(57)【要約】  分子シグネチャーは薬理学的活性を示す。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗精神病薬又はＳＥＲＭでの治療が可能な障害を予防又は治療する方法であって、脂質恒常性を変化させる、各々公知の定型抗精神病薬若しくは非定型抗精神病薬又は公知のＳＥＲＭ以外の薬剤を患者に体内投与するステップを含む方法。
【請求項２】
前記薬剤が、多価不飽和脂肪酸と飽和脂肪酸との比及び／又はコレステロール含量を調節し、それによりニューロン及び支持細胞の細胞膜の流動性が変化し、その結果、ニューロン結合性の変化に至る、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
抗精神病薬での治療が可能な障害を予防又は治療する方法であって、公知の定型抗精神病薬又は非定型抗精神病薬以外の薬剤を患者に体内投与するステップを含み、前記薬剤が表２に列挙されている遺伝子の１個又は複数を上方調節する方法。
【請求項４】
抗精神病薬での治療が可能な障害を予防又は治療する方法であって、公知の定型抗精神病薬又は非定型抗精神病薬以外の薬剤を患者に体内投与するステップを含み、前記薬剤が以下の遺伝子：ＩＮＳＩＧ１、ＳＣＤ、ＦＡＤＳ２、ＬＤＬＲ、ＦＡＤＳ１、ＦＤＰＳ、ＡＣＡＴ２、ＦＤＦＴ１、ＣＹＰ５１Ａ１、ＦＡＳＮ、ＤＨＣＲ７、ＲＡＢ２６、ＴＭ７ＳＦ２、ＳＡＴＢ１、ＦＡＭ１１７Ａ、ＧＰＮＭＢ、ＮＵＰＲ１、ＶＡＣ１４及びＬＳＳの１個又は複数を上方調節する方法。
【請求項５】
前記薬剤が以下の遺伝子：ＩＮＳＩＧ１、ＳＣＤ、ＦＡＤＳ２、ＬＤＬＲ、ＦＡＤＳ１、ＦＤＰＳ、ＡＣＡＴ２、ＦＤＦＴ１、ＣＹＰ５１Ａ１、ＦＡＳＮ、ＤＨＣＲ７、ＲＡＢ２６及びＴＭ７ＳＦ２の１個又は複数を上方調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記薬剤が以下の遺伝子：ＩＮＳＩＧ１、ＳＣＤ、ＬＤＬＲ、ＦＡＤＳ１及びＣＹＰ５１Ａ１の１個又は複数を上方調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記薬剤が以下の遺伝子：ＬＤＬＲ、ＩＮＳＩＧ１、ＦＡＤＳ１、ＳＣＤ、ＬＳＳ、ＣＹＰ５１Ａ１、ＶＡＣ１４、ＮＵＲＰ１、ＧＰＮＭＢ、ＦＡＭ１１７Ａ、ＳＡＴＢ１及びＤＤＲ２の１個又は複数を上方調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記薬剤が以下の遺伝子：ＬＤＬＲ、ＩＮＳＩＧ１、ＦＡＤＳ１、ＳＣＤ、ＬＳＳ、ＣＹＰ５１Ａ１及びＧＰＮＭＢの１個又は複数を上方調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
上方調節が、０．４以上の振幅として定義される、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
前記薬剤が、表１に列挙されているプローブについて０．９９以上、０．９９５以上、０．９９７以上、０．９９８以上又は０．９９９以上のＫＳスコアを有する、請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
２個以上の遺伝子が、発現の変化によりランク付けされ、前記２個以上の遺伝子のランキングが、表１、表２又は表３に示されている通りである、請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
抗精神病薬又はＳＥＲＭでの治療を受ける患者を監視する方法であって、脂質恒常性を変化させる遺伝子の上方調節を監視するステップを含む方法。
【請求項１３】
多価不飽和脂肪酸と飽和脂肪酸との比及び／又はコレステロール含量、それによりニューロン及び支持細胞の細胞膜の流動性を監視し、その結果、ニューロン結合性の変化に至るステップを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
抗精神病薬での治療を受ける患者を監視する方法であって、表２に列挙された遺伝子の１個又は複数の上方調節を監視するステップを含む方法。
【請求項１５】
抗精神病薬での治療を受ける患者を監視する方法であって、以下の遺伝子：ＩＮＳＩＧ１、ＳＣＤ、ＦＡＤＳ２、ＬＤＬＲ、ＦＡＤＳ１、ＦＤＰＳ、ＡＣＡＴ２、ＦＤＦＴ１、ＣＹＰ５１Ａ１、ＦＡＳＮ、ＤＨＣＲ７、ＲＡＢ２６、ＴＭ７ＳＦ２、ＳＡＴＢ１、ＦＡＭ１１７Ａ、ＧＰＮＭＢ、ＮＵＰＲ１、ＶＡＣ１４及びＬＳＳの１個又は複数の上方調節を監視するステップを含む方法。
【請求項１６】
以下の遺伝子：ＩＮＳＩＧ１、ＳＣＤ、ＦＡＤＳ２、ＬＤＬＲ、ＦＡＤＳ１、ＦＤＰＳ、ＡＣＡＴ２、ＦＤＦＴ１、ＣＹＰ５１Ａ１、ＦＡＳＮ、ＤＨＣＲ７、ＲＡＢ２６及びＴＭ７ＳＦ２の１個又は複数の上方調節を監視するステップを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
以下の遺伝子：ＩＮＳＩＧ１、ＳＣＤ、ＬＤＬＲ、ＦＡＤＳ１及びＣＹＰ５１Ａ１の１個又は複数の上方調節を監視するステップを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
以下の遺伝子：ＬＤＬＲ、ＩＮＳＩＧ１、ＦＡＤＳ１、ＳＣＤ、ＬＳＳ、ＣＹＰ５１Ａ１、ＶＡＣ１４、ＮＵＲＰ１、ＧＰＮＭＢ、ＦＡＭ１１７Ａ、ＳＡＴＢ１及びＤＤＲ２の１個又は複数の上方調節を監視するステップを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
以下の遺伝子：ＬＤＬＲ、ＩＮＳＩＧ１、ＦＡＤＳ１、ＳＣＤ、ＬＳＳ、ＣＹＰ５１Ａ１及びＧＰＮＭＢの１個又は複数の上方調節を監視するステップを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
上方調節が、約０．４以上の振幅として定義される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
前記薬剤が、表１に列挙されているプローブについて０．９９以上、０．９９５以上、０．９９７以上、０．９９８以上又は０．９９９以上のＫＳスコアを有する、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
２個以上の遺伝子が、発現の変化によりランク付けされ、前記２個以上の遺伝子のランキングが、表１、表２又は表３に示されている通りである、請求項１４に記載の方法。
【請求項２３】
抗精神病活性又はＳＥＲＭ活性について薬剤をスクリーニングする方法であって、脂質恒常性を変化させる遺伝子を上方調節する能力について薬剤をスクリーニングするステップを含む方法。
【請求項２４】
多価不飽和脂肪酸と飽和脂肪酸との比及び／又はコレステロール含量を調節し、それによりニューロン及び支持細胞の細胞膜の流動性が変化し、その結果、ニューロン結合性の変化に至る能力について薬剤をスクリーニングするステップを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
