(57)【要約】本発明は、薬物の放出を制御するための埋め込み型デバイス上のコーティングのための非晶質ターポリマー並びにそれを製造及び使用する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
非晶質ランダムターポリマーを含むコーティングを備え、前記ターポリマーが、ラクチド、グリコリド、及び低ガラス転移温度（Ｔｇ）モノマーから誘導されるユニットを含む埋め込み型デバイスであって、
前記ラクチドが、Ｄ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、又はメソ−ラクチドから選択され、前記ターポリマーを形成する全モノマーの約５〜８０重量％の比を有し、
前記グリコリドが、前記ターポリマーを形成する全モノマーの約５〜８０重量％の比を有し、
前記低Ｔｇモノマーが、２０℃以下のＴｇを有するホモポリマーを形成することが可能であり、
前記ターポリマーが、約６０℃以下のＴｇ及び約２０Ｋダルトン〜約６００Ｋダルトンの重量平均分子量（Ｍｗ）を有する、埋め込み型デバイス。
【請求項２】
前記非晶質ターポリマーが、０．５を超えて約１までの範囲のランダム度を有する、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項３】
前記低Ｔｇモノマーが、前記ターポリマーを形成する全モノマーの約５〜６０重量％の比を有する、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項４】
前記低Ｔｇモノマーが、非置換若しくは置換のラクトン、非置換若しくは置換のカーボネート、チオカーボネート、オキサケトシクロアルカン、又はチオオキサケトシクロアルカンである、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項５】
前記低Ｔｇモノマーが、モノマー１〜１６から選択される、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
【化１】
2011500282.tif 000003
【請求項６】
１つ又は複数の生体活性剤をさらに備える、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項７】
前記生体活性剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、１７−β−エストラジオール、酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、バイオリムス、タクロリムス、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ−５７８）、ゾタロリムス、バイオリムスＡ９（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ）、ＡＰ２３５７２（Ａｒｉａｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、γ−ヒルジン（ｈｉｒｉｄｕｎ）、クロベタゾール、ピメクロリムス、メシル酸イマチニブ、ミドスタウリン、フェノフィブラート、それらのプロドラッグ、それらのコドラッグ、並びにそれらの組合せから選択される、請求項６に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項８】
ステントである、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項９】
生体吸収性ステントである、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項１０】
生体吸収性ステントである、請求項６に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項１１】
生体吸収性ステントである、請求項７に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項１２】
ラクチド、グリコリド、及び低ガラス転移温度（Ｔｇ）モノマーから誘導されるユニットを含む非晶質ランダムターポリマーであって、
前記ラクチドが、Ｄ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、又はメソ−ラクチドから選択され、前記ターポリマーを形成する全モノマーの約５〜８０重量％の比を有し、
前記グリコリドが、前記ターポリマーを形成する全モノマーの約５〜８０重量％の比を有し、
前記低Ｔｇモノマーが、２０℃以下のＴｇを有するホモポリマーを形成することが可能であり、
前記ターポリマーが、約６０℃以下のＴｇ及び約２０Ｋダルトン〜約６００Ｋダルトンの重量平均分子量（Ｍｗ）を有する、非晶質ランダムターポリマー。
【請求項１３】
前記非晶質ターポリマーが、０．５を超えて約１までの範囲のランダム度を有する、請求項１２に記載のターポリマー。
【請求項１４】
前記低Ｔｇモノマーが、前記ターポリマーを形成する全モノマーの約５〜６０重量％の比を有する、請求項１２に記載のターポリマー。
【請求項１５】
前記低Ｔｇモノマーが、非置換若しくは置換のラクトン、非置換若しくは置換のカーボネート、チオカーボネート、オキサケトシクロアルカン、又はチオオキサケトシクロアルカンである、請求項１２に記載のターポリマー。
【請求項１６】
前記低Ｔｇモノマーが、モノマー１〜１６から選択される、請求項１２に記載のターポリマー。
【化２】
2011500282.tif 000004
【請求項１７】
埋め込み型デバイス上にコーティングを形成するステップを含み、前記コーティングが、ラクチド、グリコリド、及び低ガラス転移温度（Ｔｇ）モノマーから誘導されるユニットを含む非晶質ランダムターポリマーを含む、埋め込み型医療デバイスを作製する方法であって、
前記ラクチドが、Ｄ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、又はメソ−ラクチドから選択され、前記ターポリマーを形成する全モノマーの約５〜８０重量％の比を有し、
前記グリコリドが、前記ターポリマーを形成する全モノマーの約５〜８０重量％の比を有し、
前記低Ｔｇモノマーが、２０℃以下のＴｇを有するホモポリマーを形成することが可能であり、
前記ターポリマーが、約６０℃以下のＴｇ及び約２０Ｋダルトン〜約６００Ｋダルトンの重量平均分子量（Ｍｗ）を有する方法。
【請求項１８】
前記非晶質ターポリマーが、０．５を超えて約１までの範囲のランダム度を有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記低Ｔｇモノマーが、前記ターポリマーを形成する全モノマーの約５〜６０重量％の比を有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記低Ｔｇモノマーが、非置換若しくは置換のラクトン、非置換若しくは置換のカーボネート、チオカーボネート、オキサケトシクロアルカン、又はチオオキサケトシクロアルカンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記低Ｔｇモノマーが、モノマー１〜１６から選択される、請求項１７に記載の方法。
【化３】
2011500282.tif 000005
【請求項２２】
１つ又は複数の生体活性剤をさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
前記生体活性剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、１７−β−エストラジオール、酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、バイオリムス、タクロリムス、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ−５７８）、ゾタロリムス、バイオリムスＡ９（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ）、ＡＰ２３５７２（Ａｒｉａｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、γ−ヒルジン（ｈｉｒｉｄｕｎ）、クロベタゾール、ピメクロリムス、メシル酸イマチニブ、ミドスタウリン、フェノフィブラート、それらのプロドラッグ、それらのコドラッグ、並びにそれらの組合せから選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の埋め込み型デバイスを患者に埋め込むステップを含む血管病状を治療、予防、又は緩和する方法であって、前記血管病状が、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、血栓症、出血、血管の解離又は穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、跛行、吻合部増殖（静脈グラフト及び人工グラフトについて）、胆管閉塞、尿道閉塞、腫瘍閉塞、又はこれらの組合せから選択される方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
[0001]本発明は、埋め込み型デバイス上のコーティングからの薬物の放出を制御するための生体吸収性非晶質ポリマーに関する。
［発明の背景］
【０００２】
[0002]経皮冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）は、心臓疾患を治療するための手術である。バルーン部分を有するカテーテルアセンブリーを、橈骨動脈、上腕動脈又は大腿動脈を介して患者の心血管系へ経皮的に導入する。カテーテルアセンブリーを、バルーン部分が閉塞性病変部を横切って位置するまで、冠動脈血管系を通して進める。病変部を横切って位置したらすぐに、バルーンを所定のサイズに膨らませ、病変部のアテローム動脈硬化性プラークを半径方向に圧迫し、内腔壁を再構築する。次いで、バルーンを、患者の血管系からカテーテルを引き出すことができるように、より小さな外形に収縮させる。
【０００３】
[0003]上記の手術に関連する問題には、剥離内膜又は裂けた動脈内層の形成があり、それらは、バルーンを収縮させた後に血液導管を崩壊及び閉塞させることがある。さらに血栓症及び動脈の再狭窄が、手術後の数カ月にわたって発生することがあり、それらは、別の血管形成手術又は外科的バイパス術を必要とすることがある。動脈内層の崩壊による動脈の部分的又は完全な閉塞を軽減するために、及び血栓症又は再狭窄の可能性を減らすために、ステントを動脈に埋め込み、動脈を開放したままにする。
【０００４】
