(57)【要約】  本発明は、心不全および／またはそれに関連する疾患を処置、予防または管理するための、少なくとも１種のジアリールウレア化合物を、場合により少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。有用な組合せには、例えば、ジアリールウレア化合物としてのＢＡＹ４３−９００６が含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
心不全および／またはそれに関連する疾患の処置、予防または管理用の医薬を製造するための、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくはジアステレオ異性体の使用であって、該式Ｉの化合物が、
【化１】
2011525506.tif 000015
［式中、
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘであり、
Ｒｘは、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＮＲａＲｂであり、
ＲａおよびＲｂは、独立して：
ａ）水素；
ｂ）Ｃ１−４アルキル
｛これは、
−ヒドロキシ、
−Ｃ１−４アルコキシ、
−ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、キノリン類およびイミダゾピリミジンから選択されるヘテロアリール基
−テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、１,３−ジオキソラン、１,４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、ペンタメチレンスルフィド、テトラメチレンスルフィド、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチオフェンから選択される複素環式基
−アミノ、−ＮＨ２（これは、１個または２個のＣ１−４アルキル基により置換されていることもある）、または、
−フェニル
により置換されていることもある｝、
ｃ）フェニル
｛これは、
−ハロゲン、または、
−アミノ、−ＮＨ２（これは、１個または２個のＣ１−４アルキルにより置換されていることもある）
により置換されていることもある｝、
または、
ｄ）ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、キノリンおよびイミダゾピリミジンから選択されるヘテロアリール基
であり、
Ａは、式１ｘｘ
【化２】
2011525506.tif 000016
の置換されていることもあるフェニル基、
式１ｘ
【化３】
2011525506.tif 000017
の置換されていることもあるピリジニル基、
または、式１ｙ
【化４】
2011525506.tif 000018
の置換されていることもあるナフチル部分であり、
Ｂは、式２ａおよび２ｂ
【化５】
2011525506.tif 000019
の置換されていることもあるフェニルまたはナフチルであり、
Ｌは、−Ｓ−または−Ｏ−である架橋基であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒ１は、独立して：ハロゲン、Ｃ１−５ハロアルキル、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミン、Ｃ１−３アルキルアミン、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシまたはＣ１−３アルコキシであり、
各Ｒ２は、独立して：Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｎ−オキソまたはＮ−ヒドロキシであり、
各Ｒ３は、独立して：ハロゲン、Ｒ４、ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、オキソ、シアノまたはニトロ（ＮＯ２）であり、そして、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、または、ペル−ハロゲン化までのＣ１−６アルキルである］
である、使用。
【請求項２】
式中、
Ａが、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル、５−（トリフルオロメチル）−２フェニル、３−（トリフルオロメチル）−４クロロフェニル、３−（トリフルオロメチル）−４−ブロモフェニルまたは５−（トリフルオロメチル）−４−クロロ−２メトキシフェニルであり、
Ｂが、
【化６】
2011525506.tif 000020
であり、
Ｒ１が、フッ素、塩素、臭素、メチル、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、メトキシ、ＳＣＨ３、トリフルオロメチルまたはメタンスルホニルであり、
Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、酸素またはシアノであり、そして、
Ｒ３が、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、塩素、フッ素、臭素、シアノ、メトキシ、アセチル、トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルチオである、
請求項１に記載の使用。
【請求項３】
式Ｉの化合物が、下記式ＩＩの化合物またはその塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくはジアステレオ異性体でもある、請求項１または請求項２に記載の使用：
【化７】
2011525506.tif 000021
［式中、ＲａおよびＲｂは、独立して水素およびＣ１−４アルキルであり、
式ＩＩのＢは、
【化８】
2011525506.tif 000022
（ここで、ウレア基、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、および酸素架橋基は、Ｂの隣接する環の炭素に結合しておらず、むしろ、それらを隔てる１個または２個の環の炭素がある）
であり、
そして、式（ＩＩ）のＡは、
【化９】
2011525506.tif 000023
または、
【化１０】
2011525506.tif 000024
（式中、変数ｎは、０、１、２、３または４であり、そして、
Ｒ３は、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、塩素、フッ素、臭素、シアノ、メトキシ、アセチル、トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルチオである）
である］。
【請求項４】
式中、
各Ｒ３置換基が、塩素、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはメトキシであり、
式ＩＩのＡが、
【化１１】
2011525506.tif 000025
であり、
そして、
式ＩＩのＢが、フェニレン、フルオロ置換フェニレンまたはジフルオロ置換フェニレンである、
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
式Ｉの化合物が、下記式Ｘの化合物またはその塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくはジアステレオ異性体でもある、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の使用：
【化１２】
2011525506.tif 000026
［式中、
フェニル環「Ｂ」は、１個のハロゲン置換基を有することもあり、
Ａは、式１ｘｘ
【化１３】
2011525506.tif 000027
の置換されていることもあるフェニル基、
式１ｘ
【化１４】
2011525506.tif 000028
の置換されていることもあるピリジニル基、
または、式１ｙ
【化１５】
2011525506.tif 000029
の置換されていることもあるナフチル部分であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒ２は、独立して：Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｎ−オキソまたはＮ−ヒドロキシであり、
各Ｒ３は、独立して：ハロゲン、Ｒ４、ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、オキソ、シアノまたはニトロ（ＮＯ２）であり、そして、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、または、ペル−ハロゲン化までのＣ１−６アルキルである］。
【請求項６】
ｍが０であり、Ａが少なくとも１個の置換基Ｒ３で置換されているフェニルである、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
Ｒ３が、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび／またはメトキシである、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
式Ｉの化合物が、下記式Ｚ１またはＺ２のいずれかの構造を有する化合物、または、その塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくはジアステレオ異性体でもある、請求項１に記載の使用：
【化１６】
2011525506.tif 000030
または
【化１７】
2011525506.tif 000031
。
【請求項９】
式Ｉの化合物が、式Ｚ１の化合物のトシル酸塩である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
心不全および／またはそれに関連する疾患の処置、予防または管理が、急性および慢性心不全、動脈性高血圧症、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、ショック、動脈硬化症、心房性および心室性不整脈、一過性および虚血性発作、卒中、炎症性心血管疾患、末梢および心血管性疾患、末梢循環障害、冠動脈および末梢動脈の攣縮、血栓症、血栓塞栓性疾患、肺浮腫、脳浮腫、腎性浮腫または心不全に関連する浮腫などの浮腫形成、および、血栓溶解処置、経皮経管血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植、バイパス術の後などの再狭窄、右心不全、左心不全、全体的心不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心疾患、心臓弁疾患、心臓弁疾患を伴う心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、混合型心臓弁疾患、心筋の炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール中毒性心筋症、心臓の蓄積症、拡張期心不全および収縮期心不全からなる群から選択される、請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
