(57)【要約】  抗菌活性を有する半合成糖ペプチドが説明されており、特に本明細書において説明された半合成糖ペプチドは、糖ペプチド(化合物A、化合物B、化合物H又は化合物C)の化学修飾、又はアミノ酸-4単糖を生じるための酸性媒体内での親糖ペプチドのアミノ酸-4の二糖部分の加水分解により生成された単糖の化学修飾；この単糖のアミノ-糖誘導体への転換；これらの骨格上のアミノ酸-4アミノ-置換された糖部分上のアミノ置換基の、ある種のアシル基によるアシル化；並びに、これらの骨格の大環状環上の酸部分のある種の置換されたアミドへの転換：により作製される。重要な反応は、適切に保護された中間体化合物のイソシアナートによる処理、又は第一級アミンを生じるための、3番目のアミノ酸アスパラギンの第一級アミドの、フェニル-ビス-トリフルオロ酢酸によるホフマン分解の実行である。同じく本化合物の合成方法、本化合物を含有する医薬組成物、並びに疾患、特に細菌感染症を治療及び/又は予防するための本化合物の使用方法も提供されている。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I-XII)からなる群から選択される構造を有する化合物、又は、それらの医薬として許容し得る塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグ：
【化１】
2011507959.tif 000127
2011507959.tif 000128
(式中：
RAは：
a)水素、
b)メチル、
c)C2-C12-アルキル：からなる群から選択され；
R1及びR2は各々独立して：
a)水素、
b)C1-C12-アルキル、
c)(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C12-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)アミノ、
(f)C1-C12-アルキルアミノ、
(g)C1-C12-ジアルキルアミノ、
(h)アルケニル、
(i)アルキニル、
(j)C1-C12-チオアルコキシ：からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されたC1-C12-アルキル、
d)アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
e)置換アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
f)ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
g)置換ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
h)シクロアルキル、
i)シクロアルケニル、
j)ヘテロシクロアルキル：であるか；又は、
R1及びR2は、それらに結合された原子と一緒に、置換ヘテロアリール、若しくは-O-、-N-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-N(アリール)-、-N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-若しくはS(O)n-からなる群から選択される1〜2種のヘテロ官能性を任意に含む3-10員のヘテロシクロアルキル環を形成し(式中、nは、1若しくは2であり、かつ3-10員のヘテロシクロアルキル環は：
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシル、
(c)C1-C3-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)C1-C3-アルキル、
(g)ハロ-C1-C3-アルキル、
(h)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル：からなる群から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換される。)、並びに
k)C(＝O)R7、
l)C(＝O)CHR8NR9R10(式中、R8、R9及びR10は各々独立して、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール若しくは置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるか、又は
R8及びR10若しくはR9及びR10は、それらに結合された原子と一緒に：
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシル、
(c)C1-C3-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)C1-C3-アルキル、
(g)ハロ-C1-C3-アルキル、
(h)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル：からなる群から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換された3-10員のヘテロシクロアルキル環を形成する。)からなる群から選択され；
R7は：
a)水素、
b)C1-C12-アルキル、
c)(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C12-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)アミノ、
(f)C1-C12-アルキルアミノ、
(g)C1-C12-ジアルキルアミノ、
(h)アルケニル、
(i)アルキニル、
(j)C1-C12-チオアルコキシ：からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されたC1-C12-アルキル、
d)アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
e)置換アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
f)ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
g)置換ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
h)シクロアルキル、
i)シクロアルケニル、
j)ヘテロシクロアルキル、
k)C1-C12-アルキルアミノ：からなる群から選択され；
Xは：
(1)水素、
(2)塩素：からなる群から選択され；
Yは：
(1)酸素、
(2)NR1(式中、R1は先に規定されたものである。)：からなる群から選択され；
Zは：
(1)酸素、
(2)硫黄：からなる群から選択され；
Rは：
(1)水素、
(2)シクロアルキル、
(3)シクロアルケニル、
(4)C1-C12-アルキル、
(5)(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C12-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)-COOR5(式中、R5は、水素若しくは低級アルキルである。)、
(f)-C(O)NR5R6(式中、R5は、先に規定されたものであり、かつR6は、水素若しくは低級アルキルである。)、
(g)アミノ、
(h)-NR5R6(式中、R5及びR6は、先に規定されたものであるか、又は
R5及びR6は、それらに結合された原子と一緒に、
(i)ハロゲン、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)C1-C3-アルコキシ、
(iv)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(v)オキソ、
(vi)C1-C12-アルキル、
(vii)ハロ-C1-C12-アルキル、及び
(viii)C1-C3-アルコキシ-C1-C12-アルキル：からなる群から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換された3-10員のヘテロシクロアルキル環を形成する。)；
(i)アリール、
(j)置換されたアリール、
(k)ヘテロアリール、
(l)置換されたヘテロアリール、
(m)メルカプト、
(n)C1-C12-チオアルコキシ：からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されたC1-C12-アルキル、
(6)C(＝O)OR11(式中、R11は、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール又は置換されたヘテロアリールである。)、
(7)C(＝O)NR11R12(式中、R11は、先に規定されたものであり、並びにR12は、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール若しくは置換されたヘテロアリールであるか、又は、
R11及びR12は、それらに結合された原子と一緒に、
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C3-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)C1-C12-アルキル、
(g)置換された低級アルキル、
(h)ハロ-C1-C12-アルキル、
(i)アミノ、
(j)アルキルアミノ、
(k)ジアルキルアミノ、及び
(l)C1-C3-アルコキシ-C1-C12-アルキル：からなる群から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換された3-10員のヘテロシクロアルキル環を形成する。)からなる群から選択されるか、又は
R及びその結合された酸素原子は一緒に、ハロゲンであり、
R3は：
(1)OH、
(2)1-アダマンタンアミノ、
(3)2-アダマンタンアミノ、
(4)3-アミノ-1-アダマンタンアミノ、
(5)1-アミノ-3-アダマンタンアミノ、
(6)3-低級アルキルアミノ-1-アダマンタンアミノ、
(7)1-低級アルキルアミノ-3-アダマンタンアミノ、
(8)アミノ、
(9)NR13R14(式中、R13及びR14は各々独立して、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アミノ低級アルキルからなる群から選択され、ここでこのアミノ低級アルキル基のアミノ部分は、非置換の若しくは置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアリール、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルコキシ、及び置換アリールオキシにより更に置換されるか、又は、
R13及びR14は、それらに結合された原子と一緒に、
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C3-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)C1-C12-アルキル、
(g)置換低級アルキル、
(h)ハロ-C1-C12-アルキル、
(i)アミノ、
(j)アルキルアミノ、
(k)ジアルキルアミノ、及び
(l)C1-C3-アルコキシ-C1-C12-アルキル：からなる群から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換された3-10員のヘテロシクロアルキル環を形成する。)：からなる群から選択され、
R4は：
(1)CH2NH-CHR15-(CH2)m-NHSO2RB(式中、mは、1〜6であり、及びR15は、H若しくは低級アルキルである。)、
(2)CH2NH-CHR15-(CH2)p-CONHSO2RB(式中、pは、0〜6であり、及びR15は、H若しくは低級アルキルである。)、
(3)CH2NH-CHR15-(CH2)p-COOH(式中、pは、0〜6であり、及びR15は、H若しくは低級アルキルである。)、
(4)CH2NRF-CHR15-(CH2)q-NRGSO2RB(式中、qは、2〜4であり、及びR15は、H若しくは低級アルキルであり、RF及びRGは独立して、水素、低級アルキルであるか、若しくは一緒に-CH2-を表す。)、
(5)H、
(6)CH2NHCH2PO3H2、
(7)アミノ低級アルキル(式中、アミノ低級アルキル基のアミノ部分は、非置換の若しくは置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアリール、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルコキシ、及び置換アリールオキシにより更に置換される。)：からなる群から選択され、
RBは：
a)アリール、
b)C1-C12-アルキル、
c)(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C12-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)アミノ、
(f)C1-C12-アルキルアミノ、
(g)C1-C12-ジアルキルアミノ、
(h)アルケニル、
(i)アルキニル、
(j)C1-C12-チオアルコキシ：からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されたC1-C12-アルキル、
d)アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
e)置換アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
f)ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
g)置換ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
h)シクロアルキル、
i)ヘテロアリール、
j)ヘテロシクロアルキル、
k)(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C12-アルコキシ、
(d)C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、
(e)アミノ、
(f)アミノ-C1-C6-アルコキシ、
(g)C1-C12-アルキルアミノ、
(h)C1-C12-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、
(i)C1-C12-ジアルキルアミノ、
(j)C1-C12-ジアルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、
(k)アルケニル、
(l)アルキニル、
(m)C1-C12-チオアルコキシ、
(n)C1-C12-アルキル：からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されたアリール、
l)(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C12-アルコキシ、
(d)C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、
(e)アミノ、
(f)アミノ-C1-C6-アルコキシ、
(g)C1-C12-アルキルアミノ、
(h)C1-C12-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、
(i)C1-C12-ジアルキルアミノ、
(j)C1-C12-ジアルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、
(k)アルケニル、
(l)アルキニル、
(m)C1-C12-チオアルコキシ、
(n)C1-C12-アルキル：からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されたヘテロアリール：からなる群から選択され、
Rcは各々：
a)水素、
b)C1-C12-アルキル、
c)(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C12-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)アミノ、
(f)C1-C12-アルキルアミノ、
(g)C1-C12-ジアルキルアミノ、
(h)アルケニル、
(i)アルキニル、
(j)C1-C12-チオアルコキシ：からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されたC1-C12-アルキル、
d)アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
e)置換アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
f)ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
g)置換ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
h)シクロアルキル、
i)シクロアルケニル、
j)ヘテロシクロアルキル、
k)C(＝O)R7(式中、R7は、先に規定されている。)、
l)C(＝O)CHR8NR9R10(式中、R8、R9及びR10は各々独立して、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール若しくは置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるか、又は
R8及びR10若しくはR9及びR10は、それらに結合された原子と一緒に：
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシル、
(c)C1-C3-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)C1-C3-アルキル、
(g)ハロ-C1-C3-アルキル、
(h)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル：からなる群から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換された3-10員のヘテロシクロアルキル環を形成する。)：からなる群から選択され、
RD及びREは各々独立して：
a)水素、
b)C1-C12-アルキル、
c)(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C12-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)アミノ、
(f)C1-C12-アルキルアミノ、
(g)C1-C12-ジアルキルアミノ、
(h)アルケニル、
(i)アルキニル、
(j)C1-C12-チオアルコキシ：からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されたC1-C12-アルキル、
d)アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
e)置換アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
f)ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
g)置換ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
h)シクロアルキル、
i)シクロアルケニル、
j)ヘテロシクロアルキル：であるか、又は
RD及びREは、それらに結合された原子と一緒に、-O-、-N-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-N(アリール)-、-N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-若しくはS(O)n-からなる群から選択される1〜2種のヘテロ官能性を任意に含む3-10員のヘテロシクロアルキル環を形成し(式中、nは、1若しくは2であり、かつ3-10員のヘテロシクロアルキル環は、
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシル、
(c)C1-C3-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)C1-C3-アルキル、
(g)ハロ-C1-C3-アルキル、
(h)C1-C3-アルコキシ-C1-C13-アルキル：からなる群から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換されている。)、並びに
k)C(＝O)R7(式中、R7は先に規定されている。)、
l)C(＝O)CHR8NR9R10(式中、R8、R9及びR10は各々独立して、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール若しくは置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるか、又は
R8及びR10若しくはR9及びR10は、それらに結合された原子と一緒に、
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシル、
(c)C1-C3-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)C1-C3-アルキル、
(g)ハロ-C1-C3-アルキル、
(h)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル：からなる群から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換された3-10員のヘテロシクロアルキル環を形成する。)、
m)C(＝O)CHR8NR9R7(式中、R7、R8及びR9は、先に規定されたものである。)：からなる群から選択される。)。
【請求項２】
式I、又は、それらの医薬として許容し得る塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグを有し、ここでRなどは、請求項１に規定された意味を有する、請求項１記載の化合物：
【化２】
2011507959.tif 000129
。
【請求項３】
式II、又は、それらの医薬として許容し得る塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグを有し、ここでRなどは、請求項１に規定された意味を有する、請求項１記載の化合物：
【化３】
2011507959.tif 000130
。
【請求項４】
式III、又は、それらの医薬として許容し得る塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグを有し、ここでRなどは、請求項１に規定された意味を有する、請求項１記載の化合物：
【化４】
2011507959.tif 000131
。
【請求項５】
式IV、又は、それらの医薬として許容し得る塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグを有し、ここでRなどは、請求項１に規定された意味を有する、請求項１記載の化合物：
【化５】
2011507959.tif 000132
。
【請求項６】
式V、又は、それらの医薬として許容し得る塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグを有し、ここでRなどは、請求項１に規定された意味を有する、請求項１記載の化合物：
【化６】
2011507959.tif 000133
。
【請求項７】
式VI、又は、それらの医薬として許容し得る塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグを有し、ここでRなどは、請求項１に規定された意味を有する、請求項１記載の化合物：
【化７】
2011507959.tif 000134
。
【請求項８】
式VII、又は、それらの医薬として許容し得る塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグを有し、ここでRなどは、請求項１に規定された意味を有する、請求項１記載の化合物：
【化８】
2011507959.tif 000135
。
【請求項９】
式VIII、又は、それらの医薬として許容し得る塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグを有し、ここでRなどは、請求項１に規定された意味を有する、請求項１記載の化合物：
【化９】
2011507959.tif 000136
。
【請求項１０】
式IX、又は、それらの医薬として許容し得る塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグを有し、ここでRなどは、請求項１に規定された意味を有する、請求項１記載の化合物：
【化１０】
2011507959.tif 000137
。
【請求項１１】
式X、又は、それらの医薬として許容し得る塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグを有し、ここでRなどは、請求項１に規定された意味を有する、請求項１記載の化合物：
【化１１】
2011507959.tif 000138
。
【請求項１２】
式XI、又は、それらの医薬として許容し得る塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグを有し、ここでRなどは、請求項１に規定された意味を有する、請求項１記載の化合物：
【化１２】
2011507959.tif 000139
。
【請求項１３】
式XII、又は、それらの医薬として許容し得る塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグを有し、ここでRなどは、請求項１に規定された意味を有する、請求項１記載の化合物：
【化１３】
2011507959.tif 000140
。
【請求項１４】
前記式中、RAがメチルであり、かつR4が水素である、請求項2記載の化合物。
【請求項１５】
前記式中、RAが水素であり、かつR4が水素である、請求項2記載の化合物。
【請求項１６】
前記式中、RAが水素であり、かつR4が水素である、請求項3記載の化合物。
【請求項１７】
前記式中、RAがメチルであり、かつR4が水素である、請求項3記載の化合物。
【請求項１８】
前記式中、RAがメチルであり、かつR4が水素である、請求項4記載の化合物。
【請求項１９】
前記式中、RAが水素であり、かつR4が水素である、請求項4記載の化合物。
【請求項２０】
前記式中、RAがメチルであり、かつR4が水素である、請求項5記載の化合物。
【請求項２１】
前記式中、RAが水素であり、かつR4が水素である、請求項5記載の化合物。
【請求項２２】
前記式中、Xが塩素であり、かつR4が水素である、請求項6記載の化合物。
【請求項２３】
前記式中、Xが水素であり、かつR4が水素である、請求項6記載の化合物。
【請求項２４】
前記式中、RAがメチルであり、かつR4が水素である、請求項7記載の化合物。
【請求項２５】
前記式中、RAが水素であり、かつR4が水素である、請求項7記載の化合物。
【請求項２６】
前記式中、RAがメチルであり、かつR4が水素である、請求項8記載の化合物。
【請求項２７】
前記式中、RAが水素であり、かつR4が水素である、請求項8記載の化合物。
【請求項２８】
前記式中、RAがメチルであり、かつR4が水素である、請求項9記載の化合物。
【請求項２９】
前記式中、RAが水素であり、かつR4が水素である、請求項9記載の化合物。
【請求項３０】
前記式中、RAがメチルであり、かつR4が水素である、請求項10記載の化合物。
【請求項３１】
前記式中、RAが水素であり、かつR4が水素である、請求項10記載の化合物。
【請求項３２】
前記式中、Xが塩素であり、かつR4が水素である、請求項11記載の化合物。
【請求項３３】
前記式中、Xが水素であり、かつR4が水素である、請求項11記載の化合物。
【請求項３４】
前記式中、RAがメチルであり、かつR4が水素である、請求項12記載の化合物。
【請求項３５】
前記式中、RAが水素であり、かつR4が水素である、請求項12記載の化合物。
【請求項３６】
前記式中、RAがメチルであり、かつR4が水素である、請求項13記載の化合物。
【請求項３７】
前記式中、RAが水素であり、かつR4が水素である、請求項13記載の化合物。
【請求項３８】
前記式中、RAがメチルであり、かつR4がCH2NHCH2PO3H2である、請求項1記載の化合物。
【請求項３９】
前記式中、RAが水素であり、かつR4がCH2NHCH2PO3H2である、請求項1記載の化合物。
【請求項４０】
前記式中、R3が各々：
(1)OH、
(2)1-アダマンタンアミノ、
(3)2-アダマンタンアミノ、
(4)3-アミノ-1-アダマンタンアミノ、
(5)1-アミノ-3-アダマンタンアミノ、
(6)3-低級アルキルアミノ-1-アダマンタンアミノ、
(7)1-低級アルキルアミノ-3-アダマンタンアミノ、
(8)アミノ、
(9)NR13R14(式中、R13及びR14は各々独立して、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アミノ低級アルキルからなる群から選択され、ここでこのアミノ低級アルキル基のアミノ部分は、非置換の若しくは置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアリール、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルコキシ、及び置換アリールオキシにより更に置換されるか、又は、
R13及びR14は、それらに結合された原子と一緒に、
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C3-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)C1-C12-アルキル、
(g)置換された低級アルキル、
(h)ハロ-C1-C12-アルキル、
(i)アミノ、
(j)アルキルアミノ、
(k)ジアルキルアミノ、及び
(l)C1-C3-アルコキシ-C1-C12-アルキル：からなる群から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換された3-10員のヘテロシクロアルキル環を形成する。)からなる群から選択される、請求項14〜39のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４１】
前記式中、RBが各々：
a)アリール、
b)C1-C12-アルキル、
c)(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C12-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)アミノ、
(f)C1-C12-アルキルアミノ、
(g)C1-C12-ジアルキルアミノ、
(h)アルケニル、
(i)アルキニル、
(j)C1-C12-チオアルコキシ：からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されたC1-C12-アルキル、
d)アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
e)置換アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
f)ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
g)置換ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
h)シクロアルキル、
i)ヘテロアリール、
j)ヘテロシクロアルキル、
k)置換されたアリール、
l)置換されたヘテロアリール：からなる群から選択される、請求項14〜23、34、35、38及び39のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４２】
前記式中、RD及びREが各々独立して：
a)水素、
b)C1-C12-アルキル、
c)(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C12-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)アミノ、
(f)C1-C12-アルキルアミノ、
(g)C1-C12-ジアルキルアミノ、
(h)アルケニル、
(i)アルキニル、
(j)C1-C12-チオアルコキシ：からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されたC1-C12-アルキル、
d)アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
e)置換アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
f)ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
g)置換ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
h)シクロアルキル、
i)シクロアルケニル、
j)ヘテロシクロアルキル：であるか、又は
RD及びREは、それらに結合された原子と一緒に、-O-、-N-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-N(アリール)-、-N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-若しくはS(O)n-からなる群から選択される1〜2種のヘテロ官能性を任意に含む3-10員のヘテロシクロアルキル環を形成し(式中、nは、1若しくは2であり、かつ3-10員のヘテロシクロアルキル環は、
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシル、
(c)C1-C3-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)C1-C3-アルキル、
(g)ハロ-C1-C3-アルキル、
(h)C1-C3-アルコキシ-C1-C13-アルキル：からなる群から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換されている。)、並びに
k)C(＝O)R7(式中、R7は先に規定されている。)、
l)C(＝O)CHR8NR9R10(式中、R8、R9及びR10は各々独立して、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール若しくは置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるか、又は
R8及びR10若しくはR9及びR10は、それらに結合された原子と一緒に、
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシル、
(c)C1-C3-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)C1-C3-アルキル、
(g)ハロ-C1-C3-アルキル、
(h)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル：からなる群から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換された3-10員のヘテロシクロアルキル環を形成する。)、
