(57)【要約】式Ｉの３−アミノ−３−シクロブチルメチル−２−ヒドロキシプロピオンアミド2011507876.tif 000034またはその塩の調製方法は、本明細書に記載の式ＶＩの化合物を、大部分はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む溶液中に準備し、本明細書に記載の式ＶＩＩの中間体化合物の後処理または単離を行うことなく、この化合物を本明細書に記載の式ＶＩＩＩの化合物に直接変換するものである。本発明の別の態様は、式Ｚの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３，１，０］ヘキサン−２−カルボキサミド，Ｎ−［３−アミノ−１−（シクロブチルメチル）−２，３−ジオキソプロピル］−３−［（２Ｓ）−２−［［［１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニルアミノ］−３，３−ジメチル−１−オキソブチル］−６，６−ジメチルまたはその塩の新規な調製方法である。
2011507876.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの３−アミノ−３−シクロブチルメチル−２−ヒドロキシプロピオンアミドの調製方法であって、
【化１９】
2011507876.tif 000024
（ｉ）アセトンシアノヒドリンを、式ＶＩの化合物
【化２０】
2011507876.tif 000025
と実質的にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である溶媒とを含む溶液と反応させ、それによって式ＶＩＩの化合物
【化２１】
2011507876.tif 000026
［式中、「Ｐ」は酸に不安定な保護基である］を生成するステップと、
（ｉｉ）ステップ「ｉ」から得た反応混合物を過酸化物と反応させ、それによって式ＶＩＩＩの化合物
【化２２】
2011507876.tif 000027
をｉｎ  ｓｉｔｕで生成するステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）から得た反応混合物を酸と反応させ、それによって式ＶＩＩＩの化合物を脱保護し、式Ｉの化合物を得るステップと
を含む方法。
【請求項２】
ステップ「ｉ」におけるシアノヒドリンとの前記反応に、０．１倍ｗ／ｗまでの炭酸カリウムによって触媒作用を及ぼす、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記反応混合物中に存在する化合物ＶＩの量に対して約０．１倍ｗ／ｗ〜約１．０ｗ／ｗの量でアセトンシアノヒドリンを加える、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記シアノヒドリン反応を室温で実施する、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記過酸化物反応ステップｉｉの前に、前記反応混合物を、前記反応混合物中に存在する式ＶＩＩの化合物の量に対して約０．１倍ｗ／ｗ〜約１．０倍ｗ／ｗの一定分量の炭酸カリウムで中和する、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
ステップ「ｉｉ」で使用する過酸化物供給源が３５％過酸化水素水溶液であり、これを、前記反応混合物中に存在する式ＶＩＩの化合物の量に対して約０．５倍ｗ／ｗ〜約３．０倍ｗ／ｗをもたらす量で加える、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記反応ステップ「ｉｉ」を温度約３５℃〜約４５℃で実施する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ａ）式Ｖの化合物
【化２３】
2011507876.tif 000028
のジクロロメタン溶液を、酸化剤と反応させて、式ＶＩの化合物
【化２４】
2011507876.tif 000029
を得るステップと、
ｂ）ステップ「ａ」で調製した式ＶＩの化合物の前記ジクロロメタン溶液を、温度約２５℃以下かつ圧力約６０トル〜約８０トルで揮発性物質を留去することによって濃縮するステップと
を含む方法によって、ステップ「ｉ」で用いる溶液を準備する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記酸化反応ステップ「ａ」を、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシラジカル（ＴＥＭＰＯ）媒介型次亜塩素酸ナトリウムを使用して実施する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記反応混合物中に存在する式Ｖの化合物の量に対して約０．００１倍ｗ／ｗ〜約０．０１倍ｗ／ｗの範囲の量でＴＥＭＰＯを用いる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式Ｖの化合物の量の約０．００２５倍の量でＴＥＭＰＯを用いる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記次亜塩素酸ナトリウム酸化剤を０．９５〜１．２モル当量の量で用いる、請求項９から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記次亜塩素酸ナトリウム酸化剤を１．００〜１．０５モル当量の量で用いる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記酸化を−１０℃〜＋１０℃の温度で実施する、請求項８から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記酸化を−５℃〜０℃の温度で実施する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
（ｉ）式ＩＩの化合物
【化２５】
2011507876.tif 000030
［式中、Ｒはアルキル基または置換アルキル基を表す］を、塩基の存在下、シクロブチルメチルハロゲン化物との反応でアルキル化し、生成物を脱保護して、式ＩＩＩの化合物
【化２６】
2011507876.tif 000031
を得るステップと、
（ｉｉ）ステップ「ｉ」から単離された式ＩＩＩの化合物のアミノ基を保護して、式ＩＶの化合物
【化２７】
2011507876.tif 000032
［式中、Ｐは酸に不安定な窒素保護基である］を得るステップと、
（ｉｉｉ）ステップ「ｉｉ」で得た式ＩＶの化合物を還元して、対応する式Ｖのアルコールを生成するステップと
を含む方法によって式Ｖの化合物を準備する、請求項８に記載の方法。
【請求項１７】
「Ｒ」がエチル−であり、式ＩＩの化合物をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下、ブロモメチルシクロブタンでアルキル化することによりステップ１を実施し、次いで反応混合物をＨＣｌ、次いで炭酸カリウム水溶液で後処理し、得られる、「Ｒ」がエチルである式ＩＩＩの化合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中に抽出し；式ＩＩＩの化合物のＭＴＢＥ溶液を二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルで処理し、「Ｐ」がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基である式ＩＶの化合物を得ることによりステップ２を実施し；ステップ２からの後処理反応混合物を水素化ホウ素リチウムで処理し、「Ｐ」がブトキシカルボニル保護基である式Ｖのアルコール生成物を結晶化することによりステップ３を実施する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
