(57)【要約】  本発明は式Ｉ：【化１】2011500663.tif 000068［式中、Ｒ１は明細書において定義される］の化合物を製造する方法に関する。式Ｉの化合物は癲癇を包含する中枢神経系の疾患を処置するために有用である。該方法は試薬水素化ホウ素リチウムの新規使用を包含する。
2011500663.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物になるように後の反応において進められる、式ＩＩのエステル中間体を式ＩＩＩのアルコールに還元するための水素化ホウ素リチウムの使用を含んでなる、
【化１】
2011500663.tif 000045
［式中、ＰＧはエーテル由来の保護基であり、ここで、該エーテルは２−メトキシ−１−プロペン、ジヒドロピラン、メチルビニルエーテル、エチルビニルエーテルおよび５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−２Ｈ−ピランよりなる群から選択される］
式Ｉ：
【化２】
2011500663.tif 000046
［式中：
Ｒ１はＣｌ、ＦおよびＢｒよりなる群から選択される］
の化合物の製造方法。
【請求項２】
Ｒ１が２−クロロである請求項１の方法。
【請求項３】
以下の工程ａおよびｂ
ａ）メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールよりなる群から選択されるＣ（１〜４）アルコールを用いる（Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−酢酸、
【化３】
2011500663.tif 000047
のエステル化；ここで、該エステル化は０．０２５〜０．４当量のオキシ塩化リンを使用して式ＩＶ
【化４】
2011500663.tif 000048
のエステルを得ることを特徴とするものである、
ｂ）式ＩＶの化合物のアルコール部分の保護、ここで、該保護は前の反応からのオキシ塩化リンからの使い残しの酸により制御される酸性触媒作用および２−メトキシ−１−プロペン、ジヒドロピラン、メチルビニルエーテル、エチルビニルエーテルおよび５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−２Ｈ−ピランよりなる群から選択されるエーテルを使用して式ＩＩ
【化５】
2011500663.tif 000049
［式中、Ｒ１は２−クロロであり、そしてＰＧは式ＩＩにおいて定義したとおりである］の化合物を得ることを特徴とするものである、
をさらに含んでなる請求項２の方法。
【請求項４】
以下に示す工程ｄ、ｅ、ｆおよびｇ：
ｄ）式ＩＩＩ
【化６】
2011500663.tif 000050
のアルコールとカルボニル化合物
【化７】
2011500663.tif 000051
［ここで、ＸおよびＹはブロモ、クロロ、イミダゾリルおよびフェノキシよりなる群から独立して選択される脱離基である］
との反応；
ここで、該反応は反応温度：−１０〜６５℃により式Ｖ
【化８】
2011500663.tif 000052
のカルボニル化合物を生成せしめることを特徴とするものである、
ｅ）式Ｖの化合物と水酸化アンモニウムもしくはアンモニアとの反応、ここで、該反応は反応温度：０〜５５℃により式ＶＩ
【化９】
2011500663.tif 000053
のカルバメートを生成せしめることを特徴とするものである、
ｆ）式ＶＩのカルバメートの脱保護、ここで、該脱保護はリン酸、塩酸および硫酸よりなる群から選択される酸を使用して（Ｓ）−カルバミン酸２−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルエステル
【化１０】
2011500663.tif 000054
を生成せしめることを特徴とするものである、
ｇ）（Ｓ）−カルバミン酸２−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルエステルの再結晶化、ここで、該再結晶化は制御された冷却勾配を特徴とするものである、
をさらに含んでなる請求項３の方法。
【請求項５】
以下に記述する工程ａ、ｂおよびｃ：
ａ）（Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−酢酸
【化１１】
2011500663.tif 000055
のメチルエステル化、ここで、該エステル化は０．１当量のオキシ塩化リンを使用して（Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−酢酸メチルエステル
【化１２】
2011500663.tif 000056
を得ることを特徴とするものである、
ｂ）（Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−酢酸メチルエステルの保護、ここで、該保護は前の反応からのオキシ塩化リンからの使い残しの酸により制御される酸性触媒作用および２−メトキシ−１−プロペンを使用して、（Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−（１−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−酢酸メチルエステル
【化１３】
2011500663.tif 000057
を得ることを特徴とするものである、
