(57)【要約】  それを必要とする患者に有効な量の化合物ＣＤＤ−１０２Ａを投与することを含んでなる、それを必要とする患者の精神的症状を治療する方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
認知機能の劣化の予防、認知機能の喪失の回復、及び／又は認知機能の向上のための組成物であって、有効な量のＣＤＤ−０１２０［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン］化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又は水和物を含んでなる前記組成物。
【請求項２】
前記認知機能が、一つ又はそれより多い：実行機能、並びに理由づけ及び問題解決を含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記認知機能が、一つ又はそれより多い：記憶機能、学習機能及び行動の柔軟性機能を含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記行動の柔軟性機能が、一つ又はそれより多い：保続性の錯誤、退行性の錯誤及び未補強の錯誤を含んでなる、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記化合物の投与が、患者にＭ２、Ｍ３、Ｍ４及びＭ５受容体活性を実質的に生じることなく効果的な治療を与える、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記認知機能が、一つ又はそれより多い：実行機能、理由づけ及び問題解決、記憶機能、学習機能及び行動の柔軟性機能を含み；
ここにおいて、前記行動の柔軟性機能は、一つ又はそれより多い：保続性の錯誤、退行性の錯誤及び未補強の錯誤を含み；そして
ここにおいて、前記化合物の投与は、患者にＭ２、Ｍ３、Ｍ４及びＭ５サブタイプ受容体活性を実質的に生じることなく効果的な治療を与える、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
認知機能の劣化の予防、認知機能の喪失の回復、及び／又は認知機能の向上のための組成物であって、有効な量のＣＤＤ−０１２０［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン］化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又は水和物を含んでなり；
ここにおいて、前記認知機能は、一つ又はそれより多い：実行機能、理由づけ及び問題解決、記憶機能、学習機能並びに行動の柔軟性機能を含み；
ここにおいて、前記行動の柔軟性機能は、一つ又はそれより多い：保続性の錯誤、退行性の錯誤及び未補強の錯誤を含み；そして
ここにおいて、前記化合物の投与は、患者にＭ２、Ｍ３、Ｍ４及び／又はＭ５サブタイプ受容体活性を実質的に生じることなく効果的な治療を与える、前記組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の組成物を、医薬的に受容可能な担体又は賦形剤と一緒に含んでなる、医薬組成物。
【請求項９】
それを必要とする患者に投与するために、約０．００１ｍｇ／ｋｇないし約１０ｍｇ／体重ｋｇの範囲の投与量で処方される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
それを必要とする患者に投与するために、約０．０１ないし約１０ｍｇ／体重ｋｇの範囲の投与量で処方される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
それを必要とする患者に投与するために、約０．０１ｍｇ／ｋｇないし約０．１ｍｇ／体重のｋｇの範囲の投与量で処方される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
それを必要とする患者に投与するために、毎日の投与量で処方される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
それを必要とする患者に投与するために、一日当たり１ないし４回の投与計画で処方される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
一つ又はそれより多い：一日一回投与及び／又は一日多数回投与から選択される投与間隔を有する連続計画による投与；及び
それを必要とする患者における一つ又はそれより多い：認知機能の劣化の予防、認知機能の喪失の回復、及び／又は認知機能の向上のための投与のための；
少なくとも一つの医薬的に有効なＣＤＤ−０１２０［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン］化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又は水和物の投与量単位を含んでなるキットであって、
ここにおいて、前記化合物の投与が、患者にＭ２、Ｍ３、Ｍ４及び／又はＭ５サブタイプ受容体活性を実質的に生じることなく効果的な治療を与える、前記キット。
【請求項１５】
前記認知機能が、一つ又はそれより多い：実行機能、理由づけ及び問題解決；記憶機能、学習機能並びに行動の柔軟性機能を含む、請求項１４に記載のキット。
【請求項１６】
前記行動の柔軟性機能が、一つ又はそれより多い：保続性の錯誤、退行性の錯誤及び未補強の錯誤を含む、請求項１５に記載のキット。
【請求項１７】
ＣＤＤ−０１２０［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン］化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又は水和物、及び少なくとも一つの医薬的に受容可能な担体又は賦形剤を含んでなる投与量単位であって；
前記投与単位は、それを必要とする患者における認知機能の劣化の予防、認知機能の喪失の回復、及び／又は認知機能の向上のために効果的であり；
ここにおいて、前記認知機能は、一つ又はそれより多い：実行機能、理由づけ及び問題解決、記憶機能、学習機能並びに行動の柔軟性機能を含み；
ここにおいて、前記行動の柔軟性機能は、一つ又はそれより多い：保続性の錯誤、退行性の錯誤及び未補強の錯誤を含み；そして
ここにおいて、前記化合物の投与は、患者にＭ２、Ｍ３、Ｍ４及び／又はＭ５サブタイプ受容体活性を実質的に生じることなく効果的な治療を与える、前記投与量単位。
【請求項１８】
前記投与量単位が、約０．００１ｍｇ／ｋｇないし約１０ｍｇ／体重ｋｇのＣＤＤ−０１２０［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン］化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又は水和物を含んでなる製剤である、請求項１４又は１７のいずれか１項に記載の投与量単位。
【請求項１９】
前記投与量単位が、約１．０ｍｇ／ｋｇないし約１０ｍｇ／体重ｋｇのＣＤＤ−０１２０［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン］化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又は水和物を含んでなる製剤である、請求項１４又は１７のいずれか１項に記載の投与量単位。
【請求項２０】
前記投与量単位が、約０．１ないし約１．０ｍｇ／体重ｋｇのＣＤＤ−０１２０［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン］化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又は水和物を含んでなる製剤である、請求項１４又は１７のいずれか１項に記載の投与量単位。
【請求項２１】
前記投与量単位が、約０．０１ないし約０．１ｍｇ／体重ｋｇのＣＤＤ−０１２０［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン］化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又は水和物を含んでなる製剤である、請求項１４又は１７のいずれか１項に記載の投与量単位。
【請求項２２】
前記投与量単位が、約０．００１ｍｇ／ｋｇないし約０．０１ｍｇ／体重ｋｇのＣＤＤ−０１２０［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン］化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又は水和物を含んでなる製剤である、請求項１４又は１７のいずれか１項に記載の投与量単位。
【請求項２３】
前記投与量単位が、一日の投与量として処方される、約ＣＤＤ−０１２０［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン］化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又は水和物を含んでなる製剤である、請求項１４又は１７のいずれか１項に記載の投与量単位。
【請求項２４】
前記投与量単位が、医薬製剤である、請求項１４又は１７のいずれか１項に記載の投与量単位。
【請求項２５】
前記投与量単位が、固体の製剤である、請求項１４又は１７のいずれか１項に記載の投与量単位。
【請求項２６】
前記投与量単位が、錠剤又はカプセルの製剤である、請求項１４又は１７のいずれか１項に記載の投与量単位。
【請求項２７】
前記投与量単位が、錠剤の製剤である、請求項１４又は１７のいずれか１項に記載の投与量単位。
【請求項２８】
前記投与量単位が、経口製剤である、請求項１４又は１７のいずれか１項に記載の投与量単位。
【請求項２９】
治療的に有効な量の請求項１４又は１７のいずれか１項に記載の医薬組成物を患者に投与し、これによって患者を治療することを含んでなる、それを必要とする患者を治療する方法。
【請求項３０】
前記医薬組成物が、複数の個々の剤形として提供され、そして
ここにおいて、前記医薬組成物が、認知機能を向上するための少なくとも一つのそれぞれの個々の剤形の投与に関する説明書のセットと共に提供される、
請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
それを必要とする患者において認知機能を改善する方法であって：
それを必要とする患者に、有効な量のＣＤＤ−１２０Ａ［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン］化合物或いは医薬的に受容可能なその塩又は水和物を投与することを含み；
ここにおいて、前記精神的症状が、一つ又はそれより多い：実行機能、理由づけ及び問題解決、記憶機能、学習機能並びに行動の柔軟性機能を含んでなる、前記方法。
【請求項３２】
前記行動の柔軟性機能が、一つ又はそれより多い：保続性の錯誤、退行性の錯誤及び未補強の錯誤を含んでなる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記化合物の投与が、患者にＭ２、Ｍ３、Ｍ４及び／又はＭ５サブタイプ受容体活性を実質的に生じることなく効果的な治療を与える、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記精神的症状が、少なくとも部分的にＭ１受容体活性の減少によるものである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記患者が、一つ又はそれより多い：神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、加齢関連認知低下、及び注意集中欠陥障害からなる群から選択される精神的症状を有する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
患者にＭ２、Ｍ３、Ｍ４及び／又はＭ５サブタイプ受容体活性を実質的に生じることなく、患者のＭ１受容体を選択的に活性化するために、有効な量のＣＤＤ−０１２０［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン］化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又は水和物を患者に投与すること、
を含んでなる、それを必要とする患者における一つ又はそれより多い精神的症状の進行を調節する方法。
【請求項３７】
患者にＭ２、Ｍ３、Ｍ４及び／又はＭ５サブタイプ受容体活性を実質的に生じることなく、患者のＭ１受容体を選択的に活性化するために、有効な量のＣＤＤ−０１２０［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン］化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又は水和物を患者に投与すること、
を含んでなる、それを必要とする患者における認知機能を治療及び／又は向上する方法。
【請求項３８】
認知機能が、一つ又はそれより多い：実行機能、理由づけ及び問題解決を含んでなる、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
患者にＭ２、Ｍ３、Ｍ４及び／又はＭ５サブタイプ受容体活性を実質的に生じることなく、患者のＭ１受容体を選択的に活性化するために、有効な量のＣＤＤ−０１２０［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン］化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又は水和物を患者に投与すること、
を含んでなる、それを必要とする患者における記憶の喪失を治療するための方法。
【請求項４０】
患者にＭ２、Ｍ３、Ｍ４及び／又はＭ５サブタイプ受容体活性を実質的に生じることなく、患者のＭ１受容体を選択的に活性化するために、有効な量のＣＤＤ−０１２０［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン］化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又は水和物を患者に投与すること、
を含んでなる、それを必要とする患者における認知機能障害に罹った患者を治療するための方法。
【請求項４１】
患者にＭ２、Ｍ３、Ｍ４及び／又はＭ５サブタイプ受容体活性を実質的に生じることなく、患者のＭ１受容体を選択的に活性化するために、有効な量のＣＤＤ−０１２０［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン］化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又は水和物を患者に投与すること；
を含んでなる、患者のＭ１受容体の伝達の機能障害がもたらす疾病又は症状の治療或いは予防のための方法。
【請求項４２】
