(57)【要約】  本発明は、Ｔ型カルシウムチャネルのアンタゴニストであり、Ｔ型カルシウムチャネルが関与する障害および疾患の治療または予防において有用であるピラジニルアミド化合物を対象とする。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＴ型カルシウムチャネルが関与する疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2011500807.tif 000021
の化合物または医薬的に許容されるこの塩
［式中、
Ａは、フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、Ａの原子価がこのような置換を許容しない場合は不存在であってよく、および
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−Ｏｎ−フェニルまたは−Ｏｎ−ナフチル（式中、ｎは０または１であり（ｎが０である場合、結合が存在する。）、およびフェニルまたはナフチルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（５）−Ｏｎ−複素環（式中、ｎは０または１であり（ｎが０である場合、結合が存在する。）、および複素環は非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（６）−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（式中、ｎは０または１であり（ｎが０である場合、結合が存在する。）、およびアルキルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（７）−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（式中、ｎは０または１であり（ｎが０である場合、結合が存在する。）、シクロアルキルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（８）−Ｃ２−４アルケニル（式中、アルケニルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（９）−ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、
（ａ）水素、
（ｂ）非置換であるかまたはＲ１３で置換されているＣ１−６アルキル、
（ｃ）非置換であるかまたはＲ１３で置換されているＣ３−６アルケニル、
（ｄ）非置換であるかまたはＲ１３で置換されているシクロアルキル、
（ｅ）非置換であるかまたはＲ１３で置換されているフェニルおよび
（ｆ）非置換であるかまたはＲ１３で置換されている複素環
からなる群から独立して選択されるか、
またはＲ１０およびＲ１１は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であるかまたはＲ１３で置換されているピロリジン、ピペリジン、アゼチジンまたはモルホリン環を形成している。）、
（１０）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２（式中、ｑは０、１または２であり、およびＲ１２は、Ｒ１０およびＲ１１の定義から選択される。）、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）−ＣＯ２−Ｒ１２、
（１４）−ＣＮおよび
（１５）−ＮＯ２
からなる群から独立して選択されるか、
またはＲ１ａおよびＲ１ｂは、非置換であるかまたは−ＣＨ３、（＝ＣＨ２）、ケトおよびヒドロキシルから選択される１個以上の置換基で置換されているシクロペンチル、シクロヘキシル、ジヒドロフラニルまたはジヒドロピラニル環を一緒になって形成しており；
Ｒ２およびＲ３は、
（１）水素、
（２）ヒドロキシル、
（３）ハロゲン、
（４）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（５）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されているＣ３−６シクロアルキル、
（６）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（７）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から独立して選択されるか、
またはＲ２およびＲ３、ならびにこれらが結合している炭素原子は、ケト基を形成しており、
またはＲ２およびＲ３、ならびにこれらが結合している炭素原子は、非置換であるかまたはＲ１３で置換されているＣ３−６シクロアルキル環を形成しており；
Ｒ４は、
（１）水素、
（２）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（３）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されているＣ２−６アルケニル、
（５）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されているＣ２−６アルキニル、
（６）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されているフェニル、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１および
（８）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（式中、ｎは０または１であり（ｎが０である場合、結合が存在する。）、およびアルキルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（５）−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（式中、ｎは０または１であり（ｎが０である場合、結合が存在する。）、およびシクロアルキルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（６）−Ｃ２−４アルケニル（式中、アルケニルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（７）−Ｏｎ−フェニルまたは−Ｏｎ−ナフチル（式中、ｎは０または１であり（ｎが０である場合、結合が存在する。）、およびフェニルまたはナフチルは、非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（８）−Ｏｎ−複素環（式中、ｎは０または１であり（ｎが０である場合、結合が存在する。）、および複素環は非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−ＮＲ１０−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
（１３）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２（式中、ｑは０、１または２であり、およびＲ１２は、Ｒ１０およびＲ１１の定義から選択される。）、
（１４）−ＣＯ２Ｈ、
（１５）−ＣＮ、
（１６）−ＮＯ２
からなる群から独立して選択されるか、
（１７）またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、非置換であるかまたは−ＣＨ３、（＝ＣＨ２）、ケトまたはヒドロキシルで置換されているピロリルまたはイミダゾリル環を一緒になって形成しており；
Ｒ１３は、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（式中、ｍは０または１であり、およびｎは０または１であり（ｍが０であるかまたはｎが０である場合、結合が存在し、ならびにｍが０であり、およびｎが０である場合、単結合が存在する。）、アルキルは非置換であるかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（４）−Ｏｎ−（Ｃ１−３）ペルフルオロアルキル、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（式中、シクロアルキルは非置換であるかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（式中、アルケニルは非置換であるかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（式中、フェニルまたはナフチルは、非置換であるかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−複素環（式中、複素環は非置換であるかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮおよび
（１５）−ＮＯ２
からなる群から選択され；
Ｒ１４は、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（８）フェニル、
（９）複素環、
（１０）−ＣＯ２Ｈおよび
（１１）−ＣＮ
からなる群から選択される。］。
【請求項２】
式Ｉｂ：
【化２】
2011500807.tif 000022
の請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
【請求項３】
式Ｉｅ：
【化３】
2011500807.tif 000023
の請求項２に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
【請求項４】
Ａが、
（１）フェニル、
（２）オキサゾリル、
（３）イソオキサゾリル、
（４）チアゾリル、
（５）チアジアゾリル、
（６）トリアゾリル、
（７）ピラゾリル、
（８）ピリジルおよび
（９）ピリミジニル
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈもしくは−ＣＮで置換されているフェニルまたはナフチル、
（４）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈもしくは−ＣＮで置換されている−Ｏ−フェニル、
（５）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されているＣ１−６アルキル、
（６）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されているＣ３−６シクロアルキル、
（７）非置換であるかまたはＣ３−６シクロアルキルもしくはフェニルで置換されているＣ２−４アルケニル、
（８）Ｒ１０およびＲ１１が、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択される−ＮＲ１０Ｒ１１、
（９）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているイソオキサゾリル、
（１０）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているイミダゾリル、
（１１）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているモルホリニル、
（１２）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているオキサゾリル、
（１３）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているピラゾリル、
（１４）非置換であるかまたはハロゲンで置換されているピロリジニル、
（１５）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているテトラゾリル、
（１６）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているチエニル、
（１７）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているベンゾチエニル、
（１８）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているチオフェニル、
（１９）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているトリアゾリル
（２０）−ＮＯ２および
（２１）−ＣＮ
からなる群から独立して選択されるか、
またはＲ１ａおよびＲ１ｂが、非置換であるかまたは−ＣＨ３、（＝ＣＨ２）、ケトもしくはヒドロキシルで置換されているシクロペンチル、シクロヘキシル、ジヒドロフラニルまたはジヒドロピラニル環を一緒になって形成している、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３が、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）非置換であるかまたはハロ、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはフェニルで置換されているＣ１−６アルキルおよび
（４）非置換であるかまたはハロ、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはフェニルで置換されているＣ３−６シクロアルキル
からなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が水素以外である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が（Ｒ）配向で存在する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、
（１）ＣＨ３、
（２）ＣＨ２ＯＨ、
（３）ＣＨ２ＯＣＨ３、
（４）ＣＨ２ＣＨ３、
（５）ＣＨ＝ＣＨ２、
（６）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
（７）ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、
（８）ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、
（９）ＣＨ２ＣＦ２、
（１０）ＣＨ２−フェニル、
（１２）ＣＨ２−シクロプロピル、
（１３）ＣＨ２−シクロブチル、
（１４）シクロプロピル、
（１５）シクロブチル、
（１６）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および
（１７）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃが、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）Ｃ１−６アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルで置換されているＣ１−６アルキルおよび
（５）−Ｃ２−４アルケニル
からなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃが、
（１）水素、
（２）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、ケト、Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されている複素環、
（３）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、ケト、Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されている−Ｏ−複素環および
（４）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、ケト、Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されている−ＮＨ−複素環
からなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５ｂが水素であり、Ｒ５ｃが水素であり、およびＲ５ａが、
（１）水素、
（２）フルオロ、
（３）クロロ、
（４）ブロモ、
（５）ヒドロキシル、
（６）−ＣＨ３、
（７）−ＣＨ２ＯＨ、
（８）−ＣＨ２ＣＨ３、
（９）−ＣＨ２＝ＣＨ２、
（１０）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および
（１１）−シクロプロピル、
（１２）−ＯＣＨ３、
（１３）−ＯＣＨ２Ｆ、
（１４）−ＯＣＨ２−シクロプロピル、
（１５）−ＯＣＨ２−フェニル、
（１６）−ＯＣＨ２ＣＨ３、
（１７）−ＯＣＨ２ＣＦ３、
（１８）−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（１９）−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、
（２０）−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、
（２１）−ＯＳＯ２ＣＨ３および