式Ｚの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３，１，０］ヘキサン−２−カルボキサミド，Ｎ−［３−アミノ−１−（シクロブチルメチル）−２，３−ジオキソプロピル］−３−［（２Ｓ）−２−［［［１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニルアミノ］−３，３−ジメチル−１−オキソブチル］−６，６−ジメチル
【化２８】
2011507876.tif 000033
またはその塩の調製方法であって、
ａ）請求項１に従って、式Ｉの化合物またはその塩を調製するステップと、
ｂ）式Ｉの化合物またはその塩を、それぞれ参照により本明細書に援用される米国特許第７，０１２，０６６号または米国特許第７，２４４，７２１号に記載の方法に従って式Ｚの化合物に変換するステップと
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、３−アミノ−３−シクロブチルメチル−２−ヒドロキシプロピオンアミドまたはその塩の新規な調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本セクションまたは本出願の任意のセクションにある任意の刊行物の識別は、そうした刊行物が本発明の先行技術であると認めるものではない。
【０００３】
化合物３−アミノ−３−シクロブチルメチル−２−ヒドロキシプロピオンアミドは、式Ｉの構造を有する。
【０００４】
【化１】
2011507876.tif 000003
式Ｉの化合物は、以下の構造を有するＣ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼ阻害剤（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３，１，０］ヘキサン−２−カルボキサミド，Ｎ−［３−アミノ−１−（シクロブチルメチル）−２，３−ジオキソプロピル］−３−［（２Ｓ）−２−［［［１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニルアミノ］−３，３−ジメチル−１−オキソブチル］−６，６−ジメチルの調製で使用される鍵中間体である。
【０００５】
【化２】
2011507876.tif 000004
式Ｚの化合物は、Ｃ型肝炎および関連障害の治療に有用である。詳細には、式Ｚの化合物は、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの阻害剤である。
【０００６】
式Ｉの化合物またはその塩を使用する、式Ｚの化合物の調製方法は、特許文献１および特許文献２のそれぞれに記載されており、この特許の全内容を参照により本明細書に完全に援用する。
【０００７】
特許文献３（以下では「’２２０特許」）は、式Ｉの化合物およびその塩の調製方法を記載している。’２２０特許に記載されている式Ｉの化合物およびその種々の塩の製造方法を、以下スキームＡに示す。
【０００８】
スキームＡ
ステップ（１）式ＩＩの化合物をアルキル化し、脱保護して、式ＩＩＩの化合物を得る。
【０００９】
【化３】
2011507876.tif 000005
［式中、Ｒはアルキル基または置換アルキル基を表す。］
ステップ（２）式ＩＩＩの化合物を保護基（Ｐ）で保護して、式ＩＶの化合物を得る。
【００１０】
【化４】
2011507876.tif 000006
ステップ（３）式ＩＶの化合物を還元して、式Ｖの化合物を得る。
【００１１】
【化５】
2011507876.tif 000007
ステップ（４）式Ｖの化合物を酸化させて、式ＶＩの化合物を得る。
【００１２】
【化６】
2011507876.tif 000008
ステップ（５）式ＶＩの化合物を
【００１３】
【化７】
2011507876.tif 000009
と反応させて、式ＶＩＩの化合物を得る。
【００１４】
【化８】
2011507876.tif 000010
ステップ（６）式ＶＩＩの化合物を水和して、式ＶＩＩＩの化合物を得る。
【００１５】
【化９】
2011507876.tif 000011
および
ステップ（７）式ＶＩＩＩの化合物を脱保護して、式Ｉの化合物を得る。
【００１６】
【化１０】
2011507876.tif 000012
’２２０特許に記載の方法では、そこに記載されている様々な中間体からの式Ｉの生成物の収率は比較的低くなる。たとえば、’２２０特許に示されている実施例のステップ４〜７に記載されているように、’２２０特許の方法では、式Ｖの化合物（保護基「Ｐ」は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である）の使用量に基づく式Ｉの化合物の溶液収率が、約６７％となる。
【００１７】
さらに、’２２０特許の方法の１ステップ、すなわち式ＶＩＩの化合物を生成するステップにおいて、’２２０特許の方法は、毒性危険物である金属シアン化物、たとえば、シアン化カリウムを使用する。加えて、式ＶＩＩの化合物の生成において、’２２０特許の方法は、シアン化物水溶液を含有する廃液流をもたらす水性後処理ステップを含む。したがって、’２２０特許の実施例ステップ５では、シアン化カリウム水溶液と共にヨウ化テトラブチルアンモニウム相間移動触媒を使用して、酢酸エチルに溶解させたアセトンシアノヒドリンと式ＶＩの化合物の反応を促進している。式ＶＩの化合物とアセトンシアノヒドリンの反応が完了した際、水層を分離し、そうして得られた有機層を２０％塩化ナトリウム溶液で洗浄して後処理し、次いで濃縮して、式ＶＩＩのＢｏｃ化合物を含有する酢酸エチル層を得る。
【００１８】
’２２０特許の方法を商業的な量の式Ｉの化合物の調製に適するバッチサイズに拡大したとき、式Ｖの化合物の使用量に基づいて６７．４％の式ＶＩＩＩの化合物が得られた。理論に囚われるものではないが、認められる収率損失のかなりの部分は、アセトンシアノヒドリン反応終了時に必要となる水性後処理の間に式ＶＩＩが分解するためであると考えられる。’２２０特許の方法に従って調製された式ＶＩＩＩの化合物の不純物プロフィールが高いことも、後処理の間に式ＶＩＩの化合物が分解するためであると考えられ、このため、この方法を商業規模で実施した場合、適度に純粋な生成物を得るのに複数のスラリーステップが必要であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】米国特許第７，０１２，０６６号明細書
【特許文献２】米国特許第７，２４４，７２１号明細書
【特許文献３】米国特許第６，９９２，２２０号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
前述の事項を考慮すると、作業員が固体金属シアン化物を取り扱う必要を省き、さらに処理の間に反応混合物中で式ＶＩＩの中間体化合物が分解するのを最小限に抑える、式Ｉの化合物の調製方法が求められている。また、この方法で生じるシアン化物含有廃棄物の量を削減し、除去する方法も求められている。また、式Ｉの化合物をより高い収率で提供する方法も求められている。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
これらの要求および他の要求は、一態様において以下のスキームＩに従う新規な方法である本発明の方法によって満たされ、
【００２２】
【化１１】
