(57)【要約】  本発明は、医薬としての、特に、ＭＥＴ阻害剤としての、式（Ｉ）の新規生成物に関し：2011528337.tif 000022式中：ＲａはＨ、Ｈａｌ、アリールまたは、任意に置換される、ヘテロアリールを表し；ＲｂはＨ、Ｒｃ、−ＣＯＯＲｃ−ＣＯ−Ｒｃまたは−ＣＯ−ＮＲｃＲｄを表し；ここで、Ｒｃは、すべて任意に置換される、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールを表し；ＲｄはＨ、ａｌｋまたはシクロアルキルを表し；これらの生成物はすべての異性体形態および塩の状態にある。
2011528337.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の生成物：
【化１】
2011528337.tif 000017
（式中：
Ｒａは水素原子；ハロゲン原子；アリール基；またはヘテロアリール基を表し、これらのアリールおよびヘテロアリール基は任意に以下に示されるように置換され；
Ｒｂは水素原子、Ｒｃ、−ＣＯＯＲｃもしくは−ＣＯ−Ｒｃ基または−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
ここで、Ｒｃはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を表し、これらすべての基は任意に以下に示されるように置換され；
Ｒｄは水素原子またはアルキルもしくはシクロアルキル基を表し；
上で定義されるすべてのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン原子並びにヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＲ１Ｒ２、ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１ＣＯＲ２基から選択される１以上の基で任意に置換され；
アルキルおよびシクロアルキル基は、任意に、これら自体がハロゲン原子並びにヒドロキシル、アルキル、アルコキシおよびＮＲ３Ｒ４基から選択される１以上の基で任意に置換されるアリールまたはヘテロアリール基でも置換され；
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、任意に、これ自体ハロゲン原子並びにヒドロキシル、Ｏ−ヘテロ−シクロアルキル、アルキル、アルコキシおよびＮＲ３Ｒ４基から選択される１以上の基で任意に置換されるアルキル基でも置換され；
ＮＲ１Ｒ２は：Ｒ１およびＲ２は同一であるか、または異なり、Ｒ１およびＲ２の一方は水素原子またはアルキル基を表し、並びにＲ１およびＲ２の他方は水素原子または、これら自体が任意に置換されるヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールもしくはフェニル基から選択される同一であっても異なっていてもよい１以上の基で任意に置換される、シクロアルキル基もしくはアルキル基を表し；またはＲ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と共に、３から１０員環並びに、任意に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含有する、環状基を形成し、この基は、これが含有する可能性のあるＮＨを含めて、任意に置換されるものであり；
ＮＲ３Ｒ４は：Ｒ３およびＲ４は同一であるか、または異なり、Ｒ３およびＲ４の一方は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ３およびＲ４の他方は水素原子または、これら自体が任意に置換されるヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールもしくはフェニル基から選択される同一であっても異なっていてもよい１以上の基で任意に置換される、シクロアルキル基もしくはアルキル基を表し；またはＲ３およびＲ４は、これらが結合する窒素原子と共に、３から１０員環並びに、任意に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１以上の他のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、この基は、これが含有する可能性のあるＮＨを含めて、任意に置換されるものであり；
Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４が、それぞれ、これらが結合する窒素原子と共に形成することができる環状基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基並びにアルキル、フェニル、ＣＨ２−フェニルおよびヘテロアリール基から選択される同一であっても異なっていてもよい１以上の基で任意に置換され、後者の基においてはアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基がハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシル、１から４個の炭素原子を含有するアルキルおよびアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ並びにＮ（ａｌｋ）２から選択される１以上の基でこれら自体が任意に置換されるものであり；
上述のすべてのアルキル（ａｌｋ）およびアルコキシ基は１から６個の炭素原子を含有する。）
であって、すべての可能性のあるラセミ、鏡像異性体およびジアステレオ異性体形態並びに、その上、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の状態にある前記式（Ｉ）の生成物。
【請求項２】
Ｒａが水素原子；ハロゲン原子；またはアリールもしくはヘテロアリール基を表し、これらのアリールおよびヘテロアリール基は任意に以下に示されるように置換され；
Ｒｂが水素原子、−ＣＯ−Ｒｃ基または−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
ここで、Ｒｃはアルキル基またはシクロアルキル基を表し、両者は、自体が以下に示されるように任意に置換される、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基から選択される１以上の基で任意に置換され；
Ｒｄは水素原子またはアルキル基を表し；
上で定義されるすべてのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基はハロゲン原子並びにヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋおよび−ＣＯＮＲ１Ｒ２基から選択される１以上の基で任意に置換され；
アリールまたはヘテロアリール基は、任意に、自体がハロゲン原子並びにヒドロキシル、Ｏ−ヘテロシクロアルキルおよびアルコキシ基から選択される１以上の基で任意に置換されるアルキルでも置換され；
ＮＲ１Ｒ２は：Ｒ１およびＲ２は同一であるか、または異なり、Ｒ１およびＲ２の一方は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２の他方は水素原子または、これら自体任意に置換されるヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールもしくはフェニル基から選択される同一であっても異なっていてもよい１以上の基で任意に置換される、シクロアルキル基もしくはアルキル基を表し；またはＲ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と共に、３から１０員環並びに、任意に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、この基は、これが含有する可能性のあるＮＨを含めて、任意に置換されるものであり；
ＮＲ３Ｒ４は：Ｒ３およびＲ４は同一であるか、または異なり、Ｒ３およびＲ４の一方は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ３およびＲ４の他方は水素原子または、自体が任意に置換されるヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールもしくはフェニル基から選択される同一であっても異なっていてもよい１以上の基で任意に置換される、シクロアルキル基もしくはアルキル基を表し；またはＲ３およびＲ４は、これらが結合する窒素原子と共に、３から１０員環並びに、任意に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、この基は、これが含有する可能性のあるＮＨを含めて、任意に置換されるものであり；
Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４が、それぞれ、これらが結合する窒素原子と共に形成することができる環状基は、ハロゲン原子、ヒドロキシルおよびアルコキシ基並びにアルキル、フェニルおよびＣＨ２−フェニル基から選択される同一であっても異なっていてもよい１以上の基で任意に置換され、ここでアルキルまたはフェニル基は、これら自体、ハロゲン原子並びにアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される同一であっても異なっていてもよい１以上の基で任意に置換され；
上述のすべてのアルキル（ａｌｋ）またはアルコキシ基は１から６個の炭素原子を含有する、
請求項１において定義される式（Ｉ）の生成物であって、
すべての可能性のあるラセミ、鏡像異性体およびジアステレオ異性体形態並びに、その上、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の状態にある前記式（Ｉ）の生成物。
【請求項３】
Ｒａが水素原子；ハロゲン原子；以下に示されるように任意に置換されるフェニル基；または、これ自体ヒドロキシル基もしくはＯ−ヘテロシクロアルキル基で任意に置換される、ヘテロシクロアルキル基もしくはアルキル基で任意に置換されるピラゾリル基を表し；
Ｒｂが水素原子、−ＣＯ−Ｒｃ基または−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
ここで、Ｒｃはアルキルまたはシクロアルキル基を表し、両者とも、自体がハロゲン原子並びにヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１以上の基で任意に置換される、基ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ１Ｒ２およびフェニルから選択される１以上の基で任意に置換され；
Ｒｄは水素原子またはアルキル基を表し；
ＮＲ１Ｒ２は：Ｒ１およびＲ２は同一であるか、または異なり、Ｒ１およびＲ２の一方は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２の他方は水素原子または、自体が任意に置換されるヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ３Ｒ４もしくはフェニル基から選択される同一であっても異なっていてもよい１以上の基で任意に置換される、シクロアルキル基もしくはアルキル基を表し；またはＲ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と共に、４から７員環および、任意に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される別のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、この基は、これが含有する可能性のあるＮＨを含めて、任意に置換されるものであり；
ＮＲ３Ｒ４は：同一であっても異なっていてもよいＲ３およびＲ４は、水素原子または、ヒドロキシルもしくはアルコキシ基から選択される同一であっても異なっていてもよい１以上の基で任意に置換される、アルキル基を表し；またはＲ３およびＲ４は、これらが結合する窒素原子と共に、４から７員環および、任意に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される別のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、この基は、これが含有する可能性のあるＮＨを含めて、任意に置換されるものであり；
Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４が、それぞれ、これらが結合する窒素原子と共に形成することができる環状基は、請求項１および２のいずれか一方において定義される同一であっても異なっていてもよい１以上の基で任意に置換され；
上述のすべてのアルキル（ａｌｋ）またはアルコキシ基は１から４個の炭素原子を含有する、
請求項１または２において定義される式（Ｉ）の生成物であって、
すべての可能性のあるラセミ、鏡像異性体およびジアステレオ異性体形態並びに、その上、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の状態にある前記式（Ｉ）の生成物。
【請求項４】
Ｒａが水素原子；ハロゲン原子；または、ハロゲン原子およびアルキル基から選択される１以上の基で任意に置換される、フェニル基；または、ピペリジル基もしくは、これ自体ヒドロキシ基で任意に置換される、アルキル基もしくはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ基で任意に置換される、ピラゾリル基を表し；
Ｒｂが水素原子、−ＣＯ−Ｒｃ基または−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
ここで、Ｒｃは、ヒドロキシル、アルコキシおよびＮＲ１Ｒ２基から選択される１以上の基で任意に置換される、アルキルまたはシクロアルキル基を表し；
Ｒｄは水素原子を表し；
ＮＲ１Ｒ２は：同一であっても異なっていてもよいＲ１およびＲ２は、水素原子もしくは、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される同一であっても異なっていてもよい１以上の基で任意に置換される、アルキル基を表し；または、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と共に、４から７員環および、任意に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される別のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、この基はアルキル、フェニルもしくは−ＣＨ２−フェニル基で任意に置換され、後者の基はこれら自体ハロゲン原子並びにアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される同一であっても異なっていてもよい１以上の基で任意に置換されるものであり；
上述のすべてのアルキル（ａｌｋ）またはアルコキシ基は１から４個の炭素原子を含有する、
請求項１から３のいずれか一項において定義される式（Ｉ）の生成物であって、
すべての可能性のあるラセミ、鏡像異性体およびジアステレオ異性体形態並びに、その上、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の状態にある前記式（Ｉ）の生成物。
【請求項５】
Ｒａが水素原子；ヨウ素原子；ハロゲン原子およびメチル基から選択される１もしくは２の基で任意に置換されるフェニル基；またはピペリジル基もしくは、自体がヒドロキシル基もしくはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ基で任意に置換される、エチル基で任意に置換されるピラゾリル基を表し；
Ｒｂが水素原子、ＣＯ−Ｒｃ基または−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
ここで、Ｒｃは、アルコキシもしくはＮＲ１Ｒ２基で任意に置換される、シクロプロピル基またはアルキル基を表し；
Ｒｄは水素原子を表し；
ＮＲ１Ｒ２は：同一であっても異なっていてもよいＲ１およびＲ２が水素原子もしくはアルキル基を表し；またはＲ１およびＲ２が、これらが結合する窒素原子と共に、第２窒素原子上でアルキル基で任意に置換される、モルホリニルもしくはピペラジニル基を形成するものであり；
上述のアルキルおよびアルコキシ基は１から４個の炭素原子を含有する、
請求項１から４のいずれか一項において定義される式（Ｉ）の生成物であって、
すべての可能性のあるラセミ、鏡像異性体およびジアステレオ異性体形態並びに、その上、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の状態にある前記式（Ｉ）の生成物。
【請求項６】
以下の式に相当する、他の請求項のいずれか一項において定義される式（Ｉ）の生成物：
Ｎ−［６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−［６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル］尿素
１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−３−［６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル］尿素
１−（２−メトキシエチル）−３−［６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル］尿素
６−［（６−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾル−２−アミン
６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−アミン
Ｎ−｛６−［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−アミン
Ｎ−（６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−｛［６−（（３−フルオロ−４−メチル）フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−｛［６−（３−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−｛［６−（１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−｛［６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−｛［６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
並びに、その上、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩。
【請求項７】
他の請求項のいずれか一項において定義される式（Ｉ）の生成物の調製方法であって、以下に定義されるスキーム１：
【化２】
2011528337.tif 000018
（置換基ＲａおよびＲｂは請求項１から５のいずれか一項において示される意味を有する。）に従う方法。
【請求項８】
他の請求項のいずれか一項において定義される式（Ｉ）の生成物の調製方法であって、以下に定義されるスキーム２：
【化３】
2011528337.tif 000019
（置換基ＲａおよびＲｂは請求項１から５のいずれか一項において示される意味を有する。）に従う方法。
【請求項９】
他の請求項のいずれか一項において定義される式（Ｉ）の生成物の調製方法であって、以下に定義されるスキーム３：
【化４】
2011528337.tif 000020
（置換基ＲａおよびＲｃは請求項１から５のいずれか一項において示される意味を有する。）に従う方法。
【請求項１０】
医薬としての、請求項１から６のいずれか一項において定義される式（Ｉ）の生成物並びに、その上、前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容し得る無機および有機酸または医薬的に許容し得る無機および有機塩基との付加塩。
【請求項１１】
医薬としての、請求項６において定義される式（Ｉ）の生成物並びに、その上、前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容し得る無機および有機酸または医薬的に許容し得る無機および有機塩基との付加塩。
【請求項１２】
活性成分として、少なくとも１種類の請求項１から６のいずれか一項において定義される式（Ｉ）の生成物またはこの生成物の医薬的に許容し得る塩もしくはこの生成物のプロドラッグおよび医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
ＭＥＴプロテインキナーゼおよびこれらの突然変異形態の活性の阻害において用いるための医薬の調製への、請求項１から６のいずれか一項において定義される式（Ｉ）の生成物またはこれらの生成物の医薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項１４】
プロテインキナーゼが細胞培養物中に存在する、請求項１３において定義される使用。
【請求項１５】
以下の群：血管増殖障害、繊維性障害、「メサンギウム」細胞増殖障害、代謝性障害、アレルギー、喘息、血栓症、神経系疾患、網膜症、乾癬、関節リウマチ、糖尿病、筋肉変性および癌から選択される疾患の治療または予防において用いるための医薬の調製への、請求項１から６のいずれか一項において定義される式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項１６】
癌の治療において用いるための医薬の調製への、請求項１から６のいずれか一項において定義される式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項１７】
固形または液性腫瘍の治療への、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
細胞毒性剤に耐性である癌の治療への、請求項１６または１７に記載の使用。
【請求項１９】
一次腫瘍および／または転移、特に、胃、肝臓、腎臓、卵巣、直腸、前立腺および肺（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）癌、グリア芽種、甲状腺、膀胱または乳癌、黒色腫、リンパ腫または骨髄造血性腫瘍、肉腫、脳、咽頭またはリンパ系腫瘍、骨癌および膵臓癌の治療への、請求項１６および１７のいずれか、または両者に記載の使用。
【請求項２０】
癌化学療法において用いるための医薬の調製への、請求項１から６において定義される式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項２１】
癌化学療法において単独で、または組み合わせて用いるための医薬の調製への、請求項１から６において定義される式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項２２】
キナーゼ阻害剤としての請求項１から６のいずれか一項において定義される式（Ｉ）の生成物。
【請求項２３】
ＭＥＴ阻害剤としての請求項１から６のいずれか一項において定義される式（Ｉ）の生成物。