（２２）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ３
からなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
２−ビフェニル−４−イル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）エチル］アセトアミド；
２−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル］エチル｝アセトアミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）アセトアミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］アセトアミド；
２−ビフェニル−４−イル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）エチル］アセトアミド；
２−（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）エチル］アセトアミド；
２−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）エチル］アセトアミド；
２−［４−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−クロロピラジン−２−イル）エチル］−２−（４−イソプロピルフェニル）アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−クロロピラジン−２−イル）エチル］−２−（４−イソプロピルフェニル）アセトアミド；
２−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−｛１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル］エチル｝アセトアミド；および
２−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル］エチル｝アセトアミド
からなる群から選択される化合物または医薬的に許容されるこれらの塩。
【請求項１４】
不活性担体および請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩を含む医薬組成物。
【請求項１５】
医薬において使用される、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
【請求項１６】
Ｔ型カルシウムチャネルが関与する障害または疾患を治療する医薬品の製造のための、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩の使用。
【請求項１７】
Ｔ型カルシウムチャネルが関与する障害または疾患の治療が必要とされる哺乳動物の患者に、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩の有効量を投与することを含む、Ｔ型カルシウムチャネルが関与する障害または疾患を治療する方法。
【請求項１８】
前記障害または疾患が、てんかん；疼痛；神経因性疼痛；運動障害；パーキンソン病；本態性振戦；認知障害；認知の減少；記憶保持の減少；精神病；統合失調症；睡眠障害；不眠症；睡眠の質の減少；睡眠開始までの時間の増大；ＲＥＭ睡眠の減少；除波睡眠の減少；睡眠パターンの断片化の増大；睡眠維持の減少；睡眠開始後の覚醒の増大；全睡眠時間の減少；ほてり；線維筋痛症；気分障害；不安障害；および物質離脱からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
細胞膜カルシウムチャネルは、電位依存型チャネルタンパク質の多様なスーパーファミリーのメンバーである。カルシウムチャネルは、細胞外液から細胞内へのＣａ２＋イオンの流入を制御する膜貫通型多サブユニットタンパク質である。動物界全体にわたる興奮性細胞、ならびに少なくとも一部の細菌、真菌および植物細胞は、カルシウムチャネルの１種以上の型を有する。動物におけるほぼ全ての「興奮性」細胞、例えば中枢神経系（ＣＮＳ）のニューロン、末梢神経細胞、ならびに骨格筋、心筋、ならびに静脈および動脈平滑筋を含む筋細胞は、電位依存性カルシウムチャネルを有する。
【０００２】
カルシウムチャネルの複数の型が、骨格筋、心筋、肺、平滑筋および脳を含む種々の組織からの哺乳動物細胞において同定されている。このファミリーの主要な型は、Ｌ型カルシウムチャネルであり、この機能は、カルシウムチャネルブロッカーのよく知られているクラス（ジヒドロピリジン、例えばニフェジピン、フェニルアルキルアミン、例えばベラパミル、およびベンゾジアゼピン、例えばジルチアゼム）により阻害される。形質膜カルシウムチャネルの追加的なクラスは、Ｔ、Ｎ、Ｐ、ＱおよびＲと称される。
【０００３】
「Ｔ型」（または「低電位活性化」）カルシウムチャネルは、これらの開口がＬ型カルシウムチャネルのより長い（Ｌ＝持続性）開口よりも短い持続時間（Ｔ＝一過性）のものであるので、このように命名されている。Ｌ、Ｎ、ＰおよびＱ型のチャネルは、より高い陽電位において活性化し（高電位活性化）、多様な動態および電位依存特性を示す。ラットを含む種々の温血動物から分子的、薬理学的および電気生理学的に同定されているＴ型カルシウムチャネルの３種のサブタイプが存在する［Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（６）３９９９−４０１１（２００１）；Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １１（１２）：４１７１−８（１９９９）；Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ５６（７−８）：６６０−９（１９９９）の総説］。これらのサブタイプは、α１Ｇ、α１Ｈおよびα１Ｉと称される。これらのチャネルの分子特性は、アミノ酸配列が６０から７０％同一であることを実証する。これらの個別のサブタイプの電気生理学的特性決定により、これらの電位依存性活性化、不活性化、非活性化および定常不活性化レベル、ならびに種々のイオン、例えばバリウムに対する選択性における差異が明らかになった（Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（６）３９９９−４０１１（２００１））。これらのサブタイプは、薬理学的には、イオン性ニッケルによる遮断に対して異なる感受性をも有する。これらのチャネルサブタイプはまた、これらの構築の際に種々のスプライシングイベントを受ける能力に起因して種々の形態で発現する（Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（６）３９９９−４０１１（２００１））。
【０００４】
Ｔ型カルシウムチャネルは、てんかん、本態性振戦、疼痛、神経因性疼痛、統合失調症、パーキンソン病、抑うつ症、不安、睡眠障害、睡眠撹乱、精神病、統合失調症患者、心不整脈、高血圧、疼痛、癌、糖尿病、不妊症および性機能不全を含む種々の疾患および障害に関連する病理に関わっている（Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１４，５４８５（１９９４）；Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔｕｒｅ  ３０（６），５７３−５８０（２００５）；ＥＭＢＯ  Ｊ，２４，３１５−３２４（２００５）；Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，１１，５／６，２４５−２５３（２００６））。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（６）３９９９−４０１１（２００１）
【非特許文献２】Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １１（１２）：４１７１−８（１９９９）
【非特許文献３】Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ５６（７−８）：６６０−９（１９９９）
【非特許文献４】Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１４，５４８５（１９９４）
【非特許文献５】Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔｕｒｅ  ３０（６），５７３−５８０（２００５
【非特許文献６】ＥＭＢＯ  Ｊ，２４，３１５−３２４（２００５）
【非特許文献７】Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，１１，５／６，２４５−２５３（２００６）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
このような疾患および障害のこのような治療のための既知の治療計画は、多数の問題を抱えている。従って、これらの疾患および障害を治療するより生理学的な手段が極めて望まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、Ｔ型カルシウムチャネルのアンタゴニストであり、Ｔ型カルシウムチャネルが関与する神経および精神の障害および疾患の治療または予防において有用であるピラジニルアミド化合物を対象とする。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＴ型カルシウムチャネルが関与する疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明は、式Ｉ：
【０００９】
【化１】
2011500807.tif 000002
の化合物または医薬的に許容されるこれらの塩
［式中、
Ａは、フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、Ａの原子価がこのような置換を許容しない場合は不存在であってよく、および
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−Ｏｎ−フェニルまたは−Ｏｎ−ナフチル（式中、ｎは０または１であり（ｎが０である場合、結合が存在する。）、およびフェニルまたはナフチルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（５）−Ｏｎ−複素環（式中、ｎは０または１であり（ｎが０である場合、結合が存在する。）、および複素環は非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（６）−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（式中、ｎは０または１であり（ｎが０である場合、結合が存在する。）、およびアルキルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（７）−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（式中、ｎは０または１であり（ｎが０である場合、結合が存在する。）、シクロアルキルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（８）−Ｃ２−４アルケニル（式中、アルケニルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（９）−ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、
（ａ）水素、
（ｂ）非置換であるかまたはＲ１３で置換されているＣ１−６アルキル、
（ｃ）非置換であるかまたはＲ１３で置換されているＣ３−６アルケニル、
（ｄ）非置換であるかまたはＲ１３で置換されているシクロアルキル、
（ｅ）非置換であるかまたはＲ１３で置換されているフェニルおよび
（ｆ）非置換であるかまたはＲ１３で置換されている複素環
からなる群から独立して選択されるか、
またはＲ１０およびＲ１１は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であるかまたはＲ１３で置換されているピロリジン、ピペリジン、アゼチジンまたはモルホリン環を形成している。）、
（１０）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２（式中、ｑは０、１または２であり、およびＲ１２は、Ｒ１０およびＲ１１の定義から選択される。）、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）−ＣＯ２−Ｒ１２、
（１４）−ＣＮおよび
（１５）−ＮＯ２
からなる群から独立して選択されるか、
またはＲ１ａおよびＲ１ｂは、非置換であるかまたは−ＣＨ３、（＝ＣＨ２）、ケトおよびヒドロキシルから選択される１個以上の置換基で置換されているシクロペンチル、シクロヘキシル、ジヒドロフラニルまたはジヒドロピラニル環を一緒になって形成しており；
Ｒ２およびＲ３は、
（１）水素、
（２）ヒドロキシル、
（３）ハロゲン、
（４）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（５）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されているＣ３−６シクロアルキル、
（６）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（７）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から独立して選択されるか、
またはＲ２およびＲ３、ならびにこれらが結合している炭素原子は、ケト基を形成しており、
またはＲ２およびＲ３、ならびにこれらが結合している炭素原子は、非置換であるかまたはＲ１３で置換されているＣ３−６シクロアルキル環を形成しており；
Ｒ４は、
（１）水素、
（２）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（３）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されているＣ２−６アルケニル、
（５）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されているＣ２−６アルキニル、
（６）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されているフェニル、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１および
（８）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（式中、ｎは０または１であり（ｎが０である場合、結合が存在する。）、およびアルキルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（５）−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（式中、ｎは０または１であり（ｎが０である場合、結合が存在する。）、およびシクロアルキルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（６）−Ｃ２−４アルケニル（式中、アルケニルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（７）−Ｏｎ−フェニルまたは−Ｏｎ−ナフチル（式中、ｎは０または１であり（ｎが０である場合、結合が存在する。）、およびフェニルまたはナフチルは、非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（８）−Ｏｎ−複素環（式中、ｎは０または１であり（ｎが０である場合、結合が存在する。）、および複素環は非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−ＮＲ１０−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
（１３）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２（式中、ｑは０、１または２であり、およびＲ１２は、Ｒ１０およびＲ１１の定義から選択される。）、
（１４）−ＣＯ２Ｈ、
（１５）−ＣＮ、
（１６）−ＮＯ２
からなる群から独立して選択されるか、
（１７）またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、非置換であるかまたは−ＣＨ３、（＝ＣＨ２）、ケトまたはヒドロキシルで置換されているピロリルまたはイミダゾリル環を一緒になって形成しており；
