(57)【要約】  式Ｉａ2011520954.tif 000069の化合物：本発明は、新規インダゾリル誘導体、かかる誘導体を含む医薬組成物、かかる新規誘導体の製造方法および医薬としてのかかる誘導体の使用に関する。
2011520954.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ：
【化１】
2011520954.tif 000066
〔式中、
ＡはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルＣ(Ｏ)−、Ｃ１−６アルキルオキシＣ(Ｏ)−、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６Ｃ(Ｏ)−またはＣ５−１０ヘテロアリールであり、これら全ては場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ５およびＲ６は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルＣ(Ｏ)−およびＣ３−７シクロアルキルＣ(Ｏ)−から選択されるか、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と共に環を形成でき；
Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル−、Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルチオＣ１−４アルキル−またはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ３はＣ５−１０アリール、Ｃ５−１０アリールＣ１−４アルキル−、Ｃ５−１０アリールＯ−、Ｃ５−１０アリールＣ１−４アルコキシ−、Ｃ５−１０アリールオキシＣ１−４アルキル−、Ｃ５−１０ヘテロアリール−、Ｃ５−１０ヘテロアリールＣ１−４アルキル−、Ｃ５−１０ヘテロアリールＣ１−４アルコキシ−またはＣ５−１０ヘテロアリール(ary)オキシＣ１−４アルキル−であり、この全ては非置換であるか、または場合によりＢから独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてよく；
Ｂはヒドロキシル、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル−、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキルオキシＣ１−４アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキルＯ−、Ｃ３−６シクロアルキルチオＣ１−４アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキルチオ−、Ｃ１−３アルキルＳ(Ｏ)ｋＣ１−４アルキル−、Ｃ１−３アルキルＳ(Ｏ)ｋ−、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシ−であるか、またはＢは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接炭素原子に結合する次の基(ＣＨ２)ｔＯＣ１−４アルキレニルＯ(ＣＨ２)ｖ−または(ＣＨ２)ｔＯ(ＣＨ２)ｖ−の一つであり；
ｋは０、１であり；
ｔおよびｖは、独立して、０、１、２または３であり、そしてｔおよびｖは両方とも０ではなく；
ＸはＯまたはＮＨであり；
Ｗは−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、−(ＣＨ２)ｎＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ８または−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)ＮＲ９(ＣＲ１４Ｒ１５)Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルであり；そしてＷは場合によりハロゲンまたはＣ１−４アルキルでさらに置換されていてよく；
Ｒ７は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル(場合によりヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、オキソ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ５−１０アリールまたはＣ５−１０ヘテロアリールから選択される１個または２個の基で置換されていてよい)、
Ｃ３−７シクロアルキル(場合により−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２で置換されていてよい)、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリールまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１であり；
ここで、Ｃ５−１０アリールまたはＣ５−１０ヘテロアリールは場合によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシまたはシアノで置換されていてよく；そして
任意のヘテロシクリルは場合によりＣ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルコキシ(Ｃ１−４アルキル)、オキソまたはヒドロキシルで置換されていてよく；
または、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一体となって、場合により第２の環窒素原子を含んでよい５または６員環を形成し、該環は場合によりオキソ、ヒドロキシル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル−、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルコキシ(Ｃ１−４アルキル)または−(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｎおよびｐは、独立して、０、１、２、３または４であり；そして
Ｙは水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａが場合によりシアノで置換されていてよいＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルであり；
Ｒ１がＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ３が場合によりＣ１−４アルコキシで置換されていてよいＣ５−１０アリールまたはＣ５−１０ヘテロアリールであり；
ＸがＯであり；
Ｗが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８で置換されたフェニルであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｒ８がＣ１−４アルキル(場合によりヒドロキシル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ５−１０アリールまたはＣ５−１０ヘテロアリールから選択される１個または２個の基で置換されていてよい)、
Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクリルまたはＣ５−１０ヘテロアリールであり、
ここで、任意のヘテロシクリルは場合によりＣ１−４アルキルまたはオキソで置換されていてよく；
または、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素と一体となって、場合により第２の環窒素原子を含んでよい５または６員環を形成し、該環は場合によりオキソ、ヒドロキシル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が水素であり；そして
Ｙが水素である；
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａがシアノで置換されたジフルオロエチルまたはシクロプロピルであり；Ｒ１がメチルまたはヒドロキシメチルであり；Ｒ３がメトキシで置換されたフェニルまたはピリジルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８で置換されたフェニルであり；Ｒ７が水素であり；そして
Ｒ８がヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、アミノオキソメチル、アミノオキソエチル、アミノオキソプロピル、アミノメチルオキソメチル、アミノメチルオキソエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アセチルアミノメチル、アセチルアミノエチル、オキソイミダゾリジニルメチル、オキソイミダゾリジニルエチル、オキソピロリジニルメチル、オキソピロリジニルエチル、オキシドテトラヒドロチオフェニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、メチルジオキソオキサゾリジニルメチル、ジメチルジオキソオキサゾリジニルメチル、メチルジオキソオキサゾリジニルエチル、ジメチルジオキソオキサゾリジニルエチル、インダゾリルメチル、インダゾリルエチル、アミノオキソフェニルメチル、アミノオキソフェニルエチル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、インダゾリルメチルまたはインダゾリルエチルである、
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８で置換されたフェニルであり；そして
Ｒ７およびＲ８が一体となって、ピロリジニル、オキソピロリジニル、カルバモイルピロリジニル、ヒドロキシメチルピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、プロリンアミド、ヒドロキシプロリンアミド、ピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、オキソピペリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ヒドロキシピペラジニル、オキソピペラジニル、テトラヒドロチオフェニル、オキシドテトラヒドロチオフェニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、オキソテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロフラニルを形成する、
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
次のものから選択される、化合物：
１−({３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]フェニル}カルボニル)−Ｄ−プロリンアミド、
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−{[１−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]オキシ}−１−メチル−２−フェニルエチル]エタンジアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアミド、
Ｎ−(２−アミノ−２−オキソエチル)−３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]ベンズアミド、
Ｎ−[(１Ｓ)−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル]−３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]ベンズアミド、
Ｎ−[２−(アセチルアミノ)エチル]−３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)エチル]ベンズアミド、
２,２−ジフルオロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−{[１−(３−{[(２Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]オキシ}−１−メチル−２−フェニルエチル]プロパンアミド、
２,２−ジフルオロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−{[１−(３−{[(３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]オキシ}−１−メチル−２−フェニルエチル]プロパンアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(３Ｒ)−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]ベンズアミド、
１−({３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]フェニル}カルボニル)−Ｌ−プロリンアミド、
２,２−ジフルオロ−Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ)−１−メチル−２−[(１−{３−[(３−オキソピペラジン−１−イル)カルボニル]フェニル}−１Ｈ−インダゾール−５−イル)オキシ]−２−フェニルエチル}プロパンアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[２−(２−オキソピロリジン−１−イル)エチル]ベンズアミド,
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[２−(５,５−ジメチル−２,４−ジオキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル)エチル]ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−(１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−(１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル)ベンズアミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル]−３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]ベンズアミド、
Ｎ−(２−アミノ−２−オキソエチル)−３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−(３−アミノ−３−オキソプロピル)−３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]ベンズアミド、
(４Ｒ)−１−({３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]フェニル}カルボニル)−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミド、
１−{[３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−{[(１−シアノシクロプロピル)カルボニル]アミノ}−１−フェニルプロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)フェニル]カルボニル}−Ｄ−プロリンアミド、
Ｎ−シクロペンチル−３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)ベンズアミド、
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−ピリジン−３−イルベンズアミド、
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−(１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)ベンズアミド、
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−(テトラヒドロフラン−３−イル)ベンズアミド、
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシブチル)ベンズアミド、
Ｎ−シクロペンチル−３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−３−ヒドロキシ−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)ベンズアミド、および
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)ベンズアミド、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項８】
治療に使用するための、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
グルココルチコイド受容体仲介疾患状態の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、または請求項７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１０】
炎症性状態または呼吸器障害の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、または請求項７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１１】
喘息の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、または請求項７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１２】
ＣＯＰＤの処置に使用するための医薬の製造における、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、または請求項７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１３】
哺乳動物におけるグルココルチコイド受容体仲介疾患状態、炎症性状態、呼吸器障害、喘息および／またはＣＯＰＤの処置方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、または請求項７に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および次のものから選択される１種以上の薬剤の組合せ剤：
・  ＰＤＥ４阻害剤；
・  選択的ｂ.sub2.アドレナリン受容体アゴニスト；
・  ムスカリン受容体アンタゴニスト；
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーター；
・  ｐ３８キナーゼ機能の阻害剤；
・  例えばＭＭＰ−２、−９またはＭＭＰ−１２を標的とする、マトリックスメタロプロテアーゼの阻害剤；または
・  好中球セリンプロテアーゼ類、例えば好中球エラスターゼまたはプロテイナーゼ３の阻害剤。
【請求項１５】
請求項１に記載の式Ｉａの化合物の製造方法であって、式(II)：
【化２】
2011520954.tif 000067
の化合物と、式(IIIａ)、(IIIｂ)または(IIIｃ)
【化３】
2011520954.tif 000068
のアシル化剤とカップリングさせることを含む、方法
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ａ、ＸおよびＹは上記で定義した通りであり、Ｗは上記で定義した通りであり、そしてＬ１は脱離基であるか、またはＬ１＝ＯＨであるとき、カップリング剤の反応により生じる脱離基である。〕。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規インダゾリル誘導体、かかる誘導体を含む医薬組成物、かかる新規誘導体の製造方法およびかかる誘導体の医薬(例えば炎症性疾患状態の処置における)としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
スルホンアミド誘導体は、抗炎症剤としてＷＯ２００４／０１９９３５およびＷＯ２００４／０５０６３１に開示されている。薬学的に活性なスルホンアミド類はArch. Pharm. (1980) 313 166-173、J. Med. Chem. (2003) 46 64-73、J. Med. Chem (1997) 40 996-1004、ＥＰ００３１９５４、ＥＰ１１９０７１０(ＷＯ２００１２４７８６)、ＵＳ５８６１４０１、ＵＳ４９４８８０９、ＵＳ３９９２４４１およびＷＯ９９／３３７８６に開示されている。
【０００３】
ある種の非ステロイド性化合物がグルココルチコイド受容体(ＧＲ)と相互作用し、この相互作用の結果、炎症を抑制することが知られている(例えば、ＵＳ６３２３１９９参照)。かかる化合物は抗炎症性作用と代謝作用の明確な解離を示すことができ、それにより以前に報告されていたステロイド性および非ステロイド性グルココルチコイド類よりも優れたものとなっている。本発明は、グルココルチコイド受容体のモジュレーター(例えばアゴニスト、アンタゴニスト、部分的アゴニストまたは部分的アンタゴニスト)としてのさらなる非ステロイド性化合物を提供する。{グルココルチコイド受容体のモジュレーターはＷＯ２００７／１２２１６５、ＷＯ２００８／０７６０４８およびＷＯ２００８／０４３７８８に開示されている。}本発明の化合物は、既知化合物を超える選択性または効果のような改善された特性を有することが意図される。
【０００４】
これらの新規化合物は改善された低ＬｏｇＤを有することも意図され、それ故にインビボでの分布容積が改善される。本化合物の全身暴露も改善されることが期待される。さらに、本化合物は、既知化合物と比較して低い融点および改善された結晶化度を有することが意図される。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、式Ｉａ：
【化１】
2011520954.tif 000003
〔式中、
ＡはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルＣ(Ｏ)−、Ｃ１−６アルキルオキシＣ(Ｏ)−、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６Ｃ(Ｏ)−またはＣ５−１０ヘテロアリールであり、これら全ては場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ５およびＲ６は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルＣ(Ｏ)−およびＣ３−７シクロアルキルＣ(Ｏ)−から選択されるか、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と共に環を形成でき；
Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル−、Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルチオＣ１−４アルキル−またはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ３はＣ５−１０アリール、Ｃ５−１０アリールＣ１−４アルキル−、Ｃ５−１０アリールＯ−、Ｃ５−１０アリールＣ１−４アルコキシ−、Ｃ５−１０アリールオキシＣ１−４アルキル−、Ｃ５−１０ヘテロアリール−、Ｃ５−１０ヘテロアリールＣ１−４アルキル−、Ｃ５−１０ヘテロアリールＣ１−４アルコキシ−またはＣ５−１０ヘテロアリール(ary)オキシＣ１−４アルキル−であり、この全ては非置換であるか、または場合によりＢから独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてよく；