ｃ）（Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−（１−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−酢酸メチルエステルの還元、ここで、該還元はＬｉＢＨ４を使用して、（Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−エタノール
【化１４】
2011500663.tif 000058
を得、それは（Ｓ）−カルバミン酸２−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルエステルになるように後の反応において進められる、
の使用を含んでなる（Ｓ）−カルバミン酸２−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルエステル
【化１５】
2011500663.tif 000059
の製造方法。
【請求項６】
以下に記述する工程ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆおよびｇ：
ａ）（Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−酢酸
【化１６】
2011500663.tif 000060
のメチルエステル化；ここで、該メチルエステル化は：
１０当量のメタノール、
０．１当量のオキシ塩化リン、
反応温度：４０〜５０℃、
部分濃縮、および
トルエン共溶媒
を使用して、（Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−酢酸メチルエステル
【化１７】
2011500663.tif 000061
を得ることを特徴とするものである、
ｂ）（Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−酢酸メチルエステルの保護、ここで、該保護は：
前の工程からのオキシ塩化リンからの使い残しの酸により制御される酸性触媒作用、
反応混合物への１．６当量のイソプロペニルメチルエーテルの添加、および
水での１回の抽出
を使用して、（Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−（１−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−酢酸メチルエステル
【化１８】
2011500663.tif 000062
を得ることを特徴とするものである、
ｃ）（Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−（１−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−酢酸メチルエステルの還元、ここで、該還元は：
ＬｉＢＨ４、
反応温度：４０〜５０℃、
ＴＨＦおよびアセトンならびにイソプロパノールの蒸留（最後のものはアセトンの還元により処理過程で生じた）、および
水酸化ナトリウム溶液およびＮａＣｌ溶液での２回の抽出
を使用して、（Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−エタノール
【化１９】
2011500663.tif 000063
を得ることを特徴とするものである、
ｅ）（Ｓ）−イミダゾール−１−カルボン酸２−（２−クロロ−フェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−エチルエステル
【化２０】
2011500663.tif 000064
と水酸化アンモニウムとの反応、ここで、該反応は：
１．６０当量の水酸化アンモニウム、および
反応温度：４０〜５０℃
により（Ｓ）−カルバミン酸２−（２−クロロ−フェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−エチルエステル
【化２１】
2011500663.tif 000065
を生成せしめることを特徴とするものである、
ｆ）（Ｓ）−カルバミン酸２−（２−クロロ−フェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−エチルエステルの脱保護、ここで、該脱保護は
２当量の水性硫酸の添加、および
反応温度：４０〜５０℃
により（Ｓ）−カルバミン酸２−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルエステル
【化２２】
2011500663.tif 000066
を生成せしめることを特徴とするものである、
ｇ）（Ｓ）−カルバミン酸２−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルエステルの再結晶化、ここで、該再結晶化は
メタノール／水  １：４、および
制御された温度勾配の使用
を特徴とするものである、
の使用を含んでなる（Ｓ）−カルバミン酸２−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルエステル：
【化２３】
2011500663.tif 000067
の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願へのクロスリファレンス
