(57)【要約】  本発明は、式（ＩＡ）で示される新規モチリンアゴニスト、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および種々の障害の治療におけるそれらの使用に関する。2011504907.tif 000071
2011504907.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011504907.tif 000070
［式中、
Ａは、フェニルまたは６員ヘテロアリール環であり、それぞれ、ハロゲン、Ｃ(1-4)アルキル、ＣＦ3およびＣ(1-4)アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ1およびＲ2は、独立して、ＨまたはＣ(1-4)アルキルであり；
Ｒ3は、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール環、または５員もしくは６員ヘテロサイクリル環であり、それぞれ置換されていてもよく；
Ｘは、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール環、または５員もしくは６員ヘテロサイクリル環であり、それぞれ置換されていてもよく、かつ、それぞれ炭素原子を介してスルホンアミドの硫黄原子と結合しており；
Ｙは、結合手、ＮＲ5、ＯまたはＣＨ2であり；
Ｒ4は、水素またはＣ(1-4)アルキルであり；
Ｒ5は、水素またはＣ(1-4)アルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ａが、置換されていてもよいフェニルであり；および／または
Ｒ1が、水素またはメチルであり；および／または
Ｒ2が、水素またはメチルであり；および／または
Ｒ3が、置換されていてもよいフェニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり；および／または
Ｘが、置換されていてもよいフェニルまたはピリジルであり；および／または
Ｒ4が、水素またはメチルであり；および／または
Ｙは、結合手、ＮＨ、ＮＣＨ3またはＣＨ2である、
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
(ピペラジニル)メチレン置換基とＸとが環Ａ上でお互いに対してパラ位である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
６−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンスルホンアミド、
６−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンスルホンアミド、
Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−６−(１−ピペリジニル)−３−ピリジンスルホンアミド、
Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−６−(４−モルホリニル)−３−ピリジンスルホンアミド、
４'−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−４−ビフェニルスルホンアミド、
４'−フルオロ−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−４−ビフェニルスルホンアミド、
Ｎ−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−６−(４−フルオロフェニル)−３−ピリジンスルホンアミド、
６−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−(３−メチル−４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンスルホンアミド、
６−[(４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(３−メチル−４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンスルホンアミド、
５−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−(３−メチル−４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンスルホンアミド、
６−[(４−フルオロフェニル)メチル]−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンスルホンアミド、
６−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−[４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンスルホンアミド、
６−[(４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンスルホンアミド、
６−[(３−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンスルホンアミド、
６−[(４−フルオロフェニル)(メチル)アミノ]−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンスルホンアミド
から選択される化合物。
【請求項５】
ＧＰＲ３８受容体によって媒介される状態または障害の治療のための請求項１〜４いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項６】
状態または障害が、胃食道逆流症、機能性ディスペプシア、過敏性腸症候群、便秘症、 偽性腸閉塞、術後または他の処置後の麻痺性イレウス、嘔吐、糖尿病のような種々の疾患および／または他の薬物の投与によって引き起こされる胃内容うっ滞もしくは胃運動性低下、クローン病、結腸炎、癌のような進行疾患および／またはその治療に伴う悪液質、食欲／代謝関連悪液質、および失禁のような他の障害である、請求項５記載の使用。
【請求項７】
ＧＰＲ３８受容体によって媒介される状態または障害の治療に用いるための薬剤の製造のための請求項１〜４いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項８】
状態または障害が、胃食道逆流症、機能性ディスペプシア、過敏性腸症候群、便秘症、 偽性腸閉塞、術後または他の処置後の麻痺性イレウス、嘔吐、糖尿病のような種々の疾患および／または他の薬物の投与によって引き起こされる胃内容うっ滞もしくは胃運動性低下、クローン病、結腸炎、癌のような進行疾患および／またはその治療に伴う悪液質、食欲／代謝関連悪液質、および失禁のような他の障害である、請求項７記載の使用。
【請求項９】
請求項１〜４いずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項９記載の医薬組成物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理活性を有する新規化合物、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および様々な障害の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＧＰＲ３８は、ペプチドモチリンに対して高親和性を有する７回膜貫通Ｇタンパク質共役受容体であり［非特許文献１］、内因性モチリンがその活性の全てまたはほとんどをこの受容体を介して発揮することが示唆されている。
【０００３】
モチリンは、胃腸管および特に十二指腸−空腸領域中の内分泌様細胞内に多量に存在する２２アミノ酸ペプチドである。該ペプチドは、空腹時の胃内でのフェーズＩＩＩ強収縮運動の開始に関連することが知られており［非特許文献２］、運動促進活性のメカニズムにおける役割を示唆する。モチリンはまた、摂食、偽摂食、胃膨満の間に、または経口もしくは静脈内栄養投与により腸から放出され［非特許文献３；非特許文献４］、摂食中の運動パターンの調節におけるこのペプチドのさらなる役割を示唆する。
【０００４】
動物またはヒトにおいて、モチリンは、空腹状態および摂食状態のどちらの間でも、胃腸運動を増強すること、ならびに胃内容排出および肛門に向けての腸推進力を促進することが以前から知られている。この活性は、主に、少なくとも腸のコリン作動性興奮機能の促進によるものと考えられ［非特許文献５］、恐らく、迷走神経の活性化にも関与しているであろう［非特許文献６］。加えて、高濃度のモチリンは、直接、筋肉の僅かな収縮を誘起する［非特許文献５］。
【０００５】
抗生物質エリスロマイシンは、その従前に記載された抗生物質特性に加えて、モチリンの胃腸活性を摸倣することが示された［非特許文献７を参照］。最近、エリスロマイシンは、ＧＰＲ３８受容体を活性化することが示され、モチリンの機能を摸倣するその能力が確認された［非特許文献８］。加えて、この非ペプチドモチリン受容体アゴニストの利用能のおかげで、モチリン受容体アゴニストの臨床的可能性を試験するために、少なくともいくつかの臨床試験を試みることができた。これらの試験は、一貫して、機能性ディスペプシアおよび糖尿病性胃不全麻痺のような胃不全麻痺に伴う様々な状態において胃内容排出を増強する能力を示した。また、エリスロマイシンは、ヒトにおいて下部食道括約筋圧を高めることが示されており、これは胃内容排出の増強と共に胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の治療における役割を示唆している。最後に、エリスロマイシンは、腸の推進活性を促進するために使用されており、偽性閉塞、および結腸運動障害を伴う状態の治療における臨床的使用が見出された［非特許文献７］。
【０００６】
結果として、ＧＰＲ３８受容体でのアゴニストは、モチリンの活性を摸倣するであろうし、運動性低下に伴う胃腸障害、特に、ＧＥＲＤ、機能性ディスペプシア（ＦＤ）および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）のような機能性腸障害の治療における臨床的有用性を見出すであろうと考えられる。該化合物は、原因が知られており、かつ、ＧＩ運動が低下する他のＧＩ状態の治療にも有用であろう。かかる状態としては、ニューロパシーを伴うもののような様々な疾患によりおよび／または他の薬物の投与により引き起こされる便秘症、偽性腸閉塞、術後もしくはある種の他の操作後の麻痺性イレウス、糖尿病のような種々の疾患によっておよび／または他の薬物の投与によって引き起こされる胃内容うっ滞もしくは胃運動性低下が挙げられる。興味深いことに、モチリンまたはエリスロマイシンの迷走神経を活性化する能力、この神経と摂食行動の変化との関連性［例えば、非特許文献９］、および肥満に関連する遺伝子座のマーカー（Ｄ１３Ｓ２５７−１３ｑ１４.１１からＤ１３Ｓ２５８−１３ｑ２１.３３まで）の範囲内のＧＰＲ３８の染色体位置［Ensemblに基づく：１３ｑ２１.１（５８.４６  −  ５９.４６Ｍｂ）］［非特許文献１０］はまた、ＧＰＲ３８受容体でのアゴニスト活性が、胃腸運動の促進に加えて、少なくともある程度の食欲抑制または悪液質が存在するこれらの患者における摂食行動を促進することを示唆している。かかる活性は、この受容体でのアゴニストが、例えば癌の治療に関連するかまたは癌の存在自体による症状の治療における臨床的有用性を見出すであろうということを示している。
【０００７】
モチリン受容体アゴニストの胃腸運動を促進する能力に加えて、モチリン遺伝子多形性とクローン病との関連性［非特許文献１１］および結腸炎の間のモチリン受容体密度の変化［非特許文献１２］は、一般に炎症性腸状態の治療のためのモチリン受容体でのアゴニストについての有用性を示唆する。
【０００８】
最後に、ＧＰＲ３８はまた、胃腸管の外側の領域にも見られる。これらの領域としては、下垂体、脂肪組織、膀胱、および脳の特定の野が挙げられる。前者は、成長ホルモン分泌促進因子の放出のような下垂体機能の促進における臨床的有用性を示唆し、脂肪組織内での存在は、再度、体重管理における役割を示唆し、膀胱内での存在は、失禁の治療におけるこの受容体でのアゴニストの役割を示唆する。脳内でのＧＰＲ３８の存在は、既に記載された胃腸有用性および摂食有用性を裏付けているが、加えて、広範囲に及ぶ迷走神経−視床下部機能における受容体の関与を示唆している。
【０００９】
特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４および特許文献５は、胃腸運動に関する障害において使用するためのＧＰＲ３８を標的とするエリスロマイシン誘導体をクレームに記載している。特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９および特許文献１０には、ＧＰＲ３８受容体の一連の小分子アンタゴニストが開示されている。特許文献１１および特許文献１２には、ペプチドアゴニストが開示されている。特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６および非特許文献１３には、一連の小分子アゴニストが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第９４／１０１８５号
【特許文献２】欧州特許出願公開第８３８４６９号明細書
【特許文献３】国際公開第９８／２３６２９号
【特許文献４】独国特許出願公開第１９８０５８２２号明細書
【特許文献５】米国特許第６１６５９８５号明細書
【特許文献６】国際公開第９９／２１８４６号
【特許文献７】国際公開第０１／８５６９４号
【特許文献８】国際公開第０１／６８６２０号
【特許文献９】国際公開第０１／６８６２１号
【特許文献１０】国際公開第０１／６８６２２号
【特許文献１１】特開平０７−１３８２８４号公報
【特許文献１２】欧州特許出願公開第８０７６３９号明細書
【特許文献１３】特開平０９−２４９６２０号公報
【特許文献１４】国際公開第０２／０９２５９２号
【特許文献１５】国際公開第０５／０２７６３７号
【特許文献１６】米国特許出願公開第２００５／０６５１５６号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Feighner et al., Science 1999, 284, 2184
【非特許文献２】Boivin et al., Dig. Dis. Sci. 1992, 37, 1562
【非特許文献３】Christofides et al., Gut 1979, 20, 102
【非特許文献４】Bormans et al., Scand. J. Gastroenterol. 1987, 22, 781
【非特許文献５】Van Assche et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 267
【非特許文献６】Mathis & Malbert, Am. J. Physiol. 1998, 274, G80
【非特許文献７】Peeters, in Problems of the Gastrointestinal Tract in Anaesthesia Ed., Herbert MK et al.  Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg 1999, pp 39-51
【非特許文献８】Carreras et al., Analyt. Biochem. 2002, 300, 146
【非特許文献９】Furness et al., Auton. Neurosci. 2001, 92, 28
【非特許文献１０】Feitosa et al, Am. J. Hum. Genet. 2002, 70, 72
【非特許文献１１】Annese et al., Dig. Dis. Sci. 1998, 43, 715-710
【非特許文献１２】Depoortere et al., Neurogastroenterol. Motil. 2001, 13, 55
【非特許文献１３】Li et al., (2004, Journal of Medicinal Chemistry, 47(7) p1704-1708)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
この度、ＧＰＲ３８受容体の部分または完全アゴニストを提供する、構造上新規な化合物群が見出された。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2011504907.tif 000003
［式中、
Ａは、フェニルまたは６員ヘテロアリール環であり、それぞれ、ハロゲン、Ｃ(1-4)アルキル、ＣＦ3およびＣ(1-4)アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ1およびＲ2は、独立して、ＨまたはＣ(1-4)アルキルであり；
Ｒ3は、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール環、または５員もしくは６員ヘテロサイクリル環であり、それぞれ置換されていてもよく；
Ｘは、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール環、または５員もしくは６員ヘテロサイクリル環であり、それぞれ置換されていてもよく、かつ、それぞれ炭素原子を介してスルホンアミドの硫黄原子と結合しており；
Ｙは、結合手、ＮＲ5、ＯまたはＣＨ2であり；
Ｒ4は、水素またはＣ(1-4)アルキルであり；
Ｒ5は、水素またはＣ(1-4)アルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１４】
したがって、本発明は、式（ＩＡ）：
【化２】
2011504907.tif 000004
［式中、
Ａは、フェニルまたは６員ヘテロアリール環であり、それぞれ、ハロゲン、Ｃ(1-4)アルキル、ＣＦ3およびＣ(1-4)アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ1およびＲ2は、独立して、ＨまたはＣ(1-4)アルキルであり；
Ｒ3は、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル環であり、それぞれ置換されていてもよく；