[0004]薬物送達ステントは、１０年以上にわたって介入心臓病学を悩ませてきたＰＣＩ後のステント内再狭窄（ＩＳＲ）の発生率を減少させた（例えば、Ｓｅｒｒｕｙｓ，Ｐ．Ｗ．、ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．３９：３９３〜３９９（２００２）を参照）。しかしながら、薬物送達ステントの技術分野における挑戦はわずかなままである。例えば、非晶質で形成されるコーティングからの薬物の放出は、薬物のバースト放出を有することが多く、薬物の制御放出が不十分という結果になる。
【０００５】
[0005]したがって、コーティング中の薬物の制御された放出を提供するコーティングが必要である。
【０００６】
[0006]本発明の実施形態は、上記の必要性及び問題に対処する。
【０００７】
［発明の概要］
[0007]本発明は、コーティングからの薬物の放出を制御するための生体吸収性ランダム非晶質ターポリマーを含む、埋め込み型デバイス上のコーティングを提供する。ターポリマーは、ラクチド及びグリコリドから誘導されるユニット及び第三のモノマーから誘導されるユニットを含む。グリコリドは、ターポリマーの加速又は促進された分解を提供する。ラクチドモノマーは、ターポリマーに機械的強度を提供する。第三のモノマーは、ターポリマーに有益な特性を提供し、例えば、薬物透過性、水透過性を促進するように全体のポリマーガラス転移温度（Ｔｇ）を下げ、ポリマーの分解速度を促進し、より大きな柔軟性及び伸びを付与し、ターポリマーで形成されるコーティングの機械的特性を改善する。第三のモノマーの必要な属性は、ホモポリマーが第三のモノマーで形成されたとして、ホモポリマーが約−２０℃未満のＴｇを有することである。
【０００８】
[0008]本明細書に記載されているターポリマーで形成されるコーティングは、コーティングを備える医療デバイスの埋め込み後、約１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、６カ月、１２カ月、１８カ月、又は２４カ月以内に分解することができる。一部の実施形態において、コーティングは、コーティングを備える医療デバイスの埋め込み後、２４カ月以内に完全に分解するか完全に吸収することがある。
【０００９】
[0009]一部の実施形態において、コーティングは、下記に記載されている１つ又は複数の他の生体適合性ポリマーを包含することができる。
【００１０】
[0010]一部の実施形態において、ターポリマーは、１つ又は複数の生体活性剤、例えば、薬物（複数可）を包含することができるコーティングを形成することができる。本明細書に記載されているコーティングに包含することができる一部の例示的生体活性剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、１７−β−エストラジオール、酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、バイオリムス、タクロリムス、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ−５７８）、ゾタロリムス、バイオリムスＡ９（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ）、ＡＰ２３５７２（Ａｒｉａｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、γ−ヒルジン（ｈｉｒｉｄｕｎ）、クロベタゾール、ピメクロリムス、メシル酸イマチニブ、ミドスタウリン、フェノフィブラート、それらのプロドラッグ、それらのコドラッグ、及びそれらの組合せである。生体活性剤の一部の他の例は、ｓｉＲＮＡ及び／又は内皮細胞遊走を阻害する他のオリゴヌクレオチドを包含する。生体活性剤の一部のさらなる例は、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）又はスフィンゴシン−１−リン酸（ＳＩＰ）であってもよい。ＬＰＡは、多種多様な正常及び悪性細胞タイプにおいて成長因子様活性を生み出すことができる「生体活性」リン脂質である。ＬＰＡは、創傷治癒などの正常な生理学的プロセスにおいて、及び血管緊張、血管完全性、又は再生において重要な役割を果たす。一部の実施形態において、本明細書で使用する「薬物」という用語及び「生体活性剤」という用語は、互換的に使用される。
【００１１】
[0011]本明細書に記載されている埋め込み型デバイスを、ステントなどの埋め込み型デバイス上に形成することができ、それを患者に埋め込み、血管病状を治療、予防、緩和、又は軽減するか、プロヒーリング効果を提供することができる。
【００１２】
[0012]一部の実施形態において、血管病状又は血管状態は、冠動脈疾患（ＣＡＤ）及び／又は末梢血管疾患（ＰＶＤ）である。そのような血管内科疾患の一部の例は、再狭窄及び／又はアテローム性動脈硬化症である。
【００１３】
[0013]これらの状態の一部の他の例は、血栓症、出血、血管の解離又は穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、跛行、吻合部増殖（静脈グラフト及び人工グラフトについて）、胆管閉塞、尿道閉塞、腫瘍閉塞、又はこれらの組合せを包含する。
【００１４】
［詳細な説明］
[0014]本発明は、コーティングからの薬物の放出を制御するための生体吸収性ランダム非晶質ターポリマーを含む、埋め込み型デバイス上のコーティングを提供する。ターポリマーは、ラクチド及びグリコリドから誘導されるユニット及び第三のモノマーから誘導されるユニットを含む。グリコリドは、ターポリマーの加速又は促進された分解を提供する。ラクチドモノマーは、ターポリマーに機械的強度を提供する。第三のモノマーは、ターポリマーに有益な特性を提供し、例えば、薬物透過性、水透過性を促進するように全体のポリマーガラス転移温度（Ｔｇ）を下げ、ポリマーの分解速度を促進し、より大きな柔軟性及び伸びを付与し、ターポリマーで形成されるコーティングの機械的特性を改善する。第三のモノマーの必要な属性は、ホモポリマーが第三のモノマーで形成されたとして、ホモポリマーが約−２０℃未満のＴｇを有することである。
【００１５】
[0015]一部の実施形態において、コーティングは、下記に記載されている１つ又は複数の他の生体適合性ポリマーを包含することができる。
【００１６】
[0016]一部の実施形態において、ターポリマーは、１つ又は複数の生体活性剤、例えば、薬物（複数可）を包含することができるコーティングを形成することができる。上に記載されているコーティングに包含することができる一部の例示的生体活性剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、１７−β−エストラジオール、酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、バイオリムス、タクロリムス、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ−５７８）、ゾタロリムス、バイオリムスＡ９（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ）、ＡＰ２３５７２（Ａｒｉａｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、γ−ヒルジン（ｈｉｒｉｄｕｎ）、クロベタゾール、ピメクロリムス、メシル酸イマチニブ、ミドスタウリン、フェノフィブラート、それらのプロドラッグ、それらのコドラッグ、及びそれらの組合せである。生体活性剤の一部の他の例は、ｓｉＲＮＡ及び／又は内皮細胞遊走を阻害する他のオリゴヌクレオチドを包含する。生体活性剤の一部のさらなる例は、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）又はスフィンゴシン−１−リン酸（ＳＩＰ）であってもよい。ＬＰＡは、多種多様な正常及び悪性細胞タイプにおいて成長因子様活性を生み出すことができる「生体活性」リン脂質である。ＬＰＡは、創傷治癒などの正常な生理学的プロセスにおいて、及び血管緊張、血管完全性、又は再生において重要な役割を果たす。一部の実施形態において、本明細書で使用する「薬物」という用語及び「生体活性剤」という用語は、互換的に使用される。
【００１７】
[0017]本明細書に記載されている埋め込み型デバイスを、ステントなどの埋め込み型デバイス上に形成することができ、それを患者に埋め込み、血管病状を治療、予防、緩和、又は軽減するか、プロヒーリング効果を提供することができる。
【００１８】
[0018]一部の実施形態において、血管病状又は血管状態は、冠動脈疾患（ＣＡＤ）及び／又は末梢血管疾患（ＰＶＤ）である。そのような血管内科疾患の一部の例は、再狭窄及び／又はアテローム性動脈硬化症である。これらの状態の一部の他の例は、血栓症、出血、血管の解離又は穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、跛行、吻合部増殖（静脈グラフト及び人工グラフトについて）、胆管閉塞、尿道閉塞、腫瘍閉塞、又はこれらの組合せを包含する。
【００１９】
定義
[0019]適用可能な場所であればどこでも、以下で提供されるような本発明の説明を通して使用される一部の用語に対する定義が当てはまるものとする。
「生物学的に分解可能な（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ）」（又は、「生体分解性の（ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ）」）、「生物学的に浸食可能な（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ｅｒｏｄａｂｌｅ）」（又は、「生体浸食性の（ｂｉｏｅｒｏｄａｂｌｅ）」）、「生物学的に吸収可能な（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｂｓｏｒｂａｂｏｌｅ）」（又は、「生体吸収性の（ｂｉｏａｂｓｏｒｂａｂｌｅ）」）、及び「生物学的に再吸収可能な（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ｒｅｓｏｒｂａｂｌｅ）」（又は、「生体再吸収性の（ｂｉｏｒｅｓｏｒｂａｂｌｅ）」）という用語は、ポリマー及びコーティングへの言及において、互換的に使用され、生理学的条件に暴露された場合に時間とともに完全に又は実質的に完全に分解、溶解、及び／又は浸食されることが可能であり、身体により徐々に再吸収、吸収及び／又は排除されることがあるか、動物（例えば、ヒト）の腎臓膜を通過することができるフラグメント、例えば、約４０，０００ダルトン（４０Ｋダルトン）以下の分子量を有するフラグメントに分解されることがあるポリマー及びコーティングを指す。ポリマー又はコーティングの分解並びに最終的な吸収及び排除のプロセスは、例えば、加水分解、代謝プロセス、酸化、酵素プロセス、バルク浸食又は表面浸食などにより引き起こされることがある。逆に、「生体安定性の」ポリマー又はコーティングとは、生体分解性ではないポリマー又はコーティングを指す。
