(57)【要約】治療に使用するためのコルチコステロイドおよびリン酸化β−アゴニストを含む新規の化学物質、およびそれを含む組成物、およびそれを調製するための方法が提供される。本発明の化合物は、コルチコステロイドおよびβ−アゴニスト、特にβ２−アゴニストが使用される状態および疾患を治療するのに有用であると考えられる。治療される疾患の具体的な例としては、喘息、気管支炎（慢性気管支炎または気管支拡張症を含む）およびＣＯＰＤなどの疾患における肺炎症および気管支収縮が挙げられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩
【化２５７】
2011522895.tif 000245
［式中、
Ｒ１５は、β−アゴニストの側鎖ラジカルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、メチルまたはエチルであり；
Ｒ１９は、Ｈ、Ｆ、ＯＨまたはメチルであり；
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＨまたはＯＨであり；あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合した炭素と一緒になって＞Ｃ＝Ｏ基を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ（ＣＯ）Ｒ９またはＯ（ＣＯ）ＯＲ９であり；
各Ｒ９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；あるいは
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合した炭素と一緒になって＞＝ＣＨ２基を形成し；あるいは
Ｒ１２およびＲ８は、それらが結合した炭素と一緒になって、式Ｂ：
【化２５８】
2011522895.tif 000246
によって表される１，３−ジオキソラン環を形成し；
Ｒ１３およびＲ１４の一方は、Ｈ、メチルまたはエチルであり、他方は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、場合により置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、または場合により置換された５〜６環原子複素環であり；１個または２個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、前記カルボシクリルおよび前記ヘテロシクリルは、それぞれ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される置換基で１、２または３回場合により置換されており；
Ｚは、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（＋）（ＮＲ１７Ｒ１８）Ａ（−）、Ｎ（Ｏ）Ｒ１７（Ｎ−オキシド）、Ｓ（Ｏ）（スルホキシド）、Ｓ（＝Ｏ）２、（＋）（ＳＲ１７）Ａ（−）または４〜９環原子ヘテロシクレンであり、１個の環原子は、Ｎ、（＋）（Ｎ）Ａ（-）、（＋）（Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル））Ａ（−）または（＋）ＳＡ（−）であり、
前記β−アゴニスト部分
【化２５９】
2011522895.tif 000247
は、前記ヘテロシクレンの前記Ｎ、（＋）Ｎ、（＋）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または（＋）Ｓに結合しており；
Ｘ１は、結合、
Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニレン、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン、Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニレン、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｓ−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン、Ｓ−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニレン、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｎ（Ｈ）−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン、Ｎ（Ｈ）−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニレン、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニレン、
Ｃ３〜Ｃ７カルボシクレン、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクレン−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロシクレン、ヘテロシクレン−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロシクレン−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（前記ヘテロシクレンは、３〜９環原子ヘテロシクレンであり、１または２個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択される）、
Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、
Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７カルボシクレン−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ヘテロシクレン−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン（前記ヘテロシクレンは、３〜９環原子ヘテロシクレンであり、１または２個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択される）、
Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｏ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｓ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｎ（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
ＣＨ−ＡＡおよびＣ（Ｈ）（ＡＡ）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＡＡはタンパク新生アミノ酸側鎖である）から選択され；
各アルキル、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）２から独立して選択される置換基で１または２回場合により置換されており、各カルボシクレンおよびヘテロシクレンは、ハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される置換基で１、２または３回場合により置換されており；
ＺがＮ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（＋）（ＮＲ１７Ｒ１８）Ａ（−）、Ｎ（Ｏ）Ｒ１７（Ｎ−オキシド）、Ｓ（Ｏ）（スルホキシド）、Ｓ（＝Ｏ）２または（＋）（ＳＲ１７）Ａ（−）であるときは、Ｘ１は、結合でもなく、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）を介してＺに結合されてもおらず；
各Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ７炭素環であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニルは、ハロ、ＯＨおよび＝Ｏから独立して選択される置換基で１、２または３回場合により置換されており、前記炭素環は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨおよび＝Ｏから独立して選択される置換基で１、２または３回場合により置換されており；
Ｌは、結合または−（ＣＨ２Ｏ）−であり；
Ａ（−）は、薬学的に許容される負の対イオンである。］。
【請求項２】
Ｒ１５は、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル；
ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、Ｏ−（ＣＨ２）４−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）４−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２で１または２回場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０炭素環、あるいは
式ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖ、ｖ、ｖｉ、ｖｉｉ、ｖｉｉｉまたはｉｘによって表される基であり：
ｉ：Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｒ２１−Ｐｈ４；
ｉｉ：Ｃ２〜Ｃ３アルキレン−Ｐｈ１−Ｏ−Ｒ２１−Ｐｈ４；
ｉｉｉ：Ｃ２〜Ｃ３アルキレン−Ｐｈ１−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２−Ｐｈ２；
ｉｖ：Ｃ２〜Ｃ３アルキレン−Ｈｅｔ−（Ｒ２３）−Ｐｈ３；
ｖ：Ｃ２〜Ｃ３アルキレン−Ｐｈ１−Ｃ０〜Ｃ２アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｐｈ３；
ｖｉ：Ｃ２〜Ｃ３アルキレン−Ｐｈ３；
ｖｉｉ：Ｃ２〜Ｃ３アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ２〜Ｃ４アルキレン−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキレン−Ｐｈ３；
ｖｉｉｉ：Ｃ３〜Ｃ６アルキレン−Ｐｈ１−Ｃ０〜Ｃ２アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１０〜Ｃ１２二環式炭素環；
ｉｘ：Ｃ３〜Ｃ６アルキレン−Ｈｅｔ−Ｐｈ４であり；
Ｒ２１は、Ｃ２〜Ｃ６アルキレンであり、前記アルキレンの１個の炭素が、Ｏによって場合により置き換えられており；
Ｐｈ４は、ハロ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＳ−シクロペンチルによって１または２回場合によって置換されたフェニルであり；
Ｐｈ１は、フェニレンであり；
Ｒ２２は、結合、またはＯＨもしくはＮＨ２によって１回場合によって置換されたＣ１〜Ｃ２アルキレンであり；
Ｐｈ２は、Ｏ−メチル、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ６Ｈ３）（ＣＨ３）（Ｃ７Ｈ１５）、または
【化２６０】
2011522895.tif 000248
によって１または２回場合により置換されたフェニルであり；
Ｈｅｔは、１、２または３個の環原子がＮ、ＯまたはＳである、メチルで１回場合により置換された４〜１０環原子ヘテロシクレンであり；
Ｒ２３は、前記アルキレンの１個の炭素がＯによって場合により置き換えられたＣ２〜Ｃ４アルキレン、または−Ｃ０〜Ｃ２アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ２〜Ｃ４アルキレンであり；
Ｐｈ３は、ハロまたはＯ−メチルによって１または２回場合により置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１または２に記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２で１または２回場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０炭素環である、請求項１または２に記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１５は、式ｉ：Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｒ２１−Ｐｈ４によって表される基であり、Ｒ２１はＣ４アルキレンであり、Ｐｈ４は非置換フェニルである、請求項１または２に記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１５は、式ｉｉ：Ｃ２〜Ｃ３アルキレン−Ｐｈ１−Ｏ−Ｒ２１−Ｐｈ４によって表される基であり、Ｒ２１はＣ４アルキレンであり、１個のＣは、Ｏによって場合により置き換えられたており、Ｐｈ４は非置換フェニルである、請求項１または２に記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１５は、式ｉｉｉ：Ｃ２〜Ｃ３アルキレン−Ｐｈ１−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２−Ｐｈ２によって表される基であり、Ｒ２２は、結合またはＯＨもしくはＮＨ２によって１回置換されたＣ２アルキレンであり、Ｐｈ２は、Ｏ−メチルもしくは−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＮＨ２によって１回場合により置換されたフェニルである、請求項１または２に記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１５は、式ｉｖ：Ｃ２〜Ｃ３アルキレン−Ｈｅｔ−（Ｒ２３）−Ｐｈ３によって表される基であり、Ｈｅｔは９または１０環原子ヘテロシクレンであり、１または２個の環原子は、Ｎ、ＯもしくはＳであり、Ｒ２３は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２−であり、Ｐｈ３は、非置換フェニル、またはハロもしくはＯ−メチルによって２回置換されたフェニルである、請求項１または２に記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１５は、式ｖ：Ｃ２〜Ｃ３アルキレン−Ｐｈ１−Ｃ０〜Ｃ２アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｐｈ３によって表される基であり、Ｐｈ３は、ハロまたはＯ−メチルによって２回置換されたフェニルである、請求項１または２に記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１５は、式ｖｉ：Ｃ２〜Ｃ３アルキレン−Ｐｈ３によって表される基であり、Ｐｈ３は、Ｏ−メチルによって１回置換されたフェニルである、請求項１または２に記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１５は、
【化２６１】
2011522895.tif 000249
【化２６２】
2011522895.tif 000250
［式中、波状結合は、結合の点を示す］から選択される基である、請求項１または２に記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、メチル、ＦもしくはＣｌである、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はＨである、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ６はＨであり、Ｒ７はＯＨである、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１０およびＲ１１はＨである、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ１２およびＲ８は、それらが結合した炭素と一緒になって、式Ｂ：
【化２６３】
2011522895.tif 000251
によって表される１，３−ジオキソラン環を形成する、請求項１から１５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１２およびＲ８は、それらが結合した炭素と一緒になって、式Ｂによって表される１，３−ジオキソラン環を形成し、Ｒ１３およびＲ１４の一方は、Ｈ、メチルまたはエチルであり、他方は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ３〜Ｃ１０カルボシクリルである、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ８、Ｒ１３およびＲ１４は、
【化２６４】
2011522895.tif 000252
で定義される、請求項１から１７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｚは、（＋）（ＮＲ１７Ｒ１８）Ａ（−）、（＋）（ＳＲ１７）Ａ（−）、または１つの環原子が、（＋）（Ｎ）Ａ（−）、（＋）（Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル））Ａ（−）もしくは（＋）ＳＡ（−）である４〜９環原子ヘテロシクレンであり、
前記β−アゴニスト部分：
【化２６５】
2011522895.tif 000253
が、前記ヘテロシクレンの前記（＋）Ｎ、（＋）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）もしくは（＋）Ｓに結合している、請求項１から１８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｚは、（＋）（ＮＲ１７Ｒ１８）Ａ（−）であり、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニルもしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７炭素環である、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｚは、１つの環原子が（＋）（Ｎ）Ａ（−）もしくは（＋）（Ｎ（Ｃ１−Ｃ２アルキル））Ａ（−）である５〜６環原子ヘテロシクレンであり、
前記β−アゴニスト部分が前記（＋）Ｎもしくは（＋）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）に結合している、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｘ１は結合である、請求項１から２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｘ１は、
Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、
Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｎ（Ｈ）−Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、
Ｃ３〜Ｃ６カルボシクレン、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクレン−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、および
Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−から選択され；
各アルキル、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）２から独立して選択される置換基で１または２回場合により置換されており、各カルボシクレンおよびヘテロシクレンは、ハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される置換基で１、２または３回場合により置換されている、請求項１から２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｚは、（＋）（ＮＲ１７Ｒ１８）Ａ（−）であり、Ｘ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、フェニレンおよびＣ３〜Ｃ６カルボシクレン−Ｃ１〜Ｃ４アルキレンから選択され、Ｘ１の各アルキル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクレンおよびフェニレンは非置換である、請求項１から２３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｚは、１つの環原子が（＋）（Ｎ）Ａ（−）もしくは（＋）（Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル））Ａ（−）である５〜６環原子ヘテロシクレンであり、前記β−アゴニスト部分が、（＋）Ｎもしくは（＋）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）に結合しており、Ｘ１は、結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクレン、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクレン−Ｃ１〜Ｃ４アルキレンおよびＣ１〜Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）から選択され、Ｘ１の各アルキル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクレンおよびフェニレンは非置換である、請求項１から２３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ａ（−）は、塩化物、臭化物、硫酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩およびキシナホ酸塩から選択される、請求項１から２５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｌは結合である、請求項１から２６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
式ＩＩ：
【化２６６】
2011522895.tif 000254
［式中、すべての可変部分は、請求項１から２７のいずれかに定義されている通りである］の化合物である、請求項１から２７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
式ＩＩＩ：
【化２６７】
2011522895.tif 000255
［式中、すべての可変部分は、請求項１から２７のいずれかに定義されている通りである］の化合物である、請求項１から２８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
・１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−３−［２−［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］エテン−１−イル］ピリジニウムクロリド
【化２６８】
2011522895.tif 000256
・［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジエチル）−［［１１β，１６α］−［［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］カルボニルメチル］アンモニウムクロリド
【化２６９】
2011522895.tif 000257
・１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−３−［［［［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］メチル］アミノカルボニル］ピリジニウムクロリド
【化２７０】
2011522895.tif 000258
・１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−１−メチル−４−［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］ピペリジニウムアセテート
【化２７１】
2011522895.tif 000259
・［５−［１−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジエチル）−［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニルメチル］アンモニウムクロリド
【化２７２】
2011522895.tif 000260
・［５−［１−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジエチル）−［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニルメチル］アンモニウムクロリド
【化２７３】
2011522895.tif 000261
・１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−１−［［１１β，１６α］−［［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニルメチル］ピロリジニウムクロリド
【化２７４】
2011522895.tif 000262
・１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−４−［［１１β，１６α］−［［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニルメチル］−１−メチルピペラジニウムクロリド
【化２７５】
2011522895.tif 000263
・［５−［１−ヒドロキシ−２−（１，１−ジメチルエチルアミノ）エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジエチル）−［［１１β，１６α］−［［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニルメチル］アンモニウムクロリド
【化２７６】
2011522895.tif 000264
・［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］［４−［１１β，１６α］−［［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニルフェニル］イミダゾリウムクロリド；および
【化２７７】
2011522895.tif 000265
・［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジメチル）−［５−アミノ−５−［［１１β，１６α］−［［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］ペンチル］アンモニウムクロリド
【化２７８】
2011522895.tif 000266
から選択される、請求項１から２７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジエチル）−［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２０−イル］メトキシカルボニルメチル］アンモニウムクロリド
【化２７９】
2011522895.tif 000267
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジエチル）−［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２０−イル］メトキシカルボニルメチル］アンモニウムクロリド
【化２８０】
2011522895.tif 000268
【請求項３３】
［５−［１−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジエチル）−［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２０−イル］メトキシカルボニルメチル］アンモニウムクロリド
【化２８１】
2011522895.tif 000269
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
［５−［１−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジエチル）−［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２０−イル］メトキシカルボニルメチル］アンモニウムクロリド
【化２８２】
2011522895.tif 000270
【請求項３５】
請求項１から３４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤、希釈剤もしくは担体を含む組成物。
【請求項３６】
前記化合物は、［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジエチル）−［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２０−イル］メトキシカルボニルメチル］アンモニウムクロリド
【化２８３】
2011522895.tif 000271
またはその薬学的に許容される塩である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記化合物は、［５−［１−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジエチル）−［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２０−イル］メトキシカルボニルメチル］アンモニウムクロリド
【化２８４】
2011522895.tif 000272
またはその薬学的に許容される塩である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３８】
吸入に好適である、請求項３５から３７のいずれかに記載の組成物。
【請求項３９】
エアゾール化および噴霧器による投与に好適である、請求項３５から３８のいずれかに記載の組成物。
【請求項４０】
計量投与吸入器による投与に好適である、請求項３５から３８のいずれかに記載の組成物。
【請求項４１】
乾燥粉末である、請求項３５から３８のいずれかに記載の組成物。
【請求項４２】
抗炎症薬、抗コリン作動薬、β−アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト、上皮ナトリウムチャネル遮断薬、キナーゼ阻害薬、抗感染薬および抗ヒスタミン薬から選択される治療活性剤をさらに含む、請求項３５から４１のいずれかに記載の組成物。
【請求項４３】
前記治療活性剤はコルチコステロイドである、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
前記コルチコステロイドは、シクレソニド、脱イソブチリル化シクレソニド、ブデソニドモメタゾン、プロピオン酸フルチカゾンまたはフロ酸フルチカゾンである、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
前記治療活性薬はＰＤＥ４阻害薬である、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４６】
前記治療活性薬はチオトロピウムである、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４７】
前記治療活性薬はサルメテロールまたはＲ−サルメテロールである、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４８】
前記治療活性薬はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマアゴニストである、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４９】
請求項１から３４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量をヒトに投与することを含む方法。
【請求項５０】
肺炎症または気管支収縮の治療を必要とするヒトの肺炎症または気管支収縮を治療するための方法であって、請求項１から３４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を前記ヒトに投与することを含む方法。
【請求項５１】
可逆的気道閉塞に伴う疾患の治療を必要とするヒトの可逆的気道閉塞に伴う疾患を治療するための方法であって、請求項１から３４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を前記ヒトに投与することを含む方法。
【請求項５２】
喘息の治療を必要とするヒトの喘息を治療するための方法であって、請求項１から３４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を前記ヒトに投与することを含む方法。
【請求項５３】
ＣＯＰＤの治療を必要とするヒトのＣＯＰＤを治療するための方法であって、請求項１から３４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を前記ヒトに投与することを含む方法。
【請求項５４】
気管支拡張症の治療を必要とするヒトの気管支拡張症を治療するための方法であって、請求項１から３４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を前記ヒトに投与することを含む方法。
【請求項５５】
気腫の治療を必要とするヒトの気腫を治療するための方法であって、請求項１から３４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を前記ヒトに投与することを含む方法。
【請求項５６】
喘息またはＣＯＰＤの治療を必要とするヒトの喘息またはＣＯＰＤを治療するための方法であって、請求項３１から３４のいずれかに記載の化合物の有効量を前記ヒトに投与することを含む方法。
【請求項５７】
有効量のステロイドおよびβ−アゴニストをヒトの肺に送達するための方法であって、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物の有効量を前記ヒトの肺に送達することを含み、前記化合物のリン酸塩基が内生酵素によって開裂され、前記化合物のエステル基が内生エステラーゼによって開裂されて前記ステロイドおよび前記β−アゴニストを送達する方法。
【請求項５８】
医薬品としての使用のための、請求項１から３４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５９】
ヒトにおける肺炎症または気管支収縮の治療に使用するための、請求項１から３４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６０】
ヒトにおける可逆的気道閉塞に伴う疾患、喘息、ＣＯＰＤ、気管支拡張症または気腫の治療に使用するための、請求項１から３４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６１】
ヒトにおける喘息またはＣＯＰＤの治療に使用するための請求項１から３４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６２】
ヒトにおける肺炎症または気管支収縮の治療のための医薬品の製造のための請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項６３】
ヒトにおける可逆的気道閉塞に伴う疾患、喘息、ＣＯＰＤ、気管支拡張症または気腫の治療のための医薬品の製造のための請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項６４】
ヒトにおける喘息またはＣＯＰＤの治療のための医薬品の製造のための請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項６５】
ヒトにおける肺炎症または気管支収縮の治療のための医薬品の調製に使用するための請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
【請求項６６】
ヒトにおける可逆的気道閉塞、喘息、ＣＯＰＤ、気管支拡張症または気腫の治療のための医薬品の調製に使用するための請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００９年２月１８日に出願された米国仮特許出願第６１／１５３，５１８号および２００８年６月１０日に出願された米国仮特許出願第６１／０６０，３８８号に対する優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、治療における使用のためのコルチコステロイドおよびリン酸化β-アゴニストを含む新規の化学物質、それを含む組成物、およびそれを調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
喘息は、炎症誘発性細胞、たいていは好酸球および活性Tリンパ球（非特許文献１；非特許文献２）の気管粘膜および粘膜下層への侵入によってもたらされる気道の慢性炎症疾患である。これらの炎症誘発性細胞によるサイトカインを含む強力な化学媒介物質の分泌は、粘膜透過性、粘液生成を変化させ、平滑筋収縮を引き起こす。これらの要因のすべてが、多種多様な刺激に対する気道の反応性の増大を招く（非特許文献３）。
【０００４】
１９５０年に喘息治療薬として初めて導入されたグルココルチコイド（非特許文献４）は、この疾患に対する最も強力かつ一貫して効果的な治療薬であるが、それらの作用メカニズムはまだ十分に理解されていない（非特許文献５）。残念なことに、経口グルココルチコイド治療薬は、いずれも長期的治療薬としてのそれらの使用を制限する体幹肥満、高血圧症、緑内障、耐糖能障害、白内障形成の加速、骨ミネラル量低下および心理的効果などの根深く望ましくない副作用を伴う（Goodman  and  Gilman、第１０版、２００１年）。全身副作用に対する解決策は、ステロイド薬を炎症部位に直接送達することである。
【０００５】
経口ステロイドの重度の副作用を緩和するために吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）が開発された。ＩＣＳは、喘息における炎症を抑制する上で非常に効果的であるが、それらも肺における最適の作用部位に正確に送達されず、口および咽頭に望ましくない副作用（カンジダ症、喉頭炎、発声障害）をもたらす。
【０００６】
喘息およびＣＯＰＤに伴う気管支収縮および炎症の両方を治療するために、ホルモテロールまたはサルメテロールなどの吸入β２アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張剤とＩＣＳとの組合せも使用される（それぞれＳｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）およびＡｄｖａｉｒ（登録商標）。しかし、これらの組合せは、主にいずれの薬剤も肺における最適な作用部位に排他的に送達されないため全身吸収されることによりＩＣＳおよびβ２アドレナリン受容体アゴニストの両方の副作用(頻脈、心室律動不整、低カリウム血症)を有する。ＩＣＳおよびβ−アゴニストの副作用プロファイルに関連するすべての問題および欠点を考慮して、ステロイドおよびβ−アゴニストの両方の薬理特性を、当該薬物が最適な作用部位に到達するまで遮蔽する薬物を提供することが大いに有利である。
【０００７】
成分薬物が肺における当該部位に放出されるコルチコステロイドおよびβ２−アゴニストのフェニルリン酸塩系ミューチュアルプロドラッグがＢａｋｅｒ（特許文献１）によって記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００６／１３８２１２号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｐｏｓｔｏｎ，  Ａｍ．  Ｒｅｖ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｄｉｓ．、１４５巻（４  Ｐｔ  １）、９１８〜９２１頁、１９９２年
【非特許文献２】Ｗａｌｋｅｒ，  Ｊ．  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、８８巻（６号）、９３５〜４２頁、１９９１年
【非特許文献３】Ｋａｌｉｎｅｒ、「Ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  ａｓｔｈｍａ，  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅｓ」、Ｅ．  Ｍ．  Ｓａｍｔｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ、Ｌｉｔｔｌｅ、Ｂｒｏｗｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ：１１７〜１１８頁、１９８８年
【非特許文献４】Ｃａｒｒｙｅｒ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ、２１、２８２〜２８７頁、１９５０年
【非特許文献５】Ｍｏｒｒｉｓ、Ｊ．  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、７５巻（１  Ｐｔ）  １〜１３頁、１９８５年
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
一態様において、本発明は、治療薬として有用な新規の化合物を含む。該化合物は、一般には、コルチコステロイド部分およびリン酸化β−アゴニスト部分を含む。本発明の化合物は、コルチコステロイドおよびβ−アゴニスト、特にβ２−アゴニストが使用される状態および疾患を治療するのに有用であると考えられる。当該状態の具体的な例としては、喘息、気管支炎（慢性気管支炎または気管支拡張症を含む）およびＣＯＰＤなどの疾患における肺炎症および気管支収縮が挙げられる。
【００１１】
一態様において、本発明は、式Ｉ−１の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００１２】
【化１】
2011522895.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、
【００１３】
【化２】
2011522895.tif 000003
であり；
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＨまたはＯＨであり；あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合した炭素と一緒になって＞Ｃ＝Ｏ基を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ（ＣＯ）Ｒ９またはＯ（ＣＯ）ＯＲ９であり；
各Ｒ９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨまたはＲ９であり；あるいはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合した炭素と一緒になって＞Ｃ＝Ｈ２基を形成し；あるいはＲ１２およびＲ８は、それらが結合した炭素と一緒になって、式Ｂ：
【００１４】
【化３】
2011522895.tif 000004
によって表される１，３−ジオキソラン環を形成し；
各Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、場合により置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、場合により置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、場合により置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ１５は、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、または場合により置換されたカルボシクリルであり、前記場合により置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、または場合により置換されたカルボシクリルの１〜３個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）によって置き換えられてよく；
Ｘは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキレン、場合により置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニレン、場合により置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニレン、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリーレン、場合により置換されたヘテロシクレン、場合により置換されたヘテロアリーレン、または場合により置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクレンであり；
Ｙは、結合、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキレン、場合により置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニレン、場合により置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニレン、場合により置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクレン、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリーレン、または場合により置換されたヘテロアリーレンであり；前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンまたはＣ３〜Ｃ１０カルボシクレンの１個または複数個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−によって場合により置き換えられており；
Ｚは、（＋）（ＮＲ１７Ｒ１８）Ａ（−）、Ｎ（Ｏ）Ｒ１７（Ｎ−オキシド）、Ｓ（Ｏ）（スルホキシド）、Ｓ（＝Ｏ）２、（＋）（ＳＲ１７）Ａ（−）、（＋）（ＮＲ１７）Ａ（−）もしくは（＋）ＳＡ（−）を含むヘテロシクレン、または（＋）ＮＡ（−）を含むヘテロアリーレンであり；Ｚが前記ヘテロシクレンまたは前記ヘテロアリーレンであるときは、式Ｉにおいて
【００１５】
【化４】
2011522895.tif 000005
によって表される基は、前記ヘテロシクレンの（＋）ＮＲ１７もしくは（＋）Ｓまたは前記ヘテロアリーレンの（＋）Ｎに直接結合しており；
Ｌは、結合または−（ＣＨ２Ｏ）−であり；
各Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、場合により置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、場合により置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、場合により置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールまたは場合により置換されたヘテロアリールであり；あるいはＲ１７およびＲ１８は、それらが結合した窒素と一緒になって、３〜７個の炭素原子を含む複素環式環を形成し、前記複素環式環の１個または複数個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）によって場合により置き換えられており；
Ａ（−）は、薬学的に許容される負の対イオンである。］。
【００１６】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１７】
【化５】
2011522895.tif 000006
［式中、
Ｒ１５は、β−アゴニストの側鎖ラジカルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、メチルまたはエチルであり；
Ｒ１９は、Ｈ、Ｆ、ＯＨまたはメチルであり；
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＨまたはＯＨであり；あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合した炭素と一緒になって＞Ｃ＝Ｏ基を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ（ＣＯ）Ｒ９またはＯ（ＣＯ）ＯＲ９であり；
各Ｒ９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；あるいは
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合した炭素と一緒になって＞＝ＣＨ２基を形成し；あるいは
Ｒ１２およびＲ８は、それらが結合した炭素と一緒になって、式Ｂ：
【００１８】
【化６】
2011522895.tif 000007
によって表される１，３−ジオキソラン環を形成し；
Ｒ１３およびＲ１４の一方は、Ｈ、メチルまたはエチルであり、他方は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、場合により置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、または場合により置換された５〜６環原子複素環であり；１個または２個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、前記カルボシクリルおよび前記ヘテロシクリルは、それぞれ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される置換基で１、２または３回場合により置換されており；
Ｚは、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（＋）（ＮＲ１７Ｒ１８）Ａ（−）、Ｎ（Ｏ）Ｒ１７----（Ｎ−オキシド）、Ｓ（Ｏ）（スルホキシド）、Ｓ（＝Ｏ）２、（＋）（ＳＲ１７）Ａ（−）または４〜９環原子ヘテロシクレンであり、１個の環原子はＮ、（＋）（Ｎ）Ａ（−）、（＋）（Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル））Ａ（−）または（＋）ＳＡ（−）であり、
式Ｉにおけるβ−アゴニスト部分
【００１９】
【化７】
2011522895.tif 000008
は、ヘテロシクレンのＮ、（＋）Ｎ、（＋）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または（＋）Ｓ原子に結合しており；
Ｘ１は、結合、
Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニレン、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン、Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニレン、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｓ−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン、Ｓ−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニレン、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｎ（Ｈ）−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン、Ｎ（Ｈ）−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニレン、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニレン、
Ｃ３〜Ｃ７カルボシクレン、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクレン−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロシクレン、ヘテロシクレン−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロシクレン−Ｃ（Ｏ）（前記ヘテロシクレンは、３〜９環原子ヘテロシクレンであり、１または２個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択される）、
Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、
Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７カルボシクレン−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ヘテロシクレン−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン（前記ヘテロシクレンは、３〜９環原子ヘテロシクレンであり、１または２個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択される）、
Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｏ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｓ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｎ（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
ＣＨ−ＡＡおよびＣ（Ｈ）（ＡＡ）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＡＡはタンパク新生アミノ酸側鎖である）から選択され；
各アルキル、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）２から独立して選択される置換基で１または２回場合により置換されており、各カルボシクレンおよびヘテロシクレンは、ハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される置換基で１、２または３回場合により置換されており；
ＺがＮ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（＋）（ＮＲ１７Ｒ１８）Ａ（−）、Ｎ（Ｏ）Ｒ１７（Ｎ−オキシド）、Ｓ（Ｏ）（スルホキシド）、Ｓ（＝Ｏ）２または（＋）（ＳＲ１７）Ａ（−）であるときは、Ｘ１は、結合でもなく、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）を介してＺに結合されてもおらず；
各Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ７炭素環であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニルは、ハロ、ＯＨおよび＝Ｏから独立して選択される置換基で１、２または３回場合により置換されており、炭素環は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨおよび＝Ｏから独立して選択される置換基で１、２または３回場合により置換されており；
Ｌは、結合または−（ＣＨ２Ｏ）−であり；
Ａ（−）は、薬学的に許容される負の対イオンである。］。
【００２０】
一実施形態によれば、Ｒ１５は、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル；
ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、Ｏ−（ＣＨ２）４−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）４−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２で１または２回場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０炭素環、あるいは
式ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖ、ｖ、ｖｉ、ｖｉｉ、ｖｉｉｉまたはｉｘ：
ｉ：Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｒ２１−Ｐｈ４；
ｉｉ：Ｃ２〜Ｃ３アルキレン−Ｐｈ１−Ｏ−Ｒ２１−Ｐｈ４；
ｉｉｉ：Ｃ２〜Ｃ３アルキレン−Ｐｈ１−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２−Ｐｈ２；
ｉｖ：Ｃ２〜Ｃ３アルキレン−Ｈｅｔ−（Ｒ２３）−Ｐｈ３；
ｖ：Ｃ２〜Ｃ３アルキレン−Ｐｈ１−Ｃ０〜Ｃ２アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｐｈ３；
ｖｉ：Ｃ２〜Ｃ３アルキレン−Ｐｈ３；
ｖｉｉ：Ｃ２〜Ｃ３アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ２−Ｃ４アルキレン−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキレン−Ｐｈ３；
ｖｉｉｉ：Ｃ３〜Ｃ６アルキレン−Ｐｈ１−Ｃ０〜Ｃ２アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１０〜Ｃ１２二環式炭素環；
ｉｘ：Ｃ３〜Ｃ６アルキレン−Ｈｅｔ−Ｐｈ４であり；
Ｒ２１は、Ｃ２〜Ｃ６アルキレンであり、前記アルキレンの１個の炭素が、Ｏによって場合により置き換えられており；
Ｐｈ４は、ハロ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＳ−シクロペンチルによって１または２回場合によって置換されたフェニルであり；
Ｐｈ１は、フェニレンであり；
Ｒ２２は、結合、またはＯＨもしくはＮＨ２によって１回場合によって置換されたＣ１〜Ｃ２アルキレンであり；
Ｐｈ２は、Ｏ−メチル、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ６Ｈ３）（ＣＨ３）（Ｃ７Ｈ１５）、または
【００２１】
【化８】
2011522895.tif 000009
によって１または２回場合により置換されたフェニルであり；
Ｈｅｔは、１、２または３個の環原子がＮ、ＯまたはＳである、メチルで１回場合により置換された４〜１０環原子ヘテロシクレン（例えば、トリアゾール、インドレンまたはベンゾジオキシレン）であり；
Ｒ２３は、アルキレンの１個の炭素がＯによって場合により置き換えられたＣ２〜Ｃ４アルキレン、または−Ｃ０〜Ｃ２アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ２〜Ｃ４アルキレンであり；
Ｐｈ３は、ハロまたはＯ−メチルによって１または２回場合により置換されたフェニルである式Ｉの化合物が定められる。
【００２２】
別の態様において、本発明は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２３】
【化９】
2011522895.tif 000010
［すべての可変部分が以上に定義されている通りである。］。
【００２４】
別の態様において、本発明は、式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２５】
【化１０】
2011522895.tif 000011
［すべての可変部分が以上に定義されている通りである。］。
【００２６】
別の態様において、本発明は、有効量の式Ｉ−１、Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、該組成物は、抗炎症薬、抗コリン作動薬、β−アゴニスト、抗感染症薬および抗ヒスタミン薬から選択される治療活性薬をさらに含む。
【００２７】
別の態様において、本発明は、有効量の式Ｉ−１、Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩をヒトに投与することを含む方法を提供する。
【００２８】
別の態様において、本発明は、肺炎症または気管支収縮の治療を必要とするヒトにおける肺炎症または気管支収縮の治療のための方法であって、有効量の式Ｉ−１、Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を前記ヒトに投与することを含む方法を提供する。
【００２９】
別の態様において、本発明は、可逆的気道閉塞、喘息、ＣＯＰＤ、気管支拡張症または気腫に関連する疾患の治療を必要とするヒトにおける可逆的気道閉塞、喘息、ＣＯＰＤ、気管支拡張症または気腫の治療のための方法であって、有効量の式Ｉ−１、Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を前記ヒトに投与することを含む方法を提供する。
【００３０】
別の態様において、本発明は、有効量のステロイドおよびβ−アゴニストをヒトの肺に送達するための方法を提供する。該方法は、有効量の式Ｉ−１、Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩をヒトの肺に送達することであって、該化合物のリン酸塩基が内生酵素によって開裂され、該化合物のエステル基が内生エステラーゼによって、または加水分解によって化学的に開裂されてステロイドおよびβ−アゴニストを送達することを含む。
【００３１】
別の態様において、本発明は、医薬品として使用するための式Ｉ−１、Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３２】
別の態様において、本発明は、ヒトにおける肺炎症または気管支収縮の治療に使用するための式Ｉ−１、Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３３】
別の態様において、本発明は、ヒトにおける可逆的気道閉塞、喘息、ＣＯＰＤ、気管支拡張症または気腫に関連する疾患の治療に使用するための式Ｉ−１、Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３４】
別の態様において、本発明は、ヒトにおける肺炎症または気管支収縮の治療のための医薬品を製造するための式Ｉ−１、Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００３５】
