(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩；その化合物を用いる癌などの疾患または状態の治療方法；ならびにその化合物を含む医薬組成物に関するものであり、式中においてＱ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１およびＺは本明細書で定義の通りである。2011522806.tif 000195
2011522806.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物
【化１】
2011522806.tif 000184
または該化合物の製薬上許容される塩
［式中、
Ｑは、
【化２】
2011522806.tif 000185
から選択される置換されていても良い６，６−二環式ヘテロ芳香環であり；
前記６，６−二環式ヘテロ芳香環は、炭素原子上に独立にＲから選択される０、１、２もしくは３個の置換基を有し；
各Ｘは独立にＮまたはＣＲであり、ただし１個以下のＸがＮであり；
Ｘ１はＮまたはＣＲであり；
Ｒ１は、ハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＣ１−６アルキルまたは−ＣＮであり、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルまたは−Ｃ２−６アルキニルは独立に−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、または独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環から選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており、前記環は独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａもしくは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によってさらに置換されており；
Ｘ２は、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｏ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−（ＣＲａＲａ）ｎＯ−、−（ＣＲａＲａ）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−、−（ＣＲａＲａ）ｎＮ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−であり；
Ｚは、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環であり、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルまたは環は独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
各Ｒは独立に、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環であり、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルまたは環は独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ、−（ＣＲａＲａ）ｎＹまたは−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
Ｙは、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環であり、独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されており；
各Ｒａは独立に水素またはＲｂであり；
各Ｒｂは独立にフェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであり、前記フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルは独立にハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ１−４アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
各ｎは独立に０、１、２または３であり；ならびに
各ｍは独立に０、１または２である。］。
【請求項２】
Ｑが置換されていても良い６，６−二環式ヘテロ芳香環であり、前記環が
【化３】
2011522806.tif 000186
から選択される、請求項１の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がハロまたは−ＣＦ３である、請求項１の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が塩素である、請求項１の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｘ１がＣＨである、請求項１の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｘ２が−ＮＨＳＯ２−または−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２−である、請求項１の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｚがフェニルまたはハロもしくは−ＯＣＨ３で置換されたフェニルである、請求項１の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１がＣｌであり；Ｘ１がＣＨであり；Ｘ２が−ＮＨＳＯ２−であり；Ｚがフルオロフェニルである、請求項１の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項９】
式Ｉの化合物
【化４】
2011522806.tif 000187
または該化合物の製薬上許容される塩
［式中Ｑは、
【化５】
2011522806.tif 000188
から選択される置換されていても良い６，６−二環式ヘテロ芳香環であり、前記６，６−二環式ヘテロ芳香環は炭素原子上に独立にＲから選択される０、１もしくは２個の置換基を有しており；
Ｘ１はＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はハロ、−ＣＦ３またはＣ１−６アルキルであり；
Ｘ２は、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２−、−（ＣＲａＲａ）ｎＯ−または−（ＣＲａＲａ）ｎＮ（Ｒａ）−であり；
Ｚは、水素、フェニル、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒａであり、前記フェニルは独立にハロ、−ＯＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
各Ｒは独立に、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環であり、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルまたは環は独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキル０Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ、−（ＣＲａＲａ）ｎＹまたは−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
Ｙは、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環であり、独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されており；
各Ｒａは独立に水素またはＲｂであり；
各Ｒｂは独立に、フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであり、前記フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルは独立にハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ１−４アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
各ｎは独立に０、１、２または３であり；ならびに
各ｍは独立に０、１または２である。］。
【請求項１０】
Ｘ１がＣＨであり、ならびにＲ１がＣｌである、請求項９の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｘ２が−ＮＨＳＯ２−または−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２−である、請求項９の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１２】
ＺがＣ１−６アルキルまたは、ハロもしくは−ＯＣ１−６アルキルで置換されたフェニルである、請求項９の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１３】
Ｘ２が−ＮＨＳＯ２−または−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２−であり、ならびにＺが
【化６】
2011522806.tif 000189
である、請求項９の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ａ）請求項１または９に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩；および
Ｂ）製薬上許容される賦形剤
を含む医薬組成物。
【請求項１５】
メラノーマ、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮体癌、膵臓癌、肺癌、胃癌、膠芽細胞腫、肝臓癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病または甲状腺癌の治療方法であって、治療を必要とする患者に対して治療上有効量の請求項１または９に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、方法。
【請求項１６】
別の医薬活性化合物を患者に投与し、該化合物は抗悪性腫瘍薬；血管新生阻害剤；化学療法薬およびペプチド系癌治療薬からなる群から選択される、請求項１５の方法。
【請求項１７】
別の医薬活性剤化合物が抗悪性腫瘍薬であり、ならびに該抗悪性腫瘍薬が抗生物質型薬剤；アルキル化剤；代謝拮抗薬；ホルモン剤；免疫薬；インターフェロン型薬剤；およびキナーゼ阻害薬からなる群から選択される、請求項１６の方法。
【請求項１８】
式Ｉの化合物
【化７】
2011522806.tif 000190
または該化合物の製薬上許容される塩
［式中Ｑは環：
【化８】
2011522806.tif 000191
であり；
前記環は、炭素原子上に独立にＲから選択される０、１、２もしくは３個の置換基を有し；
Ｘ１はＮまたはＣＲであり；
Ｒ１は、ハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＣ１−６アルキルまたは−ＣＮであり、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルまたは−Ｃ２−６アルキニルは独立に−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環から選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており、前記環は独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａもしくは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によってさらに置換されており；
Ｘ２は、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｏ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−（ＣＲａＲａ）ｎＯ−、−（ＣＲａＲａ）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−、−（ＣＲａＲａ）ｎＮ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｓ（＝Ｏ］）２Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−であり；
Ｚは、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環であり、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルまたは環は独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
各Ｒは独立に、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環であり、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルまたは環は独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ、−（ＣＲａＲａ）ｎＹまたは−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
各Ｒｆは独立に、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルであり、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルは独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ、−（ＣＲａＲａ）ｎＹまたは−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
Ｙは、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環であり、独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されており；
各Ｒａは独立に水素またはＲｂであり；
各Ｒｂは独立にフェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであり、前記フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルは独立にハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ１−４アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
各ｎは独立に０、１、２または３であり；ならびに
各ｍは独立に０、１または２である。］。
【請求項１９】
Ｒ１がハロまたは−ＣＦ３である、請求項１８の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ１が塩素である、請求項１８の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２１】
Ｘ１がＣＨである、請求項１８の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２２】
Ｘ２が−ＮＨＳＯ２−または−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２−である、請求項１８の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２３】
Ｚがフェニルまたは、ハロもしくは−ＯＣＨ３で置換されたフェニルである、請求項１８の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ１がＣｌであり；Ｘ１がＣＨであり；Ｘ２が−ＮＨＳＯ２−でありならびにＺがフルオロフェニルである、請求項１８の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２５】
Ａ）請求項１８に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩；および
Ｂ）製薬上許容される賦形剤
を含む医薬組成物。
【請求項２６】
メラノーマ、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮体癌、膵臓癌、肺癌、胃癌、膠芽細胞腫、肝臓癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病または甲状腺癌の治療方法であって、治療を必要とする患者に対して治療上有効量の請求項１８に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、方法。
【請求項２７】
式Ｉの化合物
【化９】
2011522806.tif 000192
または該化合物の製薬上許容される塩
［式中Ｑは
【化１０】
2011522806.tif 000193
から選択される環であり；
前記環は炭素原子上に独立にＲから選択される０、１、２もしくは３個の置換基を有し、ただしＱが
【化１１】
2011522806.tif 000194
であり、ならびにＸ２が−ＮＨＳＯ２−である場合、各Ｒは水素以外であり；
各Ｘは独立にＮまたはＣＲであり；ただし、少なくとも１個のＸがＮであり；
Ｘ１はＮまたはＣＲであり；
Ｒ１は、ハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＣ１−６アルキルまたは−ＣＮであり、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルまたは−Ｃ２−６アルキニルは独立に−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環から選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており、前記環は独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によってさらに置換されており；
Ｘ２は、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｏ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−（ＣＲａＲａ）ｎＯ−、−（ＣＲａＲａ）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−、−（ＣＲａＲａ）ｎＮ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−であり；
Ｚは、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環であり、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルまたは環は独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；またはＸ２−Ｚが一体でハロであり；
各Ｒは独立に、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環であり、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルまたは環は独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ、−（ＣＲａＲａ）ｎＹまたは−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
Ｒｇは水素であり；
ＲｈはＣ１−６アルキル；または独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環であり、前記環は独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ、−（ＣＲａＲａ）ｎＹまたは−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
Ｙは、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環であり、独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されており；
各Ｒａは独立に水素またはＲｂであり；
各Ｒｂは独立にフェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであり、前記フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルは独立にハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ１−４アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
各ｎは独立に０、１、２または３であり；ならびに
各ｍは独立に０、１または２である。］。
【請求項２８】
Ｒ１がハロまたは−ＣＦ３である、請求項２７の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ１が塩素である、請求項２７の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３０】
Ｘ１がＣＨである、請求項２７の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３１】
Ｘ２が−ＮＨＳＯ２−または−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２−である、請求項２７の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３２】
Ｚがフェニルまたは、ハロもしくは−ＯＣＨ３で置換されたフェニルである、請求項２７の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３３】
Ｒ１がＣｌであり；Ｘ１がＣＨであり；Ｘ２が−ＮＨＳＯ２−でありならびにＺがフルオロフェニルである、請求項２７の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３４】
Ａ）請求項２７に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、および
Ｂ）製薬上許容される賦形剤
を含む医薬組成物。
【請求項３５】
メラノーマ、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮体癌、膵臓癌、肺癌、胃癌、膠芽細胞腫、肝臓癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病または甲状腺癌の治療方法であって、治療を必要とする患者に対して治療上有効量の請求項２７に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、方法。
【請求項３６】
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−クロロ−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−（６−クロロ−５−（（（４−フルオロフェニル）スルホニル）アミノ）−３−ピリジニル）−４−キノリニル）オキシ）エチル）カーバメート；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−メトキシ−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−フェノキシ−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−メトキシ−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−クロロ−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−メトキシ−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（６−キノリニル）−３−ピリジンアミン；
（２−クロロ−５−（４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタノール；
酢酸（２−クロロ−５−（４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メチル；
１−（２−クロロ−５−（４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンアミン；
Ｎ−（（２−クロロ−５−（４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メチル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（７−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−５−（４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジノール；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（４−モルホリニル）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−ヒドロキシ−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（１−ピペリジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（４−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−６−キノリニル）−２−クロロ−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（４−（１−フェニルエチル）−１−ピペラジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（２，６−ジメチル−４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（２−メトキシ−３−ピリジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−フェニル−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（６−シンノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（６−イソキノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（５−フタラジニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（６−フタラジニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（１，５−ナフチリジン−２−イル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（１，５−ナフチリジン−４−イル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（２−アミノ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−６−キノキザリニル）−２−クロロ−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（１，８−ナフチリジン−３−イル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（（（４−メトキシフェニル）スルホニル）アミノ）−３−ピリジニル）−２−キノリニル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（２−アミノ−６−キノリニル）−２−クロロ−３−ピリジニル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（２−（メチルアミノ）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（ジメチルアミノ）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（４−メトキシ−１−ピペリジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジンアミン；
２−クロロ−５−（４−クロロ−６−キノリニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピリジンアミン；
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４−（４−（１−フェニルエチル）−１−ピペラジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジンアミン；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（１−ピペリジニル）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（３−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−６−キノキザリニル）−２−クロロ−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（（２−フェノキシエチル）アミノ）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
３−（（（７−（６−クロロ−５−（（（４−フルオロフェニル）スルホニル）アミノ）−３−ピリジニル）−２−キノキザリニル）アミノ）メチル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（（１−（４−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（（２−（１−ピペリジニル）エチル）アミノ）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（３−（３−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル）−６−キノキザリニル）−２−クロロ−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（（２−フェニルエチル）アミノ）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（３−（ベンジル（メチル）アミノ）−６−キノキザリニル）−２−クロロ−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（（３−メトキシ−１−ピペリジニル）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（２，６−ジメチル−４−モルホリニル）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（２−（メトキシメチル）−１−ピロリジニル）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（４−メトキシ−１−ピペリジニル）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（（シアノメチル）（メチル）アミノ）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（１−ピペラジニル）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（（２−メトキシエチル）アミノ）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（（３−ピペリジニルメチル）アミノ）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（１，７−ナフチリジン−６−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（８−メトキシ−１，７−ナフチリジン−６−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（（（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）（エチル）アミノ）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（（２−シアノエチル）（エチル）アミノ）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（（２−メトキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（３−（２−メチルフェノキシ）−１−ピロリジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（２−（メトキシメチル）−１−ピロリジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（４−フェニル−１−ピペリジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（４−（１−フェニルエチル）−１−ピペラジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（４−（４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−ピペラジニル）−６−キノリニル）−２−クロロ−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（（３−フルオロベンジル）（メチル）アミノ）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（４−ピペリジニルアミノ）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（４−（４−ピリジニルメチル）−１−ピペラジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（（２−（４−モルホリニル）エチル）アミノ）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（４−モルホリニル）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（３−ピリジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（２−クロロ−４−ピリジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（４−ヒドロキシ−１−アゼパニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（ジメチルアミノ）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（（２−メトキシ−１−メチルエチル）アミノ）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメトキシ）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−３−ピリジンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（２，６−ジメチル−４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（２−メトキシ−４−ピリジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（テトラヒドロ−３−チオフェニルオキシ）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−１，１−ジオキシド−４−イル）メトキシ）キノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド−３−イルオキシ）キノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（ピリジン−３−イル）キノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（４−（ピリジン−３−イル）キノリン−６−イル）−２，３′−ビピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（ピリジン−４−イル）キノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−モルホリノキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−（ピリジン−４−イル）キノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（ピリジン−４−イル）キノキザリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ′−（２−クロロ−５−（４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
Ｎ′−（２−クロロ−５−（４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルスルファミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−モルホリノキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）モルホリン−４−スルホンアミド；
Ｎ′−（２−クロロ−５−（４−クロロ−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
Ｎ′−（２−クロロ−５−（４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルスルファミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−オキソ−４−フェニル−３，４−ジヒドロキノキザリン−６−イル）ピリジン−３−イル）ジメチルアミノスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−オキソ−４−フェニル−３，４−ジヒドロキノキザリン−６−イル）ピリジン−３−イル）２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミノスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−オキソ−３、４−ジヒドロキノキザリン−６−イル）ピリジン−３−イル）ジメチルアミノスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロキノキザリン−６−イル）ピリジン−３−イル）ジメチルアミノスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロキノキザリン−６−イル）ピリジン−３−イル）２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミノスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ′−（２−クロロ−５−（４−（４−モルホリニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；または
Ｎ−（２−クロロ−５−（５−オキソ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を阻害する化合物；その化合物を用いる癌などの疾患または状態の治療方法；ならびにその化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ＰＩ３キナーゼは、増殖、生存、炭水化物代謝および運動性などの多くの細胞プロセスの調節において重要な役割を果たすことが認められている脂質キナーゼのファミリーである。ＰＩ３Ｋは、細胞内シグナル伝達で重要な役割を有すると考えられている。特には、ＰＩ３Ｋは、癌において重要な役割を有するシグナルを発生させ、伝達する。ＰＩ３Ｋは、遍在的に発現され、高い割合の細胞表面受容体、特にはチロシンキナーゼに関連する受容体によって活性化され、各種の細胞機能および事象に影響を与える。細胞の健康上、何らかのＰＩ３Ｋ活性が必須である可能性があるが、ＰＩ３Ｋ類は多様な酵素群であり、それについては機能的特殊化を示す証拠が増えている。これは、癌を治療するのに用いることができるアイソフォーム選択的阻害薬の可能性を開くものである。
【０００３】
ＰＩ３Ｋの主要な酵素活性は、イノシトール頭部基の３位にあるイノシトール脂質（ホスホイノシチド）のリン酸化である。ＰＩ３キナーゼは、イノシトール脂質のイノシトール環の３′−ＯＨ位へのリン酸の付加を触媒して、ホスファチジルイノシトール・１リン酸、ホスファチジルイノシトール・２リン酸およびホスファチジルイノシトール・３リン酸を発生させる。
【０００４】
合計で８種類の哺乳動物ＰＩ３Ｋがあり、それらは配列の相同性、イン・ビトロの基質選択ならびに活性化および調節の方法に基づいて３つの主要な分類に分けられている。第１の分類の酵素（クラスＩ）は、広い基質特異性を有し、ホスファチジルイノシトール（ＰｔｄＩｎｓ）、ＰｔｄＩｎｓ（４）ＰおよびＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２をリン酸化する。分類ＩのＰＩ３キナーゼ類には、哺乳動物ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δおよびｐ１１０γなどがある。ＰＩ３−キナーゼファミリーの異なる構成員は異なる脂質産生物を生じる。今日までに、イン・ビボで４種類の３−リン酸化イノシトール脂質が確認されている。これらの脂質は、適切な脂質認識モジュールを含み、エフェクターとして作用するか、ＰＩ３Ｋシグナルを前に伝える作用をするタンパク質によって結合されている。最も一般的な形態のＰＩ３Ｋは、現在ｐ１１０αと称される１１０ｋＤａの触媒サブユニットおよび８５ｋＤａの調節／アダプターサブユニット、ｐ８５αからなるＰＩ３Ｋαヘテロダイマー複合体である。
【０００５】
二重特異性脂質およびタンパク質キナーゼであるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ−α（ＰＩ３Ｋα）は、８５ｋＤａの調節サブユニットおよび１１０ｋＤａの触媒サブユニットで構成されている。そのタンパク質は、ＡＴＰを用いてＰｔｄＩｎｓ、ＰｔｄＩｎｓ（４）ＰおよびＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２をリン酸化する触媒サブユニットを含む。腫瘍抑制因子であるＰＴＥＮは、ＰＩ３キナーゼクラスＩの主要産生物であるホスファチジルイノシトール（３，４，５）−トリホスフェート（ＰＩＰ３）の脱リン酸化を行うことができる。次に、ＰＩＰ３が、タンパク質キナーゼＢ（ＡＫＴ１、ＰＫＢ）の細胞膜への転位に必要とされ、そこでそれは上流キナーゼによってリン酸化および活性化される。ＰＴＥＮの細胞死に対する効果には、ＰＩ３Ｋα／ＡＫＴ１経路が介在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ＰＩ３Ｋαは、細胞骨格再構築、アポトーシス、小胞輸送ならびに増殖および分化プロセスの制御において示唆されている。ｐ１１０α遺伝子（ＰＩＫ３ＣＡ）のコピー数および発現の増加は、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮体癌、胃癌、肝臓癌、肺癌、甲状腺癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および神経膠芽腫などの多くの癌に関連している。生理プロセスおよび疾患状態におけるＰＩ３Ｋαの重要な役割を考慮すると、このタンパク質キナーゼの阻害薬が望まれる。本発明は、ＰＩ３Ｋαが介在する疾患および状態を治療する上で有用なＰＩ３Ｋ阻害薬、特にはＰＩ３Ｋα阻害薬を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、下記式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【０００８】
【化１】
2011522806.tif 000003
式中、
Ｑは、
【０００９】
【化２】
2011522806.tif 000004
から選択される置換されていても良い６，６−二環式ヘテロ芳香環であり；
前記６，６−二環式ヘテロ芳香環は、炭素原子上に独立にＲから選択される０、１、２もしくは３個の置換基を有し；
各Ｘは独立にＮまたはＣＲであり、ただし１個以下のＸがＮであり；
Ｘ１はＮまたはＣＲであり；
Ｒ１は、ハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＣ１−６アルキルまたは−ＣＮであり、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルまたは−Ｃ２−６アルキニルは独立に−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環から選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており、前記環は独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａもしくは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によってさらに置換されており；
Ｘ２は、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｏ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−（ＣＲａＲａ）ｎＯ−、−（ＣＲａＲａ）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−、−（ＣＲａＲａ）ｎＮ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−であり；
Ｚは、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環であり、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルまたは環は独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
各Ｒは独立に、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環であり、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルまたは環は独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ、−（ＣＲａＲａ）ｎＹまたは−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
Ｙは、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環であり、独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されており；
各Ｒａは独立に水素またはＲｂであり；
各Ｒｂは独立にフェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであり、前記フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルは独立にハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ１−４アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
各ｎは独立に０、１、２または３であり；
各ｍは独立に０、１または２である。
【００１０】
別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の１実施形態では、Ｑは置換されていても良い６，６−二環式ヘテロ芳香環であり、前記環は下記のものから選択される。
【００１１】
【化３】
2011522806.tif 000005
【００１２】
別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｒ１はハロまたは−ＣＦ３である。
【００１３】
別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｒ１は塩素である。
【００１４】
別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｘ１はＣＨである。
【００１５】
別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｘ２は−ＮＨＳＯ２−または−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２−である。
【００１６】
別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｚはフェニルまたはハロもしくは−ＯＣＨ３で置換されたフェニルである。
【００１７】
別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｒ１はＣｌであり；Ｘ１はＣＨであり；Ｘ２は−ＮＨＳＯ２−であり；Ｚはフルオロフェニルである。
【００１８】
別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｑは置換されていても良い６，６−二環式ヘテロ芳香環であり、その環は、
【００１９】
【化４】
2011522806.tif 000006
であり、各ＸはＣＨである。
【００２０】
別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｑは置換されていても良い６，６−二環式ヘテロ芳香環であり、その環は下記のものである。
【００２１】
【化５】
2011522806.tif 000007
【００２２】
別の実施形態において、本発明は下記式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００２３】
【化６】
2011522806.tif 000008
式中、
Ｑは、
【００２４】
【化７】
2011522806.tif 000009
から選択される置換されていても良い６，６−二環式ヘテロ芳香環であり、前記６，６−二環式ヘテロ芳香環は炭素原子上に独立にＲから選択される０、１もしくは２個の置換基を有しており；
Ｘ１はＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はハロ、−ＣＦ３またはＣ１−６アルキルであり；
Ｘ２は、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２−、−（ＣＲａＲａ）ｎＯ−または−（ＣＲａＲａ）ｎＮ（Ｒａ）−であり；
Ｚは、水素、フェニル、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒａであり、前記フェニルは独立にハロ、−ＯＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