【００２０】
[0020]「生物学的に分解可能な」、「生物学的に浸食可能な」、「生物学的に吸収可能な」、及び「生物学的に再吸収可能な」ステントコーティング又はそのようなステントコーティングを形成するポリマーに言及する場合であればいつでも、分解、浸食、吸収、及び／又は再吸収のプロセスが終了するか実質的に終了した後に、ステント上にはコーティングが残っていないか実質的にほとんど残っていないことが理解される。「分解可能な」、「生体分解性の」、又は「生物学的に分解可能な」という用語が本出願において使用される場合であればいつでも、それらの用語は、生物学的に分解可能な、生物学的に浸食可能な、生物学的に吸収可能な、及び生物学的に再吸収可能なポリマー又はコーティングを広く包含することが意図されている。
【００２１】
[0021]「生理学的条件」とは、埋め込み物が、動物（例えば、ヒト）の身体内で暴露される条件を指す。生理学的条件は、その種の動物にとって「正常な」体温（ヒトについてはおよそ３７℃）並びに生理学的イオン強度、ｐＨ及び酵素の水性環境を包含するが、これらに限定されるものではない。一部の場合において、特定の動物の体温は、その種の動物にとって「正常な」体温であると見なされるものを上回るか下回ることがある。例えば、ヒトの体温は、ある場合に、およそ３７℃を上回るか下回ることがある。本発明の範囲は、動物の生理学的条件（例えば、体温）が「正常な」と見なされないような場合を包含する。
【００２２】
[0022]血液に接触する埋め込み型デバイスとの関連において、「プロヒーリング」薬物又は薬剤とは、動脈内腔の内皮化を推進又は促進し、血管組織の治癒を推進する特性を有する薬物又は薬剤を指す。
【００２３】
[0023]本明細書で使用する「コドラッグ」とは、別の薬物と同時か順次に投与され、特定の薬理学的効果を達成する薬物である。効果は、一般的か特異的であってもよい。コドラッグは、他の薬物の効果と異なる効果を発揮するか、コドラッグは、他の薬物の効果を推進、促進若しくは増強することがある。
【００２４】
[0024]本明細書で使用する「プロドラッグ」という用語は、化学的又は生物学的部分により活性を低くされた薬剤を指し、それらは、代謝されるかインビボ加水分解を受け、薬物又はその活性成分を形成する。「プロドラッグ」という用語は、「プロエージェント（ｐｒｏａｇｅｎｔ）」、「潜伏化（ｌａｔｅｎｔｉａｔｅｄ）薬物」、「生体可逆性誘導体」、及び「コンジナー」などの用語と互換的に使用されることがある。Ｎ．Ｊ．Ｈａｒｐｅｒ、Ｄｒｕｇ  ｌａｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ、Ｐｒｏｇ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．、４：２２１〜２９４（１９６２）；Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９７７）；Ａ．Ａ．Ｓｉｎｋｕｌａ及びＳ．Ｈ．Ｙａｌｋｏｗｓｋｙ、Ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ｆｏｒ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｄｒｕｇ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６４：１８１〜２１０（１９７５）。「プロドラッグ」という用語の使用は、通常、薬物と化学的部分の間の共有結合を意味するが、一部の著者は、活性薬物分子の塩の一部の形態を特徴付けるためにもその用語を使用する。プロドラッグ自体の厳密な普遍的定義はなく、定義は、著者によって異なることがあるが、プロドラッグは、一般的に、インビボで、酵素的か非酵素的に、治療的、予防的又は診断的効果を発揮する活性な、又はより活性な薬物分子に変換することができる薬理学的に活性の低い化学的誘導体と定義することができる。Ｓｉｎｋｕｌａ及びＹａｌｋｏｗｓｋｙ、上記；Ｖ．Ｊ．Ｓｔｅｌｌａら、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｄｏ  ｔｈｅｙ  ｈａｖｅ  ａｄｖａｎｔａｇｅｓ  ｉｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅ？、Ｄｒｕｇｓ、２９：４５５〜４７３（１９８５）。
【００２５】
[0025]「ポリマー」及び「ポリマーの」という用語は、重合反応の生成物である化合物を指す。これらの用語は、ホモポリマー（すなわち、１つのタイプのモノマーを、連鎖ポリマーか縮合ポリマーのどちらかにより重合させることにより得られるポリマー）、コポリマー（すなわち、２つ又はそれ以上の異なるタイプのモノマーを、連鎖ポリマーか縮合ポリマーのどちらかにより重合させることにより得られるポリマー）、縮合ポリマー（縮合重合で作られるポリマー、ターポリマーなどを包含し、ランダム（連鎖ポリマーか縮合ポリマーのどちらかによる）、交互（連鎖ポリマーか縮合ポリマーのどちらかによる）、ブロック（連鎖ポリマーか縮合ポリマーのどちらかによる）、グラフト、樹状、架橋及びそれらの任意の他の変形例を包含する。
【００２６】
[0026]本明細書で使用する「埋め込み型（ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ）」という用語は、デバイスが、デバイスにより指示されているような使用に安全及び有効であるという政府機関（例えば、米国ＦＤＡ）の法律及び規定により提供されるデバイスの機械的、物理的、化学的、生物学的、及び薬理学的要件を満たす、哺乳動物（例えば、ヒト又は患者）で埋め込み可能（ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ）である属性を指す。本明細書で使用する「埋め込み型デバイス」は、ヒト又は非ヒト動物に埋め込むことができる任意の適当な基材であってもよい。埋め込み型デバイスの例は、自己拡張型ステント、バルーン拡張型ステント、冠動脈ステント、末梢ステント、ステントグラフト、カテーテル、様々な身体の内腔又は開口部のための他の拡張型管状デバイス、グラフト、血管グラフト、動静脈グラフト、バイパスグラフト、ペースメーカー及び除細動器、前記のためのリード及び電極、人工心臓弁、吻合クリップ、動脈閉鎖デバイス、卵円孔開存閉鎖デバイス、脳脊髄液シャント、並びに粒子（例えば、薬物を溶出する粒子、ミクロ粒子及びナノ粒子）を包含するが、これらに限定されるものではない。ステントは、神経学的、頸動脈、静脈グラフト、冠動脈、大動脈、腎臓、腸骨、大腿、膝窩血管系、及び尿道の通路を包含する身体における任意の体内管を対象とすることができる。埋め込み型デバイスは、治療的薬剤の局所送達のために設計することができる。薬用埋め込み型デバイスは、部分的に、例えば、治療薬剤を含有するコーティング材料でデバイスをコーティングすることにより構築することができる。デバイスの本体が、治療薬剤を含有することもできる。
【００２７】
[0027]埋め込み型デバイスは、生体分解性／生体吸収性／生体浸食性ポリマー、生体安定性ポリマー、又はそれらの組合せを部分的か完全に含有するコーティングで作製することができる。埋め込み型デバイス自体も、生体分解性／生体吸収性／生体浸食性ポリマー、生体安定性ポリマー、又はそれらの組合せから部分的又は完全に作製することができる。
【００２８】
[0028]本明細書で使用する、指示された基材（例えば、埋め込み型デバイス）「の上に配置される」層又はフィルム（例えば、コーティング）と記載される材料とは、例えば、基材の表面の少なくとも一部の上に直接的か間接的に付着される材料のコーティングを指す。直接付着とは、コーティングが、基材の露出表面に直接的に塗布されることを意味する。間接付着とは、コーティングが、基材の上に直接的か間接的に付着された介在層に塗布されることを意味する。一部の実施形態において、「層」又は「フィルム」という用語は、非埋め込み型デバイス上に形成されるフィルム又は層を除外する。
【００２９】
[0029]ステントに関連して、「送達」とは、治療を必要とする体内管において病変部などの領域に体腔を通してステントを導入及び輸送することを指す。「配置（ｄｅｐｌｏｙｍｅｎｔ）」とは、治療領域において内腔内でステントを広げることに相当する。ステントの送達及び配備は、ステントをカテーテルの片端付近に配置し、体腔中に皮膚を通してカテーテルの末端を挿入し、所望の治療部位まで体腔中でカテーテルを進め、治療場所においてステントを広げ、内腔からカテーテルを取り出すことにより達成することができる。
【００３０】
[0030]本明細書で使用する「非晶質の」という用語は、ターポリマーにおいて５０％未満の結晶化度を有することを指す。一部の実施形態において、「非晶質の」という用語は、ターポリマーにおいて約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約５％未満、約１％未満、約０．５％未満、又は約０．１％未満の結晶化度を有することを指すことがある。
【００３１】
ランダムターポリマー
[0031]本明細書に記載されているターポリマーは、異なる含有量のラクチド（Ａ）、グリコリド（Ｂ）、及び第三の低Ｔｇモノマー（Ｃ）を有することができる。ターポリマーは、この一般式ＡｘＢｙＣｚで表すことができ、式中、ｘ、ｙ、及びｚは、それぞれＡ、Ｂ、及びＣの比である。ターポリマーの中で、モノマーＡ、Ｂ、及びＣは、任意の配列順序、例えば、ＡＢＣ、ＢＡＣ、ＣＢＡ、ＡＣＢ、ＡＢＡＣ、ＡＢＢＣ、ＢＡＢＣ、ＢＡＡＣ、ＢＡＣＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＢＡ、ＣＢＡＡ、ＡＢＡＣＡ、ＡＢＡＣＢ、ＡＢＡＣＣ、ＢＡＢＣＡ、ＢＡＢＣＢ、ＢＡＢＣＣなどを有することができる。一部の実施形態において概説されているように、モノマー又はユニットの配列は、モノマーの２つ以上のユニットを有することができ、それらは、以下でより詳細に記載される。
【００３２】
[0032]異なる含有量のこれら３つのモノマーを含むターポリマーは、ターポリマーにおけるモノマーの特定の組成に応じて、例えば、分解速度、機械的特性、薬物透過性、水透過性、及び薬物放出速度に関して、異なる特性を有する。
【００３３】