Ｒ１３は、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（式中、ｍは０または１であり、およびｎは０または１であり（ｍが０であるかまたはｎが０である場合、結合が存在し、ならびにｍが０であり、およびｎが０である場合、単結合が存在する。）、アルキルは非置換であるかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（４）−Ｏｎ−（Ｃ１−３）ペルフルオロアルキル、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（式中、シクロアルキルは非置換であるかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（式中、アルケニルは非置換であるかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（式中、フェニルまたはナフチルは、非置換であるかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−複素環（式中、複素環は非置換であるかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮおよび
（１５）−ＮＯ２
からなる群から選択され；
Ｒ１４は、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（８）フェニル、
（９）複素環、
（１０）−ＣＯ２Ｈおよび
（１１）−ＣＮ
からなる群から選択される。］を対象とする。
【００１０】
本発明の実施形態は、式Ｉｂ：
【００１１】
【化２】
2011500807.tif 000003
の化合物または医薬的に許容されるこれらの塩
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、本明細書に定義されている。］を含む。
【００１２】
本発明の実施形態は、式Ｉｃ：
【００１３】
【化３】
2011500807.tif 000004
の化合物または医薬的に許容されるこれらの塩
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、本明細書に定義されている。］を含む。
【００１４】
本発明の実施形態は、式Ｉｃ’：
【００１５】
【化４】
2011500807.tif 000005
の化合物または医薬的に許容されるこれらの塩
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、本明細書に定義されている。］を含む。
【００１６】
本発明の実施形態は、式Ｉｄ：
【００１７】
【化５】
2011500807.tif 000006
の化合物または医薬的に許容されるこれらの塩
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ４およびＲ５ａは、本明細書に定義されている。］を含む。
【００１８】
本発明の実施形態は、式Ｉｅ：
【００１９】
【化６】
2011500807.tif 000007
の化合物または医薬的に許容されるこれらの塩
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ４およびＲ５ａは、本明細書に定義されている。］を含む。
【００２０】
本発明の実施形態は、式Ｉｅ’：
【００２１】
【化７】
2011500807.tif 000008
の化合物または医薬的に許容されるこれらの塩
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ４およびＲ５ａは、本明細書に定義されている。］を含む。
【００２２】
本発明の実施形態は、式Ｉｅ’’：
【００２３】
【化８】
2011500807.tif 000009
の化合物または医薬的に許容されるこれらの塩
［式中、Ｒ１ａおよびＲ５ａは、本明細書に定義されている。］を含む。
【００２４】
本発明の実施形態は、Ａが、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択される化合物を含む。
【００２５】
本発明の実施形態は、Ａが、
（１）フェニル、
（２）オキサゾリル、
（３）イソオキサゾリル、
（４）チアゾリル、
（５）チアジアゾリル、
（６）トリアゾリル、
（７）ピラゾリル、
（８）ピリジルおよび
（９）ピリミジニル
からなる群から選択される化合物を含む。
【００２６】
この実施形態の範囲内において、本発明は、Ａがフェニルである化合物を含む。また、この実施形態の範囲内において、本発明は、Ａがチアゾリルである化合物を含む。また、この実施形態の範囲内において、本発明は、Ａがピリジルである化合物を含む。
【００２７】
本発明の実施形態は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが、Ａの原子価がこのような置換を許容しない場合に不存在であってよく、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＯ２−Ｒ１０、−ＣＮもしくは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているフェニルまたはナフチル、
（５）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＯ２−Ｒ１０、−ＣＮもしくは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている−Ｏ−フェニル、
（６）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されているＣ１−６アルキル、
（７）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（８）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されているＣ３−６シクロアルキル、
（９）非置換であるかまたはＣ３−６シクロアルキルもしくはフェニルで置換されているＣ２−４アルケニル、
（１０）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮもしくは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている複素環、
（１１）−ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択される。）、
（１２）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１３）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２（式中、ｑは、０、１または２であり、およびＲ１２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または非置換であるかもしくはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されているフェニルである。）、
（１４）−ＣＯ２Ｈ、
（１５）−ＣＯ２−Ｒ１２、
（１６）−ＣＮおよび
（１７）−ＮＯ２
からなる群から独立して選択されるか、
またはＲ１ａおよびＲ１ｂが、非置換であるかまたは−ＣＨ３、（＝ＣＨ２）、ケトもしくはヒドロキシルで置換されているシクロペンチル、シクロヘキシル、ジヒドロフラニルまたはジヒドロピラニル環を一緒になって形成している、
化合物を含む。
【００２８】
本発明の実施形態は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈもしくは−ＣＮで置換されているフェニルまたはナフチル、
（４）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈもしくは−ＣＮで置換されている−Ｏ−フェニル、
（５）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されているＣ１−６アルキル、
（６）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されているＣ３−６シクロアルキル、
（７）非置換であるかまたはＣ３−６シクロアルキルもしくはフェニルで置換されているＣ２−４アルケニル、
（８）Ｒ１０およびＲ１１が、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択される−ＮＲ１０Ｒ１１、
（９）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているイソオキサゾリル、
（１０）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているイミダゾリル、
（１１）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているモルホリニル、
（１２）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているオキサゾリル、
（１３）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているピラゾリル、
（１４）非置換であるかまたはハロゲンで置換されているピロリジニル、
（１５）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているテトラゾリル、
（１６）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているチエニル、
（１７）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているベンゾチエニル、
（１８）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているチオフェニル、
（１９）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているトリアゾリル
（２０）−ＮＯ２および
（２１）−ＣＮ
からなる群から独立して選択されるか、
またはＲ１ａおよびＲ１ｂが、非置換であるかまたは−ＣＨ３、（＝ＣＨ２）、ケトもしくはヒドロキシルで置換されているシクロペンチル、シクロヘキシル、ジヒドロフラニルまたはジヒドロピラニル環を一緒になって形成している、
化合物を含む。
【００２９】
この実施形態の範囲内において、本発明は、Ｒ１ｃが水素であり、ならびにＲ１ａおよびＲ１ｂが、
（１）ハロゲン、
（２）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＣＮで置換されているフェニルまたはナフチル、
（３）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＣＮで置換されている−Ｏ−フェニル、
（４）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されているＣ１−６アルキル、
（５）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されているＣ３−６シクロアルキル、
（６）非置換であるかまたはＣ３−６シクロアルキルもしくはフェニルで置換されているＣ２−４アルケニル、
（７）Ｒ１０およびＲ１１が、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択される−ＮＲ１０Ｒ１１、
（８）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているイソオキサゾリル、
（９）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているイミダゾリル、
（１０）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているモルホリニル、
（１１）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているオキサゾリル、
（１２）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているピラゾリル、
（１３）非置換であるかまたはハロゲンで置換されているピロリジニル、
（１４）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているテトラゾリル、
（１５）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているチエニル、
（１６）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているベンゾチエニル、
（１７）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているチオフェニルおよび
（１８）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているトリアゾリル
からなる群から選択されるか、
またはＲ１ａおよびＲ１ｂが、非置換であるかまたは−ＣＨ３、（＝ＣＨ２）、ケトもしくはヒドロキシルで置換されているシクロペンチル、シクロヘキシル、ジヒドロフラニルまたはジヒドロピラニル環を一緒になって形成している、
化合物を含む。
【００３０】
この実施形態の範囲内において、本発明は、Ａがフェニルであり、Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ１ｃが水素であり、およびＲ１ａが、
（１）ハロゲン、
（２）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルもしくは−ＮＯ２で置換されているフェニル、
（３）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されている−Ｏ−フェニル、
（４）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されているＣ１−６アルキル、
（５）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されているＣ３−６シクロアルキルおよび
（６）非置換であるかまたはＣ３−６シクロアルキルもしくはフェニルで置換されているＣ２−４アルケニル
からなる群から独立して選択される化合物を含む。
【００３１】
この実施形態の範囲内において、本発明は、Ａがフェニルであり、Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ１ｃが水素であり、およびＲ１ａが、
（１）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているイソオキサゾリル、
（２）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているイミダゾリル、
（３）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているモルホリニル、
（４）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているオキサゾリル、
（５）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているピラゾリル、
（６）非置換であるかまたはハロゲンで置換されているピロリジニル、
（７）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているテトラゾリル、
（８）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているチエニル、
（９）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているベンゾチエニル、
（１０）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているチオフェニルおよび
（１１）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているトリアゾリル
からなる群から独立して選択される化合物を含む。
【００３２】
本発明の実施形態は、Ａがフェニルであり、Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ１ｃが水素であり、およびＲ１ａが、
（１）ベンズイミダゾール、
（２）ベンゾフラン；
（３）ジヒドロイソオキサゾール、
（４）ジヒドロピロロピロール；
（５）フロピリジン、
（６）フロピロール、
（７）イミダゾピラジン、
（８）イミダゾピリダジン、
（９）イミダゾピリジン、
（１０）イミダゾピリミジン、
（１１）インダゾール、
（１２）インドリジン；
（１３）インドール、
（１４）イソインドール、
（１５）イソキノリン、
（１６）ナフチリジン、
（１７）オキソトリアゾロピリジン、
（１８）ピラジン、
（１９）ピラゾロピラジン、
（２０）ピラゾロピリダジン、
（２１）ピラゾロピリミジン、
（２２）ピリダジン、
（２３）ピリジン、
（２４）ピリドピラジン、
（２５）ピリドピリダジン、
（２６）ピリドピリミジン、
（２７）ピロロオキサゾール、
（２８）ピロロピリジン、
（２９）ピロロピリミジン、
（３０）キナゾリン、
（３１）キノリン、
（３２）キノキサリン、
（３３）テトラヒドロフラン、
（３４）チアゾール、
