(57)【要約】  本願は、新規２−アルコキシ置換ジシアノピリジン類、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患の処置および／または予防用、好ましくは心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2011520997.tif 000084
〔式中、
Ｘは、ＯまたはＳを表し、
Ｒ１は、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリールを表し
［ここで、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールおよび５員ないし１０員のヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ'−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルピペラジノ、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル、Ｎ'−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルピペラジノカルボニルおよび−Ｌ−Ｒ５
｛ここで、Ｌは、結合、ＮＨまたはＯを表し、
Ｒ５は、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表す
（ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）｝
からなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい］、
Ｒ２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ３は、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
［ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルコキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、ピロリジニルオキシおよび−ＮＲＡＲＢからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシは、フッ素、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
そして、ここで、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルコキシ、テトラヒドロフラニルオキシおよびピロリジニルオキシは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
そして、ここで、ＲＡは、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、１個ないし３個のフッ素置換基により置換されていてもよく、
そして、ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
ＲＢは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルスルホニルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
そして、ここで、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
または、ＲＡおよびＲＢは、それらが結合している窒素原子と一体となって４員ないし７員の複素環を形成し、それは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、そして、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
または、フェニルにおける２個の隣接する置換基は、それらが結合している炭素原子と一体となって、１,３−ジオキソラン、１,３−ジオキサンまたは２,２−ジフルオロ−１,３−ジオキソランを形成していてもよい］、
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは４員ないし６員の複素環を表す
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルおよび５員または６員の複素環からなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
そして、５員または６員の複素環は、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
そして、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝〕
の化合物、または、そのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩、または、Ｎ−オキシドまたは塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
ＸがＳを表し、
Ｒ１が、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
［ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルアミノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ'−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルピペラジノおよび−Ｌ−Ｒ５
｛ここで、Ｌは、結合またはＮＨを表し、
Ｒ５は、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表す
（ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝
からなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい］、
Ｒ２が、水素またはメチルを表し、
Ｒ３が、フェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはピリジルを表し
［ここで、フェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルは、フッ素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび−ＮＲＡＲＢからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノおよびＮ,Ｎ−ジエチルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
そして、ここで、ＲＡは、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
ＲＢは、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびヒドロキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝］、
Ｒ４が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ４−Ｃ６）−シクロアルキルまたは５員もしくは６員の複素環を表す
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノおよび５員または６員の複素環からなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく
（ここで、５員または６員の複素環は、オキソおよびメチルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
そして、ここで、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルおよび５員または６員の複素環は、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノ、メチルアミノおよびＮ,Ｎ−ジメチルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Ｘが、ＯまたはＳを表し、
Ｒ１が、フェニル、チアゾリル、オキサゾリルまたはピリジルを表し
［ここで、フェニルおよびピリジルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルおよびＮ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されており、
そして、ここで、チアゾリルおよびオキサゾリルは、−Ｌ−Ｒ５置換基により置換されており
｛ここで、Ｌは、結合またはＮＨを表し、
Ｒ５は、フェニルを表す
（ここで、フェニルは、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝、
そして、ここで、チアゾリルおよびオキサゾリルは、フッ素、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシカルボニルおよびメトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい］、
Ｒ２が、水素またはメチルを表し、
Ｒ３が、フェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルを表し
［ここで、フェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルは、フッ素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび−ＮＲＡＲＢからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノおよびＮ,Ｎ−ジエチルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
そして、ここで、ＲＡは、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
ＲＢは、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびヒドロキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝］、
Ｒ４が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ４−Ｃ６）−シクロアルキルを表す
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
そして、ここで、（Ｃ４−Ｃ６）−シクロアルキルは、メチル、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項４】
式中、
ＸがＳを表し、
Ｒ１が、フェニル、チアゾリル、オキサゾリルまたはピリジルを表し
［ここで、フェニルおよびピリジルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルおよびＮ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されており、
そして、ここで、チアゾリルおよびオキサゾリルは、−Ｌ−Ｒ５置換基により置換されており
｛ここで、Ｌは、結合またはＮＨを表し、
Ｒ５は、フェニルを表す
（ここで、フェニルは、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝、
そして、ここで、チアゾリルおよびオキサゾリルは、フッ素、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシカルボニルおよびメトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい］、
Ｒ２が、水素を表し、
Ｒ３が、フェニルまたはチアゾリルを表し
｛ここで、フェニルは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルコキシは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
そして、ここで、チアゾリルは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル置換基により置換されていてもよい
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ４が、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す
（ここで、アルキルは、１個または２個のヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）、
請求項１、請求項２または請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項５】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
［Ａ］式（ＩＩ−Ａ）
【化２】
2011520997.tif 000085
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を、先ず、塩化銅（ＩＩ）および亜硝酸イソアミルを適する溶媒中で使用して、式（ＩＩＩ−Ａ）
【化３】
2011520997.tif 000086
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、これを、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、式（ＩＶ）
【化４】
2011520997.tif 000087
（式中、Ｒ４は、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物と反応させるか、
または、
［Ｂ］ＸがＳを表す場合、式（ＩＩ−Ｂ）
【化５】
2011520997.tif 000088
（式中、Ｒ３およびＲ４は、各々、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、アルカリ金属硫化物と反応させ、式（ＩＩＩ−Ｂ）
【化６】
2011520997.tif 000089
（式中、Ｒ３およびＲ４は、各々、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を得、次いで、これを、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（Ｖ）
【化７】
2011520997.tif 000090
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有し、そして、
Ｑは、適する脱離基、好ましくはハロゲン、特に塩素、臭素またはヨウ素を表すか、または、メシレート、トシレートまたはトリフレートを表す）
の化合物と反応させ、
次いで、存在する保護基を除去し、得られる式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を用いて、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
高血圧症、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞または心房細動の処置および／または予防方法において使用するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
糖尿病、メタボリックシンドロームまたは脂質異常症の処置および／または予防方法において使用するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
高血圧症、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞または心房細動の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性な非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１１】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、脂質代謝を調節する有効成分、抗糖尿病薬、降圧剤および抗血栓剤からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる有効成分と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１２】
高血圧症、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞または心房細動の処置および／または予防用の請求項１０または請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
糖尿病、メタボリックシンドロームまたは脂質異常症の処置および／または予防用の請求項１０または請求項１１に記載の医薬。
【請求項１４】
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または請求項１０ないし請求項１２のいずれかに記載の医薬を使用する、ヒトまたは動物の高血圧症、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞または心房細動の処置および／または予防方法。
【請求項１５】
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または請求項１０、請求項１１および請求項１３のいずれかに記載の医薬を使用する、ヒトまたは動物の糖尿病、メタボリックシンドロームまたは脂質異常症の処置および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、新規２−アルコキシ置換ジシアノピリジン類、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患の処置および／または予防用、好ましくは心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プリンヌクレオシドのアデノシンは、全ての細胞に存在し、多数の生理的および病態生理的刺激により放出される。アデノシンは、アデノシン−５'−一リン酸（ＡＭＰ）およびＳ−アデノシルホモシステインの分解における中間体として細胞内で形成されるが、細胞から放出され得、その場合、それは、特異的受容体に結合することにより、ホルモン様物質または神経伝達物質として作用する。
【０００３】
正常酸素圧条件下では、細胞外空間の遊離アデノシンの濃度は非常に低い。しかしながら、虚血または低酸素条件下では、冒された器官におけるアデノシンの細胞外濃度は劇的に上昇する。かくして、例えば、アデノシンが血小板凝集を阻害し、冠動脈への血液供給を増加させることが知られている。さらに、それは、血圧に、心拍数に、神経伝達物質の放出に、そしてリンパ球の分化に作用する。脂肪細胞では、アデノシンは、脂肪分解を阻害でき、かくして血中の遊離脂肪酸およびトリグリセリドの濃度を低下させる。
【０００４】
これらのアデノシンの作用の目的は、冒された器官の酸素供給を増加させること、および／または、器官の代謝を虚血または低酸素条件下の器官の血液供給に適合させるために、これらの器官の代謝を低下させることである。
【０００５】
アデノシンの作用は、特異的受容体により媒介される。今日までに、サブタイプＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３が知られている。本発明によると、「アデノシン受容体選択的リガンド」は、アデノシン受容体の１つまたはそれ以上のサブタイプに選択的に結合し、かくしてアデノシンの作用を模倣する（アデノシンアゴニスト）か、または、その作用を遮断する（アデノシンアンタゴニスト）物質である。
【０００６】
これらのアデノシン受容体の作用は、メッセンジャーｃＡＭＰにより細胞内で媒介される。アデノシンのＡ２ａまたはＡ２ｂ受容体への結合の場合、細胞内ｃＡＭＰは膜に結合したアデニル酸シクラーゼの活性化を介して増加し、一方、アデノシンのＡ１またはＡ３受容体への結合は、アデニル酸シクラーゼの阻害を介して細胞内ｃＡＭＰ濃度の低下をもたらす。
【０００７】
心血管系では、アデノシン受容体の活性化の主要な結果は：Ａ１受容体を介する徐脈、負の変力作用および虚血に対する心臓の保護（「プレコンディショニング」）、Ａ２ａおよびＡ２ｂ受容体を介する血管の拡張、並びに、Ａ２ｂ受容体を介する線維芽細胞および平滑筋細胞の増殖の阻害である。
【０００８】
Ａ１アゴニスト（好ましくはＧｉタンパク質を介して共役する）の場合、細胞内ｃＡＭＰ濃度の低下が観察される（好ましくは、フォルスコリンによるアデニル酸シクラーゼの直接的予刺激の後）。対応して、Ａ２ａおよびＡ２ｂアゴニスト（好ましくはＧｓタンパク質を介して共役する）は、細胞におけるｃＡＭＰ濃度の増加を導き、Ａ２ａおよびＡ２ｂアンタゴニストはその低下を導く。Ａ２受容体の場合、フォルスコリンによるアデニル酸シクラーゼの直接的予刺激には利益がない。
【０００９】
ヒトでは、特異的Ａ１アゴニストによるＡ１受容体の活性化は、血圧に影響を与えずに、頻度依存性の心拍数の低下を導く。従って、選択的Ａ１アゴニストは、とりわけ、狭心症および心房細動の処置に適当であり得る。
【００１０】
心臓におけるＡ１受容体の心臓保護作用は、とりわけ、これらのＡ１受容体を特異的Ａ１アゴニストで活性化することにより、急性心筋梗塞、急性冠症候群、心不全、バイパス術、心臓カテーテル検査および臓器移植の場合に、処置および器官の保護に利用され得る。
【００１１】
アデノシンまたは特異的Ａ２ｂアゴニストによるＡ２ｂ受容体の活性化は、血管の拡張を介して、血圧の低下を導く。血圧の低下は、心拍数の反映的増加を伴う。心拍数の増加は、特異的Ａ１アゴニストを使用するＡ１受容体の活性化により低減することができる。
【００１２】
選択的Ａ１／Ａ２ｂアゴニストの血管系および心拍数に対する作用の組合せは、かくして、関連する心拍数の増加を伴わずに、血圧の全身的低下をもたらす。このような薬学的プロフィールを有するデュアルのＡ１／Ａ２ｂアゴニストは、例えば、ヒトの高血圧症の処置に用い得る。
【００１３】
脂肪細胞では、Ａ１およびＡ２ｂ受容体の活性化は、脂肪分解の阻害を導く。かくして、Ａ１およびＡ１／Ａ２ｂアゴニストの脂肪代謝に対する選択的または複合的作用は、遊離脂肪酸およびトリグリセリドの低下をもたらす。次いで、メタボリックシンドロームおよび糖尿病の患者において、脂質の低下は、インスリン耐性の低下および症状の改善を導く。
【００１４】
ヒトでは、特異的Ａ１アンタゴニストによるＡ１受容体の阻害は、糸球体濾過率に影響を与えずに、尿酸排泄作用、ナトリウム排泄増加作用およびカリウム保持性利尿作用を有し、従って、腎臓保護性である。従って、選択的Ａ１アンタゴニストは、とりわけ、急性心不全および慢性心不全の処置に適当であり得る。さらに、それらは、腎症および他の腎障害の場合に、腎臓保護のために使用できる。
【００１５】
上述の受容体選択性は、対応するｃＤＮＡの安定的形質移入後に問題の受容体サブタイプを発現する細胞株に対する物質の効果により判定できる（刊行物 M. E. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K. A. Jacobson, G. L. Stiles, "Cloning, expression, and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis" in J. Biol. Chem. 267 (1992), pages 10764-10770 を参照、その開示を出典明示により完全に本明細書の一部とする）。
【００１６】
かかる細胞株に対する物質の効果は、細胞内メッセンジャーｃＡＭＰの生化学的測定により監視できる（刊行物 K. N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, C. Owman, B. Kull, B. B. Fredholm, M. J. Lohse, "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells" in Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998), pages 1-9 を参照、その開示を出典明示により完全に本明細書の一部とする）。
【００１７】
先行技術から知られている「アデノシン受容体特異的」リガンドは、主に、天然アデノシンを基礎とする誘導体である［S.-A. Poulsen and R. J. Quinn, "Adenosine receptors: New opportunities for future drugs" in Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998), pages 619-641］。しかしながら、先行技術から知られているこれらのアデノシンリガンドの殆どには、それらの作用が真に受容体特異的ではなく、それらの活性が天然アデノシンのものより低いか、または経口投与後に非常に弱い活性しか有さないという不利益がある。従って、それらは主に実験目的でのみ使用される。依然として臨床開発中であるこのタイプの化合物は、今までのところ、静脈内投与にのみ適するものである。
【００１８】
ＷＯ０１／２５２１０、ＷＯ０２／０７０４８４およびＷＯ０２／０７０４８５は、置換２−チオ−および２−オキシ−３,５−ジシアノ−４−フェニル−６−アミノピリジン類を、心血管障害の処置用のアデノシン受容体リガンドとして開示している。ＷＯ０３／０５３４４１は、特定の置換２−チオ−３,５−ジシアノ−４−フェニル−６−アミノピリジン類を、心血管障害の処置用の選択的アデノシンＡ１受容体リガンドとして記載している。しかしながら、これらの化合物には、それらの物理化学的特性、例えば、それらの溶解性および／または製剤化適性（formulatability）に関して、かつ／または、それらのインビボ特性、例えば、それらの薬物動態的挙動、それらの用量活性関係および／またはそれらの代謝経路に関して、欠点があることが判明した。
【００１９】
置換２−チオピリジン類の製造は、ＷＯ９８／５４１３９に記載されている。ＷＯ９９／３２１１７は、置換ピリジン類を、ＣＮＳ障害の処置用のアセチルコリン受容体モジュレーターとして開示している。さらに、ＷＯ０１／６２２３３は、様々なピリジンおよびピリミジン誘導体並びにアデノシン受容体モジュレーターとしてのそれらの使用を特許請求している。泌尿器科障害の処置用のカルシウム依存性カリウムチャネル開口薬としての置換３,５−ジシアノピリジン類は、ＥＰ１３０２４６３−Ａ１に開示されている。ＷＯ０３／０９１２４６は、ピロール置換ピリジン類およびピリミジン類を、例えば癌の処置用のキナーゼ阻害剤として記載している。ＷＯ２００８／００８０５９は、癌の処置用の様々な複素環化合物の使用を記載している。ＷＯ２００９／０１５７７６は、オキサゾール置換ジシアノピリジン類を、心血管障害の処置用に開示している。
【００２０】
アデノシンＡ１および／またはＡ２ｂ受容体の強力かつ選択的なリガンドとして作用し、それ自体、疾患の処置および／または予防に、特に、心血管障害の処置および／または予防に適し、先行技術から知られている化合物と比較して、同等または改善された物理化学的、薬物動態的および／または治療的プロフィールを有する新規化合物を提供することが、本発明の目的である。
【発明の概要】
【００２１】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2011520997.tif 000002
〔式中、
Ｘは、ＯまたはＳを表し、
Ｒ１は、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリールを表し