別の態様において、本発明は、ヒトにおける可逆的気道閉塞、喘息、ＣＯＰＤ、気管支拡張症または気腫に関連する疾患の治療のための医薬品を製造するための式Ｉ−１、Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００３６】
別の態様において、本発明は、ヒトにおける肺炎症または気管支収縮の治療のための医薬品の製造に使用するための式Ｉ−１、Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を提供する。
【００３７】
別の態様において、本発明は、ヒトにおける可逆的気道閉塞、喘息、ＣＯＰＤ、気管支拡張症または気腫の治療のための医薬品の製造に使用するための式Ｉ−１、Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を提供する。
【００３８】
別の態様において、本発明は、式Ｉ−１、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩を製造するのに有用な方法および新規の中間体を提供する。
【００３９】
別の態様において、本発明は、式Ｉ−１、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、ならびにそれらの全てのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、多形体、擬似多形体および非晶質の形態を含む。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
標題は、開示全体を通じて、専ら参照を容易にするために採用されており、特定の表題の下の文章におけるすべての主題が見出しに関連する唯一の開示内容を構成することを示すものと見なされるべきではない。
【００４１】
定義
他に指定する場合を除いて、本明細書に使用されている以下の用語および語句は、以下の意味を有することを意図する。
【００４２】
商品名が本明細書に使用されているときは、出願人は、商品名の製品および商品名の製品の活性医薬成分を独立して含むことを意図する。
【００４３】
本明細書に使用されているように、「本発明の化合物」は、式Ｉ−１、Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩまたはその塩、特にそれらの薬学的に許容される塩を指す。
【００４４】
「式Ｉの化合物」は、式Ｉとして本明細書に指定されている構造式を有する化合物を指す。式Ｉの化合物は、溶媒和物および水和物ならびにそれらの任意の非晶質および結晶質（多形体）の形態を含む。式Ｉの化合物が１つまたは複数のキラル中心を含む実施形態において、その語句は、光学異性体（鏡像異性体およびジアステレオ異性体）および幾何異性体（シス／トランス異性体）ならびに立体異性体の混合物を含むそれぞれの個々の立体異性体を包含することを意図する。同様に、式Ｉ−１、式ＩＩ、式ＩＩＩの化合物および単離可能中間体などの本明細書に言及されている他の化合物に関しても、「式（数）の化合物」という語句は、その式の化合物ならびに溶媒和物および水和物、ならびにそれらの非晶質および結晶質（多形体）の形態、およびそれらの立体異性体（化合物がキラル中心を含む場合）を指す。
【００４５】
「アルキル」は、第一級、第二級または第三級炭素原子を含み、炭素原子の数が他に指定される場合を除いて、１から１２個の炭素原子（即ちＣ１〜Ｃ１２アルキル）、典型的には１から１０個の炭素原子（即ちＣ１〜Ｃ１０アルキル）、より典型的には１から６個の炭素原子（即ちＣ１〜Ｃ６アルキル）を有する直鎖状または分枝状炭化水素である。式Ｉ−１、Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物が１つを超えるアルキルを有するときは、アルキルは同一であっても異なっていてもよい。好適なアルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３およびオクチル（−（ＣＨ２）７ＣＨ３）が挙げられるが、それらに限定されない。
【００４６】
「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、即ち炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有し、第一級、第二級または第三級炭素原子を含み、炭素原子の数が他に指定される場合を除いて、２から１２個の炭素原子（即ちＣ２〜Ｃ１２アルケニル）、より典型的には２から６個の炭素原子（即ちＣ２〜Ｃ６アルケニル）を有する直鎖状または分枝状炭化水素である。式Ｉ−１、Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物が１つを超えるアルケニルを含むときは、アルケニルは、同一であっても異なっていてもよい。好適なアルケニル基の例としては、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、プロペニルまたはアリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられるが、それらに限定されない。
【００４７】
「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、即ち炭素−炭素ｓｐ三重結合を有し、第一級、第二級または第三級炭素原子を含み、炭素原子の数が他に指定される場合を除いて、２から１２個の炭素原子（即ちＣ２〜Ｃ１２アルキン）、より典型的には２から６個の炭素原子（即ちＣ２〜Ｃ６アルキニル）を有する直鎖状または分枝状炭化水素である。式Ｉ−１、Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物が１つを超えるアルキニルを含むときは、アルキニルは、同一であっても異なっていてもよい。好適なアルキニル基の例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、それらに限定されない。
【００４８】
「アルキレン」は、２個の水素原子を親アルカンの同一の、または２個の異なる炭素原子から除去することによって誘導される２つの一価ラジカル中心を有し、炭素原子の数が他に指定する場合を除いて、１から１０個の炭素原子、より典型的には１から６個の炭素原子を有する飽和分枝状または直鎖状炭化水素ラジカルを指す。式Ｉ−１、Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物が１つを超えるアルキレンを含むときは、アルキレンは、同一であっても異なっていてもよい。典型的なアルキレンラジカルとしては、メチレン（−ＣＨ２−）、１，１−エチル（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、１，２−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）および１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）等が挙げられるが、それらに限定されない。
【００４９】
「アルケニレン」は、２個の水素原子を親アルケンの同一の、または２個の異なる炭素原子から除去することによって誘導される２つの一価ラジカル中心を有する不飽和分枝状または直鎖状炭化水素ラジカルを指す。例えば、アルケニレン基は、１から１０個の炭素原子、より典型的には１から６個の炭素原子を有することができる。式Ｉ−１、Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物が１つを超えるアルケニレンを含むときは、アルケニレンは、同一であっても異なっていてもよい。典型的なアルケニレンラジカルとしては、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられるが、それに限定されない。
【００５０】
「アルキニレン」は、２個の水素原子を親アルキンの同一の、または２個の異なる炭素原子から除去することによって誘導される２つの一価ラジカル中心を有し、炭素原子の数が他に指定する場合を除いて、１から１０個の炭素原子または１から６個の炭素原子を有する不飽和分枝状または直鎖状炭化水素ラジカルを指す。式Ｉ−１、Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物が１つを超えるアルキニレンを含むときは、アルキニレンは、同一であっても異なっていてもよい。典型的なアルキニレンラジカルとしては、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）が挙げられるが、それらに限定されない。
【００５１】
「炭素環」または「カルボシクリル」は、炭素原子の数が他に指定される場合（例えば「Ｃ３〜Ｃ６炭素環」）を除いて、単環として３から７個の炭素原子、スピロ縮合環を含む二環として７から１２個の炭素原子、および多環として約２０個までの炭素原子を有する飽和（即ちシクロアルキル）、部分不飽和（例えばシクロアルケニル（cycloakenyl）、シクロアルカジエニル等）または芳香族環（即ちアリール環）を指す。単環式炭素環は、典型的には、３から６個の環原子を有し、一実施形態において、５または６個の環原子を有する。二環式炭素環は、典型的には、例えばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］もしくは［６，６］系として配列された７から１２個の環原子、またはビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系として配列された９もしくは１０個の環原子、またはスピロ縮合環を有する。単環式炭素環の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニルおよびフェニルが挙げられる。ビシクロ炭素環の非限定的な例としては、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルおよびインダニルが挙げられる。一実施形態において、「炭素環」は、単環式であり、３から７個の炭素原子を有し、または二環式であり、７から１２個の炭素原子を有する飽和、部分不飽和または芳香族環を指す。式Ｉ−１、Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物が１つを超える炭素環を含む実施形態において、炭素環は、同一であっても異なっていてもよい。
【００５２】
「アリール」は、炭素環の部分集合、即ち１個の水素原子を場合により置換された親芳香族環系の単一炭素原子から除去することによって誘導される芳香族炭化水素ラジカルであり、６から１４個の炭素原子、より典型的には６から１２個の炭素原子を有する炭素環を指す。典型的なアリール基としては、ベンゼン（例えばフェニル）およびナフタレン等から誘導されるラジカルが挙げられるが、それらに限定されない。一実施形態において、「アリール」はフェニルである。式Ｉ−１、Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物が１つを超えるアリールを含む実施形態において、アリールは、同一であっても異なっていてもよい。
【００５３】
「アリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ３炭素原子に結合した水素原子の１つが、場合により置換されたアリールで置き換えられた非環式アルキルラジカルを指す。典型的なアリールアルキル基としては、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチルおよび２−ナフチルエタン−１−イル等が挙げられるが、それらに限定されない。アリールアルキル基は、７から２６個の炭素原子、より典型的には７から１８個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルキル部分は、１から１２個の炭素原子、より典型的には１から６個の炭素原子であり、アリール部分は、６から１４個、より典型的には６から１２個の炭素原子である。
【００５４】
「カルボシクレン」は、親炭素環の同一の、または異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することによって誘導される２つの一価ラジカル中心を有する「炭素環」について記載された飽和（即ちシクロアルキレン）、部分不飽和（例えばシクロアルケニレン（cycloakenylene）、シクロアルカジエニレン等）または芳香族ラジカルを指す。式Ｉ−１、Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物が１つを超えるカルボシクレンを含む実施形態において、カルボシクレンは、同一であっても異なっていてもよい。
【００５５】
「複素環」または「ヘテロシクリル」は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，  Ｌｅｏ  Ａ．；「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．  Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６８年）、特に第１、３、４、６、７および９章；「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ａ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９５０年から現在）、特に第１３、１４、１６、１９および２８巻；ならびにＪ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．（１９６０年）８２巻：５５６６年に記載されている。本明細書に使用されているように、「複素環」および「ヘテロシクリル」は、同義語であり、単環として３から７個の環原子を有し、二環として７から１２個の環原子を有し、多環として約２０個までの環原子を有し、１、２、３もしくは４個の炭素環原子がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられた、本明細書に定義されている「炭素環」を指す。「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、飽和環、部分不飽和環および芳香族環を含む（即ち、複素環およびヘテロシクリルは、部分集合として、複素芳香族または「ヘテロアリール」環を含む）。
【００５６】
１つの特定の実施形態において、「複素環」または「ヘテロシクリル」は、環原子の１、２もしくは３個がＮ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子である４、５もしくは６個の環原子の飽和、部分不飽和または芳香族単環式炭素環、ならびに環原子の１、２、３もしくは４個がＮ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子である９もしくは１０個の環原子の飽和、部分不飽和または芳香族二環式炭素環を指す。
【００５７】
式Ｉ−１、Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物が１つを超える複素環を含む場合は、複素環は、同一であっても異なっていてもよい。
【００５８】
複素環の例としては、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピペリジル、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニルおよびビス−テトラヒドロフラニル：
【００５９】
【化１１】
2011522895.tif 000012
が挙げられるが、それらに限定されない。
【００６０】
ヘテロシクリル基は、任意の利用可能な環炭素または環ヘテロ原子を介して結合されていてよい。例として、限定せずに、炭素結合複素環は、ピリジンの２、３、４、５もしくは６位、ピリダジンの３、４、５もしくは６位、ピリミジンの２、４、５もしくは６位、ピラジンの２、３、５もしくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールもしくはテトラヒドロピロールの２、３、４もしくは５位、オキサゾール、イミダゾールもしくはチアゾールの２、４もしくは５位、イソオキサゾール、ピラゾールもしくはイソチアゾールの３、４もしくは５位、アジリジンの２もしくは３位、アゼチジンの２、３もしくは４位、キノリンの２、３、４、５、６、７もしくは８位、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７もしくは８位に結合されている。さらにより典型的には、炭素結合複素環は、２−ピリジン、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリルまたは５−チアゾリルを含む。
【００６１】
例として、限定せずに、窒素結合複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドールもしくはイソインドリンの２位、モルホリンの４位およびカルバゾールもしくはβ−カルボリンの９位に結合されている。さらにより典型的には、窒素結合複素環は、１−アジリジル、１−アゼテジル（ａｚｅｔｅｄｙｌ）、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリルおよび１−ピペリジニルを含む。
【００６２】
「ヘテロアリール」は、複素環の部分集合、即ち本明細書に定義されている単環式および二環式縮合芳香族複素環を指す。ヘテロアリール環の非限定的な例としては、上記芳香族複素環のすべて、特に、ピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジル等が挙げられる。式Ｉ−１、Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物が１つを超えるヘテロアリールを含む実施形態において、ヘテロアリールは、同一であっても異なっていてもよい。
【００６３】
「ヘテロシクレン」は、本明細書に定義されている二価複素環を指す。例えば、ヘテロシクレンは、
【００６４】
【化１２】
2011522895.tif 000013
を含む。
【００６５】
式Ｉ−１、Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物が１つを超えるヘテロシクレンを含む実施形態において、ヘテロシクレンは、同一であっても異なっていてもよい。
【００６６】
「ヘテロアリーレン」は、本明細書に定義されている二価芳香族複素環を指す。式Ｉ−１、Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物が１つを超えるヘテロアリーレンを含む実施形態において、ヘテロアリーレンは、同一であっても異なっていてもよい。
【００６７】
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキルの水素原子が本明細書に定義されているヘテロアリールで置換された、本明細書に定義されているアルキル基を指す。ヘテロアリールアルキルの非限定的な例としては、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−オキサゾリル、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−イソインドリル、−ＣＨ２−プリニル、−ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−ベンゾフラニル、−ＣＨ２−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ２−カルバゾリル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−イソオキサゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−イソチアゾリル、−ＣＨ２−キノリル、−ＣＨ２−イソキノリル、−ＣＨ２−ピリダジル、−ＣＨ２−ピリミジル、−ＣＨ２−ピラジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリジニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピロリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−オキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−インドリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソインドリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−プリニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フラニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チエニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ベンゾフラニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−カルバゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イミダゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピラゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソチアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−キノリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソキノリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリダジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリミジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピラジル等が挙げられる。
【００６８】
式Ｉ−１、Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物の特定の部分に関しての「場合により置換された」という用語（例えば場合により置換されたアリール基）は、他に指定する場合を除いて、０、１もしくは２個以上の置換基、特に０、１もしくは２個の置換基を有する部分を指す。アルキル、アルキレン、アリール、アルコキシ、カルボシクリルおよびカルボシクレンに関して、典型的な置換基としては、ハロゲン（ハロ）（即ちＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、＝Ｏ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＳＲ２＋Ａ（−），−ＮＲ２、−Ｎ＋Ｒ３Ａ（−）、＝ＮＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、および−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＲ［ＲはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである］が挙げられるが、それらに限定されない。他に指定する場合を除いて、「置換された」という用語が、置換のための複数の利用可能な部位、即ち置換が可能な２つ以上の部分を有する基と併用されるときは、置換基は任意の利用可能なＣまたはヘテロ原子に結合され得る。
【００６９】
「リンカー」または「連鎖（ｌｉｎｋ）」は、共有結合または原子の鎖を含む化学的部分を指す。
【００７０】
本明細書に使用されている「プロドラッグ」という用語は、生体系に投与されると、自然発生的な化学反応、酵素触媒化学反応、光分解および／または代謝化学反応の結果として、薬物、即ち活性成分を生成する任意の化合物を指す。従って、プロドラッグは、治療活性化合物の共有結合修飾類縁体または潜在形態である。
【００７１】
化合物
式Ｉ−１、Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物の置換基および他の部分は、明らかに実行不可能であると当業者が認識する実施形態を回避するように選択されるべきであることを当業者なら認識するであろう。一実施形態において、該置換基および他の部分は、医薬活性化合物を提供するのに十分に安定した化合物を提供するように選択される。当該安定性を有する式Ｉ−１、Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物は、本発明の範囲内にあると考えられる。
【００７２】
炭素原子が４の価数を与えるように結合した十分な数の可変部分を有さないいくつかの化学構造の代表例において、４の価数を与えるのに必要な残りの炭素の置換基は、水素であると考えられるべきである。例えば、
【００７３】
【化１３】
2011522895.tif 000014
は
【００７４】
【化１４】
2011522895.tif 000015
と同じ意味を有する。
【００７５】
同様に、末端基を示さずに結合が描かれるいくつかの化学構造において、当該結合は、当該技術分野で慣例的であるようにメチル基を示す。したがって、
【００７６】
【化１５】
2011522895.tif 000016
は
【００７７】
【化１６】
2011522895.tif 000017
と同じである。
【００７８】
参照を容易にするために、式Ｉの化合物の構成部分は、時に以下のように示されることもありうる。
【００７９】
【化１７】
2011522895.tif 000018
したがって、一態様において、本発明は、式Ｉ−１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００８０】
【化１８】
2011522895.tif 000019
［式中、
Ｒ１は、
【００８１】
【化１９】
2011522895.tif 000020
であり；
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＨまたはＯＨであり；あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合した炭素と一緒になって＞Ｃ＝Ｏ基を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ（ＣＯ）Ｒ９またはＯ（ＣＯ）ＯＲ９であり；
各Ｒ９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨまたはＲ９であり；あるいはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合した炭素と一緒になって＞＝ＣＨ２基を形成し；あるいはＲ１２およびＲ８は、それらが結合した炭素と一緒になって、式Ｂ：
【００８２】
【化２０】
2011522895.tif 000021
によって表される１，３−ジオキソラン環を形成し；
各Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、場合により置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、場合により置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、場合により置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ１５は、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、または場合により置換されたカルボシクリルであり、前記場合により置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、または場合により置換されたカルボシクリルの１〜３個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）によって置換されていてよく；
Ｘは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキレン、場合により置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニレン、場合により置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニレン、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリーレン、場合により置換されたヘテロシクレン、場合により置換されたヘテロアリーレン、または場合により置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクレンであり；
Ｙは、結合、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキレン、場合により置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニレン、場合により置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニレン、場合により置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクレン、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリーレン、または場合により置換されたヘテロアリーレンであり；前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンまたはＣ３〜Ｃ１０カルボシクレンの１個または複数個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−によって場合により置き換えられており；
Ｚは、（＋）（ＮＲ１７Ｒ１８）Ａ（−）、Ｎ（Ｏ）Ｒ１７（Ｎ−オキシド）、Ｓ（Ｏ）（スルホキシド）、Ｓ（＝Ｏ）２、（＋）（ＳＲ１７）Ａ（−）、（＋）（ＮＲ１７）Ａ（−）もしくは（＋）ＳＡ（−）を含むヘテロシクレン、または（＋）ＮＡ（−）を含むヘテロアリーレンであり；Ｚが前記ヘテロシクレンまたは前記ヘテロアリーレンであるときは、式Ｉ−１において
【００８３】
【化２１】
2011522895.tif 000022
によって表される基は、前記ヘテロシクレンの（＋）ＮＲ１７もしくは（＋）Ｓまたは前記ヘテロアリーレンの（＋）Ｎに直接結合しており；
Ｌは、結合または−（ＣＨ２Ｏ）−であり；
各Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、場合により置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、場合により置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、場合により置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールまたは場合により置換されたヘテロアリールであり；あるいはＲ１７およびＲ１８は、それらが結合した窒素と一緒になって、３〜７個の炭素原子を含む複素環式環を形成し、前記複素環式環の１個または複数個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）によって場合により置き換えられており；
Ａ（−）は、薬学的に許容される負の対イオンである。］。
【００８４】
式Ｉ−１の化合物は、肺細胞表面、肺ＤＮＡおよびタンパク質に対して高い親和性を有する極性の高い分子を生成することで、全身吸収を最小限に抑える電荷を帯びたリン酸塩基および高度に極性化したＮまたはＳ基を含む。
【００８５】
式Ｉ−１におけるＸが結合であるときは、式Ｉ−１におけるカルボニル基はＹに直接結合することを意図する。Ｙが結合であるときは、式Ｉ−１におけるＸはＺに直接結合することを意図する。式Ｉ−１の各ＸおよびＹがともに結合であるときは、カルボニル基はＺに直接結合することを意図する。同様に、Ｌが結合であるときは、アリール酸素はＰ原子に直接結合することを意図する。
【００８６】
式Ｉ−１の一実施形態において、Ｘは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキレン、場合により置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニレン、場合により置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニレン、場合によって置換されたＣ６〜Ｃ１０アリーレン、場合により置換されたヘテロシクレン、場合により置換されたヘテロアリーレンまたは場合により置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクレンである。一実施形態において、Ｘは結合である。別の実施形態において、ＸはＯである。別の実施形態において、ＸはＳである。別の実施形態において、ＸはＮ（Ｈ）またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である。別の実施形態において、Ｘは場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンである。別の実施形態において、Ｘは場合により置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニレンである。別の実施形態において、Ｘは場合により置換されたＣ２〜Ｃ４アルキニレンである。別の実施形態において、Ｘは場合により置換されたＣ６アリーレンである。別の実施形態において、Ｘは場合により置換されたヘテロシクレンである。別の実施形態において、Ｘは場合により置換されたヘテロアリーレンである。別の実施形態において、Ｘは場合により置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクレンである。
【００８７】
式Ｉ−１の別の実施形態において、Ｙは、結合、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキレン、場合により置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニレン、場合により置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニレン、場合によって置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクレン、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリーレンまたは場合により置換されたヘテロアリーレンであり、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンまたはＣ３〜Ｃ１０カルボシクレンの１個または複数個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−によって場合により置き換えられている。好適な実施形態において、Ｙは結合である。別の好適な実施形態において、Ｙは場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンである。別の好適な実施形態において、Ｙは場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンの炭素原子が、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−によって置換されている。別の好適な実施形態において、Ｙは、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ４アルキニレンである。
【００８８】
式Ｉ−１の別の実施形態において、Ｚは、（＋）（ＮＲ１７Ｒ１８）Ａ（−）、Ｎ（Ｏ）Ｒ１７（Ｎ−オキシド）、Ｓ（Ｏ）（スルホキシド）、Ｓ（＝Ｏ）２、（＋）（ＳＲ１７）Ａ（−）、（＋）（ＮＲ１７）Ａ（−）もしくは（＋）ＳＡ（−）を含むヘテロシクレン、または（＋）ＮＡ（−）を含むヘテロアリーレンであり；Ｚが前記ヘテロシクレンまたは前記ヘテロアリーレンであるときは、式Ｉ−１において
【００８９】
【化２２】
2011522895.tif 000023
によって表される基は、前記ヘテロシクレンの（＋）ＮＲ１７もしくは（＋）Ｓまたは前記ヘテロアリーレンの（＋）Ｎに直接結合している。式Ｉ−１に示されるように、Ｚは、正電荷を有することができる窒素原子または硫黄原子を含む高度に極性化した中心である。別の実施形態において、Ｚは（＋）（ＮＲ１７Ｒ１８）Ａ（−）である。別の実施形態において、Ｚは（＋）（ＮＲ１７Ｒ１８）Ａ（−）であり、Ｒ１７およびＲ１８は、独立してメチルまたはエチルである。別の実施形態において、ＺはＮ（Ｏ）Ｒ１７（Ｎ−オキシド）である。別の実施形態において、Ｚは（＋）（ＳＲ１７）Ａ（−）である。別の実施形態において、Ｚは、（＋）（ＮＲ１７）Ａ（−）を含むヘテロシクレンであり、式Ｉ−１において
【００９０】
【化２３】
2011522895.tif 000024
によって表される基は、（＋）ＮＲ１７に結合している。
【００９１】
別の実施形態において、ＺはＳ（Ｏ）（スルホキシド）である。別の実施形態において、ＺはＳ（＝Ｏ）２である。別の実施形態において、Ｚは、（＋）ＳＡ（−）を含むヘテロシクレンであり、式Ｉ−１において
【００９２】
【化２４】
2011522895.tif 000025
によって表される基は、（＋）Ｓに結合している。
【００９３】
別の実施形態において、Ｚは、（＋）ＮＡ（−）を含むヘテロアリーレンであり、式Ｉ−１において
【００９４】
【化２５】
2011522895.tif 000026
によって表される基は、前記ヘテロアリーレンの（＋）Ｎに結合している。
【００９５】
式Ｉ−１の好適な実施形態において、Ｘは結合であり、ＹはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、Ｚは（＋）（ＮＲ１７Ｒ１８）Ａ（−）である。別の好適な実施形態において、Ｘは結合であり、ＹはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、Ｚは（＋）（ＮＲ１７Ｒ１８）Ａ（−）であり、各Ｒ１７およびＲ１８は、独立してメチルまたはエチルである。別の好適な実施形態において、ＸはＯであり、ＹはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、Ｚは（＋）（ＮＲ１７Ｒ１８）Ａ（−）であり、各Ｒ１７およびＲ１８は、独立してメチルまたはエチルである。別の好適な実施形態において、Ｘは場合により置換されたＣ６アリーレンであり、ＹはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、Ｚは（＋）（ＮＲ１７Ｒ１８）Ａ（−）であり、各Ｒ１７およびＲ１８は、独立してメチルまたはエチルである。別の好適な実施形態において、各ＸおよびＹは結合であり、Ｚは、（＋）ＮＡ（−）を含むヘテロアリーレンである。別の好適な実施形態において、Ｘは結合であり、ＹはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、Ｚは、（＋）ＮＡ（−）を含むヘテロアリーレンである。別の好適な実施形態において、Ｘは結合であり、ＹはＣ２〜Ｃ４アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ４アルキニレンであり、Ｚは、（＋）ＮＡ（−）を含むヘテロアリーレンである。別の好適な実施形態において、各ＸおよびＹは結合であり、Ｚは、（＋）（ＮＲ１７）Ａ（−）を含むヘテロシクレンであり、Ｒ１７はメチルまたはエチルである。別の好適な実施形態において、ＸはＮ（Ｈ）またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、ＹはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、Ｚは（＋）（ＮＲ１７Ｒ１８）Ａ（−）であり、各Ｒ１７およびＲ１８は、独立してメチルまたはエチルである。
【００９６】
１つの好適な実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００９７】
【化２６】
2011522895.tif 000027
［式中、
Ｒ１５は、β−アゴニストの側鎖ラジカルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、メチルまたはエチルであり；
Ｒ１９は、Ｈ、Ｆ、ＯＨまたはメチルであり；
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＨまたはＯＨであり；あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合した炭素と一緒になって＞Ｃ＝Ｏ基を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ（ＣＯ）Ｒ９またはＯ（ＣＯ）ＯＲ９であり；
各Ｒ９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；あるいは
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合した炭素と一緒になって＞＝ＣＨ２基を形成し；あるいは
Ｒ１２およびＲ８は、それらが結合した炭素と一緒になって、式Ｂ：
【００９８】
【化２７】
2011522895.tif 000028
によって表される１，３−ジオキソラン環を形成し；
Ｒ１３およびＲ１４の一方は、Ｈ、メチルまたはエチルであり、他方は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、場合により置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、または場合により置換された５〜６環原子複素環であり；１個または２個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、前記カルボシクリルおよび前記ヘテロシクリルは、それぞれ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される置換基で１、２または３回場合により置換されており；
Ｚは、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（＋）（ＮＲ１７Ｒ１８）Ａ（−）、Ｎ（Ｏ）Ｒ１７（Ｎ−オキシド）、Ｓ（Ｏ）（スルホキシド）、Ｓ（＝Ｏ）２、（＋）（ＳＲ１７）Ａ（−）または４〜９環原子ヘテロシクレンであり、１個の環原子はＮ、（＋）（Ｎ）Ａ（−）、（＋）（Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル））Ａ（−）または（＋）ＳＡ（−）であり、
式Ｉにおけるβ−アゴニスト部分
【００９９】
【化２８】
2011522895.tif 000029
は、ヘテロシクレンのＮ、（＋）Ｎ、（＋）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または（＋）Ｓ原子に結合しており；
Ｘ１は、結合、
Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニレン、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン、Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニレン、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｓ−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン、Ｓ−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニレン、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｎ（Ｈ）−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン、Ｎ（Ｈ）−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニレン、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニレン、
Ｃ３〜Ｃ７カルボシクレン、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクレン−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロシクレン、ヘテロシクレン−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロシクレン−Ｃ（Ｏ）（前記ヘテロシクレンは、３〜９環原子ヘテロシクレンであり、１または２個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択される）、
Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、
Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７カルボシクレン−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン，  Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ヘテロシクレン−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン（前記ヘテロシクレンは、３〜９環原子ヘテロシクレンであり、１または２個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択される）、
Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｏ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｓ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｎ（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
ＣＨ−ＡＡおよびＣ（Ｈ）（ＡＡ）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＡＡはタンパク新生アミノ酸側鎖である）から選択され；
各アルキル、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）２から独立して選択される置換基で１または２回場合により置換されており、各カルボシクレンおよびヘテロシクレンは、ハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される置換基で１、２または３回場合により置換されており；
ＺがＮ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（＋）（ＮＲ１７Ｒ１８）Ａ（−）、Ｎ（Ｏ）Ｒ１７（Ｎ−オキシド）、Ｓ（Ｏ）（スルホキシド）、Ｓ（＝Ｏ）２または（＋）（ＳＲ１７）Ａ（−）であるときは、Ｘ１は、結合でもなく、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）を介してＺに結合されてもおらず；
各Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ７炭素環であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニルは、ハロ、ＯＨおよび＝Ｏから独立して選択される置換基で１、２または３回場合により置換されており、炭素環は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨおよび＝Ｏから独立して選択される置換基で１、２または３回場合により置換されており；
Ｌは、結合または−（ＣＨ２Ｏ）−であり；
Ａ（−）は、薬学的に許容される負の対イオンである。］。
【０１００】
式Ｉならびに以下に開示される式ＩＩおよびＩＩＩにおいて、Ｘ１が結合であるときは、カルボニル基はＺに直接結合することを意図する。同様に、Ｌが結合であるときは、ベンジル酸素は、Ｐ原子に直接結合することを意図する。
【０１０１】
簡略にするために、以下の実施形態の説明では「式Ｉの化合物」を参照することができる。可変部分およびそれらの実施形態の定義は、開示内容が「式Ｉ−１、Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ」のすべてを参照するかの如き、式Ｉ−１、ＩＩおよびＩＩＩの化合物における同じ可変部分に等しく適応する。
【０１０２】
式Ｉにおいて、Ｒ１５は、β−アゴニストの側鎖ラジカルである。必須の側鎖ラジカルＲ１５を提供することができるβ−アゴニストは、当該技術分野で公知であり、様々な化学構造を含む。β−アゴニストの好適な側鎖ラジカルを、例えば、Brownら、Bioorg. Med Chem Letters １７巻（２００７年）６１８８〜６１９１頁；Bioorg. MedChem Letters 18（２００８年）１２８０〜１２８３頁；およびGlossopら、Annual Reports in MedicinalChemistry ４１巻（２００６年）２３７〜２４８頁に開示されているものなどのβ−アゴニスト化合物から誘導することができる。一実施形態において、β−アゴニストの側鎖ラジカルは、選択的β２−アゴニストの側鎖ラジカルである。
【０１０３】
そのものから側鎖ラジカルＲ１５を誘導することができる公知のβ−アゴニストの具体的な例としては、以下の化合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１０４】
【化２９】
2011522895.tif 000030
［式中、Ｒ１５ａは、
【０１０５】
【化３０】
2011522895.tif 000031
【０１０６】
【化３１】
2011522895.tif 000032
またはそれらの任意の部分集合である。］。
【０１０７】
特定の実施形態において、Ｒ１５は、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル；
ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、Ｏ−（ＣＨ２）４−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）４−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２で１または２回場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０炭素環、あるいは
式ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖ、ｖ、ｖｉ、ｖｉｉ、ｖｉｉｉまたはｉｘ：
ｉ：Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｒ２１−Ｐｈ４；
ｉｉ：Ｃ２〜Ｃ３アルキレン−Ｐｈ１−Ｏ−Ｒ２１−Ｐｈ４；
ｉｉｉ：Ｃ２〜Ｃ３アルキレン−Ｐｈ１−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２−Ｐｈ２；
ｉｖ：Ｃ２〜Ｃ３アルキレン−Ｈｅｔ−（Ｒ２３）−Ｐｈ３；
ｖ：Ｃ２〜Ｃ３アルキレン−Ｐｈ１−Ｃ０〜Ｃ２アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｐｈ３；
ｖｉ：Ｃ２〜Ｃ３アルキレン−Ｐｈ３；
ｖｉｉ：Ｃ２〜Ｃ３アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ２−Ｃ４アルキレン−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキレン−Ｐｈ３；
ｖｉｉｉ：Ｃ３〜Ｃ６アルキレン−Ｐｈ１−Ｃ０〜Ｃ２アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１０〜Ｃ１２二環式炭素環；
ｉｘ：Ｃ３〜Ｃ６アルキレン−Ｈｅｔ−Ｐｈ４であり；
Ｒ２１は、Ｃ２〜Ｃ６アルキレンであり、前記アルキレンの１個の炭素が、Ｏによって場合により置換されており；
Ｐｈ４は、ハロ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＳ−シクロペンチルによって１または２回場合によって置換されたフェニルであり；
Ｐｈ１は、フェニレンであり；
Ｒ２２は、結合、またはＯＨもしくはＮＨ２によって１回場合によって置換されたＣ１〜Ｃ２アルキレンであり；
Ｐｈ２は、Ｏ−メチル、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ６Ｈ３）（ＣＨ３）（Ｃ７Ｈ１５）、または
【０１０８】
【化３２】
2011522895.tif 000033
によって１または２回場合により置換されたフェニルであり；
Ｈｅｔは、１、２または３個の環原子がＮ、ＯまたはＳである４〜１０環原子ヘテロシクレン（例えば、インドレンまたはベンゾジオキシレン）であり；
Ｒ２３は、前記アルキレンの１個の炭素がＯによって場合により置き換えられたＣ２〜Ｃ４アルキレン、または−Ｃ０〜Ｃ２アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ２〜Ｃ４アルキレンであり；
Ｐｈ３は、ハロまたはＯ−メチルによって１または２回場合により置換されたフェニルである。
【０１０９】
一実施形態において、Ｒ１５はＣ１〜Ｃ６アルキルである。特に、Ｒ１５はＣ３〜Ｃ４アルキルである。１つの特定の実施形態において、Ｒ１５はイソプロピルまたはｔ−ブチルである。
【０１１０】
一実施形態において、Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２で１または２回場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０炭素環、あるいはそれらの任意の部分集合である。一実施形態において、Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２で１または２回場合により置換されたＣ９〜Ｃ１０炭素環、あるいはそれらの任意の部分集合である。一実施形態において、Ｒ１５は、
【０１１１】
【化３３】
2011522895.tif 000034
である。
【０１１２】
一実施形態において、Ｒ１５は、式ｉ：Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｒ２１−Ｐｈ４によって表される基である。一実施形態において、Ｒ１５は式ｉによって表される基であり、Ｒ２１はＣ４アルキレンである。１つの特定の実施形態において、Ｒ１５は式ｉによって表される基であり、Ｒ２１はＣ４アルキレンであり、Ｐｈ４はフェニル、特に非置換フェニルである。好適な実施形態によれば、Ｒ１５は−（ＣＨ２）６Ｏ（ＣＨ２）４−フェニル、即ち
【０１１３】
【化３４】
2011522895.tif 000035
である。
【０１１４】
一実施形態において、Ｒ１５は式ｉによって表される基であり、Ｒ２１は、１つのＣがＯによって置き換えられたＣ４アルキレンであり；特に、Ｒ２１は−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−である。１つの特定の実施形態において、Ｒ２１は−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−であり、Ｐｈ４は、ハロ、特にＣｌで１または２回、あるいは−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２で１回場合により置換されたフェニルである。
【０１１５】
一実施形態において、Ｒ１５は、式ｉｉ：Ｃ２〜Ｃ３アルキレン−Ｐｈ１−Ｏ−Ｒ２１−Ｐｈ４によって表される基である。一実施形態において、Ｒ１５は式ｉｉによって表される基であり、Ｒ２１は、１つのＣがＯによって場合により置き換えられたＣ４アルキレンであり、Ｐｈ４は非置換フェニルである。１つの特定の実施形態において、Ｒ１５は式ｉｉによって表される基であり、Ｒ２１は−（ＣＨ２）４−または−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−であり、Ｐｈ４は非置換フェニルである。
【０１１６】
一実施形態において、Ｒ１５は、式ｉｉｉ：Ｃ２〜Ｃ３アルキレン−Ｐｈ１−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２−Ｐｈ２によって表される基である。一実施形態において、Ｒ１５は式ｉｉｉによって表される基であり、Ｒ２２は結合、またはＯＨもしくはＮＨ２によって１回置換されたＣ２アルキレンである。一実施形態において、Ｒ１５は式ｉｉｉによって表される基であり、Ｒ２２は結合であり、Ｐｈ２は、Ｏ−メチルによって置換されたフェニルおよび非置換フェニルであり、Ｐｈ２は、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＮＨ２によって置換されたフェニルである。一実施形態において、Ｒ１５は、式ｉｉｉによって表される基であり、Ｒ２２は、ＯＨもしくはＮＨ２によって１回置換されたＣ２アルキレンであり、Ｐｈ２は非置換フェニルである。
【０１１７】
一実施形態において、Ｒ１５は、式ｉｖ：Ｃ２〜Ｃ３アルキレン−Ｈｅｔ−（Ｒ２３）−Ｐｈ３によって表される基である。一実施形態において、Ｒ１５は、式ｉｖによって表される基であり、Ｈｅｔは、１または２個の環原子がＮ、ＯもしくはＳである９または１０環原子ヘテロシクレンである。一実施形態において、Ｒ１５は、式ｉｖによって表される基であり、Ｈｅｔはインドレンまたはベンゾジオキソレンである。一実施形態において、Ｒ１５は、式ｉｖによって表される基であり、Ｒ２３は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２−である。一実施形態において、Ｒ１５は、式ｉｖによって表される基であり、Ｐｈ３は、非置換フェニル、ハロ（特にＣｌ）もしくはＯ−メチルによって２回置換されたフェニル、またはそれらの任意の部分集合である。
【０１１８】
一実施形態において、Ｒ１５は、式ｖ：Ｃ２−Ｃ３アルキレン−Ｐｈ１−Ｃ０−Ｃ２アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４アルキレン−Ｐｈ３によって表される基である。一実施形態において、Ｒ１５は、式ｖによって表される基であり、Ｐｈ３は、ハロ（特にＣｌ）もしくはＯ−メチルによって２回置換されたフェニルである。一実施形態において、Ｒ１５はＣ２−Ｃ３アルキレン−Ｐｈ１−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２−Ｐｈ３である。
【０１１９】
一実施形態において、Ｒ１５は、式ｖｉ：Ｃ２〜Ｃ３アルキレン−Ｐｈ３によって表される基である。一実施形態において、Ｒ１５は、式ｖｉによって表される基であり、Ｐｈ３は、Ｏ−メチルによって１回置換されたフェニルである。
【０１２０】
一実施形態において、Ｒ１５は、式ｖｉｉ：Ｃ２〜Ｃ３アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ２−４アルキレン−Ｏ−Ｃ２−４アルキレン−Ｐｈ３によって表される基である。一実施形態において、Ｒ１５は、式ｖｉｉによって表される基であり、Ｐｈ３は非置換フェニルである。
【０１２１】
一実施形態において、Ｒ１５は、式ｖｉｉｉ：Ｃ３〜Ｃ６アルキレン−Ｐｈ１−Ｃ０〜Ｃ２アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１０〜Ｃ１２二環式炭素環によって表される基である。一実施形態において、Ｒ１５は、式ｖｉｉｉ−ａ：（分枝状）Ｃ３アルキレン−Ｐｈ１−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アダマンチルによって表される基である。
【０１２２】
一実施形態において、Ｒ１５は、式ｉｘ：Ｃ３〜Ｃ６アルキレン−Ｈｅｔ−Ｐｈ４によって表される基である。一実施形態において、Ｒ１５は、式ｉｘによって表される基であり、Ｈｅｔは、１、２もしくは３個の原子がＮであり、残りの原子がＣである５または６環原子ヘテロシクレンであり、前記ヘテロシクレンは、メチルによって１回場合により置換されており、Ｐｈ４は、ハロ置換フェニル、特にＣｌ置換フェニルである。
【０１２３】
１つの特定の実施形態において、Ｒ１５は、
【０１２４】
【化３５】
2011522895.tif 000036
【０１２５】
【化３６】
2011522895.tif 000037
［式中、波状結合は、結合の点を示す］またはそれらの任意の部分集合から選択される。
【０１２６】
１つの好適な実施形態において、Ｒ１５は、ｔ−ブチル、イソプロピル、
【０１２７】
【化３７】
2011522895.tif 000038
【０１２８】
【化３８】
2011522895.tif 000039
またはそれらの任意の部分集合から選択される。
【０１２９】
１つの好適な実施形態において、Ｒ１５は、
【０１３０】
【化３９】
2011522895.tif 000040
である。
【０１３１】
１つの好適な実施形態において、Ｒ１５は、
【０１３２】
【化４０】
2011522895.tif 000041
である。
【０１３３】
１つの好適な実施形態において、Ｒ１５は、
【０１３４】
【化４１】
2011522895.tif 000042
である。
【０１３５】
１つの好適な実施形態において、Ｒ１５は、
【０１３６】
【化４２】
2011522895.tif 000043
である。
【０１３７】
１つの好適な実施形態において、Ｒ１５は、
【０１３８】
【化４３】
2011522895.tif 000044
である。
【０１３９】
１つの好適な実施形態において、Ｒ１５は、
【０１４０】
【化４４】
2011522895.tif 000045
である。
【０１４１】
１つの好適な実施形態において、Ｒ１５は、
【０１４２】
【化４５】
2011522895.tif 000046
である。
【０１４３】
１つの好適な実施形態において、Ｒ１５は、
【０１４４】
【化４６】
2011522895.tif 000047
である。
【０１４５】
一実施形態において、Ｒ１６はＨまたはメチルである。１つの好適な実施形態において、Ｒ１６はＨである。
【０１４６】
１つの好適な実施形態において、Ｒ１９はＯＨである。
【０１４７】
β−アゴニスト部分に加えて、式Ｉの化合物は、コルチコステロイド部分：
【０１４８】
【化４７】
2011522895.tif 000048
をも含む。
［式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＨまたはＯＨであり；あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合した炭素と一緒になって＞Ｃ＝Ｏ基を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ（ＣＯ）Ｒ９またはＯ（ＣＯ）ＯＲ９であり；
各Ｒ９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；あるいは
