(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の二環式ヘテロ環誘導体、二環式ヘテロ環誘導体を含む組成物、および患者における肥満症、糖尿病、代謝症候群、心血管疾患、またはＧＰＲ１１９などのＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の活性関連障害を治療または予防するために該二環式ヘテロ環誘導体を使用する方法に関する。本発明によって、患者の病状を治療または予防するための方法であって、該患者に有効量の１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を投与する段階を含む方法も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１０５】
2011528365.tif 000112
（式中、
Ａは、結合、アルキレン、−（アルキレン）ｔ−Ｏ−（アルキレン）ｔ−、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ１２）−（アルキレン）ｔ−または−（アルキレン）ｔ−Ｓ−（アルキレン）ｔ−であり；
Ｂは、
【化１０６】
2011528365.tif 000113
であり；
Ｊは、−Ｃ（Ｒ１１）−または−Ｎ−であり；
Ｌは、−Ｃ（Ｒ１１）−または−Ｎ−であり；
Ｍは、−Ｃ（Ｒ１１）−または−Ｎ−であり；
Ｗは、結合、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−であり；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−Ｎ（Ｒ７）−であり、Ｑが、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−Ｎ（Ｒ７）−である場合、基−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
基−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｒ７）２−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−Ｎ＝Ｎ−であり；
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ＝ＮＯＲ１２、−Ｃ＝Ｃ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｒ１）２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）−または−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり；
Ｒ１のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロもしくは−ＯＲ７であるか；または任意の２個のジェミナルＲ１基は、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に連結して、スピロ環式３員から６員のシクロアルキル基、スピロ環式３員から６員のヘテロシクロアルキル基もしくはスピロ環式３員から６員のヘテロシクロアルケニル基を形成するか；または隣接する炭素原子上に存在する任意の２個のＲ１基は、それらが結合している隣接する炭素原子と一緒に連結して、縮合３員から６員のシクロアルキル基、縮合３員から６員のヘテロアリール基もしくは縮合アリール基を形成し；ここで、アルキル基は、非置換であるかまたは１個もしくは複数の以下の基：−Ｏ−アルキル、−ＯＨもしくは−Ｎ（Ｒ４）２で場合によって置換され得；ここで、任意選択の環内二重結合は、任意の２個の隣接する環炭素原子間に存在することができ；
Ｒ２のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロまたは−ＯＲ７であり；
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−（アルキレン）ｔ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ（シクロアルキル）２、−ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）２、−（アルキレン）ｔ−アリール、−（アルキレン）ｔ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｔ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｔ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）ｔ−ヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたはＲ９で場合によって置換され得；
Ｒ４のそれぞれの存在は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ７のそれぞれの存在は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ８は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、これらの任意のものは、Ｒ９で場合によって置換され得；
Ｒ９は、１から４個の任意選択の置換基を表し、これらは同じであるかまたは異なっていることができ、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｓ−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３または−Ｓ（Ｏ）２（アルキレン）ｔ−Ｒ１３から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリールまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり；
Ｒ１１のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ７）２またはハロであり；
Ｒ１２のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ１３のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１４のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキルもしくはアリールであるか、またはＲ１４の両方の基、およびそれらが結合している炭素原子は、結合して、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基を形成し；
ｍのそれぞれの存在は、独立して、１または２であり；
ｎのそれぞれの存在は、独立して、０、１または２であり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｓは、０、１または２であり；
ｔのそれぞれの存在は、独立して、０または１であり；
ｕは、０、１または２である）
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ａが−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｂが、
【化１０７】
2011528365.tif 000114
【化１０８】
2011528365.tif 000115
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが、
【化１０９】
2011528365.tif 000116
（式中、Ｒ３は、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｂが、
【化１１０】
2011528365.tif 000117
（式中、Ｒ３は、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｂが、
【化１１１】
2011528365.tif 000118
（式中、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ３は、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｗが−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、アルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、アルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７がＨであり、Ｒ１およびＲ２のそれぞれの存在がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ８がアリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ８がフェニルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ８がピリジルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ８が、
【化１１２】
2011528365.tif 000119
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
ＪおよびＭがそれぞれ−Ｎ−であり、Ｌが−ＣＨ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｑが結合であり、−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｑが結合であり、−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａが−Ｏ−であり、Ｗが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が、アルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ８がアリールまたはヘテロアリールである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
式：
【化１１３】
2011528365.tif 000120
（式中、破線は、任意選択および追加の結合を表し、
Ｒ３およびＲ８は、式（Ｉ）の化合物について上に定義されており；
−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−である）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
前記任意選択および追加の結合が存在している、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
前記任意選択および追加の結合が存在しない、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
前記任意選択および追加の結合が存在している、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
前記任意選択および追加の結合が存在しない、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｗが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ３が、アルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｗが−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ３が、アルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ８が、アリールまたはヘテロアリールである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ８が、アリールまたはヘテロアリールである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ８が、アリールまたはヘテロアリールである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
式：
【化１１４】
2011528365.tif 000121
（式中、
