(57)【要約】  本発明は、γセクレターゼモジュレーターであり、したがってアルツハイマー病など、γセクレターゼの調節により治療可能な疾患の治療に有用である、式（Ｉ）の化合物を提供する。同じく提供されるのは、このような化合物を含有する医薬組成物およびこのような化合物を調製するための方法である。2011520809.tif 000111
2011520809.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2011520809.tif 000106
［式中、
Ｘは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
ｎは、０または１であり、
ａｌｋは、１から６個の炭素原子の直鎖または分枝のアルキルであり、該アルキル鎖の１、２または３個の水素原子は、アルコキシ、ヒドロキシルまたはハロで置き換えられており、
Ｒは、アルキルであり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシまたはハロであり、
Ａｒは、
（ｉ）アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、上述の各環は、Ｒａ、ＲｂまたはＲｃで任意に置換されており、Ｒａは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換のアミノ、二置換のアミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ならびにＲｂおよびＲｃは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換のアミノ、二置換のアミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたはシクロアルコキシから選択され、またはＲｂおよびＲｃが隣接する原子上にある場合、これらは結合してメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシを形成することができ；Ｒａ、ＲｂおよびＲｃの中の芳香族環または脂環式環は、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆで任意に置換されており、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換のアミノ、二置換のアミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノから選択され、または、
（ｉｉ）式（ａ）の基であり、
【化２】
2011520809.tif 000107
環Ａは、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくはハロアルキルで任意に置換されているシクロアルキル；または単環式のヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリル環が窒素環原子を含有する場合、前記窒素原子は、アルキル、またはアシル、アシルオキシカルボニルで任意に置換されており、
Ａｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、上述の各環は、Ｒａ、ＲｂまたはＲｃで任意に置換されており、Ｒａは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換のアミノ、二置換のアミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ならびにＲｂおよびＲｃは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換のアミノ、二置換のアミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたはシクロアルコキシから選択され、またはＲｂおよびＲｃが隣接する原子上にある場合、これらは結合してメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシを形成することができ；Ｒａ、ＲｂおよびＲｃの中の芳香族環または脂環式環は、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆで任意に置換されており、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換のアミノ、二置換のアミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノから選択される。］、または
薬学的に許容されるその塩（ただし、式（Ｉ）の化合物は、
【化３】
2011520809.tif 000108
でないものとする）。
【請求項２】
Ａｒが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、縮合したシクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、上述の各環が、Ｒａ、ＲｂまたはＲｃで任意に置換されており、Ｒａが、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換のアミノ、二置換のアミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ならびにＲｂおよびＲｃが、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換のアミノ、二置換のアミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたはシクロアルコキシから選択され、またはＲｂおよびＲｃが隣接する原子上にある場合、これらが結合して、メチレンジオキシもしくはエチレンジオキシを形成することができ；Ｒａ、ＲｂおよびＲｃの中の芳香族環または脂環式環が、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆで任意に置換されており、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆが、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換のアミノ、二置換のアミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノから選択される、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ａｒが、式（ａ）の基であり、
【化４】
2011520809.tif 000109
環Ａは、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくはハロアルキルで任意に置換されているシクロアルキル；または単環式ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリル環が窒素環原子を含有する場合、前記窒素原子は、アルキル、またはアシル、アシルオキシカルボニルで任意に置換されており、
Ａｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、上述の各環は、Ｒａ、ＲｂまたはＲｃで任意に置換されており、Ｒａは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換のアミノ、二置換のアミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ならびにＲｂおよびＲｃは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換のアミノ、二置換のアミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたはシクロアルコキシから選択され、またはＲｂおよびＲｃが隣接する原子上にある場合、これらは結合してメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシを形成することができ；Ｒａ、ＲｂおよびＲｃの中の芳香族環または脂環式環は、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆで任意に置換されており、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換のアミノ、二置換のアミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノから選択される、請求項１の化合物。
【請求項４】
ｎが０である、請求項１、２または３の化合物。
【請求項５】
ｎが１である、請求項１、２または３の化合物。
【請求項６】
ａｌｋが、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨＣＨ３）−または−Ｃ（ＣＨ３）２−である、請求項１、２または３の化合物。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物が、構造：
【化５】
2011520809.tif 000110
（Ｒ’は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたはイソブチルである。）
を有する、請求項２の化合物。
【請求項８】
Ｘが、−Ｎ−である、請求項１から７のいずれかの化合物。
【請求項９】
Ｘが、−ＣＨ−である、請求項１から７のいずれかの化合物。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２が水素である、請求項１から７のいずれかの化合物。
【請求項１１】
Ｒがメチルである、請求項１から１０のいずれかの化合物。
【請求項１２】
Ａｒが、Ｒａ、ＲｂまたはＲｃで任意に置換されているアリールである、請求項１、２および４から１１のいずれかの化合物。
【請求項１３】
Ａｒが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、上述の各環が、Ｒａ、ＲｂまたはＲｃで任意に置換されており、Ｒａが、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシまたはアシルであり、ならびにＲｂおよびＲｃが、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアリールオキシから選択され；Ｒａ、ＲｂおよびＲｃの中の芳香族環または脂環式環が、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆで任意に置換されており、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆが、独立して、アルキル、ハロ、シアノまたはアルコキシから選択される、請求項１、２および４から１１のいずれかの化合物。
【請求項１４】
Ａｒが、３−モルホリン−４−イルフェニル；４−メチルフェニル；４−クロロフェニル；２−クロロフェニル；３−クロロフェニル；３−ブロモフェニル；２−ブロモフェニル；２−フルオロフェニル；３−フルオロフェニル；２，４−ジクロロフェニル；４−メトキシフェニル；３−ジフルオロメトキシフェニル；５−ブロモ−２−フルオロフェニル；フェニル；２−メチルフェニル；３−ｎ−ブトキシフェニル；２−フルオロ−５−シアノフェニル；５−シアノ−２−メチルフェニル；５−クロロ−２−フルオロフェニル；３−エトキシフェニル；２−メチル−５−トリフルオロメチルフェニル；３−ｎ−プロポキシフェニル；２−ｎ−プロポキシフェニル；３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル；２−ピリジン−３−イルフェニル；５−ブロモ−２−メチルフェニル；２−ｎ−プロピルフェニル；５−クロロ−２−メチルフェニル；３−エトキシフェニル；２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル；２−エチルフェニル；３−メチルチオフェニル；２，５−ジフルオロフェニル；５−フルオロ−２−メトキシフェニル；２−シアノフェニル；２−ベンゾイルフェニル；２−トリフルオロメチルフェニル；５−フルオロ−２−メチルフェニル；２−クロロ−５−メトキシフェニル；２−クロロ−５−メチルフェニル；２−フェノキシフェニル；３−シアノフェニル；２−アセチルフェニル；２−シアノ−５−メチルフェニル；３−イソプロポキシフェニル；３−ベンゾイルフェニル；２−クロロ−５−シアノフェニル；３−フェノキシフェニル；２−メトキシ−５−メチルフェニル；２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル；２，５−ジクロロフェニル；３−メトキシフェニル；３−エチルフェニル；２−メチルフェニル；２−メチルチオフェニル；２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル；５−クロロ−２−シアノフェニル；２−エトキシフェニル；２−イソプロピルフェニル；２−イソブチルフェニル；２−メトキシフェニル；２−トリフルオロメチルフェニル；３−メチルフェニル；５−イソプロピル−２−メチルフェニル；２，６−ジクロロフェニル；３−クロロ−４−メトキシフェニル；５−クロロ−２−メトキシフェニル；５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；４−ピリジン−３−イルフェニル；４−シアノフェニル；キノリン−５−イル；キノリン−４−イル；キノリン−２−イル；フラン−２−イル；ベンゾフラン−２−イル；１−ジフルオロメチルベンゾイミダゾール−２−イル；３，５−ジメチルピラゾール−４−イル；テトラヒドロピラン−３−イル；３−メチルイソオキサゾール−５−イル；テトラヒドロフラン−３−イル；５−フルオロピリジン−２−イル；５−クロロピリジン−２−イル；６−メトキシピリジン−３−イル；イソキノリン−３−イル；キノリン−７−イル；３’−フルオロビフェニ−３−イル；４’−メトキシビフェン−２−イル；３−フラン−２−イルフェニル；３’−メトキシビフェン−３−イル；２−プロピルチオフェニル；３−チオフェン−３−イルフェニル；３−ピリジン−４−イルフェニル；２−チオフェン−２−イルフェニル；３−ピリジン−３−イルフェニル；３−チオフェン−２−イルフェニル；４’−フルオロビフェン−３−イル；３−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル；ビフェン−２−イル；２−メトキシビフェン−５−イル；４’−シアノビフェン−３−イル；Ｒ−３，３−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル；シクロヘキシル；シクロペンチル；フェニル；フラン−２−イル；２−メチル−５−トリフルオロメチルフラン−４−イル；５−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル；５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル；３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル；２，５−ジメチル−１−フェニルピラゾール−４−イル；キノリン−６−イル；３−メトキシキノリン−６−イル；イソキノリン−６−イル；３，５−ジトリフルオロメチルフェニル；４−エトキシ−５−イソプロピル−２−メチルフェニル；４−フェニルチアゾール−２−イル；１−メチルシクロヘキシル；チオフェン−３−イル；ベンゾフラン−５−イル；チオフェン−５−イル；５−ブロモチオフェン−２−イル；または４−ブロモチオフェン−２−イルである、請求項１、２および４から１１のいずれかの化合物。
【請求項１５】
Ａｒが、式（ａ）の基（式中、Ａは、定義されたように任意に置換されているシクロアルキルである。）である、請求項１、３、４、５、６および８から１１のいずれかの化合物。
【請求項１６】
Ａｒが、式（ａ）の基（式中、Ａは、定義されたように任意に置換されている単環式ヘテロシクリルである。）である、請求項１、３、４、５、６および８から１１のいずれかの化合物。
【請求項１７】
Ａｒ１が、フェニルまたはヘテロアリールであり、各環が、ハロ、シアノまたはアルコキシであるＲａで、任意に置換されている、請求項１５または１６の化合物。
【請求項１８】
（Ｒ）−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（１−（ナフタレン−２−イル）エチル）尿素；
１−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）−３−（（１Ｓ）−１−（２−ナフタレニル）エチル）尿素；
１−（（１Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（（１Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）−３−（２−ナフタレニルメチル）尿素；
１−（（４Ｒ／Ｓ）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（２−（４−ブロモフェニル）エチル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（（１Ｒ）−１−（２−メトキシフェニル）エチル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）−３−（（１Ｒ）−１−フェニルブチル）尿素；
１−（（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−シクロペンチル−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（３−モルホリノフェニル）尿素；
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（１−ｐ−トリルエチル）尿素；
１−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（キノリン−６−イル）尿素；
１−（１−（３−クロロフェニル）エチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（１−（３−ブロモフェニル）エチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（１−（２−ブロモフェニル）エチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（キノリン−４−イルメチル）尿素；
（Ｒ）−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（１−（キノリン−２−イル）エチル）尿素；
（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（１−（キノリン−２−イル）エチル）尿素；
（Ｒ）−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（１−（キノリン−３−イル）エチル）尿素；
（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（１−（キノリン−３−イル）エチル）尿素；
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（キノリン−２−イルメチル）尿素；
（Ｒ）−１−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
（Ｓ）−１−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（１−（フラン−２−イル）エチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（１−（ベンゾフラン−２−イル）エチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（１−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（１−（１−エチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）尿素；
１−（（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−シクロヘキシル−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
（Ｒ）−１−（３，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（（１−（２−メトキシフェニル）シクロブチル）メチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）尿素；
１−（２−メチル−５−（１−メチルエチル）フェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）尿素；
１−（１−（２−クロロフェニル）エチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（１−ｏ−トリルエチル）尿素；
１−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）エチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（３−フルオロフェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（１−（イソキノリン−３−イル）エチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（１−（キノリン−７−イル）エチル）尿素；
１−（２−フルオロ−１−フェニルエチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（２−フルオロ−２−メチル−１−フェニルプロピル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（１−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
（Ｓ）−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（２−ブロモフェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（３’−フルオロ−３−ビフェニルイル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（４’−メトキシ−２−ビフェニルイル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（３−（２−フラニル）フェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（３−ブトキシフェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（３−メチルフェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（３’−メトキシ−３−ビフェニルイル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）−３−（２−（プロピルスルファニル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）−３−（３−（３−チオフェニル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）−３−（３−（４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（５−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）−３−（２−（２−チオフェニル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）−３−（３−（３−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（２−（１−メチルプロピル）フェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（２−メトキシフェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（３−（メトキシメチル）フェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）−３−（３−（２−チオフェニル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）−３−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）−３−（３−プロポキシフェニル）尿素；
１−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）−３−（２−プロポキシフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）−３−（２−（３−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（２−（１−メチルエチル）フェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）−３−（２−プロピルフェニル）尿素；
１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（３−エトキシフェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（２−エチルフェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）−３−（３−（メチルスルファニル）フェニル）尿素；
１−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（２−エトキシフェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（４’−フルオロ−３−ビフェニルイル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）−３−（３−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）尿素；
１−（２−ビフェニルイル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（２−シアノフェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）−３−（２−（フェニルカルボニル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（２−クロロ−５−メチルフェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）−３−（２−フェノキシフェニル）尿素；
１−（３−シアノフェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（３−アセチルフェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−１−（４−メトキシビフェニル−３−イル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（２−シアノ−５−メチルフェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（３−（１−メチルエトキシ）フェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）−３−（２−（メチルスルファニル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）−３−（３−（フェニルカルボニル）フェニル）尿素；
１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（４’−シアノ−３−ビフェニルイル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）−３−（３−フェノキシフェニル）尿素；
１−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（２，５−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（２−フルオロフェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（３−メトキシフェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）尿素；
１−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）−３−（（１Ｒ）−１−フェニルプロピル）尿素；
１−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）−３−（（１Ｓ）−１−フェニルプロピル）尿素；
１−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−フェニル尿素；
１−（フラン−２−イルメチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル）尿素；
１−（４−シアノフェネチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（１−（２−ブロモフェニル）−３−メチルブチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）尿素；
１−（１−（３−シアノフェニル）エチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（１−（４−シアノフェニル）エチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（１−ｍ−トリルエチル）尿素；
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）尿素；
１−（１−（３−メトキシキノリン−６−イル）エチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（３−メチル−１−フェニルブチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（２，２−ジフルオロ−１−フェニルエチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（１−（イソキノリン−６−イル）エチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（４−エトキシ−５−イソプロピル−２−メチルフェニル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）尿素；
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（１−フェニルシクロプロピル）尿素；
１−（４−（２−セチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（１−フェニルシクロブチル）尿素；
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（（１−フェニルシクロペンチル）メチル）尿素；
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（（１−フェニルシクロブチル）メチル）尿素；
１−（２−メチル−２−フェニルプロピル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（（４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）尿素；
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（（１−フェニルシクロプロピル）メチル）尿素；
１−（３−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−３−（３−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（１−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（（１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロペンチル）メチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（（１−（ピリジン−２−イル）シクロペンチル）メチル）尿素；
１−（１−（３−ブロモフェニル）シクロブチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（（１−（２−クロロピリジン−４−イル）シクロペンチル）メチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（（１−（ピリジン−４−イル）シクロペンチル）メチル）尿素；
１−（（１−（２−シアノピリジン−４−イル）シクロペンチル）メチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（１−（４−シアノフェニル）シクロブチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロペンチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素  １−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（１−（ピリジン−２−イル）シクロペンチル）尿素；
１−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（１−（ピリジン−４−イル）シクロペンチル）尿素；
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（１−（ピリジン−４−イル）シクロペンチル）尿素；
１−（１−（６−フルオロピリジン−２−イル）シクロペンチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロブチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（１−（ピリジン−３−イル）シクロペンチル）尿素；
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（２−フェニルブタン−２−イル）尿素；
１−（１−（６−メトキシピリジン−２−イル）シクロペンチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（４−ヒドロキシ−１−フェニルシクロヘキシル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（４，４−ジフルオロ−１−フェニルシクロヘキシル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（２−（３−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（２−（チオフェン−３−イル）プロパン−２−イル）尿素；
１−（２−（ベンゾフラン−５−イル）プロパン−２−イル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）プロパン−２−イル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（２−（４−ブロモチオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；または