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合した炭素と一緒になって＞＝ＣＨ２基を形成し；あるいは
Ｒ１２およびＲ８は、それらが結合した炭素と一緒になって、式Ｂ：
【０１４９】
【化４８】
2011522895.tif 000049
によって表される１，３−ジオキソラン環を形成し；
Ｒ１３およびＲ１４の一方は、Ｈ、メチルまたはエチルであり、他方は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、場合により置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、または場合により置換された５〜６環原子複素環であり；１個または２個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、前記カルボシクリルおよび前記ヘテロシクリルは、それぞれ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される置換基で１、２または３回場合により置換されている。］。
【０１５０】
一実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、Ｈ、メチル、ＦもしくはＣｌまたはそれらの任意の部分集合である。１つの好適な実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はＨである。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５はＨであり、Ｒ２およびＲ３はＨ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルである。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５はＨであり、Ｒ２はＨ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ３はＨ、Ｆまたはメチルである。１つの特定の実施形態において、Ｒ４およびＲ５はＨであり、Ｒ２およびＲ３はＨまたはＦである。１つの特定の実施形態において、Ｒ４およびＲ５はＨであり、Ｒ２およびＲ３はＦである。１つの特定の実施形態において、Ｒ４およびＲ５はＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＦであるか、またはＲ２はＦであり、Ｒ３はＨである。
【０１５１】
１つの特定の実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合した炭素と一緒になって＞Ｃ＝Ｏ基を形成する。１つの好適な実施形態において、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はＯＨである。
【０１５２】
一実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ（ＣＯ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＯ）ＯＣＨ３もしくはＯ（ＣＯ）ＯＣＨ２ＣＨ３、またはそれらの任意の部分集合である。
【０１５３】
一実施形態において、Ｒ１０はＨである。１つの特定の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１はＨである。一実施形態において、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１はメチルである。
【０１５４】
一実施形態において、Ｒ１２はＨ、ＯＨまたはメチルである。１つの特定の実施形態において、Ｒ１２はＨまたはメチル、特にＨである。
【０１５５】
一実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合した炭素と一緒になって、＞＝ＣＨ２基を形成する。
【０１５６】
１つの好適な実施形態において、Ｒ１２およびＲ８は、それらが結合した炭素と一緒になって、式Ｂ：
【０１５７】
【化４９】
2011522895.tif 000050
によって表される１，３−ジオキサン環を形成する。
【０１５８】
Ｒ１２およびＲ８が式Ｂによって表される環を形成する一実施形態において、Ｒ１３およびＲ１４の一方がＨ、メチルまたはエチルであり、他方がＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、場合により置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、または１もしくは２個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択される場合により置換された５〜６環原子複素環、またはそれらの任意の部分集合であり、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、それぞれ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される置換基で１、２もしくは３回場合により置換されている。Ｒ１２およびＲ８が式Ｂによって表される環を形成する一実施形態において、Ｒ１３およびＲ１４の一方がＨ、メチルまたはエチルであり、他方がＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、または場合により置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリルであり、カルボシクリルは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される置換基で１、２もしくは３回場合により置換されている。一実施形態において、Ｒ１３およびＲ１４の一方がＨ、メチルまたはエチルであり、他方がＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルもしくはＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、またはそれらの任意の部分集合である。一実施形態において、Ｒ１３およびＲ１４の一方がＨ、メチルまたはエチルであり、他方がＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはそれらの任意の部分集合、特にシクロヘキシルである。一実施形態において、Ｒ１３およびＲ１４の一方がＨまたはメチル、特にＨであり、他方がＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはそれらの任意の部分集合、特にシクロヘキシルである。一実施形態において、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれメチルである。一実施形態において、Ｒ１３はＨであり、Ｒ１４はプロピルである。１つの好適な実施形態において、Ｒ１３はＨであり、Ｒ１４はシクロヘキシルである。
【０１５９】
特定の実施形態において、コルチコステロイド部分は、
【０１６０】
【化５０】
2011522895.tif 000051
【０１６１】
【化５１】
2011522895.tif 000052
またはそれらの任意の部分集合である。
【０１６２】
１つの好適な実施形態において、コルチコステロイド部分は、
【０１６３】
【化５２】
2011522895.tif 000053
である。
【０１６４】
有機化学の当業者の知識に基づいて明らかに不安定または実行不可能である実施形態を回避するために、可変部分Ｘ１およびＺを互いに照らし合わせて選択すべきである。この目的のために、Ｚは、ＺがＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル)、（＋）（ＮＲ１７Ｒ１８）Ａ（−）、Ｎ（Ｏ）Ｒ１７（Ｎ−オキシド）、Ｓ（Ｏ）（スルホキシド）、Ｓ（＝Ｏ）２または（＋）（ＳＲ１７）Ａ（−）であるときは、Ｘ１は、結合でもなく、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）を介してＺに結合された基でもないように定義された。
【０１６５】
一実施形態において、Ｚは、（＋）（ＮＲ１７Ｒ１８）Ａ（−）、（＋）（ＳＲ１７）Ａ（−）、または１つの環原子が（＋）（Ｎ）Ａ（−）、（＋）（Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル））Ａ（−）もしくは（＋）ＳＡ（−）である４〜９環原子ヘテロシクレン、またはそれらの任意の部分集合であり、β−アゴニスト部分
【０１６６】
【化５３】
2011522895.tif 000054
は、ヘテロシクレンの（＋）Ｎ、（＋）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または（＋）Ｓ原子に結合された本発明の化合物が定義される。
【０１６７】
Ｚがヘテロシクレンであるすべての実施形態において、１つの環原子は（＋）（Ｎ）Ａ（−）、（＋）（Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル））Ａ（−）もしくは（＋）ＳＡ（−）であり、１つまでの他の環原子はＮ、ＯまたはＳであり、すべての残りの環原子は炭素であることが理解されるべきである。Ｚがヘテロシクレンであるすべての実施形態において、Ｘ１は、β−アゴニスト部分が結合された（＋）Ｎ、（＋）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）もしくは（＋）Ｓを除いて、ヘテロシクレンの任意の好適な炭素またはヘテロ原子に結合されていることが理解されるべきである。
【０１６８】
１つの特定の実施形態において、Ｚは、（＋）（ＮＲ１７Ｒ１８）Ａ（−）、または１つの環原子が（＋）（Ｎ）Ａ（−）、（＋）（Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル））Ａ（−）もしくは（＋）ＳＡ（−）であり、１つまでの他の環原子がＮ、ＯもしくはＳであり、すべての他の環原子が炭素であり、β−アゴニスト部分が（＋）Ｎ、（＋）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）もしくは（＋）Ｓに結合された４〜９環原子ヘテロシクレン、またはそれらの任意の部分集合である。
【０１６９】
１つの特定の実施形態において、Ｚは、（＋）（ＮＲ１７Ｒ１８）Ａ（−）、または１つの環原子が（＋）（Ｎ）Ａ（−）もしくは（＋）（Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル））Ａ（−）であり、１つまでの他の環原子がＮ、ＯもしくはＳであり、すべての他の環原子が炭素であり、β−アゴニスト部分が（＋）Ｎ、（＋）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）に結合された５〜６環原子ヘテロシクレン、またはそれらの任意の部分集合である。
【０１７０】
１つの好適な実施形態において、Ｚは、（＋）（ＮＲ１７Ｒ１８）Ａ（−）である。別の好適な実施形態において、Ｚは、１つの環原子が（＋）（Ｎ）Ａ（−）もしくは（＋）（Ｎ（Ｃ１−Ｃ２アルキル））Ａ（−）であり、１つまでの他の環原子がＮ、ＯもしくはＳであり、すべての他の環原子が炭素であり、β−アゴニスト部分が（＋）Ｎもしくは（＋）Ｎ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）に結合された５〜６環原子ヘテロシクレンである。別の好適な実施形態において、Ｚは、１つの環原子が（＋）（Ｎ）Ａ（−）であり、１つまでの他の環原子がＮ、ＯもしくはＳであり、すべての他の環原子が炭素であり、β−アゴニスト部分が（＋）Ｎに結合された６環原子ヘテロアリーレンである。別の好適な実施形態において、Ｚは、１つの環原子が（＋）（Ｎ（ＣＨ３））Ａ（−）であり、１つまでの他の環原子がＮ、ＯもしくはＳであり、すべての他の環原子が炭素であり、β−アゴニスト部分が（＋）Ｎ（ＣＨ３）に結合された５〜６環原子飽和または部分不飽和非芳香族ヘテロシクレンである。
【０１７１】
Ｚが（＋）（ＮＲ１７Ｒ１８）Ａ（−）または（＋）（ＳＲ１７）Ａ（−）である実施形態において、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニルもしくはＣ３〜Ｃ７炭素環、またはそれらの任意の部分集合であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニルは、ハロ（特にＦ、ＣｌもしくはＢｒ）、ＯＨおよび＝Ｏで１、２もしくは３回、特に１もしくは２回場合により置換されており、炭素環は、ハロ（特にＦ、ＣｌもしくはＢｒ）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨおよび＝Ｏから選択される置換基で１、２もしくは３回、特に１もしくは２回場合により置換されている。一実施形態において、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニルもしくはＣ３〜Ｃ７炭素環、またはそれらの任意の部分集合である。１つの特定の実施形態において、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル、またはそれらの任意の部分集合である。１つの特定の実施形態において、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル、またはそれらの部分集合である。１つの好適な実施形態において、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル、特にメチルまたはエチルである。１つの好適な実施形態において、Ｒ１７およびＲ１８は同一である。
【０１７２】
一実施形態において、Ｘ１は結合である。別の実施形態において、Ｘ１は、
Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニレン、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン、Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニレン、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｓ−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン、Ｓ−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニレン、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｎ（Ｈ）−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン、Ｎ（Ｈ）−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニレン、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニレン、
Ｃ３〜Ｃ７カルボシクレン、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクレン−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロシクレン、ヘテロシクレン−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロシクレン−Ｃ（Ｏ）（前記ヘテロシクレンは、３〜９環原子ヘテロシクレンであり、１または２個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択される）、
Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、
Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７カルボシクレン−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ヘテロシクレン−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン（前記ヘテロシクレンは３〜９環原子ヘテロシクレンであり、１または２個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択される）、
Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｏ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｓ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｎ（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）およびＣ１〜Ｃ８アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはそれらの任意の部分集合；
ＣＨ２−ＡＡおよびＣ（Ｈ）（ＡＡ）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＡＡはタンパク新生アミノ酸側鎖である）から選択され；
各アルキル、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）２、またはそれらの任意の部分集合から独立して選択される置換基で１または２回場合により置換されており、各カルボシクレンおよびヘテロシクレンは、ハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキル、またはそれらの任意の部分集合から独立して選択される置換基で１、２または３回場合により置換されている。
【０１７３】
Ｘ１がアルキレン、またはアルキレン（例えばＣ１〜Ｃ８アルキレン−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−）を含む基であるすべての場合において、アルキレンは直鎖状または分枝状であってよい。一実施形態において、Ｘ１は、分枝状アルキレンを含む基である。
【０１７４】
Ｘ１のヘテロシクレンにおいて、１または２個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子である。
【０１７５】
Ｘ１がＣＨ−ＡＡまたはＣ（Ｈ）（ＡＡ）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）であるときは、タンパク新生アミノ酸側鎖は、アルギニン、リジン、セリンおよびトレオニンラジカルから選択される。一実施形態において、Ｘ１は、
【０１７６】
【化５４】
2011522895.tif 000055
である。
【０１７７】
１つの特定の実施形態において、Ｘ１は、
Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｓ−Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｓ−Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｎ（Ｈ）−Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｎ（Ｈ）−Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、
Ｃ３〜Ｃ６カルボシクレン、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクレン−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、５〜９環原子ヘテロシクレン、５〜９環原子ヘテロシクレン−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、５〜９環原子ヘテロシクレン−Ｃ（Ｏ）（前記ヘテロシクレンの１または２個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択される）、
Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、
Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６カルボシクレン−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−５〜９環原子ヘテロシクレン−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン（前記ヘテロシクレンの１または２個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択される）、
Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｏ、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｓ、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）およびＣ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、またはそれらの任意の部分集合から選択され；
各アルキル、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）２、またはそれらの任意の部分集合から独立して選択される置換基で１または２回場合により置換されており、各カルボシクレンおよびヘテロシクレンは、ハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキル、またはそれらの任意の部分集合から独立して選択される置換基で１、２または３回場合により置換されている。
【０１７８】
一実施形態において、Ｘ１は、
Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、
Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｎ（Ｈ）−Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、
Ｃ３〜Ｃ６カルボシクレン、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクレン−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、５〜６環原子ヘテロシクレン、５〜６環原子ヘテロシクレン−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、５〜６環原子ヘテロシクレン−Ｃ（Ｏ）（前記ヘテロシクレンの１または２個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択される）、
Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、
Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｏ、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｓ、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）およびＣ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、またはそれらの任意の部分集合から選択され；
各アルキル、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）２、またはそれらの任意の部分集合から独立して選択される置換基で１または２回場合により置換されており、各カルボシクレンおよびヘテロシクレンは、ハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキル、またはそれらの任意の部分集合から独立して選択される置換基で１、２または３回場合により置換されている。
【０１７９】
一実施形態において、Ｘ１は、
Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、
Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｎ（Ｈ）−Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、
Ｃ３〜Ｃ６カルボシクレン、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクレン−Ｃ１〜Ｃ４アルキレンおよびＣ１〜Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）、またはそれらの任意の部分集合から選択され；
各アルキル、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）２、またはそれらの任意の部分集合から独立して選択される置換基で１または２回場合により置換されており、各カルボシクレンおよびヘテロシクレンは、ハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキル、またはそれらの任意の部分集合から独立して選択される置換基で１、２または３回場合により置換されている。
【０１８０】
１つの特定の実施形態において、Ｘ１は、
Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、
Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、
フェニレン、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクレン−Ｃ１〜Ｃ４アルキレンおよびＣ１〜Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）、またはそれらの任意の部分集合から選択され；
各アルキル、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）２、またはそれらの任意の部分集合から独立して選択される置換基で１または２回場合により置換されており、各カルボシクレンおよびヘテロシクレンは、ハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキル、またはそれらの任意の部分集合から独立して選択される置換基で１、２または３回場合により置換されている。
【０１８１】
１つの特定の実施形態において、Ｘ１は、
Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、
Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、
フェニレン、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクレン−Ｃ１〜Ｃ４アルキレンおよびＣ１〜Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）、またはそれらの任意の部分集合から選択され；
各アルキル、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）２、またはそれらの任意の部分集合から独立して選択される置換基で１または２回場合により置換されており、各カルボシクレンおよびヘテロシクレンは、ハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキル、またはそれらの任意の部分集合から独立して選択される置換基で１、２または３回場合により置換されている。
【０１８２】
前記実施形態のいずれかにおいて、Ｘ１のアルキル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクレンおよびヘテロシクレンのいずれかまたはすべてが非置換であってよい。
【０１８３】
１つの好適な実施形態において、Ｘ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ２−、フェニレン、−シクロプロピレン−ＣＨ２−、−シクロペンチレン−ＣＨ２−、−シクロヘキシレン−ＣＨ２−、フェニレン−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−および−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−またはそれらの部分集合から選択される。
【０１８４】
１つの特定の実施形態において、Ｚは（＋）（ＮＲ１７Ｒ１８）Ａ（−）であり、Ｘ１は、
Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、
Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｎ（Ｈ）−Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、
Ｃ３〜Ｃ６カルボシクレン、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクレン−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、５〜６環原子ヘテロシクレン、５〜６環原子ヘテロシクレン−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、５〜６環原子ヘテロシクレン−Ｃ（Ｏ）（前記ヘテロシクレンの１または２個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択される）、
Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、またはそれらの任意の部分集合から選択され、
各アルキル、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）２、またはそれらの任意の部分集合から独立して選択される置換基で１または２回場合により置換されており、各カルボシクレンおよびヘテロシクレンは、ハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキル、またはそれらの任意の部分集合から独立して選択される置換基で１、２または３回場合により置換されている。
【０１８５】
１つの好適な実施形態において、Ｚは、（＋）（ＮＲ１７Ｒ１８）Ａ（−）であり、Ｘ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、フェニレンおよびＣ３〜Ｃ６カルボシクレン−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、またはそれらの任意の部分集合から選択され、Ｘ１の各アルキル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクレンおよびフェニレンは、非置換である。
【０１８６】
一実施形態において、Ｚは、１つの環原子が（＋）（Ｎ）Ａ（−）および（＋）（Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル））Ａ（−）であり、１つまでの他の環原子がＮ、ＯもしくはＳであり、すべての他の環原子が炭素であり、β−アゴニスト部分が（＋）Ｎおよび（＋）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）に結合された５〜９環原子ヘテロシクレンであり、Ｘ１は、結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、
Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、
Ｃ３〜Ｃ６カルボシクレン、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクレン−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、
Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン；
Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｏ、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｓ、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）およびＣ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、または
それらの任意の部分集合から選択され；
各アルキル、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）２、またはそれらの任意の部分集合から独立して選択される置換基で１または２回場合により置換されており、各カルボシクレンおよびヘテロシクレンは、ハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキル、またはそれらの任意の部分集合から独立して選択される置換基で１、２または３回場合により置換されている。
【０１８７】
一実施形態において、Ｚは、１つの環原子が（＋）（Ｎ）Ａ（−）もしくは（＋）（Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル））Ａ（−）であり、１つまでの他の環原子がＮ、ＯもしくはＳであり、すべての他の環原子が炭素であり、β−アゴニスト部分が（＋）Ｎおよび（＋）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）に結合された５〜９環原子ヘテロシクレンであり、Ｘ１は、結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクレン、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクレン−Ｃ１〜Ｃ４アルキレンおよびＣ１〜Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）、またはそれらの任意の部分集合から選択され、Ｘ１の各アルキル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクレンおよびフェニレンは、非置換である。
【０１８８】
一実施形態において、Ｚは、１つの環原子が（＋）（Ｎ）Ａ（−）もしくは（＋）（Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル））Ａ（−）であり、１つまでの他の環原子がＮ、ＯもしくはＳであり、すべての他の環原子が炭素であり、β−アゴニスト部分が（＋）Ｎまたは（＋）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）に結合された５〜６環原子ヘテロシクレンであり、Ｘ１は、結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクレン、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクレン−Ｃ１〜Ｃ４アルキレンおよびＣ１〜Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）、またはそれらの任意の部分集合から選択され、Ｘ１の各アルキル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクレンおよびフェニレンは、非置換である。
【０１８９】
対イオンＡ（−）は、典型的には、薬学的に許容される無機酸付加塩、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、硫酸塩、リン酸塩の陰イオン、または薬学的に許容される有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ポリガラクツロン酸、マロン酸、スルホサリチル酸、グリコール酸、２−ヒドロキシ−３−ナフトエート、１−ヒドロキシ−２−ナフトエート（キシナホ酸塩）、パモ酸塩、サリチル酸、ステアリン酸、フタル酸、マンデル酸、乳酸、エタンスルホン酸、リジン、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシンおよびロイシン等から誘導された塩からの陰イオンである。一実施形態において、対イオンＡ（−）は、塩化物、臭化物、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩もしくはキシナホ酸塩、またはそれらの任意の部分集合から選択される。好適な陰イオンとしては、吸入製品における使用に許容し得る、かつ／または肺刺激を最小限にとどめることが公知であるか、もしくは考えられている無機酸塩または有機酸塩からのものが挙げられる。一実施形態において、Ａ（−）は、塩化物、臭化物、硫酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩およびキシナホ酸塩、またはそれらの任意の部分集合から選択される。１つの特定の実施形態において、Ａ（−）は塩化物である。１つの特定の実施形態において、Ａ（−）は硫酸塩である。１つの特定の実施形態において、Ａ（−）は酢酸塩である。１つの特定の実施形態において、Ａ（−）は酒石酸塩である。１つの特定の実施形態において、Ａ（−）はフマル酸塩である。１つの特定の実施形態において、Ａ（−）はキシナホ酸塩である。１つの特定の実施形態において、Ａ（−）はコハク酸塩である。
【０１９０】
１つの好適な実施形態において、Ｌは結合である。別の実施形態において、Ｌは−ＣＨ２Ｏ−である。
【０１９１】
一実施形態において、本発明は、それらのすべての実施形態を含む式ＩＩ
【０１９２】
【化５５】
2011522895.tif 000056
［式中、すべての可変部分は式Ｉについて定義されている通りである］の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【０１９３】
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３はＨまたはＦである。１つの好適な実施形態において、Ｒ２およびＲ３はＨである。一実施形態において、Ｒ２およびＲ３はＦである。一実施形態において、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＦであるか、またはＲ２はＦであり、Ｒ３はＨである。
【０１９４】
一実施形態において、Ｒ１３およびＲ１４の一方がＨまたはメチルであり、他方がＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、特にＣ３〜Ｃ６炭素環である。一実施形態において、Ｒ１３およびＲ１４の一方がＨまたはメチルであり、他方がＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、特にシクロヘキシルである。一実施形態において、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれメチルである。一実施形態において、Ｒ１３はＨであり、Ｒ１４はプロピルである。１つの好適な実施形態において、Ｒ１３はＨであり、Ｒ１４はシクロヘキシルである。
【０１９５】
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３はＨであり、Ｒ１３はＨであり、Ｒ１４はプロピルまたはシクロヘキシルである。１つの好適な実施形態において、Ｒ２およびＲ３はＨであり、Ｒ１３はＨであり、Ｒ１４はシクロヘキシルである。一実施形態において、Ｒ２およびＲ３はＨまたはＦであり、Ｒ１３およびＲ１４はメチルである。一実施形態において、Ｒ２およびＲ３はＦであり、Ｒ１３およびＲ１４はメチルである。一実施形態において、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＦであり、Ｒ１３およびＲ１４はメチルである。
【０１９６】
Ｒ１５、Ｘ１、ＺおよびＬの特定の実施形態および好適な実施形態を含む具体的な実施形態は、式Ｉの化合物について以上に記載されている通りである。簡略にするために、特定の実施形態および好適な実施形態を含む実施形態の開示を繰り返さない。Ｒ１５、Ｘ１、ＺおよびＬの既に開示された実施形態、特定の実施形態および好適な実施形態のいずれかは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１３およびＲ１４の（特定の実施形態および好適な実施形態を含む）先述の実施形態と組み合わせることが考えられる。
【０１９７】
１つの好適な実施形態において、本発明は、それらのすべての実施形態を含む式ＩＩＩ
【０１９８】
【化５６】
2011522895.tif 000057
［すべての可変部分は式Ｉについて定義されている通りである］の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【０１９９】
Ｒ１５、Ｘ１、ＺおよびＬの特定の実施形態および好適な実施形態を含む具体的な実施形態は、式Ｉの化合物について以上に記載されている通りである。簡略にするために、特定の実施形態および好適な実施形態を含む実施形態の開示を繰り返さない。Ｒ１５、Ｘ１、ＺおよびＬの既に開示された実施形態、特定の実施形態および好適な実施形態のいずれかは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１３およびＲ１４の（特定の実施形態および好適な実施形態を含む）先述の実施形態と組み合わせることが考えられる。
【０２００】
本発明は、本発明の化合物において以上に定義されている特定の基のすべての組合せおよび部分集合を含むことが理解されるべきである。
【０２０１】
本発明の化合物の具体的な例は、実施例に記載の化合物、ならびにそれらの遊離塩基および薬学的に許容される塩を含む。
【０２０２】
本発明の化合物の具体的な例は、以下の実施例に記載されている化合物（およびそれらの遊離塩基および薬学的に許容される塩の形態）ならびに以下のさらなる化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの部分集合を含む。
【０２０３】
【化５７】
2011522895.tif 000058
【０２０４】
【化５８】
2011522895.tif 000059
【０２０５】
【化５９】
2011522895.tif 000060
【０２０６】
【化６０】
2011522895.tif 000061
【０２０７】
【化６１】
2011522895.tif 000062
【０２０８】
【化６２】
2011522895.tif 000063
【０２０９】
【化６３】
2011522895.tif 000064
【０２１０】
【化６４】
2011522895.tif 000065
【０２１１】
【化６５】
2011522895.tif 000066
１つの好適な実施形態において、本発明の化合物は、
・１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−３−［２−［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］エテン−１−イル］ピリジニウムクロリド
【０２１２】
【化６６】
2011522895.tif 000067
・［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジエチル）−［［１１β，１６α］−［［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］カルボニルメチル］アンモニウムクロリド
【０２１３】
【化６７】
2011522895.tif 000068
・１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−３−［［［［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］メチル］アミノカルボニル］ピリジニウムクロリド
【０２１４】
【化６８】
2011522895.tif 000069
・１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−１−メチル−４−［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］ピペリジニウムアセテート
【０２１５】
【化６９】
2011522895.tif 000070
・［５−［１−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジエチル）−［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニルメチル］アンモニウムクロリド
【０２１６】
【化７０】
2011522895.tif 000071
・［５−［１−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジエチル）−［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニルメチル］アンモニウムクロリド
【０２１７】
【化７１】
2011522895.tif 000072
・１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−１−［［１１β，１６α］−［［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニルメチル］ピロリジニウムクロリド
【０２１８】
【化７２】
2011522895.tif 000073
・１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−４−［［１１β，１６α］−［［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニルメチル］−１−メチルピペラジニウムクロリド
【０２１９】
【化７３】
2011522895.tif 000074
・［５−［１−ヒドロキシ−２−（１，１−ジメチルエチルアミノ）エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジエチル）−［［１１β，１６α］−［［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニルメチル］アンモニウムクロリド
【０２２０】
【化７４】
2011522895.tif 000075
・［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］［４−［１１β，１６α］−［［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニルフェニル］イミダゾリウムクロリド；
【０２２１】
【化７５】
2011522895.tif 000076
・［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジメチル）−［５−アミノ−５−［［１１β，１６α］−［［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］ペンチル］アンモニウムクロリド
【０２２２】
【化７６】
2011522895.tif 000077
およびそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの部分集合から選択される。
【０２２３】
１つの好適な実施形態において、本発明の化合物は、［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジエチル）−［１１β，１６α］−［［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］カルボニルメチル］アンモニウムクロリド
【０２２４】
【化７７】
2011522895.tif 000078
またはその薬学的に許容される塩である。
【０２２５】
式Ｉの化合物は、塩、特にそれらの薬学的に許容される塩の形態であってよい。式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属（例えばＮａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋）、アンモニウムおよびＮＲ９４＋（Ｒ９はＣ１〜Ｃ４アルキルである）などの適切な塩基から誘導された塩が挙げられる。窒素原子またはアミノ基の薬学的に許容される塩としては、（ａ）無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸等で形成された酸付加塩；（ｂ）有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ポリガラクツロン酸、マロン酸、スルホサリチル酸、グリコール酸、２−ヒドロキシ−３−ナフトエート、１−ヒドロキシ−２−ナフトエート、パモエート、サリチル酸、ステアリン酸、フタル酸、マンデル酸、乳酸、エタンスルホン酸、リジン、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシンおよびロイシン等で形成された塩；ならびに（ｃ）元素陰イオン、例えば、塩素、臭素およびヨウ素から形成された塩が挙げられる。
【０２２６】
治療用途では、活性成分である式Ｉの化合物の塩は、薬学的に許容される。即ち、それらは、薬学的に許容される酸または塩基から誘導された塩である。しかし、薬学的に許容されない酸または塩基の塩を、例えば、薬学的に許容される化合物の製造または精製に使用することもできる。すべての塩は、薬学的に許容される酸または塩基から誘導されるか否かにかかわらず、本発明の範囲内にある。
【０２２７】
最後に、本明細書における組成物は、本発明の化合物をそれらの非イオン化された形態、ならびに両性イオンの形態、ならびに水和物のように化学量論量の水との組合せで含むことが理解されるべきである。
【０２２８】
「キラル」という用語は、鏡像対が重ね合わせできない特性を有する分子を指し、「アキラル」という用語は、それらの鏡像対に重ね合わせできる分子を指す。
【０２２９】
「立体異性体」という用語は、同一の化学構成を有するが、原子または基の空間の配置が異なる化合物を指す。「ジアステレオ異性体」は、２つ以上のキラル中心を有し、その分子が互いの鏡像でない立体異性体を指す。ジアステレオ異性体は、物理特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性が異なる。
【０２３０】
ジアステレオ異性体の混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーなどの高分解分析手順により分離され得る。
【０２３１】
「鏡像異性体」は、鏡像が互いに重ね合わせできない化合物の２つの立体異性体を指す。
【０２３２】
本明細書に使用されている立体化学の定義および規則は、全体的に、S. P.Parker編、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (１９８４年) McGraw-Hill BookCompany, New York；およびEliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds(１９９４年) John Wiley & Sons, Inc., New Yorkに従う。多くの有機化合物は、光学活性の形で存在する。即ち、それらは、面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記載する際に、そのキラル中心のまわりの分子の絶対配置を示すために接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳが使用される。特定の立体異性体は、鏡像異性体と称することもでき、当該異性体の混合物は、鏡像異性体混合物としばしば呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０混合物は、化学反応またはプロセスにおいて立体選択性または立体特異性が存在しなかった場合に発生し得るラセミ混合物またはラセミ体と称する。「ラセミ混合物」および「ラセミ体」という用語は、光学活性のない２つの鏡像異性体種の等モル混合物を指す。
【０２３３】
式Ｉ−１、Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの範囲内の化合物のすべての鏡像異性体、立体異性体およびラセミ混合物、互変異性体、多形体、擬似多形体ならびにそれらの薬学的に許容される塩は、本発明に包含されることが認識されるべきである。鏡像異性体的に富化された混合物および立体異性体的に富化された混合物を含む当該鏡像異性体および立体異性体の混合物のすべては、本発明の範囲内である。鏡像異性体的に富化された混合物は、特定の鏡像異性体ともう一つの鏡像異性体との比が５０：５０を超える鏡像異性体の混合物である。特に、鏡像異性体的に富化された混合物は、少なくとも約７５％の特定の鏡像異性体、好ましくは少なくとも約８５％の特定の鏡像異性体を含む。一実施形態において、鏡像異性体的に富化された混合物は、他の鏡像異性体を実質的に含まない。同様に、ジアステレオ異性体的に富化された混合物は、特定のジアステレオ異性体の量が各他のジアステレオ異性体の量を超えるジアステレオ異性体の混合物である。特に、ジアステレオ異性体的に富化された混合物は、少なくとも約７５％の特定のジアステレオ異性体、好ましくは少なくとも約８５％の特定のジアステレオ異性体を含む。一実施形態において、ジアステレオ異性体的に富化された混合物は、すべての他のジアステレオ異性体を実質的に含まない。
【０２３４】
例示を目的として、本発明の範囲内の鏡像異性体の具体的な例としては、
［５−［１−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジエチル）−［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２０−イル］メトキシカルボニルメチル］アンモニウムクロリド
【０２３５】
【化７８】
2011522895.tif 000079
および
［５−［１−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジエチル）−［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２０−イル］メトキシカルボニルメチル］アンモニウムクロリドが挙げられる。
【０２３６】
【化７９】
2011522895.tif 000080
１つの好適な実施形態において、本発明は、
【０２３７】
【化８０】
2011522895.tif 000081
またはその薬学的に許容される、優勢な異性体として塩を含む鏡像異性体的に富化された混合物を提供する。
【０２３８】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は、異なる多形体または擬似多形体として存在することができる。本明細書に使用されているように、結晶多形性は、結晶性化合物が異なる結晶構造で存在できることを指す。結晶多形性は、結晶充填の差異（充填多形性）または同じ分子の異なる配座の間の充填の差異（配座多形性）に起因し得る。本明細書に使用されているように、結晶擬似多形性は、また、化合物の水和物または溶媒和物が異なる結晶構造で存在できることを含む。本発明の擬似多形体は、結晶充填の差異（充填擬似多形性）または同じ分子の異なる配座の間の充填の差異（配座擬似多形性）により存在することができる。本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩のすべての多形体および擬似多形体を含む。
【０２３９】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は非晶質固体として存在することもできる。本明細書に使用されているように、非晶質固体は、固体のなかに原子の位置の長距離秩序が存在しない固体である。この定義は、結晶サイズが２ナノメートル以下であるときにも適用される。溶媒を含む添加物を使用して、本発明の非晶質形を生成することができる。本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩のすべての非晶質形を含む。
【０２４０】
量に関連して使用される「約」という修飾句は、指定値を含み、文脈によって規定される意味を有する（例えば、特定の量の測定に伴う誤差の程度を含む）。
【０２４１】
使用および治療方法
本発明の化合物は、医薬品として有用であり、特に、コルチコステロイドおよび／または選択的β−アゴニスト、特にβ２−アゴニストが必要とされる臨床状態の治療に有用である。当該状態は、肺炎症および／または気管支収縮を含み、可逆的または不可逆的気道閉塞に伴う疾患を含むことができる。特に、当該状態は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、気管支拡張症、気腫、気道感染症および上部気道疾患（例えば、季節性およびアレルギー性鼻炎を含む鼻炎）を含む。
【０２４２】
よって、一態様において、本発明は、コルチコステロイドおよび／またはβ−アゴニストが必要とされるヒトなどの哺乳動物における状態の治療のための方法を提供する。
【０２４３】
本明細書に使用される「治療する」および「治療」という用語は、障害もしくは状態、または当該障害もしくは状態の１つまたは複数の症状の逆転、緩和、その進行の抑制、または予防を指す。
【０２４４】
本明細書に記載のすべての治療法は、本発明の化合物、即ち式Ｉ−１、Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩまたはその薬学的に許容される塩の有効量を、治療を必要とする被験体（典型的には哺乳動物、好ましくはヒト）に投与することによって実施される。
【０２４５】
一実施形態において、本発明は、肺炎症および気管支収縮の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける肺炎症および気管支収縮を治療するための方法を提供する。１つの特定の実施形態において、本発明は、可逆的気道閉塞に伴う疾患の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける可逆的気道閉塞に伴う疾患を治療するための方法を提供する。一実施形態において、本発明は、喘息の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける喘息を治療するための方法を提供する。一実施形態において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける慢性閉塞性肺疾患を治療するための方法を提供する。一実施形態において、本発明は、慢性または喘鳴気管支炎を含む気管支炎の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける気管支炎を治療するための方法を提供する。一実施形態において、本発明は、気管支拡張症の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける気管支拡張症を治療するための方法を提供する。一実施形態において、本発明は、気腫の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける気腫を治療するための方法を提供する。一実施形態において、本発明は、気道感染症または上部気道疾患の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける気道感染症または上部気道疾患を治療するための方法を提供する。
【０２４６】
医学的治療における使用、特に、コルチコステロイドおよび／またはβ−アゴニストが必要とされるヒトなどの哺乳動物における状態の治療における使用のための本発明の化合物も提供される。本明細書に記載されているすべての治療上の使用は、本発明の化合物の有効量を、治療を必要とする被験体に投与することによって実施される。一実施形態において、肺炎症および気管支収縮の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける肺炎症および気管支収縮の治療における使用のための本発明の化合物が提供される。１つの特定の実施形態において、可逆的気道閉塞に伴う状態の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける可逆的気道閉塞に伴う状態の治療における使用のための本発明の化合物が提供される。一実施形態において、喘息の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける喘息の治療における使用のための本発明の化合物が提供される。一実施形態において、慢性閉塞性肺疾患の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける慢性塞疾性肺疾患の治療における使用のための本発明の化合物が提供される。一実施形態において、慢性気管支炎を含む気管支炎の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける気管支炎の治療における使用のための本発明の化合物が提供される。一実施形態において、気管支拡張症の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける気管支拡張症の治療における使用のための化合物が提供される。一実施形態において、気腫の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける気腫の治療における使用のための化合物が提供される。一実施形態において、気道感染症または上部気道疾患を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける気道感染症または上部気道疾患の治療における使用のための本発明の化合物が提供される。
【０２４７】
本発明は、また、コルチコステロイドおよび／またはβ−アゴニストが必要とされるヒトなどの哺乳動物における状態の治療のための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。一実施形態において、肺炎症および気管支収縮の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける肺炎症および気管支収縮の治療のための医薬品の製造における本発明の化合物の使用が提供される。１つの特定の実施形態において、可逆的気道閉塞に伴う状態の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける可逆的気道閉塞に伴う状態の治療のための医薬品の製造における本発明の化合物の使用が提供される。一実施形態において、喘息の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける喘息の治療のための医薬品の製造における本発明の化合物の使用が提供される。一実施形態において、慢性閉塞性肺疾患の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける慢性閉塞性肺疾患の治療のための医薬品の製造における本発明の化合物の使用が提供される。一実施形態において、慢性気管支炎を含む気管支炎の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける気管支炎の治療のための医薬品の製造における本発明の化合物の使用が提供される。一実施形態において、気管支拡張症の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける気管支拡張症の治療のための医薬品の製造における本発明の化合物の使用が提供される。一実施形態において、気腫の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける気腫の治療のための医薬品の製造における本発明の化合物の使用が提供される。一実施形態において、気道感染症または上部気道疾患の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける気道感染症または上部気道疾患の治療のための医薬品の製造における本発明の化合物の使用が提供される。