［ここで、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールおよび５員ないし１０員のヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ'−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルピペラジノ、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル、Ｎ'−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルピペラジノカルボニルおよび−Ｌ−Ｒ５
｛ここで、Ｌは、結合、ＮＨまたはＯを表し、
Ｒ５は、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表す
（ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）｝
からなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい］、
【００２２】
Ｒ２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ３は、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
［ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルコキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、ピロリジニルオキシおよび−ＮＲＡＲＢからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシは、フッ素、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
そして、ここで、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルコキシ、テトラヒドロフラニルオキシおよびピロリジニルオキシは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
そして、ここで、ＲＡは、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、１個ないし３個のフッ素置換基により置換されていてもよく、
そして、ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
ＲＢは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルスルホニルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
そして、ここで、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
または、ＲＡおよびＲＢは、それらが結合している窒素原子と一体となって４員ないし７員の複素環を形成し、それは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、そして、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
または、フェニルにおける２個の隣接する置換基は、それらが結合している炭素原子と一体となって、１,３−ジオキソラン、１,３−ジオキサンまたは２,２−ジフルオロ−１,３−ジオキソランを形成していてもよい］、
【００２３】
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは４員ないし６員の複素環を表す
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルおよび５員または６員の複素環からなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
そして、５員または６員の複素環は、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）
そして、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝〕
の化合物、並びに、それらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩、および、Ｎ−オキシドおよび塩の溶媒和物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物Ｎ−オキシドの塩、塩およびＮ−オキシドの溶媒和物、式（Ｉ）に包含される、下記の式の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含され、例示的実施態様として後述される化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である（式（Ｉ）に包含され、後述される化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合）。
【００２５】
本発明による化合物は、それらの構造によって、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物を包含する。立体異性体的に純粋な構成分は、かかるエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知方法で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体で存在できる場合、本発明は全ての互変異性体を包含する。
【００２６】
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。また、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば、本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。
【００２７】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００２８】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン類（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
【００２９】
溶媒和物は、本発明の目的上、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。本発明の目的上、好ましい溶媒和物は水和物である。
【００３０】
加えて、本発明はまた、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残存時間中に、本発明による化合物に（例えば代謝的または加水分解的に）変換される化合物を包含する。
【００３１】
本発明の目的上、断りのない限り、置換基は以下の意味を有する：
アルキルは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル。
【００３２】
シクロアルキルは、本発明に関して、３個ないし７個または５個もしくは６個の環内炭素原子を有する単環式飽和炭素環である。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
【００３３】
アルキルカルボニルは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子および１位に結合したカルボニル基を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニル。
【００３４】
アルコキシは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個または２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。１個ないし４個または２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルが好ましい。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシ。
【００３５】
シクロアルコキシは、本発明に関して、３個ないし７個の炭素原子を有し、酸素原子を介して結合している、単環式飽和炭素環である。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシ。
【００３６】
アルコキシカルボニルは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子および酸素で結合したカルボニル基を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。１個ないし４個の炭素原子をアルコキシ基中に有する直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニルラジカルが好ましい。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル。
【００３７】
モノアルキルアミノは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のモノアルキルアミノラジカルが好ましい。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノおよびｎ−ヘキシルアミノ。
【００３８】
ジアルキルアミノは、本発明に関して、２個の同一であるかまたは異なる、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のジアルキルアミノラジカルが好ましい。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ。
【００３９】
シクロアルキルアミノは、本発明に関して、３個ないし７個の炭素原子を有する単環式飽和炭素環を有するアミノ基である。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノおよびシクロヘプチルアミノ。
【００４０】
モノアルキルアミノカルボニルは、本発明に関して、カルボニル基を介して結合しており、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。１個ないし４個の炭素原子をアルキル基中に有するモノアルキルアミノカルボニルラジカルが好ましい。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニルおよびｎ−ヘキシルアミノカルボニル。
【００４１】
ジアルキルアミノカルボニルは、本発明に関して、カルボニル基を介して結合しており、２個の同一であるかまたは異なる、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。各場合でアルキル基１個につき１個ないし４個の炭素原子を有するジアルキルアミノカルボニルラジカルが好ましい。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−ｎ−ペンチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニル。
【００４２】
シクロアルキルアミノカルボニルは、本発明に関して、カルボニル基を介して結合しており、３個ないし７個の炭素原子を有する単環式飽和炭素環を有するアミノ基である。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：シクロプロピルアミノカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、シクロペンチルアミノカルボニル、シクロヘキシルアミノカルボニルおよびシクロヘプチルアミノカルボニル。
【００４３】
モノアルキルアミノスルホニルは、本発明に関して、スルホニル基を介して結合しており、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ｎ−ブチルアミノスルホニルおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル。
【００４４】
ジアルキルアミノスルホニルは、本発明に関して、スルホニル基を介して結合しており、２個の同一かまたは異なる、各々１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニル、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノスルホニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル。
【００４５】
アルキルスルホニルは、本発明に関して、１個ないし４個の炭素原子を有し、スルホニル基を介して結合している、直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニルおよびｔｅｒｔ−ブチルスルホニル。
【００４６】
シクロアルキルスルホニルは、本発明に関して、３個ないし７個の炭素原子を有し、スルホニル基を介して結合している単環式飽和炭素環である。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニルおよびシクロヘプチルスルホニル。
【００４７】
アルキルスルホニルアミノは、本発明に関して、１個ないし６個の炭素原子を有し、スルホニル基を介して窒素原子に結合している直鎖または分枝鎖のアルキルスルホニル置換基を有するアミノ基である。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｎ−ブチルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ、ｎ−ペンチルスルホニルアミノおよびｎ−ヘキシルスルホニルアミノ。
【００４８】
アリールは、本発明に関して、６個または１０個の環内炭素原子を有する芳香族性炭素環である。好ましいアリールラジカルは、フェニルおよびナフチルである。
【００４９】
複素環は、本発明に関して、全部で４個ないし７個の環内原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含有し、環内炭素原子を介して、または、適するならば、環内窒素原子を介して結合している、飽和複素環である。以下のラジカルは、例として言及し得る：アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルおよびチオモルホリニル。アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルが好ましい。
【００５０】
ヘテロアリールは、本発明に関して、全部で５個ないし１０個の環内原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から３個までの同一であるかまたは異なる環内ヘテロ原子を含み、環内炭素原子を介して、または、適するならば、環内窒素原子を介して結合している、単環式または場合により二環式の芳香族性複素環（複素芳香族）である。以下のラジカルは、例として言及し得る：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジニル。好ましいのは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から２個までの環内ヘテロ原子を有する単環式の５員または６員のヘテロアリールラジカル、例えば、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルである。
【００５１】
ハロゲンには、本発明に関して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。好ましいのは、塩素またはフッ素である。
オキソ基は、本発明に関して、二重結合を介して炭素原子に結合している酸素原子である。
【００５２】
本発明による化合物中のラジカルが置換されているとき、そのラジカルは、断りのない限り、一置換または多置換されていてよい。本発明の目的上、１個より多く存在する全てのラジカルの意味は、相互に独立している。好ましいのは、１個、２個または３個の同一かまたは異なる置換基による置換である。ことさら特に好ましいのは、１個または２個の同一かまたは異なる置換基による置換である。
【００５３】
本発明に関して、好ましいのは、式中、
ＸがＳを表し、
Ｒ１が、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
［ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルアミノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ'−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルピペラジノおよび−Ｌ−Ｒ５
｛ここで、Ｌは、結合またはＮＨを表し、
Ｒ５は、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表す
（ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝
からなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい］、
Ｒ２が、水素またはメチルを表し、
Ｒ３が、フェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルを表し
［ここで、フェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルは、フッ素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび−ＮＲＡＲＢからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノおよびＮ,Ｎ−ジエチルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
そして、ここで、ＲＡは、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）
ＲＢは、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびヒドロキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝］、
Ｒ４が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ４−Ｃ６）−シクロアルキルまたは５員もしくは６員の複素環を表す
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノおよび５員または６員の複素環からなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく
（ここで、５員または６員の複素環は、オキソおよびメチルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
そして、ここで、（Ｃ４−Ｃ６）−シクロアルキルおよび５員または６員の複素環は、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノ、メチルアミノおよびＮ,Ｎ−ジメチルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００５４】
本発明に関して、好ましいのは、また、式中、
Ｘが、ＯまたはＳを表し、
Ｒ１が、フェニル、チアゾリル、オキサゾリルまたはピリジルを表し
［ここで、フェニルおよびピリジルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルおよびＮ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されており、
そして、ここで、チアゾリルおよびオキサゾリルは、−Ｌ−Ｒ５置換基により置換されており
｛ここで、Ｌは、結合またはＮＨを表し、
Ｒ５は、フェニルを表す
（ここで、フェニルは、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝、
そして、ここで、チアゾリルおよびオキサゾリルは、フッ素、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシカルボニルおよびメトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい］、
Ｒ２が、水素またはメチルを表し、
Ｒ３が、フェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルを表し
［ここで、フェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルは、フッ素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび−ＮＲＡＲＢからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノおよびＮ,Ｎ−ジエチルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
そして、ここで、ＲＡは、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
ＲＢは、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびヒドロキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝］、
Ｒ４が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ４−Ｃ６）−シクロアルキルを表す
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
そして、ここで、（Ｃ４−Ｃ６）−シクロアルキルは、メチル、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００５５】
本発明に関して、特に好ましいのは、式中、
ＸがＳを表し、
Ｒ１が、フェニル、チアゾリル、オキサゾリルまたはピリジルを表し
［ここで、フェニルおよびピリジルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルおよびＮ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されており、
そして、ここで、チアゾリルおよびオキサゾリルは、−Ｌ−Ｒ５置換基により置換されており
｛ここで、Ｌは、結合またはＮＨを表し、
Ｒ５は、フェニルを表す
（ここで、フェニルは、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝、
そして、ここで、チアゾリルおよびオキサゾリルは、フッ素、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシカルボニルおよびメトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい］、
Ｒ２が、水素を表し、
Ｒ３が、フェニルまたはチアゾリルを表し
｛ここで、フェニルは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルコキシは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
そして、ここで、チアゾリルは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル置換基により置換されていてもよい
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ４が、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す
（ここで、アルキルは、１個または２個のヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００５６】
本発明に関して、好ましいのは、また、式中、
Ｒ１がフェニルまたはピリジルを表す
（ここで、フェニルおよびピリジルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルおよびＮ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されている）、
式（Ｉ）の化合物である。
【００５７】
本発明に関して、好ましいのは、また、式中、
Ｒ１がチアゾリルまたはオキサゾリルを表す
［ここで、チアゾリルおよびオキサゾリルは、−Ｌ−Ｒ５置換基により置換されており
｛ここで、Ｌは、結合またはＮＨを表し、
Ｒ５はフェニルを表す
（ここで、フェニルは、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝、
そして、ここで、チアゾリルおよびオキサゾリルは、フッ素、メチル、メトキシ、ヒドロキシカルボニルおよびメトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい］、
式（Ｉ）の化合物である。
【００５８】
本発明に関して、好ましいのは、また、式中、
Ｒ３がフェニルを表す
｛ここで、フェニルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルコキシは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝、
式（Ｉ）の化合物である。
【００５９】
本発明に関して、好ましいのは、式中、
Ｒ３が、
【化２】
2011520997.tif 000003
｛式中、
＃は、ピリジンの４位への結合点であり、
Ｒ７は、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり、ここで、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルコキシは、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝
の基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００６０】
本発明に関して、好ましいのは、また、式中、
Ｒ４が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ４−Ｃ６）−シクロアルキルまたは５員または６員の複素環を表す
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノおよび５員または６員の複素環からなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく
（ここで、エトキシは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
そして、ここで、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルおよび５員または６員の複素環は、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノ、メチルアミノおよびＮ,Ｎ−ジメチルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
式（Ｉ）の化合物である。
【００６１】
本発明に関して、好ましいのは、また、式中、ＸがＯまたはＳを表す式（Ｉ）の化合物である。
本発明に関して、好ましいのは、また、式中、ＸがＳを表す式（Ｉ）の化合物である。
本発明に関して、好ましいのは、また、式中、ＸがＯを表す式（Ｉ）の化合物である。
本発明に関して、好ましいのは、また、式中、Ｒ２が水素を表す式（Ｉ）の化合物である。
本発明に関して、好ましいのは、また、式中、Ｒ２がメチルを表す式（Ｉ）の化合物である。
本発明に関して、好ましいのは、また、式中、Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す（ここで、アルキルは、１個または２個のヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）、式（Ｉ）の化合物である。