１−（（１−（２−メトキシフェニル）シクロブチル）メチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
請求項１から１８のいずれかの化合物および薬学的に許容される賦形剤、または請求項１から１８のいずれかの化合物および薬学的に許容されるその塩の混合物ならびに薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２０】
患者においてγ−セクレターゼの調節によりアルツハイマー病を治療する方法であって、請求項１から１８のいずれかの化合物および薬学的に許容される賦形剤、または請求項１から１８のいずれかの化合物および薬学的に許容されるその塩の混合物ならびに薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を患者に投与するステップを含む方法。
【請求項２１】
アルツハイマー病の治療において使用するための薬物の調製における、式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、参照によりこれら全体の開示が本明細書に組み込まれている、２００８年５月５日に出願した米国仮出願第６１／１２６，４８０号および、２００８年５月１３日に出願した米国仮出願第６１／１２７，４３４号の優先権を主張するものである。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、γセクレターゼモジュレーターであり、したがってアルツハイマー病など、γセクレターゼの調節により治療可能な疾患の治療に有用である化合物を提供する。同じく提供されるのは、このような化合物を含有する医薬組成物およびこのような化合物を調製するための方法である。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
アルツハイマー病（ＡＤ）は、最も一般的な認知症の原因であり、これにより、記憶、認知、論理的思考、判断および見当識が損失する結果となる。ＡＤは、脳内のシナプスおよびニューロンの損失に加えて、細胞外アミロイド斑、細胞内の神経原線維変化の存在を特徴とする。アミロイド斑の主な成分は、β−アミロイド（Ａβ）、４ｋＤａペプチドである。
【０００４】
Ａβの蓄積は、アルツハイマー病（ＡＤ）の病気の発生における初期の、重大なステップであると考えられる。Ａβは、有毒な、炎症性の事象のカスケードを誘発し、ニューロン死および認知障害を最終的にもたらす。Ａβペプチドは、アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解から生じる。ＡＰＰタンパク質は、大きな細胞外ドメインと短い細胞質側末端とからなる膜貫通型タンパク質である。Ａβ配列は、ＡＰＰの細胞外および膜貫通ドメインの一部を包含する。
【０００５】
ＡＰＰは、非アミロイド形成的経路とアミロイド形成的経路の２つ経路のいずれかを介してプロセシングされ得る。ＡＰＰの大部分は、非アミロイド形成的経路を介してプロセシングされ、これにより、タンパク質分解酵素α−セクレターゼが、Ａβドメイン内のＡＰＰを切断することによって、大きな可溶性Ｎ末端断片（ｓＡＰＰａ）および非アミロイド形成的Ｃ末端断片（Ｃ８３）を放出する。この断片は、γ−セクレターゼによりさらにプロセシングされ、２２−２４残基のペプチドを生成する（ｐ３）。
【０００６】
アミロイド形成経路において、ＡＰＰは、β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１）により切断され、より短いアミノ末端ドメイン（ｓＡＰＰβ）およびアミロイド形成的Ｃ末端ドメイン（Ｃ９９）を生成する。続いてこのＣ９９断片は、γ−セクレターゼにより切断される。γ−セクレターゼは、タンパク質の複合体：プレセニリン−１（ＰＳ−１）、Ｎｉｃａｓｔｒｉｎ、ＰＥＮ−２およびＡＰＨ−１により形成されるタンパク質分解酵素である。γ−セクレターゼによるＡＰＰ中間体のタンパク質分解は、異なる長さのＡβペプチドを産生する（Ａβ３７、Ａβ３８、Ａβ３９、Ａβ４０、Ａβ４２）。これらペプチドの中で、Ａβ４２は、最も可溶性が低く、最も凝集性のある種であり、ＡＤ脳における有毒オリゴマーおよびアミロイド斑の主成分である。家族性ＡＤの早期の開始を起こしているすべての既知の変異は、Ａβ生成の全体的増加またはＡβ４２対Ａβ４０比の増加のいずれかである。したがって、Ａβ４２形成を遮断できる薬剤が、ＡＤの治療に有用であることになる。
【０００７】
提案されたある治療は、γ−セクレターゼ活性を調節することによって、短鎖アイソフォーム（例えばＡβ３７、３８および３９）の産生を増加させる一方で、Ａβ４２の産生を選択的に低下させることを含む。これらのアイソフォームは、自己凝集する傾向がより小さく、脳からより簡単に除去され、毒性がより低いと考えられている。いくつかの種類の化合物が、γ−セクレターゼモジュレーター（本明細書ではＧＳＭと称す）として提案されており、Ｉｍｂｉｍｂｏ  Ｂ．Ｐら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．、２００７年１２月、３２３（３）：８２２−３０頁、ＷＯ２００７０５４７３９、ＷＯ２００６０４３０６４およびＷＯ２００７１２４３５１を参照されたい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００７／０５４７３９号
【特許文献２】国際公開第２００６／０４３０６４号
【特許文献３】国際公開第２００７／１２４３５１号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｉｍｂｉｍｂｏ  Ｂ．Ｐら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．、２００７年１２月、３２３（３）：８２２−３０頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、γ−セクレターゼの調節によりＡβ４２ペプチドの産生を選択的に低下させ、したがって、アルツハイマー病の治療に有用である新しい種類の化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（要旨）
一態様において、本明細書中に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物：
【００１２】
【化１】
2011520809.tif 000003
［式中、
Ｘは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
ｎは、０または１であり、
ａｌｋは、１から６個の炭素原子の直鎖または分枝のアルキルであり、このアルキル鎖の１、２、または３個の水素原子は、アルコキシ、ヒドロキシルまたはハロにより置き換えらてれおり、
Ｒは、アルキルであり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシまたはハロであり、
Ａｒは、
（ｉ）アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、この中で上述の各環は、Ｒａ、ＲｂまたはＲｃで任意に置換されており、Ｒａは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換のアミノ、二置換のアミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ＲｂおよびＲｃは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換のアミノ、二置換のアミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたはシクロアルコキシから選択される、またはＲｂおよびＲｃが隣接する原子上にある場合、これらは結合してメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシを形成することができ；Ｒａ、ＲｂおよびＲｃの中の芳香族環または脂環式環は、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆで任意に置換されており、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換のアミノ、二置換のアミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノから選択される、または、
（ｉｉ）式（ａ）の基である：
【００１３】
【化２】
2011520809.tif 000004
（式中、環Ａは、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくはハロアルキルで任意に置換されているシクロアルキルである；または単環式ヘテロシクリルであり、このヘテロシクリル環が窒素環原子を含有する場合、この窒素原子は、アルキル、またはアシル、アシルオキシカルボニルで任意に置換されており、
Ａｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、縮合したシクロアリルまたはヘテロシクリルであり、上述の各環は、Ｒａ、ＲｂまたはＲｃで任意に置換されており、Ｒａは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換のアミノ、二置換のアミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ＲｂおよびＲｃは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換のアミノ、二置換のアミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたはシクロアルコキシから選択される、またはＲｂおよびＲｃが、隣接する原子上にある場合、これらは結合してメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシを形成することができ；Ｒａ、ＲｂおよびＲｃの中の芳香族環または脂環式環は、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆで任意に置換されており、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換のアミノ、二置換のアミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノから選択される。）。］、または、
薬学的に許容されるその塩（ただし、式（Ｉ）の化合物は、
【００１４】
【化３】
2011520809.tif 000005
でないものとする）である。
【００１５】
第２の態様において提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその塩または式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩の混合物、ならびに薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である。
【００１６】
第３の態様において、本発明は、患者においてγ−セクレターゼの阻害によりアルツハイマー病を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその塩、または式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩の混合物ならびに薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物をこの患者に投与するステップを含む方法を対象とする。
【００１７】
第４の態様において、本発明は、式：
【００１８】
【化４】
2011520809.tif 000006
［式中、
Ｘ、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、上記式（Ｉ）に対して定義された通りであり、
Ｒ’は、ＮＨ２、ＮＨＰＧ、−ＣＯＮ３または−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（式中、ＰＧは、適切なアミノ保護基である。）である。］の中間体またはその塩を対象とする。
【００１９】
第４の態様において、本発明は、式（１）の化合物またはその塩の薬物としての使用を対象とする。
【００２０】
第５の態様において、本発明は、アルツハイマー病の治療において使用するための薬物の調製における、式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
（詳細な記述）
定義
特に明記しない限り、明細書および請求項に使用されている以下の用語は、本出願の目的のために定義され、以下の意味を有する。
【００２２】
「アルキル」は、１から６個の炭素原子の直鎖の飽和した一価炭化水素基または３から６個の炭素原子の分枝の飽和した一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル（すべての異性体の形態を含む）、ペンチル（すべての異性体の形態を含む）などを意味する。
【００２３】
「脂環式」は、非芳香環、例えば、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を意味する。
【００２４】
「アルキレン」は、特に明記しない限り、１から６個の炭素原子の直鎖の飽和した二価炭化水素基または３から６個の炭素原子の分枝の飽和した二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００２５】
「アルキルチオ」は、−ＳＲ基（式中、Ｒは、上記に定義されたアルキルである。）、例えば、メチルチオ、エチルチオなどを意味する。
【００２６】
「アルキルスルホニル」は、−ＳＯ２Ｒ基（式中、Ｒは、上記に定義されたアルキルである。）、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどを意味する。
【００２７】
「アミノ」は、ＮＨ２を意味する。
【００２８】
「アルキルアミノ」は、−ＮＨＲ基（式中、Ｒは、上記に定義されたアルキルである。）、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノまたは２−プロピルアミノなどを意味する。
【００２９】
「アルコキシ」は、−ＯＲ基（式中、Ｒは、上記に定義されたアルキルである。）、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシもしくは２−プロポキシ、ｎ−、イソ−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシなどを意味する。
【００３０】
「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基（式中、Ｒは、上記に定義されたアルキルである。）、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどを意味する。
【００３１】
「アルコキシアルキル」は、１から６個の炭素原子の直鎖の一価炭化水素基または上記に定義されたような、少なくとも１つのアルコキシ基、好ましくは１または２つのアルコキシ基で置換された、３から６個の炭素の分枝の一価炭化水素基、例えば、２−メトキシエチル、１−、２−または３−メトキシプロピル、２−エトキシエチルなどを意味する。
【００３２】
「アルコキシアルキルオキシ」または「アルコキシアルコキシ」は、−ＯＲ基（式中、Ｒは、上記に定義されたアルコキシアルキルである。）、例えば、メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシなどを意味する。
【００３３】
「アミノアルキル」は、１から６個の炭素原子の直鎖の一価炭化水素基または少なくとも１つ、好ましくは１または２つの−ＮＲＲ’（式中、Ｒは、それぞれ上記に定義されているような、水素、アルキルまたは−ＣＯＲａ（式中、Ｒａは、アルキルである。）であり、Ｒ’は、それぞれ本明細書中で定義されているような、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはハロアルキルから選択される。）で置換された、３から６個の炭素の分枝の一価炭化水素基、例えば、アミノメチル、メチルアミノエチル、２−エチルアミノ−２−メチルエチル、１，３−ジアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、アセチルアミノプロピルなどを意味する。
【００３４】
「アミノアルコキシ」は、−ＯＲ基（式中、Ｒは、上記に定義されたアミノアルキルである。）、例えば、２−アミノエトキシ、２−ジメチルアミノプロポキシなどを意味する。
【００３５】
「アミノカルボニル」は、−ＣＯＮＲＲ’基（式中、Ｒは、独立して、それぞれ本明細書中で定義されているような、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルであり、Ｒ’は、それぞれ本明細書中で定義されているような、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである。）、例えば、−ＣＯＮＨ２、メチルアミノカルボニル、２−ジメチルアミノカルボニルなどを意味する。
【００３６】
「アミノスルホニル」は、−ＳＯ２ＮＲＲ’基（式中、Ｒは、独立して、それぞれ本明細書中で定義されているような、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルであり、Ｒ’は、それぞれ本明細書中で定義されているような、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである。）、例えば、−ＳＯ２ＮＨ２、メチルアミノスルホニル、２−ジメチルアミノスルホニルなどを意味する。
【００３７】
「アシル」は、−ＣＯＲ基（式中Ｒは、それぞれ本明細書中で定義されているような、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである。）、例えば、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ピリジニルカルボニルなどを意味する。Ｒがアルキルである場合、この基は、本明細書中においてアルキルカルボニルとも呼ばれる。
【００３８】
「アシルアミノ」は、−ＮＨＣＯＲ基（式中、Ｒは、それぞれ本明細書中で定義されているような、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである。）、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノなどを意味する。
【００３９】
「アリール」は、６から１０個の環原子の、一価の単環式または二環式芳香族炭化水素基、例えば、フェニルまたはナフチルを意味する。
【００４０】
「アラルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基（式中、Ｒは、上記に定義されたアリールである。）を意味する。
【００４１】
「アリールオキシ」は、−ＯＲ基（式中、Ｒは、上記に定義されたアリールである。）、例えば、フェノキシ、ナフチルオキシを意味する。
【００４２】
「シクロアルキル」は、３から１０個の炭素原子の環状の飽和した一価炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどを意味する。
【００４３】
「シクロアルキルアルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基（式中、Ｒは、上記に定義されたシクロアルキルである。）、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチルまたはシクロヘキシルメチルなどを意味する。
【００４４】
「シクロアルコキシ」は、−ＯＲ基（式中、Ｒは、上記に定義されたシクロアルキルである。）、例えば、シクロプロポキシ、シクロブトキシなどを意味する。
【００４５】
「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨを意味する。
【００４６】
「二置換のアミノ」は、−ＮＲＲ’基（式中、ＲおよびＲ’は、独立して、それぞれ本明細書中で定義されているような、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、スルホニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである。）、例えば、ジメチルアミノ、フェニルメチルアミノなどを意味する。
【００４７】
「縮合したシクロアルキル」は、本明細書中で定義されているような、１または２つのアリール環またはヘテロアリール環に縮合している、上記に定義されたシクロアルキル環、例えば、テトラヒドロナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニルなどを意味する。
【００４８】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロまたはクロロを意味する。
【００４９】
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子、好ましくは１から５個のハロゲン原子、好ましくはフッ素または塩素で置換されている、上記に定義されたアルキル基（異なるハロゲンで置換されたものも含む）、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ（ＣＨ３）３などを意味する。アルキルがフルオロのみで置換されている場合、本出願ではこれをフルオロアルキルと呼ぶ。
【００５０】
「ハロアルコキシ」は、−ＯＲ基（式中、Ｒは、上記に定義されたハロアルキルである。）、例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２などを意味する。Ｒが、アルキルがフルオロのみで置換されているハロアルキルの場合、本出願では、これをフルオロアルコキシと呼ぶ。
【００５１】
「ヒドロキシアルキル」は、１から６個の炭素原子の直鎖の一価炭化水素基または１または２つのヒドロキシ基で置換された、３から６個の炭素の分枝の一価炭化水素基を意味するが、ただし、２つのヒドロキシ基が存在する場合、これら両方が、同じ炭素原子上にはないものとする。代表的な例として、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、および１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルが挙げられるが、これらに限らない。
【００５２】
「ヒドロキシアルコキシ」または「ヒドロキシアルキルオキシ」は、−ＯＲ基（式中、Ｒは、上記に定義されたヒドロキシアルキルである。）を意味する。
【００５３】
「ヘテロシクリル」は、５から８個の環原子（このうち、１または２個の環原子は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは、０から２の整数である。）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣである。）の飽和または不飽和の一価の単環式基を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書中で定義された（１つの）アリールまたはヘテロアリール環に任意に縮合しているが、ただし、アリール環およびヘテロアリール環は単環式とする。単環式アリール環またはヘテロアリール環に縮合したヘテロシクリル環は、本出願において「二環式ヘテロシクリル」環とも呼ばれ、アリールまたはヘテロアリールに縮合していない場合、これは、「単環式ヘテロシクリル」と呼ばれる。さらに、ヘテロシクリル環の中の１または２個の環炭素原子は、−ＣＯ−基で任意に置き換えることもできる。より具体的には、ヘテロシクリルという用語は、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、チオモルホリノなどを含むが、これらに限らない。ヘテロシクリル環が不飽和の場合、１または２つの環二重結合を含有することができるが、ただし、環は、芳香族でないものとする。ヘテロシクリル基が少なくとも１個の窒素原子を含有する場合、これは、本明細書中においてヘテロシクロアミノとも呼ばれ、ヘテロシクリル基のサブセットである。ヘテロシクリル基が飽和した環であり、上記のアリール環またはヘテロアリール環に縮合していない場合、本明細書中において飽和した単環式ヘテロシクリルとも呼ばれる。
【００５４】
「ヘテロシクリルアルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基（式中、Ｒは、上記に定義されたヘテロシクリル環である。）、例えば、テトラヒドロフラニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルエチルなどを意味する。
【００５５】
「ヘテロアリール」は、５から１０個の環原子（この中で、１つ以上の、好ましくは１、２または３個の環原子は、Ｎ、０またはＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。）の一価の単環式または二環式の芳香族基を意味する。代表的な例として、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリルなどが挙げられるが、これらに限らない。
【００５６】
「ヘテロアラルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基（式中Ｒは、上記に定義されたヘテロアリールである。）を意味する。
【００５７】
「ヘテロアリールオキシ」は、−ＯＲ基（式中、Ｒは、上記に定義されたヘテロアリールである。）、例えば、ピリジニルオキシ、チオフェニルオキシなどを意味する。
【００５８】
「一置換アミノ」は、−ＮＨＲ基（式中、Ｒは、それぞれ本明細書中で定義されているような、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、スルホニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである。）、例えば、メチルアミノ、２−フェニルアミノ、ヒドロキシエチルアミノなどを意味する。
【００５９】
本明細書で使用する場合、「γ−セクレターゼ活性の調節」とは、本発明の化合物の存在下で、γ−セクレターゼにより産生されるＡβ４２の産生が、本発明の化合物の存在下で低下することを意味する。
【００６０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも含む。プロドラッグという用語は、共有結合的に結合した担体を表すことを意図し、この担体は、プロドラッグが哺乳動物である対象へ投与された場合、式（Ｉ）の有効成分を放出することが可能である。有効成分の放出は、インビボで起こる。プロドラッグは、当業者に既知の技法で調製することができる。これらの技法は、一般的に、所与の化合物における適切な官能基を修飾する。しかしこれらの修飾された官能基は、インビボで、または決められた操作により、本来の官能基を再生する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、カルボン酸または同様の基が修飾されている化合物を含む。プロドラッグの例として、エステル（例えば、酢酸塩、ギ酸塩および安息香酸塩誘導体）、式（Ｉ）の化合物のヒドロキシまたはアミノ官能基のカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミド（例えば、トリフルオロアセチルアミノ、アセチルアミノなど）などが挙げられるが、これらに限らない。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグもまた本発明の範囲内においてある。
【００６１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の保護された誘導体も含む。例えば、式（Ｉ）の化合物が、ヒドロキシ、カルボキシ、チオールまたは窒素原子（複数可）を含有する任意の基などの基を含有する場合、これらの基は、適切な保護基で保護することができる。適切な保護基の包括的リストは、その全体の開示が参照により本明細書に組み込まれている、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．（１９９９年）に見出すことができる。式（１）の化合物の保護された誘導体は、当分野で周知の方法で調製することができる。
【００６２】
化合物の「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的な活性を所有する塩を意味する。このような塩として、
例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と共に形成される酸付加塩、または、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン二スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と共に形成される酸付加塩、または
親化合物中に存在する酸性プロトンが、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオンなどの金属イオンで置き換えられた場合、または、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合した場合、のいずれかである場合に形成された塩などが挙げられる。薬学的に許容される塩は無毒性であると理解されている。適切な薬学的に許容される塩についての追加情報は、参照により本明細書に組み込まれている、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈ  ｅｄ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８５年に見出すことができる。
【００６３】
本発明の化合物は、不斉中心を有することができる。非対称的に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学活性またはラセミの形態で単離することができる。物質の分割などにより、光学活性な形態を調製する方法は当分野では周知である。すべてのキラル形態、ジアステレオ異性体形態、ラセミ形態は、特定の立体化学形態または異性体形態が具体的に示されていない限り、本発明の範囲内においてある。
【００６４】
式（Ｉ）のある化合物は、互変異性体および／または幾何異性体として存在することができる。すべての可能な互変異性体ならびにシスおよびトランス異性体は、個々の形態およびその混合物として、本発明の範囲内においてある。さらに、本明細書で使用する場合、アルキルという用語は、たとえわずかの例しか記述されていなくとも、前記アルキル基のすべての可能な異性体の形態を含む。さらに、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルなどの環状基が置換されている場合、これらは、たとえわずかの例しか記述されていなくとも、すべての位置異性体を含む。さらに、式（Ｉ）の化合物のすべての多型体の形態および水和物が、本発明の範囲内に入る。
【００６５】
「オキソ」または「カルボニル」は、＝（Ｏ）基を意味する。
【００６６】
「任意の」または「任意に」とは、続いて記載される事象または状況は、起こり得るが、必ずしも起こるわけではなく、この記載は、これらの事象または状況が起こる場合と起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「アルキル基で任意に置換されているヘテロシクリル基」とは、アルキルは存在し得るが、必ずしも存在するわけではなく、この記載は、ヘテロシクリル基がアルキル基で置換されている場合と、ヘテロシクリル基がアルキルで置換されていない場合を含むことを意味する。
【００６７】
「薬学的に許容される担体または賦形剤」とは、一般的に安全で、無毒であり、生物学上からも、他の観点からも有害ではない医薬組成物を調製する上で有用な担体または賦形剤を意味し、獣医学的使用ならびにヒトへの薬学的使用に許容可能な担体または賦形剤を含む。本明細書および請求項において使用される場合、「薬学的に許容される担体／賦形剤」は、１つおよび複数のこのような賦形剤の両方を含む。
【００６８】
「スルホニル」は、−ＳＯ２Ｒ基（式中、Ｒは、それぞれ本明細書中で定義されているような、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである。）、例えば、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニル、ピリジニルスルホニルなどを意味する。
【００６９】
本出願の請求項および明細書において、基Ａｒの定義の中の「．．．．式中、上述の各環は、．．．から独立して選択されるＲａ、ＲｂまたはＲｃで任意に置換されている」という句、ならびに式（Ｉ）の化合物に関して、請求項および明細書において、他の基に対して使用されている同様の句は、特に明記されていない限り、環は、一置換、二置換または三置換となり得ることを意味する。
【００７０】
疾患を「治療する」または疾患の「治療」とは、
疾患を予防する、すなわち、その疾患にさらされている、または疾患に罹りやすい可能性はあるが、依然として疾患の症状を経験または示していない哺乳動物において、疾患の臨床症状を発症させないこと、
疾患を阻害する、すなわち、疾患またはその臨床症状の発症を停止または低減させること、または
疾患を軽減する、すなわち疾患またはその臨床症状の退行を起こすこと、を含む。
【００７１】
「治療有効量」とは、疾患を治療するために哺乳動物に投与する場合、疾患のそのような治療を実行するのに十分な式（Ｉ）の化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度ならびに治療する哺乳動物の年齢、体量などに応じて異なることになる。
【００７２】
代表的な本発明の化合物は、以下の表１および２に示されている。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ａｒは、ｎであり、ａｌｋおよびＡｒは、以下に示されている。）は、
【００７４】
【化５】
2011520809.tif 000007
である。
【００７５】
【表１】
2011520809.tif 000008
2011520809.tif 000009
2011520809.tif 000010
2011520809.tif 000011
2011520809.tif 000012
2011520809.tif 000013
2011520809.tif 000014
【００７６】
表２は、以下に示されているような、Ａｒが式（ａ）の環である式（Ｉ）の代表的な化合物を示す。
【００７７】
【化６】
2011520809.tif 000015
【００７８】
【表２】
2011520809.tif 000016
2011520809.tif 000017
【００７９】
実施形態
Ａ．一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【００８０】
【化７】
2011520809.tif 000018
（式中、
Ｘは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
ｎは０または１であり、
ａｌｋは、１から６個の炭素原子の直鎖または分枝のアルキルであり、このアルキル鎖の１、２または３個の水素原子は、アルコキシ、ヒドロキシルまたはハロにより置き換えられており、
Ｒは、アルキルであり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシまたはハロであり、
