(57)【要約】  本発明は、式（ＩＩ）で表される１，２，４オキサジアゾール化合物およびこれらの類似体、ならびにこれらの組成物および使用方法に関する。2011522818.tif 000019
2011522818.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａｒ２およびＡｒ３が独立して、任意に置換されているアリールまたはヘテロアリールである、式（ＩＩ）
【化１】
2011522818.tif 000016
の化合物。
【請求項２】
Ａｒ２およびＡｒ３が独立して、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミド、アミノ、アミノアルキル、カルボキシ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロ環、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、オキソ、スルホンアミドおよびジアルキルスルホニルホルムイミドアミドからなる群から選択される０、１、２、３または４個の置換基で独立して置換されているアリール、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニルまたは二環式ヘテロアリールであり、ただし、Ａｒ２およびＡｒ３の一方がピリジニルまたはアリールである場合他方はピリジニルではなく、Ａｒ３がピリジニルである場合Ａｒ２がピラジニルではないことが条件である、式（ＩＩ）
【化２】
2011522818.tif 000017
の化合物、または医薬として許容できるこの塩。
【請求項３】
Ａｒ２がフェニルである、請求項２の化合物または医薬として許容できるこの塩。
【請求項４】
Ａｒ２がピリジニルである、請求項２の化合物または医薬として許容できるこの塩。
【請求項５】
Ａｒ２が二環式ヘテロアリールである、請求項２の化合物または医薬として許容できるこの塩。
【請求項６】
Ａｒ３がピリミジニルまたはピリダジニルである、請求項２の化合物または医薬として許容できるこの塩。
【請求項７】
Ａｒ３が二環式ヘテロアリールである、請求項２の化合物または医薬として許容できるこの塩。
【請求項８】
Ａｒ２およびＡｒ３が独立して、フェニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニルまたは二環式ヘテロアリールである、請求項２の化合物または医薬として許容できるこの塩。
【請求項９】
５−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（ピリジン−３−イル）−３−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アニリン；
３−（３−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル；
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（ピリダジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−（ピリダジン−４−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（４−（３−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホニル）ホルムイミドアミド；
５−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（３−フルオロフェニル）−３−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−（ピリミジン−５−イル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−（ピリジン−３−イル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（ピリダジン−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−（３−（ピリダジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル；
５−（３−フルオロフェニル）−３−（ピリダジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−（ピリダジン−４−イル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（ピリダジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリダジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−（ピリダジン−４−イル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−（ピリダジン−４−イル）−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−（ピリダジン−４−イル）−５−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（４−（３−（ピリダジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５イル）フェニルスルホニル）ホルムイミドアミド；
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−（ピリミジン−５−イル）−５−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−（ピリミジン−５−イル）−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−（ピリミジン−５−イル）−５−（２，３，４，５−テトラフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（２，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（２−メチルベンゾフラン−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−（ピリジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（ベンゾフラン−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−チオン；
１，３−ジメチル−５−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン；
６−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール；
５−（５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（５−（６−クロロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；および
５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
からなる群から選択される、請求項２の化合物または医薬として許容できるこの塩。
【請求項１０】
５−（３−フルオロフェニル）−３−（ピリダジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（ピリダジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、
３−（ピリダジン−４−イル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（ピリダジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリダジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−（ピリダジン−４−イル）−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；および
３−（ピリダジン−４−イル）−５−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；
からなる群から選択される、請求項２の化合物または医薬として許容できるこの塩。
【請求項１１】
５−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（３−フルオロフェニル）−３−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−（ピリミジン−５−イル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
５−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−（ピリミジン−５−イル）−５−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−（ピリミジン−５−イル）−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；および
３−（ピリミジン−５−イル）−５−（２，３，４，５−テトラフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；
からなる群から選択される、請求項２の化合物または医薬として許容できるこの塩。
【請求項１２】
５−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（２，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（２−メチルベンゾフラン−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−（ピリジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（ベンゾフラン−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−チオン；
１，３−ジメチル−５−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン；
６−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール；および
５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
からなる群から選択される、請求項２の化合物または医薬として許容できるこの塩。
【請求項１３】
３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；および
５−（５−（６−クロロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
からなる群から選択される、請求項２の化合物または医薬として許容できるこの塩。
【請求項１４】
Ａｒ２およびＡｒ３が独立して、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミド、アミノ、アミノアルキル、カルボキシ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロ環、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、スルホンアミドおよびジアルキルスルホニルホルムイミドアミドからなる群から選択される０、１、２、３または４個の置換基で独立して置換されているアリール、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニルまたは二環式ヘテロアリールであり、ただし、Ａｒ２およびＡｒ３の一方がピリジニルまたはアリールである場合他方がピリジニルではなく、Ａｒ３がピリジニルである場合Ａｒ２がピラジニルではないという条件である、式（ＩＩ＊）
【化３】
2011522818.tif 000018
の放射標識化合物または医薬として許容できるこの塩。
【請求項１５】
治療有効量の請求項２の化合物またはこの塩、および医薬として許容できる担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１６】
ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドをさらに含む、請求項１５の組成物。
【請求項１７】
ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドが、［３Ｈ］−シチシン結合アッセイにより測定される場合約０．００１ナノモルから約１００マイクロモルのＫｉ値（Ｋｉ  Ｃｙｔ）を示すニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα４β２リガンドである、請求項１６の組成物。
【請求項１８】
ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドがニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα４β２のアゴニストまたは部分アゴニストである、請求項１６の組成物。
【請求項１９】
（ｉ）請求項２の化合物の治療有効量を投与するステップ、および
（ｉｉ）オピオイド、ガバペンチン、プレガバリン、デュロキセチン、カンナビノイドリガンド、バニロイド受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬およびナトリウムチャネル遮断薬から選択される化合物を含む疼痛薬物療法を投与して、共有されているまたはα４β２ニコチン受容体機序を介して共通して活性化される下行調節経路が活性化されるステップ
を含む、患者の疼痛を治療または予防するのに使用するための方法。
【請求項２０】
治療有効量の請求項２の化合物またはこの塩を、必要とする対象に投与することを含む、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、双極性障害、軽度認知障害、年齢関連記憶障害（ＡＡＭＩ）、老年認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病、レビー小体型認知症、ダウン症候群に伴う認知症、統合失調症、統合失調感情障害、禁煙、アルコール乱用を含めた物質乱用、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、外傷性脳損傷に伴うＣＮＳ機能の低下または疼痛を治療または予防するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（技術分野）
本発明は、オキサジアゾール誘導体を含む新規な化合物および組成物、ならびにこれらを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（関連技術の記述）
内因性コリン作動性神経伝達物質であるアセチルコリン（ＡＣｈ）は、コリン作動性受容体の２つの種類であるムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）およびニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）を介して、その生物学的効果を発揮する。ｎＡＣｈＲは、Ｎａ＋、Ｋ＋およびＣａ２＋のイオンの流動をゲーティングする中心孔を囲むサブユニットの五量体集合である。少なくとも１６種のサブユニットタンパク質、すなわちα２−α１０、β１−β１０、γ、δおよびεが、ニューロン組織において同定された。これらのサブユニットによって、多様な受容体サブタイプの原因である非常に様々なホモマーおよびヘテロマーの組合せが提供される。例えば、機能的なニューロンｎＡＣｈＲまたはニューロンニコチン受容体（ＮＮＲ）アセンブリーは、α７もしくはα８もしくはα９のサブユニットを含むホモマー、または通常少なくとも１つのサブユニットがα群（α２、α３、α４、α６）からであり、残りはβ群（β２、β４）からであるヘテロマーであり得る。中枢神経系において、α４β２含有ＮＮＲおよびα７含有ＮＮＲのサブタイプは最も広汎であり、シナプス機能およびおそらくパラクリン機能を媒介する。これらのＮＮＲは、学習および記憶に関与する部域において高濃度で発現され、これらの領域における神経伝達を調節するのに重要な役割を果たす。コリン作動性活性の低減およびＮＮＲの調節不全は、認知欠陥、進行性認知症およびてんかんを伴う疾患状態と相互に関連付けられてきた。すなわち、これらのＮＮＲは、認知機能、学習および記憶、報酬、運動制御、覚醒ならびに鎮痛に関連する一連の生理学上および病態生理学上の機能に関係付けられている（Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ、Ｍ．ら、Ｉｏｎ  ｃｈａｎｎｅｌｓ−Ｌｉｇａｎｄ−ｇａｔｅｄ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ、Ｔｒｉｇｇｌｅ  Ｄ．Ｊ．らによる編集、Ｍａｊｏｒ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｗｏｒｋｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ．ユニット２．２２、８７７−９１８頁、２００６に概説されている。）。
【０００３】
ニューロンニコチン性受容体、特にα４β２ニューロンニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は、疼痛および様々な中枢神経系疾患に関する標的とされてきた。α４サブユニットのアンチセンスノックダウンはアゴニストの鎮痛効果を減少させることが見出された（Ｂｉｔｎｅｒ  ＲＳら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．８７１：６６−７４、２０００）。ニコチンに対する抗侵害受容応答の低減もα４遺伝子ノックアウト動物に見られる（Ｍａｒｕｂｉｏ  ＬＭら、Ｎａｔｕｒｅ  ３９８：８０５−８１０、１９９９）。α４  ｎＡＣｈＲおよびβ２  ｎＡＣｈＲの両方が、脊髄上位の応答および脊髄の部位でニコチン性鎮痛を媒介することに関与している（Ｄｅｃｋｅｒ、ＭＷら、Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．、４：３６９−３８４、２００４）。α４β２  ｎＡＣｈＲを介する抗侵害受容作用は一般に、特に縫線核における脳幹のモノアミン作動性伝達の刺激に起因する（Ｃｕｃｃｈｉａｒｏ  Ｇら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．３１３：３８９−３９４、２００５）。しかし、脊髄におけるＧＡＢＡ作動性およびグリシン作動性抑制性伝達のα４β２刺激も一因となり得る（Ｒａｓｈｉｄ  ＭＨら、Ｐａｉｎ  １２５：１２５−１３５、２００６）。
【０００４】
中心α３＊  ｎＡＣｈＲは、ニコチン性鎮痛の一因となり得る（Ｋｈａｎ  ＩＭら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｙｔｏｌ．３３：５４３−５５６、２００４）が、α３β４リガンドは、おそらく自律神経性副作用のためにほとんど関心対象とならない。実際に、非選択的化合物の用量制限嘔吐の傾向がα３含有ｎＡＣｈＲ活性化に起因していたため、目標は、α３＊ニューロンニコチン受容体（ＮＮＲ）を回避することであった。α３＊  ｎＡＣｈＲは腸神経系に、ならびに末梢神経系および中枢神経系の他の構成要素に発現される。最後野および孤束核は、吐き気および嘔吐症に関与していると思われる脳幹核である。迷走神経背側運動核および孤束核におけるα３＊  ｎＡＣｈＲは、局所的に注入されたニコチンに対する胃および血圧の応答に関係付けられている（Ｆｅｒｒｅｉｒａ  Ｍら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２９４：２３０−２３８、２０００）。
【０００５】
他のニコチン性サブタイプ（α３、α７、α１含有）よりも、α４β２  ｎＡＣｈＲに対して様々な程度の選択性を持つ化合物が長年にわたって見出されてきた。例えば、ＡＢＴ−５９４（本明細書においては化合物Ａと称される。）は、急性熱疼痛、化学物質誘発性疼痛、神経障害性疼痛および内臓痛を含めて、多くのげっ歯類モデルの痛覚に効果的であった（Ｄｅｃｋｅｒ  ＭＷら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ、１０：１８１９−１８３０、２００１）。α３β４よりも、α４β２  ｎＡＣｈＲ有効性に対する選択性を持つリガンドが低有害事象プロファイルには好ましいことを利用可能なデータが示唆している。理論上、治療指数は、（ａ）α３β４の活性を低減すること、または（ｂ）α３β４の活性を増加せずにα４β２有効性を増加することにより拡大することが可能である。後者は、α４β２選択性の正のアロステリック調節因子（ＰＡＭ）により単独で、または外因性α４β２アゴニストとの組合せで達成することができる。正のアロステリック調節因子は、アゴニストの有効性および／または効力を向上することにより効果を促進することができる。すなわち、α４β２選択性の正のアロステリック調節因子は、他のｎＡＣｈＲサブタイプよりも、好ましいα４β２  ｎＡＣｈＲで選択的に効果を向上することができる。
【０００６】
当初知られていた、α４β２  ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子は非選択性であり、あまり強力ではなかった。例えば、ネフィラセタムはα４β２  ｎＡＣｈＲの応答を促進すると報告された（Ｎａｒａｈａｓｈｉ  Ｔら、Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、２７：１７０１−１７０６、２００４）。最近になって、サブタイプ選択性ＰＡＭが開示された。ロブストなα４β２  ＰＡＭの効果があり、α３β４など他のサブタイプではほとんど調節活性がない、３−（３−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリルおよび他のような化合物が記載された（例えば、２００６年１１月２日に公開されたＷＯ  ２００６／１１４４００を参照されたい。）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００６／１１４４００号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ、Ｍ．ら、Ｉｏｎ  ｃｈａｎｎｅｌｓ−Ｌｉｇａｎｄ−ｇａｔｅｄ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ、Ｔｒｉｇｇｌｅ  Ｄ．Ｊ．らによる編集、Ｍａｊｏｒ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｗｏｒｋｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ．ユニット２．２２、８７７−９１８、２００６
【非特許文献２】Ｂｉｔｎｅｒ  ＲＳら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．８７１：６６−７４、２０００
【非特許文献３】Ｍａｒｕｂｉｏ  ＬＭら、Ｎａｔｕｒｅ  ３９８：８０５−８１０、１９９９
【非特許文献４】Ｄｅｃｋｅｒ、ＭＷら、Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．、４：３６９−３８４、２００４
【非特許文献５】Ｃｕｃｃｈｉａｒｏ  Ｇら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．３１３：３８９−３９４、２００５
【非特許文献６】Ｒａｓｈｉｄ  ＭＨら、Ｐａｉｎ  １２５：１２５−１３５、２００６
【非特許文献７】Ｋｈａｎ  ＩＭら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｙｔｏｌ．３３：５４３−５５６、２００４
【非特許文献８】Ｆｅｒｒｅｉｒａ  Ｍら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２９４：２３０−２３８、２０００
【非特許文献９】Ｄｅｃｋｅｒ  ＭＷら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ、１０：１８１９−１８３０、２００１
【非特許文献１０】Ｎａｒａｈａｓｈｉ  Ｔら、Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、２７：１７０１−１７０６、２００４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
疼痛は満たされていない医学的ニーズであり、こうした適応症の治療のための方法および可能性は十分でない。ｎＡＣｈＲアゴニストを使用して疼痛を治療するための努力が続けられているが、疼痛におけるロブストな有効性は、程度は異なるもののこれらの使用に伴う副作用の範囲により制限される恐れがある。慢性疼痛の重大性およびこれらの治療における制約を考慮すると、特に、胃腸管系などにおける有害な神経節作用（例えば、嘔吐症）を低減する方法で、こうした障害を治療する新規方法を同定することは有益であると思われる。疼痛においてニコチン性（ｎＡＣｈＲ）アゴニストの治療域を広げる機会を提供する化合物および組成物を同定することが特に有益であると思われる。認知欠陥および注意欠陥など他の中枢神経系疾患の治療のためにｎＡＣｈＲリガンドで有効性を向上することも望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、オキサジアゾール化合物、こうした化合物を含む組成物、ならびにこうした化合物および組成物を使用する方法に関する。
【００１１】
一態様において、本発明は、式ＩＩ
【００１２】
【化１】
2011522818.tif 000003
（式中、Ａｒ１およびＡｒ２は独立して、任意に置換されているアリールまたはヘテロアリールである。）の化合物、または医薬として許容できるこれらの塩を対象とする。
【００１３】
本発明の別の態様は、本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。こうした組成物は、通常、ｎＡＣｈＲ活性、およびさらに特にα４β２  ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子活性に関連する状態および障害の治療または予防のための治療計画の一部として、本発明の方法に従って投与することができる。
【００１４】
本発明のまた別の態様は、α４β２  ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子活性を調節する方法に関する。該方法は、特に哺乳動物におけるα４β２  ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子活性に関連する状態および障害を治療、予防、または治療および予防の両方に有用である。
【００１５】
本発明の一実施形態は、向上した有効性、およびニコチン性薬剤単独より少ない副作用で、ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）に関連する疾患または障害を治療するのに有用である組成物を提供する。
【００１６】
本発明の別の実施形態は、ｎＡＣｈＲサブタイプα４β２の正のアロステリック調節因子（ＰＡＭ）とともにニコチンリガンドを同時投薬することによりニコチン性（ｎＡＣｈＲ）薬剤の有効性が向上する方法および組成物に関する。本発明の別の実施形態は、ニコチンリガンドとα４β２の正のアロステリック調節因子との組合せを伴う、ｎＡＣｈＲ媒介の疾患または障害を持つ個体の治療、特に疼痛またはＣＮＳ障害の治療のための方法および組成物に関する。
【００１７】
一実施形態において、本発明は、少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤との混合において（ｉ）ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドおよび（ｉｉ）ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα４β２選択性の正のアロステリック調節因子を含む方法および組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１Ａ】ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα４β２の正のアロステリック調節因子である３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（ＰＡＭ、化合物１）の非存在下および存在下における、ＨＥＫ−２９３細胞において発現されたヒトα４β２ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプでの、代表的なニコチン性アセチルコリン受容体リガンドである５−［（２Ｒ）−アゼチジン−２−イルメトキシ］−２−クロロピリジン（化合物Ａ）の応答を示すグラフである。該データは、α４β２  ｎＡＣｈＲでの効力（ＥＣ５０値）における左方向へのシフトを示しているが、α３β４  ｎＡＣｈＲでは示していない。
【図１Ｂ】ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα４β２の正のアロステリック調節因子である３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（ＰＡＭ、化合物１）の非存在下および存在下における、ＨＥＫ−２９３細胞において発現されたヒトα３β４ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプでの、代表的なニコチン性アセチルコリン受容体リガンドである５−［（２Ｒ）−アゼチジン−２−イルメトキシ］−２−クロロピリジン（化合物Ａ）の応答を示すグラフである。該データは、α４β２  ｎＡＣｈＲでの効力（ＥＣ５０値）における左方向へのシフトを示しているが、α３β４  ｎＡＣｈＲでは示していない。
【図２Ａ】α４β２の正のアロステリック調節因子である３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（ＰＡＭ、化合物１）の非存在下および存在下における、ＨＥＫ−２９３細胞において発現されたヒトα４β２ニコチン受容体サブタイプでの、別の代表的なニコチン性アセチルコリン受容体リガンドである（３Ｒ）−１−ピリジン−３−イルピロリジン−３−アミン（化合物Ｂ）の応答を示すグラフである。また、該データは、α４β２でのｎＡＣｈＲアゴニストの効力（ＥＣ５０値）における左方向へのシフトを示しているが、α３β４では示していない。
【図２Ｂ】α４β２の正のアロステリック調節因子である３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（ＰＡＭ、化合物１）の非存在下および存在下における、ＨＥＫ−２９３細胞において発現されたヒトα３β４ニコチン受容体サブタイプでの、別の代表的なニコチン性アセチルコリン受容体リガンドである（３Ｒ）−１−ピリジン−３−イルピロリジン−３−アミン（化合物Ｂ）の応答を示すグラフである。また、該データは、α４β２  ｎＡＣｈＲでのｎＡＣｈＲアゴニストの効力（ＥＣ５０値）における左方向へのシフトを示しているが、α３β４  ｎＡＣｈＲでは示していない。
【図３Ａ】２−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（化合物Ｃ、ＡＢＴ−０８９としても知られている。Ｒｅｕｔｅｒ、Ｌ．Ｅ．ら、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ．、１０（２）、１６７−１８２、２００４）など、ｎＡＣｈＲ部分アゴニストの効果の向上におけるα４β２の正のアロステリック調節因子の効果を示すグラフである。化合物Ｃ単独ではカルシウム応答を引き起こさないが、ＰＡＭである３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（化合物１）と同時適用するとα４β２  ｎＡＣｈＲでは強力な応答を引き起こし（図３Ａ）、しかし、α３β４  ｎＡＣｈＲでは引き起こさなかった（図３Ｂ）。化合物Ｃは、他のニコチン部分アゴニストの代表である。
【図３Ｂ】２−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（化合物Ｃ、ＡＢＴ−０８９としても知られている。Ｒｅｕｔｅｒ、Ｌ．Ｅ．ら、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ．、１０（２）、１６７−１８２、２００４）など、ｎＡＣｈＲ部分アゴニストの効果の向上におけるα４β２の正のアロステリック調節因子の効果を示すグラフである。化合物Ｃ単独ではカルシウム応答を引き起こさないが、ＰＡＭである３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（化合物１）と同時適用するとα４β２  ｎＡＣｈＲでは強力な応答を引き起こし（図３Ａ）、しかし、α３β４  ｎＡＣｈＲでは引き起こさなかった（図３Ｂ）。化合物Ｃは、他のニコチン部分アゴニストの代表的である。
【図４Ａ】別のｎＡＣｈＲ部分アゴニスト（１Ｓ，５Ｓ）−３−（３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−キノリン（化合物Ｄ；α４β２［３Ｈ］シチシンＫｉ＝６ｎＭ）の効果の向上におけるα４β２の正のアロステリック調節因子の効果を示すグラフである。化合物Ｄ単独では応答を引き起こさないが、ＰＡＭである３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（化合物１）と同時適用するとα４β２  ｎＡＣｈＲでは強力な応答を引き起こし（図４Ａ）、しかし、α３β４  ｎＡＣｈＲでは引き起こさなかった（図４Ｂ）。化合物Ｄは、他のニコチン部分アゴニストの代表である。
【図４Ｂ】別のｎＡＣｈＲ部分アゴニスト（１Ｓ，５Ｓ）−３−（３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−キノリン（化合物Ｄ；α４β２［３Ｈ］シチシンＫｉ＝６ｎＭ）の効果の向上におけるα４β２の正のアロステリック調節因子の効果を示すグラフである。化合物Ｄ単独では応答を引き起こさないが、ＰＡＭである３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（化合物１）と同時適用するとα４β２  ｎＡＣｈＲに対して強力な応答を引き起こし（図４Ａ）、しかし、α３β４  ｎＡＣｈＲに対しては引き起こさなかった（図４Ｂ）。化合物Ｄは、他のニコチン部分アゴニストの代表である。
【図５】α４β２  ＰＡＭである３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（化合物１）の存在下および非存在下における、様々なニコチン性アセチルコリン受容体リガンドによるα４β２  ｎＡＣｈＲ活性化に対する効力の相関性を示すグラフである。一般に、これらのニコチンリガンドは、α４β２  ＰＡＭ（化合物１）の存在下におけるα４β２  ｎＡＣｈＲ活性化において、より強力であることがわかる。
【図６Ａ】神経因性疼痛の回復における５−［（２Ｒ）−アゼチジン−２−イルメトキシ］−２−クロロピリジン（化合物Ａ）による有効性の向上に対する、α４β２  ＰＡＭである３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（化合物１）の効果を示すグラフである。
【図６Ｂ】５−［（２Ｒ）−アゼチジン−２−イルメトキシ］−２−クロロピリジン（化合物Ａ）の神経因性疼痛有効性の向上に対する、α４β２  ＰＡＭである３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（化合物１）の用量依存効果を示すグラフである。非有効量の化合物Ａ（１ｎｍｏｌ／ｋｇ）は、様々な用量のα４β２  ＰＡＭ（化合物１）と組み合わせると効果を示す。
【図７Ａ】神経因性疼痛における５−［（２Ｒ）−アゼチジン−２−イルメトキシ］−２−クロロピリジン（化合物Ａ）単独、α４β２  ＰＡＭである３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（化合物１）単独、および化合物１（３．５μｍｏｌ／ｋｇ）と様々な用量の化合物Ａとの組合せの用量依存効果を示すグラフである。α４β２  ＰＡＭ（化合物１）単独では効果がない。しかし、化合物１の存在下では、神経因性疼痛のＣｈｕｎｇモデルにおける化合物Ａの用量応答曲線は左にシフトする。
【図７Ｂ】フェレットの嘔吐症に対する効果を示すグラフである。５−［（２Ｒ）−アゼチジン−２−イルメトキシ］−２−クロロピリジン（化合物Ａ）単独、α４β２  ＰＡＭである３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（化合物１）単独、および化合物１（３．５μｍｏｌ／ｋｇ）と様々な用量の化合物Ａとの組合せの効果が示されている。α４β２  ＰＡＭ（化合物１）単独では嘔吐症を引き起こさず、嘔吐症のフェレットモデルにおける化合物Ａの用量応答曲線をシフトしない。
【図８Ａ】神経因性疼痛および嘔吐症のモデルにおける血漿濃度分析を示すグラフである。化合物Ａの有効性は、図８Ａに示されている通り左方向へシフトされているが、嘔吐症に対する効果のシフトは図８Ｂに示されていない。化合物Ａの最大有効性は、α４β２  ＰＡＭである３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（化合物１）の存在下で嘔吐症の発生なく、神経因性疼痛において認めることができる。該データは、α４β２  ｎＡＣｈＲアゴニストの治療域がα４β２  ＰＡＭの存在下で広範になることを実証している。
【図８Ｂ】神経因性疼痛および嘔吐症のモデルにおける血漿濃度分析を示すグラフである。化合物Ａの有効性は、図８Ａに示されている通り左方向へシフトされているが、嘔吐症に対する効果のシフトは図８Ｂに示されていない。化合物Ａの最大有効性は、α４β２  ＰＡＭである３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（化合物１）の存在下で嘔吐症の発生なく、神経因性疼痛において認めることができる。該データは、α４β２  ｎＡＣｈＲアゴニストの治療域がα４β２  ＰＡＭの存在下で広範になることを実証している。
【図９】α４β２  ＰＡＭである３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（化合物１）の存在下および非存在下における、部分アゴニストである化合物Ｄの有効性を示すグラフである。図示されている例において、単独で投与される場合の化合物Ｄは疼痛の軽減に効果がない。α４β２  ＰＡＭ（化合物１）と同時投与されると、化合物Ｄは効果を実証し、該データは、化合物Ｄがラットにおける神経因性疼痛の有意な軽減をもたらすことを実証している。
【図１０】放射性リガンド［３Ｈ］−３−（５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾニトリル（［３Ｈ］−ＰＯＢ、ｎＭ）の濃度の関数として、ヒト脳膜（タンパク質１ｍｇ当たりのｆモル）における受容体部位への特異的結合を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
（発明の詳細な記述）
用語の定義
任意の置換基において、または本発明の化合物もしくは本明細書における任意の他の式において１度より多く生じる可変物に関し、各出現におけるこの定義は、全ての他の出現におけるこの定義から独立している。置換基の組合せは、こうした組合せによって安定な化合物が得られる場合のみ容認される。
【００２０】
本明細書および添付の特許請求の範囲全般で使用される場合、Ｃｘ−Ｃｙ（式中、ｘおよびｙは、１から１０の整数である。）という表示は、これが変更する基の炭化水素部分における炭素原子の範囲を指し、例えば、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」という表示は、１個から６個の炭素原子を有するアルキル基を介して親分子部分に付加している少なくとも１つのハロゲンを指す。
【００２１】
本明細書および添付の特許請求の範囲全般で使用される場合、異なる記載のない限り以下の用語は示されている意味を有する。
【００２２】
「アシルヒドラジド」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２基を意味する。
【００２３】
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、２個から１０個の炭素を含有し、２個の水素の除去により形成される少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。アルケニルの代表例として、これらに限定されないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルが挙げられる。
【００２４】
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されている通りのアルキル基を意味する。アルコキシの代表例として、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが挙げられる。
【００２５】
「アルコキシアルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている通りの別のアルコキシ基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されている通りのアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシの代表例として、これらに限定されないが、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシおよびメトキシメトキシが挙げられる。
【００２６】
「アルコキシアルコキシアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている通りのアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されている通りのアルコキシアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシアルキルの代表例として、これらに限定されないが、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシメチル、エトキシメトキシメチル、（２−メトキシエトキシ）メチルおよび２−（２−メトキシエトキシ）エチルが挙げられる。
【００２７】
「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている通りのアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されている通りのアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表例として、これらに限定されないが、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルが挙げられる。
【００２８】
「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている通りのカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されている通りのアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表例として、これらに限定されないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。