（３５）トリアゾロピラジン、
（３６）トリアゾロピリダジン、
（３７）トリアゾロピリジンおよび
（３８）トリアゾロピリミジン
（これらは非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されている。）
からなる群から独立して選択される化合物を含む。
【００３３】
本発明の実施形態は、Ａがフェニルであり、Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ１ｃが水素であり、およびＲ１ａが、
（１）２−ベンゾフラン、
（２）１，４−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、
（３）フロ［３，４−ｂ］ピリジン、
（４）４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール、
（５）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
（６）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
（７）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
（８）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、
（９）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、
（１０）インドリジン、
（１１）２Ｈ−イソインドール、
（１２）１，５−ナフチリジン、
（１３）１，８−ナフチリジン、
（１４）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン、
（１５）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
（１６）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
（１７）ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン、
（１８）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、
（１９）ピリド［２，３−ｃ］ピリダジン、
（２０）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
（２１）４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］［１，３］オキサゾール、
（２２）１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
（２３）６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、
（２４）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
（２５）キノキサリン、
（２６）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、
（２７）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、
（２８）［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
（２９）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび
（３０）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
（これらは非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されている。）
からなる群から独立して選択される化合物を含む。
【００３４】
本発明の実施形態は、Ａがフェニルであり、Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ１ｃが水素であり、およびＲ１ａが、
（１）ベンズイミダゾール、
（２）ジヒドロイソオキサゾール、
（３）イミダゾピラジン、
（４）イミダゾピリダジン、
（５）イミダゾピリジン、
（６）インダゾール、
（７）インドール、
（８）イソキノリン、
（９）ナフチリジン、
（１０）ピラジン、
（１１）ピラゾロピラジン、
（１２）ピラゾロピリダジン、
（１３）ピラゾロピリミジン、
（１４）ピリジン、
（１５）ピロロピリジン、
（１６）ピロロピリミジン、
（１７）キナゾリン、
（１８）キノキサリン、
（１９）テトラヒドロフラン、
（２０）チアゾールおよび
（２１）トリアゾロピリジン
（これらは非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されている。）
からなる群から独立して選択される化合物を含む。
【００３５】
本発明の実施形態は、Ａがフェニルであり、Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ１ｃが水素であり、およびＲ１ａが、
（１）ベンズイミダゾール、
（２）ジヒドロイソオキサゾール、
（３）インダゾール、
（４）ナフチリジン、
（５）ピラジン、
（６）ピラゾロピラジン、
（７）ピラゾロピリダジン、
（８）ピリジン、
（９）キナゾリン、
（１０）テトラヒドロフランおよび
（１１）チアゾール
（これらは非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されている。）
からなる群から独立して選択される化合物を含む。
【００３６】
本発明の実施形態は、Ａがフェニルであり、Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ１ｃが水素であり、およびＲ１ａが、
（１）２−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
（２）４，５−ジヒドロイソオキサゾール、
（３）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
（４）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
（５）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
（６）インダゾール、
（７）イソキノリン、
（８）２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
（９）１−メチル−１Ｈ−インドール、
（１０）１，５−ナフチリジン、
（１１）ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、
（１２）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
（１３）ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン、
（１４）１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
（１５）１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
（１６）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
（１７）キナゾリン、
（１８）キノキサリンおよび
（１９）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
（これらは非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されている。）
からなる群から独立して選択される化合物を含む。
【００３７】
この実施形態の範囲内において、本発明は、Ｒ１ａがベンズイミダゾールである化合物を含む。また、この実施形態の範囲内において、本発明は、Ｒ１ａがインダゾールである化合物を含む。また、この実施形態の範囲内において、本発明は、Ｒ１ａがジヒドロイソオキサゾールである化合物を含む。また、この実施形態の範囲内において、本発明は、Ｒ１ａがイソキサゾリン（または４，５−ジヒドロイソオキサゾール）である化合物を含む。また、この実施形態の範囲内において、本発明は、Ｒ１ａがナフチリジンである化合物を含む。また、この実施形態の範囲内において、本発明は、Ｒ１ａがピラジンである化合物を含む。また、この実施形態の範囲内において、本発明は、Ｒ１ａがピラゾロピラジンである化合物を含む。また、この実施形態の範囲内において、本発明は、Ｒ１ａがピラゾロピリダジンである化合物を含む。また、この実施形態の範囲内において、本発明は、Ｒ１ａがピリジンである化合物を含む。また、この実施形態の範囲内において、本発明は、Ｒ１ａがキナゾリンである化合物を含む。また、この実施形態の範囲内において、本発明は、Ｒ１ａがテトラヒドロフランである化合物を含む。また、この実施形態の範囲内において、本発明は、Ｒ１ａがチアゾールである化合物を含む。
【００３８】
この実施形態の範囲内において、本発明は、Ａがフェニルであり、Ｒ１ａが、非置換であるかまたは１個以上のハロゲンで置換されているフェニルであり、Ｒ１ｂが水素であり、およびＲ１ｃが水素である化合物を含む。
【００３９】
この実施形態の範囲内において、本発明は、Ａがフェニルであり、Ｒ１ａが４−フェニルであり、Ｒ１ｂが水素であり、およびＲ１ｃが水素である化合物を含む。
【００４０】
この実施形態の範囲内において、本発明は、Ａがフェニルであり、Ｒ１ａがＣ１−６アルキルであり、Ｒ１ｂが水素であり、およびＲ１ｃが水素である化合物を含む。
【００４１】
この実施形態の範囲内において、本発明は、Ａがフェニルであり、Ｒ１ａがイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ１ｂが水素であり、およびＲ１ｃが水素である化合物を含む。
【００４２】
この実施形態の範囲内において、本発明は、Ａがフェニルであり、Ｒ１ａがフェニルの４位に位置しており、Ｒ１ｂが水素であり、およびＲ１ｃが水素である化合物を含む
本発明の実施形態は、Ｒ１ａが−ＣＯ２ＣＨ３以外である化合物を含む。
【００４３】
本発明の実施形態は、Ｒ２およびＲ３が、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）非置換であるかまたはハロ、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはフェニルで置換されているＣ１−６アルキルおよび
（４）非置換であるかまたはハロ、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはフェニルで置換されているＣ３−６シクロアルキル
からなる群から独立して選択される化合物を含む。
【００４４】
この実施形態の範囲内において、本発明は、Ｒ２およびＲ３が、
（１）水素、
（２）フルオロ、
（３）非置換であるかまたはハロゲンもしくはＣ３−６シクロアルキルで置換されているＣ１−６アルキルおよび
（４）Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から独立して選択される化合物を含む。
【００４５】
この実施形態の範囲内において、本発明は、Ｒ２が水素であり、およびＲ３が水素である化合物を含む。この実施形態の範囲内において、本発明は、Ｒ２がフルオロであり、およびＲ３がフルオロである化合物を含む。この実施形態の範囲内において、本発明は、Ｒ２がメチルであり、およびＲ３が水素である化合物を含む。この実施形態の範囲内において、本発明は、Ｒ２がシクロプロピルであり、およびＲ３が水素である化合物を含む。
【００４６】
本発明の実施形態は、Ｒ４が水素以外である化合物を含む。
【００４７】
この実施形態の範囲内において、本発明は、Ｒ４が（Ｒ）配向で存在する化合物を含む。
【００４８】
本発明の実施形態は、Ｒ４が、
（１）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルもしくは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ１−６アルキル（ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、および非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されているＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される。）、
（２）非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−６アルキルもしくはフェニルで置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）−Ｃ２−６アルケニル、
（４）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されているフェニル、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１および
（６）非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはフェニルで置換されている−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択される化合物を含む。
【００４９】
本発明の実施形態は、Ｒ４が、
（１）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されているＣ１−６アルキルおよび
（２）−Ｃ２−６アルケニル、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から選択される化合物を含む。
【００５０】
この実施形態の範囲内において、本発明は、Ｒ４が、
（１）ＣＨ３、
（２）ＣＨ２ＯＨ、
（３）ＣＨ２ＯＣＨ３、
（４）ＣＨ２ＣＨ３、
（５）ＣＨ＝ＣＨ２、
（６）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
（７）ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、
（８）ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、
（９）ＣＨ２ＣＦ２、
（１０）ＣＨ２−フェニル、
（１２）ＣＨ２−シクロプロピル、
（１３）ＣＨ２−シクロブチル、
（１４）シクロプロピル、
（１５）シクロブチル、
（１６）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および
（１７）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３
からなる群から選択される化合物を含む。
【００５１】
この実施形態の範囲内において、本発明は、Ｒ４が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはシクロプロピルである化合物を含む。
【００５２】
この実施形態の範囲内において、本発明は、Ｒ４がＣＨ３である化合物を含む。
【００５３】
この実施形態の範囲内において、本発明は、Ｒ４が（Ｒ）−ＣＨ３である化合物を含む。
【００５４】
本発明の実施形態は、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃが、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）Ｃ１−６アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルで置換されているＣ１−６アルキルおよび
（５）−Ｃ２−４アルケニル
からなる群から独立して選択される化合物を含む。
【００５５】
本発明の実施形態は、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃが、
（１）水素、
（２）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されているＣ３−６シクロアルキル、
（４）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）Ｃ１−６アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルで置換されている−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（５）各アルキルが独立して非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）Ｃ１−６アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルで置換されている−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（６）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されているフェニル、