本願は、２００７年１０月１８日に出願された米国仮出願第６０／９８０，８７７号の出願の利益の優先権を請求する。上記の関連米国特許出願の全開示は、全ての目的のために本明細書に引用することにより本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の簡単な記述
本発明は、（Ｓ）−（＋）−２−（置換されたフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバメートを製造するための新規方法に、そしてこの方法において使用する新規中間体に関する。
【背景技術】
【０００３】
２−（置換されたフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバメートおよびそれらの異性体は、中枢神経系の疾患を処置するために有用な化合物として特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５および特許文献６に記述されている。該疾患には、痙攣、癲癇、卒中、筋肉痙攣、神経障害性疼痛および片頭痛が包含される。好ましい疾患は癲癇である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＵＳ５，６９８，５８８明細書
【特許文献２】ＵＳ５，８５４，２８３明細書
【特許文献３】ＵＳ６，１２７，４１２明細書
【特許文献４】ＵＳ６，１０３，７５９明細書
【特許文献５】ＷＯ９７／２６２４１明細書
【特許文献６】ＷＯ０３／０５３９１６明細書
【発明の概要】
【０００５】
発明の要約
本発明は式Ｉ：
【０００６】
【化１】
2011500663.tif 000003
【０００７】
［式中：
Ｒ１はＣｌ、ＦおよびＢｒよりなる群から選択される］
の化合物を製造する方法に関し；該方法は、式Ｉの化合物になるように後の反応において進められる、式ＩＩのエステル中間体を式ＩＩＩのアルコールに還元するための水素化ホウ素リチウムの使用を含んでなる。
【０００８】
【化２】
2011500663.tif 000004
【０００９】
式中、ＰＧはエーテル由来の保護基であり、ここで、該エーテルは２−メトキシ−１−プロペン、ジヒドロピラン、メチルビニルエーテル、エチルビニルエーテルおよび５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−２Ｈ−ピランよりなる群から選択される。
【００１０】
発明の詳細な記述
本発明は式Ｉ：
【００１１】
【化３】
2011500663.tif 000005
【００１２】
［式中：
Ｒ１はＣｌ、ＦおよびＢｒよりなる群から選択される］
の化合物を製造する方法に関し；該方法は、式Ｉの化合物になるように後の反応において進められる、式ＩＩのエステル中間体を式ＩＩＩのアルコールに還元するための水素化ホウ素リチウムの使用を含んでなる。
【００１３】
【化４】
2011500663.tif 000006
【００１４】
式中、ＰＧはエーテル由来の保護基であり、ここで、該エーテルは２−メトキシ−１−プロペン、ジヒドロピラン、メチルビニルエーテル、エチルビニルエーテルおよび５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−２Ｈ−ピランよりなる群から選択される。
【００１５】
別の態様において、本発明は（Ｓ）−カルバミン酸２−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルエステル：
【００１６】
【化５】
2011500663.tif 000007
【００１７】
を製造する方法に関し、該方法は、（Ｓ）−カルバミン酸２−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルエステルになるように後の反応において進められる、式ＩＩのエステル中間体を式ＩＩＩのアルコールに還元するための水素化ホウ素リチウムの使用を含んでなる。
【００１８】
【化６】
2011500663.tif 000008
【００１９】
式中、Ｒ１は２−クロロであり、そしてＰＧは式ＩＩにおいて定義したとおりである。
【００２０】
別の態様において、本発明は（Ｓ）−カルバミン酸２−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルエステル：
【００２１】
【化７】
2011500663.tif 000009
【００２２】
を製造する方法に関し、該方法は以下に記述する工程ａ、ｂおよびｃの使用を含んでなる：
ａ）メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールよりなる群から選択されるＣ（１〜４）アルコールを用いる（Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−酢酸、
【００２３】
【化８】
2011500663.tif 000010
【００２４】
のエステル化；ここで、該エステル化は０．０２５〜０．４当量のオキシ塩化リンを使用して式ＩＶ
【００２５】
【化９】
2011500663.tif 000011
【００２６】
のエステルを得ることを特徴とするものである。
ｂ）式ＩＶの化合物のアルコール部分の保護、ここで、該保護は前の反応からのオキシ塩化リンからの使い残しの酸により制御される酸性触媒作用および２−メトキシ−１−プロペン、ジヒドロピラン、メチルビニルエーテル、エチルビニルエーテルおよび５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−２Ｈ−ピランよりなる群から選択されるエーテルを使用して式ＩＩ
