(57)【要約】本発明は、その広い範囲が、アルファ−アドレナリン受容体、ドーパミン受容体、ヒスタミン受容体、イミダゾリン受容体及び５−ＨＴ７セロトニン（ｓｅｒａｔｉｎｉｎ）受容体を含むセロトニン（ｓｅｒａｔｉｎｉｎ）受容体を同時に含んでなる、遊離塩基の形態の一般式１の化合物、幾何異性体、ラセミ混合物又は個々の光学異性体、そして更に医薬的に受容可能な塩及び／又は水和物の形態としての新規なリガンドに関し：式中、Ｒ１は、アミノ基置換基、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキル、アシル、ヘテロシクリル、アルコキシカルボニル及び置換されたスルホニルであり；Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヘテロシクリル又は置換されたスルホニルを含む環式基置換基であり；Ａｒは、恐らくヘテロシクリルと縮合した、所望により置換されていてもよいアリール、又は所望により置換されていてもよいヘテロシクリルであり；Ｗは、所望により置換されていてもよいＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ基、所望により置換されていてもよいＣ≡Ｃ基、ＳＯ２基であり；ｎ＝１又は２であり；ｍ＝１、２又は３であり；連続線とそれに沿った点線と一緒の以下の式：2011507835.tif 000156の線は、単結合又は二重結合を表す。ヒト及び動物の中枢神経系の疾病及び状態を治療するために使用される医薬物質、医薬物質としての形態で新規なリガンドを含有する医薬組成物、新規な医薬剤も、更に開示される。
2011507835.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルファ−アドレナリン作動性、ドーパミン、ヒスタミン、イミダゾリン、セロトニン受容体に対して同時に生物学的活性を示すリガンドであって、以下の一般式１：
【化１】
2011507835.tif 000123
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、アシル、ヘテロシクリル、アルコキシカルボニル、置換されたスルホニルから選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、芳香族のヘテロシクリル又は置換されたスルホニルから選択される環系の置換基であり；
Ａｒは、必ずしもヘテロシクリルと縮合していなくてもよい所望により置換されていてもよいアリール、又は所望により置換されていてもよい芳香族のヘテロシクリルを表し；
Ｗは、所望により置換されていてもよい（ＣＨ２）ｍ基、所望により置換されていてもよいエテニル基−ＣＨ＝ＣＨ−、所望により置換されていてもよいプロペニル基−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、エチニル基−Ｃ≡Ｃ−、又はＳＯ２基を表し；
ｎ＝１又は２であり；そしてｍ＝１、２又は３であり、
点線を伴う実線、即ち、以下の式：
【化２】
2011507835.tif 000124
は、単結合又は二重結合を表す］
の化合物、その塩基、幾何異性体、ラセミ混合物又は個々の光学異性体の形態、並びに医薬的に受容可能な塩及び／又はこれらの水和物である、前記リガンド。
【請求項２】
α１Ａ−、α１Ｂ−、α１Ｄ−及びα２Ａ−アドレナリン作動性受容体に対して、同時に生物学的活性を示す、請求項１に記載のリガンド。
【請求項３】
ドーパミンＤ１、Ｄ２Ｓ、Ｄ３及びＤ４．２受容体に対して、同時に生物学的活性を示す、請求項１に記載のリガンド。
【請求項４】
ヒスタミンＨ１及びＨ２受容体に対して、同時に生物学的活性を示す、請求項１に記載のリガンド。
【請求項５】
イミダゾリンＩ２受容体に対して、生物学的活性を示す、請求項１に記載のリガンド。
【請求項６】
セロトニン５−ＨＴ７受容体に対して、生物学的活性を示す、請求項１に記載のリガンド。
【請求項７】
セロトニン５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６及び５−ＨＴ７受容体に対して、同時に生物学的活性を示す、請求項１に記載のリガンド。
【請求項８】
以下の一般式１．１の置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール、及び以下の一般式１．２の１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩：
【化３】
2011507835.tif 000125
［式中：Ｒ１、Ｒ２及びＡｒは、上記で定義したとおりであり；
Ｒ３は、水素原子、ヒドロキシル基又はアルキルを表し；
２本の点線を伴う実線、即ち以下の式：
【化４】
2011507835.tif 000126
は、単結合、二重結合又は三重結合を表すことができる］
である、請求項１ないし７のいずれか１項に記載のリガンド。
【請求項９】
以下の一般式１．１．１の置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール、及び以下の一般式１．２．１の１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩：
【化５】
2011507835.tif 000127
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒは、全て上記で定義したとおりである］
である、請求項８に記載のリガンド。
【請求項１０】
以下の一般式１．１．２の置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール、及び以下の一般式１．２．２の１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩：
【化６】
2011507835.tif 000128
［式中：Ｒ２、Ｒ３及びＡｒは、全て上記で定義したとおりである］
である、請求項９に記載のリガンド。
【請求項１１】
以下の一般式１．１．２（１）、１．１．２（２）、１．１．２（３）、１．１．２（４）、１．１．２（５）及び１．１．２（６）の置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩：
【化７】
2011507835.tif 000129
［式中：Ｒ２及びＲ３は、全て上記で定義したとおりであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、ＣＮ、及び置換されたアミノ基から選択される環系の置換基を表す］
である、請求項１０に記載のリガンド。
【請求項１２】
２−メチル−５−フェネチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール  １．１．２（１−１）、
２，８−ジメチル−５−フェネチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール  １．１．２（１−２）、
２，８−ジメチル−５−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール  １．１．２（１−３）、
２−メチル−５−フェネチル−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール  １．１．２（１−４）、
２−メチル−５−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール  １．１．２（１−６）、
２−メチル−５−フェネチル−８−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール  １．１．２（１−７）、
２，８−ジメチル−５−（２−フェニル−２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール  １．１．２（１−１０）、
２，８−ジメチル−５−［２−（４−ジメチルアミノフェニル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール  １．１．２（１−１１）、
２，８−ジメチル−５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール  １．１．２（１−１３）、
２，８−ジメチル−５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール  １．１．２（１−１５）、
２，８−ジメチル−５−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール  １．１．２（１−１７）、
２−メチル−５−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール  １．１．２（１−２０）
２，８−ジメチル−５−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール  １．１．２（２−２）、
２，８−ジメチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール  １．１．２（３−２）、
２，８−ジメチル−５−［２−（４−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール  １．１．２（４−１）、
２，８−ジメチル−５−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール  １．１．２（５−１）の遊離塩基として、及び／又は医薬的に受容可能なこれらの塩、並びに
２，８−ジメチル−５−［２−（４−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール・ビス−メチルスルホン酸塩  １．１．２（４−４）・２ＣＨ３ＳＯ３Ｈ、及び
２，８−ジメチル−５−［２−（４−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール・ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩  １．１．２（４−５）・１／２ＮＤＳＡ：
【化８】
2011507835.tif 000130
【化９】
2011507835.tif 000131
から選択される、請求項１１に記載のリガンド。
【請求項１３】
以下の一般式１．２．２（１）、１．２．２（２）、１．２．２（３）、１．２．２（４）、１．２．２（５）及び１．２．２（６）：
【化１０】
2011507835.tif 000132
［式中：Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、全て上記で定義したとおりである］
の置換された１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩である、請求項１０に記載のリガンド。
【請求項１４】
２−メチル−６−フェネチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール  １．２．２（１−１）、
２，９−ジメチル−６−フェネチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール  １．２．２（１−２）、
２−メチル−６−フェネチル−９−メトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール  １．２．２（１−４）、
２−メチル−６−フェネチル−９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール  １．２．２（１−５）、
２−メチル−６−フェネチル−９−トリフルオロメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール  １．２．２（１−７）、
２，９−ジメチル−６−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール  １．２．２（１−８）、
２，９−ジメチル−６−［２−（４−メチルフェニル）−エチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール  １．２．２（１−９）、
２，９−ジメチル−６−［２−（４−メトキシフェニル）エチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール  １．２．２（１−１０）、
２，９−ジメチル−６−［２−（４−フルオロフェニル）エチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール  １．２．２（１−１２）、
２，９−ジメチル−６−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール  １．２．２（１−１３）、
２−メチル−６−［２−（４−メチルフェニル）エチル）−９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール  １．２．２（１−１５）：
【化１１】
2011507835.tif 000133
及び医薬的に受容可能なこれらの塩；
から選択される、請求項１３に記載のリガンド。
【請求項１５】
以下の一般式１．３の置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール、及び以下の一般式１．４の１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩：
【化１２】
2011507835.tif 000134
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ及び点線を伴う実線、即ち以下の式：
【化１３】
2011507835.tif 000135
は、全て上記で定義したとおりである；］
である、請求項１−７のいずれか１項に記載のリガンド。
【請求項１６】
以下の一般式１．３．１、１．３．２、１．３．３の置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール、及び以下の一般式１．４．３の１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩：
【化１４】
2011507835.tif 000136
［式中：Ｒ１、Ｒ２及びＡｒは、全て上記で定義したとおりである］
である、請求項１５に記載のリガンド。
【請求項１７】
以下の一般式１．５の置換された２，３，４，４а，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール、及び以下の一般式１．６の１，２，３，４，５，５ａ，６，１０ｂ−オクタヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩：
【化１５】
2011507835.tif 000137
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ及びＷは、全て上記で定義したとおりである］
である、請求項１−７のいずれか１項に記載のリガンド。
【請求項１８】
以下の一般式１．５．１の置換されたｃｉｓ−２，３，４，４а，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール、及び以下の一般式１．６．１のｃｉｓ−１，２，３，４，５，５ａ，６，１０ｂ−オクタヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩：
【化１６】
2011507835.tif 000138
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ及びＷは、全て上記で定義したとおりである］
である、請求項１７に記載のリガンド。
【請求項１９】
以下の一般式１．５．２の置換されたｔｒａｎｓ−２，３，４，４а，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール、及び以下の一般式１．６．２のｔｒａｎｓ−１，２，３，４，５，５ａ，６，１０ｂ−オクタヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩：
【化１７】
2011507835.tif 000139
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ及びＷは、全て上記で定義したとおりである］
である、請求項１７に記載のリガンド。
【請求項２０】
以下の一般式１．７の置換され、水素化された１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール、及び以下の一般式１．８の水素化されたアゼピノ［４，３−ｂ］インドール、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩：
【化１８】
2011507835.tif 000140
［式中：Ｒ１、Ｒ２及びＡｒは、全て上記で定義したとおりである］
である、請求項１−７のいずれか１項に記載のリガンド。
【請求項２１】
以下の一般式１．９の置換され、水素化された１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール及び以下の一般式１．１０の水素化されたアゼピノ［４，３−ｂ］インドール、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩：
【化１９】
2011507835.tif 000141
［式中：Ｒ１、Ｒ２及びＡｒは、全て上記で定義したとおりである］
である、請求項１−７のいずれか１項に記載のリガンド。
【請求項２２】
５−ベンジル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール・塩酸塩  １．９（１）・ＨＣｌ、
５−ベンジル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール・メタンスルホン酸塩  １．９（１）・СＨ３ＳＯ３Ｈ、
５−ベンジル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール・ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩  １．９（１）・１／２ＮＤＳＡ：
【化２０】
2011507835.tif 000142
である、請求項２１に記載のリガンド。
【請求項２３】
一般式、１、１．１、１．１．１、１．１．２、１．１．２（１）、１．１．２（２）、１．１．２（３）、１．１．２（４）、１．１．２（５）、１．１．２（６）、１．２、１．２．１、１．２．２、１．２．２（１）、１．２．２（２）、１．２．２（３）、１．２．２（４）、１．２．２（５）、１．２．２（６）、１．３、１．４、１．５、１．５．１、１．５．２、１．６、１．６．１、１．６．２、１．７、１．８、１．９、１．１０の遊離塩基の形態であるリガンド、及び医薬的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、幾何異性体、ラセミ混合物又は個々の光学異性体並びに医薬的に受容可能なこれらの塩である、アルファ−アドレナリン作動性、ドーパミン、ヒスタミン、イミダゾリン、セロトニン受容体の過剰又は低活性化に伴う、ＣＮＳの疾病及び神経障害の治療及び予防を意図する医薬組成物及び医薬のための活性成分。
【請求項２４】
一般式、１．１．２（１−１）、１．１．２（１−２）、１．１．２（１−３）、１．１．２（１−４）、１．１．２（１−６）、１．１．２（１−７）、１．１．２（１−１０）、１．１．２（１−１１）、１．１．２（１−１３）、１．１．２（１−１５）、１．１．２（１−１７）、１．１．２（１−２０）、１．１．２（２−２）、１．１．２（３−２）、１．１．２（４−１）、１．１．２（４−４）、１．１．２（４−５）、１．１．２（５−１）、１．２．２（１−１）、１．２．２（１−２）、１．２．２（１−４）、１．２．２（１−５）、１．２．２（１−７）、１．２．２（１−８）、１．２．２（１−９）、１．２．２（１−１０）、１．２．２（１−１２）、１．２．２（１−１３）、１．２．２（１−１５）、１．９（１）のリガンド及び医薬的に受容可能なこれらの塩である、請求項２３に記載の活性成分。
【請求項２５】
２，８−ジメチル−５−［２−（４−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール・ビス−メタンスルホン酸塩  １．１．２（４−４）、
２，８−ジメチル−５−［２−（４−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール・ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩  １．１．２（４−５）、
５−ベンジル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール・塩酸塩  １．９（１）・ＨＣｌ、
５−ベンジル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール・メタンスルホン酸塩  １．９（１）・СＨ３ＳＯ３Ｈ、
５−ベンジル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール・ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩  １．９（１）・１／２ＮＤＳＡ
である、請求項２３及び２４のいずれか１項に記載の活性成分。
【請求項２６】
医薬的に有効な量の、遊離塩基、幾何異性体、ラセミ混合物又は個々の光学異性体、医薬的に受容可能な塩及び／又はこれらの水和物の形態の一般式、１、１．１、１．１．１、１．１．２、１．１．２（１）、１．１．２（２）、１．１．２（３）、１．１．２（４）、１．１．２（５）、１．１．２（６）、１．２、１．２．１、１．２．２、１．２．２（１）、１．２．２（２）、１．２．２（３）、１．２．２（４）、１．２．２（５）、１．２．２（６）、１．３、１．４、１．５、１．５．１、１．５．２、１．６、１．６．１、１．６．２、１．７、１．８、１．９、１．１０の活性成分を含んでなる、アルファ−アドレナリン作動性、ドーパミン、ヒスタミン、イミダゾリン、セロトニン受容体を含む広い範囲の受容体特異的活性を持つ医薬組成物。
【請求項２７】
医薬的に有効な量の一般式、１．１．２（１−１）、１．１．２（１−２）、１．１．２（１−３）、１．１．２（１−４）、１．１．２（１−６）、１．１．２（１−７）、１．１．２（１−１０）、１．１．２（１−１１）、１．１．２（１−１３）、１．１．２（１−１５）、１．１．２（１−１７）、１．１．２（１−２０）、１．１．２（２−２）、１．１．２（３−２）、１．１．２（４−１）、１．１．２（４−４）、１．１．２（４−５）、１．１．２（５−１）、１．２．２（１−１）、１．２．２（１−２）、１．２．２（１−４）、１．２．２（１−５）、１．２．２（１−７）、１．２．２（１−８）、１．２．２（１−９）、１．２．２（１−１０）、１．２．２（１−１２）、１．２．２（１−１３）、１．２．２（１−１５）の活性成分、及びその医薬的に受容可能な塩及び／又は水和物を含んでなる、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
医薬的に有効な量の一般式、１．１．２（４−４）、１．１．２（４−５）、１．９（１）・ＨＣｌ、１．９（１）・СＨ３ＳＯ３Ｈ、１．９（１）・１／２ＮＤＳＡの活性成分を含んでなる、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
少なくとも一つの請求項２３−２５のいずれか１項に記載の活性成分を、医薬的に受容可能な担体、希釈剤又は賦形剤と一緒に混合することを含む、請求項２６−２８のいずれか１項に記載の医薬組成物の調製のための方法。
【請求項３０】
アルファ−アドレナリン作動性、ドーパミン、ヒスタミン、イミダゾリン及びセロトニン受容体の過剰活性化（又は低活性化）に伴う、ＣＮＳの疾病及び神経障害の治療及び予防を意図する医薬であって、有効な量の請求項２３−２５のいずれか１項に記載の活性成分又は請求項２６−２８のいずれか１項に記載の医薬組成物を含んでなる錠剤、カプセル、静脈内、鼻腔内及び経皮製剤、筋肉注射、シロップ、座薬、エアゾール、又は膣座薬の形態の、医薬的に受容可能な包装中に入れられた医薬。
【請求項３１】
アルファ−アドレナリン作動性、ドーパミン、ヒスタミン、イミダゾリン及びセロトニン受容体の過剰活性化（又は低活性化）に伴う、各種のＣＮＳの疾病及び症状の治療及び予防のための、有効な量の請求項２３−２５のいずれか１項に記載の活性成分又は請求項２６−２８のいずれか１項に記載の医薬組成物、或いは請求項３０に記載の医薬を、ヒト又は温血動物に投与することを含む方法。
【請求項３２】
以下の一般式１．１．１の１−アリール−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エタノール、及び以下の一般式１．２．１の１−アリール−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エタノール：
【化２１】
2011507835.tif 000143
［式中：Ｒ１、Ｒ２及びＡｒは、全て上記で定義したとおりであり、Ｒ３＝ＯＨである］
並びに医薬的に受容可能なこれらの塩。
【請求項３３】
２，８−ジメチル−５−［２−（４−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール・ビス−メチルスルホン酸塩  １．１．２（４−４）・２ＣＨ３ＳＯ３Ｈ、及び
２，８−ジメチル−５−［２−（４−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール・ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩  １．１．２（４−５）・１／２ＮＤＳＡ：
【化２２】
2011507835.tif 000144
【請求項３４】
一般式１．３の置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール、及び一般式１．４の１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール：
【化２３】
2011507835.tif 000145
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ及び点線を伴う実線、即ち以下の式：
【化２４】
2011507835.tif 000146
は、全て上記で定義したとおりである］、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩。
【請求項３５】
一般式、１．３．１、１．３．２、１．３．３の置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール、及び一般式１．４．３の１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール：
【化２５】
2011507835.tif 000147
［式中：Ｒ１、Ｒ２及びＡｒは、全て上記で定義したとおりである］、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
一般式１．８：
【化２６】
2011507835.tif 000148
［式中：Ｒ１、Ｒ２及びＡｒは、全て上記で定義したとおりである；］
の置換され、水素化されたアゼピノ［４，３−ｂ］インドール、及び医薬的に受容可能なこれらの塩。
【請求項３７】
以下の式：
【化２７】
2011507835.tif 000149
の５−ベンジル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール・メタンスルホン酸塩  １．９（１）・СＨ３ＳＯ３Ｈ。
【請求項３８】
請求項３２に記載の一般式１．１．１の１−アリール−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エタノール及び一般式１．２．１の１−アリール−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−エタノールの調製のための方法であって、以下の式３の化合物を、以下の式４の対応するエポキシドと、アルカリの存在下で反応させることによる方法：
【化２８】
2011507835.tif 000150
［式中：Ｒ１、Ｒ２及びＡｒは、全て上記で定義したとおりである；］
【請求項３９】
請求項３３に記載の２，８−ジメチル−５−［２−（４−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール・ビス−メチルスルホン酸塩  １．１．２（４−４）・２ＣＨ３ＳＯ３Ｈの調製のための方法であって、以下の式１．１．２（４−１）の２，８−ジメチル−５−［２−（４−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドールの、メタンスルホン酸  ５との反応による方法：
【化２９】
2011507835.tif 000151
【請求項４０】
請求項３３に記載の２，８−ジメチル−５−［２−（４−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール・ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩  １．１．２（４−５）・１／２ＮＤＳＡの調製のための方法であって、以下の式１．１．２（４−１）・２ＨＣｌの２，８−ジメチル−５−［２−（４−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール・二塩酸塩の、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸６との反応による方法：
【化３０】
2011507835.tif 000152
【請求項４１】
請求項３４−３５に記載の一般式１．３．１、１．３．２、１．３．３の１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール及び一般式１．４．１、１．４．２、１．４．３の１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドールの調製のための方法であって、以下の式３の化合物を、塩化アルケニル７と反応させること、及びその後、得られたプロピレン１．３．１、１．３．２、１．４．１及び１．４．２の還元により、対応する置換されたプロパン１．３．３及び１．４．３を得る方法：
【化３１】
2011507835.tif 000153
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒは、全て上記で定義したとおりである。
【請求項４２】
請求項３６に記載の一般式１．８の置換され、水素化された６−スルホニル−アゼピノ［４，３−ｂ］インドールの調製のための、以下の式３の化合物の、対応する以下の式の塩化スルホニル８との反応：
【化３２】
2011507835.tif 000154
［式中：Ｒ１、Ｒ２及びＡｒは、全て上記で定義したとおりである；］
による方法。
【請求項４３】
請求項３７に記載の５−ベンジル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール・メタンスルホン酸塩  １．９（１）・СＨ３ＳＯ３Ｈの調製のための、５−ベンジル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール  １．９（１）・と、メタンスルホン酸５との反応：
【化３３】
2011507835.tif 000155
による方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なリガンドであってその生物学的活性の広い範囲が、α−アドレナリン受容体、ドーパミン受容体、ヒスタミン受容体、イミダゾリン受容体及びセロトニン受容体、特にセロトニン５−ＨＴ７受容体を同時に含む新規なリガンド；活性成分、活性成分として前記のリガンドを含んでなる医薬組成物；ヒト及び温血動物の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾病並びに症状の治療のために有用な新規医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
各種のＣＮＳの疾病及び症状の治療のための広い範囲の受容体特異的活性を持つ多くの医薬並びに医薬候補が知られている。例えば、以下の式（３аＲ，１０ｃＲ）−２−メチル−１，２，３，３а，４，５，６，１０с−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールА：
【０００３】
【化１】
2011507835.tif 000003
【０００４】
は、α１Ａ−アドレナリン受容体、α１Ｂ−アドレナリン受容体及びα１Ｄ−アドレナリン受容体アンタゴニストであり、そしてα２−アドレナリン受容体アゴニストである。この化合物は、非オピオイド性鎮痛剤である［ＷＯ１９９９０６５９１１］。
【０００５】