少なくとも１種の請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の式Ｉの化合物、並びに、有機硝酸塩、ＮＯ供給源、利尿剤、陽性変力活性化合物、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、ナトリウム利尿ペプチド、カルシウム感受性増強薬、ＮＯおよびヘムに依存しないグアニル酸シクラーゼの活性化剤、ＮＯに依存しないが、ヘムに依存するグアニル酸シクラーゼの刺激剤、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害剤、シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物、抗血栓作用を有する物質、血圧を下げる活性物質、脂質代謝を改変する活性物質、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤、線維素溶解促進性物質、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、Ｘａ因子阻害剤、トロンビン阻害剤、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体、ビタミンＫアンタゴニスト、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ受容体遮断薬、ベータ受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼまたはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性没食子酸吸着剤、没食子酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニストおよびコレステロール合成阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種のさらなる治療剤を含む組合せ。
【請求項１２】
請求項１１に記載の組合せを含む医薬組成物。
【請求項１３】
急性および慢性心不全、動脈性高血圧症、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、ショック、動脈硬化症、心房性および心室性不整脈、一過性および虚血性発作、卒中、炎症性心血管疾患、末梢および心血管性疾患、末梢循環障害、冠動脈および末梢動脈の攣縮、血栓症、血栓塞栓性疾患、肺浮腫、脳浮腫、腎性浮腫または心不全に関連する浮腫などの浮腫形成、および、血栓溶解処置、経皮経管血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植、バイパス術の後などの再狭窄、右心不全、左心不全、全体的心不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心疾患、心臓弁疾患、心臓弁疾患を伴う心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、混合型心臓弁疾患、心筋の炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール中毒性心筋症、心臓の蓄積症、拡張期心不全および収縮期心不全からなる群から選択される心不全および／またはそれに関連する疾患の処置、予防または管理のための、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
心不全および／またはそれに関連する疾患の処置、予防または管理を必要としている対象において、心不全および／またはそれに関連する疾患の処置、予防または管理する方法であって、有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくはジアステレオ異性体を投与することを含み、該式Ｉの化合物が、
【化１８】
2011525506.tif 000032
［式中、
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘであり、
Ｒｘは、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＮＲａＲｂであり、
ＲａおよびＲｂは、独立して：
ａ）水素；
ｂ）Ｃ１−４アルキル
｛これは、
−ヒドロキシ、
−Ｃ１−４アルコキシ、
−ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、キノリン類およびイミダゾピリミジンから選択されるヘテロアリール基
−テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、１,３−ジオキソラン、１,４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、ペンタメチレンスルフィド、テトラメチレンスルフィド、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチオフェンから選択される複素環式基
−アミノ、−ＮＨ２（これは、１個または２個のＣ１−４アルキル基により置換されていることもある）、または、
−フェニル
により置換されていることもある｝、
ｃ）フェニル
｛これは、
−ハロゲン、または、
−アミノ、−ＮＨ２（これは、１個または２個のＣ１−４アルキルにより置換されていることもある）
により置換されていることもある｝、
または、
ｄ）ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、キノリンおよびイミダゾピリミジンから選択されるヘテロアリール基
であり、
Ａは、式１ｘｘ
【化１９】
2011525506.tif 000033
の置換されていることもあるフェニル基、
式１ｘ
【化２０】
2011525506.tif 000034
の置換されていることもあるピリジニル基、
または、式１ｙ
【化２１】
2011525506.tif 000035
の置換されていることもあるナフチル部分であり、
Ｂは、式２ａおよび２ｂ
【化２２】
2011525506.tif 000036
の置換されていることもあるフェニルまたはナフチルであり、
Ｌは、−Ｓ−または−Ｏ−である架橋基であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒ１は、独立して：ハロゲン、Ｃ１−５ハロアルキル、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミン、Ｃ１−３アルキルアミン、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシまたはＣ１−３アルコキシであり、
各Ｒ２は、独立して：Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｎ−オキソまたはＮ−ヒドロキシであり、
各Ｒ３は、独立して：ハロゲン、Ｒ４、ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、オキソ、シアノまたはニトロ（ＮＯ２）であり、そして、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、または、ペル−ハロゲン化までのＣ１−６アルキルである］
である、方法。
【請求項１５】
式Ｉの化合物が、有機硝酸塩、ＮＯ供給源、利尿剤、陽性変力活性化合物、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、ナトリウム利尿ペプチド、カルシウム感受性増強薬、ＮＯおよびヘムに依存しないグアニル酸シクラーゼの活性化剤、ＮＯに依存しないが、ヘムに依存するグアニル酸シクラーゼの刺激剤、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害剤、シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物、抗血栓作用を有する物質、血圧を下げる活性物質、脂質代謝を改変する活性物質、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤、線維素溶解促進性物質、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、Ｘａ因子阻害剤、トロンビン阻害剤、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体、ビタミンＫアンタゴニスト、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ受容体遮断薬、ベータ受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼまたはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性没食子酸吸着剤、没食子酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニストおよびコレステロール合成阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせられる、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心不全および／またはそれに関連する疾患を処置、予防または管理するための、少なくとも１種のジアリールウレア化合物を、場合により少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて含む、医薬組成物および組合せに関する。有用な組合せは、ジアリールウレア化合物として、例えばＢＡＹ４３−９００６を含む。
【背景技術】
【０００２】
ＢＡＹ４３−９００６は、ソラフェニブである４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドを表し、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｒａｆ、ｐ３８および／またはｆｌｔ−３キナーゼシグナル伝達分子に対する阻害活性を含む様々な活性を有する強力な抗癌および抗血管新生剤である、ジアリールウレア化合物の種類である。例えば、ＷＯ２００４／１１３２７４およびＷＯ２００５／０００２８４参照。
【０００３】
慢性心不全（ＣＨＦ）は、西洋社会にとって、不気味な長期の予後および主要な経済的重要性を伴う臨床的な症候群である。米国および欧州で、１５００−１８００万人を超えるＣＨＦ患者がいる（Bonney. Cardiovascular disease therapeutics: market outlook 2004-2008. SCRIP Reports, PJB Publications Ltd, 2004）。
【０００４】
過去十年にその管理においてなされた重要な進歩にも拘わらず、心不全（ＨＦ）は、診断の４年以内に患者の５０％が死亡する長期の予後を伴うままである。ＣＨＦ発症の主要な医学的原因は、患者の５４−７０％において冠動脈心疾患である。症例の大部分で、この発症は、心筋梗塞のような初期の虚血事象により誘発される。集団の継続的加齢、および、より多くの患者が急性心筋梗塞で生存することが、罹患人口を罹患率１−２％に高めるのに寄与している。心不全発症の第２の主原因は、患者の持続性の高血圧症によるものである。
【０００５】
β−遮断薬、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴＩＩアンタゴニストおよびアルドステロン阻害剤のようないくつかのタイプの薬剤が、心不全の処置に有用であると証明されてきた。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、式Ｉの化合物および場合により少なくとも１種のさらなる治療剤を含む、心不全および／またはそれに関連する疾患の処置、予防または管理のための医薬組成物を提供する。
【０００７】
本発明は、例えば、式Ｉのジアリールウレア化合物および場合によりさらなる治療剤、それらの医薬的に許容し得る塩、およびそれらの誘導体などを投与することにより、使用できる。
【０００８】
式（Ｉ）の構造を有する化合物、その医薬的に許容し得る塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝物およびプロドラッグは、ジアステレオ異性体（単離された立体異性体および立体異性体の混合物の両方）を含めて、集合的に本明細書において「式Ｉの化合物」と呼ばれる。
【０００９】
式（Ｉ）は、以下の通りである：
【化１】
2011525506.tif 000002
［式中、
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘであり、
Ｒｘは、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＮＲａＲｂであり、
ＲａおよびＲｂは、独立して：
ａ）水素；
ｂ）Ｃ１−４アルキル
｛これは、
−ヒドロキシ、
−Ｃ１−４アルコキシ、
−ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、キノリン類およびイミダゾピリミジンから選択されるヘテロアリール基
−テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、１,３−ジオキソラン、１,４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、ペンタメチレンスルフィド、テトラメチレンスルフィド、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチオフェンから選択される複素環式基
−アミノ、−ＮＨ２（これは、１個または２個のＣ１−４アルキル基により置換されていることもある）、または、
−フェニル
により置換されていることもある｝、
ｃ）フェニル
｛これは、
−ハロゲン、または、
−アミノ、−ＮＨ２（これは、１個または２個のＣ１−４アルキルにより置換されていることもある）
により置換されていることもある｝、
または、
ｄ）ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、キノリンおよびイミダゾピリミジンから選択されるヘテロアリール基
であり、
Ａは、置換されていることもあるフェニル、ピリジニル、ナフチル、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、キノリンまたはイミダゾピリミジンであり；
Ｂは、置換されていることもあるフェニルまたはナフチルであり：
Ｌは、−Ｓ−または−Ｏ−である架橋基であり；
ｍは、０、１、２または３であり、そして、
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｎ−オキソまたはＮ−ヒドロキシである］。
【００１０】
特に関心の高い式（Ｉ）のＡの置換されていることもあるフェニル部分の構造には、式１ｘｘの構造が含まれる：
【化２】
2011525506.tif 000003
【００１１】
特に関心の高い式（Ｉ）のＡの置換されていることもあるピリジニル部分の構造には、式１ｘの構造が含まれる：
【化３】
2011525506.tif 000004
【００１２】
特に関心の高い式（Ｉ）のＡの置換されていることもあるナフチル部分の構造には、式１ｙの構造が含まれる：
【化４】
2011525506.tif 000005
【００１３】
構造１ｙは、置換基Ｒ３が、置換基としての水素原子で充足される結合価を有する、環中のどの炭素原子上にあってもよいことを表す。ウレア基への結合も、置換基としての水素原子で充足される結合価を有する、環中のどの炭素原子を介していてもよい。
【００１４】
Ｂは、置換されていることもあるフェニルまたはナフチルである。特に関心の高い式（Ｉ）のＢの置換されていることもあるフェニルまたはナフチル部分の構造には、構造２ａおよび２ｂが含まれる：
【化５】
2011525506.tif 000006
【００１５】
構造２ａおよび２ｂは、置換基Ｒ１が、置換基としての水素原子で充足される結合価を有する、構造中のどの炭素原子上にあってもよく、ウレア基への結合が、置換基としての水素原子で充足される結合価を有する、構造中のどの炭素原子を介していてもよいことを表す。
【００１６】
本発明の実施態様のあるクラスでは、Ｂは、少なくとも１個のハロゲン置換基で置換されている。実施態様の他のクラスでは、Ｒｘは、ＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素またはヒドロキシにより置換されていることもあるＣ１−４アルキルであり、Ｌは、−Ｓ−または−Ｏ−である架橋基である。
【００１７】
変数ｐは、０、１、２、３または４、典型的には０または１である。変数ｎは、０、１、２、３、４、５または６、典型的には０、１、２、３または４である。変数ｍは、０、１、２または３、典型的には０である。
【００１８】
各Ｒ１は、独立して：ハロゲン、Ｃ１−５ハロアルキル、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミン、Ｃ１−３アルキルアミン、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシまたはＣ１−３アルコキシである。存在する場合、Ｒ１は、より一般的にはハロゲンであり、ハロゲンの中では典型的には塩素またはフッ素、より一般的にはフッ素である。
【００１９】
各Ｒ２は、独立して：Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｎ−オキソまたはＮ−ヒドロキシである。存在するならば、Ｒ２は、典型的にはメチルまたはトリフルオロメチルである。
【００２０】
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、Ｒ４、ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、オキソ、シアノまたはニトロ（ＮＯ２）から選択される。
【００２１】
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、および、ペル−ハロゲン化までのＣ１−６アルキルから選択される。
【００２２】
Ａの他の例には、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル、５−（トリフルオロメチル）−２フェニル、３−（トリフルオロメチル）−４クロロフェニル、３−（トリフルオロメチル）−４−ブロモフェニルおよび５−（トリフルオロメチル）−４−クロロ−２メトキシフェニルが含まれる。
【００２３】
他のＢの例には、
【化６】
2011525506.tif 000007
が含まれる。
【００２４】
好ましくは、ウレア基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−および架橋基Ｌは、Ｂの隣接する環内炭素に結合しておらず、むしろ、それらを隔てる１個または２個の環内炭素がある。
【００２５】
Ｒ１基の例には、フッ素、塩素、臭素、メチル、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、メトキシ、ＳＣＨ３、トリフルオロメチルおよびメタンスルホニルが含まれる。
Ｒ２基の例には、メチル、エチル、プロピル、酸素およびシアノが含まれる。
Ｒ３基の例には、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、塩素、フッ素、臭素、シアノ、メトキシ、アセチル、トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルチオが含まれる。
【００２６】
【化７】
2011525506.tif 000008
興味深い化合物のクラスは、下記式ＩＩのものである
［式中、ＲａおよびＲｂは、独立して水素およびＣ１−４アルキルであり、
式ＩＩのＢは、
【化８】
2011525506.tif 000009
であり、
ここで、ウレア基、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、および酸素架橋基は、Ｂの隣接する環内炭素に結合しておらず、むしろ、それらを隔てる１個または２個の環内炭素があり、
そして、式（ＩＩ）のＡは、
【化９】
2011525506.tif 000010
（式中、変数ｎは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ３は、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、塩素、フッ素、臭素、シアノ、メトキシ、アセチル、トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルチオである）
である］。
【００２７】
そのような化合物のサブクラスでは、式ＩＩのＡ上の各Ｒ３置換基は、塩素、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはメトキシから選択される。
【００２８】
そのような化合物の他のサブクラスでは、式ＩＩのＡは、
【化１０】
2011525506.tif 000011
であり、式ＩＩのＢは、フェニレン、フルオロ置換フェニレンまたはジフルオロ置換フェニレンである。
【００２９】
関心の高い化合物の他のクラスには、下記式Ｘの構造を有する化合物が含まれ、ここで、フェニル環「Ｂ」は、１個のハロゲン置換基を有することもある。
【化１１】
2011525506.tif 000012
【００３０】
式Ｘの化合物について、Ｒ２、ｍおよびＡは、上記式Ｉに定義の通りである。変数「ｍ」は、好ましくは０であり、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３をピリジニル部分上の唯一の置換基とする。Ａに好ましい値は、少なくとも１個の置換基Ｒ３を有する置換フェニルである。Ｒ３は、好ましくは、ハロゲン、好ましくはＣｌまたはＦ、トリフルオロメチルおよび／またはメトキシである。
【００３１】
関心の高い化合物のサブクラスには、下記式Ｚ１およびＺ２の構造を有する化合物が含まれる：
【化１２】
2011525506.tif 000013
【化１３】
2011525506.tif 000014
【００３２】
本発明による式Ｉの化合物として好ましく使用されるのは、４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ソラフェニブであるＢＡＹ４３−９００６）または４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩（化合物（Ｉ）のトシル酸塩）である。より好ましくは、４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩は、少なくとも８０％について、安定な多形Ｉで存在する。最も好ましくは、４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩は、少なくとも８０％について、安定な多形Ｉで、かつ、微粉化形態で存在する。
【００３３】
微粉化は、標準的な粉砕方法により、好ましくは、当業者に知られているエアチャット粉砕（air chat milling）により、達成できる。微粉化形態は、０.５ないし１０μｍ、好ましくは１ないし６μｍ、より好ましくは１ないし３μｍの平均粒径を有し得る。示した粒径は、当業者に知られているレーザー回折により測定される粒径分布の平均である（測定装置：HELOS, Sympatec）。
【００３４】
４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩およびその安定な多形Ｉの製造方法は、特許出願ＥＰ０４０２３１３１.８およびＥＰ０４０２３１３０.０に記載されている。
【００３５】
任意の部分が「置換されている」とき、それは、最高数までの示した置換基を有することができ、各置換基はその部分上の任意の利用可能な位置にあってよく、そして、その置換基上の任意の利用可能な原子を介して結合していてよい。「任意の利用可能な位置」は、当分野で知られているか、または本明細書で教示される手段により化学的に利用可能であり、かつ、不安定な分子、例えばヒトに投与できないものを創成しない、その部分上の任意の位置を意味する。２個またはそれ以上の置換基が任意の部分上にある場合、各置換基は、他の置換基から独立して定義され、従って、同一であっても異なっていてもよい。
【００３６】
用語「置換されていることもある」は、そのように修飾される部分が、非置換であっても、定められた置換基で置換されていてもよいことを意味する。
【００３７】
ピリジン置換基としての用語「ヒドロキシ」には、２−、３−および４−ヒドロキシピリジンが含まれ、当分野で１−オキソ−ピリジン、１−ヒドロキシ−ピリジンまたはピリジンＮ−オキシドと呼ばれる構造も含まれることが理解される。
【００３８】
化合物、塩などの単語の複数形が本明細書において使用される場合、これは、単数の化合物、塩なども意味すると解される。
【００３９】