【００２７】
【化１０】
2011500663.tif 000012
【００２８】
［式中、Ｒ１は２−クロロであり、そしてＰＧは式ＩＩにおいて定義した通りである］
の化合物を得ることを特徴とするものである。
ｃ）（Ｓ）−カルバミン酸２−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルエステルになるように後の反応において進められる、式ＩＩのエステル中間体を式ＩＩＩのアルコールに還元するための水素化ホウ素リチウムの使用。
【００２９】
【化１１】
2011500663.tif 000013
【００３０】
式中、Ｒ１は２−クロロであり、そしてＰＧは式ＩＩにおいて定義した通りである。
【００３１】
別の態様において、本発明は（Ｓ）−カルバミン酸２−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルエステル
【００３２】
【化１２】
2011500663.tif 000014
【００３３】
を製造する方法に関し、該方法は以下に記述する工程ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆおよびｇの使用を含んでなる：
ａ）メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールよりなる群から選択されるＣ（１〜４）アルコールを用いる（Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−酢酸、
【００３４】
【化１３】
2011500663.tif 000015
【００３５】
のエステル化；ここで、該エステル化は０．０２５〜０．４当量のオキシ塩化リンを使用して式ＩＶ
【００３６】
【化１４】
2011500663.tif 000016
【００３７】
のエステルを得ることを特徴とするものである。
ｂ）式ＩＶの化合物のアルコール部分の保護、ここで、該保護は前の反応からのオキシ塩化リンからの使い残しの酸により制御される酸性触媒作用および２−メトキシ−１−プロペン、ジヒドロピラン、メチルビニルエーテル、エチルビニルエーテルおよび５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−２Ｈ−ピランよりなる群から選択されるエーテルを使用して式ＩＩ
【００３８】
【化１５】
2011500663.tif 000017
【００３９】
［式中、Ｒ１は２−クロロであり、そしてＰＧは式ＩＩにおいて定義したとおりである］の化合物を得ることを特徴とするものである。
ｃ）式ＩＩのエステル中間体を式ＩＩＩのアルコールに還元するための水素化ホウ素リチウムの使用。
【００４０】
【化１６】
2011500663.tif 000018
【００４１】
式中、Ｒ１は２−クロロであり、そしてＰＧは式ＩＩにおいて定義したとおりである。ｄ）式ＩＩＩ
【００４２】
【化１７】
2011500663.tif 000019
【００４３】
のアルコールとカルボニル化合物
【００４４】
【化１８】
2011500663.tif 000020
【００４５】
［ここで、ＸおよびＹはブロモ、クロロ、イミダゾリルおよびフェノキシよりなる群から独立して選択される脱離基である］
との反応；ここで、該反応は反応温度：−１０〜６５℃により式Ｖ
【００４６】
【化１９】
2011500663.tif 000021
【００４７】
のカルボニル化合物を生成せしめることを特徴とするものである。
ｅ）式Ｖの化合物と水酸化アンモニウムもしくはアンモニアとの反応、ここで、該反応は反応温度：０〜５５℃により式ＶＩ
【００４８】
【化２０】
2011500663.tif 000022
【００４９】
のカルバメートを生成せしめることを特徴とするものである。
ｆ）式ＶＩのカルバメートの脱保護、ここで、該脱保護はリン酸、塩酸および硫酸よりなる群から選択される酸を使用して（Ｓ）−カルバミン酸２−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルエステル
【００５０】
【化２１】
2011500663.tif 000023
【００５１】
を生成せしめることを特徴とするものである。
ｇ）（Ｓ）−カルバミン酸２−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルエステルの再結晶化、ここで、該再結晶化は制御された冷却勾配を特徴とするものである。
【００５２】
別の態様において、本発明は（Ｓ）−カルバミン酸２−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルエステル
【００５３】
【化２２】
2011500663.tif 000024
【００５４】
を製造する方法に関し、該方法は以下に記述する工程ａ、ｂおよびｃの使用を含んでなる：
ａ）（Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−酢酸、
【００５５】
【化２３】
2011500663.tif 000025
【００５６】
のメチルエステル化、ここで、該エステル化は０．１当量のオキシ塩化リンを使用して（Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−酢酸メチルエステル
