(57)【要約】本発明は、骨髄増殖性疾患の治療において、心血管副作用の可能性を減少させ、患者の服薬遵守および安全性を改善する、選択的血小板減少薬アナグレリドの置換類似体の発見に関する。より詳細には、本発明は、以下に示した一般式：2011522022.tif 000024（式中、置換基は請求項１で規定した意味を有する）を有し、ヒトにおいて血小板減少薬としての有用性を有する特定のイミダゾキナゾリン誘導体に関する。本発明の化合物は巨核球形成、よって血小板の形成を阻害することにより機能する。【選択図】図１
2011522022.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
【化１】
2011522022.tif 000023
（式中、
Ｒ１およびＲ２の一方はＲａであり、他方は水素またはＲａであるか、
あるいはＲ１およびＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、３位での代謝反応を防止するように機能する保護基を形成し、ここで、前記保護基は、１、２、３、４または５つのＲｂで置換されたＣ３〜８シクロアルキル、１、２、３、４または５つのＲｂで置換されたＣ２〜６アルケニル基、または場合により置換された複素環基であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、水素、ＲｆおよびＲｇから独立して選択され、
Ｒ９は水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＩ族もしくはＩＩ族金属イオンであり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜８シクロアルキルを含む群から選択され、ここで、前記基はそれぞれ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルおよびＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜５つの基で場合により置換されていてもよく、またはＲ１０は薬学的に許容されるカチオンであり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒａは、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、１、２、３、４または５つのＲｂで置換されたＣ１〜６アルキル、１、２、３、４または５つのＲｂで置換されたＣ２〜６アルケニル、１、２、３、４または５つのＲｂで置換されたカルボシクリル、および場合により置換されたヘテロシクリルから選択され、
Ｒｂは、−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され、ここで、カルボシクリルおよびヘテロシクリル基はそれぞれ、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で場合により置換されており、
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素またはＲｅであり、
Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルケニルから選択され、それらのうちの一方は、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で場合により置換されており、
Ｒｆは、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルケニルから選択され、それらのうちの一方は、１、２、３、４または５つのＲｇで場合により置換されており、
Ｒｇはハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）ｌＮ（Ｒｃ）Ｒｄおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｌＲｄから選択され、
ｌは０、１または２である）。
【請求項２】
Ｒ１がＲａであり、Ｒ２が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して、Ｒａである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒａが、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、１、２または３つのＲｂで置換されたＣ１〜６アルキル、１、２または３つのＲｂで置換されたＣ２〜６アルケニル、１、２または３つのＲｂで置換されたカルボシクリル、および場合により置換されたヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｒｂが−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ならびにハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたアリールから選択され、かつ、ＲｃおよびＲｄがそれぞれ、水素およびＣ１〜４アルキルから独立して選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、１、２、３、４または５つのＲｂで置換されたＣ３〜８シクロアルキル基を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、１、２、３、４または５つのＲｂで置換されたＣ２〜６アルケニル基を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、場合により置換された複素環基を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから独立して選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５がクロロである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６がクロロである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７およびＲ８が、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７がＨである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ８がＨである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ９が水素、メチルまたはナトリウムである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１０が水素である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含み、経口、非経口、または局所投与のために適し得る医薬組成物。
【請求項１７】
薬剤として使用するための、請求項１〜１５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは上記のいずれかを含む医薬組成物。
【請求項１８】
骨髄増殖性疾患および全身性血栓症から選択される疾患の治療において使用するための、請求項１〜１５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは上記のいずれかを含む医薬組成物。
【請求項１９】
骨髄増殖性疾患および全身性血栓症から選択される疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜１５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２０】