前記疾病の予防が、疾病及び症状の発生を防止すること、及び／又はこれによって疾病又は症状がすでに発生し、そして患者が疾病又は症状の悪化に対して保護されることを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記疾病又は症状が、患者におけるＭ１受容体の欠陥又は機能障害からもたらされる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記疾病又は症状の治療が、患者における抑制されたＭ１受容体伝達からもたらされる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記患者が、ヒトである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
患者のＭ１受容体を、少なくともＣＤＤ−１２０Ａ［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン］化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又は水和物と接触させること；
を含んでなる、患者にＭ２、Ｍ３、Ｍ４及びＭ５サブタイプ受容体活性を実質的に生じることなく、Ｍ１ムスカリン受容体を選択的に活性化する方法。
【請求項４７】
Ｍ１ムスカリン受容体の活性のレベルを増加することが有利である症状の患者の少なくとも一つの症状を回復させる方法であって、以下：
患者が、少なくとも一つのＭ１ムスカリン受容体の活性のレベルの増加が有利であるものであることを決定し；そして
患者にＭ２、Ｍ３、Ｍ４及びＭ５サブタイプ受容体活性を実質的に生じることなく、患者のＭ１ムスカリン受容体の活性のレベルを増加するために治療的に有効である量のＣＤＤ−１２０Ａ［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン］化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又は水和物を投与し、そして患者の少なくとも一つの症状を回復すること；
を含んでなる、前記方法。
【請求項４８】
Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４及びＭ５受容体活性の活性のレベルが、患者に有害な症状を起こすために十分なレベルまで増加されない、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
認知機能を改善することにおいて使用するための、ＣＤＤ−１２０Ａ［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン］化合物、又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物、或いはＣＤＤ−１２０Ａ［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン］化合物、又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物を含んでなる組成物。
【請求項５０】
認知機能を改善することにおいて使用するための医薬の製造における、ＣＤＤ−１２０Ａ［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン］化合物、又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物、或いはＣＤＤ−１２０Ａ［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン］化合物、又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物を含んでなる組成物の使用。
【請求項５１】
前記認知機能が、一つ又はそれより多い：実行機能、理由づけ及び問題解決、記憶機能、学習機能並びに行動の柔軟性機能を含んでなる、請求項４９に記載のＣＤＤ−１０２Ａ化合物、又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物、或いはＣＤＤ−１０２Ａ又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物を含んでなる組成物、或いは請求項５０に記載の使用。
【請求項５２】
前記行動の柔軟性機能が、一つ又はそれより多い：保続性の錯誤、退行性の錯誤及び未補強の錯誤を含む、ＣＤＤ−１０２Ａ化合物、又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物、或いはＣＤＤ−１０２Ａ又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物を含んでなる組成物、或いは請求項５０に記載の使用。
【請求項５３】
精神的症状を治療することにおいて使用するための、ＣＤＤ−１０２Ａ化合物、又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物、或いはＣＤＤ−１０２Ａ又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物を含んでなる組成物。
【請求項５４】
精神的症状を治療するための医薬の製造における、ＣＤＤ−１０２Ａ化合物、又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物、或いはＣＤＤ−１０２Ａ又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物を含んでなる組成物の使用。
【請求項５５】
前記精神的症状が、少なくとも部分的にＭ１受容体活性の減少によるものである、請求項５３に記載のＣＤＤ−１０２Ａ化合物、又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物、或いはＣＤＤ−１０２Ａ又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物を含んでなる組成物、或いは請求項５４に記載の使用。
【請求項５６】
前記精神的症状が、一つ又はそれより多い：神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、加齢関連認知低下、及び注意集中欠陥障害からなる群から選択される、請求項５３に記載のＣＤＤ−１０２Ａ化合物、又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物、或いはＣＤＤ−１０２Ａ又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物を含んでなる組成物、或いは請求項５４に記載の使用。
【請求項５７】
一つ又はそれより多い精神的症状の進行を調節することにおいて使用するための、ＣＤＤ−１０２Ａ化合物、又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物、或いはＣＤＤ−１０２Ａ又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物を含んでなる組成物。
【請求項５８】
一つ又はそれより多い精神的症状の進行を調節するための医薬の製造における、ＣＤＤ−１０２Ａ化合物、又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物、或いはＣＤＤ−１０２Ａ又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物を含んでなる組成物の使用。
【請求項５９】
前記ＣＤＤ−１０２Ａ化合物が、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４及び／又はＭ５サブタイプ受容体活性を実質的に生じることなく、Ｍ１受容体を選択的に活性化する、請求項５７に記載のＣＤＤ−１０２Ａ化合物、又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物、或いはＣＤＤ−１０２Ａ又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物を含んでなる組成物，或いは請求項５８に記載の使用。
【請求項６０】
認知機能を治療及び／又は向上することにおいて使用するための、ＣＤＤ−１０２Ａ化合物、又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物、或いはＣＤＤ−１０２Ａ又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物を含んでなる組成物。
【請求項６１】
認知機能を治療及び／又は向上することにおいて使用するための医薬の製造における、ＣＤＤ−１０２Ａ化合物、又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物、或いはＣＤＤ−１０２Ａ又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物を含んでなる組成物の使用。
【請求項６２】
前記ＣＤＤ−１０２Ａ化合物が、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４及び／又はＭ５サブタイプ受容体活性を実質的に生じることなく、Ｍ１受容体を選択的に活性化する、請求項６０に記載のＣＤＤ−１０２Ａ化合物、又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物、或いはＣＤＤ−１０２Ａ又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物を含んでなる組成物、或いは請求項６１に記載の使用。
【請求項６３】
前記認知機能が、一つ又はそれより多い：実行機能、理由づけ及び問題解決を含んでなる、請求項６０又は６２に記載のＣＤＤ−１０２Ａ化合物、又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物、或いはＣＤＤ−１０２Ａ又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物を含んでなる組成物、或いは請求項６１又は６２に記載の使用。
【請求項６４】
記憶の喪失を治療することにおいて使用するための、ＣＤＤ−１０２Ａ化合物、又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物、或いはＣＤＤ−１０２Ａ又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物を含んでなる組成物。
【請求項６５】
記憶の喪失を治療するための医薬の製造における、ＣＤＤ−１０２Ａ化合物、又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物、或いはＣＤＤ−１０２Ａ又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物を含んでなる組成物の使用。
【請求項６６】
前記ＣＤＤ−１０２Ａ化合物が、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４及び／又はＭ５サブタイプ受容体活性を実質的に生じることなく、Ｍ１受容体を選択的に活性化する、請求項６４に記載のＣＤＤ−１０２Ａ化合物、又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物、或いはＣＤＤ−１０２Ａ又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物を含んでなる組成物、或いは請求項６５に記載の使用。
【請求項６７】
記憶機能障害を治療することにおいて使用するための、ＣＤＤ−１０２Ａ化合物、又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物、或いはＣＤＤ−１０２Ａ又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物を含んでなる組成物。
【請求項６８】
記憶機能障害を治療するための医薬の製造における、ＣＤＤ−１０２Ａ化合物、又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物、或いはＣＤＤ−１０２Ａ又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物を含んでなる組成物の使用。
【請求項６９】
前記ＣＤＤ−１０２Ａ化合物が、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４及び／又はＭ５サブタイプ受容体活性を実質的に生じることなく、Ｍ１受容体を選択的に活性化する、請求項６７に記載のＣＤＤ−１０２Ａ化合物、又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物、或いはＣＤＤ−１０２Ａ又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物を含んでなる組成物、或いは請求項６８に記載の使用。
【請求項７０】
Ｍ１受容体伝達の機能障害がもたらす、疾病又は症状の治療或いは予防において使用するための、ＣＤＤ−１０２Ａ化合物、又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物、或いはＣＤＤ−１０２Ａ又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物を含んでなる組成物。
【請求項７１】
Ｍ１受容体伝達の機能障害がもたらす疾病又は症状の治療或いは予防のための医薬の製造における、ＣＤＤ−１０２Ａ化合物、又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物、或いはＣＤＤ−１０２Ａ又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物を含んでなる組成物の使用。
【請求項７２】
前記ＣＤＤ−１０２Ａ化合物が、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４及び／又はＭ５サブタイプ受容体活性を実質的に生じることなく、患者のＭ１受容体を選択的に活性化する、請求項７０に記載のＣＤＤ−１０２Ａ化合物、又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物、或いはＣＤＤ−１０２Ａ又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物を含んでなる組成物、或いは請求項７１に記載の使用。
【請求項７３】
疾病の予防が、疾病及び症状の発生を防止すること、及び／又はこれによって疾病又は症状がすでに発生し、そして患者が疾病又は症状の悪化に対して保護されることを含む、請求項７２に記載のＣＤＤ−１０２Ａ化合物、又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物、或いはＣＤＤ−１０２Ａ又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物を含んでなる組成物、或いは使用。