（７）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されている−Ｏ−フェニル、
（８）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（９）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２および
（１０）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル
からなる群から独立して選択される化合物を含む。
【００５６】
本発明の実施形態は、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃが、
（１）水素、
（２）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、ケト、Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されている複素環、
（３）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、ケト、Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されている−Ｏ−複素環および
（４）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、ケト、Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されている−ＮＨ−複素環
からなる群から独立して選択される化合物を含む。
【００５７】
本発明の実施形態は、Ｒ５ｂが水素であり、Ｒ５ｃが水素であり、およびＲ５ａが、
（１）水素、
（２）フルオロ、
（３）クロロ、
（４）ブロモ、
（５）ヒドロキシル、
（６）−ＣＨ３、
（７）−ＣＨ２ＯＨ、
（８）−ＣＨ２ＣＨ３、
（９）−ＣＨ２＝ＣＨ２、
（１０）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および
（１１）−シクロプロピル
からなる群から独立して選択される化合物を含む。
【００５８】
この実施形態の範囲内において、本発明は、Ｒ５ｂが水素であり、Ｒ５ｃが水素であり、およびＲ５ａが、非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである化合物を含む。
【００５９】
この実施形態の範囲内において、本発明は、Ｒ５ｂが水素であり、Ｒ５ｃが水素であり、およびＲ５ａが、
（１）水素、
（２）−ＯＣＨ３、
（３）−ＯＣＨ２Ｆ、
（４）−ＯＣＨ２−シクロプロピル、
（５）−ＯＣＨ２−フェニル、
（６）−ＯＣＨ２ＣＨ３、
（７）−ＯＣＨ２ＣＦ３、
（８）−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（９）−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、
（１０）−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、
（１１）−ＯＳＯ２ＣＨ３および
（１２）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ３
からなる群から独立して選択される化合物を含む。
【００６０】
この実施形態の範囲内において、本発明は、Ｒ５ｂが水素であり、Ｒ５ｃが水素であり、およびＲ５ａが−ＯＣＨ２ＣＦ３である化合物を含む。
【００６１】
この実施形態の範囲内において、本発明は、Ｒ５ｂが水素であり、Ｒ５ｃが水素であり、およびＲ５ａが、
（１）水素、
（２）−ＮＨＣＨ２ＣＦ３、
（３）−ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、
（４）−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、
（５）−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、
（６）−ＮＨ−シクロプロピルおよび
（７）−ＮＨＣＨ２−シクロプロピル
からなる群から独立して選択される化合物を含む。
【００６２】
この実施形態の範囲内において、本発明は、Ｒ５ｂが水素であり、Ｒ５ｃが水素であり、およびＲ５ａが、
（１）水素、
（２）ピリジル、
（３）−Ｏ−ピリジル、
（４）−ＮＨ−ピリジル、
（５）イミダゾリル、
（６）オキサゾリル、
（７）ピロリル、
（８）非置換であるかまたはＣ１−６アルキル、ケトもしくはハロで置換されているピロリジニル、
（９）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているモルホリニル、
（１０）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているチオモルホリニルおよび
（１１）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているピペラジニル
からなる群から独立して選択される化合物を含む。
【００６３】
この実施形態の範囲内において、本発明は、Ｒ５ｂが水素であり、およびＲ５ｃが水素である化合物を含む。
【００６４】
この実施形態の範囲内において、本発明は、Ｒ５ａがピリジルの５位に位置しており、Ｒ５ｂが水素であり、およびＲ５ｃが水素である化合物を含む。
【００６５】
本発明の特定の実施形態は、本明細書の実施例の主題化合物または医薬的に許容されるこれらの塩からなる群から選択される化合物を含む。
【００６６】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有することができ、従って、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個別のジアステレオマーとして生じることができる。追加的な不斉中心が、分子上の種々の置換基の性質に応じて存在することができる。このような各不斉中心は、２種の光学異性体を独立してもたらし、混合物中の、ならびに純粋であるかまたは部分的に精製された化合物としての、考えられる光学異性体およびジアステレオマーは、全て本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明は、これら化合物のこのような異性体の形態を全て包含することを意図する。
【００６７】
これらのジアステレオマーの個別の合成またはこれらのクロマトグラフィーによる分離は、本明細書に開示の方法論の適切な改変により、当分野において公知のとおりに達成することができる。これらの絶対立体化学は、既知の絶対配置の不斉中心を含有する試薬を必要に応じて用いて結晶生成物または誘導体化された結晶性中間体のＸ線結晶学により決定することができる。
【００６８】
所望により、本化合物のラセミ混合物を個別の鏡像異性体が単離されるように分離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、次いで個別のジアステレオマーを標準的な方法、例えば分別結晶またはクロマトグラフィーにより分離するなどの当分野において周知の方法により実施することができる。カップリング反応は、鏡像異性的に純粋な酸または塩基を使用して塩を形成することが多い。次いで、ジアステレオマー誘導体を、付加されたキラル残基の開裂により純粋な鏡像異性体に変換することができる。化合物のラセミ混合物を、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法により直接分離することもでき、この方法は当分野において周知である。
【００６９】
または、化合物の任意の鏡像異性体は、当分野において周知の方法により光学的に純粋な出発材料または既知の立体配置の試薬を使用して立体選択的合成により得ることができる。
【００７０】
当業者に理解されるとおり、本明細書において使用されるハロゲンまたはハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含むものとする。同様に、Ｃ１−６アルキルにおけるようなＣ１−６は、１、２、３、４、５または６個の炭素を直鎖または分枝鎖の配置で有する基であると定義され、従ってＣ１−８アルキルは、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。同様に、Ｃ２−６アルケニルは、ＥまたはＺ配置であってよい、少なくとも１つの二重結合を組み込む２、３、４、５または６個の炭素を有する基であると定義される。置換基で独立して置換されていると指定される基は、このような置換基の複数により独立して置換されていてよい。本明細書において使用される用語「複素環」は、不飽和および飽和の両方の複素環式部分を含み、ここで、不飽和複素環式部分（即ち、「ヘテロアリール」）は、ベンゾイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびこれらのＮ−オキシドを含み、飽和複素環式部分は、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニルおよびテトラヒドロチエニル、ならびにこれらのＮ−オキシドおよびこれらのＳ−オキシドを含む。
【００７１】
用語「医薬的に許容される塩」は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む、医薬的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）塩、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。特定の実施形態は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。固体形態の塩は、１種以上の結晶構造で存在することができ、水和物の形態であってもよい。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、第二級および第三級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンの塩などを含む。
【００７２】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機および有機酸を含む医薬的に許容される非毒性酸から調製することができる。このような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。特定の実施形態は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸である。本明細書で使用される式Ｉの化合物への言及は、医薬的に許容される塩をも含むことを意味すると理解される。
【００７３】
本発明の例示は、実施例および本明細書に開示の化合物の使用である。本発明の範囲内の具体的な化合物は、以下の実施例に開示の化合物、ならびに医薬的に許容されるこれらの塩およびこれらの個別のジアステレオマーからなる群から選択される化合物を含む。
【００７４】
主題化合物は、化合物の有効量を投与することを含む、Ｔ型カルシウムチャネル活性の阻害が必要とされる患者、例えば哺乳動物おいてＴ型カルシウムチャネル活性を拮抗させる方法において有用である。本発明は、Ｔ型カルシウムチャネル活性のアンタゴニストとしての、本明細書に開示の化合物の使用を対象とする。霊長類、特にヒトの他、種々の他の哺乳動物を本発明の方法により治療することができる。本発明は、医薬において使用される本発明の化合物または医薬的に許容されるこの塩を対象とする。本発明はさらに、ヒトおよび動物においてＴ型カルシウムチャネル活性を拮抗させる、または本明細書に提示の障害および疾患を治療する医薬品の製造のための、本発明の化合物または医薬的に許容されるこの塩の使用を対象とする。
【００７５】
本発明の方法において治療される対象は、一般に、雄または雌の哺乳動物、特にヒトである。用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医により求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する、主題化合物の量を意味する。当業者は、本発明の化合物の有効量を用いて、現在障害に罹患している患者を治療することまたは障害に罹患する患者を予防治療することにより、神経および精神障害に影響を及ぼすことができることが認識される。本明細書で使用される用語「治療」および「治療する」は、本明細書に記載の神経および精神障害の進行の遅延、中断、抑制、制御または停止の存在し得る全ての過程を意味するが、必ずしも全ての障害の症状の完全な排除を示すものではなく、特にこのような疾患または障害に罹患しやすくなっている患者における上記病態の予防的治療をも示す。化合物の「投与」およびまたは化合物を「投与する」という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを、これらが必要とされる個体に提供することを意味すると理解されるべきである。
【００７６】
本明細書で使用される用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む生成物、および特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含するものとする。医薬組成物に関するこのような用語は、活性成分および担体を構成する不活性成分を含む生成物を包含し、ならびに成分の任意の２種以上の組み合わせ、複合もしくは集合から、または成分の１種以上の解離から、または成分の１種以上の反応もしくは相互作用の他の型から直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含するものとする。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することにより作出される任意の組成物を包含する。「医薬的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分との適合性を示さなければならず、これらのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００７７】
本発明による化合物のＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストとしての有用性は、「ＦＬＩＰＲ  Ｃａ２＋  Ｆｌｕｘ  Ａｓｓａｙ」および「Ｔ−ｔｙｐｅ  Ｃａｌｃｉｕｍ（Ｃａ２＋）Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｖｏｌｔａｇｅ−Ｃｌａｍｐ  Ａｓｓａｙ」［Ｘｉａ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｓｓａｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｔｅｃｈ．，１（５），６３７−６４５（２００３）に記載］を含む、当分野において周知の方法論により、過度の実験を行うことなく容易に測定することができる。典型的な実験においては、Ｔ型チャネルα−１Ｇ、ＨまたはＩ（ＣａＶ３．１、３．２、３．３）を発現するＨＥＫ２９３細胞からのイオンチャネル機能を記録し、Ｔ型チャネルα−１Ｇ、ＨまたはＩ（ＣａＶ３．１、３．２、３．３）により媒介されるカルシウム電流の遮断における化合物の活性を測定する。このＴ型カルシウム（Ｃａ２＋）アンタゴニスト電位固定アッセイにおいて、カルシウム電流は、ヒトα−１Ｇ、ＨまたはＩ（ＣａＶ３．１、３．２、３．３）カルシウムチャネルの静止状態から以下のとおり誘発される。Ｔ型（低電位活性化）カルシウムチャネルについての配列情報は、例えば、ＵＳ５，６１８，７２０、ＵＳ５，６８６，２４１、ＵＳ５，７１０，２５０、ＵＳ５，７２６，０３５、ＵＳ５，７９２，８４６、ＵＳ５，８４６，７５７、ＵＳ５，８５１，８２４、ＵＳ５，８７４，２３６、ＵＳ５，８７６，９５８、ＵＳ６，０１３，４７４、ＵＳ６，０５７，１１４、ＵＳ６，０９６，５１４、ＷＯ９９／２８３４２およびＪ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１９（６）：１９１２−１９２１（１９９９）において十分開示されている。Ｔ型チャネルを発現する細胞は、ＤＭＥＭ、１０％Ｔｅｔｓｙｓｔｅｍ認定ＦＢＳ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．）、１００マイクログラム／ｍｌのペニシリン／ストレプトマイシン、２ｍＭのＬ−グルタミン、１５０マイクログラム／ｍｌのＺｅｏｃｉｎ、５マイクログラム／ｍｌのブラストサイジンを含む増殖培地中で増殖した。Ｔチャネル発現は、細胞を２ｍＭのテトラサイクリンに２４時間曝露することにより誘導した。ガラスピペットをピペットプラーによって先端径１から２マイクロメートルに引く。ピペットに細胞内溶液を充填し、塩素化銀ワイヤをこの長さに沿って挿入し、次いで電位固定増幅器のヘッドステージに接続する。トリプシン処理緩衝液は、０．０５％トリプシン、０．５３ｍＭのＥＤＴＡであった。細胞外記録溶液は、（ｍＭ）：１３０ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＣａＣｌ２、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、３０グルコース、ｐＨ７．４からなる。内部溶液は、（ｍＭ）：１２５  ＣｓＣｌ、１０  ＴＥＡ−Ｃｌ、１０  ＨＥＰＥＳ、８  ＮａＣｌ、０．０６  ＣａＣ１２、０．６  ＥＧＴＡ、４  ＡＴＰ−Ｍｇ、０．３  ＧＴＰ；１３５ｍＭのＣｓＭｅＳＯ３、１  ＭｇＣｌ２、１０  ＣｓＣｌ、５  ＥＧＴＡ、１０  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４；または１３５ｍＭのＣｓＣｌ、２  ＭｇＣｌ２、３  ＭｇＡＴＰ、２  Ｎａ２ＡＴＰ、１  Ｎａ２ＧＴＰ、５  ＥＧＴＡ、１０  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４からなる。ピペット先端を浴中に挿入すると、直列抵抗が確認される（許容範囲は、��から４メガオームである。）。ピペットと浴溶液との接合部電位を、増幅器によってゼロに設定する。次いで細胞をパッチし、パッチを破り、直列抵抗を補正（＞＝８０％）した後、電圧プロトコールを適用しながらホールセルＣａ２＋電流応答を記録する。電圧プロトコール：（１）−８０ｍＶの保持電位で２０秒毎に−２０ｍＶへ７０ミリ秒間パルスする；チャネルにより媒介される電流の阻害における薬物の有効性は、−８０ｍＶから−２０ｍＶへの電位シフトにより開始されるピーク電流振幅の低減を計測することにより直接計測する；（２）−１００ｍＶの保持電位で１５秒毎に−２０ｍＶへ７０ミリ秒時間パルスする；チャネルにより媒介される電流の阻害における薬物の有効性は、−１００ｍＶから−２０ｍＶへの電位シフトにより開始されるピーク電流振幅の低減を計測することにより直接計測する。２つの保持電圧における遮断の差異を使用して、細胞の静止状態の電位レベルにより誘導される不活性化の異なるレベルにおける薬剤の効果を測定した。対照ベースラインカルシウム電流を得た後、試験化合物を増大した濃度で含有する細胞外溶液を洗浄する。所与の化合物濃度において定常状態阻害が達成されると、化合物をより高濃度で適用する。−２０ｍＶへの脱分極段階の際のピーク内向き対照Ｃａ２＋電流の阻害％を、化合物濃度の関数としてプロットする。