ヒトを有効量の請求項１〜１５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いて、あるいは上記のいずれかを含む医薬組成物を用いて治療することを含む、ヒトにおける骨髄増殖性疾患および全身性血栓症から選択される疾患の治療方法。
【請求項２１】
血小板数の減少のための、請求項１〜１５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨髄増殖性疾患の治療において、心血管副作用の可能性を減少させ、患者の服薬遵守および安全性を改善することができる、選択的血小板減少薬アナグレリドの置換類似体の発見に関する。より詳細には、本発明は、ヒトにおいて血小板減少薬としての有用性を有する特定のイミダゾキナゾリン誘導体のプロドラッグに関する。本発明の化合物は巨核球形成、よって血小板の形成を阻害することにより機能する。
【背景技術】
【０００２】
アナグレリド塩酸塩（Ａｇｒｙｌｉｎ（登録商標）、Ｘａｇｒｉｄ（登録商標））は、ヒトの血小板数を選択的に減少させ、そのような目的で骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、例えば、増加した血小板数により患者の血栓の危険性が増大し得る本態性血小板血症（ＥＴ）の治療で使用される、経口投与される新規イミダゾキナゾリンである。アナグレリド、すなわち、６，７−ジクロロ−１，５−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］−キナゾリン−２（３Ｈ）−オン（塩酸塩一水和物）の化学構造を下記式に示す：
【０００３】
（化１）
2011522022.tif 000003
【０００４】
アナグレリド塩酸塩の調製については、米国特許第３，９３２，４０７号、再発行特許第３１，６１７号および米国特許第４，１４６，７１８号を参照した。
【０００５】
アナグレリドは、独特な高選択的血小板減少薬である。ヒトの巨核球形成のインビトロ研究において、インビボにおけるその血小板減少活性は、主として巨核球の成熟に対する阻害作用に起因することが示唆された。アナグレリドは、約２６ｎＭの推定ＩＣ５０により用量依存的にＴＰＯ誘発性巨核球形成を阻害し、非常に強力な薬剤であることを示した。アナグレリドは、エリスロポエチンまたは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子によって刺激される赤血球または骨髄単球の分化には影響を与えず、これは巨核球系統に対するこの化合物の選択性を実証している。
【０００６】
米国および欧州の両方で入手可能なこの薬剤は、本態性血小板血症などの骨髄増殖性疾患の治療においてかなりの臨床的価値があることが証明されている。アナグレリドは、骨髄増殖性疾患に続発する血小板血症に罹患した患者の生理学的範囲近く、またはその範囲内に血小板数を減少させかつ維持するのに有効かつ選択的であることが示された。血小板数≦６００×１０９／Ｌとして定義される完全寛解までの時間は、４〜１２週間の範囲であった。大部分の患者において、１〜３ｍｇ／日の用量で、血小板数を減少させかつ維持することができる。
【０００７】
初期のボランティアによる治験では、頭痛以外で最も頻繁に報告された副作用（ＡＥ）は、動悸、起立性の目眩および悪心であった。患者の研究中、最も頻繁に報告された薬剤に関連したＡＥは、頭痛、動悸、浮腫／体液貯留、悪心／嘔吐、下痢、目眩および腹痛であった。これらの副作用は全て、ヒトのホスホジエステラーゼＩＩＩ（ＰＤＥ  ＩＩＩ）に対するその阻害作用から生じる、アナグレリドに関連する二次的心血管薬理作用に起因していると思われる。アナグレリドは、約２９ｎＭのＩＣ５０値を有する強力なＰＤＥ  ＩＩＩ阻害薬である（参照：ミルリノン（古典的なＰＤＥ  ＩＩＩ阻害薬）、ＩＣ５０＝１７０〜３５０ｎＭ）。心筋のＰＤＥ  ＩＩＩ阻害によって、陽性変力作用（心臓の収縮力の増加）、変時性の増加（心拍数の増加）および末梢血管拡張が生じる。この阻害によるそのような心血管症状は通常、古典的な陽性変力物質、ミルリノンおよびエノキシモンを用いた場合に認められ、鬱血性心疾患の短期急性治療で活用されている。しかし、ＥＴなどのいわゆる無症状疾患（すなわち無症候）の治療では、アナグレリドに関連する動悸および頻拍という心血管副作用によってその有用性が制限され、かなりの割合（報告によれば２５〜５０％）の患者が、長期治療中に薬剤の作用に耐えることができない。
【０００８】
アナグレリドのＰＤＥ  ＩＩＩ阻害特性は、その血小板減少／抗巨核球作用とは明白に異なる。実際、研究では、アナグレリドおよびその主な薬理活性代謝産物の３−ヒドロキシアナグレリド（以前はＳＰＤ６０４またはＢＣＨ２４４２６として知られていた３−ＯＨアナグレリドまたは３−ＨＡ）について、ＰＤＥ  ＩＩＩ阻害薬としての効力と抗巨核球作用との間に相関は示されていない。驚くべきことに、後者は、ＰＤＥ  ＩＩＩ阻害薬として、アナグレリドの４０倍超も強力であることが見出された。しかし、巨核球形成の阻害（よって、血小板減少の可能性）については、親薬剤ほど強力ではなかった。アナグレリドの活性代謝産物の３−ＨＡは、インビボでは親薬剤の量を大きく超える量で存在し、典型的な曝露量は２〜３倍多くなる。従って、暗示されるように、３−ＯＨアナグレリドは、薬剤の薬理作用に大きく寄与していると思われる。
【０００９】
ＰＤＥ  ＩＩＩ阻害に関連する望ましくない心血管作用だけでなく、結果として生じるｃＡＭＰの上昇により、抗凝集作用が生じる可能性がある。当初、この特性は、血栓症の危険に大きく陥りやすい本態性血小板血症の患者にとっては有益であると思われたが、そのような抗血小板作用は、過剰になると、出血という結果をまねく恐れがあり、結局、望ましくないものとなり得る。実際、アナグレリドで治療されたＥＴ患者に時折見られる出血事象は、３−ＯＨアナグレリドが大きく寄与する抗凝集作用と、頻繁に併用投与されるアスピリンとの相乗作用によって悪化した行き過ぎの血小板の減少との組み合わせが原因となり得る（ＥＴ患者の中には、３−ＯＨアナグレリドの血漿中濃度が、血小板凝集の阻害に対するインビトロＩＣ５０値を３倍超えると思われるものもいた）。
【００１０】
アナグレリド治療に伴うＰＤＥ  ＩＩＩ媒介性心血管副作用は、多くの患者が、唯一の有意な代替治療、すなわちヒドロキシ尿素を用いる治療に切り替えなければならないことを意味する。しかし、この薬剤は、リボヌクレオシド二リン酸還元酵素（ＲＮＲ）を阻害する単純な化学的代謝拮抗薬であり、ＤＮＡ合成に対して計り知れない影響が生じる。リボヌクレオシド二リン酸還元酵素は、リボヌクレオシドが、ＤＮＡの合成および修復の構成成分であるデオキシリボヌクレオシドに変換するのを触媒する。リボヌクレオシド二リン酸還元酵素の阻害は、この化合物の細胞減少作用および、最も重要なことには、変異原性作用、ならびにその血小板減少作用を説明する。従って、ヒドロキシ尿素は「推定ヒト発癌物質」として公式に分類されている。ヒドロキシ尿素は、白血病性形質転換を誘発する可能性を有しているだけでなく、治療が難しい下腿潰瘍の誘発にも関連している。
【００１１】
治療法の選択肢においてこのような難題に直面しているために、巨核球形成に対するその作用は選択的であるが、副作用を減少させるか最小にする、血小板血症の治療における新規な薬剤が明らかに必要とされている。アナグレリドはその作用機序にある程度の選択性を提供するが、その使用に対する制限は、その二次的薬理作用により生じ、かつアナグレリドの活性代謝産物である３−ヒドロキシアナグレリドが大きく寄与する、心血管副作用に関連するものである。
【００１２】
アナグレリドの代謝は、一般に極めて急速に進行するため、薬剤の理想的な薬物動態プロファイルが得られない。アナグレリドの典型的な半減期はちょうど１．５時間（代謝産物については２．５時間）であり、頻繁な薬剤投与（１日最大４回）が必要となる。これにより、副作用プロファイルと組み合わさることで、患者の服薬遵守を低下させる可能性がある。さらに、アナグレリドは大きな初回通過効果（＞５０％）を受け、それにより、達成された曝露においてかなりの患者間変動が生じ、そのため、様々な薬剤応答が生じ得る。また、薬理活性代謝産物への曝露は、その形成がＣＹＰ１Ａ（その発現がタバコの煙などの誘発物質への曝露に高度に依存している酵素）に依存しているため、患者間で著しく異なる。総括すると、このような理由から、アナグレリドで治療されている患者では、注意深く用量を設定する必要性が生じ得る。