【請求項７４】
前記疾病又は症状が、患者のＭ１受容体の機能障害からもたらされる、請求項７２に記載のＣＤＤ−１０２Ａ化合物、又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物、或いはＣＤＤ−１０２Ａ又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物を含んでなる組成物、或いは使用。
【請求項７５】
前記疾病又は症状の治療が、患者の抑制されたＭ１受容体伝達からもたらされる、請求項７２に記載のＣＤＤ−１０２Ａ化合物、又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物、或いはＣＤＤ−１０２Ａ又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物を含んでなる組成物、或いは使用。
【請求項７６】
Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４及びＭ５受容体活性を実質的に生じることなく、Ｍ１ムスカリン受容体を選択的に活性化することにおいて使用するための、ＣＤＤ−１０２Ａ化合物、又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物、或いはＣＤＤ−１０２Ａ又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物を含んでなる組成物。
【請求項７７】
Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４及び／又はＭ５受容体活性を実質的に生じることなく、Ｍ１ムスカリン受容体を選択的に活性化するための医薬の製造における、ＣＤＤ−１０２Ａ化合物、又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物、或いはＣＤＤ−１０２Ａ又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物を含んでなる組成物の使用。
【請求項７８】
Ｍ１ムスカリン受容体の活性のレベルを増加することが有利である症状の患者の少なくとも一つの症状を回復することにおいて使用するための、ＣＤＤ−１０２Ａ化合物、又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物、或いはＣＤＤ−１０２Ａ又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物を含んでなる組成物。
【請求項７９】
Ｍ１ムスカリン受容体の活性のレベルを増加することが有利である症状の患者の少なくとも一つの症状を回復するための医薬の製造における、ＣＤＤ−１０２Ａ化合物、又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物、或いはＣＤＤ−１０２Ａ又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物を含んでなる組成物の使用。
【請求項８０】
化合物ＣＤＤ−１０９Ａが、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４及びＭ５受容体活性を実質的に生じることなく、Ｍ１ムスカリン受容体の活性のレベルを増加する、請求項７８に記載のＣＤＤ−１０２Ａ化合物、又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物、或いはＣＤＤ−１０２Ａ又は医薬的に受容可能なその塩若しくは水和物を含んでなる組成物、或いは請求項７９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照及び委託研究に関する声明
[0001]本発明は、２００８年５月１５日に出願された特許仮出願第６１／０５３，４１５の利益を主張するものである。本発明は、ＮＩＨの第ＭＨ０６７４３０及びＮＳ０３１１７３による助成金下の政府の支援により行われ、そして政府は、本発明に対して権利を有してもよい。
【０００２】
発明の技術分野及び産業上利用可能性
[0002]本発明は、それを必要とする患者における認知機能を向上させるための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
[0003]本節において開示される背景技術が、法律的に従来の技術を構成することを承認するものではない。
【０００４】
[0004]精神的疾患の症状を治療するために多くの治療法が利用可能であるが、相対的に、認知機能を改善することができる化合物を開発することに焦点を当てている試みはほとんどない。最近の進歩が、コリン作動性神経系及びその中の受容体の理解において行われているが、患者の認知機能に対して積極的な効果を有するものである組成物を開発することに対する必要性は、なお存在している。
【０００５】
[0005]研究されている一つの道は、化学薬品アセチルコリンに反応する細胞膜中に埋め込まれたタンパク質であるコリン受容体に関係する。コリン受容体は、ニコチン及びムスカリン受容体ファミリーに再分割され、そしてムスカリン受容体は、五つのサブタイプのファミリーがある。ムスカリン受容体は、中枢及び末梢神経系中の神経伝達物質のアセチルコリンに対する多くの生理学的反応を媒介する。特にＭ１ムスカリン受容体は、脳の学習及び記憶機能において役割を演じ、そして胃の胃酸分泌を調節する。従って、ムスカリン受容体は、異なった精神的症状の治療において重要な標的と考えられている。Ｍ１アゴニスト特性は、認知機能の向上を含む広い範囲の症状領域において効力を提供することができたが、選択的ムスカリンアゴニストの開発は、五つの受容体サブタイプ間の高度の相同性によって隠されていた。
【０００６】
[0006]ムスカリンアゴニストが、有益な結果を有するものであるか否かを予測することは困難である。例えば、グリコール酸エステルを含む抗コリン薬剤は、ヒトにおいて精神異常発現性効果を生じる。更に、ムスカリンアンタゴニストは、統合失調症の患者において、ドーパミンアンタゴニスト活性を持つ抗精神病剤の投与に伴うパーキンソン症を制御するために使用されている；なお高い投与量において、ムスカリンアンタゴニストは、統合失調症の症状を悪化し、混乱及び幻覚を生じる。対照的に、アセチルコリンのレベルを上昇するコリンエステラーゼ阻害剤で治療されたアルツハイマー病の患者は、激越、幻覚及び精神病のような精神神経症状の改善を示す。更に、選択的Ｍ１／Ｍ４ムスカリンアゴニストのキサノメリンは、アルツハイマー病患者の第ＩＩ相臨床治験における幻覚のような精神症状を有意に改善した。残念ながら、キサノメリンは、患者の服薬遵守を制約するＭ３受容体の活性化に伴う望まれない副作用（唾液分泌、下痢及び大量の発汗を含む）を生じた。この副作用は、経口投与後のアルキルオキシ側鎖の急速な代謝に伴い、非選択的な、しかし制約された治療用途を持つ活性な化合物をもたらすように見受けられる。貼布製剤による第二の第ＩＩ相の臨床治験にも関わらず、キサノメリンの不利益は、なおその利益を上回る。
【０００７】
[0007]ムスカリン受容体ノックアウトマウスの行動研究が、精神病の治療におけるＭ１及びＭ４アゴニストの有用性を更に示唆していることも更に見出されている。例えば、Ｍ４受容体は、Ｄ１ドーパミン受容体の刺激によって生じる自発運動活性を調節する。Ｍ４ノックアウトマウスは、更に精神病の前パルス阻害モデルにおけるＰＣＰの効果に対する向上した感受性を示す。Ｍ１及びＭ２受容体は、認知及び記憶機能において役割を演じるために、Ｍ１及びＭ２活性を持つアゴニストは、統合失調症に伴う記憶及び認知欠陥を治療することにおいて特に有用であろう。
【０００８】
[0008]本発明の共同発明者の一人は、異なったムスカリンアゴニストを開発し、これは、米国特許第５，４０３，８４５号；５，１７５，１６６号；５，７２６，１７９号；６，０９６，７６７号；６，２１１，２０４Ｂ１号；６，３６９，０８１Ｂ１号；６，３７６，６７５Ｂ２号；及び６，６０２，８９１Ｂ２号；並びにＰＣＴ特許出願ＷＯ／２００７／０７５３９７  米国第６０／７５４，５２９に対する優先権を主張）；ＰＣＴ／ＵＳ０８／００３６３７（米国第６０／９１９，８００に対する優先権を主張）において特許請求され、これらは特に本明細書中に参考文献として援用される。更に、ムスカリンアゴニストは、本出願との同一出願人によって所有される米国特許第５，６１８，８１８号において特許請求されている。
【０００９】
[0009]神経障害の治療のためのムスカリンアゴニストを開発するための試みは、ムスカリン受容体の結合ポケット内のアミノ酸の高度の相同性によって妨害されている。多くの化合物が報告された選択性を伴って開発されているが、相対的にＭ１及び／又はＭ４受容体を選択的に活性化する化合物はほとんど確認されていない。
【００１０】
[0010]これは、機能的欠陥又は機能障害を回復するだけではなく、認知機能を向上するものである治療法を開発することにおける特別な関心事である。一つの例において、統合失調症の認知の側面と取組む行動研究は、作業記憶が他の認知領域の機能障害に導く核心の欠陥であると見受けられるために、作業記憶機能に焦点が当てられている。これは、統合失調症が広い範囲の認知欠陥に導くことができるために、関心事である。突出した認知機能障害は、一つの戦略を抑制し、そして新しい戦略を学習することに対する患者の無能、即ち日常生活における重度の障害に導く欠陥である。前頭前野−大脳基底核−視床回路網の異常は、統合失調症において観察される認知の柔軟性の欠陥に寄与すると思われる。これらの異なった脳の領域におけるアセチルコリンの放出は、認知の柔軟性及び注意集中処理を容易にするために重要であるように見受けられる。更に具体的には、齧歯類における発見は、前頭前野及び線条体におけるアセチルコリン排出量の増加が、戦略及び注意集中における移行を向上することを示す。更に、集積された証拠は、特異的な前頭前野−線条体回路網中のムスカリンコリン受容体が、認知の柔軟性を容易にすることにおいて突出した役割を演じていることを示唆する。
【００１１】
[0011]更なる考慮事項は、認知機能及び認知の柔軟性を容易にすることにおいて使用される戦略に対してムスカリンコリン受容体を活性化することの影響であり、これは、行動の柔軟性を評価するパラダイムにおいて得られる錯誤の種類を測定することによって評価することができる。
【００１２】
[0012]認知機能は、情報を処理する能力を反映し、そして学習及び記憶、注意集中又は覚醒状態、言語能力、並びに実行機能を含む知的機能の各種の領域を含む。認知機能のこれらのそれぞれの側面は、複数の領域に更に分割することができる。例えば、異なった種類の記憶機能は、エピソード記憶、作業記憶、参照記憶、等を含む。同様な方法で、実行機能は、理論付け、問題解決、計画、組織化及び行動の柔軟性を含む。
【００１３】
[0013]保続性の錯誤は、以前に関連した戦略を最初に抑制することに対する無能を反映する。退行性の錯誤は、一旦選択された新しい戦略を、維持又は信頼して実行することに対する無能を反映する。内側前頭前皮質は、行動の柔軟性及び以前に関係した戦略から移行する能力に関係し、一方背内側線条体は、新規な戦略の維持及び実行を媒介することにおいて役割を演じているように思われる。未補強の錯誤は、以前に強化されたことが絶無の選択に伴われ、そしてどちらの脳の領域が関係しているか明確ではない。
【００１４】
[0014]重要なことには、ムスカリンコリン受容体サブタイプの複雑さのために、幾つかの、しかし全てではない特異的ムスカリン受容体サブタイプは、認知の柔軟性を突出して向上する。更に、前脳のコリン作動性系の変更が、アルツハイマー病及び統合失調症を含む神経疾患に伴う認知の欠陥に寄与することが提案されている。
【００１５】
[0015]従って、認知機能の新規な向上及び／又は治療を、それを必要とする患者において提供することができる、特異的なムスカリン受容体サブタイプを標的とする薬理学的薬剤の開発に対する必要性が存在する。
【００１６】
[0016]然しながら、今日まで、ムスカリン受容体サブタイプを特異的に標的とする薬理学的薬剤は無く、ムスカリン受容体サブタイプの活性化が認知の柔軟性を可能にするか否かに対して未回答のままである。
【００１７】
[0017]前記を考慮して、特に上述の症状の治療中の副作用を最小にするようなムスカリン受容体の選択的活性化をもたらすムスカリンアゴニストを提供することは好ましいことであろう。
【００１８】
[0018]従って、Ｍ１受容体において活性を持ち、ひいてはアルツハイマー病及び統合失調症、並びに他の認知障害疾患の治療において有用である、ムスカリンアゴニストに対する必要性が存在する。
【００１９】
[0019]記憶機能及び認知の柔軟性の各種の領域を向上するＭ１受容体を活性化する化合物を提供することが、本発明のもう一つの目的である。
【００２０】
[0020] 活性成分として、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を提供することが、本発明のもう一つの目的である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】米国特許第５，４０３，８４５号
【特許文献２】米国特許第５，１７５，１６６号
【特許文献３】米国特許第５，７２６，１７９号
【特許文献４】米国特許第６，０９６，７６７号
【特許文献５】米国特許第６，２１１，２０４Ｂ１号
【特許文献６】米国特許第６，３６９，０８１Ｂ１号
【特許文献７】米国特許第６，３７６，６７５Ｂ２号
【特許文献８】米国特許第６，６０２，８９１Ｂ２号
【特許文献９】国際特許出願公開ＷＯ／２００７／０７５３９７
【特許文献１０】国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０８／００３６３７
【特許文献１１】米国特許第５，６１８，８１８号。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２２】
[0021]一つの側面において、それを必要とする患者における精神的症状を治療する、有効な量の５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン塩酸塩（ＣＤＤ−１０２Ａ）を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法が提供される。
【００２３】
[0022]一つの非制約的態様において、精神的症状は、認知障害、不良な記憶混同、記憶喪失、及び注意集中欠陥からなる群から選択される。他の例は、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、加齢関連認知低下、及び注意集中欠陥障害を含む。
【００２４】
[0023]もう一つの側面において、特許請求される一つ又はそれより多い精神的症状の進行を調節する、有効な量の化合物ＣＤＤ−１０２Ａを投与することを含む方法が本明細書中で提供され、ここで、有効な量とはＭ１受容体活性に有益に影響するために十分なことである。
【００２５】