m)C(＝O)CHR8NR9R7(式中、R7、R8及びR9は、先に規定されたものである。)：からなる群から選択される、請求項24〜33、36、37、38及び39のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４３】
前記式中、Rが：
(1)水素、
(2)シクロアルキル、
(3)シクロアルケニル、
(4)C1-C12-アルキル、
(5)(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C12-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)-COOR5(式中、R5は、水素若しくは低級アルキルである。)、
(f)-C(O)NR5R6(式中、R5は、先に規定されたものであり、かつR6は、水素若しくは低級アルキルである。)、
(g)アミノ、
(h)-NR5R6(式中、R5及びR6は、先に規定されたものであるか、又は
R5及びR6は、それらに結合された原子と一緒に、
(i)ハロゲン、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)C1-C3-アルコキシ、
(iv)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(v)オキソ、
(vi)C1-C12-アルキル、
(vii)ハロ-C1-C12-アルキル、及び
(viii)C1-C3-アルコキシ-C1-C12-アルキル：からなる群から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換された3-10員のヘテロシクロアルキル環を形成する。)；
(i)アリール、
(j)置換されたアリール、
(k)ヘテロアリール、
(l)置換されたヘテロアリール、
(m)メルカプト、
(n)C1-C12-チオアルコキシ：からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されたC1-C12-アルキル、
(6)C(＝O)OR11(式中、R11は、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール又は置換されたヘテロアリールである。)、
(7)C(＝O)NR11R12(式中、R11は、先に規定されたものであり、並びにR12は、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール若しくは置換されたヘテロアリールであるか、又は、
R11及びR12は、それらに結合された原子と一緒に、
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C3-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)C1-C12-アルキル、
(g)置換された低級アルキル、
(h)ハロ-C1-C12-アルキル、
(i)アミノ、
(j)アルキルアミノ、
(k)ジアルキルアミノ、及び
(l)C1-C3-アルコキシ-C1-C12-アルキル：からなる群から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換された3-10員のヘテロシクロアルキル環を形成する。)からなる群から選択されるか、又は
R及びその結合された酸素原子は一緒に、ハロゲンである、請求項14及び15のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４４】
前記式中、RCが各々：
a)水素、
b)C1-C12-アルキル、
c)(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C12-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)アミノ、
(f)C1-C12-アルキルアミノ、
(g)C1-C12-ジアルキルアミノ、
(h)アルケニル、
(i)アルキニル、
(j)C1-C12-チオアルコキシ：からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されたC1-C12-アルキル、
d)アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
e)置換アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
f)ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
g)置換ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
h)シクロアルキル、
i)シクロアルケニル、
j)ヘテロシクロアルキル、
k)C(＝O)R7(式中、R7は、先に規定されている)、
l)C(＝O)CHR8NR9R10(式中、R8、R9及びR10は各々独立して、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール若しくは置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるか、又は
R8及びR10若しくはR9及びR10は、それらに結合された原子と一緒に、
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシル、
(c)C1-C3-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)C1-C3-アルキル、
(g)ハロ-C1-C3-アルキル、
(h)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル：からなる群から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換された3-10員のヘテロシクロアルキル環を形成する。)：からなる群から選択される、請求項30〜33のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４５】
前記式中、R1及びR2が各々独立して：
a)水素、
b)C1-C12-アルキル、
c)(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C12-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)アミノ、
(f)C1-C12-アルキルアミノ、
(g)C1-C12-ジアルキルアミノ、
(h)アルケニル、
(i)アルキニル、
(j)C1-C12-チオアルコキシ：からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されたC1-C12-アルキル、
d)アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
e)置換アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
f)ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
g)置換ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
h)シクロアルキル、
i)シクロアルケニル、
j)ヘテロシクロアルキル：であるか；又は、
R1及びR2は、それらに結合された原子と一緒に、置換ヘテロアリール、若しくは-O-、-N-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-N(アリール)-、-N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-若しくはS(O)n-からなる群から選択される1〜2種のヘテロ官能性を任意に含む3-10員のヘテロシクロアルキル環を形成し(式中、nは、1若しくは2であり、かつ3-10員のヘテロシクロアルキル環は、
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシル、
(c)C1-C3-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)C1-C3-アルキル、
(g)ハロ-C1-C3-アルキル、
(h)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル：からなる群から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換される。)、並びに
k)C(＝O)R7、
l)C(＝O)CHR8NR9R10(式中、R8、R9及びR10は各々独立して、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール若しくは置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるか、又は
R8及びR10若しくはR9及びR10は、それらに結合された原子と一緒に、
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシル、
(c)C1-C3-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)C1-C3-アルキル、
(g)ハロ-C1-C3-アルキル、
(h)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル：からなる群から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換された3-10員のヘテロシクロアルキル環を形成する。)：からなる群から選択される、請求項16〜19及び26〜29のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４６】
前記式中、Zが各々、酸素及び硫黄からなる群から選択される、請求項14〜23、34、35、38及び39のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４７】
下記からなる群から選択される化合物：
【化１４】
2011507959.tif 000141
2011507959.tif 000142
2011507959.tif 000143
2011507959.tif 000144
2011507959.tif 000145
2011507959.tif 000146
2011507959.tif 000147
。
【請求項４８】
請求項1〜47のいずれか一項記載の化合物の治療的有効量を、医薬として許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤と一緒に含有する、医薬組成物。
【請求項４９】
請求項1〜47のいずれか一項記載の化合物の抗菌有効量を、医薬として許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤と一緒に哺乳動物へ投与することを含む、そのような治療を必要とする哺乳動物を治療する方法。
【請求項５０】
式i、ii、iii、iv及びvからなる群の化合物(式中、RAは、水素若しくはメチルであり、Xは、塩素若しくは水素であり、R3は、アルコキシ、2-アダマンタンアミノ、若しくは本明細書において規定された低級アルキルアミノであるか、又はR4は、水素又は適宜保護されたCH2NHCH2PO3H2、若しくは本明細書において規定されたBoc-アミノ低級アルキルである。)を：
【化１５】
2011507959.tif 000148
(a)3番目のアミノ酸アスパラギンの第一級アミド基の、RB-イソシアナート又はRB-チオイソシアナートによる、ジメチルアミノピリジンなどのような塩基の存在下でのアシル化、
(b)トリフルオロ酢酸のような弱酸による、Boc保護基の除去、
(c)R3がアルコキシである場合、弱塩基若しくは酸加水分解によるアルコキシ基の除去による、カルボン酸誘導体の生成、
(d)アジド官能基のアミンへの還元、
(e)本化合物の4番目のアミノ酸の単糖の第一級アルコール又はアミノ-置換された糖部分上のアミノ置換基の、構造R1-J(式中、Jはハロゲンである。)又はRC-J(式中、Jはハロゲンである。)を有するハロゲン化アルキルによる、アルキル化、
(f)本化合物の4番目のアミノ酸の単糖の第一級アルコール又はアミノ-置換された糖部分上のアミノ置換基の、構造C(＝O)R7を有するアシル基による、アシル化、
(g)本化合物の4番目のアミノ酸の単糖の第一級アルコール又はアミノ-置換された糖部分上のアミノ置換基の、構造C(＝O)CHR8NR9R10を有するアシル基による、アシル化、
(h)本化合物の4番目のアミノ酸のアミノ-置換された糖部分上のアミノ置換基の、アルデヒド又はケトンとの反応、それに続く得られたイミンの還元的アミノ化、
(i)本化合物の大環状環上の酸部分の、R3により規定された置換されたアミドによる転換、
(j)本化合物の4番目のアミノ酸の単糖部分の第一級アルコール又は第一級アミンの、隣接ヒドロキシル基との、ホスゲン反応、
(k)本アジドの、アルキンとの双極性付加環化による、1,2,3-トリゾールの形成、
(l)(a)及び(b)の組合せ、
(m)(a)、(b)及び(c)の組合せ、
(n)(a)、(c)、(i)及び(b)の組合せ、
(o)(a)、(e)及び(b)の組合せ、
(p)(a)、(f)及び(b)の組合せ、
(q)(a)、(g)及び(b)の組合せ、
(r)(a)、(h)及び(b)の組合せ、
(s)(a)、(d)及び(b)の組合せ、
(t)(a)、(d)、(c)及び(b)の組合せ、
(u)(a)、(c)、(i)、(d)及び(b)の組合せ、
(v)(a)、(c)、(d)及び(b)の組合せ、
(w)(a)、(c)、(i)、(d)、(e)及び(b)の組合せ、
(x)(a)、(c)、(i)、(d)、(f)及び(b)の組合せ、
(y)(a)、(c)、(i)、(d)、(g)及び(b)の組合せ、
(z)(a)、(c)、(i)、(d)、(h)及び(b)の組合せ、
(aa)(a)、(c)、(d)、(e)及び(b)の組合せ、
(bb)(a)、(c)、(d)、(f)及び(b)の組合せ、
(cc)(a)、(c)、(d)、(g)及び(b)の組合せ、
(dd)(a)、(c)、(d)、(h)及び(b)の組合せ、
(ee)(a)、(j)及び(b)の組合せ、
(ff)(a)、(j)、(c)、(i)及び(b)の組合せ、
(gg)(a)、(d)、(j)及び(b)の組合せ、
(hh)(a)、(d)、(j)、(c)、(i)及び(b)の組合せ、
(ii)(a)、(k)及び(b)の組合せ、
(jj)(a)、(k)、(c)、(i)及び(b)の組合せ：からなる群から選択される技術により、修飾し：
【化１６】
2011507959.tif 000149
(式中、R、R1、R2、R3、R4、RA、RB、RC、X、Y、及びZは、本明細書において規定されたものである。)からなる群から選択される式を有する化合物を形成することを含む、請求項1記載の式I-V及びXIの化合物の製造方法。
【請求項５１】
式vi、vii、viii、ix及びxからなる群の化合物(式中、RAは、水素若しくはメチルであり、Xは、塩素若しくは水素であり、R3は、アルコキシ、2-アダマンタンアミノ、若しくは本明細書において規定された低級アルキルアミノであるか、又はR4は、水素又は適宜保護されたCH2NHCH2PO3H2、若しくは本明細書において規定されたBoc-アミノ低級アルキルである。)を：
【化１７】
2011507959.tif 000150
(a)3番目のアミノ酸アスパラギンの第一級アミド基の、フェニルヨウ素-ビス-トリフルオロ酢酸によるホフマン分解による、第一級アミンの生成、
(b)この第一級アミンの、構造RD-J(式中、Jはハロゲンである。)又はRE-J(式中、Jはハロゲンである。)を有するハロゲン化アルキルによる、アルキル化、
(c)この第一級アミンの、構造C(＝O)R7を有するアシル基による、アシル化、
(d)この第一級アミンの、構造C(＝O)CHR8NR9R10を有するアシル基による、アシル化、
(e)本N-アロック保護基の、Pd(OAc)2、PPh3、及び(nBu)3SnHの使用による除去、
(f)全ての酢酸エステル基の加水分解による、アルコールの生成、
(g)R3がアルコキシである場合、弱塩基若しくは酸加水分解によるアルコキシ基の除去による、カルボン酸誘導体の生成、
(h)本化合物の4番目のアミノ酸の単糖の第一級アルコール又はアミノ-置換された糖部分上のアミノ置換基の、構造R-J(式中、Jはハロゲンである。)、R1-J(式中、Jはハロゲンである。)又はRC-J(式中、Jはハロゲンである。)を有するハロゲン化アルキルによる、アルキル化、
(i)本化合物の4番目のアミノ酸の単糖の第一級アルコール又はアミノ-置換された糖部分上のアミノ置換基の、構造C(＝O)R7を有するアシル基による、アシル化、
(j)本化合物の4番目のアミノ酸の単糖の第一級アルコール又はアミノ-置換された糖部分上のアミノ置換基の、構造C(＝O)CHR8NR9R10を有するアシル基による、アシル化、
(k)本化合物の4番目のアミノ酸のアミノ-置換された糖部分上のアミノ置換基の、アルデヒド又はケトンとの反応、それに続く得られたイミンの還元的アミノ化、
(l)本化合物の大環状環上の酸部分の、R3により規定された置換されたアミドによる転換、
(m)本化合物の4番目のアミノ酸の単糖部分の第一級アルコール又は第一級アミンの、隣接ヒドロキシル基との、ホスゲン反応、
(n)(a)、(e)及び(f)の組合せ、
(o)(a)、(b)、(e)及び(f)の組合せ、
(p)(a)、(c)、(e)及び(f)の組合せ、
(q)(a)、(d)、(e)及び(f)の組合せ、
(r)(a)、(c)、(e)、(f)及び(g)の組合せ、
(s)(a)、(c)、(e)、(f)、(g)及び(l)の組合せ、
(t)(a)、(d)、(e)、(f)及び(g)の組合せ、
(u)(a)、(d)、(e)、(f)、(g)及び(l)の組合せ、
(v)(a)、(c)、(e)、(h)及び(f)の組合せ、
(w)(a)、(d)、(e)、(h)及び(f)の組合せ、
(x)(a)、(c)、(e)、(h)、(f)及び(g)の組合せ、
(y)(a)、(d)、(e)、(h)、(f)及び(g)の組合せ、
(z)(a)、(c)、(e)、(h)、(f)、(g)及び(l)の組合せ、
(aa)(a)、(d)、(e)、(h)、(f)、(g)及び(l)の組合せ、
(bb)(a)、(c)、(e)、(i)及び(f)の組合せ、
(cc)(a)、(d)、(e)、(i)及び(f)の組合せ、
(dd)(a)、(c)、(e)、(i)、(f)及び(g)の組合せ、
(ee)(a)、(d)、(e)、(i)、(f)及び(g)の組合せ、
(ff)(a)、(c)、(e)、(i)、(f)、(g)及び(l)の組合せ、
(gg)(a)、(d)、(e)、(i)、(f)、(g)及び(l)の組合せ、
(hh)(a)、(c)、(e)、(j)及び(f)の組合せ、
(ii)(a)、(d)、(e)、(j)及び(f)の組合せ、
(jj)(a)、(c)、(e)、(j)、(f)及び(g)の組合せ、
(kk)(a)、(d)、(e)、(j)、(f)及び(g)の組合せ、
(ll)(a)、(c)、(e)、(j)、(f)、(g)及び(l)の組合せ、
(mm)(a)、(d)、(e)、(j)、(f)、(g)及び(l)の組合せ、
(nn)(a)、(c)、(e)、(k)及び(f)の組合せ、
(oo)(a)、(d)、(e)、(k)及び(f)の組合せ、
(pp)(a)、(c)、(e)、(k)、(f)及び(g)の組合せ、
(qq)(a)、(d)、(e)、(k)、(f)及び(g)の組合せ、
(rr)(a)、(c)、(e)、(k)、(f)、(g)及び(l)の組合せ、
(ss)(a)、(d)、(e)、(k)、(f)、(g)及び(l)の組合せ：からなる群から選択される技術により、修飾し：
【化１８】
2011507959.tif 000151
(式中、R、R1、R2、R3、R4、RA、RB、RC、RD、RE、X、Y、及びZは、本明細書において規定されたものである。)からなる群から選択される式を有する化合物を形成することを含む、請求項1記載の式VI-X及びXIIの化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願)
本出願は、2007年12月26日に出願され、その内容はその全体が引用により組み込まれている、米国特許仮出願第61/016,783号の利益を主張するものである。
【０００２】
(発明の分野)
抗菌活性を有する半合成糖ペプチド、これらの化合物を含有する医薬組成物、及び半合成糖ペプチドを使用する治療方法が、本明細書において説明されている。
【背景技術】
【０００３】
(発明の背景)
薬物耐性菌株の出現は、改善された活性を持つ抗生物質の合成及び同定の必要性を強調している。細菌感染症を根絶するために使用される天然の及び半合成の糖ペプチド抗生物質は、構造A、B、C、D、E、F、G及びHを有するバンコマイシン、デスメチルバンコマイシン、エレモマイシン、テイコプラニン(5種の化合物の複合体)、ダルババンシン、オリタバンシン、テラバンシン、並びにA82846B(LY264826)のような化合物を含む：
【化１】
2011507959.tif 000002
【０００４】
これらの化合物は、細菌感染症を治療及び予防するために使用されるが、他の抗菌薬のように、これらの化合物に対する耐性又は不充分な感受性を有する細菌株が同定されており、かつこれらの化合物は、例えば化合物A中間体-耐性(intermediate-resistant)黄色ブドウ球菌により引き起こされた肺の黄色ブドウ球菌(S. aureus)感染症又は化合物A耐性-腸球菌に起因した感染症に対するような、ある種の細菌感染症に対する、限定された作用を有することがわかっている。
【発明の概要】
【０００５】
(発明の概要)
抗菌活性を有する半合成糖ペプチドが、本明細書において説明されている。同じく本化合物の合成方法、本化合物を含有する医薬組成物、並びに疾患、特に細菌感染症の治療及び/又は予防のための本化合物の使用方法が提供されている。
【０００６】
一態様において、一部の実施態様において、現在利用可能な糖ペプチド抗菌薬よりも、優れた微生物学特性及び薬物動態特性を持つ細菌感染症の治療のための抗菌薬として使用される、抗菌活性を有する半合成糖ペプチドを提供するために、化合物A、化合物B、化合物C又は化合物Hの骨格の修飾により形成された化合物、更には、それらの医薬として許容し得る塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグが、本明細書に説明されている。
【０００７】
一態様において、式(I-XII)からなる群から選択される構造を有する化合物、又は、それらの医薬として許容し得る塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグが、本明細書において説明されている：
【化２】
2011507959.tif 000003
2011507959.tif 000004
(式中：
RAは：
a)水素、
b)メチル、
c)C2-C12-アルキル：からなる群から選択され；
R1及びR2は各々独立して：
a)水素、
b)C1-C12-アルキル、
c)(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C12-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)アミノ、
(f)C1-C12-アルキルアミノ、
(g)C1-C12-ジアルキルアミノ、
(h)アルケニル、
(i)アルキニル、
(j)C1-C12-チオアルコキシ：からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されたC1-C12-アルキル、
d)アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
e)置換アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
f)ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
g)置換ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
h)シクロアルキル、
i)シクロアルケニル、
j)ヘテロシクロアルキル：であるか；又は、
R1及びR2は、それらに結合された原子と一緒に、置換ヘテロアリール、若しくは-O-、-N-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-N(アリール)-、-N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-若しくはS(O)n-からなる群から選択される1〜2種のヘテロ官能性を任意に含む3-10員のヘテロシクロアルキル環を形成し(式中、nは、1若しくは2であり、かつ3-10員のヘテロシクロアルキル環は、
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシル、
(c)C1-C3-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)C1-C3-アルキル、
(g)ハロ-C1-C3-アルキル、
(h)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル：からなる群から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換される。)、並びに
k)C(＝O)R7、
l)C(＝O)CHR8NR9R10(式中、R8、R9及びR10は各々独立して、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール若しくは置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるか、又は
R8及びR10若しくはR9及びR10は、それらに結合された原子と一緒に：
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシル、
(c)C1-C3-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)C1-C3-アルキル、
(g)ハロ-C1-C3-アルキル、
(h)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル：からなる群から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換された3-10員のヘテロシクロアルキル環を形成する。)からなる群から選択され；
R7は：
a)水素、
b)C1-C12-アルキル、
c)(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C12-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)アミノ、
(f)C1-C12-アルキルアミノ、
(g)C1-C12-ジアルキルアミノ、
(h)アルケニル、
(i)アルキニル、
(j)C1-C12-チオアルコキシ：からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されたC1-C12-アルキル、
d)アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
e)置換アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
f)ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
g)置換ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
h)シクロアルキル、
i)シクロアルケニル、
j)ヘテロシクロアルキル、
k)C1-C12-アルキルアミノ：からなる群から選択され；
Xは：
(1)水素、
(2)塩素：からなる群から選択され；
Yは：
(1)酸素、
(2)NR1(式中、R1は先に規定されたものである。)：からなる群から選択され；
Zは：
(1)酸素、
(2)硫黄：からなる群から選択され；
Rは：
(1)水素、
(2)シクロアルキル、
(3)シクロアルケニル、
(4)C1-C12-アルキル、
(5)(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C12-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)-COOR5(式中、R5は、水素若しくは低級アルキルである。)、
(f)-C(O)NR5R6(式中、R5は、先に規定されたものであり、かつR6は、水素若しくは低級アルキルである。)、
(g)アミノ、
(h)-NR5R6(式中、R5及びR6は、先に規定されたものであるか、又は
R5及びR6は、それらに結合された原子と一緒に、
(i)ハロゲン、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)C1-C3-アルコキシ、
(iv)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(v)オキソ、
(vi)C1-C12-アルキル、
(vii)ハロ-C1-C12-アルキル、及び
(viii)C1-C3-アルコキシ-C1-C12-アルキル：からなる群から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換された3-10員のヘテロシクロアルキル環を形成する。)；
(i)アリール、
(j)置換されたアリール、
(k)ヘテロアリール、
(l)置換されたヘテロアリール、
(m)メルカプト、
(n)C1-C12-チオアルコキシ：からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されたC1-C12-アルキル、
(6)C(＝O)OR11(式中、R11は、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール又は置換されたヘテロアリールである。)、
(7)C(＝O)NR11R12(式中、R11は、先に規定されたものであり、並びにR12は、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール若しくは置換されたヘテロアリールであるか、又は、
R11及びR12は、それらに結合された原子と一緒に、
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C3-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)C1-C12-アルキル、
(g)置換された低級アルキル、
(h)ハロ-C1-C12-アルキル、
(i)アミノ、
(j)アルキルアミノ、
(k)ジアルキルアミノ、及び
(l)C1-C3-アルコキシ-C1-C12-アルキル：からなる群から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換された3-10員のヘテロシクロアルキル環を形成する。)からなる群から選択されるか、又は
R及びその結合された酸素原子は一緒に、ハロゲンであり、
R3は：
(1)OH、
(2)1-アダマンタンアミノ、
(3)2-アダマンタンアミノ、
(4)3-アミノ-1-アダマンタンアミノ、
(5)1-アミノ-3-アダマンタンアミノ、
(6)3-低級アルキルアミノ-1-アダマンタンアミノ、
(7)1-低級アルキルアミノ-3-アダマンタンアミノ、
(8)アミノ、
(9)NR13R14(式中、R13及びR14は各々独立して、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アミノ低級アルキルからなる群から選択され、ここでこのアミノ低級アルキル基のアミノ部分は、非置換の若しくは置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアリール、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルコキシ、及び置換アリールオキシにより更に置換されるか、又は、
R13及びR14は、それらに結合された原子と一緒に、
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C3-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)C1-C12-アルキル、
(g)置換された低級アルキル、
(h)ハロ-C1-C12-アルキル、
(i)アミノ、
(j)アルキルアミノ、
(k)ジアルキルアミノ、及び
(l)C1-C3-アルコキシ-C1-C12-アルキル：からなる群から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換された3-10員のヘテロシクロアルキル環を形成する。)：からなる群から選択され、
R4は：
(1)CH2NH-CHR15-(CH2)m-NHSO2RB(式中、mは、1〜6であり、及びR15は、H若しくは低級アルキルである。)、
(2)CH2NH-CHR15-(CH2)p-CONHSO2RB(式中、pは、0〜6であり、及びR15は、H若しくは低級アルキルである。)、
(3)CH2NH-CHR15-(CH2)p-COOH(式中、pは、0〜6であり、及びR15は、H若しくは低級アルキルである。)、
(4)CH2NRF-CHR15-(CH2)q-NRGSO2RB(式中、qは、2〜4であり、及びR15は、H若しくは低級アルキルであり、RF及びRGは独立して、水素、低級アルキルであるか、若しくは一緒に-CH2-を表す。)、
(5)H、
(6)CH2NHCH2PO3H2、
(7)アミノ低級アルキル(式中、アミノ低級アルキル基のアミノ部分は、非置換の若しくは置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアリール、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルコキシ、及び置換アリールオキシにより更に置換される。)：からなる群から選択され、
RBは：
a)アリール、
b)C1-C12-アルキル、
c)(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C12-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)アミノ、
(f)C1-C12-アルキルアミノ、
(g)C1-C12-ジアルキルアミノ、
(h)アルケニル、
(i)アルキニル、
(j)C1-C12-チオアルコキシ：からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されたC1-C12-アルキル、
d)アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
e)置換アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
f)ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
g)置換ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
h)シクロアルキル、
i)ヘテロアリール、
j)ヘテロシクロアルキル、
k)(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C12-アルコキシ、
(d)C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、
(e)アミノ、
(f)アミノ-C1-C6-アルコキシ、
(g)C1-C12-アルキルアミノ、
(h)C1-C12-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、
(i)C1-C12-ジアルキルアミノ、
(j)C1-C12-ジアルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、
