(57)【要約】Ｒｈｏキナーゼインヒビターとして有用な、式（Ｉ）2011507848.tif 000473の化合物が提供され、式（Ｉ）において、可変物は、本明細書中で定義されるとおりである。Ｒｈｏキナーゼにより媒介される悪状態の処置方法、およびこれらの化合物の調製方法もまた、提供される。種々の実施形態において、本発明は、本発明の化合物および適切な賦形剤を含有する薬学的組成物を提供する。種々の実施形態において、本発明は、本発明の化合物および第二の医薬を含有する薬学的組み合わせを提供する。
2011507848.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化４３８】
2011507848.tif 000441
の化合物、あるいはその任意の塩、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグであって、式（Ｉ）において、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ１であり、その結果、環Ａは、フェニル環、ピリジル環、ピラジニル環、ピリダジニル環、またはピリミジニル環を構成し、ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの０個〜２個はＣＲ１であり、その残りは独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、各存在において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ１〜６）アルキル、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ２〜６）アルケニル、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ２〜６）アルキニル、（ＣＨ２）ｐＮＯ２、（ＣＨ２）ｐＣＮ、（ＣＨ２）ｐＯＲ、（ＣＨ２）ｐＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｐＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、（ＣＨ２）ｐＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｑＲ、（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｐＮＲＳＯ２ＮＲ２、０個〜２個のＲａで置換された（ＣＨ２）ｐ−（３員〜１０員）シクロアルキル、もしくは０個〜２個のＲａで置換され、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＮから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む（ＣＨ２）ｐ−（４員〜１０員）ヘテロシクリルを構成するか；または２つの隣接するＲ１置換基は、縮合フェニル、もしくは炭素原子およびＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＮから選択される１個〜２個のヘテロ原子を含む５員〜６員のヘテロアリールを形成し得、そして０個〜３個のＲａで置換されており、ここでｐは０〜４であり、そしてｑは０〜２であり；
Ｒは、各存在において独立して、Ｈ、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ１〜６）アルキル、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ２〜６）アルケニル、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ２〜６）アルキニル、０個〜２個のＲａで置換された（３員〜１０員）シクロアルキル、もしくは０個〜２個のＲａで置換され、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＮから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む（３員〜１０員）ヘテロシクリルであるか；またはＮＲ２は、０個〜２個のＲａで置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｑから選択される０個〜１個のさらなる環ヘテロ原子を含む（３員〜１０員）ヘテロシクリルを形成し；
Ｒａは、各存在において独立して、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ１〜６）アルキル、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ２〜６）アルケニル、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ２〜６）アルキニル、（ＣＨ２）ｐＮＯ２、（ＣＨ２）ｐＣＮ、（ＣＨ２）ｐＯＲ、（ＣＨ２）ｐＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｐＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、（ＣＨ２）ｐＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｑＲ、（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｐＮＲＳＯ２ＮＲ２、０個〜２個のＲａで置換された（ＣＨ２）ｐ−（３員〜１０員）シクロアルキル、または０個〜２個のＲａで置換され、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＮから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む（ＣＨ２）ｐ−（３員〜１０員）ヘテロシクリルであり；
Ａｒ１は、少なくとも１つの窒素原子ならびにＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＮから選択される０個〜３個のさらなるヘテロ原子を含む、５員もしくは６員のヘテロアリールを構成し；Ａｒ１が５員ヘテロアリールである場合、窒素原子は、該ヘテロアリールの、環Ａに結合している原子から１原子離れて位置し、そしてＡｒ１が６員ヘテロアリールである場合、窒素原子は、該ヘテロアリールの、環Ａに結合している原子から２原子離れて位置し；ここでＡｒ１は必要に応じて、フェニル、またはＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＮから選択される１個〜２個のヘテロ原子を含む５員〜６員のヘテロアリールと縮合し、ここで該縮合したフェニルまたは５員〜６員のヘテロアリールは、０個〜３個のＲａで置換されており；
ｎは、０または１であり；
ここで点線は、単結合または二重結合を表し；
Ｙは、Ｏ、ＣＨ（Ｒ３）、Ｓ（Ｏ）ｑ、Ｎ（Ｒ３）、またはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ（Ｒ３）、ＣＲ３、Ｓ（Ｏ）ｑ、Ｎ（Ｒ３）、またはＣ（＝Ｏ）であり、ただし、該二重結合が存在しない場合、Ｒ４は存在し、Ｚは、Ｏ、ＣＨ（Ｒ３）、またはＣ（＝Ｏ）であり、そして該二重結合が存在する場合、Ｒ４は存在せず、そしてＺはＣＲ３であり；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ２であり、その結果、環Ｃは、フェニル環、ピリジル環、ピラジニル環、ピリダジニル環、またはピリミジニル環を構成し；
Ｒ２は、各存在において独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル；ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−ＮＯ２；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２；−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２；−ＯＲ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲ；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２；−ＮＲ２；−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ；−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ２；−ＮＲ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ２；−ＮＲ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲ；−ＮＲ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ａｒ２；−ＮＲＳＯ２Ｒ；−ＳＲ；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；−ＳＯ２Ｒ；−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＳＯ２ＮＲ２；（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキル；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキル；ピラゾリル；トリアゾリル；およびテトラゾリルであるか；または２つの隣接するＲ２基が一緒になって、０個〜３個のＲａで置換された縮合したシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環もしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、０個〜３個のＲａで置換された（Ｃ１〜６）アルキル、またはＮＲ２であり；
Ｒ４は、Ｈ、または０個〜３個のＲａで置換された（Ｃ１〜６）アルキルである、
化合物。
【請求項２】
環Ｂと環Ｃとが一緒になってクロマン環系を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ｂと環Ｃとが一緒になって２Ｈ−クロメン環系を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
環Ｂと環Ｃとが一緒になって２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン環系を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
環Ｂと環Ｃとが一緒になって２，３−ジヒドロベンゾフラン環系を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＹがＯであり、そしてｎ＝１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＺがＣＨ２である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＺがＯである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
ＺがＯであり、そしてｎ＝１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ＹがＣＨ２である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ＺがＯであり、そしてｎ＝０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ＹとＺとの両方がＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒ１が、ピリジニル、ピリミジニル、アミノで置換されたピリジル、ハロで置換されたピリジル、アミノとハロとの両方で置換されたピリジル、またはアミノで置換されたピリミジニルを構成し、そしてＲ１が、非置換アルキル以外のものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒ１が、ピラゾリル環系、メチルピラゾリル環系、ジメチルピラゾリル環系、ピリジニル環系、メチルピリジル環系、ピロロピリジル環系、ピロロピリミジニル環系、ナフチリジニル環系、ピリドピリミジニル環系、イミダゾリル環系、トリアゾリル環系、またはオキサゾリル環系を構成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒ１が、ピラゾール−４−イル環系、３−メチルピラゾール−４−イル環系、５−メチルピラゾール−４−イル環系、３−アミノピリダゾール−４−イル環系、３，５−ジメチルピラゾール−４−イル環系、イミダゾール−４−イル環系、３−メチルイミダゾール−４−イル環系、１，２，３−トリアゾール−４−イル環系、または５−アミノオキサゾール−４−イル環系を構成する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒ１が、ピリジン−４−イル環系、２−メチルピリジン−ｙ−イル環系、３−フルオロピリジン−４−イル環系、３−クロロピリジン−４−イル環系、３−シアノ−ピリジン−４−イル環系、２−ＮＲ２置換ピリジン−４−イル環系、１，３−ピリミジン−４−イル環系、２−ＮＲ２置換１，３−ピリミジン−４−イル環系、または５−ＮＲ２置換１，３−ピリミジン−４−イル環系を構成する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａｒ１が、１，８−ナフチリジン−４−イル環系、１，８−ナフチリジン−３−イル環系、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル環系、１Ｈ−ピロール［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル環系、または７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル環系を構成する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
環Ａがフェニルを構成し、ここで全てのＲ１がＨであるか、または環Ａは、Ｒ１で一置換もしくは独立して複数置換されており、Ｒ１は、（Ｃ１〜６）アルキル、フルオロ、クロロ、（Ｃ１〜６）アルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アミノアルキルカルボキサミド、トリフルオロメチル、カルボキサミド、アミノアルコキシ、トリフルオロメトキシ、スルホンアミドで置換されたフェニル、ヒドロキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アミノアルキルチオ、アラルコキシ、アミノアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルアルキルチオ、アリールオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、またはアルケニルオキシアルコキシ、あるいはこれらの任意の組み合わせを構成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
環Ａが、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、またはピリミジルを構成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４がＨまたはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８の全てがＣＨまたはＣＲ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ５とＸ６との両方がＣＲ２であり、該ＣＲ２が一緒になって、縮合アリール環を構成するか、またはＸ６とＸ７との両方がＣＲ２であり、該ＣＲ２が一緒になって、縮合アリール環を構成するか、またはＸ７とＸ８との両方がＣＲ２であり、該ＣＲ２が一緒になって、縮合アリール環を構成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２が、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノアルキルカルボキサミド、（Ｃ１〜６）アルキル、アミノアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、またはヘテロシクリルアルコキシ、あるいはこれらの任意の組み合わせを構成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
【化４３９】
2011507848.tif 000442
【化４４０】
2011507848.tif 000443
【化４４１】
2011507848.tif 000444
【化４４２】
2011507848.tif 000445
【化４４３】
2011507848.tif 000446
【化４４４】
2011507848.tif 000447
【化４４５】
2011507848.tif 000448
【化４４６】
2011507848.tif 000449
【化４４７】
2011507848.tif 000450
【化４４８】
2011507848.tif 000451
【化４４９】
2011507848.tif 000452
【化４５０】
2011507848.tif 000453
【化４５１】
2011507848.tif 000454
【化４５２】
2011507848.tif 000455
【化４５３】
2011507848.tif 000456
【化４５４】
2011507848.tif 000457
【化４５５】
2011507848.tif 000458
【化４５６】
2011507848.tif 000459
【化４５７】
2011507848.tif 000460
【化４５８】
2011507848.tif 000461
【化４５９】
2011507848.tif 000462
【化４６０】
2011507848.tif 000463
【化４６１】
2011507848.tif 000464
【化４６２】
2011507848.tif 000465
【化４６３】
2011507848.tif 000466
【化４６４】
2011507848.tif 000467
【化４６５】
2011507848.tif 000468
【化４６６】
2011507848.tif 000469
【化４６７】
2011507848.tif 000470
【化４６８】
2011507848.tif 000471
【化４６９】
2011507848.tif 000472
あるいはその任意の塩、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項２６】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、および有効量の第二の医薬を含有する、薬学的組み合わせ。
【請求項２７】
前記第二の医薬が、抗増殖剤、抗緑内障剤、抗高血圧症剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗多発性硬化症剤、抗アンギナ剤、抗勃起不全剤、抗脳卒中剤、または抗喘息剤、またはその任意の組み合わせを含む、請求項２６に記載の組み合わせ。
【請求項２８】
前記抗増殖剤が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ビンカアルカロイド、テルペノイド、トポイソメラーゼインヒビター、モノクローナル抗体、キナーゼインヒビター、カルボプラチン、シスプラチン、タキソール、ロイコボリン、５−フルオロウラシル、エロキサチン、シクロホスファミド、クロラムブシル、アバスチン、またはメシル酸イマチニブを含有する、請求項２７に記載の組み合わせ。
【請求項２９】
前記抗緑内障剤が、βレセプター遮断薬、プロスタグランジン、α−アドレナリン作用性アゴニスト、副交感神経様作用薬（コリン作用アゴニスト）、またはカルボニックアンヒドラーゼインヒビターを含有する、請求項２７に記載の組み合わせ。
【請求項３０】
前記抗高血圧症剤が、βレセプター遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、レニンインヒビター、またはアンギオテンシンレセプターアンタゴニストを含有する、請求項２７に記載の組み合わせ。
【請求項３１】
前記抗アテローム性動脈硬化症剤が、３−ＨＭＧ−ｃｏＡ−レダクターゼインヒビター、スタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ナイアシン、またはビトリンを含有する、請求項２７に記載の組み合わせ。
【請求項３２】
前記抗多発性硬化症剤が、β−インターフェロン、タイサブリ、またはグラチリマーアセテートを含有する、請求項２７に記載の組み合わせ。
【請求項３３】
前記抗アンギナ剤が、βレセプター遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ニトログリセリン、イソソルビドモノニトレート、ニコランジル、またはラノラジンを含有する、請求項２７に記載の組み合わせ。
【請求項３４】
前記抗勃起不全剤が、ホスホジエステラーゼ−５インヒビターを含有する、請求項２７に記載の組み合わせ。
【請求項３５】
前記抗脳卒中剤が、組織プラスミノゲンアクチベーターを含有する、請求項２７に記載の組み合わせ。
【請求項３６】
前記抗喘息剤が、気管支拡張薬、吸入用コルチコステロイド、ロイコトリエン遮断薬、クロモリン、ネドロクロミル、またはテオフィリンを含有する、請求項２７に記載の組み合わせ。
【請求項３７】
請求項２６に記載の組み合わせおよび適切な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項３８】
悪状態の処置を必要とする患者において悪状態を処置する方法であって、治療有効量の請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物を、該患者に、有利な効果を該患者に提供するために充分な投与頻度および持続時間で投与する工程を包含する、方法。
【請求項３９】
前記悪状態が、心臓血管疾患、神経性疼痛、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、脳卒中、動脈閉塞症、末梢性動脈疾患、末梢循環障害、勃起不全、急性疼痛または慢性疼痛、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、大脳血管痙攣、緑内障、多発性硬化症、肺高血圧症、急性呼吸促迫症候群、炎症、糖尿病、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ）などの泌尿器疾患、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患およびウイルス感染、または心筋病理、あるいはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒｈｏキナーゼへのリガンドの結合、もしくはＲｈｏキナーゼの生物活性の阻害、またはこれらの両方が、医学的に必要とされている、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
患者における悪状態を処置する方法であって、該患者に、請求項２６に記載の薬学的組み合わせを、治療有効量で、有利な効果を該患者に提供するために充分な投与頻度および持続時間で投与する工程を包含する、方法。
【請求項４２】
前記悪状態が、心臓血管疾患、神経性疼痛、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、脳卒中、動脈閉塞症、末梢性動脈疾患、末梢循環障害、勃起不全、急性疼痛または慢性疼痛、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、大脳血管痙攣、緑内障、多発性硬化症、肺高血圧症、急性呼吸促迫症候群、炎症、糖尿病、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ）などの泌尿器疾患、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患およびウイルス感染、または心筋病理、あるいはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒｈｏキナーゼへのリガンドの結合、もしくはＲｈｏキナーゼの生物活性の阻害、またはこれらの両方が、医学的に必要とされている、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
有効量のさらなる医薬の投与をさらに包含する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４５】
前記さらなる医薬が、抗増殖剤、抗緑内障剤、抗高血圧症剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗多発性硬化症剤、抗アンギナ剤、抗勃起不全剤、抗脳卒中剤、または抗喘息剤を含有する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記抗増殖剤が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ビンカアルカロイド、テルペノイド、トポイソメラーゼインヒビター、モノクローナル抗体、キナーゼインヒビター、カルボプラチン、シスプラチン、タキソール、ロイコボリン、５−フルオロウラシル、エロキサチン、シクロホスファミド、クロラムブシル、アバスチン、またはメシル酸イマチニブを含有する、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記抗緑内障剤が、βレセプター遮断薬、プロスタグランジン、α−アドレナリン作用性アゴニスト、副交感神経様作用薬（コリン作用アゴニスト）、またはカルボニックアンヒドラーゼインヒビターを含有する、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記抗高血圧症剤が、βレセプター遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、レニンインヒビター、またはアンギオテンシンレセプターアンタゴニストを含有する、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
前記抗アテローム性動脈硬化症剤が、３−ＨＭＧ−ｃｏＡ−レダクターゼインヒビター、スタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ナイアシン、またはビトリンなどの組み合わせ薬物を含有する、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
前記抗多発性硬化症剤が、β−インターフェロン、タイサブリ、またはグラチリマーアセテートを含有する、請求項４５に記載の方法。
【請求項５１】
前記抗アンギナ剤が、βレセプター遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ニトログリセリン、イソソルビドモノニトレート、ニコランジル、またはラノラジンを含有する、請求項４５に記載の方法。
【請求項５２】
前記抗勃起不全剤が、ホスホジエステラーゼ−５インヒビターを含有する、請求項４５に記載の方法。
【請求項５３】
前記抗脳卒中剤が、組織プラスミノゲンアクチベーターを含有する、請求項４５に記載の方法。
【請求項５４】
前記抗喘息剤が、気管支拡張薬、吸入用コルチコステロイド、ロイコトリエン遮断薬、クロモリン、ネドロクロミル、またはテオフィリンを含有する、請求項４５に記載の方法。
【請求項５５】
悪状態の処置のための医薬の調製における、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５６】
Ｒｈｏキナーゼへのリガンドの結合、もしくはＲｈｏキナーゼの生物活性の阻害、またはこれらの両方が、医学的に必要とされている、請求項５５に記載の使用。
【請求項５７】
前記悪状態が、心臓血管疾患、神経性疼痛、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、脳卒中、動脈閉塞症、末梢性動脈疾患、末梢循環障害、勃起不全、急性疼痛または慢性疼痛、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、大脳血管痙攣、緑内障、多発性硬化症、肺高血圧症、急性呼吸促迫症候群、炎症、糖尿病、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ）などの泌尿器疾患、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患およびウイルス感染、または心筋病理、あるいはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項５５に記載の使用。
【請求項５８】
前記悪状態の処置のための医薬の調製のための、さらなる生物活性薬剤または複数のさらなる生物活性薬剤の使用をさらに包含する、請求項５５に記載の使用。
【請求項５９】
心臓血管疾患、神経性疼痛、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、脳卒中、動脈閉塞症、末梢性動脈疾患、末梢循環障害、勃起不全、急性疼痛または慢性疼痛、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、大脳血管痙攣、緑内障、多発性硬化症、肺高血圧症、急性呼吸促迫症候群、炎症、糖尿病、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ）などの泌尿器疾患、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患およびウイルス感染、または心筋病理、あるいはこれらの任意の組み合わせの処置において使用するための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６０】
心臓血管疾患、神経性疼痛、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、脳卒中、動脈閉塞症、末梢性動脈疾患、末梢循環障害、勃起不全、急性疼痛または慢性疼痛、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、大脳血管痙攣、緑内障、多発性硬化症、肺高血圧症、急性呼吸促迫症候群、炎症、糖尿病、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ）などの泌尿器疾患、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患およびウイルス感染、または心筋病理、あるいはこれらの任意の組み合わせの処置において、有効量の第二の生物活性薬剤と組み合わせて使用するための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、２００７年１２月２１日に出願された米国特許出願番号６１／０１６，１３２の優先権を主張する。この米国特許出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（背景）
Ｒｈｏキナーゼ（Ｒｈｏ関連キナーゼとしてもまた公知）は、低分子量ＧＴＰ結合タンパク質であるＲｈｏの下流で機能するセリン／スレオニンキナーゼである。２つのＲｈｏキナーゼアイソフォーム（ＲＯＣＫ  ＩおよびＲＯＣＫ  ＩＩと呼ばれる）が同定されている。これらの酵素は、種々の生物学的事象（例えば、平滑筋収縮、アポトーシス、細胞成長、細胞移動、細胞増殖、細胞質分裂、細胞骨格制御、および炎症）に関与し、そして種々の疾患（心臓血管疾患、腫瘍浸潤、骨形成、軟骨細胞分化および神経性疼痛が挙げられる）の病理に関与すると考えられる。例えば、Ｈ．Ｓａｔｏｈら，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９９，７９，補遺Ｉ，２１１、Ｋ．Ｋｕｗａｈａｒａら，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，１９９９，４５２，３１４−１８；Ｎ．Ｓａｗａｄａら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０００，１０１，２０３０−３３；Ｃ．Ｋａｔａｏｋａら，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２００２，３９（２），２４５−５０；Ｆ．Ｉｍａｍｕｒａら，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０００，９１，８１１−１６、Ｋ．Ｉｔｏｈら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９９，５，２２１−５、Ｍ．Ｎａｋａｊｉｍａら，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００３；３０（７）：４５７−６３；Ｗ．Ｇｕｏｙａｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００４，２７９（１３），１３２０５−１４；Ｓ．Ｔａｔｓｕｍｉ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００５，１３１（２）４９１−９８を参照のこと。
【０００３】
従って、Ｒｈｏキナーゼインヒビターは、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、アンギナ、動脈閉塞症、末梢性動脈疾患、末梢循環障害、勃起不全、急性疼痛および慢性疼痛、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、多発性硬化症、糖尿病、泌尿器疾患（例えば、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ））、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患およびウイルス感染などの疾患および状態の処置、ならびに心筋保護において有用性を有すると考えられる。
【０００４】
種々の化合物が、Ｒｈｏキナーゼインヒビターとして文献に記載されている。例えば、ＷＯ９８／０６４３３；ＷＯ００／０９１６２；ＷＯ００／７８３５１；ＷＯ０１／１７５６２；ＷＯ０２／０７６９７６；ＥＰ１２５６５７４；ＷＯ０２／１００８３３；ＷＯ０３／０８２８０８；ＷＯ２００４／００９５５５；ＷＯ２００４／０２４７１７；ＷＯ２００４／０４１８１３；ＷＯ２００４／１０８７２４；ＷＯ２００５／００３１０１；ＷＯ２００５／０３５５０１；ＷＯ２００５／０３５５０３；ＷＯ２００５／０３５５０６；ＷＯ２００５／０３７１９８；ＷＯ２００５／０５８８９１；ＷＯ２００５／０６１４６３；ＷＯ２００５／０７４６４２；ＷＯ２００５／０７４６４３；ＷＯ２００５／０８０９３４；ＷＯ２００５／０８２３６７；ＷＯ２００５／０８２８９０；ＷＯ２００５／０９７７９０；ＷＯ２００５／１００３４２；ＷＯ２００５／１０３０５０；ＷＯ２００５／１０５７８０；ＷＯ２００５／１０８３９７；ＷＯ２００６／０４４７５３；ＷＯ２００６／０５１３１１；ＷＯ２００６／０５７２７０；ＷＯ２００６／０５８１２０；ＷＯ２００６／０６５９４６；ＷＯ２００６／０９９２６８；ＷＯ２００６／０７２７９２；ＷＯ２００６／１２７５８７；ＷＯ２００６／１３６８２９；ＷＯ２００６／１３６８３７；ＷＯ２００７／０２６９２０；ＷＯ２００８／１１０８４６６；Ａ．Ｔａｋａｍｉら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，１２，２１１５−３７；Ｍ．Ｉｗａｋｕｂｏら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７，１５，３５０−６４；Ｍ．Ｉｗａｋｕｂｏら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７，１５，１０２２−３３を参照のこと。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（要旨）
本発明は、効果的なＲｈｏキナーゼインヒビターである特定の化合物および組成物、Ｒｈｏキナーゼの阻害が治療的に必要とされている疾患の処置におけるそれらの使用、ならびにそれらの調製方法に関する。
【０００６】
種々の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
2011507848.tif 000003
の化合物、あるいはその任意の塩、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグに関し、式（Ｉ）において、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ１であり、その結果、環Ａは、フェニル環、ピリジル環、ピリダジニル環、またはピリミジニル環を構成し、ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの０個〜２個はＣＲ１であり、その残りは独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、各存在において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ１〜６）アルキル、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ２〜６）アルケニル、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ２〜６）アルキニル、（ＣＨ２）ｐＮＯ２、（ＣＨ２）ｐＣＮ、（ＣＨ２）ｐＯＲ、（ＣＨ２）ｐＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＣＯＲ、（ＣＨ２）ｐＯＣＯＲ、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＯＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＮＲＣＯＲ、（ＣＨ２）ｐＮＲＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｐＮＲＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｑＲ、（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｐＮＲＳＯ２ＮＲ２、０個〜２個のＲａで置換された（ＣＨ２）ｐ−（３員〜１０員）シクロアルキル、もしくは０個〜２個のＲａで置換され、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＮから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む（ＣＨ２）ｐ−（４員〜１０員）ヘテロシクリルを構成するか；または２つの隣接するＲ１置換基は、縮合フェニル、もしくは炭素原子およびＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＮから選択される１個〜２個のヘテロ原子を含む５員〜６員のヘテロアリールを形成し得、そして０個〜３個のＲａで置換されており、ここでｐは０〜４であり、そしてｑは０〜２であり；
Ｒは、各存在において独立して、Ｈ、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ１〜６）アルキル、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ２〜６）アルケニル、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ２〜６）アルキニル、０個〜２個のＲａで置換された（３員〜１０員）シクロアルキル、もしくは０個〜２個のＲａで置換され、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＮから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む（３員〜１０員）ヘテロシクリルであるか；またはＮＲ２は、０個〜２個のＲａで置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｑから選択される０個〜１個のさらなる環ヘテロ原子を含む（３員〜１０員）ヘテロシクリルを形成し；
Ｒａは、各存在において独立して、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ１〜６）アルキル、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ２〜６）アルケニル、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ２〜６）アルキニル、（ＣＨ２）ｐＮＯ２、（ＣＨ２）ｐＣＮ、（ＣＨ２）ｐＯＲ、（ＣＨ２）ｐＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＣＯＲ、（ＣＨ２）ｐＯＣＯＲ、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＯＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＮＲＣＯＲ、（ＣＨ２）ｐＮＲＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｐＮＲＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｑＲ、（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｐＮＲＳＯ２ＮＲ２、０個〜２個のＲａで置換された（ＣＨ２）ｐ−（３員〜１０員）シクロアルキル、または０個〜２個のＲａで置換され、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＮから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む（ＣＨ２）ｐ−（３員〜１０員）ヘテロシクリルであり；
Ａｒ１は、少なくとも１つの窒素原子ならびにＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＮから選択される０個〜３個のさらなるヘテロ原子を含む、５員もしくは６員のヘテロアリールを構成し；Ａｒ１が５員ヘテロアリールである場合、窒素原子は、このヘテロアリールの、環Ａに結合している原子から１原子離れて位置し、そしてＡｒ１が６員ヘテロアリールである場合、窒素原子は、このヘテロアリールの、環Ａに結合している原子から２原子離れて位置し；ここでＡｒ１は必要に応じて、フェニル、またはＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＮから選択される１個〜２個のヘテロ原子を含む５員〜６員のヘテロアリールと縮合し、ここでこの縮合したフェニルまたは５員〜６員のヘテロアリールは、０個〜３個のＲａで置換されており；
ｎは、０または１であり；
ここで点線は、単結合または二重結合を表し；
Ｙは、Ｏ、ＣＨ（Ｒ３）、Ｓ（Ｏ）ｑ、Ｎ（Ｒ３）、またはＣ（Ｏ）であり；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ（Ｒ３）、ＣＲ３、Ｓ（Ｏ）ｑ、Ｎ（Ｒ３）、またはＣ（Ｏ）であり、ただし、この二重結合が存在しない場合、Ｒ４は存在し、Ｚは、Ｏ、ＣＨ（Ｒ３）、またはＣ（Ｏ）であり、そしてこの二重結合が存在する場合、Ｒ４は存在せず、そしてＺはＣＲ３であり；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ２であり、その結果、環Ｃは、フェニル環、ピリジル環、ピラジニル環、ピリダジニル環、またはピリミジニル環を構成し；
Ｒ２は、各存在において独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル；ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−ＮＯ２；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２；−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２；−ＯＲ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲ；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２；−ＮＲ２；−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ；−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ２；−ＮＲ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ２；−ＮＲ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲ；−ＮＲ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ａｒ２；−ＮＲＳＯ２Ｒ；−ＳＲ；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；−ＳＯ２Ｒ；−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＳＯ２ＮＲ２；（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキル；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキル；ピラゾリル；トリアゾリル；およびテトラゾリルであるか；または２つのＲ２基が一緒になって、０個〜３個のＲａで置換された縮合したシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環もしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、０個〜３個のＲａで置換された（Ｃ１〜６）アルキル、またはＮＲ２であり；
Ｒ４は、Ｈまたはメチルである。
【０００８】
種々の実施形態において、本発明は、本発明の化合物の合成方法を提供する。
【０００９】
種々の実施形態において、本発明は、本発明の化合物および適切な賦形剤を含有する薬学的組成物を提供する。
【００１０】
種々の実施形態において、本発明は、本発明の化合物および第二の医薬を含有する薬学的組み合わせを提供する。
【００１１】
種々の実施形態において、本発明は、患者における悪状態を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本発明の化合物、薬学的組成物、または薬学的組み合わせを、この患者に、有利な効果をこの患者に提供するために充分な投与頻度および持続時間で投与する工程を包含する。
【００１２】
種々の実施形態において、本発明の方法は、有効な第二の医薬を、この患者に、有利な効果をこの患者に提供するために充分な投与頻度および持続時間で投与することをさらに包含し得る。この第二の医薬は、抗増殖剤、抗緑内障剤、抗高血圧症剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗多発性硬化症剤、抗アンギナ剤、抗勃起不全剤、抗脳卒中剤、または抗喘息剤であり得る。
【００１３】
種々の実施形態において、本発明は、患者における悪状態を処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、本発明の薬学的組み合わせまたは本発明の組み合わせを含有する薬学的組成物を、治療有効量で、有利な効果をこの患者に提供するために充分な投与頻度および持続時間で投与する工程を包含する。
【００１４】
この悪状態は、心臓血管疾患、神経性疼痛、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、脳卒中、動脈閉塞症、末梢性動脈疾患、末梢循環障害、勃起不全、急性疼痛または慢性疼痛、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、大脳血管痙攣、緑内障、多発性硬化症、肺高血圧症、急性呼吸促迫症候群、炎症、糖尿病、泌尿器疾患（例えば、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ））、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患およびウイルス感染、または心筋病理、あるいはこれらの任意の組み合わせを含み得る。この悪状態は、その処置が、Ｒｈｏキナーゼへのリガンドの結合、もしくはＲｈｏキナーゼの生物活性の阻害、またはこれらの両方が医学的に必要とされているものであり得る。
【００１５】
種々の実施形態において、本発明は、悪状態の処置のための医薬の調製における、本発明の化合物、組成物、または組み合わせの使用を提供する。この悪状態は、Ｒｈｏキナーゼへのリガンドの結合、もしくはＲｈｏキナーゼの生物活性の阻害、またはこれらの両方が医学的に必要とされているものであり得る。この悪状態は、心臓血管疾患、神経性疼痛、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、脳卒中、動脈閉塞症、末梢性動脈疾患、末梢循環障害、勃起不全、急性疼痛または慢性疼痛、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、大脳血管痙攣、緑内障、多発性硬化症、肺高血圧症、急性呼吸促迫症候群、炎症、糖尿病、泌尿器疾患（例えば、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ））、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患およびウイルス感染、または心筋病理、あるいはこれらの任意の組み合わせを含み得る。
【００１６】
種々の実施形態において、本発明は、心臓血管疾患、神経性疼痛、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、脳卒中、動脈閉塞症、末梢性動脈疾患、末梢循環障害、勃起不全、急性疼痛または慢性疼痛、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、大脳血管痙攣、緑内障、多発性硬化症、肺高血圧症、急性呼吸促迫症候群、炎症、糖尿病、泌尿器疾患（例えば、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ））、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患およびウイルス感染、または心筋病理、あるいはこれらの任意の組み合わせの処置において使用するための、本発明の化合物を提供する。
【００１７】
種々の実施形態において、本発明は、心臓血管疾患、神経性疼痛、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、脳卒中、動脈閉塞症、末梢性動脈疾患、末梢循環障害、勃起不全、急性疼痛または慢性疼痛、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、大脳血管痙攣、緑内障、多発性硬化症、肺高血圧症、急性呼吸促迫症候群、炎症、糖尿病、泌尿器疾患（例えば、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ））、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患およびウイルス感染、または心筋病理、あるいはこれらの任意の組み合わせの処置において、有効量の第二の生物活性薬剤と組み合わせて使用するための、本発明のいずれかの化合物を提供する。この第二の医薬は、抗増殖剤、抗緑内障剤、抗高血圧症剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗多発性硬化症剤、抗アンギナ剤、抗勃起不全剤、抗脳卒中剤、または抗喘息剤であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
（詳細な説明）
（定義）
本明細書中および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その文脈がそうではないことを明白に示さない限り、複数の対象物を含む。
【００１９】
本明細書中で使用される場合、「個体」（処置の対象においてなど）は、哺乳動物と非哺乳動物との両方を意味する。哺乳動物としては、例えば、ヒト；非ヒト霊長類（例えば、類人猿およびサル）；ウシ；ウマ；ヒツジ；ならびにヤギが挙げられる。非哺乳動物としては、例えば、魚類および鳥類が挙げられる。
【００２０】
用語「Ｒｈｏキナーゼ媒介疾患」または「Ｒｈｏキナーゼ媒介障害」は、交換可能に使用され、そしてＲｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）がその疾患に関与する生化学的機構において役割を果たし、その結果、Ｒｈｏキナーゼを阻害することにより治療上有利な効果が達成され得る、疾患または状態をいうために使用される。
【００２１】
表現「有効量」とは、Ｒｈｏキナーゼ媒介障害に罹患する個体に対する治療を記載するために使用される場合、その障害に関与するＲｈｏキナーゼが活性である個体の組織におけるＲｈｏキナーゼを阻害するかまたは他の様式で作用するために有効であり、このような阻害または他の作用が、有利な治療効果を生じるために充分な程度まで起こる、本発明の化合物の量をいう。
【００２２】
「処置する」または「処置」とは、本明細書中の意味において、障害または疾患に関連する症状の軽減、あるいはこれらの症状のさらなる進行または悪化の阻害、あるいはその疾患または障害の予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）または予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）をいう。同様に、本明細書中で使用される場合、本発明の化合物の「有効量」または「治療有効量」は、その障害または状態に関連する症状を、全体的にかまたは部分的に軽減するか、あるいはこれらの症状のさらなる進行または悪化を止めるかまたは遅くするか、あるいはその障害または状態を予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）かまたは予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）を提供する、化合物の量をいう。具体的には、「治療有効量」とは、必要な投薬量および期間において、所望の治療結果を達成するために有効な量をいう。治療有効量はまた、本発明の化合物のあらゆる毒性の影響または有害な影響に、治療上有利な効果が勝る量である。
【００２３】
「化学的に可能な」とは、一般的に理解される有機構造の規則が破られない、結合配置または化合物を意味する。例えば、天然には存在しない五価炭素原子を特定の状況において含む、請求項の定義内である構造は、その請求項には含まれないと理解される。
【００２４】
ある置換基が、特定の正体の原子もしくは原子団、「または結合」であると特定される場合、その置換基が「結合」である場合、特定される置換基にすぐ隣接する基が化学的に可能な結合配置によって互いに直接接続されている配置をいう。
【００２５】
特定の立体化学形態または異性体形態が具体的に示されない限り、構造の全てのキラル形態、ジアステレオマー形態、ラセミ形態が意図される。本発明において使用される化合物は、本明細書から明らかであるような任意の全ての不斉原子において、任意の富化度で、富化または分割された光学異性体を含み得る。ラセミ混合物とジアステレオマー混合物との両方、および個々の光学異性体が、それらのエナンチオマーの相手またはジアステレオマーの相手を実質的に含まないように単離または合成され得、これらは全て、本発明の範囲内である。
【００２６】
用語「アミノ保護基」または「Ｎ−保護（された）」とは、本明細書中で使用される場合、合成手順中の望ましくない反応に対してアミノ基を保護することを意図され、そして後に除去されてそのアミンを回復し得る基をいう。一般的に使用されるアミノ保護基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，（第３版，１９９９）に開示されている。アミノ保護基としては、アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなど）；スルホニル基（例えば、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなど）；アルコキシカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基（これらは、保護されるアミンとウレタンを形成する）（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなど）；アラルキル基（例えば、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなど）；およびシリル基（例えば、トリメチルシリルなど）が挙げられる。アミン保護基としてはまた、環状アミノ保護基（例えば、フタロイルおよびジチオスクシンイミジル）が挙げられ、これらは、アミノ窒素を複素環内に組み込む。代表的に、アミノ保護基としては、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、ベンジル、Ｆｍｏｃ、ＢｏｃおよびＣｂｚが挙げられる。手近な合成作業のために適切なアミノ保護基を選択および使用することは充分に、当業者の知識の範囲内である。
【００２７】
用語「ヒドロキシル保護基」または「Ｏ−保護（された）」とは、本明細書中で使用される場合、合成手順中の望ましくない反応に対してＯＨ基を保護することを意図され、そして後に除去されてそのアミンを回復し得る基をいう。一般的に使用されるヒドロキシル保護基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，（第３版，１９９９）に開示されている。ヒドロキシル保護基としては、アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなど）；スルホニル基（例えば、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなど）；アシルオキシ基（これらは、保護されるアミンとウレタンを形成する）（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなど）；アラルキル基（例えば、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなど）；およびシリル基（例えば、トリメチルシリルなど）が挙げられる。手近な合成作業のために適切なヒドロキシル保護基を選択および使用することは充分に、当業者の知識の範囲内である。
【００２８】
一般に、「置換（された）」とは、有機基に含まれる、水素原子への１つ以上の結合が、非水素原子への１つ以上の結合で置き換えられている、本明細書中に定義されるような有機基をいう。非水素原子は、例えば、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、オキソ（カルボニル）基、カルボキシル基（カルボン酸、カルボン酸塩、およびカルボン酸エステルが挙げられる）などの基における酸素原子；チオール基、アルキルスルフィド基、アリールスルフィド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホンアミド基などの基における硫黄原子；アミン、ヒドロキシルアミン、ニトリル、ニトロ基、Ｎ−オキシド、ヒドラジド、アジド、およびエナミンなどの基における窒素原子；ならびに他の種々の基におけるヘテロ原子であるが、これらに限定されない。置換される炭素原子（または他の原子）に結合し得る置換基の非限定的な例としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ’、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ３Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、またはＣ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’が挙げられ、ここでＲ’は、水素または炭素ベースの部分であり得、そしてこの炭素ベースの部分自体は、さらに置換され得る。置換基が一価（例えば、ＦまたはＣｌ）である場合、この置換基は、この置換基が置換する原子に、単結合によって結合する。置換基が一価より大きい場合（例えば、二価であるＯ）、この置換基は、この置換基が置換する原子に、１つより多い結合によって結合し得る。すなわち、二価の置換基は、二重結合によって結合し得る。例えば、Ｏで置換されたＣは、ＣとＯとが二重結合しているカルボニル基Ｃ＝Ｏ（これはまた、「ＣＯ」、「Ｃ（Ｏ）」、または「Ｃ（＝Ｏ）」とも書かれ得る）を形成する。炭素原子が二重結合した酸素（＝Ｏ）基で置換される場合、この酸素置換基は、「オキソ」基と呼ばれる。あるいは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２などの二価の置換基は、２つの単結合によって、２つの異なる炭素原子に接続され得る。例えば、二価の置換基であるＯは、隣接する２つの炭素原子の各々に結合してエポキシド基を提供し得るか、またはこのＯは、隣接するかもしくは隣接しない炭素原子間で架橋エーテル基（「オキシ」基と呼ばれる）を形成し得る（例えば、シクロヘキシル基の１，４−炭素を架橋して、［２．２．１］−オキサビシクロ形を形成する）。さらに、任意の置換基が、リンカー（例えば、（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＲ’２）ｎであり、ここでｎは、１、２、３、またはそれより大きく、そして各Ｒ’は独立して選択される）によって、炭素または他の原子に結合し得る。
