(57)【要約】本発明は、４つの既知の哺乳類ＪＡＫキナーゼ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２）及びＰＤＫ１を阻害する化合物を提供する。本発明はまた、かかる阻害化合物を含んでなる組成物、及び、骨髄増殖性疾患又は癌の治療を必要とする患者に該化合物を投与することによりＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２、及びＰＤＫ１の活性を阻害する方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ又はＩＩ：
【化１】
2011525892.tif 000145
［式中、Ａ環及びＢ環は、飽和、部分的飽和、又は不飽和のいずれかであり；
Ｗは、Ｎ、ＮＲ６、ＣＨ、又はＣＨ２であり；
Ｘは、Ｎ、ＮＲ６、又はＣＲ２であり；
Ｙは、Ｎ、ＮＲ６、ＣＨ、又はＣＨ２であり；
Ｚは、Ｎ、ＮＲ６、ＣＨ、ＣＨ２、又はＣ＝Ｏであり；
Ｌは、Ｎ、又はＣであり；
Ｍは、Ｎ、又はＣであり；
Ｑは、ＣＲ３、ＣＨＲ３、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、又はＣ＝Ｏであり；
Ｕは、ＣＲ４、ＣＨＲ４、Ｏ、Ｎ、ＮＲ５、又はＳであり；
Ｖは、ＣＲ６、ＣＲ６Ｒ７、Ｎ、ＮＲ６、Ｓ、又はＣ＝Ｏであり；
Ｒ１は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、及びヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で、炭素又はヘテロ原子のいずれかにおいて置換されていてもよく、ここで、該アルキル基は、ヒドロキシル又はシアノで置換されていてもよく、並びに該ヘテロシクリル基は、ハロで置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、又はＯ（Ｃ１−６アルキル）であり；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はヘテロアリールであり、ここで、該アルケニル基は、１ないし３個のハロ又はヒドロキシルで置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）又は（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、該アルキル基は、１ないし３個のハロ、ヒドロキシル、ヘテロシクリル、又はＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよく、及び該ヘテロシクリル基は、ヒドロキシル又はＣＨ２ＯＨで、炭素又はヘテロ原子のいずれかにおいて置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ６、ヘテロシクリル、ＣＨ２−ヘテロシクリル、又はＣＨ２−ヘテロアリールであり、ここで、該アルキル基は、ハロ、ヒドロキシル、及びＮＲ６Ｒ７からなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、並びに該ヘテロシクリル基は、Ｃ１−６アルキルで、炭素又はヘテロ原子のいずれかにおいて置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素又はＣ１−６アルキルであり、ここで、該アルキル基は、ヒドロキシル又はＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６アルキルであり、ここで、該アルキル基は、ヒドロキシルで置換さていてもよい］の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１は、アリールであり、ここで、該アリール基は、ハロ及びＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換され、ここで、該アルキル基は、ヒドロキシルで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１は、フェニルであり、ここで、該フェニル基は、ハロ及びＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換され、ここで、該アルキル基はヒドロキシルで置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｌは、Ｃであり；Ｍは、Ｎ又はＣであり；Ｑは、ＣＲ３、ＣＨＲ３、Ｎ、又はＮＨであり；Ｕは、ＣＲ４又はＮＲ５であり；Ｖは、Ｎ、ＮＲ６、又はＣ＝Ｏである、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり、ここで、該アルキル基は、ヒドロキシル又はヘテロシクリルで置換されていてもよく、及び該ヘテロシクリル基は、ヒドロキシル又はＣＨ２ＯＨで置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルであり、ここで、該アルキル基は、１ないし３個のヒドロキシルで置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｌは、Ｃであり；Ｍは、Ｃであり；Ｑは、ＣＨＲ３であり；Ｕは、ＮＲ５であり；Ｖは、Ｃ＝Ｏである、請求項５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−メトキシエチル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−メチル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−メチル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−メチル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（６−メチル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−５−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（４−クロロフェニル）−２−［（６−メチル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（４−フルオロフェニル）−２−［（６−メチル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（６−メチル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−メチル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）フェニル］−２−［（６−メチル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−イソプロピル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−オキセタン−３−イル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−５−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［２−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［２−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［２−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（２−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−［（２−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−（（２−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−３−チオフェンカルボキサミド；
５−（４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）−３−チオフェンカルボキサミド；
５−（４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）−３−チオフェンカルボキサミド；
５−（４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルアミノ）−３−チオフェンカルボキサミド；
５−（４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−（（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２−イルアミノ）−３−チオフェンカルボキサミド；
５−（４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル−２−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−３−チオフェンカルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（８−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（８−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝−５−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［２−（２−フリル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［２−（２−チエニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ］−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛２−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−イソプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキサミド；
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−シクロブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキサミド；
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［２−（モルホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
から選択される、請求項１に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物の薬学的有効量と、薬学的に許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項９】
哺乳類における骨髄増殖性疾患又は癌の治療又は予防用医薬の製造
のための、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、サイトカイン媒介性シグナルをＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路を介して伝達する、１２０ないし１４０ｋＤａの範囲にわたる、細胞内非受容体チロシンキナーゼファミリーである。ＪＡＫファミリーは、免疫応答に関与する細胞の増殖及び機能の、サイトカイン依存性の調節において役割を果たす。現在、４つの哺乳類ＪＡＫファミリーメンバー：ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２が知られている。
【０００２】
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、及びＴＹＫ２は広範に発現されるのに対し、ＪＡＫ３は骨髄球及びリンパ球の系統において発現される。ＪＡＫファミリーメンバーは、多くのヘマトポエチンサイトカイン、受容体チロシンキナーゼ、及びＧＰＣＲに関連する、非受容体チロシンキナーゼである。ＪＡＫ１（−／−）マウスは、ＪＡＫ１（＋／＋）と発生的に類似していることが判明しているが、野生型よりも４０％体重が少なく、かつ出生時に保育に失敗する。このような子ネズミは生育せず、出生後２４時間以内に死ぬ（メラズ（Ｍｅｒａｚ）ら、Ｃｅｌｌ、１９９８年、ｐ．３７３−３８３）。ＪＡＫ１欠損は、胸腺細胞、Ｂ前駆細胞、及び成熟Ｔ及びＢリンパ球数の減少をもたらす。一方、ＴＹＫ２（−／−）マウスは、生育可能であり、ＩＦＮ−α／β及びＩＬ−１０に対するその応答に微妙な欠陥を、かつＩＬ−１２及びＬＰＳに対する応答に重大な欠陥を示す。
【０００３】
乳癌易罹患性タンパク質（ＢＲＣＡ１）は、腫瘍サプレッサーとして作用し、かつ細胞増殖、サイクル調節、並びにＤＮＡ損傷及び修復に寄与する。ＢＲＣＡ１（−／−）マウスは、正常に発生するが、出生後７．５日までに死ぬことから、発生に関するＢＲＣＡ１の重要な役割が示唆される。ＢＲＣＡ１タンパク質が過剰発現されたマウスは、細胞成長が阻害され、かつ細胞毒性試薬に対し細胞が感受性化される結果となった。ヒト前立腺癌細胞系Ｄｕ−１４５（ガオ（Ｇａｏ）、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００１年、第４８８巻、ｐ．１７９−１８４）では、ＢＲＣＡ１の発現増強が、ＳＴＡＴ３の構成的な活性化ならびにＪＡＫ１及びＪＡＫ２の活性化と相互に関連していることが見出された。さらに、ＳＴＡＴ３に選択的なアンチセンスオリゴヌクレオチドは、Ｄｕ−１４５細胞において、細胞増殖及びアポトーシスの有意な阻害をもたらした。このデータは、前立腺癌の治療におけるＪＡＫ１及びＪＡＫ２阻害剤の潜在的な有用性を支持している。
【０００４】
キャンベル（Ｃａｍｐｂｅｌｌ）ら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９７年、第２１２巻、ｐ．２５９１−２５９４）は、ＳＴＡＴ３が、ｖ−Ｓｒｃ形質転換細胞において構成的に活性化されることを報告した。ＳＴＡＴ３活性化がＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路を介したシグナリングの結果生じるかどうかを試験するため、３つの線維芽細胞系（ＮＩＨ３Ｔ３、Ｂａｌｂ／ｃ、及び３Ｙ１）をｖ−Ｓｒｃで形質転換した。ＮＩＨ３Ｔ３細胞におけるＪＡＫ１リン酸化のレベルは、形質転換能の低いｃ−Ｓｒｃにおけるものに比較して、ｖ−Ｓｒｃ又は突然変異体ｃ−Ｓｒｃ（Ｙ５２７Ｆ）で過剰発現された細胞では著しく増大した。この結果は、ＪＡＫ１酵素活性の増大と相関していた。同様の結果が、ＪＡＫ２について、より小さい規模ではあるが観察された。これらの結果は、Ｓｒｃ−形質転換細胞におけるＳＴＡＴ３の超活性化に寄与している、ＪＡＫ１及び恐らくはＪＡＫ２の構成的活性化と一致する。
【０００５】
喘息は、罹患率が増えつつあり、かつ「気道閉塞、気道過敏、及び気道炎症、並びにリモデリング」を生じる結果となる疾患である（ペルニス（Ｐｅｒｎｉｓ）、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２００２年、第１０９巻、ｐ．１２７９−１２８３）。一般的な原因は、環境抗原に対する不適切な免疫応答であり、通常はＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞（ＴＨ２）が関与しており、これらは、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３−ＳＴＡＴ６経路を介してシグナルする、サトカインＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、及びＩＬ−１３からトリガーされる。Ｔｈ１細胞は、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、及びＴＮＦ−βを分泌し、かつＪＡＫ２／ＴＹＫ２−ＳＴＡＴ４経路を介してシグナルする、「遅延型過敏応答」に関与すると考えられている。ＳＴＡＴ６（−／−）マウスは、環境抗原による誘発時にはＡＨＲから保護され、かつＩｇＥレベル又は粘液含有細胞の量において何ら増加を示さなかった。
【０００６】
ＪＡＫ２は、細胞質タンパク質チロシンキナーゼであり、アデノシン三リン酸のガンマリン酸基の、シグナル伝達分子の特異的なチロシン残基の水酸基への転移を触媒する。ＪＡＫ２は、受容体及び酵素双方のリガンド誘導性の自己リン酸化後の、サイトカイン受容体の下流のシグナリングを媒介する。ＪＡＫ２の主要な下流エフェクターは、シグナル伝達因子及び転写活性化因子（ＳＴＡＴ）として知られる転写因子のファミリーである。研究により、活性化ＪＡＫ２突然変異（ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ）と骨髄増殖性疾患との間の関連が開示されてきた。骨髄増殖性疾患（骨髄性悪性疾患のサブグループ）は、形態学的に成熟した顆粒球、赤血球、巨核球、又は単球系細胞の拡大により特徴づけられる、クローン性幹細胞疾患である。骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）は、真性赤血球増加症（ＰＶ）、原発性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症（ＭＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、及び全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）を包含する。タンパク質チロシンキナーゼの構成的活性化を含む、シグナル伝達メカニズムにおける異常が、ＭＰＤを開始させることが示唆されてきた。
【０００７】
ＪＡＫ３は、以下のインターロイキンの、細胞外受容体の共通のガンマ鎖に関連している：ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、及びＩＬ−１５。ＪＡＫ３欠損は、げっ歯類及びヒトの双方において、免疫不全（ＳＣＩＤ）表現型に関連する。ＪＡＫ３（−／−）哺乳類のＳＣＩＤ表現型と、ＪＡＫ３のリンパ系細胞特異発現とは、免疫抑制のための標的の２つの好適な特質である。データは、ＪＡＫ３の阻害剤がＴ細胞活性化を妨げ、かつ移植手術後の移植片拒絶を防止し得たこと、或いは、自己免疫異常を患っている患者に治療的利益を与えることを示唆している。
【０００８】
ＰＤＫ１シグナリングは、血管新生における多くの重要な段階を調節する。したがって、ＰＤＫ１の活性の阻害剤は、癌、特に、限定されないがＰＴＥＮ機能喪失型突然変異及び受容体チロシンキナーゼ機能獲得型突然変異を包含する、ＰＴＥＮ／ＰＩ３Ｋ経路の調節解除された活性に関連した癌の治療において有用である。
【発明の概要】
【０００９】
発明の要旨
本発明は、哺乳類ＪＡＫキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２）及びＰＤＫ１を阻害する化合物を提供する。本発明はまた、このような阻害化合物を含んでなる組成物、及び骨髄増殖性疾患又は癌についての治療を必要とする患者に該化合物を投与することにより、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２、及びＰＤＫ１の活性を阻害する方法を提供する。本発明の１つの実施態様は、式Ｉ又はＩＩ：
【００１０】
【化１】
2011525892.tif 000002
【００１１】
の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び立体異性体により例示される。
【００１２】
発明の詳細な記載
本発明は、４つの既知の哺乳類ＪＡＫキナーゼ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２）及びＰＤＫ１を阻害する化合物を提供する。本発明はまた、このような阻害化合物を含んでなる組成物、及び骨髄増殖性疾患又は癌についての治療を必要とする患者に該化合物を投与することにより、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２、及びＰＤＫ１の活性を阻害する方法を提供する。本発明の１つの実施態様は、式Ｉ又はＩＩ：
【００１３】
【化２】
2011525892.tif 000003
【００１４】
［式中、Ａ環及びＢ環は、飽和、部分的飽和、又は不飽和のいずれかであり；
【００１５】
Ｗは、Ｎ、ＮＲ６、ＣＨ、又はＣＨ２であり；
【００１６】
Ｘは、Ｎ、ＮＲ６、又はＣＲ２であり；
【００１７】
Ｙは、Ｎ、ＮＲ６、ＣＨ、又はＣＨ２であり；
【００１８】
Ｚは、Ｎ、ＮＲ６、ＣＨ、ＣＨ２、又はＣ＝Ｏであり；
【００１９】
Ｌは、Ｎ又はＣであり；
【００２０】
Ｍは、Ｎ又はＣであり；
【００２１】
Ｑは、ＣＲ３、ＣＨＲ３、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、又はＣ＝Ｏであり；
【００２２】
Ｕは、ＣＲ４、ＣＨＲ４、Ｏ、Ｎ、ＮＲ５、又はＳであり；
【００２３】
Ｖは、ＣＲ６、ＣＲ６Ｒ７、Ｎ、ＮＲ６、Ｓ、又はＣ＝Ｏであり；
【００２４】
Ｒ１は、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、当該アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、及びヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で、炭素又はヘテロ原子のいずれかにおいて置換されていてもよく、ここで、当該アルキル基は、ヒドロキシル又はシアノで置換されていてもよく、並びに当該ヘテロシクリル基は、ハロで置換されていてもよく；
【００２５】
Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、又はＯ（Ｃ１−６アルキル）であり；
【００２６】
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はヘテロアリールであり、ここで、当該アルケニル基は、１ないし３個のハロ又はヒドロキシルで置換されていてもよく；
【００２７】
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、又は（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、当該アルキル基は、１ないし３個のハロ、ヒドロキシル、ヘテロシクリル、又はＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよく、及び当該ヘテロシクリル基は、ヒドロキシル又はＣＨ２ＯＨで、炭素又はヘテロ原子のいずれかにおいて置換されていてもよく；
【００２８】
Ｒ５は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ６、ヘテロシクリル、ＣＨ２−ヘテロシクリル、又はＣＨ２−ヘテロアリールであり、ここで、当該アルキル基は、ハロ、ヒドロキシル、及びＮＲ６Ｒ７からなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、並びに当該ヘテロシクリル基は、Ｃ１−６アルキルで、炭素又はヘテロ原子のいずれかにおいて置換されていてもよく；
【００２９】
Ｒ６は、水素又はＣ１−６アルキルであり、ここで、当該アルキル基は、ヒドロキシル又はＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよく；
【００３０】
Ｒ７は、水素又はＣ１−６アルキルであり、ここで、当該アルキル基は、ヒドロキシルで置換さていてもよい］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩によって例示される。
【００３１】
本発明の１つの実施態様において、Ｗは、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ、又はＣＨ２である。
【００３２】
本発明の１つの実施態様において、Ｘは、Ｎ、ＮＨ、又はＣＲ２である。
【００３３】
本発明の１つの実施態様において、Ｙは、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ、又はＣＨ２である。
【００３４】
本発明の１つの実施態様において、Ｚは、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ、ＣＨ２、又はＣ＝Ｏである。
【００３５】
本発明の１つの実施態様において、Ｌは、Ｃである。
【００３６】
本発明の１つの実施態様において、Ｍは、Ｎである。本発明の別の実施態様において、Ｍは、Ｃである。
【００３７】
本発明の１つの実施態様において、Ｑは、ＣＲ３、ＣＨＲ３、Ｎ、又はＮＨである。本発明の１つのクラスにおいて、Ｑは、ＣＲ３である。本発明の別のクラスにおいて、Ｑは、Ｎ又はＮＨである。本発明の別のクラスにおいて、Ｑは、ＣＨＲ３である。
【００３８】
本発明の１つの実施態様において、Ｕは、ＣＲ４又はＮＲ５である。本発明の１つのクラスにおいて、Ｕは、ＣＲ４である。本発明の別のクラスにおいて、Ｕは、ＮＲ５である。
【００３９】
本発明の１つの実施態様において、Ｖは、Ｎ、ＮＲ６、又はＣ＝Ｏである。本発明の１つのクラスにおいて、Ｖは、Ｎ又はＮＨである。本発明の別のクラスにおいて、Ｖは、Ｎである。本発明の別のクラスにおいて、Ｖは、Ｃ＝Ｏである。
【００４０】
本発明の１つの実施態様において、Ｒ１は、アリールであり、ここで、当該アリール基は、ハロ及びＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換され、ここで、当該アルキル基は、ヒドロキシルで置換されていてもよい。本発明の１つのクラスにおいて、Ｒ１は、フェニルであり、ここで当該フェニル基は、ハロ及びＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換され、ここで当該アルキル基は、ヒドロキシルで置換されていてもよい。
【００４１】
本発明の１つの実施態様において、Ｒ３は、水素である。
【００４２】
本発明の１つの実施態様において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり、ここで、当該アルキル基は、ヒドロキシル又はヘテロシクリルで置換されていてもよく、及び当該ヘテロシクリル基は、ヒドロキシル又はＣＨ２ＯＨで置換されていてもよい。本発明の１つのクラスにおいて、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり、ここで、当該アルキル基は、ヒドロキシルで置換されていてもよい。本発明の別のクラスにおいて、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり、ここで、当該アルキル基は、ヘテロシクリルで置換されていてもよい。
【００４３】
本発明の１つの実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルであり、ここで、当該アルキル基は、１ないし３個のヒドロキシルで置換されていてもよい。本発明の１つのクラスにおいて、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルであり、ここで、当該アルキル基は、ヒドロキシルで置換される。
【００４４】
上記に記載の好ましい実施態様に関して、別に言及されない限り、特定の基及び好ましい基の全ての組み合わせが包含されることが意味される。
【００４５】
本発明の具体的な実施態様は、以下を含むが、これらに限定されない：
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−メトキシエチル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−メチル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−メチル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−メチル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（６−メチル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−５−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（４−クロロフェニル）−２−［（６−メチル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（４−フルオロフェニル）−２−［（６−メチル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（６−メチル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−メチル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）フェニル］−２−［（６−メチル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−イソプロピル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−オキセタン−３−イル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−５−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［２−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［２−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［２−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（２−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−［（２−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−（（２−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−３−チオフェンカルボキサミド；
５−（４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）−３−チオフェンカルボキサミド；
５−（４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）−３−チオフェンカルボキサミド；
５−（４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルアミノ）−３−チオフェンカルボキサミド；
５−（４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−（（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２−イルアミノ）−３−チオフェンカルボキサミド；
５−（４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル−２−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−３−チオフェンカルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（８−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（８−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝−５−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［２−（２−フリル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［２−（２−チエニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ］−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛２−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−イソプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキサミド；
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−シクロブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキサミド；
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［２−（モルホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；又はその薬学的に許容される塩。
【００４６】
上記の式Ｉ又はＩＩの化合物及び薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物もまた、本発明の範囲内に包含される。本発明はまた、薬学的に許容される担体及び本出願において具体的に開示される任意の化合物を含んでなる医薬組成物を包含することが意図される。本発明のこれらの及び他の態様は、本明細書中に含まれる技術から明らかである。
【００４７】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、及びキラル面を有していてもよく（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ及びＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４、第１１１９〜１１９０頁：において記載される）、並びにラセミ体、ラセミ混合物として、及び個々のジアステレオマーとして存在してもよく、全ての可能な異性体及びそれらの混合物（光学異性体を包含する）を伴い、全てのこのような立体異性体は、本発明において包含される。
【００４８】
さらに、本明細書中に開示される化合物は、互変異性体として存在してもよく、たとえ一方のみの互変異性体の構造が記載されていたとしても、両方の互変異性体形態が、本発明の範囲によって包含されることが意図される。例えば、以下は、本発明の範囲内である：
【００４９】
【化３】
2011525892.tif 000004
【００５０】
多くのヘテロアリール基（例えば、イミダゾール）は、１Ｈ／２Ｈ互変異性体の混合物として存在する。これらのヘテロアリール互変異性体の形態はまた、本発明の範囲内である。
【００５１】
任意の変数（例えば、Ｒ４など）が任意の構成成分において１回より多く出現する場合、その出現ごとの定義は他の全ての出現とは無関係である。また、置換基及び変数の組合せは、かかる組合せが結果として安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。置換基から環系内へ描かれた線は、示された結合が、置換可能な任意の環原子へ結合されてよいことを表わしている。環系が二環式である場合、結合は該二環式基のいずれかの環上の任意の適当な原子に結合されることが意図されている。
【００５２】
当業者により、本発明の化合物中に、１個以上の炭素原子の代わりに１個以上のケイ素（Ｓｉ）原子が取り込まれて、化学的に安定な化合物であり、かつ、容易に入手できる出発物質から当該技術分野における技術上既知の方法により容易に合成し得る化合物を提供し得ることが理解される。炭素及びケイ素は、その共有結合半径が異なるため、類似したＣ−エレメント及びＳｉ−エレメント結合を比較したとき、結合距離及び立体配置に差異をもたらす。これらの差異は、ケイ素含有化合物のサイズ及び形態に、炭素に比較して微妙な差異をもたらす。当業者は、サイズ及び形態の差異が、効力、溶解性、標的活性の欠如、パッケージング特性などに、微妙な又は劇的な変化をもたらし得ることを理解するであろう（ディアス（Ｄｉａｓｓ，Ｊ．Ｏ．）ら、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ、２００６年、第５巻、ｐ．１１８８−１１９８；ショーウェル（Ｓｈｏｗｅｌｌ，Ｇ．Ａ．）ら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００６年、第１６巻、ｐ．２５５５−２５５８）。
【００５３】