Ａは、結合、アルキレン、−（アルキレン）ｔ−Ｏ−（アルキレン）ｔ−、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ１２）−（アルキレン）ｔ−または−（アルキレン）ｔ−Ｓ−（アルキレン）ｔ−であり；
Ｂは、
【化１１５】
2011528365.tif 000122
であり；
Ｊは、−Ｃ（Ｒ１１）−または−Ｎ−であり；
Ｌは、−Ｃ（Ｒ１１）−または−Ｎ−であり；
Ｍは、−Ｃ（Ｒ１１）−または−Ｎ−であり；
Ｗは、結合、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−であり；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−Ｎ（Ｒ７）−であり、Ｑが、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−Ｎ（Ｒ７）−である場合、基−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
基−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｒ７）２−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−Ｎ＝Ｎ−であり；
Ｒ１のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロもしくは−ＯＲ７であるか；または任意の２個のジェミナルＲ１基は、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に連結して、スピロ環式３員から６員のシクロアルキル基もしくはスピロ環式３員から６員のヘテロアリール基を形成するか；または隣接する炭素原子上に存在する任意の２個のＲ１基は、それらが結合している隣接する炭素原子と一緒に連結して、縮合３員から６員のシクロアルキル基、縮合３員から６員のヘテロアリール基もしくは縮合アリール基を形成し；ここで、アルキル基は、非置換であるかまたは１個もしくは複数の以下の基：−Ｏ−アルキル、−ＯＨもしくは−Ｎ（Ｒ４）２で場合によって置換され得；ここで、任意選択の環内二重結合は、任意の２個の隣接する環炭素原子間に存在することができ；
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−（アルキレン）ｔ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ（シクロアルキル）２、−ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）２、−（アルキレン）ｔ−アリール、−（アルキレン）ｔ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｔ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｔ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）ｔ−ヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたはＲ９で場合によって置換され得；
Ｒ４のそれぞれの存在は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ７のそれぞれの存在は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ８は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、これらの任意のものは、Ｒ９で場合によって置換され得；
Ｒ９は、１から４個の任意選択の置換基を表し、これらは同じであるかまたは異なっていることができ、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｓ−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３または−Ｓ（Ｏ）２（アルキレン）ｔ−Ｒ１３から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリールまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり；
Ｒ１１のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ７）２またはハロであり；
Ｒ１２は、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ１３のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり；
ｍのそれぞれの存在は、独立して、１または２であり；
ｎのそれぞれの存在は、独立して、０、１または２であり；
ｐは、０から３の範囲の整数であり、ｐおよびｑの合計は少なくとも１であり；
ｑは、０から３の範囲の整数であり；
ｒは、０から３の範囲の整数であり、ｒおよびｓの合計は少なくとも１であり；
ｓは、０から３の範囲の整数であり；
ｔのそれぞれの存在は、独立して、０または１である）
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項３５】
式：
【化１１６】
2011528365.tif 000123
（式中、
Ａは、結合、アルキレン、−（アルキレン）ｔ−Ｏ−（アルキレン）ｔ−、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ１２）−（アルキレン）ｔ−または−（アルキレン）ｔ−Ｓ−（アルキレン）ｔ−であり；
Ｂは、
【化１１７】
2011528365.tif 000124
であり；
Ｊは、−Ｃ（Ｒ１１）−または−Ｎ−であり；
Ｌは、−Ｃ（Ｒ１１）−または−Ｎ−であり；
Ｍは、−Ｃ（Ｒ１１）−または−Ｎ−であり；
Ｗは、結合、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−であり；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−Ｎ（Ｒ７）−であり、Ｑが、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−Ｎ（Ｒ７）−である場合、基−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
基−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｒ７）２−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−Ｎ＝Ｎ−であり；
Ｒ１のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロもしくは−ＯＲ７であるか；または任意の２個のジェミナルＲ１基は、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に連結して、スピロ環式３員から６員のシクロアルキル基もしくはスピロ環式３員から６員のヘテロアリール基を形成するか；または隣接する炭素原子上に存在する任意の２個のＲ１基は、それらが結合している隣接する炭素原子と一緒に連結して、縮合３員から６員のシクロアルキル基、縮合３員から６員のヘテロアリール基もしくは縮合アリール基を形成し；ここで、アルキル基は、非置換であるかまたは１個もしくは複数の以下の基：−Ｏ−アルキル、−ＯＨもしくは−Ｎ（Ｒ４）２で場合によって置換され得；ここで、任意選択の環内二重結合は、任意の２個の隣接する環炭素原子間に存在することができ；
Ｒ２のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロまたは−ＯＨであり；
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−（アルキレン）ｔ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ（シクロアルキル）２、−ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）２、−（アルキレン）ｔ−アリール、−（アルキレン）ｔ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｔ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｔ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）ｔ−ヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたはＲ９で場合によって置換され得；
Ｒ４のそれぞれの存在は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ７のそれぞれの存在は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ８は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、これらの任意のものは、Ｒ９で場合によって置換され得；
Ｒ９は、１から４個の任意選択の置換基を表し、これらは同じであるかまたは異なっていることができ、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｓ−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３または−Ｓ（Ｏ）２（アルキレン）ｔ−Ｒ１３から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリールまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり；
Ｒ１１のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ７）２またはハロであり；
Ｒ１２は、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ１３のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり；
ｍのそれぞれの存在は、独立して、１または２であり；
ｎのそれぞれの存在は、独立して、０、１または２であり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｓは、０、１または２であり；
ｔのそれぞれの存在は、独立して、０または１である）
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項３６】
式：
【化１１８】
2011528365.tif 000125
（式中、
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
基−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｎ＝ＣＨ−であり；
Ｒ３は、アルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、シクロアルキル基は最大４個の基（これは、同じかまたは異なっていることができ、アルキルおよびハロから選択される）で場合によって置換され得；
Ｒ８は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、これらの任意のものは、最大２個の基（これは、同じかまたは異なっていることができ、アルキル、ハロ、−ＣＮ、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択される）で場合によって置換され得る）
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項３７】
−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