【００７８】
本発明において使用することができる化合物の固有のＴ型カルシウムチャネルアンタゴニスト活性を、これらのアッセイにより測定することができる。特に、以下の実施例の化合物は、上記アッセイにおいて、Ｔ型カルシウムチャネルを拮抗する活性を有し、一般にＩＣ５０は約１０μＭ未満であった。本発明の範囲内の化合物の幾つかは、上記アッセイにおいて、Ｔ型カルシウムチャネルを拮抗する活性を有し、ＩＣ５０は約１μＭ未満であった。このような結果は、Ｔ型カルシウムチャネル活性のアンタゴニストとしての使用における本化合物の固有の活性を示す。
【００７９】
当分野に開示の他の化合物に対して、本発明の化合物は、例えば作用および／または代謝の持続時間に関する予期されない特性、例えば代謝安定性の増大、経口バイオアベイラビリティもしくは吸収の向上、および／または薬物−薬物相互作用の減少を示す。
【００８０】
Ｔ型カルシウムチャネルは、広範囲の生物学的機能に関わっている。このことは、ヒトまたは他の種における種々の疾患過程におけるこれらのレセプターについての潜在的な役割を示唆している。本発明の化合物は、以下の病態または疾患の１種以上を含む、カルシウムチャネルに関連する種々の神経および精神障害の治療、予防、改善、制御またはリスク軽減において有用である：無動症および無動固縮（ａｋｉｎｅｔｉｃ−ｒｉｇｉｄ）症候群を含む運動障害（パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソニズム−ＡＬＳ認知症複合および大脳基底核石灰化を含む。）、慢性疲労症候群、パーキンソン疲労、多発性硬化症疲労、睡眠障害または日周期リズムの障害により引き起こされる疲労を含む疲労、薬剤誘発性パーキンソニズム（例えば、神経遮断剤誘発性パーキンソニズム、神経遮断剤悪性症候群、神経遮断剤誘発性急性ジストニー、神経遮断剤誘発性急性静坐不能症、神経遮断剤誘発性遅発性ジスキネジーおよび薬剤誘発性姿勢時振戦）、ジルドラトゥレット症候群、発作障害、てんかんおよび運動機能異常［振戦（例えば、静止時振戦、本態性振戦、姿勢時振戦および企図振戦）、舞踏病（例えば、シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬物誘発性舞踏病および片側バリズム）、ミオクローヌス（全身性ミオクローヌスおよび限局性ミオクローヌスを含む。）、チック（単純チック、複雑チックおよび症候性チックを含む。）、下肢静止不能症候群およびジストニー（全身性ジストニー、例えば、特発性ジストニー、薬物誘発性ジストニー、症候性ジストニーおよび発作性ジストニー、ならびに限局性ジストニー、例えば、瞼痙攣、顎口腔ジストニー、痙攣性発声障害、痙攣性斜頸、軸性ジストニー、ジストニー書痙および片麻痺性ジストニーを含む。）を含む］；心疾患、心調律異常および不整脈、心筋梗塞、欝血性心不全、冠状動脈性心疾患、突然死、卒中、性および生殖機能不全、例えば、受精能障害、不妊症、抑うつ症、片頭痛、神経因性疼痛、パーキンソン病、精神病および統合失調症を含む脳内で異常振動活動が生じる疾患または障害、ならびに特に視床を介する活動の異常なカップリングが存在する疾患または障害；認知機能の向上；記憶の向上；記憶保持の増大；訓練機能の増大；免疫応答の増大；免疫機能の増大；ほてり；寝汗；延命；統合失調症；心臓調律のような神経系により課される興奮／弛緩リズムにより制御される筋関連障害および心血管系の他の障害；血管拡張または血管拘束（ｖａｓｏｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）および血圧のような細胞の増殖に関連する病態；癌；心不整脈；高血圧；鬱血性心不全；生殖器／泌尿器系の病態；性機能および生殖能の障害；腎機能の適正；麻酔に対する応答性；睡眠の質の向上、睡眠の質の改善、睡眠効率の増大、睡眠維持の増加を含む睡眠障害、睡眠撹乱；対象の睡眠時間を対象が睡眠を試みた時間で割って算出された値の増大；睡眠開始の改善；睡眠潜時または開始（入眠までの時間）の減少；入眠困難の減少；睡眠連続性の増大；睡眠時の覚醒回数の減少；睡眠時の間欠的な覚醒の減少；夜間覚醒の減少；最初の睡眠開始後の覚醒に要する時間の減少；総睡眠量の増大；睡眠断片化の低減；ＲＥＭ睡眠期間のタイミング、頻度または持続時間の変化；徐波（即ち、第３または第４段階）睡眠期間のタイミング、頻度または持続時間の変化；第２段階睡眠の量および割合の増大；徐波睡眠の促進；睡眠時のＥＥＧ−Δ活動の向上；睡眠周期初期におけるΔ睡眠の量の増大、睡眠周期後期におけるＲＥＭ睡眠の増大；夜間覚醒、特に早朝覚醒の減少；日中の覚醒の増大；日中の嗜眠の減少；日中の過剰な眠気の治療または軽減；睡眠深度の満足度の増大；睡眠維持の増大；特発的不眠症；睡眠の問題；不眠症、過眠症、特発性過眠症、反復性過眠症、内因性過眠症（ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  ｈｙｐｅｒｓｏｍｎｉａ）、発作睡眠、睡眠中断、睡眠時無呼吸、閉塞型睡眠時無呼吸、不眠、夜間ミオクローヌス、ＲＥＭ睡眠中断、時差ぼけ、交代勤務睡眠障害、睡眠異常、夜驚症、抑うつ症に伴う不眠症、情動／気分障害、アルツハイマー病または認知障害、ならびに夢遊病および夜尿症、および老化に伴う睡眠障害；アルツハイマー型日没現象；日周期リズムに伴う病態、ならびに時間帯域横断旅行および交代勤務スケジュールに伴う精神的および肉体的障害、ＲＥＭ睡眠の低減を副作用として引き起こす薬物に起因する病態；線維筋痛症；非回復性睡眠および筋痛により、または睡眠時の呼吸障害に伴う睡眠時無呼吸により顕在化する症候群；睡眠の質の低下により生じる病態；気分障害、例えば抑うつ症、またはさらに特定すると、抑うつ性障害、例えば単一エピソードもしくは反復性大うつ病性障害および気分変調性障害、または双極性障害、例えばＩ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害および循環病、一般的病状に起因する気分障害および物質誘発性気分障害；急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社会恐怖症、特定恐怖症、物質誘発性不安障害および一般的病状に起因する不安を含む不安障害；急性神経および精神障害、例えば、心臓バイパス手術および移植後の脳欠損、卒中、虚血性発作、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖神経細胞損傷；ハンチントン舞踏病；筋萎縮性側索硬化症；多発性硬化症；眼球損傷；網膜症；認知障害；特発性および薬物誘発性パーキンソン病；筋痙縮および振戦、てんかん、痙攣を含む筋痙性に伴う障害；認知症（アルツハイマー病、虚血、外傷、血管の問題または卒中、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、周産期低酸素症、他の一般的病状または物質乱用に伴う）を含む認知障害；せん妄、健忘性障害または加齢性認知低下；統合失調症（妄想型、解体型、緊張型または未分化型）、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般的病状に起因する精神病性障害および物質誘発性精神病性障害を含む統合失調症および精神病；物質関連障害および嗜癖行動（物質誘発性せん妄、持続性認知症、持続性健忘性障害、精神病性障害または不安障害；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬を含む物質に対する耐容性、依存性または離脱を含む。）；注意欠陥／多動障害（ＡＤＨＤ）；行動障害；片頭痛（片頭痛による頭痛を含む。）；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；切迫性尿失禁（ＵＵＩ）；下部尿路症状（ＬＵＴＳ）；物質耐容性、物質離脱（オピエート、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、催眠剤などのような物質を含む。）；精神病；統合失調症；不安（全般的不安障害、パニック障害および強迫性障害を含む。）；気分障害（抑うつ症、躁病、双極性障害を含む。）；三叉神経痛；難聴；耳鳴；眼球損傷を含む神経細胞損傷；網膜症；眼の黄斑変性症；嘔吐；脳水腫；急性疼痛、慢性疼痛、激痛、難治性疼痛、炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、糖尿病性末梢神経障害、慢性神経因性疼痛、外傷後疼痛、骨関節疼痛（骨関節症）、反復性運動疼痛、歯痛、癌性疼痛、筋膜疼痛（筋損傷、線維筋痛）、周術期疼痛（一般外科、婦人科）、慢性疼痛、神経因性疼痛、外傷後疼痛、三叉神経痛、片頭痛および片頭痛による頭痛を含む疼痛。
【００８１】
従って、一実施形態において、本発明は、欠神てんかんを含むてんかんの治療、制御、改善もしくはリスク軽減；パーキンソン病の治療もしくは制御；本態性振戦の治療；神経因性疼痛を含む疼痛の治療もしくは制御；睡眠の質の向上；睡眠維持の増加；ＲＥＭ睡眠の増大；徐波睡眠の増大；睡眠パターンの断片化の減少；不眠症の治療；認知の向上；記憶保持の増大；抑うつ症の治療もしくは制御；精神病の治療もしくは制御；または統合失調症の治療、制御、改善もしくはリスク軽減を、これらが必要とされる哺乳動物の患者において行う方法であって、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。主題化合物はさらに、本明細書に提示の疾患、障害および病態の予防、治療、制御、改善またはリスク軽減する方法において有用である。
【００８２】
本発明の組成物の活性成分の投与量は変動してよいが、活性成分の量は、好適な剤形が得られるような量であることが必要である。活性成分は、このような治療が必要とされる患者（動物およびヒト）に、最適な医薬的効能を提供する投与量で投与することができる。選択される投与量は、所望の治療効果、投与経路および治療期間に依存する。用量は、疾患の性質および重症度、患者の体重、患者が投与時に従っている特別食、併用薬、ならびに当業者が認識する他の要因に応じて患者毎に変動する。一般に、Ｔ型カルシウムチャネルの有効な拮抗を得るため、０．０００１から１０ｍｇ／ｋｇ体重の一日投与量レベルを、患者、例えばヒトおよび高齢のヒトに投与する。投与量範囲は、一般に、患者１人あたり１日につき約０．５ｍｇから１．０ｇであり、単回または複数回用量で投与することができる。一実施形態においては、投与量範囲は、患者１人あたり１日につき約０．５ｍｇから５００ｍｇであり；別の実施形態においては、患者１人あたり１日につき約０．５ｍｇから２００ｍｇであり；別の実施形態においては、患者１人あたり１日につき約１ｍｇから１００ｍｇであり；別の実施形態においては、患者１人あたり１日につき約５ｍｇから５０ｍｇであり；なお別の実施形態においては、患者１人あたり１日につき約１ｍｇから３０ｍｇである。本発明の医薬組成物は、例えば、約０．５ｍｇから５００ｍｇの活性成分を含むか、または約１ｍｇから２５０ｍｇの活性成分を含む固体投与製剤で提供することができる。医薬組成物は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは２５０ｍｇの活性成分を含む固体投与製剤で提供することができる。経口投与については、組成物は、治療されるべき患者への投与量を症状に応じて調整するため、活性成分１．０から１０００ミリグラム、例えば活性成分１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００，７５０、８００、９００および１０００ミリグラムを含有する錠剤の形態で提供することができる。本化合物は、１日あたり１回から４回、例えば１日あたり１回または２回の治療計画に基づき投与することができる。
【００８３】
本発明の化合物は、本発明の化合物または他の薬物が有用性を有し得る疾患または病態の治療、予防、制御、改善またはリスク軽減において、１種以上の他の薬物と組み合わせて使用することができ、薬物を一緒に組み合わせることは、いずれかの薬物単独よりも安全であるかまたは有効である。このような他の薬物は、この薬物について一般的に使用される経路および量によって、本発明の化合物と同時にまたは連続して投与することができる。本発明の化合物が１種以上の他の薬物と同時に使用される場合、このような他の薬物および本発明の化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が想定される。しかしながら、併用治療は、本発明の化合物および１種以上の他の薬物が異なる重複スケジュールに基づき投与される治療を含むこともできる。１種以上の他の活性成分と組み合わせて使用される場合、本発明の化合物および他の活性成分は、それぞれ単独で使用される場合よりも低用量で使用することができることも企図される。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の他に１種以上の他の活性成分を含有する医薬組成物を含む。上記組み合わせは、本発明の化合物と１種の他の活性化合物との組み合わせだけでなく、２種以上の他の活性化合物との組み合わせをも含む。
【００８４】
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または病態の予防、治療、制御、改善またはリスク軽減において使用される他の薬物と組み合わせて使用することができる。このような他の薬物は、この薬物について一般的に使用される経路および量によって、本発明の化合物と同時にまたは連続して投与することができる。本発明の化合物が１種以上の他の薬物と同時に使用される場合、本発明の化合物の他にこのような他の薬物を含有する医薬組成物が想定される。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の他に１種以上の他の活性成分をも含有する医薬組成物を含む。
【００８５】
本発明の化合物と第２の活性成分との重量比は、変動してよく、各成分の有効用量に依存する。一般に、それぞれの有効用量が使用される。従って、例えば、本発明の化合物が別の薬物と組み合わされる場合、本発明の化合物と他の薬物との重量比は、一般に約１０００：１から約１：１０００の範囲であり、約２００：１から約１：２００を含む。また、本発明の化合物と他の活性成分との組み合わせは、一般に上記範囲内であるが、各場合において、各活性成分の有効用量が使用されるべきである。このような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他の活性成分を別個にまたは一緒に投与することができる。さらに、ある構成成分の投与は、別の薬物の投与前、投与と同時または投与後とすることができる。
【００８６】