中枢性α２−アドレナリン受容体のアンタゴニストは、ノルアドレナリンの放出を、この神経伝達物質の放出の負の制御に役立つ前シナプスα２−受容体を遮断することによって増強する。ノルアドレナリン濃度を増加するその能力のために、α２−アンタゴニストは、鬱病の治療及び予防のために使用することができる。これらは、更にα２−アンタゴニストがアセチルコリンの放出を促進することが知られているように、アルツハイマー病及び記憶障害の治療のために潜在的に有用である［Теｌｌｅｚ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１９９７，６８，７７８−７８５］。
【０００６】
パーキンソン病の治療のための医薬として１９９６年から市販されている以下の式タリペキソール（Ｔａｌｉｐｅｋｓｏｌ）二塩酸塩Ｂ：
【０００７】
【化２】
2011507835.tif 000004
【０００８】
の受容体活性の範囲は、ドーパミンＤ２受容体及びドーパミン自己受容体に対するアゴニスト活性と共に、α２−アドレナリン受容体に対するアゴニスト活性を含んでなる［Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，ＵＳ３８０４８４９］。
【０００９】
パーキンソン病の治療のための医薬として臨床治験の第ＩＩＩ期にある以下の式Ｐａｒｄｏｐｒｕｎｏｘ  Ｃ：
【００１０】
【化３】
2011507835.tif 000005
【００１１】
の受容体活性の範囲は、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体に関するアゴニスト活性及びドーパミンＤ２受容体に対する部分的アゴニスト活性と共に、α１−アドレナリン受容体に対するアゴニスト活性、及びα２−アドレナリン受容体に対するアンタゴニスト活性を示す［Ｓｏｌｖａｙ，ＷＯ２００５１０７７５４］。
【００１２】
ＡＣＡＤＩＡ社の８−クロロ−１１−ピペラジン−１−イル−５Н−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン［ＷＯ２００６１０７９４８］は、パーキンソン病の治療のための医薬として臨床治験の第ＩＩ期にあり、その受容体特異的活性は、セロトニン５−ＨＴ２Ａ（逆アゴニスト）、ドーパミンＤ２（部分アゴニスト）、ドーパミンＤ３（部分アゴニスト）及びムスカリンＭ１（アゴニスト）活性を含む。
【００１３】
以下の一般式Ｄ：
【００１４】
【化４】
2011507835.tif 000006
【００１５】
［式中、Ｒ１は、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、アリールを表し；Ｒ２ｎは、互いに独立にハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はニトロ基を表す一つ若しくはそれより多い置換基であり；ｎ＝０、１、２又は３であり；ＡｌｋはＣ１−６アルキルジイルであり；Ａｒは所望により置換されていてもよいアザヘテロシクリル、所望により置換されていてもよいフェニル又はアリールである；］
のγ−カルボリンは、５−ＨＴ１及び５−ＨＴ２のようなセロトニン受容体、α２−アドレナリン受容体及びドーパミン受容体に関して高い活性を示す。これらの化合物は、鬱病、不安症状及び精神障害の治療のための医薬の製造のために有用である［Ｐａｔｅｎｔ  Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍ．，ＵＳ６５０６７６８  Ｂ２，２００３］。
【００１６】
不安障害の治療のための有効な医薬（抗不安症剤）の開発が長年行われている。不安障害の治療のための多くの活性成分、医薬及び薬物候補は、これらが、その受容体活性、選択性又は範囲の広い作用の機構に基づいていることが知られている。例として：α２Ａ−アドレナリン受容体のアンタゴニスト［ＷＯ２００２０６６４８４］、ドーパミンＤ２受容体のアンタゴニスト［ＵＳ  ３８１６４３３、ＷＯ２００２０４３６５２、ＷＯ２００６０９６４３９、ＷＯ２００７０５８５９３］、セロトニン５−НТ１Ａ受容体のアゴニスト［ＷＯ２００４００２４８７、ＷＯ２００５０９４８２７、ＷＯ２０００００６１６３、ＥＰ０２８０２６９、ＵＳ５１８３８１９、ＥＰ０１７０２１３、ＷＯ２００１０３４１３６、ＷＯ２００５１１５３９６、ＷＯ２００４０６９３３９、ＷＯ２００７０４７９７８、ＷＯ２００５１１７８８６、ＷＯ２００４０６９３３９、ＷＯ２００７０４７９７８］、セロトニン５−НТ２Ａ受容体のアンタゴニスト［ＵＳ４５８１１７１、ＷＯ２００６０６４７５４、ＥＰ００６６９９３、ＥＰ０４３４０２１、ＷＯ２００１０４１７６６、ＷＯ２００１０３４１３６、ＥＰ０３７４０４２、ＵＳ４７３７４９６、ＦＲ２６３９９４２、ＷＯ２００７０２０３３７］、セロトニン５−НТ６受容体のアゴニスト［ＷＯ２００３０５３４３３、ＷＯ２００５０１４０００、ＷＯ２００３１０１９９０］、セロトニン５−НТ６受容体のアンタゴニスト［ＷＯ２００７１０８５６９、ＷＯ２００７０５４２５７、ＷＯ２００６０９１７０３、ＷＯ２００３０３５０６１、ＷＯ２００３０７２１９８、ＷＯ２００３０１１２８４、ＷＯ２００７０９８４１８］である抗不安剤をあげることが可能である。
【００１７】
長年、鬱病の治療のための有効な治療剤（抗鬱剤）の開発が行われている。鬱病の治療のための多くの活性成分、医薬及び薬物候補は、その作用の機構がその受容体活性、選択性又は範囲の広さに基づいていることが知られている（アドレナリン受容体、ドーパミン、セロトニンその他）。鬱病の治療のためのいくつかの既知の活性成分を、表１に示す。
【００１８】
【表１−１】
2011507835.tif 000007
【００１９】
【表１−２】
2011507835.tif 000008
【００２０】
過去数年間、研究者の多くの注意は、５−ＨＴ７受容体アンタゴニストの開発に焦点が当てられていた［５−ＨＴ７，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ：ａ  ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｘｉｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（２００７）３４，５４６−５５１］。彼等に基づけば、例えば以下の式Ｅ：
【００２１】
【化５】
2011507835.tif 000009
【００２２】
の新規な抗鬱剤が調製されている［ＷＯ２００６０１８３０８、ＷＯ２００６０１８３０９］。
精神傷害の治療のための有効な治療剤（抗精神病剤）の開発が、多年集中的に行われている。精神障害の治療のための多くの活性成分、医薬及び薬物候補は、その作用の機構がその受容体活性、選択性又は範囲の広さに基づいていることが知られている（アドレナリン受容体、ドーパミン、セロトニンその他）。精神障害の治療のためのいくつかの既知の活性成分を、表２に示す。
【００２３】
【表２−１】
2011507835.tif 000010
【００２４】
【表２−２】
2011507835.tif 000011
【００２５】
【表２−３】
2011507835.tif 000012
【００２６】
【表２−４】
2011507835.tif 000013
【００２７】
【表２−５】
2011507835.tif 000014
【００２８】
神経変性疾患（ＮＤ）及び認知障害（ＣＤ）の治療のための有効な治療剤の開発は、多年集中的に行われている。ＮＤ及びＣＤの治療のための医薬及び薬物候補の全ては、その作用の機構が、一つ又はそれより多い受容体、特に：α１Ａ−、α１Ｂ−、α１Ｄ−及びα２Ａ−アドレナリン受容体、ドーパミンＤ１、Ｄ２Ｌ、Ｄ２Ｓ、Ｄ３、Ｄ４．２、Ｄ４．４及びＤ４．７受容体、セロトニン５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６及び５−ＨＴ７受容体等と相互作用するその能力に基づいていることが知られている。このような活性成分の例として、パーキンソン病の治療のためのドーパミンＤ１受容体アゴニストをあげることができる［Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐａｔｅｎｔ  ＤＥ３４０２３９２；ＤａｒＰｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．ａｎｄ  ｏｔｈｅｒｓ．ＷＯ２００６０１２６４０；  ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｐａｔｅｎｔ  ＷＯ１９９６０３９１３６；Ｐａｔｅｎｔ  ＭＤＲＮＡ，Ｉｎｃ．ＷＯ２００２０２４２０２；Ｐａｔｅｎｔ  ｏｆ  Ｍａｒｕｋｏ  ＪＰ１９８８０３３３７７］。アルツハイマー病及び他の神経変性疾患の治療における最も見込みのある治療の軸の一つは、セロトニン５−ＨＴ６受容体に対して活性な有効成分の適用に基づく［Ｈｏｌｅｎｚ  Ｊ．，Ｐａｕｗｅｌｓ  Ｐ．Ｊ．，Ｄｉａｚ  Ｊ．Ｌ．，Ｍｅｒｃｅ  Ｒ．，Ｃｏｄｏｎｙ  Ｘ．，Ｂｕｓｃｈｍａｎｎ  Ｈ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｔｏ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ．２００６；１１：２８３−２９９］。哺乳動物において、これらの受容体は、中枢神経系中に、そして主として訓練及び記憶に責任がある脳の領域に排他的に見出される［Ｇｅ’ｒａｒｄ  Ｃ．，Ｍａｒｔｒｅｓ  Ｍ．−Ｐ．，Ｌｅｆｅ’ｖｒｅ  Ｋ．，Ｍｉｑｕｅｌ  Ｍ．−Ｃ．，Ｖｅｒｇｅ’Ｄ．，Ｌａｎｆｕｍｅｙ  Ｌ．，Ｄｏｕｃｅｔ  Ｅ．，Ｈａｍｏｎ  Ｍ．，Ｅｌ  Ｍｅｓｔｉｋａｗｙ  Ｓ．Ｉｍｍｕｎｏ−ｌｏｃａｌｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｌｉｋｅ  ｍａｔｅｒｉａｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．１９９７；７４６：２０７-２１９］。更に、５−ＨＴ６受容体が、コリン作動性、ノルアドレナリン作動性、グルタミン酸作動性及びドーパミン作動性を含むいくつかの神経媒介物質系の修飾物質であることが示されている［Ｄａｗｓｏｎ  Ｌ．Ａ．，Ｎｇｕｙｅｎ  Ｈ．Ｑ．，Ｌｉ  Ｐ．Ｔｈｅ  ５−ＨＴ（６）ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＳＢ−２７１０４６  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｆｒｏｎｔａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ａｎｄ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００１；２５：６６２−６６８］。これらの系の正常な認知過程における基本的な役割及び神経変性におけるその機能障害を考慮すれば、正常な又は“��理学的”記憶の形成における５−ＨＴ６受容体の排他的役割が明白となる。５−ＨＴ６受容体を遮断することが、訓練−記憶−再現の各種の動物モデルにおける記憶の固定をかなり強化することに導くことが多くの現時点の刊行物中で示されている［Ｆｏｌｅｙ  Ａ．Ｇ．，Ｍｕｒｐｈｙ  Ｋ．Ｊ．，Ｈｉｒｓｔ  Ｗ．Ｄ．，Ｇａｌｌａｇｈｅｒ  Ｈ．Ｃ．，Ｈａｇａｎ  Ｊ．Ｊ．，Ｕｐｔｏｎ  Ｎ．，Ｗａｌｓｈ  Ｆ．Ｓ．，Ｒｅｇａｎ  Ｃ．Ｍ．Ｔｈｅ  ５−ＨＴ（６）ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＳＢ−２７１０４６  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ−ｄｉｓｒｕｐｔｅｄ  ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｐａｓｓｉｖｅ  ａｖｏｉｄａｎｃｅ  ｔａｓｋ  ａｎｄ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  ｓｐａｔｉａｌ  ｔａｓｋ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ａｇｅｄ  ｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００４；２９：９３−１００．Ｒｉｅｍｅｒ  Ｃ．，Ｂｏｒｒｏｎｉ  Ｅ．，Ｌｅｖｅｔ−Ｔｒａｆｉｔ  Ｂ．，Ｍａｒｔｉｎ  Ｊ．Ｒ．，Ｐｏｌｉ  Ｓ．，Ｐｏｒｔｅｒ  Ｒ．Ｈ．，Ｂｏｓ  Ｍ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｏｎ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｒｔｅｘ：  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ４−（２−ｂｒｏｍｏ−６−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ−４−ｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｅ，ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３；４６：１２７３−１２７６．Ｋｉｎｇ  Ｍ．Ｖ．，Ｗｏｏｌｌｅｙ  Ｍ．Ｌ．，Ｔｏｐｈａｍ  Ｉ．Ａ．，Ｓｌｅｉｇｈｔ  Ａ．Ｊ．，Ｍａｒｓｄｅｎ  Ｃ．Ａ．，Ｆｏｎｅ  Ｋ．Ｃ．５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｄｅｌａｙ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｎｏｖｅｌ  ｏｂｊｅｃｔ  ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ  ａｎ  ｅｆｆｅｃｔ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｔｏ  ＮＭＤＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００４；４７：１９５−２０４］。５−ＨＴ６受容体アンタゴニストの作用下の、モーリス水迷路のモデル中の老齢のラットにおける認知機能のかなりな改良も更に示されている［Ｆｏｌｅｙ  Ａ．Ｇ．，Ｍｕｒｐｈｙ  Ｋ．Ｊ．，Ｈｉｒｓｔ  Ｗ．Ｄ．，Ｇａｌｌａｇｈｅｒ  Ｈ．Ｃ．，Ｈａｇａｎ  Ｊ．Ｊ．，Ｕｐｔｏｎ  Ｎ．，Ｗａｌｓｈ  Ｆ．Ｓ．，Ｒｅｇａｎ  Ｃ．Ｍ．Ｔｈｅ  ５−ＨＴ（６）  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＳＢ−２７１０４６  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ−ｄｉｓｒｕｐｔｅｄ  ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｐａｓｓｉｖｅ  ａｖｏｉｄａｎｃｅ  ｔａｓｋ  ａｎｄ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  ｓｐａｔｉａｌ  ｔａｓｋ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ａｇｅｄ  ｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００４；２９：９３−１００］。最近、認知過程における５−ＨＴ６受容体の役割の更に基本的な理解及びそのアンタゴニス��の可能性のある薬理作用団の特性に関する更に正確な概念が達成された［Ｈｏｌｅｎｚ  Ｊ．，Ｐａｕｗｅｌｓ  Ｐ．Ｊ．，Ｄｉａｚ  Ｊ．Ｌ．，Ｍｅｒｃｅ  Ｒ．，Ｃｏｄｏｎｙ  Ｘ．，Ｂｕｓｃｈｍａｎｎ  Ｈ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｔｏ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ．２００６；１１：２８３−２９９］。これは、高度に擬似的な選択的リガンド（“分子工具”）の調製を、そしてその後、薬物候補をもたらした。いまやかなりの数のセロトニン５−ＮＴ受容体のリガンドが、各種のＣＮＳ疾病の治療のための潜在的成分として、臨床治験の異なった段階にある［ｈｔｔｐ：／／ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ．ｐｒｏｕｓ．ｃｏｍ］。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２９】
【特許文献１】国際特許出願公開ＷＯ１９９９／０６５９１１
【特許文献２】米国特許第３８０４８４９号
【特許文献３】国際特許出願公開ＷＯ２００５／１０７７５４
【特許文献４】国際特許出願公開ＷＯ２００６／１０７９４８
【特許文献５】米国特許第６５０６７６８号Ｂ２，２００３
【特許文献６】国際特許出願公開ＷＯ２００２／０６６４８４
【特許文献７】米国特許第３８１６４３３号
【特許文献８】国際特許出願公開ＷＯ２００２／０４３６５２
【特許文献９】国際特許出願公開ＷＯ２００６／０９６４３９
【特許文献１０】国際特許出願公開ＷＯ２００７／０５８５９３
【特許文献１１】国際特許出願公開ＷＯ２００４／００２４８７
【特許文献１２】国際特許出願公開ＷＯ２００５／０９４８２７
【特許文献１３】国際特許出願公開ＷＯ２０００／００６１６３
【特許文献１４】欧州特許第０２８０２６９号
【特許文献１５】米国特許第５１８３８１９号
【特許文献１６】欧州特許第０１７０２１３号
【特許文献１７】国際特許出願公開ＷＯ２００１／０３４１３６
【特許文献１８】国際特許出願公開ＷＯ２００５／１１５３９６
【特許文献１９】国際特許出願公開ＷＯ２００４／０６９３３９
【特許文献２０】国際特許出願公開ＷＯ２００７／０４７９７８
【特許文献２１】国際特許出願公開ＷＯ２００５／１１７８８６
【特許文献２２】国際特許出願公開ＷＯ２００４／０６９３３９
【特許文献２３】国際特許出願公開ＷＯ２００７／０４７９７８
【特許文献２４】米国特許第４５８１１７１号
【特許文献２５】国際特許出願公開ＷＯ２００６／０６４７５４
【特許文献２６】欧州特許第００６６９９３号
【特許文献２７】欧州特許第０４３４０２１号
【特許文献２８】国際特許出願公開ＷＯ２００１／０４１７６６
【特許文献２９】国際特許出願公開ＷＯ２００１／０３４１３６
【特許文献３０】欧州特許第０３７４０４２号
【特許文献３１】米国特許第４７３７４９６号
【特許文献３２】フランス特許第２６３９９４２号
【特許文献３３】国際特許出願公開ＷＯ２００７／０２０３３７
【特許文献３４】国際特許出願公開ＷＯ２００３／０５３４３３
【特許文献３５】国際特許出願公開ＷＯ２００５／０１４０００
【特許文献３６】国際特許出願公開ＷＯ２００３／１０１９９０
【特許文献３７】国際特許出願公開ＷＯ２００７／１０８５６９
【特許文献３８】国際特許出願公開ＷＯ２００７／０５４２５７
【特許文献３９】国際特許出願公開ＷＯ２００６／０９１７０３
【特許文献４０】国際特許出願公開ＷＯ２００３／０３５０６１
【特許文献４１】国際特許出願公開ＷＯ２００３／０７２１９８
【特許文献４２】国際特許出願公開ＷＯ２００３／０１１２８４
【特許文献４３】国際特許出願公開ＷＯ２００７／０９８４１８
【特許文献４４】国際特許出願公開ＷＯ２００２／０６６４８４
【特許文献４５】国際特許出願公開ＷＯ２００３／０７２１９８
【特許文献４６】国際特許出願公開ＷＯ２００６／０４０３１４
【特許文献４７】国際特許出願公開ＷＯ２００４／０６０３７４
【特許文献４８】国際特許出願公開ＷＯ２００５／０２３２４３
【特許文献４９】国際特許出願公開ＷＯ２００６／０１８３０８
【特許文献５０】国際特許出願公開ＷＯ２００６／０１８３０９
【特許文献５１】欧州特許第０８８７３５０号
【特許文献５２】国際特許出願公開ＷＯ２００６／０４８５６０
【特許文献５３】国際特許出願公開ＷＯ２００３／０５３４３３
【特許文献５４】国際特許出願公開ＷＯ２００４／０１４８９５
【特許文献５５】国際特許出願公開ＷＯ２０００／０２３０５７
【特許文献５６】国際特許出願公開ＷＯ２００７／０４４２３４
【特許文献５７】欧州特許第０１９６１３２号
【特許文献５８】欧州特許第０４５３０４２号
【特許文献５９】国際特許出願公開ＷＯ１９９７／０３９７５２
【特許文献６０】米国特許第４６３６５６３号
【特許文献６１】国際特許出願公開ＷＯ２００６／０４０３１４
【特許文献６２】英国特許第２２０６１１５号
【特許文献６３】国際特許出願公開ＷＯ２００４／０６０３７４
【特許文献６４】国際特許出願公開ＷＯ２００３／０６８７５２
【特許文献６５】国際特許出願公開ＷＯ２００５／０２３２４３
【特許文献６６】ドイツ特許第３４０２３９２号
【特許文献６７】国際特許出願公開ＷＯ２００６／０１２６４０
【特許文献６８】国際特許出願公開ＷＯ１９９６／０３９１３６
【特許文献６９】日本特許出願公開、特開昭６３−０３３３７７号。
【非特許文献】
【００３０】
【非特許文献１】Теｌｌｅｚ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１９９７，６８，７７８−７８５
【非特許文献２】５−ＨＴ７，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ：ａ  ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｘｉｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（２００７）３４，５４６−５５１
【非特許文献３】Ｈｏｌｅｎｚ  Ｊ．，Ｐａｕｗｅｌｓ  Ｐ．Ｊ．，Ｄｉａｚ  Ｊ．Ｌ．，Ｍｅｒｃｅ  Ｒ．，Ｃｏｄｏｎｙ  Ｘ．，Ｂｕｓｃｈｍａｎｎ  Ｈ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｔｏ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ．２００６；１１：２８３−２９９
【非特許文献４】Ｇｅ’ｒａｒｄ  Ｃ．，Ｍａｒｔｒｅｓ  Ｍ．−Ｐ．，Ｌｅｆｅ’ｖｒｅ  Ｋ．，Ｍｉｑｕｅｌ  Ｍ．−Ｃ．，Ｖｅｒｇｅ’Ｄ．，Ｌａｎｆｕｍｅｙ  Ｌ．，Ｄｏｕｃｅｔ  Ｅ．，Ｈａｍｏｎ  Ｍ．，Ｅｌ  Ｍｅｓｔｉｋａｗｙ  Ｓ．Ｉｍｍｕｎｏ−ｌｏｃａｌｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｌｉｋｅ  ｍａｔｅｒｉａｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．１９９７；７４６：２０７-２１９
【非特許文献５】Ｄａｗｓｏｎ  Ｌ．Ａ．，Ｎｇｕｙｅｎ  Ｈ．Ｑ．，Ｌｉ  Ｐ．Ｔｈｅ  ５−ＨＴ（６）ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＳＢ−２７１０４６  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｆｒｏｎｔａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ａｎｄ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００１；２５：６６２−６６８
【非特許文献６】Ｆｏｌｅｙ  Ａ．Ｇ．，Ｍｕｒｐｈｙ  Ｋ．Ｊ．，Ｈｉｒｓｔ  Ｗ．Ｄ．，Ｇａｌｌａｇｈｅｒ  Ｈ．Ｃ．，Ｈａｇａｎ  Ｊ．Ｊ．，Ｕｐｔｏｎ  Ｎ．，Ｗａｌｓｈ  Ｆ．Ｓ．，Ｒｅｇａｎ  Ｃ．Ｍ．Ｔｈｅ  ５−ＨＴ（６）ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＳＢ−２７１０４６  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ−ｄｉｓｒｕｐｔｅｄ  ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｐａｓｓｉｖｅ  ａｖｏｉｄａｎｃｅ  ｔａｓｋ  ａｎｄ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  ｓｐａｔｉａｌ  ｔａｓｋ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ａｇｅｄ  ｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００４；２９：９３−１００
【非特許文献７】Ｒｉｅｍｅｒ  Ｃ．，Ｂｏｒｒｏｎｉ  Ｅ．，Ｌｅｖｅｔ−Ｔｒａｆｉｔ  Ｂ．，Ｍａｒｔｉｎ  Ｊ．Ｒ．，Ｐｏｌｉ  Ｓ．，Ｐｏｒｔｅｒ  Ｒ．Ｈ．，Ｂｏｓ  Ｍ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｏｎ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｒｔｅｘ：  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ４−（２−ｂｒｏｍｏ−６−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ−４−ｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｅ，ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３；４６：１２７３−１２７６
【非特許文献８】Ｋｉｎｇ  Ｍ．Ｖ．，Ｗｏｏｌｌｅｙ  Ｍ．Ｌ．，Ｔｏｐｈａｍ  Ｉ．Ａ．，Ｓｌｅｉｇｈｔ  Ａ．Ｊ．，Ｍａｒｓｄｅｎ  Ｃ．Ａ．，Ｆｏｎｅ  Ｋ．Ｃ．５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｄｅｌａｙ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｎｏｖｅｌ  ｏｂｊｅｃｔ  ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ  ａｎ  ｅｆｆｅｃｔ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｔｏ  ＮＭＤＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００４；４７：１９５−２０４
【非特許文献９】Ｆｏｌｅｙ  Ａ．Ｇ．，Ｍｕｒｐｈｙ  Ｋ．Ｊ．，Ｈｉｒｓｔ  Ｗ．Ｄ．，Ｇａｌｌａｇｈｅｒ  Ｈ．Ｃ．，Ｈａｇａｎ  Ｊ．Ｊ．，Ｕｐｔｏｎ  Ｎ．，Ｗａｌｓｈ  Ｆ．Ｓ．，Ｒｅｇａｎ  Ｃ．Ｍ．Ｔｈｅ  ５−ＨＴ（６）  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＳＢ−２７１０４６  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ−ｄｉｓｒｕｐｔｅｄ  ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｐａｓｓｉｖｅ  ａｖｏｉｄａｎｃｅ  ｔａｓｋ  ａｎｄ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  ｓｐａｔｉａｌ  ｔａｓｋ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ａｇｅｄ  ｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００４；２９：９３−１００
【非特許文献１０】Ｈｏｌｅｎｚ  Ｊ．，Ｐａｕｗｅｌｓ  Ｐ．Ｊ．，Ｄｉａｚ  Ｊ．Ｌ．，Ｍｅｒｃｅ  Ｒ．，Ｃｏｄｏｎｙ  Ｘ．，Ｂｕｓｃｈｍａｎｎ  Ｈ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｔｏ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ．２００６；１１：２８３−２９９
【非特許文献１１】ｈｔｔｐ：／／ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ．ｐｒｏｕｓ．ｃｏｍ。
【発明の概要】
【００３１】
本発明の出願人等は、α−アドレナリン受容体、ドーパミン、ヒスタミン、イミダゾリン及びセロトニン受容体、特に５−ＮＴ７受容体を同時に含む、極めて広い範囲の生物学的活性を持つ新規なリガンドを開示している。本出願人等は、ＣＮＳの各種の病理学的状態及び疾病の予防及び治療のために有用な医薬組成物及び治療剤の活性成分としてのその使用の可能性を示している。
【００３２】
新規なリガンドの受容体特異的アゴニスト及び／又はアンタゴニスト活性の範囲は、α１Ａ、α１Ｂ、α１Ｄ及びα２Ａ  アドレナリン受容体、ドーパミンＤ１、Ｄ２Ｓ、Ｄ３及びＤ４．２  受容体、ヒスタミンН１及びＨ２受容体、イミダゾリンＩ２受容体、セロトニン５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６及び５−ＨＴ７受容体を含む。
【００３３】
本発明の文脈において、用語は、一般的に以下のように定義される：
“アゴニスト”は、規定された種類の受容体と結合し、その特異的シグナル伝達を活発に促進し、そしてこれによって細胞の生物学的回答を起こすリガンドを意味する。
【００３４】
“アザ複素環”は、少なくとも一つの窒素原子を持つ芳香族或いは非芳香族の単環又は多環系を意味する。アザ複素環は、一つ又はそれより多い“環系の置換基”を有することができる。
【００３５】
“アルケニル”は、Ｃ＝Ｃ二重結合を含む２−７個の炭素原子を持つ脂肪族の直鎖又は分枝鎖の炭化水素を意味する。“分枝”は、一つ又はそれより多いメチル、エチル又はプロピルのような低級アルキル置換基が直鎖アルケニルに接続していることを意味する。アルキル置換基は：ハロゲン、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アルキルチオ、ヘテロアラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル又はＧ１Ｇ２Ｎ−、Ｇ１Ｇ２ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｇ１Ｇ２ＮＳＯ２−のような一つ又はそれより多い置換基を有することができ、ここで、Ｇ１及びＧ２は、互いに独立に水素原子、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールを表すか、或いはＧ１及びＧ２は、これらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｇ１及びＧ２を経由する４−７員のヘテロシクリル又はヘテロシクレニルを形成する。好ましいアルキル基は、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、メトキシエチル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、ベンジルオキシカルボニルメチル及びピリジルメチルオキシカルボニルメチルである。好ましいアルケニル基は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、イソ−ブテニル、３−メチルブテン−２−イル、ｎ−ペンテニル及びシクロヘキシルブテニルである。
【００３６】
“アルキル”は、１−１２個の炭素原子を持つ直鎖又は分枝鎖の脂肪族の炭化水素を意味する。分枝は、アルキル鎖が、一つ又はそれより多い“低級アルキル”置換基を有することを意味する。アルキル基は、ハロゲン、アルケニルオキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アロイル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アルキルチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニルヘテロアラルキルオキシ、縮合（ａｎｎｅｌａｔｅｄ）ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシクロアルキル、縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル、縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、縮合アリールシクロアルケニル、縮合アリールシクロアルキル、縮合アリールヘテロシクレニル、縮合アリールヘテロシクリル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル或いはＧ１Ｇ２Ｎ−、Ｇ１Ｇ２ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｇ１Ｇ２ＮＣ（＝Ｓ）−、Ｇ１Ｇ２ＮＳＯ２−を含む同一又は異なった構造の一つ若しくはそれより多い置換基（“アルキル置換基”）を有することができ、ここで、Ｇ１及びＧ２は、互いに独立に水素原子、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールを表すか、或いはＧ１及びＧ２は、これらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｇ１及びＧ２を経由する４−７員のヘテロシクリル又はヘテロシクレニルを形成する。好ましいアルキル基は、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、メトキシエチル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ベンジルオキシカルボニルメチル及びピリジルメチルオキシカルボニルメチルである。好ましい“アルキル置換基”は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル又はＧ１Ｇ２Ｎ−、Ｇ１Ｇ２ＮＣ（＝Ｏ）−、縮合アリールヘテロシクレニル、縮合アリールヘテロシクリルである。