本発明の化合物上の置換基及び置換パターンが、化学的に安定な化合物でありかつ、当該技術分野における技術上既知の方法、並びに以下に示される方法により、容易に入手可能な出発物質から容易に合成し得る化合物を提供するべく、当業者により選択可能であることが理解される。１個の置換基自体が複数の基で置換されている場合、結果として安定な構造を生じる限り、これらの多数の基が、同じ炭素上若しくは異なる炭素上にあってもよいことが理解される。語句「１個以上の置換基で置換されていてもよい」は、語句「少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい」と同等であると理解されるべきであり、かかる場合、好適な実施態様は、ゼロないし４個の置換基をもつことができ、さらに好適な実施態様は、ゼロないし３個の置換基をもつことができる。
【００５４】
本明細書で用いる場合、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有している、分枝及び直鎖双方の、飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図している。例えば、「（Ｃ１−１０）アルキル」におけるＣ１−Ｃ１０は、１，２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の炭素を、直鎖又は分枝配置中に有する基を包含すると定義される。例えば、「（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを包含する。
【００５５】
用語「ハロアルキル」は、他に指定しない限り、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲンで置換された、上記に定義されたアルキル基を意味する。例示的な例は、限定されないが、トリフルオロメチル、ジクロロエチルなどを包含する。
【００５６】
本明細書で用いる場合、用語「アルケニル」は、２ないし１０個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素・炭素二重結合とを含有する、直鎖又は分枝鎖の非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは、１つの炭素・炭素二重結合が存在し、かつ４個までの非芳香族炭素・炭素二重結合が存在してもよい。したがって、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、２ないし６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、及びシクロヘキセニルを包含する。アルキルについて上記に記載したように、アルケニル基の直鎖、分枝鎖、又は環式部分が、二重結合を含有してもよく、かつ置換アルケニル基が示されている場合には置換されていてもよい。
【００５７】
用語「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有する、単環式の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含する。
【００５８】
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した、指示された数の炭素原子からなる環式又は非環式のアルキル基を表わす。「アルコキシ」は、それ故、上記のアルキル及びシクロアルキルの定義を包含する。
【００５９】
本明細書で用いる場合、「アリール」は、各環が７個までの原子からなる任意の安定な単環又は二環式の炭素環を意味することを意図しており、これにおいて少なくとも１つの環が芳香族である。かかるアリール基の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロ−ナフチル、インダニル、及びビフェニルを包含する。アリール基が二環式であり、かつ一方の環が非芳香族である場合、結合は芳香族環を介することが理解される。
【００６０】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で用いる場合、各環が７個までの原子からなる安定な単環又は二環式の環を表わし、これにおいて少なくとも１つの環は、芳香族であり、かつ、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群より選択される１ないし４個のヘテロ原子を含有する。この定義の範囲内のヘテロアリール基は、限定されないが：アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンを包含する。以下の複素環の定義と同様に、「ヘテロアリール」はまた、任意の窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を包含することが理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、かつ一方の環が非芳香族であるか、又は何らヘテロ原子を含有しない場合、結合は、それぞれ芳香族環か、又はヘテロ原子含有環を介することが理解される。かかるヘテロアリール基は、限定されないが：２−ベンゾイミダゾリル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、４−イソキノリニル、ジヒドロイミダゾピラジニル、及びジヒドロオキソゾロピリジニルを包含する。
【００６１】
用語「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、本明細書で用いる場合、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群より選択される１ないし４個のヘテロ原子を含有する、３ないし１０員の、芳香族又は非芳香族複素環を意味することが意図されており、かつ二環式基を包含する。それ故「ヘテロシクリル」は、上述のヘテロアリール、並びにそのジヒドロ及びテトラヒドロ類似体を包含する。「ヘテロシクリル」のさらなる例は、限定されないが、以下を包含する：アザビシクロヘキシル、アザホスフィニル、アザスピロヘプチル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、ジオキシドチオモルホリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、オキサジアザスピロデシル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、及び、そのＮ−オキシド。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介するか、又はヘテロ原子を介して生じ得る。
【００６２】
当業者により理解されるように、「ハロ」又は「ハロゲン」は、本明細書で用いる場合、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）、及びヨード（Ｉ）を包含することが意図されている。
【００６３】
本発明に包含されるのは、本発明の化合物の遊離形態、並びにその薬学的に許容される塩及び立体異性体である。本明細書に例示された単離された特定の化合物のあるものは、アミン化合物のプロトン化塩である。用語「遊離形態（ｆｒｅｅ  ｆｏｒｍ）」は、非塩型のアミン化合物を指す。包含される薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の具体的な化合物に例示される単離された塩を包含するだけでなく、本発明の遊離形態の化合物の、全ての典型的な薬学的に許容される塩も包含する。記載された具体的な塩化合物の遊離形態は、当該技術分野における技術上既知の方法を用いて単離してもよい。例えば、遊離形態は、その塩を、適当な塩基の希釈水溶液、例えばＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア、及び炭酸水素ナトリウムの希釈水溶液、で処理することにより再生してもよい。遊離形態は、極性溶媒中の溶解度のような、ある物理的性質において、その各々の塩型と幾分異なってもよいが、本発明では、酸及び塩基塩は、それ以外の点ではその各々の遊離形態と薬学的に同等である。
【００６４】
当該化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性の基を含有する本発明化合物から、通常の化学的方法により合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、又は、遊離塩基を化学量論的な量の、若しくは過剰の、所望の塩形成性無機又は有機酸と、適当な溶媒又は溶媒の種々の組合せの中で反応させることにより調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機又は有機塩基との反応により形成される。
【００６５】
したがって、本発明化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性の当該化合物を無機又は有機酸と反応させることにより形成される、本発明化合物の通常の非毒性塩を包含する。例えば、通常の非毒性塩は、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など）から誘導される塩、並びに有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）など）から調製される塩を包含する。
【００６６】
本発明化合物が酸性である場合、適当な「薬学的に許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を包含する。特に好適な塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウムの塩である。薬学的に許容される有機の非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、第二級、及び第三級のアミンの塩；天然産置換アミンを含む置換アミンの塩；環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を包含する。
【００６７】
上記記載の薬学的に許容される塩、及び他の典型的な薬学的に許容される塩の調製は、バーグ（Ｂｅｒｇ）ら、「Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ（医薬用塩類）”）」、１９７７年、第６６巻、ｐ．１−１９により、さらに充分に記載されている。
【００６８】
生理的条件下では、該化合物中の脱プロトン化された酸性基、例えばカルボキシル基が、アニオン性であってよく、かつ、この電子電荷が次に、プロトン化又はアルキル化された塩基性基、例えば第四級窒素原子のカチオン性電荷に対し、内部で平衡化されるかもしれないことから、本発明化合物が潜在的に内部塩又は両性イオンであることにも注目されるであろう。
【００６９】
有用性
本発明の化合物は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２、及びＰＤＫ１の阻害剤であり、かつそれ故に、哺乳類、好ましくはヒトにおいて、骨髄増殖性疾患又は癌を治療又は予防するために有用である。
【００７０】
本発明の１つの実施態様は、ＪＡＫ１チロシンキナーゼを阻害するための方法であって、治療有効量の、上記記載の任意の化合物又は任意の医薬組成物を、哺乳類に投与することを含んでなる該方法を提供する。
【００７１】
本発明の１つの実施態様は、ＪＡＫ２チロシンキナーゼを阻害するための方法であって、治療有効量の、上記記載の任意の化合物又は任意の医薬組成物を、哺乳類に投与することを含んでなる該方法を提供する。
【００７２】
本発明の１つの実施態様は、野生型又は突然変異型ＪＡＫ２チロシンキナーゼを阻害するための方法であって、治療有効量の、上記記載の任意の化合物又は任意の医薬組成物を、哺乳類に投与することを含んでなる該方法を提供する。
【００７３】
本発明の１つの実施態様は、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆチロシンキナーゼを阻害するための方法であって、治療有効量の、上記記載の任意の化合物又は任意の医薬組成物を、哺乳類に投与することを含んでなる該方法を提供する。
【００７４】
本明細書において提供された化合物、組成物、及び方法は、骨髄増殖性疾患の治療に特に有用であると考えられる。治療されてもよい骨髄増殖性疾患は、真性赤血球増加症（ＰＶ）、原発性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症（ＭＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、及び全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）を包含する。
【００７５】
文献においては、ＪＡＫ２の阻害剤が骨髄増殖性疾患の治療及び／又は予防に有用であることが知られている。例えば、テフェリ（Ｔｅｆｆｅｒｉ，Ａ．）及びギリランド（Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ，Ｄ．Ｇ．）、Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎ．  Ｐｒｏｃ．２００５年、第８０巻、第７号、ｐ．９４７−９５８；フェルナンデス・ルナ（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｕｎａ，Ｊ．Ｌ．）ら、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ、１９９８年、第８３巻、第２号、ｐ．９７−９８；ハリソン（Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｃ．Ｎ．）、Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．２００５年、第１３０巻、第２号、ｐ．１５３−１６５；Ｌｅｕｋｅｍｉａ、２００５年、第１９巻、ｐ．１８４３−１８４４；及びテフェリ（Ｔｅｆｆｅｒｉ，Ａ）及びバーブイ（Ｂａｒｂｕｉ，Ｔ．）、Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎ．Ｐｒｏｃ．２００５年、第８０巻、第９号、ｐ．１２２０−１２３２を参照。
【００７６】
本明細書において提供された化合物、組成物、及び方法はまた、癌の治療にも有用であると考えられる。本発明の化合物、組成物、及び方法により治療されてもよい癌は、限定されないが：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸直腸、直腸；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛上皮腫、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄種、悪性巨細胞腫軟骨腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び、巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘種、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科系：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚（子宮頚癌、前腫瘍性子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌腫］、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；血液系：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球生白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、脊髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、色素性異形成毋斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維種；及び副腎：神経芽細胞腫を包含する。したがって、本明細書に提供された、用語「癌性細胞」は、上記に定義された症状の任意の１つに苦しめられた細胞を包含する。
【００７７】
本発明の化合物、組成物、及び方法はまた、以下の疾患症状の治療においても有用であってよい：ケロイド及び乾癬。
【００７８】
本発明の化合物、組成物、及び方法により治療されてもよい癌は、限定されないが：乳癌、前立腺癌、結腸癌、結腸直腸癌、肺癌、脳癌、精巣癌、胃癌、膵臓癌、皮膚癌、小腸癌、大腸癌、咽頭癌、頭頸部癌、口腔癌、骨癌、肝臓癌、膀胱癌、腎臓癌、甲状腺癌、及び血液癌を包含する。
【００７９】
本発明の化合物、組成物、及び方法により治療されてもよい癌は、乳癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、結腸直腸癌、及び肺癌（非小細胞肺癌）を包含する。
【００８０】
本発明の化合物、組成物、及び方法により治療されてもよい癌は、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、及び肺癌を包含する。
【００８１】
本発明の化合物、組成物、及び方法により治療されてもよい癌は、リンパ腫及び白血病を包含する。
【００８２】
本発明の化合物はまた、ＰＤＫ１活性の阻害剤であり、したがって、癌、特に、限定されないがＰＴＥＮ機能喪失型突然変異及び受容体チロシンキナーゼ機能獲得型突然変異を含めた、ＰＴＥＮ／ＰＩ３Ｋ経路の調節解除された活性に関連した癌、の治療において有用である。かかる癌は、限定されないが、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、及び前立腺癌、並びに、腫瘍サプレッサーＰＴＥＮが突然変異している癌（神経膠芽腫を含む）を包含する。例えば、フェルドマン（Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｉ）ら、  “Ｎｏｖｅｌ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ３−Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｋｉｎａｓｅ−１（ホスホイノシチド依存性キナーゼ１の新規な低分子阻害剤）”，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５年５月２０日発行、第２８０巻、第２０号、ｐ．１９８６７−１９８７４を参照。
【００８３】
ＰＤＫ１シグナリングは、血管新生における多くの重要な段階を調節する。例えば、モラ（Ｍｏｒａ，Ａｌｆｏｎｓｏ）ら、“ＰＤＫ１，ｔｈｅ  ｍａｓｔｅｒ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ＡＧＣ  Ｋｉｎａｓｅ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ（ＰＤＫ１、ＡＧＣキナーゼシグナル伝達の主要な調節因子）”，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００４年、第１５巻、ｐ．１６１−１７０を参照。癌の治療における血管新生インヒビターの有効性は、文献において知られており、例えば、ラック（Ｊ．Ｒａｋ）ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９５年、第５５巻、ｐ．４５７５−４５８０、及びドレッジ（Ｄｒｅｄｇｅ）ら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００２年、第２巻、第８号、ｐ．９５３−９６６を参照。癌における血管新生の役割は、多くのタイプの癌及び組織において示されてきた：乳癌（ガスパリーニ（Ｇ．Ｇａｓｐａｒｉｎｉ）及びハリス（Ａ．Ｌ．Ｈａｒｒｉｓ）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．、１９９５年、第１３巻、ｐ．７６５−７８２；トイ（Ｍ．Ｔｏｉ）ら、Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓ．、１９９４年、第８５巻、ｐ．１０４５−１０４９）；膀胱癌（ディッキンソン（Ａ．Ｊ．Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．、１９９４年、第７４巻、ｐ．７６２−７６６）；結腸癌（エリス（Ｌ．Ｍ．Ｅｌｌｉｓ）ら、Ｓｕｒｇｅｒｙ、１９９６年、第１２０巻、第５号、ｐ．８７１−８７８）；及び口腔腫瘍（ウィリアムズ（Ｊ．Ｋ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ）ら、Ａｍ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．、１９９４年、第１６８巻、ｐ．３７３−３８０）。他の癌は、進行性腫瘍、ヘアリーセル白血病、黒色腫、進行性頭頸部癌、転移性腎細胞癌、非ホジキンリンパ腫、転移性乳癌、乳腺癌、進行性黒色腫、膵臓癌、胃癌、神経膠芽腫、肺癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、腎細胞癌、種々の固形腫瘍、多発性骨髄腫、転移性前立腺癌、悪性神経膠腫、腎臓癌、リンパ腫、治療抵抗性転移性疾患、治療抵抗性多発性骨髄腫、子宮頚癌、カポジ肉腫、再発性未分化神経膠腫、及び転移性結腸癌を包含する（ドレッジ（Ｄｒｅｄｇｅら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．、２００２年、第２巻、第８号、ｐ．９５３−９６６）。したがって、本出願において開示されたＰＤＫ１阻害剤はまた、これらの血管新生に関連した癌の治療においても有用である。
【００８４】
血管新生を受けた腫瘍は、転移の可能性の増大を示す。実際、血管新生は腫瘍増殖及び転移に不可欠である。（カニンガム（Ｓ．Ｐ．Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ）ら、Ｃａｎ．Ｒｅｓａｒｃｈ、２００１年、第６１巻、ｐ．３２０６−３２１１）。本出願において開示されたＰＤＫ１阻害剤は、それ故、腫瘍細胞の転移を防止又は低減するためにも有用である。
【００８５】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、血管新生が関与する疾患を治療又は予防する方法であり、これは、かかる治療を必要とする哺乳類に対し、治療有効量の本発明化合物を投与することを含んでなる。眼の血管新生疾患は、結果として生じる組織損傷の大部分を眼の血管の異常な浸潤に帰し得る症状の一例である（２０００年６月２日公開のＷＯ  ００／３０６５１を参照）。望ましくない浸潤は、虚血性網膜症、例えば、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞その他から結果として生じるものにより、又は、神経変性疾患、例えば、加齢関連黄班変性症において観察される脈絡膜血管新生により誘発され得る。本発明化合物の投与による血管増殖の阻害は、それ故、血管の浸潤を防止し、かつ、血管新生が関与する疾患、例えば、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢関連黄班変性症などのような眼疾患を予防又は治療するであろう。
【００８６】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、限定されないが：眼疾患（例えば、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、及び加齢関連黄班変性症）、アテローム性動脈硬化症、関節炎、乾癬、肥満、及びアルツハイマー病を含む、血管新生が関与する非悪性疾患（ドレッジ（Ｄｒｅｄｇｅ）ら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．、２００２年、第２巻、第８号、ｐ．９５３−９６６）を、治療又は予防する方法である。別の実施態様においては、血管新生が関与する疾患を治療又は予防する方法は、眼疾患（例えば、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、及び加齢関連黄班変性症）、アテローム性動脈硬化症、関節炎、及び乾癬を包含する。
【００８７】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、再狭窄、炎症、自己免疫疾患、及びアレルギー／喘息といった、過増殖性疾患を治療する方法である。
【００８８】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、ステントを被覆するための本発明化合物の使用であり、かつそれ故に、再狭窄の治療及び／又は予防用の被覆ステント（ＷＯ  ０３／０３２８０９）に対する本化合物の使用である。
【００８９】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、変形性関節症の治療及び／又は予防（ＷＯ  ０３／０３５０４８）のための本化合物の使用である。
【００９０】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、低インスリン症を治療する方法である。
【００９１】
本発明の１つの実施態様は、ＪＡＫ３チロシンキナーゼを阻害するための方法であって、上記記載の任意の化合物又は任意の医薬組成物の治療有効量を、哺乳類に投与することを含んでなる該方法を提供する。
【００９２】
本発明の１つの実施態様は、ＴＹＫ２チロシンキナーゼを阻害するための方法であって、上記記載の任意の化合物又は任意の医薬組成物の治療有効量を、哺乳類に投与することを含んでなる該方法を提供する。
【００９３】
本発明を例示するのは、上記記載の任意の化合物の、それを必要とする哺乳類における骨粗鬆症の治療及び／又は予防用医薬の調製における使用である。本発明をさらに例示するのは、上記記載の任意の化合物の、骨喪失、骨吸収、骨折、転移性骨疾患、及び／又はカテプシン機能化に関連した疾患の、治療及び／又は予防用医薬の調製における使用である。
【００９４】
本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳類に対し、単独で、或いは、医薬組成物において、標準的薬学のプラクティスに従って、薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と組合せて投与してもよい。該化合物は、経口的に、又は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸内、及び局所の投与経路を含めて非経口的に投与することができる。
【００９５】
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、硬又は軟カプセル、又はシロップ又はエリキシルといった、経口使用に適した形態であってよい。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野において周知の任意の方法に従って調製してもよく、かかる組成物は、医薬的にエレガントで美味な製剤を提供するため、甘味剤、着香剤、着色剤、及び保存剤からなる群より選択される、１つ以上の薬剤を含有してもよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム；造粒及び崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドン、又はアラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであってよい。錠剤は、コートされていなくてもよく、或いはそれらは周知の技術によりコートされて、薬物の不快な味をマスクするか、消化管内での崩壊及び吸収を遅延させ、そしてそれにより長期間にわたる持続作用を提供するようにしてもよい。例えば、水溶性の味覚マスキング剤、例えばヒドロキシプロピルメチル−セルロース又はヒドロキシプロピルセルロース、又は時間遅延物質、例えば、エチルセルロース、セルロースアセテートブチレートを使用してもよい。
【００９６】
経口使用用の製剤はまた、活性成分が、不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、或いは、活性成分が、水溶性担体、例えばポリエチレングリコール、又は油性媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして与えてもよい。
【００９７】
水性懸濁液は、活性成分を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に含有する。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴムであり；分散又は湿潤剤は、天然産ホスファチド、例えばレシチン、又は、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合産物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又は、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンでよい。水性懸濁液はまた、１つ以上の保存剤、例えば、エチル、又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤、及び１つ以上の甘味剤、例えばスクロース、サッカリン、又はアスパルテームも含有してよい。
【００９８】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、又はヤシ油か、或いは鉱物油、例えば流動パラフィン中に懸濁することにより製剤してもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含有してもよい。上記に示されたような甘味剤、及び着香剤を添加して、美味な経口用製剤を提供するようにしてもよい。これらの組成物は、酸化防止剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール又はアルファ−トコフェロールの添加により調製してもよい。
【００９９】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１つ以上の保存剤との混合物中に提供する。適当な分散又は湿潤剤、及び懸濁化剤は、上記のすでに列挙されたものに例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤、及び着色剤もまた存在してよい。これらの組成物を、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存してもよい。
【０１００】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油又はラッカセイ油、或いは鉱物油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物でもよい。適当な乳化剤は、天然産ホスファチド、例えばダイズレシチン、及び、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び、前記部分エステルと、エチレンオキシドとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでもよい。エマルジョンはまた、甘味剤、着香剤、保存剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
【０１０１】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースを用いて製剤してもよい。かかる製剤はまた、粘滑剤、保存剤、着香剤及び着色剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
【０１０２】
医薬組成物はまた、無菌の注射用水溶液の形態であってもよい。使用してもよい許容されるビヒクル及び溶媒は、なかんずく、水、リンガー液、及び等張の塩化ナトリウム溶液である。
【０１０３】
無菌の注射用製剤はまた、活性成分が油性相中に溶解されている、無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルジョンでもよい。例えば、活性成分はまず、ダイズ油及びレシチンの混合物中に溶解してもよい。次いで油性溶液を、水とグリセロールとの混合物中に投入し、そしてマイクロエマルジョンを形成するべく加工する。
【０１０４】
注射用溶液又はマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射により、患者の血中へ投入してもよい。別法として、該溶液又はマイクロエマルジョンを、本化合物の一定の循環濃度を維持するような方法で投与することが有利であってもよい。かかる一定濃度を維持するため、持続静脈内送達装置を利用してもよい。かかる装置の一例は、デルテック（Ｄｅｌｔｅｃ）ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（登録商標）モデル５４００静脈内ポンプである。
【０１０５】
医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与用の、無菌の注射用水性又は油脂性懸濁液の形態でもよい。この懸濁液は、当該技術分野において周知の方法により、上記に列挙されてきた適当な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤してもよい。無菌の注射用製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の、無菌の注射用溶液又は懸濁液であってもよい。さらに、無菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒体として慣習的に使用される。この目的のためには、合成モノ−、又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性の固定油を使用してもよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用物質の調製において用途がある。
【０１０６】
本発明化合物はまた、薬物の直腸投与用の坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、該薬物を、常温では固定であるが直腸温度では液体であり、それ故直腸内では融解して該薬物を放出することができる、適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製することができる。かかる物質は、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを包含する。
【０１０７】
局所使用には、本発明化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、又は懸濁液その他が使用される。（本出願では、局所適用はマウスウォッシュ及びうがい薬を含むものとする。）
【０１０８】
本発明化合物は適当な鼻腔内ビヒクル及び送達装置の局所使用によるか、又は経皮経路により、当業者に周知の経皮パッチの形態のものを用いて投与可能である。経皮送達系の形態において投与されるためには、用量投与は、もちろん、用法用量全体を通して、断続的であるよりもむしろ連続的となるであろう。本発明化合物はまた、基剤、例えば、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを用いた、坐剤として送達してもよい。
【０１０９】
本発明化合物はまた、リポソーム送達系、例えば、小さいユニラメラベシクル、大きいユニラメラベシクル、及びマルチラメラベシクル、の形態で投与することもできる。リポソームは、種々のリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンから形成し得る。
【０１１０】
本発明化合物はまた、本発明化合物を結合する個別の担体としての、モノクローナル抗体の使用により送達してもよい。本発明化合物はまた、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合してもよい。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミド−フェノール、又は、パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンを包含することができる。さらに本発明化合物は、薬物の制御放出の達成において有用な生分解性ポリマーのクラス、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリラート、及び、架橋ヒドロゲル又はヒドロゲルの両親媒性ブロックコポリマーに結合してもよい。
【０１１１】
本発明による化合物がヒト患者へ投与される場合、日用量は通常、処方する医師により、一般的には、個々の患者の年齢、体重、及び応答、並びに患者の症状の重さによって異なる投薬量について決定されるであろう。