【０２４８】
本明細書に使用されている「有効量」という用語は、それが投与される被験体において、例えば研究者または医師が探求する細胞培養物、組織、系、（ヒトを含む）哺乳動物の生物学的または医学的応答を誘発するのに十分である本発明の化合物の量である。該用語は、また、正常な生理的機能を強化するのに有効な量をその範囲内に含む。一実施形態において、有効量は、当該組成物が吸入によって投与されるとき、治療すべき被験体の気道および肺の分泌物および組織、あるいは血流に所望量の薬物を提供して、期待された生理的応答または所望の生物学的効果を与えるのに必要な量である。例えば、コルチコステロイドおよび／またはβ−アゴニストが必要とされる状態の治療のための本発明の化合物の有効量は、それが投与される被験体において、特定の状態を治療するのに十分なものである。一実施形態において、有効量は、ヒトにおける喘息またはＣＯＰＤの治療に十分な本発明の化合物の量である。
【０２４９】
本発明の化合物の正確な有効量は、治療される被験体の種、年齢および体重、治療を必要とする正確な状態およびその重症度、投与される具体的な化合物の生物学的利用能、効力、および他の特性、製剤の性質、投与経路、ならびに送達デバイスに含まれるが、それに限定されない、いくつかの要因に左右され、究極的には、担当医師または獣医師の判断に委ねられることになる。
【０２５０】
７０ｋｇのヒトを治療するための本発明の化合物の（吸入のための）推定投与量は、約１０から約５０００μｇの範囲であってよい。患者に対する具体的な投与量の選択は、当該技術分野で通常の技能を有する担当医師、臨床家または獣医師が上記要因を含むいくつかの要因に基づいて決定することになる。１つの特定の実施形態において、７０ｋｇのヒトを治療するための本発明の化合物の投与量は、約５０から約２５００μｇの範囲である。１つの好適な実施形態において、７０ｋｇのヒトを治療するための本発明の化合物の投与量は、約１００から約１０００μｇの範囲である。異なる経路を介して化合物を投与する場合は、投与量を調整することができる。他の経路に投与のための適切な投与量の判断は、先述の説明および当該技術分野における一般的知識に照らし合わせて当業者の範囲内である。
【０２５１】
本発明の化合物の有効量の送達は、単一剤形、あるいは同時に、または２４時間などの指定期間にわたる時間内で分けて送達することができる複数単位投与を含むことができる。典型的には、（単独、またはそれを含む組成物の形態の）本発明の化合物は、１日（２４時間）当たり４回、３回、２回、最も好ましくは１回投与されることになる。
【０２５２】
組成物
本発明の化合物を単独で投与することが可能であるが、それを組成物、特に医薬組成物（製剤）の形で提供することが好ましい。したがって、別の態様において、本発明は、活性成分としての本発明の化合物、および薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む組成物、特に医薬組成物（吸入可能な医薬組成物など）を提供する。本明細書に使用されている「活性成分」という用語は、式Ｉ−１、Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはそれらのいずれかの薬学的に許容される塩のいずれかを指す。特定の実施形態において、該組成物は、活性成分を含む新規で、効果的で、安全で、非刺激的で、生理的に適合する吸入可能組成物である。該組成物は、好ましくは、喘息、気管支炎またはＣＯＰＤを治療するのに好適である。
【０２５３】
本発明による医薬組成物は、経口投与；皮下投与、皮内投与、筋肉内投与、静脈内投与および動脈内投与を含む非経口投与；ならびに様々な種類の乾燥粉末吸入器、加圧計量投与吸入器、ソフトミスト吸入器、噴霧器または注入器を用いて送達することができるエアゾールの使用を含む、鼻腔および洞、経口および気管外気道ならびに肺を含む気道への投与に好適なものを含む。最も好適な投与経路は、患者および治療されている状態または障害を含むいくつかの要因に左右され得る。
【０２５４】
製剤を、例えば、吸入器によって計量される製剤の場合のように単位剤形またはバルク形で提供することができ、製薬の技術分野で周知の方法のいずれかによって製造することができる。いずれも方法も、活性成分を担体、希釈剤または賦形剤、および場合により１つまたは複数の補助成分と会合させる工程を含む。概して、製剤は、活性成分を１つまたは複数の液体担体、希釈剤もしくは賦形剤、または細分固体担体、希釈剤もしくは賦形剤、またはその両方と均一かつ均質に会合させ、次いで必要であれば生成物を所望の製剤に成形することによって製造される。
【０２５５】
１つの好適な実施形態において、該組成物は、吸入および気管支内空間への送達に好適である吸入可能医薬組成物である。典型的には、当該組成物は、噴霧器、加圧計量投与吸入器（ｐＭＤＩ）、ソフトミスト吸入器または乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を使用する送達のための粒子を含むエアゾールの形態である。
【０２５６】
医薬品を気道に投与するのに使用されるエアゾールは、典型的には多分散性である。即ち、それらは多くの異なる粒径の粒子で構成される。粒径分布は、質量中央空力径（ＭＭＡＤ）および幾何学的標準偏差（ＧＳＤ）によって典型的に示される。気管支内空間への最適な薬物送達のために、ＭＭＡＤは、約１から約１０μｍ、好ましくは約１から約５μｍの範囲であり、ＧＳＤは、３未満、好ましくは約２未満である。１０μｍを超えるＭＭＡＤを有するエアゾールは、一般には、肺に到達するように吸入されるときは大きすぎる。約３を超えるＧＳＤを有するエアゾールは、医薬品の高比率を口腔に送達するため肺送達に好適でない。これらの粒径を達成するために、製造される活性成分の粒子の粒径を、微粉化などの従来の技術を使用して減じることができる。呼吸用粒子を製造するために使用できる他の方法または技術の非限定的な例としては、噴霧乾燥、沈降、超臨界流および凍結乾燥が挙げられる。所望のフラクションを空気分級または篩い分けによって分離することができる。一実施形態において、粒子は結晶質である。
【０２５７】
エアゾールの粒径分布は、当該技術分野で周知のデバイスを使用して測定される。例えば、多段アンダーソンカスケードインパクター、または計量投与および乾燥粉末吸入器から放出されたエアゾールに対する特徴付けデバイスとして、米国薬局方第６０１章内に具体的に引用されているものなどの他の好適な方法。
【０２５８】
吸入による肺への局部送達のための乾燥粉末組成物は、一般には、活性成分と、単糖類、二糖類または多糖類（例えばラクトースまたはデンプン）などの好適な粉末基剤（担体／希釈剤／賦形剤物質）との混合物を含む。典型的には、ラクトースが好適である。ラクトースなどの固体賦形剤が採用されるときは、一般には、賦形剤の粒径は、吸入器における製剤の分散を助けるために、活性成分よりはるかに大きい。
【０２５９】
乾燥粉末吸入器の比限定的な例としては、リザーバー多投与吸入器および予備計量多投与吸入器が挙げられる。リザーバー吸入器は、１つの容器に多数の投与物（例えば６０個）を含む。吸入前に、患者は、吸入器にリザーバーから医薬品の１投与物を計量し、吸入に向けてそれを準備させる吸入器を起動させる。予備計量多投与吸入器において、各投与物は、個別の容器で製造されており、吸入前に吸入器を起動すると、薬物の新たな投与物がその容器から放出され、吸入に向けて準備される。吸入中に、患者の呼吸流が、粉末をデバイスから排出させ、口腔に導入させる。粉末経路に特有の乱流は、賦形剤−薬物凝集体を分散させ、活性成分の粒子は、肺に深く堆積する。好適な実施形態において、本発明の化合物は、吸入器から放出される粒子が約１μｍから約５μｍの範囲のＭＭＡＤおよび約２未満のＧＳＤを有する乾燥粉末吸入器を使用して乾燥粉末として送達される。
【０２６０】
本発明による化合物および組成物の送達に使用するための好適な乾燥粉末吸入器および乾燥粉末分散デバイスの例としては、米国特許第７５２０２７８号明細書；同第７３２２３５４号明細書、同第７２４６６１７号明細書；同第７２３１９２０号明細書；同第７２１９６６５号明細書；同第７２０７３３０号明細書；同第６８８０５５５号明細書；同第５，５２２，３８５号明細書、同第６８４５７７２号明細書、同第６６３７４３１号明細書；同第６３２９０３４号明細書；同第５，４５８，１３５号明細書、同第４，８０５，８１１号明細書に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。
【０２６１】
一実施形態において、本発明による医薬製剤は、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）型デバイスによる送達に向けて調製された吸入用乾燥粉末である。Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）は、その長さに沿って空間を設けて配置された複数の凹部を有する基本シート、およびそれに気密に、しかし剥離可能にシールされて複数の容器を定める蓋シートから形成された長形細片であり、各容器は、所定量の活性成分を単独で、あるいは１つまたは複数の担体もしくは賦形剤（例えばラクトース）および／または他の治療活性薬と混合して含む吸入可能製剤をその中に有する。好ましくは、細片は、ロール状に巻回するのに十分に柔軟である。蓋シートおよび基本シートは、好ましくは、互いにシールされない先端部を有し、先端部の少なくとも１つが、巻回手段に接合されるように構成される。また、好ましくは、基本シートと蓋シートの間の気密シールは、それらの全幅に広がる。吸入用投与物を調製するために、蓋シートを、好ましくは、基本シートの第１の端部から長軸方向に基本シートから剥離することができる。
【０２６２】
別の実施形態において、本発明による医薬製剤は、吸入用乾燥粉末であり、乾燥粉末は、いずれもＮｅｘＢｉｏのＰＣＴ公開第ＷＯ２００９／０１５２８６号およびＷＯ２００７／１１４８８１号に記載されているように微小粒子に調製される。当該微小粒子は、一般には、溶媒中に本発明の化合物を含む溶液に対イオンを添加し、逆溶剤をその溶液に添加し、溶液を約２５℃未満の温度まで徐々に冷却して、該化合物を含む微小粒子を含む組成物を形成することによって形成される。次いで、該化合物を含む微小粒子を沈降、濾過または凍結乾燥などの任意の好適な手段によって溶液から分離することができる。本発明の化合物の微小粒子を製造するための好適な対イオン、溶媒および逆溶剤は、国際公開第２００９／０１５２８６号に記載されている。
【０２６３】
吸入によって気管支内空間または肺に局部送達するための噴霧組成物を、例えば、水溶液もしくは水性懸濁液として、または好適な液化噴射剤を使用する計量投与物吸入器、ソフトミスト吸入器もしくは噴霧器などの加圧パックから送達されるエアゾールとして調製することができる。吸入に好適な当該エアゾール組成物は、懸濁液または溶液であり、一般には、活性成分を薬学的に許容される担体もしくは希釈剤（例えば、水、食塩水もしくはエタノール）および場合により１つまたは複数の治療活性薬を含むことができる。
【０２６４】
加圧計量投与物吸入器による送達のためのエアゾール組成物は、典型的には、薬学的に許容される噴射剤をさらに含む。当該噴射剤の例としては、フルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボンまたはそれらの混合物、特にハイドロフルオロアルカン、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、特に、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはそれらの混合物が挙げられる。エアゾール組成物は、賦形剤を含まなくてよく、あるいは界面活性剤、例えばオレイン酸またはレシチンおよび共溶媒、例えばエタノールなどの当該技術分野で周知のさらなる製剤賦形剤を場合により含むことができる。加圧製剤は、一般には、弁（例えば計量弁）で閉鎖され、マウスピースを備え得たアクチュエーターに嵌入されたキャニスター（例えばアルミニウムキャニスター）に保持される。
【０２６５】
別の実施形態において、本発明による医薬組成物は、計量投与物吸入器を使用して、乾燥粉末として送達される。計量投与物吸入器およびデバイスの非限定的な例としては、米国特許第５，２６１，５３８号明細書；同第５，５４４，６４７号明細書；同第５，６２２，１６３号明細書；同第４，９５５，３７１号明細書；同第３，５６５，０７０号明細書；同第３，３６１３０６号明細書および同第６，１１６，２３４号明細書に開示されているものが挙げられる。好適な実施形態において、本発明の化合物は、放出粒子が、約１μｍから約５μｍの範囲のＭＭＡＤおよび約２未満のＧＳＤを有する計量投与物吸入器を使用して、乾燥粉末として送達される。
【０２６６】
一実施形態において、本発明の化合物の有効量を、噴霧器、計量投与物吸入器または乾燥粉末吸入器を介する送達に好適な剤形で含む医薬組成物が提供される。１つの特定の実施形態において、本発明の化合物の有効量を、計量投与物吸入器、または噴射、超音波もしくは振動多孔性板状噴霧器によるエアゾール化に好適な剤形で含む医薬組成物が提供される。
【０２６７】
噴霧のための当該液体吸入可能溶液を、固体粒子製剤を可溶化または再構成することによって生成するか、または酸もしくはアルカリ、緩衝塩および等張性調整剤などの薬剤を添加することによって水性ビヒクルで調製することができる。それらを、濾過などの処理技術、またはオートクレーブでの加熱もしくはガンマ放射線などの末端処理によって滅菌することができる。それらを非滅菌形態で提供してもよい。
【０２６８】
製剤を鼻腔または気道での堆積に好適な粒子または液滴に粉砕することができる商業的に入手可能な噴霧器または霧化器を使用して、当該製剤を投与することができる。本発明の組成物のエアゾール送達に使用することができる噴霧器の非限定的な例としては、空圧式噴射噴霧器、換気もしくは通気強化噴射噴霧器、または静的もしくは振動多孔性板状噴霧器を含む超音波噴霧器が挙げられる。噴射噴霧器は、水の柱を通じて上方噴射する高速の空気流を利用して液滴を生成する。吸入に不適切な粒子は、壁または空力邪魔板に衝突する。換気もしくは通気強化噴霧器は、吸入された空気が一次液滴生成部を流れて、患者が吸入している間に噴霧器の出力速度を増大させることを除いて、噴射噴霧器と同様に作用する。超音波噴霧器において、圧電結晶が振動すると、薬物リザーバーにおける表面不安定が生じて、液滴を形成させる。多孔性板状噴霧器において、音波エネルギーによって生成された圧力場が、液体を、レイリー分散によって液滴に粉砕するメッシュ孔に通す。音波エネルギーを、圧電結晶によって駆動される振動ホーンもしくは振動板、またはそれ自体が振動するメッシュによって供給することができる。霧化器の比限定的な例としては、適切な大きさの液滴を生成する任意の単液または二液霧化器またはノズルが挙げられる。単液霧化器は、液体噴射物を液滴に粉砕する１つまたは複数の穴に液体を流すことによって作用する。二液霧化器は、気体および液体の両方を１つまたは複数の穴に流すか、あるいは液体噴射物を液体もしくは気体の別の噴射物に衝突させることによって作用する。
【０２６９】
活性成分の製剤をエアゾール化する噴霧器は、活性成分の投与において重要である。異なる噴霧器は、それらの設計および動作原理に基づいて異なる効率性を有し、製剤の物理および化学特性に敏感である。例えば、表面張力が異なる２つの製剤は、異なる粒径分布を有し得る。また、ｐＨ、モル浸透圧濃度および永久イオン含有量などの製剤特性が医薬品の認容性に影響を与え得るため、好適な実施形態は、これらの特性の一定の範囲に従う。
【０２７０】
好適な実施形態において、噴霧のための製剤は、適切な噴霧器を使用して、約１μｍから約５μｍのＭＭＡＤおよび２未満のＧＳＤを有するエアゾールとして気管支内空間に送達される。最適な効果を有し、上部呼吸系および全身副作用を避けるために、エアゾールは、約５μｍを超えるＭＭＡＤを有するべきでなく、約２を超えるＧＳＤを有するべきでない。エアゾールが約５μｍを超えるＭＭＡＤまたは約２を超えるＧＳＤを有すると、投与物の大部分が、上部気道に堆積されて、下部気道における炎症および気管支収縮の部位に送達される薬物の量が減少され得る。エアゾールのＭＭＡＤが約１μｍ未満であると、粒子が吸入空気に懸濁された状態を維持し、次いで呼気時に放散され得る。
【０２７１】
経口投与に好適な製剤を、それぞれ所定量の活性成分を含むカプセル剤、カシェ剤または錠剤などの個別単位として；散剤または顆粒剤として；水性液体または非水性液体中の液剤または懸濁剤として；あるいは水中油乳剤または油中水乳剤として提供することができる。活性成分をサシェ剤、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として提供することもできる。
【０２７２】
錠剤を、場合により１つまたは複数の補助成分とともに、圧縮または成形によって製造することができる。圧縮錠剤を、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散化剤と場合により混合された粉末または顆粒などの自由流動形の活性成分を好適な装置で圧縮することによって製造することができる。成形錠剤を、不活性液体希釈剤で湿らされた粉末状化合物の混合物を好適な装置で成形することによって製造することができる。錠剤を場合によりコーティングもしくはスコアリングされ得、そして、その中の活性成分を緩慢もしくは制御放出させるように調製することができる。
【０２７３】
口内の局部投与、例えば頬投与もしくは舌下投与のための製剤としては、スクロースおよびアカシアもしくはトラガカントなどの香味基剤に活性成分を含むロゼンジ剤ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの基剤に活性成分を含むパステル錠が挙げられる。
【０２７４】
非経口投与のための製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤に、意図するレシピエントの血液との等張性を付与する溶質を含むことができる水性および非水性無菌注射液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含むことができる水性および非水性無菌懸濁液が挙げられる。製剤を単位投与または多投与容器、例えば密封アンプルおよびバイアルにて提供することができ、使用直前に無菌液体担体、例えば食塩水または注射用水を添加することのみを必要とする凍結乾燥状態で貯蔵することができる。即時調合注射液および懸濁液を、既に記載されている種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から製造することができる。
【０２７５】
本発明の別の態様において、本発明の化合物のエアゾール化可能製剤は、約１から約５０００μｇの範囲の有効量の化合物を肺に送達し、該組成物は、前記組成物の投与の１時間後に、約１０ナノグラム／ｍＬ未満の血漿濃度のβ−アゴニストおよび／またはコルチコステロイドを生成する。本発明の好適な実施形態において、生成されたβ−アゴニストおよび／またはコルチコステロイドの血漿濃度は、組成物の投与の１時間後に約５ナノグラム／ｍＬ未満になる。本発明の特に好適な実施形態において、生成されたβ−アゴニストおよび／またはコルチコステロイドの血漿濃度は、組成物の投与の１時間後に約２ナノグラム／ｍＬ未満になる。
【０２７６】
別の態様において、本発明は、肺炎症および気管支収縮を治療する方法であって、肺炎症および気管支収縮の治療を必要とする被験体を、本発明の化合物の吸入可能医薬組成物の有効量で治療することを含み、吸入可能医薬組成物が、前記組成物の投与の１時間後に１０ナノグラム／ｍＬ未満の血漿濃度の、本発明の化合物を含むβ−アゴニストおよび／またはコルチコステロイドを生成する方法を提供する。該方法の好適な実施形態において、生成されたβ−アゴニストおよび／またはコルチコステロイドの血漿濃度は、前記製剤の投与の１時間後に５ナノグラム／ｍＬ未満になる。該方法の特に好適な実施形態において、生成されたβ−アゴニストおよび／またはコルチコステロイドの血漿濃度は、前記製剤の投与の１時間後に２ナノグラム／ｍＬ未満になる。
【０２７７】
別の態様において、本発明は、ヒト被験体における喘息、ＣＯＰＤ、気管支炎、気管支拡張症、気腫または鼻炎を治療する方法であって、本発明の化合物の吸入可能医薬組成物の治療有効量で該被験体を治療することを含み、吸入可能医薬組成物が、前記組成物の投与の１時間後に１０ナノグラム／ｍＬ未満の血漿濃度のβ−アゴニストおよび／またはコルチコステロイドを生成する方法を提供する。該方法の好適な実施形態において、生成されたβ−アゴニストおよび／またはコルチコステロイドの血漿濃度は、前記製剤の投与の１時間後に５ナノグラム／ｍＬ未満になる。該方法の特に好適な実施形態において、生成されたβ−アゴニストおよび／またはコルチコステロイドの血漿濃度は、前記製剤の投与の１時間後に２ナノグラム／ｍＬ未満になる。
【０２７８】
本発明の化合物に対する好適な単位投与製剤は、有効量の活性成分またはその適切なフラクションを含む製剤である。
【０２７９】
以上に具体的に挙げられている成分に加えて、本発明の製剤は、対象となる種類の製剤に関して、当該技術分野で従来的な他の薬剤を含むことができ、例えば、経口投与に好適な製剤は、香料を含むことができることが理解されるべきである。
【０２８０】
以上に記載されているように、本発明の化合物を、他の治療活性薬と組み合わせて調製および／または使用することができる。本発明の化合物と組み合わせて調製または使用することができる他の治療活性薬の例としては、抗炎症薬、抗コリン作動薬、β−アゴニスト（選択的β２−アゴニストを含む）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、上皮ナトリウムチャネル遮断薬（ＥＮａＣ受容体遮断薬）、キナーゼ阻害薬、抗感染症薬および抗ヒスタミン薬が挙げられるが、それらに限定されない。したがって、本発明は、別の態様として、有効量の本発明の化合物、ならびに抗炎症薬、抗コリン作動薬、β−アゴニスト（選択的β２−アゴニストを含む）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、上皮ナトリウムチャネル遮断薬（ＥＮａＣ受容体遮断薬）、キナーゼ阻害薬、抗感染症薬および抗ヒスタミン薬から選択される別の治療活性薬を含む組成物を提供する。
【０２８１】
本発明の化合物と併用される好適な抗炎症薬としては、コルチコステロイドおよび非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、特にホスホジエステラーゼ阻害薬が挙げられる。本発明に使用されるコルチコステロイドの例としては、経口または吸入コルチコステロイドまたはそれらのプロドラッグが挙げられる。具体的な例としては、シクレソニド、脱イソブチリル化シクレソニド、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンおよびそれらのエステル（例えばフロン酸モメタゾン）、プロピオン酸フルチカゾン、フロン酸フルチカゾン、ベクロメタゾン、メチルプレドニソロン、プレドニソロン、デキサメタゾン、６ａ，９ａ−ジフルオロ−１７ａ−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６ａ−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオン酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６ａ，９ａ−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６ａ−メチル−３−オキソ−１７ａ−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオン酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、ベクロメタゾンエステル（例えば、１７−プロピオン酸エステルもしくは１７，２１−ジプロピオン酸エステル）、フルオロメチルエステル、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニドまたはそれらの任意の組合せもしくは部分集合が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の化合物と組み合わせて調製または使用するための好適なコルチコステロイドは、シクレソニド、脱イソブチリル化シクレソニド、ブデソニド、モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾンおよびフロン酸フルチカゾン、またはそれらの任意の組合せもしくは部分集合から選択される。
【０２８２】
本発明に使用されるＮＳＡＩＤとしては、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害薬（例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害薬、混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害薬または混合ＰＤＥ４／ＰＤＥ７阻害薬）、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成の阻害薬（例えば、５ＬＯおよびＦＬＡＰ阻害薬）、酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害薬、プロテアーゼ阻害薬（例えば、トリプターゼ阻害薬、好中球エラスターゼ阻害薬およびメタロプロテアーゼ阻害薬）、β２−インテグリンアンタゴニストおよびアデノシン受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト（例えば、アデノシン２ａアゴニスト）、サイトカインアンタゴニスト（例えば、ケモカインアンタゴニスト）またはサイトカイン合成の阻害薬（例えば、プロスタグランジンＤ２（ＣＲＴｈ２）受容体アンタゴニスト）が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２８３】
ＰＤＥ４阻害薬、混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害薬または混合ＰＤＥ４／ＰＤＥ７阻害薬は、ＰＤＥ４酵素を阻害することが公知であり、ＰＤＥ４阻害薬として作用することが発見される任意の化合物、および選択的ＰＤＥ４阻害薬（即ち、ＰＤＥファミリーの他の構成要素を認識可能に阻害しない化合物）である任意の化合物であってよい。本発明の化合物と組み合わせて調製および使用される具体的なＰＤＥ４阻害薬の例としては、ロフルミラスト、プマフェントリン、アロフィリン、シロミラスト、トフィミラスト、オグレミラスト、トラフェントリン、ピクラミラスト、イブジラスト、アプレミラスト、２−［４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ナフタレニル］−２−ピリジニル］−４−（３−ピリジニル）−１（２Ｈ）−フタラジノン（Ｔ２５８５）、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−５−ヒドロキシ−α−オキソ−１Ｈ−インドール−３−アセトアミド（ＡＷＤ−１２−２８１、４−［（２Ｒ）−２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−フェニルエチル］−ピリジン（ＣＤＰ−８４０）、２−［４−［［［［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］メチル］−３−フルオロフェノキシ］−（２Ｒ）−プロパン酸（ＣＰ−６７１３０５）、Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）−４−［４，５，６，７−テトラヒドロ−２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、（２Ｅ）−２−ブテンジオエート（ＹＭ−３９３０５９）、９−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（ＮＣＳ−６１３）、Ｎ−（２，５−ジクロロ−３−ピリジニル）−８−メトキシ−５−キノリンカルボキサミド（Ｄ−４４１８）、Ｎ−［（３Ｒ）−９−アミノ−３，４，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−１−フェニルピロロ［３，２，１−］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−３Ｈ−プリン−６−アミン（ＰＤ−１６８７８７）、３−［［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］メチル］−Ｎ−エチル−８−（１−メチルエチル）−３Ｈ−プリン−６−アミン塩酸塩（Ｖ−１１２９４Ａ）、Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニル）−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリンカルボキサミド（Ｓｃｈ３５１５９１）、５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−［（３−メチルフェニル）メチル］−（３Ｓ，５Ｓ）−２−ピペリジノン（ＨＴ−０７１２）、５−（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノ−１−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メチオキシフェニル）シクロヘキシル）エチニル）−ピリミジン−２−アミン（ＧＳＫ−２５６０６６）、シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］および４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ナフタレニル］−１−（２−メトキ���エチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（Ｔ−４４０）ならびにそれらの任意の組合せまたは部分集合が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２８４】
ロイコトリエンアンタゴニストおよびロイコトリエン合成の阻害薬としては、ザフィルルカスト、モンテルカストナトリウム、ジレウトンおよびプランルカストが挙げられる。
【０２８５】
本発明の化合物と組み合わせて調製または使用される抗コリン作動薬としては、特にパンアンタゴニストおよびＭ３受容体のアンタゴニストを含むムスカリン受容体アンタゴニストが挙げられるが、それらに限定されない。例示的な化合物としては、ベラドンナ植物のアルカロイド、例えば、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、ヒオシアミン、およびそれらの塩を含む様々な形（例えば、無水アトロピン、硫酸アトロピン、酸化アトロピンもしくはＨＣｌ、硝酸メチルアトロピン、ホマトロピン臭化水素酸塩、ホマトロピンメチル臭化物、ヒオスシアミン臭化水素酸塩、硫酸ヒオスシアミン、臭化水素スコポラミン、スコポラミンメチル臭化物）、トルテロジン、ダリフェナシン、ソリフェナシン、レバトロペート、あるいはそれらの任意の組合せまたは部分集合が挙げられる。
【０２８６】
本発明の化合物と組み合わせて調製および使用されるさらなる抗コリン作動薬としては、メタンテリン、臭化プロパンテリン、アニソトロピンメチル臭化物もしくはＶａｌｐｉｎ５０、臭化アクリジニウム、グリコピロレート（Ｒｏｂｉｎｕｌ）、ヨウ化イソプロパミド、臭化メペンゾレート、塩化トリジヘキセチル、メチル硫酸ヘキソシクリウム、シクロペントレートＨＣｌ、トロピカミド、トリヘキシフェニジルＣＣｌ、ピレンゼピン、テレンゼピンおよびメトクトラミン、あるいはそれらの任意の組合せまたは部分集合が挙げられる。
【０２８７】
本発明の化合物と組み合わせて調製および使用される好適な抗コリン作動薬としては、（臭化）イプラトロピウム、（臭化）オキシトロピウムおよび（臭化）チオトロピウム、あるいはそれらの任意の組合せまたは部分集合が挙げられる。
【０２８８】
本発明の化合物と組み合わせて調製および使用されるβ−アゴニストの例としては、サルメテロール、Ｒ−サルメテロール、およびそれらのキシナホ酸塩、アルブテロールもしくはＲ−アルブテロール（遊離塩基もしくは硫酸塩）、（フマル酸）ホルモテロール、フェノテロール、テルブタリンおよびそれらの塩、ならびにそれらの任意の組合せおよび部分集合が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２８９】
本発明の化合物と組み合わせて調製および使用されるＰＰＡＰガンマアゴニストとしては、チアゾリジンジオン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンおよびトログリタゾンが挙げられるが、それらに限定されない。
【０２９０】
本発明の化合物と組み合わせて調製および使用されるＥＮａＣ受容体遮断薬の例としては、アミロリドおよびその誘導体、例えば、Ｐａｒｉｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃの米国特許第６８５８６１５号明細書に記載されている化合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２９１】
キナーゼ阻害薬の例としては、ＮＦｋＢ、ＰＩ３Ｋ（ホスファチジルイシトール３−キナーゼ）、ｐ３８−ＭＡＰキナーゼおよびＲｈｏキナーゼの阻害薬が挙げられる。
【０２９２】
本発明の化合物と組み合わせて調製および使用される抗感染症薬としては、抗ウィルス薬および抗生物質が挙げられる。好適な抗ウィルス薬の例としては、Ｔａｍｉｆｌｕ（登録商標）およびＲｅｌｅｎｚａ（登録商標）が挙げられる。好適な抗生物質の例としては、アズトレオナム（アルギニンまたはリジン）、ホスホマイシンおよびトブラマイシン、あるいはそれらの任意の組合せまたは部分集合が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２９３】
本発明の化合物と組み合わせて調製および使用される抗ヒスタミン薬（即ちＨｌ−受容体アンタゴニスト）としては、
ジフェンヒドラミンＨＣｌ、マレイン酸カルビノキサミン、ドキシラミン、フマル酸クレマスチン、ジフェニルヒドラミンＨＣｌおよびジメンヒドリネートなどのエタノールアミン；
マレイン酸ピリルアミン（メトピラミン）、トリペレナミンＨＣｌ、クエン酸トリペレナミンおよびアンタゾリンなどのエチレンジアミン；
フェニラミン、クロロフェニラミン、ブロモフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジンおよびアクリバスチンなどのアルキルアミン；
メタピリレンなどのピリジン、
ヒドロキシジンＨＣｌ、パモ酸ヒドロキシジン、シクリジンＨＣｌ、乳酸シクリジン、メクリジンＨＣｌおよびセチリジンＨＣｌなどのピペラジン；
アステミソール、レボカバスチンＨＣｌ、ロラタジン、デスカルボエトキシロラタジン、テルフェナジンおよびフェキソフェナジンＨＣｌなどのピペリジン；
プロメタジン、クロルプロメタジントリメプラジンおよびアザタジンなどの三環および四環；ならびに
アゼラスチンＨＣｌ、あるいはそれらの任意の組合せまたは部分集合が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２９４】
一態様において、本発明は、本発明の化合物および抗炎症薬を含む組成物を提供する。一実施形態において、該組成物は、本発明の化合物およびコルチコステロイドを含む。１つの特定の実施形態において、該組成物は、本発明の化合物、ならびにシクレソニド、脱イソブチリル化シクレソニド、ブデソニドモメタゾン、プロピオン酸フルチカゾンおよびフロン酸フルチカゾンから選択されるコルチコステロイドを含む。１つの特定の実施形態において、該組成物は、本発明の化合物およびシクレソニドまたは脱イソブチリル化シクレソニドを含む。
【０２９５】
一態様において、本発明は、本発明の化合物およびＰＤＥ４阻害薬を含む組成物を提供する。
【０２９６】
一態様において、本発明は、本発明の化合物およびβ２−アゴニストを含む組成物を提供する。一実施形態において、該組成物は、本発明の化合物およびサルメテロール、Ｒ−サルメテロールまたはホルモテロールを含む。１つの特定の実施形態において、該組成物は、本発明の化合物およびサルメテロールまたはＲ−サルメテロールを含む。
【０２９７】
一態様において、本発明は、本発明の化合物および抗コリン作動薬を含む組成物を提供する。一実施形態において、該組成物は、本発明の化合物およびチオトロピウムを含む。
【０２９８】
一態様において、本発明は、本発明の化合物および抗ヒスタミン薬を含む組成物を提供する。
【０２９９】
上記治療および使用方法において、本発明の化合物を単独で、あるいは１つまたは複数の他の治療活性薬と組み合わせて使用することができる。典型的には、特定の治療活性薬が、本発明の化合物を使用する療法と適合するのであれば、本発明の化合物で治療されている疾患または状態において治療効果を有する任意の治療活性薬を本発明の化合物と組み合わせて利用することができる。本発明の化合物との併用に好適である典型的な治療活性薬としては、上記の抗炎症薬、抗コリン作動薬、β−アゴニスト、抗感染症薬および抗ヒスタミン薬が挙げられる。
【０３００】
別の態様において、本発明は、有効量の本発明の化合物および少なくとも１つの他の治療活性薬を投与することを含む上記の治療および使用方法を提供する。本発明の化合物および少なくとも１つの他の治療活性薬を、任意の治療上適切な組合せで同時に、または順次組み合わせて使用することができる。本発明の化合物を１つまたは複数の他の治療活性薬と投与することは、１）上記組成物などの一体的な医薬組成物、または２）１つまたは複数の構成要素活性成分をそれぞれ含む個別の医薬組成物で同時に投与することによるものであってよい。組合せの構成要素を、本発明の化合物が最初に投与され、他の治療活性薬が次に投与されるように、またはその逆になるように順次個別に投与することができる。本発明の化合物が別の治療活性薬と併用されるときは、各化合物の投与量は、本発明の化合物が単独で使用されるときの投与量と異なり得る。適切な投与量は、当業者によって容易に決定される。本発明の化合物の適切な投与量、他の治療活性薬および投与の相対的タイミングは、所望の混合治療効果を達成するために選択され、担当医師、臨床家または獣医師の専門知識および裁量内である。
【０３０１】
別の態様において、本発明は、以上に挙げた状態のいずれかを治療するための方法であって、有効量の本発明の化合物および抗炎症薬を投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、該方法は、有効量の本発明の化合物およびコルチコステロイドを投与することを含む。１つの特定の実施形態において、該方法は、有効量の本発明の化合物、ならびにシクレソニド、脱イソブチリル化シクレソニド、ブデソニドモメタゾン、プロピオン酸フルチカゾンおよびフロン酸フルチカゾンから選択されるコルチコステロイドを投与することを含む。１つの特定の実施形態において、該方法は、有効量の本発明の化合物およびシクレソニドまたは脱イソブチリル化シクレソニドを投与することを含む。
【０３０２】
一実施形態において、本発明は、以上に挙げた状態のいずれかを治療するための方法であって、有効量の本発明の化合物およびＰＤＥ４阻害薬を投与することを含む方法を提供する。
【０３０３】
一実施形態において、本発明は、以上に挙げた状態のいずれかを治療するための方法であって、有効量の本発明の化合物およびβ−アゴニスト、特に選択的β２−アゴニストを投与することを含む。一実施形態において、該方法は、有効量の本発明の化合物およびサルメテロール、Ｒ−サルメテロールまたはホルモテロールを投与することを含む。１つの特定の実施形態において、該方法は、有効量の本発明の化合物およびサルメテロールまたはＲ−サルメテロールを投与することを含む。
【０３０４】
一実施形態において、本発明は、有効量の本発明の化合物および抗コリン作動薬を投与することによって、以上に挙げた状態のいずれかを治療するための方法を提供する。一実施形態において、該方法は、有効量の本発明の化合物およびチオトロピウムを投与することを含む。一実施形態において、本発明は、有効量の本発明の化合物および抗ヒスタミン薬を投与することによって、以上に挙げた状態のいずれかを治療するための方法を提供する。
【０３０５】
別の態様において、本発明は、以上に挙げた任意の状態の治療のための本発明の化合物および抗炎症薬を含む組合せ、ならびに以上に挙げた状態のいずれかの治療のための医薬品の製造のための当該組合せの使用を提供する。一実施形態において、該組合せは、本発明の化合物、ならびにシクレソニド、脱イソブチリル化シクレソニド、ブデソニドモメタゾン、プロピオン酸フルチカゾンおよびフロン酸フルチカゾンから選択されるコルチコステロイドを含む。１つの特定の実施形態において、該組合せは、本発明の化合物およびシクレソニドまたは脱イソブチリル化シクレソニドを含む。
【０３０６】
別の態様において、本発明は、以上に挙げた任意の状態の治療のための本発明の化合物およびＰＤＥ４阻害薬を含む組合せ、ならびに以上に挙げた状態のいずれかの治療のための医薬品の製造のための当該組合せの使用を提供する。
【０３０７】
別の態様において、本発明は、以上に挙げた任意の状態の治療のための本発明の化合物およびβ−アゴニストを含む組合せ、ならびに以上に挙げた状態のいずれかの治療のための医薬品の製造のための当該組合せの使用を提供する。一実施形態において、該組合せは、本発明の化合物およびサルメテロール、Ｒ−サルメテロールまたはホルモテロールを含む。１つの特定の実施形態において、該組合せは、本発明の化合物およびサルメテロールまたはＲ−サルメテロールを含む。
【０３０８】
別の態様において、本発明は、以上に挙げた任意の状態の治療のための本発明の化合物および抗コリン作動薬を含む組合せ、ならびに以上に挙げた状態のいずれかの治療のための医薬品の製造のための当該組合せの使用を提供する。一実施形態において、該組合せは、本発明の化合物およびチオトロピウムを含む。
【０３０９】
別の態様において、本発明は、以上に挙げた任意の状態の治療のための本発明の化合物および抗ヒスタミン薬を含む組合せ、ならびに以上に挙げた状態のいずれかの治療のための医薬品の製造のための当該組合せの使用を提供する。
【０３１０】
本発明は、また、以下に詳述するように、本発明の化合物を製造するための方法、および当該方法に有用な合成中間体を提供する。
【０３１１】
発明の化合物の調製
本発明を概略的に説明したが、例示のみを目的として本明細書に提示され、他に指定する場合を除いて限定することを意図しないある具体的な例を参照することによってさらなる理解を得ることができる。
【０３１２】
実験の詳細を説明する上で一定の略語および頭字語が使用される。これらの多くは当業者に理解されるが、表１は、これらの略語および頭字語の多くのリストを含む。
【０３１３】
【表１−１】
2011522895.tif 000082
【０３１４】
【表１−２】
2011522895.tif 000083
本発明の化合物をスキーム１に示される方法に従って調製することができる。
【０３１５】
【化８１】
2011522895.tif 000084
［式中、
Ｚ１は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲ１７Ｒ１８、ＳＲ１７、または１つの環原子がＮもしくはＳである４〜９環原子ヘテロシクリルであり；
各ＰＧ１は、メチル、エチル、ベンジルまたはｔ−ブチルなどのリン酸塩保護基であり；
ＬＧは、メシレート、トリフレートまたはヨウ素などの好適な脱離基であり；
各ＰＧ２は、ＨまたはＢｏｃであり；
すべての他の可変部分は、本明細書に定義されている通りである。］。
【０３１６】
一般に、該方法は、
ａ）式Ｉの化合物と式２の化合物とをカップリングして、式３の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製する工程と、
ｂ）式３の化合物を脱保護して、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製する工程と、
ｃ）ＺがＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲ１７Ｒ１８またはＳＲ１７である式Ｉの化合物を場合により酸化して、Ｚが−ＮＯ−または−ＳＯ２−である式Ｉの化合物を調製する工程と
を含む。
【０３１７】
特に、式１の化合物と式２の化合物とのカップリングを、式３の保護リン酸化β−アゴニストの水酸化ベンジルを、場合によりヨウ化ナトリウムなどの触媒の存在下で活性化することによって遂行することができる。該反応を脱離基に基づく適切な温度で、例えば、メシレートについては室温で、またはトリフレートについてはより低温で実施することができる。好適な溶媒としては、アセトニトリルおよび塩化メチレンが挙げられる。
【０３１８】
得られた式３の化合物を、ジオキサン中ＨＣｌによる簡単な処理または約０℃のジクロロメタン中ＴＦＡによる低温処理によって、軽度の酸分解を含む従来の方法を使用して脱保護することができる。保護基を除去するための最適な方法は、Ｌの定義に基づくものであってよい。例えば、Ｌが結合である実施形態ではＨＣｌによる脱保護が好適であるのに対して、ＬがＣＨ２Ｏである実施形態ではトリフルオロ酢酸を介する脱保護が好適であり得る。
【０３１９】
当業者にとって明らかであるように、式３の化合物上の保護基の選択は、少なくとも一部において、選択された特定のβ−アゴニスト側鎖（Ｒ１５）の立体的な嵩高さに基づく。
【０３２０】
先述の方法を使用して、ラセミ体のための式２の出発原料のＮ−Ｂｏｃ−保護化合物のＲ−鏡像異性体を代わりに用いることによって式ＩＩもしくはＩＩＩの化合物の対応するＲ−異性体を調製することができる。同様に、式２のＮ−Ｂｏｃ−保護化合物のＳ−鏡像異性体を使用して、式ＩＩもしくはＩＩＩの化合物の対応するＳ−異性体を製造することができる。式ＩＩもしくはＩＩＩの化合物のＲ−異性体およびＳ−異性体の合成は、それぞれ以下の実施例に示されている。この同じ手法を利用して、キラル中心を含む式Ｉ−１、Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩のいずれかの鏡像異性体的に富化された混合物を調製することができる。
【０３２１】
式１の化合物をスキーム２に示されるように調製することができる。
【０３２２】
【化８２】
2011522895.tif 000085
［式中、
ＬＧ１は、クロロもしくはブロモなどの好適な脱離基、７−アザベンゾトリアゾール−１−イルなどの活性化エステルであり；
Ｚ１は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲ１７Ｒ１８、ＳＲ１７、または１つの環原子がＮもしくはＳである４〜９環原子ヘテロシクリルであり；
すべての他の可変部分は、本明細書に定義されている通りである。］。
【０３２３】
一般に、該方法は、式４の化合物と、式５の化合物とを反応させて、式１の化合物を調製することを含む。
【０３２４】
特に、式４の化合物の２１−ヒドロキシ基を、エステル、カルバメートまたはカーボネートの形成を介して様々なリンカーを用いて誘導体化することができる。例として、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ａ−アミノエステルを、ステロイドとＤＭＦ中塩化クロロアセチルとで反応させた後、対応するジアルキルアミンで求核置換することによって調製することができる。あるいは、ＤＩＥＡの存在下のＨＡＴＵを、２１−エステル化のための活性化試薬として使用することができる。カルバメートリンカーを、ホスゲンとステロイドとの反応により２１−クロロホルメートを形成した後に、適切なアミンで処理することによってことによって合成することができる。別の例として、ステロイドの２１−ヒドロキシル部分を、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメートで活性化させた後に、アルコールで置換して、２１−カルボネートを得ることができる。式４および５の化合物は、商業的に入手可能であるか、または従来の技術を使用して調製され得る。
【０３２５】
式２の化合物をスキーム３に示される方法によって調製することができる。
【０３２６】
【化８３】
2011522895.tif 000086
［式中、
各ＰＧ１は、メチル、エチル、ブチルまたはｔ−ブチルなどのアルコール保護基であり；
ＬＧは、メシレート、トリフレートまたはヨウ素などの好適な脱離基であり；
各ＰＧ２は、ＨまたはＢｏｃであり；
Ｒ３５は、Ｈ、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのアルコール保護基であり；
すべての他の可変部分は、本明細書に定義されている通りである。］。
【０３２７】
一実施形態において、該方法は、
ａ）式６の化合物を酸化して、式７の化合物を調製する工程と、
ｂ）式７の化合物をリン酸化して、式８の化合物を調製する工程と、
ｃ）式８の化合物を還元して、式９の化合物を調製する工程と、
ｄ）式９の化合物上に脱離基を導入して、式２の化合物を調製する工程と
を含む。
【０３２８】
特に、式６の出発原料化合物は、商業的に入手可能であるか、または従来の技術を使用して調製され得る。２００６年１２月２８日に公開されたＢａｋｅｒらのＰＣＴ公開第２００６／１３８２１２号を参照されたい。従来の酸化技術および酸化剤を使用して式６の化合物を酸化して、式７の化合物を調製することができる。好適な酸化技術は、例えば、クロロホルム中酸化マンガン（ＩＶ）を含む。当業者にとって明らかであるように、酸化の前にアミンおよび／またはアルコール保護基を導入することが望ましい。好適な保護基としてはＢｏｃが挙げられる。当該保護基を導入および除去するための当該技術で周知の方法ならびに当該従来の技術を当該反応に採用することもできる。
【０３２９】
従来の技術およびリン酸化剤を使用して、式７の化合物をリン酸化することができる。好適なリン酸化技術の例としては、ワンポット手順にてインサイツで合成されたジ−ｔ−ブチル−ホスホブロミデートと反応させ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチルホスフェートを用いて５０℃でアルキル化すること（Kriseら、J Med Chem（１９９９年）４２巻：３０９４〜３１００頁）が挙げられるが、それに限定されない。
【０３３０】
このように生成された式８の化合物のアルデヒド部分を、従来の技術および０℃で水素化ホウ素ナトリウムなどの試薬を使用して還元することができる。
【０３３１】
所望される場合は、過剰のジ−ｔ−ブチル−ジカーボネートとの反応によってさらなる二次的なヒドロキシル保護を導入することができる。次いで、先述の還元を採用して、式９の一級アルコール類似体を調製することができる。
【０３３２】
式９の化合物上への脱離基の導入を、従来の技術を使用して遂行することができる。メタンスルホネート脱離基の導入については、先述の保護手法は、有利には、１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン（ＰＭＰ）の存在下で塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）を使用して、室温で定量的スルホニル化を実施して、ＬＧがメシレートである式２の化合物を得ることを可能にする。トリフレート脱離基の場合は、副産物の形成を最小限に抑えるために該反応を−７８℃で実施することができる。
【０３３３】
別の実施形態において、該方法は、
ａ）５−ブロモサリチルアルデヒドをリン酸化および還元して、式１０の化合物を調製する工程と、
ｂ）スズキ反応条件下で式１０の化合物を反応させて、式１１の化合物を調製する工程と、
ｃ）式１１の化合物とエポキシ化剤とを反応させて、式１２の化合物を調製する工程と、
ｄ）式１２の化合物と式Ｈ２Ｎ−Ｒ１５のアミンとを反応させて、式９の化合物を調製する工程と、
ｅ）式９の化合物上に脱離基を導入して、式２の化合物を調製する工程と
を含む。
【０３３４】
Ｒ１５がｔ−ブチルである式Ｉの化合物の調製に際して、アミノアルコール部分のまわりの立体的な嵩高さにより、スキーム３に示される間接的合成手法が好ましい。
【０３３５】
合成は、上記技術および試薬を使用してリン酸化され、還元されてアルコールを形成する５−ブロモサリチルアルデヒドから出発する。式１０の化合物を調製するために、アルコール保護基は、典型的には、イミダゾールの存在下で塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルにより処理することなどによって導入される。触媒量のトリシクロヘキシルホスフィンおよび酢酸パラジウム（ＩＩ）の存在下でトリビニルボロキシン−ピリジン錯体を含むスズキ反応条件を使用してビニル置換を導入することによって、式１１の化合物を調製することができる。次いで、式１１の化合物は、エポキシ化され、次いでエポキシドは、過塩素酸リチウムなどのルイス酸の存在下で、式ＮＨ２−Ｒ１５の適切なアミンにより処理することによって、求核置換を介して開環される。オキソンとアセトンの混合物にてインサイツで便利に生成することができる２，２−ジメチルジオキシラン（ＤＭＤＯ）による処理を含む従来の手段によってエポキシ化反応を遂行することができる。求核置換により、式９の化合物が得られる。ＰＧの定義に応じて、式９の化合物を、例えば二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルでアシル化して、Ｂｏｃ保護基を導入することができる。式９の化合物において脱離基ＬＧを除去すると、上記のように、式２の化合物が得られる。
【０３３６】
特定の実施形態において、式ＩＩ：
【０３３７】
【化８４】
2011522895.tif 000087
［式中、
Ｘ１は置換Ｃ１アルキレンであり；
Ｚは（＋）（ＮＲ１７Ｒ１８）Ａ（−）であり；
Ｌは結合であり；
すべての他の可変部分は、以上に定義されている通りである］
の化合物を、
ａ）式１５の化合物を還元して、式１６の活性化リン酸化β−アゴニスト誘導体を調製する工程と、
ｂ）式１６の化合物の水酸化ベンジルを活性化させ、式１７の化合物でアルキル化して、式１８の化合物（式ＩＩの化合物の保護誘導体）を調製する工程と、
ｃ）式１８の化合物を脱保護して、式ＩＩ−ａの化合物を調製する工程と
を含む方法によって調製することができる。
【０３３８】
この方法をスキーム４に示す。
【０３３９】
【化８５】
2011522895.tif 000088
［式中、
すべての可変部分は、以上に定義されている通りである。］。
【０３４０】
本実施形態によれば、リン酸化β−アゴニスト誘導体１３をスキーム３に記載されている方法に従って調製することができる。２１−連結ステロイド誘導体１５をスキーム２に記載されている方法に従って調製することができる。
【０３４１】
トリフレートとして保護リン酸化β−アゴニスト誘導体の水酸化ベンジルを活性化させ、ＣＨ２Ｃｌ２中で−７８℃にてアルキル化することによって、リン酸化β−アゴニスト誘導体１４を２１連鎖ステロイド誘導体１５にカップリングすることができる。得られた保護生成物１６を、上記の方法、即ちＣＨ２Ｃｌ２中ＨＣｌで処理することを含む従来の技術を使用して脱保護することができる。
【０３４２】
先述の方法を利用して、ラセミアルデヒドのためのＮ−Ｂｏｃ−保護アルデヒド１３出発原料のＲ−鏡像異性体を置換することによって式ＩＩの化合物の対応するＲ−異性体を調製することができる。同様に、Ｎ−Ｂｏｃ−保護アルデヒド１３のＳ−鏡像異性体を使用することによって、式ＩＩの化合物の対応するＳ−異性体を製造することができる。式ＩＩの化合物のＲ−異性体およびＳ−異性体の合成を以下の実施例に示す。この同じ手法を利用して、キラル中心を含む式Ｉ−１、Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩のいずれかの鏡像異性体的に富化された混合物を調製することができる。
【実施例】
【０３４３】
先述の内容を、例示を目的として提示され、発明の概念の範囲を制限することを意図しない以下の実施例からより深く理解することができる。本発明は、以下の特許請求の範囲によってのみ規定される。
【０３４４】
以下の実施例において、化合物は、可能な限り標準ＩＵＰＡＣ命名規準を用いて命名されている。新規の化合物について採用されている命名規則は、以下に示される構造に対応する［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジメチル）−［［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］アミノエチル］アンモニウムクロリドの名称によって例示される。
【０３４５】
【化８６】
2011522895.tif 000089
（実施例１：［２−［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）−３−ホルミルフェニル］−２−ヒドロキシエチル］［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０３４６】
【化８７】
2011522895.tif 000090
塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（３３４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２５ｍＬ）およびブロモトリクロロメタン（１．５０ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を水（２５ｍＬ）中水酸化ナトリウム（４．７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この二相混合物に対して、０℃で激しく撹拌しながら、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中、亜リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．９２ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）溶液を５分間にわたって滴下した。次いで、２時間にわたって激しく撹拌しながら、反応混合物を室温まで昇温し昇温この時点で、ジクロロメタン（２５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１４３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）中２−（３−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．０３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、該混合物をさらに１時間にわたって撹拌した後、酢酸エチル（６００ｍＬ）を添加し、水層を除去した。次いで、有機層を１０％クエン酸（２×１００ｍＬ）、２ＮのＮａＯＨ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、活性化塩基性アルミナのパッドで濾過し、濃縮して、透明油として表題の化合物を得た。（収率：７．９５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、９５％）。31PNMR (CDCl3): −15.107ppm.ＬＣＭＳ：１００％、ＭＮａ＋７２８．０（Ｃ３８Ｈ６０ＮＯ９Ｐの正確な質量計算値７０５．４）。元素分析計算値：Ｃ，６４．６６；Ｈ，８．５７；Ｎ，１．９８。実測値：Ｃ，６４．０９；Ｈ，８．５４；Ｎ，２．０２。
【０３４７】
（実施例２：［２−［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）−３−ヒドロキシメチルフェニル］−２−ヒドロキシエチル］［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０３４８】
【化８９】
2011522895.tif 000091
［２−［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）−３−ホルミルフェニル］−２−ヒドロキシエチル］［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した後、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中ＮａＢＨ４（３５４ｍｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を３０分間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、淡黄色油としての粗製（４．６９ｇ）アルコールの表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  ｄ  ７．１７−７．４１（ｍ，８Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｂｓ，２Ｈ），３．３９（ｑ，２Ｈ），２．６４（ｔ２Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．１１５−１．４９（ｍ，８Ｈ）．３１ＰＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  −１３．０６０ｐｐｍ．ＬＣＭＳ：９９％、ＭＮａ＋７３０．０（Ｃ３８Ｈ６２ＮＯ９Ｐの正確な質量計算値７０７．４）。元素分析計算値：Ｃ,６４．４８；Ｈ,８．８３；Ｎ,１．９８。実測値：Ｃ,６４．７０；Ｈ,８．８４；Ｎ,１．９０。
【０３４９】
（実施例３：メタンスルホン酸５−［２−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ］−１−ヒドロキシエチル）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシ）ベンジルエステル）
【０３５０】
【化９１】
2011522895.tif 000092
ジクロロメタン（１７ｍＬ）中（実施例２に記載の）［２−［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）−３−ヒドロキシメチルフェニル］−２−ヒドロキシエチル］［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）（１．２０ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）および１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン（６１５μＬ、３．４０ｍｍｏｌ）の溶液に対して、−７８℃にてジクロロメタン（６ｍＬ）中メタンスルホン酸塩化物溶液（１４０ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加した。反応物を−７８℃で１０分間にわたって撹拌した。反応溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：いずれも１％トリエチルアミンで緩衝されたヘキサン中３０％から８０％の酢酸エチル）によって精製して、透明油として表題の化合物を得た（０．８０５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、６０％）。Ｃ３９Ｈ６４ＮＮａＯ１１ＰＳのＥＳ／ＭＳ計算値８０８．４、実測値ｍ／ｚ＝８０８．３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０３５１】