【００５７】
【化２４】
2011500663.tif 000026
【００５８】
を得ることを特徴とするものである。
ｂ）（Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−酢酸メチルエステルの保護、ここで、該保護は前の反応からのオキシ塩化リンからの使い残しの酸により制御される酸性触媒作用および２−メトキシ−１−プロペンを使用して、（Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−（１−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−酢酸メチルエステル
【００５９】
【化２５】
2011500663.tif 000027
【００６０】
を得ることを特徴とするものである。
ｃ）（Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−（１−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−酢酸メチルエステルの還元、ここで、該還元はＬｉＢＨ４を使用して、（Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−エタノール
【００６１】
【化２６】
2011500663.tif 000028
【００６２】
を得、それは（Ｓ）−カルバミン酸２−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルエステルになるように後の反応において進められる。
【００６３】
本発明の別の態様において、本発明は（Ｓ）−カルバミン酸２−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルエステル：
【００６４】
【化２７】
2011500663.tif 000029
【００６５】
を製造する方法に関し、該方法は以下に記述する工程ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆおよびｇの使用を含んでなる：
ａ）（Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−酢酸：
【００６６】
【化２８】
2011500663.tif 000030
【００６７】
のメチルエステル化、ここで、該メチルエステル化は：
１０当量のメタノール、
０．１当量のオキシ塩化リン、
反応温度：４０〜５０℃、
部分濃縮、および
トルエン共溶媒
を使用して、（Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−酢酸メチルエステル
【００６８】
【化２９】
2011500663.tif 000031
【００６９】
を得ることを特徴とするものである。
ｂ）（Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−酢酸メチルエステルの保護、ここで、該保護は：
前の工程からのオキシ塩化リンからの使い残しの酸により制御される酸性触媒作用、
反応混合物への１．６当量のイソプロペニルメチルエーテルの添加、および
水での１回の抽出
を使用して、（Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−（１−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−酢酸メチルエステル
【００７０】
【化３０】
2011500663.tif 000032
【００７１】
を得ることを特徴とするものである。
ｃ）（Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−（１−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−酢酸メチルエステルの還元、ここで、該還元は：
ＬｉＢＨ４、
溶媒：エーテル、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテルなど、例えばトルエンのような炭化水素のような非プロトン性溶媒、
例えばアセトンのようなケトンでの処理（ｗｏｒｋｕｐ）、
反応温度：４０〜５０℃、
ＴＨＦおよびアセトン、ならびにイソプロパノールの蒸留（最後のものはアセトンの還元により処理過程で生じた）
水酸化ナトリウム溶液およびＮａＣｌ溶液での２回の抽出
を使用して；（Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−エタノール
【００７２】
【化３１】
2011500663.tif 000033
【００７３】
を得ることを特徴とするものである。
ｅ）（Ｓ）−イミダゾール−１−カルボン酸２−（２−クロロ−フェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−エチルエステル
【００７４】
【化３２】
2011500663.tif 000034
【００７５】
と水酸化アンモニウムとの反応、ここで、該反応は
１．６０当量の水酸化アンモニウム、および
反応温度：４０〜５０℃
により（Ｓ）−カルバミン酸２−（２−クロロ−フェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−エチルエステル