[0024]なおもう一つの側面において、化合物ＣＤＤ−１０２Ａを、医薬的に受容可能な担体又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物が本明細書中で提供される。
【００２６】
[0025]第１の広い側面において、認知機能の劣化の予防、認知機能の回復及び／又は認知機能の向上のための組成物が本明細書中で提供され、この組成物は、有効な量のＣＤＤ−０１０２［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン］化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又は水和物を含んでなる。
【００２７】
[0026]ある態様において、認知機能は、一つ又はそれより多い：実行機能（例えば、計画及び優先順位付けのような）、理由付け及び問題解決、記憶機能、学習機能並びに行動の柔軟性機能を含んでなる。ある態様において、行動の柔軟性機能は、一つ又はそれより多い：保続性の錯誤、退行性の錯誤及び未補強の錯誤を含む。認知機能は、情報を処理する能力を反映し、そして学習及び記憶、注意集中又は覚醒状態、言語能力、及び実行機能を含む知的機能の各種の領域を含む。認知機能のこれらのそれぞれの側面は、更に多数の領域に分割することができる。例えば、異なった種類の記憶機能は、エピソード記憶、作業記憶、参照記憶、等を含む。同様な方法で、実行機能は、理論付け、問題解決、計画、組織化及び行動の柔軟性を含む。
【００２８】
[0027]ある態様において、化合物の投与は、患者にＭ２、Ｍ３、Ｍ４及び／又はＭ５受容体活性を実質的に生じることなく、効果的な治療を与える。
【００２９】
ある態様において、化合物の投与は、患者にＭ２、Ｍ３、Ｍ４及び／又はＭ５サブタイプ受容体活性を実質的に生じることなく、効果的な治療を与える。
【００３０】
[0028]もう一つの広い側面において、認知機能の劣化の予防、認知機能の回復及び／又は認知機能の向上のための組成物が本明細書中で提供され、この組成物は、有効な量のＣＤＤ−０１０２［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン］化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又は水和物を含んでなり；
ここにおいて、認知機能は、一つ又はそれより多い：実行機能、理由付け及び問題解決、記憶機能、学習機能並びに行動の柔軟性機能を含んでなり；ここにおいて、行動の柔軟性機能は、一つ又はそれより多い：保続性の錯誤、退行性の錯誤及び未補強の錯誤を含み；そして
ここにおいて、化合物の投与は、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４及び／又はＭ５サブタイプ受容体活性を実質的に生じることなく効果的な治療を与える。
【００３１】
[0029]もう一つの広い側面において、医薬的に受容可能な担体又は賦形剤と一緒の本明細書中に記載されるような医薬組成物が本明細書中で提供される。
【００３２】
[0030]ある態様において、医薬組成物は、それを必要とする患者に投与するために約０．００１ｍｇ／ｋｇないし約１０ｍｇ／体重ｋｇの範囲の投与量で処方される。
【００３３】
[0031]ある態様において、医薬組成物は、それを必要とする患者に投与するために約０．０１ないし約１０ｍｇ／体重のｋｇの範囲の投与量で処方される。
【００３４】
[0032]ある態様において、医薬組成物は、それを必要とする患者に投与するために約０．０１ｍｇ／ｋｇないし約０．１ｍｇ／体重のｋｇの範囲の投与量で処方される。
【００３５】
[0033]ある態様において、医薬組成物は、それを必要とする患者に投与するために毎日の投与で処方される。
【００３６】
[0034]ある態様において、医薬組成物は、それを必要とする患者に投与するために一日当り1ないし4回の投与管理で処方される。
【００３７】
[0035]もう一つの広い側面において、一つ又はそれより多い：一回の毎日の投与及び／又は多数回の毎日の投与；から選択される投与間隔を有する連続した計画による投与のための、そして一つ又はそれより多い：それを必要とする患者の認知機能の劣化の予防、認知機能の回復及び／又は認知機能の向上のための投与のための、ＣＤＤ−０１０２［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン］化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又は水和物の少なくとも一つの医薬的に有効な投与量単位を含んでなるキットであって；
ここにおいて、認知機能は、一つ又はそれより多い：実行機能、理由付け及び問題解決、記憶機能、学習機能並びに行動の柔軟性機能を含んでなり；
ここにおいて、行動の柔軟性機能は、一つ又はそれより多い：保続性の錯誤、退行性の錯誤及び未補強の錯誤を含み；そして
ここにおいて、化合物の投与は、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４及び／又はＭ５サブタイプ受容体活性を実質的に生じることなく効果的な治療を与える；
前記キットが本明細書中で提供される。
【００３８】
[0036]もう一つの広い側面において、ＣＤＤ−０１０２［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン］化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又は水和物、及び少なくとも一つの医薬的に受容可能な担体又は賦形剤を含んでなる投与量単位が本明細書中で提供され；
この投与量単位は、それを必要とする患者における認知機能の劣化の予防、認知機能の回復及び／又は認知機能の向上のために有効であり；
ここにおいて、認知機能は、一つ又はそれより多い：実行機能、理由付け及び問題解決、記憶機能、学習機能並びに行動の柔軟性機能を含んでなり；
ここにおいて、行動の柔軟性機能は、一つ又はそれより多い：保続性の錯誤、退行性錯誤及び未補強の錯誤を含み；そして
ここにおいて、化合物の投与は、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４及び／又はＭ５サブタイプ受容体活性を実質的に生じることなく効果的な治療を与える。
【００３９】
[0037]もう一つの広い側面において、投与量単位が本明細書中で提供され、ここにおいて、この投与量単位は、約０．００１ｍｇ／ｋｇないし約１０ｍｇ／体重ｋｇのＣＤＤ−０１０２［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン］化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又は水和物を含んでなる製剤である。
【００４０】
[0038]もう一つの広い側面において、投与量単位が本明細書中で提供され、ここにおいて、この投与量単位は、約１．０ないし約１０ｍｇ／体重ｋｇのＣＤＤ−０１０２［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン］化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又は水和物を含んでなる製剤である。
【００４１】
[0039]もう一つの広い側面において、投与量単位が本明細書中で提供され、ここにおいて、この投与量単位は、約０．１ないし約１．０ｍｇ／体重のｋｇのＣＤＤ−０１０２［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン］化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又は水和物を含んでなる製剤である。
【００４２】
[0040]もう一つの広い側面において、投与量単位が本明細書中で提供され、ここにおいて、この投与量単位は、約０．０１ないし約０．１ｍｇ／体重ｋｇのＣＤＤ−０１０２［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン］化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又は水和物を含んでなる製剤である。
【００４３】
[0041]もう一つの広い側面において、投与量単位が本明細書中で提供され、ここにおいて、この投与量単位は、約０．０１ｍｇ／ｋｇないし約０．１ｍｇ／体重のｋｇのＣＤＤ−０１０２［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン］化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又は水和物を含んでなる製剤である。
【００４４】
[0042]もう一つの広い側面において、投与量単位が本明細書中で提供され、ここにおいて、この投与量単位は、約０．００１ｍｇ／ｋｇないし約０．０１ｍｇ／体重のｋｇのＣＤＤ−０１０２［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン］化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又は水和物を含んでなる製剤である。
【００４５】
[0043]もう一つの広い側面において、投与量単位が本明細書中で提供され、ここにおいて、この投与量単位は、約のＣＤＤ−０１０２［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン］化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又は水和物を毎日の投与量として含んでなる製剤である。
【００４６】
[0044]ある態様において、投与量単位は医薬製剤である。
【００４７】
[0045]ある態様において、投与量単位は固形の製剤である。
【００４８】
[0046]ある態様において、投与量単位は錠剤又はカプセル製剤である。
【００４９】
[0047]ある態様において、投与量単位は錠剤製剤である。
【００５０】
[0048]ある態様において、投与量単位は経口製剤である。
【００５１】
[0049]もう一つの広い側面において、それを必要とする患者を治療する、治療的に有効な量の医薬組成物を患者に投与し、それによって患者を治療することを含んでなる方法が本明細書中で提供される。
【００５２】
[0050]ある態様において、医薬組成物は、複数の個別の剤形として与えられ、そして
ここにおいて、この医薬組成物は、少なくとも一つのそれぞれの個別の剤形の投与を指向する一組の説明書と共に、認知機能を改善するために与えられる。
【００５３】
[0051]もう一つの広い側面において、それを必要とする患者における認知機能を改善する、有効な量のＣＤＤ−１０２Ａ［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン］化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又は水和物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法が提供され、
ここにおいて、精神的症状は、一つ又はそれより多い：実行機能、理由付け及び問題解決、記憶機能、学習機能及び行動の柔軟性機能を含んでなる。
【００５４】
[0052]ある態様において、この方法は、行動の柔軟性機能が一つ又はそれより多い：保続性の錯誤、退行性の錯誤及び未補強の錯誤を含むものを含む。
【００５５】
[0053]ある態様において、この方法は、患者にＭ２、Ｍ３、Ｍ４及び／又はＭ５サブタイプ受容体活性を実質的に生じることなく効果的な治療を与える化合物の投与を含む。
【００５６】
[0054]ある態様において、精神的症状は、少なくとも部分的にＭ１受容体活性の減少のためである。
【００５７】
[0055]ある態様において、患者は、一つ又はそれより多い：神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、加齢関連認知機能低下、及び注意集中欠陥障害からなる群から選択される精神的症状を有する。
【００５８】
[0056]もう一つの広い側面において、それを必要とする患者における一つ又はそれより多い精神的症状の進行を調節する方法であって、
患者にＭ２、Ｍ３、Ｍ４及び／又はＭ５サブタイプ受容体活性を実質的に生じることなく患者のＭ１受容体を選択的に活性化するために、有効な量のＣＤＤ−０１０２［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン］化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又は水和物を、患者に投与すること、
を含んでなる方法が本明細書中で提供される。
【００５９】
[0057]もう一つも広い側面において、それを必要とする患者における認知機能を治療及び／又は向上する方法であって、
患者にＭ２、Ｍ３、Ｍ４及び／又はＭ５サブタイプ受容体活性を実質的に生じることなく患者のＭ１受容体を選択的に活性化するために、有効な量のＣＤＤ−０１０２［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン］化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又は水和物を患者に投与すること、
を含んでなる方法が本明細書中で提供される。
【００６０】
[0058]もう一つも広い側面において、それを必要とする患者における記憶の喪失を治療するための方法であって、
患者にＭ２、Ｍ３、Ｍ４及び／又はＭ５サブタイプ受容体活性を実質的に生じることなく患者のＭ１受容体を選択的に活性化するために、有効な量のＣＤＤ−０１０２［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン］化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又は水和物を患者に投与すること、
を含んでなる方法が本明細書中で提供される。
【００６１】
[0059]もう一つも広い側面において、記憶障害に罹った患者を治療するための方法であって、
患者にＭ２、Ｍ３、Ｍ４及び／又はＭ５サブタイプ受容体活性を実質的に生じることなく患者のＭ１受容体を選択的に活性化するために、有効な量のＣＤＤ−０１０２［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン］化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又は水和物を患者に投与すること、
を含んでなる方法が本明細書中で提供される。
【００６２】
[0060]もう一つも広い側面において、患者のＭ１受容体の伝達の機能障害がもたらす疾病又は症状を治療或いは予防するための方法であって、
患者にＭ２、Ｍ３、Ｍ４及び／又はＭ５サブタイプ受容体活性を実質的に生じることなく患者のＭ１受容体を選択的に活性化するために、有効な量のＣＤＤ−０１０２［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン］化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又は水和物を患者に投与すること、
