(57)【要約】  遊離または塩または溶媒和物形態の式(Ｉ)2011520831.tif 000018〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は明細書に定義した意味を有する。〕の化合物は、上皮性ナトリウムチャネルの遮断に応答する疾患の処置に有用である。該化合物を含む医薬組成物および該化合物の製造方法も開示する。
2011520831.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2011520831.tif 000013
〔式中、
Ｒ１はハロゲンであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ６は−(Ｃ０−Ｃ６アルキレン)−Ｒ１０であり、ここで、該アルキレンリンカーは、場合によりＣ１−Ｃ３アルキル、ハロおよびＯＨから選択される１個以上の基で置換されていてよく、該アルキレンリンカーが存在しないならば、Ｒ１０はＨ以外であり；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよび−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−アリールから選択され、ここで、該シクロアルキル基およびアリール基は、各々、場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および式Ａ−Ｂの基から選択され、ここで、該アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、各々、場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４−１０員含窒素ヘテロ環基を形成し、これは、場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ６およびＲ８は、それらが結合している原子と一体となって、４−１０員含窒素ヘテロ環基を形成し、これは、場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ａは結合、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ−、−(ＣＨ２)ｄ−Ｄ−(ＣＨ２)ｂ−または−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ−(ＣＨ２)ｄ−Ｄ−(ＣＨ２)ｂ−であり；
ＢはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−(Ｃ０−Ｃ４アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−(Ｃ０−Ｃ４アルキレン)−アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキレン)−ヘテロアリールおよび−(Ｃ０−Ｃ４アルキレン)−ヘテロシクリルから選択され、ここで、該アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、各々、場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｄは結合、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−ＮＨＣ(＝Ｎ)ＮＨ−、−Ｓ(Ｏ２)−、−Ｓ(Ｏ２)ＮＨ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨＳ(Ｏ２)−、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−および−ＮＨ−から選択され；
ｄは１、２または３であり；
ｂは０、１、２または３であり；
ｙは１、２または３であり；
Ｒ９はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ９は、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル基または４−１０員ヘテロシクリル基を形成し、ここで、これらの環系の各々は場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１０はＨ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび式Ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｑの基から選択され、ここで、これらの環系の各々は場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｐは結合、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−ＮＨＣ(＝Ｎ)ＮＨ−、−Ｓ(Ｏ２)−、−Ｓ(Ｏ２)ＮＨ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨＳ(Ｏ２)−、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−および−ＮＨ−から選択され；
ＱはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、ここで、該アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、各々、場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｍは０、１、２または３であり；
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニルおよび−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)ｘアリール、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)ｘヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)ｘヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)Ｏアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏアリール、(ＣＨ２)ｘアリール、(ＣＨ２)ｘヘテロアリールおよび−(ＣＨ２)ｘヘテロシクリルから選択され、ここで、これらの環系の各々は場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニルおよび−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルから選択され；
Ｒ１４はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｚアリール、(ＣＨ２)ｚヘテロアリールおよび(ＣＨ２)ｚヘテロシクリルから選択され、ここで、これらの環系の各々は場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｘは０、１、２または３であり；
ｚは０、１、２または３であり；
Ｚは独立してＯＨ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ベンジル、場合により１個以上のハロゲン原子またはＯＨ基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子またはＯＨ基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｏアリール、−Ｏベンジル、−Ｏ(ＣＨ２)ａＣ(Ｏ)Ｅ、ＮＲ１５(ＳＯ２)Ｒ１７、(ＳＯ２)ＮＲ１５Ｒ１６、(ＳＯ２)Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１７、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１７、ＮＲ１５Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１５、ＯＣ(Ｏ)Ｒ１５、Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、ＳＲ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびハロゲンから選択され；
ａは０、１、２、３または４であり、ここで、該アルキレン基は、ａが１、２、３または４であるとき場合によりＯＨまたはＮＨ２で置換されていてよく；
ＥはＮＲ１５Ｒ１７またはＯＲ１７であり；
各Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニルおよび−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルから選択され；そして
各Ｒ１７はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、ここで、各環系は、場合によりＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されていてよい。
ただし、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が全て水素であるときＲ６はベンジルではない。〕
の化合物、またはその溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式Ｉａ
【化２】
2011520831.tif 000014
〔式中、
Ｒ６は−(Ｃ０−Ｃ６アルキレン)−Ｒ１０であり、ここで、該アルキレンリンカーは、場合によりＣ１−Ｃ３アルキル、ハロおよびＯＨから選択される１個以上の基で置換されていてよく、該アルキレンリンカーが存在しないならば、Ｒ１０はＨ以外であり；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよび−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−アリールから選択され、ここで、該シクロアルキル基およびアリール基は、各々、場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および式Ａ−Ｂの基から選択され、ここで、該アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、各々、場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４−１０員含窒素ヘテロ環基を形成し、これは、場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ６およびＲ８は、それらが結合している原子と一体となって、４−１０員含窒素ヘテロ環基を形成し、これは、場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ａは結合、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ−、−(ＣＨ２)ｄ−Ｄ−(ＣＨ２)ｂ−または−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ−(ＣＨ２)ｄ−Ｄ−(ＣＨ２)ｂ−であり；
ＢはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−(Ｃ０−Ｃ４アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−(Ｃ０−Ｃ４アルキレン)−アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキレン)−ヘテロアリールおよび−(Ｃ０−Ｃ４アルキレン)−ヘテロシクリルから選択され、ここで、該アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、各々、場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｄは結合、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−ＮＨＣ(＝Ｎ)ＮＨ−、−Ｓ(Ｏ２)−、−Ｓ(Ｏ２)ＮＨ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨＳ(Ｏ２)−、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−および−ＮＨ−から選択され；
ｄは１、２または３であり；
ｂは０、１、２または３であり；
ｙは１、２または３であり；
Ｒ９はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ９は、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル基または４−１０員ヘテロシクリル基を形成し、ここで、これらの環系の各々は場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１０はＨ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび式Ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｑの基から選択され、ここで、これらの環系の各々は場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｐは結合、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−ＮＨＣ(＝Ｎ)ＮＨ−、−Ｓ(Ｏ２)−、−Ｓ(Ｏ２)ＮＨ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨＳ(Ｏ２)−、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−および−ＮＨ−から選択され；
ＱはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、ここで、該アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、各々、場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｍは０、１、２または３であり；
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニルおよび−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)ｘアリール、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)ｘヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)ｘヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)Ｏアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏアリール、(ＣＨ２)ｘアリール、(ＣＨ２)ｘヘテロアリールおよび−(ＣＨ２)ｘヘテロシクリルから選択され、ここで、これらの環系の各々は場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニルおよび−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルから選択され；
Ｒ１４はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｚアリール、(ＣＨ２)ｚヘテロアリールおよび(ＣＨ２)ｚヘテロシクリルから選択され、ここで、これらの環系の各々は場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｘは０、１、２または３であり；
ｚは０、１、２または３であり；
Ｚは独立してＯＨ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ベンジル、場合により１個以上のハロゲン原子またはＯＨ基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子またはＯＨ基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｏアリール、−Ｏベンジル、−Ｏ(ＣＨ２)ａＣ(Ｏ)Ｅ、ＮＲ１５(ＳＯ２)Ｒ１７、(ＳＯ２)ＮＲ１５Ｒ１６、(ＳＯ２)Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１７、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１７、ＮＲ１５Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１５、ＯＣ(Ｏ)Ｒ１５、Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、ＳＲ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびハロゲンから選択され；
ａは０、１、２、３または４であり、ここで、該アルキレン基は、ａが１、２、３または４であるとき場合によりＯＨまたはＮＨ２で置換されていてよく；
ＥはＮＲ１５Ｒ１７またはＯＲ１７であり；
各Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニルおよび−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルから選択され；そして
各Ｒ１７はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、ここで、各環系は、場合によりＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されていてよい。
ただし、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が全て水素であるときＲ６はベンジルではない。〕
の化合物、またはその溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ９がＨである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ７がＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；そして
Ｒ８がＨであるか；または
Ｒ６およびＲ８が、それらが結合している原子と一体となって５または６員含窒素ヘテロ環基を形成し、これは、場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１０がＨ、−ＮＨＲ１２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ１４、フェニルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルキル基であり；
Ｒ１２がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)ｘフェニルおよび−(ＣＨ２)ｘフェニルから選択され、ここで、該フェニル基の各々は、場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１４がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−(ＣＨ２)ｚアリールから選択され、ここで、該フェニル基の各々は、場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｘが０、１、２または３であり；そして
ｚが０、１、２または３である、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
次のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｒ)−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[２−アミノ−５−(４−メトキシ−フェニル)−ペンチル]−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[５−[４−((Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル]−２−(２,４−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−ペンチル]−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−アミノ−ペンチル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｒ)−２−アミノ−ペンチル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−アミノ−３−シクロヘキシル−プロピル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−ブチル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−アミノ−４−メチル−ペンチル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−１−ピロリジン−２−イルメチル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｒ)−１−ピペリジン−２−イルメチル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸(１−アミノ−シクロペンチルメチル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸{(Ｓ)−２−アミノ−６−[３−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−ヘキシル}−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−アミノ−ヘキシル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｒ)−２−アミノ−ブチル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｒ)−２−アミノ−プロピル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−アミノ−ブチル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−アミノ−プロピル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−１−ピペリジン−２−イルメチル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｒ)−１−ピロリジン−２−イルメチル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｒ)−２−アミノ−３−メチル−ブチル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸{(Ｓ)−２−アミノ−６−[３−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−ヘキシル}−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｒ)−２−グアニジノ−ブチル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−グアニジノ−ペンチル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｒ)−２−グアニジノ−ペンチル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３−シクロヘキシル−２−グアニジノ−プロピル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸{(Ｓ)−２−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピルアミノ]−ペンチル}−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸{(Ｓ)−６−[２−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−２−グアニジノ−ヘキシル}−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−{Ｎ−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピル]−グアニジノ}−ペンチル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｒ)−２−{Ｎ−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピル]−グアニジノ}−ペンチル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[(Ｓ)−２−(Ｎ−{３−[４−((Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル]−プロピル}−グアニジノ)−ペンチル]−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−{Ｎ’−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピル]−グアニジノ}−ペンチル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸{(Ｓ)−２−[Ｎ’−(４−メトキシ−ベンジル)−グアニジノ]−ペンチル}−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸{(Ｒ)−２−[Ｎ’−(４−メトキシ−ベンジル)−グアニジノ]−ペンチル}−アミド、および
その薬学的に許容される塩。
【請求項７】
医薬として使用するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を１種以上の医薬賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項９】
上皮性ナトリウムチャネルにより処置可能な疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、呼吸器感染症、肺癌腫、口内乾燥、および乾性角結膜炎(keratoconjunctivitis sire)から選択される炎症性またはアレルギー性状態の処置用医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物と抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤医薬物質を含む、組合せ剤。
【請求項１３】
式(Ｉ)：
【化３】
2011520831.tif 000015
の化合物の製造方法であって、式１：
【化４】
2011520831.tif 000016
の化合物と式２：
【化５】
2011520831.tif 000017
の化合物を塩基の存在下で反応させることを含む、方法
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は請求項１で定義した通りである。)。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は有機化合物、その製造および医薬としてのその使用に関する。
【発明の概要】
【０００２】
一局面において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2011520831.tif 000003
〔式中、
Ｒ１はハロゲンであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキル；
Ｒ６は−(Ｃ０−Ｃ６アルキレン)−Ｒ１０から選択され、ここで、該アルキレンリンカーは、場合によりＣ１−Ｃ３アルキル、ハロおよびＯＨから選択される１個以上の基で置換されていてよく、該アルキレンリンカーが存在しないならば、Ｒ１０はＨ以外であり；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよび−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−アリールから選択され、ここで、該シクロアルキル基およびアリール基は、各々、場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および式Ａ−Ｂの基から選択され、ここで、該アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、各々、場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４−１０員含窒素ヘテロ環基を形成し、これは、場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ６およびＲ８は、それらが結合している原子と一体となって、４−１０員含窒素ヘテロ環基を形成し、これは、場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ａは結合、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ−、−(ＣＨ２)ｄ−Ｄ−(ＣＨ２)ｂ−または−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ−(ＣＨ２)ｄ−Ｄ−(ＣＨ２)ｂ−であり；
ＢはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−(Ｃ０−Ｃ４アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−(Ｃ０−Ｃ４アルキレン)−アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキレン)−ヘテロアリールおよび−(Ｃ０−Ｃ４アルキレン)−ヘテロシクリルから選択され、ここで、該アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、各々、場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｄは結合、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−ＮＨＣ(＝Ｎ)ＮＨ−、−Ｓ(Ｏ２)−、−Ｓ(Ｏ２)ＮＨ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨＳ(Ｏ２)−、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−および−ＮＨ−から選択され；
ｄは１、２または３であり；
ｂは０、１、２または３であり；
ｙは１、２または３であり；
【０００３】
Ｒ９はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ９は、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル基または４−１０員ヘテロシクリル基を形成し、ここで、これらの環系の各々は場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１０はＨ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび式Ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｑの基から選択され、ここで、これらの環系の各々は場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｐは結合、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−ＮＨＣ(＝Ｎ)ＮＨ−、−Ｓ(Ｏ２)−、−Ｓ(Ｏ２)ＮＨ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨＳ(Ｏ２)−、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−および−ＮＨ−から選択され；
ＱはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、ここで、該アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、各々、場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｍは０、１、２または３であり；
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニルおよび−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)ｘアリール、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)ｘヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)ｘヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)Ｏアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏアリール、(ＣＨ２)ｘアリール、(ＣＨ２)ｘヘテロアリールおよび−(ＣＨ２)ｘヘテロシクリルから選択され、ここで、これらの環系の各々は場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
【０００４】
Ｒ１３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニルおよび−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルから選択され；
Ｒ１４はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｚアリール、(ＣＨ２)ｚヘテロアリールおよび(ＣＨ２)ｚヘテロシクリルから選択され、ここで、これらの環系の各々は場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｘは０、１、２または３であり；
ｚは０、１、２または３であり；
Ｚは独立してＯＨ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ベンジル、場合により１個以上のハロゲン原子またはＯＨ基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子またはＯＨ基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｏアリール、−Ｏベンジル、−Ｏ(ＣＨ２)ａＣ(Ｏ)Ｅ、ＮＲ１５(ＳＯ２)Ｒ１７、(ＳＯ２)ＮＲ１５Ｒ１６、(ＳＯ２)Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１７、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１７、ＮＲ１５Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１５、ＯＣ(Ｏ)Ｒ１５、Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、ＳＲ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびハロゲン；
ａは０、１、２、３または４であり、ここで、該アルキレン基は、ａが１、２、３または４であるとき場合によりＯＨまたはＮＨ２で置換されていてよく；
ＥはＮＲ１５Ｒ１７またはＯＲ１７であり；
各Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニルおよび−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルから選択され；そして
各Ｒ１７はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、ここで、各環系は、場合によりＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されていてよい。
ただし、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が全て水素であるときＲ６はベンジルではない。〕
の化合物、またはその溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩を提供する。
【０００５】
本発明の一態様において、式(Ｉａ)：
【化２】
2011520831.tif 000004
〔式中、
Ｒ６は−(Ｃ０−Ｃ６アルキレン)−Ｒ１０であり、ここで、該アルキレンリンカーは、場合によりＣ１−Ｃ３アルキル、ハロおよびＯＨから選択される１個以上の基で置換されていてよく、該アルキレンリンカーが存在しないならば、Ｒ１０はＨ以外であり；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよび−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−アリールから選択され、ここで、該シクロアルキル基およびアリール基は、各々、場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および式Ａ−Ｂの基から選択され、ここで、該アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、各々、場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４−１０員含窒素ヘテロ環基を形成し、これは、場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ６およびＲ８は、それらが結合している原子と一体となって、４−１０員含窒素ヘテロ環基を形成し、これは、場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ａは結合、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ−、−(ＣＨ２)ｄ−Ｄ−(ＣＨ２)ｂ−または−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ−(ＣＨ２)ｄ−Ｄ−(ＣＨ２)ｂ−であり；
ＢはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−(Ｃ０−Ｃ４アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−(Ｃ０−Ｃ４アルキレン)−アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキレン)−ヘテロアリールおよび−(Ｃ０−Ｃ４アルキレン)−ヘテロシクリルから選択され、ここで、該アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、各々、場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｄは結合、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−ＮＨＣ(＝Ｎ)ＮＨ−、−Ｓ(Ｏ２)−、−Ｓ(Ｏ２)ＮＨ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨＳ(Ｏ２)−、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−および−ＮＨ−から選択され；
ｄは１、２または３であり；
ｂは０、１、２または３であり；