(k)アルケニル、
(l)アルキニル、
(m)C1-C12-チオアルコキシ、
(n)C1-C12-アルキル：からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されたアリール、
l)(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C12-アルコキシ、
(d)C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、
(e)アミノ、
(f)アミノ-C1-C6-アルコキシ、
(g)C1-C12-アルキルアミノ、
(h)C1-C12-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、
(i)C1-C12-ジアルキルアミノ、
(j)C1-C12-ジアルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、
(k)アルケニル、
(l)アルキニル、
(m)C1-C12-チオアルコキシ、
(n)C1-C12-アルキル：からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されたヘテロアリール：からなる群から選択され、
Rcは各々：
a)水素、
b)C1-C12-アルキル、
c)(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C12-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)アミノ、
(f)C1-C12-アルキルアミノ、
(g)C1-C12-ジアルキルアミノ、
(h)アルケニル、
(i)アルキニル、
(j)C1-C12-チオアルコキシ：からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されたC1-C12-アルキル、
d)アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
e)置換アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
f)ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
g)置換ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
h)シクロアルキル、
i)シクロアルケニル、
j)ヘテロシクロアルキル、
k)C(＝O)R7(式中、R7は、先に規定されている。)、
l)C(＝O)CHR8NR9R10(式中、R8、R9及びR10は各々独立して、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール若しくは置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるか、又は
R8及びR10若しくはR9及びR10は、それらに結合された原子と一緒に、
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシル、
(c)C1-C3-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)C1-C3-アルキル、
(g)ハロ-C1-C3-アルキル、
(h)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル：からなる群から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換された3-10員のヘテロシクロアルキル環を形成する。)：からなる群から選択されるか、
RD及びREは各々独立して：
a)水素、
b)C1-C12-アルキル、
c)(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C12-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)アミノ、
(f)C1-C12-アルキルアミノ、
(g)C1-C12-ジアルキルアミノ、
(h)アルケニル、
(i)アルキニル、
(j)C1-C12-チオアルコキシ：からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されたC1-C12-アルキル、
d)アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
e)置換アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
f)ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
g)置換ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
h)シクロアルキル、
i)シクロアルケニル、
j)ヘテロシクロアルキル：であるか、又は
RD及びREは、それらに結合された原子と一緒に、-O-、-N-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-N(アリール)-、-N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-若しくはS(O)n-からなる群から選択される1〜2種のヘテロ官能性を任意に含む3-10員のヘテロシクロアルキル環を形成し(式中、nは、1若しくは2であり、かつ3-10員のヘテロシクロアルキル環は、
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシル、
(c)C1-C3-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)C1-C3-アルキル、
(g)ハロ-C1-C3-アルキル、
(h)C1-C3-アルコキシ-C1-C13-アルキル：からなる群から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換されている。)、並びに
k)C(＝O)R7(式中、R7は先に規定されている。)、
l)C(＝O)CHR8NR9R10(式中、R8、R9及びR10は 各々独立して、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール若しくは置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるか、又は
R8及びR10若しくはR9及びR10は、それらに結合された原子と一緒に、
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシル、
(c)C1-C3-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)C1-C3-アルキル、
(g)ハロ-C1-C3-アルキル、
(h)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル：からなる群から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換された3-10員のヘテロシクロアルキル環を形成する。)、
m)C(＝O)CHR8NR9R7(式中、R7、R8及びR9は、先に規定されたものである。)：からなる群から選択される。)。
【０００８】
更なる実施態様において、本化合物は、式Iの構造を有するか、又は、それらの医薬として許容し得る塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグであり、ここでRなどは、本明細書に規定された意味を有する：
【化３】
2011507959.tif 000005
【０００９】
更なる実施態様において、本化合物は、式IIの構造を有するか、又は、それらの医薬として許容し得る塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグであり、ここでRなどは、本明細書に規定された意味を有する：
【化４】
2011507959.tif 000006
【００１０】
更なる実施態様において、本化合物は、式IIIの構造を有するか、又は、それらの医薬として許容し得る塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグであり、ここでRなどは、本明細書に規定された意味を有する：
【化５】
2011507959.tif 000007
【００１１】
更なる実施態様において、本化合物は、式IVの構造を有するか、又は、それらの医薬として許容し得る塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグであり、ここでRなどは、本明細書に規定された意味を有する：
【化６】
2011507959.tif 000008
【００１２】
更なる実施態様において、本化合物は、式Vの構造を有するか、又は、それらの医薬として許容し得る塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグであり、ここでRなどは、本明細書に規定された意味を有する：
【化７】
2011507959.tif 000009
【００１３】
更なる実施態様において、本化合物は、式VIの構造を有するか、又は、それらの医薬として許容し得る塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグであり、ここでRなどは、本明細書に規定された意味を有する：
【化８】
2011507959.tif 000010
【００１４】
更なる実施態様において、本化合物は、式VIIの構造を有するか、又は、それらの医薬として許容し得る塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグであり、ここでRなどは、本明細書に規定された意味を有する：
【化９】
2011507959.tif 000011
【００１５】
更なる実施態様において、本化合物は、式VIIIの構造を有するか、又は、それらの医薬として許容し得る塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグであり、ここでRなどは、本明細書に規定された意味を有する：
【化１０】
2011507959.tif 000012
【００１６】
更なる実施態様において、本化合物は、式IXの構造を有するか、又は、それらの医薬として許容し得る塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグであり、ここでRなどは、本明細書に規定された意味を有する：
【化１１】
2011507959.tif 000013
【００１７】
更なる実施態様において、本化合物は、式Xの構造を有するか、又は、それらの医薬として許容し得る塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグであり、ここでRなどは、本明細書に規定された意味を有する：
【化１２】
2011507959.tif 000014
【００１８】
更なる実施態様において、本化合物は、式XIの構造を有するか、又は、それらの医薬として許容し得る塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグであり、ここでRなどは、本明細書に規定された意味を有する：
【化１３】
2011507959.tif 000015
【００１９】
更なる実施態様において、本化合物は、式XIIの構造を有するか、又は、それらの医薬として許容し得る塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグであり、ここでRなどは、本明細書に規定された意味を有する：
【化１４】
2011507959.tif 000016
【００２０】
前記構造のいずれかの更なる実施態様において、RAはメチルであり、かつR4は水素である。実施態様において、RAは水素であり、かつR4は水素である。別の実施態様において、Xは水素であり、かつR4は水素である。更なる実施態様において、Xは塩素であり、かつR4は水素である。より更なる実施態様において、RAはメチルであり、かつR4はCH2NHCH2PO3H2である。別の実施態様において、RAは水素であり、かつR4はCH2NHCH2PO3H2である。一実施態様において、RAは水素であり、かつR4はCH2NH-CHR15-(CH2)m-NHSO2RBである(式中、mは1〜6であり、かつR15はH又は低級アルキルである。)。別の実施態様において、RAは水素であり、かつR4はCH2NRF-CHR15-(CH2)q-NRGSO2RBである(式中、qは2〜4であり、並びにR15、RF、及びRGは、H又は低級アルキルであるか、RF及びRGは一緒に-CH2-を表す。)。更に別の実施態様において、RAは水素であり、かつR4はCH2NH-CHR15-(CH2)P-CONHSO2RBである(式中、pは0〜6であり、並びにR15はH又は低級アルキルである。)。更なる実施態様において、RAは水素であり、かつR4はCH2NH-CHR15-(CH2)p-COOHである(式中、pは0〜6であり、並びにR15はH又は低級アルキルである。)。なお更なる実施態様において、RAはメチルであり、かつR4はCH2NH-CHR15-(CH2)m-NHSO2RBである(式中、mは1〜6であり、並びにR15はH又は低級アルキルである。)。一実施態様において、RAはメチルであり、かつR4はCH2NH-CHR15-(CH2)P-CONHSO2RBである(式中、pは0〜6であり、並びにR15はH又は低級アルキルである。)。別の実施態様において、RAはメチルであり、かつR4はCH2NH-CHR15-(CH2)P-COOHである(式中、pは0〜6であり、並びにR15は、H又は低級アルキルである。)。
【００２１】
前述の実施態様のいずれかの更なる実施態様において、R3は：
(1)OH、
(2)1-アダマンタンアミノ、
(3)2-アダマンタンアミノ、
(4)3-アミノ-1-アダマンタンアミノ、
(5)1-アミノ-3-アダマンタンアミノ、
(6)3-低級アルキルアミノ-1-アダマンタンアミノ、
(7)1-低級アルキルアミノ-3-アダマンタンアミノ、
(8)アミノ、
(9)NR13R14(式中、R13及びR14は各々独立して、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アミノ低級アルキルからなる群から選択され、ここでこのアミノ低級アルキル基のアミノ部分は、非置換の若しくは置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアリール、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルコキシ、及び置換アリールオキシにより更に置換されるか、又は、
R13及びR14は、それらに結合された原子と一緒に、
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C3-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)C1-C12-アルキル、
(g)置換された低級アルキル、
(h)ハロ-C1-C12-アルキル、
(i)アミノ、
(j)アルキルアミノ、
(k)ジアルキルアミノ、及び
(l)C1-C3-アルコキシ-C1-C12-アルキル：からなる群から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換された3-10員のヘテロシクロアルキル環を形成する。)からなる群から選択される。
【００２２】
更なる実施態様において、R3はOHである。別の実施態様において、R3は2-アダマンタンアミノである。更に別の実施態様において、R3はジメチルアミノである。一実施態様において、R3はジメチルアミノエチルアミノである。別の実施態様において、R3はN-メチルピペラジノである。
【００２３】
前述の実施態様のいずれかの更なる実施態様において、R1及びR2は各々独立して：
a)水素、
b)C1-C12-アルキル、
c)(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C12-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)アミノ、
(f)C1-C12-アルキルアミノ、
(g)C1-C12-ジアルキルアミノ、
(h)アルケニル、
(i)アルキニル、
(j)C1-C12-チオアルコキシ：からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されたC1-C12-アルキル、
d)アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
e)置換アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
f)ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
g)置換ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
h)シクロアルキル、
i)シクロアルケニル、
j)ヘテロシクロアルキル：であるか；又は、
R1及びR2は、それらに結合された原子と一緒に、置換ヘテロアリール、若しくは-O-、-N-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-N(アリール)-、-N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-若しくはS(O)n-からなる群から選択される1〜2種のヘテロ官能性を任意に含む3-10員のヘテロシクロアルキル環を形成し(式中、nは、1若しくは2であり、かつ3-10員のヘテロシクロアルキル環は：
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシル、
(c)C1-C3-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)C1-C3-アルキル、
(g)ハロ-C1-C3-アルキル、
(h)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル：からなる群から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換される。)、並びに
k)C(＝O)R7、
l)C(＝O)CHR8NR9R10(式中、R8、R9及びR10は各々独立して、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール若しくは置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるか、又は
R8及びR10若しくはR9及びR10は、それらに結合された原子と一緒に：
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシル、
(c)C1-C3-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)C1-C3-アルキル、
(g)ハロ-C1-C3-アルキル、
(h)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル：からなる群から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換された3-10員のヘテロシクロアルキル環を形成する。)からなる群から選択される。
【００２４】
前述の実施態様のいずれかの更なる実施態様において、R1及びR2は、水素である。別の実施態様において、R1はC1-C12-アルキルであり、かつR2は水素である。更に別の実施態様において、R1は、アリール又は置換アリールにより置換されたC1-C12-アルキルであり、かつR2は水素である。更なる実施態様において、R1は、C(＝O)C1-C12-アルキルであり、かつR2は水素である。なお更なる実施態様において、R1はC(＝O)CH2NHC1-C12-アルキルであり、かつR2は水素である。一実施態様において、R1はC1-C12-アルコキシ置換C1-C12-アルキルであり、かつR2は水素である。別の実施態様において、R1は、C1-C12-チオアルコキシ置換C1-C12-アルキルであり、かつR2は水素である。更に別の実施態様において、R1はC1-C12-アルキルアミノ置換C1-C12-アルキルであり、かつR2は水素である。
【００２５】
前述の実施態様のいずれかの更なる実施態様において、Rは：
(1)水素、
(2)シクロアルキル、
(3)シクロアルケニル、
(4)C1-C12-アルキル、
(5)(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C12-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)-COOR5(式中、R5は、水素若しくは低級アルキルである。)、
(f)-C(O)NR5R6(式中、R5は、先に規定されたものであり、かつR6は、水素若しくは低級アルキルである。)、
(g)アミノ、
(h)-NR5R6(式中、R5及びR6は、先に規定されたものであるか、又は
R5及びR6は、それらに結合された原子と一緒に、
(i)ハロゲン、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)C1-C3-アルコキシ、
(iv)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(v)オキソ、
(vi)C1-C12-アルキル、
(vii)ハロ-C1-C12-アルキル、及び
(viii)C1-C3-アルコキシ-C1-C12-アルキル：からなる群から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換された3-10員のヘテロシクロアルキル環を形成する。)；
(i)アリール、
(j)置換されたアリール、
(k)ヘテロアリール、
(l)置換されたヘテロアリール、
(m)メルカプト、
(n)C1-C12-チオアルコキシ：からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されたC1-C12-アルキル、
(6)C(＝O)OR11(式中、R11は、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール又は置換されたヘテロアリールである。)、
(7)C(＝O)NR11R12(式中、R11は、先に規定されたものであり、並びにR12は、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール若しくは置換されたヘテロアリールであるか、又は、
R11及びR12は、それらに結合された原子と一緒に、
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C3-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)C1-C12-アルキル、
(g)置換された低級アルキル、
(h)ハロ-C1-C12-アルキル、
(i)アミノ、
(j)アルキルアミノ、
(k)ジアルキルアミノ、及び
(l)C1-C3-アルコキシ-C1-C12-アルキル：からなる群から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換された3-10員のヘテロシクロアルキル環を形成する。)からなる群から選択されるか、又は
R及びその結合された酸素原子は一緒に、ハロゲンである。
【００２６】
前述の実施態様のいずれかの更なる実施態様において、Rは水素である。別の実施態様において、RはC1-C12-アルキルである。一実施態様において、Rは、アリール又は置換アリールにより置換されたC1-C12-アルキルである。更なる実施態様において、RはC(＝O)NHC1-C12-アルキルである。なお更なる実施態様において、R1は、アリール又は置換アリールにより置換されたC(＝O)NHC1-C12-アルキルである。一実施態様において、RはC(＝O)OC1-C12-アルキルである。別の実施態様において、R1はヘテロアリール又は置換ヘテロアリールにより置換されたC(＝O)NHC1-C12-アルキルである。
【００２７】
前述の実施態様のいずれかの更なる実施態様において、RBは：
a)アリール、
b)C1-C12-アルキル、
c)(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C12-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)アミノ、
(f)C1-C12-アルキルアミノ、
(g)C1-C12-ジアルキルアミノ、
(h)アルケニル、
(i)アルキニル、
(j)C1-C12-チオアルコキシ：からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されたC1-C12-アルキル、
d)アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
e)置換アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
f)ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
g)置換ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
h)シクロアルキル、
i)ヘテロアリール、
j)ヘテロシクロアルキル、
k)置換されたアリール、
l)置換されたヘテロアリール：からなる群から選択される。
【００２８】
前述の実施態様のいずれかの更なる実施態様において、RBはC1-C12-アルキルである。別の実施態様において、RBは、アリール又は置換アリールにより置換されたC1-C12-アルキルである。更に別の実施態様において、RBは、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールにより置換されたC1-C12アルキルである。
【００２９】
前述の実施態様のいずれかの更なる実施態様において、RCは各々：
a)水素、
b)C1-C12-アルキル、
c)(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C12-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)アミノ、
(f)C1-C12-アルキルアミノ、
(g)C1-C12-ジアルキルアミノ、
(h)アルケニル、
(i)アルキニル、
(j)C1-C12-チオアルコキシ：からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されたC1-C12-アルキル、
d)アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
e)置換アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
f)ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
g)置換ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
h)シクロアルキル、
i)シクロアルケニル、
j)ヘテロシクロアルキル、
k)C(＝O)R7(式中、R7は、先に規定されている)、
l)C(＝O)CHR8NR9R10(式中、R8、R9及びR10は各々独立して、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール若しくは置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるか、又は
R8及びR10若しくはR9及びR10は、それらに結合された原子と一緒に、
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシル、
(c)C1-C3-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)C1-C3-アルキル、
(g)ハロ-C1-C3-アルキル、
(h)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル：からなる群から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換された3-10員のヘテロシクロアルキル環を形成する。)：からなる群から選択される。
【００３０】
前述の実施態様のいずれかの更なる実施態様において、RCは水素である。別の実施態様において、RCはC1-C12-アルキルである。更に別の実施態様において、RCは、アリール又は置換アリールにより置換されたC1-C12-アルキルである。更なる実施態様において、RCは、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキルである。一実施態様において、RCは、C(＝O)C1-C12-アルキルである。別の実施態様において、RCは、C(＝O)CH2NHC1-C12-アルキルである。更に別の実施態様において、RCは、C1-C12-アルコキシ置換C1-C12-アルキルである。更なる実施態様において、RCは、C1-C12-チオアルコキシ置換C1-C12-アルキルである。なお更なる実施態様において、RCは、C1-C12-アルキルアミノ置換C1-C12-アルキルである。
【００３１】
前述の実施態様のいずれかの更なる実施態様において、RD及びREは各々独立して：
a)水素、
b)C1-C12-アルキル、
c)(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C12-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)アミノ、
(f)C1-C12-アルキルアミノ、
(g)C1-C12-ジアルキルアミノ、
(h)アルケニル、
(i)アルキニル、
(j)C1-C12-チオアルコキシ：からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されたC1-C12-アルキル、
d)アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
e)置換アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
f)ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
g)置換ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
h)シクロアルキル、
i)シクロアルケニル、
j)ヘテロシクロアルキル、又は
RD及びREは、それらに結合された原子と一緒に、-O-、-N-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-N(アリール)-、-N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-若しくはS(O)n-からなる群から選択される1〜2種のヘテロ官能性を任意に含む3-10員のヘテロシクロアルキル環を形成し(式中、nは、1若しくは2であり、かつ3-10員のヘテロシクロアルキル環は、
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシル、
(c)C1-C3-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)C1-C3-アルキル、
(g)ハロ-C1-C3-アルキル、
(h)C1-C3-アルコキシ-C1-C13-アルキル：からなる群から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換されている。)、並びに
k)C(＝O)R7(式中、R7は先に規定されている。)、
l)C(＝O)CHR8NR9R10(式中、R8、R9及びR10は 各々独立して、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール若しくは置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるか、又は
R8及びR10若しくはR9及びR10は、それらに結合された原子と一緒に、
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシル、
(c)C1-C3-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)C1-C3-アルキル、
(g)ハロ-C1-C3-アルキル、
(h)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル：からなる群から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換された3-10員のヘテロシクロアルキル環を形成する。)、
m)C(＝O)CHR8NR9R7(式中、R7、R8及びR9は、先に規定されたものである。)：からなる群から選択される。
【００３２】
前述の実施態様のいずれかの更なる実施態様において、RD及びREは水素である。別の実施態様において、RDはC1-C12-アルキルであり、かつREは水素である。更に別の実施態様において、RDは、アリール又は置換アリールにより置換されたC1-C12-アルキルであり、かつREは水素である。一実施態様において、RDは、C(＝O)C1-C12-アルキルであり、かつREは水素である。更なる実施態様において、RDは、C(＝O)CH2NHC1-C2-アルキルであり、かつREは水素である。なお更なる実施態様において、RDは、C1-C12-アルコキシ置換C1-C12-アルキルであり、かつREは水素である。別の実施態様において、RDは、C1-C12-チオアルコキシ置換C1-C12-アルキルであり、かつREは水素である。一実施態様において、RDは、C1-C12-アルキルアミノ置換C1-C12-アルキルであり、かつREは水素である。
【００３３】
前記構造のいずれかの更なる実施態様において、Yは酸素であり、かつR4は水素である。別の実施態様において、Zは酸素であり、かつR4は水素である。更に別の実施態様において、YはNHであり、かつR4は水素である。更なる実施態様において、Zは硫黄であり、かつR4は水素である。なお更なる実施態様において、Zは酸素であり、かつR4はCH2NHCH2PO3H2である。一実施態様において、Yは酸素であり、かつR4はCH2NHCH2PO3H2である。別の実施態様において、YはNHであり、かつR4はCH2NHCH2PO3H2である。
【００３４】
前述の実施態様のいずれかの更なる実施態様において、R1は水素であり、かつR2はCOCHR8NHR15であり、ここでR15は、置換されたアリールアルキルであり、かつR8は先に規定されたものである。
【００３５】