Ｂはヒドロキシル、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル−、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキルオキシＣ１−４アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキルＯ−、Ｃ３−６シクロアルキルチオＣ１−４アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキルチオ−、Ｃ１−３アルキルＳ(Ｏ)ｋＣ１−４アルキル−、Ｃ１−３アルキルＳ(Ｏ)ｋ−、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシ−であるか、またはＢは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接炭素原子に結合する次の基(ＣＨ２)ｔＯＣ１−４アルキレニルＯ(ＣＨ２)ｖ−または(ＣＨ２)ｔＯ(ＣＨ２)ｖ−の一つであり；
ｋは０、１であり；
ｔおよびｖは、独立して、０、１、２または３であり、そしてｔおよびｖは両方とも０ではなく；
ＸはＯまたはＮＨであり；
Ｗは−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、−(ＣＨ２)ｎＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ８または−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)ＮＲ９(ＣＲ１４Ｒ１５)Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルであり；そしてＷは場合によりハロゲンまたはＣ１−４アルキルでさらに置換されていてよく；
Ｒ７は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル(場合によりヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、オキソ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ５−１０アリールまたはＣ５−１０ヘテロアリールから選択される１個または２個の基で置換されていてよい)、
Ｃ３−７シクロアルキル(場合により−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２で置換されていてよい)、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリールまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１であり；
ここで、Ｃ５−１０アリールまたはＣ５−１０ヘテロアリールは場合によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシまたはシアノで置換されていてよく；そして
任意のヘテロシクリルは場合によりＣ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルコキシ(Ｃ１−４アルキル)、オキソまたはヒドロキシルで置換されていてよく；
または、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一体となって、場合により第２の環窒素原子を含んでよい５または６員環を形成し、該環は場合によりオキソ、ヒドロキシル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル−、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルコキシ(Ｃ１−４アルキル)または−(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｎおよびｐは、独立して、０、１、２、３または４であり；そして
Ｙは水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００６】
一態様は、式Ｉｂ
【化２】
2011520954.tif 000004
〔式中、Ａ、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８は式Ｉａの化合物で定義した通りである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０００７】
一態様は：
Ａが場合によりシアノで置換されていてよいＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルであり；
Ｒ１がＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ３が場合によりＣ１−４アルコキシで置換されていてよいＣ５−１０アリールまたはＣ５−１０ヘテロアリールであり；
ＸがＯであり；
Ｗが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８で置換されたフェニルであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｒ８がＣ１−４アルキル(場合によりヒドロキシル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ１−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ５−１０アリールまたはＣ５−１０ヘテロアリールから選択される１個または２個の基で置換されていてよい)、
Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクリルまたはＣ５−１０ヘテロアリールであり、
ここで、任意のヘテロシクリルは場合によりＣ１−４アルキルまたはオキソで置換されていてよく；
または、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一体となって、場合により第２の環窒素原子を含んでよい５または６員環を形成し、該環は場合によりオキソ、ヒドロキシル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から選択される１個または２個の基で置換されていてよく；そして
Ｙが水素である；
式ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０００８】
本発明の他の態様は、ＡがＣ１−６ハロアルキルである、式ＩａまたはＩｂの化合物を提供する。さらなる態様において、ＡがＣ１−４ハロアルキルである。さらなる態様において、本発明は、Ａがフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロプロピルまたはトリフルオロプロピルである、式ＩａまたはＩｂの化合物を提供する。一態様において、Ａがジフルオロエチルである。
【０００９】
さらなる態様において、Ａが、シアノ、ヒドロキシルまたはメトキシで置換されたＣ３−５シクロアルキルである。さらに別の態様において、Ａが場合によりシアノで置換されていてよいシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。他の態様において、Ａがシアノで置換されたシクロプロピルである。
【００１０】
本発明の一態様は、Ｒ１が水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３ヒドロキシアルキルである、式Ｉａの化合物を提供する。
【００１１】
他の態様において、Ｒ１がメチルであり、エチルまたはｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはイソブチル。さらなる態様において、Ｒ１がメチルである。
【００１２】
他の態様において、Ｒ１がヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルまたはヒドロキシプロピルまたはヒドロキシブチルである。さらなる態様において、Ｒ１がヒドロキシメチルである。
【００１３】
本発明の一態様は、Ｒ３が場合により上記の通り置換されていてよい(例えば場合によりハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシルまたはシアノで置換されていてよい)フェニルである、式ＩａまたはＩｂの化合物を提供する。
一態様において、Ｒ３がフェニルである。
【００１４】
本発明の一態様は、Ｒ３が場合により上記の通り置換されていてよい(例えば場合によりハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシルまたはシアノで置換されていてよい)ピリジルである、式ＩａまたはＩｂの化合物を提供する。
【００１５】
さらなる態様において、Ｒ３がピリジルである。さらに別の態様において、Ｒ３がメトキシで置換されたピリジルである。他の態様において、Ｒ３がメトキシピリジン−３−イルである。
【００１６】
本発明の一態様は、ＸがＯである、式Ｉａの化合物を提供する。
本発明の一態様は、Ｒ７が水素であり、メチルまたはエチルである、式ＩａまたはＩｂの化合物を提供する。他の態様において、Ｒ７が水素である。
さらなる態様において、Ｒ７がメチルである。
【００１７】
本発明の一態様は、Ｗが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８で置換されたフェニルであり；
Ｒ７が水素であり；そして
Ｒ８がヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、アミノオキソメチル、アミノオキソエチル、アミノオキソプロピル、アミノメチルオキソメチル、アミノメチルオキソエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アセチルアミノメチル、アセチルアミノエチル、オキソイミダゾリジニルメチル、オキソイミダゾリジニルエチル、オキソピロリジニルメチル、オキソピロリジニルエチル、オキシドテトラヒドロチオフェニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、メチルジオキソオキサゾリジニルメチル、ジメチルジオキソオキサゾリジニルメチル、メチルジオキソオキサゾリジニルエチル、ジメチルジオキソオキサゾリジニルエチル、インダゾリルメチル、インダゾリルエチル、アミノオキソフェニルメチル、アミノオキソフェニルエチル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、インダゾリルメチルまたはインダゾリルエチルである、
式ＩａまたはＩｂの化合物を提供する。
【００１８】
他の態様において、Ｒ８がヒドロキシエチル、ヒドロキシブチル、アミノオキソエチル、アミノメチルオキソエチル、アミノオキソプロピル、シクロペンチル、アセチルアミノエチル、オキソイミダゾリジニルエチル、テトラヒドロチオフェニル、オキソピロリジニルエチル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジメチルジオキソオキサゾリジニルエチル、インダゾリルメチル、アミノオキソフェニルエチル、ピリジニルまたはピリジニルメチルである。
【００１９】
本発明の一態様は、Ａがシアノで置換されたジフルオロエチルまたはシクロプロピルであり；Ｒ１がメチルまたはヒドロキシメチルであり；Ｒ３がメトキシで置換されたフェニルまたはピリジルであり；ＸがＯであり；Ｙが水素であり；Ｗが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８で置換されたフェニルであり；
Ｒ７が水素であり；そして
Ｒ８がヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、アミノオキソメチル、アミノオキソエチル、アミノオキソプロピル、アミノメチルオキソメチル、アミノメチルオキソエチル、アセチルアミノメチル、アセチルアミノエチル、オキソイミダゾリジニルメチル、オキソイミダゾリジニルエチル、オキソピロリジニルメチル、オキソピロリジニルエチル、メチルジオキソオキサゾリジニルメチル、ジメチルジオキソオキサゾリジニルメチル、メチルジオキソオキサゾリジニルエチル、ジメチルジオキソオキサゾリジニルエチル、インダゾリルメチル、インダゾリルエチル、アミノオキソフェニルメチル、アミノオキソフェニルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、インダゾリルメチルまたはインダゾリルエチルである、
式ＩａまたはＩｂの化合物を提供する。
【００２０】
他の態様において、Ｒ８がヒドロキシエチル、ヒドロキシブチル、アミノオキソエチル、アミノメチルオキソエチル、アミノオキソプロピル、アセチルアミノエチル、オキソイミダゾリジニルエチル、オキソピロリジニルエチル、ジメチルジオキソオキサゾリジニルエチル、インダゾリルメチル、アミノオキソフェニルエチルまたはピリジニルメチルである。
【００２１】
本発明のさらなる態様は、Ａがシアノで置換されたジフルオロエチルまたはシクロプロピルであり；Ｒ１がメチルまたはヒドロキシメチルであり；Ｒ３がメトキシで置換されたフェニルまたはピリジルであり；ＸがＯであり；Ｙが水素であり；Ｗが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８で置換されたフェニルであり；
Ｒ７が水素であり；そしてＲ８がＣ５−６シクロアルキルである式ＩａまたはＩｂの化合物を提供する。一態様において、Ｒ８がシクロペンチルである。
【００２２】
本発明のさらなる態様は、Ａがシアノで置換されたジフルオロエチルまたはシクロプロピルであり；Ｒ１がメチルまたはヒドロキシメチルであり；Ｒ３がメトキシで置換されたフェニルまたはピリジルであり；ＸがＯであり；Ｙが水素であり；Ｗが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８で置換されたフェニルであり；
Ｒ７が水素であり；そしてＲ８が、場合によりメチル、エチルまたはオキソで置換されていてよいＣ５−６ヘテロシクリルである、式ＩａまたはＩｂの化合物を提供する。
【００２３】
一態様において、Ｒ８がオキシドテトラヒドロチオフェニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、オキソテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロフラニルである。
【００２４】
他の態様において、Ｒ８がジオキシドテトラヒドロチオフェニル、オキソテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロフラニルである。
【００２５】
本発明のさらなる態様、Ａがシアノで置換されたジフルオロエチルまたはシクロプロピルであり；Ｒ１がメチルまたはヒドロキシメチルであり；Ｒ３がメトキシで置換されたフェニルまたはピリジルであり；ＸがＯであり；Ｙが水素であり；Ｗが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８で置換されたフェニルであり；
Ｒ７が水素であり；そしてＲ８がＣ５−６ヘテロアリールである、式ＩａまたはＩｂの化合物を提供する。一態様において、Ｒ８がピリジルである。
【００２６】
Ｒ７およびＲ８が、それらと一体となって場合により第２の環窒素原子を含んでよい５または６員環を形成するとき、該環は、例えば、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルである。
【００２７】
本発明の一態様は、Ｗが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８で置換されたフェニルであり；そして
Ｒ７およびＲ８が、一体となって、ピロリジニル、オキソピロリジニル、カルバモイルピロリジニル、ヒドロキシメチルピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、プロリンアミド、ヒドロキシプロリンアミド、ピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、オキソピペリジニル、イミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ヒドロキシイミダゾリジニル、ピペラジニル、ヒドロキシピペラジニルまたはオキソピペラジニルを形成する、式ＩａまたはＩｂの化合物を提供する。
【００２８】
一態様において、Ｒ７およびＲ８が、一体となって、カルバモイルピロリジニル、ヒドロキシメチルピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、プロリンアミド、ヒドロキシプロリンアミドまたはオキソピペラジニルを形成する。
【００２９】
本発明の他の態様は、Ａがシアノで置換されたジフルオロエチル、アミドまたはシクロプロピルであり；Ｒ１がメチルまたはヒドロキシメチルであり；Ｒ３がメトキシで置換されたフェニルまたはピリジルであり；ＸがＯであり；Ｙが水素であり；Ｗが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８で置換されたフェニルであり；
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素と一体となって、場合により第２の環窒素原子を含んでよい５または６員環を形成し(例えば該環はピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルである)、該環は場合によりオキソ、ヒドロキシル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から選択される１個または２個の基で置換されていてよい、式ＩａまたはＩｂの化合物を提供する。
【００３０】
一態様において、Ｒ７およびＲ８が、一体となって、ピロリジニル、オキソピロリジニル、カルバモイルピロリジニル、ヒドロキシメチルピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、プロリンアミド、ヒドロキシプロリンアミド、ピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、オキソピペリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ヒドロキシピペラジニル、オキソピペラジニル、テトラヒドロチオフェニル、オキシドテトラヒドロチオフェニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、オキソテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロフラニルを形成する。
【００３１】
一態様において、Ｒ７およびＲ８が、一体となって、カルバモイルピロリジニル、ヒドロキシメチルピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、プロリンアミド、ヒドロキシプロリンアミドまたはオキソピペラジニルを形成する。
【００３２】
本発明の一態様は、Ｙが水素である、式Ｉａの化合物を提供する。
【００３３】
本発明の一態様は：
ＡがＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルＣ(Ｏ)、Ｃ１−６アルキルオキシＣ(Ｏ)、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６Ｃ(Ｏ)またはＣ５−１０ヘテロアリールであり、これら全ては場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ５およびＲ６が、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルＣ(Ｏ)およびＣ３−７シクロアルキルＣ(Ｏ)から選択されるか、またはＲ５およびＲ６が、それらが結合している窒素と共に環を形成でき；
Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ３がＣ５−１０アリール、Ｃ５−１０アリールＣ１−４アルキル、Ｃ５−１０アリールＯ、Ｃ５−１０アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ５−１０アリールオキシＣ１−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ５−１０ヘテロアリールＣ１−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールＣ１−４アルコキシまたはＣ５−１０ヘテロアリール(ary)オキシＣ１−４アルキルであり、これら全ては非置換であるか、または場合によりＢから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｂがヒドロキシル、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルチオＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルチオ、Ｃ１−３アルキルＳ(Ｏ)ｋＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキルＳ(Ｏ)ｋ、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシであるか、またはＢは、アリールまたがヘテロアリール環の隣接炭素原子に結合する次の基(ＣＨ２)ｔＯＣ１−４アルキレニルＯ(ＣＨ２)ｖまたは(ＣＨ２)ｔＯ(ＣＨ２)ｖの一つであり；
ｋが０、１であり；
ｔおよびｖが、独立して、０、１、２または３であり、そしてｔおよびｖは両方とも０ではなく；
ＸがＯまたはＮＨであり；
Ｗが(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、(ＣＨ２)ｎＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ８または(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)ＮＲ９(ＣＲ１４Ｒ１５)Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルであり；そして、Ｗが場合によりハロゲンまたはＣ１−４アルキルでさらに置換されていてよく；
Ｒ７が水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９が、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル(場合によりヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、オキソ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｃ１−４アルキル、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ５−１０アリールまたはＣ５−１０ヘテロアリールから選択される１個または２個の基で置換されていてよい)、Ｃ３−７シクロアルキル(場合によりＣ(Ｏ)ＮＨ２で置換されていてよい)、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリールまたはＣ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１であり；Ｃ５−１０アリールまたはＣ５−１０ヘテロアリールは場合によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシまたはシアノで置換されていてよく；ヘテロシクリルは場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ(Ｃ１−４アルキル)、オキソまたはヒドロキシルで置換されていてよく；