各Ｒは独立に、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環であり、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルまたは環は独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキル０Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ、−（ＣＲａＲａ）ｎＹまたは−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
Ｙは、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環であり、それは独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されており；
各Ｒａは独立に水素またはＲｂであり；
各Ｒｂは独立に、フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであり、前記フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルは独立にハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ１−４アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
各ｎは独立に０、１、２または３であり；
各ｍは独立に０、１または２である。
【００２５】
別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、Ｒ１はＣｌである。
【００２６】
別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｘ２は−ＮＨＳＯ２−または−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２−である。
【００２７】
別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、ＺはＣ１−６アルキルまたはハロもしくは−ＯＣ１−６アルキルで置換されたフェニルである。
【００２８】
別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｘ２は−ＮＨＳＯ２−または−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２−であり、Ｚは下記のものである。
【００２９】
【化８】
2011522806.tif 000010
【００３０】
別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｑは下記のものである。
【００３１】
【化９】
2011522806.tif 000011
【００３２】
別の態様において本発明は、
Ａ）下記式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩：
【００３３】
【化１０】
2011522806.tif 000012
（式中、
Ｑは、
【００３４】
【化１１】
2011522806.tif 000013
から選択される置換されていても良い６，６−二環式ヘテロ芳香環であり；
前記６，６−二環式ヘテロ芳香環は、炭素原子上に独立にＲから選択される０、１、２もしくは３個の置換基を有し；
各Ｘは独立にＮまたはＣＲであり、ただし１個以下のＸがＮであり；
Ｘ１はＮまたはＣＲであり；
Ｒ１は、ハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＣ１−６アルキルまたは−ＣＮであり、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルまたは−Ｃ２−６アルキニルは独立に−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環から選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており、前記環は独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａもしくは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によってさらに置換されており；
Ｘ２は、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｏ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−（ＣＲａＲａ）ｎＯ−、−（ＣＲａＲａ）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−、−（ＣＲａＲａ）ｎＮ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−であり；
Ｚは、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環であり、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルまたは環は独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
各Ｒは独立に、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環であり、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルまたは環は独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ、−（ＣＲａＲａ）ｎＹまたは−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
Ｙは、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環であり、それは独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されており；
各Ｒａは独立にＨまたはＲｂであり；
各Ｒｂは独立にフェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであり、前記フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルは独立にハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ１−４アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
各ｎは独立に０、１、２または３であり；
各ｍは独立に０、１または２である。）
；および
Ｂ）製薬上許容される賦形剤
を含む医薬組成物を提供する。
【００３５】
前記医薬組成物の別の実施形態において、別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩で、Ｑは置換されていても良い６，６−二環式ヘテロ芳香環であり、前記環は下記のものから選択される。
【００３６】
【化１２】
2011522806.tif 000014
【００３７】
前記医薬組成物の別の実施形態において、別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩で、Ｒ１はハロまたは−ＣＦ３である。
【００３８】
前記医薬組成物の別の実施形態において、別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩で、Ｒ１は塩素である。
【００３９】
前記医薬組成物の別の実施形態において、別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩で、Ｘ１はＣＨである。
【００４０】
前記医薬組成物の別の実施形態において、別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩で、Ｘ２は−ＮＨＳＯ２−または−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２−である。
【００４１】
前記医薬組成物の別の実施形態において、別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩で、Ｚはフェニルまたはハロもしくは−ＯＣＨ３で置換されたフェニルである。
【００４２】
前記医薬組成物の別の実施形態において、別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩で、Ｒ１はＣｌであり；Ｘ１はＣＨであり；Ｘ２は−ＮＨＳＯ２−であり；Ｚはフルオロフェニルである。
【００４３】
前記医薬組成物の別の実施形態において、別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩で、Ｑは置換されていても良い６，６−二環式ヘテロ芳香環であり、前記環は
【００４４】
【化１３】
2011522806.tif 000015
であり；
各ＸはＣＨである。
【００４５】
前記医薬組成物の別の実施形態において、別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩で、Ｑは置換されていても良い６，６−二環式ヘテロ芳香環であり、その環は
【００４６】
【化１４】
2011522806.tif 000016
であり；各ＸはＣＨである。
【００４７】
別の実施形態において本発明は、
Ａ）下記式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩：
【００４８】
【化１５】
2011522806.tif 000017
（式中、
Ｑは、
【００４９】
【化１６】
2011522806.tif 000018
から選択される置換されていても良い６，６−二環式ヘテロ芳香環であり、前記６，６−二環式ヘテロ芳香環は炭素原子上に独立にＲから選択される０、１もしくは２個の置換基を有しており；
Ｘ１はＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はハロ、−ＣＦ３またはＣ１−６アルキルであり；
Ｘ２は、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２−、−（ＣＲａＲａ）ｎＯ−または−（ＣＲａＲａ）ｎＮ（Ｒａ）−であり；
Ｚは、水素、フェニル、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒａであり、前記フェニルは独立にハロ、−ＯＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
各Ｒは独立に、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環であり、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルまたは環は独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキル０Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ、−（ＣＲａＲａ）ｎＹまたは−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
Ｙは、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環であり、それは独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されており；
各Ｒａは独立に水素またはＲｂであり；
各Ｒｂは独立に、フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであり、前記フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルは独立にハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ１−４アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
各ｎは独立に０、１、２または３であり；
各ｍは独立に０、１または２である。）；および
Ｂ）製薬上許容される賦形剤
を含む医薬組成物を提供する。
【００５０】
前記医薬組成物の別の実施形態において、別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩で、Ｘ１はＣＨであり、Ｒ１はＣｌである。
【００５１】
前記医薬組成物の別の実施形態において、別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩で、Ｘ２は−ＮＨＳＯ２−または−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２−である。
【００５２】
前記医薬組成物の別の実施形態において、別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩で、ＺはＣ１−６アルキルまたはハロもしくは−ＯＣ１−６アルキルで置換されたフェニルである。
【００５３】
前記医薬組成物の別の実施形態において、別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩で、Ｘ２は−ＮＨＳＯ２−または−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２−であり；Ｚは下記のものである。
【００５４】
【化１７】
2011522806.tif 000019
【００５５】
前記医薬組成物の別の実施形態において、別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩で、Ｑは下記のものである。
【００５６】
【化１８】
2011522806.tif 000020
【００５７】
本発明は、処置を必要とする患者に対して治療上有効量の下記式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する、メラノーマ、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮体癌、膵臓癌、肺癌、胃癌、膠芽細胞腫、肝臓癌、前立腺癌、急性骨髄性（ｌｙｅｌｏｇｅｏｕｓ）白血病、慢性骨髄性白血病または甲状腺癌の治療方法を提供する。
【００５８】
【化１９】
2011522806.tif 000021
式中、
Ｑは、
【００５９】
【化２０】
2011522806.tif 000022
から選択される置換されていても良い６，６−二環式ヘテロ芳香環であり；
前記６，６−二環式ヘテロ芳香環は、炭素原子上に独立にＲから選択される０、１、２もしくは３個の置換基を有し；
各Ｘは独立にＮまたはＣＲであり、ただし１個以下のＸがＮであり；
Ｘ１はＮまたはＣＲであり；
Ｒ１は、ハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＣ１−６アルキルまたは−ＣＮであり、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルまたは−Ｃ２−６アルキニルは独立に−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環から選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており、前記環は独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａもしくは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によってさらに置換されており；
Ｘ２は、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｏ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−（ＣＲａＲａ）ｎＯ−、−（ＣＲａＲａ）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−、−（ＣＲａＲａ）ｎＮ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−であり；
Ｚは、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環であり、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルまたは環は独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
各Ｒは独立に、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環であり、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルまたは環は独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ、−（ＣＲａＲａ）ｎＹまたは−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
Ｙは、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環であり、それは独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されており；
各Ｒａは独立にＨまたはＲｂであり；
各Ｒｂは独立にフェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであり、前記フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルは独立にハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ１−４アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
各ｎは独立に０、１、２または３であり；
各ｍは独立に０、１または２である。
【００６０】
前記方法の別の実施形態において、別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩で、Ｑは置換されていても良い６，６−二環式ヘテロ芳香環であり、前記環が下記のものから選択される。
【００６１】
【化２１】
2011522806.tif 000023
【００６２】
前記方法の別の実施形態において、別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩で、Ｒ１はハロまたは−ＣＦ３である。
【００６３】
前記方法の別の実施形態において、別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩で、Ｒ１は塩素である。
【００６４】
前記方法の別の実施形態において、別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩で、Ｘ１はＣＨである。
【００６５】
前記方法の別の実施形態において、別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩で、Ｘ２は−ＮＨＳＯ２−または−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２−である。
【００６６】
前記方法の別の実施形態において、別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩で、Ｚはフェニルまたはハロもしくは−ＯＣＨ３で置換されたフェニルである。
【００６７】
前記方法の別の実施形態において、別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩で、Ｒ１はＣｌであり；Ｘ１はＣＨであり；Ｘ２は−ＮＨＳＯ２−であり；Ｚはフルオロフェニルである。
【００６８】
前記方法の別の実施形態において、別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩で、Ｑは置換されていても良い６，６−二環式ヘテロ芳香環であり、前記環は、
【００６９】
【化２２】
2011522806.tif 000024
であり、各ＸはＣＨである。
【００７０】
前記方法の別の実施形態において、別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩で、Ｑは置換されていても良い６，６−二環式ヘテロ芳香環であり、前記環は
【００７１】
【化２３】
2011522806.tif 000025
であり、各ＸはＣＨである。
【００７２】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して治療上有効量の下記式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する、メラノーマ、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮体癌、膵臓癌、肺癌、胃癌、膠芽細胞腫、肝臓癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病または甲状腺癌の治療方法を提供する。
【００７３】
【化２４】
2011522806.tif 000026
式中、
Ｑは、
【００７４】
【化２５】
2011522806.tif 000027
から選択される置換されていても良い６，６−二環式ヘテロ芳香環であり、前記６，６−二環式ヘテロ芳香環は炭素原子上に独立にＲから選択される０、１もしくは２個の置換基を有しており；
Ｘ１はＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はハロ、−ＣＦ３またはＣ１−６アルキルであり；
Ｘ２は、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２−、−（ＣＲａＲａ）ｎＯ−または−（ＣＲａＲａ）ｎＮ（Ｒａ）−であり；
Ｚは、水素、フェニル、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒａであり、前記フェニルは独立にハロ、−ＯＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
各Ｒは独立に、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環であり、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルまたは環は独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ、−（ＣＲａＲａ）ｎＹまたは−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
Ｙは、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環であり、それは独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されており；
各Ｒａは独立に水素またはＲｂであり；
各Ｒｂは独立に、フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであり、前記フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルは独立にハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ１−４アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
各ｎは独立に０、１、２または３であり；
各ｍは独立に０、１または２である。
【００７５】
前記方法の別の実施形態において、別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩で、Ｘ１はＣＨであり、Ｒ１はＣｌである。
【００７６】
前記方法の別の実施形態において、別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩で、Ｘ２は−ＮＨＳＯ２−または−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２−である。
【００７７】
前記方法の別の実施形態において、別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩で、ＺはＣ１−６アルキルまたはハロもしくは−ＯＣ１−６アルキルで置換されたフェニルである。
【００７８】
前記方法の別の実施形態において、別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩で、Ｘ２は−ＮＨＳＯ２−または−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２−であり、Ｚは下記のものである。
【００７９】
【化２６】
2011522806.tif 000028
【００８０】
前記方法の別の実施形態において、別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩で、Ｑは下記のものである。
【００８１】
【化２７】
2011522806.tif 000029
【００８２】
上記の方法のいずれにおいても、抗悪性腫瘍薬；血管新生阻害剤；化学療法薬およびペプチド系癌治療薬からなる群から選択される別の医薬活性化合物を患者に対して投与する。
【００８３】
上記の方法のいずれにおいても、別の医薬活性剤化合物は抗悪性腫瘍薬であり、その抗悪性腫瘍薬は抗生物質型薬剤；アルキル化剤；代謝拮抗薬；ホルモン剤；免疫薬；インターフェロン型薬剤；およびキナーゼ阻害薬からなる群から選択される。
【００８４】
本発明により、下記式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩も提供される。
【００８５】
【化２８】
2011522806.tif 000030
式中、
Ｑは、
【００８６】
【化２９】
2011522806.tif 000031
から選択される置換されていても良い６，６−二環式ヘテロ芳香環であり；
前記６，６−二環式ヘテロ芳香環は、炭素原子上に独立にＲから選択される０、１、２もしくは３個の置換基を有し；
各Ｘは独立にＮまたはＣＲであり、ただし１個以下のＸがＮであり；
Ｘ１はＮまたはＣＲであり；
Ｒ１は、ハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＣ１−６アルキルまたは−ＣＮであり、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルまたは−Ｃ２−６アルキニルは独立に−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環から選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており、前記環は独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａもしくは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によってさらに置換されており；
Ｘ２は、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｏ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−（ＣＲａＲａ）ｎＯ−、−（ＣＲａＲａ）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−、−（ＣＲａＲａ）ｎＮ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−であり；
Ｚは、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環であり、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルまたは環は独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
各Ｒは独立に、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環であり、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルまたは環は独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ、−（ＣＲａＲａ）ｎＹまたは−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
Ｙは、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環であり、それは独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されており；
各Ｒａは独立に水素またはＲｂであり；
各Ｒｂは独立にフェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであり、前記フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルは独立にハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ１−４アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
各ｎは独立に０、１、２または３であり；
各ｍは独立に０、１または２である。
【００８７】
別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の１実施形態において、Ｑは置換されていても良い６，６−二環式ヘテロ芳香環であり、前記環は下記のものから選択される。
【００８８】
【化３０】
2011522806.tif 000032
【００８９】
別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の１実施形態において、Ｒ１はハロまたは−ＣＦ３である。
【００９０】
別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の１実施形態において、Ｒ１は塩素である。
【００９１】
別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の１実施形態において、Ｘ１はＣＨである。
【００９２】
別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の１実施形態において、Ｘ２は−ＮＨＳＯ２−または−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２−である。
【００９３】
別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の１実施形態において、Ｚはフェニルまたはハロもしくは−ＯＣＨ３で置換されたフェニルである。
【００９４】
別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の１実施形態において、Ｒ１はＣｌであり；Ｘ１はＣＨであり；Ｘ２は−ＮＨＳＯ２−であり；Ｚはフルオロフェニルである。
【００９５】
本発明により、下記式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩も提供される。
【００９６】
【化３１】
2011522806.tif 000033
式中、
Ｑは、
【００９７】
【化３２】
2011522806.tif 000034
から選択される置換されていても良い６，６−二環式ヘテロ芳香環であり、前記６，６−二環式ヘテロ芳香環は炭素原子上に独立にＲから選択される０、１もしくは２個の置換基を有しており；
Ｘ１はＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はハロ、−ＣＦ３またはＣ１−６アルキルであり；
Ｘ２は、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２−、−（ＣＲａＲａ）ｎＯ−または−（ＣＲａＲａ）ｎＮ（Ｒａ）−であり；
Ｚは、水素、フェニル、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒａであり、前記フェニルは独立にハロ、−ＯＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
各Ｒは独立に、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環であり、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルまたは環は独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキル０Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ、−（ＣＲａＲａ）ｎＹまたは−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
Ｙは、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環であり、それは独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されており；
各Ｒａは独立に水素またはＲｂであり；
各Ｒｂは独立に、フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであり、前記フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルは独立にハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ１−４アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
各ｎは独立に０、１、２または３であり；
各ｍは独立に０、１または２である。
【００９８】
別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の１実施形態において、Ｘ１はＣＨであり、Ｒ１はＣｌである。
【００９９】
別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の１実施形態において、Ｘ２は−ＮＨＳＯ２−または−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２−である。
【０１００】
別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の１実施形態において、ＺはＣ１−６アルキルまたはハロもしくは−ＯＣ１−６アルキルで置換されたフェニルである。
【０１０１】
別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の１実施形態において、Ｘ２は−ＮＨＳＯ２−または−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２−であり、Ｚは下記のものである。
【０１０２】
【化３３】
2011522806.tif 000035
Ａ）上記実施形態による化合物またはそれの製薬上許容される塩；および
Ｂ）製薬上許容される賦形剤
を含む医薬組成物も提供される。
【０１０３】
処置を必要とする患者に対して治療上有効量の上記実施形態による化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する、メラノーマ、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮体癌、膵臓癌、肺癌、胃癌、膠芽細胞腫、肝臓癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病または甲状腺癌の治療方法も提供される。
【０１０４】
上記の方法において、別の医薬活性化合物を患者に投与し、その化合物は抗悪性腫瘍薬；血管新生阻害剤；化学療法薬およびペプチド系癌治療薬からなる群から選択される。
【０１０５】
上記の方法において、前記別の医薬活性剤化合物は抗悪性腫瘍薬であり、その抗悪性腫瘍薬は抗生物質型薬剤；アルキル化剤；代謝拮抗薬；ホルモン剤；免疫薬；インターフェロン型薬剤；およびキナーゼ阻害薬からなる群から選択される。
【０１０６】
本発明により、下記式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩も提供される。
【０１０７】
【化３４】
2011522806.tif 000036
式中、
Ｑは下記の環：
【０１０８】
【化３５】
2011522806.tif 000037
であり；
前記環は、炭素原子上に独立にＲから選択される０、１、２もしくは３個の置換基を有し；
Ｘ１はＮまたはＣＲであり；
Ｒ１は、ハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＣ１−６アルキルまたは−ＣＮであり、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルまたは−Ｃ２−６アルキニルは独立に−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環から選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており、前記環は独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａもしくは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によってさらに置換されており；
Ｘ２は、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｏ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−（ＣＲａＲａ）ｎＯ−、−（ＣＲａＲａ）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−、−（ＣＲａＲａ）ｎＮ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−であり；
Ｚは、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環であり、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルまたは環は独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
各Ｒは独立に、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環であり、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルまたは環は独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ、−（ＣＲａＲａ）ｎＹまたは−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
各Ｒｆは独立に、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルであり、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルは独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ、−（ＣＲａＲａ）ｎＹまたは−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
Ｙは、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環であり、それは独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されており；
各Ｒａは独立に水素またはＲｂであり；
各Ｒｂは独立にフェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであり、前記フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルは独立にハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ１−４アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
各ｎは独立に０、１、２または３であり；
各ｍは独立に０、１または２である。
【０１０９】
別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の１実施形態において、Ｒ１はハロまたは−ＣＦ３である。
【０１１０】
別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の１実施形態において、Ｒ１は塩素である。
【０１１１】
別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の１実施形態において、Ｘ１はＣＨである。
【０１１２】
別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の１実施形態において、Ｘ２は−ＮＨＳＯ２−または−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２−である。
【０１１３】
別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の１実施形態において、Ｚはフェニルまたはハロもしくは−ＯＣＨ３で置換されたフェニルである。
【０１１４】
別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の１実施形態において、Ｒ１はＣｌであり；Ｘ１はＣＨであり；Ｘ２は−ＮＨＳＯ２−であり；Ｚはフルオロフェニルである。
【０１１５】
本発明により、下記式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩も提供される。
【０１１６】
【化３６】
2011522806.tif 000038
式中、
Ｑは、下記のものから選択される環であり；
【０１１７】
【化３７】
2011522806.tif 000039
【０１１８】
前記環は炭素原子上に独立にＲから選択される０、１、２もしくは３個の置換基を有し、ただしＱが
【０１１９】
【化３８】
2011522806.tif 000040
であり、Ｘ２が−ＮＨＳＯ２−である場合、各Ｒは水素以外であり；
各Ｘは独立にＮまたはＣＲであり；ただし、少なくとも１個のＸがＮであり；
Ｘ１はＮまたはＣＲであり；
Ｒ１は、ハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＣ１−６アルキルまたは−ＣＮであり、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルまたは−Ｃ２−６アルキニルは独立に−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環から選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており、前記環は独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によってさらに置換されており；
Ｘ２は、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｏ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−（ＣＲａＲａ）ｎＯ−、−（ＣＲａＲａ）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−、−（ＣＲａＲａ）ｎＮ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−であり；
Ｚは、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環であり、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルまたは環は独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；またはＸ２−Ｚが一体でハロであり；
各Ｒは独立に、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環であり、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルまたは環は独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ、−（ＣＲａＲａ）ｎＹまたは−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
Ｒｇは水素であり；
ＲｈはＣ１−６アルキル；または独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環であり、前記環は独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキル０Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ、−（ＣＲａＲａ）ｎＹまたは−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
Ｙは、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環または６員、７員、８員、９員もしくは１０員二環式環であり、それは独立にＣ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されており；
各Ｒａは独立に水素またはＲｂであり；
各Ｒｂは独立にフェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであり、前記フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルは独立にハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ１−４アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
各ｎは独立に０、１、２または３であり；
各ｍは独立に０、１または２である。
【０１２０】
別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の１実施形態において、Ｒ１はハロまたは−ＣＦ３である。
【０１２１】
別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の１実施形態において、Ｒ１は塩素である。
【０１２２】
別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の１実施形態において、Ｘ１はＣＨである。
【０１２３】
別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の１実施形態において、Ｘは−ＮＨＳＯ２−または−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２−である。
【０１２４】
別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の１実施形態において、Ｚはフェニルまたはハロもしくは−ＯＣＨ３で置換されたフェニルである。
【０１２５】
別個にまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の１実施形態において、Ｒ１はＣｌであり；Ｘ１はＣＨであり；Ｘ２は−ＮＨＳＯ２−であり、Ｚはフルオロフェニルである。
【０１２６】
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−クロロ−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−（６−クロロ−５−（（（４−フルオロフェニル）スルホニル）アミノ）−３−ピリジニル）−４−キノリニル）オキシ）エチル）カーバメート；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−メトキシ−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−フェノキシ−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−メトキシ−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−クロロ−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−メトキシ−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（６−キノリニル）−３−ピリジンアミン；
（２−クロロ−５−（４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタノール；
酢酸（２−クロロ−５−（４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メチル；
１−（２−クロロ−５−（４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンアミン；
Ｎ−（（２−クロロ−５−（４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メチル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（７−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−５−（４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジノール；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（４−モルホリニル）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−ヒドロキシ−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（１−ピペリジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（４−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−６−キノリニル）−２−クロロ−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（４−（１−フェニルエチル）−１−ピペラジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（２，６−ジメチル−４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（２−メトキシ−３−ピリジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−フェニル−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（６−シンノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（６−イソキノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（５−フタラジニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（６−フタラジニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（１，５−ナフチリジン−２−イル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（１，５−ナフチリジン−４−イル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（２−アミノ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−６−キノキザリニル）−２−クロロ−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（１，８−ナフチリジン−３−イル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（（（４−メトキシフェニル）スルホニル）アミノ）−３−ピリジニル）−２−キノリニル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（２−アミノ−６−キノリニル）−２−クロロ−３−ピリジニル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（２−（メチルアミノ）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（ジメチルアミノ）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（４−メトキシ−１−ピペリジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジンアミン；