【０１１２】
１つの実施態様においては、適当な量のＪＡＫ２の阻害剤が、癌の治療を受けている哺乳類に投与される。投与は、１日当たり体重あたり約０．１ｍｇ／ｋｇないし約６０ｍｇ／ｋｇか、又は、１日当たり体重あたり０．５ｍｇ／ｋｇないし約４０ｍｇ／ｋｇの阻害剤の量で行なわれる。本組成物を含んでなる別の治療用の投薬量は、約０．０１ｍｇないし約１０００ｍｇのＪＡＫ２阻害剤を包含する。別の実施態様においては、投薬量は、約１ｍｇないし約１０００ｍｇのＪＡＫ２阻害剤を含んでなる。
【０１１３】
本発明化合物はまた、治療剤、化学療法剤、及び抗癌剤との併用においても有用である。本開示化合物と、治療剤、化学療法剤、及び抗癌剤との併用は、本発明の範囲内である。かかる薬剤の例は、デヴィータ（Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ）及びヘルマン（Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ）（共編）“Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）（癌の原理及び腫瘍学のプラクティス）”、第６版、２００１年２月１５日、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、において見出すことができる。当業者は、薬物及び関係する癌の、特定の性質に基づき、どの薬剤の組合せが有用であるかを識別することができるであろう。かかる抗癌剤は、限定されないが以下を包含する：エストロゲンレセプターモジュレータ、アンドロゲンレセプターモジュレータ、レチノイドレセプターモジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び他の血管新生インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、及び細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤。本化合物は、放射線療法と同時投与された場合、特に有用である。
【０１１４】
「エストロゲンレセプターモジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、エストロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物を指す。エストロゲンレセプターモジュレータの例は、限定されないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、ヨードキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、及びＳＨ６４６を包含する。
【０１１５】
「アンドロゲンレセプターモジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、アンドロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物を指す。アンドロゲンレセプターモジュレータの例は、フィナステリド及び他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、及びアビラテロンアセタートを包含する。
【０１１６】
「レチノイドレセプターモジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、受容体へのレチノイドの結合を妨害又は阻害する化合物を指す。かかるレチノイドレセプターモジュレータの例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、及びＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドを包含する。
【０１１７】
「細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤」は、主として細胞の機能化を直接妨害するか又は細胞有糸分裂を阻害又は妨害することにより、細胞死を引き起こすか又は細胞増殖を阻害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素活性化化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤、成長因子及びサイトカインシグナル伝達経路に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質、生物応答調節剤；ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤、及びオーロラキナーゼ阻害剤を包含する。
【０１１８】
細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤の例は、制限なされることなく、セルテネフ、カケクチン、イフォスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキザリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニル（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌ）スペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２参照）、Ｒａｆキナーゼ阻害剤（例えば、Ｂａｙ４３−９００６）、及びｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ワイス（Ｗｙｅｔｈ）ＣＣＩ−７７９）を包含する。
【０１１９】
低酸素活性化化合物の１つの例は、チラパザミンである。
【０１２０】
プロテオソーム阻害剤の例は、限定されないが、ラクタシスチン及びＭＬＮ−３４１（ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ））を包含する。
【０１２１】
微小管阻害剤／微小管安定化剤の例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオナート、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば米国特許第６，２８４，７８１及び６，２８８，２３７号参照）、及び、ＢＭＳ１８８７９７を包含する。１つの実施態様においては、エポチロンは微小管阻害剤／微小管安定化剤に包含されない。
【０１２２】
トポイソメラーゼラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−シャールトルーシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスファート、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクライン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、及び、ジメスナである。
【０１２３】
有糸分裂キネシン、及び特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、国際公開ＷＯ  ０３／０３９４６０、ＷＯ  ０３／０５００６４、ＷＯ  ０３／０５０１２２、ＷＯ  ０３／０４９５２７、ＷＯ０３／０４９６７９、ＷＯ  ０３／０４９６７８、ＷＯ  ０４／０３９７７４、ＷＯ  ０３／０７９９７３、ＷＯ  ０３／０９９２１１、ＷＯ  ０３／０１５８５５、ＷＯ  ０３／１０６４１７、ＷＯ  ０４／０３７１７１、ＷＯ  ０４／０５８１４８、ＷＯ  ０４／０５８７００、ＷＯ  ０４／１２６６９９、ＷＯ０５／０１８６３８、ＷＯ０５／０１９２０６、ＷＯ０５／０１９２０５、ＷＯ０５／０１８５４７、ＷＯ０５／０１７１９０、ＵＳ２００５／０１７６７７６に記載されている。１つの実施態様においては、有糸分裂キネシンの阻害剤は、限定されないが、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、及びＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤を包含する。
【０１２４】
「ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤」の例は、限定されないが、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、及びスクリプタイドを包含する。他のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤に関するさらなる参考文献は、以下の文書に見出されてよい；ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００３年、第４６巻、第２４号、ｐ．５０９７−５１１６。
【０１２５】
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤」は、限定されないが、オーロラキナーゼの阻害剤、ポロ様キナーゼの阻害剤（ＰＬＫ；特にＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤、及びｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤を包含する。「オーロラキナーゼ阻害剤」の一例は、ＶＸ−６８０である。
【０１２６】
「抗増殖剤」は、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１；及び、代謝拮抗物質、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、フォステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジンン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デキシラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、及びトラツズマブを包含する。
【０１２７】
モノクローナル抗体標的化治療剤の例は、癌細胞特異又は標的細胞特異モノクローナル抗体へ結合した、細胞傷害剤又は放射性同位元素を有する治療剤を包含する。例は、ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）を包含する。
【０１２８】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。使用してもよいＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例は、限定されないが、ロバスタチン（メバコール（ＭＥＶＡＣＯＲ）（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８、４，２９４，９２６、及び４，３１９，０３９号参照）、シンバスタチン（ゾコール（ＺＯＣＯＲ）（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４、４，８２０，８５０、及び４，９１６，２３９号参照）、プラバスタチン（プラバコール（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ）（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７、４，５３７，８５９、４，４１０，６２９、５，０３０，４４７、及び５，１８０，５８９号参照）、フルバスタチン（レスコール（ＬＥＳＣＯＬ）（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２、４，９１１，１６５、４，９２９，４３７、５，１８９，１６４、５，１１８，８５３、５，２９０，９４６、及び５，３５６，８９６号参照）、アトルバスタチン（リピトール（ＬＩＰＩＴＯＲ）（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５、４，６８１，８９３、５，４８９，６９１、及び５，３４２，９５２号参照）、及びセリバスタチン（リバスタチン及びバイコール（ＢＡＹＣＨＯＬ）（登録商標）としても知られる；米国特許第５，１７７，０８０号参照）を包含する。これらの、及び、本方法において使用してもよい追加のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、ヤルパーニ（Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ）、“Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ（コレステロール低下薬）”，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，１９９６年２月５日、ｐ．８５−８９の第８７頁、及び、米国特許第４，７８２，０８４及び４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書で使用される場合、用語、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、全ての薬学的に許容されるラクトン及びオープン酸型（すなわち、ラクトン環が開裂されて遊離酸を形成する場合）、並びに、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩及びエステル型であって、それ故、かかる塩、エステル、オープン酸、及びラクトン型の使用は、本発明の範囲内に包含される。
【０１２９】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ酵素の任意の１つ又は任意の組合せを阻害する化合物を指し、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、及び、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、またＲａｂ  ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる）を包含する。
【０１３０】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の例は、以下の出版物及び特許に見出すことができる：ＷＯ  ９６／３０３４３、ＷＯ  ９７／１８８１３、ＷＯ  ９７／２１７０１、ＷＯ  ９７／２３４７８、ＷＯ  ９７／３８６６５、ＷＯ  ９８／２８９８０、ＷＯ  ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公開０  ６１８  ２２１、欧州特許公開０  ６７５  １１２、欧州特許公開０  ６０４  １８１、欧州特許公開第０  ６９６  ５９３、ＷＯ  ９４／１９３５７、ＷＯ  ９５／０８５４２、ＷＯ  ９５／１１９１７、ＷＯ  ９５／１２６１２、ＷＯ  ９５／１２５７２、ＷＯ  ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ  ９５／１０５１５、ＷＯ  ９５／１０５１６、ＷＯ  ９５／２４６１２、ＷＯ  ９５／３４５３５、ＷＯ  ９５／２５０８６、ＷＯ  ９６／０５５２９、ＷＯ  ９６／０６１３８、ＷＯ  ９６／０６１９３、ＷＯ  ９６／１６４４３、ＷＯ  ９６／２１７０１、ＷＯ  ９６／２１４５６、ＷＯ  ９６／２２２７８、ＷＯ  ９６／２４６１１、ＷＯ  ９６／２４６１２、ＷＯ  ９６／０５１６８、ＷＯ  ９６／０５１６９、ＷＯ  ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ  ９６／１７８６１、ＷＯ  ９６／３３１５９、ＷＯ  ９６／３４８５０、ＷＯ  ９６／３４８５１、ＷＯ  ９６／３００１７、ＷＯ  ９６／３００１８、ＷＯ  ９６／３０３６２、ＷＯ  ９６／３０３６３、ＷＯ  ９６／３１１１１、ＷＯ  ９６／３１４７７、ＷＯ  ９６／３１４７８、ＷＯ  ９６／３１５０１、ＷＯ  ９７／００２５２、ＷＯ  ９７／０３０４７、ＷＯ  ９７／０３０５０、ＷＯ  ９７／０４７８５、ＷＯ  ９７／０２９２０、ＷＯ  ９７／１７０７０、ＷＯ  ９７／２３４７８、ＷＯ  ９７／２６２４６、ＷＯ  ９７／３００５３、ＷＯ  ９７／４４３５０、ＷＯ  ９８／０２４３６、及び米国特許第５，５３２，３５９号。血管新生に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の１つの例については、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ、１９９９年、第３５巻、第９号、ｐ．１３９４−１４０１参照。
【０１３１】
「血管新生インヒビター」は、メカニズムにかかわらず、新たな血管の形成を阻害する化合物を指す。血管新生インヒビターの例は、限定されないが、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、上皮由来、線維芽細胞由来、又は血小板由来の成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸塩、アスピリン及びイブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）並びにセレコキシブ及びロフェコキシブのような選択的シクロオキシ−ゲナーゼ−２阻害剤を含む、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＰＮＡＳ、１９９２年、第８９巻、ｐ．７３８４；ＪＮＣＩ、１９８２年、第６９巻、ｐ．４７５；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．１９９０年、第１０８巻、ｐ．５７３；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．１９９４年、第２３８巻、ｐ．６８；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９５年、第３７２巻、ｐ．８３；Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．１９９５年、第３１３巻、ｐ．７６；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９６年、第１６巻、ｐ．１０７；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７年、第７５巻、ｐ．１０５；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９７年、第５７巻、ｐ．１６２５；Ｃｅｌｌ、１９９８年、第９３巻、ｐ．７０５；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１９９８年、第２巻、ｐ．７１５；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１１６、ステロイド系抗炎症剤（例えばコルチコステロイド、ミネラルコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキサミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えば、フェルナンデス（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ）ら、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１９８５年、第１０５巻、ｐ．１４１−１４５を参照）、及びＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１９９９年１０月、第１７巻、ｐ．９６３−９６８；キム（Ｋｉｍ）ら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９３年、第３６２巻、ｐ．８４１−８４４；ＷＯ  ００／４４７７７；及び、ＷＯ  ００／６１１８６参照）を包含する。
【０１３２】
血管新生を調節又は阻害し、かつ本発明化合物と組合せて使用されてもよい他の治療薬は、凝固及び線溶系を調節又は阻害する薬剤を包含する（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．２０００年、第３８巻、ｐ．６７９−６９２の総説を参照）。凝固及び線溶経路を調節又は阻害する、かかる薬剤の例は、限定されないが、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．１９９８年、第８０巻、ｐ．１０−２３を参照）、低分子量ヘパリン、及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性型のトロンビン活性化線溶抑制因子［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても公知）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．２００１年、第１０１巻、ｐ．３２９−３５４参照）を包含する。ＴＡＦＩａ阻害剤は、米国特許出願番号６０／３１０，９２７（２００１年８月８日出願）及び６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０１３３】
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」は、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達するプロテインキナーゼを阻害し、それにより癌細胞をＤＮＡ損傷剤に対し感受性化する化合物を指す。かかる薬剤は、ＡＴＲ、ＡＴＭ、ＣＨＫ１１及びＣＨＫ１２キナーゼの阻害剤、及び、ｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害剤を包含し、かつ特に、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（サイクラセル（Ｃｙｃｌａｃｅｌ））、及びＢＭＳ−３８７０３２に例示される。
【０１３４】
「受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤」は、ＲＴＫを、及びそれ故に、発癌及び腫瘍進行に関与するメカニズムを阻害する化合物を指す。かかる薬剤は、ｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３、及びｃ−Ｍｅｔの阻害剤を包含する。さらなる薬剤は、ブーム・ジェンセン（Ｂｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ）及びハンター（Ｈｕｎｔｅｒ）、Ｎａｔｕｒｅ、２００１年、第４１１巻、ｐ．３５５−３６５により記述された、ＲＴＫの阻害剤を包含する。
【０１３５】
「細胞増殖及び生存シグナリング経路の阻害剤」は、細胞表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードを阻害する化合物を指す。かかる薬剤は、セリン／スレオニンキナーゼ（限定されないが、Ａｋｔの阻害剤、例えばＷＯ  ０２／０８３０６４、ＷＯ  ０２／０８３１３９、ＷＯ  ０２／０８３１４０、ＵＳ２００４−０１１６４３２、ＷＯ  ０２／０８３１３８、ＵＳ２００４−０１０２３６０、ＷＯ  ０３／０８６４０４、ＷＯ  ０３／０８６２７９、ＷＯ  ０３／０８６３９４、ＷＯ  ０３／０８４４７３、ＷＯ  ０３／０８６４０３、ＷＯ  ２００４／０４１１６２、ＷＯ  ２００４／０９６１３１、ＷＯ  ２００４／０９６１２９、ＷＯ  ２００４／０９６１３５、ＷＯ  ２００４／０９６１３０、ＷＯ  ２００５／１００３５６、ＷＯ  ２００５／１００３４４、ＵＳ２００５／０２９９４１、ＵＳ２００５／４４２９４、ＵＳ２００５／４３３６１、６０／７３４１８８、６０／６５２７３７、６０／６７０４６９に開示されたものを包含する）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えばＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）、ｍＴＯＲの阻害剤（例えばワイス（Ｗｙｅｔｈ）ＣＣＩ−７７９）、及びＰＩ３Ｋの阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２）を包含する。
【０１３６】
上記記載のように、ＮＳＡＩＤとの併用は、強力なＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤの使用に向けたものである。本明細書では、ＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイにより測定されるとき、ＣＯＸ−２の阻害について１μＭ以下のＩＣ５０をもつ場合に効力がある。
【０１３７】
本発明はまた、選択的なＣＯＸ−２阻害剤である、ＮＳＡＩＤとの併用も包含する。本明細書では、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイにより評価される、ＣＯＸ−１のＩＣ５０に対するＣＯＸ−２のＩＣ５０の比率によって測定されるとき、少なくとも１００倍の、ＣＯＸ−１に対するＣＯＸ−２阻害特異性を有するものとして定義される。かかる化合物は、限定されないが、米国特許５，４７４，９９５、米国特許５，８６１，４１９、米国特許６，００１，８４３、米国特許６，０２０，３４３、米国特許５，４０９，９４４、米国特許５，４３６，２６５、米国特許５，５３６，７５２、米国特許５，５５０，１４２、米国特許５，６０４，２６０、米国特許５，６９８，５８４、米国特許５，７１０，１４０、ＷＯ  ９４／１５９３２、米国特許５，３４４，９９１、米国特許５，１３４，１４２、米国特許５，３８０，７３８、米国特許５，３９３，７９０、米国特許５，４６６，８２３、米国特許５，６３３，２７２、及び米国特許５，９３２，５９８に開示されているものを包含し、これらは全て参考として本明細書に含まれる。
【０１３８】
本治療法において特に有用であるＣＯＸ−２の阻害剤は、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；又はその薬学的に許容される塩である。
【０１３９】
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載されてきており、かつそれ故、本発明において有用である化合物は、限定されないが以下を包含する：パレコキシブ、ベクストラ（ＢＥＸＴＲＡ（登録商標））、セレブレックス（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））、又はその薬学的に許容される塩。
【０１４０】
血管新生インヒビターの他の例は、限定されないが、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスファート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）、及び、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）を包含する。
【０１４１】
前記に使用したように、「インテグリンブロッカー」は、生理的リガンドの、αｖβ３インテグリンへの結合を選択的に拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物、生理的リガンドの、αｖβ５インテグリンへの結合を選択的に拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物、生理的リガンドの、αｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリン双方への結合を拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物、及び、毛細血管内皮細胞上に発現された特定のインテグリンの活性を拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物を指す。該用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンのアンタゴニストも指す。該用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、β５α１、α６β１、及びα６β４インテグリンの任意の組合せのアンタゴニストも指す。
【０１４２】
チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの具体的な例は、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル］インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホナート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、及びＥＭＤ１２１９７４を包含する。
【０１４３】
抗癌化合物以外の化合物との併用もまた、本方法に包含される。例えば、本願にクレームされた化合物と、ＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの併用は、いくつかの悪性疾患の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは、核のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ及びδである。ＰＰＡＲ−γの、内皮細胞上での発現及び、血管新生におけるその関与は、文献に報告されてきた（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８年、第３１巻、ｐ．９０９−９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１１６−９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０００年、第４１巻、ｐ．２３０９−２３１７参照）。より最近では、ＰＰＡＲ−γアゴニストが、インビトロでＶＥＧＦに対する血管新生応答を阻害することが示された；トログリタゾン及びマレイン酸ロシグリタゾンの双方は、マウスにおいて、網膜の血管新生の発生を阻害する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｍｏｌ．２００１年、第１１９巻、ｐ．７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例は、限定されないが、チアゾリジンジオン（例えばＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、及びピオグリタゾン）、フェノフィブラート、ゲンフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ  ０９／７８２，８５６に開示）、及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ  ６０／２３５，７０８及び６０／２４４，６９７に開示）を包含する。
【０１４４】
本発明の別の実施態様は、本開示化合物の、癌の治療のための遺伝子療法と組合せた使用である。癌を治療するための遺伝学的戦略の概要に関しては、ホール（Ｈａｌｌ）ら、（Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ，Ｇｅｎｅｔ．１９９７年、第６１巻、ｐ．７８５−７８９）、及びクーフェ（Ｋｕｆｅ）ら（「Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（癌医療）」、第５版、ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ、ハミルトン、２０００年、ｐ．８７６−８８９）を参照のこと。遺伝子療法を用いて、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達することができる。かかる遺伝子の例は、限定されないが、組換えウイルス媒介性の遺伝子導入により送達可能であるｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ（ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニストのアデノウイルス媒介送達は、血管新生依存性の腫瘍増殖及び播種をマウスにおいて抑制する）」、Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ、１９９８年８月、第５巻、第８号、ｐ．１１０５−１３）、及びインターフェロンガンマ（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００年、第１６４巻、ｐ．２１７−２２２）を包含する。
【０１４５】
本発明化合物はまた、生来多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、高レベルのトランスポータ−タンパク質の発現に関与しているＭＤＲの阻害剤と併用して投与されてもよい。かかるＭＤＲ阻害剤は、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤、例えばＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３、及びＰＳＣ８３３（バルスポダール）を包含する。
【０１４６】
本発明化合物は、本発明化合物の、単独の又は放射線療法との使用の結果として生じるかもしれない急性、遅発性、遅延相、及び予測性嘔吐を含めた、悪心又は嘔吐を治療するべく、抗嘔吐薬と一緒に用いてもよい。嘔吐の予防又は治療のためには、本発明化合物は、他の抗嘔吐薬、特にニューロキニン−１受容体アンタゴニスト；５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、及びザチセトロン；ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、例えばバクロフェン；コルチコステロイド、例えばデカドロン（デキサメタゾン）、ケナログ（Ｋｅｎａｌｏｇ）、アリストコート（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサライド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）、又は他の、米国特許第２，７８９，１１８、２，９９０，４０１、３，０４８，５８１、３，１２６，３７５、３，９２９，７６８、３，９９６，３５９、３，９２８，３２６、及び３，７４９，７１２号に開示されたもの；抗ドーパミン作動薬、例えばフェノチアジン類（例えばプロクロペラジン、フルフェナジン、チオリダジン、及びメソリダジン）、メトクロプラマイド、又はドロナビノールと一緒に使用してもよい。別の実施態様においては、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、及びコルチコステロイドから選ばれる抗嘔吐薬との併用療法が、本化合物の投与の結果として生じるかもしれない嘔吐の治療又は予防用に開示されている。
【０１４７】
本発明化合物との併用において役立つニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、例えば、米国特許第５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３、５，６３７，６９９、５，７１９，１４７号；欧州特許公開番号ＥＰ  ０  ３６０  ３９０、０  ３９４  ９８９、０  ４２８  ４３４、０  ４２９  ３６６、０  ４３０  ７７１、０  ４３６  ３３４、０  ４４３  １３２、０  ４８２  ５３９、０  ４９８  ０６９、０  ４９９  ３１３、０  ５１２  ９０１、０  ５１２  ９０２、０  ５１４  ２７３、０  ５１４  ２７４、０  ５１４  ２７５、０  ５１４  ２７６、０  ５１５  ６８１、０  ５１７  ５８９、０  ５２０  ５５５、０  ５２２  ８０８、０  ５２８  ４９５、０  ５３２  ４５６、０  ５３３  ２８０、０  ５３６  ８１７、０  ５４５  ４７８、０  ５５８  １５６、０  ５７７  ３９４、０  ５８５  ９１３、０  ５９０  １５２、０  ５９９  ５３８、０  ６１０  ７９３、０  ６３４  ４０２、０  ６８６  ６２９、０  ６９３  ４８９、０  ６９４  ５３５、０  ６９９  ６５５、０  ６９９  ６７４、０  ７０７  ００６、０  ７０８  １０１、０  ７０９  ３７５、０  ７０９  ３７６、０  ７１４  ８９１、０  ７２３  ９５９、０  ７３３  ６３２、及び０  ７７６  ８９３；ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ  ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０��６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２、及び９７／２１７０２；及び英国特許公開番号２  ２６６  ５２９、２  ２６８  ９３１、２  ２６９  １７０、２  ２６９  ５９０、２  ２７１  ７７４、２  ２９２  １４４、２  ２９３  １６８、２  ２９３  １６９、及び２  ３０２  ６８９において充分に記載されている。かかる化合物の調製は、上述の特許及び刊行物において充分に記載されており、それらは参考として本明細書に含まれている。