【００１３】
米国特許第４２５６７４８号には、アナグレリドに類似した構造を有し、かつＰＤＥ  ＩＩＩ阻害に媒介される血小板に対するその抗凝集作用に起因する血栓症の治療に有効であると言われている、複数のイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２（３Ｈ）−オンが開示されている。しかし、これらの開示では、いくつかの類似体に関連し得る完全に別個の抗巨核球性（血小板数の減少）については理解されていない。
【００１４】
理想的には、抗巨核球活性を有すると同時に、ＰＤＥ  ＩＩＩ阻害活性のレベル、よって望ましくない心血管作用のレベルが低下した化合物が必要とされている。
【００１５】
本発明の目的は、先行技術の化合物の様々な欠点を克服するか、またはその特性を改善することにある。従って、本発明の目的は、巨核球形成の調整によって有効な治療がもたらされる疾患の治療において、先行技術の化合物と比較して、活性が改善され、かつ／または心血管毒性が低下したアナグレリド誘導体を提供することにある。本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼＩＩＩ（ＰＤＥ  ＩＩＩ）に対して低い阻害活性を示すが、驚くべきことに、その抗巨核球特性、よって血小板減少特性をなお保持しているために、特に有益である。
【００１６】
また、本発明の化合物は、患者の服薬遵守を補助し、かつ治療応答の一貫性を確保するように改善された薬物動態プロファイルを有するものであることが望ましい。従って、作用の良好な持続性、すなわち長期のインビボ半減期を有する化合物を提供することがさらなる目的である。さらに、比較的簡便な合成法によって入手可能な化合物を提供することがさらなる目的である。
【００１７】
本発明に関して記載されている化合物は、上記目的のいくつかまたは全てを満たす。
【発明の概要】
【００１８】
本発明は３位または５位のいずれかで置換されたアナグレリド誘導体のプロドラッグを提供する。これらのアナグレリド誘導体では、心臓作用性３−ヒドロキシアナグレリド類似体への代謝が直接的に（３−置換）または間接的に（５−置換）阻害される。プロドラッグは、それらの閉環類似体よりもインビトロ（および予測されるインビボ条件下）で、特に溶解度が高くなり、胃腸管からのよりよい吸収の可能性が提供される。そのような化合物は、ｐＨ７以上で自然に、かつ完全に閉環し、このため、これらの閉環抗巨核球薬（血小板減少薬）を体循環に送達させる好都合な手段が提供される。アナグレリドの好ましい代謝部位は３位であるので、そのような化合物は改善された薬物動態プロファイルを示し、このため、患者の服薬遵守および便宜を改善する可能性があり、より広範囲の患者を効果的に治療することができる。５−置換誘導体の場合、環化されて「閉環」アナグレリド類似体となる場合、嵩高い基が小さい基よりも効果的であることが予測される。このため、ｔ−ブチルなどの基および他の嵩高い保護基が、５位で置換されている場合に最も有用であると予測される。５位に大きな基を含む置換基は、代謝チトクロム活性部位による３位へのアクセスを立体的に妨害すると予測される。これは心臓作用性代謝産物、３−ヒドロキシアナグレリドの形成を阻害するはずである。
【００１９】
本発明の閉環化合物は、驚くべきことに、アナグレリドの活性代謝産物の３−ヒドロキシアナグレリドよりも著しく低いＰＤＥ  ＩＩＩ阻害活性（よって、より低い心臓作用可能性）を有し、それでもなお、驚くべきことに、それらの抗巨核球活性を保持するので、とりわけ、有益である。実際、これらの化合物は、アナグレリドそれ自体よりもずっと有利な治療指標を有する。
【００２０】
（化２）
本発明の一態様によれば、式（I）：
2011522022.tif 000004
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供され、
式中、
Ｒ１およびＲ２の一方はＲａであり、他方は水素またはＲａであるか、
あるいはＲ１およびＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、３位での代謝反応を防止するように機能する保護基を形成し、ここで、前記保護基は、１、２、３、４または５つのＲｂで置換されたＣ３〜８シクロアルキル、１、２、３、４または５つのＲｂで置換されたＣ２〜６アルケニル基、または場合により置換された複素環基であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、水素、ＲｆおよびＲｇから独立して選択され、
Ｒ９は水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＩ族もしくはＩＩ族金属イオンであり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜８シクロアルキルを含む群から選択され、ここで、前記基はそれぞれ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルおよびＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜５つの基で場合により置換されていてもよく、またはＲ１０は薬学的に許容されるカチオンであり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒａは、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、１、２、３、４または５つのＲｂで置換されたＣ１〜６アルキル、１、２、３、４または５つのＲｂで置換されたＣ２〜６アルケニル、１、２、３、４または５つのＲｂで置換されたカルボシクリル、および場合により置換されたヘテロシクリルから選択され、
Ｒｂは、−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され、ここで、カルボシクリルおよびヘテロシクリル基はそれぞれ、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で場合により置換されており、
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素またはＲｅであり、
Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルケニルから選択され、それらのうちの一方は、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で場合により置換されており、
Ｒｆは、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルケニルから選択され、それらのうちの一方は、１、２、３、４または５つのＲｇで場合により置換されており、
Ｒｇはハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）ｌＮ（Ｒｃ）Ｒｄおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｌＲｄから選択され、
ｌは０、１または２である。
【００２１】
（化３）
一実施形態では、化合物は下記式またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である：
2011522022.tif 000005
【００２２】
