(57)【要約】  本発明は、ＪＡＫキナーゼ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及び／又はＴＫＹ２）及び／又はＰＤＫ１の阻害剤であり、それ故骨髄増殖性疾患又は癌の治療に有用である、ピラジン置換ピロロピリジンに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2011500806.tif 000024
［式中：
ａは、０、１、又は２であり；
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、ＮＲｘＲｙ、ＣＯＮＲｘＲｙ、ＮＲｘ（ＣＯＮＲｘＲｙ）、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲｘＲｙ、又は環であり、該環は：Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールカルボニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）、又は７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；これらは、独立して、Ｒａから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、−Ｌ−Ｒｂ又は−Ｍ−Ｒｃであり；
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７の各々は、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、ＮＲｘＲｙ、又は環であり、該環は：Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個の窒素原子を含有する）、又は７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｌ及びＭの各々は、単結合、−Ｏ（ＣＲｖＲｗ）ｂ［Ｎ（Ｒｚ）］ｃ−又は−Ｎ（Ｒｚ）（ＣＲｖＲｗ）ｂ−であり；
ｂは、０、１、２、３、又は４であり；
ｃは、０又は１であり；
ｒは、０、１、又は２であり；
各Ｒａは、独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ＮＲｘＲｙ、又は環であり、該環は：Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個の窒素原子を含有する）、又は７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒｂは、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、又はＮＲｘＲｙであり；
Ｒｃは、Ｃ３−１０シクロアルキル、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）、又は７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；これらは、独立して、Ｒｄから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
各Ｒｄは、独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ＮＲｘＲｙ、又は環であり、該環は：Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個の窒素原子を含有する）、又は７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒｖ及びＲｗの各々は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒｘ及びＲｙの各々は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、又はヒドロキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒｚは、水素又はＣ１−６アルキルである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
2011500806.tif 000025
［式中：
Ｒ１が、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）、又は７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；これらは、独立して、Ｒａから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；かつ
ａ、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、請求項１に定義した通りである］
の、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化３】
2011500806.tif 000026
［式中：
Ｌが、−Ｏ（ＣＲｖＲｗ）ｂ−又は−Ｎ（Ｒｚ）（ＣＲｖＲｗ）ｂ−であり；
Ｒ１が、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）、又は７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；これらは、独立して、Ｒａから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；かつ
ａ、ｂ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｖ、Ｒｗ、Ｒｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、請求項１に定義した通りである］
の、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項４】
式ＩＶ：
【化４】
2011500806.tif 000027
［式中：
Ｍが、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｚ）−、又は−Ｏ（ＣＲｖＲｗ）ｂＮ（Ｒｚ）−であり；
Ｒ１が、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）、又は７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；独立して、Ｒａから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；かつ
ａ、ｂ、Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｖ、Ｒｗ、Ｒｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、請求項１に定義した通りである］
の、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項５】
Ｒ７が、水素、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルである、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５及びＲ６の各々が、独立して、水素又はＣ１−６アルキルである、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−ピペラジン−１−イルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−［６−（シクロヘキシルオキシ）ピラジン−２−イル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
Ｎ−メチル−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−ピペリジン−４−イルピラジン−２−アミン；
３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−｛６−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］ピラジン−２−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−｛６−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ］ピラジン−２−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
トランス−３−｛６−［（３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ］ピラジン−２−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
シス−３−｛６−［（３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ］ピラジン−２−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−［６−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛６−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ］ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
（２Ｓ）−１−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）プロパン−２−アミン；
（２Ｓ）−２−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）プロパン−１−アミン；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛６−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
（２Ｒ）−１−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）プロパン−２−アミン；
（２Ｒ）−２−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）プロパン−１−アミン；
トランス−４−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）シクロヘキサノール；
６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）ピラジン−２−アミン；
１−｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝ピペリジン−４−オール；
２−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）エタノール；
１−｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝アゼチジン−３−オール；
３−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）プロパン−１−オール；
４−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）シクロヘキサノール；
５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
５−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−（４−｛３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール；
３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−｛［３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３，３，３−トリフルオロ−２−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）プロパン−１−アミン；
Ｎ−エチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−アミン；
Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−プロピル−６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−アミン；
３−［５−メチル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
Ｎ−［２−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）エチル］シクロヘキサンアミン、
から選択される、請求項１に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩、立体異性体、及び互変異性体。
【請求項８】
先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体を、薬学的に許容される担体と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項９】
請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体と、抗癌剤との、同時の、別々の、又は連続した投与のための組合せ。
【請求項１０】
治療において使用するための、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体。
【請求項１１】
ＪＡＫキナーゼ及び／又はＰＤＫ１の阻害により改善可能な症状の、治療又は予防用医薬の製造のための、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体の使用。
【請求項１２】
前記症状が癌である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
請求項１１又は１２において定義された症状の、治療又は予防において使用するための、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体。
【請求項１４】
ＪＡＫキナーゼ及び／又はＰＤＫ１の阻害により改善可能な症状の、治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる該方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＪＡＫキナーゼ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及び／又はＴＫＹ２）及び／又はＰＤＫ１の阻害剤であり、それ故骨髄増殖性疾患又は癌の治療に有用である、ピラジン置換ピロロピリジンに関する。
【背景技術】
【０００２】
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路を介してサイトカイン媒介性シグナルを伝達する、１２０から１４０ｋＤａの範囲の、細胞内非受容体チロシンキナーゼのファミリーである。ＪＡＫファミリーは、免疫応答に関与する細胞の増殖及び機能の、サイトカイン依存性の調節において役割を果たす。現在、４つの哺乳類ＪＡＫファミリーメンバー：ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２が知られている。
【０００３】
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、及びＴＹＫ２は、偏在的に発現されるのに対し、ＪＡＫ３は骨髄球及びリンパ球の系統において発現される。ＪＡＫファミリーメンバーは、多くのヘマトポエチンサイトカイン、受容体チロシンキナーゼ、及びＧＰＣＲに関連する、非受容体チロシンキナーゼである。ＪＡＫ１−／−マウスは、ＪＡＫ１＋／＋と発生的に類似していることが判明したが、野生型よりも４０％体重が少なく、かつ出生時に保育に失敗する。このような子ネズミは生育せず、出生後２４時間以内に死ぬ（メラズ（Ｍｅｒａｚ）ら、Ｃｅｌｌ、１９９８年、ｐ．３７３−３８３）。ＪＡＫ１欠損は、胸腺細胞、Ｂ前駆細胞、及び成熟Ｔ及びＢリンパ球の、数の減少をもたらす。一方、ＴＹＫ２（−／−）マウスは、生育可能であり、ＩＦＮ−α／β及びＩＬ−１０に対するその応答に微妙な欠陥を、そしてＩＬ−１２及びＬＰＳの応答に重大な欠陥を示す。
【０００４】
乳癌易罹患性タンパク質（ＢＲＣＡ１）は、腫瘍サプレッサーとして作用し、かつ細胞増殖、周期調節、並びにＤＮＡ損傷及び修復に寄与する。ＢＲＣＡ１（−／−）マウスは、正常に発生するが、７．５日後胚までに死ぬことから、ＢＲＣＡ１の、発生に関する重要な役割が示唆される。ＢＲＣＡ１タンパク質が過剰発現されたマウスは、細胞成長が阻害され、かつ細胞毒性試薬に対し細胞が感受性化される結果となった。ヒト前立腺癌細胞系Ｄｕ−１４５（ガオ（Ｇａｏ）、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００１年、第４８８巻、ｐ．１７９−１８４）では、ＢＲＣＡ１の発現増強が、ＳＴＡＴ３の構成的な活性化並びにＪＡＫ１及びＪＡＫ２の活性化と相互に関連することが判明した。さらに、ＳＴＡＴ３に選択的なアンチセンスオリゴヌクレオチドは、Ｄｕ−１４５細胞において、細胞増殖の有意な阻害及びアポトーシスをもたらした。このデータは、前立腺癌の治療におけるＪＡＫ１及びＪＡＫ２阻害剤の潜在的な有用性を支持している。
【０００５】
キャンベル（Ｃａｍｐｂｅｌｌ）ら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９７年、第２７２巻、ｐ．２５９１−２５９４）は、ＳＴＡＴ３が、ｖ−Ｓｒｃ形質転換細胞において構成的に活性化されることを報告した。ＳＴＡＴ３活性化がＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路を介したシグナリングの結果生じるのかを試験するため、３つの線維芽細胞系（ＮＩＨ３Ｔ３、Ｂａｌｂ／ｃ、及び３Ｙ１）をｖ−Ｓｒｃで形質転換した。ＮＩＨ３Ｔ３細胞におけるＪＡＫ１リン酸化のレベルは、形質転換能の低いｃ−Ｓｒｃにおけるものに比較して、ｖ−Ｓｒｃ又は突然変異体ｃ−Ｓｒｃ（Ｙ５２７Ｆ）で過剰発現された細胞では著しく増大した。この結果は、ＪＡＫ１酵素活性の増大と相関していた。同様の結果が、ＪＡＫ２について、より小さい規模ではあるが観察された。これらの結果は、Ｓｒｃ−形質転換細胞におけるＳＴＡＴ３の超活性化に寄与する、ＪＡＫ１及び恐らくはＪＡＫ２の、構成的活性化と合致する。
【０００６】
喘息は、罹患率が増えつつあり、かつ結果として「気道閉塞、気道過敏、及び、気道炎症及びリモデリング」を生じる疾患である（ペルニス（Ｐｅｒｎｉｓ）、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２００２年、第１０９巻、ｐ．１２７９−１２８３）。一般的な原因は、通常はＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞（ＴＨ２）が関与する、環境抗原に対する不適切な免疫応答であり、これらは、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３−ＳＴＡＴ６経路を介してシグナルする、サトカインＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、及びＩＬ−１３からトリガーされる。ＴＨ１細胞は、「遅延型過敏応答」に関与すると考えられており、これは、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、及びＴＮＦ−βを分泌し、かつＪＡＫ２／ＴＹＫ２−ＳＴＡＴ４経路を介してシグナルする。ＳＴＡＴ６（−／−）マウスは、環境抗原による誘発時にはＡＨＲから保護され、かつＩｇＥレベル又は粘液含有細胞の量に何ら増加を示さなかった。
【０００７】
ＪＡＫ２は、細胞質タンパク質チロシンキナーゼであり、アデノシン三リン酸のガンマリン酸基の、シグナル伝達分子内の特異チロシン残基の水酸基への転移を触媒する。ＪＡＫ２は、受容体及び酵素双方の、リガンド誘導性自己リン酸化後の、サイトカイン受容体下流のシグナリングを媒介する。ＪＡＫ２の主要な下流エフェクターは、シグナル伝達因子及び転写活性化因子（ＳＴＡＴ）タンパク質として知られる、転写因子のファミリーである。研究により、活性化ＪＡＫ２突然変異（ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ）と骨髄増殖性疾患との間の関連が開示されてきた。骨髄性悪性疾患のサブグループである骨髄増殖性疾患は、形態学的に成熟した顆粒球、赤血球、巨核球、又は単球系細胞の拡大により特徴づけられる、クローン性幹細胞疾患である。骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）は、真性赤血球増加症（ＰＶ）、原発性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症（ＭＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、及び全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）を包含する。タンパク質チロシンキナーゼの構成的活性化を含む、シグナル伝達メカニズムにおける異常が、ＭＰＤを開始することが示唆されてきた。
【０００８】
ＪＡＫ３は、以下のインターロイキンの、細胞外受容体の共通のガンマ鎖に関連する：ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、及びＩＬ−１５。ＪＡＫ３欠損は、げっ歯類及びヒトの双方において、免疫不全（ＳＣＩＤ）表現型に関連する。ＪＡＫ３−／−哺乳類のＳＣＩＤ表現型と、ＪＡＫ３のリンパ系細胞特異発現とは、免疫抑制剤のための標的の２つの好都合な特質である。データは、ＪＡＫ３の阻害剤がＴ細胞活性化を妨げ、かつ移植手術後の移植片拒絶を防止し得たこと、或いは、自己免疫異常を患っている患者に治療的利益を与え得ることを示唆している。
【０００９】
ＰＤＫ１は、そのＮ−末端にキナーゼドメイン（残基７０−３５９）を、そしてそのＣ−末端にプレクストリン（Ｐｒｅｃｋｓｔｒｉｎ）ホモロジードメイン（ＰＨ）（残基４５９−５５０）をもつ、Ｓｅｒ／Ｔｈｒプロテインキナーゼである。このキナーゼは、Ａｋｔ／プロテインキナーゼＢ、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）、ＰＫＣ関連キナーゼ（ＰＲＫ１及びＰＲＫ２）、ｐ７０リボソームＳ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ１）、並びに、血清及びグルココルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）を含む、ＡＧＣキナーゼスーパーファミリー内の数多くのキナーゼを、リン酸化及び活性化することができる。Ａｋｔは、３つの高度に相同なメンバー（ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、及びＡＫＴ３）を含む、Ｓｅｒ／Ｔｈｒプロテインキナーゼのファミリーを含んでなり、かつ、細胞内でのＰＤＫ１によるその活性化には、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）の刺激を要する（フェルドマン、リチャード（Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｉ．）ら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００５年５月２０日発行、第２８０巻、第２０号、ｐ．１９８６７−１９８７４）。腫瘍細胞におけるＡｋｔの活性化は、アポトーシスの抑制と、腫瘍細胞の増殖、代謝、及び血管形成の刺激とを含む、疾病進行を促進する多様な上流の効果をもつことが示されてきた。したがって、ＰＩ３−キナーゼ／ＰＤＫ１／Ａｋｔシグナリング経路は、癌細胞増殖、浸潤、アポトーシス、及び腫瘍血管形成の調節において、重要な役割をもつ。さらに、この経路は、黒色腫、血液癌、乳癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、及び卵巣癌を含む、通常の癌において、高度に活性化されることが判明してきた（Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｒｉｃｈａｒｄ，Ｉ．ら、上記）。それ故、ＰＩ３−キナーゼ／ＰＤＫ１／Ａｋｔシグナリング経路は、抗癌剤の開発のための有用な標的である。
【００１０】
構造的に関連したＪＡＫ阻害剤は、ＷＯ２００５／０９５４００及びＷＯ２００７／００２４３３において既に記述されている。
【発明の概要】
【００１１】
発明の要旨
本発明は、ＪＡＫキナーゼ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及び／又はＴＹＫ２）、及び／又はＰＤＫ１の活性を阻害する化合物を提供する。本発明は、式Ｉ：
【００１２】
【化１】
2011500806.tif 000002
【００１３】
［式中：
ａは、０、１、又は２であり；
【００１４】
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、ＮＲｘＲｙ、ＣＯＮＲｘＲｙ、ＮＲｘ（ＣＯＮＲｘＲｙ）、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲｘＲｙ、又は環であり、該環は：Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールカルボニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）、又は７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；これらは、独立して、Ｒａから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
【００１５】
Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
【００１６】
Ｒ４は、水素、−Ｌ−Ｒｂ又は−Ｍ−Ｒｃであり；
【００１７】
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７の各々は、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−  アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、ＮＲｘＲｙ、又は環であり、該環は：Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個の窒素原子を含有する）、又は７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
【００１８】
Ｌ及びＭの各々は、単結合、−Ｏ（ＣＲｖＲｗ）ｂ［Ｎ（Ｒｚ）］ｃ−又は−Ｎ（Ｒｚ）（ＣＲｖＲｗ）ｂ−であり；
【００１９】
ｂは、０、１、２、３、又は４であり；
【００２０】
ｃは、０又は１であり；
【００２１】
ｒは、０、１、又は２であり；
【００２２】
各Ｒａは、独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ＮＲｘＲｙ、又は環であり、該環は：Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個の窒素原子を含有する）、又は７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
【００２３】
Ｒｂは、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、又はＮＲｘＲｙであり；
【００２４】
Ｒｃは、Ｃ３−１０シクロアルキル、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）、又は７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；独立して、Ｒｄから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
【００２５】
各Ｒｄは、独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ＮＲｘＲｙ、又は環であり、該環は：Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個の窒素原子を含有する）、又は７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
【００２６】
Ｒｖ及びＲｗの各々は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、又はハロＣ１−６アルキルであり；
【００２７】
Ｒｘ及びＲｙの各々は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、又はヒドロキシＣ１−６アルキルであり；
【００２８】
Ｒｚは、水素又はＣ１−６アルキルである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
【００２９】
１つの実施態様においては、ａは、０である。
【００３０】
１つの実施態様においては、Ｒ１が環であるとき、それは、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲａ基によって置換されていてもよい。別の実施態様においては、Ｒ１環は、未置換又は一置換である。
【００３１】
１つの実施態様においては、Ｒ１は、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）、又は７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；これらは、独立して、Ｒａから選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
【００３２】
別の実施態様においては、Ｒ１は、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の１個以下がＯ又はＳであることはない）であり；これは、独立して、Ｒａから選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい。
【００３３】
別の実施態様においては、Ｒ１は、独立して、Ｒａから選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよいピラゾリルである。
【００３４】
１つの実施態様においては、Ｒａが環であるとき、それは、１、２、又は３個の、独立して選択される基によって置換されていてもよい。
【００３５】
１つの実施態様においては、Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、又はヒドロキシＣ１−６アルキルである。
【００３６】
特定のＲａ基は、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシエチル、及びトリフルオロエチルを包含する。
【００３７】
具体的なＲａ基は、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、２−ヒドロキシエチル、及び２，２，２−トリフルオロエチルを包含する。
【００３８】
特定のＲ１基は、メチルピラゾリル、ピラゾリル、エチルピラゾリル、（シクロプロピルメチル）ピラゾリル、（ヒドロキシエチル）ピラゾリル、及び（トリフルオロエチル）ピラゾリルである。
【００３９】
具体的なＲ１基は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、及び１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。
【００４０】
１つの実施態様においては、Ｒ２が環であるとき、それは、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲａ基によって置換されていてもよい。
【００４１】
１つの実施態様においては、Ｒ３は、水素である。
【００４２】
１つの実施態様においては、Ｒ４は、−Ｌ−Ｒｂ又は−Ｍ−Ｒｃである。
【００４３】
１つの実施態様においては、Ｒ４は、−Ｌ−Ｒｂである。別の実施態様においては、Ｒ４は、−Ｍ−Ｒｃである。
【００４４】
１つの実施態様においては、Ｌは、−Ｏ（ＣＲｖＲｗ）ｂ−、又は−Ｎ（Ｒｚ）（ＣＲｖＲｗ）ｂ−である。
【００４５】
特定のＬ基は、−Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨＣＨ３）−、−Ｏ（ＣＨＣＨ３）（ＣＨ）−、−ＮＨ（ＣＨ２）２−、−ＮＨ（ＣＨ２）３−、及び−Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨＣＦ３）−である。
【００４６】
１つの実施態様においては、Ｍは、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｚ）−、又は−Ｏ（ＣＲｖＲｗ）ｂＮ（Ｒｚ）−である。
【００４７】
特定のＭ基は、単結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｎ［（ＣＨ２）（ＣＨ３）］−、又は−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ−である。
【００４８】
１つの実施態様においては、Ｍは、−Ｏ−である。
【００４９】
１つの実施態様においては、ｂは、０、１、又は２である。
【００５０】
１つの実施態様においては、ｃは、０である。別の実施態様においては、ｃは、１である。
【００５１】
１つの実施態様においては、Ｒｂは、ヒドロキシ又はＮＲｘＲｙである。
【００５２】
具体的なＲｂ基は、ヒドロキシ及びアミノである。
【００５３】
１つの実施態様においては、Ｒｃは、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲｄ基によって置換されていてもよい。別の実施態様においては、Ｒｃは、未置換又は一置換である。
【００５４】
１つの実施態様においては、Ｒｃは、アゼチジニル、或いは、５員、６員、又は７員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）であり、これらは、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲｄ基で置換されていてもよい。
【００５５】
１つの実施態様においては、Ｒｄは、ハロゲン、ヒドロキシ、及びハロＣ１−６アルキルである。
【００５６】
特定のＲｄ基は、フルオロ、ヒドロキシ、及びトリフルオロメチルを包含する。
【００５７】
特定のＲｃ基は、ピペラジニル、ピペリジニル、シクロヘキシル、フルオロピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ヒドロキシシクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ヒドロキシピペリジニル、ヒドロキシアゼチジニル、及び（トリフルオロメチル）アゼチジニルを包含する。