【００２９】
置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、およびシクロアルケニル基、ならびに他の置換された基はまた、水素原子への１つ以上の結合が、炭素原子またはヘテロ原子への１つ以上の結合（二重結合または三重結合を含む）で置き換えられている基を含む。これらのヘテロ原子は、例えば、カルボニル（オキソ）基、カルボキシル基、エステル基、アミド基、イミド基、ウレタン基、および尿素基における酸素；ならびにイミン、ヒドロキシイミン、オキシム、ヒドラゾン、アミジン、グアニジン、およびニトリルにおける窒素であるが、これらに限定されない。
【００３０】
置換された環基（例えば、置換されたシクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基）はまた、水素原子への結合が炭素原子への結合で置き換えられている環および縮合環系を含む。従って、置換されたシクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基はまた、本明細書中で定義されるようなアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基で置換され得る。
【００３１】
「環系」とは、この用語が本明細書中で使用される場合、１つ、２つ、３つ、またはより多くの環を含む部分を意味し、これらの環は、非環基もしくは他の環系、またはこれらの両方で置換され得、これらの環は、完全に飽和であっても、部分的に不飽和であっても、完全に不飽和であっても、芳香族であってもよく、そしてこの環系が１つより多くの環を含む場合、これらの環は、縮合していても、架橋していても、スピロ環式であってもよい。「スピロ環式」とは、当該分野において周知であるように、２つの環が１つの四面体炭素原子で縮合している構造のクラスを意味する。
【００３２】
アルキル基は、１個〜約２０個の炭素原子、そして代表的には、１個〜１２個の炭素原子、ある実施形態においては、１個〜８個の炭素原子を有する、直鎖アルキル基および分枝鎖アルキル基およびシクロアルキル基を包含する。直鎖アルキル基の例としては、１個〜８個の炭素原子を有するもの（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基およびｎ−オクチル基）が挙げられる。分枝鎖アルキル基の例としては、イソプロピル基、イソ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、および２，２−ジメチルプロピル基が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換アルキル基は、上に列挙された基（例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基、およびハロゲン基）のうちのいずれかで、１回以上置換され得る。
【００３３】
シクロアルキル基とは、環状のアルキル基（例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、およびシクロオクチル基であるが、これらに限定されない）である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個から約８個〜１２個の環員を有し得、一方で他の実施形態において、環炭素原子の数は、３から５、６、または７の範囲である。シクロアルキル基は、多環式シクロアルキル基（例えば、ノルボルニル基、アダマンチル基、ボルニル基、カンフェニル基、イソカンフェニル基、およびカレニル基であるが、これらに限定されない）、ならびに縮合環（例えば、デカリニルであるが、これに限定されない）などをさらに包含する。シクロアルキル基はまた、上で定義されたような直鎖アルキル基または分枝鎖アルキル基で置換された環を含む。代表的な置換シクロアルキル基は、一置換であっても１回より多く置換されてもよく（例えば、２，２−、２，３−、２，４−、２，５−もしくは２，６−二置換シクロヘキシル基、または一置換、二置換もしくは三置換のノルボルニル基もしくはシクロヘプチル基であるが、これらに限定されない）、これらは例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基、およびハロゲン基で置換され得る。用語「シクロアルケニル」は、単独でかまたは組み合わせで、環状のアルケニル基を表す。
【００３４】
用語「炭素環式」および「炭素環」は、環の原子が炭素である環構造を表す。いくつかの実施形態において、炭素環は、３個〜８個の環員を有し、一方で他の実施形態において、環炭素原子の数は、４、５、６、または７である。そうではないことが具体的に示されない限り、炭素環式環は、最大Ｎ−１個の置換基で置換され得、ここでＮは、この炭素環式環のサイズであり、この置換基は、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アミノ基、アリール基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基、およびハロゲン基、または上に列挙されたような他の基である。
【００３５】
（シクロアルキル）アルキル基（シクロアルキルアルキルともまた記載される）とは、アルキル基の水素または炭素結合が上で定義されたようなシクロアルキル基への結合で置き換えられている、上で定義されたようなアルキル基である。
【００３６】
アルケニル基は、少なくとも１つの二重結合が２つの炭素原子間に存在すること以外は上で定義されたような、直鎖および分枝鎖および環状のアルキル基を包含する。従って、アルケニル基は、２個〜約２０個の炭素原子、そして代表的には、２個〜１２個の炭素、またはいくつかの実施形態においては、２個〜８個の炭素原子を有する。例としては、とりわけ、ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
シクロアルケニル基は、２個の炭素間に少なくとも１つの二重結合を有するシクロアルキル基を包含する。従って、例えば、シクロアルケニル基としては、シクロヘキセニル基、シクロペンテニル基、およびシクロヘキサジエニル基が挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルケニル基は、３個から約８個〜１２個の環員を有し得、一方で他の実施形態において、環炭素原子の数は、３から５、６、または７の範囲である。シクロアルキル基は、少なくとも１つの二重結合を環内に含むことを条件として、多環式シクロアルキル基（例えば、ノルボルニル基、アダマンチル基、ボルニル基、カンフェニル基、イソカンフェニル基、およびカレニル基であるが、これらに限定されない）、ならびに縮合環（例えば、デカリニルであるが、これに限定されない）などをさらに包含する。シクロアルケニル基はまた、上で定義されたような直鎖または分枝鎖のアルキル基で置換された環を含む。
【００３８】
（シクロアルケニル）アルキル基とは、アルキル基の水素または炭素結合が、上で定義されたようなシクロアルケニル基への結合で置き換えられている、上で定義されたようなアルキル基である。
【００３９】
アルキニル基は、少なくとも１つの三重結合が２つの炭素原子間に存在すること以外は、直鎖および分枝鎖のアルキル基を包含する。従って、アルキニル基は、２個〜約２０個の炭素原子、そして代表的には、２個〜１２個の炭素、またはいくつかの実施形態においては、２個〜８個の炭素原子を有する。例としては、とりわけ、-Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、および−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
用語「ヘテロアルキル」は、単独でかまたは別の用語との組み合わせで、他に記載されない限り、記載される数の炭素原子、ならびにＯ、Ｎ、およびＳからなる群より選択される１つまたは２つのヘテロ原子からなる、安定な直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。この窒素原子および硫黄原子は、必要に応じて酸化され得、そしてこの窒素へテロ原子は、必要に応じて第四級化され得る。このヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の位置（ヘテロアルキル基の残りの部分とこのヘテロアルキル基が結合するフラグメントとの間、およびヘテロアルキル基における最も遠い炭素原子への結合が挙げられる）に位置し得る。例としては、以下が挙げられる：−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３。２個までのヘテロ原子が連続し得る（例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３、または-ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ３）。
【００４１】
用語「ヘテロアルケニル」は、単独でかまたは別の用語との組み合わせで、他に記載されない限り、記載される数の炭素原子、ならびにＯ、Ｎ、およびＳからなる群より選択される１つまたは２つのヘテロ原子からなる、安定な直鎖または分枝鎖のモノ不飽和またはジ不飽和の炭化水素基を意味する。この窒素原子および硫黄原子は、必要に応じて酸化され得、そしてこの窒素へテロ原子は、必要に応じて第四級化され得る。２個までのヘテロ原子が、連続して位置し得る。例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３が挙げられる。
【００４２】
アリール基とは、ヘテロ原子を含まない環状芳香族炭化水素である。従って、アリール基としては、フェニル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル基、フルオレニル基、フェナントレニル基、トリフェニレニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、クリセニル基、ビフェニレニル基、アントラセニル基、およびナフチル基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アリール基は、その基の環部分に、約６個〜約１４個の炭素を含む。アリール基は、非置換であっても、上で定義されたように置換されていてもよい。代表的な置換アリール基は、一置換であっても１回より多く置換されていてもよく（例えば、２−置換、３−置換、４−置換、５−置換、もしくは６−置換フェニル基または２−８置換ナフチル基であるが、これらに限定されない）、これらは、炭素基または非炭素基（例えば、上に列挙される基）で置換され得る。
【００４３】
アラルキル基とは、アルキル基の水素または炭素結合が、上で定義されたようなアリール基への結合で置き換えられている、上で定義されたようなアルキル基である。代表的なアラルキル基としては、ベンジル基およびフェニルエチル基、ならびに縮合（シクロアルキルアリール）アルキル基（例えば、４−エチル−インダニル）が挙げられる。アラルケニル基とは、アルキル基の水素または炭素結合が、上で定義されたようなアリール基への結合で置き換えられている、上で定義されたようなアルケニル基である。
【００４４】
ヘテロシクリル基は、３個以上の環員を含み、これらの環員のうちの１つ以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、およびＳであるが、これらに限定されない）である、芳香族環化合物および非芳香族環化合物を包含する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、３個〜約２０個の環員を含み、一方で、他のこのような基は、３個〜約１５個の環員を有する。Ｃ２−ヘテロシクリルと指定されるヘテロシクリル基は、２つの炭素原子および３つのヘテロ原子を有する５員環、２つの炭素原子および４つのヘテロ原子を含む６員環などであり得る。同様に、Ｃ４−ヘテロシクリルは、１つのへテロ原子を有する５員環、２つのヘテロ原子を有する６員環などであり得る。炭素原子の数と、ヘテロ原子の数とを合わせた合計が、環原子の総数に等しい。ヘテロシクリル環はまた、１つ以上の二重結合を含み得る。ヘテロアリール環は、ヘテロシクリル環の１つの実施形態である。語句「ヘテロシクリル基」は、縮合した芳香族基と非芳香族基とを含むものが挙げられる、縮合環種を包含する。例えば、ジオキソラニル環とベンゾジオキソラニル環系（メチレンジオキシフェニル環系）との両方が、本明細書中での意味内でのヘテロシクリル基である。この語句はまた、ヘテロ原子を含む多環式環系（例えば、キヌクリジルであるが、これに限定されない）を包含する。ヘテロシクリル基は、非置換であり得るか、または上で議論されたように置換され得る。ヘテロシクリル基としては、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、インドリル基、ジヒドロインドリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、アザベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イミダゾピリジニル基、イソオキサゾロピリジニル基、チアナフタレニル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、キノキサリニル基、およびキナゾリニル基が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換ヘテロシクリル基は、一置換であっても、１回より多く置換されていてもよく（例えば、ピペリジニル基またはキノリニル基であるが、これらに限定されない）、これらは、上に列挙されたような基で、２−置換、３−置換、４−置換、５−置換、もしくは６−置換、または二置換される。
【００４５】
ヘテロアリール基とは、５個以上の環員を含み、これらの環員のうちの１つ以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、およびＳであるが、これらに限定されない）である、芳香族環化合物である。例えば、ヘテロアリール環は、５個から約８個〜１２個の環員を有し得る。Ｃ２−ヘテロアリールと指定されるヘテロアリール基は、２つの炭素原子および３つのヘテロ原子を有する５員環、２つの炭素原子および４つのヘテロ原子を含む６員環などであり得る。同様に、Ｃ４−ヘテロアリールは、１つのへテロ原子を有する５員環、２つのヘテロ原子を有する６員環などであり得る。炭素原子の数とヘテロ原子の数とを合わせた合計が、環原子の総数に等しい。ヘテロアリール基としては、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、アザベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イミダゾピリジニル基、イソオキサゾロピリジニル基、チアナフタレニル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、キノキサリニル基、およびキナゾリニル基などの基が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、非置換であり得るか、または上で議論されたような基で置換され得る。代表的な置換ヘテロアリール基は、上に列挙された基のような基で１回以上置換され得る。
【００４６】
アリール基およびヘテロアリール基のさらなる例としては、フェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）、Ｎ−ヒドロキシテトラゾリル、Ｎ−ヒドロキシトリアゾリル、Ｎ−ヒドロキシイミダゾリル、アントラセニル（１−アントラセニル、２−アントラセニル、３−アントラセニル）、チオフェニル（２−チエニル、３−チエニル）、フリル（２−フリル、３−フリル）、インドリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、キナゾリニル、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル（２−ピロリル）、ピラゾリル（３−ピラゾリル）、イミダゾリル（１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、オキサゾリル（２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、チアゾリル（２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピラジニル、ピリダジニル（３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル）、キノリル（２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル、４−ベンゾ［ｂ］フラニル、５−ベンゾ［ｂ］フラニル、６−ベンゾ［ｂ］フラニル、７−ベンゾ［ｂ］フラニル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、インドリル（１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、インダゾール（１−インダゾリル、３−インダゾリル、４−インダゾリル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、７−インダゾリル）、ベンゾイミダゾリル（１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル、６−ベンゾイミダゾリル、７−ベンゾイミダゾリル、８−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾオキサゾリル（１−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（１−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル、７−ベンゾチアゾリル）、カルバゾリル（１−カルバゾリル、２−カルバゾリル、３−カルバゾリル、４−カルバゾリル）、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
ヘテロシクリルアルキル基とは、上で定義されたようなアルキル基の水素または炭素結合が、上で定義されたようなヘテロシクリル基への結合で置き換えられている、上で定義されたようなアルキル基である。代表的なヘテロシクリルアルキル基としては、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、テトラヒドロフラン−２−イルエチル、およびインドール−２−イルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
ヘテロアリールアルキル基とは、アルキル基の水素または炭素結合が、上で定義されたようなヘテロアリール基への結合で置き換えられている、上で定義されたようなアルキル基である。
【００４９】
用語「アルコキシ」とは、上で定義されたようなアルキル基（シクロアルキル基を含む）に接続された酸素原子をいう。直鎖アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。分枝鎖アルコキシの例としては、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペンチルオキシ、イソヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。環状アルコキシの例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシ基は、酸素原子に結合した１個から約１２個〜２０個の炭素原子を含み得、そして二重結合または三重結合をさらに含み得、そしてまた、ヘテロ原子を含み得る。例えば、アリルオキシ基は、本明細書中の意味内で、アルコキシ基である。メトキシエトキシ基もまた、本明細書中の意味内で、アルコキシ基である。
【００５０】
「ハロ」は、この用語が本明細書中で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含する。「ハロアルキル」基は、モノハロアルキル基およびポリハロアルキル基を包含し、ここで全てのハロ原子は、同じであっても異なっていてもよい。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、１，１−ジクロロエチル、１，２−ジクロロエチル、１，３−ジブロモ−３，３−ジフルオロプロピルなどが挙げられる。
【００５１】
用語「ハロ」または「ハロゲン」または「ハロゲン化物」は、単独でかまたは別の置換基の一部として、他に記載されない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味し、好ましくは、フッ素、塩素、または臭素である。
【００５２】
用語「（Ｃｘ〜Ｃｙ）ペルフルオロアルキル」（ここでｘ＜ｙである）は、全ての水素原子がフッ素原子で置き換えられている、最小でｘ個の炭素原子および最大でｙ個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。好ましいものは、−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキルであり、より好ましいものは、−（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキルであり、最も好ましいものは、-ＣＦ３である。
【００５３】
用語「（Ｃｘ〜Ｃｙ）ペルフルオロアルキレン」（ここでｘ＜ｙである）は、全ての水素原子がフッ素原子で置き換えられている、最小でｘ個の炭素原子および最大でｙ個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。好ましいものは、−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキレンであり、より好ましいものは、−（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキレンであり、最も好ましいものは、-ＣＦ２-である。
【００５４】
用語「アリールオキシ」および「アリールアルコキシ」とは、それぞれ、酸素原子に結合したアリール基、およびアルキル部分において酸素に結合したアラルキル基をいう。例としては、フェノキシ、ナフチルオキシ、およびベンジルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
「アシル」基とは、この用語が本明細書中で使用される場合、カルボニル部分を含む基であって、この基がカルボニル炭素原子を介して結合している基をいう。カルボニル炭素原子はまた、別の炭素原子に結合し、この別の炭素原子は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基などの一部であり得る。カルボニル炭素原子が水素に結合している特定の場合において、この基は「ホルミル」基であり、これは、本明細書中でこの用語が定義される場合のアシル基である。アシル基は、カルボニル基に結合した、０から約１２個〜２０個のさらなる炭素原子を含み得る。アシル基は、本明細書中の意味内で、二重結合または三重結合を含み得る。アシルオキシ基は、アシル基の１つの例である。アシル基はまた、本明細書の意味内で、ヘテロ原子を含み得る。ニコチノイル基（ピリジル−３−カルボニル）基は、本明細書中の意味内で、アシル基の１つの例である。他の例としては、アセチル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、ピリジルアセチル基、シンナモイル基、およびアクリロイル基などが挙げられる。カルボニル炭素原子に結合する炭素原子を含む基がハロゲンを含む場合、この基は、「ハロアシル」基と呼ばれる。１つの例は、トリフルオロアセチル基である。
【００５６】
用語「アミン」は、例えば式Ｎ（基）３を有する、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミンを包含し、この式において、各基は独立して、Ｈまたは非Ｈ（例えば、アルキル、アリールなど）であり得る。アミンとしては、Ｒ−ＮＨ２（例えば、アルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン）；Ｒ２ＮＨ（ここで各Ｒは独立して選択され、例えば、ジアルキルアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン、ヘテロシクリルアミンなど）；およびＲ３Ｎ（ここで各Ｒは独立して選択され、例えば、トリアルキルアミン、ジアルキルアリールアミン、アルキルジアリールアミン、トリアリールアミンなど）が挙げられるが、これらに限定されない。用語「アミン」はまた、本明細書中で使用される場合、アンモニウムイオンを包含する。
【００５７】
「アミノ」基とは、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＮＲ３＋（ここで各Ｒは独立して選択される）の形態、および各々のプロトン化形態の置換基である。従って、アミノ基で置換された任意の化合物は、アミンと見られ得る。
【００５８】
「アンモニウム」イオンは、非置換アンモニウムイオンＮＨ４＋を包含するが、他に特定されない限り、アミンの任意のプロトン化形態または第四級化形態もまた包含する。従って、トリメチルアンモニウム塩酸塩とテトラメチルアンモニウムクロリドとの両方は、本明細書中の意味内で、アンモニウムイオンであり、アミンである。
【００５９】
用語「アミド（ａｍｉｄｅ）」（または「アミド（ａｍｉｄｏ）」）は、それぞれ、Ｃ−アミド基およびＮ−アミド基（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２基および-ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基）を包含する。従って、アミド（ａｍｉｄｅ）基としては、カルバモイル基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）およびホルムアミド基（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）が挙げられるが、これらに限定されない。「カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）」基とは、式Ｃ（Ｏ）ＮＲ２の基であり、この式において、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリールなどであり得る。
【００６０】
用語「ウレタン」（または「カルバミル」）は、それぞれ、Ｎ−ウレタン基およびＯ−ウレタン基（すなわち、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ基および-ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２基）を包含する。
【００６１】
用語「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）」（または「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）」）は、それぞれ、Ｓ−スルホンアミド基およびＮ−スルホンアミド基（すなわち、−ＳＯ２ＮＲ２基および-ＮＲＳＯ２Ｒ基）を包含する。従って、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）基としては、スルファモイル基（−ＳＯ２ＮＨ２）が挙げられるが、これに限定されない。式-Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）-により表される有機硫黄構造は、スルホキシミンと称されることが理解され、ここで酸素原子と窒素原子との両方が、硫黄原子に結合しており、この硫黄原子はまた、２つの炭素原子に結合している。
【００６２】
用語「アミジン」または「アミジノ」は、式−Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２の基を包含する。代表的に、アミジノ基は、-Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である。
【００６３】
用語「グアニジン」または「グアニジノ」は、式−ＮＲＣ（ＮＲ）ＮＲ２の基を包含する。代表的に、グアニジノ基は、-ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である。
【００６４】
「塩」は、当該分野において周知であるように、対イオンと組み合わせられた、イオン形態の有機化合物（例えば、カルボン酸、スルホン酸、またはアミン）を包含する。例えば、酸は、その陰イオン形態において、陽イオン（例えば、金属陽イオン（例えば、ナトリウム、カリウムなど）；アンモニウム塩（例えば、ＮＨ４＋）または種々のアミンの陽イオン（テトラメチルアンモニウムなどのテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられる）、あるいは他の陽イオン（例えば、トリメチルスルホニウム）など）と塩を形成し得る。「薬学的に受容可能な」塩または「薬理学的に受容可能な」塩とは、ヒトの消費について認可されており、一般に非毒性であるイオンから形成された塩（例えば、塩化物塩またはナトリウム塩）である。「双生イオン」とは、少なくとも２つのイオン化可能な基を有する１つの分子内で形成され得、一方のイオン化可能な基が陰イオンを形成し、他方のイオン化可能な基が陽イオンを形成し、これらのイオンが互いに釣り合うように働くような、内部塩である。例えば、アミノ酸（例えば、グリシン）は、双生イオンの形態で存在し得る。「双生イオン」は、本明細書中の意味内で、塩である。
【００６５】
「水和物」とは、合成品中に水分子と一緒に存在する化合物である。この合成品は、化学量論量の水を含んでも（例えば、一水和物または二水和物）、無作為な量の水を含んでもよい。
【００６６】
「溶媒和物」とは、水以外の溶媒が水を置き換えていること以外には類似である合成品である。例えば、メタノールまたはエタノールは、「アルコール和物」を形成し得、これらもまた、化学量論量であっても化学量論量でなくてもよい。
【００６７】
「互変異性体」とは、分子構造における水素原子の位置のみが異なる、ある物質の２つの形態である。
【００６８】
「プロドラッグ」とは、当該分野において周知であるように、患者に投与され得る物質であって、この物質がインビボで、この患者の身体内の生化学物質（例えば、酵素）の作用によって、活性な薬学的成分に変換する、物質である。プロドラッグの例としては、カルボン酸基のエステルが挙げられ、これは、ヒトおよび他の哺乳動物の血流中で見出されるような内因性エステラーゼによって、加水分解され得る。
【００６９】
さらに、本発明の特徴または局面がマーカッシュ群を用いて記載される場合、当業者は、本発明がまた、この記載によって、このマーカッシュ群の任意の個々のメンバーまたはメンバーの部分群を用いて記載されることを認識する。例えば、Ｘが臭素、塩素、およびヨウ素からなる群より選択されると記載される場合、Ｘが臭素である請求項、ならびにＸが臭素および塩素である請求項が、完全に記載される。さらに、本発明の特徴または局面がマーカッシュ群を用いて記載される場合、当業者は、本発明がまた、この記載によって、このマーカッシュ群の任意の個々のメンバーまたはメンバーの部分群の任意の組み合わせを用いて記載されることを認識する。従って、例えば、Ｘが臭素、塩素、およびヨウ素からなる群より選択されると記載され、そしてＹがメチル、エチル、およびプロピルからなる群より選択されると記載される場合、Ｘが臭素であり、そしてＹがメチルである請求項が、完全に記載される。
【００７０】
種々の実施形態において、化合物または化合物のセット（例えば、本発明の方法において使用されるもの）は、上に列挙された実施形態の組み合わせおよび／または部分組み合わせのいずれかのうちの任意の１つであり得る。
【００７１】
（説明）
（本発明の化合物）
種々の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）
【００７２】
【化２】
2011507848.tif 000004
の化合物、あるいはその任意の塩、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグを提供し、式（Ｉ）において、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ１であり、その結果、環Ａは、フェニル環、ピリジル環、ピラジニル環、ピリダジニル環、またはピリミジニル環を構成し、ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの０個〜２個はＣＲ１であり、その残りは独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、各存在において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ１〜６）アルキル、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ２〜６）アルケニル、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ２〜６）アルキニル、（ＣＨ２）ｐＮＯ２、（ＣＨ２）ｐＣＮ、（ＣＨ２）ｐＯＲ、（ＣＨ２）ｐＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｐＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、（ＣＨ２）ｐＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｑＲ、（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｐＮＲＳＯ２ＮＲ２、０個〜２個のＲａで置換された（ＣＨ２）ｐ−（３員〜１０員）シクロアルキル、もしくは０個〜２個のＲａで置換され、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＮから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む（ＣＨ２）ｐ−（４員〜１０員）ヘテロシクリルを構成するか；または２つの隣接するＲ１置換基は、縮合フェニル、もしくは炭素原子およびＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＮから選択される１個〜２個のヘテロ原子を含む５員〜６員のヘテロアリールを形成し得、そして０個〜３個のＲａで置換されており、ここでｐは０〜４であり、そしてｑは０〜２であり；
Ｒは、各存在において独立して、Ｈ、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ１〜６）アルキル、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ２〜６）アルケニル、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ２〜６）アルキニル、０個〜２個のＲａで置換された（３員〜１０員）シクロアルキル、もしくは０個〜２個のＲａで置換され、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＮから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む（３員〜１０員）ヘテロシクリルであるか；またはＮＲ２は、０個〜２個のＲａで置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｑから選択される０個〜１個のさらなる環ヘテロ原子を含む（３員〜１０員）ヘテロシクリルを形成し；
Ｒａは、各存在において独立して、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ１〜６）アルキル、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ２〜６）アルケニル、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ２〜６）アルキニル、（ＣＨ２）ｐＮＯ２、（ＣＨ２）ｐＣＮ、（ＣＨ２）ｐＯＲ、（ＣＨ２）ｐＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｐＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、（ＣＨ２）ｐＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｑＲ、（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｐＮＲＳＯ２ＮＲ２、０個〜２個のＲａで置換された（ＣＨ２）ｐ−（３員〜１０員）シクロアルキル、または０個〜２個のＲａで置換され、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＮから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む（ＣＨ２）ｐ−（３員〜１０員）ヘテロシクリルであり；
Ａｒ１は、少なくとも１つの窒素原子ならびにＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＮから選択される０個〜３個のさらなるヘテロ原子を含む、５員もしくは６員のヘテロアリールを構成し；Ａｒ１が５員ヘテロアリールである場合、窒素原子は、このヘテロアリールの、環Ａに結合している原子から１原子離れて位置し、そしてＡｒ１が６員ヘテロアリールである場合、窒素原子は、このヘテロアリールの、環Ａに結合している原子から２原子離れて位置し；ここでＡｒ１は必要に応じて、フェニル、またはＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＮから選択される１個〜２個のヘテロ原子を含む５員〜６員のヘテロアリールと縮合し、ここでこの縮合したフェニルまたは５員〜６員のヘテロアリールは、０個〜３個のＲａで置換されており；
ｎは、０または１であり；
ここで点線は、単結合または二重結合を表し；
Ｙは、Ｏ、ＣＨ（Ｒ３）、Ｓ（Ｏ）ｑ、Ｎ（Ｒ３）、またはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ（Ｒ３）、ＣＲ３、Ｓ（Ｏ）ｑ、Ｎ（Ｒ３）、またはＣ（＝Ｏ）であり、ただし、この二重結合が存在しない場合、Ｒ４は存在し、Ｚは、Ｏ、ＣＨ（Ｒ３）、またはＣ（＝Ｏ）であり、そしてこの二重結合が存在する場合、Ｒ４は存在せず、そしてＺはＣＲ３であり；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ２であり、その結果、環Ｃは、フェニル環、ピリジル環、ピラジニル環、ピリダジニル環、またはピリミジニル環を構成し；
Ｒ２は、各存在において独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル；ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−ＮＯ２；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２；−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２；−ＯＲ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲ；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２；−ＮＲ２；−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ；−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ２；−ＮＲ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ２；−ＮＲ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲ；−ＮＲ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ａｒ２；−ＮＲＳＯ２Ｒ；−ＳＲ；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；−ＳＯ２Ｒ；−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＳＯ２ＮＲ２；（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキル；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキル；ピラゾリル；トリアゾリル；およびテトラゾリルであるか；または２つの隣接するＲ２基が一緒になって、０個〜３個のＲａで置換された縮合したシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環もしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、０個〜３個のＲａで置換された（Ｃ１〜６）アルキル、またはＮＲ２であり；
Ｒ４は、Ｈ、または０個〜３個のＲａで置換された（Ｃ１〜６）アルキルである。
【００７３】
種々の実施形態において、環Ｂと環Ｃとが一緒になって、クロマン環系（すなわち、式
【００７４】
【化３】
2011507848.tif 000005
の環核を有する環系）を形成する。
【００７５】
種々の実施形態において、環Ｂと環Ｃとが一緒になって、２Ｈ−クロメン環系（すなわち、式
【００７６】
【化４】
2011507848.tif 000006
の環核を有する環系）を形成する。
【００７７】
種々の実施形態において、環Ｂと環Ｃとが一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン環系（すなわち、式
【００７８】
【化５】
2011507848.tif 000007
の環核を有する環系）を形成する。
【００７９】
種々の実施形態において、環Ｂと環Ｃとが一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフラン環系（すなわち、式
【００８０】
【化６】
2011507848.tif 000008
の環核を有する環系）を形成する。
【００８１】
例えば、種々の実施形態において、ＹはＯであり得、そしてｎ＝１であり得る。
【００８２】
例えば、種々の実施形態において、ＺはＣＨ２であり得る。
【００８３】
例えば、種々の実施形態において、ＹはＯであり得、そしてｎ＝１であり得、そしてＺはＣＨ２であり得る。
【００８４】
例えば、種々の実施形態において、ＺはＯであり得る。
【００８５】
例えば、種々の実施形態において、ＺはＯであり得、そしてｎ＝１であり得るか、またはＺはＯであり得、そしてｎ＝０であり得る。
【００８６】
例えば、種々の実施形態において、ＹはＣＨ２であり得る。
【００８７】
例えば、種々の実施形態において、ＺはＯであり得、そしてｎ＝１であり得、そしてＹはＣＨ２であり得る。
【００８８】
例えば、種々の実施形態において、ＹとＺとの両方がＣＨ２であり得る。
【００８９】
例えば、種々の実施形態において、Ａｒ１は、ピリジジル（ｐｙｒｉｄｉｄｙｌ）、ピリミジニル、アミノで置換されたピリジル、ハロで置換されたピリジル、アミノとハロとの両方で置換されたピリジル、またはアミノで置換されたピリミジニルを構成し得、そしてＲ１は、非置換アルキル以外のものである。
【００９０】
例えば、種々の実施形態において、Ａｒ１は、ピラゾリル環系、メチルピラゾリル環系、ジメチルピラゾリル環系、ピリジニル環系、メチルピリジル環系、ピロロピリジル環系、ピロロピリミジニル環系、ナフチリジニル環系、ピリドピリミジニル環系、イミダゾリル環系、トリアゾリル環系、またはオキサゾリル環系を構成し得る。
【００９１】
例えば、種々の実施形態において、Ａｒ１は、ピラゾール−４−イル環系、３−メチルピラゾール−４−イル環系、５−メチルピラゾール−４−イル環系、３−アミノピリダゾール−４−イル（３−ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄａｚｏｌ−４−ｙｌ）環系、３，５−ジメチルピラゾール−４−イル環系、イミダゾール−４−イル環系、３−メチルイミダゾール−４−イル環系、１，２，３−トリアゾール−４−イル環系、または５−アミノオキサゾール−４−イル環系を構成し得る。
【００９２】
例えば、種々の実施形態において、Ａｒ１は、ピリジン−４−イル環系、２−メチルピリジン−ｙ−イル環系、３−フルオロピリジン−４−イル環系、３−クロロピリジン−４−イル環系、３−シアノ−ピリジン−４−イル環系、２−ＮＲ２置換ピリジン−４−イル環系、１，３−ピリミジン−４−イル環系、２−ＮＲ２置換１，３−ピリミジン−４−イル環系、または５−ＮＲ２置換１，３−ピリミジン−４−イル環系を構成し得る。
【００９３】
例えば、種々の実施形態において、Ａｒ１は、１，８−ナフチリジン−４−イル環系
【００９４】
【化７】
2011507848.tif 000009
、１，８−ナフチリジン−３−イル環系
【００９５】
【化８】
2011507848.tif 000010
、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル環系
【００９６】
【化９】
2011507848.tif 000011
、１Ｈ−ピロール［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル環系
【００９７】
【化１０】
2011507848.tif 000012
、または７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル環系
【００９８】
【化１１】
2011507848.tif 000013
を構成し得、ここで波線は、結合点を表す。
【００９９】
例えば、種々の実施形態において、環Ａはフェニルを構成し得、この場合、全てのＲ１がＨであるか、または環Ａは、Ｒ１で一置換または独立して複数置換されており、このＲ１は、（Ｃ１〜６）アルキル、フルオロ、クロロ、（Ｃ１〜６）アルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アミノアルキルカルボキサミド、トリフルオロメチル、カルボキサミド、アミノアルコキシ、トリフルオロメトキシ、スルホンアミドで置換されたフェニル、ヒドロキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アミノアルキルチオ、アラルコキシ、アミノアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルアルキルチオ、アリールオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、またはアルケニルオキシアルコキシ、あるいはこれらの任意の組み合わせを構成する。
【０１００】
例えば、種々の実施形態において、環Ａは、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、またはピリミジルを構成し得る。
【０１０１】
例えば、種々の実施形態において、Ｒ４はＨまたはメチルであり得る。
【０１０２】
例えば、種々の実施形態において、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は全て、ＣＨまたはＣＲ２であり得る。
【０１０３】
例えば、種々の実施形態において、Ｘ５とＸ６との両方がＣＲ２であり得、これらのＣＲ２が一緒になって、縮合アリール環を構成するか、またはＸ６とＸ７との両方がＣＲ２であり得、これらのＣＲ２が一緒になって、縮合アリール環を構成するか、またはＸ７とＸ８との両方がＣＲ２であり得、これらのＣＲ２が一緒になって、縮合アリール環を構成する。
【０１０４】
例えば、種々の実施形態において、Ｒ２は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノアルキルカルボキサミド、（Ｃ１〜６）アルキル、アミノアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、またはヘテロシクリルアルコキシ、あるいはこれらの任意の組み合わせを構成し得る。
【０１０５】
種々の実施形態において、本発明は、実施例１〜４２７のいずれかの化合物、あるいはその任意の互変異性体、塩、立体異性体、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【０１０６】
本発明の化合物の他の特定の好ましい実施形態は、上に明白に記載された本発明の特定の好ましい実施形態と組み合わせられることが理解されるべきである。このような組み合わせにより規定される実施形態は、本発明の特定の実施形態であることが企図される。
【０１０７】
他の好ましい実施形態において、式Ｉの化合物、あるいはこれらの実施形態のうちのいずれかは、単離された化合物である。他の好ましい実施形態において、式Ｉの化合物、およびその化合物を含有する組成物（薬学的組成物が挙げられる）は、薬学的に受容可能でない汚染物質を実質的に含まない。薬学的に受容可能でない汚染物質とは、不充分より多い量で存在する場合、化合物を、治療的投与のための薬剤としての使用のために不適切にする化合物である。
【０１０８】
（本発明の化合物を調製する方法）
式Ｉによる化合物を調製するプロセス、このような化合物の調製において有用な中間体、およびこのような中間体を調製するプロセスが提供される。これらの化合物は、種々の合成経路により調製され得る。代表的な手順が、スキーム１〜１１、および以下の実施例に提供される具体的な合成手順に示される。これらの化合物は、以下に示される合成における適切な出発物質、反応物質、および試薬の置換により合成され得ることが、容易に明らかになる。選択的な保護工程および脱保護工程、ならびにこれらの工程自体の順序は、その反応の性質に依存して、様々な順序で実施され得ることもまた明らかである。前駆体化合物、中間体、および試薬は、市販されているか、または市販の出発物質から調製され得る。以下のスキームは代表的なものであり、本発明の実施形態における化合物の範囲を限定することは、決して意図されない。
【０１０９】
以下の文章、式およびスキームにおいて、他に示されない限り、可変物は、式Ｉについて上で定義されたとおりである。
【０１１０】
上記反応は、他に記載されない限り、通常、約１気圧〜約３気圧の圧力で、好ましくは、周囲圧力（約１気圧）で実施される。
【０１１１】
本発明は、式Ｉによる本発明の単離された化合物をさらに包含する。表現「単離された化合物」とは、単離された化合物が、その化合物の合成において使用された試薬および／または形成された副生成物から分離されている、本発明の化合物の調製物、または本発明の化合物の混合物をいう。「単離された」は、その調製物が技術的に純粋（均質）であることを意味しないが、この調製物は、治療的に使用され得る形態に配合するために充分に純粋である。好ましくは、「単離された化合物」とは、記載される化合物または本発明の化合物の混合物を、総重量の少なくとも１０重量％の量で含有する、本発明の化合物の調製物、または本発明の化合物の混合物をいう。好ましくは、この調製物は、記載される化合物または化合物の混合物を、この調製物の総重量の少なくとも５０重量％；より好ましくは、総重量の少なくとも８０重量％；そして最も好ましくは、総重量の少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８重量％の量で含有する。
【０１１２】
本発明の化合物および中間体は、標準的な技術（例えば、濾過、液−液抽出、固相抽出、蒸留、再結晶またはクロマトグラフィー（フラッシュカラムクロマトグラフィーもしくはＨＰＬＣが挙げられる））によって、それらの反応混合物から単離され得、そして精製され得る。
【０１１３】
上に記載された合成方法は、収束的合成ストラテジーを反映する。これらの収束的合成スキームは、目標化合物の骨格の構築工程、および誘導体化可能な官能基の誘導体化の配置を可能にして、官能基の感受性に適応し、そして／または官能基もしくは元素が、目標化合物の骨格の構築前もしくは構築後のいずれかに、記載される縮合反応およびカップリング反応を介して導入されることを可能にする。
【０１１４】
本発明の化合物、上に記載されたプロセスにおいて使用される中間体、またはそのための前駆体における、特定の芳香族置換基は、芳香族置換反応を使用して置換基を導入するかもしくは置き換えること、または官能基変換を使用して既存の置換基を修飾すること、あるいはこれらの組み合わせによって、導入され得ることが、当業者により理解される。このような反応は、上に記載されたプロセスの前または直後のいずれかに行われ得、そして本発明のプロセス局面の一部として含まれる。このような手順のための試薬および反応条件は、当該分野において公知である。使用され得る手順の具体的な例としては、例えばニトロ化、ハロゲン化、またはアシル化による、芳香族環の求電子官能基化；例えば還元（例えば、金属／酸水素化または触媒的水素化）による、ニトロ基からアミノ基への変換；アミノ基またはヒドロキシル基のアシル化、アルキル化、またはスルホニル化；中間体ジアゾニウム塩への変換、引き続くジアゾニウム塩の求核置換またはフリーラジカル置換による、別の官能基でのアミノ基の置き換え；あるいは例えば求核置換反応または有機金属で触媒される置換反応による、別の基でのハロゲンの置き換えが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
さらに、上記プロセスにおいて、反応条件に感受性である特定の官能基は、保護基により保護され得る。保護基とは、保護されなければ特定の反応を実施するために必要とされる条件と非適合性である化学官能基の誘導体であり、この保護基は、その反応が実施された後に除去されて、元の官能基を再生し得、従って、この官能基は、「保護」（例えば、上で定義されるようにＮ−保護またはＯ−保護）されていたとみなされる。このような保護基が本発明の化合物の合成において有用である場合、本発明の化合物を合成するために使用される試薬のうちのいずれかの構造的成分である任意の化学官能基が、必要に応じて、化学保護基で保護され得る。当業者は、保護基がいつ必要とされるか、このような基をどのように選択するか、およびこれらの基を選択的に導入し、そして選択的に除去するために使用され得るプロセスを知っている。なぜなら、保護基を選択する方法および使用する方法は、化学文献に広範に提供されているからである。化学保護基を選択するため、組み込むためおよび除去するための技術は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９）に見出され得、その全開示は、本明細書中に参考として援用される。
【０１１６】
保護基の使用に加えて、感受性官能基は、合成前駆体として、中間体または最終生成物において望まれる官能基に導入され得る。これの一例は、芳香族ニトロ（−ＮＯ２）基である。この芳香族ニトロ基は、芳香族アミノ基の求核反応のいずれも起こさない。しかし、このニトロ基は、保護されたアミノ基の等価物として働き得る。なぜなら、このニトロ基は、他のほとんどの官能基よりもニトロ基に対して選択的である穏やかな条件下で、容易にアミノ基に還元されるからである。
【０１１７】
記載されるプロセスは、本発明の化合物が合成され得る排他的な手段ではないこと、および非常に広範な合成有機反応のレパートリーが、本発明の化合物を合成する際に潜在的に使用されるために利用可能であることが、当業者により理解される。当業者は、適切な合成経路をどのように選択し、実施するかを知っている。適切な合成方法は、文献の参照（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，編者Ｂ．Ｍ．ＴｒｏｓｔおよびＩ．Ｆｌｅｍｉｎｇ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９１）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，編者Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｏ．Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ，およびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９６）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ＩＩ，編者Ａ．Ｒ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＲ．Ｊ．Ｋ．Ｔａｙｌｏｒ（編者）（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，第２版，２００４），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，編者Ａ．Ｒ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８４）、ならびにＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，編者Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ，およびＥ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９６）などの参照源が挙げられる）により確認され得る。
【０１１８】
（本発明の化合物を使用するＲｈｏキナーゼ媒介障害の処置）
本発明の別の実施形態によれば、Ｒｈｏキナーゼ媒介障害を罹患する患者を処置する方法が提供され、この方法は、この患者に、有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその任意の互変異性体、塩、立体異性体、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグを、単独でか、あるいは薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて投与する工程を包含する。
【０１１９】
本発明はまた、Ｒｈｏキナーゼ媒介障害の処置のための医薬の調製における、本発明の化合物、またはその互変異性体、塩、立体異性体、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用に関する。
【０１２０】
本発明の化合物、またはその互変異性体、塩、立体異性体、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグは、任意のＲｈｏキナーゼ（例えば、ＲＯＣＫ  Ｉおよび／またはＲＯＣＫ  ＩＩ）の活性を阻害し得るか、または他の様式で影響を与え得る。従って、本発明の化合物は、種々のＲｈｏキナーゼ媒介疾患の処置および／または予防のために有用である。
【０１２１】
本発明の化合物を使用することにより処置および／または予防され得るＲｈｏキナーゼ媒介疾患としては、高血圧症、肺高血圧症、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、アンギナ、心不全、動脈閉塞症、末梢性動脈疾患、末梢循環障害、血管痙攣、勃起不全、急性疼痛および慢性疼痛、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、多発性硬化症、糖尿病、泌尿器疾患（例えば、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ））、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患、ウイルス感染、ならびに心筋保護が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２２】
本発明のＲｈｏキナーゼインヒビターはまた、疼痛の軽減および軟骨保護のために有効であり、従って、変形性関節症、慢性関節リウマチ、骨粗鬆症、および変形性関節症を処置するためにもまた有効である。
【０１２３】
本発明のこの局面の特定の好ましい実施形態は、処置方法において、単独でかまたは組成物の一部として使用される本発明の化合物が、本明細書中に提供されるような本発明の化合物および組成物の説明における、本発明の化合物の特定の実施形態または好ましい実施形態である、実施形態である。
【０１２４】
本発明による化合物は、本明細書中に同定されるようなＲｈｏキナーゼ媒介障害に苦しむ個体（哺乳動物（動物およびヒトが挙げられる））に投与され得る。
【０１２５】
（本発明による化合物の塩）
本発明の化合物は、塩の形態を取り得る。用語「塩」は、本発明の化合物である遊離酸または遊離塩基の付加塩を包含する。塩は、「薬学的に受容可能な塩」であり得る。用語「薬学的に受容可能な塩」とは、薬学的用途において有用性を与える範囲内の毒性プロフィールを有する塩をいう。薬学的に受容可能ではない塩は、それにもかかわらず、高い結晶性などの特性を有し得、これらは、本発明の実施において有用性を有する（例えば、本発明の化合物の合成のプロセス、精製または処方における有用性）。
【０１２６】
適切な薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製され得る。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が挙げられる。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、脂肪芳香族、複素環式の、カルボン酸およびスルホン酸のクラスの有機酸から選択され得、これらの例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、粘液酸およびガラクツロン酸が挙げられる。薬学的に受容可能ではない酸付加塩の例としては、例えば、過塩素酸塩およびテトラフルオロホウ酸塩が挙げられる。
【０１２７】