別の態様において、化合物は、化合物(23)、化合物(24)、化合物(25)、化合物(26)、化合物(27)、化合物(28)、化合物(29)、化合物(30)、化合物(31)、化合物(32)、化合物(33)、化合物(34)、化合物(44)、化合物(45)、化合物(46)、化合物(48)、化合物(49)、化合物(50)、化合物(51)、化合物(57)、化合物(58)、化合物(59)、化合物(60)、化合物(73)、化合物(74)、化合物(75)、化合物(76)、化合物(77)、化合物(78)、化合物(79)、化合物(80)、化合物(81)、化合物(84)、化合物(85)、化合物(86)、化合物(87)、化合物(88)、化合物(89)、化合物(90)、化合物(91)、化合物(92)、化合物(93)、化合物(94)、化合物(95)、化合物(96)、化合物(97)、化合物(98)、化合物(99)、化合物(100)、化合物(101)、化合物(102)、化合物(103)、化合物(104)、化合物(105)、化合物(106)、化合物(107)、化合物(108)、化合物(124)、化合物(125)、化合物(126)、化合物(127)、化合物(128)、化合物(129)、化合物(130)、化合物(131)、化合物(132)、化合物(133)、化合物(134)、化合物(135)、化合物(136)、化合物(137)、化合物(138)、化合物(140)、化合物(141)、化合物(142)、化合物(143)、化合物(145)、化合物(151)、化合物(152)、化合物(153)、化合物(154)、化合物(155)、化合物(156)、化合物(157)、化合物(158)、化合物(159)、化合物(160)、化合物(161)、化合物(163)、化合物(164)、化合物(165)、化合物(166)、化合物(167)、化合物(168)、化合物(169)、化合物(170)、化合物(171)、化合物(172)、及び化合物(173)から選択される。
【００３６】
別の態様においては、前述の化合物のいずれかの治療的有効量を、医薬として許容し得る担体と一緒に含有する医薬組成物である。
【００３７】
別の態様においては、哺乳動物へ、前述の化合物のいずれかの抗菌有効量を、医薬として許容し得る担体と一緒に投与することを含む、そのような治療を必要とする哺乳動物を治療する方法である。一実施態様において、この哺乳動物は、構造A、B、C、D、E、F、G及びHを有する化合物を有するバンコマイシン、デスメチルバンコマイシン、エレモマイシン、テイコプラニン(5種の化合物の複合体)、ダルババンシン、オリタバンシン、テラバンシン、並びにA82846B(LY264826)を含む別の抗生物質；又は、そのような抗生物質の組合せに対し耐性がある細菌感染症を有する。
【００３８】
別の態様において、細菌関連-疾患又は状態の治療のための医薬品製造における、本明細書に説明された化合物の使用が、本明細書において説明されている。一実施態様において、細菌関連-疾患又は状態は、構造A、B、C、D、E、F、G及びHを有する化合物を有するバンコマイシン、デスメチルバンコマイシン、エレモマイシン、テイコプラニン(5種の化合物の複合体)、ダルババンシン、オリタバンシン、テラバンシン、並びにA82846B(LY264826)を含む別の抗生物質；又は、そのような抗生物質の組合せに対し耐性がある細菌から生じる。
【００３９】
別の態様において、包装材料、この包装材料内の細菌媒介性-疾患又は状態の1種以上の症状の治療、予防又は改善に効果がある、式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI又は式XIIのいずれかの化合物、並びに細菌媒介性-疾患又は状態の1種以上の症状の治療、予防又は改善のために、この化合物若しくは組成物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得るN-酸化物、医薬として許容し得るアシルグルクロニド代謝産物、医薬として許容し得るプロドラッグ、若しくは医薬として許容し得る溶媒和物が使用されることを記載しているラベルを備える製品が提供されることが、本明細書において説明されている。
【００４０】
別の態様において、式I-V及びXIの化合物を製造する方法であって、式i、ii、iii、iv及びvからなる群の化合物(式中、RAは、水素若しくはメチルであり、Xは、塩素若しくは水素であり、R3は、アルコキシ、2-アダマンタンアミノ、若しくは本明細書で規定された低級アルキルアミノであるか、又はR4は、水素又は適宜保護されたCH2NHCH2PO3H2、若しくは本明細書で規定されたBoc-アミノ低級アルキルである。)を：
【化１５】
2011507959.tif 000017
(a)3番目のアミノ酸アスパラギンの第一級アミド基の、RB-イソシアナート又はRB-チオイソシアナートによる、ジメチルアミノピリジンなどのような塩基の存在下でのアシル化、
(b)トリフルオロ酢酸のような弱酸による、Boc保護基の除去、
(c)R3がアルコキシである場合、弱塩基若しくは酸加水分解によるアルコキシ基の除去による、カルボン酸誘導体の生成、
(d)アジド官能基のアミンへの還元、
(e)本化合物の4番目のアミノ酸の単糖の第一級アルコール又はアミノ-置換された糖部分上のアミノ置換基の、構造R1-J(式中、Jはハロゲンである。)又はRC-J(式中、Jはハロゲンである。)を有するハロゲン化アルキルによる、アルキル化、
(f)本化合物の4番目のアミノ酸の単糖の第一級アルコール又はアミノ-置換された糖部分上のアミノ置換基の、構造C(＝O)R7を有するアシル基による、アシル化、
(g)本化合物の4番目のアミノ酸の単糖の第一級アルコール又はアミノ-置換された糖部分上のアミノ置換基の、構造C(＝O)CHR8NR9R10を有するアシル基による、アシル化、
(h)本化合物の4番目のアミノ酸のアミノ-置換された糖部分上のアミノ置換基の、アルデヒド又はケトンとの反応、それに続く得られたイミンの還元的アミノ化、
(i)本化合物の大環状環上の酸部分の、R3により規定された置換されたアミドによる転換、
(j)本化合物の4番目のアミノ酸の単糖部分の第一級アルコール又は第一級アミンの、隣接ヒドロキシル基とのホスゲン反応、
(k)本アジドの、アルキンとの双極性付加環化による、1,2,3-トリゾールの形成、
(l)(a)及び(b)の組合せ、
(m)(a)、(b)及び(c)の組合せ、
(n)(a)、(c)、(i)及び(b)の組合せ、
(o)(a)、(e)及び(b)の組合せ、
(p)(a)、(f)及び(b)の組合せ、
(q)(a)、(g)及び(b)の組合せ、
(r)(a)、(h)及び(b)の組合せ、
(s)(a)、(d)及び(b)の組合せ、
(t)(a)、(d)、(c)及び(b)の組合せ、
(u)(a)、(c)、(i)、(d)及び(b)の組合せ、
(v)(a)、(c)、(d)及び(b)の組合せ、
(w)(a)、(c)、(i)、(d)、(e)及び(b)の組合せ、
(x)(a)、(c)、(i)、(d)、(f)及び(b)の組合せ、
(y)(a)、(c)、(i)、(d)、(g)及び(b)の組合せ、
(z)(a)、(c)、(i)、(d)、(h)及び(b)の組合せ、
(aa)(a)、(c)、(d)、(e)及び(b)の組合せ、
(bb)(a)、(c)、(d)、(f)及び(b)の組合せ、
(cc)(a)、(c)、(d)、(g)及び(b)の組合せ、
(dd)(a)、(c)、(d)、(h)及び(b)の組合せ、
(ee)(a)、(j)及び(b)の組合せ、
(ff)(a)、(j)、(c)、(i)及び(b)の組合せ、
(gg)(a)、(d)、(j)及び(b)の組合せ、
(hh)(a)、(d)、(j)、(c)、(i)及び(b)の組合せ、
(ii)(a)、(k)及び(b)の組合せ、
(jj)(a)、(k)、(c)、(i)及び(b)の組合せ：からなる群から選択される技術により、修飾し：
【化１６】
2011507959.tif 000018
(式中、R、R1、R2、R3、R4、RA、RB、RC、X、Y、及びZは、本明細書において規定されたものである。)からなる群から選択される式を有する化合物を形成することを含む方法である。
【００４１】
別の態様において、式VI-X及びXIIの化合物を製造する方法であって、式vi、vii、viii、ix及びxからなる群の化合物(式中、RAは、水素若しくはメチルであり、Xは、塩素若しくは水素であり、R3は、アルコキシ、2-アダマンタンアミノ、若しくは本明細書において規定された低級アルキルアミノであるか、又はR4は、水素又は適宜保護されたCH2NHCH2PO3H2、若しくは本明細書において規定されたBoc-アミノ低級アルキルである。)を：
【化１７】
2011507959.tif 000019
(a)3番目のアミノ酸アスパラギンの第一級アミド基の、フェニルヨウ素-ビス-トリフルオロ酢酸によるホフマン分解による、第一級アミンの生成、
(b)この第一級アミンの、構造RD-J(式中、Jはハロゲンである。)又はRE-J(式中、Jはハロゲンである。)を有するハロゲン化アルキルによる、アルキル化、
(c)この第一級アミンの、構造C(＝O)R7を有するアシル基による、アシル化、
(d)この第一級アミンの、構造C(＝O)CHR8NR9R10を有するアシル基による、アシル化、
(e)本N-アロック保護基の、Pd(OAc)2、PPh3、及び(nBu)3SnHの使用による除去、
(f)全ての酢酸エステル基の加水分解による、アルコールの生成、
(g)R3がアルコキシである場合、弱塩基若しくは酸加水分解によるアルコキシ基の除去による、カルボン酸誘導体の生成、
(h)本化合物の4番目のアミノ酸の単糖の第一級アルコール又はアミノ-置換された糖部分上のアミノ置換基の、構造R-J(式中、Jはハロゲンである。)、R1-J(式中、Jはハロゲンである。)又はRC-J(式中、Jはハロゲンである。)を有するハロゲン化アルキルによる、アルキル化、
(i)本化合物の4番目のアミノ酸の単糖の第一級アルコール又はアミノ-置換された糖部分上のアミノ置換基の、構造C(＝O)R7を有するアシル基による、アシル化、
(j)本化合物の4番目のアミノ酸の単糖の第一級アルコール又はアミノ-置換された糖部分上のアミノ置換基の、構造C(＝O)CHR8NR9R10を有するアシル基による、アシル化、
(k)本化合物の4番目のアミノ酸のアミノ-置換された糖部分上のアミノ置換基の、アルデヒド又はケトンとの反応、それに続く得られたイミンの還元的アミノ化、
(l)本化合物の大環状環上の酸部分の、R3により規定された置換されたアミドによる転換、
(m)本化合物の4番目のアミノ酸の単糖部分の第一級アルコール又は第一級アミンの、隣接ヒドロキシル基との、ホスゲン反応、
(n)(a)、(e)及び(f)の組合せ、
(o)(a)、(b)、(e)及び(f)の組合せ、
(p)(a)、(c)、(e)及び(f)の組合せ、
(q)(a)、(d)、(e)及び(f)の組合せ、
(r)(a)、(c)、(e)、(f)及び(g)の組合せ、
(s)(a)、(c)、(e)、(f)、(g)及び(l)の組合せ、
(t)(a)、(d)、(e)、(f)及び(g)の組合せ、
(u)(a)、(d)、(e)、(f)、(g)及び(l)の組合せ、
(v)(a)、(c)、(e)、(h)及び(f)の組合せ、
(w)(a)、(d)、(e)、(h)及び(f)の組合せ、
(x)(a)、(c)、(e)、(h)、(f)及び(g)の組合せ、
(y)(a)、(d)、(e)、(h)、(f)及び(g)の組合せ、
(z)(a)、(c)、(e)、(h)、(f)、(g)及び(l)の組合せ、
(aa)(a)、(d)、(e)、(h)、(f)、(g)及び(l)の組合せ、
(bb)(a)、(c)、(e)、(i)及び(f)の組合せ、
(cc)(a)、(d)、(e)、(i)及び(f)の組合せ、
(dd)(a)、(c)、(e)、(i)、(f)及び(g)の組合せ、
(ee)(a)、(d)、(e)、(i)、(f)及び(g)の組合せ、
(ff)(a)、(c)、(e)、(i)、(f)、(g)及び(l)の組合せ、
(gg)(a)、(d)、(e)、(i)、(f)、(g)及び(l)の組合せ、
(hh)(a)、(c)、(e)、(j)及び(f)の組合せ、
(ii)(a)、(d)、(e)、(j)及び(f)の組合せ、
(jj)(a)、(c)、(e)、(j)、(f)及び(g)の組合せ、
(kk)(a)、(d)、(e)、(j)、(f)及び(g)の組合せ、
(ll)(a)、(c)、(e)、(j)、(f)、(g)及び(l)の組合せ、
(mm)(a)、(d)、(e)、(j)、(f)、(g)及び(l)の組合せ、
(nn)(a)、(c)、(e)、(k)及び(f)の組合せ、
(oo)(a)、(d)、(e)、(k)及び(f)の組合せ、
(pp)(a)、(c)、(e)、(k)、(f)及び(g)の組合せ、
(qq)(a)、(d)、(e)、(k)、(f)及び(g)の組合せ、
(rr)(a)、(c)、(e)、(k)、(f)、(g)及び(l)の組合せ、
(ss)(a)、(d)、(e)、(k)、(f)、(g)及び(l)の組合せ：からなる群から選択される技術により、修飾し：
【化１８】
2011507959.tif 000020
(式中、R、R1、R2、R3、R4、RA、RC、RD、RE、X、Y、及びZは、本明細書において規定されたものである。)からなる群から選択される式を有する化合物を形成することを含む方法である。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
(詳細な説明)
本明細書に説明された材料並びに関連技術及び装置が、いくつかの実施態様を参照しここで説明される。説明された実施態様の重要な特性及び特徴は、本文中の構造において例証されている。本明細書において説明された組成物、化合物及び方法は、これらの実施態様と組合せて説明されているが、本明細書において説明された組成物、化合物及び方法は、これらの実施態様に限定されないことは理解されなければならない。対照的に、本明細書に説明された組成物、化合物及び方法は、添付された「特許請求の範囲」の精神及び範囲内に含まれるような代替物、修飾及び同等物も対象としている。以下の説明において、本明細書に説明された組成物、化合物及び方法の全般的理解を提供するために、多くの具体的な詳細が記されている。本明細書に説明された組成物、化合物及び方法は任意に、これらの具体的詳細の一部又は全てを伴わずに実践される。本明細書に説明された組成物、化合物及び方法を不必要に曖昧にしないために、周知のプロセス操作は説明されていない。
【００４３】
改善された抗菌活性を有するか、耐性を顕在化する可能性が少ないか、現在利用可能な抗生物質での処置に耐性がある細菌感染症治療の改善された有効性を有するか、又は標的微生物に対し予想外の選択性を有する、新規誘導化合物を同定する必要性が継続して存在している。
【００４４】
従って、抗菌活性を有する半合成糖ペプチドが、本明細書において説明されている。本明細書に説明された半合成糖ペプチドは、親糖ペプチドのアミノ酸-4の二糖部分の単糖への加水分解；この単糖のアミノ糖への転換；これらの骨格上のアミノ-置換された糖部分の上のアミノ置換基の、あるアシル基によるアシル化；並びに、これらの骨格の大環状環上の酸部分のある置換されたアミドへの転換：を基にしている。重要な反応は、適切に保護された中間体化合物の、イソシアナートによる処理、又は3番目のアミノ酸アスパラギンの第一級アミドの、フェニル-ビス-トリフルオロ酢酸によるホフマン分解の実行による、第一級アミンの生成である。本化合物の合成方法、本化合物を含有する医薬組成物、並びに疾患、特に細菌感染症を治療及び/又は予防するための遊離化合物の使用方法も、提供されている。
【００４５】
(化合物)
式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、及びXIIからなる群から選択される構造を有する化合物、又は、それらの医薬として許容し得る塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグが、本明細書において説明されている：
【化１９】
2011507959.tif 000021
2011507959.tif 000022
(式中：
RAは：
a)水素、
b)メチル、
c)C2-C12-アルキル：からなる群から選択され；
R1及びR2は各々独立して：
a)水素、
b)C1-C12-アルキル、
c)(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C12-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)アミノ、
(f)C1-C12-アルキルアミノ、
(g)C1-C12-ジアルキルアミノ、
(h)アルケニル、
(i)アルキニル、
(j)C1-C12-チオアルコキシ：からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されたC1-C12-アルキル、
d)アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
e)置換アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
f)ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
g)置換ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
h)シクロアルキル、
i)シクロアルケニル、
j)ヘテロシクロアルキル：であるか、又は、
R1及びR2は、それらに結合された原子と一緒に、置換ヘテロアリール、若しくは-O-、-N-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-N(アリール)-、-N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-若しくはS(O)n-からなる群から選択される1〜2種のヘテロ官能性を任意に含む3-10員のヘテロシクロアルキル環を形成し(式中、nは、1若しくは2であり、かつ3-10員のヘテロシクロアルキル環は：
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシル、
(c)C1-C3-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)C1-C3-アルキル、
(g)ハロ-C1-C3-アルキル、
(h)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル：からなる群から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換される。)、並びに
k)C(＝O)R7、
l)C(＝O)CHR8NR9R10(式中、R8、R9及びR10は各々独立して、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール若しくは置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるか、又は
R8及びR10若しくはR9及びR10は、それらに結合された原子と一緒に：
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシル、
(c)C1-C3-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)C1-C3-アルキル、
(g)ハロ-C1-C3-アルキル、
(h)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル：からなる群から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換された3-10員のヘテロシクロアルキル環を形成する。)からなる群から選択され；
R7は：
a)水素、
b)C1-C12-アルキル、
c)(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C12-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)アミノ、
(f)C1-C12-アルキルアミノ、
(g)C1-C12-ジアルキルアミノ、
(h)アルケニル、
(i)アルキニル、
(j)C1-C12-チオアルコキシ：からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されたC1-C12-アルキル、
d)アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
e)置換アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
f)ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
g)置換ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
h)シクロアルキル、
i)シクロアルケニル、
j)ヘテロシクロアルキル、
k)C1-C12-アルキルアミノ：からなる群から選択され；
Xは：
(1)水素、
(2)塩素：からなる群から選択され；
Yは：
(1)酸素、
(2)NR1(式中、R1は先に規定されたものである。)：からなる群から選択され；
Zは：
(1)酸素、
(2)硫黄：からなる群から選択され；
Rは：
(1)水素、
(2)シクロアルキル、
(3)シクロアルケニル、
(4)C1-C12-アルキル、
(5)(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C12-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)-COOR5(式中、R5は、水素若しくは低級アルキルである。)、
(f)-C(O)NR5R6(式中、R5は、先に規定されたものであり、かつR6は、水素若しくは低級アルキルである。)、
(g)アミノ、
(h)-NR5R6(式中、R5及びR6は、先に規定されたものであるか、又は
R5及びR6は、それらに結合された原子と一緒に：
(i)ハロゲン、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)C1-C3-アルコキシ、
(iv)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(v)オキソ、
(vi)C1-C12-アルキル、
(vii)ハロ-C1-C12-アルキル、及び
(viii)C1-C3-アルコキシ-C1-C12-アルキル：からなる群から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換された3-10員のヘテロシクロアルキル環を形成する。)；
(i)アリール、
(j)置換されたアリール、
(k)ヘテロアリール、
(l)置換されたヘテロアリール、
(m)メルカプト、
(n)C1-C12-チオアルコキシ：からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されたC1-C12-アルキル、
(6)C(＝O)OR11(式中、R11は、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール又は置換されたヘテロアリールである。)、
(7)C(＝O)NR11R12(式中、R11は、先に規定されたものであり、並びにR12は、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール若しくは置換されたヘテロアリールであるか、又は、
R11及びR12は、それらに結合された原子と一緒に、
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C3-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)C1-C12-アルキル、
(g)置換された低級アルキル、
(h)ハロ-C1-C12-アルキル、
(i)アミノ、
(j)アルキルアミノ、
(k)ジアルキルアミノ、及び
(l)C1-C3-アルコキシ-C1-C12-アルキル：からなる群から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換された3-10員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、又は
R及びその結合された酸素原子は一緒に、ハロゲンであり、
R3は：
(1)OH、
(2)1-アダマンタンアミノ、
(3)2-アダマンタンアミノ、
(4)3-アミノ-1-アダマンタンアミノ、
(5)1-アミノ-3-アダマンタンアミノ、
(6)3-低級アルキルアミノ-1-アダマンタンアミノ、
(7)1-低級アルキルアミノ-3-アダマンタンアミノ、
(8)アミノ、
(9)NR13R14(式中、R13及びR14は各々独立して、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アミノ低級アルキルからなる群から選択され、ここでこのアミノ低級アルキル基のアミノ部分は、非置換の若しくは置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアリール、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルコキシ、及び置換アリールオキシにより更に置換されるか、又は、
R13及びR14は、それらに結合された原子と一緒に、
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C3-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)C1-C12-アルキル、
(g)置換された低級アルキル、
(h)ハロ-C1-C12-アルキル、
(i)アミノ、
(j)アルキルアミノ、
(k)ジアルキルアミノ、及び
(l)C1-C3-アルコキシ-C1-C12-アルキル：からなる群から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換された3-10員のヘテロシクロアルキル環を形成する。)：からなる群から選択され、
R4は：
(1)CH2NH-CHR15-(CH2)m-NHSO2RB(式中、mは、1〜6であり、及びR15は、H若しくは低級アルキルである。)、
(2)CH2NH-CHR15-(CH2)p-CONHSO2RB(式中、pは、0〜6であり、及びR15は、H若しくは低級アルキルである。)、
(3)CH2NH-CHR15-(CH2)p-COOH(式中、pは、0〜6であり、及びR15は、H若しくは低級アルキルである。)、
(4)CH2NRF-CHR15-(CH2)q-NRGSO2RB(式中、qは、2〜4であり、及びR15は、H若しくは低級アルキルであり、RF及びRGは独立して、水素、低級アルキルであるか、若しくは一緒に-CH2-を表す。)、
(5)H、
(6)CH2NHCH2PO3H2、
(7)アミノ低級アルキル(式中、アミノ低級アルキル基のアミノ部分は、非置換の若しくは置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアリール、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルコキシ、及び置換アリールオキシにより更に置換される。)：からなる群から選択され、
RBは：
a)アリール、
b)C1-C12-アルキル、
c)(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C12-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)アミノ、
(f)C1-C12-アルキルアミノ、
(g)C1-C12-ジアルキルアミノ、
(h)アルケニル、
(i)アルキニル、
(j)C1-C12-チオアルコキシ：からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されたC1-C12-アルキル、
d)アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
e)置換アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
f)ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
g)置換ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
h)シクロアルキル、
i)ヘテロアリール、
j)ヘテロシクロアルキル、
k)(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C12-アルコキシ、
(d)C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、
(e)アミノ、
(f)アミノ-C1-C6-アルコキシ、
(g)C1-C12-アルキルアミノ、
(h)C1-C12-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、
(i)C1-C12-ジアルキルアミノ、
(j)C1-C12-ジアルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、
(k)アルケニル、
(l)アルキニル、
(m)C1-C12-チオアルコキシ、
(n)C1-C12-アルキル：からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されたアリール、
l)(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C12-アルコキシ、
(d)C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、
(e)アミノ、
(f)アミノ-C1-C6-アルコキシ、
(g)C1-C12-アルキルアミノ、
(h)C1-C12-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、
(i)C1-C12-ジアルキルアミノ、
(j)C1-C12-ジアルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、
(k)アルケニル、
(l)アルキニル、
(m)C1-C12-チオアルコキシ、
(n)C1-C12-アルキル：からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されたヘテロアリール：からなる群から選択され、
Rcは各々：
a)水素、
b)C1-C12-アルキル、
c)(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C12-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)アミノ、
(f)C1-C12-アルキルアミノ、
(g)C1-C12-ジアルキルアミノ、
(h)アルケニル、
(i)アルキニル、
(j)C1-C12-チオアルコキシ：からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されたC1-C12-アルキル、
d)アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
e)置換アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
f)ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
g)置換ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
h)シクロアルキル、
i)シクロアルケニル、
j)ヘテロシクロアルキル、
k)C(＝O)R7(式中、R7は、先に規定されている。)、
l)C(＝O)CHR8NR9R10(式中、R8、R9及びR10は各々独立して、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール若しくは置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるか、又は
R8及びR10若しくはR9及びR10は、それらに結合された原子と一緒に：
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシル、
(c)C1-C3-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)C1-C3-アルキル、
(g)ハロ-C1-C3-アルキル、
(h)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル：からなる群から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換された3-10員のヘテロシクロアルキル環を形成する。)：からなる群から選択されるか、
RD及びREは各々独立して：
a)水素、
b)C1-C12-アルキル、
c)(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C12-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)アミノ、
(f)C1-C12-アルキルアミノ、
(g)C1-C12-ジアルキルアミノ、
(h)アルケニル、
(i)アルキニル、
(j)C1-C12-チオアルコキシ：からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されたC1-C12-アルキル、
d)アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
e)置換アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
f)ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
g)置換ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
h)シクロアルキル、
i)シクロアルケニル、
j)ヘテロシクロアルキル：であるか、又は
RD及びREは、それらに結合された原子と一緒に、-O-、-N-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-N(アリール)-、-N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-若しくはS(O)n-からなる群から選択される1〜2種のヘテロ官能性を任意に含む3-10員のヘテロシクロアルキル環を形成し(式中、nは、1若しくは2であり、かつ3-10員のヘテロシクロアルキル環は、
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシル、
(c)C1-C3-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)C1-C3-アルキル、
(g)ハロ-C1-C3-アルキル、
(h)C1-C3-アルコキシ-C1-C13-アルキル：からなる群から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換されている。)、並びに
k)C(＝O)R7(式中、R7は先に規定されている。)、
l)C(＝O)CHR8NR9R10(式中、R8、R9及びR10は 各々独立して、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール若しくは置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるか、又は
R8及びR10若しくはR9及びR10は、それらに結合された原子と一緒に、
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシル、
(c)C1-C3-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)C1-C3-アルキル、
(g)ハロ-C1-C3-アルキル、
(h)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル：からなる群から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換された3-10員のヘテロシクロアルキル環を形成する。)、
m)C(＝O)CHR8NR9R7(式中、R7、R8及びR9は、先に規定されたものである。)：からなる群から選択される。)。
【００４６】
先に規定された化合物の治療的有効量を、医薬として許容し得る担体又は希釈剤と組合せて含有する医薬組成物も、本明細書において提供されている。
【００４７】