【００７６】
【化３３】
2011500663.tif 000035
【００７７】
を生成せしめることを特徴とするものである。
ｆ）（Ｓ）−カルバミン酸２−（２−クロロ−フェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−エチルエステルの脱保護、ここで、該脱保護は
２当量の水性硫酸の添加、および
反応温度：４０〜５０℃
により（Ｓ）−カルバミン酸２−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルエステル
【００７８】
【化３４】
2011500663.tif 000036
【００７９】
を生成せしめることを特徴とするものである。
ｇ）（Ｓ）−カルバミン酸２−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルエステルの再結晶化、ここで、該再結晶化は
メタノール／水  １：４、および
制御された温度勾配の使用
を特徴とするものである。
【実施例】
【００８０】
以下の実施例は、
【００８１】
【化３５】
2011500663.tif 000037
【００８２】
の合成に適用する本発明の態様を説明するものであり、本明細書における式の代わりに（Ｓ）−カルバミン酸２−（２−クロロ−フェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−エチルエステルを用いることができる。
【００８３】
以下の方法のいずれか１つもしくはその同等な方法の使用は、以下に記述される意外な利点をもたらす。
【００８４】
下記の事項は例示目的のためだけであり、そして決して本発明を限定するものではない。示される実施例はＲ１が２−クロロである場合であるが、これらの方法は式Ｉに定義した通りのＲ１に適用可能であることを当業者は認識する。
【実施例１】
【００８５】
【化３６】
2011500663.tif 000038
【００８６】
反応容器に３００ｋｇ（１６０７．８ｍｏｌ）の（Ｓ）−２−クロロマンデル酸、５１
９ｋｇ（１６１９９ｍｏｌ）のメタノール、２４．６ｋｇ（１６０．４ｍｏｌ）のリン酸トリクロリド、１９０ｋｇ（１７９０．４ｍｏｌ）のトリメトキシメタンおよび６７２ｋｇのトルエンを入れ、そして４０〜５０℃に加熱し、その際に、清澄な溶液を生じた。約７０８ｋｇの溶媒が除かれるまで溶液を真空中で部分的に濃縮した。追加の７０８ｋｇのトルエンを加え、そして７０８ｋｇの溶媒が再び除かれるまで真空中での蒸留を繰り返した。エステルＩＶをトルエン中の溶液として次の反応工程に移した。
【００８７】
試薬／溶媒としてのメタノールおよび溶媒としてのトルエンの完全な除去とは対照的に、トルエン溶液の部分濃縮は、逆反応を防ぎ、そしてそれにより反応収率を上げるという利益をもたらした。さらに、２．８当量のＨＣｌよりむしろ、０．０２５〜０．４当量のＰＯＣｌ３のような等モル量未満を酸として使用できることが見出された。準化学量論量のＰＯＣｌ３の使用は：蒸留後に大量の酸を破壊する必要性がないことによる増加した安全性、サイクル時間の減少、試薬の減少した使用および方法の全体的な簡素化（気体のＨＣｌ添加がない）が包含される利点を有する。
【実施例２】
【００８８】
【化３７】
2011500663.tif 000039
【００８９】
反応混合物を５〜１５℃に冷却した。１８４ｋｇ（２５５２ｍｏｌ）の質量の２−メトキシ−１−プロペンを５〜３０℃でゆっくりと加えた。得られる溶液を２０〜３０℃で３０〜１２０分間撹拌し、その後で２４．６ｋｇ（２４３．１ｍｏｌ）の無水トリエチルアミンを加えた。ｐＨが８〜１１の範囲であることを調べた後に、２７０ｋｇの水を加え、その際に２相混合物を生じた。エマルジョンを１０〜３０分間撹拌し、その後で層を分離した。下側の水層を捨てた（約３０５ｋｇ）。約３００ｋｇの溶媒が除かれるまで有機層を真空中で部分的に濃縮した。エステルＩＩを溶液として次の反応工程に移した。
【００９０】
前の工程からのオキシ塩化リンからの使い残しの酸により制御される酸触媒作用のｐＨ制御を新しいＰＯＣｌ３の代わりに使用できるという発見は、以下の事項：追加のオキシ塩化リンを加える必要性の回避、最適なケタール形成のためのｐＨをモニターしそして制御する必要性の回避、およびサイクル時間の減少をもたらす反応器交換の必要性をなくすことが包含される方法のいくつかの簡素化をもたらした。さらに、この反応は多数の洗浄およびＮａ２ＳＯ４上での乾燥を必要としないことが見出され；むしろ、共沸乾燥での１回の水洗浄が十分であることが見出された。
【実施例３】
【００９１】
【化３８】
2011500663.tif 000040
【００９２】