【００６２】
本発明は、さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、それは、
［Ａ］式（ＩＩ−Ａ）
【化３】
2011520997.tif 000004
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物を、先ず、塩化銅（ＩＩ）および亜硝酸イソアミルを適する溶媒中で使用して、式（ＩＩＩ−Ａ）
【化４】
2011520997.tif 000005
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、これを、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、式（ＩＶ）
【化５】
2011520997.tif 000006
（式中、Ｒ４は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させるか、
または、
［Ｂ］ＸがＳを表す場合、式（ＩＩ−Ｂ）
【化６】
2011520997.tif 000007
（式中、Ｒ３およびＲ４は、各々上記の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、アルカリ金属硫化物と反応させ、式（ＩＩＩ−Ｂ）
【化７】
2011520997.tif 000008
（式中、Ｒ３およびＲ４は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、これを、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（Ｖ）
【化８】
2011520997.tif 000009
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有し、そして、
Ｑは、適する脱離基、好ましくはハロゲン、特に塩素、臭素またはヨウ素を表すか、または、メシレート、トシレートまたはトリフレートを表す）
の化合物と反応させ、
次いで、存在する保護基を除去し、得られる式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を用いて、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
【００６３】
この方法では、式（ＩＩ−Ａ）および（ＩＩ−Ｂ）の化合物中、または、ラジカルＲ３および／またはＲ４中に存在する官能基（例えば、特に、アミノ、ヒドロキシルおよびカルボキシル基）は、好都合または必要であれば、一時的な保護形態で存在できる。そのような保護基の導入および除去は、これに関して、当業者に知られている常套の方法により行う［例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999; M. Bodanszky and A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984 参照］。複数の保護基が存在するならば、除去は、必要に応じて、ワンポット反応で同時に、または、別個の反応段階で行い得る。
【００６４】
好ましく使用されるアミノ保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｚ）である。カルボキシル基の保護に適するのは、特に、適当なメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステルである。ヒドロキシル官能基に使用される好ましい保護基は、ベンジルまたはシリル基、例えば、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはジメチルフェニルシリルである。１,２−または１,３−ジオール基が存在するならば、好ましいのは、アセトンまたはシクロヘキサノン（１,３−ジオキソランまたは１,３−ジオキサン）などの対称ケトン類から誘導されるケタールを、共同の保護基として使用することである。
【００６５】
上記の方法は、下記の反応スキーム１および２により例示的に説明できる：
スキーム１
【化９】
2011520997.tif 000010
【００６６】
スキーム２
【化１０】
2011520997.tif 000011
【００６７】
反応（ＩＩＩ−Ａ）＋（ＩＶ）に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタンおよびクロロベンゼンなどの塩化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、ジメチルホルムアミドを使用することである。
【００６８】
この反応に適する塩基は、常套の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、例えば、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、ブチルリチウムまたはフェニルリチウムなどの有機金属化合物、または、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）などの有機アミン類、並びに、例えばＰ２−ｔ−ＢｕまたはＰ４−ｔ−Ｂｕなどのホスファゼン塩基（「Schwesinger 塩基」）が含まれる。好ましいのは、炭酸セシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムおよびＰ４−ｔＢｕである。
ここで、塩基は、式（ＩＶ）の化合物１ｍｏｌを基準として、１ないし１０ｍｏｌ、好ましくは１ないし５ｍｏｌ、特に１ないし３ｍｏｌの量で用いることができる。
【００６９】
反応（ＩＩＩ−Ａ）＋（ＩＶ）は、一般的に、−７８℃ないし＋１４０℃の温度範囲で、好ましくは−２０℃ないし＋１００℃の範囲で、特に０℃ないし＋６０℃で、必要に応じてマイクロ波オーブン中で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で（例えば、０.５ないし５ｂａｒの範囲で）実施できる。この反応は、一般的に大気圧で実施する。
【００７０】
工程（ＩＩ−Ａ）→（ＩＩＩ−Ａ）は、一般的に、式（ＩＩ−Ａ）の化合物１モルにつき、塩化銅（ＩＩ）２ないし１２ｍｏｌおよび亜硝酸イソアミル２ないし１２ｍｏｌのモル比で実施する。
【００７１】
この工程に適する溶媒は、反応条件下で不活性な全ての有機溶媒である。これらには、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンおよびクロロベンゼンなどの塩化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒が含まれる。上記の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましい溶媒は、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドである。
【００７２】
この反応は、一般的に、−７８℃ないし＋１８０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋１００℃の範囲で、特に＋２０℃ないし＋６０℃で、必要に応じてマイクロ波オーブン中で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で（例えば、０.５ないし５ｂａｒの範囲で）実施できる。この反応は、一般的に大気圧で実施する。
【００７３】
反応（ＩＩＩ−Ｂ）＋（Ｖ）に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタンおよびクロロベンゼンなどの塩化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、ジメチルホルムアミドを使用することである。
【００７４】
この反応に適する塩基は、常套の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、例えば、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、ブチルリチウムまたはフェニルリチウムなどの有機金属化合物、または、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）などの有機アミン類が含まれる。好ましいのは、重炭酸ナトリウムの使用である。
ここで、塩基は、一般的に、式（Ｖ）の化合物１ｍｏｌを基準として１ないし１.２５ｍｏｌの量で、好ましくは等モル量で用いる。
【００７５】
反応（ＩＩＩ−Ｂ）＋（Ｖ）は、一般的に、−２０℃ないし＋１２０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋１００℃で、必要に応じてマイクロ波オーブン中で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で（例えば、０.５ないし５ｂａｒの範囲で）実施できる。この反応は、一般的に大気圧で実施する。
【００７６】
反応（ＩＩ−Ｂ）→（ＩＩＩ−Ｂ）において、使用するアルカリ金属硫化物は、好ましくは、式（ＩＩ−Ｂ）の化合物１ｍｏｌにつき、１ないし１０ｍｏｌ、好ましくは、１ないし８ｍｏｌ、特に１ないし５ｍｏｌの量の硫化ナトリウムである。
【００７７】
この工程に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンおよびクロロベンゼンなどの塩化炭化水素類、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリジノンなどの両性溶媒が含まれる。他の適する溶媒は水である。上記の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましい溶媒はジメチルホルムアミドである。
【００７８】
この反応は、一般的に、０℃ないし＋１８０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋１２０℃で、特に＋４０℃ないし＋１００℃で、必要に応じてマイクロ波オーブン中で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で（例えば、０.５ないし５ｂａｒの範囲で）実施できる。この反応は、一般的に大気圧で実施する。
【００７９】
あるいは、ＸがＯを表す式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−Ｂ）の化合物から、式（ＶＩ）
【化１１】
2011520997.tif 000012
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有する）
の化合物との反応により得ることができる。
【００８０】
反応（ＩＩ−Ｂ）＋（ＶＩ）→（Ｉ）に適する不活性溶媒は、特に、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの非環式および環式エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）およびピリジンなどの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、ジメチルホルムアミドの使用である。
【００８１】
この反応に適する塩基は、特に、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、水素化リチウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、または、ブチルリチウムまたはフェニルリチウムなどの有機金属化合物である。好ましいのは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの使用である。
ここで、塩基は、一般的に、式（ＶＩ）の化合物１ｍｏｌを基準として１ないし１.２５ｍｏｌ、好ましくは等モル量で用いる。
【００８２】
反応（ＩＩ−Ｂ）＋（ＶＩ）→（Ｉ）は、一般的に、−２０℃ないし＋１２０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋１００℃で、必要に応じてマイクロ波オーブン中で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で（例えば、０.５ないし５ｂａｒの範囲で）実施できる。この反応は、一般的に大気圧で実施する。
【００８３】
式（ＩＶ）および（ＶＩ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、文献から知られている方法により製造できる。
式（Ｖ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、文献から知られている方法により製造できる。従って、例えば、式（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）および（Ｖ−Ｃ）の２−置換オキサゾールおよびチアゾール誘導体は、各々、アミド類、チオアミド類およびチオウレア誘導体と、１,３−ジハロアセトンとの反応により得ることができる（スキーム３参照）：
スキーム３
【化１２】
2011520997.tif 000013
【００８４】
化合物（Ｖ−Ｃ）の場合、これらは、文献［例えば、I. Simiti et al., Chem. Ber. 95, 2672-2679 (1962）参照］と同様に製造および単離できるか、または、それらは、インサイチュ（in situ）で生成でき、さらに直接反応させる。好ましいのは、１,３−ジクロロアセトンを溶媒のジメチルホルムアミドまたはエタノール中で使用するインサイチュ生成である。この製造は、一般的に、０℃ないし＋１４０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋１２０℃の範囲で、特に＋６０℃ないし＋１００℃で実施する。
【００８５】
ＸがＳを表す式（ＩＩ−Ａ）の化合物は、文献から知られている方法と同様に、例えば、式（ＶＩＩ）
【化１３】
2011520997.tif 000014
（式中、Ｒ３Ａは、フェニルまたは炭素を介して結合している５員または６員のヘテロアリールを表し、ここで、フェニルおよび炭素を介して結合している５員または６員のヘテロアリールは、上記の意味の範囲内で置換されていてもよい）
のアルデヒド類を、塩基の存在下で、２当量のシアノチオアセトアミドと反応させ、式（ＶＩＩＩ）
【化１４】
2011520997.tif 000015
（式中、Ｒ３Ａは、上記の意味を有する）
の化合物を得、続いて、これらを、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（Ｖ）の化合物と反応させることにより、製造できる［スキーム４参照；例えば、Dyachenko et al., Russ. J. Chem. 33 (7), 1014 1017 (1997), 34 (4), 557 563 (1998); Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds 34 (2), 188-194 (1998); Qintela et al., Eur. J. Med. Chem. 33, 887-897 (1998); Kandeel et al., Z. Naturforsch. 42b, 107-111 (1987); Reddy et al., J. Med. Chem. 49, 607-615 (2006); Evdokimov et al., Org. Lett. 8, 899-902 (2006)参照]。
【００８６】
スキーム４
【化１５】
2011520997.tif 000016
【００８７】
式（ＶＩＩ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、文献から知られている方法により製造できる。
反応（ＶＩＩＩ）→（ＩＩ−Ａ）には、工程（ＩＩＩ−Ｂ）＋（Ｖ）→（Ｉ）について記載した条件を使用する。
【００８８】
ＸがＯを表す式（ＩＩ−Ａ）の化合物は、式（ＩＸ）
【化１６】
2011520997.tif 000017
（式中、Ｒ３は、上記の意味を有する）
の化合物から、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、式（ＶＩ）の化合物と反応させることにより、得ることができる。
この工程には、反応（ＩＩ−Ｂ）＋（ＶＩ）→（Ｉ）について記載した条件を使用する。
【００８９】
この製造方法を、下記の反応スキームにより例示説明する：
スキーム５
【化１７】
2011520997.tif 000018
【００９０】
式（ＩＸ）の化合物は、文献に記載の方法と同様に［例えば、Kambe et al., Synthesis, 531-533 (1981); Elnagdi et al., Z. Naturforsch. 47b, 572-578 (1991); Reddy et al., J. Med. Chem. 49, 607-615 (2006); Evdokimov et al., Org. Lett. 8, 899-902 (2006)参照］、または、ＸがＳを表す式（ＩＩ）の化合物を、文献に記載の方法と同様に反応させることにより［例えば、Fujiwara, H. et al., Heterocycles 1993, 36 (5), 1105-1113, Su et al., J. Med Chem. 1988, 31, 1209-1215参照］製造できる。
【００９１】
式（ＩＩ−Ｂ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物を、適する溶媒中、適する塩基の存在下、２当量のマロノニトリルおよび式（Ｘ）
【化１８】
2011520997.tif 000019
（式中、Ｒ４は、上記の意味を有し、そして、
Ｍ＋は、アルカリ金属イオン、好ましくはナトリウムまたはカリウムイオンを表す）
の化合物を用いて、式（ＸＩ）
【化１９】
2011520997.tif 000020
（式中、Ｒ３ＡおよびＲ４は、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、これらを、塩化銅（ＩＩ）および亜硝酸イソアミルと、適する溶媒中で反応させることにより、製造できる。
【００９２】
上記の方法を、下記の反応スキームにより例示的に説明する:
スキーム６
【化２０】
2011520997.tif 000021
【００９３】
ＸがＳを表すさらなる式（ＩＩ−Ａ）の化合物は、式（ＸＩＩ）
【化２１】
2011520997.tif 000022
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（Ｖ）の化合物を用いて、式（ＸＩＩＩ）
【化２２】
2011520997.tif 000023
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、これを不活性溶媒中、または、溶媒の非存在下、式（ＸＩＶ）
【化２３】
2011520997.tif 000024
（式中、Ｒ３Ｂは、窒素で結合した５員または６員のヘテロアリールを表し、
ここで、窒素で結合した５員または６員のヘテロアリールは、上記のＲ３の意味の範囲内で置換されていてもよい）
の化合物と反応させることにより製造できる。
【００９４】
反応（ＸＩＩ）＋（Ｖ）→（ＸＩＩＩ）は、工程（ＩＩＩ−Ｂ）＋（Ｖ）→（Ｉ）について記載した条件下で実施する。
工程（ＸＩＩＩ）＋（ＸＩＶ）に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタンおよびクロロベンゼンなどの塩化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、アセトニトリルおよびピリジンなどの他の溶媒である。他の適する溶媒は水である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。必要に応じて、この反応は、さらなる溶媒を添加せずに、過剰の化合物（ＸＩＶ）の存在下で有利に実施することもできる。この反応は、好ましくは、溶媒のアセトンまたはＮ−メチルピロリジノン中で実施する。
【００９５】
工程（ＸＩＩＩ）＋（ＸＩＶ）は、一般的に、０℃ないし＋１８０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋１００℃で、特に＋６０℃ないし＋１００℃で、必要に応じてマイクロ波オーブン中で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で（例えば、０.５ないし５ｂａｒの範囲で）実施できる。この反応は、一般的に大気圧で実施する。
【００９６】
式（ＸＩＶ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、文献から知られている方法により製造できる。
式（ＸＩＩ）の化合物は、［ビス（メチルチオ）メチレン］マロノニトリルを、シアノチオアセトアミドと、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で反応させることにより、簡便に得ることができる。
【００９７】
ＸがＯを表すさらなる式（ＩＩ−Ａ）の化合物は、式（ＸＶ）
【化２４】
2011520997.tif 000025
（式中、Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはフェニルを表す）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＶＩ）の化合物を用いて、式（ＸＶＩ）
【化２５】
2011520997.tif 000026
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、これを、不活性溶媒中、または、溶媒の非存在下で、式（ＸＩＶ）の化合物と反応させるか、または、
式（ＸＶ）の化合物を、先ず、不活性溶媒中、または、溶媒の非存在下で、式（ＸＩＶ）の化合物と反応させ、式（ＸＶＩＩ）
【化２６】
2011520997.tif 000027
（式中、Ｒ３ＢおよびＲ６は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、これらを、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、式（ＶＩ）の化合物と反応させることにより、製造できる。
【００９８】
Ｒ６がフェニルを表す式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物から、Fujiwara, H. et al., Heterocycles 1993, 36 (5), 1105-1113 に記載の方法と同様に製造できる。
Ｒ６が（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物から、Su et al., J. Med Chem. 1988, 31, 1209-1215 に記載の方法と同様に製造できる。
反応（ＸＶ）＋（ＶＩ）は、工程（ＩＩ−Ｂ）＋（ＶＩ）→（Ｉ）について記載した条件下で実施する。
【００９９】
工程（ＸＶ）および（ＸＶＩ）＋（ＸＩＶ）に適する溶媒は、反応条件下で不活性な全ての有機溶媒である。これらには、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタンおよびクロロベンゼンなどの塩化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、アセトニトリルおよびピリジンなどの他の溶媒である。他の適する溶媒は水である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。必要に応じて、この反応は、さらなる溶媒を添加せずに、過剰の化合物（ＸＩＶ）の存在下で有利に実施することもできる。この反応は、好ましくは溶媒のアセトンまたはＮ−メチルピロリジノン中で実施する。
【０１００】
工程（ＸＶ）または（ＸＶＩ）＋（ＸＩＶ）は、一般的に、０℃ないし＋１８０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋１００℃で、特に＋６０℃ないし＋１００℃で、必要に応じてマイクロ波オーブン中で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で（例えば、０.５ないし５ｂａｒの範囲で）実施できる。この反応は、一般的に大気圧で実施する。
【０１０１】
上記の方法を、下記のスキームで例示説明する：
スキーム６
【化２７】
2011520997.tif 000028
【０１０２】
スキーム７
【化２８】
2011520997.tif 000029
【０１０３】
本発明による他の化合物は、また、必要に応じて、上記の方法で得られる式（Ｉ）の化合物から出発して、個々の置換基の官能基、特に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５で列挙したものを変換することにより製造できる。これらの変換は、当業者に知られている常套の方法により実施され、例えば、求核および求電子置換、酸化、還元、水素化、遷移金属に触媒されるカップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル開裂、エーテル化、エーテル開裂、カルボキサミド類の形成、一時的な保護基の導入および除去などの反応を含む。
【０１０４】
先行技術から知られている物質と比較して、本発明による化合物は、改善された特性のプロフィール、例えば、製剤に関連する水性有機溶媒系における高い溶解性、経口投与後の長い薬物動態的半減期、および／または、高い代謝安定性を有する。
【０１０５】
本発明に関して、「アデノシンＡ１および／またはＡ２ｂ受容体の選択的リガンド」は、第１にＡ１および／またはＡ２ｂアデノシン受容体サブタイプで顕著な活性が、第２にＡ２ａおよびＡ３アデノシン受容体サブタイプで、全くないか、またはかなり弱い活性（１０倍またはそれ以上）が観察できるアデノシン受容体リガンドであり、ここで、活性／選択性の試験方法に関して、セクションＢ−１に記載の試験を参照する。
【０１０６】
驚くべき事に、本発明による化合物は、予見できない有用な薬理活性スペクトルを有し、従って、障害の予防および／または処置に特に適する。
【０１０７】
本発明による化合物の医薬的活性は、強力な選択的アデノシンＡ１および／またはＡ２ｂ受容体リガンドとしてのそれらの作用により説明できる。ここで、それらは、選択的Ａ１アゴニストとして、選択的デュアルＡ１／Ａ２ｂアゴニストとして、または選択的Ａ１アンタゴニストとして作用する。本発明による化合物は、同等または改善された物理化学的、薬物動態的、かつ／または、治療的プロフィールを有する。本発明による化合物は、主に、選択的アデノシンＡ１アゴニストとして作用する。
【０１０８】
本発明に関して、「アデノシンＡ１および／またはＡ２ｂ受容体の選択的リガンド」は、第１にＡ１および／またはＡ２ｂアデノシン受容体サブタイプで顕著な活性が、第２にＡ２ａおよびＡ３アデノシン受容体サブタイプで、全くないか、またはかなり弱い活性（１０倍またはそれ以上）が観察できるアデノシン受容体リガンドであり、ここで、活性／選択性の試験方法に関して、セクションＢ−１およびＢ−５に記載の試験を参照する。
【０１０９】
それらの特定の構造次第で、本発明による化合物は、完全または部分アデノシン受容体アゴニストまたはアデノシン受容体アンタゴニストとして作用できる。ここで、部分アデノシン受容体アゴニストは、完全アゴニスト（例えば、アデノシン自体）のものよりも弱いアデノシン受容体での機能的応答を引き起こす受容体リガンドとして定義される。従って、部分アゴニストは、受容体の活性化に関して、完全アゴニストよりも低い活性を有する。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物は、単独で、または、１種またはそれ以上の他の有効成分と組み合わせて、様々な障害、例えば、心血管系の障害（心血管障害）の予防および／または処置に、心臓の病変後の心臓の保護に、そして、代謝障害および腎障害に適する。
【０１１１】