【請求項２４】
新規工業生成物としての、上記請求項７、８および９において定義され、並びに以下に示す、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｈ）、（Ｌ）、（Ｌ１）、（Ｊ）および（Ｋ）の合成中間体：
【化５】
2011528337.tif 000021
（式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは請求項１から５のいずれか一項において示される定義を有し、並びにＲはｔ−ブチルまたはフェニル基を表す。）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体、これらの調製方法、得られる新規中間体、医薬としてのこれらの使用、これらを含む医薬組成物およびこのようなトリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体の新規使用に関する。
【０００２】
本発明は、より具体的には、タンパク質、特に、キナーゼの活性を調節することによる抗癌活性を有する、新規トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００３】
これまで、化学療法において用いられる商業的に入手可能な化合物の大半は、副作用および患者による寛容性の点で多大な問題を引き起こす、細胞毒性剤である。用いられる医薬が健常細胞を除外して癌細胞に対して選択的に作用する場合、これらの副作用を制限することができる。従って、化学療法の有害作用を制限するための解決法の１つは、癌細胞において主に発現し、健常細胞においてはあまり発現しないか、またはまったく発現しない、代謝経路またはこれらの経路の構成要素に対して作用する医薬の使用からなり得る。プロテインキナーゼは、タンパク質の特定の残基、例えば、チロシン、セリンまたはトレオニン残基のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素の１ファミリーである。このようなリン酸化はタンパク質の機能を大幅に改変し得る：従って、プロテインキナーゼは広く様々な細胞プロセスの調節において重要な役割を果たし、これには、特に、代謝、細胞増殖、細胞接着および運動性、細胞分化または細胞の生存が含まれ、特定のプロテインキナーゼは細胞周期イベントの開始、進行および達成において中心的な役割を果たす。
【０００４】
プロテインキナーゼの活性が関与する様々な細胞機能のうち、特定のプロセスが特定の疾患を治療する上で魅力的な標的を表す。一例として、プロテインキナーゼが重要な役割を果たし得る、血管形成並びに細胞周期および、その上、細胞増殖の制御を特に挙げることができる。これらのプロセスは固形腫瘍の成長および、その上、他の疾患に特に必須である：特に、このようなキナーゼを阻害する分子は、癌において観察されるもののような望ましくない細胞増殖を制限することが可能であり、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病または神経細胞アポトーシスの予防、制限または治療において役割を果たし得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の主題はプロテインキナーゼに対する阻害効果を有する新規誘導体である。従って、本発明による生成物は、特に、プロテインキナーゼの阻害によって調節することができる疾患の予防または治療に用いることができる。
【０００６】
本発明による生成物は、特に、キナーゼの活性の調節によって抗癌活性を示す。活性の調節が求められるキナーゼのうち、ＭＥＴおよび、その上、ＭＥＴタンパク質の突然変異体が好ましい。
【０００７】
本発明は、ヒトの治療において用いるための医薬の調製への前記誘導体の使用にも関する。
【０００８】
従って、本発明の目的の１つは、特にキナーゼに対して作用することによる、抗癌活性を有する組成物を提供することである。活性の調節が求められるキナーゼのうち、ＭＥＴが好ましい。
【０００９】
以下の薬理学セクションにおいて、本出願の生成物がＭＥＴの自己リン酸化活性およびその成長がＭＥＴまたはこれらの突然変異形態に依存する細胞の増殖を特に阻害することが、生化学的試験において細胞株で、示される。
【００１０】
ＭＥＴ、即ち、肝細胞成長因子受容体は、特に上皮および内皮細胞が発現する、チロシンキナーゼ活性を有する受容体である。ＨＧＦ、肝細胞成長因子はＭＥＴの特異的リガンドとして説明される。ＨＧＦは間葉細胞によって分泌され、ホモ二量体化されるＭＥＴ受容体を活性化する。従って、受容体は触媒ドメインＹ１２３０、Ｙ１２３４およびＹ１２３５のチロシンで自己リン酸化する。
【００１１】
ＨＧＦでのＭＥＴの刺激は、細胞増殖、散乱（または分散）および運動性、アポトーシスに対する抵抗性、浸潤並びに血管形成を誘導する。
【００１２】
ＭＥＴおよび、同様に、ＨＧＦは多くのヒト腫瘍および広く様々な癌において過剰発現することが見出されている。ＭＥＴは胃腫瘍およびグリア芽腫において増幅することも見出されている。ＭＥＴ遺伝子の多くの点変異も、腫瘍、特にキナーゼドメインであるが、膜近傍ドメインおよびＳＥＭＡドメインにおいても記述されている。過剰発現、増幅または突然変異は受容体の構造的活性化およびこの機能の異常調節を生じる。
【００１３】
従って、本発明は、特に、ＭＥＴプロテインキナーゼおよびこの突然変異体の新規阻害剤であって、特に腫瘍学において、抗増殖および抗転移治療に用いることができる阻害剤に関する。
【００１４】
本発明は、ＭＥＴプロテインキナーゼおよびこの突然変異体の新規阻害剤であって、特に腫瘍学において、抗血管形成治療に用いることができる阻害剤にも関する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の一主題は式（Ｉ）の生成物であり：
【００１６】
【化１】
2011528337.tif 000003
式中：
Ｒａは水素原子；ハロゲン原子；アリール基；またはヘテロアリール基を表し、これらのアリールおよびヘテロアリール基は任意に以下に示されるように置換され；
Ｒｂは水素原子、Ｒｃ、−ＣＯＯＲｃもしくは−ＣＯ−Ｒｃ基または−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
ここで、Ｒｃはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を表し、これらすべての基は任意に以下に示されるように置換され；
Ｒｄは水素原子またはアルキルもしくはシクロアルキル基を表し；
上で定義されるすべてのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン原子並びにヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＲ１Ｒ２、ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１ＣＯＲ２基から選択される１以上の基で任意に置換され；
アルキルおよびシクロアルキル基は、任意に、これら自体がハロゲン原子並びにヒドロキシル、アルキル、アルコキシおよびＮＲ３Ｒ４基から選択される１以上の基で任意に置換されるアリールまたはヘテロアリール基でも置換され；
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、任意に、これ自体ハロゲン原子並びにヒドロキシル、Ｏ−ヘテロ−シクロアルキル、アルキル、アルコキシおよびＮＲ３Ｒ４基から選択される１以上の基で任意に置換されるアルキル基でも置換され；
ＮＲ１Ｒ２は：Ｒ１およびＲ２は同一であるか、または異なり、Ｒ１およびＲ２の一方は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２の他方は水素原子または、これら自体が任意に置換されるヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールもしくはフェニル基から選択される同一であっても異なっていてもよい１以上の基で任意に置換される、シクロアルキル基もしくはアルキル基を表し；またはＲ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と共に、３から１０員環並びに、任意に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含有する、環状基を形成し、この基は、これが含有する可能性のあるＮＨを含めて、任意に置換されるものであり；
ＮＲ３Ｒ４は：Ｒ３およびＲ４は同一であるか、または異なり、Ｒ３およびＲ４の一方は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ３およびＲ４の他方は水素原子または、これら自体が任意に置換されるヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールもしくはフェニル基から選択される同一であっても異なっていてもよい１以上の基で任意に置換される、シクロアルキル基もしくはアルキル基を表し；またはＲ３およびＲ４は、これらが結合する窒素原子と共に、３から１０員環並びに、任意に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１以上の他のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、この基は、これが含有する可能性のあるＮＨを含めて、任意に置換されるものであり；
Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４が、それぞれ、これらが結合する窒素原子と共に形成することができる環状基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基並びにアルキル、フェニル、ＣＨ２−フェニルおよびヘテロアリール基から選択される同一であっても異なっていてもよい１以上の基で任意に置換され、後者の基においてはアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基がハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシル、１から４個の炭素原子を含有するアルキルおよびアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ並びにＮ（ａｌｋ）２から選択される１以上の基でこれら自体が任意に置換されるものであり；
上述のすべてのアルキル（ａｌｋ）およびアルコキシ基は１から６個の炭素原子を含有する、
前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能性のあるラセミ、鏡像異性体およびジアステレオ異性体形態並びに、その上、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の状態にある。
【００１７】
本発明の一主題は上述の式（Ｉ）の生成物であり、式中：
Ｒａは水素原子；ハロゲン原子；またはアリールもしくはヘテロアリール基を表し、これらのアリールおよびヘテロアリール基は任意に以下に示されるように置換され；
Ｒｂは水素原子、−ＣＯ−Ｒｃ基または−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
ここで、Ｒｃはアルキル基またはシクロアルキル基を表し、両者は、これら自体が以下に示されるように任意に置換される、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基から選択される１以上の基で任意に置換され；
Ｒｄは水素原子またはアルキル基を表し；
上で定義されるすべてのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基はハロゲン原子並びにヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋおよび−ＣＯＮＲ１Ｒ２基から選択される１以上の基で任意に置換され；
アリールまたはヘテロアリール基は、任意に、これ自体ハロゲン原子並びにヒドロキシル、Ｏ−ヘテロシクロアルキルおよびアルコキシ基から選択される１以上の基で任意に置換されるアルキル基でも置換され；
ＮＲ１Ｒ２は：Ｒ１およびＲ２は同一であるか、または異なり、Ｒ１およびＲ２の一方は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２の他方は水素原子または、これら自体任意に置換されるヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールもしくはフェニル基から選択される同一であっても異なっていてもよい１以上の基で任意に置換される、シクロアルキル基もしくはアルキル基を表し；またはＲ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と共に、３から１０員環並びに、任意に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、この基は、これが含有する可能性のあるＮＨを含めて、任意に置換されるものであり；
ＮＲ３Ｒ４は：Ｒ３およびＲ４は同一であるか、または異なり、Ｒ３およびＲ４の一方は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ３およびＲ４の他方は水素原子または、これら自体が任意に置換されるヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールもしくはフェニル基から選択される同一であっても異なっていてもよい１以上の基で任意に置換される、シクロアルキル基もしくはアルキル基を表し；またはＲ３およびＲ４は、これらが結合する窒素原子と共に、３から１０員環並びに、任意に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、この基は、これが含有する可能性のあるＮＨを含めて、任意に置換されるものであり；
Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４が、それぞれ、これらが結合する窒素原子と共に形成することができる環状基は、ハロゲン原子、ヒドロキシルおよびアルコキシ基並びにアルキル、フェニルおよびＣＨ２−フェニル基から選択される同一であっても異なっていてもよい１以上の基で任意に置換され、ここでアルキルまたはフェニル基は、これら自体、ハロゲン原子並びにアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される同一であっても異なっていてもよい１以上の基で任意に置換され；
上述のすべてのアルキル（ａｌｋ）またはアルコキシ基は１から６個の炭素原子を含有し、
前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能性のあるラセミ、鏡像異性体およびジアステレオ異性体形態並びに、その上、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の状態にある。
【００１８】
本発明の一主題は上で、または以下で定義される式（Ｉ）の生成物であり、式中：
Ｒａは水素原子；ハロゲン原子；以下に示されるように任意に置換されるフェニル基；または、これ自体ヒドロキシル基もしくはＯ−ヘテロシクロアルキル基で任意に置換される、ヘテロシクロアルキル基もしくはアルキル基で任意に置換されるピラゾリル基を表し；
Ｒｂは水素原子、−ＣＯ−Ｒｃ基または−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
ここで、Ｒｃはアルキルまたはシクロアルキル基を表し、両者とも、これ自体ハロゲン原子並びにヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１以上の基で任意に置換される、基ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ１Ｒ２およびフェニルから選択される１以上の基で任意に置換され；
Ｒｄは水素原子またはアルキル基を表し；
ＮＲ１Ｒ２は：Ｒ１およびＲ２は同一であるか、または異なり、Ｒ１およびＲ２の一方は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２の他方は水素原子または、これら自体任意に置換されるヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ３Ｒ４もしくはフェニル基から選択される同一であっても異なっていてもよい１以上の基で任意に置換される、シクロアルキル基もしくはアルキル基を表し；またはＲ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と共に、４から７員環および、任意に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される別のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、この基は、これが含有する可能性のあるＮＨを含めて、任意に置換されるものであり；
ＮＲ３Ｒ４は：同一であっても異なっていてもよいＲ３およびＲ４は、水素原子または、ヒドロキシルもしくはアルコキシ基から選択される同一であっても異なっていてもよい１以上の基で任意に置換される、アルキル基を表し；またはＲ３およびＲ４は、これらが結合する窒素原子と共に、４から７員環および、任意に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される別のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、この基は、これが含有する可能性のあるＮＨを含めて、任意に置換されるものであり；
Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４が、それぞれ、これらが結合する窒素原子と共に形成することができる環状基は、請求項１および２のいずれかにおいて定義される同一であっても異なっていてもよい１以上の基で任意に置換され；
上述のすべてのアルキル（ａｌｋ）またはアルコキシ基は１から４個の炭素原子を含有する、
前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能性のあるラセミ、鏡像異性体およびジアステレオ異性体形態並びに、その上、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の状態にある。
【００１９】
本発明の一主題は上で、または以下で定義される式（Ｉ）の生成物であり、式中：
Ｒａは水素原子；ハロゲン原子；または、ハロゲン原子およびアルキル基から選択される１以上の基で任意に置換される、フェニル基；または、ピペリジル基もしくは、これ自体ヒドロキシ基で任意に置換される、アルキル基もしくはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ基で任意に置換される、ピラゾリル基を表し；
Ｒｂは水素原子、−ＣＯ−Ｒｃ基または−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
ここで、Ｒｃはアルキルまたは、ヒドロキシル、アルコキシおよびＮＲ１Ｒ２基から選択される１以上の基で任意に置換される、シクロアルキル基を表し；
Ｒｄは水素原子を表し；
ＮＲ１Ｒ２は：同一であっても異なっていてもよいＲ１およびＲ２は、水素原子もしくは、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される同一であっても異なっていてもよい１以上の基で任意に置換される、アルキル基を表し；または、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と共に、４から７員環および、任意に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される別のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、この基はアルキル、フェニルもしくは−ＣＨ２−フェニル基で任意に置換され、後者の基はこれら自体ハロゲン原子並びにアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される同一であっても異なっていてもよい１以上の基で任意に置換されるものであり；
上述のすべてのアルキル（ａｌｋ）またはアルコキシ基は１から４個の炭素原子を含有し、
前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能性のあるラセミ、鏡像異性体およびジアステレオ異性体形態並びに、その上、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の状態にある。
【００２０】
本発明の一主題は上で、または以下で定義される式（Ｉ）の生成物であり、式中：
Ｒａは水素原子；ヨウ素原子；ハロゲン原子およびメチル基から選択される１もしくは２の基で任意に置換されるフェニル基；またはピペリジル基もしくは、これ自体ヒドロキシル基もしくはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ基で任意に置換される、エチル基で任意に置換されるピラゾリル基を表し；
Ｒｂは水素原子、ＣＯ−Ｒｃ基または−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
ここで、Ｒｃはシクロプロピル基または、アルコキシもしくはＮＲ１Ｒ２基で任意に置換される、アルキル基を表し；
Ｒｄは水素原子を表し；
ＮＲ１Ｒ２は：同一であっても異なっていてもよいＲ１およびＲ２が水素原子もしくはアルキル基を表し；またはＲ１およびＲ２が、これらが結合する窒素原子と共に、第２窒素原子上でアルキル基で任意に置換される、モルホリニルもしくはピペラジニル基を形成するものであり；
上述のアルキルおよびアルコキシ基は１から４個の炭素原子を含有し、
前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能性のあるラセミ、鏡像異性体およびジアステレオ異性体形態並びに、その上、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の状態にある。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
従って本発明の主題は式（Ｉ）の生成物であり：
【００２２】
【化２】
2011528337.tif 000004
式中：
Ｒａは水素原子；ハロゲン原子；アリール基；またはヘテロアリール基を表し、これらのアリールおよびヘテロアリール基は任意に以下に示されるように置換され；
Ｒｂは水素原子、Ｒｃ、−ＣＯＯＲｃまたは−ＣＯ−Ｒｃ基または−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
ここで、Ｒｃはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を表し、これらすべての基は任意に以下に示されるように置換され；
Ｒｄは水素原子またはアルキルもしくはシクロアルキル基を表し；