−Ｘ−Ｙ−が−Ｎ＝ＣＨ−である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｗが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｗが−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ３が、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ３がシクロアルキルであり、これは、アルキルおよびハロからそれぞれ独立して選択される最大４個の置換基で場合によって置換され得る、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ８がフェニルであり、これは、ハロ、−ＣＮまたは−Ｓ（Ｏ）２−アルキルからそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換されている、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ８がピリジルであり、これは、アルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換されている、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ８が、
【化１１９】
2011528365.tif 000126
である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ８がフェニルであり、これは、ハロ、−ＣＮまたは−Ｓ（Ｏ）２−アルキルからそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換されている、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ８がフェニルであり、これは、ハロ、−ＣＮまたは−Ｓ（Ｏ）２−アルキルからそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換されている、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４９】
−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ８が、
【化１２０】
2011528365.tif 000127
である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５０】
−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ８が、
【化１２１】
2011528365.tif 000128
である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５１】
−Ｘ−Ｙ−が−Ｎ＝ＣＨ−であり、Ｒ８が、
【化１２２】
2011528365.tif 000129
である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ８が、
【化１２３】
2011528365.tif 000130
である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５３】
−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ８が、
【化１２４】
2011528365.tif 000131
である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５４】
構造：
【化１２５】
2011528365.tif 000132
【化１２６】
2011528365.tif 000133
【化１２７】
2011528365.tif 000134
【化１２８】
2011528365.tif 000135
【化１２９】
2011528365.tif 000136
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項５５】
１種または複数の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項５６】
１種または複数の請求項５４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項５７】
患者における糖尿病、肥満症または代謝症候群を治療する方法であって、有効量の１種または複数の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを前記患者に投与する段階を含む方法。
【請求項５８】
患者における糖尿病、肥満症または代謝症候群を治療する方法であって、有効量の１種または複数の請求項５４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを前記患者に投与する段階を含む方法。
【請求項５９】
抗糖尿病薬および抗肥満薬から選択される、少なくとも１種の追加の治療薬をさらに含む、請求項５５に記載の組成物。
【請求項６０】
抗糖尿病薬および抗肥満薬から選択される、少なくとも１種の追加の治療薬をさらに含む、請求項５６に記載の組成物。
【請求項６１】
抗糖尿病薬および抗肥満薬から選択される少なくとも１種の追加の治療薬を前記患者に投与する段階をさらに含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項６２】
抗糖尿病薬および抗肥満薬から選択される少なくとも１種の追加の治療薬を前記患者に投与する段階をさらに含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６３】
前記治療が糖尿病のためである、請求項５７に記載の方法。
【請求項６４】
前記治療が糖尿病のためである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６５】
前記糖尿病がＩＩ型糖尿病である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
前記糖尿病がＩＩ型糖尿病である、請求項６４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、二環式ヘテロ環誘導体、二環式ヘテロ環誘導体を含む組成物、および患者における肥満症、糖尿病、糖尿病合併症、代謝異常、心血管疾患またはＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）の活性関連障害を治療または予防するために二環式ヘテロ環誘導体を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
多数の受容体クラスがヒトに存在するが、これまで最も豊富で、理論的に関連するものは、Ｇ−タンパク質共役型受容体クラスで代表される。ヒトゲノム内には約１００，０００個の遺伝子があると推定され、これらの中で、約２％すなわち２，０００個の遺伝子が、ＧＰＣＲをコードすると推定されている。内在性リガンドが同定された、ＧＰＣＲを含む受容体は、「公知」受容体と呼ばれるが、内在性リガンドが同定されていない受容体は、「オーファン」受容体と呼ばれる。医薬品が１００個の公知ＧＰＣＲの約２０個から開発されてきたことからも明らかなように、ＧＰＣＲは医薬品の開発の重要な領域を代表する。この特徴は、特にＧＰＣＲの場合に、単なる意味論ではない。したがって、オーファンＧＰＣＲは、製薬産業にとって、１９世紀後半のカリフォルニアにおける金、すなわち、成長、拡大、増進および発展を推進する機会である。
【０００３】
ＧＰＣＲは共通の構造モチーフを共有する。これらの受容体全ては、７つのアルファヘリックスを形成する２２から２４個の疎水性アミノ酸の７つの配列であり、これらのそれぞれは、膜の上に及ぶ（それぞれの範囲は、数字、すなわち、膜貫通型−１（ＴＭ−１）、膜貫通型−２（ＴＭ−２）などによって識別される）。膜貫通型ヘリックスは、細胞膜の外側、すなわち、「細胞外」側で膜貫通型−２と膜貫通型−３、膜貫通型−４と膜貫通型−５、および膜貫通型−６と膜貫通型−７の間のアミノ酸のストランドにより連結されている［これらは、「細胞外」領域１、２および３（ＥＣ−１、ＥＣ−２およびＥＣ−３）とそれぞれ呼ばれる］。膜貫通型ヘリックスは、細胞膜の内部、すなわち「細胞内」側で膜貫通型−１と膜貫通型−２、膜貫通型−３と膜貫通型−４、および膜貫通型−５と膜貫通型−６の間のアミノ酸のストランドによっても連結されてもいる［これらは、「細胞内」領域１、２および３（ＩＣ−１、ＩＣ−２およびＩＣ−３）とそれぞれ呼ばれる］。受容体の「カルボキシ」（「Ｃ」）末端は、細胞内の細胞内空間にあり、受容体の「アミノ」（「Ｎ」）末端は、細胞の外の細胞外空間にある。
【０００４】
一般に、内在性リガンドが受容体と結合する場合（受容体の「活性化」としばしば呼ばれる）、細胞内領域と細胞内「Ｇタンパク質」との間の結合を可能とさせる細胞内領域の立体構造の変化がある。ＧＰＣＲはＧタンパク質に関して「無差別」であること、すなわち、ＧＰＣＲは、２個以上のＧタンパク質と相互作用し得ることが報告されている。非特許文献１を参照されたい。他のＧタンパク質が存在するが、現在、Ｇｑ、Ｇｓ、Ｇｉ、およびＧｏが同定されたＧタンパク質である。Ｇタンパク質と結合する内在性リガンド−活性化ＧＰＣＲは、シグナル伝達系プロセス（「情報伝達」と呼ばれる）を開始する。通常条件下で、情報伝達は最終的に、細胞活性化または細胞阻害をもたらす。ＩＣ−３ループならびにその受容体のカルボキシ末端は、Ｇタンパク質と相互作用すると考えられる。
【０００５】
生理学的条件下で、ＧＰＣＲは、細胞膜において２つの異なる立体構造：「不活性」状態および「活性」状態間の平衡状態にある。不活性状態の受容体は、生物学的反応を生じる細胞内情報伝達経路と連結することができない。受容体の立体構造を活性状態に変えると、伝達経路（Ｇ−タンパク質を介して）への連結が可能となり、生物学的反応を生じる。受容体は、内在性リガンドまたは薬剤などの化合物によって活性状態で安定化させることができる。
【０００６】
Ｇタンパク質共役型受容体の調節は、種々の代謝異常を制御するためによく研究されている。例えば、ＧｅｎＢａｎｋ（例えば、アクセション番号ＸＭ＿０６６８７３およびＡＹ２８８４１６を参照されたい）に記載されたＧタンパク質共役型受容体である受容体ＧＰＲ１１９の小分子モジュレーターは、ある種の代謝異常を治療または予防するために有用であることが示されている。ＧＰＲ１１９は、膵臓ベータ細胞上に選択的に発現されているＧタンパク質共役型受容体である。ＧＰＲ１１９活性化は、ＧＰＲ１１９がＧｓと結合していることと一致して、細胞内ｃＡＭＰの濃度の上昇をもたらす。ＧＰＲ１１９に対するアゴニストは、生体外でグルコース依存性インスリン分泌を刺激し、生体内で血糖値上昇を低下させる。例えば、そのそれぞれの開示がその全体で参照により本明細書に組み込まれる、特許文献１、特許文献２、および特許文献３を参照されたい。
【０００７】
米国特許出願第１０／８９０，５４９号には、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能不良、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、トリグリセリド過剰血、高コレステロール血症、異常脂質血症またはシンドロームＸなどの様々な代謝関連異常の治療に有用であるＧＰＲ１１９受容体のモジュレーターとしてのピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンエーテルおよび関連化合物が開示されている。これらの化合物はまた、哺乳動物における体重増加の制御、食物摂取の制御、および満腹の誘導に有用であると報告されている。これらのＧＰＣＲモジュレーターの有望な特性は、改善された効力および安全プロファイルを有するさらなる小分子ＧＰＣＲモジュレーターに対する当技術分野における必要性を示す。本発明は、この必要性に対処する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第０４／０６５３８０号
【特許文献２】国際公開第０４／０７６４１３号
【特許文献３】欧州特許第１３３８６５１号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｋｅｎａｋｉｎ，  Ｔ．、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ４３巻，１０９５頁（１９８８年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の要旨
一態様において、本発明では、式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
2011528365.tif 000002
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグが提供され、
式中、
Ａは、結合、アルキレン、−（アルキレン）ｔ−Ｏ−（アルキレン）ｔ−、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ１２）−（アルキレン）ｔ−または−（アルキレン）ｔ−Ｓ−（アルキレン）ｔ−であり；