心血管系の障害または心血管障害は、本発明に関して、例えば、以下の障害を意味する：高血圧症、末梢および心血管の障害、冠動脈心疾患、冠動脈再狭窄、例えば、末梢血管のバルーン拡張術後の再狭窄、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、ＳＴ上昇を伴う急性冠動脈症候群、ＳＴ上昇を伴わない急性冠動脈症候群、安定および不安定狭心症、心筋の不全、プリンスメタル型狭心症、持続性虚血性機能不全（「冬眠心筋」）、一過性虚血後機能不全（「気絶心筋」）、心不全、頻拍症、心房頻拍、不整脈、心房および心室細動、持続性心房細動、永続性心房細動、正常な左心室機能を伴う心房細動、左心室機能の障害を伴う心房細動、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、末梢血流の障害、フィブリノーゲンおよび低密度ＬＤＬのレベルの上昇、並びに、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子１（ＰＡＩ−１）濃度の上昇、特に、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞および心房細動。
【０１１２】
本発明に関して、心不全の用語には、急性および慢性の両方の心不全の症状、並びに、疾患のより特異的または関連のタイプ、例えば、急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全体的不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心疾患、心臓弁疾患、心臓弁疾患に関連する心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、複合心臓弁疾患、心筋の炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓の蓄積症、並びに、拡張期および収縮期心不全が含まれる。
【０１１３】
本発明による化合物は、さらに、梗塞により冒された心筋の領域の縮小、および、二次梗塞の予防にも適する。
【０１１４】
本発明による化合物は、さらに、血栓塞栓性障害、虚血後の再灌流障害、微小血管性および大血管性の病変（血管炎）、動脈および静脈血栓症、浮腫、虚血、例えば、心筋梗塞、卒中および一過性虚血発作の予防および／または処置に、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）、プライマリー（primary）ＰＴＣＡ、血栓症後のＰＴＣＡ、レスキュー（rescue）ＰＴＣＡ、心臓移植および心臓切開手術に関する心臓の保護に、また、移植、バイパス術、カテーテル検査および他の外科手術的方法に関する器官の保護に適する。
【０１１５】
さらに、本発明による化合物は、腎臓病、特に腎不全の処置および／または予防に適する。本発明に関して、腎不全の用語には、急性および慢性の両方の腎不全の症状、並びに、腎臓の低灌流、閉塞性尿路疾患、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、尿細管間質性疾患、原発性および先天性腎臓病などの腎症の疾患、腎炎、毒性物質に誘導される腎症、糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞および腎硬化症などの、根底にあるか、または関連する腎臓病が含まれ、それは、例えば、異常に減少したクレアチニンおよび／または水排出、異常に上昇した尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血液濃度、例えばグルタミルシンセターゼなどの腎臓の酵素の活性の変化、尿のモル浸透圧濃度または尿量の変化、微量アルブミン尿の増加、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管の拡大、高リン血症および／または透析の必要により、診断的に特徴付けることができる。本発明は、また、腎不全の続発症、例えば、肺水腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質異常（例えば高カリウム血症、低ナトリウム血症）および骨および炭水化物代謝の障害の処置および／または予防のための本発明による化合物の使用も含む。
【０１１６】
本発明による化合物を用いることができる他の適応症の領域は、例えば、過敏性膀胱（irritable bladder）、勃起不全および女性の性機能不全などの泌尿生殖系の障害の予防および／または処置であるが、加えて、炎症性皮膚疾患（乾癬、ざ瘡、湿疹、神経皮膚炎、皮膚炎、角膜炎、瘢痕の形成、疣贅の形成、凍傷）などの炎症性障害の、中枢神経系の障害および神経変性障害（卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、てんかん、うつ病、多発性硬化症）の、疼痛状態、癌性疾患（皮膚癌、脂肪肉腫、胃腸管、肝臓、膵臓、肺、腎臓、尿管、前立腺および生殖器の癌腫）、並びに、癌治療に伴う悪心および嘔吐の予防および／または処置でもある。
【０１１７】
他の適応症の領域は、例えば、炎症性および免疫性の障害（クローン病、潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス、関節リウマチ）、例えば、慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎、ＣＯＰＤ）、喘息、肺気腫、気管支拡張症、嚢胞性線維症（粘液粘稠症（mucoviscidosis））および肺高血圧症、特に肺動脈高血圧などの呼吸器の障害の予防および／または処置である。
【０１１８】
最後に、本発明による化合物は、糖尿病、特に、真性糖尿病、妊娠糖尿病、インスリン依存型糖尿病およびインスリン非依存型糖尿病、糖尿病の続発症、例えば、網膜症、腎症および神経障害、代謝障害（メタボリックシンドローム、高血糖症、妊娠糖尿病、高インスリン血症、インスリン抵抗性、グルコース不耐性および肥満症（脂肪過多症））、並びに、動脈硬化症および脂質異常症（高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、食後の血漿トリグリセリド濃度の上昇、低アルファリポ蛋白血症、複合型高脂血症）、特に、糖尿病、メタボリックシンドロームおよび脂質異常症の予防および／または処置にも適する。
【０１１９】
加えて、本発明による化合物は、甲状腺の障害（甲状線機能亢進症（hyperthyreosis））、膵臓の障害（膵炎）、肝臓の線維症、ウイルス性疾患（ＨＰＶ、ＨＣＭＶ、ＨＩＶ）、悪液質、骨粗鬆症、痛風、失禁の処置および／または予防、また、創傷治癒および血管新生にも使用できる。
【０１２０】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物の有効量を使用する、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法を提供する。
本発明は、さらに、冠動脈心疾患、急性冠症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞および心房細動の処置および／または予防方法において使用するための本発明による化合物を提供する。
本発明は、さらに、糖尿病、メタボリックシンドロームおよび脂質異常症の処置および／または予防方法のための本発明による化合物を提供する。
【０１２１】
本発明による化合物は、単独で、または、必要であれば、他の有効成分と組み合わせて使用できる。本発明は、さらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬を提供する。
【０１２２】
組み合わせに適する有効成分は、例えば、そして好ましくは、脂質代謝を調節する有効成分、抗糖尿病薬、降圧剤、灌流増強および／または抗血栓剤、抗酸化剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ｐ３８−キナーゼ阻害剤、ＮＰＹアゴニスト、オレキシンアゴニスト、食欲低下薬、ＰＡＦ−ＡＨ阻害剤、消炎薬（ＣＯＸ阻害剤、ＬＴＢ４−受容体アンタゴニスト）、鎮痛薬、例えば、アスピリン、抗うつ剤および他の向精神薬（psychopharmaceutical）である。
【０１２３】
本発明は、特に、少なくとも１種の本発明による化合物の、少なくとも１種の脂質代謝を変更する有効成分、抗糖尿病薬、血圧を下げる有効成分および／または抗血栓作用を有する物質との組合せに関する。
【０１２４】
本発明による化合物を、好ましくは以下の１種またはそれ以上と組み合わせることができる；
・脂質代謝を調節する有効成分、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ発現阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＬＤＬ受容体誘導剤、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤（adsorber）、胆汁酸再吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤、ＬｐＬ活性化剤、フィブラート類、ナイアシン、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δアゴニスト、ＲＸＲモジュレーター、ＦＸＲモジュレーター、ＬＸＲモジュレーター、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬（thyroid mimetic）、ＡＴＰクエン酸塩リアーゼ阻害剤、Ｌｐ（ａ）アンタゴニスト、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、ヒスタミン受容体アゴニストおよび抗酸化剤／ラジカル捕捉剤の群からのもの；
【０１２５】
・Roten Liste 2004/II、第１２章に記載の抗糖尿病薬、並びに、例えば、そして好ましくは、スルホニルウレア類、ビグアナイド類、メグリチニド（meglitinide）誘導体、グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害剤（ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）、オキサジアゾリジノン類、チアゾリジンジオン類、ＧＬＰ１受容体アゴニスト、グルカゴンアンタゴニスト、インスリン増感剤、ＣＣＫ１受容体アゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓の酵素の阻害剤、グルコース取り込みのモジュレーターおよびカリウムチャネル開口固定薬の群からのもの、例えばＷＯ９７／２６２６５およびＷＯ９９／０３８６１に開示のもの；
【０１２６】
・降圧性有効成分、例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、レニン阻害剤、ベータ受容体遮断薬、アルファ受容体遮断薬、アルドステロンアンタゴニスト、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ＥＣＥ阻害剤、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤およびバソペプチダーゼ阻害剤の群からのもの；および／または
・抗血栓剤、例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からのもの；
・利尿剤；
・バソプレシン受容体アンタゴニスト；
・有機硝酸塩およびＮＯ供与源；
・陽性変力活性を有する化合物；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５の阻害剤、特にＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル、および、ＰＤＥ３阻害剤、例えばミルリノン；
・ナトリウム利尿ペプチド、例えば、「心房性ナトリウム利尿ペプチド」（ＡＮＰ、アナリチド（anaritide））、「Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド」または「脳性ナトリウム利尿ペプチド」（ＢＮＰ、ネシリチド）、「Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド」（ＣＮＰ）およびウロジラチン（urodilatin）；
【０１２７】
・プロスタサイクリン受容体（ＩＰ受容体）のアゴニスト、例えば、イロプロスト、ベラプロスト、シカプロスト；
・Ｉｆ（ファニーチャネル（funny channel））チャネルの阻害剤、例えば、イバブラジン；
・カルシウム感受性増強薬、例えば、そして好ましくは、レボシメンダン；
・カリウム・サプリメント；
・ＮＯに依存せず、ヘムに依存しないグアニル酸シクラーゼの活性化剤、例えば、特に、シナシグアト、および、ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に記載の化合物；
・ＮＯに依存しないが、ヘムに依存するグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、リオシグアト（riociguate）、および、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
・ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害剤、例えば、シベレスタットおよびＤＸ−８９０（レルトラン（Reltran））；
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、特に、ソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ；および／または、
・心臓のエネルギー代謝を調節する化合物、例えば、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンおよびトリメタジジン。
【０１２８】
脂質代謝を調節する有効成分は、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬、ナイアシン受容体アゴニスト、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、抗酸化剤／ラジカル捕捉剤、並びに、カンナビノイド受容体１アンタゴニストの群からの化合物を意味すると理解される。
【０１２９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンなどのスタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５などのスクアレン合成阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、アバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７などのＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドなどのコレステロール吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、イムプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０などのＭＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、オーリスタットなどのリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、Ｄ−サイロキシンまたは３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）などの甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬と組み合わせて投与される。
【０１３６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ナイアシン、アシピモックス、アシフラン（acifran）またはラデコール（radecol）などのナイアシン受容体のアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１３７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、ＢＡＹ６０−５５２１、アナセトラピブまたはＣＥＴＰワクチン（CETi-1）などのＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンなどのチアゾリジンジオン類のクラスからの、ＰＰＡＲ−γアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１３９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＧＷ−５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２などのＰＰＡＲ−δアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１４０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、CholestaGel またはコレスチミドなどのポリマー性胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与される。
【０１４１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５などの胆汁酸再吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１４２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プロブコール、ＡＧＩ−１０６７、ＢＯ−６５３またはＡＥＯＬ−１０１５０などの抗酸化剤／ラジカル捕捉剤と組み合わせて投与される。
【０１４３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、リモナバンまたはＳＲ−１４７７７８などのカンナビノイド受容体１アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１４４】
抗糖尿病薬は、好ましくは、インスリンおよびインスリン誘導体並びに経口で有効な低血糖有効成分を意味すると理解される。ここで、インスリンおよびインスリン誘導体には、動物、ヒトまたは生物工学的起源のインスリンおよびそれらの混合物の両方が含まれる。経口で有効な低血糖有効成分には、好ましくは、スルホニルウレア類、ビグアナイド類、メグリチニド誘導体、グルコシダーゼ阻害剤およびＰＰＡＲ−ガンマアゴニストが含まれる。
【０１４５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
【０１４６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、トルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジドまたはグリクラジドなどのスルホニルウレアと組み合わせて投与される。
【０１４７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、メトホルミンなどのビグアナイドと組み合わせて投与される。
【０１４８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、レパグリニドまたはナテグリニドなどのメグリチニド誘導体と組み合わせて投与される。
【０１４９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ミグリトールまたはアカルボースなどのグルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１５０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、シタグリプチンおよびビルダグリプチンなどのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１５１】
降圧剤は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ベータ受容体遮断剤、アルファ受容体遮断剤および利尿剤の群からの化合物を意味すると理解される。
【０１５２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムなどのカルシウム拮抗薬と組み合わせて投与される。
【０１５３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エンブサルタン（embusartan）、オルメサルタンまたはテルミサルタンなどのアンジオテンシンＡＩＩアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１５４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）などのＡＣＥ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１５５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールなどのベータ受容体遮断薬と組み合わせて投与される。
【０１５６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プラゾシンなどのアルファ受容体遮断薬と組み合わせて投与される。
【０１５７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロロメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、グリセロール、イソソルビド、マンニトール、アミロライドまたはトリアムテレンなどの利尿剤と組み合わせて投与される。
【０１５８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンなどのアルドステロンまたは鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１５９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、コニバプタン、トルバプタン、リキシバプタン（lixivaptan）またはＳＲ−１２１４６３などのバソプレシン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１６０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセロール、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１などの有機硝酸塩またはＮＯ供給源と組み合わせて、または、吸入ＮＯと組み合わせて、投与される。
【０１６１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、強心配糖体（ジゴキシン）、ベータ−アドレナリン作動性およびドーパミン作動性アゴニスト、例えば、イソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンおよびドブタミンなどの陽性の変力性化合物と組み合わせて投与される。
【０１６２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、レセルピン、クロニジンもしくはアルファ−メチルドーパなどの交感神経抑制薬（antisympathotonic）と組み合わせて、または、ミノキシジル、ジアゾキシド、ジヒドララジンもしくはヒドララジンなどのカリウムチャネルアゴニストと組み合わせて、または、一酸化窒素を放出する物質、例えば、ニトログリセロールまたはニトロプルシドナトリウムと共に、投与される。
【０１６３】
抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からの化合物を意味するものと理解される。
【０１６４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールなどの血小板凝集阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１６５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ダビガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンなどのトロンビン阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１６６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブなどのＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１６７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、リバロキサバン（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＤＵ−１７６ｂ、アピキサバン、オタミキサバン（otamixaban）、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８などのＸａ因子阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１６８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
【０１６９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、クマリンなどのビタミンＫアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１７０】
本発明に関して、特に好ましいのは、少なくとも１種の本発明による化合物、並びに、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン類）、利尿剤、ベータ受容体遮断薬、有機硝酸塩およびＮＯ供与源、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、アルドステロンおよび鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、バソプレシン受容体アンタゴニスト、血小板凝集阻害剤および抗凝血剤からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む組み合わせ、並びに、上述の障害の処置および／または予防のためのそれらの使用である。
【０１７１】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常、１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および、上述の目的のためのそれらの使用を提供する。
【０１７２】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらを、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、または、インプラントもしくはステントとしてなど、適する方法で投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を、適する投与形で投与できる。
【０１７３】
経口投与に適するのは、先行技術に準じて働き、本発明による化合物を迅速に、かつ／または、改変された形態で放出し、本発明による化合物を結晶形および／または不定形および／または溶解形で含む投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、遅れて溶解するか、または不溶であり、本発明による化合物の放出を制御する被覆を有する錠剤）、口腔中で迅速に溶解するフィルム／オブラートまたは錠剤、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【０１７４】