（実施例４：炭酸［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ］−１−［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）−３−ヒドロキシメチルフェニル］エチル］エステルｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０３５２】
【化９２】
2011522895.tif 000093
固体（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．０ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５７ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．２ｍＬ、１４．０４ｍｍｏｌ）を室温にてＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中（実施例１に記載の）［２−［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）−３−ホルミルフェニル］−２−ヒドロキシエチル］［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）（３．３ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を３時間にわたって撹拌した後、１０％（ｗ／ｖ）クエン酸（５０ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗製ビス−Ｂｏｃアルデヒドを得た。粗製物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に再溶解させ、０℃に冷却した後、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中ＮａＢＨ４（３５４ｍｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を３０分間にわたって撹拌し、次いでこの溶液に対して、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、淡黄色の油として粗製（４．６９ｇ）アルコールを得た。クロマトグラフィーにより、透明油としてアルコールの表題の化合物（３．０ｇ、７９％（２工程））を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ７．４２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），７．２４−７．１４（ｍ，７Ｈ），５．８０（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．２１（ｍ，４６Ｈ）；  ３１Ｐ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  −１２．８７。
【０３５３】
（実施例５：メタンスルホン酸５−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ］エチル］−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）ベンジルエステル）
【０３５４】
【化９４】
2011522895.tif 000094
１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン（１．３７ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．４４３ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を室温にてＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中（実施例４に記載の）炭酸［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ］−１−［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）−３−ヒドロキシメチルフェニル］エチル］エステルｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を３０分間にわたって撹拌し、次いで１０％（ｗ／ｖ）クエン酸（５０ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗製メシレート（３．４ｇ）を得た。粗製の表題の化合物を精製することなくさらなる合成に使用した。
【０３５５】
（実施例６：［２−［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシメトキシ）−３−ホルミルフェニル］−２−ヒドロキシエチル］［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０３５６】
【化９５】
2011522895.tif 000095
水素化ナトリウム（１３７ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ）を０℃にてＴＨＦ（５０ｍＬ）中（実施例１に記載の）［２−［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）−３−ホルミルフェニル］−２−ヒドロキシエチル］［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６６ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチルホスフェート（１．６０ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（１５３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に注意深く添加した。泡が消えた後、反応混合物を５０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１０％クエン酸水溶液を、泡が消えるまで注意深く添加した。ＴＨＦをロータリーエバポレーションによって除去した。この混合物に対して、１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）を添加し、水層をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄／抽出した。一緒にした有機層を１０％クエン酸水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｆ＝０．２５、１：１ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、透明油として表題の化合物を得た（２．４６ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、６５％）。Ｃ３９Ｈ６２ＮＮａＯ１０ＰのＥＳ／ＭＳ計算値７５８．４、実測値ｍ／ｚ＝７５８．４（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０３５７】
（実施例７：［２−［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシメトキシ）−３−ヒドロキシメチルフェニル］−２−ヒドロキシエチル］［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０３５８】
【化９６】
2011522895.tif 000096
ＴＨＦ（９ｍＬ）中（実施例６に記載の）［２−［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシメトキシ）−３−ホルミルフェニル］−２−ヒドロキシエチル］［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）（２．４６ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液に対して、−７８℃にて水素化ホウ素ナトリウム（４００ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した後、ＭｅＯＨ（０．９ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間にわたって撹拌しながら室温まで昇温させた。次いで、溶液をジクロロメタンで希釈し、１０％クエン酸で注意深くクエンチした。水層をジクロロメタンで３回抽出し、一緒にした有機層を１０％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、透明油として表題の化合物を得た（２．４４ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、９８％）。Ｃ３９Ｈ６４ＮＮａＯ１０ＰのＥＳ／ＭＳ計算値７６０．４、実測値ｍ／ｚ＝７６０．４（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０３５９】
（実施例８：メタンスルホン酸５−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシメトキシ）ベンジルエステル）
【０３６０】
【化９７】
2011522895.tif 000097
塩化メタンスルホニル（２７ｍＬ、０．３４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中（実施例７に記載の）［２−［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシメトキシ）−３−ヒドロキシメチルフェニル］−２−ヒドロキシエチル］−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３３ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）および１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン（１１４μＬ、０．６３０ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で５分間にわたって滴下した。反応物を−７８℃で１０分間撹拌した。反応溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：いずれも１％トリエチルアミンで緩衝されたヘキサン中３０％から８０％の酢酸エチル）によって精製して、透明油として表題の化合物メシレートを得た（５９ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、２３％）。Ｃ４０Ｈ６６ＮＮａＯ１２ＰＳのＥＳ／ＭＳ計算値８３８．４、実測値ｍ／ｚ＝８３８．５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０３６１】
（実施例９：リン酸４−ブロモ−２−ホルミルフェニルエステルジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０３６２】
【化９８】
2011522895.tif 000098
５−ブロモサリチルアルデヒド（８．０４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を実施例１に記載されているのと同様にしてリン酸化した。粗製物をクロマトグラフィー（ヘキサン中９％酢酸エチル＋１％トリエチルアミン）によって精製して、黄色固体として、分析的に純粋の表題のアルデヒドを得た（１１．５１ｇ、７３％）。1HNMR (CDCl3):１０．３５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１．５１（ｓ，１８Ｈ）．  ３１ＰＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  −１５．２３９ｐｐｍ．ＬＣＭＳ：９９％、ＭＮａ＋４１５（Ｃ１５Ｈ２２ＢｒＯ５Ｐの正確な質量計算値３９２．０４）。
【０３６３】
（実施例１０：リン酸４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）フェニルエステルジｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０３６４】
【化１００】
2011522895.tif 000099
（実施例９に記載の）リン酸４−ブロモ−２−ホルミルフェニルエステルジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例２に記載されているのと同様にしてアルコールに還元した。過剰（５当量）のイミダゾールの存在下でＤＭＦ中わずかに過剰の塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルで処理することによって粗製物を表題の化合物に変換した。室温で終夜反応させた後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、１０％クエン酸、塩水で十分に洗浄し、次いで有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、デカントし、蒸発させた。ヘキサン中１０％酢酸エチル＋１％トリエチルアミンを使用するクロマトグラフィーによって粗製物を精製した。
【０３６５】
（実施例１１：リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−４−ビニルフェニルエステル）
【０３６６】
【化１０１】
2011522895.tif 000100
還流凝縮器を備えた二口丸底フラスコにトルエン（８ｍＬ／ｍｍｏｌ）とエタノール（１ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合物中（実施例１０に記載の）リン酸４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）フェニルエステルジｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を充填した後、炭酸カリウム（８ｍＬ／ｍｍｏｌ）の脱気２０％溶液を添加した。アルゴン流をフラスコに流しながら、１時間にわたって二相混合物を激しく撹拌した。。この混合物に対して、トリビニルボロキシンピリジン錯体（１．５当量）を添加した後、トリシクロヘキシルホスフィン（０．１当量）を添加した。反応混合物を３０分間にわたってアルゴンで再びパージし、次いで酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）を添加した後、激しく撹拌し、４時間にわたってアルゴンの陽圧下にて還流下で加熱した。その後、ＴＬＣ分析（クロロホルム／メタノール８：１）により、出発原料が完全に消費されたことが示された。反応混合物を酢酸エチル（本来の容量の３倍）で希釈し、有機相を水（３回）、１０％クエン酸溶液（２回）および塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および溶媒の蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％のトリエチルアミンを含む酢酸エチル／ヘキサン１：２０）によって精製して、粘性の油として８０％の所望の表題の化合物を得た。1H NMR (CDCl3):７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ），５．６６（ｄ，１Ｈ），５．１７（ｄ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），１．４８（ｓ，１８Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）．  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  −１４．１８  ｐｐｍ．ＬＣＭＳ：９５％、ＭＮａ＋４７９（Ｃ２３Ｈ４１Ｏ５ＰＳｉの正確な質量計算値４５６．３）。
【０３６７】
（実施例１２：リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−４−オキシラニルフェニルエステル）
【０３６８】
【化１０３】
2011522895.tif 000101
Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を０℃にてＣＨ２Ｃｌ２／飽和ＮａＨＣＯ３混合物（２０ｍＬ、３：５）およびアセトン（１０ｍＬ）中（実施例１１に記載の）リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−４−ビニルフェニルエステル（１．２ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に徐々に添加した。必要に応じて、混合物のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３で７．５よりわずかに高い値に調整した。０℃で３０分間、次いで室温で９０分間にわたって撹拌した後、得られた懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、淡黄色油として粗製エポキシド（１．３ｇ）を得た。クロマトグラフィー（３：１ヘキサン／酢酸エチル、０．５％Ｅｔ３Ｎ）により、透明油として表題のエポキシド（０．８０４ｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６  ）  ｄ  ７．３６  （ｓ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，４．１），３．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，５．３），２．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，５．３），１．４３（ｓ，１８Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）。
【０３６９】
（実施例１３：リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）フェニルエステル）
【０３７０】
【化１０５】
2011522895.tif 000102
固体ＬｉＣｌＯ４（１８０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を室温にてｔｅｒｔ−ブチルアミン（９ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）中（実施例１２に記載の）リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−４−オキシラニルフェニルエステル（４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。撹拌を４８時間継続し、次いで反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色油として粗製アミノアルコール（５．３ｇ）を得た。クロマトグラフィー（９：１、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、０．５％Ｅｔ３Ｎ）により、淡黄色油として表題の化合物（４．２ｇ、９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６  ）  ｄ  ７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，８．４），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２），３．１７（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３），１．４２（ｍ，１８Ｈ），１．０１（ｄ，９Ｈ，Ｊ＝１４．４），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）;Ｃ２７Ｈ５３ＮＯ６ＰＳｉのＥＳ／ＭＳ計算値５４６．３４、実測値ｍ／ｚ＝５４６．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７１】
（実施例１４：炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）フェニル］エチル］エステル）
【０３７２】
【化１０７】
2011522895.tif 000103
固体（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．３９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を０℃にて無水ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中（実施例１３に記載の）リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）フェニルエステル（１．７４ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、ＰＭＰ（１．７ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３９ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。９０分後に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色固体として粗製物（２．９３ｇ）を得た。クロマトグラフィー（１：３ヘキサン／酢酸エチル、０．５％Ｅｔ３Ｎ）により、透明油として表題の化合物（１．２１ｇ、５９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6 ) ｄ  ７．４３  （ｓ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，７．７），４．７５（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，１８Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｍ，６Ｈ）;Ｃ３２Ｈ６１ＮＯ８ＰＳｉのＥＳ／ＭＳ計算値６４６．３９、実測値ｍ／ｚ＝６４６．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７３】
（実施例１５：炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）−３−ヒドロキシメチルフェニル］エチル］エステル
【０３７４】
【化１０９】
2011522895.tif 000104
ＴＨＦ（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）中ＴＢＡＦの１．０Ｍ溶液を室温にて無水ＴＨＦ（１４ｍＬ）中（実施例１４に記載の）炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）フェニル］エチル］エステル（０．９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた懸濁液を１時間にわたって撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、淡黄色油として粗製アルコール（１．０１ｇ）を得た。クロマトグラフィー（１：３ヘキサン／酢酸エチル、０．５％Ｅｔ３Ｎ）により、透明油として純粋の表題の化合物（０．６１ｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６  ）  ｄ  ７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，８．０），５．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６），４．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５），２．７９（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５，１２．３，１７．１），１．４３（ｍ，１８Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）；Ｃ２６Ｈ４７ＮＯ８ＰのＥＳ／ＭＳ計算値５３２．３０、実測値ｍ／ｚ＝５３２．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７５】
（実施例１６：メタンスルホン酸５−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）ベンジルエステル）
【０３７６】
【化１１１】
2011522895.tif 000105
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中、塩化メタンスルホニル（１０５μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にてＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中（実施例１５に記載の）炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）−３−ヒドロキシメチルフェニル］エチル］エステル（０．６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＰＭＰ（８１７μＬ、４．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。反応混合物を３０分間にわたって撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、淡黄色油として粗製メシレート（０．９８ｇ）を得た。クロマトグラフィー（１：３ヘキサン／酢酸エチル、０．５％Ｅｔ３Ｎ）により、透明油として表題の化合物（０．５６ｇ、７６％）を得た。Ｃ２７Ｈ４９ＮＯ１０ＰＳのＥＳ／ＭＳ計算値６１０．２８、実測値ｍ／ｚ＝６１０．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７７】
（実施例１７：リン酸４−ブロモ−２−ホルミルフェノキシメチルエステルジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０３７８】
【化１１２】
2011522895.tif 000106
５−ブロモサリチルアルデヒド（５−ｂｒｏｍｏ  ｓａｌｉｃａｌｄｅｈｙｄｅ）を出発原料として使用して、実施例６に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成することができる。
【０３７９】
（実施例１８：リン酸４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−フェノキシメチルエステルジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０３８０】
【化１１３】
2011522895.tif 000107
実施例１７に記載されているように調製されたアルデヒドを出発原料として使用して、実施例１０に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成することができる。
【０３８１】
（実施例１９：リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−４−ビニルフェノキシメチルエステル）
【０３８２】
【化１１４】
2011522895.tif 000108
（実施例１８に記載の）リン酸４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−フェノキシメチルエステルジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発原料として使用して、実施例１１に記載されているものと同様のスズキビニル化によって表題の化合物を合成することができる。
【０３８３】
（実施例２０：リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−４−オキシラニルフェノキシメチルエステル）
【０３８４】
【化１１５】
2011522895.tif 000109
（実施例１９に記載の）リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−４−ビニルフェノキシメチルエステルを出発原料として使用して、実施例１２に記載の方法と同様にしてエポキシ化により表題の化合物を合成することができる。
【０３８５】
（実施例２１：リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）フェノキシメチルエステル）
【０３８６】
【化１１６】
2011522895.tif 000110
（実施例２０に記載の）リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−４−オキシラニルフェノキシメチルエステルを基質として使用して、実施例１３に記載されている方法と同様にしてｔ−ブチルアミンによるアミノ分解によって表題の化合物を調製することができる。
【０３８７】
（実施例２２：炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシメトキシ）フェニル］エチル］エステル）
【０３８８】
【化１１７】
2011522895.tif 000111
（実施例２１に記載の）リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）フェノキシメチルエステルのＯ−アシル化を実施例１４に記載の方法と同様にして遂行することができる。
【０３８９】
（実施例２３：炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシメトキシ）−３−ヒドロキシメチルフェニル］エチル］エステル）
【０３９０】
【化１１８】
2011522895.tif 000112
（実施例２２に記載の）炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシメトキシ）フェニル］エチル］エステルからのＴＢＳ除去を実施例１５に記載の方法と同様にして達成することができる。
【０３９１】
（実施例２４：メタンスルホン酸５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシメトキシ）ベンジルエステル）
【０３９２】
【化１１９】
2011522895.tif 000113
（実施例２３に記載の）アミノアルコール炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシメトキシ）−３−ヒドロキシメチルフェニル］エチル］エステルを基質として使用して、実施例１６に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成することができる。
【０３９３】
（実施例２５：１−メチル−４−ピペリジンカルボン酸［［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］エステル）
【０３９４】
【化１２０】
2011522895.tif 000114
純粋のＤＩＥＡ（０．７４０ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．９７０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を室温にてアセトニトリル（１０ｍＬ）中１−メチルピペリジン−４−カルボン酸（０．３３５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。１０分後、ｄｅｓ−ＣＩＣ（脱イソブチリル化シクレソニド）（１．０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。１４時間にわたって撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、１５分間撹拌し、次いでＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にしたＤＣＭ抽出物を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色固体として粗製エステル（２．１５ｇ）を得た。クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配１：０から４：１）により、オフホワイトの固体として表題の化合物（１．１０６ｇ、収率８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ７．３０（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．２６（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．４５（ｍ，１１Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２３−０．８０（ｍ，１０Ｈ）;Ｃ３５Ｈ４９ＮＯ７のＥＳ／ＭＳ計算値５９５．４、実測値ｍ／ｚ＝５９６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９５】
（実施例２６：炭酸［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］エステル２−ジエチルアミノエチルエステル）
【０３９６】
【化１２２】
2011522895.tif 000115
２−ジエチルアミノ−エタノール（１．０ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を７ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させた。Ｎ２でフラッシュし、０℃まで冷却した後、１．２ｇの１，１’−カルボニルジイミダゾールを強いＮ２流の下で添加した後、シリンジを介してＤＩＥＡ（１．１ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を、終夜室温まで昇温させ、次いでｄｅｓ−ＣＩＣ（４７１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、反応混合物を室温で６時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分配させた。分離後、水層をＥｔＯＡｃで（２回）抽出し、抽出物と一緒にし、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して透明の残渣を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０．５％ＴＥＡで緩衝されたＣＨ２Ｃｌ２中０から５０％ＭｅＯＨ）によって精製して、濃縮および水からの凍結乾燥後に白色の非晶質粉末として６２ｍｇの表題の化合物を得た。Ｃ３５Ｈ５１ＮＯ８のＥＳ／ＭＳ計算値＝６１３．３６、実測値ｍ／ｚ＝６１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９７】
（実施例２７：４−ジメチルアミノ酪酸［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］］エステル）
【０３９８】
【化１２３】
2011522895.tif 000116
４−ジメチルアミノ酪酸塩酸塩（５８７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、オーブン乾燥し、Ｎ２フラッシュした丸底フラスコ内で１２ｍＬの無水ＥｔＯＡｃに懸濁させた。０℃まで冷却した後、シリンジを介してＤＩＥＡ（５８０μＬ、３．５ｍｍｏｌ）を滴下した後、３．５ｍＬのＤＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ）を、次いでペンタフルオロフェノール（６４４ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで昇温させ、終夜撹拌した。得られた不透明の桃色懸濁液を濾過し、濾液を次の工程でそのまま使用した。ｄｅｓ−ＣＩＣ（４９４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２３２μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を終夜撹拌し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ＬＣ／ＭＣによれば約９０％の純度である白色の発泡体を得た。ＴＬＣ（７０：３０ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、生成物Ｒｆ＝０．４）。該物質をクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、濃縮して、水およびＣＨ３ＣＮの混合物から凍結乾燥し、白色の非晶質粉末として５４５ｍｇ（８９％）の表題の化合物を得た。Ｃ３４Ｈ４９ＮＯ７のＥＳ／ＭＳ計算値＝５８３．３５、実測値ｍ／ｚ＝５８４．８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３９９】
（実施例２８：炭酸ジエチルアミノエチルエステル［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］エステル１−メチル−２−ジメチルアミノエチルエステル）
【０４００】
【化１２４】
2011522895.tif 000117
５８０μＬの１−ジメチルアミノ−プロパン−２−オールを使用して、実施例２６と同様にして表題の化合物を調製した。精製（ＣＨ２Ｃｌ２中０から１０％ＭｅＯＨ、続いてヘキサン中２０から８５％ＥｔＯＡｃ）により、凍結乾燥後に８５ｍｇの白色の非晶質粉末を得た（収率１４％）。Ｃ３４Ｈ４９ＮＯ８のＥＳ／ＭＳ計算値＝５９９．３５、実測値ｍ／ｚ＝６００．５［Ｍ＋Ｈ］。
【０４０１】
（実施例２９：ニコチン酸［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］］エステル）
【０４０２】
【化１２５】
2011522895.tif 000118
脱イソブチリル化シクレソニド（７５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた後、シリンジを介してＴＥＡ（５５０μＬ、５．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化ニコチノイル（塩酸塩として；３１３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を、そして触媒量のＤＭＡＰを添加した。室温で８時間にわたって撹拌した後、反応混合物を水（２回）、飽和ＮａＨＣＯ３（２回）、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。デカントおよび蒸発後に表題の化合物（０．９ｇ）を白色の非晶質固体として得た（収率９７％）。Ｃ３４Ｈ４１ＮＯ７のＥＳ／ＭＳ計算値＝５７５．２９、実測値ｍ／ｚ＝５７６．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０４０３】
（実施例３０：４−ジエチルアミノメチル安息香酸［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］］エステル）
【０４０４】
【化１２６】
2011522895.tif 000119
脱イソブチリル化シクレソニド（１．０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、Ｎ２下で０℃まで冷却した。次いで、塩化４−クロロメチル−ベンゾイル（４４２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５２７μＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜室温まで昇温させた。水で希釈し、分離した後、有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色発泡体（１．３ｇ）としてクロロメチル中間体を得た。次いで、その物質を無水アセトンに溶解させ、次いでジエチルアミン（１．８ｍｌ、１６．７ｍｍｏｌ）をＮａＩ（３１３ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）とともに添加し、反応混合物を還流下で４時間にわたって加熱した。室温まで冷却した後、アセトンを蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分配させた。有機層を水、塩水（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色の残渣を得て、それをＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶させて、淡褐色の針状体として表題の化合物を得た（８７０ｍｇ、収率６３％）。融点＝１２３．５℃（分解）。ＴＬＣ（７０：３０ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）Ｒｆ＝０．２。Ｃ４０Ｈ５３ＮＯ７のＥＳ／ＭＳ計算値＝６５９．３８、実測値ｍ／ｚ＝６６０．５［Ｍ＋Ｈ］。
【０４０５】
（実施例３１：３−ジエチルアミノメチル安息香酸［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］］エステル）
【０４０６】
【化１２７】
2011522895.tif 000120
塩化３−クロロメチル−ベンゾイル（４４０ｍｇ）を基質として使用して、実施例３０に記載の方法と同様にして表題の化合物を調製した。粗製物をクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色固体を得た（８２０ｍｇ、収率５２％）。Ｃ４０Ｈ５３ＮＯ７のＥＳ／ＭＳ計算値＝６５９．３８、実測値ｍ／ｚ＝６６０．５［Ｍ＋Ｈ］。
【０４０７】
（実施例３２：４−ジエチルアミノ酢酸［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］］エステル）
【０４０８】
【化１２８】
2011522895.tif 000121
塩化クロロアセチル（１．７ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中脱イソブチリル化シクレソニド（１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注いだ。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、黄色の固体として粗製クロロエステル（１．２２ｇ）を得た。その物質をアセトン（５０ｍＬ）に再溶解させた後、ＮａＩ（３３４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（２．３ｍＬ、２２ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間にわたって還流させ、冷却し、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色油として粗製アミノエステル（１ｇ）を得た。ＥｔＯＡｃおよびヘキサンから結晶化させて、オフホワイトの結晶として表題の化合物（０．７２ｇ、２工程後５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ６．３０  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，１０．１Ｈｚ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），４．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），４．５２（ｂｒｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），２．６９（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５８，１４．０３Ｈｚ），１．８−１．５１（ｍ，１０Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３７−０．９９（ｍ，１４Ｈ）．０．９７（ｓ，３Ｈ）；Ｃ３４Ｈ５０ＮＯ７のＥＳ／ＭＳ計算値５８４．４、実測値ｍ／ｚ＝５８４．４（ＭＨ＋）。
【０４０９】
（実施例３３：３−（ピリジン−３−イル）アクリル酸［［１１β，１６ａ］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］］エステル）
【０４１０】
【化１３０】
2011522895.tif 000122
ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．５５４ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．９７０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を室温にてＤＭＦ（１０ｍＬ）中３−（ピリジン−３−イル）アクリル酸（０．３８ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。１０分後、脱イソブチリル化シクレソニド（１．０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。室温で１４時間にわたって撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、次いで濾過して、淡黄色の固体として粗製エステル（１．２８ｇ）を得た。クロマトグラフィー（１：３ヘキサン／酢酸エチル、０．５％Ｅｔ３Ｎ）により、白色固体として表題の化合物（０．４６１ｇ、３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ８．８０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，４．８Ｈｚ），７．８８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，８．０Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，７．９Ｈｚ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，１０．１Ｈｚ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１６，６８Ｈｚ），４．８８，（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２８−１．８６（ｍ，５Ｈ），１．８５−１．５５（ｍ，９Ｈ），１．３７−１．０５（ｍ，８Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９）；Ｃ３６Ｈ４４ＮＯ７のＥＳ／ＭＳ計算値６０２．３、実測値ｍ／ｚ＝６０２．３（ＭＨ＋）。
【０４１１】
（実施例３４：３−（ピリジン−３−イル）プロピオン酸［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］］エステル）
【０４１２】
【化１３２】
2011522895.tif 000123
３−（ピリジン−３−イル）アクリル酸の代わりに３−（ピリジン−３−イル）プロピオン酸を使用して、実施例３３に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ８．４９（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），４．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），４．８０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１７．６，６４Ｈｚ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６，１５．０Ｈｚ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，４Ｈ），１．９７−０．８７（ｍ，２３Ｈ）；Ｃ３６Ｈ４６ＮＯ７のＥＳ／ＭＳ計算値６０４．３、実測値ｍ／ｚ＝６０４．３（ＭＨ＋）。
【０４１３】
（実施例３５：（Ｓ）−２−ジメチルアミノプロピオン酸［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］］エステル）
【０４１４】
【化１３４】
2011522895.tif 000124
３−（ピリジン−３−イル）アクリル酸の代わりに（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アラニンを使用して、実施例３３に記載されている方法と同様にして表題の化合物を合成することができる。
【０４１５】
（実施例３６：（Ｓ）−３−ジメチルアミノプロピオン酸［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］］エステル）
【０４１６】
【化１３５】
2011522895.tif 000125
３−（ピリジン−３−イル）アクリル酸の代わりに（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−2−メチル−プロピオン酸を使用して、実施例３３に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成することができる。
【０４１７】
（実施例３７：１−ジメチルアミノメチルシクロプロパンカルボン酸［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］］エステル）
【０４１８】
【化１３６】
2011522895.tif 000126
３−（ピリジン−３−イル）アクリル酸の代わりに１−ジメチルアミノメチル−シクロプロパンカルボン酸を使用して、実施例３３に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成することができる。
【０４１９】
（実施例３８：（Ｓ）１−メチルピロリジンカルボン酸［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］］エステル）
【０４２０】
【化１３７】
2011522895.tif 000127
３−ピリジン−３−イル−アクリル酸の代わりにＮ−メチル−プロリンを使用して、実施例３３に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ７．２７（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，１０．１Ｈｚ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），４．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，９．０Ｈｚ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３６−０．８８（ｍ，３３Ｈ）；Ｃ３４Ｈ４８ＮＯ７のＥＳ／ＭＳ計算値５８２．３、実測値ｍ／ｚ＝５８２．３（ＭＨ＋）。
【０４２１】
（実施例３９：２−ジメチルアミノエチルカルバミン酸［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］］エステル）
【０４２２】
【化１３９】
2011522895.tif 000128
ホスゲン（トルエン中２０％溶液、５．２５ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を室温にてＴＨＦ（２０ｍＬ）中ｄｅｓ−ＣＩＣ（１．０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで濃縮して粗製２１−クロロホルメートを得た。その物質をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解させ、室温にてＮ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（０．４６３ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）を添加した。該懸濁液を１時間にわたって撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色油として粗製カルバメート（１．５ｇ）を得た。クロマトグラフィー（９：１、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、０．５％Ｅｔ３Ｎ）により、淡黄色の固体として表題の化合物（０．６０２ｇ、２工程から４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，１０．１Ｈｚ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．３３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６，１１．４Ｈｚ），２．５６（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｍ，６Ｈ），２．０５（ｍ，３Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８１−０．８６（ｍ，２３Ｈ）；Ｃ３３Ｈ４９Ｎ２Ｏ７のＥＳ／ＭＳ計算値５８５．４、実測値ｍ／ｚ＝５８５．３（ＭＨ＋）。
【０４２３】
（実施例４０：２−ジメチルアミノエチル（メチル）カルバミン酸［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］］エステル）
【０４２４】
【化１４１】
2011522895.tif 000129
Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミンの代わりにＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレン−１，２−ジアミンを使用して、実施例３９に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ７．２７（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，１０．１Ｈｚ），６．０３（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２１．１），２．５６（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｍ，６Ｈ），２．０６（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１４．０Ｈｚ），１．８１−０．８７（ｍ，２３Ｈ）；Ｃ３４Ｈ５１Ｎ２Ｏ７のＥＳ／ＭＳ計算値５９９．４、実測値ｍ／ｚ＝５９９．４（ＭＨ＋）。
【０４２５】
（実施例４１：４−メチルピペラジンカルボン酸［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］］エステル）
【０４２６】
【化１４３】
2011522895.tif 000130
Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチルアミンの代わりにＮ−メチルピペラジンを使用して、実施例３９と同様にして表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３３）  ｄ  ７．２６（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），４．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），４．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．５４（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），２．５６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３，１３．５Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｍ，４Ｈ），１．８６−０．８７（ｍ，２６Ｈ）；Ｃ３４Ｈ４９Ｎ２Ｏ７のＥＳ／ＭＳ計算値５９７．４、実測値ｍ／ｚ＝５９７．３（ＭＨ＋）。
【０４２７】
（実施例４２：カーボネートジエチルアミノエチルエステル［［６α，１１β，１６α］−［６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６，１７−（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］］エステル）
【０４２８】
【化１４５】
2011522895.tif 000131
ピリジン（０．１０７ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（２６８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を０℃にてＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中フルオシノロンアセトニド（３００ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を９０分間にわたって撹拌し、次いで濃縮して、粗製ｐ−ニトロフェニルカーボネートを得た。クロマトグラフィー（１：１、ヘキサン／酢酸エチル）により、白色固体として純粋の中間体（３４０ｍｇ、８３％）を得た。次いで、その中間体（３００ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させた後、０℃にてＤＭＡＰ（７１ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）および２−ジエチルアミノ−エタノール（０．０７７ｍＬ、０．８８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４日間にわたって撹拌し、次いで濃縮して粗製物を得た。クロマトグラフィー（１：３ヘキサン／酢酸エチル、０．５％Ｅｔ３Ｎで緩衝）により、白色固体として表題の化合物（１６３ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ７．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，１０．２Ｈｚ），６．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，１０．２Ｈｚ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ），４．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），２．０８（ｍ，６Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），１．１５（ｍ，３Ｈ），０．９４（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０４２９】
（実施例４３：２−ジエチルアミノ酢酸［［１１β，１６α］−［［（（１６，１７−（ブチリデンジオキシ））−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］］エステル）
【０４３０】
【化１４７】
2011522895.tif 000132
脱イソブチリル化シクレソニドの代わりにブデソニドを使用して、実施例３２に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成した。Ｃ３１Ｈ４６ＮＯ７のＥＳ／ＭＳ計算値５４４．３、実測値ｍ／ｚ＝５４４．３（ＭＨ＋）。
【０４３１】
（実施例４４：３−（ピリジン−３−イル）アクリル酸［［１１β，１６α］−［［（（１６，１７−（ブチリデンジオキシ））−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］］エステル）
【０４３２】
【化１４８】
2011522895.tif 000133
脱イソブチリル化シクレソニドの代わりにブデソニドを使用して、実施例３３に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成した。Ｃ３３Ｈ４０ＮＯ７のＥＳ／ＭＳ計算値５６２．３、実測値ｍ／ｚ＝５６２．３（ＭＨ＋）。
【０４３３】
（実施例４５：４−メチルピペラジンカルボン酸［［１１β，１６α］−［［（（１６，１７−（ブチリデンジオキシ））−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］］エステル）
【０４３４】
【化１４９】
2011522895.tif 000134
脱イソブチリル化シクレソニドの代わりにブデソニドを使用して、実施例４１に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成した。Ｃ３１Ｈ４５Ｎ２Ｏ７のＥＳ／ＭＳ計算値５５７．３、実測値ｍ／ｚ＝５５７．３（ＭＨ＋）。
【０４３５】
（実施例４６：１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−１−メチル−４−［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］ピペラジニウムクロリド）
【０４３６】
【化１５０】
2011522895.tif 000135