2011507876.tif 000013
この方法は、
（ｉ）アセトンシアノヒドリンを、式ＶＩの化合物と実質的にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である溶媒とを含む溶液と反応させ、それによって式ＶＩＩの化合物を生成するステップ［「Ｐ」は酸に不安定な保護基である］と、
（ｉｉ）ステップ「ｉ」から得られた反応混合物を過酸化物と反応させ、それによって式ＶＩＩＩの化合物をｉｎ  ｓｉｔｕで生成するステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）から得た反応混合物を酸と反応させ、それによって式ＶＩＩＩの化合物を脱保護し、式Ｉの化合物を得るステップと
を含む。
【００２３】
ある実施形態では、Ｐは、ＢＯＣ（アミノ窒素とカルバミン酸エステルを形成するｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル部分、［（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］）であることが好ましい。ある実施形態では、スキームＩＩに示す方法に従って、式ＶＩの化合物のＤＭＳＯ溶液を準備することが好ましく、
【００２４】
【化１２】
2011507876.tif 000014
この方法は、
（ｉ）式ＩＩの化合物（Ｒはアルキル基または置換アルキル基を表す）を、塩基の存在下、シクロブチルメチルハロゲン化物でアルキル化し、生成物を脱保護して、式ＩＩＩの化合物を得るステップと、
（ｉｉ）ステップ「ｉ」から単離された式ＩＩＩの化合物のアミノ基を保護して、Ｐが酸に不安定な窒素保護基である式ＩＶの化合物を得るステップと、
（ｉｉｉ）式ＩＶの化合物を還元して、対応する式Ｖのアルコールを生成するステップと、
（ｉｖ）式Ｖの化合物のジクロロメタン溶液を酸化させて、式ＶＩの化合物を得るステップと、
（ｖ）ステップ「ｉｖ」からのジクロロメタン溶液を最小量の体積に濃縮し、ＤＭＳＯを濃縮物と混合し、混合物から揮発性物質を留去するステップと
を含む。
【００２５】
本発明のある実施形態では、スキームＩＩに関して、ステップ「ｉ」、ステップ「ｉｉ」、ステップ「ｉｉｉ」、および／またはステップ「ｉｖ」に記載の方法の１つまたは複数を、上述の’２２０特許に説明および記述のある実験の詳細に従って実施することが好ましく、この特許の全内容は、すでに参照により本明細書に援用している。ある実施形態では、ＴＥＭＰＯ媒介による酸化ステップの条件を、ジクロロメタン中での酸化の実施に適する条件、たとえば、以下の実施例Ｉに示す条件に適合させることが好ましい。本明細書に記載の本発明の方法の態様の詳細は、以下で述べる。
【００２６】
本発明の別の態様は、式Ｚの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３，１，０］ヘキサン−２−カルボキサミド，Ｎ−［３−アミノ−１−（シクロブチルメチル）−２，３−ジオキソプロピル］−３−［（２Ｓ）−２−［［［１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニルアミノ］−３，３−ジメチル−１−オキソブチル］−６，６−ジメチル
【００２７】
【化１３】
2011507876.tif 000015
またはその塩の新規な調製方法であり、
この方法は、
（ｉ）本明細書に記載の本発明の方法に従って、式Ｉの化合物またはその塩を調製するステップと、
（ｉｉ）式Ｉの化合物またはその塩を、それぞれ参照により本明細書に援用される米国特許第７，０１２，０６６号または米国特許第７，２４４，７２１号に記載の方法によって式Ｚの化合物に変換するステップと
を含む。
【００２８】
本発明の他の態様および利点は、本発明についての以下の記述から明らかとなろう。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
上述のように、本発明の方法は、式ＶＩの化合物を、式Ｖの化合物の最初の使用量に基づいて８０％より高い単離収率で式ＶＩＩＩの化合物に変換する方法を提供する。これは、本発明の方法からの単離収率が、式Ｖの化合物の使用量に基づいて６７％の溶液収率が報告されている米国特許第６，９９２，２２０号（’２２０特許）に記載の方法によって得られる溶液収率（単離されていない生成物）を２０％より多く上回るということである。
【００３０】
本発明者らは、’２２０特許に記載の方法を商業生産に適する規模に拡大したとき、この方法からは単離生成物中に不純物が生じるので、暫定的な精製手順、たとえば複数のスラリーステップを組み入れて、式ＶＩＩＩの化合物を適度に純粋な形態で得ることが必要になることを見出した。こうした複数の精製ステップによって、単離された生成物の収率は低下する。したがって、この方法では、式Ｉの化合物の単離収率が、’２２０特許の方法で獲得できるより大幅にさえ向上する。さらに、本発明の方法は、これまで必要となっていた水性後処理を省く条件下でアセトンシアノヒドリン反応を利用し、それによって作業効率を向上させる。ここでも上述のように、本発明の方法は、その行程の間に同時生成する水性シアン化物廃棄物の量もその上減少させ、したがってこの方法の実施に伴う廃棄物処理の必要性を減少させる。
【００３１】
米国特許第６，９９２，２２０号（’２２０特許）に記載の方法について説明する、上記背景技術のセクションに示した方法スキームＡに関して、本発明の方法は、スキームＡでステップ４〜６として確認されるステップに対するいくつかの改良点を提供する。そうした改良点を、以下スキームＩＩＩにおいてステップＩおよびＩＩとして示す。ここで、ＢＯＣは、アミノ窒素とカルバミン酸エステルを形成するｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル部分［（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］である。
【００３２】
【化１４】
2011507876.tif 000016
本発明の方法は、’２２０特許に記載のものと類似したＴＥＭＰＯ媒介による酸化を利用するが、しかし、本発明の方法では、酢酸エチルの代わりにジクロロメタン反応溶媒中で実施するように適合させている。他の溶媒、たとえば酢酸エチルを使用することもできるが、驚くべきことに、クリーンな反応をもたらすＴＥＭＰＯ媒介による酸化には、ジクロロメタンが適する溶媒であることが見出されている。
【００３３】
その上、驚くべきことに、式ＶＩの化合物から式ＶＩＩの化合物を生成する、アセトンシアノヒドリンとの引き続く反応は、炭酸カリウムを触媒として使用して、ＤＭＳＯ中で実施できることも見出されており、すなわち、相間移動触媒または金属シアン化物化合物の使用なしにアセトンシアノヒドリン反応を実施できる環境が提供される。さらに、シアノヒドリン反応をＤＭＳＯ中で実施すると、そうして得られた反応混合物は、それ以上の後処理または溶媒交換を必要とすることなく、過酸化物を使用して生成物を酸化させることのできる媒質となる。こうして、驚くべきことに、式ＶＩの化合物から式ＶＩＩの化合物を生成するシアノヒドリン反応と、式ＶＩＩの化合物を酸化させて式ＶＩＩＩのアミドアミノアルコールにする酸化反応は、式ＶＩＩの化合物の単離、または酸化反応前の任意の追加の後処理および／もしくは溶媒交換の必要を省いて、ワンポット法として実施することができる。したがって、この方法は、’２２０特許に記載の方法に存在したステップならびに分解および収率損失のもとを効果的に排除する。
【００３４】