非経腸投与は、生体吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または、生体吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内に）、行い得る。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の注射または点滴用製剤である。
【０１７５】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入に適する医薬（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー、舌に、舌下にまたは頬側に投与するための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼に投与するための製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、プラスター）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（powders for pouring）、インプラントまたはステントである。
好ましいのは、経口または非経腸投与、特に経口および静脈内投与である。
【０１７６】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で実施できる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色料（例えば、酸化鉄などの無機色素）および香味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
【０１７７】
一般に、非経腸投与の場合、約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を得るために有利であると判明した。経口投与の場合、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１７８】
それにも拘わらず、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なく投与しても十分な場合があり得、一方、上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらを１日に亘って投与される複数の個別投与量に分割するのが好都合であり得る。
【０１７９】
下記の実施例は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
下記の試験および実施例における百分率は、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度は、各場合で体積を基準とする。
【実施例】
【０１８０】
Ａ. 実施例
使用する略号：
【表１】
2011520997.tif 000030
【０１８１】
ＨＰＬＣ、ＬＣ−ＭＳおよびＧＣ−ＭＳの方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Waters (Micromass) Quattro Micro；ＨＰＬＣ装置タイプ：Agilent 1100 Series；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ  20 x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.０１分１００％Ａ（流速２.５ｍｌ）→５.００分１００％Ａ；オーブン：５０℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１８２】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分,２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１８３】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.０１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１８４】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：Instrument: Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity；カラム：Thermo  Hypersil GOLD 1.9μ 50 x 1 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.３３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１８５】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１８６】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 x 4.6 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→７.０分９５％Ｂ→９.０分９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→７.０分２.０ｍｌ／分→９.０分２.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１８７】
方法７（分取ＨＰＬＣ）：カラム：Grom-Sil C18, 10 μm, 250 mm x 30 mm。移動相Ａ：水＋０.１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル。流速：５０ｍｌ／分。プログラム：０−５分：１０％Ｂ；５−３８分：９５％Ｂへグラジエント、ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１８８】
方法８（ＬＣ−ＭＳ）：装置: HPLC Agilent Series 1100を備えたMicromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１８９】
方法９（ＬＣ−ＭＳ）：装置: HPLC Agilent Series 1100を備えたMicromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm。移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１９０】
方法１０（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１９１】
方法１１（ＬＣ−ＭＳ）：MHZ-Q-GEM-1 ＭＳ装置タイプ：Micromass Quattro LCZ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分.２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１９２】
出発物質および中間体：
実施例１Ａ
２−アミノ−４−フェニル−６−スルファニルピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化２９】
2011520997.tif 000031
製造は、ＷＯ０３／０５３４４１の実施例６に記載の通りに実施した。
MS (ESIpos): m/z = 253 [M+H]+
【０１９３】
実施例２Ａ
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−フェニルピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化３０】
2011520997.tif 000032
２−アミノ−４−フェニル−６−スルファニルピリジン−３,５−ジカルボニトリル２ｇ（７.９２７ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＦ１５ｍｌに加え、４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール２.１３ｇ（８.７２０ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム１.９９ｇ（２３.７８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。水を反応混合物に添加し、沈殿した固体を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、高真空下で乾燥させる。これにより、標的化合物３.８７ｇ（理論値の１００％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.14 (s br, 2H), 7.97-7.92 (m, 3H), 7.59-7.50 (m, 7H), 4.64 (s, 2H). 
LC-MS (方法 4): Rt = 1.49 分; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+.
【０１９４】
実施例３Ａ
２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−フェニルピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化３１】
2011520997.tif 000033
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−フェニルピリジン−３,５−ジカルボニトリル９ｇ（１９.７６２ｍｍｏｌ）を、先ず、アセトニトリル２００ｍｌに加え、亜硝酸イソアミル７.９８ｍｌ（５９.２８５ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）７.９７ｇ（５９.２８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で４時間撹拌する。１Ｎ塩酸を混合物に添加し、沈殿した固体を濾過する。それをシリカゲルカラムで精製する（移動相：トルエン）。これにより、標的化合物５.９８ｇ（理論値の６３％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 7.96 (d, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.66-7.62 (m, 5H), 7.57 (d, 2H), 4.78 (s, 2H). 
LC-MS (方法 3): Rt = 2.82 分; MS (ESIpos): m/z = 479 [M+H]+.
【０１９５】
実施例４Ａ
２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化３２】
2011520997.tif 000034
実施例３Ａと同様に、適当な出発物質から製造を実施した。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.93 分; MS (ESIpos): m/z = 539 [M+H]+.
【０１９６】
実施例５Ａ
２−アミノ−６−スルファニル−４−（１,３−チアゾール−５−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化３３】
2011520997.tif 000035
５−チアゾールカルボキシアルデヒド１.１４ｇ（９.５３９ｍｍｏｌ）およびシアノチオアセトアミド１.９１ｇ（１９.０７７ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール２０ｍｌに加え、４−メチルモルホリン２.０９７ｍｌ（１９.０７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で４時間加熱する。次いで、混合物を室温で２０時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルで精製する（移動相：塩化メチレン／メタノール１００：０→１０：１）。生成物を含有する画分を濃縮し、残渣をアセトニトリルでトリチュレートする。固体を濾過し、高真空下で乾燥させる。これにより、標的化合物９２０ｍｇ（理論値の３７％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 9.31 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.50-6.99 (s br, 2H).
LC-MS (方法 2): Rt = 1.29 分; MS (ESIpos): m/z = 260 [M+H]+.
【０１９７】
実施例６Ａ
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（１,３−チアゾール−５−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化３４】
2011520997.tif 000036
２−アミノ−６−スルファニル−４−（１,３−チアゾール−５−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル３７０ｍｇ（１.４２７ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール３８３ｍｇ（１.５７０ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム３５９ｍｇを、ＤＭＦ７ｍｌ中で１時間撹拌する。アセトニトリル１５０ｍｌおよび水１００ｍｌを反応混合物に添加し、沈殿した固体を濾過し、高真空下で乾燥させる。これにより、標的化合物５６９ｍｇ（理論値の８５％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 9.38 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.19-8.03 (s br, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 4.62 (s, 2H).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.67 分; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]+.
【０１９８】
実施例７Ａ
２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（１,３−チアゾール−５−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化３５】
2011520997.tif 000037
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（１,３−チアゾール−５−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル５６９ｍｇ（１.２１８ｍｍｏｌ）を、濃塩酸２０ｍｌに溶解し、混合物を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム２５２ｍｇ（３.６５５ｍｍｏｌ）をこの温度で添加する。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に温め、室温で終夜撹拌する。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水：１０：９０→９５：５）により精製する。これにより、標的化合物４４５ｍｇ（理論値の６８％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 9.49 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 4.78 (s, 2H).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.99 分; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+.
【０１９９】
実施例８Ａ
２−アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メトキシピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化３６】
2011520997.tif 000038
アルゴン下、４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアルデヒド１０ｇ（６０.１７６ｍｍｏｌ）を、メタノール１２５ｍｌに溶解し、マロノニトリル８.１５ｇ（１２３.３６２ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド１９.５０６ｇ（３６１.０５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌する。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をメタノールでトリチュレートし、沈殿した固体を濾過し、高真空下で乾燥させる。これにより、標的化合物５.２ｇ（理論値の２２％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.14-7.80 (s br, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.92 (t, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.75 (q, 2H). 
LC-MS (方法 4): Rt = 0.86 分; MS (ESIpos): m/z = 311 [M+H]+.
【０２００】
実施例９Ａ
２−クロロ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メトキシピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化３７】
2011520997.tif 000039
２−アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メトキシピリジン−３,５−ジカルボニトリル３.３ｇ（１０.６３４ｍｍｏｌ）を、先ず、アセトニトリル３００ｍｌに加え、塩化銅（ＩＩ）８.５７８ｇ（６３.８０６ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソアミル８.５９ｍｌ（６３.８０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。１Ｎ塩酸を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水：１０：９０→９５：５）により精製する。これにより、標的化合物２.１１ｇ（理論値の５８％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 7.60 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.11 (t, 2H), 3.75 (t, 2H). 
LC-MS (方法 2): Rt = 2.13 分; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+.
【０２０１】
実施例１０Ａ
４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−メトキシ−６−スルファニルピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化３８】
2011520997.tif 000040
２−クロロ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メトキシピリジン−３,５−ジカルボニトリル４.０ｇ（１２.１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ１６ｍｌに溶解し、無水硫化ナトリウム１.４２ｇ（１８.２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。水３６ｍｌを添加し、撹拌しながら、溶液をゆっくりと滴下して、５０℃に温めた１Ｍ塩酸６１ｍｌとメタノール２０ｍｌの混合物に添加する。黄色の懸濁液を室温で１時間撹拌し、吸引濾過し、沈殿を水で洗浄し、４５℃で、減圧下で終夜乾燥させる。
収量：３.２７ｇ（理論値の８２％、純度２９％）
LC-MS (方法 6): Rt = 3.27 分 (29.4 Fl%); MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H]+
生成物をさらに精製せずにさらに反応させる。分析のために、少量のサンプルを分取ＨＰＬＣ（方法７）により精製する：
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): d = 7.59-7.48 (m, 2H), 7.20- 7.10 (m, 2H), 4.75-4.35 (br), 4.10 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.65 (t, 2H).
【０２０２】
実施例１１Ａ
２−メルカプト−６−メトキシ−４−フェニルピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化３９】
2011520997.tif 000041
実施例１０Ａと同様に適当な出発物質から製造を実施する。
LC-MS (方法 6): Rt = 5.72 分; MS (ESIneg): m/z = 266 [M-H]+.
【０２０３】
実施例１２Ａ
２−アミノ−６−エトキシ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化４０】
2011520997.tif 000042
４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアルデヒド４０ｇ（２４０.７０５ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール５００ｍｌに加え、マロノニトリル３５.６ｇ（４９３.４４５ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、エタノール中の２１％濃度ナトリウムメトキシド溶液５３９ｍｌ（１４４４.２３２ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。混合物を室温で２４時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をエタノールに溶解し、シリカゲルに吸着させ、シリカゲルで精製する（移動相：塩化メチレン／エタノール２００：１→５０：１）。得られる生成物をエタノール２００ｍｌに懸濁し、水１０００ｍｌを徐々に添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。固体を濾過し、水／エタノール１：１で洗浄し、５０℃で、真空乾燥キャビネット中で乾燥させる。これにより、標的化合物１５.４ｇ（理論値の１９％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.05-7.72 (s br, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.94 (t, 1H), 4.44 (q, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.75 (q, 2H), 1.34 (t, 3H).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.02 分; MS (ESIpos): m/z = 325 [M+H]+.
【０２０４】
実施例１３Ａ
２−クロロ−６−エトキシ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化４１】
2011520997.tif 000043
２−アミノ−６−エトキシ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル１４.８ｇ（４５.６３１ｍｍｏｌ）を、先ず、アセトニトリル８３０ｍｌに加え、亜硝酸イソアミル３２.０７ｇ（２７３.７８５ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）３６.８１ｇ（２７３.７８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で３時間撹拌する。１Ｎ塩酸８００ｍｌを添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をエタノールでトリチュレートし、固体を濾過し、エタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させる。母液は依然として生成物を含有するので、それをシリカゲル３５ｇに吸着させ、シリカゲルカラムで精製する（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１→１：１）。これにより、全部で１１.９ｇ（理論値の７２％）の標的化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 7.59 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.94 (s br, 1H), 4.57 (q, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.76 (t, 2H), 1.41 (t, 3H).
LC-MS (方法 8): Rt = 2.30 分; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H]+.
【０２０５】
実施例１４Ａ
２−エトキシ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−スルファニルピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化４２】
2011520997.tif 000044
２−クロロ−６−エトキシ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル１ｇ（２.９０９ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＦ７.５ｍｌに加え、硫化ナトリウム４５４ｍｇ（５.８１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をアセトニトリルでトリチュレートし、固体を濾過し、高真空下で乾燥させる。これにより、標的化合物２３０ｍｇ（理論値の２４％）を得る。
LC-MS (方法 4): Rt = 0.79 分; MS (ESIpos): m/z = 342 [M+H]+.
【０２０６】
実施例１５Ａ
２−アミノ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化４３】
2011520997.tif 000045
４−ヒドロキシベンズアルデヒド５００ｍｇ（４.０９４ｍｍｏｌ）およびマロノニトリル５５４ｍｇ（８.３９３ｍｍｏｌ）を、先ず、メタノール５ｍｌに加え、メタノール中３０％濃度のナトリウムメトキシド４.４２ｇ（２４.５６５ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、混合物を室温で２時間撹拌する。沈殿した固体を濾過し、メタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させる。これにより、標的化合物６１３ｍｇ（理論値の７６％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 1.33 分; MS (ESIpos): m/z = 267 [M+H]+.