ｙは１、２または３であり；
【０００６】
Ｒ９はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ９は、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル基または４−１０員ヘテロシクリル基を形成し、ここで、これらの環系の各々は場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１０はＨ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび式Ｐ−(ＣＨ２)ｍ−Ｑの基から選択され、ここで、これらの環系の各々は場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｐは結合、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−ＮＨＣ(＝Ｎ)ＮＨ−、−Ｓ(Ｏ２)−、−Ｓ(Ｏ２)ＮＨ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨＳ(Ｏ２)−、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−および−ＮＨ−から選択され；
ＱはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、ここで、該アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、各々、場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｍは０、１、２または３であり；
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニルおよび−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)ｘアリール、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)ｘヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)ｘヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)Ｏアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏアリール、(ＣＨ２)ｘアリール、(ＣＨ２)ｘヘテロアリールおよび−(ＣＨ２)ｘヘテロシクリルから選択され、ここで、これらの環系の各々は場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
【０００７】
Ｒ１３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニルおよび−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルから選択され；
Ｒ１４はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｚアリール、(ＣＨ２)ｚヘテロアリールおよび(ＣＨ２)ｚヘテロシクリルから選択され、ここで、これらの環系の各々は場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｘは０、１、２または３であり；
ｚは０、１、２または３であり；
Ｚは独立してＯＨ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ベンジル、場合により１個以上のハロゲン原子またはＯＨ基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子またはＯＨ基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｏアリール、−Ｏベンジル、−Ｏ(ＣＨ２)ａＣ(Ｏ)Ｅ、ＮＲ１５(ＳＯ２)Ｒ１７、(ＳＯ２)ＮＲ１５Ｒ１６、(ＳＯ２)Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１７、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１７、ＮＲ１５Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１５、ＯＣ(Ｏ)Ｒ１５、Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、ＳＲ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびハロゲンから選択され；
ａは０、１、２、３または４であり、ここで、該アルキレン基は、ａが１、２、３または４であるとき場合によりＯＨまたはＮＨ２で置換されていてよく；
ＥはＮＲ１５Ｒ１７またはＯＲ１７であり；
各Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニルおよび−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルから選択され；そして
各Ｒ１７はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、ここで、各環系は、場合によりＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されていてよい。
ただし、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が全て水素であるときＲ６はベンジルではない。〕
の化合物、またはその溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩が提供される。
【０００８】
上記のどこかに定義する本発明のさらに別の態様において、Ｒ９はＨである。
さらなる態様において、Ａは結合、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ−または−(ＣＨ２)ｄ−Ｄ−(ＣＨ２)ｂ−である。
【０００９】
上記のどこかに定義する本発明のさらに別の態様において、Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；そして
Ｒ８はＨであるか；または
Ｒ６およびＲ８は、それらが結合している原子と一体となって５または６員含窒素ヘテロ環基を形成し、これは、場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００１０】
上記のどこかに定義する本発明のさらなる態様において、Ｒ１０はＨ、ＮＨＲ１２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ１４、フェニルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルキル基であり；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)ｘフェニルおよび(ＣＨ２)ｘフェニルから選択され、ここで、該フェニル基の各々は、場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１４はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−(ＣＨ２)ｚアリールから選択され、ここで、該フェニル基の各々は、場合によりＺで表される置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｘは０、１、２または３であり；そして
ｚは０、１、２または３である。
【００１１】
場合により、Ｒ６がＭｅであるならば、Ｒ９はＭｅ以外である。好適には、Ｒ６がＭｅであるとき、Ｒ９はＨまたはＭｅ以外である。
【００１２】
上記のどこかに定義する本発明のさらに別の態様において、次のものから選択される式(Ｉ)の化合物が提供される：
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｒ)−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[２−アミノ−５−(４−メトキシ−フェニル)−ペンチル]−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[５−[４−((Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル]−２−(２,４−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−ペンチル]−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−アミノ−ペンチル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｒ)−２−アミノ−ペンチル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−アミノ−３−シクロヘキシル−プロピル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−ブチル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−アミノ−４−メチル−ペンチル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−１−ピロリジン−２−イルメチル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｒ)−１−ピペリジン−２−イルメチル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸(１−アミノ−シクロペンチルメチル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸{(Ｓ)−２−アミノ−６−[３−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−ヘキシル}−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−アミノ−ヘキシル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｒ)−２−アミノ−ブチル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｒ)−２−アミノ−プロピル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−アミノ−ブチル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−アミノ−プロピル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−１−ピペリジン−２−イルメチル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｒ)−１−ピロリジン−２−イルメチル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｒ)−２−アミノ−３−メチル−ブチル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸{(Ｓ)−２−アミノ−６−[３−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−ヘキシル}−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｒ)−２−グアニジノ−ブチル)−アミド、
【００１３】
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−グアニジノ−ペンチル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｒ)−２−グアニジノ−ペンチル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３−シクロヘキシル−２−グアニジノ−プロピル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸{(Ｓ)−２−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピルアミノ]−ペンチル}−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸{(Ｓ)−６−[２−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−２−グアニジノ−ヘキシル}−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−{Ｎ−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピル]−グアニジノ}−ペンチル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｒ)−２−{Ｎ−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピル]−グアニジノ}−ペンチル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[(Ｓ)−２−(Ｎ−{３−[４−((Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル]−プロピル}−グアニジノ)−ペンチル]−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−{Ｎ’−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピル]−グアニジノ}−ペンチル)−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸{(Ｓ)−２−[Ｎ’−(４−メトキシ−ベンジル)−グアニジノ]−ペンチル}−アミド、
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸{(Ｒ)−２−[Ｎ’−(４−メトキシ−ベンジル)−グアニジノ]−ペンチル}−アミドおよび
その薬学的に許容される塩。
【００１４】
定義
本明細書で使用する用語は、次の意味を有する：
“場合により置換されていてよい”は、述べられている基がその前に列記された基の任意の１個または任意の組合せで１個所以上を置換され得ることを意味する。
【００１５】
“場合により１個以上のＺ基で置換されていてよい”は、述べられている基が各々Ｚで表される基から独立して選択される１個以上の置換基を含み得ることを意味する。それ故に、２個以上のＺ置換基が存在するとき、これらは同一でも異なってもよい。
【００１６】
ここで使用する“ハロ”または“ハロゲン”はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ６−アルキル”は、１−６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。異なる炭素原子数、例えばＣ４またはＣ３が特定されているならば、この定義をそれに応じて改めるべきである。
【００１７】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ”は、１−６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。異なる炭素原子数、例えばＣ４またはＣ３が特定されているならば、この定義をそれに応じて改めるべきである。
用語“アルキレン”は、適切な数の炭素原子を含む直線状または分枝状飽和炭化水素鎖を意味する。
【００１８】
用語“−(Ｃ１−Ｃ４アルキレン)−”または“−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)−”は、適切な数の炭素原子を含む炭化水素架橋基を意味する。
【００１９】
ここで使用する“Ｃ３−Ｃ１０−炭素環基”または“Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル”は、飽和されている、３−１０個の環炭素原子を有する炭素環基を意味する。場合により、本環系は３−６個の炭素原子を含んでよく、すなわちＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６炭素環基である。Ｃ３−Ｃ１０−炭素環基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルまたは二環基、例えばビシクロオクチル、インダニルを含むビシクロノニルおよびビシクロデシルを含み、これらに限定されない。異なる炭素原子数、例えばＣ６が特定されているならば、この定義をそれに応じて改めるべきである。
【００２０】
ここで使用する“Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル”は、１個以上の炭素−炭素二重結合を含む、５−１０個の環炭素原子を有する非芳香族性炭素環基を意味する。場合により、本環系は５または６個の炭素原子、すなわちＣ５−Ｃ６シクロアルケニルを含む。
【００２１】
ここで使用する用語“アリール”および“Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環基”は、６−１５個の環炭素原子を有する芳香族基を意味する。Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環基の例は、フェニル、フェニレン、ベンゼントリイル、ナフチル、ナフチレン、ナフタレントリイルまたはアントリレンを含み、これらに限定されない。異なる炭素原子数、例えばＣ１０(例えばＣ６−Ｃ１０アリール基)が特定されているならば、この定義をそれに応じて改めるべきである。特定の態様において、アリールはフェニルまたはナフチレニルである。さらなる態様において、アリールはフェニルである。
【００２２】
用語“ヘテロ環基”および“４−１０員ヘテロ環基”は、少なくとも１個の環窒素、酸素および硫黄から成る群から選択されるへテロ原子を含む４−１０員ヘテロ環式環を意味し、これは飽和されていても一部飽和されていてもよい。かかるヘテロ環基の例はピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジノン、モルホリン、テトラヒドロ(hyro)フラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロピラン、１,４−ジオキサンおよび１,４−オキサチアンを含み、これらに限定されない。好適には、本ヘテロ環基は５−６員基であり得る。
【００２３】
用語“ヘテロアリール基”および“ヘテロ芳香族基”は、少なくとも１個の環窒素、酸素および硫黄から成る群から選択されるへテロ原子を含む５−１０員芳香族性ヘテロ環式環を意味する。かかるヘテロアリール基の例は、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリジン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、フタラジン、プテリジン、アクリジン、フェナジンおよびフェナントロリンを含み、これらに限定されない。好適には、本ヘテロアリール基は５−６員基であり得る。
【００２４】
本発明の任意のおよび全ての態様は、任意の他の態様を組み合わせて、本発明のさらなる態様を言うことは理解されるべきである。さらに、ある態様の任意の要素は、任意の態様の任意のおよび全ての要素と組み合わせることができ、さらなる態様を言うことを意図する。当業者には、不可能な置換基の組合せは本発明の局面ではないことは理解される。
【００２５】
本発明の第二の局面は、炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置または粘膜水和のための医薬製造のための、遊離または薬学的に許容される塩形態の、上記態様のいずれかの式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
【００２６】