２−クロロ−５−（４−クロロ−６−キノリニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピリジンアミン；
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４−（４−（１−フェニルエチル）−１−ピペラジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジンアミン；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（１−ピペリジニル）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（３−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−６−キノキザリニル）−２−クロロ−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（（２−フェノキシエチル）アミノ）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
３−（（（７−（６−クロロ−５−（（（４−フルオロフェニル）スルホニル）アミノ）−３−ピリジニル）−２−キノキザリニル）アミノ）メチル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（（１−（４−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（（２−（１−ピペリジニル）エチル）アミノ）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（３−（３−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル）−６−キノキザリニル）−２−クロロ−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（（２−フェニルエチル）アミノ）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（３−（ベンジル（メチル）アミノ）−６−キノキザリニル）−２−クロロ−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（（３−メトキシ−１−ピペリジニル）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（２，６−ジメチル−４−モルホリニル）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（２−（メトキシメチル）−１−ピロリジニル）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（４−メトキシ−１−ピペリジニル）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（（シアノメチル）（メチル）アミノ）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（１−ピペラジニル）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（（２−メトキシエチル）アミノ）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（（３−ピペリジニルメチル）アミノ）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（１，７−ナフチリジン−６−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（８−メトキシ−１，７−ナフチリジン−６−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（（（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）（エチル）アミノ）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（（２−シアノエチル）（エチル）アミノ）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（（２−メトキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（３−（２−メチルフェノキシ）−１−ピロリジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（２−（メトキシメチル）−１−ピロリジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（４−フェニル−１−ピペリジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（４−（１−フェニルエチル）−１−ピペラジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（４−（４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−ピペラジニル）−６−キノリニル）−２−クロロ−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（（３−フルオロベンジル）（メチル）アミノ）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（４−ピペリジニルアミノ）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（４−（４−ピリジニルメチル）−１−ピペラジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（（２−（４−モルホリニル）エチル）アミノ）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（４−モルホリニル）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（３−ピリジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（２−クロロ−４−ピリジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（４−ヒドロキシ−１−アゼパニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（ジメチルアミノ）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（（２−メトキシ−１−メチルエチル）アミノ）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメトキシ）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−３−ピリジンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（２，６−ジメチル−４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（２−メトキシ−４−ピリジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（テトラヒドロ−３−チオフェニルオキシ）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−１，１−ジオキシド−４−イル）メトキシ）キノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド−３−イルオキシ）キノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（ピリジン−３−イル）キノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（４−（ピリジン−３−イル）キノリン−６−イル）−２，３′−ビピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（ピリジン−４−イル）キノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−モルホリノキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−（ピリジン−４−イル）キノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（ピリジン−４−イル）キノキザリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ′−（２−クロロ−５−（４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
Ｎ′−（２−クロロ−５−（４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルスルファミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−モルホリノキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）モルホリン−４−スルホンアミド；
Ｎ′−（２−クロロ−５−（４−クロロ−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
Ｎ′−（２−クロロ−５−（４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルスルファミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−オキソ−４−フェニル−３，４−ジヒドロキノキザリン−６−イル）ピリジン−３−イル）ジメチルアミノスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−オキソ−４−フェニル−３，４−ジヒドロキノキザリン−６−イル）ピリジン−３−イル）２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミノスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−オキソ−３、４−ジヒドロキノキザリン−６−イル）ピリジン−３−イル）ジメチルアミノスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロキノキザリン−６−イル）ピリジン−３−イル）ジメチルアミノスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロキノキザリン−６−イル）ピリジン−３−イル）２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミノスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ′−（２−クロロ−５−（４−（４−モルホリニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；または
Ｎ−（２−クロロ−５−（５−オキソ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
から選択される化合物またはそれの製薬上許容される塩も提供される。
【発明を実施するための形態】
【０１２７】
（発明の詳細な記述）
本発明は、上記各種実施形態で定義される下記式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩に関するものである。
【０１２８】
【化３９】
2011522806.tif 000041
【０１２９】
本発明は、式Ｉの化合物を含む医薬組成物、ならびに式Ｉの化合物を用いる、癌などの疾患または状態を治療する方法も提供する。
【０１３０】
「アルキル」という用語は、直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素を意味する。アルキル基の代表例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルなどがある。代表的なアルキル基は、一般的にはＣ１−Ｃ８アルキルと表される１から８個の炭素原子を有するアルキル基である。
【０１３１】
「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合したアルキル基を意味する。アルコキシ基の代表例には、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、プロポキシおよびイソブトキシなどがある。一般的なアルコキシ基は、Ｃ１−Ｃ８アルコキシである。
【０１３２】
「ハロゲン」という用語は塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を意味する。
【０１３３】
「アルケニル」という用語は、１以上の炭素−炭素二重結合を有する分岐もしくは直鎖の炭化水素を意味する。アルケニル基の代表例には、エテニル、プロペニル、アリル、ブテニルおよび４−メチルブテニルなどがある。一般的なアルケニル基はＣ２−Ｃ８アルケニルである。
【０１３４】
「アルキニル」という用語は、１以上の炭素−炭素三重結合を有する分岐もしくは直鎖の炭化水素を意味する。アルキニル基の代表例には、エチニル、プロピニル（プロパルギル）およびブチニルなどがある。一般的なアルキニル基はＣ２−Ｃ８アルキニルである。
【０１３５】
「シクロアルキル」という用語は、環状の非芳香族炭化水素を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどがある。シクロアルキル基は、１以上の二重結合を含むことができる。二重結合を含むシクロアルキル基の例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルおよびシクロブタジエニルなどがある。一般的なシクロアルキル基はＣ３−Ｃ８シクロアルキル基である。
【０１３６】
「パーフルオロアルキル」という用語は、全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっているアルキル基を意味する。一般的なパーフルオロアルキル基は、Ｃ１−Ｃ８パーフルオロアルキルである。一般的なパーフルオロアルキル基の１例は−ＣＦ３である。
【０１３７】
「アシル」という用語は、ヒドロキシ基（−ＯＨ）の脱離によって有機酸から誘導される基を意味する。例えば、アシル基ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−は、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからのヒドロキシ基の脱離によって形成される。
【０１３８】
「アリール」という用語は、環状の芳香族炭化水素を意味する。アリール基の例には、フェニルおよびナフチルなどがある。一般的なアリール基は、６から１３員環である。
【０１３９】
本明細書で使用される場合の「ヘテロ原子」という用語は、酸素、窒素または硫黄原子を意味する。
【０１４０】
「ヘテロアリール」という用語は、アリール基の１以上の炭素原子がヘテロ原子で置き換わっている環状の芳香族炭化水素を意味する。ヘテロアリール基が複数のヘテロ原子を含む場合、それらのヘテロ原子は同一でも異なっていても良い。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピラジニル、ピロリル、インドリル、トリアゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、ナフチリジニル、キノキザリニル、イソチアゾリルおよびベンゾ［ｂ］チエニルなどがある。一般的なヘテロアリール基は、１から４個のヘテロ原子を含む５から１３員の環である。１から３個のヘテロ原子を含む５員および６員環であるヘテロアリール基が特に一般的である。
【０１４１】
「複素環アルキル」という用語は、１以上の炭素原子がヘテロ原子で置き換わっているシクロアルキル基を意味する。複素環アルキル基が複数のヘテロ原子を含む場合、それらのヘテロ原子は同一でも異なっていても良い。複素環アルキル基の例には、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルなどがある。複素環アルキル基が１以上の二重結合を有することも可能であるが、それは芳香族ではない。二重結合を含む複素環アルキル基の例には、ジヒドロフランなどがある。一般的な複素環アルキル基は、１から４個のヘテロ原子を含む３から１０員環である。１から３個のヘテロ原子を含む５員および６員環である複素環アルキル基が特に一般的である。
【０１４２】
さらに留意すべき点として、環状基、すなわちアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環アルキルは複数の環を含むことができる。例えば、ナフチル基は縮合二環式環系である。さらに、本発明が、スピロ配置を有する架橋原子または環基を有する環基を含むことも意図されるものである。
【０１４３】
１個もしくは２個のヘテロ原子を有していても良い５から６員芳香族環の代表例は、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルである。
【０１４４】
１から３個のヘテロ原子を有していても良い部分飽和、完全飽和または部分不飽和の５から８員環の代表例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびフェニルである。５員環のさらなる例には、フリル、チエニル、ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２−ジチオリル、１，３−ジチオリル、３Ｈ−１，２−オキサチオリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、３Ｈ−１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、１，３，４−ジオキサゾリル、５Ｈ−１，２，５−オキサチアゾリルおよび１，３−オキサチオリルがある。
【０１４５】
６員環のさらなる例には、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、１，２−ジオキシニル、１，３−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、１，４−オキサジニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，４−オキサジニル、ｏ−イソオキサジニル、ｐ−イソオキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，６−（３オキサチアジニルおよび１，４，２−オキサジアジニルがある。
【０１４６】
７員環のさらなる例には、アゼピニル、オキセピニル、チエピニルおよび１，２，４−トリアゼピニルがある。
【０１４７】
８員環のさらなる例には、シクロオクチル、シクロオクテニルおよびシクロオクタジエニルがある。
【０１４８】
１から４個のヘテロ原子を有していても良い２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５員および／または６員環からなる二環式環の例には、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、シクロペンタ（ｂ）ピリジニル、ピラノ（３，４−ｂ）ピロリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾ（ｃ）チエニル、１Ｈ−インダゾリル、インドキサジニル、ベンゾオキサゾリル、アントラニリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキザリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、ナフチル、テトラリニル、デカリニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ピリド（３，４−ｂ）ピリジニル、ピリド（３，２−ｂ）ピリジニル、ピリド（４，３−ｂ）−ピリジニル、２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、１Ｈ−２，３−ベンゾオキサジニル、４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，２−ベンゾオキサジニルおよび４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルがある。
【０１４９】
環状基は、複数の方法で別の基に結合させることができる。特定の結合配置が指定されていない場合、全ての可能な配置が意図されるものである。例えば、「ピリジル」という用語は、２−、３−または４−ピリジルを含み、「チエニル」という用語は２−または３−チエニルを含む。
【０１５０】
「置換されている」という用語は、分子または基上の水素原子が、ある基または原子で置き換わっていることを意味する。代表的な置換基には、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＮＲｘＲｘ、ニトロ、シアノ、ハロまたはパーハロＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−ＳＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ（各Ｒｘは独立に水素またはＣ１−Ｃ８アルキルである。）などがある。留意すべき点として、置換基が−ＮＲｘＲｘである場合、それらのＲｘ基が窒素原子と一体となって環を形成していても良い。
【０１５１】
水素原子に置き換わる基または原子も置換基と称される。
【０１５２】
特定の分子または基は、置き換えることが可能な水素原子の数に応じて、１以上の置換基を有することができる。
【０１５３】
「−」という記号は共有結合を表し、別の基への結合個所を示すために基中で用いることもできる。
【０１５４】
「治療上有効量」という用語は、特定の疾患もしくは状態の１以上の症状を改善、軽減もしくは消滅させるか、特定の疾患もしくは状態の１以上の症状の発症を予防または遅延させる化合物の量を意味する。
【０１５５】
「患者」という用語は、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジおよびヒトなどの動物を意味する。特定の患者は哺乳動物である。患者という用語は雄および雌を含む。
【０１５６】
「製薬上許容される」という用語は、式Ｉの化合物、式Ｉの化合物の塩、式Ｉの化合物を含む製剤または特定の賦形剤などの言及された物質が、患者への投与に好適であることを意味する。
【０１５７】
「処置」、「治療する」または「治療」などの用語は、防止的（例：予防的）および対症的処置を含む。
【０１５８】
「賦形剤」という用語は、代表的には製剤および／または患者への投与用に含まれる、活性医薬成分（ＡＰＩ）以外の製薬上許容される添加剤、担体、希釈剤、補助剤その他の成分を意味する。
【０１５９】
本発明の化合物は、治療上有効量で患者に投与される。その化合物は、単独でまたは製薬上許容される組成物もしくは製剤の一部として投与することができる。さらに、その化合物または組成物は、例えばボラス注射によって１回で、例えば一連の錠剤によって複数回投与することができるか、例えば経皮送達の使用など、ある期間をかけて実質的に均一に送達させることができる。その化合物の用量が時間経過に伴って変わり得ることも留意すべきである。
【０１６０】
さらに、本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物との併用で、または他の医薬活性化合物との併用で投与することができる。他の医薬活性化合物は、本発明の化合物と同じ疾患もしくは状態または異なる疾患もしくは状態の治療を意図したものとすることができる。患者が複数の医薬活性化合物の投与を受ける予定であったり、現在受けている場合、その化合物は同時または順次に投与することができる。例えば、錠剤の場合、活性化合物は、１個の錠剤または別個の複数錠剤に含有させることができ、それら錠剤は同時にまたはいずれかの順序で順次に投与することができる。さらに、理解すべき点として、組成物は各種形態のものであることができる。例えば、１以上の化合物を錠剤によって送達させ、別のものは注射によって、またはシロップとして経口的に投与することができる。あらゆる組み合わせ、送達方法および投与順が想到される。
【０１６１】
本発明の１態様は別個の投与可能な医薬活性薬剤の併用による疾患／状態の治療を想到するものであることから、本発明はさらに、キットの形態で別個の医薬組成物を組み合わせることに関するものでもある。そのキットは、本発明の化合物、および第２の医薬化合物という二つの別個の医薬組成物を含む。そのキットは、分割された瓶または分割されたホイルパケットなどの別個の組成物を入れるための容器を有する。容器の別の例には、注射器、箱および袋などがある。代表的にはそのキットには、別個の成分の使用についての説明書が添付されている。そのキット形態は、前記別個の成分を好ましくは異なる製剤で投与し（例えば、経口および非経口）異なる投与間隔で投与する場合、または組み合わせ剤の個々の成分の力価測定が処方する医師や獣医によって望まれる場合に特に有利である。
【０１６２】
そのようなキットの例には、いわゆるブリスタパックがある。ブリスタパックは包装業界で公知であり、医薬単位製剤（錠剤、カプセルなど）の包装において広く使用されつつある。ブリスタパックは、好ましくは透明プラスチック材料のホイルで覆われた比較的堅い材料のシートからなる。包装プロセス中、プラスチックホイルには凹部が形成される。その凹部は、充填される錠剤またはカプセルの大きさおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセルを凹部に入れ、比較的堅い材料のシートを、凹部が形成された方向とは反対のホイル面でプラスチックホイルに対して密閉する。結果的に、錠剤またはカプセルは、プラスチックホイルとシートの間の凹部で密閉される。好ましくはシートの強度は、凹部に手で圧を加えることで、凹部の場所でシートに開口部が形成されることで、錠剤またはカプセルをブリスタパックから取り出すことができる程度のものである。次に、錠剤またはカプセルを前記開口部から取り出すことができる。
【０１６３】
キットに記憶補助を設けることが望ましい場合があり、それは例えば記載されている錠剤またはカプセルを服用すべき服用計画の日数に数字が一致するように錠剤またはカプセルの隣に施した番号の形態でのものがある。そのような記憶補助の別の例は、カード上に印刷されたカレンダーであり、例えば「第１週、月曜、火曜・・・など、第２週月曜、火曜・・・」などがある。記憶補助の他の変形形態については容易に理解されよう。「１日用量」は、所定の日に服用すべき単一の錠剤もしくはカプセルまたはいくつかの丸剤もしくはカプセルであることができる。さらに、本発明の化合物の１日用量は１個の錠剤もしくはカプセルからなることができ、一方で、第２の化合物の１日用量はいくつかの錠剤もしくはカプセルであることができ、その逆もあり得る。記憶補助は、これを反映し、活性薬剤の正しい投与を助けるものでなければならない。
【０１６４】
本発明の別の具体的な実施形態では、所期の使用の順序で１日用量を１回で分配するよう設計されたディスペンサーが提供される。好ましくはディスペンサーには記憶補助を取り付けることで、投与計画をさらに遵守しやすくする。そのような記憶補助に１例は、分配を行った１日用量の数を示すカウンター機である。そのような記憶補助の別の例は、液晶読み出しと組み合わせた電池式マイクロチップメモリー、または、例えば最後の１日用量を服用した日付を読み上げたり、ないしは次の用量を服用すべき時を知らせる聴覚的な合図シグナルである。
【０１６５】
本発明の化合物および他の医薬活性薬剤は所望に応じて、患者に対して、経口投与、直腸投与、非経口投与（例えば、静脈投与、筋肉投与または皮下投与）、大槽内投与、膣投与、腹腔内投与、膀胱内投与、局所投与（例えば、粉剤、軟膏または滴剤）することができるか、口腔内噴霧もしくは経鼻噴霧として投与することができる。医薬活性薬剤を投与する上で当業者が使用する全ての方法が想到される。
【０１６６】
非経口注射に好適な組成物は、生理的に許容される無菌の水系もしくは非水系の液剤、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに無菌の注射用の液剤もしくは分散液を再生するための無菌粉剤を含むことができる。好適な水系もしくは非水系の担体、希釈剤、溶媒もしくは媒体の例には、水、エタノール、多価アルコール類（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなど）、それらの好適な混合物、植物油（オリーブ油など）およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルなどがある。例えばレシチンなどのコーティングを用いることで、分散液の場合には必要な粒径を維持することで、そして界面活性剤を使用することで、適切な流動性を維持することができる。
【０１６７】
これらの組成物は、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含むこともできる。例えばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの各種抗菌薬および抗真菌薬を加えることで、微生物汚染を防止することができる。例えば、糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含有させることが望ましい場合もある。例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収をチエンさせる薬剤を用いることで、注射用医薬組成物の長期吸収を起こすことができる。
【０１６８】
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、粉剤および粒剤などがある。そのような固体製剤では、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも一つの不活性な通常の賦形剤（または担体）または（ａ）例えばデンプン類、乳糖、ショ糖、マニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤；（ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤；（ｃ）例えばグリセリンなどの保湿剤；（ｄ）例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合体ケイ酸塩類および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（ａ）例えばパラフィンなどの溶解遅延剤；（ｆ）例えば４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（ｇ）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿展剤；（ｈ）例えばカオリンおよびベントナイトなどの吸着剤；および（ｉ）例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムまたはこれらの混合物などの潤滑剤と、活性化合物を混合する。カプセルおよび錠剤の場合、製剤は緩衝剤を含むこともできる。
【０１６９】
ラクトースもしくは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコール類などを用いる軟および硬充填ゼラチンカプセル中の充填物として、同様の種類の固体組成物を用いることもできる。
【０１７０】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および粒剤などの固体製剤を、当業界で公知の腸溶コーティングおよび他のものなどのコーティングおよびシェルを用いて製造することができる。それらは乳白剤を含んでいても良く、遅延的に腸管のある部分で活性化合物または複数の活性化合物を放出するような組成物の形態であることもできる。使用可能な包埋組成物の例には、ポリマー物質およびロウ類がある。適切な場合、１以上の上記賦形剤とともに、活性化合物をマイクロカプセルの形態とすることもできる。
【０１７１】
経口投与用の液体製剤には、製薬上許容される乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物に加えて、液体製剤は、水その他の溶媒、可溶化剤および例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（特には、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビタンの脂肪酸エステル類またはこれら物質の混合物などの乳化剤などの当業界で一般的に使用される不活性希釈剤を含むことができる。
【０１７２】
不活性希釈剤以外に、当該組成物は、湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤を含むこともできる。懸濁液は、活性化合物に加えて、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントまたはこれら物質の混合物などの懸濁剤を含むことができる。
【０１７３】
直腸投与用の組成物は、好ましい坐剤であり、それは通常の室温では固体であるが体温で液体であることから、直腸や膣腔で融解して、活性組成物を放出する好適な非刺激性賦形剤またはカカオバター、ポリエチレングリコールもしくは坐剤ロウなどの担体と本発明の化合物を混合することで製造することができる。
【０１７４】
本発明の化合物の局所投与用の製剤には、軟膏、粉剤、噴霧剤および吸入剤などがある。活性化合物または適合（ｆｉｔ）化合物を、無菌条件下にて生理的に許容される担体ならびに必要とされ得る保存剤、緩衝剤もしくは推進剤と混合する。眼科製剤、眼軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に含まれることが想到される。
【０１７５】
本発明の化合物は、患者に対して、約０．１から約３０００ｍｇ／日の範囲の用量レベルで投与することができる。体重が約７０ｋｇである正常な成人の場合、約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量が通常は十分である。使用可能な具体的な用量および用量範囲は、患者の要求、治療対象の状態もしくは疾患の重度および投与される化合物の薬理活性などの多くの要素によって決まる。特定の患者についての用量範囲および至適用量の決定は、当業界の通常の技術の範囲内である。
【０１７６】
本発明の化合物は、製薬上許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグとして投与することができる。「塩」という用語は、本発明の化合物の無機塩および有機塩を指す。その塩は、化合物の最終的な単離および精製時にイン・サイツで製造することができるか、遊離の塩基もしくは酸の形での精製された化合物を好適な有機もしくは無機の塩基もしくは酸と別個に反応させ、そうして形成された塩を単離することによって製造することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウリル硫酸塩などがある。その塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属に基づくカチオンならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなど（これらに限定されるものではない）の無毒性のアンモニウム、４級アンモニウムおよびアミンカチオンを含み得る。例えば、バージらの報告（Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，″Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，″  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１−１９（１９７７））を参照する。
【０１７７】
本発明の化合物の製薬上許容されるエステルの例には、Ｃ１−Ｃ８アルキルエステルなどがある。許容されるエステルには、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキルエステル、ならびにベンジルなどのアリールアルキルエステルなどもある。Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルが一般的に用いられる。本発明の化合物のエステルは、当業界で公知である方法に従って製造することができる。
【０１７８】
本発明の化合物の製薬上許容されるアミドの例には、アンモニア、１級Ｃ１−Ｃ８アルキルアミンおよび２級Ｃ１−Ｃ８ジアルキルアミンから誘導されるアミドなどがある。２級アミンの場合、そのアミンは、少なくとも１個の窒素原子を含む５員もしくは６員の複素環アルキル基の形態であっても良い。アンモニア、Ｃ１−Ｃ３１級アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ２ジアルキル２級アミンから誘導されるアミドが一般的に使用される。本発明の化合物のアミドは、当業者に公知の方法に従って製造することができる。
【０１７９】
「プロドラッグ」という用語は、イン・ビボで変換されて本発明の化合物を生じる化合物を意味する。その変換は、血液中の加水分解などを介した各種機序によって起こり得る。プロドラッグ使用についての議論は、ヒグチらの著作（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ、″Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，″Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ）およびロッシュの編著（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７）にある。
【０１８０】
説明のため、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、（Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−３）アルキルなどの基による酸（ａｄｄ）基の水素原子の置き換えによって形成されるエステルを含むことができる。
【０１８１】
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を有する場合、プロドラッグは、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル（各α−アミノアシル基は独立に、天然Ｌ−アミノ酸、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭化水素のヘミアセタール型のヒドロキシル基の脱離から生じる基）から選択される。）などの基でアルコール基の水素原子を置き換えることによって形成することができる。
【０１８２】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含む可能性があることから、異なる立体異性体型で存在する可能性がある。前記化合物の全ての立体異性体型およびラセミ混合物を含むそれらの混合物が本発明の一部を形成することが想到される。さらに、本発明は、全ての幾何異性体および位置異性体を想到するものである。例えば、化合物が二重結合を含む場合、シス型およびトランス型（それぞれ、ＳおよびＥと称される）の両方ならびに混合物が想到される。
【０１８３】
ジアステレオマー混合物などの立体異性体の混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などの公知の方法によって、物理化学的相違に基づいて、それらの個々の立体化学成分に分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例：アルコール）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを相当する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することで分離することもできる。さらに、一部の化合物は、アトロプ異性体である可能性がある（例えば、置換されたビアリール類）。
【０１８４】
本発明の化合物は、溶媒和していない形態ならびに水（水和物）、エタノールなどの製薬上許容される溶媒と溶媒和した形態で存在し得る。本発明は、溶媒和型と非溶媒和型の両方を想到し、包含するものである。
【０１８５】
本発明の化合物が異なる互変異型で存在することも可能である。本発明の化合物の全ての互変異体が想到される。例えば、イミダゾール部分のすべての互変異型が本発明に含まれる。さらに、例えば、当該化合物の全てのケト−エノール型またはイミン−エナミン型が本発明に含まれる。
【０１８６】
当業者には、本明細書に含まれる化合物の名称および構造が、化合物の特定の互変異型に基づいたものである場合があることは明らかであろう。１種類のみの特定の互変異体についての名称または構造を用いる場合があるが、別段の断りがない限り、全ての互変異体が本発明によって包含されるものである。
【０１８７】
本発明は、合成化学者に公知の技術などの実験室的技術を用いてイン・ビトロで合成される化合物または代謝、発酵、消化などによるイン・ビボ技術を用いて合成される化合物を包含するものでもある。本発明の化合物が、イン・ビトロ技術とイン・ビボ技術の組み合わせを用いて合成可能であることも想到される。
【０１８８】
本発明はさらに、本明細書で挙げられる化合物と同一であるが、１以上の原子が、通常天然で認められる原子質量もしくは質量数と異なる原子質量もしくは質量数を有する原子によって置き換わっている同位体標識化合物をも含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどがある。
【０１８９】
上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物は、本発明の範囲に含まれる。本発明のある種の同位体標識化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、医薬および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃの同位体が、製造および検出が容易であることから特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどの相対的に重い同位体による置換によって、より大きい代謝安定性、例えばイン・ビボ半減期の増加または用量要件の低減から生じるある種の治療上の利点が得られる可能性があることから、それは状況によっては好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は、同位体標識されていない試薬に代えて、容易に入手可能な同位体標識された試薬を用いることで製造することができる。
【０１９０】
本発明の化合物は、結晶状態および非晶質状態などの各種固体状態で存在し得る。本発明の化合物の多形とも称される異なる結晶状態ならびに非晶質状態は、本発明の一部であることが想到される。
【０１９１】
本発明の化合物の合成において、ある種の脱離基を用いることが望ましい場合がある。「脱離基」（「ＬＧ」）という用語は、求核剤によって置き換わり得る基を指す。そのような脱離基は当業界では公知である。脱離基の例には、ハライド類（例：Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホン酸エステル類（例：メシレート、トシレート）、スルフィド類（例：ＳＣＨ３）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどがあるが、これらに限定されるものではない。求核剤の例には、アミン類、チオール類、アルコール類、グリニャル試薬、アニオン系化学種（例：アルコキシド類、アミド類、カルバニオン類）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１９２】
本発明の化合物は、メラノーマ、癌腫および他の癌などのＰＩ３Ｋが介在する疾患および障害の治療において有用である。本発明の１実施形態では、処置を必要とする患者に対して、治療上有効量の式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する、患者におけるＰＩ３Ｋ酵素の調節方法が提供される。本発明はまた、癌などのＰＩ３Ｋが介在する疾患の治療のための医薬品の製造における式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩の使用に関するものでもある。
【０１９３】
「処置を必要とする患者」という用語は、ＰＩ３Ｋが介在する疾患もしくは状態を有しているか、それを有するリスクのある患者を意味する。
【０１９４】
「癌」という用語は、制御されない細胞増殖を特徴とする哺乳動物での生理的状態を意味する。癌の一般的な分類には、癌腫、リンパ腫、肉腫および芽細胞腫などがある。
【０１９５】
本発明の化合物を用いて癌を治療することができる。その癌治療方法は、処置を必要とする患者に対して、治療上有効量の式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する。
【０１９６】
本発明の化合物で処理することが可能な癌には、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞肺癌）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌および皮膚癌（扁平上皮細胞癌など）などの癌腫；リンパ系の造血系腫瘍（白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性（ｌｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ）白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫など）；骨髄細胞系列の造血系腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病など）；間葉起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫ならびに軟組織および骨などの他の肉腫など）；中枢および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫など）；および他の腫瘍（メラノーマ、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞腺癌およびカポジ肉腫など）などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物によって治療可能な他の癌には、子宮体癌、頭部および頸部癌、膠芽細胞腫、悪性腹水および造血系癌などがある。
【０１９７】
本発明の化合物は、甲状腺過形成（特に、グレーブス病）および嚢腫（多嚢胞性卵巣症候群（スタイン・レーベンタール症候群）に特徴的な卵巣支質の血管過剰増生など）などの過剰増殖性障害を治療するのにも用いることができる。
【０１９８】
式Ｉの化合物は、１以上の別の医薬活性化合物／薬剤との併用で投与することもできる。特定の実施形態では、その別の医薬活性薬剤は、癌を治療するのに用いることができる薬剤である。例えば、別の医薬活性薬剤は、抗悪性腫瘍薬、血管新生阻害剤、化学療法薬およびペプチド系癌治療薬から選択することができる。さらに別の実施形態では、前記抗悪性腫瘍薬は抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、ホルモン薬、免疫薬、インターフェロン型薬剤、キナーゼ阻害薬、その他薬剤およびそれらの組み合わせから選択される。留意すべき点として、前記別の医薬活性化合物／薬剤は、従来の小有機化学物資であってもよく、またはタンパク質、抗体、ペプチド抗体（ｐｅｐｔｉｂｏｄｉｅｓ）、ＤＮＡ、ＲＮＡなどの巨大分子またはそのような巨大分子の断片であることができる。
【０１９９】
癌の治療に用いることができ、１以上の本発明の化合物と併用可能な具体的な医薬活性薬剤の例には、メトトレキセート；タモキシフェン；フルオロウラシル；５−フルオロウラシル；ヒドロキシ尿素；メルカプトプリン；シスプラチン；カルボプラチン；ダウノルビシン；ドキソルビシン；エトポシド；ビンブラスチン；ビンクリスチン；パクリタキセル；チオグアニン；イダルビシン；ダクチノマイシン；イマチニブ；ゲムシタビン；アルトレタミン；アスパラギナーゼ；ブレオマイシン；カペシタビン；カルムスチン；クラジブライン（ｃｌａｄｉｂｒｉｎｅ）；シクロホスファミン；シタラビン；デカラジン；ドセタキセル；イダルビシン；イホスファミド；イリノテカン；フルダラビン；ミトスマイシン（ｍｉｔｏｓｍｙｃｉｎ）；ミトキサン（ｍｉｔｏｘａｎｅ）；ミトキサントロン；トポテカン；ビノレルビン；アドリアマイシン；ミトラム（ｍｉｔｈｒａｍ）；イミキモド；アレムツズマブ；エキセメスタン；ベバシズマブ；セツキシマブ；アザシチジン；クロファラビン；デシタビン；デサチニブ（ｄｅｓａｔｉｎｉｂ）；デクスラゾキサン；ドセタキセル；エピルビシン；オキサリプラチン；エルロチニブ；ラロキシフェン；フルベストラント；レトロゾール；ゲフィチニブ；ゲムツズマブ；トラスツズマブ；ゲフィチニブ；イクサベピロン；ラパチニブ；レナリドマイド；アミノレブリン酸；テモゾロマイド；ネララビン；ソラフェニブ；ニロチニブ；ペガスパルガーゼ；ペメトレキセド；リツキシマブ；ダサチニブ；サリドマイド；ベキサロテン；テムシロリムス；ボルテゾミブ；ボリノスタト（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）；カペシタビン；ゾレドロン酸；アナストロゾール；スニチニブ；アプレピタントおよびネララビン（ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）またはこれらの製薬上許容される塩などがある。
【０２００】
癌の治療に用いることができ、１以上の本発明の化合物と併用可能な別の医薬活性剤には、エポエチンアルファ；ダーベポエチン・アルファ；パニツムマブ；ペグフィルグラスチム；パリフェルミン；フィルグラスチム；デノスマブ；アンセスチム；ＡＭＧ１０２；ＡＭＧ３８６；ＡＭＧ４７９；ＡＭＧ６５５；ＡＭＧ７４５；ＡＭＧ９５１；およびＡＭＧ７０６またはこれらの製薬上許容される塩などがある。
【０２０１】