Ｘは、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル環であり、それぞれ置換されていてもよく、かつ、それぞれ炭素原子を介してスルホンアミドの硫黄原子と結合しており；
Ｒ4は、水素またはＣ(1-4)アルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
Ｒ3またはＸが置換されている場合、それは、各々、ハロゲン、Ｃ(1-4)アルキル、Ｃ(1-4)アルコキシ、Ｃ(3-7)シクロアルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、フェニル、ＮＨ2、ＮＨＲ5、ＮＲ5Ｒ6、ＮＨＣＯＲ5、ＮＨＳＯ2Ｒ5、Ｃ(Ｏ)ＣＦ3、Ｃ(Ｏ)Ｃ(1-4)アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ(3-7)シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ(1-4)アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ(3-7)シクロアルキル、ＯＣ(Ｏ)Ｃ(1-4)アルキル、ＯＣ(Ｏ)Ｃ(3-7)シクロアルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ5、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＳＯＲ6、ＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2Ｒ6、ＯＳＯ2Ｒ6、ＯＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＲ5、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6から独立して選択される１個、２個または３個の置換基を有してもよく、ここで、Ｒ5およびＲ6は、同一であっても異なってもよく、Ｃ(1-4)アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、またはハロゲンで置換されていてもよい５員もしくは６員ヘテロアリールを表す。
【００１６】
基として、またはアルコキシもしくはヒドロキシアルキルのような基の一部としての「アルキル」なる用語は、あらゆる異性体形態の直鎖または分枝鎖アルキル基をいう。「Ｃ(1-4)アルキル」なる用語は、最少で１個、最高で４個の炭素原子を含有する上記定義のアルキル基をいう。かかるアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルが挙げられる。かかるアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、iso−プロポキシ、ブトキシ、iso−ブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブトキシが挙げられる。
【００１７】
本明細書で用いる場合、「ハロゲン」なる用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）をいい、「ハロ」なる用語は、該ハロゲン：フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）およびヨード（−Ｉ）をいう。
【００１８】
「ヘテロアリール環」なる用語は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５員または６員不飽和環を表す。ヘテロアリールなる用語が５員の基を表す場合、それは、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有し、さらに１〜３個の窒素原子を含有していてもよい。ヘテロアリールが６員の基を表す場合、それは、１〜３個の窒素原子を含有する。かかる５員または６員ヘテロアリール環の例としては、ピロリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルが挙げられる。
【００１９】
「ヘテロサイクリル環」なる用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含む飽和または部分飽和５員または６員環を表す。かかるヘテロサイクリル基の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルが挙げられる。
【００２０】
本発明の一の実施態様は、
Ａが、ハロゲン、Ｃ(1-4)アルキル、ＣＦ3およびＣ(1-4)アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり；および／または
Ｒ1が、水素またはメチルであり；および／または
Ｒ2が、水素またはメチルであり；および／または
Ｒ3が、置換されていてもよいフェニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり；および／または
Ｘが、置換されていてもよいフェニルまたはピリジルであり；および／または
Ｒ4が、水素またはメチルであり；および／または
Ｙが、結合手、ＮＨ、ＮＣＨ3またはＣＨ2である、
式（Ｉ）で示される化合物である。
【００２１】
一の実施態様では、Ａは、Ｃ(1-4)アルキルまたはＣＦ3によって置換されていてもよいフェニルである。別の実施態様では、Ａは、非置換フェニルである。さらなる実施態様では、Ａは、メチルまたはＣＦ3で置換されているフェニルである。
【００２２】
一の実施態様では、Ｒ1は、水素である。別の実施態様では、Ｒ1は、メチルである。
【００２３】
一の実施態様では、Ｒ2は、水素である。別の実施態様では、Ｒ2は、メチルである。
【００２４】
一の実施態様では、Ｒ3は、置換されていてもよいフェニルである。別の実施態様では、Ｒ3は、ハロによって置換されていてもよいフェニルである。別の実施態様では、Ｒ3は、フルオロによって置換されていてもよいフェニルである。
【００２５】
別の実施態様では、Ｒ3は、置換されていてもよいモルホリニルである。さらなる実施態様では、Ｒ3は、非置換モルホリニルである。別の実施態様では、Ｒ3は、置換されていてもよいピペリジニルである。さらなる実施態様では、Ｒ3は、非置換ピペリジニルである。
【００２６】
一の実施態様では、Ｘは、置換されていてもよいフェニルである。さらなる実施態様では、Ｘは、非置換フェニルである。
【００２７】
一の実施態様では、Ｘは、置換されていてもよいピリジルである。さらなる実施態様では、Ｘは、非置換ピリジルである。
【００２８】
一の実施態様では、Ｒ4は、水素である。別の実施態様では、Ｒ4は、メチルである。
【００２９】
一の実施態様では、Ｙは、結合手である。
別の実施態様では、Ｙは、ＮＨである。
さらなる実施態様では、Ｙは、ＮＣＨ3である。
別の実施態様では、Ｙは、ＣＨ2である。
【００３０】
本発明の一の実施態様は、
Ａが、置換されていてもよいフェニルであり；および／または
Ｒ1が、水素またはメチルであり；および／または
Ｒ2が、水素またはメチルであり；および／または
Ｒ3が、置換されていてもよいフェニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり；および／または
Ｘが、置換されていてもよいフェニルまたはピリジルであり；および／または
Ｒ4が、水素またはメチルである、
式（ＩＡ）で示される化合物である。
【００３１】
本発明は、上記の置換基のあらゆる組合せを網羅すると理解されるべきである。
【００３２】
本発明のさらなる実施態様では、(ピペラジニル)メチレン基と[−Ｎ(Ｒ4)−ＳＯ2−Ｘ−Ｙ−Ｒ3]基とは、環Ａ上でお互いに対してパラ位であり（ここで、Ｘは、置換されていてもよいフェニルまたはピリジルを表す）、[(ピペラジニル)メチレン−Ａ−Ｎ(Ｒ4)−ＳＯ2−]基と[−Ｙ−Ｒ3]基とは、環Ｘ上でお互いに対してパラ位またはメタ位である。
【００３３】
式（Ｉ）で示される化合物には、置換基の性質に依存して、「＊」を付けた炭素原子のようなキラル炭素原子が存在するものがあり、したがって、式（Ｉ）で示される化合物は、立体異性体として存在することがある。本発明は、エナンチオマー、ジアステレオ異性体およびそれらの混合物（例えば、ラセミ化合物）を包含する式（Ｉ）で示される化合物の立体異性体のようなあらゆる光学異性体に及ぶ。異なる立体異性体形態は、慣用の方法により１つのものを他のものから分離または分割することができるか、または、慣用の立体選択的合成法または不斉合成法により所定の異性体を得ることができる。Ｒ1およびＲ2がともにメチルである式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、ピペラジンＣ*炭素が３Ｒ,５Ｓ−立体配置を有するものである。Ｒ1およびＲ2のうち一方がメチルであり、他方が水素である式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、ピペラジンＣ*炭素がＳ−立体配置を有するものである。
【００３４】
本明細書の化合物には、種々の互変異性体形態で存在し得るものがあり、本発明は、かかる互変異性体の全てを包含するものと解されるべきである。
【００３５】
本発明の好適な化合物は、以下のものである：
６−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンスルホンアミド；
６−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンスルホンアミド；
Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−６−(１−ピペリジニル)−３−ピリジンスルホンアミド；
Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−６−(４−モルホリニル)−３−ピリジンスルホンアミド；
４'−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−４−ビフェニルスルホンアミド；
４'−フルオロ−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−４−ビフェニルスルホンアミド；
Ｎ−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−６−(４−フルオロフェニル)−３−ピリジンスルホンアミド；
６−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−(３−メチル−４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンスルホンアミド；
６−[(４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(３−メチル−４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンスルホンアミド；
５−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−(３−メチル−４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンスルホンアミド；
６−[(４−フルオロフェニル)メチル]−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンスルホンアミド；
６−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−[４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
６−[(４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンスルホンアミド；
６−[(３−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンスルホンアミド；
６−[(４−フルオロフェニル)(メチル)アミノ]−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンスルホンアミド。
【００３６】
式（Ｉ）で示される化合物は、その酸付加塩を形成することができる。当然のことながら、医薬用途について、式（Ｉ）で示される化合物の塩は、医薬上許容されるものでなければならない。好適な医薬上許容される塩は、当業者には明らかであろうし、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているもの、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸で形成される酸付加塩が挙げられる。式（Ｉ）で示される化合物には、１当量以上の酸で酸付加塩を形成するものがある。本発明は、全ての起こり得る化学量論形態および非化学量論形態をその範囲内に包含する。
【００３７】
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶形または非結晶形で製造され得、結晶形の場合、水和化または溶媒和化されてもよい。本発明は、化学量論的水和物または溶媒和物ならびに可変量の水および／または溶媒を含有する化合物をその範囲内に包含する。
【００３８】
さらなる態様では、本発明は、上記定義の式（Ｉ）：
【化３】
2011504907.tif 000005
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、スルホンアミド結合の形成に適する条件を用いて、式（ＩＩ）：
【化４】
2011504907.tif 000006
［式中、Ｒ1、Ｒ2、ＡおよびＲ4は、上記定義と同じであり、Ｑは、水素、または好適な窒素保護基、例えば、tert−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である］で示される化合物を、式：Ｒ3−Ｙ−Ｘ−ＳＯ2−Ｌ1（式（ＩＩＩ））［式中、Ｒ3、ＸおよびＹは、上記定義と同じであり、Ｌ1は、脱離基、例えば、ハロゲンである］で示される化合物と反応させることを含む方法を提供する。例えば、Ｌ1がハロゲンを表す場合には、該反応は、ジクロロメタンのような不活性溶媒中にてトリエチルアミンのような好適な塩基を用いて行うことができる。
【００３９】
その後、以下の反応のうち１つ以上を行ってもよい：
１．式（Ｉ）で示される１つの化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
２．保護基を除去すること；
３．そのようにして形成された化合物の好適な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること。
【００４０】
上記方法のいくつかはその方法の間にある種の反応性置換基を保護することが必要であり得ることは当業者には当然理解されるであろう。Greene T. W. & Wuts P. G. M., Protective groups in organic synthesis, 2nd Edition, New York, Wiley (1991)に記載されているもののような標準的な保護および脱保護技術を使用することができる。例えば、第一および第二アミンは、フタルイミド、トリフルオロアセチル、ベンジル、tert−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリチル誘導体として保護され得る。カルボン酸基は、エステルとして保護され得る。アルデヒドまたはケトン基は、アセタール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールとして保護され得る。かかる基の脱保護は、当該技術分野で周知の慣用方法を使用して行われる。例えば、tert−ブチルオキシカルボニルのような保護基は、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、１,４−ジオキサン、イソプロパノールまたはその混合物のような適当な溶媒中で塩酸またはトリフルオロ酢酸のような酸を使用して除去することができる。
【００４１】
式：Ｒ3−Ｙ−Ｘ−ＳＯ2−Ｌ1（ＩＩＩ）で示される化合物は、市販品であるか、または文献に記載されている方法に従って製造され得るか、または類似方法もしくは同様の方法によって製造され得る。
【００４２】
Ａが１,４−フェニレン基を表し、Ｒ4がＣ(1-4)アルキルを表す、式（ＩＩ）で示される化合物は、還元的アミノ化に好適な条件を用い；例えば、水素化ホウ素ナトリウムのような好適な還元剤の存在下、かつ、メタノールのような好適な溶媒中にて、式（ＩＶ）：
【化５】
2011504907.tif 000007
［式中、Ｒ1およびＲ2は、上記定義と同じであり、Ｒ10は、上記のＡについて定義したと同様のフェニレン基における任意の置換基を表し、Ｑは、水素、または好適な窒素保護基、例えば、tert−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である］で示される化合物を、Ｒ4をもたらすのに適当なアルデヒドまたはケトンと反応させることによって製造され得る。
【００４３】
式（ＩＶ）で示される化合物は、還元に適する条件を用いる式（Ｖ）：
【化６】
2011504907.tif 000008
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ10およびＱは、上記定義のとおりである］で示される化合物の反応；例えば、ＱがＢｏｃである場合、メタノールのような好適な溶媒中、水酸化カリウムまたはトリエチルアミンのような好適な塩基の存在下であってもよい、パラジウム−炭素または白金−炭素のような好適な触媒の存在下での水素添加によって、製造され得る。別法として、ＱがＢｏｃまたはＣｂｚである場合、該還元は、塩化アンモニウムのような好適なプロトン源の存在下、メタノール水溶液のような好適な溶媒中にて、鉄粉のような好適な金属還元剤を用いて行うことができる。
【００４４】