【００３７】
“アルキニル”は、Ｃ≡Ｃ三重結合を含む２−７個の炭素原子を持つ脂肪族直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。“分枝”は、一つ又はそれより多いメチル、エチル又はプロピルのような低級アルキル置換基が、直鎖アルキニルに接続していることを意味する。アルキニル基は：ハロゲン、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シアノ；ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキニルオキシ、アリール、アラルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アルキルチオ、ヘテロアラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アルコキシカルボニル等のような一つ又はそれより多い置換基を有することができる。好ましいアルキニル基は、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニルである。
【００３８】
“アルコキシ”は、アルキルが本節で定義されるアルキル−Ｏ−基を意味する。好ましいアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ及びｎ−ブトキシである。
【００３９】
“アルコキシカルボニル”は、アルキルが本節で定義されるアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。好ましいアルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソ−プロピルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル及びフェネチルオキシカルボニルである。
【００４０】
“アミノ基”は、その意味が本節において定義される“アミノ置換基”Ｇ１及びＧ２によって、置換された又は置換されていないＧ１Ｇ２Ｎ−基、例えばアミノ（ＮＨ２）、メチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルアミノ又はフェネチルアミノを意味する。
【００４１】
“抗不安剤”（精神安定剤）は、不安性疾患の治療を意図する医薬を意味する。
“アンタゴニスト”は、規定された受容体と結合して、活性な細胞の反応を起こさないリガンドを意味する。アンタゴニストは、アゴニストの受容体との連結を防止し、そしてそれによって特異的シグナル伝達を遮断する。
【００４２】
“抗鬱剤”は、鬱病の治療を意図する医薬を意味する。
“抗精神病剤”は、精神病性疾病の治療を意図する治療剤を意味する。
“アリール”は、６−１４個の炭素原子、好ましくは６から１０個までのＣ原子を持つ芳香族の単環又は多環系を意味する。アリールは、一つ若しくはそれより多い同一又は異なった構造の“環系置換基”を有することができる。アリール基の典型は、フェニル又はナフチル、置換されたフェニル又は置換されたナフチルである。アリールは、非芳香族の環系又は複素環と縮合することができる。
【００４３】
“アリールオキシ”は、アリールの意味が本節において定義されるアリール−Ｏ−基を意味する。アリールオキシ基の典型は、フェノキシ−及び２−ナフチルオキシである。
“アリールオキシカルボニル”は、アリールの意味が本節において定義されるアリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。アリールオキシカルボニル基の典型は、フェノキシカルボニル及び２−ナフトキシカルボニルである。
【００４４】
“アリールスルフィニル”は、アリールの意味が本節において定義されるアリール−ＳＯ−基を意味する。
“アリールスルホニル”は、アリールの意味が本節において定義されるアリール−ＳＯ２−基を意味する。
【００４５】
“アリールチオ”は、アリールの意味が本節において定義されるアリール−Ｓ−基を意味する。アリールチオ基の典型は、フェニルチオ−及び２−ナフチルチオ−である。
“アロイルアミノ”は、アロイルの意味が本節において定義されるアロイル−ＮＨ−基を意味する。
【００４６】
“アロイル”は、アリールの意味が本節において定義されるアリール−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。アロイル基の典型は、ベンゾイル−、１−及び２−ナフトイル−である。
“アシル”は、Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、アリールアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリールアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味し、ここにおいて、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルの意味は本節において定義される。
【００４７】
“アシルアミノ”は、アシルの意味が本節において定義されるアシル−ＮＨ−基を意味する。
≪依存症を起こす物質≫は、アルコール、ニコチン、アンフェタミン又は類似の効果を持つ交換神経作動剤、カフェイン及びその類似物、カンナビノイド、コカイン及びその類似物、幻覚剤、吸入剤物質、アヘン剤、フェンシクリジン及びその類似物、タンパク同化剤、傾眠及び鎮痛医薬のような習慣性及び依存性を起こすことが可能な医薬、薬物、神経賦活性及び生理学的に活性な物質、そして更に習慣性及び依存性を起こすことが可能ないずれもの他の天然、半合成、合成のいずれかの生物工学的物質、或いはこれらの混合物を意味する。
【００４８】
“１，２−ビニルラジカル”は、その意味が本節において定義される一つ又はそれより多い“アルキル置換基”を持つ、−ＣＨ＝ＣＨ−基を意味する。
“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。優先傾向は、フッ素、塩素及び臭素にある。
【００４９】
“ヘテロアリール”は、５−１４個の、好ましくは５から１０個までの炭素原子を持つ芳香族の単環又は多環系を意味し、ここにおいて、一つ又はそれより多い炭化水素は、一つ又はそれより多いＮ、Ｓ或いはＯのような異種原子によって置換されている。“ヘテロアリール”の前の接頭辞“アザ”、“オキサ”又は“チア”は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子がその環系に導入されていることを意味する。ヘテロアリール環のＮ原子は、Ｎ−オキシドに酸化されることができる。ヘテロアリールは、一つ若しくはそれより多い同一又は異なった構造の“環系置換基”を有することができる。ヘテロアリールラジカルの典型は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゼニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジニル、ピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、チエノピロリル、フロピロリル等である。
【００５０】
“複素環”は、少なくとも一つの異種原子を含む、芳香族又は非芳香族の飽和の単環或いは多環系を意味する。好ましい異種原子は、Ｎ、Ｏ又はＳである。複素環は、一つ若しくはそれより多い同一又は異なった構造の“環系置換基”を有することができる。
【００５１】
“ヘテロシクリル”は、複素環から誘導されたラジカルを意味する。
“水和物”は、化合物又はその塩の水との化学量論的或いは非化学量論的組成物を意味する。
【００５２】
“ヒドロキシアルキル”は、アルキルが本節において定義されるＨＯ−アルキル−基を意味する。
“鬱病”は、大鬱病；一過性、慢性及び再発の形態の大鬱病；気分変調性障害（気分変調症）、気分循環症（ｃｙｃｌｏｔｙｍｉａ）；感情障害；季節性感情障害の症候群；Ｉ及びＩＩ型の双極性障害を含む双極性障害；そして更に他の抑鬱性疾患及び症状を意味する。鬱病は、更にアルツハイマー病、血管性認知症に伴われる鬱病；アルコール及び物質によって誘発されるモード障害；鬱病型の統合失調感情障害；適応障害を意味する。これら以外に、鬱病は、癌患者の鬱病；パーキンソン病の鬱病；心筋梗塞後の鬱病；不妊症女性の鬱病；小児性鬱病；産後鬱病；体細胞、神経痛性及び他の疾病に伴う鬱病を含む。
【００５３】
“置換基”は、骨格（断片）、例えばその意味が本節において定義される“アルキル置換基”、“アミノ基置換基”、“カルバモイル置換基”、及び“環系置換基”に接続している化学ラジカルを意味する。
【００５４】
“アルキル基置換基”は、その意味が本節において定義されるアルキル又はアルケニル基に接続される置換基を意味する。これは、水素、アルキル、ハロゲン、アルケニルオキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アロイル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アルキルチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニルヘテロアラルキルオキシ、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシクロアルキル、縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル、縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、縮合アリールシクロアルケニル、縮合アリールシクロアルキル、縮合アリールヘテロシクレニル、縮合アリールヘテロシクリル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル或いはＧ１Ｇ２Ｎ−、Ｇ１Ｇ２ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｇ１Ｇ２ＮＳＯ２−から選択され、ここで、Ｇ１及びＧ２は、互いに独立に、その意味が本節において定義される“アミノ基置換基”、例えば水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールを表すか、或いはＧ１及びＧ２は、これらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｇ１及びＧ２を経由して４−７員のヘテロシクリル又はヘテロシクレニルを形成する。好ましいアルキル基は、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、メトキシエチル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ベンジルオキシカルボニルメチル、及びピリジルメチルオキシカルボニルメチルである。好ましい“アルキル基置換基”は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル又はＧ１Ｇ２Ｎ−、Ｇ１Ｇ２ＮＣ（＝Ｏ）−、縮合アリールヘテロシクレニル、縮合アリールヘテロシクリルである。“アルキル基置換基”の意味は、本節において定義される。
【００５５】
“アミノ基置換基”は、アミノ基に接続される置換基を意味する。アミノ基置換基は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アシル、アロイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、ヘテロアリールアミノチオカルボニル、ヘテロシクリルアミノチオカルボニル、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシクロアルキル、縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル、縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、縮合アリールシクロアルケニル、縮合アリールシクロアルキル、縮合アリールヘテロシクレニル、縮合アリールヘテロシクリル、アルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルキル、ヘテロアラルキルオキシカルボニルアルキルを表す。
【００５６】
“環系置換基”は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アロイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アミジノ、Ｇ１Ｇ２Ｎ−、Ｇ１Ｇ２Ｎ−アルキル、Ｇ１Ｇ２ＮＣ（＝Ｏ）−又はＧ１Ｇ２ＮＳＯ２−から選択される芳香族又は非芳香族環系に接続される置換基を意味し、ここで、Ｇ１及びＧ２は、互いに独立に水素、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアラルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアラルキル、又はＧ１及びＧ２の片方がアシル若しくはアロイルであることができ、第二の置換基の意味が上記で定義したとおりであるＧ１Ｇ２Ｎ−置換基を表すか、或いは“環系置換基”は、Ｇ１及びＧ２が、これらが接続しているＮ原子と一緒に、Ｇ１及びＧ２を経由して４−７員のヘテロシクリル又はヘテロシクレニルを形成するＧ１Ｇ２ＮＣ（＝Ｏ）−或いはＧ１Ｇ２ＮＳＯ２−である。好ましい“環系置換基”は、アルコキシカルボニル、アルコキシ、ハロゲン、アラルコキシ、アルキル、ヒドロキシル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、ヘテロアリール又はＧ１Ｇ２Ｎ−である。環系が、飽和又は（ｏｆ）部分的に飽和である場合、“環系置換基”は：メチレン（ＣＨ２＝）、オキソ（Ｏ＝）又はチオキソ（Ｓ＝）の意味を有することができる。
【００５７】
“不活性置換基”（“非妨害性置換基”）は、制約されるものではないが：Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、不活性置換基によって置換されたアラルキル、Ｃ７−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、不活性置換基によって置換されたヘテロシクリルアルキル、Ｃ７−Ｃ１２アルカリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、フェニル、置換されたフェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルキルスルフィニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキルスルホニル、（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ７アルキル）ｎ、アリール；ハロゲン又は不活性置換基によって置換されたアリール；不活性置換基によって置換されたアルコキシ基；フルオロアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロシクリル；不活性置換基によって置換されたヘテロシクリル、及びニトロアルキルを含む低又は非反応性ラジカルを意味し；ここで、ｍ及びｎは、１から７までで変化する。好ましい不活性置換基は、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ７−Ｃ１２アルカリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、不活性置換基によって置換されたＣ１−Ｃ７アルキル；フェニル、不活性置換基によって置換されたフェニル；（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ７アルキル）ｎ、アリール；不活性置換基によって置換されたアリール、ヘテロシクリル及び不活性置換基によって置換されたヘテロシクリルである。
【００５８】
“カルボキシ”は、ＨＯＣ（＝Ｏ）−（カルボキシ）基を意味する。
“カルボキシアルキル”は、アルキルの意味が本節において定義されるＨＯＣ（＝Ｏ）−アルキル基を意味する。
【００５９】
“認知障害”又は認知機能の障害”は、記銘力、記憶、心理、認知、教育、言語、精神、実行及び創造能力、時間及び空間的見当識；特にアルツハイマー病、パーキンソン病、老人性認知症；加齢関連記憶障害（ＡＡＭＩ）に伴う認識障害；代謝異状性脳障害；精神的記憶障害；健忘症；健忘性障害；一過性全健忘症；解離性健忘症；血管性認知症；軽度又は中程度の認知機能障害（ＭＣＩ）；注意欠陥多動性疾患（ＡＤ／ＨＤ）；精神病、癲癇、譫妄、自閉症、精神病、ダウン症候群、双極性障害及び鬱病に伴う認知障害；ＡＩＤＳ関連認知症；甲状腺機能障害における認知症；依存性及び神経毒を起こすアルコール、物質に関係する認知症；神経変性疾患、例えば小脳変性症及び筋萎縮性側索硬化症に伴う認知症；大脳性発作、感染及び腫瘍学的脳疾患、並びに外傷性脳損傷に関係する認知障害；自己免疫性及び内分泌性疾患に伴う認知機能損傷、等を含む精神的能力の障害（低下）を意味する。
【００６０】
“薬物物質”は、薬理学的活性を示す合成又は他の起源の生理学的に活性な化合物を意味し、これは、医薬の産生及び調製において使用される医薬組成物の活性成分である。
“医薬”−は、ヒト及び動物の生理学的機能の修復、改良又は改変、並びに疾病の治療及び予防、診断、麻酔、避妊、美容術等を意図する、錠剤、カプセル、注射、軟膏の形態及び他の既製の形態の化合物（又は医薬組成物の形態中の化合物の混合物）である。
【００６１】
“リガンド”（ラテン語のｌｉｇｏから）は、受容体と相互作用し、この相互作用を特異的なシグナルに転換することが可能な化学化合物（低分子、ペプチド、タンパク質、無機イオン、等）を表す。
【００６２】
“メチレンラジカル”は、その意味が本節において定義される同一又は異なった構造の、一つ又は二つの“アルキル置換基”を持つ−ＣＨ２−基を意味する。
“神経変性疾患”は、中枢神経系のある領域中の神経細胞集団の損傷及び一次破壊に伴う特異的症状及び疾病を意味する。神経変性疾患は、制約されるものではないが：アルツハイマー病；パーキンソン病；ハンチントン病（舞踏病）；多発性（ｍｕｌｔｉｏｃｕｌａｒ）硬化症；小脳縮退；筋萎縮性側索硬化症；レビー小体を伴う認知症；脊髄性筋萎縮症；末梢神経障害；海綿状脳炎（クロイトフェルツ・ヤコブ病）；ＡＩＤＳ認知症；多発脳梗塞性（ｍｕｌｔｉ−ｉｎｆｒａｃｔ）認知症；前頭側頭型認知症；白質脳症（白質の海綿状変性）；慢性神経変性疾患；大脳発作；虚血性、再潅流性及び低酸素性脳障害；癲癇；脳虚血；緑内障；外傷性脳損傷；ダウン症候群；脳脊髄炎；髄膜炎；脳炎；神経芽細胞腫；統合失調症；鬱病を含む。更に、神経変性疾患は、低酸素症、神経毒性の影響下で依存性を起こす物質乱用；感染性及び腫瘍性脳障害、並びに自己免疫性及び内分泌性疾病等に伴う神経細胞障害に関連する病理学的状態及び疾患を含む。
【００６３】
“所望により置換されていてもよいラジカル”は、一つ又はそれより多い置換基を持つか、或いはそれを持たないラジカルを意味する。
“低級アルキル”は、１−４個の炭素原子を持つ直鎖又は分枝鎖アルキルラジカルを意味する。
【００６４】
“向知性薬”又は“向知性剤”（神経代謝性刺激物質）は、認知向上のために服用される医薬である。
“精神病”は、精神障害及び／又は心理的欲求不満に伴う疾病又は疾病状態である。“精神病”は、感情障害（双極性感情障害、大鬱病、軽躁病、小鬱病、躁病症候群、コタール症候群、気分循環症、統合失調感情障害等）、知的健忘（ｍｎｅｓｔｉｃ）障害；躁病（軽躁病、書字狂、窃盗癖（ｃｌｅｐｔｏｍａｎｉａ）、衝動買い、被害妄想狂、ポルノ狂、色情狂等）；多重人格性障害、知的傷害、アルコール狂、譫妄、譫妄症候群、幻覚症、幻覚、ルシナトリー（ｌｕｃｉｎａｔｏｒｙ）効果、殺人狂、譫妄；錯覚、好訴妄想  臨床的オオカミ憑き、大視症、拮抗性妄想、小視症、麻薬狂；神経性食欲不振症、夢幻様（ｏｎｅｉｒｏｉｄ）症候群、偏執傾向、偏執狂、パラフレニー、偽幻覚、精神障害、コタール症候群、統合失調感情障害、統合失調型障害、統合失調症、統合失調感情性精神障害、統合失調症型障害、Ｓｈｒｅｂｅｒａ’ｓ症候群、Ｄａｎｉｅｌ  Ｐａｕｌ’ｓ症候群）、恐怖症（広場恐怖症（ａｇａｒｏｐｈｏｂｉａ）、クモ恐怖症、孤独恐怖症、黴菌恐怖症、ヒドロソホビア（ｈｙｄｒｏｓｏｐｈｏｂｉａ）、恐水病、群集恐怖症、動物恐怖症、癌恐怖症、閉所恐怖症、階段恐怖症、外国人嫌悪症、不潔恐怖症、放射線恐怖症、羞明；スコリーホビア（ｓｋｏｌｉｅｐｈｏｂｉａ）、暗黒恐怖症、社会恐怖症、四恐怖症、１３恐怖症、性愛恐怖症）；アルコール性精神病、アルコール性記憶喪失、異食症、失語症、書字狂、解離性遁走状態、解離性疾患；不快気分、インターネット依存症、心気症、ヒステリー、疲労恐怖症、迫害の譫妄、憂鬱、人間嫌い、強迫、パニック発作、アスペルガー症候群、カプグラ症候群、ミュンヒハウゼン症候群、レット（Ｒｅｔｔａ’ｓ）症候群、フレゴリ（Ｆｒｅｇｏｌｙ’ｓ）症候群、注意及び多動性欠損症候群、強迫性障害、慢性麻酔後症候群、精神的自動症症候群、小児自閉症症候群、狂気、墓場愛好症、不安症状、引篭り症候群、性愛書狂等を含む。
【００６５】
“精神障害”は、全ての種類の統合失調症；統合失調性精神病；統合失調型障害；双極性及び鬱病型を含む統合失調感情障害；関係妄想、迫害妄想、誇大妄想狂、嫉妬妄想、色情狂、そして更に心気、体性、混合型及び区別されない譫妄を含む譫妄性障害；短時間精神障害；物質的欲求不満によって誘発される誘発性精神的欲求不満；並びに他の精神障害を含む。
【００６６】
“物質関連障害”は、医薬、アルコール、薬物（物質乱用、物質依存性）、病的欲求（物質欲求）及び乱用（物質乱用）のような物質の使用によって起こる障害（物質使用障害）；及び中毒（物質中毒）、禁断又は離脱症状（物質離脱）、譫妄（物質誘発譫妄）、認知症（物質誘発持続性認知症）、健忘症（物質誘発持続性健忘症）、精神障害（物質誘発精神障害）、気分障害（物質誘発気分障害）、不安障害（物質誘発不安障害）、性機能不全（物質誘発性機能不全）、睡眠障害（物質誘発睡眠障害）、持続性認知障害（物質誘発持続性認知障害、フラッシュバック）のような化学物質によって誘発される障害を意味する。
【００６７】
“受容体”（ラテン語のｒｅｃｉｐｅｒｅから）は、制限された数の生理学的に活性な化合物（リガンド）と、特異的に相互作用し、そしてこの相互作用に関するシグナルを限定的な細胞反応に転換することが可能な細胞質内細胞膜又は細胞内のいずれかに位置する生物学的巨大分子を表す。
【００６８】
“セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）受容体（５−ＨＴ）”は、アデニル酸シクラーゼに積極的に結合するＧＰＣＲ受容体である。
“不安障害”は、一般的な（不明確な）不安症；急性の制御されない不安症；パニック障害；恐怖症、例えば、広場恐怖症（密集した場所の急性の恐怖）或いは社会（他人の存在時の屈辱の急性の恐怖）又はいずれもの他の恐怖症（特定の対象、動物又は高さ、医学的方法、上昇、開放空間等の恐怖症の形態の状況の、急性の恐怖）；強迫的条件（強迫症障害）；外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を意味する。他に、不安障害は、アルコール又は物質によって誘発される不安症状；順応下の不安症；並びに不安障害及び鬱病の混合型を含む。
【００６９】
“シクロアルキル”は、３−１０個の炭素原子を持つ非芳香族の単環又は多環系を意味する。シクロアルキルは、一つ若しくはそれより多い同一又は異なった構造の“環系置換基”を有することができる。シクロアルキル基の典型は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニル、ノルボルニル、アダマント−１−イル等である。シクロアルキルは、芳香族環又は複素環と縮合することができる。好ましい“環系置換基”は、その意味が本節において定義されるアルキル、アラルコキシ、ヒドロキシ又はＧ１Ｇ２Ｎ−基である。
【００７０】
“統合失調症”は：単純、破瓜型、偏執傾向、高毒性（発熱性）、緊張型、統合失調感情性、残遺型又は分別されていない統合失調症を含む疾病の全ての既知の種類、形態及び変種、及び／又は米国精神医学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ；ｉｎ：Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ＩＶ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．２０００）の分類、又は国際的分類（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓ）中に定義されている統合失調症の形態、或いはいずれもの他の既知の形態を意味する。
【００７１】
“医薬組成物”は、活性成分（又はそのいくつか）、並びにその選択及び適した比率がその特質並びに投与の方法及び投与量に依存する、医薬的に受容可能な、そして薬理学的に適合性の充填剤、溶媒、希釈剤、補助剤、分配性及び感覚性剤、保存剤、安定剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、増粘剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗細菌剤、殺真菌剤、潤滑剤、及び持続放出調節剤のような放出剤からなる群から選択される少なくとも一つの成分を含んでなる組成物を意味する。適した懸濁剤の例は、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエテン、ソルビトール及びソルビトールエーテル、微結晶セルロース、メタ水酸化（ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）アルミニウム、ベントナイト、寒天並びにトラガカントゴム、そして更にこれらの混合物である。微生物の影響に対する保護は、例えばパラベン、クロロブタノール、ソルビン酸、及び同様な化合物のような各種の抗細菌剤及び抗真菌剤によって得ることができる。組成物は、更に例えば糖、塩化ナトリウム、及び同様な化合物のような等張剤を含有することができる。組成物の持続効果は、活性成分の吸収を遅延する薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンによって達成することができる。適した担体、溶媒、希釈剤及び放出剤の例は、水、エタノール、ポリアルコール及びこれらの混合物、天然油（オリーブ油のような）、並びに注射級有機エステル（オレイン酸エチルのような）を含む。充填剤の例は、ラクトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等である。崩壊剤及び分布剤の例は、デンプン、アルギン酸及びその塩、並びにケイ酸塩である。適した潤滑剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク及び高分子量ポリエチレングリコールである。活性成分の経口、舌下、経皮、筋肉内、静脈内、皮下、局所又は直腸投与のための、単独の又はもう一つの活性化合物との組合せの医薬組成物は、標準的な投与形態で、又は伝統的な医薬的担体との混合物でヒト及び動物に投与することができる。適した標準的な投与形態は、錠剤、ゼラチンカプセル、丸薬、粉末、顆粒、チューインガム、及び経口溶液又は懸濁液、例えば治療キットのような経口用形態；舌下及び頬側経由投与形態；エアゾール；インプラント；局所、経皮、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内又は眼内形態、並びに直腸投与形態を含む。
【００７２】
“医薬的に受容可能な塩”は、本発明中で開示される酸及び塩基の、比較的非毒性の有機及び無機塩の両方を意味する。塩は、化合物の合成、単離又は精製の過程中でｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができるか、或いはこれらは、特別に調製することができる。特に、塩基の塩は、開示された化合物の精製された塩基及び適した有機又は無機酸から出発して調製することができる。この方法で調製される塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩（ｖａｌｅｒｉａｔｅｓ）、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、スルファミン酸塩等を含む（このような塩の特性の詳細な説明は：Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１−１９中に与えられている）。開示される酸の塩も、更に精製された酸の、特異的に適した塩基との反応によって調製することができ；更に、金属塩及びアミン塩も合成することができる。金属塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、マグネシウム、リチウム及びアルミニウムの塩であり、ナトリウム及びカリウム塩が好ましい。それらから金属塩を調製することができる適した無機塩基は、水酸化、炭酸、重炭酸及び水素化ナトリウム；水酸化、炭酸及び重炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛である。開示される酸塩の調製のために適した有機塩基は、安定な塩を製造し、そして医薬の目的のために使用するために適した（特に、これらは低い毒性を有しなければならない）十分な塩基性のアミン及びアミノ酸である。このようなアミンは、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピペラジン、エチルピペリジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等を含む。更に、塩は、コリン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、等のようないくつかの水酸化テトラアルキルアンモニウムを使用して調製することができる。アミノ酸は、主要なアミノ酸−リシン、オルニチン及びアルギニンから選択することができる。
【００７３】
“断片”（骨格）は、化合物又はコンビナトリアルライブラリーに属する化合物の群に典型的な分子骨格を意味する。
“１，２−エチレンラジカル”は、その意味が本節において定義される同一又は異なった構造の一つ若しくはそれより多い“アルキル置換基”を含有する−ＣＨ２−ＣＨ２−基を意味する。
【００７４】
本発明の対象は、その生物学的活性の範囲が、α−アドレナリン受容体、ドーパミン受容体、ヒスタミン受容体、イミダゾリン受容体及びセロトニン受容体、特にセロトニン５−ＨＴ７受容体を同時に含む新規なリガンドであり、これは、以下の一般式１の化合物、その遊離の塩基、幾何異性体、個々の光学異性体のラセミ混合物の形態、そして更に医薬的に受容可能な塩及び／又はこれらの水和物の形態である：
【００７５】
【化６】
2011507835.tif 000015
【００７６】
式中：Ｒ１は、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、アシル、ヘテロシクリル、アルコキシカルボニル、置換されたスルホニルから選択されるアミノ基置換基であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヘテロシクリル又は置換されたスルホニルから選択される環系の置換基を表し；
Ａｒは、所望により置換されていてもよいアリール又は所望により置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
Ｗは、所望により置換されていてもよい（ＣＨ２）ｍ基、所望により置換されていてもよいエテニル基−ＣＨ＝ＣＨ−、所望により置換されていてもよいプロペニル基−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、エチニル基−Ｃ≡Ｃ−、又はＳＯ２基を表し；
ｎ＝１又は２であり；そしてｍ＝１、２又は３であり；
点線を伴う実線、即ち、以下の式：
【００７７】
【化７】
2011507835.tif 000016
【００７８】
は、単結合又は二重結合を表す。
新規なリガンドの受容体特異的アゴニスト及び／又はアンタゴニスト活性の範囲は、α１Ａ、α１Ｂ、α１Ｄ及びα２Ａアドレナリン受容体、ドーパミンＤ１、Ｄ２Ｓ、Ｄ３及びＤ４．２受容体、ヒスタミンН１及びＨ２受容体、イミダゾリンＩ２受容体並びにセロトニン５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６及び５−ＨＴ７受容体を含む。
【００７９】