[0033]一部の実施形態において、ターポリマーは、約６０℃未満のＴｇを有することができる。このターポリマーは、約１０重量％〜約８０重量％のＤ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、又はＤ，Ｌ−ラクチドから誘導されるユニットを有することができる。Ｄ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、グリコリド、及びジオキサノンなどのモノマーは、ポリマー中に高濃度で存在する場合に結晶化することがある。しかしながら、これらのモノマーのいずれかからのユニットの結晶化は、各々の濃度がポリマー中で８０重量％未満である場合に最小限に抑えるか防ぐことができる。したがって、本明細書に記載されているターポリマーの組成は、約１０〜８０重量％におけるＤ−ラクチド又はＬ−ラクチドのユニット、約５〜８０重量％におけるグリコリドのユニット、及び約５〜６０重量％における第三の低Ｔｇモノマーからのユニットを包含するものとする。ターポリマーは、約１０Ｋダルトンを超える、好ましくは、約２０Ｋダルトン〜約６００Ｋダルトンの重量平均分子量（Ｍｗ）を有することができる。
【００３４】
[0034]ラクチド、グリコリド及び低Ｔｇモノマーからのユニットの比は変わることがあり、異なる特性、例えば、異なる分解速度、ターポリマーで形成されるコーティングからの薬物の異なる放出速度、異なる薬物透過性、異なる柔軟性又は機械的特性を有するターポリマーを形成する。上述のように、一般的に、グリコリドは、ターポリマーの加速された又は促進された分解を提供し、ラクチドモノマーは、ターポリマーに機械的強度を提供し、第三の低Ｔｇモノマーは、薬物透過性、水透過性を促進することができ、ポリマーの分解速度を促進し、より大きな柔軟性及び伸びを付与し、ターポリマーで形成されるコーティングの機械的特性を改善する。
【００３５】
[0035]一部の実施形態において、様々なモノマーの比は、ターポリマーの鎖に沿って変わることがある。そのようなターポリマーにおいて、例えば、ポリマーの鎖の１点が、１つのモノマーで重いことがあり、一方で、鎖の別の点が、同じモノマーで軽いことがある。単官能基の開始剤が使用される場合、及び選択されたモノマーが、極めて異なる反応性比を有する場合、モノマーが重合中に消費されるにつれて、組成の勾配が生じる。別の方法論において、そのようなターポリマーは、重合中に、第一又は第二のモノマーが、第一のモノマーのすべて、又は一部を含有する反応器へ徐々に添加される、いわゆるグラジエント重合により調製することができる（Ｍａｔｙｊａｓｚｅｗｓｋｉ  Ｋ．及びＤａｖｉｓ  Ｔ．Ｐ．編  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、２００２、７８９頁）。さらに、第三の方法は、ターポリマーの鎖の中に様々な比のモノマーのブロックを導入することによる。
【００３６】
[0036]一部の実施形態において、本明細書に記載されているターポリマーを使用し、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）などの他のブロック又は以下に記載されている生体分解性若しくは生体耐久性ポリマーの他のブロックと組み合わせて１つ又は複数のブロックを構築することができる。
【００３７】
[0037]本明細書に記載されているターポリマーのランダム性は、ランダム性指数により測定することができる。一般的に、完全に交互のコポリマーは、１のランダム度を有するであろう。逆に、一部の実施形態において、ターポリマーは、３つのブロック、ラクチドブロック、グリコリドブロック、及び第三の低Ｔｇモノマーのブロック内にモノマーの反復ユニットすべてを包含することがある。そのようなターポリマーは、０のランダム度を有するであろう。これらはブロックコポリマーとして知られている。一部の他の実施形態において、ターポリマーは、０を上回り１を下回る範囲の、例えば、約０．０１、約０．０２、約０．０５、約０．１、約０．２、約０．２５、約０．３、約０．３５、約０．４、約０．４５、約０．５、約０．５５、約０．６、約０．６５、約０．７、約０．７５、約０．８、約０．８５、約０．９、約０．９５、又は約０．９９のランダム度を有することができる。一般的に、結晶性ドメインが生じるには、通常、５個１組（すなわち、配列中に同じ５個の反復ユニット又はモノマー）を必要とする。したがって、一部の実施形態において、ターポリマーのランダム性を制御する１つの要素は、ターポリマーにおける配列中の反復ユニット又はモノマーを５個未満、例えば、１、２、３、又は４個に保つことである。
【００３８】
[0038]ポリマーにおけるランダム性は、当技術分野における確立された技法により容易に決定することができる。１つのそのような技法は、ＮＭＲ分析である（（例えば、Ｊ．Ｋａｓｐｅｒｃｚｙｋ、Ｐｏｌｙｍｅｒ、３７（２）：２０１〜２０３（１９９６）；Ｍａｎｇｋｏｒｎ  Ｓｒｉｓａ−ａｒｄ、ら、Ｐｏｌｙｍ  Ｉｎｔ．、５０：８９１〜８９６（２００１）を参照）。
【００３９】
[0039]非晶質ターポリマーのランダム性は、当技術分野において知られている技法を使用して容易に制御又は変化させることができる。例えば、バッチ反応器におけるランダム性は、モノマー反応性比が変化する重合温度及び溶媒のタイプにより制御される。連続反応器の場合、ランダム性は、モノマー供給比及び温度によっても異なるであろう。二次的に、反応性比に対する圧力効果もある。モノマー相対反応性も重要であるため、類似か異なる反応性のモノマーを選択することによりランダム性を制御することができる。
【００４０】
[0040]前述のように、第三のモノマーの１つの必要な属性は、ホモポリマーが第三のモノマーで形成されたとして、ホモポリマーが約−２０℃未満のＴｇを有することである。第三のモノマーは、ラクチド及びグリコリドとターポリマーを形成することができる任意のモノマーであってもよい。一部の実施形態において、第三の低Ｔｇモノマーは、ラクトン、カーボネート、チオカーボネート、オキサケトシクロアルカン、又はチオオキサケトシクロアルカンである。一部の実施形態において、ラクトン、カーボネート、チオカーボネート、オキサケトシクロアルカン、又はチオオキサケトシクロアルカンは、ヒドロカルビル又はアルコキシ置換基（複数可）を有することができる。一部の実施形態において、置換基（複数可）は、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）基（複数可）などのヘテロ原子（複数可）を包含することができる。置換基の一部の例は、メトキシ、エトキシ、又はＣ１〜Ｃ１２炭化水素基を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
[0041]第三のモノマーの一部の例を表１で以下に示す。
【表１】
2011500282.tif 000002
【００４２】
[0042]一部の実施形態において、メソ−ラクチド又はチオラクトンなどのモノマーを使用し、第三のモノマーを含むターポリマーを形成することができる。これらの実施形態において、メソ−ラクチド又はチオラクトンは、ラクチドと一緒に使用することができるか、ラクチドに置き換わって第三の低Ｔｇモノマーを含むターポリマーを形成することができる。
【００４３】
[0043]本明細書に記載されているターポリマーの調製は、ポリマー合成の確立された方法により容易に達成することができる。例えば、上記に記載されている様々な比のいずれかのラクチド、グリコリド、及び第三のモノマーの選択された組成物を開環重合（ＲＯＰ）させ、ターポリマーを形成することができる。ＲＯＰによるポリマー合成は、ポリマー合成の十分に立証された方法であり、当業者が容易に行うことができる。ポリマー合成の一部の他の方法は、例えば、水の除去を伴う酸触媒重合を包含する。酸触媒重合は、ヒドロキシル−酸形態のモノマーから、又は環状エステル前駆体として開始するであろう。重合中に、形成される水は、留去されるであろう。代替方法として、ヒドロキシル−酸形態のモノマーの室温重縮合を、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｏ条件（ＤＥＡＤ／ＴＰＰ）を使用するか、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）塩と併せてジシクロヘキシルカルボジイミドを使用することにより行うことができるであろう。
【００４４】
生物学的に活性な薬剤
[0044]一部の実施形態において、本明細書に記載されている埋め込み型デバイスは、場合により、少なくとも１つの生物学的に活性な（「生体活性な」）薬剤を場合により包含することができる。少なくとも１つの生体活性剤は、患者のために治療的、予防的又は診断的効果を発揮することが可能な任意の物質を包含することができる。
【００４５】
[0045]適当な生体活性剤の例は、治療的、予防的又は診断的活性を有する合成の無機及び有機化合物、タンパク質及びペプチド、多糖及び他の糖、脂質、並びにＤＮＡ及びＲＮＡ核酸配列を包含するが、これらに限定されるものではない。核酸配列は、遺伝子、相補ＤＮＡに結合して転写を阻害するアンチセンス分子、及びリボザイムを包含する。他の生体活性剤の一部の他の例は、抗体、受容体リガンド、酵素、接着ペプチド、血液凝固因子、ストレプトキナーゼ及び組織プラスミノーゲンアクチベーターなどの阻害剤又は血栓溶解剤、免疫化のための抗原、ホルモン及び成長因子、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びリボザイム及び遺伝子療法で使用するためのレトロウイルスベクターなどのオリゴヌクレオチドを包含する。生体活性剤は、例えば、血管平滑筋細胞の活性を阻害するために設計することができるであろう。それらは、平滑筋細胞の異常か不適切な遊走及び／又は増殖を阻害することに向けられ、再狭窄を阻害することができるであろう。
【００４６】
[0046]ある実施形態において、場合により本明細書に記載されている１つ又は複数の他の実施形態と組み合わせて、埋め込み型デバイスは、抗増殖、抗新生物、抗有糸分裂、抗炎症、抗血小板、抗凝固、抗フィブリン、抗トロンビン、抗菌、抗アレルギー及び抗酸化物質から選択される少なくとも１つの生物学的に活性な薬剤を包含することができる。
【００４７】