上で定義されるすべてのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン原子並びにヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１ＣＯＲ２基から選択される１以上の基で任意に置換され；
アルキルおよびシクロアルキル基は、これら自体ハロゲン原子並びにヒドロキシル、アルキル、アルコキシおよびＮＲ３Ｒ４基から選択される１以上の基で任意に置換される、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基でも任意に置換され；
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、これ自体ハロゲン原子並びにヒドロキシル、アルキル、アルコキシおよびＮＲ３Ｒ４基から選択される１以上の基で任意に置換される、アルキル基でも任意に置換され；
ＮＲ１Ｒ２は：Ｒ１およびＲ２は同一であるか、または異なり、Ｒ１およびＲ２の一方は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２の他方は水素原子または、これら自体任意に置換されるヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールもしくはフェニル基から選択される同一であっても異なっていてもよい１以上の基で任意に置換される、シクロアルキル基もしくはアルキル基を表し；またはＲ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と共に、３から１０員環並びに、任意に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含む環状基を形成し、この基は、これが含有する可能性のあるＮＨを含めて、任意に置換されるものであり；
ＮＲ３Ｒ４は：Ｒ３およびＲ４は同一であるか、または異なり、Ｒ３およびＲ４の一方は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ３およびＲ４の他方は水素原子または、これら自体任意に置換されるヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールもしくはフェニル基から選択される同一であっても異なっていてもよい１以上の基で任意に置換される、シクロアルキル基もしくはアルキル基を表し；またはＲ３およびＲ４は、これらが結合する窒素原子と共に、３から１０員環並びに、任意に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、この基は、これが含む可能性のあるＨＮを含めて、任意に置換されるものであり；
Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４が、それぞれ、これらが結合する窒素原子と共に形成することができる環状基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基並びにアルキル、フェニル、ＣＨ２−フェニルおよびヘテロアリール基から選択される同一であっても異なっていてもよい１以上の基で任意に置換され、後者の基においてアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基がこれら自体ハロゲン原子並びに以下の基：ヒドロキシル、アルキルおよび１から４個の炭素原子を含有するアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２から選択される１以上の基で任意に置換されるものであり；
上述のすべてのアルキル（ａｌｋ）およびアルコキシ基は１から６個の炭素原子を含有し、
前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能性のあるラセミ、鏡像異性体およびジアステレオ異性体形態並びに、その上、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の状態にある。
【００２３】
特に、式（Ｉ）の生成物において、
上で定義されるすべてのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン原子並びにヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１ＣＯＲ２基から選択される１以上の基で任意に置換され；
アルキル基は、これら自体ハロゲン原子並びにヒドロキシル、アルキル、アルコキシおよびＮＲ３Ｒ４基から選択される１以上の基で任意に置換される、アリールまたはヘテロアリール基でも任意に置換され；
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、これ自体ハロゲン原子並びにヒドロキシル、アルキル、アルコキシおよびＮＲ３Ｒ４基から選択される１以上の基で任意に置換される、アルキル基でも任意に置換される。
【００２４】
本発明の一主題は上で定義される式（Ｉ）の生成物であり、式中：
Ｒａは水素原子；ハロゲン原子；またはアリールもしくはヘテロアリール基を表し、これらのアリールおよびヘテロアリール基は任意に以下に示されるように置換され；
Ｒｂは水素原子、−ＣＯ−Ｒｃ基または−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
ここで、Ｒｃはアルキル基またはシクロアルキル基を表し、これらの両者とも、これら自体任意に以下に示されるように置換されるヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基から選択される１以上の基で任意に置換され；
Ｒｄは水素原子またはアルキル基を表し；
上で定義されるすべてのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基はハロゲン原子並びにヒドロキシル、アルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋおよび−ＣＯＮＲ１Ｒ２基から選択される１以上の基で任意に置換され；
ＮＲ１Ｒ２は：Ｒ１およびＲ２は同一であるか、または異なり、Ｒ１およびＲ２の一方は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２の他方は水素原子または、これら自体任意に置換されるヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールもしくはフェニル基から選択される同一であっても異なっていてもよい１以上の基で任意に置換される、シクロアルキル基もしくはアルキル基を表し；またはＲ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と共に、３から１０員環並びに、任意に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、この基は、これが含有する可能性のあるＮＨを含めて、任意に置換されるものであり；
ＮＲ３Ｒ４は：Ｒ３およびＲ４は同一であるか、または異なり、Ｒ３およびＲ４の一方は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ３およびＲ４の他方は水素原子または、これら自体が任意に置換されるヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールもしくはフェニル基から選択される同一であっても異なっていてもよい１以上の基で任意に置換される、シクロアルキル基もしくはアルキル基を表し；またはＲ３およびＲ４は、これらが結合する窒素原子と共に、３から１０員環並びに、任意に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、この基は、これが含有する可能性のあるＮＨを含めて、任意に置換されるものであり；
Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４が、それぞれ、これらが結合する窒素原子と共に形成することができる環状基は、ハロゲン原子、ヒドロキシルおよびアルコキシ基並びにアルキル、フェニルおよびＣＨ２−フェニル基から選択される同一であっても異なっていてもよい１以上の基で任意に置換され、ここでアルキルまたはフェニル基は、これら自体、ハロゲン原子並びにアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される同一であっても異なっていてもよい１以上の基で任意に置換され；
上述のすべてのアルキル（ａｌｋ）またはアルコキシ基は１から６個の炭素原子を含有し、
前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能性のあるラセミ、鏡像異性体およびジアステレオ異性体形態並びに、その上、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の状態にある。
【００２５】
本発明の一主題は上で、または以下で定義される式（Ｉ）の生成物であり、式中：
Ｒａは水素原子；ハロゲン原子；または任意に以下に示されるように置換されるフェニル基を表し；
Ｒｂは水素原子、−ＣＯ−Ｒｃ基または−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
ここで、Ｒｃはアルキルまたはシクロアルキル基を表し、両者とも、これ自体ハロゲン原子並びにヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１以上の基で任意に置換される、基ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ１Ｒ２およびフェニルから選択される１以上の基で任意に置換され；
Ｒｄは水素原子またはアルキル基を表し；
ＮＲ１Ｒ２は：Ｒ１およびＲ２は同一であるか、または異なり、Ｒ１およびＲ２の一方は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２の他方は水素原子または、これら自体が任意に置換されるヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲ３Ｒ４もしくはフェニル基から選択される同一であっても異なっていてもよい１以上の基で任意に置換される、シクロアルキル基もしくはアルキル基を表し；またはＲ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と共に、４から７員環並びに、任意に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される別のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、この基は、これが含む可能性のあるＮＨを含めて、任意に置換されるものであり；
ＮＲ３Ｒ４は：同一であっても異なっていてもよいＲ３およびＲ４は水素原子または、ヒドロキシルもしくはアルコキシ基から選択される同一であっても異なっていてもよい１以上の基で任意に置換される、アルキル基を表し；またはＲ３およびＲ４は、これらが結合する窒素原子と共に、４から７員環並びに、任意に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される別のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、この基は、これが含有する可能性のあるＮＨを含めて、任意に置換されるものであり；
Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４が、それぞれ、これらが結合する窒素原子と形成することができる環状基は、上で定義される同一であっても異なっていてもよい１以上の基で任意に置換され；
上述のすべてのアルキルおよびアルコキシ基は１から４個の炭素原子を含有し；
前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能性のあるラセミ、鏡像異性体およびジアステレオ異性体形態並びに、その上、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の状態にある。
【００２６】
本発明の一主題は上で、または以下で定義される式（Ｉ）の生成物であり、式中：
Ｒａは水素原子；ハロゲン原子；またはハロゲン原子で任意に置換されるフェニル基を表し；
Ｒｂは水素原子、−ＣＯ−Ｒｃ基または−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
ここで、Ｒｃは、ヒドロキシル、アルコキシおよびＮＲ１Ｒ２基から選択される１以上の基で任意に置換される、アルキルまたはシクロアルキル基を表し；
Ｒｄは水素原子を表し；
ＮＲ１Ｒ２は：同一であっても異なっていてもよいＲ１およびＲ２は水素原子もしくは、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される同一であっても異なっていてもよい１以上の基で任意に置換される、アルキル基を表し；またはＲ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と共に、４から７員環並びに、任意に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される別のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、この基はアルキル、フェニルもしくは−ＣＨ２−フェニル基で任意に置換され、後者の基は、これら自体、ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される同一であっても異なっていてもよい１以上の基で任意に置換されるものであり；
上述のすべてのアルキル（ａｌｋ）またはアルコキシ基は１から４個の炭素原子を含有し、
前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能性のあるラセミ、鏡像異性体およびジアステレオ異性体形態並びに、その上、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の状態にある。
【００２７】
式（Ｉ）の生成物および以下の文書において：
「アルキル（またはａｌｋ）基」という用語は、直鎖および、適切であるならば、分岐鎖メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルおよび、その上、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシル基並びに、その上、これらの直鎖または分岐鎖位置異性体を意味する：上記リストの１から６個の炭素原子を含有するアルキル基、より具体的には、１から４個の炭素原子を含有するアルキル基が好ましい；
「アルコキシ基」という用語は、直鎖および、適切であるならば、分岐鎖メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、直鎖二級もしくは三級ブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシ基および、その上、これらの直鎖または分岐鎖位置異性体を意味する：上記リストの１から４個の炭素原子を含有するアルコキシ基が好ましい；
「ハロゲン原子」という用語は塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素原子、好ましくは、塩素、臭素またはフッ素原子を意味する；
「シクロアルキル基」という用語は３から１０個の炭素原子を含有する飽和炭素環式基を意味し、従って、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基、最も具体的にはシクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を意味する；
従って、「ヘテロシクロアルキル基」という用語は、酸素、窒素またはイオウ原子から選択される同一であっても異なっていてもよい１個以上のヘテロ原子が割り込む、３から１０員環を含有する単環式または二環式炭素環式基を意味する：例えば、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、アジリジル、アゼチジル、ピペラジニル、ピペリジル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラン、オキソジヒドロピリダジニル、さもなければオキセタニル基を挙げることができ、これらのすべての基は任意に置換される；特に、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ホモピペラジニル、さもなければピロリジニル基を挙げることができる；
「−Ｏ−ヘテロシクロアルキル基」という用語は、−Ｏ−（オキシ）官能基を坦持する、上で定義されるヘテロシクロアルキル基を意味する：例えば、モルホリニルオキシ、チオモルホリニルオキシ、ホモモルホリニルオキシ、アジリジルオキシ、アゼチジルオキシ、ピペラジニルオキシ、ピペリジルオキシ、ホモピペラジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、イミダゾリジニルオキシ、ピラゾリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ、テトラヒドロチエニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、ヘキサヒドロピラニルオキシ、オキソジヒドロピリダジニルオキシ、さもなければオキセタニルオキシ基を挙げることができ、これらすべての基は任意に置換される；特に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ、モルホリニルオキシ、チオモルホリニルオキシ、ホモモルホリニルオキシ、ピペラジニルオキシ、ピペリジルオキシ、ホモピペラジニルオキシ、さもなければピロリジニルオキシ基を挙げることができる；
「アリール」および「ヘテロアリール」という用語は、任意に−Ｃ（Ｏ）員環を含有し得る最大で１２員環を含有する、それぞれ単環式または二環式、不飽和または部分的に不飽和の、炭素環式および複素環式基を意味し、複素環式基はＯ、ＮまたはＳから選択される同一であっても異なっていてもよい１個以上のヘテロ原子を含有し、適切であるならば、Ｎは任意に置換される；
従って、「アリール基」という用語は、６から１２員環を含有する単環式または二環式基、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インデニル、フルオレニルおよびアントラセニル基、より具体的には、フェニルおよびナフチル基、さらにより具体的には、フェニル基を意味する。−Ｃ（Ｏ）員環を含有する炭素環式基が、例えば、テトラロン基であることを指摘することができる；
従って、「ヘテロアリール基」という用語は、５から１２員環を含有する単環式または二環式基を意味する：単環式へテロアリール基は、例えば、以下の基：２−チエニルおよび３−チエニルのようなチエニル、２−フリルもしくは３−フリルのようなフリル、ピラニル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルのようなピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサジアゾリル、３−もしくは４−イソオキサゾリルのようなイソオキサゾリル、フラザニルまたはテトラゾリル（これらは遊離であっても塩化されていてもよく、これらすべての基は任意に置換される。）であり、これらのうち、より具体的には、以下の基：２−チエニルおよび３−チエニルのようなチエニル、２−フリルのようなフリル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリダジニル（これらの基は任意に置換される。）であり；二環式ヘテロアリール基は、例えば、以下の基：３−ベンゾチエニルのようなベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリル、キノロン、テトラロン、アダメンチル（ａｄａｍｅｎｔｙｌ）、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ジヒドロベンゾフラン、エチレンジオキシフェニル、チアントレニル、ベンゾピロリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、チオナフチル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、プリニル、チエノピラゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロシクロペンタピラゾリル、ジヒドロフロピラゾリル、テトラヒドロピロロピラゾリル、オキソテトラヒドロピロロピラゾリル、テトラヒドロピラノピラゾリル、テトラヒドロピリジノピラゾリルまたはオキソジヒドロピリジノピラゾリル（これらすべての基は任意に置換される。）である。
【００２８】
ヘテロアリールまたは二環式基の例として、より具体的には、上に示されるように同一であっても異なっていてもよい１以上の置換基で任意に置換される、ピリミジニル、ピリジル、ピロリル、アザインドリル、インダゾリル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリル基を挙げることができる。
【００２９】
式（Ｉ）の生成物のカルボキシル基は当業者に公知の様々な基で塩化またはエステル化されていてもよく、これらのうち、例えば、以下を挙げることができる：
塩化化合物のうち、無機塩基、例えば、１当量のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムもしくはアンモニウムまたは有機塩基、例えば、メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジンもしくはＮ−メチルグルカミン、
エステル化化合物のうち、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル基を形成するためのアルキル基（これらのアルキル基は、例えば、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノまたはアリール基、例えば、クロロメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、ピロピオニルオキシメチル、メチルチオメチル、ジメチルアミノエチル、ベンジルまたはフェネチル基から選択される基でおそらくは置換される。）。
【００３０】
式（Ｉ）の生成物の無機または有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルキルモノスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸またはプロパンスルホン酸、アルキルジスルホン酸、例えば、メタンジスルホン酸またはα，β−エタンジスルホン酸、アリールモノスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸およびアリールジスルホン酸で形成される塩であり得る。
【００３１】