用語Ｃ１−６アルキルは、断りの無い限り、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状のアルキル基を意味し、それは、環状、直鎖状または単一もしくは複数の分枝を有する分枝状であり得る。そのような基には、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチルなどが含まれる。
【００４０】
用語Ｃ１−６ハロアルキルは、断りの無い限り、少なくとも１個のハロゲン原子によりペルハロまで置換されている、６個までの炭素原子を有する飽和炭化水素ラジカルを意味する。そのラジカルは、環状、直鎖状または単一もしくは複数の分枝を有する分枝状であり得る。ハロ置換基には、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードが含まれる。フルオロ、クロロおよびブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがより好ましい。ハロゲン置換基は、任意の利用可能な炭素上に位置し得る。この部分上に１個より多いハロゲン置換基が存在する場合、それらは、同一であっても異なっていてもよい。そのようなハロゲン化アルキル置換基の例には、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチルおよび１,１,２,２−テトラフルオロエチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】
用語Ｃ１−６アルコキシは、断りの無い限り、環状、直鎖状または単一もしくは複数の分枝を有する分枝状であり得る１個ないし６個の飽和炭素原子を有する、環状、直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシなどの基を含む。それは、また、２,２−ジクロロエトキシ、トリフルオロメトキシなどのハロゲン化された基を含む。
【００４２】
ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。フルオロ、クロロおよびブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがより好ましい。
【００４３】
Ｃ１−３アルキルアミンは、断りの無い限り、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノまたはイソプロピルアミノを意味する。
【００４４】
Ｃ１−６ジアルキルアミンの例には、ジエチルアミノ、エチル−イソプロピルアミノ、メチル−イソブチルアミノおよびジヘキシルアミノが含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
用語ヘテロアリールは、単環式と二環式の両方のヘテロアリール環を表す。単環式ヘテロアリールは、５個ないし６個の環内原子およびＮ、ＯおよびＳから選択される１−４個のヘテロ原子を有し、残りの原子は炭素である、芳香族性単環式環を意味する。１個より多いヘテロ原子がその部分に存在する場合、それらは、同一であっても異なっていてもよいように、他のものから独立して選択される。単環式ヘテロアリール環には、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジンおよびトリアジンが含まれるが、これらに限定されない。
【００４６】
二環式ヘテロアリールは、環の一方が上記の単環式ヘテロアリール環から選択され、第２の環がベンゼンまたは上記の他の単環式ヘテロアリール環である、縮合二環式部分を意味する。二環式部分の両方の環がヘテロアリール環であるとき、それらは、当分野で知られている手段により化学的に利用可能である限り、同一であっても異なっていてもよい。二環式ヘテロアリール環には、例えば、限定ではないが、ベンゾオキサゾール（縮合したフェニルおよびオキサゾール）、キノリン（縮合したフェニルおよびピリジン）、イミダゾピリミジン（縮合したイミダゾールおよびピリミジン）などを含む合成的に利用可能な５−５、５−６または６−６縮合二環式芳香族構造が含まれる。
【００４７】
指示される場合、二環式ヘテロアリール部分は、部分飽和であり得る。部分飽和の場合、上記の単環式ヘテロアリール環のいずれかが完全または部分飽和であり、上記の第２の環が完全または部分飽和であるか、または、両方の環が部分飽和である。
【００４８】
用語「複素環式基」は、断りの無い限り、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個の原子を含有する単環式および二環式の部分を意味し、それは、飽和または部分飽和であり、非限定的に、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、１,３−ジオキソラン、１,４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、ペンタメチレンスルフィド、テトラメチレンスルフィド、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェンなどを含む。
【００４９】
用語「Ｃ１−３アルキル−フェニル」には、例えば、２−メチルフェニル、イソプロピルフェニル、３−フェニルプロピルまたは２−フェニル−１−メチルエチルが含まれる。置換されている例には、２−［２−クロロフェニル］エチル、３,４−ジメチルフェニルメチルなどが含まれる。
【００５０】
断りまたは指示のない限り、用語「アリール」には、０、１、２、３、４、５または６個の置換基を有する６−１２員の単環式または二環式芳香族性炭化水素基（例えば、フェニル、ナフタレン、アズレン、インデン基）が含まれる。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物は、所望の様々な置換基の位置および性質に応じて、１個またはそれ以上の不斉中心を含有し得る。不斉炭素原子は、（Ｒ）もしくは（Ｓ）配置または（Ｒ,Ｓ）配置で存在し得る。ある例では、不斉は、所定の結合、例えば、特定された化合物の２個の置換芳香環を連結する中心の結合についての、限定された回転に起因して存在することもある。環上の置換基は、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ形のいずれかで存在することもある。全てのそのような配置（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）が、本発明の範囲に含まれることを意図している。好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性をもたらす式（Ｉ）の化合物の絶対配置を有するものである。本発明の化合物の、分離された、純粋な、または、部分的に精製された異性体またはラセミ混合物も、本発明の範囲に含まれる。当該異性体の精製および当該異性体混合物の分離は、当分野で知られている標準的な技法により達成できる。
【００５２】
常套の方法に従うラセミ混合物の分割により、例えば、光学的に活性な酸または塩基を使用するジアステレオマー塩の形成、または、共有結合したジアステレオマーの形成により、光学異性体を得ることができる。適当な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。ジアステレオマーの混合物を、それらの物理および／または化学的差異に基づき、当分野で知られている方法により、例えば、クロマトグラフィーまたは分別再結晶により、それらの個々のジアステレオマーに分離できる。次いで、光学的に活性な塩基または酸を、分離したジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の異なる分離方法には、エナンチオマーの分離を最大化するために最適に選択された、常套の修飾を伴うかまたは伴わない、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣカラム）の使用が含まれる。適するキラルＨＰＬＣカラムは、Diacel により製造され、例えば、とりわけ、Chiracel OD および Chiracel OJ であり、全て日常的に選択できる。誘導体化を伴うかまたは伴わない、酵素的分離も有用である。式Ｉの光学活性化合物は、同様に、光学的に活性な出発物質を利用して、キラル合成により得ることができる。
【００５３】
本発明は、また、本明細書に開示の化合物の有用な形態、例えば、医薬的に許容し得る塩、代謝物およびプロドラッグにも関する。用語「医薬的に許容し得る塩」は、本発明の化合物の、比較的非毒性の無機または有機酸付加塩を表す。例えば、S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19 参照。医薬的に許容し得る塩には、塩基として機能する主要な化合物を、無機または有機酸と反応させて、塩、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸の塩を形成させることにより得られるものが含まれる。医薬的に許容し得る塩には、また、主要な化合物が酸として機能し、適当な塩基と反応して、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびコリン塩を形成するものも含まれる。当業者は、特許請求される化合物の酸付加塩は、化合物を適当な無機または有機酸と、数々の既知方法のいずれかで反応させることにより製造し得ることを、さらに認識するであろう。あるいは、アルカリおよびアルカリ土類金属塩を、本発明の化合物を適当な塩基と様々な既知方法で反応させることにより製造する。
【００５４】
本発明の化合物の代表的な塩には、例えば、無機または有機の酸または塩基から、当分野で周知の手段により形成される、常套の非毒性の塩および第４級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコへプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。
【００５５】
塩基の塩には、カリウムおよびナトリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基とのアンモニウム塩が含まれる。さらに、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル；および、硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、ハロゲン化アリールまたはアラルキル、例えば臭化ベンジルおよびフェネチル、および、他の一置換ハロゲン化アラルキル、または、多置換ハロゲン化アラルキルなどの物質で四級化し得る。
【００５６】
本発明の目的上、溶媒和物は、溶媒分子が固体状態で錯体を形成している化合物の形態であり、例えば、エタノールおよびメタノールが含まれるがこれらに限定されない。水和物は、溶媒分子が水である、溶媒和物の特別な形態である。
【００５７】
ある種の薬理的に活性な物質は、不安定な官能基でさらに改変でき、それは、インビボ投与後に切り取られて親の活性物質と医薬的に不活性な誘導体化基をもたらす。一般的にプロドラッグと呼ばれるこれらの誘導体を使用して、例えば、活性物質の物理化学的特性を変更し、活性物質を特定の組織に標的化し、活性物質の薬物動態学的および薬力学的特性を変更し、そして、望まれない副作用を低減することができる。本発明のプロドラッグには、例えば、良好に耐容され、医薬的に許容し得るエステルである本発明の適当な化合物のエステル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチルエステルを含むアルキルエステルが含まれる。フェニル−Ｃ１−Ｃ５アルキルなどのさらなるエステルを使用し得るが、メチルエステルが好ましい。
【００５８】
他のプロドラッグを合成するのに使用できる方法は、この主題に関する以下の総説に記載されており、これらの合成方法の説明について、これらを出典明示により本明細書の一部とする：
・Higuchi, T.; Stella, V. eds. Prodrugs As Novel Drug Delivery Systems. ACS Symposium Series. American Chemical Society: Washington, DC (1975).