Ｂは、
【００１２】
【化２】
2011528365.tif 000003
であり；
Ｊは、−Ｃ（Ｒ１１）−または−Ｎ−であり；
Ｌは、−Ｃ（Ｒ１１）−または−Ｎ−であり；
Ｍは、−Ｃ（Ｒ１１）−または−Ｎ−であり；
Ｗは、結合、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−であり；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−Ｎ（Ｒ７）−であり、Ｑが、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−Ｎ（Ｒ７）−である場合、基−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
基−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｒ７）２−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−Ｎ＝Ｎ−であり；
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ＝ＮＯＲ１２、−Ｃ＝Ｃ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｒ１）２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）−または−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり；
Ｒ１のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロもしくは−ＯＲ７であるか；または任意の２個のジェミナルＲ１基は、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に連結して、スピロ環式３員から６員のシクロアルキル基、スピロ環式３員から６員のヘテロシクロアルキル基もしくはスピロ環式３員から６員のヘテロシクロアルケニル基を形成するか；または隣接する炭素原子上に存在する任意の２個のＲ１基は、それらが結合している隣接する炭素原子と一緒に連結して、縮合３員から６員のシクロアルキル基、縮合３員から６員のヘテロアリール基もしくは縮合アリール基を形成し；ここで、アルキル基は、非置換であるかまたは１個もしくは複数の以下の基：−Ｏ−アルキル、−ＯＨもしくは−Ｎ（Ｒ４）２で場合によって置換され得；ここで、任意選択の環内二重結合は、任意の２個の隣接する環炭素原子間に存在することができ；
Ｒ２のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロまたは−ＯＲ７であり；
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−（アルキレン）ｔ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ（シクロアルキル）２、−ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）２、−（アルキレン）ｔ−アリール、−（アルキレン）ｔ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｔ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｔ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）ｔ−ヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたはＲ９で場合によって置換され得；
Ｒ４のそれぞれの存在は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ７のそれぞれの存在は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ８は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、これらの任意のものは、Ｒ９で場合によって置換され得；
Ｒ９は、１から４個の任意選択の置換基を表し、これらは同じであるかまたは異なっていることができ、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｓ−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３または−Ｓ（Ｏ）２（アルキレン）ｔ−Ｒ１３から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリールまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり；
Ｒ１１のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ７）２またはハロであり；
Ｒ１２のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ１３のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１４のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキルもしくはアリールであるか、またはＲ１４の両方の基、およびそれらが結合している炭素原子は結合して、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基を形成し；
ｍのそれぞれの存在は、独立して、１または２であり；
ｎのそれぞれの存在は、独立して、０、１または２であり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｓは、０、１または２であり；
ｔのそれぞれの存在は、独立して、０または１であり；
ｕは、０、１または２である。
【００１３】
別の態様において、本発明では、式（ＩＩ）：
【００１４】
【化３】
2011528365.tif 000004
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグが提供され、
式中、
Ａは、結合、アルキレン、−（アルキレン）ｔ−Ｏ−（アルキレン）ｔ−、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ１２）−（アルキレン）ｔ−または−（アルキレン）ｔ−Ｓ−（アルキレン）ｔ−であり；
Ｂは、
【００１５】
【化４】
2011528365.tif 000005
であり；
Ｊは、−Ｃ（Ｒ１１）−または−Ｎ−であり；
Ｌは、−Ｃ（Ｒ１１）−または−Ｎ−であり；
Ｍは、−Ｃ（Ｒ１１）−または−Ｎ−であり；
Ｗは、結合、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−であり；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−Ｎ（Ｒ７）−であり、Ｑが、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−Ｎ（Ｒ７）−である場合、基−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
基−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｒ７）２−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−Ｎ＝Ｎ−であり；
Ｒ１のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロもしくは−ＯＲ７であるか；または任意の２個のジェミナルＲ１基は、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に連結して、スピロ環式３員から６員のシクロアルキル基もしくはスピロ環式３員から６員のヘテロアリール基を形成するか；または隣接する炭素原子上に存在する任意の２個のＲ１基は、それらが結合している隣接する炭素原子と一緒に連結して、縮合３員から６員のシクロアルキル基、縮合３員から６員のヘテロアリール基もしくは縮合アリール基を形成し；ここで、アルキル基は、非置換であるかまたは１個もしくは複数の以下の基：−Ｏ−アルキル、−ＯＨもしくは−Ｎ（Ｒ４）２で場合によって置換され得；ここで、任意選択の環内二重結合は、任意の２個の隣接する環炭素原子間に存在することができ；
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−（アルキレン）ｔ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ（シクロアルキル）２、−ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）２、−（アルキレン）ｔ−アリール、−（アルキレン）ｔ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｔ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｔ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）ｔ−ヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたはＲ９で場合によって置換され得；
Ｒ４のそれぞれの存在は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ７のそれぞれの存在は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ８は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、これらの任意のものは、Ｒ９で場合によって置換され得；
Ｒ９は、１から４個の任意選択の置換基を表し、これらは同じであるかまたは異なっていることができ、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｓ−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３または−Ｓ（Ｏ）２（アルキレン）ｔ−Ｒ１３から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリールまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり；
Ｒ１１のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ７）２またはハロであり；
Ｒ１２は、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ１３のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり；
ｍのそれぞれの存在は、独立して、１または２であり；
ｎのそれぞれの存在は、独立して、０、１または２であり；
ｐは、０から３の範囲の整数であり、ｐおよびｑの合計は少なくとも１であり；
ｑは、０から３の範囲の整数であり；
ｒは、０から３の範囲の整数であり、ｒおよびｓの合計は少なくとも１であり；
ｓは、０から３の範囲の整数であり；
ｔのそれぞれの存在は、独立して、０または１である。
【００１６】
別の態様において、本発明では、式（ＩＩＩ）：
【００１７】
【化５】
2011528365.tif 000006
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグが提供され、
式中、
Ａは、結合、アルキレン、−（アルキレン）ｔ−Ｏ−（アルキレン）ｔ−、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ１２）−（アルキレン）ｔ−または−（アルキレン）ｔ−Ｓ−（アルキレン）ｔ−であり；
Ｂは、
【００１８】
【化６】
2011528365.tif 000007
であり；
Ｊは、−Ｃ（Ｒ１１）−または−Ｎ−であり；
Ｌは、−Ｃ（Ｒ１１）−または−Ｎ−であり；
Ｍは、−Ｃ（Ｒ１１）−または−Ｎ−であり；