立体異性は、この広い意味において、特にこの置換基がアキシアルまたはエクアトリアル位にあり得る一置換シクロヘキサンおよびエタン誘導体の様々な可能性のある回転配座におけるような、同じ構造式を有するがこの様々な基が空間的に異なって配置される化合物の異性と定義することができることを思い起こすことができる。しかしながら、二重結合または環のいずれかに結合する置換基の異なる立体配置により、幾何異性またはシス−トランス異性として一般に公知である別のタイプの立体異性が存在する。「立体異性」という用語は、本出願においては、この最も広い意味で用いられ、従って、上に示されるすべての化合物に関係する。
【００３２】
ＮＲ１Ｒ２またはＮＲ３Ｒ４が上で定義される環を形成するとき、このようなアミノ化環は、特に、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、アゼピニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニル基から選択することができ、これらの基はこれら自体、任意に、上または以下に示されるように：例えば、ハロゲン原子並びにアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、フェニルおよびＣＨ２−フェニル基から選択される同一であっても異なっていてもよい１以上の基で置換され、このアルキルまたはフェニル基は、これら自体、ハロゲン原子並びにアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される同一であっても異なっていてもよい１以上の基で任意に置換される。
【００３３】
ＮＲ１Ｒ２またはＮＲ３Ｒ４環は、より具体的には、１もしくは２のアルキル基で任意に置換されるピロリジニル基もしくはモルホリノ基または、第２窒素原子上で、これら自体ハロゲン原子並びにアルキル、ヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択される同一であっても異なっていてもよい１以上の基で任意に置換されるアルキル、フェニルもしくはＣＨ２−フェニル基で任意に置換される、ピペラジニル基から選択することができる。
【００３４】
本発明の一主題は上で、または以下で定義される式（Ｉ）の生成物であり、式中：
Ｒａは水素原子；ヨウ素原子；またはハロゲン原子で任意に置換されるフェニル基を表し；
Ｒｂは水素原子、ＣＯ−Ｒｃ基または−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ基を表し；
ここで、Ｒｃはシクロプロピル基または、アルコキシもしくはＮＲ１Ｒ２基で任意に置換される、アルキル基を表し；
Ｒｄは水素原子を表し；
ＮＲ１Ｒ２は：同一であっても異なっていてもよいＲ１およびＲ２は水素原子もしくはアルキル基を表し；またはＲ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と共に、第２窒素原子上でアルキル基で任意に置換されるモルホリニルもしくはピペラジニル基を形成するものであり；
上述のアルキルまたはアルコキシ基は１から４個の炭素原子を含有し；
前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能性のあるラセミ、鏡像異性体およびジアステレオ異性体形態並びに、その上、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の状態にある。
【００３５】
本発明の一主題は、最も具体的には、以下の式に相当する、上で定義される式（Ｉ）の生成物である；
Ｎ−［６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−［６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル］尿素
１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−３−［６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル］尿素
１−（２−メトキシエチル）−３−［６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル］尿素
６−［（６−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾル−２−アミン
６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−アミン
Ｎ−｛６−［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−アミン
Ｎ−（６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−｛［６−（（３−フルオロ−４−メチル）フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−｛［６−（３−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−｛［６−（１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−｛［６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−｛［６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
並びに、その上、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩。
【００３６】
本発明の一主題は上で定義される式（Ｉ）の生成物を調製するためのあらゆる方法でもある。
【００３７】
本発明による生成物は従来の有機化学法を用いて調製することができる。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物の調製
下記スキーム１、２および３は式（Ｉ）の生成物の調製に用いられる方法を説明する。この点において、主張される化合物の調製方法に関して、これらは本発明の範囲の限界を構成し得ない。
【００３９】
従って、本発明による上で定義される式（Ｉ）の生成物は、特に、下記スキーム１、２および３に記述される方法に従って調製することができる。
【００４０】
従って、本発明の一主題は、以下で定義されるスキーム１に従って式（Ｉ）の生成物を調製するための方法でもある。
【００４１】
従って、本発明の一主題は、以下で定義されるスキーム２に従って式（Ｉ）の生成物を調製するための方法でもある。
【００４２】
従って、本発明の一主題は、以下で定義されるスキーム３に従って式（Ｉ）の生成物を調製するための方法でもある。
【００４３】
【化３】
2011528337.tif 000005
【００４４】
上記スキーム１において、置換基ＲａおよびＲｂは上に示される意味を有する。
【００４５】
ＲａおよびＲｂが同じ意味を有する化合物（Ｉ）はＲｂ＝Ｈである化合物（Ｉ）から得ることができる。
【００４６】
【化４】
2011528337.tif 000006
【００４７】
より具体的には、Ｒｂ＝ＣＯＲｃ（Ｒｃは上で定義される通りである。）である化合物（Ｉ）は、例えば：
式Ｒｃ−ＣＯＣｌの酸塩化物を、例えば、ピリジンのような溶媒の存在下、２０℃の領域内の温度で反応させることによって、
式Ｒｃ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ｒｃの酸無水物を、例えば、ピリジンような溶媒の存在下、２０℃の領域内の温度で反応させることによって、
例えば、Ｄ．ＤｅｓＭａｒｔｅａｕら（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０００，９，１０５２）によって記載される条件下で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの存在下並びにトリエチルアミンのような塩基の存在下、２０℃から溶媒の還流温度までの温度で式Ｒｃ−ＣＯＯＨのカルボン酸と反応させることによって、
得ることができる。
【００４８】
【化５】
2011528337.tif 000007
【００４９】
より具体的には、Ｒｂ＝ＣＯ−Ｏ−Ｒｃ（Ｒｃは上で定義される通りである。）である化合物（Ｉ）は、例えば、Ｒｂ＝Ｈである化合物（Ｉ）をクロロカーボネートＲｃ−Ｏ−ＣＯＸ（Ｘ＝Ｃｌ）と、テトラヒドロフランのような溶媒中、炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下、またはピリジン中、２０℃の領域内の温度で反応させることによって得ることができる。
【００５０】
【化６】
2011528337.tif 000008
【００５１】
より具体的には、Ｒｂ＝ＣＯＮ（Ｒｃ）Ｒｄ（ＲｃおよびＲｄは上で定義される通りである。）である化合物（Ｉ）は、例えば、Ｒ＝フェニルであるカルバメート（Ｄ）をアミンＲｃ（Ｒｄ）ＮＨ（ＲｃおよびＲｄは上で定義される通りである。）と、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒の存在下、２０℃の領域内の温度で反応させることによって得ることができる。
【００５２】
カルバメート（Ｄ）は、例えば、Ｒｂ＝Ｈである化合物（Ｉ）をクロロカーボネートＲ−Ｏ−ＣＯＸ（Ｘ＝Ｃｌ）と、テトラヒドロフランのような溶媒中、炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下、またはピリジン中、２０℃の領域内の温度で反応させることよって得ることができる。
【００５３】
【化７】
2011528337.tif 000009
【００５４】
より具体的には、Ｒｂ＝Ｒｃ（Ｒｃは上で定義される通りである。）である化合物（Ｉ）は、例えば：
Ｒ＝ｔ−ブチルであるカルバメート（Ｅ）を当業者に慣例的な方法に従って、例えば、トリフルオロ酢酸を用いてジクロロメタンのような溶媒中、２０℃の領域内の温度で脱保護することによって；
Ｒｂ＝Ｈである化合物（Ｉ）から、特許ＥＰ  ０４０８４３７に記載されるか、またはＲ．Ａ  Ｇｌｅｎｎｏｎら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８１，２４，７６６−７６９）によって記述される方法を適用することによって、
得ることができる。
【００５５】
カルバメート（Ｅ）は、例えば、Ｒ＝ｔ−ブチルであるカルバメート（Ｄ）をハロゲン化物Ｒｃ−Ｘ（Ｒｃは上で定義される通りである。）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下、水素化ナトリウムのような塩の存在下、２０℃から９０℃の温度で反応させることによって得ることができる。
【００５６】
Ｒｂ＝Ｈである化合物（Ｉ）は、当業者に慣例的な方法に従って化合物（Ｃ）を環化することによって、例えば、Ｈ．Ｍａｓａｉｃｈｉら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，５０（１８），４４５３−４４７０）によって記述される方法を適用することにより、チオシアン酸カリウムおよび臭素を酢酸のような酸の存在下、２０℃から溶媒の還流温度までの温度で反応させることによって得ることができる。
【００５７】
化合物（Ｃ）は、当業者に慣例的な方法による、例えば、塩化スズをエタノールのような溶媒中で用いるか、またはその代わりに、パラジウム付着木炭もしくはラネーニッケルのような触媒の存在下で水素を用いる、化合物（Ｂ）の還元によって得ることができる。
【００５８】
化合物（Ｂ）は、Ｒａが上で定義される通りである化合物Ａ）を４−ニトロベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート（市販製品）と、例えばＭ．Ａ．Ｂｉａｍｏｎｔｅら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，７０，７１７−７２０）によって記述される条件の下、おそらくは炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下、例えばジメチルスルホキシド、アセトンまたはアセトニトリルのような溶媒中、２０℃から溶媒の還流温度までの温度でカップリングさせることによって得ることができる。
【００５９】
【化８】
2011528337.tif 000010
【００６０】
化合物（Ａ）は商業的に入手可能であるか、または特許ＥＰ  ０２５４６２３もしくは特許ＵＳ  ４２４４９５３に記載される方法を適用することにより、式（Ａ２）のヒドラジノ誘導体を用いて、ピリジンもしくはクロロホルムのような溶媒中、２０℃から溶媒の還流までの温度で二硫化炭素と反応させることによって調製する。
【００６１】
化合物（Ａ２）は商業的に入手可能であるか、または特許ＥＰ  ０２５４６２３もしくはＵＳ特許４２４４９５３に記載される方法を適用することにより、またはＲ．Ｃｈｕｒｃｈら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９５，６０，３７５０−３７５８）に従い、２−クロロピリジン誘導体（Ａ１）を用いて、ヒドラジンもしくはヒドラジン水和物の反応によって得られる。
【００６２】
化合物（Ａ１）は商業的に入手可能であるか、または２−クロロ−５−ヨードピリジン（市販化合物）を用いて、例えば：リン酸カリウムおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下、ジメチルスルホキシドのような溶媒中、８０℃の領域内の温度で式Ｒａ−Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸を用いて、もしくは例えば１，２−ジメトキシエタンのような溶媒中でのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下、１Ｎ水酸化ナトリウムのような塩基の存在下、８０℃の領域内の温度でボロン酸エステルＲａ−Ｂ（ＯＲ）２を用いて得ることができる。
【００６３】
【化９】
2011528337.tif 000011
【００６４】
Ｒｂ＝Ｈである化合物（Ｉ）は、Ｒｂ＝ＨおよびＲａ＝Ｉである化合物（Ｉ）から、化合物（Ａ１）の調製について記述される式Ｒａ−Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸の反応によって、またはボロン酸エステルＲａ−Ｂ（ＯＲ）２の反応によって得ることもできる。
【００６５】
【化１０】
2011528337.tif 000012
【００６６】
上記スキーム２において、置換基ＲａおよびＲｂは上に示される意味を有する。
【００６７】
ＲａおよびＲｂが上に示される同じ意味を有する化合物（Ｉ）は、上記化合物（Ｂ）の調製について記載される、Ｒａが上で定義される通りである化合物（Ａ）とＲｂが上で定義される通りである化合物（Ｈ）とのカップリング反応によって得ることができる。
【００６８】
Ｒｂが上で示されるものと同じ意味を有する化合物（Ｈ）は、当業者に慣例的な方法による化合物（Ｇ）のジアゾ化によって、例えば、水性テトラフルオロホウ酸のような酸の存在下、２０℃の領域内の温度での亜硝酸（ＨＮＯ２）または亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２）の反応によって得ることができる。
【００６９】
Ｒｂが上に示されるものと同じ意味を有する化合物（Ｇ）は、当業者に慣例的な方法に従う、例えば、パラジウム付着木炭またはラネーニッケルのような触媒の存在下、テトラヒドロフランのような溶媒中、２０℃から溶媒の還流までの温度で水素を用いる、化合物（Ｆ）の還元によって得ることができる。
【００７０】
Ｒｂが上で示されるものと同じ意味を有する化合物（Ｆ）は、Ｒｂ＝Ｈである化合物（Ｉ）からの化合物（Ｉ）の調製について上述されるように、２−アミノ−６−ニトロベンゾチアゾール（市販製品）から得ることができる。
【００７１】
【化１１】
2011528337.tif 000013
【００７２】
上記スキーム３において、置換基ＲａおよびＲｃは上に示される意味を有する。
【００７３】
Ｒａが上と同じ意味を有し、Ｒｂ＝ＣＯＲｃである化合物（Ｉ）は、例えば、Ｒ．Ｖａｒａｌａら（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００４，３３（１２），１６１４−１６１５）またはＭ．Ｗｉｎｎら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１，４４，４３９３−４４０３）によって記述される条件下、炭酸カリウムのような塩基の存在下、ジメチルスルホキシドのような溶媒中、２０℃から溶媒の還流温度までの温度での、Ｒａが上で定義される通りである化合物（Ｌ）とＲｃが上で定義される通りである化合物（Ｋ）とのカップリング反応によって得ることができる。このような反応はマイクロ波の下で行うこともできる。
【００７４】
Ｒｃが上に示されるものと同じ意味を有する化合物（Ｋ）は、例えば、炭酸水素ナトリウムまたはリン酸二水素カリウムの存在下、エタノールのような溶媒中、２０℃から溶媒の還流までの温度での、化合物（Ｊ）のＤＬ−ジチオトレイトールでの還元によって得ることができる。
【００７５】
Ｒｃが上で示されるものと同じ意味を有する化合物（Ｊ）は、Ｒｂ＝ＣＯＲｃである化合物（Ｉ）のＲｂ＝Ｈである化合物（Ｉ）からの調製について上述されるように、２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾル−６−イルチオシアネート（市販製品）から得ることができる。
【００７６】
【化１２】
2011528337.tif 000014
【００７７】
化合物（Ｌ）は商業的に入手可能（Ｒａ＝Ｈ）であるか、または、当業者に慣例的な方法に従い、例えば、Ｅ．Ｓ．Ｈａｎｄら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８０，４５，３７３８−３７４５）によって記述される条件に従うか、もしくはエタノールのような溶媒中、２０℃から溶媒の還流までの温度で臭素を用いる、化合物（Ｌ１）の臭素化によって調製される。
【００７８】
化合物（Ｌ１）は商業的に入手可能（Ｒａ＝Ｈ）であるか、または６−ブロモ［１，２−４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（市販製品）を用いてカップリング反応により、例えば：
炭酸水素ナトリウムおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下、ジメチルスルホキシドまたはジオキサンのような溶媒中、８０℃の領域内の温度で式Ｒａ−Ｂ（ＯＨ）２のホウ酸を用いる、
例えば１，２−ジメトキシエタンのような溶媒中のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下、１Ｎ水酸化ナトリウムのような塩基の存在下、８０℃の領域内の温度でボロン酸エステルＲａ−Ｂ（ＯＲ）２を用いる、
Ｃ．Ｅｎｇｕｅｈａｒｄら（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ（２００１），８４，３６１０−３６１４）によって記述される方法を適用することによって得ることができる。
【００７９】
式（Ａ）、（Ａ１）、（Ａ２）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｌ）および（Ｌ１）の出発生成物のうち、幾つかは公知であり、商業的に得ることができるか、または、例えば市販製品から出発して、当業者に公知の通常の方法に従って得ることができる。
【００８０】
上述の本発明による方法を実施するため、副反応を回避するためにアミノ、カルボキシルおよびアルコール官能基に保護基を導入することが必要であり得ることは当業者には理解される。
【００８１】
以下の反応性官能基の保護の例の限定的なリストを挙げることができる：
ヒドロキシル基は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルのようなアルキル基、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジルまたはアセチルで保護することができ、
アミノ基は、例えば、アセチル、トリチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニルもしくはフタルイミド基またはペプチド化学において公知の他の基で保護することができる。
【００８２】
酸官能基は、例えば、ベンジルもしくはｔｅｒｔ−ブチルエステルのような容易に開裂可能なエステルまたはペプチド化学において公知のエステルで形成されるエステルの形態で保護することができる。
【００８３】
用いることができる様々な保護基のリストが当業者に公知の教科書、例えば、特許ＢＦ２  ４９９  ９９５に見出される。
【００８４】
所望であれば、および必要であれば、上に示される方法によって得られる中間生成物または式（Ｉ）の生成物を、他の中間体または他の式（Ｉ）の生成物を得るため、当業者に公知の１以上の変換反応、例えば：
ａ）酸官能基をエステル化するための反応、
ｂ）エステル官能基をケン化して酸官能基を得る反応、
ｃ）遊離またはエステル化カルボキシル官能基を還元してアルコール官能基を得る反応、
ｄ）アルコキシ官能基を変換してヒドロキシル官能基を得る反応または、その代わりに、ヒドロキシル官能基を変換してアルコキシ官能基を得る反応、
ｅ）保護された反応性官能基が坦持し得る保護基を除去するための反応、
ｆ）対応する塩を得るための、無機もしくは有機酸または塩基で塩化するための反応、
ｇ）ラセミ形態を分割して分割生成物を得るための反応、
に処することが可能であり、このようにして得られる前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能性のあるラセミ、鏡像異性体およびジアステレオ異性体形態にあることを注記することができる。
【００８５】
これらの反応ａ）からｇ）は当業者に公知の通常の条件、例えば、以下に示されるものの下で行うことができる。
【００８６】
ａ）上述の生成物には、所望であれば、可能性のあるカルボキシル官能基上で、当業者に公知の通常の方法に従って行うことができるエステル化反応を施すことができる。
【００８７】
ｂ）上述の生成物の酸官能基をもたらすエステル官能基の可能性のある変換は、所望であれば、当業者に公知の通常の条件下で、特に、例えば、メタノールのようなアルコール性媒体中で水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムを用いるか、またはその代わりに、塩酸もしくは硫酸を用いる酸もしくはアルカリ加水分解によって行うことができる。
【００８８】
ケン化反応は当業者に公知の通常の方法に従って、例えば、メタノールもしくはエタノール、ジオキサンまたはジメトキシエタンのような溶媒中、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下で行うことができる。
【００８９】
ｃ）上述の生成物の可能性のある遊離またはエステル化カルボキシル官能基を、所望であれば、当業者に公知の方法によって還元してアルコール官能基を得ることができる；可能性のあるエステル化カルボキシル官能基は、所望であれば、当業者に公知の方法によって、特に、テトラヒドロフラン、さもなければジオキサンまたはエチルエーテルのような溶媒中で水素化アルミニウムリチウムを用いて還元し、アルコール官能基を得ることができる。
【００９０】
上述の生成物の可能性のある遊離カルボキシル官能基は、所望であれば、特に水素化ホウ素を用いて、還元してアルコール官能基を得ることができる。