または、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素と一体となって、場合により第２の環窒素原子を含んでよい５または６員環を形成し、該環は場合によりオキソ、ヒドロキシル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ(Ｃ１−４アルキル)または(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３で置換されていてよく；
Ｒ１４およびＲ１５が、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ヒドロキシアルキルであるか；またはＲ１４およびＲ１５が一体となってＣ３−６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｎおよびｐが、独立して、０、１、２、３または４であり；
Ｙが水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルである；
式Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３４】
疑いを避けるため、本発明、式ＩａまたはＩｂの化合物の範囲に入る何れか一つの化合物および以下に具体的に記載する何れか一つの化合物に関する。
【００３５】
他の局面で、本発明は、次のものから選択される化合物を提供する：
１−({３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]フェニル}カルボニル)−Ｄ−プロリンアミド、
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−{[１−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]オキシ}−１−メチル−２−フェニルエチル]エタンジアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアミド、
Ｎ−(２−アミノ−２−オキソエチル)−３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]ベンズアミド、
Ｎ−[(１Ｓ)−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル]−３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]ベンズアミド、
Ｎ−[２−(アセチルアミノ)エチル]−３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)エチル]ベンズアミド、
２,２−ジフルオロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−{[１−(３−{[(２Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]オキシ}−１−メチル−２−フェニルエチル]プロパンアミド、
２,２−ジフルオロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−{[１−(３−{[(３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]オキシ}−１−メチル−２−フェニルエチル]プロパンアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(３Ｒ)−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]ベンズアミド、
１−({３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]フェニル}カルボニル)−Ｌ−プロリンアミド、
２,２−ジフルオロ−Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ)−１−メチル−２−[(１−{３−[(３−オキソピペラジン−１−イル)カルボニル]フェニル}−１Ｈ−インダゾール−５−イル)オキシ]−２−フェニルエチル}プロパンアミド、
【００３６】
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[２−(２−オキソピロリジン−１−イル)エチル]ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[２−(５,５−ジメチル−２,４−ジオキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル)エチル]ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−(１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−(１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル)ベンズアミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル]−３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]ベンズアミド、
Ｎ−(２−アミノ−２−オキソエチル)−３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−(３−アミノ−３−オキソプロピル)−３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]ベンズアミド、
(４Ｒ)−１−({３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]フェニル}カルボニル)−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミド、
１−{[３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−{[(１−シアノシクロプロピル)カルボニル]アミノ}−１−フェニルプロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)フェニル]カルボニル}−Ｄ−プロリンアミド、
またはその薬学的に許容される塩。
【００３７】
さらなる局面において、本発明は、次のものから選択される化合物を提供する：
Ｎ−シクロペンチル−３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)ベンズアミド、
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−ピリジン−３−イルベンズアミド、
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−(１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)ベンズアミド、
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−(テトラヒドロフラン−３−イル)ベンズアミド、
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシブチル)ベンズアミド、
Ｎ−シクロペンチル−３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−３−ヒドロキシ−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)ベンズアミド、および
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)ベンズアミド、
またはその薬学的に許容される塩。
【００３８】
疑いを避けるため本明細書である基が‘本明細書で前記で定義した’、‘前記で定義した’または‘上記で定義した’と限定されているとき、該基はその基について最初に示したそして最も広い定義、ならびに他の定義の各々および全てを包含すると理解すべきである。
【００３９】
疑いを避けるため本明細書で、‘Ｃ１−６’は、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する炭素基を意味すると理解すべきである。
【００４０】
本明細書で、特に断らない限り、用語“アルキル”は、直鎖および分枝鎖アルキル基の両方を含み、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｉ−ヘキシルであり得るが、これらに限定されない。用語Ｃ１−４アルキルは、１〜４個の炭素原子を有し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたはｔ−ブチルであり得るが、これらに限定されない。Ｃ０−４アルキルの用語“Ｃ０”は、炭素原子が存在しない状況を意味する。
【００４１】
用語アルキレニルは、２個の他の原子を連結する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。それは、例えば、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である。
【００４２】
用語“アルコキシ”は、特に断りがない限り、一般式−Ｏ−Ｒ(式中、Ｒは炭化水素基から選択される)の基を意味する。用語“アルコキシ”は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシまたはプロパルギルオキシを含んでよいが、これらに限定されない。
【００４３】
本明細書で、特に断りがない限り、用語“シクロアルキル”は、場合により置換されていてよい、一部または完全に飽和された単環式、二環式または架橋炭化水素環系を意味する。用語“Ｃ１−６シクロアルキル”は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり得るが、これらに限定されない。
【００４４】
本明細書で、特に断りがない限り、用語“ヘテロシクロアルキル”または“ヘテロシクリル”は、場合により置換されていてよい、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を有する一部または完全に飽和された単環式、二環式または架橋炭化水素環系を意味する。用語“Ｃ１−６ヘテロシクロアルキル”は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチオフェニルオキシドテトラヒドロチオフェニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、オキソテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロフラニルであり得るが、これらに限定されない。
【００４５】
本明細書で、特に断りがない限り、用語“場合により第２の環窒素原子を含んでよい５または６員環”は上記で定義したヘテロシクロアルキルを意味し、ピロリジニル、プロリンアミドまたはピペラジニルを含み得るが、これらに限定されない。
【００４６】
本明細書で、特に断りがない限り、用語“ハロ”および“ハロゲン”はフッ素(フルオロ)、ヨウ素(ヨード)、塩素(クロロ)または臭素(ブロモ)であり得る。
【００４７】
本明細書で、特に断りがない限り、用語“ハロアルキル”は、上記で定義したハロで置換されている、上記で定義したアルキル基を意味する。用語“Ｃ１−６ハロアルキル”は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチルまたはフルオロクロロメチルを含んでよいが、これらに限定されない。
【００４８】
用語“Ｃ１−３ハロアルキルＯ”または“Ｃ１−３ハロアルコキシ”は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシまたはジフルオロエトキシを含んでよいが、これらに限定されない。
【００４９】
本明細書で、特に断りがない限り、用語“チオアルキル”は、硫黄原子で置換されている、上記で定義したアルキル基を意味する。用語“Ｃ１−６チオアルキル”は、メチルスルファニル、エチルスルファニルまたはプロピルスルファニルを含んでよいが、これらに限定されない。
【００５０】
用語“シクロアルキルチオ”は、例えばシクロプロピルスルファニルのような、上記で定義したシクロアルキルで置換されている硫黄原子を意味する。
【００５１】
用語“Ｃ１−４アルキルチオアルキル”は、炭素原子間に硫黄原子を有するアルキル基を意味する。用語“Ｃ１−４アルキルチオＣ１−４アルキル”は、エチルスルファニルメチルを含んでよいが、これらに限定されない。
【００５２】
本明細書で、特に断りがない限り、用語“Ｃ５−１０アリール”またはアリールは、例えば、フェニルまたはナフチルのような、５〜１０個の炭素原子を有する芳香族または部分的芳香族基を意味する。用語“Ｃ５−１０アリールオキシ”または“Ｃ５−１０アリールＯ”は例えばフェノキシを意味する。
【００５３】
本明細書で、特に断りがない限り、用語“Ｃ５−１０ヘテロアリール”またはヘテロアリールは、５〜１０個の原子を有し、そして窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む単環または二環式の芳香族または部分的芳香環を意味する。ヘテロアリールは、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、フリル、チエニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１,２,４−トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジオキサビシクロデカトリエニル、キノリニルまたはイソキノリニルである。
【００５４】
アリール(例えばフェニル)またはヘテロアリールが(ＣＨ２)ｔＯＣ１−４アルキレニルＯ(ＣＨ２)ｖまたは(ＣＨ２)ｔＯ(ＣＨ２)ｖ(式中、ｔおよびｖは、独立して、０、１、２または３であるが、ｔおよびｖは両方とも０ではない)で置換されているとき、これらの置換基は、例えば、該アリールまたはヘテロアリール環の隣接炭素を連結するＣＨ２ＯＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２ＣＨ２であり得る。
【００５５】
疑いを避けるため、基Ｃ１−２アルキルＳ(Ｏ)ｋで置換されたＣ５−１０アリール、例えばフェニルとして定義される基Ｒ３は、メチルスルホニル基で置換されたフェニルを含む。
【００５６】
本明細書を通して、本発明の化合物の環上の置換基の数および性質は、立体的に望ましくない組合せを避けるように選択することは当然である。
【００５７】
本発明の化合物は、コンピュータソフトウエア(ACDLabs 10.06/Name(IUPAC))の助けを借りて命名している。
【００５８】
本発明の化合物は、不斉中心を含み、本来キラルであり得る。化合物がキラルであるとき、それは一立体異性体、例えば鏡像体の形であってよく、または、それはラセミ混合物を含むこれらの異性体の任意の比率での混合物の形であってよい。それ故に、全鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ体およびそれらの混合物は本発明の範囲内に包含される。種々の光学異性体は、慣用技術、例えば、分別結晶、またはＨＰＬＣを使用した化合物のラセミ混合物の分離により単離し得る。あるいは光学異性体を不斉合成により、または光学活性出発物質からの合成により得てよい。
【００５９】
本発明の化合物は、その薬学的に許容される塩、例えば酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、ヘミフマル酸塩、フロ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、キシナホサン塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩(mesytilenesulfonate)、硝酸塩、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸塩、ｐ−キシレンスルホン酸塩、アスパラギン酸塩またはグルタミン酸塩に変換してよい。それらはまた塩基性付加塩、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、遷移金属塩、例えば亜鉛塩、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン、ジエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペラジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチルアミン、コリンまたは２−アミノエタノールまたはアミノ酸類、例えばリシンまたはアルギニンの塩も含み得る。
【００６０】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、溶媒和された、例えば水和された、ならびに溶媒和されていない形で、または結晶として存在し得て、本発明はかかる形態の全てを包含する。
【００６１】
方法
本発明の化合物は、文献に開示された方法を使用してまたは適合させて、または、下記実施例の方法を使用してまたは適合させて、製造できる。製造法の出発物質は市販されているか、または文献の方法を使用してまたは適合させて製造できる。
【００６２】
式ＩａまたはＩｂの化合物の合成方法は、ＷＯ２００７／１２２１６５、ＷＯ２００８／０４３７８８またはＷＯ２００８／０７６０４８に開示された酸／アミンカップリング反応を包含し得る。例えば中間体として式(Ｉｃ)または(Ｉｄ)：
【化３】
2011520954.tif 000005
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、ＸおよびＹは上記で定義した通りであり、そしてＺは−Ｃ(Ｏ)またはＡ−Ｓ(Ｏ)２である。〕
の化合物を使用する。本発明の化合物は、式(Ｉｃ)の酸を式ＨＮＲ７Ｒ８またはＨＮＲ９(ＣＲ１４Ｒ１５)Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８のアミンと反応させたとき、製造できる。あるいは、本発明の化合物は、式(Ｉｄ)のアミンとＨＯＣ(Ｏ)Ｒ８により定義される酸の反応により製造できる。式(Ｉｃ)および(Ｉｄ)の化合物は、(Ｉｃ)の合成のためのアルキルエステル類のような保護された前駆体、または(Ｉｄ)の製造のための、ＮＲ９ＢＯＣまたはＮ３のようなＮＲ９ＨのＮ−保護された前駆体から合成できる。
【００６３】
一つの態様は、式ＩａまたはＩｂの化合物の式(II)：
【化４】
2011520954.tif 000006
の化合物と、式(IIIａ)、(IIIｂ)または(IIIｃ)
【化５】
2011520954.tif 000007
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ａ、ＸおよびＹは、上記で定義したとおりであり、Ｗは上記で定義したとおりであるか、または上記で定義したＷに変換できる基であり、そしてＬ１は脱離基{例えばハロゲン(例えばクロロ)または、Ｌ１＝ＯＨであるとき、カップリング剤(例えばＨＡＴＵとカルボン酸)の反応により生じた脱離基}である。〕
のアシル化剤のカップリングに関する。本反応は適当な溶媒(例えばピリジン、ＴＨＦまたはＤＭＦ)中、適当な塩基(例えばトリ(Ｃ１−６アルキル)アミン、例えばジイソプロピルエチルアミン、またはピリジン)の存在下、適当な温度(例えば−１０〜５０℃)で行い得る。
【００６４】
式(II)の化合物は、工程ａ、ｂまたはｃに従い製造できる：
ａ)  式(II)の化合物を、式(IV)
【化６】
2011520954.tif 000008
〔式中、ＷおよびＹは上記で定義の通りであり、そしてＬ２は脱離基である(例えばハロゲンまたはトリフラート)。〕
の化合物と、式(Ｖ)
【化７】
2011520954.tif 000009
〔式中、Ｒ１およびＸは上記で定義した通りであり、そしてＧはＲ３またはＲ３の保護された前駆体に対応する。〕
の化合物のカップリングにより製造できる。本反応は、適当な溶媒(例えば芳香族性溶媒、例えばトルエン)または極性、非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦまたはブチロニトリル中、適当な塩基(例えばアルカリ金属アルコキシド(例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド)または、炭酸セシウムの存在下、例えば金属触媒、例えばヨウ化銅(Ｉ)により仲介されて、適当な温度(例えば８０〜１２０℃の範囲)で行うことができる。
【００６５】
または、
ｂ)  式(II)の化合物を、式(VII)
【化８】
2011520954.tif 000010
の化合物と、式(VIII)
【化９】
2011520954.tif 000011
〔式中、Ｒ１、Ｘ、ＷおよびＹは上記で定義した通りであり、ＧはＲ３またはＲ３の保護された前駆体に対応し、そしてＬ３は脱離基(例えばハロゲン、メシレートまたはトシレート)である〕
の化合物の反応により製造できる。本反応は、適当な溶媒(例えばＤＣＭ、ＤＭＦまたはアセトニトリル)中、適当な塩基(例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸セシウムまたは炭酸カリウム)の存在下、適当な温度(例えば−１０〜５０℃の範囲)での反応と、続いてその後の文献の方法を使用したまたは適合させた還元的アミノ化工程により実施できる。
【００６６】
または、
ｃ)  式(II)の化合物は、式(VIII)の化合物と式(IX)
【化１０】
2011520954.tif 000012
〔式中、Ｒ１およびＲ３は上記で定義した通りであり、そしてＰＧは適当な保護基、例えばＢＯＣ、メシルまたはトシルまたは関連するカルボニル残基もしくはスルホニル残基である。〕
の化合物の反応により製造し得る。本反応は、適当な溶媒、例えばＤＣＭまたはトルエン中、適当な塩基、例えばＮａＨまたはＫＯｔＢｕの存在下で、続いてその後の文献の方法を使用したまたは適合させた脱保護工程により実施できる。
【００６７】
式(Ｖ)の化合物の特定の場合、式(Ｘ)
【化１１】
2011520954.tif 000013
〔式中、Ｒ１およびＧは式(Ｖ)の化合物で定義した通りである。〕
の化合物を使用して、式(II)の化合物を製造しなければならない。
【００６８】
式(Ｘ)の化合物は、求核基Ｇ−Ｍと、式(XI)のカルボニル化合物の反応と、続いて還元およびその後の式(XII)の中間体の脱保護により製造し得る
【化１２】
2011520954.tif 000014
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、ＧおよびＰＧは上記で定義した通りであり、そしてＬは脱離基(例えばアルコキシ、メトキシ(メチル)アミノ)であり、Ｍは金属、例えばＬｉまたはＭｇ−ハライドである。〕。求核基の付加は、適当な非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ中、−１０〜５０℃の穏やかな温度で実施し得る。その後の還元および脱保護工程は、文献法を使用してまたは適合させて実施すべきである。
【００６９】
あるいは、式(Ｘ)の化合物は、求核基(nuceophile)Ｇ−Ｍと式(XIII)のアルデヒドの反応、続いて脱保護により製造し得る。
【化１３】
2011520954.tif 000015
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、ＧおよびＰＧは上記で定義した通りであり、そしてＭは金属、例えばアルカリ金属(例えばＬｉ)またはＭｇ−ハライドである。〕。本反応は、カルボアニオン類のアルデヒド類への付加に関する開示されたプロトコールに従い行い得る。
【００７０】
式(Ｘ)の化合物を製造する他の方法は、式(XIV)のニトロアルキルと式(XV)のアルデヒドの反応と、続いてニトロ官能基の還元である
【化１４】
2011520954.tif 000016
〔式中、Ｒ１、Ｒ３およびＧは上記で定義した通りである。〕。両工程とも、文献法に従い、または適合させて、実施し得る。
【００７１】
医学的使用