乾燥容器に９１．８ｋｇ（１７０２．２ｍｏｌ）の水素化ホウ素カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｂｏｒｏｈｙｄｒａｔｅ）、７２．０ｋｇ（１６９８．９ｍｏｌ）の塩化リチウムおよび５１６ｋｇのテトラヒドロフランを入れた。得られる懸濁液を４０〜５０℃で１〜２ｈ撹拌し、その後でエステルＩＩの溶液を４０〜５０℃で９０〜１８０分にわたって加えた。添加後に、反応混合物を４０〜５０℃でさらに２．５〜３．５ｈ撹拌した。同じ温度で２７１ｋｇのアセトンをゆっくりと６０〜１２０分にわたって、続いて２４０ｋｇのトルエンを加え、そして混合物を４０〜５０℃でさらに３０〜６０分間撹拌した。次に、真空蒸留を用いて７８６ｋｇの溶媒を除いた。水酸化ナトリウム溶液（約３０％（ｗ／ｗ）、２７８ｋｇ、２０８５ｍｏｌ）、続いて５５７ｋｇの精製水を加えた。得られるエマルジョンを４０〜５０℃で２０〜４０分間撹拌し、そして層を分離した。下側の水層を捨てた（約９９７ｋｇ）。有機層を２４０ｋｇのトルエンで希釈し、３００ｋｇの精製水および３０ｋｇの塩化ナトリウムで処理した。エマルジョンを４０〜５０℃で１０〜３０分間撹拌し、そして層を再び分離した。水層（約３６０ｋｇ）を捨てる。約６００ｋｇの溶媒が除かれるまで有機層を真空中で部分的に濃縮した。アルコールＩＩＩを溶液として次の反応工程に移した。
【００９３】
還元剤として、固体試薬としてのまたは適切な溶媒におけるかもしくは水素化ホウ素カリウムと塩化リチウムからインサイチューで形成される溶液としてのいずれかのＬｉＢＨ４の使用は：除くことが困難であり得る溶媒テトラエチレングリコールジメチルエーテルを使用する必要性をなくすこと、より低い反応温度、増加した容積収率およびＮａ２ＳＯ４乾燥と濾過の必要性の除去が包含される方法へのいくつかの改善をもたらした。さらにＬｉＢＨ４の使用は、優れたそして意外な還元選択性をもたらした。回避される好ましくない副反応には、保護基の除去および／もしくは脱ハロゲン化が包含される。
【実施例４】
【００９４】
【化３９】
2011500663.tif 000041
【００９５】
反応容器に３２６ｋｇ（２０１０．５）ｍｏｌの１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾールおよび５４０ｋｇのトルエンを入れた。懸濁液を１０〜３０分間強く撹拌し、その後でアルコールＩＩＩの溶液を１５〜４５℃で３０分にわたってゆっくりと加え、ほぼ清澄な溶液を生じた。イミダゾリドＶをトルエン中の溶液として次の反応工程に移した。
【００９６】
０〜２０℃の温度範囲で行われる同じ反応と比較した場合に、１５〜４５℃の温度範囲を用いることにより、一貫して完全な転化および増加した容積収率がもたらされた。
【実施例５】
【００９７】
【化４０】
2011500663.tif 000042
【００９８】
前の工程からの溶液を３５〜４５℃で３０〜６０分間撹拌し、その後で１７５ｋｇの水酸化アンモニウム溶液（２５％（ｗ／ｖ）、１．６ｅｑ．）を３５〜４５℃で９０〜１８０分以内にゆっくりと加えた。２相反応混合物を３５〜４５℃でさらに４５〜７５分間撹拌した。カルバメートＶＩを２相反応混合物において次の工程に移した。
【００９９】
１０当量よりむしろ１．６（１．４４〜１．７７）当量の水酸化アンモニウムの使用は、反応混合物を水性抽出なしに次の工程に直接移すことを可能にした。新規の方法は、副反応の低い発生率での完全な転化、水層における生成物損失がないことおよび増加した容積収率の利益を有した。
【実施例６】
【０１００】
【化４１】
2011500663.tif 000043
【０１０１】
カルバメートＶＩを含有する２相反応混合物を３９２ｋｇの精製水で処理し、続いて３１１ｋｇ（３１７１．２ｍｏｌ、２当量）の硫酸を１５〜５０℃で、続いて追加の４３．５ｋｇの精製水を加えた。エマルジョンを４０〜５０℃で４５〜７５分間撹拌し、その際に粗カルバメートＩが沈殿した。懸濁液を１０〜２０℃に冷却し、続いて遠心分離した。湿った生成物（約３６０ｋｇ）を３６０ｋｇの精製水で数回に分けて（ｉｎ  ｓｅｖｅｒａｌ  ｐｏｒｔｉｏｎｓ）洗浄し、そしてトレイ乾燥機（乾燥キャビネット）もしくは機械的乾燥機において真空および６５〜７５℃において０．５〜２４ｈ乾燥させた。
【０１０２】
２当量の硫酸の使用は、実施例６における方法と実施例５におけるカルバメート形成との組み合わせを可能にした。さらに、２０〜３０℃で０．７３当量のＨＣｌよりむしろ４０〜５０℃で２当量の硫酸の使用は、８３．７％から９１．６％への増加した収率をもたらした。容積収率は７０ｇ／Ｌから１４６ｇ／Ｌまで増加し、そしてサイクル時間は減少した。
【実施例７】
【０１０３】
【化４２】
2011500663.tif 000044
【０１０４】
カルバメートＩを還流温度（〜６５℃）でメタノールに溶解し、そして予熱した反応器に０．４５μｍフィルターカートリッジによって濾過した。溶液を１８〜２２℃に特定の冷却勾配で冷却し、その間に生成物は結晶化し始めた。
【０１０５】
メタノール／水比が１：４になるまで、水を懸濁液に加えた。懸濁液を０〜５℃に特定の勾配でさらに冷却した。懸濁液を濾過し、そして得られるケーキを水で洗浄した。湿った生成物を乾燥キャビネットにおいてもしくは機械的乾燥機において４８〜５２℃で真空下で乾燥させた。
【０１０６】
制御された冷却勾配の使用により、１１８ｇ／Ｌから１２３ｇ／Ｌへのわずかに増加した容積収率および多形体の制御がもたらされた。
【０１０７】
説明の目的のために提供される実施例とともに、前述の明細書は本発明の原理を教示するが、本発明の実施には以下の請求項およびそれらの同等物の範囲内に入るとして通常のバリエーション、適応および／もしくは改変の全てが包含されると理解される。
【０１０８】
上記の明細書に開示される全ての刊行物は、全部が引用することにより本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2011500663.tif 000069
2011500663.tif 000070
2011500663.tif 000071