【００９１】
ｄ）上述の生成物の、特にメトキシのような、可能性のあるアルコキシ官能基を、所望であれば、当業者に公知の通常の条件下で、例えば、塩化メチレンのような溶媒中で三臭化ホウ素を用いて、ピリジン塩酸塩もしくは臭化水素酸塩または、その代わりに、水中の臭化水素酸もしくは塩酸または還流温度のトリフルオロ酢酸を用いて、ヒドロキシル官能基に変換することができる。
【００９２】
ｅ）上で示されるもののような保護基の除去は、当業者に公知の通常の条件下で、特に、塩酸、ベンゼンスルホン酸もしくはパラトルエンスルホン酸、ギ酸またはトリフルオロ酢酸のような酸で行われる酸加水分解によって、またはその代わりに、触媒水素化によって行うことができる。
【００９３】
フタルイミド基はヒドラジンで除去することができる。
【００９４】
ｆ）上述の生成物には、所望であれば、例えば、当業者に公知の通常の方法に従って無機もしくは有機酸または無機もしくは有機塩基を用いる、塩化反応を施すことができる：このような塩化反応は、例えば、塩酸、またはその代わりに、酒石酸、クエン酸もしくはメタンスルホン酸の存在下、エタノールもしくはメタノールのようなアルコール中で行うことができる。
【００９５】
ｇ）上述の生成物の可能性のある光学的に活性の形態は、当業者に公知の通常の方法によるラセミ混合物の分割によって調製することができる。
【００９６】
上で定義される式（Ｉ）の生成物および、その上、これらの酸との付加塩は、特に上に示されるこれらのキナーゼ阻害特性のおかげで、有利な薬理学的特性を示す。
【００９７】
本発明の生成物は、特に、腫瘍の治療に用いることができる。
【００９８】
従って、本発明の生成物は一般に用いられる抗腫瘍剤の治療効果をも高める。
【００９９】
これらの特性はこれらの治療上の使用を正当化し、本発明の一主題は、特に、医薬としての上で定義される式（Ｉ）の生成物であり、前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能性のあるラセミ、鏡像異性体およびジアステレオ異性体形態並びに、その上、前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容し得る無機および有機酸または医薬的に許容し得る無機および有機塩基との付加塩の状態にある。
【０１００】
本発明の主題は、最も具体的には、医薬としての、以下の式に相当する生成物である：
Ｎ−［６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−［６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル］尿素
１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−３−［６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル］尿素
１−（２−メトキシエチル）−３−［６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル］尿素
６−［（６−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾル−２−アミン
６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−アミン
Ｎ−｛６−［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−アミン
Ｎ−（６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−｛［６−（（３−フルオロ−４−メチル）フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−｛［６−（３−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−｛［６−（１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−｛［６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−｛［６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
並びに、その上、前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容し得る無機および有機酸または医薬的に許容し得る無機および有機塩基との付加塩。
【０１０１】
本発明は、活性成分としての、少なくとも１種類の上で定義される式（Ｉ）の生成物またはこの生成物の医薬的に許容し得る塩またはこの生成物のプロドラッグおよび、適切であるならば、医薬的に許容し得る担体を含む医薬組成物にも関する。
【０１０２】
従って、本発明は、少なくとも１種類の上で定義される医薬を活性成分として含有する医薬組成物を範囲に収める。
【０１０３】
本発明のこのような医薬組成物は、適切であるならば、他の抗有糸分裂性医薬、例えば、特に、タキソール、シスプラチン、ＤＮＡ挿入剤などに基づくものの活性成分を含有することができる。
【０１０４】
これらの医薬組成物は、皮膚および粘膜への局所塗布により、または静脈内もしくは筋肉内注射により、経口、非経口または局所投与することができる。
【０１０５】
これらの組成物は固体であっても液体であってもよく、ヒト医薬において一般に用いられる医薬形態のいずれか、例えば、単純もしくは糖衣錠、ピル、ロゼンジ、ゲルカプセル、ドロップ、顆粒、注射用調製品、軟膏、クリームまたはジェルの状態であり得る；これらは通常の方法に従って調製される。活性成分は、これらの中で、これらの医薬組成物において通常用いられる賦形剤、例えば、タルク、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、水性もしくは非水性担体、動物もしくは植物起源の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、様々な湿潤剤、分散剤もしくは乳化剤および保存剤に組み込むことができる。
【０１０６】
通常の投薬量は、これは用いられる生成物、治療を受ける個体および問題の状態に依存する変数であるが、例えば、成人において毎日０．０５から５ｇ、好ましくは、毎日０．１から２ｇであり得る。
【０１０７】
本発明の一主題は、プロテインキナーゼの活性の阻害において用いるための医薬の調製への、上で定義される式（Ｉ）の生成物またはこれらの生成物の医薬的に許容し得る塩の使用でもある。
【０１０８】
本発明の一主題は、プロテインキナーゼの活性の異常調節を特徴とする疾患の治療または予防において用いるための医薬の調製への、上で定義される式（Ｉ）の生成物の使用でもある。
【０１０９】
このような医薬は、特に、哺乳動物における疾患の治療または予防において用いるためのものであり得る。
【０１１０】
本発明の一主題は、プロテインキナーゼがプロテインチロシンキナーゼである、上で定義される使用でもある。
【０１１１】
本発明の一主題は、プロテインチロシンキナーゼがＭＥＴまたはこれらの突然変異形態である、上で定義される使用でもある。
【０１１２】
本発明の一主題は、プロテインキナーゼが細胞培養物中に存在する、上で定義される使用でもある。
【０１１３】
本発明の一主題は、プロテインキナーゼが哺乳動物体内に存在する、上で定義される使用でもある。
【０１１４】
本発明の一主題は、特に、非制御増殖に関連する疾患の予防または治療において用いるための医薬の調製への、上で定義される式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１１５】
本発明の一主題は、特に、以下の群：血管増殖障害、繊維性障害、「メサンギウム」細胞増殖障害、代謝性障害、アレルギー、喘息、血栓症、神経系疾患、網膜症、乾癬、関節リウマチ、糖尿病、筋肉変性および癌から選択される疾患の治療または予防において用いるための医薬の調製への、上で定義される式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１１６】
従って、本発明の一主題は、最も具体的には、腫瘍学における疾患の治療または予防において用いるための、特に、癌の治療において用いるための医薬の調製への、上で定義される式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１１７】
これらの癌のうち、固形または液性腫瘍の治療および細胞毒性剤に対して耐性である癌の治療が興味深いものである。
【０１１８】
本発明の引用生成物は、特に、一次腫瘍および／または転移、特に、胃、肝臓、腎臓、卵巣、直腸、前立腺および肺（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）癌、グリア芽種、甲状腺、膀胱または乳癌、黒色腫、リンパ腫または骨髄造血性腫瘍、肉腫、脳、咽頭またはリンパ系癌、骨癌および膵臓癌の治療に用いることができる。
【０１１９】
本発明の一主題は、癌化学療法において用いるための医薬の調製への、上で定義される式（Ｉ）の生成物の使用でもある。
【０１２０】
癌化学療法において用いるためのこのような医薬は単独で、または組み合わせて用いることができる。
【０１２１】
本発明の生成物は、特に、単独で、または化学療法もしくは放射線療法との組み合わせで、またはその代わりに、例えば、他の治療薬との組み合わせで投与することができる。
【０１２２】
このような治療薬は一般に用いられる抗腫瘍剤であり得る。
【０１２３】
キナーゼ阻害剤として、ブチロラクトン、フラボピリドールおよび、オロモウシンとしても知られる、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−ベンジルアミノ−９−メチルプリンを挙げることができる。
【０１２４】
本発明の一主題は、新規工業生成物としての、上で定義され、および以下に示す式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｈ）、（Ｌ）、（Ｌ１）、（Ｊ）および（Ｋ）の合成中間体：
【０１２５】
【化１３】
2011528337.tif 000015
であり、式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは上で示される意味を有し、Ｒはｔ−ブチルまたはフェニル基を表す。
【０１２６】
式（Ｉ）の生成物である以下の実施例は本発明を限定することなしに説明する。
【実施例】
【０１２７】
実験の項
本発明の化合物の命名はＡＣＤＬＡＢＳソフトウェア・バージョン１０．０で行った。
【０１２８】
４００ＭＨｚでの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ−４００分光計で、３０３Ｋの温度、２．５ｐｐｍで参照される溶媒ｄ６−ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）中の化学シフト（ｐｐｍでのδ）を用いて取得した。
【０１２９】
赤外（ＩＲ）スペクトルはＮｉｃｏｌｅｔ  Ｎｅｘｕｓフーリエ変換赤外分光計で取得した；スペクトル範囲は２ｃｍ−１の解像度で４０００から４００ｃｍ−１である。
【０１３０】
質量スペクトル（ＭＳ）は方法Ａまたは方法Ｂのいずれかによって得た：
方法Ａ：
Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ装置；イオン化：ポジティブおよび／またはネガティブ・モード・エレクトロスプレー（ＥＳ＋／−）；クロマトグラフィー条件：カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ−２．１×５０ｍｍ；溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）  Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）；カラム温度：５０℃；流速：１ｍｌ／分；勾配（２分）：０．８分で５から５０％のＢ；１．２分：１００％のＢ；１．８５分：１００％のＢ；１．９５：５％のＢ；保持時間＝Ｔｒ（分）。
【０１３１】
方法Ｂ：
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ装置；イオン化：ポジティブおよび／またはネガティブ・モード・エレクトロスプレー（ＥＳ＋／−）；クロマトグラフィー条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ２．５μｍ−３×５０ｍｍ；溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）  Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）；カラム温度：７０℃；流速：０．９ｍｌ／分；勾配（７分）：５．３分で５から１００％のＢ；５．５分：１００％のＢ；６．３分：５％のＢ；保持時間＝Ｔｒ（分）。
【０１３２】
（実施例１）
６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾル−２−アミン
【０１３３】
（実施例１ａ）
６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾル−２−アミン
この化合物は以下の方法で調製することができる：
１．８４ｇのチオシアン酸カリウムを、氷酢酸３３ｍｌ中に１．１５ｇの４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル）アニリンの溶液に一工程で添加する。約１５分間撹拌した後、氷酢酸５ｍｌで希釈した０．２４３ｍｌの臭素を、温度を約２０℃に維持しながら、滴下により流し入れる。沈殿が徐々に形成され、この反応混合物を２０℃の領域内の温度で約１８時間撹拌した後、１００ｍｌの水に注ぎ入れる。炭酸カリウムを添加することによってｐＨを約８にする。２０℃の領域内の温度で３時間撹拌した後、沈殿をスピンフィルター乾燥させ、２０ｍｌの水で３回洗浄し、デシケーター内、減圧下で五酸化リンで乾燥させる。１．３１ｇの６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾル−２−アミンが黄色固体の形態で得られる。
融点：２６０−２６６℃（Ｂｕｃｈｉ）。
ＭＳ：方法Ｂ；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝３００；［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ＝２９８；Ｔｒ＝２．３８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．１０（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｍ，２Ｈ）７．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，６．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ブロードｓ，２Ｈ）７．８０（ｍ，１Ｈ）７．８８（ｄｔ，Ｊ＝９．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ｄｔ，Ｊ＝６．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３４】
（実施例１ｂ）
４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル）アニリン
この化合物は以下の方法で調製することができる：
１．５ｇの３−［（４−ニトロフェニル）スルファニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを、エタノール８ｍｌ中に６．２１ｇの塩化第一スズ二水和物の溶液に添加する。得られるオレンジ溶液を約６０℃にする。塩酸の１０Ｎ溶液８．２ｍｌをこの温度で滴下により流し入れ、この反応混合物をこの同じ温度で約３０分間撹拌する。２０℃の領域内の温度に戻った後、２００ｍｌの水を添加し、この懸濁液のｐＨを３０％水酸化ナトリウムを添加することによって約１２に調整する。この媒体を２５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を２００ｍｌの水で３回および塩化ナトリウムの飽和水溶液２００ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過して減圧下で濃縮する。１．０９ｇの４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル）アニリンがベージュの固体の形態で得られる。
融点：２１０℃（ケフラーベンチ（Ｋｏｆｌｅｒ  ｂｅｎｃｈ））
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝２４３；Ｔｒ＝０．４２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ５．４３（ブロードｓ，２Ｈ）６．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．０８（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，６．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄｔ，Ｊ＝９．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３５】
（実施例１ｃ）
３−［（４−ニトロフェニル）スルファニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
この化合物は以下の方法で調製することができる：
１．５７ｇの４−ニトロベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレートを、ジメチルスルホキシド１５ｍｌ中に１ｇの［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−チオールの溶液に少しずつ添加する。２０℃の領域内の温度で４日間撹拌した後、この混合物を１００ｍｌの水に注ぎ入れる。沈殿をスピンフィルター乾燥させ、２０ｍｌの水で３回および１０ｍｌのエタノールで１回および１０ｍｌのジエチルエーテルで洗浄した後、風乾させる。１．２２ｇの３−［（４−ニトロフェニル）スルファニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンが黄色固体の形態で得られる。
融点：１７８−１８０℃（ケフラーベンチ）
ＭＳ：方法Ｂ；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝２７３；Ｔｒ＝３．１０分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．１６（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，６．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄｔ，Ｊ＝９．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）８．４２（ｄｔ，Ｊ＝６．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３６】
（実施例２）
Ｎ−［６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
【０１３７】
（実施例２ａ）
Ｎ−［６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
この化合物は以下の方法で調製することができる：
０．０３７ｍｌの塩化シクロプロパンカルボニルを、０．１ｇの６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾル−２−アミンおよび２ｍｌのピリジンの懸濁液に添加する。２０℃の領域内の温度で一晩の後、０．０３７ｍｌの塩化シクロプロパンカルボニルを添加する。２０℃の領域内の温度で一晩の後、０．０３７ｍｌの塩化シクロプロパンカルボニルを再度添加する。２０℃の領域内の温度で一晩の後、１０ｍｌの水を添加し、沈殿をスピンフィルター乾燥させ、２ｍｌの水で３回、２ｍｌのエタノールで３回、２ｍｌのジエチルエーテルで２回洗浄し、減圧下、５０℃でオーブン乾燥する。０．０６８ｇのＮ−［６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル］シクロプロパンカルボキサミドが固体の形態で得られる。
融点：１８７−１９０℃（ケフラーベンチ）
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝３６８；［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ＝３６６；Ｔｒ＝０．７１分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９４（ｍ，４Ｈ）１．９６（ｍ，１Ｈ）７．１０（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，６．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ブロードｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ブロードｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）１２．６７（ブロードｓ，１Ｈ）。
化合物Ｎ−［６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル］シクロプロパンカルボキサミドは以下の方法で調製することもできる：
１００ｍｇの２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−ジアゾニウムテトラフルオロボレートを、３６．４４ｍｇの［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−チオール、２０．２５ｍｇの炭酸水素ナトリウムおよび２ｍｌのアセトニトリルの懸濁液に添加する。２０℃の領域内の温度で６日間撹拌した後、この混合物を２０ｍｌの水に注ぎ入れる。沈殿をスピンフィルター乾燥させ、１０ｍｌのジエチルエーテルで２回洗浄した後、風乾する。４０ｍｇのＮ−［６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル］シクロプロパンカルボキサミドが得られる。
【０１３８】
（実施例２ｂ）
２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−ジアゾニウムテトラフルオロボレート
この化合物は以下の方法で得ることができる：