グルココルチコイド受容体に結合する能力のために、本発明の化合物は抗炎症剤として有用であり、抗アレルギー性、免疫抑制性および抗増殖性作用も示し得る。故に、式ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩は、哺乳動物(例えばヒト)における１種以上の以下の病的状態(疾患状態)の処置または予防用医薬として使用できる：
(ｉ)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起こる肺疾患：
全ての原因の慢性閉塞性肺疾患主に気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患
種々の原因の気管支炎
成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、急性呼吸器窮迫症候群
気管支拡張症
全形態の拘束性(restructive)肺疾患、主にアレルギー性肺胞炎
全形態の肺浮腫主に毒性肺浮腫
サルコイドーシスおよび肉芽腫、例えばベック病
【００７２】
(ii)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起こるリウマチ性疾患／自己免疫疾患／変性関節疾患：
全形態のリウマチ性疾患、例えばリウマチ性関節炎、急性リウマチ熱、リウマチ性多発筋痛症、膠原病(collagenoses)、ベーチェット病
反応性関節炎
他の原因の炎症性軟組織疾患
変性関節疾患の関節炎症状(arthroses)
外傷性関節炎(arthritides)
他の原因のコラーゲン疾患、例えば全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、強皮症(sclerodermia)、多発性筋炎、皮膚筋炎、結節性多発性動脈炎、側頭動脈炎
シェーグレン症候群、スチル症候群、フェルティ症候群
白斑症
軟組織リウマチ
【００７３】
(iii)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起こるアレルギー：
全形態のアレルギー性反応、例えばクインケ浮腫、虫刺され、薬剤、血液誘導体、造影剤などに対するアレルギー性反応、アナフィラキシーショック、蕁麻疹、接触性皮膚炎(例えばアレルギー性および刺激性)、アレルギー性血管疾患
アレルギー性脈管炎
炎症性脈管炎
【００７４】
(iv)  血管炎症(脈管炎)
結節性汎動脈炎(Polyarteris nodosa)、側頭動脈炎、結節性紅斑
結節性多発動脈炎(Polyarteris nodosa)
ウェゲナー肉芽腫症
巨細胞性動脈炎
【００７５】
(ｖ)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起こる皮膚科学疾患：
アトピー性皮膚炎(主に小児)
剥脱性皮膚炎、
乾癬
種々の病原性毒素、例えば照射、化学物質、熱傷などにより引き金を引かれる紅斑性疾患
酸熱傷
例えば、自己免疫性尋常性天疱瘡、類天疱瘡のような水疱性皮膚疾患、
苔癬状群の疾患
掻痒(例えばアレルギー性が原因)
例えば、アトピー性湿疹または脂漏性(seborrheal)湿疹のような全形態の湿疹
酒さ
尋常性天疱瘡
多形滲出性紅斑
結節性紅斑
亀頭炎
例えば、アレルギー性起源のような掻痒症(pruritus)
血管疾患の顕在化
外陰炎
炎症性脱毛、例えば円形脱毛症
皮膚Ｔ細胞リンパ腫
全ての原因の発疹または皮膚疾患
乾癬および類乾癬群
毛孔性紅色粃糠疹
【００７６】
(vi)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起こる腎症：
ネフローゼ症候群
例えば、糸球体腎炎のような全腎炎
【００７７】
(vii)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起こる肝臓疾患：
急性肝臓細胞分割
種々の起源、例えばウイルス、毒または薬剤誘発の急性肝炎
慢性活動性および／または慢性間欠性肝炎
【００７８】
(viii)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起こる消化器疾患：
限局性腸炎(クローン病)
胃炎
逆流性食道炎
潰瘍性大腸炎
他の原因の胃腸炎、例えばネイティブ・スプルー
【００７９】
(ix)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起こる直腸疾患：
肛門湿疹
亀裂
痔核
特発性直腸炎
【００８０】
(ｘ)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起こる眼疾患：
アレルギー性角膜炎、ぶどう膜炎(uvenitis)、虹彩炎
結膜炎
眼瞼炎
視神経炎
脈絡膜炎(chorioiditis)
交感性眼炎
【００８１】
(xi)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起こる耳鼻喉領域の疾患：
アレルギー性鼻炎、枯草熱
外耳道炎、例えば接触性皮膚炎、感染などが原因
中耳炎
【００８２】
(xii)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起こる神経学疾患：
脳浮腫、主に腫瘍誘発脳浮腫
多発性硬化症
急性脳脊髄炎
種々の形態の痙攣、例えば小児点頭痙攣
髄膜炎
脊髄傷害
卒中
【００８３】
(xiii)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起こる血液疾患：
後天性溶血性貧血
血小板減少症、例えば例えば特発性血小板減少症
Ｍ.ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫、
血小板血症(thrombocythemias)、
赤血球増加症(erythrocytoses)
【００８４】
(xiv)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起こる腫瘍疾患：
急性リンパ性白血病
悪性リンパ腫
リンパ肉芽腫
リンパ肉腫
広範な転移、主に乳癌および前立腺癌
【００８５】
(xv)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起こる内分泌疾患：
内分泌眼症
甲状腺クリーゼ
ドゥケルバン甲状腺炎
橋本甲状腺炎
甲状腺機能亢進症
バセドウ病
肉芽腫性甲状腺炎
リンパアデノイド甲状腺腫(Lymphadenoid goiter)
【００８６】
(xvi)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起こる移植；
【００８７】
(xvii)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起こる重篤な症状、例えばアナフィラキシーショック
【００８８】
(xviii)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起こる、次のものの代替療法：
先天性原発性副腎不全、例えば先天性副腎性器症候群
後天性原発性副腎不全、例えばアジソン病、自己免疫性副腎炎、メタ感染性、腫瘍、転移など
先天性二次性副腎不全、例えば先天性下垂体機能低下症
後天性二次性副腎不全、例えばメタ感染性、腫瘍など
【００８９】
(xix)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起こる嘔吐：
例えば細胞増殖抑制剤誘発における５−ＨＴ３−アンタゴニストとの組合せで。
【００９０】
(xx)  炎症性起源の疼痛、例えば、腰痛。
【００９１】
前記の権利を侵害することなく、本発明の化合物はまた：Ｉ型糖尿病(インスリン依存性糖尿病)、ギラン−バレー症候群、経皮的血管形成術後の再狭窄、アルツハイマー病、急性および慢性疼痛、動脈硬化症、再灌流傷害、熱性傷害、外傷に二次性の多臓器傷害、急性化膿性髄膜炎、壊死性腸炎および血液透析に関連する症候群、白血球フェレーシス、顆粒球注入、コニーズ(Conies)症候群、原発性および二次性高アルドステロン症、ナトリウム貯留増加、マグネシウムおよびカリウム排泄増加(利尿)、水貯留増加、高血圧(孤立性収縮期および複合収縮期／拡張期)、不整脈、心筋線維症、心筋梗塞、バーター症候群、過剰なカテコラミンレベルと関連する障害、拡張期および収縮期鬱血性心不全(ＣＨＦ)、末梢血管疾患、糖尿病性腎症、浮腫および腹水を伴う硬変、食道静脈瘤、筋肉弱化、皮膚のメラニン色素増加、体重減少、低血圧、低血糖、クッシング症候群、肥満、グルコース不耐性、高血糖、真性糖尿病、骨粗鬆症、多尿、多飲症、炎症、自己免疫性障害、臓器移植と関連する組織拒絶反応、悪性腫瘍、例えば白血病およびリンパ腫、リウマチ熱、肉芽腫性多発動脈炎、骨髄細胞株の阻止、免疫増殖／アポトーシス、ＨＰＡ軸抑制および制御、高コルチゾール血症、Ｔｈｌ／Ｔｈ２サイトカインバランスの調節、慢性腎臓疾患、高カルシウム血症、急性副腎不全、慢性原発性副腎不全、二次性副腎不全、先天性副腎過形成、リトル症候群、全身性炎症、炎症性腸疾患、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞性関節炎、骨関節症、管神経性浮腫、腱炎、滑液包炎、自己免疫性慢性活動性肝炎、肝炎、硬変(cinhosis)、脂肪織炎、炎症性嚢胞、壊疽性膿皮症、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、サルコイドーシススイート病、１型反応性ハンセン病、毛細血管腫、扁平苔癬、結節性紅斑アクネ、多毛、毒性表皮(epiderrnal)壊死融解症、多形性紅斑、精神病、認知障害(例えば記憶障害)、気分障害(例えば鬱病および双極性障害)、不安障害および人格障害のような障害の処置にも使用できる。
【００９２】
ここで使用する用語“鬱血性心不全”(ＣＨＦ)または“鬱血性心臓疾患”は、心臓が身体組織および臓器系の要求に合う適切な容積の血液を有効にポンプ輸送できない、心血管系の疾患状態を意味する。典型的に、ＣＨＦは冠動脈疾患、心筋梗塞、高血圧、糖尿病、心臓弁膜症、および心筋症を含む１種以上の心臓または心血管疾患状態に起因する根底の原因を伴う、左心室不全(収縮期機能不全)および肺への体液蓄積により特徴付けられる。用語“拡張期鬱血性心不全”は、適切に弛緩し、血液を満たす心臓の能力の阻害により特徴付けられるＣＨＦである。逆に、用語“収縮期鬱血性心不全”は、適切に収縮し、血液を排出する心臓の能力の障害により特徴付けられるＣＨＦの状態を意味する。
【００９３】
当業者には認識される通り、生理学的障害は、“慢性”状態、または“急性”エピソードとして存在し得る。ここで使用する用語“慢性”は、ゆっくり進行し、長く持続する状態を意味する。そのようなものとして、慢性状態は、診断されたときに処置され、処置は該疾患の経過中続いて。逆に、用語“急性”は、寛解期がその後に続いて短期の増悪事象または発作を意味する。故に、生理学的障害の処置は、急性事象および慢性状態両方を意図する。急性事象において、化合物を症状発生時に投与し、症状が消えたときに中止する。
【００９４】
他の局面で、本発明は、治療(例えば上記の治療)に使用するための式ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９５】
さらに別の局面で、本発明は、グルココルチコイド受容体仲介疾患状態(例えば上記疾患状態)の処置に使用するための医薬の製造における、式ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００９６】
さらなる局面で、本発明は、炎症性状態(例えば関節炎)の処置に使用するための医薬の製造における、式ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００９７】
一局面で、本発明は、呼吸器障害の処置に使用するための医薬の製造における、式ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００９８】
さらに別の局面で、本発明は、喘息の処置に使用するための医薬の製造における、式ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００９９】
他の局面で、は、ＣＯＰＤの処置に使用するための医薬の製造における、式ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１００】
他の局面で、本発明は、炎症性状態、呼吸器障害、喘息および／またはＣＯＰＤの処置に使用するための式ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１０１】
本発明は、さらに、哺乳動物(例えばヒト)におけるグルココルチコイド受容体仲介疾患受胎(例えば上記の疾患)、炎症性状態、喘息および／またはＣＯＰＤの処置方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０１０２】
本明細書の文脈において、用語“治療”および“処置”はまた、異なる具体的指示がない限り、防止および予防を含む。用語“治療的”および“治療的に”もそれに応じて解釈すべきである。
【０１０３】
本明細書で、特に断りがない限り、用語“阻害剤”および“アンタゴニスト”は、アゴニストによる応答を生じさせる伝達経路を、何らかの手段で、部分的にまたは完全に遮断する化合物を意味する。アゴニストは完全または部分的アゴニストであり得る。
【０１０４】
用語“障害”は、特記しない限り、グルココルチコイド受容体と関連する全ての状態および疾患を意味する。
【０１０５】
医薬組成物
式Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、哺乳動物の治療的処置に使用するために、該活性成分を、標準的薬務に従い医薬組成物として通常製剤する。
【０１０６】
それ故、他の局面で本発明は、式ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩(活性成分)および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。一態様は、の使用に関する式Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物のグルココルチコイド受容体仲介疾患状態(例えば上記疾患状態)、炎症性状態、呼吸器疾患、喘息および／またはＣＯＰＤの処置における使用に関する
【０１０７】
さらなる局面で本発明は、活性成分と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、該組成物の製造方法を提供する。投与方式によって、本医薬組成物は０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、例えば０.０５〜８０％ｗ、例えば０.１０〜７０％ｗ(例えば０.１０〜５０％ｗ)の活性成分を含んでよく、全重量パーセントは総組成物に基づく。
【０１０８】
本発明の医薬組成物は、処置が望まれる疾患状態に対して標準的な方法で、例えば局所(例えば肺および／または気道または皮膚に)、経口で、直腸でまたは非経腸投与により投与してよい。故に、式Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、例えば、エアロゾル、粉末(例えば乾燥または分散性)、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、顆粒、水性または油性溶液または懸濁液、(脂質)エマルジョン、坐薬、軟膏、クリーム、液滴、または滅菌注射可能水性または油性溶液または懸濁液の形に製剤し得る。
【０１０９】
本発明の適当な医薬組成物は、単位投与形態の経口投与に適するもの、例えば０.１mg〜１０ｇの活性成分を含む錠剤またはカプセル剤である。
【０１１０】
他の局面で、本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下、関節内または筋肉内注射に適するものである。
【０１１１】
一態様において、式ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を経口で投与する。
【０１１２】
他の態様において、式ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を吸入により投与する。
【０１１３】
緩衝剤、薬学的に許容される共溶媒、例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールまたはエタノールまたは錯化剤、例えばヒドロキシ−プロピルβ−シクロデキストリンを製剤を助けるために使用してよい。
【０１１４】
上記製剤は、医薬分野で既知の慣用法により得ることができる。錠剤は、例えば、酢酸フタル酸セルロースのコーティングを施す、慣用の手段で腸溶性コーティングしてよい。
【０１１５】
本発明は、さらに、組合せ治療または組成物に関し、ここで、式Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容される塩、または式ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、上記疾患状態のいずれかを処置するための１種以上の薬剤と同時に(可能であれば同一組成物で)または連続的に投与する
【０１１６】
例えば、リウマチ性関節炎、骨関節症、ＣＯＰＤ、喘息またはアレルギー性鼻炎の処置のために式ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、かかる状態の処置のための１種以上の薬剤と組み合わせてよい。かかる組合せを吸入により投与するならば、１種以上の薬剤は次のものから選択される：
・  アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤；
・  選択的β.sub2.アドレナリン受容体アゴニスト、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロールまたはインダカテロール；
・  ムスカリン受容体アンタゴニスト(例えばＭ１、Ｍ２またはＭ３アンタゴニスト、例えば選択的Ｍ３アンタゴニスト)、例えばイプラトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピンまたはテレンゼピン；
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーター(例えばＣＣＲ１受容体アンタゴニスト)；
・  ｐ３８キナーゼ機能の阻害剤；
・  例えばＭＭＰ−２、−９またはＭＭＰ−１２を標的とする、マトリックスメタロプロテアーゼの阻害剤；または
・  好中球セリンプロテアーゼ類、例えば好中球エラスターゼまたはプロテイナーゼ３の阻害剤。
【０１１７】
かかる組合せがＣＯＰＤ、喘息またはアレルギー性鼻炎の処置のためである本発明の他の態様において、式ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を吸入または経口経路で投与でき、他の薬剤、例えばキサンチン(例えばアミノフィリンまたはテオフィリン)を吸入または経口で投与できる。式ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および他の薬剤、例えばキサンチンを一緒に投与してよい。それらを連続的に投与してよい。またはそれらを別々に投与してよい。
【０１１８】
次の実施例は本発明を説明する。次の略語を実施例で使用する：
次の実施例は本発明を説明する：
【表１】
2011520954.tif 000017
【実施例】
【０１１９】
一般法
ＮＭＲスペクトルをVarian Mercury-VX 300 MHz装置またはVarian Inova 400MHz装置のいずれかで記録した。クロロホルム−ｄ(Ｈ  ７.２７ppm)、アセトン(Ｈ  ２.０５ppm)、ジクロロメタン−ｄ２(Ｈ  ５.３２ppm)またはＤＭＳＯ−ｄ６(Ｈ  ２.５０ppm)の中央ピークを内部参照として使用した。あるいは、ＮＭＲスペクトルをVarian Inova Unity 500MHz装置で記録した。プロトン−ＮＭＲ実験を、残留溶媒ピークおよびＨ２Ｏの二重抑制を使用して獲得した。
【０１２０】
次の方法をChiral SFC分析に使用した：
Analytical 方法 Development System from Thar Technologies, Incの方法を使用した。移動相としてのＣＯ２をモディファイヤーとしてのＭｅＯＨと共に１５０barの圧力で使用。使用したカラムをカラムオーブンを使用して＋３７℃に維持した。検出を２５４nmで実施した。
【０１２１】
Chiral SFC(方法Ａ)Chiralpak(登録商標)ＡＳ、０.４６×２５cmカラム、３０％ＭｅＯＨ、３mL／分。
Chiral SFC(方法Ｂ)Chiralpak(登録商標)ＩＢ、０.４６×２５cmカラム、３５％ＭｅＯＨ、２mL／分。
【０１２２】
次の方法をＬＣ／ＭＳ分析に使用した：
装置Agilent 1100；カラムWaters Symmetry  ２.１×３０mm；質量ＡＰＣＩ；流速０.７mL／分；波長２５４nm；溶媒Ａ：水＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；勾配１５−９５％／Ｂ  ２.７分間、９５％Ｂ  ０.３分間。
【０１２３】
次の方法をＧＣ−ＭＳ分析に使用した：
低解像度質量スペクトルおよび正確な質量決定をHewlett-Packard GCで記録した。ＭＳ系は、ＥＩイオン化チャンバー、７０eVを備えた。
【０１２４】
次の方法をＨＰＬＣ分析に使用した：
ＬＣ方法Ａ：ＨＨＰＬＣ方法Ａを、Agilent 1100シリーズマシンで、Kromassil(登録商標)C18 5μm  ３.０×１００mmカラムで行った。水性相は水／ＴＦＡ(９９.８／０.１)であり、そして有機相はアセトニトリル／ＴＦＡ(９９.９２／０.０８)であった。流速は０.６ml／分であり、勾配を２０分間で１０〜１００％の有機相に設定した。検出を２２０、２５４および２８０nmで行った。
【０１２５】
ＬＣ方法Ｂ：ＨＰＬＣ方法Ｂを、Agilent 1100 シリーズマシンで、XTerra(登録商標)RP8  ５μm  ３.０×１００mmカラムでおこなった。水性相は１５nM  ＮＨ３の水溶液および有機相はアセトニトリルであった。流速は１ml／分または示すとき０.６ml／分であり、勾配を２０分間で１０〜１００％の有機相に設定した。検出を２２０、２５４および２８０nmで行った。
【０１２６】
特に断らない限り、出発物質は市販品であった。全溶媒および市販試薬は研究室グレードであり、受け取ったまま使用した。
【０１２７】
分取ＨＰＬＣ系Ａ：
カラム：XBridge C18、寸法(dimention)(１５０×３０mm、５μm  パッキング)、２０ml／分溶媒速度および勾配２０％〜９０％ＭｅＣＮ(０.１  ＴＦＡ)の水溶液(０.１％ＴＦＡ)で２０分間)
【０１２８】
実施例１
１−({３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]フェニル}カルボニル)−Ｄ−プロリンアミド
【化１５】
2011520954.tif 000018
１０mL丸底フラスコで、２,２−ジフルオロプロパン酸(２５.０４mg、０.２３mmol)、および２−(３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)−１,１,３,３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(Ｖ)(９０mg、０.２４mmol)をＤＭＦ(１.５mL)に溶解した。室温でＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン(０.０５１mL、０.３１mmol)をシリンジによりゆっくり添加した。１０分間撹拌係属後、(Ｒ)−１−(３−(５−((１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノ−１−フェニルプロポキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル)ベンゾイル)ピロリジン−２−カルボキサミド(１ａ、１００mg、０.２１mmol)のＴＨＦ(０.５mL)を添加し、撹拌を一夜続けた。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、揮発物を除去した後粗物質をアセトニトリル／水(１：１)に溶解し、ＨＰＬＣ精製に付した[Kromasil 100 C18、アセトニトリル／水３５：６５〜６５：３５]。凍結乾燥後、３４mg(２９％)の無色粉末を得た。