【００２９】
「アルコキシカルボニルアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている通りのアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されている通りのアルコキシカルボニル基を意味する。アルコキシカルボニルアルキルの代表例として、これらに限定されないが、３−メトキシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニルブチルおよび２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルが挙げられる。
【００３０】
「アルコキシカルボニルアミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている通りのアミノ基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されている通りのアルコキシカルボニル基を意味する。アルコキシカルボニルアミノの代表例として、これらに限定されないが、ｔ−ブトキシカルボニルアミノおよびメトキシカルボニルアミノが挙げられる。
【００３１】
「アルコキシカルボニルアミノアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている通りのアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されている通りのアルコキシカルボニルアミノ基を意味する。アルコキシカルボニルアミノアルキルの代表例として、これらに限定されないが、ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルおよびメトキシカルボニルアミノプロピルが挙げられる。
【００３２】
「アルコキシスルホニル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている通りのスルホニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されている通りのアルコキシ基を意味する。アルコキシスルホニルの代表例として、これらに限定されないが、メトキシスルホニル、エトキシスルホニルおよびプロポキシスルホニルが挙げられる。
【００３３】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１個から１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。アルキルの代表例として、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが挙げられる。
【００３４】
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている通りのアミノ基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されている通りのアルキル基を意味する。アルキルアミノの代表例として、これらに限定されないが、メチルアミノ、エチルアミノおよびｔ−ブチルアミノが挙げられる。
【００３５】
「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている通りのカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されている通りのアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例として、これらに限定されないが、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルが挙げられる。
【００３６】
「アルキルカルボニルアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている通りのアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されている通りのアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルアルキルの代表例として、これらに限定されないが、２−オキソプロピル、３，３−ジメチル−２−オキソプロピル、３−オキソブチルおよび３−オキソペンチルが挙げられる。
【００３７】
「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されている通りのアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表例として、これらに限定されないが、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシが挙げられる。
【００３８】
「アルキルカルボニルオキシルアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されている通りのアルキルカルボニルオキシ基を意味する。
【００３９】
「アルキレン」という用語は、本明細書で使用される場合、１個から１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の炭化水素から誘導される２価の基を意味する。アルキレンの代表例として、これらに限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。
【００４０】
「アルキルスルフィニル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている通りのスルフィニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されている通りのアルキル基を意味する。アルキルスルフィニルの代表例として、これらに限定されないが、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルが挙げられる。
【００４１】
「アルキルスルフィニルアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている通りのアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されている通りのアルキルスルフィニル基を意味する。アルキルスルフィニルアルキルの代表例として、これらに限定されないが、メチルスルフィニルメチルおよびエチルスルフィニルメチルが挙げられる。
【００４２】
「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている通りのスルホニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されている通りのアルキル基を意味する。アルキルスルホニルの代表例として、これらに限定されないが、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが挙げられる。
【００４３】
「アルキルスルホニルアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている通りのアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されている通りのアルキルスルホニル基を意味する。アルキルスルホニルアルキルの代表例として、これらに限定されないが、メチルスルホニルメチルおよびエチルスルホニルメチルが挙げられる。
【００４４】
「アルキルチオ」という用語は、本明細書で使用される場合、硫黄原子を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されている通りのアルキル基を意味する。アルキルチオの代表例として、限定されないが、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオおよびヘキシルチオが挙げられる。
【００４５】
「アルキルチオアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている通りのアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されている通りのアルキルチオ基を意味する。アルキルチオアルキルの代表例として、限定されないが、メチルチオメチルおよび２−（エチルチオ）エチルが挙げられる。
【００４６】
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、２個から１０個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例として、これらに限定されないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルが挙げられる。
【００４７】
「アミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＮＨ２基を意味する。
【００４８】
「アミノアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている通りのアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されている通りの少なくとも１つのアミノ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例として、これらに限定されないが、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピルおよび２−エチル−４−アミノヘプチルが挙げられる。
【００４９】
「アミド」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている通りのカルボニル基を介して親分子部分に付加された、アミノ（Ｈ２Ｎ−）、アルキルアミノ（アルキルＮ（Ｈ）−）、ジアルキルアミノ（アルキル２Ｎ−）、アリールアミノ（アリールＮ（Ｈ）−）、アリールアルキルアミノ（アリールアルキルＮ（Ｈ）−）または別の置換アミン基を意味する。アミドの代表例として、これらに限定されないが、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルおよびエチルメチルアミノカルボニルが挙げられる。
【００５０】
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、フェニル、二環式アリールまたは三環式アリールを意味する。二環式アリールは、ナフチル、シクロアルキルに縮合しているフェニルまたはシクロアルケニルに縮合しているフェニルである。二環式アリールの代表例として、これらに限定されないが、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニルおよびテトラヒドロナフタレニルが挙げられる。三環式アリールは、アントラセンもしくはフェナントレン、またはシクロアルキルに縮合している二環式アリール、またはシクロアルケニルに縮合している二環式アリール、またはフェニルに縮合している二環式アリールである。三環式アリール環の代表例として、これらに限定されないが、アズレニル、ジヒドロアントラセニル、フルオレニルおよびテトラヒドロフェナントレニルが挙げられる。
【００５１】
本発明のアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルから独立して選択される０、１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてよい。
【００５２】
「アリールアルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている通りのアルコキシ基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されている通りのアリール基を意味する。アリールアルコキシの代表例として、これらに限定されないが、２−フェニルエトキシ、３−ナフト−２−イルプロポキシおよび５−フェニルペンチルオキシが挙げられる。
【００５３】
「アリールアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている通りのアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されている通りのアリール基を意味する。アリールアルキルの代表例として、これらに限定されないが、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよび２−ナフト−２−イルエチルが挙げられる。
【００５４】
「アリールオキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されている通りのアリール基を意味する。アリールオキシの代表例として、これらに限定されないが、フェノキシ、ナフチルオキシ、３−ブロモフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−メチルフェノキシおよび３，５−ジメトキシフェノキシが挙げられる。
【００５５】
「カルボニル」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００５６】
「カルボキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
【００５７】
「カルボキシアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている通りのアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されている通りのカルボキシ基を意味する。カルボキシアルキルの代表例として、これらに限定されないが、カルボキシメチル、２−カルボキシエチルおよび３−カルボキシプロピルが挙げられる。
【００５８】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、本明細書で使用される場合、「含める」「含有する」または「特徴とする」と同義である移行語であり、包括的または無制限であって、追加の列挙されていない成分または方法ステップを排除するものではない。
【００５９】
「併用投与」という用語は、少なくとも１つのα４β２  ＰＡＭを処方された（または摂取した）患者に、患者の症状が鎮静する可能性がある適当な時期にα４β２受容体リガンドを投与することを指す。これは、α４β２  ＰＡＭおよびα４β２受容体リガンドの同時投与、または異なる時期であるが適当な時期における薬物療法の投与を意味する場合もある。こうした適切な投薬スケジュールを確率することは、様々な疼痛状態を治療する医師などの当業者には容易に明らかである。
【００６０】
「シアノ」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＣＮ基を意味する。
【００６１】
「シアノアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている通りのアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されている通りのシアノ基を意味する。シアノアルキルの代表例として、これらに限定されないが、シアノメチル、２−シアノエチルおよび３−シアノプロピルが挙げられる。
【００６２】
「シクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、３個から８個の炭素を含有し、２個の水素の除去により形成される少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する環式炭化水素を意味する。シクロアルケニルの代表例として、これらに限定されないが、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イルおよび３−シクロペンタン−１−イルが挙げられる。
【００６３】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単環式、二環式または三環式の環系を意味する。単環系は、３個から８個の炭素原子を含有する飽和環式炭化水素基により例示される。単環系の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。二環式環系は、単環の２個の隣接または非隣接の炭素原子が１個から３個の間の追加炭素原子のアルキレン架橋によって連結している架橋単環系により例示される。二環式環系の代表例として、これらに限定されないが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナンおよびビシクロ［４．２．１］ノナンが挙げられる。三環式環系は、二環式環の２個の非隣接炭素原子が結合によって、または１個から３個の間の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている二環式環系により例示される。三環式環系の代表例として、これらに限定されないが、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナンおよびトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）が挙げられる。
【００６４】
本発明のシクロアルキル基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、オキソ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換されている。
【００６５】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている通りのアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されている通りのシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの代表例として、これらに限定されないが、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよび４−シクロヘプチルブチルが挙げられる。
【００６６】
「ジアルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている通りのアミノ基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されている通りの２個の独立したアルキル基を指す。ジアルキルアミノの代表例として、これらに限定されないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ブチルメチルアミノおよびエチルヘキシルアミノなどが挙げられる。
【００６７】
「ジアルキルアミノアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている通りのアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されている通りのジアルキル基を意味する。ジアルキルアミノアルキルの代表例として、これらに限定されないが、ジメチルアミノメチルおよびジメチルアミノエチルが挙げられる。
【００６８】
「ジアルキルスルホニルホルムイミドアミド」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＳＯ２Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（アルキル）２基を意味する。
【００６９】
「ホルミル」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【００７０】
「ホルミルアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている通りのアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されている通りのホルミル基を意味する。ホルミルアルキルの代表例として、これらに限定されないが、ホルミルメチルおよび２−ホルミルエチルが挙げられる。
【００７１】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００７２】
「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている通りのアルコキシ基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されている通りの少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表例として、これらに限定されないが、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシが挙げられる。
【００７３】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている通りのアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されている通りの少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例として、これらに限定されないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルが挙げられる。
【００７４】
「ハロアルキルカルボニル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている通りのカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されている通りのハロアルキル基を意味する。ハロアルキルカルボニルの代表例として、これらに限定されないが、トリクロロメチルカルボニルおよびトリフルオロメチルカルボニルが挙げられる。
【００７５】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員環または６員環である。５員環は２つの二重結合を含有し、６員環は３つの二重結合を含有する。５員または６員のヘテロアリールは、適切なバランスを保持するという条件で、該ヘテロアリール内に含有されている任意の炭素原子または任意の置換可能な窒素原子を介して親分子部分に結合している。単環式ヘテロアリールの代表例として、これらに限定されないが、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合している単環式ヘテロアリール、またはシクロアルキルに縮合している単環式ヘテロアリール、またはシクロアルケニルに縮合している単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロアリールに縮合している単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロ環に縮合している単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリールは、適切なバランスを保持するという条件で、該二環式ヘテロアリール内に含有されている任意の炭素原子または任意の置換可能な窒素原子を介して親分子部分に結合している。二環式ヘテロアリールの代表例として、これらに限定されないが、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−チオン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサゾロン、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、シンノリニル、２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、フロピリジン、イミダゾピリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラン、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジン、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、キノリニル、キノキサリニル、チエノピリジニルおよび［１，２，４］トリアゾロピリジニルが挙げられる。
【００７６】
本発明のヘテロアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２、（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルおよびオキソからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で任意に置換されている。ヒドロキシル基で置換されている本発明のヘテロアリール基は、互変異性体として存在することができる。本発明のヘテロアリール基は、非芳香族互変異性体を含めた全ての互変異性体を包含する。
【００７７】
「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」という用語は、本明細書で使用される場合、単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環または三環式ヘテロ環を意味する。単環式ヘテロ環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３、４、５、６または７員環である。３員環または４員環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する。５員環は、０または１つの二重結合ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。６員環または７員環は、０、１または２個の二重結合ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。単環式ヘテロ環は、該単環式ヘテロ環内に含有されている任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に結合している。単環式ヘテロ環の代表例として、これらに限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルが挙げられる。二環式ヘテロ環は、フェニル基に縮合している５員もしくは６員の単環式ヘテロ環、またはシクロアルキルに縮合している５員もしくは６員の単環式ヘテロ環、またはシクロアルケニルに縮合している５員もしくは６員の単環式ヘテロ環、または単環式ヘテロ環に縮合している５員もしくは６員の単環式ヘテロ環である。二環式ヘテロ環は、該二環式ヘテロ環内に含有されている任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に結合している。二環式ヘテロ環の代表例として、これらに限定されないが、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジチオリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエニル、クロメニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルが挙げられる。三環式ヘテロ環は、フェニルに縮合している二環式ヘテロ環、またはシクロアルキルに縮合している二環式ヘテロ環、またはシクロアルケニルに縮合している二環式ヘテロ環、または単環式ヘテロ環に縮合している二環式ヘテロ環である。三環式ヘテロ環は、該三環式ヘテロ環内に含有されている任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に結合している。三環式ヘテロ環の代表例として、これらに限定されないが、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−カルバゾリル、５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニルおよび５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チエニルが挙げられる。
【００７８】
本発明のヘテロ環は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、メルカプト、オキソ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で任意に置換されている。
【００７９】
「ヒドロキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＯＨ基を意味する。
【００８０】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている通りのアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されている通りの少なくとも１個のヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例として、これらに限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが挙げられる。
【００８１】
「ヒドロキシ保護基」または「Ｏ保護基」という用語は、合成手順中に望ましくない反応からヒドロキシル基を保護する置換基を意味する。ヒドロキシ保護基の例として、これらに限定されないが、置換メチルエーテル、例えば、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル、ベンジルおよびトリフェニルメチル；テトラヒドロピラニルエーテル；置換エチルエーテル、例えば、２，２，２−トリクロロエチルおよびｔ−ブチル；シリルエーテル、例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリル；環式アセタールおよびケタール、例えば、メチレンアセタール、アセトニドおよびベンジリデンアセタール；環式オルトエステル、例えば、メトキシメチレン；環式カーボネート；および環式ボロネートが挙げられる。通常使用されるヒドロキシ保護基は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９９）に開示されている。
【００８２】
「低級アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている通りのアルケニルのサブセットであり、２個から４個の炭素原子を含有するアルケニル基を意味する。低級アルケニルの例は、エテニル、プロペニルおよびブテニルである。
【００８３】
「低級アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている通りのアルコキシのサブセットであり、本明細書において定義されている通りに酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されている通りの低級アルキル基を意味する。低級アルコキシの代表例として、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００８４】
「低級アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている通りのアルキルのサブセットであり、１個から４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。低級アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００８５】
「低級ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている通りのハロアルコキシのサブセットであり、１個から４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のハロアルコキシ基を意味する。低級ハロアルコキシの代表例として、これらに限定されないが、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジクロロメトキシ、フルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシが挙げられる。
【００８６】
「低級ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている通りのハロアルキルのサブセットであり、１個から４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のハロアルキル基を意味する。低級ハロアルキルの代表例として、これらに限定されないが、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチルおよびペンタフルオロエチルが挙げられる。
【００８７】
「哺乳動物」という用語は、ネコ、イヌ、ブタ、ウシおよびウマなどヒトおよび動物を含める。
【００８８】
「メチレンジオキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、メチレンジオキシの酸素原子が、２個の隣接する炭素原子を介して親分子部分に結合している−ＯＣＨ２Ｏ−基を意味する。
【００８９】
「窒素保護基」という用語は、本明細書で使用される場合、合成手順中に望ましくない反応からアミノ基を保護することが意図される基を意味する。好ましい窒素保護基は、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、フェニルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、トリフルオロアセチルおよびトリフェニルメチル（トリチル）である。
【００９０】
「メルカプト」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＳＨ基を意味する。
【００９１】
「ニトロ」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＮＯ２基を意味する。
【００９２】
「ＮＺ１Ｚ２」という用語は、本明細書で使用される場合、窒素原子を介して親分子部分に付加された２個の基であるＺ１およびＺ２を意味する。Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキルおよびホルミルからなる群から選択される。本発明内の特定の例において、Ｚ１およびＺ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成する。ＮＺ１Ｚ２の代表例として、これらに限定されないが、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、アセチルメチルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルが挙げられる。
【００９３】
「ＮＺ３Ｚ４」という用語は、本明細書で使用される場合、窒素原子を介して親分子部分に付加された２個の基であるＺ３およびＺ４を意味する。Ｚ３およびＺ４はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択される。ＮＺ３Ｚ４の代表例として、これらに限定されないが、アミノ、メチルアミノ、フェニルアミノおよびベンジルアミノが挙げられる。
【００９４】
「オキソ」という用語は、本明細書で使用される場合、＝Ｏ部分を意味する。
【００９５】
「医薬として許容できるアミド」という用語は、本明細書で使用される場合、アミド結合の加水分解に際して生物学的有効性およびカルボン酸の特性を保持し、生物学的またはその他望ましくないことがないアミドを指す。本発明の医薬として許容できるアミドは、アンモニア、１級Ｃ１−６アルキルアミンおよび２級Ｃ１−６ジアルキルアミンから誘導することができる。２級アミンの場合、該アミンは、１個の窒素原子を含有する５員または６員ヘテロ環の形態であってもよい。アンモニア、Ｃ１−３アルキル１級アミドおよびＣ１−２ジアルキル２級アミドから誘導されるアミドが好ましい。式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物のアミドは、従来の方法に従って調製することができる。医薬として許容できるアミドは、１級または２級アミン基を含有する化合物から、アルキル酸無水物、アリール酸無水物、ハロゲン化アシルまたはハロゲン化アロイルとアミノ基を含有する該化合物との反応により調製することができる。カルボン酸基を含有する化合物の場合、医薬として許容できるエステルは、カルボン酸基を含有する化合物から、トリエチルアミンなどの塩基、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールなどの脱水剤、およびアルキルアミン、ジアルキルアミン、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジンと該化合物との反応により調製される。これらは、モレキュラーシーブを添加するなどの脱水条件下で、硫酸などの酸および酢酸などのアルキルカルボン酸と、または酸および安息香酸などのアリールカルボン酸と該化合物との反応により調製することもできる。該組成物は、医薬として許容できるプロドラッグの形態で本発明の化合物を含有するができる。
【００９６】
「医薬として許容できるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用される場合、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激およびアレルギー応答などがないヒトおよび下等動物の組織と接触する使用に適当であり、妥当な効果／リスク比に相応し、これらの使用目的に有効である本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば血中の加水分解により、インビボにおいて本発明の親化合物に直ちに形質転換することができる。徹底的な考察が、Ｈｉｇｕｃｈｉ  Ｔ．ら、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編集、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８７）において提供されている。
【００９７】
「医薬として許容できる担体」という用語は、本明細書で使用される場合、任意のタイプの非毒性の固体、半固体もしくは液体の充填剤、希釈剤、封入材料または製剤助剤を意味する。治療的に適当な賦形剤の例として、糖類；セルロースおよびこの誘導体；油；グリコール；溶液；緩衝剤、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤および香料剤；などが挙げられる。これらの治療組成物は、非経口、大槽内、経口、直腸、静脈内または腹腔内により投与することができる。
【００９８】
「スルフィニル」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。
【００９９】
「スルホンアミド」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている通りのスルホニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されている通りのアミノ基、アルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基を意味する。代表例として、これらに限定されないが、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニルおよびジエチルアミノスルホニルが挙げられる。
【０１００】
「スルホニル」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＳＯ２−基を意味する。
【０１０１】
「互変異性体」という用語は、本明細書で使用される場合、化合物の１個の原子から同じ化合物の別の原子へのプロトンシフトを意味し、ただし、２つ以上の構造的に異なる化合物は互いに平衡状態である。
【０１０２】
「放射標識」という用語は、原子の少なくとも１個が放射性原子または放射性同位元素である化合物を指し、ただし、該放射性原子または同位元素は、γ線またはエネルギー粒子、例えば、アルファ粒子もしくはベータ粒子または陽電子を自然に放射する。こうした放射性原子の例として、これらに限定されないが、３Ｈ（トリチウム）、１４Ｃ、１１Ｃ、１５Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。本発明に関する組成物、方法および製造物に適当な化合物は、α４β２ニコチン受容体の活性が同定され得る任意の化合物である。
【０１０３】
「治療」または「治療する」という用語は、任意のプロセス、措置、適用または治療法などを含めており、ただし、ヒトを含めた対象は、直接もしくは間接的に対象の状態を改善する目的、または対象における状態もしくは障害の進行を減速する目的で医療扶助を提供される。
【０１０４】
通常、アスタリスクは、受容体の正確なサブユニット組成が不定確であることを示すために使用されると認識してよいが、例えば、α４β２＊は、他のサブユニットと組み合わせてα４およびβ２のサブユニットタンパク質を含有する受容体を示す。
【０１０５】
ニコチン性受容体リガンドの有効性は、驚くべきことに、ニコチン性アセチルコリン受容体リガンド、特にα４β２受容体リガンド（アゴニスト、部分アゴニスト）をニコチン性アセチルコリン受容体α４β２サブタイプ選択的な正のアロステリック調節因子（ＰＡＭ）と組み合わせることにより改善することができることが見出された。こうした組合せは、α４β２受容体リガンド単独の投与と比較して、疼痛および認知欠陥などの他の疾患徴候の治療に対するα４β２リガンドの有効性を向上させるのに高度に有効である。
【０１０６】
ニコチン性アセチルコリンのサブタイプα４β２受容体リガンド
ニコチン性アセチルコリンのサブタイプα４β２受容体リガンドは、該受容体の活性を変化させることにより機能を調節する。適当な化合物は、α４β２受容体を部分的に遮断もしくは部分的に活性化する部分アゴニスト、または受容体を活性化させるアゴニストであってもよい。本発明に適当なニコチン性アセチルコリン受容体α４β２受容体リガンドは、完全アゴニストまたは部分アゴニストを含めることができる。ニコチン性アセチルコリン受容体α４β２サブタイプの活性を調節する化合物は、これらが該受容体と相互作用する方法にかかわらず本発明に適当である。
【０１０７】
α４β２受容体リガンドを特徴付けるための１つの方法は、結合アッセイによる。本発明の化合物の［３Ｈ］−シチシン結合値（「Ｋｉ  Ｃｙｔ」）は、約０．００１ナノモルから１００マイクロモル超の範囲であった。該組成のための好ましい化合物は、約０．００１ナノモルから１０マイクロモルの結合値を実証する。該［３Ｈ］−シチシン結合アッセイはよく報告されているが、該アッセイを実施するためのさらなる詳細は、国際公開第ＷＯ  ９９／３２４８０号；米国特許第５，９４８，７９３号および第５，９１４，３２８号；ＷＯ  ２００４／０１８６０７；米国特許第６，８０９，１０５号；ＷＯ  ００／７１５３４；および米国特許第６，８３３，３７０号で得ることができる。
【０１０８】