前記式について、Ｒａは、例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、１、２または３つのＲｂで置換されたＣ１〜６アルキル、１、２または３つのＲｂで置換されたＣ２〜６アルケニル、１、２または３つのＲｂで置換されたカルボシクリル、および場合により置換されたヘテロシクリルから選択されてもよく、ここで、Ｒｂは−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ならびにハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたアリールから選択され、かつ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ、水素およびＣ１〜４アルキルから独立して選択される。Ｒａが置換カルボシクリルである場合、カルボシクリル基は、例えば、置換アリール基、例えば、置換フェニル基であり得る。Ｒａが場合により置換された複素環基である場合、複素環基は、例えば、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびオキセタニルから選択されてもよく、これらのいずれかは、例えば、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されている。一実施形態では、Ｒａは−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＮＨ２から選択される。
【００２３】
（化４）
一実施形態では、当該化合物は下記式のうちの１つ、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である：
2011522022.tif 000006
2011522022.tif 000007
2011522022.tif 000008
2011522022.tif 000009
【００２４】
前記式の各々について、Ｒａは、例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、１、２または３つのＲｂで置換されたＣ１〜６アルキル、１、２または３つのＲｂで置換されたＣ２〜６アルケニル、１、２または３つのＲｂで置換されたカルボシクリル、および場合により置換されたヘテロシクリルから選択されてもよく、ここで、Ｒｂは−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ならびにハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたアリールから選択され、かつ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ、水素およびＣ１〜４アルキルから独立して選択される。Ｒａが置換カルボシクリルである場合、カルボシクリル基は、例えば、置換アリール基、例えば、置換フェニル基であり得る。Ｒａが場合により置換された複素環基である場合、複素環基は、例えば、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびオキセタニルから選択されてもよく、これらのいずれかは、例えば、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されている。一実施形態では、Ｒａは−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＮＨ２から選択される。
【００２５】
（化５）
一実施形態では、当該化合物は下記式またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である：
2011522022.tif 000010
【００２６】
前記式の各々について、各Ｒａは、例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、１、２または３つのＲｂで置換されたＣ１〜６アルキル、１、２または３つのＲｂで置換されたＣ２〜６アルケニル、１、２または３つのＲｂで置換されたカルボシクリル、および場合により置換されたヘテロシクリルから独立して選択されてもよく、ここで、Ｒｂは−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ならびにハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたアリールから選択され、かつ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ、水素およびＣ１〜４アルキルから独立して選択される。Ｒａが置換カルボシクリルである場合、カルボシクリル基は、例えば、置換アリール基、例えば、置換フェニル基であり得る。Ｒａが場合により置換された複素環基である場合、複素環基は、例えば、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびオキセタニルから選択されてもよく、これらのいずれかは、例えば、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されている。一実施形態では、Ｒａは−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＮＨ２から選択される。
【００２７】
（化６）
一実施形態では、当該化合物は下記式のうちの１つ、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である：
2011522022.tif 000011
2011522022.tif 000012
2011522022.tif 000013
2011522022.tif 000014
【００２８】
前記式の各々について、各Ｒａは、例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、１、２または３つのＲｂで置換されたＣ１〜６アルキル、１、２または３つのＲｂで置換されたＣ２〜６アルケニル、１、２または３つのＲｂで置換されたカルボシクリル、および場合により置換されたヘテロシクリルから独立して選択されてもよく、ここで、Ｒｂは−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ならびにハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたアリールから選択され、かつ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ、水素およびＣ１〜４アルキルから独立して選択される。Ｒａが置換カルボシクリルである場合、カルボシクリル基は、例えば、置換アリール基、例えば、置換フェニル基であり得る。Ｒａが場合により置換された複素環基である場合、複素環基は、例えば、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびオキセタニルから選択されてもよく、これらのいずれかは、例えば、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されている。一実施形態では、Ｒａは−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＮＨ２から選択される。
【００２９】
（化７）
一実施形態では、当該化合物は下記式またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり：
2011522022.tif 000015
式中、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、式（Ｉ）において規定した保護基を形成する。
【００３０】