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、上述の各環は、Ｒａ、ＲｂまたはＲｃで任意に置換されており、Ｒａは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換のアミノ、二置換のアミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ＲｂおよびＲｃは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換のアミノ、二置換のアミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたはシクロアルコキシから選択される、またはＲｂおよびＲｃが隣接する原子上にある場合、これらは結合してメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシを形成することができ；Ｒａ、ＲｂおよびＲｃの中の芳香族環または脂環式環は、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆで任意に置換されており、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換のアミノ、二置換のアミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノから選択される。）、または
薬学的に許容されるその塩である。
【００８１】
Ｉ．上記Ａ内において、一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造：
【００８２】
【化８】
2011520809.tif 000019
によって表される。
【００８３】
（ａ）実施形態（Ｉ）内において、化合物のある群は、Ｘが−Ｎ−である群である。
【００８４】
（ｂ）実施形態（Ｉ）内において、化合物の別の群は、Ｘが−ＣＨ−である群である。
【００８５】
（ｃ）実施形態（Ｉ）内において、化合物のまた別の群は、Ｒ１およびＲ２が水素である群である。
【００８６】
群（ｃ）内において、化合物のある群は、Ｘが−ＣＨ−である群である。
【００８７】
群（ｃ）内において、化合物の別の群は、Ｘが−Ｎ−である群である。
【００８８】
群（ａ）、（ｂ）および（ｃ）、ならびにこれらの中に含有されている群内において、化合物の１つの群の中で、Ｒは、メチルまたはエチルであり、より好ましくはメチルである。
【００８９】
（ｉ）群（ａ）から（ｃ）、およびこれらの中に含有されている群内において、化合物の１つの群は、Ａｒが、上述のように任意に置換されているアリールである群である。この群内において、化合物の１つの群は、Ａｒが、ＲａおよびＲｂで任意に置換されているフェニルまたはナフチルであり、Ｒａが、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシであり、Ｒｂが、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、一置換のアミノ、二置換のアミノ、シアノ、アシルまたはアラルキルである群である。
【００９０】
この群内において、化合物の別の群は、Ａｒが、ナフト−１−イル、フェニル、２−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−６−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−ジフルオロメトキシフェニル、３，５−ジトリフルオロメチルフェニル、ビフェン−３−イル、３−メトキシフェニル、３−メチルフェニル、２−（２−ピリジン−２−イルエチル）フェニル、４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルフェニル、４−ピラゾール−１−イルフェニル、４−オキサゾール−５−イルフェニル、３−モルホリン−４−イルフェニル、またはビフェン−４−イルである群である。
【００９１】
（ｉｉ）群（ａ）から（ｃ）、およびこれらの中に含有されている群内において、化合物の別の群は、Ａｒが、上述のように任意に置換されているヘテロアリールである群である。この群内において、化合物の１つの群は、Ａｒが、上述のように任意に置換されている、ピリジル、チエニル、フラニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリルまたはベンゾオキサゾリルである群である。この群内において、化合物の１つの群は、Ａｒが、ＲａおよびＲｂで任意に置換されているヘテロアリールであり、Ｒａがハロ、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシであり、Ｒｂが、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、一置換のアミノ、二置換のアミノ、シアノ、アシルまたはアラルキルである群である。この群内において、化合物の別の群は、Ａｒが、２，７−ジメチルインドール−３−イル、５−クロロ−２−メチルインドール−３−イル、インドール−３−イル、５−ブロモ−２−メチルインドール−３−イル、２−メチル−７−（２−プロピル）インドール−３−イル、１，２−ジメチルインドール−３−イル、２−メチルインドール−３−イル、６−クロロピリジン−２−イル、２−ピリジン−３−イルインドール−３−イル、２，３−ジフルオロピリジン−４−イル、２，６−ジクロロピリジン−４−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、６−ブロモピリジン−３−イル、またはチオフェン−２−イルである群である。
【００９２】
（ｉｉｉ）群（ａ）から（ｃ）、およびこれらの中に含有されている群内において、化合物の別の群は、Ａｒが、上述のように任意に置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクリルである群である。この群内において、化合物の１つの群は、Ａｒが、ＲａおよびＲｂで任意に置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、Ｒａが、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシであり、Ｒｂが、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、一置換のアミノ、二置換のアミノ、シアノ、アシルまたはアラルキルである群である。この群内において、化合物の別の群は、Ａｒが、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル、２−（ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル、６−クロロ−２，２−ジメチルベンゾピラン−４−イル、６−ブロモ−２，２−ジメチルベンゾピラン−４−イル、（Ｓ）−６−エチル−２−メチル−２−メトキシメチルベンゾピラン−４−イル、６，８−ジクロロ−２，２−ジメチルベンゾピラン−４−イル、シクロヘキシル、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、６−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル、６−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−７−イル、６−（４−メチルピリジン−１−イルメチル）１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル、または１−ヒドロキシシクロヘキシルである群である。
【００９３】
（ｉｖ）群（ａ）から（ｃ）、およびこれらの中に含有されている群内において、化合物の別の群は、Ａｒが、上述のように任意に置換されている、縮合したシクロアルキルである群である。この群内において、化合物の１つの群は、Ａｒが、ＲａおよびＲｂで任意に置換されている、縮合したシクロアルキルであり、Ｒａが、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシであり、Ｒｂが、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、一置換のアミノ、二置換のアミノ、シアノ、アシルまたはアラルキルである群である。
【００９４】
（ｖ）群（ａ）から（ｃ）、およびこれらの中に含有されている群内において、化合物の別の群は、Ａｒが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、上述の各環が、Ｒａ、ＲｂまたはＲｃで任意に置換されており、Ｒａが、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシまたはアシルであり、ＲｂおよびＲｃが、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアリールオキシから選択され、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃの中の芳香族環または脂環式環が、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆで任意に置換されており、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆが、独立して、アルキル、ハロ、シアノまたはアルコキシから選択される群である。好ましくは、Ａｒは、３−モルホリン−４−イルフェニル；４−メチルフェニル；４−クロロフェニル；２−クロロフェニル；３−クロロフェニル；３−ブロモフェニル；２−ブロモフェニル；２−フルオロフェニル；３−フルオロフェニル；２，４−ジクロロフェニル；４−メトキシフェニル；３−ジフルオロメトキシフェニル；５−ブロモ−２−フルオロフェニル；フェニル；２−メチルフェニル；３−ｎ−ブトキシフェニル；２−フルオロ−５−シアノフェニル；５−シアノ−２−メチルフェニル；５−クロロ−２−フルオロフェニル；３−エトキシフェニル；２−メチル−５−トリフルオロメチルフェニル；３−ｎ−プロポキシフェニル；２−ｎ−プロポキシフェニル；３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル；２−ピリジン−３−イルフェニル；５−ブロモ−２−メチルフェニル；２−ｎ−プロピルフェニル；５−クロロ−２−メチルフェニル；３−エトキシフェニル；２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル；２−エチルフェニル；３−メチルチオフェニル；２，５−ジフルオロフェニル；５−フルオロ−２−メトキシフェニル；２−シアノフェニル；２−ベンゾイルフェニル；２−トリフルオロメチルフェニル；５−フルオロ−２−メチルフェニル；２−クロロ−５−メトキシフェニル；２−クロロ−５−メチルフェニル；２−フェノキシフェニル；３−シアノフェニル；２−アセチルフェニル；２−シアノ−５−メチルフェニル；３−イソプロポキシフェニル；３−ベンゾイルフェニル；２−クロロ−５−シアノフェニル；３−フェノキシフェニル；２−メトキシ−５−メチルフェニル；２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル；２，５−ジクロロフェニル；３−メトキシフェニル；３−エチルフェニル；２−メチルフェニル；２−メチルチオフェニル；２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル；５−クロロ−２−シアノフェニル；２−エトキシフェニル；２−イソプロピルフェニル；２−イソブチルフェニル；２−メトキシフェニル；２−トリフルオロメチルフェニル；３−メチルフェニル；５−イソプロピル−２−メチルフェニル；２，６−ジクロロフェニル；３−クロロ−４−メトキシフェニル；５−クロロ−２−メトキシフェニル；５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；４−ピリジン−３−イルフェニル；４−シアノフェニル；キノリン−５−イル；キノリン−４−イル；キノリン−２−イル；フラン−２−イル；ベンゾフラン−２−イル；１−ジフルオロメチルベンゾイミダゾール−２−イル；３，５−ジメチルピラゾール−４−イル；テトラヒドロピラン−３−イル；３−メチルイソオキサゾール−５−イル；テトラヒドロフラン−３−イル；５−フルオロピリジン−２−イル；５−クロロピリジン−２−イル；６−メトキシピリジン−３−イル；イソキノリン−３−イル；キノリン−７−イル；３’−フルオロビフェン−３−イル；４’−メトキシビフェン−２−イル；３−フラン−２−イルフェニル；３’−メトキシビフェン−３−イル；２−プロピルチオフェニル；３−チオフェン−３−イルフェニル；３−ピリジン−４−イルフェニル；２−チオフェン−２−イルフェニル；３−ピリジン−３−イルフェニル；３−チオフェン−２−イルフェニル；４’−フルオロビフェン−３−イル；３−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル；ビフェン−２−イル；２−メトキシビフェン−５−イル；４’−シアノビフェン−３−イル；Ｒ−３，３−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル；シクロヘキシル；シクロペンチル；フェニル；フラン−２−イル；２−メチル−５−トリフルオロメチルフラン−４−イル；５−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル；５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル；３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル；２，５−ジメチル−１−フェニルピラゾール−４−イル；キノリン−６−イル；３−メトキシキノリン−６−イル；イソキノリン−６−イル；３，５−ジトリフルオロメチルフェニル；４−エトキシ−５−イソプロピル−２−メチルフェニル；４−フェニルチアゾール−２−イル；１−メチルシクロヘキシル；チオフェン−３−イル；ベンゾフラン−５−イル；チオフェン−５−イル；５−ブロモチオフェン−２−イル；または４−ブロモチオフェン−２−イルである。
【００９５】
ＩＩ．上記Ａ内において、別の実施形態において、式（１）の化合物は、構造：
【００９６】
【化９】
2011520809.tif 000020
で表される。
【００９７】
ＩＩＩ．上記Ａ内において、さらに別の実施形態において、式（１）の化合物は、構造：
【００９８】
【化１０】
2011520809.tif 000021
で表される。
【００９９】
この群内において、化合物のある群の中で、ｎは、１であり、ａｌｋは、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨＣＨ３）−または−Ｃ（ＣＨ３）２−である。
【０１００】
ＩＶ．上記Ａ内において、さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造：
【０１０１】
【化１１】
2011520809.tif 000022
で表される
（式中、Ｒ’は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたはイソブチルである。）。
【０１０２】
（ａ）実施形態（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）内において、化合物のある群は、Ｘが−Ｎ−である群である。
【０１０３】
（ｂ）実施形態（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）内において、化合物の別の群は、Ｘが−ＣＨ−である群である。
【０１０４】
（ｃ）実施形態（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）内において、化合物のまた別の群は、Ｒ１およびＲ２が水素である群である。
【０１０５】
群（ｃ）内において、化合物のある群は、Ｘが、−ＣＨ−である群である。
【０１０６】
群（ｃ）内において、化合物の別の群は、Ｘが、−Ｎ−である群である。
【０１０７】
群（ｃ）およびこれらの中に含有されている群内において、化合物のある群は、Ｒがメチルである。
【０１０８】
（ｉ）群（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）、ならびにこれらの中に含有されている群内において、化合物のある群は、Ａｒが、上述のように任意に置換されているアリールである群である。この群内において、化合物のある群は、Ａｒが、ＲａおよびＲｂで任意に置換されているフェニルまたはナフチルであり、Ｒａが、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシであり、Ｒｂが、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、一置換のアミノ、二置換のアミノ、シアノ、アシルまたはアラルキルである群である。
【０１０９】
この群内において、化合物の別の群は、Ａｒが、ナフト−１−イル、フェニル、２−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−６−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−ジフルオロメトキシフェニル、３，５−ジトリフルオロメチルフェニル、ビフェン−３−イル、３−メトキシフェニル、３−メチルフェニル、２−（２−ピリジン−２−イルエチル）フェニル、４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルフェニル、４−ピラゾール−１−イルフェニル、４−オキサゾール−５−イルフェニル、３−モルホリン−４−イルフェニル、またはビフェン−４−イルである群である。
【０１１０】
（ｉｉ）群（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）、ならびにこれらの中に含有されている群内において、化合物の別の群は、Ａｒが、上述のように任意に置換されているヘテロアリールである群である。この群内において、化合物のある群は、Ａｒが、上述のように任意に置換されている、ピリジル、チエニル、フラニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリルまたはベンゾオキサゾリルである群である。この群内において、化合物のある群は、Ａｒが、ＲａおよびＲｂで任意に置換されているヘテロアリールであり、Ｒａが、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシであり、Ｒｂが、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、一置換のアミノ、二置換のアミノ、シアノ、アシルまたはアラルキルである群である。この群内において、化合物の別の群は、Ａｒが、２，７−ジメチルインドール−３−イル、５−クロロ−２−メチルインドール−３−イル、インドール−３−イル、５−ブロモ−２−メチルインドール−３−イル、２−メチル−７−（２−プロピル）インドール−３−イル、１，２−ジメチルインドール−３−イル、２−メチルインドール−３−イル、６−クロロピリジン−２−イル、２−ピリジン−３−イルインドール−３−イル、２，３−ジフルオロピリジン−４−イル、２，６−ジクロロピリジン−４−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、６−ブロモピリジン−３−イル、またはチオフェン−２−イルである群である。
【０１１１】
（ｉｉｉ）群（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）、ならびにこれらの中に含有されている群内において、化合物のまた別の群は、Ａｒが、上述のように任意に置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクリルである群である。この群内において、化合物のある群は、Ａｒが、ＲａおよびＲｂで任意に置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、Ｒａが、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシであり、Ｒｂが、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、一置換のアミノ、二置換のアミノ、シアノ、アシルまたはアラルキルである群である。この群内において、化合物の別の群は、Ａｒが、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル、２−（ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル、６−クロロ−２，２−ジメチルベンゾピラン−４−イル、６−ブロモ−２，２−ジメチルベンゾピラン−４−イル、（Ｓ）−６−エチル−２−メチル−２−メトキシメチルベンゾピラン−４−イル、６，８−ジクロロ−２，２−ジメチルベンゾピラン−４−イル、シクロヘキシル、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、６−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル、６−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−７−イル、６−（４−メチルピリジン−１−イルメチル）１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル、または１−ヒドロキシシクロヘキシルである群である。
【０１１２】
（ｉｖ）群（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）、ならびにこれらの中に含有されている群内において、化合物のまた別の群は、Ａｒが、上述のように任意に置換されている、縮合したシクロアルキルである群である。この群内において、化合物のある群は、Ａｒが、ＲａおよびＲｂで任意に置換されている、縮合したシクロアルキルであり、Ｒａが、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシであり、Ｒｂが、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、一置換のアミノ、二置換のアミノ、シアノ、アシルまたはアラルキルである群である。
【０１１３】
（ｖ）群（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）、ならびにこれらの中に含有されている群内において、化合物のまた別の群は、Ａｒが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、上述の各環が、Ｒａ、ＲｂまたはＲｃで任意に置換されており、Ｒａが、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシまたはアシルであり、ＲｂおよびＲｃが、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアリールオキシから選択され、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃの中の芳香族環または脂環式環が、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆで任意に置換されており、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆが、独立して、アルキル、ハロ、シアノまたはアルコキシから選択される群である。好ましくは、Ａｒは、３−モルホリン−４−イルフェニル；４−メチルフェニル；４−クロロフェニル；２−クロロフェニル；３−クロロフェニル；３−ブロモフェニル；２−ブロモフェニル；２−フルオロフェニル；３−フルオロフェニル；２，４−ジクロロフェニル；４−メトキシフェニル；３−ジフルオロメトキシフェニル；５−ブロモ−２−フルオロフェニル；フェニル；２−メチルフェニル；３−ｎ−ブトキシフェニル；２−フルオロ−５−シアノフェニル；５−シアノ−２−メチルフェニル；５−クロロ−２−フルオロフェニル；３−エトキシフェニル；２−メチル−５−トリフルオロメチルフェニル；３−ｎ−プロポキシフェニル；２−ｎ−プロポキシフェニル；３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル；２−ピリジン−３−イルフェニル；５−ブロモ−２−メチルフェニル；２−ｎ−プロピルフェニル；５−クロロ−２−メチルフェニル；３−エトキシフェニル；２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル；２−エチルフェニル；３−メチルチオフェニル；２，５−ジフルオロフェニル；５−フルオロ−２−メトキシフェニル；２−シアノフェニル；２−ベンゾイルフェニル；２−トリフルオロメチルフェニル；５−フルオロ−２−メチルフェニル；２−クロロ−５−メトキシフェニル；２−クロロ−５−メチルフェニル；２−フェノキシフェニル；３−シアノフェニル；２−アセチルフェニル；２−シアノ−５−メチルフェニル；３−イソプロポキシフェニル；３−ベンゾイルフェニル；２−クロロ−５−シアノフェニル；３−フェノキシフェニル；２−メトキシ−５−メチルフェニル；２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル；２，５−ジクロロフェニル；３−メトキシフェニル；３−エチルフェニル；２−メチルフェニル；２−メチルチオフェニル；２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル；５−クロロ−２−シアノフェニル；２−エトキシフェニル；２−イソプロピルフェニル；２−イソブチルフェニル；２−メトキシフェニル；２−トリフルオロメチルフェニル；３−メチルフェニル；５−イソプロピル−２−メチルフェニル；２，６−ジクロロフェニル；３−クロロ−４−メトキシフェニル；５−クロロ−２−メトキシフェニル；５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；４−ピリジン−３−イルフェニル；４−シアノフェニル；キノリン−５−イル；キノリン−４−イル；キノリン−２−イル；フラン−２−イル；ベンゾフラン−２−イル；１−ジフルオロメチルベンゾイミダゾール−２−イル；３，５−ジメチルピラゾール−４−イル；テトラヒドロピラン−３−イル；３−メチルイソオキサゾール−５−イル；テトラヒドロフラン−３−イル；５−フルオロピリジン−２−イル；５−クロロピリジン−２−イル；６−メトキシピリジン−３−イル；イソキノリン−３−イル；キノリン−７−イル；３’−フルオロビフェン−３−イル；４’−メトキシビフェン−２−イル；３−フラン−２−イルフェニル；３’−メトキシビフェン−３−イル；２−プロピルチオフェニル；３−チオフェン−３−イルフェニル；３−ピリジン−４−イルフェニル；２−チオフェン−２−イルフェニル；３−ピリジン−３−イルフェニル；３−チオフェン−２−イルフェニル；４’−フルオロビフェン−３−イル；３−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル；ビフェン−２−イル；２−メトキシビフェン−５−イル；４’−シアノビフェン−３−イル；Ｒ−３，３−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル；シクロヘキシル；シクロペンチル；フェニル；フラン−２−イル；２−メチル−５−トリフルオロメチルフラン−４−イル；５−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル；５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル；３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル；２，５−ジメチル−１−フェニルピラゾール−４−イル；キノリン−６−イル；３−メトキシキノリン−６−イル；イソキノリン−６−イル；３，５−ジトリフルオロメチルフェニル；４−エトキシ−５−イソプロピル−２−メチルフェニル；４−フェニルチアゾール−２−イル；１−メチルシクロヘキシル；チオフェン−３−イル；ベンゾフラン−５−イル；チオフェン−５−イル；５−ブロモチオフェン−２−イル；または４−ブロモチオフェン−２−イルである。
【０１１４】
Ｂ．別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造：
【０１１５】
【化１２】
2011520809.tif 000023
（式中、
Ｘは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
ｎは、０または１であり、
ａｌｋは、１から６個の炭素原子の直鎖または分枝のアルキルであり、
Ｒは、アルキルであり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシまたはハロであり、
環Ａは、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソまたはハロアルキルで任意に置換されているシクロアルキルである；または、単環式のヘテロシクリルであり、このヘテロシクリル環が窒素環原子を含有する場合、この窒素原子は、アルキル、またはアシル、アシルオキシカルボニルで任意に置換されており、
Ａｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、上述の各環は、Ｒａ、ＲｂまたはＲｃで任意に置換されており、Ｒａは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換のアミノ、二置換のアミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ＲｂおよびＲｃは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換のアミノ、二置換のアミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたはシクロアルコキシから選択される、またはＲｂおよびＲｃが隣接する原子上にある場合、これらは結合してメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシを形成することができ；Ｒａ、ＲｂおよびＲｃの中の芳香族環または脂環式環は、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆで任意に置換されており、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換のアミノ、二置換のアミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノから選択される。）
で表される。
【０１１６】
Ｖ．Ｂ内において、一実施形態において、式（１）の化合物は、構造（ＩＩａ）：
【０１１７】
【化１３】
2011520809.tif 000024
で表される。
【０１１８】
ＶＩ．Ｂ内において、別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造（ＩＩｂ）
【０１１９】
【化１４】
2011520809.tif 000025
（式中、ｎは１である。）で表される。この実施形態内において、化合物のある群の中で、ｎは、１であり、ａｌｋは、−ＣＨ２−である。この実施形態内において、化合物の別の群において、ｎは１であり、ａｌｋは−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨＣＨ３）−または−Ｃ（ＣＨ３）２−である。
【０１２０】
（ａ’）実施形態（Ｖ）および（ＶＩ）、ならびにこれらの中に含有されている群内において、化合物のある群は、Ｘが−Ｎ−である群である。
【０１２１】
（ｂ’）実施形態（Ｖ）および（ＶＩ）、ならびにこれらの中に含有されている群内において、化合物の別の群は、Ｘが−ＣＨ−である群である。
【０１２２】
（ｃ’）実施形態（Ｖ）および（ＶＩ）、ならびにこれらの中に含有されている群内において、化合物のまた別の群は、Ｒ１およびＲ２が水素である群である。
【０１２３】
群（ｃ’）内において、化合物のある群は、Ｘが−ＣＨ−である群である。
【０１２４】
群（ｃ’）内において、化合物の別の群は、Ｘが−Ｎ−である群である。
【０１２５】
（ｄ’）実施形態（Ｖ）、（ＶＩ）、（ａ’）、（ｂ’）、（ｃ’）、およびこれらの中に含有されている群内において、化合物のある群は、Ｒ３が、メチルまたはエチルである群である。この群（ｄ）内において、化合物のある群の中で、Ｒは、メチルである。
【０１２６】
（ｉ）実施形態（Ｖ）、（ＶＩ）、（ａ’）、（ｂ’）、（ｃ’）および（ｄ’）、ならびにこれらの中に含有されている群内において、化合物のある群は、Ａがシクロアルキルである群である。この群（ｉ）内において、化合物のある群の中で、Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。この群（ｉ）内において、化合物のある群の中で、Ａは、シクロプロピルまたはシクロペンチルである。
【０１２７】
（ｉｉ）実施形態（Ｖ）、（ＶＩ）、（ａ’）、（ｂ’）、（ｃ’）および（ｄ’）、ならびにこれらの中に含有されている群内において、化合物のある群は、Ａが、上記に定義されたような単環式のヘテロシクリルである群である。この群（ｉｉ）内において、化合物のある群の中で、Ａは、ピペリジン−１−イルまたはテトラヒドロピラン−４−イルであり、このピペリジン−４−イル環の窒素原子は、アルコキシカルボニルで任意に置換されている。
【０１２８】
（Ａ）実施形態（Ｖ）、（ＶＩ）、（ａ’）、（ｂ’）、（ｃ’）および（ｄ’）、（ｉ）および（ｉｉ）、ならびにこれらの中に含有されている群内において、化合物のある群の中で、Ａｒ１は、上述のように任意に置換されているアリールである群である。
【０１２９】
この群内において、化合物のある群は、Ａｒ１が、ハロ、アルキル、ハロアルキルもしくはアルコキシであるＲａで任意に置換されている、および／または、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、一置換のアミノ、二置換のアミノ、シアノ、アシルもしくはアラルキルであるＲｂで任意に置換されているフェニルである群である。
【０１３０】
この群内において、化合物の別の群は、Ａｒ１が、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、４−シアノフェニル、３−モルホリニルフェニル、４−モルホリニルフェニルまたは４−フルオロフェニルである群である。
【０１３１】
（Ｂ）実施形態（Ｖ）、（ＶＩ）、（ａ’）、（ｂ’）、（ｃ’）および（ｄ’）、（ｉ）および（ｉｉ）、ならびにこれらの中に含有されている群内において、化合物のある群の中で、Ａｒ１は、上述のように任意に置換されているヘテロアリールである。この群内において、化合物の別の群は、Ａｒ１が２−クロロ−６−ピリジルまたは２−クロロ−６−ピラジニルである群である。
【０１３２】
この群内において、化合物のある群は、Ａｒ１が、ハロ、アルキル、ハロアルキルもしくはアルコキシであるＲａで、任意に置換されている、および／または、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、一置換のアミノ、二置換のアミノ、シアノ、アシルまたはアラルキルから選択されるＲｂで任意に置換されている、ヘテロアリールである群である。
【０１３３】
（Ｃ）実施形態（Ｖ）、（ＶＩ）、（ａ’）、（ｂ’）、（ｃ’）および（ｄ’）、（ｉ）および（ｉｉ）、ならびにこれらの中に含有されている群内において、化合物のある群の中で、Ａｒ１は、上述のように任意に置換されているシクロアルキルである。
【０１３４】
（Ｄ）実施形態（Ｖ）、（ＶＩ）、（ａ’）、（ｂ’）、（ｃ’）および（ｄ’）、（ｉ）および（ｉｉ）、ならびにこれらの中に含有されている群内において、化合物のある群の中で、Ａｒ１は、上述のように任意に置換されている、縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクリルである。
【０１３５】