すなわち、本発明に適当なα４β２受容体リガンドは、様々な化学的分類の化合物であってよい。特に、本発明に適当なα４β２受容体リガンドの一部の例として、これらに限定されないが、ヘテロ環式エーテル誘導体（例えば、１９９９年７月１日に公開された国際公開第ＷＯ  ９９／３２４８０号；１９９９年９月７日に発行された米国特許第５，９４８，７９３号、および１９９９年６月２２日に発行された米国特許第５，９１４，３２８号を参照されたい。）；Ｎ置換ジアザ二環式誘導体（例えば、２００４年９月２３日に公開された国際公開第ＷＯ  ２００４／０１８６１０７号、および２００４年１０月２６日に発行された米国特許第６，８０９，１０５号を参照されたい。）；ヘテロ環式置換アミノアザ環（例えば、２０００年１１月３０日に公開された国際公開第ＷＯ  ００／７１５３４号、および２００４年１２月２１日に発行された米国特許第６，８３３，３７０号を参照されたい。）が挙げられ、これらの全てを、参照により全体を本明細書に組み込む。該化合物を調製するためのさらなる説明および方法は、引用した特許、特許公報および国際特許公開において報告されている。
【０１０９】
本発明に適当なα４β２受容体リガンドの追加例として、これらに限定されないが、アリール縮合アザ多環式化合物（例えば、２００１年８月３０日に公開された国際公開第ＷＯ  ２００１０６２７３６号を参照されたい。）；アリール置換オレフィン性アミン化合物（例えば、１９９９年１２月２３日に公開された国際公開第ＷＯ  ９９６５８７６号、および２０００年１２月１４日に公開された国際公開第ＷＯ  ００／７５１１０号を参照されたい。）；ピリドピラノアゼピン誘導体（例えば、２００３年３月２５日に公開された米国特許第６，５３８，００３号を参照されたい。）；ベンジリデン−およびシンナミリデン−アナバシン（例えば、１９９９年３月４日に公開された国際公開第ＷＯ  ９９／１０３３８号を参照されたい。）；および３−ピリドキシルアルキルヘテロ環式エーテル化合物（例えば、１９９６年１２月１９日に公開された国際公開第ＷＯ  ９６／０４０６８２号を参照されたい。）が挙げられ、これらの全てを、参照により全体を本明細書に組み込む。該化合物を調製するためのさらなる説明および方法は、引用した特許および国際特許公開おいて報告されている。
【０１１０】
α４β２リガンドを実証しているとして報告されている他の化合物として、これらに限定されないが、ＴＣ−１７３４（イスプロニクリン）、ＧＴＳ−２１、４−ヒドロキシ−ＧＴＳ−２１、ＴＣ−５６１９、ＴＣ−２６９６、ジアニクリンおよびバレニクリンが挙げられ、これらは全て公的に利用可能な文献に記載されている。
【０１１１】
α４β２受容体リガンドが企図される化合物の具体例として、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる。
【０１１２】
５−［（２Ｒ）−アゼチジン−２−イルメトキシ］−２−クロロピリジン；
（３Ｒ）−１−ピリジン−３−イルピロリジン−３−アミン；
２−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｓ，５Ｓ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（Ｒ，Ｒ）−１−（ピリジン−３−イル）オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
６，１０−メタノ−６Ｈ−ピラジノ［２，３−ｈ］［３］ベンゾアゼピン；
７，８，９，１０−テトラヒドロ−（２Ｓ，４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン；
（２Ｓ，４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン；
（２Ｓ，４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−エトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン；
（２Ｓ，４Ｅ）−Ｎ−メチル−３−ピリミジン−４−ペンテン−２−アミン；
（５ａＳ，８Ｓ，１０ａＲ）−５ａ，６，９，１０−テトラヒドロ−７Ｈ，１１Ｈ−８，１０ａ−メタノピリド［２’，３’：５，６］ピラノ［２，３−ｄ］アゼピン；
３−［１−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−メト−（Ｅ）−イリデン］−３，４，５，６−テトラヒドロ−［２，３’］ビピリジニル；および
３−［１−（２−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−メト−（Ｅ）−イリデン］−３，４，５，６−テトラヒドロ−［２，３’］ビピリジニル；
または医薬として許容できるこれらの塩。
【０１１３】
ニコチン性アセチルコリンのサブタイプα４β２受容体の正のアロステリック調節因子
正のアロステリック調節因子（ＰＡＭ）は、それら自体が該受容体の受容体活性化も脱感作も引き起こさないまたはどちらか一方を引き起こさないで、アセチルコリンに対する受容体応答を促進させる化合物である。
【０１１４】
α４β２の正のアロステリック調節因子活性を特徴付けるための１つの方法は、特に蛍光イメージプレートリーダー技術の使用により、ヒトニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα４β２を発現するヒトＨＥＫ細胞における特性決定による。こうしたアッセイは報告されており、該アッセイを実施するためのさらなる詳細は、２００６年１１月２日に公開された国際公開第ＷＯ  ２００６／１１４４００号で得ることができる。アロステリック調節因子活性を同定および特徴付ける別の方法は、ゼノパス（Ｘｅｎｏｐｕｓ）の卵母細胞または細胞株中でα４β２サブユニットを発現させること、およびすでに記載した通りにリガンド誘発電流応答に対する効果を測定することによる（Ｃｕｒｔｉｓ  Ｌら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、６１：１２７−１３５、２００２）。
【０１１５】
ステロイドホルモンは、ｎＡＣｈＲに対して異なる調節効果を持つ分子のファミリー、ならびにＬＧＩＣスーパーファミリーの他のメンバーを表す。例えば、ゼノパス卵母細胞中またはヒト胚腎臓細胞中のいずれかに発現されたヒトα４β２  ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節が、１７β−エストラジオールとともに報告された（Ｃｕｒｔｉｓ  Ｌら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、６１：１２７−１３５、２００２）。選択的なα４β２の正のアロステリック調節因子として報告されている化合物の例は、例えばＷＯ  ２００６／１１４４００に記載されている通りのオキサジアゾール誘導体である。
【０１１６】
別の適当なα４β２の正のアロステリック調節因子は、３，５−ジフェニルイソオキサゾールであり、これはＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、ＵＳＡから市販されている。
【０１１７】
α４β２の正のアロステリック調節因子の他の適当な例として、これらに限定されないが、オキサジアゾール誘導体が挙げられる。適当なオキサジアゾール誘導体として、１，２，４−オキサジアゾール誘導体および１，３，４−オキサジアゾール誘導体を挙げることができる。１，３，４−オキサジアゾール誘導体の例は、２００７年４月１２日に出願された同時係属中の米国特許出願第６１／０００，２９５号に記載されており、ここで、開示されている調製の方法を参照により本明細書に組み込む。こうした化合物は式（Ｉ）
【０１１８】
【化２】
2011522818.tif 000004
を有し、
または医薬として許容できるこれらの塩およびプロドラッグであり、式中、
Ｘは、結合、Ｏ、ＮＲ１、ＳまたはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、
Ｙは、単環式のアリール基、シクロアルキル基、ヘテロ環基またはヘテロアリール基を表し、
Ａｒ１は、単環式アリール基またはヘテロアリール基を表し、
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキルまたはアリールアルキルである。
【０１１９】
Ｘは、結合、Ｏ、ＮＲ１、ＳまたはＣ１−Ｃ３アルキレンから選択され、ただし、Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキルおよびアリールアルキルから選択される。好ましくは、Ｘは結合である。好ましくは、Ｒ１は水素またはアルキルである。
【０１２０】
Ｙは、単環式のアリール基、シクロアルキル基、ヘテロ環基またはヘテロアリール基を表し、これらは置換基で置換または非置換されていてよい。適当なヘテロ環基の例として、これらに限定されないが、ピロリジンおよびピペリジンなどを挙げることができる。適当なヘテロアリール基の例として、これらに限定されないが、チエニル、フラニル、ピリジニルおよびピラジニルなどを挙げることができる。好ましい単環式アリール基は、置換または非置換フェニルである。単環式のアリール基、ヘテロ環基またはヘテロアリール基に適当な置換基は、例えば、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロおよびシアンである。
【０１２１】
Ａｒ１は、置換もしくは非置換フェニル基などの単環式アリール基またはヘテロアリール基を表す。適当なヘテロアリール基の例として、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリルおよびピリジニルが挙げられ、これらの各々は非置換であるまたはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノおよびアミノから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてよい。
【０１２２】
一実施形態において、適当な２，５−二置換−１，３，４−オキサジアゾール誘導体は、Ｘが結合であり、Ｙがアリール、シクロアルキル、ヘテロ環またはヘテロアリールであり、Ａｒ１が単環式のアリールまたはヘテロアリールである式（Ｉ）を有することができる。
【０１２３】
別の実施形態において、適当な２，５−二置換−１，３，４−オキサジアゾール誘導体は、Ｘが結合であり、Ｙが、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロおよびシアノからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されている単環式のシクロアルキル、フェニル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、Ａｒ１が、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノおよびＮＺ１Ｚ２、（式中、Ｚ１およびＺ２は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキルまたはホルミルである。）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されているフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリジニルである式（Ｉ）を有することができる。
【０１２４】
別の実施形態において、適当な２，５−二置換−１，３，４−オキサジアゾール誘導体は、Ｘが結合であり、Ｙがピリジルであり、Ａｒ１が、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノおよびＮＺ１Ｚ２（式中、Ｚ１およびＺ２は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキルまたはホルミルである。）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されているフェニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリジニルである式（Ｉ）を有することができる。
【０１２５】
α４β２の正のアロステリック調節因子として報告されている化合物の他の適当な例は、例えば２００６年１１月２日に公開されたＷＯ  ２００６／１１４４００に記載されている通りのオキサジアゾール誘導体である。α４β２の正のアロステリック調節因子として適当であるオキサジアゾール化合物のさらなる例は、２００２年１２月１９日に公開されたＷＯ  ０２／１００８２６でも提供されている。
【０１２６】
α４β２の正のアロステリック調節因子のまた他の適当な例として、これらに限定されないが、式（ＩＩ）
【０１２７】
【化３】
2011522818.tif 000005
の化合物が挙げられ、
または医薬として許容できるこれらの塩であり、式中、
Ａｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、ただし、該アリールまたはヘテロアリールは置換または非置換であり、置換されている場合該アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロ環、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、アミノ、ヒドロキシル、ハロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、ハロアルキル−ＳＯ２−、アルキル−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびカルボキシから選択される０、１、２、３または４個の置換基で置換されており、
Ａｒ３はアリールまたはヘテロアリールであり、ただし、該アリールまたはヘテロアリールは任意に置換されており、置換されている場合該アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、アミノ、ヒドロキシル、ハロアルキル−ＳＯ２−、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２およびカルボキシから選択される置換基で置換されている。
【０１２８】
一実施形態において、適当な３，５−二置換−１，２，４−オキサジアゾール誘導体は、Ａｒ２が、置換単環式アリールまたは置換もしくは非置換であってよい単環式ヘテロアリールであり、Ａｒ３が、置換単環式アリールまたは置換もしくは非置換であってよいヘテロアリールである式（Ｉ）を有することができる。Ａｒ２のアリール基またはヘテロアリール基が置換されている場合、置換基は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロ環、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、アミノ、ヒドロキシル、ハロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、ハロアルキル−ＳＯ２−、アルキル−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびカルボキシから選択される。Ａｒ３のアリール基またはヘテロアリール基が置換されている場合、置換基は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、アミノ、ヒドロキシル、ハロアルキル−ＳＯ２−、シアン、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２およびカルボキシから選択される。単環式ヘテロアリールに好ましいのは、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルおよびピリジン−２（１Ｈ）−オンである。
【０１２９】
別の実施形態において、適当な３，５−二置換−１，２，４−オキサジアゾール誘導体は、Ａｒ２が、置換もしくは非置換であってよいピリジニルまたは置換フェニルであり、Ａｒ３が、置換もしくは非置換であってよいピリジニルまたは置換フェニルである式（ＩＩ）を有することができる。該ピリジニル基は、置換されている場合、フルオロで置換されている。該フェニル基は、シアノまたはハロで置換されている。Ａｒ２またはＡｒ３のピリジニル基は、ピリジン−３−イルであるのが好ましい。好ましいフェニル基は、フルオロ、スルホンアミドまたはシアノ、好ましくはシアノで置換されている。
【０１３０】
α４β２の正のアロステリック調節因子の具体例は、例えば、
３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジ（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−（５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾニトリル；
３−（５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾニトリル；
５−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−（ピリジン−３−イル）−５−（３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル；
５−（５−（ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−オール；
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（ピラジン−２−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（５−メチルピラジン−２−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
４−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル；
２，３，６−トリフルオロ−５−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノール；
２−フルオロ−５−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノール；
２−フルオロ−４−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノール；
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
２−ニトロ−５−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノール；
５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）エタノン；
５−（３−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（２−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−フルオロ−５−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル；
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（３−ニトロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンズアミド；
４−（５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾエート；
２−アミノ−５−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸；
５−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−フルオロ−５−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル；
３−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−メチル−３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アニリン；
（３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）メタンアミン；
５−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
４−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジルカルバメート；
５−（３−ブロモフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
１−（３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルカルバメート；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）メタンアミン；
５−（３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
１−（３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）エタノン；
３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；
（Ｒ）−３−（ピリジン−３−イル）−５−（３−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
１−（３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）エタノール；
３−（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル；
３−（４−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−（５−（６−クロロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾニトリル；
３−（５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾニトリル、および
３−フルオロ−５−（５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾニトリル；
などの３，５−二置換−１，２，４−オキサジアゾール誘導体、
または医薬として許容できるこれらの塩である。
【０１３１】
α４β２の正のアロステリック調節因子の他の具体例は、例えば、以下などの２，５−二置換−１，３，４−オキサジアゾール誘導体、
２−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール
２，５−ジ（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（ピリジン−３−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（ピリジン−３−イル）−５−ｏ−トリル−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（ピリジン−３−イル）−５−ｍ−トリル−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（ピリジン−３−イル）−５−ｐ−トリル−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノール；
３−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノール；
４−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノール；
２−（３−メトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（４−メトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（４−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−クロロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３−クロロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（４−クロロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−ブロモフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３−ブロモフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（４−ブロモフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
３−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル；
４−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アニリン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アニリン；
２−（ピリジン−３−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（ピリジン−３−イル）−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（４−フェノキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３，４−ジメチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２，５−ジメチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２，４−ジメチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３，４−ジメチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２，３−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２，５−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３，５−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（ピリジン−３−イル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２，５−ジクロロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
５−メチル−２−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノール；
２−メチル−５−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノール；
２−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
１−（４−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）エタノン；
２−（４−イソプロピルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（４−エトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（４−（メチルチオ）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（ナフタレン−１−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（ナフタレン−２−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
４−クロロ−２−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
Ｎ−（４−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−プロポキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（４−イソプロポキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（４−フルオロナフタレン−１−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アニリン；
２−（４−ブトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−メトキシ−４−（メチルチオ）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−クロロ−５−（メチルチオ）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−フェネチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−ヨードフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３−ヨードフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（４−ヨードフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（ピリジン−３−イル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−（エチルチオ）ピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
５−クロロ−３−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−オール；
２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−クロロピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（ピリジン−３−イル）−５−（キノリン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；および
２−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
または医薬として許容できるこれらの塩である。
【０１３２】
本発明の新規α４β２  ＰＡＭ
本明細書に記載されている本発明の各種実施形態として、これらに限定されないが、医薬として許容できるこれらの塩、アミド、エステルおよびプロドラッグが挙げられる。
【０１３３】
本発明の別の実施形態は、Ａｒ２およびＡｒ３が独立して、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミド、アミノ、アミノアルキル、カルボキシ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロ環、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアン、ニトロ、オキソ、スルホンアミドおよびジアルキルスルホニルホルムイミドアミドからなる群から選択される０、１、２、３または４個の置換基で独立して置換されているアリール、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニルまたは二環式ヘテロアリールであり、ただし、Ａｒ２およびＡｒ３の一方がピリジニルまたはアリールである場合、他方はピリジニルではなく、Ａｒ３がピリジニルである場合、Ａｒ２はピラジニルではないという条件である式（ＩＩ）の化合物である。
【０１３４】
本発明の別の実施形態は、Ａｒ２が、任意に置換されているフェニルである式（ＩＩ）の化合物である。
【０１３５】
本発明の別の実施形態は、Ａｒ２が、任意に置換されているピリジニルまたはピリミジニルである式（ＩＩ）の化合物である。
【０１３６】
本発明の別の実施形態は、Ａｒ２が、任意に置換されている二環式ヘテロアリールである式（ＩＩ）の化合物である。
【０１３７】
本発明の別の実施形態は、Ａｒ３が、任意に置換されているピリジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルである式（ＩＩ）の化合物である。
【０１３８】
本発明の別の実施形態は、Ａｒ３が、任意に置換されている二環式ヘテロアリールである式（ＩＩ）の化合物である。
【０１３９】
本発明の別の実施形態は、Ａｒ２およびＡｒ３が独立して、任意に置換されている単環式または二環式ヘテロアリールであり、ここで、単環式ヘテロアリールは６員ヘテロ環であり、ただし、Ａｒ２およびＡｒ３の一方がピリジニルである場合、他方はピリジニルではなく、Ａｒ３がピリジニルである場合、Ａｒ２はピラジニルではないという条件である式（ＩＩ）の化合物である。
【０１４０】
本発明の別の実施形態は、Ａｒ２およびＡｒ３が独立して、任意に置換されているピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニルまたは二環式ヘテロアリールである式（ＩＩ）の化合物である。
【０１４１】
本発明の別の実施形態は、Ａｒ２およびＡｒ３が独立して、任意に置換されているフェニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニルまたは二環式ヘテロアリールである式（ＩＩ）の化合物である。
【０１４２】
本発明の別の実施形態は、Ａｒ２およびＡｒ３の一方が、任意に置換されている二環式ヘテロアリールである式（ＩＩ）の化合物である。
【０１４３】
本発明の別の実施形態は、Ａｒ２およびＡｒ３の一方が、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾオキサゾール、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、イミダゾピリジニル、インドリル、インダゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリジニルおよび［１，２，４］トリアゾロピリジニルからなる群から選択される、任意に置換されている二環式ヘテロアリールである式（ＩＩ）の化合物である。
【０１４４】
本発明の別の実施形態は、下に記載されている実施例７９−１３４に例示されている化合物の群から選択される式（ＩＩ）の化合物である。
【０１４５】
本発明の別の実施形態は、下に記載されている実施例７９−１０５に例示されている化合物の群から選択される式（ＩＩ）の化合物である。
【０１４６】
本発明の別の実施形態は、下に記載されている実施例７９−８２、８５−８９、１０１および１０３−１０５に例示されている化合物の群から選択される式（ＩＩ）の化合物である。
【０１４７】
本発明の別の実施形態は、下に記載されている実施例９０および１０２に例示されている化合物の群から選択される式（ＩＩ）の化合物である。
【０１４８】
本発明の別の実施形態は、下に記載されている実施例８３−８４および９２−１００に例示されている化合物の群から選択される式（ＩＩ）の化合物である。
【０１４９】
本発明の別の実施形態は、下に記載されている実施例９０−９１に例示されている化合物の群から選択される式（ＩＩ）の化合物である。
【０１５０】
本発明の別の実施形態は、下に記載されている実施例１０６−１３４に例示されている化合物の群から選択される式（ＩＩ）の化合物である。
【０１５１】
本発明の別の実施形態は、下に記載されている実施例１０６−１１８、１２３−１３１および１３４に例示されている化合物の群から選択される式（ＩＩ）の化合物である。
【０１５２】
本発明の別の実施形態は、下に記載されている実施例１１９−１２２および１３２−１３３に例示されている化合物の群から選択される式（ＩＩ）の化合物である。
【０１５３】
本発明の別の実施形態は、５−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０１５４】
本発明の別の実施形態は、５−（ピリジン−３−イル）−３−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０１５５】
本発明の別の実施形態は、２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アニリンである。
【０１５６】
本発明の別の実施形態は、３−（３−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリルである。
【０１５７】
本発明の別の実施形態は、５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（ピリダジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０１５８】
本発明の別の実施形態は、３−（ピリダジン−４−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０１５９】
本発明の別の実施形態は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（４−（３−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホニル）−ホルムイミドアミドである。
【０１６０】
本発明の別の実施形態は、５−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０１６１】
本発明の別の実施形態は、５−（３−フルオロフェニル）−３−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０１６２】
本発明の別の実施形態は、３−（ピリミジン−５−イル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０１６３】
本発明の別の実施形態は、５−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０１６４】
本発明の別の実施形態は、３−（３−（ピリダジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリルである。
【０１６５】
本発明の別の実施形態は、５−（３−フルオロフェニル）−３−（ピリダジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０１６６】
本発明の別の実施形態は、３−（ピリダジン−４−イル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０１６７】
本発明の別の実施形態は、５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（ピリダジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０１６８】
本発明の別の実施形態は、５−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリダジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０１６９】
本発明の別の実施形態は、３−（ピリダジン−４−イル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０１７０】
本発明の別の実施形態は、３−（ピリダジン−４−イル）−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０１７１】
本発明の別の実施形態は、３−（ピリダジン−４−イル）−５−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０１７２】
本発明の別の実施形態は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（４−（３−（ピリダジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホニル）ホルムイミドアミドである。
【０１７３】
本発明の別の実施形態は、５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０１７４】
本発明の別の実施形態は、３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０１７５】
本発明の別の実施形態は、３−（ピリミジン−５−イル）−５−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０１７６】
本発明の別の実施形態は、３−（ピリミジン−５−イル）−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０１７７】
本発明の別の実施形態は、３−（ピリミジン−５−イル）−５−（２，３，４，５−テトラフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０１７８】
本発明の別の実施形態は、３−（ピリミジン−５−イル）−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０１７９】
本発明の別の実施形態は、３−（ピリミジン−５−イル）−５−（２，３，４，５−テトラフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０１８０】
本発明の別の実施形態は、５−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０１８１】
本発明の別の実施形態は、５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０１８２】
本発明の別の実施形態は、５−（２，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０１８３】
本発明の別の実施形態は、５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０１８４】
本発明の別の実施形態は、５−（２−メチルベンゾフラン−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０１８５】
本発明の別の実施形態は、５−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０１８６】
本発明の別の実施形態は、５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０１８７】
本発明の別の実施形態は、５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０１８８】
本発明の別の実施形態は、５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０１８９】
本発明の別の実施形態は、３−（ピリジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０１９０】
本発明の別の実施形態は、５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０１９１】
本発明の別の実施形態は、５−（ベンゾフラン−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０１９２】
本発明の別の実施形態は、５−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０１９３】
本発明の別の実施形態は、３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０１９４】