[0047]抗増殖剤は、サイトトキシンなどの天然タンパク質性薬剤又は合成分子であってもよい。抗増殖物質の例は、アクチノマイシンＤ又はその誘導体及びアナログ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製、又はＭｅｒｃｋから入手可能なＣＯＳＭＥＧＥＮ）（アクチノマイシンＤの同義語は、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＩ１、アクチノマイシンＸ１、及びアクチノマイシンＣ１を包含する）；タキソール、ドセタキセル、及びパクリタキセルなどのすべてのタキソイド並びにそれらの誘導体；マクロライド抗生物質、ラパマイシン、エベロリムス、ラパマイシンの構造誘導体及び機能アナログ、エベロリムスの構造誘導体及び機能アナログ、ＦＫＢＰ−１２仲介性ｍＴＯＲ阻害剤、バイオリムス、ピルフェニドン（ｐｅｒｆｅｎｉｄｏｎｅ）などのすべてのオリムス（ｏｌｉｍｕｓ）薬物、それらのプロドラッグ、それらのコドラッグ、並びにそれらの組合せを包含するが、これらに限定されるものではない。ラパマイシン誘導体の例は、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（Ｎｏｖａｒｔｉｓからの商品名エベロリムス）、４０−Ｏ−（２−エトキシ）エチル−ラパマイシン（バイオリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（ゾタロリムス、Ａｂｂｏｔ  Ｌａｂｓ．製）、バイオリムスＡ９（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ）、ＡＰ２３５７２（Ａｒｉａｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、それらのプロドラッグ、それらのコドラッグ、及びそれらの組合せを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００４８】
[0048]抗炎症薬は、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、又はそれらの組合せであってもよい。抗炎症薬の例は、アルクロフェナク、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アルゲストンアセトニド、αアミラーゼ、アムシナファル、アムシナフィド、アンフェナクナトリウム、塩酸アミプリロース、アナキンラ、アニロラク、アニトラザフェン、アパゾン、バルサラジド二ナトリウム、ベンダザック、ベノキサプロフェン、塩酸ベンジダミン、ブロメライン、ブロペラモール、ブデソニド、カルプロフェン、シクロプロフェン、シンタゾン、クリプロフェン、クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、クロピラク、プロピオン酸クロチカゾン、酢酸コルメタゾン（ｃｏｒｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、コルトドキソン、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジ酢酸ジフロラゾン、ジフルミドンナトリウム、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジフタロン、ジメチルスルホキシド、ドロシノニド、エンドリゾン（ｅｎｄｒｙｓｏｎｅ）、エンリモマブ（ｅｎｌｉｍｏｍａｂ）、エノリカムナトリウム、エピリゾール、エトドラク、エトフェナマート、フェルビナク、フェナモール、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェンドサール、フェンピパロン、フェンチアザク、フラザロン、フルアザコルト、フルフェナム酸、フルミゾール、酢酸フルニソリド、フルニキシン、フルニキシンメグルミン、フルオコルチンブチル、酢酸フルオロメトロン、フルカゾン、フルルビプロフェン、フルレトフェン、プロピオン酸フルチカゾン、フラプロフェン、フロブフェン、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、酢酸ハロプレドン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロフェンアルミニウム、イブプロフェンピコノール、イロニダプ、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インドキソール、イントラゾール、酢酸イソフルプレドン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、塩酸ロフェミゾール、ロモキシカム（ｌｏｍｏｘｉｃａｍ）、エタボン酸ロテプレドノール、メクロフェナメートナトリウム、メクロフェナム酸、ジ酪酸メクロリゾン（ｍｅｃｌｏｒｉｓｏｎｅ）、メフェナム酸、メサラミン、メセクラゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、モミフルメート（ｍｏｍｉｆｌｕｍａｔｅ）、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキソール、ニマゾン、オルサラジンナトリウム、オルゴテイン、オルパノキシン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、塩酸パラニリン（ｐａｒａｎｙｌｉｎｅ）、ペントサン多硫酸ナトリウム、フェンブタゾングリセリン酸ナトリウム、ピルフェニドン、ピロキシカム、桂皮酸ピロキシカム、ピロキシカムオラミン、ピルプロフェン、プレドナゼート、プリフェロン、プロドール酸、プロカゾン、プロキサゾール、クエン酸プロキサゾール、リメキソロン、ロマザリット、サルコレクス、サルナセジン（ｓａｌｎａｃｅｄｉｎ）、サルサラート、塩化サングイナリウム、セクラゾン、セルメタシン、スドキシカム、スリン���ク、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルマート、タロサラート、テブフェロン、テニダプ、テニダプナトリウム、テノキシカム、テシカム、テシミド、テトリダミン、チオピナク、ピバリン酸チキソコルトール、トルメチン、トルメチンナトリウム、トリクロニド、トリフルミダート、ジドメタシン、ゾメピラクナトリウム、アスピリン（アセチルサリチル酸）、サリチル酸、コルチコステロイド、グルココルチコイド、タクロリムス、ピメクロリムス（ｐｉｍｅｃｏｒｌｉｍｕｓ）、それらのプロドラッグ、それらのコドラッグ、及びそれらの組合せを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００４９】
[0049]代替方法として、抗炎症剤は、炎症誘発性シグナル伝達分子の生物学的阻害剤であってもよい。抗炎症性の生物学的薬剤は、そのような生物学的炎症性シグナル伝達分子に対する抗体を包含する。
【００５０】
[0050]さらに、生体活性剤は、抗増殖剤又は抗炎症剤以外であってもよい。生体活性剤は、治療剤、予防剤又は診断剤である任意の薬剤であってもよい。一部の実施形態において、そのような薬剤は、抗増殖剤又は抗炎症剤と組み合わせて使用することができる。これらの生体活性剤は、抗増殖及び／又は抗炎症特性を有していてもよいか、抗新生物、抗有糸分裂、細胞静止、抗血小板、抗凝固、抗フィブリン、抗トロンビン、抗生物、抗アレルギー剤、及び／又は抗酸化特性などの他の特性を有していてもよい。
【００５１】
[0051]抗新生物剤及び／又は抗有糸分裂剤の例は、パクリタキセル（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから入手可能なタキソール（ＴＡＸＯＬ）（登録商標））、ドセタキセル（例えば、Ａｖｅｎｔｉｓからのタキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）（登録商標））、メトトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、塩酸ドキソルビシン（例えば、Ｐｆｉｚｅｒからのアドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）（登録商標））、及びマイトマイシン（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂからのムタマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）（登録商標））を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００５２】
[0052]細胞分裂抑制又は抗増殖特性を有することもある抗血小板剤、抗凝固剤、抗フィブリン剤、及び抗トロンビン剤の例は、ナトリウムヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリンアナログ、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗トロンビン）、ジピリダモール、糖タンパクＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体アンタゴニスト抗体、組換えヒルジン、ＡＮＧＩＯＭＡＸ（Ｂｉｏｇｅｎから）などのトロンビン阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー（例えば、ニフェジピン）、コルヒチン、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）アンタゴニスト、魚油（例えば、ω−３脂肪酸）、ヒスタミンアンタゴニスト、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害するコレステロール低下薬、Ｍｅｒｃｋからの商品名メバコール（Ｍｅｖａｃｏｒ）（登録商標））、モノクローナル抗体（例えば、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異的なもの）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニンブロッカー、ステロイド、チオプロテアーゼ（ｔｈｉｏｐｒｏｔｅａｓｅ）阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦアンタゴニスト）、酸化窒素又は酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、エストラジオール、抗癌剤、様々なビタミンなどの栄養補助食品、並びにそれらの組合せを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００５３】