抗精神病活性について薬剤をスクリーニングする方法であって、表２に列挙された遺伝子の１個又は複数を上方調節する能力について薬剤をスクリーニングするステップを含む方法。
【請求項２６】
抗精神病活性について薬剤をスクリーニングする方法であって、以下の遺伝子：ＩＮＳＩＧ１、ＳＣＤ、ＦＡＤＳ２、ＬＤＬＲ、ＦＡＤＳ１、ＦＤＰＳ、ＡＣＡＴ２、ＦＤＦＴ１、ＣＹＰ５１Ａ１、ＦＡＳＮ、ＤＨＣＲ７、ＲＡＢ２６、ＴＭ７ＳＦ２、ＳＡＴＢ１、ＦＡＭ１１７Ａ、ＧＰＮＭＢ、ＮＵＰＲ１、ＶＡＣ１４及びＬＳＳの１個又は複数を上方調節する能力について薬剤をスクリーニングするステップを含む方法。
【請求項２７】
以下の遺伝子：ＩＮＳＩＧ１、ＳＣＤ、ＦＡＤＳ２、ＬＤＬＲ、ＦＡＤＳ１、ＦＤＰＳ、ＡＣＡＴ２、ＦＤＦＴ１、ＣＹＰ５１Ａ１、ＦＡＳＮ、ＤＨＣＲ７、ＲＡＢ２６及びＴＭ７ＳＦ２の１個又は複数を上方調節する能力について薬剤をスクリーニングするステップを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
以下の遺伝子：ＩＮＳＩＧ１、ＳＣＤ、ＬＤＬＲ、ＦＡＤＳ１及びＣＹＰ５１Ａ１の１個又は複数を上方調節する能力について薬剤をスクリーニングするステップを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
以下の遺伝子：ＬＤＬＲ、ＩＮＳＩＧ１、ＦＡＤＳ１、ＳＣＤ、ＬＳＳ、ＣＹＰ５１Ａ１、ＶＡＣ１４、ＮＵＲＰ１、ＧＰＮＭＢ、ＦＡＭ１１７Ａ、ＳＡＴＢ１及びＤＤＲ２の１個又は複数を上方調節する能力について薬剤をスクリーニングするステップを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
以下の遺伝子：ＬＤＬＲ、ＩＮＳＩＧ１、ＦＡＤＳ１、ＳＣＤ、ＬＳＳ、ＣＹＰ５１Ａ１及びＧＰＮＭＢの１個又は複数を上方調節する能力について薬剤をスクリーニングするステップを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
上方調節が、約０．４以上の振幅として定義される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
前記薬剤が、表１に列挙されているプローブについて０．９９以上、０．９９５以上、０．９９７以上、０．９９８以上又は０．９９９以上のＫＳスコアを有する、請求項２５に記載の方法。
【請求項３３】
２個以上の遺伝子が、発現の変化によりランク付けされ、前記２個以上の遺伝子のランキングが、表１、表２又は表３に示されている通りである、請求項２５に記載の方法。
【請求項３４】
抗精神病薬での治療が可能な障害を予防又は治療する方法であって、公知の定型抗精神病薬又は非定型抗精神病薬以外の薬剤を患者に体内投与するステップを含み、前記薬剤が、表１、表２、表３又は表１と表２の両方に列挙された遺伝子の１個又は複数を上方調節する方法。
【請求項３５】
前記薬剤が、表１に列挙されているプローブについて０．９９以上、０．９９５以上、又は０．９９７以上のＫＳスコアを有する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
２個以上の遺伝子が、発現の変化によりランク付けされ、前記２個以上の遺伝子のランキングが、表１、表２又は表３に示されている通りである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
ＳＥＲＭでの治療が可能な障害を予防又は治療する方法であって、公知のＳＥＲＭ以外の薬剤を患者に体内投与するステップを含み、前記薬剤が、表１、表２、表３又は表１と表２の両方に列挙された遺伝子の１個又は複数を上方調節する方法。
【請求項３８】
前記薬剤が、表１に列挙されているプローブについて０．９９以上、０．９９５以上、又は０．９９７以上のＫＳスコアを有する、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
２個以上の遺伝子が、発現の変化によりランク付けされ、前記２個以上の遺伝子のランキングが、表１、表２又は表３に示されている通りである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
ＳＥＲＭ活性について薬剤をスクリーニングする方法であって、表１、表２、表３又は表１と表２の両方に列挙された遺伝子の１個又は複数を上方調節する能力について薬剤をスクリーニングするステップを含む方法。
【請求項４１】
前記薬剤が、表１に列挙されているプローブについて０．９９以上、０．９９５以上、又は０．９９７以上のＫＳスコアを有する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
２個以上の遺伝子が、発現の変化によりランク付けされ、前記２個以上の遺伝子のランキングが、表１、表２又は表３に示されている通りである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
抗精神病薬での治療を受ける患者を監視する方法であって、表１、表２、表３又は表１と表２の両方に列挙された遺伝子の１個又は複数の上方調節を監視するステップを含む方法。
【請求項４４】
前記薬剤が、表１に列挙されているプローブについて０．９９以上、０．９９５以上、又は０．９９７以上のＫＳスコアを有する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
２個以上の遺伝子が、発現の変化によりランク付けされ、前記２個以上の遺伝子のランキングが、表１、表２又は表３に示されている通りである、請求項４３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、本明細書に組み込まれている２００８年５月１６日出願の同時継続中の米国特許仮出願第６１／０５４０８６号の利益を主張する。
【０００２】
［背景技術］
ドーパミン仮説は、数十年間最も影響力があったが、統合失調症の潜在的な分子病因は依然として不明なところが多い。ドーパミン仮説において、ドーパミン及びセロトニンを含む神経伝達物質の恒常性の変化は、疾患の症状を引き起こすと考えられる（Toda及びAbi-Dargham  ２００７年）。膜リン脂質の変化が重要な役割を果たし得る（Horrobin  １９９８年）神経発達仮説（Nasrallah  １９９３年）、グルタミン酸（Goff及びCoyle  ２００１年）及びムスカリン性コリン系（Raedler等  ２００７年）の役割、並びに微小血管系の炎症（Hanson及びGottesman  ２００５年）を含む、統合失調症の病態生理の他の機構が提案されている。統合失調症は遺伝性が高く、感受性遺伝子座と環境要因との様々な相互作用により引き起こされる恐れがあるとの証拠も多くある（Van Os及びSham  ２００３年；Freedman等  ２００１年；Tsuang等  ２００４年）。しかし、統合失調症の患者及び家族の神経伝達物質系における遺伝子異常を同定するための熱心な研究努力にも関わらず、一貫した遺伝子変化は、これまで同定されていない。