Ｗは、結合、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−であり；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−Ｎ（Ｒ７）−であり、Ｑが、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−Ｎ（Ｒ７）−である場合、基−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
基−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｒ７）２−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−Ｎ＝Ｎ−であり；
Ｒ１のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロもしくは−ＯＲ７であるか；または任意の２個のジェミナルＲ１基は、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に連結して、スピロ環式３員から６員のシクロアルキル基もしくはスピロ環式３員から６員のヘテロアリール基を形成するか；または隣接する炭素原子上に存在する任意の２個のＲ１基は、それらが結合している隣接する炭素原子と一緒に連結して、縮合３員から６員のシクロアルキル基、縮合３員から６員のヘテロアリール基もしくは縮合アリール基を形成し；ここで、アルキル基は、非置換であるかまたは１個もしくは複数の以下の基：−Ｏ−アルキル、−ＯＨもしくは−Ｎ（Ｒ４）２で場合によって置換され得；ここで、任意選択の環内二重結合は、任意の２個の隣接する環炭素原子間に存在することができ；
Ｒ２のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロまたは−ＯＨであり；
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−（アルキレン）ｔ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ（シクロアルキル）２、−ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）２、−（アルキレン）ｔ−アリール、−（アルキレン）ｔ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｔ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｔ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）ｔ−ヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたはＲ９で場合によって置換され得；
Ｒ４のそれぞれの存在は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ７のそれぞれの存在は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ８は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、これらの任意のものは、Ｒ９で場合によって置換され得；
Ｒ９は、１から４個の任意選択の置換基を表し、これらは同じであるかまたは異なっていることができ、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｓ−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３または−Ｓ（Ｏ）２（アルキレン）ｔ−Ｒ１３から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリールまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり；
Ｒ１１のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ７）２またはハロであり；
Ｒ１２は、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ１３のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり；
ｍのそれぞれの存在は、独立して、１または２であり；
ｎのそれぞれの存在は、独立して、０、１または２であり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｓは、０、１または２であり；
ｔのそれぞれの存在は、独立して、０または１である。
【００１９】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグ（本明細書において「二環式ヘテロ環誘導体」と総称的に呼ばれる）は、患者における肥満症、糖尿病、糖尿病合併症、代謝症候群、またはＧＰＣＲの活性関連障害、または心血管疾患（それぞれは「病状」である）を治療または予防するために有用であり得る。
【００２０】
また本発明によって、患者の病状を治療または予防するための方法であって、該患者に有効量の１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を投与する段階を含む方法も提供される。
【００２１】
本発明ではさらに、有効量の１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含む組成物が提供される。この組成物は、患者の病状を治療または予防するために有用であり得る。
【００２２】
本発明の詳細は、以下に付随する詳細な説明で示される。
【００２３】
本明細書で記載させるものと同様ないずれの方法および材料も本発明の実施または試験に用いることができるが、具体的な方法および材料がこれから記載される。本発明の他の特徴、目的、および利点は、その説明および特許請求の範囲から明らかである。本明細書に引用される特許および刊行物の全ては、参照により本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
発明の詳細な説明
一実施形態において、本発明では、式（Ｉ）の二環式ヘテロ環誘導体、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を含む組成物、ならびに患者の病状を治療または予防するために二環式ヘテロ環誘導体を使用する方法が提供される。
【００２５】
定義および略語
上に用いられる場合、およびこの開示を通して、以下の用語は、特に断りのない限り、以下の意味を有することが理解されるものとする：
「患者」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。一実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態において、患者は、限定されないが、サル、イヌ、ヒヒ、赤毛ザル、マウス、ラット、ウマ、ネコまたはウサギを含む非ヒト哺乳動物である。別の実施形態において、患者は、限定されないが、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマまたはフェレットを含むコンパニオンアニマルである。一実施形態において、患者はイヌである。別の実施形態において、患者はネコである。
【００２６】
本明細書で用いられる場合、「肥満症」という用語は、太り過ぎであり、２５以上の体格指数（ＢＭＩ）を有する患者を指す。一実施形態において、肥満症患者は、２５以上のＢＭＩを有する。別の実施形態において、肥満症患者は、２５から３０のＢＭＩを有する。別の実施形態において、肥満症患者は３０を超えるＢＭＩを有する。さらに別の実施形態において、肥満症患者は４０を超えるＢＭＩを有する。
【００２７】
本明細書で用いられる場合、「肥満症関連障害」という用語は、（ｉ）２５以上のＢＭＩを有する患者から生じる障害；ならびに（ｉｉ）過剰な食物摂取に関連した摂食障害および他の障害を指す。肥満症関連障害の非限定的な例には、浮腫、息切れ、睡眠時無呼吸、皮膚障害および高血圧が含まれる。
【００２８】
本明細書で用いられる場合、「代謝症候群」という用語は、心血管疾患および／または２型糖尿病に患者をより影響されやすくする１組の危険因子を指す。患者が同時に、以下の５つの危険因子の３以上を有する場合、患者は代謝症候群を有するといわれる：
１）男性において４０インチを超え、および女性において３５インチを超える胴囲で測定されるような中心性／腹部肥満；
２）１５０ｍｇ／ｄＬを超えるまたはそれに等しい空腹時トリグリセリド濃度；
３）男性において４０ｍｇ／ｄＬ未満、または女性において５０ｍｇ／ｄＬ未満のＨＤＬコレステロール値；
４）１３０／８５ｍｍＨｇを超えるまたはそれに等しい血圧；および
５）１１０ｍｇ／ｄＬを超えるまたはそれに等しい空腹時血糖値。
【００２９】
本明細書で用いられる場合、「有効量」という用語は、病状に罹っている患者に投与される場合、所望の治療的、改善的、抑制的または予防的な効果を生じることにおいて有効である、二環式ヘテロ環誘導体および／もしくは追加の治療薬、またはそれらの組成物の量を指す。本発明の併用療法において、有効量は、投与される薬剤全ての量が一緒に有効であるが、その組合せの成分薬剤は個々に有効量で存在し得ない、それぞれ個々の薬剤または全体としての組合せを指す。
【００３０】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」という用語は、直鎖状であっても分岐状であってもよく、かつ約１から約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を指す。一実施形態において、アルキル基は約１個から約１２個の炭素原子を含む。別の実施形態において、アルキル基は約１個から約６個の炭素原子を含む。アルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが含まれる。アルキル基は、非置換であっても、１個または複数の置換基（これは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれの置換基は、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される）で置換されていてもよい。一実施形態において、アルキル基は非置換である。別の実施形態において、アルキル基は直鎖状である。別の実施形態において、アルキル基は分岐状である。
【００３１】
本明細書で用いられる場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、かつ直鎖状であっても分岐状であってもよく、約２から約１５の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を指す。一実施形態において、アルケニル基は、約２から約１２個の炭素原子を含む。別の実施形態において、アルケニル基は、約２から約６個の炭素原子を含む。アルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが含まれる。アルケニル基は、非置換であっても、１個または複数の置換基（これは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれの置換基が、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される）で置換されていてもよい。一実施形態において、アルケニル基は非置換である。
【００３２】
本明細書で用いられ場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、かつ直鎖状であっても分岐状であってもよく、約２から約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を指す。一実施形態において、アルキニル基は、約２から約１２個の炭素原子を含む。別の実施形態において、アルキニル基は、約２から約６個の炭素原子を含む。アルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが含まれる。アルキニル基は、非置換であっても、１個または複数の置換基（これは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれの置換基は、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される）で置換されていてもよい。一実施形態において、アルキニル基は非置換である。
【００３３】
