであり、Ｉ、ＪおよびＬが、各々独立に、ＣＲ３１であることが好ましい。Ｌが、Ｎであり、Ｉ、ＪおよびＫが、各々独立に、ＣＲ３１であることが好ましい。Ｉが、Ｎであり、Ｊ、ＫおよびＬが、各々独立に、ＣＲ３１であることが最も好ましい。Ｉ、Ｊ、ＫおよびＬが、ＣＲ３１であることが同様に好ましい。Ｉ、Ｊ、ＫおよびＬが、ＣＨであることがさらにより好ましい。Ｉ、ＫおよびＬがＣＨであり、ＪがＣＲ３１であり、ここで、Ｒ３１がハロである。Ｉ、Ｊ、ＫおよびＬは、それらが結合する２つの炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいベンゼンまたはピリジン環を形成することが好ましい。好ましくは、環は、ハロで置換されていてもよい。より好ましくは、ハロはクロロである。
【００５６】
第３の態様によれば、本発明は、式（ＩＶ）の化合物の製造における中間体として使用するための式（Ｖ）
【化１８】
2011506487.tif 000019
［式中、
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、各々独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＮＨＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＳＣ１−６アルキル、ＣＯＯＲ３０、（ＣＨ２）ｎＯＲ３０または置換されていてもよいポリエーテルであり；
Ｒ３０は、置換されていてもよいアルキルであり；
ｎは、１から６の整数であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＨおよびＳからなる群から選択され；
Ｉ、Ｊ、ＫおよびＬは、各々独立に、ＣＲ３１またはＮであり；
Ｒ３１は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＮＨＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＳＣ１−６アルキル、ＣＯＯＲ３０、（ＣＨ２）ｎＯＲ３０または置換されていてもよいポリエーテルであり；
Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５およびＲ３６は、各々独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである］
で示される化合物またはその塩または溶媒和物
（ただし、ＩがＮである場合には、Ｒ２７はメチルではない）
を提供する。
【００５７】
ＸはＯであることが好ましい。
【００５８】
ＩがＮであり、Ｊ、Ｋ、ＬがＣＲ３１であることが好ましい。Ｉ、Ｊ、ＫおよびＬが、ＣＲ３１であることが好ましい。各Ｒ３１は、独立に、Ｈ、ハロまたは置換されていてもよいアルキルであることが好ましい。
【００５９】
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２８およびＲ２９は、Ｈであることが好ましい。Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５およびＲ３６は、Ｈであることが好ましい。
【００６０】
Ｒ２７は、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシまたは置換されていてもよいアリールであることが好ましい。Ｒ２７は、ＯＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌまたはナフチルであることがより好ましい。Ｒ２７は、Ｆ、ＣｌまたはＯＣＨ３であることが最も好ましい。
【００６１】
第３の態様による化合物は、（Ｒ）−鏡像異性体であることが好ましい。
【００６２】
第３の態様による化合物は、
【００６３】
【化１９】
2011506487.tif 000020
【化２０】
2011506487.tif 000021
【化２１】
2011506487.tif 000022
および
【化２２】
2011506487.tif 000023
からなる群またはその塩または溶媒和物から選択されることが好ましい。
【００６４】
第４の態様によれば、本発明は、放射性同位元素で放射標識した第１の態様または第２の態様による化合物を提供する。前記放射性同位元素は、１８Ｆ、１２３Ｉ、７６Ｂｒ、１２４Ｉおよび７５Ｂｒから選択されることが好ましい。放射性同位元素は、１８Ｆであることがより好ましい。
【００６５】
第５の態様によれば、本発明は、第１、第２または第４の態様による化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００６６】
第６の態様によれば、本発明は、被験体に、第１、第２または第４の態様のうちいずれか１つによる化合物を投与することを含む、被験体において障害を診断する方法を提供する。本方法は、被験体においてトランスロケータータンパク質（１８ｋＤａ）（ＴＳＰＯ）を画像化することを含むことが好ましい。
本方法は、タンパク質の位置を示す像を得ることを含むことがより好ましい。
【００６７】
化合物が、放射性同位元素で放射標識されている場合には、放射性同位元素は、１８Ｆ、１２３Ｉ、７６Ｂｒ、１２４Ｉおよび７５Ｂｒからなる群から選択されることが好ましい。化合物が、１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２４Ｉまたは７５Ｂｒで放射標識され、像が、陽電子放射型断層撮影（ＰＥＴ）画像化によって得られることがより好ましい。化合物が、１２３Ｉで放射標識され、像がＳＰＥＣＴ画像化によって得られることが好ましい。像を得、被験体の脳実質における化合物またはその塩のＴＳＰＯ結合の程度を評価することが好ましい。
【００６８】
障害は、神経変性障害、炎症または不安神経症であることが好ましい。
【００６９】
障害は、以下からなる群から選択されることが好ましい：アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、多系統萎縮症、てんかん、脳症、卒中、脳腫瘍、不安神経症、ストレス、情緒障害または認知障害、神経膠芽腫、虚血性脳卒中、ヘルペス脳炎、ＨＩＶ、筋萎縮性側索硬化症、皮質基底核変性症、癌、鬱病、自己免疫疾患および感染性疾患。被験体は、ヒトであることが好ましい。
【００７０】
第７の態様によれば、本発明は、被験体において障害を診断するための薬剤の製造における、第１、第２または第４の態様による化合物の用途を提供する。
【００７１】
障害を診断することは、被験体においてトランスロケータータンパク質（１８ｋＤａ）を画像化することを含むことが好ましい。化合物が放射性同位元素で放射標識される場合には、放射性同位元素は、１８Ｆ、１２３Ｉ、７６Ｂｒ、１２４Ｉおよび７５Ｂｒからなる群から選択されることが好ましい。化合物が、１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２４Ｉまたは７５Ｂｒで放射標識され、トランスロケータータンパク質像が陽電子放射型断層撮影（ＰＥＴ）画像化によって得られることが好ましい。化合物が、１２３Ｉで放射標識され、トランスロケータータンパク質像がＳＰＥＣＴ画像化によって得られることが好ましい。
【００７２】
障害は、神経変性障害、炎症または不安神経症であることが好ましい。
【００７３】
障害が、以下からなる群から選択されることが好ましい：アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、多系統萎縮症、てんかん、脳症、卒中、脳腫瘍、不安神経症、ストレス、情緒障害または認知障害、神経膠芽腫、虚血性脳卒中、ヘルペス脳炎、ＨＩＶ、筋萎縮性側索硬化症、皮質基底核変性症、癌、鬱病、自己免疫疾患および感染性疾患。
【００７４】
第８の態様によれば、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、この方法は、式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させることを含む
【化２３】
2011506487.tif 000024
［式中、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、第１の態様によって定義され、ここで、Ｙは、ＶＩＩと反応する脱離基である。Ｙは、ハロであることが好ましい。
【００７５】
第９の態様によれば、本発明は、第８の態様の方法によって調製される場合に、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００７６】
第１０の態様によれば、本発明は、式（ＩＶ）の化合物またはその塩または溶媒和物を調製する方法を提供し、この方法は、式（Ｖ）の化合物を、式（ＶＩ）の化合物と反応させることを含む
【化２４】
2011506487.tif 000025
［式中、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｘ、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５およびＲ３６は、第２の態様によって定義される］。
【００７７】
第１１の態様によれば、本発明は、第１０の態様の方法によって製造される場合に、式（ＩＶ）の化合物を提供する。
【００７８】
第１２の態様によれば、本発明は、ＴＳＰＯ受容体と結合している場合に反応を誘発できる、第１、第２または第４の態様による化合物を提供する。
【００７９】
第１３の態様によれば、本発明は、被験体における障害の治療のための医薬の製造における、第１、第２または第４の態様による化合物の使用を提供する。障害は、哺乳類において、異常な密度のＴＳＰＯ受容体を特徴とすることが好ましい。障害は、神経変性障害、炎症または不安神経症であることが好ましい。障害は、以下からなる群から選択されることが好ましい：アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、多系統萎縮症、てんかん、脳症、卒中、脳腫瘍、不安神経症、ストレス、情緒障害または認知障害、神経膠芽腫、虚血性脳卒中、ヘルペス脳炎、ＨＩＶ、筋萎縮性側索硬化症、皮質基底核変性症、癌、鬱病、自己免疫疾患および感染性疾患。
【００８０】
第１４の態様によれば、本発明は、被験体に、第１、第２または第４の態様による化合物を投与することを含む、被験体において障害を治療する方法を提供する。障害は、哺乳類において、異常な密度のＴＳＰＯ受容体を特徴とすることが好ましい。障害は、被験体における神経変性障害、炎症または不安神経症が好ましい。
【００８１】
障害は、以下からなる群から選択されることが好ましい：アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、多系統萎縮症、てんかん、脳症、卒中、脳腫瘍、不安神経症、ストレス、情緒障害または認知障害、神経膠芽腫、虚血性脳卒中、ヘルペス脳炎、ＨＩＶ、筋萎縮性側索硬化症、皮質基底核変性症、癌、鬱病、自己免疫疾患および感染性疾患。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
【図１】脳中に照準を合わせた、横断面（上部）および部分的に切断された縦断面（下部）で示される、［１８Ｆ］ＰＤＡＺ−ＦＥを投与されたラット、及び、ＰＫ  １１１９５で前処理されており［１８Ｆ］ＰＤＡＺ−ＦＥを投与されたラットから得られたＭｉｃｒｏＰＥＴ像を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００８３】
本発明の好ましい実施形態を、単に例として、添付の図を参照して記載する。
【００８４】
文脈上明白に他の意味に解すべき場合を除き、本記載および特許請求の範囲を通じて、語句「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などは、排他的または網羅的な意味とは対照的に、包含的な意味で、すなわち、「含むがそれだけではない」という意味で解釈されるべきである。
【００８５】
本明細書において、用語「アルキル」とは、直鎖、分岐または単環式または多環式アルキルを指す。一般に、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、例えば、１〜１０個の炭素原子、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するアルキル基である。アルキル基は、１〜２、１〜４、１〜６、１〜８、１〜１０、２〜４、２〜６、２〜８、２〜１０、４〜６、４〜８、４〜１０、６〜８、６〜１０または８〜１０個の炭素原子を有し得る。アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであることが好ましい。
【００８６】
直鎖および分岐アルキルの例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ヘキシル、４−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１，２，２−トリメチルプロピルおよび１，１，２−トリメチルプロピルが挙げられる。
【００８７】
環状アルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００８８】