１３３．１ｍｇの亜硝酸ナトリウムおよび１．５ｍｌの水を、０．５ｇのＮ−（６−アミノ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドおよび２ｍｌのテトラフルオロホウ酸水溶液（４８％の溶液）の溶液に添加する。この反応媒体を周囲温度で１６時間撹拌したままにする。形成された沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した後風乾する。５６６ｍｇの２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−ジアゾニウムテトラフルオロボレートが白色固体の形態で得られる。
融点：２００℃（ケフラーベンチ）
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ］＋：ｍ／ｚ＝２４５；［ＢＦ４］−：ｍ／ｚ＝８７；Ｔｒ＝０．２８分。
ＩＲ：２２５３ｃｍ−１（アリール−ジアゾニウムカチオン）；１１５０−１０００ｃｍ−１、５３３および５２３ｃｍ−１（テトラフルオロボレート）。
【０１３９】
（実施例２ｃ）
Ｎ−（６−アミノ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
この化合物は以下の方法で調製することができる；
１．５ｇのＮ−（６−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、１５０ｍｇのパラジウム付着木炭（１０％）および１５０ｍｌのテトラヒドロフランをオートクレーブに投入する。次に、この媒体を１５ｂａｒの水素圧の下で撹拌し、５０℃に加熱する。常圧および周囲温度に戻った後、セライトを通して媒体を濾過し、濾液を減圧下、蒸発によって濃縮する。１．３ｇのＮ−（６−アミノ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドが白色固体の形態で得られる。
融点＞２６０℃（ケフラーベンチ）
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ２３４；Ｔｒ＝０．３４分。
【０１４０】
（実施例２ｄ）
Ｎ−（６−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
この化合物は以下の方法で調製することができる：
２．３ｍｌの塩化シクロプロパンカルボニルを、５ｇの２−アミノ−６−ニトロベンゾチアゾール（市販製品）および５０ｍｌの無水ピリジンの懸濁液に滴加する。次に、この反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌したままにする。形成される沈殿を濾別し、１００ｍｌの水、１０ｍｌのエタノールで２回および２０ｍｌのジエチルエーテルで２回すすいだ後、スピンフィルター乾燥および風乾する。５．１４ｇのＮ−（６−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドが白色粉末の形態で得られる。
融点＞２６０℃（ケフラーベンチ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９２−１．０５（ｍ，４Ｈ）１．９７−２．０８（ｍ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ）９．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）１３．０２（ブロードｍ，１Ｈ）。
【０１４１】
（実施例３）
１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−［６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル］尿素
【０１４２】
（実施例３ａ）
１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−［６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル］尿素
この化合物は以下の方法で調製することができる：
０．１ｍｌの２−（モルホリン−４−イル）エタンアミンを、テトラヒドロフラン７ｍｌ中に０．３ｇのフェニル［６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル］カルバメートの懸濁液に添加する。２０℃の領域内の温度で一晩の撹拌の後、０．０２８ｍｌの２−（モルホリン−４−イル）エタンアミンを添加し、この反応混合物を２０℃の領域内の温度で一晩撹拌する。次に、この混合物を１００ｍｌのジクロロメタンに注ぎ入れる。有機相を５０ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄する。ｐＨを約４に調整するために水相に氷酢酸を補足し、１００ｍｌのジクロロメタンで３回、１００ｍｌの酢酸エチルで３回および１００ｍｌのｎ−ブタノールで３回抽出し、得られる生成物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮する。固体が得られ、これを２０ｍｌの水に溶解し、スピンフィルター乾燥させ、２ｍｌの水で２回、５ｍｌのアセトニトリルで３回および５ｍｌのジエチルエーテルで３回洗浄し、風乾する。０．１３ｇの１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−［６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル］尿素が白色固体の形態で得られる。
融点：２０４−２０７℃（ケフラーベンチ）
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝４５６；［Ｍ＋Ｈ−Ｃ７Ｈ１２Ｎ２Ｏ２］＋  ｍ／ｚ＝３００；［Ｃ７Ｈ１３Ｎ２Ｏ２］＋  ｍ／ｚ＝１５７（基本ピーク）；［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ＝４５４；Ｔｒ＝０．４５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．３５−２．４４（ｍ，６Ｈ）３．２５（部分的にマスクされたｍ，２Ｈ）３．５８（ｍ，４Ｈ）６．８８（ブロードｍ，１Ｈ）７．１１（ブロードｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４４−７．５３（ｍ，２Ｈ）７．９０（ブロードｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ブロードｓ，１Ｈ）８．４８（ブロードｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）１１．２３（ブロードｍ，１Ｈ）。
【０１４３】
（実施例３ｂ）
フェニル［［６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル］カルバメート
この化合物は以下の方法で調製することができる：
１．６８ｍｌのフェニルクロロカーボネート、次いで２．７ｍｌの水および１．１２ｇの炭酸水素ナトリウムを、テトラヒドロフラン２７ｍｌ中に１ｇの６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾル−２−アミンの懸濁液に添加する。この混合物を２０℃の領域内の温度で約４８時間撹拌する。沈殿をスピンフィルター乾燥させ、１０％の水を含有するテトラヒドロフラン１０ｍｌおよび３回の酢酸エチル１０ｍｌで洗浄して風乾する。０．５９ｇのフェニル［［６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル］カルバメートが得られる。
ＭＳ：方法Ｂ；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝４２０；［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ＝４１８；Ｔｒ＝３．７１分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．１１（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２５−７．３３（ｍ，３Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，６．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ブロードｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ブロードｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ブロードｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）１２．６８（ブロードｍ，１Ｈ）。
【０１４４】
（実施例４）
１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−３−［６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル］尿素
この化合物は実施例３ａにおけるように、しかしながら０．２ｇのフェニル［［６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル］カルバメートおよび７５．１５ｍｇの２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミンを用いて調製することができる。形成される沈殿のスピンフィルター乾燥、０．５ｍｌのテトラヒドロフランで３回および０．５ｍｌのジエチルエーテルで２回の洗浄並びに風乾の後、０．１１０ｇの１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−３−［６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル］尿素が白色固体の形態で得られる。
融点：１８０−１８５℃（ケフラーベンチ）
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝４６９；［Ｍ＋Ｈ−Ｃ８Ｈ１５Ｎ３Ｏ］＋  ｍ／ｚ＝３００（基本ピーク）；［Ｃ８Ｈ１６Ｎ３Ｏ］＋  ｍ／ｚ＝１７０；［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ＝４６７；Ｔｒ＝０．４４分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．１５（ｓ，３Ｈ）２．２１−２．４３（ｍ，１０Ｈ）３．２５（部分的にマスクされたｍ，２Ｈ）６．７２（ブロードｍ，１Ｈ）７．１１（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４７−７．５４（ｍ，２Ｈ）７．９０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ｄｔ，Ｊ＝６．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）１０．９１（ブロードｍ，１Ｈ）。
【０１４５】
（実施例５）
１−（２−メトキシエチル）−３−［６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル］尿素
この化合物は実施例３ａにおけるように、しかしながら０．２ｇのフェニル［［６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル］−カルバメートおよび０．０５ｍｌの２−メトキシエタンアミンを用いて調整することができる。形成される沈殿のスピンフィルター乾燥、２ｍｌのジイソプロピルエーテルで３回の洗浄および約５０℃、減圧下でのオーブン乾燥の後、０．１４３ｇの１−（２−メトキシエチル）−３−［６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル］尿素が白色固体の形態で得られる。
融点：２５２−２５７℃（ケフラーベンチ）
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝４０１；［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ＝３９９；Ｔｒ＝０．６２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．２７（ｓ，３Ｈ）３．３１（部分的にマスクされたｍ，２Ｈ）３．４０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）６．８３（ブロードｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，６．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄｔ，Ｊ＝９．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｄｔ，Ｊ＝６．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）１０．７３（ブロードｍ，１Ｈ）。
【０１４６】
（実施例６）
６−［（６−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾル−２−アミン
【０１４７】
（実施例６ａ）
６−［（６−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾル−２−アミン
この化合物は、２３０ｍｇの４−［（６−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）スルファニル］アニリン、１３ｍｌの酢酸、０．２４ｇのチオシアン酸カリウムおよび３２μｌの臭素を用いて、実施例１ａに記述されるように得ることができる。このようにして、０．２５ｇの６−［（６−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾル−２−アミンがオレンジの粉末の形態で得られる。
融点から１９０℃（ケフラーベンチ）。
ＭＳ：方法Ｂ；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝４２６；［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ＝４２４；Ｔｒ＝２．９８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ブロードｓ，２Ｈ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．７１（ブロードｓ，１Ｈ）。
【０１４８】
（実施例６ｂ）
４−［（６−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）スルファニル］アニリン
この化合物は、４．０２ｇの塩化第一スズ二水和物、６０ｍｌのエタノールおよび１．８９ｇの６−ヨード−３−［（４−ニトロフェニル）スルファニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンおよび塩酸の１２Ｎ水溶液４．４５ｍｌを用いて、実施例１ｂにおけるように調製することができる。０．２３ｇの４−［（６−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）スルファニル］アニリンがオレンジ−褐色固体の形態で得られる。
ＭＳ：方法Ｂ；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝３６９；Ｔｒ＝３．０６分。
【０１４９】
（実施例６ｃ）
６−ヨード−３−［（４−ニトロフェニル）スルファニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
この化合物は、１．１８ｇの６−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−チオール、１０ｍｌのジメチルスルホキシドおよび１．２１ｇの４−ニトロベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレートを用いて、実施例１ｃにおけるように調製することができる。このようにして、１．８９ｇの６−ヨード−３−［（４−ニトロフェニル）スルファニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンがオレンジの粉末の形態で得られる。
ＭＳ：方法Ｂ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３９９；Ｔｒ＝３．７４分。
【０１５０】
（実施例６ｄ）
６−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−チオール
この化合物は以下の方法で調製することができる：
１．３７ｇの２−ヒドラジニル−５−ヨードピリジン、４０ｍｌのテトラヒドロフランおよび１．２５ｇのＮ，Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾールの溶液を１時間還流する。冷却後、減圧下での蒸発によって反応媒体を濃縮した後、得られる粉末を２５ｍｌの水の存在下、冷条件下で撹拌する。生じる沈殿を濾別し、１０ｍｌの水で２回洗浄して風乾する。１．４０ｇの６−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−チオールが得られる。
融点＞２６４℃（ケフラーベンチ）。
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ２７８；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ２７６；Ｔｒ＝０．５７分。
【０１５１】
（実施例６ｅ）
２−ヒドラジニル−５−ヨードピリジン
この化合物は特許ＷＯ  ２００６／１１４２１３、実施例３２Ａ、第４０頁に記載されるように得ることができる。
【０１５２】
（実施例７）
６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−アミン
【０１５３】
（実施例７ａ）
６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−アミン
この化合物は、０．２４ｇの４−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝アニリン、１０ｍｌの酢酸、０．２８ｇのチオシアン酸カリウムおよび、氷酢酸２ｍｌで希釈した、３７μｌの臭素を用いて、実施例１ａに記述されるように調製することができる。このようにして、０．１４ｇの６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−アミンが淡いピンクの固体の形態で得られる。
融点：＞２６４℃（ケフラーベンチ）
ＭＳ：方法Ｂ；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝３９４；［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ＝３９２；Ｔｒ＝３．４７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３１−７．３８（ｍ，３Ｈ）７．６０（ブロードｓ，２Ｈ）７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．４Ｈｚ，２Ｈ）７．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）８．５９（ブロードｓ，１Ｈ）。
化合物６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−アミンは以下の方法で得ることもできる：
３５ｍｇのリン酸カリウム、８０ｍｇの４−フルオロフェニルボロン酸および３ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを２０ｍｇの６−［（６−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾ−チアゾル−２−アミンおよび１ｍｌのジメチルスルホキシドの溶液に添加する。この反応媒体を８０℃で１８時間加熱する。その後、５ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加し、媒体を２日間再度８０℃にする。反応媒体を氷浴で冷却した後、１５ｍｌの水を添加し、媒体を冷条件の下で１時間、次いで周囲温度で１８時間、撹拌したままにする。水相を３０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水させて濾過し、減圧下での蒸発によって濃縮する。２０ｍｇの６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−アミンが得られる。
【０１５４】
（実施例７ｂ）
４−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］−スルファニル｝アニリン
この化合物は、１．８８ｇの塩化第一スズ二水和物、２５ｍｌのエタノール、０．６１ｇの６−（４−フルオロフェニル）−３−［（４−ニトロフェニル）スルファニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンおよび塩酸の１０Ｎ水溶液２．０６ｍｌを用いて、実施例１ｂにおけるように調製することができる。このようにして、０．２４ｇの４−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝アニリンが黄色固体の形態で得られる。
融点：２１７℃（ケフラーベンチ）
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３３７（基本ピーク）；［２Ｍ＋Ｎａ］＋：ｍ／ｚ  ６９５；Ｔｒ＝０．８１分。
【０１５５】
（実施例７ｃ）
６−（４−フルオロフェニル）−３−［（４−ニトロフェニル）スルファニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
この化合物は、０．８３ｇの６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−チオール、８ｍｌのジメチルスルホキシドおよび０．８０ｇの４−ニトロベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレートを用いて、実施例１ｃのように調製することができる。このようにして、０．６１ｇの６−（４−フルオロフェニル）−３−［（４−ニトロフェニル）スルファニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンが褐色フォームの形態で得られる。
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３６７；Ｔｒ＝０．９８分。
【０１５６】
（実施例７ｄ）
６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−チオール
この化合物は以下の方法で調製することができる：