・Roche, E. B. Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs. American Pharmaceutical Association: Washington, DC (1977).
・Sinkula, A. A.; Yalkowsky, S. H. J Pharm Sci. 1975, 64, 181-210.
・Stella, V. J.; Charman, W. N. Naringrekar, V. H. Drugs 1985, 29, 455-473.
・Bundgaard, H., ed. Design of Prodrugs. Elsevier: New York (1985).
・Stella, V. J.; Himmelstein, K. J. J. Med. Chem. 1980, 23, 1275-1282.
・Han, H-K; Amidon, G. L. AAPS Pharmsci 2000, 2, 1- 11.
・Denny, W. A. Eur. J. Med. Chem. 2001, 36, 577-595.
・Wermuth, C. G. in Wermuth, C. G. ed. The Practice of Medicinal Chemistry Academic Press: San Diego (1996), 697-715.
・Balant, L. P.; Doelker, E. in Wolff, M. E. ed. Burgers Medicinal Chemistry And Drug Discovery John Wiley & Sons: New York (1997), 949-982.
【００５９】
本発明の化合物の代謝物には、１個またはそれ以上の窒素がヒドロキシ基で置換されている式Ｉ、ＩＩ、Ｘ、Ｚ１およびＺ２の化合物の酸化誘導体が含まれる；それには、当分野で１−オキソ−ピリジンと呼ばれる、ピリジン基の窒素原子がオキシド形態である誘導体、または、当分野で１−ヒドロキシ−ピリジンと呼ばれる、ヒドロキシ置換基を有する誘導体が含まれる。
【００６０】
一般的製造方法
本発明のこの実施態様で使用される化合物の製造で利用されるべき特定の方法は、所望の特定の化合物によって決まる。特定の置換基の選択などの要因は、本発明の特定の化合物の製造において辿るべき経路において役割を果たす。これらの要因は、当業者に容易に認識される。
【００６１】
本発明の化合物は、以下の公表された国際出願ＷＯ００／４２０１２、ＷＯ０３／０４７５７９、ＷＯ２００５／００９９６１、ＷＯ２００４／０７８７４７およびＷＯ０５／０００２８４、並びに欧州特許出願ＥＰ０４０２３１３１.８およびＥＰ０４０２３１３０.０に記載の既知の化学反応および方法を使用して製造し得る。
【００６２】
本発明の化合物は、常套の化学的方法に従い、かつ／または、下記に開示する通り、購入できるか、日常的な常套の化学的方法により製造できる出発物質から、製造できる。化合物の製造の一般的方法は、後述する。
【００６３】
式（Ｉ）のウレアの製造は、２個のアリールアミンフラグメントの縮合から、ホスゲン、ジ−ホスゲン、トリ−ホスゲン、カルボニルジイミダゾール、または等価物の存在下、出発物質のいずれとも反応しない溶媒中、これらの刊行物の１つまたはそれ以上に記載の通りに製造できる。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、上記の公開された国際出願の１つまたはそれ以上に記載の通りに、アミノ化合物を、イソシアネート化合物と反応させることにより、合成できる。
【００６４】
イソシアネート類は、購入できるか、または、複素環式アミン類から、当業者に一般的に知られている方法に従い合成できる［例えば、アミンを、ホスゲンまたはホスゲン等価物、例えばトリクロロメチルクロロホルメート（ジホスゲン）、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（トリホスゲン）、または、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）で処理することから；あるいは、アミド、またはカルボン酸誘導体、例えば、エステル、酸ハロゲン化物または無水物のクルチウス（Curtius）型転位により］。
【００６５】
式のアリールアミン類は、購入できるか、または、当業者に一般的に知られている方法に従い合成できる。アリールアミン類は、一般的に、Ｎｉ、ＰｄまたはＰｔなどの金属触媒およびＨ２またはヒドリド移送剤（hydride transfer agent）、例えばホルメート、シクロヘキサジエンまたはボロヒドリドを使用するニトロアリール類の還元により合成される（Rylander. Hydrogenation Methods; Academic Press: London, UK (1985)）。ニトロアリール類は、また、ＬｉＡｌＨ４などの強い水素化物供給源を使用して（Seyden-Penne. Reductions by the Alumino- and borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers: New York (1991)）、または、Ｆｅ、ＳｎまたはＣａなどの原子価０の金属を、しばしば酸性媒体中で使用して、直接還元され得る。ニトロアリール類の合成のために、多くの方法が存在する（March. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)）。ニトロアリール類は、一般的に、ＨＮＯ３または代替的ＮＯ２＋供給源を使用する求電子的芳香族ニトロ化により形成される。
【００６６】
ピリジン環がヒドロキシ置換基をその窒素原子上に有し、Ａ、Ｂ、Ｌが上記の通りに幅広く定義される式（Ｉ）のピリジン−１−オキシドは、対応するピリジンから、当分野で知られている酸化条件を使用して製造できる。いくつかの例は、以下の通りである：
・ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルムなどの塩素化溶媒中の、メタクロロ過安息香酸などの過酸（Markgraf et al., Tetrahedron 1991, 47, 183);
・触媒量の過レニウム酸の存在下、ジクロロメタンなどの塩素化溶媒中の（Ｍｅ３ＳｉＯ）２（Coperet et al., Terahedron Lett. 1998, 39, 761);
・ハロゲン化溶媒のいくつかの組合せ中のペルフルオロ−ｃｉｓ−２−ブチル−３−プロピルオキシアジリジン (Amone et al., Tetrahedron 1998, 54, 7831);
・クロロホルム中の次亜フッ素酸（Hypofluoric acid）−アセトニトリル錯体 (Dayan et al., Synthesis 1999, 1427);
・ＫＯＨなどの塩基の存在下、水中のオキソン (Robker et al., J. Chem. Res., Synop. 1993, 10, 412);
・氷酢酸の存在下のモノペルオキシフタル酸マグネシウム (Klemm et al., J. Heterocylic Chem. 1990, 6, 1537);
・水および酢酸の存在下の過酸化水素（Lin A.J., Org. Prep. Proced. Int. 1991, 23(1), 114);
・アセトン中のジメチルジオキシラン（Boyd et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1991, 9, 2189)。
【００６７】
加えて、ジアリールウレアおよび中間体化合物を製造するための特定の方法は、既に特許文献の他の箇所で記載され、本発明の化合物に適合させることができる。例えば、Miller S. et al, "Inhibition of p38 Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Diphenyl Ureas" ＰＣＴ国際出願ＷＯ９９ ３２４６３、Miller, S et al. "Inhibition of raf Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas" ＰＣＴ国際出願ＷＯ９９ ３２４３６、Dumas, J. et al., "Inhibition of p38 Kinase Activity using Substituted Heterocyclic Ureas" ＰＣＴ国際出願ＷＯ９９ ３２１１１、Dumas, J. et al., "Method for the Treatment of Neoplasm by Inhibition of raf Kinase using N-Heteroaryl-N'-(hetero)arylureas" ＰＣＴ国際出願ＷＯ９９ ３２１０６、Dumas, J. et al., "Inhibition of p38 Kinase Activity using Aryl- and Heteroaryl- Substituted Heterocyclic Ureas" ＰＣＴ国際出願ＷＯ９９ ３２１１０、Dumas, J., et al., "Inhibition of raf Kinase using Aryl- and Heteroaryl- Substituted Heterocyclic Ureas" ＰＣＴ国際出願ＷＯ９９ ３２４５５、Riedl, B., et al., "O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as raf Kinase Inhibitors" ＰＣＴ国際出願ＷＯ００ ４２０１２、Riedl, B., et al., "O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as p38 Kinase Inhibitors" ＰＣＴ国際出願ＷＯ００ ４１６９８、Dumas, J. et al. "Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors" 米国特許出願公開ＵＳ ２００２００６５２９６、Dumas, J. et al. "Preparation of N-aryl-N'-[(acylphenoxy) phenyl]ureas as raf kinase inhibitors" ＰＣＴ国際出願ＷＯ０２ ６２７６３、Dumas, J. et al. "Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas" ＰＣＴ国際出願ＷＯ０２ ８５８５７、Dumas, J. et al. "Preparation of quinolyl, isoquinolyl or pyridyl-ureas as inhibitors of raf kinase for the treatment of tumors and/or cancerous cell growth" 米国特許出願公開ＵＳ ２００２０１６５３９４。上記の全ての特許出願を、出典明示により本明細書の一部とする。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物の合成および式（Ｉ）の化合物の合成に関与する中間体の合成で用い得る合成的変換は、当業者に知られているか、利用可能である。合成的変換の収集物は、以下のような編集物中に見出し得る：
・J. March. Advanced Organic Chemistry, 4th ed.; John Wiley: New York (1992);
・R.C. Larock. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley-VCH: New York (1999);