【０００３】
現在、幾つかの薬理学的薬剤は、疾患症状の管理に用いられる抗精神病薬の分類クラスで利用できる。それらは、一連の受容体の結合により神経伝達物質の作用を遮断する能力を共有している。抗精神病薬は、定型薬及び非定型薬として分類される場合が多い。定型薬は、ドーパミン受容体に対して主な親和性を有する一方で、非定型薬は、ドーパミン受容体とセロトニン受容体の両方を結合する。この非定型薬の二重の受容体結合により、特に、錐体外路症状及び静座不能を含む運動副作用の発生において良好な忍容性プロファイルに至ると考えられる。残念なことに、治療に対する患者の応答は、依然として非常にむらがあり、抗精神病薬治療の中断率は高い（Lieberman等  ２００５年）。
【０００４】
［発明の概要］
簡単に言うと、本発明は、所与の活性を有する化合物をスクリーニングする方法であって、所与の活性を有することが知られている化合物の分子シグネチャーを同定するステップと、次いで所与の活性を有することが知られていない化合物をスクリーニングし、分子シグネチャーを有し、したがって所与の活性を有する化合物を同定するステップを含む方法である。例示的実施形態において、この方法論は、抗精神病薬及びＳＥＲＭの分子シグネチャーを定義するために適用され、この方法論を使用して、例えばこのような活性について化合物をスクリーニングし、治療を受ける患者を監視し、このような活性を有することが以前は知られていなかった化合物で患者を治療することができる。
【０００５】
［詳細な説明］
数十年間、ドーパミン仮説は、統合失調症の原因及び症状を説明するために最も注目を集めてきた。この仮説は、精神病の症状とドーパミン動態との間の関係について説明しているが、依然として不明なところが多い統合失調症の病因を直接説明するものではない。結果的に、神経伝達物質受容体を標的とする現在の抗精神病薬は、有効性が限られており、一貫性がない。これらの薬物の作用機構を洞察するために、１８種の抗精神病薬で治療した細胞株の１２４９０個のヒト遺伝子の発現プロファイルを研究し、それを、様々な障害で使用される４４８種の他の化合物のライブラリーのものと比較した。解析により、脂肪酸及びコレステロールの生合成及び調節に対する抗精神病薬の共通の効果が判明し、これは、脂質恒常性の変化が、統合失調症の発病の元になり得る脂質仮説との関連において論じられる。この知見は、この破壊的な疾患の新規の治療の開発を目的とした研究を補助し得る。
【０００６】
抗精神病薬を含む医薬品の分子シグネチャーを発見するために、ヒト網膜色素上皮細胞株（ＡＲＰＥ−１９）において１４の異なる薬効分類クラスに属する（図１）４６６種の化合物をスクリーニングし、１２４９０個の遺伝子全体での得られた遺伝子発現の変化を研究した。ＡＲＰＥ−１９細胞株の選択は、ニューロン型細胞に影響を与える化合物、特に抗精神病薬の研究に特によく適している。ＡＲＰＥ−１９細胞株は、ドーパミン受容体Ｄ２、セロトニン受容体１Ａ、２Ａ及び２Ｃ、ムスカリン受容体Ｍ３並びにヒスタミン受容体Ｈ１（Dr. Maria A. DeBernardi、私信）を含む様々な細胞表面受容体を発現する。更に、幾つかの抗精神病薬は、変性網膜症と関連している（Fornaro等  ２００２年）。
【０００７】
これらの薬物の治療効果を洞察する「抗精神病のシグネチャー」の発見について本明細書に記載する。
【０００８】
実験／材料及び方法
細胞培養及び薬物治療
網膜色素上皮細胞株ＡＲＰＥ−１９／ＨＰＶ−１６は、正常な核型を有する、非癌性ヒト由来の細胞株であり、９６ウェルプレート中で単分子層として容易に増殖できるため、薬物プロファイルのデータベースを確立するために選択された。Ｈ４は、膠芽細胞腫由来の超三倍体細胞株であり、独立複製のためのみに使用された。細胞株を、業者の仕様書（ATCC Manassas、VA）に従って増殖させた。化合物を、Sigma（St. Louis、MO）又はVanda Pharmaceuticals（Rockville、MD）から入手した。細胞を９６ウェルプレート（約２×１０−５細胞／ウェル）に分取し、薬物又は薬物ビヒクル（水、ジメチルスルホキシド、エタノール、メタノール又はリン酸緩衝生理食塩水）を含む新鮮な培地を提供する前に２４時間インキュベートした。薬物を、非必須アミノ酸及び１１０ｍｇ／Ｌのピルビン酸ナトリウムを含有する、緩衝アドバンスド（Ａｄｖａｎｃｅｄ）Ｄ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地（Invitrogen、Carlsbad、CA）中で１０００倍希釈した。これらの条件下で、ｐＨの有意な変化は予想されず、培地中に存在するｐＨの指標を監視することにより確証された。最後の１０μＭ薬物の濃度を使用した。その理由は、生理的関連性の範囲に適合すると考えられ、他の細胞株の研究（Ferno等  ２００６年；Lamb等  ２００６年）で使用されているためである。各ウェルの顕微鏡検査は、治療の最後で行われ、細胞がアポトーシスと一致する形態学的変化を有する任意の例を除き、薬物が培地に沈殿しなかったことを確認した。
【０００９】
遺伝子発現プロファイル
細胞を、治療の２４時間後に採取し、ＲＮｅａｓｙ９６プロトコル（Qiagen、Valencia、CA）を用いてＲＮＡ抽出した。製造者指示書に従ってＵ１３３Ａ２．０マイクロアレイ（Affymetrix、Santa Clara、CA）を用いて、１２４９０個の遺伝子の２２２３８個のプローブセットについて遺伝子発現を生じさせた。各プレート上の複数のビヒクル対照と共に、抗精神病薬を２連又は３連でプロファイルした。１８種の抗精神病薬に対して７４個、他の４４８種の化合物に対して４９９個、及びビヒクル対照に対して１３５個を含む、合計７０８個のマイクロアレイを解析した。
【００１０】
各薬物治療−ビヒクル対照の対（治療例）を、Lambら（Lamb等  ２００６年）により示された方法と同様に、以下のように構成されたノンパラメトリックランク順リストで示した。生スキャンデータを、ＭＡＳ５．０（Affymetrix）を用いて平均差分値に最初に変換した。治療データと対照データの両方の平均差分値を、５０未満である場合は５０の最小閾値に設定した。次いで、各治療例に関して、すべてのプローブセットを、ビヒクル対照に対するそれらの振幅、又は発現レベル（又は２個以上を使用した場合は対照の平均）に基づきランク付けした。振幅を、発現比（ｔ−ｖ）／［（ｔ＋ｖ）／２］として定義し、ｔが治療例、ｖがビヒクル例に対応する。
【００１１】
データ解析