本発明の化合物は、抗てんかん剤、例えば、カルバマゼピン、クロナゼパム、ジバルプロエックス、エトスクシミド、フェルバマート、ホスフェニトイン、ガバペンチン、ラモトリジン、レベチラセタム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキシカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、チアガビン、トピラマート、バルプロ酸、ビガバトリンまたはゾニサミドと組み合わせて使用することができる。別の実施形態においては、主題化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、ベンセラジドを有するレボドパ、カルビドパを有するレボドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン（ｍｏｌｉｎｄｏｌｏｎｅ）、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、トリフロペラジンまたはバルプロ酸と組み合わせて使用することができる。
【００８７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、レボドパ（選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤、例えばカルビドパまたはベンセラジドを有するかまたは有さない。）、抗コリン作動薬、例えばビペリデン（場合によりこの塩酸塩または乳酸塩として）および塩酸トリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）、ＣＯＭＴ阻害剤、例えばエンタカポン、ＭＯＡ−Ｂ阻害剤、酸化防止剤、Ａ２ａアデノシンレセプターアンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト、セロトニンレセプターアンタゴニストおよびドーパミンレセプターアゴニスト、例えばアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリドおよびプラミペキソールと組み合わせて使用することができる。ドーパミンアゴニストは、医薬的に許容される塩の形態、例えば臭化水素酸アレンテモール、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸フェノルドパム、塩酸ナキサゴリドおよびメシル酸ペルゴリドであってよいことが理解される。リスリドおよびプラミペキソールは、一般的に非塩形態で使用される。
【００８８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環式ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジンおよび神経遮断剤のインドロンクラスからの化合物と組み合わせて使用することができる。フェノチアジンの好適な例は、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフロペラジンを含む。チオキサンテンの好適な例は、クロルプロチキセンおよびチオチキセンを含む。ジベンザゼピンの例は、クロザピンである。ブチロフェノンの例は、ハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例は、ピモジドである。インドロンの例は、モリンドロンである。他の神経遮断剤は、ロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンを含む。神経遮断剤は、主題化合物と組み合わせて使用される場合、医薬的に許容される塩の形態、例えば、塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフロペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピンおよび塩酸モリンドンであってよいことが理解される。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジドおよびリスペリドンは、一般的に非塩形態で使用される。
【００８９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、オピエートアゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば５−リポキシゲナーゼの阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、インターロイキン阻害剤、例えばインターロイキン−１阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素阻害剤もしくは一酸化窒素合成阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤またはサイトカイン抑制抗炎症剤と組み合わせて、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダク、テニダップなどのような化合物と組み合わせて使用することができる。同様に、主題化合物は、鎮痛剤；増強剤、例えば、カフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム；充血除去剤、例えば、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたは左旋性デオキシエフェドリン；鎮咳剤、例えば、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファン；利尿剤；および鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン剤とともに投与することができる。別の実施形態において、主題化合物は、Ｌ型カルシウムチャネルアンタゴニスト、例えばアムロジピンと組み合わせて使用することができる。別の実施形態において、主題化合物は、ＮＫ−１レセプターアンタゴニスト、β−３アゴニスト、５−αレダクターゼ阻害剤（例えば、フィナステリドまたはデュタステリド）、Ｍ３ムスカリン性レセプターアンタゴニスト（例えば、ダリフェナシン、フェソテロジン、オキシブチニン、ソリフェナシン、トルテロジンまたはトロスピウム）またはデュロキセチンと組み合わせて使用することができる。
【００９０】
別の実施形態において、本発明の化合物は、例えば、鎮静剤、催眠剤、抗不安薬、抗神経病剤、抗不安剤、抗ヒスタミン剤、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、シクロピロロン、ＧＡＢＡアゴニスト、５ＨＴ−２Ａアンタゴニストおよび５ＨＴ−２Ａ／２Ｃアンタゴニストを含む５ＨＴ−２アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３インバースアゴニストを含むヒスタミンアンタゴニスト、イミダゾピリジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニン作動性薬剤、他のオレキシンアンタゴニスト、オレキシンアゴニスト、プロキネチシンアゴニストおよびアンタゴニスト、ピラゾリピリミジン、他のＴ型カルシウムチャネルアンタゴニスト、トリアゾロピリジンなど、例えば：アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アルモダフィニル、ＡＰＤ−１２５、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプロモレリン、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼパート、クロレタート、クロザピン、クロナゼパム、シプラゼパム、デシプラミン、デキスクラモール、ジアゼパム、ジクロラルフェナゾン、ジバルプロエックス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ＥＭＤ−２８１０１４、エプリバンセリン、エスタゾラム、エスゾピクロン、エトクロルビノール、エトミダート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、ガボキサドール、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イブタモレン、イミプラミン、インジプロン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ＬＹ−１５６７３５、マプロチリン、ＭＤＬ−１００９０７、メクロクアロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバマート、メタクアロン、メチプリロン、ミダフルル、ミダゾラム、モダフィニル、ネファゾドン、ＮＧＤ−２−７３、ニソバマート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、ラメルテオン、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、ＴＡＫ−３７５、テマゼパム、チオリダジン、チアガビン、トラカゾラート、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフロペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾピクロン、ゾルピデムおよびこれらの塩、ならびにこれらの組み合わせなどを含む、睡眠の質の向上、ならびに睡眠障害および睡眠撹乱の予防および治療に有用であることが当分野において公知の化合物と組み合わせて投与することができるか、または本発明の化合物は、物理的方法の使用、例えば光線療法または電気刺激と併せて投与することができる。
【００９１】
別の実施形態において、本発明の化合物は、ノルエピネフリン再取込み阻害剤（第三級アミン三環式化合物および第二級アミン三環式化合物を含む。）、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレノセプターアンタゴニスト、ニューロキニン−１レセプターアンタゴニスト、非定型抗うつ剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニストおよびコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストを含む抗うつ剤または抗不安剤と組み合わせて使用することができる。具体的な薬剤は：アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリン；モクロベミド；ベンラファキシン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン、ならびに医薬的に許容されるこれらの塩を含む。
【００９２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、抗アルツハイマー剤；β−セクレターゼ阻害剤；γ−セクレターゼ阻害剤；成長ホルモン分泌促進剤；組換え成長ホルモン；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；イブプロフェンを含むＮＳＡＩＤ；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体；ＣＢ−１レセプターアンタゴニストまたはＣＢ−１レセプターインバースアゴニスト；抗生物質、例えばドキシサイクリンおよびリファンピン；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニスト、例えばメマンチン；コリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジルおよびタクリン；成長ホルモン分泌促進剤、例えば、イブタモレン、メシル酸イブタモレンおよびカプロモレリン；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト；またはニューロンニコチン性アゴニストと組み合わせて使用することができる。
【００９３】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射または注入、皮下注射または移植）、吸入噴霧、経鼻、経膣、経直腸、舌下または局所の投与経路により投与することができ、単独でまたは一緒に、各投与経路に適切な従来の非毒性の医薬的に許容される担体、補助剤およびビヒクルを含有する好適な単位投与製剤中に配合することができる。本発明の化合物は、温血動物、例えば、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの治療の他、ヒトにおける使用に有効である。
【００９４】
本発明の化合物の投与用医薬組成物は、単位剤形で好都合に存在することができ、薬剤学技術分野において周知の方法のいずれかにより調製することができる。全ての方法は、活性成分を１種以上の補助成分を構成する担体と会合させる段階を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を液体担体もしくは微粉化固体担体と、またはこの両方と均一に緊密に会合させ、次いで、必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。医薬組成物において、活性を示す目的化合物は、疾患の過程または病態に対して所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。本明細書で使用される用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む生成物、および特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含するものとする。
【００９５】
経口使用が意図される医薬組成物は、医薬組成物の製造について当分野で公知の任意の方法により調製することができ、このような組成物は、医薬的に洗練された口当たりの良い調合剤を提供するため、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に好適な非毒性の医薬的に許容される賦形剤との混合物として含有する。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム、ならびに滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤は未被覆であってよく、または錠剤は、胃腸管内の分解および吸収を遅延させ、これによってより長期間にわたり持続的作用を提供するために公知技術により被覆されていてよい。経口使用のための組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合している硬ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が水もしくは油媒質、例えばラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合している軟ゼラチンカプセル剤として提供されてもよい。水性懸濁剤は、活性材料を水性懸濁剤の製造に好適な賦形剤との混合物として含有する。油性懸濁剤は、活性成分を好適な油中に懸濁することにより配合することができる。水中油型乳剤が使用されてもよい。水の添加による水性懸濁剤の調製に好適な分散性散剤および顆粒剤は、活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種以上の保存剤との混合物として提供する。本化合物の医薬組成物は、無菌の注射用水性または油質懸濁剤の形態であってよい。本発明の化合物は、直腸内投与用の坐剤の形態で投与することもできる。局所使用には、本発明の化合物を含有する、クリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤または懸濁剤などを使用することができる。本発明の化合物は、吸入投与のために配合することもできる。本発明の化合物は、当分野において公知の方法により経皮パッチ剤により投与することもできる。
【００９６】
本発明の化合物を調製する幾つかの方法を、以下のスキームおよび実施例において例示する。出発材料は、当分野において公知の手順により、または本明細書に例示のとおりに作出する。本以下の略語を本明細書において使用する：Ｍｅ：メチル；Ｅｔ：エチル；ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；Ａｒ：アリール；Ｐｈ：フェニル；Ｂｎ：ベンジル；ＢｕＬｉ：ブチルリチウム；Ｐｉｖ：ピバロイル；Ａｃ：アセチル；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＣＥ：ジクロロエタン；ＤＭＥ：ジメトキシエタン；ＤＥＡ：ジエチルアミン；ＤＡＳＴ：ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド；ＥｔＭｇＢｒ：臭化エチルマグネシウム；ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＳＯＣｌ２：塩化チオニル；ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール；ｒｔ：室温；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー。本発明の化合物は、種々の様式において調製することができる。
【００９７】