[0053]細胞分裂抑制物質の例は、アンギオペプチン、カプトプリル（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂからのカポテン（Ｃａｐｏｔｅｎ）（登録商標）及びカポジド（Ｃａｐｏｚｉｄｅ）（登録商標））、シラザプリル及びリシノプリル（例えば、Ｍｅｒｃｋからのプリニビル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ）（登録商標）及びプリンジド（Ｐｒｉｎｚｉｄｅ）（登録商標））などのアンジオテンシン変換酵素阻害剤を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００５４】
[0054]抗アレルギー剤の例は、ペルミロラスト（ｐｅｒｍｉｒｏｌａｓｔ）カリウムを包含するが、これに限定されるものではない。抗酸化物質の例は、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）を包含するが、これに限定されるものではない。他の生体活性剤は、抗ウイルス剤などの抗感染剤；鎮痛剤及び鎮痛配合剤；食欲抑制剤；駆虫剤；抗関節炎剤；抗喘息剤；抗痙攣剤；抗うつ剤；抗利尿剤；止瀉剤；抗ヒスタミン剤；抗偏頭痛調製物；抗嘔吐剤；抗パーキンソン病薬；鎮痒剤；抗精神病剤；解熱剤；鎮痙剤；抗コリン剤；交感神経様作用剤；キサンチン誘導体；ピンドロール及び抗不整脈剤などのカルシウムチャネルブロッカー及びβ−ブロッカーを包含する心血管調製物；降圧剤；利尿剤；一般冠血管拡張剤を包含する血管拡張剤；末梢及び脳血管拡張剤；中枢神経系刺激剤；充血除去剤を包含する咳及び風邪調製物；催眠剤；免疫抑制剤；筋弛緩剤；副交感神経ブロッカー；精神刺激剤；鎮静剤；精神安定剤；天然由来か遺伝子操作されたリポタンパク質；並びに再狭窄減少剤を包含する。
【００５５】
[0055]使用することができる他の生物学的に活性な薬剤は、α−インターフェロン、遺伝子操作された上皮細胞、タクロリムス及びデキサメタゾンを包含する。
【００５６】
[0056]「プロヒーリング」薬物又は薬剤とは、血液に接触する埋め込み型デバイスとの関連において、動脈内腔の再内皮化を推進又は促進し、血管組織の治癒を推進する特性を有する薬物又は薬剤を指す。プロヒーリング薬物又は薬剤を含有する埋め込み型デバイス（例えば、ステント）の部分（複数可）は、誘引し、結合し、最終的に、内皮細胞（例えば、内皮前駆細胞）によりカプセル化された状態になることができる。細胞の誘引、結合、及びカプセル化は、ステントが不十分にカプセル化された場合に起きることがある機械的特性の喪失に起因する塞栓又は血栓の形成を軽減又は予防するであろう。促進された再内皮化は、ステントの機械的特性の喪失よりも速い速度で内皮化を推進することができる。
【００５７】
[0057]プロヒーリング薬物又は薬剤は、生体吸収性のポリマー基材又は足場の本体に分散させることができる。プロヒーリング薬物又は薬剤は、埋め込み型デバイス（例えば、ステント）の表面の上の生体吸収性ポリマーコーティングの中に分散させることもできる。
【００５８】
[0058]「内皮前駆細胞」とは、血流に入り、血管傷害の領域に行って損傷の修復を助けることができる、骨髄で作られる原始的細胞を指す。内皮前駆細胞は、成人ヒト末梢血内を循環し、サイトカイン、成長因子、及び虚血状態により骨髄から動員される。血管傷害は、血管新生と血管形成の両方の機構により修復される。循環する内皮前駆細胞は、主に血管形成機構を介して傷害を受けた血管の修復に寄与する。
【００５９】
[0059]一部の実施形態において、プロヒーリング薬物又は薬剤は、内皮細胞（ＥＤＣ）−結合剤であってもよい。ある実施形態において、ＥＤＣ−結合剤は、タンパク質、ペプチド又は抗体であってよく、それらは、例えば、１型コラーゲン、単鎖Ｆｖフラグメント（ｓｃＦｖ  Ａ５）として知られている２３ペプチドフラグメント、結合膜タンパク質血管内皮（ＶＥ）−カドヘリン、及びそれらの組合せのうちの１つであってもよい。１型コラーゲンは、オステオポンチンに結合している場合に、アポトーシス経路のダウンレギュレーションにより、内皮細胞の接着を推進し、内皮細胞の生存度を調節することが明らかにされている。Ｓ．Ｍ．Ｍａｒｔｉｎ、ら、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．、７０Ａ：１０〜１９（２００４）。内皮細胞を、ｓｃＦｖ  Ａ５を使用して選択的に標的化することができる（免疫リポソームの標的化送達のため）。Ｔ．Ｖｏｌｋｅｌ、ら、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ、１６６３：１５８〜１６６（２００４）。結合膜タンパク質血管内皮（ＶＥ）−カドヘリンは、内皮細胞に結合し、内皮細胞のアポトーシスをダウンレギュレートすることが明らかにされている。Ｒ．Ｓｐａｇｎｕｏｌｏ、ら、Ｂｌｏｏｄ、１０３：３００５〜３０１２（２００４）。
【００６０】
[0060]特定の実施形態において、ＥＤＣ−結合剤は、オステオポンチン、（Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｔｒｙ−Ｇｌｙ）の活性フラグメントであってもよい。他のＥＤＣ−結合剤は、ＥＰＣ（上皮細胞）抗体、ＲＧＤタンパク質配列、ＲＧＤ模倣体、及びそれらの組合せを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００６１】
[0061]さらなる実施形態において、プロヒーリング薬物又は薬剤は、内皮前駆細胞を誘引して結合する物質又は薬剤であってもよい。内皮前駆細胞を誘引して結合する代表的な物質又は薬剤は、ＣＤ−３４、ＣＤ−１３３及び２型ｖｅｇｆ受容体などの抗体を包含する。内皮前駆細胞を誘引して結合する薬剤は、酸化窒素供与体基を有するポリマーを包含することができる。
【００６２】
[0062]上記の生物学的に活性な薬剤は、一例として列挙されており、限定しているとは意味していない。現在のところ入手可能であるか、将来に開発されることがある他の生物学的に活性な薬剤は、同様に適用可能である。
【００６３】
[0063]より具体的な実施形態において、場合により本明細書に記載されている１つ又は複数の他の実施形態と組み合わせて、本発明の埋め込み型デバイスは、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、タクロリムス、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（２−エトキシ）エチル−ラパマイシン（バイオリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（ゾタロリムス）、バイオリムスＡ９（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ）、ＡＰ２３５７２（Ａｒｉａｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ピメクロリムス、メシル酸イマチニブ、ミドスタウリン、クロベタゾール、前駆細胞−捕捉抗体、プロヒーリング薬物、それらのプロドラッグ、それらのコドラッグ、及びそれらの組合せから選択される少なくとも１つの生物学的に活性な薬剤を含む。特定の実施形態において、生体活性剤は、エベロリムスである。別の具体的な実施形態において、生体活性剤は、クロベタゾールである。
【００６４】
[0064]代替クラスの薬物は、脂質輸送を増加させるためのｐ−ｐａｒａ−α−アゴニストであり、例は、フェノフィブラートを包含する。
【００６５】
[0065]一部の実施形態において、場合により本明細書に記載されている１つ又は複数の他の実施形態と組み合わせて、少なくとも１つの生物学的に活性な薬剤は、具体的に、本明細書に記載されている生体活性な薬物又は薬剤のいずれかのうちの１つ又は複数でなくてもよい。
【００６６】
コーティング構築物
[0066]本発明の一部の実施形態によれば、場合により本明細書に記載されている１つ又は複数の他の実施形態と組み合わせて、埋め込み型デバイス（例えば、ステント）の上に配置されるコーティングは、コーティングの任意の設計に従って、層の中に本明細書に記載されている非晶質ターポリマーを包含することができる。コーティングは、以下に記載されている層（２）である少なくとも１つの貯留層を包含する多層構造であってもよく、下記の（１）、（３）、（４）及び（５）の層のいずれか又はそれらの組合せを包含することができる。
（１）プライマー層、（任意選択の）
（２）少なくとも１つのポリマーを包含する薬物−ポリマー層（薬物−ポリマー層）か、代替方法として、ポリマーを含まない薬物層であってもよい貯留層（「マトリックス層」又は「薬物マトリックス」とも呼ばれる）；
（３）放出制御層（「律速層」とも呼ばれる）（任意選択の）；
（４）トップコート層、及び／又は（任意選択の）；
（５）仕上げコート層（任意選択の）。
一部の実施形態において、本発明のコーティングは、上記に記載されている２つ以上の貯留層を包含することができ、各々は、本明細書に記載されている生体活性剤を包含することができる。
【００６７】
[0067]ステントコーティングの各層は、溶媒、又は溶媒の混合物に、場合により１つ又は複数の他のポリマーと一緒に、非晶質ポリマーを溶かし、スプレーするか、溶液にステントを浸漬することにより、得られるコーティング溶液をステントの上に配置することにより、埋め込み型デバイス（例えば、ステント）の上に配置することができる。溶液がステントの上に配置された後、コーティングを、溶媒を蒸発させることにより乾燥する。乾燥のプロセスは、乾燥を高温で行う場合に加速することができる。完全なステントコーティングを、望ましい場合に、ポリマーコーティングの結晶化を可能にするために、及び／又はコーティングの熱力学的安定性を改善するために、約５分間〜約６０分間にわたって、約４０℃〜約１５０℃、例えば、８０℃の温度にて場合によりアニールすることができる。
【００６８】
[0068]貯留層に生体活性剤（例えば、薬物）を組み入れるために、薬物を、上記に記載されているような埋め込み型デバイスの上に配置されるポリマー溶液と合わせることができる。代替方法として、望ましい場合に、ポリマーを含まない貯留層を製造することができる。ポリマーを含まない貯留層を作製するために、薬物を、適当な溶媒又は溶媒の混合物に溶かすことができ、得られる薬物溶液を、スプレーするか、薬物含有溶液にステントを浸漬することにより、埋め込み型デバイス（例えば、ステント）の上に配置することができる。
【００６９】
[0069]溶液を介して薬物を導入する代わりに、薬物を、適切な溶媒相における懸濁液などのコロイド系として導入することができる。懸濁液を製造するために、薬物を、コロイド化学で使用される従来の技法を使用して溶媒相に分散させることができる。様々な要素、例えば、薬物の性質に応じて、当業者は、懸濁液の溶媒相を形成するための溶媒、並びに溶媒相に分散させるべき薬物の量を選択することができる。場合により、界面活性剤を添加し、懸濁液を安定化することができる。懸濁液を、ポリマー溶液と混合することができ、混合物を、上記に記載されているようにステントの上に配置することができる。代替方法として、薬物懸濁液を、ポリマー溶液と混合することなくステントの上に配置することができる。