を含んでなる方法が本明細書中で提供される。
【００６３】
[0061]ある態様において、疾病の予防は、疾病及び症状の発症を防止すること、及び／又はこれによって疾病又は症状がすでに発症し、そして患者が疾病又は症状の悪化に対して保護されることを含む。
【００６４】
[0062]ある態様において、疾病又は症状は、患者のＭ１受容体の欠陥又は機能障害からもたらされる。
【００６５】
[0063]ある態様において、疾病又は症状の治療は、患者の抑制されたＭ１受容体伝達からもたらされる。
【００６６】
[0064]ある態様において、患者はヒトである。
【００６７】
[0065]もう一つの広い側面において、患者のＭ２、Ｍ３、Ｍ４及び／又はＭ５受容体活性を実質的に生じることなくＭ１ムスカリン受容体を選択的に活性化する方法であって、
患者のＭ１受容体を、少なくともＣＤＤ−１０２Ａ［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン］化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又は水和物と接触させること、
を含んでなる方法が本明細書中で提供される。
【００６８】
[0066]もう一つの広い側面において、Ｍ１ムスカリン受容体の活性のレベルを増加することが有益である症状の患者における少なくとも一つの症状を回復させる方法であって、
患者が少なくとも一つのＭ１ムスカリン受容体の活性のレベルを増加することから利益を得るものであることを決定し；そしてＭ２、Ｍ３、Ｍ４及びＭ５受容体活性を実質的に生じることなく、そして患者の少なくとも一つの症状を回復するために、患者のＭ１ムスカリン受容体の活性のレベルを増加するために治療的に有効である量のＣＤＤ−１０２Ａ［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン］化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又は水和物を投与すること、
を含んでなる方法が本明細書中で提供される。
【００６９】
[0067]ある態様において、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４及びＭ５受容体の活性の活性のレベルは、患者に副作用の症状を起こすために十分なレベルまでは増加されない。
【００７０】
[0068]本発明の各種の目的及び利益は、付属する図面に照らして、以下の好ましい態様の説明から当業者にとって明白となるものである。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】[0069]図１は、改良Ｔ迷路における遅延した自発的交替に対するＣＤＤ−０１０２Ａの腹腔内注射の影響を示すグラフである。それぞれのグループのラットの数は、０．３ｍｇ／ｋｇのＣＤＤ−１０２Ａの投与量（Ｎ＝７）を除き８匹であった。＊、フィッシャーのＬＳＤ検定を使用して、対照及び０．３ｍｇのＣＤＤ−０１０２Ａに対してｐ＜０．０５であった。
【図２】[0070]図２は、位置手掛りの課題から視覚手掛りの課題への移行に対する試験の結果を示すグラフである。０．０３及び０．１ｍｇ／ｋｇの投与量のＣＤＤ−０１０２Ａは、基準に対する試行の回数を減少した（１０回の連続した正確な選択）。ビヒクル（Ｎ＝３）、ＣＤＤ−０１０２Ａ（Ｎ＝４）。
【図３】[0071]図３は、視覚手掛りの課題から位置手掛りの課題への移行に対する試験の結果を示すグラフである。０．０３及び０．１ｍｇ／ｋｇの投与量のＣＤＤ−０１０２Ａは、基準に対する試行の回数を減少した（１０回の連続した正確な選択）。ビヒクル（Ｎ＝３）、ＣＤＤ−０１２Ａ（Ｎ＝４）。
【図４Ａ】[0072]図４Ａは、位置手掛りの課題から視覚手掛りの課題への移行間に示された錯誤の種類の分類を表すグラフである。０．０３及び０．１ｍｇ／ｋｇの投与量におけるＣＤＤ−０１０２Ａは、Ａ）保続性の錯誤及びＢ）退行性の錯誤及びＣ）未補強の錯誤の回数を減少した。
【図４Ｂ】[0072]図４Ｂは、位置手掛りの課題から視覚手掛りの課題への移行間に示された錯誤の種類の分類を表すグラフである。０．０３及び０．１ｍｇ／ｋｇの投与量におけるＣＤＤ−０１０２Ａは、Ａ）保続性の錯誤及びＢ）退行性の錯誤及びＣ）未補強の錯誤の回数を減少した。
【図４Ｃ】[0072]図４Ｃは、位置手掛りの課題から視覚手掛りの課題への移行間に示された錯誤の種類の分類を表すグラフである。０．０３及び０．１ｍｇ／ｋｇの投与量におけるＣＤＤ−０１０２Ａは、Ａ）保続性の錯誤及びＢ）退行性の錯誤及びＣ）未補強の錯誤の回数を減少した。
【図５Ａ】[0073]図５Ａは、視覚手掛りの課題から位置手掛りの課題への移行間に示された錯誤の種類の分類を表すグラフである。０．０３及び０．１ｍｇ／ｋｇの投与量におけるＣＤＤ−０１０２Ａは、Ａ）保続性の錯誤及びＢ）退行性の錯誤の回数を減少し、Ｃ）未補強の錯誤に対して有意な影響を伴わなかった。
【図５Ｂ】[0073]図５Ｂは、視覚手掛りの課題から位置手掛りの課題への移行間に示された錯誤の種類の分類を表すグラフである。０．０３及び０．１ｍｇ／ｋｇの投与量におけるＣＤＤ−０１０２Ａは、Ａ）保続性の錯誤及びＢ）退行性の錯誤の回数を減少し、Ｃ）未補強の錯誤に対して有意な影響を伴わなかった。
【図５Ｃ】[0073]図５Ｃは、視覚手掛りの課題から位置手掛りの課題への移行間に示された錯誤の種類の分類を表すグラフである。０．０３及び０．１ｍｇ／ｋｇの投与量におけるＣＤＤ−０１０２Ａは、Ａ）保続性の錯誤及びＢ）退行性の錯誤の回数を減少し、Ｃ）未補強の錯誤に対して有意な影響を伴わなかった。
【図６】[0074]図６は、ラットにおける腹腔内注射後の記憶機能及び唾液分泌に対するＣＤＤ−０１０２Ａの影響を比較したグラフである。
【図７】[0075]図７は、ムスカリン受容体サブタイプの活性化に関するＣＤＤ−０１０２Ａに対する機能データを要約した表１を示す。
【発明を実施するための形態】
【００７２】
[0076]一つの側面において、選択的Ｍ１ムスカリンアゴニストの記憶及び認知向上特性の発見に対する方法が提供される。用語“Ｍ１”が、更に“ムスカリンアセチルコリン受容体Ｍ１”、“コリン受容体”、及び／又は“ムスカリン１”とも呼ばれることは理解されることである。
【００７３】
[0077]このような化合物は、統合失調症を含む神経障害に伴う記憶及び認知欠陥を治療することにおいて有用であることができる。
【００７４】
[0078]もう一つの側面において、本明細書中で開示されるものは、受容体を有効な量の少なくとも一つのＣＤＤ−１０２Ａ類似化合物と接触させることを含んでなる、ムスカリン受容体の活性を増加する方法である。ＣＤＤ−０１０２［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン］。ＣＤＤ−１０２は、以下に示す式Ｉ：
【００７５】
【化１】
2011520905.tif 000002
【００７６】
を有する。
【００７７】
[0079]ＣＤＤ１０２は、Ｔｏｌｅｄｏ大学で合成され、そして各種の結合及び機能分析において選択的ムスカリンアゴニストとして特徴づけられた。（Ｄｕｎｂａｒ  ｅｔ  ａｌ．１９９３）。生物学的データは、ＣＤＤ−０１０２が、他のムスカリン受容体サブタイプにおいて低い活性を伴う部分的Ｍ１ムスカリンアゴニストであることを示した。これは、ｉｎ  ｖｉｖｏの低い副作用特性を示し、そして障害されたコリン作用性機能を持つラットにおける記憶欠陥を逆転した。（Ｍｅｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００２）。（Ｍｅｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００２）。更にＤｕｎｂａｒ，Ｐ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．（１９９３）．“Ｄｅｓｉｇｎ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ５−（３−ａｌｋｙｌ−１，２，４−ｏｘａｄｉａｚｏｌ−５−ｙｌ）−ｌ，４，５，６−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ  ａｓ  Ｍ１  ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ”．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．３６（７）：８４２−７；Ｍｅｓｓｅｒ，Ｗ．Ｓ．，Ｊｒ．ｅｔ  ａｌ．（１９９７）．“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  １，４，５，６−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  ａｎｄ  ２−ａｍｉｎｏ−３，４，５，６−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｍ１  ａｇｏｎｉｓｔｓ”．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．４０（８）：１２３０−４６；Ｍｅｓｓｅｒ，Ｗ．Ｓ．，Ｊｒ．ｅｔ  ａｌ．（１９９７）．“Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｄｉｓｐｌａｙ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｆｏｒ  Ｍ１  ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｂｒａｉｎ”．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．４０：１７１−１８４；及び、Ｍｅｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）．“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ＣＤＤ−０１０２  ａｓ  ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｍ１  ａｇｏｎｉｓｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ”．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．５７（４）：２００−２１３を参照されたい。更にＣＤＤ−０１０２は、一般的に“Ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ”，Ｄｕｎｂａｒ，Ｐ．Ｇ．，Ｇ．Ｊ．Ｄｕｒａｎｔ，Ｗ．Ｈｏｓｓ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓ．Ｍｅｓｓｅｒ，Ｊｒ．，Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．５，４０３，８４５，ｉｓｓｕｅｄ  Ａｐｒｉｌ  ４，１９９５中に記載されている。
【００７８】
[0080]もう一つの側面において、本明細書中で開示されるものは、それを必要とする患者を確認し、そして患者に治療的に有効な量の少なくとも一つのＣＤＤ−１０２Ａ類似化合物を投与することを含んでなる、ムスカリン受容体に関連する疾患に罹った患者を治療する方法である。
【００７９】
[0081]式Ｉの化合物は、ムスカリン受容体のＭ１サブタイプの増強物質である。更に、式Ｉの化合物は、他のムスカリン受容体より選択的にＭ１受容体を増強する。
【００８０】
[0082]“ＣＤＤ−１０２Ａ”、“ＣＤＤ−１０２Ａ化合物”及び／又は“ＣＤＤ−１０２Ａ類似化合物”は、一般的にＣＤＤ−１０２化合物の医薬的に受容可能な塩又は水和物を意味する。
【００８１】
[0083]“ムスカリンに関連する疾患”によって、一般的にその症状がムスカリン受容体を活性化することによって回復される疾患を意味する。
【００８２】
[0084]“Ｍ１受容体を選択的に活性化すること”によって、一般的に、患者のＭ１受容体を、他のＭサブタイプ受容体活性に実質的に影響する（例えば、活性化及び／又は抑制することによって）ことなく活性化することを意味する。これらの他のＭサブタイプ受容体は、一般的に、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４及び／又はＭ５受容体を含むと理解される。患者の“Ｍ１受容体を選択的に活性化すること”によって、このような患者は、他のＭサブタイプ受容体によって起こされる症状又は影響を実質的に経験しない。
【００８３】
[0085]一つの側面において、有効な量の５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン塩酸塩（ＣＤＤ−１０２Ａ）を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、それを必要とする患者における精神的症状を治療する方法が提供される。
【００８４】
[0086]一つの非制約的態様において、精神的症状は、認知障害、不良な記憶混同、記憶喪失、及び注意集中欠陥からなる群から選択される。他の例は、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、加齢関連認知低下、及び注意集中欠陥障害を含む。
【００８５】
[0087] ある態様において、認知機能は、一つ又はそれより多い：実行機能（例えば、計画及び優先順位付けのような）、理由付け及び問題解決、記憶機能、学習機能並びに行動の柔軟性機能を含んでなる。ある態様において、行動の柔軟性機能は、一つ又はそれより多い：保続性の錯誤、退行性の錯誤及び未補強の錯誤を含む。
[0088]認知機能は、情報を処理する能力を反映し、そして学習及び記憶、注意集中又は覚醒状態、言語能力、及び実行機能を含む知的機能の各種の領域を含む。認知機能のこれらのそれぞれの側面は、更に多数の領域に分割することができる。例えば、異なった種類の記憶機能は、エピソード記憶、作業記憶、参照記憶、等を含む。同様な方法で、実行機能は、理論付け、問題解決、計画、組織化及び行動の柔軟性を含む。
【００８６】
[0089]もう一つの側面において、本明細書中で開示されるものは、それを必要とする患者を確認し、そして治療的に有効な量の少なくとも一つのＣＤＤ−１０２Ａ類似化合物を患者に投与することを含んでなる、患者の認知機能を向上する方法である。幾つかの態様において、この方法は、認知機能の喪失に伴う認知症状を制御する目的のために、薬理学的に活性な投与量の少なくとも一つのＣＤＤ−１０２Ａ類似化合物で患者を治療することを含んでなる。
【００８７】