本明細書において、用語「アルコキシ」とは、式Ｏアルキルの基を指す。アルコキシの例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシが挙げられる。一般に、アルコキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）とは、Ｃ１〜Ｃ３０アルコキシ、例えば、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、すなわち、１〜１０個の炭素原子、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するアルコキシ基である。アルコキシ基は、１〜２、１〜４、１〜６、１〜８、１〜１０、２〜４、２〜６、２〜８、２〜１０、４〜６、４〜８、４〜１０、６〜８、６〜１０または８〜１０個の炭素原子を有し得る。アルコキシは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであることがより好ましい。
【００８９】
本明細書において、用語「アルケニル」とは、直鎖、分岐または環状アルケニルを指す。一般に、アルケニルとは、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、例えば、２〜１０個の炭素原子、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するアルケニル基である。アルケニル基は、２〜４、２〜６、２〜８、２〜１０、４〜６、４〜８、４〜１０、６〜８、６〜１０または８〜１０個の炭素原子を有し得る。アルケニル基は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルであることが好ましい。アルケニルの例として、ビニル、アリル、１−メチルビニル、ブテニル、イソブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、シクロペンテニル、１−メチルシクロペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、シクロヘキセニル、１−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、シクロオクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、３−デセニル、１，３−ブタンジエニル、１，４−ペンタジエニル、１，３−シクロペンタジエニル、１，３−ヘキサジエニル、１，４−ヘキサジエニル、１，３−シクロヘキサジエニル、１，４−シクロヘキサジエニル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，３，５−シクロヘプタトリエニルおよび１，３，５，７−シクロオクタテトラエニルが挙げられる。
【００９０】
本明細書において、用語「アルキニル」とは、直鎖、分岐または環状アルキニルを指す。一般に、アルキニルは、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、例えば、２〜１０個の炭素原子、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するアルキニル基である。アルキニル基は、２〜４、２〜６、２〜８、２〜１０、４〜６、４〜８、４〜１０、６〜８、６〜１０または８〜１０個の炭素原子を有し得る。アルキニル基は、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであることが好ましい。
【００９１】
本明細書において、用語「アリール」とは、単一の、多核、共役または縮合芳香族炭化水素または芳香族複素環構造の遊離基を指す。アリール基は、４〜２０個の炭素原子、例えば、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子を有することが好ましい。アリール基は、４〜６、４〜８、４〜１０、４〜１２、４〜１４、４〜１６、４〜１８、４〜２０、６〜８、６〜１０、６〜１２、６〜１４、６〜１６、６〜１８、６〜２０、８〜１０、８〜１２、８〜１４、８〜１６、８〜１８、８〜２０、１０〜１２、１０〜１４、１０〜１６、１０〜１８、１０〜２０、１２〜１４、１２〜１６、１２〜１８  １２〜２０、１４〜１６、１４〜１８、１４〜２０、１６〜１８、１６〜２０または１８〜２０個の炭素原子を有し得る。アリールは、Ｃ６〜Ｃ１２アリールであることが好ましい。アリールの例として、限定するものではないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、アズレニル、フェナントリル、ピレニルなどが挙げられる。芳香族残基の任意の利用可能な位置が、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の分子の残部との結合に使用され得る。
【００９２】
アリールが複素環式芳香環構造を含む場合には、複素環構造は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される、１〜４個のヘテロ原子を含み得る。芳香環構造中にヘテロ原子を含有するアリールは、「ヘテロアリール」と呼ばれる。
【００９３】
本明細書において、用語「ヘテロアリール」とは、６〜２０個の間の環原子を有する単一の、多核、共役および縮合芳香族基を指し、ここで、これらの環原子のうち１〜６、または１〜５または１〜４または１〜３または１または２個が、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択されるヘテロ原子である。ヘテロアリール基は、４〜６、４〜８、４〜１０、４〜１２、４〜１４、４〜１６、４〜１８、６〜１０、６〜１２、６〜１４、６〜１６または６〜１８個の炭素原子を有し得る。ヘテロアリール基は、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５または１〜６個のヘテロ原子を有し得る。ヘテロ原子は、ＮおよびＮＨ、ＮおよびＯ、ＮＨおよびＯ、ＮおよびＳ、ＮＨおよびＳならびにＳおよびＯからなる群から独立に選択され得る。このようなヘテロアリール基の例として、それだけには限らないが、ピリジル、チエニル、フリル、ピリル、インドリル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、プリニル、キナゾリニル、フェナジニル、アクリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。複素芳香族残基の任意の利用可能な位置が、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の分子の残部との結合に使用され得る。窒素含有ヘテロアリール基は、窒素で酸素原子によって置換され、Ｎ−オキシドを形成し得る。硫黄含有ヘテロアリール基は、硫黄で、１個または２個の酸素原子によって置換され、それぞれ、スルホキシドまたはスルホンを形成し得る。
【００９４】
本明細書において、用語「ハロ」および「ハロゲン」は、ハロゲン基、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【００９５】
本明細書において、用語ポリエーテルとは、２個以上のエーテル基を有する基を意味する。ポリエーテルは、例えば、ハロで置換されていてもよい、式−（Ｏ（ＣＨ２）ａ）ｂ（ＣＨ２）ｃＣＨ３［式中、ａは１、２または３であり、ｂは２、３、４または５であり、ｃは０、１、２、３、４または５である］で示される基であり得る。
【００９６】
ｎが整数である場合は、整数は、１〜２０であることが好ましく、１〜１０であることがより好ましく、１〜６であることがさらにより好ましい。例えば、ｎは、１、２、３、４、５または６である。
【００９７】
本明細書において、「置換されていてもよい」基の言及は、基が１個以上の置換基で置換されていてもよいということを意味する。例えば、特定の実施形態では、基は、１個以上のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール基で置換されていてもよい。基は、ハロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよびＯ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）（ここで、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基は、１個以上のハロ基で置換されていてもよい）からなる群から選択される置換基で置換されていてもよいことがより好ましい。ハロはフルオロであることが好ましい。特定の実施形態では、基は、ＯＴｓで置換されていてもよい。基は、１個以上のフルオロ基で置換されていてもよいことがさらにより好ましい。当業者ならば、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物が、その後の放射標識のために任意の位置でフッ素化されてもよいということは容易に理解するであろう。
【００９８】
本出願の枠組みでは、本発明による化合物は、そのすべての立体化学的異性体を本質的に含むものとする。用語「立体化学的異性体」とは、本明細書において、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物が有し得るすべてのあり得る立体化学的異性体を規定する。特に記載のない限り、または示されない限り、化合物の化学的名称は、すべてのあり得る立体化学的異性体の混合物を表し、上記混合物は、基本的分子構造のすべてのジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む。さらに、特に、立体中心は、Ｒ−またはＳ−立体配置を有し得る；二価の環状（部分）飽和基の置換基は、シスまたはトランスいずれかの立体配置を有し得る。二重結合を包含する化合物は、上記二重結合でＥまたはＺ立体化学を有し得る。したがって、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物のすべての立体化学的異性体が、本発明の範囲内に包含されるものとする。本明細書において、表記「＊」は、立体中心の存在を表すものとする。
【００９９】
本発明者らは、驚くべきことに、放射性同位元素で放射標識された、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物が、選択的ＴＳＰＯリガンドであり、ＴＳＰＯ、従って、ミクログリア活性化の正確なｉｎ  ｖｉｖｏマーカーとして使用できるということを見いだした。それにしたがって、これらの放射標識された化合物を使用して、いくつかの神経変性障害において神経病理学的事象を研究してもよく、また、これらを、このような障害の診断のための、およびこのような障害の進行をモニタリングするためのツールとして使用してもよい。
【０１００】
本発明者らは、６，８−ジメチル置換を有する式（ＩＩＩ）の化合物が、特に選択的ＴＳＰＯリガンドであるということを見出した。すなわち、Ｒ１９およびＲ２１がメチルであり、Ｒ２０がＨである式（ＩＩＩ）の化合物は、ＴＳＰＯに対して高い結合親和性を示す。
【０１０１】
放射性同位元素は、熟練した受取人に公知の任意の適した放射性同位元素から選択され得、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｍｉｃｈａｅｌ  ＷｅｌｓｃｈおよびＣａｒｏｌ  Ｓ．  Ｒｅｄｖａｎｌｙ編，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｌｔｄ  ２００３；およびＰＥＴ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｅ  Ｄｒｉｖｉｎｇ  Ｆｏｒｃｅ  ｆｏｒ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ．  Ｐ．Ａ．  Ｓｃｈｕｂｉｇｅｒ、Ｌ．Ｌｅｈｍａｎｎ、Ｍ．Ｆｒｉｅｂｅ編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  ２００７に列挙される放射性同位元素が挙げられる。放射性同位元素として、限定されるものではないが、１８Ｆ、１２３Ｉ、７６Ｂｒ、１２４Ｉおよび７５Ｂｒおよび１１Ｃが挙げられる。
【０１０２】
本明細書において、１８Ｆ、１２３Ｉ、７６Ｂｒ、１２４Ｉおよび７５Ｂｒで「放射標識された」式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物とは、化合物上の任意の置換基が、１８Ｆ、１２３Ｉ、７６Ｂｒ、１２４Ｉおよび７５Ｂｒで置換されていてもよいということを意味する。例えば、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）中のＲ１２〜Ｒ３６のうち少なくとも１つは、１８Ｆ、１２３Ｉ、７６Ｂｒ、１２４Ｉまたは７５Ｂｒで置換されていてもよい。通常、Ｒ１２〜Ｒ３６の１つは、１８Ｆ、１２３Ｉ、７６Ｂｒ、１２４Ｉおよび７５Ｂｒで置換されている。
【０１０３】
通常、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物が、１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２４Ｉおよびまたは７５Ｂｒで放射標識されている場合には、陽電子放射型断層撮影（ＰＥＴ）画像化によって像が得られる。通常、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物が、１２３Ｉで放射標識されている場合には、単一光子放出型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）画像化によって像が得られる。
【０１０４】