したがって、ステップＩでジクロロメタンを用いる本発明のある実施形態では、ステップＩで使用する式Ｖの化合物が式Ｖａの化合物であるとき、塩化メチレン／式Ｖａの化合物の約５倍〜約１０倍（ｖｏｌ／ｗ）、好ましくは塩化メチレンの約６．５倍（ｖｏｌ／ｗ）の量のジクロロメタンを使用してステップＩを実施することが好ましい。本発明のある実施形態では、約０．４〜約１．０当量の臭化ナトリウム、好ましくは約０．５当量の臭化ナトリウムを使用してステップＩを実施することが好ましい。本発明のある実施形態では、約０．８〜約１．５当量、好ましくは１．５当量の炭酸水素ナトリウムを使用してステップＩを実施することが好ましい。本発明のある実施形態では、式Ｖの化合物の使用量の約０．００１倍〜約０．０１倍（ｗ／ｗ）の２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシラジカルを使用してステップＩを実施することが好ましく、このラジカルは、約０．００２５倍（ｗ／ｗ）の量で使用することが好ましい。ある実施形態では、次亜塩素酸ナトリウムを酸化剤（ＮａＣｌＯ）として使用し、ステップＩの酸化工程を実施することが好ましい。次亜塩素酸ナトリウムを用いるある実施形態では、式Ｖの化合物の使用量に対して約０．９５当量〜約１．２当量、好ましくは約１．０５当量の次亜塩素酸ナトリウムを用いることが好ましい。ある実施形態では、まず１当量の次亜塩素酸ナトリウムを加え、反応を一定期間、好ましくは次亜塩素酸塩を加えた後約２０分間モニターし、反応混合物中に存在する未反応のアルコールの量に基づく追加量の次亜塩素酸ナトリウムを加えることにより、ステップＩを実施することが好ましい。ある実施形態では、反応混合物を、チオ硫酸ナトリウムの水溶液、好ましくは１００ｍｌずつの水中に１３ｇのチオ硫酸ナトリウムを使用して作製した溶液と接触させることにより、反応に使用した過剰の次亜塩素酸塩を失活させることが好ましい。
【００３５】
本発明のある実施形態では、温度約（−１０）℃〜約（＋１０）℃、好ましくは温度約（−５）℃〜約（０）℃でステップＩを実施することが好ましい。
【００３６】
ジクロロメタンは、ステップＩを実施する溶媒の形態として好ましいが、他の極性が弱い非プロトン性低沸点溶媒をその代わりに使用してもよいことは理解されよう。本発明から逸脱することなく、選択した溶媒系と適合性のある、次亜塩素酸ナトリウム以外の酸化剤を使用してもよいことも理解されよう。
【００３７】
本発明の範囲から逸脱することなく、式ＶＩａの化合物を任意の方法で調製し、単離し、ＤＭＳＯに溶かして、スキームＩＩＩのステップＩＩを実施できることは理解されよう。
【００３８】
本発明のある実施形態では、スキームＩＩＩのステップＩＩを実施する反応溶媒であるＤＭＳＯへの「溶媒交換」を行う前に、スキームＩＩＩのステップＩに従って調製した式ＶＩの化合物のジクロロメタン溶液を濃縮することが好ましい。ある実施形態では、溶媒の蒸留が止むまで、約６０トル〜約８０トルの真空下に置き、溶液の温度を約２５℃未満に保つことにより、溶液を濃縮することが好ましい。本発明の範囲を逸脱することなく、溶液を濃縮する他の手段を使用してもよいことは理解されるであろう。本発明のある実施形態では、ジクロロメタン溶液を濃縮した後、ＤＭＳＯを加え、揮発性物質を、溶媒の蒸留が再び止むまで約６０トル〜約８０トルの真空下に置き、溶液の温度を約２５℃未満に保つことによって再び留去することにより、「溶媒交換」を行うことが好ましい。ある実施形態では、（ジクロロメタン濃縮物中に存在する式ＶＩの化合物の重量に基づき）約１倍ｖｏｌ／ｗ〜約１０倍ｖｏｌ／ｗ、好ましくは約２倍ｖｏｌ／ｗ〜約４倍ｖｏｌ／ｗの量のＤＭＳＯを加えることが好ましい。
【００３９】
本発明によれば、本方法のステップ２において、式ＶＩの化合物を、一定分量の炭酸カリウムを加えた触媒条件下のＤＭＳＯ中でアセトンシアノヒドリンと反応させるが、これによって、相間移動触媒または金属シアン化物が存在する必要なしに、式ＶＩＩの中間体化合物を生成する、シアノヒドリンと式ＶＩの化合物の直接の反応が可能になる。この段階でＤＭＳＯを反応溶媒として使用すると、追加の溶媒交換、後処理、または中間体化合物の単離なしに、式ＶＩＩの化合物を引き続いて式ＶＩＩＩの化合物へと酸化させることも可能になり、したがって式ＶＩＩの化合物の分解が軽減される。
【００４０】
その上、反応混合物を引き続く酸化ステップでそのまま使用することにより、シアノヒドリン反応の間に生じるいかなるシアン化物廃棄物も、反応混合物を引き続いて過酸化物で処理する際にｉｎ  ｓｉｔｕで分解される。すなわち、引き続いて処理しなければならない別途のシアン化物含有廃棄物が、反応の間に生じない。
【００４１】
スキームＩＩＩのステップＩＩに関して、本発明のある実施形態では、上述のようにＤＭＳＯへの「溶媒交換」を行い、化合物ＶＩを含有するＤＭＳＯ溶液に、アセトンシアノヒドリンを（溶液中の化合物ＶＩの量に対して）約０．１倍ｗ／ｗ〜約１．０倍ｗ／ｗ、好ましくは反応混合物中の式ＶＩの化合物の量に対して約０．３倍ｗ／ｗ〜約０．５倍ｗ／ｗの量で続いて加えることが好ましい。ある実施形態では、シアノヒドリンを加えた後に一定分量の炭酸カリウムを反応混合物に加えて、式ＶＩａの化合物とアセトンシアノヒドリンの反応に触媒作用を及ぼすことが好ましい。ある実施形態では、炭酸カリウム触媒を、反応混合物中の式ＶＩの化合物の量に対して約０．１倍ｗ／ｗまでの量で加えることが好ましく、反応混合物中の式ＶＩの化合物の量に対して約０．０１倍ｗ／ｗ〜約０．０３倍ｗ／ｗの量の炭酸カリウムを加えることがより好ましい。
【００４２】
本発明のある実施形態では、反応をＨＰＬＣによってモニターし、ＨＰＬＣの結果によって式ＶＩの化合物の変換が完全に消費されたことが示されたとき、過酸化物反応を実施することが好ましい。したがって、ある実施形態では、反応混合物中で式ＶＩの化合物が消費されたとき、酸化反応の実施に備えて、反応混合物に第２の一定分量の炭酸カリウムを加えて反応混合物を中和することが好ましい。ほとんどの適用例で、中和には、式ＶＩの化合物が消費された後、第２の一定分量の炭酸カリウムが、溶液中に存在する式ＶＩＩの化合物の量に対して約０．１倍ｗ／ｗ〜約１．０倍ｗ／ｗの量で必要となり、溶液中の式ＶＩＩの化合物の量に対して約０．３倍ｗ／ｗ〜約０．５倍ｗ／ｗの量の第２の一定分量の炭酸カリウムを加えることがより好ましい。この反応のある実施形態では、第２の一定分量の炭酸カリウムを加えて反応液が中和されたなら、反応混合物を周囲温度より高温、好ましくは温度約３５℃〜約４５℃、より好ましくは約４０℃に加熱し、反応混合物が温度に達した後、過酸化水素水溶液を加えて、式ＶＩＩの化合物の式ＶＩＩＩの化合物への酸化を引き起こすことが好ましい。ある実施形態では、混合物を約４時間かけて過酸化水素と反応させ、その間反応混合物の温度を約３５℃〜約４５℃に保つことが好ましい。
【００４３】
ある実施形態では、反応混合物中の化合物ＶＩＩの量に対して約０．５倍〜約３倍ｗ／ｗ、好ましくは反応混合物中の化合物ＶＩＩの量に対して約０．７倍ｗ／ｗ〜約０．９倍ｗ／ｗの量の過酸化水素を加えることが好ましい。スキームＩＩＩのステップＩＩの相で使用する過酸化水素の濃縮が絶対必要であるとは考えられていないが、ある実施形態では、３５％強度の過酸化水素溶液をもたらす過酸化水素の濃縮を採用することが好ましい。
【００４４】
上記および本明細書全体を通して使用するとき、以下の用語は、別段表記しない限り、以下の意味を有するものとする。
【００４５】