更に好ましいリガンドは、以下の一般式１．１の置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール、及び以下の一般式１．２の１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール並びに医薬的に受容可能なこれらの塩である：
【００８０】
【化８】
2011507835.tif 000017
【００８１】
式中：Ｒ１、Ｒ２及びＡｒは、上記で定義したとおりであり；Ｒ３は、水素、ヒドロキシ基又はアルキル基置換基であり；２本の点線を伴う実線、即ち以下の式：
【００８２】
【化９】
2011507835.tif 000018
【００８３】
は、単結合、二重結合又は三重結合を表す。
更に好ましいリガンドは、以下の一般式１．１．１の置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール、及び以下の一般式１．２．１の１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール並びに医薬的に受容可能なこれらの塩である：
【００８４】
【化１０】
2011507835.tif 000019
【００８５】
式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒは、上記で定義したとおりである。
更に好ましいリガンドは、以下の一般式１．１．２の置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール、及び以下の一般式１．２．２の１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール並びに医薬的に受容可能なこれらの塩である：
【００８６】
【化１１】
2011507835.tif 000020
【００８７】
式中：Ｒ２、Ｒ３及びＡｒは、上記で定義したとおりである。
一般式１．１．２のリガンドに中で、更に好ましいリガンドは、以下の式１．１．２（１）、１．１．２（２）、１．１．２（３）、１．１．２（４）、１．１．２（５）及び１．１．２（６）の置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール並びに医薬的に受容可能なこれらの塩である：
【００８８】
【化１２】
2011507835.tif 000021
【００８９】
式中：Ｒ２及びＲ３は、上記で定義したとおりであり；Ｒ４は、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ＣＦ３、ＣＮ、置換されたアミノ基から選択される環系の置換基を表す。
【００９０】
一般式１．１．２のリガンドの中で、更に好ましいリガンドは、以下の式２−メチル−５−フェネチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．２（１−１）、２，８−ジメチル−５−フェネチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．２（１−２）、２，８−ジメチル−５−［２−（４−メチルフェニル）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．２（１−３）、２−メチルｌ−８−メトキシ−５−フェネチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．２（１−４）、２−メチル−５−（２−ヒドロキシ−２−フェニル）エチル−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール、１．１．２（１−６）、２−メチル−８−トリフルオロメチル−５−フェネチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．２（１−７）、２，８−ジメチル−５−（２−ヒドロキシ−２−フェニル）エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．２（１−１０）、２，８−ジメチル−５−［２−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．３（１−１１）、２，８−ジメチル−５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．２（１−１３）、２，８−ジメチル−５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．２（１−１５）、２，８−ジメチル−５−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．２（１−１７）及び２−メチル−５−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．２（１−２０）：
【００９１】
【化１３】
2011507835.tif 000022
【００９２】
並びに医薬的に受容可能なこれらの塩である。
一般式１．１．２（２）、１．１．２（３）、１．１．２（４）、１．１．２（５）のリガンドの中で、更に好ましいリガンドは、以下の式２，８−ジメチル−５−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．２（２−２）、２，８−ジメチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．２（３−２）、２，８−ジメチル−５−［２−（４−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．２（４−１）及び２，８−ジメチル−５−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．２（５−１）：
【００９３】
【化１４】
2011507835.tif 000023
【００９４】
並びに医薬的に受容可能なこれらの塩である。
一般式１．１．２（４）のリガンドの中で、更に好ましいリガンドは、以下の式２，８−ジメチル−５−［２−（４−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール・ビス−メチルスルホン酸塩１．１．２（４−４）及び２，８−ジメチル−５−［２−（４−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール・ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩１．１．２（４−５）である：
【００９５】
【化１５】
2011507835.tif 000024
【００９６】
一般式１．２．２のリガンドの中で、更に好ましいリガンドは、以下の一般式１．２．２（１）、１．２．２（２）、１．２．２（３）、１．２．２（４）、１．２．２（５）及び１．２．２（６）の置換された１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール並びに医薬的に受容可能なこれらの塩である：
【００９７】
【化１６】
2011507835.tif 000025
【００９８】
式中：Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記で定義したとおりである。
一般式１．２．２のリガンドの中で、更に好ましいリガンドは、更に以下の式２−メチル−６−フェネチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール１．２．２（１−１）、２，９−ジメチル−６−フェネチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール１．２．２（１−２）、２−メチル−９−メトキシ−６−フェネチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール１．２．２（１−４）、２−メチル−６−フェネチル−９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール１．２．２（１−５）、２−メチル−９−トリフルオロ−６−フェネチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール１．２．２（１−７）、６−［（２−ヒドロキシ−２−フェニル）エチル］−２，９−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール１．２．２（１−８）、２，９−ジメチル−６−［２−（４−メチルフェニル）−エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール１．２．２（１−９）、２，９−ジメチル−６−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール１．２．２（１−１０）、２，９−ジメチル−６−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール１．２．２（１−１２）、２，９−ジメチル−６−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール１．２．２（１−１３）及び２−メチル−６−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール１．２．２（１−１５）：
【００９９】
【化１７】
2011507835.tif 000026
【０１００】
並びに医薬的に受容可能なこれらの塩である。
更に好ましいリガンドは、更に以下の一般式１．３の置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール及び以下の一般式１．４の１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール並びに医薬的に受容可能なこれらの塩である：
【０１０１】
【化１８】
2011507835.tif 000027
【０１０２】
式中：Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ及び点線を伴う実線、即ち以下の式：
【０１０３】
【化１９】
2011507835.tif 000028
【０１０４】
は、全て上記で定義したとおりである。
更に好ましいリガンドは、更に以下の一般式１．３．１、１．３．２、１．３．３の置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール及び以下の一般式１．４．３の１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール並びに医薬的に受容可能なこれらの塩である：
【０１０５】
【化２０】
2011507835.tif 000029
【０１０６】
式中：Ｒ１、Ｒ２及びＡｒは、全て上記で定義したとおりである。
更に好ましいリガンドは、更に以下の一般式１．５の置換された２，３，４，４а，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール及び以下の一般式１．６の１，２，３，４，５，５ａ，６，１０ｂ−オクタヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール並びに医薬的に受容可能なこれらの塩である：
【０１０７】
【化２１】
2011507835.tif 000030
【０１０８】
式中：Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ及びＷは、全て上記で定義したとおりである。
更に好ましいリガンドは、更に以下の一般式１．５．１の置換されたｃｉｓ−２，３，４，４а，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール及び以下の一般式１．６．１のｃｉｓ−１，２，３，４，５，５ａ，６，１０ｂ−オクタヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール並びに医薬的に受容可能なこれらの塩である：
【０１０９】
【化２２】
2011507835.tif 000031
【０１１０】
式中：Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ及びＷは、全て上記で定義したとおりである。
更に好ましいリガンドは、更に以下の一般式１．５．２の置換されたｔｒａｎｓ−２，３，４，４а，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール及び以下の一般式１．６．２のｔｒａｎｓ−１，２，３，４，５，５ａ，６，１０ｂ−オクタヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール並びに医薬的に受容可能なこれらの塩である：
【０１１１】
【化２３】
2011507835.tif 000032
【０１１２】
式中：Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ及びＷは、全て上記で定義したとおりである。
更に好ましいリガンドは、更に以下の一般式１．７の置換され、水素化された１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール及び以下の一般式１．８の水素化されたアゼピノ［４，３−ｂ］インドール並びに医薬的に受容可能なこれらの塩である：
【０１１３】
【化２４】
2011507835.tif 000033
【０１１４】
式中：Ｒ１、Ｒ２及びＡｒは、全て上記で定義したとおりである。
更に好ましいリガンドは、更に以下の一般式１．９の置換され、水素化された１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール及び以下の一般式１．１０の水素化されたアゼピノ［４，３−ｂ］インドール並びに医薬的に受容可能なこれらの塩である：
【０１１５】
【化２５】
2011507835.tif 000034
【０１１６】
式中：Ｒ１、Ｒ２及びＡｒは、全て上記で定義したとおりである。
更に好ましいリガンドは、更に以下の式５−ベンジル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール・塩酸塩１．９（１）・ＨＣｌ、５−ベンジル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール・メチルスルホン酸塩１．９（１）・СＨ３ＳＯ３Ｈ、ビス−（５−ベンジル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール）・ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩１．９（１）・１／２ＮＤＳＡである：
【０１１７】
【化２６】
2011507835.tif 000035
【０１１８】
本発明の対象は、その発病が、アルファ−アドレナリン作動性、ドーパミン、ヒスタミン、イミダゾリン、セロトニン受容体の過剰又は低活性化に関係する、ＣＮＳの病理学的状態及び疾病の予防及び治療を意図する医薬組成物及び医薬のための活性成分であり、これらは、一般式１、１．１、１．１．１、１．１．２、１．１．２（１）、１．１．２（２）、１．１．２（３）、１．１．２（４）、１．１．２（５）、１．１．２（６）、１．２、１．２．１、１．２．２、１．２．２（１）、１．２．２（２）、１．２．２（３）、１．２．２（４）、１．２．２（５）、１．２．２（６）、１．３、１．４、１．５、１．５．１、１．５．２、１．６、１．６．１、１．６．２、１．７、１．８、１．９、１．１０によって表される遊離塩基の形態のリガンド及び医薬的に受容可能なその塩、水和物、溶媒和物、幾何異性体、ラセミ混合物又は個々の光学異性体並びに医薬的に受容可能なこれらの塩である。
【０１１９】
更に好ましい活性成分は、一般式１．１．２（１−１）、１．１．２（１−２）、１．１．２（１−３）、１．１．２（１−４）、１．１．２（１−６）、１．１．２（１−７）、１．１．２（１−１０）、１．１．２（１−１１）、１．１．２（１−１３）、１．１．２（１−１５）、１．１．２（１−１７）、１．１．２（１−２０）、１．１．２（２−２）、１．１．２（３−２）、１．１．２（４−１）、１．１．２（４−４）、１．１．２（４−５）、１．１．２（５−１）、１．２．２（１−１）、１．２．２（１−２）、１．２．２（１−４）、１．２．２（１−５）、１．２．２（１−７）、１．２．２（１−８）、１．２．２（１−９）、１．２．２（１−１０）、１．２．２（１−１２）、１．２．２（１−１３）、１．２．２（１−１５）、１．９（１）によって表されるリガンド又は医薬的に受容可能なこれらの塩である成分である。
【０１２０】
本発明の対象は、有効な量の一般式１、１．１、１．１．１、１．１．２、１．１．２（１）、１．１．２（２）、１．１．２（３）、１．１．２（４）、１．１．２（５）、１．１．２（６）、１．２、１．２．１、１．２．２、１．２．２（１）、１．２．２（２）、１．２．２（３）、１．２．２（４）、１．２．２（５）、１．２．２（６）、１．３、１．４、１．５、１．５．１、１．５．２、１．６、１．６．１、１．６．２、１．７、１．８、１．９、１．１０の遊離塩基及び医薬的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、幾何異性体、ラセミ混合物又は個々の光学異性体及び／又はこれらの水和物の形態で活性成分を含んでなる、アルファ−アドレナリン作動性、ドーパミン、ヒスタミン、イミダゾリン、セロトニン受容体を含む各種の受容体に対する広い範囲の生物学的活性を持つ医薬組成物である。
【０１２１】
更に好ましい医薬組成物は、医薬的に有効な量の次の式の活性成分１．１．２（１−１）、１．１．２（１−２）、１．１．２（１−３）、１．１．２（１−４）、１．１．２（１−６）、１．１．２（１−７）、１．１．２（１−１０）、１．１．２（１−１１）、１．１．２（１−１３）、１．１．２（１−１５）、１．１．２（１−１７）、１．１．２（１−２０）、１．１．２（２−２）、１．１．２（３−２）、１．１．２（４−１）、１．１．２（４−４）、１．１．２（４−５）、１．１．２（５−１）、１．２．２（１−１）、１．２．２（１−２）、１．２．２（１−４）、１．２．２（１−５）、１．２．２（１−７）、１．２．２（１−８）、１．２．２（１−９）、１．２．２（１−１０）、１．２．２（１−１２）、１．２．２（１−１３）、１．２．２（１−１５）又は医薬的に受容可能なその塩及び／又はこれらの水和物を含んでなる、ヒト及び動物におけるＣＮＳの各種の症状及び疾病の予防及び治療のための広い範囲の受容体特異的活性を持つ医薬組成物である。
【０１２２】
医薬組成物は、医薬的に受容可能な賦形剤を含むことができる。医薬的に受容可能な賦形剤は、薬剤学の分野において適用される希釈剤、補助剤及び／又は担体を意味する。本発明によれば、一般式１の活性成分と一緒の医薬組成物は、他の活性成分を、これらが好ましくない効果、例えばアレルギー反応を与えないことを条件として含むことができる。
【０１２３】
本発明によれば、必要な場合、医薬組成物は、組成物を慣用的な医薬的担体と混合することによって調製された各種の形態で、例えば経口用形態（錠剤、ゼラチンカプセル、丸薬、溶液又は懸濁液のような）；注射の形態（注射のための溶液又は懸濁液、又は使用前に注射のための水の添加のみを必要とする注射のための乾燥粉末のような）；局所形態（軟膏又は溶液のような）で臨床診察において使用することができる。
【０１２４】
本発明によれば、医薬組成物中に使用される担体は：結合剤、潤滑剤、崩壊剤、溶媒、希釈剤、安定剤、懸濁剤を含む普通に使用される形態の調製のための薬剤学の分野において適用される担体を表し、無色の薬剤、味覚調味料は、経口用形態のために使用され；防腐剤、可溶化剤、安定剤は、注射のための形態において使用され、基剤、希釈剤、潤滑剤、防腐剤は、局所形態において使用される。
【０１２５】
本発明の対象は、更に活性成分を、賦形剤及び／又は溶媒と混合することによる、活性成分として、少なくとも一つの、ラセミ体、若しくは光学異性体、又は受容可能な塩及び／又はその水和物のいずれかの一般式１のリガンドを医薬的に有効な量で使用することにおいて特徴づけられる医薬組成物の調製のための方法である。
【０１２６】
本発明の対象は、更に錠剤、カプセル、静脈内、鼻腔内及び経皮製剤、筋肉注射、シロップ、座薬、エアロゾル、又は膣座薬の形態の、医薬的に受容可能な包装中に入れられた、アルファ−アドレナリン作動性、ドーパミン、ヒスタミン、イミダゾリン及びセロトニン受容体の過剰活性化（又は低活性化）に関係するＣＮＳ疾病及び神経疾患の治療を意図する医薬である。
【０１２７】
その発病が、ＣＮＳの機能的状態の原因であるアルファ−アドレナリン作動性、ドーパミン、ヒスタミン、イミダゾリン及びセロトニン受容体の過剰又は低活性化に関係するＣＮＳの病的症状及び疾病は、制約されるものではないが、多動障害、中でも：愚行、不安障害、精神病及び統合失調症、鬱病、アルツハイマー病及びハンチントン病を含む認知障害又は認知機能不全（ｄｉｓｆｕｎｃｔｉｏｎｓ）、神経変性疾患、物質関連依存症、物質関連障害、等を含む。
【０１２８】
好ましい医薬は、一般式１、１．１、１．１．１、１．１．２、１．１．２（１）、１．１．２（２）、１．１．２（３）、１．１．２（４）、１．１．２（５）、１．１．２（６）、１．２、１．２．１、１．２．２、１．２．２（１）、１．２．２（２）、１．２．２（３）、１．２．２（４）、１．２．２（５）、１．２．２（６）、１．３、１．４、１．５、１．５．１、１．５．２、１．６、１．６．１、１．６．２、１．７、１．８、１．９、１．１０の少なくとも一つの活性成分又はラセミ体若しくは光学異性体、又は幾何異性体、或いは医薬的に受容可能な塩及び／又はその水和物を含む。
【０１２９】
好ましい医薬は、一般式１．１．２（１−１）、１．１．２（１−２）、１．１．２（１−３）、１．１．２（１−４）、１．１．２（１−６）、１．１．２（１−７）、１．１．２（１−１０）、１．１．２（１−１１）、１．１．２（１−１３）、１．１．２（１−１５）、１．１．２（１−１７）、１．１．２（１−２０）、１．１．２（２−２）、１．１．２（３−２）、１．１．２（４−１）、１．１．２（４−４）、１．１．２（４−５）、１．１．２（５−１）、１．２．２（１−１）、１．２．２（１−２）、１．２．２（１−４）、１．２．２（１−５）、１．２．２（１−７）、１．２．２（１−８）、１．２．２（１−９）、１．２．２（１−１０）、１．２．２（１−１２）、１．２．２（１−１３）、１．２．２（１−１５）の少なくとも一つの活性成分又は医薬的に受容可能な塩及び／又はその水和物を含む。
【０１３０】
本発明の対象は、更にアルファ−アドレナリン作動性、ドーパミン、ヒスタミン、イミダゾリン及びセロトニン受容体の過剰活性化（又は低活性化）に関係する各種のＣＮＳ疾病及び症状の治療及び予防のための、このような治療を必要とするヒト及び他の哺乳動物における、有効な量の一般式１、１．１、１．１．１、１．１．２、１．１．２（１）、１．１．２（２）、１．１．２（３）、１．１．２（４）、１．１．２（５）、１．１．２（６）、１．２、１．２．１、１．２．２、１．２．２（１）、１．２．２（２）、１．２．２（３）、１．２．２（４）、１．２．２（５）、１．２．２（６）、１．３、１．４、１．５、１．５．１、１．５．２、１．６、１．６．１、１．６．２、１．７、１．８、１．９、１．１０の活性成分又はラセミ体若しくは光学異性体、又は幾何異性体、或いは（ｏｆ）医薬的に受容可能な塩及び／又はその水和物、或いは医薬組成物、或いは先に記述した活性成分を含んでなる医薬を前記哺乳動物に投与することからなる方法である。
【０１３１】
一方、一般式１のリガンドを含んでなる医薬組成物又は医薬の臨床投与量は：生物中の活性成分の治療的効果及び生体到達性、その交換及び生物からの除去速度、そして更に年齢、性別、及び患者の兆候の重篤度によって修正することができる。従って、成人の一日の摂取量は、通常１０−５００ｍｇ、好ましくは５０−３００ｍｇである。従って、上記の有効な投与量は、本発明の医薬を医薬組成物から投与量単位の形態で調製する場合、製剤のそれぞれの投与量単位が、１０−５００ｍｇ、好ましくは５０−３００ｍｇの一般式１の化合物を含有するように考慮されなければならない。医師又は薬剤師の指示に従って、製剤は、規定された間隔で数回（好ましくは、１から６回）摂取することができる。
【０１３２】
本発明の対象は、更に以下の式の一般式１．１．１の１−アリール−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−エタノール及び以下の一般式１．２．１の１−アリール−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Н−アゼピノ［４，３−ｂ］インドール−６−イル）−エタノールである：
【０１３３】
【化２７】
2011507835.tif 000036
【０１３４】
式中：Ｒ１、Ｒ２、及びＡｒは、全て上記で定義したとおりであり、Ｒ３＝ＯＨである。
本発明の対象は、更に以下の式１．１．２（４−４）・２ＣＨ３ＳＯ３Ｈの２，８−ジメチル−５−［２−（４−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール・ビス−メチルスルホン酸塩及び以下の式１．１．２（４−５）・１／２ＮＤＳＡの２，８−ジメチル−５−［２−（４−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール・ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩である：
【０１３５】
【化２８】
2011507835.tif 000037
【０１３６】
本発明の対象は、更に以下の一般式１．３の置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール及び以下の一般式１．４の１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール並びに医薬的に受容可能なこれらの塩である：
【０１３７】
【化２９】
2011507835.tif 000038
【０１３８】
式中：Ｒ１、Ｒ２及びＡｒは、全て上記で定義したとおりであり；点線を伴う実線、即ち以下の式：
【０１３９】
【化３０】
2011507835.tif 000039
【０１４０】
は、単結合又は二重結合である。
更に好ましい置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール及び１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドールは、以下の一般式１．３．１、１．３．２、１．３．３の化合物及び以下の一般式１．４．３：
【０１４１】
【化３１】
2011507835.tif 000040
【０１４２】
［式中：Ｒ１、Ｒ２及びＡｒは、全て上記で定義したとおりである；］
の化合物並びに医薬的に受容可能なこれらの塩である。
本発明の対象は、以下の一般式１．８：
【０１４３】
【化３２】
2011507835.tif 000041
【０１４４】
［式中：Ｒ１、Ｒ２及びＡｒは、全て上記で定義したとおりである；］
の置換された６−スルホニル−アゼピノ［４，３−ｂ］インドール及び医薬的に受容可能なこれらの塩である。
【０１４５】
本発明の対象は、更に以下の式５−ベンジル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール・メチルスルホン酸塩１．９（１）・СＨ３ＳＯ３Ｈである：
【０１４６】
【化３３】
2011507835.tif 000042
【０１４７】
その生物学的活性が、アルファ−アドレナリン作動性、ドーパミン、ヒスタミン、イミダゾリン、セロトニン受容体を同時に含む一般式１のリガンドを、表３に示す。これらのリガンドは、新規であるか又は既知の化合物である。一般式１の既知の化合物の合成は、多くの刊行物、例えば［Ｈｏｒｌｅｉｎ，Ｕｌｒｉｃｈ；Ｈｅｃｈｔ，Ｇｅｒｈａｒｄ．Ｍｅｄ．ｕ．Ｃｈｅｍ．，Ａｂｈａｎｄｌ．ｍｅｄ．−ｃｈｅｍ．Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇｓｓｔａｔｔｅｎ  Ｆａｒｂｅｎｆａｂｒｉｋｅｎ  Ｂａｙｅｒ（１９５６），５  ２６７−８０．Ｋｏｓｔ，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．），ｖ．３３，１９６３，ｐ．３５３８．Ｍａｓｈｋｏｖｓｋｙ  Ｍ．Ｄ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ．Ｅｄ．１３．Ｋｈａｒｋｏｖ：Ｔｏｒｓｉｎｇ，１９９８．ｖ．１．ｐ．２８０−２８１．Ｂｕｌｌ  Ｅｘｐ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ．２０００，１２９（６），５４４−５４６，ＵＳ６１８７７８５（２００１），ＪＰ０９２１６８８２（１９９７），ＲＵ２１４０４１７（１９９９），ＵＳ３５０２６８８（１９７２），ＲＵ２３３４７４７（２００８），ＷＯ２００８／０２４０２９（２００８）］に記載されている。
【０１４８】
一般式１の新規な化合物は、例えば上述の刊行物中に記載されている当技術において既知の方法によって調製した。
一般式１．１．１（Ｒ３＝Ｈ）の置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール及び一般式１．２．１（Ｒ３＝Ｈ）の１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドールは、一般式２の対応するビニル誘導体の接触水素化によって調製した。
【０１４９】
【化３４】
2011507835.tif 000043
【０１５０】
本発明の対象は、一般式１．１．１（Ｒ３＝ＯＨ）の１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール及び一般式１．２．１（Ｒ３＝ＯＨ）の１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドールのヒドロキシ誘導体の調製のための、化合物３の対応するエポキシド４とのアルカリの存在中の相互作用からなる方法である。
【０１５１】
【化３５】
2011507835.tif 000044
【０１５２】
本発明の対象は、更に式１．１．２（４−４）・２ＣＨ３ＳＯ３Ｈの２，８−ジメチル−５−［２−（４−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール・ビス−メチルスルホン酸塩の、式１．１．２（４−１）の２，８−ジメチル−５−［２−（４−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドールの、式５のメタンスルホン酸との相互作用による調製のための方法である。
【０１５３】
【化３６】
2011507835.tif 000045
【０１５４】
本発明の対象は、更に式１．１．２（４−５）・１／２ＮＤＳＡの２，８−ジメチル−５−［２−（４−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール・ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩の、式１．１．２（４−１）・ＨＣｌの２，８−ジメチル−５−［２−（４−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール・二塩酸塩の、式６のナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩との相互作用による調製のための方法である。
【０１５５】
【化３７】
2011507835.tif 000046
【０１５６】
本発明の対象は、更に一般式１．３の置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール及び一般式１．４の１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドールの、式３の化合物の、塩化アルケニル７との相互作用及びその後の、得られたプロピレン１．３．１、１．３．２、１．４．１及び１．４．２の、対応する置換されたプロパン１．３．３及び１．４．３の形成を伴う還元からなる調製のための方法である。
【０１５７】
【化３８】
2011507835.tif 000047
【０１５８】
本発明の対象は、更に一般式１．８の置換され、水素化された６−スルホニル−アゼピノ［４，３−ｂ］インドールの、式３の化合物の、対応する塩化スルホニル８との反応による調製のための方法である。
【０１５９】
【化３９】
2011507835.tif 000048
【０１６０】
本発明の対象は、更に５−ベンジル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール・メタンスルホン酸塩１．９（１）・СＨ３ＳＯ３Ｈの、５−ベンジル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．９（１）・の、メタンスルホン酸５との反応による調製のための方法である。
【０１６１】
【化４０】
2011507835.tif 000049
【０１６２】
【表３−１】
2011507835.tif 000050
【０１６３】
【表３−２】
2011507835.tif 000051
【０１６４】
【表３−３】
2011507835.tif 000052