本明細書に提供された治療方法に従い、ヒト又は下等哺乳動物のような患者における細菌感染症は、本明細書に提供された化合物の治療的有効量を該患者へ、所望の結果を達成するのに必要であるような量及び時間で投与することにより、治療又は予防される。
【００４８】
更なる態様において、前記式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、及びXIIの半合成糖ペプチドの調製に関するプロセス及び中間体が提供される。
【００４９】
別の実施態様において、式II、III、VII、及びVIIIの化合物が提供される(式中、R1は水素であり、かつR2は、水素、非置換の若しくは置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、かつ該アリール、アルキルアリール、アリールアルキル若しくはヘテロアリール基は、任意に1個以上の任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、若しくは縮合環、C(＝O)R7、C(＝O)CHR8NR9R10を含むか、又はR1及びR2はそれらに結合された原子と一緒に、置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたO、N及びSからなる群から選択される追加のヘテロ原子を任意に含む環状複素環を形成する。)。具体的実施態様において、R2は、水素、又は非置換の若しくは置換されたビフェニル、例えばビフェニル若しくはクロロ-ビフェニルにより置換されたメチルである。
【００５０】
別の実施態様において、式I-X及びXIIの化合物が提供される(式中、R7は：
a)水素、
b)C1-C12-アルキル、
c)(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C12-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)アミノ、
(f)C1-C12-アルキルアミノ、
(g)C1-C12-ジアルキルアミノ、
(h)アルケニル、
(i)アルキニル、
(j)C1-C12-チオアルコキシ：からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されたC1-C12-アルキル、
d)アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
e)置換アリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
f)ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
g)置換ヘテロアリールにより置換されたC1-C12-アルキル、
h)シクロアルキル、
i)シクロアルケニル、
j)ヘテロシクロアルキル、
k)C1-C12-アルキルアミノ：からなる群から選択される。)。
【００５１】
別の実施態様において、式I及びVIの化合物が提供される(式中、Rは：
(1)水素、
(2)シクロアルキル、
(3)シクロアルケニル、
(4)C1-C12-アルキル、
(5)(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C12-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)-COOR5(式中、R5は、水素若しくは低級アルキルである。)、
(f)-C(O)NR5R6(式中、R5は、先に規定されたものであり、かつR6は、水素若しくは低級アルキルである。)、
(g)アミノ、
(h)-NR5R6(式中、R5及びR6は、先に規定されたものであるか、又は
R5及びR6は、それらに結合された原子と一緒に、
(i)ハロゲン、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)C1-C3-アルコキシ、
(iv)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(v)オキソ、
(vi)C1-C12-アルキル、
(vii)ハロ-C1-C12-アルキル、及び
(viii)C1-C3-アルコキシ-C1-C12-アルキル：からなる群から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換された3-10員のヘテロシクロアルキル環を形成する。)；
(i)アリール、
(j)置換されたアリール、
(k)ヘテロアリール、
(l)置換されたヘテロアリール、
(m)メルカプト、
(n)C1-C12-チオアルコキシ：からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されたC1-C12-アルキル、
(6)C(＝O)OR11(式中、R11は、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール又は置換されたヘテロアリールである。)、
(7)C(＝O)NR11R12(式中、R11は、先に規定されたものであり、並びにR12は、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール若しくは置換されたヘテロアリールであるか、又は、
R11及びR12は、それらに結合された原子と一緒に、
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C3-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)C1-C12-アルキル、
(g)置換された低級アルキル、
(h)ハロ-C1-C12-アルキル、
(i)アミノ、
(j)アルキルアミノ、
(k)ジアルキルアミノ、及び
(l)C1-C3-アルコキシ-C1-C12-アルキル：からなる群から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換された3-10員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、又は
R及びその結合された酸素原子は一緒に、ハロゲンである。)。
【００５２】
別の実施態様において、式I-XIIの化合物(式中、Xは塩素であり、かつR4は水素である。)が提供される。
【００５３】
別の実施態様において、式I-XIIの化合物(式中、Xは水素であり、かつR4は水素である。)が提供される。
【００５４】
別の実施態様において、式XI及びXIIの化合物(式中、Yは酸素であり、かつR4は水素である。)が提供される。
【００５５】
別の実施態様において、式XI及びXIIの化合物(式中、YはNHであり、かつR4は水素である。)が提供される。
【００５６】
別の実施態様において、式I-V及びXIの化合物(式中、Zは酸素であり、かつR4は水素である。)が提供される。
【００５７】
別の実施態様において、式I-V及びXIの化合物(式中、Zは硫黄であり、かつR4は水素である。)が提供される。
【００５８】
別の実施態様において、式I-IV、VI-IX及びXI-XIIの化合物(式中、RAはメチルであり、かつR4は水素である。)が提供される。
【００５９】
別の実施態様において、式I-IV、VI-IX及びXI-XIIの化合物(式中、RAは水素であり、かつR4は水素である。)が提供される。
【００６０】
別の実施態様において、式I-IV、VI-IX及びXI-XIIの化合物(式中、RAはメチル又は水素であり、かつR3は：
(1)OH、
(2)1-アダマンタンアミノ、
(3)2-アダマンタンアミノ、
(4)3-アミノ-1-アダマンタンアミノ、
(5)1-アミノ-3-アダマンタンアミノ、
(6)3-低級アルキルアミノ-1-アダマンタンアミノ、
(7)1-低級アルキルアミノ-3-アダマンタンアミノ、
(8)アミノ、
(9)NR13R14(式中、R13及びR14は各々独立して、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アミノ低級アルキルからなる群から選択され、ここでこのアミノ低級アルキル基のアミノ部分は、非置換の若しくは置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアリール、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルコキシ、及び置換アリールオキシにより更に置換されるか、又は、
R13及びR14は、それらに結合された原子と一緒に、
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1-C3-アルコキシ、
(d)C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)C1-C12-アルキル、
(g)置換された低級アルキル、
(h)ハロ-C1-C12-アルキル、
(i)アミノ、
(j)アルキルアミノ、
(k)ジアルキルアミノ、及び
(l)C1-C3-アルコキシ-C1-C12-アルキル：からなる群から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換された3-10員のヘテロシクロアルキル環を形成する。)からなる群から選択される。)が提供される。
【００６１】
別の実施態様において、式I-IV、VI-IX及びXI-XIIの化合物(式中、RAはメチル又は水素であり、かつR4は：
(1)CH2NH-CHR15-(CH2)m-NHSO2RB(式中、mは、1〜6であり、及びR15は、H若しくは低級アルキルである。)、
(2)CH2NH-CHR15-(CH2)p-CONHSO2RB(式中、pは、0〜6であり、及びR15は、H若しくは低級アルキルである。)、
(3)CH2NH-CHR15-(CH2)p-COOH(式中、pは、0〜6であり、及びR15は、H若しくは低級アルキルである。)、
(4)CH2NRF-CHR15-(CH2)q-NRGSO2RB(式中、qは、2〜4であり、及びR15は、H若しくは低級アルキルであり、RF及びRGは独立して、水素、低級アルキルであるか、又は一緒に-CH2-を表す。)、
(5)H、
(6)CH2NHCH2PO3H2、
(7)アミノ低級アルキル(式中、アミノ低級アルキル基のアミノ部分は、非置換の若しくは置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアリール、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルコキシ、及び置換アリールオキシにより更に置換される。)：からなる群から選択される。)が提供される。
【００６２】
別の実施態様において、式I-XIIの抗菌薬の合成のための、式i、ii、iii、iv、v、vi、vii、viii、ix、及びxの中間化合物(式中、RAは水素又はメチルであり、Xは塩素又は水素であり、及びR4は、水素、CH2NHCH2PO3H2、又はアミノ低級アルキルであり、R3はアルコキシ又はアミノである。)が提供される。
【００６３】
(定義)
本明細書に使用される技術用語は、別に記されない限りは、当業者により理解されるようなその標準的意味で供されるものとする。
【００６４】
本明細書において使用される用語「アルキル」とは、1個の水素原子の除去による、1〜20個の炭素原子を含む炭化水素部分に由来した、飽和された、直鎖-又は分枝鎖の炭化水素ラジカルをいう。
【００６５】
本明細書において使用される用語「置換されたアルキル」とは、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、アルケニル又はアルキニル基からなる1、2又は3個の基により置換されたアルキルをいう。
【００６６】
本明細書において使用される用語「アルケニル」とは、1個の水素原子の除去による、2〜20個の炭素原子を含む炭化水素部分に由来した、不飽和の、直鎖-又は分枝鎖の炭化水素ラジカルをいう。
【００６７】
本明細書において使用される用語「シクロアルキル」とは、1個の水素原子の除去による、3〜20個の炭素原子を含む、単環又は二環の飽和された炭素環式化合物に由来した一価の基をいう。
【００６８】
本明細書において使用される用語「置換されたシクロアルキル」とは、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、アルケニル又はアルキニル基からなる1、2又は3個の基により置換されたシクロアルキルをいう。
【００６９】
本明細書において使用される用語「シクロアルケニル」とは、1個の水素原子の除去による、3〜20個の炭素原子を含む、単環又は二環の不飽和の炭素環式化合物に由来した一価の基をいう。
【００７０】
本明細書において使用される用語「C1-C3-アルキル」、「C1-C6-アルキル」及び「C1-C12-アルキル」とは、1個の水素原子の除去による、各々、1〜3個、1〜6個、及び1〜12個の炭素原子を含む炭化水素部分に由来した、飽和された、直鎖-又は分枝鎖の炭化水素ラジカルをいう。C1-C3-アルキルラジカルの例は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含む。C1-C6-アルキルラジカルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、ネオペンチル及びn-ヘキシルを含むが、これらに限定されるものではない。C1-C12-アルキルラジカルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、N-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、n-ウンデシル及びn-ドセシルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００７１】
本明細書において使用される用語「低級アルキル」とは、先に規定されたC1-C12-アルキルをいう。
【００７２】
本明細書において使用される用語「置換された低級アルキル」とは、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、アルケニル又はアルキニル基からなる1、2又は3個の基により置換されたC1-C12-アルキルをいう。
【００７３】
用語「C3-C12-シクロアルキル」とは、1個の水素原子の除去による、単環又は二環の飽和された炭素環式化合物に由来した一価の基を意味する。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、及びビシクロ[2.2.2]オクチルを含む。
【００７４】
本明細書において使用される用語「C1-C3-アルコキシ」、「C1-C6-アルコキシ」とは、酸素原子を介して親分子部分に結合された、先に規定されたようなC1-C3-アルキル基及びC1-C6-アルキル基をいう。C1-C6-アルコキシラジカルの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、ネオペントキシ及びn-ヘキソキシを含むが、これらに限定されるものではない。
【００７５】
本明細書において使用される用語「低級アルキルアミノ」とは、窒素原子を介して親分子部分に結合された、先に規定されたようなC1-C12-アルキル基をいう。低級アルキルアミノの例は、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミン及びデシルアミノを含むが、これらに限定されるものではない。
【００７６】
用語「オキソ」とは、先に規定されたようなアルキル基における1個の炭素原子上の2個の水素原子が、1個の酸素原子により置き換えられた基(すなわち、カルボニル基)を意味する。
【００７７】
本明細書において使用される用語「アリール」とは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを含むが、これらに限定されるものではない、1又は2個の芳香環を有する単環又は二環の炭素環式環をいい、並びにこれらは(二環アリール基を含む)任意に非置換であるか、又は低級アルキル、置換された低級アルキル、ハロアルキル、C1-C12-アルコキシ、チオアルコキシ、C1-C12-チオアルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニル及びカルボキシアミドから独立して選択される1、2若しくは3個の置換基により置換されている。加えて置換されたアリール基は、テトラフルオロフェニル及びペンタフルオロフェニルを含む。
【００７８】
本明細書において使用される用語「置換されたアリール」とは、低級アルキル、置換された低級アルキル、ハロアルキル、C1-C12-アルコキシ、チオアルコキシ、C1-C12-チオアルコキシ、アルコキシアルキルアルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノアルキルアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアルコキシ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルアルコキシ、アシルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアリール及びカルボキシアミドから独立して選択される1、2又は3個の置換基により置換された、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを含むが、これらに限定されるものではない、1又は2個の芳香環を有する単環又は二環の炭素環式環系(二環アリール基を含む)をいう。加えて、置換されたアリール基は、テトラフルオロフェニル及びペンタフルオロフェニルを含む。
【００７９】
本明細書において使用される用語「アリールアルキル」とは、アルキル基を介して親分子部分に結合された、先に規定されたようなアリール基をいい、ここでアルキル基は、1〜12個の炭素原子のものである。
【００８０】
本明細書において使用される用語「置換されたアリールアルキル」は、アルキル基を介して親分子部分に結合された、先に規定されたような置換されたアリール基をいい、ここでアルキル基は1〜12個の炭素原子のものである。
【００８１】
本明細書において使用される用語「アルキルアリール」とは、アリール基を介して親分子部分に結合された、先に規定されたようなアルキル基をいう。
【００８２】
本明細書において使用される用語「ハロ」及び「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択された原子をいう。
【００８３】
用語「アルキルアミノ」とは、R'が、先に規定されたようなアルキルである、構造-NHR'を有する基をいう。アルキルアミノの例は、メチルアミノ、エチルアミノ、イソ-プロピルアミノなどを含む。
【００８４】
用語「ジアルキルアミノ」とは、R'及びR"が、先に規定されたようなアルキルから独立して選択される、構造-NHR'R"を有する基をいう。加えて、R'及びR"は一緒に、任意に、-(CH2)kとなることができ、ここで、kは2〜6の整数である。ジアルキルアミノの例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、ピペリジノなどを含む。
【００８５】
用語「ハロアルキル」とは、それらに結合された1、2又は3個のハロゲン原子を有する、先に規定されたようなアルキル基を意味し、かつクロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチルなどのような基により例示される。
【００８６】
用語「アルコキシカルボニル」とは、エステル基として；すなわち、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどのようなカルボニル基を介して親分子部分に結合された、アルコキシ基を表す。
【００８７】
用語「チオアルコキシ」とは、硫黄原子を介して親分子部分に結合された、先に規定されたようなアルキル基をいう。
【００８８】
本明細書において使用される用語「カルボキシアルデヒド」とは、式-CHOの基をいう。
【００８９】
本明細書において使用される用語「カルボキシ」とは、式-CO2Hの基をいう。
【００９０】
本明細書において使用される用語「カルボキシアミド」とは、式-CONHR'R"の基をいい、ここでR'及びR"は、水素、アルキル、置換された低級アルキルから独立して選択されるか、又はR'及びR"は一緒に任意に-(CH3)k-となることができ、ここでkは2〜6の整数である。
【００９１】
本明細書において使用される用語「ヘテロアリール」とは、その環式又は二環式の環の少なくとも1個の原子は、任意に置換されたS、O、及びNから選択され；0、1又は2個の環原子は、任意に置換されたS、O、及びNから独立して選択された追加のヘテロ原子であり；並びに、残りの環原子は炭素である、各環内に5〜10個の環原子を有する環状又は二環の芳香族ラジカルをいい、このラジカルは、例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニルなどのように、任意の環原子を介して、該分子の残余に結合されている。
【００９２】
本明細書において使用される用語「置換されたヘテロアリール」とは、その環式又は二環式の環の少なくとも1個の原子は、任意に置換されたS、O、及びNから選択され；0、1又は2個の環原子は、任意に置換されたS、O、及びNから独立して選択された追加のヘテロ原子であり；並びに、残りの環原子は炭素である、各環内に5〜10個の環原子を有する環式又は二環式の芳香族ラジカルをいい、このラジカルは、例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル；並びに、低級アルキル、置換された低級アルキル、ハロアルキル、C1-C12-アルコキシ、チオアルコキシ、C1-C12-チオアルコキシ、アルコキシアルキルアルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノアルキルアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアルコキシ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルアルコキシ、アシルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアリール及びカルボキシアミドから独立して選択された1、2又は3個の置換基により置換された前述のようなものなどのように、任意の環原子を介して、該分子の残余に結合されている。
【００９３】
本明細書において使用される用語「ヘテロシクロアルキル」とは、サイズが3〜8個の原子の単独の環を含む非芳香族の部分的に不飽和の又は完全に飽和された3-〜10-員の環系、及び非-芳香族環に縮合された芳香族6員アリール若しくはヘテロアリール環を含む二-若しくは三環式環系をいう。これらのヘテロシクロアルキル環は、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択された1〜3個のヘテロ原子を有するものを含み、ここで窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化され、かつ窒素ヘテロ原子は、任意に第四級化される。代表的ヘテロシクロアルキル環は、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、及びテトラヒドロフリルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００９４】
本明細書において使用される用語「ヘテロアリールアルキル」とは、アルキレン基を介して親分子部分に結合された、先に規定されたようなヘテロアリール基をいい、ここでアルキレン基は1〜4個の炭素原子のものである。
【００９５】
「保護基」とは、合成手法の間の望ましくない反応に対し、例えばヒドロキシル、ケトン又はアミンなどの官能基を保護し、かつ選択的に除去可能である、当該技術分野において公知である容易に除去可能である基をいう。そのような保護基の例は公知であり、例えばT.H. Greene及びP.G.M. Wutsの著書「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」第2版、John Wiley & Sons社、ニューヨーク(1991)を参照されたい。ヒドロキシ-保護基の例は、メチルチオメチル、tert-ジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、メトキシメチルのようなエーテル、及びアセチル、ベンゾイルなどを含むエステルを含むが、これらに限定されるものではない。ケトン保護基の例は、ケタール、オキシム、O-置換されたオキシム、例えばO-ベンジルオキシム、O-フェニルチオメチルオキシム、1-イソプロポキシシクロヘキシルオキシムなどを含むが、これらに限定されるものではない。アミン保護基の例は、tert-ブトキシカルボニル(Boc)及びカルボベンジルオキシ(Cbz)を含むが、これらに限定されるものではない。
【００９６】
用語「保護された-ヒドロキシ」とは、先に規定されたようなヒドロキシ保護基により保護されたヒドロキシ基をいう。
【００９７】
用語アミノ酸は、D又はL立体化学を有するアミノ酸をいい、同じく20種の通常のアミノ酸において認められる側鎖以外の側鎖を有する、合成、非天然のアミノ酸もいう。非天然のアミノ酸は、市販されているか、又は米国特許第5,488,131号及びその中の参考文献に従い任意に調製される。アミノ酸は任意に、それらのアミノ基、カルボキシ基、又は側鎖基への修飾を含むように更に置換される。これらの修飾は、ペプチド合成において通常使用される多くの保護基を含む(T.H. Greene及びP.G.M. Wutsの著書「有機合成における保護基」第2版、John Wiley & Sons社、ニューヨーク(1991)。
【００９８】
本明細書において使用される用語「置換されたヘテロアリール」とは、それらの上の1、2又は3個の水素原子の、Cl、Br、F、I、OH、CN、C1-C12-アルキル、C1-C12-アルコキシ、アリールにより置換されたC1-C12-アルコキシ、ハロアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニル及びカルボキシアミドによる独立した置き換えにより置換された本明細書に規定されたヘテロアリール基をいう。加えて、いずれか1つの置換基は任意に、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基である。
【００９９】
本明細書において使用される用語「置換されたヘテロシクロアルキル」とは、それらの上の1、2又は3個の水素原子の、Cl、Br、F、I、OH、CN、C1-C12-アルキル、C1-C12-アルコキシ、アリールにより置換されたC1-C12-アルコキシ、ハロアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニル及びカルボキシアミドによる独立した置き換えにより置換された本明細書に規定されたヘテロシクロアルキル基をいう。加えて、いずれか1つの置換基は任意に、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基である。
【０１００】
本明細書において使用される用語「立体異性体」とは、同じ分子式を有し、かつ同じ順番で結合されたそれらの構成原子を有するが、不斉中心の周りに空間におけるそれらの原子の異なる配置を有する化合物の二つの型のいずれかをいう。不斉中心が説明された化合物に存在する場合、別に注記される場合を除き、本明細書において説明された化合物は、様々な立体異性体及びそれらの混合物を含んでいる。従って、別に注記される場合を除き、立体配向の混合物又は割当られたか若しくは割り当てられない配向の個別の異性体が存在することが意図される。
【０１０１】
本明細書において使用される用語「互変異性体」とは、ある化合物(chemical compound)のプロトン移動を介して平衡である2種の相互転換可能な異性体の混合物として存在する能力である互変異性を示す化合物の二つの型のいずれかをいう。カルボニル化合物のケト型及びエノール型は、互変異性体の例である。これらは、微量の酸及び塩基の存在下で、共鳴で安定化された陰イオンであるエノラートイオンを介して、相互転換可能である。
【０１０２】
用語「医薬として許容し得る塩」とは、理にかなった医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、ヒト及び下等動物の組織との接触での使用に適しており、並びに妥当なベネフィット/リスク比の釣り合いがとれている、それらの塩をいう。例えば、S. M. Bergeらは、論文J. Pharmaceutical Sciences, 66-1-19 (1977)において、医薬として許容し得る塩を詳細に説明しており、この論文はこの目的のために引用により本明細書中に組み込まれている。これらの塩は、本明細書に説明された化合物の最終の単離及び精製時に、又は個別の遊離の塩基官能基の好適な有機酸との反応により、その場で調製される。医薬として許容し得る非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸のような無機酸と、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸のような有機酸と形成されるか、又はイオン交換のような他の立証された方法を使用することにより形成されたアミノ基の塩である。他の医薬として許容し得る塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチ酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。代表的アルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。更なる医薬として許容し得る塩は、適切であれば、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン及びアリールスルホン酸イオンのような対イオンを用いて形成される、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンの陽イオンを含む。
【０１０３】
用語「医薬として許容し得るエステル」とは、インビボにおいて加水分解するエステルをいい、並びにヒト体内で分解し、それらの親化合物又は塩を放出するものを含む。好適なエステル基は、例えば、有利なことに各々アルキル部分又はアルケニル部分が6個を超える炭素原子を有さない、医薬として許容し得る脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸及びアルカンジオン酸に由来するものを含む。特定のエステルの代表例は、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル及びエチルコハク酸エステルを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１０４】
本明細書において使用される用語「溶媒和物」とは、溶媒分子の本明細書に説明された化合物で構成される溶質の分子又はイオンとの組合せである、溶媒和により形成された化合物をいう。用語「医薬として許容し得る溶媒和物」は、理にかなった医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、ヒト及び下等動物の組織との接触における使用に適しており、並びに妥当なベネフィット/リスク比の釣り合いがとれている、そのような溶媒和物をいう。
【０１０５】
本明細書において使用される用語「アルキル化された第四級アンモニウム塩」とは、アルキル第四級アンモニウム塩を形成するための、ハロゲン化アルキルによる該分子の第一級、第二級又は第三級アミンの窒素原子のアルキル化により形成された化合物をいう。
【０１０６】
用語「医薬として許容し得るプロドラッグ」とは、理にかなった医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、ヒト及び下等動物の組織との接触における使用に適しており、妥当なベネフィット/リスク比の釣り合い、かつそれらの意図された使用に関する有効性がある、本明細書に説明された化合物のそのようなプロドラッグ、更には可能であれば、本明細書に説明された化合物の両性イオン型をいう。用語「プロドラッグ」とは、例えば血液中の加水分解により、インビボにおいて転換され、前記式の親化合物を生じる化合物をいう。全体の考察は、T. Higuchi及びV. Stellaの著書「新規送達システムとしてのプロドラッグ(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)」、A.C.S. Symposium Series第14巻、及びEdward B. Roche編集の「ドラッグデザインにおける生体可逆性担体(Bioreversible Carriers in Drug Design)」、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press社、1987において提供されており、これらは両方ともこの目的の参照として本明細書中に組み込まれている。
【０１０７】
(合成方法)
本明細書において説明された化合物の合成は、以下のように大まかにまとめられる。本明細書において説明された化合物は、例えば、化合物A、化合物B、化合物H及び化合物Cの骨格の化学修飾により作製される。特に本明細書において説明された半合成糖ペプチドは、化合物A、化合物B、化合物H及び化合物Cの化学修飾によるか、又は単糖を生じるために、親糖ペプチドを酸性媒体中に供し、親糖ペプチドのアミノ酸-4の二糖部分を加水分解することにより生成された糖ペプチドの単糖の化学修飾；t-ブトキシカルボニル基、カルボベンジルオキシ基又はアリルオキシカルボニル基によるアミノ官能基の保護；これらの骨格の大環状環上の酸部分の、ある種の置換されたアミドへの転換、及びその化合物のイソシアナートによる処理により作製される。あるいは、単糖上のアミノ官能基が必要である場合は、前記単糖のアミノ糖誘導体への転換；これらの骨格上のアミノ-置換された糖部分上のアミノ置換基の、ある種のアシル基によるアシル化；t-ブトキシカルボニル基、カルボベンジルオキシ基又はアリルオキシカルボニル基による、このアミノ官能基の保護；これらの骨格の大環状環上の酸部分の、ある種の置換されたアミドへの転換、及びその化合物のイソシアナートによる処理により作製される。本明細書において説明された化合物は、例えば、前記骨格由来の官能基化されたか又は官能基化されない糖ペプチドのアミノ-糖部分の、好適なアシル基及び/又はアミノ基による、アミド形成条件下でのカップリング、並びに得られる糖ペプチド誘導体の大環状環上の酸部分の、ある種の置換されたアミドへの転換によるか；又は、この骨格上のアミノ-置換された糖部分上の置換基のある種のアルキル基によるアルキル化修飾、若しくはこの骨格上のアミノ-置換された糖部分上のアミノ置換基のある種のアシル基、α-アミノ酸若しくはβ-アミノ酸若しくはそれらの誘導体によるアシル化修飾の組合せ、並びにこの骨格の大環状環上の酸部分のある種の置換されたアミドへの転換により、作製される。別のシリーズにおいて、本明細書において説明された化合物は、例えば、化合物A、化合物B、化合物H及び化合物Cの骨格の化学修飾により作製される。特に本明細書において説明された半合成糖ペプチドは、化合物A、化合物B、化合物H及び化合物Cの化学修飾によるか、又は単糖を生じるために、親糖ペプチドを酸性媒体中に供し、親糖ペプチドのアミノ酸-4の二糖部分を加水分解することにより生成された周囲の(about)糖ペプチドの単糖の化学修飾；t-ブトキシカルボニル基、カルボベンジルオキシ基又はアリルオキシカルボニル基によるアミノ官能基の保護；これらの骨格の大環状環上の酸部分の、ある種の置換されたアミドへの転換、及び3番目のアミノ酸アスパラギンの第一級アミドのフェニル-ビス-トリフルオロ酢酸による第一級アミンへのホフマン分解により作製される。一部の実施態様において、化合物の合成には、収量を最大化するか、望ましくない副産物を最小化するか、又は精製を改善するための、保護基又はブロック基の使用も関与している。
【０１０８】