「アルキル」とは、直線状でも分枝状でもよい脂肪族炭化水素基を意味し、鎖中に約１個〜約２０個の炭素原子を含む。好ましいアルキル基は、鎖中に約１個〜約１２個の炭素原子を含んでいる。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１個〜約６個の炭素原子を含んでいる。分枝状とは、メチル、エチル、またはプロピルなどの１個または複数の低級アルキル基が、直線状アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」とは、鎖中に約１個〜約６個の炭素原子を有する、直線状でも分枝状でもよい基を意味する。用語「置換アルキル」とは、アルキル基が、同じでも異なってもよい１個または複数の置換基で置換されていてもよいことを意味し、各置換基は、ハロ、アルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される。適切なアルキル基の非限定的な例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、およびトリフルオロメチルが挙げられる。
【００４６】
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を意味する。好ましいのは、フルオロ、クロロ、またはブロモであり、より好ましいのは、フルオロおよびクロロである。
【００４７】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいのは、フッ素、塩素、または臭素であり、より好ましいのは、フッ素および塩素である。
【００４８】
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、アルキル基は、以前に述べたとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、およびヘプトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００４９】
「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基を意味し、アルキル基は、以前に述べたとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例として、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオ、およびヘプチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【００５０】
用語「任意選択で置換されている」とは、指定の基、ラジカル、または部分による任意選択の置換を意味する。
【００５１】
スキーム１および２の特定の化合物は、窒素原子上を保護基Ｐで保護することもできる。本発明の改良された方法ステップでは、用いる保護基は、アミノ窒素とカルバミン酸エステルを形成するｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル部分［（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］であることが好ましいが、他の適切な基も用いることができ、本発明の範囲内のままとなることは理解されよう。本発明を実施するために用いることのできる、酸に不安定なＮ保護基の例としては、アリル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ＣＹ３ＣＯ（Ｙはハロゲンである）、ベンジルオキシカルボニル、トリチル、ピバロイルオキシメチル、テトラヒドラニル、ベンジル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、トリフェニルメチル、（ｐ−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、ジフェニルホスフィニル、ベンゼンスルフェニル、メチルカルバメート、２−トリメチルシリルエチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（「Ｂｏｃ」、一部の化学者には「ｔ−Ｂｏｃ」とも呼ばれる）、シクロブチルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、アダマンチルカルバメート、ビニルカルバメート、アリルカルバメート、シンナミルカルバメート、８−キノリルカルバメート、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、ベンジルカルバメート、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、およびＳ−ベンジルカルバメートが挙げられるがこれに限らない。好ましいＮ保護基としては、メチルカルバメート、２−トリメチルシリルエチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（「Ｂｏｃ」）、シクロブチルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、アダマンチルカルバメート、ビニルカルバメート、アリルカルバメート、シンナミルカルバメート、８−キノリルカルバメート、ベンジルカルバメート、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、Ｓ−ベンジルカルバメートが挙げられ、Ｂｏｃがより好ましい。
【００５２】
上述のように、特に、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）中での化合物ＶＩの製造の下準備となるスキームＩＩのステップのための基本的な処理条件は、’２２０特許で見ることができる。しかし、式ＶＩの化合物、好ましくは式ＶＩａの化合物をもたらすどんな手段も使用することができ、やはり本発明の範囲内に含めてよいことは理解されよう。
【００５３】
ある好ましい実施形態では、化合物Ｖを適切な溶媒中で酸化剤に供することによって、化合物Ｖを化合物ＶＩに酸化させる。好ましい実施形態では、溶媒は、酢酸エチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、または特にジクロロメタンである。溶媒がジクロロメタンである場合、化合物Ｖの量の５〜１０倍、好ましくは化合物Ｖの量の６〜７倍の量で使用する。
【００５４】
酸化剤は、適切などんな酸化剤でもよいが、次亜塩素酸ナトリウムであることが好ましい。次亜塩素酸ナトリウムを用いる場合、０．９５〜１．２モル当量、好ましくは１．００〜１．０５モル当量の量で用いる。
【００５５】
酸化は、１種または複数の触媒および塩基の存在下で実施することが好ましい。特に好ましい触媒としては、反応混合物中の化合物Ｖの量の０．００１〜０．０１倍、好ましくは反応混合物中の化合物Ｖの量の０．００２５倍の量で用いる２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ）；および０．４〜１．０モル当量、好ましくは約０．５モル当量の量で用いる金属臭化物、特に臭化ナトリウムが挙げられる。塩基は、特に炭酸水素ナトリウムなどであり、０．８〜１．５モル当量、特に約１．５モル当量の量で用いることが好ましい。
【００５６】
酸化の反応温度は、−１０℃〜＋１０℃、好ましくは−５℃〜０℃の範囲である。
【００５７】
本発明の例としての実施形態を以下の非限定的な実施例に即してここでより詳細に記載する。
【実施例】
【００５８】
別段指定しない限り、以下の実施例において、以下の略語は指定の意味を有する。
ＭＨｚ＝メガヘルツ
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法
ｍＬ＝ミリリットル
ｇ＝グラム