本発明の一態様は、嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、呼吸器感染症、肺癌腫、口内乾燥および乾性角結膜炎(keratoconjunctivitis sire)から選択される炎症性またはアレルギー性状態の処置用医薬製造のための、遊離または薬学的に許容される塩形態の、上記態様のいずれかの式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
【００２７】
本明細書および添付する特許請求の範囲を通して、文脈から他の解釈が必要でない限り、用語“含む”、またはその変形、例えば“含み”または“含んで”は、記載する整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を包含するが、全ての他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を除外しないことを意図することは理解されよう。
【００２８】
特に好ましい具体的な式(Ｉ)の化合物は実施例に後記するものである。
【００２９】
塩基性中心を含む式(Ｉ)の化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えば脂肪族モノカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸、カプリル酸、ジクロロ酢酸、馬尿酸、脂肪族ヒドロキシ酸、例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、グルコン酸、マンデル酸、ジカルボン酸、例えばマレイン酸またはコハク酸、アジピン酸、アスパラギン酸、フマル酸、グルタミン酸、マロン酸、セバシン酸、芳香族性カルボン酸、例えば安息香酸、ｐ−クロロ−安息香酸、ニコチン酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸、芳香族性ヒドロキシ酸、例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、およびスルホン酸、例えばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、(＋)カンファー−１０−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のものを含む。これらの塩は、式(Ｉ)の化合物から既知の塩形成法により製造し得る。薬学的に許容される溶媒和物は一般に水和物である。
【００３０】
酸性基、例えばカルボキシル基を含む式(Ｉ)の化合物はまた塩基、特に薬学的に許容される塩基、例えば当分野で既知のものと塩を形成できる；適当なかかる塩は金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩、またはアンモニアまたは薬学的に許容される有機アミン類またはヘテロ環式塩基、例えばエタノールアミン類、ベンジルアミン類またはピリジン、アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、ジエタノールアミン、４−(２−ヒドロキシ−エチル)モルホリン、１−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン、Ｎ−メチルグルタミン、ピペラジン、トリエタノール−アミンまたはトロメタミンとの塩を含む。これらの塩は、式(Ｉ)の化合物から既知の塩形成法により製造し得る。酸性基、例えばカルボキシル基を含む式(Ｉ)の化合物はまた、第４級アンモニウム中心と双性イオンとしても存在し得る。
【００３１】
本発明に従う薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化に使用する溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトンまたはｄ６−ＤＭＳＯであるものを含む。
【００３２】
遊離形の式(Ｉ)の化合物は、慣用法で塩形態に変換でき、そして逆も可能である。遊離または塩形態の本化合物は、水和物または結晶化に使用した溶媒を含む溶媒和物の形で得られ得る。式(Ｉ)の化合物は、慣用法により反応混合物から回収し、そして精製できる。異性体、例えば鏡像体を、慣用法で、例えば分別結晶または対応して不斉に置換された例えば光学活性、出発物質からの不斉合成により得ることができる。
【００３３】
いくつかの本発明の化合物は、少なくとも１個の不斉炭素原子を有し、それ故に、個々の光学活性異性形態またはそれらの混合物として、例えばラセミ混合物として存在する。さらに不斉中心が存在するいくつかの場合、本発明はまた個々の光学活性異性体ならびにその混合物、例えばジアステレオマー混合物の両方を包含する。
【００３４】
本発明はすべてのかかる形態、特に純粋な異性形態を包含する。異なる異性形態は慣用法により互いに分離または分割してよく、または何らかのある異性体を慣用の合成法によりまたは；立体特異的または不斉合成により得てよい。本発明の化合物は医薬組成物において使用することが意図されているため、それらは各々好ましくは実質的に純粋な形態で、例えば少なくとも６０％純粋、より好適には少なくとも７５％純粋、そして好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純粋な形態で提供されることは理解されよう(％は重量対重量に基づく)。本化合物の不純な調製物を医薬組成物に使用するより純粋な形態の正常に使用してよい；これらのあまり純粋ではない本化合物の調製物は、少なくとも１％、より好適には少なくとも５％、そして好ましくは１０〜５９％の本発明の化合物を含むべきである。
【００３５】
本発明は、１個以上の原子が同じ原子数を有するが、原子質量または質量数が天然で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子で置換されている全ての薬学的に許容される同位体標識された式(Ｉ)の化合物を含む。本発明の化合物に包含するのに適当な同位体の例は、水素、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素、例えば３６Ｃｌ、フッ素、例えば１８Ｆ、ヨウ素、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、および硫黄、例えば３５Ｓを含む。
【００３６】
ある種の同位体標識された式(Ｉ)の化合物、例えば放射性同位体を含む化合物は、薬物および／または基質の組織分布試験に有用である。放射性同位体トリチウム(３Ｈ)および炭素−１４(１４Ｃ)が、その取り込みの容易さおよび簡便な検出手段の点から、この目的で特に有用である。より重い同位体、例えば重水素(２Ｈ)への置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利点、例えばインビボ半減期の延長または必要投与量削減をもたらし得て、それ故にある状況下では好ましいことがある。陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎへの置換は、基質受容体占拠試験のためのポジトロン放出断層撮影(Positron Emission Topography)(ＰＥＴ)試験に有用であり得る。
【００３７】
同位体標識された式(Ｉ)の化合物は、一般に当業者に既知の慣用の技術により、または、添付する実施例に記載した方法に準じて、適当な同位体標識された反応材を先に使用した非標識反応材に代えて使用して製造できる。
【００３８】
式(Ｉ)の化合物のいくつかは異なる互変異性形態で存在し得る。互変異性は当業者に周知であり、当業者は容易にどこ基が互変異性して異なる互変異性形態を形成することができるか容易に認識する。本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての互変異性形態を包含する。
【００３９】
合成
一般に、式(Ｉ)の化合物は、スキーム１および実施例に記載する経路により合成できる。
例えば、中間体１を中間体２と適当なカップリング剤および有機塩基の存在下、有機溶媒中で反応させて、遊離塩基の式(Ｉ)の化合物を得ることができる。この遊離塩基を次いで、適当な酸での処理により塩形態に変換できる。
中間体は当業者が既知の方法により製造できるか、または市販されている。
【００４０】
【化３】
2011520831.tif 000005
遊離形の式(Ｉ)の化合物は、慣用法で塩形態に変換でき、そして逆も可能である。遊離または塩形態の本化合物は、水和物または結晶化に使用した溶媒を含む溶媒和物の形で得られ得る。式(Ｉ)の化合物は、慣用法により反応混合物から回収し、そして精製できる。異性体、例えば鏡像体を、慣用法で、例えば分別結晶または対応して不斉に置換された例えば光学活性、出発物質からの不斉合成により得ることができる。
【００４１】
式(Ｉ)の化合物は、例えば、以下におよび実施例に記載する反応および技術を使用して製造できる。反応は、用いる試薬および物質に適切であり、行う変換に適している溶媒中で行ってよい。有機合成の分野の当業者には、本分子上に存在する官能基を、目的とする変換に適合させるべきであることは理解される。これは、所望の本発明の化合物を得るための合成工程の順番の改変または他の工程からの特定の工程スキームの選択の判断を必要とすることがある。
【００４２】
以下の反応スキームに示す合成中間体および最終生成物上の種々の置換基は、その完全に同化された形態で、当業者には理解されるとおり必要な場合には適当な保護基を備えて、または当業者に周知の方法により最終形態に後の同化できる前駆形態で存在できる。置換基を一連の合成の適当な段階でまたは一連の合成完了後に付加もできる。多くの場合、共通して仕様される官能基操作を使用して中間体を別の中間体に、または一つの式(Ｉ)の化合物を別の式(Ｉ)の化合物に変換できる。かかる操作の例は、エステルまたはケトンのアルコールへの変換；エステルのケトンへの変換；エステル類、酸類およびアミド類の相互変換；アルコール類およびアミン類のアルキル化、アシル化およびスルホニル化；および多くのその他のものである。置換基はまた一般的な反応、例えばアルキル化、アシル化、ハロゲン化または酸化を使用して添加もできる。かかる操作は当分野で周知であり、多くの参考書がかかる操作のための工程および方法を要約している。多くの官能基操作についての有機合成の初級文献についての例および言及ならびに有機合成の分野で一般的に使用されている他の変換を示すいくつかの参考書は、March's Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley and Chichester, Eds. (2001); Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al. (series editors), Pergamon (1995); and Comprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming (series editors), Pergamon (1991)である。この分野での全ての合成経路の計画における他の大事な懸念事項は、本発明に記載する化合物に存在する反応性官能基の保護に使用するための保護基の賢明な選択であることも認識されよう。同じ分子内の複数の保護基を、望む結果によって、これらの保護基の各々が同じ分子内の他の保護基が除去されないように、または数個の保護基を同じ反応工程を使用して除去できるように、選択できる。訓練された実施者への多くの選択肢を記載する信頼すべき説明は、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons (1999)である。
【００４３】
薬理学的活性
上皮性ナトリウムチャネル(ＥＮａＣ)の遮断の点から、遊離または薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物(以後、代替的に“本発明の薬剤”と呼ぶ)は、上皮性ナトリウムチャネルの遮断に応答する状態、特に粘膜水和により利益を受ける状態の処置に有用である。
【００４４】
上皮性ナトリウムチャネルの遮断により処置可能な疾患は、上皮性膜を超える体液量の制御と関連する疾患を含む。例えば、気道表面液体の量は、粘膜毛様体クリアランスおよび肺の健康維持に重要な制御因子である。上皮性ナトリウムチャネルの遮断は体液の気道上皮の粘膜側への蓄積を促し、それにより粘液クリアランスを促進し、粘液および痰の呼吸器組織(肺気道を含む)への蓄積を阻止する。かかる疾患は、呼吸器疾患、例えば嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息、呼吸器感染(急性および慢性；ウイルス性および細菌性)および肺癌腫を含む。上皮性ナトリウムチャネルの遮断により処置可能な疾患はまた、上皮を通過する体液の異常な制御と関連する呼吸器疾患以外の、恐らくその表面上の保護性の表面液体の異常な生理学が関与する疾患、例えば、口内乾燥(口渇)または乾性角結膜炎(keratoconjunctivitis sire)(ドライ・アイ)も含む。さらに、腎臓における上皮性ナトリウムチャネルの遮断は利尿を促進し、故に血圧低下効果を誘発する。
【００４５】
本発明による処置は対症的でも予防的でもよい。
喘息は、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息両方の、軽度喘息、中程度喘息、重度喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息を含む。喘息の処置は、大きな医学的関心を持たれている確立された患者群であり、現在、多くは初期または早期相喘息と判定され、喘鳴症状を示し、“喘鳴幼児”と診断されまたは診断可能な、例えば４歳または５歳未満の患者の処置も包含すると理解すべきである。(便宜上、この特定の喘息状態を“幼児喘鳴(wheezy-infant)症候群”と呼ぶ。)
【００４６】
喘息の処置における予防的効果は、症状発作、例えば急性喘息発作または気管支収縮発作の頻度または重症度の減少、肺機能改善または気道反応性亢進改善により証明される。それは、さらに、他の、対症的治療、すなわち症状発作が起こったときそれを限定するかまたは中断させるためのまたはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性の減少により証明され得る。喘息の予防的利点は、特に“早朝悪化(morning dipping)”の傾向のある患者において明白である。“早朝悪化”は、認識された喘息症候群であり、喘息患者の相当な割合に共通し、例えばおおよそ午前４〜６時、すなわち通常前回の何らかの対症的喘息治療剤の投与から相当離れた時間の喘息発作により特徴付けられる。
【００４７】
慢性閉塞性肺疾患は、慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難、気腫、ならびに他の薬物療法、特に他の吸入薬治療の結果の気道反応性亢進の増悪を含む。本発明はまた、例えば、急性、アラキジン性(arachidic)、カタル性、クループ性(croupus)、慢性または結核様(phthinoid)気管支炎を含む、どんなタイプであれ、起源であれ、気管支炎の処置に適用される。
【００４８】
上皮性ナトリウムチャネルブロッカーの粘膜水和により利益を受ける疾患の処置剤としての適性は、Hirsh et al., J Pharm Exp Ther (2004)に記載された方法を使用した、適当な単離された細胞またはコンフルエントな上皮におけるイオンチャネル／イオン輸送機能に対する上皮性ナトリウムチャネルブロッカーの阻害効果を測定することにより試験し得る。
【００４９】
式(Ｉ)の化合物を含む上皮性ナトリウムチャネルブロッカーは、他の薬物、例えば抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミンまたは鎮咳薬物と組み合わせて使用するための併用治療剤として、特に、前記のような嚢胞性線維症または閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、例えば、かかる薬剤の治療活性の増強剤として、またはかかる薬剤の投与量または可能性のある副作用を減らす手段としても有用である。
【００５０】
上皮性ナトリウムチャネルブロッカーを、固定医薬組成物において他の薬物と混合してよく、または、それを他の薬物と別々に、前に、同時にまたは後に投与してよい。
【００５１】
従って、本発明は、さらなる局面として、上皮性ナトリウムチャネルブロッカーと他の浸透圧剤(高張食塩水、デキストラン、マンニトール、キシリトール)＋野生型および変異体両方のＣＦＴＲ機能モディファイヤー(中和因子＋増強因子)、例えば、ＷＯ２００７／０２１９８２、ＷＯ２００６／０９９２５６、ＷＯ２００６／１２７５８８、ＷＯ２００４／０８０９７２、ＷＯ２００５／０２６１３７、ＷＯ２００５／０３５５１４、ＷＯ２００５／０７５４３５、ＷＯ２００４／１１１０１４、ＷＯ２００６／１０１７４０、ＷＯ２００４／１１０３５２、ＷＯ２００５／１２０４９７およびＵＳ２００５／０１７６７６１に記載されたもの、抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン、鎮咳、抗生物質またはＤＮａｓｅ薬物の組み合わせを含み、該上皮性ナトリウムチャネルブロッカーおよび該薬物は同じまたは異なる医薬組成物にある。
【００５２】
適当な抗生物質は、マクロライド抗生物質、例えば、トブラマイシン(ＴＯＢＩＴＭ)を含む。
適当なＤＮａｓｅ薬物は、ＤＮＡを選択的に開裂し、組み換えヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ(ｒｈＤＮａｓｅ)の高純度溶液であるドルナーゼアルファ(PulmozymeＴＭ)を含む。ドルナーゼアルファを使用して嚢胞性線維症を処置する。
【００５３】
上皮性ナトリウムチャネルブロッカーと抗炎症剤の他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ；武田アンタゴニスト、例えばＮ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチル−フェニル)−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド(ＴＡＫ−７７０)；およびＵＳＰ６,１６６,０３７(特に請求項１８および１９)、ＷＯ００／６６５５８(特に請求項８)、ＷＯ００／６６５５９(特に請求項９)、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３に記載されたＣＣＲ−５アンタゴニストのものである。
【００５４】
適当な抗炎症剤は、ステロイド、特に、グルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(beclamethasone)、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロン酸モメタゾン、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９(特に実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの)、ＷＯ０３／３５６６８、ＷＯ０３／４８１８１、ＷＯ０３／６２２５９、ＷＯ０３／６４４４５、ＷＯ０３／７２５９２、ＷＯ０４／３９８２７およびＷＯ０４／６６９２０に記載されたステロイド；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばＤＥ１０２６１８７４、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／８２２８０、ＷＯ０３／８２７８７、ＷＯ０３／８６２９４、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０４／０５２２９、ＷＯ０４／１８４２９、ＷＯ０４／１９９３５およびＷＯ０４／２６２４８に記載されたもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト(Ariflo(登録商標) GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、Ｖ−１１２９４Ａ(Napp)、ＢＡＹ１９−８００４(Bayer)、ＳＣＨ−３５１５９１(Schering-Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７(Parke-Davis)、ＡＷＤ−１２−２８１(Asta Medica)、ＣＤＣ−８０１(Celgene)、ＳｅｌＣＩＤ(ＴＭ)ＣＣ−１０００４(Celgene)、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５(Vernalis)、Ｔ−４４０(田辺)、ＫＷ−４４９０(協和発酵工業)、およびＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７およびＷＯ０４／０３７８０５に記載のもの；アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ０２／４２２９８に９記載のもの；およびベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、および特に、フォルモテロール、カルモテロールおよびその薬学的に許容される塩、および、引用により本明細書に包含させるＷＯ００７５１１４の式(Ｉ)の化合物(遊離または塩または溶媒和物形態)、好ましくはその実施例の化合物、特にインダカテロールに対応する式：