【０１４８】
１つの実施態様においては、本発明化合物との併用使用のためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストは：２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又は、その薬学的に許容される塩から選ばれ、それは、米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている。
【０１４９】
本発明化合物はまた、貧血症の治療において有用な薬剤とともに投与してもよい。かかる貧血症治療薬は、例えば、持続性の赤血球形成受容体活性化剤（例えばエポエチン・アルファ）である。
【０１５０】
本発明化合物はまた、好中球減少症の治療において有用な薬剤とともに投与されてよい。かかる好中球減少症治療薬は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）のような、好中球の産生及び機能を調節する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例は、フィルグラスチムを包含する。
【０１５１】
本発明化合物はまた、免疫強化剤、例えば、レバミソール、イソプリノシン、及びザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）とともに投与してもよい。
【０１５２】
本発明化合物はまた、ビスホスホネート（ビスホスホナート、ジホスホナート、ビスホスホン酸、及びジホスホン酸を包含するべく理解される）と併用して、骨癌を含む癌の治療又は予防に有用であってよい。ビホスホネートの例は、限定されないが：エチドロネート（ダイドロネル（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ））、パミドロネート（アレディア（Ａｒｅｄｉａ））、アレンドロネート（フォサマックス（Ｆｏｓａｍａｘ））、リセドロネート（アクトネル（Ａｃｔｏｎｅｌ））、ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ））、イバンドロネート（ボニバ（Ｂｏｎｉｖａ））、インカドロネート又はシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ）、及びチルドロネートを包含し、任意の及び全ての、薬学的に許容される塩、誘導体、水和物、及びそれらの混合物を包含する。
【０１５３】
本発明化合物はまた、アロマターゼ阻害剤と組合せて、乳癌の治療又は予防に有用であってもよい。アロマターゼ阻害剤の例は、限定されないが、アナストロゾール、レトロゾール、及びエキセメスタンを包含する。
【０１５４】
本発明化合物はまた、ｓｉＲＮＡ治療薬との併用において、癌の治療又は予防に有用であってもよい。
【０１５５】
本発明化合物はまた、γ−セクレターゼ阻害剤及び／又はＮＯＴＣＨシグナリング阻害剤と併用して投与してもよい。かかる阻害剤は、ＷＯ  ０１／９００８４、ＷＯ  ０２／３０９１２、ＷＯ  ０１／７０６７７、ＷＯ  ０３／０１３５０６、ＷＯ  ０２／３６５５５、ＷＯ  ０３／０９３２５２、ＷＯ  ０３／０９３２６４、ＷＯ  ０３／０９３２５１、ＷＯ  ０３／０９３２５３、ＷＯ  ２００４／０３９８００、ＷＯ  ２００４／０３９３７０、ＷＯ  ２００５／０３０７３１、ＷＯ  ２００５／０１４５５３、ＵＳＳＮ  １０／９５７，２５１、ＷＯ  ２００４／０８９９１１、ＷＯ  ０２／０８１４３５、ＷＯ  ０２／０８１４３３、ＷＯ  ０３／０１８５４３、ＷＯ  ２００４／０３１１３７、ＷＯ  ２００４／０３１１３９、ＷＯ  ２００４／０３１１３８、ＷＯ  ２００４／１０１５３８、ＷＯ  ２００４／１０１５３９、及びＷＯ  ０２／４７６７１（ＬＹ−４５０１３９を含む）。
【０１５６】
本発明化合物はまた、Ａｋｔの阻害剤との併用において、癌の治療又は予防に有用であってもよい。かかる阻害剤は、限定されないが、以下の出版物に記載された化合物を包含する：ＷＯ  ０２／０８３０６４、ＷＯ  ０２／０８３１３９、ＷＯ  ０２／０８３１４０、ＵＳ２００４−０１１６４３２、ＷＯ  ０２／０８３１３８、ＵＳ２００４−０１０２３６０、ＷＯ  ０３／０８６４０４、ＷＯ  ０３／０８６２７９、ＷＯ  ０３／０８６３９４、ＷＯ  ０３／０８４４７３、ＷＯ  ０３／０８６４０３、ＷＯ  ２００４／０４１１６２、ＷＯ  ２００４／０９６１３１、ＷＯ  ２００４／０９６１２９、ＷＯ  ２００４／０９６１３５、ＷＯ  ２００４／０９６１３０、ＷＯ  ２００５／１００３５６、ＷＯ  ２００５／１００３４４、ＵＳ２００５／０２９９４１、ＵＳ２００５／４４２９４、ＵＳ２００５／４３３６１、６０／７３４１８８、６０／６５２７３７、６０／６７０４６９。
【０１５７】
本発明化合物はまた、ＰＡＲＰ阻害剤との併用において、癌の治療又は予防に有用であってもよい。
【０１５８】
本発明化合物はまた、以下の治療薬との併用において、癌の治療に有用であってもよい：アバレリックス（プレナキシス・デポ（Ｐｌｅｎａｘｉｓ  ｄｅｐｏｔ）（登録商標））；アルデスロイキン（プロカイン（Ｐｒｏｋｉｎｅ）（登録商標））；アルデスロイキン（プロロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）（登録商標））；アレムツズマブ（キャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）（登録商標））；アリトレチノイン（パンレチン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ）（登録商標））；アロプリノール（ザイロプリム（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ）（登録商標））；アルトレタミン（ヘキサレン（Ｈｅｘａｌｅｎ）（登録商標））；アミフォスチン（エチヨル（Ｅｔｈｙｏｌ）（登録商標））；アナストロゾール（アリミデックス（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）（登録商標））；三酸化ヒ素（トリセノックス（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ）（登録商標））；アスパラギナーゼ（エルスパル（Ｅｌｓｐａｒ）（登録商標））；アザシチジン（ビダザ（Ｖｉｄａｚａ）（登録商標））；ベバシズマブ（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）（登録商標））；ベキサロテン・カプセル（タルグレチン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）（登録商標））；ベキサロテン・ゲル（タルグレチン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）（登録商標））；ブレオマイシン（ブレノキサン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ）（登録商標））；ボルテゾミブ（ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ）（登録商標））；ブスルファン・静脈内（ブスルフレックス（Ｂｕｓｕｌｆｌｅｘ）（登録商標））；ブスルファン・経口（マイレラン（Ｍｙｌｅｒａｎ）（登録商標））；カルステロン（メトサーブ（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ）（登録商標））；カペシタビン（ゼローダ（Ｘｅｌｏｄａ）（登録商標））；カルボプラチン（パラプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ）（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（グリアデル（Ｇｌｉａｄｅｌ）（登録商標））；インプラント型ポリフェプロサン２０カルムスチン（グリアデル・ウエファー（Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ）（登録商標））；セレコキシブ（セレブレックス（（Ｃｅｌｅｂｅｘ）（登録商標））；セツキシマブ（アービタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）（登録商標））；クロランブシル（ロイケラン（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）（登録商標））；シスプラチン（プラチノール（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）（登録商標））；クラドリビン（ロイスタチン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ）（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（クロラール（Ｃｌｏｌａｒ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン（Ｃｙｔｏｘａｎ）（登録商標）、ネオサール（Ｎｅｏｓａｒ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン注射薬（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン・錠剤（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｔａｂｌｅｔ）（登録商標））；シタラビン（サイトサール−Ｕ（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ）（登録商標））；リポソーム化シタラビン（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；デカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（コスメゲン（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ）（登録商標））；ダルベポエチン・アルファ（アラネスプ（Ａｒａｎｅｓｐ）（登録商標））；リポソ���ム化ダウノルビシン（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（ダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（セルビジン（Ｃｅｒｂｉｄｉｎｅ）（登録商標））；デニロイキン・ｄｉｆｔｉｔｏｘ（オンタック（Ｏｎｔａｋ）（登録商標））；デクスラゾキサン（ザインカード（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）（登録商標））；ドセタキセル（タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）（登録商標）、ルベックス（Ｒｕｂｅｘ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ注射薬（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；リポソーム化ドキソルビシン（ドキシル（Ｄｏｘｉｌ）（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ドロモスタノロン（Ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ）（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（マステロン注射薬（Ｍａｓｔｅｒｏｎｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；エリオットのＢ溶液（エリオットのＢ溶液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（登録商標））；エピルビシン（エレンス（Ｅｌｌｅｎｃｅ）（登録商標））；エポエチン・アルファ（エポジェン（ｅｐｏｇｅｎ）（登録商標））；エルロチニブ（タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；エトポシドリン酸塩（エトポフォス（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）（登録商標））；エトポシド、ＶＰ−１６（ベペシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ）（登録商標））；エキセメスタン（アロマシン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）（登録商標））；フィルグラスチム（ノイポゲン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）（登録商標））；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（フルダラ（Ｆｌｕｄａｒａ）（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（アドルシル（Ａｄｒｕｃｉｌ）（登録商標））；フルベストラント（ファスロデックス（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）（登録商標））；ゲフィチニブ（イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）（登録商標））；ゲムシタビン（ゲムザール（Ｇｅｍｚａｒ）（登録商標））；ゲムツズマブ・オゾガマイシン（マイロターグ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（ゾラデックス・インプラント（Ｚｏｌａｄｅｘ  Ｉｍｐｌａｎｔ）（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（ゾラデックス（Ｚｏｌａｄｅｘ）（登録商標））；ヒストレリン酢酸塩（ヒストレリン・インプラント（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ｉｍｐｌａｎｔ）（登録商標））；ヒドロキシウレア（ハイドレア（Ｈｙｄｒｅａ）（登録商標））；イブリツモマブ・チウキセタン（ゼヴァリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）（登録商標））；イダルビシン（イダマイシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ）（登録商標））；イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；イマチニブメシル酸塩（グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）（登録商標））；インターフェロンアルファ２ａ（ロフェロンＡ（Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ａ）（登録商標））；インターフェロンアルファ−２ｂ（イントロンＡ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ）（登録商標））��イリノテカン（カンプトサール（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）（登録商標））；レナリドマイド（レブリミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ）（登録商標））；レトロゾール（フェマーラ（Ｆｅｍａｒａ）（登録商標））；ロイコボリン（ウェルコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ）（登録商標）、ロイコボリン（Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）（登録商標））；酢酸ロイプロリド（エリガード（Ｅｌｉｇａｒｄ）（登録商標））；レバミソール（エルガミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）（登録商標））；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン・ナイトロジェンマスタード（マスタルゲン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ）（登録商標））；酢酸メゲストロール（メゲース（Ｍｅｇａｃｅ）（登録商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（アルケラン（Ａｌｋｅｒａｎ）（登録商標））；メルカプトプリン、６−ＭＰ（プリネトール（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ）（登録商標））；メスナ（メスネックス（Ｍｅｓｎｅｘ）（登録商標））；メスナ（メスネックス錠（Ｍｅｓｎｅｘ  ｔａｂｓ）（登録商標））；メトトレキサート（メトトレキセート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）（登録商標））；メトキサレン（ウヴァデクス（Ｕｖａｄｅｘ）（登録商標））；マイトマイシンＣ（ミュータマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）（登録商標））；ミトタン（リソドレン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ）（登録商標））；ミトキサントロン（ノバントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）（登録商標））；フェンプロピオン酸ナンドロロン（デュラボリン−５０（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０）（登録商標））；ネララビン（アラノン（Ａｒｒａｎｏｎ）（登録商標））；ノフェツモマブ（ヴァールマ（Ｖｅｒｌｕｍａ）（登録商標））；オプレルベキン（ニューメガ（Ｎｅｕｍｅｇａ）（登録商標））；オキサリプラチン（エロキサチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）（登録商標））；パクリタキセル（パクセン（Ｐａｘｅｎｅ）（登録商標））；パクリタキセル（タキソール（Ｔａｘｏｌ）（登録商標））；パクリタキセル・タンパク質結合粒子（アブラキサン（Ａｂｒａｘａｎｅ）（登録商標））；パリフェルミン（ケピバンス（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ）（登録商標））；パミドロネート（アレディア（Ａｒｅｄｉａ）（登録商標））；ペグアデマーゼ（アダジェン（Ａｄａｇｅｎ）（ウシ・ペグアデマーゼ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ  Ｂｏｖｉｎｅ））（登録商標））；ペグアスパラガーゼ（オンキャスパー（Ｏｎｃａｓｐａｒ）（登録商標））；ペグフィルグラスチム（ニューラスタ（Ｎｅｕｌａｓｔａ）（登録商標））；ペメトレキセド２ナトリウム（アリムタ（Ａｌｉｍｔａ）（登録商標））；ペントスタチン（ナイペント（Ｎｉｐｅｎｔ）（登録商標））；ピポブロマン（バーサイト（Ｖｅｒｃｙｔｅ）（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（ミトラシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ）（登録商標））；ポルフィマー・ナトリウム（フォトフリン（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ）（登録商標））；プロカルバジン（マツラン（Ｍａｔｕｌａｎｅ）（登録商標））；キナクリン（アタブリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ）（登録商標））；ラスブリカーゼ（エリテック（Ｅｌｉｔｅｋ）（登録商標））；リツキシマブ（リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）（登録商標））；サルグラモス���ン（リューカイン（Ｌｅｕｋｉｎｅ）（登録商標））；サルグラモスチン（プロカイン（Ｐｒｏｋｉｎｅ）（登録商標））；ソラフェニブ（ネクサバール（Ｎｅｘａｖａｒ）（登録商標））；ストレプトゾシン（ザノサール（Ｚａｎｏｓａｒ）（登録商標））；スニチニブ・マレイン酸塩（スーテント（Ｓｕｔｅｎｔ）（登録商標））；タルク（スクレロゾール（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ）（登録商標））；タモキシフェン（ノルバデックス（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）（登録商標））；テモゾロミド（テモダール（Ｔｅｍｏｄａｒ）（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（ヴァモン（Ｖｕｍｏｎ）（登録商標））；テストラクトン（テスラク（Ｔｅｓｌａｃ）（登録商標））；チオグアニン、６−ＴＧ（チオグアニン（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）（登録商標））；チオテパ（チオプレックス（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ）（登録商標））；トポテカン（ハイカムチン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ）（登録商標））；トレミフェン（フェアストン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）（登録商標））；トシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ−１３１  トシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標））；トラツズマブ（ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（ベサノイド（Ｖｅｓａｎｏｉｄ）（登録商標））；ウラシル・マスタード（ウラシル・マスタード・カプセル（Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ）（登録商標））；バルルビシン（バルスター（Ｖａｌｓｔａｒ）（登録商標））；ビンブラスチン（ベルバン（Ｖｅｌｂａｎ）（登録商標））；ビンクリスチン（オンコビン（Ｏｎｃｏｖｉｎ）（登録商標））；ビノレルビン（ナベルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）（登録商標））；及びゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ）（登録商標））。
【０１５９】
したがって、本発明の範囲は、本願にクレームされた化合物と：エストロゲンレセプターモジュレータ、アンドロゲンレセプターモジュレータ、レチノイドレセプターモジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、生来多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐薬、貧血症の治療において有用な薬剤、好中球減少症の治療において有用な薬剤、免疫強化薬、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、及び上記にリストされた任意の治療剤から選択される、第２の化合物との併用における使用を包含する。
【０１６０】
本発明化合物について、用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、該化合物又は該化合物のプロドラッグを、治療を必要とする動物の系内へ投入することを意味する。本発明化合物又はそのプロドラッグが、１つ以上の他の活性薬剤（例えば、細胞傷害剤など）と組合せて提供される場合、「投与」及びその変形は、各々、該化合物又はそのプロドラッグ及び他の薬剤の、同時の及び連続した投入を包含することが理解される。
【０１６１】
本明細書で用いる場合、用語「組成物」は、指定された量の指定された成分を含んでなる生成物、並びに指定された量の指定された成分の組合せから結果として直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
【０１６２】
「治療有効量」は、本明細書において使用される場合、組織、系、動物、又はヒトにおいて、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床家によって求められている生物学的又は医学的応答を誘起する活性化合物又は医薬物質の量を意味する。
【０１６３】
用語「癌を治療すること」又は「癌の治療」は、癌性症状に苦しんでいる哺乳類への投与を指し、かつ癌性細胞を殺すことにより癌性症状を軽減する効果を指すが、癌の増殖及び／又は転移の阻害の結果として生じる効果も指す。
【０１６４】
また本クレームの範囲に含まれるのは、癌を治療する方法であって、治療有効量の本発明化合物を、放射線療法と併用して、及び／又は：エストロゲンレセプターモジュレータ、アンドロゲンレセプターモジュレータ、レチノイドレセプターモジュレータ、細胞傷害剤  細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、生来多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐薬、貧血症の治療において有用な薬剤、好中球減少症の治療において有用な薬剤、免疫強化薬、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、及び上記にリストされた任意の治療剤から選択される、第２の化合物と併用して投与することを含んでなる該方法である。
【０１６５】
また本発明は、癌を治療又は予防するために有用な医薬組成物であって、治療有効量の本発明化合物と：エストロゲンレセプターモジュレータ、アンドロゲンレセプターモジュレータ、レチノイドレセプターモジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、及び上記にリストされた任意の治療剤から選択される第２の化合物と、を含んでなる該組成物も包含する。
【０１６６】
全ての特許、刊行物、及び確認された係属中の特許は、参考として本明細書に含まれる。
【０１６７】
本明細書において使用される略語は、以下の一覧にした意味を有する。特に別に言及されない限り、以下に一覧されない略語は、一般に使用されるようなそれらの意味を有する。
【０１６８】
【化４】
2011525892.tif 000005
【０１６９】
【化５】
2011525892.tif 000006
【０１７０】
本発明の化合物は、以下の一般的なスキームに従って、適切な材料を用いて調製されてもよく、及び後の具体例によってさらに例示される。しかし、実施例において説明される化合物は、本発明として考慮される種数のみを形成するとして解釈されるべきではない。それゆえ、以下の例示の実施例は、列挙される化合物によって、又は例示の目的のために用いられた任意の特定の置換基によって限定されない。当業者は、以下の調製手順の条件及びプロセスの既知の改変が、これらの化合物を調製するために使用されてもよいことを容易に理解する。別に言及されない限り、全ての温度は摂氏である。
【０１７１】
合成の方法
方法１
本発明の化合物を調製するための一般的な手順は、スキーム１において記載される。アルデヒドＩを、適切なウィッティヒ試薬（Ｗｉｔｔｉｇ  ａｇｅｎｔ）及び基剤を使用して、１炭素増炭してもよく、並びに対応するメチルエノールエーテルＩＩを、酸性条件下で加水分解してアセトアルデヒドＩＩＩを得てもよい。アルデヒドを２−シアノアセトアミド及び硫黄で縮合して、チオフェンＩＶを得てもよい。２−アミノチオフェンＩＶを、適切な、任意に置換されたハロゲン化二環性複素環を用いたパラジウム触媒カップリングを介して、最終生成物のチオフェンＶに合成した。
【０１７２】
【化６】
2011525892.tif 000007
【０１７３】
方法２
本発明の化合物を調製するための一般的な手順をまた、スキーム２において記載する。適切なヨウ化アリール又はヨウ化ヘテロアリールＶＩを、先ず、ヨード−マグネシウム交換を行い、次いでシアン化銅−塩化リチウム錯体の存在下、臭化アリルを導入することにより、臭化アリルに結合させてもよい。得られたアリル化アリール環ＶＩＩを、化学量論的再酸化剤の存在下、触媒量の四酸化オスミウムを使用してジヒドロキシル化して、ジオールＶＩＩＩを得てもよく、これを切断して、アリールアセチルアルデヒドＩＩＩを得てもよい。アルデヒドを、２−シアノアセトアミド及び硫黄で縮合して、チオフェンＩＶを得てもよい。２−アミノチオフェンＩＶを、適切な、任意に置換されたハロゲン化二環性複素環を用いたパラジウム触媒カップリングを介して、最終生成物のチオフェンＶに合成した。
【０１７４】
【化７】
2011525892.tif 000008
【０１７５】
方法３
本発明の化合物を調製するための一般的な手順をスキーム３において記載する。ニトロチオフェンＩＸを、種々の強力な塩基性条件を使用して、クロロホルムでアルキル化して、ジクロロメチル付加物Ｘを得てもよい。酸性又は塩基性条件下での、アルデヒドＸＩへの加水分解、その後のヒドロキシアミンでの縮合により、オキシムＸＩＩが得られる。アミドＸＩＩＩに対する、遷移金属で触媒される転移、それに続く、ホウ素化アリール又はヘテロアリールを用いる、パラジウム触媒架橋により、官能基化したニトロチオフェン中間体ＸＩＶが得られる。ニトロ基の還元、及び適切な、任意に置換されるハロゲン化二環性複素環を用いる、パラジウム触媒を使用するカップリングにより、２−アミノピリジルチオフェンＶが得られる。
【０１７６】
【化８】
2011525892.tif 000009
【０１７７】
方法４
本発明の化合物を調製するための一般的な手順を、スキーム４において記載する。アルデヒドＩを、適切なウィッティヒ試薬及び基剤を使用して、１炭素増炭してもよく、並びに対応するメチルエノールエーテルＩＩを、酸性条件下で加水分解してアセトアルデヒドＩＩＩを得てもよい。アルデヒドを２−シアノアセトアミド及び硫黄で縮合して、チオフェンＩＶを得てもよい。２−アミノチオフェンＩＶを、適切な、任意に置換されたハロゲン化二環性複素環を用いた、パラジウム触媒カップリングを介して、最終生成物のチオフェンＸＶに合成した。
【０１７８】
【化９】
2011525892.tif 000010
【０１７９】
方法５
本発明の化合物を調製するための一般的な手順を、スキーム５において記載する。適切なヨウ化アリール又はヨウ化ヘテロアリールＶＩを、先ず、ヨード−マグネシウム交換を行い、次いでシアン化銅−塩化リチウム錯体の存在下で臭化アリルを導入することにより、臭化アリルに結合させてもよい。得られたアリル化アリール環ＶＩＩを、化学量論的再酸化剤の存在下、触媒量の四酸化オスミウムを使用してジヒドロキシル化して、ジオールＶＩＩＩを得てもよく、これを切断して、アリールアセチルアルデヒドＩＩＩを得てもよい。アルデヒドを、２−シアノアセトアミド及び硫黄で縮合して、チオフェンＩＶを得てもよい。２−アミノチオフェンＩＶを、適切な、任意に置換されたハロゲン化二環性複素環を用いる、パラジウム触媒カップリングを介して、最終生成物チオフェンＸＶに合成した。
【０１８０】
【化１０】
2011525892.tif 000011
【０１８１】
本発明は、別に言及されない限り、以下の非限定的な実施例において説明される：
１．全ての最終生成物を、ＮＭＲ、ＬＣＭＳにより分析した。
２．中間体を、ＮＭＲ及び／又はＴＬＣ及び／又はＬＣＭＳにより分析した。
３．大部分の化合物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー、逆相ＨＰＬＣ、再結晶化、及び／又はスウィッシュ（ｓｗｉｓｈ）（溶媒中の懸濁、続いて固体の濾過）により精製した。
４．反応の工程に続いて、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）及び／又はＬＣＭＳを行い、並びに反応時間は例示のためにのみ与える。
【０１８２】
中間体１
【０１８３】
【化１１】
2011525892.tif 000012
【０１８４】
２−アミノ−５−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
【０１８５】
【化１２】
2011525892.tif 000013
【０１８６】
工程１：メチル４−安息香酸アリル
シアン化銅（Ｉ）（０．８５ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（０．８１ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ）を含有する１００ｍＬのフラスコを、真空下に置き、そして１５０℃にて９０分間加熱し、次いで室温に冷却した。アルゴン下で、テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中の４−ヨード安息香酸メチル（１２．５ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）の溶液を含有する５００ｍＬフラスコを−２５℃に冷却し、そして塩化イソプロピルマグネシウム−塩化リチウム錯体（４９．１ｍＬ、１Ｍ、４９．１ｍｍｏｌ）を、内部温度が−２０℃を下回るように維持しながら、１６分間にわたって添加した。４５分後、シアン化銅（Ｉ）及び塩化リチウムをテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に超音波処理を伴って溶解し、そして得られた溶液を、カニューレを介して、透明な、橙色の反応混合物に移した。さらに２５分後、臭化アリル（４．１３ｍＬ、４７．７ｍｍｏｌ）を、反応温度が−１５℃を下回るように維持しながら、１０分間にわたって添加し、次いで反応を−５℃にて２４時間維持した。次いで、６０ｍＬの９：１  ＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ）：ＮＨ３（ｓａｔ）を添加し、続いて水５０ｍＬ及びジクロロメタン２００ｍＬを添加した。層を分離し、そして水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水１００ｍＬで洗浄し、次いでジクロロメタン１００ｍＬ及びクロロホルム１００ｍＬで希釈した。有機層を食塩水１５０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４及びＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、油及び固体を得た。油を綿栓を介して濾過し、次いでフラスコ全体をヘキサン（４×２ｍＬ）ですすぎ；これらのすすぎ液を、綿を通した濾過後、油と合わせた。この溶液の濃縮により、表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８７】
【化１３】
2011525892.tif 000014
【０１８８】
工程２：２−（４−アリルフェニル）プロパン−２−オール
テトラヒドロフラン（３７ｍＬ）中のメチル４−安息香酸アリル（５．６６ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にてアルゴンの雰囲気下、ジエチルエーテル（３Ｍ、２６．８ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）中の臭化メチルマグネシウムの溶液で満たした。反応混合物を室温に加温させ、次いでこれを０℃に冷却し、さらに４時間後、塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）をゆっくり添加し、続いてジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加した。層を分離し、そして水層をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．９０（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）。