本発明の化合物は、吐き気を治療する医薬活性剤と併用することもできる。吐き気を治療するのに用いることができる薬剤の例には、ドロナビノール；グラニセトロン；メトクロプラミド；オンダンセトロン；およびプロクロルペラジンまたはこれらの製薬上許容される塩などがある。さらに、本発明の化合物は、アセマンナン（ａｃｅｍａｎｎａｎ）、アクラルビシン、アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、アリトレチノイン（ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、アミホスチン、アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、アムサクリン、アナグレリド（ａｎａｇｒｅｌｉｄｅ）、アルグラビン（Ａｒｇｌａｂｉｎ）、三酸化ヒ素、ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ブロクスウリジン、セルモロイキン（ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、セトロレリックス（ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ）、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、クロトリマゾール、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、デニロイキン・ジフチトックス（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ  ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、ジラゼプ、ドコサノール（ｄｏｃｏｓａｎｏｌ）、ドキセルカルシフェロール（ｄｏｘｅｒｃａｌｃｉｆｅｒｏｌ）、ドキシフルリジン、ブロモクリプチン、シタラビン、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロン−α、トレチノイン、エデルフォシン（ｅｄｅｌｆｏｓｉｎｅ）、エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ）、エフロルニチン（ｅｆｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、エミテフル（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）、エピルビシン、エポエチン（ｅｐｏｅｔｉｎ）−β、リン酸エトポシド、エキシスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ）、ファドロゾール（ｆａｄｒｏｚｏｌｅ）、フィナステリド、リン酸フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、フォルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、硝酸ガリウム、ゲムツズマブ・ゾガミシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ  ｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、ギメラシル（ｇｉｍｅｒａｃｉｌ）／オテラシル（ｏｔｅｒａｃｉｌ）／テガフル組み合わせ剤、グリコピン（ｇｌｙｃｏｐｉｎｅ）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児α−フェト蛋白、イバンドロン酸（ｉｂａｎｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、インターフェロン−α、天然インターフェロン−α、インターフェロン−α２、インターフェロン−α２ａ、インターフェロン−α２ｂ、インターフェロン−αＮ１、インターフェロン−αｎ３、インターフェロン−αｃｏｎ１、天然インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−β１ａ、インターフェロン−β１ｂ、インターフェロン−γ、天然インターフェロン−γ１ａ、インターフェロン−γ１ｂ、インターロイキン−１β、イオベングアン（ｉｏｂｅｎｇｕａｎｅ）、イルソグラジン（ｉｒｓｏｇｌａｄｉｎｅ）、ランレオチド（ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ）、ＬＣ９０１８（ヤクルト）、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、レノグラスチム（ｌｅｎｏｇｒａｓｔｉｍ）、硫酸レンチナン、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、白血球α−インターフェロン、ロイプロ��リン（ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）、レバミソール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）＋フルオロウラシル、リアゾロール（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、ロニダミン、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、マソプロコール（ｍａｓｏｐｒｏｃｏｌ）、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン（ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）、ミルテフォシン（ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎｅ）、ミリモスチム（ｍｉｒｉｍｏｓｔｉｍ）、不適正二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、ミトキサントロン、モルグラモスチム（ｍｏｌｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、ナファレリン（ｎａｆａｒｅｌｉｎ）、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム（ｎａｒｔｏｇｒａｓｔｉｍ）、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ノスカピン、新規な赤血球生成刺激蛋白、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、オプレルベキン（ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ）、オサテロン（ｏｓａｔｅｒｏｎｅ）、パクリタキセル、パミドロン酸、ｐｅｇインターフェロンα−２ｂ、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンα−２ａ、ポルフィマー（ｐｏｒｆｉｍｅｒ）ナトリウム、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、ラスブリカーゼ（ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ）、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、ＲＩＩレチナミド、ロムルチド（ｒｏｍｕｒｔｉｄｅ）、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドナム（ｌｅｘｉｄｒｏｎａｍ）、サルグラモスチム（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｒａｎ）、ソブゾキサン（ｓｏｂｕｚｏｘａｎｅ）、ソネルミン（ｓｏｎｅｒｍｉｎ）、塩化ストロンチウム−８９、スラミン、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、タザロテン（ｔａｚａｒｏｔｅｎｅ）、テガフール、テモポルフィン（ｔｅｍｏｐｏｒｆｉｎ）、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、チマルファシン（ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎ）、チロトロピンα、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）−ヨウ素１３１、トレオスルファン（ｔｒｅｏｓｕｌｆａｎ）、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキセート、トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）、天然腫瘍壊死因子α、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、メラノーマ溶解物ワクチン、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、ベルテポルフィン（ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｉｎ）、ビルリジン（ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ）、ジノスタチン・スチマラマー（ｓｔｉｍａｌａｍｅｒ）；アバレリックス（ａｂａｒｅｌｉｘ）；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン（ａｍｂａｍｕｓｔｉｎｅ）、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、デキサミノグルテチミド（ｄｅｘａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ジアジコン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニウラシル（ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ）、エタニダゾール（ｅｔａｎｉｄａｚｏｌｅ）、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）ＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、ガストリン１７免疫原、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン・２塩酸塩、イブリツモマブ・チウキセタン（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ  ｔｉｕｘｅｔａｎ）、イロマスタット（ｉｌｏｍａｓｔａｔ）、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン（ｉｐｒｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム（ｌｅｒｉｄｉｓｔｉｍ）、リンツズマブ（ｌｉｎｔｕｚｕｍａｂ）、ＣＡ１２５モノクローナル抗体（ＭＡｂ）（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌ＭＡｂ（Ｊａｐａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ−２およびＦｃＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ＭＡｂ（ＣＲＣ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形上皮ムチン−イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）、メノガリル、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モテキサフィン（ｍｏｔｅｘａｆｉｎ）ガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント（ｐｅｇｖｉｓｏｍａｎｔ）、ポルフィロマイシン、プリノマスタット（ｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ）、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、サトラプラチン（ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ）、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホシン酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃ  ａｃｉｄ）、ＳＲＬ１７２（ＳＲ  Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデン酸塩、タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、トロンボポイエチン、エチルエチオプルプリン（ｅｔｉｏｐｕｒｐｕｒｉｎ）スズ、チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、メラノーマワクチン（ニューヨーク大学）、メラノーマワクチン（Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、メラノーマ腫瘍崩壊ワクチン（ニューヨーク医科大学）、ウィルスメラノーマ細胞溶解物ワクチン（Ｒｏｙａｌ  Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）またはバルスポダル（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）などの癌を治療するのに使用可能な他薬剤と併用することができる。留意すべき点として、上記で挙げた薬剤は、適切な場合は製薬上許容される塩として投与することもできる。
【０２０２】
本発明の化合物は、放射線療法、ホルモン療法、手術および免疫療法と併用することもでき、これらの療法は当業者には公知である。
【０２０３】
本明細書で言及した全ての特許および他の刊行物は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０２０４】
実施例
以下に提供される実施例は、本発明の具体的な実施形態を示すものである。これらの実施例は代表的なものであって、いかなる形でも特許請求の範囲を限定するものではない。下記の具体例における原料は、別段の断りがない限り、商業的供給源から入手可能である。役立つ場合には、商業的供給源を具体的に示すことができる。
【０２０５】
分析方法
別段の断りがない限り、ＨＰＬＣ分析は、流量約１．５０ｍＬ／分にて３０℃で動作するアギレント・テクノロジーズ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）のゾルバックス（Ｚｏｒｂａｘ）ＳＢ−Ｃ８（５μ）逆相カラム（４．６×１５０ｍｍ）を用いるアギレント１１００型システムで行った（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，ＣＡ）。移動相は、５％から１００％ＡＣＮの１１分間の勾配とする溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ）を用いた。その勾配の次に、５％ＡＣＮに２分間戻し、約２．５分間の再平衡（フラッシュ）とした。留意すべき点として、本明細書で使用されるパーセント（％）はいずれも、総体積に関しての体積基準である。
【０２０６】
ＬＣ−ＭＳ方法
サンプルを、３０℃でのアギレント・テクノロジーズのＸＤＢ−Ｃ８（３．５μ）逆相カラム（４．６×７５ｍｍ）を用いるアギレント１１００型ＬＣ−ＭＳＤシステムで流した。流量は一定とし、約０．７５ｍＬ／分から約１．０ｍＬ／分の範囲とした。
【０２０７】
移動相には、１０％から９０％溶媒Ｂの勾配を９分間かけて行う溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＨＯＡｃ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ／０．１％ＨＯＡｃ）の混合物を用いた。その勾配の後には、０．５分間かけて１０％溶媒Ｂに戻し、２．５分間の１０％溶媒Ｂによるカラムの再平衡化（フラッシュ）を行った。
【０２０８】
分取ＨＰＬＣ方法
指定されている場合、下記の２種類のカラムおよび方法のうちの一つを利用するギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）ワークステーション（Ｇｉｌｓｏｎ，Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，ＷＩ）を用いる逆相ＨＰＬＣによって、対象化合物を精製した。（Ａ）５０ｍＬ／分で５０×１００ｍｍカラム（ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）、エクステラ（Ｅｘｔｅｒｒａ）、Ｃ１８、５μ）（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）を使用。使用した移動相は、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／濃ＮＨ４ＯＨによってｐＨを約１０に調節した１０ｍＭ炭酸アンモニウム）および溶媒Ｂ（８５：１５ＡＣＮ／水、濃ＮＨ４ＯＨでｐＨを約１０に調節した１０ｍＭ炭酸アンモニウム）の混合物とした。実施した各精製では、４０％から１００％溶媒Ｂの１０分間の勾配とそれに続く５分間の１００％溶媒Ｂ流を用いた。その勾配後に、２分間かけて４０％溶媒Ｂに戻した。
【０２０９】
（Ｂ）２０ｍＬ／分で２０×５０ｍｍカラムを使用。使用した移動相は、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ）の混合物であり、１０分間で５％から１００％の溶媒Ｂとした。その勾配後に、２分間かけて５％ＡＣＮに戻した。
【０２１０】
プロトンＮＭＲスペクトラム
別段の断りがない限り、１Ｈ  ＮＭＲスペクトラムはいずれも、バリアン（Ｖａｒｉａｎ）（Ｖａｒｉａｎ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）シリーズ・マーキュリー（Ｍｅｒｃｕｒｙ）３００ＭＨｚ装置もしくはブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）（Ｂｒｕｋｅｒ，Ｂｉｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）シリーズ４００ＭＨｚ装置で得た。そのように特性決定したら、全ての観察されたプロトンを、指定の適切な溶媒中でのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）その他の内部基準からの低磁場側の百万分率（ｐｐｍ）値として報告する。
【０２１１】
質量スペクトラム（ＭＳ）
別段の断りがない限り、原料、中間体および／または例示化合物についての全ての質量スペクトラムデータは、（Ｍ＋Ｈ＋）分子イオンを有する質量／電荷（ｍ／ｚ）として報告している。報告している分子イオンは、電気スプレイ検出法によって得たものである。当業者には明らかなように、臭素などの同位体原子を有する化合物は、検出される放射性同位体パターンに従って報告している。
【０２１２】
本明細書においては、下記の略称を用いることができる。
【０２１３】
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ：無水トリフルオロ酢酸
Ｔｓ：トシル
ＤＴＴ：ジチオスレイトール
ＡＴＰ：アデノシン５′−トリホスフェート
ＰＩＰ２：ホスファチジルイノシトール・ビホスフェート
ＦＢＳ：ウシ胎仔血清
Ａｃ２Ｏ：無水酢酸
ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン
ｒｔまたはＲＴ：室温
ＬＣＭＳまたはＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ａｑ：水系
Ｐｙまたはｐｙｒ：ピリジン
ＴｓＣｌ：パラ−トルエンスルホニルクロライド
ＭＳ：質量スペクトラム
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
ｍ／ｚ：電荷で割った質量
ＴＳ：トルエンスルホニル
ｉＰｒ２ＮＥｔ：Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＴＭＳ：テトラメチルシラン
ｉＰｒＯＨ：イソプロピルアルコール
ＰＧ：保護基
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＭｅＯＨ：メチルアルコール
ＥｔＯＨ：エチルアルコール
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＩ：ヨードメタン
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ｓａｔ．：飽和
ｈ：時間
ｍｉｎ：分
ｍＬ：ミリリットル
ｇ：グラム
ｍｇ：ミリグラム
ＨＯＡｃ：酢酸
Ｃｏｎｃ：濃
Ｐｏｓ．ｉｏｎ：陽イオン
ＫＯＡｃ：ヒドロキシ酢酸カリウム
ＤＭＥ：ジメチルエーテル
ＩＰＡまたはｉＰｒＯＨ：イソプロピルアルコール
Ｃａｌｃ′ｄ：計算値
Ｈｅｘ：ヘキサン
ＭｓＣｌ：メシルクロライド
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ｗｔ：重量。
【０２１４】
下記の実施例で具体的に記載されている試薬のパーセントは、別段の断りがない限り体積パーセントである。
【０２１５】
一般的合成図式
式Ｉの化合物の製造方法を図式１に記載しており、その図式においてＺ、Ｘ２、Ｘ１、Ｒ１およびＱは本明細書で定義の通りである。好適な溶媒、代表的にはジオキサン、ＤＭＥ、ＤＭＳＯまたはＤＭＦの存在下に高温で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの触媒およびＫＯＡｃなどの塩基の存在下にビス（ピナコラト）ジボロンなどのジボランと反応させると、１などのハライドを、ボロン酸エステルまたはボロン酸の形態で相当するボロネート２に変換することができる。１から２への変換は同様にブロマイド３およびトリフルオロメタンスルホネート４にも適用可能で、ボロネート５が得られる。２と３もしくは４の間または５と１の間の標準的なスズキカップリング（Ｍｉｙａｕｒａ、Ｎ．；Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７−２４８３）によって、式Ｉの化合物が得られる。代表的なスズキカップリングでは、不活性雰囲気下にジオキサンまたはＤＭＥおよび水などの極性溶媒中、反応相手の混合物をＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ−ファバーキャット（ｆｉｂｒｅｃａｔ）などの可動化（ｍｏｂｉｌｉｚｅｄ）パラジウムなどの触媒、Ｎａ２ＣＯ３などの塩基とともに混合することができる。従来の加熱浴で、またはマイクロ波照射下に、反応液を加熱することができる。
【０２１６】
式Ｉの化合物の合成に、別のカップリング方法を用いることができる。例えば、ブロマイド１は、相当するグリニャル種からの金属交換または活性化亜鉛との反応によって亜鉛酸塩に変換することができる。得られた亜鉛酸塩について触媒存在下での３などのブロマイドとのネギシ型のカップリング（Ｎｅｇｉｓｈｉ，Ｅ．−Ｉ．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９８２，１５，３４０）を行って、式Ｉの化合物を得ることができる。
【０２１７】
【化４０】
2011522806.tif 000042
【０２１８】
図式１に記載の方法では、さらなる変換に有用な官能基を用いることが可能である。例えば図式２に示したように、１Ａから２ＡそしてＩ−Ａへの変換用に１Ａでのようなアミノ基を存在させ、次にＩ−Ｂなどのスルホンアミドとして官能化することができる。同様に、６−ブロモ−４−クロロキノリン（３Ａ）について、Ｃ−Ｂｒ結合で選択的にホウ素化することで、Ｃ−Ｃｌ結合を損なうことなく３Ｂが得られる。Ｃ−Ｃｌ結合は、その後のスズキカップリングに耐えてＩ−Ｃを与え、最終的に別のスズキ条件下でＩ−Ｄに変換することができる。あるいは、３ＡをＣ−Ｃｌ結合でモルホリンなどの求核剤と反応させて官能化ブロマイド３Ｃを得ることができ、それについて次に２とのスズキカップリングを行うことができる。
【０２１９】
【化４１】
2011522806.tif 000043
式１の化合物は、市販のピリジンまたはピラジン誘導体からいくつかの方法で製造することができる。図式３に示したように、ある方法では、官能基Ｚ−Ｘ２がピリジンまたはピラジン環でオルト置換となるＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２またはＮＨＲのいずれかであることができる化合物６の求電子性ハロゲン化（例：塩素化）を行って７を得る。その塩化物のさらなる変換を、アルコキシドなどの好適な求核剤との反応によって行って、１を得ることができる。化合物７は図式１に記載の方法に従って、式Ｉの化合物（Ｒ１＝Ｃｌ）に直接変換しても良く、その塩化物を、スズキ反応またはネギシ反応などの遷移金属触媒による交差カップリング反応によってさらに官能化することが可能である。あるいは、８などのフェノールについてニトロ化などの求電子性置換を行って９を得ることができる。後者を還元してアニリン誘導体１０とし、その後２−ＯＨ位で官能化することができる。９の２−ヒドロキシル基をハライド１１に変換しても良く、得られた２−ハロ−３−ニトロ化合物についてハロゲンで求核性置換を行って１２を得ることができる。
【０２２０】
【化４２】
2011522806.tif 000044
【０２２１】
複素環［６，６］−環系の合成について説明する多くの手順が文献で公知である。これらの方法は、式ＩでＱによって定義される好適に官能化された構造の製造に適用可能である。環構築の方法を、キノリン１５の合成について示してある（図式４）。例えば、アニリン１３（Ｌ＝Ｂｒ）をマロン酸エトキシメチレンとともに加熱することでエナミン１４を得て、次にそれを環化して、脱炭酸後に４−ヒドロキシキノリン誘導体１５を得る（Ｌｉｎ，Ａ．Ｊ．；Ｌｏｏ，Ｔ．Ｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７８，２１，２６８参照）。この例では、Ｅは−ＣＯ２Ｅｔであるが、他の適切な官能基であることができる。
【０２２２】
【化４３】
2011522806.tif 000045
【０２２３】
複素環［６，６］−環系の官能化の方法を、７−ブロモキノキザリン−２−オール１８の合成によって示してある（図式５）。オルト−フェニレンジアミン１６をグリオキシレートと環化させて１７を得て、次にそれを７位で選択的に臭素化することができる（Ｌｕｍｍａ，Ｗ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２４，９３）。
【０２２４】
【化４４】
2011522806.tif 000046
【０２２５】
複素環［６，６］−環の合成および官能化の方法を図式６に示してある。３−（シアノメチル）ピコリノニトリル１９を塩基性条件下に環化させて２０を得る（Ｈｅｒｓｐｅｒｇｅｒ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，２３３参照）。後者は、ジアゾニウム化学を介してトリフルオロメタンスルホン酸８−メトキシ−１，７−ナフチリジン−６−イル（２１）に変換することができる
【０２２６】
【化４５】
2011522806.tif 000047
【０２２７】
有用な中間体６合成方法（図式３）では、最初にフェノール８のハロゲン化を行い、次にＯＨ基で従来の誘導体化を行って構造２２とする（図式７）。２２におけるＣ−Ｘ結合は、金属触媒Ｃ−ヘテロ原子結合形成に特に好適であり、それによってアミド（Ｘ２＝（ＣＯ）ＮＨ）、スルホンアミド（Ｘ２＝（ＳＯ２）ＮＨ）および他のＣ−Ｏ、Ｃ−Ｓ結合を構築することができる。
【０２２８】
【化４６】
2011522806.tif 000048
【０２２９】
特定の種類の化合物であるスルファミドＩ−Ｅは、ブロマイド２３から合成することができる。後者が最も良好に製造されるのは、予め冷却した（−３０℃）ピリジン中の１Ａ、アミンＲａＲａＮＨおよび触媒量のＤＭＡＰの混合物に−４０℃に冷却した塩化チオニルを加える場合である（図式８）。
【０２３０】
【化４７】
2011522806.tif 000049
【０２３１】
図式５からの延長として、キノキゾリン（ｑｕｉｎｏｘｏｌｉｎ）−２−オン１７をＮ−１位でさらに官能化して、キノキゾリノン（ｑｕｉｎｏｘｏｌｉｎｏｎｅ）２３とすることができる（図式９）。例えば、ＮａＨ存在下にでのアルキルハライドによる１７のアルキル化により、主要位置異性体としてのＮ−アルキル化生成物を得ることができる。あるいは、アリールボロン酸によるＣｕ（ＩＩ）触媒Ｎ−アリール化によって、Ｎ−アリール誘導体が得られる。
【０２３２】
【化４８】
2011522806.tif 000050
【０２３３】
図式１０では、ＱがＮ原子を介してピリジン環に結合しているＩ−Ｆの合成方法を示してある。従って、ケトン２５（Ｅはエトキシカルボニルなどの保護基である。）とアミン２６（Ｅ′はエステル基である。）との間のエナミン形成を、好適な溶媒中にて高温で強酸存在下に行って２７を得る。ジフェニルエーテルなどの溶媒中にて高温で後者を環化することで、ナフチリジン誘導体２８を得ることができる。ケン化後の後者の従来の脱炭酸および脱ハロゲン化によって２９（ＸはＣｌである。）が得られ、次にそれを脱保護してアミン３０とすることができる。好適な相手による金属触媒アミノ化によってＩ−Ｆが得られる。
【０２３４】
【化４９】
2011522806.tif 000051
【０２３５】
（実施例１）
【０２３６】
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０２３７】
【化５０】
2011522806.tif 000052
【０２３８】
（１）Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（一部の原料はＣｏｍｂｉ  Ｂｌｏｃｋｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡから得ることができる。）
５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−アミン（１０．０ｇ、４８ｍｍｏｌ）、パラ−フルオロベンゼンスルホニルクロライド（２０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）およびピリジン（９７ｍＬ、１２０５ｍｍｏｌ）の懸濁液を２３℃で２４時間撹拌した。溶媒体積を減圧下に５０％だけ減らし、固体を濾過によって回収し、ＩＰＡ（２５ｍＬで２回）と次にジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ１７Ｈ１０ＢｒＣｌＦ２Ｎ２Ｏ４Ｓ２の計算値：５２１．９／５２３．９；実測値：５２２．８／５２４．８。
【０２３９】
上記生成物（８．７０ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド、２５重量％のメタノール中溶液（９ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中懸濁液を２３℃で４５分間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮して固体とし、次にＣＨＣｌ３（８０ｍＬ）と２Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）との間で分配した。水層を５％ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に調節した。分離された有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して固体を得た。その固体を熱ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に懸濁させ、冷却し、濾過によって単離した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ１１Ｈ７ＢｒＣｌＦＮ２Ｏ２Ｓの計算値：３６４．９／３６６．９；実測値：３６５．９／３６７．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３７−７．５０（ｍ、２Ｈ）７．７７−７．８６（ｍ、２Ｈ）７．９４（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）８．４３（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）１０．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２４０】
（２）６−ブロモ−４−モルホリノキノリン
６−ブロモ−４−クロロキノリン（７２５ｍｇ、２９９０μｍｏｌ）およびモルホリン（６５１μＬ、７４７４μｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中懸濁液を加熱して９０℃として９０分間経過させた。反応液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。分離された有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して油状物とした。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ１３Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏの計算値：２９２．０／２９４．０；実測値２９３．０／２９５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．１７−３．２５（ｍ、４Ｈ）３．９５−４．０２（ｍ、４Ｈ）６．８７（ｄ、Ｊ＝５．０２Ｈｚ、１Ｈ）７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．７８、２．２６Ｈｚ、１Ｈ）７．９３（ｄ、Ｊ＝９．０３Ｈｚ、１Ｈ）８．１６（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）８．７５（ｄ、Ｊ＝４．５２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２４１】
（３）４−モルホリノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン
６−ブロモ−４−モルホリノキノリン（７５０ｍｇ、２５５８μｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６５０ｍｇ、２５５８μｍｏｌ）、ジクロロ［１，１′ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１４０ｍｇ、１９２μｍｏｌ）および酢酸カリウム（５０２ｍｇ、５１１７μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中懸濁液にアルゴンを５分間吹き込み、適切に密閉し、加熱して１２０℃として１５分間経過させた。次に、反応液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）との間で分配した。分離された有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、２０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカ（４０ｇ）で精製した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ１３Ｈ１５ＢＮ２Ｏ３としてのボロン酸の計算値：２５８．１；実測値２５９．１。
【０２４２】
（４）Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（１５９ｍｇ、４３５μｍｏｌ）、４−モルホリノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（１４８ｍｇ、４３５μｍｏｌ）、ジクロロ［１，１′ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２４ｍｇ、３３μｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１８４ｍｇ、１７４０μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中懸濁液にアルゴンを５分間吹き込み、加熱して１００℃として１５分間経過させた。反応液を９：１ＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（３０ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）との間で分配した。分離された有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、乾燥シリカ（５ｇ）上で濃縮し、１．５％から３％の（２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭで溶離を行うシリカ（４０ｇ）で精製した。生成物をオフホワイト固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚの計算値Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ３Ｓ：４９８．１；実測値４９９．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．２７−３．３３（ｍ、４Ｈ）３．８７−３．９３（ｍ、４Ｈ）７．０９（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）７．４２（ｔ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）７．７９−７．８７（ｍ、２Ｈ）７．９９−８．０４（ｍ、１Ｈ）８．０６−８．１２（ｍ、２Ｈ）８．２１（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）８．６５（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）８．７５（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）１０．８７（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２４３】
（実施例２）
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−クロロ−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０２４４】
【化５１】
2011522806.tif 000053
【０２４５】
（１）４−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン
６−ブロモ−４−クロロキノリン（１０５０ｍｇ、４３３０μｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１１５５ｍｇ、４５４６μｍｏｌ）、ジクロロ［１，１′ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１５８ｍｇ、２１６μｍｏｌ）、酢酸カリウム（５４１μＬ、８６６０μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）中懸濁液にアルゴンを吹き込み５分間、適切に密閉し、加熱して１２０℃として３０分間経過させた。反応液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、１０％から３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカ（４０ｇ）で精製した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ１５Ｈ１７ＢＣｌＮＯ２としてのボロン酸の計算値：２０７．０；実測値２０８．４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．４０（ｓ、１２Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝４．７０Ｈｚ、１Ｈ）８．０６−８．１２（ｍ、１Ｈ）８．１２−８．１７（ｍ、１Ｈ）８．７２（ｓ、１Ｈ）８．８０（ｄ、Ｊ＝４．７０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２４６】
（２）Ｎ−（２−クロロ−５−（４−クロロ−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
実施例１段階４に記載の方法と同様にして製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ２０Ｈ１２Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ２Ｓの計算値：４４７．０；実測値４４８．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．４６（ｔ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）７．７９−７．９０（ｍ、３Ｈ）８．０７（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）８．１６−８．２７（ｍ、２Ｈ）８．３２（ｄ、Ｊ＝１．５６Ｈｚ、１Ｈ）８．７８（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）８．９１（ｄ、Ｊ＝４．６９Ｈｚ、１Ｈ）１０．５７（ｓ、１Ｈ）。
【０２４７】
（実施例３）
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−（６−クロロ−５−（（（４−フルオロフェニル）スルホニル）アミノ）−３−ピリジニル）−４−キノリニル）オキシ）エチル）カーバメート
【０２４８】
【化５２】
2011522806.tif 000054
【０２４９】
（１）ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ブロモキノリン−４−イルオキシ）エチルカーバメート
６−ブロモ−４−クロロキノリン（１０００ｍｇ、４１２４μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルｎ−（２−ヒドロキシエチル）カーバメート（２３２７μＬ、１４４３３μｍｏｌ）および炭酸セシウム（８２５μＬ、１０３０９μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中懸濁液を３７℃で１８時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）との間で分配した。分離された有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、トルエンとともに減圧下に濃縮し、２０％から９０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカ（８０ｇ）で精製した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ１６Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ３の計算値：３６６．１／３６８．１；実測値３６７．１／３６９．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．４７（ｓ、９Ｈ）３．７０（ｄ、Ｊ＝５．０２Ｈｚ、２Ｈ）４．２６（ｔ、Ｊ＝５．０２Ｈｚ、２Ｈ）５．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）６．７５（ｄ、Ｊ＝５．０２Ｈｚ、１Ｈ）７．７６（ｄｄ、Ｊ＝９．０３、２．０１Ｈｚ、１Ｈ）７．９１（ｄ、Ｊ＝９．０３Ｈｚ、１Ｈ）８．３３（ｓ、１Ｈ）８．７４（ｄ、Ｊ＝５．０２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２５０】
（２）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−（６−クロロ−５−（（（４−フルオロフェニル）スルホニル）アミノ）−３−ピリジニル）−４−キノリニル）オキシ）エチル）カーバメート
実施例１段階４に記載の方法と同様にして製造し。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ２７Ｈ２６ＣｌＦＮ４Ｏ５Ｓの計算値：５７２．１；実測値５７３．１。
【０２５１】
（実施例４）
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−メトキシ−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０２５２】
【化５３】
2011522806.tif 000055
【０２５３】
（１）６−ブロモ−３−メトキシキノリン
６−ブロモキノリン−３−オール（２０００ｍｇ、８９２６μｍｏｌ）、メタノール（３６１μＬ、８９２６μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２０６８μＬ、８９２６μｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１８０５μＬ、８９２６μｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を２３℃で１８時間撹拌した。反応液を最初に減圧下に濃縮し、次にＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）との間で分配した。分離された有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、１０％定組成ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカ（１２０ｇ）で精製した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ１０Ｈ８ＢｒＮＯの計算値：２３８．０／２４０．０；実測値２３７．０／２３９．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９５（ｓ、３Ｈ）７．２６（ｓ、１Ｈ）７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．９０、２．２５Ｈｚ、１Ｈ）７．８７−７．９３（ｍ、２Ｈ）８．６６（ｄ、Ｊ＝２．７４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２５４】
（２）Ｎ−（２−クロロ−５−（３−メトキシ−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
実施例１段階４に記載の方法と同様にして製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ２１Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓの計算値：４４３．０；実測値４４４．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．９７（ｓ、３Ｈ）７．４４（ｔ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）７．８０−７．９０（ｍ、４Ｈ）８．０８（ｄ、Ｊ＝９．０３Ｈｚ、１Ｈ）８．１２（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）８．２３（ｓ、１Ｈ）８．６７−８．７１（ｍ、２Ｈ）１０．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２５５】
（実施例５）
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−フェノキシ−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド
【０２５６】
【化５４】
2011522806.tif 000056
【０２５７】
（１）６−ブロモ−４−フェノキシキノリン
６−ブロモ−４−クロロキノリン（７８７ｍｇ、３２４５μｍｏｌ）、フェノール（６１１ｍｇ、６４９１μｍｏｌ）および炭酸セシウム（７７９μＬ、９７３６μｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中懸濁液を、撹拌しながら加熱して５０℃として７２時間経過させた。反応液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）との間で分配した。分離された有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下にトルエンから濃縮して固体とした。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ１５Ｈ１０ＢｒＮＯの計算値：２９９．０／３０１．０；実測値３００．０／３０２．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ６．５６（ｄ、Ｊ＝５．０２Ｈｚ、１Ｈ）７．１５−７．２３（ｍ、２Ｈ）７．４８（ｔ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、２Ｈ）７．８２（ｄｄ、Ｊ＝９．０３、２．０１Ｈｚ、１Ｈ）７．９７（ｄ、Ｊ＝９．０３Ｈｚ、１Ｈ）８．５５（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）８．６６（ｄ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２５８】
（２）Ｎ−（２−クロロ−５−（４−フェノキシ−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド
実施例１段階４に記載の方法と同様にして製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ２１Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値：４２５．１；実測値４２６．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．１９（ｓ、３Ｈ）６．６６（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）７．３１−７．４３（ｍ、３Ｈ）７．５７（ｔ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、２Ｈ）８．１４−８．２３（ｍ、２Ｈ）８．２６（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）８．６０（ｓ、１Ｈ）８．７１−８．７９（ｍ、２Ｈ）９．８８（ｓ、１Ｈ）。
【０２５９】
（実施例６）
Ｎ−（２−クロロ−５−（６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０２６０】
【化５５】
2011522806.tif 000057
（一部の原料は、Ｃａｒｂｏｃｏｒｅ，Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ，ＴＸから入手することができる。）実施例１段階４に記載の方法と同様にして製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ１９Ｈ１２ＣｌＦＮ４Ｏ２Ｓの計算値：４１４．０；実測値４１５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．４４（ｔ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）７．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．７８、５．２７Ｈｚ、２Ｈ）８．１３−８．２９（ｍ、３Ｈ）８．４２（ｓ、１Ｈ）８．８３（ｓ、１Ｈ）９．０３（ｄ、Ｊ＝１１．０４Ｈｚ、２Ｈ）１０．５８（ｓ、１Ｈ）。
【０２６１】
（実施例７）
Ｎ−（２−クロロ−５−（６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０２６２】
【化５６】
2011522806.tif 000058