【０１６５】
【表３−４】
2011507835.tif 000053
【０１６６】
【表３−５】
2011507835.tif 000054
【０１６７】
【表３−６】
2011507835.tif 000055
【０１６８】
【表３−７】
2011507835.tif 000056
【０１６９】
【表３−８】
2011507835.tif 000057
【０１７０】
【表３−９】
2011507835.tif 000058
【０１７１】
【表３−１０】
2011507835.tif 000059
【０１７２】
【表３−１１】
2011507835.tif 000060
【０１７３】
【表３−１２】
2011507835.tif 000061
【０１７４】
【表３−１３】
2011507835.tif 000062
【０１７５】
【表３−１４】
2011507835.tif 000063
【０１７６】
【表３−１５】
2011507835.tif 000064
【０１７７】
【表３−１６】
2011507835.tif 000065
【０１７８】
【表３−１７】
2011507835.tif 000066
【０１７９】
【表３−１８】
2011507835.tif 000067
【０１８０】
【表３−１９】
2011507835.tif 000068
【０１８１】
【表３−２０】
2011507835.tif 000069
【０１８２】
【表３−２１】
2011507835.tif 000070
【０１８３】
【表３−２２】
2011507835.tif 000071
【０１８４】
【表３−２３】
2011507835.tif 000072
【０１８５】
【表３−２４】
2011507835.tif 000073
【０１８６】
【表３−２５】
2011507835.tif 000074
【０１８７】
【表３−２６】
2011507835.tif 000075
【０１８８】
【表３−２７】
2011507835.tif 000076
【０１８９】
【表３−２８】
2011507835.tif 000077
【０１９０】
【表３−２９】
2011507835.tif 000078
【０１９１】
【表３−３０】
2011507835.tif 000079
【０１９２】
【表３−３１】
2011507835.tif 000080
【０１９３】
【表３−３２】
2011507835.tif 000081
【０１９４】
【表３−３３】
2011507835.tif 000082
【０１９５】
【表３−３４】
2011507835.tif 000083
【０１９６】
【表３−３５】
2011507835.tif 000084
【０１９７】
【表３−３６】
2011507835.tif 000085
【０１９８】
【表３−３７】
2011507835.tif 000086
【０１９９】
【表３−３８】
2011507835.tif 000087
【０２００】
【表３−３９】
2011507835.tif 000088
【０２０１】
【表３−４０】
2011507835.tif 000089
【０２０２】
【表３−４１】
2011507835.tif 000090
【０２０３】
【表３−４２】
2011507835.tif 000091
【０２０４】
本発明は、以下の図面によって例示される。
【図面の簡単な説明】
【０２０５】
【図１】図１は、≪シャトルチャンバー中のマウスの受動的回避≫試験における成分１．９（１）・１／２ＮＤＳＡ及び参照物質（タクリン及びメマンチン）の影響下のＢＡＬＢ／ｃ系のオスのマウスにおける、スコポラミンによって妨害された記憶の向上である。事後、マウスが暗区分へ最初の進入を行った時間を示す。リガンドの投与量のｍｇ／ｋｇは、カッコ内に記述してある。
【図２】図２は、≪シャトルチャンバー中のマウスの受動的回避≫試験における成分１．９（１）・１／２ＮＤＳＡ及び参照物質（タクリン及びメマンチン）の影響下のＢＡＬＢ／ｃ系のオスのマウスにおける、スコポラミンによって妨害された記憶の向上である。マウスが明区分で過ごした時間を示す。リガンドの投与量のｍｇ／ｋｇは、カッコ内に記述してある。
【図３】図３は、≪シャトルチャンバー中のマウスの受動的回避≫試験における成分１．９（１）・１／２ＮＤＳＡ及び参照物質（タクリン及びメマンチン）の影響下のＢＡＬＢ／ｃ系のオスのマウスにおける、スコポラミンによって妨害された記憶の向上である。暗区分への進入の回数を示す。リガンドの投与量のｍｇ／ｋｇは、カッコ内に記述してある。
【図４】図４は、≪シャトルチャンバー中のマウスの受動的回避≫試験における成分１．９（１）・１／２ＮＤＳＡ及び参照物質（タクリン及びメマンチン）の影響下のＢＡＬＢ／ｃ系のオスのマウスにおける、ＭＫ−８０１によって妨害された記憶の向上である。事後、マウスが暗区分へ最初の進入を行った時間を示す。リガンドの投与量のｍｇ／ｋｇは、カッコ内に記述してある。
【図５】図５は、≪シャトルチャンバー中のマウスの受動的回避≫試験における成分１．９（１）・１／２ＮＤＳＡ及び参照物質（タクリン及びメマンチン）の影響下のＢＡＬＢ／ｃ系のオスのマウスにおける、ＭＫ−８０１によって妨害された記憶の向上である。マウスが明区分で過ごした時間を示す。リガンドの投与量のｍｇ／ｋｇは、カッコ内に記述してある。
【図６】図６は、≪シャトルチャンバー中のマウスの受動的回避≫試験における成分１．９（１）・１／２ＮＤＳＡ及び参照物質（タクリン及びメマンチン）の影響下のＢＡＬＢ／ｃ系のオスのマウスにおける、ＭＫ−８０１によって妨害された記憶の向上である。暗区分への進入の回数を示す。リガンドの投与量のｍｇ／ｋｇは、カッコ内に記述してある。
【図７】図７は、≪高架式十字迷路におけるマウスの挙動≫試験における成分１．９（１）・１／２ＮＤＳＡ及び参照物質（ブスピロン及びロラゼパン）の影響下のＢＡＬＢ／ｃ系のオスのマウスの挙動である。全てのアームへの進入の回数に対する解放アームへの進入の回数の比を示す。リガンドの投与量のｍｇ／ｋｇは、カッコ内に記述してある。
【図８】図８は、≪高架式十字迷路におけるマウスの挙動≫試験における成分１．９（１）・１／２ＮＤＳＡ及び参照物質（ブスピロン及びロラゼパン）の影響下のＢＡＬＢ／ｃ系のオスのマウスの挙動である。排便の回数を示す。スコポラミンをｐ＜０．０５、−＊＊＊ｐ＜０．００１で投与されたマウスのグループとの差。リガンドの投与量のｍｇ／ｋｇは、カッコ内に記述してある。
【図９】図９は、≪高架式十字迷路におけるマウスの挙動≫試験における成分１．９（１）・１／２ＮＤＳＡ及び参照物質（ブスピロン及びロラゼパン）の影響下のＢＡＬＢ／ｃ系のオスのマウスの挙動である。アームへの進入の全回数を示す。リガンドの投与量のｍｇ／ｋｇは、カッコ内に記述してある。
【図１０】図１０は、モーリス水迷路における２日間の訓練後のプラットフォームの領域でマウスが過ごした時間である。リガンドの投与量のｍｇ／ｋｇは、カッコ内に記述してある。スコポラミンを：＊−ｐ＜０．０５；＊＊＊ｐ＜０．００１で投与されたマウスのグループとのＡＮＯＶＡ  ＬＳフィッシャー検定の差。ＣＤ−００８−０３０７は、成分１．１．２（４−２）に対応する。
【図１１】図１１は、“モーリス水迷路におけるマウスの訓練”試験における１．１．２（２−３）リガンドの試験データ（０．１ｍｇ／ｋｇの投与量のリガンドの一回投与）である。
【図１２】図１２は、“モーリス水迷路におけるマウスの訓練”試験における１．１．２（１−２）リガンドの試験データ（０．１ｍｇ／ｋｇの投与量のリガンドの一回投与）である。
【図１３】図１３は、“モーリス水迷路におけるマウスの訓練”試験における１．２．２（５−３）リガンドの試験データ（０．１ｍｇ／ｋｇの投与量のリガンドの一回投与）である。
【図１４】図１４は、音響刺激試験に反応する驚愕反応の前パルス阻害（驚愕反応の前パルス阻害）に対するリガンドの影響である。リガンドの投与量のｍｇ／ｋｇは、カッコ内に記述してある。プラセボを投与された動物のグループとの：＊−ＬＳ−フィッシャー検定（フィッシャー検定）；及び−カイ二乗検定による差を示す。ＣＤ−００８−０３０７は、成分１．１．２（４−２）に対応する。
【図１５】図１５は、１ｍｇ／ｋｇの１．２．２（５−１）リガンド（アビボン（Ａｖｉｂｏｎ））を４日間投与後の、ポルソルト（Ｐｏｒｓｏｌｔａ）試験におけるマウスの鬱病様の挙動並びにプールの中心及び周辺における水泳の時間（平均値±標準偏差）である。カッコ内の数字は、リガンドの投与量のｍｇ／ｋｇの投与量である。プラセボ：＊−ｐ＜０．０５を投与されたグループとの差を示す。
【図１６】図１６は、尾懸垂試験における１．１．２（１−２）リガンド（ＣＤ−００８−００４５）に対する試験結果である。
【発明を実施するための形態】
【０２０６】
本発明は、以下に本発明の範囲を例示するが、しかしそれを制約するものではない具体的な実施例によって説明される。
実施例１．
Ａ．一般式１．１．１（Ｒ３＝Ｈ）の置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール及び一般式１．２．１（Ｒ３＝Ｈ）の１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドールの調製のための一般的方法。
【０２０７】
２０ｇの一般式２の適当なビニル誘導体を、２ｌフラスコ中の９８０ｍｌのエタノール中に溶解する。フラスコをアルゴンで満たし、そして３０分間アルゴンを溶液を通して過させる。次いで９８０ｍｇのＰｔＯ２をアルゴンの流れ中でフラスコに導入し、そして水素を２４時間室温で溶液を通して通過させる。反応の完結度をＬＣＭＳによって制御する。その後、ＰｔＯ２をセライトを通して濾過して除去し、濾液を蒸発する。これにより、一般式１の化合物を、収率９８−９９．５％で得た。具体的には：２−メチル−５−フェネチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．２（１−１）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２９１  ［Ｍ＋Ｈ］、С２０Н２２Ｎ２、分子量２９０．４１；２−メチル−５−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．２（１−３）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３１９［Ｍ＋Ｈ］、С２２Н２６Ｎ２分子量３１８．４７；２，８−ジメチル−５−フェネチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．２（１−２）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３０５［Ｍ＋Ｈ］、С２１Н２４Ｎ２、分子量３０４．４４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ７．３０（ｄ，Ｊ＝８，０Ｈｚ，１Н），７．２６−７．１９（ｍ，３Н），７．１１（ｓ，１Н），７．０８９−７．０６８（ｍ，２Н），６，８８（ｄｄ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝０．８Ｈｚ，１Н），４．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Н），３．４５（ｓ，２Н），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Н），２．５７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Н），２．４５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Н），２．３６（２ｓ，６Н）；２−メチル−８−メトキシ−５−フェネチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．２（１−４）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３０５［Ｍ＋Ｈ］、С２１Н２４Ｎ２Ｏ、分子量３２０．４４；２−メチル−８−トリフルオロメチル−５−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．２（１−１９）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３７３［Ｍ＋Ｈ］、С２２Н２３Ｆ３Ｎ２、分子量３７２．４４；２，８−ジメチル−５−［２−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．２（１−１１）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３４８［Ｍ＋Ｈ］、С２３Н２９Ｎ３分子量３４７．５１；２，８−ジメチル−５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．２（１−１３）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３３５［Ｍ＋Ｈ］、С２２Н２６Ｎ２Ｏ、分子量３３４．４７；２，８−ジメチル−５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．２（１−１５）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３２３［Ｍ＋Ｈ］、С２１Н２３ＦＮ２、分子量３２２．４３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）δ  ７．３４−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ  １Ｈ），７，１２−６．９３（ｍ，５Ｈ）��４．２６−４．１９（ｍ，２．５），３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，３Ｈ）；２，８−ジメチル−５−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．２（１−１７）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３７３［Ｍ＋Ｈ］、С２２Н２３Ｆ３Ｎ２、分子量３７２．４４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ７．６０−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９４（ｍ，Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）；２−メチル−５−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．２（１−２０）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３２３［Ｍ＋Ｈ］、С２１Н２３ＦＮ２分子量３２２．４３；２−メチル−８−トリフルオロメチル−５−フェネチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．２（１−７）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５９［Ｍ＋Ｈ］、С２１Н２１Ｆ３Ｎ２、分子量３９４．８７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ７．７２−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．０５（ｍ，６Ｈ），４．３３−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．９６−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）；２−メチル−６−フェネチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール１．２．２（１−１）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３０５［Ｍ＋Ｈ］、С２１Н２４Ｎ２、分子量３０４．４４；２，９−ジメチル−６−フェネチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール１．２．２（１−２）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３１９［Ｍ＋Ｈ］、С２２Н２６Ｎ２、分子量３１８，４７；２−メチル−９−メトキシ−６−フェネチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール１．２．２（１−４）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３３５［Ｍ＋Ｈ］、С２２Н２６Ｎ２Ｏ、分子量３３４．４７；２−メチル−６−フェネチル−９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール１．２．２（１−５）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３２３［Ｍ＋Ｈ］、С２１Н２３ＦＮ２、分子量３２２．４３；２−メチル−９−トリフルオロメチル−６−フェネチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール１．２．２（１−７）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３７３［Ｍ＋Ｈ］、С２２Н２３Ｆ３Ｎ２、分子量３７２．４４；２，９−ジメチル−６−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール１．２．２（１−９）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３３３［Ｍ＋Ｈ］、С２３Н２８Ｎ２、分子量３３２．４９；２，９−ジメチル−６−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール１．２．２（１−１��）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３４９［Ｍ＋Ｈ］、С２３Н２８Ｎ２Ｏ、分子量３４８．４９；２，９−ジメチル−６−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール１．２．２（１−１２）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３３７［Ｍ＋Ｈ］、С２２Н２５ＦＮ２、分子量３３６．４６；２，９−ジメチル−６−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール１．２．２（１−１３）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８７［Ｍ＋Ｈ］、С２３Н２５Ｆ３Ｎ２、分子量３８６．４６；２−メチル−６−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール１．２．２（１−１５）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３３７［Ｍ＋Ｈ］、С２２Н２５ＦＮ２、分子量３３６．４６及び表３に示された他の類似な化合物。
【０２０８】
Ｂ．２，８−ジメチル−５−［２−（４−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール・ビス−メチルスルホン酸塩１．１．２（４−４）・２ＣＨ３ＳＯ３Ｈの調製のための方法。
【０２０９】
４５０Ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）の２，８−ジメチル−５−［２−（４−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．２（４−１）を、６０ｍｌのアセトン中に溶解する。２００Ｍｋｌ（２７１ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸を調製された溶液に加える。数分中に沈澱した固体を濾過して取出し、アセトンで洗浄し、そして真空中で乾燥する。これにより、リガンド１．１．２（４−４）・２ＣＨ３ＳＯ３Ｈを、白色の結晶質の化合物として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  １０．０３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ）。
【０２１０】
Ｃ．２，８−ジメチル−５−［２−（４−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール・ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩１．１．２（４−５）・１／２ＮＤＳＡの調製のための方法。
【０２１１】
４６４ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）の１，５−ナフタレンジスルホン酸ナトリウムの、１５ｍｌの蒸留水中の溶液を、５４５ｍｇの２，８−ジメチル−５−［２−（４−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール・二塩酸塩の１５ｍｌの水中の溶液に加える。数分中に沈澱した固体を濾過して取出し、水で洗浄し、そして真空中で乾燥する。これにより、リガンド１．１．２（４−５）・１／２ＮＤＳＡを、白色の結晶質の化合物として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ９．８９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．０３（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０２１２】
実施例２．一般式１．１．１（Ｒ３＝ＯＨ）の１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール及び一般式１．２．１（Ｒ３＝ＯＨ）の１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドールのヒドロキシ誘導体の調製のための一般的方法。
【０２１３】
６Ｍｍｏｌの乾燥粉末のＫ３ＰＯ４及び４ｍｍｏｌのラセミのスチレンオキシド４を、３ｍｍｏｌの化合物３の１５ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の溶液に加え、そして反応混合物をアルゴン雰囲気下で１２時間７０℃で激しく攪拌する。反応をＬＣＭＳによってモニターする。反応の完結後、反応混合物を１５０ｍｌの水中に注ぎ、そして酢酸エチルで三回抽出する。抽出物を希釈Ｋ２ＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で蒸発する。調製した生成物を適当な溶媒、例えば酢酸エチルから再結晶する。これにより、化合物１．１．１（Ｒ３＝ＯＨ）及び１．２．１（Ｒ３＝ＯＨ）を得た。具体的には：２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−フェニル−エタノール１．１．２（１−８）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３０７［Ｍ＋Ｈ］、С２０Н２２Ｎ２О、分子量３０６．４１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｄ  ７．４２−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．０７−６．９５（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．７６−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．３８（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２２．３９，４５．５０，５０．７７，５１．４１，５２．１７，７１．６３，１０６．７６，１０９．６８，１１７．０２，１１８．４０，１２０．０８，１２５．１７，１２５．９８，１２７．２６，１２８．０６，１３４．４１，１３６．２８，１４３．２８；２，８−ジメチル−５−［（２−フェニル−２−ヒドロキシ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．２（１−１０）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３２１［Ｍ＋Ｈ］、С２１Н２４Ｎ２О、分子量３２０，４４；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｄ  ２１．３７，２２．３２，４５．３６，５１．０１，５１．５０，５２．２２，７１．８０，１０５．９４，１０９．６２，１１７．０５，１２１．８２，１２５．５１，１２６．１６，１２７．０７，１２８．２４，１３４．３６，１３４．９４，１４３．４０；２−メチル−５−［（２−ヒドロキシ−２−フェニル）エチル］−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール、１．１．２（１−６）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３２５［Ｍ＋Ｈ］、С２０Н２１ＦＮ２Ｏ、分子量３２４．４０；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｄ  ２２．５０，４５．４３，５０．８５，５１．２２，５２．０３，７１．６７，１０１．８８，１０２．１１，１０７．０１，１０７．５０，１１０．５８，１２５．９８，１２８．０４，１３３．０３，１３６．５４，１４３．１４，１５５．６４，１５７．９３；６−［（２−ヒドロキシ−２−フェニル）エチル］−２，９−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール１．２．２（１−８）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３３５［Ｍ＋Ｈ］、С２２Н２６Ｎ２Ｏ、分子量３３４．４７及び表３に示された他の類似の化合物。
【０２１４】
実施例３．一般式１．３の置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール及び一般式１．４の１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドールの調製のための一般的方法。
【０２１５】
Ａ．４．５ＭｍｏｌのＮａＨを、３ｍｍｏｌの化合物３の６ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の、アルゴン雰囲気下で−５０−６０℃に前もって冷却され、撹拌された溶液に加え、必要な場合過剰の水素を針で抜きながら、反応混合物の温度を２０℃にあげる。水素の放出が終わった後、アズキ色の混合物を更に１５−２０分間２０℃で撹拌する。−５０−６０℃に冷却した後、３．２ｍｍｏｌの塩化シンナミル５を一度に加える。混合物を室温に温め、そして１２時間２０℃で撹拌する。反応の完結度をＬＣＭＳで制御する。次いで反応混合物を真空中で蒸発し、そして二つの異性体の混合物を含んでなる残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける。これにより、化合物１．３．１、１．３．２、１．４．１、１．４．２を得た。具体的には：Ｅ−２，８−ジメチル−５−（３−フェニルアリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（１）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３１７［Ｍ＋Ｈ］、С２２Н２４Ｎ２、分子量３１６．４５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４５−７．２０（ｍ，８Ｈ），６．８８−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；Ｚ−２，８−ジメチル−５−（３−フェニルアリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．２（１）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３１７［Ｍ＋Ｈ］、С２２Н２４Ｎ２、分子量３１６．４５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３４−７．１３（ｍ，８Ｈ），６．８７−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．４４−６．３３（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；Ｅ−２−メチル−５−（３−フェニルアリル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（２）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３２１［Ｍ＋Ｈ］、С２１Н２１ＦＮ２、分子量３２０．４１；Ｚ−２−メチル−５−（３−フェニルアリル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．２（２）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３２１［Ｍ＋Ｈ］、С２１Н２１ＦＮ２、分子量３２０．４１及び表３に示した他の類似の化合物。
【０２１６】
Ｂ．３ｍｍｏｌの化合物１．３．１及び１．３．２又は化合物１．４．１及び１．４．２の混合物（又は個々の化合物１．３．１、１．３．２、１．４．１、１．４．２）の３０ｍｌのエタノール中の溶液を、１００ｍｇのＰｔＯ２上で水素化した（１気圧、１８時間、３０−４０℃、ＬＣＭＳ及びＴＬＣでモニター）。反応が終わった後、生成物をトリエチルアミンを含浸させたシリカゲルのカラムクロマトグラフィー、溶出剤ヘキサン−クロロホルムの１：１混合物によって精製する。これにより、化合物１．３．３、１．４．３を得た。具体的には：２，８−ジメチル−５−（３−フェニルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．３（１）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３１９［Ｍ＋Ｈ］、С２２Н２６Ｎ２、分子量３１８．４７；２−メチル−５−（３−フェニルプロピル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．３（７）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３２３［Ｍ＋Ｈ］、С２１Н２３ＦＮ２、分子量３２２．４３；２，９−ジメチル−６−（３−フェニルプロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール１．４．３（１）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３３３［Ｍ＋Ｈ］、С２３Н２８Ｎ２、分子量３３２．４９及び表３に示した他の類似の化合物。
【０２１７】
実施例４．一般式１．８の置換された６−スルホニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール・塩酸塩の調製のための一般的方法。