【００５８】
具体的なＲｃ基は、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、シクロヘキシル、（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル、（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル、トランス−３−フルオロピペリジン−４−イル、シス−３−フルオロピペリジン−４−イル、アゼチジン−３−イル、（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル、（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル、トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、及び３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−イルを包含する。
【００５９】
１つの実施態様においては、Ｒｄが環であるとき、それは、１、２、又は３個の、独立して選択される基で置換されていてもよい。
【００６０】
１つの実施態様においては、Ｒｖ及びＲｗの各々は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルである。
【００６１】
別の実施態様においては、Ｒｖ及びＲｗの一方は、水素であり、そして他方は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルである。
【００６２】
特定のＲｖ基は、水素、メチル、及びトリフルオロメチルを包含する。
【００６３】
具体的なＲｖ基は、水素、（Ｒ）−メチル、（Ｓ）−メチル、及びトリフルオロメチルを包含する。
【００６４】
特定のＲｗ基は、水素である。
【００６５】
１つの実施態様においては、Ｒ５が環であるとき、それは、１、２、又は３個の、独立して選択される基で置換されていてもよい。
【００６６】
１つの実施態様においては、Ｒ６が環であるとき、それは、１、２、又は３個の、独立して選択される基で置換されていてもよい。
【００６７】
１つの実施態様においては、Ｒ５及びＲ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、又はＣ１−６アルキルである。
【００６８】
１つの実施態様においては、Ｒ５は、水素又はＣ１−６アルキルである。
【００６９】
特定のＲ５基は、水素及びメチルである。
【００７０】
１つの実施態様においては、Ｒ６は、水素である。
【００７１】
１つの実施態様においては、Ｒ５及びＲ６の各々は、独立して、水素、又はＣ１−６アルキルである。
【００７２】
１つの実施態様においては、Ｒ７が環であるとき、それは、１、２、又は３個の、独立して選択される基で置換されていてもよい。
【００７３】
１つの実施態様においては、Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルである。
【００７４】
１つの実施態様においては、Ｒ７は、水素、又はハロＣ１−６アルキル、例えばフルオロＣ１−６アルキルである。
【００７５】
特定のＲ７基は、水素及びトリフルオロエチルである。
【００７６】
具体的なＲ７基は、水素及び２，２，２−トリフルオロエチルを包含する。
【００７７】
１つの実施態様においては、Ｒｘ及びＲｙの各々は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルである。別の実施態様においては、Ｒｘ及びＲｙの各々は、水素である。
【００７８】
１つの実施態様においては、Ｒｚは、水素又はＣ１−４アルキルである。
【００７９】
１つの実施態様においては、Ｒｚは、水素、メチル、エチル、又はプロピルである。
【００８０】
１つの実施態様においては、：
ａは、０であり；かつ
Ｒ３は、水素である。
【００８１】
別の実施態様においては：
Ｒ５は、水素又はＣ１−６アルキルであり；かつ
Ｒ６は、水素である。
【００８２】
別の実施態様においては：
ａは、０であり；
Ｒ３及びＲ６の各々は、水素であり；
Ｒ５は、水素又はＣ１−６アルキルであり；かつ
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルである。
【００８３】
本発明はまた、式ＩＩ：
【００８４】
【化２】
2011500806.tif 000003
【００８５】
［式中：
ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、上記に定義した通りであり；
【００８６】
Ｒ１は、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）、又は７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；これらは、独立して、Ｒａから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；かつ
【００８７】
Ｒａは、上記に定義された通りである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体も提供する。
【００８８】
本発明はまた、式ＩＩＩ：
【００８９】
【化３】
2011500806.tif 000004
【００９０】
［式中：
ａ、Ｌ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、上記に定義した通りであり；
【００９１】
Ｒ１は、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）、又は７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；これらは、独立して、Ｒａから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；かつ
【００９２】
Ｒａは、上記に定義された通りである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体も提供する。
【００９３】
本発明はまた、式ＩＶ：
【００９４】
【化４】
2011500806.tif 000005
【００９５】
［式中：
ａ、Ｍ、Ｒｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、上記に定義した通りであり；
【００９６】
Ｒ１は、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）、又は７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；これらは、独立して、Ｒａから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；かつ
【００９７】
Ｒａは、上記に定義された通りである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体も提供する。
【００９８】
式ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶに関する好適な形態は、式Ｉについて先に定義された通りに準じる。
【００９９】
本発明はまた、その範囲内に、上記式Ｉの化合物のＮ−オキシドも包含する。一般に、かかるＮ−オキシドは、任意の利用可能な窒素原子上に形成されてよい。Ｎ−オキシドは、通常の手段、例えば、式Ｉの化合物を湿潤アルミナの存在下でオキソンと反応させること、によって形成してもよい。
【０１００】
本発明は、その範囲内に、上記式Ｉの化合物のプロドラッグを包含する。一般に、かかるプロドラッグは、式Ｉの化合物の機能性の誘導体であって、式Ｉの所望の化合物へ、インビボで容易に変換し得るものとする。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための通常法は、例えば、バンドガード（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）編、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（プロドラッグのデザイン）」、エルゼビア、１９８５年、に記載されている。
【０１０１】
プロドラッグは、生物活性物質の薬理学的に不活性な誘導体（「親薬物」又は「親分子」）でよく、それは、活性薬物を放出するために、体内でのトランスフォーメーションを要するものであり、かつ親の薬剤分子に対し改善された送達特性を有するものである。インビボのトランスフォーメーションは、例えば、ある代謝プロセス、例えば、カルボキシエステル、リン酸エステル、又は硫酸エステルの化学的又は酵素的加水分解か、或いは感受性の官能基の還元又は酸化の結果としてであってもよい。
【０１０２】
本発明は、その範囲内に、式Ｉの化合物の溶媒和物及びその塩、例えば水和物を包含する。
【０１０３】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、及びキラル面を有してよく（エリエル（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ）及びウィレン（Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ）著、「Ｓｔｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（炭素化合物の立体化学）」、ジョン・ウィリー  アンド  サンズ、ニューヨーク、１９９４年、ｐ．１１１９−１１９０、に記載の通り）、かつ、ラセミ体、ラセミ混合物として、及び個々のジアステレオマーとして生じ、全ての可能な異性体、及びそれらの混合物は、光学異性体を含め、かかる立体異性体の全てが本発明に含まれている。加えて、本明細書に開示された化合物は、互変異性体として存在してもよく、たとえ一方の互変異性体構造のみが描かれている場合でも、双方の互変異性体型が本発明の範囲によって包含されることが意図されている。環系が二環式である場合、結合は該二環式基のいずれかの環上の任意の適当な原子に結合されることを意図している。
【０１０４】
該化合物は、種々の異性体型で存在してよく、その全てが本発明により包含される。
【０１０５】
該化合物は、多数の異なる多形型で存在してもよい。
【０１０６】
任意の変数（例えば、Ｒ２など）が任意の構成成分において１回より多く出現する場合、その出現ごとの定義は、他の全ての出現とは無関係である。また、置換基及び変数の組合せは、かかる組合せが結果として安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。置換基から環系内へ描かれた線は、示された結合が、置換可能な任意の環原子へ結合されてよいことを表わしている。
【０１０７】
１個以上の炭素原子の代わりに１個以上のケイ素（Ｓｉ）原子が、当業者により、本発明化合物中に取り込まれて、化学的に安定な化合物であり、かつ容易に入手できる出発物質から当該技術分野における技術上既知の方法により容易に合成し得る化合物、を提供し得ることが理解される。炭素及びケイ素は、その共有結合半径が異なるため、類似したＣ−元素及びＳｉ−元素結合を比較したとき、結合距離及び立体配置に差異を生じる。これらの差異は、ケイ素含有化合物のサイズ及び形態に、炭素に比較して微妙な差異をもたらす。当業者は、サイズ及び形態の差異が、効力、溶解性、オフターゲット活性の欠如、パッケージング特性などに、微妙な又は劇的な変化をもたらし得ることを理解するであろう（ディアス（Ｄｉａｓｓ，Ｊ．Ｏ．）ら、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ、２００６年、第５巻、ｐ．１１８８−１１９８；ショーウェル（Ｓｈｏｗｅｌｌ，Ｇ．Ａ．）ら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００６年、第１６巻、ｐ．２５５５−２５５８）。
【０１０８】
１つの実施態様においては、本発明化合物の１個以上の水素原子が、重水素で置換されてもよい。
【０１０９】
本発明の化合物上の置換基及び置換パターンが、化学的に安定な化合物でありかつ、容易に入手可能な出発物質から当該技術分野における技術上既知の方法並びに以下に示される方法により容易に合成し得る化合物、を提供するべく、当業者により選択され得ることが理解される。１個の置換基自体が２個以上の基で置換されている場合、結果として安定な構造を生じる限り、これらの多数の基が、同じ炭素上若しくは異なる炭素上にあってもよいことが理解される。語句「置換されていてもよい」は、語句「未置換か、又は１個以上の置換基で置換されている」と同等であると理解されるべきであり、かかる場合、好適な実施態様は、ゼロないし３個の置換基をもつものとする。さらに具体的には、ゼロないし２個の置換基がある。飽和、部分飽和、又は不飽和ヘテロ環上の置換基は、任意の置換可能な位置に結合することができる。
【０１１０】
本明細書で用いる場合、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有している、分枝、直鎖双方、及び環式の、飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図している。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１，２、３、４、５、又は６個の炭素を、直鎖、分枝鎖、又は環式の配置中に有する基を包含すると定義される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルなどを包含する。好適なアルキル基は、メチル  エチル、及びシクロアルキルメチル、特にメチル及びエチルである。用語「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有している、単環式、二環式、又は多環式の、飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ３−１０シクロアルキル」は、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の炭素を有する基を包含し、かつシクロプロピル、シクロプロピルメチル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、などを包含する。本発明の１つの実施態様においては、用語「シクロアルキル」は、直前に記載された基を包含し、かつさらに、単環式の不飽和脂肪族炭化水素基を包含する。例えば、本実施態様において定義された「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニル、７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどを包含する。好適なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。
【０１１１】
本明細書で用いる場合、用語「Ｃ２−６アルケニル」は、２ないし６個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素・炭素二重結合とを含有する、直鎖又は分枝鎖の、非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは、１つの炭素・炭素二重結合が存在し、かつ４個までの非芳香族炭素・炭素二重結合が存在してもよい。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、及び２−メチルブテニルを包含する。好適なアルケニル基は、エテニル及びプロペニルを包含する。
【０１１２】
本明細書で用いる場合、用語「Ｃ２−６アルキニル」は、２ないし６個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素・炭素三重結合とを含有する、直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指す。３個までの炭素・炭素三重結合が存在してもよい。アルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、及び３−メチルブチニルなどを包含する。好適なアルキニル基は、エチニル及びプロピニルを包含する。
【０１１３】
「アルコキシ」は、酸素架橋を介し結合した、指示された数の炭素原子からなるアルキル基を表わす。「アルコキシ」は、それ故、上記のアルキルの定義を包含する。適当なアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシを包含する。好適なアルコキシ基は、メトキシ及びエトキシである。用語「Ｃ６−１０アリールオキシ」は、同様に理解することができ、この基の例はフェノキシである。
【０１１４】
用語「ハロＣ１−６アルキル」及び「ハロＣ１−６アルコキシ」は、１個以上（特に、１ないし３個）の水素原子が、ハロゲン原子、特にフッ素又は塩素原子により置換されているＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ基を意味する。好適であるのは、フルオロＣ１−６アルキル及びフルオロＣ１−６アルコキシ基、特にフルオロＣ１−３アルキル及びフルオロＣ１−３アルコキシ基、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、又はＯＣＨ２ＣＦ３、そして最も具体的にはＣＦ３、ＯＣＦ３、及びＯＣＨＦ２である。
【０１１５】
本明細書で用いる場合、用語「ヒドロキシＣ１−６アルキル」は、１個以上（特に、１ないし３個）の水素原子がヒドロキシ基により置換されているＣ１−６アルキル基を意味する。好適であるのは、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨＯＨ、及びＣＨＯＨＣＨ３である。
【０１１６】
用語「Ｃ１−６アルキルカルボニル」又は「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を介して結合した、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ基をそれぞれ意味する。Ｃ１−６アルキルカルボニル基の適当な例は、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブチルカルボニルを包含する。Ｃ１−６アルコキシカルボニルの例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを包含する。用語「Ｃ６−１０アリールカルボニル」は、同様に理解することができ、この基の例はベンゾイルである。
【０１１７】
本発明化合物中に存在する環は、単環式又は二環式、特に二環式がよい。多環式の環は、縮合するか、又はスピロ結合してもよい。
【０１１８】
本明細書で用いる場合、「Ｃ６−１０アリール」は、６ないし１０個の原子からなる任意の安定な単環式又は二環式の炭素環であって、これにおいて少なくとも１つの環が芳香環である該環を意味する。かかるアリール基の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びテトラヒドロベンゾ［７］アヌレンを包含する。好適なアリール基は、フェニル又はナフチル、特にフェニルである。
【０１１９】
７員ないし１５員のヘテロ環は、７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員、１３員、１４員、及び１５員のヘテロ環を包含する。
【０１２０】
本発明の特定のヘテロ環の例は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフランジオニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、エポキシジル、フリル、フラザニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキセタニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キノリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロイミダゾロニル、ジヒドロトリアゾロニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロイミダゾピラジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリジノニル、イミダゾロニル、イソインドリノニル、オクタヒドロキノリジニル、オクタヒドロイソインドリル、イミダゾピリジニル、アザビシクロヘプタニル、クロメノニル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、チアゾロトリアゾリル、アゾニアビシクロヘプタニル、アゾニアビシクロオクタニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、プテリジニル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、テトラヒドロナフチリジニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニル、ピロロピリジニル、アゾニアスピロ［５．５］ウンデカニル、アゼパニル、オクタヒドロインドリジニル、１’２’−ジヒドロスピロシクロヘキサン−１，３’−インドリル、アゾニアビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ジアゾニアスピロ［４．４］ノナニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル、オキサアゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ジアゾニアスピロ［５．５］ウンデカニル、ジアゾニアスピロ［３．３］ヘプタニル、ジアゾニアスピロ［３．５］ノナニル、ジアゾニアスピロ［４．５］デカニル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、オクタヒドロ［３，４−ｂ］ピロリル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ジヒドロインドリル、アゾニアスピロ［４．５］デカニル、ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニル、ジアゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ジアゾニアビシクロ［３．２．１］オクタニル、ジアゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アゾニアビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサアゾニアスピロ［４．５］デカニル、オキサゼパニル、及びそのＮ−オキシドである。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介するか、又はヘテロ原子を介して生じ得る。
【０１２１】
好適な５員又は６員の、飽和又は部分飽和ヘテロ環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラン、チオモルホリニル、ジヒドロイミダゾリル、及びテトラヒドロピラニルである。
【０１２２】
好適な７員の飽和ヘテロ環は、ジアゼパニル、アゼパニル、及びオキサゼパニルである。
【０１２３】
好適な５員のヘテロ芳香環は、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、及びピロリルである。
【０１２４】
好適な６員のヘテロ芳香環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニルである。
【０１２５】
好適な７員ないし１５員の、部分飽和又は不飽和のヘテロ環は、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、インドリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロイミダゾピラジニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、チアゾロトリアゾリル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、テトラヒドロナフチリジニル、トリアゾロピリミジニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニル、ピロロピリジニル、キナゾリニル、インドリジニル、アゾニアスピロ［５．５］ウンデカニル、アゼパニル、オクタヒドロインドリジニル、１’２’−ジヒドロスピロシクロヘキサン−１，３’−インドリル、オクタヒドロイソインドリル、アゾニアビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ジアゾニアスピロ［４．４］ノナニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル、オキサアゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ジアゾニアスピロ［５．５］ウンデカニル、ジアゾニアスピロ［３．３］ヘプタニル、ジアゾニアスピロ［３．５］ノナニル、ジアゾニアスピロ［４．５］デカニル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ジヒドロインドリル、アゾニアスピロ［４．５］デカニル、ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニル、ジアゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ジアゾニアビシクロ［３．２．１］オクタニル、ジアゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アゾニアビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサアゾニアスピロ［４．５］デカニル、及びオキサゼパニルである。
【０１２６】
本明細書で用いる場合、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指し、このうち、フッ素及び塩素が好ましい。
【０１２７】
本発明の範囲内の特定の化合物は、
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−ピペラジン−１−イルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−［６−（シクロヘキシルオキシ）ピラジン−２−イル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
Ｎ−メチル−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−ピペリジン−４−イルピラジン−２−アミン；
３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−｛６−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］ピラジン−２−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−｛６−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ］ピラジン−２−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
トランス−３−｛６−［（３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ］ピラジン−２−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
シス−３−｛６−［（３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ］ピラジン−２−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−［６−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛６−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ］ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
（２Ｓ）−１−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）プロパン−２−アミン；
（２Ｓ）−２−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）プロパン−１−アミン；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛６−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
（２Ｒ）−１−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）プロパン−２−アミン；
（２Ｒ）−２−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）プロパン−１−アミン；
トランス−４−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）シクロヘキサノール；
６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）ピラジン−２−アミン；
１−｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝ピペリジン−４−オール；
２−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）エタノール；
１−｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝アゼチジン−３−オール；
３−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）プロパン−１−オール；
４−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）シクロヘキサノール；
５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
５−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−（４−｛３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール；
３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−｛［３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３，３，３−トリフルオロ−２−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）プロパン−１−アミン；
Ｎ−エチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−アミン；
Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−プロピル−６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−アミン；
３−［５−メチル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
Ｎ−［２−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）エチル］シクロヘキサンアミン；
及びその薬学的に許容される塩、立体異性体、及び互変異性体である。
【０１２８】
本発明に包含されるのは、本発明の化合物の遊離型、並びにその薬学的に許容される塩及び立体異性体である。本明細書に例示された単離された具体的な化合物のあるものは、アミン化合物のプロトン化された塩である。用語「遊離型」は、非塩型のアミン化合物を指す。包含される薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の具体的な化合物に代表される単離された塩ばかりでなく、本発明の化合物の遊離型の全ての典型的な薬学的に許容される塩も包含する。記載された具体的な塩化合物の遊離型は、当該技術分野における技術上既知の方法を用いて単離されてよい。例えば、遊離型は、その塩を、適当な塩基の希釈水溶液、例えばＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア、及び炭酸水素ナトリウムの希釈水溶液、で処理することにより再生してもよい。遊離型は、極性溶媒中の溶解度のような、ある物理的性質において、その各々の塩型と幾分異なってもよいが、本発明では、酸及び塩基塩は、その他の点ではその各々の遊離型と医薬的に同等である。
【０１２９】
当該化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性の基を含有する本発明化合物から、通常の化学的方法により合成可能である。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、又は、遊離塩基を化学量論的な量の、又は過剰の、所望の塩形成性無機又は有機酸と、適当な溶媒又は溶媒の種々の組合せの中で反応させることにより調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機又は有機塩基との反応により形成される。
【０１３０】
したがって、本発明化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性の当該化合物を無機又は有機酸と反応させることにより形成される、本発明化合物の通常の非毒性塩を包含する。例えば、通常の非毒性塩は、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など）から誘導される塩、並びに有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）など）から調製される塩を包含する。
【０１３１】
本発明化合物が酸性である場合、適当な「薬学的に許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を包含する。特に好適な塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウムの塩である。薬学的に許容される有機の非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、第二級、及び第三級のアミンの塩；天然産置換アミンを含む置換アミンの塩；環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を包含する。
【０１３２】