（Ｅ）実施形態（Ｖ）、（ＶＩ）、（ａ’）、（ｂ’）、（ｃ’）、および（ｄ’）、（ｉ）および（ｉｉ）、ならびにこれらの中に含有されている群内において、化合物のある群の中で、Ａｒ１は、フェニルまたはヘテロアリールであり、各環は、Ｒａで任意に置換されており、Ｒａは、ハロ、シアノまたはアルコキシであり、好ましくは、Ａｒ１は、フェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、３−フルオロフェニル、６−クロロピリジン−２−イル、ピリジン−２−イル、３−ブロモフェニル、２−クロロピリジン−４−イル、ピリジン−４−イル、２−シアノピリジン−４−イル、４−シアノフェニル、２−クロロピリジン−４−イル、５−ブロモピリジン−４−イル、６−フルオロピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−２−イル、または２−メトキシフェニルである。
【０１３６】
一般的合成スキーム
本発明の化合物は、以下に示す反応スキームにおいて表されている方法によって、生成することができる。
【０１３７】
これらの化合物の調製に使用される出発物質および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、Ｃａｌｉｆ）またはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ）などの民間の製造元から市販されているもの、または、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１−１７巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１年）、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第１−５巻およびＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、第１−４０巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１年）、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第４版）およびＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、１９８９年）などの参考文献に記述されている手順に従い、当業者に既知の方法で調製するもの、のいずれかである。これらのスキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の単なる例示でしかなく、これらのスキームへの様々な修正が、本開示を参照した当業者により遂行でき、または当業者に提案されることになる。出発物質およびその中間体、ならびに反応の最終生成物は、必要に応じて、これらだけに限らないが濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含めた従来の技法を用いて、単離および精製することができる。このような物質は、物理的定数およびスペクトルデータを含めた従来の手段を用いて特徴づけることができる。
【０１３８】
そうでないと特定されていない限り、本明細書中に記載されている反応は、気圧で、約−７８℃から約１５０℃の温度範囲、より好ましくは約０℃から約１２５℃の温度範囲にわたって、最も好ましくは室温程度で（または周辺温度）、例えば、約２０℃で起こる。
【０１３９】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ａｒは、発明の概要において定義された通りである。）は、以下のスキームＡにおいて記載された通り調製することができる。
【０１４０】
【化１５】
2011520809.tif 000026
式（Ｉ）の化合物は、式１のアミンと、式２のイソシアネートとを、必要に応じて、例えばＨｕｎｉｇ’ｓ  ｂａｓｅ、ピリジンなどの有機塩基の存在下で、さらに例えば、ＴＨＦ、トルエンなどの非プロトン性溶媒中で、カップリングさせることによって、合成される。
【０１４１】
式１のアミンは、市販されているもの、または式３または６のアリールハロゲン化物と、式４または５のボロン酸化合物とを、それぞれ以下に示すＳｕｚｕｋｉカップリング反応条件下で、カップリングすることによって合成できるもの、のいずれかである。
【０１４２】
【化１６】
2011520809.tif 000027
式３−６の化合物は、市販されているもの、または有機合成の当業者には周知の条件を用いて調製したもの、のいずれかである。
【０１４３】
あるいは、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクリルである）は、以下のスキームＢに記載されているように調製することができる。
【０１４４】
【化１７】
2011520809.tif 000028
式（Ｉ）の化合物は、上記スキームＡに記載の条件下で、式７のイソシアネート化合物と、式８のアミンとをカップリングすることによって、調製することができる。式８のアミンは、市販されているもの、または有機合成の当業者には周知の条件を用いて調製されたもの、のいずれかである（例えば、ナフタレン−１−イルメタンアミン、ナフタレン−２−イルメタンアミン、（Ｓ）−１−（ナフタレン−１−イル）エタンアミン、（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エタンアミン、２−（４−ブロモフェニル）エタンアミン、１−フェニル−シクロプロピルアミン、（１−フェニルシクロペンチル）メチルアミン、（１−フェニルシクロヘキシル）メチルアミン、（４−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミン、（１−フェニルシクロプロピル）メチルアミンおよび（１−フェニルシクロブチル）−メチルアミンは市販されている。）。式７のイソシアネートは、式９の対応する酸から調製することができるが、これはまず、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、この酸をクロロギ酸エチルで処理し、続いて、水性アジ化ナトリウムで処理することによって、式１０のアジドカルボニル化合物を調製する。トルエン、ジオキサン、アセトニトリルなどの適切な有機溶媒中で、１００−１５０℃で、約１時間から３０時間、１０を加熱することによって、イソシアネート誘導体を得る。
【０１４５】
【化１８】
2011520809.tif 000029
式９の酸は、式１１のブロミドと、式１２のボロン酸（式中、Ｒ’はアルキルである。）とのＳｕｚｕｋｉカップリングを行い、続いて、生成した化合物１３中のエステル基の酸加水分解を行うことで、調製することができる。
【０１４６】
【化１９】
2011520809.tif 000030
【０１４７】
有用性
本発明の化合物は、γ−セクレターゼモジュレーターであり、したがって、アルツハイマー病の治療において有用である。
【０１４８】
試験
本発明の化合物のγ−セクレターゼ修飾作用は、下記実施例１に記載のインビトロおよびインビボのアッセイを用いて試験することができる。
【０１４９】
投与および医薬組成物
一般的に、本発明の化合物は、同様の有用性を発揮する薬剤に対して承認されている任意の投与方法によって、治療有効量を投与することになる。式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、一日あたり、患者の体重１ｋｇにつき約０．０１から約５００ｍｇの範囲とすることができ、これを単回または複数回で投与できる。好ましくは、投与量レベルは、一日あたり、約０．１から約２５０ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは、一日あたり約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇである。適切な投与量レベルは、一日あたり約０．０１から約２５０ｍｇ／ｋｇ、一日あたり約０．０５から約１００ｍｇ／ｋｇ、または一日あたり約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇであってよい。この範囲内において、投与量は、一日あたり約０．０５から約０．５、約０．５から約５または約５から約５０ｍｇ／ｋｇとすることができる。
【０１５０】
経口投与用として、組成物は、約１．０から約１０００ミリグラムの有効成分を含有する、特に約１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供されるのが好ましい。本発明の化合物の実際の量、すなわち有効成分は、多数の要素、例えば治療する疾患の重症度、対象者の年齢および相対的な健康状態、利用する化合物の効力、投与の経路および形態、ならびに他の要素などによって決まることになる。
【０１５１】
一般的に、本発明の化合物は、以下の経路のいずれか１つにより、医薬組成物として投与されることになる：経口、全身（例えば、経皮、鼻腔内または坐剤により）、または非経口（例えば、筋肉内、静脈内または皮下）投与。好ましい投与方法は、都合の良い、日々の投与計画を用いた経口投与であり、この投与計画は、苦痛の程度に応じて調整することができる。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体剤、散剤、徐放剤、溶液剤、懸濁剤、エリキシル剤、煙霧剤または他の任意の適切な組成物の形態を取ることができる。
【０１５２】
製剤の選択は、様々な要素、例えば、薬剤投与の方法（例えば、経口投与に対しては、錠剤、丸剤またはカプセル剤の形態の製剤が好ましい）および原薬の生物学的利用度などに依存する。表面積を増加させること、すなわち、粒度を低下させることによって生物学的利用度を増大させることができるという原理に基づき、最近では特に、乏しい生物学的利用度を示す薬剤に対して医薬製剤が開発されている。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、１０から１，０００ｎｍの範囲の大きさの粒子を有し、この粒子の中で活性物質が、巨大分子の架橋したマトリックス上で支えられている医薬製剤について記載している。米国特許第５，１４５，６８４号は、医薬製剤の製造について記載しており、この医薬製剤中で、原薬は、表面改質剤の存在下、ナノ粒子（平均粒度：４００ｎｍ）へと微粉砕され、次いでこれを液体媒体へと分散させることによって、著しく高い生物学的利用度を示す医薬製剤を得ている。
【０１５３】
組成物は、一般的に、式（Ｉ）の化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む。許容可能な賦形剤は、無毒性の補助投与物であり、式（Ｉ）の化合物の治療上の利便性に対して、不利な影響を与えない。このような賦形剤は、当業者が一般的に入手可能な、あらゆる固体、液体、半固体であってよく、またはエアゾール剤組成物の場合には、ガス状の賦形剤であってよい。
【０１５４】
固体の薬学的賦形剤として、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、イネ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳などが挙げられる。液体および半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、および石油、動物、植物または合成由来のものを含めた様々な油、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などから選択することができる。好ましい液体担体、特に注射用溶液に好ましい液体担体として、水、生理食塩水、水性のブドウ糖およびグリコールなどが挙げられる。
【０１５５】
圧縮ガスを使用して、エアゾール剤形態で本発明の化合物を分散させてもよい。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
【０１５６】
他の適切な薬学的賦形剤およびこれらの製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ編集（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、第１８版、１９９０年）に記載されている。
【０１５７】
製剤中の化合物の濃度は、当業者により使用されている最大範囲内において様々であってよい。通常は、製剤は、重量パーセント（重量％）ベースで、製剤全体に対して、１つ以上の適切な薬学的賦形剤とのバランスで、約０．０１から９９．９９重量％の式（Ｉ）の化合物を含有する。好ましくは、化合物は、約１−８０重量％の濃度で存在する。
【実施例】
【０１５８】
式（Ｉ）の化合物および中間体（参考例）の以下の調製は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるように提供されている。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単にこれを例示および代表しているものと考えられたい。
【０１５９】
参考例Ａ
４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミンの合成
【０１６０】
【化２０】
2011520809.tif 000031
【０１６１】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミン（１１．７ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−メチルピリジン（９．２０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．８３ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の５０ｍＬＭｅＣＮ／５０ｍＬＨ２Ｏ中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．８５ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１３０℃で１５時間還流させた。溶液を冷却し、固体を濾過で収集し、残留物を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を蒸発させ、残留物を濾過から得た固体と合わせた。この粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２中の２５％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにかけることによって、４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミンを得た。
【０１６２】
参考例２
３−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミンの合成
【０１６３】
【化２１】
2011520809.tif 000032
【０１６４】
ステップ１
４−クロロ−２−ピコリン（３ｇ、０．０２３５ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７２ｍＬ）中に溶解した。ビスピナコレートジボラン（７．７６ｇ、０．０３ｍｏｌ）をこの反応混合物に加えた。この反応混合物を４５分間窒素で脱気した。酢酸カリウム（３．４５ｇ、０．０３５ｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．６６０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｂａ）２（０．６７６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃で３時間加熱した。この粗反応混合物を冷却し、セライトのベッドを介して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、精製なしで次の反応にそのまま使用した。
【０１６５】
ステップ２
３−メトキシ−４−ブロモニトロベンゼン（４．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（６０ｍＬｌ）中に溶解した。２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（５．１５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を加えた。炭酸ナトリウム（５．１５ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）を最少量の水の中に溶解し、この反応混合物に滴加した。この反応混合物を窒素で４５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．７３２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。次いでこの反応混合物を９０℃で一晩加熱した。反応完了後、この反応混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出した。シリカゲル（１００−２００メッシュ）および０−２％ＤＣＭ、ＭｅＯＨを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製を行うことによって、４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−２−メチルピリジンを得た。
【０１６６】
ステップ３
４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−２−メチルピリジン（１５．８ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）のエタノール２００ｍＬ中撹拌溶液を窒素で脱気し、Ｐｄ／Ｃ（６．８９ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、水素バルーンを用いて２５℃で水素化した。この反応混合物を、セライトを介して濾過し、濃縮し、ジクロロメタンおよびペンタンを用いた結晶化で精製することによって、表題化合物を得た。
【０１６７】
参考例３
４−ニトロフェニル４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニルカルバメートの合成
【０１６８】
【化２２】
2011520809.tif 000033
【０１６９】
４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（４．３８ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、１．２当量のポリスチレン結合ヒューニッヒ塩基（３．６ｍｍｏｌ／Ｇ、Ａｇｏｎａｕｔ、２．３ｇ）の２：１ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミン（２．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、この反応混合物を室温で４８時間撹拌した。不純物を濾過で取り除き、固体（生成物と樹脂を含む）を２：１ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁させた（生成物を溶解した）。この生成物溶液（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中には溶解できるが、ＥｔＯＡｃ中には溶解不可）を、中型のガラス焼結漏斗を介して濾過し、濃縮することによって、４−ニトロフェニル４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニルカルバメートを得た。
【０１７０】
参考例４
アジド（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）メタノンの合成
【０１７１】
【化２３】
2011520809.tif 000034
【０１７２】
ステップ１
４−ブロモ−２−メチルピリジン（７．７ｇ、４５ｍｍｏｌ）、４−（メトキシカルボニル）−フェニルボロン酸（１０．５ｇ、５８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２２ｇ）およびＰＯＰｄ（二水素ジクロロビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィニト−ｋＰ）パラデート）０．５ｇを加えた。４時間後、この反応混合物を加熱還流させた。この溶液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０−６０％Ｅ／Ｈ）により、メチル４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゾエートを得た。
【０１７３】
ステップ２
５Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）中のメチル４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゾエート（８．３ｇ、３７ｍｍｏｌ）を１００℃で１１時間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、乾燥させることによって、白色の固体として、４−（２−メチルピリジン−４−イル）安息香酸塩酸塩（８．８ｇ）を得た。
【０１７４】
ステップ３
４−（２−メチルピリジン−４−イル）安息香酸塩酸塩（１ｇ、４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中混合物を、撹拌しながら０℃に冷却した。ＴＥＡ（１ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２０分間撹拌した。クロロぎ酸エチル（０．４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を３０分間撹拌した。アジ化ナトリウム（０．３ｇ、４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液を加え、この反応混合物を室温まで温めた。２時間後、３ｍＬのＨ２Ｏを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮することによって、薄黄色の固体として、表題化合物を得た。
【０１７５】
上述の手順に従い、適切な出発物質を用いて、アジド（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）メタノン、アジド（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）メタノン、アジド（３−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）メタノン、アジド（１−フェニルシクロヘキシル）メタノン、アジド（４−（２−フルオロフェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノンおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（アジドカルボニル）−４−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート、アジド（１−フェニルシクロペンチル）メタノン、アジド（１−フェニルシクロプロピル）メタノンを合成した。
【０１７６】
参考例５
６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−アミンの合成
【０１７７】
【化２４】
2011520809.tif 000035
【０１７８】
リン酸カリウム水和物（４．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、２−メチルピリジン−４−イルボロン酸（１．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）、６−ブロモピリジン−３−アミン（１．５０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）および水（７ｍＬ）中で混合物を窒素でパージし、続いてビス（ジ−ｔ−ブチルフェニルホスフィン）−ジクロロパラジウム触媒（０．２７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）（触媒に関しては、Ｏｒｇａｎｉｃ  ｌｅｔｔｅｒｓ、８（９）、１７８７−１７８９頁（２００６年）を参照）を加えた。この反応混合物を４時間１００℃に加熱した。ＨＰＬＣ−ＭＳは、生成物（８０％）および臭化物（２０％）を示した。この反応物を一晩撹拌した。ＨＰＬＣ−ＭＳは、もはや臭化物が残存していないことを示した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和したＮａ２ＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５−１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）での精製により、オレンジ色の油として表題化合物を産出し、放置によりこれを固体にした。これをＥｔＯＡｃ−ヘキサンで粉砕することによって、濾過でオレンジ色の固体を得た。ＭＳ：１８６（Ｍ＋１）。
【０１７９】
実施例１
（Ｒ）−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（１−（ナフタレン−２−イル）エチル）尿素の合成
【０１８０】
【化２５】
2011520809.tif 000036
【０１８１】
アジド（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）メタノン（０．１８７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２ｍＬ）中溶液を含有する２ｍＬマイクロ波合成器に、１２０℃で１５分間マイクロ波照射を施した。Ｓ（−）−１−（２−ナフチル）エチルアミン（０．１３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物にさらに１５分間１２０℃でマイクロ波照射を施した。この反応混合物をシンチレーションバイアルに移し、メタノール（５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空で取り除き、残留物を分取ＨＰＬＣ［勾配１０−９０％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）］で精製することによって、純粋な生成物を得た。これをメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、この溶液をＰｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂ−ＨＣＯ３マクロ孔質樹脂カートリッジに通すことによって中和し、濾液を濃縮することによって、薄黄色の固体として、（Ｒ）−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（１−（ナフタレン−２−イル）エチル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ正イオン）ｍ／ｚ：３８２（Ｍ＋１）。
【０１８２】
上記実施例１に記載の通り進めて、ただしＳ（−）−１−（２−ナフチル）−エチルアミンの代わりに他の市販のアミンを使用して、以下の化合物を合成した。
【０１８３】
【表３】
2011520809.tif 000037
【０１８４】
実施例７
１−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素の合成
【０１８５】
【化２６】
2011520809.tif 000038
【０１８６】
アジド（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）メタノン（０．２０５ｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中溶液を含有する２ｍＬマイクロ波合成器に、１２０℃で１５分間マイクロ波照射を施した。１−（３−フルオロフェニル）エタンアミン（０．２７０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３００ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応混合物をシンチレーションバイアルに移し、メタノール（５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空で取り除き、残留物を分取ＨＰＬＣ［勾配１０−９０％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）］で精製することによって、純粋な生成物を得た。これをメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、この溶液をＰｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂ−ＨＣＯ３マクロ孔質樹脂カートリッジに通すことによって中和し、濾液を濃縮することによって、無色の油として、１−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ正イオン）ｍ／ｚ：３５０（Ｍ＋１）。
【０１８７】
上記実施例７に記載の通り進めて、ただしアジド（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）メタノンおよび対応する市販のアミンを使用して、以下の化合物を調製した。
【０１８８】
【表４】
2011520809.tif 000039
2011520809.tif 000040
2011520809.tif 000041
2011520809.tif 000042
2011520809.tif 000043
2011520809.tif 000044
2011520809.tif 000045
2011520809.tif 000046
2011520809.tif 000047
2011520809.tif 000048
2011520809.tif 000049
2011520809.tif 000050
2011520809.tif 000051
2011520809.tif 000052
【０１８９】
実施例１２５
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）尿素の合成
【０１９０】
【化２７】
2011520809.tif 000053
【０１９１】
４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミン（０．２０７ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２．５ｍＬ）中懸濁液を含有する２ｍＬマイクロ波合成器を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６０ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）で処理し、続いてトランス−２−フェニルシクロプロピルイソシアネート（０．１７０ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）で処理した。生成した懸濁液を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をシンチレーションバイアルに移し、メタノール（５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空で取り除き、残留物を分取ＨＰＬＣ［勾配１０−９０％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）］で精製することによって、純粋な生成物を得た。これをメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、この溶液をＰｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂ−ＨＣＯ３マクロ孔質樹脂カートリッジに通すことによって中和し、濾液を濃縮することによって、非晶質のオフホワイト色の固体として、１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ正イオン）ｍ／ｚ：３４４（Ｍ＋１）。
【０１９２】
上記実施例１２５に記載の通り進めて、ただし４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミンおよび対応する市販のイソシアネートを使用して、以下の化合物を合成した。
【０１９３】
【表５】
2011520809.tif 000054
2011520809.tif 000055
【０１９４】
実施例１４１
１−（４−シアノフェネチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素の合成
【０１９５】
【化２８】
2011520809.tif 000056
【０１９６】
１−（４−ブロモ−フェネチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素（０．３５６ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．２６６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０６４ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．３ｍＬ）中懸濁液を含有する２ｍＬマイクロ波合成器を、１５分間１１０℃に加熱した。この反応混合物を濾過することによって、不溶性の固体を取り除き、メタノール（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液をシンチレーションバイアルに移し、溶媒を真空で取り除いた。生成した残留物を分取ＨＰＬＣ［勾配１０−９０％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）］で精製することによって、純粋な生成物を得た。これをメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、この溶液をＰｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂ−ＨＣＯ３マクロ孔質樹脂カートリッジに通すことによって中和し、濾液を濃縮することによって、非晶質の黄色の固体として、１−（４−シアノフェネチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ正イオン）ｍ／ｚ：３５７（Ｍ＋１）。
【０１９７】
実施例１４２
１−（２−（４−ブロモチオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素の合成
【０１９８】
【化２９】
2011520809.tif 000057
【０１９９】
ステップ１
２−（４−ブロモチオフェン−２−イル）酢酸（５５３ｍｇ、２．５０１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ５ｍＬ中溶液に、０℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液、５．５ｍＬ、５．５０３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１５分間撹拌後、ヨードメタン（０．１５５ｍｌ、２．５０１ｍｍｏｌ）を加え、冷浴を取り除いた。反応物を室温で１６時間撹拌した。追加のＭｅＩ（０．０７８ｍＬ）を加え、室温でもう６時間撹拌した。これを２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約３．０へとクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中の０％から２５％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）予備充填済みのシリカゲルカラム（４０ｇ）を介してクロマトグラフィーにかけることによって、褐色の油として２−（４−ブロモチオフェン−２−イル）プロパン酸を得て、これを精製なしで使用した。
【０２００】
ステップ２