特に、本明細書において説明された化合物の半合成糖ペプチドは、例えば、化合物A、化合物B、化合物H及び化合物Cの骨格の修飾により作製される。この糖ペプチド出発材料は任意に、非置換であるか、又はフェニル環の4'位の7番目のアミノ酸でCH2NHCH2PO3H2若しくは本明細書に規定されたアミノ低級アルキルにより置換されている。
【０１０９】
フェニル環の4'位の7番目のアミノ酸が、水素、CH2NHCH2PO3H2若しくは本明細書に規定されたアミノ低級アルキルにより置換されている化合物A、化合物B、化合物H及び化合物Cの酸による選択的加水分解は、単糖中間体を生じる。
【０１１０】
概して、本明細書において説明された式I-V及びXIの化合物は、式i、ii、iii、iv及びvからなる群の化合物(式中、RAは、水素若しくはメチルであり、Xは、塩素若しくは水素であり、R3は、アルコキシ、2-アダマンタンアミノ、若しくは本明細書において規定された低級アルキルアミノであるか、又はR4は、水素又は適宜保護されたCH2NHCH2PO3H2、若しくは本明細書において規定されたBoc-アミノ低級アルキルである。)を：
【化２０】
2011507959.tif 000023
(a)3番目のアミノ酸アスパラギンの第一級アミド基の、RB-イソシアナート又はRB-チオイソシアナートによる、ジメチルアミノピリジンなどのような塩基の存在下でのアシル化、
(b)トリフルオロ酢酸のような弱酸による、Boc保護基の除去、
(c)R3がアルコキシである場合、弱塩基若しくは酸加水分解によるアルコキシ基の除去による、カルボン酸誘導体の生成、
(d)アジド官能基のアミンへの還元、
(e)本化合物の4番目のアミノ酸の単糖の第一級アルコール又はアミノ-置換された糖部分上のアミノ置換基の、構造R1-J(式中、Jはハロゲンである。)又はRC-J(式中、Jはハロゲンである。)を有するハロゲン化アルキルによる、アルキル化、
(f)本化合物の4番目のアミノ酸の単糖の第一級アルコール又はアミノ-置換された糖部分上のアミノ置換基の、構造C(＝O)R7を有するアシル基による、アシル化、
(g)本化合物の4番目のアミノ酸の単糖の第一級アルコール又はアミノ-置換された糖部分上のアミノ置換基の、構造C(＝O)CHR8NR9R10を有するアシル基による、アシル化、
(h)本化合物の4番目のアミノ酸のアミノ-置換された糖部分上のアミノ置換基の、アルデヒド又はケトンとの反応、それに続く得られたイミンの還元的アミノ化、
(i)本化合物の大環状環上の酸部分の、R3により規定された置換されたアミドによる転換、
(j)本化合物の4番目のアミノ酸の単糖部分の第一級アルコール又は第一級アミンの、隣接ヒドロキシル基との、ホスゲン反応、
(k)本アジドの、アルキンとの双極性付加環化による、1,2,3-トリゾールの形成、
(l)(a)及び(b)の組合せ、
(m)(a)、(b)及び(c)の組合せ、
(n)(a)、(c)、(i)及び(b)の組合せ、
(o)(a)、(e)及び(b)の組合せ、
(p)(a)、(f)及び(b)の組合せ、
(q)(a)、(g)及び(b)の組合せ、
(r)(a)、(h)及び(b)の組合せ、
(s)(a)、(d)及び(b)の組合せ、
(t)(a)、(d)、(c)及び(b)の組合せ、
(u)(a)、(c)、(i)、(d)及び(b)の組合せ、
(v)(a)、(c)、(d)及び(b)の組合せ、
(w)(a)、(c)、(i)、(d)、(e)及び(b)の組合せ、
(x)(a)、(c)、(i)、(d)、(f)及び(b)の組合せ、
(y)(a)、(c)、(i)、(d)、(g)及び(b)の組合せ、
(z)(a)、(c)、(i)、(d)、(h)及び(b)の組合せ、
(aa)(a)、(c)、(d)、(e)及び(b)の組合せ、
(bb)(a)、(c)、(d)、(f)及び(b)の組合せ、
(cc)(a)、(c)、(d)、(g)及び(b)の組合せ、
(dd)(a)、(c)、(d)、(h)及び(b)の組合せ、
(ee)(a)、(j)及び(b)の組合せ、
(ff)(a)、(j)、(c)、(i)及び(b)の組合せ、
(gg)(a)、(d)、(j)及び(b)の組合せ、
(hh)(a)、(d)、(j)、(c)、(i)及び(b)の組合せ、
(ii)(a)、(k)及び(b)の組合せ、
(jj)(a)、(k)、(c)、(i)及び(b)の組合せ：からなる群から選択される技術により、修飾し：
【化２１】
2011507959.tif 000024
(式中、R、R1、R2、R3、R4、RA、RB、RC、X、Y、及びZは、本明細書において規定されたものである。)からなる群から選択される式を有する化合物を形成することにより作製される。
【０１１１】
概して、本明細書において説明された式VI-X及びXIIの化合物は、式vi、vii、viii、ix及びxからなる群の化合物(式中、RAは、水素若しくはメチルであり、Xは、塩素若しくは水素であり、R3は、アルコキシ、2-アダマンタンアミノ、若しくは本明細書において規定された低級アルキルアミノであるか、又はR4は、水素又は適宜保護されたCH2NHCH2PO3H2、若しくは本明細書において規定されたBoc-アミノ低級アルキルである。)を：
【化２２】
2011507959.tif 000025
(a)3番目のアミノ酸アスパラギンの第一級アミド基の、フェニルヨウ素-ビス-トリフルオロ酢酸によるホフマン分解による、第一級アミンの生成、
(b)この第一級アミンの、構造RD-J(式中、Jはハロゲンである。)又はRE-J(式中、Jはハロゲンである。)を有するハロゲン化アルキルによる、アルキル化、
(c)この第一級アミンの、構造C(＝O)R7を有するアシル基による、アシル化、
(d)この第一級アミンの、構造C(＝O)CHR8NR9R10を有するアシル基による、アシル化、
(e)本N-アロック保護基の、Pd(OAc)2、PPh3、及び(nBu)3SnHの使用による除去、
(f)全ての酢酸エステル基の加水分解による、アルコールの生成、
(g)R3がアルコキシである場合、弱塩基若しくは酸加水分解によるアルコキシ基の除去による、カルボン酸誘導体の生成、
(h)本化合物の4番目のアミノ酸の単糖の第一級アルコール又はアミノ-置換された糖部分上のアミノ置換基の、構造R-J(式中、Jはハロゲンである。)、R1-J(式中、Jはハロゲンである。)又はRC-J(式中、Jはハロゲンである。)を有するハロゲン化アルキルによる、アルキル化、
(i)本化合物の4番目のアミノ酸の単糖の第一級アルコール又はアミノ-置換された糖部分上のアミノ置換基の、構造C(＝O)R7を有するアシル基による、アシル化、
(j)本化合物の4番目のアミノ酸の単糖の第一級アルコール又はアミノ-置換された糖部分上のアミノ置換基の、構造C(＝O)CHR8NR9R10を有するアシル基による、アシル化、
(k)本化合物の4番目のアミノ酸のアミノ-置換された糖部分上のアミノ置換基の、アルデヒド又はケトンとの反応、それに続く得られたイミンの還元的アミノ化、
(l)本化合物の大環状環上の酸部分の、R3により規定された置換されたアミドによる転換、
(m)本化合物の4番目のアミノ酸の単糖部分の第一級アルコール又は第一級アミンの、隣接ヒドロキシル基との、ホスゲン反応、
(n)(a)、(e)及び(f)の組合せ、
(o)(a)、(b)、(e)及び(f)の組合せ、
(p)(a)、(c)、(e)及び(f)の組合せ、
(q)(a)、(d)、(e)及び(f)の組合せ、
(r)(a)、(c)、(e)、(f)及び(g)の組合せ、
(s)(a)、(c)、(e)、(f)、(g)及び(l)の組合せ、
(t)(a)、(d)、(e)、(f)及び(g)の組合せ、
(u)(a)、(d)、(e)、(f)、(g)及び(l)の組合せ、
(v)(a)、(c)、(e)、(h)及び(f)の組合せ、
(w)(a)、(d)、(e)、(h)及び(f)の組合せ、
(x)(a)、(c)、(e)、(h)、(f)及び(g)の組合せ、
(y)(a)、(d)、(e)、(h)、(f)及び(g)の組合せ、
(z)(a)、(c)、(e)、(h)、(f)、(g)及び(l)の組合せ、
(aa)(a)、(d)、(e)、(h)、(f)、(g)及び(l)の組合せ、
(bb)(a)、(c)、(e)、(i)及び(f)の組合せ、
(cc)(a)、(d)、(e)、(i)及び(f)の組合せ、
(dd)(a)、(c)、(e)、(i)、(f)及び(g)の組合せ、
(ee)(a)、(d)、(e)、(i)、(f)及び(g)の組合せ、
(ff)(a)、(c)、(e)、(i)、(f)、(g)及び(l)の組合せ、
(gg)(a)、(d)、(e)、(i)、(f)、(g)及び(l)の組合せ、
(hh)(a)、(c)、(e)、(j)及び(f)の組合せ、
(ii)(a)、(d)、(e)、(j)及び(f)の組合せ、
(jj)(a)、(c)、(e)、(j)、(f)及び(g)の組合せ、
(kk)(a)、(d)、(e)、(j)、(f)及び(g)の組合せ、
(ll)(a)、(c)、(e)、(j)、(f)、(g)及び(l)の組合せ、
(mm)(a)、(d)、(e)、(j)、(f)、(g)及び(l)の組合せ、
(nn)(a)、(c)、(e)、(k)及び(f)の組合せ、
(oo)(a)、(d)、(e)、(k)及び(f)の組合せ、
(pp)(a)、(c)、(e)、(k)、(f)及び(g)の組合せ、
(qq)(a)、(d)、(e)、(k)、(f)及び(g)の組合せ、
(rr)(a)、(c)、(e)、(k)、(f)、(g)及び(l)の組合せ、
(ss)(a)、(d)、(e)、(k)、(f)、(g)及び(l)の組合せ：からなる群から選択される技術により、修飾し：
【化２３】
2011507959.tif 000026
(式中、R、R1、R2、R3、R4、RA、RB、RC、RD、RE、X、Y、及びZは、本明細書において規定されたものである。)からなる群から選択される式を有する化合物を形成することにより作製される。
【０１１２】
特に本明細書において説明された半合成糖ペプチドは、例えば、化合物A、化合物B、化合物H又は化合物Cの骨格の修飾により作製される。これらの天然の糖ペプチド出発材料は、任意に非置換であるか又はR4でCH2NHCH2PO3H2若しくは本明細書に規定されたアミノ低級アルキルにより置換されている。
【０１１３】
R4での置換は、例えば、糖ペプチドが塩基性条件下でアミン及びホルムアルデヒドにより処理されるマンニッヒ反応を介して導入される(例えば、文献The Journal of Antibiotics, 50:6 509-513において説明されている)。
【０１１４】
(医薬組成物)
本明細書において説明された医薬組成物は、1種以上の医薬として許容し得る担体と一緒に製剤された、本明細書において説明された化合物の治療的有効量を含有する。本明細書において使用される用語「医薬として許容し得る担体」とは、非毒性で不活性の固体、半固体又は液体の充填剤、希釈剤、カプセル封入剤又は任意の型の製剤助剤を意味する。医薬として許容し得る担体として働く物質の例の一部は、ラクトース、グルコース及びスクロースのような糖；コーンスターチ及びジャガイモデンプンのようなデンプン；セルロース、並びにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースのようなその誘導体；トラガカント末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバター及び坐剤ワックスのような賦形剤；ピーナッツ油、綿実油のような油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油及びダイズ油；プロピレングリコールのようなグリコール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、並びにリン酸緩衝液であり、更にはラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのような他の非毒性の適合性滑沢剤、更には着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤及び香料、保存剤及び抗酸化剤も、処方者(formulator)の判断に従い、本組成物中に存在する。本明細書において説明された医薬組成物は、ヒト及び他の動物へ、経口、経直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所(散剤、軟膏剤又は点剤として)、口腔内、又は吸入のための経口若しくは鼻腔スプレー剤、又は液体エアロゾル若しくは乾燥粉末製剤として投与される。
【０１１５】
経口投与のための液体剤形は、医薬として許容し得る乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤を含む。これらの液体剤形は、本活性化合物に加え、例えば、不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミドのような可溶化剤及び乳化剤、油類(特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物を任意に含有する。これらの経口組成物は、不活性希釈剤に加え、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、及び香料のような補助剤も任意に含有する。
【０１１６】
注射用調製品、例えば滅菌注射用水性若しくは油性懸濁剤などは、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤される。滅菌注射用調製品は任意に、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用液剤、懸濁剤又は乳剤である。任意に使用される許容し得るビヒクル及び溶媒の中でも、水、リンゲル液、米薬局方収載水(USP)及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌された不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として任意に使用される。この目的のためには、合成モノ-又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性の不揮発性油が、任意に使用される。加えて、オレイン酸のような脂肪酸が、注射剤の調製において使用される。
【０１１７】
前記注射用製剤は、例えば、細菌-保持フィルターを通して濾過することにより、又は使用前に滅菌水若しくは他の滅菌注射用媒体中に溶解又は分散される滅菌固体組成物の形状中に滅菌剤を混入することにより、滅菌される。
【０１１８】
薬物の効果を延長するために、皮下注射又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延することが望ましいことが多い。これは、例えば、水溶解度の低い晶質又は非晶質の材料の液体懸濁剤の使用により達成される。従って薬物の吸収速度は、その溶解速度によって左右され、溶解速度は次に結晶サイズ及び結晶形によって左右される。あるいは、非経口投与される薬物形状の遅延された吸収は、薬物を油性ビヒクル中に溶解又は懸濁することにより達成される。注射用デポ形状は、ポリラクチド-ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中に薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより、作製される。薬物対ポリマーの比率、及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度は任意に制御される。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ(オルトエステル)及びポリ(アンヒドリド)を含む。デポ注射用製剤は、例えば、生体組織と適合性であるリポソーム又はマイクロエマルジョン中に薬物を捕獲することによっても調製される。
【０１１９】
直腸又は膣投与用の組成物は好ましくは、任意に本明細書において説明された化合物を、外界温度では固体であるが、体温では液体であり、従って直腸又は膣腔内で融解し、活性化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコール又は坐剤ワックスのような好適な非刺激性賦形剤又は担体と混合することにより調製される坐剤である。
【０１２０】
経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤を含む。そのような固体剤形中で、本活性化合物は、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウムのような少なくとも1種の不活性の医薬として許容し得る賦形剤又は担体と、並びに/又はa)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸のような充填剤若しくは増量剤、b)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシアゴムのような結合剤、c)グリセロールのような保湿剤、d)アガーアガー、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムのような崩壊剤、e)パラフィンのような溶解遅延剤、f)第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、g)例えば、アセチルアルコール及びグリセロールモノステアレートのような湿潤剤、h)カオリン及びベントナイトクレーのような吸収剤、並びにi)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムのような滑沢剤、並びにそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、これらの剤形は任意に、緩衝剤を含有する。
【０１２１】
同様の型の固体組成物は、ラクトース若しくは乳糖のような賦形剤に加え、高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟及び硬-ゼラチン充填カプセル剤中の充填剤として任意に使用される。
【０１２２】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、例えば腸溶性コーティング及び他の立証されたコーティングのようなコーティング及びシェルにより調製される。これらは任意に、不透明化剤を含み、かつこれらの活性成分(類)を、任意に遅延様式で、腸管のある部分でのみ又はそこで優先的に放出する組成物でもある。使用される埋め込み組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。
【０１２３】
同様の型の固体組成物は、ラクトース若しくは乳糖のような賦形剤に加え、高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟及び硬-ゼラチン充填カプセル剤中の充填剤として任意に使用される。
【０１２４】
これらの活性化合物は、任意に、前述の賦形剤の1種以上と共にマイクロカプセル封入形とすることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティング、放出制御コーティング及び他の立証されたコーティングのようなコーティング及びシェルにより調製される。このような固体剤形において、本活性化合物は、例えば、スクロース、ラクトース又はデンプンのような少なくとも1種の不活性希釈剤と混合される。そのような剤形は任意に、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えばステアリン酸マグネシウム及び微晶質セルロースのような打錠滑沢剤及び他の打錠助剤を含有する。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、これらの剤形は、任意に緩衝剤を含有する。これらは任意に、不透明化剤を含み、かつこれらの活性成分(類)を、任意に遅延様式で、腸管のある部分でのみ又はそこで優先的に放出する組成物でもある。使用される埋め込み組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。
【０１２５】
本明細書において説明された化合物の局所投与又は経皮投与のための剤形は、軟膏剤、泥膏、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤又は貼付剤を含む。本活性成分は、無菌条件下で、必要に応じ、医薬として許容し得る担体及びいずれか必要とされる保存剤又は緩衝液と混合される。眼用製剤、点耳剤なども、意図されている。
【０１２６】
前記軟膏剤、泥膏、クリーム剤及びゲル剤は、本明細書において説明された活性化合物に加え、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛のような賦形剤、又はそれらの混合物を任意に含有する。
【０１２７】
本明細書において説明された組成物は任意に、液体エアロゾル又は吸入可能な乾燥粉末として送達するために製剤される。液体エアロゾル製剤は、例えば主に、慢性気管支炎及び肺炎のような気管支感染症の患者において細菌が存在する終末細気管支及び呼吸細気管支へと送達される粒子サイズに噴霧される。病原性細菌は、気道を通り、気管支、細気管支及び肺実質まで、特に終末細気管支及び呼吸細気管支まで、通常存在する。感染症の増悪時には、細菌は肺胞にも存在し得る。液体エアロゾル及び吸入可能な乾燥粉末製剤は、気管支分岐(endobronchial tree)を通り終末細気管支及び最終的には実質組織にまで送達されることが好ましい。
【０１２８】
本明細書において説明されたエアロゾル化製剤は、好ましくは質量媒体平均直径(mass medium average diameter)が主に1〜5μであるエアロゾル粒子の形成を可能にするように選択された、ジェットネブライザー、振動多孔質プレートネブライザー又は超音波ネブライザーのようなエアロゾル発生装置を用いて送達される。更に、本製剤は好ましくは、釣り合いのとれたオスモルイオン強度及び塩化物濃度、並びに感染部位へ本明細書において説明された化合物の有効量を送達することができる最小のエアロゾル化可能容量を有する。加えてこのエアロゾル化製剤は、好ましくは気道の機能を負に損なわず、かつ望ましくない副作用を引き起こさない。
【０１２９】
本明細書において説明されたエアロゾル製剤の投与に適したエアロゾル化装置は、例えば、本製剤を主にサイズ範囲1〜5μのエアロゾル粒子サイズに噴霧することができる、ジェットネブライザー、振動多孔質プレートネブライザー又は超音波ネブライザー及び通電式(energized)乾燥粉末吸入器を含む。本出願において「主に」とは、全ての発生したエアロゾル粒子の少なくとも70％、しかし好ましくは90％を超えたものが1〜5μ範囲内であることを意味する。ジェットネブライザーは、液体溶液をエアロゾル液滴に破壊する空気圧により働く。振動多孔質プレートネブライザーは、溶媒液滴を多孔質プレートを通して押し出すための迅速に振動する多孔質プレートによって生じた音波真空を用いることにより働く。超音波ネブライザーは、液体を小さいエアロゾル液滴に剪断する圧電性結晶によって働く。例えば、AeroNeb(商標)及びAeroDose(商標)振動多孔質プレートネブライザー(AeroGen社、サニーベール、カリフォルニア州)、Sidestream(登録商標)ネブライザー(Medic-Aid社、ウェストサセックス、英国)、Pan LC(登録商標)及びPari LC Star(登録商標)ジェットネブライザー(Pari Respiratory Equipment社、リッチモンド、バージニア州)、及びAerosonic(商標)(DeVilbiss Medizinische Produkte (Deutschland)社、ハイデン、独国)及びUltraAire(登録商標)(Omron Healthcare社、バーモンヒル、イリノイ州)超音波ネブライザーを含む、様々な好適な装置が入手可能である。
【０１３０】
本明細書において説明された化合物は、例えば、本明細書において説明された化合物に加え、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末のような賦形剤、又はこれらの物質の混合物を含む局所用散剤及びスプレー剤として使用するために製剤される。スプレー剤は、任意にクロロフルオロハイドロカーボンのような慣用的な噴射剤を含有する。
【０１３１】
経皮貼付剤は、化合物の身体への制御された送達を提供する付加的な利点を有する。そのような剤形は、例えば、本化合物の適切な媒体中への溶解又は分配することにより作製される。本化合物の皮膚を超える流れ(flux)を増加するために、吸収促進剤が任意に使用される。この速度は、例えば、速度制御膜の提供、又は本化合物のポリマーマトリックス若しくはゲル中の分散のいずれかにより制御される。
【０１３２】
本明細書において説明された治療方法に従い、所望の結果を達成するために必要な量及び時間において、治療有効量の本明細書において説明された化合物を患者に投与することにより、ヒト又は下等哺乳動物のような患者において、細菌感染症は治療又は予防される。本明細書において説明された化合物の「治療的有効量」とは、いずれかの医学的処置に適用できる妥当なベネフィット/リスク比にて、細菌感染症を治療するための本化合物の十分な量を意味する。本明細書において説明された化合物及び組成物の合計一日用法(total daily usage)は、健全な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されるであろう。いずれか特定の患者のための特定の治療上有効な用量レベルは、治療される障害及びその障害の重症度；使用される具体的化合物の活性；使用される具体的組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別及び食事；投与の時間、投与経路、及び使用される具体的化合物の排泄速度；治療期間、使用される具体的化合物と組合せ又は同時使用される薬物；並びに、医学分野で公知の同様の要因を含む、様々な要因により決定されるであろう。
【０１３３】
単回又は分割用量において、ヒト又は他の哺乳動物へ投与される本明細書において説明された化合物の総一日量は、例えば0.01〜50mg/kg体重、又はより通常には0.1〜25mg/kg体重の量である。単一用量組成物は、例えば、1日量を作製するために、そのような量又はその約数を含むことができる。一般に本明細書において説明された治療投与計画は、単回又は反復用量中の一日当たりに、本明細書において説明された化合物(類)約10mg〜約2000mgを、そのような治療が必要な患者へ投与することを含む。
【０１３４】
(略語)
以下のスキーム及び実施例の説明において使用することができる略語は、以下である：酢酸のAcOH；アゾビスイソブチロニトリルのAIBN；n-ブチルのnBu；ジ-tert-ブチルジカルボネートの(Boc)2O、水素化トリブチルスズのBu3SnH；カルボニルジイミダゾールのCDI；1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンのDBU；ジシクロヘキシルカルボジイミドのDCC；ジクロロメタンのDCM；ジエチルアゾジカルボキシラートのDEAD；ジメチルホルムアミドのDMF；N,N-ジイソプロピルエチルアミンのDIEA又はDIPEA；2,2-ジメトキシプロパンのDMP；ジメチルスルホキシド(又はメチルスルホキシド)のDMSO；ジフェニルホスホリルアジドのDPPA；トリエチルアミンのEt3N；酢酸エチルのEtOAc；ジエチルエーテルのEt2O；エタノールのEtOH；酢酸のHOAc；N-ヒドロキシスクシンイミドのHOSu；リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのLiHMDS又はLiN(TMS)2；メタクロロ過安息香酸のMCPBA；メタノールのMeOH；メタンスルホニルクロリドのMsCl；ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドのNaHMDS又はNaN(TMS)2；N-メチルモルホリンN-オキシドのNMO；チオニルクロリドのSOCl2；ピリジウムp-トルエンスルホネートのPPTS；酢酸パラジウム(II)のPd(OAc)2；トリフェニルホスフィンのPPh3；ピリジンのPy；トリフルオロ酢酸のTFA；トリエチルアミンのTEA；テトラヒドロフランのTHF；トリメチルシリルクロリドのTMSCl；トリメチル(トリフルオロメチル)-シランのTMSCF3；トリフェニルホスフィンのTPP；テトラ-n-プロピルアンモニウムペルルテナートのTPAP；4-ジメチルアミノピリジンのDMAP；p-トルエンスルホン酸のTsOH；メタンスルホン酸のMsOH；メシラートのOMs；トシレートのOTs；トリフラートのOTf；tert-ブトキシカルボニルのBoc；N-フルオレニルメトキシカルボニルのFmoc；スクシンイミドのSu；フェニルのPh；O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-ビス(テトラメチレン)ウロニウムヘキサフルオロリン酸のHBPyU；ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムのPyBOP；ヘキサフルオロリン酸N,N,N',N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウランのHATU。
【０１３５】
(メチシリン-耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus))
球菌である黄色ブドウ球菌(S. aureus)は、ブドウ球菌感染症の最も一般的な原因である。黄色ブドウ球菌は、にきび、膿痂疹、セツ(boil)、濾胞性蜂巣炎、フルンケル、カルブンケル、熱傷様皮膚症候群、膿瘍のような軽い皮膚感染症から、肺炎、髄膜炎、骨髄炎、心内膜炎、毒素ショック症候群、及び敗血症のような命を脅かす疾患まで広範な疾患を引き起こすことがわかっている。更に黄色ブドウ球菌は、術後創傷感染症を引き起こすことが多い、院内感染症の最も一般的な原因のひとつである。
【０１３６】
メチシリンは、ペニシリン-耐性黄色ブドウ球菌により引き起こされた感染症を治療するために、1950年代後半に導入された。これまでに、黄色ブドウ球菌単離株はメチシリンに対する耐性を獲得したこと(メチシリン-耐性黄色ブドウ球菌、MRSA)が報告されている。メチシリン耐性遺伝子(mecA)は、感受性株には存在しないメチシリン-耐性ペニシリン結合タンパク質をコードしている。mecAは、ブドウ球菌カセット染色体mec(SCCmec)の可動遺伝要素上に保持されており、その4種の型は、サイズ及び遺伝組成が異なることが説明されている。メチシリン-耐性ペニシリン結合タンパク質は、β-ラクタム系抗生物質に対する耐性をもたらし、かつMRSA感染症時のそれらの臨床使用は避ける。
【０１３７】
一態様は、式(I)-(XII)の化合物、又は、それらの医薬として許容し得る塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグを被験者に投与することを含む、耐性菌を有する被験者を治療する方法である。一実施態様において、この細菌は、グラム陽性菌である。別の実施態様において、このグラム陽性菌は、黄色ブドウ球菌である。更なる実施態様において、この黄色ブドウ球菌は、β-ラクタム系抗生物質に対し耐性又は不応性である。なお更なる実施態様において、このβ-ラクタム系抗生物質は、ペニシリンのクラスに属する。更なる実施態様において、このβ-ラクタム系抗生物質は、メチシリンである。なお別の実施態様において、本被験者は、メチシリン-耐性黄色ブドウ球菌を有する。一実施態様において、このβ-ラクタム系抗生物質は、フルクロキサシリンである。別の実施態様は、式(I)-(XII)の化合物、又は、それらの医薬として許容し得る塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグを投与することを含む、ジクロキサシリン-耐性菌を有する被験者を治療する方法であり、ここで該被験者は、ジクロキサシリンに対して不応性である。同じく本明細書において、式(I)-(XII)の化合物、又は、それらの医薬として許容し得る塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグを投与することを含む、メチシリン-耐性菌を有する被験者を治療する方法が明らかにされており、ここで該被験者は、メチシリン耐性菌を有することが決定されている。一実施態様において、該被験者は、メチシリン-耐性菌についてスクリーニングされる。別の実施態様において、この被験者スクリーニングは、鼻汁培養により実行される。更なる実施態様において、メチシリン-耐性菌は、被験者鼻孔の拭取、及びその細菌の単離により検出される。別の実施態様において、被験者がメチシリン-耐性菌を有するかどうかを決定するために、リアルタイムPCR及び/又は定量的PCRが使用される。
【０１３８】
一実施態様は、式(I)-(XII)の化合物、又は、それらの医薬として許容し得る塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグを投与することを含む、第一世代セファロスポリン-耐性菌を有する被験者を治療する方法であり、ここで該被験者は、第一世代セファロスポリンに対し不応性である。一実施態様において、この細菌は、第一世代セファロスポリンに対し耐性である。更なる実施態様において、この細菌は、セファセトリルに対し耐性である。別の実施態様において、この細菌は、セファドロキシルに対し耐性である。更に別の実施態様において、この細菌は、セファレキシンに対し耐性である。一実施態様において、この細菌は、セファログリシンに対し耐性である。別の実施態様において、この細菌は、セファロニウムに対し耐性である。別の実施態様において、この細菌は、セファロリジンに対し耐性である。更に別の実施態様において、この細菌は、セファロチンに対し耐性である。更なる実施態様において、この細菌は、セファピリンに対し耐性である。なお更なる実施態様において、この細菌は、セファトリジンに対し耐性である。一実施態様において、この細菌は、セファザフルに対し耐性である。別の実施態様において、この細菌は、セファゼドンに対し耐性である。更に別の実施態様において、この細菌は、セファゾリンに対し耐性である。更なる実施態様において、この細菌は、セフラジンに対し耐性である。なお更なる実施態様において、この細菌は、セフロキサジンに対し耐性である。一実施態様において、この細菌は、セフテゾールに対し耐性である。
【０１３９】
一実施態様は、式(I)-(XII)の化合物、又は、それらの医薬として許容し得る塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグを投与することを含む、第二世代セファロスポリン-耐性菌を有する被験者を治療する方法であり、ここで該被験者は、第二世代セファロスポリンに対し不応性である。別の実施態様において、この細菌は、第二世代セファロスポリンに対し耐性である。更なる実施態様において、この細菌は、セファクロールに対し耐性である。別の実施態様において、この細菌は、セフォニシドに対し耐性である。更に別の実施態様において、この細菌は、セフプロジルに対し耐性である。一実施態様において、この細菌は、セフロキシムに対し耐性である。別の実施態様において、この細菌は、セフゾナムに対し耐性である。別の実施態様において、この細菌は、セフメタゾールに対し耐性である。更に別の実施態様において、この細菌は、セフォテタンに対し耐性である。更なる実施態様において、この細菌は、セフォキシチンに対し耐性である。
【０１４０】