上記記載の薬学的に許容される塩及び他の典型的な薬学的に許容される塩の調製は、バーグ（Ｂｅｒｇ）ら著、「ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンセズ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）、ファーマシューティカル・ソルツ（‘Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ’  （医薬用塩類）」、１９７７年、第６６巻、ｐ．１−１９により、さらに充分に記載されている。
【０１３３】
生理的条件下では、該化合物中の脱プロトン化された酸性基、例えばカルボキシル基がアニオン性であってよく、この電子電荷が次に、プロトン化又はアルキル化された塩基性基、例えば第四級窒素原子のカチオン性電荷に対し、内部で平衡化されてもよいことから、本発明の化合物が潜在的に内部塩又は両性イオンであることもまた注目されるであろう。
【０１３４】
本発明化合物は、治療により、ヒト又は動物の身体の治療法において使用することができる。
【０１３５】
本発明は、本明細書に記載された任意の１つ以上の症状の、治療又は予防において使用するための化合物を提供する。
【０１３６】
したがって本発明は、ＪＡＫキナーゼ及び／又はＰＤＫ１の阻害により改善可能な症状の、治療又は予防において使用するための化合物を提供する。
【０１３７】
本発明は、ＪＡＫの阻害により改善可能な症状の、治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
【０１３８】
本発明はまた、ＪＡＫの阻害により改善可能な症状の、治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０１３９】
本発明はまた、ＰＤＫ１の阻害により改善可能な症状の、治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物も提供する。
【０１４０】
本発明はまた、ＰＤＫ１の阻害により改善可能な症状の、治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０１４１】
本発明の化合物は、ＪＡＫ及び／又はＰＤＫ１の阻害剤であり、それ故、哺乳類、好ましくはヒトにおいて、骨髄増殖性疾患又は癌を治療又は予防するために有用である。
【０１４２】
本発明の１つの実施態様は、ＪＡＫ１チロシンキナーゼを阻害するための方法であって、上記記載の任意の化合物又は任意の医薬組成物の治療有効量を、哺乳類に投与することを含んでなる該方法を提供する。
【０１４３】
本発明の１つの実施態様は、ＪＡＫ２チロシンキナーゼを阻害するための方法であって、上記記載の任意の化合物又は任意の医薬組成物の治療有効量を、哺乳類に投与することを含んでなる該方法を提供する。
【０１４４】
本発明の１つの実施態様は、野生型又は突然変異型ＪＡＫ２チロシンキナーゼを阻害するための方法であって、上記記載の任意の化合物又は任意の医薬組成物の治療有効量を、哺乳類に投与することを含んでなる該方法を提供する。
【０１４５】
本発明の１つの実施態様は、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆチロシンキナーゼを阻害するための方法であって、上記記載の任意の化合物又は任意の医薬組成物の治療有効量を、哺乳類に投与することを含んでなる該方法を提供する。
【０１４６】
本明細書において提供された化合物、組成物、及び方法は、骨髄増殖性疾患の治療に特に有用であると考えられる。治療されてもよい骨髄増殖性疾患は、真性赤血球増加症（ＰＶ）、原発性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症（ＭＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、及び全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）を包含する。
【０１４７】
文献においては、ＪＡＫ２の阻害剤が骨髄増殖性疾患の治療及び／又は予防に有用であることが知られている。例えば、テフェリ（Ｔｅｆｆｅｒｉ，Ａ．）及びギリランド（Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ，Ｄ．Ｇ．）、Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎ．  Ｐｒｏｃ．２００５年、第８０巻、第７号、ｐ．９４７−９５８；フェルナンデス・ルナ（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｕｎａ，Ｊ．Ｌ．）ら、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ、１９９８年、第８３巻、第２号、ｐ．９７−９８；ハリソン（Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｃ．Ｎ．）、Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．２００５年、第１３０巻、第２号、ｐ．１５３−１６５；Ｌｅｕｋｅｍｉａ、２００５年、第１９巻、ｐ．１８４３−１８４４；及びテフェリ（Ｔｅｆｆｅｒｉ，Ａ．）及びバーブイ（Ｂａｒｂｕｉ，Ｔ．）、Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎ．Ｐｒｏｃ．２００５年、第８０巻、第９号、ｐ．１２２０−１２３２を参照。
【０１４８】
本明細書において提供された化合物、組成物、及び方法はまた、癌の治療にも有用であると考えられる。本発明の化合物、組成物、及び方法によって治療され得る癌は、制限されることなく：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；結腸、結腸直腸、直腸；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛上皮腫、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄種、悪性巨細胞腫軟骨腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び、巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘種、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科系：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚（子宮頚癌、前腫瘍性子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌腫］、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；血液系：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球生白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、脊髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、色素性異形成毋斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維種；及び副腎：神経芽細胞腫を包含する。したがって、本明細書に提供された、用語「癌性細胞」は、上記に定義された症状の任意の１つに苦しむ細胞を包含する。
【０１４９】
したがって本発明は、癌の治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
【０１５０】
本発明はまた、癌を治療又は予防するための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０１５１】
本発明の化合物、組成物、及び方法はまた、以下の疾患症状の治療においても有用であってよい：ケロイド及び乾癬。
【０１５２】
本発明の化合物、組成物、及び方法によって治療され得る癌は、制限されることなく：乳癌、前立腺癌、結腸癌、結腸直腸癌、肺癌、脳癌、精巣癌、胃癌、膵臓癌、皮膚癌、小腸癌、大腸癌、咽頭癌、頭頸部癌、口腔癌、骨癌、肝臓癌、膀胱癌、腎臓癌、甲状腺癌、及び血液癌を包含する。
【０１５３】
本発明の化合物、組成物、及び方法によって治療され得る癌は、乳癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、結腸直腸癌、及び肺癌（非小細胞肺癌）を包含する。
【０１５４】
本発明の化合物、組成物、及び方法によって治療され得る癌は、乳癌、結腸癌、（結腸直腸癌）、及び肺癌を包含する。
【０１５５】
本発明の化合物、組成物、及び方法によって治療され得る癌は、リンパ腫及び白血病を包含する。
【０１５６】
本発明の化合物、組成物、及び方法により治療されてもよい癌は、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、及び前立腺癌を包含する。
【０１５７】
本発明の化合物はまた、ＰＤＫ１活性の阻害剤であり、したがって、癌、特に、限定されることなくＰＴＥＮ機能喪失型突然変異及び受容体チロシンキナーゼ機能獲得型突然変異を含めた、ＰＴＥＮ／ＰＩ３Ｋ経路の調節解除された活性に関連した癌、の治療において有用である。かかる癌は、限定されることなく、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、及び前立腺癌、並びに、腫瘍サプレッサーＰＴＥＮが突然変異している癌（神経膠芽腫を含む）を包含する。例えば、フェルドマン（Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｉ．）ら、  “Ｎｏｖｅｌ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ３−Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｋｉｎａｓｅ−１（ホスホイノシチド依存性キナーゼ１の新規な低分子阻害剤）”，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５年５月２０日発行、第２８０巻、第２０号、ｐ．１９８７６−１９８７４を参照。
【０１５８】
ＰＤＫ１シグナリングは、血管新生における多くの重要な段階を調節する。モラ（Ｍｏｒａ，Ａｌｆｏｎｓｏ）ら、“ＰＤＫ１，ｔｈｅ  ｍａｓｔｅｒ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ＡＧＣ  ｋｉｎａｓｅ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ（ＰＤＫ１、ＡＧＣキナーゼシグナル伝達の主要な調節因子）”，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００４年、第１５巻、ｐ．１６１−１７０を参照。癌治療における血管新生阻害剤の有用性は、文献において既知であり、例えば、ラック（Ｊ．Ｒａｋ）ら著、「キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」、１９９５年、第５５巻、ｐ．４５７５−４５８０、及びドレッジ（Ｄｒｅｄｇｅ）ら著、「エキスパート・オピニオン・オン・バイオロジカル・セラピー（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．）」、２００２年、第２巻、第８号、ｐ．９５３−９６６参照。癌における血管新生の役割は、非常に多くのタイプの癌及び組織において示されてきた：乳癌（ガスパリーニ（Ｇ．Ｇａｓｐａｒｉｎｉ）及びハリス（Ａ．Ｌ．Ｈａｒｒｉｓ）著、「ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．）」、１９９５年、第１３巻、ｐ．７６５−７８２；トイ（Ｍ．Ｔｏｉ）ら著、「ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・キャンサー・リサーチ（Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．）」、１９９４年、第８５巻、ｐ．１０４５−１０４９）；膀胱癌（ディッキンソン（Ａ．Ｊ．Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）ら著、「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ウロロジー（Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．）」、１９９４年、第７４巻、ｐ．７６２−７６６）；結腸癌（エリス（Ｌ．Ｍ．Ｅｌｌｉｓ）ら著、「サージェリー（Ｓｕｒｇｅｒｙ）」、１９９６年、第１２０巻、第５号、ｐ．８７１−８７８）；及び口腔腫瘍（ウィリアムズ（Ｊ．Ｋ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ）ら著、「アメリカン・ジャーナル・オブ・サージェリー（Ａｍ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．）」、１９９４年、第１６８巻、ｐ．３７３−３８０）。他の癌は、進行癌、ヘアリーセル白血病、黒色腫、進行性頭頸部癌、転移性腎細胞癌、非ホジキンリンパ腫、転移性乳癌、乳腺癌、進行性黒色腫、膵臓癌、胃癌、神経膠芽腫、肺癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、腎細胞癌、種々の固形腫瘍、多発性骨髄腫、転移性前立腺癌、悪性神経膠腫、腎臓癌、リンパ腫、治療不応性転移性疾患、治療不応性多発性骨髄腫、子宮頚癌、カポジ肉腫、再発性未分化神経膠腫、及び転移性結腸癌を包含する（ドレッジ（Ｄｒｅｄｇｅ）ら著、「エキスパート・オピニオン・オン・バイオロジカル・セラピー」、２００２年、第２巻、第８号、ｐ．９５３−９６６）。したがって、本願に開示されたＰＤＫ１阻害剤はまた、これらの血管新生関連の癌の治療においても有用である。
【０１５９】
新血管形成を受けた腫瘍は、転移性の増大を示す。実際、血管新生は、腫瘍の増殖及び転移にとり不可欠である。（カニンガム（Ｓ．Ｐ．Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ）ら著、「キャンサー・リサーチ」、２００１年、第６１巻、ｐ．３２０６−３２１１）。本願に開示されたＰＤＫ１阻害剤はまた、腫瘍細胞転移を予防又は低減するためにも有用である。
【０１６０】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、血管新生が関与する疾患を治療又は予防する方法であり、これは、本発明の化合物の治療上有効量を、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含んでなる。眼の血管新生疾患は、結果として生じる組織損傷の殆どが、眼の血管の異常侵入に帰し得る症状の例である（２０００年６月２日公開の、ＷＯ００／３０６５１を参照）。望ましくない侵入は、虚血性網膜症、例えば、糖尿病性網膜症、未熟児の網膜症、網膜静脈閉塞からの結果として生じるものにより、或いは、変性性疾患、例えば、年齢関連黄班変性において観察される脈絡膜新血管形成により、トリガーされ得る。本化合物の投与による血管増殖の阻害は、それ故、血管の侵入を予防し、かつ血管新生が関与する疾患、例えば、網膜血管形成、糖尿病性網膜症、年齢関連黄班変性などの眼疾患を予防又は治療することとなる。
【０１６１】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、制限されることなく、眼疾患（例えば、網膜血管形成、糖尿病性網膜症、及び年齢関連黄班変性）、アテローム性動脈硬化症、関節炎、乾癬、肥満、及びアルツハイマー病を含む、血管新生が関与する非悪性疾患を、治療又は予防する方法である（ドレッジ（Ｄｒｅｄｇｅ）ら著、「エキスパート・オピニオン・オン・バイオロジカル・セラピー」、２００２年、第２巻、第８号、ｐ．９５３−９６６）。別の実施態様において、血管新生が関与する疾患を治療又は予防する方法の対象は、眼疾患（例えば、網膜血管形成、糖尿病性網膜症、及び年齢関連黄班変性）、アテローム性動脈硬化症、関節炎、及び乾癬を包含する。
【０１６２】
本発明の１つの実施態様は、上記記載の任意の化合物又は医薬組成物の治療有効量を、哺乳類へ投与することを含んでなる、ＰＤＫ１を阻害するための方法を提供する。
【０１６３】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、過増殖性疾患、例えば、再狭窄、炎症、自己免疫疾患、及びアレルギー／喘息、を治療する方法である。
【０１６４】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、ステントをコートするための本化合物の使用であり、それ故、再狭窄の治療及び／又は予防用のコートステントにおける本発明化合物の使用である（ＷＯ０３／０３２８０９）。
【０１６５】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、変形性関節症の治療及び／又は予防のための本化合物の使用である（ＷＯ０３／０３５０４８）。
【０１６６】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、低インスリン症を治療する方法である。
【０１６７】
本発明の１つの実施態様は、上記記載の任意の化合物又は任意の医薬組成物の治療有効量を、哺乳類に投与することを含んでなる、ＪＡＫ３チロシンキナーゼを阻害するための方法を提供する。
【０１６８】
本発明の１つの実施態様は、上記記載の任意の化合物又は任意の医薬組成物の治療有効量を、哺乳類に投与することを含んでなる、ＴＹＫ２チロシンキナーゼを阻害するための方法を提供する。
【０１６９】
本発明を例示するのは、上記記載の任意の化合物の、それを必要とする哺乳類における骨粗鬆症の治療及び／又は予防用の医薬の調製における使用である。本発明をさらに例示するのは、上記記載の任意の化合物の：骨喪失、骨吸収、骨折、転移性骨疾患、及び／又はカテプシン機能化に関連した疾患の、治療及び／又は予防用医薬の調製における使用である。本発明をさらになお例示するのは、上記記載の任意の化合物の、高血圧の治療及び／又は予防用医薬の調製における使用である。
【０１７０】
本発明化合物は、単独で、又は、標準的薬学のプラクティスに従い、医薬組成物において、薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、潤滑剤と組合せて、哺乳類、好ましくはヒトに投与してもよい。
【０１７１】
本発明化合物は、限定されることなく、経口（例えば、消化による）；局所（例えば、経皮、鼻腔内、眼、バッカル、及び舌下を含む）；肺（例えば、吸入又は通気療法により、例えばエアロゾルを、例えば口又は鼻を介して使用）；直腸；膣；非経口（例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下、及び胸骨内を含む注射による）；及び、デポー剤の移植（例えば、皮下又は筋肉内）によるものを含め、全身／末梢であろうと、所望の活性の部位においてであろうと、任意の便利な投与経路により、患者に投与してもよい。
【０１７２】
患者は、真核生物、動物、脊椎動物、哺乳類、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ類（例えば、マウス）、イヌ類（例えば、イヌ）、ネコ類（例えば、ネコ）、ウマ類（例えば、ウマ）、霊長類、シミアン（例えば、サル又は類人猿）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、又はヒトであってよい。
【０１７３】
本発明はまた、１つ以上の本発明化合物と薬学的に許容される担体とを含んでなる、医薬組成物も提供する。活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、硬又は軟カプセル、又はシロップ又はエリキシルのような、経口使用に適した形状であってよい。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野において周知の任意の方法に従って調製されてよく、かかる組成物は、医薬的にエレガントで美味な製剤を提供するため、甘味剤、着香剤、着色剤、及び保存剤からなる群より選択される、１種以上の薬剤を含有してもよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム；造粒及び崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドン、又はアラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであってよい。錠剤は、コートされていなくてもよく、或いはそれらは、薬物の不快な味をマスクするか、又は消化管内での崩壊及び吸収を遅延させ、そしてそれにより長期間にわたる持続作用を提供するようにするため、周知の技術によりコートしてもよい。例えば、水溶性の味覚マスキング剤、例えばヒドロキシプロピル−メチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロース、又は時間遅延物質、例えば、エチルセルロース、セルロースアセテートブチレートを使用してもよい。
【０１７４】
経口使用用の製剤はまた、活性成分が、不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、或いは、活性成分が、水溶性担体、例えばポリエチレングリコール、又は油性媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、又はオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして供してもよい。
【０１７５】
水性懸濁液は、活性成分を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に含有する。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴムであり；分散又は湿潤剤は、天然産ホスファチド、例えばレシチン、又は、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合産物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又は、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンでよい。水性懸濁液はまた、１種以上の保存剤、例えば、エチル、又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート、１種以上の着色剤、１種以上の着香剤、及び１種以上の甘味剤、例えばスクロース、サッカリン、又はアスパルテームを含有してもよい。
【０１７６】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油か、又は鉱物油、例えば流動パラフィン中に懸濁することにより製剤してもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含有してもよい。上記に示されたような甘味剤、及び着香剤を、美味な経口用製剤を提供するために添加してもよい。これらの組成物は、酸化防止剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール又はアルファー−トコフェロールの添加により保存してもよい。
【０１７７】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１種以上の保存剤との混合物中に提供する。適当な分散又は湿潤剤、及び懸濁化剤は、上記のすでに列挙されたものに例示される。付加的な賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤、及び着色剤もまた存在してよい。これらの組成物を、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存してもよい。
【０１７８】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形状であってもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油又はラッカセイ油、或いは鉱物油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物でよい。適当な乳化剤は、天然産ホスファチド、例えばダイズレシチン、及び、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び、前記部分エステルと、エチレンオキシドとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでよい。エマルジョンはまた、甘味、着香剤、保存剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
【０１７９】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースを用いて製剤してもよい。かかる製剤はまた、粘滑剤、保存剤、着香剤及び着色剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
【０１８０】
医薬組成物はまた、無菌の注射用水溶液の形態であってもよい。使用してもよい許容されるビヒクル及び溶媒は、なかんずく、水、リンガー液、及び等張の塩化ナトリウム溶液である。
【０１８１】
無菌の注射用製剤はまた、活性成分が油性相中に溶解されている、無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルジョンでもよい。例えば、活性成分を、まず、ダイズ油及びレシチンの混合物中に溶解してもよい。この油性溶液を、次に水とグリセロールとの混合物中に投入し、マイクロエマルジョンを形成するべく加工する。
【０１８２】
注射用溶液又はマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射により、患者の血中へ投入してもよい。別法として、該溶液又はマイクロエマルジョンを、本発明化合物の一定の循環濃度を維持するように投与することが有利であってもよい。かかる一定濃度を維持するため、持続静脈内送達装置を利用してもよい。かかる装置の一例は、デルテック（Ｄｅｌｔｅｃ）ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（登録商標）モデル５４００静脈内ポンプである。
【０１８３】
医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与用の、無菌の注射用水性又は油脂性懸濁液の形状でもよい。この懸濁液は、当該技術分野において周知の方法に従い、上記に列挙されてきた適当な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤してもよい。無菌の注射用製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の、無菌の注射用溶液又は懸濁液であってもよい。さらに、無菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒体として慣習的に使用される。この目的のためには、合成モノ−、又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性の固定油を使用してもよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用物質の調製において用途がある。
【０１８４】
本発明化合物はまた、薬剤の直腸投与用の坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、該薬剤を、常温では固定であるが直腸温度では液体であり、それ故直腸内では融解して該薬物を放出することができる、適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製可能である。かかる物質は、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを包含する。
【０１８５】
局所使用には、本発明化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液その他が使用される。（本出願では、局所適用はマウスウォッシュ及びうがい薬を含むものとする。）
【０１８６】
本発明の化合物は、鼻腔内形態において、適当な鼻腔内ビヒクル及び送達装置の局所使用により、或いは、経皮経路により、当業者に周知の経皮パッチの形態のものを用いて投与可能である。経皮送達系の形態において投与されるためには、用量投与は、もちろん、用法用量全体を通し、断続的であるよりもむしろ連続的となるであろう。本発明化合物はまた、例えば、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルといった、基剤を用いた坐剤として送達してもよい。
【０１８７】
本発明化合物はまた、リポソーム送達系、例えば、小さいユニラメラベシクル、大きいユニラメラベシクル、及びマルチラメラベシクル、の形態で投与することもできる。リポソームは、種々のリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンから形成し得る。
【０１８８】
本発明化合物はまた、モノクローナル抗体を、該化合物分子がそれに結合されている個別の担体として使用することにより送達してもよい。本発明化合物はまた、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合してもよい。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミド−フェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンを包含することができる。さらに、本発明化合物を、薬物の制御放出の達成において有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリラート、及び架橋ヒドロゲル又はヒドロゲルの両親媒性ブロックコポリマーに結合してもよい。
【０１８９】
本発明による化合物が患者に投与される場合、選択される用量レベルは、限定されることなく、特定の化合物の活性、個々の症状の重さ、投与経路、投与時間、化合物の排出速度、治療継続時間、併用して使用する他の薬物、化合物、及び／又は物質、及び、患者の年齢、性別、体重、症状、全身の健康、及び以前の病歴を含む、多様な因子に依存するであろう。化合物の量及び投与経路は、最終的には医師の自由裁量にあるが、一般に、用量は、実質的に危険又は有害な副作用を引き起こすことなく所望の効果を達成する局所濃度を、活性部位において達成するためのものであろう。
【０１９０】
インビボの投与は、一用量で、連続的に、又は断続的に（例えば、適当な間隔での分割用量で）治療のコース全体を通して達成することができる。最も有効な投与手段及び用量を決定するための方法は、当該技術分野において周知であり、療法に使用される製剤、療法の目的、治療されている標的細胞、及び治療されている患者によって異なるであろう。単回又は複数回の投与を、治療する医師によって選択される用量レベル及びパターンを用いて行うことができる。
【０１９１】
１つの実施態様においては、適当な量のＪＡＫ２の阻害剤が、癌の治療を受けている哺乳類に投与される。投与は、１日当たり体重あたり約０．１ｍｇ／ｋｇないし約６０ｍｇ／ｋｇか、又は、１日当たり体重あたり０．５ｍｇ／ｋｇないし約４０ｍｇ／ｋｇの阻害剤の量で行なわれる。本組成物を含んでなる別の治療用の投薬量は、約０．０１ｍｇないし約１０００ｍｇのＪＡＫ２阻害剤を包含する。別の実施態様においては、投薬量は、約１ｍｇないし約１０００ｍｇのＪＡＫ２阻害剤を含んでなる。
【０１９２】
本化合物はまた、抗癌剤又は化学療法薬との組合せにおいても有用である。
【０１９３】
本発明化合物は、癌治療用の化学増感剤及び放射線増感剤としても有用であってよい。それらは、癌の治療を事前に受けてきたか、又は現在受けている哺乳類の治療に有用である。かかる事前の治療は、事前の化学療法、放射線療法、外科手術、又は免疫療法、例えば癌ワクチンを包含する。
【０１９４】
したがって、本発明は、同時の、別々の、又は連続した投与のための、式Ｉの化合物と抗癌剤との組合せを提供する。
【０１９５】
本発明はまた、癌療法における補助剤として使用するため、或いは電離放射線又は化学療法剤を用いた治療に向けて腫瘍細胞を活性化するための、医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
【０１９６】
本発明はまた、化学療法又は放射線療法の方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、電離放射線又は化学療法薬と組合せて、それを必要とする患者に投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０１９７】
併用療法では、本発明化合物は、他の抗癌剤の投与の前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間前）か、同時か、又は後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間後）に、それを必要とする患者に投与することができる。種々の実施態様において、本化合物及び他の抗癌剤は、１分間離して、１０分間離して、３０分間離して、１時間未満離して、１時間ないし２時間離して、２時間ないし３時間離して、３時間ないし４時間離して、４時間ないし５時間離して、５時間ないし６時間離して、６時間ないし７時間離して、７時間ないし８時間離して、８時間ないし９時間離して、９時間ないし１０時間離して、１０時間ないし１１時間離して、１１時間ないし１２時間離して、２４時間以上離さず、又は４８時間以上離さずに投与する。
【０１９８】
本発明化合物、及び他の抗癌剤は、相加的に、又は相乗的に作用し得る。本発明化合物と他の抗癌剤との相乗的組合せにより、これらの薬剤の一方又は双方の、より低い用量の使用、及び／又は、本化合物及び他の抗癌剤の一方又は双方の、より低い頻度での投与が可能となり、及び／又は、該薬剤をより低い頻度で投与することで、癌の治療において、薬剤の効果を低減することなく、患者への薬剤投与に付随するいかなる毒性も低減することができる。さらに、相乗効果は、これらの薬剤の改善した効果を癌治療において生ぜしめ、及び／又は、いずれかの薬剤の単独使用に付随するいかなる有害作用又は望ましくない副作用も低減するであろう。
【０１９９】
本発明化合物との併用使用のための、癌の薬剤又は化学療法剤の例は、デビータ（Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ）及びヘルマン（Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ）共編による、「キャンサー・プリンシプルズ・アンド・プラクティス・オブ・オンコロジー（Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）（癌の原理及び腫瘍学のプラクティス）」、第６版、リピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス出版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）、２００１年２月１５日、において見出すことができる。当業者は、薬物及び関係する癌の、特定の性質に基づき、どの薬剤の組合せが有用であるかを識別することができるであろう。かかる抗癌剤は、以下：ＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び他の血管新生阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、及び細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、を包含する。本化合物は、放射線療法と同時投与された場合、特に有用である。