本発明の化合物の、適切な薬学的に受容可能な塩基付加塩としては、例えば、金属塩（アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および遷移金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩）が挙げられる）が挙げられる。薬学的に受容可能な塩基付加塩はまた、塩基性アミン（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカイン）から作製された有機塩を包含する。薬学的に受容可能でない塩基付加塩の例としては、リチウム塩およびシアン酸塩が挙げられる。薬学的に受容可能でない塩は、一般に、医薬として有用ではないが、このような塩は、例えば、式Ｉの化合物の合成における中間体として、例えば、これらの再結晶による精製において、有用であり得る。これらの塩の全ては、従来の手段により、対応する式Ｉによる化合物から、例えば、適切な酸または塩基と式Ｉによる化合物とを反応させることによって、調製され得る。
【０１２８】
（本発明の化合物における異性および互変異性）
（互変異性）
本発明の範囲内で、式Ｉの化合物またはその塩は、互変異性の現象（これによって、２つの化合物は、２つの原子間で水素原子を交換すること（これらの２つの原子のうちのいずれかに、この水素原子が共有結合を形成する）により、容易な相互変換が可能である）を示し得ることが理解されるべきである。互変異性化合物は、互いに移動可能な平衡で存在するので、これらの化合物は、同じ化合物の異なる異性体形態であるとみなされ得る。本明細書中の式の記載は、可能な互変異性形態のうちの一方のみを表し得ることが理解されるべきである。しかし、本発明は、Ｒｈｏキナーゼ活性を阻害する任意の互変異性形態を包含し、そして式の記載において利用されるいずれの１つの互変異性形態のみにも限定されないこともまた、理解されるべきである。本明細書中の式の記載は、可能な互変異性形態のうちの１つのみを表し得、そして本明細書は、本明細書中で図により示すために好都合である正確ではない形態で記載される化合物の、全ての可能な互変異性形態を包含することが理解されるべきである。例えば、互変異性は、波線により示されるように結合するピラゾリル基により示され得る。両方の置換基が４−ピラゾリル基と称されるが、各構造において、異なる窒素原子が水素原子を有することが明らかである。
【０１２９】
【化１２】
2011507848.tif 000014
このような互変異性は、置換ピラゾール（例えば、３−メチルピラゾール、５−メチルピラゾール、または３，５−ジメチルピラゾールなど）においてもまた起こり得る。実際に、互変異性は、３−メチルピラゾールと５−メチルピラゾールとを等価な構造にするので、互変異性化が可能な構造または部分の名称は、両方の可能な番号付けを提示することが理解される。例えば、窒素原子のうちの１つの隣接位置で、ある基（例えば、アミノ基）で置換されているピラゾール−４−イル部分は、以下に示されるような互変異性が可能であり、そしてどちらの互変異性体が命名されるかに依存して、この部分は、３−アミノピラゾール−４−イル基または５−アミノピラゾール−４−イル基と呼ばれ得る。このような場合には、本明細書中で使用される名称は、両方の可能な異形を表す。
【０１３０】
【化１３】
2011507848.tif 000015
（光学異性）
本発明の化合物が１つ以上のキラル中心を含む場合、これらの化合物は、純粋なエナンチオマー形態もしくはジアステレオマー形態として、またはラセミ混合物として、存在し得、そしてそのように単離され得ることが、理解される。従って、本発明は、Ｒｈｏキナーゼ媒介疾患の処置において生物学的に活性である、本発明の化合物の任意の可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはこれらの混合物を包含する。キラル中心の存在から生じる異性体は、重ね合わせられない１対の異性体を包含し、これらは、「エナンチオマー」と呼ばれる。純粋な化合物の単一のエナンチオマーは、光学活性である。すなわち、これらは、面偏光された光の面を回転させ得る。単一のエナンチオマーは、カーン−インゴールド−プレローグ系に従って指定される。一旦、４つの基の優先順位が決定されると、この分子は、最低順位の基が観察者から離れる方を向くように配向される。次いで、他の基の順位が下がる順序が時計回りに進行する場合、この分子は（Ｒ）と指定され、そして他の基の順位が下がる順序が反時計回りに進行する場合、この分子は（Ｓ）と指定される。スキーム１４の例において、カーン−インゴールド−プレローグの順位は、Ａ＞Ｂ＞Ｃ＞Ｄである。最低順位の原子であるＤが、観察者から離れて配向される。
【０１３１】
【化１４】
2011507848.tif 000016
本発明は、ジアステレオマー、ならびにそれらのラセミ形態、および分割されたジアステレオマー的に純粋な形態およびエナンチオマー的に純粋な形態、ならびにこれらの塩を包含することを意図される。
【０１３２】
ジアステレオマー対は、公知の分離技術（順相クロマトグラフィーおよび逆相クロマトグラフィー、ならびに結晶化が挙げられる）によって分割され得る。
【０１３３】
「単離された光学異性体」とは、同じ式の対応する光学異性体から実質的に精製されている化合物を意味する。好ましくは、単離された異性体は、重量基準で、少なくとも約８０％、より好ましくは、少なくとも９０％純粋であり、なおより好ましくは、少なくとも９８％純粋であり、最も好ましくは、少なくとも約９９％純粋である。
【０１３４】
単離された光学異性体は、ラセミ混合物から、周知のキラル分離技術により精製され得る。１つのこのような方法によれば、本発明の化合物のラセミ混合物、またはそのキラル中間体は、適切なキラルカラム（例えば、ＤＡＩＣＥＬ（登録商標）  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ファミリーのカラムのシリーズのメンバー（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ））を使用するＨＰＬＣによって、９９重量％純粋な光学異性体に分離される。このカラムは、製造業者の指示に従って操作される。
【０１３５】
（回転異性）
アミド結合の連結の周りでの制限された回転（以下に図示されるような）の化学的特性（すなわち、Ｃ−Ｎ結合にいくらかの二重結合特徴を与える共鳴）に起因して、別々の回転異性体種を観察すること、およびいくらかの状況下では、このような種を単離することさえも、可能であることが理解される（スキーム１５）。特定の構造要素（アミド窒素上の立体的な嵩高さまたは置換基が挙げられる）は、この化合物が単一の安定な回転異性体として単離され得、そして無期限に存在し得る程度まで、この回転異性体の安定性を増強し得ることが、さらに理解される。従って、本発明は、癌または他の増殖疾患状態の処置において生物学的に活性である、式Ｉの任意の可能な安定な回転異性体を包含する。
【０１３６】
【化１５】
2011507848.tif 000017
（Ｄ．位置異性）
本発明の好ましい化合物は、芳香族環上に置換基の特定の空間配置を有し、これは、その化合物のクラスにより示される構造活性の関係に関連する。しばしば、このような置換配置は、番号付けの系により示される。しかし、番号付けの系はしばしば、異なる環系の間で一致しない。六員の芳香族系において、空間配置は、以下に示されるように、１，４−置換については「パラ」、１，３−置換については「メタ」、および１，２−置換については「オルト」という、共通の命名法により特定される（スキーム１６）。
【０１３７】
【化１６】
2011507848.tif 000018
（薬学的組成物）
本発明の１つの実施形態の別の局面は、本発明の化合物の、単独でかまたは別の医薬と組み合わせての組成物を提供する。本明細書中に記載されるように、本発明の化合物は、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ、薬学的に受容可能な塩、およびこれらの混合物を包含する。本発明の化合物を含有する組成物は、従来の技術（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第１９版，１９９５（本明細書中に参考として援用される）に記載されるもの）により調製され得る。これらの組成物は、従来の形態（例えば、カプセル、錠剤、エアロゾル、液剤、懸濁物または局所適用物）であり得る。
【０１３８】
代表的な組成物は、本発明の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤（これは、キャリアまたは希釈剤であり得る）を含有する。例えば、活性化合物は、通常、キャリアと混合されるか、キャリアにより希釈されるか、アンプル、カプセル、サシェ、紙、または他の容器の形態であり得るキャリア内に封入される。活性化合物がキャリアと混合される場合、またはキャリアが希釈剤として働く場合、このキャリアは、固体、半固体、または液体材料であり得、これは、この活性化合物のためのビヒクル、賦形剤、または媒体として働く。活性化合物は、顆粒状の固体キャリアに吸着され得る（例えば、サシェ剤に含まれ得る）。適切なキャリアのいくつかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ヒマシ油、落花生油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシアガム、ステアリン酸またはセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよび脂肪酸ジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンである。同様に、キャリアまたは希釈剤は、当該分野において公知である任意の徐放材料（例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルであり、単独でかまたは蝋と混合される）を含有し得る。
【０１３９】
これらの処方物は、活性化合物と有害に反応しない補助剤と混合され得る。このような添加剤としては、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤および／または着色物質、防腐剤、甘味剤または矯味矯臭剤が挙げられ得る。これらの組成物はまた、所望であれば、滅菌され得る。
【０１４０】
投与経路は、本発明の活性化合物を適切または所望の作用部位に効果的に送る任意の経路であり得、例えば、経口、経鼻、肺、頬、皮下、皮内、経皮または非経口（例えば、直腸、デポー、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内、眼用溶液または軟膏）である。経口経路が好ましい。
【０１４１】
固体キャリアが経口投与のために使用される場合、その調製物は、錠剤化され得るか、粉末形態もしくはペレット形態で硬ゼラチンカプセルに入れられ得るか、またはトローチもしくはロゼンジの形態であり得る。液体キャリアが使用される場合、その調製物は、シロップ、エマルジョン、軟ゼラチンカプセルまたは滅菌注射液（例えば、水性もしくは非水性の液体懸濁物もしくは溶液）の形態であり得る。
【０１４２】
注射可能な投薬形態は、一般に、水性懸濁物または油性懸濁物を含み、これらは、適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、調製され得る。注射可能な形態は、溶液相中であり得るか、または懸濁物の形態であり得、これらは、溶媒または希釈剤を用いて調製される。受容可能な溶媒またはビヒクルとしては、滅菌水、リンゲル液、または等張水性生理食塩水溶液が挙げられる。あるいは、滅菌油が、溶媒または懸濁化剤として使用され得る。好ましくは、油または脂肪酸は、不揮発性であり、天然油または合成油、脂肪酸、モノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリドが挙げられる。
【０１４３】
注射のためには、この処方物はまた、上に記載されたような適切な溶液での再構築のために適切な粉末であり得る。これらの例としては、凍結乾燥されたか、回転乾燥されたか、またはスプレー乾燥された、粉末、非晶質粉末、顆粒、沈殿物、または粒子が挙げられるが、これらに限定されない。注射のためには、これらの処方物は、必要に応じて、安定剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ改変剤およびこれらの組み合わせを含有し得る。これらの化合物は、注射（例えば、ボーラス注射または連続注入）による非経口投与のために処方され得る。注射のための単位投薬形態は、アンプル内または多用量容器内にあり得る。
【０１４４】
本発明の処方物は、当該分野において周知である手順を使用することによって、患者への投与後に、活性成分の迅速放出、持続放出、または遅延放出を提供するように設計され得る。従って、これらの処方物はまた、制御放出または低速放出のために処方され得る。
【０１４５】
本発明により想定される組成物としては、例えば、ミセルまたはリポソーム、または他の何らかのカプセル化形態が挙げられ得るか、あるいは延長放出形態で投与されて延長した貯蔵効果および／または送達効果を提供し得る。従って、これらの処方物は、ペレットに圧縮されるかまたはシリンダーに圧縮され得、そして筋肉内に移植され得るか、またはデポー注射として皮下に移植され得る。このような移植物は、公知の不活性物質（例えば、シリコーンおよび生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド））を使用し得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が挙げられる。
【０１４６】
経鼻投与のためには、この調製物は、エアロゾル適用のための液体キャリア（好ましくは、水性キャリア）内に溶解または懸濁された、本発明の化合物を含有し得る。このキャリアは、可溶化剤（例えば、プロピレングリコール）、界面活性剤、吸収増強剤（例えば、レシチン（ホスファチジルコリン）またはシクロデキストリン）、あるいは防腐剤（例えば、パラベン）などの添加剤を含有し得る。
【０１４７】
非経口適用のためには、特に適切なものは、注射可能な溶液または懸濁物であり、好ましくは、ポリヒドロキシル化ヒマシ油に溶解した活性化合物を含む水溶液である。
【０１４８】
滑石および／または炭水化物のキャリアまたは結合剤などを有する錠剤、糖剤、またはカプセル剤は、経口適用のために特に適切である。錠剤、糖剤、またはカプセル剤のために好ましいキャリアとしては、ラクトース、コーンスターチ、および／またはポテトスターチが挙げられる。シロップまたはエリキシル剤は、甘くされたビヒクルが使用され得る場合、使用され得る。
【０１４９】
従来の錠剤化技術により調製され得る代表的な錠剤は、以下を含有し得る：
【０１５０】
【表１】
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＊フィルムコーティングのための可塑剤として使用されるアシル化モノグリセリド。
【０１５１】
経口投与のための代表的なカプセルは、本発明の化合物（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有する。この混合物は、６０メッシュのシーブに通され、そしてＮｏ．１ゼラチンカプセルにパッケージされる。代表的な注射用調製物は、２５０ｍｇの本発明の化合物をバイアルに無菌で入れ、無菌で凍結乾燥させ、そして密封することにより製造される。使用のために、このバイアルの内容物は、注射用調製物を生成するために、２ｍＬの滅菌生理食塩水と混合される。
【０１５２】
本発明の化合物は、悪状態の処置、予防、排除、軽減、または改善を必要とする哺乳動物（特に、ヒト）に投与され得る。このような哺乳動物はまた、家畜動物（例えば、家庭用ペット、農場動物）と、非家畜動物（例えば、野生生物）との両方の動物を包含する。
【０１５３】
本発明の化合物は、広範な投薬量範囲にわたって有効である。例えば、成人の処置において、１日あたり約０．０５ｍｇ〜約５０００ｍｇ、好ましくは、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、そしてより好ましくは、約２ｍｇ〜約２０００ｍｇの投薬量が使用され得る。代表的な投薬量は、１日あたり約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇである。患者についての投薬計画を選択する際に、より高い投薬量で開始し、そしてその状態が制御下になったら、その投薬量を減少させることが、頻繁に必要であり得る。正確な投薬量は、その化合物の活性、投与様式、所望の治療、投与形態、処置されるべき被験体および処置されるべき被験体の体重、ならびに担当の医師または獣医の好みおよび経験に依存する。
【０１５４】
一般に、本発明の化合物は、約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇの活性成分を、薬学的に受容可能なキャリアと一緒に含有する単位投薬形態に、単位投薬量ずつ調合される。
【０１５５】
通常、経口投与、経鼻投与、肺投与または経皮投与のために適切な投薬形態は、薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤と混合された、約１２５μｇ〜約１２５０ｍｇ、好ましくは、約２５０μｇ〜約５００ｍｇ、そしてより好ましくは、約２．５ｍｇ〜約２５０ｍｇの化合物を含有する。
【０１５６】
投薬形態は、毎日投与され得るか、または１日に１回より多く（例えば、１日に２回もしくは３回）投与され得る。あるいは、投薬形態は、処方する医師により賢明であることが見出される場合、毎日よりも低い頻度で（例えば、１日おき、または１週間ごとに）投与され得る。本発明の化合物は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、薬学的組成物の形態で投与され得る。このような処方物中の活性成分は、０．１重量％〜９９．９９重量％を構成し得る。「薬学的に受容可能なキャリア」とは、その処方物の他の成分と適合性であり、そしてレシピエントに対して有害ではない、任意のキャリア、希釈剤または賦形剤を意味する。活性薬剤は、好ましくは、選択された投与経路および標準的な薬学的実務に基づいて選択された、薬学的に受容可能なキャリアと一緒に投与される。この活性薬剤は、薬学的調製の分野における標準的な実施に従って、投薬形態に処方され得る。Ａｌｐｈｏｎｓｏ  Ｇｅｎｎａｒｏ編，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡを参照のこと。適切な投薬形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、液剤、非経口液剤、トローチ剤、坐剤、または懸濁剤が挙げられ得る。
【０１５７】
本発明の薬学的組成物はまた、例えば、所望の放出プロフィールを提供するための様々な割合のヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソームおよび／または微小球を使用して、含有される活性成分の低速放出または制御放出を提供するように処方され得る。
【０１５８】
一般に、制御放出調製物とは、一定の薬理活性を所望の期間にわたって維持するために必要とされる速度で活性成分を放出し得る薬学的組成物である。このような投薬形態は、所定の期間中、身体への薬物の供給を提供し、従って、治療範囲の薬物レベルを、従来の非制御処方物よりも長期間にわたって維持する。米国特許第５，６７４，５３３号は、モグィステン（ｍｏｇｕｉｓｔｅｉｎｅ）（強力な末梢性の鎮咳剤）の投与のための、液体投薬形態の制御放出薬学的組成物を開示する。米国特許第５，０５９，５９５号は、器質性精神障害の治療のための、胃耐性錠剤の使用による活性薬剤の制御放出を記載する。米国特許第５，５９１，７６７号は、ケトロラク（強力な鎮痛作用を有する非ステロイド性抗炎症剤）の制御投与のための、液体レザバ経皮パッチを記載する。米国特許第５，１２０，５４８号は、膨潤可能なポリマーからなる制御放出薬物送達デバイスを開示する。米国特許第５，０７３，５４３号は、ガングリオシド−リポソームビヒクルにより捕捉された栄養因子を含有する、制御放出処方物を記載する。米国特許第５，６３９，４７６号は、疎水性アクリルポリマーの水性分散物から誘導されたコーティングを有する、安定な固体制御放出処方物を開示する。生分解性微粒子は、制御放出処方物における使用について公知である。米国特許第５，３５４，５６６号は、活性成分を含有する制御放出粉末を開示する。米国特許第５，７３３，５６６号は、駆虫性組成物を放出するポリマー微粒子の使用を記載する。活性成分の制御放出は、種々の誘発因子（例えば、ｐＨ、温度、酵素、水、または他の生理学的条件もしくは化合物）により刺激され得る。
【０１５９】
薬物放出の種々の機構が存在する。例えば、１つの実施形態において、制御放出成分は、患者への投与後に、膨潤して、活性成分を放出するために充分に大きい多孔性開口部を形成し得る。用語「制御放出成分」とは、本発明の文脈において、薬学的組成物中の活性成分の制御放出を容易にする化合物（例えば、ポリマー、ポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、リポソームおよび／または微小球）であると本明細書中で定義される。別の実施形態において、制御放出成分は、生分解性であり、身体内の水性環境、ｐＨ、温度、または酵素への曝露により誘発される。別の実施形態において、ゾル−ゲルが使用され得、この場合、活性成分は、室温で固体であるゾル−ゲルマトリックスに組み込まれる。このマトリックスは、このゾル−ゲルマトリックスのゲル形成を誘発するために充分に高い体温を有する患者（好ましくは、哺乳動物）に移植され、これによって、この活性成分をこの患者内に放出する。
【０１６０】
本発明の実施において有用な１つ以上の化合物は、処置中に、同じ経路もしくは異なる経路により同時に投与され得るか、または異なる時点で投与され得る。これらの化合物は、他の医薬の前に投与されても、他の医薬と一緒に投与されても、他の医薬の後に投与されてもよい。この処置は、必要な限り長期間にわたって、単一の中断されない期間、または不連続な期間のいずれかで、実施され得る。処置する医師は、患者の応答に基づいて、処置をどのように増加させるか、減少させるか、または中断するかを知る。処置スケジュールは、必要に応じて繰り返され得る。
【０１６１】
（薬学的組み合わせ）
種々の実施形態において、治療有効用量の本発明の化合物および治療有効用量の第二の医薬を含有する薬学的組み合わせが提供される。より具体的には、この第二の医薬としては、抗増殖剤、抗緑内障剤、抗高血圧症剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗多発性硬化症剤、抗アンギナ剤、抗勃起不全剤、抗脳卒中剤、または抗喘息剤が挙げられ得る。例えば、この抗増殖剤としては、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ビンカアルカロイド、テルペノイド、トポイソメラーゼインヒビター、モノクローナル抗体、キナーゼインヒビター、カルボプラチン、シスプラチン、タキソール、ロイコボリン、５−フルオロウラシル、エロキサチン（ｅｌｏｘａｔｉｎ）、シクロホスファミド、クロラムブシル、アバスチン（ａｖａｓｔｉｎ）、またはメシル酸イマチニブが挙げられ得る。例えば、この抗緑内障剤としては、βレセプター遮断薬、プロスタグランジン、α−アドレナリン作用性アゴニスト、副交感神経様作用薬（コリン作用アゴニスト）、またはカルボニックアンヒドラーゼインヒビターが挙げられ得る。例えば、この抗高血圧症剤としては、βレセプター遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、レニンインヒビター、またはアンギオテンシンレセプターアンタゴニストが挙げられ得る。例えば、この抗アテローム性動脈硬化症剤としては、３−ＨＭＧ−ｃｏＡ−レダクターゼインヒビター、スタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ナイアシン、またはビトリン（ｖｙｔｏｒｉｎ）などの組み合わせ薬物が挙げられ得る。例えば、この抗多発性硬化症剤としては、β−インターフェロン、タイサブリ（ｔｙｓａｂｒｉ）、またはグラチリマーアセテート（ｇｌａｔｉｒｉｍａｒ  ａｃｅｔａｔｅ）が挙げられ得る。例えば、この抗アンギナ剤としては、βレセプター遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ニトログリセリン、イソソルビドモノニトレート、ニコランジル、またはラノラジン（ｒａｎｏｌａｎｚｉｎｅ）が挙げられ得る。例えば、この抗勃起不全剤としては、ホスホジエステラーゼ−５インヒビターが挙げられ得る。例えば、この抗脳卒中剤としては、組織プラスミノゲンアクチベーターが挙げられ得る。例えば、この抗喘息剤としては、気管支拡張薬、吸入用コルチコステロイド、ロイコトリエン遮断薬（ｌｅｕｋｏｔｒｉｎｅ  ｂｌｏｃｋｅｒ）、クロモリン、ネドロクロミル（ｎｅｄｏｃｒｏｍｉｌ）、またはテオフィリンが挙げられ得る。
【０１６２】
種々の実施形態において、本発明の薬学的組み合わせは、上に概説されたような適切な賦形剤をさらに含有して、両方の医薬を含有する薬学的組成物を提供し得る。
【０１６３】
種々の実施形態において、悪状態の処置の方法が提供され、この方法は、有効量の本発明の化合物を投与する工程、および有効量のさらなる医薬を同時投与する工程を包含する。この悪状態としては、心臓血管疾患、神経性疼痛、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、脳卒中、動脈閉塞症、末梢性動脈疾患、末梢循環障害、勃起不全、急性疼痛および慢性疼痛、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、大脳血管痙攣、緑内障、多発性硬化症、肺高血圧症、急性呼吸促迫症候群、炎症、糖尿病、泌尿器疾患（例えば、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ））、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患およびウイルス感染、または心筋病理、あるいはこれらの任意の組み合わせが挙げられ得る。
【０１６４】
種々の実施形態において、同時投与され得るさらなる医薬としては、抗増殖剤、抗緑内障剤、抗高血圧症剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗多発性硬化症剤、抗アンギナ剤、抗勃起不全剤、抗脳卒中剤、または抗喘息剤が挙げられ得る。「同時投与（される）」とは、患者が、処置の経過中に、有効用量の本発明の化合物と、有効用量の第二の医薬とを、例えば、同時にか、連続的にか、断続的にか、または他の投薬計画で提供されることを意味する。本発明の化合物および第二の医薬は、別々の投薬形態で投与され得る。例えば、この抗増殖剤としては、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ビンカアルカロイド、テルペノイド、トポイソメラーゼインヒビター、モノクローナル抗体、キナーゼインヒビター、カルボプラチン、シスプラチン、タキソール、ロイコボリン、５−フルオロウラシル、エロキサチン、シクロホスファミド、クロラムブシル、アバスチン、またはメシル酸イマチニブが挙げられ得る。例えば、この抗緑内障剤としては、βレセプター遮断薬、プロスタグランジン、α−アドレナリン作用性アゴニスト、副交感神経様作用薬（コリン作用アゴニスト）、またはカルボニックアンヒドラーゼインヒビターが挙げられ得る。例えば、この抗高血圧症剤としては、βレセプター遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、レニンインヒビター、またはアンギオテンシンレセプターアンタゴニストが挙げられ得る。例えば、この抗アテローム性動脈硬化症剤としては、３−ＨＭＧ−ｃｏＡ−レダクターゼインヒビター、スタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ナイアシン、またはビトリンなどの組み合わせ薬物が挙げられ得る。例えば、この抗多発性硬化症剤としては、β−インターフェロン、チサベライ（ｔｙｓａｂｅｒａｉ）、またはグラチリマーアセテートが挙げられ得る。例えば、この抗アンギナ剤としては、βレセプター遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ニトログリセリン、イソソルビドモノニトレート、ニコランジル、またはラノラジンが挙げられ得る。例えば、この抗勃起不全剤としては、ホスホジエステラーゼ−５インヒビターが挙げられ得る。例えば、この抗脳卒中剤としては、組織プラスミノゲンアクチベーターが挙げられ得る。例えば、この抗喘息剤としては、気管支拡張薬、吸入用コルチコステロイド、ロイコトリエン遮断薬、クロモリン、ネドロクロミル、またはテオフィリンが挙げられ得る。
【実施例】
【０１６５】
他のことが特に記載されない限り、実験手順を以下の条件下で実施した。全ての操作を、室温または周囲温度（すなわち、１８℃〜２５℃の範囲の温度）で実施した。溶媒のエバポレーションを、ロータリーエバポレーターを使用して、減圧下（６００パスカル〜４０００パスカル：４．５ｍｍＨｇ〜３０ｍｍＨｇ）で、６０℃までの浴温度で実施した。反応の経過を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により追跡し、反応時間を説明のみのために示す。全ての最終生成物の構造および純度を、以下の技術のうちの少なくとも１つにより確認した：ＴＬＣ、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法またはＨＰＬＣ分析。
【０１６６】
示される場合、収率は、説明のみのためである。示される場合、ＮＭＲデータは、主要な特徴的なプロトンについてのデルタ（δ）値の形態であり、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するパーツパーミリオン（ｐｐｍ）として与えられ、示される溶媒を使用して４００ＭＨｚで決定される。シグナルの形状について使用される従来の略語は、ｓ．一重線；ｄ．二重線；ｔ．三重線；ｍ．多重線；ｂｒ．幅広；などである。化学記号は、それらの通常の意味を有する。以下の略語が使用される：ｖ（体積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
【０１６７】
（一般手順）
【０１６８】
【化１７】
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置換４−ブロモアニリンまたは非置換４−ブロモアニリン（１当量）を、酸Ｒ１ＣＯＯＨ（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．３当量）、およびＤＩＥＡ（３当量）のＤＭＦ中の攪拌溶液に、２３℃で添加した。アミドカップリングが終了した後に（ＴＬＣまたはＬＣ−ＭＳまたはＬＣにより監視）、このＤＭＦを減圧下で除去した。この残渣をＥｔＯＡｃに懸濁させ、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）、ブライン（２×）、１Ｎ  ＨＣｌ（２×）、および再度ブライン（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。
【０１６９】
次いで、この溶媒をＲｏｔｏｖａｐｏｒでエバポレートして、粗製アミドを得、次いでこれを、さらに精製せずに次の工程において直接使用した。標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング条件を利用して、最終生成物を調製した。従って、Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（１５％）を、上で得られたブロモフェニルアミド（１当量）、ボロン酸またはエステル（１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（４当量）の、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（体積で４：１）中の（アルゴンで）脱気された溶液に添加した。得られた懸濁物をマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ製）中に密封した。
【０１７０】
次いで、この溶液をマイクロ波条件（９０℃，２時間）または熱条件（９５℃，１０時間）のいずれかに供して、Ｓｕｚｕｋｉカップリングを行った。このカップリングが完了した後に（ＬＣ−ＭＳにより監視した）、その溶媒をＲｏｔｏｖａｐｏｒにより除去し、そして得られた残渣を分取ＨＰＬＣに直接供して、（乾燥後に）最終生成物をＴＦＡ塩として得た。
【０１７１】
（実施例１．  Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０１７２】
【化１８】
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スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ４．３０−４．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．９２（ｍ，３Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｍ，２Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ），１３．０（ｂ，１Ｈ）；分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク、ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋＋１）３２２。
【０１７３】
（実施例２．  Ｎ−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０１７４】
【化１９】
2011507848.tif 000022
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ４．３５−４．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝３．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．９３（ｍ，３Ｈ），７．０４−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１０．４（ｓ，１Ｈ）；分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１６Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋＋１）３３３。
【０１７５】
（実施例３．  Ｎ−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロナフト［２，３−ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０１７６】
【化２０】
2011507848.tif 000023
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ１８Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋＋１）３８３。
【０１７７】
（実施例４．  Ｎ−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロナフト［２，１−ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドとＮ−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジオキシン−３−カルボキサミドとの混合物の合成）
【０１７８】
【化２１】
2011507848.tif 000024
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋＋１）３２２。
【０１７９】
（実施例５．  Ｎ−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，２−ジヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン−２−カルボキサミドの合成）
【０１８０】
【化２２】
2011507848.tif 000025
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ１１８Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋＋１）３６７。
【０１８１】
（実施例６．  Ｎ−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−カルボキサミドの合成）
【０１８２】
【化２３】
2011507848.tif 000026
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ１８Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋＋１）３６７。
【０１８３】
（実施例７．  （Ｒ）−Ｎ−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０１８４】
【化２４】
2011507848.tif 000027
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ４．３５−４．５０（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．９３（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），８．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．２Ｈｚ，２Ｈ），１０．５（ｓ，１Ｈ）；分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１６Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋＋１）３３３。
【０１８５】
（実施例８．  （Ｒ）−Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０１８６】
【化２５】
2011507848.tif 000028
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ４．３３−４．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．９３（ｍ，３Ｈ），７．０４−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｓ，２Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ）；分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋＋１）３２２。
【０１８７】
（実施例９．  （Ｒ）−Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０１８８】
【化２６】
2011507848.tif 000029
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋＋１）３５０。
【０１８９】
（実施例１０．  （Ｒ）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０１９０】
【化２７】
2011507848.tif 000030
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋＋１）３４７。
【０１９１】
（実施例１１．  （Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロピリジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０１９２】
【化２８】
2011507848.tif 000031
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１５ＦＮ２Ｏ３（Ｍ＋＋１）３５１。
【０１９３】
（実施例１２．  （Ｒ）−Ｎ−（４−（３−クロロピリジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０１９４】
【化２９】
2011507848.tif 000032
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ４．３５−４．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９１（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．８５（ｍ，２Ｈ），８．５６（ｍ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ）；分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ３（Ｍ＋＋１）３６７。
【０１９５】
（実施例１３．  （Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０１９６】
【化３０】
2011507848.tif 000033
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋＋１）４３１。
【０１９７】
（実施例１４．  （Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０１９８】
【化３１】
2011507848.tif 000034
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ４．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．９２（ｍ，３Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．２Ｈｚ，２Ｈ），８．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．８Ｈｚ，２Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ）；分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１５ＦＮ２Ｏ３（Ｍ＋＋１）３５１。
【０１９９】
（実施例１５．  （Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０２００】
【化３２】
2011507848.tif 000035
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ４．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．９２（ｍ，３Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｂ，２Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ）；分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１４ＦＮ３Ｏ３（Ｍ＋＋１）３４０。
【０２０１】
（実施例１６．  （Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０２０２】
【化３３】
2011507848.tif 000036
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１５ＦＮ２Ｏ３（Ｍ＋＋１）３５１。
【０２０３】
（実施例１７．  （Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０２０４】
【化３４】
2011507848.tif 000037
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３（Ｍ＋＋１）４４９。
【０２０５】
（実施例１８．  （Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０２０６】
【化３５】
2011507848.tif 000038
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ４．３６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９３（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．７３（ｍ，４Ｈ），８．００（ｂ，１Ｈ），１０．３１（ｂ，１Ｈ）；分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１４ＦＮ３Ｏ３（Ｍ＋＋１）３４０。
【０２０７】
（実施例１９．  （Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０２０８】
【化３６】
2011507848.tif 000039
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ３（Ｍ＋＋１）３６７。
【０２０９】
（実施例２０．  （Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０２１０】
【化３７】
2011507848.tif 000040
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ３（Ｍ＋＋１）３５６。
【０２１１】
（実施例２１．  （２Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０２１２】
【化３８】
2011507848.tif 000041
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３（Ｍ＋＋１）３８４。
【０２１３】
（実施例２２．  （Ｒ）−Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０２１４】
【化３９】
2011507848.tif 000042
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１８Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋＋１）３７９。
【０２１５】
（実施例２３．  （Ｒ）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０２１６】
【化４０】
2011507848.tif 000043
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋＋１）４０３。
【０２１７】
（実施例２４．  （Ｒ）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０２１８】
【化４１】
2011507848.tif 000044
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ３．９８（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９６（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ）；分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋＋１）３６３。
【０２１９】
（実施例２５．  Ｎ−（３−メチル−４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０２２０】
【化４２】
2011507848.tif 000045
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ２．３０（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．９３（ｍ，３Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ）；分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋＋１）３４７。
【０２２１】
（実施例２６．  Ｎ−（４−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−３−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０２２２】
【化４３】
2011507848.tif 000046
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋＋１）３７７。
【０２２３】
（実施例２７．  Ｎ−（３−メチル−４−（１，８−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０２２４】
【化４４】
2011507848.tif 000047
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ１９Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋＋１）３９８。
【０２２５】
（実施例２８．  Ｎ−（４−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０２２６】
【化４５】
2011507848.tif 000048
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ２Ｏ３（Ｍ＋＋１）３６５。
【０２２７】
（実施例２９．  Ｎ−（２−メチル−４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０２２８】
【化４６】
2011507848.tif 000049
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ２．２０（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝３．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．９４（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ）；分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋＋１）３４７。
【０２２９】
（実施例３０．  Ｎ−（２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０２３０】
【化４７】
2011507848.tif 000050
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋＋１）３３６。
【０２３１】
（実施例３１．  Ｎ−（２−エチル−４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０２３２】
【化４８】
2011507848.tif 000051
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ１．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．９４（ｍ，３Ｈ），７．０５−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．６Ｈｚ，２Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ）；分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋＋１）３６１。
【０２３３】
（実施例３２．  Ｎ−（２−エチル−４−（３−フルオロピリジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０２３４】
【化４９】
2011507848.tif 000052
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３（Ｍ＋＋１）３７９。
【０２３５】
（実施例３３．  Ｎ−（４−（３−シアノピリジン−４−イル）−２−エチルフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０２３６】
【化５０】
2011507848.tif 000053
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋＋１）３８７。
【０２３７】
（実施例３４．  Ｎ−（２−エチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０２３８】
【化５１】
2011507848.tif 000054
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋＋１）３５０。
【０２３９】
（実施例３５．  Ｎ−（４−（ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０２４０】
【化５２】
2011507848.tif 000055
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋＋１）４０１。
【０２４１】
（実施例３６．  Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０２４２】
【化５３】
2011507848.tif 000056
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ４．２９−４．４４（ｍ，２Ｈ），５．００−５．１１（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９３（ｍ，３Ｈ），７．００−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．９３（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｓ，２Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），１２．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋＋１）３９０。
【０２４３】
（実施例３７．  Ｎ−（４−（ピリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０２４４】
【化５４】
2011507848.tif 000057
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋＋１）４０１。
【０２４５】
（実施例３８．  Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０２４６】
【化５５】
2011507848.tif 000058
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋＋１）３９０。
【０２４７】
（実施例３９．  Ｎ−（３，４’−ビピリジン−６−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０２４８】
【化５６】
2011507848.tif 000059
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１５Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋＋１）３３４。
【０２４９】
（実施例４０．  Ｎ−（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０２５０】
【化５７】
2011507848.tif 000060
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ４．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．８４（ｍ，３Ｈ），６．９０−６．９２（ｍ，１Ｈ），７．３０−８．７０（複数の幅広ピーク，５Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ），１３．０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１４Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋＋１）３２３。
【０２５１】
（実施例４１．  Ｎ−（２，６−ジメチル−４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０２５２】
【化５８】
2011507848.tif 000061
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ２．１３（ｓ，６Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．９３（ｍ，３Ｈ），７．０４−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｓ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），８．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．２Ｈｚ，２Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ）；分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋＋１）３６１。
【０２５３】
（実施例４２．  Ｎ−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０２５４】
【化５９】
2011507848.tif 000062
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋＋１）３５０。
【０２５５】
（実施例４３．  クロマン−２−カルボン酸［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０２５６】
【化６０】
2011507848.tif 000063
表題化合物を、スキーム１に記載される手順に従って調製した（４２ｍｇ，３工程にわたって２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．９４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄｔ，Ｊ＝１６．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ１９Ｈ１８Ｎ３Ｏ２についての計算値：３２０、実測値：３２０。
【０２５７】
（実施例４４．  クロマン−３−カルボン酸［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０２５８】
【化６１】
2011507848.tif 000064
表題化合物を、粗製生成物を濾過ならびに水、エタノール、および酢酸エチルでの洗浄により精製したこと以外はスキーム１に記載される手順に従って、調製した（５２ｍｇ，３工程にわたって３７％）。-１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９５（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ１９Ｈ１８Ｎ３Ｏ２についての計算値：３２０、実測値：３２０。
【０２５９】
（実施例４５．  ２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０２６０】
【化６２】
2011507848.tif 000065
（工程Ａ．  ２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸）
表題化合物を、Ｓａｌｉｍｂｅｎｉ  ａｎｄ  Ｍａｎｇｈｉｓｉ  Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９８０，１７，４８９−４９３の手順に従って調製した。
【０２６１】
（工程Ｂ．  ２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド）
表題化合物を、スキーム１に記載される手順に従って調製した（１０ｍｇ，３工程にわたって１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．７５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．８５（ｍ，３Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ１９Ｈ１８Ｎ３Ｏ３についての計算値：３３６、実測値：３３６。
【０２６２】
（実施例４６．  クロマン−３−カルボン酸［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０２６３】
【化６３】
2011507848.tif 000066
表題化合物を、スキーム１に記載される手順に従って調製した（５８ｍｇ，３工程にわたって２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．２１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．０６−２．９４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２０Ｈ２０Ｎ３Ｏ３についての計算値：３５０、実測値：３５０。
【０２６４】
（実施例４７．  クロマン−３−カルボン酸［２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０２６５】