APCI-MS: m/z 576.2 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (1H, d), 8.21 (0.7H, s), 8.19 (0.3H, s), 7.89 (0.6H, s), 7.82 (0.6H, m), 7.78 - 7.72 (1.3H, m), 7.63 (1H, t), 7.56 (1H, t), 7.45 - 7.39 (2.7H, m), 7.38 - 7.20 (5.3H, m), 7.13 (1H, m), 6.96 (0.7H, s), 6.91 (0.3H, s), 5.28 (1H, d), 4.37 (0.7H, m), 4.23 (1.3H, m), 3.65 - 3.56 (1.3H, m), 3.51 - 3.34 (0.7H, m;一部水シグナルによりカバー), 2.19 (1H, m), 1.93 - 1.73 (3H, m), 1.49 (3H, t), 1.32 (3H, d)。
LC(方法Ａ) rt = 9.40分
LC(方法Ｂ) rt = 8.43分
【０１２９】
１−{[３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノ−１−フェニルプロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)フェニル]カルボニル}−Ｄ−プロリンアミド(１ａ)
【化１６】
2011520954.tif 000019
１００mL丸底フラスコで、ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｒ,２Ｓ)−１−(１−(３−((Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−カルボニル)フェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ)−１−フェニルプロパン−２−イルカルバメート(１ｂ、４７２mg、０.８１mmol)を酢酸エチル(１２mL)に溶解した。室温で塩化水素(３mL、イソプロパノール中６Ｎ)を添加し、撹拌を２０時間続けた。その後温度を５０℃に上げ、撹拌をさらに１時間続けた。混合物を分液漏斗に移し、水および０.５Ｍ水性塩化水素で抽出した。水性相を合わせ、炭酸ナトリウムで塩基性化した。酢酸エチルを混合物に添加し、相を分離した。有機相をさらに１回酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物の除去後残留物をジオキサン／水(１：２)に取り込み、凍結乾燥して、収量２８４mgの無色粉末(７３％)を得た。
APCI-MS: m/z 484.1 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (1H, s), 8.17 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.82 (1H, d), 7.78 - 7.70 (2H, m), 7.62 (1H, t), 7.55 (1H, t), 7.42 (2H, m), 7.38 - 7.21 (6H, m), 7.15 (1H, m), 6.98 - 6.89 (1H, m), 5.11 (1H, d), 4.37 (1H, dd), 4.21 (0H, m), 3.61 (2H, m), 3.47 (1H, m), 3.18 (1H, quintet), 2.18 (1H, m), 1.93 - 1.74 (3H, m), 1.07 (3H, d)。
【０１３０】
Ｔｅｒｔ−ブチル[(１Ｓ,２Ｒ)−２−{[１−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]オキシ}−１−メチル−２−フェニルエチル]カルバメート(１ｂ)
【化１７】
2011520954.tif 000020
３−(５−((１Ｒ,２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−１−フェニルプロポキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル)安息香酸(１ｃ、４６１mg、０.９５mmol)および２−(３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)−１,１,３,３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(Ｖ)(３７８mg、０.９９mmol)のＤＭＦ(３mL)溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン(０.３１３mL、１.８９mmol)を室温で滴下し、僅かに発熱性の反応が観察された。室温で１時間撹拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水、０.５Ｍ塩酸、塩水、水性飽和重炭酸ナトリウムおよび再び塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、残留物をジオキサン−水混合物(１：２)に溶解し、凍結乾燥して、４７７mg(８６％)の無色固体を得た。
APCI-MS: m/z 528.1 [MH+-C4H9], 584.1 [MH+]
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (0.7H, s), 8.18 (0.3H, s), 7.90 (0.7H, s), 7.82 (0.7H, d), 7.78 - 7.72 (1.4H, m), 7.63 (1H, t), 7.56 (1H, t), 7.46 - 7.28 (5.3H, m), 7.28 - 7.19 (2H, m), 7.09 (1H, m), 7.00 (1H, d), 6.98 - 6.90 (1H, m), 5.25 (1H, d), 4.37 (0.7H, dd), 4.21 (0.3H, dm), 3.84 (1H, dd), 3.60 (1.3H, m), 3.47 (0.7H, m), 2.19 (1H, m), 1.94 - 1.74 (3H, m), 1.28 (9H, s), 1.17 (3H, d)。
【０１３１】
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]安息香酸(１ｃ)
【化１８】
2011520954.tif 000021
５０mL丸底フラスコでイソブチル３−(５−((１Ｒ,２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−１−フェニルプロポキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル)ベンゾエート(１ｄ、１.２３ｇ、２.２６mmol)を１,４−ジオキサン(１０mL)および水(２mL)に溶解して無色溶液を得た。水性水酸化ナトリウム(２Ｍ、３.３mL)を添加し、溶液を８０℃で１時間加熱した。混合物を真空で濃縮し、水で約１００mLに希釈し、ＭＴＢＥで洗浄した。有機相を０.５Ｍ水性水酸化ナトリウムで抽出した。水性相を合わせ、２Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層蒸発後、生成物を黄色油状物として得た。アセトニトリル／水(１：１)に溶解し、凍結乾燥して、９８０mg(８９％)の無色固体を得た。
APCI-MS:m/z 488.2 [MH+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (1H, t), 8.06 (2H, d), 8.02 (2H, s), 7.97 (2H, d), 7.70 - 7.59 (2H, m), 7.47 - 7.33 (7H, m), 7.33 - 7.21 (7H, m), 6.98 (1H, m), 5.51 - 5.37 (1H, m), 4.09 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.18 (3H, d)。
【０１３２】
２−メチルプロピル３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]ベンゾエート(１ｄ)
【化１９】
2011520954.tif 000022
２５mL丸底フラスコでイソブチル３−(５−((１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノ−１−フェニルプロポキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル)ベンゾエート(１ｅ、１.１０ｇ、２.４８mmol)およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(０.６２７mL、２.７３mmol)をＴＨＦ(５mL)に溶解した。０℃でトリエチルアミン(０.５１６mL、３.７２mmol)を滴下した。氷浴を外し、撹拌を一夜続けた。混合物を酢酸エチル(８０mL)で希釈し、飽和水性酢酸アンモニウムおよび塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、粗物質を薄黄色油状物として得て、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付した(ヘプタン／ＭＴＢＥ＝５：４)。１.２３ｇ(９１％)の生成物を無色泡状物として得た。
APCI-MS: m/z 544.3 [MH+]
【０１３３】
イソブチル３−(５−((１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノ−１−フェニルプロポキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル)ベンゾエート(１ｅ)
【化２０】
2011520954.tif 000023
１５mL  バイアルに炭酸セシウム(１.０４３ｇ、３.２０mmol)、(１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノ−１−フェニルプロパン−１−オール(０.１８１ｇ、１.２０mmol)、２−(ジメチルアミノ)酢酸(０.０５２ｇ、０.５０mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(０.０４８ｇ、０.２５mmol)およびブチロニトリル(３.８mL)を入れて、８５℃で３０分間加熱した。
３mL  バイアルにイソブチル３−(５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル)ベンゾエート(１ｆ、０.４２０ｇ、１mmol)およびブチロニトリル(０.８mL)を入れ、６０℃で１０分間加熱した。
ヨードインダゾール溶液を、一度に触媒混合物に移した。容器をブチロニトリル(０.４mL)で濯ぎ、この溶液も同様に触媒混合物に移した。反応混合物を次いで８５℃で一夜撹拌し、冷却し、酢酸エチル／メタノール(９／１)を溶離剤として使用してシリカプラグを通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィーで、酢酸エチルのヘプタン溶液(両溶媒とも２％ＴＥＡ含有)の勾配を溶離剤として使用して、表題化合物(７０mg、１６％)を得た。
APCI-MS: m/z = 444.2 [MH+]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (1H, t), 8.06 (1H, s), 8.01 (1H, d), 7.96 (1H, d), 7.68 (2H, dd), 7.43 (2H, d), 7.37 (2H, t), 7.29 (2H, m), 7.11 (1H, d), 5.18 (1H, d), 4.16 (2H, d), *(1H溶媒ピーク中), 2.11 (1H, m), 1.2 (3H, d), 1.05 (6H, d)。
LC(方法Ａ) rt = 10.9分
【０１３４】
イソブチル３−(５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル)ベンゾエート(１ｆ)
【化２１】
2011520954.tif 000024
５０mLフラスコに炭酸ナトリウム(０.７００ｇ、６.６０mmol)、３−(５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル)安息香酸(２.１８５ｇ、６mmol)およびＮＭＰ(１５mL)を４０℃で磁気撹拌しながら入れた。２分後、１−ブロモ−２−メチルプロパン(０.９７１mL、９.００mmol)を一度に添加した。１時間、４０℃後、温度を５５℃に上げ、さらに１−ブロモ−２−メチルプロパン(０.９７１mL、９.００mmol)を添加した。撹拌を一夜続けた。
冷却後、反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機相を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物をシロップとして得た(２.５ｇ、９９％)。生成物は静置によりベージュ色物質に固化した。
APCI-MS: m/z = 421 [MH+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (1H, t), 8.19 (1H, d), 8.16 (1H, d), 8.07 (1H, dt), 7.92 (1H, ddd), 7.70 (1H, dd), 7.64 (1H, t), 7.56 (1H, d), 4.17 (2H, d), 2.12 (1H, m), 1.05 (6H, d)。
LC(方法Ａ) rt = 17.6分
【０１３５】
実施例２
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−{[１−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]オキシ}−１−メチル−２−フェニルエチル]エタンジアミド
【化２２】
2011520954.tif 000025
表題化合物を実施例２について記載した方法に従い、２−アミノ−２−オキソ酢酸(１７.６２mg、０.２０mmol)および(Ｒ)−１−(３−(５−((１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノ−１−フェニルプロポキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル)ベンゾイル)ピロリジン−２−カルボキサミド(８７mg、０.１８mmol)から出発して製造した。凍結乾燥後の収量：１４mg(１４％)の無色粉末。
APCI-MS: m/z 555.1 [MH+]
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (1H, d), 8.22 (0.7H, s), 8.20 (0.3H, s), 7.93 (1H, s), 7.87 (0.7H, s), 7.82 (0.7H, d), 7.77 - 7.72 (2.3H, m), 7.63 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.44 - 7.39 (2.7H, m), 7.38 - 7.28 (2.7H, m), 7.27 - 7.20 (2H, m), 7.12 (1H, m), 6.96 (0.7H, m), 6.92 (0.3H, m), 5.40 (1H, d), 4.36 (0.7H, m), 4.21 (1.3H, m), 3.60 (1.3H, m), 3.46 (0.7H, m), 2.19 (1H, m), 1.92 - 1.74 (3H, m), 1.28 (3H, d)。
LC(方法Ａ) rt = 7.58分
LC(方法Ｂ) rt = 7.08分
【０１３６】
実施例３
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアミド
【化２３】
2011520954.tif 000026
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]安息香酸(３ａ)のＤＣＭ３mLおよびＮＭＰ  ０.１mL中の溶液を、ＨＢＴＵ(１２７mg、０.３３mmol)および２−アミノエタノール(３０mg、０.５０mmol)の混合物に添加した。ＴＥＡ(０.１４０mL、１.００mmol)を混合物に添加し、溶液を終末の間撹拌した。混合物を１５％ＮａＨＳＯ４(２ml)で希釈し、有機層を分離し(相分離機)、水層をＤＣＭ  ３mLで逆抽出し、合わせた有機層を蒸発させた。粗生成物をＭｅＣＮ  ３mLに溶解し、分取ＨＰＬＣ系Ａを使用して質量特異的(mass ridected)オートプレパレーション(autopreparartion)により精製し、純粋フラクションを合わせ、凍結乾燥して、表題化合物(４０mg、４６％)を得た。
APCI-MS: m/z = 523 [MH+]
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (1H, d), 8.61 (1H, t), 8.22 (1H, d), 8.16 (1H, t), 7.89 - 7.82 (2H, m), 7.78 (1H, d), 7.64 (1H, t), 7.44 - 7.39 (2H, m), 7.37 - 7.31 (2H, m), 7.29 - 7.20 (2H, m), 7.13 (1H, d), 5.28 (1H, d), 4.74 (1H, t), 4.27 - 4.18 (1H, m), 3.52 (2H, q), 3.43 - 3.38 (2H, m), 1.49 (3H, t), 1.32 (3H, d)。
LC(方法Ａ) rt = 9.5分
LC(方法Ｂ) rt = 8.9分
【０１３７】
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]安息香酸(３ａ)
【化２４】
2011520954.tif 000027
イソブチル３−[５−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−(２,２−ジフルオロプロパノイルアミノ)−１−フェニル−プロポキシ]インダゾール−１−イル]ベンゾエート(１ｅ)(１.９７ｇ、３.６８mmol)をＭｅＯＨ(１０mL)に溶解し、水(１０.００mL)に溶解したＴＨＦ(１０.００mL)、水酸化リチウム(０.２６４ｇ、１１.０３mmol)を溶液に添加し、一夜室温で撹拌した。混合物を水で希釈し、ＴＢＭＥで洗浄し、酸性化し(２Ｍ  ＨＣｌ)、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物(１.７６０ｇ、１００％)を乾燥薄層として得た。
APCI-MS: m/z = 480 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (1H, s), 8.71 (1H, d), 8.25 - 8.20 (2H, m), 8.02 - 7.97 (1H, m), 7.92 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.69 (1H, t), 7.42 (2H, d), 7.34 (2H, t), 7.28 - 7.21 (2H, m), 7.14 (1H, d), 5.29 (1H, d), 4.27 - 4.18 (1H, m), 1.49 (3H, t), 1.32 (3H, d)。
【０１３８】
実施例４
Ｎ−(２−アミノ−２−オキソエチル)−３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]ベンズアミド
【化２５】
2011520954.tif 000028
実施例３に準じて、３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]ベンズアミド(３ａ)およびグリシンアミドヒドロクロライドから製造した。
APCI-MS: m/z = 536 [MH+]
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (1H, t), 8.72 (1H, d), 8.22 (1H, d), 8.19 (1H, t), 7.91 - 7.84 (2H, m), 7.81 (1H, d), 7.66 (1H, t), 7.44 - 7.38 (2H, m), 7.37 - 7.31 (2H, m), 7.29 - 7.20 (3H, m), 7.14 (1H, d), 7.05 (1H, s), 5.28 (1H, d), 4.29 - 4.17 (1H, m), 3.83 (2H, d), 1.49 (3H, t), 1.32 (3H, d)。
LC(方法Ａ) rt = 9.1分
LC(方法Ｂ) rt = 8.6分
【０１３９】
実施例５
Ｎ−[(１Ｓ)−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル]−３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]ベンズアミド
【化２６】
2011520954.tif 000029
実施例３に準じて、３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]ベンズアミド(３ａ)およびＬ−アラニンアミドヒドロクロライドから製造した。
APCI-MS: m/z = 550 [MH+]
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (1H, d), 8.63 (1H, d), 8.22 (1H, d), 8.21 (1H, t), 7.91 - 7.85 (2H, m), 7.79 (1H, d), 7.64 (1H, t), 7.44 - 7.39 (2H, m), 7.37 - 7.31 (2H, m), 7.28 - 7.20 (3H, m), 7.13 (1H, d), 6.99 (1H, s), 5.28 (1H, d), 4.48 - 4.38 (1H, m), 4.28 - 4.17 (1H, m), 1.49 (3H, t), 1.36 - 1.30 (6H, m)。
LC(方法Ａ) rt = 9.5分
LC(方法Ｂ) rt = 8.9分
【０１４０】
実施例６
Ｎ−[２−(アセチルアミノ)エチル]−３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]ベンズアミド
【化２７】
2011520954.tif 000030
実施例３に準じて、３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]ベンズアミド(３ａ)およびＮ−(２−アミノエチル)アセトアミドから製造した。
APCI-MS: m/z = 564 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 - 8.64 (2H, m), 8.22 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.97 (1H, t), 7.88 - 7.79 (3H, m), 7.64 (1H, t), 7.42 (2H, d), 7.34 (2H, t), 7.28 - 7.20 (2H, m), 7.14 (1H, d), 5.28 (1H, d), 4.23 (1H, q), 3.34 - 3.28 (2H, m), 3.21 (2H, q), 1.80 (3H, s), 1.49 (3H, t), 1.32 (3H, d)。
LC(方法Ａ) rt = 9.4分
LC(方法Ｂ) rt = 8.9分
【０１４１】
実施例７
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)エチル]ベンズアミド
【化２８】
2011520954.tif 000031
実施例３に準じて、３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]ベンズアミド(３ａ)および１−(２−アミノエチル)イミダゾリジン−２−オンから製造した。