１．５Ｍｍｏｌの式３の１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドールを、４．５ｍｍｏｌの６０％ＮａＨの５ｍｌの乾燥ＤＭＦ中のアルゴン雰囲気下で冷却された懸濁液に注意深く加える。２．３ｍｍｏｌのスルホクロリド６の５ｍｌのＤＭＦ中の溶液を、冷却して１時間撹拌した後の反応混合物に加え、得られた混合物を室温で約１．５時間撹拌する（ＴＬＣで制御、溶出剤−酢酸エチル−ヘキサン−トリエチルアミンの７：３：１混合物）。反応の完結後、過剰のＮａＨを中和するために、酢酸を一滴一滴加える。生成物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、有機層を水（３×５０ｍｌ）で注意深く洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥状態まで真空中で蒸発する。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤−酢酸エチル：ヘキサンの７：３混合物）によって分離する。得られた油状の化合物を最小量のアセトン又は酢酸エチル中に溶解し、そして十分な量のエーテル及びジオキサン中のＨＣｌの溶液（１００ｍｇ／ｍｌ）を連続して加えることによって、塩酸塩に転換する。これにより、塩酸塩としての一般式１．８の６−スルホニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドールを得た。具体的には：２，９−ジメチル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール・塩酸塩１．８．１（８）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  １０．８５（ｓ，１Н），８．１２（ｍ，３Н），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Н），７．８２（ｍ，１Н），７．５１（ｓ，１Н），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Н），４．５９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Н），４．４４（ｍ，１Н），３．６２−３．４８（ｂｒ．ｓ，２Н），３．４４−３．３３（ｂｒ．ｓ，２Н），２．７９（ｓ，３Н），２．３７（ｓ，３Н），２．２０−２．０７（ｂｒ．ｓ，１Н），２．０７−１．９６（ｂｒ．ｓ，１Н）；６−［（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］−２，９−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール・塩酸塩１．８．１（６）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  １１．１６−１０．６２（ｂｒ．ｓ，１Н），８．０８（ｍ，１Н），７．９２（ｍ，１Н），７．７５（ｍ，１Н），７．６５（ｍ，１Н），７．５（ｓ，１Н），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Н），４．５８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Н），４．４４（ｍ，１Н），３．６１−３．５６（ｍ，１Н），３．５２−３．２９（ｂｒ．ｓ，３Н），２．８（ｓ，３Н），２．３８（ｓ，３Н），２．２３−２．１０（ｂｒ．ｓ，１Н），２．０７−１．９６（ｂｒ．ｓ，１Н）；６−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）スルホニル］−２，９−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール・塩酸塩１．８．１（７）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  １１．０１−１０．７４（ｂｒ．ｓ，１Н），７．９３（ｍ，１Н），７．６６（ｄｄ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．２，１Н），７．６１（ｄｄ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Н），７．５０（ｍ，２Н），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Н），４．５８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Н），４．４３（ｍ，１Н），３．６２（ｍ，１Н），３．５３−３．３６（ｂｒ．ｓ，３Н），２．９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Н），２．３７（ｓ，３Н），２．２４（ｓ，３Н）２．２０−２．０９（ｂｒ．ｓ，１Н），２．０７−１．９６（ｂｒ．ｓ，１Н）；６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２，９−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール・塩酸塩１．８．１（１３）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  １０．８５−１０．６０（ｂｒ．ｓ，１Н），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Н），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Н），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Н），７．５０（ｓ，１Н），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Н），４．５９（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Н），４．４３（ｍ，１Н），３．６４−３．５４（ｂｒ．ｓ，１Н），３．５３−３．３６（ｂｒ．ｓ，３Н），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Н），２．３７（ｓ，３Н），２．１８−２．０７（ｂｒ．ｓ，１Н），２．０６−１．９５（ｂｒ．ｓ，１Н），１．２２（ｓ，９Н）；６−［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スルホニル］−２，９−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール・塩酸塩１．８．１（１５）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  １０．９８（ｓ，１Н），７．７６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Н），７．７２（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Н），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Н），７．５８（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Н），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Н），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Н），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Н），４．６７（ｓ，２Н），３．９４（ｓ，３Н），３．９０（ｓ，３Н），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Н），２．６５（ｓ，３Н），２．５２（ｍ，２Н），２．２２（ｓ，３Н），１．８２−１．７１（ｂｒ．ｓ，２Н）及び表３に示した他の類似の化合物。
【０２１８】
実施例５．塩酸塩の形態の一般式１の化合物の調製のための一般的方法。
３Ｍｌ（１．２当量）のＨＣｌジオキサン溶液（ジオキサン中のＨＣｌの濃度は１００ｍｇ／ｍｌ）を、２ｇの化合物１の遊離塩基の９０ｍｌのアセトン中の溶液に撹拌しながら加え、撹拌を１５分間続ける。沈澱した白色の固体を分離し、アセトンで二回洗浄し、そして真空中で乾燥する。生成物をエタノール又はイソプロパノールから再結晶化する（化合物はイソプロパノールから非常にゆっくりと乾燥する）。これにより、塩酸塩の形態の化合物１を得る。塩は、７５−８７％収率で調製される。具体的には：２，８−ジメチル−５−フェネチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Н−ピリド［４，３−ｂ］インドール・塩酸塩１．１．２（１−２）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３０５［Ｍ＋Ｈ］、С２１Н２５ＣｌＮ２、分子量３４０，９０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  １１．４７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．１５−７．２９（ｍ，４Ｈ）；７．０４−７．１３（ｍ，２Ｈ）；６．９７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．４７（ｄ，１Ｈ）；４．１２−４．３９（ｍ，３Ｈ）；３．４８−３．６１（ｍ，１Ｈ）；３．２−３．３５（ｍ，１Ｈ）；２．８７−３．０９（ｍ，３Ｈ）；２．８３（ｄ，３Ｈ）；２．６４（ｄ，１Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；１３С−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ，）δ  １３８．６４，１３４．６７，１３１．０６，１２８．９９，１２８．４３，１２７．９，１２６．４９，１２４．７３，１２２．９８，１２６．４，１１７．４１，１０９．６６，１００．６８，４９．９３，４９．４，４４．５３，４１．２１，４０．４１，４０．１３，３５．７３，２１．２１，１８．８５及び表３に示した他の類似の化合物。
【０２１９】
実施例６．一般式１のリガンドに対するα−アドレナリン作動性受容体に結合する能力に対する活性試験。
Ａ．アドレナリン作動性受容体α１Ａに結合する能力に対する一般式１のリガンドの活性試験。
【０２２０】
アドレナリン作動性受容体α１Ａと相互作用する潜在的能力に対する開示された化合物のスクリーニングを、放射性リガンド結合の方法によって行う。この目的のために、ラット（Ｗｉｓｔｅｒ種のラット）の顎下線からの膜の検体を、後者のガラスホモジナイザー中の均質化によって、その後の分画遠心による細胞核、ミトコンドリア及び細胞の残骸からの細胞膜の分離を伴って調製する。研究中の化合物のα１Ａ受容体への結合の決定は、［Ｍｉｃｈｅｌ  ＡＤ，Ｌｏｕｒｙ  ＤＮ  ａｎｄ  Ｗｈｉｔｉｎｇ  Ｒｌ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｓｉｎｇｌｅ  α１А−ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ  ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ｔｈｅ  α１А−ｓｕｂｔｙｐｅ  ｉｎ  ｒａｔ  ｓｕｂｍａｘｉｌｌａｒｙ  ｇｌａｎｄ．Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．９８：８８３−８８９，１９８９］中に記載されている方法によって行った。好ましい態様において、膜の標本を、放射性リガンド（０．２５ｎＭ［３Ｈ］Ｐｒａｚｏｓｉｎ）と共に、調査中の化合物の存在中で、及びこれらを含まずに６０分間２５℃で、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、０．５ｍＭのＥＤＴＡを含有する培地中でインキュベートする。インキュベーション後、試料を真空中でガラスのマイクロファイバーフィルターＧ／Ｆ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒ，ＵＳＡ）で濾過し、フィルターを培地の冷溶液で三回洗浄し、そして放射能をシンチレーションカウンターＭｉｃｒｏＢｅｔａ  ３４０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＵＳＡ）によって測定する。全体の結合の１０％を構成する非特異的結合を、膜標本を放射性リガンドと共に１０μＭのフェントラミンの存在中のインキュベーションによって決定する。プラゾシンを正の対照として使用する。試験化合物の受容体への結合は、放射性リガンドを置換するその能力によって決定され、そして置換のパーセント（％Ｉ）で表示する。％Ｉの値は、以下の式：
【０２２１】
【化４１】
2011507835.tif 000092
【０２２２】
によって計算され、式中：ＴＡ−は、放射性リガンドのみの存在中の全体の放射能であり、ＣＡ−は、放射性リガンド及び試験化合物の存在中の放射能であり、そしてＮＡ−は、放射性リガンド及びフェントラミン（１０μＭ）の存在中の放射能である。
【０２２３】
表４、５に示した一般式１のリガンドのいくつかの代表に対する試験結果は、アドレナリン作動性α１Ａ受容体に対するその活性を確認する。
６−Ｂ．アドレナリン作動性受容体α１Ｂに結合する一般式１のリガンドの活性試験。
【０２２４】
アドレナリン作動性受容体α１Ｂと相互作用する潜在的能力に対する開示された化合物のスクリーニングを、放射性リガンド結合の方法によって行う。この目的のために、ラット（Ｗｉｓｔｅｒ種のラット）の肝臓からの膜検体を、肝臓のガラスホモジナイザー中の均質化によって、その後の分画遠心による細胞核、ミトコンドリア及び細胞の残骸からの細胞膜の分離を伴って調製する。研究中の化合物のα１Ｂ受容体への結合の決定は、［Ｇａｒｃｉａ−Ｓａｉｎｚ  ＪＡ，Ｒｏｍｅｒｏ−Ａｖｉｌａ  ＭＴ，Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ  ＲＡ，Ｍａｃｉａｓ−Ｓｉｌｖａ  Ｍ，Ｏｌｉｖａｒｅｓ−Ｒｅｙｅｓ  Ａ  ａｎｄ  Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｅｓｐｉｎｏｓａ  Ｃ．Ｓｐｅｃｉｅｓ  ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｃ  α１А−，α１В−，ａｎｄ  α１С−ｓｕｂｔｙｐｅｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．１８６：７６０−７６７б  １９９２］中に記載されている方法によって行った。好ましい態様において、膜の標本を、放射性リガンド（０．２５ｎＭ［３Ｈ］プラゾシン）と共に、研究中の化合物の存在中で、及びこれらを含まずに６０分間２５℃で、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、０．５ｍＭのＥＤＴＡを含有する培地中でインキュベートする。インキュベーション後、試料を真空中でガラスのマイクロファイバーフィルターＧ／Ｆ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒ，ＵＳＡ）で濾過し、フィルターを培地の冷溶液で三回洗浄し、そして放射能をシンチレーションカウンターＭｉｃｒｏＢｅｔａ  ３４０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＵＳＡ）によって測定する。全体の結合の１０％を構成する非特異的結合を、膜検体を放射性リガンドと共に１０μＭのフェントラミンの存在中のインキュベーションによって決定する。プラゾシンを正の対照として使用する。試験化合物の受容体への結合は、放射性リガンドを置換するその能力によって決定され、そして置換のパーセント（％Ｉ）で表示する。％Ｉの値は、以下の式：
【０２２５】
【化４２】
2011507835.tif 000093
【０２２６】
によって計算され、式中：ＴＡ−は、放射性リガンドのみの存在中の全体の放射能であり、ＣＡ−は、放射性リガンド及び試験化合物の存在中の放射能であり、そしてＮＡ−は、放射性リガンド及びフェントラミン（１０μＭ）の存在中の放射能である。
【０２２７】
表４、５に示した一般式１のリガンドのいくつかの代表に対する試験結果は、アドレナリン作動性α１Ｂ受容体に対するその活性を確認する。
６−Ｃ．アドレナリン作動性受容体α１Ｄに結合する一般式１のリガンドの活性試験。
【０２２８】
アドレナリン作動性受容体α１Ｄと相互作用する潜在的能力に対する開示された化合物のスクリーニングを、放射性リガンド結合の方法によって行う。この目的のために、ヒトα１Ｄ受容体のｓＤＮＡを、［ＴＬ  Ｔｈｅｒｏｕｘ，ＴＡ  Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅ，ＲＤ  Ｐｅａｖｙ  ａｎｄ  ＫＰ  Ｍｉｎｎｅｍａｎ．Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ａｌｐｈａ  １−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ：ｔｉｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｗｉｔｈ  ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ａｎｄ  ｒｅｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｖｅｃｔｏｒｓ．Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．；５０：１３７６−１３８７，１９９６］中に記載されているようにＨＥＫ−２９３細胞中に発現させる。この方法で形質移入された細胞から、膜検体を、これらの細胞のガラスホモジナイザー中の均質化によって、その後の分画遠心による細胞核、ミトコンドリア及び細胞の残骸からの細胞膜の分離を伴って調製する。研究中の化合物のα１Ｄ受容体への結合の決定は、［Ｋｅｎｎｙ  ＢＡ，Ｃｈａｌｍｅｒｓ  ＤＨ，Ｐｈｉｌｐｏｔｔ  ＰＣ  ａｎｄ  Ｎａｙｌｏｒ  ＡＭ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  α１Ｄ−ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ  ｍｅｄｉａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｏｆ  ｒａｔ  ａｏｒｔａ  ｔｏ  ｎｏｒａｄｒｅｎａｌｉｎｅ．Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１５：９８１−９８６б  １９９５］中に記載されている方法によって行なう。好ましい態様において、膜の検体を、放射性リガンド（０．６ｎＭ［３Ｈ］プラゾシン）と共に、研究中の化合物の存在中で、及びこれらを含まずに６０分間２５℃で、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４からなる培地中でインキュベートする。インキュベーション後、試料を真空中でガラスのマイクロファイバーフィルターＧ／Ｆ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒ，ＵＳＡ）で濾過し、フィルターを培地の冷溶液で三回洗浄し、そして放射能をシンチレーションカウンターＭｉｃｒｏＢｅｔａ  ３４０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＵＳＡ）によって測定する。全体の結合の２０％を構成する非特異的結合を、膜検体を放射性リガンドと共に１０μＭのフェントラミンの存在中のインキュベーションによって決定する。プラゾシンを正の対照として使用する。試験化合物の受容体への結合は、放射性リガンドを置換するその能力によって決定され、そして置換のパーセント（％Ｉ）で表示する。％Ｉの値は、以下の式：
【０２２９】
【化４３】
2011507835.tif 000094
【０２３０】
によって計算され、式中：ＴＡ−は、放射性リガンドのみの存在中の全体の放射能であり、ＣＡ−は、放射性リガンド及び試験化合物の存在中の放射能であり、そしてＮＡ−は、放射性リガンド及びフェントラミン（１０μＭ）の存在中の放射能である。
【０２３１】
表４、５に示した一般式１のリガンドのいくつかの代表に対する試験結果は、アドレナリン作動性α１Ｄ受容体に対するその活性を確認する。
６−Ｄ．アドレナリン作動性受容体α２Ａに結合する一般式１のリガンドの活性試験。
【０２３２】
アドレナリン作動性受容体α２Ａと相互作用する潜在的能力に対する開示された化合物のスクリーニングを、放射性リガンド結合の方法によって行う。この目的のために、ヒトα２Ａ受容体のｓＤＮＡを、［Ｕｈｌｅｎ  Ｓ，Ｐｏｒｔｅｒ  ＡＣ  ａｎｄ  Ｎｅｕｂｉｇ  ＲＲ．Ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  α２  ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ  ［３Ｈ］ＭＫ９１２  ｉｓ  α２Ｃ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｎｇ  ｈｕｍａｎ  α２Ａ，α２Ｂ  ａｎｄ  α２Ｃ  ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒｓ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ＥｘｐＴｈｅｒ．２７１：１５５８−１５６５，１９９４］中に記載されているようにＳｆ９細胞中に発現させる。この方法で形質移入された細胞から、膜検体を、これらの細胞のガラスホモジナイザー中の均質化によって、その後の分画遠心による細胞核、ミトコンドリア及び細胞の残骸からの細胞膜の分離を伴って調製する。研究中の化合物のα２Ａ受容体への結合の決定は、［Ｕｈｌｅｎ  Ｓ，Ｐｏｒｔｅｒ  ＡＣ  ａｎｄ  Ｎｅｕｂｉｇ  ＲＲ．Ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  α２  ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ［３Ｈ］ＭＫ９１２  ｉｓ  α２Ｃ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｎｇ  ｈｕｍａｎ  α２Ａ，α２Ｂ  ａｎｄ  α２Ｃ  ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒｓ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ＥｘｐＴｈｅｒ．２７１：１５５８−１５６５，１９９４］中に記載されている方法によって行なう。好ましい態様において、膜の検体を、放射性リガンド（１ｎＭ［３Ｈ］ＭＫ−９１２）と共に、研究中の化合物を含まずに、及びこれらの存在中で６０分間２５℃で、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＤＴＡからなる培地中でインキュベートする。インキュベーション後、試料を真空中でガラスのマイクロファイバーフィルターＧ／Ｆ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒ，ＵＳＡ）で濾過し、フィルターを培地の冷溶液で三回洗浄し、そして放射能をシンチレーションカウンターＭｉｃｒｏＢｅｔａ  ３４０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＵＳＡ）によって測定する。全体の結合の５％を構成する非特異的結合を、膜検体を放射性リガンドと共に１０μＭのＷＢ−４１０１の存在中のインキュベーションによって決定する。ヨヒンビンを正の対照として使用する。試験化合物の受容体への結合は、放射性リガンドを置換するその能力によって決定され、そして置換のパーセント（％Ｉ）で表示する。％Ｉの値は、以下の式：
【０２３３】
【化４４】
2011507835.tif 000095
【０２３４】
によって計算され、式中：ＴＡ−は、放射性リガンドのみの存在中の全体の放射能であり、ＣＡ−は、放射性リガンド及び試験化合物の存在中の放射能であり、そしてＮＡ−は、放射性リガンド及びＷＢ−４１０１（１０μＭ）の存在中の放射能である。
【０２３５】
表４、５に示した一般式１のリガンドのいくつかの代表に対する試験結果は、アドレナリン作動性α２Ａ受容体に対するその活性を確認する。
【０２３６】
【表４】
2011507835.tif 000096
【０２３７】
一般式１のいくつかのリガンドのα−アドレナリン作用性受容体に対する相互作用の効率を、表５に示し、これは、α−アドレナリン作用性受容体に対するこららの化合物の高い活性を証明する。
【０２３８】
【表５】
2011507835.tif 000097
【０２３９】
実施例７．ドーパミン受容体への結合に対する一般式１のリガンドの活性試験。
７−Ａ．ドーパミン受容体Ｄ１への結合に対する一般式１のリガンドの活性試験。
ドーパミン受容体Ｄ１と相互作用する潜在的能力に対する開示された化合物のスクリーニングを、放射性リガンド結合の方法によって行う。この目的のために、ヒトＤ１受容体のｓＤＮＡを、［Ｄｅａｒｒｙ  Ａ，Ｇｉｎｇｒｉｃｈ  ＪＡ，Ｆａｌａｒｄｅａｕ  Ｐ，Ｆｒｅｍｅａｕ  ＲＴ  Ｊｒ，Ｂａｔｅｓ  ＭＤ  ａｎｄ  Ｃａｒｏｎ  ＭＧ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｅｎｅ  ｆｏｒ  ａ  ｈｕｍａｎ  Ｄ１  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｎａｔｕｒｅ．３４７：７２−７６，１９９０］中に記載されていたようにＣＨＯ細胞中に発現させる。この方法で形質移入された細胞から、膜検体を、これらの細胞のガラスホモジナイザー中の均質化によって、その後の分画遠心による細胞核、ミトコンドリア及び細胞の残骸からの細胞膜の分離を伴って調製する。研究中の化合物のＤ１受容体への結合の決定は、［Ｚｈｏｕ  Ｑ−Ｙ，Ｇｒａｎｄｙ  ＤＫ，Ｔｈａｍｂｉ  Ｌ，Ｋｕｓｈｎｅｒ  ＪＡ，Ｖａｎ  Ｔｏｌ  ＨＨＭ，Ｃｏｎｅ  Ｒ，Ｐｒｉｂｎｏｗ  Ｄ，Ｓａｌｏｎ  Ｊ，Ｂｕｎｚｏｗ  ＪＲ  ａｎｄ  Ｃｉｖｅｌｌｉ  Ｏ．Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  ｒａｔ  Ｄ１  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｎａｔｕｒｅ．３４７：７６−８０，１９９０］中に記載されている方法によって行なう。好ましい態様において、膜検体を、放射性リガンド（１．４ｎＭ［３Ｈ］ＳＣＨ−２３３９０）と共に、研究中の化合物の存在中で、及びこれらを含まずに１２０分間３７℃で、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１．４ｍＭのアスコルビン酸、０．００１％のＢＳＡ、１５０ｍＭのＮａＣｌからなる培地中でインキュベートする。インキュベーション後、試料を真空中でガラスのマイクロファイバーフィルターＧ／Ｆ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒ，ＵＳＡ）で濾過し、フィルターを培地の冷溶液で三回洗浄し、そして放射能をシンチレーションカウンターＭｉｃｒｏＢｅｔａ  ３４０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＵＳＡ）によって測定する。全体の結合の１０％を構成する非特異的結合を、膜検体を放射性リガンドと共に１０μＭの（＋）ブタクラモールの存在中のインキュベーションによって決定する。Ｒ（＋）−ＳＣＨ−２３３９０を正の対照として使用する。試験化合物の受容体への結合は、放射性リガンドを置換するその能力によって決定され、そして置換のパーセント（％Ｉ）で表示する。％Ｉの値は、以下の式：
【０２４０】
【化４５】
2011507835.tif 000098
【０２４１】
によって計算され、式中：ＴＡ−は、放射性リガンドのみの存在中の全体の放射能であり、ＣＡ−は、放射性リガンド及び試験化合物の存在中の放射能であり、そしてＮＡ−は、放射性リガンド及び（＋）ブタクラモール（１０μＭ）の存在中の放射能である。
【０２４２】
表６、７に示した一般式１のリガンドのいくつかの代表に対する試験結果は、アドレナリン作動性Ｄ１受容体に対するその活性を確認する。
７−Ｂ．ドーパミン受容体Ｄ２Ｌへの結合に対する一般式１のリガンドの活性試験。
【０２４３】
ドーパミン受容体Ｄ２Ｌと相互作用する潜在的能力に対する開示された化合物のスクリーニングを、放射性リガンド結合の方法によって行う。この目的のために、ヒトＤ２Ｌ受容体のｓＤＮＡを、［Ｈａｙｅｓ  Ｇ，Ｂｉｄｅｎ  ＴＪ，Ｓｅｌｂｉｅ  ＬＡ  ａｎｄ  Ｓｈｉｎｅ  Ｊ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｒｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｌｏｎｅ  Ｄ２Ａ  ａｎｄ  Ｄ２Ｂ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｉｎ  ｈｅｔｅｒｏｌｏｇｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ．Ｍｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．６：９２０−９２６，１９９２］中に記載されているようにＣＨＯ細胞中に発現させる。この方法で形質移入された細胞から、膜検体を、これらの細胞のガラスホモジナイザー中の均質化によって、その後の分画遠心による細胞核、ミトコンドリア及び細胞の残骸からの細胞膜の分離を伴って調製する。研究中の化合物のＤ２Ｌ受容体への結合の決定は、［Ｈａｙｅｓ  Ｇ，Ｂｉｄｅｎ  ＴＪ，Ｓｅｌｂｉｅ  ＬＡ  ａｎｄ  Ｓｈｉｎｅ  Ｊ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｒｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｌｏｎｅ  Ｄ２Ａ  ａｎｄ  Ｄ２Ｂ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｉｎ  ｈｅｔｅｒｏｌｏｇｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ．Ｍｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．６：９２０−９２６，１９９２］中に記載されている方法によって行なう。好ましい態様において、膜検体を、放射性リガンド（０．１６ｎＭ［３Ｈ］スピペロン）と共に、研究中の化合物の存在中で、及びこれらを含まずに２時間２５℃で、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１．４ｍＭのアスコルビン酸、０．００１％のＢＳＡ、１５０ｍＭのＮａＣｌからなる培地中でインキュベートする。インキュベーション後、試料を真空中でガラスのマイクロファイバーフィルターＧ／Ｆ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒ，ＵＳＡ）で濾過し、フィルターを培地の冷溶液で三回洗浄し、そして放射能をシンチレーションカウンターＭｉｃｒｏＢｅｔａ  ３４０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＵＳＡ）によって測定する。全体の結合の１５％を構成する非特異的結合を、膜検体を放射性リガンドと共に１０μＭのハロペリドールの存在中のインキュベーションによって決定する。スピペロンを正の対照として使用する。試験化合物の受容体への結合は、放射性リガンドを置換するその能力によって決定され、そして置換のパーセント（％Ｉ）で表示する。％Ｉの値は、以下の式：
【０２４４】
【化４６】
2011507835.tif 000099
【０２４５】
によって計算され、式中：ＴＡ−は、放射性リガンドのみの存在中の全体の放射能であり、ＣＡ−は、放射性リガンド及び試験化合物の存在中の放射能であり、そしてＮＡ−は、放射性リガンド及びハロペリドール（１０μＭ）の存在中の放射能である。
【０２４６】
表６、７に示した一般式１のリガンドのいくつかの代表に対する試験結果は、アドレナリン作動性Ｄ２Ｌ受容体に対するその活性を確認する。
７−Ｃ．ドーパミン受容体Ｄ２Ｓへの結合に対する一般式１のリガンドの活性試験。
【０２４７】
ドーパミン受容体Ｄ２Ｓと相互作用する潜在的能力に対する開示された化合物のスクリーニングを、放射性リガンド結合の方法によって行う。この目的のために、ヒトＤ２Ｓ受容体のｓＤＮＡを、［Ｈａｙｅｓ  Ｇ，Ｂｉｄｅｎ  ＴＪ，Ｓｅｌｂｉｅ  ＬＡ  ａｎｄ  Ｓｈｉｎｅ  Ｊ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｒｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｌｏｎｅ  Ｄ２Ａ  ａｎｄ  Ｄ２Ｂ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｉｎ  ｈｅｔｅｒｏｌｏｇｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ．Ｍｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．６：９２０−９２６，１９９２］中に記載されているようにＣＨＯ細胞中に発現させる。この方法で形質移入された細胞から、膜検体を、これらの細胞のガラスホモジナイザー中の均質化によって、その後の分画遠心による細胞核、ミトコンドリア及び細胞の残骸からの細胞膜の分離を伴って調製する。研究中の化合物のＤ２Ｓ受容体への結合の決定は、［Ｈａｙｅｓ  Ｇ，Ｂｉｄｅｎ  ＴＪ，Ｓｅｌｂｉｅ  ＬＡ  ａｎｄ  Ｓｈｉｎｅ  Ｊ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｒｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｌｏｎｅ  Ｄ２Ａ  ａｎｄ  Ｄ２Ｂ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｉｎ  ｈｅｔｅｒｏｌｏｇｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ．Ｍｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．６：９２０−９２６，１９９２］中に記載されている方法によって行なう。好ましい態様において、細胞膜を、放射性リガンド（０．１６ｎＭ［３Ｈ］スピペロン）と共に、研究中の化合物の存在中で、及びこれらを含まずに２時間２５℃で、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１．４ｍＭのアスコルビン酸、０．００１％のＢＳＡ、１５０ｍＭのＮａＣｌからなる培地中でインキュベートする。インキュベーション後、試料を真空中でガラスのマイクロファイバーフィルターＧ／Ｆ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒ，ＵＳＡ）で濾過し、フィルターを培地の冷溶液で三回洗浄し、そして放射能をシンチレーションカウンターＭｉｃｒｏＢｅｔａ  ３４０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＵＳＡ）によって測定する。全体の結合の１５％を構成する非特異的結合を、膜検体を放射性リガンドと共に１０μＭのハロペリドールの存在中のインキュベーションによって決定する。スピペロンを正の対照として使用する。