式（Ｖ）で示される化合物は、還元アミノ化に適した反応条件を使用して、例えば、ジクロロメタンまたは１,２−ジクロロエタンのような好適な溶媒中にてトリ(アセトキシ)水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下で、式（ＶＩ）：
【化７】
2011504907.tif 000009
［式中、Ｒ10は、上記定義と同じである］で示される化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化８】
2011504907.tif 000010
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＱは、上記定義と同じである］で示される化合物との反応により製造することができる。
【００４５】
別法として、式（Ｖ）で示される化合物は、アルキル化反応に適した条件を使用して、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒およびヒューニッヒ塩基のような好適な塩基を使用して、式（ＶＩＩＩ）：
【化９】
2011504907.tif 000011
［式中、Ｒ10は、上記定義と同じであり、Ｌ2は、ハロゲン、アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシのような脱離基を表す］で示される化合物と上記で定義した式（ＶＩＩ）で示される化合物との反応によって製造することができる。
【００４６】
式（ＩＶ）で示される化合物の別の製造方法は、上記の還元アミノ化に好適な条件下での上記定義の式（ＶＩＩ）で示される化合物と式（ＩＸ）：
【化１０】
2011504907.tif 000012
［式中、ＡおよびＲ10は、上記定義と同じであり、Ｑ'は、アセチルのような好適な保護基である］で示される化合物との反応、次いで、脱保護工程を含む。
【００４７】
Ｙが結合手である、式（Ｉ）で示される化合物の別の製造方法は、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはヒューニッヒ塩基のような好適な塩基の存在下であってもよく、酢酸パラジウム／ＢＩＮＡＰまたは塩化銅(Ｉ)／２,２,６,６−テトラメチル−３,５−ヘプタンジオンのような好適な遷移金属触媒系を使用してもよい、式（Ｘ）：
【化１１】
2011504907.tif 000013
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ａ、ＸおよびＱは、上記定義と同じであり、Ｌ3は、ハロゲンのような脱離基を表す］で示される化合物と式：Ｈ−Ｒ3（式（ＸＩ））［式中、Ｒ3は、置換されていてもよい５員もしくは６員ヘテロサイクリル基である］との反応を含み、その後、上記反応１〜３に従って修飾を行ってもよい。
【００４８】
Ｘが、置換されていてもよいフェニルまたはヘテロアリールであり、Ｙが、結合手である、式（Ｉ）で示される化合物の別の製造方法は、１,２−ジメトキシエタンのような好適な溶媒中にて炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムのような好適な塩基の存在下で酢酸パラジウム(II)／トリフェニルホスフィン、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムまたはビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライドのような好適な遷移金属触媒系を使用するスズキ反応を用いる、式（Ｘ）：
【化１２】
2011504907.tif 000014
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ａ、ＸおよびＱは、上記定義と同じであり、Ｌ3は、ハロゲンのような脱離基を表す］で示される化合物と式：Ｒ3−Ｂ(ＯＨ)2（式（ＸＩＩ））［式中、Ｒ3は、置換されていてもよいフェニルまたはヘテロアリールである］で示される化合物との反応を含み、その後、上記反応１〜３に従って修飾を行ってもよい。
【００４９】
式：Ｒ3−Ｂ(ＯＨ)2（式（ＸＩＩ））で示される化合物は、市販品であるか、または、J. P. Corbet and G. Mignani, Chem. Rev, 2006, 106, 2651およびF. Bellina et al., Synthesis, 2004, 15, 2419に記載の方法と同様の方法を用いて製造することができる。
【００５０】
Ｘが、置換されていてもよいフェニルまたはヘテロアリールであり、Ｙが、ＮＲ5である、式（Ｉ）で示される化合物の別の製造方法は、酢酸パラジウム(II)／ＢＩＮＡＰのような好適な遷移金属触媒系の存在下、炭酸セシウムのような好適な塩基の存在下にて１,４−ジオキサンのような好適な溶媒中での式（Ｘ）：
【化１３】
2011504907.tif 000015
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ａ、ＸおよびＱは、上記定義と同じであり、Ｌ3は、ハロゲンのような脱離基である］で示される化合物と式：Ｒ3Ｒ5ＮＨ（式（ＸＩＩＩ））［式中、Ｒ3は、置換されていてもよいフェニルまたはヘテロアリールであり、Ｒ5は、上記定義と同じである］で示される化合物との反応を含み、その後、上記反応１〜３に従って修飾を行ってもよい。
【００５１】
Ｘが、置換されていてもよいフェニルまたはヘテロアリールであり、Ｙが、ＣＨ2である、式（Ｉ）で示される化合物の別の製造方法は、コバルト(II)アセチルアセトネートのような好適な触媒の存在下にてテトラヒドロフランのような好適な溶媒中での式（Ｘ）：
【化１４】
2011504907.tif 000016
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ａ、ＸおよびＱは、上記定義と同じであり、Ｌ3は、ハロゲンのような脱離基を表す］で示される化合物と式：Ｒ3ＣＨ2ＭｇＬ4（式（ＸＩＶ））［式中、Ｒ3は、上記定義と同じであり、Ｌ4は、塩素のような好適なハロゲンである］で示される化合物との反応を含み、その後、上記反応１〜３に従って修飾を行ってもよい。
【００５２】
式（Ｘ）で示される化合物は、トリエチルアミンのような塩基の存在下であってもよい、式（ＩＩ）で示される化合物と式：Ｌ3−Ｘ−ＳＯ2−Ｌ1（式（ＸＶ））［式中、Ｘは、式（Ｉ）における定義と同じであり、Ｌ1およびＬ3は、ハロゲンのような脱離基である］で示される化合物との反応により製造され得る。
【００５３】
式（ＶＩ）、(ＶＩＩ）、(ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）で示される化合物は、市販品であるか、文献に記載されているか、または類似もしくは同様の方法により製造することができる。
【００５４】
式：Ｌ3−Ｘ−ＳＯ2−Ｌ1（式（ＸＶ））で示される化合物は、市販品であるか、文献に記載されているか、または類似もしくは同様の方法により製造することができる。
【００５５】
医薬上許容される塩は、適当な酸または酸誘導体との反応により慣用的に製造され得る。
【００５６】
本発明の化合物のＧＰＲ３８に対する効力および有効性は、本明細書に記載するようにヒトクローン化受容体に対して行われるＦＬＩＰＲアッセイによって測定することができる。式（Ｉ）で示される化合物は、本明細書に記載のＦＬＩＰＲ（ＦＬｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ）機能アッセイを用いて、ＧＰＲ３８受容体での部分または完全アゴニスト活性が立証された。
【００５７】
したがって、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、ＧＰＲ３８受容体を介して媒介される状態または障害の治療において有用である。特に、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、ある種の胃腸障害、例えば、胃食道逆流症、機能性ディスペプシア、過敏性腸症候群、便秘症、偽性腸閉塞、術後または他の処置後の麻痺性イレウス、嘔吐、糖尿病のような種々の疾患および／または他の薬物の投与によって引き起こされる胃内容うっ滞もしくは胃運動性低下、または、クローン病、結腸炎、癌のような進行疾患および／またはその治療に伴う悪液質、ならびに失禁のような他の障害（以下、「本発明の障害」と記す）の治療において有用である。
【００５８】
本明細書で使用される「治療」とは、予防、および確立した症状の軽減を含むと解すべきである。
【００５９】
かくして、本発明はまた、特にＧＰＲ３８受容体により媒介される状態または障害の治療において、治療剤として使用するための式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供する。特に、本発明は、胃腸障害、例えば、胃食道逆流症、機能性ディスペプシア、過敏性腸症候群、便秘症、偽性腸閉塞、術後または他の処置後の麻痺性イレウス、嘔吐、糖尿病のような種々の疾患および／または他の薬物の投与によって引き起こされる胃内容うっ滞もしくは胃運動性低下、クローン病、結腸炎、癌のような進行疾患および／またはその治療に伴う悪液質、ならびに失禁のような他の障害の治療において治療剤として使用するための式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供する。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＧＰＲ３８受容体により媒介され得る状態または障害の治療方法であって、該患者に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療上安全かつ有効な量を投与することを含む方法を提供する。
【００６０】
別の態様では、本発明は、ＧＰＲ３８受容体により媒介される状態または障害の治療において使用するための薬物の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００６１】
治療において式（Ｉ）で示される化合物を使用するためには、それらは、通常、標準的な製薬プラクティスに従って医薬組成物に製剤化されるであろう。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００６２】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を混合することを含む、医薬組成物の調製方法を提供する。
【００６３】
好適には周囲温度および大気圧での、混合により調製することができる本発明の医薬組成物は、通常、経口投与、非経口投与または直腸投与に適しており、そのままで、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、復元可能な散剤、注射用もしくは輸液用液剤または懸濁剤、または坐剤の剤形であり得る。経口投与用組成物が一般に好ましい。
【００６４】
経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、単位投与剤形であってよく、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；錠剤化滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；および許容される湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような慣用的な賦形剤を含有することができる。錠剤は、通常の製薬プラクティスにおいて周知の方法に従ってコーティングすることができる。
【００６５】
経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形であり得るか、または、使用前の水または他の適当なビヒクルによる復元のための乾燥製剤の剤形であり得る。かかる液体製剤は、慣用の添加剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性ビヒクル（食用油、例えば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコールまたは精製植物油を包含し得る）、保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）、ならびに、必要に応じて慣用のフレーバー剤または着色剤、必要に応じて緩衝塩および甘味剤を含有することができる。経口投与用製剤は、好適には、活性化合物またはその医薬上許容される塩を制御放出させるように処方され得る。
【００６６】
非経口投与について、流体単位投与剤形は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを使用して調製され得る。注射用製剤は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを使用した、保存剤を添加していてもよい、単位投与剤形、例えば、アンプル剤または反復投与剤形で提供され得る。当該組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションのような形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような処方化剤を含有することができる。別法として、活性成分は、使用前に好適なビヒクル（例えば、滅菌パイロジェン不含水）により復元するための粉末形態であってよい。当該化合物は、ビヒクルおよび使用濃度に依存して、ビヒクルに懸濁または溶解することができる。液剤の調製において、当該化合物は、注射用に溶解し、濾過滅菌した後、好適なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。有利には、ビヒクルに局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤のような補助剤を溶解する。安定性を増強するために、当該組成物をバイアルに充填した後に冷凍させ、水を減圧除去することができる。非経口懸濁剤は、当該化合物をビヒクルに溶解させるのではなく懸濁させること、および滅菌を濾過によって行うことができないこと以外は実質的に同様の方法で調製される。当該化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁させる前にエチレンオキシドに暴露させることによって滅菌することができる。有利には、当該組成物に界面活性剤または湿潤剤を含ませて当該化合物の均一な分布を容易にすることができる。
【００６７】
ローション剤は、水性または油性基剤を用いて製剤化でき、一般に、１種類以上の、乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤も含有する。滴剤は、１種類以上の、分散剤、安定剤、可溶化剤または懸濁化剤をも含んで、水性または非水性基剤を用いて製剤化できる。それらはまた、保存剤を含有していてもよい。
【００６８】
本発明の化合物はまた、例えばカカオ脂または他のグリセリドのような慣用の坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸剤のような直腸用組成物に製剤化され得る。
【００６９】
本発明の化合物はまた、デポー製剤としても製剤化され得る。かかる長期作用性製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉注射により投与され得る。かくして、例えば、本発明の化合物は、好適な高分子材料または疎水性材料を用いて（例えば、許容される油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて製剤化され得るか、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として、製剤化され得る。
【００７０】
鼻腔内投与については、本発明の化合物は、好適な定量型または単位投与型装置を介する投与のための液剤として、または、別法として、好適な送達装置を用いる投与のための好適な担体との粉末混合物として、製剤化され得る。かくして、式（Ｉ）で示される化合物は、経口投与、頬側投与、非経口投与、局所投与（眼および鼻を含む）、デポー投与もしくは直腸投与のために、または、吸入もしくはインサフレーションによる投与（口または鼻を介する）に適当な剤形に製剤化することができる。
【００７１】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、ペッサリー剤、エアゾール剤、または滴剤（例えば、点眼剤、点耳剤または点鼻剤）の剤形で局所投与のために製剤化することができる。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、好適な増粘剤および／またはゲル化剤の添加を伴って水性または油性基剤を用いて製剤化することができる。目への投与のための軟膏剤は、滅菌した成分を使用して無菌方法で製造することができる。
【００７２】
当該組成物は、投与方法に応じて、活性物質を０.１重量％〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％含有することができる。上記障害の治療に使用する化合物の用量は、通常のように、障害の重篤度、患者の体重、および他の類似の因子によって異なるであろう。しかしながら、概括的な手引きとして、好適な単位用量は、０.０５〜１０００ｍｇ、より好適には、１.０〜５００ｍｇまたは１.０〜２００ｍｇであり得、かかる単位用量は、１日１回よりも多く、例えば、１日２回または３回投与することができる。かかる治療は、数週間または数ヶ月間に及ぶことができる。
【００７３】
本発明の化合物は、配合剤において使用することができる。例えば、本発明の化合物は、胃酸を減少させる活性をもつ１種類以上の化合物；胃食道逆流を軽減する活性をもつ１種類以上の化合物；特にびらん性または非びらん性食道炎を軽減するために使用される場合には、食道胃の刺激または炎症を軽減する活性をもつ１種類以上の化合物；鎮痛活性をもつ１種類以上の化合物；および／または運動性および疼痛に対する混合活性をもつ１種類以上の化合物と併用することができる。
【００７４】