２−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−２−メチルプロパン酸（９２ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中溶液を含有する５０ｍＬ丸底フラスコを、０℃で、トリエチルアミン（０．１５４ｍｌ、１．１０８ｍｍｏｌ）で処理した。生成した混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、クロロぎ酸エチル（０．０７１ｍＬ、０．７３９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃でさらに６０分間撹拌した。次いで、アジ化ナトリウム（７２ｍｇ、１．１０８ｍｍｏｌ）の水（０．３ｍＬ）中溶液を加え、この混合物を室温で１６時間撹拌した。水（２ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させることによって、赤色の油として、２−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−２−メチルプロパノイルアジドを得て、これを精製なしで使用した。
【０２０１】
ステップ３
２−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−２−メチルプロパノイルアジド（０．１０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、マイクロ波照射を１２０℃で１５分間施した。次いで、４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミン（０．０７４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびｎ，ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物に、１２０℃でさらに１５分間マイクロ波照射を施した。この粗混合物を乾燥濃縮した。ＤＣＭ（３ｍＬ）を加え、生成した沈殿物を真空濾過で収集し、ＤＣＭで洗浄し、乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、１−（２−（４−ブロモチオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ正イオン）ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋１）。
【０２０２】
実施例１４３
１−（１−（２−ブロモフェニル）−３−メチルブチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素の合成
【０２０３】
【化３０】
2011520809.tif 000058
【０２０４】
ステップ１
２−ブロモフェニル酢酸（２．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）（トルエンで共沸混合）の、乾燥トルエンの乾燥トルエン（２ｍＬ）中溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２３ｍＬ、テトラヒドロフラン中１．０ｍ溶液）を加えた。室温で２０分間撹拌後、１−ヨード−２−メチルプロパン（１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を滴加した。１０分後、この反応物を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約２．０へとクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥蒸発させた。この粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン勾配を用いて溶出）で精製することによって、無色の油として、２−（２−ブロモフェニル）−４−メチルペンタン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：２７１（Ｍ＋１）。
【０２０５】
ステップ２
２−（２−ブロモフェニル）−４−メチルペンタン酸（０．３１５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中懸濁液を含有する１００ｍＬ、丸底フラスコを、０℃で、トリエチルアミン（０．４０５ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）で処理した。生成した混合物を、０℃で１０分間撹拌した。次いで、クロロぎ酸エチル（０．１５０ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃でさらに６０分間撹拌した。次いで、アジ化ナトリウム（０．２５０ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の水（０．８ｍＬ）中溶液を加え、この混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、２−（３−ブロモフェニル）プロパノイルアジドを得た。
【０２０６】
ステップ３
上記実施例１に記載の通り進めて、ただし２−（３−ブロモフェニル）プロパノイルアジドおよび４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミンを用いて、薄黄色の固体として、生成物１−（１−（２−ブロモフェニル）−３−メチルブチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ正イオン）ｍ／ｚ：４５２（Ｍ＋１）。
【０２０７】
実施例１４４
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）尿素の合成
【０２０８】
【化３１】
2011520809.tif 000059
【０２０９】
ステップ１
４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミン（０．６２２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中懸濁液を含有する１００ｍＬ丸底フラスコを、ｎ，ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８８５ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）で処理し、続いて（＋／−）−１−（４−ブロモフェニル）イソシアン酸エチル（０．９５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）で処理し、この反応混合物を室温で撹拌した。非常に細かい沈殿物の形成が観察され、この反応物を１２時間撹拌させておいた。この反応混合物から溶媒を取り出し、生成した粗生成物を分取ＨＰＬＣ［勾配１０−９０％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）］で精製することによって、粗生成物を得た。これをメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、この溶液をＰｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂ−ＨＣＯ３マクロ孔質樹脂カートリッジに通すことによって中和し、濾液を濃縮することによって、オフホワイト色の固体として、１−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ正イオン）ｍ／ｚ：４１０（Ｍ＋１）。
【０２１０】
ステップ２
１−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素（０．３３８ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−ボロン酸（０．２３３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０１５ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（０．５３４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／水（３．６ｍＬ、５／１）中懸濁液を含有する２ｍＬマイクロ波合成器を、３０分間１３０℃に加熱した。この反応混合物をｇｅｎｅｖａｃ内で濃縮し、生成した残留物をメタノール／ＤＭＳＯ（９．５ｍＬ、１／５）中に溶解した。不溶性の固体を濾過で取り除き、濾液を濃縮した結果、残留物を得た。これを分取ＨＰＬＣ［勾配１０−９０％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）］で精製することによって、純粋な生成物を得た。これをメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、この溶液をＰｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂ−ＨＣＯ３マクロ孔質樹脂カートリッジに通すことによって中和し、濾液を濃縮することによって、褐色の固体として、１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ正イオン）ｍ／ｚ：４０９（Ｍ＋１）。
【０２１１】
実施例１４５
１−（１−（３−シアノフェニル）エチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素の合成
【０２１２】
【化３２】
2011520809.tif 000060
【０２１３】
上記実施例１４１に記載の通り進めて、ただし１−（１−（３−ブロモフェニル）エチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素およびシアン化亜鉛を用いて、オフホワイト色の固体として、生成物１−（１−（３−シアノフェニル）エチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ正イオン）ｍ／ｚ：３５７（Ｍ＋１）。
【０２１４】
実施例１４６
１−（１−（４−シアノフェニル）エチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素の合成
【０２１５】
【化３３】
2011520809.tif 000061
【０２１６】
上記実施例１４１に記載の通り進めて、ただし１−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素およびシアン化亜鉛を用いて、オフホワイト色の固体として、生成物１−（１−（４−シアノフェニル）エチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ正イオン）ｍ／ｚ：３５７（Ｍ＋１）。
【０２１７】
実施例１４７
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（１−ｍ−トリルエチル）尿素の合成
【０２１８】
【化３４】
2011520809.tif 000062
【０２１９】
ステップ１
メチル２−ｍ−トリルアセテート（５．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１００ｍＬ中溶液に、水素化ナトリウム、鉱油中６０％分散液（０．９１ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。室温で１０分間撹拌後、ヨードメタン（２．１ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応物をブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥蒸発させた。この粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いて溶出）で精製することによってメチル２−ｍ−トリルプロパノエートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：１７９（Ｍ＋１）。
【０２２０】
ステップ２
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／水（３：３：１；１４ｍＬ）中のメチル２−ｍ−トリルプロパノエート（１．３３ｇ、７．４６２ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム一水和物（１．０９６ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を加えた。出発物質が完全に消費された後、溶媒を高真空下で蒸発させた。残留物を水中に再溶解し、この溶液のｐＨを約１．０に調整し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルパッドを介して濾過し、蒸発させることによって、白色の固体として２−ｍ−トリルプロパン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：１６５（Ｍ＋１）。
【０２２１】
ステップ３
２−ｍ−トリルプロパン酸（０．４６７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液を含有する１００ｍＬ丸底フラスコを、０℃で、トリエチルアミン（１．２ｍｌ、８．６ｍｍｏｌ）で処理した。生成した混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、クロロぎ酸エチル（０．４３５ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃でさらに６０分間撹拌した。次いで、アジ化ナトリウム（０．５９０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の水（３．０ｍＬ）中溶液を加え、この混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させることによって、赤味がかった黄色の油として、２−ｍ−トリルプロパノイルアジドを得た。
【０２２２】
ステップ４
上記実施例７に記載の通り進めて、ただし２−ｍ−トリルプロパノイルアジドおよび４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミンを用いて、オフホワイト色の固体として、生成物１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（１−ｍ−トリルエチル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ正イオン）ｍ／ｚ：３４６（Ｍ＋１）。
【０２２３】
実施例１４８
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）尿素の合成
【０２２４】
【化３５】
2011520809.tif 000063
【０２２５】
ステップ１
２−（４−アミノフェニル）酢酸（１５．２７ｇ、１０１ｍｍｏｌ）、グリセロール（３７ｇ、４０４ｍｍｏｌ）、硫酸鉄（ＩＩ）七水和物（４．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ニトロベンゼン（７．３ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）および硫酸濃縮物（１７ｍＬ、２０２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌し、次いで５時間１３０℃に加熱した。この混合物を真空で濃縮した。粗製物に１０Ｎ  ＮａＯＨ（９０ｍＬ）を加えた。この混合物を、セライトを介して濾過した。濾液を氷酢酸で酸性化した。褐色の沈殿物を濾過で収集し、水で洗浄した。褐色の固体に、１Ｎ  ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）および炭素（８．５ｇ）を加えた。この混合物を一晩撹拌した。固体を、セライトを介して濾過した。濾液を氷酢酸で酸性化した。褐色の沈殿物を濾過で収集し、水で洗浄し、黄褐色の固体として２−（キノリン−６−イル）酢酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ正イオン）ｍ／ｚ：１８８（Ｍ＋１）。
【０２２６】
ステップ２
２−（キノリン−６−イル）酢酸（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、シリンジからＴＨＦ（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）中の１Ｍナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを滴加した。１５分後、室温でヨードメタン、ｒｅａｇｅｎｔｐｌｕｓ、９９．５％（安定剤：銅）（０．１７５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温でもう４時間撹拌した。さらに１時間後、この反応混合物を室温でクエンチし、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で希釈し、酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。水層をｇｅｎｅｖａｃ中で濃縮し、生成した残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に取り上げた。溶解されていない固体を濾過で取り除いた。濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮し、生成した残留物を高真空下で乾燥させ、生成物２−（キノリン−６−イル）プロパン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ正イオン）ｍ／ｚ：２０２（Ｍ＋１）。
【０２２７】
ステップ３
２−（キノリン−６−イル）プロパン酸（０．３３０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液を含有する１００ｍＬ丸底フラスコを、０℃で、トリエチルアミン（０．６００ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）で処理した。生成した混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、クロロぎ酸エチル（０．２０５ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃でさらに６０分間撹拌した。次いで、アジ化ナトリウム（０．３２０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の水（３．０ｍＬ）中溶液を加え、この混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させることによって、褐色の油として２−（キノリン−６−イル）プロパノイルアジドを得た。
【０２２８】
ステップ４
上記実施例７に記載の通り進めて、ただし２−（キノリン−６−イル）プロパノイルアジドおよび４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミンを用いて、黄褐色の固体として、生成物１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ正イオン）ｍ／ｚ：３８３（Ｍ＋１）。
【０２２９】
実施例１４９
１−（１−（３−メトキシキノリン−６−イル）エチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素の合成
【０２３０】
【化３６】
2011520809.tif 000064
【０２３１】
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−メトキシキノリン−６−イル）アセテート（０．６０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、−７８℃で、窒素下で、ＴＨＦ（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）中１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを加えた。次いで、１５分の撹拌後、ヨードメタン、ｒｅａｇｅｎｔｐｌｕｓ、９９．５％（安定剤：銅）（０．１４５ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。４０分後氷浴を取り除いた。ワークアップの間、反応物を飽和した塩化アンモニウム（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（７５ｍＬ）と５％炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ）の間に分配した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することによって、褐色の油として、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−メトキシキノリン−６−イル）プロパノエートを生成した。ＭＳ（ＥＳＩ正イオン）ｍ／ｚ：２８８（Ｍ＋１）。
【０２３２】
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−メトキシキノリン−６−イル）プロパノエート（０．６３ｇ、２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液を有する５０ｍＬ丸底フラスコを、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）で処理し、この反応混合物を室温で６時間撹拌した。次いで反応物混合物をｇｅｎｅｖａｃ中で乾燥濃縮し、高真空下で乾燥させることによって、２−（３−メトキシキノリン−６−イル）プロパン酸を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ正イオン）ｍ／ｚ：２３２。
【０２３３】
ステップ３
２−（３−メトキシキノリン−６−イル）プロパン酸（０．２２０ｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液を含有する１００ｍＬ丸底フラスコを、０℃で、トリエチルアミン（０．３５０ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）で処理した。生成した混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、クロロぎ酸エチル（０．１２５ｍｌ、１．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃でさらに６０分間撹拌した。次いで、アジ化ナトリウム（０．１８５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の水（２．０ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させることによって、褐色の油として、２−（３−メトキシキノリン−６−イル）プロパノイルアジドを得た。
【０２３４】
ステップ４
上記実施例７に記載の通り進めて、ただし２−（３−メトキシキノリン−６−イル）プロパノイルアジドおよび４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミンを用いて、オフホワイト色の固体として、生成物１−（１−（３−メトキシキノリン−６−イル）エチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ正イオン）ｍ／ｚ：４１３（Ｍ＋１）。
【０２３５】
実施例１５０
１−（３−メチル−１−フェニルブチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素の合成
【０２３６】
【化３７】
2011520809.tif 000065
【０２３７】
ステップ１
３−ブロモフェニル酢酸（３．００ｇ、１４ｍｍｏｌ）（トルエンで共沸混合）の乾燥トルエン（２ｍＬ）中溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液、３２ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０分間撹拌後、１−ヨード−２−メチルプロパン（２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を滴加した。１０分後、この反応物を２Ｎ  ＨＣｌで、ｐＨ約２へとクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させた。この粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いて溶出）で精製することによって、２−（３−ブロモフェニル）−４−メチルペンタン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：２７１（Ｍ＋１）。
【０２３８】
ステップ２
２−（３−ブロモフェニル）−４−メチルペンタン酸（１．１８５ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中懸濁液を含有する１００ｍＬ、丸底フラスコを、０℃で、トリエチルアミン（１．８００ｍｌ、１２．９ｍｍｏｌ）で処理した。生成した混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、クロロぎ酸エチル（０．６００ｍｌ、６．２８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃でさらに６０分間撹拌した。次いで、アジ化ナトリウム（０．９５５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の水（３．５ｍＬ）中溶液を加え、この混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させることによって、褐色の油として、２−（３−ブロモフェニル）−４−メチルペンタノイルアジドを得た。
【０２３９】
ステップ３
上記実施例７に記載の通り進めて、ただし２−（３−ブロモフェニル）−４−メチルペンタノイルアジドおよび４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミンを用いて、生成物１−（１−（３−ブロモフェニル）−３−メチルブチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ正イオン）ｍ／ｚ：４５２（Ｍ＋１）。
【０２４０】
ステップ４
１−（１−（３−ブロモフェニル）−３−メチルブチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素（０．３４５ｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液を、水酸化パラジウム、炭素上２０重量％ｐｄ（ドライベース）、湿式、ｄｅｇｕｓｓａタイプｅ１０１ｎｅ／ｗ（０．１６５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）と共に、水素雰囲気（バルーン）下、室温でさらに１７時間撹拌した。触媒を、セライトパッド上での濾過で取り除き、エタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮することによって、粗生成物を生成した。これを分取ＨＰＬＣ［勾配１０−９０％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）］で精製することによって、純粋な生成物を得た。これをメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂ−ＨＣＯ３マクロ孔質樹脂カートリッジに通すことによって中和し、濾液を濃縮することによって、オフホワイト色の固体として、１−（３−メチル−１−フェニルブチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ正イオン）ｍ／ｚ：３７４（Ｍ＋１）。
【０２４１】
実施例１５１
１−（２，２−ジフルオロ−１−フェニルエチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素の合成
【０２４２】
【化３８】
2011520809.tif 000066
【０２４３】
ステップ１
２，２−ジフルオロ−１−フェニルエタノン（０．５７３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．４０２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２．２ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０５０ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（９ｍＬ）中混合物を室温で８時間撹拌した（乳白色の沈殿物の形成が観察された）。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（０．３７５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物をさらに１２時間撹拌した。白色の沈殿物（チタン塩）を濾過で取り除き、エタノール（２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮することによって、粘着性の白色固体が生成した。これを酢酸エチル（７５ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中に取り出した。さらなる白色の沈殿物（チタン塩）の形成が見られた。この混合物を１時間激しく撹拌した。セライトをこの混合物に加え、固体を濾過で取り除き、濾過ケーキを酢酸エチル（３５ｍＬ）で洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、酢酸エチル層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することによって、無色の油として、２，２−ジフルオロ−１−フェニルエタンアミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ正イオン）ｍ／ｚ：１５８（Ｍ＋１）。
【０２４４】
ステップ２
上記実施例７に記載の通り進めて、ただし４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゾイルアジドおよび２，２−ジフルオロ−１−フェニルエタンアミンを用いて、オフホワイト色の固体として、生成物１−（２、２−ジフルオロ−１−フェニルエチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ正イオン）ｍ／ｚ：３６８（Ｍ＋１）。
【０２４５】
実施例１５２
１−（１−（イソキノリン−６−イル）エチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素の合成
【０２４６】
【化３９】
2011520809.tif 000067
【０２４７】
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル２−（イソキノリン−６−イル）アセテート（０．８３０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．０ｍＬ）中撹拌溶液に、−７５℃で、窒素下でＴＨＦ（３．８ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）中の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを加えた。次いで、１５分間の撹拌後、ヨードメタン、９９％（銅で安定化）（０．２３ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。４０分後、冷浴を取り外した。ワークアップの間、反応物を飽和した塩化アンモニウム（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（７５ｍＬ）と５％炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ）の間に分配した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物を生成した。これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いて溶出）で精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル２−（イソキノリン−６−イル）プロパノエートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：２５８（Ｍ＋１）。
【０２４８】
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル２−（イソキノリン−６−イル）プロパノエート（０．９５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を含有する５０ｍＬ丸底フラスコを、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）で処理し、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いでこの反応混合物をｇｅｎｅｖａｃ中で乾燥濃縮し、高真空下で乾燥させることによって、２−（イソキノリン−６−イル）プロパン酸を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ正イオン）ｍ／ｚ：２０２。
【０２４９】
ステップ３
２−（イソキノリン−６−イル）プロパン酸（０．６９０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中懸濁液を含有する１００ｍＬ丸底フラスコを、０℃で、トリエチルアミン（１．００ｍｌ、７．１９ｍｍｏｌ）で処理した。生成した混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、クロロぎ酸エチル（０．４７５ｍｌ、４．９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃でさらに６０分間撹拌した。次いで、アジ化ナトリウム（０．４６０ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）中溶液を加え、この混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させることによって、褐色の油として、２−（イソキノリン−６−イル）プロパノイルアジドを得た。
【０２５０】
ステップ４
上記実施例７に記載の通り進めて、ただし２−（イソキノリン−６−イル）プロパノイルアジドおよび４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミンを用いて、薄黄色の固体として、生成物１−（１−（イソキノリン−６−イル）エチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ正イオン）ｍ／ｚ：３８３（Ｍ＋１）。
【０２５１】
実施例１５３
１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素の合成
【０２５２】
【化４０】
2011520809.tif 000068
【０２５３】