・F.A. Carey; R.J. Sundberg. Advanced Organic Chemistry, 2nd ed.; Plenum Press: New York (1984);
・T.W. Greene; P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; John Wiley: New York (1999);
・L.S. Hegedus. Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2nd ed.; University Science Books: Mill Valley, CA (1994);
・L. A. Paquette, Ed. The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis; John Wiley: New York (1994); 
・A.R. Katritzky; O. Meth-Cohn; CW. Rees, Eds. Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Pergamon Press: Oxford, UK (1995);
・G. Wilkinson; F.G A. Stone; E.W. Abel, Eds. Comprehensive Organometallic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1982);
・B.M. Trost; I. Fleming. Comprehensive Organic Synthesis; Pergamon Press: Oxford, UK (1991);
・A.R. Katritzky; C.W. Rees Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1984);
・A.R. Katritzky; C.W. Rees; E.F.V. Scriven, Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry II; Pergamon Press: Oxford, UK (1996); および
・C. Hansen; P.G. Sammes; J.B. Taylor, Eds. Comprehensive Medicinal Chemistry: Pergamon Press: Oxford, UK (1990)。
【００６９】
加えて、合成方法論および関連する主題について頻繁に引用される総説には、Organic Reactions; John Wiley: New York; Organic Syntheses; John Wiley: New York; Reagents for Organic Synthesis: John Wiley: New York; The Total Synthesis of Natural Products; John Wiley: New York; The Organic Chemistry of Drug Synthesis; John Wiley: New York; Annual Reports in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego CA; および Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl); Thieme: Stuttgart, Germany が含まれる。さらに、合成的変換のデータベースには、CAS OnLine または SciFinder を使用して検索し得る Chemical Abstracts、SpotFire を使用して検索し得る Handbuch der Organischen Chemie (Beilstein) および REACCS が含まれる。
【００７０】
さらなる治療剤
本発明による化合物は、単独で、または、必要であれば、さらなる治療剤と組み合わせて使用できる。本発明のさらなる目的は、特に上述および後述の疾患の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる治療剤を含有する医薬である。このために適する組合せの活性物質として、例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：
・有機硝酸塩およびＮＯ供給源、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１および吸入ＮＯ；
・利尿剤、特に、ループ利尿剤およびチアジド類およびチアジド様利尿剤；
・陽性変力活性化合物、例えば、強心配糖体（ジゴキシン）、および、ベータ−アドレナリンおよびドーパミン作動薬、例えば、イソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンおよびドブタミン；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５の阻害剤、特にＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル、および、ＰＤＥ３阻害剤、例えば、アムリノンおよびミルリノン；
・ナトリウム利尿ペプチド、例えば「心房性ナトリウム利尿ペプチド」（ＡＮＰ、アナリチド）、「Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド」または「脳性ナトリウム利尿ペプチド」（ＢＮＰ、ネシリチド）、「Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド」（ＣＮＰ）およびウロジラチン（urodilatin）；
・カルシウム感受性増強薬、例えば、そして好ましくは、レボシメンダン；
【００７１】
・ＮＯおよびヘムに依存しないグアニル酸シクラーゼの活性化剤、例えば、特に、ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に記載の化合物；
・ＮＯに依存しないが、ヘムに依存するグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
・ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害剤、例えば、シベレスタットまたはＤＸ−８９０（レルトラン（reltran））；
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、特に、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ；
・心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物、例えば、そして好ましくは、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジン；
・例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの、抗血栓作用を有する物質；
・例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、バソペプチダーゼ（vasopeptidase）阻害剤、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ受容体遮断薬、ベータ受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよびｒｈｏ−キナーゼ阻害剤の群からの、血圧を下げる活性物質；および／または、
・例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼまたはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ−、ＰＰＡＲ−ガンマ−および／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性没食子酸吸着剤、没食子酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの、脂質代謝を改変する活性物質。
【００７２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、利尿剤、例えば、そして好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロロフェナミド（dichlorophenamid）、メタゾラミド、グリセリン、イソソルビド、マンニトール、アミロライドまたはトリアムテレンと組み合わせて投与される。
【００７３】
抗血栓作用を有する物質は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの化合物を意味すると理解される。
【００７４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、血小板凝集阻害剤、例えば、そして好ましくは、アセチルサリチル酸、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
【００７５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、トロンビン阻害剤、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与する。
【００７６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。
【００７７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、Ｘａ因子阻害剤、例えば、そして好ましくは、リバロキサバン（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＤＵ−１７６ｂ、アピキサバン、オタミキサバン（otamixaban）、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与する。
【００７８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
【００７９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。
【００８０】
血圧を下げる物質は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ受容体遮断薬、ベータ受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤および利尿剤の群からの化合物を意味すると理解される。
【００８１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、カルシウム拮抗薬、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
【００８２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタン（embusartan）と組み合わせて投与する。
【００８３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＡＣＥ阻害剤、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）と組み合わせて投与する。