胃酸の軽減に活性をもつ化合物の例としては、Ｈ２受容体アンタゴニスト、アシッドポンプアンタゴニストおよびプロトンポンプ阻害剤が挙げられる。胃食道逆流を軽減する活性をもつ化合物の例としては、ＧＡＢＡ−Ｂでのアゴニストが挙げられる。鎮痛活性をもつ化合物の例としては、ニューロキニン受容体（ＮＫ１、２、３）、ＴＲＰＶ１およびナトリウムチャネルにて活性な化合物が挙げられる。運動性および疼痛に対する混合活性をもつ化合物の例としては、ＣＲＦ２アンタゴニスト、５−ＨＴ３アンタゴニストもしくはオクトレオチド、またはｓｓｔ２受容体にて活性な他の分子が挙げられる。
【００７５】
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【００７６】
以下の記載例および実施例は、本発明の化合物の製造を例示する。
【実施例】
【００７７】
分析用ＬＣＭＳシステムについての条件、ハードウェアおよびソフトウェア
ハードウェア
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｐｕｍｐ
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＤＡＤ  Ｄｅｃｔｅｃｔｏｒ
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｄｅｇａｓｓｅｒ
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｏｖｅｎ
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
Ｓｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ  ５５、Ｓｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ  ８５またはＰｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ  ＰＬ−ＥＬＳ−２１００
【００７８】
ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ４.０  ＳＰ２
【００７９】
カラム
使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓであり、その寸法は４.６ｍｍ×５０ｍｍである。固定相粒径は、３μｍである。
【００８０】
溶媒
Ａ：  水性溶媒＝水＋０.０５％ギ酸
Ｂ：  有機溶媒＝アセトニトリル＋０.０５％ギ酸
【００８１】
方法
使用した一般的な方法は５分間の実行時間を有する。
【表１】
2011504907.tif 000017
【００８２】
流速
上記方法は、３ｍｌ／分の流速を有する。
【００８３】
Ｏｐｅｎ  Ａｃｃｅｓｓ  Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ａｕｔｏ  Ｐｒｅｐ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＭＤＡＰ）の条件
ハードウェア
Ｏｐｅｎ  Ａｃｃｅｓｓ  Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｐｒｅｐ装置は、以下のものからなる：
１  Ｗａｔｅｒｓ  ６００  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｐｕｍｐ
１  Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７  ｉｎｊｅｃｔ  ／  ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ
１  Ｗａｔｅｒｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ  ｍａｎａｇｅｒ
１  ＭｉｃｒｏＭａｓｓ  ＺＱ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
１  Ｇｉｌｓｏｎ  Ａｓｐｅｃ  −  ｗａｓｔｅ  ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ
１  Ｇｉｌｓｏｎ  １１５  ｐｏｓｔ−ｆｒａｃｔｉｏｎ  ＵＶ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ
１  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ
【００８４】
ソフトウェア
ＭｉｃｒｏＭａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ  ｖ４.０
【００８５】
カラム
使用したカラムは、典型的には、Ｓｕｐｅｌｃｏ  ＬＣＡＢＺ＋＋カラムであり、その寸法は、内径２０ｍｍ×長さ１００ｍｍである。固定相粒径は５μｍである。
【００８６】
溶媒
Ａ：  水性溶媒＝水＋０.１％ギ酸
Ｂ：  有機溶媒＝ＭｅＣＮ：水（９５：５）＋０.０５％ギ酸
調製用溶媒＝ＭｅＯＨ：水（８０：２０）＋５０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム
ニードル洗浄溶媒＝ＭｅＯＨ：水：ＤＭＳＯ（８０：１０：１０）
【００８７】
方法
目的化合物の分析的保持時間に依存して５つの方法のうちの１つを使用することができる。
全て、１５分の実行時間を有しており、該実行時間は、１０分間の勾配、次いで、５分間のカラムフラッシュおよび再平衡化工程を有する。
ＭＤＰ  １.５−２.２＝Ｂ  ０〜３０％
ＭＤＰ  ２.０−２.８＝Ｂ  ５〜３０％
ＭＤＰ  ２.５−３.０＝Ｂ  １５〜５５％
ＭＤＰ  ２.８−４.０＝Ｂ  ３０〜８０％
ＭＤＰ  ３.８−５.５＝Ｂ  ５０〜９０％
【００８８】
流速
上記の方法は全て、２０ｍＬ／分の流速を有する。
【００８９】
ＮＭＲに使用する条件
ハードウェア
Ｂｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚ    Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ
Ｂｒｕｋｅｒ  Ｂ−ＡＣＳ６０  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ
Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ４００  Ｃｏｎｓｏｌｅ
Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ２５０
Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ５００
Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ６００
【００９０】
ソフトウェア
ユーザー・インターフェース  −  ＮＭＲ  Ｋｉｏｓｋ
管理ソフトウェア  −  ＸＷｉｎ  ＮＭＲ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３.０
【００９１】
クロマトグラフィー
特記しない限り、カラムクロマトグラフィーは全てシリカカラムを使用して行った。
【００９２】
略語
ＨＣｌ  −  塩酸、塩化水素
ＮａＨＣＯ3  −炭酸水素ナトリウム
１,２−ＤＣＥ  −  １,２−ジクロロエタン
ＮａＯＨ  −  水酸化ナトリウム
ＤＣＭ  −  ジクロロメタン
ＭｅＯＨ  −  メタノール
ＥｔＯＡｃ  −  酢酸エチル
ＭｇＳＯ4  −  硫酸マグネシウム
ＮＨ3  −  アンモニア
ＴＦＡ  −  トリフルオロ酢酸
Ｅｔ2Ｏ  −  ジエチルエーテル
ＴＨＦ  −  テトラヒドロフラン
ＣＤＣｌ3  −  ジュウテロクロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ6  −ジメチルスルホキシド−ｄ6
ＢＩＮＡＰ  −  (±)−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフタレン
ＮａＣｌ  −  塩化ナトリウム
ＥｔＯＨ  −  エタノール
tＢｕＯＨ  −  tert−ブタノール
ＫＯＨ  −  水酸化カリウム
Ｐｄ／Ｃ  −  パラジウム−炭素
Ｎａ2ＳＯ4  −  硫酸ナトリウム
ＤＩＰＥＡ  −  ジ−イソプロピルエチルアミン、ヒューニッヒ塩基
Ｋ2ＣＯ3  −  炭酸カリウム
１,２−ＤＭＥ  −  １,２−ジメトキシエタン
ＭｅＯＤ  −  ジュウテロメタノール
Ｃｏ(ａｃａｃ)2  −コバルト(II)アセトアセトネート
Ｂｏｃ  −  tert−ブチルオキシカルボニル
ＳＣＸ  −  固相陽イオン交換体
ＭＤＡＰ  −  Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ａｕｔｏ−Ｐｒｅｐ
【００９３】
記載例１
(２Ｓ)−２−メチル−４−[(４−ニトロフェニル)メチル]−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１）：
【化１５】
2011504907.tif 000018
４−ニトロベンズアルデヒド（１５.１ｇ、０.１ｍｏｌ）、(２Ｓ)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（２１.３ｇ、０.０９ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５ｍＬ、０.１０８ｍｏｌ）およびトリ(アセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム（４２.４ｇ、０.２ｍｏｌ）の１,２−ＤＣＥ（５００ｍＬ）中混合物を室温で一夜撹拌した。ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２００ｍＬ）を添加し、該混合物を２０〜３０分間撹拌した。相を分取し、水性相をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー処理し、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、黄色油状体として標記化合物を得、これを放置して結晶化させた（２５.６１ｇ）。δH(CDCl3,400MHz) 8.19(2H,d), 7.53(2H,d), 4.21(1H,br.s), 3.83(1H,d), 3.62(1H,d), 3.50(1H,d), 3.13(1H,td), 2.74(1H,m), 2.54(1H,m), 2.20(1H,dd), 2.08(1H,m), 1.46(9H,s), 1.25(3H,d)。
【００９４】
Ｄ１の別の／規模の大きい製造法は、ＷＯ  ２００８／０００７２９中に見つけることができる。
【００９５】
記載例２
(２Ｓ)−４−[(４−アミノフェニル)メチル]−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２）：
【化１６】
2011504907.tif 000019
Ｄ１（４.６２ｇ、１３.７８ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（７.７９ｇ、１３８.８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に湿った（水分５０％ｗ／ｗ）１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（４ｇ）を添加し、該混合物を室温および大気圧にて４０分間水素添加した。触媒を濾過により除去し、濾液を真空濃縮した。残留物をＤＣＭと水との間で分配させ、ＤＣＭ（×２）でさらに水性層を抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、標記化合物を無色のガム状物として得（４.１４ｇ）、これを、さらなる精製を行わずに次工程で使用した。δH(CDCl3,400MHz) 7.10(2H,d), 6.64(2H,d), 4.16(1H,br.s), 3.78(1H,m), 3.62(2H,s), 3.42(1H,d), 3.28(1H,d), 3.08(1H,td), 2.74(1H,m), 2.58(1H,m), 2.06(1H,dd), 1.95(1H,m), 1.46(9H,s), 1.21(3H,d)。
【００９６】
Ｄ２の別の／規模の大きい製造法は、ＷＯ  ２００８／０００７２９中に見つけることができる。
【００９７】
記載例３
(２Ｓ)−２−メチル−４−｛[４−(メチルアミノ)フェニル]メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３）：
【化１７】
2011504907.tif 000020
アルゴン雰囲気下にて５０℃でのＤ２（４.１４ｇ、１３.５６ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中溶液にパラホルムアルデヒド（１.２２ｇ、４０.６７ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（３.６５ｇ、６７.７８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を約２４時間撹拌し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（１.５４ｇ、４０.６７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を５０℃で一夜撹拌した。室温に冷却した後、アセトン（１０ｍＬ）を添加し、溶媒を真空除去した。残留物をＤＣＭと水との間で分配させ、有機相をブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を無色の結晶質固体として得た（３.７３ｇ）。δH(CDCl3,400MHz) 7.13(2H,d), 6.57(2H,d), 4.16(1H,br.s), 3.78(1H,m), 3.67(1H,br.s), 3.42(1H,d), 3.30(1H,d), 3.08(1H,td), 2.83(3H,s), 2.75(1H,m), 2.59(1H,m), 2.06(1H,dd), 1.94(1H,m), 1.45(9H,s), 1.21(3H,d)。
【００９８】
Ｄ３の別の／規模の大きい製造法は、ＷＯ  ２００８／０００７２９中に見つけることができる。
【００９９】
記載例４
Ｎ−[４−(ヒドロキシメチル)−３−メチルフェニル]アセトアミド（Ｄ４）：
【化１８】
2011504907.tif 000021
４−(アセチルアミノ)−２−メチル安息香酸（２ｇ、１０.４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に懸濁し、ボラン−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１Ｍ、２６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって滴下した。反応混合物をアルゴン下にて一夜撹拌した。該反応混合物を水（５１ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製した。０〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで抽出して、標記化合物をクリーム色の固体として得た（０.３７９ｇ）。δH(MeOD,400MHz) 7.36(2H,d), 7.25(1H,d), 4.57(2H,s), 2.31(3H,s), 2.10(3H,s)。MS(ES+): MH+ 180.2。
【０１００】
記載例５
Ｎ−(４−ホルミル−３−メチルフェニル)アセトアミド（Ｄ５）：
【化１９】
2011504907.tif 000022
Ｄ４（０.３６ｇ、２ｍｍｏｌ）および二酸化マグネシウム（０.８７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１６ｍＬ）中にて合わせ、マイクロ波にて１２０℃に加熱した。固体残留物を濾過し、反応混合物を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。０〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離して、標記化合物をクリーム色の固体として得た（０.３２６ｇ）。δH(CDCl3,400MHz) 10.27(1H,s), 7.79(1H,d), 7.50(1H,d), 7.45(1H,s), 7.35(1H,br.s), 2.66(3H,s), 2.20(3H,s)。MS(ES+): MH+ 178.2。
【０１０１】
記載例６
(２Ｓ)−４−｛[４−(アセチルアミノ)−２−メチルフェニル]メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ６）：
【化２０】
2011504907.tif 000023
１,２−ＤＣＥ（１５ｍＬ）中にてＤ５（３２６ｍｇ、１.８ｍｍｏｌ）、(２Ｓ)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル・塩酸塩（４３６ｍｇ、１.８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.２８２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７８１ｍｇ、３.７ｍｍｏｌ）を一緒に１７時間撹拌した。ＮａＨＣＯ3飽和水溶液を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。有機層を分取し、水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製した。０〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離して、標記化合物を無色の油状物として得た（５７３ｍｇ）。δH(CDCl3,400MHz) 7.28(2H,m), 7.15(2H,m), 4.17(1H,br.s), 3.76(1H,d), 3.36(2H,s), 3.00(1H,m), 2.70(1H,d), 2.56(1H,d), 2.36(3H,s), 2.17(4H,m), 1.95(1H,m), 1.45(9H,s), 1.18(3H,d)。MS(ES+): MH+ 362.3。