【０２０７】
実施例１６Ａ
２−クロロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化４４】
2011520997.tif 000046
２−アミノ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシピリジン−３,５−ジカルボニトリル７.９８ｇ（１５.２８５ｍｍｏｌ）を、先ず、アセトニトリル１２０ｍｌに加え、亜硝酸イソアミル６.１７５ｍｌ（４５.８５５ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）６.１６５ｇ（４５.８５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。１Ｎ塩酸を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムで精製する（移動相：トルエン／酢酸エチル２：１）。これにより、標的化合物１.３ｇ（理論値の２３％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 10.29 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 4.12 (s, 3H). 
LC-MS (方法 1): Rt = 2.04 分; MS (ESIpos): m/z = 286 [M+H]+.
【０２０８】
実施例１７Ａ
４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシ−６−スルファニルピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化４５】
2011520997.tif 000047
２−クロロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシピリジン−３,５−ジカルボニトリル１.３ｇ（４.５５０ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＦ１０ｍｌに加え、硫化ナトリウム４２６ｍｇ（５.４６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物をさらに精製せずにさらに反応させる。
LC-MS (方法 4): Rt = 0.74 分; MS (ESIpos): m/z = 284 [M+H]+.
【０２０９】
実施例１８Ａ
４−（クロロメチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１,３−チアゾール−２−アミン
【化４６】
2011520997.tif 000048
方法Ａ：１.５時間にわたり、アセトン４８０ｍｌ中の１,３−ジクロロアセトン１６０ｇ（１.２６ｍｏｌ）の温かい溶液を、アセトン６６０ｍｌ中の４−フルオロフェニルチオウレア２０２ｇ（１.１９ｍｏｌ）の懸濁液に量り入れ、混合物を４０℃で４.５時間撹拌し、室温で終夜する。結晶を吸引濾過し、アセトンで洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥させる。
収量：無色結晶３２８ｇ（理論値の９３％）
ＮＭＲによると、得られる生成物は、非脱水中間体４−（クロロメチル）−２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−４−オール約７８％との混合物中の所望の表題化合物約２２％からなる。この生成物をさらに分離せずに、そのままさらに使用する。
【０２１０】
方法Ｂ：１,３−ジクロロアセトン６００ｍｇ（４.７ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニル−チオウレア７６８ｍｇ（４.５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、８０℃で４時間撹拌する。水２００ｍｌを添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、暗色の油状物を得る。この残渣をシリカゲル１５０ｇで、イソヘキサン→イソヘキサン／酢酸エチル（１０：１）を使用してクロマトグラフィーする。生成物をさらに直接使用する。
収量：７１４ｍｇ（理論値の６０％）
LC-MS (方法 5): Rt = 2.14 分; MS (ESIpos): m/z = 243 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.28 (s, 1H);  7.69-7.62 (m, 2H); 7.20-7.12 (m, 2H); 6.94 (s, 1H); 4.67 (s, 2H).
【０２１１】
実施例１９Ａ
４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール
【化４７】
2011520997.tif 000049
ＷＯ０３／０５３４４１の実施例６に記載の通りに製造を実施する。
【０２１２】
実施例２０Ａ
４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール
【化４８】
2011520997.tif 000050
４−クロロベンズアミド１ｇ（６.４３ｍｍｏｌ）を、１,３−ジクロロアセトン（６.４３ｍｍｏｌ）８１６ｍｇと共に、１３５℃で１時間加熱する。混合物を室温に冷却させ、濃硫酸１ｍｌを添加し、混合物を５分間撹拌する。次いで、混合物を氷に注ぎ、沈殿を吸引濾過する（９４６ｍｇ）。この沈殿をシリカゲル１００ｇで、カラムクロマトグラフィーにより、シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１から５：１のグラジエントを使用して精製する。
収量：５３２ｍｇ（理論値の３６％）
LC-MS (方法 5): Rt = 2.35 分; MS (ESIpos): m/z = 228 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.31(s, 1H), 8.0 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 4.75 (s, 2H). 
【０２１３】
実施例２１Ａ
４−（クロロメチル）−２−（３,４−ジフルオロフェニル）−１,３−チアゾール
【化４９】
2011520997.tif 000051
１,３−ジクロロアセトン３.３ｇ（２６ｍｍｏｌ）および３,４−ジフルオロフェニルチオウレア４.５ｇｍｇ（２６ｍｍｏｌ）を、エタノール４５ｍｌ中、還流終夜で沸騰させる。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を２回のシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル４：１およびイソヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製する。
収量：１.９４ｇ（理論値の３０％）
LC-MS (方法 8): Rt = 3.26 分; MS (ESIpos): イオン化なし
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.03-7.94 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.63-7.54 (m, 1H), 4.89 (s, 2H). 
【０２１４】
実施例２２Ａ
４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
【化５０】
2011520997.tif 000052
ＵＳ６,６８９,８８３で中間体Ｈについて記載されている通りに製造を実施する。
【０２１５】
実施例２３Ａ
４−（クロロメチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化５１】
2011520997.tif 000053
実施例２２Ａの化合物１０ｇ（４５.３２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１６０ｍｌに懸濁し、０℃に冷却する。塩化チオニル１６.１８ｇ（１３５.９６ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を室温に温め、室温で終夜撹拌する。次いで、混合物を蒸発により濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させる。
収量：１０ｇ（定量的）
LC-MS (方法 4): Rt = 0.71 分; MS (ESIpos): m/z = 185 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.85-8.78 (m, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 4.90 (s, 2H), 2.83 (d, 3H).
【０２１６】
実施例２４Ａ
４−｛［（６−アミノ−３,５−ジシアノ−４−フェニルピリジン−２−イル）スルファニル］メチル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
【化５２】
2011520997.tif 000054
２−アミノ−４−フェニル−６−スルファニルピリジン−３,５−ジカルボニトリル１ｇ（３.９６ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩０.９６ｇ（４.３６ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム１.３３ｇ（１５.８４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２０ｍｌに溶解し、室温で２時間撹拌する。水５００ｍｌを反応混合物に添加する。沈殿を濾過し、水で洗浄する。
収量：１.４２ｇ（理論値の９０％）
LC-MS (方法 3): Rt = 1.74 分; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (400 MHz) = 8.74 (q, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.30-7.96 (s br, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.58-7.50 (m, 5H), 4.60 (s, 2H), 2.81 (d, 3H).
【０２１７】
実施例２５Ａ
４−｛［（６−クロロ−３,５−ジシアノ−４−フェニルピリジン−２−イル）チオ］メチル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
【化５３】
2011520997.tif 000055
実施例２４Ａの化合物１.４２ｇ（３.５５ｍｍｏｌ）を、先ず、アセトニトリル３０ｍｌに加え、亜硝酸イソペンチル０.９６ｍｌ（７.１０ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）０.９５ｇ（７.１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で５時間撹拌する。もう一度、同量の塩化銅（ＩＩ）を添加し、混合物を６０℃で終夜撹拌する。１Ｎ塩酸７ｍｌを添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する（０.１％ＴＦＡを添加する）。
収量：１.３１ｇ（理論値の８７％）
LC-MS (方法 2): Rt = 2.46 分; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+.
【０２１８】
実施例２６Ａ
４−｛［（４Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝ベンゼンカルボアルデヒド
【化５４】
2011520997.tif 000056
ｐ−メトキシベンズアルデヒド２ｇ（１６.３８ｍｍｏｌ）を、（４Ｓ）−４−（クロロメチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン３.７ｇ（２４.５７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１５.８ｇ（１１４.６４ｍｍｏｌ）と共に、ＤＭＦ１０ｍｌ中、１３０℃で終夜撹拌する。次いで、混合物を水に添加し、塩化メチレンで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラム（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）により精製する。これにより、標的化合物２.４２ｇ（理論値の６１％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 9.87 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 4.47-4.41 (m, 1H), 4.19-4.15 (m, 1H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.79-3.75 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
LC-MS (方法 4): Rt = 1.00 分; MS (ESIpos): m/z = 237 [M+H]+.
【０２１９】
実施例２７Ａ
２−アミノ−４−（４−｛［（４Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−６−メトキシピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化５５】
2011520997.tif 000057
４−｛［（４Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝ベンゼンカルボアルデヒド１.２ｇ（５.０８ｍｍｏｌ）およびマロノニトリル６８８ｍｇ（１０.４１ｍｍｏｌ）を、先ず、メタノール１０ｍｌに加え、ナトリウムメトキシド（濃度３０％、メタノールに溶解）１.６５ｇ（３０.４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。沈殿した固体を濾過し、メタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させる。これにより、標的化合物４５１ｍｇ（理論値の２３％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 7.92 (s, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 4.47-4.41 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.80-3.75 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.19 分; MS (ESIpos): m/z = 381 [M+H]+.
【０２２０】
実施例２８Ａ
２−クロロ−４−（４−｛［（２Ｓ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）−６−メトキシピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化５６】
2011520997.tif 000058
２−アミノ−４−（４−｛［（４Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−６−メトキシピリジン−３,５−ジカルボニトリル４５０ｍｇ（１.１８ｍｍｏｌ）を、亜硝酸イソアミル４７８μｌ（３.５５ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）４７７ｍｇ（３.５５ｍｍｏｌ）と共に、アセトニトリル１０ｍｌ中、６５℃で４時間撹拌する。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水：１０：９０→９５：５）により精製する。これにより、標的化合物２０２ｍｇ（理論値の４４％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 7.59 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.09 (d, 1H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.47 (d, 2H).
LC-MS (方法 4): Rt = 1.02 分; MS (ESIneg): m/z = 340 [M-H-H2O]+.
【０２２１】
実施例２９Ａ
４−（４−｛［（２Ｓ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）−２−メトキシ−６−スルファニルピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化５７】
2011520997.tif 000059
２−クロロ−４−（４−｛［（２Ｓ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）−６−メトキシピリジン−３,５−ジカルボニトリル１００ｍｇ（０.２７８ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＦ５ｍｌに加え、硫化ナトリウム２６ｍｇ（０.３３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌する。反応混合物をさらに精製せずにさらに反応させる。
LC-MS (方法 4): Rt = 0.69 分; MS (ESIpos): m/z = 358 [M+H]+.
【０２２２】
実施例３０Ａ
［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メタノール
【化５８】
2011520997.tif 000060
４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール６ｇ（２６.３０７ｍｍｏｌ）を、還流下、０.１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５２６ｍｌ（５２.６１３ｍｍｏｌ）中で３時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、沈殿した固体を濾過し、０.１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物４.７９ｇ（理論値の８５％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 0.94 分; MS (ESIpos): m/z = 210 [M+H]+.
【０２２３】
実施例：
実施例１
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−フェニル−６−プロポキシピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化５９】
2011520997.tif 000061
１−プロパノール３７μｌ（０.５０１ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＦ２ｍｌに加え、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２０ｍｇ（０.１８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌し、その後、ＤＭＦ２ｍｌに溶解した２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−フェニルピリジン−３,５−ジカルボニトリル１００ｍｇ（０.１６７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水：１０：９０→９５：５、０.１％ＴＦＡを添加する）により精製する。これにより、標的化合物１３ｍｇ（理論値の１５％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 7.95 (d, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 7H), 4.79 (s, 2H), 4.53 (t, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H), 0.93 (t, 3H). 
LC-MS (方法 1): Rt = 3.07 分; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]+.
【０２２４】
実施例２
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４−フェニルピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化６０】
2011520997.tif 000062
１,３−プロパンジオール６８μｌ（０.９３９ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＦ２ｍｌに加え、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３８ｍｇ（０.３４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌し、その後、ＤＭＦ２ｍｌに溶解した２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−フェニルピリジン−３,５−ジカルボニトリル１５０ｍｇ（０.３１３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水：１０：９０→９５：５、０.１％ＴＦＡを添加する）により精製する。これにより、標的化合物９８ｍｇ（理論値の５９％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 7.96 (d, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 7H), 4.78 (s, 2H), 4.68 (t, 2H), 3.55 (t, 2H), 1.94-1.87 (m, 2H). 
LC-MS (方法 2): Rt = 2.90 分; MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]+.
【０２２５】
実施例３
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化６１】
2011520997.tif 000063
実施例２と同様に、実施例４Ａから製造を実施する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 7.97 (d, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.60-7.52 (m, 4H), 7.15 (d, 2H), 4.91 (br s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.70-4.58 (m, 3H), 4.09 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.54 (t, 2H), 1.90 (五重線, 2H).
LC-MS (方法 4): Rt = 1.36 分; MS (ESIpos): m/z = 579 [M+H]+.
【０２２６】
実施例４
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（２−メチルプロポキシ）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化６２】
2011520997.tif 000064
実施例２と同様に、実施例４Ａから製造を実施する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 7.97 (d, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.61-7.53 (m, 4H), 7.15 (d, 2H), 4.92 (t, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.30 (d, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.74 (q, 2H), 2.05 (七重線, 1H), 0.91 (d, 6H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.76 分; MS (ESIpos): m/z = 577 [M+H]+.
【０２２７】
実施例５
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−［（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ］−４−フェニルピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化６３】
2011520997.tif 000065
３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピロリジン２５μｌ（０.２２９ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ０.５ｍｌに加え、混合物を０℃に冷却し、ホスファゼン塩基Ｐ（４）−ｔ−Ｂｕ（１Ｍ、ＴＨＦ中）２４９μｌ（０.２４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をこの温度で１０分間撹拌する。次いで、実施例３Ａの化合物１２０ｍｇ（０.２０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（０.１５％塩酸の添加）により精製する。これにより、純粋でない標的化合物３８ｍｇを得る。これをジクロロメタンに溶解し、１Ｎ塩酸で２回、水で１回、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、有機相をロータリーエバポレーターで濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０.１５％塩酸の添加）によりもう一度精製する。
収量：７ｍｇ（理論値の６％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 10.40 (br s, 1H),  7.98 (d, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.65-7.58 (m, 7H), 5.96-5.87 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.10-3.83 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.58-3.42 (m, 1H), 3.30-3.09 (m, 1H), 2.89 (d, 3H), 2.44-2.18 (m, 2H). 
LC-MS (方法 2): Rt = 2.00 分; MS (ESIpos): m/z = 544 [M+H]+.
【０２２８】
実施例６
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４−（１,３−チアゾール−５−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化６４】
2011520997.tif 000066
１,３−プロパンジオール３０μｌ（０.４１９ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＦ２ｍｌに加え、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１８ｍｇ（０.１５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌し、その後、ＤＭＦ２ｍｌに溶解した２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（１,３−チアゾール−５−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル７５ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水：１０：９０→９５：５）により精製する。これにより、標的化合物１１ｍｇ（理論値の１５％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 9.45 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.68 (t, 2H), 4.64 (t, 1H), 3.53 (q, 2H), 1.93-1.87 (m, 2H). 
LC-MS (方法 3): Rt = 2.22 分; MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]+.
【０２２９】
実施例７
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メトキシピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化６５】
2011520997.tif 000067
４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−メトキシ−６−スルファニルピリジン−３,５−ジカルボニトリル４００ｍｇ（１.２２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ８ｍｌ中の４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール３０６ｍｇ（１.３４４ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム４１０ｍｇ（４.８８８ｍｍｏｌ）と共に、室温で終夜撹拌する。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水：１０：９０→９５：５）により精製する。これにより、標的化合物１０.４ｍｇ（理論値の１.６％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.21 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 4.87 (t, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 3.75 (m, 2H). 