文献には、いくつかのクラスのＴＳＰＯリガンドが記載されている。治療薬として有効である化合物は、必ずしも、画像化のために放射標識され、使用され得る化合物ではない。実際、治療的に使用される多数の薬物は、特定の標的に対して選択的ではなく、数種の標的と相互作用して治療効果を生じ得る。さらに、多数の治療薬は、通常、画像化に使用されるｎＭ範囲の親和性を有さないが、μＭ範囲の親和性を有する。さらに、治療薬の代謝および親油性は、特に、画像化のためにトレーサーレベルで投与される場合は、薬物を画像化のために使用するのに不適当なものにし得る。
【０１０５】
本発明者らは、驚くべきことに、１８Ｆ、１２３Ｉ、７６Ｂｒ、１２４Ｉおよび７５Ｂｒから選択される放射性同位元素で放射標識された式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を使用して、被験体においてＴＳＰＯ、したがって、ミクログリア活性化を画像化してもよいということを見いだした。１８Ｆ、１２３Ｉ、７６Ｂｒ、１２４Ｉまたは７５Ｂｒで放射標識された式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、ＴＳＰＯの選択的リガンドであり、ＴＳＰＯに対して高親和性を有する。
【０１０６】
１８Ｆ、１２３Ｉ、７６Ｂｒ、１２４Ｉおよび７５Ｂｒから選択される放射性同位元素で放射標識された（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、塩を形成し、このような化合物の塩は、本発明によって包含される。塩は、薬学的に許容されることが好ましいが、当然のことではあるが、製薬上許容されない塩も本発明の範囲内に入る。薬学的に許容される塩の例として、薬学的に許容される陽イオン、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアルキルアンモニウムの塩；薬学的に許容される無機酸、例えば、塩酸、オルトリン酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸および臭化水素酸の酸付加塩；または薬学的に許容される有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トリハロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸および吉草酸の塩が挙げられる。
【０１０７】
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、化合物中の水素またはハロ基を、１８Ｆ、１２３Ｉ、７６Ｂｒ、１２４Ｉまたは７５Ｂｒで置換するよう有機化合物を修飾するための、有機化学において公知の標準技術によって１８Ｆ、１２３Ｉ、７６Ｂｒ、１２４Ｉまたは７５Ｂｒで放射標識されてもよい。
【０１０８】
あるいは、１８Ｆ、１２３Ｉ、７６Ｂｒ、１２４Ｉおよび７５Ｂｒから選択される放射性同位元素で放射標識された式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物の合成において使用される、出発材料の１種において、または中間体、例えば、式（Ｖ）の中間体化合物において置換基として１８Ｆ、１２３Ｉ、７６Ｂｒ、１２４Ｉまたは７５Ｂｒを組み込むことによって調製されてもよい。
【０１０９】
１８Ｆ、１２３Ｉ、７６Ｂｒ、１２４Ｉまたは７５Ｂｒで放射標識された、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、例えば、上記で定義されるが、Ｒ１２〜Ｒ３６のいずれか１つが、トシレート、メシレート、ＢｒまたはＩなどの脱離基で置換され、それによって、その脱離基で脂肪族求核置換反応が起こるのが可能となる式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）を有する化合物を調製することと、次いで、その化合物を、脂肪族求核置換反応が起こり、脱離基を１８Ｆ、１２３Ｉ、７６Ｂｒ、１２４Ｉまたは７５Ｂｒと置換する条件に付すことによって調製してもよい。例えば、脱離基がＢｒまたはトシレートである場合には、化合物を、アセトニトライト（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｔｅ）中、約８０℃で１０分間［１８Ｆ］−ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ−Ｋ２２２複合体と反応させて、１８Ｆで放射標識された式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を形成してもよい。
【０１１０】
１２３Ｉ、７６Ｂｒ、１２４Ｉまたは７５Ｂｒで放射標識された、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物はまた、上記で定義されるが、Ｒ１２〜Ｒ３６の１つが、スタンニル、シリルまたはハロゲンで置換されている（ハロゲン置換基は、通常、放射性同位元素とは異なっている）、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）を有する化合物を形成することと、その化合物を、酸性培地中で、クロラミン−Ｔなどの酸化剤を使用する求電子置換反応に付して、１２３Ｉ、７６Ｂｒ、１２４Ｉまたは７５Ｂｒで放射標識された式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を形成することとによって形成してもよい。いくつかの実施形態では、この反応は、室温で実施されてもよく、その他の実施形態では、反応混合物を約８０℃〜１００℃に加熱する。上記で定義されるが、Ｒ１２〜Ｒ３６の１つが、脱離基で置換されている、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、脱離基を、Ｒ１２〜Ｒ３６の１つ上の置換基として組み込むための有機化学において公知の反応によって修飾されてもよい。
【０１１１】
例えば、特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、トシルまたはフルオロ前駆体を使用してエトキシ基を介してフェニル置換基で放射標識されてもよく、あるいは、アセトアミド官能基は、トシルまたはフルオロ前駆体を使用することによって直接標識されてもよい。
【０１１２】
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、１８Ｆ（半減期１１０分）、１２３Ｉ（半減期１３．２時間）、７６Ｂｒ（半減期１６．２時間）、１２４Ｉ（半減期４．２日）または７５Ｂｒ（半減期１．６時間）で放射標識されてもよい。通常、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、１８Ｆで放射標識される。１８Ｆ、１２３Ｉ、７６Ｂｒ、１２４Ｉまたは７５Ｂｒで放射標識された式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、１日で複数のスキャンを実施できるので、画像化のための臨床的意味において、相当に短い半減期を有する放射性同位元素で放射標識された化合物よりも実用的である。さらに、施設内にサイクロトロンを有さない病院／機関は、このような放射性リガンドを使用できるが、これは放射性リガンドは、現地外で調製し、輸送の間に活性の大幅な喪失を伴うことなく病院／機関に輸送できるからである。さらに、１８Ｆ、１２３Ｉ、７６Ｂｒ、１２４Ｉまたは７５Ｂｒで標識された化合物を用いれば、より長いスキャン（例えば、１８０分）を行うこともでき、このことは、それらを、ほとんどの生物学的プロセスの研究にとってより適当なものにする。
【０１１３】
１８Ｆ、１２３Ｉ、７６Ｂｒ、１２４Ｉまたは７５Ｂｒで放射標識された式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、ＴＳＰＯに対して高親和性および選択性を有し、被験体においてＴＳＰＯを画像化するために使用してよい。したがって、１８Ｆ、１２３Ｉ、７６Ｂｒ、１２４Ｉまたは７５Ｂｒで放射標識された式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を用いて、被験体においてＴＳＰＯを研究してもよい。
【０１１４】
神経変性障害を有する被験体では、脳実質におけるＴＳＰＯ発現は、神経変性障害を有していない被験体と比較して、劇的に増大している。したがって、１８Ｆ、１２３Ｉ、７６Ｂｒ、１２４Ｉまたは７５Ｂｒで放射標識された式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物を用いて神経変性障害を調べてもよく、神経変性障害の進行を診断およびモニタリングするために使用してもよい。これらの化合物を使用して研究、診断またはモニタリングできる神経変性障害として、それだけには限らないが、アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多系統萎縮症、てんかん、脳症、卒中および脳腫瘍が挙げられる。これらの障害の各々は、ニューロン損傷または感染と関連している。これらの化合物を使用して研究、診断またはモニタリングされ得るその他の障害として、それだけには限らないが、神経膠芽腫、虚血性脳卒中、ヘルペス脳炎、ＨＩＶ、筋萎縮性側索硬化症、皮質基底核変性症、癌、鬱病、自己免疫、感染症および神経変性性疾患が挙げられる。
【０１１５】
本発明によれば、１８Ｆ、１２３Ｉ、７６Ｂｒ、１２４Ｉおよび７５Ｂｒから選択される放射性同位元素で放射標識された式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、被験体に投与する。式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物が、１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２４Ｉまたは７５Ｂｒで放射標識されている場合には、被験体中の放射性同位元素の位置、したがって、被験体中のＴＳＰＯの位置の像が、当技術分野で公知の従来技術を使用して陽電子放射型断層撮影（ＰＥＴ）画像化によって得られる。化合物が、１２３Ｉで放射標識されている場合には、被験体中の放射性同位元素の位置の像は、当技術分野で公知の従来技術を使用してＳＰＥＣＴ画像化によって得られる。通常、ＰＥＴおよびＳＰＥＣＴ画像化の両方のために、データは、１８Ｆ、１２３Ｉ、７６Ｂｒ、１２４Ｉまたは７５Ｂｒで放射標識された式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与の直後に開始し、約４０分以上継続する、従来のダイナミックまたはリストモード取得技術を使用して取得する。データ取得の完了時に、通常、データは処理され、各々が特定の時点での身体中の放射性同位元素の分布を表す、３Ｄ再構成の時系列を提供する。
【０１１６】
通常、１８Ｆ、１２３Ｉ、７６Ｂｒ、１２４Ｉまたは７５Ｂｒで放射標識された式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、非経口的に投与する。通常、１８Ｆ、１２３Ｉ、７６Ｂｒ、１２４Ｉまたは７５Ｂｒで放射標識された式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、静脈内注射または注入によって非経口的に投与する。通常、１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２４Ｉまたは７５Ｂｒで放射標識された式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、約５〜２０ｍＣｉ（１８５〜７４０ＭＢｑ）の範囲の用量で投与する。
【０１１７】
通常、１８Ｆ、１２３Ｉ、７６Ｂｒ、１２４Ｉまたは７５Ｂｒで放射標識された式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１８Ｆ、１２３Ｉ、７６Ｂｒ、１２４Ｉまたは７５Ｂｒで放射標識された式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を投与することによって投与される。
【０１１８】
非経口投与用製剤は、通常、滅菌水または非水性溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態である。適した非水性溶媒の例として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルなどの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルがある。適した水性担体として、水およびアルコール性／水性溶液、エマルジョンまたは懸濁液、例えば、生理食塩水および緩衝媒体が挙げられる。適した非経口ビヒクルとして、塩化ナトリウム溶液が挙げられる。
【０１１９】
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物の塩は、薬学的に許容されることが好ましいが、当然のことではあるが、製薬上許容されない塩も、本発明の範囲内に入る。式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物の製薬上許容されない塩はまた、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物の薬学的に許容される塩の調製における中間体として使用されてもよい。薬学的に許容される塩の例として、薬学的に許容される陽イオン、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアルキルアンモニウムの塩；薬学的に許容される無機酸、例えば、塩酸、オルトリン酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸および臭化水素酸の酸付加塩；または薬学的に許容される有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トリハロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸および吉草酸の塩が挙げられる。