【００７０】
[0070]薬物−ポリマー層は、ステント表面の少なくとも一部の上に直接的又は間接的に塗布され、貯留層に組み入れられる少なくとも１つの生体活性剤（例えば、薬物）のための貯留層としての役割を果たすことができる。任意選択のプライマー層を、ステントと貯留層の間に塗布し、薬物−ポリマー層のステントへの接着を改善することができる。任意選択のトップコート層が、貯留層の少なくとも一部の上に塗布されることがあり、薬物の放出速度を制御するのに役立つ律速膜としての役割を果たす。一実施形態において、トップコート層は、いかなる生体活性な薬剤も薬物も実質的に含まなくてもよい。トップコート層が使用される場合、任意選択の仕上げコート層を、薬物放出速度のさらなる制御のため、及びコーティングの生体適合性を改善するために、トップコート層の少なくとも一部の上に塗布することができる。トップコート層がなければ、仕上げコート層を、貯留層の上に直接的に配置することができる。
【００７１】
[0071]コーティングされた医療デバイスの滅菌は、一般的に、ミクロ病原体（ｍｉｃｒｏｐａｔｈｏｇｅｎｓ）を不活性化する工程を含む。そのような工程は、当技術分野において良く知られている。少数の例は、ｅ−ビーム、ＥＴＯ滅菌、及び照射である。全部ではないが、これらの工程の大部分は、昇温を含むことがある。例えば、コーティングされたステントのＥＴＯ滅菌は、一般的に、数時間から２４時間にわたって１００％に達する湿度レベルにおいて５０℃を超えて加熱することを含む。典型的なＥｔＯサイクルは、密閉チャンバー内で最初の３〜４時間以内に５０℃を超える高い温度に達し、次いで、１７〜１８時間にわたって４０〜５０℃を変動する温度を有し、一方、湿度は、１００％のピークに達し、サイクルの変動時間中に８０％超を維持するであろう。
【００７２】
[0072]トップコート層と仕上げコート層の両方を有するコーティングからの薬物の放出のプロセスは、少なくとも３つのステップを包含する。まず、薬物は、薬物−ポリマー層／トップコート層界面においてトップコート層のポリマーにより吸収される。次に、薬物は、移動のための経路としてのトップコート層ポリマーの巨大分子間の空隙容量を使用してトップコート層を通って拡散する。次に、薬物は、トップコート層／仕上げコート層界面に到達する。最後に、薬物は、同様にして仕上げコート層を通って拡散し、仕上げコート層の外部表面に到達し、外部表面から脱離する。この時点で、薬物は、血管又は周囲の組織中に放出される。結果的に、トップコート層と仕上げコート層の組合せは、使用される場合に、律速バリアとしての役割を果たすことができる。薬物は、コーティングを形成する層（複数可）の分解、溶解、及び／又は浸食によって、又は血管若しくは組織への非晶質ポリマー層（複数可）を通る薬物の移動を介して放出させることができる。
【００７３】
[0073]一実施形態において、ステントコーティングの層のいずれか又はすべてを、場合により生物学的に分解可能／浸食可能／吸収可能／再吸収可能であるという特性を有する本明細書に記載されている非晶質ターポリマー、非分解性／生体安定性ポリマー、又はそれらの組合せで製造することができる。別の実施形態において、コーティングの最外層を、上記で定義されているような非晶質ターポリマーに限定することができる。
【００７４】
[0074]より詳細に説明すると、上記に記載されている４つのすべての層（すなわち、プライマー、貯留層、トップコート層及び仕上げコート層）を有するステントコーティングにおいて、最外層は、仕上げコート層であり、これは、本明細書に記載されていて場合により生体分解性か、生体安定性であるという特性を有する非晶質ターポリマーで製造されているか、非晶質ターポリマーと混合されていてもよい。場合により生体分解性か、生体安定性であるという特性を有するか非晶質ターポリマーと混合されている残りの層（すなわち、プライマー、貯留層及びトップコート層）。特定の層におけるポリマー（複数可）は、別の生体吸収性の外側の層も、好ましくは、生体吸収性であり、内部の層に比べて同様に又は速く分解する限り、他の層のいずれかにおけるポリマーと同じか又は異なっていてもよい。別の説明として、コーティングは、本明細書に記載されているポリマー及び薬物を含む単一マトリックス層を包含することができる。
【００７５】
[0075]仕上げコート層が使用されない場合、トップコート層は、最外層であってよく、本明細書に記載されていて場合により生体分解性か、生体安定性であるという特性を有する非晶質ターポリマーで製造されているか、非晶質ターポリマーと混合されているべきである。この場合、残りの層（すなわち、プライマー及び貯留層）は、本明細書に記載されていて場合により生体分解性か、生体安定性であるという特性を有する非晶質ターポリマーで場合により作製されているか、非晶質ターポリマーと混合されていてもよい。特定の層におけるポリマー（複数可）は、別の生体吸収性の外側も、好ましくは、生体吸収性であり、内部の層に比べて同様に又は速く分解する限り、他の層のいずれかにおけるポリマーと同じか又は異なっていてもよい。
【００７６】
[0076]仕上げコート層もトップコート層も使用されない場合、ステントコーティングは、２つの層−プライマー及び貯留層のみを有することがある。そのような場合、貯留層は、ステントコーティングの最外層であり、本明細書に記載されていて場合により生体分解性か、生体安定性であるという特性を有する非晶質ターポリマーで製造されているか、非晶質ターポリマーと混合されているべきである。プライマーも、場合により、本明細書に記載されている非晶質ターポリマー及び場合により１つ又は複数の生体分解性ポリマー（複数可）、生体安定性ポリマー（複数可）、又はそれらの組合せで作製されていてもよい。２つの層は、別の生体吸収性の外側の層も、好ましくは、生体吸収性であり、内部の層に比べて同様に又は速く分解する限り、同じか又は異なるポリマーで製造されていてもよい。
【００７７】
[0077]コーティングのいずれの層も、任意の量の、本明細書に記載されていて場合により生体分解性か、生体安定性であるという特性を有する非晶質ターポリマーを含有するか、非晶質ターポリマーと混合されていてもよい。生体吸収性ポリマー及び生体適合性ポリマーの非限定的な例は、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）；ポリジオキサノン；ポリオルトエステル；ポリアンヒドリド；ポリ（グリコール酸）；ポリ（グリコール酸−コ−トリメチレンカーボネート）；ポリホスホエステル；ポリホスホエステルウレタン；ポリ（アミノ酸）；ポリ（トリメチレンカーボネート）；ポリ（イミノカーボネート）；コ−ポリ（エーテル−エステル）；ポリアルキレンオキサレート；ポリホスファゼン；生体分子、例えば、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、セロハン、デンプン、コラーゲン、ヒアルロン酸、及びそれらの誘導体（例えば、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル及びカルボキシメチルセルロース）、ポリウレタン；ポリエステル、ポリカーボネート、ポリウレタン、ポリ（Ｌ−乳酸−コ−カプロラクトン）（ＰＬＬＡ−ＣＬ）、ポリ（Ｄ−乳酸−コ−カプロラクトン）（ＰＤＬＡ−ＣＬ）、ポリ（ＤＬ−乳酸−コ−カプロラクトン）（ＰＤＬＬＡ−ＣＬ）、ポリ（Ｄ−乳酸−グリコール酸（ＰＤＬＡ−ＧＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸−グリコール酸（ＰＬＬＡ−ＧＡ）、ポリ（ＤＬ−乳酸−グリコール酸（ＰＤＬＬＡ−ＧＡ）、ポリ（Ｄ−乳酸−コ−グリコリド−コ−カプロラクトン）（ＰＤＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）、ポリ（Ｌ−乳酸−コ−グリコリド−コ−カプロラクトン）（ＰＬＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）、ポリ（ＤＬ−乳酸−コ−グリコリド−コ−カプロラクトン）（ＰＤＬＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）、ポリ（Ｌ−乳酸−コ−カプロラクトン）（ＰＬＬＡ−ＣＬ）、ポリ（Ｄ−乳酸−コ−カプロラクトン）（ＰＤＬＡ−ＣＬ）、ポリ（ＤＬ−乳酸−コ−カプロラクトン）（ＰＤＬＬＡ−ＣＬ）、ポリ（グリコリド−コ−カプロラクトン）（ＰＧＡ−ＣＬ）、又はそれらの任意のコポリマーを包含する。
【００７８】
[0078]ステントコーティングのいずれの層も、その層が生体吸収性ポリマーと混合されていないか、非分解性層の下のいずれの層も生体吸収性ポリマーを含む限りは、任意の量の、非分解性ポリマー、又は２つ以上のそのようなポリマーのブレンドを含有することができる。非分解性ポリマーの非限定的な例は、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（２−エチルヘキシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（エチレングリコール（ＰＥＧ）アクリレート）、ポリ（ＰＥＧメタクリレート）、２−メタクリルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）を含有するメタクリレートポリマー、ＰＣ１０３６、及びポリ（ｎ−ビニルピロリドン、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリレート）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリルアミド）、３−トリメチルシリルプロピルメタクリレートを含有するメタクリレートポリマー、並びにそれらのコポリマーを包含する。
【００７９】
[0079]本明細書に記載されているターポリマーで形成されるコーティングは、コーティングを備える医療デバイスの埋め込み後、約１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、６カ月、１２カ月、１８カ月、又は２４カ月以内に分解することができる。一部の実施形態において、コーティングは、コーティングを備える医療デバイスの埋め込み後、２４カ月以内に完全に分解するか完全に吸収することができる。
【００８０】
埋め込み型デバイスを作製する方法