本明細書で用いられる場合の「アルキレン」という用語は、アルキル基の水素原子の１個が結合によって置き換えられた、上に定義されたとおりのアルキル基を指す。アルキレン基の非限定的な例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が含まれる。一実施形態において、アルキレン基は、１から約６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルキレン基は分岐状である。別の実施形態において、アルキレン基は直鎖状である。
【００３４】
本明細書で用いられる場合、「アリール」という用語は、約６から約１４個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環系を指す。一実施形態において、アリール基は、約６から約１０個の炭素原子を含む。アリール基は、（同じであっても異なっていてもよく、本明細書において以下に定義されるとおりである）１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。アリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。一実施形態において、アリール基は非置換である。別の実施形態において、アリール基はフェニルである。
【００３５】
本明細書で用いられる場合、「シクロアルキル」という用語は、約３から約１０個の環炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環系を指す。一実施形態において、シクロアルキルは、約５から約１０個の環炭素原子を含む。別の実施形態において、シクロアルキルは、約５から約７個の環原子を含む。「シクロアルキル」という用語は、アリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環に縮合している、上に定義されたとおりのシクロアルキル基も包含する。単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニルおよびアダマンチルが含まれる。シクロアルキル基は、（同じであっても異なっていてもよく、本明細書において以下に定義されるとおりである）１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。一実施形態において、シクロアルキル基は非置換である。
【００３６】
本明細書で用いられる場合、「シクロアルケニル」という用語は、約３から約１０個の環炭素原子を含み、かつ少なくとも１つの環内二重結合を含む非芳香族単環式または多環系を指す。一実施形態において、シクロアルケニルは約５から約１０個の環炭素原子を含む。別の実施形態において、シクロアルケニルは５または６個の環原子を含む。単環式シクロアルケニルの非限定的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが含まれる。シクロアルケニル基は、（同じであっても異なっていてもよく、本明細書で以下に定義されるとおりである）１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。一実施形態において、シクロアルケニル基は非置換である。別の実施形態において、シクロアルケニル基は６員シクロアルケニルである。別の実施形態において、シクロアルケニル基は５員のシクロアルケニルである。
【００３７】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」という用語は、１から４個の環原子が、独立して、Ｏ、ＮまたはＳであり、残りの環原子が炭素原子である、約５から約１４個の環原子を含む芳香族単環式または多環系を指す。一実施形態において、ヘテロアリール基は、５から１０個の環原子である。別の実施形態において、ヘテロアリール基は単環式であり、かつ５または６個の環原子を有する。ヘテロアリール基は、（同じであっても異なっていてもよく、本明細書で以下に定義されるとおりの）１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。ヘテロアリール基は、環炭素原子を介して連結されており、ヘテロアリールの任意の窒素原子は、対応するＮ−オキシドに場合によって酸化され得る。「ヘテロアリール」という用語は、ベンゼン環に縮合している、上に定義されるとおりのヘテロアリール基も包含する。ヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピラダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが含まれる。「ヘテロアリール」という用語はまた、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどの部分飽和ヘテロアリール部分も指す。一実施形態において、ヘテロアリール基は非置換である。別の実施形態において、ヘテロアリール基は、５員のヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリール基は６員のヘテロアリールである。
【００３８】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１から４個の環原子が、独立して、Ｏ、ＳまたはＮであり、残りの環原子が炭素原子である、３から約１０個の環原子を含む非芳香族飽和の単環式または多環系を指す。一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、約５から約１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、５または６個の環原子を有する。環系に存在する隣接する酸素および／または硫黄原子はない。ヘテロシクロアルキル環中の任意の−ＮＨ基は、例えば、−Ｎ（ＢＯＣ）、−Ｎ（Ｃｂｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護することができ；このように保護されたヘテロシクロアルキル基は、本発明の一部と考えられる。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、アリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環に縮合している、上に定義されたとおりのヘテロシクロアルキル基も包含する。ヘテロシクロアルキル基は、（同じであっても異なっていてもよく、かつ本明細書において以下の定義されるとおりである）１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。ヘテロシクロアルキルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに場合によって酸化され得る。単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが含まれる。ヘテロシクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能基化され得る。このようなヘテロシクロアルキル基の具体的な例は、ピロリドニル：
【００３９】
【化７】
2011528365.tif 000008
である。
【００４０】
一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は非置換である。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、５員のヘテロシクロアルキルである。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、６員のヘテロシクロアルキルである。
【００４１】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、ヘテロシクロアルキル基が３から１０個の環原子および、少なくとも１つの環内炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を含む、上に定義されたとおりのヘテロシクロアルキル基を指す。一実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は、５から１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は、単環式であり、かつ５または６個の環原子を有する。ヘテロシクロアルケニル基は、「環系置換基」が上に定義されたとおりである、１個または複数の環系置換基で場合によって置換され得る。ヘテロシクロアルケニルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに場合によって酸化され得る。ヘテロシクロアルケニル基の非限定的な例には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロ−置換ジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが含まれる。ヘテロシクロアルケニル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能基化され得る。このようなヘテロシクロアルケニル基の具体的な例は、
【００４２】
【化８】
2011528365.tif 000009
である。
【００４３】
一実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は非置換である。別の実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は６員のヘテロシクロアルケニルである。別の実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は、５員のヘテロシクロアルケニルである。
【００４４】
本明細書で用いられる場合、「環系置換基」という用語は、例えば、環原子系上の利用可能な水素を置き換える、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を指す。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−アルキル−アリール、−アリール−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルケニレン−ヘテロアリール、−アルキニレン−ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン（ａｌｋｅｌｅｎｅ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキレン−アリール、−Ｓ−アルキレン−ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳ（Ｏ）２−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＹ１Ｙ２からなる群から独立して選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、および−アルキレン−アリールからなる群から独立して選択され得る。「環系置換基」は、環系上の２個の隣接する炭素原子上の２つの利用可能な水素（それぞれの炭素上に１個のＨ）を同時に置き換える単一の部分も意味し得る。このような部分の例は、例えば、
【００４５】
【化９】
2011528365.tif 000010
などの部分を形成するメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などである。
【００４６】
「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。一実施形態において、ハロは、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒを指す。
【００４７】
本明細書で用いられる場合、「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の１個または複数がハロゲンで置き換えられた、上に定義されたとおりのアルキル基を指す。一実施形態において、ハロアルキル基は、１から６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、ハロアルキル基は、１から３個のＦ原子で置換されている。ハロアルキル基の非限定的な例には、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌおよび−ＣＣｌ３が含まれる。
【００４８】
本明細書で用いられる場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の１個または複数が−ＯＨ基で置き換えられた、上に定義されたとおりのアルキル基を指す。一実施形態において、ヒドロキシアルキル基は１から６個の炭素原子を有する。ヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３が含まれる。