【０１２０】
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、ＴＳＰＯに対して選択的であり、ＴＳＰＯを活性化させ得る。ＴＳＰＯの活性化は、ニューロステロイドの合成の増大と関連している。したがって、ＴＳＰＯの活性化は、脳中のニューロステロイドの濃度を増大させ得る。プロゲステロンおよびデヒドロエピアンドロステロンをはじめとするこれらのニューロステロイドおよびそれらの代謝産物は、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）神経伝達を正に調節し、これが記憶およびストレス関連障害において治療的利益である非鎮静、抗不安効果につながる。式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物はまた、神経変性障害の治療のための神経保護薬として、抗炎症薬として、抗不安薬として使用されてもよい。
【０１２１】
したがって、別の態様では、本発明は、被験体における神経変性障害、炎症または不安神経症を治療する方法であって、被験体に式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与することを含む方法を提供する。本方法によって治療され得る神経変性障害として、アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多系統萎縮症、てんかん、脳症、卒中および脳腫瘍が挙げられる。式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、通常、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することによって投与される。
【０１２２】
別の態様では、本発明は、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０１２３】
本発明の組成物は、少なくとも１種の、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、１種以上の薬学的に許容される担体、および場合により、その他の治療薬とともに含む。適した組成物として、経口、直腸、鼻腔、局所（口内および舌下を含む）、経膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与に適したものが挙げられる。本組成物は、単位投与形で提示され得、薬学の技術分野で周知の方法によって調製され得ることが好都合である。このような方法は、有効成分を、１種以上の副成分を構成する担体と関連させるステップを含む。通常、組成物は、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を液体担体、希釈剤、アジュバント、および／もしくは賦形剤と、または微粉化固体担体または両方と、均一に、密接に関連させること、次いで、必要に応じて、製品を成形することによって調製される。
【０１２４】
本明細書において用語「被験体」とは、任意の動物を指す。被験体は、哺乳類、例えば、ヒトであり得る。いくつかの実施形態では、被験体は、イヌまたはネコなどのコンパニオンアニマル、ウマ、ポニー、ロバ、ラバ、ラマ、アルパカ、ブタ、ウシもしくはヒツジなどの家畜、または霊長類、ネコ科の動物、イヌ科の動物、ウシ科もしくは有蹄動物などの動物園の動物である。
【０１２５】
本明細書において、用語「治療上有効な量」とは、所望の治療応答をもたらすのに有効な化合物の量を指す。特定の「治療上有効な量」は、治療されている特定の条件、被験体の健康状態、治療される被験体の種類、治療期間、現在の治療の性質（あるとすれば）、および使用されている特定の製剤などの因子に応じて変わり、主治医ならば適当な治療上有効な量を決定することができるであろう。例えば、主治医は、その他の神経学的に活性な化合物の従来の投与量または動物実験の結果を考慮して、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の適当な治療上有効な量を決定できる。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、約１〜約２０ｍｇ／体重１ｋｇ／日の投与量で投与してもよい。
【０１２６】
本明細書において、「薬学的に許容される担体」とは、被験体に化合物を送達するための薬学的に許容される溶媒、沈殿防止剤またはビヒクルである。担体は、固体、液体またはガスを含めた任意の形態であり得、計画された投与方法を踏まえて選択される。担体は、生物学的にかどうかは別にして、望ましくないものではないという意味で「薬学的に許容される」、すなわち、担体は、被験体に、任意のまたは実質的な有害反応を引き起こさずに有効成分とともに投与され得る。
【０１２７】
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、経口的に、局所的に、または非経口的に（例えば皮下注射によって、肺または鼻腔へのエアゾール投与によって、または静脈内、筋肉内、くも膜下腔内または頭蓋内注射または注入技術によって）、従来の非毒性の薬学的に許容される担体を含有する投与単位製剤で投与してよい。
【０１２８】
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、錠剤、水性または油性懸濁液、ロゼンジ剤、トローチ剤、散剤、顆粒剤、エマルジョン、カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤として経口投与してよい。経口使用のための組成物は、製薬上洗練された、美味な製剤を製造するために、甘味剤、矯味剤、着色剤、崩壊剤、滑沢剤、時間遅延剤（ｔｉｍｅ  ｄｅｌａｙ  ａｇｅｎｔｓ）および保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含み得る。適した甘味料として、スクロース、ラクトース、グルコース、アスパルテームまたはサッカリンが挙げられる。適した崩壊剤として、コーンスターチ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、ベントナイト、アルギン酸またはアガーが挙げられる。適した矯味剤として、ペパーミントオイル、ウィンターグリーンのオイル、チェリー、オレンジまたはラズベリーフレーバーが挙げられる。適した保存料として、安息香酸ナトリウム、ビタミンＥ、αトコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベンまたは重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。適した滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムまたはタルクが挙げられる。適した時間遅延剤（ｔｉｍｅ  ｄｅｌａｙ  ａｇｅｎｔ）としてモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルが挙げられる。
【０１２９】
非経口投与用製剤は、通常、滅菌水性または非水性溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態である。適した非水性溶媒の例として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルなどの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルがある。適した水性担体として、水およびアルコール性／水性溶液、エマルジョンまたは懸濁液、例えば、生理食塩水および緩衝媒体が挙げられる。適した非経口ビヒクルとして、塩化ナトリウム溶液が挙げられる。保存料および例えば、抗菌剤、抗酸化物質、キレート化剤、増殖因子、不活性ガスなどといったその他の添加剤も存在し得る。
【０１３０】
通常、用語「治療すること」、「治療」などは、本明細書において、被験体が所望の薬理学的および／または生理学的効果を得るよう影響を及ぼすことを意味する。効果は、疾患もしくは障害またはその徴候もしくは症状を完全にまたは部分的に防ぐという観点で予防的であり得、および／または疾患または障害の部分的または完全な治癒という観点で治療的であり得る。本明細書において「治療すること」とは、脊椎動物、哺乳類、特に、ヒトにおける疾患または障害の任意の治療、または予防に及み、（ａ）疾患または障害にかかりやすい可能性があるが、疾患または障害を有するとはまだ診断されていない被験体において疾患または障害が発生するのを防ぐこと、（ｂ）疾患または障害を阻害すること、すなわち、疾患または障害の進行を停止すること、または（ｃ）疾患または障害の効果を軽減または寛解すること、すなわち、疾患または障害の効果の退縮を引き起こすことを含む。
【実施例】
【０１３１】
本発明の実施形態を、以下の限定するものではない実施例を参照することによって、以下に記載する。
【０１３２】
６，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１）の調製
【０１３３】
【化２５】
2011506487.tif 000026
【０１３４】
スキーム１．
方法Ａ
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の４−アミノ−１，２，４−トリアゾール（１．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４−ペンタンジオン（１．９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加え、還流で、１４時間加熱した。反応混合物を放冷し、次いで、溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤としてジクロロメタン／ＭｅＯＨ、２０：１  ｖ／ｖ）によって精製すると、１（０．４６ｇ、２６％）が、淡黄色の結晶として得られた；融点：１０６〜１０９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ：２．５４（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０１３５】
方法Ｂ
無水トルエン（２５ｍＬ）中の、４−アミノ−１，２，４−トリアゾール（５ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４−ペンタンジオン（６．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．０６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋトラップを使用して還流で、７時間加熱した。反応が完了すると、得られた黄色の透明な溶液を室温に放冷し、蒸発乾固させた。粗オイルを、ＣＨＣｌ３に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を単離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させると、純粋な生成物１（７．６５ｇ、８７％）が、淡黄色の結晶として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：２．５４（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０１３６】
６，８−ジメチル−２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−２−イウム（２）の調製
【０１３７】
【化２６】
2011506487.tif 000027
【０１３８】
スキーム２．
ニトロメタン（３５ｍＬ）中の１（２．００ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモアセトフェノン（２．７０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加え、不活性雰囲気下、還流で２．５時間加熱した。反応混合物を放冷し、溶媒を蒸発乾固させると、赤色の粘着性オイルが得られた。粗オイルを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、７：１（ｖ／ｖ））によって精製すると、２（２．７ｇ、７５％）が、橙色の結晶として得られた；融点：１８９〜１９２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：２．７０（ｓ，６Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｔｔ，Ｊ＝１．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），１１．８９（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：Ｃｌ、ｍ／ｚ２６８（Ｍ＋１）。
【０１３９】
４，６−ジメチルピリダジン−３−アミン（３）の調製
【０１４０】
【化２７】
2011506487.tif 000028
【０１４１】
スキーム３．