【０２００】
「ＨＤＡＣ阻害剤」の例は、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＬＡＱ８２４、ＬＢＨ５８９、ＰＸＤ１０１、ＭＳ２７５，ＦＫ２２８、バルプロ酸、酪酸、及びＣＩ−９９４を包含する。
【０２０１】
「エストロゲン受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、エストロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレータの例は、制限されることなく、タモキシフェン、ラロキシフェン、ヨードキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、及びＳＨ６４６を包含する。
【０２０２】
「アンドロゲン受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、アンドロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレータの例は、フィナステリド及び他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、及びアビラテロンアセタートを包含する。
【０２０３】
「レチノイド受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、受容体へのレチノイドの結合を妨害又は阻害する化合物を指す。かかるレチノイド受容体モジュレータの例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、及びＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドを包含する。
【０２０４】
「細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤」は、主として細胞の機能化を直接妨害するか又は細胞有糸分裂を阻害又は妨害することにより、細胞死を引き起こすか又は細胞増殖を阻害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素活性化化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤、成長因子及びサイトカインシグナル伝達経路に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質、生物応答調節剤；ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤、及びオーロラキナーゼ阻害剤を包含する。
【０２０５】
細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤の例は、制限なされることなく、セルテネフ、カケクチン、イフォスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキザリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニル（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌ）スペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２参照）、ラフ（Ｒａｆ）キナーゼ阻害剤（例えば、Ｂａｙ４３−９００６）、及びｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ワイス（Ｗｙｅｔｈ）のＣＣＩ−７７９、及びアリアド（Ａｒｉａｄ）のＡＰ２３５７３）を包含する。
【０２０６】
低酸素活性化化合物の１つの例は、チラパザミンである。
【０２０７】
プロテオソーム阻害剤の例は、制限されることなく、ラクタシスチン、ボルテゾミブ、エポキソミシン、及びペプチドアルデヒド、例えばＭＧ１３２、ＭＧ１１５、ＰＳＩ及びＭＬＮ−３４１（ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ））を包含する。
【０２０８】
微小管阻害剤／微小管安定化剤の例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオナート、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば米国特許第６，２８４，７８１及び６，２８８，２３７号参照）、及び、ＢＭＳ１８８７９７を包含する。１つの実施態様において、エポチロンは、微小管阻害剤／微小管安定化剤に包含されない。
【０２０９】
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−シャールトルーシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスファート、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキシアミド、アスラクライン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキシアミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、ジメスナ、非カンプトテシントポイソメラーゼ−Ｉ阻害剤、例えばインドロカルバゾール；及びデュアルトポイソメラーゼ−Ｉ及びＩＩ阻害剤、例えばベンゾフェナジン、ＸＲ  ２０  １１５７６１ＭＬＮ５７６、及びベンゾピリドインドールである。
【０２１０】
有糸分裂キネシン、及び特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、公開物ＷＯ０３／０３９４６０、ＷＯ０３／０５００６４、ＷＯ０３／０５０１２２、ＷＯ０３／０４９５２７、ＷＯ０３／０４９６７９、ＷＯ０３／０４９６７８、ＷＯ０４／０３９７７４、ＷＯ０３／０７９９７３、ＷＯ０３／０９９２１１、ＷＯ０３／１０５８５５、ＷＯ０３／１０６４１７、ＷＯ０４／０３７１７１、ＷＯ０４／０５８１４８、ＷＯ０４／０５８７００、ＷＯ０４／１２６６９９、ＷＯ０５／０１８６３８、ＷＯ０５／０１９２０６、ＷＯ０５／０１９２０５、ＷＯ０５／０１８５４７、ＷＯ０５／０１７１９０、ＵＳ２００５／０１７６７７６に記載されている。１つの実施態様において、有糸分裂キネシンの阻害剤は、制限されることなく、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、及びＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤を包含する。
【０２１１】
「ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤」の例は、制限されることなく、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、及びスクリプタイドを包含する。他のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤に関するさらなる参考文献は、以下の文書に見出されてよい；ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ．）ら著、「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）」、２００３年、第４６巻、第２４号、ｐ．５０９７−５１１６。
【０２１２】
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤」は、制限されることなく、オーロラキナーゼの阻害剤、ポロ様キナーゼの阻害剤（ＰＬＫ；特にＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤、及びｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤を包含する。「オーロラキナーゼ阻害剤」の例は、ＶＸ−６８０である。
【０２１３】
「抗増殖剤」は、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１；及び、代謝拮抗物質、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、フォステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジンン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デキシラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、及びトラツズマブを包含する。
【０２１４】
モノクローナル抗体標的化治療剤の例は、癌細胞特異又は標的細胞特異モノクローナル抗体へ結合した、細胞傷害剤又は放射性同位元素を有する治療剤を包含する。例は、ベクサールを包含する。
【０２１５】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。使用されてもよいＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例は、制限されることなく、ロバスタチン（メバコール（ＭＥＶＡＣＯＲ）（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８、４，２９４，９２６、及び４，３１９，０３９号参照）、シンバスタチン（ゾコール（ＺＯＣＯＲ）（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４、４，８２０，８５０、及び４，９１６，２３９号参照）、プラバスタチン（プラバコール（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ）（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７、４，５３７，８５９、４，４１０，６２９、５，０３０，４４７、及び５，１８０，５８９号参照）、フルバスタチン（レスコール（ＬＥＳＣＯＬ）（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２、４，９１１，１６５、４，９２９，４３７、５，１８９，１６４、５，１１８，８５３、５，２９０，９４６、及び５，３５６，８９６号参照）、及びアトルバスタチン（リピトール（ＬＩＰＩＴＯＲ）（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５、４，６８１，８９３、５，４８９，６９１、及び５，３４２，９５２号参照）、及びセリバスタチン（またリバスタチン及びバイコール（ＢＡＹＣＨＯＬ）（登録商標）とも呼ばれる；米国特許第５，１７７，０８０号参照）を包含する。これらの、及び、本方法において使用されてもよい付加的なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、ヤルパニ（Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ）著、「コレステロール・ロワリング・ドラッグズ（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ）（コレステロール低下薬）」、ケミストリー・アンド・インダストリー（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｉｎｄｕｓｔｒｙ）、１９９６年２月５日、ｐ．８５−８９の第８７頁、及び、米国特許第４，７８２，０８４及び４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書で使用される場合、用語、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、全ての薬学的に許容されるラクトン及びオープン酸型（すなわち、ラクトン環が開裂されて遊離酸を形成する場合）、並びに、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩及びエステル型であって、それ故、かかる塩、エステル、オープン酸、及びラクトン型の使用は、本発明の範囲内に包含される。
【０２１６】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ酵素の任意の１つ又は任意の組合せを阻害する化合物を指し、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、及び、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、またＲａｂ  ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる）を包含する。
【０２１７】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の例は、以下の出版物及び特許に見出すことができる：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公開第０  ６１８  ２２１号、欧州特許公開第０  ６７５  １１２号、欧州特許公開第０  ６０４  １８１号、欧州特許公開第０  ６９６  ５９３号、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、及び米国特許第５，５３２，３５９号。血管新生に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の１つの例については、「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ）」、１９９９年、第３５巻、第９号、ｐ．１３９４−１４０１参照。
【０２１８】
「血管新生阻害剤」は、メカニズムにかかわらず、新たな血管の形成を阻害する化合物を指す。血管新生阻害剤の例は、制限されることなく、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、上皮由来、線維芽細胞由来、又は血小板由来の成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン阻害剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸塩、アスピリン及びイブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）並びにセレコキシブ及びロフェコキシブのような選択的シクロオキシ−ゲナーゼ−２阻害剤を含む、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ（ＰＮＡＳ）」、１９９２年、第８９巻、ｐ．７３８４；「ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスチチュート（ＪＮＣＩ）」、１９８２年、第６９巻、ｐ．４７５；「アーカイブズ・オブ・オフサルモロジー（Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．）」、１９９０年、第１０８巻、ｐ．５７３；「ディ・アナトミカル・レコード（Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．）」、１９９４年、第２３８巻、ｐ．６８；「フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）」、１９９５年、第３７２巻、ｐ．８３；「クリニカル・オルソペディックス（Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．）」、１９９５年、第３１３巻、ｐ．７６；「ジャーナル・オブ・モレキュラー・エンドクリノロジー（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．）」、１９９６年、第１６巻、ｐ．１０７；「ザ・ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、１９９７年、第７５巻、ｐ．１０５；「キャンサー・リサーチ」、１９９７年、第５７巻、ｐ．１６２５；「セル（Ｃｅｌｌ）」、１９９８年、第９３巻、ｐ．７０５；「インターナショナル・ジャーナル・オブ・モレキュラー・メディズン（Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．）」、１９９８年、第２巻、ｐ．７１５；「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１１６）、ステロイド系抗炎症剤（例えばコルチコステロイド、ミネラルコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（「ザ・ジャーナル・オブ・ラボラトリー・アンド・クリニカル・メディスン（Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．）」、１９８５年、第１０５巻、ｐ．１４１−１４５参照）、及びＶＥＧＦに対する抗体（「ネイチャー・バイオテクノロジー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）」、１９９９年１０月、第１７巻、ｐ．９６３−９６８；キム（Ｋｉｍ）ら著、「ネイチャー」、１９９３年、第３６２巻、ｐ．８４１−８４４；ＷＯ００／４４７７７；及び、ＷＯ００／６１１８６参照）を包含する。
【０２１９】
血管新生を調節又は阻害し、かつ本発明化合物と組合せて使用してもよい他の治療薬は、凝固及び線溶系を調節又は阻害する薬剤を包含する（「クリニカル・ケミストリー・アンド・ラボラトリー・メディスン（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．）」、２０００年、第３８巻、ｐ．６７９−６９２の総説を参照）。凝固及び線溶経路を調節又は阻害する、かかる薬剤の例は、制限されることなく、ヘパリン（「トロンボーシス・アンド・ヘモスタシス（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．）」、１９９８年、第８０巻、ｐ．１０−２３）、低分子ヘパリン、及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性型のトロンビン活性化線溶抑制因子［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても公知）（「トロンボーシス・リサーチ（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．）」、２００１年、第１０１巻、ｐ．３２９−３５４参照）を包含する。ＴＡＦＩａ阻害剤は、米国特許出願番号６０／３１０，９２７（２００１年８月８日出願）、及び６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０２２０】
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」は、細胞周期チェックポイントシグナルを変換するプロテインキナーゼを阻害し、それにより癌細胞をＤＮＡ損傷剤に対し感受性化する化合物を指す。かかる薬剤は、ＡＴＲ、ＡＴＭ、ＣＨＫ１１及びＣＨＫ１２キナーゼの阻害剤、及び、ｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害剤を包含し、特に、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（サイクラセル（Ｃｙｃｌａｃｅｌ））、及びＢＭＳ−３８７０３２に例示される。
【０２２１】
「受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤」は、ＲＴＫを阻害し、かつそれ故、発癌及び腫瘍進行に関与するメカニズムを阻害する化合物を指す。かかる薬剤は、ｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３、及びｃ−Ｍｅｔの阻害剤を包含する。さらなる薬剤は、ブーム・ジェンセン（Ｂｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ）及びハンター（Ｈｕｎｔｅｒ）著、「ネイチャー」、２００１年、第４１１巻、ｐ．３５５−３６５により記載された、ＲＴＫの阻害剤を包含する。
【０２２２】
「細胞増殖及び生存シグナリング経路の阻害剤」は、表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードを阻害する化合物を指す。かかる薬剤は、セリン／スレオニンキナーゼ（制限されることなく、Ａｋｔの阻害剤、例えば（ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、ＵＳ２００４−０１１６４３２、ＷＯ０２／０８３１３８、ＵＳ２００４−０１０２３６０、ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８４４７３、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ２００４／０４１１６２、ＷＯ２００４／０９６１３１、ＷＯ２００４／０９６１２９、ＷＯ２００４／０９６１３５、ＷＯ２００４／０９６１３０、ＷＯ２００５／１００３５６、ＷＯ２００５／１００３４４、ＵＳ２００５／０２９９４１、ＵＳ２００５／４４２９４、ＵＳ２００５／４３３６１、６０／７３４１８８、６０／６５２７３７、６０／６７０４６９に記載された、Ａｋｔの阻害剤を含む）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えばＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）、及びｍＴＯＲの阻害剤（例えばワイス（Ｗｙｅｔｈ）ＣＣＩ−７７９、及びアリアド（Ａｒｉａｄ）のＡＰ２３５７３）、及びＰＩ３Ｋの阻害剤（例えばＬＹ２９４００２）を包含する。
【０２２３】
上記記載のように、ＮＳＡＩＤとの併用は、効力のあるＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤの使用に向けたものである。本明細書では、細胞又はミクロソームアッセイにより測定されるとき、１μＭ以下の、ＣＯＸ−２阻害のＩＣ５０を有する場合、ＮＳＡＩＤは効力をもつ。
【０２２４】
本発明はまた、選択的なＣＯＸ−２阻害剤である、ＮＳＡＩＤとの併用も包含する。本明細書では、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイにより評価される、ＣＯＸ−１のＩＣ５０に対するＣＯＸ−２のＩＣ５０の比率によって測定されるとき、少なくとも１００倍の、ＣＯＸ−１に対するＣＯＸ−２阻害特異性を有するものとして定義される。かかる化合物は、制限されることなく、米国特許５，４７４，９９５、米国特許５，８６１，４１９、米国特許６，００１，８４３、米国特許６，０２０，３４３、米国特許５，４０９，９４４、米国特許５，４３６，２６５、米国特許５，５３６，７５２、米国特許５，５５０，１４２、米国特許５，６０４，２６０、米国特許５，６９８，５８４、米国特許５，７１０，１４０、ＷＯ９４／１５９３２、米国特許５，３４４，９９１、米国特許５，１３４，１４２、米国特許５，３８０，７３８、米国特許５，３９３，７９０、米国特許５，４６６，８２３、米国特許５，６３３，２７２、及び米国特許５，９３２，５９８に開示されているものを包含し、これらは全て参考として本明細書に含まれる。
【０２２５】
本治療法において特に有用であるＣＯＸ−２の阻害剤は、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；又は、その薬学的に許容される塩である。
【０２２６】
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載されてきており、それ故本発明において有用な化合物は、制限されることなく、以下：パレコキシブ、ベクストラ（ＢＥＸＴＲＡ（登録商標））、及びセレブレックス（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））、又はその薬学的に許容される塩を包含する。
【０２２７】
血管新生阻害剤の他の例は、制限されることなく、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、ＣＭ１０１、スクワラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスファート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）、及び、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）を包含する。
【０２２８】
前記に使用されたように、「インテグリンブロッカー」は、生理的リガンドのαｖβ３インテグリンへの結合を、選択的に拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物、生理的リガンドのαｖβ５インテグリンへの結合を、選択的に拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物、生理的リガンドのαｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリン双方への結合を、拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物、及び、毛細血管内皮細胞上に発現された特定のインテグリンの活性を、拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物を指す。当該用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンのアンタゴニストも指す。当該用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンの、任意の組合せのアンタゴニストも指す。
【０２２９】
チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの具体的な例は、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキシアミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル］インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、及びＥＭＤ１２１９７４を包含する。
【０２３０】
抗癌化合物以外の化合物との併用もまた、同時の、別々の、又は連続した投与のための、本方法に包含される。例えば、本願にクレームされた化合物と、ＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの併用は、いくつかの悪性疾患の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは、核のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ及びδである。ＰＰＡＲ−γの、内皮細胞上での発現及び、血管新生におけるその関与は、文献に報告されている（「ジャーナル・オブ・カルディオバスキュラー・ファーマコロジー（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、１９９８年、第３１巻、ｐ．９０９−９１３；「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１１６−９１２１；「インベスティゲイティブ・オフサルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．）」、２０００年、第４１巻、ｐ．２３０９−２３１７参照）。より最近では、ＰＰＡＲ−γアゴニストが、ＶＥＧＦに対する血管新生応答をインビトロで阻害することが開示された；トログリタゾン及びマレイン酸ロシグリタゾンの双方は、腎臓の血管新生の発生をマウスにおいて阻害する（「アーカイブズ・オブ・オフサルモロジー」、２００１年、第１１９巻、ｐ．７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例は、制限されることなく、チアゾリジンジオン（例えばＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、及びピオグリタゾン）、フェノフィブラート、ゲンフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ  ０９／７８２，８５６に開示された）、及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ  ６０／２３５，７０８及び６０／２４４，６９７に開示された）を包含する。
【０２３１】
本発明の別の実施態様は、本開示化合物の、癌の治療のための、遺伝子療法と組合せた使用である。癌を治療するための遺伝学的戦略の概要に関しては、ホール（Ｈａｌｌ）ら（「アメリカン・ジャーナル・オブ・ヒューマン・ジェネティクス（Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ，Ｇｅｎｅｔ．）」、１９９７年、第６１巻、ｐ．７８５−７８９）、及びクーフェ（Ｋｕｆｅ）ら（「キャンサー・メディスン（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）（癌医療）」、第５版、ＢＣデッカー（Ｄｅｃｋｅｒ）、ハミルトン、２０００年、ｐ．８７６−８８９）を参照のこと。遺伝子療法は、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達するべく使用可能である。かかる遺伝子の例は、制限されることなく、組換えウイルス媒介性の遺伝子導入により送達可能であるｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ（ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニストのアデノウイルス媒介送達は、血管新生依存性の腫瘍増殖及び播種をマウスにおいて抑制する）、ジーン・セラピー（Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ）」、１９９８年８月、第５巻、第８号、ｐ．１１０５−１３）、及びインターフェロンガンマ（「ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）」、２０００年、第１６４巻、ｐ．２１７−２２２）を包含する。
【０２３２】
本発明化合物はまた、生来多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、高レベルのトランスポータ−タンパク質の発現に関与しているＭＤＲの阻害剤と併用して投与してもよい。かかるＭＤＲ阻害剤は、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤、例えばＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３、及びＰＳＣ８３３（バルスポダール）を包含する。
【０２３３】
本発明化合物は、本発明化合物の、単独の、又は放射線療法との使用の結果として生じるかもしれない急性、遅発性、遅延相、及び予測性嘔吐を含めた、悪心又は嘔吐を治療するべく、抗嘔吐薬と一緒に用いてもよい。嘔吐の予防又は治療のためには、本発明化合物は、他の抗嘔吐薬、特にニューロキニン−１受容体アンタゴニスト；５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、及びザチセトロン；ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、例えばバクロフェン；コルチコステロイド、例えばデカドロン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）（デキサメタゾン）、ケナログ（Ｋｅｎａｌｏｇ）、アリストコート（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサライド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）、又は他の、米国特許第２，７８９，１１８、２，９９０，４０１、３，０４８，５８１、３，１２６，３７５、３，９２９，７６８、３，９９６，３５９、３，９２８，３２６、及び３，７４９，７１２号に開示されたもの；抗ドーパミン作動薬、例えばフェノチアジン類（例えばプロクロペラジン、フルフェナジン、チオリダジン、及びメソリダジン）、メトクロプラマイド、又はドロナビノールと一緒に使用してもよい。別の実施態様において、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、及びコルチコステロイドから選ばれる抗嘔吐薬との併用療法が、本化合物の投与の結果として生じるかもしれない嘔吐の治療又は予防用に開示されている。
【０２３４】
本発明の化合物との併用において役立つニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、例えば、米国特許第５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３、５，６３７，６９９、５，７１９，１４７号；欧州特許公開番号ＥＰ  ０  ３６０  ３９０、０  ３９４  ９８９、０  ４２８  ４３４、０  ４２９  ３６６、０  ４３０  ７７１、０  ４３６  ３３４、０  ４４３  １３２、０  ４８２  ５３９、０  ４９８  ０６９、０  ４９９  ３１３、０  ５１２  ９０１、０  ５１２  ９０２、０  ５１４  ２７３、０  ５１４  ２７４、０  ５１４  ２７５、０  ５１４  ２７６、０  ５１５  ６８１、０  ５１７  ５８９、０  ５２０  ５５５、０  ５２２  ８０８、０  ５２８  ４９５、０  ５３２  ４５６、０  ５３３  ２８０、０  ５３６  ８１７、０  ５４５  ４７８、０  ５５８  １５６、０  ５７７  ３９４、０  ５８５  ９１３、０  ５９０  １５２、０  ５９９  ５３８、０  ６１０  ７９３、０  ６３４  ４０２、０  ６８６  ６２９、０  ６９３  ４８９、０  ６９４  ５３５、０  ６９９  ６５５、０  ６９９  ６７４、０  ７０７  ００６、０  ７０８  １０１、０  ７０９  ３７５、０  ７０９  ３７６、０  ７１４  ８９１、０  ７２３  ９５９、０  ７３３  ６３２、及び０  ７７６  ８９３；ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０���６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２、及び９７／２１７０２；及び英国特許公開番号２  ２６６  ５２９、２  ２６８  ９３１、２  ２６９  １７０、２  ２６９  ５９０、２  ２７１  ７７４、２  ２９２  １４４、２  ２９３  １６８、２  ２９３  １６９、及び２  ３０２  ６８９において、充分に記載されている。かかる化合物の調製は、上述の特許及び出版物において充分に記載されており、それらは参考として本明細書に含まれている。