本発明の別の実施形態は、５−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０１９５】
本発明の別の実施形態は、５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０１９６】
本発明の別の実施形態は、５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０１９７】
本発明の別の実施形態は、５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０１９８】
本発明の別の実施形態は、５−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０１９９】
本発明の別の実施形態は、５−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンである。
【０２００】
本発明の別の実施形態は、５−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−チオンである。
【０２０１】
本発明の別の実施形態は、１，３−ジメチル−５−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンである。
【０２０２】
本発明の別の実施形態は、６−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンである。
【０２０３】
本発明の別の実施形態は、５−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンである。
【０２０４】
本発明の別の実施形態は、６−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンである。
【０２０５】
本発明の別の実施形態は、６−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾールである。
【０２０６】
本発明の別の実施形態は、５−（５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンである。
【０２０７】
本発明の別の実施形態は、５−（５−（６−クロロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンである。
【０２０８】
本発明の別の実施形態は、５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０２０９】
本発明の別の実施形態は、３−（ピリジン−３−イル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０２１０】
本発明の別の実施形態は、５−（ピリダジン−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０２１１】
本発明の別の実施形態は、３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０２１２】
化合物の名称は、ＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）ＵＬＴＲＡ  ｖ．９．０．７ソフトウェア一式の一部であるＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ命名アルゴリズムを使用することにより定めた。
【０２１３】
幾何異性体が本化合物に存在することができる。本発明は、炭素−炭素二重結合、炭素−窒素二重結合、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基の周囲の置換基の配置から生じる様々な幾何異性体およびこれらの混合物を企図する。炭素−炭素または炭素−窒素の二重結合の周囲の置換基は、Ｚ配置またはＥ配置であるとして示され、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの周囲の置換基は、シス配置またはトランス配置であるとして示されている。
【０２１４】
本発明内において、本明細書において開示される化合物は、互変異性の現象を呈することができると理解されるべきである。したがって、この明細書内の式図が、可能な互変異性体形態または立体異性体形態の１つを表す場合、本発明は任意の互変異性体形態もしくは立体異性体形態、およびこれらの混合物を包含し、化合物の命名または式図内で利用されるいずれか１つの互変異性体形態または立体異性体形態に単に限定されるべきではないことを理解すべきである。
【０２１５】
化合物の調製
本発明の組成物に適当な化合物の調製は、化合物を調製することができる手段を例示する以下の合成スキームおよび実施例と関連して理解することができる。適当なニコチン性アセチルコリン受容体リガンドおよび適当なニコチン性アセチルコリンのサブタイプα４β２アロステリック調節因子を調製するための方法は、文献において容易に利用可能である。適当な化合物は、容易に利用可能な出発原料を用いる化学合成のための従来の方法により調製することができる。ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドおよびニコチン性アセチルコリンのサブタイプα４β２アロステリック調節因子は、市販されていることもある。
【０２１６】
スキームおよび実施例の説明に使用されてきた略語は以下の通りである。ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリエチルアミン（ＮＥｔ３またはＥｔ３Ｎ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（ＰＳ−ＰＰｈ３）、メタノール（ＭｅＯＨ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、酢酸塩（ＯＡｃ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（ＮＭＤＧ）および４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）。
【０２１７】
本発明の組成物に適当なオキサジアゾール誘導体は、従来の方法に従って調製することができる。こうしたオキサジアゾール誘導体を調製ための一部の適当な方法は、下記のスキームおよび実施例において提供されている。しかし、こうしたさらなる例示は参照だけを目的とし、本発明の範囲を限定することを目的とするものでは決してない。
【０２１８】
【化４】
2011522818.tif 000006
【０２１９】
スキーム１に示されている通り、Ａｒ２およびＡｒ３が上記の式（ＩＩ）において定義されている通りである式（ＩＩ）の化合物は、スキーム１に記載されている通りに調製することができる。一般式（１）のアリールまたはヘテロアリールの化合物を、これに限定されないがピリジンを含めた溶媒中で加熱しながら式（２）で処理することによって、一般式（ＩＩ）を得ることができる。
【０２２０】
【化５】
2011522818.tif 000007
【０２２１】
スキーム２に示されている通り、式（４）の化合物を式（５）の化合物と、ＰＯＣｌ３中にて４０−１００℃の温度で１−２４時間かけて反応させることによって、Ｒ３がＡｒ１であり、Ｒ４がＹである、またはＲ３がＹであり、Ｒ４がＡｒ１である式（６）の化合物を得ることができる。別法として、式（４）の化合物を式（５）の化合物と、場合によってポリマー結合であってよいトリフェニルホスフィン、およびアセトニトリル中のトリクロロアセトニトリルの存在下で反応させることができる。該混合物は、Ｗａｎｇ、Ｙ．；Ｓａｕｅｒ、Ｄ．Ｒ．；Ｄｊｕｒｉｃ、Ｓ．Ｗ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．２００６、４７、１０５−１０８に記載されている通り、マイクロ波オーブン内にて１００−１７５℃で５−３０分間加熱することができる。別の代替案は、Ｉｓｏｂｅ、Ｔ．；Ｉｓｈｉｋａｗａ、Ｔ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９、６４、６９８９−６９９２に記載されている通り、式（４）の化合物と式（５）の化合物とを、塩化メチレンなどの溶媒中にて２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド、およびトリエチルアミンなどの塩基の存在下、１５−３５℃で１０−１２０時間化合させることを含める。
【０２２２】
【化６】
2011522818.tif 000008
【０２２３】
スキーム３に示されている通り、式（１）の化合物を尿素（７）と、ジクロロメタンなどの溶媒中でトリエチルアミンなどの塩基の存在下にて２５−４０℃で１−１２時間反応させることによって、Ｓｏｂｏｌ、Ｅ．；Ｂｉａｌｅｒ、Ｍ．；Ｙａｇｅｎ、Ｂ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４、４７、４３１６−４３２６に記載されている通りの式（８）の化合物を得ることができる。別法として、式（１）および（７）の化合物をピリジン中にて２０−１１０℃で１−２４時間化合させることによって、式（８）の化合物を得てもよい。式（８）の化合物を２５−１００℃にて１−２４時間ＰＯＣｌ３で処理することによって、式（９）の化合物を得ることができる。式（９）の化合物をＨ−Ｘ−Ｙと、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、セシウムまたはカーボネートなどの塩基の存在下、テトラヒドロフラン、１−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルなどの溶媒中にて−２０℃から１５０℃の温度で１−４８時間かけて反応させることによって、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０２２４】
【化７】
2011522818.tif 000009
【０２２５】
スキーム４に示されている通り、Ａｒ２およびＡｒ３が式（ＩＩ）に定義されている通りである式（ＩＩ）の化合物は、スキーム４に記載されている通りに調製することができる。一般式（１０）のアリールまたはヘテロアリールの化合物を、Ｎ−（３−メチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのカップリング剤の存在下で加熱しながら、これに限定されないがジメチルホルムアミドを含めた溶媒中にて式（２）の化合物で処理することによって、一般式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。
【０２２６】
【化８】
2011522818.tif 000010
【０２２７】
スキーム５に示されている通り、Ａｒ２およびＡｒ３がすでに定義した通りである式（ＩＩ）の化合物は、スキーム５に記載されている通りに調製することができる。式（１３）の化合物は、市販供給源から得ることができるまたは式（１１）の化合物から調製することができる。式（１２）のアミドは、式（１１）の化合物を水酸化アンモニウムと反応させることにより調製することができる。それに続く、これに限定されないがオキシ塩化リンまたはトリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）／トリエチルアミンなどの脱水剤を用いる式（１２）の化合物の脱水により、式（１３）の化合物が得られる。式（１３）の化合物をヒドロキシルアミンと反応させることによって、式（２）の化合物を生成することができる。式（２）の化合物は式（１０）の芳香族カルボン酸と、これに限定されないがＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）などのカップリング剤の存在下、ジメチルホルムアミド中にて８０−１２０℃で反応することによって、式（ＩＩ）の化合物が生成される。別法として、式（ＩＩ）の化合物は、式（２）の化合物と、市販供給源から得ることができるまたは塩化オキサリルもしくは塩化チオニルなどの塩素化剤を用いてこれに限定されないがピリジンもしくはＴＨＦなどの溶媒中にて６０−１１０℃で式（１０）の化合物を処理することにより得ることができる式（１）の化合物との混合物を加熱することにより調製することもできる。
【０２２８】
【化９】
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【０２２９】
Ａｒ２およびＡｒ３が式（ＩＩ）で定義されている通りである式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム６に記載されている通りに調製することができる。式（１４）の化合物を最初に周囲温度でヒドロキシルアミンと反応させ、次いでジクロロメタン中０−２０℃の温度にて臭素で処理することによって、Ｂｅｒｒｉｅｒ、Ｊ．Ｖ．およびＵｍａｒｖａｄｉａ、Ａ．Ｓ．によりＥＰ０９７９８１４に記載されている通りの式（１５）の化合物を得ることができる。式（１５）の化合物は式（１３）の化合物と、これに限定されないがトリエチルアミン、Ｎａ２ＣＯ３およびＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下、トルエンなどの溶媒中にて８０−１１０℃の範囲である温度で１０−４０時間かけて反応することによって、Ｈｕｍｐｈｒｅｙ、Ｇ．Ｒ．；Ｗｒｉｇｈｔ、Ｓ．Ｈ．Ｂ．によりＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．（１９８９、２６、２３−２４）に記載されている通りの式（１６）の化合物が得られる。ハロがクロロ、ブロモまたはヨードである式（１７）の化合物を、これに限定されないがＰｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒の存在下にて、それぞれビス（ピナコレート）ジボロンまたはヘキサメチル二スズなど、ＲｍまたはＲｎが水素、アルキルまたはアリールである式（１８）の有機ボランまたは式（１９）の二スズ化合物で処理すると、Ｍが−Ｓｎ−（Ｒｎ）３または−Ｂ（ＯＲｍ）２である式（２０）の対応するスズまたはボロン酸またはボロン酸エステルが得られる。式（１６）の化合物を式（２０）の化合物と、これに限定されないがＰｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒、ならびにこれに限定されないがＣｓＦ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３およびＫ３ＰＯ４などの塩基の存在下で反応させることによって、式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。別法として、式（１６）の化合物は、パラジウム触媒の存在下、それぞれビス（ピナコレート）ジボロンまたはヘキサメチル二スズなど式（１８）の有機ボランまたは式（１９）の二スズ化合物で処理すると、Ｍが−Ｓｎ−（Ｒｎ）３または−Ｂ（ＯＲｍ）２である式（２３）の有機スズ化合物、有機ボロン酸または有機ボロン酸エステル化合物が得られる。式（２３）の化合物は、−９０℃から−６０℃の範囲である温度にて式（１６）の化合物をｓ−ＢｕＬｉで初期処理すること、および次いで式（２１）のボロン酸エステルまたは式（２２）の有機スズ化合物と反応させることにより調製することもできる。式（２３）の化合物を式（１７）の化合物と、これに限定されないがＰｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒、ならびにこれに限定されないがＣｓＦ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３およびＫ３ＰＯ４などの塩基の存在下にて反応させることによって、式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【０２３０】
【化１０】
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【０２３１】
Ａｒ２およびＡｒ３がすでに定義した通りである式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム７に示されている通りに調製することができる。Ａｒ２が式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で定義されている式（２４）の化合物を、ジクロロメタン中にてトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレートで処理すると、ＭｃＣｌｅｌｌａｎｄ、Ｒ．Ａ．によりＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９７８、１００、１８４４−１８４９）で記載されている通りの式（２５）の化合物が得られる。式（２５）の化合物をＡｒ３が式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で定義されている式（１２）の化合物と、８０−１４０℃の範囲である温度で１−６時間かけて反応させることによって、式（２６）の化合物を生成することができる。式（２６）の化合物は、酢酸中にて室温から９０℃でヒドロキシルアミンと反応することによって、Ｌｉｎ、Ｙ．−Ｉ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４４、４１６０−４１６４、１９７９により記載されている通りの式（ＩＩＩ）の化合物が得られる。
【０２３２】
さらに、Ａｒ１およびＡｒ２の少なくとも１つがＮ含有ヘテロアリールである式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、酸化剤で処理することによりＮ＋−Ｏ−を持つ化合物に変換することができる。酸化剤の例として、これらに限定されないが、水性過酸化水素およびｍ−クロロ過安息香酸が挙げられる。該反応は一般に、これらに限定されないがアセトニトリル、水、ジクロロメタン、アセトンまたはこれらの混合物などの溶媒中、好ましくはアセトニトリルと水との混合物中にて約０℃から約８０℃の温度で約１時間から約４日の期間行われる。
【０２３３】
本発明の化合物および中間体は、有機合成の当業者によく知られている方法により単離および精製することができる。化合物を単離および精製するための従来の方法の例として、これらに限定されないが、例えば、「Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版（１９８９）、Ｆｕｒｎｉｓｓらによる、出版Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＆  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ、Ｅｓｓｅｘ  ＣＭ２０  ２ＪＥ、Ｅｎｇｌａｎｄに記載されている通り、必要に応じてり活性炭で予備処理して高温または低温で再結晶することによりアルキルシラン基で誘導体化されたシリカゲル、アルミナまたはシリカなどの固体支持体上のクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、様々な圧力での蒸留、真空下での昇華、および摩砕を挙げることができる。
【０２３４】
本発明の組成物のための化合物を調製するのに適当な化合物およびプロセスは、本発明の範囲の限定ではなく例示として意図される以下の実施例と関連してよりよく理解されよう。
【実施例】
【０２３５】
２，５−二置換−１，３，４−オキサジアゾール誘導体の調製
適当な２，５−二置換−１，３，４−オキサジアゾール誘導体を、容易に利用可能な出発原料を使用して調製した。例えば、２００２年１２月１９日に公開された国際公開ＷＯ  ０２／１００８２６に、一部のオキサジアゾール誘導体の調製が記載されている。しかし、式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的方法に従って調製することもできる。
【０２３６】
方法Ａ：カルボン酸（０．５ｍｍｏｌ）およびアシルヒドラジド（０．５ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（２ｍＬ）中で化合し、８０−９０℃で２−４時間撹拌した。反応混合物を次いで周囲温度まで冷却し、氷水（１０−２０ｇ）中に注ぎ、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝８−９に塩基性化した。結果として生じた沈殿物を濾過し、乾燥させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーで精製することによって、対応する２，５−二置換−１，３，４−オキサジアゾールを得た。遊離塩基を次いでＥｔＯＡｃ（５−１０ｍＬ）中に溶解し、周囲温度にて５−１０時間ＨＣｌ（アルドリッチ、ジオキサン中４Ｍ、２−３当量）で処理した。沈殿物を濾過し、乾燥させることによって、対応する２，５−二置換−１，３，４−オキサジアゾール塩酸塩を得た。
【０２３７】
方法Ｂ：Ｓｍｉｔｈ  Ｐｒｏｃｅｓｓバイアル（０．５−２ｍｌ）に撹拌棒を付けた。該容器に、カルボン酸（０．１ｍｍｏｌ）、ニコチンヒドラジド（アルドリッチ、１３．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＰＳ−ＰＰｈ３（フルカ、２．２ｍｍｏｌ／ｇ、１３６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（無水、アルドリッチ、２ｍＬ）を添加し、続いてＣＣｌ３ＣＮ（アルドリッチ、２８．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応槽を密閉し、Ｅｍｒｙｓ（商標）Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｗｗｗ．ｐｅｒｓｏｎａｌｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．ｃｏｍ）を使用して１５０℃に１５分加熱した。冷却した後、反応槽の蓋を外し、樹脂を濾過により除去した。混合物を分取用ＨＰＬＣ［ウォーターズ、カラム：Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（登録商標）ＨＲ  Ｃ１８  ６μｍ  ６０Å  Ｐｒｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）（２５ｍｍ×１００ｍｍ）、溶媒：アセトニトリル／水（ｖ．１％ＴＦＡ）、５／９５から９５／５、４０ｍＬ／分の流量。画分をＵＶ信号閾値に基づいて回収し、選択した画分を引き続き、０．８ｍＬ／分の流量で７０：３０のメタノール：１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ（水溶液）を用いるフィニガンＬＣＱ上の正ＡＰＣＩイオン化を使用するフローインジェクション分析質量分析法により分析した。］により精製した。一部の混合物を、代替の分取用ＨＰＬＣ方法［ウォーターズ、カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＯＢＤ  Ｃ８  ５μｍ（３０ｍｍ×７５ｍｍ）；溶媒：アセトニトリル／１０ｍＭ  酢酸アンモニウム水溶液、１０／９０から１００／０；５０ｍＬ／分の流量］により精製した。画分を標的質量信号閾値に基づき回収し、選択した画分を引き続き、すでに記載した方法を使用するフローインジェクション分析質量分析法により分析した。
【０２３８】
２，５−二置換−１，２，４−オキサジアゾール誘導体の調製
適当な２，５−二置換−１，２，４−オキサジアゾール誘導体を、容易に利用可能な出発原料を使用して調製した。例えば、２００２年１２月１９日に公開された国際公開ＷＯ  ０２／１００８２６に、一部のオキサジアゾール誘導体の調製が記載されている。しかし、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、以下の一般的方法に従って調製することもできる。
【０２３９】
方法Ｃ：アリールまたはヘテロアリールカルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（無水、５ｍＬ）中溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（アルドリッチ、１９２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）水和物（フルカ、１５３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。Ｎ’−ヒドロキシアリールまたはヘテロアリールカルボキシミドアミド（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６−１０時間撹拌し、次いで１４０℃に２−４時間温めた。反応物を周囲温度に冷却し、水（１０ｍＬ）で粉砕した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させることによって、標題化合物を得た。反応混合物が沈殿物にならなかった場合は、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）または分取用ＨＰＬＣ［ウォーターズ、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ、溶媒：アセトニトリル／水（ｐＨ＝１０、ＮＨ４ＨＣＯ３／ＮＨ３・Ｈ２Ｏで調製）またはアセトニトリル／水（ｖ／ｖ  ０．１％ＴＦＡ）、５／９５から９５／５、４０ｍＬ／分の流量。画分をＵＶ信号閾値に基づいて回収した。］で精製した。
【０２４０】
方法Ｄ：Ｎ’−ヒドロキシアリールまたはヘテロアリールカルボキシミドアミド（１．０ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）中溶液に、アリールまたはヘテロアリールカルボニル塩化物（１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を次いで８０−１００℃の範囲である温度で２−１０時間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、水（１０ｍＬ）で粉砕した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させることによって、標題化合物を得た。反応混合物が沈殿物にならなかった場合は、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）または分取用ＨＰＬＣ［ウォーターズ、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ、溶媒：アセトニトリル／水（ｐＨ＝１０）またはアセトニトリル／水（ｖ／ｖ  ０．１％ＴＦＡ）、５／９５から９５／５、４０ｍＬ／分の流量。画分をＵＶ信号閾値に基づいて回収した。］で精製した。
【０２４１】
実施例１
３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル
３−ピリジルアミドオキシム（アルドリッチ、５．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）をピリジン６０ｍＬ中に溶解し、３−シアノベンゾイルクロリド（アルドリッチ、６．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。溶液を水（５００ｍＬ）中に注ぎ、濾過し、固体を回収し、真空下で乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８７（ｔｄ，Ｊ＝８．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，５．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｔｄ，Ｊ＝１．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．２３（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．５７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
実施例２
３，５−ジ（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
３−ピリジルアミドオキシム（５．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）をピリジン６０ｍＬ中に溶解し、ニコチン酸クロリド塩酸塩（７．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。溶液を水（５００ｍＬ）中に注ぎ、塩基性化し、濾過し、固体を回収し、真空下で乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７５−７．６５（ｍ，２Ｈ）、８．４９−８．４５（ｍ，１Ｈ）、８．６０−８．５７（ｍ，１Ｈ）、８．８４−８．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．９２−８．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．２８（ｍ，１Ｈ）、９．３７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
実施例３
３−（５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾニトリル
実施例３Ａ
３−シアノ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド
エタノール（１００ｍＬ）中のヒドロキシルアミン（アルドリッチ、７．６５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を１０Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液に、１００ｍＬのエタノール中のイソフタロニトリル（アルドリッチ、１２．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）で精製することによって、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．９８（ｂｓ，２Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６−８．０（ｍ，２Ｈ）、９．８９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  １６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
実施例３Ｂ
３−（５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾニトリル
３−シアノ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（０．３２２ｇ、１ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）中に溶解し、ニコチン酸クロリド（アルドリッチ、０．１４１ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間加熱還流し、室温に冷却した。冷却した反応混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、濾過した。固体をさらにフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）で精製することによって、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７５−７．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５−８．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．４４−８．４２（ｍ，１Ｈ）、８．５０（ｍ，１Ｈ）、８．６０−８．５６（ｍ，１Ｈ）、８．９３−８．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．３７−９．３８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
実施例４
３−（５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾニトリル
実施例４Ａ
３−シアノ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド
エタノール（１００ｍＬ）中のヒドロキシルアミン（アルドリッチ、７．６５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を１０Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液に、エタノール１００ｍＬ中のイソフタロニトリル（アルドリッチ、１２．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）で精製することによって、標題生成物を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．９８（ｂｓ，２Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６−８．０（ｍ，２Ｈ）、９．８９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  １６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
実施例４Ｂ
３−（５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾニトリル
３−シアノ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（０．３２２ｇ、１ｍｍｏｌ）をピリジン１０ｍＬ中に溶解し、６−フルオロニコチン酸クロリド（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、０．１６０ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。冷却した反応混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、濾過した。固体をさらに、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）で精製することによって、標題生成物を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５６−７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５−８．１２（ｍ，１Ｈ）、８．４３−８．４１（ｍ，１Ｈ）、８．４９（ｍ，１Ｈ）、８．８−８．７４（ｍ，１Ｈ）、９．１１−９．０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
実施例５
５−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（アルドリッチ）および５−ブロモニコチノイルクロリド（アルファ）を使用し、実施例１の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６５−８．６９（ｍ，１Ｈ）、８．４５−８．４９（ｍ，１Ｈ）、８．７９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．０７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、９．２８−９．２９（ｍ，１Ｈ）、９．３４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
実施例６
３−（ピリジン−３−イル）−５−（３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
実施例６Ａ
３−（トリフルオロメチルスルホニル）安息香酸
３−（トリフルオロメチルチオ）安息香酸（２２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を酸化クロミウム（ＶＩ）（アルドリッチ、２．０ｍｍｏｌ）とともに周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラム上に直接充填すること、およびジクロロメタン／メタノール（９：１）で溶出することにより標題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｍ，１Ｈ）、８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
実施例６Ｂ
３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゾイルクロリド
実施例６Ａの生成物（１９８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を、シュウ酸ジクロリド（アルドリッチ、２．０ｍｍｏｌ）および１滴のジメチルホルムアミドとともに周囲温度で２時間撹拌した。真空下で溶媒を除去することにより、黄色油（２５０ｍｇ）として標題化合物が得られ、該化合物を次のステップにおいて直接使用した。
【０２５０】
実施例６Ｃ
３−（ピリジン−３−イル）−５−（３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（アルドリッチ）および実施例６Ｂの化合物を使用し、実施例１の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７３（ｄｄ，Ｊ＝４，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｍ，１Ｈ）、８．４３（ｍ，１Ｈ）８．５（ｍ，１Ｈ）、８．６（ｍ，１Ｈ）、８．９２（ｍ，１Ｈ）、９．３７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
実施例７
３−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル
実施例７Ａ
Ｎ’−ヒドロキシ−６−メチルニコチンイミドアミド
エタノール（１０ｍＬ）中のヒドロキシルアミン（アルドリッチ、０．７６５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、６−メチルニコチノニトリル（アルドリッチ、１２．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液で処理した。反応混合物を３時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）で精製することによって、標題化合物を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．２（ｓ，３Ｈ）、６．０２（ｂｓ，２Ｈ）、７．５９（ｍ，１Ｈ）、８．０６−８．０（ｍ，２Ｈ）、１０．２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  １５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
実施例７Ｂ
３−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（実施例７Ａ）および３−シアノベンゾイルクロリド（アルドリッチ）を使用し、実施例１の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．５９（ｓ，３Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３−８．２１（ｍ，１Ｈ）、８．３６−８．３２（ｍ，１Ｈ）、８．５３−８．４９（ｍ，１Ｈ）、８．６４（ｍ，１Ｈ）、９．１４（ｍ，１Ｈ）、ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
実施例８
５−（５−（ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ニコチン酸（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、１８８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（無水、５ｍＬ）中溶液に、Ｎ−（３−メチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（アルドリッチ、１９２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）水和物（フルカ、１５３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（１３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６−１０時間撹拌し、次いで１４０℃に２−４時間温めた。反応物を周囲温度に冷却し、水（１０ｍＬ）で粉砕した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させることによって、標題化合物を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．３４−６．４４（ｍ，２Ｈ）、７．６０−７．８２（ｍ，３Ｈ）、８．５０（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．２１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．３１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
実施例９
５−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−オール
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（アルドリッチ）および５−ヒドロキシニコチン酸（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用し、実施例８の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１−８．５５（ｍ，２Ｈ）、８．８３（ｓ，２Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
実施例１０
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（アルドリッチ）および３，４−ジフルオロ安息香酸（アルドリッチ）を使用し、実施例８の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５２−７．６７（ｍ，２Ｈ）、８．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
実施例１１
５−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（アルドリッチ）および２，３−ジフルオロ安息香酸（アルドリッチ）を使用し、実施例８の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５１−７．６７（ｍ，２Ｈ）、８．０８−８．１４（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
実施例１２