【０１０２】
記載例７
(２Ｓ)−４−[(４−アミノ−２−メチルフェニル)メチル]−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ７）：
【化２１】
2011504907.tif 000024
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中にてＤ６（４９７ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１Ｍ当量溶液、５ｍＬ）を合わせ、マイクロ波反応器中にて１４０℃に１時間加熱した。反応混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、マイクロ波にて１３０℃で４時間５５分加熱した。反応混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去し、ＤＣＭと水との間で分配させた。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製した。０〜１００％Ｅｔ2Ｏ／石油エーテルで溶離し、次いで、ＤＣＭ中１０％の（ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ3）でカラムフラッシュを行って、標記化合物を黄色油状物として得た（２３３ｍｇ）。δH(CDCl3,250MHz) 6.96(1H,d), 6.52(1H,d), 6.46(1H,dd), 4.17(1H,br.s), 3.76(1H,m), 3.57(2H,br.s), 3.29(2H,AB), 3.01(1H,td), 2.70(1H,m), 2.56(1H,m), 2.29(3H,s), 2.10(1H,dd), 1.90(1H,td), 1.45(9H,s), 1.18(3H,d)。MS(ES+): MNa+ 342.3, 分子イオン（ＭＨ+）は観察されなかった。
【０１０３】
記載例８
(２Ｓ)−２−メチル−４−｛[２−メチル−４−(メチルアミノ)フェニル]メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ８）：
【化２２】
2011504907.tif 000025
Ｄ３について記載した方法と同様の方法に従ってＤ７から標記化合物を製造した。
【０１０４】
記載例９
(３Ｒ,５Ｓ)−１−[(４−ニトロフェニル)メチル]−３,５−ジメチルピペラジン（Ｄ９）：
【化２３】
2011504907.tif 000026
４−ニトロベンズアルデヒド（６.６１２ｇ、４３.８ｍｍｏｌ）および(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルピペラジン（５ｇ、４３.８ｍｍｏｌ）の１,２−ＤＣＥ（１００ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。トリ(アセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム（１３.９２ｇ、６５.７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を週末の間室温で撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄した。水性洗液を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー処理し、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離して、標記化合物をクリーム色の固体として得た（４.２７８ｇ）。δH(CDCl3,400MHz) 8.18(2H,d), 7.51(2H,d), 3.57(2H,s), 2.97(2H,m), 2.72(2H,m), 1.72(2H,m), 1.06(6H,d)。MS(ES+): MH+ 250.2。
【０１０５】
記載例１０
(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチル−４−[(４−ニトロフェニル)メチル]−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１０）：
【化２４】
2011504907.tif 000027
Ｄ９（４.２７８ｇ、１７.１７ｍｍｏｌ）を１,４−ジオキサン（１８０ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ無水物（７.４９４ｇ、３４.３４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3飽和溶液（６０ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した；該混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭで洗浄した。濾液を真空濃縮し、残留物をＤＣＭと水との間で分配させた。ＤＣＭ層を分取し、水性層をＤＣＭ（×２）で抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、乾燥させて、黄色油状物を得た（９.６１４ｇ）。該混合物をＳＣＸカートリッジに通して精製して、標記化合物と未反応Ｄ９の混合物である黄色油状物を得た（４.７８７ｇ）。この全体をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２.９３６ｍＬ）を添加し、次いで、Ｂｏｃ無水物（４.６１２ｇ、２１.１３ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物をアルゴン下にて室温で一夜撹拌した。ＰＳ−Ｔｒｉｓａｍｉｎｅ（登録商標）（６ｇ）を添加し、該混合物を３０分間撹拌し、該ポリマーを濾去し、溶媒を除去して黄色油状物を得た（６.５６２１ｇ）。カラムクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ  ４０＋Ｍ、０〜５０％Ｅｔ2Ｏ／石油エーテル）により精製して、薄黄色固体を得た（５.２４５ｇ）。この固体をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジ（７０ｇ）に通し、ＭｅＯＨで溶離し、次いで、ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ3で溶離した。アンモニアフラクションから溶媒を除去して、黄色固体を得（３.８３３ｇ）、さらにカラムクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ  ４０＋Ｍ、０〜５０％Ｅｔ2Ｏ／石油エーテルを使用）によって精製して、標記化合物を白みがかったクリーム色の固体として得た（２.６２４ｇ）。δH(CDCl3,400MHz) 8.20(2H,d), 7.57(2H,d), 4.10(2H,m), 3.58(2H,s), 2.58(2H,d), 2.21(2H,dd), 1.47(9H,s), 1.31(6H,d)。MS(ES+): 294.3, 250.3, 分子イオン（ＭＨ+）は観察されなかった。
【０１０６】
記載例１１
(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチル−４−[(４−ニトロフェニル)メチル]−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル  −  別法（Ｄ１１）：
【化２５】
2011504907.tif 000028
Ｄ１について記載した方法と同様の方法を用いて４−ニトロベンズアルデヒドおよび(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチルから標記化合物を製造することができる。
【０１０７】
記載例１２
(２Ｒ,６Ｓ)−４−[(４−アミノフェニル)メチル]−２,６−ジメチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１２）：
【化２６】
2011504907.tif 000029
８０℃に加熱したＤ１０（２.６２ｇ、７.５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中溶液に鉄粉（１.２６ｇ、２２.５４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２.０１ｇ、３７.５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１.５時間強く撹拌し、次いで、鉄残留物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）での濾過により除去した。濾液を濃縮し、残留物をＤＣＭと水との間で分配させた。水性層をさらにＤＣＭ（×２）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を黄色泡沫体として得た（２.０１ｇ）。カラムクロマトグラフィー処理し、０〜１００％Ｅｔ2Ｏ／石油エーテルで溶離して、標記化合物を得た（１.６９４ｇ）。δH(CDCl3,400MHz) 7.12(2H,d), 6.64(2H,d), 4.05(2H,m), 3.64(2H,br.s), 3.36(2H,s), 2.59(2H,d), 2.06(2H,dd), 1.46(9H,s), 1.27(6H,d)。MS(ES+): MH+ 320。
【０１０８】
記載例１３
(２Ｓ)−４−(｛４−[[(６−クロロ−３−ピリジニル)スルホニル](メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１３）
【化２７】
2011504907.tif 000030
アルゴン下にてＤＣＭ（１０ｍＬ）中でＤ３（５００ｍｇ、１.５７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−ピリジン−５−スルホニルクロリド（３３０ｍｇ、１.５７ｍｍｏｌ）を合わせた。トリエチルアミン（０.４４ｍＬ、３.１３ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を一夜撹拌した。該溶液をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水層をＤＣＭで再抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。０〜５０％Ｅｔ2Ｏ／石油エーテルで溶離して、生成物を白色泡沫体として得た（６８５ｍｇ）。δH(CDCl3,400MHz): 1.24(3H,d), 1.46(9H,s), 2.01(1H,m), 2.16(1H,m), 2.56(1H,d), 2.73(1H,d), 3.10(1H,m), 3.22(3H,s), 3.40-3.50(2H,AB), 3.81(1H,d), 4.20(1H,br.s), 7.05(2H,d), 7.31(2H,d), 7.42(1H,d), 7.74(1H,dd), 8.54(1H,d)。MS(ES+): MH+ 495.1/497.1
【０１０９】
記載例１４
(２Ｓ)−４−(｛４−[｛[６−(４−フルオロフェニル)−３−ピリジニル]スルホニル｝(メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１４）：
【化２８】
2011504907.tif 000031
１,２−ＤＭＥ中にてＤ１３（１００ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゼンボロン酸（３４ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１ｍｇ、０.００５ｍｍｏｌ）および２Ｍ  Ｋ2ＣＯ3溶液（０.２８ｍＬ、０.５６ｍｍｏｌ）を合わせ、マイクロ波にて１５０℃に１０分間加熱した。該混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配させた。水性層をＥｔＯＡｃで再抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。０〜１００％Ｅｔ2Ｏ／石油エーテルで溶離して、生成物を黄色油状物として得た（１０３.１ｍｇ）。δH(CDCl3,400MHz): 1.23(3H,d), 1.46(9H,s), 2.01(1H,m), 2.16(1H,m), 2.57(1H,d), 2.74(1H,d), 3.10(1H,m), 3.24(3H,s), 3.40-3.50(2H,AB),3.81(1H,d), 4.20(1H,br.s), 7.08(2H,d), 7.20(2H,t), 7.30(2H,d), 7.76(1H,dd), 7.85(1H,dd), 8.06(2H,m), 8.80(1H,m)。MS(ES+): MH+ 555.3
【０１１０】
記載例１５
(２Ｓ)−４−[(４−｛[(６−クロロ−３−ピリジニル)スルホニル]アミノ｝フェニル)メチル]−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１５）：
【化２９】
2011504907.tif 000032
ＤＣＭ（５ｍＬ）中にてＤ２（５００ｍｇ、１.６４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１.５ｍＬ）を合わせた。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−クロロ−ピリジン−５−スルホニルクロライド（３１４ｍｇ、１.４８ｍｍｏｌ）を滴下した。該溶液を週末の間撹拌し、溶媒を除去した。残留物をＤＣＭ（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配させた。水性層をＤＣＭ（２５ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。０〜５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離して、生成物を黄色泡沫体として得た（４７０.１ｍｇ）。δH(CDCl3,400MHz) 1.18(3H,d), 1.46(9H,s), 1.97(1H,m), 2.08(1H,m), 2.48(1H,d), 2.68(1H,d), 3.07(1H,m), 3.32-3.46(2H,AB), 3.78(1H,d), 4.16(1H,br.s), 7.07(2H,d), 7.23(2H,d), 7.39(1H,d), 7.96(1H,dd), 8.72(1H,m)。MS(ES+): MH+ 481.2/483.1
【０１１１】
記載例１６
(２Ｓ)−４−｛[４−(｛[６−(４−フルオロフェニル)−３−ピリジニル]スルホニル｝アミノ)フェニル]メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１６）：
【化３０】
2011504907.tif 000033
１,２−ＤＣＥ（０.５ｍＬ）中にてＤ１５（５８ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゼンボロン酸（２０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３ｍｇ、０.０１２ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｋ2ＣＯ3溶液（０.１７ｍＬ、０.３３ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０.７ｍｇ、０.００３ｍｍｏｌ）を合わせ、マイクロ波にて１５０℃に１０分間加熱した。該混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配させた。水性層をＥｔＯＡｃで再抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。０〜５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離して、生成物を黄色油状物として得た（３５ｍｇ）。δH(CDCl3,400MHz) 1.18(3H,d), 1.45(9H,s), 1.70(1H,br.s), 1.97(1H,td), 2.08(1H,dd), 2. 49(1H,d), 2.68(1H,d), 3.06(1H,m), 3.32-3.44(2H,AB), 3.78(1H,d), 4.15(1H,br.s), 7.08(2H,d), 7.17(2H,t), 7.23(2H,d), 7.73(1H,d), 7.99-8.07(3H,m), 8.98(1H,m)。MS(ES+): MH+ 541.2
【０１１２】
記載例１７
(２Ｓ)−２−メチル−４−｛[４−(｛[６−(１−ピペリジニル)−３−ピリジニル]スルホニル｝アミノ)フェニル]メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１７）
【化３１】
2011504907.tif 000034
ＴＨＦおよびＤＭＦ（各０.７５ｍＬ）中にてＤ１５（２００ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１４１ｍｇ、１.６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５８ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）を合わせ、マイクロ波にて１００℃に２０分間加熱した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配させた。水性層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製した。０〜５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離して、生成物を黄色泡沫体として得た（１７４ｍｇ）。δH(CDCl3,400MHz) 1.19(3H,d), 1.45(9H,s), 1.57-1.61(4H,m), 1.65-1.69(2H,m), 1.96(1H,m), 2.07(1H,dd), 2.51(1H,d), 2.70(1H,d), 3.07(1H,m), 3.30-3.43(2H,AB), 3.61(4H,m), 3.78(1H,d), 4,15(1H,br.s), 6.51(1H,d), 7.08(2H,d), 7.20(2H,d), 7.41(1H,br.s), 7.69(1H,dd), 8.47(1H,m)。MS(ES+): MH+ 530.4