【０２３５】
１つの実施態様において、本発明化合物との併用使用のためのニューロキニンＩ受容体アンタゴニストは、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又は、その薬学的に許容される塩から選ばれ、それは、米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている。
【０２３６】
本発明の化合物はまた、貧血症の治療において有用な薬剤とともに投与されてよい。かかる貧血症治療薬は、例えば、持続性の赤血球形成受容体活性化剤（例えばエポエチン・アルファ）である。
【０２３７】
本発明の化合物はまた、好中球減少症の治療において有用な薬剤とともに投与されてよい。かかる好中球減少症治療薬は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）のような、好中球の産生及び機能を調節する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例は、フィルグラスチムを包含する。
【０２３８】
本発明化合物はまた、免疫強化薬、例えば、レバミソール、イソプリノシン、及びザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）とともに投与されてもよい。
【０２３９】
本発明の化合物はまた、ビスホスホネート（ビスホスホナート、ジホスホナート、ビスホスホン酸、及びジホスホン酸を包含するべく理解される）との併用において、骨癌を含む癌の治療又は予防のために有用であってよい。ビスホスホネートの例は、制限されることなく：エチドロネート（ダイドロネル（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ））、パミドロネート（アレディア（Ａｒｅｄｉａ））、アレンドロネート（フォサマックス（Ｆｏｓａｍａｘ））、リセドロネート（アクトネル（Ａｃｔｏｎｅｌ））、ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ））、イバンドロネート（ボニバ（Ｂｏｎｉｖａ））、インカドロネート又はシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ）、及びチルドロネートを包含し、任意の及び全ての、薬学的に許容される塩、誘導体、水和物、及びそれらの混合物を包含する。
【０２４０】
本発明の化合物はまた、アロマターゼ阻害剤との併用において、乳癌の治療又は予防に有用であってもよい。アロマターゼ阻害剤の例は、制限なく：アナストロゾール、レトロゾール、及びエキゼメスタンを包含する。
【０２４１】
本発明の化合物はまた、ｓｉＲＮＡ治療剤との併用において、癌の治療又は予防に有用であってもよい。
【０２４２】
本発明化合物はまた、γ−セクレターゼ阻害剤、及び／又はＮＯＴＣＨシグナリングの阻害剤と併用して投与してもよい。かかる阻害剤は、ＷＯ０１／９００８４、ＷＯ０２／３０９１２、ＷＯ０１／７０６７７、ＷＯ０３／０１３５０６、ＷＯ０２／３６５５５、ＷＯ０３／０９３２５２、ＷＯ０３／０９３２６４、ＷＯ０３／０９３２５１、ＷＯ０３／０９３２５３、ＷＯ２００４／０３９８００、ＷＯ２００４／０３９３７０、ＷＯ２００５／０３０７３１、ＷＯ２００５／０１４５５３、ＵＳＳＮ  １０／９５７，２５１、ＷＯ２００４／０８９９１１、ＷＯ０２／０８１４３５、ＷＯ０２／０８１４３３、ＷＯ０３／０１８５４３、ＷＯ２００４／０３１１３７、ＷＯ２００４／０３１１３９、ＷＯ２００４／０３１１３８、ＷＯ２００４／１０１５３８、ＷＯ２００４／１０１５３９、及びＷＯ０２／４７６７１（ＬＹ−４５０１３９を含む）に記載されている化合物を包含する。
【０２４３】
本発明化合物はまた、Ａｋｔの阻害剤との併用において、癌の治療又は予防に有用であってもよい。かかる阻害剤は、限定されないが、以下の刊行物に記載された化合物を包含する：ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、ＵＳ２００４−０１１６４３２、ＷＯ０２／０８３１３８、ＵＳ２００４−０１０２３６０、ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８４４７３、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ２００４／０４１１６２、ＷＯ２００４／０９６１３１、ＷＯ２００４／０９６１２９、ＷＯ２００４／０９６１３５、ＷＯ２００４／０９６１３０、ＷＯ２００５／１００３５６、ＷＯ２００５／１００３４４、ＵＳ２００５／０２９９４１、ＵＳ２００５／４４２９４、ＵＳ２００５／４３３６１、６０／７３４１８８、６０／６５２７３７、６０／６７０４６９。
【０２４４】
本発明化合物はまた、ｍＴｏｒ阻害剤との併用において、癌の治療又は予防に有用であってもよい。
【０２４５】
本発明化合物はまた、ｃＭｅｔ阻害剤との併用において、癌の治療又は予防に有用であってもよい。
【０２４６】
本発明の化合物はまた、ＰＡＲＰ阻害剤との併用において、癌の治療又は予防に有用であってもよい。
【０２４７】
本発明化合物はまた、以下の治療薬：アバレリックス（プレナキシス・デポ（Ｐｌｅｎａｘｉｓ  ｄｅｐｏｔ）（登録商標））；アルデスロイキン（プロカイン（Ｐｒｏｋｉｎｅ）（登録商標））；アルデスロイキン（プロロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）（登録商標））；アレムツズマブ（キャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）（登録商標））；アリトレチノイン（パンレチン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ）（登録商標））；アロプリノール（ザイロプリム（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ）（登録商標））；アルトレタミン（ヘキサレン（Ｈｅｘａｌｅｎ）（登録商標））；アミフォスチン（エチヨル（Ｅｔｈｙｏｌ）（登録商標））；アナストロゾール（アリミデックス（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）（登録商標））；三酸化ヒ素（トリセノックス（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ）（登録商標））；アスパラギナーゼ（エルスパル（Ｅｌｓｐａｒ）（登録商標））；アザシチジン（ビダザ（Ｖｉｄａｚａ）（登録商標））；ベバシズマブ（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）（登録商標））；ベキサロテン・カプセル（タルグレチン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）（登録商標））；ベキサロテン・ゲル（タルグレチン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）（登録商標））；ブレオマイシン（ブレノキサン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ）（登録商標））；ボルテゾミブ（ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ）（登録商標））；ブスルファン・静脈内（ブスルフェックス（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ）（登録商標））；ブスルファン・経口（マイレラン（Ｍｙｌｅｒａｎ）（登録商標））；カルステロン（メトサーブ（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ）（登録商標））；カペシタビン（ゼローダ（Ｘｅｌｏｄａ）（登録商標））；カルボプラチン（パラプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ）（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（グリアデル（Ｇｌｉａｄｅｌ）（登録商標））；インプラント型ポリフェプロサン２０カルムスチン（グリアデル・ウエファー（Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ）（登録商標））；セレコキシブ（セレブレックス（（Ｃｅｌｅｂｅｘ）（登録商標））；セツキシマブ（アービタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）（登録商標））；クロランブシル（ロイケラン（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）（登録商標））；シスプラチン（プラチノール（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）（登録商標））；クラドリビン（ロイスタチン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ）（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（クロラール（Ｃｌｏｌａｒ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン（Ｃｙｔｏｘａｎ）（登録商標）、ネオサール（Ｎｅｏｓａｒ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン注射薬（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン・錠剤（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｔａｂｌｅｔ）（登録商標））；シタラビン（サイトサール−Ｕ（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ）（登録商標））；リポソーム化シタラビン（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；デカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（コスメゲン（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ）（登録商標））；ダルベポエチン・アルファ（アラネスプ（Ａｒｎｅｓｐ）（登録商標））；リポソーム化ダウノルビシン（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標���）；ダウノルビシン、ダウノマイシン（ダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（セルビジン（Ｃｅｒｂｉｄｉｎｅ）（登録商標））；デニロイキン・ディフィトックス（オンタック（Ｏｎｔａｋ）（登録商標））；デクスラゾキサン（ザインカード（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）（登録商標））；ドセタキセル（タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）（登録商標）、ルベックス（Ｒｕｂｅｘ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ注射薬（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；リポソーム化ドキソルビシン（ドキシル（Ｄｏｘｉｌ）（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ドロモスタノロン（ＤＲＯＭＯＳＴＡＮＯＬＯＮＥ）（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（マステロン注射薬（ＭＡＳＴＥＲＯＮＥ  ＩＮＪＥＣＴＩＯＮ）（登録商標））；エリオットのＢ溶液（エリオットのＢ溶液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（登録商標））；エピルビシン（エレンス（Ｅｌｌｅｎｃｅ）（登録商標））；エポエチン・アルファ（エポジェン（ｅｐｏｇｅｎ）（登録商標））；エルロチニブ（タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；エトポシドリン酸塩（エトフォス（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）（登録商標））；エトポシド、ＶＰ−１６（ベペシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ）（登録商標））；エキセメスタン（アロマシン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）（登録商標））；フィルグラスチム（ノイポゲン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）（登録商標））；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（フルダラ（Ｆｌｕｄａｒａ）（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（アドルシル（Ａｄｒｕｃｉｌ）（登録商標））；フルベストラント（ファスロデックス（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）（登録商標））；ゲフィチニブ（イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）（登録商標））；ゲムシタビン（ゲムザール（Ｇｅｍｚａｒ）（登録商標））；ゲムツズマブ・オゾガマイシン（マイロターグ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（ゾラデックス・インプラント（Ｚｏｌａｄｅｘ  Ｉｍｐｌａｎｔ）（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（ゾラデックス（Ｚｏｌａｄｅｘ）（登録商標））；ヒストレリン酢酸塩（ヒストレリン・インプラント（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ｉｍｐｌａｎｔ）（登録商標））；ヒドロキシ尿素（ハイドレア（Ｈｙｄｒｅａ）（登録商標））；イブリツモマブ・チウキセタン（ゼヴァリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）（登録商標））；イダルビシン（イダマイシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ）（登録商標））；イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；イマチニブメシル酸塩（グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）（登録商標））；インターフェロンアルファ２ａ（ロフェロンＡ（Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ａ）（登録商標））；インターフェロンアルファ−２ｂ（イントロンＡ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ）（登録商標））；イリノテカン（カンプトサール（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）（��録商標））；レナリドマイド（レブリミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ）（登録商標））；レトロゾール（フェマーラ（Ｆｅｍａｒａ）（登録商標））；ロイコボリン（ウェルコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ）（登録商標）、ロイコボリン（Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）（登録商標））；酢酸ロイプロリド（エリガード（Ｅｌｉｇａｒｄ）（登録商標））；レバミソール（エルガミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）（登録商標））；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン・ナイトロジェンマスタード（マスタルゲン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ）（登録商標））；酢酸メゲストロール（メゲース（Ｍｅｇａｃｅ）（登録商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（アルケラン（Ａｌｋｅｒａｎ）（登録商標））；メルカプトプリン、６−ＭＰ（プリネトール（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ）（登録商標））；メスナ（メスネックス（Ｍｅｓｎｅｘ）（登録商標））；メスナ（メスネックス錠（Ｍｅｓｎｅｘ  ｔａｂｓ）（登録商標））；メトトレキサート（メトトレキセート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）（登録商標））；メトキサレン（ウヴァデクス（Ｕｖａｄｅｘ）（登録商標））；マイトマイシンＣ（ミュータマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）（登録商標））；ミトタン（リソドレン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ）（登録商標））；ミトキサントロン（ノバントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）（登録商標））；フェンプロピオン酸ナンドロロン（デュラボリン−５０（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０）（登録商標））；ネララビン（アラノン（Ａｒｒａｎｏｎ）（登録商標））；ノフェツモマブ（ヴァールマ（Ｖｅｒｌｕｍａ）（登録商標））；オプレルベキン（ニューメガ（Ｎｅｕｍｅｇａ）（登録商標））；オキサリプラチン（エロキサチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）（登録商標））；パクリタキセル（パクセン（Ｐａｘｅｎｅ）（登録商標））；パクリタキセル（タキソール（Ｔａｘｏｌ）（登録商標））；パクリタキセル・タンパク質結合粒子（アブラキサン（Ａｂｒａｘａｎｅ）（登録商標））；パリフェルミン（ケピバンス（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ）（登録商標））；パミドロネート（アレディア（Ａｒｅｄｉａ）（登録商標））；ペグアデマーゼ（アダジェン（Ａｄａｇｅｎ）（ウシ・ペグアデマーゼ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ  Ｂｏｖｉｎｅ））（登録商標））；ペグアスパラガーゼ（オンキャスパー（Ｏｎｃａｓｐａｒ）（登録商標））；ペグフィルグラスチム（ニューラスタ（Ｎｅｕｌａｓｔａ）（登録商標））；ペメトレキセド２ナトリウム（アリムタ（Ａｌｉｍｔａ）（登録商標））；ペントスタチン（ナイペント（Ｎｉｐｅｎｔ）（登録商標））；ピポブロマン（バーサイト（Ｖｅｒｃｙｔｅ）（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（ミトラシン（Ｍｙｔｈｒａｃｉｎ）（登録商標））；ポルフィマー・ナトリウム（フォトフリン（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ）（登録商標））；プロカルバジン（マツラン（Ｍａｔｕｌａｎｅ）（登録商標））；キナクリン（アタブリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ）（登録商標））；ラスブリカーゼ（エリテック（Ｅｌｉｔｅｋ）（登録商標））；リツキシマブ（リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）（登録商標））；サルグラモスチン（リューカイン（Ｌｅｕｋｉｎｅ）（登録商標））；サ���グラモスチン（プロカイン（Ｐｒｏｋｉｎｅ）（登録商標））；ソラフェニブ（ネクサバール（Ｎｅｘａｖａｒ）（登録商標））；ストレプトゾシン（ザノサール（Ｚａｎｏｓａｒ）（登録商標））；スニチニブ・マレイン酸塩（スーテント（Ｓｕｔｅｎｔ）（登録商標））；タルク（スクレロゾール（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ）（登録商標））；タモキシフェン（ノルバデックス（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）（登録商標））；テモゾロミド（テモダール（Ｔｅｍｏｄａｒ）（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（ヴァモン（Ｖｕｍｏｎ）（登録商標））；テストラクトン（テスラク（Ｔｅｓｌａｃ）（登録商標））；チオグアニン、６−ＴＧ（チオグアニン（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）（登録商標））；チオテパ（チオプレックス（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ）（登録商標））；トポテカン（ハイカムチン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ）（登録商標））；トレミフェン（フェアストン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）（登録商標））；トシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ−１３１  トシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標））；トラツズマブ（ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（ベサノイド（Ｖｅｓａｎｏｉｄ）（登録商標））；ウラシル・マスタード（ウラシル・マスタード・カプセル（Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ）（登録商標））；バルルビシン（バルスター（Ｖａｌｓｔａｒ）（登録商標））；ビンブラスチン（ベルバン（Ｖｅｌｂａｎ）（登録商標））；ビンクリスチン（オンコビン（Ｏｎｃｏｖｉｎ）（登録商標））；ビノレルビン（ナベルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）（登録商標））；ボリノスタット（ゾリンザ（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））、及びゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ）（登録商標））との併用において、癌を治療するために有用であってよい。本発明の化合物と併用して使用し得るさらなる治療剤は：ベンダムスチン塩酸塩（トレアンダ（Ｔｒｅａｎｄａ）（登録商標））；イクサベピロン（イクセンプラ（Ｉｘｅｍｐｒａ）（登録商標））；ラパチニブ（タイケルブ（Ｔｙｋｅｒｂ）（登録商標））；ニロチニブ塩酸塩一水和物（タシグナ（Ｔａｓｉｇｎａ）（登録商標））；ラロキシフェン塩酸塩（エビスタ（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標））；及び、テムシロリムス（トリセル（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））を包含する。
【０２４８】
したがって、本発明の範囲は、ここにクレームした化合物の、ＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、生来多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐剤、貧血症の治療において有用な薬剤、好中球減少症の治療において有用な薬剤、免疫強化剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、及び上記にリストされた任意の治療剤から選ばれる、第２の化合物との併用における使用を包含する。
【０２４９】
用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、本発明の化合物に関し、当該化合物又は当該化合物のプロドラッグを、治療を必要とする動物の系内へ投入することを意味する。本発明化合物又はそのプロドラッグが１以上の他の活性成分（例えば、細胞傷害剤など）と組合せて提供される場合、「投与」及びその変形は、各々、当該化合物又はそのプロドラッグと、他の薬剤との、同時の及び連続した投入を包含するものと理解される。
【０２５０】
本明細書において用いられる、用語「組成物」は、指定された量の指定された成分を含んでなる生成物、並びに指定された量の指定された成分の組合せから、結果として直接又は間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。
【０２５１】
本文において用いられる、用語「治療上有効な量」は、組織、系、動物、又はヒトにおいて生物学的又は医学的応答を誘起する活性化合物又は医薬物質の量であって、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床家によって探し求められている量を意味する。
【０２５２】
用語「癌を治療すること」又は「癌の治療」は、癌の症状に苦しむ哺乳類への投与を指し、かつ癌性細胞を殺すことにより癌性症状を緩和する作用を指すが、また、結果として癌の増殖及び／又は転移の阻害を生じる作用も指す。
【０２５３】
また本クレームの範囲に含まれるのは、癌を治療する方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物を、放射線療法と組合せて、及び／又は、ＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、生来多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐剤、貧血症の治療において有用な薬剤、好中球減少症の治療において有用な薬剤、免疫強化剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、及び細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、及び上記にリストされた任意の治療剤から選ばれる、第２の化合物と組合せて投与することを含んでなる該方法である。
【０２５４】
本発明はまた、癌の治療又は予防のために有用である医薬組成物であって、治療上有効な量の本発明化合物と：ＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、及び細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、及び前文にリストされた任意の治療剤から選ばれる、第２の化合物とを含んでなる該組成物も包含する。
【０２５５】
全ての特許、出版物、及び同定された係属中の特許出願は、参考として本明細書に含まれている。
【０２５６】
本発明の化合物は、以下の方法に従って調製することができる。
【０２５７】
略号
ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））；ＰＣｙ３（トリシクロヘキシルホスフィン）；ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド）；Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）；ｎＰｒＯＨ（ｎプロパノール）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＢＯＣ２Ｏ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート）；ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；ＬＲＭＳ（低分解能質量分析法）；ＴＭＳＣＩ（トリメチルクロロシラン）；ＤＩＡＤ（ジイソプロピルアゾジカルボキシラート）；ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）；及びＥｔＯＨ（エタノール）。
【０２５８】
式Ｉの化合物は、式ＩＡの化合物を、式ＩＢの化合物と反応させることにより、調製することができ、
【０２５９】
【化５】
2011500806.tif 000006
【０２６０】
ここで、ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、上記に定義した通りであり、Ｅは、オルガノボラン、オルガノスタンナン、オルガノシリコン、又はグリニャール、例えばＢＦ３、といった試薬であり、Ｐは、保護基、例えばフェニルスルホニルであり、Ｌは、ハロゲンのような脱離基、例えば塩素である。反応は一般に、Ｅｔ３Ｎのような塩基の存在下に、ｎＰｒＯＨのような溶媒中で、約１００℃において行なう。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物のような触媒もまた、使用してもよい。
【０２６１】
中間体及び出発物質の合成が記載されていない場合、これらの化合物は、市販されているか、或いは、市販の化合物から、標準法によるか、又は、本明細書の上記の合成、スキーム、及び実施例を延長することにより作成することができる。
【０２６２】
式Ｉの化合物を、既知の方法によるか、又は、本明細書の上記の合成、スキーム、及び実施例に記載された方法により、式Ｉの別の化合物に変換してもよい。
【０２６３】
本明細書に記載された任意の合成順序の間に、関係する任意の分子上の、感受性又は反応性の基を保護することが必要、及び／又は望ましいことがある。このことは、通常の保護基、例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．）及びウーツ（Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（有機合成における保護基）」、第３版、ウィリー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、１９９９年、及びコチェンスキー（Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．Ｊ．）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（保護基）」、ティーム（Ｔｈｉｅｍｅ）、１９９４年、に記載されたものによって達成してもよい。保護基は、当該技術分野における技術上既知の方法を用いて、後続の都合の良い工程において除去してもよい。例えば、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）又はベンジルカルボニル保護基が存在する場合、それを、ＴＦＡ、ＤＣＭ、及び／又はＭｅＣＮといった溶媒を、ほぼ室温で添加することにより除去してもよい。ＣＢｚ（ベンジルオキシカルボニル）保護基が存在する場合、該化合物を、標準法を用いて、例えば、水素雰囲気下に、メタノールのような溶媒中で、Ｐｄ／Ｃのような触媒で処理することにより、水素化してもよい。ＨＣｌ及び１，４−ジオキサン存在下でＥｔＯＡｃを添加して、室温でＢｏｃ保護基を除去してもよい。
【０２６４】
本発明の化合物がキラル中心をもつ場合、エナンチオマーは、ＳＦＣの使用のような標準的な分離法により、ラセミ混合物から分離してもよい。
【０２６５】
本発明化合物を、以下のスキームに従って調製した。式中の全ての変数は、上記に定義したとおりである。
【０２６６】
【化６】
2011500806.tif 000007
【０２６７】
【化７】
2011500806.tif 000008
【０２６８】
【化８】
2011500806.tif 000009
【０２６９】
生物学的アッセイ
ＪＡＫ２キナーゼ活性阻害アッセイ及びＩＣ５０の測定
キナーゼ活性は、パーク（Ｐａｒｋ）ら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９９年、第２６９巻、ｐ．９４−１０４に記載された、均一時間分解チロシンキナーゼアッセイの変法を用いて測定した。
【０２７０】
化合物のＪＡＫ２キナーゼ阻害能を測定するための方法は、以下の工程を含んでなる：
【０２７１】
１．  ９６ウェルプレートにて、３倍連続希釈された、化合物／阻害剤溶液を、１００％（ＤＭＳＯ）中で、所望の終濃度の２０倍に調製する；
【０２７２】
２．  ６．６７ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１３３．３ｍＭ  ＮａＣｌ、６６．７ｍＭ  トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．１３ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、２．６７ｍＭ  ジチオスレイトール、０．２７  組換えＪＡＫ２、及び６６６．７ｎＭ  ビオチン化合成ペプチド基質（ビオチン−ａｈｘ−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＣＯＮＨ２（配列番号：１）を含有する、主反応混合物を調製する；
【０２７３】
３．  黒色のアッセイプレートにおいて、ウェル当たり、化合物／阻害剤（又はＤＭＳＯ）  ２．５μｌ、及び主反応混合物  ３７．５μｌを添加する；ウェル当たり１０μｌの７５μＭ  ＭｇＡＴＰを添加することにより、キナーゼ反応を開始し、反応を室温で８０分間進行させる；（反応の最終条件は、５０ｎＭ  ＪＡＫ２  ＪＨ１ドメイン（アップステート（Ｕｐｓｔａｔｅ）、２．０μＭ  基質、１５μＭ  ＭｇＡＴＰ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、５０ｍＭ  トリス（ｐＨ７．４）、及び５％ＤＭＳＯである）；
【０２７４】
４．  キナーゼ反応を、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  ヘペス（ＨＥＰＥＳ）、０．１％  トリトン（ＴＲＩＴＯＮ）Ｘ−１００、０．１２６μｇ／ｍｌのＥｕ−キレート標識抗ホスホチロシン抗体ＰＹ２０（カタログ番号  ＡＤ００６７、パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ））、及び４５μｇ／ｍｌのストレプトアビジン−アロフィコシアニンコンジュゲート（カタログ番号  ＰＪ２５Ｓ、プロザイム（Ｐｒｏｚｙｍｅ））を含有する、停止／検出緩衝液  ５０μｌで停止する；そして
【０２７５】
５．  ６０分後、ＨＴＲＦモードのＶｉｃｔｏｒリーダー（パーキンエルマー）でＨＴＲＦシグナルを読み取る。
【０２７６】
ＩＣ５０は、化合物／阻害剤濃度と、ＨＴＲＦシグナルとの間に観察された関係を、４−パラメータロジスティック方程式にあてはめることによって得た。