【００８４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、バソペプチダーゼ阻害剤または中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）の阻害剤、例えば、そして好ましくは、オマパトリラトまたはＡＶＥ−７６８８と組み合わせて投与する。
【００８５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、エンドセリンアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン（darusentan）、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与する。
【００８６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、レニン阻害剤、例えば、そして好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組み合わせて投与する。
【００８７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、アルファ−１−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。
【００８８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ベータ受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
【００８９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノンまたはカンレノン酸カリウムと組み合わせて投与する。
【００９０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ファスジル、Ｙ−２７６３２、ＳＬｘ−２１１９、ＢＦ−６６８５１、ＢＦ−６６８５２、ＢＦ−６６８５３、ＫＩ−２３０９５またはＢＡ−１０４９と組み合わせて投与する。
【００９１】
脂質代謝を改変する物質は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼまたはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性没食子酸吸着剤、没食子酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの化合物を意味すると理解される。
【００９２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ（ＣＰ５２９４１４）、ＪＪＴ−７０５、ＢＡＹ６０−５５２１、ＢＡＹ７８−７４９９またはＣＥＴＰワクチン（avant）と組み合わせて投与する。
【００９３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、そして好ましくは、Ｄ−チロキシン、３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（axitirome）（ＣＧＳ２６２１４）と組み合わせて投与する。
【００９４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、スタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
【００９５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、スクアレン合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与する。
【００９６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、そして好ましくは、アバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与する。
【００９７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＭＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、インプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与する。
【００９８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
【００９９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ＧＷ５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２と組み合わせて投与する。
【０１００】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドと組み合わせて投与する。
【０１０１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、リパーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、オーリスタットと組み合わせて投与する。
【０１０２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ポリマー性没食子酸吸着剤、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、コレスタゲル（cholestagel）またはコレスチミドと組み合わせて投与する。
【０１０３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、没食子酸再吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与する。
【０１０４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ゲンカベン（gemcabene）カルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
【０１０５】
適応症
本発明による化合物および組合せは、心不全およびそれに関連する疾患の予防および／または処置のための医薬の製造に使用できる。また、本発明は、本発明による有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物および場合により少なくとも１種のさらなる治療剤を投与することを含む、心不全および／またはそれに関連する疾患の処置、予防および管理方法を提供する。「有効量」は、所望の結果を達成するために、例えば、疾患または症状を処置、予防または管理するために有用である、化合物の量である。これに関して、例えば、そして好ましくは、標的適応症として以下のものに言及し得る：急性および慢性心不全、動脈性高血圧症、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、ショック、動脈硬化症、心房性および心室性不整脈、一過性および虚血性発作、卒中、炎症性心血管疾患、末梢および心血管性疾患、末梢循環障害、冠動脈および末梢動脈の攣縮、血栓症、血栓塞栓性疾患、浮腫形成、例えば肺浮腫、脳浮腫、腎性浮腫または心不全に関連する浮腫、および、例えば血栓溶解処置、経皮経管血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植およびバイパス術後の再狭窄。
【０１０６】
本発明の意味では、心不全の用語は、また、右心不全、左心不全、全体的心不全（global insufficiency）、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心疾患、心臓弁疾患、心臓弁疾患を伴う心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、混合型心臓弁疾患、心筋の炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール中毒性心筋症、心臓の蓄積症（cardiac storage disease）、拡張期心不全および収縮期心不全などの、より特定された、または関連する疾患の形態も含む。
【０１０７】
本発明によると、用語「処置」は、症状の発症後の医薬組成物の投与を表し、一方、「予防」は、特にリスクのある患者に対する、症状の発症前の投与を表す。用語「管理」は、疾患に罹患した患者におけるその疾患の再発の予防を包含する。
【０１０８】
投与
本発明の化合物または薬物の組合せは、例えば、経口で、非経腸で、経腸で、静脈内に、腹腔内に、局所に、経皮（例えば、任意の標準的パッチを使用する）で、眼に、鼻腔に、局所で、非経口で、例えばエアロゾルで、吸入で、皮下に、筋肉内に、頬側に、舌下に、直腸に、膣に、動脈内に、そして、くも膜下腔内になどを含む、任意の有効な経路により、任意の形態で投与できる。それらは、単独で、または、活性または不活性な任意の成分と組み合わせて、投与できる。
好ましいのは、経口投与である。
【０１０９】
本発明の化合物または薬物の組合せは、既知の方法で通常の製剤に変換でき、これらは、液体または固体製剤、例えば、限定ではないが、通常および腸溶性被覆錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、固体および液体エアロゾル並びに乳剤であり得る。
経口投与用の固体製剤の例は、米国仮出願番号６０／６０５,７５３および６０／６５８,８２７に記載されている。
【０１１０】
本発明の組合せは、任意の時間および任意の有効な形態で投与できる。例えば、化合物は、同時に、例えば、単一の組成物または投薬単位（例えば、両方の組成物を含有する丸剤または液剤）として投与できるか、または、それらは、分離した組成物として、しかし同時に、投与できる（例えば、一方の薬物を静脈内に投与し、他方を経口または筋肉内に投与する）。連続的に異なる時間に薬物を投与することもできる。物質を従来法で製剤化し、例えば、１２時間、２４時間の延長された期間にわたり所望の放出速度を達成できる。これは、適する代謝半減期を有する物質および／またはそれらの誘導体を使用することにより、かつ／または、制御放出製剤を使用することにより、達成できる。
【０１１１】
薬物の組合せは相乗的であり得、例えば、その場合、薬物の協同的作用は、組み合わされた効果がそれらの個々の効果の代数的合計よりも大きいようなものである。従って、少ない量の薬物を投与して、例えば、毒性または他の有害もしくは望まれない作用を低減することができ、かつ／または、物質が単独で投与される場合に使用されるのと同じ量を使用するが、より大きい効力を達成することができる。
【０１１２】
本発明の化合物または薬物の組合せは、さらに、任意の他の適する添加物または医薬的に許容し得る担体と組み合わせることができる。そのような添加物には、既に言及された物質のいずれも、並びに、常套に使用されるもののいずれも、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro and Gennaro, eds, 20th edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2000); Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Lachman et al., eds., 3rd edition, Lippincott Williams & Wilkins, 1986); Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (Swarbrick and Boylan, eds., 2nd edition, Marcel Dekker, 2002）に記載のものが含まれる。これらは、本明細書において、それらが活性薬物と組み合わせられ、治療目的で安全に対象に投与され得ることを示すために、「医薬的に許容し得る担体」と呼ばれ得る。