LC-MS (方法 4): Rt = 1.39 分; MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]+.
【０２３０】
実施例８
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メトキシピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化６６】
2011520997.tif 000068
４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−メトキシ−６−スルファニルピリジン−３,５−ジカルボニトリル２.０９５ｇ（６.３９９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５０ｍｌ中の４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール１.８７５ｇ（７.６７９ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム１.６１３ｇ（１９.１９７ｍｍｏｌ）と共に、室温で終夜撹拌する。水およびメタノールを添加し、反応混合物を超音波浴中に２分間置く。白色固体が沈殿し、それを濾過し、メタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させる。母液を元の体積の半分に濃縮し、３０分間冷蔵庫に置く。沈殿した固体を濾過し、メタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させる。２つの沈殿した固体を合わせ、全部で２.９８ｇ（理論値の８５％）の標的化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 7.95 (d, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.63-7.53 (m, 4H), 7.15 (d, 2H), 4.93 (s br, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 3.75 (t br, 2H). 
LC-MS (方法 3): Rt = 2.45 分; MS (ESIpos): m/z = 535 [M+H]+.
【０２３１】
実施例９
３−［（｛３,５−ジシアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メトキシピリジン−２−イル｝チオ）メチル］安息香酸
【化６７】
2011520997.tif 000069
実施例１０Ａの化合物５０ｍｇ（０.１５３ｍｍｏｌ）を、３−（クロロメチル）安息香酸２９ｍｇ（０.１６８ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム３８.５ｍｇ（０.４５８ｍｍｏｌ）と共に、ＤＭＦ０.６ｍｌ中、室温で２時間撹拌する。水を添加し、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（０.１５％塩酸を添加する）により精製する。
収量：２８ｍｇ（理論値の３９％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 13.05 (s br, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.50 (t, 1H), 7.13 (d, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 3.80 (br s, 1H), 3.74 (t, 2H). 
LC-MS (方法 9): Rt = 3.28 分; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+.
【０２３２】
実施例１０
３−｛［（３,５−ジシアノ−６−メトキシ−４−フェニルピリジン−２−イル）チオ］メチル｝安息香酸
【化６８】
2011520997.tif 000070
実施例１１Ａの化合物７５ｍｇ（０.１７７ｍｍｏｌ）を、３−（クロロメチル）安息香酸３３ｍｇ（０.１９４ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム４４.５ｍｇ（０.５３０ｍｍｏｌ）と共に、ＤＭＦ１.０ｍｌ中で、室温で終夜撹拌する。水を添加し、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（０.１５％塩酸を添加する）により精製する。
収量：６７ｍｇ（理論値の９４％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 13.08 (s br, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.62-7.56 (m, 5H), 7.50 (t, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.19 (s, 3H).
LC-MS (方法 10): Rt = 3.50 分; MS (ESIpos): m/z = 402 [M+H]+.
【０２３３】
実施例１１
４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−メトキシ−６−［（３−メトキシベンジル）スルファニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化６９】
2011520997.tif 000071
４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−メトキシ−６−スルファニルピリジン−３,５−ジカルボニトリル７５ｍｇ（０.２２９ｍｍｏｌ）を、３−メトキシ臭化ベンジル３６μｌ（０.２５３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム５２ｍｇ（０.３８０ｍｍｏｌ）と共に、ＤＭＦ１ｍｌ中、室温で終夜撹拌する。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水：１０：９０→９５：５、０.１％ギ酸を添加する）により精製する。これにより、標的化合物１６ｍｇ（理論値の５６％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 7.56 (d, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.07-7.06 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 4.95 (t, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.10 (t, 2H), 3.75 (m, 2H). 
LC-MS (方法 5): Rt = 2.39 分; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+.
【０２３４】
実施例１２
４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−メトキシ−６−［（ピリジン−３−イルメチル）スルファニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化７０】
2011520997.tif 000072
２−クロロ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メトキシピリジン−３,５−ジカルボニトリル４９４ｍｇ（１.５ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＦ５ｍｌに加え、硫化ナトリウム１４０ｍｇ（１.８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌する。次いで、炭酸カリウム３１１ｍｇ（２.２５ｍｍｏｌ）および塩化３−ピコリル塩酸塩３０７ｍｇ（１.８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を４５℃で終夜撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水：１０：９０→９５：５、０.１％ギ酸を添加する）により精製する。これにより、標的化合物２５５ｍｇ（理論値の４０％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.71 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.14 (d, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.10 (t, 2H), 3.75 (m, 2H). 
LC-MS (方法 5): Rt = 1.63 分; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+.
【０２３５】
実施例１３
２−［（｛２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１,３−チアゾール−４−イル｝メチル）スルファニル］−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メトキシピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化７１】
2011520997.tif 000073
４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−メトキシ−６−スルファニルピリジン−３,５−ジカルボニトリル１２２ｍｇ（０.３７１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３ｍｌおよびエタノール１ｍｌに溶解し、実施例１８Ａ（方法Ａ）の化合物１１８ｍｇ（０.３９７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１３０ｍｇ（０.９４ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム２０ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で終夜撹拌する。５Ｎ酢酸０.４ｍｌの添加後、生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水：１０：９０→９５：５、０.１％ギ酸を添加する）により精製する。これにより、標的化合物５９ｍｇ（理論値の３０％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 10.27 (s, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.12 (t, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.93 (t, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 3.74 (q, 2H). 
LC-MS (方法 5): Rt = 2.42 分; MS (ESIpos): m/z = 534[M+H]+.
【０２３６】
実施例１４
２−（｛［２−（３,４−ジフルオロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メトキシピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化７２】
2011520997.tif 000074
２−クロロ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メトキシピリジン−３,５−ジカルボニトリル３６ｍｇ（０.１１１ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＦ１ｍｌに加え、４−（クロロメチル）−２−（３,４−ジフルオロフェニル）−１,３−チアゾール３４ｍｇ（０.１３８ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム２８ｍｇ（０.３３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水：１０：９０→９５：５、０.１％ギ酸を添加する）により精製する。これにより、標的化合物３３ｍｇ（理論値の４８％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 7.99-7.95 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.15 (d, 2H), 4.93 (t, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 3.75 (q, 2H). 
LC-MS (方法 11): Rt = 2.80 分; MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]+.
【０２３７】
実施例１５
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−エトキシ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化７３】
2011520997.tif 000075
２−エトキシ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−スルファニルピリジン−３,５−ジカルボニトリル１００ｍｇ（０.２９３ｍｍｏｌ）を、４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール７３ｍｇ（０.３２２ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム９８ｍｇ（１.１７２ｍｍｏｌ）と共に、ＤＭＦ２ｍｌ中、室温で終夜撹拌する。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水：１０：９０→９５：５）により精製する。これにより、標的化合物４１.５ｍｇ（理論値の２６％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.23 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 4.92 (s, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 1.38 (m, 3H).
LC-MS (方法 4): Rt = 1.45 分; MS (ESIpos): m/z = 533 [M+H]+.
【０２３８】
実施例１６
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−エトキシ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化７４】
2011520997.tif 000076
２−エトキシ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−スルファニルピリジン−３,５−ジカルボニトリル１００ｍｇ（０.２９３ｍｍｏｌ）を、４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール７８ｍｇ（０.３２２ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム９８ｍｇ（１.１７２ｍｍｏｌ）と共に、ＤＭＦ２ｍｌ中、室温で終夜撹拌する。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水：１０：９０→９５：５）により精製する。これにより、標的化合物７７ｍｇ（理論値の４７％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 7.95 (d, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 4.92 (t, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.63 (q, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.75 (q, 2H), 1.34 (t, 3H).
LC-MS (方法 4): Rt = 1.51 分; MS (ESIpos): m/z = 549 [M+H]+.
【０２３９】
実施例１７
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化７５】
2011520997.tif 000077
４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシ−６−スルファニルピリジン−３,５−ジカルボニトリル６４ｍｇ（０.２２４ｍｍｏｌ）を、４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール８８ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム５７ｍｇ（０.６７２ｍｍｏｌ）と共に、ＤＭＦ２ｍｌ中、室温で終夜撹拌する。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水：１０：９０→９５：５、０.１％ＴＦＡを添加する）により精製する。これにより、標的化合物４４ｍｇ（理論値の４１％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 10.2 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.20 (s, 3H).
LC-MS (方法 4): Rt = 1.43 分; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+.
【０２４０】
実施例１８
４−（｛［３,５−ジシアノ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−フェニルピリジン−２−イル］チオ｝メチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
【化７６】
2011520997.tif 000078
１,２−エタンジオール２２ｍｇ（０.３５７ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＦ０.５ｍｌに加え、水素化ナトリウム４.８ｍｇ（０.１７９ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１５分後、実施例２５Ａの化合物５０ｍｇ（０.１１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１５℃で終夜撹拌する。冷却後、反応溶液を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１９ｍｇ（理論値の２８％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.79 (q, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.70-7.58 (m, 6H), 4.69 (br s, 1H), 4.56 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 2.82 (d, 3H).
LC-MS (方法 1): Rt = 1.95 分; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+.
【０２４１】
表１に挙げる実施例は、適当な出発物質から、実施例１８と同様に製造し、その後精製する：
表１：
【表２】
2011520997.tif 000079
【０２４２】
実施例２１
ギ酸４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）スルファニル］−６−メトキシピリジン−３,５−ジカルボニトリル（１：１）
【化７７】
2011520997.tif 000080
この化合物は、実施例１４の手順と同様に、２−クロロ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メトキシピリジン−３,５−ジカルボニトリルおよび４−クロロメチルイミダゾールから製造する。
収量３.８ｍｇ（理論値の７％）
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): d = 8.12 (s, 1H) 7.61 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.18-7.00 (m, 3H), 4.92 (t, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 4,20 (s, 3H) 4.10 (t, 2H), 3.73 (q, 2H). 
LC-MS (方法 11): Rt = 2.24 分; MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H]+.
【０２４３】
実施例２２
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（４−｛［（２Ｓ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）−６−メトキシピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化７８】
2011520997.tif 000081
実施例２９Ａの溶液を、４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール７５ｍｇ（０.３０６ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム９３ｍｇ（１.１１２ｍｍｏｌ）と共に、室温で終夜撹拌する。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水：１０：９０→９５：５、０.１％ＴＦＡを添加する）により精製する。これにより、標的化合物３３ｍｇ（２工程にわたる理論値の２０％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 7.95 (d, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.57 (dd, 4H), 7.14 (d, 2H), 5.05 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.70 (t, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.12-4.08 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.46 (t, 2H). 
LC-MS (方法 4): Rt = 1.41 分; MS (ESIpos): m/z = 565 [M+H]+.
【０２４４】
実施例２３
２−｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メトキシピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化７９】
2011520997.tif 000082
［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メタノール１９０ｍｇ（０.９１０ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＦ２ｍｌに加え、カリウム２−メチルプロパン−２−オキシド３７ｍｇ（０.３３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌する。次いで、ＤＭＦ１ｍｌに溶解した２−クロロ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メトキシピリジン−３,５−ジカルボニトリル１００ｍｇ（０.３０３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水：１０：９０→９５：５、０.１％ＴＦＡを添加する）により単離する。これにより、標的化合物３１ｍｇ（理論値の２０％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.44 (s, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 3.75 (t, 2H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.23 分; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]+.