発現レベルの特定の変化よりも遺伝子発現プロファイル全体にわたって各プローブセットのランクを強調する、本発明者らの新規のウェイトインフリューエンスモデル、ランクオブランク（Ｗｅｉｇｈｔｅｄ  Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  Ｍｏｄｅｌ，Ｒａｎｋ  ｏｆ  Ｒａｎｋ）（ＷＩＭＲＲ）法を用いて、各薬物群プロファイルを作成した。ＷＩＭＲＲは、群の構成要素すべてにわたって各プローブセットの平均ランクをとり、次いで最低平均ランクから最高平均ランクまでプローブセットを再度ランク付けする。
【００１２】
Ｋｏｌｍｏｇｏｒｏｖ−Ｓｍｉｒｎｏｖ（ＫＳ）統計に基づく遺伝子セット濃縮定量（ｇｅｎｅ−ｓｅｔ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ ｍｅｔｒｉｃ）を、Lambら（Lamb等 ２００６年）と同様の方式で使用した。特に、所与のプローブセットに関して、ＫＳスコアにより、どのようにしてプローブセットの上昇（正）又は下降（負）が別の治療例のプロファイル内で起こるかについての基準が得られる。
【００１３】
結果
定型統合失調症薬１１種及び非定型統合失調症薬７種を含む（図１）、統合失調症の患者を治療するために使用した１８種の薬物の遺伝子発現群プロファイルを解析した。これらの化合物で共有される共通の分子シグネチャーを検出するために、ＷＩＭＲＲ法を用いて、これらの１８種の抗精神病薬群により最も一貫して上方調節（最高ランク）又は下方調節（最低ランク）されたプローブセットを決定し、文献及び他の公的に入手可能な資料を用いて同様の代謝経路に関与する可能性を探求した。
【００１４】
脂質恒常性に関係がある遺伝子の過剰発現
抗精神病薬群プロファイルにおいて上位２０位（９５％）のプローブセットの内１９個は、脂肪酸及びコレステロールの生合成、又はリン脂質代謝に関与する１３個の遺伝子に対応している（表１及び図２）。インスリン誘導遺伝子１（ＩＮＳＩＧ１）遺伝子は、細胞中のコレステロール濃度の主なレギュレーターである小胞体膜タンパク質をコードする。ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）遺伝子は、トリグリセリド、リン脂質及びコレステロールエステルの主成分である一価不飽和脂肪への飽和長鎖脂肪酸の変換を触媒する律速酵素をコードする。脂肪酸デサチュラーゼ１及び２（ＦＡＤＳ１、ＦＡＤＳ２）並びにファルネシル二リン酸シンターゼ（ＦＡＳＮ）は、脂肪酸の生合成に重要であり、アセチル補酵素Ａアセチルトランスフェラーゼ２（ＡＣＡＴ２）は、脂質代謝で重要な役割を果たす。低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）、ファルネシル二リン酸ファルネシルトランスフェラーゼ１（ＦＤＦＴ１）、シトクロムＰ４５０、ファミリー５１、サブファミリーＡ、ポリペプチド１（ＣＹＰ５１Ａ１）、７−デヒドロコレステロールレダクターゼ（ＤＨＣＲ７）、７回膜貫通型スーパーファミリーメンバー２（ＴＭ７ＳＦ２）及びエモパミル結合タンパク質、ステロールイソメラーゼ（ＥＢＰ）の遺伝子はすべてステロイド生合成の主要タンパク質をコードする。リン酸シチジルトランスフェラーゼ２、エタノールアミン遺伝子（ＰＣＹＴ２）は、主な膜リン脂質であるホスファチジルエタノールアミンの生合成経路の酵素をコードする。１つのプローブセットにより、エキソサイトーシス中の細胞内小胞輸送の主要レギュレーターとみなされる、タンパク質のファミリーに属する、ＲＡＳ癌遺伝子ファミリーのメンバーであるＲＡＢ２６をコードする遺伝子（ＲＡＢ２６）が認識され、大部分のＲａｂタンパク質は脂質を結合し、これは膜付着に不可欠である。
【００１５】
抗精神病薬群により活性化されるこの脂質恒常性シグネチャーは、上位２０位のプローブセットを超える包括的解析の際に更に強力であると思われ、これにより同じ生物学的経路からより多くの遺伝子の上方調節が明らかになった（図２及び表２）。定型抗精神病薬及び非定型抗精神病薬は、脂質恒常性に対して類似の効果を有することも観察した（図３）。これらの２０個のプローブセットのより強い上方調節は、フルフェナジン、ペルフェナジン及びイロペリドンで観察された。モリンドン及びメソリダジンは効果が最も低かった。薬物間での差異は、それらの独自の物理化学的特性、受容体結合親和性又は先に言及した個々の効力を示し得る（Ferno等  ２００６年）。
【００１６】
膠芽細胞腫由来の異なるヒト細胞株（Ｈ４）における同じ１８種の抗精神病薬をプロファイルすることによる脂質恒常性に対する効果を確認した。Ｈ４細胞株で得た抗精神病薬プロファイルの上位２０位のプローブセットとしては、ＬＤＬＲ、ＩＮＳＩＧ１、ＦＡＤＳ１、ＳＣＤ、ＣＹＰ５１Ａ１、並びにラノステロールシンターゼ（ＬＳＳ）をコードする遺伝子のプローブセットが挙げられる（表３）。この結果は、脂質恒常性に対する抗精神病薬の効果が、特定の細胞培養系に限定されないことを示している。
【００１７】
重要なことに、本発明者らの研究は、抗精神病薬が、脂質恒常性に関与する遺伝子を活性化するだけでなく、すべての他の遺伝子の中から優先的にこの遺伝子を活性化することを初めて示すものである。Ｌ２Ｌ手段（Newman及びWeiner  ２００５年）での遺伝子オントロジー（ＧＯ）生物学的過程用語の解析（Lomax  ２００５年）から、本発明者らの所見が、統計的に有意であり、この生物学的過程と関係があるプローブセットの数によりバイアスを受けないことが示された（表３）。抗精神病薬群プロファイルにおいて、「脂質生合成過程」とは、上位２０位及び上位１００位のプローブセットと最も有意に関連したＧＯ用語であった（２０７５個のＧＯ用語の解析をボンフェローニ補正した後、各々ｐ＝５．２３Ｅ−１６及び６．２０Ｅ−３３）。対照的に、抗精神病薬群により大部分が下方調節された遺伝子としては、様々な生物学的過程からの遺伝子が挙げられ、はっきりとした共通の有意性はなかった（表４）。下位２０位のプローブセットと最も有意に関連したＧＯ用語は、「有糸分裂」であった（ボンフェローニ補正後、ｐ＝１．０６Ｅ−０３）。
【００１８】
抗精神病薬及びエストロゲン受容体調節剤で共有される共通のシグネチャー
全薬物分類の遺伝子発現群プロファイルを比較することにより、タモキシフェン、ラロキシフェン及びクロミフェンを含んだ選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）の群は、抗精神病薬と類似の方式で脂質恒常性に影響を与えることが更に発見された（上位２０位及び上位１００位のプローブセットのＫＳスコアは各々０．９９７及び０．８０６）（図４及び表５）。更に、上位２０位又は上位１００位のプローブセットの抗精神病剤シグネチャーは、研究した４００超の化合物のすべての他の薬効分類クラス及びサブクラスでもとりわけ独特であると思われ、一部のみが抗鬱剤（ＫＳスコアは各々０．８９８及び０．７３８）及び抗脂質異常症薬（ＫＳスコアは各々０．７６８及び０．５２２）と重複する（図４）。
【００１９】
考察
脂質恒常性に対する抗精神病薬の効果を支持する証拠