【００４９】
本明細書で用いられる場合、「アルコキシ」という用語は、アルキル基が上に定義されたとおりである、−Ｏ−アルキル基を指す。アルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが含まれる。アルコキシ基は、その酸素原子を介して結合している。
【００５０】
「置換された」という用語は、指定原子上の１個または複数の水素が、示された基からの選択により置き換えられていることを意味するが、但し、その存在する環境下の指定原子の標準原子価を超えないこと、およびその置換が安定化合物をもたらすことを条件とする。置換基および／または可変要素の組合せは、このような組合せが安定化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定化合物」または「安定構造」によって、反応混合物から有用な程度の純度までの単離、および効力ある治療薬への配合に耐えるために十分強固である化合物が意味される。
【００５１】
化合物のための「精製された」、「精製された形態で」または「単離および精製された形態で」という用語は、合成工程（例えば、反応混合物から）、もしくは自然源またはそれらの組合せから単離された後の化合物の物理的状態を指す。したがって、化合物に対する「精製された」、「精製された形態で」または「単離および精製された形態で」という用語は、本明細書で記載されるか、または当業者に周知の標準分析技術によって特徴付けられるために十分な純度で、精製工程または本明細書に記載されるか、もしくは当業者に周知の工程（例えば、クロマトグラフィー、再結晶化など）から得られた後の化合物の物理的状態を指す。
【００５２】
本明細書における本文、スキーム、実施例および表における未充足原子価を有する任意の炭素ならびにヘテロ原子は、その原子価を充足するための十分な数の水素原子（複数可）を有することが想定されることにも留意されるべきである。
【００５３】
化合物中の官能基が「保護された」といわれる場合、これは、化合物が反応に供される場合に、保護された部位での望まない副反応を排除するためにその基が修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によってならびに標準教科書、例えば、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （１９９１年）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの参照によって理解される。
【００５４】
任意の可変要素（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒ２など）が任意の構成または式（Ｉ）で２度以上存在する場合は、それぞれの存在におけるその定義は、他の全ての存在におけるその定義と無関係である。
【００５５】
本明細書で用いられる場合、「組成物」という用語は、特定の量で特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量での特定の成分の組合せから直接または間接に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
【００５６】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書で企図される。プロドラッグの検討は、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．  Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７年）第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７年）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓで与えられる。「プロドラッグ」という用語は、二環式ヘテロ環誘導体またはその化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を生成するために生体内で変換される化合物（例えば、薬前駆体）を意味する。変換は、種々の機構（例えば、代謝または化学過程によって）、例えば、血液中の加水分解によって起こり得る。プロドラッグの使用の検討は、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．  Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年で与えられる。
【００５７】
例えば、二環式ヘテロ環誘導体またはその化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、およびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基による酸基の水素原子の置換によって形成されるエステルを含み得る。
【００５８】
同様に、二環式ヘテロ環誘導体が、アルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−アリール、アリールアシルおよびα−アミノアシル、もしくはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、それぞれのα−アミノアシル基は、天然起源のＬ−アミノ酸から独立して選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール型のヒドロキシル基の除去から得られる基）などの基によるアルコール基の水素原子の置き換えによって形成され得る。
【００５９】
二環式ヘテロ環誘導体がアミン官能基を取り込む場合、プロドラッグは、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル［ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（ここで、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである、−−−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（ここで、Ｙ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（ここで、Ｙ４は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎ−−−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルもしくはピロリジン−１−イルである）である］などの基によるアミノ基の水素原子の置き換えによって、形成され得る。
【００６０】
本発明の１種または複数の化合物は、非溶媒和、ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒による溶媒和の形態で存在し得、本発明は溶媒和および非溶媒和の形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１個または複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合も含めて、様々な度合いのイオン結合および共有結合が含まれる。ある場合、例えば、１個または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に取り込まれる場合に、溶媒和物は単離可能である。「溶媒和物」は、溶液−相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが含まれる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００６１】
本発明の１種または複数の化合物は、溶媒和物に場合によって変換され得る。溶媒和物の調製は一般に公知である。したがって、例えば、Ｍ．  Ｃａｉｒａら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、９３巻（３号）、６０１〜６１１頁（２００４年）では、水からと同様に酢酸エチル中抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．  Ｃ．  ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈｏｕｒｓ．、５巻（１号）、論文１２（２００４年）；およびＡ．  Ｌ．  Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３〜６０４頁（２００１年）によって記載されている。通常の、非限定的な方法には、周囲温度より高い温度で所望量の所望の溶媒（有機もしくは水またはそれらの混合物）の所望量中に本発明化合物を溶解させ、結晶を形成させるために十分な速度でその溶液を冷却し、次いで、標準法により単離する段階が含まれる。例えば、Ｉ．Ｒ．分光法などの分析技術により、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在が示される。
【００６２】
二環式ヘテロ環誘導体は、本発明の範囲内にもある塩を形成し得る。特に断りのない限り、本明細書における二環式ヘテロ環誘導体への言及は、その塩への言及も含むことが意図される。本明細書で用いられる場合、「塩（複数可）」という用語は、無機酸および／または有機酸と形成される酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基と形成される塩基性塩を意味する。さらに、二環式ヘテロ環誘導体が塩基性部分（例えば、限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール）、および酸性部分（例えば、限定されないが、カルボン酸）の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書で用いられる場合の「塩（複数可）」という用語内に含まれる。一実施形態において、塩は薬学的に許容される（すなわち、非毒性、生理学的に許容される）塩である。別の実施形態において、塩は、薬学的に許容される塩以外である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、二環式ヘテロ環誘導体を等量などの量の酸または塩基と、例えば、塩が沈殿するような媒体中、または水性媒体中で反応させ、次いで、凍結乾燥により形成され得る。
【００６３】
例示的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、トルエンスルホン酸塩（トシラートとしても知られる）などが含まれる。さらに、塩基性薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に好適と一般に考えられている酸は、例えば、Ｐ．  Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ、（２００２年）Ｚｕｒｉｃｈ：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；  Ｓ．  Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７年）６６巻（１号）１〜１９頁；Ｐ．  Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６年）３３巻、２０１〜２１７頁；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６年）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋによって；およびオレンジブック（それらのウェブサイト上の食品医薬品局、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．  Ｃ．）において検討されている。これらの開示は、それらへの参照により本明細書に組み込まれる。
【００６４】
例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウムおよびマグネシウム塩など）、有機塩基（例えば、有機アミン）（ジシクロヘキシルアミン、コリン、ｔ−ブチルアミンなど）との塩、およびアミノ酸（アルギニン、リジンなど）との塩などが含まれる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、およびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物）などの薬剤で四級化され得る。