一実施態様は、式(I)-(XII)の化合物、又は、それらの医薬として許容し得る塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグを投与することを含む、第三世代セファロスポリン-耐性菌を有する被験者を治療する方法であり、ここで該被験者は、第三世代セファロスポリンに対し不応性である。別の実施態様において、この細菌は、第三世代セファロスポリンに対し耐性である。更なる実施態様において、この細菌は、セフカペンに対し耐性である。別の実施態様において、この細菌は、セフダロキシムに対し耐性である。更に別の実施態様において、この細菌は、セフジニルに対し耐性である。一実施態様において、この細菌は、セフジトレンに対し耐性である。別の実施態様において、この細菌は、セフィキシムに対し耐性である。別の実施態様において、この細菌は、セフィネノキシム(cefinenoxime)に対し耐性である。更に別の実施態様において、この細菌は、セフォジジムに対し耐性である。更なる実施態様において、この細菌は、セフォタキシムに対し耐性である。なお更なる実施態様において、この細菌は、セフピミゾールに対し耐性である。一実施態様において、この細菌は、セフポドキシムに対し耐性である。別の実施態様において、この細菌は、セフテラムに対し耐性である。更に別の実施態様において、この細菌は、セフチブテンに対し耐性である。更なる実施態様において、この細菌は、セフチオフルに対し耐性である。更に別の実施態様において、この細菌は、セフチオレンに対し耐性である。一実施態様において、この細菌は、セフチゾキシムに対し耐性である。別の実施態様において、この細菌は、セフトリアキソンに対し耐性である。更に別の実施態様において、この細菌は、セフォペラゾンに対し耐性である。更に別の実施態様において、この細菌は、セフタジジムに対し耐性である。
【０１４１】
一実施態様は、式(I)-(XII)の化合物、又は、それらの医薬として許容し得る塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグを投与することを含む、第四世代セファロスポリン-耐性菌を有する被験者を治療する方法であり、ここで該被験者は、第四世代セファロスポリンに対し不応性である。別の実施態様において、この細菌は、第四世代セファロスポリンに対し耐性である。更なる実施態様において、この細菌は、セフクリジンに対し耐性である。別の実施態様において、この細菌は、セフェピムに対し耐性である。更に別の実施態様において、この細菌は、セフルプレナムに対し耐性である。一実施態様において、この細菌は、セフォセリスに対し耐性である。別の実施態様において、この細菌は、セフォゾプランに対し耐性である。別の実施態様において、この細菌は、セフピロムに対し耐性である。更に別の実施態様において、この細菌は、セフキノムに対し耐性である。
【０１４２】
一実施態様は、式(I)-(XII)の化合物、又は、それらの医薬として許容し得る塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグを投与することを含む、カルバペネム-耐性菌を有する被験者を治療する方法であり、ここで該被験者は、カルバペネムに対し不応性である。別の実施態様において、この細菌は、カルバペネムに対し耐性である。更なる実施態様において、この細菌は、イミペネムに対し耐性である。別の実施態様において、この細菌は、メロペネムに対し耐性である。更に別の実施態様において、この細菌は、エルタペネムに対し耐性である。一実施態様において、この細菌は、ファロペネムに対し耐性である。別の実施態様において、この細菌は、ドリペネムに対し耐性である。別の実施態様において、この細菌は、パニペネムに対し耐性である。更に別の実施態様において、この細菌は、ビアペネムに対し耐性である。
【０１４３】
(バンコマイシン-中間体及びバンコマイシン-耐性黄色ブドウ球菌)
バンコマイシン-中間体黄色ブドウ球菌及びバンコマイシン-耐性黄色ブドウ球菌は、バンコマイシン治療に対し不応性である抗微生物薬-耐性ブドウ球菌の特異型である。バンコマイシンMICが4〜8μg/mLである黄色ブドウ球菌単離株は、バンコマイシン-中間体として分類され、かつバンコマイシンMICが≧16μg/mLである単離株は、バンコマイシン-耐性として分類される(米国臨床検査標準協議会(Clinical and Laboratory Standards Institute)/NCCLSの「抗微生物薬感受性試験の性能基準(Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing)」第16情報補遺、M100-S16、ウェイン、ペンシルバニア州：CLSI, 2006年)。
【０１４４】
本明細書において使用される用語「最小発育阻止濃度(MIC)」とは、インビトロにおける細菌単離株の発育を阻害するために必要とされる抗生物質の最低濃度をいう。抗生物質のMICを決定するための一般的方法は、連続希釈された抗生物質を含有するいくつかのチューブを調製し、次にこれらに関心対象の細菌単離株を接種する。抗生物質のMICは、濁りを示さない(発育なし)最低濃度のチューブから決定される。
【０１４５】
一態様は、式(I)-(XII)の化合物、又は、それらの医薬として許容し得る塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグを被験者に投与することを含む、細菌感染症を有する被験者を治療する方法であり、ここで該細菌感染症は、バンコマイシン-中間体黄色ブドウ球菌を含む。一実施態様において、このバンコマイシン-中間体黄色ブドウ球菌は、約4〜約8μg/mLのMICを有する。別の実施態様において、このバンコマイシン-中間体黄色ブドウ球菌は、約4μg/mLのMICを有する。更に別の実施態様において、このバンコマイシン-中間体黄色ブドウ球菌は、約5μg/mLのMICを有する。更なる実施態様において、このバンコマイシン-中間体黄色ブドウ球菌は、約6μg/mLのMICを有する。なお更なる実施態様において、このバンコマイシン-中間体黄色ブドウ球菌は、約7μg/mLのMICを有する。一実施態様において、このバンコマイシン-中間体黄色ブドウ球菌は、約8μg/mLのMICを有する。
【０１４６】
別の態様は、式(I)-(XII)の化合物、又は、それらの医薬として許容し得る塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグを被験者に投与することを含む、細菌感染症を有する被験者を治療する方法であり、ここで該細菌感染症は、バンコマイシン-耐性黄色ブドウ球菌を含む。一実施態様において、このバンコマイシン-耐性黄色ブドウ球菌は、約16μg/mLのMICを有する。別の実施態様において、このバンコマイシン-耐性黄色ブドウ球菌は、約≧16μg/mLのMICを有する。更なる別の実施態様において、このバンコマイシン-耐性黄色ブドウ球菌は、約20μg/mLのMICを有する。更なる実施態様において、このバンコマイシン-耐性黄色ブドウ球菌は、約25μg/mLのMICを有する。
【０１４７】
一実施態様において、本明細書において説明された化合物により治療される状態は、心内膜炎、骨髄炎、髄膜炎(neningitis)、皮膚及び皮膚構造の感染症、尿生殖器感染症、膿瘍及び壊死性感染症を含むが、これらに限定されるものではない。別の実施態様において、本明細書において説明された化合物は、非限定的に、糖尿病性下肢感染症、褥瘡性潰瘍、火傷感染症、動物若しくはヒト咬傷感染症、相乗性壊死性壊疽、壊死性筋膜炎、腸管上皮関門破壊に関連した腹腔内感染症、腸管上皮関門破壊関連した骨盤感染症、嚥下性肺炎、及び術後創傷感染症のような状態を治療するために使用される。別の実施態様において、本明細書に列記された状態は、VISA及び/又はVRSAの存在により引き起こされるか、これらを含むか、又はこれらを生じる。
【０１４８】
(バンコマイシン-耐性腸球菌)
腸球菌は、ヒトの腸内及び女性生殖管内に通常存在する細菌であり、かつその環境において頻繁に見つかる。これらの細菌は時には、感染症を引き起こす。場合によっては、腸球菌は、バンコマイシンに対し耐性を持ち始める(バンコマイシン-耐性腸球菌又はVREとしても公知)。バンコマイシンに対する耐性の一般型は、ペプチドグリカン前駆体にD-Ala-D-Alaの代わりにD-Ala-D-Lacの組み込みを指示するタンパク質をコードしている遺伝子のセットの獲得に関与している腸球菌株において生じる。腸球菌により示される6つの異なる種類のバンコマイシン耐性がある：Van-A、Van-B、Van-C、Van-D、Van-E及びVan-F。一部の場合で、Van-A VREは、バンコマイシン及びテイコプラニンの両方に対し耐性があるが、別の場合で、Van-B VREは、バンコマイシンには耐性があるが、テイコプラニンには感受性があり、更なる場合において、Van-Cは、部分的にバンコマイシンに対し耐性があり、かつテイコプラニンに対し感受性がある。
【０１４９】
一態様は、式(I)-(XII)の化合物、又は、それらの医薬として許容し得る塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグを被験者へ投与することを含む、バンコマイシン-耐性腸球菌を有する被験者を治療する方法であり、ここで該腸球菌は、バンコマイシンに対する耐性を顕在化している。一実施態様において、本被験者は、過去にバンコマイシンにより持続された期間治療されている。別の実施態様において、本被験者は、入院している。更に別の実施態様において、本被験者は、集中治療室の患者又は癌若しくは移植病棟の患者のように、弱化された免疫系を有する。更なる実施態様において、本被験者は、例えば、腹部又は胸部の手術のような、手術手技を受けている。なお更なる実施態様において、本被験者は、VREによりコロニー形成されている。一実施態様において、本被験者は、感染症が発生するような医療用具を装着している。別の実施態様において、本医療用具は、尿道カテーテル又は中心静脈(IV)カテーテルである。
【０１５０】
別の実施態様は、式(I)-(XII)の化合物、又は、それらの医薬として許容し得る塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグを被験者へ投与することを含む、バンコマイシン-耐性腸球菌を有する被験者を治療する方法であり、ここで該腸球菌は、Van-A耐性を有する。
【０１５１】
別の実施態様は、式(I)-(XII)の化合物、又は、それらの医薬として許容し得る塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグを被験者へ投与することを含む、バンコマイシン-耐性腸球菌を有する被験者を治療する方法であり、ここで該腸球菌は、Van-B耐性を有する。
【０１５２】
別の実施態様は、式(I)-(XII)の化合物、又は、それらの医薬として許容し得る塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された第四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体若しくはプロドラッグを被験者へ投与することを含む、バンコマイシン-耐性腸球菌を有する被験者を治療する方法であり、ここで該腸球菌は、Van-C耐性を有する。
【実施例】
【０１５３】
(実施例)
下記実施例は、本明細書において説明された半合成糖ペプチドの合成、特性及び活性並びに適用に関する詳細を提供する。下記のものは単なる典型であることは理解されなければならない。
【０１５４】
(実施例1)
化合物(1)の合成
【化２４】
2011507959.tif 000027
バンコマイシン(30g)を、混合溶液(300ml, TFA：H2O＝9：1)へ10℃でゆっくり添加した。次にこの反応混合物を、(反応の進行をHPLCによりチェックしながら)、10℃で2時間攪拌した。この反応混合物を、冷ジエチルエーテル1500mlでクエンチし、その沈殿物を濾過し、エーテルで数回洗浄し、その後真空下で乾燥した。粗生成物を逆相カラム(MeCN：H2O＝10％〜20％)により精製し、化合物(1)を白色固形物として供した(収率＝45％)。
【０１５５】
(実施例2)
化合物(2)の合成
【化２５】
2011507959.tif 000028
化合物(1)の調製と同様の手法を用い、かつバンコマイシンをデスメチルバンコマイシンと交換し、化合物(2)を生成した。
【０１５６】
(実施例3)
化合物(3)の合成
【化２６】
2011507959.tif 000029
化合物(1)の調製と同様の手法を用い、かつバンコマイシンをLY264826と交換し、化合物(3)を生成した。
【０１５７】
(実施例4)
化合物(4)の合成
【化２７】
2011507959.tif 000030
化合物(1)の調製と同様の手法を用い、かつバンコマイシンをエレモマイシンと交換し、化合物(4)を生成した。
【０１５８】
(実施例5)
化合物(5)の合成
【化２８】
2011507959.tif 000031
化合物(1)(5.0g, 3.72mmol)を、THF／H2O(35ml／35ml)に溶解した。次にTEA(0.77ml, 5.58mmol)を添加した。この反応混合物を15℃に冷却し、その後(Boc)2O(0.89g, 4.08mmol)をゆっくり添加した。添加後、この反応混合物を、15℃で7時間攪拌した。これを濃縮し、かつその粗物質を逆相カラム(MeCN：H2O＝1：5〜3：10)により精製した。化合物(5)3gを、白色固形物として得た(収率＝60％)。
【０１５９】
(実施例6)
化合物(6)の合成
【化２９】
2011507959.tif 000032
化合物(5)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(1)を化合物(2)と交換し、化合物(6)を生成した。
【０１６０】
(実施例7)
化合物(7)の合成
【化３０】
2011507959.tif 000033
化合物(5)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(1)を化合物(3)と交換し、化合物(7)を生成した。
【０１６１】
(実施例8)
化合物(8)の合成
【化３１】
2011507959.tif 000034
化合物(5)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(1)を化合物(4)と交換し、化合物(8)を生成した。
【０１６２】
(実施例9)
化合物(9)の合成
【化３２】
2011507959.tif 000035
化合物(5)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(1)をバンコマイシンと交換し、化合物(9)を生成した。
【０１６３】
(実施例10)
化合物(10)の合成
【化３３】
2011507959.tif 000036
化合物(5)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(1)をデスメチルバンコマイシンと交換し、化合物(10)を生成した。
【０１６４】
(実施例11)
化合物(11)の合成
【化３４】
2011507959.tif 000037
化合物(5)(1g, 0.712mmol)及び2-アダマンチルアミン塩酸塩(0.4g, 2.1mmol)を、無水DMSO(12ml)中に溶解した。DIEAをこの溶液に添加し、反応混合液のpHを8に調節した。その後HATU(0.3g, 0.789mmol)を、DIEAの存在下で添加した。攪拌を約1時間継続し、反応の完了への進行をTLCによりチェックした。次に得られた混合物を、水120mlへ添加し、濾過した。このケーキを、水で2回洗浄し、真空で乾燥した。順相シリカカラム(MeOH：CH2Cl2＝1：7〜1：3)の試行による精製は、化合物(11)を白色固形物として生じた(850mg, 収率＝77％)。
【０１６５】
(実施例12)
化合物(12)の合成
【化３５】
2011507959.tif 000038
化合物(11)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(5)を化合物(6)と交換し、化合物(12)を生成した。
【０１６６】
(実施例13)
化合物(13)の合成
【化３６】
2011507959.tif 000039
化合物(11)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(5)を化合物(7)と交換し、化合物(13)を生成した。
【０１６７】
(実施例14)
化合物(14)の合成
【化３７】
2011507959.tif 000040
化合物(11)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(5)を化合物(8)と交換し、化合物(14)を生成した。
【０１６８】
(実施例15)
化合物(15)の合成
【化３８】
2011507959.tif 000041
化合物(11)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(5)を化合物(9)と交換し、化合物(15)を生成した。
【０１６９】
(実施例16)
化合物(16)の合成
【化３９】
2011507959.tif 000042
化合物(11)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(5)を化合物(10)と交換し、化合物(16)を生成した。
【０１７０】
(実施例17)
化合物(17)の合成
【化４０】
2011507959.tif 000043
CH2Cl2(4ml)中の化合物(11)(380mg)の0℃の懸濁液に、TFA(0.5ml)を滴下した。この反応混合物を0℃で1時間、その後室温で更に1時間攪拌した。この反応に続きHPLCを、その分析が出発材料の存在を示さなくなるまで、続けた。エーテル(30ml)を添加し、生じる固形物を収集し、エーテルで2回洗浄した。収集した白色固形物を乾燥し、分取HPLCにより精製し、化合物(17)をTFA塩として生じた。
【０１７１】
(実施例18)
化合物(18)の合成
【化４１】
2011507959.tif 000044
化合物(17)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(11)を化合物(12)と交換し、化合物(18)をTFA塩として生成した。
【０１７２】
(実施例19)
化合物(19)の合成
【化４２】
2011507959.tif 000045
化合物(17)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(11)を化合物(13)と交換し、化合物(19)をTFA塩として生成した。
【０１７３】
(実施例20)
化合物(20)の合成
【化４３】
2011507959.tif 000046
化合物(17)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(11)を化合物(14)と交換し、化合物(20)をTFA塩として生成した。
【０１７４】
(実施例21)
化合物(21)の合成
【化４４】
2011507959.tif 000047
化合物(17)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(11)を化合物(15)と交換し、化合物(21)をTFA塩として生成した。
【０１７５】
(実施例22)
化合物(22)の合成
【化４５】
2011507959.tif 000048
化合物(17)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(11)を化合物(16)と交換し、化合物(22)をTFA塩として生成した。
【０１７６】
(実施例23)
化合物(23)の合成
【化４６】
2011507959.tif 000049
無水DMF(15ml)中の化合物(11)(1.0g, 0.65mmol)及びDMAP(0.25g, 2.0mmol)に室温で、C8H17NCO(0.20g, 1.30mmol)をゆっくり添加した。室温で15時間攪拌した後、この反応混合物を、エーテル中で沈殿させ、かつこの固形物を水で洗浄し、収集し、化合物(23)を白色固形物(1.0g, 収率91％)として生じた。化合物(23)の調製に関する条件の変更を、以下のように行った。化合物(11)(100mg)は、トルエンと3回共沸した。これを、無水DMF 1ml中に溶解した。無水DMF 1ml中のDBU(3.0当量)を、氷浴中アルゴン大気下で添加し、引き続きDMF 1ml中のイソシアナートC8H17NCO(2.0当量)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。この反応の完了について、HPLC-MSによりチェックした。この反応を、水の添加によりクエンチし、その後濾過した。このケーキを水で3回洗浄した。粗化合物を、分取HPLCにより精製し、化合物(23)を供した。
【０１７７】
(実施例24)
化合物(24)の合成
【化４７】
2011507959.tif 000050
化合物(23)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(11)を化合物(12)と交換し、化合物(24)を生成した。
【０１７８】
(実施例25)
化合物(25)の合成
【化４８】
2011507959.tif 000051
化合物(23)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(11)を化合物(13)と交換し、化合物(25)を生成した。
【０１７９】
(実施例26)
化合物(26)の合成
【化４９】
2011507959.tif 000052
化合物(23)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(11)を化合物(14)と交換し、化合物(26)を生成した。
【０１８０】
(実施例27)
化合物(27)の合成
【化５０】
2011507959.tif 000053
化合物(23)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(11)を化合物(15)と交換し、化合物(27)を生成した。
【０１８１】
(実施例28)
化合物(28)の合成
【化５１】
2011507959.tif 000054
化合物(23)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(11)を化合物(16)と交換し、化合物(28)を生成した。
【０１８２】
(実施例29)
化合物(29)の合成
【化５２】
2011507959.tif 000055
CH2Cl2(16ml)中の化合物(23)(1.0g, 0.58mmol)の0℃の懸濁液に、TFA(4ml)を滴下した。この反応混合物を0℃で1時間攪拌した。エーテル(80ml)を添加し、生じる固形物を収集し、エーテルで3回洗浄した。収集した白色固形物を乾燥し、分取HPLCにより精製し、化合物(29)を白色固形物のTFA塩(150mg, 15％)として生じた。分取HPLC条件：溶離液MeCN／H2O(0.1％TFA含有)の65／35；流量：10ml/分；カラムサイズ：250×22mm；保持時間：約10分。
【０１８３】
(実施例30)
化合物(30)の合成
【化５３】
2011507959.tif 000056
化合物(29)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(23)を化合物(24)と交換し、化合物(30)をTFA塩として生成した。
【０１８４】
(実施例31)
化合物(31)の合成
【化５４】
2011507959.tif 000057
化合物(29)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(23)を化合物(25)と交換し、化合物(31)をTFA塩として生成した。
【０１８５】
(実施例32)
化合物(32)の合成
【化５５】
2011507959.tif 000058
化合物(29)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(23)を化合物(26)と交換し、化合物(32)をTFA塩として生成した。
【０１８６】
(実施例33)
化合物(33)の合成
【化５６】
2011507959.tif 000059
化合物(29)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(23)を化合物(27)と交換し、化合物(33)をTFA塩として生成した。
【０１８７】
(実施例34)
化合物(34)の合成
【化５７】
2011507959.tif 000060
化合物(29)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(23)を化合物(28)と交換し、化合物(34)をTFA塩として生成した。
【０１８８】
(実施例35)
化合物(35)の合成
【化５８】
2011507959.tif 000061
化合物(23)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(11)を適宜イソシアナート又はチオイソシアナート(RB-NCO又はRB-NCS)と反応させ、かつ得られた生成物を実施例29に説明された手法に従いTFAで処理し、化合物(35)をTFA塩(式中、ZはO又はSであり、かつRBは低級アルキル、置換された低級アルキル、フェニル、ピリジル、置換されたアリール又は置換されたヘテロアリールである。)として生成した。
【０１８９】
(実施例36)
化合物(36)の合成
【化５９】
2011507959.tif 000062
化合物(23)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(12)を適宜イソシアナート又はチオイソシアナート(RB-NCO又はRB-NCS)と反応させ、かつ得られた生成物を実施例29に説明された手法に従いTFAで処理し、化合物(36)をTFA塩(式中、ZはO又はSであり、かつRBは低級アルキル、置換された低級アルキル、フェニル、ピリジル、置換されたアリール又は置換されたヘテロアリールである。)として生成した。
【０１９０】
(実施例37)
化合物(37)の合成
【化６０】
2011507959.tif 000063
化合物(23)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(13)を適宜イソシアナート又はチオイソシアナート(RB-NCO又はRB-NCS)と反応させ、かつ得られた生成物を実施例29に説明された手法に従いTFAで処理し、化合物(37)をTFA塩(式中、ZはO又はSであり、かつRBは低級アルキル、置換された低級アルキル、フェニル、ピリジル、置換されたアリール又は置換されたヘテロアリールである。)として生成した。
【０１９１】
(実施例38)
化合物(38)の合成
【化６１】
2011507959.tif 000064
化合物(23)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(14)を適宜イソシアナート又はチオイソシアナート(RB-NCO又はRB-NCS)と反応させ、かつ得られた生成物を実施例29に説明された手法に従いTFAで処理し、化合物(38)をTFA塩(式中、ZはO又はSであり、かつRBは低級アルキル、置換された低級アルキル、フェニル、ピリジル、置換されたアリール又は置換されたヘテロアリールである。)として生成した。
【０１９２】
(実施例39)
化合物(39)の合成
【化６２】
2011507959.tif 000065
化合物(23)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(15)を適宜イソシアナート又はチオイソシアナート(RB-NCO又はRB-NCS)と反応させ、かつ得られた生成物を実施例29に説明された手法に従いTFAで処理し、化合物(39)をTFA塩(式中、ZはO又はSであり、かつRBは低級アルキル、置換された低級アルキル、フェニル、ピリジル、置換されたアリール又は置換されたヘテロアリールである。)として生成した。
【０１９３】
(実施例40)
化合物(40)の合成
【化６３】
2011507959.tif 000066
化合物(23)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(16)を適宜イソシアナート又はチオイソシアナート(RB-NCO又はRB-NCS)と反応させ、かつ得られた生成物を実施例29に説明された手法に従いTFAで処理し、化合物(40)をTFA塩(式中、ZはO又はSであり、かつRBは低級アルキル、置換された低級アルキル、フェニル、ピリジル、置換されたアリール又は置換されたヘテロアリールである。)として生成した。
【０１９４】
(実施例41)
化合物(41)の合成
【化６４】
2011507959.tif 000067
H2O(28mL)及びTHF(28mL)に溶解した化合物(1)(730g, 5.59mmol)の溶液に、アロック-OSu(2.07g, 11.18mmol, 2当量)を室温で添加した。前記混合物へ、DIPEA(1.4mL)を室温で滴下した(およそ5分間)。室温で1.5時間攪拌した後、次にこの反応混合物を、分析用HPLCにより、その反応が完了するまでモニタリングした。揮発性溶媒を減圧下で除去し、残留物をMeOH(10mL)に再溶解した。この透明な溶液を、エチルエーテル(200mL)へ攪拌しながらゆっくり注いだ。白色沈殿物の塊が迅速に形成された。白色固形の化合物(41)7.18gを、真空下での濾過により収集した。
【０１９５】
(実施例42)
化合物(42)の合成
【化６５】
2011507959.tif 000068
DMF(5OmL)中の化合物(41)(7.18g, 5.16mmol)の溶液に、NaHCO3(5.20g, 61.9mmol, 10当量)を室温で添加した。この攪拌している懸濁液に、臭化アリル(6.25g, 51.6mmol, 12当量)を室温で滴下した(およそ10分間)。この反応混合物を、室温で攪拌し、引き続きHPLC分析を完了まで(約24時間)続けた。溶解していない無機固形物は、濾過により除去した。透明な濾液を、エチルエーテル(200mL)にゆっくり注ぎ、シロップ-様残留物を生じた。上側溶媒を、デカンテーションにより除去した。残存するシロップを、MeOH(20mL)に溶解し、再度エチルエーテルに注いだ。形成された固形物を、真空下での濾過により収集した。この操作を再度2回繰り返した。最後に化合物(42)6.79gを、白色固形物として得た。
【０１９６】
(実施例43)
化合物(43)の合成
【化６６】
2011507959.tif 000069
DMF(5mL)中の化合物(42)(1.43g, 1.0mmol)の溶液に、Cs2CO3(1.14g, 3.5mmol)を、迅速に攪拌しながら室温で添加した。この攪拌している懸濁液に、臭化アリル(375mg, 3.1mmol)を室温で30分以内で滴下した。室温で一晩攪拌した後、不溶性の固形物を濾過により除去した。透明な濾液を、エチルエーテルにゆっくり注ぎ、白色固形物の塊を形成した。30分間静置した後、上側の透明な溶媒をデカンテーションにより除去した。残留固形物を、MeOH(20mL)に再溶解し、エチルエーテルに再度注いだ。形成された固形物を、真空下での濾過により収集した。この操作を再度1回繰り返した。粗化合物(43)1.09gを、濾過により、白色固形物として収集した。更なる精製を、分取HPLCにより行い、純粋な化合物(43)を得た。分離カラム：ALL TIMA C18、内径22mm×250mm、5μm；移動相：CH3CN／H2O＝50／50；ポンプ流量：10ml/分。
【０１９７】
(実施例44)
化合物(44)の合成
【化６７】
2011507959.tif 000070
脱イオンH2O(20mL)及びCH3CN(20mL)に溶解した化合物(43)(3g, 1.93mmol)の溶液に、フェニルヨウ素-ビス-トリフルオロ酢酸(1.78g, 2.5当量)を0℃で添加した。この反応液を、自然に室温まで温め、一晩攪拌した。全ての溶媒を真空下で除去した。残留固形物を、エーテル(3×30mL)で洗浄した。更なる精製を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより行った(シリカゲル：300〜400メッシュ；溶離液：CH2Cl2／MeOH＝80／20→40／60)。化合物(44)(1.2g)を黄味がかった固形物として得た。
【０１９８】
(実施例45)
化合物(45)の合成
【化６８】
2011507959.tif 000071
無水DMF(0.5ml)中の化合物(44)(152mg, 0.10mmol)及びピリジン(24mg, 0.30mmol)の混合物へ、室温、N2下で、無水DMF(0.5ml)中の塩化アセチル(8mg, 0.10mmol)の溶液をゆっくり添加した。室温で1時間攪拌した後、HPLCは、保持時間約14分の形成された新規生成物を示した。この反応混合物を、エーテル中で沈殿し、かつ形成された固形物をエーテルで洗浄しかつ収集し、化合物(45)を白色固形物(110mg, 71％)として生じた。
【０１９９】
(実施例46)
化合物(46)の合成
【化６９】
2011507959.tif 000072
DMF／AcOH(1ml/1ml)中の化合物(45)(110mg)、Pd(OAc)2(22mg, 0.10mmol)及びPPh3(105mg, 0.40mmol)の混合物へ室温で、Bu3SnH(2.91g, 10.0mmol)を一気に添加した。この反応混合物を、室温で10分間攪拌した。エーテルを添加し、形成された固形物を収集し、かつ色が白色となるまで、エーテルで数回洗浄した。収集した白色固形物を乾燥し、分取HPLCにより精製し、化合物(46)をTFA塩(7mg, 7％)として生じた。分取HPLC条件：溶離液：MeCN／H2O(0.1％TFAを含む)の50／50；流量：10ml/分；カラムサイズ：250×22mm；保持時間：約14.5分。
【０２００】
(実施例47)
化合物(47)の合成
【化７０】
2011507959.tif 000073
CH2Cl2中の化合物(42)(5g, 3.5mmol)の溶液に、ピリジン(20mL)及び無水酢酸(25mL)を連続して、室温で迅速に攪拌しながら添加した。触媒量のDMAP(500mg)を添加した。この反応液を室温で3日間攪拌した。反応混合物を、ブライン(3×30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗化合物(47)を黄味がかった固形物5.0gとして生じた。更なる精製を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル：300〜400メッシュ；溶離液：CH2Cl3／MeOH＝100／0→30／70)で行い、化合物(47)3.0gを帯黄白色固形物として生じた。
【０２０１】
(実施例48)
化合物(48)の合成
【化７１】
2011507959.tif 000074
脱イオンH2O(25mL)及びCH3CN(25mL)に溶解した化合物(47)(3g, 1.66mmol)の溶液に、フェニルヨウ素-ビス-トリフルオロ酢酸(1.78g, 2.5当量)を0℃で添加した。この反応液を、自然に室温まで温め、一晩攪拌した。揮発性溶媒を真空下で除去した。残留物をCH2Cl2(50mL)に再溶解した。有機相を、ブライン(3×30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、粗化合物(48)を得た。更なる精製を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより行い(シリカゲル：300〜400メッシュ；溶離液：CH2Cl2／MeOH＝100／0→40／60)、化合物(48)2.6gを帯黄白色固形物として得た。
【０２０２】
(実施例48)
化合物(49)の合成
【化７２】
2011507959.tif 000075
DMF(10mL)中の化合物(48)(900mg, 0.51mmol)の攪拌溶液に、オクタン酸(73mg, 1当量)、HATU(385mg, 1当量)、及びDIPEA(1mL)を連続して添加した。50分間攪拌した後、この反応混合物をCH2Cl2(50mL)へ注いだ。新たに形成された溶液を、ブライン(3×30mL)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗化合物(49)を生じた。精製を、分取HPLCにより行った。分離カラム：ALL TIMA C18、内径22mm×250mm、5μm；移動相：CH3CN／H2O＝88/12；ポンプ流量：10mL/分。この粗物質も、通常のシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した(シリカゲル：300〜400メッシュ；溶離液：ヘキサン／EtOAc＝50／50から0／100)。
【０２０３】
(実施例50)
化合物(50)の合成
【化７３】
2011507959.tif 000076