[0080]本発明の他の実施形態は、場合により本明細書に記載されている１つ又は複数の他の実施形態と組み合わせて、埋め込み型デバイスを作製する方法を対象とする。一実施形態において、本方法は、場合により１つ又は複数の他の生体分解性又は生体安定性のポリマー又はコポリマーと一緒に、本明細書に記載されている非晶質ターポリマーを含有する材料の埋め込み型デバイスを形成することを含む。
【００８１】
[0081]本方法の下で、埋め込み型デバイスの一部又はデバイス全体自体を、生体分解性又は生体安定性のポリマー又はコポリマーを含有する材料で形成することができる。本方法は、埋め込み型デバイスの上に、ある範囲の厚さを有するコーティングを配置することができる。ある実施形態において、本方法は、埋め込み型デバイスの少なくとも一部の上に、約３０ミクロン以下、又は約２０ミクロン以下、又は約１０ミクロン以下、又は約５ミクロン以下の厚さを有するコーティングを配置する。
【００８２】
[0082]ある実施形態において、本方法は、ステント、グラフト、ステントグラフト、カテーテル、リード線及び電極、クリップ、シャント、閉鎖デバイス、弁、及び粒子から選択される埋め込み型デバイスを作製するために使用される。特定の実施形態において、本方法は、ステントを作製するために使用される。
【００８３】
[0083]一部の実施形態において、ポリマーから形成される埋め込み型デバイスを形成するために、場合により本明細書に記載されている少なくとも１つの生体活性剤を包含するポリマー又はコポリマーを、チューブ又はチューブなどの構築物を形成するために丸めるか接着することができるシートなどのポリマー構築物中に形成することができる。次いで、埋め込み型デバイスを、構築物から作製することができる。例えば、ステントを、あるパターンをチューブにレーザー加工することによりチューブから作製することができる。別の実施形態において、ポリマー構築物を、射出成形機器を使用して本発明のポリマー材料から形成することができる。
【００８４】
[0084]埋め込み型デバイスを作製するのに使用することができる、上記に定義されている非晶質ターポリマーであってもなくてもよいポリマーの非限定的な例は、ポリ（Ｎ−アセチルグルコサミン）（キチン）、キトサン、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−コ−バレレート）、ポリオルトエステル、ポリアンヒドリド、ポリ（Ｌ−乳酸−コ−カプロラクトン）（ＰＬＬＡ−ＣＬ）、ポリ（Ｄ−乳酸−コ−カプロラクトン）（ＰＤＬＡ−ＣＬ）、ポリ（ＤＬ−乳酸−コ−カプロラクトン）（ＰＤＬＬＡ−ＣＬ）、ポリ（Ｄ−乳酸−グリコール酸（ＰＤＬＡ−ＧＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸−グリコール酸（ＰＬＬＡ−ＧＡ）、ポリ（ＤＬ−乳酸−グリコール酸（ＰＤＬＬＡ−ＧＡ）、ポリ（Ｄ−乳酸−コ−グリコリド−コ−カプロラクトン）（ＰＤＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）、ポリ（Ｌ−乳酸−コ−グリコリド−コ−カプロラクトン）（ＰＬＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）、ポリ（ＤＬ−乳酸−コ−グリコリド−コ−カプロラクトン）（ＰＤＬＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）、ポリ（Ｌ−乳酸−コ−カプロラクトン）（ＰＬＬＡ−ＣＬ）、ポリ（Ｄ−乳酸−コ−カプロラクトン）（ＰＤＬＡ−ＣＬ）、ポリ（ＤＬ−乳酸−コ−カプロラクトン）（ＰＤＬＬＡ−ＣＬ）、ポリ（グリコリド−コ−カプロラクトン）（ＰＧＡ−ＣＬ）、ポリ（チオエステル）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリエチレンアミド、ポリエチレンアクリレート、ポリ（グリコール酸−コ−トリメチレンカーボネート）、コ−ポリ（エーテル−エステル）（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリホスファゼン、生体分子（例えば、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン及びヒアルロン酸）、ポリウレタン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレン及びエチレン−アルファオレフィンコポリマー、アクリルポリマー及びポリアクリレート以外のコポリマー、ビニルハライドポリマー及びコポリマー（例えば、ポリビニルクロリド）、ポリビニルエーテル（例えば、ポリビニルメチルエーテル）、ポリビニリデンハライド（例えば、ポリビニリデンクロリド）、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族化合物（例えば、ポリスチレン）、ポリビニルエステル（例えば、ポリビニルアセテート）、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、ポリアミド（例えば、ナイロン６６及びポリカプロラクタム）、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、ポリウレタン、レーヨン、レーヨン−トリアセテート、セルロース及びその誘導体（例えば、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロハン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、及びカルボキシメチルセルロース）、並びにそれらのコポリマーを包含する。
【００８５】
[0085]埋め込み型デバイスを作製するのに適しているポリマーの追加代表例は、エチレンビニルアルコールコポリマー（一般名ＥＶＯＨ又は商品名ＥＶＡＬにより一般に知られている）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（ビニリデンフルオリド−コ−ヘキサフルオロプロピレン）（例えば、ＳＯＬＥＦ２１５０８、Ｓｏｌｖａｙ  Ｓｏｌｅｘｉｓ  ＰＶＤＦ  ｏｆ  Ｔｈｏｒｏｆａｒｅ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから入手可能）、ポリビニリデンフルオリド（別名ＫＹＮＡＲとして知られている、ＡＴＯＦＩＮＡ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ｏｆ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａから入手可能）、ポリ（テトラフルオロエチレン−コ−ヘキサフルオロプロピレン−コ−ビニリデンフルオリド）、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、及びポリエチレングリコールを包含する。
【００８６】
障害を治療又は予防する方法
[0086]本発明による埋め込み型デバイスを使用し、様々な状態又は障害を治療、予防又は診断することができる。そのような状態又は障害の例は、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管解離、血管穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、卵円孔開存症、跛行、静脈グラフト及び人工グラフトの吻合部増殖、動静脈吻合症、胆管閉塞、尿道閉塞及び腫瘍閉塞を包含するが、これらに限定されるものではない。埋め込み型デバイスの一部又はデバイス全体自体を、本明細書に記載されているように、材料で形成することができる。例えば、材料を、デバイスの少なくとも一部の上にコーティング配置することができる。
【００８７】
[0087]ある実施形態において、場合により本明細書に記載されている１つ又は複数の他の実施形態と組み合わせて、本発明の方法は、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管解離、血管穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、卵円孔開存症、跛行、静脈グラフト及び人工グラフトの吻合部増殖、動静脈吻合症、胆管閉塞、尿道閉塞及び腫瘍閉塞から選択される状態又は障害を治療、予防又は診断する。特定の実施形態において、状態又は障害は、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄又は不安定プラークである。
【００８８】
[0088]本方法の一実施形態において、場合により本明細書に記載されている１つ又は複数の他の実施形態と組み合わせて、埋め込み型デバイスは、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、タクロリムス、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（２−エトキシ）エチル−ラパマイシン（バイオリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（ゾタロリムス）、バイオリムスＡ９（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ）、ＡＰ２３５７２（Ａｒｉａｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ピメクロリムス、メシル酸イマチニブ、ミドスタウリン、クロベタゾール、前駆細胞−捕捉抗体、プロヒーリング薬物、フェノフィブラート、それらのプロドラッグ、それらのコドラッグ、及びそれらの組合せから選択される少なくとも１つの生物学的に活性な薬剤を含有する材料で形成されるか、含有するコーティングを包含する。
【００８９】
[0089]ある実施形態において、場合により本明細書に記載されている１つ又は複数の他の実施形態と組み合わせて、本方法で使用される埋め込み型デバイスは、ステント、グラフト、ステントグラフト、カテーテル、リード線及び電極、クリップ、シャント、閉鎖デバイス、弁、及び粒子から選択される。具体的実施形態において、埋め込み型デバイスは、ステントである。
【００９０】
[0090]本発明の特定の実施態様を示し記載してきたが、そのより広範な態様において、本発明から逸脱することなく変更及び修正を行うことができることは当業者に明らかであろう。したがって、特許請求の範囲は、本発明の真の精神及び範囲に入るものとしてすべてのそのような変更及び修正をそれらの範囲内に包含するものとする。
【国際調査報告】
2011500282.tif 000006
2011500282.tif 000007
2011500282.tif 000008