APCI-MS: m/z = 591 [MH+]
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 - 8.66 (2H, m), 8.22 (1H, d), 8.13 (1H, t), 7.89 - 7.84 (1H, m), 7.83 - 7.76 (2H, m), 7.64 (1H, t), 7.44 - 7.39 (2H, m), 7.34 (2H, t), 7.29 - 7.20 (2H, m), 7.13 (1H, d), 6.26 (1H, s), 5.28 (1H, d), 4.29 - 4.18 (1H, m), 3.45 - 3.34 (2H, m), 3.27 - 3.15 (6H, m), 1.49 (3H, t), 1.32 (3H, d)。
LC(方法Ａ) rt = 9.4分
LC(方法Ｂ) rt = 8.9分
【０１４２】
実施例８
２,２−ジフルオロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−{[１−(３−{[(２Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]オキシ}−１−メチル−２−フェニルエチル]プロパンアミド
【化２９】
2011520954.tif 000032
実施例３に準じて、３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]ベンズアミド(３ａ)および(２Ｒ)−ピロリジン−２−イルメタノールから製造した。
APCI-MS: m/z = 563 [MH+]
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (1H, d), 8.20 (1H, d), 7.82 - 7.72 (3H, m), 7.61 (1H, t), 7.50 - 7.38 (3H, m), 7.37 - 7.30 (2H, m), 7.28 - 7.19 (2H, m), 7.13 (1H, d), 5.28 (1H, d), 4.30 - 4.08 (2H, m), 3.61 - 3.57 (1H, m), 3.50 - 3.35 (4H, m), 2.01 - 1.80 (3H, m), 1.77 - 1.62 (1H, m), 1.49 (3H, t), 1.32 (3H, d)。
LC(方法Ａ) rt = 10.5分
LC(方法Ｂ) rt = 9.6分
【０１４３】
実施例９
２,２−ジフルオロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−{[１−(３−{[(３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]オキシ}−１−メチル−２−フェニルエチル]プロパンアミド
【化３０】
2011520954.tif 000033
実施例３に準じて、３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]ベンズアミド(３ａ)および(３Ｒ)−ピロリジン−３−オールから製造した。
APCI-MS: m/z = 549 [MH+]
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (1H, d), 8.21 (1H, d), 7.84 - 7.73 (3H, m), 7.62 (1H, t), 7.51 - 7.46 (1H, m), 7.44 - 7.39 (2H, m), 7.37 - 7.30 (2H, m), 7.28 - 7.20 (2H, m), 7.13 (1H, d), 5.28 (1H, d), 4.37 - 4.30 (1H, m), 4.28 - 4.16 (2H, m), 3.64 - 3.51 (2H, m), 3.46 - 3.43 (1H, m), 3.30 - 3.26 (1H, m), 2.01 - 1.74 (2H, m), 1.49 (3H, t), 1.32 (3H, d)。
LC(方法Ａ) rt = 9.4分
LC(方法Ｂ) rt = 8.8分
【０１４４】
実施例１０
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(３Ｒ)−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]ベンズアミド
【化３１】
2011520954.tif 000034
実施例３に準じて、３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]ベンズアミド(３ａ)および(３Ｒ)−３−アミノジヒドロフラン−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライドから製造した。
APCI-MS: m/z = 563 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (1H, d), 8.71 (1H, d), 8.23 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.95 - 7.91 (1H, m), 7.85 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.69 (1H, t), 7.42 (2H, d), 7.34 (2H, t), 7.28 - 7.21 (2H, m), 7.14 (1H, d), 5.29 (1H, d), 4.85 - 4.77 (1H, m), 4.45 - 4.40 (1H, m), 4.32 - 4.20 (2H, m), 2.50 - 2.44 (1H, m), 2.40 - 2.30 (1H, m), 1.49 (3H, t), 1.32 (3H, d)。
LC(方法Ａ) rt = 10.7分
LC(方法Ｂ) rt = 10.0分
【０１４５】
実施例１１
１−({３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]フェニル}カルボニル)−Ｌ−プロリンアミド
【化３２】
2011520954.tif 000035
実施例３に準じて、３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]ベンズアミド(３ａ)およびＬ−プロリンアミドから製造した。
APCI-MS: m/z = 576 [MH+]
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (1H, d), 8.21 (1H, s), 7.90 - 7.79 (1H, m), 7.75 (1H, d), 7.66 - 7.52 (2H, m), 7.46 - 7.39 (2H, m), 7.37 - 7.30 (3H, m), 7.29 - 7.20 (3H, m), 7.13 (1H, d), 6.98 - 6.90 (1H, m), 5.28 (1H, d), 4.40 - 4.33 (1H, m), 4.28 - 4.17 (1H, m), 3.66 - 3.41 (2H, m), 2.24 - 2.11 (1H, m), 1.94 - 1.71 (3H, m), 1.49 (3H, t), 1.37 - 1.27 (3H, m)。
LC(方法Ａ) rt = 9.4分
LC(方法Ｂ) rt = 8.7分
【０１４６】
実施例１２
２,２−ジフルオロ−Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ)−１−メチル−２−[(１−{３−[(３−オキソピペラジン−１−イル)カルボニル]フェニル}−１Ｈ−インダゾール−５−イル)オキシ]−２−フェニルエチル}プロパンアミド
【化３３】
2011520954.tif 000036
実施例３に準じて、３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]ベンズアミド(３ａ)およびピペラジン−２−オンから製造した。
APCI-MS: m/z = 562 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (1H, d), 8.21 (1H, d), 8.13 (1H, s), 7.86 - 7.82 (1H, m), 7.80 - 7.74 (2H, m), 7.64 (1H, t), 7.44 - 7.39 (3H, m), 7.34 (2H, t), 7.28 - 7.19 (2H, m), 7.13 (1H, d), 5.28 (1H, d), 4.27 - 4.18 (1H, m), 4.15 - 3.92 (2H, m), 3.39 - 3.34 (2H, m), 3.29 - 3.19 (2H, m), 1.49 (3H, t), 1.32 (3H, d)。
LC(方法Ａ) rt = 9.1分
LC(方法Ｂ) rt = 8.6分
【０１４７】
実施例１３
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[２−(２−オキソピロリジン−１−イル)エチル]ベンズアミド
【化３４】
2011520954.tif 000037
実施例３に準じて、３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]ベンズアミド(３ａ)および１−(２−アミノエチル)ピロリジン−２−オンヒドロクロライドから製造した。
APCI-MS: m/z = 590 [MH+]
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 - 8.66 (2H, m), 8.22 (1H, d), 8.10 (1H, t), 7.89 - 7.75 (2H, m), 7.64 (1H, t), 7.44 - 7.39 (2H, m), 7.37 - 7.30 (2H, m), 7.29 - 7.19 (3H, m), 7.14 (1H, d), 5.28 (1H, d), 4.28 - 4.18 (1H, m), 3.44 - 3.27 (6H, m), 2.16 (2H, t), 1.95 - 1.84 (2H, m), 1.49 (3H, t), 1.32 (3H, d)。
LC(方法Ａ) rt = 9.9分
LC(方法Ｂ) rt = 9.2分
【０１４８】
実施例１４
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[２−(５,５−ジメチル−２,４−ジオキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル)エチル]ベンズアミド
【化３５】
2011520954.tif 000038
実施例３に準じて、３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]ベンズアミド(３ａ)および３−(２−アミノエチル)−５,５−ジメチル−１,３−オキサゾリジン−２,４−ジオンヒドロクロライドから製造した。
APCI-MS: m/z = 634 [MH+]
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (1H, t), 8.72 (1H, d), 8.22 (1H, d), 8.04 (1H, t), 7.89 - 7.84 (1H, m), 7.80 - 7.71 (2H, m), 7.64 (1H, t), 7.44 - 7.40 (2H, m), 7.37 - 7.31 (2H, m), 7.29 - 7.19 (2H, m), 7.14 (1H, d), 5.28 (1H, d), 4.28 - 4.18 (1H, m), 3.64 - 3.58 (2H, m), 3.55 - 3.48 (2H, m), 1.49 (3H, t), 1.45 (6H, s), 1.32 (3H, d)。
LC(方法Ａ) rt = 11.7分
LC(方法Ｂ) rt = 10.8分
【０１４９】
実施例１５
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−(１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)ベンズアミド
【化３６】
2011520954.tif 000039
実施例３に準じて、３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]ベンズアミド(３ａ)およびテトラヒドロチオフェン−３−アミン１,１−ジオキシドから製造した。
APCI-MS: m/z = 597 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (1H, d), 8.71 (1H, d), 8.23 (1H, s), 8.19 - 8.16 (1H, m), 7.92 - 7.89 (1H, m), 7.85 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.67 (1H, t), 7.44 - 7.40 (2H, m), 7.36 - 7.31 (2H, m), 7.28 - 7.21 (2H, m), 7.14 (1H, d), 5.28 (1H, d), 4.78 - 4.66 (1H, m), 4.29 - 4.17 (1H, m), 3.52 (1H, dd), 3.39 - 3.33 (1H, m), 3.25 - 3.15 (1H, m), 3.10 (1H, dd), 2.49 - 2.40 (1H, m), 2.29 - 2.16 (1H, m), 1.49 (3H, t), 1.32 (3H, d)
LC(方法Ａ) rt = 10.6分
LC(方法Ｂ) rt = 10.0分
【０１５０】
実施例１６
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−(１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル)ベンズアミド
【化３７】
2011520954.tif 000040
実施例３に準じて、３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]ベンズアミド(３ａ)および１−(１Ｈ−インダゾール−３−イル)メタンアミンから製造した。
APCI-MS: m/z = 609 [MH+]
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (1H, t), 8.71 (1H, d), 8.21 - 8.18 (2H, m), 7.90 - 7.80 (2H, m), 7.77 (2H, d), 7.64 (1H, t), 7.51 - 7.46 (1H, m), 7.44 - 7.39 (2H, m), 7.37 - 7.29 (3H, m), 7.28 - 7.18 (2H, m), 7.13 (1H, d), 7.10 - 7.03 (2H, m), 5.27 (1H, d), 4.85 (2H, d), 4.28 - 4.17 (1H, m), 1.49 (3H, t), 1.31 (3H, d)。
LC(方法Ａ) rt = 11.6分
LC(方法Ｂ) rt = 11.2分
【０１５１】
実施例１７
Ｎ−[(１Ｒ)−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル]−３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]ベンズアミド
【化３８】
2011520954.tif 000041
実施例３に準じて、３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]ベンズアミド(３ａ)および(２Ｒ)−２−アミノ−２−フェニルエタンアミドヒドロクロライドから製造した。
APCI-MS: m/z = 612 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (1H, d), 8.72 (1H, d), 8.22 (2H, d), 7.94 - 7.86 (2H, m), 7.78 (1H, d), 7.72 (1H, s), 7.64 (1H, t), 7.53 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.38 - 7.20 (8H, m), 7.14 (1H, d), 5.65 (1H, d), 5.29 (1H, d), 4.24 (1H, dd), 1.50 (3H, t), 1.32 (3H, d)。
LC(方法Ａ) rt = 11.1分
LC(方法Ｂ) rt = 10.5分
【０１５２】
実施例１８
Ｎ−(２−アミノ−２−オキソエチル)−３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−メチルベンズアミド
【化３９】
2011520954.tif 000042
実施例３に準じて、３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]ベンズアミド(３ａ)およびＮ−メチルグリシンアミドヒドロクロライドから製造した。
APCI-MS: m/z = 550 [MH+]
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (1H, d), 8.20 (1H, s), 7.84 - 7.56 (4H, m), 7.51 - 7.29 (6H, m), 7.28 - 7.20 (2H, m), 7.19 - 7.10 (2H, m), 5.28 (1H, d), 4.27 - 4.17 (1H, m), 4.04 (1H, s), 3.83 (1H, s), 2.96 (3H, s), 1.49 (3H, t), 1.32 (3H, d)。
LC(方法Ａ) rt = 9.0分
LC(方法Ｂ) rt = 8.4分
【０１５３】
実施例１９
Ｎ−(３−アミノ−３−オキソプロピル)−３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]ベンズアミド
【化４０】
2011520954.tif 000043
実施例３に準じて、３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]ベンズアミド(３ａ)およびベータ−アラニンアミドヒドロクロライドから製造した。
APCI-MS: m/z = 550 [MH+]
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 - 8.66 (2H, m), 8.22 (1H, d), 8.14 (1H, t), 7.89 - 7.74 (3H, m), 7.64 (1H, t), 7.45 - 7.30 (5H, m), 7.29 - 7.20 (2H, m), 7.13 (1H, d), 6.83 (1H, s), 5.28 (1H, d), 4.27 - 4.18 (1H, m), 3.46 (2H, dd), 2.37 (2H, t), 1.49 (3H, t), 1.32 (3H, d)。
LC(方法Ａ) rt = 9.1分
LC(方法Ｂ) rt = 8.6分
【０１５４】
実施例２０
(４Ｒ)−１−({３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]フェニル}カルボニル)−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミド
【化４１】
2011520954.tif 000044
実施例３に準じて、３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]ベンズアミド(３ａ)および(４Ｒ)−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミドから製造した。
APCI-MS: m/z = 592 [MH+]
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.91 - 7.89 (1H, m), 7.86 - 7.81 (1H, m), 7.74 (1H, d), 7.64 (1H, t), 7.58 - 7.53 (1H, m), 7.50 - 7.47 (1H, m), 7.44 - 7.39 (2H, m), 7.37 - 7.30 (2H, m), 7.28 - 7.20 (2H, m), 7.14 (1H, d), 6.96 (1H, s), 5.28 (1H, d), 4.46 (1H, t), 4.27 - 4.18 (2H, m), 3.81 - 3.73 (1H, m), 3.36 - 3.33 (2H, m), 2.21 - 2.10 (1H, m), 1.95 - 1.84 (1H, m), 1.49 (3H, t), 1.32 (3H, d)。
LC(方法Ａ) rt = 8.3分
LC(方法Ｂ) rt = 7.8分
【０１５５】
実施例２１
１−{[３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−{[(１−シアノシクロプロピル)カルボニル]アミノ}−１−フェニルプロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)フェニル]カルボニル}−Ｄ−プロリンアミド
【化４２】
2011520954.tif 000045
表題化合物を実施例１に記載の方法に従い、１−シアノシクロプロパンカルボン酸(２３.７６mg、０.２１mmol)および(Ｒ)−１−(３−(５−((１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノ−１−フェニルプロポキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル)ベンゾイル)ピロリジン−２−カルボキサミド(９４mg、０.１９mmol)から出発して製造した。凍結乾燥後の収量：５３mg(４７％)の無色粉末。
APCI-MS: m/z 577.1 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (0.7H, s), 8.20 (0.3H, s), 8.04 (1.3H, d), 7.90 (0.7H, s), 7.82 (0.7H, d), 7.75 (1.3H, d), 7.63 (1.3H, t), 7.55 (1H, t), 7.42 (3H, d), 7.36 - 7.29 (3.3H, m), 7.24 (3H, m), 7.13 (1.3H, m), 6.98 (0.7H, s), 6.93 (0.3H, s), 5.34 (1H, d), 4.37 (0.7H, m), 4.22 (1.3H, m), 3.65 - 3.57 (1.3H, m), 3.47 (0.7H, m), 2.19 (1H, m), 1.93 - 1.73 (3H, m), 1.45 (2H, m), 1.29 (3H, d), 1.20 (1H, m)。
LC(方法Ａ) rt = 9.36分
LC(方法Ｂ) rt = 8.31分
【０１５６】
実施例２２
Ｎ−シクロペンチル−３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)ベンズアミド
【化４３】
2011520954.tif 000046
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−{[１−(３−ブロモフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]オキシ}−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロパン−２−イル]−２,２−ジフルオロプロパンアミド(２０mg、３７μmol)、シクロペンチルアミン(４.４mg、５１μmol)、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(borat)(２.１mg、７μmol)およびｔｒａｎｓ−ビス(アセタト)ビス[ｏ−(ジ−ｏ−トリルホスフィノ)−ベンジル]ジパラジウム(II)(５.６mg、７μmol)の１ml  ＴＨＦ溶液に、モリブデンヘキサカルボニル(４.６mg、１８μmol)を添加した。マイクロ波容器を閉じ、マイクロ波リアクター(CEM discover)で、１５０Ｗで、１２５℃で６分間(ランプ時間５分)で照射した。次いで溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル１００％)で精製して、６.７mg(３２％)のＮ−シクロペンチル−３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)ベンズアミドを得た。