【化４】
2011520831.tif 000006
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ０４／１６６０１の式(Ｉ)の化合物(遊離または塩または溶媒和物形態)、およびまたＥＰ１４４０９６６、ＪＰ０５０２５０４５、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５、ＵＳＰ２００２／００５５６５１、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／６６４２２、ＷＯ０２／７０４９０、ＷＯ０２／７６９３３、ＷＯ０３／２４４３９、ＷＯ０３／４２１６０、ＷＯ０３／４２１６４、ＷＯ０３／７２５３９、ＷＯ０３／９１２０４、ＷＯ０３／９９７６４、ＷＯ０４／１６５７８、ＷＯ０４／２２５４７、ＷＯ０４／３２９２１、ＷＯ０４／３３４１２、ＷＯ０４／３７７６８、ＷＯ０４／３７７７３、ＷＯ０４／３７８０７、ＷＯ０４／３９７６２、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８、ＷＯ０４／４６０８３、ＷＯ０４／８０９６４、ＷＯ０４／１０８７６５およびＷＯ０４／１０８６７６の化合物を含む。
【００５５】
適当な気管支拡張剤は、抗コリンまたは抗ムスカリン剤、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ  ４２２６(Chiesi)、およびグリコピロレート、およびまたＥＰ４２４０２１、ＵＳＰ３,７１４,３５７、ＵＳＰ５,１７１,７４４、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／３３４９５、ＷＯ０３／５３９６６、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０１８４２２およびＷＯ０４／０５２８５に記載のものを含む。
【００５６】
適当なデュアル抗炎症性および気管支拡張剤は、デュアルベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリンアンタゴニスト、例えばＵＳＰ２００４／０１６７１６７、ＷＯ０４／７４２４６およびＷＯ０４／７４８１２に記載のものを含む。
【００５７】
適当な抗ヒスタミン薬物は、セチリジンヒドロクロライド、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン(loratidine)、デスロラタジン(loratidine)、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライド、アクティバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン(tefenadine)、ならびにＪＰ２００４１０７２９９、ＷＯ０３／０９９８０７およびＷＯ０４／０２６８４１に記載のものを含む。
【００５８】
前記によって、本発明はまた他の局面として、上皮性ナトリウムチャネルの遮断に応答する状態、例えば、上皮性膜を通過する体液量の調節と関連する疾患、特に閉塞性気道疾患の処置方法であって、それを必要とする対象、特にヒト対象に、遊離形または薬学的に許容される塩の形態の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【００５９】
他の局面において、本発明は、上皮性ナトリウムチャネルの遮断に応答する状態、特に閉塞性気道疾患、例えば、嚢胞性線維症およびＣＯＰＤの処置用医薬の製造に使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩の形態の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００６０】
本発明の薬剤は、任意の適当な経路で、例えば経口的に、例えば、錠剤またはカプセル剤の形で；非経腸的に、例えば、静脈内に；例えば、閉塞性気道疾患の処置のために吸入により；例えば、アレルギー性鼻炎の処置に経鼻的に；皮膚に局所的に；または直腸に投与してよい。さらなる局面において、本発明はまた、遊離形または薬学的に許容される塩の形態の式(Ｉ)の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物を提供する。本組成物は共治療剤、例えば前記の抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤を含み得る。かかる組成物は、ガレヌス分野で既知の慣用の希釈剤または賦形剤および技術を使用して製造し得る。故に、経口投与形態は、錠剤およびカプセル剤を含む。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達系、例えば、パッチの形を取る。吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の噴霧可能製剤または乾燥粉末製剤を含む。組成物がエアロゾル製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、ヒドロ−フルオロ−アルカン(ＨＦＡ)噴射剤、例えばＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物を含み、１種以上の当分野で既知の共溶媒、例えばエタノール(２０重量％まで)および／または１種以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはソルビタントリオレエートおよび／または１個以上の増量剤、例えばラクトースを含み得る。本組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、それは、好ましくは、例えば、１０ミクロンまでの粒子径を有する式(Ｉ)の化合物を、所望により、望む粒子分布の希釈剤または担体、例えばラクトースおよび湿気による製品性能悪化からの保護を助ける化合物、例えば、ステアリン酸マグネシウムと共に含む。本組成物が霧散可能製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、水、共溶媒、例えばエタノールまたはプロピレングリコールおよび界面活性剤であり得る安定化剤を含む媒体に溶解または懸濁した式(Ｉ)の化合物を含む。
【００６１】
さらに本発明の局面は：
(ａ)吸入可能形態、例えばエアロゾルまたは他の噴霧可能組成物、または吸入可能粒子、例えば微粉化された形態の式(Ｉ)の化合物；
(ｂ)吸入可能形態の式(Ｉ)の化合物を含む、吸入可能薬物；
(ｃ)吸入可能形態の式(Ｉ)の化合物を吸入デバイスと組み合わせて含む、医薬品；および
(ｄ)吸入可能形態の式(Ｉ)の化合物を含む、吸入デバイス
を提供する。
【００６２】
本発明の実施に際して用いる式(Ｉ)の化合物の投与量は、例えば、処置する特定の状態、望む効果および投与方式によって当然に変わる。一般に、適当な吸入により投与するための適当な１日投与量は０.００５−１０mgであり、経口投与に適当な１日量は０.０５−１００mgの程度である。
【００６３】
医薬使用およびアッセイ
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩(以後、代替的に“本発明の薬剤”と呼ぶ)は医薬として有用である。特に、本化合物は良好なＥＮａＣブロッカー活性を示し、次のアッセイで試験し得る。
【００６４】
細胞培養
ヒト気管支上皮性細胞(ＨＢＥＣ)(Cambrex)を、空気−液体界面条件下に培養し、十分に分化した粘膜毛様体表現型を提供した。
ＨＢＥＣを、Grayおよび同僚(Gray et al., 1996)により記載の方法を使用して培養した。細胞をプラスチックＴ−１６２フラスコに播種し、ウシ下垂体抽出物(５２μg／mL)、ヒドロコルチゾン(０.５μg／mL)、ヒト組み換え上皮細胞増殖因子(０.５ng／mL)、エピネフリン(０.５μg／mL)、トランスフェリン(１０μg／mL)、インスリン(５μg／mL)、レチノイン酸(０.１μg／mL)、トリヨードチロニン(６.５μg／mL)、ゲンタマイシン(５０μg／mL)およびアンホテリシンＢ(５０ng／mL)を添加した気管支上皮性細胞増殖培地(ＢＥＧＭ；Cambrex)で増殖させた。細胞が９０％コンフルエントになるまで培地を４８時間毎に交換した。次いで、細胞を継代し、トリヨードチロニンがなく、最終レチノイン酸含量５０nM(全ｔｒａｎｓレチノイン酸)である以外上記と同じ添加物を含むＢＥＧＭ中の５０％ＤＭＥＭを含む種々の培地中、ポリカーボネートSnapwellインサート(Costar)上に播種した(８.２５×１０５細胞／インサート)。細胞を、培養の最初の７日間沈めたままにし、その後、それを培養の残りの期間先端空気界面に曝した。この時点で、培地を培養の残りについて２％ｖ／ｖ  Ultroser Gを含むＤＭＥＭ：Ｆ１２培地に代えた。アンホテリシンＢを、Ussingチャンバーにおいて使用するための全培地３フィードから除いた。細胞を、先端−空気界面確立後７〜２１日の間に使用した。培養の全段階において、細胞を、空気インキュベーター中、３７℃で５％ＣＯ２に維持した。
【００６５】
短回路電流(ＩＳＣ)測定
SnapwellインサートをVertical Diffusion Chambers(Costar)にマウントし、３７℃で(mMで)：１２０  ＮａＣｌ、２５  ＮａＨＣＯ３、３.３  ＫＨ２ＰＯ４、０.８  Ｋ２ＨＰＯ４、１.２  ＣａＣｌ２、１.２  ＭｇＣｌ２、および１０  グルコースを含む連続的にガス化したリンゲル液(Ｏ２中５％ＣＯ２；ｐＨ７.４)でバッチ化した。溶液浸透圧は、使用した全生理食塩水で２８０〜３００mOsmol／kg  Ｈ２Ｏであった。細胞を０mV(モデルEVC4000; WPI)でクランプした。ＲＴを１または２mVパルスを３０秒間隔で適用することにより測定し、オームの法則によりＲＴを計算した。データをPowerLab workstation(ADInstruments)を使用して記録した。
【００６６】
試験化合物を、ＤＭＳＯ(９５％)中１０mM貯蔵溶液として調製した。連続３倍希釈を、適当な媒体(蒸留Ｈ２Ｏまたはリンゲル液)で新たに調製した。最初の濃度を先端チャンバーに５μLの１０００倍濃度として適用し、Ussingチャンバーの５mL体積の１倍濃度を得た。化合物のその後の添加を、３.３μL体積の１０００倍連続希釈貯蔵溶液に添加した。濃度−応答曲線完了時、アミロライド(１０μM)を先端チャンバーに添加して、全アミロライド感受性電流の測定を可能にした。アミロライドコントロールＩＣ５０を、各実験開始時に確立した。
【００６７】
結果を、アミロライド感受性ＩＳＣの平均阻害％として示す。濃度−応答曲線をプロットし、ＩＣ５０値をGraphPad Prism 3.02を使用して作製した。細胞インサートは典型的にデュプリケートで行い、ＩＣ５０を平均阻害％データから計算した。
【００６８】
以下に記載する実施例の化合物は、一般に上記の方法で測定して、１０μM未満のＩＣ５０値を有する。例えば、実施例４、９、１１、１２、２１、２４、２６、２７、２９、３１および３２の化合物は、各々０.２９μM、２.７４μM、５.９０μM、０.０３２μM、０.０６４μM、０.０４５μM、０.０６０μM、０.２０μM、０.００５μM、０.０４９μMおよび０.００６μMのＩＣ５０値を有する。
本発明を次の実施例により説明する。
【実施例】
【００６９】
本発明の化合物の実施例化合物は、以下の表１に示す式(Ｉａ)の化合物を含む。その製造方法は後記する。
【００７０】
【表１】
2011520831.tif 000007
【表２】
2011520831.tif 000008
【００７１】
【表３】
2011520831.tif 000009
【表４】
2011520831.tif 000010
【００７２】
【表５】
2011520831.tif 000011
【００７３】
次の実施例に関して、好ましい態様の化合物をここに記載する方法、または当分野で既知の他の方法を使用して合成する。
【００７４】
好ましい態様に従う有機化合物は互変異性の現象を示し得ることは理解されるべきである。本明細書中の化学構造式が可能性のある１個の互変異性形態しか示すことができないが、好ましい態様は記載した構造の全ての互変異性形態を包含すると理解されるべきである。
【００７５】
本発明は説明のためにここに示す態様に限定されず、むしろ、上記開示の範囲内に入るその全ての形態を包含することは理解されるべきである。
【００７６】
一般的条件：
マススペクトルは、ＬＣＭＳ系でエレクトロスプレーイオン化を使用して行う。これはAgilent 1100 HPLC/Micromass Platform Mass分光計の組合せまたはWaters Acquity UPLCとSQD Mass分光計のいずれかである。[Ｍ＋Ｈ]＋はモノアイソトピック分子量を意味する。
【００７７】
好ましい態様の種々の出発物質、中間体、および化合物は、適当であれば、慣用技術、例えば沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留、およびクロマトグラフィーを使用して単離および精製してよい。特にことわらない限り、全ての出発物質は商業的供給源から得て、さらに精製せずに使用する。塩は、化合物から既知の塩形成法により製造し得る。
【００７８】
さらに、種々の市販試薬および材料を利用している。かかる試薬および材料は：IsoluteTM(Biotageから入手可能)およびCelite(登録商標)(Aldrichから入手可能)を含み、示す供給源から容易に入手できる。
【００７９】
次の実施例ならびに本明細書を通して、以下の略語は以下の意味を有する。定義されていないならば、その用語はその一般に受け入れられている意味を有する。
【００８０】
略語：
【表６】
2011520831.tif 000012
【００８１】
最終化合物の製造
実施例１
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｒ)−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル)−アミドトリフルオロアセテート
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸(０.２０ｇ、１.０６mmol)およびＨＡＴＵ(０.４０４ｇ、１.０６mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、Ｎ−メチルモルホリン(０.４６６mL、４.２５mmol)、続いて(Ｒ)−(＋)−２−アミノメチル−１−エチルピロリジン(０.１３６ｇ、１.０６mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで一夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、０−１００％アセトニトリルの０.１％ＴＦＡ水溶液)で精製して、表題化合物を得る。[M+H]+ 299. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 3.81 (1H, dd), 3.75-3.66 (2H, m), 3.62-3.54 (2H, m), 3.21-3.12 (2H, m), 2.29-1.94 (4H, m), 1.41 (3H, t)。
【００８２】
実施例２
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[２−アミノ−５−(４−メトキシ−フェニル)−ペンチル]−アミドトリフルオロアセテート
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸(０.２１ｇ、１.０９mmol)およびＨＡＴＵ(０.４２ｇ、１.０９mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液にＮ−メチルモルホリン(０.４８mL、４.４０mmol)、続いて２−(ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−アミノ)−５−(４−メトキシ−フェニル)−ペンタン酸アミド(中間体Ａ)(０.３５ｇ、１.０９mmol)を添加し、混合物をＲＴで一夜撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮する。残留物を水(２×１５mL)で摩砕し、得られた固体をＭｅＯＨ(２０mL)に取り込み、懸濁液を０.５時間加熱還流する。この後固体不純物を濾過により除去する。濾液にＤＣＭ(１０mL)およびＴＦＡ(２mL)を添加し、反応をＲＴで１時間撹拌し、その後反応混合物を真空で濃縮する。得られた残留物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、０−１００％アセトニトリルの０.１％ＴＦＡ水溶液)で精製して、表題化合物をラセミ混合物として得る。[M+H]+ 379. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.12 (2H, d), 6.82 (2H, d), 3.75 (3H, s), 3.47-3.37 (2H, m), 3.39-3.31 (1H, m), 2.64 (2H, t), 1.81-1.52 (4H, m)。
【００８３】
実施例３
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[５−[４−((Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル]−２−(２,４−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−ペンチル]−アミド
工程１：２−(２,４−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−５−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−ペンタンニトリル：
２−アミノ−５−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−ペンタンニトリル(中間体Ｂ)(４８０mg、１.６mmol)のＤＣＭ(１３mL)溶液に２,４−ジメトキシベンズアルデヒド(３１９mg、１.９２mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(５２９mg、２.４９mmol)を添加し、反応をＲＴで１５時間撹拌する。この後飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液(２０mL)を添加し、反応をＲＴで０.５時間撹拌する。ＤＣＭ(２０mL)を添加し、層を分離する。有機相を塩水(２０mL)で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン２：３)により、表題化合物を無色油状物として得る。
【００８４】
工程２：Ｎ＊２＊−(２,４−ジメトキシ−ベンジル)−５−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−ペンタン−１,２−ジアミン：