【化６４】
2011507848.tif 000067
表題化合物を、スキーム１に記載される手順に従って調製した（２１ｍｇ，３工程にわたって２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．０５−２．９０（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２０Ｈ２０Ｎ３Ｏ３についての計算値：３５０、実測値：３５０。
【０２６６】
（実施例４８．  クロマン−３−カルボン酸［２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミド）
【０２６７】
【化６５】
2011507848.tif 000068
表題化合物を、スキーム１に記載される手順に従って調製した（１８ｍｇ，３工程にわたって２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．９６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔｄ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−２．９３（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ３Ｏ２についての計算値：３３８、実測値：３３８。
【０２６８】
（実施例４９．  クロマン−３−カルボン酸［３，５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０２６９】
【化６６】
2011507848.tif 000069
表題化合物を、スキーム１に記載される手順に従って調製した（２３ｍｇ，３工程にわたって１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ１９Ｈ１６Ｆ２Ｎ３Ｏ２についての計算値：３５６、実測値：３５６。
【０２７０】
（実施例５０．  クロマン−３−カルボン酸［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ブロモ−フェニル］−アミドの合成）
【０２７１】
【化６７】
2011507848.tif 000070
表題化合物を、スキーム１に記載される手順に従って調製した（３１ｍｇ，３工程にわたって２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．２７（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ--＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．９１（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２３Ｈ２７Ｎ４Ｏ３についての計算値：４０７、実測値：４０７。
【０２７２】
（実施例５１．  ２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０２７３】
【化６８】
2011507848.tif 000071
表題化合物を、粗製生成物を濾過ならびに水、エタノール、および酢酸エチルでの洗浄により精製したこと以外はスキーム１に記載される手順に従って調製した（４５ｍｇ，３工程にわたって２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．０４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ１９Ｈ１６Ｎ３Ｏ２についての計算値：３１８、実測値：３１８。
【０２７４】
（実施例５２．  Ｎ−（２−クロロ−４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０２７５】
【化６９】
2011507848.tif 000072
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ３（Ｍ＋＋１）３６７。
【０２７６】
（実施例５３．  Ｎ−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０２７７】
【化７０】
2011507848.tif 000073
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ３（Ｍ＋＋１）３５６。
【０２７８】
（実施例５４．  Ｎ−（４−（ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０２７９】
【化７１】
2011507848.tif 000074
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋＋１）４１７。
【０２８０】
（実施例５５．  Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０２８１】
【化７２】
2011507848.tif 000075
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ４．３４−４．４３（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．９３（ｍ，３Ｈ），６．９９−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，２Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），１２．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋＋１）４０６。
【０２８２】
（実施例５６．  Ｎ−（３−メトキシ−４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０２８３】
【化７３】
2011507848.tif 000076
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋＋１）３６３。
【０２８４】
（実施例５７．  Ｎ−（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０２８５】
【化７４】
2011507848.tif 000077
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋＋１）３５２。
【０２８６】
（実施例５８．  Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０２８７】
【化７５】
2011507848.tif 000078
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ４．３９−４．６０（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．９３（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．６６（ｍ，４Ｈ），８．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，２Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ）；分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１４Ｆ２Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋＋１）３６９。
【０２８８】
（実施例５９．  Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０２８９】
【化７６】
2011507848.tif 000079
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１３Ｆ２Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋＋１）３５８。
【０２９０】
（実施例６０．  Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０２９１】
【化７７】
2011507848.tif 000080
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ２Ｏ３（Ｍ＋＋１）３６５。
【０２９２】
（実施例６１．  Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０２９３】
【化７８】
2011507848.tif 000081
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ２．０９（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９３（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．６５（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ）；分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３（Ｍ＋＋１）３５４。
【０２９４】
（実施例６２．  Ｎ−（６−（ピリジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０２９５】
【化７９】
2011507848.tif 000082
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１４Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋＋１）３３５。
【０２９６】
（実施例６３．  Ｎ−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０２９７】
【化８０】
2011507848.tif 000083
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ４．３９−４．４９（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．９３（ｍ，３Ｈ），７．００−７．０３（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，２Ｈ），１１．２６（ｓ，１Ｈ）；分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋＋１）３２４。
【０２９８】
（実施例６４．  Ｎ−（２，４’−ビピリジン−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０２９９】
【化８１】
2011507848.tif 000084
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１５Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋＋１）３３４。
【０３００】
（実施例６５．  Ｎ−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０３０１】
【化８２】
2011507848.tif 000085
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ４．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．９３（ｍ，３Ｈ），７．０４−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，２Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ）；分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１４Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋＋１）３２３。
【０３０２】
（実施例６６．  Ｎ−（２−フルオロ−４−（ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０３０３】
【化８３】
2011507848.tif 000086
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ４．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９４（ｍ，３Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，２Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ）；分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１４Ｆ２Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋＋１）４１９。
【０３０４】
（実施例６７．  Ｎ−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０３０５】
【化８４】
2011507848.tif 000087
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１３Ｆ４Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋＋１）４０８。
【０３０６】
（実施例６８．  Ｎ−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０３０７】
【化８５】
2011507848.tif 000088
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ３．８８（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９５（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．５２−７，６５（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｂ，２Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ）；分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋＋１）３５２。
【０３０８】
（実施例６９．  （Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０３０９】
【化８６】
2011507848.tif 000089
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋＋１）３５２。
【０３１０】
（実施例７０．  （Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０３１１】
【化８７】
2011507848.tif 000090
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋＋１）３６６。
【０３１２】
（実施例７１．  （Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０３１３】
【化８８】
2011507848.tif 000091
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ３Ｏ４（Ｍ＋＋１）３７０。
【０３１４】
（実施例７２．  Ｎ−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０３１５】
【化８９】
2011507848.tif 000092
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ−-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ：９．８７（ｓ，１Ｈ），８．１（ｂｓ，２Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，３Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１４ＦＮ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）についての計算値：３４０，実測値：３４０。
【０３１６】
（実施例７３．  Ｎ−（２，３−ジメチル−４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０３１７】
【化９０】
2011507848.tif 000093
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋＋１）３６１。
【０３１８】
（実施例７４．  Ｎ−（２，３−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０３１９】
【化９１】
2011507848.tif 000094
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋＋１）３５０。
【０３２０】
（実施例７５．  Ｎ−（２−メチル−４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０３２１】
【化９２】
2011507848.tif 000095
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋＋１）３４７。
【０３２２】
（実施例７６．  Ｎ−（２−シアノ−４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０３２３】
【化９３】
2011507848.tif 000096
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１５Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋＋１）３５８。
【０３２４】
（実施例７７．  ６−クロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）クロマン−３−カルボキサミドの合成）
【０３２５】
【化９４】
2011507848.tif 000097
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ−-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ：１３．２０（ｂ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｓ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ１９Ｈ１４Ｆ２ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値：３９０、実測値：３９０。
【０３２６】
（実施例７８．  ６−クロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）クロマン−３−カルボキサミドの合成）
【０３２７】
【化９５】
2011507848.tif 000098
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２０Ｈ１６Ｆ２ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値：３５４、実測値：３５４。
【０３２８】
（実施例７９．  Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−７−メトキシクロマン−３−カルボキサミドの合成）
【０３２９】
【化９６】
2011507848.tif 000099
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ−-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ：１３．１０（ｂ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｂ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２０Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ３についての計算値：３８６、実測値：３８６。
【０３３０】
（実施例８０．  ３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルカルバモイル）クロマン−６−カルボン酸の合成）
【０３３１】
【化９７】
2011507848.tif 000100
表題化合物を、実施例８１から加水分解により調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２０Ｈ１７Ｎ３Ｏ４についての計算値：３６４、実測値：３６４。
【０３３２】
（実施例８１．  ３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルカルバモイル）クロマン−６−カルボン酸メチルの合成）
【０３３３】
【化９８】
2011507848.tif 000101
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏ４についての計算値：３７８、実測値：３７８。
【０３３４】
（実施例８２．  Ｎ３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ６，Ｎ６−ジメチルクロマン−３，６−ジカルボキサミドの合成）
【０３３５】
【化９９】
2011507848.tif 000102
表題化合物を、実施例８０から１工程アミド形成により調製した。１Ｈ−-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ：１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｂｓ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ３についての計算値：３９０、実測値：３９０。
【０３３６】
（実施例８３．  Ｎ−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０３３７】
【化１００】
2011507848.tif 000103
表題化合物を、実施例８０から１工程アミド形成により調製した。１Ｈ−-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ：１０．２１（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｂ，１Ｈ），８．５３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，５Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ３についての計算値：４３４、実測値：４３４。
【０３３８】
（実施例８４．  Ｎ−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０３３９】
【化１０１】
2011507848.tif 000104
表題化合物を、実施例８０から１工程アミド形成により調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ３についての計算値：４４８、実測値：４４８。
【０３４０】
（実施例８５．  Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）クロマン−３−カルボキサミドの合成）
【０３４１】
【化１０２】
2011507848.tif 000105
表題化合物を、実施例８０から１工程アミド形成により調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ３についての計算値：４４６、実測値：４４６。
【０３４２】
（実施例８６．  Ｎ３−（３，５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ６−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ６−メチルクロマン−３，６−ジカルボキサミドの合成）
【０３４３】
【化１０３】
2011507848.tif 000106
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ５Ｏ３についての計算値：４６６、実測値：４６６。
【０３４４】
（実施例８７．  （Ｓ）−Ｎ−（２−（ジメチルカルバモイル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０３４５】
【化１０４】
2011507848.tif 000107
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ２．８３（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，２Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），１３．０５（ｂ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋＋１）３９３．１９。
【０３４６】
（実施例８８．  Ｎ−（２−（ジメチルカルバモイル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−メトキシクロマン−３−カルボキサミドの合成）
【０３４７】
【化１０５】
2011507848.tif 000108
スキーム１の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ２．８３（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，２Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），１３．０５（ｂ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋＋１）４２１．１９。
【０３４８】
（実施例８９．  ８−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０３４９】
【化１０６】
2011507848.tif 000109
表題化合物を、スキーム１に記載される手順に従って調製した（９０ｍｇ，３工程にわたって３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．１６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．７０（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．０６−２．９１（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２０Ｈ２０Ｎ３Ｏ３についての計算値：３５０、実測値：３５０。
【０３５０】
（実施例９０．  ８−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０３５１】
【化１０７】
2011507848.tif 000110
表題化合物を、スキーム１に記載される手順に従って調製した（１１ｍｇ，３工程にわたって１４％）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２１Ｈ２２Ｎ３Ｏ４についての計算値：３８０、実測値：３８０。
【０３５２】
（実施例９１．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０３５３】
【化１０８】
2011507848.tif 000111
表題化合物を、スキーム１に記載される手順に従って調製した（１１ｍｇ，３工程にわたって５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．２０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ  ｓ．１Ｈ），７．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．６９（ｍ，３Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．０２−２．９０（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２１Ｈ２２Ｎ３Ｏ４についての計算値：３８０、実測値：３８０。
【０３５４】
（実施例９２．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０３５５】
【化１０９】
2011507848.tif 000112
表題化合物を、粗製生成物を濾過ならびに水、エタノール、および酢酸エチルでの洗浄により精製したこと以外はスキーム１に記載される手順に従って調製した（２０ｍｇ，２工程にわたって３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７４−６．６７（ｍ，３Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．０９−２．８９（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２０Ｈ２０Ｎ３Ｏ３についての計算値：３５０、実測値：３５０。
【０３５６】
（実施例９３．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０３５７】
【化１１０】
2011507848.tif 000113
表題化合物を、スキーム１に記載される手順に従って調製した（２９ｍｇ，３工程にわたって３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．６６（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２１Ｈ２２Ｎ３Ｏ４についての計算値：３８０、実測値：３８０。
【０３５８】
（実施例９４．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［３，５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０３５９】
【化１１１】
2011507848.tif 000114
表題化合物を、スキーム１に記載される手順に従って調製した（２９ｍｇ，３工程にわたって２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７４−６．６７（ｍ，３Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．０４−２．９１（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２０Ｈ１８Ｆ２Ｎ３Ｏ３についての計算値：３８６、実測値：３８６。
【０３６０】
（実施例９５．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０３６１】
【化１１２】
2011507848.tif 000115
表題化合物を、スキーム１に記載される手順に従って調製した（２８ｍｇ，３工程にわたって２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．６７（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．０７−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２４Ｈ２９Ｎ４Ｏ４についての計算値：４３７、実測値：４３７。
【０３６２】
（実施例９６．  ６−クロロ−クロマン−３−カルボン酸［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０３６３】
【化１１３】
2011507848.tif 000116
表題化合物を、スキーム１に記載される手順に従って調製した（２２ｍｇ，３工程にわたって２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．２３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．０６−２．９４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ３についての計算値：３８４、実測値：３８４。
【０３６４】
（実施例９７．  ６−クロロ−クロマン−３−カルボン酸［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０３６５】
【化１１４】
2011507848.tif 000117
表題化合物を、粗製生成物を濾過ならびに水、エタノール、および酢酸エチルでの洗浄により精製したこと以外はスキーム１に記載される手順に従って調製した（２５ｍｇ，３工程にわたって４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値：３５４、実測値：３５４。
【０３６６】
（実施例９８．  ６−クロロ−クロマン−３−カルボン酸［２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０３６７】
【化１１５】
2011507848.tif 000118
表題化合物を、スキーム１に記載される手順に従って調製した（１６ｍｇ，３工程にわたって２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ３についての計算値：３８４、実測値：３８４。
【０３６８】
（実施例９９．  ４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０３６９】
【化１１６】
2011507848.tif 000119
（工程Ａ．  ４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸）
表題化合物を、Ｏｋｕｂｏら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，１２，３５６−３５８０の手順に従って調製した。
【０３７０】
（工程Ｂ．  ４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミド）
表題化合物を、粗製生成物を濾過ならびに水、エタノール、および酢酸エチルでの洗浄により精製したこと以外はスキーム１に記載される手順に従って調製した（２２ｍｇ，３工程にわたって１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．１１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，５Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２２（ｍ，３Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２０Ｈ１８Ｎ３Ｏ２についての計算値：３３２、実測値：３３２。
【０３７１】
（実施例１００．  ４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０３７２】
【化１１７】
2011507848.tif 000120
表題化合物を、スキーム１に記載される手順に従って調製した（２１ｍｇ，１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．１１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．７７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２１Ｈ２０Ｎ３Ｏ３についての計算値：３６２、実測値：３６２。
【０３７３】
（実施例１０１．  ２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０３７４】
【化１１８】
2011507848.tif 000121
表題化合物を、粗製生成物を濾過ならびに水、エタノール、および酢酸エチルでの洗浄により精製したこと以外はスキーム１に記載される手順に従って調製した（２４ｍｇ，３工程にわたって５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ１８Ｈ１６Ｎ３Ｏ２についての計算値：３０６、実測値：３０６。
【０３７５】
（実施例１０２．  ２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０３７６】
【化１１９】
2011507848.tif 000122
表題化合物を、スキーム１に記載される手順に従って調製した（１８ｍｇ，３工程にわたって３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．１４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ１９Ｈ１８Ｎ３Ｏ３についての計算値：３３６、実測値：３３６。
【０３７７】
（実施例１０３．  ２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸［２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０３７８】
【化１２０】
2011507848.tif 000123
表題化合物を、スキーム１に記載される手順に従って調製した（２５ｍｇ，３工程にわたって４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ１９Ｈ１８Ｎ３Ｏ３についての計算値：３３６、実測値：３３６。
【０３７９】
【化１２１】
2011507848.tif 000124
【０３８０】
【化１２２】
2011507848.tif 000125
（Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
アミン（１．０当量）、酸（１．０当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（１．５当量）のＤＭＦ中の混合物を、室温で２０時間攪拌した。この反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、その有機層を分離し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．２９−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．８２（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９５（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．８２（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０３８１】
（実施例１０４．  Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０３８２】
【化１２３】
2011507848.tif 000126
ピナコールボロン酸エステル（１．０当量）、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３当量）、およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ水溶液，３．０当量）のＴＨＦ中の混合物を、１２０℃で３０分間、マイクロ波チューブ内で加熱した。この反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、その有機層を分離し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ４．３０−４．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９６−４．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．８６（ｍ，３Ｈ），６．９７−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．８０（ｍ，４Ｈ），８．２６−８．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．３（ｓ，１Ｈ），１２．０（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ１８Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋＋１）３７２．１９。
【０３８３】
（実施例１０５．  Ｎ−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリミジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０３８４】
【化１２４】
2011507848.tif 000127
スキーム２の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ４．３１−４．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−４．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．８６（ｍ，３Ｈ），６．９３−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．００（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８４（ｍ，２Ｈ），８．１０−８．１２（ｍ，２Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），１０．４（ｓ，１Ｈ），１２．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１７Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋＋１）３７３．１９。
【０３８５】
（実施例１０６．  Ｎ−（４−（１，８−ナフチリジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０３８６】
【化１２５】
2011507848.tif 000128
スキーム２の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ４．３２−４．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−５．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．８７（ｍ，３Ｈ），６．９８−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．８６（ｍ，２Ｈ），８．４５−８．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．１４−９．１５（ｍ，２Ｈ），１０．４（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２３Ｈ１８Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋＋１）３８４．２１。
【０３８７】
（実施例１０７．  Ｎ−（４−（ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０３８８】
【化１２６】
2011507848.tif 000129
スキーム２の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ４．３２−４．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−５．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．８７（ｍ，４Ｈ），６．９９−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．８７（ｍ，２Ｈ），８．５１−８．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．２３−９．２４（ｍ，１Ｈ），９．４２（ｍ，１Ｈ），１０．４（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ１７Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋＋１）３８５．１３。
【０３８９】
（実施例１０８．  Ｎ−（４−（ピリミジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０３９０】
【化１２７】
2011507848.tif 000130
スキーム２の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ４．３０−４．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９６−４．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．８６（ｍ，３Ｈ），６．９７−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．９８−８．００（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．１６（ｍ，２Ｈ），８．７５−８．７６（ｍ，１Ｈ），９．１４（ｍ，１Ｈ），１０．４（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１６Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋＋１）３３４．１５。
【０３９１】
（実施例１０９．  Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０３９２】
【化１２８】
2011507848.tif 000131
スキーム２の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ３．７５（ｓ，３Ｈ），４．２４−４．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８８−４．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．９６−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋＋１）３３６．１７。
【０３９３】
（実施例１１０．  Ｎ−（３−フルオロ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリミジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０３９４】
【化１２９】
2011507848.tif 000132
スキーム２の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ４．３９−４．４１（ｍ，２Ｈ），５．０７−５．０９（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．９４（ｍ，３Ｈ），７．０６−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．６７（複雑，６Ｈ），７．８０−７．９６（ｍ，２Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ），１２．３６（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１６ＦＮ４Ｏ３（Ｍ＋＋１）３９１．２０。
【０３９５】
（実施例１１１．  Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピリミジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０３９６】
【化１３０】
2011507848.tif 000133
スキーム２の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ４．３１−４．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−５．００（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．８６（ｍ，３Ｈ），６．９７−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．８２（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．０９（ｍ，１Ｈ），８．７９−８．８０（ｍ，１Ｈ），９．２０−９．２１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１５ＦＮ３Ｏ３（Ｍ＋＋１）３５２．１６。
【０３９７】
（実施例１１２．  Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０３９８】
【化１３１】
2011507848.tif 000134
スキーム２の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ４．２８−４．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．８０（ｍ，３Ｈ），６．９２−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．６６（複雑，３Ｈ），７．７４−７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．２１（ｍ，１Ｈ），９．１８−９．２０（ｍ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ１６ＦＮ４Ｏ３（Ｍ＋＋１）４０３．１９。
【０３９９】
（実施例１１３．  Ｎ−（３−クロロ−４−（ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０４００】
【化１３２】
2011507848.tif 000135
スキーム２の手順を使用して、表題化合物を調製した。従って、アミン（１当量）および酸（１当量）のＤＭＦ中の溶液に、ＨＡＴＵ（１当量）およびＤＩＥＡ（３当量）を順番に添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。この臭化物およびビスピナコラトボロン酸エステルのジオキサン中の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）およびＫＯＡｃを添加した。得られた混合物を８０℃で一晩攪拌した。水を添加し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。次いで、この塩化物（１当量）およびボロン酸エステル（１．５当量）を、ＴＨＦに密封チューブ内で溶解した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３当量）およびＮａ２ＣＯ３の２Ｍ溶液（３当量）を順番に添加した。得られた混合物を１００℃で１時間、マイクロ波反応器内で加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。このように生成した残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を固体として得た（収率５％）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ３についての計算値：４０７、実測値：４０７。１Ｈ−-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ  １０．５１（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ  １Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４０１】
（実施例１１４．  Ｎ−（３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０４０２】
【化１３３】
2011507848.tif 000136
スキーム２の手順を使用して、表題化合物を調製した。分取ＨＰＬＣは、２８ｍｇの出発物質（臭化物）から５ｍｇ（８％）の表題化合物を与えた。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３についての計算値：３７０、実測値：３７０。１Ｈ−-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ  １０．２５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。
【０４０３】
（実施例１１５．  Ｎ−（３−メチル−４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０４０４】
【化１３４】
2011507848.tif 000137
スキーム２の手順を使用して、表題化合物を調製した。分取ＨＰＬＣは、２８ｍｇの出発物質（臭化物）から５ｍｇ（８％）の表題化合物を与えた。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２Ｏ３についての計算値：３４７、実測値：３４７。１Ｈ−-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ  １０．２５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。
【０４０５】
（実施例１１６．  Ｎ−（４−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−３−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０４０６】
【化１３５】
2011507848.tif 000138
スキーム２の手順を使用して、表題化合物を調製した。分取ＨＰＬＣは、２８ｍｇの出発物質（臭化物）から５ｍｇ（８％）の表題化合物を与えた。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ３についての計算値：３７７、実測値：３７７。１Ｈ−-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ  １０．２５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。
【０４０７】
（実施例１１７．  Ｎ−（３−メチル−４−（１，８−ナフチリジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０４０８】
【化１３６】
2011507848.tif 000139
スキーム２の手順を使用して、表題化合物を調製した。分取ＨＰＬＣは、２８ｍｇの出発物質（臭化物）から５ｍｇ（８％）の表題化合物を与えた。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２４Ｈ１９Ｎ３Ｏ３についての計算値：３９８、実測値：３９８。１Ｈ−-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ  １０．２５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。
【０４０９】
（実施例１１８．  Ｎ−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０４１０】
【化１３７】
2011507848.tif 000140
スキーム２の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ−-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ：１０．３３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８４（ｍ，３Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ１８Ｈ１４ＦＮ３Ｏ３についての計算値：３４０、実測値：３４０。
【０４１１】
（一般手順）
【０４１２】
【化１３８】
2011507848.tif 000141
Ｐｄ［（Ｐｈ）３］４（１５％）を、４−ニトロクロロベンゼン誘導体（１当量）、４−ピラゾールボロン酸（２当量）、およびＫ２ＣＯ３（５当量）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（体積で４：１）中の（アルゴンを使用して）脱気された溶液に添加した。この溶液を高圧反応器内に密封した後に、この懸濁物を１００℃で４０時間攪拌し、このときに、ＬＣ−ＭＳ分析に基づけば、Ｓｕｚｕｋｉカップリングは完了した。標準的な抽出プロセスの後に、この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈマシン、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配を適用した）に供して、純粋な３−１を得た。
【０４１３】
そのニトロ基を、ＳｎＣｌ２法を使用して還元した。水和ＳｎＣｌ２（６当量）をジオキサン中の３−１の溶液に添加し、そして得られた懸濁物を２３℃で一晩攪拌した。その溶媒を減圧下で除去し、そして水中の大過剰のＫＯＨ（ＳｎＣｌ２に対して１０当量）をこの残渣に添加した。次いで、この懸濁物をＤＣＭにより４回抽出した。次いで、その有機相をブライン（２×）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてエバポレートして、アニリン３−２を得た。この粗製アニリンをさらに精製せずに次のアミド形成工程において直接使用した。ＨＡＴＵカップリング法を適用して、最終アミド生成物３−３を調製した。ＨＡＴＵ（１．２当量）を、３−２（１．０当量）、酸ＲＣＯＯＨ（１．１当量）、およびＤＩＥＡ（３当量）のＤＭＦ中の溶液に添加した。この溶液を２３℃で２時間、穏やかに攪拌した後に、この混合物を分取ＨＰＬＣに直接供して、最終の純粋な３−３を得た。
【０４１４】
（実施例１１９．  Ｎ−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）クロマン−３−カルボキサミドの合成）
【０４１５】
【化１３９】
2011507848.tif 000142
スキーム３の手順を使用して、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３についての計算値：３６８、実測値：３６８。
【０４１６】
（実施例１２０．  Ｎ−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）クロマン−２−カルボキサミドの合成）
【０４１７】
【化１４０】
2011507848.tif 000143
スキーム３の手順を使用して、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３についての計算値：３６８、実測値：３６８。
【０４１８】
（一般手順）
【０４１９】
【化１４１】
2011507848.tif 000144
ＳＮＡｒ反応を使用して、化合物４−１を調製した。従って、アミンまたはアルコール（１．１当量）を、２−フルオロニトロベンゼン化合物（１．０当量）、およびＤＩＥＡまたはＫＯｔＢＵ（１．５当量）の、ＤＭＦ中またはＴＨＦ中の溶液に添加した。この懸濁物を２３℃で一晩、穏やかに攪拌した。次いで、この溶媒を減圧下で除去し、そして得られた残渣を、さらに精製せずにＳｎＣｌ２還元に供した。従って、水和ＳｎＣｌ２（６当量）をジオキサン中の４−１の溶液に添加し、そしてこの懸濁物を２３℃で一晩攪拌した。その溶媒を減圧下で除去し、そして水中の大過剰のＫＯＨ（ＳｎＣｌ２に対して１０当量）をこの残渣に添加した。次いで、この懸濁物をＤＣＭにより４回抽出した。この有機相をブライン（２×）により洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、そしてエバポレートして、粗製アニリン４−２を得た。この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈマシン、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配を適用した）に供して、純粋な４−２を得た。
【０４２０】