[0090]もう一つの側面において、本発明は：患者が少なくとも一つのＭ１ムスカリン受容体の活性のレベルの増加から利益を得るものであることを決定し；そして少なくとも一つのＭ１ムスカリン受容体の活性のレベルを増加するために、及び患者に対する少なくとも１つの症状を回復するために、治療的に有効である量の少なくとも一つの化合物ＣＤＤ−１０２Ａの類似体を投与することを含んでなる、少なくとも一つのＭ１ムスカリン受容体の活性にレベルを増加することに利益のある症状の患者の少なくとも一つの症状を回復する方法に関する。
【００８８】
[0091]もう一つの側面において、有効な量の化合物ＣＤＤ−１０２Ａを投与することを含む、請求項の一つ又はそれより多い精神的症状の進行を調節する方法が本明細書中で提供され、ここで、有効な量は、Ｍ１受容体活性に有利に影響するために十分である。
【００８９】
[0092]第１の広い側面において、認知機能の劣化の予防、認知機能の回復及び／又は認知機能の向上のための組成物が本明細書中で提供され、この組成物は、有効な量のＣＤＤ−０１０２Ａ［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン］化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又は水和物を含んでなる。
【００９０】
[0093]なお他の側面において、認知機能を改善することにおけるＣＤＤ−１０２Ａ化合物及び／又はＣＤＤ−１０２Ａを含んでなる組成物の使用が本明細書中で提供される。認知機能は、一つ又はそれより多い：実行機能、理由付け及び問題解決；記憶機能、学習機能並びに行動の柔軟性機能を含んでなる。行動の柔軟性機能は、一つ又はそれより多い：保続性の錯誤、退行性の錯誤及び未補強の錯誤を含む。
【００９１】
[0094]なお他の側面において、精神的症状を治療することにおいて使用するための、ＣＤＤ−１０２Ａ化合物及び／又はＣＤＤ−１０２Ａを含んでなる組成物の使用が本明細書中で提供される。ある態様において、精神的症状は、少なくとも部分的にＭ１受容体活性の減少のためである。
【００９２】
[0095]なお他の側面において、一つ又はそれより多い精神的症状の進行を調節することにおいて使用するための、ＣＤＤ−１０２Ａ化合物及び／又はＣＤＤ−１０２Ａを含んでなる組成物の使用が本明細書中で提供される。ある態様において、精神的症状は、一つ又はそれより多い神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、加齢関連認知低下、及び注意集中欠陥障害からなる群から選択される。
【００９３】
[0096]なお他の側面において、認知機能の治療及び／又は向上において使用するための、ＣＤＤ−１０２Ａ化合物及び／又はＣＤＤ−１０２Ａを含んでなる組成物の使用が本明細書中で提供される。
【００９４】
[0097]なお他の側面において、記憶の喪失の治療において使用するための、ＣＤＤ−１０２Ａ化合物及び／又はＣＤＤ−１０２Ａを含んでなる組成物の使用が本明細書中で提供される。
【００９５】
[0098]なお他の側面において、記憶障害の治療において使用するための、ＣＤＤ−１０２Ａ化合物及び／又はＣＤＤ−１０２Ａを含んでなる組成物の使用が本明細書中で提供される。
【００９６】
[0099]なお他の側面において、Ｍ１受容体の伝達の機能障害がもたらす疾病又は症状の治療又は予防において使用するための、ＣＤＤ−１０２Ａ化合物及び／又はＣＤＤ−１０２Ａを含んでなる組成物の使用が本明細書中で提供される。
【００９７】
[00100]なお他の側面において、疾病の予防が、疾病又は症状の発症の予防及び／又はそれによって疾病又は症状がすでに発症し、そして患者が疾病又は症状の悪化に対して保護されることを含むＣＤＤ−１０２Ａ化合物及び／又はＣＤＤ−１０２Ａを含んでなる組成物の使用が本明細書中で提供される。
【００９８】
[00101]なお他の側面において、疾病又は症状が、患者の欠陥又は機能障害のＭ１受容体からもたらされる、ＣＤＤ−１０２Ａ化合物及び／又はＣＤＤ−１０２Ａを含んでなる組成物の使用が本明細書中で提供される。
【００９９】
[00102]なお他の側面において、疾病又は症状の治療が、患者の抑制されたＭ１受容体の伝達からもたらされる、ＣＤＤ−１０２Ａ化合物及び／又はＣＤＤ−１０２Ａを含んでなる組成物の使用が本明細書中で提供される。
【０１００】
[00103]なお他の側面において、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４及びＭ５受容体活性を実質的に生じることなく、Ｍ１ムスカリン受容体を選択的に活性化することにおいて使用するための、ＣＤＤ−１０２Ａ化合物及び／又はＣＤＤ−１０２Ａを含んでなる組成物の使用が本明細書中で提供される。
【０１０１】
[00104]なお他の側面において、Ｍ１ムスカリン受容体の活性のレベルを増加することが有益である症状の患者における少なくとも一つの症状を回復することにおいて使用するための、ＣＤＤ−１０２Ａ化合物及び／又はＣＤＤ−１０２Ａを含んでなる組成物の使用が本明細書中で提供される。
【０１０２】
[00105]なお他の側面において、認知機能を改善することにおいて使用するための医薬の製造；精神的症状を治療するための医薬の製造；一つ又はそれより多い精神的症状の進行を調節するための医薬の製造；認知機能を治療及び／又は向上するための医薬の製造；記憶の喪失を治療するための医薬の製造；記憶障害を治療するための医薬の製造；Ｍ１受容体の伝達の機能障害がもたらす疾病又は症状の治療或いは予防のための医薬の製造；Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４及びＭ５サブタイプ受容体活性を実質的に生じることなく、Ｍ１ムスカリン受容体を選択的に活性化するための医薬の製造；そしてＭ１ムスカリン受容体の活性のレベルの増加が有益である症状の患者における少なくとも一つの症状を回復するための医薬の製造におけるＣＤＤ−１０２Ａ化合物及び／又はＣＤＤ−１０２Ａを含んでなる組成物の使用が本明細書中で提供される。
【０１０３】
[00106]なお他の側面において、精神的症状を治療することにおいて使用するための、ＣＤＤ−１０２Ａ化合物或いは医薬的に受容可能なその塩又は水和物、或いはＣＤＤ−１０２Ａ化合物或いは医薬的に受容可能なその塩又は水和物を含んでなる組成物が本明細書中で提供される。ある態様において、ＣＤＤ１０２Ａ化合物は、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４及びＭ５サブタイプ受容体活性を実質的に生じることなく、Ｍ１受容体を選択的に活性化する。
【０１０４】
[00107]ある態様において、ＣＤＤ−１０２Ａ類似化合物が、単一の日量で投与することができるか、又は全体の日量は複数の投与として投与することができる（例えば、毎日２、３又は４回の分割された投与量）ことは、意図される本発明の範囲内である。更に、本発明のための化合物は、当業者に周知の適した鼻腔内ビヒクルの局所使用による鼻腔内形態で、若しくは経皮経路により、又は眼内製剤の局所使用により、或いは経皮皮膚貼布の形態のものを使用して投与することができる。
【０１０５】
[00108]一つの非制約的実施例において、選択的Ｍ１アゴニストＣＤＤ−０１０２Ａは、自発的交替及び二つの行動の柔軟性パラダイムを含む三つの別個の記憶課題において無傷動物の学習及び記憶機能を向上する。
【０１０６】
[00109]従来の研究は、ムスカリンアゴニストが、脳の病変、具体的にはアセチルコリンを放出するコリン作動性経路に関係する病変、を持つ動物の記憶機能を向上することにおいて有効であることを示した。本発明の一つの新規な、そして予期しなかった側面は、ムスカリンアゴニストが正常な動物の学習及び記憶機能を向上することである。更に、ＣＤＤ−０１０２Ａは、保続性の錯誤、退行性の錯誤及び未補強の錯誤−他の化合物では観察されなかった行動的効果の異常な、そして予期しなかった組み合わせを減少することによって行動の柔軟性を改善する。
【０１０７】
[00110]本発明は、以下の実施例において更に定義され、これらにおいて、他に記述しない限り、全ての部及びパーセントは重量により、そして度は摂氏である。これらの実施例が、本発明の好ましい態様を示しているが、例示のみとして与えられていることは理解されるべきである。上記の考察及びこれらの実施例から、当業者は、本発明の本質的特徴を確認することができ、そしてその思想及び範囲から逸脱することなく、これを各種の使用及び条件に適合するために、本発明に各種の変更及び改変を行うことができる。本明細書中で言及された特許及び非特許文献を含む全ての刊行物は、本明細書中に参考文献として明確に援用される。
【実施例】
【０１０８】
[00111]実施例
[00112]各種の神経変性疾患及び精神障害は、脳のＭ１ムスカリンコリン受容体機能の変化並びに作業記憶及び認知の柔軟性障害を含む認知機能欠陥によって特徴づけられる。アルツハイマー病及び統合失調症のような症状の、このような欠陥を軽減することは、Ｍ１ムスカリン受容体サブタイプ特異性を伴うアゴニストの欠如により制約されている。ＣＤＤ−１０２Ａは、他のムスカリン受容体サブタイプにおける低い活性を持つ、機能的に選択的なＭ１アゴニストである。本実験は、ラットの作業記憶及び／又は注意集中設定の移行に対するＣＤＤ−１０２Ａによる全身的治療の効果を研究した。全ての試験は、四本アームの十字迷路で行われた。Ｌｏｎｇ  Ｅｖａｎｃｅラットにおける遅延（３０秒）した自発的交替を、作業記憶の試験として使用した。試験の３０分前に０．１、０．３及び１ｍｇ／ｋｇで、腹腔内投与されたＣＤＤ−１０２Ａは、遅延した自発的交替の遂行を有意に向上し、作業記憶の改善を示唆した。然しながら、試験された全ての投与量において、薬物は、アームへの進入の数を変更せず、ＣＤＤ−１０２Ａが自発運動活性に、いずれかの一般的影響を有しないことを示唆している。位置及び視覚手掛り識別間の移行を、注意集中設定の移行試験として使用した。この実験の組において、ラットは、ビヒクル又はＣＤＤ−１０２Ａ（０．００３−０．１ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを、位置−視覚手掛り設定移行課題の試験の３０分前に受けた。処置を獲得段階の前又は移行段階の前のいずれかに投与した。ＣＤＤ−１０２Ａによる処置は、位置又は視覚手掛り識別のいずれかの獲得にも影響しなかった。対照的に、０．０３及び０．１ｍｇ／ｋｇのＣＤＤ−１０２Ａは、位置及び視覚手掛り識別間の移行を有意に向上した。位置への移行又は視覚手掛りへの移行戦略における錯誤の分析は、両方の場合において、ＣＤＤ−１０２Ａが、一旦選択された場合、最初に以前に関連した戦略を阻害し、そして新しい関連した戦略を維持する能力を有意に増加したことを明らかにした。理論によって束縛されることを望むものではないが、本発明人らは、まとめれば、この発見が、ＣＤＤ−１０２Ａが、各種の神経変性障害及び疾患における記憶及び認知の柔軟性の欠陥を緩和することにおける新規な治療法として有用であることを示していると今やここに信じる。
【０１０９】
[00113]実施例１
[00114]空間的作業記憶に対するＣＤＤ−１０２Ａ（これは選択的Ｍ１ムスカリンコリンアゴニストである）の影響を研究した。
【０１１０】
[00115]正常な動物における記憶機能に対するムスカリンアゴニストの影響を評価するために、ラットを、改良Ｔ迷路における遅延した自発的交替課題で試験した。この課題は、ラットの交替に対する天然の傾向を利用した。ラットを、“＋”のような形状の四本アームの迷路に入れた。ラットが四本の異なったアームを四回連続して選択した場合、これを交替として記録した。記憶機能の評価を補助するために、アームの選択間に遅延を挿入した。課題の遅延バージョンにおいて、ＣＤＤ−０１０２Ａ（機能的に選択的Ｍ１アゴニスト）は、投与量依存様式で記憶機能を改善した（図１参照）。
【０１１１】
[00116]統計的分析は、全体的な有意な影響を明らかにし（ｐ＜０．００１）、そしてｐｏｓｔ−ｈｏｃのフィッシャーＬＳＤ検定は、０．１、０．３及び１．０ｍｇの投与量における成績は、ビヒクル対照及び０．０３ｍｇのＣＤＤ−０１０２Ａで処置されたグループの成績と有意に異なることを示した。図１に示した例において、改良Ｔ迷路における遅延した自発的交替に対するＣＤＤ−１０２Ａの腹腔内注射の効果が証明されている。それぞれのグループのラットの数は、０．３ｍｇ／ｋｇのＣＤＤ−０１０２Ａの投与を除き（Ｎ＝７）、８匹であった。＊、対照及び０．３ｍｇのＣＤＤ−０１０２Ａに対して、フィッシャーＬＳＤ検定を使用してｐ＜０．０５であった。
【０１１２】
[00117]実施例２
[00118]認知の柔軟性を試験するために、ラットを位置−視覚手掛り課題を学習するその能力に対して評価した。迷路のアームの場所の手掛りは、一本のアームの黒色の板及び他のアームの白色の板を含んでいた。手掛りを、選択間で試行中に無作為に切り換えて、同じ手掛りが常に同じ位置には無かった。ラットは、まず位置戦略を使用すること−常に同じアームに進入して、穀類による強化を得ることを学習した。判定基準は、１０回の連続した正しい試行に設定した。位置戦略試験を学習する前には、ラットには処置を行わなかった。結果は、位置−視覚手掛り課題の学習を示す図２のグラフの左側の２本の棒により示されている。０．０３ｍｇ／ｋｇの投与量のＣＤＤ−０１０２Ａは、基準（１０回の連続した正しい選択）への試行の回数を減少した。ビヒクル（Ｎ＝３）、ＣＤＤ−０１０２Ａ（Ｎ＝４）。
【０１１３】
[00119]翌日、ラットは位置戦略を使用することを禁止され、そして視覚手掛り戦略を学習した。即ち、ラットは、特定の色の手掛りを含有する（例えば、黒い）アームを選択しなければならなかった。判定基準は、再び１０回の連続した正しい試行に設定した。ラットは、生理食塩水（Ｎ＝３）或いは０．０３又は０．１ｍｇ／ｋｇ（Ｎ＝４）のＣＤＤ−０１０２Ａいずれかを、試験の３０分前に受けた。結果を図２の中央に示す。ＣＤＤ−０１０２Ａ（０．０３又は０．１ｍｇ／ｋｇ）で処置したラットは、対照のそれと比較して判定基準を達成するために約半数の試行が必要であった。まとめれば、齧歯類の認知機能向上を評価するために、幾つかの行動アッセイが使用可能であることを、データは示している。
【０１１４】
[00120]同様な研究により、視覚手掛り課題の学習から位置戦略への移行に対する動物の能力を評価した。再び判定基準は、１０回の連続した試行に設定した。ラットは、生理食塩水（Ｎ＝３）或いは０．０３又は０．１ｍｇ／ｋｇ（Ｎ＝４）のＣＤＤ−０１０２Ａいずれかを、試験の３０分前に受けた。結果を図３の中央に示す。ＣＤＤ−０１０２Ａ（０．０３又は０．１ｍｇ／ｋｇ）で処置したラットは、対照のそれと比較して判定基準を達成するために約半数の試行を必要とした。
【０１１５】
[00121]位置手掛り課題から視覚手掛り課題への移行中の錯誤の種類の分析を、図４に示す。０．０３及び０．１ｍｇ／ｋｇの投与量のＣＤＤ−０１０２Ａは、Ａ）保続性の錯誤、Ｂ）退行性の錯誤及びＣ）未補強の錯誤の回数を減少した。視覚手掛り課題から位置手掛り課題への移行間に示された錯誤の種類の同様な分析を、図５に示す。０．０３及び０．１ｍｇ／ｋｇの投与量のＣＤＤ−０１０２Ａは、Ａ）保続性の錯誤及びＢ）退行性の錯誤の回数を減少し、未補強の錯誤に対して有意な影響を伴わなかった。
【０１１６】