（一部の原料は、ＴＣＩ，Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲから入手することができる。）実施例１段階４に記載の方法と同様にして製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ２０Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２Ｓの計算値：４１３．０；実測値４１４．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．４５（ｔ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．２２、４．１１Ｈｚ、１Ｈ）７．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．６１、５．０９Ｈｚ、２Ｈ）８．０５−８．１１（ｍ、１Ｈ）８．１２−８．２０（ｍ、２Ｈ）８．３５（ｓ、１Ｈ）８．４７（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）８．７６（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）８．９７（ｄ、Ｊ＝４．１１Ｈｚ、１Ｈ）１０．５４（ｓ、１Ｈ）。
【０２６３】
（実施例８）
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−メトキシ−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０２６４】
【化５７】
2011522806.tif 000059
（一部の原料は、ＥＣＡ  Ｉｎｔｅｒａｎｔｉｏｎａｌ，Ｐａｌａｔｉｎｅ，ＩＬから入手することができる。）実施例１段階４に記載の方法と同様にして製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ２１Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓの計算値：４４３．０；実測値４４４．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．１２（ｓ、３Ｈ）７．１３（ｄ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｔ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）７．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．７８、５．２７Ｈｚ、２Ｈ）７．９９（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）８．０２−８．１３（ｍ、２Ｈ）８．２８（ｓ、１Ｈ）８．７０（ｓ、１Ｈ）８．８１（ｄ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、１Ｈ）１０．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２６５】
（実施例９）
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−クロロ−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド
【０２６６】
【化５８】
2011522806.tif 000060
（一部の原料は、ＥＣＡ  Ｉｎｔｅｒａｎｔｉｏｎａｌ，Ｐａｌａｔｉｎｅ，ＩＬから入手することができる。）実施例１段階４に記載の方法と同様にして製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ１５Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：３６７．０；実測値３６８．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．２１（ｓ、３Ｈ）７．８５（ｄ、Ｊ＝４．６９Ｈｚ、１Ｈ）８．２２−８．２９（ｍ、３Ｈ）８．４５（ｓ、１Ｈ）８．７７（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）８．９０（ｄ、Ｊ＝４．７０Ｈｚ、１Ｈ）９．９１（ｓ、１Ｈ）。
【０２６７】
（実施例１０）
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−メトキシ−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド
【０２６８】
【化５９】
2011522806.tif 000061
（一部の原料は、ＢｉｏＢｌｏｃｋｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡから入手することができる。）実施例１段階４に記載の方法と同様にして製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ１６Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値：３６３．０；実測値３６４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．２２（ｓ、３Ｈ）３．９６（ｓ、３Ｈ）７．８６（ｄ、Ｊ＝２．７４Ｈｚ、１Ｈ）７．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．８０、２．１５Ｈｚ、１Ｈ）８．０８（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．２３（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）８．２９（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）８．６９（ｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、１Ｈ）８．７３（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）９．９０（ｓ、１Ｈ）。
【０２６９】
（実施例１１）
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド
【０２７０】
【化６０】
2011522806.tif 000062
【０２７１】
実施例１段階４に記載の方法と同様にして製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ１９Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値：４１８．１；実測値４１９．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．２１（ｓ、３Ｈ）３．２２−３．２８（ｍ、４Ｈ）３．８６−３．９４（ｍ、４Ｈ）７．０７（ｄ、Ｊ＝５．０９Ｈｚ、１Ｈ）８．０９（ｄ、Ｊ＝０．９８Ｈｚ、２Ｈ）８．２０−８．２６（ｍ、２Ｈ）８．７１（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）８．７５（ｄ、Ｊ＝５．０９Ｈｚ、１Ｈ）９．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２７２】
（実施例１２）
Ｎ−（２−クロロ−５−（６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド
【０２７３】
【化６１】
2011522806.tif 000063
【０２７４】
実施例１段階４に記載の方法と同様にして製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ１５Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの計算値：３３３．０；実測値３３４．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．２１（ｓ、３Ｈ）７．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．２８、４．２７Ｈｚ、１Ｈ）８．１５（ｓ、２Ｈ）８．２６（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）８．４１（ｓ、１Ｈ）８．４７（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）８．７６（ｄ、Ｊ＝２．５１Ｈｚ、１Ｈ）８．９６（ｄ、Ｊ＝４．０２Ｈｚ、１Ｈ）９．９０（ｓ、１Ｈ）。
【０２７５】
（実施例１３）
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（６−キノリニル）−３−ピリジンアミン
【０２７６】
【化６２】
2011522806.tif 000064
【０２７７】
実施例１段階４に記載の方法と同様にして製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ１６Ｈ１４ＣｌＮ３の計算値：２８３．１；実測値２８４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．９５（ｓ、６Ｈ）７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．３１、４．２１Ｈｚ、１Ｈ）７．５９（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）７．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．７１、２．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．９９（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）８．２３（ｔ、Ｊ＝９．１０Ｈｚ、２Ｈ）８．３５（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）８．９６（ｄｄ、Ｊ＝４．１１、１．５６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２７８】
（実施例１４）
（２−クロロ−５−（４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタノール
【０２７９】
【化６３】
2011522806.tif 000065
（一部の原料は、Ａｄｅｓｉｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥから入手することができる。）４−モルホリノキノリン−６−イルボロン酸（５００ｍｇ、１９３７μｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７０．９ｍｇ、９６．９μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６１６ｍｇ、５８１２μｍｏｌ）および（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）メタノール（４３１ｍｇ、１９３７μｍｏｌ）のＤＭＥ（８ｍＬ）および水（３ｍＬ）中混合物を、窒素下に加熱して９５℃とした。２時間後、混合物を濃縮し、残留物を水とｉＰｒＯＨ（１％）を含むＤＣＭとの間で分配した。水層をｉＰｒＯＨ（１％）を含むＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機相を濃縮し、ＤＭＳＯ−ＭｅＯＨ（１：１）に懸濁させた。この混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄して、所望の生成物を得た（２３０ｍｇ、ＬＣＭＳに基づいて純度９４％）。濾液をＨＰＬＣで精製し、濃縮して油状物とした。これをＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して白色固体を得た（１００ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）：Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ２の計算値：３５５．１；実測値：３５６．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．１９−２．３９（ｍ、１Ｈ）３．２１−３．３３（ｍ、４Ｈ）３．９５−４．０６（ｍ、４Ｈ）４．９１（ｄ、Ｊ＝５．０２Ｈｚ、２Ｈ）６．９３（ｄ、Ｊ＝４．５２Ｈｚ、１Ｈ）７．８８（ｄ、Ｊ＝９．０３Ｈｚ、１Ｈ）８．１３−８．２７（ｍ、３Ｈ）８．６３（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）８．７９（ｄ、Ｊ＝５．０２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２８０】
（実施例１５）
酢酸（２−クロロ−５−（４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メチル
【０２８１】
【化６４】
2011522806.tif 000066
（一部の原料は、Ａｄｅｓｉｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥから入手することができる。）（２−クロロ−５−（４−モルホリノキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メタノール（６３ｍｇ、１７７μｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（３００μＬ、１７１８μｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（１７μＬ、１７７μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を室温で撹拌した。少量のＤＭＦ（１０滴）を加えた。２時間後、ごく少量のＤＭＡＰを加えた。さらに１時間後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を水で処理した。得られたスラリーを、ＭｅＯＨ（２％）を含むＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカで精製してフィルム状物を得た（７０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）：Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ３の計算値３９７．１；実測値：３９８．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ−クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．２６（ｓ、３Ｈ）３．９７（ｄ、Ｊ＝４．０２Ｈｚ、４Ｈ）４．１１（ｄ、Ｊ＝４．５２Ｈｚ、４Ｈ）５．３９（ｓ、２Ｈ）７．１０（ｄ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、１Ｈ）８．１０−８．１９（ｍ、１Ｈ）８．１７−８．２８（ｍ、２Ｈ）８．３３（ｓ、１Ｈ）８．６０（ｄ、Ｊ＝６．５２Ｈｚ、１Ｈ）８．９１（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）１３．２０（ｓ、１Ｈ）。
【０２８２】
（実施例１６）
１−（２−クロロ−５−（４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メタンアミン
【０２８３】
【化６５】
2011522806.tif 000067
（一部の原料は、Ａｄｅｓｉｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥから入手することができる。）（１）氷浴で冷却した（２−クロロ−５−（４−モルホリノキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メタノール（１２５ｍｇ、３５１μｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（１５０μＬ、８５９μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＭｓＣｌ（５５μＬ、７０３μｍｏｌ）を加えた。冷却浴を外した。２０分後、反応混合物を氷浴で冷却した。アンモニア水（４０００μＬ、６８１１３μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＨＰＬＣで精製し、生成物分画を濃縮して乾固させ、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に溶かした。室温で１時間撹拌すると、固体が析出した。混合物を濾過し、水で洗浄して白色固体を得た（７０ｍｇ、２段階で５６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）：Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏの計算値：３５４．２；実測値：３５５．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．８７（ｄ、Ｊ＝４．３０Ｈｚ、４Ｈ）３．９７（ｄ、Ｊ＝４．３０Ｈｚ、４Ｈ）４．３０（ｑ、Ｊ＝５．７４Ｈｚ、２Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、１Ｈ）８．１６（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．３３（ｄｄ、Ｊ＝９．００、１．５６Ｈｚ、１Ｈ）８．３９（ｓ、１Ｈ）８．４５（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）８．７５（ｄ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、１Ｈ）８．９５（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２８４】
（実施例１７）
Ｎ−（（２−クロロ−５−（４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）メチル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
【０２８５】
【化６６】
2011522806.tif 000068
（一部の原料は、Ａｄｅｓｉｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥから入手することができる。）（２−クロロ−５−（４−モルホリノキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（５０ｍｇ、１４１μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３００μＬ、２１５２μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に、ピバロイルクロライド（１００μＬ、８１３μｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、１％から５％（２Ｎ  ＮＨ３−ＭｅＯＨ）／ＤＣＭを用いるシリカで精製して、濃縮後に生成物を黄色固体として得た（２０ｍｇ、３２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）：Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ２の計算値：４３８．２；実測値：４３９．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｄｐｐｍ１．２１−１．２８（ｍ、１２Ｈ）３．１９−３．３５（ｍ、４Ｈ）３．９５−４．０８（ｍ、４Ｈ）４．５８（ｄ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、２Ｈ）６．３７（ｂｒｓ、１Ｈ）６．９３（ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、１Ｈ）７．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．９０、１．６６Ｈｚ、１Ｈ）８．００（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）８．１０−８．２５（ｍ、５Ｈ）８．６１（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、２Ｈ）８．７９（ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２８６】
（実施例１８）
Ｎ−（２−クロロ−５−（７−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０２８７】
【化６７】
2011522806.tif 000069
【０２８８】
１）トリフルオロメタンスルホン酸キノリン−７−イル
（一部の原料は、Ａｄｅｓｉｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥから入手することができる。）７−ヒドロキシキノリン（０．４７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中懸濁液に０℃で窒素雰囲気下に、ピリジン（０．３４ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）と、次にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．５７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。標題化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ６Ｆ３ＮＯ３Ｓの計算値：２７７．０；実測値：２７８．０（Ｍ＋１）。
【０２８９】
（２）Ｎ−（２−クロロ−５−（７−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
１５ｍＬ反応バイアルに、Ｎ−（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸キノリン−７−イル（０．１２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）を入れた。バイアルを密閉し、窒素でパージし、１００℃で２時間加熱した。冷却して室温とした後、それをＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０％から４％）によって、標題化合物を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２Ｓの計算値：４１３．０；実測値：４１４．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．５７（ｂｒｓ、１Ｈ）９．００（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）８．８０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）８．４５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．１８−８．１３（ｍ、２Ｈ）７．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１．４Ｈｚ、１Ｈ）７．８７−７．８１（ｍ、２Ｈ）７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、４．３Ｈｚ、１Ｈ）７．４９−７．４１（ｍ、２Ｈ）。
【０２９０】
（実施例１９）
２−クロロ−５−（４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジノール
【０２９１】
【化６８】
2011522806.tif 000070
【０２９２】
（１）６−（６−クロロ−５−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）ピリジン−３−イル）−４−モルホリノキノリン
（一部の原料は、Ａｄｅｓｉｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥから入手することができる。）マイクロ波バイアル（５ｍＬ）で、４−モルホリノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（０．０４２９ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロ−３−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）ピリジン（０．０４００ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０１０９ｇ、０．００１２６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．０Ｍ，０．１５８ｍＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中に混合した。アルゴンを１０分間吹き込むことで、混合物を脱気した。管に１００℃で１０分間にわたり、マイクロ波を２回照射した。反応混合物を冷却して室温とし、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色固体（０．０８２６ｇ）を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：アセトン／ＣＨＣｌ３３０％から６０％）によって精製して、明褐色固体を得た（０．０３２８ｇ）。ｍ／ｚＣ２２Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４の計算値：４２９．１、実測値：４３０．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．２２−３．３１（ｍ、４Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．５４−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．８６−４．０６（ｍ、６Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．９０（ｍ、２Ｈ）、８．１４−８．２３（ｍ、２Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２９３】
（２）２−クロロ−５−（４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジノール
マイクロ波バイアル（２ｍＬ）で、６−（６−クロロ−５−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）ピリジン−３−イル）−４−モルホリノキノリン（０．０３２８ｇ、０．０７６３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加え、褐色溶液を室温で２時間撹拌し、混合物を６０℃で１．５時間加熱した。溶媒を留去し、褐色残留物をメタノールに取った。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、淡黄色固体０．０２０ｇを得た。この固体を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液数ｍＬで処理し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去し、真空乾燥機で終夜乾燥させて、淡黄色固体（０．０１５０ｇ）を所望の生成物として得た。ｍ／ｚＣ１８Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２の計算値、３４１．１；実測値３４２．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．３６−３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．８４−３．９６（ｍ、４Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１−８．１２（ｍ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、１１．０４（ｓ、１Ｈ）。
【０２９４】
（実施例２０）
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（４−モルホリニル）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０２９５】
【化６９】
2011522806.tif 000071
【０２９６】
（１）Ｎ−（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
（一部の原料は、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから入手することができる。）マイクロ波バイアル（２０ｍＬ）に、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（２．０１ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）、４，４，５、５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５６ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．１１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．２３６ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を加えた。５分間窒素を吹き込むことで混合物を脱気した。１２０℃で１５分間、次に再度１２０℃で１０分間、管にマイクロ波を照射した。反応混合物を冷却して室温とし、水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、褐色残留物３．５６ｇを得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０％から５０％）によって精製して透明粘稠油状物（１．５３ｇ）を得たが、それは静置していると所望の生成物として固化した。ｍ／ｚ：ボロン酸Ｃ１１Ｈ９ＢＣｌＦＮ２Ｏ４Ｓの計算値：３３０．０；実測値３３１．０（ボロン酸Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．３３−１．４１（ｍ、１２Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、７．１０−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．７５−７．８３（ｍ、２Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２９７】
（２）７−ブロモ−２−モルホリノキノキザリン
マイクロ波バイアル（５ｍＬ）で、７−ブロモ−２−クロロキノキザリン（０．２０１ｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．２００ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かした。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、黄色固体０．４５１ｇを得た。ＤＣＭからの再結晶によって、明黄色結晶（０．１２４ｇ）を所望の生成物として得た。ｍ／ｚ：Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏの計算値：２９３．０；実測値２９４．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．７２−３．８３（ｍ、４Ｈ）、３．８３−３．９３（ｍ、４Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）。
【０２９８】
（３）Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（４−モルホリニル）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
マイクロ波バイアル（５ｍＬ）に、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中のＮ−（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．１２３ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−２−モルホリノキノキザリン（０．０７７７ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０１０８ｇ、０．０１３２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．０Ｍ、０．３３０ｍＬ、０．６６０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を１０分間吹き込むことで混合物を脱気した。管にマイクロ波を１００℃で１０分間照射した。反応混合物を冷却して室温とし、水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と次に２５％イソプロパノール／ＣＨＣｌ３＋１％ＮＨ４ＯＨ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物０．１２５ｇを得た。この粗生成物および別の反応バッチからの粗取得物を合わせ、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０％から１００％）によって精製し、ヘキサンおよびＤＣＭで洗浄して、淡黄色固体（０．１４４ｇ）を所望の生成物として得た。ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦＮ５Ｏ３Ｓの計算値：４９９．１；実測値：５００．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．６７−３．９１（ｍ、８Ｈ）、７．３７−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．８９（ｍ、３Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、１０．５３（ｓ、１Ｈ）。
【０２９９】
（実施例２１）
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０３００】
【化７０】
2011522806.tif 000072
【０３０１】
（１）７−ブロモ−２−フルオロキノキザリン
（一部の原料は、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから入手することができる。）丸底フラスコ（１５０ｍＬ）で、７−ブロモ−２−クロロキノキザリン（１．７３ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に懸濁させた。フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０ＭのＴＨＦ中溶液、８．５５ｍＬ、８．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１．５時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、得られた固体を回収し、水で洗浄し、風乾して、クリーム色固体（１．５４ｇ）を所望の生成物として得た。この化合物はイオン化しない。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．９２−８．４１（ｍ、３Ｈ）、８．９０−９．１４（ｍ、１Ｈ）。
【０３０２】
（２）Ｎ−（２−クロロ−５−（３−フルオロキノキザリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
マイクロ波バイアル（２０ｍＬ）に、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中のＮ−（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（１．６４ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−２−フルオロキノキザリン（０．９９８ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１６９ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．０Ｍ、４．９７ｍＬ、９．９４ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を１０分間吹き込むことで混合物を脱気した。１００℃で１０分間にわたり管にマイクロ波を照射した。反応混合物を冷却して室温とし、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、褐色／黒色残留物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０％から５０％）によって精製して、ロウ状固体（１．１２ｇ）を所望の生成物として得た。ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１１ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：４３２．０；実測値：４３２．９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．０５−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．８２−７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３０３】
（３）Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
マイクロ波バイアル（５ｍＬ）で、Ｎ−（２−クロロ−５−（３−フルオロキノキザリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．０３１３ｇ、０．０７２３ｍｍｏｌ）および１−イソプロピルピペラジン（０．０２５９ｍＬ、０．１８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした。黄色溶液を６０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間で分配した。水相を１０％イソプロパノール／ＣＨＣｌ３＋１％ＮＨ４ＯＨで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を得た（０．０３０７ｇ）。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｉＰｒＯＨ（１０％ＮＨ４ＯＨ含有）／ＣＨＣｌ３  ０％から１２．５％）によって精製して、淡黄色固体（０．０２１０ｇ）を所望の生成物として得た。ｍ／ｚ：Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＦＮ６Ｏ２Ｓの計算値：５４０．２；実測値５４１．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、３．０４（ｓ、４Ｈ）、３．１４−３．２３（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｓ、４Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．８５−７．９７（ｍ、２Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）。
【０３０４】
（実施例２２）
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０３０５】
【化７１】
2011522806.tif 000073
【０３０６】
マイクロ波バイアル（５ｍＬ）に、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中のＮ−（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．１２９ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、６−ブロモキノリン−３−オール（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００６），１６（７），２０００−２００７）（０．０７０３ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０１２８ｇ、０．０１５６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．０Ｍ、０．３９０ｍＬ、０．７８１ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を１０分間吹き込むことで混合物を脱気した。管に１００℃で１０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を冷却して室温とし、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間で分配した。生成物はほぼ全て水層に入った。水相をＢＥ−ＳＣＸカラム（Ｖａｒｉａｎ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ，１０ｇ）に通し、ＭｅＯＨで溶離した。ＭｅＯＨ分画は生成物を含んでいる。ＭｅＯＨを留去して、褐色固体（０．０８４６ｇ）を所望の生成物として得た。ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓの計算値：４２９．０；実測値４３０．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．２１−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．７４−７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３−８．１５（ｍ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、１０．４０（ｓ、１Ｈ）。
（実施例２３）
【０３０７】
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−ヒドロキシ−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０３０８】
【化７２】
2011522806.tif 000074
【０３０９】
（１）６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−４−オール
（一部の原料は、ＢｉｏＢｌｏｃｋｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡおよびＳｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ，Ｉｎｃ．，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪから入手することができる。）６−ブロモキノリン−４−オール（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中懸濁液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．４ｇ、４ｍｍｏｌ）および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロライドパラジウム（ＩＩ）（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をその順に加えた。反応混合物をＮ２下に９０℃で３時間加熱した。ＬＣ／ＭＳで、原料質量は示されなかった。反応混合物を冷却して室温とした。濾過により、溶媒を無機固体から分離した。濾液を濃縮して乾固させた。溶媒系としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５％：５％を使用したＳｉＯ２（１２ｇ）クロマトグラフィーを用いて粗生成物を精製して、生成物を褐色様固体として得た（５０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１８ＢＮＯ３の計算値：２７１．１；実測値：２７２．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．３４（ｓ、１２Ｈ）６．３４（ｄ、Ｊ＝７．３１Ｈｚ、１Ｈ）７．５３（ｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、１Ｈ）７．６９−７．８５（ｍ、１Ｈ）７．９９（ｄ、Ｊ＝９．５０Ｈｚ、１Ｈ）８．８９（ｓ、１Ｈ）１０．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０３１０】
（２）Ｎ−（２−クロロ−５−（４−ヒドロキシ−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
５ｍＬのＣＥＭマイクロ波管に、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−４−オール（０．０４５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．０６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．２ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）、ＰｄファイバーキャットＰＰｈ（２０重量％、１５ｍｇ）およびジオキサン（３ｍＬ）を加えた。バイアルを密閉し、１２０℃でパワー１００ワットにてＣＥＭマイクロ波（ＣＥＭＣｏｒｐ．，Ｍａｔｔｈｅｗｓ，ＮＣ）に２０分間入れた。ＬＣ／ＭＳでは、所望の生成物の質量が主要ピークとして示された。反応混合物をＤＣＭ／水の間で分配した。水層をＤＣＭで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。溶媒系としてＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝８５％：１０％：５％を使用するＳｉＯ２（１２ｇ）クロマトグラフィーを用いて粗生成物を精製して、生成物を明黄色固体として得た（１５ｍｇ）。水層をカチオン交換樹脂（Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｇａ  Ｂｅ−ＳＣＸ、１０ｇ、６０ｍＬ）に負荷した。樹脂を最初に水で溶離し、次にＭｅＯＨで溶離し、最後にＮＨ３を含む（２Ｍ）ＭｅＯＨで溶離した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮した。粗生成物を、溶媒系としてＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝８５％：１０％：５％を使用するＳｉＯ２（１２ｇ）クロマトグラフィーを用いて精製して、生成物を明黄色固体として得た（５０．０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓの計算値：４２９．２；実測値：４３０．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．１０（ｄ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、１Ｈ）７．４２（ｔ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、２Ｈ）７．６７（ｄ、Ｊ＝８．６２Ｈｚ、１Ｈ）７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．８４、５．１９Ｈｚ、２Ｈ）７．９０−８．０２（ｍ、３Ｈ）８．２８（ｓ、１Ｈ）８．５８（ｓ、１Ｈ）１０．５１（ｂｒｓ、１Ｈ）１１．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０３１１】
（実施例２４）
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（１−ピペリジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０３１２】
【化７３】
2011522806.tif 000075
【０３１３】
（１）４−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン
（一部の原料は、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから入手することができる。）６−ブロモ−４−クロロキノリン（１．５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）中懸濁液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロライドパラジウム（ＩＩ）（０．３４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をその順で加えた。反応混合物をＮ２下に９０℃で３時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ／水の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した（１５ｍＬで２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝８５％：１０％：５％溶媒系を使用するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製して、生成物を褐色固体として得た（１．４５ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１７ＢＣｌＮＯ２の計算値：２８９．１；実測値：２９０．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．４１（ｓ、１２Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝４．８２Ｈｚ、１Ｈ）８．０５−８．１２（ｍ、１Ｈ）８．１４（ｓ、１Ｈ）８．７３（ｓ、１Ｈ）８．８１（ｄ、Ｊ＝４．６８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３１４】
（２）Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