脂肪酸及びコレステロールの生合成に影響を与える抗精神病薬の共通の遺伝子発現シグネチャーについての本発明者らの発見は、本発明者らのインビトロ実験（１０μＭ）で使用した薬物濃度が生理学的に関係のあることを立証する幾つかの独立の所見と一致している。
【００２０】
サッカロマイセス・セレビジエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）ヘテロ接合体のゲノムワイドスクリーニングにより、抗精神病薬であるハロペリドール、クロルプロマジン及びトリフルオペラジンが、酵母脂肪酸生合成（ＯＬＥ１、ヒトＳＣＤオーソログ）、ステロール生合成（ＳＥＴ６及びＥＲＧ３、ヒトステロール−Ｃ５−デサチュラーゼ遺伝子ＳＣ５ＤＬオーソログ）又はリン脂質輸送（ＮＥＯ１、ヒトリン脂質輸送ＡＴＰアーゼに対する高い相同性）に関与する遺伝子に対して強い効果を有することが以前に判明している（Lum等  ２００４年）。
【００２１】
これまでに、数多くの抗精神病薬に共通する遺伝子発現の変化を同定するために設計された動物試験が報告されたことはないが、幾つかのグループは、限られた数の抗精神病薬のゲノムワイド発現プロファイリングを報告している。リスペリドン（Chen及びChen  ２００５年）、オランザピン（Fatemi等  ２００６年）又はアリピプラゾール（Cheng等  ２００８年）の長期投与後のラットの前頭前野における３つの研究から、異なる抗精神病薬全体で一貫した遺伝子発現の変化がないことが示された。マウス脳における変化に対する３種の抗精神病薬（ハロペリドール、クロザピン及びオランザピン）の効果の最近の解析から、３種の薬物間での類似性は限られたレベルであることが示された（Duncan等  ２００８年）。これらの研究からは、脂質恒常性に関与する遺伝子の変化は報告されなかった。別の研究において、マウス線条体におけるクロザピン及びハロペリドールの最も顕著な効果の１つが、脂質代謝に関与する遺伝子の差次的発現であるとして報告された（Thomas等  ２００３年）。これらの明らかな非一貫性は、様々な実験設計及び実験条件（モデルシステム、薬物曝露期間）によるものであるのか、又は個々の薬物若しくは薬物群に特有の変化を示しているのかについては現時点では不明である。しかし、脂質に対する抗精神病薬の効果は、統合失調症患者において十分に文書化されている。
【００２２】
特に、本発明者らの知見に対する更なる支持は、体重増加及び肥満傾向の増大、並びにインスリン抵抗性を含む、抗精神病薬の公知の代謝性副作用の分子的起源を理解することを目的とした他の研究者等の研究に由来する（Newcomer  ２００７年）。特にFernoらは、ヒト神経膠腫細胞株において、幾つかの抗精神病薬、即ちクロザピン、オランザピン、ハロペリドール、クロルプロマジン、リスペリドン及びジプラシドンによる９個の遺伝子の活性化を解析した。９個の遺伝子はすべて、本発明者らの抗精神病薬シグネチャーで上方調節された上位の遺伝子に入り（表２）、該遺伝子は、ＳＣＤ、ＦＡＳＮ、ＤＨＣＲ７、ＬＤＬＲ、ＦＤＰＳ、ＡＣＡＴ２、ＳＣ５ＤＬ、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａレダクターゼ（ＨＭＧＣＲ）及び３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａシンターゼ１（ＨＭＧＣＳ１）を含んだ。ＳＣＤ及びＦＡＳＮの上方調節は、オランザピンで治療した精神病性障害を有する患者の血球でも証明されている（Vik-Mo等  ２００８年）。脂質代謝の広範な解析から、薬物治療なしの統合失調症患者が、対照者よりも血漿ホスホエタノールアミン（ＰＥ）の濃度が有意に低いことが示された（Kaddurah-Daouk等  ２００７年）。この研究において、２〜３週間の抗精神病薬治療により、ある種の脂質クラス、即ちオランザピンでＰＥ、ホスファチジルコリン（ＰＣ）及びトリアシルグリセロール（ＴＧ）、リスペリドンでＰＥ、ＰＣ及びリソホスファチジルコリン（ＬＹ）の血漿濃度が有意に増加し、アリピプラゾールはＰＥ濃度に対する効果がほんのわずかであることも決定された。脂質生合成経路で観察された特定の変化に基づき、著者らは、オランザピン又はリスペリドンでの治療後のΔ６デサチュラーゼの増加及びΔ５デサチュラーゼの減少の可能性を仮定した。本明細書に示された細胞株実験において、Δ５デサチュラーゼ遺伝子とΔ６デサチュラーゼ遺伝子（ＦＡＤＳ１及びＦＡＤＳ２）の両方のＲＮＡの過剰発現が、オランザピン及びリスペリドンを含むほとんどの抗精神病薬で観察された（表１、図３）。
【００２３】
抗精神病薬の治療効果
脂質恒常性と関連した遺伝子の抗精神病薬による活性化が、単なるこれらの薬物の共通のオフターゲット効果であるのではなく、むしろ該薬物が抗精神病活性を実現するための共通の中枢機構であることを提案する。遺伝子シグネチャーを共有する幾つかの抗精神病薬は、同じ種類の代謝関連又は脂質関連の有害事象プロファイルを有しておらず、幾つかの抗精神病薬（即ち、クロザピン、オランザピン）は、体重増加及び脂質異常症に対する危険性が有意に高いことが知られているのに対して、他の抗精神病薬（即ち、リスペリドン、ジプラシドン）は、これらの副作用に対する危険性がはるかに低いという言及は興味深い。しかしながら、これらの４種の薬物は、脂質恒常性と関連する共通の遺伝子発現シグネチャーを共有している。このシグネチャーは、抗精神病薬と同じ種類の代謝関連有害事象を有していないＳＥＲＭも共有している。例えば、コレステロール濃度は、ラロキシフェンで治療した閉経後の女性において有意に減少し得ることが示されている（Dayspring T等、Metabolism  ２００６年）。
【００２４】
抗精神病薬が、脂質恒常性を変化させることによりその治療効果を最終的にインビボで実現することは妥当である。膜における多価不飽和脂肪と飽和脂肪との比は、代謝率と関連していることが提案されている（Hulbert  ２００７年）。抗精神病薬による多価不飽和脂肪酸と飽和脂肪酸との比及びコレステロール含量の調節により、ニューロン及び支持細胞（ｓｕｐｐｏｒｔｉｎｇ  ｃｅｌｌ）の細胞膜の流動性が変化し、その結果、ニューロン結合性の変化に至ることを示唆する。ＳＣＤ、ＦＡＤＳ１及びＦＡＤＳ２の上方調節は、細胞膜の主要成分であり、膜流動性に直接関わる一価不飽和脂肪及び多価不飽和脂肪の組成の調節の中心的な役割を示している。統合失調症の症状の改善を実現するための脂質膜組成の再構成から、これらの薬剤で見られる治療効果のタイムラグについて説明できよう（Emsley等  ２００６年）。
【００２５】