【０２４５】
Ｂ. 薬理および生理活性の評価
本発明による化合物の薬理および生理活性は、以下のアッセイで立証できる：
Ｂ−１. 遺伝子発現によるアデノシンアゴニズムの間接的測定
ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣（Chinese Hamster Ovary））永久株の細胞を、アデノシン受容体サブタイプＡ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂのｃＤＮＡで安定に形質移入する。アデノシンＡ１受容体は、Ｇｉタンパク質によりアデニル酸シクラーゼと共役し、一方、アデノシンＡ２ａおよびＡ２ｂ受容体は、Ｇｓタンパク質により共役する。これに対応して、細胞におけるｃＡＭＰの形成は、各々、阻害または刺激される。その後、ルシフェラーゼの発現は、ｃＡＭＰ依存性プロモーターにより調節される。高い感度および再現性、低い変動性およびロボットシステムでの実施に対する良好な適合性を目的として、細胞密度、増殖期間および試験のインキュベーションの期間、フォルスコリン濃度および培地組成などのいくつかの試験パラメーターを変更することにより、ルシフェラーゼ試験を最適化する。以下の試験プロトコールを、細胞を薬理的に特徴解析するために、そして、ロボットに補助される物質のスクリーニングのために使用する：
【０２４６】
保存培養物を、３７℃で、５％ＣＯ２下で、１０％ＦＣＳ（ウシ胎児血清）を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中、各場合で２、３日後に１：１０に分けて増殖させる。試験培養物を細胞２０００個／ウェルで３８４ウェルのプレートに播き、３７℃で約４８時間増殖させる。次いで、培地を、生理的塩化ナトリウム溶液（１３０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、２ｍＭ塩化カルシウム、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ塩化マグネシウム六水和物、５ｍＭ重炭酸ナトリウム、ｐＨ７.４）で置き換える。ＤＭＳＯに溶解した被験物質を、５ｘ１０−１１Ｍないし３ｘ１０−６Ｍ（最終濃度）の連続希釈で、試験培養物にピペットで加える（試験混合物中のＤＭＳＯの最大最終濃度：０.５％）。１０分後、フォルスコリンをＡ１の細胞に添加し、その後、全ての培養物を３７℃で４時間インキュベートする。その後、溶解剤（３０ｍＭリン酸水素二ナトリウム、１０％グリセロール、３％ＴｒｉｔｏｎＸ１００、２５ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ、２ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ｐＨ７.８）５０％およびルシフェラーゼ基質溶液（２.５ｍＭ ＡＴＰ、０.５ｍＭルシフェリン、０.１ｍＭ補酵素Ａ、１０ｍＭトリシン、１.３５ｍＭ硫酸マグネシウム、１５ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ７.８）５０％からなる溶液３５μｌを試験培養物に添加し、それを約１分間振盪し、カメラシステムを使用してルシフェラーゼ活性を測定する。ＥＣ５０値、即ち、各々、Ａ１細胞の場合、ルシフェラーゼ応答の５０％が阻害され、Ａ２ｂおよびＡ２ａ細胞の場合、対応する物質による最大刺激の５０％が達成される濃度を決定する。全てのアデノシン受容体サブタイプに高い親和性で結合し、アゴニスト的効果を有するアデノシン類似化合物ＮＥＣＡ（５−Ｎ−エチルカルボキシアミドアデノシン）を、これらの実験において参照化合物として使用する［Klotz, K.N., Hessling, J., Hegler, J., Owman, C., Kull, B., Fredholm, B.B., Lohse, M.J., "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells", Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 357 (1998), 1-9)。
【０２４７】
下表１は、アデノシンＡ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂ受容体サブタイプの受容体刺激について、代表的実施例のＥＣ５０値を列挙する：
表６
【表３】
2011520997.tif 000083
【０２４８】
Ｂ−２. 単離した血管での研究
麻酔したラットの尾動脈を切り取り、単離された血管を測定するための常套の器具に載せる。加熱浴中で血管を灌流し、フェニレフリンを使用して収縮させる。収縮の程度を、収縮測定装置を使用して測定する。予め収縮させた血管に試験物質を添加し、血管の収縮の減少を測定する。収縮の減少は、血管の拡張に対応する。血管の収縮が５０％まで減少する濃度を、試験物質の弛緩特性に関するＥＣ５０値として示す。
【０２４９】
Ｂ−３. 覚醒しているラットの血圧および心拍数の測定
様々な投与量の試験物質を、血圧および心拍数の両方を永続的に測定できる内部の伝達装置（血行動態パラメーターの遠隔測定モニタリング）を保有する、覚醒しているＳＨＲラット（自然発症高血圧ラット）に経口投与する。次いで、血圧、心拍数およびそれらの変化を２４時間にわたり記録する。
【０２５０】
Ｂ−４. 覚醒しているマーモセットの血圧および心拍数の測定
様々な濃度の試験物質を、血圧および心拍数の両方を永続的に測定できる内部の伝達装置（血行動態パラメーターの遠隔測定モニタリング）を保有する、覚醒しているマーモセットに経口投与する。次いで、血圧、心拍数およびそれらの変化を６−２４時間にわたり記録する。
【０２５１】
Ｂ−５. 遺伝子発現によるアデノシン拮抗作用の間接的測定
永久株ＣＨＯ Ｋ１（チャイニーズハムスター卵巣）の細胞を、レポーターコンストラクト（ＣＲＥルシフェラーゼ）およびアデノシン受容体サブタイプＡ２ａまたはＡ２ｂのｃＤＮＡで安定に形質移入する。Ａ２ａまたはＡ２ｂ受容体は、Ｇαｓタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼと共役する。受容体活性化を介して、アデニル酸シクラーゼが活性化され、かくして細胞内のｃＡＭＰレベルが上昇する。レポーターコンストラクト（ｃＡＭＰ依存的プロモーター）を介して、ｃＡＭＰレベルの変化はルシフェラーゼ発現と連動する。
【０２５２】
アデノシン受容体サブタイプＡ１に対するアデノシン拮抗作用の測定のために、もう一度ＣＨＯ Ｋ１細胞に安定に形質移入するが、今回は、Ｃａ２＋感受性レポーターコンストラクト（ＮＦＡＴ−ＴＡ−Ｌｕｃ；Clontech）およびＡ１−Ｇα１６融合コンストラクトで形質移入する。この受容体キメラは、天然のＡ１受容体（Ｇαｉ共役）と対照的に、ホスホリパーゼＣと共役する。ここで、ルシフェラーゼは、細胞質Ｃａ２＋濃度に応じて発現される。
【０２５３】
この永久細胞株を、ＤＭＥＭ／Ｆ１２（Cat.No. BE04-687Q; BioWhittaker）中、１０％ＦＣＳ（ウシ胎児血清）および様々な添加物（２０ｍｌ／ｌ １Ｍ ＨＥＰＥＳ（Cat.No. 15630; Gibco）、２０ｍｌ／ｌ GlutaMAX (Cat.No. 35050-038, Gibco)、１４ｍｌ／ｌ ＭＥＭピルビン酸ナトリウム（Cat.No. 11360-039; Gibco）１０ｍｌ／ｌ PenStrep (Cat.No. 15070-063; Gibco））と共に、３７℃で、５％二酸化炭素下で培養し、週に２回植え継ぐ。
【０２５４】
３８４ウェルプレート形式で試験するために、細胞２０００個／ウェルで、２５μｌ／ウェルの播種培地中に細胞を播き、３７℃で、５％二酸化炭素下で、物質を試験するまで培養する。物質の試験の２４時間前に、Ａ２ａおよびＡ２ｂ細胞を、添加物と５％ＦＣＳを含む培地に播く。Ａ２ａ細胞に使用するベースの培地はＤＭＥＭ／Ｆ１２であり、Ａ２ｂ細胞に使用するベースの培地は、OptiMEM (Cat.No. 31985-047; Gibco）である。Ａ１−Ｇα１６細胞を、物質の試験の４８時間前に、２.５％透析ＦＣＳおよび添加物を含む OptiMEM 中に播く。試験当日に、物質の添加に先立ち、培地を２ｍＭ塩化カルシウムおよび０.１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含む Cafty バッファー（Cat. No. T21-154; PAA）２５μｌで置き換える。２ｍＭ塩化カルシウムおよび０.１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含む Cafty バッファー中の希釈系列および適するアゴニスト濃度を、ＤＭＳＯに溶解した試験物質から調製する。物質を最終濃度５ｘ１０−５Ｍないし２.５６ｘ１０−１１Ｍで試験培養物にピペットで加え、その際、細胞上のＤＭＳＯ含有量は０.５％を超えるべきではない。ＥＣ５０濃度にほぼ相当する最終濃度３０ｎＭのＮＥＣＡ（５−Ｎ−エチル−カルボキサミドアデノシン）を、Ａ２ａおよびＡ２ｂ細胞のアゴニストとして使用する。ＥＣ７５濃度にほぼ相当する２５ｎＭ ＣＰＡ（Ｎ６−シクロペンチルアデノシン）を、Ａ１−Ｇα１６細胞のアゴニストとして使用する。物質の添加後、細胞のプレートを３−４時間３７℃で５％二酸化炭素下でインキュベートする。次いで、５０％溶解剤（３０ｎＭリン酸水素二ナトリウム、１０％グリセロール、３％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、２５ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ、２ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ｐＨ７.８）および５０％のルシフェラーゼ基質溶液（２.５ｍＭ ＡＴＰ、０.５ｍＭルシフェリン、０.１ｍＭ補酵素Ａ、１０ｍＭトリシン、１.３５ｍＭ硫酸マグネシウム、１５ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ７.８）からなる溶液２５μｌを測定前に直接細胞に添加する。ルシフェラーゼ活性を発光リーダーで検出する。ＩＣ５０値、即ち、各アゴニストによりもたらされるルシフェラーゼ応答が５０％まで阻害される濃度を決定する。Ａ２ａおよびＡ２ｂ細胞にはＺＭ２４１３８５を、そして、Ａ１−Ｇα１６細胞にはＤＰＣＰＸ（１,３−ジプロピル−８−シクロペンチルキサンチン）を、参照アンタゴニストとして使用する。
【０２５５】
Ｂ−６. 静脈内および経口投与後の薬物動態学的パラメーターの測定
被験物質を液剤として動物（例えば、マウス、ラット、イヌ）に静脈内投与し、経口投与は液剤または懸濁剤として胃管栄養法により行う。物質の投与後、所定の時間に血液を動物から取り、ヘパリン処理し、次いでそこから遠心分離により血漿を得る。物質を血漿中でＬＣ／ＭＳ−ＭＳにより分析的に定量する。かくして判明した血漿濃度／時間経過を使用して、ＡＵＣ（濃度−時間曲線の下の面積）、Ｃｍａｘ（最大血漿濃度）、Ｔ１／２（半減期）およびＣＬ（クリアランス）などの薬物動態学的パラメーターを、有効な薬物動態学のコンピュータープログラムを利用して算出する。
【０２５６】
Ｂ−７. 溶解度の測定
必要な試薬：
・ＰＢＳバッファーｐＨ６.５：ＮａＣｌ ｐ.ａ.（例えば、Merck より、Art. No. 1.06404.1000）９０.００ｇ、ＫＨ２ＰＯ４ ｐ.ａ.（例えば、Merck より、Art. No. 1.04873.1000）１３.６１ｇおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（例えば、Bernd Kraft GmbH より、Art. No. 01030.4000）８３.３５ｇを、１ｌのメスフラスコ中に量り入れ、フラスコを蒸留水で満たして１ｌとし、混合物を１時間撹拌する。次いで、１Ｎ塩酸（例えば、Merckより、Art. No. 1.09057.1000）を使用して、ｐＨを６.５に調節する。
・ＰＥＧ／水溶液（７０：３０ｖ／ｖ）：ポリエチレングリコール４００（例えば、Merck より、Art. No. 8.17003.1000）７０ｍｌおよび蒸留水３０ｍｌを、１００ｍｌのメスフラスコ中でホモジナイズする。
・ＰＥＧ／ＰＢＳバッファーｐＨ６.５（２０：８０ｖ／ｖ）：ポリエチレングリコール４００（例えば、Merckより、Art. No. 8.17003.1000）２０ｍｌおよびＰＢＳバッファー（ｐＨ６.５）８０ｍｌを、１００ｍｌのメスフラスコ中でホモジナイズする。
・ジメチルスルホキシド（例えば、Bakerより、Art. No. 7157.2500)
・蒸留水。
【０２５７】
出発溶液（原液）の調製：
少なくとも４ｍｇの試験物質を、適合するスクリューキャップおよびセプタムを有する広口の１０ｍｍスクリューＶ型バイアル（Glastechnik Graefenroda GmbH より、Art. No. 8004-WM-H/V15μ）に正確に量り入れ、ピペット操作用ロボット中で、ＤＭＳＯを５０ｍｇ／ｍｌの濃度まで添加し、混合物を１０分間振盪する。
【０２５８】
較正溶液の調製：
較正溶液用の出発溶液（原液）の調製：ピペット操作用ロボットを利用して、原液１０μｌを、マイクロタイタープレートに移し、ＤＭＳＯで６００μｇ／ｍｌの濃度とする。全てが溶解するまで、サンプルを振盪する。
較正溶液１（２０μｇ／ｍｌ）：ＤＭＳＯ１０００μｌを原液３４.４μｌに添加し、混合物をホモジナイズする。
較正溶液２（２.５μｇ／ｍｌ）：ＤＭＳＯ７００μｌを１００μｌの較正溶液１に添加し、混合物をホモジナイズする。
【０２５９】
サンプル溶液の調製：
ＰＢＳバッファー（ｐＨ６.５）中で５ｇ／ｌまでの溶解度のためのサンプル溶液：原液１０μｌをマイクロタイタープレートに移し、ＰＢＳバッファー（ｐＨ６.５）１０００μｌを添加する。
ＰＥＧ／水（７０：３０）中で５ｇ／ｌまでの溶解度のためのサンプル溶液：原液１０μｌをマイクロタイタープレートに移し、ＰＥＧ／水（７０：３０）１０００μｌを添加する。
ＰＥＧ／ＰＢＳバッファーｐＨ６.５（２０：８０）中で５ｇ／ｌまでの溶解度のためのサンプル溶液：原液１０μｌをマイクロタイタープレートに移し、ＰＥＧ／ＰＢＳバッファーｐＨ６.５（２０：８０）１０００μｌを添加する。
【０２６０】
実施：
かくして調製されたサンプル溶液を、１４００ｒｐｍで、温度調節可能な振盪機（例えば、互換性ブロック Art. No. 5362.000.019 を備えた Eppendorf Thermomixer comfort Art. No. 5355 000.011）で、２０℃で２４時間振盪する。これらの溶液から各１８０μｌを取り、Beckman Polyallomer Centrifuge Tubes (Art. No. 343621）に移す。これらの溶液を約２２３０００ｘｇで１時間遠心分離する（例えば Beckman Optima L-90K Ultracentrifuge、Type 42.2 Ti Rotor を用いて、４２０００ｒｐｍで）。各サンプル溶液から、上清１００μｌを取り、ＤＭＳＯで１：５および１：１００に希釈する。各希釈物から、サンプルをＨＰＬＣ分析に適する容器に移す。
【０２６１】
分析：
サンプルをＲＰ−ＨＰＬＣにより分析する。ＤＭＳＯ中の試験化合物の２点較正曲線を使用して定量を実施する。溶解度をｍｇ／ｌで表示する。分析順序：１）較正溶液２.５ｍｇ／ｍｌ；２）較正溶液２０μｇ／ｍｌ；３）サンプル溶液１：５；４）サンプル溶液１：１００。
【０２６２】
酸用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（G1315A）、定量ポンプ（G1311A）、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置（G1322A）およびカラムサーモスタット（G1316A）を備えた Agilent 1100；カラム：Phenomenex Gemini C18, 50 mm x 2 mm, 5 μ；温度：４０℃；移動相Ａ：水／リン酸ｐＨ２；移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分８５％Ａ、１５％Ｂ；勾配：０.５−３分１０％Ａ、９０％Ｂ；３−３.５分１０％Ａ、９０％Ｂ；勾配：３.５−４分８５％Ａ、１５％Ｂ；４−５分８５％Ａ、１５％Ｂ。
【０２６３】
塩基用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（G1315A）、定量ポンプ（G1311A）、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置（G1322A）およびカラムサーモスタット（G1316A）を備えた Agilent 1100；カラム：VDSoptilab Kromasil 100 C18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μ；温度：３０℃；移動相Ａ：水＋５ｍｌ過塩素酸／ｌ；移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７５ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分９８％Ａ、２％Ｂ；勾配：０.５−４.５分１０％Ａ、９０％Ｂ；４.５−６分１０％Ａ、９０％Ｂ；勾配：６.５−６.７分９８％Ａ、２％Ｂ；６.７−７.５分９８％Ａ、２％Ｂ。
【０２６４】
Ｂ−８. 代謝安定性の測定
試験化合物の代謝安定性を測定するために、後者を、様々な動物種（例えば、ラットおよびイヌから）およびヒト起源の、肝臓ミクロソームと、または、好ましくは、初代の新鮮な肝細胞と、インビトロでインキュベートし、できるだけ完全な肝臓の第Ｉ相および第ＩＩ相の代謝の代謝プロフィールを入手し、比較する。
【０２６５】
試験化合物を、１０−２０μＭの濃度でインキュベートする。この目的で、アセトニトリル中の濃度１−２ｍＭの物質の原液を調製し、次いで１：１００希釈でインキュベーション混合物にピペットで加える。肝臓ミクロソームを、３７℃で、５０ｍＭリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７.４）中、１ｍＭ ＮＡＤＰ＋、１０ｍＭグルコース６−ホスフェートおよび１ユニットのグルコース６−ホスフェートデヒドロゲナーゼからなるＮＡＤＰＨ−生成システムがある場合とない場合で、インキュベートする。また、初代肝細胞を、３７℃で、Williams E 培地中で懸濁してインキュベートする。０−４時間のインキュベーション期間の後、インキュベーション混合物をアセトニトリル（最終濃度約３０％）でクエンチし、タンパク質を約１５０００ｘｇで遠心分離する。かくしてクエンチしたサンプルを、直接分析するか、または、分析するまで−２０℃で保存する。
【０２６６】
高速液体クロマトグラフィーを、紫外および質量分析的検出（ＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳ／ＭＳ）と共に使用して、分析を実施する。この目的で、インキュベーションサンプルの上清を、適するＣ１８逆相カラムおよびアセトニトリルと１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液の様々な移動相混合物を使用して、クロマトグラフィーする。質量分析のＭＳ／ＭＳデータと組み合わせたＵＶクロマトグラムは、代謝物の同定とそれらの構造の解明に役立つ。
【０２６７】
Ｃ. 医薬組成物の実施例
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）１０ｍｇ（BASF より、Ludwigshafen, Germany）およびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のためのガイドラインの打錠力は、１５ｋＮである。
【０２６８】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
本発明の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標） (FMCのキサンタンガム、Pennsylvania, USA) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０２６９】
経口投与できる液剤：
組成：
本発明の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物が完全に溶解するまで、混合工程を継続する。
【０２７０】
ｉ.ｖ.液剤：
本発明の化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に満たすのに使用する。
【国際調査報告】
2011520997.tif 000091
2011520997.tif 000092
2011520997.tif 000093
2011520997.tif 000094