１．２ｇの５−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドラジニルピリジン、１５ｍｌの二硫化炭素および５０ｍｌのクロロホルムの溶液を１８時間還流する。その後、１５ｍｌの二硫化炭素を添加して反応媒体を還流温度で４時間保持し、次いで１５ｍｌの二硫化炭素を添加して反応媒体を還流温度で２時間保持し、次いで２０ｍｌの二硫化炭素を添加して反応媒体を還流温度で２４時間保持する。次に、反応媒体を周囲温度で２４時間撹拌したままにする。２０ｍｌのエタノールを添加した後、媒体を２９時間還流する。冷却後、減圧下での蒸発によって媒体を濃縮し、生じる黄色粉末をアルゴン圧下、シリカゲル（溶離液：９７／３  ジクロロメタン／メタノール）でのクロマトグラフィーによって精製する。０．６３ｇの６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−チオールが黄色粉末の形態で得られる。
融点：２４９℃（ケフラーベンチ）
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２４６；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝２４４；Ｔｒ＝０．７７分。
【０１５７】
（実施例７ｅ）
５−［４−フルオロフェニル）−２−ヒドラジニルピリジン
この化合物は、Ｒ．Ｃｈｕｒｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９５），６０（１２），３７５０−８によって記述されるように調製することができる。
【０１５８】
（実施例８）
Ｎ−｛６−［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
この化合物は、０．１３ｇの６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−アミン、０．０８１ｍｌの塩化シクロプロパンカルボニルおよび５ｍｌのピリジンを用いて、実施例２におけるように調製することができる。このようにして、０．１１ｇのＮ−｛６−［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミドが黄色固体の形態で得られる。
ＭＳ：方法Ｂ；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝４６２；［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ＝４６０；Ｔｒ＝０．９７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９２（ｍ，４Ｈ）１．９６（ｍ，１Ｈ）７．３４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．５Ｈｚ，２Ｈ）７．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．６１（ブロードｓ，１Ｈ）１２．５７（ブロードｍ，１Ｈ）。
【０１５９】
（実施例９）
６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−アミン
この化合物は以下の方法で調製することができる：
０．２５ｇの６−［（６−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾル−２−アミン、５ｍｌの１−２−ジメトキシエタン、１．２ｍｌのＮａＯＨ（１Ｎ水溶液）および０．１４ｇの（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ボロン酸の溶液をアルゴンの下で３０分間撹拌する。その後、２０ｍｇのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加し、この反応媒体を３０分間６５℃にする。次に、２０ｍｇのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加し、反応混合物を一晩還流する。さらに２０ｍｇのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび０．６１ｇの（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ボロン酸を添加する。この媒体を４時間還流し、２０℃近傍の温度で２日間撹拌したままにする。その後、１０ｍｌのジオキサン、１ｍｌの水および２０ｍｇのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加して媒体を密封管に移し、マイクロ波を用いて１５分間１５０℃にする。２０℃近傍の温度に戻った後、減圧下での蒸発によって媒体を濃縮する。このようにして得られる残滓を、アルゴン圧の下、シリカゲルで（溶離液：９５／５  ジクロロメタン／メタノール）クロマトグラフィー処理する。０．１４ｇの６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−アミンがオレンジ−褐色固体の形態で得られる。
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝３８０；［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ＝３７８；Ｔｒ＝０．５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．８８（ｓ，３Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｓ，２Ｈ）７．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）８．５７（ｓ，１Ｈ）。
【０１６０】
（実施例１０）
Ｎ−（６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
この化合物は、０．１３ｇの６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−アミン、０．０３４ｍｌの塩化シクロプロパンカルボニルおよび２ｍｌのピリジンを用いて、実施例２におけるように調製することができる。このようにして、０．１ｇのＮ−（６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドが淡黄色固体の形態で得られる。
融点から１９６℃（ケフラーベンチ）。
ＭＳ：方法Ｂ；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝４４８；［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ＝４４６；Ｔｒ＝３．３２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．８９−１．００（ｍ，４Ｈ）１．９４−２．０１（ｍ，１Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）８．５８（ｓ，１Ｈ）１２．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１６１】
（実施例１１）
Ｎ−（６−｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］−スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０１６２】
（実施例１１ａ）
Ｎ−（６−｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］−スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
この化合物は以下の方法で調製することができる：
１０４ｍｇの３−ブロモ−６−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、１００ｍｇの（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、１１０ｍｇの炭酸カリウムおよび１ｍｌのジメチルスルホキシドを密封ガラス管に投入する。この媒体を１８５℃で１２分間マイクロ波加熱する。２０℃近傍の温度に戻った後、媒体を６０ｍｌの水に注ぎ入れ、形成される沈殿を焼成ガラスを通して濾別し、水で洗浄し、スピンフィルター乾燥させ、乾燥させる。このようにして得られる固体を、アルゴン圧の下、シリカゲル（溶離液：８５／１５、次いで９０／１０  ジクロロメタン／メタノール）でクロマトグラフィー処理する。固体が得られ、これを２ｍｌのエタノールから摩砕して濾過し、１ｍｌのエタノールで２回、次いで１ｍｌのジエチルエーテルで３回洗浄して乾燥させる。８２ｍｇのＮ−（６−｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドが淡黄色固体の形態で得られる。
融点＞２６０℃（ケフラーベンチ）。
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝４３４；Ｔｒ＝０．６５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．８９−０．９９（ｍ，４Ｈ）１．９４−２．０３（ｍ，１Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５９−８．６５（ｍ，１Ｈ）１２．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１６３】
（実施例１１ｂ）
（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
この化合物は以下の方法で調製することができる：
２ｇの（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドおよび７０ｍｌのエタノールの懸濁液に、２０℃までの水８ｍｌ中に３３．６ｍｇのリン酸二水素カリウムの溶液、次いで３．２ｇのＤＬ−ジチオトレイトールを添加する。この反応媒体を還流温度で５時間撹拌した後、２０℃近傍の温度にする。次に、４００ｍｌの水を添加し、形成される沈殿を焼成ガラスを通して濾別して水で完全に洗浄し、スピンフィルター乾燥させた後、乾燥させる。１．５ｇの（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドが淡黄色固体の形態で得られる。
ＭＳ：方法Ｂ；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝２５１；［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ＝２４９；Ｔｒ＝３．７７分。
【０１６４】
（実施例１１ｃ）
（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
この化合物は以下の方法で調製することができる：
５．３ｍｌの塩化シクロプロパンカルボニルを、２０℃近傍の温度を維持しながら、１０ｇの２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾル−６−イルチオシアネート（市販製品）および１００ｍｌのピリジンの溶液に添加する。この反応媒体を４時間撹拌した後、５００ｍｌの水を添加する。形成される沈殿を焼成ガラスを通して濾別し、水で完全に洗浄してスピンフィルター乾燥させた後、乾燥させる。１３ｇの（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドが淡黄色固体の形態で得られ、前記化合物をこのまま次段階において用いる。
【０１６５】
（実施例１１ｄ）
３−ブロモ−６−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
この化合物は以下の方法で調製することができる：
０．０５８ｍｌの臭素および２ｍｌの水の溶液を、エタノール４ｍｌ中に１７０ｍｇの６−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの溶液に添加する。この反応混合物を２０℃近傍の温度で約２日間撹拌した後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液２０ｍｌを添加する。３０分間撹拌した後、形成される沈殿を焼成ガラスを通して濾別し、５ｍｌの水で３回洗浄してスピンフィルター乾燥させた後、乾燥させる。得られる固体残滓を、アルゴン圧の下、シリカゲル（溶離液：８５／１５  酢酸エチル／メタノール）でクロマトグラフィー処理する。１１０ｍｇの３−ブロモ−６−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンが白色固体の形態で得られる。
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝２６４；［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ＝２６２；Ｔｒ＝０．３５分。
【０１６６】
（実施例１１ｅ）
６−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
この化合物は以下の方法で調製することができる：
２７２ｍｇの（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ボロン酸を、４００ｍｇの６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（市販製品）、８ｍｌのジメチルスルホキシド、６９ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび２ｍｌの水中の溶液の状態にある４２４ｍｇの炭酸ナトリウムの混合物に添加する。この反応媒体を１５０℃で２０分間マイクロ波加熱する。２０℃近傍の温度に戻った後、減圧下での蒸発によって媒体を濃縮し、次に４０ｍｌの水に溶解する。水相を２０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。水相中に形成される沈殿を焼成ガラスを通して濾別し、水で洗浄してスピンフィルター乾燥させた後、乾燥させる。２００ｍｇの６−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］−ピリジンが白色固体の形態で得られる。
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝１８６；［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ＝１８４；Ｔｒ＝０．２１分。
【０１６７】
（実施例１２）
Ｎ−（６−｛［６−（（３−フルオロ−４−メチル）フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０１６８】
（実施例１２ａ）
Ｎ−（６−｛［６−（（３−フルオロ−４−メチル）フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
この化合物は、３４８ｍｇの３−ブロモ−６−（（３−フルオロ−４−メチル）フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、２５０ｍｇの（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、２８０ｍｇの炭酸カリウムおよび４ｍｌのジメチルスルホキシドを用いて、実施例１１ａにおけるように調製することができる。１４６ｍｇのＮ−（６−｛［６−（（３−フルオロ−４−メチル）フェニル）［１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドが白色固体の形態で得られる。
融点＝１９１℃（ケフラーベンチ）。
【０１６９】
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝４７６；［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ＝４７４；Ｔｒ＝１．０４分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．８９−０．９６（ｍ，４Ｈ）１．９３−２．００（ｍ，１Ｈ）２．２８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）７．４０−７．４９（ｍ，３Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）８．６１−８．６６（ｍ，１Ｈ）１２．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１７０】
（実施例１２ｂ）
３−ブロモ−６−（（３−フルオロ−４−メチル）フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］−ピリジン
この化合物は以下の方法で調製することができる：
４５０ｍｇの６−（（３−フルオロ−４−メチル）フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、１０ｍｌのクロロホルムおよび３５６ｍｇのＮ−ブロモスクシンイミドの混合物を一晩還流させる。この媒体を２０℃近傍の温度まで冷却した後、減圧下での蒸発によって濃縮する。このようにして得られる残滓を，アルゴン圧の下、シリカゲル（溶離液：８０／２０  酢酸エチル／メタノール）でクロマトグラフィー処理する。５３４ｍｇの３−ブロモ−６−（（３−フルオロ−４−メチル）フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンがベージュの固体の形態で得られる。
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝３０６；Ｔｒ＝０．８８分。
【０１７１】
（実施例１２ｃ）
６−（（３−フルオロ−４−メチル）フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
この化合物は、４００ｍｇの６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（市販製品）、８ｍｌのジメチルスルホキシド、６９ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、水２ｍｌ中の溶液としての４２４ｍｇの炭酸ナトリウムおよび３７０ｍｇの（（３−フルオロ−４−メチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例１１ｅにおけるように調製することができる。４５６ｍｇの６−（（３−フルオロ−４−メチル）フェニル）［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンが白色固体の形態で得られる。
融点＝２３６℃（ケフラーベンチ）。
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝２２８；Ｔｒ＝０．７１分。
【０１７２】
（実施例１３）
Ｎ−（６−（［６−（３−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０１７３】
（実施例１３ａ）
Ｎ−（６−｛［６−（３−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
この化合物は、４８０ｍｇの３−ブロモ−６−（３−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、４１１ｍｇの（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、４５４ｍｇの炭酸カリウムおよび１０ｍｌのジメチルスルホキシドを用いて、実施例１１ａにおけるように調製することができる。１４８ｍｇのＮ−（６−｛［６−（３−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドがベージュの固体の形態で得られる。
融点＞２６０℃（ケフラーベンチ）。
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝４６２；［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ＝４６０；Ｔｒ＝０．９８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）１．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２３−７．３１（ｍ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５０−７．７０（ｍ，４Ｈ）７．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１７４】
（実施例１３ｂ）
３−ブロモ−６−（３−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
この化合物は、３６０ｍｇの６−（３−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、１０ｍｌのクロロホルムおよび３００ｍｇのＮ−ブロモスクシンイミドを用いて、実施例１２ｂにおけるように調製することができる。４８０ｍｇの３−ブロモ−６−（３−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンが黄土色固体の形態で得られる。
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝２９２；Ｔｒ＝０．７７分。
【０１７５】
（実施例１３ｃ）
６−（３−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
この化合物は、４００ｍｇの６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（市販製品）、８ｍｌのジメチルスルホキシド、６９ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、水２ｍｌ中の溶液としての４２４ｍｇの炭酸ナトリウムおよび３４５ｍｇの（３−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１２ｃにおけるように調製することができる。３６１ｍｇの６−（（３−フルオロ−４−メチル）フェニル）［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンが白色固体の形態で得られる。
融点＝２１０℃（ケフラーベンチ）．
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝２１４；Ｔｒ＝０．５９分。
【０１７６】
（実施例１４）
Ｎ−（６−｛［６−（１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾ−チアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０１７７】
（実施例１４ａ）
Ｎ−（６−｛［６−（１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロ−プロパンカルボキサミド