２０％ＮａＯＨ水溶液（２９．０ｍｍｏｌ）中の、アルキル化塩２（２．５８ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、還流で１６時間加熱した。粗反応混合物を蒸発乾固させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、１０：１（ｖ／ｖ））によって精製すると、３（１．１ｇ、９３％）が淡褐色の粉末として得られた；融点：１２３〜１２６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：２．１３（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：Ｃｌ、ｍ／ｚ１２４（Ｍ＋１）。
【０１４２】
化合物４ａ−ｅの合成のための一般手順
【０１４３】
【化２８】
2011506487.tif 000029
【０１４４】
スキーム４．
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、適当なオキソブタン酸（２４ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（２．７０ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）およびＥＥＤＱ（７．２０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、還流で一晩加熱した。反応混合物を放冷し、溶媒を真空除去した。残存する残渣を、希ＨＣｌ（１０％）を用いて酸性化し、次いで、希ＮａＯＨ（５％）を用いて中和した。中性溶液を、水で洗浄し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させると、暗赤色のオイルが得られた。このオイルを０℃に冷却した。冷却したオイルに酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、得られた結晶を濾過し、石油エーテルで洗浄すると、対応するアミド生成物が得られた。
【０１４５】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタンアミド（４ａ）の調製
【０１４６】
【化２９】
2011506487.tif 000030
【０１４７】
この化合物は、４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）から、淡黄色の結晶として得られた；５．２ｇ、８３％；融点：５９〜６２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：１．０９−１．２６（ｍ，６Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．４１（ｍ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４８】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−オキソ−４−ｐ−トリルブタンアミド（４ｂ）の調製
【０１４９】
【化３０】
2011506487.tif 000031
【０１５０】
この化合物は、４−オキソ−４−ｐ−トリルブタン酸（４．６ｇ、２４ｍｍｏｌ）から、淡黄色の結晶として得た；４．７ｇ、８０％；融点：６３〜６６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：１．０８−１．２６（ｍ，６Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．４２（ｍ，６Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１５１】
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−オキソブタンアミド（４ｃ）の調製
【０１５２】
【化３１】
2011506487.tif 000032
【０１５３】
この化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸（５．１ｇ、２４ｍｍｏｌ）から、淡褐色の結晶として得られた；５．３ｇ、８３％；融点：８５〜８８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：１．０８−１．２６（ｍ，６Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．４３（ｍ，６Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１５４】
４−（４−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−オキソブタンアミド（４ｄ）の調製
【０１５５】
【化３２】
2011506487.tif 000033
【０１５６】
この化合物は、４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソブタン酸（６．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）から、光沢のある、白色の結晶として得られた；６．０ｇ、８０％；融点：９０〜９３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：１．０８−１．２６（ｍ，６Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．４３（ｍ，６Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１５７】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタンアミド（４ｅ）の調製
【０１５８】
【化３３】
2011506487.tif 000034
【０１５９】
この化合物は、４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸（４．７ｇ、２４ｍｍｏｌ）から、濃橙色の結晶として得られた；５．１ｇ、８５％；融点：４８〜５１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：１．０８−１．２６（ｍ，６Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．４４（ｍ，６Ｈ），７．０９−７．１５（ｍ，２Ｈ），８．０２−８．０７（ｍ，２Ｈ）。
【０１６０】
化合物５ａ−ｅの合成のための一般手順
０℃で、ＣＨＣｌ３（〜２０ｍＬ）中の、適したアミド４ａ−ｅ（７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（０．４ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと加え、１時間撹拌した。次いで、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤として石油エーテル／酢酸エチル、５０：５０（ｖ／ｖ））によって精製すると、それぞれ臭素付加された生成物が得られた。
【０１６１】
【化３４】
2011506487.tif 000035
【０１６２】
スキーム５．（ｉ）ＴＥＡ、ジエチルアミン、ＴＨＦ、ＥＥＤＱ、還流１２時間；（ｉｉ）Ｂｒ２、ＣＨＣｌ３、０℃１時間、室温一晩；（ｉｉｉ）ＤＭＦ、還流２４時間。
【０１６３】
３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタンアミド（５ａ）の調製
【０１６４】
【化３５】
2011506487.tif 000036
【０１６５】
４ａ（２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）から得られた淡黄色のオイル；２．４７ｇ、９５％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：１．０５−１．２９（ｍ，６Ｈ），３．００−３．５８（ｍ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），５．６２−５．７８（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１６６】
３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−オキソ−４−ｐ−トリルブタンアミド（５ｂ）の調製
【０１６７】
【化３６】
2011506487.tif 000037
【０１６８】
４ｂ（１．８８ｇ、７．６ｍｍｏｌ）から得られた黄色のオイル；１．９ｇ、７８％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：１．０４−１．２９（ｍ，６Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），３．０１−３．５９（ｍ，６Ｈ），５．６５−５．７９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１６９】
３−ブロモ−４−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−オキソブタンアミド（５ｃ）の調製
【０１７０】
【化３７】
2011506487.tif 000038
【０１７１】
４ｃ（２．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）から得られた蛍光緑色オイル；２．３６ｇ、９０％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：１．０４−１．２９（ｍ，６Ｈ），３．０１−３．６２（ｍ，６Ｈ），５．５９−５．６７（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１７２】
３−ブロモ−４−（４−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−オキソブタンアミド（５ｄ）の調製
【０１７３】
【化３８】
2011506487.tif 000039
【０１７４】
４ｄ（３．７５ｇ、１２ｍｍｏｌ）から得られた淡黄色のオイル；４．１２ｇ、８８％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：１．０４−１．２８（ｍ，６Ｈ），３．０１−３．６１（ｍ，６Ｈ），５．５６−５．６１（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．９４（ｍ，２Ｈ）。
【０１７５】
３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタンアミド（５ｅ）の調製
【０１７６】
【化３９】
2011506487.tif 000040
【０１７７】
４ｅ（１．５８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）から得られた淡黄色のオイル；１．７２ｇ、８４％。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：１．０４−１．２９（ｍ，６Ｈ），３．０１−３．６２（ｍ，６Ｈ），５．９２−５．６４（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．２６（ｍ，２Ｈ），８．０６−８．１２（ｍ，２Ｈ）。
【０１７８】
化合物６ａ−ｅの合成のための一般手順
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３（６．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の臭素付加されたアミド５ａ−ｅ（６．１８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、不活性雰囲気下、還流で２４時間加熱した。粗反応混合物を放冷し、蒸発乾固させ、溶出剤として酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、対応するジメチルイミダゾピリダジンが得られた。
【０１７９】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（２−（４−メトキシフェニル）−６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）エタンアミド（６ａ）の調製
【０１８０】
【化４０】
2011506487.tif 000041
【０１８１】
５ａ（２．１ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）から得られた明褐色の結晶；１．２ｇ、５４％、融点：１２９〜１３１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：１．１６−１．３２（ｍ，６Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；実測値：Ｃ，６５．０５；Ｈ，６．３０；Ｎ，１４．１８。質量スペクトル：Ｃｌ、ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋１）。
【０１８２】
２−（６，８−ジメチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミド（６ｂ）の調製
【０１８３】
【化４１】