[00122]唾液分泌に対する影響を伴う記憶機能に対する影響（図２から翻案）の比較を、図６に示す。自発的交替によって測定されるような記憶機能に対する有意な影響は、０．１、０．３及び１．０ｍｇ／ｋｇの腹腔内のＣＤＤ−０１０２Ａで観察され、一方唾液分泌は０．３ｍｇ／ｋｇまで観察されなかった。更に、ＣＤＤ−０１０２Ａは、唾液分泌を生じる最低投与量より１０倍低い投与量の０．０３ｍｇ／ｋｇの腹腔内の投与量において、位置−視覚手掛り課題の学習を向上させることにおいて有効である。これらの比較は、有効な投与量及びラットに副作用を生じるもの間の良好な区別を示唆している。
【０１１７】
[00123]観察されたＣＤＤ−０１０２Ａの機能的選択性は、選択的Ｍ１アゴニストであると主張されている化合物間で独特である。最近の研究は、選択的Ｍ１アゴニスト活性を示すと主張されている各種の化合物が、多数のムスカリン受容体を活性化することを示した（Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）。選択性の欠如は、化合物をヒトに投与した場合に観察される副作用の高い発生率に寄与しているように思われる。ムスカリン受容体に対する選択性を評価するために、反応を活性化するＣＤＤ−０１０２Ａの能力を、非選択性の全体のアゴニストであるカルバコールと、それぞれのムスカリン受容体サブタイプで比較した。個々のムスカリン受容体サブタイプを発現している培養された細胞系において、ホスホイノシチド（ＰＩ）代謝研究により、Ｍ１、Ｍ３及びＭ５受容体における活性を評価し、一方ｃＡＭＰレベルの測定値により、Ｍ２及びＭ４受容体活性を試験した。
【０１１８】
[00124]図７の表１に示すように、Ａ９Ｌ細胞中に発現したＭ１受容体において、ＣＤＤ−０１０２Ａは、１３μＭのＥＣ５０で、カルバコールの反応の４６％までＰＩ代謝を刺激した。Ａ９Ｌ細胞中に発現したＭ３受容体において、ＣＤＤ−０１０２Ａは、１０μＭのＥＣ５０で、カルバコールの反応の６．６％までＰＩ代謝を刺激した。Ｍ５受容体がＡ９Ｌ細胞中に低いレベルで発現した場合、ＣＤＤ−１０２Ａは、活性ではなかった。高いレベルのＭ５受容体の発現において、ＣＤＤ−０１０２は、７．５μＭのＥＣ５０で、カルバコールの反応の２８％までＰＩ代謝を刺激した。更に、ＣＤＤ−０１０２は、Ｍ２受容体を発現しているＡ９Ｌ細胞及びＭ４受容体を発現しているＣＨＯ細胞中のアデニリルシクラーゼ活性の阻害を評価するアッセイにおいて不活性であった。従って、ＣＤＤ−０１０２は、Ｍ５受容体における弱い活性、Ｍ３受容体における非常に弱い活性を伴い、そしてＭ２又はＭ４受容体において活性がない、機能的に選択的なＭ１アゴニストである。
【０１１９】
[00125]本発明は、各種の、そして好ましい態様を参照して記載されてきたが、各種の変更を行うことができ、均等物は、本発明の本質的な範囲から逸脱することなく、その要素を置き換えることができることは当業者によって理解されるべきである。更に、多くの改変を、本発明の教示に対する特別な状況又は材料に適応するために、本発明の本質的な範囲から逸脱することなく行うことができる。
【０１２０】
[00126]これらの試験は、ＣＤＤ−１０２Ａのような選択的ムスカリンコリン作用性アゴニストが、０．１、０．３及び１．０ｍｇ／ｋｇの投与量において遅延した自発的交替の成績を有意に向上することを示す。従って、ＣＤＤ１０２Ａ化合物は、従来可能と考えられていたか又は他の種類のムスカリンアゴニストによって達成されていたよりはるかに低い投与量で認知機能を向上することにおいて有効である。
【０１２１】
[00127]実験方法：
[00128]全ての試験は、厚さ０．６ｃｍの黒色プラスチックで作られた四本アームの十字迷路を全ての行動試験に使用して行った。迷路を、床から７２ｃｍ上のテーブル上に置いた。それぞれのアームは、長さ５５ｃｍ及び幅１０ｃｍであった。アームの壁の高さは１５．０ｃｍであった。それぞれのアームは、末端の壁から３ｃｍ離れた食物囲い（直径３．２ｃｍ×高さ１．６ｃｍ）を含有していた。それぞれの食物囲いの穴は、直径２．３ｃｍ及び深さ１．６ｃｍであった。
【０１２２】
[00129]自発的交替試験において、ラットを試験の５分前に試験室に入れた。ラットを１５分間迷路を自由に探索させ、選択を行った後、ラットを３０秒間そのアームにブロックで遮断した。ブロックは２１．５ｃｍ×１２ｃｍのプラスチック片であった。３０秒の遅延後、ブロックを除去し、そしてラットをもう一つのアームに進入させた。アームへの進入の回数及び順序を記録した。アームへの進入を、４本の足の全てが一つのアームに入った時に記録した。交替を、アームへの進入の重なり合う四本の組で、四本の異なったアームへの進入として定義した；例えば、Ａ、Ｄ、Ｃ、Ｂのアームの選択からなる四本の組は交替であるが、しかしＡ、Ｄ、Ａ、Ｃのアームの選択からなる四本の組はそうではない。交替記録のパーセントは、（実際の交替／可能な交替）掛ける１００の比に等しい；この課題の遂行確率は、２２．２％であった。１５分間に１１回より少ないアームへの進入しか行なわなかったラットは、分析から除外した。
【０１２３】
[00130]試験の３０分前、それぞれのラットは、次の処置の一つ：１）生理食塩水；２）ＣＤＤ−１０２Ａを０．０３ｍｇ／ｋｇ；３）ＣＤＤ−１０２Ａを０．１ｍｇ／ｋｇ；４）ＣＤＤ−１０２Ａを０．３ｍｇ／ｋｇ；５）ＣＤＤ−１０２Ａを１ｍｇ／ｋｇの一回の腹腔内注射を受けた。薬物は生理食塩水と混合された。
【０１２４】
[00131]使用例
[00132]従って、本発明は、式ＩのＣＤＤ−１０２Ａ化合物及び医薬的に受容可能な希釈剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１２５】
[00133]投与の経路
[00134]式Ｉの化合物は、各種の経路によって投与することができる。本明細書中に記載される疾患に苦しむ患者の治療を行うことにおいて、式ＩのＣＤＤ−１０２Ａ化合物は、経口及び非経口経路を含む、化合物を有効な量で生体が利用可能とするいずれかの形態又は方法で投与することができる。例えば、式ＩのＣＤＤ−１０２Ａ化合物は、経口的に、吸入によって、或いは皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻腔内、直腸、眼内、局所、舌下、頬側、又は他の経路によって投与することができる。経口投与が、本明細書中に記載される神経学的及び精神医学的障害の治療のために一般的に好ましい。
【０１２６】
[00135]製剤調製の当業者は、選択される化合物の特別な特質、治療される疾患又は症状、疾患又は症状の段階、及び他の関連する状況によって、投与の適当な形態及び方法を容易に選択することができる。（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（１９９０））。
【０１２７】
[00136]医薬的組成物は、製薬技術において公知の方法で調製される。担体又は賦形剤は、活性成分のためのビヒクル又は媒体として働く固体、半固体、又は液体物質であることができる。適した担体又は賦形剤は、当技術において公知である。医薬組成物は，経口、吸入、非経口、又は局所使用のために適合することができ、そして患者に錠剤、カプセル、エアゾール、吸入剤、座薬、溶液、懸濁液、等の形態で投与することができる。
【０１２８】
[00137]本発明の化合物は、例えば、不活性希釈剤と共に又はカプセル或いは錠剤に圧縮されて経口的に投与することができる。経口の治療的投与の目的のために、化合物は、賦形剤と組合され、そして錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハース（wafers）、チューインガム、等の形態で使用することができる。これらの製剤は、少なくとも４％の本発明の化合物、即ち活性成分を含有しなければならないが、しかし特別の形態によって変更することができ、そして好都合には単位の重量の４％ないし約７０％間であることができる。組成物中に存在する化合物の量は、適した投与量が得られるものであるようなものである。本発明による好ましい組成物及び製剤は、当業者が決定することができる。
[00138]錠剤、丸薬、カプセル、トローチ、等は、更に一つ又はそれより多い次のアジュバント：ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、トラガカントゴム又はゼラチンのような結合剤；リン酸二カルシウム、デンプン、又はラクトースのような賦形剤；アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、コーンスターチ等のような崩壊剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム又はステロテックス（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ）のような潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素のような流動促進剤；及びスクロース、アスパルテーム、又はサッカリンのような甘味剤を含有することができ、或いはペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジ香料のような香味剤を加えることができる。投与単位形態がカプセルである場合、これは、上記の種類の物質に加えて、ポリエチレングリコール又は脂肪油のような液体担体を含有することができる。他の投与単位形態は、投与単位の物理的形態を改変する他の各種の物質、例えば被覆を含有することができる。従って、錠剤又は丸薬は、糖、セラック、又は他の被覆剤で被覆することができる。シロップは、本発明の化合物に加えて、甘味剤としてスクロースを、そしてある種の保存剤、染料及び着色剤並びに香料を含有することができる。これらの各種の組成物の調製において使用される物質は、医薬的に純粋であり、そして使用される量において非毒性でなければならない。
【０１２９】
[00139]非経口の治療的投与において、本発明の化合物は、溶液又は懸濁液に組み込むことができる。これらの製剤は、典型的には少なくとも０．００１％の本発明の化合物を含有するが、しかしその重量の０．００１ないし約９０％間で変更することができる。このような組成物中に存在する式ＩのＣＤＤ−１０２Ａ化合物の量は、適した投与量が得られるものであるようなものである。溶液又は懸濁液は、更に、一つ又はそれより多い次のアジュバント：注射用水、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール又は他の合成溶媒のような滅菌希釈剤；ベンジルアルコール又はメチルパラベンのような抗細菌剤；アスコルビン酸又は重硫酸ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸のようなキレート化剤；酢酸、クエン酸又はリン酸のような緩衝液；及び塩化ナトリウム又はデキストロースのような等張性の調節のための薬剤を含むことができる。非経口製剤は、アンプル、使い捨てシリンジ或いはガラス又はプラスチックで作られた複数回投与バイアル中に包含することができる。好ましい組成物及び製剤は、当業者によって決定することが可能である。
【０１３０】
[00140]本発明の化合物は、更に局所的に投与することもでき、そしてそのようにする場合、担体は適当には溶液、軟膏、又はゲル基剤を含んでなる。基剤は、例えば、一つ又はそれより多い以下の：ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、水及びアルコールのような希釈剤、及び乳化剤、並びに安定剤を含んでなることができる。局所製剤は、約０．１ないし約１０ｗ／ｖ％（単位体積当たりの重量）の濃度の式ＩのＣＤＤ−１０２Ａ化合物又はその医薬的塩を含有することができる。
【０１３１】
[00141]有用性
本明細書中で示したように、式ＩのＣＤＤ−１０２Ａ化合物は、記憶機能の症状、特に記憶機能、学習機能、及び行動の柔軟性機能；そして更に特に、行動の柔軟性機能が一つ又はそれより多い：保続性の錯誤、退行性の錯誤及び未補強の錯誤を含む場合の治療において有用である。
[00142]典型的には、ＣＤＤ−１０２Ａ化合物は、少なくとも一つの症状の発症に悩む患者において使用される。従って、本発明のＣＤＤ−１０２Ａ化合物は、最も典型的には、患者がこのような症状を更に被る可能性を減少するために使用される。
【０１３２】
[00143]投与量
[00144]Ｍ１ムスカリン受容体に関係する疾患は、有効な量の式ＩのＣＤＤ−１０２Ａ化合物又は医薬組成物を投与することによって治療される。有効な量は、当技術に精通したものとしての担当診断医が、慣用的な技術の使用及び類似の状況下で得られた結果の観察によって容易に決定することができる。有効な量、即ち式ＩのＣＤＤ−１０２Ａ化合物の投与量を決定することにおいて、制約されるものではないが、投与される式ＩのＣＤＤ−１０２Ａ化合物；哺乳動物の種−その大きさ、年齢、及び一般的健康状態；関係する具体的疾患；疾患の合併症の程度又は重篤度；個々の患者の反応；投与の方法；投与される製剤の生体利用率特質；選択される投与レジメン；他の随伴薬物治療の使用；及び他の関連する状況を含む多くの因子が担当診断医によって考慮される。
【０１３３】
[00145]投与される具体的な投与量は、周囲のそれぞれの状況を取巻く特別の環境によって決定される。これらの環境は：投与の経路、受容者の以前の病歴、治療される症状、治療される症状の重篤度、及び受容者の年齢を含むことができる。受容者の患者の担当医は、関連する環境に照らして投与される治療的投与量を決定しなければならない。
【０１３４】
[00146]更に、受容者を“容量漸増法”、即ち、最初低い投与量の化合物を投与し、そして所望の治療効果が観察されるまで投与量を徐々に増加する医学的技術の標準的な実践によって、正確な投与量を決定することができることは理解されることである。
[00147]投与量管理を、各種の因子によって選択することができることは更に理解されることである。これらは、患者の種類、種、年齢、体重、性別及び医学的条件；治療される症状の重篤度；投与の経路；患者の腎及び肝機能；並びに使用される特別な化合物を含む。通常の技術の医師は、治療される疾病又は疾患の進行を予防、反撃又は抑止するために必要な薬物の有効な量を、容易に決定し、そして処方することができる。
【０１３５】
[00148]ＣＤＤ−１０２Ａ化合物が、従来可能と考えられていたか又は他の種類のムスカリンアゴニストによって達成されていたより低い投与量において、認知機能を向上することにおいて有効であることは理解されることである。
【０１３６】
[00149]ある非制約的な例において、生成物の日量は、成人のヒト当たり、一日当たり約０．０００１ないし約１０ｍｇの広い範囲で変更することができる。薬物の有効な量は、一日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇないし約１０ｍｇ／体重ｋｇの投与量レベルで供給することができる。ある態様において、範囲は、一日当たり約０．１ないし約１０ｍｇ／体重のｋｇ；そしてある態様において、一日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇないし約０．１ｍｇ／体重のｋｇであることができる。更にある態様において、化合物は、一日当たり１ないし４回の投与計画で投与することができる。