ES+MS: m/z 578 [MH+]
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 8.20 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.75 (d,1H), 6.67 (br, 1H), 6.15 (br, 1H), 5.36 (d, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.38 (m,1H), 3.92 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.77 (t, 3H), 1.64-1.74 (m., 4H), 1.52 (m, 2H), 1.29 (d, 3H)。
【０１５７】
[(１Ｓ)−２−(メトキシメチルアミノ)−１−メチル−２−オキソエチル]−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化４４】
2011520954.tif 000047
Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ(２００ｇ、１０５７mmol)の３４００ml  ジクロロメタン溶液を０℃に冷却した。１,１’−カルボニルジイミダゾール(２０５,７ｇ、１２６８mmol)を数回に分け３０分にわたり添加し、撹拌を３０分間、０℃で続けた。トリエチルアミン(１７５,８ml、１２６８mmol)を２０分間にわたり、２℃で添加し、続いてＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンモノヒドロクロライド(１２３,７ｇ、１２６８mmol)を数回に分け添加し、撹拌を３０分間、０℃で続けた。１４時間、室温で撹拌後、混合物を４Ｌ  ｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液(２回８００ml、１５分間撹拌し、次いで相分離)、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１,３Ｌ)および塩水(１,３Ｌ)で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、溶媒を真空で除去し、白色結晶生成物を５００ml  ｔ−ブチルメチルエーテルからの再結晶により精製して、２１７,８ｇ(８９％)の[(１Ｓ)−２−(メトキシメチルアミノ)−１−メチル−２−オキソエチル]−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 5.25 (br, 1H), 4.67 (dq, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.30 (d, 3H)。
【０１５８】
[(１Ｓ)−２−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１−メチル−２−オキソエチル]−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化４５】
2011520954.tif 000048
２４８ml  イソプロピルマグネシウムクロライド(ＴＨＦ中２Ｍ、４９６mmol)に、２０,９７ｇ(４９５mmol)のリチウムクロライドを添加し、得られた懸濁液を６０分間、室温で撹拌した。０〜１０℃で９３ｇ(４９５mmol)の５−ブロム−２−メトキシピリジンを３０分間にわたり添加し、６０分間、室温で撹拌した。並行して９１,９１ｇ(３９６mmol)の[(１Ｓ)−２−(メトキシメチルアミノ)−１−メチル−２−オキソエチル]カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを４２５ml  ＴＨＦに懸濁し、４０分間、２０〜２５℃で１９８ml  イソプロピルマグネシウムクロライド(ＴＨＦ中２Ｍ、３９６mmol)を添加し、１５分間、室温で撹拌した。透明ＬｉＣｌ／５−ブロム−２−メトキシピリジン／ｉＰｒＭｇＢｒ溶液をWeinrebアミド懸濁液に２０〜２５℃でゆっくり添加し、一夜撹拌した。反応混合物を２℃に冷却し、７０ml  濃ＨＣｌおよび２１０ml  水の混合物に２℃でゆっくり添加した。添加中、−１５℃の外部冷却浴を使用して内部温度を０〜５℃の範囲に維持した。ｐＨを５に調節し、２１０ml  ｔｅｒｔ.−ブチルメチルエーテルを添加し、混合物を１５分間、室温で撹拌し、相を分離し、有機相を水(２１０ml)および塩水(２１０ml)で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残留物を１３０ml  ＴＨＦに再溶解した。１０５０ml  ｎ−ヘプタンを添加し、混合物を６０℃に加熱して、単相とした。容積を６７５mlに減らし、混合物を室温に１時間にわたり冷却し、２℃に３０分間にわたり冷却した。６０分間、２℃の後、生成物を濾取し、真空で乾燥させて、８７,４５ｇの[(１Ｓ)−２−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１−メチル−２−オキソエチル]−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 8.81 (d, 1H), 8.14(dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.52 (br, 1H), 5.18 (dq, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.40 (d, 3H)。
【０１５９】
[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１−メチルエチル]−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化４６】
2011520954.tif 000049
[(１Ｓ)−２−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１−メチル−２−オキソエチル]−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(１０２ｇ、３６４mmol)の２−プロパノール(３１０mL)およびトルエン(４７５mL)中の溶液に、アルミニウムトリイソプロピレート(４４,６ｇ、２１８mmol)を添加した。反応混合物を５０℃で７２時間撹拌し、水(２２０ml)および酢酸エチル(５５０ml)を添加した。混合物のｐＨを４に調節し(１０ml  ６Ｍ  ＨＣｌ)、酢酸エチルで抽出する(最初に分離した相を傾捨した)。有機相を塩水(２２０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(３０００ｇ、酢酸エチルのヘキサン溶液０％〜５０％)で精製する。収量１００,７ｇ(９８％)[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１−メチルエチル]−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 8.07 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.57 (d, 1H), 3.98 (m, 1H) 3.92 (s, 3H), 3.81 (br, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.00 (d, 3H)。
【０１６０】
(１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノ−１−[６−メトキシピリジン−３−イル]プロパン−１−オール
【化４７】
2011520954.tif 000050
[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１−メチルエチル]−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(３３ｇ、１１７mmol)の２９０mL  １,４−ジオキサンに、２９２ml  １,４−ジオキサン中ＨＣｌ(４Ｍ、１１６８mmol)を添加し、混合物を２時間、室温で撹拌した。溶媒を真空で除去し、残存ＨＣｌ塩を３回１００mL  トルエンと共蒸発する。残留物(３２,５３ｇ)を３２５mLアセトニトリルに懸濁し、１７６,２ｇ  Ｋ２ＣＯ３を添加し、混合物を一夜６０℃で撹拌した。室温に冷却後懸濁液をセライトのパスを通して濾過し、固体残留物をさらに５００mlアセトニトリルで洗浄した。アセトニトリル濾液を合わせ、溶媒を真空で除去して、８,３５ｇ(３９,２％)(１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノ−１−[６−メトキシピリジン−３−イル]プロパン−１−オールを遊離塩基として得た。残留物が残ったセライトをさらに７５０mLアセトニトリルに懸濁し、さらに１００ｇ  Ｋ２ＣＯ３を添加した。６０℃での撹拌を一晩繰り返した。室温に冷却後懸濁液をさらにセライトのパスを通して濾過し、固体残留物をさらに５００mlアセトニトリルで洗浄した。濾液の組合せにより、８,４５ｇ(３９,６％)(１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノ−１−[６−メトキシピリジン−３−イル]プロパン−１−オールを遊離塩基として得た、全体として１６.８ｇ。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 8.05 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.13 (dq, 1H), 0.94 (d, 3H)。
【０１６１】
(１Ｒ,２Ｓ)−１−{[１−(３−ブロモフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]オキシ}−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロパン−２−アミン
【化４８】
2011520954.tif 000051
(１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノ−１−[６−メトキシピリジン−３−イル]プロパン−１−オール(２００mg、０.７９mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(３０mg、０.１６mmol)、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシン(３２mg、０.３１mmol)および炭酸セシウム(５１２mg、１.５７mmole)をブチロニトリル(１.６mL)に懸濁した。反応容器に蓋し、混合物を１１０℃で２時間撹拌した。次いで１−(３−ブロモフェニル)−５−ヨードインダゾール(２６６mg、０.７９mmole)を添加し、１３０℃への加熱を２０時間続けた。溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチルのヘキサン溶液０〜１００％、次いでメタノールの酢酸エチル溶液１０％)で精製して、３０７mg(８６％)(１Ｒ,２Ｓ)−１−{[１−(３−ブロモフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]オキシ}−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロパン−２−アミンを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 8.21 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.44 (ddd, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.54 (dq, 1H), 1.27 (d, 3H)
【０１６２】
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−{[１−(３−ブロモフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]オキシ}−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロパン−２−イル]−２,２−ジフルオロプロパンアミド
【化４９】
2011520954.tif 000052
１,１’−カルボニルジイミダゾール(２１７mg、１.３４mmol)を、２,２−ジフルオロ(fluor)プロピオン酸(１１１mg、１.０mmol)の４mL  ＴＨＦ溶液に添加し、７時間撹拌した。(１Ｒ,２Ｓ)−１−{[１−(３−ブロモフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]オキシ}−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロパン−２−アミン(３０４mg、０.６７mmol)のＴＨＦ(２mL)を添加し、撹拌を６４時間、室温で続けた。溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチルのヘキサン溶液０〜４０％)で精製して、２０５mg(５６％)  Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−{[１−(３−ブロモフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]オキシ}−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロパン−２−イル]−２,２−ジフルオロプロパンアミドを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 8.19 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.67 (br, 1H), 5.36 (d, 1H), 4.39 (dq, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.77 (t, 3H), 1.28 (d, 3H)。
【０１６３】
実施例２３
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イル)ベンズアミド
【化５０】
2011520954.tif 000053
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−{[１−(３−ブロモフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]オキシ}−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロパン−２−イル]−２,２−ジフルオロプロパンアミド(３７mg、６８μmol)、３−アミノピリジン(１９.２mg、２０４μmol)、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(borat)(８.９mg、３１μmol)およびｔｒａｎｓ−ビス(アセタト)ビス[ｏ−(ジ−ｏ−トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II)(１０.３mg、１４μmol)の１.９ml  ＴＨＦ溶液に、モリブデンヘキサカルボニル(１２.５mg、μmol)を添加した。マイクロ波容器を閉じ、マイクロ波リアクター(CEM discover)中、１５０Ｗで、１２５℃で６分間(ランプ時間５分)で照射した。次いで溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル１００％)で精製して、２２mg(５５％)の３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イル)ベンズアミドを得た。
ES+MS: m/z 587 [MH+]
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 8.74 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.31 (m, 2H), 8.20 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.37 (d, 1H), 4.40 (dq, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.77 (t., 3H), 1.25 (d, 3H)。
【０１６４】
実施例２４
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−(１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)ベンズアミド
【化５１】
2011520954.tif 000054
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−{[１−(３−ブロモフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]オキシ}−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロパン−２−イル]−２,２−ジフルオロプロパンアミド(４０mg、７３μmol)、テトラヒドロチオフェン−３−アミン１,１−ジオキシド(１３mg、１３５μmol)、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(borat)(２.６mg、９μmol)およびｔｒａｎｓ−ビス(アセタト)ビス[ｏ−(ジ−ｏ−トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II)(２.８mg、１４μmol)の２mL  ＴＨＦ溶液に、モリブデンヘキサカルボニル(９.３mg、３５μmol)を添加した。マイクロ波容器を閉じ、マイクロ波リアクター(CEM discover)で、１５０Ｗで、１２５℃で６分間(ランプ時間５分)照射した。さらにテトラヒドロチオフェン−３−アミン１,１−ジオキシド(１３mg、１３５μmol)、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(borat)(１.３mg、４μmol)およびｔｒａｎｓ−ビス(アセタト)ビス[ｏ−(ジ−ｏ−トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II)(１.４mg、２μmol)を添加し、マイクロ波照射を８分間続けた。次いで溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチルのヘキサン溶液０％〜３０％、次いでさらに５％メタノール)で精製して、６.５mg(１４％)の３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−(１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)ベンズアミドを得た。
ES+MS: m/z 628 [MH+]
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 8.20 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.36 (d, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.39 (dq, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.44 (m 1H), 1.77 (t., 3H), 1.29 (d, 3H)。
【０１６５】
実施例２５
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−(テトラヒドロフラン−３−イル)ベンズアミド
【化５２】
2011520954.tif 000055
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−{[１−(３−ブロモフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]オキシ}−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロパン−２−イル]−２,２−ジフルオロプロパンアミド(３７mg、６８μmol)、３−アミノテトラヒドロフラン(１８mg、２０４μmol)、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(borat)(８.８mg、３１μmol)およびｔｒａｎｓ−ビス(アセタト)ビス[ｏ−(ジ−ｏ−トリルホスフィノ)−ベンジル]ジパラジウム(II)(１０.３mg、１４μmol)の１.５mL  ＴＨＦ溶液に、モリブデン(molybdaen)ヘキサカルボニル(１２.５mg、４７μmol)を添加した。マイクロ波容器を閉じ、マイクロ波リアクター(CEM discover)中、１５０Ｗで、１２５℃で１０分間(ランプ時間５分)で照射した。次いで溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル１００％)で精製して、１１mg(３０％)の３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−(テトラヒドロフラン−３−イル)ベンズアミドを得た。
ES+MS: m/z 580 [MH+]
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 8.20 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.66 (br, 1H), 6.43 (br, 1H), 5.36 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.40 (dq, 1H), 4.01 (m,1H), 3.92 (s, 3H), 3.91 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.77 (t, 3H), 1.29 (d, 3H)。
【０１６６】
実施例２６
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシブチル)ベンズアミド
【化５３】
2011520954.tif 000056
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−{[１−(３−ブロモフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]オキシ}−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロパン−２−イル]−２,２−ジフルオロプロパンアミド(５０mg、９２μmol)、１−アミノ−２−ブタノール(２５mg、２７５μmol)、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(borat)(１２mg、４１μmol)およびｔｒａｎｓ−ビス(アセタト)ビス[ｏ−(ジ−ｏ−トリルホスフィノ)−ベンジル]ジパラジウム(II)(mg、７μmol)の２mL  ＴＨＦ溶液に、モリブデンヘキサカルボニル(１７mg、６４μmol)を添加した。マイクロ波容器を閉じ、マイクロ波リアクター(CEM discover)中、１５０Ｗで、１２５℃で１０分間(ランプ時間５分)照射した。次いで溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチルのヘキサン溶液０％〜１００％)で精製して、３５mg(６６％)の３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシブチル)ベンズアミドを得た。