【０１８９】
【化１４】
2011525892.tif 000015
【０１９０】
工程３：３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロパン−１，２−ジオール
アセトン（１１ｍＬ）及び水（２２ｍＬ）中の、２−（４−アリルフェニル）プロパン−２−オール（５．５３ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（３．８６ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）の二相混合物に、四酸化オスミウム（３．１４ｍＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）を激しい撹拌を伴って添加した。２４時間後、亜ジチオン酸（０．１５ｇ）、フロリジル（１．５ｇ）、及び水（８ｍＬ）を添加し、そしてさらに１５分間撹拌させた後、セライトのパッドを介して濾過した。フィルターをアセトン（２×５ｍＬ、次いで２×１０ｍＬ）ですすぎ、そして濾液を回転式エバポレーションによって濃縮して、アセトンを除去した。残存した液体を、９：１  クロロホルム：イソプロパノール（２０ｍＬ）及び塩化水素水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、そして酸性（ｐＨ＝１）の水層を９：１  クロロホルム：イソプロパノール（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を３：１  水：食塩水（１２ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）、及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせ、そして９０分間撹拌することにより固体塩化ナトリウム（５０ｃｃ）で飽和し、次いで９：１  クロロホルム：イソプロパノール（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、そして粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（５〜２０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロパン−１，２−ジオールを油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）。
【０１９１】
【化１５】
2011525892.tif 000016
【０１９２】
工程４：［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アセトアルデヒド
水（８５ｍＬ）及びジエチルエーテル（１７０ｍＬ）中の３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロパン−１，２−ジオール（５．４４ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の二相混合物を過ヨウ素酸ナトリウム（１１．０７ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）で満たし、そして２時間激しく撹拌した。次いで、反応混合物を、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）とチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）との間で分配し、そして層を分離した。水層をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残存する水を除去するために、濃縮した物質をジクロロメタン（７０ｍＬ）中に溶解し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．６３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）。
【０１９３】
【化１６】
2011525892.tif 000017
【０１９４】
工程５：２−アミノ−５−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
表題の化合物を、［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アセトアルデヒド（３．６５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、中間体３工程３における一般的なチオフェン合成手順に従って調製した。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１４Ｈ１７Ｎ２Ｏ２Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２７７，実測値：２７７。
【０１９５】
中間体２
【０１９６】
【化１７】
2011525892.tif 000018
【０１９７】
２−アミノ−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
【０１９８】
【化１８】
2011525892.tif 000019
【０１９９】
工程１：１，３，５−トリフルオロ−２−［（Ｅ，Ｚ）−２−メトキシビニル］ベンゼン
アルゴン下の、テトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）中の（メトキシメチル）トリフェニル塩化ホスホニウム（２５．７ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ｔｅｒｔ−ブトキシド（８．０６ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）で満たして赤色の懸濁液を得た。３０分後、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の２，４，６−トリフルオロベンズアルデヒド（５ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレを介して添加した。７５分間の撹拌後、懸濁液を濾過し、回収した固体を酢酸エチル（１５ｍＬ）で洗浄し、そして濾液を濃縮した。ヘキサン（６０ｍＬ）の添加及び超音波処理により、沈殿物が形成され、これを濾過により取り出し；固体をさらなるヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、そして合わせた有機層を塩化アンモニウム飽和水溶液（２×３０ｍＬ）及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）（＊少量の異性体を示す）：δ７．２２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ）＊，６．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）＊，５．５７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）＊，３．６４（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）＊。
【０２００】
【化１９】
2011525892.tif 000020
【０２０１】
工程２：（２，４，６−トリフルオロフェニル）アセトアルデヒド
ジオキサン（４Ｍ、４０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）中の、１，３，５−トリフルオロ−２−［（Ｅ，Ｚ）−２−メトキシビニル］ベンゼン（５．８７ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）及び塩化水素の溶液を、３０分間撹拌し、次いでジエチルエーテル（６０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。２つの層を分離し、そして有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）（注意：ガス発生）、リン酸水性緩衝液（１Ｍ、ｐＨ＝８、２０ｍＬ）、及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．６３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ）。
【０２０２】
【化２０】
2011525892.tif 000021
【０２０３】
工程３：２−アミノ−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
コンデンサーが装備された１００ｍＬフラスコの中のエタノール（４０ｍＬ）中の、（２，４，６−トリフルオロフェニル）アセトアルデヒド（３．６４ｇ、２０．９１ｍｍｏｌ）、２−シアノアセトアミド（１．９３ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）、硫黄（０．７４ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）、及びモルホリン（２．０ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、３回の真空／アルゴンフラッシュ周期を伴ったアルゴン雰囲気下に置き、次いで７０℃に加熱した。１４時間後、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、そして濃縮した。粗油を酢酸エチル（１００ｍＬ）及びクエン酸水溶液（１Ｍ、２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、そして有機層を水（２５ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）、及び食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗油をジクロロメタンで粉砕し、そして得られた固体を濾過により回収した。この固体をシリカゲルクロマトグラフィー（２５〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して表題の化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１１Ｈ８Ｆ３Ｎ２ＯＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２７３，実測値：２７３。
【０２０４】
中間体３
【０２０５】
【化２１】
2011525892.tif 000022
【０２０６】
２−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
【０２０７】
【化２２】
2011525892.tif 000023
【０２０８】
工程１：１−アリル−４−フルオロベンゼン
臭化アリル（４．３３ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）及びジエチルエーテル（２５ｍＬ）中の４−フルオロフェニル臭化マグネシウム（５０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。１６時間後、反応懸濁液を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）及び塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、そして有機層を水（２５ｍＬ）及び食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、１−アリル−４−フルオロベンゼンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），５．９０（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２０９】
【化２３】
2011525892.tif 000024
【０２１０】
工程２：３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１，２−ジオール
表題の化合物を、１−アリル−４−フルオロベンゼン（３．７６ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、中間体１工程３における手順に従って調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ）。
【０２１１】
【化２４】
2011525892.tif 000025
【０２１２】
工程３：（４−フルオロフェニル）アセトアルデヒド
表題の化合物を、３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１，２−ジオール（３．６９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、中間体１の工程４における手順に従って調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．６３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２１３】
【化２５】
2011525892.tif 000026
【０２１４】
工程４：２−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
２−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミドを、（４−フルオロフェニル）アセトアルデヒド（２．９３ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、中間体２の工程３における一般的なチオフェン合成手順に従って調製した。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１１Ｈ１０ＦＮ２ＯＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２３７，実測値：２３７。
【０２１５】
中間体４
【０２１６】
【化２６】
2011525892.tif 000027
【０２１７】
２−アミノ−５−（４−クロロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
【０２１８】
【化２７】
2011525892.tif 000028
【０２１９】
工程１：３−（４−クロロフェニル）プロパン−１，２−ジオール
３−（４−クロロフェニル）プロパン−１，２−ジオールを、１−アリル−４−クロロベンゼン（６．１９ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、中間体１の工程３における手順に従って調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．２４（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），４．５６（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ）。
【０２２０】
【化２８】
2011525892.tif 000029
【０２２１】
工程２：（４−クロロフェニル）アセトアルデヒド
（４−クロロフェニル）アセトアルデヒドを、３−（４−クロロフェニル）プロパン−１，２−ジオール（５．４２ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、中間体１の工程４における手順に従って調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．６３（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），３．７７（ｄ，２Ｈ）。
【０２２２】
【化２９】
2011525892.tif 000030
【０２２３】
工程３：２−アミノ−５−（４−クロロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
２−アミノ−５−（４−クロロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミドを、（４−クロロフェニル）アセトアルデヒド（４．０４ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、中間体２の工程３における一般的なチオフェン合成手順に従って調製した。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＮ２ＯＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２５３，実測値：２５３。
【０２２４】
中間体５
【０２２５】
【化３０】
2011525892.tif 000031
【０２２６】
２−アミノ−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
【０２２７】
【化３１】
2011525892.tif 000032
【０２２８】
工程１．２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ビニルメチルエーテル
（メトキシメチル）トリフェニル塩化ホスホニウム（１４７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、テトラヒドロフラン（１．５Ｌ）中に懸濁し、氷−水冷却を伴って撹拌した。ｔ−ＢｕＯＫ（５１．６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を分けて添加した。次いで、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（４０．６ｇ、０．２ｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に添加した。溶液を室温にて１時間撹拌した。溶液を氷−水中に注ぎ、そして酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを介する精製により表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２−７．３（ｍ，３Ｈ），６．２（ｄ，１Ｈ），５．８（ｄ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ）。
【０２２９】
【化３２】
2011525892.tif 000033
【０２３０】
工程２．２−｛３−フルオロ−４−［２−メトキシビニル］フェニル｝プロパン−２−オール
−７８℃にて、テトラヒドロフラン（６６６ｍＬ）中の化合物２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ビニルメチルエーテル（１１５．５ｇ、０．５ｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍの２４０ｍＬ、０．６ｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を−７８℃にて１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（２８０ｍＬ）中のアセトンの溶液（３７．７ｇ、０．６５ｍｏｌ）を、反応混合物に滴下して添加した。次いで反応溶液を、０℃にゆっくり加温し、３０分間撹拌し、次いで室温にて３０分間撹拌した。水（３００ｍＬ）を添加して反応を急冷した。二相混合物を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを介する精製によって、表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９−７．３（ｍ，３Ｈ），６．２（ｄ，１Ｈ），５．８（ｄ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）。
【０２３１】
【化３３】
2011525892.tif 000034
【０２３２】
工程３．［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アセトアルデヒド
アセトン（５ｍＬ）中の２−｛３−フルオロ−４−［２−メトキシビニル］フェニル｝プロパン−２−オール（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の室温溶液に、４Ｍ塩酸水溶液（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応を室温で２時間撹拌した。次いで混合物を水２５ｍＬ及びジエチルエーテル５０ｍＬで希釈した。水相をジエチルエーテル（２×）で抽出し、そして合わせた有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮して、表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．７６（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．２８（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）。
【０２３３】
【化３４】
2011525892.tif 000035
【０２３４】
工程４．２−アミノ−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
無水ジメチルホルムアミド（２４０ｍＬ）中の［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アセトアルヒド（７４．５ｇ、０．３８ｍｏｌ）の溶液を、２−シアノアセトアミド（４４．５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び硫黄（１７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）で処理した。生じる発熱を制御するために氷浴を使用して、トリエチルアミン（５３．６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、反応混合物に滴下して添加した。反応を室温にて一晩撹拌し、次いで氷−水（８００ｍＬ）及び酢酸エチル（８０ｍＬ）の混合液に注いだ。乳濁液が形成され、そして不溶性材料を濾過した。濾液を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣を、以前の濾過からの濾過ケーキと合わせた。この合わせた物質を酢酸エチルで洗浄した。フラッシュクロマトグラフィーを介する精製により、表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．５５（ｓ，４Ｈ），７．４６（ｓ，４Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），６．２３−６．２６（ｂｒ，２Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１４Ｈ１６ＦＮ２Ｏ２Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２９５；実測値２９５。
【０２３５】
中間体６
【０２３６】
【化３５】
2011525892.tif 000036
【０２３７】
２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
【０２３８】
【化３６】
2011525892.tif 000037
【０２３９】
工程１．４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド
無水テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（９３ｍＬ、０．６６ｍｏｌ）の溶液に、−５０℃にて、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２Ｍの２１２ｍＬ、０．５３ｍｏＬ）を滴下して添加した。溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、この溶液を、無水テトラヒドロフラン（９００ｍＬ）中の１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（８４ｇ、０．４４ｍｏｌ）の冷却した（−７５℃）溶液に滴下して添加した。混合物を−７８℃にて１時間撹拌した。無水ジメチルホルムアミド（６３．６ｍＬ、０．８２ｍｏｌ）を添加し、そして混合物を２時間撹拌した。冷却浴を取り除き、そして混合物を室温にゆっくり加温した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、そして冷却した１Ｍ塩酸水溶液（１Ｌ）に注いだ。水相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた相を乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル及び石油エーテルで再結晶化して、表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．１６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ）。
【０２４０】
【化３７】
2011525892.tif 000038
【０２４１】
工程２．２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）ビニルメチルエーテル
（メトキシメチル）トリフェニル塩化ホスホニウム（１１３３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、テトラヒドロフラン（７．０Ｌ）中に懸濁し、そして氷−水での冷却を伴って撹拌した。ｔ−ＢｕＯＫ（３９７ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を分割添加した。次いで、テトラヒドロフラン（２．７Ｌ）中の４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（３４０ｇ、１．５４ｍｏｌ）の溶液を添加し、そして反応を室温にて６時間撹拌した。次いで、溶液を氷−水中に注ぎ、そして酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、そして減圧下で濃縮した。この物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０２（ｄ，２Ｈ），６．３０（ｄ，０．３Ｈ），５．７０（ｄ，０．６Ｈ），５．１０（ｄ，０．３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０２４２】
【化３８】
2011525892.tif 000039
【０２４３】
工程３．２−｛３，５−ジフルオロ−４−［２−メトキシビニル］フェニル｝プロパン−２−オール
メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３００ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）ビニルメチルエーテル（４５ｇ、０．１８ｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍの７５ｍＬ、０．１９ｍｏｌ）を添加し、そして混合物を−７８℃にて１時間撹拌した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）中のアセトン（１３．６ｇ、０．２４ｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に滴下して添加し、そして得られた溶液を−７８℃にて２時間撹拌した。水（９０ｍｌ）を添加して反応を急冷した。得られた二相混合物を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを介する精製により、表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），５．７２（ｄ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）。
【０２４４】
【化３９】
2011525892.tif 000040
【０２４５】
工程４．［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アセトアルデヒド
アセトン（２５ｍＬ）中の２−｛３，５−ジフルオロ−４−［２−メトキシビニル］フェニル｝プロパン−２−オール（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を、氷−水冷却を伴って、１０℃を下回る温度に維持して、４Ｍ塩酸水溶液（２５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）に滴下して添加した。次いで、混合物を室温にて６時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（２×）で抽出し、そして合わせた有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び食塩水で洗浄した。次いで、有機層を乾燥し、そして減圧下で濃縮して、表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．７０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）。
【０２４６】
【化４０】
2011525892.tif 000041
【０２４７】
工程５．２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
無水ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中の［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アセトアルデヒド（８４．５ｇ、０．３９５ｍｏｌ）の溶液を、２−シアノアセトアミド（３６．５ｇ、０．４３４ｍｏｌ）及び硫黄（１３．９ｇ、０．４３４ｍｏｌ）で処理した。熱発生を制御するために氷浴を使用して、トリエチルアミン（４３．８ｇ、０．４３４ｍｏｌ）を、反応混合物に滴下して添加した。反応を室温にて一晩撹拌し、次いで氷−水（２５００ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）の混合液に注いだ。乳濁液が生成し、そして不溶性物質を濾過した。濾液を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を、以前の濾過からの濾過ケーキと合わせた。この合わせた物質を酢酸エチルで洗浄した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製から、表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．５０（ｓ，４Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），６．７０−６．９０（ｂｒ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１４Ｈ１６ＦＮ２Ｏ２Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３１３；実測値３１３。
【０２４８】
中間体７
【０２４９】
【化４１】
2011525892.tif 000042
【０２５０】
２−アミノ−５−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド
【０２５１】
【化４２】
2011525892.tif 000043
【０２５２】
工程１．５−ブロモ−３−（ジクロロメチル）−２−ニトロチオフェン
ＤＭＦ（１１０ｍＬ）中の、２−ブロモ−５−ニトロチオフェン（２９ｇ、１３９ｍｍｏｌ）及びクロロホルム（１２．３７ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２２５ｍＬ）／ＤＭＦ（１８０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６２．６ｇ、５５８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。内部温度を監視し、そして添加の間、−６０℃未満にて維持した。添加の完了の際、反応を−７８℃にて３０分間撹拌した。２Ｎ  ＨＣｌを添加し、そして生成物をＥｔＯＡｃ（３×）に抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残渣の精製から、表題の化合物を茶色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）。
【０２５３】
【化４３】
2011525892.tif 000044
【０２５４】
工程２．５−ブロモ−２−ニトロチオフェン−３−カルバルデヒド
５−ブロモ−３−（ジクロロメチル）−２−ニトロチオフェン（６０．５ｇ、２０８ｍｏｌ）及び塩化亜鉛（１１３ｇ、８３２ｍｍｏｌ）を還流ギ酸（８００ｍＬ）中で一晩撹拌した。室温への冷却後、水を添加し、そして混合物をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題の化合物を橙色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．２７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ）。
【０２５５】
【化４４】
2011525892.tif 000045
【０２５６】
工程３．５−ブロモ−２−ニトロチオフェン−３−カルバルデヒドオキシム
５−ブロモ−２−ニトロチオフェン−３−カルバルデヒド（２２．５ｇ、９５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６．９６ｇ、１００ｍｍｏｌ）、及び酢酸ナトリウム（８．２１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、エタノール（２２５ｍＬ）中で室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、そして混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題の化合物を橙色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ５Ｈ４ＢｒＮ２Ｏ３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２５１，２５３，実測値：２５１，２５３。
【０２５７】
【化４５】
2011525892.tif 000046
【０２５８】
工程４．５−ブロモ−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド
５−ブロモ−２−ニトロチオフェン−３−カルバルデヒドオキシム（４５ｇ，１７９ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．７３ｇ、１４．３４ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｅ（１．４２８ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、及びＲｕ（ＰＰｈ３）３（ＣＯ）Ｈ２（３．２９ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を、トルエン（７５０ｍＬ）中に採取した。フラスコを排気し、そしてＮ２（×３）で充填し直した後、窒素（Ｎ２）下で２４時間、１１１℃にて撹拌した。室温への冷却後、反応混合物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／トルエン）によって直接的に精製し、ＥｔＯＨ−ヘキサンからの再結晶化後に表題の化合物を茶色の針状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ）。
【０２５９】
【化４６】
2011525892.tif 000047
【０２６０】
工程５．５−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド
５−ブロモ−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド（２．５０ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）及び４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］モルホリン（２．８９ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中で合わせた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を加熱して一晩還流した。室温への冷却後、混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）及び水（５００ｍｌ）で希釈した。赤色の固体を砕いた。混合物を濾過し、そして固体を酢酸エチルで洗浄して、表題化合物を赤色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１４Ｈ１５Ｎ４Ｏ４Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３５，実測値：３３５。
【０２６１】
【化４７】
2011525892.tif 000048
【０２６２】
工程６．２−アミノ−５−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド
５−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド（２．７７ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）、塩化鉄（ＩＩＩ）（０．０３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及びヒドラジン一水和物（１．３４ｍｌ、２７．３ｍｍｏｌ）をメタノール（１６６ｍｌ）中で合わせ、そして反応混合物を窒素でパージした。反応を６５℃にて３時間加熱した。室温への冷却後、反応混合物を濾過し、そして固体をメタノールで洗浄した。シリカゲルを濾液に添加し、そして混合物を濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／メタノールで溶出して、表題の化合物を橙色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１４Ｈ１７Ｎ４Ｏ２Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３０５，実測値：３０５。
【０２６３】
さらなる類似体を、上述の実施例において記載されるのに類似する手順を使用して調製した。
【０２６４】
【表１】
2011525892.tif 000049
【０２６５】
実施例１
【０２６６】
【化４８】
2011525892.tif 000050
【０２６７】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
【０２６８】
【化４９】
2011525892.tif 000051
【０２６９】
工程１．メチル２−メチルピリジン−３−カルボキシラート１−オキシド
メチル２−メチルピリジン−３−カルボキシラート（１０ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１４０ｍＬ）中に採取し、そしてｍＣＰＢＡ（１６．３１ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により直接的に精製して、表題の化合物をベージュの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．８及び１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．４及び１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４及び４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）。
【０２７０】
【化５０】
2011525892.tif 000052
【０２７１】
工程２．メチル６−クロロ−２−メチルピリジン−３−カルボキシラート及びメチル２−（クロロメチル）ピリジン−３−カルボキシラート
メチル２−メチルピリジン−３−カルボキシラート１−オキシド（２．９３ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ）を還流ＰＯＣｌ３（１７ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）中で３時間撹拌した。室温にし、そして反応混合物を氷−水中に注いだ。得られた暗色溶液を固体Ｎａ２ＣＯ３で中和し、そして混合物をＥｔＯＡＣ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による残渣の精製から、メチル６−クロロ−２−メチルピリジン−３−カルボキシラートを淡黄色の油として（Ａ）、及びメチル２−（クロロメチル）ピリジン−３−カルボキシラートを橙色の油として（Ｂ）、得た。
Ａ−１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）。
Ｂ−１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．４及び１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．８及び１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．８及び５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）。
【０２７２】
【化５１】
2011525892.tif 000053
【０２７３】
工程３．メチル２−（クロロメチル）ピリジン−３−カルボキシラート１−オキシド
メチル２−（クロロメチル）ピリジン−３−カルボキシラート（４．４５ｇ、２３．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に採取し、そしてｍＣＰＢＡ（５．９１ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により直接的に精製して、メチル２−（クロロメチル）ピリジン−３−カルボキシラート１−オキシドを白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。
【０２７４】
【化５２】
2011525892.tif 000054
【０２７５】
工程４．メチル６−クロロ−２−（クロロメチル）ピリジン−３−カルボキシラート及びメチル６−クロロ−２−（｛［（３−クロロフェニル）カルボニル］オキシ｝メチル）ピリジン−３−カルボキシラート
メチル２−（クロロメチル）ピリジン−３−カルボキシラート１−オキシド（１７．８５ｇ、８９ｍｍｏｌ）を、還流ＰＯＣｌ３（８０ｍＬ、８５８ｍｍｏｌ）中で３時間撹拌した。室温にし、そして反応混合物を氷−水中に注いだ。得られたベージュの沈殿物を濾過により回収し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（２〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、メチル６−クロロ−２−（クロロメチル）ピリジン−３−カルボキシラート（Ａ）を白色の固体として、及びメチル６−クロロ−２−（｛［（３−クロロフェニル）カルボニル］オキシ｝メチル）ピリジン−３−カルボキシラート（Ｂ）を黄色の固体として得た。
Ａ−ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ８Ｈ８Ｃｌ２ＮＯ２）［Ｍ＋１］＋の計算値：２２０，２２２，実測値：２２０，２２２。
Ｂ−ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１５Ｈ１２Ｃｌ２ＮＯ４）［Ｍ＋１］＋の計算値：３４０，３４２，実測値：３４０，３４２。
【０２７６】
【化５３】
2011525892.tif 000055
【０２７７】
工程５．２−クロロ−６−（２−ヒドロキシエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
メチル６−クロロ−２−（クロロメチル）ピリジン−３−カルボキシラート（０．１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びエタノールアミン（０．１１ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を室温にて、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で一晩撹拌した。さらなるエタノールアミン（０．１１ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌を８時間継続した。次いで、さらなるエタノールアミン（０．２２ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌を３日間継続した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題の化合物を白色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮ２Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，２１３；実測値２１３。
【０２７８】
【化５４】
2011525892.tif 000056
【０２７９】
工程６．５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（２−ヒドロキシエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（６１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２６．４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４３．８ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、及びＸ−Ｐｈｏｓ（６８．７ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を、２ｍＬマイクロ波バイアルに添加した。脱気したｔｅｒｔ−アミルアルコール（０．７ｍＬ）を添加し、そしてバイアルを真空にして、窒素（３×）で充填し直した。得られた混合物を１００℃にて一晩撹拌した。室温にし、ＭｅＯＨを添加し、そして得られた混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を介して濾過した。濾液を、シリカ上で負荷しながら真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、ＥｔＯＨ中での粉砕後に表題の化合物を淡黄色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ２３Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，４８９；実測値４８９。
【０２８０】
さらなる類似体を、上述の実施例において記載されるのに類似する手順を使用して調製した。
【０２８１】
【表２−１】
2011525892.tif 000057
【０２８２】
【表２−２】
2011525892.tif 000058
【０２８３】
実施例７
【０２８４】
【化５５】
2011525892.tif 000059
【０２８５】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−メチル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド
【０２８６】
【化５６】
2011525892.tif 000060
【０２８７】
工程１．２−クロロ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピ
リジン−５−オン
メチル６−クロロ−２−（クロロメチル）ピリジン−３−カルボキシラート（実施例１  工程４）（１．５ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３５ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）中のメチルアミンの溶液中で、室温にて一晩撹拌した。水を添加し、そして混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル中で粉砕して、表題の化合物のバッチ１を得た。母液を減圧下で濃縮し、そして残渣をＭＰＬＣ（４０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、そしてバッチ１と合わせて、表題の化合物を白色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ８Ｈ８ＣｌＮ２Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，１８３，１８５；実測値１８３，１８５。
【０２８８】
【化５７】
2011525892.tif 000061
【０２８９】
工程２  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−メチル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド
表題の化合物を、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、及び２−クロロ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（４３．８ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、実施例１工程５における一般的な手順に従って調製した。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，４５９；実測値４５９。
【０２９０】
さらなる類似体を、上述の実施例において記載されるのに類似する手順を使用して調製した。
【０２９１】
【表３−１】
2011525892.tif 000062
【０２９２】
【表３−２】
2011525892.tif 000063
【０２９３】
実施例１７
【０２９４】
【化５８】
2011525892.tif 000064
【０２９５】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
【０２９６】
【化５９】
2011525892.tif 000065
【０２９７】
工程１．２−クロロ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
メチル６−クロロ−２−（クロロメチル）ピリジン−３−カルボキシラート（実施例１、工程４）（０．５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１９ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）、及び１−（３−メチルオキセタン−３−イル）メタンアミン（０．４６ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中、室温にて３日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，２５３，２５５；実測値２５３，２５５。
【０２９８】
【化６０】
2011525892.tif 000066
【０２９９】
工程２．５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
表題の化合物を、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）チオフェン−３−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及び２−クロロ−６−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例１工程５における一般的な手順に従って調製した。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ２６Ｈ２７Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，５２９；実測値５２９。
【０３００】
さらなる類似体を、上述の実施例において記載されるのに類似する手順を使用して調製した。
【０３０１】
【表４】
2011525892.tif 000067
【０３０２】
実施例１９
【０３０３】
【化６１】
2011525892.tif 000068
【０３０４】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−オキセタン−３−イル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド
【０３０５】
【化６２】
2011525892.tif 000069
【０３０６】
工程１．２−クロロ−６−オキセタン−３−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
メチル６−クロロ−２−（クロロメチル）ピリジン−３−カルボキシラート（実施例１、工程４）（０．１５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−アミン塩酸塩（０．１５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．３８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で、室温にて一晩撹拌した。水及び酢酸エチルを添加し、そして二相混合物を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（６〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による残渣の精製から、表題化合物を白色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＮ２Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，２２５，２２７；実測値２２５，２２７。
【０３０７】
【化６３】
2011525892.tif 000070
【０３０８】
工程２．５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−オキセタン−３−イル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド
表題の化合物を、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（５５ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、及び２−クロロ−６−オキセタン−３−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（３９．６ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、実施例１工程５における一般的な手順に従って調製した。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，５０１；実測値５０１。
【０３０９】
実施例２０
【０３１０】
【化６４】
2011525892.tif 000071
【０３１１】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド
【０３１２】
【化６５】
2011525892.tif 000072
【０３１３】
工程１．３−メチルピリジン−２−カルボニトリル１−オキシド
３−メチルピリジン−２−カルボニトリル（１０ｇ、８５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１８０ｍＬ）中に採取し、そしてｍＣＰＢＡ（２０．９ｇ、９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。さらなるｍｃｐｂａ（９．４９ｇ、４２ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温にて、２４時間撹拌を継続した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×）、続いて２０％  ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による残渣の精製から、表題の化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．２６（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
【０３１４】
【化６６】
2011525892.tif 000073
【０３１５】
工程２．６−クロロ−３−メチルピリジン−２−カルボニトリル
３−メチルピリジン−２−カルボニトリル  １−オキシド（８．４２ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）を、還流ＰＯＣｌ３（６０ｍＬ、６４６ｍｍｏｌ）中で６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、そして氷−水中にゆっくり注いだ。得られたベージュの沈殿物を濾過により回収して表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。
【０３１６】
【化６７】
2011525892.tif 000074
【０３１７】
工程３．６−クロロ−３−メチルピリジン−２カルボン酸
６−クロロ−３−メチルピリジン−２−カルボニトリル（２．９５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（３．２５ｇ、５８ｍｍｏｌ）を、還流水（６０ｍＬ）中で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、２Ｎ  ＨＣＬ  ３０ｍＬを添加し、続いて水を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題の化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１３．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０３１８】
【化６８】
2011525892.tif 000075
【０３１９】
工程４．  メチル６−クロロ−３−メチルピリジン−２−カルボキシラート
６−クロロ−３−メチルピリジン−２−カルボン酸（３．６９ｇ、２１．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中に採取した。ＴＭＳ−ジアゾメタン（２１．５ｍＬ、４３．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題の化合物を白色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ８Ｈ９ＣｌＮＯ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１８６，１８８，実測値：１８６，１８８。
【０３２０】
【化６９】
2011525892.tif 000076
【０３２１】
工程５．メチル３−（ブロモメチル）−６−クロロピリジン−２−カルボキシラート
メチル６−クロロ−３−メチルピリジン−２−カルボキシラート（３．４６ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（３．３２ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、及びＡＩＢＮ（６１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、還流ＣＣｌ４（４０ｍｇ）中で６時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（２〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により直接的に精製して、表題の化合物を白色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ８Ｈ８ＢｒＣｌＮＯ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，２６６；実測値２６６。
【０３２２】
【化７０】
2011525892.tif 000077
【０３２３】
工程６．２−クロロ−６−メチル−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−オン
２−クロロ−６−メチル−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−オンを、メチル３−（ブロモメチル）−６−クロロピリジン−２−カルボキシラート（０．４０ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びメチルアミン、ＴＨＦ中の２Ｍ（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、実施例７工程１における一般的な手順に従って調製した。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ８Ｈ８ＣｌＮ２Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，１８３；実測値１８５。
【０３２４】
【化７１】
2011525892.tif 000078
【０３２５】
工程７．５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド
表題の化合物を、出発物質として２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及び２−クロロ−６−メチル−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−オン（５２．６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１工程５における一般的な手順に従って調製した。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，４５９；実測値４５９。
【０３２６】
さらなる類似体を、上述の実施例において記載されるのに類似する手順を使用して調製した。
【０３２７】
【表５】
2011525892.tif 000079
【０３２８】
実施例２２
【０３２９】
【化７２】
2011525892.tif 000080
【０３３０】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド
【０３３１】
【化７３】
2011525892.tif 000081
【０３３２】
工程１：２−［６−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］プロパン−２−オール
メチル６−クロロ−２−｛［（３−クロロベンゾイル）オキシ］メチル｝ニコチナート（実施例１、工程４）（１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１４．７ｍｌ）中に採取し、そして０℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中の３．０Ｍ  ５．９ｍｌ、１７．６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応を２時間撹拌し、次いで室温に到達させて、そのまま一晩撹拌した。反応を、塩化アンモニウム飽和水溶液で急冷し、そして酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）を介する精製により、表題の化合物を明るい橙色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６４（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ）。
【０３３３】
【化７４】
2011525892.tif 000082
【０３３４】
工程２：２−クロロ−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン
２−［６−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］プロパン−２−オール（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に採取し、そして−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ  １．２４ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、そして混合物を３０分間撹拌させた。次いで、ｐ−トルエン塩化スルホニル（１９０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、そして混合物を２時間にわたってゆっくりと０℃に加温し、次いで一晩、室温に加温したままにした。反応を、塩化アンモニウム飽和水溶液で急冷し、そして二相混合物を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）を介して精製して、表題の化合物を無色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３９（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）。
【０３３５】
【化７５】
2011525892.tif 000083
【０３３６】
工程３：５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド
表題の化合物を、出発物質として、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１８５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、及び２−クロロ−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン（１１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１、工程５において記載されるように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．２１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，１２Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６０；実測値４６０。
【０３３７】
実施例２３
【０３３８】
【化７６】
2011525892.tif 000084
【０３３９】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［２−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
【０３４０】
【化７７】
2011525892.tif 000085
【０３４１】
工程１：６−クロロピリジン−２，３−ジアミン
フラスコを、アルゴン下、６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）及び塩化スズ（ＩＩ）二水和物（３．２５ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ）で満たした。次いで、酢酸エチル：２−メチル−２−プロパノールの９：１混合物を添加し、そして反応を６０℃にて１時間撹拌させた。次いで、ホウ化水素ナトリウム（５５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を３時間６０℃にて撹拌させた。次いで反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。固体を水中に採取し、そして炭酸ナトリウム飽和水溶液を、約ｐＨ７が得られるまで添加した。混合物を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。この混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶化により、表題の化合物を得た。
【０３４２】
【化７８】
2011525892.tif 000086
【０３４３】
工程２：１−（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノール
６−クロロピリジン−２，３−ジアミン（１５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及び２−ヒドロキシプロパン酸（２７７ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を１１０℃にて４時間加熱した。次いで、冷却した混合物に１Ｎ塩酸、続いてメタノール中の７Ｎアンモニアを添加して、酸を中和した。次いで、水溶液を減圧下で蒸発させ、そして得られた油をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０〜３％メタノール／酢酸エチル）を介して精製して、表題の化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ８Ｈ９ＣｌＮ３Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，１９８；実測値１９８。
【０３４４】
【化７９】
2011525892.tif 000087
【０３４５】
工程３：５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［２−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
表題の化合物を、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及び１−（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノール（９５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、実施例１工程５において記載されるように調製した。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，４７４；実測値４７４。
【０３４６】
さらなる類似体を、上述の実施例において記載されるのに類似する手順を使用して調製した。
【０３４７】
【表６】
2011525892.tif 000088
【０３４８】
実施例２６
【０３４９】
【化８０】
2011525892.tif 000089
【０３５０】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［２−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
【０３５１】
【化８１】
2011525892.tif 000090
【０３５２】
工程１：５−クロロ−２−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
表題の化合物を、６−クロロピリジン−２，３−ジアミン（６５０ｍｇ４．５３ｍｍｏｌ）（実施例２３、工程１）、及びモルホリン−４−イル酢酸（６６０ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、実施例２３工程２において記載されるように調製した。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，２５３；実測値２５３。
【０３５３】
【化８２】
2011525892.tif 000091