ＨＡＴＵカップリング法を適用して、アミド４−３を調製した。従って、ＨＡＴＵ（１．２当量）を、４−２（１．０当量）、酸ＲＣＯＯＨ（１．１当量）、およびＤＩＥＡ（３当量）のＤＭＦ中の溶液に添加した。この溶液を２３℃で２時間、穏やかに攪拌した後に、その溶媒をｒｏｔｏｖａｐｏｒでエバポレートした。この残渣をＥｔＯＡｃに懸濁させ、ブライン（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）、ブライン（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてエバポレートして粗製４−３を得、これをさらに精製せずに次の工程において直接使用した。従って、Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（１５％）を、４−３（１当量）、ボロン酸またはエステル（２当量）、およびＫ２ＣＯ３（５当量）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（体積で４：１）中の（アルゴンを使用して）脱気された溶液に添加した。この溶液を高圧反応器内に密封した後に、この懸濁物を１００℃で１０時間攪拌し、このときに、ＬＣ−ＭＳ分析に基づけばＳｕｚｕｋｉカップリングは完了した。この溶媒をエバポレーションにより除去した後に、得られた残渣を分取ＨＰＬＣに供して、最終の純粋な生成物４−４を得た。
【０４２１】
（実施例１２１．  Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０４２２】
【化１４２】
2011507848.tif 000145
スキーム４の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ−-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ：９．７３（ｂ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｍ，３Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ４についての計算値：４０９、実測値：４０９。
【０４２３】
（実施例１２２．  （Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０４２４】
【化１４３】
2011507848.tif 000146
スキーム４の手順を使用して、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ３についての計算値：４０８、実測値：４０８。
【０４２５】
（実施例１２３．  Ｎ−（２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０４２６】
【化１４４】
2011507848.tif 000147
スキーム４の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ−-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ：９．８０（ｂ，１Ｈ），９．２４（（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｂｓ，２Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｍ，３Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．００（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，３Ｈ），２．４０−１．６５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ４についての計算値：４３５、実測値：４３５。
【０４２７】
（実施例１２４．  Ｎ−（２−イソプロポキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０４２８】
【化１４５】
2011507848.tif 000148
スキーム４の手順を使用して、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ４についての計算値：３８０、実測値：３８０。
【０４２９】
（実施例１２５．  Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０４３０】
【化１４６】
2011507848.tif 000149
スキーム４の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ−-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ：９．１０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｂｓ，２Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．１５（ｍ，５Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ５についての計算値：３９６、実測値：３９６。
【０４３１】
（実施例１２６．  Ｎ−（２−エトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０４３２】
【化１４７】
2011507848.tif 000150
スキーム４の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ−-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ：９．０３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｂｓ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｍ，３Ｈ），５．１５（ｂ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ４についての計算値：３６６、実測値：３６６。
【０４３３】
（実施例１２７．  Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）クロマン−３−カルボキサミドの合成）
【０４３４】
【化１４８】
2011507848.tif 000151
スキーム４の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ−-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ：９．５９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｂｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３についての計算値：３６８、実測値：３６８。
【０４３５】
（実施例１２８．  （Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０４３６】
【化１４９】
2011507848.tif 000152
スキーム４の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ−-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ：９．４０（ｂ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｂｓ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｍ，３Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４についての計算値：４２７、実測値：４２７。
【０４３７】
（実施例１２９．  Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）クロマン−３−カルボキサミドの合成）
【０４３８】
【化１５０】
2011507848.tif 000153
スキーム４の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ−-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ：９．７９（ｂ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｂｓ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｍ，３Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３についての計算値：４２５、実測値：４２５。
【０４３９】
（実施例１３０．  ６−クロロ−Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）クロマン−３−カルボキサミドの合成）
【０４４０】
【化１５１】
2011507848.tif 000154
スキーム４の手順を使用して、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２３Ｈ２４ＦＣｌＮ４Ｏ３についての計算値：４５９、実測値：４５９。
【０４４１】
（実施例１３１．  ６−クロロ−Ｎ−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）クロマン−３−カルボキサミドの合成）
【０４４２】
【化１５２】
2011507848.tif 000155
スキーム４の手順を使用して、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２４Ｈ２６ＦＣｌＮ４Ｏ３についての計算値：４７３、実測値：４７３。
【０４４３】
（実施例１３２．  Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−メチルクロマン−３−カルボキサミドの合成）
【０４４４】
【化１５３】
2011507848.tif 000156
スキーム４の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ−-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ：９．６５（ｂ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｂｓ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｂ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３についての計算値：４３９、実測値：４３９。
【０４４５】
（実施例１３３．  Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−７−メトキシクロマン−３−カルボキサミドの合成）
【０４４６】
【化１５４】
2011507848.tif 000157
スキーム４の手順を使用して、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４についての計算値：４５５、実測値：４５５。
【０４４７】
（実施例１３４．  Ｎ−（５−フルオロ−２−モルホリノ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−７−メトキシクロマン−３−カルボキサミドの合成）
【０４４８】
【化１５５】
2011507848.tif 000158
スキーム４の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ−-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ：９．３１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｂｓ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４についての計算値：４５３、実測値：４５３。
【０４４９】
（実施例１３５．  ６−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−モルホリノ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）クロマン−３−カルボキサミドの合成）
【０４５０】
【化１５６】
2011507848.tif 000159
スキーム４の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ−-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ：９．８７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｂｓ，２Ｈ），７．７７（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．３０（ｍ，５Ｈ），３．２０−３．００（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２３Ｈ２２ＦＣｌＮ４Ｏ３についての計算値：４５７、実測値：４５７。
【０４５１】
（実施例１３６．  （Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−モルホリノ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０４５２】
【化１５７】
2011507848.tif 000160
スキーム４の手順を使用して、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４についての計算値：４２５、実測値：４２５。
【０４５３】
（実施例１３７．  （Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０４５４】
【化１５８】
2011507848.tif 000161
スキーム４の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ−-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ：９．７０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｂｓ，２Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，３Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．００−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．００−１．５０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４についての計算値：４３９、実測値：４３９。
【０４５５】
（実施例１３８．  Ｎ−（５−フルオロ−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−メトキシクロマン−３−カルボキサミドの合成）
【０４５６】
【化１５９】
2011507848.tif 000162
スキーム４の手順を使用して、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４についての計算値：４６７、実測値：４６７。
【０４５７】
（実施例１３９．  クロマン−３−カルボン酸［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０４５８】
【化１６０】
2011507848.tif 000163
（工程Ａ．  ２−（５−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン）
２−（ジメチルアミノ）エタノール（０．６１０ｍＬ，６．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の０℃の溶液に、ＮａＨ（６０％油分散物，０．３６０ｇ，９ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間攪拌した後に、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１．３２ｇ，６．００ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を室温まで温め、そして７時間攪拌した。その溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、そしてその残渣を、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）および０．５ＮのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で処理した。これらの層を分離し、そしてその水層を飽和ＮａＣＯ３水溶液で塩基性化し、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、表題化合物を得た（１．５９ｇ，９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ１０Ｈ１４ＢｒＮ２Ｏ３についての計算値：２８９、実測値：２８９。
【０４５９】
（工程Ｂ．  ４−ブロモ−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）アニリン）
２−（５−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（工程Ａ，１．５９ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）（６．２ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を７０℃で２時間加熱した。この反応混合物を氷水で希釈し、そしてロータリーエバポレーションにより濃縮した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加し、そしてその水相を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させて、表題化合物を得た（１．３０ｇ，９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ６．９０（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ１０Ｈ１６ＢｒＮ２Ｏについての計算値：２５９、実測値：２５９。
【０４６０】
（工程Ｃ．  クロマン−３−カルボン酸［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ブロモ−フェニル］−アミド）
表題化合物を、クロマン−３−カルボン酸および４−ブロモ−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）アニリンから、スキーム４に記載される手順に従って調製した（７６ｍｇ，３工程にわたって３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ--＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｍ，３Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．９２（ｍ，７Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２３Ｈ２７Ｎ４Ｏ３についての計算値：４０７、実測値：４０７。
【０４６１】
（実施例１４０．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０４６２】
【化１６１】
2011507848.tif 000164
表題化合物を、６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸および４−ブロモ−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）アニリン（実施例１３９，工程Ｂ）から、スキーム４に記載される手順に従って調製した（５２ｍｇ，２工程にわたって２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．６８（ｍ，３Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−２．８９（ｍ，７Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２４Ｈ２９Ｎ４Ｏ４についての計算値：４３７、実測値：４３７。
【０４６３】
（実施例１４１．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０４６４】
【化１６２】
2011507848.tif 000165
表題化合物を、６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸および４−ブロモ−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−フルオロアニリンから、スキーム４に記載される手順に従って調製した（１８ｍｇ，３工程にわたって１４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．６９（ｍ，３Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．８９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２４Ｈ２８ＦＮ４Ｏ４についての計算値：４５５、実測値：４５５。
【０４６５】
（実施例１４２．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０４６６】
【化１６３】
2011507848.tif 000166
表題化合物を、６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸および４−ブロモ−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−フルオロアニリンから、スキーム４に記載される手順に従って調製した（２１ｍｇ，３工程にわたって１７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．６８（ｍ，３Ｈ），４．４１（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．９５−２．９０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ３０ＦＮ４Ｏ４についての計算値：４６９、実測値：４６９。
【０４６７】
（実施例１４３．  ６−クロロ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０４６８】
【化１６４】
2011507848.tif 000167
表題化合物を、６−クロロ−クロマン−３−カルボン酸および４−ブロモ−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）アニリンから、スキーム４に記載される手順に従って調製した（５２ｍｇ，３工程にわたって２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮ４Ｏ３についての計算値：４４１、実測値：４４１。
【０４６９】
（実施例１４４．  ６−メチル−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０４７０】
【化１６５】
2011507848.tif 000168
表題化合物を、６−メチル−クロマン−３−カルボン酸および４−ブロモ−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）アニリンから、スキーム４に記載される手順に従って調製した（２８ｍｇ，３工程にわたって３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−２．８６（ｍ，７Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２４Ｈ２９Ｎ４Ｏ３についての計算値：４２１、実測値：４２１。
【０４７１】
（実施例１４５．  ６−フルオロ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０４７２】
【化１６６】
2011507848.tif 000169
表題化合物を、６−フルオロ−クロマン−３−カルボン酸および４−ブロモ−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）アニリンから、スキーム４に記載される手順に従って調製した（２２ｍｇ，３工程にわたって２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２Ｈ），６．９４（ｔｄ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｍ，３Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．９２（ｍ，７Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ４Ｏ３についての計算値：４２５、実測値：４２５。
【０４７３】
（実施例１４６．  ６−クロロ−３−メチル−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０４７４】
【化１６７】
2011507848.tif 000170
表題化合物を、６−クロロ−３−メチル−クロマン−３−カルボン酸および４−ブロモ−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）アニリンから、スキーム４に記載される手順に従って調製した（２１ｍｇ，３工程にわたって２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮ４Ｏ３についての計算値：４４１、実測値：４４１。
【０４７５】
（化合物５−３の合成のための一般手順）
【０４７６】
【化１６８】
2011507848.tif 000171
ＨＡＴＵカップリング法を使用して、化合物５−１を調製した。従って、ＨＡＴＵ（１．３当量）を、４−ブロモ−５−クロロアニリン（１．０当量）、ベンゾジオキサン−３−カルボン酸（１．２当量）、ＤＩＥＡ（４当量）のＤＭＦ中の溶液に添加した。２３℃で１０時間、穏やかに攪拌した後に、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をＥｔＯＡｃに懸濁させ、標準的な洗浄を適用し（ブライン、ＮａＨＣＯ３、ブライン、１Ｎ  ＨＣｌ、そしてブライン）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてエバポレートして、粗製生成物５−１を得た。この粗製物質をさらに精製せずに、次の工程において直接使用した。
【０４７７】
一般的なＳｕｚｕｋｉカップリング法を利用して、化合物５−２を作製した。この反応を、高圧反応器またはマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ）において実施した。従って、Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（１５％）を、５−１（１．０当量）、４−ピラゾールボロン酸（２．０当量）、およびＫ２ＣＯ３（５当量）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（体積で４：１）中の（アルゴンで）脱気された溶液に添加した。この反応器を密封した後に、この溶液を、熱条件下９０℃〜１００℃で１０時間、またはマイクロ波装置内１１０℃で２時間、加熱した（ＬＣ−ＭＳにより監視した）。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ，ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配を適用した）に供して、化合物５−２を得た。この化合物５−２を、２回目のＳｕｚｕｋｉカップリング反応における出発物質として使用して、化合物５−３を得た。従って、上記と同様の手順を２回目のＳｕｚｕｋｉカップリングに適用し、そしてその粗製生成物を分取ＨＰＬＣに供して、最終生成物５−３をＴＦＡ塩として得た。
【０４７８】
（実施例１４７．  Ｎ−（４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビフェニル−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０４７９】
【化１６９】
2011507848.tif 000172
スキーム５の手順を使用して、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２６Ｈ２４Ｎ４Ｏ５Ｓについての計算値：５０５、実測値：５０５。
【０４８０】
（実施例１４８．  Ｎ−（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３’−スルファモイルビフェニル−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０４８１】
【化１７０】
2011507848.tif 000173
スキーム５の手順を使用して、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２４Ｈ２０Ｎ４Ｏ５Ｓについての計算値：４７７、実測値：４７７。
【０４８２】
（実施例１４９．  Ｎ−（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４’−スルファモイルビフェニル−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０４８３】
【化１７１】
2011507848.tif 000174
スキーム５の手順を使用して、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２４Ｈ２０Ｎ４Ｏ５Ｓについての計算値：４７７、実測値：４７７。
【０４８４】
（実施例１５０．  Ｎ−（４’−（Ｎ−メチルスルファモイル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビフェニル−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０４８５】
【化１７２】
2011507848.tif 000175
スキーム５の手順を使用して、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ５Ｓについての計算値：４９１、実測値：４９１。
【０４８６】
【化１７３】
2011507848.tif 000176
【０４８７】
【化１７４】
2011507848.tif 000177
（６−メチル−クロマン−３−カルボン酸の合成）
６−メチル−４−クロマノン（２．５ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１Ｍ，１７．１ｍＬ，１７．１ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で３０分間攪拌した後に、シアノギ酸エチル（１．９ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を添加し、そして得られた混合物を、−７８℃でさらに３０分間攪拌した。この反応物を室温まで温め、エーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１％〜５％の酢酸エチル）により精製して、６−メチル−４−オキソクロマン−３−カルボン酸エチルを互変異性体の混合物として得た（１．７ｇ，４７％）。
【０４８８】
このβ−ケトエステルのＴＦＡ（１ｍＬ）中の溶液に、トリエチルシラン（０．６ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温で一晩攪拌した。その溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、そしてその残渣を、酢酸エチル（１０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に溶解した。これらの層を分離し、そしてその水相を酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させて、表題化合物を得た。さらに精製せずに、その粗製物質をメタノール（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。この溶液に、水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ（３７ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で一晩攪拌した。この溶液を濃縮し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ１まで酸性化し、そして酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させて、表題化合物を得た（０．１９ｇ，２工程にわたって８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ６．９１（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．０８−２．９９（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０４８９】
【化１７５】
2011507848.tif 000178
（６−フルオロ−クロマン−３−カルボン酸の合成）
表題化合物を、６−フルオロ−４−オキソクロマノンから、スキーム６に記載される手順に従って調製した（０．１６ｇ，３工程にわたって４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．００−６．７５（ｍ，３Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０１（ｍ，３Ｈ）。
【０４９０】
（実施例１５１．  ６−メチル−クロマン−３−カルボン酸［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０４９１】
【化１７６】
2011507848.tif 000179
表題化合物を、スキーム１に記載される手順に従って調製した（２７ｍｇ，３工程にわたって４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．１６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２０Ｈ２０Ｎ３Ｏ２についての計算値：３３４、実測値：３３４。
【０４９２】
（実施例１５２．  ６−メチル−クロマン−３−カルボン酸［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０４９３】
【化１７７】
2011507848.tif 000180
表題化合物を、スキーム１に記載される手順に従って調製した（２３ｍｇ，３工程にわたって２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．２０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．０５−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２１Ｈ２２Ｎ３Ｏ３についての計算値：３６４、実測値：３６４。
【０４９４】
（実施例１５３．  ６−フルオロ−クロマン−３−カルボン酸［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０４９５】
【化１７８】
2011507848.tif 000181
表題化合物を、スキーム１に記載される手順に従って調製した（２３ｍｇ，３工程にわたって２９％）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ３Ｏ２についての計算値：３３８、実測値：３３８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．１７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔｄ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．０８−２．９３（ｍ，３Ｈ）。
【０４９６】
（実施例１５４．  ６−フルオロ−クロマン−３−カルボン酸［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０４９７】
【化１７９】
2011507848.tif 000182
（工程Ａ．  ６−フルオロ−クロマン−３−カルボン酸［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミド）
表題化合物を、スキーム１に記載される手順に従って調製した（１６ｍｇ，３工程にわたって２２％）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ３Ｏ３についての計算値：３６８、実測値：３６８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔｄ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．０６−２．９４（ｍ，３Ｈ）。
【０４９８】
（実施例１５５．  ６−フルオロ−クロマン−３−カルボン酸［２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０４９９】
【化１８０】
2011507848.tif 000183
表題化合物を、スキーム１に記載される手順に従って調製した（１６ｍｇ，３工程にわたって３４％）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ３Ｏ３についての計算値：３６８、実測値：３６８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０５００】
【化１８１】
2011507848.tif 000184
【０５０１】
【化１８２】
2011507848.tif 000185
（３−メチル−クロマン−３−カルボン酸の合成）
クロマン−４−オン（２．０ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１Ｍ，１４．９ｍＬ，１４．９ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で３０分間攪拌した後に、シアノギ酸エチル（１．６ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を添加し、そして得られた混合物を、−７８℃でさらに３０分間攪拌した。この反応物を室温まで温め、エーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１％〜５％の酢酸エチル）により精製して、６−メチル−４−オキソクロマン−３−カルボン酸エチルを互変異性体の混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１２．０３（ｂｒ  ｓ，０．３Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，０．７Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，０．３Ｈ），７．５０（ｍ，０．７Ｈ），７．３２（ｍ，０．３Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．７Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，０．３Ｈ），４．９６（ｓ，０．７Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．４Ｈｚ，０．７Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．４Ｈｚ，０．７Ｈ），４．３２−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ，０．７Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５０２】
４−オキソクロマン−３−カルボン酸エチル（０．１９ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、カリウムｔ−ブトキシド（０．１５ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．１４ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を一晩かけて室温まで温め、そして酢酸エチル（２０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、そしてその有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２％〜５％の酢酸エチル）により精製して、α−メチルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．１４（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５０３】
３−メチル−４−オキソクロマン−３−カルボン酸エチルのＴＦＡ（０．５ｍＬ）中の溶液に、トリエチルシラン（０．２５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を、室温で一晩攪拌した。その溶媒を除去した後に、その残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に溶解した。これらの層を分離し、そしてその水相を酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させて、３−メチル−クロマン−３−カルボン酸エチルを得、これをさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した。
【０５０４】
この粗製エステルをエタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、そしてＫＯＨ（２Ｍ水溶液，３当量）を添加した。一晩攪拌した後に、この反応混合物を濃縮し、１ＭのＨＣｌ水溶液で処理してｐＨ２にし、そして酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させて、表題化合物を得た（５７ｍｇ，４工程にわたって３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）。
【０５０５】
【化１８３】
2011507848.tif 000186
（６−クロロ−３−メチル−クロマン−３−カルボン酸の合成）
表題化合物を、６−クロロ−４−オキソクロマノンから、上に記載された手順に従って調製した（０．２２ｇ，４工程にわたって５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．０６（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０５０６】
（実施例１５６．  ３−メチル−クロマン−３−カルボン酸［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０５０７】
【化１８４】
2011507848.tif 000187
表題化合物を、スキーム１に記載される手順に従って調製した（３４ｍｇ，３工程にわたって２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．５２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２０Ｈ２０Ｎ３Ｏ２についての計算値：３３４、実測値：３３４。
【０５０８】
（一般手順）
【０５０９】
【化１８５】
2011507848.tif 000188
カルボン酸（１当量）および４−ブロモアニリン（１当量）の塩化メチレン（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＢＴ（１．１当量）、ＥＤＣ（１．１当量）、およびＮ−メチルモルホリン（２．２当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。その溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した後に、その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２％〜２５％の酢酸エチル）により精製して、アミド７−１を得た。
【０５１０】
このアミド（１１８ｍｇ，０．３５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＮａＨ（６０％油分散物，４２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間攪拌した後に、ヨウ化メチル（０．１ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を２時間攪拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ３ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜１６％の酢酸エチル）により精製して、メチルアミド７−２を得た。
【０５１１】
このメチルアミドの、エタノール：トルエンの３：２の混合物中の溶液に、４−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（２Ｍ水溶液，３当量）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量）を添加した。この反応混合物を脱気し、アルゴンでパージし、そしてマイクロ波照射により１４０℃で４５分間加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物をＴＦＡ（１ｍＬ）の１０％水溶液で処理し、そしてその溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。その残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の最終生成物を得た。
【０５１２】
（実施例１５７．  ２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸メチル−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０５１３】
【化１８６】
2011507848.tif 000189
表題化合物を、スキーム７に記載される手順に従って調製した（２３ｍｇ，３工程にわたって１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．１０（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ１９Ｈ１８Ｎ３Ｏ３についての計算値：３３６、実測値：３３６。
【０５１４】
（実施例１５８．  クロマン−３−カルボン酸メチル−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０５１５】
【化１８７】
2011507848.tif 000190
表題化合物を、スキーム７に記載される手順に従って調製した（２１ｍｇ，３工程にわたって１９％）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２０Ｈ２０Ｎ３Ｏ２についての計算値：３３４、実測値：３３４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．０７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝７．６ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．．２０（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６５（ｍ，１Ｈ）。
【０５１６】
（実施例１５９．  ２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸メチル−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０５１７】
【化１８８】
2011507848.tif 000191
表題化合物を、メチル化工程を室温で実施したこと以外はスキーム７に記載される手順に従って、調製した（１７ｍｇ，３工程にわたって１５％）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２０Ｈ２０Ｎ３Ｏ３についての計算値：３５０、実測値：３５０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８７（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ）。
【０５１８】
（一般手順）
【０５１９】
【化１８９】
2011507848.tif 000192
カルボン酸（１当量）およびブロモアニリン（１当量）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１．２当量）およびＮ−メチルモルホリン（２当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。その溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した後に、その残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、そして１ＮのＨＣｌ水溶液（２×１０ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）、およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその粗製アミド生成物をさらに精製せずに次の反応に持ち越した。
【０５２０】
その残渣をジオキサンに溶解し、そしてこの溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．５当量）、酢酸カリウム（５当量）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１当量）を添加した。この反応混合物を脱気し、アルゴンでパージし、そしてマイクロ波照射により１００℃で７５分間加熱した。ＬＣ−ＭＳによってこの反応が完了したことを決定した後に、この混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、そしてブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製アリールボロン酸エステルを得た。その残渣をエタノール：トルエンの３：２混合物に溶解し、そしてこの混合物に、２−アミノ−４−クロロ−ピリミジン（１．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（２Ｍ水溶液，３当量）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量）を添加した。この反応混合物を脱気し、アルゴンでパージし、そしてマイクロ波照射により１４０℃で４５分間加熱した。
【０５２１】
室温まで冷却した後に、この混合物をＴＦＡ（１ｍＬ）の１０％水溶液で処理し、そしてその溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。その残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の最終生成物を得た。
【０５２２】
（実施例１６０．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−アミドの合成）
【０５２３】
【化１９０】
2011507848.tif 000193
表題化合物を、スキーム８に記載される手順に従って調製した（８ｍｇ，３工程にわたって１２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．６８−６．６０（ｍ，４Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．００−２．８６（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２１Ｈ１９Ｆ２Ｎ４Ｏ３についての計算値：４１３、実測値：４１３。
【０５２４】
（実施例１６１．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−メトキシ−フェニル］−アミドの合成）
【０５２５】
【化１９１】
2011507848.tif 000194
表題化合物を、スキーム８に記載される手順に従って調製した（１２ｍｇ，３工程にわたって１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．２５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７４−６．６７（ｍ，３Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．０６−２．９２（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２２Ｈ２３Ｎ４Ｏ４についての計算値：４０７、実測値：４０７。
【０５２６】
（実施例１６２．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミドの合成）
【０５２７】
【化１９２】
2011507848.tif 000195
表題化合物を、スキーム８に記載される手順に従って調製した（２４ｍｇ，３工程にわたって５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７５−６．６８（ｍ，３Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｍ，７Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ３０Ｎ５Ｏ４についての計算値：４６４、実測値：４６４。
【０５２８】
（実施例１６３．  ６−メチル−クロマン−３−カルボン酸［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミドの合成）
【０５２９】
【化１９３】
2011507848.tif 000196
表題化合物を、スキーム８に記載される手順に従って調製した（１８ｍｇ，３工程にわたって１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），６．７９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｍ，７Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ３０Ｎ５Ｏ３についての計算値：４４８、実測値：４４８。
【０５３０】
（実施例１６４．  ６−フルオロ−クロマン−３−カルボン酸［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミドの合成）
【０５３１】
【化１９４】
2011507848.tif 000197
表題化合物を、スキーム８に記載される手順に従って調製した（３３ｍｇ，３工程にわたって２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．５６（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．８，１Ｈ），６．８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．４５（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ５Ｏ３についての計算値：４５２、実測値：４５２。
【０５３２】
（実施例１６５．  クロマン−３−カルボン酸［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミドの合成）
【０５３３】
【化１９５】
2011507848.tif 000198
表題化合物を、スキーム８に記載される手順に従って調製した（６ｍｇ，３工程にわたって５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．２，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．５１−４．４６（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ５Ｏ３についての計算値：４３４、実測値：４３４。
【０５３４】
（実施例１６６．  ６−クロロ−クロマン−３−カルボン酸［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミドの合成）
【０５３５】
【化１９６】
2011507848.tif 000199
表題化合物を、スキーム８に記載される手順に従って調製した（２０ｍｇ，３工程にわたって１７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．５０−４．４７（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０９−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ５Ｏ３についての計算値：４６９、実測値：４６９。
【０５３６】
（実施例１６７．  （Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミドの合成）
【０５３７】
【化１９７】
2011507848.tif 000200
表題化合物を、スキーム８に記載される手順に従って調製した（０．０９７ｇ，３工程にわたって１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．８８（ｍ，４Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．４６（ｍ，３Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２３Ｈ２６Ｎ５Ｏ４についての計算値：４３６、実測値：４３６。
【０５３８】
（実施例１６８．  Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの合成）
【０５３９】
【化１９８】
2011507848.tif 000201
表題化合物を、スキーム８に記載される手順に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ：１０．１７（ｂｒ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），８．４４−８．４１（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．１６−６．９６（ｍ，６Ｈ），５．２７−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．４８（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４（Ｍ＋１）４５４．１３。
【０５４０】
（実施例１６９．  Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミド）
【０５４１】
【化１９９】
2011507848.tif 000202
スキーム８と類似の手順を利用して、この化合物を合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ：１１．９０（ｂｒ，１Ｈ），１０．０１（ｂｒ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），８．３３−８．３２（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９２（ｍ，３Ｈ），５．２７−５．２５（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４（Ｍ＋１）４７７．１４。
【０５４２】
（実施例１７０．  Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−フルオロ−４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミド）
【０５４３】
【化２００】
2011507848.tif 000203
スキーム８と類似の手順を利用して、この化合物を合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ：９．８９（ｂｒ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．１３−６．９２（ｍ，４Ｈ），５．２２−５．２０（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．４４（ｍ，４Ｈ），３．５８−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４（Ｍ＋１）４７８．１２。
【０５４４】
（実施例１７１．  Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミド）
【０５４５】
【化２０１】
2011507848.tif 000204