２−(２,４−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−５−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−ペンタンニトリル(５１３mg、１.１２mmol)のジエチルエーテル(１５mL)溶液に、アルゴン下、リチウムアルミニウムハイドライド(２.２５mLのジエチルエーテル中１.０Ｍ溶液、２.２５mmol)をゆっくり添加する。得られた反応混合物をＲＴで３時間撹拌し、次いでＲＴで一夜静置する。水(０.１mL)、続いて水酸化ナトリウム(０.２mLの１５％水性溶液)およびさらに水(０.１mL)を注意深く添加する。反応混合物をジエチルエーテル(５mL)で希釈し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で濃縮して、表題化合物を薄黄色油状物として得て、それをさらに精製せずに使用する。[M+H]+ 459。
【００８５】
工程３：３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸{２−(２,４−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−５−[４−((Ｓ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−ペンチル}−アミド：
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸(１６１mg、０.８６mmol)およびＨＡＴＵ(３２５mg、０.８６mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、Ｎ−メチルモルホリン(０.３８mL、３.４２mmol)、続いてＮ＊２＊−(２,４−ジメトキシ−ベンジル)−５−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−ペンタン−１,２−ジアミン(３９１mg、０.８６mmol)を添加し、混合物をＲＴで一夜撹拌する。溶媒を真空で除去する。粗残留物に水(１０mL)を添加し、それを、次いで傾捨し、オレンジ色固体を残し、それをジエチルエーテル(１０mL)で洗浄し、真空で５０℃で乾燥させて、表題化合物を得る。[M+H]+ 629。
【００８６】
工程４：３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[５−[４−((Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル]−２−(２,４−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−ペンチル]−アミド：
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸{２−(２,４−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−５−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−ペンチル}−アミド(３９１mg、０.６２mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液にＴＦＡ(３mL)を添加し、反応をＲＴで７２時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残留物を水(２０mL)およびＥｔＯＡｃ(２０mL)で希釈する。層を分離し、水性相を水性水酸化ナトリウムで中和し、次いでＥｔＯＡｃ(２×２０mL)で抽出する。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、溶媒を真空で除去する。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、１：９)により表題化合物を無色固体としてジアステレオ異性体の混合物として得る。[M+H]+ 589. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (1H, br), 7.05および7.04 (1H, 2×d), 6.98および6.97 (2H, 2×d), 6.73および6.71 (2H 2×d), 6.36および6.35 (1H, 2×d), 6.34および6.30 (1H, 2×s), 5.15 (2H, br), 4.08-3.59 (8H, m), 3.71 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.50-3.41 (2H, m) 2.55および2.49 (2H, 2×t), 1.80-1.29 (4H, m)。
【００８７】
実施例４
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−アミノ−ペンチル)−アミドヒドロクロライド
工程１：[(Ｓ)−１−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル)−ブチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
フタルイミド(１.４３ｇ、９.７２mmol)、((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ＵＳ２００７／００３２４３３の２３２頁に記載の方法により製造)(１.９７ｇ、９.６９mmol)およびトリフェニルホスフィン(２.５５ｇ、９.７２mmol)のＤＣＭ(２５mL)中の混合物に、０℃で、ＤＥＡＤ(１.６mL、１０.２mmol)を滴下する。反応混合物をＲＴで一夜撹拌する。反応混合物をＳｉＯ２に吸着させ、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、０−１５％ＥｔＯＡｃの勾配)で精製して、表題化合物を白色固体として得る。[M+H]+ 233。
【００８８】
工程２：((Ｓ)−１−アミノメチル−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
[(Ｓ)−１−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル)−ブチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.８０ｇ、８.４２mmol)およびヒドラジン一水和物(３.０mL、６０.０mmol)のＥｔＯＨ(５０mL)およびＤＣＭ(７５mL)の混合物をＲＴで４８時間撹拌する。沈殿した固体を濾過により回収し、ＤＣＭで洗浄して、粗生成物を白色固体として得て、それをさらに精製せずに使用する。
【００８９】
工程３：((Ｓ)−１−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
((Ｓ)−１−アミノメチル−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.７０ｇ、８.４０mmol)、３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸(１.５９ｇ、８.４３mmol)、Ｎ−メチルモルホリン(３.８mL、３４.５mmol)およびＨＡＴＵ(３.２ｇ、８.４２mmol)の無水ＤＭＦ(５０mL)中の混合物をＲＴで１６時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(塩基性アルミナ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ)で精製して、表題化合物を黄色固体として得る。[M+H]+ 333。
【００９０】
工程４：３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−アミノ−ペンチル)−アミドヒドロクロライド：
((Ｓ)−１−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.３０ｇ、３.４９mmol)の１,４−ジオキサン(２０mL)溶液に、ＨＣｌ(５０mLの１,４−ジオキサン中４Ｍ溶液、２００mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで１６時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、得られた黄色固体をジエチルエーテルで摩砕する；ジエチルエーテル層を傾捨し、生成物を最少量のＭｅＯＨに溶解し、ジエチルエーテルの添加により沈殿させる。溶媒を傾捨し、得られた固体を真空下乾燥させて、表題化合物を得る。[M+H]+ 233. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (1H, t), 7.89 (2H, br), 7.07 (4H, br), 3.42-3.38 (2H, m), 3.27-3.18 (1H, m), 1.54-1.47 (2H, m), 1.44-1.35 (2H, m), 0.89 (3H, t)。
【００９１】
実施例５
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｒ)−２−アミノ−ペンチル)−アミドヒドロクロライド
表題化合物を、実施例４に準じる方法で、((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを工程１で((Ｒ)−１−ヒドロキシメチル−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ＷＯ１９９８／０５００２９、６３８頁に記載する方法に従い製造)に置き換えて製造する。[M+H]+ 233。
【００９２】
実施例６
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−アミノ−３−シクロヘキシル−プロピル)−アミドヒドロクロライド
表題化合物を、実施例４に準じる方法で、((Ｓ)−１−アミノメチル−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを工程３で((Ｓ)−１−アミノメチル−２−シクロヘキシル−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ＷＯ２００７／０７０２０１、１７７頁に記載する方法に従い製造)に置き換えて製造する。[M+H]+ 327。
【００９３】
実施例７
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−ブチル)−アミドヒドロクロライド
表題化合物を、実施例４に準じる方法で、((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを工程１でＮ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−バリノールに置き換えて製造する。[M+H]+ 273。
【００９４】
実施例８
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−アミノ−４−メチル−ペンチル)−アミドヒドロクロライド
表題化合物を、実施例４に準じる方法で、((Ｓ)−１−アミノメチル−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを工程３で((Ｓ)−１−アミノメチル−３−メチル−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて製造する。[M+H]+ 287。
【００９５】
実施例９
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−１−ピロリジン−２−イルメチル)−アミドヒドロクロライド
表題化合物を、実施例４に準じる方法で、((Ｓ)−１−アミノメチル−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを工程３で(Ｓ)−２−アミノメチル−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジンに置き換えて製造する。[M+H]+ 271。
【００９６】
実施例１０
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｒ)−１−ピペリジン−２−イルメチル)−アミドヒドロクロライド
表題化合物を、実施例４に準じる方法で、((Ｓ)−１−アミノメチル−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを工程３で(Ｒ)−２−アミノメチル−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジンに置き換えて製造する。[M+H]+ 285。
【００９７】
実施例１１
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸(１−アミノ−シクロペンチルメチル)−アミドヒドロクロライド
表題化合物を、実施例４に準じる方法で、((Ｓ)−１−アミノメチル−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを工程３で(１−アミノメチル−シクロペンチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて製造する。[M+H]+ 285。
【００９８】
実施例１２
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸{(Ｓ)−２−アミノ−６−[２−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−ヘキシル}−アミドトリフルオロ(trifluroro)アセテート
工程１：((Ｓ)−５−[２−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−１−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−
ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ペンチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
４−ベンジルオキシ−フェニル−酢酸(３９mg、０.１６mmol)およびＨＡＴＵ(６１mg、０.１６mmol)のＤＭＦ(３mL)溶液にＮ−メチルモルホリン(６４mg、０.６４mmol)、続いて((Ｓ)−５−アミノ−１−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ペンチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体Ｃ)(６４mg、０.１６mmol)のＤＭＦ(２mL)を添加する。得られた混合物をＲＴで１７時間撹拌する。溶媒を真空で除去して、表題化合物を得て、それを次工程にさらに精製せずに使用する。[M+H]+ 626。
【００９９】
工程２：３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸{(Ｓ)−２−アミノ−６−[２−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−ヘキシル}−アミドトリフルオロアセテート：
((Ｓ)−５−[２−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−１−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ペンチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１ｇ、０.１６mmol)のＤＣＭ(３mL)およびＴＦＡ(１mL)溶液をＲＴで６時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、得られた残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、０−１００％アセトニトリルの水−０.１％ＴＦＡ溶液)で精製して、表題化合物を得る。[M+H]+ 526. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (1H, t), 8.05 (1H, t), 7.94 (4H, br), 7.42 (2H, d), 7.37 (2H, dd), 7.31 (1H, dd), 7.16 (2H, d), 7.04 (2H, br), 6.92 (2H, d), 5.05 (2H, s), 3.38 (2H, m), 3.31 (2H, s), 3.18 (1H, m), 3.02 (2H, m), 1.52 (2H, m), 1.38 (4H, m)。
【０１００】
実施例１３
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−アミノ−ヘキシル)−アミドヒドロクロライド
表題化合物を、実施例４に準じる方法で、((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを工程１で((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−ペンチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて製造する。[M+H]+ 287。((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−ペンチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペント−４−エン酸(中間体Ａ、工程１)に準じ、アリルグリシンを(Ｓ)−(＋)−２−アミノ−１−ヘキサノールに置き換えて製造する。
【０１０１】
実施例１４
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｒ)−２−アミノ−ブチル)−アミドヒドロクロライド
表題化合物を、実施例４に準じる方法で、((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを工程１で((Ｒ)−１−ヒドロキシメチル−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて製造する。[M+H]+ 259。
【０１０２】
実施例１５
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｒ)−２−アミノ−プロピル)−アミドヒドロクロライド
表題化合物を、実施例４に準じる方法で、((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを工程１で((Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて製造する。[M+H]+ 245。
【０１０３】
実施例１６
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−アミノ−ブチル)−アミドヒドロクロライド
表題化合物を、実施例４に準じる方法で、((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを工程１で((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて製造する。[M+H]+ 259。
【０１０４】
実施例１７
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−アミノ−プロピル)−アミドヒドロクロライド
表題化合物を、実施例４に準じる方法で、((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを工程１で((Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて製造する。[M+H]+ 245。
【０１０５】
実施例１８
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−１−ピペリジン−２−イルメチル)−アミドヒドロクロライド
表題化合物を、実施例４に準じる方法で、((Ｓ)−１−アミノメチル−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを工程３で(Ｓ)−２−アミノメチル−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジンに置き換えて製造する。[M+H]+ 285。