【０３５４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の二炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．９２ｍｌ、３．９６ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液を、５−クロロ−２−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１．０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（０．４８ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに添加した。混合物を室温に加温し、次いで６０℃に一晩加熱した。次いで反応を室温に冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチル（３×）中に抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中の０〜３％メタノール、続いてヘキサン中の５０〜１００％酢酸エチルでの第２のカラム溶出）を介する精製により、表題の化合物を得た。
【０３５５】
【化８３】
2011525892.tif 000092
【０３５６】
工程３：５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［２−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
表題の化合物を、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（３４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、実施例１工程５において記載されるように調製した。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ２５Ｈ２７Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，５２９；実測値５２９。
【０３５７】
実施例２７
【０３５８】
【化８４】
2011525892.tif 000093
【０３５９】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
【０３６０】
【化８５】
2011525892.tif 000094
【０３６１】
工程１  ５−クロロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
６−クロロピリジン−２，３−ジアミン（実施例２３、工程１）（２２６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を、加温水（６．３ｍｌ）中に採取した。硫酸（０．２６ｍｌ、４．７２ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を−１５℃に冷却した。別のフラスコにおいて、亜硫酸ナトリウム（１１９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を冷水２ｍＬ中に溶解した。亜硫酸ナトリウム溶液を、反応混合物に１５分間にわたって滴下して添加した。混合物を−１５℃にて１時間撹拌させ、次いで濾過し、そして黄褐色の沈殿を回収した。固体を水から再結晶化して、表題の化合物を茶褐色の固体として得た。分離からの濾液を重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで３回抽出した。全ての有機画分を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物のさらなる一部分を茶褐色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ５Ｈ４ＣｌＮ４）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，１５６；実測値１５５。
【０３６２】
【化８６】
2011525892.tif 000095
【０３６３】
工程２  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
表題の化合物を、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、実施例１、工程５において記載されるように調製した。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１９Ｈ１７Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，４３１；実測値４３１。
【０３６４】
実施例２８
【０３６５】
【化８７】
2011525892.tif 000096
【０３６６】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
【０３６７】
【化８８】
2011525892.tif 000097
【０３６８】
工程１  １−（５−クロロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
５−クロロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例２７、工程１）（２８５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、及び２，２−ジメチルオキシラン（０．１８ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７．４ｍＬ）中に採取し、そしてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩、６０℃に加熱し、次いでさらに３６時間、８５℃に加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０〜１００％  アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡ調整剤）を介して精製した。所望の画分を凍結乾燥して、表題の化合物を黄色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ９Ｈ１１ＣｌＮ４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，２２７；実測値２２７。
【０３６９】
【化８９】
2011525892.tif 000098
【０３７０】
工程２  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
表題の化合物を、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（２３ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、及び１−（５−クロロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（１７ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、実施例１、工程５において記載されるように調製した。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，５０３；実測値５０３。
【０３７１】
実施例２９
【０３７２】
【化９０】
2011525892.tif 000099
【０３７３】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（２−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド
方法Ａ：表題の化合物を、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）及び６−ブロモ−２−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（７３．７ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、実施例１工程５における一般的な手順に従って調製した。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ２０Ｈ１８Ｆ２Ｎ５Ｏ２Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，４６２；実測値４６２。
【０３７４】
実施例３０
【０３７５】
【化９１】
2011525892.tif 000100
【０３７６】
５−（４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−［（２−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド
方法Ｂ：ｔ−アミルアルコール（１．０ｍｌ）中の６−ブロモ−２−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン（４７．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に、２−アミノ−５−（２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−３−チオフェンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４３．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１６．６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、真空にし、そしてアルゴンで充填し直した。反応混合物をマイクロ波で１２０℃にて２０分間加熱し、室温に冷却し、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。分離用ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）による精製、アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡでの溶出、続いて所望の画分の凍結乾燥により、表題の化合物をＴＦＡ塩として得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ２２Ｈ２２Ｎ５Ｏ３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４３６，実測値：４３６。
【０３７７】
実施例３１
【０３７８】
【化９２】
2011525892.tif 000101
【０３７９】
５−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド
【０３８０】
【化９３】
2011525892.tif 000102
【０３８１】
工程１  ６−メチル−５−ニトロピリジン−２−オール
３つ口丸底フラスコを、水（３３０ｍｌ）中の６−メチル−５−ニトロピリジン−２−アミン（２０ｇ、１３０．７２ｍｍｏｌ）の溶液で満たした。混合物に、硫酸（２３．６ｍｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、そして水（３０ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（１２．０ｇ、１７３．９１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。得られた溶液を、撹拌を伴って、２０時間、０℃にて反応させ、次いで室温に加温し、さらに１時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、そして固体を回収して表題の化合物を得た。
【０３８２】
【化９４】
2011525892.tif 000103
【０３８３】
工程２  ６−クロロ−２−メチル−３−ニトロピリジン
丸底フラスコを、オキシ塩化リン（５ｍｌ）中の６−メチル−５−ニトロピリジン−２−オール（１．５ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）で満たした。混合物に、五塩化リン（２．０ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、撹拌を伴って、３時間、温度を還流にて維持しながら反応させた。混合物を氷水中に注ぎ、そして形成された固体を濾過によって回収して、表題の化合物を得た。
【０３８４】
【化９５】
2011525892.tif 000104
【０３８５】
工程３  ６−メトキシ−２−メチル−３−ニトロピリジン
丸底フラスコを、メタノール（１００ｍｌ）中の６−クロロ−２−メチル−３−ニトロピリジン（１２．０ｇ、６９．３６ｍｍｏｌ）で満たした。ナトリウムメタノラート（５．６ｇ、１０３．７０ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を室温にて２４時間撹拌した。混合物を水１００ｍｌに注ぎ、そして形成された固体を濾過により回収して表題の化合物を得た。
【０３８６】
【化９６】
2011525892.tif 000105
【０３８７】
工程４  エチル３−（６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−イル）−２−オキソプロパノン酸
丸底フラスコを、エタノール（５４０ｍｌ）及び（７．２Ｌ）で満たした。これに、カリウム（８１．６ｇ、２．０９ｍｏｌ）を添加し、そして混合物を全てのカリウムが溶解するまで撹拌した。次いで、シュウ酸ジエチル（３０６ｇ、２．１０ｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで６−メトキシ−２−メチル−３−ニトロピリジン（３２０．０ｇ、１．８７ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温にて３６時間撹拌した。スラリーを濾過し、そして回収した固体をエーテルで十分に洗浄し、そして減圧下で乾燥した。次いで、固体を水３０ｍｌ中に懸濁し、そして酢酸をｐＨ＝４まで添加した。形成された固体を濾過によって回収して、表題の化合物を得た。
【０３８８】
【化９７】
2011525892.tif 000106
【０３８９】
工程５  エチル３−（６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−イル）−２−オキソプロパノン酸
丸底フラスコを、酢酸エチル（５０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）の溶液中のエチル３−（６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−イル）−２−オキソプロパノン酸（３．７３ｍｍｏｌ）の溶液で満たした。混合物を０℃に冷却し、メタノール（３０ｍｌ）中のホウ化水素ナトリウム（０．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、三塩化アルミニウム（５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を４時間、０℃にて撹拌した。次いで、反応混合物を氷水の添加により急冷した。得られた溶液を、水１００ｍｌで希釈し、そして酢酸エチル１００ｍＬで２回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、表題の化合物を得た。
【０３９０】
【化９８】
2011525892.tif 000107
【０３９１】
工程６  ３−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
丸底フラスコを、メタノール（５００ｍｌ）中のエチル２−ヒドロキシ−３−（６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−イル）プロパノン酸（３７ｍｍｏｌ）の溶液で満たした。混合物に、１０％炭素上のパラジウム（３ｇ）を添加した。溶液を水素４０ｐｓｉの下で１２時間、振とうした。次いで、得られた溶液を、撹拌を伴って、５時間、温度を室温に維持しながら反応させた。次いで、混合物を濾過し、そして濾液を水１００ｍｌで希釈した。塩酸を、ｐＨ＝５まで添加した。混合物を濾過し、そして濾液を炭酸ナトリウムの添加によりｐＨ＝８に調節した。形成された固体を濾過により回収して、表題の化合物を得た。
【０３９２】
【化９９】
2011525892.tif 000108
【０３９３】
工程７  ２，６−ジブロモ−１，５−ナフチリジン
三つ口丸底フラスコを、オキシ臭化リン（８０ｍｌ）で満たした。これに、３−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、続いて触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。得られた溶液を、２０分間還流した。得られた溶液を、氷水１００ｍｌで希釈した。ｐＨ７〜８の調整を、炭酸ナトリウムの添加により達成した。得られた溶液を、酢酸エチル２００ｍｌで３回抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題の化合物を得た。
【０３９４】
【化１００】
2011525892.tif 000109
【０３９５】
工程８  ２−ブロモ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン
三つ口丸底フラスコを、メタノール（１５０ｍｌ）中の２，６−ジブロモ−１，５−ナフチリジン（３９ｇ、１３５．４２ｍｍｏｌ）の溶液で満たした。混合物を０℃に冷却し、そしてメタノール（５０ｍｌ）中のナトリウムメトキシド（８．７７ｇ、１６２．４１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。得られた溶液を、撹拌を伴って、３時間、０℃にて反応させた。反応混合物を０℃未満に冷却し、そして固体を沈殿した。混合物を濾過し、そして濾液を、氷水５００ｍｌの添加により急冷した。形成された固体を濾過により回収し、次いで酢酸エチル中に溶解し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、１：１０  酢酸エチル：石油エーテルを溶離液として使用した、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を得た。
【０３９６】
【化１０１】
2011525892.tif 000110
【０３９７】
工程９  ５−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド
表題の化合物を、２−ブロモ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン（５４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、実施例３０（方法Ｂ）における一般的な手順に従って調製した。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４３６，実測値：４３６。
【０３９８】
実施例３２
【０３９９】
【化１０２】
2011525892.tif 000111
【０４００】
５−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（２−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド
【０４０１】
【化１０３】
2011525892.tif 000112
【０４０２】
工程１  ５−ニトロピリミジン−２，４−ジオール
三つ口丸底フラスコを、硫酸（５４００ｍｌ）で満たし、そして溶液を０℃に冷却した。ピリミジン−２，４−ジオール（１．０ｋｇ、８．９３ｍｏｌ）を、いくつかのバッチに分けて添加した。得られた溶液を、撹拌を伴って、３０分間反応させた。上記に、硝酸（１８００ｍｌ）を、撹拌を伴って、温度を０℃にて維持しながら、滴下して添加した。得られた溶液を、撹拌を伴って、２時間反応させた。次いで、反応混合物を、氷水を添加することにより急冷し、そして沈殿を形成した。固体を濾過により回収し、そして減圧下のオーブンにおいて乾燥して、表題の化合物を得た。
【０４０３】
【化１０４】
2011525892.tif 000113
【０４０４】
工程２  ２，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン
四つ口丸底フラスコを、Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンアミン（１．７Ｌ）で満たした。混合物に、三塩化リン（３．５Ｌ）を添加し、続いて５−ニトロピリミジン−２，４−ジオール（７００ｇ、４．４６ｍｏｌ）をいくつかのバッチに分けて添加した。得られた溶液を、撹拌を伴って、３時間、温度を還流にて維持しながら反応させた。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、次いで氷水の添加により急冷した。得られた溶液を酢酸エチル５Ｌで４回抽出した。合わせた有機層を食塩水２Ｌで３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を、１：５０酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、表題の化合物を得た。
【０４０５】
【化１０５】
2011525892.tif 000114
【０４０６】
工程３  ２，４−ジヨードピリミジン−５−アミン
四つ口丸底フラスコを、アセトン（９．８Ｌ）、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（６７０ｇ、３．４５ｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム二水和物（１９２９．６ｇ、１０．３８ｍｏｌ）で満たした。次いで、ヨウ化水素（６７ｍｌ、４０％）を滴下して添加した。得られた溶液を、撹拌を伴って、３時間、温度を２０〜３０℃にて維持しながら反応させた。次いで、鉄（９７８．６ｇ、１７．４８ｍｏｌ）を添加し、続いて水（３００ｍｌ）を滴下して添加した。得られた溶液を、撹拌を伴って、さらに２時間、温度を還流にて維持しながら反応させた。得られたスラリーを濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。得られた水溶液を酢酸エチル５リットルで４回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、１：１酢酸エチル／石油エーテルで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、表題の化合物を得た。
【０４０７】
【化１０６】
2011525892.tif 000115
【０４０８】
工程４  （Ｅ）−エチル３−（５−アミノ−２−ヨードピリミジン−４−イル）アクリラート
三つ口丸底フラスコを真空にし、そして窒素の雰囲気下で維持した。ジオキサン（１４００ｍｌ）中の２，４−ジヨードピリミジン−５−アミン（１３５ｇ、３８９．４ｍｍｏｌ）、続いて、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．８ｇ、１９．６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５７ｇ、１．５５ｍｏｌ）、エチルアクリラート（３９０ｇ、３．９０ｍｏｌ）、及びテトラブチル塩化アンモニウム（１０８ｇ、３８９．９ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、撹拌を伴って、１６時間、温度を９０℃にて維持しながら反応させた。完了の際に、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、１：４〜１：１  酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、表題の化合物を得た。
【０４０９】
【化１０７】
2011525892.tif 000116
【０４１０】
工程５  ２−ブロモピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−オール
三つ口丸底フラスコを、（Ｅ）−エチル３−（５−アミノ−２−ヨードピリミジン−４−イル）アクリラート（１２０ｇ、３８８ｍｍｏｌ）、続いて臭化水素／酢酸（１５００ｍｌ）で満たした。得られた溶液を、撹拌を伴って、１．５時間、温度を４０〜５０℃に維持しながら反応させた。完了の際、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、メタノール５００ｍｌ中に溶解し、そして重炭酸ナトリウムの添加によって、ｐＨを７に調整した。得られた混合物を、水２００ｍＬ中のＮａＨＳＯ３  ４６ｇの溶液で１回洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。得られたスラリーを濾過し、そして固体を回収して表題の化合物を得た。
【０４１１】
【化１０８】
2011525892.tif 000117
【０４１２】
工程６  ２，６−ジブロモピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
丸底フラスコを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．２Ｌ）で満たした。オキシ臭化リン（６４６．９ｇ、２．２６ｍｏｌ、２．３０当量）を添加し、続いて２−ブロモピリド−［３，２−ｄ］−ピリミジン−６−オール（１７０ｇ、７５２．１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。得られた溶液を、撹拌を伴って、１分間、温度を９０℃にて維持しながら反応させた。次いで、反応混合物を水／氷１０Ｌの添加により急冷した。得られた溶液を酢酸エチルで１回抽出した。有機層をＮａＨＳＯ４水溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、表題の化合物を得た。
【０４１３】
【化１０９】
2011525892.tif 000118
【０４１４】
工程７  ６−ブロモ−２−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
真空にし、そして窒素の内部雰囲気で維持した三つ口丸底フラスコを、２，６−ジブロモピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１０．７ｇ、３７．０４ｍｍｏｌ）で満たした。これに、テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）及びメタノール（１５０ｍｌ）を添加した。次いで、メタノール（６０ｍｌ）中のナトリウム（８９ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ、０．１０当量）の溶液を、撹拌を伴って、４０℃の温度に加温しながら、滴下して添加した。得られた溶液を、撹拌を伴って、１．５時間、温度を４０℃にて維持しながら反応させた。反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした。次いで、反応混合物を、水１．５Ｌの添加により急冷した。混合物を減圧下で濃縮した。得られたスラリーを濾過し、そして固体を回収した。次いで、固体を、酢酸エチル２Ｌ中に溶解した。得られた混合物を、食塩水５００ｍｌで１回洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を、２：１  テトラヒドロフラン：メタノールからの再結晶化により精製して、表題の化合物を得た。
【０４１５】
【化１１０】
2011525892.tif 000119
【０４１６】
工程８  ５−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（２−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド
表題の化合物を、６−ブロモ−２−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（４８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、実施例３０（方法Ｂ）における一般的な手順に従って調製した。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４３７，実測値：４３７。
【０４１７】
さらなる類似体を、上述の実施例において記載されるのに類似する手順を使用して調製した。
【０４１８】
【表７−１】
2011525892.tif 000120
【０４１９】
【表７−２】
2011525892.tif 000121
【０４２０】
【表７−３】
2011525892.tif 000122
【０４２１】
実施例４５
【０４２２】
【化１１１】
2011525892.tif 000123
【０４２３】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
【０４２４】
【化１１２】
2011525892.tif 000124
【０４２５】
工程１：２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）プロパン−２−オール
トルエン（６．１ｍＬ）中の２−メチルテトラヒドロフランの溶液（０．４５ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ）を−２０℃に冷却し、そして塩化メチルマグネシウム（１４．８ｍｌ、４４．３ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下して添加した。溶液を、−２０℃にて３０分間撹拌し、０℃に加温し、そして１５分間撹拌し、次いで、−２０℃に再冷却した。エチル６−クロロイミダゾ［１，２−Ｂ］ピリダジン−２−カルボキシラート（１ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を分けて添加し、そして得られた混合物を、０℃にて３０分間撹拌し、次いで冷却した（０℃）１Ｎ  ＨＣｌ  ４０ｍｌを含有するフラスコ中に注ぎ、酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈し、そして１０分間撹拌した。得られた有機層を重炭酸ナトリウム及び塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。水層を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で中和し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜１５％メタノール）を介して精製して、表題の化合物を白色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ９Ｈ１１ＣｌＮ３Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２１２，実測値：２１２。
【０４２６】
【化１１３】
2011525892.tif 000125
【０４２７】
工程２：５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
表題の化合物を、２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）プロパン−２−オール（２５８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、及び５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−アミノ−チオフェン−３−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、実施例１、工程５において記載されるように調製した。
Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４８８，実測値：４８８。
【０４２８】
さらなる類似体を、上述の実施例において記載されるのに類似する手順を使用して調製した。
【０４２９】
【表８】
2011525892.tif 000126
【０４３０】
実施例４８
【０４３１】
【化１１４】
2011525892.tif 000127
【０４３２】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［２−（２−フリル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
【０４３３】
【化１１５】
2011525892.tif 000128
【０４３４】
工程１：６−クロロ−２−（２−フリル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
ジオキサン（４ｍｌ）中の、２−ブロモ−１−（２−フリル）エタノン（２２０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び６−クロロピリダジン−３−アミン（１５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて、１．５時間、そして６５℃にて１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、３：１（クロロホルム：イソプロパノール）及び水で希釈した。層を分離し、そして有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜１５％メタノール）により表題の化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１０Ｈ７ＣｌＮ３Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２２０，実測値２２０。
【０４３５】
【化１１６】
2011525892.tif 000129
【０４３６】
工程２：５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［２−（２−フリル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
表題の化合物を、６−クロロ−２−（２−フリル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（６１．９ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミドを出発物質として使用して、実施例１、工程５において記載されるように調製した。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ２４Ｈ２０Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９６，実測値４９６。
【０４３７】
さらなる類似体を、上述の実施例において記載されるのに類似する手順を使用して調製した。
【０４３８】
【表９】
2011525892.tif 000130
【０４３９】
実施例５１
【０４４０】
【化１１７】
2011525892.tif 000131
【０４４１】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛２−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
【０４４２】
【化１１８】
2011525892.tif 000132
【０４４３】
工程１：エチル６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシラート
表題の化合物を、エチル６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシラート（４３０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（４００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、実施例１、工程５において記載されるように調製した。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５０２，実測値：５０２。
【０４４４】
【化１１９】
2011525892.tif 000133
【０４４５】
工程２：５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛２−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