４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミン（７２ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボネート（１４９ｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタンアミン（２００ｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２７ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩撹拌し、Ｎａ２ＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製物を、ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として、１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ正イオン）ｍ／ｚ：４６８（Ｍ＋１）
【０２５４】
実施例１５４
１−（４−エトキシ−５−イソプロピル−２−メチルフェニル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素の合成
【０２５５】
【化４１】
2011520809.tif 000069
【０２５６】
ステップ１
４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミン（０．２０２ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、室温で、固体としての１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１８９ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、４−エトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−フェニルアミン塩酸塩（０．２４９ｇ、１．０８ｍｍｏｌ；Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）をこの反応物に加え、続いてトリエチルアミン（０．６５０ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩撹拌し、次いで乾燥濃縮した。残留物を、ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ中に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ１８ＯＢＤ（商標）、１９×１５０ｍｍカラム）で溶出する０．１％ＴＦＡ−Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡＣＨ３ＣＮ（９：１→１：９）で精製した。所望の生成物を含有する留分を合わせ、真空で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ中に溶解し、ＭｅＯＨで、次いでＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３で溶出するＳＣＸＩＩカートリッジ上に充填することによって、非晶質の白色固体として、１−（４−エトキシ−５−イソプロピル−２−メチルフェニル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ正イオン）ｍ／ｚ：４０４（Ｍ＋１）。
【０２５７】
実施例１５５
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）尿素の合成
【０２５８】
【化４２】
2011520809.tif 000070
【０２５９】
ステップ１
２−アミノ−４−フェニルチアゾール（０．２００ｇ、１．１３ｍｍｏｌ；Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、室温で、固体としての１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１９３ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミン（０．２１０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をこの反応物に加え、続いてトリエチルアミン（０．５００ｍｌ、３．５９ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌後、この反応混合物を濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空で乾燥させることによって、非晶質の白色固体として、１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ正イオン）ｍ／ｚ：３８７（Ｍ＋１）。
【０２６０】
実施例１５６
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（１−フェニルシクロプロピル）尿素の合成
【０２６１】
【化４３】
2011520809.tif 000071
【０２６２】
アジド（１−フェニルシクロプロピル）メタノン（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、１２０℃で１０分間マイクロ波照射を施した。４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミン（２０７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物に、１２０℃で１５分間マイクロ波照射を施した。黄色の沈殿物の形成が観察された。沈殿物を濾過で収集し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空で乾燥させることによって、黄色の固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３４４（Ｍ＋１）。
【０２６３】
実施例１５７
１−（４−（２−セチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（１−フェニルシクロブチル）尿素の合成
【０２６４】
【化４４】
2011520809.tif 000072
【０２６５】
アジド（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）メタノン（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、１２０℃で１０分間マイクロ波照射を施した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５４８ｍＬ、３．１４８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および１−フェニルシクロブタンアミン塩酸塩（３８５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、次いでこの反応混合物に１２０℃で１５分間マイクロ波照射を施した。溶媒を取り除き、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えることによって、薄黄色の沈殿物を得た。沈殿物を濾過で収集し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空で乾燥させることによって、薄黄色の固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３５８（Ｍ＋１）。
【０２６６】
上記手順に従い、ただし１−フェニルシクロブタンアミンの代わりに１−（４−クロロフェニル）シクロブタンアミンを用いて、１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素を得た。
【０２６７】
実施例１５８
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（（１−フェニルシクロペンチル）メチル）尿素の合成
【０２６８】
【化４５】
2011520809.tif 000073
【０２６９】
ステップ１
１−フェニル−１−シクロペンタンカルボニトリル（１．５００ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  ＵＳＡ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、パラジウム、１０重量％、活性炭上（９３ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）および濃縮ＨＣｌ（０．４ｍＬ）中溶液を加えた。この反応混合物を室温で、Ｈ２（４２ｐｓｉ）下で一晩撹拌した。この反応混合物を、セライトを介して濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残留物にＨ２Ｏを加えた。この水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。飽和した水性ＮａＨＣＯ３を用いて、水層を塩基性化（ｐＨ＞１０）し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させることによって、薄黄色の油として、（１−フェニルシクロペンチル）メタンアミンを得た。これを次のステップで精製なしで使用した。
【０２７０】
ステップ２
アジド（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）メタノン（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）中溶液に、マイクロ波照射を１２０℃で１０分間施した。次いで、（１−フェニルシクロペンチル）メタンアミン（１９１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を取り除き、残留物をシリカゲルと混合した。次いでこの固体混合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いて溶出）で精製することによって、薄黄色の固体として、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋１）。
【０２７１】
上記実施例１５８に記載の通り進めて、アジド（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）メタノンおよび対応するアミンを用いて、以下の化合物を調製した。
【０２７２】
【表６】
2011520809.tif 000074
【０２７３】
実施例１６３
１−（２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素の合成
【０２７４】
【化４６】
2011520809.tif 000075
【０２７５】
ステップ１
エチル２，２−ジメチル−３−フェニルプロパノエート（２．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３２ｍＬ）中溶液に、０℃で、水酸化リチウム一水和物（１．２ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。添加後、この混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を取り除き、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えた。濃縮ＨＣｌを用いて、この水性混合物のｐＨを約２．０に調整した。次いで、この水性物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させることによって、無色の油として、２，２−ジメチル−３−フェニルプロパン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：１７７（Ｍ＋１）。
【０２７６】
ステップ２
２，２−ジメチル−３−フェニルプロパン酸（１．４７ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、０℃で、クロロぎ酸エチル（０．９５ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、この混合物を次いで室温で３時間撹拌した。次いで、アジ化ナトリウム（０．８７ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（７ｍＬ）中溶液を加え、混合物を４８時間室温で撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させることによって、薄黄色の固体として、２，２−ジメチル−３−フェニルプロパノイルアジドを得た。これを精製なしで使用した。
【０２７７】
ステップ３
２，２−ジメチル−３−フェニルプロパノイルアジド（０．４４ｇ、２．１７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）中溶液に、１２０℃で１０分間マイクロ波照射を施した。次いで、４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミン（０．２０ｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物に１２０℃で１５分間マイクロ波照射を施した。次いで、溶媒を取り除き、残留物をシリカゲルと混合した。次いで、固体混合物を、ＩＳＣＯ装置（固体充填、１５％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た。これを、分取ＨＰＬＣ（０％−１００％ＭｅＣＮ  ０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡ）により再精製することによって、ＭｅＣＮ  ０．１％ＴＦＡおよびＨ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡの溶液中に所望の生成物を得た。溶媒を取り除き、ＮａＨＣＯ３（複数可）を用いて水溶液を中和した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させることによって、薄黄色の固体として、１−（２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３６０（Ｍ＋１）
【０２７８】
実施例１６４
１−（３−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素の合成
【０２７９】
【化４７】
2011520809.tif 000076
【０２８０】
ステップ１
３−（４−クロロフェニル）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（２．８９８ｇ、１２．７８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９５６ｍＬ、１４．０６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４２ｍＬ）中溶液に、０℃で、クロロぎ酸エチル（１．３ｍＬ、１４．０６４ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、この混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、アジ化ナトリウム（１．７ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液を加え、この混合物を室温で４８時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させることによって、オレンジ色の油として、３−（４−クロロフェニル）−テトラヒドロフラン−３−カルボニルアジドを得た。これを精製なしで使用した。
【０２８１】
ステップ２
アジド（３−（４−クロロフェニル）−テトラヒドロフラン−３−イル）メタノン（０．８２０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４ｍＬ）中溶液に、１２０℃で１５分間マイクロ波照射を施した。次いで、４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミン（０．２００ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物に、１２０℃で１５分間マイクロ波照射を施した。次いで、溶媒を取り除き、残留物をシリカゲルと混合した。次いで、固体混合物を、ＩＳＣＯ装置（固体充填、１５％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、薄黄色の固体として、１−（３−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４０８（Ｍ＋１）。
【０２８２】
実施例１６５
１−（１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素の合成
【０２８３】
【化４８】
2011520809.tif 000077
【０２８４】
ステップ１
１−（４−ブロモフェニル）シクロブタンカルボン酸（４．９７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６５ｍＬ）中溶液に、０℃で、クロロぎ酸エチル（２．０ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、この混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、アジ化ナトリウム（２．５ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液を加え、この混合物を室温で４８時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させることによって、黄色の固体として、アジド（１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル）メタノンを得た。これを精製なしで使用した。
【０２８５】
ステップ２
アジド（１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル）メタノン（０．６１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）中溶液に、１２０℃で１５分間マイクロ波照射を施した。次いで、４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミン（０．２００ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物に、１２０℃で１５分間マイクロ波照射を施した。次いで、溶媒を取り除き、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を残留物に加えた。薄黄色の沈殿物が観察された。この混合物を濾過し、濾液を濃縮することによって、粗生成物を得た。次いで、この薄黄色の固体をシリカゲルと混合し、固体混合物を、ＩＳＣＯ（固体充填、１５％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、オフホワイト色の固体として、１−（１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４３６（Ｍ＋１）。
【０２８６】
上記実施例１６５に記載の通り進めて、ただし４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミン、および対応するアミン、および対応するアジドカルボニル中間体を用いて、以下の化合物を合成した。
【０２８７】
【表７】
2011520809.tif 000078
【０２８８】
実施例１７１
１−（（１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロペンチル）メチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素の合成
【０２８９】
【化４９】
2011520809.tif 000079
【０２９０】
ステップ１
シクロペンタンカルボニトリル（０．７ｇ、０．８ｍｌ、８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−フルオロピリジン（１．０ｇ、８ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＴＨＦ中１Ｍ、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（８ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後、この混合物を０℃で１時間撹拌し、室温で３時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、この混合物をＥｔＯＡＣ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルと混合し、次いで固体混合物を、ＩＳＣＯ装置（固体充填、０％−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、無色の油として、１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロペンタンカルボニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：２０７（Ｍ＋１）。
【０２９１】
ステップ２
１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロペンタンカルボニトリル（０．４５６ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、１．０ＭボランＴＨＦ錯体（１１．０ｍｌ、１１．０ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後、この混合物を２０分間還流させた。次いで、この混合物を０℃に冷却し、濃縮ＨＣｌ（１１ｍＬ）を滴加した。次いで、この混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、ＮａＯＨ  １０Ｎを用いて０℃で、この混合物のｐＨを約１４に調整した。次いで、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１５分間撹拌した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルと混合し、固体混合物を、ＩＳＣＯ装置（固体充填、０％−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、無色の油として、１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロペンチル）メタンアミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：２１１（Ｍ＋１）。
【０２９２】
ステップ３
アジド（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）メタノン（０．１３０ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）中溶液に、１２０℃で１５分間マイクロ波照射を施した。次いで、（１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロペンチル）メタンアミン（０．１２６ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を取り除き、残留物をシリカゲルと混合した。次いで、固体混合物を、ＩＳＣＯ装置（固体充填、１５％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製することによって、薄黄色の固体として、１−（（１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロペンチル）メチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋１）。
【０２９３】
実施例１７２
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（（１−（ピリジン−２−イル）シクロペンチル）メチル）尿素の合成
【０２９４】
【化５０】
2011520809.tif 000080
【０２９５】
ステップ１
１−（（１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロペンチル）メチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素（０．０９６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液を、室温でＨ２（４５ｐｓｉ）下、１２時間撹拌した。次いで、水酸化パラジウム、２０重量％、炭素上ｐｄ（乾燥ベース）、湿式、ｄｅｇｕｓｓａタイプｅ１０１ｎｅ／ｗ（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、Ｈ２（４５ｐｓｉ）下室温で、もう１２時間撹拌を継続した。この混合物を、セライトパッドを介して濾過し、ＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残留物を、ＩＳＣＯ装置（固体充填、１５％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として、１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（（１−（ピリジン−２−イル）シクロペンチル）メチル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３８７（Ｍ＋１）。
【０２９６】
実施例１７３
１−（１−（３−ブロモフェニル）シクロブチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素の合成
【０２９７】
【化５１】
2011520809.tif 000081
【０２９８】
ステップ１
３−ブロモベンゼンアセトニトリル（６．４８０ｇ、３３．０５４ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１４．８ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）およびテトラブチル臭化アンモニウム（０．１０７ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）のトルエン（９０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中溶液に、１，３−ジブロモプロパン（３．４ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、生成した混合物を１．５時間還流させた。次いで、この混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させた、濃縮した。次いで、残留物をシリカゲルと混合し、固体混合物をＩＳＣＯ装置（固体充填、０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することによって、黄色の油として、１−（３−ブロモフェニル）シクロブタンカルボニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：２３６（Ｍ＋１）。
【０２９９】
ステップ２
１−（３−ブロモフェニル）シクロブタンカルボニトリル（１．５２０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中溶液に、水酸化カリウム（０．４３３ｇ、７．７２５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、生成した混合物を一晩還流させた。次いで、この混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えた。次いで、濃縮ＨＣｌを用いて０℃で、混合物のｐＨを約２．０に調整した。次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１５分間撹拌した。有機層を収集し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。次いで、残留物をシリカゲルと混合し、次いで、固体混合物を、ＩＳＣＯ（０％−１５％ＭｃＯＨ／ＤＣＭ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として、１−（３−ブロモフェニル）シクロブタンカルボン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：２５５（Ｍ＋１）。
【０３００】
ステップ３
１−（３−ブロモフェニル）シクロブタンカルボン酸（０．４８７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３１９ｍＬ、２．２９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）中溶液に、０℃で、クロロぎ酸エチル（０．２１９ｍＬ、２．２９１ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、この混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、アジ化ナトリウム（０．５ｇ、７．６３６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液を加え、この混合物を室温で４８時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させることによって、薄黄色の液体として、１−（３−ブロモフェニル）シクロブタンカルボニルアジドを得た。これを精製なしで使用した。
【０３０１】
ステップ４
アジド（１−（３−ブロモフェニル）シクロブチル）メタノン（０．３３４ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、１２０℃で１５分間マイクロ波照射を施した。次いで、４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミン（０．１００ｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物に、１２０℃で１５分間マイクロ波照射を施した。次いで、溶媒（ＴＨＦ）を取り除き、ＤＭＳＯおよびＭｅＯＨ（１：１、１ｍＬ）の溶液を加えた。次いで、この溶液混合物を、分取ＨＰＬＣ（０％−１００％ＭｅＣＮ  ０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡ）で精製することによって、ＭｅＣＮ  ０．１％ＴＦＡおよびＨ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡの溶液中で表題化合物を得た。溶媒を取り除き、ＮａＨＣＯ３（複数可）を用いて、水溶液を中和した。この水溶液をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させることによって、薄黄色の固体として、１−（１−（３−ブロモフェニル）シクロブチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４３６（Ｍ＋１）。
【０３０２】
実施例１７４
１−（（１−（２−クロロピリジン−４−イル）シクロペンチル）メチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素の合成
【０３０３】
【化５２】
2011520809.tif 000082
【０３０４】
ステップ１
シクロペンタンカルボニトリル（２．３６ｍｌ、２２．６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−フルオロピリジン（２．９７ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＴＨＦ（２２．６ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを滴加した。添加後、この混合物を、０℃で１時間撹拌し、室温で３時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルと混合し、次いで、固体混合物を、ＩＳＣＯ装置（固体充填、０％−３０％ＥｔＯＡｃ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、無色の液体として、１−（２−クロロピリジン−４−イル）シクロペンタンカルボニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：２０７（Ｍ＋１）。
【０３０５】
ステップ２
１−（２−クロロピリジン−４−イル）シクロペンタンカルボニトリル（１．００ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中の１．０Ｍ、ボラン（Ｂｏｒａｎ）−ＴＨＦ錯体（０．４１６ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後、この混合物を２０分間還流させた。次いで、この混合物を０℃に冷却し、濃縮ＨＣｌ（２４ｍＬ）を加えた。次いで、この混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、ＮａＯＨ  １０Ｎで、０℃で、この混合物のｐＨを約１４に調整した。次いで、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１５分間撹拌した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルと混合し、固体混合物を、ＩＳＣＯ装置（固体充填、０％−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、薄黄色の油として、１−（２−クロロピリジン−４−イル）シクロペンチル）メタンアミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：２１１（Ｍ＋１）。
【０３０６】
ステップ３
アジド（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）メタノン（０．２００ｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６ｍＬ）中溶液に、１２０℃で１５分間マイクロ波照射を施した。次いで、（１−（２−クロロピリジン−４−イル）シクロペンチル）メタンアミン（０．１９５ｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物に、１２０℃で１５分間マイクロ波照射を施した。次いで、この混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（０％−１００％ＭｅＣＮ  ０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡ）で精製することにより、ＭｅＣＮ  ０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡの溶液中で、所望の生成物を得た。溶媒を取り除き、水溶液を、ＮａＨＣＯ３（複数可）を用いて中和した。この水溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させることによって、薄黄色の固体として、１−（（１−（２−クロロピリジン−４−イル）シクロペンチル）メチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋１）。
【０３０７】
実施例１７５
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（（１−（ピリジン−４−イル）シクロペンチル）メチル）尿素の合成
【０３０８】
【化５３】
2011520809.tif 000083