脂肪酸代謝及びコレステロール生合成に関与する遺伝子に対する抗精神病薬及びＳＥＲＭの類似の効果についての本発明者らの所見は、抗精神病薬の有効性応答におけるエストロゲン経路の潜在的影響を指摘する。ドーパミンが、エストロゲン受容体を活性化できることは既に報告されており（Power等  １９９１年）、そこから、抗精神病薬及びＳＥＲＭが、本発明者らの実験において類似の分子効果を示す理由が説明できよう。エストロゲン受容体の調節により、本発明者らの実験において抗精神病薬によりすべて上方調節されたＳＣＤ、ＦＤＰＳ、ＤＨＣＲ７、ＬＤＬＲ、ＡＣＡＴ２及びＦＡＳＮ等のコレステロール生合成経路におけるＳＲＥＢＰ応答遺伝子の活性化に至ることが示されている（Wang等  ２００６年；Ntambi  １９９９年）。興味深いことに、タモキシフェンは、抗精神病薬スルピリドにより誘導される肥満を予防できることがラットにおいて示されている（Baptista等  １９９７年）。更に、幾つかの臨床研究により、タモキシフェンが、双極性障害を有する患者の躁病の症状を低減できることが示されている（Kulkarni等  ２００６年；Zarate, Jr等  ２００７年；Yildiz等  ２００８年）。精神病の症状及び認知機能は、オエストラジオール又はラロキシフェンで治療した統合失調症に罹患した女性で改善することも示された（Kulkarni等  ２００８年）。
【００２６】
統合失調症の脂質仮説
幾つかの臨床所見から、統合失調症の脂質仮説についての集中的な証拠が得られている。脂質恒常性の異常は、この疾患及び恐らく他の行動障害の病因における重要な欠陥を示し得ることを提案する。統合失調症の発症は、脂肪酸組成の有意な変化が、大脳皮質で起こっている発達期間で（Carver等  ２００１年）、青年期後期又は成人期早期に通常起こるという言及は重要である（Harrop及びTrower２００１年）。実際に、統合失調症を有する薬品未投与の患者が、腹腔内脂肪の増加、空腹時耐糖能の低下を有し、健康な個人よりもインスリン抵抗性が高いことが示されている（Thakore等  ２００２年；Ryan等  ２００３年）。幾つかの研究から、統合失調症の死後脳並びに周辺膜におけるリン脂質及び多価不飽和脂肪酸の減少が示されている（Yao等  ２０００年；Horrobin等  １９９１年；Komoroski等  ２００１年；Schmitt等  ２００４年）。リン脂質の分解、及び脂肪酸から酵素的に誘導されるプロスタグランジンの代謝で必須の役割を果たすホスホリパーゼＡ２活性の異常も報告されている（Smesny等  ２００５年；Maida等  ２００６年；Gattaz等  １９９５年）。抗精神病薬でまだ治療されていない、統合失調症の初期エピソードを有する患者の赤血球膜における必須多価不飽和脂肪酸の減少についての所見は特に興味深く（Reddy等  ２００４年）、これは、これらの脂肪酸の欠乏が、薬物治療に先行することを示している。
【００２７】
本発明者らの知見は、エストロゲン経路が、抗精神病薬の治療効果に関与しており、これは、エストロゲン濃度が、病因及び／又は症状の重症度に関与しているという見解と一致していることも示唆する。最近、統合失調症の危険性に寄与し得るエストロゲン受容体α遺伝子の変異体が同定されている（Weickert等  ２００８年）。男性と比較して女性は統合失調症の発症年齢が遅く、第２の発症ピークが４４歳以降であるという所見（Grigoriadis及びSeeman、２００２年）に基づき、エストロゲンの保護効果の可能性が提案されている。女性における統合失調症の症状は、月経周期でしばしば変化し、低エストロゲン期に悪化することも報告されている（Grigoriadis及びSeeman、２００２年）。
【００２８】
統合失調症における脂肪酸代謝の関与と一致する別の所見は、新規の抗精神病薬イロペリドンの有効性及び安全性を調べる最近の臨床研究に由来し、ここで本発明者らは、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）遺伝子のヌル変異を保持する患者が、高いプラシーボ応答を有することを示し、これは、統合失調症の急性増悪を克服する先天的な能力を示している（Lavedan等  ２００８年）。ＣＮＴＦペプチド模倣薬（アキソキン）は、レプチンにより共有される機能である、脂肪細胞におけるＳＣＤ遺伝子の発現を有意に減少させることが示された（Sleeman等  ２００３年）。興味深いことに、ＳＣＤは、抗精神病薬群により最も一貫して上方調節された遺伝子の１つであることを示した。したがって、ＣＮＴＦヌル変異を保持する統合失調症の患者は、ＳＣＤ遺伝子の構成的発現がより高いと考えられ得、ここから、正常なＣＮＴＦタンパク質を有する患者よりも、少なくとも短期的には、急性増悪をより良好に克服する能力について説明できよう。
【００２９】
この提案された脂質仮説において、本発明者らは、ある種の脂肪酸の投与により、統合失調症の症状を改善できることを予想した。脂質仮説のこの態様に対する支持は、精神障害患者におけるω３脂肪酸を含む栄養欠乏症（Hibbeln  １９９８年；Rudin  １９８２年；Rudin  １９８１年）、ω３脂肪酸の消費による低い罹患率及び良好な予後（Hibbeln  １９９８年；Reis及びHibbeln  ２００６年；Christensen及びChristensen  １９９８年）、並びに統合失調症の患者におけるポリ不飽和ω３脂肪酸の投与の明白な治療効果（Peet  ２００３年；Puri等  ２０００年；Richardson等  １９９９年；Emsley等  ２００２年；Yao等  ２００４年；Sivrioglu等  ２００７年；Richardson AJ  ２００３年；Richardson AJ  ２００３年）についての報告に由来する。更に、McNamara等による研究により、統合失調症の患者の脳の眼窩前頭域におけるω３脂肪酸の欠乏が同定され、この欠乏は、抗精神病薬で治療した患者において部分的に回復した（McNamara等  ２００７年）。
【００３０】
結論として、脂質恒常性に関与する遺伝子における一連の変化は、疾患の病因に関与し得ることを示唆する。統合失調症の脂質仮説における更なる研究から、疾患の原因及び経過における遺伝子と環境との相互作用について基本的な知識を得ることができることが理解される。最後に、脂質に関与する遺伝子に対する現在の抗精神病薬の共通の効果についての知見により、この破壊的な疾患の新しい治療の開発を目的とした研究が刺激されることが本発明者らの願いである。
【００３１】
【表１】
2011520920.tif 000003
【００３２】
【表２−１】
2011520920.tif 000004
【表２−２】
2011520920.tif 000005
【表２−３】
2011520920.tif 000006
【００３３】
【表３】
2011520920.tif 000007
【００３４】
【表４−１】
2011520920.tif 000008
【表４−２】
2011520920.tif 000009
【表４−３】
2011520920.tif 000010
【００３５】
【表５】
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【００３６】
【表６−１】
2011520920.tif 000012
【表６−２】
2011520920.tif 000013
【００３７】