【０１１３】
加えて、本発明の化合物または薬物の組合せは、上述の疾患および／または症状のいずれかの処置に利用される他の活性物質または他の治療剤と共に投与できる。
【０１１４】
本発明による他の治療には、例えば、動脈中隔欠損作成術および肺移植治療などの外科手術が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１５】
本発明は、また、疾患または障害の処置に有用な、少なくとも１種の式Ｉの化合物と少なくとも１種の上記の他の治療剤の組合せも提供する。本発明の目的上、「組合せ」には、以下のものが含まれる：
−少なくとも１種の式Ｉの化合物および少なくとも１種の上述の他の治療剤を含有する単一の組成物または投与形；
−同時または連続的に投与されるべき少なくとも１種の式Ｉの化合物および少なくとも１種の上述の他の治療剤を含有する組合せパック；
−単位用量または独立単位用量として相互に分離して包装された少なくとも１種の式Ｉの化合物および少なくとも１種の上述の他の治療剤を含み、それらが同時または連続的に投与されるとの指示書を含むか、または含まない、キット；および、
−同時または連続的に投与されると、協同して治療効果、例えば、同じ疾患の処置、を達成する、少なくとも１種の式Ｉの化合物および少なくとも１種の上述の他の治療剤の分離した独立の投与形。
【０１１６】
組合せの各物質の投与量は、所望の治療活性を提供するために、他方および／または疾患のタイプおよび／または疾患の状態を参照して選択できる。例えば、組合せ中の活性物質は、固定された組合せで存在および投与できる。「固定された組合せ」は、本明細書で、成分が所望の効力を提供する固定された比率で存在する医薬形を意味すると企図している。これらの量は、特定の患者のために日常的に決定でき、ここで、適当な投与量を選択するために様々なパラメーター（例えば、疾患のタイプ、患者の年齢、疾患の状態、患者の健康、体重など）が利用されるか、または、量は比較的標準的なものであり得る。
【０１１７】
投与する有効成分の量は、用いる特定の化合物および投与単位、投与の様式および時間、処置期間、処置される患者の年齢、性別および全般的状態、処置される症状の性質および程度、薬物代謝および排出の速度、起こり得る薬物の組合せおよび薬物−薬物相互作用などの考慮事項によって、幅広く変動し得る。
【０１１８】
好ましいのは、２０ないし２０００ｍｇ、好ましくは４０ないし８００ｍｇ、より好ましくは５０ないし６００ｍｇの式Ｉの化合物の量である。
【０１１９】
特に好ましいのは、医薬組成物中に、２７ないし２７４０ｍｇ、好ましくは５４ないし１０９６、より好ましくは６８ないし８２２ｍｇの４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩の量である。
【０１２０】
本発明の他の実施態様では、式Ｉの化合物を、少なくとも１種のさらなる治療剤と、当業者が彼らの職業的判断により決定できる量で、組み合わせて投与する。
【０１２１】
本発明による医薬組成物は、１日に１回またはそれ以上、好ましくは３回まで、より好ましくは２回まで投与する。好ましいのは、経口経路による投与である。各投与において、同時に摂取される錠剤またはカプセル剤の数は、２個を超えるべきではない。
【０１２２】
それにも拘わらず、体重、有効成分に対する個体の挙動、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、特定された量から逸脱することが有利な場合があり得る。例えば、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方、特定された上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらをその日にわたる数回の個別投与に分割するのが望ましいことがある。
【０１２３】
組合せは、有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物および少なくとも１種の上述の他の治療剤を含むことができ、それは、いずれかの化合物が単独で使用されるときよりも大きい治療効力を達成する。
【０１２４】
組合せ中の各化合物の相対比は、それらの各々の作用メカニズムおよび疾患の生物学に基づいて選択することもできる。各化合物の相対比は、幅広く変動でき、本発明は、式Ｉの化合物および他の治療剤の量を、一方がより多い量で存在するように日常的に調節できる組合せを含む。
【０１２５】
組合せの１種またはそれ以上の物質の放出は、必要に応じて、単一の投与形、組合せパック、キット中にあるとき、または、分離した独立の投与形にあるとき、所望の治療活性を提供するために制御することもできる。
【０１２６】
好ましいのは、少なくとも１種の式Ｉの化合物、並びに、ホスホジエステラーゼＶ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、プロスタサイクリン類似体、キナーゼ阻害剤およびエラスターゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種の化合物を含む組合せである。より好ましくは、４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＢＡＹ４３−９００６）または４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩、並びに、タダラフィル、シルデナフィル、バルデナフィル、ボセンタン、シタキセンタン、イロメジン、トレプロスチニルおよびエポプロステノールからなる群から選択される少なくとも１種の化合物を含む組合せを使用する。最も好ましくは、４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＢＡＹ４３−９００６）または４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩およびボセンタンまたはバルデナフィルを含む組合せを使用する。
【実施例】
【０１２７】
実施例：
本発明による化合物および薬物の組合せの効果を、インビボで、圧力に誘導される心不全のマウスモデルで試験する。
方法：圧力に誘導される心不全（ＴＡＣ）
手術：８週齢のマウスを、イソフルランを満たした箱の中で２−３分間にわたり予め麻酔し、次いで、挿管した（自社製作のチューブ）。
マウスを加熱パネルの右側に置き、チューブを換気ポンプ（Mini Vent Type 845, Hugo Sachs Electronic）に連結した。それは、マウスのさらなるイソフルラン（１.５％）による換気を可能にした。
【０１２８】
マウスを手術のために調製した：眼を Bepanthen（登録商標）軟膏（デクスパンテノールを含有する医薬用軟膏）で湿らせ、手術野の毛を剃り、消毒し、マウスを右側臥位でテープで固定した。
皮膚の切開は、左肘の約２ｍｍ後ろに位置し、長さ５ｍｍであり、垂直方向であった。胸筋を肋骨まで切り離した。開創器を第二肋骨と第三肋骨の間に置き、胸腺を可視化した。胸腺を横に押した後、大静脈、肺動脈および大動脈を両方の動脈分岐部と共に露出させた。湾曲した研磨した血管カテーテルを利用して、結紮糸を両動脈分岐部の間の動脈の周りに置いた。副子を利用して、動脈を直径０.６ｍｍに締め付けた。
偽手術マウスにより、同じ手順を実施したが、動脈を締め付けなかった。
【０１２９】
それらが目覚める前に、マウスに５ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇ ｓｃ Rimadyl（登録商標）（Pfizer, Carprofen）を与え、創傷を９％ＮａＣｌで清浄化し、抗生物質の軟膏で覆い（Neomycin（登録商標）軟膏）、Bepanthen（登録商標）軟膏を眼から除去した。
麻酔から覚めた後、チューブを取り除き、マウスを加熱パネルで温めたケージに、少なくとも半時間置いた。
【０１３０】
マウスを３つの群に分けた（ｎ＝１０−１２）：
偽手術し、媒体で処置
媒体処置のプラセボ
ソラフェニブ：５０ｍｇ／ｋｇ／ｄ、媒体中
【０１３１】
物質を１０％エタノール、４０％ Solutol および５０％水に溶解した。
適用量：１０ｍｌ／ｋｇ／ｄ ｐｏ
処置：手術の１日後に開始し、４週間
４週間の処置後、血行動態測定を実施し、マウスを殺した。
血行動態測定：イソフルランを満たした箱の中でマウスを２−３分間にわたり予め麻酔し、続いて、麻酔マスクに固定した（連続的な１.５％イソフルラン流、マウスの自発呼吸による）。加熱パネル上にマウスを仰向けに置いた。
【０１３２】
咽頭の毛を剃り、皮膚を正中線で切開した。右頸動脈を準備し、頭側で結紮した。チップカテーテル（tip-catheter）(Millar Micro-Tip-Transducer, 1.0 oder 1.4 French, Firma HSE）を右頸動脈に導入し、左心室に押し進め、固定した。そこで、左心室圧を数分間（定常状態に達した後）そのカテーテルで記録し、Millar Chart 5 ソフトウエアにより分析した。測定後に血液サンプルを採取した。最後に、器官（心臓、肺、肝臓、右腎）を回収した。
【０１３３】
結果
心臓の重量／体重の比および左心室の重量／体重の比は、偽手術のマウスと比較して、媒体処置の縛られたマウスで２０％まで増大した。肥大は、縛られたマウスにおいてソラフェニブにより完全に阻止され、それは、偽手術のマウスと同じ比を有した。
左心室収縮期圧は、偽手術のマウスと比較して、媒体処置の縛られたマウスで２９％まで増大し、ソラフェニブ処置の縛られたマウスで８％（プラセボと比較してｐ＜０.０５）のみ増大した。
左心室拡張末期圧は、偽手術のマウスと比較して、媒体処置の縛られたマウスで８３％まで増大し、ソラフェニブ処置の縛られたマウスで７％（プラセボと比較してｐ＜０.０５）のみ増大した。
弛緩定数ｔａｕは、媒体処置の縛られたマウスで１１％まで増大した。この増大は、縛られたマウスにおいてソラフェニブにより阻止された。
【０１３４】
１.２製造方法
工程ａ）造粒
粉末混合物を得るために、微粉化４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびヒプロメロースを、２分間、高剪断ミキサー（high shear mixer）中で混合する。ラウリル硫酸ナトリウムを水に溶解する。粉末混合物を、この溶液で、湿式造粒法で高剪断ミキサーを使用して造粒する。顆粒が「雪玉様の粘稠度」に達したら、造粒工程を終了する。４ｍｍのやすり（rasp）を使用して湿式造粒塊の大きさを整え、次いで流動床乾燥機中、入口空気温度８０−１００℃で、残存水分０.３ないし０.７重量％（乾燥減量）に達するまで、乾燥させる。乾燥顆粒を、２ｍｍの篩サイズを使用して篩過する。
【０１３５】
工程ｂ）打錠
回転式ブレンダーを使用して、顆粒をステアリン酸マグネシウムおよびクロスカルメロースナトリウムと５ないし１０分間混合する。混合物を単回単位に分け、標準的な回転式打錠機を、錠剤２５,０００ないし２５０,０００個／時間の典型的な打錠速度で使用して打錠する。
【０１３６】
工程ｃ）フィルム被覆
選択肢ｉ：
ヒプロメロース、ポリエチレングリコール（マクロゴール）、二酸化チタンおよび酸化第二鉄赤を、精製水と合わせ、均一な被覆懸濁液をもたらし、それを穴あきドラム式被覆機で錠剤に噴霧する。
【０１３７】
選択肢ｉｉ：
購入できる Opadry Red YS-15531 を、精製水と合わせ、均一な被覆懸濁液をもたらし、それを穴あきドラム式被覆機で錠剤に噴霧する。
【国際調査報告】
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