５−（ピラジン−２−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（アルドリッチ）およびピラジン−２−カルボン酸（アルドリッチ）を使用し、実施例８の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．８６−８．８９（ｍ，１Ｈ）、８．８９−８．９１（ｍ，１Ｈ）、９．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
実施例１３
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（アルドリッチ）および３，５−ジフルオロ安息香酸（アルドリッチ）を使用し、実施例８の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３７（ｔｔ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２−７．９１（ｍ，２Ｈ）、８．５６（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
実施例１４
５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（アルドリッチ）および２，３，５−トリフルオロ安息香酸（アルドリッチ）を使用し、実施例８の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５５−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．８３−７．９０（ｍ，１Ｈ）、８．５７（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
実施例１５
５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（アルドリッチ）および２，４，５−トリフルオロ安息香酸（アルドリッチ）を使用し、実施例８の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５５（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，５．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．２９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
実施例１６
５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（アルドリッチ）および２，５−ジフルオロ安息香酸（アルドリッチ）を使用し、実施例８の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４１−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８−８．０４（ｍ，１Ｈ）、８．５７（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
実施例１７
５−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（アルドリッチ）および４−クロロ−２，５−ジフルオロ安息香酸（アルドリッチ）を使用し、実施例８の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
実施例１８
５−（５−メチルピラジン−２−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（アルドリッチ）および５−メチルピラジン−２−カルボン酸（アルドリッチ）を使用し、実施例８の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ２．７１（ｓ，３Ｈ）、７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，５．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４−８．７８（ｍ，２Ｈ）、９．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．４０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
実施例１９
４−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（アルドリッチ）および４−シアノベンゾイルクロリド（アルドリッチ）を使用し、実施例１の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．５７（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
実施例２０
２，３，６−トリフルオロ−５−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノール
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（アルドリッチ）および２，４，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸（アルドリッチ）を使用し、実施例８の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６３−７．７６（ｍ，２Ｈ）、８．４４（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．２５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
実施例２１
２−フルオロ−５−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノール
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（アルドリッチ）および４−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸（アルドリッチ）を使用し、実施例８の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２−７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
実施例２２
２−フルオロ−４−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノール
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（アルドリッチ）および３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（アルドリッチ）を使用し、実施例８の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．０９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，５．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６−７．９３（ｍ，２Ｈ）、８．５３（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
実施例２３
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（アルドリッチ）および３−クロロ−４−フルオロ安息香酸（アルドリッチ）を使用し、実施例８の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，５．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
実施例２４
５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（アルドリッチ）および３，４−ジクロロ安息香酸（アルドリッチ）を使用し、実施例８の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，５．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４−８．１９（ｍ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
実施例２５
２−ニトロ−５−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノール
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（アルドリッチ）および３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）を使用し、実施例８の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．５１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２−７．３１（ｓ（広幅）、１Ｈ）、７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．２０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
実施例２６
５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（アルドリッチ）および２，３，６−トリフルオロ安息香酸（アルドリッチ）を使用し、実施例８の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２６−７．３５（ｍ，Ｊ＝９．４，９．４，３．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２−７．７７（ｍ，２Ｈ）、８．５７（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
実施例２７
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）エタノントリフルオロアセテート
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（アルドリッチ）および４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）安息香酸（アルドリッチ）を使用し、実施例８の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，５．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．３８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
実施例２８
５−（３−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（アルドリッチ）および３−フルオロ安息香酸（アルドリッチ）を使用し、実施例８の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４３−７．５１（ｍ，Ｊ＝８．５，８．５，２．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１−７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
実施例２９
５−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（アルドリッチ）および４−フルオロ安息香酸（アルドリッチ）を使用し、実施例８の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７−８．３５（ｍ，２Ｈ）、８．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
実施例３０
５−（２−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（アルドリッチ）および２−フルオロ安息香酸（アルドリッチ）を使用し、実施例８の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３８−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０−７．７９（ｍ，１Ｈ）、８．２８（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
実施例３１
３−フルオロ−５−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（アルドリッチ）および３−シアノ−５−フルオロ安息香酸（アルドリッチ）を使用し、実施例８の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，５．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．７６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
実施例３２
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸
実施例３２Ａ
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
２，３−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）およびニコチン酸クロリド塩酸塩（アルドリッチ）を使用し、実施例１の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４２−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．６７−７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．９１−８．０４（ｍ，１Ｈ）、８．５７（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
実施例３２Ｂ
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸
実施例３２Ａの生成物（３２０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）中溶液を、塩酸（アルドリッチ、ジオキサン中４Ｍ、０．５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）とともに周囲温度で４時間撹拌した。標題化合物を濾過により回収し、真空下で乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３５−７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４９−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．９３−８．０７（ｍ，１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．２３（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
実施例３３
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸
実施例３３Ａ
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
３，４−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）およびニコチン酸クロリド塩酸塩（アルドリッチ）を使用し、実施例１の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｄｔ，Ｊ＝７．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．４４−９．４８（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
実施例３３Ｂ
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸
実施例３２Ａの生成物（２８０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）中溶液を、塩酸（アルドリッチ、ジオキサン中４Ｍ、０．５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）とともに周囲温度で４時間撹拌した。標題化合物を濾過により回収し、真空下で乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．００−８．１７（ｍ，２Ｈ）、８．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，５．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．０８−９．１４（ｍ，１Ｈ）、９．２２−９．３０（ｍ，１Ｈ）、９．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
実施例３４
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（アルドリッチ）および２，６−ジフルオロ安息香酸（アルドリッチ）を使用し、実施例８の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｔｔ，Ｊ＝８．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
実施例３５
３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（アルドリッチ）および３−スルファモイル安息香酸（オークウッド）を使用し、実施例８の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７３−８．７７（ｍ，２Ｈ）、９．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
実施例３６
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（アルドリッチ）および２，４−ジフルオロ安息香酸（アルドリッチ）を使用し、実施例８の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２３−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，５．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｔｄ，Ｊ＝８．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
実施例３７
５−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（アルドリッチ）および２，３，４−トリフルオロ安息香酸（アルドリッチ）を使用し、実施例８の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３７−７．４８（ｍ，Ｊ＝９．３，９．３，７．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８−８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．５６（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
実施例３８
５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（アルドリッチ）および３，４，５−トリフルオロ安息香酸（アルドリッチ）を使用し、実施例８の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１−８．１３（ｍ，２Ｈ）、８．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
実施例３９
５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（アルドリッチ）および４−クロロ−３−フルオロ安息香酸（アルドリッチ）を使用し、実施例８の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．２８−９．３０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
実施例４０
５−（３−ニトロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（アルドリッチ）および３−ニトロベンゾイルクロリド（アルドリッチ）を使用し、実施例８の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４４−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３−８．６０（ｍ，３Ｈ）、８．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．０７−９．１３（ｍ，１Ｈ）、９．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
実施例４１
５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（アルドリッチ）および３−（メチルスルホニル）安息香酸（アルドリッチ）を使用し、実施例８の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．２４（ｓ，３Ｈ）、７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９−７．９６（ｍ，１Ｈ）、８．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５−８．６１（ｍ，２Ｈ）、８．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．７８（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
実施例４２
３−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
実施例４２Ａ
２−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシイソニコチンイミドアミド
２−クロロイソニコチノニトリル（アルドリッチ、０．７３ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（アルドリッチ、５０重量％、０．３４８ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液を加熱還流し、１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去することによって、標題化合物を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．０９（ｓ，２Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、１０．２２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  １７２（Ｍ＋Ｈ）＋、１７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
実施例４２Ｂ
３−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
実施例４２Ａの生成物およびニコチン酸クロリド塩酸塩（アルドリッチ）を使用し、実施例１の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４−８．１３（ｍ，２Ｈ）、８．５９（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２５９（Ｍ＋Ｈ）＋、２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
実施例４３
３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンズアミド
実施例１の生成物（２４８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を、カリウムトリメチルシラノレート（２５７ｍｇ、２．０００ｍｍｏｌ）とともに６５℃で１０時間撹拌した。これを次いで水（２０ｍＬ）でクエンチし、周囲温度で２時間撹拌した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させることによって、標題化合物を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０［ｓ（広幅，２Ｈ］、８．３６（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８−８．７３（ｍ，１Ｈ）、８．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
実施例４４
４−（５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸
実施例４２の生成物（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の濃塩酸（アルドリッチ、３６．５％、３．０ｍＬ）中溶液を、Ｅｍｒｙ（商標）Ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波中で１５０℃に３００ワットで６０分間加熱した。これを次いで濃縮した。残渣を、エタノール／酢酸エチル（ｖ．１／１、５ｍＬ）中にて周囲温度で１時間撹拌した。標題化合物を濾過により回収し、乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７−７．８１（ｍ，１Ｈ）、８．５６（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．３１−９．４０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
実施例４５
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾエート
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（２７４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）安息香酸（アルドリッチ）と、実施例８に記載されている手順に従ってカップリングした。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．６５（ｓ，９Ｈ）、７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１−７．７７（ｍ，１Ｈ）、８．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２−８．４６（ｍ，１Ｈ）、８．５７（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７３−８．７８（ｍ，２Ｈ）、９．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
実施例４６
２−アミノ−５−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノール
実施例２５の生成物（２８４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液をＲａｎｅｙ（登録商標）−ニッケル（アルドリッチ、１００ｍｇ）とともに水素下にて周囲温度で２時間撹拌した。触媒を次いで濾過により除去し、有機溶液を濃縮することによって、標題化合物を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．６７（ｓ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．２０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．７４（ｓ（広幅）、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
実施例４７
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン
実施例４２の生成物（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）および水酸化アンモニウム（０．５ｍＬ）中溶液を密閉し、１５０℃にＥｍｒｙ（商標）Ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波中で１５０℃に３００ワットで６０分間加熱した。これを次いで濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）中にて周囲温度で１時間撹拌した。標題化合物を濾過により回収し、乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．１２（ｓ，６Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６−７．７８（ｍ，１Ｈ）、８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
実施例４８
３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸
実施例４５の生成物（１８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）中溶液を、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）とともに室温で４時間撹拌した。これを次いで濃縮し、残渣を水（１５ｍＬ）中で１時間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、乾燥させることによって、標題化合物を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２−８．５１（ｍ，２Ｈ）、８．７０（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
実施例４９
５−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸
実施例１の生成物（２４８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のトルエン（無水、１０ｍＬ）中溶液を、アジドトリブチルスタンナン（アルドリッチ、４９８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）とともに１１０℃で１５時間撹拌した。これを次いで周囲温度に冷却し、水酸化ナトリウム５ｍＬ（１Ｎ）とともに周囲温度で１時間撹拌した。有機溶液を分離し、水性混合物をｐＨ＝２−３に塩酸（１０重量％）で酸性化し、２時間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、乾燥させることによって、標題生成物を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７０−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．８６−７．９８（ｍ，１Ｈ）、８．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７，１．０Ｈｚ，０．２Ｈ）、８．３８−８．４６（ｍ，１．６Ｈ）、８．４９−８．５３（ｍ，０．２Ｈ）、８．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，０．８Ｈ）、８．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，０．７Ｈｚ，０．２Ｈ）、８．８３−８．９２（ｍ，２Ｈ）、９．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，０．２Ｈ）、９．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，０．８Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
実施例５０
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例５０Ａ
３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）安息香酸
ジエチルアミン（アルドリッチ、２．５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を、３−（クロロスルホニル）安息香酸（アルドリッチ、２．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。混合物を次いで０℃で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を硫酸水素カリウム水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）で処理し、次いで酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮することによって、標題化合物を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）、３．２２−３．３０（ｍ，４Ｈ）、７．６９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２７５（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２９９】
実施例５０Ｂ
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（アルドリッチ）および実施例５０Ａの生成物を使用し、実施例８の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）、３．２９−３．３７（ｍ，４Ｈ）、７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，５．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
実施例５１
２−フルオロ−５−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（アルドリッチ）および３−シアノ−４−フルオロ安息香酸（アルドリッチ）を使用し、実施例８の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．６２−７．７１（ｍ，２Ｈ）、８．５４−８．６３（ｍ，２Ｈ）、８．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
実施例５２
３−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸
実施例３の生成物およびアジドトリブチルスタンナン（アルドリッチ）を使用し、実施例４９の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５−８．４３（ｍ，２Ｈ）、８．５３−８．７０（ｍ，１Ｈ）、８．７５−８．８５（ｍ，１Ｈ）、８．８８−９．００（ｍ，１Ｈ）、９．３２−９．５８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
実施例５３
３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
実施例５３Ａ
６−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド
２−クロロイソニコチノニトリル（アルドリッチ、５．０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（アルドリッチ、５０％重量、２．３８ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）中溶液を加熱還流し、１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去することによって、標題化合物を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．０３（ｓ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．９４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  １７２（Ｍ＋Ｈ）＋、１８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
実施例５３Ｂ
３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
実施例５３Ａの生成物およびニコチン酸クロリド塩酸塩（アルドリッチ）を使用し、実施例１の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６２−７．７５（ｍ，２Ｈ）、８．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０−８．６７（ｍ，１Ｈ）、８．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２５９（Ｍ＋Ｈ）＋、２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
実施例５４
５−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（Ｔｙｇｅｒ）および６−クロロニコチン酸クロリド（アルドリッチ）を使用し、実施例１の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０−８．４８（ｍ，２Ｈ）、８．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２５９（Ｍ＋Ｈ）＋、２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
実施例５５
５−（５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例５３Ｂの生成物（０．１０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の濃塩酸（１．０ｍＬ）中溶液を、マイクロ波中にて１５０℃に３００ワットで６０分間加熱した。これを次いで減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ＣＨＣｌ３／メタノール（１０％ｖ／ｖ水酸化アンモニウムとともに）、ｖ．９０／１０］により精製することによって、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．２８−６．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６４−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９−８．５６（ｍ，１Ｈ）、８．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．３２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、１２．１７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２４１（Ｍ＋Ｈ）＋、２５８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３０６】
実施例５６
５−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例５４の生成物を使用し、実施例５５の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．５５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１−８．４７（ｍ，２Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．２２（ｓ，１Ｈ）、１２．４１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２４１（Ｍ＋Ｈ）＋、２５８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３０７】
実施例５７
Ｎ−メチル−３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例５７Ａ
３−（Ｎ−メチルスルファモイル）安息香酸
３−（クロロスルホニル）安息香酸（アルドリッチ）およびメチルアミン（アルドリッチ）を使用し、実施例５０Ａの手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ２．５４（ｓ，３Ｈ）、７．７０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２−８．０７（ｍ，１Ｈ）、８．２３−８．２８（ｍ，１Ｈ）、８．４５（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２３３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３０８】
実施例５７Ｂ
Ｎ−メチル−３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（アルドリッチ）および実施例５７Ａの生成物を使用し、実施例８の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ２．６０（ｓ，３Ｈ）、７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，５．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．６７（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
実施例５８
３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アニリンジヒドロクロリド
実施例５８Ａ
３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アニリン