幾つかの場合において、最終生成物を、例えば置換基の操作によりさらに改変することができる。これらの操作は、当業者に一般的に公知の還元、酸化、有機金属クロスカップリング、アルキル化、アシル化および加水分解反応を含むことができるが、これらに限定されるものではない。幾つかの場合において、前述の反応スキームを実施する順序は、反応を促進するため、または不所望な反応生成物を避けるために変えることができる。以下の実施例は、本発明をより完全に理解することができるように提供する。これらの実施例は、説明を目的とするにすぎず、本発明をいかようにも限定するものとして解釈されるべきではない。
【００９８】
【化９】
2011500807.tif 000010
【００９９】
本発明の化合物は、スキーム１に概説のとおり調製することができる。適切に置換されている２−ホルミルピリジン１をｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミドと縮合させ、有機金属試薬の添加によりＲ４置換基を導入する。補助基の除去によりアミン４を提供し、アミン４を種々のカルボン酸誘導体５とカップリングさせて式６の化合物を得ることができる。式６の化合物は、クロスカップリング、酸化、還元、脱アルキル化、アルキル化、アシル化など（これらに限定されるものではない。）を含む当分野において公知の一般的方法により置換基を操作することによりさらに改変することができる。
【０１００】
【化１０】
2011500807.tif 000011
【０１０１】
式５の中間体カルボン酸誘導体は、スキーム２に示されているとおり調製することができる。適切に置換されているハロゲン化物、アミンおよびボロン酸を適切に置換されているエステル７と、熱または金属媒介（例えば、パラジウムまたは銅）カップリングさせることにより式８のエステルを生じさせ、式８のエステルを所望の酸５に加水分解することができる。
【０１０２】
中間体１
【０１０３】
【化１１】
2011500807.tif 000012
【０１０４】
Ｎ−［（１Ｅ）−（５−メチルピラジン−２−イル）メチレン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
メチル５−メチルピラジン−２−カルボキシラート（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中−７８℃溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌにより反応停止させた。２層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮して５−メチルピラジン−２−カルバルデヒドを得た。この粗製アルデヒド（０．８０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２中で溶解させ、この溶液にＣｕＳＯ４（２．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）および（Ｒ−）または（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．７２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２により洗浄した。溶媒を除去し、残留物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（勾配、ヘキサン中０から２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して表題化合物を黄色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：２２６．１。
【０１０５】
中間体２
【０１０６】
【化１２】
2011500807.tif 000013
【０１０７】
（１Ｒ）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）エタンアミンＨＣｌ塩
Ｎ−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチレン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．７４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中−７８℃溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（１．３ｍＬ、エーテル中３Ｍ）を添加した。反応物を−５０℃未満で３時間撹拌し、次いで室温に一晩加温した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌにより反応停止させた。２層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製５−メチルピラジン−２−カルバルデヒド（０．８０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２中で溶解させ、この溶液にＣｕＳＯ４（２．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）および（Ｒ−）または（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．７２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２により洗浄した。溶媒を除去し、残留物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（勾配、ヘキサン中５から６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して２−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）エチル］プロパン−２−スルフィンアミド（０．６２ｇ、７８％）を生じさせた。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：２４２．１。２−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）エチル］プロパン−２−スルフィンアミド（０．６２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌのエーテル中溶液（２Ｍ、５ｍＬ、）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去して生成物のＨＣｌ塩を帯黄色固体（０．３７ｇ、１００％）として生じさせた。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：１３８．１。
【０１０８】
中間体３
【０１０９】
【化１３】
2011500807.tif 000014
【０１１０】
５−クロロピラジン−２−カルバルデヒド
メチル５−クロロピラジン−２−カルボキシラート（１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１２ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。−７８℃で１時間撹拌した後、混合物にエタノール（１ｍｌ）および飽和酒石酸ナトリウムカリウムを連続的に添加した。水層を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１により溶出）により精製して（５−クロロピラジン−２−イル）メタノール９００ｍｇを油状物（９７％）として生じさせた。このアルコール（１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２０ｍｌ）中溶液に、活性ＭｎＯ２（２．２ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を添加した。２時間還流させた後、混合物を濾過し、濾過ケークを沸騰ＣＨＣｌ３により十分洗浄した。合わせた濾液を塩水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して５−クロロピラジン−２−カルバルデヒド８００ｍｇを固体（９４％）として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ１０．１４（ｓ，１Ｈ，−ＣＨＯ），８．９５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１１１】
中間体４
【０１１２】
【化１４】
2011500807.tif 000015
【０１１３】
５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルバルデヒド
無水トリフルオロエタノール（１５ｍｌ）に、ナトリウム（１００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を固体が消失するまで撹拌した。混合物を室温でさらに３０分間撹拌し、５−クロロピラジン−２−カルバルデヒド（３００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌してから、３ＮのＨＣｌ中に注ぎ、エーテル（１０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルバルデヒド２２０ｍｇを固体（５１％）として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）δ１０．０９（ｓ，１Ｈ，−ＣＨＯ），８．９１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），４．８５（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２）。
【０１１４】
中間体５
【０１１５】
【化１５】
2011500807.tif 000016
【０１１６】
（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル］エタンアミンＨＣｌ塩
５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルバルデヒド（３００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１．３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５時間還流させた。冷却後、混合物に塩水を添加し、得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。固体を除去した後、濾液を水およびエーテルに分配し、水層をエーテル（２０ｍｌ×３）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムにより精製し、２−メチル−Ｎ−｛［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル］メチレン｝プロパン−２−スルフィンアミド３１０ｍｇ（５７％）を得た。上記化合物（２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）中−７８℃溶液に、ＭｅＭｇＣｌのＴＨＦ（１０ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）中３Ｍ溶液を添加した。４５分間撹拌した後、反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム（３０ｍｌ）の添加により反応停止させ、反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×３）により抽出した。合わせた有機層を塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して２−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル］エチル｝プロパン−２−スルフィンアミド１．８ｇ（８５％）を固体として得た。上記化合物（１．７ｍｇ、５０ｍｍｏｌ）をＨＣｌ−ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中で溶解させ、混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮してメタノールを除去した後、残留物に新たなエタノールを添加し、混合物を再度濃縮した。次いで、残留物をエタノールおよびエーテルから再結晶させて固体１．１ｇ（８５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ８．４２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），４．９４（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２），４．６６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨＣＨ３），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，−ＣＨ３）。
【実施例１】
【０１１７】
【化１６】
2011500807.tif 000017
【０１１８】
２−ビフェニル−４−イル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）エチル］アセトアミド
磁気撹拌子を備えた小バイアルに、ＤＭＦ０．５ｍｌ中の（１Ｒ）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）エタンアミンＨＣｌ塩（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ビフェニル−４−イル酢酸（６７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０９５ｍｌ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製してＮ−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−２−ピリジン−２−イルアセトアミドを白色固体のＴＦＡ塩として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｑｕｉｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋Ｃ２１Ｈ２２Ｎ３Ｏについての計算値：３３２．１７５７，実測値：３３２．１７５６。
【実施例２】
【０１１９】
【化１７】
2011500807.tif 000018
【０１２０】
２−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル］エチル｝アセトアミド
磁気撹拌子を備えた小バイアルに、ＣＨ２Ｃｌ２  １ｍＬおよびＤＭＦ０．５ｍｌ中の（１Ｒ）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）エタンアミンＨＣｌ塩（７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、（４−イソプロピルフェニル）酢酸（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０９３ｍｌ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して２−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル］エチル｝アセトアミドを白色固体としてＴＦＡ塩形態で生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０，７．１６（ＡＢｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），５．２０（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋Ｃ１９Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値：３８２．１７３７，実測値：３８２．１７４０。
【０１２１】
表１
以下の化合物を上記方法論を使用して調製したが、上記実施例に記載の、適切に置換されている試薬、例えば有機金属またはアミンに代えた。必要な出発材料は市販されており、文献に記載されており、または有機合成の当業者により過度の実験を行うことなく容易に合成されるものであった。
【０１２２】
【表１】
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2011500807.tif 000020
【０１２３】
本発明を、これらのある特定の実施形態を参照して説明および例示してきたが、当業者は、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、手順およびプロトコールの種々の適合、変更、改変、置換、削除または追加をなすことができることを理解する。
【国際調査報告】
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