スキーム８と類似の手順を利用して、この化合物を合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ：１０．０３（ｂｒ，１Ｈ），９．５３（ｍ，１Ｈ），８．７０（ｂｒ，１Ｈ），８．０６−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．０９−６．９０（ｍ，４Ｈ），５．２５−５．２３（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．３９（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４（Ｍ＋１）４２７．１０。
【０５４６】
（実施例１７２．  Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−フルオロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミド）
【０５４７】
【化２０２】
2011507848.tif 000205
スキーム８と類似の手順を利用して、この化合物を合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ：１０．０７（ｂｒ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．１０−６．９１（ｍ，４Ｈ），５．２０−５．１８（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４０（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，６Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４（Ｍ＋１）４４１．１２。
【０５４８】
（実施例１７３．  Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−フルオロ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミド）
【０５４９】
【化２０３】
2011507848.tif 000206
スキーム８と類似の手順を利用して、この化合物を合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ：１２．２３（ｂｒ，１Ｈ），９．７７（ｂｒ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．１３−６．９２（ｍ，４Ｈ），５．２４−５．２２（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．４５（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４（Ｍ＋１）４７８．１６。
【０５５０】
（実施例１７４：（＋）−Ｎ−（５−メトキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）クロマン−３−カルボキサミド）
【０５５１】
【化２０４】
2011507848.tif 000207
スキーム８の手順に従って、６−クロロ−５−メトキシピリジン−３−アミンおよびクロマン−３−カルボン酸をアミドカップリング工程において使用し、そして４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールをＳｕｚｕｋｉヘテロアリール化工程におけるボロン酸エステルカップリングパートナーとして使用して、この生成物を得た。この化合物についてのデータ：ＭＳ：ＭＨ＋  Ｃ１９Ｈ１９Ｎ４Ｏ３＋についての計算値：３５１．１、実測値：３５１．１。
【０５５２】
（実施例１７５：  （＋）−Ｎ−（５−メトキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミド）
【０５５３】
【化２０５】
2011507848.tif 000208
スキーム８の手順に従って、６−クロロ−５−メトキシピリジン−３−アミンおよび２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸をアミドカップリング工程において使用し、そして４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールをＳｕｚｕｋｉヘテロアリール化工程におけるボロン酸エステルカップリングパートナーとして使用して、この生成物を得た。この化合物についてのデータ：ＭＳ：ＭＨ＋  Ｃ１８Ｈ１７Ｎ４Ｏ４＋についての計算値：３５３．１、実測値：３５３．１。
【０５５４】
（一般手順）
実施例１７６〜１８０を、スキーム９の手順に従って作製した。
【０５５５】
【化２０６】
2011507848.tif 000209
６−メトキシクロマン−３−カルボン酸（７００ｍｇ，３．３６ｍｍｏｌ）、４−ブロモアニリン（６９４ｍｇ，１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．９２ｇ，１．５当量）、ジイソプロピルエチルアミン（１．７６ｍＬ，３当量）の、５ｍＬのＤＭＦ中の混合物を、２５℃で一晩維持した。水／酢酸エチルでの抽出による後処理、引き続く硫酸ナトリウムでの有機層の乾燥により、粗製アミドを得た。このアミドを、ヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチルの勾配溶出を使用してシリカゲルで精製して、純粋な生成物を得た（９５６ｍｇ，収率７８％）。
【０５５６】
（脱メチル化の手順）
粉末状アミド（７２４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を、攪拌棒を備える５ｍＬのマイクロ波チューブに入れた。固体のピリジニウム塩酸塩（１．１６ｇ，５当量）を添加した。この固体のニートな混合物をマイクロ波反応器中で１７５℃まで２０分間、３００Ｗのマイクロ波エネルギーを使用して加熱した。冷却した融解物を最少量のクロロホルムに溶解した。その有機溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して油状物にし、そしてヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチルの勾配溶出を使用してシリカゲルで精製して、純粋な生成物を得た（４１５ｍｇ，収率６０％）。
【０５５７】
（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕエーテル化の一般手順）
フェノール（０．３ｍｍｏｌ〜０．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦに溶解した。この溶液に順番に、１．５当量のジエチルアゾジカルボキシレート（トルエン中４０重量％溶液）、１．５当量のトリフェニルホスフィン、および１．５当量の適切なアルコールを添加した。沸点が１００℃未満であるアルコールについては、１０当量を使用した。この溶液を、アルゴン下室温で４８時間維持し、減圧中で濃縮し、そしてヘキサン中０％〜１００％の酢酸エチルの勾配溶出、続いてジクロロメタン：メタノール：アンモニアの９：１：０．１混合物での溶出を使用してシリカゲルで精製して、生成物を得た。この生成物を、適切な溶媒混合物での無勾配溶出を使用する２回目のシリカゲルカラムでさらに精製した。生成物を、収率２５％〜６５％で得た。
【０５５８】
（Ｓｕｚｕｋｉヘテロアリール化の一般手順）
臭化物（１当量）、ヘテロアリールボロン酸エステル（１．２当量）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０３当量）、および重炭酸ナトリウム（３．４当量）の混合物を、ジメトキシエタンと水との２：１混合物（０．２ｍｍｏｌの臭化物を使用する場合、合計３ｍＬ）に、マイクロ波加圧容器内で懸濁させた。この密封した容器を、３００Ｗのマイクロ波エネルギーを使用して、１３０℃で２０分間加熱した。この溶液を冷却し、水に注ぎ、そしてクロロホルムで抽出した。その有機抽出物を乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、次いでその残渣を最少量のクロロホルムに溶解し、そしてこの溶液を、ジクロロメタン〜ジクロロメタン：メタノール：アンモニアの９：１：０．１混合物での勾配溶出を使用してシリカゲルで精製して、生成物を収率３５％〜７０％で得た。各場合の生成物を、ＬＣ−ＭＳ分光法により特徴付けた。
【０５５９】
（実施例１７７〜１８１についての一般的なＬＣ−ＭＳ分析法）
分析用ＬＣ−ＭＳを、６１４０四重極ＭＳを用いるＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣを使用して得た。使用したＨＰＬＣカラムは、１．８ミクロンの充填物を含むＡｇｉｌｅｎｔ  ＸＤＢ−Ｃ１８カラム（５０×４．６ｍｍ）であった。一般的な方法は、水中３％のアセトニトリル〜１００％アセトニトリルの、３．５分間分間にわたる勾配であり、１．５ｍｌ／分の流速を使用した。移動相を０．１％ギ酸で酸性化し、そしてイオンを、化学イオン化を使用してポジティブモードで走査した。保持時間を分で与え、方法は、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ−ＭＳ一般方法１に記載されるとおりである。
【０５６０】
（実施例１７６：  （＋）−Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）クロマン−３−カルボキサミド）
【０５６１】
【化２０７】
2011507848.tif 000210
スキーム９の手順に従って、この生成物を、２−（ジメチルアミノ）エタノールをＭｉｔｓｕｎｏｂｕエーテル化工程におけるアルコールとして使用し、そして４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールをＳｕｚｕｋｉヘテロアリール化工程におけるボロン酸エステルカップリングパートナーとして使用して得た。この化合物についてのデータ：ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ−ＭＳ一般方法１を使用して保持時間１．９１分、ＭＨ＋  Ｃ２３Ｈ２７Ｎ４Ｏ３＋についての計算値：４０７．２、実測値：４０７．２。
【０５６２】
（実施例１７７：  （＋）−Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）クロマン−３−カルボキサミド）
【０５６３】
【化２０８】
2011507848.tif 000211
スキーム９の手順に従って、この生成物を、３−（ジメチルアミノ）プロパノールをＭｉｔｓｕｎｏｂｕエーテル化工程におけるアルコールとして使用し、そして４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールをＳｕｚｕｋｉヘテロアリール化工程におけるボロン酸エステルカップリングパートナーとして使用して得た。この化合物についてのデータ：ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ−ＭＳ一般方法１を使用して保持時間１．９７分、ＭＨ＋  Ｃ２４Ｈ２９Ｎ４Ｏ３＋についての計算値：４２１．２、実測値：４２１．２。
【０５６４】
（実施例１７８：  （＋）−Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−イソプロポキシクロマン−３−カルボキサミド）
【０５６５】
【化２０９】
2011507848.tif 000212
スキーム９の手順に従って、この生成物を、イソプロパノールをＭｉｔｓｕｎｏｂｕエーテル化工程におけるアルコールとして使用し、そして４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールをＳｕｚｕｋｉヘテロアリール化工程におけるボロン酸エステルカップリングパートナーとして使用して得た。この化合物についてのデータ：ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ−ＭＳ一般方法１を使用して保持時間２．９６分、ＭＨ＋  Ｃ２２Ｈ２４Ｎ３Ｏ３＋についての計算値：３７８．２、実測値：３７８．２。
【０５６６】
（実施例１７９：  （＋）−Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）クロマン−３−カルボキサミド）
【０５６７】
【化２１０】
2011507848.tif 000213
スキーム９の手順に従って、この生成物を、Ｎ−メチル−４−ヒドロキシピペリジンをＭｉｔｓｕｎｏｂｕエーテル化工程におけるアルコールとして使用し、そして４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールをＳｕｚｕｋｉヘテロアリール化工程におけるボロン酸エステルカップリングパートナーとして使用して得た。この化合物についてのデータ：ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ−ＭＳ一般方法１を使用して保持時間１．９８分、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ２９Ｎ４Ｏ３＋についての計算値：４３３．２、実測値：４３３．２。
【０５６８】
（実施例１８０：  （＋）−Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−エトキシクロマン−３−カルボキサミド）
【０５６９】
【化２１１】
2011507848.tif 000214
スキーム９の手順に従って、この生成物を、エタノールをＭｉｔｓｕｎｏｂｕエーテル化工程におけるアルコールとして使用し、そして４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールをＳｕｚｕｋｉヘテロアリール化工程におけるボロン酸エステルカップリングパートナーとして使用して得た。この化合物についてのデータ：ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ−ＭＳ一般方法１を使用して保持時間２．９４分、ＭＨ＋  Ｃ２１Ｈ２２Ｎ３Ｏ３＋についての計算値：３６４．１７、実測値：３６４．１。
【０５７０】
（実施例１８１：  Ｎ−（４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）クロマン−３−カルボキサミド）
【０５７１】
【化２１２】
2011507848.tif 000215
（４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの合成）
【０５７２】
【化２１３】
2011507848.tif 000216
密封したマイクロ波チューブ内で、４−ニトロベンズアセトニトリル（２．００ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ジメチルアセトアミド（ＤＭＦ／ＤＭＡ，１．８０ｍＬ，１．１当量）を、マイクロ波反応器内で３０分間、９０℃で加熱した。この反応物をエタノールに溶解し、そして１ｍＬのヒドラジンを添加した。この反応物を一晩還流した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣を、１０％水性ＴＦＡおよびアセトニトリルに溶解した。分取ＨＰＬＣ（０．１％水性ＴＦＡ：アセトニトリル勾配）を使用して、生成物を黄色固体として生成した（９３２ｍｇ，収率３７％）。ＨＰＬＣにより単一のピーク。ＬＣＭＳ（実測値２０５．１  ＭＨ＋  Ｃ９Ｈ８Ｎ４Ｏ２についての計算値：２０５．１）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．７３−７．７９（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．２０（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０５．７，１２５．０，１２６．６，１３４．２，１４１．６，１４４．９，１４９．０。ＨＰＬＣにより単一のピーク。
【０５７３】
（５−アミノ−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成）
【０５７４】
【化２１４】
2011507848.tif 000217
上記アミノピラゾール（３６２ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解した。この溶液に、Ｂｏｃ無水物（８５２ｍｇ，２．２当量）、ＤＩＥＡ（６７６ｍｌ，２．２当量）、および触媒量の４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを添加した。この反応物を、一晩攪拌し、そしてその溶媒を除去した。その残渣をＤＣＭに溶解し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ勾配）により精製して、１７５ｍｇ（収率９５％）の所望の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ１．６４（ｓ，９Ｈ），７．７８−７．８３（ｍ，２Ｈ），８．２６−８．３０（ｍ，３Ｈ）。ＨＰＬＣにより単一のピーク。
【０５７５】
（５−アミノ−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成）
【０５７６】
【化２１５】
2011507848.tif 000218
Ｐａｒｒ瓶内で、上記ニトロベンゼンを、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを含む５ｍＬのメタノールに溶解した。この容器を４５ｐｓｉ〜５５ｐｓｉの水素雰囲気下に置き、そして４時間激しく振盪した。ＨＰＬＣが反応の完了を示したので、この反応物をシリンジフィルタで濾過し、そして濃縮して、１５０ｍｇの所望の生成物を得た（収率９５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ１．６０（ｓ，９Ｈ），６．７４−６．７９（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣにより単一のピーク。
【０５７７】
上記アニリン（５６ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）を、３−クロマンカルボン酸（３６ｍｇ，１．０当量）、ＨＡＴＵ（８５ｍｇ，１．１当量）、およびＤＩＥＡ（３９ｕＬ，１．１当量）と一緒に１．５ｍＬのＤＭＦに溶解した。この反応物を２時間攪拌し、その後、これを５ｍＬの水に入れた。形成した白色沈殿物を濾別し、そして飽和重炭酸ナトリウムおよび蒸留水で洗浄した。この沈殿物は、９７ｍｇ（水の存在に起因して１００％を超える収率）の所望のＢｏｃ−保護化合物であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ，４００ＭＨｚ）δ１．６５（ｓ，９Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｄｄ，９．２Ｈｚ，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，８．４Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．４６（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣにより単一のピーク。この化合物の一部を１ｍＬのメタノールに溶解し、そして１ｍＬのジオキサン中４ＭのＨＣｌを添加して、Ｂｏｃ保護基を除去した。この反応をＨＰＬＣにより監視した。完了したら（６時間）、その溶媒を減圧中で除去した。その残渣をエタノールに溶解し、これを減圧中で除去して（２回繰り返した）、あらゆる微量の酸またはジオキサンを排除した。所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（３２ｍｇ）。ＬＣＭＳ（実測値３３５．２  ＭＨ＋  Ｃ１９Ｈ１９Ｎ４Ｏ２についての計算値：３３５．２）。ＨＰＬＣにより単一のピーク。
【０５７８】
（実施例１８２．  Ｎ−（４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミド）
【０５７９】
【化２１６】
2011507848.tif 000219
上記アニリン（３７．５ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）を、２−ベンゾジオキサンカルボン酸（２５ｍｇ，１．０当量）、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ，１．１当量）、およびＤＩＥＡ（２６ｕＬ，１．１当量）と一緒に１ｍＬのＤＭＦに溶解した。この反応物を２時間攪拌し、その後、これを５ｍＬの水に入れた。形成した白色沈殿物を濾別し、そして飽和重炭酸ナトリウムおよび蒸留水で洗浄した。ＨＰＬＣにより単一のピーク。この沈殿物の一部を１ｍＬのメタノールに溶解し、そして１ｍＬのジオキサン中４ＭのＨＣｌを添加して、Ｂｏｃ保護基を除去した。この反応をＨＰＬＣにより監視した。完了したら（６時間）、その溶媒を減圧中で除去した。その残渣をエタノールに溶解しこれを減圧中で除去して（２回繰り返した）、あらゆる微量の酸またはジオキサンを排除した。所望の生成物を塩酸塩として得た（１４ｍｇ）。ＬＣＭＳ（実測値３３７．２  ＭＨ＋  Ｃ１８Ｈ１７Ｎ４Ｏ３についての計算値：３３７．１）。ＨＰＬＣにより単一のピーク。
【０５８０】
（実施例１８３．  Ｎ−（４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミド）
【０５８１】
【化２１７】
2011507848.tif 000220
上記アニリン（３７．５ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）を、６−メトキシ−３−クロマンカルボン酸（２５ｍｇ，１．０当量）、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ，１．１当量）、およびＤＩＥＡ（２６ｕＬ，１．１当量）と一緒に１ｍＬのＤＭＦに溶解した。この反応物を２時間攪拌し、その後、これを５ｍＬの水に入れた。形成した白色沈殿物を濾別し、そして飽和重炭酸ナトリウムおよび蒸留水で洗浄した。ＨＰＬＣにより単一のピーク。この沈殿物の一部を１ｍＬのメタノールに溶解し、そして１ｍＬのジオキサン中４ＭのＨＣｌを添加して、Ｂｏｃ保護基を除去した。この反応をＨＰＬＣにより監視した。完了したら（６時間）、その溶媒を減圧中で除去した。その残渣をエタノールに溶解しこれを減圧中で除去して（２回繰り返した）、あらゆる微量の酸またはジオキサンを排除した。所望の生成物を塩酸塩として得た（１１ｍｇ）。ＬＣＭＳ（実測値３６５．１  ＭＨ＋  Ｃ２０Ｈ２１Ｎ４Ｏ３についての計算値：３６５．２）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ２．８８−３．０５（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．４１（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．７５（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄｄ，２．０Ｈｚ，６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，２．０Ｈｚ，６．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），１０．２（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣにより単一のピーク。
【０５８２】
（実施例１８４．  ６−メチル−クロマン−３−カルボン酸［２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０５８３】
【化２１８】
2011507848.tif 000221
表題化合物を、スキーム１に記載される手順に従って調製した（１６ｍｇ，２工程にわたって２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２１Ｈ２２Ｎ３Ｏ３についての計算値：３６４、実測値：３６４。
【０５８４】
（実施例１８５．  ６−フルオロ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０５８５】
【化２１９】
2011507848.tif 000222
表題化合物を、６−フルオロ−クロマン−３−カルボン酸および４−ブロモ−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−フルオロアニリンから、スキーム８に記載される手順に従って調製した（５ｍｇ，３工程にわたって４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．４７−４．４２（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｎ５Ｏ３についての計算値：４７０、実測値：４７０。
【０５８６】
（実施例１８６．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０５８７】
【化２２０】
2011507848.tif 000223
表題化合物を、６−フルオロ−クロマン−３−カルボン酸および４−ブロモ−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−フルオロアニリンから、スキーム４に記載される手順に従って調製した（１２ｍｇ，２工程にわたって１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔｄ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ３についての計算値：４４３、実測値：４４３。
【０５８８】
（実施例１８７．  （Ｒ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミドの合成）
【０５８９】
【化２２１】
2011507848.tif 000224
表題化合物を、スキーム８に記載される手順に従って調製した（０．０４１ｇ，２工程にわたって２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．９１（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．４６（ｍ，３Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２３Ｈ２６Ｎ５Ｏ４についての計算値：４３６、実測値：４３６。
【０５９０】
（実施例１８８．  クロマン−３−カルボン酸［２−（３−メチル−ブトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０５９１】
【化２２２】
2011507848.tif 000225
表題化合物を、４−ブロモ−２−イソペンチルオキシ（アニリン）およびクロマン−３−カルボン酸から、スキーム４に記載される手順に従って調製した（０．０３２ｇ，２工程にわたって３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．８５（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ３Ｏ３についての計算値：４０６、実測値：４０６。
【０５９２】
（実施例１８９．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（３−メチル−ブトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０５９３】
【化２２３】
2011507848.tif 000226
表題化合物を、４−ブロモ−２−イソペンチルオキシ（アニリン）および６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸から、スキーム４に記載される手順に従って調製した（０．０１４ｇ，２工程にわたって１４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．６７（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ３０Ｎ３Ｏ４についての計算値：４３６、実測値：４３６。
【０５９４】
（実施例１９０．  ６−フルオロ−クロマン−３−カルボン酸［２−（３−メチル−ブトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０５９５】
【化２２４】
2011507848.tif 000227
表題化合物を、４−ブロモ−２−イソペンチルオキシ（アニリン）およびクロマン−３−カルボン酸から、スキーム４に記載される手順に従って調製した（０．０３２ｇ，２工程にわたって３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ３Ｏ３についての計算値：４２４、実測値：４２４。
【０５９６】
（実施例１９１．  クロマン−３−カルボン酸［２−ジメチルカルバモイルメトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０５９７】
【化２２５】
2011507848.tif 000228
（２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成）
表題化合物を、ＨａｂｅｒｍａｎおよびＧｉｎ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３，５，２５３９−２５４１の手順に従って調製した。
【０５９８】
（２−（５−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成）
２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．９５０ｇ，９．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＮａＨ（６０％油分散物，０．５５０ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間攪拌した後に、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（２．０３ｇ，９．２１ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を室温まで温め、そして７時間攪拌した。その溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、そしてその残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１００ｍＬ）で処理した。その層を分離し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜７５％の酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た（２．２７ｇ，８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ）。
【０５９９】
（２−（２−アミノ−５−ブロモフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成）
２−（５−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（工程Ｂ，１．４５ｇ，４．７８ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）（５．４ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を７０℃で２時間加熱した。この反応混合物を氷水で希釈し、そしてロータリーエバポレーションにより濃縮した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加し、そしてその水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させて、表題化合物を得た（０．９６ｇ，７４％）。
【０６００】
（クロマン−３−カルボン酸［２−ジメチルカルバモイルメトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
表題化合物を、２−（２−アミノ−５−ブロモフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびクロマン−３−カルボン酸から、スキーム４に記載される手順に従って調製した（０．０２９ｇ，２工程にわたって２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２３Ｈ２５Ｎ４Ｏ４についての計算値：４２１、実測値：４２１。
【０６０１】
（実施例１９２．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−ジメチルカルバモイルメトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０６０２】
【化２２６】
2011507848.tif 000229
表題化合物を、２−（２−アミノ−５−ブロモフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸から、スキーム４に記載される手順に従って調製した（０．０２７ｇ，２工程にわたって２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．００（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｍ，４Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．．６８（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２４Ｈ２７Ｎ４Ｏ５についての計算値：４５１、実測値：４５１。
【０６０３】
（実施例１９３．  ６−フルオロ−クロマン−３−カルボン酸［２−ジメチルカルバモイルメトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０６０４】
【化２２７】
2011507848.tif 000230
表題化合物を、２−（２−アミノ−５−ブロモフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび６−フルオロ−クロマン−３−カルボン酸から、スキーム４に記載される手順に従って調製した（０．０２９ｇ，２工程にわたって２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ４Ｏ４についての計算値：４３９、実測値：４３９。
【０６０５】
（実施例１９４．  Ｎ６−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ６−メチル−Ｎ３−（４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）クロマン−３，６−ジカルボキサミド）
【０６０６】
【化２２８】
2011507848.tif 000231
表題化合物を、スキーム１の手順に基づいて合成した。ＬＣＭＳ（実測値４６２  ＭＨ＋  Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ３についての計算値：４６２）。分析用ＨＰＬＣ追跡で単一のピークが観察された。
【０６０７】
（実施例１９５．  ６−フルオロ−クロマン−３−カルボン酸［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０６０８】
【化２２９】
2011507848.tif 000232
５−アミノ−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ，０．２７４ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−４−フェニルグリシン（５４ｍｇ，０．２７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の懸濁物に、ＨＡＴＵ（１．２当量）およびＮ−メチルモルホリン（２当量）を添加し、そして得られた混合物を室温で一晩攪拌した。その溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した後に、その残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、そしてＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で２回洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％〜４５％の酢酸エチル）により精製した。得られた無色油状物を塩化メチレン中５０％のＴＦＡの溶液に溶解し、そして１時間攪拌した。ＨＰＬＣによりその反応が完了したことを決定した後に、その溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、そしてその残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た（２８ｍｇ，２工程にわたって２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．１９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．１１−２．９３（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ４Ｏ２についての計算値：３５３、実測値：３５３。
【０６０９】
（実施例１９６．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エトキシ］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０６１０】
【化２３０】
2011507848.tif 000233
（工程Ａ．  ベンジル−［２−（５−ブロモ−２−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−メチル−アミン）
２−（ベンジル（メチル）アミノ）エタノール（１．７５ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＮａＨ（６０％油分散物，１．００ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間攪拌した後に、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（２．３３ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を室温まで温め、そして７時間攪拌した。その溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、そしてその残渣を、酢酸エチル（１００ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１００ｍＬ）で処理した。その層を分離し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物を得た（３．３７ｇ，８７％）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ１６Ｈ１８ＢｒＮ２Ｏ３についての計算値：３６６、実測値：３６６。
【０６１１】
（工程Ｂ．  ２−（２−（ベンジル（メチル）アミノ）エトキシ）−４−ブロモアニリン）
２−（ベンジル（メチル）アミノ）エタノール（２．００ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、そして塩化スズ（ＩＩ）（６．１９ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を７０℃で２時間加熱した。この反応混合物を氷水で希釈し、そしてロータリーエバポレーションにより濃縮した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加し、そしてその水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させて、表題化合物を得た（１．６３ｇ，８９％）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ１６Ｈ２０ＢｒＮ２Ｏについての計算値：３３５、実測値：３３５。
【０６１２】
（工程Ｃ．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エトキシ］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミド）
表題化合物を、６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸および２−（２−（ベンジル（メチル）アミノ）エトキシ）−４−ブロモアニリンから、スキーム４に記載される手順に従って調製した（０．１４５ｇ，２工程にわたって５４％）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ３０Ｈ３３Ｎ４Ｏ４についての計算値：５１３、実測値：５１３。
【０６１３】
（実施例１９７．  クロマン−３−カルボン酸［２−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エトキシ］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０６１４】
【化２３１】
2011507848.tif 000234
表題化合物を、クロマン−３−カルボン酸および２−（２−（ベンジル（メチル）アミノ）エトキシ）−４−ブロモアニリンから、スキーム４に記載される手順に従って調製した（０．０９８ｇ，２工程にわたって３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．４６（ｍ，３Ｈ），４．４５−４．３７（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２９Ｈ３１Ｎ４Ｏ３についての計算値：４８３、実測値：４８３。
【０６１５】
（実施例１９８．  ６−フルオロ−クロマン−３−カルボン酸［２−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エトキシ］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０６１６】
【化２３２】
2011507848.tif 000235
表題化合物を、６−フルオロ−クロマン−３−カルボン酸および２−（２−（ベンジル（メチル）アミノ）エトキシ）−４−ブロモアニリンから、スキーム４に記載される手順に従って調製した（０．０８１ｇ，２工程にわたって３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．４６（ｍ，３Ｈ），４．４３−４．３６（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２９Ｈ３０ＦＮ４Ｏ３についての計算値：５０１、実測値：５０１。
【０６１７】
（実施例１９９．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−メチルアミノ−エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０６１８】
【化２３３】
2011507848.tif 000236
６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エトキシ］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミド（０．１２５ｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）の、酢酸エチル（１ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）中の溶液に、１０％炭素担持パラジウム（２０ｍｇ）を添加し、そしてこの反応物を、バルーンを使用して水素雰囲気下に室温で３０時間維持した。セライトのパッドでの濾過により触媒を除去した後に、その濾液をロータリーエバポレーションにより濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た（０．０５７ｇ，５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．０７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．６８（ｍ，３Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２３Ｈ２７Ｎ４Ｏ４についての計算値：４２３、実測値：４２３。
【０６１９】
（実施例２００．  クロマン−３−カルボン酸［２−（２−メチルアミノ−エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０６２０】
【化２３４】
2011507848.tif 000237
表題化合物を、クロマン−３−カルボン酸［２−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エトキシ］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドから、実施例１９９に記載される手順に従って調製した（０．０３８ｇ，５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．０７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．６８（ｍ，３Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２２Ｈ２５Ｎ４Ｏ３についての計算値：３９３、実測値：３９３。
【０６２１】
（実施例２０１．  ６−フルオロ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−メチルアミノ−エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミド）
【０６２２】
【化２３５】
2011507848.tif 000238
表題化合物を、６−フルオロ−クロマン−３−カルボン酸［２−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エトキシ］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドから、実施例１９９に記載される手順に従って調製した（０．０４８ｇ，８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ４Ｏ３についての計算値：４１１、実測値：４１１。
【０６２３】
（実施例２０２．  クロマン−３−カルボン酸［２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−カルバモイル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０６２４】
【化２３６】
2011507848.tif 000239
（工程Ａ．  ５−ブロモ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンズアミド）
２−アミノ−５−ブロモ安息香酸（１．２３ｇ，５．００ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の懸濁物に、塩化チオニル（０．７５ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を２時間加熱還流した。冷却後、その溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、そしてその残渣を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解したＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミン（０．５６ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの混合物を０．５時間攪拌した。その溶媒を除去し、そしてその残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中１％〜１０％のメタノール）により精製して、表題化合物を得た（１．３９ｇ，８４％）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ１２Ｈ１７ＢｒＮ３Ｏ３についての計算値：３３１、実測値：３３１。
【０６２５】
（工程Ｂ．  ５−ブロモ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンズアミド）
５−ブロモ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンズアミド（１．３９ｇ，４．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解し、そして塩化スズ（ＩＩ）（４．７５ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を８０℃で２時間加熱した。この反応混合物を氷水で希釈し、そしてロータリーエバポレーターにより濃縮した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加し、そしてその水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させて、表題化合物を得た（１．６３ｇ，８９％）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ１２Ｈ１９ＢｒＮ３Ｏについての計算値：３０１、実測値：３０１。
【０６２６】
（工程Ｃ．  クロマン−３−カルボン酸［２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−カルバモイル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミド）
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した（０．０４２ｇ，２工程にわたって２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．０１（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．９５（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ３０Ｎ５Ｏ３についての計算値：４４８、実測値：４４８。
【０６２７】
（実施例２０３．  ６−フルオロ−クロマン−３−カルボン酸［２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−カルバモイル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０６２８】
【化２３７】
2011507848.tif 000240
表題化合物を、６−フルオロ−クロマン−３−カルボン酸および５−ブロモ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンズアミドから、スキーム４に記載される手順に従って調製した（０．０４９ｇ，２工程にわたって３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．０２（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔｄ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．９５（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ５Ｏ３についての計算値：４６６、実測値：４６６。
【０６２９】
（実施例２０４．  Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−フルオロフェニル）クロマン−３−カルボキサミド）
【０６３０】
【化２３８】
2011507848.tif 000241
表題化合物を、スキーム８に記載される手順に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ：９．５７−９．５６（ｍ，１Ｈ），９．４９（ｂｒ，１Ｈ），８．３３−８．３２（ｍ，１Ｈ），８．０１−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．８１（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．４２（ｍ，３Ｈ），４．０７−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−Ｍｓ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３についての計算値：４５２、実測値：４５２。
【０６３１】
（実施例２０５．  Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−フルオロフェニル）−６−クロロクロマン−３−カルボキサミド）
【０６３２】
【化２３９】
2011507848.tif 000242
表題化合物を、スキーム８に記載される手順に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ：９．６２−９．６１（ｍ，１Ｈ），９．５２（ｂｒ，１Ｈ），８．３５−８．３４（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７３（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．４２（ｍ，３Ｈ），４．０９−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６１（ｍ，３Ｈ），３．０５−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−Ｍｓ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ３についての計算値：４８６、実測値：４８６。
【０６３３】
（実施例２０６．  Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−フルオロフェニル）−６−メトキシクロマン−３−カルボキサミド）
【０６３４】
【化２４０】
2011507848.tif 000243
表題化合物を、スキーム８に記載される手順に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ：９．５９−９．５７（ｍ，１Ｈ），９．４９（ｂｒ，１Ｈ），８．３４−８．３３（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．００（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．６９（ｍ，３Ｈ），４．４５−４．４０（ｍ，４Ｈ），４．００−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−Ｍｓ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ５Ｏ４についての計算値：４８２、実測値：４８２。
【０６３５】
（実施例２０７．  （Ｓ）−Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミド）
【０６３６】
【化２４１】
2011507848.tif 000244
表題化合物を、スキーム８に記載される手順に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ：９．６８（ｂｒ，１Ｈ），９．３６（ｂｒ，１Ｈ），８．２８−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．０１−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８７（ｍ，３Ｈ），６．８５−６．８１（ｍ，１Ｈ），５．１３−５．１１（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．３２（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−Ｍｓ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４についての計算値：４５４、実測値：４５４。
【０６３７】
（実施例２０８．  Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシクロマン−３−カルボキサミド）
【０６３８】
【化２４２】
2011507848.tif 000245
表題化合物を、スキーム８に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−Ｍｓ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ４についての計算値：３９３、実測値：３９３。
【０６３９】
（実施例２０９．  Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−メトキシクロマン−３−カルボキサミド）
【０６４０】
【化２４３】
2011507848.tif 000246
表題化合物を、スキーム１に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−Ｍｓ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ４についての計算値：３６６、実測値：３６６。
【０６４１】
（実施例２１０．  Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−メトキシクロマン−３−カルボキサミド）
【０６４２】
【化２４４】
2011507848.tif 000247
表題化合物を、スキーム１に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−Ｍｓ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ４についての計算値：３８０、実測値：３８０。
【０６４３】
（実施例２１１．  Ｎ−（２−（ジメチルカルバモイル）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−メトキシクロマン−３−カルボキサミド）
【０６４４】
【化２４５】
2011507848.tif 000248
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−Ｍｓ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ４についての計算値：４３５、実測値：４３５。
【０６４５】
（実施例２１２．  Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−６−メトキシクロマン−３−カルボキサミド）
【０６４６】
【化２４６】
2011507848.tif 000249
表題化合物を、スキーム８に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−Ｍｓ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ４についての計算値：４４８、実測値：４４８。
【０６４７】
（実施例２１３．  Ｎ−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−６−メトキシクロマン−３−カルボキサミド）
【０６４８】
【化２４７】
2011507848.tif 000250
表題化合物を、スキーム８に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−Ｍｓ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ４についての計算値：４４７、実測値：４４７。
【０６４９】
（実施例２１４．  Ｎ−（２−（ジメチルカルバモイル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−メチルクロマン−３−カルボキサミド）
【０６５０】
【化２４８】
2011507848.tif 000251
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−Ｍｓ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３についての計算値：４０５、実測値：４０５。
【０６５１】
（実施例２１５．  Ｎ−（２−（ジメチルカルバモイル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−フルオロクロマン−３−カルボキサミド）
【０６５２】
【化２４９】
2011507848.tif 000252
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−Ｍｓ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ４Ｏ３についての計算値：４０９、実測値：４０９。
【０６５３】