【０２７７】
実施例中の化合物は、約０．１ｎＭないし２０μＭのＩＣ５０をもつ、組換え型の精製されたＪＡＫ２キナーゼ活性の強力な阻害剤であることが判明した。
【０２７８】
ＪＡＫ１酵素アッセイ
ＪＡＫ１酵素アッセイでは、反応（５０ｕＬ）は、５倍ＩＶＧＮ緩衝液（５０ｍＭ  ヘペス（Ｈｅｐｅｓ）、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  Ｂｒｉｊ−３５、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）、２ｍＭ  ＤＴＴ、２．０μＭ  ペプチド基質、２５μＭ  ＭｇＡＴＰ、４００ｐＭ  ＪＡＫ１酵素、及び５％ＤＭＳＯ中の被験化合物を含有した。反応を、室温で６０分間インキュベートし、そして２倍クエンチ検出緩衝液（１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  ヘペス、０．１％  トリトンＸ−１００，４．７ｕＭ  ユーロピウム（Ｅｕｒｏｐｉｕｍ）−Ｐｙ２０、及び２．１ｍｇ／ｍＬ  ストレプトアビジン−ＡＰＣ）５０μＬでクエンチした。室温で１時間インキュベートし、そして蛍光共鳴エネルギー移動を読み取るべく設定されたビクター（Ｖｉｃｔｏｒ）Ｖ３にて読み取る（ラベル１：Ｌａｎｃｅ６１５、ラベル２：Ｌａｎｃｅ６６５、双方について：ディレイ＝５０ｕｓ、ウィンドウタイム＝１００ｕｓ、サイクル＝１０００ｕｓ、フラッシュエネルギーレベル＝１０３）。
【０２７９】
ペプチド基質は、ＤＭＳＯ中の、アミノヘキサノイルビオチン−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＮＨ２（配列番号：１）である。
【０２８０】
ＪＡＫファミリープロテインキナーゼ活性のアッセイ
材料：  ストレプトアビジン・アロフィコシアニンコンジュゲート（ＳＡ・ＡＰＣ）、及びユーロピウム・クリプテート（Ｅｕ・Ｋ）は、パッカード・インスツルメント・カンパニー（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ）からである。Ｅｕ・ＫコンジュゲートｐＹ２０は、カミングズ（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ，Ｒ．Ｔ．）；マクガバン（ＭｃＧｏｖｅｒｎ，Ｈ．Ｔ．）；チェン（Ｚｈｅｎｇ，Ｓ．）；パーク（Ｐａｒｋ，Ｙ．Ｗ．）、及びヘルメス（Ｈｅｒｍｅｓ，Ｊ．Ｄ．）著、「Ｕｓｅ  Ｏｆ  Ａ  Ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ−Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｐａｉｒ  Ａｓ  Ａ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｉｎ  Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｔｉｍｅ  Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ−Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｔｏ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｖｉｒａｌ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ（ヒト免疫不全ウイルスプロテアーゼへの均一時間分解蛍光適用における一般的な検出法としてのホスホチロシン−抗体ペアの使用）」、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９９年、第３３巻、ｐ．７９−９３に記載されたように生成した。均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）測定は、パッカードからのディスカバリー（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）測定器を用いて行った。Ｔ−ｓｔｉｍ培養添加物（Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）は、コラボラティブ・バイオメディカル・リサーチ（Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）からであった。組換えマウスＩＬ２は、ファーミンゲン（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）又はアールアンドディー（Ｒ＆Ｄ）からであった。
【０２８１】
ＪＡＫファミリーキナーゼ発現：  Ｎ−末端「Ｆｌａｇ」アフィニティータグをもつ、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２、及びＪＡＫ２キナーゼドメインを、Ｓｆ９細胞において、標準的なバキュロウイルス法を用いて発現させた。ヒトＪＡＫ３遺伝子は、オシア（Ｊｏｈｎ  Ｊ．Ｏ’Ｓｈｅａ）博士（ＮＩＨ）により提供された。ヒトＴＹＫ２遺伝子は、ペレグリニ（Ｓａｎｄｒａ  Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｉ）博士（パスツール研究所（Ｉｎｓｔｉｔｕｔ  Ｐａｓｔｅｕｒ））により提供された。ヒトＪＡＫ２キナーゼドメインは、ＭＯＬＴ４ｃＤＮＡライブラリ（クロンテック（Ｃｌｏｎｅｔｅｃｈ））からクローン化した。
【０２８２】
ＪＡＫファミリープロテインキナーゼ活性のアッセイ：  チロシンキナーゼ活性は、ホスホチロシンに対するユーロピウム標識抗体（ｐＹ２０）を用いた時間分解蛍光により検出される、チロシンリン酸化されたペプチドアミノヘキサノイルビオチン−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＮＨ２（配列番号：１）；（以降、Ｓ）の検出により測定した。ＪＡＫ３（ＪＨ１）に触媒されるリン酸化反応を、全反応体積３０ｕＬにおいて行なった。化合物は、５％ＤＭＳＯにおいて実施し、そして酵素緩衝液（ＥＢ）とプレインキュベートした。ＥＢは、インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の５倍キナーゼ緩衝液（５０ｍＭ  ヘペス、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  Ｂｒｉｊ−３５、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）、２ｍＭ（最終）ＤＴＴ、２μＭ（最終）Ｓ、及び２５０ｐＭ（最終）ＪＡＫ３酵素を含んでなるものであった。アッセイは、ＡＴＰ  Ｋｍ（５μＭ  最終）において、４０ないし８０分間実施した。反応は、室温で行ない、そして、５０μｇ／ｍＬ  ＳＡ・ＡＰＣコンジュゲートと、０．７５ｎＭ  Ｅｕ・ＫコンジュゲートｐＹ２０とを含有する、同体積のクエンチ緩衝液（ＱＢ）（１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  ヘペス、０．１％  トリトンＸ−１００）でクエンチした。この混合物を、室温で少なくとも６０分間インキュベートし、そして最適化された蛍光読み取り機で、Ｅｘ＝３２０ｎｍ、Ｅｍ１＝６６５ｎｍ（ＳＡ−ＡＰＣ）、及びＥｍ２＝６１５ｎＭ（Ｅｕ）において読み取った。データは、Ｅｍの結果の比：（ＥＭ１÷ＥＭ２）＊１０，０００に、標準的な４Ｐフィットを用いることにより分析した。
【０２８３】
実施例中の化合物は、約０．１ｎＭないし２０μＭのＩＣ５０をもつ、組換え型の精製されたＪＡＫ３キナーゼ活性の強力な阻害剤であることが判明した。
【０２８４】
インビトロのＰＤＫ１キナーゼアッセイ
活性化された組換え完全長の、ｍＴ（Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ）タグ付きヒトＰＤＫ１を使用して、本発明の化合物がこのキナーゼの酵素活性を調節するかどうかを測定した。
【０２８５】
完全長ＰＤＫ１をコードしているｃＤＮＡを、インフレームのミドルＴタグ（ＭＥＹＭＰＭＥ）（配列番号：２）をそのＮ末端に含有するバキュロウイルス発現ベクターｐＢｌｕｅＢａｃ４．５（インビトロジェン）にサブクローニングした。可溶性の活性化組換え完全長ｍＴ（Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ）タグ付きヒトＰＤＫ１を、バキュロウイルス感染したＳｆ９昆虫細胞（ケンプ・バイオテクノロジーズ（Ｋｅｍｐ  Ｂｉｏｔｅｃｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で、製造業者により推奨されるプロトコールに従って発現させた。ＰＤＫ１キナーゼの、昆虫細胞溶解物からのイムノアフィニティ精製を、プロテインＧ−ＥＥカラムに結合したミドルＴタグ抗体を用いて行なった。５０ｍＭ  トリス  ｐＨ７．４、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．５ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ  ＤＴＴ、５０ｍＭ  ＮａＦ、ピロリン酸Ｎａ、Ｎａ−β−グリセロリン酸、１０％  グリセロール、コンプリート（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ）、１μＭ  ミクロシステイン、及び５０μｇ／ｍｌ  ＥＹＭＰＭＥ（配列番号：３）ペプチドを使用して溶出し、ＰＤＫ１タンパク質を含有する分画を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ及びウエスタンブロット分析に基づき一緒にプールし、そして次にタンパク質濃度を、ＢＣＡプロテインアッセイ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ）（ピアース（Ｐｉｅｒｃｅ））を使用して、ＢＳＡを標準として分析した。最終生成物をアリコートに分け、そして液体窒素中で急速冷凍した後、−８０℃で貯蔵した。得られたＰＤＫ１タンパク質は、分子量６４ｋＤａを有し、「デフォルトにより（ｂｙ  ｄｅｆａｕｌｔ）」リン酸化されており、活性化キナーゼとして昆虫細胞から精製された。
【０２８６】
化合物のＰＤＫ１キナーゼ阻害能を測定するための方法は、以下の工程を含んでなる：
【０２８７】
１．  ３８４ウェルプレートにて、３倍連続希釈された化合物溶液を、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で、所望の終濃度の２０倍に調製する。
【０２８８】
２．  ６２．５ｍＭ  ヘペス（ｐＨ７．５）、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１３％  Ｂｒｉｊ−３５、１．２５ｍＭ  ＥＧＴＡ、２．５ｍＭ  ジチオスレイトール、１．２５ｎＭ  組換えＰＤＫ１、及び３７５ｎＭ  ビオチン化合成ペプチド基質（ビオチン−ＧＧＤＧＡＴＭＫＴＦＣＧＧＴＰＳＤＧＤＰＤＧＧＥＦＴＥＦ−ＣＯＯＨ（配列番号：４）を含有する、主反応混合物を調製する。
【０２８９】
３．  黒色のアッセイプレートにおいて、ウェル当たり、化合物溶液（又はＤＭＳＯ）  ２．５μｌ、及び主反応混合物  ２２．５μｌを添加する。１０分間プレインキュベートする。ウェル当たり６μｌの０．２５ｍＭ  ＭｇＡＴＰを添加することにより、キナーゼ反応を開始する。反応を、室温で２５分間進行させる。反応の最終条件は、１ｎＭ  ＰＤＫ１、３００ｎＭ  ペプチド基質、５μＭ  ＭｇＡＴＰ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、５０ｍＭ  ヘペス（ｐＨ７．５）、０．０１％  Ｂｒｉｊ−３５、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、及び５％ＤＭＳＯである。
【０２９０】
４．  キナーゼ反応を、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、１倍ランス検出緩衝液（Ｌａｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ）（カタログ番号  ＣＲ９７−１００、パーキンエルマー）、ＴＢＳ中の１％  スーパーブロッキング（ＳｕｐｅｒＢｌｏｃｋｉｎｇ）（カタログ番号  ３７５３５、ピアース）、５ｎＭ  ホスホ−Ａｋｔ（Ｔ３０８）モノクローナル抗体（カタログ番号  ４０５６、セル・シグナリング・テクノロジーズ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））、５ｎＭ  ランス（Ｌａｎｃｅ）標識Ｅｕ−抗ウサギＩｇＧ（カタログ番号  ＡＤ００８３、パーキンエルマー）、及び１００ｎＭ  ストレプトアビジン−アロフィコシアニンコンジュゲート（カタログ番号  ＰＪ２５Ｓ、プロザイム）を含有する、停止／検出緩衝液  ３０μｌで停止する。
【０２９１】
５．  ６０分後、ＨＴＲＦモードのエンビジョン（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）リーダー（パーキンエルマー）でＨＴＲＦシグナルを読み取る。
【０２９２】
６．ＩＣ５０を、化合物濃度とＨＴＲＦシグナルとの間に観察された関係を、４−パラメータロジスティック方程式にあてはめることによって得る。
【０２９３】
実施例中の化合物は、１００μＭ以下のＩＣ５０をもつ、ＰＤＫ１キナーゼ活性の阻害剤であることが判明した。
【０２９４】
実施例１
化合物１−１
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−ピペラジン−１−イルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０２９５】
【化９】
2011500806.tif 000010
【０２９６】
工程１： ５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ＤＭＦ（４００ｍｌ）中の５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２０．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の、攪拌された溶液に、０℃で、ＮａＨ（鉱物油６０％分散物；４．８７ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を徐々に添加した（注意：ガス発生）。反応混合物を、０℃で２時間攪拌した。塩化ベンゼンスルホニル（１７．０ｍｌ、１３２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、そして反応混合物を室温に温めた。１時間後、反応混合物を氷浴中で冷却し、そして水１００ｍＬを徐々に添加した（注意：ガス発生、発熱）。反応混合物を、酢酸エチル（５００ｍＬ）と食塩水（６００ｍＬ）との間で分配した。有機層を、追加の食塩水（５００ｍＬ）で、続いて飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍＬ）洗浄した。１番目と３番目の水層を合わせ、そして酢酸エチル（５００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して濃いスラリーとした。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を、続いてヘキサン（１００ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、そしてフィルタ―ケークを１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０ｍＬ）ですすいで、５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを、灰色の固体として得た。濾液を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  勾配）により精製して、追加の生成物を得ることができる。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１３Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋としての計算値３３７．０；実測値３３６．９。
【０２９７】
工程２： ５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ジオキサン（１２．０ｍｌ）中の、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．６１７ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．００ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の、脱気され（アルゴンで５分間スパージング）、攪拌された溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．１７１ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を、続いて脱気された炭酸ナトリウム水溶液（４．４５ｍｌ、８．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素下に、１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）との間で分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、粗残渣とした。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  勾配）により精製して、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを、白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１７Ｈ１４Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋としての計算値３３９．１；実測値３３９．１。
【０２９８】
工程３： ３−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
テトラヒドロフラン（１２．３ｍｌ）中の５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．８３２ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の、攪拌された溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．８７５ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。反応を、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲル上に吸着させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  勾配）により精製して、３−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを、白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１７Ｈ１３ＢｒＮ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋としての計算値４１７．０；実測値４１７．０。
【０２９９】
工程４： ５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
３−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．８４５ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．４９７ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．０６８０ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．８２３ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０９３０ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍｌ）中で合わせ、アルゴンで５分間スパージングし、そして１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して粗残渣とし、これをさらに精製することなく、次の工程に進めた。
ＬＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ２５ＢＮ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋としての計算値４６５．２；実測値４６５．１。
【０３００】
工程５： カリウム３−（トリフルオロボラート）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
アセトン（７．２ｍｌ）及び水（２．９ｍｌ）中の５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．９４ｇ、２．０２４ｍｍｏｌ）（前の工程からの粗混合物）の、攪拌された溶液に、フッ化水素カリウム（０．１５８ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮して粗固体とし（濃縮乾燥、アセトンを数回使用して水を除去）、これを温（約５５℃）アセトン中で粉砕した。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、終体積を約１０ｍＬとした。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を滴下添加して、結晶化を促進した。得られた懸濁液を、氷浴中で１５分間冷却し、次いで濾過し、フィルターケークをジエチルエーテルですすいで、カリウム３−（トリフルオロボラート）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを、灰色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ８．４２（ｄ，１Ｈ）；８．１３（ｓ，１Ｈ）；８．００（ｄｄ，２Ｈ）；７．９１（ｄ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．６２（ｔ，１Ｈ）；７．５４（ｔ，２Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０３０１】
工程６： ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
２，６−ジクロロピラジン（１０．０ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１２．５ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（４３．７ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコに添加し、そして窒素でフラッシュした。次にＤＭＦ（３００ｍｌ）を添加して、反応を１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で希釈し、そして食塩水（６００ｍＬ）で洗浄した。水層を、追加のＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して粗残渣とし、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートを、オフホワイトの固体として得た。
ＬＲＭＳ  Ｃ１３Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋としての計算値２９９．１；実測値２９９．１。
【０３０２】
工程７： ｔｅｒｔ−ブチル４−｛６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．０５０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、カリウム３−（トリフルオロボラート）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０７４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（６．８ｍｇ、８．４μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．０４７ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ｎＰｒＯＨ（０．８４ｍｌ）中で合わせ、そしてアルゴンで５分間スパージングした。反応混合物を、窒素下に、９７℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。シリカゲルを添加し、そして濃縮して粗残渣とし、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを、淡黄色の固体として得た。
ＬＲＭＳ  Ｃ３０Ｈ３２Ｎ８Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋としての計算値６０１．２；実測値６０１．２。
【０３０３】
工程８： ｔｅｒｔ−ブチル４−｛６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
ＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラート（０．０７７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の、攪拌された溶液に、炭酸カリウム（０．０５３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、５０℃で１時間、次に室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを添加し、そして濃縮して粗残渣とした。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  勾配、続いてＭｅＯＨ／ＤＣＭ  勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを、白色固体として得た。
ＬＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ８Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋としての計算値４６１．２；実測値４６１．２。
【０３０４】
工程９： ５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−ピペラジン−１−イルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（塩酸塩）
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラート（０．０４７ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１．０ｍｌ）中に懸濁した。ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１．０ｍｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で４５分間攪拌した。反応混合物を濾過して、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−ピペラジン−１−イルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを、橙色／黄色の固体（塩酸塩）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１２．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；９．４１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；８．７１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）；８．５６（ｓ，１Ｈ）；８．５５（ｄ，１Ｈ）；８．３９（ｄ，１Ｈ）；８．１９（ｓ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；７．８９（ｓ，１Ｈ）；３．９３（ｂｒ  ｔ，４Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；３．２５（ｂｒ  ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ２０Ｎ８［Ｍ＋Ｈ］＋としての計算値３６１．２；実測値３６１．２。
【０３０５】
以下の表１にリストした化合物を、化合物１−１の調製に準じて、カリウム３−（トリフルオロボラート）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから出発し、かつ、適切に置換された６−クロロピラジンを上記に記載した所望のスズキカップリングにおいて利用して調製した。別に示さない限り、化合物はその塩酸塩として単離した。
【０３０６】
【表１】
2011500806.tif 000011
【０３０７】
化合物１−２は、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−クロロピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートを、所望のスズキカップリング工程において使用して調製した。
【０３０８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−クロロピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（７６ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（３．８０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の、攪拌された溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油６０％分散物；０．９０６ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を、０℃において添加した。反応混合物を、水素の発生が止まるまで１時間攪拌した。２，６−ジクロロピラジン（２．８１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温に温めた。１時間後、反応を食塩水（１００ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して粗残渣とし、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−クロロピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートを、黄色の固体として得た。
ＬＲＭＳ  Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｎａ］＋としての計算値３３６．１；実測値３３６．１。
【０３０９】
化合物１−３は、２−クロロ−６−（シクロヘキシルオキシ）ピラジン（上記記載の方法と類似の方法で調製）を使用して調製した。
ＬＲＭＳ  Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋としての計算値２１３．１；実測値２１３．１。
【０３１０】
化合物１−４は、ｔｅｒｔ−ブチル４［（６−クロロピラジン−２−イル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラートを使用して調製した（方法は下記）。
【０３１１】
工程１： ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラートは、２，６−ジクロロピラジン及びｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラートから、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物１、工程６）の調製について記載した条件を用いて調製した。
ＬＲＭＳ  Ｃ１４Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｎａ］＋としての計算値３３５．１；実測値３３５．１。
【０３１２】
工程２： ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−クロロピラジン−２−イル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（２．６ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（０．１６５ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）の、攪拌された溶液に、ヨウ化メチル（０．１６５ｍｌ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、そしてＴＨＦ中のＮａＨＭＤＳ（１Ｍ；１．０６ｍｌ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温に温めて、２時間攪拌した。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−クロロピラジン−２−イル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラートを、黄色の油として得た。
ＬＲＭＳ  Ｃ１５Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｎａ］＋としての計算値３４９．２；実測値３４９．０。
【０３１３】
実施例２
化合物２−１
３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０３１４】
【化１０】
2011500806.tif 000012
【０３１５】