2011506487.tif 000042
【０１８４】
５ｂ（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）から得られた明褐色の結晶；０．５０ｇ、５０％、融点：１５５〜１５８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：１．１３−１．３２（ｍ，６Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．５５（ｍ，４Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；実測値：Ｃ，６３．５８；Ｈ，６．９２；Ｎ，１３．９２。質量スペクトル：Ｃｌ、ｍ／ｚ３５１（Ｍ＋１）。
【０１８５】
２−（２−（４−クロロフェニル）−６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミド（６ｃ）の調製
【０１８６】
【化４２】
2011506487.tif 000043
【０１８７】
５ｃ（０．９５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）から得られた明褐色の結晶；０．５７ｇ、５３％、融点：１６２〜１６５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：１．１３−１．３４（ｍ，６Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．５７（ｍ，４Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；実測値：Ｃ，６３．４６；Ｈ，６．３０；Ｎ，１４．４９。質量スペクトル：Ｃｌ、ｍ／ｚ３７１（Ｍ＋１）。
【０１８８】
２−（２−（４−ブロモフェニル）−６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（６ｄ）の調製
【０１８９】
【化４３】
2011506487.tif 000044
【０１９０】
５ｄ（１．００ｇ、２．６ｍｍｏｌ）から得られた明褐色の結晶；０．５５ｇ、５１％、融点：１７１−１７５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：１．１３−１．３４（ｍ，６Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．６０（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；実測値：Ｃ，５７．４７；Ｈ，５．５０；Ｎ，１２．８７。質量スペクトル：Ｃｌ，ｍ／ｚ４１５（Ｍ＋１）。
【０１９１】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（２−（４−フルオロフェニル）−６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）アセトアミド（６ｅ）の調製
【０１９２】
【化４４】
2011506487.tif 000045
【０１９３】
５ｅ（０．６７ｇ，１．７ｍｍｏｌ）から得られた明褐色の結晶；０．３３ｇ、５５％、融点：１３９〜１４３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：１．１３−１．３４（ｍ，６Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．６０（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．８７（ｍ，２Ｈ）；実測値：Ｃ，６７．２９；Ｈ，６．６０；Ｎ，１４．９９。質量スペクトル：Ｃｌ，ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋１）。
【０１９４】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（２−（４−ヒドロキシフェニル）−６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）エタンアミド（７）の調製
【０１９５】
【化４５】
2011506487.tif 000046
【０１９６】
スキーム６．
方法Ａ
０℃で、無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の、メトキシピリダジン６ａ（０．７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（２．８７ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を滴加した。０℃で１時間撹拌した後に、さらに１．５当量のＢＢｒ３（２．８７ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。この後、ＭｅＯＨ（〜２０ｍＬ）を用いて反応混合物をクエンチし、蒸発乾固させた。得られた褐色の固体を、ＣＨＣｌ３で洗浄し、カラムクロマトグラフィー（溶出剤；ジクロロメタン／ＭｅＯＨ、１０：１  ｖ／ｖ）によって精製すると、７（０．４９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）が、７３％の収率で黄褐色の粉末として得られた、融点：２６６〜２６８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ：１．０１−１．２６（ｍ，６Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．５５（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；実測値：Ｃ，６３．４０；Ｈ，６．５９；Ｎ，１３．５９。質量スペクトル：Ｃｌ，ｍ／ｚ３５３（Ｍ＋１）。
【０１９７】
方法Ｂ
メトキシピリダジン６ａ（０．２５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ヘキサデシルトリブチルホスホニウムブロミド（０．０２３ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）および４５％  ＨＢｒ（４．５ｍＬ）の溶液を、一定撹拌下、１００℃で７時間加熱した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨ８〜９に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。有機層を集め、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製すると、７が得られた。
【０１９８】
２−（４−（３−（２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチル）−６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェノキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホナート（８）の調製
【０１９９】
【化４６】
2011506487.tif 000047
【０２００】
方法Ａ
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の７（１７６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）トリフェニルホスフィン（２８５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（２３５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、０．２１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで、真空濃縮した（９５℃、２０ｍｂａｒ）。得られた粗オイルを、ＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）に溶解させ、水（３×２０ｍＬ）で洗浄して、ＤＭＦの痕跡を除去した。有機層を単離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、８０：１  ｖ／ｖ）によって精製すると、８（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）が、４％の収率で淡黄色の結晶として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：１．１３−１．２８（ｍ，６Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．５８（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．４０（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２０１】
方法Ｂ
無水ＤＭＦ（〜７ｍＬ）中の、水素化ナトリウム（０．０５ｇ、オイル中６０％分散物、１．２５ｍｍｏｌ）に、無水ＤＭＦ（〜７ｍＬ）中の、７（０．１７５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。０℃で１時間撹拌した後、エチレングリコールジ−ｐ−トシレート（０．７３６ｇ、２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（〜２ｍＬ）に溶解させ、主反応溶液にゆっくりと加えた。次いで、混合物を室温で１２時間撹拌させ、その後、溶液を真空濃縮した（９５℃、２０ｍｂａｒ）。このようにして得られた樹脂を、ジクロロメタンで抽出し、塩化アンモニウムの飽和水溶液で２回洗浄した。次いで、有機層を水で４回洗浄し（あらゆる残存するＤＭＦを除去し）、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた粗オイルを、溶出剤として酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、８（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）が、４７％の収率で、黄色の結晶として得られた；融点：１２０〜１２３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：１．１３−１．２８（ｍ，６Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．５８（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．４０（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；実測値：Ｃ，６３．０６；Ｈ，６．４４；Ｎ，１０．１２。質量スペクトル：Ｃｌ，ｍ／ｚ５５１（Ｍ＋１）。
【０２０２】
２−フルオロエチル−４−メチルベンゼンスルホナートの調製
【０２０３】
【化４７】
2011506487.tif 000048
【０２０４】
ピリジン（１７ｍＬ、０．２１モル）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３．５７ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ）およびフルオロエタノール（１ｍＬ、１７．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、０℃で１時間、さらに室温で１４時間撹拌した。淡い透明な混合物を、氷水（〜３０ｍＬ）を用いてクエンチし、未反応の塩化トシルをいずれも加水分解するよう５分間振盪させた。懸濁液を、酢酸エチル（〜１５ｍＬ）を用いて抽出し、有機層に希硫酸（クラッシュアイスを含有する）を加えることによって過剰のピリジンを中和した。次いで、有機層を洗浄し、さらなる希硫酸（クラッシュアイスを含有する）、氷水、希水酸化カリウム（クラッシュアイスを含有する）を用いて、さらに再度、氷水を用いて洗浄した。この後、エーテル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空除去すると、２−フルオロエチル−４−メチルベンゼンスルホナート（１．４０ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）が、３８％の収率で、透明なオイルとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：３．５８（ｓ，３Ｈ），４．１９−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．４７−４．６６（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２０５】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（２−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−６，８−ジメチルイミダゾ−［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）エタンアミド（９、ＰＤＡＺ−ＦＥ）の調製
【０２０６】
【化４８】
2011506487.tif 000049
【０２０７】
方法Ａ