エチル６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシラート（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中に採取し、そして０℃に冷却した。トリメチルアルミニウム（０．５３ｍｌ、１．０６ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、続いて３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を０℃にて１時間撹拌し、室温に加温し、そして一晩反応させた。次いで反応をメタノールでゆっくり急冷し、続いて１０分間室温にて撹拌した。得られた混合物を濾過し、酢酸エチル及び水で固体を洗浄した。濾液を回収し、相を分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜１５％メタノール）を介して精製して、表題の化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５２９，実測値：５２９。
【０４４６】
実施例５２
【０４４７】
【化１２０】
2011525892.tif 000134
【０４４８】
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−イソプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキサミド
【０４４９】
【化１２１】
2011525892.tif 000135
【０４５０】
工程１：６−クロロ−Ｎ−イソプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキサミド
エチル６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシラート（２５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン中に採取し、そして０℃に冷却した。トリメチルアルミニウム（６．６ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、続いてイソプロピルアミン（０．４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。冷却槽を取り除き、そして反応を一晩、室温で進行させた。次いで、反応をメタノールでゆっくり急冷し、そして１０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、酢酸エチル及び水で固体を洗浄した。濾液を回収し、相を分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜１５％メタノール）を介して精製して、表題の化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２３９，実測値：２３９。
【０４５１】
【化１２２】
2011525892.tif 000136
【０４５２】
工程２：６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−イソプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−イソプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキサミド（１４９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１７７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、実施例１、工程５において記載されるように調製した。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ２４Ｈ２５Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５１５，実測値：５１５。
【０４５３】
さらなる類似体を、上述の実施例において記載されるのに類似する手順を使用して調製した。
【０４５４】
【表１０】
2011525892.tif 000137
【０４５５】
実施例５６
【０４５６】
【化１２３】
2011525892.tif 000138
【０４５７】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
【０４５８】
【化１２４】
2011525892.tif 000139
【０４５９】
工程１  ５−クロロ［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン１−オキシド
６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（１．２５ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）及びヨードベンゼンジアセテート（５．８０ｇ、１７．６５ｍｍｏｌ）を、アセトン（７０．６ｍｌ）中に採取し、８０℃にて６時間撹拌した。次いで、反応を直接的に濃縮し、そして得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、５−クロロ［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン１−オキシドを得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ５Ｈ３ＣｌＮ３Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，１７２；実測値１７２。
【０４６０】
【化１２５】
2011525892.tif 000140
【０４６１】
工程２  ５−クロロ［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
乾燥フラスコにおいて、５−クロロ［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン１−オキシド（２００ｍｇ、１．１６６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４５９ｍｇ、１．７４９ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でジクロロメタン（１１．７ｍｌ）中に採取した。混合物を３５℃にて２４時間撹拌した。反応を１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で急冷し、そして酢酸エチルで３回抽出した。全ての有機画分を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（２０〜１００％アセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸含有水）により精製し、次いで適切な画分を重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、そして酢酸エチルで２回洗浄した。全ての有機画分を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮して、５−クロロ［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ５Ｈ３ＣｌＮ２Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，１５６；実測値１５６。
【０４６２】
【化１２６】
2011525892.tif 000141
【０４６３】
工程３：５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
表題の化合物を、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び５−クロロ［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（６２．２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、実施例１、工程５において記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１９Ｈ１６Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，４３２；実測値４３２。
【０４６４】
実施例５７
【０４６５】
【化１２７】
2011525892.tif 000142
【０４６６】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
【０４６７】
【化１２８】
2011525892.tif 000143
【０４６８】
工程１  ５−クロロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
６−クロロピリジン−２，３−ジアミン（実施例２３、工程１）（１５０ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）を、室温にてアルゴン下、ジオキサン（２１．０ｍｌ）中に採取した。塩化チオニル（６８６μｌ、９．４０ｍｍｏｌ）を、１５分間にわたって滴下して添加した。次いで混合物を７５℃にて２４時間撹拌した。反応を水で急冷し、そして酢酸エチルで３回抽出した。全ての有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜６５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、５−クロロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ５Ｈ３ＣｌＮ３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，１７２；実測値１７２。
【０４６９】
【化１２９】
2011525892.tif 000144
【０４７０】
工程２  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
表題の化合物を、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び５−クロロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（８２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、実施例１、工程５において記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１９Ｈ１６Ｆ２Ｎ５Ｏ２Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，４４８；実測値４４８。
【０４７１】
医薬組成物
本発明の特定の実施態様として、１００ｍｇの５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミドを、全量５８０ないし５９０ｍｇとするべく充分な微粒子状ラクトースと共に製剤化して、サイズ０の硬ゼラチンカプセルに充填した。
【０４７２】
生物学的アッセイ
ＪＡＫ１酵素アッセイ
ＪＡＫ１酵素アッセイでは、反応（５０ｕＬ）は、５倍ＩＶＧＮ緩衝液（５０ｍＭ  ヘペス（Ｈｅｐｅｓ）、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  Ｂｒｉｊ−３５、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）、２ｍＭ  ＤＴＴ、２．０μＭ  ペプチド基質、２５μＭ  ＭｇＡＴＰ、４００ｐＭ  ＪＡＫ１酵素、及び基質化合物を、５％ＤＭＳＯ中に含有した。反応を、室温で６０分間インキュベートし、そして２倍クエンチ検出緩衝液（１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  ヘペス（ＨＥＰＥＳ）、０．１％ＴＲＩＴＯＮ（トリトン）Ｘ−１００，４．７ｕＭ  ユーロピウム（Ｅｕｒｏｐｉｕｍ）−Ｐｙ２０、及び２．１ｍｇ／ｍＬ  ストレプトアビジン−ＡＰＣ）５０ｕＬでクエンチした。室温で１時間インキュベートし、そして蛍光共鳴エネルギー移動を読み取るべく設定されたビクター（Ｖｉｃｔｏｒ）Ｖ３にて読み取る（ラベル１：Ｌａｎｃｅ６１５、ラベル２：Ｌａｎｃｅ６６５、双方について：ディレイ＝５０ｕｓ、ウィンドウタイム＝１００ｕｓ、サイクル＝１０００ｕｓ、フラッシュエネルギーレベル＝１０３）。
ペプチド基質は、ＤＭＳＯ中の、アミノヘキサノイルビオチン−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＮＨ２（配列番号：１）である。
【０４７３】
ＪＡＫ２キナーゼ活性阻害アッセイ及びＩＣ５０の測定
キナーゼ活性を、パーク（Ｐａｒｋ）ら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９９９年、第２６９巻、ｐ．９４−１０４に記載された、均一時間分解チロシンキナーゼアッセイの変法を用いて測定した。
化合物のＪＡＫ２キナーゼ阻害能を測定するための方法は、以下の工程を含んでなる：
１．  ９６ウェルプレートにて、３倍連続希釈された、化合物／阻害剤溶液を、１００％（ＤＭＳＯ）中で、所望の終濃度の２０倍に調製する；
２．  ６．６７ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１３３．３ｍＭ  ＮａＣｌ、６６．７ｍＭ  トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．１３ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、２．６７ｍＭ  ジチオスレイトール、０．２７組換えＪＡＫ２、及び６６６．７ｎＭ  ビオチン化合成ペプチド基質（ビオチン−ａｈｘ−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＣＯＮＨ２（配列番号：１）を含有する、主反応混合物を調製する；
３．  黒色のアッセイプレートにおいて、ウェル当たり、化合物／阻害剤（又はＤＭＳＯ）  ２．５μｌ、及び主反応混合物  ３７．５μｌを添加する；ウェル当たり１０μｌの７５μＭ  ＭｇＡＴＰを添加することにより、キナーゼ反応を開始し、反応を室温で８０分間進行させる；（反応の最終条件は、５０ｎＭ  ＪＡＫ２  ＪＨ１ドメイン（アップステート（Ｕｐｓｔａｔｅ）、２．０μＭ  基質、１５μＭ  ＭｇＡＴＰ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、５０ｍＭ  トリス（ｐＨ７．４）、及び５％ＤＭＳＯである）；
４．  キナーゼ反応を、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％  トリトンＸ−１００、０．１２６μｇ／ｍｌのＥｕ−キレート標識抗ホスホチロシン抗体ＰＹ２０（カタログ番号  ＡＤ００６７、パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ））、及び４５μｇ／ｍｌのストレプトアビジン−アロフィコシアニンコンジュゲート（カタログ番号  ＰＪ２５Ｓ、プロザイム（Ｐｒｏｚｙｍｅ））を含有する、停止／検出緩衝液  ５０μｌで停止する；そして
５．  ６０分後、ＨＴＲＦモードのＶｉｃｔｏｒリーダー（パーキンエルマー）でＨＴＲＦシグナルを読み取る。
ＩＣ５０は、化合物／阻害剤濃度とＨＴＲＦシグナルとの間に観察された関係を、４−パラメータロジスティック方程式にあてはめることによって得た。
実施例１ないし５５に記載された本発明化合物は、約０．８ｎＭないし１．５μＭのＩＣ５０をもつ、組換え型の精製されたＪＡＫ２キナーゼ活性の強力な阻害剤である。実施例１ないし２１に記載された本発明化合物は、約０．８ｎＭないし９５ｎＭのＩＣ５０をもつ、組換え型の精製されたＪＡＫ２キナーゼ活性の強力な阻害剤である。実施例２３ないし２７に記載された本発明化合物は、約７ｎＭないし１４ｎＭのＩＣ５０をもつ、組換え型の精製されたＪＡＫ２キナーゼ活性の強力な阻害剤である。
【０４７４】
ＪＡＫ３酵素アッセイ
ＪＡＫ３酵素アッセイでは、反応（５０ｕＬ）は、５倍ＩＶＧＮ緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  Ｂｒｉｊ−３５、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）、２ｍＭ  ＤＴＴ、２．０μＭ  ペプチド基質、２５μＭ  ＭｇＡＴＰ、４００ｐＭ  ＪＡＫ３酵素、及び基質化合物を、５％ＤＭＳＯ中に含有した。反応を、室温で６０分間インキュベートし、そして２倍クエンチ検出緩衝液（１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％トリトンＸ−１００，４．７ｕＭ  ユーロピウム−Ｐｙ２０、及び２．１ｍｇ／ｍＬストレプトアビジン−ＡＰＣ）５０μＬでクエンチした。室温で１時間インキュベートし、そして蛍光共鳴エネルギー移動を読み取るべく設定されたビクターＶ３にて読み取る（ラベル１：Ｌａｎｃｅ６１５、ラベル２：Ｌａｎｃｅ６６５、双方について：ディレイ＝５０ｕｓ、ウィンドウタイム＝１００ｕｓ、サイクル＝１０００ｕｓ、フラッシュエネルギーレベル＝１０３）。
ペプチド基質は、ＤＭＳＯ中の、アミノヘキサノイルビオチン−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＮＨ２（配列番号：１）である。
【０４７５】
ＴＹＫ２酵素アッセイ
ＴＹＫ２酵素アッセイでは、反応（５０ｕＬ）は、５倍ＩＶＧＮ緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  Ｂｒｉｊ−３５、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）、２ｍＭ  ＤＴＴ、２．０μＭ  ペプチド基質、１５μＭ  ＭｇＡＴＰ、１２５ｐＭ  酵素、及び基質化合物を、５％ＤＭＳＯ中に含有した。反応を、室温で６０分間インキュベートし、そして２倍クエンチ検出緩衝液（１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％トリトンＸ−１００，４．７ｕＭ  ユーロピウム−Ｐｙ２０、及び２．１ｍｇ／ｍＬストレプトアビジン−ＡＰＣ）５０μＬでクエンチした。室温で１時間インキュベートし、そして蛍光共鳴エネルギー移動を読み取るべく設定されたビクターＶ３にて読み取る（ラベル１：Ｌａｎｃｅ６１５、ラベル２：Ｌａｎｃｅ６６５、双方について：ディレイ＝５０ｕｓ、ウィンドウタイム＝１００ｕｓ、サイクル＝１０００ｕｓ、フラッシュエネルギーレベル＝１０３）。
ペプチド基質は、ＤＭＳＯ中の、アミノヘキサノイルビオチン−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＮＨ２（配列番号：１）である。
【０４７６】
ＪＡＫファミリープロテインキナーゼ活性のアッセイ
材料：  ストレプトアビジン・アロフィコシアニンコンジュゲート（ＳＡ・ＡＰＣ）、及びユーロピウム・クリプテート（Ｅｕ・Ｋ）は、パッカード・インスツルメント・カンパニー（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ）からである。Ｅｕ・ＫコンジュゲートｐＹ２０は、カミングズ（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ，Ｒ．Ｔ．）；マクガバン（ＭｃＧｏｖｅｒｎ，Ｈ．Ｍ．）；チェン（Ｚｈｅｎｇ，Ｓ．）；パーク（Ｐａｒｋ，Ｙ．Ｗ．）、及びヘルメス（Ｈｅｒｍｅｓ，Ｊ．Ｄ．）、「Ｕｓｅ  Ｏｆ  Ａ  Ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ−Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｐａｉｒ  Ａｓ  Ａ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｉｎ  Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｔｉｍｅ  Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ−Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｔｏ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｅｉｎｃｙ  Ｖｉｒａｌ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ（ヒト免疫不全ウイルスプロテアーゼへの均一時間分解蛍光適用における一般的な検出法としてのホスホチロシン−抗体ペアの使用）」、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９９年、第３３巻、ｐ．７９−９３に記載されたように生成した。均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）測定は、パッカードからのディスカバリー（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）測定器を用いて行った。Ｔ−ｓｔｉｍ培養添加物は、コラボラティブ・バイオメディカル・リサーチ（Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）からであった。組換えマウスＩＬ２は、ファーミンゲン（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）又はアールアンドディー（Ｒ＆Ｄ）からであった。
【０４７７】
ＪＡＫファミリーキナーゼ発現：  Ｎ−末端「Ｆｌａｇ」アフィニティータグをもつ、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２、及びＪＡＫ２キナーゼドメインを、Ｓｆ９細胞において、標準的なバキュロウイルス法を用いて発現させた。ヒトＪＡＫ３遺伝子及びヒトＴＹＫ２遺伝子は、アップデート（Ｕｐｄａｔｅ）（現在はミリポアコーポレーション（Ｍｉｌｌｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の一部）から購入可能である。ヒトＪＡＫ２キナーゼドメインは、ＭＯＬＴ４ｃＤＮＡライブラリ（クロンテック（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ））からクローン化した。
【０４７８】
ＪＡＫファミリープロテインキナーゼ活性のアッセイ：  チロシンキナーゼ活性は、ホスホチロシンに対するユーロピウム標識抗体（ｐＹ２０）を用いた時間分解蛍光により検出される、チロシンリン酸化されたペプチドアミノヘキサノイルビオチン−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＮＨ２（配列番号：１）；（以降、Ｓ）の検出により測定した。ＪＡＫ３（ＪＨ１）に触媒されるリン酸化反応を、全反応体積３０ｕＬ中で行なった。化合物は、５％ＤＭＳＯにて実施し、そして酵素緩衝液（ＥＢ）とプレインキュベートした。ＥＢは、インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の５倍キナーゼ緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  Ｂｒｉｊ−３５、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）、２ｍＭ（最終）  ＤＴＴ、２．０μＭ（最終）  Ｓ、及び２５０ｐＭ（最終）  ＪＡＫ３酵素を含んでなった。アッセイは、ＡＴＰ  Ｋｍ（５μＭ  最終）において、４０ないし８０分間実施した。反応は、室温で行ない、そして、５０μｇ／ｍＬ  ＳＡ・ＡＰＣコンジュゲート、及び０．７５ｎＭ  Ｅｕ・ＫコンジュゲートｐＹ２０を含有する、等量のクエンチ緩衝液（ＱＢ）（１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％  トリトンＸ−１００）でクエンチした。この混合物を、室温で少なくとも６０分間インキュベートし、そして最適化された蛍光読み取り機で、Ｅｘ＝３２０ｎｍ、Ｅｍ１＝６６５ｎｍ（ＳＡ−ＡＰＣ）、及びＥｍ２＝６１５ｎＭ（Ｅｕ）において読み取った。データは、Ｅｍの結果の比：（ＥＭ１÷ＥＭ２）＊１０，０００に、標準的な４Ｐフィットを用いることにより分析した。
【０４７９】
ＪＡＫ２  ３８４ウェルＨＥＬ  ｉｒｆ１−ｂｌａ  アルファスクリーン（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ）（登録商標）シュアファイア（ＳｕｒｅＦｉｒｅ）（登録商標）ｐ−ＳＴＡＴ５アッセイ：
原理：  ＪＡＫ２は、活性化及び二量体化されると、ＳＴＡＴ５をリン酸化し、これが核へ移動し、そして標的遺伝子の転写を活性化する。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標）ｐ−ＳＴＡＴ５アッセイ（パーキンエルマー及びＴＧＲバイオサイエンシズ（ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ））は、ビオチニル化された抗ホスホ−ＳＴＡＴ５抗体（これは、ストレプトアビジンコートされたドナービーズにより捕捉される）及び、抗全ＳＴＡＴ５抗体（これは、プロテインＡコンジュゲートされたアクセプタービーズにより捕捉される）の双方を使用する。ｉｒｆ１−ｂｌａ  ＨＥＬセルセンサー（ＣｅｌｌＳｅｎｓｏｒ）（登録商標）細胞系は、親のＨＥＬ９２．１７細胞（ＡＴＣＣ）に、ｐＬｅｎｔｉ−ｂｓｄ／ｉｒｆ１−ｂｌａ  ＣｅｌｌＳｅｎｓｏｒ（登録商標）ベクターを導入することにより作成した。双方の抗体が、ＨＥＬ  ｉｒｆ１−ｂｌａ細胞から放出されたホスホ−ＳＴＡＴ５タンパク質に結合すると、ドナー及びアクセプタービーズが至近距離（＜＝２００ｎｍ）内に入り、そして化学反応のカスケードが開始されて、非常に増幅されたシグナルが生成される。レーザー励起に際し、ドナービーズの光増感剤が、周囲の酸素をさらに励起されたシングレット状態に変換する。シングレット状態の酸素分子は、横に拡散して、アクセプタービーズの化学ルミネッサーと反応し、これが同じビーズに含有される蛍光体をさらに活性化する。蛍光体は次に、５２０ないし６２０ｎｍの光を放出する。放出光の強度は、ＨＥＬ  ｉｒｆ１−ｂｌａ細胞から放出されたホスホ−ＳＴＡＴ５タンパク質の量に正比例する。
【０４８０】
増殖培地：  １０％  透析済みＦＢＳ（インビトロジェン）、１μｇ／ｍｌ  ブラスチサイジン、０．１ｍＭ  ＮＥＡＡ、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム、及び１％  ペニシリン−ストレプトマイシンを加えた、ＲＰＭＩ培地１６４０（インビトロジェン）。
方法：  １日目、ＨＥＬ  ｉｒｆ１−ｂｌａ細胞を、５００，０００細胞／ｍｌの密度に分裂させる。細胞を、組織培養フラスコ内で、３７℃、５％ＣＯ２において、一晩インキュベートする。２日目、細胞を収穫し、そして０．５％  透析済みＦＢＳを含有するＨＢＳＳ（インビトロジェン）で１回洗浄する。次に、３８４ウェルマイクロタイタープレートにて、０．５  ％透析済みＦＢＳを加えたＨＢＳＳ  ８ｕｌ中に、１００，０００細胞／ウェルの密度で細胞を播種する。これらの細胞プレートを、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーター内に仮置きする。化合物プレートを調製するため、ＤＭＳＯ中に連続希釈された化合物を、５００倍のストック濃度に調製する。化合物プレートからの連続希釈された化合物  ２ｕＬを、０．５％  透析済みＦＢＳを加えたＨＢＳＳ１９８ｕＬを含有する中間希釈プレートに移す。次いで、２ｕＬの中間希釈化合物を、細胞プレートの各ウェルに移して、各試験化合物及びコントロールの、１：５００最終希釈を得る。細胞プレートを、３７℃、５％ＣＯ２において、１時間インキュベートする。キットからの５倍溶解用緩衝液  ２．５ｕｌ／ウェルを、細胞プレートに添加する。プレートを、５ないし１０分間穏やかに攪拌する。
検出試薬混合物Ａは、８００ｕＬの反応緩衝液、２０ｕＬのアクセプタービーズ、及び２００ｕＬの活性化緩衝液を、一緒に添加することにより作成する。１５ｕＬ／ウェルの検出混合物Ａを、細胞プレートに添加し、そしてプレートを１ないし２分間穏やかに攪拌する。プレートを粘着性のカバーで密閉し、そして光への露出を避けながら、室温で２時間インキュベートする。検出混合物Ｂは、４００ｕＬの釈緩衝液と、２０ｕＬのドナービーズとを一緒に添加することにより作成する。６ｕＬ／ウェルの混合物Ｂを、細胞プレートに添加し、そしてプレートを１ないし２分間穏やかに攪拌する。プレートを粘着性のカバーで密閉し、そして光への露出を避けながら、室温で２時間インキュベートする。プレートを、アルファスクリーン対応リーダーで読み取る。
実施例１ないし５５に記載された本発明化合物は、ＨＥＬ  ｉｒｆ１−ｂｌａ  アルファスクリーン（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ）（登録商標）シュアファイア（ＳｕｒｅＦｉｒｅ）（登録商標）ｐ−ＳＴＡＴ５アッセイ活性において、変曲点（ｉｎｆｌｅｘｉｏｎ  ｐｏｉｎｔ）（ＩＰ）＜２０μＭをもつ、ｐＳＴＡＴ５の強力な阻害剤である。
【０４８１】
細胞増殖アッセイ：  ＣＴＬＬ−２細胞（ＡＴＣＣ）を、１０％  ウシ胎児血清、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム、５０μＭ  β−メルカプトエタノール、１．４ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍｇ／ｍｌ  デキストロース、０．０４ｍＭ  必須アミノ酸、０．０２ｍＭ  非必須アミノ酸、ペニシリン及びストレプトマイシン（Ｈ１０）を補足したＲＰＭＩ−１６４０において、６％  Ｔ−Ｓｔｉｍ培養添加物（ＩＬ２の供給源）中に維持した。増殖アッセイに使用する前日に、細胞を洗浄し、そして５ｘ１０５／ｍｌの細胞濃度で０．２％  Ｔｓｔｉｍ中に懸濁した。翌日、細胞を洗浄し、そして９６ウェル組織培養プレート（コースター（ＣｏＳｔａｒ））にて、０．２−１ｘ１０５細胞／ウェルでプレートした。０．０５ｎｇ／ｍｌのマウス組換えＩＬ２（ファーミンゲン）を、試験化合物を用いるか用いずに、又は２０ｎｇ／ｍｌのＰＭＡ（シグマ）、及び１μＣｉ／ウェル［３Ｈ］−チミジンと共に添加した。一晩の培養後、細胞を、ガラス繊維フィルターマット（Ｆｉｌｔｅｒｍａｔ）（ワラック（Ｗａｌｌａｃ））及びトムテック（Ｔｏｍｔｅｋ）セルハーベスターを用いて収穫した。トリチウムの取込みは、トップカウント（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）シンチレーションカウンター（パッカード）での液体シンチレーションカウンティングにより測定した。
実施例１ないし５５に記載された本発明化合物は、約７０ｎＭないし３μＭのＩＣ５０をもつ、組換え精製ＪＡＫ３キナーゼ活性の強力な阻害剤である。
【０４８２】
インビトロのＰＤＫ１キナーゼアッセイ
活性化された組換え完全長の、ｍＴ（Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ）タグ付きヒトＰＤＫ１を使用して、本発明化合物がこのキナーゼの酵素活性を調節するかどうかを判定する。
完全長ＰＤＫ１をコードするｃＤＮＡを、そのＮ末端にインフレームミドルＴタグ（ＭＥＹＭＰＭＥ）を含有するバキュロウイルス発現ベクターｐＢｌｕｅＢａｃ４．５（インビトロジェン）にサブクローニングする。可溶性の活性化された、組換え完全長ｍＴ（Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ）タグ付きヒトＰＤＫ１を、バキュロウイルス感染されたＳｆ９昆虫細胞（ケンプ・バイオテクノロジーズ（Ｋｅｍｐ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））内で、製造業者により推奨されたプロトコールに従って発現させる。昆虫細胞溶解産物からの、ＰＤＫ１キナーゼの免役親和精製は、プロテインＧ−ＥＥカラムに結合された、ミドルＴａｇ抗体を用いて行う。５０ｍＭ  トリス  ｐＨ７．４、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．５ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ  ＤＴＴ、５０ｍＭ  ＮａＦ、Ｎａ  ピロリン酸塩、Ｎａ−β−グリセロリン酸塩、１０％グリセロール、コンプリート（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ）、１μＭ  ミクロシステイン、及び５０μｇ／ｍｌ  ＥＹＭＰＭＥペプチドを使用した溶出に際し、ＰＤＫ１タンパク質を含有する分画を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ及びウエスタンブロット分析に基づき、一緒にプールし、そして次にタンパク質濃度を、ＢＣＡプロテイン・アッセイ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓｅｙ）（ピアース（Ｐｉｅｒｃｅ））を用いて、ＢＳＡを標準として分析する。最終生成物をアリコートに分け、そして液体窒素中で急速冷凍した後、−８０℃で貯蔵した。得られたＰＤＫ１タンパク質は、分子量６４ｋＤａを有し、「初期設定により」リン酸化され、そして活性化されたキナーゼとして昆虫細胞から精製される。
化合物のＰＤＫ１キナーゼ阻害能を測定するための方法は、以下の行程を含んでなる：
１．  ３８４ウェルプレートにて、３倍連続希釈された化合物溶液を、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で、所望の終濃度の２０倍に調製する。
２．  ６２．５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１３％Ｂｒｉｊ−３５、１．２５ｍＭ  ＥＧＴＡ、２．５ｍＭ  ジチオスレイトール、１．２５ｎＭ  組換えＰＤＫ１、及び３７５ｎＭ  ビオチン化合成ペプチド基質（ビオチン−ＧＧＤＧＡＴＭＫＴＦＣＧＧＴＰＳＤＧＤＰＤＧＧＥＦＴＥＦ−ＣＯＯＨ（配列番号：２）を含有する主反応混合物を調製する。
３．  黒色のアッセイプレートにおいて、ウェル当たり、化合物溶液（又はＤＭＳＯ）  ２．５μｌ、及び主反応混合物  ２２．５μｌを添加する。１０分間プレインキュベートする。ウェル当たり６μｌの０．２５ｍＭ  ＭｇＡＴＰを添加することによりキナーゼ反応を開始する。反応を室温で２５分間進行させる。反応の最終条件は、１ｎＭ  ＰＤＫ１、３００ｎＭ  ペプチド基質、５μＭ  ＭｇＡＴＰ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０１％Ｂｒｉｊ−３５、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、及び５％ＤＭＳＯである。
４．  キナーゼ反応を、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ，１倍  Ｌａｎｃｅ検出緩衝液（カタログ番号  ＣＲ９７−１００，パーキンエルマー）、ＴＢＳ中１％スーパーブロッキング（ＳｕｐｅｒＢｌｏｃｋｉｎｇ）（カタログ番号  ３７５３５、ピアース）、５ｎＭ  ホスホ−Ａｋｔ（Ｔ３０８）モノクローナル抗体（カタログ番号  ４０５６、セル・シグナリング・テクノロジーズ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））、５ｎＭ  Ｌａｎｃｅ標識Ｅｕ−抗ウサギＩｇＧ（カタログ番号  ＡＤ００８３、パーキンエルマー）、及び１００ｎＭ  ストレプトアビジン−アロフィコシアニンコンジュゲート（カタログ番号  ＰＪ２５Ｓ、プロザイム）を含有する、停止／検出緩衝液  ３０μｌで停止する。
５．  ６０分後、ＨＴＲＦモードのエンビジョン（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）リーダー（パーキンエルマー）でＨＴＲＦシグナルを読み取る。
６．  ＩＣ５０は、化合物濃度とＨＴＲＦシグナルとの間に観察された関係を、４−パラメータロジスティック方程式にあてはめることにより測定する。
本発明化合物を、上記のアッセイにおいて試験して、約６７０ｎＭないし２．５μＭのＩＣ５０をもつことが判明した。
【０４８３】
本発明の多くの実施態様を記載してきたが、基本的な実施例を変更して、本発明によって包含される別の実施態様を提供してもよいことは明らかである。それ故、本発明の範囲は、単なる例として例示されてきた特定の実施態様によるよりも、むしろ添付のクレームによって定義されるべきであることが理解されよう。
【配列表】
2011525892000001.app
【国際調査報告】
2011525892.tif 000146