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシラジカル
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＴＢＭＥ＝ｔ−ブチルメチルエーテル
ｔ−Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボネート
（実施例１）
ジクロロメタン中での化合物Ｖａの化合物ＶＩａへのＴＥＭＰＯ媒介による酸化
【００５９】
【化１５】
2011507876.tif 000017
１００ｇの２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロブチル−１−プロパノール（式Ｖａの化合物、米国特許第６，９９２，２２０号に記載の手順に従って得たもの）を６５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させて作製した、（−４）℃に冷却した溶液に、２２．５ｇの臭化ナトリウム（０．５当量）および５５ｇの炭酸水素ナトリウム（１．５当量）を８０ｍｌの水に加えて作製したスラリーを加えた。得られる混合物に、０．２５ｇの２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル（ＴＥＭＰＯ試薬）を３ｍＬのジクロロメタンに溶解させて作製した溶液を加えた。反応混合物を（−４）℃に冷却し、１０分間撹拌した。撹拌期間の終わりに、５２５ｍＬの５．５ｗｔ％次亜塩素酸ナトリウム水溶液を１．５時間かけて加え（次亜塩素酸塩活性は１．０当量と滴定された）、その間反応混合物の温度は（−５）℃〜０℃の間に保った。次いで混合物を約２０分間撹拌し、その間液体クロマトグラフィーによって出発アルコールの残量をモニターした。２０分の終わりに、検出された未反応出発アルコールの量に相当する追加量の次亜塩素酸ナトリウムを２０分間かけて充填し、その間反応混合物の温度は（−４）℃〜０℃の間に保った。次いで、反応混合物を１０分間撹拌した。撹拌期間の終わりに、１３ｇのチオ硫酸ナトリウムを１００ｍｌの水に溶かした溶液を約５分間かけて加えて、過剰の次亜塩素酸塩を失活させ、その間反応混合物を１５℃に温めた。混合物を３０分間撹拌し、その間追加の４００ｍｌの水を加えて、存在する無機塩を完全に溶解させた。撹拌を止め、反応混合物を静置させ、その後相を分割した。生成物を含有する有機相を１５０ｍＬの飽和ブラインで１０分間洗浄し、次いで層を分割し、分離した。無水硫酸マグネシウムでの処理および濾過によって有機層を乾燥させた。ジクロロメタン溶液は、化合物ＶＩａ（活性物（ａｃｔｉｖｅ）９０．６ｇ、モル収率９１．４％）を含有していた。
【００６０】
【化１５−２】
2011507876.tif 000018
（実施例２）
ＤＭＳＯ反応媒質を使用する、化合物ＶＩＩＩａの化合物ＶＩａからのワンポット合成
【００６１】
【化１６−１】
2011507876.tif 000019
ＨＰＬＣによって塩化メチレン中に１７．４４ｇの式ＶＩａの化合物を含有することがわかっている、先行する実施例で調製したある量の実施例１で調製した化合物ＶＩａの塩化メチレン溶液を、バッチ温度を２５℃より低く保ちながら真空中（６０〜８０トル）で最小体積に濃縮した（２５℃での蒸留が止んだとき、濃縮を中止した）。蒸留が止まったとき、濃縮物に５９ｍＬのＤＭＳＯを加えた。ＮＭＲによって混合物中に塩化メチレンが検出されなくなるまで、混合物を同じ条件下（６０〜８０トル、反応混合物を２５℃より低温に保つ）で再び濃縮した。反応混合物（その溶媒は実質的にＤＭＳＯを含んだ）に、７．８ｍＬのアセトンシアノヒドリン（Ａｌｄｒｉｃｈ、受け入れたままで使用）を加えた後、０．３ｇの炭酸カリウムを加えた。ＨＰＬＣによって検出可能な出発化合物ＶＩａがなくなるまで反応混合物を室温で１６時間撹拌した。スラリーに８．０ｇの炭酸カリウムをさらに充填し、４０℃に加熱した後、バッチ温度を３５℃〜４５℃の間に保ちながら１４．５ｍＬの過酸化水素（３５％）を４時間かけて加えた。反応混合物を４０℃でさらに１時間撹拌した後、反応混合物の温度を４０℃に保ちながら１８３ｍＬの水をゆっくりと加えた。水を加えた後、混合物をさらに１時間撹拌した。得られるスラリーを０℃に冷却し、混合物を０℃に保ちながら６時間撹拌した。生成物を濾過によって単離した後、２０ｍＬずつの分量の４回の水で洗浄した。生成物を真空オーブンに入れて６０℃で１２時間かけて乾燥させて、白色の固体（１８．７５ｇ、収率８９．７％）を得た。
【００６２】
【化１６−２】
2011507876.tif 000020
（実施例３）
米国特許第６，９９２，２２０号に従う保護されたアミノアルコールの調製
【００６３】
【化１７−１】
2011507876.tif 000021
【００６４】
【化１７−２】
2011507876.tif 000022
ステップ１：
３５．０ｋｇ（１３１ｍｏｌ）の（ジフェニルメチレン）グリシンエチルエステルＩＩを１５８ＬのＴＨＦに溶かした−２０℃〜−３０℃の溶液に、１７．９ｋｇ（１６０ｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを１５８ＬのＴＨＦに溶かした溶液を加えた。加えた後、混合物を−５℃〜０℃に温め、１時間撹拌し、１８Ｌ（１６２ｍｏｌ）の（ブロモメチル）シクロブタンを加えた。加えた後、混合物を２０℃〜２５℃にさらに温め、２４時間撹拌した。この期間の後、３５ＬのＨＣｌの溶液（１４０Ｌの水中３７％）を加えた。得られる混合物を２時間撹拌し、次いで静置させ、分離させた。有機層を１０５Ｌの水で洗浄した。水層を合わせ、２８０ＬのＴＢＭＥで２回洗浄した。洗浄後、水層に、１７５ＬのＴＢＭＥ、および５２．５ｋｇの炭酸カリウムを１０５Ｌの水に溶かした溶液を加えた。得られる混合物を３０分間撹拌し、静置させ、分離させた。水層を１７５ＬのＴＢＭＥで抽出して、式ＩＩＩの化合物を含有する有機層を得た。
【００６５】
ステップ２：
ステップ１からの有機層を合わせて１４０Ｌの体積に濃縮し、０℃〜５℃に冷却した。二炭酸ジ−ｔ−ブチル（７５重量％、ＴＨＦ溶液）（２４．９ｋｇ、１３１ｍｏｌ）を加えた。加えた後、混合物を２０℃〜２５℃に温め、４時間撹拌し、７０Ｌの水で洗浄した。有機層を共沸蒸留によって乾燥させ、１４０Ｌの体積に濃縮し、３０℃〜３５℃に冷却して、式ＩＶの化合物を得た。
【００６６】
ステップ３：
水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ溶液（２．０Ｍ）（５８．５ｋｇ、１３１ｍｏｌ）を、ステップ２からの式ＩＶの化合物に加えた。得られる混合物を６時間撹拌し、１５℃〜２０℃に冷却した。１７．５ｋｇのリン酸二水素カリウムを１７５Ｌの水に溶かした溶液を加えて反応を失活させた。分離した後、水層を１０５ＬのＴＢＭＥで抽出した。合わせた有機層を水および塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層中のＴＢＭＥを蒸留によってヘプタンと入れ換え、生成物をヘプタン溶液から結晶化した。濾過し、乾燥させた後、１３．０ｋｇの式Ｖの化合物（４３％）を得た。
【００６７】
【化１８】
2011507876.tif 000023
上記の本発明についての説明は、例示的なものであり限定するものではない。本明細書に記載の実施形態の様々な変更または改良を当業者が着想する場合もある。そうした変更は、本発明の範囲または真意から逸脱することなく行うことができる。
【手続補正書】
【提出日】平成22年8月4日(2010.8.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの３−アミノ−３−シクロブチルメチル−２−ヒドロキシプロピオンアミドの調製方法であって、