化合物(46)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(45)を化合物(49)と交換し、化合物(50)を調製した。
【０２０４】
(実施例51)
化合物(51)の合成
【化７４】
2011507959.tif 000077
丸底フラスコ内のメタノール／水混合液(3:1)5mL中の0.10mmol化合物(50)に、1.1mmol炭酸カリウムを添加した。この混合物を室温で20時間攪拌し、化合物(51)を生じた。
【０２０５】
(実施例52)
化合物(52)の合成
【化７５】
2011507959.tif 000078
化合物(11)(1g, 0.649mmol)を、トルエンと3回共沸し、その後無水ピリジン中に溶解した。無水ピリジン1ml中のメシチレンスルホニルクロリド(426mg, 1.95mmol)を、この溶液に0℃で滴下し、この混合液を2時間攪拌し続けた。この反応混合物を水に注ぎ、濾過した。この固形物を、順相カラムをフラッシングすることにより精製し(MeOH／DCM＝1／10〜1／5)、化合物(52)を白色固形物(500mg, 収率＝50％)として得た。LC-MS (ESI)：1620(M++1-Boc)。
【０２０６】
(実施例53)
化合物(53)の合成
【化７６】
2011507959.tif 000079
化合物(52)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(11)を化合物(12)と交換し、化合物(53)を調製した。
【０２０７】
(実施例54)
化合物(54)の合成
【化７７】
2011507959.tif 000080
無水DMF中の化合物(52)(1g, 0.581mmol)及びアジ化ナトリウム(377mg, 5.81mmol, 10当量)の溶液を、70℃で一晩加熱した。この反応混合物を冷却し、水に添加した。この固形物を濾過し、水で洗浄し、順相カラムをフラッシングすることにより精製し(MeOH／DCM＝1／12〜1／9)、化合物(54)を淡黄色固形物(500mg, 収率＝50％)として得た。LC-MS (ESI)：1463(M++1-Boc)。
【０２０８】
(実施例55)
化合物(55)の合成
【化７８】
2011507959.tif 000081
水数滴を含有するTHF 5ml中の化合物(54)(1g, 0.639mmol)の溶液に、n-Bu3P(905mg, 4.47mmol)を添加した。この混合物を一晩還流加熱し、その後室温に冷却し、水に注いだ。この固形物を濾過し、水で洗浄し、逆相カラムをフラッシングすることにより精製し(MeCN／H2O＝1／9〜1／3)、化合物(55)を淡黄色固形物(100mg, 収率＝10％)として供した。LC-MS (ESI)：1537(M++1)。
【０２０９】
(実施例56)
化合物(56)の合成
【化７９】
2011507959.tif 000082
水10滴を含有するTHF 2ml中の化合物(55)(380mg)の溶液に、ジ-tertブチルジカーボネート(1.05当量)及びTEA(2.0当量)を添加した。この混合物を室温で5時間攪拌した。この反応の完了について、HPLC-MSによりチェックした。溶媒を蒸発させ、分取HPLCによる精製時に、化合物(56)を供した。
【０２１０】
(実施例57)
化合物(57)の合成
【化８０】
2011507959.tif 000083
使用する化合物(56)(100mg)は、トルエンと3回共沸した。これを、無水DMF 1ml中に溶解した。無水DMF 1ml中のDBU(3.0当量)を、アルゴン大気下で氷浴内で添加し、引き続きDMF 1ml中のイソシアナートC8H17NCO(2.0当量)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。この反応の完了について、HPLC-MSによりチェックした。この反応液を、水の添加によりクエンチし、その後充填した。このケーキを、水で3回洗浄した。粗化合物を、分取HPLCにより精製し、化合物(57)を供した。
【０２１１】
(実施例58)
化合物(58)の合成
【化８１】
2011507959.tif 000084
TEA／DCM(1／1)2ml中の化合物(57)を、氷浴中で1時間攪拌した。この反応の完了について、HPLC-MSによりチェックした。溶媒を減圧下で0℃で除去した。残留物をエーテルで洗浄し、濾過し、化合物(58)をTFA塩として生じた。
【０２１２】
(実施例59)
化合物(59)の合成
【化８２】
2011507959.tif 000085
化合物(45)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(44)を化合物(55)と交換し、化合物(59)を生成した。
【０２１３】
(実施例60)
化合物(60)の合成
【化８３】
2011507959.tif 000086
化合物(29)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(23)を化合物(59)と交換し、化合物(60)を調製した。
【０２１４】
(実施例61)
様々なカルボキシアミド糖ペプチド誘導体(61-66)の合成
【化８４】
2011507959.tif 000087
化合物(11-16)の調製と同様の手法を用い、かつ2-アダマンチルアミン塩酸塩をR13-NH2塩酸塩と交換し、及びこれを化合物(5-10)と反応し、化合物(61-66)(式中、R13は規定されているものである。)を調製した。
【０２１５】
(実施例61)
様々なカルボキシアミド糖ペプチド誘導体(67-72)の合成
【化８５】
2011507959.tif 000088
実施例23の合成方法に従い、引き続き実施例30に類似した手法で保護基を除去し、化合物(67-72)(式中、R13は規定されているものである。)を、化合物(61-66)から調製した。
【０２１６】
(実施例62)
化合物(73及び74)の合成
【化８６】
2011507959.tif 000089
化合物(23)の調製と同様の手法を用い、かつC8H17NCOを(1-イソシアナトエチル)ベンゼンと交換し、化合物(73)及び同じく化合物(74)を生成した。
【０２１７】
(実施例63)
化合物(75)の合成
【化８７】
2011507959.tif 000090
化合物(29)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(23)を化合物(73)と交換し、化合物(75)をTFA塩として調製した。
【０２１８】
(実施例64)
化合物(76)の合成
【化８８】
2011507959.tif 000091
化合物(29)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(23)を化合物(74)と交換し、化合物(76)をTFA塩として調製した。
【０２１９】
(実施例65)
化合物(77)の合成
【化８９】
2011507959.tif 000092
丸底フラスコ内のアリルアルコール10mL中の化合物(48)0.10mmolへ、炭酸カリウム1.1mmolを添加した。この混合物を室温で20時間攪拌し、化合物(77)を生じた。
【０２２０】
(実施例66)
化合物(78)の合成
【化９０】
2011507959.tif 000093
化合物(23)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(11)を化合物(77)と交換し、化合物(78)を生成した。
【０２２１】
(実施例67)
化合物(79)の合成
【化９１】
2011507959.tif 000094
化合物(23)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(11)を化合物(77)と及びC8H17NCOをC8H17NCSと交換し、化合物(79)を生成した。
【０２２２】
(実施例68)
化合物(80)の合成
【化９２】
2011507959.tif 000095
化合物(46)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(45)を化合物(78)と交換し、化合物(80)を調製した。
【０２２３】
(実施例69)
化合物(81)の合成
【化９３】
2011507959.tif 000096
化合物(46)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(45)を化合物(79)と交換し、化合物(81)を生成した。
【０２２４】
(実施例70)
化合物(82)の合成
【化９４】
2011507959.tif 000097
化合物(23)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(11)を化合物(77)と及びC8H17NCOをRBNCOと交換し、並びに得られた生成物に、実施例46のように脱保護法を施し、化合物(82)を調製した。
【０２２５】
(実施例71)
化合物(83及び84)の合成
【化９５】
2011507959.tif 000098
実施例11の化合物(11)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(5)を化合物(51又は80)と交換し、化合物(83)及び化合物(84)を調製した。
【０２２６】
(実施例72)
化合物(85)の合成
【化９６】
2011507959.tif 000099
化合物(23)の調製(実施例23)と同様の手法を用い、かつC8H17NCOを試薬C6H13NCOと交換し、窒素保護されたBoc-85を生成した。化合物(29)(実施例29)の調製と同様の手法による、引き続きのTFAでの処理によるBoc-85の脱保護は、化合物(85)をTFA塩として調製した。
【０２２７】
(実施例73)
化合物(86)の合成
【化９７】
2011507959.tif 000100
化合物(85)の調製(実施例72)と同様の手法を用い、かつ試薬C6H13NCOを試薬C7H15NCOと交換し、化合物(86)をTFA塩として調製した。
【０２２８】
(実施例74)
化合物(87)、(88)、(89)、(90)及び(91)の合成
【化９８】
2011507959.tif 000101
化合物(85)の調製(実施例72)と同様の手法を用い、かつ試薬C6H13NCOを試薬1-ブチル-4-イソシアナトベンゼン、1-メトキシ-4-イソシアナトベンゼン、1-エトキシ-4-イソシアナトベンゼン、1-ブトキシ-4-イソシアナトベンゼン及び2-アダマンチルイソシアナートと交換し、各々、化合物(87)、(88)、(89)、(90)及び(91)をTFA塩として調製した。LC-MS (M++1)：化合物(87)：1613.5；化合物(88)：1587.5；化合物(89)：1601.5；化合物(90)：1629.5；化合物(81)：1615.6。
【０２２９】
(実施例75)
化合物(92)、(93)、(94)、(95)、(96)及び(97)の合成
【化９９】
2011507959.tif 000102
化合物(11)の調製(実施例11)と同様の手法を用い、かつ試薬2-アダマンチルアミンをN1,N1-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、1-メチルピペラジン、シクロプロパンアミン、プロパン-2-アミン、O-メチルヒドロキシルアミン及び2-メチルプロパン-2-アミンと交換し、各々、化合物(92)、(93)、(94)、(95)、(96)及び(97)を調製した。
【０２３０】
(実施例76)
化合物(98)及び(99)の合成
【化１００】
2011507959.tif 000103
化合物(23)の調製(実施例23)と同様の手法を用い、かつ化合物(11)を化合物(92)と交換し、並びにイソシアナートC8H17NCOを様々なイソシアナートと置き換え、窒素保護されたアシル尿素を調製した。化合物(29)の調製(実施例29)と同様の手法による、引き続きのTFAでの処理によるアシルアミドの脱保護は、化合物(98)及び(99)をTFA塩として調製した。LC-MS (M++1)：化合物(98)：1544.6；化合物(99)：1516.5。
【０２３１】
(実施例77)
化合物(100)及び(101)の合成
【化１０１】
2011507959.tif 000104
化合物(23)の調製(実施例23)と同様の手法を用い、かつ化合物(11)を化合物(93)と交換し、並びにイソシアナートC8H17NCOを様々なイソシアナートと置き換え、窒素保護されたアシル尿素を調製した。化合物(29)の調製(実施例29)と同様の手法による、引き続きのTFAでの処理によるアシルアミドの脱保護は、化合物(100)及び(101)をTFA塩として調製した。LC-MS (M++1)：化合物(100)：1514.5；化合物(101)：1542.5。
【０２３２】
(実施例78)
化合物(102)及び(103)の合成
【化１０２】
2011507959.tif 000105
化合物(23)の調製(実施例23)と同様の手法を用い、かつ化合物(11)を化合物(94)と交換し、並びにイソシアナートC8H17NCOを様々なイソシアナートと置き換え、窒素保護されたアシル尿素を調製した。化合物(29)の調製(実施例29)と同様の手法による、引き続きのTFAでの処理によるアシルアミドの脱保護は、化合物(102)及び(103)をTFA塩として調製した。LC-MS (M++1)：化合物(102)：1471.5；化合物(103)：1499.5。
【０２３３】
(実施例79)
化合物(104)の合成
【化１０３】
2011507959.tif 000106
化合物(23)の調製(実施例23)と同様の手法を用い、かつ化合物(11)を化合物(95)と交換し、並びにイソシアナートC8H17NCOをC6H13NCOと置き換え、窒素保護されたアシル尿素を調製した。化合物(29)の調製(実施例29)と同様の手法による、引き続きのTFAでの処理によるアシルアミドの脱保護は、化合物(104)をTFA塩として調製した。LC-MS (M++1)：化合物(104)：1473.5。
【０２３４】
(実施例80)
化合物(105)及び(106)の合成
【化１０４】
2011507959.tif 000107
化合物(23)の調製(実施例23)と同様の手法を用い、かつ化合物(11)を化合物(96)と交換し、並びにイソシアナートC8H17NCOを様々なイソシアナートと置き換え、窒素保護されたアシル尿素を調製した。化合物(29)の調製(実施例29)と同様の手法による、引き続きのTFAでの処理によるアシルアミドの脱保護は、化合物(105)及び(106)をTFA塩として調製した。LC-MS (M++1)：化合物(105)：1461.5；化合物(106)：1489.5。
【０２３５】
(実施例81)
化合物(107)及び(108)の合成
【化１０５】
2011507959.tif 000108
化合物(23)の調製(実施例23)と同様の手法を用い、かつ化合物(11)を化合物(97)と交換し、並びにイソシアナートC8H17NCOを様々なイソシアナートと置き換え、窒素保護されたアシル尿素を調製した。化合物(29)の調製(実施例29)と同様の手法による、引き続きのTFAでの処理によるアシルアミドの脱保護は、化合物(107)及び(108)をTFA塩として調製した。LC-MS (M++1)：化合物(107)：1515.5；化合物(108)：1478.5。
【０２３６】
(実施例82)
2-(4-イソシアナトフェノキシ)エチル(メチル)カルバミン酸tert-ブチルの合成
酢酸エチル15ml中の2-(メチルアミノ)エタノール(5.0g, 66.5mmol)の混合物へ、酢酸エチル5mL中の(Boc)2O(14.5g, 66.5mmol)の溶液を氷浴中で冷却しながら滴下した。得られた混合物を室温で2時間攪拌し、かつその溶媒を減圧下での蒸発により除去した。この残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。この溶媒の除去後、粗2-ヒドロキシエチル(メチル)カルバミン酸tert-ブチルを、更に精製することなく次反応に使用した(10.5g, 90％)。THF 5ml中のジイソプロピルアゾジカルボキシラート(5.22g, 25.9mmol)の溶液を、THF 60ml中の4-ニトリルフェノール(3.0g, 21.56mmol)、2-ヒドロキシエチル(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(4.53g, 25.9mmol)及びトリフェニルホスフィン(6.78g, 25.9mmol)の溶液へ、氷浴で冷却しながら、窒素大気下で滴下した。得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。この溶媒を、減圧下で蒸発により除去した。残留物を、エーテルと混合し、かつ濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラム(石油エーテル／酢酸エチル＝10／1〜8／1)をフラッシングすることにより精製し、中間体メチル(2-(4-ニトロフェノキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(2.48g, 39％)を供した。メタノール中のこの中間体メチル(2-(4-ニトロフェノキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(2.48g, 8.4mmol)の溶液に、水素大気下で、Pd/Cを添加した。この混合物を50℃で1時間加熱し、その後室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、粗2-(4-アミノフェノキシ)エチル(メチル)カルバミン酸tert-ブチルを生じ、これを更に精製することなく次反応に使用した(2.10g, 95％)。DCM中のトリホスゲン(206mg, 0.695mmol)の溶液に、2-(4-アミノフェノキシ)エチル(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(500mg, 1.88mmol)を、氷浴で冷却しながら添加し、引き続きTEA(380mg, 3,76mmol)を滴下した。その後、この混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を加熱することなく減圧下で除去した。残留物をエーテルと混合し、濾過した。濾液を濃縮し、2-(4-イソシアナトフェノキシ)エチル(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(500mg)を生じた。
【０２３７】
(実施例83)
2-(4-イソシアナトフェノキシ)エチル(エチル)カルバミン酸tert-ブチルの合成
2-(4-イソシアナトフェノキシ)エチル(メチル)カルバミン酸tert-ブチルの調製(実施例82)と同様の手法を用い、2-(メチルアミノ)エタノールを2-(エチルアミノ)エタノールと交換し、イソシアナート2-(4-イソシアナトフェノキシ)エチル(エチル)カルバミン酸tert-ブチルを生成した。
【０２３８】
(実施例84)
化合物(109)、(110)、(111)、(112)、(113)、(114)、(115)、(116)、(117)、(118)、(119)、(120)、(121)、(122)及び(123)の合成
【化１０６】
2011507959.tif 000109
実施例57の化合物(57)の調製と同様の手法を用い、かつイソシアナートC8H17NCOを好適なイソシアナートと交換し、化合物(109)、(110)、(111)、(112)、(113)、(114)、(115)、(116)、(117)、(118)、(119)、(120)、(121)、(122)及び(123)を生成した。
【０２３９】
(実施例85)
2-(4-イソシアナトフェノキシ)エチル(プロピル)カルバミン酸tert-ブチルの合成
2-(4-イソシアナトフェノキシ)エチル(メチル)カルバミン酸tert-ブチルの調製(実施例82)と同様の手法を用い、2-(メチルアミノ)エタノールを2-(プロピルアミノ)エタノールと交換し、イソシアナート2-(4-イソシアナトフェノキシ)エチル(プロピル)カルバミン酸tert-ブチルを生成した。
【０２４０】
(実施例86)
化合物(124)、(125)、(126)、(127)、(128)、(129)、(130)、(131)、(132)、(133)、(134)、(135)、(136)、(137)及び(138)の合成
【化１０７】
2011507959.tif 000110
実施例58の化合物(58)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(57)を化合物(109)、(110)、(111)、(112)、(113)、(114)、(115)、(116)、(117)、(118)、(119)、(120)、(121)、(122)及び(123)と交換し、アシル尿素誘導体化合物(124)、(125)、(126)、(127)、(128)、(129)、(130)、(131)、(132)、(133)、(134)、(135)、(136)、(137)及び(138)をTFA塩として生成した。
【０２４１】
(実施例87)
化合物(21)の代替合成
【化１０８】
2011507959.tif 000111
DMSO(800mL)中のバンコマイシン塩酸塩(100.0g)の溶液に、2-アダマンチルアミン塩酸塩(20.0g)、DIPEA(35.0g)及びHATU(28.1g)を、外界温度で攪拌しながら添加した。この反応混合液を一晩攪拌した。分析用HPLCは、この反応が完了したことを示した。DMSOを真空下で除去した。残留物に、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(C18シリカゲル、CH3CN-H2O：5％〜30％)による精製を施した。収集した画分を濃縮し、化合物(21)(45g)を白色粉末として生じた。
【０２４２】
(実施例88)
化合物(139)の合成
【化１０９】
2011507959.tif 000112
1,4-ジオキサン(50mL)及び水(50mL)中の化合物(21)(35.0g)の溶液に、Fmoc-OSu(9-フルオレニルメチルオキシカルボニル-O-スクシンイミド)(11.0g)を室温で攪拌しながら添加した。この反応混合物を外界温度で2時間攪拌した後、この溶媒を減圧下で除去した。得られた固形物を真空下で濾過することにより除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH−CH2Cl2；10％〜20％)により精製し、化合物(139)(20g)を白色固形物として生じた。
【０２４３】
(実施例89)
化合物(140)の合成
【化１１０】
2011507959.tif 000113
実施例57の化合物(57)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(56)を化合物(139)と、及びイソシアナートC8H17NCOを1-イソシアナト-4-メトキシベンゼンと交換し、化合物(140)を生成した。
【０２４４】
(実施例90)
化合物(141)の代替合成
【化１１１】
2011507959.tif 000114
実施例89から得られた化合物(140)を、DMF(9mL)に熔解し、その後ジエチルアミン(3当量)を外界温度で添加した。室温で2時間攪拌した後、この反応混合物をエーテルに注いだ。形成された固形物を、分取HPLCにかけ、化合物(141)を生じた。
【０２４５】
(実施例91)
化合物(142)及び(143)の合成
【化１１２】
2011507959.tif 000115
化合物(141)の調製において実施例 89及び90に提供された手法を使用し、かつ1-イソシアナト-4-メトキシベンゼンを1-イソシアナト-4-ブトキシベンゼン又は1-イソシアナト-4-エトキシベンゼンと交換し、各々、化合物(142)及び化合物(143)を調製した。
【０２４６】
(実施例92)
化合物(144)の合成
【化１１３】
2011507959.tif 000116
実施例89の化合物(140)の調製と同様の手法を用い、かつ1-イソシアナト-4-メトキシベンゼンを1-イソシアナト-4-(2-(9-フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノ)エトキシ)ベンゼンと交換し、化合物(144)を調製した。
【０２４７】
(実施例93)
化合物(145)の合成
【化１１４】
2011507959.tif 000117
実施例90の化合物(141)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(140)を化合物(144)と交換し、化合物(145)を生成した。
【０２４８】
(実施例94)
化合物(146)、(147)、(148)、(149)及び(150)の合成
【化１１５】
2011507959.tif 000118
実施例89の化合物(140)の調製と同様の手法を用い、かつ1-イソシアナト-4-メトキシベンゼンを他の好適なイソシアナートと交換し、化合物(146)、(147)、(148)、(148)及び(150)を調製した。
【０２４９】
(実施例95)
化合物(151)、(152)、(153)、(154)及び(155)の合成
【化１１６】
2011507959.tif 000119
実施例90の化合物(141)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(140)を化合物(146)、(147)、(148)、(148)及び(150)と交換し、各々、化合物(151)、(152)、(153)、(154)及び(155)を調製した。
【０２５０】
(実施例96)
化合物(156)、(157)、(158)、(158)、(160)及び(161)の合成
【化１１７】
2011507959.tif 000120
化合物(124)のような様々なアシル尿素誘導体の調製において実施例84及び86に提供された手法を用い、かつ好適なイソシアナートを使用し、アシル尿素化合物(156)、(157)、(158)、(159)、(160)及び(161)を調製した。
【０２５１】
(実施例97)
化合物(162)の合成
【化１１８】
2011507959.tif 000121
アセトニトリル(30mL)及び水(30mL)中のN-(2-アミノエチル)-4-(ペンチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド(151mg, 0.53mmol)及び化合物(139)(1g, 0.53mmol)の混合物の溶液へ、37％ホルムアルデヒド水溶液(1.2g, 14.8mmol)及び酢酸(640mg, 10.7mmol)を室温で添加した。この反応混合物を、更に20時間室温で攪拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去した。形成された固形物を濾過により収集し、かつEtOAcで洗浄した。この粗生成物をDMF(5mL)に溶解した。ジエチルアミン(22mg)を添加した後、この反応混合物を室温で40分間攪拌し、その後エーテル(20mL)に注いだ。形成された固形物を分取HPLCに適用し、化合物(162)を白色粉末として生じた。
【０２５２】
(実施例98)
化合物(163)の合成
【化１１９】
2011507959.tif 000122
実施例97の化合物(162)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(139)を化合物(146)と交換し、化合物(163)を生成した。
【０２５３】
(実施例99)
化合物(164)、(165)、(166)、(167)、(168)及び(169)の合成
【化１２０】
2011507959.tif 000123
実施例97の化合物(162)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(139)を化合物(146)と、並びにN-(2-アミノエチル)-4-(ペンチルオキシ)ベンゼンスルホンアミドを様々なアミノアルキルスルホンアミドと交換し、化合物(164)、(165)、(166)、(167)、(168)及び(169)を調製した。
【０２５４】
(実施例100)
化合物(170)の合成
【化１２１】
2011507959.tif 000124
実施例97の化合物(162)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(139)を化合物(140)と交換し、化合物(170)を生成した。
【０２５５】
(実施例101)
化合物(171)、(172)、(173)、(174)、(175)、(176)、(177)、(178)、(179)、(180)及び(181)の合成
【化１２２】
2011507959.tif 000125
実施例97の化合物(162)の調製と同様の手法を用い、かつ化合物(139)を化合物(140)と、並びにN-(2-アミノエチル)-4-(ペンチルオキシ)ベンゼンスルホンアミドを様々なアミノアルキルスルホンアミド又はアミノアルキルアセトアミドと交換し、化合物(171)、(172)、(173)、(174)、(175)、(176)、(177)、(178)、(179)、(180)及び(181)を調製した。
【０２５６】
(抗菌性評価）
インビトロにおける抗菌活性を、NCCLSの推奨するMeuller-Hintonブロスにおいて微量ブロス希釈法により調べた。試験した全ての菌株は、天然の糖ペプチド感受性又は耐性のいずれかの臨床単離株である。MIC値は、CLSI-推奨の微量ブロス希釈法を用いて決定した(Clinical and Laboratory Standards Institute、「好気性増殖細菌の希釈抗菌薬感受性試験法(Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically)」；承認された標準−第7版)。自動液体操作装置(Multidrop 384、Labsystems社、ヘルシンキ、フィンランド；Biomek 2000及びMultimek 96, Beckman Coulter社、フラートン、CA)を使用し、連続希釈及び液体移動を行った。
生物学的データ
【表１】
2011507959.tif 000126
SA 100＝黄色ブドウ球菌100(MSSA)；SA 757＝黄色ブドウ球菌757(MRSA)；SA 2012＝黄色ブドウ球菌2012(VISA)；SE 835＝表皮ブドウ球菌835(MSSE)；SE 831＝表皮ブドウ球菌831(MRSE)；EFC 101＝エンテロコッカス・フェカリス101(バンコマイシン感受性)；EFC 848＝エンテロコッカス・フェカリス848(VRE)；EFCM 750＝エンテロコッカス・フェシウム750(バンコマイシン感受性)；EFCM 752＝エンテロコッカス・フェシウム752(VRE)；SPNE 1195＝肺炎連鎖球菌1195(ペニシリン感受性)；SPYO 712＝化膿連鎖球菌111(ペニシリン感受性)
【０２５７】
(クロストリジウム・ディリシル(C. Difficile)関連下痢症の患者における式(I)-(XII)の化合物の安全性及び有効性の臨床試験)
(目的)：本試験は、クロストリジウム・ディリシル関連下痢症の症状の治療及び繰り返す下痢エピソードのリスクの低下に関する、本明細書に提示された糖ペプチド化合物の安全性及び有効性を決定することを目的としている。これらの化合物は、現在の標準抗生物質治療との比較において評価され、そのため全ての患者は積極的医療を受けるであろう。医師の診察、身体検査、臨床検査試験及び試験投薬を含む、全ての試験に関連する医療が提供される。参加期間の長さの合計は、およそ10週間である。
(患者)：適格な被験者は、18歳以上の男性及び女性である。
(基準)：
(参加基準)：
少なくとも18歳であること；
活動性の軽度から中等度のクロストリジウム・ディリシル関連下痢症(CDAD)を有すること；
経口薬剤投与を忍容し得ること；
妊娠又は授乳していないこと；並びに
インフォームドコンセント用紙に日付を入れ署名していること。
【０２５８】
(試験デザイン)：これは、クロストリジウム・ディリシル関連下痢症患者における式(I)-(XII)の化合物の有効性、安全性及び忍容性の無作為化された二重盲検実薬対照試験である。
【０２５９】
(MRSA骨髄炎の治療について式(I)-(XII)の化合物をバンコマイシンと比較する臨床試験)
(目的)：本試験は、メチシリン-耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)骨髄炎の治療に関して、バンコマイシンと比較した、本明細書に提示された糖ペプチド化合物の有効性を決定することを目的としている。
(患者)：適格な被験者は、18歳以上の男性及び女性である。
(基準)：
(参加基準)：
手術室において又は骨部位からの無菌生検手法で得られ、培養で証明されたMRSA。感染部位及び試料採取部位は、骨又は骨に隣接する深部軟組織部位のいずれか内である；又は、MRSAに関する血液培養陽性と組み合わせた、X線写真の異常が、骨髄炎と一致する；
必要ならば、感染部位の外科的創面切除；
被験者は、書面によるインフォームドコンセントを提出可能であること；及び
被験者は、外来で非経口療法を12週間受け取ることが可能であること。
(除外基準)；
式(I)-(XII)の化合物又はバンコマイシンに対する過敏症；
式(I)-(XII)の化合物又はバンコマイシンに対する黄色ブドウ球菌耐性；
慢性の開放創から直接生じた骨髄炎；
複数菌培養(唯一の例外は、コアグラーゼ-陰性ブドウ球菌が培養物に存在し、かつ臨床評価がこれは夾雑であるとした場合)；
被験者が、試験登録時に妊娠検査陽性であること；
試験薬の投与を妨げるようなベースライン時の腎不全又は肝不全；
3ヶ月間の静脈内抗生物質投与するための安全な状態を伴わない活性注射薬の使用；及び
骨髄炎以外の感染症のための14日間以上の抗生物質の予想される使用。
【０２６０】
(試験デザイン)：これは、MRSA骨髄炎の治療に関する、式(I)-(XII)の化合物をバンコマイシンと比較する、無作為化されたオープンラベル実薬対照有効性試験である。
【０２６１】
(バンコマイシン-耐性腸球菌(VRE)により引き起こされた選択された重篤な感染症における式(I)-(XII)の化合物を評価する臨床試験)
(目的)：本試験は、VREにより引き起こされた選択された重篤な感染症の治療における、式(I)-(XII)の化合物の安全性及び有効性を決定することを目的としている。
(患者)：適格な被験者は、18歳以上の男性及び女性である。
(基準)：
(参加基準)：
下記の多剤耐性菌のひとつの単離：バンコマイシン耐性-エンテロコッカス・フェシウム、バンコマイシン-耐性エンテロコッカス・フェカリスの単独で又は複数細菌感染症の一部として；並びに
静脈内(IV)抗生物質療法の投与を必要とする、確定診断された重篤な感染症(例えば、菌血症[除外された感染症に起因するものを除いて]、合併型腹腔内感染症、合併型皮膚及び皮膚構造感染症、又は肺炎)。
(除外基準)；
治験責任医師の意見において、反応の評価を除外するか又は恐らく療法若しくは経過観察評価の計画された過程を完了することができないか、又は本試験への被験者の参加に関連したリスクを実質的に増大するような、何らかの随伴状態を有する被験者又は何らかの併用薬を服用する被験者；
抗生物質療法の予想される長さが7日未満。
【０２６２】
(試験デザイン)：これは、VREにより引き起こされた選択された重篤な感染症の治療における、式(I)-(XII)の化合物の、無作為化された二重盲検安全性及び有効性試験である。
【０２６３】
前述の実施態様は、理解を明確化することを目的として一部詳細に説明されているが、一部の実施態様において、添付された「特許請求の範囲」の範囲内で変更及び修飾が実践されることは明らかであろう。本明細書において説明されたプロセス及び組成物の両方を実行する多くの代替方法が存在することは注意されなければならない。従って本実施態様は、限定としてではなく、例証としてみなされ、並びに本明細書において説明された態様は、本明細書に示された詳細に限定されるものではないが、一部の実施態様において、添付された「特許請求の範囲」の範囲内及び同等物で修飾される。
【国際調査報告】
2011507959.tif 000152
2011507959.tif 000153
2011507959.tif 000154