【０３０９】
１−（（１−（２−クロロピリジン−４−イル）シクロペンチル）メチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素（０．０８５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、水酸化パラジウム、２０重量％炭素上ｐｄ（乾燥ベース）、湿式（０．００４３ｇ、０．００６１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、生成した混合物を、Ｈ２（４２ｐｓｉ）下、一晩室温で撹拌した。次いで、この混合物を、セライトパッドを介して濾過し、ＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルと混合した。固体混合物を、ＩＳＣＯ装置（固体充填、１５％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、薄黄色の固体として、１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（（１−（ピリジン−４−イル）シクロペンチル）メチル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３８７（Ｍ＋１）。
【０３１０】
実施例１７６
１−（（１−（２−シアノピリジン−４−イル）シクロペンチル）メチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素の合成
【０３１１】
【化５４】
2011520809.tif 000084
【０３１２】
ステップ１
１−（（１−（２−クロロピリジン−４−イル）シクロペンチル）メチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素（０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．０２８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００５５ｇ、０．００４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）中溶液に、１５０℃で１５分間マイクロ波照射を施した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００５５ｇ、０．００４８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物に、１７０℃で１５分間マイクロ波照射を施した。次いで、この混合物を濾過し、次いで濾液を分取ＨＰＬＣ（０％−１００％ＭｅＣＮ  ０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡ）で精製することによって、ＭｅＣＮ  ０．１％ＴＦＡおよびＨ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡの溶液中に所望の生成物を得た。溶媒を取り除き、ＮａＨＣＯ３（複数可）を用いてこの水溶液を中和した。この水溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させることによって、白色の固体として、１−（（１−（２−シアノピリジン−４−イル）シクロペンチル）メチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４１２（Ｍ＋１）。
【０３１３】
実施例１７７
１−（１−（４−シアノフェニル）シクロブチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素の合成
【０３１４】
【化５５】
2011520809.tif 000085
【０３１５】
１−（１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素（０．１００ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．０２１８ｍｌ、０．３４４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１３２ｇ、０．０１１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、１７０℃で１５分間マイクロ波照射を施した。この混合物を濾過し、次いで濾液を分取ＨＰＬＣ（０％−１００％ＭｅＣＮ  ０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡ）で精製することにより、ＭｅＣＮ  ０．１％ＴＦＡおよびＨ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡの溶液中に所望の生成物を得た。溶媒を取り除き、ＮａＨＣＯ３（複数可）を用いて、この水溶液を中和した。この水溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させることによって、白色の固体として、１−（１−（４−シアノフェニル）シクロブチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３８３（Ｍ＋１）。
【０３１６】
実施例１７８
１−（１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロペンチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素の合成
【０３１７】
【化５６】
2011520809.tif 000086
【０３１８】
ステップ１
１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロペンタンカルボニトリル（０．５５０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（３ｍＬ）中溶液に、１３０℃で４５分間マイクロ波照射を施した。次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、飽和したＮａＨＣＯ３を用いて、０℃でこの混合物のｐＨを約４に調整した。次いでこの混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルと混合し、固体混合物を、ＩＳＣＯ装置（固体充填、２０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として、１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロペンタンカルボン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：２２６（Ｍ＋１）。
【０３１９】
ステップ２
１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロペンタンカルボン酸（０．１７３ｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１７ｍｌ、０．８４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、０℃で、クロロぎ酸エチル（０．０８０６ｍｌ、０．８４３ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、この混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、アジ化ナトリウム（０．０９９７ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中溶液を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロペンタンカルボニルアジドを得た。これを精製なしで使用した。
【０３２０】
ステップ３
アジド（１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロペンチル）メタノン（０．１７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、１３０℃で１５分間マイクロ波照射を施した。次いで、４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミン（０．０９０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物に、１３０℃で１５分間マイクロ波照射を施した。次いで、この混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（０％−１００％ＭｅＣＮ  ０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡ）で精製することによって、ＭｅＣＮ  ０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡの溶液中に所望の化合物を得た。溶媒を取り除き、ＮａＨＣＯ３（複数可）を用いてこの水溶液を中和した。この水溶液をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させることによって、黄色の固体として、１−（１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロペンチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋１）。
【０３２１】
実施例１７９
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（１−（ピリジン−２−イル）シクロペンチル）尿素の合成
【０３２２】
【化５７】
2011520809.tif 000087
【０３２３】
１−（１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロペンチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素（０．０８２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中溶液に、水酸化パラジウム、２０重量％炭素上ｐｄ（乾燥ベース）、湿式（０．００２８ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、生成した混合物を、Ｈ２（４０ｐｓｉ）下、一晩室温で撹拌した。混合物を、セライトパッドを介して濾過し、ＭｅＯＨ（２×２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残留物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解した。溶液混合物を、分取ＨＰＬＣ（０％−１００％ＭｅＣＮ  ０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡ）で精製することによって、ＭｅＣＮ  ０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡの溶液中に所望の化合物を得た。溶媒を取り除き、ＮａＨＣＯ３（複数可）を用いて水溶液を中和した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させることによって、黄色の固体として、１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（１−（ピリジン−２−イル）シクロペンチル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋１）。
【０３２４】
実施例１８０
１−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素の合成
【０３２５】
【化５８】
2011520809.tif 000088
【０３２６】
ステップ１
１−（２−クロロピリジン−４−イル）シクロペンタンカルボニトリル（１．３００ｇ、６．２９０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（４ｍＬ）中溶液に、１４０℃で４５分間マイクロ波照射を施した。次いで、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加え、ＮａＨＣＯ３（複数可）を用いて、０℃でこの溶液混合物のｐＨを約５に調整した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。次いで、残留物をシリカゲルと混合し、固体混合物を、ＩＳＣＯ装置（固体充填、２０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として、１−（２−クロロピリジン−４−イル）シクロペンタンカルボン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：２２６（Ｍ＋１）。
【０３２７】
ステップ２
１−（２−クロロピリジン−４−イル）シクロペンタンカルボン酸（０．１１５ｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７８０ｍＬ、０．５６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、０℃でクロロぎ酸エチル（０．０５３６ｍＬ、０．５６１ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、この混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、アジ化ナトリウム（０．０８９７ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中溶液を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させることによって、黄色の油として、１−（２−クロロピリジン−４−イル）シクロペンタンカルボニルアジドを得た。これを精製なしで使用した。
【０３２８】
ステップ３
アジド（１−（２−クロロピリジン−４−イル）シクロペンチル）メタノン（０．１１１ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、１２０℃で１５分間マイクロ波照射を施した。次いで、４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミン（０．０８１６ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物に、１２０℃で１５分間、マイクロ波照射を施した。次いで、この混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（０％−１００％ＭｅＣＮ  ０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡ）で精製することによって、ＭｅＣＮ  ０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡの溶液中で所望の生成物を得た。溶媒を取り除き、ＮａＨＣＯ３（複数可）を用いて水溶液を中和した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させることによって、薄黄色の固体として、１−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋１）。
【０３２９】
実施例１８１
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（１−（ピリジン−４−イル）シクロペンチル）尿素の合成
【０３３０】
【化５９】
2011520809.tif 000089
【０３３１】
１−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）シクロペンチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素（０．０７１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（０．３ｍＬ）中溶液に、水酸化パラジウム、２０重量％炭素上ｐｄ（乾燥ベース）、湿式（０．００７４ｇ、０．０５２ｒｎｍｏｌ）を加えた。次いで、生成した混合物を、室温で、Ｈ２（４０ｐｓｉ）下で、一晩撹拌した。次いで、この混合物を、セライトを介して濾過し、このセライトをＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残留物をＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中に溶解した。この溶液混合物を、分取ＨＰＬＣ（０％−１００％ＭｅＣＮ  ０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡ）で精製することによって、ＭｅＣＮ  ０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡの溶液中に所望の生成物を得た。溶媒を取り除き、ＮａＨＣＯ３（複数可）を用いてこの水溶液を中和した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させることによって、薄黄色の固体として、１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（１−（ピリジン−４−イル）シクロペンチル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋１）。
【０３３２】
実施例１８２
１−（１−（５−ブロモピリジン−３−イル）シクロペンチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素の合成
【０３３３】
【化６０】
2011520809.tif 000090
【０３３４】
ステップ１
３，５−ジブロモピリジン（１４．９ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）およびシクロペンタンカルボニトリル（３．２９ｍｌ、３１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＴＨＦ（３４．７ｍｌ、３４．７ｍｍｏｌ）中の１Ｍナトリウムビストリメチルシリルアミドを加えた。添加後、この混合物を室温で４８時間、Ｎ２下で撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）をゆっくりと加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮することによって、褐色の固体として、１−（５−ブロモピリジン−３−イル）シクロペンタンカルボニトリルを得た。これを精製なしで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：２５１（Ｍ＋１）。
【０３３５】
ステップ２
１−（５−ブロモピリジン−３−イル）シクロペンタンカルボニトリル（７．９２ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液に、１７０℃で１５分間マイクロ波照射を施した。次いで、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）をゆっくりと加え、１０Ｎ  ＮａＯＨ溶液を用いて、０℃で、混合物のｐＨを約１０に調整した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水層を収集した。次いで、濃縮ＨＣｌを用いて、０℃で、水層のｐＨを約４に調整した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルと混合し、固体混合物を、ＩＳＣＯ装置（固体充填、１０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、オフホワイト色の固体として、１−（５−ブロモピリジン−３−イル）シクロペンタンカルボン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：２７０（Ｍ＋１）。
【０３３６】
ステップ３
１−（５−ブロモピリジン−３−イル）シクロペンタンカルボン酸（０．４７０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２６６ｍｌ、１．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、０℃で、Ｎ２下、クロロぎ酸エチル（０．１８３ｍｌ、１．９１ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、この混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、アジ化ナトリウム（０．２２６ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させることによって、褐色の固体として、１−（５−ブロモピリジン−３−イル）シクロペンタンカルボニルアジドを得た。これを精製なしで使用した。
【０３３７】
ステップ４
アジド（１−（５−ブロモピリジン−３−イル）シクロペンチル）メタノン（０．４２０ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、１３０℃で１５分間マイクロ波照射を施した。次いで、４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミン（０．２６２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物に、１２０℃で１５分間マイクロ波照射を施した。次いで、この混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（０％−１００％ＭｅＣＮ  ０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡ）で精製することによって、ＭｅＣＮ  ０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡの溶液中に所望の生成物を得た。溶媒を取り除き、ＮａＨＣＯ３（複数可）を用いて、水溶液を中和した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させることによって、黄色の固体として、１−（１−（５−ブロモピリジン−３−イル）シクロペンチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋１）。
【０３３８】
上記実施例１８２に記載の通り進めて、以下の化合物を調製した。
【０３３９】
【表８】
2011520809.tif 000091
【０３４０】
実施例１８５
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（１−（ピリジン−３−イル）シクロペンチル）尿素の合成
【０３４１】
【化６１】
2011520809.tif 000092
【０３４２】
１−（１−（５−ブロモピリジン−３−イル）シクロペンチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素（０．１２０ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、水酸化パラジウム、２０重量％炭素上ｐｄ（ドライベース）、湿式（０．００３７３ｇ、０．０２６６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この混合物を室温で、Ｈ２（４０ｐｓｉ）下で２時間撹拌した。次いで、この混合物を、セライトを介して濾過し、このセライトをＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）の溶液中に溶解した。次いでこの溶液混合物を、分取ＨＰＬＣ（０％−１００％ＭｅＣＮ  ０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡ）で精製することによって、ＭｅＣＮ  ０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡの溶液中に所望の生成物を得た。溶媒を取り除き、ＮａＨＣＯ３（複数可）を用いて水溶液を中和した。この水溶液をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させることによって、薄黄色の固体として、１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（１−（ピリジン−３−イル）シクロペンチル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋１）。
【０３４３】
実施例１８６
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（２−フェニルブタン−２−イル）尿素の合成
【０３４４】
【化６２】
2011520809.tif 000093
【０３４５】
ステップ１
ヨウ化メチル（２．０ｍｌ、３４ｍｍｏｌ）および２−フェニルブチロニトリル（５．０ｍｌ、３４ｍｍｏｌ）のトルエン（７５ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＴＨＦ（３４ｍｌ、３４ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ、ナトリウムビス（トリメチルシリル）−アミドを加えた。添加後、この混合物を０℃で２時間撹拌し、室温で一晩撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、この混合物を室温で５分間撹拌した。この有機層を収集し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルと混合し、固体混合物を、ＩＳＣＯ装置（固体充填、０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、黄色の油として、１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（２−フェニルブタン−２−イル）尿素を得た。
【０３４６】
ステップ２
２−メチル−２−フェニルブタンニトリル（３．５００ｇ、２１．９８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｎＬ）中溶液に、マイクロ波照射を１５０℃で２時間施した。次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１５分間撹拌した。有機層を収集し、水層をＥｔＯＡｃ（１×５０ｍＬ）  で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルと混合し、固体混合物を、ＩＳＣＯ装置（固体充填、０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することによって、無色の固体として、２−メチル−２−フェニルブタン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：１７９（Ｍ＋１）。
【０３４７】
ステップ３
２−メチル−２−フェニルブタン酸（０．５１５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４４２ｍｌ、３．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液に、０℃で、クロロぎ酸エチル（０．３０４ｍｌ、３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、この混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、アジ化ナトリウム（０．３７６ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中溶液を加え、混合物を一晩室温にしておいた。次いで、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させることによって、２−メチル−２−フェニルブタノイルアジドを得た。これを精製なしで使用した。
【０３４８】
ステップ４
１−アジド−２−メチル−２−フェニルブタン−１−オン（０．５８７ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、マイクロ波照射を１３０℃で１５分間施した。次いで、４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミン（０．５３２ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物に、１３０℃で１５分間マイクロ波照射を施した。次いで、溶液混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（０％−１００％ＭｅＣＮ  ０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡ）で精製することによって、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡ溶液中に所望の生成物を得た。溶媒を取り除き、ＮａＨＣＯ３（複数可）を用いて水溶液を中和した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させることによって、黄色の固体として、１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（２−フェニルブタン−２−イル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３６０（Ｍ＋１）。
【０３４９】
実施例１８７
１−（１−（６−メトキシピリジン−２−イル）シクロペンチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素の合成
【０３５０】
【化６３】
2011520809.tif 000094
【０３５１】
１−（１−（６−フルオロピリジン−２−イル）シクロペンチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素（０．０３５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（０．５Ｍメタノール中溶液、０．４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中溶液を、３０分間、７０℃に加熱し、１００℃で１時間加熱した。次いで、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加え、この混合物を濾過した。濾液を、分取ＨＰＬＣ（０％−１００％ＭｅＣＮ  ０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡ）で精製することによって、ＭｅＣＮ  ０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡ）の溶液中に所望の生成物を得た。溶媒を取り除き、ＮａＨＣＯ３（複数可）を用いて、水溶液を中和した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させることによって、薄黄色の固体として、１−（１−（６−メトキシピリジン−２−イル）シクロペンチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４０３（Ｍ＋１）。
【０３５２】
実施例１８８
１−（４−ヒドロキシ−１−フェニルシクロヘキシル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素の合成
【０３５３】
【化６４】
2011520809.tif 000095
【０３５４】
ステップ１
１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（５．７３ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＴＨＦ（４０．４ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）中の臭化フェニルマグネシウム１．０ｍ溶液を加えた。添加後、この混合物を０℃で４時間撹拌し、室温で４８時間撹拌した。次いで、この混合物を１００ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ約６．９、１５０ｍＬ）でクエンチした。次いでこの混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、有機層を収集し、水層をＥｔＯＡｃ（１×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルと混合し、固体混合物を、ＩＳＣＯ装置（固体充填、０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することによって、無色の固体として、８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オールを得た。
【０３５５】
ステップ２
８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（２．００ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．７５２ｍｌ、２１．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４２ｍＬ）中溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸（５．５９ｍｌ、７２．６ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、この混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮ＮＨ４ＯＨ（２５ｍＬ）でクエンチした。次いで、この混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルと混合し、固体混合物を、ＩＳＣＯ装置（固体充填、０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、黄色の油として、８−アジド−８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンを得た。
【０３５６】
ステップ３
８−アジド−８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（０．７７０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）およびパラジウム、１０重量％活性炭素上（０．３１６ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を、室温で一晩、Ｈ２下で撹拌した。次いで、この混合物を、セライトを介して濾過し、セライトをＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。次いで合わせた濾液を濃縮し、真空で乾燥させることによって、薄褐色の油として、８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミンを得た。これは、精製なしであった。
【０３５７】
ステップ４
アジド（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）メタノン（０．６７０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、マイクロ波照射を１２０℃で１５分間施した。次いで、８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（０．６５６ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を、ＩＳＣＯ装置（固体充填、０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として、１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４４４（Ｍ＋１）