（実施例２１６．  Ｎ−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−メトキシクロマン−３−カルボキサミド）
【０６５４】
【化２５０】
2011507848.tif 000253
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−Ｍｓ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ４Ｏ４についての計算値：４６９、実測値：４６９。
【０６５５】
（実施例２１７．  Ｎ−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミド）
【０６５６】
【化２５１】
2011507848.tif 000254
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−Ｍｓ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４についての計算値：４４１、実測値：４４１。
【０６５７】
（実施例２１８．  Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミド）
【０６５８】
【化２５２】
2011507848.tif 000255
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−Ｍｓ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ５についての計算値：４２２、実測値：４２２。
【０６５９】
（実施例２１９．  ３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルカルバモイル）クロマン−６−カルボン酸メチル）
【０６６０】
【化２５３】
2011507848.tif 000256
スキーム４の手順を利用して、この化合物を合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｂｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，８．４Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．１９（３Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．３９（６Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋１）４６５。分析用ＨＰＬＣ追跡において、２１５ｎｍと２５４ｎｍとの両方において単一のピーク。
【０６６１】
（実施例２２０．  ３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルカルバモイル）クロマン−６−カルボン酸）
【０６６２】
【化２５４】
2011507848.tif 000257
スキーム４の手順を利用して、この化合物を合成した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋１）４５１。分析用ＨＰＬＣ追跡において、２１５ｎｍと２５４ｎｍとの両方において単一のピーク。
【０６６３】
（実施例２２１．  Ｎ３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ６−イソブチルクロマン−３，６−ジカルボキサミド）
【０６６４】
【化２５５】
2011507848.tif 000258
スキーム４の手順を利用して、この化合物を合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．０２（２Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．５Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．５５（３Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｍ），３．２１（３Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），１．９１（１Ｈ，ｍ），０．９６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３５Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋１）５０６。分析用ＨＰＬＣ追跡において、２１５ｎｍと２５４ｎｍとの両方において単一のピーク。
【０６６５】
（実施例２２２．  Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）クロマン−３，６−ジカルボキサミド）
【０６６６】
【化２５６】
2011507848.tif 000259
スキーム４の手順を利用して、この化合物を合成した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２７Ｈ３１Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋１）４９０。分析用ＨＰＬＣ追跡において、２１５ｎｍと２５４ｎｍとの両方において単一のピーク。
【０６６７】
（実施例２２３．  Ｎ３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ６−（２−メトキシエチル）クロマン−３，６−ジカルボキサミド）
【０６６８】
【化２５７】
2011507848.tif 000260
スキーム４の手順を利用して、この化合物を合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．０２（２Ｈ，ｓ），７．７０（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．５４（３Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｍ），３．５４（４Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．２０（２Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｍ），２．９８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２７Ｈ３３Ｎ５Ｏ５（Ｍ＋１）５０８。分析用ＨＰＬＣ追跡において、２１５ｎｍと２５４ｎｍとの両方において単一のピーク。
【０６６９】
（実施例２２４．  Ｎ３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ６−（２−（ジメチルアミノ）エチル）クロマン−３，６−ジカルボキサミド）
【０６７０】
【化２５８】
2011507848.tif 000261
スキーム４の手順を利用して、この化合物を合成した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３６Ｎ６Ｏ４（Ｍ＋１）５２１。分析用ＨＰＬＣ追跡において、２１５ｎｍと２５４ｎｍとの両方において単一のピーク。
【０６７１】
（実施例２２５．  Ｎ３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ６−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）クロマン−３，６−ジカルボキサミド）
【０６７２】
【化２５９】
2011507848.tif 000262
スキーム４の手順を利用して、この化合物を合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．０２（２Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｍ），４．５４（３Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｍ），３．６１（４Ｈ，ｍ），３．１４（５Ｈ，ｍ），２．９８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３０Ｈ３３Ｎ５Ｏ４Ｓ（Ｍ＋１）５６０。分析用ＨＰＬＣ追跡において、２１５ｎｍと２５４ｎｍとの両方において単一のピーク。
【０６７３】
（実施例２２６．  Ｎ６−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）−Ｎ３−（２−（２−（ジメチルアミノ）−エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）クロマン−３，６−ジカルボキサミド）
【０６７４】
【化２６０】
2011507848.tif 000263
スキーム４の手順を利用して、この化合物を合成した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２９Ｈ３３Ｎ７Ｏ４（Ｍ＋１）５４４。分析用ＨＰＬＣ追跡において、２１５ｎｍと２５４ｎｍとの両方において単一のピーク。
【０６７５】
以下の実施例もまた、スキーム４に基づいて調製した：
【０６７６】
【化２６１】
2011507848.tif 000264
【０６７７】
【化２６２】
2011507848.tif 000265
（実施例２４１．  Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−８−フルオロクロマン−３−カルボキサミド）
【０６７８】
【化２６３】
2011507848.tif 000266
スキーム４の手順を利用して、この化合物を合成した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３（Ｍ＋１）４３６。分析用ＨＰＬＣ追跡において、２１５ｎｍと２５４ｎｍとの両方において単一のピーク。
【０６７９】
（実施例２４２．  Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−８−フルオロクロマン−３−カルボキサミド）
【０６８０】
【化２６４】
2011507848.tif 000267
スキーム４の手順を利用して、この化合物を合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．０２（２Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｍ），４．５４（３Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｍ），２．９９（６Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３（Ｍ＋１）４２５。分析用ＨＰＬＣ追跡において２５４ｎｍに単一のピーク。
【０６８１】
（実施例２４３．  Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−８−フルオロクロマン−３−カルボキサミド）
【０６８２】
【化２６５】
2011507848.tif 000268
スキーム４の手順を利用して、この化合物を合成した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３（Ｍ＋１）４３９。分析用ＨＰＬＣ追跡において、２１５ｎｍと２５４ｎｍとの両方において単一のピーク。
【０６８３】
（実施例２４４．  Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ−フェニル）−８−フルオロクロマン−３−カルボキサミド）
【０６８４】
【化２６６】
2011507848.tif 000269
スキーム８の手順を利用して、この化合物を合成した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３（Ｍ＋１）４５２。分析用ＨＰＬＣ追跡において、２１５ｎｍと２５４ｎｍとの両方において単一のピーク。
【０６８５】
（実施例２４５．  Ｎ−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−フェニル）−８−フルオロクロマン−３−カルボキサミド）
【０６８６】
【化２６７】
2011507848.tif 000270
スキーム８の手順を利用して、この化合物を合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．１８（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｍ）６．９５（２Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｍ），４．５７（３Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｂｓ），３．１６（３Ｈ，ｍ），３．０２（６Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３（Ｍ＋１）４５１。分析用ＨＰＬＣ追跡において、２１５ｎｍと２５４ｎｍとの両方において単一のピーク。
【０６８７】
（実施例２４６．  Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−メトキシクロマン−３−カルボキサミド）
【０６８８】
【化２６８】
2011507848.tif 000271
スキーム４の手順を利用して、この化合物を合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．０１（２Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１０．２Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｍ），２．９５（８Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋１）４３７。分析用ＨＰＬＣ追跡において、２１５ｎｍと２５４ｎｍとの両方において単一のピーク。
【０６８９】
（実施例２４７．  Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−メトキシクロマン−３−カルボキサミド）
【０６９０】
【化２６９】
2011507848.tif 000272
スキーム４の手順を利用して、この化合物を合成した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋１）４５１。分析用ＨＰＬＣ追跡において、２１５ｎｍと２５４ｎｍとの両方において単一のピーク。
【０６９１】
（実施例２４８．  Ｎ３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルチオ）フェニル）−Ｎ６−イソブチルクロマン−３，６−ジカルボキサミド）
【０６９２】
【化２７０】
2011507848.tif 000273
スキーム４の手順を利用して、この化合物を合成した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３０Ｈ３７Ｎ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋１）５４８。分析用ＨＰＬＣ追跡において、２１５ｎｍと２５４ｎｍとの両方において単一のピーク。
【０６９３】
（実施例２４９．  Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルチオ）フェニル）−８−フルオロクロマン−３−カルボキサミド）
【０６９４】
【化２７１】
2011507848.tif 000274
スキーム４の手順を利用して、この化合物を合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．０５（２Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１０．７Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１０．８Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ＭｅＯＨに覆われたｍ），３．１９（３Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ４Ｏ２Ｓ（Ｍ＋１）４６７。分析用ＨＰＬＣ追跡において、２１５ｎｍと２５４ｎｍとの両方において単一のピーク。
【０６９５】
（実施例２５０．  ８−フルオロ−Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルチオ）フェニル）クロマン−３−カルボキサミド）
【０６９６】
【化２７２】
2011507848.tif 000275
スキーム４の手順を利用して、この化合物を合成した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ４Ｏ２Ｓ（Ｍ＋１）４８１。分析用ＨＰＬＣ追跡において、２１５ｎｍと２５４ｎｍとの両方において単一のピーク。
【０６９７】
【化２７３】
2011507848.tif 000276
乾燥ＤＭＦ（数滴）を、５−ブロモ−２−ニトロ安息香酸（１当量）および塩化オキサリル（Ｏｘａｌｙｌ  ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）（５当量）の乾燥ＤＣＭ中の混合物に添加した。４時間攪拌した後に、その溶媒を減圧下で除去して、固体残渣を得た。その残渣を乾燥ＤＣＭに溶解し、そしてジメチルアミン（１当量）および乾燥ピリジン（３当量）の乾燥ＤＣＭ中の混合物に０℃で添加した。０．５時間攪拌した後に、この反応を水でクエンチし、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１０−１を収率９２％で得た。
【０６９８】
塩化スズ（３当量）を、１０−１（１当量）のＥｔＯＡＣ中の混合物に添加した。この反応が完了した後に（ＬＣ−ＭＳにより検出した）、これを飽和ＮａＯＨによりクエンチし、そしてＥｔＯＡＣで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗製１０−２を得、次いで、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（収率７５％）。
【０６９９】
酸塩化物（１．２当量）を、１０−２（１当量）および乾燥ピリジン（３当量）の乾燥ＤＣＭ中の混合物に、０℃で添加した。室温で０．５時間攪拌した後に、この反応を水でクエンチし、そしてフラッシュクロマトグラフィーで精製して、純粋な１０−３を収率７８％で得た。
【０７００】
アルゴン下で、エチニルトリメチルシラン（５当量）を、１０−３（１当量）、ＰｈＣｌ２（ＰＰｈ３）４（０．１当量）、およびＣｕＩ（０．２当量）のＥｔ３Ｎ中の混合物に添加した。６時間還流した後に、この反応溶液を室温まで冷却し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製エチニルアミド１０−４を収率９５％で得た。
【０７０１】
１０−４を、ＭｅＯＨ中の１０当量のＫ２ＣＯ３の懸濁物に添加した。４時間攪拌した後に、その溶媒を減圧下で除去して、残渣を得た。この残渣を水で洗浄し、そしてＥｔＯＡＣで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗製１０−５を黄色固体として収率８８％で得た。
【０７０２】
１０−５（１当量）およびアジドトリメチルシラン（１．５当量）を６時間還流し、次いで、この混合物を分取ＨＰＬＣに供して、白色固体の１０−６を収率７６％（２工程）で得た。
【０７０３】
（実施例２５１．  Ｎ−（２−（ジメチルカルバモイル）−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−６−メトキシクロマン−３−カルボキサミド）
【０７０４】
【化２７４】
2011507848.tif 000277
表題化合物を、スキーム１０に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−Ｍｓ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ４についての計算値：４２２、実測値：４２２。
【０７０５】
（実施例２５２．  Ｎ−（２−（ジメチルカルバモイル）−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）クロマン−３−カルボキサミド）
【０７０６】
【化２７５】
2011507848.tif 000278
表題化合物を、スキーム１０に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−Ｍｓ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ３についての計算値：３９２、実測値：３９２。
【０７０７】
（実施例２５３．  Ｎ−（２−（ジメチルカルバモイル）−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−６−メチルクロマン−３−カルボキサミド）
【０７０８】
【化２７６】
2011507848.tif 000279
表題化合物を、スキーム１０に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−Ｍｓ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ３についての計算値：４０６、実測値：４０６。
【０７０９】
（実施例２５４．  ６−クロロ−Ｎ−（２−（ジメチルカルバモイル）−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）クロマン−３−カルボキサミド）
【０７１０】
【化２７７】
2011507848.tif 000280
表題化合物を、スキーム１０に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−Ｍｓ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ３についての計算値：４２６、実測値：４２６。
【０７１１】
（実施例２５５．  Ｎ−（２−（ジメチルカルバモイル）−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−６−フルオロクロマン−３−カルボキサミド）
【０７１２】
【化２７８】
2011507848.tif 000281
表題化合物を、スキーム１０に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−Ｍｓ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏ３についての計算値：４１０、実測値：４１０。
【０７１３】
（実施例２５６．  Ｎ−（２−（ジメチルカルバモイル）−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミド）
【０７１４】
【化２７９】
2011507848.tif 000282
表題化合物を、スキーム１０に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−Ｍｓ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｏ４についての計算値：３９４、実測値：３９４。
【０７１５】
【化２８０】
2011507848.tif 000283
密封チューブ内で、２−（４−ニトロフェニル）アセトニトリル（２．００ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ジメチルアセトアミド（ＤＭＦ／ＤＭＡ，１．８ｍＬ，１．１当量）を油浴中９０℃で３０分間加熱した。室温まで冷却した後に、ヒドロキシルアミン（３当量）を添加した。この反応物を一晩還流した。その溶媒を減圧下で除去して、１１−１を緑色固体として収率５７％で得た。
【０７１６】
塩化スズ（３当量）を、ＥｔＯＡＣ中の１１−１（１当量）の混合物に添加した。４時間攪拌した後に、この反応を飽和ＮａＯＨでクエンチし、そしてＥｔＯＡＣで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗製１１−２を得た。
【０７１７】
１１−２（１当量）を、カルボニル酸（ｃａｒｂｏｎｙｌ  ａｃｉｄ）（１．１当量）、ＨＡＴＵ（１．１当量）、およびＤＩＥＡ（３当量）のＤＭＦ中の混合物に添加した。１１−２が消失した後に、この反応を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そしてＥｔＯＡＣで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、アミド残渣を得た。この残渣を分取ＨＰＬＣに供して、純粋な１１−３を白色固体として収率６５％〜８３％で得た。
【０７１８】
（実施例２５７．  Ｎ−（４−（５−アミノイソオキサゾール−４−イル）フェニル）−６−メトキシクロマン−３−カルボキサミド）
【０７１９】
【化２８１】
2011507848.tif 000284
表題化合物を、スキーム１１に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−Ｍｓ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ４についての計算値：３６６、実測値：３６６。
【０７２０】
（実施例２５８．  Ｎ−（４−（５−アミノイソオキサゾール−４−イル）フェニル）−６−メチルクロマン−３−カルボキサミド）
【０７２１】
【化２８２】
2011507848.tif 000285
表題化合物を、スキーム１１に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−Ｍｓ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ３についての計算値：３５０、実測値：３５０。
【０７２２】
（実施例２５９．  Ｎ−（４−（５−アミノイソオキサゾール−４−イル）フェニル）クロマン−３−カルボキサミド）
【０７２３】
【化２８３】
2011507848.tif 000286
表題化合物を、スキーム１１に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−Ｍｓ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ３についての計算値：３３６、実測値：３３６。
【０７２４】
（実施例２６０．  Ｎ−（４−（５−アミノイソオキサゾール−４−イル）フェニル）−６−フルオロクロマン−３−カルボキサミド）
【０７２５】
【化２８４】
2011507848.tif 000287
表題化合物を、スキーム１１に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−Ｍｓ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３についての計算値：３５４、実測値：３５４。
【０７２６】
（実施例２６１．  Ｎ−（４−（５−アミノイソオキサゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミド）
【０７２７】
【化２８５】
2011507848.tif 000288
表題化合物を、スキーム１１に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−Ｍｓ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ４についての計算値：３３８、実測値：３３８。
【０７２８】
（実施例２６２．  Ｎ−（２−シアノ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミド）
【０７２９】
【化２８６】
2011507848.tif 000289
表題化合物を、スキーム１に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−Ｍｓ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ１９Ｈ１４Ｎ４Ｏ３についての計算値：３４７、実測値：３４７。
【０７３０】
（実施例２６３．  Ｎ−（２−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピルチオ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−フルオロクロマン−３−カルボキサミド）
【０７３１】
【化２８７】
2011507848.tif 000290
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ：９．７４（ｂｒ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），７．７１−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７８（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−Ｍｓ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３Ｓについての計算値：４６９、実測値：４６９。
【０７３２】
（実施例２６４．  Ｎ−（２−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピルチオ）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−フルオロクロマン−３−カルボキサミド）
【０７３３】
【化２８８】
2011507848.tif 000291
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−Ｍｓ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３Ｓについての計算値：４８３、実測値：４８３。
【０７３４】
（実施例２６５．  Ｎ−（２−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピルスルホニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−フルオロクロマン−３−カルボキサミド）
【０７３５】
【化２８９】
2011507848.tif 000292
Ｎ−（２−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピルチオ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−フルオロクロマン−３−カルボキサミド（０．５当量）、および３０％過酸化水素（１ｍＬ）のギ酸（２ｍＬ）中の混合物を、室温で０．５時間攪拌した。その溶媒を減圧下で除去して、残渣を得た。次いで、その残渣を分取ＨＰＬＣに供して、純粋なスルホンを白色固体として収率９２％で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ：９．８８（ｂｒ，１Ｈ），８．１６（ｓ，２Ｈ），８．０４−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９９−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．７７（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−Ｍｓ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ５Ｓについての計算値：５０１、実測値：５０１。
【０７３６】
（実施例２６６．  Ｎ−（２−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピルチオ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−メトキシクロマン−３−カルボキサミド）
【０７３７】
【化２９０】
2011507848.tif 000293
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−Ｍｓ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓについての計算値：４８１、実測値：４８１。
【０７３８】
（実施例２６７．  Ｎ−（２−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピルチオ）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−メトキシクロマン−３−カルボキサミド）
【０７３９】
【化２９１】
2011507848.tif 000294
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−Ｍｓ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｓについての計算値：４９５、実測値：４９５。
【０７４０】
（実施例２６８．  Ｎ−（２−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピルチオ）−４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−６−メトキシクロマン−３−カルボキサミド）
【０７４１】
【化２９２】
2011507848.tif 000295
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−Ｍｓ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：４９２、実測値：４９２。
【０７４２】
（実施例２６９．  Ｎ−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−メトキシフェニル）クロマン−３−カルボキサミド）
【０７４３】
【化２９３】
2011507848.tif 000296
表題化合物を、スキーム８に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−Ｍｓ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ３についての計算値：３７６、実測値：３７６。
【０７４４】
（実施例２７０．  ６−メトキシ−Ｎ−（２−（４−メトキシベンジルチオ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）クロマン−３−カルボキサミド）
【０７４５】
【化２９４】
2011507848.tif 000297
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−Ｍｓ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２８Ｈ２７Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：５０２、実測値：５０２。
【０７４６】
（実施例２７１．  クロマン−３−カルボン酸［２−ジメチルカルバモイル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０７４７】
【化２９５】
2011507848.tif 000298
表題化合物を、クロマン−３−カルボン酸および２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドから、スキーム１に記載される手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２２Ｈ２３Ｎ４Ｏ３についての計算値：３９１、実測値：３９１。
【０７４８】
（実施例２７２．  クロマン−３−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−アミドの合成）
【０７４９】
【化２９６】
2011507848.tif 000299
表題化合物を、クロマン−３−カルボン酸および２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドから、スキーム１に記載される手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．０８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ３についての計算値：４０２、実測値：４０２。
【０７５０】
（実施例２７３．  クロマン−３−カルボン酸［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ジメチルカルバモイルメトキシ−フェニル］−アミドの合成）
【０７５１】
【化２９７】
2011507848.tif 000300
表題化合物を、スキーム８に記載される手順に従って調製した（０．０２４ｇ，３工程にわたって２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ  Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，３．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２４Ｈ２６Ｎ５Ｏ４についての計算値：４４８、実測値：４４８。
【０７５２】
（実施例２７４．  クロマン−３−カルボン酸［２−［２−（ジベンジルアミノ）−エトキシ］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
（工程Ａ．  ４−ブロモ−２−（２−（ジベンジルアミノ）エトキシ）アニリン）
【０７５３】
【化２９８】
2011507848.tif 000301
２−（ジベンジルアミノ）エタノール（０．５６３ｇ，２．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、室温で、ＮａＨ（６０％油分散物，０．１２１ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間攪拌した後に、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（０．５１３ｇ，２．３３ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を、７時間攪拌した。その溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、そしてその残渣を、酢酸エチル（１００ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１００ｍＬ）で処理した。その層を分離し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。さらに精製せずに、その残渣をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、そして塩化スズ（ＩＩ）（６．１９ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を７０℃で２時間加熱した。この反応混合物を氷水で希釈し、そしてロータリーエバポレーションにより濃縮した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加し、そしてその水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させて、表題化合物を得た（０．３９６ｇ，２工程にわたって４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（見かけ上ｓ，６Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２２Ｈ２４ＢｒＮ２Ｏについての計算値：４１２、実測値：３４１２。
【０７５４】
（工程Ｂ．  クロマン−３−カルボン酸［２−［２−（ジベンジルアミノ）−エトキシ］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミド）
表題化合物を、クロマン−３−カルボン酸および４−ブロモ−２−（２−（ジベンジルアミノ）エトキシ）アニリンから、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ３５Ｈ３５Ｎ４Ｏ３についての計算値：５５９、実測値：５５９。
【０７５５】
（実施例２７５．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−［２−（ジベンジルアミノ）−エトキシ］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０７５６】
【化２９９】
2011507848.tif 000302
表題化合物を、６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸および４−ブロモ−２−（２−（ジベンジルアミノ）エトキシ）アニリンから、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ３６Ｈ３７Ｎ４Ｏ４についての計算値：５８９、実測値：５８９。
【０７５７】
（実施例２７６．  クロマン−３−カルボン酸［２−（２−アミノ−エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０７５８】
【化３００】
2011507848.tif 000303
表題化合物を、クロマン−３−カルボン酸［２−［２−（ジベンジルアミノ）−エトキシ］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドから、実施例１９９に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４Ｏ３についての計算値：３７９、実測値：３７９。
【０７５９】
（実施例２７７．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−アミノ−エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０７６０】
【化３０１】
2011507848.tif 000304
表題化合物を、６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−［２−（ジベンジルアミノ）−エトキシ］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドから、実施例１９９に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４Ｏ４についての計算値：４０９、実測値：４０９。
【０７６１】
（実施例２７８．  クロマン−３−カルボン酸［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ジメチルカルバモイルメトキシ−フェニル］−アミドの合成）
【０７６２】
【化３０２】
2011507848.tif 000305
表題化合物を、スキーム８に記載される手順に従って調製した（０．０２２ｇ，２工程にわたって１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．３０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ  Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７４−６．６９（ｍ，３Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．００−２，９５（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ２８Ｎ５Ｏ４についての計算値：４７８、実測値：４７８。
【０７６３】
（実施例２７９．  ６−クロロ−クロマン−３−カルボン酸［２−ジメチルカルバモイルメトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０７６４】
【化３０３】
2011507848.tif 000306
表題化合物を、２−（２−アミノ−５−ブロモフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび６−クロロ−クロマン−３−カルボン酸から、スキーム４に記載される手順に従って調製した（０．０２８ｇ，２工程にわたって２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０９３．００（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ４Ｏ４についての計算値：４５５、実測値：４５５。
【０７６５】
（実施例２８０．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−カルバモイル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０７６６】
【化３０４】
2011507848.tif 000307
表題化合物を、６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸および２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル−ベンズアミドから、スキーム４に記載される手順に従って調製した（０．０１１ｇ，２工程にわたって２４％）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２６Ｈ３２Ｎ５Ｏ４についての計算値：４７８、実測値：４７８。
【０７６７】
（実施例２８１．  ６−クロロ−クロマン−３−カルボン酸［２−ジメチルカルバモイル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０７６８】
【化３０５】
2011507848.tif 000308
表題化合物を、６−クロロ−クロマン−３−カルボン酸および２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドから、スキーム１に記載される手順に従って調製した（０．３３ｍｇ，２工程にわたって３０％）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ４Ｏ３についての計算値：４２５、実測値：４２５。
【０７６９】
（実施例２８２．  ６−メチル−クロマン−３−カルボン酸［２−ジメチルカルバモイルメトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０７７０】
【化３０６】
2011507848.tif 000309
表題化合物を、２−（２−アミノ−５−ブロモフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび６−メチル−クロマン−３−カルボン酸から、スキーム４に記載される手順に従って調製した（０．０３６ｇ，２工程にわたって３０％）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２４Ｈ２７Ｎ４Ｏ４についての計算値：４３５、実測値：４３５。
【０７７１】
（実施例２８３．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ジメチルカルバモイル−フェニル］−アミドの合成）
【０７７２】
【化３０７】
2011507848.tif 000310
表題化合物を、スキーム８に記載される手順に従って調製した（０．０３８ｇ，３工程にわたって２７％）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２４Ｈ２６Ｎ５Ｏ４についての計算値：４４８、実測値：４４８。
【０７７３】
（実施例２８４．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−メトキシ−フェニル］−アミドの合成）
【０７７４】
【化３０８】
2011507848.tif 000311
表題化合物を、６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−アミドから、スキーム８に記載される手順に従って調製した（０．０１７ｇ，２工程にわたって３２％）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２２Ｈ２３Ｎ４Ｏ４についての計算値：４０７、実測値：４０７。
【０７７５】
（実施例２８５．  ６−フルオロ−クロマン−３−カルボン酸［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ジメチルカルバモイルメトキシ−フェニル］−アミドの合成）
【０７７６】
【化３０９】
2011507848.tif 000312
表題化合物を、スキーム８に記載される手順に従って調製した（０．０４１ｍｇ，３工程にわたって３２％）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４についての計算値：４６６、実測値：４６６。
【０７７７】
（実施例２８６．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−ジエチルカルバモイルメトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０７７８】
【化３１０】
2011507848.tif 000313
表題化合物を、実施例１９１に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２６Ｈ３１Ｎ４Ｏ５についての計算値：４７９、実測値：４７９。
【０７７９】
（実施例２８７．  ６−メチル−クロマン−３−カルボン酸［２−ジエチルカルバモイルメトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０７８０】
【化３１１】
2011507848.tif 000314
表題化合物を、実施例１９１に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２６Ｈ３１Ｎ４Ｏ４についての計算値：４６３、実測値：４６３。
【０７８１】
（実施例２８８．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ジエチルカルバモイルメトキシ−フェニル］−アミドの合成）
【０７８２】
【化３１２】
2011507848.tif 000315
表題化合物を、スキーム８に記載される手順に従って調製した（０．０４１ｍｇ，３工程にわたって３２％）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２７Ｈ３２Ｎ５Ｏ５についての計算値：５０６、実測値：５０６。
【０７８３】
（実施例２８９．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ピリジン−４−イル−フェニル］−アミドの合成）
【０７８４】
【化３１３】
2011507848.tif 000316
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２６Ｈ３０Ｎ３Ｏ４についての計算値：４４８、実測値：４４８。
【０７８５】
（実施例２９０．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−４−ピリジン−４−イル−フェニル］−アミドの合成）
【０７８６】
【化３１４】
2011507848.tif 000317
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２６Ｈ３０Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：４６４、実測値：４６４。
【０７８７】
（実施例２９１．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０７８８】
【化３１５】
2011507848.tif 000318
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ３１Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：４６７、実測値：４６７。
【０７８９】
（実施例２９２．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０７９０】
【化３１６】
2011507848.tif 000319
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２４Ｈ２９Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：４５３、実測値：４５３。
【０７９１】
（実施例２９３．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−フェニル］−アミドの合成）
【０７９２】
【化３１７】
2011507848.tif 000320
表題化合物を、スキーム８に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ３０Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値：４８０、実測値：４８０。
【０７９３】
（実施例２９４．  ６−フルオロ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０７９４】
【化３１８】
2011507848.tif 000321
表題化合物を、スキーム２３に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２７Ｈ２８ＦＮ４Ｏ３についての計算値：４７５、実測値：４７５。
【０７９５】
（実施例２９５．  ６−フルオロ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０７９６】
【化３１９】
2011507848.tif 000322
表題化合物を、スキーム２３に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ５Ｏ３についての計算値：４７６、実測値：４７６。
【０７９７】
（実施例２９６．  ６−フルオロ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ピリジン−４−イル−フェニル］−アミドの合成）
【０７９８】
【化３２０】
2011507848.tif 000323
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ３Ｏ３についての計算値：４３６、実測値：４３６。
【０７９９】
（実施例２９７．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０８００】
【化３２１】
2011507848.tif 000324
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ３１Ｎ４Ｏ４についての計算値：４５１、実測値：４５１。
【０８０１】
（実施例２９８．  ６−アセチル−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０８０２】
【化３２２】
2011507848.tif 000325
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ２９Ｎ４Ｏ４についての計算値：４４９、実測値：４４９。
【０８０３】
（実施例２９９．  ６−アセチル−クロマン−３−カルボン酸［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミドの合成）
【０８０４】
【化３２３】
2011507848.tif 000326
表題化合物を、スキーム８に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２６Ｈ３０Ｎ５Ｏ４についての計算値：４７６、実測値：４７６。
【０８０５】
（実施例３００．  クロマン−３−カルボン酸［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０８０６】
【化３２４】
2011507848.tif 000327
表題化合物を、スキーム８に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２０Ｈ２０Ｎ３Ｏ２についての計算値：３３４、実測値：３３４。
【０８０７】
（実施例３０１．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−ベンジルオキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０８０８】
【化３２５】
2011507848.tif 000328
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２７Ｈ２６Ｎ３Ｏ４についての計算値：４５６、実測値：４５６。
【０８０９】
（実施例３０２．  ６−フルオロ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０８１０】
【化３２６】
2011507848.tif 000329
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ４Ｏ２Ｓについての計算値：４４１、実測値：４４１。
【０８１１】
（実施例３０３．  ６−フルオロ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０８１２】
【化３２７】
2011507848.tif 000330
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ４Ｏ２Ｓについての計算値：４５５、実測値：４５５。
【０８１３】
（実施例３０４．  ６−フルオロ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−４−ピリジン−４−イル−フェニル］−アミドの合成）
【０８１４】
【化３２８】
2011507848.tif 000331
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ３Ｏ２Ｓについての計算値：４５２、実測値：４５２。
【０８１５】
（実施例３０５．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−ジメチルカルバモイルメトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０８１６】
【化３２９】
2011507848.tif 000332
表題化合物を、２−（２−アミノ−５−ブロモフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸から、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ５についての計算値：４６５、実測値：４６５。
【０８１７】
（実施例３０６．  ６−フルオロ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０８１８】
【化３３０】
2011507848.tif 000333
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２４Ｈ２８ＦＮ４Ｏ３についての計算値：４３９、実測値：４３９。
【０８１９】
（実施例３０７．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０８２０】
【化３３１】
2011507848.tif 000334
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２６Ｈ３１Ｎ４Ｏ５についての計算値：４７９、実測値：４７９。
【０８２１】
（実施例３０８．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０８２２】
【化３３２】
2011507848.tif 000335
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２７Ｈ３３ＦＮ４Ｏ５についての計算値：４９３、実測値：４９３。
【０８２３】
（実施例３０９．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−ピリジン−４−イル−フェニル］−アミドの合成）
【０８２４】
【化３３３】
2011507848.tif 000336
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２８Ｈ３２Ｎ３Ｏ５についての計算値：４９０、実測値：４９０。
【０８２５】
（実施例３１０．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０８２６】
【化３３４】
2011507848.tif 000337
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２６Ｈ３１Ｎ４Ｏ４についての計算値：４６３、実測値：４６３。
【０８２７】
（実施例３１１．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０８２８】
【化３３５】
2011507848.tif 000338
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２７Ｈ３３Ｎ４Ｏ４についての計算値：４７７、実測値：４７７。
【０８２９】
（実施例３１２．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−ピリジン−４−イル−フェニル］−アミドの合成）
【０８３０】
【化３３６】
2011507848.tif 000339