この化合物は、２４０ｍｇの３−ブロモ−６−（１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、１７０ｍｇの（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、１７０ｍｇの炭酸カリウムおよび４ｍｌのジメチルスルホキシドを用いて、実施例１１ａにおけるように調製することができる。２４０ｍｇのＮ−（６−｛［６−（１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドが白色固体の形態で得られる。
融点から１１０℃（ケフラーベンチ）。
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝５６２；［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ＝５６０；Ｔｒ＝０．８４分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９０−０．９８（ｍ，４Ｈ）１．２７−１．６７（ｍ，６Ｈ）１．９１−２．０１（ｍ，１Ｈ）３．３２−３．３９（ｍ，１Ｈ）３．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ）３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ）３．８９−３．９８（ｍ，１Ｈ）４．２３−４．３６（ｍ，２Ｈ）４．５１（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）８．５８（ｓ，１Ｈ）１２．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１７８】
（実施例１４ｂ）
３−ブロモ−６−（１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
この化合物は、４４０ｍｇの６−（１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］−ピリジン、１０ｍｌのクロロホルムおよび２２６ｍｇのＮ−ブロモスクシンイミドを用いて、実施例１２ｂにおけるように調製することができる。２４５ｍｇの３−ブロモ−６−（１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンが無色ラッカーの形態で得られる。
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝３９２；Ｔｒ＝０．６４分。
【０１７９】
（実施例１４ｃ）
６−（１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
この化合物は、３２０ｍｇの６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（市販製品）、１５ｍｌの１，２−ジメトキシエタン、６９ｍｇのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、３．２ｍｌのＮａＯＨ（１Ｎ水溶液）および９９０ｍｇの１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例９におけるように調製することができる。４４５ｍｇの６−（１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンが結晶化する黄色油の形態で得られる。
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝３１４；Ｔｒ＝０．４９分。
【０１８０】
（実施例１４ｄ）
１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
この化合物は、特許ＵＳ２００７／０２６５２７２、第３９頁に記述されるように調製することができる。
【０１８１】
（実施例１５）
Ｎ−（６−｛［６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
この化合物は以下の方法で調製することができる：
４５ｍｇのＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５  ｆｏｒｍ  Ｈ＋樹脂を、２１５ｍｇのＮ−（６−｛［６−（１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドおよび１０ｍｌのメタノールの溶液に添加し、この反応媒体を２０℃近傍の温度で１６時間撹拌する。５ｍｌのジクロロメタンを添加した後、２０℃近傍の温度での同じ撹拌で、４日の合計期間にわたって、反応（ＬＣ／ＭＳによって監視）が完了するように樹脂を、即ち、連続的に４５ｍｇ、４０ｍｇ、次いで１５０ｍｇの樹脂を再度添加する。次に、この反応媒体を濾過し、樹脂を２８％のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（体積基準で１２／３／０．５）の混合液１５ｍｌで４回洗浄する。得られる濾液を減圧下での蒸発によって濃縮する。このようにして、６５ｍｇのＮ−（６−｛［６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドが白色固体の形態で得られる。
融点から１８２℃（ケフラーベンチ）。
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝４７８；［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ＝４７６；Ｔｒ＝０．６３分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．８８−１．００（ｍ，４Ｈ）１．９１−２．０３（ｍ，１Ｈ）３．７５（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）４．１６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）４．９５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）。
【０１８２】
（実施例１６）
Ｎ−（６−｛［６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０１８３】
（実施例１６ａ）
Ｎ−（６−｛［６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
この化合物は以下の方法で調製することができる：
１０２ｍｇの２−メチルプロパン−２−イル  ４−｛４−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル｝スルファニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾル−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレートおよび１．５２ｍｌの塩酸（ジオキサン中の４Ｎ溶液）の混合物を２０℃近傍の温度で一晩撹拌した後、減圧下での蒸発によって濃縮する。このようにして得られる残滓を５ｍｌのジイソプロピルエーテルに溶解した後、焼成ガラスを通して濾過し、２ｍｌのジイソプロピルエーテルで２回洗浄してスピンフィルター乾燥させた後、乾燥させる。１０１ｍｇのＮ−（６−｛［６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩が黄土色固体の形態で得られる。
融点＞２６０℃（ケフラーベンチ）。
ＭＳ：方法Ｂ；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝５１７；［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ＝５１５；Ｔｒ＝２．６６分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．８５−１．０１（ｍ，４Ｈ）１．９３−２．０５（ｍ，１Ｈ）２．０５−２．３０（ｍ，４Ｈ）３．０２−３．１８（ｍ，２Ｈ）３．３３−３．４４（ｍ，２Ｈ）４．４２−４．５７（ｍ，１Ｈ）７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｓ，２Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）１２．７０（ｓ，１Ｈ）。
【０１８４】
（実施例１６ｂ）
２−メチルプロパン−２−イル  ４−｛４−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル｝スルファニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾル−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキレート
この化合物は、１３４ｍｇの２−メチルプロパン−２−イル  ４−｛４−［（３−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン）−６−イル］−１Ｈ−ピラゾル−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキレート、８３ｍｇの（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、８３ｍｇの炭酸カリウムおよび３．５ｍｌのジメチルスルホキシドを用いて、実施例１１ａにおけるように調製することができる。１０３ｍｇの２−メチルプロパン−２−イル  ４−｛４−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル｝スルファニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾル−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキレートがベージュの固体の形態で得られる。
ＭＳ：方法Ａ；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝６１７；［Ｍ−Ｈ］―  ｍ／ｚ＝６１５；Ｔｒ＝０．９９分。
【０１８５】
（実施例１６ｃ）
２−メチルプロパン−２−イル  ４−｛４−［（３−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン）−６−イル］−１Ｈ−ピラゾル−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキレート
この化合物は、１２０ｍｇの２−メチルプロパン−２−イル  ４−［４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ピペリジン−１−カルボキレート、５ｍｌのクロロホルムおよび５８ｍｇのＮ−ブロモスクシンイミドを用いて、実施例１２ｂにおけるように調製することができる。１３４ｍｇの２−メチルプロパン−２−イル  ４−｛４−［｛３−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ）ピリジン）−６−イル］−１Ｈ−ピラゾル−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキレートが緑色固体の形態で得られる。
ＭＳ：方法Ｂ；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝４４７；［Ｍ−Ｈ］−＋ＨＣＯＯＨ  ｍ／ｚ＝４９１；Ｔｒ＝３．７１分。
【０１８６】
（実施例１６ｄ）
２−メチルプロパン−２−イル  ４−［４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
この化合物は、１８０ｍｇの６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（市販製品）、１０ｍｌの１，２−ジメトキシエタン、３５ｍｇのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、１．８ｍｌのＮａＯＨ（１Ｎ水溶液）および３７７ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾル−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例９におけるように調製することができる。１２０ｍｇの２−メチルプロパン−２−イル  ４−［４−（｛１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ピペリジン−１−カルボキレートが無色ラッカーの形態で得られる。
ＭＳ：方法Ｂ；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝３６９；［Ｍ−Ｈ］−＋ＨＣＯＯＨ  ｍ／ｚ＝４１３；Ｔｒ＝３．２５分。
【０１８７】
（実施例１６ｅ）
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾル−１−イル］ピペリジン−１−カルボキレート
この化合物は特許ＷＯ２００７／０６６１８７、第３４頁に記述されるように調製することができる。
【０１８８】
（実施例１７）
医薬組成物
以下の配合物に相当する錠剤を調製した：
実施例７の生成物                            ０．２ｇ
１ｇの完成錠剤用の賦形剤
（賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム）。
実施例７は医薬調製品の一例として理解され、所望であれば、この調製を本発明における実施例中の他の生成物で行うことが可能である。
【０１８９】
薬理の項
実験プロトコル
ｉ）ＭＥＴ、細胞質ドメインの発現および精製
バキュロウイルスにおける発現
ｐＦａｓｔＢａｃ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）内のＨｉｓ−Ｔｅｖ−ＭＥＴ（９５６−１３９０）組換えＤＮＡを昆虫細胞にトランスフェクトし、幾つかのウイルス増幅工程の後、最終バキュロウイルス貯蔵物を関心タンパク質の発現について試験する。
２７℃で７２時間、組換えウイルスに感染させた後、ＳＦ２１細胞培養物を遠心によって収穫し、細胞ペレットを−８０℃で保存する。
【０１９０】
精製
細胞ペレットを溶解バッファ（バッファＡ［５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１ｍＭ  ＴＥＣＰ］；＋プロテアーセ阻害剤のカクテル、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、ＥＤＴＡ非含有、ｒｅｆ  １８７３５８０）に再懸濁し、混合物が均一になるまで４℃で撹拌した後、「Ｄｏｕｎｃｅ」タイプの装置を用いて機械的に溶解させる。
遠心の後、溶解上清をニッケルキレート樹脂（Ｈｉｓ−Ｔｒａｐ  ６  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ（商標）、ＧＥ  ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ）を共に４℃で２時間温置する。２０体積のバッファＡで洗浄した後、この懸濁液をカラムに充填し、バッファＢの勾配（バッファＡ＋２９０ｍＭイミダゾール）でタンパク質を溶出する。
電気泳動分析（ＳＤＳ  ＰＡＧＥ）のため、関心タンパク質を含有する画分を合わせ、限外濾過（１０ｋＤａカットオフ）によって濃縮し、バッファＡで平衡化した排除クロマトグラフィーカラム（Ｓｕｐｅｒｄｅｘ（商標）２００、ＧＥ  ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ）に注入する。
ヒスチジンタグの酵素的開裂の後、バッファＡで平衡化した新規ＩＭＡＣニッケルキレートクロマトグラフィーカラム（Ｈｉｓ−Ｔｒａｐ  ６  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ（商標）、ＧＥ  ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ）にタンパク質を再注入する。バッファＢの勾配で溶出し、電気泳動（ＳＤＳ  ＰＡＧＥ）後の関心タンパク質を含有する画分を最終的に合わせ、−８０℃で保存する。
自己リン酸化タンパク質を産生するため、上記画分を、２ｍＭ  ＡＴＰ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２および４ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４の添加の後、周囲温度で１時間温置する。５ｍＭのＥＤＴＡで反応を停止させた後、反応混合物をバッファＡ＋４ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４で予備平衡化したＨｉＰｒｅｐ脱塩カラム（ＧＥ  ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ）に注入し、関心タンパク質を含有する画分（ＳＤＳ  ＰＡＧＥ分析）を合わせて−８０℃で保存する。リン酸化の程度を質量分析（ＬＣ−ＭＳ）およびペプチドマッピングによって確認する。
【０１９１】
ＩＩ）試験ＡおよびＢ
Ａ）試験Ａ：９６ウェル形式でのＨＴＲＦ  ＭＥＴアッセイ
５ｎＭの最終濃度のＭＥＴを、５０μｌの最終体積の酵素反応において、試験分子の存在下（０．１７ｎＭから１０μＭの最終濃度範囲、３％  ＤＭＳＯ最終濃度）、１０ｍＭ  ＭＯＰＳバッファ、ｐＨ７．４、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ  ２０中で温置する。基質溶液で反応を開始し、１μｇ／ｍｌ  ポリ−（ＧＡＴ）、１０μＭ  ＡＴＰおよび５ｍＭ  ＭｇＣｌ２の最終濃度を得る。周囲温度で１０分間の温置の後、ウェルあたり８０ｎｇのストレプトアビジン６１ＳＡＸＬＢ  Ｃｉｓ−Ｂｉｏ  Ｉｎｔ．および１８ｎｇの抗−ホスホチロシンＭａｂ  ＰＴ６６−Ｅｕｒｏｐｉｕｍ  Ｃｒｙｐｔａｔｅの存在下で５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、５００ｍＭフッ化カリウム、０．１％  ＢＳＡおよび１３３ｍＭ  ＥＤＴＡの最終溶液が得られるように、３０μｌ混合物で反応を停止させる。周囲温度で２時間の温置の後、ＴＲＡＣＥ／ＨＴＲＦ技術用の読取機を用いて２つの波長、６２０ｎｍおよび６６５ｎｍで読み取りを行い、６６５／６２０比から阻害％を算出する。
実験の項の実施例における式（Ｉ）の生成物に対してこの試験Ａで得られる結果は、ＩＣ５０が５００ｎＭ未満、特に、１００ｎＭ未満であるようなものである。
【０１９２】
Ｂ）試験Ｂ：ＭＥＴの自己リン酸化の阻害；ＥＬＩＳＡ技術（ｐｐｐＹ１２３０、１２３４、１２３５）
ａ）細胞溶解物：ＭＫＮ４５細胞を、２００μｌのＲＰＭＩ培地＋１０％  ＦＣＳ＋１％  Ｌ−グルタミン中に２００００細胞／ウェルで、９６ウェルプレート（セルコートＢＤポリリジン）に播種する。これらを恒温槽内で２４時間接着したままにする。
播種の翌日に細胞を６つの濃度の生成物で１時間、２回ずつ処理する。少なくとも３つの対照ウェルを同じ最終量のＤＭＳＯで処理する。
生成物の希釈：純粋ＤＭＳＯ中に１０ｍＭの貯蔵物−純粋ＤＭＳＯ中に増分３で１０ｍＭから３０μＭの範囲−培養培地で１／５０に中間希釈した後、１０μｌを除去して細胞（２００μｌ）に直接添加：１００００から３０ｎＭの最終範囲。
温置の最後に、上清を慎重に除去し、２００μｌのＰＢＳですすぎを行う。次に、１００μｌの溶解バッファを氷上のウェル内に直接入れ、４℃で３０分間温置する。溶解バッファ：１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１０％グリセロール、０．１％  ＳＤＳ、０．５％デオキシコレート、２０ｍＭ  ＮａＦ、２ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ  ＰＭＳＦおよび抗プロテアーゼのカクテル。
１００μｌの溶解物をＶ底ポリプロピレンプレートに移し、直ちにＥＬＩＳＡを行うか、またはプレートを−８０℃で凍結する。
【０１９３】
ｂ）ＰｈｏｓｐｈｏＭＥＴ  ＥＬＩＳＡ  ＢｉｏＳｏｕｒｃｅキットＫＨＯ０２８１
７０ｍｌのキット希釈バッファ＋３０μＬの細胞溶解物、またはブランクに対しては３０μｌの溶媒バッファをキットプレートの各ウェルに添加する。穏やかに撹拌しながら周囲温度で２時間、温置する。
ウェルを４００μｌのキット洗浄バッファで４回すすぐ。１００μｌの抗−ｐｈｏｓｐｈｏ  ＭＥＴ抗体と共に周囲温度で１時間温置する。
ウェルを４００μｌのキット洗浄バッファで４回すすぐ。１００μｌの抗−ウサギＨＲＰ抗体と共に周囲温度で３０分間温置する（色原体のみのウェルは除く）。
ウェルを４００μｌのキット洗浄バッファで４回すすぐ。１００μＬの色原体を導入し、暗所、周囲温度で３０分間温置する。
１００μｌの停止液で反応を停止させる。プレートをＷａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒプレートリーダーで遅延なしに、４５０ｎＭ、０．１秒で読み取る。
【０１９４】
Ｃ）試験Ｃ：１４Ｃ−チミジンパルスによる細胞増殖の測定
細胞をＣｙｔｏｓｔａｒ  ９６ウェルプレート内に、３７℃および５％  ＣＯ２で４時間、１８０ｍｌで播種する：ＤＭＥＭ培地＋１０％ウシ胎仔血清＋１％  Ｌ−グルタミン中にウェルあたり２５００細胞の割合のＨＣＴ１１６細胞およびＲＰＭＩ培地＋１０％ウシ胎仔血清＋１％  Ｌ−グルタミン中にウェルあたり７５００細胞の割合のＭＫＮ４５細胞。これらの４時間の温置の後、生成物１０μｌをＥＬＩＳＡについて述べられる希釈法に従った２０倍濃縮液として添加する。生成物は、３の増分で１００００ｎＭから０．３ｎＭまで、１０の濃度で２回ずつ試験する。
７２時間の処理の後、ウェルあたり０．１ＭＣｉが得られるように１０μＣｉ／ｍｌの１４Ｃ−チミジン１０ｍｌを添加する。１４Ｃ−チミジンの取り込みをＭｉｃｒｏ−Ｂｅｔａ装置（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で２４時間のパルスおよび９６時間の処理の後に測定する。
アッセイのすべての工程はＢＩＯＭＥＫ２０００またはＴＥＣＡＮステーションで自動化される。
実験の項における例としての式（Ｉ）の生成物についてこの試験Ｂで得られる結果はＩＣ５０が１０マイクロＭ未満、特に、１マイクロＭ未満であるようなものである。
【０１９５】
実験の項における例としての生成物について得られる結果を、以下のように、以下の薬理学的結果の表に示す：
試験Ａについて、記号＋は５００ｎＭ未満に対応し、記号＋＋は１００ｎＭ未満に対応する；
試験Ｂについて、記号＋は５００ｎＭ超に対応し、記号＋＋は１００ｎＭ未満に対応する；
試験Ｃについて、記号＋は１０マイクロＭ未満に対応し、記号＋＋は１マイクロＭに対応する。
【０１９６】
【表１】
2011528337.tif 000016
【国際調査報告】
2011528337.tif 000023
2011528337.tif 000024
2011528337.tif 000025
2011528337.tif 000026
2011528337.tif 000027
2011528337.tif 000028
2011528337.tif 000029
2011528337.tif 000030