【化１９】
2011507876.tif 000035
（ｉ）アセトンシアノヒドリンを、式ＶＩの化合物
【化２０】
2011507876.tif 000036
と実質的にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である溶媒とを含む溶液と反応させ、それによって式ＶＩＩの化合物
【化２１】
2011507876.tif 000037
［式中、「Ｐ」は酸に不安定な保護基である］を生成するステップと、
（ｉｉ）ステップ「ｉ」から得た反応混合物を過酸化物と反応させ、それによって式ＶＩＩＩの化合物
【化２２】
2011507876.tif 000038
をｉｎ  ｓｉｔｕで生成するステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）から得た反応混合物を酸と反応させ、それによって式ＶＩＩＩの化合物を脱保護し、式Ｉの化合物を得るステップと
を含む方法。
【請求項２】
ステップ「ｉ」におけるシアノヒドリンとの前記反応に、０．１倍ｗ／ｗまでの炭酸カリウムによって触媒作用を及ぼす、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記反応混合物中に存在する化合物ＶＩの量に対して約０．１倍ｗ／ｗ〜約１．０ｗ／ｗの量でアセトンシアノヒドリンを加える、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記シアノヒドリン反応を室温で実施する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記過酸化物反応ステップｉｉの前に、前記反応混合物を、前記反応混合物中に存在する式ＶＩＩの化合物の量に対して約０．１倍ｗ／ｗ〜約１．０倍ｗ／ｗの一定分量の炭酸カリウムで中和する、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
ステップ「ｉｉ」で使用する過酸化物供給源が３５％過酸化水素水溶液であり、これを、前記反応混合物中に存在する式ＶＩＩの化合物の量に対して約０．５倍ｗ／ｗ〜約３．０倍ｗ／ｗをもたらす量で加える、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記反応ステップ「ｉｉ」を温度約３５℃〜約４５℃で実施する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ａ）式Ｖの化合物
【化２３】
2011507876.tif 000039
のジクロロメタン溶液を、酸化剤と反応させて、式ＶＩの化合物
【化２４】
2011507876.tif 000040
を得るステップと、
ｂ）ステップ「ａ」で調製した式ＶＩの化合物の前記ジクロロメタン溶液を、温度約２５℃以下かつ圧力約６０トル〜約８０トルで揮発性物質を留去することによって濃縮するステップと
を含む方法によって、ステップ「ｉ」で用いる溶液を準備する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記酸化反応ステップ「ａ」を、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシラジカル（ＴＥＭＰＯ）媒介型次亜塩素酸ナトリウムを使用して実施する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記反応混合物中に存在する式Ｖの化合物の量に対して約０．００１倍ｗ／ｗ〜約０．０１倍ｗ／ｗの範囲の量でＴＥＭＰＯを用いる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式Ｖの化合物の量の約０．００２５倍の量でＴＥＭＰＯを用いる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記次亜塩素酸ナトリウム酸化剤を０．９５〜１．２モル当量の量で用いる、請求項９から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記次亜塩素酸ナトリウム酸化剤を１．００〜１．０５モル当量の量で用いる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記酸化を−１０℃〜＋１０℃の温度で実施する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記酸化を−５℃〜０℃の温度で実施する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
（ｉ）式ＩＩの化合物
【化２５】
2011507876.tif 000041
［式中、Ｒはアルキル基または置換アルキル基を表す］を、塩基の存在下、シクロブチルメチルハロゲン化物との反応でアルキル化し、生成物を脱保護して、式ＩＩＩの化合物
【化２６】
2011507876.tif 000042
を得るステップと、
（ｉｉ）ステップ「ｉ」から単離された式ＩＩＩの化合物のアミノ基を保護して、式ＩＶの化合物
【化２７】
2011507876.tif 000043
［式中、Ｐは酸に不安定な窒素保護基である］を得るステップと、
（ｉｉｉ）ステップ「ｉｉ」で得た式ＩＶの化合物を還元して、対応する式Ｖのアルコールを生成するステップと
を含む方法によって式Ｖの化合物を準備する、請求項８に記載の方法。
【請求項１７】
「Ｒ」がエチル−であり、式ＩＩの化合物をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下、ブロモメチルシクロブタンでアルキル化することによりステップ１を実施し、次いで反応混合物をＨＣｌ、次いで炭酸カリウム水溶液で後処理し、得られる、「Ｒ」がエチルである式ＩＩＩの化合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中に抽出し；式ＩＩＩの化合物のＭＴＢＥ溶液を二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルで処理し、「Ｐ」がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基である式ＩＶの化合物を得ることによりステップ２を実施し；ステップ２からの後処理反応混合物を水素化ホウ素リチウムで処理し、「Ｐ」がブトキシカルボニル保護基である式Ｖのアルコール生成物を結晶化することによりステップ３を実施する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
式Ｚの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３，１，０］ヘキサン−２−カルボキサミド，Ｎ−［３−アミノ−１−（シクロブチルメチル）−２，３−ジオキソプロピル］−３−［（２Ｓ）−２−［［［１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニルアミノ］−３，３−ジメチル−１−オキソブチル］−６，６−ジメチル
【化２８】
2011507876.tif 000044
またはその塩の調製方法であって、
ａ）請求項１に従って、式Ｉの化合物またはその塩を調製するステップと、
ｂ）式Ｉの化合物またはその塩を、それぞれ参照により本明細書に援用される米国特許第７，０１２，０６６号または米国特許第７，２４４，７２１号に記載の方法に従って式Ｚの化合物に変換するステップと
を含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