固体ＮａＩ（４７ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を室温にてＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中（実施例５に記載の）メタンスルホン酸５−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ］エチル］−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）ベンジルエステル（３５０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を５分間にわたって撹拌した後、実施例４１に記載のステロイド（１５７ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた懸濁液を室温で撹拌し、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＣによって監視した。ステロイド出発原料が消費された後（１日）、反応混合物を濃縮して、粗製四級ピペラジニウム塩を得た。クロマトグラフィー（９：１、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により、部分脱保護（モノ−ｔ−Ｂｕ−ホスフェート）中間体（２６１ｍｇ）を得た。それをジオキサン（２ｍＬ）に再溶解させ、４ＮのＨＣｌ（ジオキサン中２ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間にわたって撹拌し、次いで濃縮して乾固させた。残渣を最小限の量のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）に再溶解させ、次いで乾燥Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加した。沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、オフホワイトの固体として塩化物塩（８６ｍｇ）としての表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ９．０４（ｍ，１Ｈ），８．７９（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，３Ｈ），６．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，１０．１Ｈｚ），５．９２（ｍ，１Ｈ），５．００（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｍ，４Ｈ），４．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），４．３２（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．３１（ｍ，１４Ｈ），３．１８−２．８５（ｍ，８Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７１−０．８０（ｍ，３４Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  −４．５８；Ｃ５９Ｈ８５Ｎ３Ｏ１３Ｐ＋のＥＳ／ＭＳ計算値１０７４．６、実測値ｍ／ｚ＝１０７５．５（Ｍ＋）。
【０４３７】
（実施例４７：［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジメチル）−［［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］アミノエチル］アンモニウムクロリド）
【０４３８】
【化１５２】
2011522895.tif 000136
実施例３９に記載のステロイドを基質として使用して、実施例４６に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，１０．１Ｈｚ），５．９２（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．９１（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｍ，４Ｈ），４．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．７５−２．８３（ｍ，１５Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８８−０．７７（ｍ，４３Ｈ）；３１ＰＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  −４．０１；Ｃ５８Ｈ８５Ｎ３Ｏ１３Ｐ＋のＥＳ／ＭＳ計算値１０６２．６、実測値ｍ／ｚ＝１０６２．６（Ｍ＋）。
【０４３９】
（実施例４８：１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−３−［２−［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］エテン−１−イル］ピリジニウムクロリド）
【０４４０】
【化１５４】
2011522895.tif 000137
実施例３３に記載のステロイドを基質として使用して、実施例４６に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ９．６６（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．８８（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２，８．１Ｈｚ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．６Ｈｚ），７．３７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．３，１８．９Ｈｚ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．２５（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，１０．１Ｈｚ），５．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２１．１Ｈｚ），５．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），４．９９（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），４．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．２１（ｍ，９Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．２５−０．８７（ｍ，３１Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ  −４．７１；Ｃ６１Ｈ８０Ｎ２Ｏ１３Ｐ＋のＥＳ／ＭＳ計算値１０７９．５、実測値ｍ／ｚ＝１０７９．５（Ｍ＋）。
【０４４１】
（実施例４９：１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−１−メチル−４−［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］ピロリジニウムクロリド）
【０４４２】
【化１５６】
2011522895.tif 000138
実施例３８に記載のステロイドを基質として使用して、実施例４６に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ８．５８（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．２４（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．９３（ｍ，１Ｈ），５．４１−０．４４（ｍ，７１Ｈ）；３１ＰＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ−５．０２，−５．１７；Ｃ５９Ｈ８４Ｎ２Ｏ１３Ｐ＋の／ＭＳ計算値１０５９．６、実測値ｍ／ｚ＝１０５９．６（Ｍ＋）。
【０４４３】
（実施例５０：バリン［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］エステル）
【０４４４】
【化１５８】
2011522895.tif 000139
ＴＥＡ（４２０μＬ、３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中Ｂｏｃ−バリン（４８０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８３７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１０分間にわたって撹拌した後、ｄｅｓ−ＣＩＣ（９４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで得られた混合物を終夜撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）に注ぎ、濾過した。沈殿を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのプラグに通すことによって精製して、出発原料を除去して（酢酸エチル／ヘキサン４：１混合物中Ｒｆ＝０．８）、Ｎ−Ｂｏｃ保護された表題の化合物（１．０６５ｇ）を得た。この固体をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した後、ＴＦＡ（６ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温まで昇温させ、次いでさらに３０分間にわたって撹拌した後、それを濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体として表題の化合物を得た（７８３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、２工程後６９％）。Ｃ３３Ｈ４８ＮＯ７のＥＳ／ＭＳ計算値５７０．３、実測値：５７０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４５】
（実施例５１：Ｎ−（ピリジン−３−カルボニル）バリン［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］エステル）
【０４４６】
【化１５９】
2011522895.tif 000140
実施例５０に記載のステロイドを基質として使用して、実施例２９に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成した。Ｃ３９Ｈ５１Ｎ２Ｏ８のＥＳ／ＭＳ計算値６７５．４、実測値：６７５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４７】
（実施例５２：［５−｛１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル｝−２−ホスホノオキシベンジル−（ジエチル）−［［１１β，１６α］−［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］カルボニルメチル］アンモニウムクロリド）
【０４４８】
【化１６０】
2011522895.tif 000141
方法Ａ．固体ＮａＩ（７６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温にてＣＨ３ＣＮ（１３ｍＬ）中（実施例３に記載の）メタンスルホン酸５−［２−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ］−１−ヒドロキシエチル）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシ）ベンジルエステル（３．１ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を５分間にわたって撹拌し、実施例３２に従って調製した化合物（１．４８ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた懸濁液を室温で撹拌し、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによって監視した。ステロイド出発原料が（通常は５日後に）消費されると、反応混合物を濃縮し、残渣を最小限の量のＣＨ２Ｃｌ２でシリカのショートプラグ上に充填し、そのプラグを、不純物を除去するためにＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで１：１ＣＨ２Ｃｌ２：２−プロパノールで洗浄して所望の中間体を溶離させた。次いで、その中間体をジオキサン（５ｍＬ）に再溶解させ、４ＮのＨＣｌ（５ｍＬ、ジオキサン）を添加した。反応混合物２時間にわたって撹拌し、次いで濃縮して乾固させた。残渣を最小限の量のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に再溶解させ、次いで乾燥Ｅｔ３Ｏ（５０ｍＬ）を添加して、沈殿を形成し、それを濾過し、Ｅｔ３Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、オフホワイトの固体を得た。その固体をアセトニトリル／水１：１混合物に溶解させ、該溶液を、（１ＮのＨＣｌで前処理し、次いで水およびアセトニトリル／水１：１で洗浄して中性のｐＨとした）ＤＯＷＥＸＣｌ−樹脂が充填された短形カラムに通し、アセトニトリル／水１：１で溶離した。所望の化合物を含むフラクションを凍結および凍結乾燥させて、白色固体として表題の化合物を得た（２．１２７ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、７４％）。Ｃ５９Ｈ８６Ｎ２Ｏ１３Ｐ＋のＥＳ／ＭＳ計算値１０６１．６；実測値：１０６１．５（Ｍ＋）。
【０４４９】
方法Ｂ．（実施例３２に記載の）４−ジエチルアミノ酢酸［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］］エステル（７９６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）および１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン（０．６２７ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中（実施例４に記載の）炭酸［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ］−１−［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）−３−ヒドロキシメチルフェニル］エチル］エステルｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた溶液を−７８℃まで冷却し、次いでＤＣＭ（１．５ｍＬ）中Ｔｆ２Ｏ（０．２５ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した後、冷却槽を除去して、反応混合物を１時間にわたって昇温させた。次いで、反応混合物を濃縮して乾固させ、酢酸エチル（３０ｍＬ）に再溶解させ、有機層を１０％クエン酸（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗製残渣を得て、それを温酢酸エチルに溶解させ、次いで、シリカゲルのプラグに通し、酢酸エチル、次いでアセトンで溶離した。アセトンフラクションを濃縮して、完全保護中間体生成物と未反応ステロイドの混合物を得た。該混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、無水の気体ＨＣｌを約１分間にわたって溶液に吹き込んだ。反応混合物を室温で３時間にわたって撹拌し、次いでジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を３０分間にわたって撹拌し、沈殿を濾別して粗製の形の表題の化合物（５９１ｍｇ）を得た。ステロイド出発原料を、ＳＣＸカラムを使用して除去した後、方法Ａに記載のイオン交換クロマトグラフィー処理を行った。
【０４５０】
（実施例５３：１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−３−［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］ピリジニウムクロリド）
【０４５１】
【化１６１】
2011522895.tif 000142
実施例２９に記載のステロイドを基質として使用して、実施例４６に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成した。Ｃ５９Ｈ７８Ｎ２Ｏ１３Ｐ＋のＥＳ／ＭＳ計算値：１０５３．５、実測値：１０５３．６（Ｍ＋）。
【０４５２】
（実施例５４：［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジエチル）−［３−［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］フェニルメチル］アンモニウムクロリド）
【０４５３】
【化１６２】
2011522895.tif 000143
実施例３１に記載のステロイドを基質として使用して、実施例５２に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成した。Ｃ６５Ｈ９０Ｎ２Ｏ１３Ｐ＋のＥＳ／ＭＳ計算値：１１３７．６、実測値：１１３７．７（Ｍ＋）。
【０４５４】
（実施例５５：［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジメチル）−［３−［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］プロピル］アンモニウムクロリド）
【０４５５】
【化１６３】
2011522895.tif 000144
実施例２７に記載のステロイドを基質として使用して、実施例４６に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成した。Ｃ５９Ｈ８６Ｎ２Ｏ１３Ｐ＋のＥＳ／ＭＳ計算値：１０６１．６、実測値：１０６１．６（Ｍ＋）。
【０４５６】
（実施例５６：［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジエチル）−［［２−［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］オキシ］エチル］アンモニウムクロリド）
【０４５７】
【化１６４】
2011522895.tif 000145
実施例２６に記載のステロイドを基質として使用して、実施例５２に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成した。Ｃ６０Ｈ８８Ｎ２Ｏ１４Ｐ＋のＥＳ／ＭＳ計算値：１０９１．６、実測値：１０９１．５（Ｍ＋）。
【０４５８】
（実施例５７：１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−３−［［１−［［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］−２−メチルプロピル］アミノカルボニル］ピリジニウムクロリド）
【０４５９】
【化１６５】
2011522895.tif 000146
実施例５１に記載のステロイドを基質として使用して、実施例４６に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成した。Ｃ６４Ｈ８７Ｎ３Ｏ１４ＰのＥＳ／ＭＳ計算値：１１５２．６、実測値：１１５２．５（Ｍ＋）。
【０４６０】
（実施例５８：［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−［（ホスホノオキシ）メトキシ］ベンジル］−（ジエチル）−［［１１β，１６α］−［［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニルメチル］アンモニウムクロリド）
【０４６１】
【化１６６】
2011522895.tif 000147
固体ＮａＩ（２ｍｇ、９．６μｍｏｌ）を室温にてＣＨ３ＣＮ（１７０μＬ）中（実施例８に記載の）メタンスルホン酸５−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシメトキシ）−ベンジルエステル（５９ｍｇ、７２μｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を５分間撹拌し、実施例３２に従って調製した生成物（２８ｍｇ、４８μｍｏｌ）を一度に添加した。得られた懸濁液を室温で撹拌し、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによって監視した。出発原料が（通常は３日後に）消費された後、反応混合物を濃縮し、残渣を最小限の量のＤＣＭでシリカのショートプラグ上に充填し、そのプラグをＥｔＯＡｃで洗浄して不純物を除去し、次いで１：１ＤＣＭ／２−プロパノール１：１混合物で保護生成物を溶離させた。次いで、その中間体をＤＣＭ（３００μＬ）に再溶解させ、０℃で撹拌した後、ＴＦＡ（３００μＬ）を添加し、溶液を室温まで昇温させた。２時間後、反応混合物を濃縮して乾固させ、残渣を最小量のＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した後、乾燥Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加した。沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させてオフホワイトの固体を得た。次いで、得られた固体を、実施例５２の方法Ａに記載されているようにイオン交換クロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題の化合物を得た（４０ｍｇ、３４μｍｏｌ、７０％）。Ｃ６０Ｈ８８Ｎ２Ｏ１４Ｐ＋のＥＳ／ＭＳ計算値：１０９１．６、実測値：１０９１．７（Ｍ＋）。
【０４６２】
（実施例５９：［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−［（ホスホノオキシ）メトキシ］ベンジル］−（ジエチル）−［３−［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］ピリジニウムクロリド）
【０４６３】
【化１６７】
2011522895.tif 000148
実施例２９に記載のステロイドを基質として使用して、実施例５８に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成した。Ｃ６０Ｈ８０Ｎ２Ｏ１４Ｐ＋のＥＳ／ＭＳ計算値：１０８３．５、実測値：１０８３．５（Ｍ＋）。
【０４６４】
（実施例６０：［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−［（ホスホノオキシ）メトキシ］ベンジル］−（ジエチル）−［［２−［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］オキシ］エチル］アンモニウムクロリド）
【０４６５】
【化１６８】
2011522895.tif 000149
実施例２６に記載のステロイドを基質として使用して、実施例５８に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成した。Ｃ６１Ｈ９０Ｎ２Ｏ１５Ｐ＋のＥＳ／ＭＳ計算値：１１２１．６、実測値：１１２１．６（Ｍ＋）。
【０４６６】
（実施例６１：グリシン［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］エステル）
【０４６７】
【化１６９】
2011522895.tif 000150
Ｂｏｃ（Ｌ）−バリンの代わりにＢｏｃグリシンを使用して、実施例５０に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成した。Ｃ３０Ｈ４２ＮＯ７＋のＥＳ／ＭＳ計算値：１０６７．５、実測値：１０６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６８】
（実施例６２：アラニン［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］エステル）
【０４６９】
【化１７０】
2011522895.tif 000151
Ｂｏｃ（Ｌ）−バリンの代わりにＢｏｃ（Ｌ）−アラニンを使用して、実施例５０に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成した。
【０４７０】
（実施例６３：４−アミノ酪酸［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］エステル）
【０４７１】
【化１７１】
2011522895.tif 000152
Ｂｏｃ（Ｌ）−バリンの代わりに４−Ｂｏｃ−アミノブタノン酸を使用して、実施例５０に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成した。Ｃ３２Ｈ４６ＮＯ７＋のＥＳ／ＭＳ計算値：５５６．３、実測値：５５５．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７２】
（実施例６４：３−アミノ−２−メチルプロパン酸［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］エステル）
【０４７３】
【化１７２】
2011522895.tif 000153
Ｂｏｃ（Ｌ）−バリンの代わりに３−Ｂｏｃ−アミノ−２−メチルプロパン酸を使用して、実施例５０に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成した。Ｃ３２Ｈ４６ＮＯ７＋のＥＳ／ＭＳ計算値：５５６．３、実測値：５５５．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７４】
（実施例６５：Ｎ−（ピリジン−３−カルボニル）グリシン［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］エステル）
【０４７５】
【化１７３】
2011522895.tif 000154
実施例６１に記載されているように調製された化合物を基質として使用して、実施例２９に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成した。Ｃ３６Ｈ４５Ｎ２Ｏ８＋のＥＳ／ＭＳ計算値：６３３．３、実測値：６３２．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７６】
（実施例６６：Ｎ−（ピリジン−３−カルボニル）アラニン［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］エステル）
【０４７７】
【化１７４】
2011522895.tif 000155
実施例６２に記載されているように調製された化合物を基質として使用して、実施例２９に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成した。
【０４７８】
（実施例６７：４−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ酪酸［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］エステル）
【０４７９】
【化１７５】
2011522895.tif 000156
実施例６３に記載されているように調製された化合物を基質として使用して、実施例２９に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成した。Ｃ３８Ｈ４９Ｎ２Ｏ８＋のＥＳ／ＭＳ計算値：６６１．３、実測値：６６０．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８０】
（実施例６８：３−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ−２−メチルプロパン酸［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］エステル）
【０４８１】
【化１７６】
2011522895.tif 000157
実施例６４に記載されているように調製された化合物を基質として使用して、実施例２９に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成した。Ｃ３８Ｈ４９Ｎ２Ｏ８＋のＥＳ／ＭＳ計算値：６６１．３、実測値：６６０．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８２】
（実施例６９：１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−３−［［［［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］メチル］アミノカルボニル］ピリジニウムクロリド）
【０４８３】
【化１７７】
2011522895.tif 000158
実施例６５に記載されているように調製された化合物を基質として使用した以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成した。Ｃ６１Ｈ８１Ｎ３Ｏ１４Ｐ＋のＥＳ／ＭＳ計算値：１１１０．５、実測値：１１１０．４（Ｍ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ｄ  １１．１２−１０．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），９．２３−９．１８（ｍ，１Ｈ），８．９４−８．５８（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．３６−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．２４−６．１８（ｍ，１Ｈ）６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０９，１．８６Ｈｚ，１Ｈ），５．９４−５．８６（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６−４．８８（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）４．７３−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝４．１７Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．０５（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，２Ｈ），３．０４−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．６９−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８９−０．８４（ｍ，３５Ｈ）。
【０４８４】
（実施例７０：１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−３−［［１−［［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］エチル］アミノカルボニル］ピリジニウムクロリド）
【０４８５】
【化１７９】
2011522895.tif 000159
実施例６６に記載されているように調製された化合物を基質として使用した以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成した。
【０４８６】
（実施例７１：１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−３−［［３−［［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］プロピル］アミノカルボニル］ピリジニウムクロリド）
【０４８７】
【化１８０】
2011522895.tif 000160
実施例６７に記載されているように調製された化合物を基質として使用した以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成した。Ｃ６３Ｈ８５Ｎ３Ｏ１４Ｐ＋のＥＳ／ＭＳ計算値：１１３８．６、実測値：１１３８．４（Ｍ＋）。
【０４８８】
（実施例７２：１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−３−［［２−［［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］−２−メチルエチル］アミノカルボニル］ピリジニウムクロリド）
【０４８９】
【化１８１】
2011522895.tif 000161
実施例６８に記載されているように調製された化合物を基質として使用した以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成した。Ｃ６３Ｈ８５Ｎ３Ｏ１４Ｐ＋のＥＳ／ＭＳ計算値：１１３８．６、実測値：１１３８．６（Ｍ＋）。
【０４９０】
（実施例７３：１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−３−［［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］メチル］ピリジニウムクロリド）
【０４９１】
【化１８２】
2011522895.tif 000162
実施例７６に記載されているように調製された化合物を基質として使用した以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成した。Ｃ６０Ｈ８０Ｎ２Ｏ１３Ｐ＋のＥＳ／ＭＳ計算値：１０６７．５、実測値：１０６７．２（Ｍ＋）。
【０４９２】
（実施例７４：１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−３−［２−［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］エチル］ピリジニウムクロリド）
【０４９３】
【化１８３】
2011522895.tif 000163
実施例３４に記載されているように調製された化合物を基質として使用した以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成した。Ｃ６１Ｈ８２Ｎ２Ｏ１３Ｐ＋のＥＳ／ＭＳ計算値：１０８１．６、実測値：１０８１．４（Ｍ＋）。
【０４９４】
（実施例７５：Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン［［１１β，１６ａ］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］エステル）
【０４９５】
【化１８４】
2011522895.tif 000164
ジエチルアミンの代わりにジメチルアミンを使用した以外は、実施例３２に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成した。Ｃ３２Ｈ４６ＮＯ７のＥＳ／ＭＳ計算値５５６．３、実測値ｍ／ｚ＝５５６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９６】
（実施例７６：３−ピリジン酢酸［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］エステル）
【０４９７】
【化１８５】
2011522895.tif 000165
３−（ピリジン−３−イル）アクリル酸の代わりにピリジン−３−イル酢酸を使用した以外は、実施例３３に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成した。Ｃ３５Ｈ４４ＮＯ７のＥＳ／ＭＳ計算値５９０．３、実測値ｍ／ｚ＝５８９．７（ＭＨ＋）。
【０４９８】
（実施例７７：１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−１−メチル−４−［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］ピリジニウムアセテート）
【０４９９】
【化１８６】
2011522895.tif 000166
固体ＮａＩ（２４ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中（実施例４に記載の）炭酸［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ］−１−［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）−３−ヒドロキシメチルフェニル］エチル］エステルｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）および実施例２５に記載されているように調製された化合物（９４ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。該懸濁液を室温で１５時間にわたって撹拌した後、懸濁液を濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、水（１０ｍＬ×２）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、次いで濃縮して、黄色油として粗製の表題の化合物（２２１ｍｇ）を得た。該粗製物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた後、撹拌しながらＨＣｌ（２ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｍ、８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。さらに１時間撹拌した後、沈殿を濾別し、デカントされたＥｔ２Ｏで洗浄した。固体を減圧下で乾燥させて、黄色固体として粗製物（１７８ｍｇ）を得た。クロマトグラフィー（ＳＣＸカラム、ＤＣＭからＭｅＯＨの勾配、次いでＣ１８カラム、０．１％ＡｃＯＨを含むＨ２Ｏから０．１％ＡｃＯＨを含むＣＨ３ＣＮの勾配）により、凍結乾燥後に白色固体として表題の化合物（７２ｍｇ、収率４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ  ７．６１−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．２０−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．２５−６．０５（ｍ，１Ｈ），５．９７−５．８３（ｍ，１Ｈ），５．１３−４．９３（ｍ，２Ｈ），４．９３−４．５０（ｍ，６Ｈ），４．４４−４．２１（ｍ，３Ｈ），３．８２−３．４９（ｍ，１４Ｈ），３．４８−３．３７（ｍ，８Ｈ），３．０６−２．６７（ｍ，７Ｈ），２．６４−２．５１（ｍ，４Ｈ），２．３７−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２２−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｓ，１Ｈ），１．８７−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．３９（ｍ，１１Ｈ），１．３６（ｓ，２Ｈ），１．３２−１．２２（ｍ，３Ｈ），１．２２−０．７４（ｍ，７Ｈ）；３１ＰＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ−４．２０，−４．４０；Ｃ６０Ｈ８６Ｎ２Ｏ１３Ｐ＋のＥＳ／ＭＳ計算値１０７３．６、実測値ｍ／ｚ＝１０７２．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５００】
（実施例７８：［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジエチル）−［［１１β，１６α］−［１６，１７−（プロピルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニルメチル］アンモニウムクロリド）
【０５０１】
【化１８８】
2011522895.tif 000167
実施例４３に記載されているように調製された化合物を基質として使用して、実施例５２方法Ａに記載の方法と同様にして表題の化合物を合成した。Ｃ５６Ｈ８２Ｎ２Ｏ１３Ｐ＋のＥＳ／ＭＳ計算値：１０２１．６、実測値：１０２１．５（Ｍ＋）。
【０５０２】
（実施例７９：Ｎ，Ｎ−ジメチルバリン［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］エステル）
【０５０３】
【化１８９】
2011522895.tif 000168
３−（ピリジン−３−イル）アクリル酸の代わりにＮ，Ｎ−ジメチル−バリンを使用して、実施例３３に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成した。Ｃ３５Ｈ５２ＮＯ７のＥＳ／ＭＳ計算値５９８．４、実測値ｍ／ｚ＝５９８．４（ＭＨ＋）。
【０５０４】
（実施例８０：［２−（３−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）−２Ｒ−ヒドロキシエチル］［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０５０５】
【化１９０】
2011522895.tif 000169
［２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシフェニル）−２Ｒ−ヒドロキシエチル］［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８６０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５ｍＬ）に溶解させ、激しく撹拌しながら活性化酸化マンガン（ＩＶ）（１．４５ｇ、８５％ｗ／ｗ、１０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。室温で２４時間後に、スラリーをセライトのパッドで濾過した後、クロロホルム洗浄液と混合した濾液を濃縮して油（７７１ｍｇ、９０％）を得た。Ｃ３０Ｈ４３ＮＮａＯ６のＥＳ／ＭＳ計算値５３６．３、実測値ｍ／ｚ＝５３６．３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０５０６】
（実施例８１：［２−［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシ）−３−ヒドロキシメチルフェニル］−２Ｒ−ヒドロキシエチル］［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０５０７】
【化１９１】
2011522895.tif 000170
水（３ｍＬ）中水酸化ナトリウム（０．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に対して、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（４２ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍＬ）およびブロモトリクロロメタン（０．１９５ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。この激しく撹拌した二相混合物に対して、０℃にてＤＣＭ（３ｍＬ）中亜リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３７５ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、２時間にわたって激しく撹拌し、その時点で、ＤＣＭ（３ｍＬ）中［２−（３−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）−２Ｒ−ヒドロキシエチル］−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７７１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、ジメチルアミノピリジン（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１時間にわたって撹拌した。酢酸エチル（６０ｍＬ）を添加し、水層を除去した。有機層を１０％クエン酸（２×２０ｍＬ）、２ＮのＮａＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、活性化塩基性アルミナのパッドで濾過し、濃縮して透明油を得た。この透明油をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した後、Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）中ＮａＢＨ４（１１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を３０分間にわたって撹拌し、次いで１０％クエン酸（２０ｍＬ）でクエンチした後、ＤＣＭ（６０ｍＬ）を添加した。水層を廃棄し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、淡黄色油として表題の化合物を得た（９９５ｍｇ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  選択シグナル：７．１７−７．４１（ｍ，８Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｂｓ，２Ｈ），３．３９（ｑ，２Ｈ），２．６４（ｔ２Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．１１５−１．４９（ｍ，８Ｈ）．３１ＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：−１３．０６０ｐｐｍ．ＬＣＭＳ：９９％、ＭＮａ＋７３０．０（Ｃ３８Ｈ６２ＮＯ９Ｐの正確な質量計算値７０７．４）。元素分析計算値：Ｃ,６４．４８；Ｈ,８．８３；Ｎ,１．９８。実測値：Ｃ,６４．７０；Ｈ,８．８４；Ｎ,１．９０。
【０５０８】
（実施例８２：メタンスルホン酸５−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ］−１Ｒ−ヒドロキシエチル］−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）ベンジルエステル）
【０５０９】
【化１９３】
2011522895.tif 000171
ＤＣＭ（１４ｍＬ）中［２−［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）−３−ヒドロキシメチルフェニル］−２Ｒ−ヒドロキシエチル］−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９９５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン（５０６μＬ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に対して、−７８℃にてＤＣＭ（３ｍＬ）中メタンスルホン酸塩化物（０．１１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって添加した。反応物を−７８℃にて１０分間にわたって撹拌し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：いずれも１％ＴＥＡで緩衝されたヘキサン中３０％から８０％の酢酸エチル）によって精製して、透明油として表題の化合物を得た（７２９ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ、６６％）。Ｃ３９Ｈ６４ＮＮａＯ１１ＰＳのＥＳ／ＭＳ計算値８０８．４、実測値ｍ／ｚ＝８０８．３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０５１０】
（実施例８３：［５−［１−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジエチル）−［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニルメチル］アンモニウムクロリド）
【０５１１】
【化１９４】
2011522895.tif 000172
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中ＮａＩ（１２８ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）とメタンスルホン酸５−（２−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１Ｒ−ヒドロキシエチル）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）ベンジルエステル（７２９ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）と１６，１７−（（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ））−１１−ヒドロキシ−２１−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−１−オキソエトキシ）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、［１１β，１６ａ］（４１６ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）との混合物を室温にて２日間にわたって撹拌し、濃縮した。実施例５２、方法Ａに記載の手順と同様の手順を用いて表題の化合物を得た。白色固体として表題の化合物を得た（３００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、２９％）。Ｃ５９Ｈ８６Ｎ２Ｏ１３Ｐ＋のＥＳ／ＭＳ計算値：１０６１．６、実測値：１０６１．５（Ｍ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ｄ  ９．２３−９．０９（ｍ，１Ｈ），８．９４−８．８０（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．２５−６．１５（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．１７−５．１０（ｍ，２Ｈ），４．９９−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．９６，２．３８Ｈｚ，３Ｈ），３．６９−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０８−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．７９（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ），２．３２−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７０−０．８１（ｍ，４３Ｈ）。
【０５１２】
実施例８３の化合物の代替的な調製法
実施例５に記載のメシレート誘導体（３．９３ｇ；４．４３ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（８ｍＬ）に溶解させ、無水アセトニトリル（４ｍＬ）中ヨウ化ナトリウム（０．７３ｇ；４．８８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で撹拌しながら添加した。１時間後、無水ジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解した実施例３２に記載のステロイド（２．０７ｇ；３．５５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した後、無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶解したトリフルオロメタンスルホン酸銀（１．２６ｇ；４．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。光から保護するために、反応混合物を含むフラスコをアルミニウム箔で被覆し、混合物を室温で終夜激しく撹拌した。１５時間後、沈殿物を濾別し、濾過ケークを多量のジクロロメタンで洗浄した。一緒にした濾液および洗浄液を濃縮し、最小限の量のジエチルエーテルに溶解させ、有機相を１ＮのＨＣｌ（３回）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３回）、最後に塩水で抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤の濾過および濃縮後に得られた残渣（６．０３ｇ）をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解させ、激しく撹拌したヘキサン（８０ｍＬ）に滴下した。３０分後、上澄みをデカントし、残渣をヘキサンで洗浄し、エーテル／ヘキサン析出手順を２回繰り返した。このようにして得られた残渣を真空中で乾燥させて、発泡体として保護中間体を得た（４．１０２ｇ；トリフルオロメタンスルホン酸塩として；収率：実施例３２の化合物に対して７６％）。
【０５１３】
ビス−Ｂｏｃ−ビス−ｔＢｕ保護中間体（４．０２ｇ；２．６４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン（１０ｍＬ）中ＨＣｌ（４Ｎ；アンプルから）の溶液を室温で激しく撹拌しながら添加した。１時間後、ジエチルエーテル（１２０ｍＬ）を添加し、撹拌をさらに２時間継続した。形成された沈殿を濾別し、多量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、３．１５ｇの粗製物を得て、それをＳＣＸクロマトグラフィーで精製し（収量３．１ｇ）、Ｄｏｗｅｘ−Ｃｌ樹脂上にてイオン交換クロマトグラフィーを施した。１ＮのＨＣｌを流すことによって樹脂層を活性化させ、溶出液が中性のｐＨになるまで水で濯いだ後、２−プロパノールおよびジクロロメタンで濯いだ。材料をジクロロメタンに入れ、同じ溶媒で溶離させた。所望のフラクションを濃縮し、トルエンとともに蒸発させ、最小限の量のジクロロメタンに再溶解させ、ヘキサンを添加することによって最終生成物を析出させた。濾別および乾燥された生成物（２．０１８ｇ、７０％）は、元素分析およびカールフィッシャー分析によって測定したところ表題の化合物の二水和物である。
Ｃ５９Ｈ８６ＣｌＮ２Ｏ１３Ｐｘ２Ｈ２Ｏ式のWtの理論値：１１３３．７８−
計算値：Ｃ、６２．５０；Ｈ、８．００；Ｃｌ、３．１３；Ｎ、２．４７．Ｋ．Ｆ．−３．１７％。
実測値：Ｃ、６２．８２；Ｈ、７．４４；Ｃｌ、３．１；Ｎ、２．５０．Ｋ．Ｆ．−３．１〜３．５％。
【０５１４】
（実施例８４：［２−（３−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）−２Ｓ−ヒドロキシエチル］［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０５１５】
【化１９６】
2011522895.tif 000173
［２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシフェニル）−２Ｓ−ヒドロキシエチル］［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９２８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）に、実施例８０に記載の手順と同様の手順を施して、油として表題の化合物を得た（８２８ｍｇ、９０％）。Ｃ３０Ｈ４３ＮＮａＯ６のＥＳ／ＭＳ計算値５３６．３、実測値ｍ／ｚ＝５３６．３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０５１６】
（実施例８５：［２−［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシ）−３−ヒドロキシメチルフェニル］−２Ｓ−ヒドロキシエチル］［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０５１７】
【化１９７】
2011522895.tif 000174
（実施例８４に記載の）［２−（３−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）−２Ｓ−ヒドロキシエチル］［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに、実施例８１に記載の手順と同様の手順を施して、淡黄色油として表題の化合物を得た（９４０ｍｇ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１７−７．４１（ｍ，８Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｂｓ，２Ｈ），３．３９（ｑ，２Ｈ），２．６４（ｔ２Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．１１５−１．４９（ｍ，８Ｈ）．３１ＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：−１３．０６０ｐｐｍ．ＬＣＭＳ：９９％、ＭＮａ＋７３０．０（Ｃ３８Ｈ６２ＮＯ９Ｐの正確な質量計算値７０７．４）。元素分析計算値：Ｃ,６４．４８；Ｈ,８．８３；Ｎ,１．９８。実測値：Ｃ,６４．７０；Ｈ,８．８４；Ｎ,１．９０。
【０５１８】
（実施例８６：メタンスルホン酸５−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ］−１Ｓ−ヒドロキシエチル］−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）ベンジルエステル）
【０５１９】
【化１９９】
2011522895.tif 000175
（実施例８５に記載の）［２−［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシ）−３−ヒドロキシメチルフェニル］−２Ｓ−ヒドロキシエチル］［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに、実施例８２に記載の手順と同様の手順を施して、透明油として表題の化合物を得た（５４６ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ、５２％）。Ｃ３９Ｈ６４ＮＮａＯ１１ＰＳのＥＳ／ＭＳ計算値８０８．４、実測値ｍ／ｚ＝８０８．３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０５２０】
（実施例８７：［５−［１−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジエチル）−［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニルメチル］アンモニウムクロリド）
【０５２１】
【化２００】
2011522895.tif 000176
（実施例８６に記載の）メタンスルホン酸５−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ］−１Ｓ−ヒドロキシエチル］−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）ベンジルエステルに、実施例８３に記載の手順と同様の手順を施して、白色固体として表題の化合物を得た（１８４ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、２３％）。Ｃ５９Ｈ８６Ｎ２Ｏ１３Ｐ＋のＥＳ／ＭＳ計算値：１０６１．６、実測値：１０６１．５（Ｍ＋）。
【０５２２】
（実施例８８：［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジメチル）−［［２−［［１１β，１６α］−［［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］オキシ］プロピル］アンモニウムクロリド）
【０５２３】
【化２０１】
2011522895.tif 000177
実施例２８に記載されているように調製された化合物を出発原料として使用して、実施例４６と同様にして表題の化合物を合成することができる。
【０５２４】
（実施例８９：［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジエチル）−［４−［［１１β，１６α］−［［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］フェニルメチル］アンモニウムクロリド）
【０５２５】
【化２０２】
2011522895.tif 000178
実施例３０に記載されているように調製された化合物を出発原料として使用して、実施例４６と同様にして表題の化合物を合成することができる。
【０５２６】
（実施例９０：［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジメチル）−［１−［［１１β，１６α］−［［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］エチル］アンモニウムクロリド）
【０５２７】
【化２０３】
2011522895.tif 000179
実施例３５に記載されているように調製された化合物を出発原料として使用して、実施例５２方法Ｂと同様にして表題の化合物を合成することができる。
【０５２８】
（実施例９１：［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジメチル）−［２−［［１１β，１６α］−［［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］プロピル］アンモニウムクロリド）
【０５２９】
【化２０４】
2011522895.tif 000180
実施例３６に記載されているように調製された化合物を出発原料として使用して、実施例４６と同様にして表題の化合物を合成することができる。
【０５３０】
（実施例９２：［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジメチル）−［２−［［１１β，１６α］−［［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］−２−シクロプロピルエチル］アンモニウムクロリド）
【０５３１】
【化２０５】
2011522895.tif 000181
実施例３７に記載されているように調製された化合物を出発原料として使用して、実施例４６と同様にして表題の化合物を合成することができる。
【０５３２】