３−アミノ−５−ブロモ−２−クロロピリジン（１０．０ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）中溶液に、４−フルオロベンゼンスルホニルクロライド（１８．８ｇ、９６．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２下に加熱して１００℃として６時間経過させ、室温で２０時間撹拌した。ピリジンをできるだけ多く除去した。残留物をＥｔＯＡｃ／水の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をＤＣＭに懸濁させた。固体を濾過によって回収した。固体を２時間にわたり風乾した。ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳは、それが所望の生成物（６．３ｇ）であることを示していた。溶媒系としてヘキサン：アセトン＝８０％：２０％を使用するＳｉＯ２（３３０ｇ）クロマトグラフィーを用いて濾液を精製して、生成物を明黄色固体として得た（４．８ｇ）。合わせた総重量は１１．１ｇであった。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ７ＢｒＣｌＦＮ２Ｏ２Ｓの計算値：３６３．７；実測値：３６４．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ７．２６（ｔ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、２Ｈ）７．７７−７．８７（ｍ、２Ｈ）８．１０（ｄ、Ｊ＝２．３４Ｈｚ、１Ｈ）８．２６（ｄ、Ｊ＝２．３４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３１５】
（３）Ｎ−（２−クロロ−５−（４−クロロキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
５ｍＬＣＥＭマイクロ波管に、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、ＰｄファイバーキャットＰＰｈ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｉｓ，ＭＯ）（２０重量％、８０ｍｇ）およびジオキサン（３ｍＬ）を加えた。バイアルを密閉し、パワーマックス（Ｐｏｗｅｒｍａｘ）を介したパワー１００ワットにて１２０℃で２０分間にわたりＣＥＭマイクロ波に入れた。ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物の質量を主要ピークとして示した。反応混合物をＤＣＭ／水の間で分配した。水層をＤＣＭで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を、溶媒系としてヘキサン：アセトン＝８０％：２０％を使用するＳｉＯ２（１２０ｇ）クロマトグラフィーを用いて精製して、生成物を明黄色固体として得た（２７０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１２Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ２Ｓの計算値：４４７．５；実測値：４４８．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ６．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）７．１３−７．２４（ｍ、２Ｈ）７．６０（ｄ、Ｊ＝４．６８Ｈｚ、１Ｈ）７．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．９９、４．９０Ｈｚ、２Ｈ）７．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．７７、２．０５Ｈｚ、１Ｈ）８．２８（ｄ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、１Ｈ）８．３３（ｄ、Ｊ＝２．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．３８（ｄ、Ｊ＝１．９０Ｈｚ、１Ｈ）８．５２（ｄ、Ｊ＝２．３４Ｈｚ、１Ｈ）８．８７（ｄ、Ｊ＝４．６８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３１６】
（４）Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（１−ピペリジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−クロロキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．０７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液にピペリジン（０．０５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下に２０時間にわたり１００℃で加熱した。反応を停止し、冷却して室温とした。反応混合物をＤＣＭ／水の間で分配した。有機層を水でさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を除去した。粗生成物を、溶媒系としてヘキサン：アセトン＝８０％：２０％を使用してのＳｉＯ２（１２ｇ）クロマトグラフィーを用いて精製して、生成物を白色固体として得た（４０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：Ｃ２５Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ２Ｓの計算値：４９６．１；実測値：４９７．５（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．７５（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、２Ｈ）１．９０（ｄ、Ｊ＝４．９７Ｈｚ、４Ｈ）３．１７−３．３２（ｍ、４Ｈ）６．９０（ｄ、Ｊ＝４．９７Ｈｚ、１Ｈ）７．１１−７．２３（ｍ、２Ｈ）７．７６−７．９２（ｍ、３Ｈ）８．１７（ｄ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、１Ｈ）８．２３（ｓ、１Ｈ）８．３６（ｄ、Ｊ＝２．３４Ｈｚ、１Ｈ）８．５１（ｄ、Ｊ＝２．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．７６（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３１７】
実施例番号２５から３０は、実施例２４に記載の手順に従って製造した。
【０３１８】
（実施例２５）
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０３１９】
【化７４】
2011522806.tif 000076
（一部の原料は、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから入手することができる。）ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：Ｃ２７Ｈ２７ＣｌＦＮ５Ｏ２Ｓの計算値：５３９．２；実測値：５４０．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．１５（ｄ、Ｊ＝６．５８Ｈｚ、６Ｈ）２．７５−２．９５（ｍ、５Ｈ）３．２７−３．３９（ｍ、４Ｈ）６．９３（ｄ、Ｊ＝４．９７Ｈｚ、１Ｈ）７．１８（ｔ、Ｊ＝８．５５Ｈｚ、２Ｈ）７．７７−７．９２（ｍ、３Ｈ）８．１９（ｄ、Ｊ＝８．６２Ｈｚ、１Ｈ）８．２７（ｄ、Ｊ＝１．９０Ｈｚ、１Ｈ）８．３７（ｄ、Ｊ＝２．３４Ｈｚ、１Ｈ）８．５１（ｄ、Ｊ＝２．３４Ｈｚ、１Ｈ）８．７９（ｄ、Ｊ＝４．９７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３２０】
（実施例２６）
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０３２１】
【化７５】
2011522806.tif 000077
（一部の原料は、ＴＣＩ，Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲから入手することができる。）ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ３Ｓの計算値：４９８．１；実測値：４９９．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．１８−２．２３（ｍ、２Ｈ）３．４１（ｑ、Ｊ＝２．０５Ｈｚ、１Ｈ）３．６８−３．７７（ｍ、２Ｈ）３．９４−４．１０（ｍ、２Ｈ）４．６６（ｄ、Ｊ＝３．２２Ｈｚ、１Ｈ）６．５１（ｄ、Ｊ＝５．８５Ｈｚ、１Ｈ）７．１０−７．２１（ｍ、２Ｈ）７．７５（ｄ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、１Ｈ）７．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．９２、４．９７Ｈｚ、２Ｈ）８．０３（ｄ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、１Ｈ）８．２１（ｄ、Ｊ＝２．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．３２−８．３９（ｍ、２Ｈ）８．４３（ｄ、Ｊ＝５．７０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３２２】
（実施例２７）
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０３２３】
【化７６】
2011522806.tif 000078
（一部の原料は、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから入手することができる。）ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：Ｃ２５Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ３Ｓの計算値：４９３．１；実測値：４９４．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．８３−２．０２（ｍ、２Ｈ）２．２１（ｄｄｄ、Ｊ＝６．５８、３．２２、３．０７Ｈｚ、２Ｈ）３．２０−３．３８（ｍ、２Ｈ）３．５６−３．７８（ｍ、２Ｈ）４．１２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２６、５．８５、２．８５Ｈｚ、１Ｈ）６．９６（ｄ、Ｊ＝５．５５Ｈｚ、１Ｈ）７．１９（ｔ、Ｊ＝８．５５Ｈｚ、２Ｈ）７．８５（ｄｄ、Ｊ＝９．０６、４．９７Ｈｚ、３Ｈ）７．８８−７．９４（ｍ、１Ｈ）８．１９（ｓ、１Ｈ）８．３４（ｄ、Ｊ＝２．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．４９（ｄ、Ｊ＝２．３４Ｈｚ、１Ｈ）８．７１（ｄ、Ｊ＝５．７０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３２４】
（実施例２８）
Ｎ−（５−（４−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−６−キノリニル）−２−クロロ−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０３２５】
【化７７】
2011522806.tif 000079
（一部の原料は、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから入手することができる。）ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：Ｃ３１Ｈ２７ＣｌＦＮ５Ｏ２Ｓの計算値：５８７．２；実測値：５８８．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．８１（ｂｒｓ、４Ｈ）３．３３（ｂｒｓ、４Ｈ）３．６７（ｓ、２Ｈ）６．９２（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）７．１７（ｔ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、２Ｈ）７．２９−７．４４（ｍ、５Ｈ）７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．９２、４．８２Ｈｚ、３Ｈ）８．１８（ｄ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、１Ｈ）８．２５（ｓ、１Ｈ）８．３５（ｄ、Ｊ＝２．３４Ｈｚ、１Ｈ）８．５０（ｄ、Ｊ＝２．３４Ｈｚ、１Ｈ）８．７８（ｄ、Ｊ＝４．９７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３２６】
（実施例２９）
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（４−（１−フェニルエチル）−１−ピペラジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０３２７】
【化７８】
2011522806.tif 000080
（一部の原料は、Ｃｈｅｓｓ  ＧＭＢＨ，Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手することができる。）ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：Ｃ３２Ｈ２９ＣｌＦＮ５Ｏ２Ｓの計算値：６０１．２；実測値：６０２．５（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．４６（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、３Ｈ）２．７４（ｂｒｓ、２Ｈ）２．８５（ｂｒｓ、２Ｈ）３．３０（ｂｒｓ、４Ｈ）３．５３（ｄ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、１Ｈ）６．９１（ｄ、Ｊ＝５．０９Ｈｚ、１Ｈ）７．１６（ｔ、Ｊ＝８．５１Ｈｚ、２Ｈ）７．２１−７．２７（ｍ、２Ｈ）７．３３（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、２Ｈ）７．３５−７．４０（ｍ、２Ｈ）７．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．９０、４．９９Ｈｚ、３Ｈ）８．１７（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．２１（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）８．３３（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）８．４８（ｓ、１Ｈ）８．７７（ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３２８】
（実施例３０）
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（２，６−ジメチル−４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０３２９】
【化７９】
2011522806.tif 000081
（一部の原料は、Ｆｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから入手することができる。）ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＦＮ４Ｏ３Ｓの計算値：５２６．２；実測値：５２７．５（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．２９（ｔ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、６Ｈ）２．６２−２．７８（ｍ、１Ｈ）２．９７−３．１１（ｍ、１Ｈ）３．２８（ｄ、Ｊ＝１１．６９Ｈｚ、１Ｈ）３．４７（ｄ、Ｊ＝１１．６９Ｈｚ、１Ｈ）４．０１−４．１７（ｍ、１Ｈ）４．３５（ｔ、Ｊ＝６．２８Ｈｚ、１Ｈ）６．９３（ｄ、Ｊ＝４．９７Ｈｚ、１Ｈ）７．１８（ｔ、Ｊ＝８．５５Ｈｚ、２Ｈ）７．７５−７．９３（ｍ、３Ｈ）８．２１（ｄ、Ｊ＝１０．８２Ｈｚ、２Ｈ）８．３０−８．３９（ｍ、１Ｈ）８．４９（ｄ、Ｊ＝２．３４Ｈｚ、１Ｈ）８．８０（ｄ、Ｊ＝４．９７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３３０】
（実施例３１）
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０３３１】
【化８０】
2011522806.tif 000082
（一部の原料は、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから入手することができる。）２−メトキシエタノール（０．２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に０℃で、鉱油中６０％分散品の水素化ナトリウム（０．０９ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、氷浴を外した。反応混合物を昇温させて室温とし、室温で撹拌を続けた。２０分後、Ｎ−（２−クロロ−５−（４−クロロキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を２０時間続けた。ＬＣ／ＭＳでは、変換が完了していることが示された。水で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ／水の間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を、溶媒系としてヘキサン：アセトン＝８０％：２０％を使用するＳｉＯ２（１２ｇ）クロマトグラフィーを用いて精製して、所望の生成物を明黄色固体として得た（２５ｍｇ）。２８分でのピークを回収した。溶媒を減圧下に除去して、所望の生成物を明黄色固体として得た（８０．０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ４Ｓの計算値：４８７．１；実測値：４８８．４（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．５３（ｓ、３Ｈ）３．９０−４．００（ｍ、２Ｈ）４．３５−４．４９（ｍ、２Ｈ）６．８４（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）７．１９（ｔ、Ｊ＝８．５５Ｈｚ、２Ｈ）７．８８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６２、４．１７、３．８７Ｈｚ、３Ｈ）８．１７（ｄ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、１Ｈ）８．３３（ｄ、Ｊ＝２．３４Ｈｚ、１Ｈ）８．４３（ｄ、Ｊ＝１．９０Ｈｚ、１Ｈ）８．５０（ｄ、Ｊ＝２．３４Ｈｚ、１Ｈ）８．８１（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３３２】
（実施例３２）
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０３３３】
【化８１】
2011522806.tif 000083
【０３３４】
（１）２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン
（一部の原料は、から入手することができるＡｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）５ｍＬマイクロ波管に、５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−アミン（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２ｇ、２ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロライドパラジウム（ＩＩ）（０．０３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３ｍＬ）を加えた。バイアルを密閉し、バイオテージイニシエータマイクロウェーブ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ）（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，ＶＡ）に１１０℃で２０分間置いた。ＬＣ／ＭＳでは、原料は示されなかった。ジオキサンを減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃ／水の間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を除去した。粗生成物を、溶媒系としてヘキサン：アセトン＝８５％：１５％を使用するＳｉＯ２（１２ｇ）クロマトグラフィーを用いて精製して、所望の生成物を明黄色固体として得た（７５ｍｇ）。３９分でのピークを回収した。溶媒を濃縮して、所望の生成物を明黄色固体として得た（７５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ１６ＢＣｌＮ２Ｏ２の計算値：２５４．１；実測値：２５５．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．３５（ｓ、１２Ｈ）４．０３（ｂｒｓ、２Ｈ）７．４０（ｄ、Ｊ＝１．６１Ｈｚ、１Ｈ）８．１４（ｄ、Ｊ＝１．６１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３３５】
（２）２−クロロ−５−（４−モルホリノキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン
５ｍＬのＣＥＭマイクロ波管に、２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−４−モルホリノキノリン（０．３２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−ファイバーキャット（２０重量％、６０ｍｇ）およびジオキサン（３ｍＬ）を加えた。管を密閉し、パワーマックスを用いてパワー１００ワットにて１３０℃のＣＥＭマイクロ波装置に２０分間入れた。ＬＣ／ＭＳでは、所望の生成物の質量が主要ピークで示された。反応混合物をＤＣＭ／水の間で分配した。水層をＤＣＭで抽出した（１０ｍＬで２回）。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を、溶媒系としてＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝７０％：２６％：４％を使用するＳｉＯ２（４０ｇ）クロマトグラフィーを用いて精製して、所望の生成物を明黄色固体として得た（２５０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏの計算値：３４０．１；実測値：３４１．４（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．２２−３．３３（ｍ、４Ｈ）３．９６−４．０６（ｍ、４Ｈ）４．２５（ｂｒｓ、２Ｈ）６．９３（ｄ、Ｊ＝４．９７Ｈｚ、１Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝２．１９Ｈｚ、１Ｈ）７．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．７７、２．０５Ｈｚ、１Ｈ）８．１５（ｔｄ、Ｊ＝６．１４、２．４８Ｈｚ、３Ｈ）８．７９（ｄ、Ｊ＝４．９７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３３６】
（３）Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−５−（４−モルホリノキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン（０．０７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のピリジン（８ｍＬ）中溶液に、２−フルオロベンゼンスルホニルクロライド（０．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２下に加熱して１００℃として２０時間経過させた。ピリジンをできる限り除去した。残留物をＥｔＯＡｃ／水の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。ヘキサン：アセトン＝７０％：３０％で開始し、次にＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝８０％：１５％：５％とするＳｉＯ２（１２ｇ）クロマトグラフィーを用いて、粗生成物を精製した。２２分および２５分のピークを回収し、合わせた。溶媒を減圧下に除去した。これらのモノおよびビス混合物をＭｅＯＨに溶かし、Ｋ２ＣＯ３で処理した。室温で２０分間撹拌後、溶媒を濃縮した。残留物を水に溶かし、中和してｐＨ約７とした。得られた混合物をＣＨＣｌ３で抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、所望の生成物を明黄色固体として得た（５０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ３Ｓの計算値：４９８．１；実測値：４９９．５（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ６．９５（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）７．２０−７．３３（ｍ、２Ｈ）７．５７−７．６９（ｍ、１Ｈ）７．７９−７．９５（ｍ、２Ｈ）８．１５−８．２６（ｍ、２Ｈ）８．３４（ｄ、Ｊ＝２．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．４５（ｄ、Ｊ＝２．３４Ｈｚ、１Ｈ）８．８１（ｄ、Ｊ＝４．９７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３３７】
実施例３３および３４を、実施例３２に記載の手順に従って製造した。
【０３３８】
（実施例３３）
２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド
【０３３９】
【化８２】
2011522806.tif 000084
（一部の原料は、Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌｓ，ＭＡから入手することができる。）ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：５１４．１；実測値：５１５．５（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ６．９５（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）７．２０−７．３３（ｍ、２Ｈ）７．５７−７．６９（ｍ、１Ｈ）７．７９−７．９５（ｍ、２Ｈ）８．１５−８．２６（ｍ、２Ｈ）８．３４（ｄ、Ｊ＝２．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．４５（ｄ、Ｊ＝２．３４Ｈｚ、１Ｈ）８．８１（ｄ、Ｊ＝４．９７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３４０】
（実施例３４）
２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド
【０３４１】
【化８３】
2011522806.tif 000085
（一部の原料は、から入手することができるＡｌｆａ  Ａｅｓａｒ，Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌｓ，ＭＡ）火炎乾燥した５０ｍＬ丸底フラスコに、２−クロロ−５−（４−モルホリノキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン（０．０７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）を加えた。反応混合物を冷却して０℃とし、次にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液（０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、０℃でＮ２下に撹拌を続けた。３０分後、２，６−ジクロロベンゼン−１−スルホニルクロライド（０．０７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。添加後、０℃での撹拌を続け、終夜かけて徐々に昇温させて室温とした。水で反応停止した。溶媒を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。溶媒系としてＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝７０％：２６％：４％を使用するＳｉＯ２（１２ｇ）クロマトグラフィーを用いて、粗生成物を精製して、所望の生成物を明黄色固体として得た（６３．０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ１９Ｃｌ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：５４８．１；実測値：５４９．４（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．２１−３．３８（ｍ、４Ｈ）３．９３−４．１１（ｍ、４Ｈ）６．９４（ｄ、Ｊ＝４．９７Ｈｚ、１Ｈ）７．３３−７．４４（ｍ、１Ｈ）７．４５−７．５５（ｍ、２Ｈ）７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．７７、２．０５Ｈｚ、１Ｈ）８．１８（ｄ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、１Ｈ）８．２５（ｄ、Ｊ＝１．９０Ｈｚ、１Ｈ）８．３９−８．５０（ｍ、２Ｈ）８．８１（ｄ、Ｊ＝４．９７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３４２】
（実施例３５）
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（２−メトキシ−３−ピリジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０３４３】
【化８４】
2011522806.tif 000086
（一部の原料は、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．，Ｌｏｇａｎ，ＵＴから入手することができる。）５ｍＬのＣＥＭマイクロ波管に、Ｎ−（２−クロロ−５−（４−クロロキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．０７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−メトキシピリジン−３−ボロン酸・水和物（０．０７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．２ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）、ＰｄファイバーキャットＰＰｈ（２０重量％、１５ｍｇ）およびジオキサン（３ｍＬ）を加えた。バイアルを密閉し、パワー１００ワットで１２０℃にて２０分間にわたり、ＣＥＭマイクロ波装置に入れた。ＬＣ／ＭＳでは、所望の生成物の質量が主要ピークとして示された。反応混合物をＤＣＭ／水の間で分配した。水層をＤＣＭで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。溶媒系としてヘキサン：アセトン＝８０％：２０％を用いるＳｉＯ２（１２ｇ）クロマトグラフィーを用いて、粗生成物を精製して、所望の生成物を明黄色固体を得た（２５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：Ｃ２６Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏ３Ｓの計算値：５２０．１；実測値：５２１．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９５（ｓ、３Ｈ）７．０６−７．１９（ｍ、３Ｈ）７．４２（ｄ、Ｊ＝４．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．６７（ｄｄ、Ｊ＝７．３１、１．９０Ｈｚ、１Ｈ）７．７２（ｄ、Ｊ＝１．９０Ｈｚ、１Ｈ）７．７５−７．８２（ｍ、２Ｈ）７．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．７７、２．０５Ｈｚ、１Ｈ）８．２０（ｄ、Ｊ＝２．３４Ｈｚ、１Ｈ）８．３１（ｄ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、１Ｈ）８．３４（ｄ、Ｊ＝２．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．４０（ｄｄ、Ｊ＝５．０４、１．９７Ｈｚ、１Ｈ）９．０３（ｄ、Ｊ＝４．３８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３４４】
（実施例３６）
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−フェニル−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０３４５】
【化８５】
2011522806.tif 000087
（一部の原料は、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから入手することができる。）ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：Ｃ２６Ｈ１７ＣｌＦＮ４Ｏ３Ｓの計算値：４８９．１；実測値：４９０．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．０１−７．１２（ｍ、２Ｈ）７．４４（ｄ、Ｊ＝４．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．５４−７．６４（ｍ、５Ｈ）７．７８（ｄｄ、Ｊ＝９．０６、４．９７Ｈｚ、２Ｈ）７．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．７７、２．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．０８（ｄ、Ｊ＝１．７５Ｈｚ、１Ｈ）８．２０（ｄ、Ｊ＝２．３４Ｈｚ、１Ｈ）８．３２（ｄ、Ｊ＝８．６２Ｈｚ、１Ｈ）８．３７（ｄ、Ｊ＝２．１９Ｈｚ、１Ｈ）９．０２（ｄ、Ｊ＝４．５３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３４６】
（実施例３７）
Ｎ−（２−クロロ−５−（６−シンノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０３４７】
【化８６】
2011522806.tif 000088
（一部の原料は、Ｉｎｏｇｅｎｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｐｒｉｖａｔｅ  Ｌｍｉｔｅｄ，Ｂｅｇｕｍｐｅｔ  Ｈｙｅｒａｂａｄ，Ｉｎｄｉａから入手することができる。）ガラス製のマイクロ波反応容器に６−ブロモシンノリン（１５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（２９６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、無水炭酸ナトリウム（２２８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロライド（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびジオキサン−Ｈ２Ｏ（２：１、３ｍＬ）を入れた。反応容器を密閉し、混合物を撹拌し、１００℃で１時間加熱した。水を加え、懸濁液を濾過し、固体を風乾した。２％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配で溶離を行うＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）プレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）によって粗取得物を精製して、Ｎ−（２−クロロ−５−（シンノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（１５ｍｇ、収率５．０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１２ＣｌＦＮ４Ｏ２Ｓの計算値：４１４．８．０；実測値：４１５．０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．４４（ｔ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）７．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．７８、５．２７Ｈｚ、２Ｈ）８．２４（ｓ、１Ｈ）８．２８−８．３１（ｍ、２Ｈ）８．４６（ｓ、１Ｈ）８．６０（ｄ、Ｊ＝９．０３Ｈｚ、１Ｈ）８．７９（ｓ、１Ｈ）９．４６（ｄ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、１Ｈ）１０．６０（ｓ、１Ｈ）。
【０３４８】
（実施例３８）
Ｎ−（２−クロロ−５−（６−イソキノリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０３４９】
【化８７】
2011522806.tif 000089
（一部の原料は、Ｋａｌｅｘｓｙｎ，Ｋａｌａｍａｚｏｏ，ＭＩから入手することができる。）ガラス製マイクロ波反応容器に、６−ブロモイソキノリン（１２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（２６２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロライド（３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１８３ｍｇ、１．７３０ｍｍｏｌ）およびジオキサン−Ｈ２Ｏ（２：１、３ｍＬ）を入れた。反応混合物を密閉し、１００℃で１時間加熱した。水を加え、懸濁液を濾過し、固体を風乾した。２％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配で溶離を行うＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）で粗生成物をクロマトグラフィー精製して、Ｎ−（２−クロロ−５−（イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、収率８．４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２Ｓの計算値：４１３．０；実測値：４１４．０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．４４（ｔ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）７．８２−７．８５（ｍ、２Ｈ）７．９３（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）８．００（ｄｄ、Ｊ＝８．６１、１．３７Ｈｚ、１Ｈ）８．１６（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）８．２９（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）８．３３（ｓ、１Ｈ）８．５８（ｄ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、１Ｈ）８．７５（ｓ、１Ｈ）９．４０（ｓ、１Ｈ）１０．５８（ｓ、１Ｈ）。
【０３５０】
（実施例３９）
Ｎ−（２−クロロ−５−（５−フタラジニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０３５１】
【化８８】
2011522806.tif 000090
【０３５２】
（１）５−ブロモフタラジン：三臭化アルミニウム（３７ｍＬ、０．３７ｍｏｌ）、三塩化アルミニウム（９８ｇ、０．７４ｍｏｌ）および（１Ｅ，２Ｅ）−１，２−ビス（４−ブロモベンジリデン）ヒドラジン（Ｄｉｍｍｏｃｋ，Ｊ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３０，２８７−３０１）（１８ｇ、４９ｍｍｏｌ）の混合物を１９０℃で１時間撹拌した。冷却して室温とした後、反応混合物を水（２００ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）および５％塩酸溶液（１００ｍＬ）で処理した。混合物を１５％水酸化カリウムで塩基性とし、ＤＣＭで十分に抽出した。合わせた有機をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、５−および６−ブロモフタラジンの（約４：１）混合物を得た。
【０３５３】
１０→５０％の（ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡで溶離を行う分取逆相液体クロマトグラフィーによってそれらを分離した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ８Ｈ５ＢｒＮ２の計算値：２０７．９／２０９．９；実測値２０８．９／２１０．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．９８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）８．２４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）９．７４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）。６−ブロモフタラジン：ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ８Ｈ５ＢｒＮ２の計算値：２０７．９／２０９．９；実測値２０８．９／２１０．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ８．１４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）８．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）８．４９（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）９．６９（ｄ、Ｊ＝１９．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３５４】
（２）Ｎ−（２−クロロ−５−（５−フタラジニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（１４９ｍｇ、３６２μｍｏｌ）、５−ブロモフタラジン（６３ｍｇ、３０１μｍｏｌ）、ジクロロ［１，１′ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１７ｍｇ、２３μｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（９６ｍｇ、９０４μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中懸濁液を窒素で５分間パージし、加熱して１００℃として２時間経過させた。反応液を９：１ＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（３０ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）との間で分配した。分離された有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、乾燥シリカ上で濃縮し、１％→４％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカで精製した。生成物を明黄色固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ１９Ｈ１２ＣｌＦＮ４Ｏ２Ｓの計算値：４１４．０；実測値４１５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．４４（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）７．８３−７．９０（ｍ、２Ｈ）７．９６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）８．０４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）８．１５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）８．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）８．５１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）９．４３（ｓ、１Ｈ）９．７９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）１０．６１（ｓ、１Ｈ）。
【０３５５】
（実施例４０）
Ｎ−（２−クロロ−５−（６−フタラジニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０３５６】
【化８９】
2011522806.tif 000091
【０３５７】
Ｎ−（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（１０２ｍｇ、２４７μｍｏｌ）、６−ブロモフタラジン（４３ｍｇ、２０６μｍｏｌ）、ジクロロ［１，１′ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１１ｍｇ、１５μｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（６５ｍｇ、６１７μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中懸濁液に窒素を５分間吹き込み、加熱して１００℃として２時間経過させた。反応液を９：１  ＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（３０ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）との間で分配した。分離された有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、乾燥シリカ上で濃縮し、２→５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカで精製した。生成物を明黄色固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ１９Ｈ１２ＣｌＦＮ４Ｏ２Ｓの計算値：４１４．０；実測値４１５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）７．８０−７．８７（ｍ、２Ｈ）８．２４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）８．３２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）８．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）８．５４（ｓ、１Ｈ）８．７９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）９．７６（ｓ、２Ｈ）１０．６０（ｓ、１Ｈ）。
【０３５８】
（実施例４１）
Ｎ−（２−クロロ−５−（１，５−ナフチリジン−２−イル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０３５９】
【化９０】
2011522806.tif 000092
【０３６０】
（１）１，５−ナフチリジンＮ（１）−オキサイド
（一部の原料は、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから入手することができる。）１００ｍＬ丸底フラスコに、１，５−ナフチリジン（２６０ｍｇ、１９９８μｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、３−クロロ過安息香酸（５１７ｍｇ、２９９７μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜（約１６時間）撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た（２２３ｍｇ、収率７６．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ８Ｈ６Ｎ２Ｏの計算値：１４６．０；実測値１４７．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．７７、６．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．９２、４．２４Ｈｚ、１Ｈ）８．２４（ｄ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、１Ｈ）８．７６（ｄｄ、Ｊ＝６．１４、０．８８Ｈｚ、１Ｈ）９．０４（ｄ、Ｊ＝９．９４Ｈｚ、１Ｈ）９．１２（ｄｄ、Ｊ＝４．２４、１．６１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３６１】
（２）２−クロロ−１，５−ナフチリジン
５０ｍＬ丸底フラスコに、１，５−ナフチリジンＮ−オキサイド（１９８ｍｇ、１３５５μｍｏｌ）、オキシ塩化リン（２ｍＬ、２１４５７μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で８時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。有機抽出液を飽和ＮａＣｌ（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、２−クロロ−１，５−ナフチリジンを得た（７８ｍｇ、収率３５％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ８Ｈ５ＣｌＮ２の計算値：１６４．０；実測値１６５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．６４（ｄ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、１Ｈ）７．６６−７．７２（ｍ、Ｊ＝４．３８Ｈｚ、１Ｈ）８．３５（ｔ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、２Ｈ）８．９９（ｄｄ、Ｊ＝４．１７、１．６８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３６２】
４−クロロ−１，５−ナフチリジン（８６ｍｇ、収率３９％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ８Ｈ５ＣｌＮ２の計算値：１６４．０；実測値１６５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．５５、４．１７Ｈｚ、１Ｈ）７．７９（ｄ、Ｊ＝４．６８Ｈｚ、１Ｈ）８．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．６２、１．６１Ｈｚ、１Ｈ）８．８７（ｄ、Ｊ＝４．６８Ｈｚ、１Ｈ）９．１１（ｄｄ、Ｊ＝４．０９、１．６１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３６３】
（３）Ｎ−（２−クロロ−５−（１，５−ナフチリジン−２−イル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