【０１１３】
記載例１８
(２Ｓ)−２−メチル−４−｛[４−(｛[６−(４−モルホリニル)−３−ピリジニル]スルホニル｝アミノ)フェニル]メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１８）：
【化３２】
2011504907.tif 000035
Ｄ１７について記載した方法と同様の方法を用いてＤ１５およびモルホリンから標記化合物を製造した。MS(ES+): MH+ 532.4
【０１１４】
記載例１９
(２Ｓ)−４−(｛４−[[(４'−フルオロ−４−ビフェニリル)スルホニル](メチル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１９）
【化３３】
2011504907.tif 000036
アルゴン下にて乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中でＤ３（１００ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６５ｕｌ、０.４７ｍｍｏｌ）を合わせた。４'−フルオロ−４−ビフェニルスルホニルクロライド（９３ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物をアルゴン下にて室温で１９時間撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、次いで、有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗物質をクロマトグラフィーにより精製し、０〜１００％Ｅｔ2Ｏ／石油エーテルで溶離して、標記化合物を得た（５３ｍｇ）。δH(CDCl3,400MHz): 1.23(3H,d), 1.46(9H,s), 2.01(1H,m), 2.14,1H,dd), 2.57(1H,m), 2.74(1H,m), 3.10(1H,m), 3.21(3H,s), 3.39-3.51(2H,AB), 3.81(1H,d), 4.19(1H,br.s), 7.08(2H,d), 7.17(2H,t), 7.28(2H,m), 7.57(2H,dd), 7.61(4H,s)。MS(ES+): MH+ 554.3
【０１１５】
記載例２０
(２Ｓ)−４−[(４−｛[(４'−フルオロ−４−ビフェニリル)スルホニル]アミノ｝フェニル)メチル]−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２０）：
【化３４】
2011504907.tif 000037
アルゴン下にて乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＤ２（２００ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３７ｕｌ、０.９８ｍｍｏｌ）を合わせた。４'−フルオロ−４−ビフェニルスルホニルクロライド（２１３ｍｇ、０.７９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物をアルゴン下にて室温で２２時間撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗物質をクロマトグラフィーにより精製し、０〜１００％Ｅｔ2Ｏ／石油エーテルで溶離して、標記化合物を得た（２３４ｍｇ）。MS(ES+): MH+ 540.2
【０１１６】
記載例２１
(２Ｒ,６Ｓ)−４−[(４−｛[(６−クロロ−３−ピリジニル)スルホニル]アミノ｝フェニル)メチル]−２,６−ジメチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２１）：
【化３５】
2011504907.tif 000038
Ｄ１２（２００ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０.６１ｍＬ、７.５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を氷浴中にて０℃に冷却し、６−クロロ−３−ピリジンスルホニルクロライド（１２０ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物をアルゴン下にて撹拌し、徐々に室温に加温した。１８時間後、該混合物をＤＣＭと水との間で分配させた。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗残留物をクロマトグラフィーにより精製し、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離して、標記化合物を得た（２９５ｍｇ）。MS(ES+): MH+ 495.3/497.3。
【０１１７】
記載例２２
(２Ｒ,６Ｓ)−４−｛[４−(｛[６−(４−フルオロフェニル)−３−ピリジニル]スルホニル｝アミノ)フェニル]メチル｝−２,６−ジメチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２２）：
【化３６】
2011504907.tif 000039
Ｄ２１（１００ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）、(４−フルオロフェニル)ボロン酸（３４ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８６ｍｇ、０.８１ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（１２ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ）を乾燥１,２−ＤＭＥ（２ｍＬ）および脱イオン水（２ｍＬ）に懸濁し、マイクロ波にて１４０℃に１０分間加熱した。粗反応混合物をＤＣＭと水との間で分配させた。水性層をＤＣＭで抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗物質をクロマトグラフィーにより精製し、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離して、標記化合物を得た（９７ｍｇ）。MS(ES+): MH+ 555.3
【０１１８】
記載例２３
(２Ｓ)−４−[(４−｛[(６−クロロ−３−ピリジニル)スルホニル]アミノ｝−２−メチルフェニル)メチル]−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２３）：
【化３７】
2011504907.tif 000040
乾燥ＤＣＭ（１.０５ｍＬ）およびピリジン（０.３０ｍＬ、３.８ｍｍｏｌ）中のＤ７（１００ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）をアルゴン下にて０℃で撹拌し、乾燥ＤＣＭ（１.０５ｍＬ）中の６−クロロ−３−ピリジンスルホニルクロライド（６０ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をアルゴン下にて撹拌し、室温に加温した。１７時間後、反応混合物を水／ＤＣＭで希釈した。水性層をＤＣＭで抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を真空下にて除去した。該生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  ４０＋Ｓ）によって精製し、石油エーテル／Ｅｔ2Ｏで溶離して、標記化合物を無色の油状物として得た（１４８ｍｇ）。MS(ES+): MH+ 495.1/497.1。
【０１１９】
記載例２４
(２Ｓ)−４−｛[４−(｛[６−(４−フルオロフェニル)−３−ピリジニル]スルホニル｝アミノ)−２−メチルフェニル]メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２４）：
【化３８】
2011504907.tif 000041
Ｄ２３（１４８ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）、(４−フルオロフェニル)ボロン酸（５０ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１２７ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（１７ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ）を１,２−ＤＭＥ（２ｍＬ）および脱イオン水（２ｍＬ）に懸濁し、マイクロ波にて１４０℃に１０分間加熱した。反応混合物をＤＣＭと水との間で分配させた。水性層をＤＣＭで抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗物質をシリカでのクロマトグラフィーにより精製し、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離して、標記化合物を得た（１２２ｍｇ）。MS(ES+): MH+ 555.3
【０１２０】
記載例２５
(２Ｓ)−４−(｛４−[[(６−クロロ−３−ピリジニル)スルホニル](メチル)アミノ]−２−メチルフェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２５）：
【化３９】
2011504907.tif 000042
反応時間が一夜である以外はＤ１５について記載した方法と同様の方法を用いてＤ８および２−クロロピリジン−５−スルホニルクロライドから標記化合物を製造した。後処理は、反応混合物の濃縮およびＳＣＸカートリッジからの溶出（ＭｅＯＨ、次いで、ＭｅＯＨ中０.２Ｍ  ＮＨ3）による精製、次いで、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離するカラムクロマトグラフィーを含む。δH(CDCl3,400MHz) 8.55(1H,dd), 7.76(1H,dd), 7.42(1H,d), 7.21(1H,d), 6.96(1H,d), 6.80(1H,dd), 6.86(1H,dd), 4.20(1H,br.s), 3.79(1H,m), 3.38(2H,AB), 3.20(3H,s), 3.05(1H,m), 2.69(1H,m), 2.56(1H,m), 2.32(3H,s), 2.19(1H,m), 1.99(1H,m), 1.46(9H,s), 1.21(3H,d)。MS(ES+): MH+ 509/511。
【０１２１】
記載例２６
(２Ｓ)−４−(｛４−[(｛６−[(４−フルオロフェニル)アミノ]−３−ピリジニル｝スルホニル)(メチル)アミノ]−２−メチルフェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２６）：
【化４０】
2011504907.tif 000043
ＢＩＮＡＰ（７.１ｍｇ、０.０１１４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム(II)（１.５ｍｇ、０.００７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５６ｍｇ、０.１７１ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中混合物を１時間超音波処理した。得られた溶液を、４−フルオロアニリン（１４ｍｇ、０.１２５ｍｍｏｌ）および１,４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解したＤ２５（５８ｍｇ、０.１１４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を７５℃で１.５時間撹拌し、次いで、さらなる４−フルオロアニリン（１４ｍｇ）を添加し、加熱および撹拌をさらに１.５時間続けた。室温で一夜放置した後、酢酸パラジウム(II)およびＢＩＮＡＰの各々を添加し、反応物を７５℃で一夜加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配させた。有機相を乾燥させ、濃縮し、ＭＤＡＰによって精製して、標記化合物をクリーム色の固体として得た（７ｍｇ）。これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、１〜３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離して、標記化合物を透明な油状物として得た（２.７ｍｇ）。δH(CDCl3,400MHz) 8.37(1H,d), 7.51(1H,dd), 7.34(2H,dd), 7.19(1H,d), 7.09(2H,m), 7.02(1H,m), 6.86(1H,dd), 6.83(1H,br.s), 6.61(1H,d), 4.19(1H,br.s), 3.79(1H,m), 3.37(2H,AB), 3.17(3H,s), 3.05(1H,m), 2.69(1H,m), 2.56(1H,m), 2.33(3H,s), 2.18(1H,m), 1.97(1H,m), 1.46(9H,s), 1.20(3H,d)。MS(ES+): MH+ 584.3。
【０１２２】
記載例２７
(２Ｓ)−４−[(４−｛[(５−ブロモ−３−ピリジニル)スルホニル]アミノ｝−２−メチルフェニル)メチル]−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２７）：
【化４１】
2011504907.tif 000044
反応時間が一夜であり、カラムクロマトグラフィーを行って０〜１００％Ｅｔ2Ｏ／石油エーテルで溶離した以外はＤ１５について記載した方法と同様の方法を用いてＤ７および３−ブロモピリジン−５−スルホニルクロライドから標記化合物を製造した。δH(CDCl3,400MHz) 8.83(1H,d), 8.80(1H,d), 8.12(1H,t), 7.16(1H,d), 7.13(1H,br.s), 6.92(1H,d), 6.86(1H,dd), 4.17(1H,br.s), 3.77(1H,d), 3.34(2H,s), 2.99(1H,m), 2.64(1H,m), 2.51(1H,d), 2.31(3H,s), 2.14(1H,m), 1.96(1H,m), 1.46(9H,s), 1.17(3H,d)。MS(ES+): MH+ 539/541。
【０１２３】
記載例２８
(２Ｓ)−４−｛[４−(｛[５−(４−フルオロフェニル)−３−ピリジニル]スルホニル｝アミノ)−２−メチルフェニル]メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２８）：
【化４２】
2011504907.tif 000045
カラムクロマトグラフィーを行って０〜１００％Ｅｔ2Ｏ／石油エーテルで溶離した以外はＤ２２について記載した方法と同様の方法を用いてＤ２７から標記化合物を製造した。δH(CDCl3,400MHz) 8.92(2H,dd), 8.12(1H,t), 7.47(2H,m), 7.15-7.21(3H,m), 6.92(1H,d), 6.88(1H,dd), 6.60(1H,s), 4.15(1H,br.s), 3.76(1H,m), 3.33(2H,s), 3.00(1H,m), 2.63(1H,m), 2.49(1H,m), 2.30(3H,s), 2.13(1H,dd), 1.94(1H,td), 1.45(9H,s), 1.15(3H,d)。MS(ES+): MH+ 555.3。
【０１２４】
記載例２９
(２Ｓ)−４−(｛４−[(｛６−[(４−フルオロフェニル)メチル]−３−ピリジニル｝スルホニル）アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２９）：
【化４３】
2011504907.tif 000046
アルゴン下にて０℃に冷却したＴＨＦ（１.５ｍＬ）中のＣｏ(ａｃａｃ)2（１６ｍｇ、０.０６２４ｍｍｏｌ）に４−フルオロベンジルマグネシウムクロライドのＴＨＦ中溶液（４.１６ｍＬ、０.２５Ｍ、１.０４ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で１０分間撹拌した。Ｄ１５（１００ｍｇ、０.２０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１.５ｍＬ）中溶液を滴下し、反応物を室温で一夜撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のさらなる４−フルオロベンジルマグネシウムクロライド溶液（４.１６ｍＬ）およびＣｏ(ａｃａｃ)2（１６ｍｇ）を滴下し、反応混合物を室温で３.５時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配させた。有機層を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を黄色固体として得た。カラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配液で溶離して、標記化合物を黄色油状物として得た（７６ｍｇ）。δH(CDCl3,400MHz) 8.86(1H,dd), 7.89(1H,dd), 7.22(2H,d), 7.13-7.19(3H,m), 6.97-7.03(4H,m), 6.86(1H,br.s), 4.17(1H,m), 4.15(2H,s), 3.78(1H,m), 3.38(2H,AB), 3.07(1H,m), 2.68(1H,m), 2.50(1H,m), 2.09(1H,dd), 1.97(1H,td), 1.45(9H,s), 1.19(3H,d)。MS(ES+): MH+ 555.2。
【０１２５】
記載例３０
４−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド（Ｄ３０）：