（実施例９３：［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジエチル）−［［２−［［６α，１１β，１６α］−［６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６，１７−（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］オキシ］エチル］アンモニウムクロリド）
【０５３３】
【化２０６】
2011522895.tif 000182
実施例４２に記載されているように調製された化合物を出発原料として使用して、実施例５２、方法Ｂと同様にして表題の化合物を合成することができる。
【０５３４】
（実施例９４：１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−３−［２−［［１１β，１６α］−［［１６，１７−（ブチリデンジオキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］エテン−１−イル］ピリジニウムクロリド）
【０５３５】
【化２０７】
2011522895.tif 000183
実施例４４に記載されているように調製された化合物を出発原料として使用して、実施例４６と同様にして表題の化合物を合成することができる。
【０５３６】
（実施例９５：［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジメチル）−［１−［［１１β，１６α］−［［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］−２−メチルプロピル］アンモニウムクロリド）
【０５３７】
【化２０８】
2011522895.tif 000184
実施例７９に記載されているように調製された化合物を出発原料として使用して、実施例５２、方法Ｂと同様にして表題の化合物を合成することができる。
【０５３８】
（実施例９６：［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジメチル）−［［１１β，１６α］−［［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニルメチル］アンモニウムクロリド）
【０５３９】
【化２０９】
2011522895.tif 000185
実施例７５に記載されているように調製された化合物を出発原料として使用して、実施例４６と同様にして表題の化合物を合成した。Ｃ５７Ｈ８２Ｎ２Ｏ１３Ｐ＋のＥＳ／ＭＳ計算値：１０３３．６、実測値：１０３３．５（Ｍ＋）。
【０５４０】
（実施例９７：ピロリジン−１−酢酸［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］］エステル）
【０５４１】
【化２１０】
2011522895.tif 000186
ジエチルアミンの代わりにピロリジンを使用して、実施例３２に記載されているように表題の化合物を合成した。Ｃ３４Ｈ４７ＮＯ７のＥＳ／ＭＳ計算値５８２．３、実測値ｍ／ｚ＝５８２．２（ＭＨ＋）。
【０５４２】
（実施例９８：１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−１−［［１１β，１６α］−［［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニルメチル］ピロリジニウムクロリド）
【０５４３】
【化２１１】
2011522895.tif 000187
実施例９７に記載されているように調製された化合物を基質として使用して、実施例４６と同様にして表題の化合物を合成した。Ｃ５９Ｈ８４Ｎ２Ｏ１３Ｐ＋のＥＳ／ＭＳ計算値：１０５９．５７、実測値：１０５９．５７（Ｍ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ｄ  ８．７６−８．５４（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，４Ｈ），６．２５−６．１８（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−４．８８（ｍ，２Ｈ），４．７３−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．３０（ｍ，１Ｈ）４．１６−４．０４（ｍ，３Ｈ），３．６９−３．３３（ｍ，８Ｈ），３．０８−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．７９（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ），２．３２−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７０−０．８１（ｍ，４１Ｈ）。
【０５４４】
（実施例９９：２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルアミノ］酢酸［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］］エステル）
【０５４５】
【化２１３】
2011522895.tif 000188
ホスゲン（トルエン中２０％、２．５ｍＬ、４．７３ｍｍｏｌ）の溶液およびＤＩＥＡ（１．６ｍＬ、９．４６ｍｍｏｌ）を室温にてＴＨＦ（１０ｍＬ）中実施例６１に記載されているように調製された化合物（５００ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。２日間にわたって撹拌した後、さらなる２．５ｍＬのホスゲンを添加した。得られた混合物を６時間後に濃縮し、次いでアセトニトリル（１０ｍＬ）に再溶解させた。純粋の１−メチル−ピペラジン（１．１ｍＬ、９．４６ｍｍｏｌ）をその溶液に添加し、該混合物を室温で３日間にわたって撹拌した。得られた懸濁液を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、褐色油として粗製尿素（１．２ｇ）を得た。クロマトグラフィー（９：１、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により、表題の化合物（１４５ｍｇ、２３％、２工程）を得た。Ｃ３６Ｈ５２Ｎ３ＯのＥＳ／ＭＳ計算値６５４．４、実測値ｍ／ｚ＝６５４．７（ＭＨ＋）。
【０５４６】
（実施例１００：４−メチルピペラジン−１−酢酸［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］］エステル）
【０５４７】
【化２１４】
2011522895.tif 000189
ジエチルアミンの代わりに１−メチル−ピペラジンを使用して、実施例３２に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成した。Ｃ３５Ｈ５１Ｎ２Ｏ７のＥＳ／ＭＳ計算値６１１．４、実測値ｍ／ｚ＝６１１．３（ＭＨ＋）。
【０５４８】
（実施例１０１：１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−４−［［［１１β，１６α］−［［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニルメチル］アミノカルボニル］−１−メチルピペラジニウムクロリド）
【０５４９】
【化２１５】
2011522895.tif 000190
実施例９９に記載されているように調製された化合物を基質として使用して、実施例４６に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成することができる。
【０５５０】
（実施例１０２：１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−４−［［１１β，１６α］−［［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニルメチル］−１−メチルピペラジニウムクロリド）
【０５５１】
【化２１６】
2011522895.tif 000191
実施例１００に記載されているように調製された化合物を基質として使用して、実施例４６に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成した。Ｃ６０Ｈ８７Ｎ３Ｏ１３Ｐ＋のＥＳ／ＭＳ計算値１０８８．７実測値ｍ／ｚ＝１０８８．６（Ｍ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ９．１７（ｍ，１Ｈ），８．８２（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４４（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｍ，３Ｈ），２．９３（ｍ，６Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８４−０．６９（ｍ，５３Ｈ）。
【０５５２】
（実施例１０３：１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−４−［［１１β，１６α］−［［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］−１−メチルピペラジニウムクロリド）
【０５５３】
【化２１８】
2011522895.tif 000192
実施例４５に記載されているように調製された化合物を基質として使用して、実施例４６に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成した。Ｃ５６Ｈ８１Ｎ３Ｏ１３Ｐ＋のＥＳ／ＭＳ計算値１０３５．４、実測値ｍ／ｚ＝１０３５．５（Ｍ＋）。
【０５５４】
（実施例１０４：［５−［１−ヒドロキシ−２−（１，１−ジメチルエチルアミノ）エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジエチル）−［［１１β，１６α］−［［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニルメチル］アンモニウムクロリド）
【０５５５】
【化２１９】
2011522895.tif 000193
（実施例３２に記載の）２１−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシル−脱イソブチリル化シクレソニド（２８４ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）およびＰＭＰ（０．２６４ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を室温にてＤＣＭ（５ｍＬ）中（実施例１５に記載の）炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）−３−ヒドロキシメチルフェニル］エチル］エステル（３１０ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を−７８℃まで冷却し、ＤＣＭ（０．７ｍＬ）中Ｔｆ２Ｏ（０．１２２ｍＬ、０．７２９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。その直後に冷却槽を除去し、溶液を４０分間にわたって室温まで昇温させた。得られた懸濁液を濃縮して乾固させ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させた。有機層を１０％（ｗ／ｖ）クエン酸（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、淡黄色の発泡性固体として粗製アンモニウム塩（６８６ｍｇ）を得た。その中間体をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）に溶解させ、その溶液を撹拌されたヘキサン（５０ｍＬ）中に滴下した。上澄みをデカントし、残渣を乾燥させ、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させた。乾燥気体状ＨＣｌを該溶液に約１分間にわたって吹き込み、次いで得られた溶液を室温で６時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、実施例５２に記載されているようにイオン交換クロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として表題の化合物（３０７ｍｇ、２工程後６６％）を得た。Ｃ４７Ｈ７０Ｎ２Ｏ１２Ｐ＋のＥＳ／ＭＳ計算値８８５．５、実測値ｍ／ｚ＝８８５．５（Ｍ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６  ）  ｄ  ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），６．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），５．８６（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），５．００（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ），４．６９（ｍ，３Ｈ，Ｊ＝２０．６Ｈｚ），４．３３（ｍ，４Ｈ，Ｊ＝１６．５，２０．４Ｈｚ），３．４３（ｍ，５Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０９−０．７４（ｍ，４３Ｈ）。
【０５５６】
（実施例１０５：３−メチルチオプロパン酸［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］メチル］エステル）
【０５５７】
【化２２１】
2011522895.tif 000194
１−メチルピペリジン−４−カルボン酸の代わりに３−（メチルチオ）プロパン酸を使用して、実施例２５に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成して、淡黄色固体として粗製エステル（１．４２ｇ）を得た。クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配１：０から１：１）により、白色固体として表題の化合物（０．５２ｇ、収率４４％）を得た。Ｃ３２Ｈ４４Ｏ７ＳのＥＳ／ＭＳ計算値５７２．３、実測値ｍ／ｚ＝５７２．７（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５８】
（実施例１０６：［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（メチル）−［［１１β，１６α］−［［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニルエチル］チオニウムクロリド）
【０５５９】
【化２２２】
2011522895.tif 000195
実施例１０５に記載されているように調製された化合物を基質として使用して、実施例５２、方法Ｂに記載の方法と同様にして表題の化合物を合成することができる。
【０５６０】
（実施例１０７：２−メチルチオ−酢酸［［１１β，１６α］−［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］エステル）
【０５６１】
【化２２３】
2011522895.tif 000196
１−メチルピペリジン−４−カルボン酸の代わりに２−（メチルチオ）酢酸を使用して、実施例２５に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成して、淡黄色固体として粗製エステル（１．５３ｇ）を得た。クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配１：０から１：１）により、白色固体として表題の化合物（０．２８ｇ、収率２４％）を得た。Ｃ３１Ｈ４２Ｏ７ＳのＥＳ／ＭＳ計算値５５８．７、実測値ｍ／ｚ＝５６０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６２】
（実施例１０８：［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（メチル）−［［１１β，１６α］−［［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニルエチル］チオニウムクロリド）
【０５６３】
【化２２４】
2011522895.tif 000197
実施例１０７に記載されているように調製された化合物を基質として使用して、実施例５２、方法Ｂに記載の方法と同様にして表題の化合物を合成することができる。
【０５６４】
（実施例１０９：４−（イミダゾール−１−イル）安息香酸［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］エステル）
【０５６５】
【化２２５】
2011522895.tif 000198
１−メチルピペリジン−４−カルボン酸の代わりに４−（イミダゾール−１−イル）安息香酸を使用して、実施例２５に記載されているように表題の化合物を合成して、淡黄色固体として粗製エステル（０．８８ｇ）を得た。クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配１：１から０：１）により、白色固体として表題の化合物（０．４４ｇ、収率３３％）を得た。Ｃ３８Ｈ４４Ｎ２Ｏ７のＥＳ／ＭＳ計算値６４０．８、実測値ｍ／ｚ＝６４１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６６】
（実施例１１０：［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］［４−［１１β，１６α］−［［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニルフェニル］イミダゾリウムクロリド）
【０５６７】
【化２２６】
2011522895.tif 000199
実施例１０９に記載されているように調製された化合物を基質として使用して、実施例７７に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成して、黄色固体として粗製イミダゾリウム塩（０．１２ｇ）を得た。クロマトグラフィー（ＳＣＸカラム、勾配ＤＣＭからＭｅＯＨ）により、白色固体として表題の化合物（０．０７ｇ、収率５０％）を得た。Ｃ６３Ｈ８１Ｎ３Ｏ１３Ｐ＋のＥＳ／ＭＳ計算値１１１９．３、実測値ｍ／ｚ＝１１１９．３（Ｍ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ８．８８（ｂｒ，１Ｈ），８．６５（ｂｒ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０７−７．９９（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，４Ｈ），６．２３−６．０９（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），５．３０−５．２２（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．００（ｍ，１Ｈ），４．９４−４．８７（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ，１Ｈ），３．１３−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．４２（ｍ，２３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３１−０．９５（ｍ，１４Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０５６８】
（実施例１１１：２−メチル−１−イミダゾールプロピオン酸［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］エステル）
【０５６９】
【化２２８】
2011522895.tif 000200
１−メチルピペリジン−４−カルボン酸の代わりに３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−プロピオン酸を使用して、実施例２５に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成して、淡黄色固体として粗製エステル（１．０２ｇ）を得た。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配１：０：０から０：１：０から０：９：１、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配１：０から９：１）により、白色固体として表題の化合物（０．６０ｇ、収率４８％）を得た。Ｃ３８Ｈ４６Ｎ２Ｏ７のＥＳ／ＭＳ計算値６０６．８、実測値ｍ／ｚ＝６０７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７０】
（実施例１１２：１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−３−［［１１β，１６α］−［［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニルエチル］−２−メチルイミダゾリウムクロリド）
【０５７１】
【化２２９】
2011522895.tif 000201
実施例１１１に記載されているように調製された化合物を基質として使用して、実施例７７に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成して、黄色固体として粗製イミダゾリウム塩（０．４９ｇ）を得た。クロマトグラフィー（ＳＣＸカラム、勾配ＤＣＭからＭｅＯＨ）により、白色固体として表題の化合物（０．２１ｇ、収率４６％）を得た。Ｃ６０Ｈ８３Ｎ３Ｏ１３Ｐ＋のＥＳ／ＭＳ計算値１０８４．６、実測値ｍ／ｚ＝１０８４．６（Ｍ＋）。
【０５７２】
（実施例１１３：１−イミダゾール酢酸［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２０−イル］メチル］エステル）
【０５７３】
【化２３０】
2011522895.tif 000202
１−メチルピペリジン−４−カルボン酸の代わりにイミダゾール−１−イル酢酸を使用して、実施例２５に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成して、淡黄色固体として粗製エステル（１．１８ｇ）を得た。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配１：０：０から０：１：０から０：９：１、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配１：０から９：１）により、白色固体として表題の化合物（０．６９ｇ、収率５８％）を得た。Ｃ３３Ｈ４２Ｎ２Ｏ７のＥＳ／ＭＳ計算値５７８．３、実測値ｍ／ｚ＝５７９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７４】
（実施例１１４：１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−３−［［１１β，１６α］−［［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニルメチル］イミダゾリウムクロリド）
【０５７５】
【化２３１】
2011522895.tif 000203
実施例１１３に記載されているように調製された化合物を基質として使用して、実施例７７に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成して、黄色固体として粗製イミダゾリウム塩（０．１２ｇ）を得た。クロマトグラフィー（ＳＣＸカラム、勾配ＤＣＭからＭｅＯＨ）により、白色固体として表題の化合物（０．０６ｇ、収率３４％）を得た。Ｃ５８Ｈ７９Ｎ３Ｏ１３Ｐ＋のＥＳ／ＭＳ計算値１０５６．５、実測値ｍ／ｚ＝１０５６．５（Ｍ＋）。
【０５７６】
（実施例１１５：２−エチルアミノ酢酸［［１１β，１６α］−［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］エステル）
【０５７７】
【化２３２】
2011522895.tif 000204
Ｂｏｃ−（Ｒ）−バリンの代わりにＢｏｃ−Ｎ−エチルグリシンを使用して、実施例５０に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成した。Ｃ３２Ｈ４６ＮＯ７のＥＳ／ＭＳ計算値５５６．３、実測値ｍ／ｚ＝５５６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５７８】
（実施例１１６：１−［［５−［１−ヒドロキシ−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ］エチル］−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）ベンジル］アミノ］酢酸［［１１β，１６α］−［［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］エステル）
【０５７９】
【化２３３】
2011522895.tif 000205
実施例１１５に記載されているように調製された化合物（０．８３１ｇ、１．５７５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）中（実施例１に記載の）［２−［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）−３−ホルミルフェニル］−２−ヒドロキシエチル］［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２８３ｇ、１．８１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５１２ｇ、２．４１６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を終夜撹拌した。それを、飽和ＮａＨＣＯ３を添加することによってクエンチし、層を分離させた。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中５０％から１００％ＥｔＯＡｃ、ＴＥＡで前処理されたカラム）によって精製して、白色固体として表題の化合物を得た（０．７８３ｇ、４１％）。Ｃ６８Ｈ１０２Ｎ２Ｏ１５ＰのＥＳ／ＭＳ計算値１２１７．７、実測値ｍ／ｚ＝１２１７．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８０】
（実施例１１７：１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ］エチル］−２−（２−ホスホノオキシ）ベンジル］アミノ］酢酸［［１１β，１６α］−［［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］エステルジヒドロクロリド）
【０５８１】
【化２３４】
2011522895.tif 000206
ＤＣＭ（０．２５ｍＬ）中実施例１１６に記載の化合物（０．１４６ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．２５ｍＬ）を、０℃に維持しながら５分間にわたって滴下した。氷浴を除去し、混合物を室温で終夜撹拌した。Ｅｔ２Ｏを添加して、生成物を析出させ、懸濁液を遠心した。上澄みを除去し、固体をＤＣＭに溶解させ、析出および遠心手順を繰り返して、白色固体として表題の化合物を得た（０．１２１ｇ、９４％）。Ｃ５５Ｈ７８Ｎ２Ｏ１３ＰのＥＳ／ＭＳ計算値１００５．５、実測値ｍ／ｚ＝１００５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８２】
（実施例１１８：１−［［５−［１−ヒドロキシ−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ］エチル］−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）ベンジル］（エチル）アミノ］酢酸［［１１β，１６α］−［［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］エステル）
【０５８３】
【化２３５】
2011522895.tif 000207
ＤＭＦ（８．２ｍＬ）中、実施例１１６に記載の化合物（０．２５９ｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＰＭＰ（１．５ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を添加した後、ヨードエタン（０．４３ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ）を添加した。油浴を使用して反応混合物を約５０℃で加熱した。４時間後、水を反応混合物に添加し、次いでそれをＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固体として表題の化合物を得た（０．１９２ｇ、７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ｄ  ７．５７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．１５（ｍ，８Ｈ），６．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ），６．０３−６．０１（ｍ，１Ｈ），４．９０−４．８１（ｍ，３Ｈ），４．７４−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ），３．９２−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．７３（四重線，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．５７−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．９０（ｍ，６Ｈ），１．７５−１．５２（ｍ，２１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｓ，１８Ｈ），１．４６−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．３１（ｍ，６Ｈ），１．２３−１．０８（ｍ，８Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０５８４】
（実施例１１９：１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ］エチル］−２−（２−ホスホノオキシ）ベンジル］（エチル）アミノ］酢酸［［１１β，１６α］−［［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］エステルジヒドロクロリド）
【０５８５】
【化２３７】
2011522895.tif 000208
ＤＣＭ（０．３ｍＬ）中、実施例１１８に記載の化合物（０．１９２ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ジオキサン中ＨＣｌの４Ｎ溶液（０．３ｍＬ）を添加し、０℃で撹拌した。氷浴を除去し、混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。Ｅｔ２Ｏを添加して生成物を沈殿させ、懸濁液を遠心した。上澄みを除去し、残留する固体をＤＣＭに溶解させ、析出／遠心手順を繰り返して、白色固体として表題の化合物を得た（０．１２４ｇ、７３％）。Ｃ５７Ｈ８２Ｎ２Ｏ１３ＰのＥＳ／ＭＳ計算値１０３３．６、実測値ｍ／ｚ＝１０３３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８６】
（実施例１２０：２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−ジメチルアミノヘキサン酸［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］エステル）
【０５８７】
【化２３８】
2011522895.tif 000209
１−メチルピペリジン−４−カルボン酸の代わりにＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｍｅ）２−ＯＨを使用して、実施例２５に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（２−プロパノールの勾配を増大させたＤＣＭ）により、７９％の収率で非晶質の形の生成物を得た。Ｃ４１Ｈ６２Ｎ２Ｏ９のＥＳ／ＭＳ計算値７２６．４、実測値ｍ／ｚ＝７２７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８８】
（実施例１２１：［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジメチル）−［５−アミノ−５−［［１１β，１６α］−［［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］ペンチル］アンモニウムクロリド）
【０５８９】
【化２３９】
2011522895.tif 000210
実施例１２０に記載されているように調製された化合物を基質として使用して、実施例４６に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成した。生成物を１７％の全体収率で、元素分析によって示されるように、塩酸塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ｄ９．９２（ｂ，１Ｈ），９．１５（ｂ，１Ｈ），８．８３（ｂ，１Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．１４（ｍ，８Ｈ），６．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ），５．９３（ｂｓ，１Ｈ），５．１５−４．９１（ｍ，３Ｈ），４．７１−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．４２−４．１６（ｍ，３Ｈ），３．３９−３．３０（ｍ，３Ｈ），３．１０−２．９９（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．７７（ｍ，９Ｈ），１．７３−１．４４（ｍ，３０Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３３−１．２７（ｍ，３Ｈ），１．２４−０．９２（ｍ，１２Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ）．
３１Ｐ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  −６．６５８ｐｐｍ．Ｃ６１Ｈ９１Ｎ３Ｏ１３ＰのＥＳ／ＭＳ計算値１１０４．６、実測値ｍ／ｚ＝１１０５．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９０】
（実施例１２２：Ｎ５−［ビス（メチルアミノ）メチレン］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｌ−オルニチン［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］エステル）
【０５９１】
【化２４１】
2011522895.tif 000211
１−メチルピペリジン−４−カルボン酸の代わりにＮ，Ｎ−ジメチル−Ａｒｇ（Ｂｏｃ）２を使用して、実施例２５に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成することができる。
【０５９２】
（実施例１２３：［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジメチル）−［１−［［１１β，１６α］−［［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］−４−［［アミノ（イミノ）メチル］アミノ］ブチル］アンモニウムクロリド）
【０５９３】
【化２４２】
2011522895.tif 000212
実施例１２２に記載されているように調製された化合物を基質として使用して、実施例４６に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成することができる。
【０５９４】
（実施例１２４：４−メチルチオ安息香酸［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］エステル）
【０５９５】
【化２４３】
2011522895.tif 000213
１−メチルピペリジン−４−カルボン酸の代わりに４−（メチルチオ）安息香酸を使用して、実施例２５に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成することができる。
【０５９６】
（実施例１２５：［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（メチル）−［４−［［１１β，１６α］−［［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］フェニル］チオニウム）
【０５９７】
【化２４４】
2011522895.tif 000214
実施例１２４に記載されているように調製された化合物を出発原料として使用して、実施例５２方法Ｂに記載の方法と同様にして表題の化合物を合成することができる。
【０５９８】
（実施例１２６：３−メチルチオ安息香酸［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］エステル）
【０５９９】
【化２４５】
2011522895.tif 000215
１−メチルピペリジン−４−カルボン酸の代わりに３−（メチルチオ）安息香酸を使用して、実施例２５に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成することができる。
【０６００】
（実施例１２７：［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（メチル）−［３−［［１１β，１６α］−［［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］フェニル］チオニウム）
【０６０１】
【化２４６】
2011522895.tif 000216
実施例１２６に記載されているように調製された化合物を出発原料として使用して、実施例５２方法Ｂに記載の方法と同様にして表題の化合物を合成することができる。
【０６０２】
（実施例１２８：Ｎ−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］プロリン［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］エステル）
【０６０３】
【化２４７】
2011522895.tif 000217
１−メチルピペリジン−４−カルボン酸の代わりにニコチノイル−Ｐｒｏ−ＯＨを使用して、実施例２５に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成することができる。
【０６０４】
（実施例１２９：１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−３−［［２−［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］ピロリジン−１−イル］カルボニル］ピリジニウムクロリド）
【０６０５】
【化２４８】
2011522895.tif 000218
実施例１２８に記載されているように調製された化合物を基質として使用して、実施例４６に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成することができる。
【０６０６】
（実施例１３０：Ｎζ，Ｎζ−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎａ−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］アルギニン［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］エステル）
【０６０７】
【化２４９】
2011522895.tif 000219
１−メチルピペリジン−４−カルボン酸の代わりにニコチノイル−Ａｒｇ（Ｂｏｃ）２−ＯＨを使用して、実施例２５に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成することができる。
【０６０８】
（実施例１３１：１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］［［［１−［［１１β，１６α］−［［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］−４−［［アミノ（イミノ）メチル］アミノ］ブチル］アミノ］カルボニル］ピリジニウムクロリド）
【０６０９】
【化２５０】
2011522895.tif 000220
実施例１３０に記載されているように調製された化合物を基質として使用して、実施例４６に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成することができる。
【０６１０】
（実施例１３２：（ピリジン−４−イル）酢酸［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］］エステル）
【０６１１】
【化２５１】
2011522895.tif 000221
３−ピリジン−３−イル−アクリル酸の代わりに４−ピリジル酢酸塩酸塩を使用して、実施例３３に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ｄ８．５９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ），７．２８−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，１０．１Ｈｚ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｍ，３Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２２−５３０４（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．５７（ｍ，９Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３２−０．８７（ｍ，１２Ｈ）；Ｃ３５Ｈ４４ＮＯ７のＥＳ／ＭＳ計算値５９０．３、実測値ｍ／ｚ＝５９０．３（ＭＨ＋）。
【０６１２】
（実施例１３３：１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−４−［［［１１β，１６α］［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニルメチル］ピリジニウムクロリド）
【０６１３】
【化２５３】
2011522895.tif 000222
実施例１３２に記載されているように調製された化合物および実施例８２に記載されているように調製された化合物を出発原料として使用して、実施例５８に記載の方法と同様にして表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ９．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，１０．２Ｈｚ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），５．０５−４．８３（ｍ，３Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，４Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｍ，４０Ｈ）；３１ＰＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ−５．８５；Ｃ６０Ｈ８０Ｎ２Ｏ１３Ｐ＋のＥＳ／ＭＳ計算値１０６７．５、実測値ｍ／ｚ＝１０６８．５（Ｍ＋）。
【０６１４】
（実施例１３４：［１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］ピリジン−４−イル］酢酸［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］］エステル）
【０６１５】
【化２５５】
2011522895.tif 000223
実施例１３３をＣＨＣｌ３に溶解させることによって表題の化合物を調製した。有機層を１ＮのＮａＯＨで洗浄し、Ｈ２Ｏで洗浄し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗製ジヒドロピリジンを得た。（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏで）再結晶させて、褐色固体として表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．０９（ｍ，９Ｈ），６．１３（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｍ，３Ｈ），４．７５−４．５７（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．２８（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝９．６，１６．２Ｈｚ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．０８−０．７７（ｍ，４５Ｈ）；  ３１Ｐ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  −４．３０；Ｃ６０Ｈ８０Ｎ２Ｏ１３Ｐ＋のＥＳ／ＭＳ計算値１０６７．５、実測値ｍ／ｚ＝１０６７．５（ＭＨ＋）。
【０６１６】
（実施例１３５：ラット肺ホモジネートによるステロイドＣ−２１エステル、カーボネートおよびカルバメートの安定性）
ラット肺ホモジネートの調製
フィッシャー３４４ラットの肺を、ＢｉｏＲｅｃｌａｍａｔｉｏｎ  Ｉｎｃ．（ニューヨーク州Ｈｉｃｋｓｖｉｌｌｅ）から４℃にて夜間の配達により新鮮な状態で入手した。肺を秤量し、氷上ガラスバイアルにて無菌リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、１０ｍＭ、ｐＨ７．４）と１：３ｗ／ｖの比で均質化した。４℃にて３０００ｘｇで１０分間にわたって遠心した後、上澄みを無菌円錐管にデカントし、氷上に配置した。上澄みの全タンパク質含有量を、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を標準として使用してビシンコニン酸（ＢＣＡ）法（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、イリノイ州Ｒｏｃｋｆｏｒｄ）によって測定した。肺ホモジネートを１０ｍＭのＰＢＳにて１ｍＬ当たり全タンパク質１ｍｇの最終濃度で調製した（ｐＨ７．４）。
【０６１７】
ラット肺ホモジネートにおけるステロイド２１−エステル、カーボネート、カルバメートおよび対照のインビトロ代謝
化合物を１０ｍＭのＰＢＳ（ｐＨ７．４）中で活性または熱不活性化ラット肺ホモジネートとともにインキュベートした。熱不活性化を８０℃で３０分間にわたるインキュベーションによって達成した後、ホモジネートを室温まで冷却させ、４℃で終夜貯蔵した。ホモジネートをアッセイおよび標準曲線の作成に使用した。使用前に、各ホモジネートを３７℃の水層にて１５分間にわたって平衡化させた。１ｍＭジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中２１−誘導体化ステロイドシクレソニドおよび脱イソブチリル化シクレソニドのストック液を９００ｎＭの最終濃度になるまで添加することによって代謝反応を開始した。３ｍＬの温度平衡化したホモジネートに添加したＤＭＳＯ（２．７μＬ）は、対照として作用した。ホモジネート＋化合物のアリコット（１００μＬ）を、ゼロ時点に対して、１００％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル＋５００ｎｇ／ｍＬグリブリドからなる４００μＬのクエンチ液に添加した（各時点についてｎ＝３）。グリブリドは、内部ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ標準として作用した。各薬物＋ホモジネート溶液の残りを９６ウェル組織培養プレートに当量分配した。３７℃におけるさらなる３０分間および１２０分間のインキュベーションの後、１００μＬのアリコットを４００μＬのクエンチ液に添加した。クエンチ液における変性タンパク質を、４℃にて３０００ｘｇで２分間にわたって遠心分離し、１６０μＬの上澄みを、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによる分析のために新たな９６ウェルプレートに移した。回収プレートをプラスチックフィルムで被覆し、氷上に維持した。貯蔵のために、被覆されたプレートを、さらに使用するまで−８０℃に維持した。
【０６１８】
液体クロマトグラフィーおよび質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）
各サンプルの５０μＬのアリコットを、４℃にて内部標準を含む５０μＬの水で希釈した。次いで、希釈したサンプルを４℃にて３０００ｒｐｍで２０分間にわたって遠心した。該溶液の２０μＬのアリコットをＴＳＱ超量子ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。ＴｈｅｒｍｏＨｙｐｅｒｓｉｌのＨｙＰｕｒｉｔｙ  Ｃ１８ＨＰＬＣカラム（３０×２．１ｍｍ、５μ）を使用してＨＰＬＣによって化合物を分離した。２つの同一のＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ二元ポンプ（Ｐ／ＮＧ１３１２Ａ）を備えたマルチプレクスＬＸ−２ＨＰＬＣシステム（Ｃｏｈｅｓｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、マサチューセッツ州Ｆｒａｎｋｌｉｎ）を溶出および分離に使用した。ＨＰＬＣ上に注入する前に化合物の潜在的な自然加水分解を低減するために、サンプルをＨＴＳ  Ｐａｌオートサンプラー（ＬＥＡＰ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ノースカロライナ州Ｃａｒｒｂｏｒｏ）内で４℃に維持した。以下の移動相を使用して、検体を溶出させた。移動相Ａは、１％のギ酸を含む１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液中１％のアセトニトリルを含んでいた。移動相Ｂは、１％のギ酸を含む１０ｍＭギ酸アンモニウム中８０％のアセトニトリルを含んでいた。検体を溶出させるために使用されたＨＰＬＣ溶出手順は以下の通りであった。
【０６１９】
【数１】
2011522895.tif 000224
選択的反応監視（ＳＲＭ）走査型を使用するＴＳＱ量子超三重四極質量分光計（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ、カリフォルニア州Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ）を使用して、サンプルを直列型質量分析によってさらに分析した。使用した質量分析パラメーターは以下の通りであった。
【０６２０】
【数２】
2011522895.tif 000225
データ解析
各試験化合物の９点標準曲線を作成し、熱不活性化肺ホモジネートにおいて解析した。濃度は、１ｎＭから１０μＭの範囲であった。ステロイドリンカー、シクレソニド（ＣＩＣ）および脱イソブチリル化シクレソニド（ｄｅｓ−ＣＩＣ）の検量線を直線回帰分析によって評価した。表２に示されるデータは、３７℃で２時間目における両タイプのホモジネートにおける残留化合物の平均（ｎ＝３）百分率を表す。表１は、また、３７℃で２時間目における親化合物およびｄｅｓ−ＣＩＣの残留平均濃度について得られた値を示す。
【０６２１】
結果
エステル、カーボネートおよびカルバメート成分の安定性を、前セクションに記載されているように測定した。表２は、３７℃２時間インキュベートした後の不活性または活性フィッシャー３４４ラット肺ホモジネートにおける親化合物の平均残留百分率、ならびに３７℃で２時間目に残留する親化合物および代謝物質（ｄｅｓ−シクレソニド）の平均濃度（ｎＭ）を示す。
【０６２２】
【表２−１】
2011522895.tif 000226
【０６２３】
【表２−２】
2011522895.tif 000227
（実施例１３６：ラットへのＩＴ投与後の肺、気管支肺胞洗浄液および血漿におけるサルメテロール、脱イソブチリル化シクレソニド（「ｄｅｓ−シクレソニド」）ならびに実施例５２および８３の化合物の薬物レベルの薬物動態学的分析）
投与
実施例５２および８３の化合物を１０％ＥｔＯＨ、９０％無菌水での気管支内（ＩＴ）投与に向けて調製し、雄のスプラーグ・ドーリーラットに３ｍｇ／ｋｇ（実施例５２）および１ｍｇ／ｋｇ（実施例８３）の投与量で投与した。各投与グループは、３匹の雄の未処置の純血スプラーグ・ドーリーラットで構成されていた。投与時に、動物の重量は約０．３０ｋｇであった。動物を投与前に終夜、そして投与の２時間後まで空腹状態にした。ペンセンチュリーマイクロ噴霧器（１Ａ〜１Ｂモデル）を使用して化合物をＩＴ投与した。
【０６２４】
サンプルの回収および分析
Ａ．血漿
血液サンプルを投与後０．５、２および４時間目に回収した。０．５、２および４時間目に、各血液サンプル（サンプル毎に０．５〜０．６ｍＬ）を、（ＢＡＬ処理のための麻酔の後に）眼窩洞を介して、ＥＤＴＡ凝血防止剤を含む管に回収し、ドライアイスで囲まれた容器に入れた（平均、ｎ＝６）。血液サンプルを、分析のために出荷するまで−２０℃±５℃で貯蔵した。
【０６２５】
Ｂ．ＢＡＬＦ
動物に１．１ｍＬ／ｋｇの投与容量でケタミン／キシラジン／アセプロマジン（８０／１０／２ｍｇ／ｋｇ）カクテルの筋肉内（ＩＭ）注射することによって麻酔した。カニューレ（改造型Ｂａｒｄ（登録商標）哺乳管）を気管に挿入した。加温した無菌食塩水を肺に注入した。肺を約４５秒間にわたって胸の触診により軽くマッサージした。液（ＢＡＬＦ）を回収し、氷上に配置した。その手順をさらに２回繰り返し、すべての３つのＢＡＬＦサンプルを貯蔵した。液を冷凍条件下で３５０ｇにて１０分間にわたって遠心した。上澄みおよび細胞粒を回収し、分析のために出荷するまで約−７０℃で貯蔵した。
【０６２６】
Ｃ．肺組織の回収
各ＢＡＬ処理の直後に、各動物から肺を除去し、拭き取り乾燥し、重量測定し、分析のために出荷するまで−７０℃で凍結保存した。
【０６２７】
Ｄ．アッセイ方法
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して、血漿における化合物の濃度を測定した。
【０６２８】
生体分析方法
１．肺ホモジネート
３×ｗ／ｖの１×ＰＢＳ緩衝液（９０：１０−ＰＢＳ：ＡＣＮ）を各肺組織に添加する。サンプルｗ／ポリトロン（ＰＴ１２００）を均質化し、５０μＬの上澄みを採取し、ＬＣ／ＭＳＭＳに注入する。
【０６２９】
２．サンプル処理
各血漿サンプルの５０μＬのアリコットを、内部標準を含む１００μＬのアセトニトリル（ＡＣＮ）で処理した。タンパク質析出後、１００μＬの上澄みのアリコットを清潔な９６ウェルプレートに移し、１００μＬの水と混合した。上記溶液の３０μＬのアリコットをＴＳＱ超量子ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。
【０６３０】
３．ＨＰＬＣ条件
ＴｈｅｒｍｏＨｙｐｅｒｓｉｌ（パート＃：２２１０５−０３２１３０）の高純度Ｃ１８ＨＰＬＣカラム（３０×２．１ｍｍ、５μ）を使用した。移動相Ａは、１％のギ酸を含む１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液中１％のアセトニトリルを含んでいた。移動相Ｂは、１％のギ酸を含む１０ｍＭギ酸アンモニウム中８０％のアセトニトリルを含んでいた。Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ二元ポンプ（Ｐ／Ｎ  Ｇ１３１２Ａ  Ｂｉｎ  Ｐｕｍｐ）を溶出および分離に使用した。ＬＥＡＰ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ノースカロライナ州Ｃａｒｒｂｏｒｏ）のＨＴＳ  Ｐａｌオートサンプラーを使用した。
【０６３１】
【数３】
2011522895.tif 000228
４．質量分析
Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ（カリフォルニア州Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ）のＴＳＱ量子超三重四極質量分析計を選択的反応監視（ＳＲＭ）動作モードで使用した（微調整ファイル：ＥＳＩ＿ｔｕｎｅ１１２８０７＿ＢＬ）。
【０６３２】
【数４】
2011522895.tif 000229
結果
【０６３３】
【数５】
2011522895.tif 000230
結論
それらの結果により、実施例５２および８３の化合物は、ＩＴ投与後に肺においてサルメテロールおよび脱イソブチリル化シクレソニドに代謝されることが証明される。
【０６３４】
（実施例１３７：気液界面で培養された気道上皮細胞を使用する薬物代謝試験）
凍結保存した継代１細胞を、１００ｍｍのＩ型コラーゲン被覆プラスチック皿上にて気管支上皮成長培地（Fulcher, M.L.ら、Well−differentiated human airway epithelial cellcultures. Methods Mol Med、２００５年、１０７巻：１８３〜２０６頁）で培養した。７０％のコンフルエンスにおいて、継代２細胞を、気液界面（ＡＬＩ）での成長を支持する培地におけるＩＶ型コラーゲン被覆ミリセルメンブレン（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、マサチューセッツ州Ｂｅｄｆｏｒｄ）に移した（Fulcherら、２００５年）。細胞をＡＬＩに維持し、約２８日間にわたって十分に分裂させた。実験の開始の約２４時間前に、細胞の頂端面を無菌リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、１０ｍＭ、ｐＨ７．４）で洗浄し、側底培地を新鮮なＡＬＩ培地に取り換えた。実験の開始の約１時間前に、細胞の頂端面をＰＢＳで再び洗浄し、側底培地を新鮮なＡＬＩ培地に取り換えた。時間＝０において、被験物質をＤＭＳＯ中１０ｍＭストック液からＡＬＩ培地／ＰＢＳ／１０％ＥｔＯＨ／水（ｖ／ｖ）中４０μＭ溶液に希釈した。得られた４０μＭ溶液の５０μｌを細胞の頂端面に直接添加した。２００μｌの投与液を、また、８００μｌの１００％ＡＣＮに添加し、ドライアイスで直に凍結させた。残りの投与液を細胞とともにインキュベーターに入れた。投与液および細胞を１０、１２０および２４０分間にわたってインキュベートし、その時点において、４ミリセル細胞培養インサート（ｎ＝４）からの細胞の頂端面を１ミリセル当たり３×１００μｌのＰＢＳまたは１０％ＥｔＯＨ／水（ｖ／ｖ）で洗浄した。各ミリセル細胞培養インサートからの３つの洗浄液を貯蔵した。各ミリセル細胞培養インサートから得られた気道上皮細胞と同様に各ミリセル細胞培養インサートからの側底培地全体も回収し、３００μｌの９０％ＡＣＮ／０．１％ギ酸／９．９％水に添加し、ドライアイスで直に凍結させた。細胞を解凍し、３０Ａｍｐに設定されたソニケーター（Ｍｉｓｏｎｉｘ、ニューヨーク州Ｆａｒｍｉｎｇｄａｌｅ）で２分間にわたって溶解させた。次いで、細胞懸濁液を２分間にわたって１８０００ｇで遠心し、５０μｌの上澄みを、１００ｎｇｍｌ−１のグリブリドを含む２００μｌのアセトニトリルに添加した。５０μｌの貯蔵した頂端洗浄液および側底培地も、１００ｎｇｍｌ−１のグリブリドを含む２００μｌのＡＣＮに添加した。次いで、これらのサンプルをドライアイスで凍結させ、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによる分析のために−８０℃に維持した。同じ１０、１２０および２４０分の時点において、２００μｌの投与液を８００μｌのＡＣＮに添加し、ドライアイスで直に凍結させた。これらの投与液サンプルもＬＣ／ＭＳ／ＭＳによる分析のために−８０℃に維持した。５０μｌの被験物質ビヒクルとともに頂端面に投与された未処理の対照細胞（ＡＬＩ培地／ＰＢＳ／１０％ＥｔＯＨ／水（ｖ／ｖ））も含めて、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析標準のための頂端、側底および細胞マトリックスを得た。上記サンプルを解凍してから、４℃にて３０００ｒｐｍで１０分間にわたって遠心した。上記溶液の１５０μＬのアリコットと１５０μＬの水とを混合した。１０μＬのアセトニトリル／水混合物をアプライドバイオシステム／Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ５０００ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに注入��た。それらの化合物を、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのゾルバクスエクステンドＣ１８ＨＰＬＣカラム（５０×２．１ｍｍ、３．５μ）を使用して、ＨＰＬＣによって分離した。２つの同一のＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ二元ポンプ（Ｐ／Ｎ  Ｇ１３１２Ｂ）を備えたアリアトランセンド二重ＨＰＬＣシステム（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ、マサチューセッツ州Ｆｒａｎｋｌｉｎ）を溶出および分離に使用した。ＨＰＬＣ上に注入する前に化合物の潜在的な自然加水分解を低減するために、サンプルをＨＴＳ  Ｐａｌオートサンプラー（ＬＥＡＰ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ノースカロライナ州Ｃａｒｒｂｏｒｏ）にて４℃に維持した。以下の移動相を使用して検体を溶出させた。移動相Ａは、１％のギ酸を含む１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液中１％のアセトニトリルを含んでいた。移動相Ｂは、１％のギ酸を含む１０ｍＭギ酸アンモニウム中８０％のアセトニトリルを含んでいた。検体を溶出させるために使用したＨＰＬＣ溶出手順は以下の通りであった。
【０６３５】
【数６】
2011522895.tif 000231
選択的反応監視（ＳＲＭ）走査型を使用するＡＢＩ／Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ５０００三重四極質量分析計（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、カリフォルニア州Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ）を使用して、サンプルを直列型質量分析によってさらに分析した。使用した質量分析パラメーターは以下の通りであった。