【０１０６】
実施例１９
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｒ)−１−ピロリジン−２−イルメチル)−アミドヒドロクロライド
表題化合物を、実施例４に準じる方法で、((Ｓ)−１−アミノメチル−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを工程３で(Ｒ)−２−アミノメチル−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジンに置き換えて製造する。[M+H]+ 271。
【０１０７】
実施例２０
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｒ)−２−アミノ−３−メチル−ブチル)−アミドヒドロクロライド
表題化合物を、実施例４に準じる方法で、((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを工程１で((Ｒ)−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて製造する。[M+H]+ 273。
【０１０８】
実施例２１
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸{(Ｓ)−２−アミノ−６−[３−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−ヘキシル}−アミドヒドロクロライド
表題化合物を、実施例１２に準じる方法で、４−ベンジルオキシ−フェニル−酢酸を工程１で３−(４−ベンジルオキシフェニル)プロピオン酸に置き換えて製造する。[M+H]+ 540。
【０１０９】
実施例２２
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｒ)−２−グアニジノ−ブチル)−アミドトリフルオロアセテート
Ｎ,Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン(２１１mg、０.６８mmol)、３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｒ)−２−アミノ−ブチル)−アミド(実施例１４)(２００mg、０.６８mmol)およびトリエチルアミン(０.２０ml、１.４３mmol)のＤＭＦ(１０ml)溶液をＲＴで２日間撹拌する。この後反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配する。有機相を水、飽和水性ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。粗物質をＤＣＭ(３０mL)に溶解し、過剰のＴＦＡで処理し、ＲＴで４日間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、０−１００％アセトニトリルの水−０.１％ＴＦＡ溶液)で精製して、表題化合物を得る。[M+H]+ 301. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (1H, t), 7.44 (1H, d), 7.37 (3H, br), 7.06 (2H, br), 6.81 (2H, br), 3.52-3.42 (1H, m), 3.40-3.31 (1H, m), 3.25-3.19 (1H, m), 1.64-1.53 (1H, m), 1.44-1.33 (1H, m), 0.89 (3H, t)。
【０１１０】
実施例２３
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−グアニジノ−ペンチル)−アミドトリフルオロアセテート
表題化合物を、実施例２３に準じる方法で、３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｒ)−２−アミノ−ブチル)−アミド(実施例１４)を３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−アミノ−ペンチル)−アミドヒドロクロライド(実施例４)に置き換えて製造する。[M+H]+ 315。
【０１１１】
実施例２４
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｒ)−２−グアニジノ−ペンチル)−アミドトリフルオロアセテート
表題化合物を、実施例２３に準じる方法で、３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｒ)−２−アミノ−ブチル)−アミド(実施例１４)を３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｒ)−２−アミノ−ペンチル)−アミドヒドロクロライド(実施例５)に置き換えて製造する。[M+H]+ 315。
【０１１２】
実施例２５
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３−シクロヘキシル−２−グアニジノ−プロピル)−アミドトリフルオロアセテート
表題化合物を、実施例２３に準じる方法で、３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｒ)−２−アミノ−ブチル)−アミド(実施例１４)を３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−アミノ−３−シクロヘキシル−プロピル)−アミドヒドロクロライド(実施例６)に置き換えて製造する。[M+H]+ 369。
【０１１３】
実施例２６
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸{(Ｓ)−２−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピルアミノ]−ペンチル}−アミドヒドロクロライド
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−アミノ−ペンチル)−アミドヒドロクロライド(実施例４)(４００mg、１.４６７mmol)、３−(４−メトキシフェニル)プロピオンアルデヒド(１８１mg、１.１０３mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(４６７mg、２.２０５mmol)のＤＣＭ(１５０mL)溶液を一夜加熱還流する。反応混合物を冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液(５０mL)およびＤＣＭ(５０mL)を添加する。有機相を分離し、水性相をを１回ＤＣＭで抽出する。合わせた有機相を飽和水性ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、黄色固体を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、勾配２−１０％＋０.１％ＴＥＡ)での精製により、表題化合物を得る。[M+H]+ 421. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (2H, br), 8.23 (1H, t), 7.25 (4H, br), 7.11 (2H, d), 6.84 (2H, d), 3.72 (3H, s), 3.55-3.45 (2H, m), 3.25-3.15 (1H, m), 3.03-2.92 (2H, m), 2.58 (2H, t), 1.85-1.73 (2H, m), 1.65-1.27 (4H, m), 0.89 (3H, t)。
【０１１４】
実施例２７
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸{(Ｓ)−６−[２−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−２−グアニジノ−ヘキシル}−アミドトリフルオロアセテート
表題化合物を、実施例２３に準じる方法で、３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｒ)−２−アミノ−ブチル)−アミド(実施例１４)を３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸{(Ｓ)−２−アミノ−６−[２−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−ヘキシル}−アミド(実施例２２)に置き換えて製造する。[M+H]+ 568。
【０１１５】
実施例２８
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−{Ｎ−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピル]−グアニジノ}−ペンチル)−アミドヒドロクロライド
Ｎ,Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−チオウレア(３４２mg、１.２３７mmol)の無水ＤＣＭ(５０mL)溶液に３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸{(Ｓ)−２−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピルアミノ]−ペンチル}−アミドヒドロクロライド(実施例２７)(３４７mg、０.８２４mmol)およびポリマー支持ＣＤＩ(１.７４ｇ、２.４７３mmol)を添加する。反応混合物をＲＴで６時間撹拌する。樹脂を濾過により除去し、ＤＣＭ(２０mL)で洗浄する。合わせた濾液にポリマー支持トリスアミン(６０２mg、１.６５mmol)を添加し、反応をＲＴで１時間撹拌する。濾過により樹脂を除去し、それをＤＣＭ(１０mL)で洗浄する。合わせた濾液を真空で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、２％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、薄黄色油状物を得る。油状物をＤＣＭ(２００mL)に溶解し、１,４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(１０mL)を添加し、溶液をＲＴで一夜撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、０−１００％アセトニトリルの水−０.１％ＴＦＡ溶液)で精製して、表題化合物を得る。[M+H]+ 463. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (1H, br), 7.44 (4H, br), 7.34-6.88 (4H, br), 7.11 (2H, d), 6.83 (2H, d), 6.10-4.30 (3H, br), 3.92 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.49-3.48 (1H, m), 3.42-3.3.14 (3H, m), 2.55-2.48 (2H, m), 1.80-1.61 (2H, m), 1.51-1.48 (2H, m), 1.27-1.1.15 (2H, m), 0.84 (3H, t)。
【０１１６】
実施例２９
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｒ)−２−{Ｎ−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピル]−グアニジノ}−ペンチル)−アミドトリフルオロアセテート
表題化合物を、実施例２９に準じる方法で、３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸{(Ｓ)−２−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピルアミノ]−ペンチル}−アミドヒドロクロライド(実施例２７)を３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸{(Ｒ)−２−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピルアミノ]−ペンチル}−アミドヒドロクロライド(中間体Ｄ)に置き換えて製造する。[M+H]+ 463。
【０１１７】
実施例３０
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[(Ｓ)−２−(Ｎ−{３−[４−((Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル]−プロピル}−グアニジノ)−ペンチル]−アミドヒドロクロライド
工程１：３−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオンアルデヒド：
(３−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−プロパン−１−オール(中間体Ｂ、工程２)(１.１８ｇ、４.４２mmol)のＤＣＭ(１５０mL)溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(１.８８ｇ、４.４２mmol)を添加する。反応混合物をＲＴで３時間撹拌し、次いで１Ｎ  ＮａＯＨ溶液(５０mL)で処理し、ＲＴで１時間撹拌する。有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮して、透明油状物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン、勾配１７−２５％)での精製により、表題化合物を得る。[M+H]+ 265。
【０１１８】
工程２：３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−{３−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−ｌメトキシ)−フェニル]−プロピルアミノ}−ペンチル)−アミド：
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、３−(４−メトキシフェニル)プロピオンアルデヒドを３−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオンアルデヒドに置き換えて製造する。[M+H]+ 521。
【０１１９】
工程３：３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[(Ｓ)−２−(Ｎ−{３−[４−((Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル]−プロピル}−グアニジノ)−ペンチル]−アミドヒドロクロライド：
表題化合物を、実施例２９に準じる方法で、３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸{(Ｓ)−２−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピルアミノ]−ペンチル}−アミドヒドロクロライド(実施例２７)を３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−{３−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−ｌメトキシ)−フェニル]−プロピルアミノ}−ペンチル)−アミドに置き換えて製造する。[M+H]+ 523. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (1H, t), 7.36 (2H, br), 7.34 (2H, s), 7.11 (2H, d), 7.05 (2H, br), 6.84 (2H, d), 5.78 (3H, br), 3.97-3.91 (2H, m), 3.83-3.74 (2H, m), 3.49-3.34 (3H, m), 3.35-3.10 (3H, m), 2.51 (2H, t), 1.81-1.58 (2H, m), 1.51-1.48 (2H, m), 1.25-1.10 (2H, m), 0.85 (3H, t)。
【０１２０】
実施例３１
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−{Ｎ’−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピル]−グアニジノ}−ペンチル)−アミド
工程１：(Ｓ,Ｅ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３,５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−イル)−７−(３−(４−メトキシフェニル)プロピル)−１０,１０−ジメチル−１,８−ジオキソ−４−プロピル−９−オキサ−２,５,７−トリアザウンデカン−６−イリデンカルバメート：
撹拌している３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−アミノ−ペンチル)−アミドヒドロクロライド(実施例４)(０.２ｇ、０.７３mmol)のＤＭＦ(３mL)溶液に、トリエチルアミン(０.２２mL、１.５４mmol)、続いて{[(Ｚ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ]−ピラゾール−１−イル−メチル}−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体Ｅ)を添加し、得られた深黄色溶液をＲＴで３日間撹拌する。反応混合物を水(５０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１００mL)で抽出する。有機相を水(５０ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、溶媒を真空で除去して、黄色油状物を得る。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン、勾配０−１００％)により(Ｓ,Ｅ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３,５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−イル)−７−(３−(４−メトキシフェニル)プロピル)−１０,１０−ジメチル−１,８−ジオキソ−４−プロピル−９−オキサ−２,５,７−トリアザウンデカン−６−イリデンカルバメートを無色油状物として得る。[M+H]+ 663。
【０１２１】
工程２：３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−{Ｎ’−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピル]−グアニジノ}−ペンチル)−アミド：
１,４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ(５mL)溶液を、(Ｓ,Ｅ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３,５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−イル)−７−(３−(４−メトキシフェニル)プロピル)−１０,１０−ジメチル−１,８−ジオキソ−４−プロピル−９−オキサ−２,５,７−トリアザウンデカン−６−イリデンカルバメート(０.１４ｇ、０.２１mmol)の１,４−ジオキサン(５mL)溶液に添加し、得られた黄色溶液をＲＴで一夜撹拌する。ジエチルエーテル(２０mL)を添加し、オレンジ色ガム状物が溶液から析出する。溶媒を傾捨し、ガム状物をジエチルエーテル(２×１５mL)で洗浄し、真空で４０℃で乾燥させる。固体を２Ｎ  ＮａＯＨとＥｔＯＡｃの１：１混合物に溶解する。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去して、黄色油状物を得る。Ｅｔ２Ｏ(１０mL)を添加し、溶媒を真空で除去して、黄色泡状物を得て、それを真空で４０℃で１５時間乾燥させて、表題化合物を得る。[M+H]+ 463. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.10 (2H, d), 7.00 (2H, br s), 6.82 (2H, d), 3.71 (3H, s), 3.55-3.45 (1H, m), 3.45-3.10 (2H, m), 3.03 (2H, t), 2.54 (2H, m), 1.72 (2H, t), 1.50-1.20 (4H, m), 0.85 (3H, t)。