前記式について、保護基は１、２、３、４または５つのＲｂで置換されたＣ３〜８シクロアルキル基、１、２、３、４または５つのＲｂで置換されたＣ２〜６アルケニル基、または場合により置換された複素環基であり得る。置換Ｃ３〜８シクロアルキル基は、例えば、置換シクロプロピルであり得る。置換Ｃ２〜６アルケニル基は、例えば、置換エテニルであり得る。例示的な複素環基としては、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびオキセタニルが挙げられ、これらのいずれかは、例えば、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されている。一実施形態では、Ｒｂは−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ならびにハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたアリールから選択される。
【００３１】
（化８）
一実施形態では、当該化合物は下記式またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり：
2011522022.tif 000016
2011522022.tif 000017
2011522022.tif 000018
2011522022.tif 000019
式中、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、式（Ｉ）において規定した保護基を形成する。
【００３２】
前記式の各々について、保護基は１、２、３、４または５つのＲｂで置換されたＣ３〜８シクロアルキル基、１、２、３、４または５つのＲｂで置換されたＣ２〜６アルケニル基、または場合により置換された複素環基であり得る。置換Ｃ３〜８シクロアルキル基は、例えば、置換シクロプロピルであり得る。置換Ｃ２〜６アルケニル基は、例えば、置換エテニルであり得る。例示的な複素環基としては、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびオキセタニルが挙げられ、これらのいずれかは、例えば、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されている。一実施形態では、Ｒｂは−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ならびにハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたアリールから選択される。
【００３３】
一実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、Ｈ、ＲｆおよびＲｇから独立して選択され、ここで、Ｒｆは、１、２または３つのＲｇで場合により置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｒｇはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたＣ１〜４アルキルである。
【００３４】
一実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルからから独立して選択される。
【００３５】
一実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される。
【００３６】
一実施形態では、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから独立して選択され、かつ、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ１〜６ハロアルコキシから独立して選択される。
【００３７】
一実施形態では、Ｒ５は、好ましくはクロロである。
【００３８】
一実施形態では、Ｒ６は、好ましくはクロロである。
【００３９】
一実施形態では、Ｒ７はＨである。
【００４０】
一実施形態では、Ｒ８はＨである。
【００４１】
一実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれＨである。
【００４２】
一実施形態では、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８はそれぞれＨであり、かつ、Ｒ６はメトキシである。
【００４３】
一実施形態では、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８はそれぞれＨであり、かつ、Ｒ６はヒドロキシである。
【００４４】
一実施形態では、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８はそれぞれＨであり、かつ、Ｒ６はクロロである。
【００４５】
一実施形態では、Ｒ９はＨである。別の実施形態では、Ｒ９は水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＩ族金属イオンである。他の実施形態では、Ｒ９はＣ１〜６アルキルであり、この場合、ＰＤＥ  ＩＩＩ阻害活性は効果的に排除される。Ｍｅは特に好ましいアルキル置換基の典型である。別の実施形態では、Ｒ９はＩ族金属イオンであり、この場合、化合物は、著しく改善された水溶解度を示す。ナトリウムは特に好ましいＩ族金属の典型である。
【００４６】
一実施形態では、Ｒ１０はＨまたは場合により置換されたＣ１〜６アルキルである。最も好ましくは、Ｒ１０はＣ１〜６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ１０はＮａまたはＫであり、Ｎａが好ましい。
【００４７】
本発明はまた、そのような化合物の分割された光学異性体の両方ならびに鏡像異性体混合物にも関する。
【００４８】
ヒトにおける本発明の化合物の使用に関しては、
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含み、経口、非経口、または局所投与に適し得る医薬組成物、
薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは上記のいずれかを含む医薬組成物、
骨髄増殖性疾患および／または全身性血栓症から選択される疾患の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用、および
ヒトを有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いて、あるいは上記のいずれかを含む医薬組成物を用いて治療することを含む、前記ヒトにおける骨髄増殖性疾患および／または全身性血栓症から選択される疾患の治療方法が提供される。
【００４９】
本発明はまた、患者に治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む、本態性血小板血症または高血小板数を有する患者の治療方法も含む。
【００５０】
本発明の別の実施形態は、患者に治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む、患者の血小板数を減少させる方法を含む。
【００５１】
本発明は、上記方法、特に、アナグレリドを使用するのに比べ、心毒性が減少する方法において、本発明の化合物を提供することを含む。
【００５２】
本発明はまた、骨髄増殖性疾患の治療のための薬剤の製造における、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も含む
【００５３】
本発明はこのように、ヒトを治療的有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いて、または上記のいずれかを含む医薬組成物を用いて治療することを含む、ヒトにおける骨髄増殖性疾患の治療方法にまでおよぶ。
【００５４】