無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中、７（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２７４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および２−フルオロエタノール（６０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、１９０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で４８時間撹拌し、次いで、真空濃縮した（９５℃、２０ｍｂａｒ）。得られた粗オイルを、ＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）に溶解させ、水（３×２０ｍＬ）で洗浄して、ＤＭＦの痕跡を除去した。有機層を単離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（溶出剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、８０：１  ｖ／ｖ）によって精製すると、９（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）が、９％の収率で淡黄色の結晶として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：１．１３−１．３２（ｍ，６Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．５８（ｍ，４Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｄｔ，Ｊ＝４，２８Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｄｔ，Ｊ＝４，４７Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２０８】
方法Ｂ
無水ＤＭＦ（〜７ｍＬ）中、水素化ナトリウム（０．０４６ｇ、オイル中６０％分散物、１．１４ｍｍｏｌ）に、無水ＤＭＦ（〜７ｍＬ）中、７（０．２０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。０℃で１時間撹拌した後、主反応溶液に、無水ＤＭＦ（〜２ｍＬ）中、２−フルオロエチル−４−メチルベンゼンスルホナート（０．１２５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。次いで、混合物を室温で１２時間撹拌させ、その後、溶液を真空濃縮した（９５℃、２０ｍｂａｒ）。樹脂をジクロロメタンで抽出し、塩化アンモニウムの飽和溶液で２回洗浄した。次いで、有機層を水で４回洗浄し（あらゆる残存するＤＭＦを除去し）、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた粗オイルを、溶出剤として酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、９（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）が、５８％の収率で黄色の結晶として得られた；融点：１４９−１５１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：１．１３−１．３２（ｍ，６Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．５８（ｍ，４Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｄｔ，Ｊ＝４，２８Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｄｔ，Ｊ＝４，４７Ｈｚ，２Ｈ，），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；実測値：Ｃ，６６．６８；Ｈ，７．０３；Ｎ，１４．０７。質量スペクトル：Ｃｌ，ｍ／ｚ３９９（Ｍ＋１）。
【０２０９】
２．カルボン酸中間体の合成
【０２１０】
【化４９】
2011506487.tif 000050
【０２１１】
Ｒ＝ＯＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ナフチル；Ｒ’＝Ｈ、Ｃｌ；Ｘ＝Ｎ、ＣＨ。
【０２１２】
スキーム７：試薬：（ａ）ＥｔＯＨ、Ｈ２ＳＯ４（ｂ）Ｎ−ブロモスクシンイミド、ジベンゾイルペルオキシド（ｃ）２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン、氷酢酸（ｄ）ＮａＨ（ｅ）１０％ＮａＯＨ。
【０２１３】
化合物１０〜１６の合成のための一般手順
適当なフェニル酢酸１０を、無水エタノールに溶解させ、触媒量の硫酸の存在下で還流して、エチルエステル１１を製造した。次いで、エチルエステルを、等モル量の新たに再結晶化させたＮ−ブロモスクシンイミドおよび触媒量のベンゾイルペルオキシドを使用してクロロホルム中で２４時間還流し、α−ブロモ−アリールエステル１２を製造した。モル当量の２，５−ジメトキシ（ｄｉｍｅｔｈｙｏｘｙ）テトラヒドロフラン（シス−およびトランス−異性体の混合物）を使用して、氷酢酸中で４時間、適当なアミノフェノール１３を還流することによって、ピロール１４を製造した（または、アミノピリジノールから調製してもよい）。次いで、ピロール１４を、０℃、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で水素化ナトリウムを１時間使用することによってヒドロキシル位で脱プロトン化し、続いて、無水ＴＨＦ中で等モル量のα−ブロモ−アリールエステル１２を一晩カップリングして、エチルエステル−アセトアミド１５を製造した。対応する酸１６へのエチルエステル１５の加水分解は、エタノール／ＴＨＦ（１：１）中、１０％水酸化ナトリウム溶液を使用し、室温で２時間撹拌しながら達成した。
【０２１４】
（４−メトキシ−フェニル）−（２−ピロール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシ）−酢酸（１６ａ）
【０２１５】
【化５０】
2011506487.tif 000051
【０２１６】
ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ３２５．１（９９％，Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ３．８４（３Ｈ，ｓ），５．８９（１Ｈ，ｓ），６．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｑ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ），７．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ）。
【０２１７】
（４−メトキシ−フェニル）−（２−ピロール−１−イル−フェノキシ）−酢酸（１６ｂ）
【０２１８】
【化５１】
2011506487.tif 000052
【０２１９】
ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ３２３．９（５０％，Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７９（３Ｈ，ｓ），５．４３（１Ｈ，ｓ），６．３４（２Ｈ，ｔ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｔ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｓ）．ＣＨＮ分析値Ｃ（計算値７０．５８、実測値６７．３４）、Ｈ（計算値５．３０、実測値５．３９）、Ｎ（計算値４．３３  実測値４．１２）。
【０２２０】
（４−フルオロ−フェニル）−（２−ピロール−１−イル−フェノキシ）−酢酸（１６ｃ）
【０２２１】
【化５２】
2011506487.tif 000053
【０２２２】
ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ３１０．３（３０％，Ｍ−１）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．４６（１Ｈ，ｓ），６．３３（２Ｈ，ｔ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ），７．０３−７．０５（３Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ），７．３４（１Ｈ  ｄｄ），７．３８−７．４４（３Ｈ，ｍ）．ＣＨＮ分析値Ｃ（計算値６９．４５、実測値６７．２７）、Ｈ（計算値４．５３、実測値４．５３）、Ｎ（計算値４．５０  実測値３．８４）。
【０２２３】
（４−クロロ−２−ピロール−１−イル−フェノキシ）−（４−メトキシ−フェニル）−酢酸（１６ｄ）
【０２２４】
【化５３】
2011506487.tif 000054
【０２２５】
ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ３７９．９（９９％，Ｍ＋１，ナトリウム塩として）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７９（３Ｈ，ｓ），５．３８（１Ｈ，ｓ），６．３１（２Ｈ，ｔ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ），７．０５（２Ｈ，ｔ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ）。
【０２２６】
３．アセトアミドリガンドの合成
【０２２７】
【化５４】
2011506487.tif 000055
【０２２８】
Ｒ＝ＯＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ナフチル；Ｒ’＝Ｈ、Ｃｌ；Ｘ＝Ｎ、ＣＨ。
【０２２９】
スキーム８：アセトアミド合成。試薬：ＥＥＤＱ、ＴＥＡ、ＤＥＡ。
【０２３０】
アセトアミド化合物１９の合成のための一般手順
カルボン酸１６を、無水ＴＨＦに溶解させ、これに、過剰の開始材２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、トリエチルアミンおよびジエチルアミンを加えた。反応物を８〜１２時間還流し、ＴＬＣによって反応の完了をモニタリングし、アセトアミド１９を製造した。
【０２３１】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピロール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシ）−アセトアミド（１９ａ）
【０２３２】
【化５５】
2011506487.tif 000056
【０２３３】
ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ３８０．０（３５％，Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８８（３Ｈ，ｔ），１．０９（３Ｈ，ｔ），３．２０（２Ｈ，ｑ），３．３５（２Ｈ，ｑ），３．８０（３Ｈ，ｓ），５．６５（１Ｈ，ｓ），６．３０（２Ｈ，ｔ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ），７．３３（１Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｔ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ）。
【０２３４】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピロール−１−イル−フェノキシ）−アセトアミド（１９ｂ）
【０２３５】
【化５６】
2011506487.tif 000057
【０２３６】
ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ３７８．３（２５％，Ｍ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．７５（３Ｈ，ｔ），１．０５（３Ｈ，ｔ），３．２１（２Ｈ，ｑ），３．３１（２Ｈ，ｑ），３．７９（３Ｈ，ｓ），５．６１（１Ｈ，ｓ），６．３２（２Ｈｍ  ｔ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｔ），７．２２（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．３１（２Ｈ，ｄ），７．３４（２Ｈ，ｍ）。
【０２３７】
２−（４−クロロ−２−ピロール−１−イル−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（１９ｄ）
【０２３８】
【化５７】
2011506487.tif 000058
【０２３９】
ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ４１２．３（９２％，Ｍ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８５（３Ｈ，ｔ），１．０５（３Ｈ，ｔ），３．１０（２Ｈ，ｑ），３．７６（２Ｈ，ｑ），３．８８（３Ｈ，ｓ），５．５０（１Ｈ，ｓ），６．３２（２Ｈ，ｔ），６．８６（３Ｈ，ｄｄ），７．０６（２Ｈ，ｔ），７．１７（１Ｈ，ｄ），７．２２，（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｄ）。