実施例４０の生成物を使用し、実施例４６の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ５．６０（ｓ，２Ｈ）、６．８４−６．９３（ｍ，１Ｈ）、７．２４−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０−７．６７（ｍ，１Ｈ）、８．３８−８．４５（ｍ，１Ｈ）、８．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋、２５６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３１０】
実施例５８Ｂ
３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アニリンジヒドロクロリド
実施例５８Ａの生成物（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）中溶液を、塩酸（アルドリッチ、ジオキサン中４Ｍ、０．１４ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）とともに周囲温度で４時間撹拌した。標題化合物を濾過により回収し、真空下で乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５−７．９６（ｍ，２Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．３１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋、２５６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３１１】
実施例５９
（３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）メタンアミンビス（塩酸）
実施例６２の生成物（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）中溶液を、塩酸（アルドリッチ、ジオキサン中４Ｍ、０．５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）とともに周囲温度で４時間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、真空下で乾燥させることによって、標題化合物を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．２１（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５−７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．８６（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５−８．４５（ｍ，３Ｈ）、８．４８（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．２８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
実施例６０
５−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（アルドリッチ）および２−クロロイソニコチン酸クロリド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）を使用し、実施例１の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２−８．５４（ｍ，１Ｈ）、８．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２５９（Ｍ＋Ｈ）＋、２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
実施例６１
４−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸
実施例６０の生成物を使用し、実施例４４の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９−７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．６７−７．７６（ｍ，２Ｈ）、８．５１（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．２８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
実施例６２
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジルカルバメート
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（アルドリッチ）および３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）安息香酸（フルカ）を使用し、実施例８の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４２（ｓ，９Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１−７．７２（ｍ，４Ｈ）、８．０１−８．１７（ｍ，２Ｈ）、８．４５（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
実施例６３
５−（３−ブロモフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（アルドリッチ）および３−ブロモベンゾイルクロリド（アルドリッチ）を使用し、実施例１の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６０−７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，１．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋、３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
実施例６４
１−（３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）ピロピジン−２−オン
実施例６３の生成物（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびピロリジン−２−オン（アルドリッチ、８５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のトルエン（無水１０ｍＬ）中溶液を脱気し、窒素で３回パージし、炭酸セシウム（アルドリッチ、３２４ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（アルドリッチ、１２．１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（アルドリッチ、２３．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、キサントホス）を添加し、脱気し、窒素で３回パージした。混合物を次いで１００℃に加熱し、窒素下で１５時間撹拌した。これを次いで周囲温度に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、クロマトグラフィー（ｖ．酢酸エチル／ヘキサン＝１／１、Ｒｆ＝０．１）で精製することによって、標題化合物を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．０４−２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．８４−８．１０（ｍ，２Ｈ）、８．４６（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
実施例６５
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルカルバメート
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（アルドリッチ）および３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（アルドリッチ）を使用し、実施例８の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５６（ｓ，９Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、７．３９−７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．４０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋、３５６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３１８】
実施例６６
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）メタンアミン、ビス塩酸塩
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（アルドリッチ）および３−（（ジメチルアミノ）メチル）安息香酸（アルドリッチ）を使用し、実施例８の手順に従って標題化合物の遊離塩基を調製した。この遊離塩基の酢酸エチル（５ｍＬ）中溶液を、塩酸（アルドリッチ、０．５ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）にて周囲温度で２時間処理した。標題化合物を濾過により回収し、真空下で乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ２．９３（ｓ，６Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、７．８２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．０４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．２１（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．５６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
実施例６７
５−（３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールビス（塩酸）
実施例６７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例６３の生成物（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（アルドリッチ、１２３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のトルエン（無水、１０ｍＬ）中溶液を脱気し、窒素で３回パージし、ｔ−ブトキシナトリウム（アルドリッチ、６４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（アルドリッチ、１２．１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（アルドリッチ、２３．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、キサントホス）を添加し、脱気し、窒素で３回パージした。混合物を次いで１００℃に加熱し、窒素下で１５時間撹拌した。これを次いで周囲温度に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、クロマトグラフィー（ｖ．酢酸エチル／ヘキサン＝１／１、Ｒｆ＝０．６）で精製することによって、標題化合物を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．４９（ｓ，９Ｈ）、３．２５−３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．５６−３．７１（ｍ，４Ｈ）、７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
実施例６７Ｂ
５−（３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールビス（塩酸）
実施例６７Ａの生成物を使用し、実施例５９の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．４０−３．４８（ｍ，４Ｈ）、３．５４−３．６２（ｍ，４Ｈ）、７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８−７．９４（ｍ，２Ｈ）、８．２４−８．３９（ｍ，１Ｈ）、９．０８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．３２（ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．５９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
実施例６８
１−（３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）エタノン
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（アルドリッチ）および３−アセチル安息香酸（アルドリッチ）を使用し、実施例８の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ２．７２（ｓ，３Ｈ）、７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．８１（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
実施例６９
３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
実施例５３Ａの生成物および２，３−ジフルオロベンゾイルクロリド（アルドリッチ）を使用し、実施例１の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４１−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．７６−７．９３（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋、２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
実施例７０
３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
実施例５３Ａの生成物および３，４−ジフルオロベンゾイルクロリド（アルドリッチ）を使用し、実施例１の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．７０−７．８３（ｍ，２Ｈ）、８．０３−８．１５（ｍ，１Ｈ）、８．２２−８．３６（ｍ，１Ｈ）、８．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋、２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
実施例７１
（Ｒ）−３−（ピリジン−３−イル）−５−（３−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾールビス（塩酸）
実施例７１Ａ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
窒素下で、ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−カルボキシレート（アルドリッチ、０．５２ｇ、３．００ｍｍｏｌ）および（−）−スパルテイン（アルドリッチ、０．６９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルメチルエーテル（アルドリッチ、無水、１０ｍＬ）中溶液に、ｓｅｃ−ブチルリチウム（アルドリッチ、シクロヘキサン中１．４Ｍ、２．２ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。添加の完了後、これを−７８℃で３時間撹拌した。塩化亜鉛（アルドリッチ、ジエチルエーテル中１Ｍ、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を次いでゆっくり添加し、結果として生じた溶液を−７８℃で追加の３０分間撹拌し、次いで周囲温度に温め、さらに３０分間室温で撹拌した後、実施例６３の生成物（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（無水、５．０ｍＬ）中溶液およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（Ｓｔｒｅｍ、１０．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１５時間撹拌し、水酸化アンモニウム（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、クロマトグラフィー（ｖ．ヘキサン／酢酸エチル＝１／１、Ｒｆ＝０．５）により精製することによって、標題化合物を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．１９（ｓ（広幅）、６Ｈ）、１．４８（ｓ（広幅）、３Ｈ）、１．８３−２．００（ｍ，２Ｈ）、２．３７−２．５５（ｍ，Ｊ＝８．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７−３．７２（ｍ，２Ｈ）、４．９０−５．１４（ｍ，１Ｈ）、７．４７−７．７３（ｍ，３Ｈ）、８．００−８．２５（ｍ，２Ｈ）、８．５６（ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
実施例７１Ｂ
（Ｒ）−３−（ピリジン−３−イル）−５−（３−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾールビス（塩酸）
実施例７１Ａの生成物を使用し、実施例５９の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．９８−２．２７（ｍ，３Ｈ）、２．３９−２．５０（ｍ，１Ｈ）、３．２２−３．５１（ｍ，２Ｈ）、４．５５−４．８１（ｍ，１Ｈ）、７．７１−７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．２１−９．５３（ｍ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
実施例７２
５−（３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（アルドリッチ）および３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）を使用し、実施例８の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９−７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．８２−７．８８（ｍ，１Ｈ）、８．１０−８．２０（ｍ，３Ｈ）、８．４９（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
実施例７３
１−（３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）エタノール
実施例６８の生成物（２６５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（アルドリッチ、８３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）とともに室温で１６時間撹拌した。無機固体をシリンジフィルターで濾別し、液体混合物を分取用ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ（登録商標）５μｍ、３０×１００ｍｍ。溶出溶媒、アセトニトリル／水（ｐＨ＝１０、ＮＨ４ＨＣＯ３−ＮＨ３・Ｈ２Ｏ緩衝液）、３５分かけてｖ．５／９５から９５／５、流量、４０ｍＬ／分、ｕｖ、２３４ｎｍ）により精製した。所望の生成物の画分を回収し、濃縮することによって、所望の生成物を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．５１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、４．９７（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７−７．７３（ｍ，３Ｈ）、８．１３（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
実施例７４
３−（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル
実施例５３Ａの生成物および３−シアノベンゾイルクロリド（アルドリッチ）を使用し、実施例１の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０−８．５０（ｍ，２Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、９．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋、３００（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３２９】
実施例７５
３−（４−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（０．１５４ｇ、１ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）中に溶解し、ニコチン酸クロリド（アルドリッチ、０．１４１ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。冷却した反応混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、濾過した。固体をさらにフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）で精製することによって、標題生成物を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４−７．７０（ｍ，１Ｈ）、８．２０−８．１５（ｍ，２Ｈ）、８．５８−８．５４（ｍ，１Ｈ）、８．９１−８．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．３５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
実施例７６
３−（５−（６−クロロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾニトリル
３−シアン−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（実施例４Ａ）および６−クロロニコチン酸クロリド（アルドリッチ）を使用し、実施例４Ｂの手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８７（ｍ，２Ｈ）、８．１７（ｍ，１Ｈ）、８．４（ｍ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．６（ｍ，１Ｈ）、９．２５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
実施例７７
３−（５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾニトリル
３−シアン−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（実施例４Ａ）および２−フルオロニコチン酸クロリド（アルドリッチ）を使用し、実施例４Ｂの手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｍ，１Ｈ）、８．４３（ｍ，１Ｈ）、８．６（ｍ，１Ｈ）、８．８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
実施例７８
３−フルオロ−５−（５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾニトリル
３−シアン−５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（実施例４Ａに記載されている手順を使用し、５−フルオロイソフタロニトリルから調製した。）およびニコチン酸クロリド（アルドリッチ）を使用し、実施例４Ｂの手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７７（ｍ，１Ｈ）、８．２（ｍ，２Ｈ）、８．４（ｍ，１Ｈ）、８．６（ｍ，１Ｈ）、８．９（ｍ，１Ｈ）、９．４（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
実施例７９
５−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
実施例７９Ａ
ピリミジン−５−カルボキサミド
エチルピリミジン−５−カルボキシレート（６．１０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）中溶液を、水酸化アンモニウム（４．３０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）とともに封管中にて５０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を次いで濃縮し、残渣をエタノール／酢酸エチル（ｖ／ｖ  １／４、５０ｍＬ）中にて周囲温度で２時間撹拌した。白色沈殿物を濾過により回収し、乾燥させることによって、標題化合物を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８５［ｓ（広幅）、１Ｈ］、８．３３［ｓ（広幅）、１Ｈ］、９．１８（ｓ，２Ｈ）、９．３２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  １２４（Ｍ＋Ｈ）＋、１４１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３３４】
実施例７９Ｂ
ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例７９Ａの生成物（６．７５ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（アルドリッチ、１５．２８ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（アルドリッチ、４００ｍＬ）中懸濁液に、トリフルオロ酢酸無水物（アルドリッチ、９．３０ｍＬ、６５．８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中溶液を０−１０℃で１時間かけてゆっくり添加した。これを次いで０℃から周囲温度の間で２時間撹拌した。反応物を次いで水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＮａＯＨ（１Ｎ、２０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した後、減圧下にて３０℃未満で濃縮することによって、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３４（ｓ，２Ｈ）、９．４７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  １２３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３３５】
実施例７９Ｃ
Ｎ’−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキシミドアミド
実施例７９Ｂの生成物（５．４７ｇ、５２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン水溶液（アルドリッチ、５０％、２．３ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液を、６５℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮することによって、揮発性物質を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で粉砕した。沈殿物を濾過により回収し、乾燥させることによって、標題化合物を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．１４（ｓ，２Ｈ）、９．０３（ｓ，２Ｈ）、９．１８（ｓ，１Ｈ）、１０．０６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  １３９（Ｍ＋Ｈ）＋、１５６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３３６】
実施例７９Ｄ
５−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
実施例７９Ｃの生成物および２，３−ジフルオロベンゾイルクロリド（アルドリッチ）を使用し、方法Ｄの手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２７−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．９５−８．０８（ｍ，１Ｈ）、９．３９（ｓ，１Ｈ）、９．４９（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
実施例８０
５−（ピリジン−３−イル）−３−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
実施例７９Ｃの生成物およびニコチン酸クロリド塩酸塩（アルドリッチ）を使用し、方法Ｄの手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４−８．６４（ｍ，１Ｈ）、８．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．３９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）、９．４６（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
実施例８１
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アニリン
実施例７９Ｃの生成物および３，４−ジフルオロ安息香酸（アルドリッチ）を使用し、方法Ｃの手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．０６（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、６．８９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６−７．９６（ｍ，２Ｈ）、９．３６（ｓ，１Ｈ）、９．４３−９．４７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
実施例８２
３−（３−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル
実施例７９Ｃの生成物および３−シアノベンゾイルクロリド（アルドリッチ）を使用し、方法Ｄの手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）、９．４６（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
実施例８３
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（ピリダジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩
実施例８３Ａ
メチルピリダジン−４−カルボキシレート
ピリダジン−４−カルボン酸（アルドリッチ、５．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）のメタノール（無水、アルドリッチ、１００ｍＬ）中溶液に、硫酸（濃縮、アルドリッチ、２ｍＬ）を添加した。反応混合物を次いで加熱還流し、１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をｐＨ＝８−９に飽和炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾別し、有機溶液を濃縮し、乾燥させることによって、標題化合物を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．３４（ｓ，３Ｈ）、８．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  １３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
実施例８３Ｂ
ピリダジン−４−カルボキサミド
実施例８３Ａの生成物および水酸化アンモニウム（アルドリッチ）を使用し、実施例７９Ａの手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．００（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６［ｓ（広幅）、２Ｈ］、９．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  １２４（Ｍ＋Ｈ）＋、１４１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３４２】
実施例８３Ｃ
ピリダジン−４−カルボニトリル
実施例８３Ｂの生成物およびトリフルオロ酢酸無水物（アルドリッチ）を使用し、実施例７９Ｂの手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  １２３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３４３】
実施例８３Ｄ
Ｎ’−ヒドロキシピリダジン−４−カルボキシミドアミド
実施例８３Ｃの生成物およびヒドロキシルアミン（アルドリッチ）を使用し、実施例７９Ｃの手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．１９（ｓ，２Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  １３９（Ｍ＋Ｈ）＋、１５６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３４４】
実施例８３Ｅ
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（ピリダジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
実施例８３Ｄの生成物および３，４−ジフルオロベンゾイルクロリド（アルドリッチ）を使用し、方法Ｄの手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８０（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８−８．１９（ｍ，１Ｈ）、８．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１−８．３８（ｍ，１Ｈ）、９．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
実施例８３Ｆ
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（ピリダジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩
実施例８３Ｅの生成物（１４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５．０ｍＬ）中溶液を、塩酸（アルドリッチ、ジオキサン中４Ｍ、０．２５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）とともに周囲温度で１０時間撹拌した。白色沈殿物を濾過により回収し、乾燥させることによって、標題化合物を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８１（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８−８．１９（ｍ，１Ｈ）、８．２６−８．３９（ｍ，２Ｈ）、９．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
実施例８４
３−（ピリダジン−４−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
実施例８３Ｄの生成物およびニコチン酸クロリド塩酸塩（アルドリッチ）を使用し、方法Ｄの手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６１（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
実施例８５
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（４−（３−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホニル）ホルムイミドアミド
実施例７９Ｃの生成物および４−スルファミドベンゾイルクロリドジメチルホルムアミド複合体（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を使用し、方法Ｄの手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．９４（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）、９．４６（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋Ｈ）＋、３７６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３４８】
実施例８６
５−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
実施例７９Ｃの生成物および４−フルオロベンゾイルクロリド（アルドリッチ）を使用し、方法Ｄの手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５１−７．５９（ｍ，２Ｈ）、８．２７−８．３４（ｍ，２Ｈ）、９．４４（ｓ，２Ｈ）、９．４５（Ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２４３（Ｍ＋Ｈ）＋、２６０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３４９】
実施例８７
５−（３−フルオロフェニル）−３−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
実施例７９Ｃの生成物および３−フルオロベンゾイルクロリド（アルドリッチ）を使用し、方法Ｄの手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６１−７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．７２−７．８４（ｍ，１Ｈ）、８．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，２．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７−８．１２（ｍ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２４３（Ｍ＋Ｈ）＋、２６０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３５０】
実施例８８
３−（ピリミジン−５−イル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
実施例７９Ｃの生成物および３，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリド（アルドリッチ）を使用し、方法Ｄの手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．６Ｈｚ，２Ｈ）、９．４４（ｓ，２Ｈ）、９．４６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋Ｈ）＋、２９６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３５１】
実施例８９
５−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
実施例７９Ｃの生成物および２−クロロイソニコチン酸クロリド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）を使用し、方法Ｄの手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．４６（ｓ，１Ｈ）、９．４７（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２６０（Ｍ＋Ｈ）＋、２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
実施例９０
３−（ピリジン−３−イル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（Ｔｙｇｅｒ）およびピリミジン−５−カルボン酸（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）を使用し、方法Ｃの手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄｔ，Ｊ＝７．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．５１（ｓ，１Ｈ）、９．５６（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ＋Ｈ）＋、２４３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３５３】
実施例９１
５−（ピリダジン−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（アルドリッチ）およびピリダジン−４−カルボン酸（アルドリッチ）を使用し、方法Ｃの手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，５．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５４】
実施例９２
３−（３−（ピリダジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル
実施例８３Ｄの生成物および３−シアノベンゾイルクロリド（アルドリッチ）を使用し、方法Ｄの手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５５】
実施例９３
５−（３−フルオロフェニル）−３−（ピリダジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
実施例８３Ｄの生成物および３−フルオロベンゾイルクロリド（アルドリッチ）を使用し、方法Ｄの手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４５−７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５６】
実施例９４
３−（ピリダジン−４−イル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
実施例８３Ｄの生成物および３，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリド（アルドリッチ）を使用し、方法Ｄの手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０４−８．１６（ｍ，２Ｈ）、８．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５７】
実施例９５
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（ピリダジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
実施例８３Ｄの生成物および３，５−ジフルオロベンゾイルクロリド（アルドリッチ）を使用し、方法Ｄの手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４０（ｔｔ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５−７．９４（ｍ，２Ｈ）、８．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５８】
実施例９６
５−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリダジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
実施例８３Ｄの生成物および４−フルオロベンゾイルクロリド（アルドリッチ）を使用し、方法Ｄの手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３６−７．４５（ｍ，２Ｈ）、８．２９−８．４０（ｍ，３Ｈ）、９．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５９】
実施例９７
３−（ピリダジン−４−イル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
実施例８３Ｄの生成物およびピリミジン−５−カルボン酸（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）を使用し、方法Ｃの手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．４４（ｓ，１Ｈ）、９．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．５９（ｓ，２Ｈ）、９．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
実施例９８
３−（ピリダジン−４−イル）−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
実施例８３Ｄの生成物および２，３，６−トリフルオロベンゾイルクロリド（アルドリッチ）を使用し、方法Ｄの手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２８−７．３７（ｍ，Ｊ＝９．５，９．５，３．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７−７．７９（ｍ，Ｊ＝９．６，９．６，８．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６１】
実施例９９
３−（ピリダジン−４−イル）−５−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
実施例８３Ｄの生成物および２，３，４−トリフルオロベンゾイルクロリド（アルドリッチ）を使用し、方法Ｄの手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４０−７．５０（ｍ，Ｊ＝９．３，９．３，７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０−８．２０（ｍ，１Ｈ）、８．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６２】
実施例１００
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（４−（３−（ピリダジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホニル）ホルムイミドアミド
実施例８３Ｄの生成物および４−スルファミドベンゾイルクロリドジメチルホルムアミド複合体（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を使用し、方法Ｄの手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ２．９５（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、９．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６３】
実施例１０１
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールトシレート
実施例１０１Ａ
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
実施例７９Ｃの生成物および３，４−ジフルオロベンゾイルクロリド（アルドリッチ）を使用し、方法Ｄの手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３５−７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．９７−８．１３（ｍ，２Ｈ）、９．４０（ｓ，１Ｈ）、９．４９（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６４】
実施例１０１Ｂ
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールトシレート
実施例１０１Ａの生成物（５２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）中溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（アルドリッチ、４６．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１．０ｍＬ）中溶液とともに周囲温度で１０時間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、乾燥させることによって、標題化合物を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．４０（ｓ，３Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６−７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．０３−８．１２（ｍ，２Ｈ）、９．５７（ｓ，１Ｈ）、９．７１（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６５】
実施例１０２
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
３，４−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（Ｔｙｇｅｒ）およびピリミジン−５−カルボニルクロリドを使用し、方法Ｄの手順に従って標題化合物を調製した。該ピリミジン−５−カルボニルクロリドは、ピリミジン−５−カルボン酸（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を塩化オキサリル（アルドリッチ、２Ｍ、ＣＨ２Ｃｌ２中、１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）および１滴のジメチルホルムアミドと室温で１時間かけて反応させ、それに続く減圧下での揮発性物質の除去により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７２（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４−８．０５（ｍ，１Ｈ）、８．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（該当なし，１Ｈ）、９．５１（ｓ，１Ｈ）、９．５４（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６６】
実施例１０３
３−（ピリミジン−５−イル）−５−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
実施例７９Ｃの生成物および２，３，４−トリフルオロベンゾイルクロリド（アルドリッチ）を使用し、方法Ｄの手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５８−７．７５（ｍ，１Ｈ）、８．０３−８．２６（ｍ，１Ｈ）、９．４４（ｓ，２Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋、２９６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３６７】
実施例１０４
３−（ピリミジン−５−イル）−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
実施例７９Ｃの生成物および２，３，６−トリフルオロベンゾイルクロリド（アルドリッチ）を使用し、方法Ｄの手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４８−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．８９−８．０７（ｍ，１Ｈ）、９．４４（ｓ，２Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋、２９６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３６８】
実施例１０５
３−（ピリミジン−５−イル）−５−（２，３，４，５−テトラフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
実施例７９Ｃの生成物および２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイルクロリド（アルドリッチ）を使用し、方法Ｄの手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１８−８．４２（ｍ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，２Ｈ）、９．４６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋、３１４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３６９】
実施例１０６
５−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）およびＮ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（Ｔｙｇｅｒ）を使用し、方法Ｃに従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，４．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８−７．９２（ｍ，２Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７０】
実施例１０７
５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（アルドリッチ）およびＮ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（Ｔｙｇｅｒ）を使用し、方法Ｃに従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，１．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２−７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．７６−７．８９（ｍ，２Ｈ）、８．２７−８．３３（ｍ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、１１．６６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７１】
実施例１０８
５−（２，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
２，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）およびＮ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（Ｔｙｇｅｒ）を使用し、方法Ｃに従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．５２（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．３０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７２】
実施例１０９
５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールｅ−５−カルボン酸（アルドリッチ）およびＮ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（Ｔｙｇｅｒ）を使用し、方法Ｃに従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，４．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７３】
実施例１１０
５−（２−メチルベンゾフラン−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
２−メチルベンゾフラン−５−カルボン酸（Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ）およびＮ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（Ｔｙｇｅｒ）を使用し、方法Ｃに従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．３３（ｓ，３Ｈ）、６．５８−６．９７（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０−８．５５（ｍ，２Ｈ）、８．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７４】
実施例１１１
５−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）およびＮ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（Ｔｙｇｅｒ）を使用し、方法Ｃに従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７５】
実施例１１２
５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（アルドリッチ）およびＮ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（Ｔｙｇｅｒ）を使用し、方法Ｃに従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，４．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５−７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．９９−８．１７（ｍ，１Ｈ）、８．３４−８．５６（ｍ，３Ｈ）、８．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
実施例１１３
５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボン酸（アルドリッチ）およびＮ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（Ｔｙｇｅｒ）を使用し、方法Ｃに従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０−８．２０（ｍ，１Ｈ）、８．２２−８．３１（ｍ，１Ｈ）、８．４９（ｄｔ，Ｊ＝８．１，２．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５−８．９２（ｍ，２Ｈ）、９．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７７】
実施例１１４
５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−カルボン酸（Ａｐｏｌｌｏ）およびＮ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（Ｔｙｇｅｒ）を使用し、方法Ｃに従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６４−７．７３（ｍ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄｔ，Ｊ＝８．１，２．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．１７（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．６６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７８】
実施例１１５
３−（ピリジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（Ａｄｅｓｉｓ）およびＮ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（Ｔｙｇｅｒ）を使用し、方法Ｃに従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．７１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７８−８．８６（ｍ，２Ｈ）、９．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７９】
実施例１１６
５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（アルドリッチ）およびＮ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（Ｔｙｇｅｒ）を使用し、方法Ｃに従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．６９（ｄｔ，Ｊ＝２．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９−８．５２（ｍ，１Ｈ）、８．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８０】
実施例１１７
５−（ベンゾフラン−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ベンゾフラン−５−カルボン酸（アルドリッチ）およびＮ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（Ｔｙｇｅｒ）を使用し、方法Ｃに従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４−８．２４（ｍ，２Ｈ）、８．４７（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８１】
実施例１１８
５−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）およびＮ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（Ｔｙｇｅｒ）を使用し、方法Ｃに従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８−７．８８（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７−８．１０（ｍ，２Ｈ）、８．１４−８．３７（ｍ，１Ｈ）、８．４６（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８２】
実施例１１９
３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Ｎ’−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシミドアミド（Ｂｉｏｎｅｔ）およびニコチン酸クロリド、塩酸（アルドリッチ）使用し、方法Ｄに従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６２−７．９１（ｍ，４Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８３】
実施例１２０
５−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Ｎ’−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシミドアミド（Ｂｉｏｎｅｔ）および６−クロロニコチン酸クロリド（アルドリッチ）を使用し、方法Ｄに従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４−７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．４７（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２９８（Ｍ＋Ｈ）＋、３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８４】
実施例１２１
５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Ｎ’−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシミドアミド（Ｂｉｏｎｅｔ）および６−フルオロニコチン酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ）を使用し、方法Ｃに従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３−７．８６（ｍ，２Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．０８（ｄｔ，Ｊ＝１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８５】
実施例１２２
５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Ｎ’−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシミドアミド（Ｂｉｏｎｅｔ）および５−フルオロニコチン酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ）を使用し、方法Ｃに従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４−７．８８（ｍ，２Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．９７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．２４（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．４７（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８６】
実施例１２３
５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（ＡＢＣＲ）およびＮ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（Ｔｙｇｅｒ）を使用し、方法Ｃに従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）８．５（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．７（ｓ，１Ｈ）８．８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１３．６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８７】
実施例１２４
５−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
実施例１２４Ａ
５−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（Ｔｙｇｅｒ）および６−クロロニコチン酸クロリド（アルドリッチ）を使用し、方法Ｄに従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０−８．４８（ｍ，２Ｈ）、８．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２５９（Ｍ＋Ｈ）＋、２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８８】
実施例１２４Ｂ
５−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
実施例１２６Ａの生成物（２６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中懸濁液を、ヒドラジン（アルドリッチ、５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）とともに還流温度で２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。沈殿物を濾過により回収し、冷却したＥｔＯＨ（５ｍＬ）の添加で洗浄し、乾燥させることによって、標題化合物を生成した。１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ６．７７−７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｔｔ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｄｔ，Ｊ＝４．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５−８．８４（ｍ，１Ｈ）、９．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ，ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８９】
実施例１２４Ｃ
５−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
実施例１２６Ｂの生成物（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のトリエトキシメタン（アルドリッチ、４ｍＬ）中懸濁液を１６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を真空下で除去した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１／９）で精製することによって、標題化合物を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０−８．１１（ｍ，２Ｈ）、８．４６（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．４４（ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９０】
実施例１２５
５−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボン酸（Ｍａｔｒｉｘ）およびＮ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（Ｔｙｇｅｒ）を使用し、方法Ｃに従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，５．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ）。ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９１】
実施例１２６
５−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−チオン
２−メルカプト−５−ベンズイミダゾールカルボン酸（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ）およびＮ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（Ｔｙｇｅｒ）を使用し、方法Ｃに従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９２】
実施例１２７
１，３−ジメチル−５−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（Ｍａｔｒｉｘ）およびＮ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（Ｔｙｇｅｒ）を使用し、方法Ｃに従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．４９（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，５．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）９．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９３】
実施例１２８
６−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７４、９、４９１−６．）およびＮ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（Ｔｙｇｅｒ）を使用し、方法Ｃに従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．２５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９４】
実施例１２９
５−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、１７８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（無水、５．０ｍＬ）中溶液を、塩化オキサリル（アルドリッチ、２Ｍ、ＣＨ２Ｃｌ２中、１．０ｍＬ）とともに２滴のジメチルホルムアミドの存在下にて室温で１時間撹拌した。これを次いで濃縮し、減圧下で乾燥させた。残渣をピリジン（５．００ｍＬ）中に溶解し、次いでＮ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（Ｔｙｇｅｒ、１３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とともに１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機溶液を減圧下で濃縮し、分取用ＨＰＬＣ［ウォーターズ、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ、溶媒：アセトニトリル／水（ｖ．１％ＴＦＡ）、５／９５から９５／５、４０ｍＬ／分の流量。画分をＵＶ信号閾値に基づいて回収した。］で精製することによって、標題化合物を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，５．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．３３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９５】
実施例１３０
６−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン
実施例１３０Ａ
２−ニトロ−５−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノール
３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸（アルドリッチ）およびＮ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（Ｔｙｇｅｒ）を使用し、方法Ｃに従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．２６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ））ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９６】
実施例１３０Ｂ
２−アミノ−５−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノール
実施例１３２Ａの生成物（１．０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中溶液を、ラネーニッケル（アルドリッチ、４．０ｇ）とともにＨ２下（３０ｐｓｉ）で２時間撹拌した。触媒を次いで濾過により慎重に除去し、反応混合物を濃縮することによって、標題化合物を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．６７（ｓ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．２０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．６５−９．９８（ｍ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９７】
実施例１３０Ｃ
６−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン
実施例１３２Ｂの生成物（２５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液に、臭化シアン（アルドリッチ、１０６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（アルドリッチ、０．１４ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を次いで５０℃で１０時間撹拌し、周囲温度に冷却し、水（４０ｍＬ）で粉砕した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させることによって、標題化合物を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，２Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．２６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９８】
実施例１３１
６−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール
実施例１３２Ｂの生成物（５０８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリエチル（アルドリッチ、２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）中溶液を、１００℃で１０時間撹拌した。これを次いで周囲温度に冷却し、次いでヘキサン（５０ｍＬ）で粉砕した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させることによって、標題化合物を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，１Ｈ）、９．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９９】
実施例１３２
５−（５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
実施例１３２Ａ
２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル
３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（Ｂｅｔａｐｈａｒｍａ、５３７ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中溶液を、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（アルドリッチ、７１３ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）とともに室温で１６時間撹拌した。これを次いで減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）とともに５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を標題化合物に濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．１７−７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．３４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  １７８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０４００】
実施例１３２Ｂ
Ｎ’−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキシミドアミド
実施例１３４Ａからの生成物（３００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、塩化ヒドロキシルアンモニウム（アルドリッチ、６４．０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（アルドリッチ、２２７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を、６５℃で２時間撹拌し、周囲温度に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で粉砕した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させることによって、標題化合物を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．３４−７．４３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  １９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０１】
実施例１３２Ｃ
５−（５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
実施例１３４Ｂの生成物およびニコチン酸クロリド（アルドリッチ）を使用し、方法Ｄに従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．３６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０２】
実施例１３３
５−（５−（６−クロロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
実施例１３４Ｂの生成物および６−クロロニコチン酸クロリド（アルドリッチ）を使用し、方法Ｄに従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３１５  ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０３】
実施例１３４
５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（アルドリッチ）およびＮ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（Ｔｙｇｅｒ）を使用し、方法Ｃに従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．２２（ｓ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１−７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０４】
特定の化合物に加えて、当業者は、親化合物の様々な医薬として許容できる塩、エステル、アミドおよびプロドラッグも本発明の組成物、方法または製造物に組み込むことができることを容易に認識すると思われる。
【０４０５】
適当な医薬として許容できる塩基付加塩として、これらに限定されないが、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアルミニウム塩などアルカリ金属またはアルカリ土類金属に基づくカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミンおよびエチルアミンなどを含めた非無毒性４級アンモニアおよびアミンのカチオンが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機のアミンとして、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンなどが挙げられる。