本発明はまた、本発明の化合物または本発明の化合物の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を含む。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】図１は、室温で１時間にわたってインキュベートされたヒト血漿試料中で観察されたアナグレリドプロドラッグ、エチル−５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２−（１Ｈ）−イミノキナゾリン−３アセテートおよびアナグレリドのレベルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
本発明は、確証済みの血小板減少薬アナグレリドの置換類似体の新規プロドラッグに関する。これらの化合物は７以上のｐＨで自然に閉環し、アナグレリドの抗巨核球特性（よって、血小板低下活性）を保持するが、減少したＰＤＥ  ＩＩＩ阻害特性を有し、よって、望まれていない心血管および抗凝集性副作用の可能性を低下させる３−または５−置換アナグレリドを生じる。
【００５７】
アナグレリド分子の３位での適当な置換により、主代謝部位が効果的に保護され、このため、非常に強力なＰＤＥ  ＩＩＩ阻害剤３−ＯＨアナグレリドの形成が阻害される。５−置換類似体は、間接的に、立体的に、優先的な３位での代謝を妨害する可能性を有する。アナグレリドのこれらの３−または５−置換類似体はまた、アナグレリド分子中の３位が、薬物クリアランスの主な機序である主代謝部位であることが知られているので、薬物動態特性が改善される可能性がある。
【００５８】
これらの３−または５−置換類似体の対応する「開環」プロドラッグの使用は、改善された溶解速度および水溶解度のさらなる価値を提供することができ、製剤化がより容易になる。例えば、ｐＨ７でのアナグレリドの水溶解度は＜１０ｕｇ／ｍｌである。エチル−５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２−（１Ｈ）−イミノキナゾリン−３−アセテートＨＢｒ（これらの開環プロドラッグの非置換であるが代表的な例）では、蒸留水中での溶解度は〜５．５ｍｇ／ｍｌである。
【００５９】
そのようなプロドラッグは、非常に急速に、かつ完全に血漿中で環化し、閉環３−アルキルアナグレリド類似体となる可能性がある。例えば、エチル−５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２−（１Ｈ）−イミノキナゾリン−３−アセテートＨＢｒ−これらの開環プロドラッグの非置換であるが代表的な例−のアナグレリドへの急速かつ定量的な変換が、ＬＣ／ＭＳ−ＭＳ分析技術を用いてヒト血漿中で証明された。ヒト血漿にアナグレリドプロドラッグを添加した（最終濃度１００ｎｇ／ｍＬ）。混合直後、ならびにその後１５、３０、４５および６０分に、試料をアナグレリドプロドラッグおよびアナグレリドに対し分析した。測定の最初の時点においてさえ、プロドラッグは見られず、急速で完全なアナグレリド自体への変換が証明された。図１は、室温で１時間にわたってインキュベートされたヒト血漿試料中で観察されたアナグレリドプロドラッグ、エチル−５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２−（１Ｈ）−イミノキナゾリン−３アセテートおよびアナグレリドのレベルを示す。
【００６０】
これらの開環類似体の吸収に関する改善された水溶解度の潜在的な利点は、イヌにおける比較バイオアベイラビリティ研究において示した。モデル化合物として非置換エチル−５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２−（１Ｈ）−イミノキナゾリン−３−アセテートＨＢｒを使用して、アナグレリドをこの化合物として、またはアナグレリド自体として、等モル用量（それぞれ、７．７および６．１ｍｇ／ｋｇ）で与えた場合のアナグレリドの全身アベイラビリティを比較した。プロドラッグに対する薬物動態パラメータの検査では、アナグレリドに対し、薬物自体を投与した場合よりも、約１７倍高いＣｍａｘ、および平均１６倍高いＡＵＣが示された。
【００６１】
これらの結果から、代謝に著しい変化の証拠がほとんど見られなかったので、可能性のある他の説明として、この用量（６．１ｍｇ／ｋｇ、臨床用量よりも２００倍高い）でのアナグレリドの本質的な吸収は比較的よくない(＜６．２５％)ことが示された。アナグレリド後の代謝産物対薬物曝露比は、プロドラッグ後０．９に対し１．５であった。
【００６２】
この研究（下記表を参照されたい）はまた、プロドラッグ後では、ＣｍａｘおよびＡＵＣの変動がかなり小さくなったことを示した。例えば、プロドラッグ後のアナグレリドに対するＣｍａｘは、アナグレリド自体後の９．５〜４４．３ｎｇｍＬ−１（ＲＳＤ  ６２．５％）に比べ、１７０〜４１８ｇｍＬ−１（相対標準偏差、ＲＳＤ、２６％）の範囲であった。同様に、プロドラッグ後のアナグレリドに対するＡＵＣは、アナグレリド自体後の２１．６〜１８８ｎｇ．ｈｍＬ−１（ＲＳＤ  ７１％）に比べ、３６７〜１４７０ｎｇ．ｈｍＬ−１（ＲＳＤ  ３４％）の範囲であった。より小さな変動は、より効率的な吸収と一致した。この研究から、吸収を改善する開環プロドラッグの潜在的な利点が示された。
【００６３】
（表１）
表１：等モル用量での雄イヌへのアナグレリドまたはアナグレリドのエステル開環プロドラッグの１回経口（カプセル）投与後のアナグレリドの薬物動態パラメータ
2011522022.tif 000020
【００６４】
（表２）
表２：等モル用量での雄イヌへのアナグレリドまたはアナグレリドのエステルプロドラッグの１回経口（カプセル）投与後の３−ヒドロキシアナグレリドの薬物動態パラメータ
2011522022.tif 000021
【００６５】
アナグレリド自体よりも低い治療効力を有する（固有活性ではない）それらの３−または５−置換アナグレリド類似体では、吸収に対し問題を提示し得る潜在的により高い絶対用量が必要とされ得る。例えば、３，３−ジメチルアナグレリド（抗巨核球ＩＣ５０  約１６０ｎＭ、対、アナグレリドに対して２７ｎＭ）は、アナグレリドの現在の臨床用量の６倍で与えられる必要がある可能性がある。この状況では、吸収が完全に至らない可能性があり、胃腸管からの効率的な吸収を確保するためにプロドラッグが必要とされ得る。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含み得、そのため、本発明の化合物は２つ以上の立体異性体として存在することができる。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物の、鏡像異性体およびジアステレオマーなどの全ての立体異性体、全ての幾何異性体および互変異性型、例えば、１つを超える型の異性を示す化合物、およびそれらの１つ以上の混合物は本発明の範囲に含まれる。
【００６８】
幾何異性体は、当業者によく知られている従来の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶により分離し得る。
【００６９】
立体異性体は、当業者に知られている従来の技術（例えば、“Stereochemistry of Organic Compounds” by E L Eliel (Wiley, New York, 1994)を参照されたい）により分離し得る。
【００７０】
式Ｉの化合物は、米国特許第４２５６７４８号および米国特許第６３８８０７３号に記載されているものと類似の様式で、調製することができる。これらの文書の各々において使用される合成手順の開示は、具体的に本開示に組み入れられるように意図されており、本発明の開示の一部を形成する。その内容は簡略にするために本明細書では完全には示されないが、当業者はこれらの文書に具体的に向けられる。
【００７１】
当業者は、望ましい標的としてここで明らかにされている式（Ｉ）により規定される個々の化合物を得ることができる、米国特許第４２５６７４８号において言及されている方法の変更および代案を認識するであろう。このように、本発明はさらに、そのような方法が新規中間体を生成し、および／または新規の方法の特徴を使用する程度まで、本発明の化合物を製造する方法を含む。