【０６３６】
【数７】
2011522895.tif 000232
各試験化合物の１１点標準曲線を作成し、熱不活性化肺ホモジネートにおいて分析した。濃度は１ｎＭから１０μＭの範囲であった。ステロイドリンカー、シクレソニド（ＣＩＣ）および脱イソブチリル化シクレソニド（ｄｅｓ−ＣＩＣ）の検量線を二次回帰分析によって作成した。
【０６３７】
それらの結果を以下の表３に報告する。
【０６３８】
【表３】
2011522895.tif 000233
したがって、例えば、実施例５２の親化合物の量は、頂端および細胞区画の両方において経時的に減少し、サルメテロールおよびｄｅｓシクレソニドの量は、細胞区画において増加した。
【０６３９】
（実施例１３８：肺炎症のマウスオバルブミンにおける実施例５２からの化合物のインビボ効率）
０および７日目に、マウス（バルブ／ｃ）をオバルブミン（２ｍｇの水酸化アルミニウムに懸濁させた１０μｇのＯＶＡ）の腹腔内注射によって免疫化した。１つのグループを感作し、ビヒクル（ＮＳＶ）で処理した。１つのグループを無菌水のみで免疫化し、ビヒクルで処理して、例えば感作されていない（負の）対照（ビヒクル）として作用させた。シクレソニド（正の対照処理；１日当たり１回（１４日および１５日目；３ｍｇ／ｋｇ）、１、３および６ｍｇ／ｋｇの実施例５２の化合物）またはビヒクルを、ＯＶＡ吸入チャレンジの１時間前に気管支内（ＩＴ）点滴によって１回／日（１４および１５日目）に送達した。１４および１５日目に、動物を吸入（３時間；５ｍｇ／ｍ３）によってＯＶＡに曝露した。最後のＯＶＡチャレンジから４８時間後（１７日目）にマウスをと殺した。気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）を各動物から採取して細胞および体液を回収した。細胞数および差をＢＡＬから計算した。
【０６４０】
（実施例１３９：実施例５２の０．６、１および３ｍｐｋの化合物のＩＴ投与後のマウス肺ＢＡＬにおける好酸球および好中球数）
【０６４１】
【数８】
2011522895.tif 000234
（実施例１４０：ラットにおけるＬＰＳ誘発気道炎症）
実施例５２をラットにおけるＬＰＳ誘発気道炎症モデルで評価した。雄のフィッシャー３４４ラット（ｎ＝８／グループ）を、ＬＰＳチャレンジの１時間前に４００μｌの容量で気管支内点滴によってビヒクルまたは被験物質で処理した。次いで、動物を５ｍｇ／ｍ３の濃度で１０分間にわたって鼻限定吸入曝露によってＬＰＳに曝露して、５μｇの推定量を肺に堆積させた。ＬＰＳ曝露の４時間後に動物をと殺した。ルミネクス多重免疫アッセイによる気管支肺胞洗浄液細胞分化およびサイトカイン分析に向けて肺を洗浄した。実施例５２およびシクレソニドは、試験投与量における好中球流入およびＴＮＦα生成として測定したＬＰＳ誘発気道炎症を有意に抑制することが示された（ビヒクル対照に対してｐ＜−０．０５）。
【０６４２】
【数９】
2011522895.tif 000235
（実施例１４１：マウスにおける気道炎症のタバコ煙モデル）
実施例５２を雌Ｃ３Ｈマウスにおけるタバコ煙誘発気道炎症モデルで評価した。３〜５％イソフルランで麻酔した動物（被験物質グループ毎にｎ＝８匹）に対して、ビヒクルおよび被験物質を１０％エタノール：水で気管支内点滴により送達する。すべての化合物を、煙曝露の間に、３週間にわたって毎日（毎週５日）のスケジュールで送達する。マウスをＨ１０００またはＨ２０００チャンバにおいて３週間にわたって毎週５日間、毎日６時間にわたってタバコの煙に曝露した。２Ｒ４Ｆ研究用タバコ（ケンタッキータバコ研究・開発センター）を試験に使用した。全微粒子物質（ＴＰＭ）曝露量を最初の週にわたって１００ＴＰＭ／ｍ３に維持して、動物が煙曝露に順応している間に悪影響を軽減することを可能にした。試験の残りの期間を通じて、ＴＰＭ曝露量を１００から２５０ｍｇＴＰＭ／ｍ３に維持した。３週間後、動物を安楽死させ、ルミネクス多重免疫アッセイによる細胞分化およびサイトカイン分析に向けて気管支肺胞洗浄液を得た。
【０６４３】
マウス気道へのタバコ煙誘発好中球流入の抑制は、実施例５２の化合物の１．０および０．６ｍｇ／ｋｇの投与量でビヒクル対照に対してｐ＜０．０５であることが確認された。好中球流入の抑制は、シクレソニド、キシナホ酸サルメテロールおよびシクレソニド＋キシナホ酸サルメテロールの組合せを含む他の処理グループでは確認されなかった。サイトカインおよび成長因子に対する２０プレクスルミネクスアッセイにおいて、実施例５２は、タバコ煙誘発ＩＬ−１αおよびＭＩＰ−１α生成の抑制を示した（１．０および０．６ｍｇ／ｋｇの投与量においてビヒクル対照に対してｐ＜０．０５）。
【０６４４】
【数１０】
2011522895.tif 000236
（実施例１４２：イヌにおけるブタクサ誘発気管支収縮）
実施例５２の化合物をビーグル犬におけるブタクサ誘発気管支収縮モデルで気管支拡張活性について評価した。各実験の間にイヌを機械的に換気した。気管支内管の前に配置された差圧変換器を使用して、空気流量および一回呼吸量を測定した。食道に配置された食道バルーンカテーテルを使用して経肺圧を測定した。経肺圧および呼吸流量の同時測定から肺抵抗および動的肺コンプライアンスを計算した。挿管を介して麻酔動物を曝露するようにイヌ曝露システムを設計した。ブタクサ抗原曝露の３０分前にイヌに吸入によってビヒクルまたは被験物質を投与した（ｎ＝４）。イヌを吸入（呼吸５回）によってブタクサ抗原（ブタクサ、Ａｍｂｒｏｓｉａ  ａｒｔｅｍｉｓｉｆｏｌｉａ、Ｇｒｅｅｒ、ノースカロライナ州Ｌｅｎｏｉｒ）でチャレンジした。ブタクサチャレンジの直後に、肺抵抗およびコンプライアンスの変化を３０分間までの時間にわたって測定した。
【０６４５】
実施例５２の化合物の投与量が２０μｇ／ｋｇであるときに、ブタクサに誘発された肺抵抗の増大の抑制（ビヒクル対照に対してｐ＝０．０００８）が確認された。対照的に、キシナホ酸サルメテロール（１０μｇ／ｋｇ）が１０ｍｇ／ｋｇのときに抗原チャレンジの後の肺抵抗変化の増大の抑制（ビヒクル対照に対してｐ＝０．０００８）も確認された。６μｇ／ｋｇの実施例５２の化合物、３μｇ／ｋｇのキシナホ酸サルメテロールまたは１０μｇ／ｋｇのシクレソニドでは、ブタクサ応答の有意な抑制が確認されなかった。
【０６４６】
【数１１】
2011522895.tif 000237
（実施例１４３：ヒツジにおけるブタ回虫誘発肺応答）
実施例５２の化合物を、既に記載されているように、ブタ回虫抗原に対して感作されたヒツジにおける初期および後期段階気管支収縮および気道過敏症の発生の抑制について評価した（Abraham, W.M.、A. Ahmed、I Serebrlakov、I.T. Lauredo、J. Bassuk、J.A.AdamsおよびM.A. Sackner.  Am. J. Respir. Crit. Care. Med. ２００６年、１７４巻：７４３〜７５２頁）。初期および後期段階応答を、抗原後８時間にわたる肺抵抗の増加の関数として測定した。気道過敏症を抗原チャレンジの２４時間後に測定した気管支収縮の４倍の増加を誘発するのに必要なカルバコール呼吸単位の数であるＰＣ４００の関数として評価した。１呼吸単位は、１％ｗ／ｖカルバコール溶液の１回の呼吸として定義される。被験物質を投与前または作用プロトコルの継続によって投与した。投与前レジメンでは、動物に４日間にわたって１日１回投与し、最後の投与物を抗原の１時間前に投与した。作用レジメンの継続では、動物に４日間にわたって１日１回投与し、最後の投与物を抗原の２４時間前に投与した。被験物質、ブタ回虫抗原およびカルバコールを、挿管されたヒツジへのエアゾール噴霧によって投与した。
【０６４７】
投与前レジメンを使用すると、実施例５２の化合物およびシクレソニドの両方について、後期段階気管支収縮および気道過敏症の発生の抑制が確認された。それらの結果は、実施例５２の化合物がブタ回虫応答のステロイド依存抑制をもたらし得ることを証明している。
【０６４８】
作用レジメンの継続では、実施例５２の化合物について、初期段階気管支収縮の軽減ならびに後期段階気管支収縮および気道過敏症の発生の完全な抑制が確認された。シクレソニド＋サルメテロールの組合せについては、後期段階気管支収縮および気道過敏症の発生の抑制が確認された。対照的に、シクレソニドおよびサルメテロール単独では、効果の低下が認められた。これらの結果は、実施例５２の化合物が、シクレソニドとサルメテロールの組合せと比較して、有利な抗炎症特性を有し得ることを示唆している。
【０６４９】
Ascaris suumチャレンジ
投与前レジメン
【０６５０】
【数１２】
2011522895.tif 000238
【０６５１】
【数１３】
2011522895.tif 000239
Ascaris suumチャレンジ
作用レジメンの継続時間
【０６５２】
【数１４】
2011522895.tif 000240
【０６５３】
【数１５】
2011522895.tif 000241
【０６５４】
【数１６】
2011522895.tif 000242
（実施例１４４：ヒツジにおけるカルバコール誘発気管支収縮）
実施例５２の化合物を、既に記載されているようにカルバコール誘発気管支収縮の抑制について評価した（Ａｂｒａｈａｍ，  Ｗ．Ｍ．、Ａ．  Ａｈｍｅｄ、Ｉ  Ｓｅｒｅｂｒｌａｋｏｖ、Ａ．Ｎ．  Ｃａｒｍｉｌｌｏ、Ｊ．  Ｆｅｒｒａｎｔ，  Ａ．Ｒ．  ｄｅ  Ｆｏｕｇｅｒｏｌｌｅｓ、Ｅ．Ａ．  Ｇａｒｂｅｒ、Ｐ．  Ｊ．  Ｇｏｗａｌｓ、Ｖ．Ｅ．  Ｋｏｔｅｌｌａｎｓｋｙ、Ｆ．  Ｔａｙｌｏｒ、Ｒ．  Ｒ．  Ｌｏｂｂ．    Ａｍ．  Ｊ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｃｒｉｔ．  Ｃａｒｅ．  Ｍｅｄ．  ２００４年、１６９巻：９７〜１０４頁）。気管支収縮を、カルバコールチャレンジの後の肺抵抗の増加の関数として評価した。ＲＬの測定を、緩衝液の吸入の直後、およびカルバコール溶液の濃度を増加させながら（０．２５％、０．５％、１．０％および２．０％ｗ／ｖ）の１０回呼吸分の各投与後に繰り返す。被験物質を、投与前または作用プロトコルの継続によって投与した。投与前レジメンでは、動物に４日間にわたって１日１回投与し、最後の投与物をカルバコールチャレンジの１時間前に投与した。作用レジメンの継続では、動物に４日間にわたって１日１回投与し、最後の投与物をカルバコールチャレンジの２４時間前に投与した。被験物質およびカルバコールを、挿管されたヒツジへのエアゾール噴霧によって投与した。
【０６５５】
投与前レジメンでは、実施例５２の化合物およびキシナホ酸サルメテロールの両方について、カルバコール誘発気管支収縮の抑制が確認された。それらの結果は、応答のベータ−２アドレナリン作動性受容体アゴニスト感受性を証明している。作用レジメンの継続においても、実施例５２の化合物では、カルバコール誘発気管支収縮の抑制（ｐ＜０．０１）が確認された。回虫応答と対照的に、シクレソニド＋サルメテロールの組合せについてはカルバコール誘発気管支収縮の抑制が認められなかった。これらの結果は、実施例５２の化合物が、シクレソニド＋サルメテロールの組合せと比較して有利な気管支拡張特性を有し得ることを示唆している。
カルバコールチャレンジ
投与前レジメン
【０６５６】
【数１７】
2011522895.tif 000243
作用レジメンの継続時間
【０６５７】
【数１８】
2011522895.tif 000244
（実施例１４５：医薬製剤）
多投与ブリスターストリップまたはカプセル系吸入器のためのＤＰＩ製剤
目標単位投与量：
式Ｉの５００ｍｃｇ微粉化化合物（「ＡＰＩ」）
吸入用１５ｍｇラクトース一水和物
ミル（例えばジェットミル）を使用して、ＡＰＩを約１から約１０μｍの質量中央空力経（ＭＭＡＤ）、好ましくは約１から約５μｍのＭＭＡＤに微粉化する。
【０６５８】
ラクトースを粉砕または篩分する。ラクトースの好適な商業源としては、ＤＭＶ−Ｆｏｎｔｅｒｒａ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ｌａｃｔｏｈａｌｅ（登録商標））およびＦｒｉｅｓｌａｎｄｆｏｏｄｓ  Ｄｏｍｏ（Ｒｅｓｐｏｔｉｓｅ（登録商標））が挙げられる。
【０６５９】
適切なミキサー（例えば、Ｔｕｒｂｕｌａ（登録商標）Ｐｏｗｄｅｒ  Ｂｌｅｎｄｅｒ）を使用して、５００ｍｇのＡＰＩと１５ｇのラクトースとをブレンドする。１０μｍ未満のさらなるラクトース微粒子を添加することができる。ブレンド物をカプセルまたはブリスターストリップに充填する。
【０６６０】
ｐＭＤＩ懸濁液または溶液製剤
目標単位投与量：
２５０ｍｃｇの微粉化ＡＰＩ
１５０μＬの噴射剤（例えば、ＨＦＡ  １３４ａまたは２２７）
各キャニスターは、ＡＰＩおよび噴射剤＋１０％超過量の１２０個の投与同等物を含むことになる。各キャニスターに３３ｍｇのＡＰＩを充填し、計量弁で密閉する。次いで、キャニスターを１９．８ｍＬの噴射剤で加圧する。
【手続補正書】
【提出日】平成23年2月9日(2011.2.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化２５７】
2011522895.tif 000273
［式中、
Ｒ１５は、β−アゴニストの側鎖ラジカルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、メチルまたはエチルであり；
Ｒ１９は、Ｈ、Ｆ、ＯＨまたはメチルであり；
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＨまたはＯＨであり；あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合した炭素と一緒になって＞Ｃ＝Ｏ基を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ（ＣＯ）Ｒ９またはＯ（ＣＯ）ＯＲ９であり；
各Ｒ９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；あるいは
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合した炭素と一緒になって＞＝ＣＨ２基を形成し；あるいは
Ｒ１２およびＲ８は、それらが結合した炭素と一緒になって、式Ｂ：
【化２５８】
2011522895.tif 000274
によって表される１，３−ジオキソラン環を形成し；
Ｒ１３およびＲ１４の一方は、Ｈ、メチルまたはエチルであり、他方は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、場合により置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、または場合により置換された５〜６環原子複素環であり；１個または２個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、前記カルボシクリルおよび前記ヘテロシクリルは、それぞれ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される置換基で１、２または３回場合により置換されており；
Ｚは、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（＋）（ＮＲ１７Ｒ１８）Ａ（−）、Ｎ（Ｏ）Ｒ１７（Ｎ−オキシド）、Ｓ（Ｏ）（スルホキシド）、Ｓ（＝Ｏ）２、（＋）（ＳＲ１７）Ａ（−）または４〜９環原子ヘテロシクレンであり、１個の環原子は、Ｎ、（＋）（Ｎ）Ａ（-）、（＋）（Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル））Ａ（−）または（＋）ＳＡ（−）であり、
前記β−アゴニスト部分
【化２５９】
2011522895.tif 000275
は、前記ヘテロシクレンの前記Ｎ、（＋）Ｎ、（＋）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または（＋）Ｓに結合しており；
Ｘ１は、結合、
Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニレン、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン、Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニレン、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｓ−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン、Ｓ−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニレン、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｎ（Ｈ）−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン、Ｎ（Ｈ）−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニレン、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニレン、
Ｃ３〜Ｃ７カルボシクレン、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクレン−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロシクレン、ヘテロシクレン−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロシクレン−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（前記ヘテロシクレンは、３〜９環原子ヘテロシクレンであり、１または２個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択される）、
Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、
Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７カルボシクレン−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ヘテロシクレン−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン（前記ヘテロシクレンは、３〜９環原子ヘテロシクレンであり、１または２個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択される）、
Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｏ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｓ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｎ（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
ＣＨ−ＡＡおよびＣ（Ｈ）（ＡＡ）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＡＡはタンパク新生アミノ酸側鎖である）から選択され；
各アルキル、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）２から独立して選択される置換基で１または２回場合により置換されており、各カルボシクレンおよびヘテロシクレンは、ハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される置換基で１、２または３回場合により置換されており；
ＺがＮ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（＋）（ＮＲ１７Ｒ１８）Ａ（−）、Ｎ（Ｏ）Ｒ１７（Ｎ−オキシド）、Ｓ（Ｏ）（スルホキシド）、Ｓ（＝Ｏ）２または（＋）（ＳＲ１７）Ａ（−）であるときは、Ｘ１は、結合でもなく、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）を介してＺに結合されてもおらず；
各Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ７炭素環であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニルは、ハロ、ＯＨおよび＝Ｏから独立して選択される置換基で１、２または３回場合により置換されており、前記炭素環は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨおよび＝Ｏから独立して選択される置換基で１、２または３回場合により置換されており；
Ｌは、結合または−（ＣＨ２Ｏ）−であり；
Ａ（−）は、薬学的に許容される負の対イオンである。］。
【請求項２】
・１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−３−［２−［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］エテン−１−イル］ピリジニウムクロリド
【化２６８】
2011522895.tif 000276
・［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジエチル）−［［１１β，１６α］−［［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］カルボニルメチル］アンモニウムクロリド
【化２６９】
2011522895.tif 000277
・１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−３−［［［［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］メチル］アミノカルボニル］ピリジニウムクロリド
【化２７０】
2011522895.tif 000278
・１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−１−メチル−４−［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］ピペリジニウムアセテート
【化２７１】
2011522895.tif 000279
・［５−［１−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジエチル）−［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニルメチル］アンモニウムクロリド
【化２７２】
2011522895.tif 000280
・［５−［１−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジエチル）−［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニルメチル］アンモニウムクロリド
【化２７３】
2011522895.tif 000281
・１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−１−［［１１β，１６α］−［［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニルメチル］ピロリジニウムクロリド
【化２７４】
2011522895.tif 000282
・１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−４−［［１１β，１６α］−［［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニルメチル］−１−メチルピペラジニウムクロリド
【化２７５】
2011522895.tif 000283
・［５−［１−ヒドロキシ−２−（１，１−ジメチルエチルアミノ）エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジエチル）−［［１１β，１６α］−［［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニルメチル］アンモニウムクロリド
【化２７６】
2011522895.tif 000284
・［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］［４−［１１β，１６α］−［［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニルフェニル］イミダゾリウムクロリド；および
【化２７７】
2011522895.tif 000285
・［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジメチル）−［５−アミノ−５−［［１１β，１６α］−［［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］ペンチル］アンモニウムクロリド
【化２７８】
2011522895.tif 000286
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
請求項１または２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤、希釈剤もしくは担体を含む組成物。
【請求項４】
ヒトにおける肺炎症または気管支収縮の治療のための医薬品の調製に使用するための請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
一態様において、本発明は、治療薬として有用な新規の化合物を含む。該化合物は、一般には、コルチコステロイド部分およびリン酸化β−アゴニスト部分を含む。本発明の化合物は、コルチコステロイドおよびβ−アゴニスト、特にβ２−アゴニストが使用される状態および疾患を治療するのに有用であると考えられる。当該状態の具体的な例としては、喘息、気管支炎（慢性気管支炎または気管支拡張症を含む）およびＣＯＰＤなどの疾患における肺炎症および気管支収縮が挙げられる。また、本発明は以下を提供する：
（項目１）
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩
【化２５７】
2011522895.tif 000287
［式中、
Ｒ１５は、β−アゴニストの側鎖ラジカルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、メチルまたはエチルであり；
Ｒ１９は、Ｈ、Ｆ、ＯＨまたはメチルであり；
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＨまたはＯＨであり；あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合した炭素と一緒になって＞Ｃ＝Ｏ基を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ（ＣＯ）Ｒ９またはＯ（ＣＯ）ＯＲ９であり；
各Ｒ９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；あるいは
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合した炭素と一緒になって＞＝ＣＨ２基を形成し；あるいは
Ｒ１２およびＲ８は、それらが結合した炭素と一緒になって、式Ｂ：
【化２５８】
2011522895.tif 000288
によって表される１，３−ジオキソラン環を形成し；
Ｒ１３およびＲ１４の一方は、Ｈ、メチルまたはエチルであり、他方は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、場合により置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、または場合により置換された５〜６環原子複素環であり；１個または２個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、前記カルボシクリルおよび前記ヘテロシクリルは、それぞれ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される置換基で１、２または３回場合により置換されており；
Ｚは、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（＋）（ＮＲ１７Ｒ１８）Ａ（−）、Ｎ（Ｏ）Ｒ１７（Ｎ−オキシド）、Ｓ（Ｏ）（スルホキシド）、Ｓ（＝Ｏ）２、（＋）（ＳＲ１７）Ａ（−）または４〜９環原子ヘテロシクレンであり、１個の環原子は、Ｎ、（＋）（Ｎ）Ａ（-）、（＋）（Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル））Ａ（−）または（＋）ＳＡ（−）であり、
前記β−アゴニスト部分
【化２５９】
2011522895.tif 000289
は、前記ヘテロシクレンの前記Ｎ、（＋）Ｎ、（＋）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または（＋）Ｓに結合しており；
Ｘ１は、結合、
Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニレン、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン、Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニレン、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｓ−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン、Ｓ−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニレン、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｎ（Ｈ）−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン、Ｎ（Ｈ）−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニレン、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニレン、
Ｃ３〜Ｃ７カルボシクレン、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクレン−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロシクレン、ヘテロシクレン−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロシクレン−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（前記ヘテロシクレンは、３〜９環原子ヘテロシクレンであり、１または２個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択される）、
Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、
Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ３〜Ｃ７カルボシクレン−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ヘテロシクレン−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン（前記ヘテロシクレンは、３〜９環原子ヘテロシクレンであり、１または２個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択される）、
Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｏ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｓ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｎ（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
ＣＨ−ＡＡおよびＣ（Ｈ）（ＡＡ）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＡＡはタンパク新生アミノ酸側鎖である）から選択され；
各アルキル、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）２から独立して選択される置換基で１または２回場合により置換されており、各カルボシクレンおよびヘテロシクレンは、ハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される置換基で１、２または３回場合により置換されており；
ＺがＮ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（＋）（ＮＲ１７Ｒ１８）Ａ（−）、Ｎ（Ｏ）Ｒ１７（Ｎ−オキシド）、Ｓ（Ｏ）（スルホキシド）、Ｓ（＝Ｏ）２または（＋）（ＳＲ１７）Ａ（−）であるときは、Ｘ１は、結合でもなく、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）を介してＺに結合されてもおらず；
各Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ７炭素環であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニルは、ハロ、ＯＨおよび＝Ｏから独立して選択される置換基で１、２または３回場合により置換されており、前記炭素環は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨおよび＝Ｏから独立して選択される置換基で１、２または３回場合により置換されており；
Ｌは、結合または−（ＣＨ２Ｏ）−であり；
Ａ（−）は、薬学的に許容される負の対イオンである。］。
（項目２）
Ｒ１５は、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル；
ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、Ｏ−（ＣＨ２）４−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）４−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２で１または２回場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０炭素環、あるいは
式ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖ、ｖ、ｖｉ、ｖｉｉ、ｖｉｉｉまたはｉｘによって表される基であり：
ｉ：Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｒ２１−Ｐｈ４；
ｉｉ：Ｃ２〜Ｃ３アルキレン−Ｐｈ１−Ｏ−Ｒ２１−Ｐｈ４；
ｉｉｉ：Ｃ２〜Ｃ３アルキレン−Ｐｈ１−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２−Ｐｈ２；
ｉｖ：Ｃ２〜Ｃ３アルキレン−Ｈｅｔ−（Ｒ２３）−Ｐｈ３；
ｖ：Ｃ２〜Ｃ３アルキレン−Ｐｈ１−Ｃ０〜Ｃ２アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｐｈ３；
ｖｉ：Ｃ２〜Ｃ３アルキレン−Ｐｈ３；
ｖｉｉ：Ｃ２〜Ｃ３アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ２〜Ｃ４アルキレン−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキレン−Ｐｈ３；
ｖｉｉｉ：Ｃ３〜Ｃ６アルキレン−Ｐｈ１−Ｃ０〜Ｃ２アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１０〜Ｃ１２二環式炭素環；
ｉｘ：Ｃ３〜Ｃ６アルキレン−Ｈｅｔ−Ｐｈ４であり；
Ｒ２１は、Ｃ２〜Ｃ６アルキレンであり、前記アルキレンの１個の炭素が、Ｏによって場合により置き換えられており；
Ｐｈ４は、ハロ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＳ−シクロペンチルによって１または２回場合によって置換されたフェニルであり；
Ｐｈ１は、フェニレンであり；
Ｒ２２は、結合、またはＯＨもしくはＮＨ２によって１回場合によって置換されたＣ１〜Ｃ２アルキレンであり；
Ｐｈ２は、Ｏ−メチル、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ６Ｈ３）（ＣＨ３）（Ｃ７Ｈ１５）、または
【化２６０】
2011522895.tif 000290
によって１または２回場合により置換されたフェニルであり；
Ｈｅｔは、１、２または３個の環原子がＮ、ＯまたはＳである、メチルで１回場合により置換された４〜１０環原子ヘテロシクレンであり；
Ｒ２３は、前記アルキレンの１個の炭素がＯによって場合により置き換えられたＣ２〜Ｃ４アルキレン、または−Ｃ０〜Ｃ２アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ２〜Ｃ４アルキレンであり；
Ｐｈ３は、ハロまたはＯ−メチルによって１または２回場合により置換されたフェニルである、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目３）
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、項目１または２に記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩。
（項目４）
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２で１または２回場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０炭素環である、項目１または２に記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩。
（項目５）
Ｒ１５は、式ｉ：Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｒ２１−Ｐｈ４によって表される基であり、Ｒ２１はＣ４アルキレンであり、Ｐｈ４は非置換フェニルである、項目１または２に記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩。
（項目６）
Ｒ１５は、式ｉｉ：Ｃ２〜Ｃ３アルキレン−Ｐｈ１−Ｏ−Ｒ２１−Ｐｈ４によって表される基であり、Ｒ２１はＣ４アルキレンであり、１個のＣは、Ｏによって場合により置き換えられたており、Ｐｈ４は非置換フェニルである、項目１または２に記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩。
（項目７）
Ｒ１５は、式ｉｉｉ：Ｃ２〜Ｃ３アルキレン−Ｐｈ１−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２−Ｐｈ２によって表される基であり、Ｒ２２は、結合またはＯＨもしくはＮＨ２によって１回置換されたＣ２アルキレンであり、Ｐｈ２は、Ｏ−メチルもしくは−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＮＨ２によって１回場合により置換されたフェニルである、項目１または２に記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩。
（項目８）
Ｒ１５は、式ｉｖ：Ｃ２〜Ｃ３アルキレン−Ｈｅｔ−（Ｒ２３）−Ｐｈ３によって表される基であり、Ｈｅｔは９または１０環原子ヘテロシクレンであり、１または２個の環原子は、Ｎ、ＯもしくはＳであり、Ｒ２３は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２−であり、Ｐｈ３は、非置換フェニル、またはハロもしくはＯ−メチルによって２回置換されたフェニルである、項目１または２に記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩。
（項目９）
Ｒ１５は、式ｖ：Ｃ２〜Ｃ３アルキレン−Ｐｈ１−Ｃ０〜Ｃ２アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｐｈ３によって表される基であり、Ｐｈ３は、ハロまたはＯ−メチルによって２回置換されたフェニルである、項目１または２に記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩。
（項目１０）
Ｒ１５は、式ｖｉ：Ｃ２〜Ｃ３アルキレン−Ｐｈ３によって表される基であり、Ｐｈ３は、Ｏ−メチルによって１回置換されたフェニルである、項目１または２に記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩。
（項目１１）
Ｒ１５は、
【化２６１】
2011522895.tif 000291
【化２６２】
2011522895.tif 000292
［式中、波状結合は、結合の点を示す］から選択される基である、項目１または２に記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩。
（項目１２）
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、メチル、ＦもしくはＣｌである、項目１から１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目１３）
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はＨである、項目１から１２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目１４）
Ｒ６はＨであり、Ｒ７はＯＨである、項目１から１３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目１５）
Ｒ１０およびＲ１１はＨである、項目１から１４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目１６）
Ｒ１２およびＲ８は、それらが結合した炭素と一緒になって、式Ｂ：
【化２６３】
2011522895.tif 000293
によって表される１，３−ジオキソラン環を形成する、項目１から１５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目１７）
Ｒ１２およびＲ８は、それらが結合した炭素と一緒になって、式Ｂによって表される１，３−ジオキソラン環を形成し、Ｒ１３およびＲ１４の一方は、Ｈ、メチルまたはエチルであり、他方は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ３〜Ｃ１０カルボシクリルである、項目１から１６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目１８）
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ８、Ｒ１３およびＲ１４は、
【化２６４】
2011522895.tif 000294
で定義される、項目１から１７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目１９）
Ｚは、（＋）（ＮＲ１７Ｒ１８）Ａ（−）、（＋）（ＳＲ１７）Ａ（−）、または１つの環原子が、（＋）（Ｎ）Ａ（−）、（＋）（Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル））Ａ（−）もしくは（＋）ＳＡ（−）である４〜９環原子ヘテロシクレンであり、
前記β−アゴニスト部分：
【化２６５】
2011522895.tif 000295
が、前記ヘテロシクレンの前記（＋）Ｎ、（＋）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）もしくは（＋）Ｓに結合している、項目１から１８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２０）
Ｚは、（＋）（ＮＲ１７Ｒ１８）Ａ（−）であり、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニルもしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７炭素環である、項目１から１９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２１）
Ｚは、１つの環原子が（＋）（Ｎ）Ａ（−）もしくは（＋）（Ｎ（Ｃ１−Ｃ２アルキル））Ａ（−）である５〜６環原子ヘテロシクレンであり、
前記β−アゴニスト部分が前記（＋）Ｎもしくは（＋）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）に結合している、項目１から１９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２２）
Ｘ１は結合である、項目１から２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２３）
Ｘ１は、
Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、
Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｎ（Ｈ）−Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、
Ｃ３〜Ｃ６カルボシクレン、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクレン−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、および
Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−から選択され；
各アルキル、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）２から独立して選択される置換基で１または２回場合により置換されており、各カルボシクレンおよびヘテロシクレンは、ハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される置換基で１、２または３回場合により置換されている、項目１から２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２４）
Ｚは、（＋）（ＮＲ１７Ｒ１８）Ａ（−）であり、Ｘ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、フェニレンおよびＣ３〜Ｃ６カルボシクレン−Ｃ１〜Ｃ４アルキレンから選択され、Ｘ１の各アルキル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクレンおよびフェニレンは非置換である、項目１から２３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２５）
Ｚは、１つの環原子が（＋）（Ｎ）Ａ（−）もしくは（＋）（Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル））Ａ（−）である５〜６環原子ヘテロシクレンであり、前記β−アゴニスト部分が、（＋）Ｎもしくは（＋）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）に結合しており、Ｘ１は、結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクレン、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクレン−Ｃ１〜Ｃ４アルキレンおよびＣ１〜Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）から選択され、Ｘ１の各アルキル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクレンおよびフェニレンは非置換である、項目１から２３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２６）
Ａ（−）は、塩化物、臭化物、硫酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩およびキシナホ酸塩から選択される、項目１から２５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２７）
Ｌは結合である、項目１から２６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２８）
式ＩＩ：
【化２６６】
2011522895.tif 000296
［式中、すべての可変部分は、項目１から２７のいずれかに定義されている通りである］の化合物である、項目１から２７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２９）
式ＩＩＩ：
【化２６７】
2011522895.tif 000297
［式中、すべての可変部分は、項目１から２７のいずれかに定義されている通りである］の化合物である、項目１から２８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目３０）
・１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−３−［２−［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］エテン−１−イル］ピリジニウムクロリド
【化２６８】
2011522895.tif 000298
・［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジエチル）−［［１１β，１６α］−［［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−イル］カルボニルメチル］アンモニウムクロリド
【化２６９】
2011522895.tif 000299
・１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−３−［［［［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］メチル］アミノカルボニル］ピリジニウムクロリド
【化２７０】
2011522895.tif 000300
・１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−１−メチル−４−［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］ピペリジニウムアセテート
【化２７１】
2011522895.tif 000301
・［５−［１−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジエチル）−［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニルメチル］アンモニウムクロリド
【化２７２】
2011522895.tif 000302
・［５−［１−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジエチル）−［［１１β，１６α］−［１６，１７−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニルメチル］アンモニウムクロリド
【化２７３】
2011522895.tif 000303
・１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−１−［［１１β，１６α］−［［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニルメチル］ピロリジニウムクロリド
【化２７４】
2011522895.tif 000304
・１−［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−４−［［１１β，１６α］−［［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニルメチル］−１−メチルピペラジニウムクロリド
【化２７５】
2011522895.tif 000305
・［５−［１−ヒドロキシ−２−（１，１−ジメチルエチルアミノ）エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジエチル）−［［１１β，１６α］−［［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニルメチル］アンモニウムクロリド
【化２７６】
2011522895.tif 000306
・［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］［４−［１１β，１６α］−［［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニルフェニル］イミダゾリウムクロリド；および
【化２７７】
2011522895.tif 000307
・［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジメチル）−［５−アミノ−５−［［１１β，１６α］−［［１５，１６−（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−オキシ］カルボニル］ペンチル］アンモニウムクロリド
【化２７８】
2011522895.tif 000308
から選択される、項目１から２７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目３１）
［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジエチル）−［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２０−イル］メトキシカルボニルメチル］アンモニウムクロリド
【化２７９】
2011522895.tif 000309
またはその薬学的に許容される塩。
（項目３２）
［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジエチル）−［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２０−イル］メトキシカルボニルメチル］アンモニウムクロリド
【化２８０】
2011522895.tif 000310
（項目３３）
［５−［１−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジエチル）−［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２０−イル］メトキシカルボニルメチル］アンモニウムクロリド
【化２８１】
2011522895.tif 000311
またはその薬学的に許容される塩。
（項目３４）
［５−［１−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジエチル）−［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２０−イル］メトキシカルボニルメチル］アンモニウムクロリド
【化２８２】
2011522895.tif 000312
（項目３５）
項目１から３４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤、希釈剤もしくは担体を含む組成物。
（項目３６）
前記化合物は、［５−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジエチル）−［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２０−イル］メトキシカルボニルメチル］アンモニウムクロリド
【化２８３】
2011522895.tif 000313
またはその薬学的に許容される塩である、項目３５に記載の組成物。
（項目３７）
前記化合物は、［５−［１−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−２−ホスホノオキシベンジル］−（ジエチル）−［［１１β，１６α］−［［（（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２０−イル］メトキシカルボニルメチル］アンモニウムクロリド
【化２８４】
2011522895.tif 000314
またはその薬学的に許容される塩である、項目３５に記載の組成物。
（項目３８）
吸入に好適である、項目３５から３７のいずれかに記載の組成物。
（項目３９）
エアゾール化および噴霧器による投与に好適である、項目３５から３８のいずれかに記載の組成物。
（項目４０）
計量投与吸入器による投与に好適である、項目３５から３８のいずれかに記載の組成物。
（項目４１）
乾燥粉末である、項目３５から３８のいずれかに記載の組成物。
（項目４２）
抗炎症薬、抗コリン作動薬、β−アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト、上皮ナトリウムチャネル遮断薬、キナーゼ阻害薬、抗感染薬および抗ヒスタミン薬から選択される治療活性剤をさらに含む、項目３５から４１のいずれかに記載の組成物。
（項目４３）
前記治療活性剤はコルチコステロイドである、項目４２に記載の組成物。
（項目４４）
前記コルチコステロイドは、シクレソニド、脱イソブチリル化シクレソニド、ブデソニドモメタゾン、プロピオン酸フルチカゾンまたはフロ酸フルチカゾンである、項目４３に記載の組成物。
（項目４５）
前記治療活性薬はＰＤＥ４阻害薬である、項目４２に記載の組成物。
（項目４６）
前記治療活性薬はチオトロピウムである、項目４２に記載の組成物。
（項目４７）
前記治療活性薬はサルメテロールまたはＲ−サルメテロールである、項目４２に記載の組成物。
（項目４８）
前記治療活性薬はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマアゴニストである、項目４２に記載の組成物。
（項目４９）
項目１から３４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量をヒトに投与することを含む方法。
（項目５０）
肺炎症または気管支収縮の治療を必要とするヒトの肺炎症または気管支収縮を治療するための方法であって、項目１から３４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を前記ヒトに投与することを含む方法。
（項目５１）
可逆的気道閉塞に伴う疾患の治療を必要とするヒトの可逆的気道閉塞に伴う疾患を治療するための方法であって、項目１から３４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を前記ヒトに投与することを含む方法。
（項目５２）
喘息の治療を必要とするヒトの喘息を治療するための方法であって、項目１から３４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を前記ヒトに投与することを含む方法。
（項目５３）
ＣＯＰＤの治療を必要とするヒトのＣＯＰＤを治療するための方法であって、項目１から３４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を前記ヒトに投与することを含む方法。
（項目５４）
気管支拡張症の治療を必要とするヒトの気管支拡張症を治療するための方法であって、項目１から３４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を前記ヒトに投与することを含む方法。
（項目５５）
気腫の治療を必要とするヒトの気腫を治療するための方法であって、項目１から３４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を前記ヒトに投与することを含む方法。
（項目５６）
喘息またはＣＯＰＤの治療を必要とするヒトの喘息またはＣＯＰＤを治療するための方法であって、項目３１から３４のいずれかに記載の化合物の有効量を前記ヒトに投与することを含む方法。
（項目５７）
有効量のステロイドおよびβ−アゴニストをヒトの肺に送達するための方法であって、項目１から３４のいずれか一項に記載の化合物の有効量を前記ヒトの肺に送達することを含み、前記化合物のリン酸塩基が内生酵素によって開裂され、前記化合物のエステル基が内生エステラーゼによって開裂されて前記ステロイドおよび前記β−アゴニストを送達する方法。
（項目５８）
医薬品としての使用のための、項目１から３４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目５９）
ヒトにおける肺炎症または気管支収縮の治療に使用するための、項目１から３４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目６０）
ヒトにおける可逆的気道閉塞に伴う疾患、喘息、ＣＯＰＤ、気管支拡張症または気腫の治療に使用するための、項目１から３４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目６１）
ヒトにおける喘息またはＣＯＰＤの治療に使用するための項目１から３４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目６２）
ヒトにおける肺炎症または気管支収縮の治療のための医薬品の製造のための項目１から３４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
（項目６３）
ヒトにおける可逆的気道閉塞に伴う疾患、喘息、ＣＯＰＤ、気管支拡張症または気腫の治療のための医薬品の製造のための項目１から３４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
（項目６４）
ヒトにおける喘息またはＣＯＰＤの治療のための医薬品の製造のための項目１から３４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
（項目６５）
ヒトにおける肺炎症または気管支収縮の治療のための医薬品の調製に使用するための項目１から３４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
（項目６６）
ヒトにおける可逆的気道閉塞、喘息、ＣＯＰＤ、気管支拡張症または気腫の治療のための医薬品の調製に使用するための項目１から３４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
【国際調査報告】
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2011522895.tif 000316
2011522895.tif 000317