【０１３７】
[00150]ＣＤＤ−１０２Ａ類似化合物を、最適な薬理学的効果を得るための日常的試験によって決められる適当な投与量で、いずれもの潜在的毒性又は他の望まない影響を最小にしながら単独で使用することができることも、更に本発明の意図された範囲内である。更に、ＣＤＤ−１０２Ａ化合物は、既知の薬物と共に、これらの伝統的薬物の必要な投与量を減少し、そしてこれによってその副作用を減少するための補助的療法として使用することができる。
【０１３８】
[00151]用語“治療的に有効な量”は、指示された生物学的又は医学的反応を誘発する活性化合物、或いは医薬剤の量を示すために使用される。この反応は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医によって探求される組織、全身、系、動物又はヒトにおいて起こることができ、そして治療される疾病の症状の緩和を含む。
【０１３９】
[00152]用語“医薬的に受容可能な付加塩”は、医薬的実践において受容可能であることが当技術において知られた塩、例えば塩酸塩、マレイン酸塩、及びクエン酸塩のような酸付加塩を指す。医薬的に受容可能な酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン含有酸、等のような無機酸から誘導された塩、並びに脂肪族モノ−又はジ−カルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等のような有機酸から誘導された塩を含む。従って、このような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、等を含む。更に意図するものは、アルギン酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、等のようなアミノ酸の塩である。
【０１４０】
[00153]用語“代謝産物”は、化合物の投与された形態に対する身体の作用によってヒト又は動物の身体中で得られる化合物の形態、例えばメチル化された化合物の投与後に，メチル化された化合物に対する身体による作用の結果として身体中で得られる、メチル基を保有する化合物の脱メチルされた類似体を指す。代謝産物は、それ自体生物学的活性を有することができる。
【０１４１】
[00154]用語“プロドラッグ”は、ヒト又は動物の身体への投与後に、身体中で、化学的に又は生化学的に、生物学的活性を有する異なった化合物へと転換される化合物の形態を指す。プロドラッグ型の化合物それ自体が生物学的活性を有してもよい。
【０１４２】
[00155]従って、本発明が本発明を行うために意図された、本明細書中で開示される特別な態様に制約されるものではなく、しかし本発明が特許請求の範囲に入る全ての態様を含むものであることが意図されている。
【０１４３】
[00156]参考文献
[00157]本発明の理解を容易にし又は本発明の実践に配慮した更なる詳細を提供するために本明細書中で使用された刊行物及び他の資料は、参考文献として本明細書中に参考文献として援用され、そして便宜上以下の文献目録に提供されている。
【０１４４】
[00158]本明細書中に列挙された文献のいずれもの引用は、前述のいずれもが関連する従来の技術であるとしての承認を意図するものではない。これらの文書の内容に関する日付又は表明に対する全ての記述は、本出願人にとって利用可能な情報に基づき、そしてこれらの文書の日付又は内容の正確さに関するいずれかの承認を構成するものではない。
【０１４５】
Ｃａｒｌｓｓｏｎ，Ａ．；Ｗａｔｅｒｓ，Ｎ．；Ｈｏｌｍ−Ｗａｔｅｒｓ，Ｓ．；Ｔｅｄｒｏｆｆ，Ｊ．；Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，ｇｌｕｔａｍａｔｅ，ａｎｄ  ＧＡＢＡ  ｉｎ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ：ｎｅｗ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ．Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  ２００１，４１，２３７−２６０．
Ｃａｒｌｓｓｏｎ，Ａ．Ｔｈｅ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｔａｔｕｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９８８，１，１７９−１８６．
Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｊ．Ｉ．；Ｔｅｍｐｏｒｉｎｉ，Ｈ．；Ｄａｖｉｓ，Ｋ．Ｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｆｏｒ  ａｕｇｍｅｎｔｉｎｇ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｉｎ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９９，４５，１−１６．
Ｈｙｍａｎ，Ｓ．Ｅ．；Ｆｅｎｔｏｎ，Ｗ．Ｓ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．Ｗｈａｔ  ａｒｅ  ｔｈｅ  ｒｉｇｈｔ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ？Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００３，２９９，３５０−３５１．
Ａｂｏｏｄ，Ｌ．Ｇ．；Ｂｉｅｌ，Ｊ．Ｈ．Ａｎｔｉｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｐｓｙｃｈｏｔｏｍｉｍｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ．Ｉｎｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  １９６２，４，２１７−２７３．
Ｃｕｍｍｉｎｇｓ，Ｊ．Ｌ．；Ｂａｃｋ，Ｃ．Ｔｈｅ  ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｍ  Ｊ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９８，６，Ｓ６４−７８．
Ｌｅｖｙ，Ｍ．Ｌ．；Ｃｕｍｍｉｎｇｓ，Ｊ．Ｌ．；Ｋａｈｎ−Ｒｏｓｅ，Ｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ａｎｄ  ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ  １９９９，４５  Ｓｕｐｐｌ  １，１５−２２．
Ｃｕｍｍｉｎｇｓ，Ｊ．Ｌ．Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０００，３，２１−２９．
Ｂｏｄｉｃｋ，Ｎ．Ｃ；Ｏｆｆｅｎ，Ｗ．Ｗ．；Ｓｈａｎｎｏｎ，Ｈ．Ｅ．；Ｓａｔｔｅｒｗｈｉｔｅ，Ｊ．；Ｌｕｃａｓ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｘａｎｏｍｅｌｉｎｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｂｏｔｈ  ｔｈｅ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ａｎｄ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓ  Ａｓｓｏｃ  Ｄｉｓｏｒｄ  １９９７，１１，Ｓ１６−２２．
Ｂｏｄｉｃｋ，Ｎ．Ｃ；Ｏｆｆｅｎ，Ｗ．Ｗ．；Ｌｅｖｅｙ，Ａ．Ｉ．；Ｃｕｔｌｅｒ，Ｎ．Ｒ．；Ｇａｕｔｈｉｅｒ，Ｓ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｘａｎｏｍｅｌｉｎｅ，  ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔ，ｏｎ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ  １９９７，５４，４６５−４７３．
Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ，Ｔ．；Ｆｉｎｋ−Ｊｅｎｓｅｎ，Ａ．；Ｓａｕｅｒｂｅｒｇ，Ｐ．；Ｓｗｅｄｂｅｒｇ，Ｍ．Ｄ．；Ｔｈｏｍｓｅｎ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔ  ＢｕＴＡＣ，ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ，ｄｏｅｓ  ｎｏｔ  ｉｍｐａｉｒ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｎ  ｍｏｕｓｅ  ｐａｓｓｉｖｅ  ａｖｏｉｄａｎｃｅ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ  Ｒｅｓ  ２００１，４９，１９３−２０１．
Ｊｏｎｅｓ，Ｃ．Ｋ．；Ｓｈａｎｎｏｎ，Ｈ．Ｅ．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ  ｉｎ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｗｉｔｈ  ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ  ａｎｄ  ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ  ｏｎ  ｐｒｅｐｕｌｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔｓ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０００，３９１，１０５−１１２．
Ｊｏｎｅｓ，Ｃ．Ｋ．；Ｓｈａｎｎｏｎ，Ｈ．Ｅ．Ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｅｐｕｌｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｓｔａｒｔｌｅ  ｒｅｆｌｅｘ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２０００，２９４，１０１７−１０２３．
Ｆｅｌｄｅｒ，Ｃ．Ｃ；Ｐｏｒｔｅｒ，Ａ．Ｃ；Ｓｋｉｌｌｍａｎ，Ｔ．Ｌ．；Ｚｈａｎｇ，Ｌ．；Ｂｙｍａｓｔｅｒ，Ｆ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｌｕｃｉｄａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ２００１，６８，２６０５−２６１３．
Ａｎａｇｎｏｓｔａｒａｓ，Ｓ．Ｇ．；Ｍｕｒｐｈｙ，Ｇ．Ｇ．；Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｓ．Ｅ．；Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｓ．Ｌ．；Ｒａｈｎａｍａ，Ｎ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  Ｍｌ  ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｕｔａｎｔ  ｍｉｃｅ．Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００３，６，５１−５８．
Ｓｅｅｇｅｒ，Ｔ．；Ｆｅｄｏｒｏｖａ，Ｉ．；Ｚｈｅｎｇ，Ｆ．；Ｍｉｙａｋａｗａ，Ｔ．；Ｋｏｕｓｔｏｖａ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｍ２  ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｎｏｃｋ−ｏｕｔ  ｍｉｃｅ  ｓｈｏｗ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙ，ｗｏｒｋｉｎｇ  ｍｅｍｏｒｙ，ａｎｄ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００４，２４，１０１１７−１０１２７．
Ｈａｒｒｉｅｓ，ＭＨ．；Ｓａｍｓｏｎ，ＮＡ．；Ｃｉｌｉａ，Ｊ．；Ｈｕｎｔｅｒ，ＡＪ．“Ｔｈｅ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ｓａｂｃｏｍｅｌｉｎｅ（ＳＢ−２０２０２６），ａ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｍｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏｎｉｓｔ，ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｒｍｏｓｅｔ．”Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ｖ．１２４  ｉｓｓｕｅ  ２，１９９８，ｐ．４０９−１５．
Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  ＪＮ，Ｂｕｔｅｒａ  ＪＡ，Ｃａｒｒｉｃｋ  Ｔ，Ｋｒａｍｅｒ  Ａ，Ｋｏｗａｌ  Ｄ，Ｌｏｃｋ  Ｔ，Ｍａｒｑｕｉｓ  ＫＬ，Ｐａｕｓｃｈ  ＭＨ，Ｐｏｐｉｏｌｅｋ  Ｍ，Ｓｕｎ  ＳＣ，Ｔｓｅｎｇ  Ｅ，Ｕｖｅｇｅｓ  ＡＪ  Ｍａｙｅｒ  ＳＣ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  ｌｉｇａｎｄｓ：ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ  ｖｅｒｓｕｓ  ｍｏｒｅ  ｒｅｃｅｎｔ  ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  Ｍｌ−ｐｒｅｆｅｒｒｉｎｇ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，ｖ．６０５  ｉｓｓｕｅ  １−３，２００９，ｐ．５３−６。
【図１】
2011520905.tif 000003
【図２】
2011520905.tif 000004
【図３】
2011520905.tif 000005
【図４Ａ】
2011520905.tif 000006
【図４Ｂ】
2011520905.tif 000007
【図４Ｃ】
2011520905.tif 000008
【図５Ａ】
2011520905.tif 000009
【図５Ｂ】
2011520905.tif 000010
【図５Ｃ】
2011520905.tif 000011
【図６】
2011520905.tif 000012
【図７】
2011520905.tif 000013
【国際調査報告】
2011520905.tif 000014