【００７２】
（化９）
制限するものではないが例として、本発明の化合物は、市販の化合物を用いて下記反応スキーム：
2011522022.tif 000022
（ここで、Ｒは、例えば、エチルまたは他のアルキルである）に従い得ることができる。
【００７３】
当業者であれば、本発明の化合物は本明細書に記載した方法の適合および／または当技術分野、例えば本明細書に記載されている技術分野で知られている方法の適合により、あるいは、標準テキストブック、例えば、"Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations", RC Larock, Wiley-VCH (1999年以降の版), "March's Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure”, MB Smith, J. March, Wiley, (第5版以降の版) “Advanced Organic Chemistry, Part B, Reactions and Synthesis”, FA Carey, RJ Sundberg, Kluwer Academic/Plenum Publications, (2001年以降の版), "Organic Synthesis - The Disconnection Approach", S Warren (Wiley), (1982年以降の版), "Designing Organic Syntheses" S Warren (Wiley) (1983年以降の版), "Guidebook To Organic Synthesis" RK Mackie and DM Smith (Longman) (1982年以降の版)など、およびそれらの中のガイドとしての参考文献を用いて、製造することができることも認識されるであろう。
【００７４】
感応性官能基は本発明の化合物の合成中に保護および脱保護される必要があり得ることも、当業者には明らかであろう。これは、従来の方法により、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis” by TW Greene and PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc (1999)およびその中の参考文献に記載されているように達成され得る。
【００７５】
定義
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される基を意味する。
【００７６】
１つの基または１つの基の一部として本明細書で使用される「アルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を含む直鎖または分枝炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１〜１０アルキルは、少なくとも１個、最大１０個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキルを意味する。本明細書で使用される「アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられるが、それらに限定されない。Ｃ１〜４アルキル基は１つの実施形態であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルである。
【００７７】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子の非芳香族単環炭化水素環を指し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであるが、それらに限定されない。
【００７８】
本明細書で使用される「スピロ環」という用語は、１個の炭素原子で第２の環系に連結されている環系を指す。
【００７９】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素および特定の数の炭素原子を含む直鎖または分枝炭化水素鎖基を指す。例えば、Ｃ１〜６アルコキシは、少なくとも１個、最大６個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルコキシを意味する。本明細書で使用される「アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシ、２−メチルプロパ−１−オキシ、２−メチルプロパ−２−オキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシが挙げられるが、それらに限定されない。Ｃ１〜４アルコキシ基は１つの実施形態であり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシまたは２−メチルプロパ−１−オキシである。
【００８０】
１つの基として本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を含み、１〜３個のヒドロキシル基で置換された直鎖または分枝炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキルは、１〜４個の炭素原子および少なくとも１個のヒドロキシル基を含む直鎖または分枝アルキル鎖を意味し、そのような基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシブチルなどが挙げられる。
【００８１】
１つの基または１つの基の一部として本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、特定の数の炭素原子を含み、少なくとも１つの二重結合を含む直鎖または分枝炭化水素鎖を指す。例えば、「Ｃ２〜６アルケニル」という用語は、少なくとも２個、最大６個の炭素原子を含み、少なくとも１つの二重結合を含む直鎖または分枝アルケニルを意味する。本明細書で使用される「アルケニル」の例としては、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、３−ヘキセニルおよび１，１−ジメチルブタ−２−エニルが挙げられるが、それらに限定されない。−Ｏ−Ｃ２〜６アルケニルの形態の基では、二重結合は好ましくは酸素に隣接しないことが認識されるであろう。
【００８２】
１つの基または１つの基の一部として本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、特定の数の炭素原子を含み、少なくとも１つの三重結合を含む直鎖または分枝炭化水素鎖を指す。例えば、「Ｃ２〜６アルキニル」という用語は、少なくとも２個、最大６個の炭素原子を含み、少なくとも１つの三重結合を含む直鎖または分枝アルキニルを意味する。本明細書で使用される「アルキニル」の例としては、エチニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、３−メチル−２−ブチニル、３−メチルブタ−２−イニル、３−ヘキシニルおよび１，１−ジメチルブタ−２−イニルが挙げられるが、それらに限定されない。−Ｏ−Ｃ２〜６アルキニルの形態の基では、三重結合は好ましくは酸素に隣接しないことが認識されるであろう。「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲンを指す。
【００８３】
「硫化物」という用語は、Ｒａ−Ｓ−Ｒｂのラジカルを指し、式中、硫黄原子は２つの炭化水素鎖、ＲａおよびＲｂに共有結合により結合されており、ここで、２つの炭化水素鎖は、例えば、上記のいずれかであってもよいが、それらに限定されない。
【００８４】