【０２４０】
当然のことながら、上記のパラメータに対してわずかに改変を加えて、式（ＩＶ）の化合物を合成することは、当業者の能力の十分に範囲内である。例えば、反応時間、温度、モル比を変更することによって、適当な出発試薬を変更することによって。この経路によって合成されるさらなる化合物として、以下が挙げられる
【０２４１】
【化５８】
2011506487.tif 000059
【化５９】
2011506487.tif 000060
および
【化６０】
2011506487.tif 000061
【０２４２】
特に注目される別の化合物として、以下がある。
【化６１】
2011506487.tif 000062
【０２４３】
４．キラルカルボン酸１６の分割
カルボン酸１６は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９１、第３４巻、第９号、２８６４に概説される一般手順によって分割できる。分割されたカルボン酸１６は、スキーム８および９に例示されるように、アセトアミド化合物１９の合成のための一般手順によってアセトアミドに転換できる。
【０２４４】
【化６２】
2011506487.tif 000063
【０２４５】
Ｒ＝ＯＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ナフチル；Ｒ’＝Ｈ、Ｃｌ；Ｘ＝Ｎ、ＣＨ；
【０２４６】
Ｒ’’＝
【化６３】
2011506487.tif 000064
または
【化６４】
2011506487.tif 000065
【０２４７】
スキーム９：試薬（ａ）塩化オキサリル、Ｎ−メチルピロリジン、（Ｒ）−（−）−パントラクトンまたはＤ−（＋）−リボン酸−γ−ラクトン（ｂ）２Ｎ  ＨＣｌ、ＡｃＯＨ（ｃ）ＥＥＤＱ、ＤＥＡ、ＴＥＡ。
【０２４８】
５．Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ結合親和性
３Ｈ−ＰＫ１１１９５（比放射能３２２ＧＢｑ／ｍｍｏｌ）および３Ｈ−Ｒｏ  １５−１７８８（比放射能３１１ＧＢｑ／ｍｍｏｌ）は、Ｄｕｐｏｎｔ−Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒから購入した。結合研究のために、Ｔｒａｐａｎｉ  Ｇ．ら  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１９９７；４０：３１０９〜３１１８頁に記載されるようにではあるが、本明細書に記載されるようにわずかに改変を加えて、頸椎脱臼によって屠殺した雄のウィスターラットの腎臓からミトコンドリアを調整した。ガラスホモジナイザー中、テフロン（ＤｕＰｏｎｔ）内筒を用い、プロテアーゼ阻害剤（１６０ｍｇ／ｍＬのベンズアミジン、２００ｍｇ／ｍＬのバシトラシンおよび２０ｍｇ／ｍＬの大豆トリプシン阻害剤）を含有する、２０容積の氷冷５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．３２Ｍスクロースおよび１ｍＭ  エチレンジアミン四酢酸（バッファーＡ）中で、腎臓をホモジナイズし、４℃、６００ｇで１０分間遠心分離した。得られた上清を４℃、１０，０００ｇで、１０分間遠心分離した。ペレットを、２０容積の氷冷バッファーＡに懸濁し、４℃、１０，０００ｇで１０分間遠心分離した。粗ミトコンドリアペレットを、アッセイの時間まで−２０℃で凍結するか、または総容積０．５ｍＬ中、さまざまな濃度の試験化合物（０．１ｎＭ〜１０ｍＭ）を含む、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）（バッファーＢ）中、０．６ｎＭ  ３Ｈ−ＰＫ１１１９５とともに４℃で、９０分間インキュベートした。インキュベーションは、氷冷バッファーＢを用いて５ｍＬに希釈することによって終結させ、このステップに、ガラスファイバーＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃフィルターを通した迅速な濾過を直ちに続けた。フィルターを、バッファーＢ（２．５ｍＬ）で洗浄し、６６％効率でＰａｃｋａｒｄ１６００ＴＲ液体シンチレーションカウンターを用いてフィルター上に保持される放射能の量を調べた。非標識１ｍＭ  ＰＫ１１１９５の存在下で、各サンプルについて非特異的結合を推定した。５０％阻害濃度を求め、これまでに導かれた方程式によって解離定数（Ｋｉ）値を導いた（Ｃｈｅｎｇ  Ｙ．ら  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７３；２２：３０９９〜３１０８頁）。タンパク質濃度は、標準物質としてウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ−  Ａｌｄｒｉｃｈ）を用い、Ｌｏｗｒｙらの方法（Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．１９５１；１９３：２６５〜２７５頁）によって推定した。
【０２４９】
【表１】
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【０２５０】
【表２】
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【０２５１】
６．［１８Ｆ］を用いる放射標識
【０２５２】
【化６５】
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【０２５３】
スキーム１０：１８Ｆを用いた放射標識。
当業者には当然であろうが、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、化合物上の任意の位置で放射標識されてもよい。例えば、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、トシルまたはフルオロ前駆体を使用して、エトキシ基を介してフェニル置換基で放射標識されてもよく、またはトシルまたはフルオロ前駆体を使用することによってアセトアミド官能基を直接標識してもよい。
【０２５４】
［１８Ｆ］ＰＤＡＺ−ＦＥ（２０）の放射合成
放射性同位元素製造。［１８Ｏ（ｐ、ｎ）１８Ｆ］核反応による、９５％濃縮［１８Ｏ］Ｈ２Ｏへの、２５μＡの電流および１６．５ＭｅＶ陽子ビームを使用した０．８ｍＬシルバーボディーの水標的の照射によって、ＰＥＴｔｒａｃｅサイクロトロン（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｓｗｅｄｅｎ）で担体を加えていない水性［１８Ｆ］フッ化物イオンを製造した。
【０２５５】
Ｋ［１８Ｆ］Ｆ−Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ  ２．２．２の調製。［１８Ｏ］Ｈ２Ｏ中の［１８Ｆ］フッ化物を、ＧＥ  ＴＲＡＣＥＲｌａｂ  ＦＸＦ−Ｎシンセサイザーに移し、陰イオン交換樹脂（１０ｍＬ  ０．５Ｍ  Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、次いで、１０ｍＬの水ですすぎ、真空下、Ｎ２を用いて乾燥させることによって準備した、炭酸形態の、Ｓｅｐ−Ｐａｋ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｃｅｌｌ（商標）Ｌｉｇｈｔ  ＱＭＡカートリッジに通した。次いで、溶出剤［Ｋ２ＣＯ３（４ｍｇ）、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２（１３ｍｇ）、滅菌水１００μＬおよびアセトニトリル（９００μＬ）を含有する］を使用して、捕捉された［１８Ｆ］フッ化物をＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジから溶出させ、反応容器に移し、次いで、ヘリウム流および真空下、７０℃で加熱することによって蒸発させた。続いて、反応容器にアセトニトリル（１ｍＬ）を加え、真空下、１２０℃で加熱することによって蒸発乾固させた。
【０２５６】
［１８Ｆ］ＰＤＡＺ−ＦＥの調製および製剤。トシル前駆体（８、２ｍｇ）を、アセトニトリル（１ｍＬ）に溶解させ、無水Ｋ［１８Ｆ］Ｆ−Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２．２．２複合体に加えた。混合物を、１００℃で１０分間反応させた。完了時に、反応混合物を滅菌水（１ｍＬ）で希釈し、別個の容器に移した。反応容器を滅菌水（０．５ｍＬ）ですすぎ、同じ容器に移した。次いで、全粗混合物（容器内に含まれる）を、ＨＰＬＣ  Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  ＲＰ  Ｃ−１８（１０μｍ、７．８×３００ｍｍ）セミ逆相カラム（ＴＲＡＣＥＲｌａｂ  ＦＸＦ−Ｎモジュールと同一ホットセル内に含まれる）に供した。０．１Ｍ  ＮＨ４Ａｃ（ｐＨ１０）：ＣＨ３ＣＮ；（６５：３５、ｖ：ｖ）の移動相、流速４．０ｍＬ／分で、［１８Ｆ］ＰＤＡＺ−ＦＥのｔＲは、２５分であった。滅菌水（４０ｍＬ）を含有する丸底フラスコ中に、［１８Ｆ］  ＰＤＡＺ−ＦＥに対応する放射活性画分を集めた。続いて、この全溶液を、ｔＣ−１８Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジに通した。ｔＣ１８捕捉され、放射標識された生成物を滅菌水（５ｍＬ）でさらにすすいだ。次いで、生成物を、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）および滅菌水（５ｍＬ）を用いてｔＣ１８  Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジから溶出させ、次いで、滅菌１３ｍｍ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＧＳ  ０．２２μｍフィルターを通して濾過し、１０ｍＬ滅菌発熱物質不含バイアルに入れた。
【０２５７】
［１８Ｆ］ＰＤＡＺ−ＦＥの品質管理。比放射能および放射化学的純度の測定のために、既知容量および放射能の最終溶液のアリコートを、分析用逆相ＨＰＬＣカラムＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ＲＰ  Ｃ−１８カラム、（５μｍ、４．６×２５０ｍｍ）、１ｍＬ／分の流速のＨ２Ｏ：ＴＦＡ：ＡＣＮ（６５：０．０１：３５、ｖ：ｖ）の移動相に供した。これらの条件を用いて、［１８Ｆ］ＰＤＡＺ−ＦＥは、６．２分の保持時間（ｔＲ）を有していた。担体生成物に相当する、２５４ｎｍで測定されたＵＶ吸光度ピークの面積を、ＨＰＬＣクロマトグラムで測定し（積分し）、質量とＵＶ吸光度を関連付ける標準曲線と比較した。トシレート前駆体（化合物８）は、３１．６分のｔＲを示した。
【０２５８】
［１８Ｆ］ＰＤＡＺ−ＦＥ正常ラットｍｉｃｒｏＰＥＴ研究
すべてのＰＥＴデータは、ＭｉｃｒｏＰＥＴ  Ｆｏｃｕｓ  ２２０動物スキャナーを使用して取得した。まず、ラットをイソフルラン（Ｔｒｏｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｐｔｙ  Ｌｔｄ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）ガス（導入用５％および維持用１〜４％）を使用して麻酔した。ラットの頭部を、動きアーチファクトを最小にするためにパースペクス定位フレーム（ｐｅｒｓｐｅｘ  ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃ  ｆｒａｍｅ）を用いて固定した。吸収補正の目的で放出研究の直前に、頭部の（８分）透過スキャンのために５７Ｃｏロッド供給源を使用した。１００μＬの滅菌水中、６０ＭＢｑの［１８Ｆ］ＰＤＡＺ−ＦＥの投与の直前に、リストモードでのＰＥＴデータの取得を開始し、６０分間継続した。各研究の最後に、リストモードデータを、２４フレームを含むダイナミックサイノグラムにソートした（１０×３０ｓ、５×１２０ｓおよび９×３００ｓ）。ダイナミック３−Ｄ  ＰＥＴサイノグラムを、３Ｄ再投影（ズーム４．７４５）を用いて、１２８×１２８ボクセルを各々含む９５の横断面切片に再構築した。各フレーム中の再構築したボクセル値は、注入時間に対する放射性崩壊について補正された、Ｂｑ／ｍＬの単位であり、ボクセル寸法は、０．４００×０．４００×０．７９６ｃｍであった。次いで、ボクセル値を、標準摂取値（ＳＵＶ）の単位に、次いで、注入された用量％／ｍＬに変換した。リガンド濃度の変動を表すＴＡＣ対時間を、脳全体について構成した。リストモード取得後、全身ＰＥＴスキャンを、４種の異なるベッド位置で５分実施して、全身の総活性を決定した。すべてのデータに吸収補正、散乱補正および不感時間補正を適用した。
【０２５９】
第２の研究は、ラットを、［１８Ｆ］ＰＤＡＺ−ＦＥ（１００μＬ滅菌水中、２６ＭＢｑ）の前にＰＫ１１１９５（３ｍｇ／ｋｇ）を用いて、５分間前処理することを含んでいた。ＰＫ１１１９５および放射性リガンドの両方を、ラット尾静脈によって投与した。図１は、［１８Ｆ］ＰＤＡＺ−ＦＥを投与されたラットの、およびＰＫ１１１９５を用いて前処理されている［１８Ｆ］ＰＤＡＺ−ＦＥを投与されたラットの撮られたＭｉｒｃｏＰＥＴ像を示す。
【０２６０】
本発明を特定の実施例を参照して記載してきたが、当業者ならば、本発明は、多数のその他の形で具体化され得るということは理解するであろう。
【図１】
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【国際調査報告】
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