本発明の他の態様および利点は、本発明についての以下の記述から明らかとなろう。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの３−アミノ−３−シクロブチルメチル−２−ヒドロキシプロピオンアミドの調製方法であって、
【化１９】
2011507876.tif 000045
（ｉ）アセトンシアノヒドリンを、式ＶＩの化合物
【化２０】
2011507876.tif 000046
と実質的にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である溶媒とを含む溶液と反応させ、それによって式ＶＩＩの化合物
【化２１】
2011507876.tif 000047
［式中、「Ｐ」は酸に不安定な保護基である］を生成するステップと、
（ｉｉ）ステップ「ｉ」から得た反応混合物を過酸化物と反応させ、それによって式ＶＩＩＩの化合物
【化２２】
2011507876.tif 000048
をｉｎ  ｓｉｔｕで生成するステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）から得た反応混合物を酸と反応させ、それによって式ＶＩＩＩの化合物を脱保護し、式Ｉの化合物を得るステップと
を含む方法。
（項目２）
ステップ「ｉ」におけるシアノヒドリンとの前記反応に、０．１倍ｗ／ｗまでの炭酸カリウムによって触媒作用を及ぼす、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記反応混合物中に存在する化合物ＶＩの量に対して約０．１倍ｗ／ｗ〜約１．０ｗ／ｗの量でアセトンシアノヒドリンを加える、項目１または項目２に記載の方法。
（項目４）
前記シアノヒドリン反応を室温で実施する、項目１から３のいずれかに記載の方法。
（項目５）
前記過酸化物反応ステップｉｉの前に、前記反応混合物を、前記反応混合物中に存在する式ＶＩＩの化合物の量に対して約０．１倍ｗ／ｗ〜約１．０倍ｗ／ｗの一定分量の炭酸カリウムで中和する、項目１から４のいずれかに記載の方法。
（項目６）
ステップ「ｉｉ」で使用する過酸化物供給源が３５％過酸化水素水溶液であり、これを、前記反応混合物中に存在する式ＶＩＩの化合物の量に対して約０．５倍ｗ／ｗ〜約３．０倍ｗ／ｗをもたらす量で加える、項目１から５のいずれかに記載の方法。
（項目７）
前記反応ステップ「ｉｉ」を温度約３５℃〜約４５℃で実施する、項目６に記載の方法。
（項目８）
ａ）式Ｖの化合物
【化２３】
2011507876.tif 000049
のジクロロメタン溶液を、酸化剤と反応させて、式ＶＩの化合物
【化２４】
2011507876.tif 000050
を得るステップと、
ｂ）ステップ「ａ」で調製した式ＶＩの化合物の前記ジクロロメタン溶液を、温度約２５℃以下かつ圧力約６０トル〜約８０トルで揮発性物質を留去することによって濃縮するステップと
を含む方法によって、ステップ「ｉ」で用いる溶液を準備する、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記酸化反応ステップ「ａ」を、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシラジカル（ＴＥＭＰＯ）媒介型次亜塩素酸ナトリウムを使用して実施する、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記反応混合物中に存在する式Ｖの化合物の量に対して約０．００１倍ｗ／ｗ〜約０．０１倍ｗ／ｗの範囲の量でＴＥＭＰＯを用いる、項目９に記載の方法。
（項目１１）
式Ｖの化合物の量の約０．００２５倍の量でＴＥＭＰＯを用いる、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記次亜塩素酸ナトリウム酸化剤を０．９５〜１．２モル当量の量で用いる、項目９から１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記次亜塩素酸ナトリウム酸化剤を１．００〜１．０５モル当量の量で用いる、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記酸化を−１０℃〜＋１０℃の温度で実施する、項目８から１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記酸化を−５℃〜０℃の温度で実施する、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
（ｉ）式ＩＩの化合物
【化２５】
2011507876.tif 000051
［式中、Ｒはアルキル基または置換アルキル基を表す］を、塩基の存在下、シクロブチルメチルハロゲン化物との反応でアルキル化し、生成物を脱保護して、式ＩＩＩの化合物
【化２６】
2011507876.tif 000052
を得るステップと、
（ｉｉ）ステップ「ｉ」から単離された式ＩＩＩの化合物のアミノ基を保護して、式ＩＶの化合物
【化２７】
2011507876.tif 000053
［式中、Ｐは酸に不安定な窒素保護基である］を得るステップと、
（ｉｉｉ）ステップ「ｉｉ」で得た式ＩＶの化合物を還元して、対応する式Ｖのアルコールを生成するステップと
を含む方法によって式Ｖの化合物を準備する、項目８に記載の方法。
（項目１７）
「Ｒ」がエチル−であり、式ＩＩの化合物をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下、ブロモメチルシクロブタンでアルキル化することによりステップ１を実施し、次いで反応混合物をＨＣｌ、次いで炭酸カリウム水溶液で後処理し、得られる、「Ｒ」がエチルである式ＩＩＩの化合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中に抽出し；式ＩＩＩの化合物のＭＴＢＥ溶液を二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルで処理し、「Ｐ」がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基である式ＩＶの化合物を得ることによりステップ２を実施し；ステップ２からの後処理反応混合物を水素化ホウ素リチウムで処理し、「Ｐ」がブトキシカルボニル保護基である式Ｖのアルコール生成物を結晶化することによりステップ３を実施する、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
式Ｚの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３，１，０］ヘキサン−２−カルボキサミド，Ｎ−［３−アミノ−１−（シクロブチルメチル）−２，３−ジオキソプロピル］−３−［（２Ｓ）−２−［［［１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニルアミノ］−３，３−ジメチル−１−オキソブチル］−６，６−ジメチル
【化２８】
2011507876.tif 000054
またはその塩の調製方法であって、
ａ）項目１に従って、式Ｉの化合物またはその塩を調製するステップと、
ｂ）式Ｉの化合物またはその塩を、それぞれ参照により本明細書に援用される米国特許第７，０１２，０６６号または米国特許第７，２４４，７２１号に記載の方法に従って式Ｚの化合物に変換するステップと
を含む方法。
【国際調査報告】
2011507876.tif 000055
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