【０３５８】
ステップ５
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ−［４．５］デカン−８−イル）尿素（０．７９５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のアセトン（７ｍＬ）中溶液に、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１０．４ｍＬ、８．９６ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、この混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、この混合物をＮａ２ＣＯ３（複数可）で中和した。中和した水性物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をＤＣＭ（１．５ｍＬ）中に溶解し、溶液混合物を、ＩＳＣＯ装置（０％−２０％ＭｃＯＨ／ＤＣＭ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として、１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（４−オキソ−１−フェニルシクロヘキシル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋１）。
【０３５９】
ステップ６
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（４−オキソ−１−フェニルシクロヘキシル）尿素（０．０８６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．００９８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、この混合物を、室温で、１時間で撹拌した。次いで、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、溶液混合物を、分取ＨＰＬＣ（０％−１００％ＭｅＣＮ  ０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡ）で精製することによって、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡ溶液中で、所望の生成物を得た。溶媒を取り除き、ＮａＨＣＯ３（複数可）を用いて、水溶液を中和した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ブラインで洗浄し、濃縮し、真空で乾燥させることによって、白色の固体として、１−（４−ヒドロキシ−１−フェニルシクロヘキシル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４０２（Ｍ＋１）。
【０３６０】
実施例１８９
１−（４，４−ジフルオロ−１−フェニルシクロヘキシル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素の合成
【０３６１】
【化６５】
2011520809.tif 000096
【０３６２】
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（４−オキソ−１−フェニルシクロヘキシル）尿素（０．１００ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（０．１６５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、この混合物を０℃で４．５時間撹拌した。次いで、この混合物を、氷水（１００ｍＬ）中へと注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で５分間撹拌した。有機層を収集し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に溶解した。次いで、この溶液混合物を、分取ＨＰＬＣ（０％−１００％ＭｅＣＮ  ０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡ）で精製することによって、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡの溶液中に所望の生成物を得た。溶媒を取り除き、ＮａＨＣＯ３（複数可）を用いて水溶液を中和した。この水溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、１−（４，４−ジフルオロ−１−フェニルシクロヘキシル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋１）。
【０３６３】
実施例１９０
１−（２−（３−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿の合成
【０３６４】
【化６６】
2011520809.tif 000097
【０３６５】
ステップ１
２−（３−フルオロフェニル）アセトニトリル（５．０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（５．０６ｍＬ、８１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、０℃で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（８１．４ｍＬ、８１．４ｍｍｏｌ）中１．０Ｍ溶液を加えた。添加後、この混合物を０℃で４５分間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。有機層を収集し、この水性物をＥｔＯＡｃ（１×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させることによって、オレンジ色の油として、２−（３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパンニトリルを得た。これを精製なしで使用した。
【０３６６】
ステップ２
２−（３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（２．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（濃縮、１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に、１５０℃で１時間マイクロ波照射を施した。次いで、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、有機層を収集し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルと混合し、この固体混合物をＩＳＣＯ装置（固体充填、０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、オレンジ色の油として、２−（３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：１８３（Ｍ＋１）。
【０３６７】
ステップ３
２−（３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（０．４５０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３４４ｍｌ、２．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）中溶液に、０℃で、クロロぎ酸エチル（０．２３６ｍｌ、２．４７ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、この混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、アジ化ナトリウム（０．３２１ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．７ｍＬ）中溶液を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１０分間撹拌した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させることによって、黄色の油として、２−（３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパノイルアジドを得た。これを精製なしで使用した。
【０３６８】
ステップ４
２−（３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパノイルアジド（０．４８７ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、１２０℃で１５分間マイクロ波照射を施した。次いで、４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミン（０．４３３ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物に、１２０℃で１５分間マイクロ波照射を施した。次いで、この混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（０％−１００％ＭｅＣＮ  ０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡ）で精製することによって、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡの溶液中に所望の生成物を得た。溶媒を取り除き、ＮａＨＣＯ３（複数可）を用いて、水溶液を中和した。この水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ブラインで洗浄し、濃縮し、真空で乾燥させることによって、黄色の固体として、１−（２−（３−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３６４（Ｍ＋１）。
【０３６９】
実施例１９１
１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（２−（チオフェン−３−イル）プロパン−２−イル）尿素の合成
【０３７０】
【化６７】
2011520809.tif 000098
【０３７１】
ステップ１
無水塩化セリウム（ＩＩＩ）（１０．２ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを、窒素で数回フラッシュし、高真空下に置いた。固体をヒートガンで数分間加熱することによって、あらゆる過剰な水を取り除いた。フラスコに窒素を再充填し、冷却させた。ＴＨＦ（８０ｍＬ）を加え、この懸濁液を室温で１８時間撹拌した。懸濁液を−７８℃に冷却し、メチルリチウムの１．０Ｍ溶液（４１．２ｍＬ、４１．２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌後、チオフェン−３−カルボニトリル（１．５０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５時間−７８℃で撹拌し、次いで、１６時間にわたり、ゆっくりと室温まで温めた。この混合物を−７８℃に冷却し戻し、次いで、濃縮ＮＨ４ＯＨ（３０ｍＬ）で処理した。室温まで温めた後、この混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、２Ｎ  ＨＣｌで抽出した。合わせた水層を、５Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、褐色の油を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：１２５（Ｍ−１６）。
【０３７２】
ステップ２
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１９４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミン（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中混合物を、室温で５分間撹拌した。この溶液を２−（チオフェン−３−イル）プロパン−２−アミン（１５３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）で処理し、６時間室温で撹拌した。混合物を、飽和した水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨから再結晶化させることによって、１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３−（２−（チオフェン−３−イル）プロパン−２−イル）尿素を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ正イオン）ｍ／ｚ：３５２（Ｍ＋１）。
【０３７３】
実施例１９２
１−（２−（ベンゾフラン−５−イル）プロパン−２−イル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素の合成
【０３７４】
【化６８】
2011520809.tif 000099
【０３７５】
ステップ１
無水塩化セリウム（ＩＩＩ）（５．１７ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを窒素で数回フラッシュし、高真空下に置いた。固体を数分間ヒートガンで加熱することによって、あらゆる過剰な水を取り除いた。フラスコに窒素を再充填し、冷却させた。ＴＨＦ（８０ｍＬ）を加え、この懸濁液を室温で３時間撹拌した。懸濁液を−７８℃に冷却し、メチルリチウムのＥｔ２Ｏ（６．９９ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）中の３．０Ｍ溶液を加えた．１時間撹拌後、ベンゾフラン−５−カルボニトリル（１．００ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５時間−７８℃で撹拌し、次いで、１６時間にわたり、ゆっくりと室温まで温めた。この混合物を−７８℃に冷却し戻し、次いで濃縮ＮＨ４ＯＨ（３０ｍＬ）で処理した。室温まで温めた後、この混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、２Ｎ  ＨＣｌで抽出した。合わせた水層を５Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、２−（ベンゾフラン−５−イル）プロパン−２−アミンを生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：１５９（Ｍ−１６）。
【０３７６】
ステップ２
４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミン（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１９４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を５分間撹拌し、次いで２−（ベンゾフラン−５−イル）プロパン−２−アミン（１９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４５４μｌ、３．２ｍｍｏｌ）で処理し、５時間撹拌した。室温まで冷却後、この混合物を飽和した水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、２５％ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３（３×）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨから再結晶化させた。固体をＤＭＳＯ中に溶解し、再結晶化することによって、純粋な１−（２−（ベンゾフラン−５−イル）プロパン−２−イル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ正イオン）ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋１）。
【０３７７】
実施例１９３
１−（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）プロパン−２−イル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素の合成
【０３７８】
【化６９】
2011520809.tif 000100
【０３７９】
ステップ１
無水塩化セリウム（ＩＩＩ）（４．６４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを、窒素で数回フラッシュし、高真空下に置いた。固体をヒートガンで数分間加熱することによって、あらゆる過剰な水を取り除いた。フラスコに窒素を再充填し、冷却させた。ＴＨＦ（８０ｍＬ）を加え、この懸濁液を室温で３時間撹拌した。懸濁液を−７８℃に冷却し、メチルリチウム（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ溶液、６．２８ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌後、ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリル（１．００ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５時間−７８℃で撹拌し、次いで１６時間にわたり、ゆっくりと室温まで温めた。この混合物を−７８℃に冷却し戻し、次いで濃縮ＮＨ４ＯＨ（３０ｍＬ）で処理した。室温まで温めた後、この混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、２Ｎ  ＨＣｌで抽出した。合わせた水層を５Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）プロパン−２−アミンを生成した。ＭＳ（ＥＳＩ正イオン）ｍ／ｚ：１７５（Ｍ−１６）。
【０３８０】
ステップ２
４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミン（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１９４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中混合物を、５分間撹拌し、次いで２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）プロパン−２−アミン（２０８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）で処理し、５時間撹拌した。室温まで冷却後、この混合物を飽和した水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、２５％ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨから再結晶化することによって、純粋な１−（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）プロパン−２−イル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ正イオン）ｍ／ｚ：４０２（Ｍ＋１）。
【０３８１】
実施例１９４
１−（２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素の合成
【０３８２】
【化７０】
2011520809.tif 000101
【０３８３】
ステップ１
オーブン乾燥した丸底フラスコ内のジイソプロピルアミン（１９．９ｍＬ、１４１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）中溶液を、窒素下で−５℃に冷却し、ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、５６．５ｍＬ、１４１．３ｍｍｏｌ）で、滴加により処理した。この反応物を、窒素下、−５℃で撹拌した。３０分間後、チオフェン−２−酢酸（５．０２ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、反応物に滴加により加えた。さらに３０分間後、ヨードメタン（１３．７ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を滴加により加えた。この反応物を２３℃にゆっくりと温めた。１６時間後、懸濁液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、１０％塩酸水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮し、メタノール／ジクロロメタンを溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、オフホワイト色の固体として、２−メチル−２−（チオフェン−２−イル）プロパン酸を産出した。ＭＳ（ＥＳＩ正イオン）ｍ／ｚ：１７１（Ｍ＋１）。
【０３８４】
ステップ２
２−メチル−２−（チオフェン−２−イル）プロパン酸（２６４ｍｇ、１．５５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を、ｎ−ブロモスクシンイミド（３４５ｍｇ、１．９３９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を、窒素下、２３℃で撹拌した。２１時間後、この反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮し、メタノール／ジクロロメタンを溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、オフホワイト色の固体として、２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−２−メチルプロパン酸を産出した。ＭＳ（ＥＳＩ正イオン）ｍ／ｚ：２４９（Ｍ＋１）。
【０３８５】
ステップ３
２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−２−メチルプロパン酸（２６６ｍｇ、１．０６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４４６ｍＬ、３．２０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、クロロぎ酸エチル（０．２０４ｍＬ、２．１３５ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、アジ化ナトリウム（２０８ｍｇ、３．２０３ｍｍｏｌ）の水（０．９ｍＬ）中溶液を加え、この反応物を２３℃で撹拌した。１７時間後、この反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮し、黄色の油として２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−２−メチルプロパノイルアジドを産出した。これを精製なしで使用した。
【０３８６】
ステップ４
１−アジド−２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（２９０ｍｇ、１．０５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を、マイクロ波内で１５分間１２０℃に加熱した。４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミン（１９５ｍｇ、１．０５８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＨＦ（０．５ｍＬ）および反応物をマイクロ波内で、１２０℃で１５分間加熱した。この反応物を真空で濃縮し、メタノール／ジクロロメタンを溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、薄黄色の固体として１−（２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素を産出した。ＭＳ（ＥＳＩ正イオン）ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋１）
【０３８７】
実施例１９５
１−（（１−（２−メトキシフェニル）シクロブチル）メチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素の合成
【０３８８】
【化７１】
2011520809.tif 000102
【０３８９】
アジド（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）メタノン（５０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の溶液を１２０℃で１０分間加熱した。１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の１−（２−メトキシフェニル）シクロブチル）メタンアミンを加え、この反応物を、撹拌しながら室温まで冷却させた。３０分間後、この反応物を真空で濃縮し、次いで、ＭｅＯＨ−ＤＣＭを溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、薄黄色の油として、１−（（１−（２−メトキシフェニル）シクロブチル）メチル）−３−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ正イオン）ｍ／ｚ：４０２（Ｍ＋１）。
【０３９０】
生物学的実施例
【０３９１】
実施例１
細胞系でのインビトロアッセイ
ＧＳＭ細胞系アッセイは、ＡＰＰを過剰発現するＨＥＫ２９３細胞からのＡβ４２の調節を測定することを目的とする。
【０３９２】
３つの同時の細胞系アッセイ、すなわちＡβ４２の阻害または削減、Ａβ４０の阻害または削減およびＡβ４２／４０の読み取りを行った細胞の細胞生存度の測定から総合して、γセクレターゼ調節（ＧＳＭ）を解明した。これらのアッセイでは、試験化合物で処理したＨＥＫ２９３細胞の培養液からのＡβ４２およびＡβ４０を測定する。
【０３９３】
全長アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞を、９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）内において１００Ｋ細胞／ウェルの密度でプレーティングした。細胞を３７℃および５％ＣＯ２で６時間、１０％ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ中で培養した。次いで試験化合物を、濃度１０μＭから開始して、１０点の投与反応濃度で、細胞に加えた。化合物を、ＤＭＳＯ中保存液から希釈し、細胞上の試験化合物の最終ＤＭＳＯ濃度は、０．１％であった。試験化合物と共に２４時間温置した後、この上清の条件培地を収集し、Ａβ４２、Ａβ４０濃度を、サンドイッチＥＬＩＳＡを用いて求めた。Ａβ４２またはＡβ４０読み取り用に条件培地を収集した細胞に対する細胞生存度試験（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙアッセイ、Ｐｒｏｍｅｇａ、製造元プロトコルを使用）の結果、偽陽性Ａβ４２または４０の減少または阻害の読み取りについての予想できる理由として、細胞生存性が示された。化合物のＩＣ５０（Ａβ４２またはＡβ４０のいずれかについて）を、試験化合物の濃度の関数として、対照のパーセントまたはＡβ４２またはＡβ４０の阻害パーセントから計算した。
【０３９４】
Ａβ４２またはＡβ４０を検出するためのサンドイッチＥＬＩＳＡを、９６ウェルマイクロタイタープレート内において実施し、これをヤギ抗−ウサギＩｇＧ（Ｐｉｅｒｃｅ）で前処理した。細胞上清からＡβ４２およびＡβ４０を検出するために使用される、捕獲抗体および検出抗体のペアは、捕獲抗体として、ウサギモノクローナル抗体４２（ＲａｂＭＡｂ４２）および親和性精製したポリクローナル抗体４０（ｐＡｂｅｔａ４０、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）であり、検出抗体として、ビオチン化した６Ｅ１０モノクローナル（（Ｓｉｇｎｅｔ  Ｌａｂｓ  Ｉｎｃ）であった。ＲａｂＭＡｂ４２に対する最適濃度は、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０（Ｓｉｇｍａ）を補充したＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋ／ＴＢＳ（Ｐｉｅｒｃｅ）中で１μｇ／ｍｌであった。ｐＡｂ４０抗体に対する最適濃度は、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０（Ｓｉｇｍａ）を補充したＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋ／ＴＢＳ（Ｐｉｅｒｃｅ）中で３μｇ／ｍｌであった。６Ｅ１０−ビオチン化した検出抗体に対する最適濃度は２％の正常なヤギ血清および２％の正常マウス血清を補充したＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋ／ＴＢＳ（Ｐｉｅｒｃｅ）中での０．５μｇ／ｍｌであった。
【０３９５】
細胞の上清を、捕獲抗体と共に４℃で１６−２０時間温置し、続いて、ＴＢＳ−ｔｗｅｅｎ（０．０５％）中で３つの洗浄ステップを行った。検出抗体の温置は、４℃で３時間であり、続いて、以前に記述したような洗浄ステップを再び行った。ＥＬＩＳＡの最終読み取りは、Ｄｅｌｆｉａ試薬、Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ＥｕｒｏｐｉｕｍおよびＥｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ溶液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）ならびにＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いた、時間分解型蛍光（毎分カウント）であった。
【０３９６】
このアッセイにおける、Ａｂ４２の減少に対する、代表的な数の式（Ｉ）の化合物の近似のＩＣ５０値を以下の表に提供する。
【０３９７】
【表９】
2011520809.tif 000103
2011520809.tif 000104
【０３９８】
【表１０】
2011520809.tif 000105
【０３９９】
実施例２
脳、ＣＳＦおよび血漿におけるＡβ４２ペプチドの定量化、インビボのアッセイ
月齢４から６カ月のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（２００−２５０ｇ）に、２％ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、１％Ｔｗｅｅｎ８０、ｐＨ２．２中に本発明の化合物１０ｍｌ／ｋｇを配合したものを強制経口投与により投与した。化合物の投与から１から７２時間後、これらの動物を屠殺した。脳脊髄液を大槽から単離し、血液を心臓の穿刺を介して採取し、脳を取り出し、四分の一に分割した。試料をドライアイス上で凍結させ、−８０℃で保存した。脳を５０ｍＭ  ＮａＣｌ中の１０容量（ｗ／ｖ）の０．２％ジエチルアミン（ＤＥＡ）中でホモジナイズし、３５５，０００ｇ、４℃で３０分間遠心した。次いでＣＳＦまたは脳の上清に対して、以下に記載のＥＣＬ（電気化学発光）技術に基づく特定のサンドイッチＥＬＩＳＡアッセイにより、Ａβ４２ペプチドの存在を解析した。
【０４００】
ラットＡβ４２ペプチドは、捕獲のためのビオチン化した４Ｇ８抗体（Ｓｉｇｎｅｔ）およびルテニル化したＣｏｎＦａｂ４２抗体を用いて定量化した（ＣｏｎＦａｂ４２は、Ｂｉｏｓｉｔｅ、Ｉｎｃ．で産生された。短時間で、Ｆａｂｓ（抗体のＦｒａｇｍｅｎｔ  Ａｎｔｉｇｅｎ  Ｂｉｎｄｉｎｇ部分）を発現するファージライブラリーを、２つのペプチド、Ａβ３４−４２およびＡβ３５−４３で免疫したマウスから調製した。次いで、ＦａｂライブラリーのＡβ４２への結合能力についてスクリーニングを行い、Ａβ４０に対する交差反応性は０．１％未満であった。）。最初に、４℃で１．５時間のインキュベーショにより、ＭＳＤ９６ウェルのアビジンプレートに、ビオチン化した４Ｇ８捕獲抗体（ＰＢＳ中０．２５ｕｇ／ウェル）をコーティングした。洗浄ステップおよび遮断ステップを経て、脳ホモジネート（ＣＳＦまたは血漿）または合成Ａβペプチド標準のいずれか２５ｕｌをＭＳＤプレートに加え、続いて２５ｕｌのルテニル化したＣｏｎＦａｂ４２（ＭＳＤ抗体希釈剤中５ｕｇ／ｍｌ）を添加して、振盪しながら一晩４℃で温置した。合成したヒトＡβ４２ペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ）の系列希釈を用いて、ラットＣＳＦおよび血漿分析用の脳均質緩衝液（ＤＥＡまたはＴＢＳ  Ｔｒｉｔｏｎ）またはＭＳＤ  Ｔｒｉｓ溶解用緩衝液中で６．２５−８００ｐｇ／ｍｌの範囲の最終濃度で、標準液を作った。ラット脳および血漿は、アッセイ中は純正（ｎｅａｔ）で行い、その一方でＣＳＦは、ＭＳＤトリス溶解用緩衝液中で、１：５に希釈した。翌朝、９６ウェルプレートを２回洗浄し、ＭＳＤ  Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ６０００を読み取り、界面活性剤１×と共に１５０ｕｌ／ウェルのＭＳＤ解読用緩衝液Ｔを添加後、ウェル内のＥＣＬ信号を定量化した。Ｓｏｆｔｍａｘ  Ｐｒｏ、ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍプログラムなどの市販のソフトウェアを用いて、データを解析した。
【０４０１】
製剤実施例
以下は式（Ｉ）の化合物を含有する代表的な医薬製剤である。
【０４０２】
錠剤製剤
以下の成分をよく混合し、単一の分割錠へとプレスする。
成分  １錠剤当たりの含量
ｍｇ
本発明の化合物                ４００
コーンスターチ                  ５０
クロスカルメロースナトリウム    ２５
ラクトース                    １２０
ステアリン酸マグネシウム          ５
【０４０３】
カプセル剤製剤
以下の成分をよく混合し、硬質シェルのゼラチンカプセル剤へと充填する。
成分  １カプセル剤当たりの含量
ｍｇ
本発明の化合物                  ２００
スプレードライラクトース        １４８
ステアリン酸マグネシウム            ２
【０４０４】
前述の発明は、明瞭さ、および理解を得る目的で、例示および例を用いて、いくらか詳細に記述されてきた。当業者であれば、付随する請求項の範囲内において、変更および修正が行われ得ることは明らかである。したがって、以上の記述は、例示を目的とするもので、限定を目的とするものではないことを理解されたい。したがって、本発明の範囲は、以上の記載と関連して決定されるべきでなく、代わりに、このような請求項が権利を有する同等物の全範囲と共に、付随する以下の請求項と関連して決定されるべきである。
【０４０５】
本出願に引用されたすべての特許、特許出願および特許公開は、個々の各特許、特許出願または特許公開がそれぞれ示すものと同程度に、すべての目的のため、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2011520809.tif 000112
2011520809.tif 000113
2011520809.tif 000114