【０２４８】
試験化合物の受容体への結合は、放射性リガンドを置換するその能力によって決定され、そして置換のパーセント（％Ｉ）で表示する。％Ｉの値は、以下の式：
【０２４９】
【化４７】
2011507835.tif 000100
【０２５０】
によって計算され、式中：ＴＡ−は、放射性リガンドのみの存在中の全体の放射能であり、ＣＡ−は、放射性リガンド及び試験化合物の存在中の放射能であり、そしてＮＡ−は、放射性リガンド及びハロペリドール（１０μＭ）の存在中の放射能である。
【０２５１】
表６、７に示した一般式１のリガンドのいくつかの代表に対する試験結果は、アドレナリン作動性Ｄ２Ｓ受容体に対するその活性を確認する。
７−Ｄ．ドーパミン受容体Ｄ３への結合に対する一般式１のリガンドの活性試験。
【０２５２】
ドーパミン受容体Ｄ３と相互作用する潜在的能力に対する開示された化合物のスクリーニングを、放射性リガンド結合の方法によって行う。この目的のために、ヒトＤ３受容体のｓＤＮＡを、［Ｓｏｋｏｌｏｆｆ  Ｐ，Ｇｉｒｏｓ  Ｂ，Ｍａｒｔｒｅｓ  Ｍ−Ｐ，Ｂｏｕｔｈｅｎｅｔ  Ｍ−Ｌ  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚ  Ｊ−Ｃ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（Ｄ３）ａｓ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃｓ．Ｎａｔｕｒｅ．３４７：１４６−１５１，１９９０］中に記載されているようにＣＨＯ細胞中に発現させる。この方法で形質移入された細胞から、膜検体を、これらの細胞のガラスホモジナイザー中の均質化によって、その後の分画遠心による細胞核、ミトコンドリア及び細胞の残骸からの細胞膜の分離を伴って調製する。研究中の化合物のＤ３受容体への結合の決定は、［Ｓｏｋｏｌｏｆｆ  Ｐ，Ｇｉｒｏｓ  Ｂ，Ｍａｒｔｒｅｓ  Ｍ−Ｐ，Ｂｏｕｔｈｅｎｅｔ  Ｍ−Ｌ  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚ  Ｊ−Ｃ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（Ｄ３）ａｓ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃｓ．Ｎａｔｕｒｅ．３４７：１４６−１５１，１９９０］中に記載されている方法によって行なう。好ましい態様において、膜検体を、放射性リガンド（０．７ｎＭ［３Ｈ］スピペロン）と共に、研究中の化合物の存在中で、及びこれらを含まずに１２０分間３７℃で、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１．４ｍＭのアスコルビン酸、０．００１％のＢＳＡ、１５０ｍＭのＮａＣｌからなる培地中でインキュベートする。インキュベーション後、試料を真空中でガラスのマイクロファイバーフィルターＧ／Ｆ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒ，ＵＳＡ）で濾過し、フィルターを培地の冷溶液で三回洗浄し、そして放射能をシンチレーションカウンターＭｉｃｒｏＢｅｔａ  ３４０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＵＳＡ）によって測定する。全体の結合の１５％を構成する非特異的結合を、膜検体を放射性リガンドと共に２５μＭのＳ（−）−スルピリドの存在中のインキュベーションによって決定する。スピペロンを正の対照として使用する。
【０２５３】
試験化合物の受容体への結合は、放射性リガンドを置換するその能力によって決定され、そして置換のパーセント（％Ｉ）で表示する。％Ｉの値は、以下の式：
【０２５４】
【化４８】
2011507835.tif 000101
【０２５５】
によって計算され、式中：ＴＡ−は、放射性リガンドのみの存在中の全体の放射能であり、ＣＡ−は、放射性リガンド及び試験化合物の存在中の放射能であり、そしてＮＡ−は、放射性リガンド及びＳ（−）−スルピリド（２５μＭ）の存在中の放射能である。
【０２５６】
表６、７に示した一般式１のリガンドのいくつかの代表に対する試験結果は、アドレナリン作動性Ｄ３受容体に対するその活性を確認する。
７−Ｅ．ドーパミン受容体Ｄ４．２への結合に対する一般式１のリガンドの活性試験。
【０２５７】
ドーパミン受容体Ｄ４．２と相互作用する潜在的能力に対する開示された化合物のスクリーニングを、放射性リガンド結合の方法によって行う。この目的のために、ヒトＤ４．２受容体のｓＤＮＡを、［Ｖａｎ  Ｔｏｌ  ＨＨＭ，Ｂｕｎｚｏｗ  ＪＲ，Ｇｕａｎ  Ｈ−Ｃ，Ｓｕｎａｈａｒａ  ＲＫ，Ｓｅｅｍａｎ  Ｐ，Ｎｉｚｎｉｋ  ＨＢ  ａｎｄ  Ｃｉｖｅｌｌｉ  Ｏ，Ｃｌｏｎｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｅｎｅ  ｆｏｒ  ａ  ｈｕｍａｎ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｃｌｏｚａｐｉｎｅ．Ｎａｔｕｒｅ．３５０：６１０−６１４，１９９１］中に記載されているようにＣＨＯ−Ｋ１細胞中に発現させる。この方法で形質移入された細胞から、膜検体を、これらの細胞のガラスホモジナイザー中の均質化によって、その後の分画遠心による細胞核、ミトコンドリア及び細胞の残骸からの細胞膜の分離を伴って調製する。研究中の化合物のＤ４．２受容体への結合の決定は、［Ｖａｎ  Ｔｏｌ  ＨＨＭ，Ｂｕｎｚｏｗ  ＪＲ，Ｇｕａｎ  Ｈ−Ｃ，Ｓｕｎａｈａｒａ  ＲＫ，Ｓｅｅｍａｎ  Ｐ，Ｎｉｚｎｉｋ  ＨＢ  ａｎｄ  Ｃｉｖｅｌｌｉ  Ｏ，Ｃｌｏｎｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｅｎｅ  ｆｏｒ  ａ  ｈｕｍａｎ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｃｌｏｚａｐｉｎｅ．Ｎａｔｕｒｅ．３５０：６１０−６１４，１９９１］中に記載されている方法によって行なう。好ましい態様において、膜検体を、放射性リガンド（０．５ｎＭ［３Ｈ］スピペロン）と共に、調査中の化合物の存在中で、及びこれらを含まずに１２０分間２５℃で、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１．４ｍＭのアスコルビン酸、０．００１％のＢＳＡ、１５０ｍＭのＮａＣｌからなる培地中でインキュベートする。インキュベーション後、試料を真空中でガラスのマイクロファイバーフィルターＧ／Ｆ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒ，ＵＳＡ）で濾過し、フィルターを培地の冷溶液で三回洗浄し、そして放射能をシンチレーションカウンターＭｉｃｒｏＢｅｔａ  ３４０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＵＳＡ）によって測定する。全体の結合の１０％を構成する非特異的結合を、膜検体を放射性リガンドと共に２５μＭのハロペリドールの存在中のインキュベーションによって決定する。
【０２５８】
スピペロンを正の対照として使用する。試験化合物の受容体への結合は、放射性リガンドを置換するその能力によって決定され、そして置換のパーセント（％Ｉ）で表示する。％Ｉの値は、以下の式：
【０２５９】
【化４９】
2011507835.tif 000102
【０２６０】
によって計算され、式中：ＴＡ−は、放射性リガンドのみの存在中の全体の放射能であり、ＣＡ−は、放射性リガンド及び試験化合物の存在中の放射能であり、そしてＮＡ−は、放射性リガンド及びハロペリドール（１０μＭ）の存在中の放射能である。
【０２６１】
表６、７に示した一般式１のリガンドのいくつかの代表に対する試験結果は、アドレナリン作動性Ｄ４．２受容体に対するその活性を確認する。
７−Ｆ．ドーパミン受容体Ｄ４．４への結合に対する一般式１のリガンドの活性試験。
【０２６２】
ドーパミン受容体Ｄ４．４と相互作用する潜在的能力に対する開示された化合物のスクリーニングを、放射性リガンド結合の方法によって行う。この目的のために、ヒトＤ４．４受容体のｓＤＮＡを、［Ｖａｎ  Ｔｏｌ  ＨＨＭ，Ｂｕｎｚｏｗ  ＪＲ，Ｇｕａｎ  Ｈ−Ｃ，Ｓｕｎａｈａｒａ  ＲＫ，Ｓｅｅｍａｎ  Ｐ，Ｎｉｚｎｉｋ  ＨＢ  ａｎｄ  Ｃｉｖｅｌｌｉ  Ｏ，Ｃｌｏｎｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｅｎｅ  ｆｏｒ  ａ  ｈｕｍａｎ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｃｌｏｚａｐｉｎｅ．Ｎａｔｕｒｅ．３５０：６１０−６１４，１９９１］中に記載されているようにＣＨＯ−Ｋ１細胞中に発現させる。この方法で形質移入された細胞から、膜検体を、これらの細胞のガラスホモジナイザー中の均質化によって、その後の分画遠心による細胞核、ミトコンドリア及び細胞の残骸からの細胞膜の分離を伴って調製する。研究中の化合物のＤ４．４受容体への結合の決定は、［Ｖａｎ  Ｔｏｌ  ＨＨＭ，Ｂｕｎｚｏｗ  ＪＲ，Ｇｕａｎ  Ｈ−Ｃ，Ｓｕｎａｈａｒａ  ＲＫ，Ｓｅｅｍａｎ  Ｐ，Ｎｉｚｎｉｋ  ＨＢ  ａｎｄ  Ｃｉｖｅｌｌｉ  Ｏ，Ｃｌｏｎｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｅｎｅ  ｆｏｒ  ａ  ｈｕｍａｎ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｃｌｏｚａｐｉｎｅ．Ｎａｔｕｒｅ．３５０：６１０−６１４，１９９１］中に記載されている方法によって行なう。好ましい態様において、膜検体を、放射性リガンド（１．２ｎＭ［３Ｈ］スピペロン）と共に、研究中の化合物の存在中で、及びこれらを含まずに１２０分間２５℃で、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１．４ｍＭのアスコルビン酸、０．００１％のＢＳＡ、１５０ｍＭのＮａＣｌからなる培地中でインキュベートする。インキュベーション後、試料を真空中でガラスのマイクロファイバーフィルターＧ／Ｆ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒ，ＵＳＡ）で濾過し、フィルターを培地の冷溶液で三回洗浄し、そして放射能をシンチレーションカウンターＭｉｃｒｏＢｅｔａ  ３４０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＵＳＡ）によって測定する。全体の結合の１５％を構成する非特異的結合を、膜検体を放射性リガンドと共に１０μＭのハロペリドールの存在中のインキュベーションによって決定する。
【０２６３】
スピペロンを正の対照として使用する。試験化合物の受容体への結合は、放射性リガンドを置換するその能力によって決定され、そして置換のパーセント（％Ｉ）で表示する。％Ｉの値は、以下の式：
【０２６４】
【化５０】
2011507835.tif 000103
【０２６５】
によって計算され、式中：ＴＡ−は、放射性リガンドのみの存在中の放射能であり、ＣＡ−は、放射性リガンド及び試験化合物の存在中の放射能であり、そしてＮＡ−は、放射性リガンド及びハロペリドール（１０μＭ）の存在中の放射能である。
【０２６６】
表６、７に示した一般式１のリガンドのいくつかの代表に対する試験結果は、アドレナリン作動性Ｄ４．４受容体に対するその活性を確認する。
７−Ｇ．ドーパミン受容体Ｄ４．７への結合に対する一般式１のリガンドの活性試験。
【０２６７】
ドーパミン受容体Ｄ４．７と相互作用する潜在的能力に対する開示された化合物のスクリーニングを、放射性リガンド結合の方法によって行う。この目的のために、ヒトＤ４．７受容体のｓＤＮＡを、［Ｖａｎ  Ｔｏｌ  ＨＨＭ，Ｂｕｎｚｏｗ  ＪＲ，Ｇｕａｎ  Ｈ−Ｃ，Ｓｕｎａｈａｒａ  ＲＫ，Ｓｅｅｍａｎ  Ｐ，Ｎｉｚｎｉｋ  ＨＢ  ａｎｄ  Ｃｉｖｅｌｌｉ  Ｏ，Ｃｌｏｎｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｅｎｅ  ｆｏｒ  ａ  ｈｕｍａｎ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｃｌｏｚａｐｉｎｅ．Ｎａｔｕｒｅ．３５０：６１０−６１４，１９９１］中に記載されているようにＣＨＯ−Ｋ１細胞中に発現させる。この方法で形質移入された細胞から、膜検体を、これらの細胞のガラスホモジナイザー中の均質化によって、その後の分画遠心による細胞核、ミトコンドリア及び細胞の残骸からの細胞膜の分離を伴って調製する。研究中の化合物のＤ４．７受容体への結合の決定は、［Ｖａｎ  Ｔｏｌ  ＨＨＭ，Ｂｕｎｚｏｗ  ＪＲ，Ｇｕａｎ  Ｈ−Ｃ，Ｓｕｎａｈａｒａ  ＲＫ，Ｓｅｅｍａｎ  Ｐ，Ｎｉｚｎｉｋ  ＨＢ  ａｎｄ  Ｃｉｖｅｌｌｉ  Ｏ，Ｃｌｏｎｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｅｎｅ  ｆｏｒ  ａ  ｈｕｍａｎ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｃｌｏｚａｐｉｎｅ．Ｎａｔｕｒｅ．３５０：６１０−６１４，１９９１］中に記載されている方法によって行なう。好ましい態様において、膜検体を、放射性リガンド（１．５ｎＭ［３Ｈ］スピペロン）と共に、研究中の化合物の存在中で、及びこれらを含まずに１２０分間２５℃で、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１．４ｍＭのアスコルビン酸、０．００１％のＢＳＡ、１５０ｍＭのＮａＣｌからなる培地中でインキュベートする。インキュベーション後、試料を真空中でガラスのマイクロファイバーフィルターＧ／Ｆ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒ，ＵＳＡ）で濾過し、フィルターを培地の冷溶液で三回洗浄し、そして放射能をシンチレーションカウンターＭｉｃｒｏＢｅｔａ  ３４０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＵＳＡ）によって測定する。全体の結合の１５％を構成する非特異的結合を、膜検体を放射性リガンドと共に１０μＭのハロペリドールの存在中のインキュベーションによって決定する。
【０２６８】
スピペロンを正の対照として使用する。試験化合物の受容体への結合は、放射性リガンドを置換するその能力によって決定され、そして置換のパーセント（％Ｉ）で表示する。％Ｉの値は、以下の式：
【０２６９】
【化５１】
2011507835.tif 000104
【０２７０】
によって計算され、式中：ＴＡ−は、放射性リガンドのみの存在中の全体の放射能であり、ＣＡ−は、放射性リガンド及び試験化合物の存在中の放射能であり、そしてＮＡ−は、放射性リガンド及びハロペリドール（１０μＭ）の存在中の放射能である。
【０２７１】
表６、７に示した一般式１のリガンドのいくつかの代表に対する試験結果は、アドレナリン作動性Ｄ４．７受容体に対するその活性を確認する。
【０２７２】
【表６】
2011507835.tif 000105
【０２７３】
【表７】
2011507835.tif 000106
【０２７４】
実施例８．ヒスタミン受容体への結合に対する一般式１のリガンドの活性試験。
８−Ａ．ヒスタミン受容体Ｈ１への結合に対する一般式１のリガンドの活性試験。
ヒスタミン受容体Ｈ１と相互作用する潜在的能力に対する開示された化合物のスクリーニングを、放射性リガンド結合の方法によって行う。この目的のために、ヒトＨ１受容体のｓＤＮＡを、［Ｄｅ  Ｂａｃｋｅｒ  ＭＤ，Ｇｏｍｍｅｒｅｎ  Ｗ，Ｍｏｅｒｅｅｌｓ  Ｈ，Ｎｏｂｅｌｓ  Ｇ，Ｖａｎ  Ｇｏｍｐｅｌ  Ｐ，Ｌｅｙｓｅｎ  ＪＥ  ａｎｄ  Ｌｕｙｔｅｎ  ＷＨ，Ｇｅｎｏｍｉｃ  ｃｌｏｎｉｎｇ，ｈｅｔｅｒｏｌｏｇｏｕｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍ．１９７（３）：１６０１−１６０８，１９９３］中に記載されているようにＣＨＯ−Ｋ１細胞中に発現させる。この方法で形質移入された細胞から、膜検体を、これらの細胞のガラスホモジナイザー中の均質化によって、その後の分画遠心による細胞核、ミトコンドリア及び細胞の残骸からの細胞膜の分離を伴って調製する。研究中の化合物のＨ１受容体への結合の決定は、［Ｄｅ  Ｂａｃｋｅｒ  ＭＤ，Ｇｏｍｍｅｒｅｎ  Ｗ，Ｍｏｅｒｅｅｌｓ  Ｈ，Ｎｏｂｅｌｓ  Ｇ，Ｖａｎ  Ｇｏｍｐｅｌ  Ｐ，Ｌｅｙｓｅｎ  ＪＥ  ａｎｄ  Ｌｕｙｔｅｎ  ＷＨ，Ｇｅｎｏｍｉｃ  ｃｌｏｎｉｎｇ，ｈｅｔｅｒｏｌｏｇｏｕｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍ．１９７（３）：１６０１−１６０８，１９９３］中に記載されている方法によって行なう。好ましい態様において、膜標本を、放射性リガンド（１．２ｎＭ［３Ｈ］ピリラミン）と共に、研究中の化合物の存在中で、及びこれらを含まずに１８０分間２５℃で、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１００ｍＭのＮａＣｌ、２５０ｍＭのスクロースからなる培地中でインキュベートする。インキュベーション後、試料を真空中でガラスのマイクロファイバーフィルターＧ／Ｆ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒ，ＵＳＡ）で濾過し、フィルターを培地の冷溶液で三回洗浄し、そして放射能をシンチレーションカウンターＭｉｃｒｏＢｅｔａ  ３４０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＵＳＡ）によって測定する。全体の結合の６％を構成する非特異的結合を、膜検体を放射性リガンドと共に１μＭのピリラミンの存在中のインキュベーションによって決定する。
【０２７５】
ピリラミンを正の対照として使用する。試験化合物の受容体への結合は、放射性リガンドを置換するその能力によって決定され、そして置換のパーセント（％Ｉ）で表示する。％Ｉの値は、以下の式：
【０２７６】
【化５２】
2011507835.tif 000107
【０２７７】
によって計算され、式中：ＴＡ−は、放射性リガンドのみの存在中の全体の放射能であり、ＣＡ−は、放射性リガンド及び試験化合物の存在中の放射能であり、そしてＮＡ−は、放射性リガンド及びピリラミン（１μＭ）の存在中の放射能である。
【０２７８】
表８、９に示した一般式１のリガンドのいくつかの代表に対する試験結果は、ヒスタミン受容体Ｈ１に対するその活性を確認する。
８−Ｂ．ヒスタミン受容体Ｈ２への結合に対する一般式１のリガンドの活性試験。
【０２７９】
ヒスタミン受容体Ｈ１と相互作用する潜在的能力に対する開示された化合物のスクリーニングを、放射性リガンド結合の方法によって行う。この目的のために、ヒトＨ２受容体のｓＤＮＡを、［Ｒｕａｔ  Ｍ，Ｔｒａｉｆｆｏｒｔ  Ｅ，Ｂｏｕｔｈｅｎｅｔ  ＭＬ，Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ＪＣ，Ｈｉｒｓｃｈｆｅｌｄ  Ｊ，Ｂｕｓｃｈａｕｅｒ  Ａ  ａｎｄ  Ｓｃｈｕｎａｃｋ  Ｗ，Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ａｎｄ  ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｌａｂｅｌｉｎｇ  ａｎｄ  ａｕｔｏｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｕｓｉｎｇ［１２５Ｉ］ｉｏｄｉｎａｔｅｄ  ｐｒｏｂｅｓ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．８７（５）：１６５８−１６６２，１９９０］中に記載されているようにＣＨＯ−Ｋ１細胞中に発現させる。この方法で形質移入された細胞から、膜検体を、これらの細胞のガラスホモジナイザー中の均質化によって、その後の分画遠心による細胞核、ミトコンドリア及び細胞の残骸からの細胞膜の分離を伴って調製する。研究中の化合物のＨ２受容体への結合の決定は、［Ｒｕａｔ  Ｍ，Ｔｒａｉｆｆｏｒｔ  Ｅ，Ｂｏｕｔｈｅｎｅｔ  ＭＬ，Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ＪＣ，Ｈｉｒｓｃｈｆｅｌｄ  Ｊ，Ｂｕｓｃｈａｕｅｒ  Ａ  ａｎｄ  Ｓｃｈｕｎａｃｋ  Ｗ，Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ａｎｄ  ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｌａｂｅｌｉｎｇ  ａｎｄ  ａｕｔｏｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｕｓｉｎｇ［１２５Ｉ］ｉｏｄｉｎａｔｅｄ  ｐｒｏｂｅｓ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．８７（５）：１６５８−１６６２，１９９０］中に記載されている方法によって行なう。好ましい態様において、膜検体を、放射性リガンド（０．１ｎＭ［１２５Ｉ］アミノポテンチジン）と共に、研究中の化合物の存在中で、及びこれらを含まずに１２０分間２５℃で、５０ｍＭのリン酸緩衝液、ｐＨ７．４からなる培地中でインキュベートする。インキュベーション後、試料を真空中でガラスのマイクロファイバーフィルターＧ／Ｆ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒ，ＵＳＡ）で濾過し、フィルターを培地の冷溶液で三回洗浄し、そして放射能をシンチレーションカウンターＭｉｃｒｏＢｅｔａ  ３４０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＵＳＡ）によって測定する。全体の結合の１０％を構成する非特異的結合を、膜検体を放射性リガンドと共に３μＭのチオチジンの存在中のインキュベーションによって決定する。チオチジンを正の対照として使用する。試験化合物の受容体への結合は、放射性リガンドを置換するその能力によって決定され、そして置換のパーセント（％Ｉ）で表示する。％Ｉの値は、以下の式：
【０２８０】
【化５３】
2011507835.tif 000108
【０２８１】
によって計算され、式中：ＴＡ−は、放射性リガンドのみの存在中の全体の放射能であり、ＣＡ−は、放射性リガンド及び試験化合物の存在中の放射能であり、そしてＮＡ−は、放射性リガンド及びチオチジン（３μＭ）の存在中の放射能である。
【０２８２】
表８、９に示した一般式１のリガンドのいくつかの代表に対する試験結果は、ヒスタミン受容体Ｈ２に対するその活性を確認する。
【０２８３】
【表８】
2011507835.tif 000109
【０２８４】
【表９】
2011507835.tif 000110
【０２８５】
実施例９．セロトニン受容体への結合に対する一般式１のリガンドの活性試験。
９−Ａ．セロトニン受容体５−ＨＴ１Ａへの結合に対する一般式１のリガンドの活性試験。
【０２８６】
セロトニン受容体５−ＨＴ１Ａと相互作用する潜在的能力に対する開示された化合物のスクリーニングを、放射性リガンド結合の方法によって行う。この目的のために、膜検体を、組換えヒト５−ＨＴ１Ａを含んでなるＣＨＯ細胞から、これらの細胞のガラスホモジナイザー中の均質化によって、その後の分画遠心による細胞核、ミトコンドリア及び細胞の残骸からの細胞膜の分離を伴って調製する。研究中の化合物の５−ＨＴ１Ａ受容体への結合の決定は、［Ｍａｙ  ＪＡ，ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ  ＭＡ，Ｓｈａｒｉｆ  ＮＡ，Ｈｅｌｌｂｅｒｇ  ＭＲ  ａｎｄ  Ｄｅａｎ  ＴＲ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｃｕｌａｒ  ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｏｆ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ５−ＨＴ１Ａ  ａｎｄ  ５−ＨＴ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｉｎ  ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ  ｏｃｕｌａｒ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ  ｍｏｎｋｅｙｓ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．３０６（１）：３０１−３０９，２００３］中に記載されている方法によって行なう。好ましい態様において、膜検体を、放射性リガンド（１．５ｎＭ［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）と共に、研究中の化合物の存在中で、及びこれらを含まずに６０分間２５℃で、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、０．１％のアスコルビン酸、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭのＭｇＳＯ４からなる培地中でインキュベートする。インキュベーション後、試料を真空中でガラスのマイクロファイバーフィルターＧ／Ｆ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒ，ＵＳＡ）で濾過し、フィルターを培地の冷溶液で三回洗浄し、そして放射能をシンチレーションカウンターＭｉｃｒｏＢｅｔａ  ３４０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＵＳＡ）によって測定する。全体の結合の２５％を構成する非特異的結合を、膜検体を放射性リガンドと共に１０μＭのメテルゴリンの存在中のインキュベーションによって決定する。メテルゴリンを正の対照として使用する。試験化合物の受容体への結合は、放射性リガンドを置換するその能力によって決定され、そして置換のパーセント（％Ｉ）で表示する。％Ｉの値は、以下の式：
【０２８７】
【化５４】
2011507835.tif 000111
【０２８８】
によって計算され、式中：ＴＡ−は、放射性リガンドのみの存在中の全体の放射能であり、ＣＡ−は、放射性リガンド及び試験化合物の存在中の放射能であり、そしてＮＡ−は、放射性リガンド及びメテルゴリン（１０μＭ）の存在中の放射能である。
【０２８９】
表１０、１１に示した一般式１のリガンドのいくつかの代表に対する試験結果は、５−ＨＴ１Ａ受容体に対するその活性を確認する。
９−Ｂ．セロトニン受容体５−ＨＴ１Ｂへの結合に対する一般式１のリガンドの活性試験。
【０２９０】
セロトニン受容体５−ＨＴ１Ｂと相互作用する潜在的能力に対する開示された化合物のスクリーニングを、放射性リガンド結合の方法によって行う。この目的のために、膜検体を、ラットの脳（Ｗｉｓｔａｒ）から、ラットの脳皮質の検体のガラスホモジナイザー中の均質化によって、その後の分画遠心による細胞核、ミトコンドリア及び細胞の残骸からの細胞膜の分離を伴って調製する。研究中の化合物の５−ＨＴ１Ｂ受容体への結合の決定は、［Ｈｏｙｅｒ  Ｄ，Ｅｎｇｅｌ  Ｇ  ａｎｄ  Ｋａｌｋｍａｎ  ＨＯ，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ５−ＨＴ１Ｂ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｓｉｔｅ  ｉｎ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ：ｂｉｎｄｉｎｇ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｗｉｔｈ［１２５Ｉ］ｉｏｄｏｃｙａｎｏｐｉｎｄｏｌｏｌ．Ｅｕｒ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１８：１−１２，１９８５］中に記載されている方法によって行なう。好ましい態様において、膜検体を、放射性リガンド（１０ｐＭ［１２５Ｉ］シアノピンドロール）と共に、研究中の化合物の存在中で、及びこれらを含まずに９０分間３７℃で、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１５４ｍＭのＮａＣｌ、１０μＭのパルギリン、３０μＭのイソプレナリンからなる培地中でインキュベートする。インキュベーション後、試料を真空中でガラスのマイクロファイバーフィルターＧ／Ｆ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒ，ＵＳＡ）で濾過し、フィルターを培地の冷溶液で三回洗浄し、そして放射能をシンチレーションカウンターＭｉｃｒｏＢｅｔａ  ３４０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＵＳＡ）によって測定する。全体の結合の３０％を構成する非特異的結合を、膜検体を放射性リガンドと共に１０μＭのセロトニン（５−ＨＴ）の存在中のインキュベーションによって決定する。セロトニンを正の対照として使用する。
【０２９１】
試験化合物の受容体への結合は、放射性リガンドを置換するその能力によって決定され、そして置換のパーセント（％Ｉ）で表示する。％Ｉの値は、以下の式：
【０２９２】
【化５５】
2011507835.tif 000112
【０２９３】
によって計算され、式中：ＴＡ−は、放射性リガンドのみの存在中の全体の放射能であり、ＣＡ−は、放射性リガンド及び試験化合物の存在中の放射能であり、そしてＮＡ−は、放射性リガンド及びセロトニン（１０μＭ）の存在中の放射能である。
【０２９４】
表１０、１１に示した一般式１のリガンドのいくつかの代表に対する試験結果は、５−ＨＴ１Ｂ受容体に対するその活性を確認する。
９−Ｃ．セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａへの結合に対する一般式１のリガンドの活性試験。
【０２９５】
セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａと相互作用する潜在的能力に対する開示された化合物のスクリーニングを、放射性リガンド結合の方法によって行う。この目的のために、膜検体を、組換えヒト５−ＨＴ２Ａ受容体を発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞から、ガラスホモジナイザー中の細胞懸濁液の均質化によって、その後の分画遠心による細胞核、ミトコンドリア及び細胞の残骸からの細胞膜の分離を伴って調製する。研究中の化合物の５−ＨＴ２Ａ受容体への結合の決定は、［Ｓａｕｃｉｅｒ  Ｃ  ａｎｄ  Ａｌｂｅｒｔ  ＰＲ，Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ２Ａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ＮＩＨ−３Ｔ３  ｃｅｌｌｓ：ａｇｏｎｉｓｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎｖｏｌｖｅｓ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＲＮＡ  ａｎｄ  ｎｕｍｂｅｒ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．６８：１９９８−２０１１，１９９７；Ｂｏｎｈａｕｓ  ＤＷ，Ｂａｃｈ  Ｃ，ＤｅＳｏｕｚａ  Ａ，Ｒｉｃｈ  Ｓａｌａｚａｒ  ＦＨ，Ｍａｔｓｕｏｋａ  ＢＤ，Ｚｕｐｐａｎ  Ｐ，Ｃｈａｎ  ＨＷ  ａｎｄ  Ｅｇｌｅｎ  ＲＭ，Ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ２Ｂ（５−ＨＴ２Ｂ）ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇｅｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ：  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｗｉｔｈ  ５−ＨＴ２Ａ  ａｎｄ  ５−ＨＴ２Ｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１５：６２２−６２８，１９９５］中に記載されている方法によって行なう。好ましい態様において、膜検体を、放射性リガンド（０．５ｎＭ［３Ｈ］ケタンセリン）と共に、研究中の化合物の存在中で、及びこれらを含まずに６０分間２５℃で、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４からなる培地中でインキュベートする。インキュベーション後、試料を真空中でガラスのマイクロファイバーフィルターＧ／Ｆ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒ，ＵＳＡ）で濾過し、フィルターを培地の冷溶液で三回洗浄し、そして放射能をシンチレーションカウンターＭｉｃｒｏＢｅｔａ  ３４０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＵＳＡ）によって測定する。全体の結合の１０％を構成する非特異的結合を、膜検体を放射性リガンドと共に１μＭのミアンセリンの存在中のインキュベーションによって決定する。ケタンセリンを正の対照として使用する。試験化合物の受容体への結合は、放射性リガンドを置換するその能力によって決定され、そして置換のパーセント（％Ｉ）で表示する。％Ｉの値は、以下の式：