【０４０６】
他の可能な化合物として、医薬として許容できるアミドおよびエステルが挙げられる。プロドラッグとしての医薬として許容できるエステルの説明に関し、参照により本明細書に組み込まれるＢｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅ．、編集（１９８５）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍを参照されたい。これらのエステルは通常、対応するカルボン酸およびアルコールから形成される。一般に、エステル形成は、従来の合成技術を介して達成することができる。（例えば、両者ともに参照により本明細書に組み込まれるＭａｒｃｈ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １１５７頁（１９８５）およびこれに引用されている文献、ならびにＭａｒｋら、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８０）を参照されたい。）エステルのアルコール成分は一般に、（ｉ）１つまたは複数の二重結合を含有できるもしくは含有できない、および分枝の炭素を含有できるもしくは含有できないＣ２−Ｃ１２脂肪族アルコール、または（ｉｉ）Ｃ７−Ｃ１２芳香族またはヘテロ芳香族アルコールを含む。本発明は、本明細書に記載されている通りの両エステルであり、同時に医薬として許容できるこれらの塩である組成物の使用も企図する。
【０４０７】
プロドラッグとしての医薬として許容できるアミドの説明に関し、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｈ．、編集、（１９８５）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍを参照されたい。これらのアミドは通常、対応するカルボン酸およびアミンから形成される。一般に、アミドの形成は、従来の合成技術を介して達成することができる。（例えば、両者ともに参照により本明細書に組み込まれるＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １１５２頁（１９８５）およびＭａｒｋら、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８０）を参照されたい。）本発明は、本明細書に記載されている通りのアミドであり、同時に医薬として許容できるこれらの塩である組成物の使用も企図する。
【０４０８】
該化合物は、投与に続き該薬物をインビボにおいて化学的または生理的プロセスを介して放出する薬物前駆体の投与により、インビボにおいて生成できることも、当技術者には容易に明らかである（例えば、親化合物は、生理的ｐＨに至ると、または酵素作用を介して所望の薬物形態に転換される。）。
【０４０９】
投与
上で述べた通り、疼痛は、α４β２  ＰＡＭおよびα４β２受容体リガンドを、これを必要とする患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に同時に投与することにより治療できることが見出された。こうした組合せは、治療上有益な効果を得るための投与量範囲を拡大することにおいて特に有用であり得る。
【０４１０】
α４β２  ＰＡＭおよびα４β２受容体リガンドが同時に投与される投与量範囲は大きく異なる。特定の投与量は、選択される特定の化合物、患者の疾病の重症度、患者が患っている任意の他の病状または疾患、患者が服用している他の薬物および相互作用または有害事象を引き起こすそれらの可能性、薬物療法に対する患者の以前の応答、ならびに他の要因を考慮して患者の医師により選択される。α４β２  ＰＡＭの適当な投与量範囲は、体重の約０．０００１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇである。α４β２受容体リガンドの適当な投与量範囲は、体重の約０．０００１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇである。
【０４１１】
α４β２  ＰＡＭおよびα４β２受容体リガンドは、患者の疼痛、認知障害または関連する状態を治療するのに有効である量で同時に投与されるべきである。より一般的に言うと、上に提示されているガイドラインの趣旨に従ってα４β２  ＰＡＭおよびα４β２受容体リガンドの投与量を選択することにより、本発明の組合せが作られると思われる。
【０４１２】
本発明は、身体において同一時に化合物の有効な濃度をもたらす任意の方法で、α４β２  ＰＡＭをα４β２受容体リガンドと一緒に投与することによっても実施される。通常、該組合せは経口的に投与される。
【０４１３】
しかし、本発明は経口投与に限定されない。本発明は、伴う薬物療法および患者に適当である任意の投与経路を包含すると解釈されるべきである。例えば、経口医薬を服用することに忘れやすいまたは不機嫌な患者に対しては経皮投与が非常に望ましい場合がある。薬物療法を拒否する患者に対しては注入が適当である場合がある。特別な状況において、該薬物の一方が経口などの１つの経路により投与され、他方が経皮的、経皮、静脈内、筋肉内、鼻腔内または直腸内経路により投与されてよい。投与経路は任意の方法で異なってよく、該薬物の物性および患者および介護者の都合により制限される。
【０４１４】
慢性疼痛の根底にある機序の多様性（例えば、侵害受容性または神経障害性、疼痛の強度、様々な病因など）に基づき、現在利用可能な疼痛薬物療法は、全ての患者または全ての疼痛状態において効果的なわけではない。鎮痛薬は、非オピオイド鎮痛薬（アセトアミノフェンおよび非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ））、オピオイド鎮痛薬（モルヒネ）およびアジュバント鎮痛薬または補助鎮痛薬（抗てんかん薬および抗うつ薬）として広く分類することができる。単純な分類において、非オピオイド鎮痛薬は主に、軽度から中程度の侵害受容性疼痛を緩和するのに使用され、アジュバント鎮痛薬（ガバペンチン、プレガバリン）は、神経因性疼痛を緩和するのに使用され、オピオイド鎮痛薬は、処方された用量に依存して全ての原因の激痛を治療するのに使用される。
【０４１５】
ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、疼痛を緩和するための疼痛経路全体において複数の位置で作用する。ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、これらのニューロンの細胞体領域（すなわち背根神経節またはＤＲＧ）である最初の疼痛シナプスが位置する背側脊髄、下行性神経支配を制御する脳幹細胞体領域、ならびに視床および皮質などの感覚情報を統合および認知する高次脳領域において、侵害受容情報が開始される一次感覚ニューロン（末梢）上で見られる。複数の供給源からの証拠により支持されている現在の理論（Ｄｅｃｋｅｒら、Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐｉｃｓ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、４：３６９、２００４において概説されている。）では、ｎＡＣｈＲリガンドの抗侵害受容性効果は、脊髄への下行抑制性入力を伴う脳幹核の活性化により媒介される。追加の経路は、持続性または神経因性の疼痛におけるｎＡＣｈＲアゴニストの鎮痛効果を媒介することもあり得る。
【０４１６】
本発明の別の態様は、α４β２  ＰＡＭと組み合わせた場合の、疼痛を治療するために使用される他の薬物療法の有効性を増強する可能性である。上で述べた通り、現在使用されている薬物の例として、オピオイド、ガバペンチン、プレガバリン、デュロキセチンおよび他が挙げられる。カンナビノイド、バニロイド受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬およびナトリウムチャネル遮断薬などの新規機序も、疼痛の治療のために開発されつつある。これらの機序の多くに関し、有効性成分は、下行抑制性入力の活性化により駆動させ得ることが明らかになりつつある。例えば、オピオイド鎮痛薬は、一部において、下行阻害経路を増加して脊髄レベルで疼痛の伝達を調節することにより疼痛の伝達を遮断することができる（Ｐａｓｔｅｒｎａｃｋ、Ｇ．Ｗ．、Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐａｈａｒｍｃｏｌ．１６：１、１９９３；Ｌａｕｒｅｔｔｉ、Ｇ．Ｔ．、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、６：６１３−６２２．２００６）。これらの薬物は下行抑制性入力の活性化を介してこれらの効果を発揮し、これらの経路はα４β２  ｎＡＣｈＲリガンドにより共有され、または一般に活性化され得るので、α４β２選択性ＰＡＭの同時投与が、脊髄活性化の下行抑制制御を増幅することにより他の鎮静剤の有効性向上をもたらすことができると予想される。したがって、α４β２  ＰＡＭとの組合せは、慢性疼痛の治療を改善すると思われるより広いまたはより優れた範囲の有効性を持つ鎮静薬物を作る機会を可能にする。
【０４１７】
他のｎＡＣｈＲ媒介の疾患または障害も、こうした併用投与から恩恵を受けることができる。α４β２  ｎＡＣｈＲリガンドおよびα４β２選択性ＰＡＭの組合せは、中枢神経系、末梢神経系のコリン作動系に関連する疾患または障害、平滑筋収縮に関連する疾患または障害、内分泌の疾患または障害、神経変性に関連する疾患または障害、炎症に関連する疾患または障害、および化学物質、例えばニコチン濫用の終結により引き起こされる禁断症状、ならびに疼痛の治療のために使用することができる。特定の実施形態において、該組合せは、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、統合失調症、軽度認知障害、年齢関連記憶障害（ＡＡＭＩ）、老年認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病、レビー小体型認知症、ダウン症候群に伴う認知症、統合失調症、禁煙、物質乱用、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、外傷性脳損傷に伴うＣＮＳ機能の低下、急性疼痛、手術後疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、不妊症、循環の欠乏、創傷治癒に伴う新血管成長の必要、さらに特に血管閉塞周囲の循環、皮膚移植片類の血管新生に伴う新血管成長の必要、虚血、炎症、敗血症、創傷治癒、ならびに他の全身活性および神経免疫調節活性の中で糖尿病に伴う他の合併症に関連する状態および障害に有用である。該方法は、例えばアルツハイマー病、双極性障害、統合失調症、統合失調感情障害における神経心理学的障害および認知機能障害を特徴とする状態および障害、ならびに特に神経心理学的障害および認知機能障害を特徴とする他の関連障害に関連する状態および障害に有用である。
【０４１８】
例えば、一実施形態は、他の状態および障害の中でアルツハイマー病およびＡＤＨＤなどの注意障害または認知機能障害を特徴とする状態または障害を治療または予防するための使用方法に関する。該方法は、ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα４β２の正のアロステリック調節因子の治療有効量を、これを必要とする対象にコリン作動性機能を向上させる薬物と組み合わせて投与するステップを含む。こうした薬物の例は、ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドおよびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。
【０４１９】
別の使用方法は、該方法がニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα４β２の正のアロステリック調節因子の治療有効量を、これを必要とする対象に抗精神病治療薬と組み合わせて投与するステップを含む、神経心理学的機能不全、例えば、統合失調症を特徴とする状態または障害の治療または予防に関する。
【０４２０】
生物活性
実施例Ａ：α４β２の正のアロステリック調節因子は、ニコチンアゴニストの効果を増強する。
【０４２１】
ｎＡＣｈＲサブタイプを発現する細胞を使用するカルシウムフラックスアッセイ
実験手順：ヒトのα４β２またはα３β４の組合せを安定に発現するヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）２９３細胞を、１６２ｃｍ２組織培養フラスコにおいて１０％ＦＢＳおよび２５μｇ／ｍｌゼオシンおよび２００μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢを補充したＤＭＥＭ培地中で密集状態まで成長させる。ＩＭＲ−３２神経芽腫細胞（ＡＴＣＣ）を、１６２ｃｍ２組織培養フラスコにおいて１０％ＦＢＳおよび１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１％非必須アミノ酸および１％抗生物質−抗糸状菌剤を補充した最小必須培地中で密集状態まで成長させる。細胞を次いで、細胞解離緩衝液を使用して解離し、１ウェル当たり１００−１５０μｌの３．５×１０５細胞／ｍｌ細胞懸濁液（およそ５０，０００−１００，０００細胞／ウェル）を、底が透明な９６ウェル黒色プレート（ポリ−Ｄ−リシンを予めコーティングした。）に平板培養し、２４−４８時間組織培養恒温槽において３７℃で５％ＣＯ２：９５％空気の雰囲気下にて保持した。内因性α４＊ニコチン受容体を発現する他のクローン細胞株または初代細胞培養を、このアッセイに使用してもよい。カルシウム３アッセイキット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）またはｆｌｕｏ−４（インビトロジェン）を使用して、カルシウムフラックスを測定した。色素の原液は、該業者により供給された各バイアルをハンクス平衡塩溶液緩衝液（ＨＢＳＳ）、または１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含有する１５０ｍＭ  ＮＭＤＧ、２０ｍＭ  ＣａＣｌ２中に溶解することにより調製した。原液は、使用する前に同緩衝液を使用して１：２０に希釈した。成長培地を細胞から除去した。細胞に１ウェル当たり色素１００μｌを充填し、ＨＥＫ２９３クローン安定細胞株用には室温にて最長１時間まで、またはＩＭＲ−３２細胞用には３７℃で３０分−４５分温置した。蛍光測定値を蛍光画像化プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）により４８０ｎｍの励起波長および５２０ｎｍの発光波長にて全てのウェルから同時に読み取った。ベースライン蛍光を最初の６秒間測定し、この時、３×濃度の調節／試験化合物を細胞プレートに５０μｌで添加し、５分間温置した。蛍光強度を最初の１分間は１秒毎に、続いてさらに４分間は５秒毎に捕捉した。この手順を４×濃度のアゴニスト５０μｌで続けて、読取りを上記した通りに３−５分の期間行った。データを最大応答に対して正規化し、濃度の関数としてプロットした。蛍光応答変化の濃度依存性を非線形回帰分析（グラフパッドプリズム、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）により適合させることによって、ＥＣ５０値を得た。
【０４２２】
３−（３−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（化合物１）および３，５−ジ（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（化合物２）により例示されるα４β２ｎＡＣｈＲに対する正のアロステリック調節因子の効果は、蛍光プレートリーダーを使用して細胞内カルシウム中の蛍光変化へのこれらの促進効果を測定することにより同定することができる。α４β２受容体に対するα４β２調節因子の促進効果は、ＰＡＭの所定濃度の存在下におけるα４β２アゴニスト、例えば、５−［（２Ｒ）−アゼチジン−２−イルメトキシ］−２−クロロピリジン（化合物Ａ）および（３Ｒ）−１−ピリジン−３−イルピロリジン−３−アミン（化合物Ｂ）に対する濃度応答により例示することもできる。図１Ａおよび２Ａに見られる通り、α４β２ＰＡＭ（例えば、１０μＭでの３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（化合物１））の存在下で、α４β２アゴニスト、例えば、５−［（２Ｒ）−アゼチジン−２−イルメトキシ］−２−クロロピリジン（化合物Ａ）および（３Ｒ）−１−ピリジン−３−イルピロリジン−３−アミン（化合物Ｂ）に対する濃度応答は、通常左に１−２対数単位（１０−１００倍）シフトする結果、より強力なＥＣ５０値をアゴニストにもたらす。化合物ＡおよびＢに加えて、他の既知のニコチンアゴニストは、３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（化合物１、図２Ｃ）などのα４β２ＰＡＭの存在下で左にシフトすることができる。これらの実験がα３β４などの他のｎＡＣｈＲサブユニットを発現する細胞を用いて行われる場合（図１Ｂおよび２Ｂを参照されたい。）、ＰＡＭはアゴニストに対する濃度応答に影響を及ぼすことはできない。これは、ＰＡＭが、α４β２に選択的であるが他の（例えば、α３β４）サブタイプには非選択的に、化合物の効力を選択的に向上することができることを示している。これにより、他のニコチン受容体サブタイプで効果を及ぼすことなく、所望のサブタイプ、すなわちα４β２でのアゴニストの優先的効果を得ることができ、したがって、アゴニストのインビボ選択性を向上させる。
【０４２３】
表１に、本発明の化合物に関する結果を一覧にする。該活性（アロステリック効果−蛍光応答の促進）範囲を以下の通りに定義する。「ａ」は２００−４００％の活性範囲を示し、「ｂ」は１５０−２００％の活性範囲を示し、「ｃ」は１２０−１５０％の活性範囲を示し、「ｄ」は９０−１２０％の活性範囲を示す。
【０４２４】
【表１】
2011522818.tif 000013
2011522818.tif 000014
【０４２５】
実施例Ｂ：α４β２の正のアロステリック調節因子は、非常に低い内因性アゴニスト有効性でニコチンリガンドの効果を向上させる。
【０４２６】
カルシウムフラックスアッセイ：ヒトのα４β２またはα３β４を安定に発現するＨＥＫ−２９３細胞を、１６２ｃｍ２組織培養フラスコにおいて１０％ＦＢＳおよび２５μｇ／ｍｌゼオシンおよび２００μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢを補充したＤＭＥＭ培地中で密集状態まで成長させる。ＩＭＲ−３２神経芽腫細胞（ＡＴＣＣ）を、１６２ｃｍ２組織培養フラスコにおいて１０％ＦＢＳおよび１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１％非必須アミノ酸および１％抗生物質−抗糸状菌剤を補充した最小必須培地中で密集状態まで成長させる。細胞を次いで、細胞解離緩衝液を使用して解離し、１ウェル当たり１００−１５０μｌの３．５×１０５細胞／ｍｌ細胞懸濁液（およそ５０，０００−１００，０００細胞／ウェル）を、底が透明な９６ウェル黒色プレート（ポリ−Ｄ−リシンを予めコーティングした。）に平板培養し、２４−４８時間組織培養恒温槽において３７℃で５％ＣＯ２：９５％空気の雰囲気下にて保持した。内因性α４＊ニコチン受容体を発現する他のクローン細胞株または解離した初代皮質ニューロンを、このアッセイに使用してもよい。ｃａｌｃｉｕｍ−３アッセイキット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）またはｆｌｕｏ−４（インビトロジェン）を使用して、カルシウムフラックスを測定した。色素の原液は、該業者により供給された各バイアルをハンクス平衡塩溶液緩衝液（ＨＢＳＳ）、または１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含有する１５０ｍＭ  ＮＭＤＧ、２０ｍＭ  ＣａＣｌ２中に溶解することにより調製した。原液は、使用する前に同緩衝液を使用して１：２０に希釈した。成長培地を細胞から除去した。細胞に１ウェル当たり色素１００μｌを充填し、ＨＥＫ２９３クローン安定細胞株用は室温にて最長１時間まで、またはＩＭＲ−３２細胞用には３７℃で３０分−４５分温置した。蛍光測定値を蛍光画像化プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）により４８０ｎｍの励起波長および５２０ｎｍの発光波長にて全てのウェルから同時に読み取った。ベースライン蛍光を最初の６秒間測定し、この時、３×濃度の調節／試験化合物を細胞プレートに５０μｌで添加し、５分間温置した。蛍光強度を最初の１分間は１秒毎に、続いてさらに４分間は５秒毎に捕捉した。この手順を４×濃度のアゴニスト５０μｌで続けて、読取りを上記した通りに３−５分の期間行った。データを最大応答に対して正規化し、濃度の関数としてプロットした。蛍光応答変化の濃度依存性を非線形回帰分析（グラフパッドプリズム、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）により適合させることによって、ＥＣ５０値を得た。
【０４２７】
α４β２  ＰＡＭは、部分アゴニスト（結合するが低い内因性有効性でα４β２  ｎＡＣｈＲを活性化する、それ以外ではカルシウム応答に対するかろうじて検出可能な効果をもたらす化合物）の有効性を向上することもできる。例えば、ＰＡＭの存在下および非存在下における２−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（化合物Ｃ）に対する応答が図３に示されている。該結果は、α４β２  ＰＡＭ（例えば、３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（化合物１））の存在下において、最大蛍光カルシウムシグナルはα４β２受容体での２−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジンの適用にまで実質的に高められる（図３Ａ）が、再びα３β４受容体では高められなかった（図３Ｂ）ことを示している。別の実施例は、化合物Ｄである（１Ｓ，５Ｓ）−３−（３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−キノリンにより提供され；トルエン−４−スルホン酸との化合物も、α４β２  ｎＡＣｈＲに結合する（［３Ｈ］ｃｙｔ  Ｋｉ＝６ｎＭ）が、単独では実質的なカルシウム応答を示さない；しかし、α４β２  ＰＡＭと共温置すると、応答はα４β２  ｎＡＣｈＲで実質的に高められる（図４Ａ）が、α３β４  ｎＡＣｈＲでは高められない（図４Ｂ）。これらの観察は、ＰＡＭと同時に適用される場合、より有効である２−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジンおよび（１Ｓ，５Ｓ）−３−（３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−キノリンのような化合物に関する機構的な裏付けを提供している。ＰＡＭによるα４β２効果の促進は、ＡＤＨＤ、認知欠陥、アルツハイマー病および疼痛などの適応症における有効性を最適化および向上させるのに有望であり得る。
【０４２８】
図５は、バレニクリンおよびイスプロニクリンを含めたいくつかのニコチンアゴニストのα４β２  ｎＡＣｈＲを使用し、正のアロステリック調節因子の存在下および非存在下におけるカルシウム蛍光（ＦＬＩＰＲ）アッセイからのＥＣ５０値の比較を示している。ニコチンアゴニストの効力（ＥＣ５０値）は、正のアロステリック調節因子の存在下で増加する。
【０４２９】
実施例Ｃ：α４β２  ＰＡＭは、神経因性疼痛のインビボモデルにおける化合物Ａの有効性を向上させる。
【０４３０】
α４β２  ＰＡＭがインビボにおけるアゴニストの抗侵害受容応答を増加させることができるか評価するために、以下の研究が行われた。研究を達成するのに使用された材料および方法は以下である。
【０４３１】
動物：外科手術時の体重が１２０−１５０グラムであった雄性スプラーグドーリーラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）を利用した。これらの動物を、アボット・ラボラトリーズのＡＡＡＬＡＣ許可施設内に、ライトを用いて温度制御環境内に０７００時間から２０００時間の間群収容した。飼料および水は試験中を除き無制限に利用可能であった。全ての動物取扱いおよび実験プロトコールは動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）により許可された。全ての実験は明サイクル中に行われた。
【０４３２】
化学薬品：５−［（２Ｒ）−アゼチジン−２−イルメトキシ］−２−クロロピリジン（化合物Ａ、１−１００ｎｍｏｌ／ｋｇ）および３−（３−ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（α４β２  ＰＡＭ化合物１、１−３５μｍｏｌ／ｋｇ、腹腔内）を使用した。化合物ＡおよびＤを生理食塩水中で調製し、行動評価の３０分前に、２ｍｌ／ｋｇ体重の容量にて溶液で注入した。化合物１である３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリルを３０％ヒドロキシベータシクロデキストリン中で調製し、化合物Ａの直前に、４ｍｌ／ｋｇ体重の容量にて溶液で注入した。化合物Ｄを用いる研究に関して、試験した用量は、腹腔内で０．３−３０μｍｏｌ／ｋｇの範囲であった。
【０４３３】
実験手順：神経因性疼痛を生じさせるため、Ｌ５−Ｌ６脊髄神経の堅い結紮を行った。ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ（Ｋｉｍ  ＳＨおよびＣｈｕｎｇ  ＪＭ（１９９２）、Ｐａｉｎ  ５０：３５５）によりすでに詳細に記載されている通り、滅菌手順に続き、腰仙骨神経叢に対して背側に１．５ｃｍの切開を行った。傍脊柱筋群（左側）を棘突起から分離し、Ｌ５およびＬ６の脊髄神経を単離し、３−０絹糸で堅く結紮した。止血に続き、創傷を縫合し、抗生物質軟膏を塗布した。機械的アロディニアに関する行動試験の前に、ラットを回復させ、次いで柔らかい寝床があるケージ内に７−１４日間置いた。
【０４３４】
較正（力；ｇ）済みフォンフライフィラメント（ストールティング、Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ、ＩＬ）を使用して接触性アロディニアを測定した。簡潔には、ラットを個々のプレキシガラス容器中に置いて、試験前に１５−２０分間順化させた。刺激強度を増加および減少させることにより引き込み閾値を決定し、Ｄｉｘｏｎ非パラメーター試験（Ｃｈａｐｌａｎら、１９９４；Ｃｈａｐｌａｎ  ＳＲ、Ｂａｃｈ  ＦＷ、Ｐｏｇｒｅｌ  ＪＷ、Ｃｈｕｎｇ  ＪＭおよびＹａｋｓｈ  ＴＬ（１９９４）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ５３：５５−６３）を使用して概算した。閾値スコアが≦４．５ｇであるラットのみがアロディニアと考えられ、さらなる試験に利用した。式：（［薬物後閾値］−［ベースライン閾値］）／（［最大閾値］−［ベースライン閾値］）×１００％に従って、試験化合物の最大可能効果の百分率（％Ｍ．Ｐ．Ｅ．）を算出した。ただし、最大閾値は１５ｇであった。
【０４３５】
統計分析：分散分析を使用して、インビボデータの分析を実施した。適切な場合、ボンフェローニの多重比較検定を事後分析に使用した。有意水準は、０．０５未満のｐに設定した。データは平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表している。
【０４３６】
結果：図６Ａに示されている通り、Ｌ５−Ｌ６脊髄神経の堅い結紮により顕著な機械的アロディニアが誘発され、ビヒクル群での機械的足引き込み閾値（ＰＷＴ）において２．６±０．４ｇに減少した。化合物１である３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（ＰＡＭ、１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）は、神経損傷誘発の機械的アロディニアの有意な回復を生じさせなかった（ＰＷＴ：３．３±０．４ｇ、０．０５超のＰ対ビヒクル群）。化合物Ａ（０．０３μｍｏｌ／ｋｇ、腹腔内）は、機械的アロディニアの弱いが有意な回復を生じさせた（ＰＷＴ：５．６±０．３ｇ、０．００１未満のＰ対ビヒクル群）。同時投与すると、化合物Ａ＋３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（化合物１、ＰＡＭ）は、ビヒクルとは有意に異なる（０．００１未満のＰ）が、化合物Ａ単独（０．００１未満のＰ）および３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリルである化合物１単独（０．００１未満のＰ）とも異なる、神経損傷誘発の機械的アロディニアの顕著な回復（ＰＷＴ：１２．１±０．５ｇ）を生じさせた。この研究は、α４β２アゴニストに対するα４β２の正のアロステリック調節因子の同時投与が、アゴニストの抗アロディニア効果を促進させることを実証している。神経因性疼痛におけるα４β２リガンドの有効性がＰＡＭの存在下で強力に向上するため、組合せ手法を利用して、疼痛治療のための治療域における全体的改善が想定され得る（α４β２  ＰＡＭと組み合わせたアゴニスト）。
【０４３７】
図６Ｂは、ＰＡＭ（３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル、化合物１）の該効果が用量依存的であることを示している。非有効量の化合物Ａ（１ｎｍｏｌ／ｋｇ）は、ＰＡＭ（３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル、化合物１）の異なる用量と組み合わせると、有効性において用量依存的な増加がもたらされ、神経因性疼痛の治療のために臨床的に使用される薬物であるガバペンチンの少なくとも用量依存的な増加に近づく。
【０４３８】
図７Ａは、５−［（２Ｒ）−アゼチジン−２−イルメトキシ］−２−クロロピリジン（化合物Ａ）単独、α４β２  ＰＡＭ（３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル、化合物１）単独、および化合物１（３．５μｍｏｌ／ｋｇ）と様々な用量の化合物Ａとの組合せの、神経因性疼痛における用量依存効果を示している。α４β２  ＰＡＭ（化合物１）単独は効果がないが、神経因性疼痛のＣｈｕｎｇモデルにおいて化合物Ａの用量応答曲線を左にシフトする能力がある。
【０４３９】
実施例Ｄ：フェレットの嘔吐症に対する化合物効果の分析
体重が１．０ｋｇから１．７ｋｇの間である絶食させた雄性フェレット（Ｍａｒｓｈａｌｌ  ＢｉｏＲｅｓｏｕｒｃｅｓ、Ｎｏｒｔｈ  Ｒｏｓｅ、ＮＹ）を使用して、嘔吐の効果を決定する。α４β２  ＰＡＭ（化合物１）を最初に、３０分後に化合物Ａを様々な用量で投与した。投薬した後、嘔吐症および吐き気に特有な挙動に関して９０分の期間、該動物を観察した。所定の用量で嘔吐症を経験した動物の百分率を記録した。
【０４４０】
図７Ｂは嘔吐症に対する効果を示している。示されているのは、５−［（２Ｒ）−アゼチジン−２−イルメトキシ］−２−クロロピリジン（化合物Ａ）単独、α４β２  ＰＡＭ（化合物１）単独、および化合物１（３．５μｍｏｌ／ｋｇ）と様々な用量の化合物Ａとの組合せの効果である。α４β２  ＰＡＭ（化合物１）単独は嘔吐症を引き起こすことなく、嘔吐症のフェレットモデルにおける化合物Ａの用量応答曲線をシフトしない。
【０４４１】
図８Ａおよび８Ｂは、神経因性疼痛および嘔吐症のモデルにおける血漿濃度分析を示している。図８Ａにおける化合物Ａの有効性には左方向へのシフトがあるが、図８Ｂにおける嘔吐症に対する効果にはシフトがないことを注目されたい。言い換えれば、化合物Ａの最大有効性は、α４β２  ＰＡＭ（化合物１）の存在下で嘔吐症を発生させることなく神経因性疼痛において実現することができ、したがって、α４β２  ｎＡＣｈＲアゴニストの治療域を拡大する。
【０４４２】
実施例Ｅ：α４β２部分アゴニストは、α４β２の正のアロステリック調節因子の存在下で神経因性疼痛を逆転することにおいて有効であり得る。
【０４４３】
神経因性疼痛における効果をさらに検査するため、内因性有効性（部分アゴニスト）が低い別のα４β２リガンドである化合物Ｄの効果を、Ｃｈｕｎｇモデルにおいて検査した。単独で化合物Ｄは神経因性疼痛を回復させるのに効果がないが、ＰＡＭ（化合物１）と組み合わせると、有意な有効性を実現することができる。図９は、α４β２  ＰＡＭ（化合物１）の存在下および非存在下における部分アゴニストである化合物Ｄの有効性を示している。化合物Ｄは、単独で投与すると、疼痛を回復するのに効果がない。α４β２  ＰＡＭ（化合物１）と同時投与すると、化合物Ｄはすぐに有効になり、ラットにおける神経因性疼痛の有意な軽減を示す。前に示した通り、ＰＡＭ（化合物１）単独では効果がない（Ｐ＋Ｖ）。
【０４４４】
ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドの特性決定
ニコチン性アセチルコリン受容体の正のアロステリック調節因子（蛍光に基づく測定、ゼノパスの卵母細胞または細胞株を使用する電気生理測定）の評価に関して前に記載したアッセイに加えて、α４β２  ｎＡＣｈＲでの正のアロステリック調節因子の受容体相互作用も、下に記載されている通りに行った［３Ｈ］−ＰＯＢ結合アッセイに従って評価することができる。
【０４４５】
［３Ｈ］−３−（５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾニトリル（［３Ｈ］−ＰＯＢ）結合
α４β２ｎＡＣｈＲ調節因子部位に対する［３Ｈ］−ＰＯＢ（［３Ｈ］−３−（５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾニトリル）結合を、ヒト皮質由来の膜濃縮画分（ＡＢＳＩｎｃ．、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）を使用して決定した。ペレットを４℃で解凍し、洗浄し、ＢＳＳ−トリス緩衝液（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２および５０ｍＭ  トリス−Ｃｌ、ｐＨ７．４、４℃）３０容量中に設定７にてポリトロンで再懸濁した。飽和結合等温線を得るために、８通りの濃度の［３Ｈ］−ＰＯＢ（１０−２５０ｎＭ）を４組、およびタンパク質１００−２００μｇを含有するホモジネートを、５００μＬの最終容量にて７５分間４℃で温置した。非特異的結合を、３０μＭの非標識３−（５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾニトリルの存在下で決定した。これらの条件下で、［３Ｈ］−ＰＯＢ結合の飽和性結合を、ヒト前頭皮質由来の膜濃縮画分中で測定した（図１０）。Ｋｄ値およびＢｍａｘ値は、それぞれ６０±１６ｎＭおよび２９００±５００ｆｍｏｌ／ｍｇタンパク質であった。他の種（ラット、マウス、フェレット）由来、および様々な種からクローニングしたα４β２  ｎＡＣｈＲを発現するクローンまたはトランスフェクト細胞株由来の膜調製も、この結合アッセイで使用することができる。
【０４４６】
濃度阻害アッセイにおける使用のため、タンパク質１００−２００μｇおよび５０ｎＭの［３Ｈ］−ＰＯＢ（１６．４Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を含有する７通りの対数希釈濃度の試験化合物を、５００μＬの最終容量にて７５分間４℃で２組温置した。非特異的結合を３０μＭの３−（５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾニトリルの存在下で決定した。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ細胞ハーベスターを使用する０．３％ポリエチレンイミンで予備浸漬したＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ハーベストプレートＦＢ上に結合放射能を回収し、氷冷緩衝液２．５ｍＬで洗浄し、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロプレートベータカウンターを使用して放射能を決定した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用し、飽和結合実験からの解離定数（Ｋｄ）値および最大結合（Ｂｍａｘ）値を決定した。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）ＥｘｃｅｌまたはＡｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒの非線形回帰によりＩＣ５０値を決定した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式であるＫｉ＝ＩＣ５０／（１＋［リガンド］／ＫＤ］）を使用し、ＩＣ５０からＫｉ値を算出した。
【０４４７】
下記に示されている実施例１３５において一般的に記載されている調製手順に従って、［３Ｈ］−ＰＯＢを得た。
【０４４８】
実施例１３５
［３Ｈ］−３−（５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾニトリル
実施例１３５Ａ
３−（５−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾニトリル
３−シアノ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミドおよび５−ブロモニコチノイルクロリド（アルファ）を使用し、実施例４Ｂの手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｍ，１Ｈ）、８．４１（ｍ，１Ｈ）、８．４９（ｍ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）、９．４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４９】
実施例１３５Ｂ
［３Ｈ］−３−（５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾニトリル（［３Ｈ］−ＰＯＢ）
実施例１３５Ａの化合物を、ジクロロメタン、トリエチルアミンおよびカーボン担持５％パラジウムの混合物中に溶解した。反応溶液を次いで、トリチウムガス（１．２Ｃｉ）で飽和させた。反応混合物を室温で３．５時間撹拌し、触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮することによって、粗製トリチウム標識生成物を得た。３０分の４０％均一濃度アセトニトリル・ラン（カラムＬｕｎａＣ１８、２５４ｎｍ）を使用する逆相ＨＰＬＣにより該粗製物質をさらに精製することで、合計２００ｍＣｉ（１ｍＬ、メタノール）を得た。
【０４５０】
［３Ｈ］−ＰＯＢの放射化学的純度は９９％であると判明し、比活性は１６．４Ｃｉ／ｍｍｏｌであると決定した。
【０４５１】
本発明に適当なニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、［３Ｈ］−ＰＯＢアッセイにより試験すると約１ナノモルから約１０マイクロモルの範囲のＫｉ値を呈し、多くは５マイクロモル未満のＫｉを有する。該組成物には、受容体の活性を変化させること、またはシグナル伝達することによりα４β２ｎＡＣｈＲの機能を調節する化合物が適当である。より詳細には、アセチルコリンまたはニコチンアゴニストの有効性および／または効力を向上させるアロステリック調節因子として機能する化合物が望ましい。こうした化合物にはα４β２  ｎＡＣｈＲで複数の結合部位が存在することがあり、それらのうち１つの部位のみが［３Ｈ］ＰＯＢ結合と定義され得る。
【０４５２】
さらに企図されるのは、式（ＩＩ＊）
【０４５３】
【化１１】
2011522818.tif 000015
の化合物であり、
式中、Ａｒ２はアリールまたはヘテロアリールであり、ただし該アリールまたはヘテロアリールは置換または非置換であり、置換されている場合該アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロ環、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、アミノ、ヒドロキシル、ハロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、ハロアルキル−ＳＯ２−、アルキル−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびカルボキシから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されており、
Ａｒ３はアリールまたはヘテロアリールであり、ただし該アリールまたはヘテロアリールは置換または非置換であり、置換されている場合、該アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、アミノ、ヒドロキシル、ハロアルキル−ＳＯ２−、シアン、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２およびカルボキシから選択される置換基で置換されており、式（ＩＩ＊）の化合物内の少なくとも１個の利用可能な原子が、放射性同位体で置き換えられている。式（ＩＩ＊）の特定の放射標識化合物は、［３Ｈ］−３−（５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾニトリルである。こうした化合物は、ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα４β２の正のアロステリック調節因子の結合親和性を決定する際の使用に適当である。
【０４５４】
本発明の別の実施形態は、Ａｒ２およびＡｒ３が独立して、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミド、アミノ、アミノアルキル、カルボキシ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロ環、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアン、ニトロ、スルホンアミドおよびジアルキルスルホニルホルムイミドアミドからなる群から選択される０、１、２、３または４個の置換基で独立して置換されているフェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジン、トリアジニルまたは二環式ヘテロアリールであり、ただし、Ａｒ２およびＡｒ３の一方がピリジニルまたはアリールである場合他方がピリジニルではなく、Ａｒ３がピリジニルである場合Ａｒ２はピラジニルではないという条件である式（ＩＩ＊）の放射標識化合物である。
【０４５５】
前述の詳細な記述および付随の実施例は単に例示であり、添付の請求項およびこれらの同等物だけによって定義される本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないと理解される。該組成物、方法および製造物を各種の具体的な実施形態および技術を参照して記載してきた。しかし、本発明の化合物、置換基、合成および／または使用方法に関連するものを制限なく含めた様々な変更および修正が、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく行うことができる。本明細書に記載されている実施例は、添付の請求項およびこれらの同等物に定義されている通りの本発明の範囲を例示することだけを意図しており、制限するものではない。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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