工程１： １−（フェニルスルホニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ジオキサン（１２．０ｍｌ）中の、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３１ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．００ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の、脱気され（アルゴンで５分間スパージング）、攪拌された溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．１７１ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を、続いて、脱気された炭酸ナトリウム水溶液（４．４５ｍｌ、８．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素下に、１００℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、粗残渣とした。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  勾配）により精製して、１−（フェニルスルホニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを、黄色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１６Ｈ１２Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋としての計算値３２５．１；実測値３２５．０。
【０３１６】
工程２： ｔｅｒｔ−ブチル４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート
ジクロロメタン（９ｍＬ）中の１−（フェニルスルホニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．５８８ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の、攪拌された溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（０．３９６ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．２２１ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、室温で１時間攪拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、そして１０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラートを、白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋としての計算値４２５．１；実測値４２５．０。
【０３１７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラートを、スキーム１に示した方法により、工程５を省いて調製した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラートを、黄色の油として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２７Ｈ３１ＢＮ４Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋としての計算値５５１．２；実測値５５１．２。
【０３１８】
工程３： ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−クロロピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（７６ｍＬ）中の１−ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（３．８０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の、攪拌された溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（鉱物油６０％分散物；０．９０６ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を添加した。水素発生が停止すれば、２，６−ジクロロピラジン（２．８１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温に温めた。１時間後、反応混合物を食塩水（１００ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−クロロピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートを、黄色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ３としての計算値３３６．１；実測値［Ｍ＋Ｎａ］＋，３３６．１。
【０３１９】
工程４： ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛６［１−（フェニルスルホニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）シクロヘキサンカルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（０．１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−クロロピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（０．０５７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の、脱気され（アルゴンで５分間スパージング）、攪拌された溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１０．５ｍｇ、９．１μｍｏｌ）を、続いて、脱気された炭酸ナトリウム水溶液（０．２７３ｍｌ、０．５５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素下に、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）との間で分配した。有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、粗残渣とした。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛６［１−（フェニルスルホニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）シクロヘキサンカルボキシラートを、白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ３０Ｈ３１Ｎ７Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋としての計算値６０２．２；実測値６０２．０．
【０３２０】
３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを、実施例１に示した方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１２．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；９．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；９．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；８．８３（ｓ，１Ｈ）；８．７８（ｓ，１Ｈ）；８．６３（ｓ，１Ｈ）；８．４３（ｄ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，２Ｈ）；８．０６（ｓ，１Ｈ）；５．４８（ｍ，１Ｈ）；３．２１（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）；３．０９（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）；２．２３（ｍ，２Ｈ）；２．０５（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１９Ｈ１９Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋としての計算値３６２．２；実測値３６２．０。
【０３２１】
以下の表２にリストした化合物を、化合物２−１の調製に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラートから出発し、かつ、適切に置換された６−クロロピラジンを、上記記載の所望のスズキカップリングにおいて利用して調製した。他に示さない限り、化合物はその塩酸塩として単離した。
【０３２２】
【表２−１】
2011500806.tif 000013
【０３２３】
【表２−２】
2011500806.tif 000014
【０３２４】
【表２−３】
2011500806.tif 000015
【０３２５】
化合物２−２は、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（６−クロロピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートを使用して調製した（化合物２−１について記載した方法に準じて調製）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｎａ］＋としての計算値３３６．１；実測値３３６．０。
【０３２６】
化合物２−３は、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（６−クロロピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートを使用して調製した（化合物２−１について記載した方法に準じて調製）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｎａ］＋としての計算値３３６．１；実測値３３６．０。
【０３２７】
化合物２−４は、ｔｅｒｔ−ブチル・トランス−４−［（６−クロロピラジン−２−イル）オキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラートを、所望のスズキカップリング工程において使用して調製した。
【０３２８】
工程１： ピペリジン−４−オン塩酸塩
ジオキサン中の１−ｂｏｃ−４−ピペリドン（２３００ｇ、１１．５６ｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ｇ）／ジオキサン（４Ｌ、１０ｍｏｌ／Ｌ）の溶液を、０℃において徐々に添加した。添加後、反応混合物を４時間攪拌したところ、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：５）は、反応が完了したことを示した。溶媒を除去して、ピペリジン−４−オン塩酸塩を、褐色の固体として得た。
【０３２９】
工程２： ベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート
ジクロロメタン（１２Ｌ）中の、ピペリジン−４−オン塩酸塩（１５６７ｇ、１１．５６ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４００ｇ、１３．８７ｍｏｌ）の、攪拌された溶液に、ベンジルクロロホルマート（１９６５ｇ、１１．５５ｍｏｌ）を、０℃において滴下添加した。添加後、反応混合物を室温に温め、そして一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：５）は、反応が完了したことを示した。混合物を、水（３Ｌ）及び食塩水（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、そして濃縮して、ベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラートを、無色の油として得た。
【０３３０】
工程３： ベンジル４−［（トリメチルシリル）オキシ］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
ＤＭＦ（１６００ｍＬ）中の、ベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（３００ｇ、１．２９ｍｏｌ）及びＴＭＳＣｌ（２８０ｇ、２．５８ｍｏｌ）の、攪拌された溶液に、トリエチルアミン（４５７ｇ、４．５２ｍｏｌ）を、室温で添加した。添加後、反応混合物を徐々に８５℃に加熱し、そして一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１０）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３（５％  ｗ／ｖ）水溶液に、０℃で激しく攪拌しながら注入し、そして石油エーテル（３Ｌ、１Ｌ）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で脱水し、そして濃縮して、ベンジル４−［（トリメチルシリル）オキシ］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートを、褐色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−Ｄ６）δ７．４０−７．３０（ｍ，５Ｈ）；５．１３（ｓ，２Ｈ）；４．８０（ｄ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，２Ｈ）；３．６０（ｓ，２Ｈ）；２．１０（ｓ，２Ｈ）；０．２０（ｓ，９Ｈ）。
【０３３１】
工程４： ベンジル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート
アセトニトリル中のベンジル４−［（トリメチルシリル）オキシ］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（８００ｇ、２．６１ｍｏｌ）の溶液に、セレクトフルオル（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標））（９３２．８ｇ、２．６３ｍｏｌ）を、窒素下に、０℃で、少量ずつ添加した。添加完了後、反応混合物を室温に温め、そして一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１）は、反応が完了したことを示し、そして溶媒を真空中で除去した。残渣を、酢酸エチル（５Ｌ、３Ｌ）で３０分間粉砕し、そして濾過した。濾液を濃縮し、そしてシロップを、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１０−２：３）により精製して、ベンジル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−Ｄ６）δ７．４０−７．３０（ｍ，５Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；５．００−４．７０（ｄ，１Ｈ）；５．２０−４．９０（ｄ，１Ｈ）；４．３０−４．２０（ｍ，１Ｈ）；３．４０−３．２０（ｍ，２Ｈ）；２．５０（ｓ，２Ｈ）。
【０３３２】
工程５： ベンジル・シス−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート
メタノール（１Ｌ）中のベンジル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｇ、０．７９７ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２４．４ｇ、０．６３６ｍｏｌ）を、０℃において分割添加した。添加後、混合物を４時間攪拌し、次に水（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物を濃縮し、次いで残渣に、酢酸エチル及び水を添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で脱水し、そして濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：６）により精製して、ベンジル・シス３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート及びベンジル・トランス−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−Ｄ６）δ７．５０−７．３０（ｍ，５Ｈ）；５．１３（ｓ，２Ｈ）；４．７０−４．５０（ｄ，１Ｈ）；４．１０−３．７０（ｍ，３Ｈ）；３．４８（ｓ，１Ｈ）；３．２３（ｓ，１Ｈ）；２．５０（ｓ，１Ｈ）；１．９０−１．７０（ｍ，２Ｈ）。
【０３３３】
工程６： ベンジル・トランス−３−フルオロ−４−［（４−ニトロベンジル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（２Ｌ）中のトリフェニルホスフィン（１２０．１ｇ、０．４５８ｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（９２．６ｇ、０．４５８ｍｏｌ）を、窒素下に、０℃で、攪拌しながら添加した。得られた懸濁液を４０分間攪拌し、次いでＴＨＦ中の、ベンジル・シス−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（５８ｇ、０．２２９ｍｏｌ）及び４−ニトロ安息香酸（４５．９ｇ、０．２７５ｍｏｌ）を、１．５時間にわたり徐々に添加した。得られた橙色の溶液を、室温に温め、そして４８時間攪拌した。混合物を、減圧下で濃縮して粗油とし、これをカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：４０）により精製して、ベンジル・トランス−３−フルオロ−４−［（４−ニトロベンジル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートを、オフホワイトの固体として得た。
【０３３４】
工程７： ベンジル・トランス−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１５００ｍＬ）中のベンジル・トランス−３−フルオロ−４−［（４−ニトロベンジル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（１８０ｇ、０．４５ｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（３９ｇ、０．９ｍｏｌ）を、０℃において分割添加した。添加後、反応混合物を室温に温め、そして一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：２）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、そして濃縮して粗残渣とした。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：２０）により精製して、ベンジル・トランス−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートを、白色固体として得た。
【０３３５】
工程８： ｔｅｒｔ−ブチル・トランス−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート
ベンジル・トランス−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（５６．９ｇ、０．２２５ｍｏｌ）を、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ及びＢｏｃ２Ｏ（５１．４３ｇ、０．２３６ｍｏｌ）の存在下に、３５ｐｓｉの水素下で、室温において、メタノール中で水素化した。反応を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：２）によりモニターした。完了時に、反応混合物を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、白色固体を得て、これを石油エーテル／メタノールから再結晶化して、ｔｅｒｔ−ブチル・トランス−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１０Ｈ１８ＦＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋としての計算値２２０．１；実測値２１９．７。
【０３３６】
工程９： ｔｅｒｔ−ブチル・トランス−４−［（６−クロロピラジン−２−イル）オキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル・トランス−４−［（６−クロロピラジン−２−イル）オキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラートは、２，６−ジクロロピラジン及びｔｅｒｔ−ブチル・トランス−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートから、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−クロロピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物１、工程３）の調製について記載された条件を使用して調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１４Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｎａ］＋としての計算値３５４．１；実測値３５４．１。
【０３３７】
化合物２−５は、ｔｅｒｔ−ブチル・シス−４−［（６−クロロピラジン−２−イル）オキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラートを、所望のスズキカップリング工程において使用して調製した。
【０３３８】
工程１： ｔｅｒｔ−ブチル・シス−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル・シス−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートを、化合物２−４について記載のように、ｔｅｒｔ−ブチル・トランス−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートに準じて調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１０Ｈ１８ＦＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋としての計算値２２０．１；実測値２１９．７。
【０３３９】
工程２： ｔｅｒｔ−ブチル・シス−４−［（６−クロロピラジン−２−イル）オキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル・シス−４−［（６−クロロピラジン−２−イル）オキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラートを、２，６−ジクロロピラジン及びｔｅｒｔ−ブチル・シス−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートから、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−クロロピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物１、工程３）の調製について記載された条件を使用して調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１４Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｎａ］＋としての計算値３５４．１；実測値３５４．１。
【０３４０】
化合物２−６は、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（６−クロロピラジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−カルボキシラートを使用して調製した（化合物２−１について記載された方法に準じて調製）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｎａ］＋としての計算値３０８．１；実測値３０８．０。
【０３４１】
化合物２−７は、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（６−クロロピラジン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシラートを使用して調製した（化合物２−１について記載された方法に準じて調製）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１３Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｎａ］＋としての計算値３２２．１；実測値３２２．０。
【０３４２】
化合物２−８は、ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−２−［（６−クロロピラジン−２−イル）オキシ］−１−メチルエチル｝カルバメートを、所望のスズキカップリング工程において使用して調製した。
【０３４３】
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−２−［（６−クロロピラジン−２−イル）オキシ］−１−メチルエチル｝カルバメート
合成は以下の参考文献から応用：
シャフィール（Ｓｈａｆｉｒ，Ａ．）；リヒトル（Ｌｉｃｈｔｏｒ，Ｐ．Ａ．）；ブッフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００７年、第１２９巻、ｐ．３４９０−３４９１。
【０３４４】
トルエン（３．５ｍＬ）中の、ｂｏｃ−Ｌ−アラニノール（０．１２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び２，６−ジクロロピラジン（０．１０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の、脱気された攪拌溶液に、３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン（１．６ｍｇ、６．７μｍｏｌ）、ヨウ化銅（６．４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．４４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素下で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、粗残渣とした。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−２−［（６−クロロピラジン−２−イル）オキシ］−１−メチルエチル｝カルバメートを、白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１２Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｎａ］＋としての計算値３１０．１；実測値３１０．０。
【０３４５】
化合物２−９は、ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｓ）−２−［（６−クロロピラジン−２−イル）オキシ］プロピル｝カルバメートを使用して調製した（化合物２−８について記載された方法に準じて調製）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１２Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｎａ］＋としての計算値３１０．１；実測値３１０．０。
【０３４６】
化合物２−１０は、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（６−クロロピラジン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシラートを使用して調製した（化合物２−１について記載された方法に準じて調製）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１３Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｎａ］＋としての計算値３２２．１；実測値３２２．０。
【０３４７】
化合物２−１１は、ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−２−［（６−クロロピラジン−２−イル）オキシ］−１−メチルエチル｝カルバメートを使用して調製した（化合物２−８について記載された方法に準じて調製）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１２Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｎａ］＋としての計算値３１０．１；実測値３１０．０。
【０３４８】
化合物２−１２は、ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｓ）−２−［（６−クロロピラジン−２−イル）オキシ］プロピル｝カルバメートを使用して調製した（化合物２−８について記載された方法に類似して調製）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１２Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｎａ］＋としての計算値３１０．１；実測値３１０．０。
【０３４９】
実施例３
化合物３−１
トランス−４−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）シクロヘキサノール
【０３５０】
【化１１】
2011500806.tif 000016
【０３５１】
工程１： カリウム［５−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］（トリフルオロ）ボラート（１−）
アセトン（４４ｍＬ）及び水（１８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（４．４ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の、攪拌された溶液に、フッ化水素カリウム（３．７ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮して粗固体とし、これを次に、温（５５℃）アセトン中で粉砕した。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、約４０ｍＬの最終体積とした。ジエチルエーテル（１２０ｍＬ）を徐々に添加して、結晶化を促進した。得られた懸濁液を、氷浴中で１時間冷却し、次に濾過し、フィールターケークをジエチルエーテル／アセトン（３：１）ですすいで、カリウム［５−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］（トリフルオロ）ボラート（１−）を、灰色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ８．７０（ｓ，１Ｈ）；８．５９（ｄ，１Ｈ）；８．２６（ｄ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；８．０１（ｄｄ，２Ｈ）；７．６３（ｔ，１Ｈ）；７．５５（ｔ，２Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；１．５７（ｓ，９Ｈ）。
【０３５２】
工程２： トランス−４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］シクロヘキサノール
２，６−ジクロロピラジン（０．５０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、トランス−４−アミノシクロヘキサノール（０．３９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２．２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコに添加し、そして窒素でフラッシュした。次にＤＭＦ（４ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を１００℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を、セライトを通して濾過して、無機塩を除去し、そして濾液を濃縮して粗残渣とした。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、トランス−４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］シクロヘキサノールを、黄色の油として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１０Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋としての計算値２２８．１；実測値２２８．１。
【０３５３】
工程３： トランス−４−（｛６−［１−（フェニルスルホニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル）アミノ｝シクロヘキサノール
トランス−４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］シクロヘキサノール（０．０４３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、カリウム［５−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］（トリフルオロ）ボラート（１−）（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（７．７０ｍｇ、９．４μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０５３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を、ｎＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、２ｍＬ）中で合わせ、そしてアルゴンで５分間スパージングした。反応を、窒素下に、９７℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。シリカゲルを添加し、そして濃縮して残渣とし、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  勾配）により精製して、トランス−４−（｛６−［１−（フェニルスルホニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル）アミノ｝シクロヘキサノールを、橙色の油として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２６Ｈ２５Ｎ７Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋としての計算値５１６．２；実測値５１６．１。
【０３５４】