【０２９６】
【化５６】
2011507835.tif 000113
【０２９７】
によって計算され、式中：ＴＡ−は、放射性リガンドのみの存在中の全体の放射能であり、ＣＡ−は、放射性リガンド及び試験化合物の存在中の放射能であり、そしてＮＡ−は、放射性リガンド及びミアンセリン（１０μＭ）の存在中の放射能である。
【０２９８】
表１０、１１に示した一般式１のリガンドのいくつかの代表に対する試験結果は、５−ＨＴ２Ａ受容体に対するその活性を確認する。
９−Ｄ．セロトニン受容体５−ＨＴ２Ｂへの結合に対する一般式１のリガンドの活性試験。
【０２９９】
セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａと相互作用する潜在的能力に対する開示された化合物のスクリーニングを、放射性リガンド結合の方法によって行う。この目的のために、膜検体を組換えヒト５−ＨＴ２Ｂ受容体を発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞から、ガラスホモジナイザー中の組換え細胞の均質化によって、その後の分画遠心による細胞核、ミトコンドリア及び細胞の残骸からの細胞膜の分離を伴って調製する。研究中の化合物の５−ＨＴ２Ｂ受容体への結合の決定は、［Ｂｏｎｈａｕｓ  ＤＷ，Ｂａｃｈ  Ｃ，ＤｅＳｏｕｚａ  Ａ，Ｓａｌａｚａｒ  ＦＨＲ，Ｍａｔｓｕｏｋａ  ＢＤ，Ｚｕｐｐａｎ  Ｐ，Ｃｈａｎ  ＨＷ  ａｎｄ  Ｅｇｌｅｎ  ＲＭ，Ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ  ２Ｂ（５−ＨＴ２Ｂ）ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇｅｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｗｉｔｈ  ５−ＨＴ２Ａ  ａｎｄ  ５−ＨＴ２Ｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１５：６２２−６２８，１９９５］中に記載されている方法によって行なう。好ましい態様において、膜検体を、放射性リガンド（１．２ｎＭ［３Ｈ］リゼルグ酸ジエチルアミド）と共に、研究中の化合物の存在中で、及びこれらを含まずに６０分間３７℃で、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、４ｍＭのＣａＣｌ２、０．１％のアスコルビン酸からなる培地中でインキュベートする。インキュベーション後、試料を真空中でガラスのマイクロファイバーフィルターＧ／Ｆ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒ，ＵＳＡ）で濾過し、フィルターを培地の冷溶液で三回洗浄し、そして放射能をシンチレーションカウンターＭｉｃｒｏＢｅｔａ  ３４０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＵＳＡ）によって測定する。全体の結合の３０％を構成する非特異的結合を、膜検体を放射性リガンドと共に１０μＭのセロトニン（５−ＨＴ）の存在中のインキュベーションによって決定する。ケタンセリンを正の対照として使用する。試験化合物の受容体への結合は、放射性リガンドを置換するその能力によって決定され、そして置換のパーセント（％Ｉ）で表示する。％Ｉの値は、以下の式：
【０３００】
【化５７】
2011507835.tif 000114
【０３０１】
によって計算され、式中：ＴＡ−は、放射性リガンドのみの存在中の全体の放射能であり、ＣＡ−は、放射性リガンド及び試験化合物の存在中の放射能であり、そしてＮＡ−は、放射性リガンド及びセロトニン（１０μＭ）の存在中の放射能である。
【０３０２】
表１０、１１に示した一般式１のリガンドのいくつかの代表に対する試験結果は、５−ＨＴ２Ｂ受容体に対するその活性を確認する。
９−Ｅ．セロトニン受容体５−ＨＴ２Ｃへの結合に対する一般式１のリガンドの活性試験。
【０３０３】
セロトニン受容体５−ＨＴ２Ｃと相互作用する潜在的能力に対する開示された化合物のスクリーニングを、放射性リガンド結合の方法によって行う。この目的のために、膜検体を、組換えヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体を発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞から、ガラスホモジナイザー中のこれらの細胞の均質化によって、その後の分画遠心による細胞核、ミトコンドリア及び細胞の残骸からの細胞膜の分離を伴って調製する。研究中の化合物の５−ＨＴ２Ｃ受容体への結合の決定は、［Ｗｏｌｆ  ＷＡ  ａｎｄ  Ｓｃｈｕｔｚ  ＪＳ．，Ｔｈｅ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ５−ＨＴ２Ｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｓ  ａ  ｐｒｏｍｉｎｅｎｔ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｂａｓａｌ  ｇａｎｇｌｉａ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｒｏｍ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．６９：１４４９−１４５８，１９９７］中に記載されている方法によって行なう。好ましい態様において、膜検体を、放射性リガンド（１．０ｎＭ［３Ｈ］メスレルギン）と共に、研究中の化合物の存在中で、及びこれらを含まずに６０分間２５℃で、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、０．１％のアスコルビン酸、１０μＭのパルギリンからなる培地中でインキュベートする。インキュベーション後、試料を真空中でガラスのマイクロファイバーフィルターＧ／Ｆ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒ，ＵＳＡ）で濾過し、フィルターを培地の冷溶液で三回洗浄し、そして放射能をシンチレーションカウンターＭｉｃｒｏＢｅｔａ  ３４０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＵＳＡ）によって測定する。全体の結合の３０％を構成する非特異的結合を、膜検体を放射性リガンドと共に１μＭのミアンセリンの存在中のインキュベーションによって決定する。ＳＢ２４２０８４を正の対照として使用する。試験化合物の受容体への結合は、放射性リガンドを置換するその能力によって決定され、そして置換のパーセント（％Ｉ）で表示する。％Ｉの値は、以下の式：
【０３０４】
【化５８】
2011507835.tif 000115
【０３０５】
によって計算され、式中：ＴＡ−は、放射性リガンドのみの存在中の全体の放射能であり、ＣＡ−は、放射性リガンド及び試験化合物の存在中の放射能であり、そしてＮＡ−は、放射性リガンド及びミアンセリン（１μＭ）の存在中の放射能である。
【０３０６】
表１０、１１に示した一般式１のリガンドのいくつかの代表に対する試験結果は、５−ＨＴ２Ｃ受容体に対するその活性を確認する。
９−Ｆ．セロトニン受容体５−ＨＴ６への結合に対する一般式１のリガンドの活性試験。
【０３０７】
セロトニン受容体５−ＨＴ６と相互作用する潜在的能力に対する開示された化合物のスクリーニングを、放射性リガンド結合の方法によって行う。この目的のために、膜検体を、組換えヒト５−ＨＴ６受容体を発現しているＨｅＬａ細胞から、ガラスホモジナイザー中のこれらの均質化によって、その後の分画遠心による細胞核、ミトコンドリア及び細胞の残骸からの細胞膜の分離を伴って調製する。研究中の化合物の５−ＨＴ６受容体への結合の決定は、［Ｍｏｎｓｍａ  ＦＪ  Ｊｒ，Ｓｈｅｎ  Ｙ，Ｗａｒｄ  ＲＰ，Ｈａｍｂｌｉｎ  ＭＷ  ａｎｄ  Ｓｉｂｌｅｙ  ＤＲ，Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｆｏｒ  ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ  ｐｓｙｃｈｏｔｒｏｐｉｃ  ｄｒｕｇｓ．Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４３：３２０−３２７，１９９３］中に記載されている方法によって行なう。好ましい態様において、膜検体を、放射性リガンド（１．５ｎＭ［３Ｈ］リセルグ酸ジエチルアミド）と共に、研究中の化合物の存在中で、及びこれらを含まずに１２０分間３７℃で、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのアスコルビン酸、０．００１％のＢＳＡからなる培地中でインキュベートする。インキュベーション後、試料を真空中でガラスのマイクロファイバーフィルターＧ／Ｆ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒ，ＵＳＡ）で濾過し、フィルターを培地の冷溶液で三回洗浄し、そして放射能をシンチレーションカウンターＭｉｃｒｏＢｅｔａ  ３４０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＵＳＡ）によって測定する。全体の結合の３０％を構成する非特異的結合を、膜検体を放射性リガンドと共に５μＭのセロトニン（５−ＨＴ）の存在中のインキュベーションによって決定する。メチオテピンを正の対照として使用する。試験化合物の受容体への結合は、放射性リガンドを置換するその能力によって決定され、そして置換のパーセント（％Ｉ）ｔで表示する。％Ｉの値は、以下の式：
【０３０８】
【化５９】
2011507835.tif 000116
【０３０９】
によって計算され、式中：ＴＡ−は、放射性リガンドのみの存在中の全体の放射能であり、ＣＡ−は、放射性リガンド及び試験化合物の存在中の放射能であり、そしてＮＡ−は、放射性リガンド及びセロトニン（５μＭ）の存在中の放射能である。
【０３１０】
表１０、１１に示した一般式１のリガンドのいくつかの代表に対する試験結果は、５−ＨＴ６受容体に対するその活性を確認する。
９−Ｇ．セロトニン受容体５−ＨＴ７への結合に対する一般式１のリガンドの活性試験。
【０３１１】
セロトニン受容体５−ＨＴ７と相互作用する潜在的能力に対する開示された化合物のスクリーニングを、放射性リガンド結合の方法によって行う。この目的のために、ヒト５−ＨＴ７受容体のｓＤＮＡを、［Ｓｈｅｎ  Ｙ，Ｍｏｎｓｍａ  ＦＪ  Ｊｒ，Ｍｅｔｃａｌｆ  ＭＡ，Ｊｏｓｅ  ＰＡ，Ｈａｍｂｌｉｎ  ＭＷ，ａｎｄ  Ｓｉｂｌｅｙ  ＤＲ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ  ７  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９３，２６８，１８２００−１８２０４］中に記載されているようにＣＨＯ細胞中に発現させる。この方法で形質移入された細胞から、膜検体を、ガラスホモジナイザー中のその均質化によって、その後の分画遠心による細胞核、ミトコンドリア及び細胞の残骸からの細胞膜の分離を伴って調製する。研究中の化合物の５−ＨＴ７受容体への結合の決定は、［Ｒｏｔｈ  ＢＬ，Ｃｒａｉｇｏ  ＳＣ，Ｃｈｏｕｄｈａｒｙ  ＭＳ，Ｕｌｕｅｒ  Ｓ，Ｍｏｎｓｍａ  Ｊｒ  ＦＪ，Ｓｈｅｎ  Ｙ，Ｍｅｌｔｚｅｒ  ＨＹ  ａｎｄ  Ｓｉｂｌｅｙ  ＤＲ．Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｔｙｐｉｃａｌ  ａｎｄ  ａｔｙｐｉｃａｌ  ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｔｏ  ５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ−６  ａｎｄ  ５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ−７  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９４，２６８：１４０３−１４１０］中に記載されている方法によって行なう。好ましい態様において、膜検体を、放射性リガンド（５．５ｎＭ［３Ｈ］リセルグ酸ジエチルアミド）と共に、研究中の化合物の存在中で、及びこれらを含まずに２時間２５℃で、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍＭのＥＤＴＡからなる培地中でインキュベートする。インキュベーション後、試料を真空中でガラスのマイクロファイバーフィルターＧ／Ｆ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒ，ＵＳＡ）で濾過し、フィルターを培地の冷溶液で三回洗浄し、そして放射能をシンチレーションカウンターＭｉｃｒｏＢｅｔａ  ３４０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＵＳＡ）によって測定する。全体の結合の１０％を構成する非特異的結合を、膜検体を放射性リガンドと共に１０μＭのセロトニンの存在中のインキュベーションによって決定する。メチオテピンを、正の対照として使用する。
【０３１２】
試験化合物の受容体への結合は、放射性リガンドを置換するその能力によって決定され、そして置換のパーセント（％Ｉ）で表示する。％Ｉの値は、以下の式：
【０３１３】
【化６０】
2011507835.tif 000117
【０３１４】
によって計算され、式中：ＴＡ−は、放射性リガンドのみの存在中の全体の放射能であり、ＣＡ−は、放射性リガンド及び試験化合物の存在中の放射能であり、そしてＮＡ−は、放射性リガンド及びセロトニン（１０μＭ）の存在中の放射能である。
【０３１５】
表１０、１１に示した一般式１のリガンドのいくつかの代表に対する試験結果は、セロトニン受容体に対するその活性を確認する。
表１０．セロトニン受容体に対する１０μＭの一般式１のリガンドの生物学的活性。
【０３１６】
【表１０−１】
2011507835.tif 000118
【０３１７】
【表１０−２】
2011507835.tif 000119
【０３１８】
【表１１】
2011507835.tif 000120
【０３１９】
実施例１０．イミダゾリン受容体Ｉ２への結合に対する一般式１のリガンドの活性試験。
イミダゾリン受容体Ｉ２と相互作用する潜在的能力に対する開示された化合物のスクリーニングを、放射性リガンド結合の方法によって行う。この目的のために、膜検体を、ラット（Ｗｉｓｔａｒ）の脳ホモジネートから、ガラスホモジナイザー中のその均質化によって、その後の分画遠心による細胞核、ミトコンドリア及び細胞の残骸からの細胞膜の分離を伴って調製する。研究中の化合物のイミダゾールＩ２受容体への結合の決定は、［Ｂｒｏｗｎ  ＣＭ，ＭａｃＫｉｎｎｏｎ  ＡＣ，ＭｃＧｒａｔｈ  ＪＣ，Ｓｐｅｄｄｉｎｇ  Ｍ  ａｎｄ  Ｋｉｌｐａｔｒｉｃｋ  ＡＴ，ａ２−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ａｎｄ  ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｅ−ｌｉｋｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ．Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．９９：８０３−８０９，１９９０］中に記載されている方法によって行なう。好ましい態様において、膜検体を、放射性リガンド（２ｎＭ［３Ｈ］イダゾキサン）と共に、研究中の化合物の存在中で、及びこれらを含まずに３０分間２５℃で、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、０．５ｍＭのＥＤＴＡからなる培地中でインキュベートする。インキュベーション後、試料を真空中でガラスのマイクロファイバーフィルターＧ／Ｆ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒ，ＵＳＡ）で濾過し、フィルターを培地の冷溶液で三回洗浄し、そして放射能をシンチレーションカウンターＭｉｃｒｏＢｅｔａ  ３４０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＵＳＡ）によって測定する。全体の結合の１５％を構成する非特異的結合を、膜検体を放射性リガンドと共に１μＭのイダゾキサンの存在中のインキュベーションによって決定する。イダゾキサンを正の対照として使用する。
【０３２０】
試験化合物の受容体への結合は、放射性リガンドを置換するその能力によって決定され、そして置換のパーセント（％Ｉ）で表示する。％Ｉの値は、以下の式：
【０３２１】
【化６１】
2011507835.tif 000121
【０３２２】
によって計算され、式中：ＴＡ−は、放射性リガンドのみの存在中の全体の放射能であり、ＣＡ−は、放射性リガンド及び試験化合物の存在中の放射能であり、そしてＮＡ−は、放射性リガンド及びイダゾキサン（１μＭ）の存在中の放射能である。
【０３２３】
表１２、１３に示した一般式１のリガンドのいくつかの代表に対する試験結果は、イミダゾリンＩ２受容体に対するその活性を確認する。
【０３２４】
【表１２】
2011507835.tif 000122
【０３２５】
実施例１１．錠剤の形態の医薬の調製。
１６００ｍｇのデンプン、１６００ｍｇの粉砕ラクトース、４００ｍｇのタルク及び１００ｍｇのビス−（５−ベンジル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール）・ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩１．９（１）・１／２ＮＤＳＡの混合物を調製し、そして棒状に圧縮する。得られた棒を顆粒に粉砕し、そして篩を通して選別して、１４−１６メッシュの顆粒を収集する。このようにして得た顆粒を、それぞれ５６０ｍｇの重量の適した形態の錠剤に成形する。同様に、本発明によれば、医薬組成物を、一般式１の他のリガンドを活性成分として含んでなる錠剤の形態で製造することができる。
【０３２６】
実施例１２．カプセルの形態の医薬の調製。
ビス−（５−ベンジル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール）・ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩１．９（１）・１／２ＮＤＳＡを、ラクトース粉末と２：１の比で注意深く混合する。得られた粉末状の混合物を適した大きさのゼラチンカプセルに、カプセル当り３００ｍｇで包装する。
【０３２７】
実施例１３．
筋肉内、腹腔内又は皮下注射のための注射用組成物は、適当な溶解性を持つ５００ｍｇの活性成分、例えばビス−（５−ベンジル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール）・ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩１．９（１）・１／２ＮＤＳＡを、３００ｍｇのクロロブタノール、２ｍｌのプロピレングリコール、及び１００ｍｌの注射用水と混合することによって調製することができる。得られた溶液を濾過し、そして１ｍｌのアンプルに入れ、そしてアンプルを密封し、そしてオートクレーブ中で滅菌する。
【０３２８】
実施例１４．“シャトルチャンバー中のマウスの受動的回避”試験における活性成分１．９（１）・１／２ＮＤＳＡの向知性作用（スコポラミンによって妨害された記憶の向上）。
【０３２９】
二つの区分からなるシャトルチャンバー（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ，Ｉｔａｌｙ）を使用した。一つの区分の壁は不透明であり、一方他の区分は、透明なカバーを有していた。区分を、縦の扉によって部分的に重なることができる穴によって接続されていた。床は横方向の金属棒で作られ、それにはＤＣ電流のパルスを与えることができた。実験は、体重２０−２４グラムのＢＡＬＢ／ｃ系の成長したオスのマウスで行った。
【０３３０】
試験の一日目、訓練の３０分前に、マウスにスコポラミン（０．３ｍｇ／ｋｇ）の生理学的溶液又は活性成分１．９（１）・１／２ＮＤＳＡと組合わせたスコポラミンを、小腸内に注射した。それぞれのグループは、少なくとも８匹のマウスからなっていた。マウスを明区分に置き、そして暗室への最初の進入の潜伏期を記録した。次いで、縦の扉を閉じ、そしてマウスを３秒間の０．６ｍＡのＤＣ電流によって罰した。この後、マウスをそのホームケージに戻した。２２−２４時間内に、同じマウスを再びシャトルチャンバーの明区分に入れ、そしてその暗区分への最初の進入の潜伏期、明区分におけるその全滞在時間、及び暗区分への進入の回数を記録した。それぞれの監視を５分間続けた。
【０３３１】
試験は、日中に、ヒト可聴閾値より約７０デシベル上のレベルのホワイトノイズを使用して隔離された研究室で行った。
スコポラミンは、暗区分への最初の進入の潜伏期の増加、明区分中のより長期の滞在、及び暗区分への進入回数の減少をもたらす訓練の妨害（記憶喪失）を起こす。
【０３３２】
活性成分１．９（１）・１／２ＮＤＳＡが、スコポラミンによって妨害された訓練を改良することができるという事実は、その向知性効果の証拠と考えられる。
図１、２及び３に示したデータは、活性成分１．９（１）・１／２ＮＤＳＡの向知性作用を確認する。
【０３３３】
１．１（６）、１．１．２（１−２）、１．１．２（２−４）、１．１．２（４−２）及び１．１．２（５−２）のような他の活性成分による類似の試験は、これらの化合物が記憶を改良する能力を証明している。
【０３３４】
実施例１５．“シャトルチャンバー中のマウスの受動的回避”試験における活性成分１．９（１）・１／２ＮＤＳＡの向知性作用（ＭＫ−８０１によって妨害された記憶の向上）。
【０３３５】
試験を実施例１４のように行った。試験の一日目、訓練の３０分前に、マウスにＭＫ−８０１（０．１ｍｇ／ｋｇ）の生理学的溶液又は活性成分１．９（１）・１／２ＮＤＳＡと組合わせたスコポラミンを、小腸内に注射した。同時に、活性成分１．９（１）・１／２ＮＤＳＡと組合わせたＭＫ−８０１の生理学的溶液を、マウスの独立のグループに訓練前に小腸内に注射した。
【０３３６】
得られた結果（図４−６）は、活性成分１．９（１）・１／２ＮＤＳＡの向知性剤として作用する能力を証明する。
実施例１６．“高架式十字迷路におけるマウスの挙動”試験における活性成分１．９（１）・１／２ＮＤＳＡの抗不安剤（精神安定剤）作用。
【０３３７】
迷路のそれぞれの腕の長さは、３０ｃｍであり、幅は５ｃｍであり、そして壁の高さは１５ｃｍであった。二本の対向する腕は、両側及び端面で透明な壁によって閉鎖され、他の二本の腕は、照明され、そして開放されていた。マウスを迷路の中心に置き、そして次の５分間、開放及び閉鎖された腕への進入、及びそれぞれの種類の腕で過ごした時間を記録した。これらのデータを使用して、全ての腕への進入の全体の回数及びそこで過ごした全時間に対する開放腕への進入の回数、並びにそこで過ごした全時間との比としての開放腕に対する選好指標を計算した。マウスは、通常開放腕を避ける（選好指標は０．２及び０．３間である）。精神安定化作用を持つ化合物は、この指標を０．５−０．６、又は更に増加し、そしてマウスの全体的な運動活性（その腕へのその進入の全回数）を変化することなく排便の回数を減少した。
【０３３８】
得られた結果は、活性成分１．９（１）・１／２ＮＤＳＡが、ブスピロン及びロラゼパンの活性に匹敵する抗不安性（精神安定化）作用を示すことを証明する（図７−９）。
一般式１のいくつかの他の活性成分、例えば０．０５及び０．１ｍｇ／ｋｇの活性成分１．１．２（４−２）は、類似の作用を示す。
【０３３９】
実施例１７．モーリス水迷路におけるマウスの訓練。
２０−２２℃の水で満たした円形のプールを使用した。１４ｃｍの高さの丸いセラミックのプラットフォームをプールに入れた。マウスの挙動を運動解析のＡｎｙ−ｍａｚｅ（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ  Ｃｏ．，ＵＳ）のソフトウェアパッケージと組合わせた自動化コンピュータービデオ装置で記録した。試験の前に、訓練に適したマウスを選択した。これは、プラットフォームを水のレベルより１ｃｍ上にし、そしてマウスをプラットフォーム上に２０秒間置くことによって行った。次いでマウスを、プールの反対側の水中に沈め、６０秒内にプラットフォームを見つけさせ、そしてそこに登らせ、そこで更に２０秒間放置した。その後、マウスをプールの反対側の水に繰返し入れ、そしてプラットフォームを見つけさせた。マウスが６０秒内にプラットフォームを見つけられなかった場合、実験者はプラットフォームを見つけるためにマウスを助け、そしてそれに登らせた。マウスがそれ自身で二回連続の試行でプラットフォームを見つけることができなかった場合、これは実験から除外された。
【０３４０】
次の二日間、プラットフォームを水のレベルより０．５センチメートル低くした。マウスに、毎日６０秒内にプラットフォームを見つけるための試行を四回させた。試行の間の時間の間隔は２０秒であり、その間マウスはプラットフォーム上に留まった。毎日、最初の試行の前に、マウスをプラットフォーム上に２０秒間置いた。プラットフォームを見つけ、そして登るために必要な時間を記録した。マウスを、プラットフォームの反対側のプールの三つの異なった場所から水に沈めた。二日間の試験のそれぞれの日に、訓練の開始の３５−４０分前に、マウスに生理学的溶液、スコポラミン又は研究中の化合物と組合わせたスコポラミンを小腸内に注射した。少なくとも８匹のマウスを、それぞれのグループに使用した。
【０３４１】
三日目に、プラットフォームを除去し、そしてそれぞれのマウスを一回６０秒間プールに入れた。それぞれのマウスが、前日中はプラットフォームが位置していた場所で過ごした時間を記録した。この時間間隔を、前の二日間に履行した訓練の有効性の測定値と考えた。試験は、日中に、ヒトの可聴閾値より約７０デシベル上のレベルの“ホワイトノイズ”を使用して、隔離された研究室で行われた。
【０３４２】
図１０−１３は、それぞれ活性成分１．１．２（４−２）、１．１．２（２−３）、１．１．２（１−２）及び１．２．２（５−３）に対する、活性成分の単位の導入後のスコポラミンによって起こされたマウスの記憶障害の減少に対する証拠を与える試験結果を示す。これは、アルツハイマー病を含む神経変性疾患及び認知障害におけるこれらの治療作用を証明する。
【０３４３】
実施例１８．一般式１のリガンドの抗精神病活性。
驚愕反応の前パルス阻害の試験。
ＳＨＫ系のオスのマウスを試験に使用した。実験は、マウスの日周の明期中に行った。アポモルヒネ・塩酸塩及びハロペリドールは、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，（ＵＳＡ）から受領した。アポモルヒネ・塩酸塩を滅菌水で調製したアスコルビン酸の０．１％溶液中に溶解した。これを試験の１５分前に皮下に導入（２０ｍｇ／ｋｇ、注射体積は１ｍｌ／ｋｇ）した。ハロペリドールは、乳化剤Ｔｗｅｅｎ８０を使用して滅菌水中に溶解し、そして試験の１時間前に小腸内に導入（１ｍｇ／ｋｇ、注射体積は１０ｍｌ／ｋｇ）した。化合物１．１．２（４−２）（ＣＤ−００８−０３０７）を滅菌水中に溶解し、そして試験の１時間前に小腸内に導入（０．２ｍｇ／ｋｇ及び１ｍｇ／ｋｇ、注射体積は１０ｍｌ／ｋｇ）した。滅菌水で調製したアスコルビン酸の０．１％溶液及びＴｗｅｅｎ８０を、マウスの対照グループに導入した。試験装置は、遮音室内に置かれたプラットフォーム上に位置する透明なプレキシグラス（製造業者Ｃｏｌｕｍｂｉａ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，ＵＳＡ）で作られた部屋からなっていた。プラットフォームから２ｃｍ離れて高周波数の音響カラムがあり、それによって音響的刺激が伝えられた。マウスの驚愕は、プラットフォームの振動をもたらし、これをアナログ変換器によって検出し、そしてコンピューターによって記録した。６５ｄＢの背景雑音を使用した。それぞれのマウスは、２０ｍｓ持続及び１０５ｄＢの四回の試験（パルス）刺激又は２０ｍｓ持続及び８５ｄＢの前パルス、その後５０ｍｓ以内に続く２０ｍｓ持続及び１０５ｄＢのパルス刺激を受けた。繰返しパルス又はパルス刺激と組合わせた前パルス間の時間間隔は、１０ｓとなった。前パルス−足す−パルス刺激に反応する驚愕の減少を、孤立したパルス刺激に反応する驚愕の大きさに対するパーセントで計算した。得られたデータは、正常な状態のマウスにおいて、前パルスによる筋痙攣の４０％の減少が観察された。精神病様状態のモデルのためのマウスの実験において使用されたアポモルヒネの投与は、感覚的刺激を濾過するＣＮＳの能力の低下を反映する、驚愕の前パルス阻害の減少を起こした。ハロペリドール（１ｍｇ／ｋｇ）及び化合物１．１．２（４−２）（ＣＤ−００８−０３０７）（０．２ｍｇ／ｋｇ及び１ｍｇ／ｋｇ）は、アポモルヒネの投与における驚愕の前パルス阻害の妨害を防止した。結果は、０．２ｍｇ／ｋｇ及び１ｍｇ／ｋｇの投与量の化合物１．１．２（４−２）が、ハロペリドールと類似な抗精神病特性を示すことを証明する（図１４）。
【０３４４】
実施例１９．Ｐｏｒｓｏｌｔの強制水泳試験におけるマウスの挙動。
２０−２２℃の水を１８ｃｍの高さまで満たしたプラスチック容器を使用した。それぞれのマウスを水に入れ、そして水中に不動で浮かんでいる時間を１５分間記録した−従って“絶望”の挙動と名づけられ、これは、鬱病様状態の測定値であった。動作のビデオ装置及びＡｎｙ−ｍａｚｅプログラムによる自動化しコンピューター化した検出を試験に使用した。１ｍｇ／ｋｇの投与量のリガンド１．２．２（５−１）（アビボン）の４日間の投与後、試験動物の水中で不動で過ごした時間は、殆んど３の係数によって低下し（図１５）、これは、鬱病様状態の時間の削減を証明する。
【０３４５】
実施例２０．尾懸垂試験におけるマウスの挙動。
試験中、マウスを、尾によって高さ４０ｃｍの水平の表面の保持器に粘着テープでぶら下げ、そして３分間、完全に不動の全時間を記録した。動作のビデオ装置及びＡｎｙ−ｍａｚｅプログラムによる自動化しコンピューター化した検出を試験に使用した。０．０５ｍｇ／ｋｇの投与量のリガンド１．１．２（１−２）（ＣＤ−００８−００４５）の４日間の投与後、マウスの完全に不動の時間は、殆んど２．５の係数によって低下し、これは、鬱病様状態の時間の削減を証明する。
【産業上の利用可能性】
【０３４６】
本発明は、医学、獣医学及び生化学において使用することができる。
【図１】
2011507835.tif 000157
【図２】
2011507835.tif 000158
【図３】
2011507835.tif 000159
【図４】
2011507835.tif 000160
【図５】
2011507835.tif 000161
【図６】
2011507835.tif 000162
【図７】
2011507835.tif 000163
【図８】
2011507835.tif 000164
【図９】
2011507835.tif 000165
【図１０】
2011507835.tif 000166
【図１１】
2011507835.tif 000167
【図１２】
2011507835.tif 000168
【図１３】
2011507835.tif 000169
【図１４】
2011507835.tif 000170
【図１５】
2011507835.tif 000171
【図１６】
2011507835.tif 000172
【国際調査報告】
2011507835.tif 000173
2011507835.tif 000174
2011507835.tif 000175
2011507835.tif 000176