したがって、前記の説明及び例から、本発明の１つの例示的態様は、所与の活性を有するポリペプチド及びタンパク質等の小分子及び高分子を含む化合物をスクリーニングする方法であって、所与の活性を有することが知られている化合物の分子シグネチャーを同定するステップと、次いで所与の活性を有することが知られていない化合物をスクリーニングして、該分子シグネチャーを有し、したがって所与の活性を有するか、又はそれを有する可能性がある、該所与の活性を有することが未知のものの中で化合物を同定するステップを含む方法であることが認識されよう。分子シグネチャーは、所与の薬理学的活性を有する化合物での治療に応答して上方調節及び／又は下方調節される遺伝子のランキングである。分子シグネチャーは、遺伝子発現の絶対的増加又は絶対的減少に基づくスコア化であってもよいが、本明細書において上に例示されているように、発現のパーセント変化の順でのランキングに基づくシグネチャーを同定するのに十分である。ランキングは、上で論じたように、未処理細胞に対する処理細胞の発現レベルを示す、振幅に基づくものであってよい。一般に、約０．４の振幅は、重要とみなされ、したがって上方調節又は下方調節の閾値を定義するために使用できる。閾値を、約０．３、約０．５、約０．６、約０．７及び約０．８等の他の振幅で設定してもよい。発現の変化（上方調節又は下方調節）は、転写（ｍＲＮＡ）、翻訳（遺伝子産物）又は遺伝子産物活性（生化学的変化、例えば組織脂質の変化）のレベルで測定できる。
【００３８】
同じクラスのより多くの薬剤を、遺伝子調節に対する効果について試験するにつれて、薬効分類クラスの分子シグネチャーはより洗練される。場合によっては、標準的な統計解析を用いて異常値を除くことが必要とされ得る。また、分子シグネチャーは、プローブ、及び処理される細胞又は細胞株の選択及び数に応じて変化し得る。しかしながら、十分な量及び多様性のプローブを用いて１種又は複数の細胞型において十分な数の化合物を試験することにより、中心テーマを特定できる。例えば、抗精神病薬の場合、脂質恒常性に関与する遺伝子の調節は、このクラスの薬物の分子シグネチャーを支持するテーマである。
【００３９】
多数の遺伝子、例えば少なくとも約１０００個の遺伝子、少なくとも約５０００個の遺伝子又は少なくとも約１００００個の遺伝子のプローブを使用することが好ましい。各遺伝子に対して複数のプローブを使用することにより、シグネチャーを更に詳細なレベルに精緻洗練することができる。
【００４０】
使用する細胞は、ヒト又は他の哺乳動物の細胞を含む、任意の動物に由来するものであってよい。しかし、他の細胞型、例えばサッカロマイセス属も使用できる。
【００４１】
本発明の１つの例示的実施形態によれば、抗精神病活性又は抗統合失調症活性を有することが知られていない化合物は、脂質恒常性に関与する遺伝子の発現を変化させる化合物をスクリーニングすることによりこのような活性をアッセイできる。この機構に結合することを意図せずに、このような化合物は、多価不飽和脂肪酸と飽和脂肪酸との比及び／又はコレステロール含量を調節でき、それによりニューロン及び支持細胞の細胞膜の流動性が変化し、その結果、ニューロン結合性の変化に至る。
【００４２】
特に、例えば、分子シグネチャーが、表２に列挙されている遺伝子のいずれか１個又は複数の発現の増加である化合物は、抗精神病活性及び／又は抗統合失調症活性を有する可能性がある化合物として選択される。表２で同定された遺伝子は７６個である。アルファベット順に、該遺伝子は以下の通りである：
【００４３】
ＡＣＡＴ２
ＡＣＬＹ
ＡＣＳＬ１
ＡＣＳＬ３
ＡＬＤＨ２
ＡＬＤＯＣ
ＡＲＭＣ９
ＡＳＰＨ
ＢＧＬＡＰ
ＣＢＳ
ＣＤ４６
ＣＬＵ
ＣＹＰ１Ｂ１
ＣＹＰ５１Ａ１
ＤＢＩ
ＤＨＣＲ２４
ＤＨＣＲ７
ＥＢＰ
ＦＡＤＳ１
ＦＡＤＳ２
ＦＡＳＮ
ＦＤＦＴ１
ＦＤＰＳ
ＦＴＬ
Ｇ６ＰＤ
ＧＰＮＭＢ
ＧＰＸ３
ＧＲＮ
ＨＭＧＣＲ
ＨＭＧＣＳ１
ＨＳＤ１７Ｂ２
ＩＤＨ１
ＩＤＩ１
ＩＮＳＩＧ１
ＪＵＮＤ
ＫＲＴ３３Ａ
ＫＲＴ３３Ｂ
ＬＤＬＲ
ＬＩＰＧ
ＬＯＣ７３０３９９
ＬＰＩＮ１
ＬＳＳ
ＭＧＣ１７３３０
ＭＰＳＴ
ＭＴＸ１
ＭＶＫ
ＭＹＯ９Ｂ
ＮＥＵ１
ＮＱＯ１
ＰＡＴＺ１
ＰＢＸＩＰ１
ＰＣＹＴ２
ＰＧＤ
ＰＮＰＬＡ３
ＰＲＮＰ
ＰＳＧ３
ＲＡＢ２６
ＲＤＨ１１
ＲＨＯＱ
ＲＬＢＰ１
ＳＣ４ＭＯＬ
ＳＣ５ＤＬ
ＳＣＤ
ＳＥＭＡ４Ｇ
ＳＥＰＰ１
ＳＬＣ５Ａ３
ＳＬＣ７Ａ８
ＳＮＣＡ
ＳＰＲＹ２
ＳＱＬＥ
ＳＲＥＢＦ２
ＳＴＣ２
ＴＭ７ＳＦ２
ＴＭＥＭ５３
ＴＭＥＭ９７
ＴＰＤ５２Ｌ１
【００４４】
幾つかの実施形態において、分子シグネチャーは、これらの遺伝子の少なくとも２個の上方調節、例えば約０．４以上、約０．５以上、約０．６以上又は約０．７以上の振幅を含む。他の実施形態において、少なくとも５個以上、１０個以上、２０個以上、３０個以上、４０個以上、５０個以上、６０個以上、７０個以上又は全７６個の遺伝子が上方調節される。
【００４５】
別の例示的実施形態において、分子シグネチャーが、表１と表３の両方に掲載されている遺伝子、即ちＩＮＳＩＧ１、ＳＣＤ、ＦＡＤＳ２、ＬＤＬＲ、ＦＡＤＳ１、ＦＤＰＳ、ＡＣＡＴ２、ＦＤＦＴ１、ＣＹＰ５１Ａ１、ＦＡＳＮ、ＤＨＣＲ７、ＲＡＢ２６、ＴＭ７ＳＦ２、ＳＡＴＢ１、ＦＡＭ１１７Ａ、ＧＰＮＭＢ、ＮＵＰＲ１、ＶＡＣ１４及びＬＳＳの１個又は複数、例えば３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、１０個以上、１１個以上、１２個以上、１３個以上、１４個以上、１５個以上、１６個以上、１７個以上、１８個以上又は全１９個の上方調節を含む化合物は、抗精神病活性及び／又は抗統合失調症活性を有する可能性がある化合物として選択される。
【００４６】
本発明の別の例示的実施形態において、化合物は、表１の遺伝子、即ちＩＮＳＩＧ１、ＳＣＤ、ＦＡＤＳ２、ＬＤＬＲ、ＦＡＤＳ１、ＦＤＰＳ、ＡＣＡＴ２、ＦＤＦＴ１、ＣＹＰ５１Ａ１、ＦＡＳＮ、ＤＨＣＲ７、ＲＡＢ２６及びＴＭ７ＳＦ２のいずれか１個又は複数、例えば３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、１０個以上、１１個以上、１２個以上又は全１３個の発現を増加させる化合物をスクリーニングすることにより抗精神病活性及び／又は抗統合失調症活性についてアッセイできる。
【００４７】
他の例示的実施形態において、化合物は、表３に列挙されている遺伝子、即ちＬＤＬＲ、ＩＮＳＩＧ１、ＦＡＤＳ１、ＳＣＤ、ＬＳＳ、ＣＹＰ５１Ａ１、ＶＡＣ１４、ＮＵＲＰ１、ＧＰＮＭＢ、ＦＡＭ１１７Ａ、ＳＡＴＢ１及びＤＤＲ２、又は表１と表３の両方に列挙されている遺伝子、即ちＩＮＳＩＧ１、ＳＣＤ、ＬＤＬＲ、ＦＡＤＳ１及びＣＹＰ５１Ａ１の１個又は複数の上方調節に基づき選択される。
【００４８】