工程４： トランス−４−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）シクロヘキサノール
ＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）中のトランス−４−（｛６−［１−（フェニルスルホニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル）アミノ｝シクロヘキサノール（０．６３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の、攪拌された溶液に、炭酸カリウム（０．０５１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを添加し、そして濃縮して粗残渣とした。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  勾配）により精製して、トランス−４−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）シクロヘキサノールを、黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１２．９５（ｓ，１Ｈ）；１１．９９（ｓ，１Ｈ）；８．７５（ｓ，１Ｈ）；８．５３（ｓ，１Ｈ）；８．１９（ｓ，１Ｈ）；８．１４（ｄ，１Ｈ）；７．９２（ｓ，１Ｈ）；７．６４（ｓ，１Ｈ）；６．７９（ｄ，１Ｈ）；４．４９（ｄ，１Ｈ）；３．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；３．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；１．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；１．３１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；１．２６（ｑ，４Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２０Ｈ２１Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋としての計算値３７６．２；実測値３７６．１。
【０３５５】
以下の表３にリストした化合物を、化合物３−１の調製に準じて、カリウム［５−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］（トリフルオロ）ボラート（１−）から出発し、かつ、適切に置換された６−クロロピラジンを、上記記載の所望のスズキカップリングにおいて利用して調製した。他に示さない限り、化合物はその遊離塩基として単離した。
【０３５６】
【表３−１】
2011500806.tif 000017
【０３５７】
【表３−２】
2011500806.tif 000018
【０３５８】
化合物３−２は、６−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−アミンを使用して調製した（化合物３−１に記載された方法に準じて調製）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ９Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋としての計算値２１４．１；実測値２１４．１。
【０３５９】
化合物３−３は、１−（６−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−オールを使用して調製した（化合物３−１に記載された方法に準じて調製）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ９Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋としての計算値２１４．１；実測値２１４．０。
【０３６０】
化合物３−４は、２−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］エタノールを使用して調製した（化合物３−１に記載された方法に準じて調製）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ６Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋としての計算値１７４．０；実測値１７４．０。
【０３６１】
化合物３−５は、１−（６−クロロピラジン−２−イル）アゼチジン−３−オールを使用して調製した（化合物３−１に記載された方法に準じて調製）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ７Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋としての計算値１８６．０；実測値１８６．０。
【０３６２】
化合物３−６は、３−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］プロパン−１−オールを使用して調製した（化合物３−１に記載された方法に準じて調製）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ７Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋としての計算値１８８．１；実測値１８８．０。
【０３６３】
化合物３−７は、４−［（６−クロロピラジン−２−イル）オキシ］シクロヘキサノールを使用して調製した（化合物３−１に記載された方法に準じて調製）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ７Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋としての計算値２２９．１；実測値２２９．０。
【０３６４】
実施例４
化合物４−１
５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０３６５】
【化１２】
2011500806.tif 000019
【０３６６】
工程１： ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛６−［５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（１．３ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛６−［１−（フェニルスルホニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．０７５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（１１μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）の、攪拌された溶液に、０℃において、水素化ナトリウム（鉱物油６０％分散物；６．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛６−［５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラートを、黄色の油として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ３２Ｈ３５Ｎ７Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋としての計算値６３０．２；実測値６３０．２。
【０３６７】
５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンは、スキーム１に示した方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ９．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；８．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；８．７７（ｓ，１Ｈ）；８．６９（ｄ，１Ｈ）；８．６１（ｄ，１Ｈ）；８．５０（ｓ，ＩＨ）；８．１３（ｓ，１Ｈ）；８．０４（ｓ，１Ｈ）；５．４７（ｍ，１Ｈ）；４．３４（ｑ，２Ｈ）；３．２３（ｍ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．２２（ｍ，２Ｈ）；２．０５（ｍ，２Ｈ）；１．４３（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２１Ｈ２３Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋としての計算値３９０．５；実測値３９０．２。
【０３６８】
以下の表４にリストした化合物を、化合物４−１の調製に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛６−［１−（フェニルスルホニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラートから出発し、上記記載のように調製した。他に示さない限り、化合物はその塩酸塩として単離した。
【０３６９】
【表４】
2011500806.tif 000020
【０３７０】
化合物４−２は、工程１において、アルキル化剤として、ブロモメチルシクロプロパンを使用して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛６−［５−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ３４Ｈ３７Ｎ７Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋としての計算値６５６．３；実測値６５６．２。
【０３７１】
化合物４−３は、工程１において、アルキル化剤として、ブロモ酢酸エチルを使用して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛６−［５−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラートを得て、これを次に還元して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛６−［５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
【０３７２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛６−［５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（｛６−［５−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．１０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の、攪拌された溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した（注意：ガス発生）。反応混合物を、室温で２．５時間攪拌し、そして次に氷浴にて冷却した。反応混合物に、硫酸ナトリウム１０水和物（０．３２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を徐々に添加した（注意：ガス発生）。反応混合物を室温に温め、そしてセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して粗固体とし、そして逆相ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛６−［５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ３２Ｈ３５Ｎ７Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋としての計算値６４６．２；実測値６４６．２。
【０３７３】
化合物４−４は、工程１において、アルキル化剤として、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートを使用して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−｛１−（フェニルスルホニル）−５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピラジン−２−イル｝オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ３２Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋としての計算値６８４．２；実測値６８４．１。
【０３７４】
化合物４−５は、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−｛１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピラジン−２−イル｝オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートを使用して調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２８Ｈ２９Ｆ６Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋としての計算値６４８．２；実測値６４８．１。ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−｛１−（フェニルスルホニル）−５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピラジン−２−イル｝オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートの合成から、副産物として単離。
【０３７５】
実施例５
化合物５−１
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−｛［３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０３７６】
【化１３】
2011500806.tif 000021
【０３７７】
工程１： ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシラート
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）及びＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の、１−ｂｏｃ−３−（ヒドロキシル）アゼチン（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の、攪拌された溶液に、０℃において、ピリジン・三酸化硫黄（１．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、室温に温めた。１８時間後、反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）と１Ｍ  クエン酸水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシラートを、粗油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ４．６７（ｓ，４Ｈ）；１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０３７８】
工程２： ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシラート（０．５０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）及び（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．６５ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）の、攪拌された溶液に、０℃において、フッ化テトラメチルアンモニウム（０．０１４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温に温めた。１時間後、反応混合物を、０．５Ｍ塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）に注入し、そしてジエチルエーテル（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して粗油とした。粗油を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に溶解した。１Ｍ  クエン酸水溶液（５ｍＬ）を添加し、そして混合物を１時間攪拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して粗油とした。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−カルボキシラートを、白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ４．１７（ｄ，２Ｈ）；３．９１（ｄ，２Ｈ）；１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０３７９】
工程３： ｔｅｒｔ−ブチル３−［（６−クロロピラジン−２−イル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（０．３７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び２，６−ジクロロピラジン（０．２３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の、攪拌された溶液に、０℃において、水素化ナトリウム（鉱物油６０％分散物；０．０７３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温に温めた。１５分後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と食塩水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を、追加の食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。最初の水層を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（６−クロロピラジン−２−イル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−カルボキシラートを得た。
ＬＲＭＳ  Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋としての計算値３５４．１；実測値２９８．０［Ｍ−ｔブチル＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ８．５０（ｓ，１Ｈ）；８．４６（ｓ，１Ｈ）；４．５３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；４．２０（ｂｒ  ｄ，２Ｈ）；１．３７（ｓ，９Ｈ）。
【０３８０】
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−｛［３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを、スキーム１に示した方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１２．３８（ｓ，１Ｈ）；９．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；９．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；９．０１（ｓ，１Ｈ）；８．６１（ｄ，１Ｈ）；８．５０（ｄ，１Ｈ）；８．３６（ｄ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；８．１１（ｓ，２Ｈ）；４．７３（ｍ，２Ｈ）；４．６５（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１８Ｈ１４Ｆ３Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋としての計算値４０２．１；実測値４０２．１。
【０３８１】
以下の表５にリストした化合物を、化合物５−１の調製に準じて、カリウム［５−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］（トリフルオロ）ボラート（１−）から、かつ、適切に置換された６−クロロピラジンを所望のスズキカップリングにおいて利用して調製した。他に示さない限り、化合物はその塩酸塩として単離した。
【０３８２】
【表５−１】
2011500806.tif 000022
【０３８３】
【表５−２】
2011500806.tif 000023
【０３８４】
化合物５−２は、工程３において、３−アジド−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールを使用して調製し、２−［１−（アジドメチル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ］−６−クロロピラジンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ７Ｈ５ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋としての計算値２６８．０；実測値２６８．０。
【０３８５】
３−｛６−［１−（アジドメチル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ］ピラジン−２−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを、スキーム１に準じて調製した後、以下に記載のように、ｔｅｒｔ−ブチル［３，３，３−トリフルオロ−２−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）プロピル］カルバメートに変換した。
【０３８６】
３−アジド−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
合成は以下の参考文献から応用：
ラマチャンドラン（Ｒａｍａｃｈａｎｄｒａｎ，Ｐ．Ｖ）；ゴング（Ｇｏｎｇ，Ｂ．）；ブラウン（Ｂｒｏｗｎ，Ｈ．）、Ｃ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５年、第６０巻、ｐ．４１−４６。
【０３８７】
７０％エタノール（２０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン（２．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）の、攪拌された溶液に、塩化アンモニウム（１．９ｇ、３６ｍｍｏｌ）を、続いてアジ化ナトリウム（２．３ｇ、３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で攪拌した。６時間後、反応混合物を、水（１００ｍＬ）とジエチルエーテル（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を、追加の水（１００ｍＬ）で洗浄した。最初の水層を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、３−アジド−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールを、粗油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ４．１４（ｍ，１Ｈ）；３．５８−３．４９（ｍ，２Ｈ）；２．５８（ｄ，１Ｈ）。
【０３８８】
ｔｅｒｔ−ブチル［３，３，３−トリフルオロ−２−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）プロピル］カルバメート
メタノール（０．４ｍＬ）中の、３−｛６−［１−（アジドメチル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ］ピラジン−２−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０１４ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．９μＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）の、攪拌された溶液を、窒素でスパージングした。この溶液に、触媒量のＰｄ／Ｃを添加し、そして窒素でさらにパージした。得られた懸濁液を、水素下（バルーン圧）に、２時間攪拌した。反応混合物を濾過した。この溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（０．０１１ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル［３，３，３−トリフルオロ−２−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）プロピル］カルバメートを、粗油として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋としての計算値４９０．２；実測値４９０．１。
【０３８９】
化合物５−３は、工程３において、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−クロロピラジン−２−イル）（エチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラートを使用して調製した。
【０３９０】
工程１： ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（６７ｍＬ）中の、２，６−ジクロロピラジン（５．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−１−ｂｏｃ−ピペリジン（６．７ｇ、３４ｍｍｏｌ）の、攪拌された溶液に、炭酸セシウム（２２ｇ、６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で攪拌した。４時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で反応をクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラートを、黄色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１４Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｎａ］＋としての計算値３３５．１；実測値３３５．１。
【０３９１】
工程２： ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−クロロピラジン−２−イル）（エチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（０．２０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の、攪拌された溶液に、−７０℃において、ヨードエタン（０．２６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）及びＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液；１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温に温めた。ヨードエタン（０．２６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）及びＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液；１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、６５℃で攪拌した。１８時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）で反応をクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３Ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−クロロピラジン−２−イル）（エチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラートを、黄色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１６Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｎａ］＋としての計算値３６３．２；実測値３６３．１。
【０３９２】
化合物５−４を、工程３において、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−クロロピラジン−２−イル）（プロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラートを使用して調製した。
【０３９３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−クロロピラジン−２−イル）（プロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（０．２０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の、攪拌された溶液に、０℃において、１−ヨードプロパン（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（０．０５１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、次に６０℃で攪拌した。１．５時間後、反応混合物を室温に冷却し、そして水（１０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−クロロピラジン−２−イル）（プロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラートを、黄色の油として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１７Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｎａ］＋としての計算値３７７．２；実測値３７７．１。
【０３９４】
化合物５−５は、工程３において、３，５−ジクロロ−２−メチルピラジン及び１−ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジンを使用して調製した。
【０３９５】
３，５−ジクロロ−２−メチルピラジン
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ；２９ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）の溶液に、−３０℃において、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（８．６ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、２０分間にわたり０℃に温め、次に−７８℃に冷却した。この溶液に、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の２，６−ジクロロピラジン（５ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューラにより滴下添加した。３０分後、ヨードメタン（２１ｍＬ、３４０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）、ＴＨＦ（２５ｍＬ）、及び１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）の混合物でクエンチした。反応混合物を室温に温め、次に濃縮して粗油とした。粗油を、水（５００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）との間で分配した。有機層を、食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄した。最初の水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  勾配）により精製して、３，５−ジクロロ−２−メチルピラジンを、黄色の油として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ５Ｈ４Ｃｌ２Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋としての計算値１６３．０；実測値１６３．１。
【０３９６】
化合物５−６は、工程３において、Ｎ−｛２−［（６−クロロピラジン−２−イル）オキシ］エチル｝シクロヘキサンアミンを使用して調製した。
【０３９７】
Ｎ−｛２−［（６−クロロピラジン−２−イル）オキシ］エチル｝シクロヘキサンアミン
トルエン（１７ｍＬ）中の、ｎ−シクロヘキシルエタノールアミン（０．４８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及び２，６−ジクロロピラジン（０．５０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の、攪拌された溶液に、３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン（７．９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．０３２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２．２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で攪拌した。１８時間後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  勾配）により精製して、Ｎ−｛２−［（６−クロロピラジン−２−イル）オキシ］エチル｝シクロヘキサンアミンを、橙色の油として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１２Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋としての計算値２５６．１；実測値２５６．１。
【配列表】
2011500806000001.app
【国際調査報告】
2011500806.tif 000028
2011500806.tif 000029