【化４４】
2011504907.tif 000047
アルゴン下にて０℃でのトルエン（３ｍＬ）中の４−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０.４６３ｍｍｏｌ）にＤＩＢＡＬ−Ｈ（０.５１ｍＬ、トルエン中１Ｍ、０.５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３.７５時間撹拌した。ＭｅＯＨおよび硫酸を添加し、反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。該混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配させた。有機相を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、０〜１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離して、標記化合物を黄色油状物として得た（９１ｍｇ）。δH(CDCl3,400MHz) 10.47(1H,s), 8.66(1H,d), 8.56(1H,dd), 8.33(1H,d)。
【０１２６】
記載例３１
(２Ｓ)−２−メチル−４−｛[４−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３１）：
【化４５】
2011504907.tif 000048
Ｄ３０（８８ｍｇ、０.４０２ｍｍｏｌ）、(２Ｓ)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（９５ｍｇ、０.４０２ｍｍｏｌ）およびトリ(アセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム（１２８ｍｇ、０.６０３ｍｍｏｌの１,２−ＤＣＥ（３ｍＬ）中混合物を週末の間室温で撹拌した。さらなるトリ(アセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム（４３ｍｇ、０.２０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３.５時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ3溶液（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、真空濃縮して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製し、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離して、標記化合物を黄色油状物として得た（９５ｍｇ）。δH(CDCl3,400MHz) 8.52(1H,d), 8.40(1H,dd), 8.12(1H,d), 4.24(1H,br.s), 3.86(1H,m), 3.71(2H,s), 3.14(1H,m), 2.72(1H,m), 2.54(1H,m), 2.32(1H,m), 2.17(1H,m), 1.47(9H,s), 1.28(3H,d)。MS(ES+): MH+ 404.1。
【０１２７】
記載例３２
(２Ｓ)−４−｛[４−アミノ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３２）：
【化４６】
2011504907.tif 000049
Ｄ３１（９３ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.３２ｍＬ、２.３１ｍｍｏｌ）および５％パラジウム−炭素（２０ｍｇ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中混合物を水素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。触媒をＣｅｌｉｔｅでの濾過により除去し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製し、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離して、標記化合物を黄色油状物として得た（８０ｍｇ）。δH(CDCl3,400MHz) 7.49(1H,d), 6.92(1H,d), 6.80(1H,dd), 4.19(1H,br.s), 3.78-3.81(3H,m), 3.47(2H,s), 3.07(1H,m), 2.71(1H,d), 2.56(1H,m), 2.16(1H,dd), 2.02(1H,m), 1.46(9H,s), 1.22(3H,d)。MS(ES+): MH+ 374.2。
【０１２８】
記載例３３
(２Ｓ)−４−｛[４−｛[(６−クロロ−３−ピリジニル)スルホニル]アミノ｝−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３３）：
【化４７】
2011504907.tif 000050
Ｄ３２（７８ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）およびピリジン（２５ｕＬ、０.３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に２−クロロ−ピリジン−５−スルホニルクロライド（４９ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を添加した。反応物を３時間撹拌し、さらなる２−クロロ−ピリジン−５−スルホニルクロライド（９ｍｇ）を添加した。１.５時間撹拌した後、さらなる２−クロロ−ピリジン−５−スルホニルクロライド（９ｍｇ）を添加した。１.５時間撹拌した後、さらなるピリジン（８ｕＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）を添加し、反応物を一夜撹拌した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配させた。水性層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＳＣＸカートリッジからの溶出（ＭｅＯＨ、次いで、ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ3）によって半精製した。次いで、アンモニアフラクションをカラムクロマトグラフィーにより２回精製し、１回目に０〜２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離し、次いで、２回目に０〜５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離して、標記化合物を得た（６０ｍｇ）。δH(CDCl3,400MHz) 8.76(1H,dd), 7.99(1H,dd), 7.82(1H,br.s), 7.72(1H,d), 7.43(1H,dd), 7.37(1H,d), 7.33(1H,dd), 4.17(1H,br.s), 3.79(1H,m), 3.53(2H,s), 3.07(1H,m), 2.66(1H,m), 2.49(1H,d), 2.21(1H,dd), 2.06(1H,m), 1.46(9H,s), 1.21(3H,d)。MS(ES+): MH+ 549/551。
【０１２９】
記載例３４
(２Ｓ)−４−｛[４−(｛[６−(４−フルオロフェニル)−３−ピリジニル]スルホニル｝アミノ)−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３４）：
【化４８】
2011504907.tif 000051
１,２−ＤＭＥ（０.５ｍＬ）および水（０.２８ｍＬ）中にてＤ３３（２７ｍｇ、０.０４９ｍｍｏｌ）、(４−フルオロフェニル)ボロン酸（１０.３ｍｇ、０.０７４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２１ｍｇ、０.１９６ｍｍｏｌ）およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド（１.７ｍｇ、０.００２ｍｍｏｌ）を混合し、マイクロ波にて１２０℃に２０分間加熱した。粗反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配させた。水性層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮して、粗生成物を得た。Ｄ３２（３７ｍｇ）で開始して該反応を繰り返し、２つの粗生成物を合わせて、物質７５ｍｇを得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離して、標記化合物を得た（５４ｍｇ）。δH(CDCl3,400MHz) 9.02(1H,dd), 8.10(1H,dd), 8.02(2H,m), 7.77(1H,dd), 7.72(1H,d), 7.51(1H,br.s), 7.38(1H,d), 7.34(1H,dd), 7.18(2H,m), 4.18(1H,br.s), 3.79(1H,m), 3.52(2H,s), 3.07(1H,m), 2.66(1H,m), 2.49(1H,m), 2.20(1H,dd), 2.05(1H,td), 1.46(9H,s), 1.20(3H,d)。MS(ES+): MH+ 609.3。
【０１３０】
記載例３５
(２Ｓ)−４−(｛４−[(｛６−[(４−フルオロフェニル)アミノ]−３−ピリジニル｝スルホニル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３５）：
【化４９】
2011504907.tif 000052
(Ｓ)−ＢＩＮＡＰ（２３.３ｍｇ、０.０３８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム(II)（５ｍｇ、０.０２３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１８０ｍｇ、０.５６３ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（３ｍＬ）中混合物を１時間超音波処理した。得られた溶液を４−フルオロアニリン（４６ｍｇ、０.４１３ｍｍｏｌ）および溶解したＤ１５（１８０ｍｇ、０.３７５ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を７５℃で１.５時間撹拌した。さらなる４−フルオロアニリン（４６ｍｇ）を添加し、加熱および撹拌をさらに１.５時間続けた。次いで、反応物を冷却し、週末の間室温で放置した後、該混合物を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製し、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、標記化合物を得た（１１４ｍｇ）。MS(ES+): MH+ 556.2。
【０１３１】
記載例３６
(２Ｓ)−４−(｛４−[(｛６−[(３−フルオロフェニル)アミノ]−３−ピリジニル｝スルホニル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３６）：
【化５０】
2011504907.tif 000053
Ｄ３５について記載した方法と同様の方法を用いてＤ１５および３−フルオロアニリンから標記化合物を製造した。MS(ES+): MH+ 556.2。
【０１３２】
記載例３７
(２Ｓ)−４−(｛４−[(｛６−[(４−フルオロフェニル)(メチル)アミノ]−３−ピリジニル｝スルホニル)アミノ]フェニル｝メチル)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３７）：
【化５１】
2011504907.tif 000054
Ｄ３５について記載した方法と同様の方法を用いてＤ１５およびＮ−メチル−４−フルオロアニリンから標記化合物を製造した。MS(ES+): MH+ 570.2。
【０１３３】
実施例１
６−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンスルホンアミド（Ｅ１）：
【化５２】
2011504907.tif 000055
Ｄ１４（１０３ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、該溶液を氷浴中にて冷却した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、該溶液を２.５時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、次いで、ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ3（２０ｍＬ）を用いて２ｇ  ＳＣＸカートリッジから溶出させた。アンモニア含有フラクションを濃縮して、生成物を透明な油状物として得た（６９ｍｇ）。δH(CDCl3,400MHz) 1.05(3H,d), 1.74(1H,t), 2.06(1H,td), 2.29(1H,br.s), 2.73-2.77(2H,m), 2.88-2.99(3H,m), 3.24(3H,s), 3.48(2H,s), 7.08(2H,d), 7.20(2H,t), 7.29(2H,d), 7.76(1H,dd), 7.85(1H,dd), 8.06(2H,m), 8.81(1H,m)。MS(ES+): MH+ 455。
【０１３４】
この全体を１.１当量の１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏで処理して、標記化合物の塩酸塩を得た（７１.７ｍｇ）。MS(ES+): MH+ 455.2
【０１３５】
実施例２
６−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンスルホンアミド（Ｅ２）：
【化５３】
2011504907.tif 000056
Ｄ１６（３５ｍｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解した。氷浴で冷却しながらＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、該溶液を２時間撹拌した。溶媒を除去した。残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、１ｇ  ＳＣＸカートリッジに負荷し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ3（２０ｍＬ）で溶離した。アンモニア含有フラクションを濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。０〜１０％のＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ3／ＤＣＭで溶離して、生成物を白色固体として得た（２５.５ｍｇ）。δH(CDCl3,400MHz) 1.02(3H,d), 1.67(1H,t), 1.99(1H,td), 2.70(2H,d), 2.84-2.99(3H,m), 3.41(2H,s), 4.00(2H,br.s), 7.06(2H,d), 7.14-7.22(4H,m), 7.73(1H,d), 7.98-8.06(3H,m), 8.98(1H,m)。MS(ES+): MH+ 441.2
【０１３６】
この全体を１.１当量の１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏで処理して、標記化合物の塩酸塩を得た（２８ｍｇ）。MS(ES+): MH+ 441.0
【０１３７】
実施例３
Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−６−(１−ピペリジニル)−３−ピリジンスルホンアミド（Ｅ３）：
【化５４】
2011504907.tif 000057
Ｄ１７（１７４ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、氷浴中にて冷却した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、該溶液を３時間撹拌した。溶媒を除去した。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、２ｇ  ＳＣＸカートリッジに負荷し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、次いで、ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ3（２０ｍＬ）で溶離した。アンモニア含有フラクションを濃縮して、生成物を橙色の泡沫体として得た（１４１.２ｍｇ）。δH(CDCl3,400MHz) 1.00(3H,d), 1.60-1.68(8H,m), 1.96(2H,m), 2.70(2H,m), 2.81-2.96(3H,m), 3.40(2H,s), 3.62(4H,m), 6.50(1H,d), 7.02(2H,d), 7.20(2H,d), 7.64(1H,dd), 8.47(1H,d)。MS(ES+): MH+ 430.2
【０１３８】
この全体を１.１当量の１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏで処理して、標記化合物の塩酸塩を得た（１５２ｍｇ）。MS(ES+): MH+ 430.2
【０１３９】
実施例４
Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−６−(４−モルホリニル)−３−ピリジンスルホンアミド（Ｅ４）：
【化５５】
2011504907.tif 000058
(２Ｓ)−２−メチル−４−｛[４−(｛[６−(４−モルホリニル)−３−ピリジニル]スルホニル｝アミノ)フェニル]メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１８）を用いてＥ３と同様の方法で標記化合物を製造した。MS(ES+): MH+ 432.3
【０１４０】
実施例５
４'−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−４−ビフェニルスルホンアミド（Ｅ５）：