本発明の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物は、環化されると、ヒトにおいて抗巨核球活性を有し得る。そのような活性は、よく確立されたモデルを用いて評価し得る。アナグレリドプロドラッグのインビトロ抗巨核球活性（よって、潜在的には血小板低下能力）の評価は巨核球形成のモデルを使用して決定することができる(Cohen-Solal et al., Thromb. Haemost. 1997, 78:37-41 and Cramer et al., Blood, 1997, 89:2336-46)。これは、ヒトＣＤ３４＋幹細胞の、最終的には血小板を生じさせる巨核球への分化を調べることを含む。
【００８５】
本発明の化合物は、骨髄増殖性疾患の治療において特に有用であり得る。当該化合物はまた、全身性血栓症の治療においても有用であり得る。
【００８６】
治療という場合、予防ならびに病気における確認された症状の軽減を含むことを理解されたい。状態、障害または病気を「治療すること」または「治療」とは、（１）状態、障害または病気に罹患し得る、あるいは罹患し易いと思われるが、まだ状態、障害または病気の臨床または無症候性症状を経験または発現していないヒトにおいて発現する状態、障害または病気の臨床症状の出現を予防または遅延させること、（２）状態、障害または病気を阻害する、すなわち、疾患の発現またはその再発（維持治療の場合）またはその少なく１つの臨床または無症候性症状を抑止、減少または遅延させること、または（３）疾患を緩和し、または和らげる、すなわち、状態、障害または病気あるいはその臨床もしくは無症候性症状の少なくとも１つの退行を引き起こすことを含む。
【００８７】
本発明の化合物により治療可能であり得る骨髄増殖性疾患としては、本態性血小板血症、真性多血症、慢性特発性骨髄線維症、残存血小板の増加を伴う慢性骨髄性白血病、手術中または手術後の血栓形成の危険性を最小に抑えるための即時または術後予防的手段としての外科的処置直前の反応性血小板増加が挙げられる。
【００８８】
本発明の化合物により治療可能であり得る血栓性心血管疾患（ＴＣＶＤ）（すなわち、全身性血栓症の危険性が増加している患者）としては、心筋梗塞（心臓発作）、脳血栓、冠動脈ステント留置を受けた患者が挙げられる。
【００８９】
本発明の化合物はまた、最近のＭＩ、最近の脳卒中、または認知されている末梢動脈疾患、急性冠不全症候群（不安定なアンギナ／非Ｑ波ＭＩ）、心血管死、ＭＩ、脳卒中、および難治性虚血のようなアテローム血栓性事象の減少において、有用であり、使用され得る。
【００９０】
医薬用途に向けた本発明の化合物は、結晶またはアモルファス生成物として投与し得る。それらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、または噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、固体プラグ、粉末またはフィルムとして得ることができる。この目的のためにマイクロ波または高周波乾燥を使用し得る。
【００９１】
それらは、単独で、または本発明の１つ以上の他の化合物もしくは１つ以上の他の薬物との併用で投与することができる。一般に、それらは、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に一つの製剤として投与されるであろう。薬学的に許容される賦形剤としては、酸化防止剤、着色剤、香味剤、保存剤、および矯味剤のうちの１つ以上が挙げられる。
【００９２】
本発明の化合物の送達に適した医薬組成物およびそれらの調製方法は、当業者に容易に明らかになるであろう。そのような組成物およびそれらの調製方法は、例えば、‘Remington’s Pharmaceutical Sciences’, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)において見出し得る。錠剤の製剤化は、“Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1”, by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)に記載されている。
【００９３】
当該化合物が投与され得る方法としては、カプセル、巨丸剤、錠剤、粉末、トローチ剤、チュアブル剤、マルチおよびナノ粒子剤、ゲル、固容体、フィルム、噴霧、または液体製剤による経口投与が挙げられる。液体形態としては、懸濁液、溶液、およびシロップが挙げられる。そのような製剤はソフトまたはハードカプセル中でフィラーとして使用することができ、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または好適な油、および１つ以上の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、固体調製物の再構成により、例えばサシェから調製し得る。
【００９４】
当該化合物は局所的に皮膚または粘膜に、すなわち、皮膚または経皮的に投与し得る。この目的のための典型的な製剤としては、注ぎ溶液、噴霧、粉末製剤、ゲル、ヒドロゲル、ローション、クリーム、軟膏、フィルムおよびパッチ、ならびに植込錠が挙げられる。
【００９５】
当該化合物はまた非経口、すなわち、血流、筋肉または内部器官への直接注入により、投与することができる。非経口投与に適した手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下投与が挙げられる。非経口投与に適した装置としては、針（マイクロニードル）注射器、無針注射器および注入技術が挙げられる。
【００９６】
製剤は即時型および／または調節制御放出とすることができる。制御放出製剤としては、調節放出製剤が挙げられ、遅延、徐放、およびパルス放出が挙げられる。
【００９７】
用量
典型的には、医師が、個々の対象に最も適している実際の用量を決定する。任意の特定の個体への特定の投与レベルおよび投与頻度は異なり得、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用長さ、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与方法および時間、排出速度、薬剤の組み合わせ、特定の状態の重篤度、ならびに個体が受けている療法を含む様々な因子に依存する。
【００９８】
しかしながら、一般に、好適な用量は、１日体重あたり約０．００１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、さらなる実施形態では、１日体重あたり約０．００１〜約５ｍｇ／ｋｇ、さらなる実施形態では、１日体重あたり約０．００１〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、別のさらなる実施形態では、１日体重あたり約０．００１〜約０．１ｍｇ／ｋｇの範囲である。さらなる実施形態では、この範囲は、１日体重あたり約０．１〜約７５０ｍｇ／ｋｇ、約０．５〜約６０ｍｇ／ｋｇ、および約１〜約２０ｍｇ／ｋｇとすることができる。
【００９９】
所望の用量は、好都合には、単回用量または、例えば、１日あたり１、２、３、４回またはそれ以上の投与として適当な間隔で投与される分割用量で提供し得る。化合物が経皮で、または持続放出形態で投与される場合、化合物は１日１回またはそれ以下で投与することができる。
【０１００】
化合物は、例えば、単位剤形あたり０．１〜５０ｍｇ、好都合には０．１〜５ｍｇ、最も好都合には０．１〜５ｍｇの活性成分を含む単位剤形で、好都合に投与される。別のさらなる実施形態では、当該化合物は、例えば、単位剤形あたり、１０〜１５００ｍｇ、２０〜１０００ｍｇ、または５０〜７００ｍｇの活性成分を含む単位剤形で好都合に投与することができる。
【図１】
2011522022.tif 000025
【国際調査報告】
2011522022.tif 000026
2011522022.tif 000027
2011522022.tif 000028