【０１２２】
実施例３２
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸{(Ｓ)−２−[Ｎ’−(４−メトキシ−ベンジル)−グアニジノ]−ペンチル}−アミド
表題化合物を、実施例３２に準じる方法で、{[(Ｚ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ]−ピラゾール−１−イル−メチル}−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体Ｅ)を工程１で{[(Ｅ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ]−ピラゾール−１−イル−メチル}−(４−メトキシ−ベンジル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体Ｆ)に置き換えて製造する。[M+H]+ 435。
【０１２３】
実施例３３
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸{(Ｒ)−２−[Ｎ’−(４−メトキシ−ベンジル)−グアニジノ]−ペンチル}−アミド
表題化合物を、実施例３３に準じる方法で、３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−アミノ−ペンチル)−アミドヒドロクロライド(実施例４)を工程１で３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｒ)−２−アミノ−ペンチル)−アミドヒドロクロライド(実施例５)に置き換えて製造する。[M+H]+ 435。
【０１２４】
中間体化合物の製造：
中間体Ａ
２−(ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−アミノ)−５−(４−メトキシ−フェニル)−ペンタン酸アミド：
工程１：２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペント−４−エン酸：
アリルグリシン(５.０ｇ、４３.４mmol)の乾燥ＤＣＭ(６０mL)懸濁液をトリエチルアミン(９mL、６９.４mmol)で処理し、０℃に冷却する。この混合物にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(１２.３ｇ、５６.７mmol)の乾燥ＤＣＭ(３０mL)中の冷溶液を添加し、得られた混合物をＲＴに温め、３日間撹拌する。混合物を２回２Ｍ  ＨＣｌ(水性)で洗浄し、有機部分を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、表題化合物を明緑色油状物として得て、それを次工程にさらに精製せずに使用する。
【０１２５】
工程２：２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペント−４−エン酸メチルエステル：
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペント−４−エン酸(９.３ｇ、４３.３mmol)のアセトン(７０mL)溶液を固体炭酸カリウム(１１.９ｇ、８６.６mmol)、続いてメチルアイオダイド(５.４mL、８６.６mmol)で処理する。得られた混合物を４時間加熱還流し、次いでＲＴに冷却する。溶媒を真空で除去し、粗残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮する。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ７：３)で精製して、表題化合物を明黄色油状物として得る。
【０１２６】
工程３：２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−(４−メトキシ−フェニル)−ペンタン酸メチルエステル：
冷却した(０℃)２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペント−４−エン酸メチルエステル(４.０ｇ、１７.４６mmol)の乾燥ＴＨＦ(６０mL)を含む混合物に、アルゴンの不活性雰囲気下、９−ＢＢＮ(７０mLのＴＨＦ中０.５Ｍ溶液、３５.０mmol)を添加する。反応をＲＴで２時間撹拌する。この混合物に脱気ＤＭＦ(５０mL)、続いてカリウムホスフェートの水性溶液(１２mLの３Ｍ水性溶液、３６mmol)を添加する。４−ヨードアニソール(４.３ｇ、１８.８mmol)を直ぐに添加し、続いてＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(０.６３ｇ、０.８６mmol)を添加し、混合物をＲＴで一夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、セライト(登録商標)(濾材)を通して濾過する。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水(ｘ３)、塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮する。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９：１)による精製により、表題化合物を明褐色油状物として得る。
【０１２７】
工程４：[１−カルバモイル−４−(４−メトキシ−フェニル)−ブチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−(４−メトキシ−フェニル)−ペンタン酸メチルエステル(５.６ｇ、１６.６mmol)のＭｅＯＨ(１００mL)溶液を水性アンモニア溶液(１００mLの２８％水溶液、２８mmol)で処理し、ＲＴで一夜撹拌する。有機溶媒を真空で除去し、残った水性部分をＥｔＯＡｃ(ｘ３)で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得る。
【０１２８】
工程５：[１−アミノメチル−４−(４−メトキシ−フェニル)−ブチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
[１−カルバモイル−４−(４−メトキシ−フェニル)−ブチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.５ｇ、１.４８mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液を、１Ｍ  ボラン−ＴＨＦ錯体(４.４７mL、４.４７mmol)の滴下により処理し、次いで２時間加熱還流する。ＲＴに冷却後、ＭｅＯＨ(２０mL)を添加し、混合物を再び２時間加熱還流する。溶媒を真空で除去し、得られた油状物をＤＣＭ(１０mL)に溶解し、セライト(登録商標)(濾材)を通して濾過する。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得る。[M+H]+ 308。
【０１２９】
中間体Ｂ
２−アミノ−５−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−ペンタンニトリル
工程１：(Ｓ)−３−[４−(３−ヒドロキシ−プロピル)−フェノキシ]−プロパン−１,２−ジオール：
３−(４−ヒドロキシフェニル)−１−プロパノール(１０.０ｇ、６６.０mmol)および炭酸カリウム(１３.５ｇ、１００mmol)のアセトン(２００mL)溶液に、(Ｓ)−グリシドール(６.５mL、１００mmol)を添加する。混合物を１８時間加熱還流する。ＲＴに冷却後、溶媒を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃおよび水に分配する。水性層をさらに２回ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機部分を水、塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮する。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン、１：１)で精製して、表題化合物を白色固体として得る。
【０１３０】
工程２：(３−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−プロパン−１−オール：
(Ｓ)−３−[４−(３−ヒドロキシ−プロピル)−フェノキシ]−プロパン−１,２−ジオール(１１.５ｇ、５０.９mmol)の乾燥ＤＭＦ(１５０mL)溶液に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート(１.２８ｇ、５.０mmol)および２,２−ジメトキシプロパン(３１mL、２５０mmol)を添加する。混合物をＲＴで１８時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除去する。残留物をＥｔＯＡｃ(１５０mL)に溶解し、水、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン、勾配２０％から５０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、表題化合物を無色油状物として得る。
【０１３１】
工程３：メタンスルホン酸３−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−プロピルエステル：
(３−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−プロパン−１−オール(１２.２ｇ、４６mmol)の乾燥ジエチルエーテル(１５０mL)溶液にトリエチルアミン(１２.８mL、９２mmol)を添加する。混合物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロライド(５.３mL、６９mmol)の滴下により処理する。反応混合物をＲＴに温め、次いで撹拌を３時間続ける。得られた混合物を水(２×１００mL)、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、表題化合物を白色固体として得る。
【０１３２】
工程４：(Ｒ)−４−[４−(３−ブロモ−プロピル)−フェノキシメチル]−２,２−ジメチル(dimethl)−[１,３]ジオキソラン：
メタンスルホン酸３−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−プロピルエステル(１１.８ｇ、３４.２mmol)のアセトン(２００mL)溶液をリチウムブロマイド(８.９ｇ、１００mmol)で処理し、次いで５時間加熱還流する。ＲＴに冷却後混合物を真空で濃縮する。得られた残留物をＥｔＯＡｃ(１５０mL)に溶解し、水(２×５０mL)、塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮して、油状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４：１)での精製により表題化合物を無色油状物として得て、それは静置により固化する。
【０１３３】
工程５：２−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−５−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]ペンタンニトリル：
Ｎ−(ジフェニルメチレン)アミノアセトニトリル(５.１４ｇ、２３.４mmol)のＤＣＭ(１２mL)の溶液を(Ｒ)−４−[４−(３−ブロモ−プロピル)−フェノキシメチル]−２,２−ジメチル(dimethl)−[１,３]ジオキソラン(８.１ｇ、２４mmol)のＤＣＭ(１２mL)溶液で処理し、０℃に冷却する。水性ＮａＯＨ(２０mLの４８％水性溶液)、続いてベンジルトリエチル塩化アンモニウム(５３０mg、２.４mmol)を添加し、得られた混合物をＲＴに温める。４時間激しく撹拌後混合物をＤＣＭ(１００mL)で希釈し、水性部分を除去する。有機層を水(２×５０mL)、塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、イソヘキサン：ジエチルエーテル)で精製して、表題化合物を黄色油状物として、ジアステレオ異性体の混合物として得る。
【０１３４】
工程６：２−アミノ−５−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−ペンタンニトリル：
２−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−５−[４−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]ペンタンニトリル(７.２ｇ、１５.５mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液に、水性ＨＣｌ(５mLの２Ｍ溶液)を添加する。溶液を４０℃で４時間加熱し、次いでＲＴに冷却する。飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を使用してｐＨを９−１０に調節し、有機溶媒を真空で除去する。粗残留物をＥｔＯＡｃ(１００mL)に溶解し、水、塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮する。得られた残留物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、イソヘキサン：ＥｔＯＡｃと１％トリエチルアミン)で精製して、表題化合物を無色油状物として得て、それは静置によりジアステレオ異性体の混合物として固化する。[M+H]+ 305。
【０１３５】
中間体Ｃ
((Ｓ)−５−アミノ−１−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ペンチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程１：((Ｓ)−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ペンチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸(３８６mg、２.０５mmol)およびＨＡＴＵ(７８１mg、２.０５mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、Ｎ−メチルモルホリン(８３１mg、８.２２mmol)、続いて((Ｓ)−１−アミノメチル−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ペンチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(Ｗ０１９９７／０１２０４、２０頁に記載する方法に従い製造)(７５０mg、２.０５mmol)を添加する。得られた溶液をＲＴで１８時間撹拌し、次いで真空で濃縮して、オレンジ色油状物を得る。油状物をＭｅＯＨ(１０mL)に溶解し、ＲＴにし、その後クリーム色沈殿が形成され、それを濾過により回収し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得る。[M+H]+ 536。
【０１３６】
工程２：((Ｓ)−５−アミノ−１−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ペンチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
((Ｓ)−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−{[(３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ペンチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６８０mg、１.２７mmol)のＥｔＯＨ(２０mL)懸濁液を、Ｎ２の不活性雰囲気下、活性化パラジウム炭(１０％)で処理する。次いで反応混合物を水素の陽圧下に置き、ＲＴで撹拌する。３時間後、混合物をＮ２でパージし、触媒をセライト(登録商標)(濾材)を通す濾過により除去する。濾液を真空で濃縮し、得られた無色油状物をＭｅＯＨ(１０mL)に溶解し、ＲＴで一夜静置する。形成したクリーム色沈殿を濾過により除去し、溶液を真空で濃縮する。得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM C18、０−１００％アセトニトリルの０.１％ＮＨ３含有水溶液)で精製して、表題化合物を得る。[M+H]+ 402。
【０１３７】
中間体Ｄ
３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸{(Ｒ)−２−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピルアミノ]−ペンチル}−アミドヒドロクロライド
表題化合物を、実施例２７に準じる方法で、３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−アミノ−ペンチル)−アミドヒドロクロライド(実施例４)を３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸((Ｒ)−２−アミノ−ペンチル)−アミドヒドロクロライド(実施例５)に置き換えて製造する。[M+H]+ 421。
【０１３８】
中間体Ｅ
{[(Ｚ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ]−ピラゾール−１−イル−メチル}−[３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＰＳ−トリフェニルホスフィン(６.４０ｇ、１２.０３mmol)を、３−(４−メトキシフェニル)−１−プロパノール(１.００ｇ、６.０２mmol)のＤＣＭ(３００mL)溶液に添加し、続いてＮ,Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン(１.８７ｇ、６.０２mmol)を添加する。反応混合物を４℃に冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート(１.３９ｇ、６.０２mmol)を少しずつ添加する。反応を５分間４℃で撹拌し、次いでＲＴに温める。得られた黄色懸濁液をＲＴで一夜撹拌する。反応を濾過してＰＳ−トリフェニルホスフィンを除去し、それをＭｅＯＨ(２０mL)で濯ぐ。合わせた濾液を真空で濃縮して、無色油状物を得る。イソヘキサン(５０mL)を添加し、細かいクリーム色固体が溶液から析出し、それを濾過により除去する。濾液を真空で濃縮し、得られた白色固体をイソヘキサン(５０mL)で洗浄する。イソヘキサンを真空で濃縮し、得られた薄黄色油状物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液、０％−２５％)で精製して、表題化合物を粗製で無色油状物として得る。油状物をさらに精製せずにさらに反応に使用する。[M+H]+ 459。
【０１３９】
中間体Ｆ
{[(Ｅ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ]−ピラゾール−１−イル−メチル}−(４−メトキシ−ベンジル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を中間体Ｅに準じる方法で、３−(４−メトキシフェニル)−１−プロパノールを４−メトキシベンジルアルコールに置き換えて製造する。[M+H]+ 431。
【国際調査報告】
2011520831.tif 000019
2011520831.tif 000020
2011520831.tif 000021