他の例示的実施形態において、ランキングは、より洗練された分子シグネチャーに利用される。したがって、単純に、上方調節された遺伝子のリストを作成し、上に列挙された遺伝子の１個又は複数が上方調節されているかどうか決定してもよく、又は振幅に基づくこのようなリストをランク付けし、例えば表１（又は表２若しくは表３）に示されている所与のクラスの薬物で得られる遺伝子ランキングとこれを比較してもよい。所与の薬物のランキングによる分子シグネチャーが、上に例示された公知の抗精神病薬のランキングによる分子シグネチャーと類似していればいるほど、化合物が抗精神病活性を有する可能性がより高い。したがって、本発明の例示的実施形態において、第２の遺伝子よりも高い相対的程度まで上方調節される所与の遺伝子が、第２の遺伝子よりも高くランク付けされるように、分子シグネチャーは、単にどの遺伝子が上方調節されるか、又は下方調節されるかだけでなく、発現の変化の程度に基づくランキング、例えば振幅によっても定義される。したがって、転写又は発現したｍＲＮＡ又はタンパク質の絶対量に関わらず、発現を３倍にした遺伝子は、発現を２倍にした遺伝子よりも高くランク付けされることになる。
【００４９】
したがって、例えば、表１を参照すると、ある薬物により、ＩＮＳＩＧ１及びＳＣＤ遺伝子の発現の増加が生じる場合、該薬物は、抗精神病薬の分子シグネチャーと類似の分子シグネチャーを有するとみなすことができる。しかし、ＩＮＳＩＧ１遺伝子（プローブセット２０１６２７＿ｓ＿ａｔ）の発現の変化が、ＳＣＤ遺伝子（プローブセット２００８３１＿ｓ＿ａｔ）の発現の変化よりも大きい場合、本例示的実施形態によれば、該薬物は、抗精神病薬の分子シグネチャーと類似のランキングによる分子シグネチャーを有する。したがって、本実施形態によれば、抗精神病活性を有することが知られていない化合物は、表１又は以下の表に定義されている分子シグネチャー等の、抗精神病薬の分子シグネチャーと類似のランキングによる分子シグネチャーを有しているかどうかに基づき、抗精神病活性を有するか、又はそれを有する可能性があるとして選択される。
【００５０】
任意の２個以上の遺伝子の相対的発現を使用できるが、上で論じたように、より多くの遺伝子を比較すると、分子シグネチャーはより洗練される。抗精神病活性を有する薬物は、精神病性障害、及び他の精神障害又は情緒障害、例えば双極性障害、統合失調症、躁病及び鬱病の治療に有用である。したがって、本発明の例示的実施形態は、抗精神病薬での治療が可能な精神病性障害又は他の障害、即ち抗精神病薬での治療が指示される障害の治療において、上に記載されているようなスクリーニングで同定される薬剤の使用を含む。公知の定型抗精神病薬又は非定型抗精神病薬の使用は、本発明のこの態様の範囲内に包含されていない。したがって、別の例示的実施形態は、抗精神病薬での治療が可能な障害を予防又は治療する方法であって、公知の定型抗精神病薬又は非定型抗精神病薬以外の薬剤を患者に体内投与するステップを含み、該薬剤が、上に記載されているような抗精神病薬分子シグネチャーと同様の分子シグネチャーを有する方法である。
【００５１】
本発明の別の例示的実施形態において、脂質恒常性を変化させる遺伝子の発現の監視は、対象、例えばヒト患者中の抗精神病活性のバイオマーカーとして使用される。上で論じたように、発現は、転写について、翻訳について又は生化学的にアッセイすることによる方法を含む、様々な方法で監視できる。上に記載されているように遺伝子の上方調節の検出から、薬物が対象に対する所望の効果を有していることが示され、したがって検出可能な臨床的変化なしでも有効性を示すことができることが示され得る。このような情報を用いて、医師は、用量の増減、又は補充療法若しくは代替療法への変更等による治療計画の変更を早期に決定できる。監視は、例えば身体からの除去後、体組織試料をアッセイすることにより実現でき、上に記載のシグネチャー（又は異なる細胞及び／若しくは異なるプローブを使用して生成した別のシグネチャー）のいずれか１つ又は複数を使用できる。
【００５２】
上に記載されているように、上記データは、ＳＥＲＭ、タモキシフェン、ラロキシフェン及びクロミフェンも脂質恒常性を変化させることを示している。これらのＳＥＲＭは、抗精神病薬と同様の分子シグネチャーを有する。
【００５３】
したがって、本発明の関連の例示的実施形態において、上に記載の分子シグネチャーを使用して、選択的エストロゲン受容体調節活性を有する可能性がある化合物を同定し、ＳＥＲＭで治療されている対象を監視して、エストロゲン受容体調節を必要とする患者を治療する。
【００５４】
本発明の様々な態様の前述の説明は、例示及び説明の目的で提示されている。網羅的であること、又は開示された正確な形態に本発明を限定することは意図されておらず、明らかに多くの変更及び変形が可能である。当業者には明らかであり得るこのような変更及び変形は、添付の特許請求の範囲により定義されている本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】薬効分類クラス及びサブクラス全体でプロファイルされた化合物の概略図である。薬効分類クラス及びサブクラスは、プロファイルされた薬物の数（Ｎ）と共に、The Physicians' Desk Reference（PDR、Thomson Healthcare at Montvale、NJ、USA）により定義されている通りに列挙されている。幾つかの薬物は、２つ以上の薬効分類クラス又はサブクラスに列挙されている。
【図２】脂肪酸及びコレステロールの生合成に対する抗精神病薬の効果を示す図である。脂肪酸及びコレステロールの生合成の経路は、主な代謝中間体及び酵素反応（矢印）で示されている。対応するプローブセット（複数可）が、抗精神病薬プロファイルの各々上位２０位又は上位１００位にあった場合、当該酵素、レギュレーター又はトランスポーターをコードする遺伝子は、赤又は青の色付きのアスタリスクで示される。図２は、これらの複雑な経路を簡略化して示したものであり、すべての反応、酵素、遺伝子又は中間体が示されているわけではないことに留意されたい。
【図３】抗精神病薬群プロファイル中で上位のプローブセットの発現の変化を示すグラフである。薬物治療とビヒクル対照との間の発現の変化は、試験した各精神病薬の各上位２０位のプローブセット（Ｘ軸の左から右、ランク順）の平均振幅（Ｙ軸）で示されている。グラフ化された平均振幅は、複製全体の平均振幅である。
【図４】化合物のライブラリー全体の抗精神病遺伝子発現のシグネチャーの視覚化を示す図である。抗精神病のシグネチャーからの２０個のプローブセットの平均振幅は、薬物の各群に対して点で示されている。各点の大きさは、これら２０個のプローブセットの絶対類似スコア（ＫＳ値）に対応している。抗新生物薬又は内分泌代謝薬のいずれかとしてＲＤＰにより列挙されているＳＥＲＭに加えて、ＰＤＲにより定義されている薬効分類クラス又はサブクラスからの≧５個の薬物の群のみがここに示されている。実際の値は、表６に示されている。
【００５６】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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