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２８Ｈ３２Ｎ３Ｏ４についての計算値：４７４、実測値：４７４。
【０８３１】
（実施例３１３．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アミドの合成）
【０８３２】
【化３３７】
2011507848.tif 000340
表題化合物を、スキーム８に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２７Ｈ３２Ｎ５Ｏ５についての計算値：５０６、実測値：５０６。
【０８３３】
（実施例３１４．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミドの合成）
【０８３４】
【化３３８】
2011507848.tif 000341
表題化合物を、スキーム８に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２７Ｈ３２Ｎ５Ｏ４についての計算値：４９０、実測値：４９０。
【０８３５】
（実施例３１５．  （Ｒ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０８３６】
【化３３９】
2011507848.tif 000342
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２４Ｈ２７Ｎ４Ｏ５についての計算値：４５１、実測値：４５１。
【０８３７】
（実施例３１６．  （Ｒ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０８３８】
【化３４０】
2011507848.tif 000343
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２４Ｈ２７Ｎ４Ｏ４についての計算値：４３５、実測値：４３５。
【０８３９】
（実施例３１７．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０８４０】
【化３４１】
2011507848.tif 000344
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ４Ｏ４についての計算値：４６７、実測値：４６７。
【０８４１】
（実施例３１８．  ６−フルオロ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０８４２】
【化３４２】
2011507848.tif 000345
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ４Ｏ３についての計算値：４５１、実測値：４５１。
【０８４３】
（実施例３１９．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０８４４】
【化３４３】
2011507848.tif 000346
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ３１Ｎ４Ｏ４についての計算値：４５１、実測値：４５１。
【０８４５】
（実施例３２０．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０８４６】
【化３４４】
2011507848.tif 000347
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２７Ｈ３３Ｎ４Ｏ５についての計算値：４９３、実測値：４９３。
【０８４７】
（実施例３２１．  ６−フルオロ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０８４８】
【化３４５】
2011507848.tif 000348
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ４についての計算値：４８１、実測値：４８１。
【０８４９】
（実施例３２２．  ６−フルオロ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０８５０】
【化３４６】
2011507848.tif 000349
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２６Ｈ３０ＦＮ４Ｏ３についての計算値：４６５、実測値：４６５。
【０８５１】
（実施例３２３．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０８５２】
【化３４７】
2011507848.tif 000350
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ３２Ｎ５Ｏ３についての計算値：４５０、実測値：４５０。
【０８５３】
（実施例３２４．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０８５４】
【化３４８】
2011507848.tif 000351
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２６Ｈ３４Ｎ５Ｏ３についての計算値：４６４、実測値：４６４。
【０８５５】
（実施例３２５．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０８５６】
【化３４９】
2011507848.tif 000352
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ３１Ｎ４Ｏ４についての計算値：４５１、実測値：４５１。
【０８５７】
（実施例３２６．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０８５８】
【化３５０】
2011507848.tif 000353
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２６Ｈ３３Ｎ４Ｏ４についての計算値：４６５、実測値：４６５。
【０８５９】
（実施例３２７．  ６−フルオロ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−モルホリン−４−イル−エチルスルファニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０８６０】
【化３５１】
2011507848.tif 000354
表題化合物を、スキーム１に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ４Ｏ３Ｓについての計算値：４８３、実測値：４８３。
【０８６１】
（実施例３２８．  ６−メチル−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−モルホリン−４−イル−エチルスルファニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０８６２】
【化３５２】
2011507848.tif 000355
表題化合物を、スキーム１に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２６Ｈ３１Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：４７９、実測値：４７９。
【０８６３】
（実施例３２９．  ６−フルオロ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−モルホリン−４−イル−エチルスルファニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０８６４】
【化３５３】
2011507848.tif 000356
表題化合物を、スキーム１に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２６Ｈ３０ＦＮ４Ｏ３Ｓについての計算値：４９７、実測値：４９７。
【０８６５】
（実施例３３０．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−ピロリジン−１−イル−エチルスルファニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０８６６】
【化３５４】
2011507848.tif 000357
表題化合物を、スキーム１に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２６Ｈ３１Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：４７９、実測値：４７９。
【０８６７】
（実施例３３１．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−ピロリジン−１−イル−エチルスルファニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０８６８】
【化３５５】
2011507848.tif 000358
表題化合物を、スキーム１に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２７Ｈ３３Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：４９３、実測値：４９３。
【０８６９】
（実施例３３２．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−モルホリン−４−イル−エチルスルファニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０８７０】
【化３５６】
2011507848.tif 000359
表題化合物を、スキーム１に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２６Ｈ３１Ｎ４Ｏ４Ｓについての計算値：４９５、実測値：４９５。
【０８７１】
（実施例３３３．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−モルホリン−４−イル−エチルスルファニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０８７２】
【化３５７】
2011507848.tif 000360
表題化合物を、スキーム１に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２７Ｈ３３Ｎ４Ｏ４Ｓについての計算値：５０９、実測値：５０９。
【０８７３】
（実施例３３４．  ６−フルオロ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−ピロリジン−１−イル−エチルスルファニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０８７４】
【化３５８】
2011507848.tif 000361
表題化合物を、スキーム１に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ４Ｏ２Ｓについての計算値：４６７、実測値：４６７。
【０８７５】
（実施例３３５．  ６−フルオロ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−ピロリジン−１−イル−エチルスルファニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０８７６】
【化３５９】
2011507848.tif 000362
表題化合物を、スキーム１に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２６Ｈ３０ＦＮ４Ｏ２Ｓについての計算値：４８１、実測値：４８１。
【０８７７】
（実施例３３６．  ２，３−ジヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］ジオキシン−カルボン酸［２−（３−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０８７８】
【化３６０】
2011507848.tif 000363
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２６Ｈ２７Ｎ４Ｏ４についての計算値：４５９、実測値：４５９。
【０８７９】
（実施例３３７．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０８８０】
【化３６１】
2011507848.tif 000364
表題化合物を、スキーム１に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２７Ｈ３４Ｎ５Ｏ４についての計算値：４９２、実測値：４９２。
【０８８１】
（実施例３３８．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０８８２】
【化３６２】
2011507848.tif 000365
表題化合物を、スキーム１に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２８Ｈ３６Ｎ５Ｏ４についての計算値：５０６、実測値：５０６。
【０８８３】
（実施例３３９．  ２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［２−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０８８４】
【化３６３】
2011507848.tif 000366
表題化合物を、スキーム１に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２２Ｈ２５Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：４２５、実測値：４２５。
【０８８５】
（実施例３４０．  ２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［２−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０８８６】
【化３６４】
2011507848.tif 000367
表題化合物を、スキーム１に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２３Ｈ２７Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：４３９、実測値：４３９。
【０８８７】
（実施例３４１．  ２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０８８８】
【化３６５】
2011507848.tif 000368
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値：４２２、実測値：４２２。
【０８８９】
（実施例３４２．  ２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０８９０】
【化３６６】
2011507848.tif 000369
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２４Ｈ３０Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値：４３６，実測値４３６：４３８。
【０８９１】
（実施例３４３．  ６−フルオロ−クロマン−３−カルボン酸［２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０８９２】
【化３６７】
2011507848.tif 000370
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ５Ｏ２についての計算値：４３８、実測値：４３８。
【０８９３】
（実施例３４４．  ６−フルオロ−クロマン−３−カルボン酸［２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０８９４】
【化３６８】
2011507848.tif 000371
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ２についての計算値：４５２、実測値：４５２。
【０８９５】
（実施例３４５．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０８９６】
【化３６９】
2011507848.tif 000372
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２６Ｈ３３Ｎ４Ｏ４についての計算値：４６５、実測値：４６５。
【０８９７】
（実施例３４６．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−フェニル］−アミドの合成）
【０８９８】
【化３７０】
2011507848.tif 000373
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２７Ｈ２７Ｎ４Ｏ４についての計算値：４７１、実測値：４７１。
【０８９９】
（実施例３４７．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０９００】
【化３７１】
2011507848.tif 000374
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２７Ｈ３５Ｎ４Ｏ４についての計算値：４７９、実測値：４７９。
【０９０１】
（実施例３４８．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミドの合成）
【０９０２】
【化３７２】
2011507848.tif 000375
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ２３Ｎ４Ｏ４についての計算値：４４３、実測値：４４３。
【０９０３】
（実施例３４９．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−アリルオキシ−エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０９０４】
【化３７３】
2011507848.tif 000376
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ２８Ｎ３Ｏ５についての計算値：４５０、実測値：４５０。
【０９０５】
（実施例３５０．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（３−メチル−-１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０９０６】
【化３７４】
2011507848.tif 000377
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２３Ｈ２６Ｎ３Ｏ５についての計算値：４２４、実測値：４２４。
【０９０７】
（実施例３５１．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−アリルオキシ−エトキシ）−４−（３−メチル−-１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０９０８】
【化３７５】
2011507848.tif 000378
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２６Ｈ３０Ｎ３Ｏ５についての計算値：４６４、実測値：４６４。
【０９０９】
（実施例３５２．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アミドの合成）
【０９１０】
【化３７６】
2011507848.tif 000379
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２６Ｈ２５Ｎ４Ｏ４についての計算値：４５７、実測値：４５７。
【０９１１】
（実施例３５３．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−カルバモイルメトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０９１２】
【化３７７】
2011507848.tif 000380
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２３Ｈ２５Ｎ４Ｏ５についての計算値：４３７、実測値：４３７。
【０９１３】
（実施例３５４．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−［メチル−（２−モルホリノ−４−イル−エチル）−アミノ］−４−ピリジン−４−イル−フェニル］−アミドの合成）
【０９１４】
【化３７８】
2011507848.tif 000381
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２９Ｈ３５Ｎ４Ｏ４についての計算値：５０３、実測値：５０３。
【０９１５】
（実施例３５５．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−４−ピリジン−４−イル−フェニル］−アミドの合成）
【０９１６】
【化３７９】
2011507848.tif 000382
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２７Ｈ３３Ｎ４Ｏ３についての計算値：４６１、実測値：４６１。
【０９１７】
（実施例３５６．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−［メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−−アミノ］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル−フェニル］−アミドの合成）
【０９１８】
【化３８０】
2011507848.tif 000383
（工程Ａ．  Ｎ−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン）
表題化合物を、ｄｅ  Ｃｏｓｔａら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，３８−４７の手順に従って調製した。
【０９１９】
（工程Ｂ．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−［メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−−アミノ］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル−フェニル］−アミドの合成）
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２７Ｈ３４Ｎ５Ｏ３についての計算値：４７６、実測値：４７６。
【０９２０】
（実施例３５７．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−［メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−−アミノ］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−フェニル］−アミドの合成）
【０９２１】
【化３８１】
2011507848.tif 000384
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２８Ｈ３６Ｎ５Ｏ３についての計算値：４９０、実測値：４９０。
【０９２２】
（実施例３５８．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−アミドの合成）
【０９２３】
【化３８２】
2011507848.tif 000385
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２６Ｈ２５Ｎ４Ｏ４についての計算値：４５７、実測値：４５７。
【０９２４】
（実施例３５９．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−アミドの合成）
【０９２５】
【化３８３】
2011507848.tif 000386
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２７Ｈ２７Ｎ４Ｏ４についての計算値：４７１、実測値：４７１。
【０９２６】
（実施例３６０．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０９２７】
【化３８４】
2011507848.tif 000387
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２６Ｈ３１Ｎ４Ｏ４についての計算値：４６３、実測値：４６３。
【０９２８】
（実施例３６１．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０９２９】
【化３８５】
2011507848.tif 000388
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２７Ｈ３３Ｎ４Ｏ４についての計算値：４７７、実測値：４７７。
【０９３０】
（実施例３６２．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−フェノキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０９３１】
【化３８６】
2011507848.tif 000389
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２６Ｈ２４Ｎ３Ｏ４についての計算値：４４２、実測値：４４２。
【０９３２】
（実施例３６３．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０９３３】
【化３８７】
2011507848.tif 000390
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２６Ｈ３１Ｎ４Ｏ４についての計算値：４６３、実測値：４６３。
【０９３４】
（実施例３６４．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０９３５】
【化３８８】
2011507848.tif 000391
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２７Ｈ３３Ｎ４Ｏ４についての計算値：４７７、実測値：４７７。
【０９３６】
（実施例３６５．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０９３７】
【化３８９】
2011507848.tif 000392
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ３２Ｈ３５Ｎ４Ｏ４についての計算値：５３９、実測値：５３９。
【０９３８】
（実施例３６６．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０９３９】
【化３９０】
2011507848.tif 000393
表題化合物を、６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドから、実施例１９９に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ２９Ｎ４Ｏ４についての計算値：４４９、実測値：４４９。
【０９４０】
（実施例３６７．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（Ｓ−１−カルバモイル−エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０９４１】
【化３９１】
2011507848.tif 000394
表題化合物を、スキーム１に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２３Ｈ２５Ｎ４Ｏ５についての計算値：４３７、実測値：４３７。
【０９４２】
（実施例３６８．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（Ｓ−１−カルバモイル−エトキシ）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０９４３】
【化３９２】
2011507848.tif 000395
表題化合物を、スキーム１に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２４Ｈ２７Ｎ４Ｏ５についての計算値：４５１、実測値：４５１。
【０９４４】
（実施例３６９．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミドの合成）
【０９４５】
【化３９３】
2011507848.tif 000396
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２６Ｈ２５Ｎ４Ｏ４についての計算値：４５７、実測値：４５７。
【０９４６】
（実施例３７０．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−アミドの合成）
【０９４７】
【化３９４】
2011507848.tif 000397
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２７Ｈ２７Ｎ４Ｏ４についての計算値：４７１、実測値：４７１。
【０９４８】
（実施例３７１．  クロマン−３−カルボン酸［２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０９４９】
【化３９５】
2011507848.tif 000398
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ２９Ｎ４Ｏ３についての計算値：４３３、実測値：４３３。
【０９５０】
（実施例３７２．  クロマン−３−カルボン酸［２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０９５１】
【化３９６】
2011507848.tif 000399
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２６Ｈ３１Ｎ４Ｏ３についての計算値：４４６、実測値：４４６。
【０９５２】
（実施例３７３．  ２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミドの合成）
【０９５３】
【化３９７】
2011507848.tif 000400
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２３Ｈ１９Ｎ４Ｏ４についての計算値：４１５、実測値：４１５。
【０９５４】
（実施例３７４．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０９５５】
【化３９８】
2011507848.tif 000401
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ２９Ｎ４Ｏ４についての計算値：４４９、実測値：４４９。
【０９５６】
（実施例３７５．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０９５７】
【化３９９】
2011507848.tif 000402
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２６Ｈ３１Ｎ４Ｏ４についての計算値：４６３、実測値：４６３。
【０９５８】
（実施例３７６．  ４−（２−（６−メトキシクロマン−３−カルボキサミド）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの合成）
【０９５９】
【化４００】
2011507848.tif 000403
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ３３Ｈ３５Ｎ４Ｏ６についての計算値：５８３、実測値：５８３。
【０９６０】
（実施例３７７．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０９６１】
【化４０１】
2011507848.tif 000404
表題化合物を、４−（２−（６−メトキシクロマン−３−カルボキサミド）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルから、実施例１９９に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ２９Ｎ４Ｏ４についての計算値：４４９、実測値：４４９。
【０９６２】
（実施例３７８．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−アミドの合成）
【０９６３】
【化４０２】
2011507848.tif 000405
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２６Ｈ２５Ｎ４Ｏ４についての計算値：４５７、実測値：４５７。
【０９６４】
（実施例３７９．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
（工程Ａ．  ４−ブロモ−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルスルファニル］−フェニルアミン）
【０９６５】
【化４０３】
2011507848.tif 000406
２−メルカプトエタノール（０．７８ｇ，１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．５２ｇ，１１ｍｍｏｌ）、および４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（２．２０ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物を、室温で一晩攪拌した。その溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した後に、その残渣を、０．５ＮのＨＣｌの水溶液（５０ｍＬ）で処理し、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。その残渣をエタノール（８０ｍＬ）および塩化スズ（ＩＩ）（１１．２８ｇ，５０ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を２時間加熱還流した。冷却後、その溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、そしてその残渣を、１ＭのＮａＯＨの水溶液（１５０ｍＬ）で処理し、そして塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。さらに精製せずに、その残渣を１５ｍＬのＤＭＦに溶解し、そしてこの溶液に、イミダゾール（１．００ｇ，１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．８ｇ，１２ｍｍｏｌ）、および触媒量のＤＭＡＰを添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した後に、酢酸エチル：ヘキサン（２００ｍＬ）の１：１混合物および水（５０ｍＬ）を添加し、そしてその有機層を水（５０ｍＬ）でさらに２回、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮乾固させた。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１％〜１５％の酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た（３．０６ｇ，８４％）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ１４Ｈ２５ＢｒＮＯＳＳｉについての計算値：３６２、実測値：３６２。
【０９６６】
（工程Ｂ．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［４−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−フェニル］−アミド）
４−ブロモ−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルスルファニル］−フェニルアミン（０．１４ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸（０．０８ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１９ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０８ｍＬ，０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で一晩攪拌した。その溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、そしてその残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３の飽和水溶液で処理した。その層を分離し、そしてその有機層をさらなる飽和Ｎａ２ＣＯ３-、ブラインで洗浄し、Ｎａ--２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。その残渣を塩化メチレン中４０％のＴＦＡの溶液（５ｍＬ）で処理し、そして１時間攪拌した。その溶媒を除去し、そしてその残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（０．０７ｇ，４３％）。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ１９Ｈ２１ＢｒＮＯ４Ｓについての計算値：４３８、実測値：４３８。
【０９６７】
（工程Ｃ．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（３−アセチルアミノ−フェノキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２２Ｈ２４Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：４２６、実測値：４２６。
【０９６８】
（実施例３８０．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（-１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０９６９】
【化４０４】
2011507848.tif 000407
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２２Ｈ２４Ｎ３Ｏ５についての計算値：４１０、実測値：４１０。
【０９７０】
（実施例３８１．  ２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０９７１】
【化４０５】
2011507848.tif 000408
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２０Ｈ２０Ｎ３Ｏ５についての計算値：３８２、実測値：３８２。
【０９７２】
（実施例３８２．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（３−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０９７３】
【化４０６】
2011507848.tif 000409
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２６Ｈ３０Ｎ３Ｏ５についての計算値：４６４、実測値：４６４。
【０９７４】
（実施例３８３．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（３−アセチルアミノ−フェノキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０９７５】
【化４０７】
2011507848.tif 000410
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２８Ｈ２７Ｎ４Ｏ５についての計算値：４９９、実測値：４９９。
【０９７６】
（実施例３８４．  ２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０９７７】
【化４０８】
2011507848.tif 000411
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２７Ｈ２６Ｎ３Ｏ５についての計算値：４７２、実測値：４７２。
【０９７８】
（実施例３８５．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０９７９】
【化４０９】
2011507848.tif 000412
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２９Ｈ３０Ｎ３Ｏ５についての計算値：５００、実測値：５００。
【０９８０】
（実施例３８６．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−フラン−２−イルメトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０９８１】
【化４１０】
2011507848.tif 000413
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ２４Ｎ３Ｏ５についての計算値：４４６、実測値：４４６。
【０９８２】
（実施例３８７．  ２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［２−（１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０９８３】
【化４１１】
2011507848.tif 000414
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２３Ｈ２５Ｎ４Ｏ４についての計算値：４２１、実測値：４２１。
【０９８４】
（実施例３８８．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０９８５】
【化４１２】
2011507848.tif 000415
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ３Ｏ４についての計算値：４６０、実測値：４６０。
【０９８６】
（実施例３８９．  ６−フルオロ−クロマン−３−カルボン酸［２−（１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０９８７】
【化４１３】
2011507848.tif 000416
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ４Ｏ３についての計算値：４３７、実測値：４３７。
【０９８８】
以下の化合物もまた、スキーム４を使用して調製した：
【０９８９】
【化４１４】
2011507848.tif 000417
【０９９０】
【化４１５】
2011507848.tif 000418
（実施例４０６．  ３−（２−（６−メトキシクロマン−３−カルボキサミド）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの合成）
【０９９１】
【化４１６】
2011507848.tif 000419
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ３３Ｈ３５Ｎ４Ｏ６についての計算値：５８３、実測値：５８３。
【０９９２】
（実施例４０７．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（ピペリジン−３−イルオキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【０９９３】
【化４１７】
2011507848.tif 000420
表題化合物を、３−（２−（６−メトキシクロマン−３−カルボキサミド）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルから、実施例１９９に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ２９Ｎ４Ｏ４についての計算値：４４９、実測値：４４９。
【０９９４】
（実施例４０８．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アミドの合成）
【０９９５】
【化４１８】
2011507848.tif 000421
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ２８Ｎ３Ｏ５についての計算値：４５０、実測値：４５０。
【０９９６】
（実施例４０９．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸｛４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）］−フェニル｝−アミドの合成）
【０９９７】
【化４１９】
2011507848.tif 000422
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２４Ｈ２６Ｎ３Ｏ５についての計算値：４３６、実測値：４３６。
【０９９８】
（実施例４１０．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミドの合成）
【０９９９】
【化４２０】
2011507848.tif 000423
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ２８Ｎ３Ｏ５についての計算値：４５０、実測値：４５０。
【１０００】
（実施例４１１．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（３−ジメチルアミノ−フェノキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【１００１】
【化４２１】
2011507848.tif 000424
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２８Ｈ２８Ｎ４Ｏ４についての計算値：４８５、実測値：４８５。
【１００２】
（実施例４１２．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−チオフェン−２−イルメトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【１００３】
【化４２２】
2011507848.tif 000425
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ２４Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：４６２、実測値：４６２。
【１００４】
（実施例４１３．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（１−メチル−ピペリジン−２−イルメトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【１００５】
【化４２３】
2011507848.tif 000426
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２７Ｈ３３Ｎ４Ｏ４についての計算値：４７７、実測値：４７７。
【１００６】
（実施例４１４．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【１００７】
【化４２４】
2011507848.tif 000427
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ３０Ｎ５Ｏ３についての計算値：４４８、実測値：４４８。
【１００８】
（実施例４１５．  ６−フルオロ−クロマン−３−カルボン酸［２−［メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【１００９】
【化４２５】
2011507848.tif 000428
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２６Ｈ３１ＦＮ５Ｏ２についての計算値：４６４、実測値：４６４。
【１０１０】
（実施例４１６．  ６−フルオロ−クロマン−３−カルボン酸［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミドの合成）
【１０１１】
【化４２６】
2011507848.tif 000429
表題化合物を、スキーム８に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ５Ｏ３についての計算値：４７８、実測値：４７８。
【１０１２】
（実施例４１７．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミドの合成）
【１０１３】
【化４２７】
2011507848.tif 000430
表題化合物を、スキーム８に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２６Ｈ３０Ｎ５Ｏ４についての計算値：４７６、実測値：４７６。
【１０１４】
（実施例４１８．  ６−フルオロ−クロマン−３−カルボン酸［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミドの合成）
【１０１５】
【化４２８】
2011507848.tif 000431
表題化合物を、スキーム８に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３についての計算値：４６４、実測値：４６４。
【１０１６】
（実施例４１９．  ２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミドの合成）
【１０１７】
【化４２９】
2011507848.tif 000432
表題化合物を、スキーム８に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２４Ｈ２６Ｎ５Ｏ４についての計算値：４４８、実測値：４４８。
【１０１８】
（実施例４２０．  ６−フルオロ−クロマン−３−カルボン酸｛４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−［メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−フェニル｝−アミドの合成）
【１０１９】
【化４３０】
2011507848.tif 000433
表題化合物を、スキーム８に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２７Ｈ３２ＦＮ６Ｏ２についての計算値：４９１、実測値：４９１。
【１０２０】
（実施例４２１．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（２−メトキシ−エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【１０２１】
【化４３１】
2011507848.tif 000434
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２３Ｈ２６Ｎ３Ｏ５についての計算値：４２４、実測値：４２４。
【１０２２】
（実施例４２２．  Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドの合成）
【１０２３】
【化４３２】
2011507848.tif 000435
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ２についての計算値：４０５、実測値：４０５。
【１０２４】
（実施例４２３．  １，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【１０２５】
【化４３３】
2011507848.tif 000436
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２０Ｈ２０Ｎ３Ｏについての計算値：３１８、実測値：３１８。
【１０２６】
（実施例４２４．  Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドの合成）
【１０２７】
【化４３４】
2011507848.tif 000437
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ３についての計算値：４３５、実測値：４３５。
【１０２８】
（実施例４２５．  Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド）
【１０２９】
【化４３５】
2011507848.tif 000438
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ４についての計算値：４４９、実測値：４４９。
【１０３０】
（実施例４２６．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【１０３１】
【化４３６】
2011507848.tif 000439
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２７Ｈ３４Ｎ５Ｏ３についての計算値：４７６、実測値：４７６。
【１０３２】
（実施例４２７．  ６−メトキシ−クロマン−３−カルボン酸［２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−アミドの合成）
【１０３３】
【化４３７】
2011507848.tif 000440
表題化合物を、スキーム４に記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍにおける単一のピーク、ＭＨ＋  Ｃ２６Ｈ３２Ｎ５Ｏ３についての計算値：４６２、実測値：４６２。
【１０３４】
（インビトロ酵素阻害）
このアッセイは、Ｒｈｏｋ２がその基質のリボソームタンパク質Ｓ６（アミノ酸残基２２９〜２３９）に由来する特定のペプチド配列をリン酸化する能力に基づく。Ｒｈｏｋ２は、この基質のリン酸化のためのリン酸のドナーとしてＡＴＰを使用し、これにより、反応混合物中のＡＴＰの減少をもたらす。アッセイキット（「Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ」，Ｐｒｏｍｅｇａ）を、酵素活性を定量するために使用した。このキットを使用して、ＡＴＰの残留量を二次酵素反応により測定する。この二次酵素反応を介して、ルシフェラーゼが、残留ＡＴＰを利用してルミネッセンスを生じる。ルミネッセンスシグナルは、ＡＴＰ濃度に正比例し、そしてＲｈｏｋ２活性に反比例する。この用量応答アッセイを、１５３６ウェルプレート形式で実施した。各濃度を、名目上三連で試験した。
【１０３５】
プロトコルの要約：２０マイクロモル濃度のＡＴＰおよび２０マイクロモル濃度のＳ６ペプチド（基質）をアッセイ緩衝液（５０ミリモル濃度のＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１０ミリモル濃度のＭｇＣｌ２、０．１％のＢＳＡ、２ミリモル濃度のＤＴＴ）中に含有する１．２５マイクロリットルの溶液を、１５３６マイクロタイタープレートに分配した。次いで、１５ナノリットルの試験化合物またはポジティブコントロールもしくはネガティブコントロール（それぞれ２．１２ミリモル濃度のＹ−２７６３２およびＤＭＳＯ）を、適切なウェルに添加した。各化合物の希釈物を三連で、用量作用曲線当たり名目上全部で３０のデータ点について分析した。酵素学的反応は、アッセイ緩衝液（５０ミリモル濃度のＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１０ミリモル濃度のＭｇＣｌ２，０．１％のＢＳＡ、２ミリモル濃度のＤＴＴ）中８ナノモル濃度のＲｈｏｋ２溶液を１．２５マイクロリットル分配することにより開始した。２５℃での２時間のインキュベーションの後、２．５マイクロリットルのＫｉｎａｓｅ  Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｍａｄｉｓｏｎ，  ＷＩ）を各ウェルに添加した。プレートを１０分間インキュベートし、そしてルミネッセンスをＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｖｉｅｗｌｕｘ上で６０秒間、読み取った。各化合物は、三連で試験した。各ウェルについての阻害率は以下のように計算した：
阻害率＝（試験化合物−ネガティブコントロールの中央値）／（ポジティブコントロールの中央値−ネガティブコントロールの中央値）＊１００
［式中、ポジティブコントロールはＹ−２７６３２（１３マイクロモル濃度）であり、ネガティブコントロールはＤＭＳＯのみである］。ほとんどの実施例のＩＣ５０値は＜２００ｎＭであり、それらのかなりの量は＜５０ｎＭであり、そしてそれらの多くは＜１ｎＭであった。
【１０３６】
（インビトロの細胞に基づくｐｐＭＬＣアッセイ）
Ａ７ｒ５細胞を、９６ウェルのＰａｃｋａｒｄ  Ｖｉｅｗ  Ｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）中、ＤＭＥＭ＋１０％  ＦＢＳにおいて５０００細胞／ウェルで培養した。一晩の付着後、細胞を４時間血清不足にし、そしてＤＭＳＯ中最終濃度０．２５％のインヒビターで、３７℃で１時間処理した。細胞はその後、１０μＭのリゾホスファチド酸（ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｔｉｃ  ａｃｉｄ）で１０分間処理した。処理後、細胞はすぐに、４％のパラホルムアルデヒドで３０分間固定した。０．１Ｍのグリシン中で短時間洗浄した後、細胞を、０．２％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘで１０分間透過性にした。細胞を、その後ＰＢＳ中で１回洗浄し、そしてＬｉ−ＣＯＲブロッキング緩衝液（Ｌｉ−ＣＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中で１時間、２５Ｃでブロッキングした。細胞を、リン酸化ミオシン軽鎖２０（５５ｎｇ／ｍＬ）、全ミオシン軽鎖（５２５ｎｇ／ｍＬ）または抗ウシα−チューブリン（１μｇ／ｍＬ）のいずれかでプローブし、そして４℃で一晩インキュベートした。３回の洗浄後、細胞は、ヤギ抗ウサギまたはヤギ抗マウスＩＲ８００（Ｌｉ−ＣＯＲブロック中２μｇ／ｍＬ＋０．０２５％  Ｔｗｅｅｎ）で１時間、２５℃でプローブされた。核は、ＴＯ−ＰＲＯ−３ヨウ化物（６４２／６６１）（１：４０００）で２０分間染色し、ＰＢＳ／０．０５％  Ｔｗｅｅｎ中で２回洗浄しそしてＯｄｙｓｓｅｙ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｌｉ−ＣＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて読み取った。試験した実施例のＩＣ５０値は、１ｎＭ〜１０μＭの間であり、それらのかなりの量は＜５０ｎＭであった。
【１０３７】
（インビトロの細胞に基づく神経突起長（Ｎ２ａ）アッセイ）
Ｎ２ａ細胞を、３７Ｃおよび５％  ＣＯ２でＤＭＥＭ／ＦＢＳ中に維持した。実験のために、その細胞をポリ−Ｄ−リジンでコートした９６ウェル組織培養プレート上で培養した。接着後、１０μＭのレチノイン酸の添加により、細胞分化を２日間誘導した。ＤＭＳＯ中０．３％の最終濃度の化合物の希釈物で、細胞を１時間処理した後、５μＭのＬＰＡにより神経突起の収縮を誘導した。細胞を、チューブリンおよび核について染色し、そして画像をＩＮＣｅｌｌ  １０００ワークステーション上で取得した。画像をディベロッパーツールボックス（ｄｅｖｅｌｏｐｅｒ  ｔｏｏｌｂｏｘ）を用いて分析し、神経突起長を定量した。試験のために選択した全ての実施例のＩＣ５０は、１ｎＭ〜１０μＭの範囲にあった。
【１０３８】
本明細書中に記載されたアッセイにおいて試験した化合物は、≦１０μＭのＩＣ５０を示した場合に、活性であるとみなした。活性の追加の実施例は、≦１μＭ、≦０．１μＭ、≦０．０１μＭ、および≦０．００１μＭのＩＣ５０を含む。本明細書中に記載された方法を用いて、本発明の多くの多くの化合物が、１０μＭのＩＣ５０を示すことが見い出され、それによって有効なＲＯＣＫインヒビターとしての本発明の化合物の有用性が確認された。１５０ｎＭより低いＩＣ５０をもつそれらの化合物がまた、細胞アッセイにおいて試験された。細胞アッセイより得られたＩＣ５０は、１ｎＭから１０μＭの範囲にあった。例えば、酵素的アッセイ、ｐｐＭＬＣアッセイ、およびＮ２ａアッセイにおける実施例９２のＩＣ５０は、それぞれ２ｎＭ、３８ｎＭ、および２７ｎＭである。      
【１０３９】
本明細書中で引用される全ての参考文献は、参照により援用される。本発明は、その趣旨または本質的な性質から逸脱することなく、他の特定の形態で実施され得、従って、本発明の範囲を示すものとして、上記明細書よりはむしろ、添付の特許請求の範囲が参照されるべきである。
【国際調査報告】
2011507848.tif 000474