５０ｍＬ丸底フラスコに、２−クロロ−１，５−ナフチリジン（５４ｍｇ、３２８μｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（１３５ｍｇ、３２８μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３８ｍｇ、３３μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７０ｍｇ、６５６μｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃で３０分間撹拌した。混合物を冷却して室温とした。反応混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。有機抽出液を飽和ＮａＣｌ（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、Ｎ−（２−クロロ−５−（１，５−ナフチリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（７８ｍｇ、収率５７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ１９Ｈ１２ＣｌＦＮ４Ｏ２Ｓの計算値：４１４．０；実測値４１５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．０７（ｓ、１Ｈ）７．１６（ｔ、Ｊ＝８．５５Ｈｚ、２Ｈ）７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．５５、４．１７Ｈｚ、１Ｈ）７．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．９２、４．９７Ｈｚ、２Ｈ）８．１１（ｄ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、１Ｈ）８．４９（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）８．５５（ｄ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、１Ｈ）８．８３（ｄ、Ｊ＝２．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．９４（ｄ、Ｊ＝２．１９Ｈｚ、１Ｈ）９．０３（ｄｄ、Ｊ＝４．０９、１．６１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３６４】
（実施例４２）
Ｎ−（２−クロロ−５−（１，５−ナフチリジン−４−イル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０３６５】
【化９１】
2011522806.tif 000093
（一部の原料は、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから入手することができる）。５０ｍＬ丸底フラスコに、４−クロロ−１，５−ナフチリジン（４０ｍｇ、２４３μｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、２４３μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２８ｍｇ、２４μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２４３μＬ、４８６μｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。混合物を冷却して室温とした。反応混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。有機抽出液を飽和ＮａＣｌ（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、Ｎ−（２−クロロ−５−（１，５−ナフチリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（４６ｍｇ、収率４６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ１９Ｈ１２ＣｌＦＮ４Ｏ２Ｓの計算値：４１４．０；実測値４１５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．０９（ｓ、１Ｈ）７．１３−７．２３（ｍ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、２Ｈ）７．６８（ｄ、Ｊ＝４．３８Ｈｚ、１Ｈ）７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．５５、４．１７Ｈｚ、１Ｈ）７．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．９９、４．９０Ｈｚ、２Ｈ）８．４９−８．５６（ｍ、Ｊ＝２．８５、２．８５Ｈｚ、２Ｈ）８．５８（ｄ、Ｊ＝２．０５Ｈｚ、１Ｈ）９．０１（ｄｄ、Ｊ＝４．１７、１．６８Ｈｚ、１Ｈ）９．１０（ｄ、Ｊ＝４．３８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３６６】
（実施例４３）
Ｎ−（５−（２−アミノ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−６−キノキザリニル）−２−クロロ−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０３６７】
【化９２】
2011522806.tif 000094
【０３６８】
（１）２−エトキシ−２−イミノ酢酸エチル
（一部の原料は、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから入手することができる。）１００ｍＬ丸底フラスコに、シアノギ酸エチル（８ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）、ペンタン（３０ｍＬ）を加えた。無水ＨＣｌガスを溶液に−１５℃で３時間吹き込んだ。固体を濾過し、ＥｔＯＨ、エーテルで洗浄した。乾燥後、その固体をＥｔ２Ｏ（６０ｍＬ）に懸濁させ、Ｅｔ３Ｎ（１２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。溶媒を減圧下に除去して、２−エトキシ−２−イミノ酢酸エチル（７．２ｇ、収率６０％）を粗生成物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０３６９】
（２）３−アミノ−７−ブロモキノキザリン−２（１Ｈ）−オン
１００ｍＬ丸底フラスコに、４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（１．８７ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）、２−エトキシ−２−イミノ酢酸エチル（１．６０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を冷却して室温とした。固体を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄して、３−アミノ−７−ブロモキノキザリン−２（１Ｈ）−オンを得た（１．４３ｇ、収率５９．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ８Ｈ６ＢｒＮ３Ｏの計算値：２３９、２４１、実測値：２４０、２４２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．０７（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．１２−７．３３（ｍ、３Ｈ）７．４０（ｄ、Ｊ＝２．０５Ｈｚ、１Ｈ）１２．１６（ｓ、１Ｈ）。
【０３７０】
（３）Ｎ−（５−（２−アミノ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−６−キノキザリニル）−２−クロロ−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
５０ｍＬ丸底フラスコに、３−アミノ−７−ブロモキノキザリン−２（１Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、５０１μｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロ−５−（１，５−ジメチル−２，４−ジオキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、５０１μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５８ｍｇ、５０μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５０１μＬ、１００３μｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃で終夜撹拌した。混合物を冷却して室温とし、水（２ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２０ｍＬで４回）。有機抽出液を飽和ＮａＣｌ（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、Ｎ−（５−（２−アミノ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキザリン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミドを得た（３８ｍｇ、収率１７％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ１９Ｈ１３ＣｌＦＮ５Ｏ３Ｓの計算値：４４５．０；実測値４４６．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δｐｐｍ１２．２８（ｓ、１Ｈ）、１０．５５（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．９０（ｍ、３Ｈ）、７．４３−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．４１（ｍ、２Ｈ）。
【０３７１】
（実施例４４）
Ｎ−（２−クロロ−５−（１，８−ナフチリジン−３−イル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０３７２】
【化９３】
2011522806.tif 000095
（一部の原料は、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｍｏｎｍｏｕｔｈ  Ｊｕｎｃｔｉｏｎ，ＮＪから入手することができる。）５０ｍＬ丸底フラスコに、３−ブロモ−１，８−ナフチリジン（７３ｍｇ、３５１μｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロ−５−（１，５−ジメチル−２，４−ジオキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（１４０ｍｇ、３５１μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４１ｍｇ、３５μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３５１μＬ、７０２μｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。混合物を冷却して室温とした。反応混合物を水（１ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２０ｍＬで５回）。有機抽出液を飽和ＮａＣｌ（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、Ｎ−（２−クロロ−５−（１，８−ナフチリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（９８ｍｇ、収率６７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ１９Ｈ１２ＣｌＦＮ４Ｏ２Ｓの計算値：４１４．０；実測値４１５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ７．３０（ｔ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、２Ｈ）７．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．１８、４．３８Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．９９、５．０４Ｈｚ、２Ｈ）８．４４（ｄ、Ｊ＝２．３４Ｈｚ、１Ｈ）８．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．１８、１．９０Ｈｚ、１Ｈ）８．７０（ｄ、Ｊ＝２．３４Ｈｚ、１Ｈ）８．７９（ｄ、Ｊ＝２．４８Ｈｚ、１Ｈ）９．１５（ｄｄ、Ｊ＝４．３８、１．９０Ｈｚ、１Ｈ）９．３９（ｄ、Ｊ＝２．４８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３７３】
（実施例４５）
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（（（４−メトキシフェニル）スルホニル）アミノ）−３−ピリジニル）−２−キノリニル）アセトアミド
【０３７４】
【化９４】
2011522806.tif 000096
【０３７５】
（１）Ｎ−（５−ブロモ−１−クロロピリジン−３−イル）−メトキシベンゼンスルホンアミド
（一部の原料は、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯおよびＦｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｂｕｃｈｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから入手することができる。）丸底フラスコに、５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−アミン（２．５０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ  ２４ｍＬを入れ、窒素下に溶液を冷却して−７８℃とした。１．０Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ（２４．１ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、溶液を−７８℃で１０分間撹拌した。最少量のＴＨＦ（約５ｍＬ）に溶かした４−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロライド（３．４９ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、１０分後に冷却浴を外した。反応液を室温で終夜撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止した。層を分離し、有機部分をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物をＣＨ２Ｃｌ２（約２０ｍＬ）に溶かし、エーテルを１５分間かけて少量ずつ加えた（約４０ｍＬ）。冷凍庫に１時間入れた後、固体を濾過し、エーテルで洗浄した。Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（３．１２７ｇ、収率６８．７％）を白色結晶固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ１２Ｈ１０ＢｒＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値：３７７．６；実測値３７８．８。
【０３７６】
（２）Ｎ−（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
圧力瓶に酢酸カリウム（２．４３ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．１５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．６７５ｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（３．１２ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）およびジオキサン１５．７ｍＬを入れた。瓶にアルゴンを吹き込み、密閉し、混合物を９０℃で４時間加熱した。ＬＣＭＳは、所望のものを主要物として示した（観察された質量＝ボロン酸）。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって精製して、Ｎ−（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（３．０２３ｇ、収率８６．２％）を、真空乾燥後に白色ロウ状固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ１８Ｈ２２ＢＣｌＮ２Ｏ５Ｓの計算値：４２４．７；実測値３４２．９（Ｍ＋１ボロン酸）。
【０３７７】
（３）Ｎ−（６−ブロモキノリン−２−イル）アセトアミド
パイレックス（登録商標）反応管に、６−ブロモキノリン−２−アミン（２００ｍｇ、８９７μｍｏｌ）および無水酢酸（１６９２μＬ、１７９３２μｍｏｌ）を入れた。管を密閉し、混合物を４５℃で加熱した。３時間後、ＬＣＭＳは変換が起こっていないことを示していた。触媒のＤＭＡＰを加え、加熱を２時間続けた。ごく微量の変換が観察された。温度を上昇させて１００℃とし、反応液を終夜撹拌した。朝にはＬＣＭＳで変換が完了していることが示された。混合物を冷却して０℃とし、固体を濾過し、エーテルで洗って、Ｎ−（６−ブロモキノリン−２−イル）アセトアミド（１５０ｍｇ、収率６３．１％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ１１Ｈ９ＢｒＮ２Ｏの計算値：２６５．１／２６７．１；実測値２６４．９／２６７．０。
【０３７８】
（４）Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（（（４−メトキシフェニル）スルホニル）アミノ）−３−ピリジニル）−２−キノリニル）アセトアミド
反応管に、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３５６μＬ、７１３μｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１６ｍｇ、１４μｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（１１１ｍｇ、２６１μｍｏｌ）、Ｎ−（６−ブロモキノリン−２−イル）アセトアミド（６３ｍｇ、２３８μｍｏｌ）およびＥｔＯＨ  １．２ｍＬを入れた。管を密閉し、混合物を９０℃で２時間加熱した。混合物ＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈し、水相部分を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ７から８とした。層を分離し、水層を追加のＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を、９０／１０／１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ勾配でＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。この取得物を、ＭｅＯＨでの磨砕によってさらに精製した。固体の濾過とそれに続くＭｅＯＨによる洗浄および乾燥によって、Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−メトキシフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）アセトアミド（３５ｍｇ、収率３０％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ２３Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ４Ｓの計算値：４８２．９／４８４．９；実測値４８３．０／４８５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．１８（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、７．１０−７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．７１−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．９０−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．９７−８．００（ｍ、１Ｈ）、８．０７−８．０８（ｍ、１Ｈ）、８．２２−８．２３（ｍ、１Ｈ）、８．３５−８．４４（ｍ、２Ｈ）、８．６９−８．７０（ｍ、１Ｈ）、１０．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０３７９】
（実施例４６）
Ｎ−（５−（２−アミノ−６−キノリニル）−２−クロロ−３−ピリジニル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【０３８０】
【化９５】
2011522806.tif 000097
【０３８１】
反応管に、炭酸ナトリウム（３５３μＬ、７０６μｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１６ｍｇ、１４μｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、２３５μｍｏｌ）、６−ブロモキノリン−２−アミン（５３ｍｇ、２３５μｍｏｌ）およびＥｔＯＨ  １．２ｍＬを入れた。管を密閉し、混合物を９０℃で２時間加熱した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯに溶かし、１５分間かけて１０％から９０％ＡＣＮ／［０．１％ＴＦＡ／水］の逆相クロマトグラフィーによって精製した。水相部分をｐＨ約７とし、抽出した。有機部分を脱水し、濾過し、濃縮して、Ｎ−（５−（２−アミノキノリン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（１２ｍｇ、収率１２％）を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ２１Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値：４４０．９／４４２．９；実測値４４１．０／４４３．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．８８（ｓ、３Ｈ）、６．８８（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、７．１５−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、７．７５−７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．９７−８．００（ｍ、２Ｈ）、８．０３−８．０６（ｍ、１Ｈ）、８．６２−８．６３（ｍ、１Ｈ）、１０．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０３８２】
（実施例４７）
Ｎ−（２−クロロ−５−（６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【０３８３】
【化９６】
2011522806.tif 000098
（一部の原料は、ＡｓｔａＴｅｃｈ，Ｉｎｃ．  Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪから入手することができる。）１５ｍＬ密閉圧力管に、エタノール（１．５ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（１２０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（９０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を入れた。これに５ｍｏｌ％のＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、０．４ｍＬ）を加えた。フラスコにアルゴンを流し、密閉し、９０℃で４時間撹拌した。粗混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、酢酸エチルで抽出し（３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。固体を最少量の塩化メチレンに取り、２０％から１００％勾配の酢酸エチル／ヘキサンを用いるＩＳＣＯ、４０ｇＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）カラムによって精製して、所望の取得物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ２１Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値：４２５．１；実測値４２６．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．８３（ｓ、３Ｈ）７．１２（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．３６、４．２５Ｈｚ、１Ｈ）７．７２（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、２Ｈ）８．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．９５、１．８１Ｈｚ、１Ｈ）８．１０（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）８．１３−８．１９（ｍ、１Ｈ）８．３２（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）８．４７（ｄ、Ｊ＝８．５１Ｈｚ、１Ｈ）８．７２（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）８．９７（ｄｄ、Ｊ＝４．１６、１．３２Ｈｚ、１Ｈ）１０．３２（ｓ、１Ｈ）。
【０３８４】
（実施例４８）
Ｎ−（２−クロロ−５−（２−（メチルアミノ）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【０３８５】
【化９７】
2011522806.tif 000099
【０３８６】
（１）６−ブロモ−Ｎ−メチルキノリン−２−アミン
６−ブロモ−２−クロロキノリン（２００ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）のエタノール（１．５ｍＬ）中溶液にメチルアミン（１９２ｍｇ、２．４７４ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で９０分間にわたり、反応液にマイクロ波を照射した。粗取得物を冷却して環境温度とし、水と塩化メチレンとの間で分配し、塩化メチレン１５ｍＬで抽出した（３回）。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた固体を１０％から４０％勾配の酢酸エチル／ヘキサンを用いるＩＳＣＯによって精製して、所望の生成物を得た。
【０３８７】
（２）Ｎ−（２−クロロ−５−（２−（メチルアミノ）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
１５ｍＬ密閉圧力管で、エタノール（１．５ｍＬ）にＮ−（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（１４０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−Ｎ−メチルキノリン−２−アミン（６５ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２Ｍ、０．４ｍＬ）および８ｍｏｌ％のＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７５℃で１６時間撹拌した。１５％から９０％勾配のＡＣＮ／水（調節剤としての０．１％ＴＦＡ含有）を用いるギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ，Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，ＷＩ）によって所望物を単離した。飽和重炭酸ナトリウムによって塩基性とし、塩化メチレンで抽出した後、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ２２Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値：４５４．９；実測値４５５．９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．９３（ｄ、Ｊ＝４．６９Ｈｚ、３Ｈ）３．８３（ｓ、３Ｈ）６．８２（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、１Ｈ）７．１１（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、２Ｈ）７．２８（ｄ、Ｊ＝４．１１Ｈｚ、１Ｈ）７．６２（ｄ、Ｊ＝８．７１Ｈｚ、１Ｈ）７．６８−７．７７（ｍ、３Ｈ）７．８９−７．９９（ｍ、３Ｈ）８．５９（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）１０．３０（ｓ、１Ｈ）。
【０３８８】
（実施例４９）
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（ジメチルアミノ）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【０３８９】
【化９８】
2011522806.tif 000100
【０３９０】
（１）６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノリン−４−アミン
５ｍＬマイクロ波管で、ＥｔＯＨ（０．８ｍＬ）に６−ブロモ−４−クロロキノリン（１８０ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（４０重量％の水溶液、０．７ｍＬ）を加えた。管を密閉し、１２０℃で３０分間照射を行った。粗取得物を冷却して環境温度とし、水と塩化メチレンとの間で分配し、ＤＣＭで抽出した（３回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、所望の取得物を得た。その取得物を、そのまま次に用いた。
【０３９１】
（２）Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（ジメチルアミノ）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
１５ｍＬ密閉圧力管で、ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）に６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノリン−４−アミン（８０ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロ−５−（３，３，４，４−テトラメチルボロラン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（１８９ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２Ｍ、０．５ｍＬ）および８ｍｏｌ％Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を加えた。管をアルゴンで１０分間パージし、アルゴンを再充填し、密閉し、予熱しておいた油浴に６時間入れた。粗取得物を等量の水と塩化メチレンとの間で分配し、塩化メチレン２０ｍＬで抽出し（３回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた固体を等量のＭｅＯＨおよびＤＭＳＯに取り、１５％から９０％勾配のＡＣＮ／水（調節剤としての０．１％ＴＦＡ含有）を用いるギルソン逆相ＨＰＬＣによって精製した。飽和重炭酸ナトリウムで塩基性とし、塩化メチレンで抽出した後に（３回、１０ｍＬ）、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の取得物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ２３Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値：４６９．０；実測値４６９．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．１３（ｓ、６Ｈ）３．８１（ｓ、３Ｈ）６．９４（ｄ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．０６−７．１１（ｍ、２Ｈ）７．６９−７．７５（ｍ、２Ｈ）７．９３−７．９８（ｍ、２Ｈ）７．９９−８．０４（ｍ、１Ｈ）８．２１（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）８．５３（ｄ、Ｊ＝２．２５Ｈｚ、１Ｈ）８．６１（ｄ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、１Ｈ）１０．８８（ｓ、１Ｈ）。
【０３９２】
（実施例５０）
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（４−メトキシ−１−ピペリジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【０３９３】
【化９９】
2011522806.tif 000101
【０３９４】
（１）６−ブロモ−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）キノリン
（一部の原料は、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｃ．，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ，ＢｉｏＢｌｏｃｋｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡおよびＡｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから入手することができる。）５ｍＬマイクロ波管に、ＥｔＯＨ（０．８ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロキノリン（１５０ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）および４−メトキシピペリジン（７１２ｍｇ、６．１８６ｍｍｏｌ）を入れた。管を１３５℃で３時間照射した。粗取得物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２回、１５ｍＬ）、減圧下に濃縮して、所望物を得た。
【０３９５】
（２）Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（４−メトキシ−１−ピペリジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジニル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
１５ｍＬ密閉圧力管で、ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）に６−ブロモ−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）キノリン（５４ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロ−５−（３，３，４，４−テトラメチルボロラン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２Ｍ、０．３ｍＬ）および８ｍｏｌ％Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を加えた。管をアルゴンで１０分間パージし、アルゴンで再充填し、密閉し、予熱した油浴に３時間入れた。粗取得物を等量の水とＤＣＭとの間で分配し、ＤＣＭで抽出した（３回、２０ｍＬ）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた固体を等量のＭｅＯＨとＤＭＳＯに取り、２０％から９５％勾配のＡＣＮ／水（調節剤としての０．１％ＴＦＡ含有）を用いるギルソン逆相ＨＰＬＣによって精製した。飽和重炭酸ナトリウムで塩基性とし、塩化メチレンで抽出した後（３回、１０ｍＬ）、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ２７Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ４Ｓの計算値：５３９．０；実測値５３９．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．９９−２．１１（ｍ、２Ｈ）２．２９−２．４２（ｍ、２Ｈ）３．３２（ｄｄ、２Ｈ）３．５７（ｓ、３Ｈ）３．６７−３．７８（ｍ、３Ｈ）４．０５（ｓ、３Ｈ）７．２７−７．３６（ｍ、３Ｈ）７．９６（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、２Ｈ）８．１９−８．２５（ｍ、１Ｈ）８．２８−８．３３（ｍ、２Ｈ）８．３９（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）８．８５（ｄ、Ｊ＝１．５６Ｈｚ、１Ｈ）８．９４（ｄ、Ｊ＝５．０９Ｈｚ、１Ｈ）１０．７１（ｓ、１Ｈ）。
【０３９６】
（実施例５１）
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジンアミン
【０３９７】
【化１００】
2011522806.tif 000102
【０３９８】
（１）２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン
（一部の原料は、Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｃｕｌｅ，Ｉｎｃ．，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪから入手することができる。）マイクロ波バイアル（５ｍＬ）で、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−アミン（０．５０４ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．６０６ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．５３６ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０８８７ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に加えた。５分間窒素を吹き込むことで混合物を脱気した。１２０℃で１５分間、次に再度１２０℃で１０分間、管にマイクロ波を照射した。水（４０ｍＬ）を加えることで反応停止した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０％から２０％）によって精製して、標題化合物をクリーム色固体として得た（０．３６４ｇ）。ｍ／ｚ：ボロン酸Ｃ７Ｈ１０ＢＣｌＮ２Ｏ２の計算値；２００．０、実測値：２０１．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．３６（ｓ、１２Ｈ）、２．８６（ｓ、６Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３９９】
（２）２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル）−３−ピリジンアミン
マイクロ波バイアル（５ｍＬ）で、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（０．１０２ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−４−モルホリノキノリン（０．１１２ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０１４９ｇ、０．０１８２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン２．５ｍＬに加えた。１０分間窒素を吹き込むことで混合物を脱気した。管にマイクロ波を１００℃で１０分間照射した。反応液を冷却して室温とし、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：イソプロパノール／ＣＨＣｌ３  ０％から１０％）によって精製して、標題化合物を明黄色固体として得た（０．０８６４ｇ）。ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏの計算値；３６８．１、実測値：３６９．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．９６（ｓ、６Ｈ）、３．２４−３．３４（ｍ、４Ｈ）、３．９５−４．０７（ｍ、４Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝５．５、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４００】
（実施例５２）
２−クロロ−５−（４−クロロ−６−キノリニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピリジンアミン
【０４０１】
【化１０１】
2011522806.tif 000103
（一部の原料は、ＥＣＡ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｐａｌａｔｉｎｅ，ＩＬから入手することができる。）マイクロ波バイアル（５ｍＬ）で、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（０．１１０ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−４−クロロキノリン（０．１０２ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０１８３ｇ、０．０２２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に加えた。１０分間窒素を吹き込むことで混合物を脱気した。管に１００℃で１０分間マイクロ波を照射した。反応液を冷却して室温とし、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：アセトン／ヘキサン  ０％から３０％）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０８８４ｇ）。ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３の計算値；３１７．０、実測値：３１８．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．９７（ｓ、６Ｈ）、７．５５−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄｄ、Ｊ＝５．３、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４０２】
（実施例５３）
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４−（４−（１−フェニルエチル）−１−ピペラジニル）−６−キノリニル）−３−ピリジンアミン
【０４０３】
【化１０２】
2011522806.tif 000104
（一部の原料は、Ｃｈｅｓｓ  ＧＭＢＨ，Ｍａｎｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手することができる。）マイクロ波バイアル（５ｍＬ）で、２−クロロ−５−（４−クロロキノリン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−アミン（０．０８４６ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）および１−（１−フェニルエチル）−ピペラジン（０．１２５ｍＬ、０．６６５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４ｍＬ）に加えた。混合物を９０℃で２．５時間、１１０℃で３時間、次に室温で終夜撹拌した。反応液を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：アセトン／ヘキサン  ０％から５０％）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０８８６ｇ）。ｍ／ｚ：Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＮ５の計算値；４７１．２、実測値：４７２．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．４６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．６３−２．８９（ｍ、４Ｈ）、２．９４（ｓ、６Ｈ）、３．２９（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．５１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０−８．２０（ｍ、２Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４０４】
３−アミノ置換キノキザリン誘導体の代表的な合成
【０４０５】
【化１０３】
2011522806.tif 000105
【０４０６】
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−フルオロキノキザリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（４０ｍｇ、９２μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、アミン（１ＭのＤＭＦ中溶液、２３１μＬ、２３１μｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（０．５７ｍＬ）を加えた。反応液を加熱して６０℃として２４時間経過させた。反応液を冷却して２３℃とし、質量による精製を行って、生成物を黄色固体として得た。Ｒｚはアミン上の代表的な置換基であり、窒素原子と一体となって環を形成することができる。
【０４０７】
（実施例５４）
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（１−ピペリジニル）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０４０８】
【化１０４】
2011522806.tif 000106
（一部の原料は、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから入手することができる。）ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ２４Ｈ２１ＣｌＦＮ５Ｏ２Ｓの計算値：４９７．１；実測値４９８．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．７５（ｍ、６Ｈ）３．８３−３．８４（ｍ、４Ｈ）７．０７（ｓ、１Ｈ）７．１４−７．１６（ｍ、２Ｈ）７．５１−７．５４（ｍ、１Ｈ）７．８２−７．８６（ｍ、３Ｈ）７．９５−７．９８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）８．３２−８．３３（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）８．４９−８．５０（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）８．６２（ｓ、１Ｈ）。
【０４０９】
（実施例５５）
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０４１０】
【化１０５】
2011522806.tif 000107
（一部の原料は、ＡｌｄｒｉｃｈまたはＳｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから入手することができる。）ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ２３Ｈ２１ＣｌＦＮ５Ｏ３Ｓの計算値：５０１．１；実測値５０２．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．３５−３．３８（ｄ、Ｊ＝８．０４Ｈｚ、６Ｈ）３．６９−３．７２（ｔ、５．３３Ｈｚ、２Ｈ）３．９３（ｔ、Ｊ＝５．３３Ｈｚ、２Ｈ）７．０１（ｓ、１Ｈ）７．１３−７．２５（ｍ、２Ｈ）７．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、２．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．８１−７．８８（ｍ、３Ｈ）７．９８（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）８．３２（ｄ、Ｊ＝２．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．５０（ｄ、Ｊ＝２．３４Ｈｚ、１Ｈ）８．６０（ｓ、１Ｈ）。
【０４１１】
（実施例５６）
Ｎ−（５−（３−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−６−キノキザリニル）−２−クロロ−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０４１２】
【化１０６】
2011522806.tif 000108
（一部の原料は、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから入手することができる。）ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ２３Ｈ２１ＣｌＦＮ５Ｏ３Ｓの計算値：５４０．１；実測値５４１．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．２１（ｓ、３Ｈ）３．６７−３．７６（ｍ、２Ｈ）３．８５（ｍ、４Ｈ）３．８９−３．９８（ｍ、２Ｈ）７．０６（ｓ、１Ｈ）７．１３−７．２５（ｍ、２Ｈ）７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．５５、２．１２Ｈｚ、１Ｈ）７．８１−７．９２（ｍ、３Ｈ）８．０３（ｄ、Ｊ＝８．６２Ｈｚ、１Ｈ）８．３４（ｄ、Ｊ＝２．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．５０（ｄ、Ｊ＝２．３４Ｈｚ、１Ｈ）８．６５（ｓ、１Ｈ）。
【０４１３】
（実施例５７）
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（（２−フェノキシエチル）アミノ）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０４１４】