【化５６】
2011504907.tif 000059
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＤ１９（５３ｍｇ、０.０９６ｍｍｏｌ）をアルゴン下にて室温で撹拌し、ＴＦＡ（２.５ｍＬ）を滴下した。１９時間後、混合物を真空濃縮した。残留物をＤＣＭと水との間で分配させ、ＤＣＭ層を水で抽出した。水性層をｐＨ１４に塩基性化し（濃ＮａＯＨ）、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。ＤＣＭ中にも純粋な生成物が見られたので、これを乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。ＤＣＭ層からの生成物およびＥｔＯＡｃ層からの生成物を合わせて、標記化合物を得た（３９ｍｇ）。δH(CDCl3,400MHz) 1.24(3H,d), 2.15(1H,m), 2.38(1H,m), 2.84(2H,d), 3.05(1H,m), 3.20(3H,s), 3.19-3.26(2H,m), 3.53(2H,s), 7.10(2H,d), 7.17(2H,t), 7.25(2H,d), 7.56-7.64(6H,m)。MS(ES+): MH+ 454.2
【０１４１】
全体をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ（０.１ｍＬ）で処理した。溶媒を除去して、標記化合物の塩酸塩を得た（２９ｍｇ）。MS(ES+): MH+ 454.0
【０１４２】
実施例６
４'−フルオロ−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−４−ビフェニルスルホンアミド（Ｅ６）：
【化５７】
2011504907.tif 000060
Ｄ２０（２３４ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（５ｍＬ）を滴下し、反応混合物をアルゴン下にて室温で撹拌した。１時間後、粗反応混合物を真空濃縮した。残留物をＤＣＭと水との間で分配させた。濃ＮａＯＨを用いて水性層をｐＨ１４に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。塩基性水性層をＤＣＭ（５×２０ｍＬ）でさらに抽出して、さらなる粗生成物を得た。ＤＣＭ層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗物質を合わせ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  ２５＋Ｓ）により精製し、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離して、標記化合物を得た（８２.９ｍｇ）。δH(CDCl3,400MHz) 1.07(3H,d), 1.77(1H,t), 2.08(1H,m), 2.71(2H,d), 2.88-2.95(2H,m), 3.02(1H,m), 3.42(2H,s), 3.81(2H,br.s), 7.06(2H,d), 7.14(2H,t), 7.19(2H,d), 7.52(2H,dd), 7.59(2H,d), 7.83(2H,d)。 MS(ES+): MH+ 440.3
【０１４３】
全体をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ（０.２３ｍＬ）で処理した。溶媒を除去して、標記化合物の塩酸塩を得た（７５ｍｇ）。MS(ES+): MH+ ４４０.２
【０１４４】
実施例７
Ｎ−(４−｛[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−６−(４−フルオロフェニル)−３−ピリジンスルホンアミド（Ｅ７）：
【化５８】
2011504907.tif 000061
Ｄ２２（９７ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（２.５ｍＬ）を滴下し、反応混合物をアルゴン下にて室温で撹拌した。１時間後、粗反応混合物を真空濃縮した。残留物をＤＣＭと水との間で分配させた。濃水酸化ナトリウム溶液（５０％ｗ／ｖ）を用いて水性層をｐＨ１４に塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。生成物が水性層中に残ったので、２Ｍ  ＨＣｌを用いてこれをｐＨ９に調整し、ＤＣＭで再抽出した。該ＤＣＭ層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離して、標記化合物を得た（４６ｍｇ）。δH(CDCl3,400MHz) 1.07(6H,d), 1.69(1H,t), 2.70(2H,m), 2.96(2H,m), 3.42(2H,s), 7.07(2H,d), 7.15-7.23(4H,m), 7.74(1H,d), 7.99-8.08(3H,m), 8.98(1H,s)。MS(ES+): MH+ 455.2
【０１４５】
全体をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ（０.１２２ｍＬ）で処理した。溶媒を除去して、標記化合物の塩酸塩を得た（４２ｍｇ）。MS(ES+): MH+ 455.2
【０１４６】
実施例８
６−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−(３−メチル−４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンスルホンアミド（Ｅ８）：
【化５９】
2011504907.tif 000062
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＤ２４（１２２ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）をアルゴン下にて室温で撹拌した。ＴＦＡ（２.５ｍＬ）を滴下し、反応混合物をアルゴン下にて室温で撹拌した。３０分後、反応混合物を真空濃縮した。残留物をＤＣＭと水との間で分配させ、ＤＣＭ層を水で抽出した。２Ｍ  ＮａＯＨを用いて水性層のｐＨをｐＨ８〜９に調整し、ＤＣＭ中に抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下にて溶媒を除去した。生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  ２０＋Ｓ）により精製し、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離して、標記化合物を黄色固体として得た（７２ｍｇ）。δH(CDCl3,400MHz) 1.07(3H,d), 1.78(1H,t), 2.08(1H,m), 2.27(3H,s), 2.68(2H,m), 2.84-2.92(2H,m), 2.99(1H,m +H2O), 3.35(2H,s), 6.89(1H,dd), 6.93(1H,d), 7.16(3H,m), 7.74(1H,dd), 8.01(2H,dd), 8.08(1H,d), 8.98(1H,m)。MS(ES+): MH+ 455.1
【０１４７】
全体をＭｅＯＨに溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ（０.１９０ｍＬ）を添加し、溶媒を除去して、標記化合物の塩酸塩を得た（７６ｍｇ）。MS(ES+): MH+ 455.1
【０１４８】
実施例９
６−[(４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(３−メチル−４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンスルホンアミド（Ｅ９）：
【化６０】
2011504907.tif 000063
反応がＤＣＭ／ＴＦＡの２：１混合物中にて室温で４時間行われ、ＳＣＸ精製の２回目の溶離液として０.４Ｍ  ＮＨ3／ＭｅＯＨが用いられる以外はＥ１に用いた方法と同様の方法によってＤ２６から標記化合物を製造した。δH(CDCl3,400MHz) 8.38(1H,d), 7.51(1H,dd), 7.34(2H,m), 7.20(1H,d), 7.09(2H,m), 7.01(1H,d), 6.86(1H,dd), 6.83(1H,br.s), 6.61(1H,d), 3.39(2H,s), 3.16(3H,s), 2.65-2.95(3H,m), 2.72(2H,m), 2.31(3H,s), 2.04(1H,m), 1.70(1H,m), 1.03(3H,s)。MS(ES+): MH+ 484.3.
【０１４９】
実施例１０
５−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−(３−メチル−４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンスルホンアミド（Ｅ１０）：
【化６１】
2011504907.tif 000064
反応を室温で３.５時間行った以外はＥ１について記載した方法と同様の方法によってＤ２８から標記化合物を製造した。δH(CDCl3,400MHz) 8.92(2H,dd), 8.11(1H,t), 7.46(2H,m), 7.18(3H,m), 6.87-6.92(2H,m), 3.35(2H,s), 2.91(1H,m), 2.85(1H,m), 2.80(1H,m), 2.66(2H,m), 2.60(br.s), 2.29(3H,s), 1.99(1H,td), 1.67(1H,t), 0.99(3H,d)。MS(ES+): MH+ 455.3.
【０１５０】
実施例１１
６−[(４−フルオロフェニル)メチル]−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンスルホンアミド（Ｅ１１）：
【化６２】
2011504907.tif 000065
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＤ２９（７６ｍｇ、０.１３７ｍｍｏｌ）をアルゴン下にて室温で撹拌し、ＴＦＡ（２.５ｍＬ）を滴下した。０.５時間後、混合物を真空濃縮した。残留物をＤＣＭと水との間で分配させ、水性層をｐＨ９に塩基性化し（希ＮａＯＨ）、次いで、ＤＣＭで抽出した。該有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、白色固体を得た（１７ｍｇ）。水性層をｐＨ８に調整し、さらなるＤＣＭで抽出し、これを乾燥させ、１回目のバッチの固体と合わせた。この混合物を濃縮して、標記化合物を白色固体として得た（４１ｍｇ）。δH(MeOD,400MHz) 8.72(1H,d), 8.01(1H,dd), 7.34(1H,d), 7.16-7.23(4H,m), 6.98-7.04(4H,m), 4.13(2H,s), 3.42(2H,s), 2.92(1H,m), 2.79-2.87(3H,m), 2.72(2H,m), 2.02(1H,m), 1.72(1H,t), 1.29(1H,br.s), 1.03(3H,d)。MS(ES+): MH+ 455.1。
【０１５１】
この全体をＭｅＯＨに溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ（１０８ｕＬ）を添加し、溶媒を除去して、標記化合物の塩酸塩を得た（４６ｍｇ）。MS(ES+): MH+ 455.2.
【０１５２】
実施例１２
６−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−[４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンスルホンアミド（Ｅ１２）：
【化６３】
2011504907.tif 000066
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＤ３４（５４ｍｇ、０.０８９ｍｍｏｌ）を室温で撹拌し、ＴＦＡ（０.２５ｍＬ）を添加した。１.２５時間後、該混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、次いで、ｐＨ１５に塩基性化した（１０％ＮａＯＨ水溶液）。水性層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、次いで、ｐＨ９に調整した。次いで、この溶液をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、物質１０ｍｇを得た。全ての有機抽出物および水性抽出物を合わせ、ＭｅＯＨに溶解し、濾過した。濾液を部分濃縮し、ＳＣＸカートリッジに負荷した。カートリッジの閉塞のためにシリカを除去し、ＭｅＯＨと一緒に撹拌した。ＭｅＯＨをデカントし、次いで、シリカをＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ3と一緒に撹拌した。濾過によりシリカを除去し、濾液を黄色の油状固形物に濃縮した。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、０〜２０％（ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ3)／ＤＣＭで溶離して、標記化合物を白色固体として得た（１１ｍｇ）。δH(MeOD,400MHz) 8.92(1H,d), 8.19(1H,dd), 8.07(2H,m), 7.95(1H,d), 7.58(1H,d), 7.42(1H,d), 7.32(1H,dd), 7.21(2H,m), 3.59(2H,s), 3.14(2H,m), 3.00(1H,m), 2.80(2H,m), 2.24(1H,m), 2.00(1H,m), 1.28(1H,br.s), 1.16(3H,d)。MS(ES+): MH+ 509.0。
【０１５３】
この全体をＭｅＯＨに溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ（２２ｕＬ）を添加し、溶媒を除去して、標記化合物の塩酸塩を得た（１１.８ｍｇ）。
【０１５４】
実施例１３
６−[(４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンスルホンアミド（Ｅ１３）：
【化６４】
2011504907.tif 000067
Ｄ３５（１１４ｍｇ、０.２０５ｍｍｏｌ）を１,４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、４Ｍ  ＨＣｌ／１,４−ジオキサン（２ｍＬ）で室温にて１.５時間処理した。さらなる４Ｍ  ＨＣｌ／１,４−ジオキサン（２ｍＬ）を添加し、反応物をさらに１時間撹拌した。反応物を蒸発乾固させ、得られた固体をアセトン（３×５ｍＬ）と一緒にトリチュレートし、次いで、ＭｅＯＨに溶解し、蒸発させて、標記化合物の二塩酸塩を薄緑色の固体として得た（１１５ｍｇ）。MS(ES+): MH+ 456.2。
【０１５５】
実施例１４
６−[(３−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンスルホンアミド（Ｅ１４）：
【化６５】
2011504907.tif 000068
Ｅ１３について記載した方法と同様の方法を用いてＤ３６から標記化合物の二塩酸塩を製造した。MS(ES+): MH+ 456.2。
【０１５６】
実施例１５
６−[(４−フルオロフェニル)(メチル)アミノ]−Ｎ−(４−｛[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル｝フェニル)−３−ピリジンスルホンアミド（Ｅ１５）：
【化６６】
2011504907.tif 000069
Ｅ１３について記載した方法と同様の方法を用いてＤ３７から標記化合物の二塩酸塩を製造した。MS(ES+): MH+ 470.2。
【０１５７】
ＧＰＲ３８  ＦＬＩＰＲ機能的アゴニストアッセイプロトコール
アッセイの２４時間前に、ＧＰＲ３８受容体を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞をポリ−Ｄ−リジンで被覆した３８４ウェルの黒色壁で透明底のマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に播種した（１０,０００細胞／ウェル）。アッセイ当日、セルウォッシャーを使用してセルプレートから培地を吸引した（培地１０μｌを除去）。すぐに細胞にローディングバッファー［Ｔｙｒｏｄｅｓ（Ｅｌｇａ水＋１４５ｍＭ  ＮａＣｌ＋５ｍＭ  ＫＣｌ＋２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ＋１０ｍＭグルコース＋１ｍＭ  ＭｇＣｌ2）＋１.５ｍＭ  ＣａＣｌ2＋０.７１４ｍｇ／ｍＬ  Ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ（１Ｍ  ＮａＯＨに予め溶解）＋０.２５ｍＭブリリアントブラック＋２ｕＭ  Ｆｌｕｏ  ４染料］を負荷し、３７.５℃で１時間インキュベートした。
次いで、プレートをＦＬｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）にてアッセイした。
【０１５８】
１００％ＤＭＳＯ中にてマスター化合物プレートを調製した。最高濃度３ｍＭを使用し（アッセイにおいて最終濃度１２μＭが得られる）、これを４分の１段階希釈した。マスタープレートから１ｕｌを娘プレートに移し、化合物希釈バッファー（Ｔｙｒｏｄｅｓ＋１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ＋１.５ｍＭ  ＣａＣｌ2）５０μｌを添加した。ＦＬＩＰＲ中にて、該細胞に試験化合物１０ｕｌを加え、蛍光の変化を１分間の時間枠にわたって測定した。アゴニスト反応を測定するためにベースラインを超える蛍光の最大変化を用い、四パラメーター・ロジスティク方程式を用いて濃度反応曲線を作成した。
【０１５９】
本発明の実施例の化合物は、ＦＬＩＰＲアッセイにおいてｐＥＣ５０＞６を有する。
【国際調査報告】
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