ES+MS: m/z 582 [MH+]
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 8.20 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.74 (br, 1H), 6.66 (br, 1H), 5.36 (d, 1H), 4.40 (dq, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.74 (dddd, 1H), 3.34 (dddd, 1H), 1.77 (t, 3H), 1.57 (m, 2H),1.29 (d, 3H), 1.00 (t, 3H)。
【０１６７】
実施例２７
Ｎ−シクロペンチル−３−(５−{[(１Ｒ、２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−３−ヒドロキシ−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)ベンズアミド
【化５４】
2011520954.tif 000057
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−{[１−(３−ブロモフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]オキシ}−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロパン−２−イル]−２,２−ジフルオロプロパンアミド(３７mg、６０μmol)、シクロペンチルアミン(７.１mg、８４μmol)、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(borat)(３.５ｍｇ、１２μmol)およびｔｒａｎｓ−ビス(アセタト)ビス[ｏ−(ジ−ｏ−トリルホスフィノ)−ベンジル]ジパラジウム(II)(９.１mg、１２μmol)の１.６ml  ＴＨＦ溶液に、モリブデンヘキサカルボニル(７.６mg、２９μmol)を添加した。マイクロ波容器を閉じ、マイクロ波リアクター(CEM discover)で、１５０Ｗで、１２５℃で６分間(ランプ時間５分)で照射した。次いで溶媒を真空で除去し、生成物を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチルのヘキサン溶液５０％)で精製して、１５mgの３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−シクロペンチルベンズアミドを得て、それを１７８μｌ  トリフルオロ酢酸の０.６ml  ジクロロメタン溶液で１８時間、室温で処理した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、混合物を激しく撹拌し、３０分後酢酸エチルで抽出した。次いで溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル１００％)で精製して、１５mgのＮ−シクロペンチル−３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−３−ヒドロキシ−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)ベンズアミドを得た。
ES+MS: m/z 594 [MH+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ = 8.17 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.42 (d, 1H), 4.42 (ddd, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 2.76 (br, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.66 (t, 3H), 1.64-1.74 (m., 4H), 1.52 (m, 2H)。
【０１６８】
カルバミン酸、[(１Ｓ)−１−[(１,１−ジメチルエトキシ)メチル]−２−(メトキシメチルアミノ)−２−オキソエチル]−、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化５５】
2011520954.tif 000058
ＦＭＯＣ−ＳＥＲ(ＴＢＵ)−ＯＨ(５０ｇ、１３０mmol)の３２０ml  ジクロロメタン溶液を０℃に冷却した。１,１’−カルボニルジイミダゾール(２８.３ｇ、１７５mmol)を数回に分けて添加し、撹拌を３０分間、０℃で続けた。トリエチルアミン(２４,２ml、１７５mmol)を添加し、続いてＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンモノヒドロクロライド(１７ｇ、１７５mmol)を数回に分け添加し、撹拌を３０分間、０℃で続けた。１４時間、室温で撹拌後、混合物を４００ml  ｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液(２回１００ml)、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチルのヘキサン溶液、０％〜７０％)で精製して、３９,２ｇのカルバミン酸、[(１Ｓ)−１−[(１,１−ジメチルエトキシ)メチル]−２−(メトキシメチルアミノ)−２−オキソエチル]−、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル(９２％)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 7.76 (d, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.40 (dd, 2H), 7.31(dd, 2H), 5.68 (d, 1H), 4.87 (br, 1H), 4.36 (d, 2H), 4.24 (t, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.16 (s, 9H)。
【０１６９】
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル[(２Ｓ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１−オキソプロパン−２−イル]カルバメート
【化５６】
2011520954.tif 000059
６４ml  イソプロピルマグネシウムクロライド(ＴＨＦ中２Ｍ、１２８mmol)を５−ブロム−２−メトキシピリジン(１０ｇ、５３mmol)およびカルバミン酸、[(１Ｓ)−１−[(１,１−ジメチルエトキシ)メチル]−２−(メトキシメチルアミノ)−２−オキソエチル]−、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル(１８.１ｇ、４３mmol)の５５ml  ＴＨＦ溶液に−１５℃で添加し、一夜撹拌し、その間に混合物を室温に温めた。反応混合物を２℃に冷却し、２Ｍ  ＨＣｌ−氷混合物にゆっくり添加し、激しく撹拌した。ｐＨを５に調節し、水性相を酢酸エチルで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチルのヘキサン溶液、０〜１００％)で精製して、３.２８ｇ(１３％)の９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル[(２Ｓ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１−オキソプロパン−２−イル]カルバメートを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 8.82 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.41 (dd, 2H), 7.32 (dd, 2H), 6.81 (d, 1H), 5.95 (d, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.40 (d, 2H), 4.25 (t, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.76 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H), 1.02 (s, 9H)。
【０１７０】
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル[(１Ｒ,２Ｓ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−ヒドロキシ−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロパン−２−イル]カルバメート
【化５７】
2011520954.tif 000060
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル[(２Ｓ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１−オキソプロパン−２−イル]カルバメート(２.２６ｇ、４.７６mmol)の２−プロパノール(４.４mL)およびトルエン(６mL)中の溶液にアルミニウムトリイソプロピレート(３００mg、１.４mmol)を添加した。反応混合物を６５℃で７２時間撹拌し、さらにアルミニウムトリイソプロピレート(３００mg、１.４mmol)を添加し、撹拌を２４時間続けた。水を添加し、混合物を１５分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチルのヘキサン溶液０％〜１００％)で精製して、１.４６ｇ(６５％)の９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル[(１Ｒ,２Ｓ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−ヒドロキシ−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロパン−２−イル]カルバメートを得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 8.18 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.66 (m, 3H), 7.41 (dd, 2H), 7.32 (dd, 2H), 6.75 (d, 1H), 5.64 (d, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.50 (dd, 2H), 1.18 (s, 9H)。
【０１７１】
(１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロパン−１−オール
【化５８】
2011520954.tif 000061
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル[(１Ｒ,２Ｓ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−ヒドロキシ−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロパン−２−イル]カルバメート(２.３８ｇ、５.０mmol)の１９mL  Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(formamid)溶液に、ピペリジン(４.９mL、５０mmol)を室温で添加した。反応混合物を２０時間、室温で撹拌した。反応混合物を氷−水に添加し、沈殿をセライトを通す濾過により除去し、続いて固体を注意深く水で洗浄した。水性濾液を１０％メタノールのジクロロメタン溶液で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノールのジクロロメタン溶液０％〜１０％)で精製して、４２６mg(３４％)の(１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロパン−１−オールを得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ = 8.13 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.47 (dd, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.09 (m, 1H), 1.20 (s, 9H)。
【０１７２】
(１Ｒ,２Ｓ)−１−{[１−(３−ブロモフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]オキシ}−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロパン−２−アミン
【化５９】
2011520954.tif 000062
(１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロパン−１−オール(３５０mg、１.３８mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(５２mg、０.２８mmol)、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシン(５７mg、０.５５mmol)および炭酸セシウム(８９６mg、２.７５mmole)をブチロニトリル(２.９mL)に懸濁した。反応容器に蓋し、混合物を１１０℃で２時間撹拌した。次いで１−(３−ブロモフェニル)−５−ヨードインダゾール(４６５mg、１.３８mmole)を添加し、１３０℃への加熱を２０時間続けた。混合物をセライトを通して濾過し、続いて固体を１０％トリエチルアミンのメタノール溶液で注意深く洗浄した。溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチルのジクロロメタン溶液０〜１００％、次いでメタノールの酢酸エチル溶液１０％＋１％トリエチルアミン)で精製して、１２２mg(１７％)(１Ｒ,２Ｓ)−１−{[１−(３−ブロモフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]オキシ}−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロパン−２−アミンを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 8.22 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.62 (ddd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (ddd, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.18 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.58 (dd, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.37 (m, 1H), 1.20 (s, 1H)
【０１７３】
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−{[１−(３−ブロモフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]オキシ}−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロパン−２−イル]−２,２−ジフルオロプロパンアミド
【化６０】
2011520954.tif 000063
１,１’−カルボニルジイミダゾール(７４mg、０.４６mmol)を、２,２−ジフルオロ(fluor)プロピオン酸(５０mg、０.４６mmol)の１.２mL  ＴＨＦ溶液に添加し、３時間撹拌した。(１Ｒ,２Ｓ)−１−{[１−(３−ブロモフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]オキシ}−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロパン−２−アミン(１２０mg、０.２３mmol)のＴＨＦ(１.２ml)溶液を添加し、撹拌を２０時間、室温で続けた。水および酢酸エチルを添加し、混合物を激しく撹拌し、３０分後酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄した。溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチルのヘキサン溶液０〜５０％)で精製して、５２mg(３７％)のＮ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−{[１−(３−ブロモフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]オキシ}−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロパン−２−イル]−２,２−ジフルオロプロパンアミドを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 8.13 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.63 (ddd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.45 (ddd, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.76 (br, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.27 (d, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.49 (dd, 1H), 1.57 (t, 3H), 1.18 (s, 9H)。
【０１７４】
実施例２８
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)ベンズアミド
【化６１】
2011520954.tif 000064
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−{[１−(３−ブロモフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]オキシ}−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロパン−２−イル]−２,２−ジフルオロプロパンアミド(５０mg、９２μmol)、３−アミノメチルピリジン(３０mg、２７５μmol)、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(borat)(１２mg、４１μmol)およびｔｒａｎｓ−ビス(アセタト)ビス[ｏ−(ジ−ｏ−トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II)(１３.９mg、１８μmol)の２ml  ＴＨＦ溶液に、モリブデンヘキサカルボニル(１７mg、６４μmol)を添加した。マイクロ波容器を閉じ、マイクロ波リアクター(CEM discover)中、１５０Ｗで、１２５℃で１０分間(ランプ時間５分)照射した。次いで溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル０〜１００％)で精製して、１９mg(３５％)の３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)ベンズアミドを得た。
ES+MS: m/z 601[MH+]
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 8.62 (br, 1H), 8.55 (br, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.69 (m, 2H), 5.35 (d, 1H), 4.68 (d, 2H), 4.39 (dq, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.76 (t., 3H), 1.28 (d, 3H)。
【０１７５】
アッセイ
ヒトグルココルチコイド受容体(ＧＲ)アッセイ
放射性リガンドＧＲ結合アッセイは、３Ｈ標識デキサメサゾンを使用した競合アッセイに基づく。デキサメサゾンは、ＧＲのリガンド結合ドメインに結合し、例えばコルチゾールのような内因性リガンドと競合することが既知である(Necela, 2003)。
ＧＲ放射性リガンド結合アッセイで、試験化合物を、最終濃度１０μMで片対数工程(１０濃度)で連続的に希釈した。試験化合物(１μL)および対照(１μL)の１００％ＤＭＳＯ溶液を96 Greiner Ｖ型底ポリプロピレンプレートに添加した。０％対照は６.７％ＤＭＳＯ(アッセイ中の最終濃度)および１００％対照は６.７μM  デキサメサゾンであった。
【０１７６】
完全長ＧＲを、アッセイ緩衝液(２０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１mM  ＥＤＴＡ、１０％(ｗ／ｖ)  グリセロール、２０mM  モリブデン酸ナトリウム、ｐＨ７.４)で３.３％(０.４９５mg／ml)の最終濃度まで希釈した。４５μLのＧＲを各ウェルに添加し、プレートを１５分間、室温でインキュベートした。
３Ｈ−デキサメサゾン溶液を７０nMの濃度にアッセイ緩衝液で希釈し(７nM  最終アッセイ濃度)、５μLを各ウェルに添加した。サンプルを５分間、プレートシェーカーを７００rpmで使用して混合し、その後、２時間、室温でインキュベートした。
５０μL  氷冷炭溶液(ｐＨ７.４：２０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１mM  ＥＤＴＡおよび２０mM  モリブデン酸ナトリウム中２％炭、０,２％Dextran T70)を各ウェルに添加し、サンプルをプレートシェーカーで５分間混合した。
【０１７７】
プレートを次いで１.５分間、１５００rpmで遠心分離し、サンプル(８０μL)を各ウェルから真空装置上のフィルタープレート(Millipore、０.４５μm、MHVBN45)に移し、次いで新しいプレート(Greiner、９６ウェル白色／透明、655095)に合わせた。フィルタープレートを１回２０μLの水で洗浄し、次いで１００μLのシンチレーション液体を各ウェルに添加し、プレートシェーカー上で５分間のインキュベーションにより混合した。放射活性をウェルあたり２分間cpmを計測する1450 Microbeta Trilux Reader(Wallac)で測定した。各繰り返しの実験から得られたデータを各繰り返しの実験から得られたデータをソフトウェアActivityBase, version 5.4.3(ID Business Solutions Ltd)を使用して分析し、ＩＣ５０値を計算した。
参照：Necela, BM, Cidlowski, JA, Trends Pharmacol Sci, 24: 58, 2003
【０１７８】
【表２】
2011520954.tif 000065
【国際調査報告】
2011520954.tif 000070
2011520954.tif 000071
2011520954.tif 000072
2011520954.tif 000073
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