【化１０７】
2011522806.tif 000109
（一部の原料は、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから入手することができる。）ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ２７Ｈ２１ＣｌＦＮ５Ｏ３Ｓの計算値：５４９．１；実測値５５０．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．０１−４．０８（ｍ、２Ｈ）４．２８（ｔ、Ｊ＝４．９７Ｈｚ、２Ｈ）６．９４−７．０５（ｍ、４Ｈ）７．１７（ｔ、Ｊ＝８．５５Ｈｚ、２Ｈ）７．２７−７．３５（ｍ、２Ｈ）７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、２．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．８１−７．９１（ｍ、３Ｈ）７．９９（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）８．２７−８．３５（ｍ、２Ｈ）８．５１（ｄ、Ｊ＝２．３４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４１５】
（実施例５８）
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０４１６】
【化１０８】
2011522806.tif 000110
（一部の原料は、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから入手することができる。）ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ２４Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：５３３．１；実測値５３４．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．１５（ｍ、４Ｈ）３．９７−４．０３（ｍ、４Ｈ）７．０１（ｓ、１Ｈ）７．１４−７．２５（ｍ、２Ｈ）７．５８−７．６３（ｍ、１Ｈ）７．８１−７．９０（ｍ、３Ｈ）８．０２（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）８．３４（ｄ、Ｊ＝２．３４Ｈｚ、１Ｈ）８．５０（ｄ、Ｊ＝２．３４Ｈｚ、１Ｈ）８．６７（ｓ、１Ｈ）。
【０４１７】
（実施例５９）
３−（（（７−（６−クロロ−５−（（（４−フルオロフェニル）スルホニル）アミノ）−３−ピリジニル）−２−キノキザリニル）アミノ）メチル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４１８】
【化１０９】
2011522806.tif 000111
（一部の原料は、Ａｓｔａ  Ｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪから入手することができる。）ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ３０Ｈ３２ＣｌＦＮ６Ｏ４Ｓの計算値：６２６．２；実測値６２６．８。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４１−１．５１（ｍ、９Ｈ）１．７１（ｍ、２Ｈ）１．９２−２．０９（ｍ、２Ｈ）３．０５（ｍ、２Ｈ）３．２７−３．５９（ｍ、４Ｈ）３．９３（ｍ、１Ｈ）７．０９−７．２５（ｍ、３Ｈ）７．６１（ｍ、１Ｈ）７．８１−７．９４（ｍ、３Ｈ）８．０４（ｄ、Ｊ＝８．６２Ｈｚ、１Ｈ）８．２２−８．３０（ｍ、１Ｈ）８．４１−８．５４（ｍ、２Ｈ）。
【０４１９】
（実施例６０）
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（（１−（４−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０４２０】
【化１１０】
2011522806.tif 000112
（一部の原料は、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから入手することができる。）ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ２７Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：５５１．１；実測値５５２．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．６８（ｄ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、３Ｈ）５．３３（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、１Ｈ）６．９９−７．２５（ｍ、５Ｈ）７．３９−７．４８（ｍ、２Ｈ）７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、１．９０Ｈｚ、１Ｈ）７．８０−７．８９（ｍ、３Ｈ）７．９７（ｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、１Ｈ）８．２２−８．３２（ｍ、２Ｈ）８．４７（ｄ、Ｊ＝２．１９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４２１】
（実施例６１）
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（（２−（１−ピペリジニル）エチル）アミノ）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０４２２】
【化１１１】
2011522806.tif 000113
（一部の原料は、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから入手することができる。）ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ２６Ｈ２６ＣｌＦＮ６Ｏ２Ｓの計算値：５４０．２；実測値５４０．８。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．９３−２．１４（ｍ、８Ｈ）２．７６（ｍ、２Ｈ）３．４３（ｍ、２Ｈ）４．０８（ｍ、２Ｈ）７．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）７．１３−７．２５（ｍ、２Ｈ）７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、２．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．８０−７．９０（ｍ、３Ｈ）８．０１（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）８．３２−８．４４（ｍ、２Ｈ）８．４９（ｄ、Ｊ＝２．３４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４２３】
（実施例６２）
Ｎ−（５−（３−（３−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル）−６−キノキザリニル）−２−クロロ−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０４２４】
【化１１２】
2011522806.tif 000114
【０４２５】
ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ２７Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ２Ｓの計算値：５３７．１；実測値５３８．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．７６（ｔ、Ｊ＝１．７５Ｈｚ、８Ｈ）２．２９（ｂｒｓ、２Ｈ）４．０２（ｄ、Ｊ＝４．０９Ｈｚ、４Ｈ）７．００（ｓ、１Ｈ）７．１２−７．２５（ｍ、２Ｈ）７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、２．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．８１−７．９１（ｍ、３Ｈ）７．９７（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）８．３３（ｄ、Ｊ＝２．３４Ｈｚ、１Ｈ）８．５０（ｄ、Ｊ＝２．３４Ｈｚ、１Ｈ）８．６９（ｓ、１Ｈ）。
【０４２６】
（実施例６３）
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０４２７】
【化１１３】
2011522806.tif 000115
（一部の原料は、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから入手することができる。）ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ２７Ｈ２１ＣｌＦＮ５Ｏ３Ｓの計算値：５４９．１；実測値５５０．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．８２（ｓ、３Ｈ）４．７３（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｍ、３Ｈ）７．１７（ｍ、２Ｈ）７．３８（ｍ、２Ｈ）７．８５−８．００（ｍ、３Ｈ）８．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）８．３３（ｄ、Ｊ＝２．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．５０（ｄ、Ｊ＝２．１９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４２８】
（実施例６４）
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（（２−フェニルエチル）アミノ）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０４２９】
【化１１４】
2011522806.tif 000116
（一部の原料は、Ｆｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｂｕｃｈｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから入手することができる。）ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ２７Ｈ２１ＣｌＦＮ５Ｏ２Ｓの計算値：５３３．１；実測値５３４．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．１０（ｔ、Ｊ＝６．８７Ｈｚ、２Ｈ）３．８９（ｄ、Ｊ＝４．９７Ｈｚ、２Ｈ）７．０７−７．２５（ｍ、３Ｈ）７．２７−７．３６（ｍ、５Ｈ）７．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、１．９０Ｈｚ、１Ｈ）７．８３−７．９４（ｍ、３Ｈ）８．００（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）８．２１−８．３０（ｍ、２Ｈ）８．４５（ｄ、Ｊ＝２．１９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４３０】
（実施例６５）
Ｎ−（５−（３−（ベンジル（メチル）アミノ）−６−キノキザリニル）−２−クロロ−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０４３１】
【化１１５】
2011522806.tif 000117
（一部の原料は、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから入手することができる。）ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ２７Ｈ２１ＣｌＦＮ５Ｏ２Ｓの計算値：５３３．１；実測値５３４．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．３３（ｓ、３Ｈ）４．９９（ｓ、２Ｈ）７．０１（ｓ、１Ｈ）７．１１−７．２５（ｍ、２Ｈ）７．２７−７．３８（ｍ、５Ｈ）７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、２．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．８１−７．９２（ｍ、３Ｈ）７．９９（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）８．３２（ｄ、Ｊ＝２．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．４８−８．５７（ｍ、２Ｈ）。
【０４３２】
（実施例６６）
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（（３−メトキシ−１−ピペリジニル）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０４３３】
【化１１６】
2011522806.tif 000118
（一部の原料は、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ，Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ，ＭＡから入手することができる。）ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ２５Ｈ２３ＣｌＦＮ５Ｏ３Ｓの計算値：５２７．１；実測値５２８．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．６６−１．９５（ｍ、４Ｈ）３．４４（ｂｒｓ、４Ｈ）３．６０−３．７４（ｍ、２Ｈ）３．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）４．１３−４．２１（ｍ、１Ｈ）７．０１（ｓ、１Ｈ）７．１３−７．２５（ｍ、２Ｈ）７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、２．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．８０−７．８９（ｍ、３Ｈ）７．９８（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）８．３２（ｄ、Ｊ＝２．３４Ｈｚ、１Ｈ）８．４８−８．５１（ｍ、１Ｈ）８．６５（ｓ、１Ｈ）。
【０４３４】
（実施例６７）
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（２，６−ジメチル−４−モルホリニル）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０４３５】
【化１１７】
2011522806.tif 000119
（一部の原料は、Ｆｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｂｕｃｈｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから入手することができる。）ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ２５Ｈ２３ＣｌＦＮ５Ｏ３Ｓの計算値：５２７．１；実測値５２８．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２５−１．３８（ｍ、６Ｈ）２．７９（ｄｄ、Ｊ＝１３．０１、１０．６７Ｈｚ、１．５Ｈ）３．５２（ｄｄ、Ｊ＝１３．０１、６．５８Ｈｚ、０．５Ｈ）３．６９−３．８４（ｍ、１．５Ｈ）３．９８（ｄｄ、Ｊ＝１２．９３、３．２９Ｈｚ、０．５Ｈ）４．１７−４．２７（ｍ、０．５Ｈ）４．４０（ｄ、Ｊ＝１１．６９Ｈｚ、１．５Ｈ）７．０３（ｓ、１Ｈ）７．１３−７．２５（ｍ、２Ｈ）７．５５−７．６１（ｍ、１Ｈ）７．８０−７．９１（ｍ、３Ｈ）８．０１（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）８．３４（ｄ、Ｊ＝２．３４Ｈｚ、１Ｈ）８．５０（ｄ、Ｊ＝２．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．６１（ｓ、１Ｈ）。
【０４３６】
（実施例６８）
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（２−（メトキシメチル）−１−ピロリジニル）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０４３７】
【化１１８】
2011522806.tif 000120
（一部の原料は、ＡＣＢ  Ｂｌｏｃｋｓ、Ｌｔｄ．，Ｍｏｓｃｏｗ，Ｒｕｓｓｉａから入手することができる。）ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ２５Ｈ２３ＣｌＦＮ５Ｏ３Ｓの計算値：５２７．１；実測値５２８．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．２０（ｍ、４Ｈ）３．３８（ｓ、３Ｈ）３．５３−３．６６（ｍ、１Ｈ）３．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）４．６５（ｍ、３Ｈ）７．０４−７．２５（ｍ、３Ｈ）７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、１．９０Ｈｚ、１Ｈ）７．８１−７．８８（ｍ、２Ｈ）８．０１−８．１０（ｍ、２Ｈ）８．２９（ｄ、Ｊ＝２．３４Ｈｚ、１Ｈ）８．４８（ｄ、Ｊ＝２．３４Ｈｚ、１Ｈ）８．７０（ｓ、１Ｈ）。
【０４３８】
（実施例６９）
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（４−メトキシ−１−ピペリジニル）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０４３９】
【化１１９】
2011522806.tif 000121
（一部の原料は、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから入手することができる。）ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ２５Ｈ２３ＣｌＦＮ５Ｏ３Ｓの計算値：５２７．１；実測値５２８．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．７７（ｍ、２Ｈ）２．０２（ｍ、２Ｈ）３．４３（ｓ、３Ｈ）３．５８（ｍ、３Ｈ）４．１４（ｍ、２Ｈ）７．００（ｄ、Ｊ＝９．２１Ｈｚ、１Ｈ）７．１３−７．２５（ｍ、２Ｈ）７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．５５、１．９７Ｈｚ、１Ｈ）７．８０−７．８９（ｍ、３Ｈ）７．９８（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）８．３３（ｄ、Ｊ＝２．３４Ｈｚ、１Ｈ）８．５０（ｄ、Ｊ＝２．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．６５（ｓ、１Ｈ）。
【０４４０】
（実施例７０）
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０４４１】
【化１２０】
2011522806.tif 000122
（一部の原料は、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから入手することができる。）ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ２６Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ２Ｓの計算値：５２５．１；実測値５２６．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．０１−１．３４（ｍ、４Ｈ）１．６３−１．９４（ｍ、７Ｈ）３．４５（ｔ、Ｊ＝６．２１Ｈｚ、２Ｈ）６．９８−７．２５（ｍ、３Ｈ）７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、２．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．８２−７．９０（ｍ、３Ｈ）７．９８（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）８．３１（ｄ、Ｊ＝２．１９Ｈｚ、２Ｈ）８．４８（ｄ、Ｊ＝２．１９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４４２】
（実施例７１）
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（（シアノメチル）（メチル）アミノ）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０４４３】
【化１２１】
2011522806.tif 000123
（一部の原料は、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから入手することができる。）ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ２２Ｈ１６ＣｌＦＮ６Ｏ２Ｓの計算値：４８２．１；実測値４８３．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．５３−３．５６（ｍ、３Ｈ）４．０５−４．１３（ｍ、２Ｈ）７．０３（ｂｒｓ、２Ｈ）７．５０（ｍ、１Ｈ）７．６８（ｍ、２Ｈ）７．９３（ｍ、１Ｈ）８．２４（ｂｒｓ、２Ｈ）８．４７（ｍ、１Ｈ）９．１６（ｍ、２Ｈ）。
【０４４４】
（実施例７２）
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（１−ピペラジニル）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０４４５】
【化１２２】
2011522806.tif 000124
（一部の原料は、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから入手することができる。）ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ２３Ｈ２０ＣｌＦＮ６Ｏ２Ｓの計算値：４９８．１；実測値４９９．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．１２（ｍ、４Ｈ）３．９２（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、４Ｈ）６．９７（ｔ、Ｊ＝８．６２Ｈｚ、２Ｈ）７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．６２、２．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．６０−７．６６（ｍ、２Ｈ）７．７３（ｄ、Ｊ＝１．７５Ｈｚ、１Ｈ）７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）８．１０（ｄ、Ｊ＝２．３４Ｈｚ、１Ｈ）８．２９（ｄ、Ｊ＝２．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．４９（ｓ、１Ｈ）。
【０４４６】
（実施例７３）
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（（２−メトキシエチル）アミノ）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０４４７】
【化１２３】
2011522806.tif 000125
（一部の原料は、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから入手することができる。）ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ２２Ｈ１９ＣｌＦＮ５Ｏ３Ｓの計算値：４８７．１；実測値４８８．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．４４（ｓ、３Ｈ）３．７０−３．８１（ｍ、４Ｈ）７．１４−７．１９（ｍ、３Ｈ）７．６１（ｍ、１Ｈ）７．８３−７．８７（ｍ、３Ｈ）７．９６−７．９９（ｍ、１Ｈ）８．２５（ｓ、１Ｈ）８．３２（ｍ、１Ｈ）８．４９（ｓ、１Ｈ）。
【０４４８】
（実施例７４）
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（（３−ピペリジニルメチル）アミノ）−６−キノキザリニル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０４４９】
【化１２４】
2011522806.tif 000126
（一部の原料は、Ａｓｔａ  Ｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪから入手することができる。）３−（（７−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）キノキザリン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｍｇ、８μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応液を２３℃で１５分間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、ＤＣＭと共留去して（３回；１ｍＬ）、所望の生成物を黄色フィルム状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ２５Ｈ２４ＣｌＦＮ６Ｏ２Ｓの計算値：５２６．１；実測値５２７．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２３−１．３８（ｍ、２Ｈ）１．７８（ｍ、１Ｈ）１．８９（ｍ、２Ｈ）２．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）２．６６（ｔ、Ｊ＝１１．８４Ｈｚ、１Ｈ）２．７９（ｄ、Ｊ＝３．０７Ｈｚ、１Ｈ）３．３６−３．５２（ｍ、３Ｈ）７．０５−７．１２（ｍ、２Ｈ）７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、２．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．７１−７．８８（ｍ、４Ｈ）８．１９−８．２３（ｍ、２Ｈ）８．３８−８．４１（ｍ、１Ｈ）。
【０４５０】
（実施例７５）
Ｎ−（２−クロロ−５−（１，７−ナフチリジン−６−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０４５１】
【化１２５】
2011522806.tif 000127
【０４５２】
（１）３−（ブロモメチル）ピコリノニトリル
（一部の原料は、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡから入手することができる。）１００ｍＬ丸底フラスコに、３−メチルピコリノニトリル（２．３６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（７．８２ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）およびＣＣｌ４（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１６時間還流撹拌した。混合物を冷却して室温とした。固体を濾過し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄した。溶媒を減圧下に除去し、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、３−（ブロモメチル）ピコリノニトリルを得た（２．５６ｇ、収率６５．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ７Ｈ５ＢｒＮ２の計算値：１９６．０、１９８．０；実測値１９７．０、１９９．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ４．６４（ｓ、２Ｈ）７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．０４、４．６８Ｈｚ、１Ｈ）７．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．０４、１．６１Ｈｚ、１Ｈ）８．６６（ｄｄ、Ｊ＝４．７５、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４５３】
（２）３−（シアノメチル）ピコリノニトリル
１００ｍＬ丸底フラスコに、３−（ブロモメチル）ピコリノニトリル（１．５６ｇ、７９１７μｍｏｌ）、シアン化カリウム（５０９μＬ、１１８７６μｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、３−（シアノメチル）ピコリノニトリルを得た（３２８ｍｇ、収率２８．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ８Ｈ５Ｎ３の計算値：１４３．０；実測値１４４．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ４．０６（ｓ、２Ｈ）７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．１１、４．７５Ｈｚ、１Ｈ）８．０１−８．０８（ｍ、Ｊ＝０．７３Ｈｚ、１Ｈ）８．７３（ｄｄ、Ｊ＝４．７５、１．３９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４５４】
（３）８−ブロモ−１，７−ナフチリジン−６−アミン
５０ｍＬ丸底フラスコに、臭化水素酸、酢酸中３０％溶液（３１７μＬ、５８６８μｍｏｌ）を加えた。ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）中の３−（シアノメチル）ピコリノニトリル（２８０ｍｇ、１９５６μｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。固体を濾過し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄した。固体を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で処理し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。有機抽出液を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、８−ブロモ−１，７−ナフチリジン−６−アミンを得た（３１２ｍｇ、収率７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ８Ｈ６ＢｒＮ３の計算値：２２３．０、２２５．０；実測値２２４．０、２２６．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ４．６３（ｓ、２Ｈ）６．６１（ｓ、１Ｈ）７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、４．０９Ｈｚ、１Ｈ）７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、１．６１Ｈｚ、１Ｈ）８．７８（ｄｄ、Ｊ＝３．９５、１．６１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４５５】
（４）１，７−ナフチリジン−６−アミン
５０ｍＬ丸底フラスコに、８−ブロモ−１，７−ナフチリジン−６−アミン（２２４ｍｇ、１０００μｍｏｌ）、水酸化カリウム（６７．３ｍｇ、１２００μｍｏｌ）、１０％パラジウム／炭素（１０．６ｍｇ、１００．０μｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）を加えた。混合物を、水素風船下に４時間水素化した。触媒をセライト（登録商標）（珪藻土）の層で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ＥｔＯＡｃで溶離を行って、１，７−ナフチリジン−６−アミンを得た（１０８ｍｇ、収率７４．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ８Ｈ７Ｎ３の計算値：１４５．０；実測値１４６．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ４．５６（ｓ、２Ｈ）６．６６（ｓ、１Ｈ）７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、４．０９Ｈｚ、１Ｈ）７．８１−７．９１（ｍ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ、１Ｈ）８．６８（ｄｄ、Ｊ＝４．０２、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）９．１２（ｓ、１Ｈ）。
【０４５６】
（５）トリフルオロメタンスルホン酸１，７−ナフチリジン−６−イル
５０ｍＬ丸底フラスコに、１，７−ナフチリジン−６−アミン（１０２ｍｇ、７０３μｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（０．０４ｍＬ、１４０５μｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．６ｍＬ）、トリフルオロメタンスルホン酸（０．８ｍＬ、９０４１μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、トリフルオロメタンスルホン酸１，７−ナフチリジン−６−イル（１３８ｍｇ、収率７１％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ９Ｈ５Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値：２７８．０；実測値２７９．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．６１（ｓ、１Ｈ）７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、４．２４Ｈｚ、１Ｈ）８．２１−８．３０（ｍ、Ｊ＝０．５８Ｈｚ、１Ｈ）９．１２（ｄｄ、Ｊ＝４．２４、１．６１Ｈｚ、１Ｈ）９．３６（ｓ、１Ｈ）。
【０４５７】
（６）Ｎ−（２−クロロ−５−（１，７−ナフチリジン−６−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
５０ｍＬ丸底フラスコに、トリフルオロメタンスルホン酸１，７−ナフチリジン−６−イル（４２ｍｇ、１５１μｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（６２ｍｇ、１５１μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７ｍｇ、１５μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１５１μＬ、３０２μｍｏｌ）、ジオキサン（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を冷却して室温とした。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬで２回）。有機抽出液を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、Ｎ−（２−クロロ−５−（１，７−ナフチリジン−６−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（４６ｍｇ、収率７３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚＣ１９Ｈ１２ＣｌＦＮ４Ｏ２Ｓの計算値：４１４．０；実測値４１５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．０１（ｓ、１Ｈ）７．１０−７．２１（ｍ、Ｊ＝８．１８Ｈｚ、２Ｈ）７．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．３３、４．２４Ｈｚ、１Ｈ）７．８２−７．９１（ｍ、２Ｈ）８．１１（ｄ、Ｊ＝０．７３Ｈｚ、１Ｈ）８．２７（ｄ、Ｊ＝７．７５Ｈｚ、１Ｈ）８．７８（ｄ、Ｊ＝２．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．９５（ｄ、Ｊ＝２．１９Ｈｚ、１Ｈ）９．０８（ｄｄ、Ｊ＝４．１７、１．６８Ｈｚ、１Ｈ）９．６２（ｓ、１Ｈ）。
【０４５８】
（実施例７６）
Ｎ−（２−クロロ−５−（８−メトキシ−１，７−ナフチリジン−６−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０４５９】
【化１２６】
2011522806.tif 000128
【０４６０】
（１）トリフルオロメタンスルホン酸８−メトキシ−１，７−ナフチリジン−６−イル
（一部の原料は、Ｐａｒｋｗａｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＮＹ，ＮＹから入手することができる。）５０ｍＬ丸底フラスコに、８−メトキシ−１，７−ナフチリジン−６−アミン（１７５ｍｇ、９９９μｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．６ｍＬ）、トリフルオロメタンスルホン酸（０．８ｍＬ、９０４１μｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（０．０６ｍＬ、１９９８μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣龁볯钼볯趽볯ꞁ볯麛볯芀鳦龩諦몇뛦銂냦袼볯邼뷯겼볯膀ꏩ貒볯膽볯貽볯醼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꮁ뿦꺸臣膀볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣ꞁ뫦ꊛ苣財臣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣议闧ꦉ苣뺲ꏨ鞁臣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣뢅볯銈菣袃苣랂裢醼볯鞼裢誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣鞾臣袼볯銼볯趽뷯膀迥螎볯醼볯覼胣궼볯袼볯뎼볯붙苣ꪂ菣覼뷯込뷯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵뎼臣袨껧ꒀ볯鎼볯颼볯邼볯龮룦ꒀ볯邼볯躼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯膀苣궃菣鮃菣ꂃ裢蒽볯캉邽뷯趽볯躼볯閼볯鎽胣鎼볯覼볯躼볯鎼볯鎽胣醼볯覼볯躼볯邼볯蒽뷯膀볯鶼볯躼볯鎼胣钼볯銼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯颼볯醼볯袼뷯蒽胣ꪼ볯颼볯钼볯膀볯躼볯鎼볯骽胣醼볯覼볯躼볯钼볯蒽뷯膀볯鶼볯躼볯钼胣醼볯隼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 袼볯覼볯銈볯銼裢꾂菣궃裢閼裢袼볯銈菣袃苣랂裢醼볯鞼裢誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣㲉牢ਾ†볯邼뷯겼룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣뢅볯銈菣袃苣랂裢醼볯鞼裢誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钼볯趽뷯膀볯钼볯캙趽뷯貽볯膀볯銈볯銼裢꾂菣궃裢閼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼볯銼뷯螽胣醼볯馼볎뷯辽뷯覼胣蚃菣ꦃ苣릂볯袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯醃菣뢂苣ꂃ볯醼볯趽뷯膀볯閼볎뷯辽뷯覼胣궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯醼볯馼볎볯膀볯馼볯캘趽뷯貽볯誁苣뎁苣ꪂ苣떂菣袼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷���ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂蛥뒍臣ꚁ껥ꦸ臣鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂ꏩ貒볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽볯閼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣龁볯鎼볯趽볯ꞁ볯麛볯芀鳦龩諦몇뛦銂냦袼볯趽볯覼胣붣鋥꺼뷯ꎼ뷯袼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꮁ뿦꺸臣膀볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ뫦ꊛ苣財臣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣议闧ꦉ苣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯銼裢꾂菣궃裢閼裢袼볯銈菣袃苣랂裢醼볯鞼裢誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼볯銼뷯螽胣躏軧隼볯薼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ駩ꒂ苣뎃볯趽볯骽볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯貽볯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뎼臣袨껧ꒀ볯钼볯钼볯邼볯龮룦ꒀ볯钼볯躼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯膀苣궃菣鮃菣ꂃ裢蒽볯캉邽뷯趽볯躼볯钼볯鎽胣鎼볯覼볯躼볯邼裢鞼볯銼볯袼뷯膀볯ꢼ볯鞼볯隼볯袼뷯蒽胣ꪼ볯颼볯鎼볯膀볯躼볯钼볯骽胣醼볯覼볯躼볯銼볯鎽胣醼볯覼볯躼볯醼裢鞼볯馼볯袼뷯膀볯ꢼ볯颼볯銼볯袼뷯蒽胣ꪼ볯颼볯鎼볯膀볯躼볯醼볯骽胣醼볯覼볯躼볯颼볯蒽胣ꪼ볯銼볯醼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯颼볯馼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯馼볯骽胣醼볯覼볯躼볯醼볯蒽뷯膀볯鶼볯躼볯钼胣醼볯隼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㈲〸⸶楴≦㈾㄰㔱㈲〸⸶楴쉦゠〰㈱㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㈲〸⸶楴≦㈾㄰㔱㈲〸⸶楴쉦゠〰㌱㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠲㘰琮晩㸢〲ㄱ㈵㠲㘰琮晩ꃂ〰㄰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㈲〸⸶楴≦㈾㄰㔱㈲〸⸶楴쉦゠〰㌱㰲愯㰾䐯噉ਾ†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯銼볯躽뷯ꞁꓦ몇苣財臣膀볯閼뷯겼볯蚈臣꺁볯閼볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯邼볯醼볯꒼볯ꆼ볯込볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯궼볯膽볯醼볯邼菣벃菣覼볯銂铧蒁苣궂菣ꮃ菣莃苣ꆼ볯銈볯袼볯쎒銼볯莽뷯覼볯꺼볯颼裢馼볯钼볯ꞁ胣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃苣蚈鯩鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱���〸⸶楴≦㈾㄰㔱㈲〸⸶楴쉦゠〰㌱㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㈲〸⸶楴≦㈾㄰㔱㈲〸⸶楴쉦゠〰㌱㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠲㘰琮晩㸢〲ㄱ㈵㠲㘰琮晩ꃂ〰㄰㔳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㈲〸⸶楴≦㈾㄰㔱㈲〸⸶楴쉦゠〰㌱㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠲㘰琮晩㸢〲ㄱ㈵㠲㘰琮晩ꃂ〰㄰㜳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㈲〸⸶楴≦㈾㄰㔱㈲〸⸶楴쉦゠〰㌱㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠲㘰琮晩㸢〲ㄱ㈵㠲㘰琮晩ꃂ〰㄰㤳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㈲〸⸶楴≦㈾㄰㔱㈲〸⸶楴쉦゠〰㐱㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠲㘰琮晩㸢〲ㄱ㈵㠲㘰琮晩ꃂ〰㄰ㄴ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㈲〸⸶楴≦㈾㄰㔱㈲〸⸶楴쉦゠〰㐱㰲愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯醼볯覼戼㹲 꺼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯钼裢袼볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣뎃裢醼볯醼裢뢂苣궂苣覃裢钼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣ઉ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠲㘰琮晩㸢〲ㄱ㈵㠲㘰琮晩ꃂ〰㄰㌴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯銼裢꾂菣궃裢閼裢袼볯銈볯袼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣覼苣躃菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢閃菣ꪂ菣馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯邼볯邼볯邼뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁볯薽볯ꢼ볯颼뷯겼볯誁苣뎁냦袼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ臩ꢃ苣ꂴ藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯邼볯邼볯醼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯邼駦鎖諥놆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰臣꒼볯궼臣꺁雩ꞁ裥超臣龁胣뒰뇥銂볯ꎼ볯ꞁ諦몇臣龁볯醼볯趽볯ꞁ볯麛볯芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣놄냦鞁胣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣膀苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯螽胣閼볯궼뷯꾼볯誁苣뎁볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯꒼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀触鮜臣龔裦ꦉ苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯銼볯躼볯趽뷯覼胣궼볯袼볯뎼볯붙苣ꪂ菣覼뷯込뷯骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯貽볯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵뎼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣袨껧ꒀ볯閼볯閼볯醼볯龮룦ꒀ볯閼볯閼볯颼볯궼볯醼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯膀苣궃菣鮃菣ꂃ裢蒽볯캉邽뷯趽볯躼볯颼볯鎽胣銼볯覼볯躼볯馼볯鎽胣醼볯覼볯躼볯醼볯鎽胣銼볯覼볯躼볯鞼���鎽胣钼볯覼볯躼볯颼볯蒽胣ꪼ볯隼볯銼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯隼볯颼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯隼볯骽胣醼볯覼볯躼볯鎼裢鞼볯銼볯袼뷯膀볯ꢼ볯鞼볯鞼볯銈볯躼볯鞼볯趽胣銼볯覼볯躼볯鎼볯蒽뷯膀볯鶼볯躼볯钼胣銼볯醼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯颼볯銼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯鞼볯骽胣醼볯覼볯躼볯銼裢颼볯钼볯袼뷯膀볯ꢼ볯颼볯閼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯馼볯骽胣醼볯覼볯躼볯钼볯蒽胣ꪼ볯閼볯銼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤醼볯钼볯㲉牢ਾ†볯銈볯銼裢꾂菣궃裢閼裢袼볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣躃菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣뾂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㈲〸⸶楴≦㈾㄰㔱㈲〸⸶楴쉦゠〰㐱㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 꺼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼볯躼볯閼볯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袼볯邼뷯겼볯궸뫦늶臣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꮁ胣뢅賥붙蟩袼볯뚼볯袼볯躼볯醼볯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ菣벃苣鞁胣ꆬ臣銎냦鞁臣芀臣꺁触蚠苣鎼鯥財臣龁胣肜뻥꺁軦鞰뻥膀냦ꂴꋩ릈苣뾌藥鞁臣芀迥鲿뛦銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许臣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂苣ꦃ苣袃볯뮙賩蚕꣦覼볯ꪏ韨龜볯꒱臣骀臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣ꮂ菣ꂃ苣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