【００６５】
このような酸性塩および塩基性塩の全ては、本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であることが意図され、酸性塩および塩基性塩の全ては、本発明の目的のための対応する化合物の遊離形態と同等と考えられる。
【００６６】
本化合物の薬学的に許容されるエステルには、以下の基：（１）ヒドロキシル化合物のヒドロキシ基のエステル化で得られるカルボン酸エステル、ここで、エステルグループのカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分岐鎖のアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール［例えば、（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルコキシまたはアミノで場合によって置換された）フェニル］から選択される；（２）スルホン酸エステル、例えば、アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルおよび（５）モノ−、ジ−またはトリリン酸エステルが含まれる。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールもしくはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化され得る。
【００６７】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などによって、それらの物理化学的差に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適当な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒ酸クロリドなどのキラル補助基）との反応によって、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、そのジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）によって分離することができる。立体化学的に純粋な化合物は、キラル出発物質を用いることによって、または塩分割技術を用いることによっても調製され得る。また、二環式ヘテロ環誘導体の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、本発明の一部と考えられる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分離することもできる。
【００６８】
二環式ヘテロ環誘導体は、異なる互変異性型で存在し得ることもでき、このような全ての型は、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、本化合物のケト−エノールおよびイミン−エナミン型も本発明に含まれる。
【００６９】
本化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（その化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む）、例えば、［エナンチオマー型（これは、不斉炭素の不存在下でも存在し得る）、回転異性型、アトロプ異性体、およびジアステレオマー型を含む］様々な置換基上の不斉炭素により存在し得るものなどは、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）と同様に、本発明の範囲内と企図される。（例えば、二環式ヘテロ環誘導体が、二重結合または縮合環を取り込む場合、シス型およびトランス型の両方、ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、本化合物のケト−エノール型およびイミン−エナミン型も本発明に含まれる）。
【００７０】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよいかまたは、例えば、ラセミ体として、または他の全ての、もしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４勧告によって定義されたとおりのＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などという用語の使用は、本発明化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに同様に適用されることが意図される。
【００７１】
本発明は、１個または複数の原子が、天然に通常見いだされる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書で説明されるものと同一である本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌの同位体が含まれる。
【００７２】
本発明のある種の同位体標識二環式ヘテロ環誘導体（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイに有用である。一実施形態において、トリチウム標識した（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易性および検出能のために用いられる。別の実施形態において、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性（例えば、生体内での半減期増加または投与必要量減少）から得られるある種の治療上の利点を与える。一実施形態において、本発明の二環式ヘテロ環誘導体の１個または複数の水素原子は、重水素原子で置き換えられる。本発明の同位体標識二環式ヘテロ環誘導体は一般に、非同位体標識試薬を適当な同位体標識試薬に置き換えることによって、以下の本明細書におけるスキームおよび／または実施例で開示されたものと同様の手順に従うことによって調製され得る。
【００７３】
二環式ヘテロ環誘導体、ならびに二環式ヘテロ環誘導体の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形相は、本発明に含まれることが意図される。
【００７４】
以下の略語が以下に用いられ、以下の意味を有する：
ＡｃＯＨは酢酸であり、ＢＩＮＡＰは［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスフィン）であり、ＢｏｃまたはＢＯＣは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ｔ−ブチル）であり、ｔ−ブチルは第三級ブチルであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＭＥＭはダルベッコ変性イーグル培地であり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＥｔＭｇＢｒは、エチルマグネシウムブロミドであり、Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンであり、ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー質量分析であり、ＭｅＯＨはメタノールであり、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドであり、ＮａＯｔＢｕはナトリウムｔ−ブトキシドであり、ＮＭＲは核磁気共鳴であり、Ｐｈはフェニルであり、ＰｈＭｅはトルエンであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり、ＴＭＳＩはトリメチルシリルイミダゾールであり、Ｔｉ（ＯＰｒ−ｉ）４はチタンテトライソプロポキシドである。
【００７５】
式（Ｉ）の二環式ヘテロ環誘導体
本発明では、式（Ｉ）：
【００７６】
【化１０】
2011528365.tif 000011
の二環式ヘテロ環誘導体ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび立体異性体が提供され、式中、Ａ、Ｂ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｘ、ＹおよびＲ８は、式（Ｉ）の化合物について上に定義されている。
【００７７】
一実施形態において、Ａはアルキレンである。
【００７８】
別の実施形態において、Ａは−（アルキレン）ｔ−Ｏ−（アルキレン）ｔ−である。
【００７９】
別の実施形態において、Ａは−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ１２）−（アルキレン）ｔ−である。
【００８０】
さらに別の実施形態において、Ａは−（アルキレン）ｔ−Ｓ−（アルキレン）ｔ−である。
【００８１】
一実施形態において、Ａは−Ｏ−である。
【００８２】
別の実施形態において、Ａは−Ｓ−である。
【００８３】
別の実施形態において、Ａは−Ｎ（Ｒ１２）−である。
【００８４】
さらに別の実施形態において、Ａは−ＮＨ−である。
【００８５】
別の実施形態において、Ａは−ＣＨ２−である。
【００８６】
別の実施形態において、Ａは結合である。
【００８７】
一実施形態において、Ｂは
【００８８】
【化１１】
2011528365.tif 000012
（式中、Ｒ１およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上に定義されており、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１ａのそれぞれの存在は、Ｈ、ハロまたはアルキルから独立して選択される）
である。
【００８９】
別の実施形態において、Ｂは
【００９０】
【化１２】
2011528365.tif 000013
（式中、Ｒ１およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上に定義されており、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１ａのそれぞれの存在は、Ｈ、ハロまたはアルキルから独立して選択される）
である。
【００９１】
別の実施形態において、Ｂは
【００９２】
【化１３】
2011528365.tif 000014
（式中、Ｒ１およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上に定義されており、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１ａのそれぞれの存在は、Ｈ、ハロまたはアルキルから独立して選択される）
である。
【００９３】
さらに別の実施形態において、Ｂは
【００９４】
【化１４】
2011528365.tif 000015
（式中、Ｒ１およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上に定義されており、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１ａのそれぞれの存在は、Ｈ、ハロまたはアルキルから独立して選択される）
である。
【００９５】
別の実施形態において、Ｂは
【００９６】
【化１５】
2011528365.tif 000016
（式中、Ｒ１およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上に定義されており、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１ａのそれぞれの存在は、Ｈ、ハロまたはアルキルから独立して選択される）
である。
【００９７】
別の実施形態において、Ｂは
【００９８】
【化１６】
2011528365.tif 000017
（式中、Ｒ１およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上に定義されており、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１ａのそれぞれの存在は、Ｈ、ハロまたはアルキルから独立して選択される）
である。
【００９９】
さらに別の実施形態において、Ｂは
【０１００】
【化１７】
2011528365.tif 000018
（式中、ＺおよびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上に定義されている）
である。
【０１０１】
別の実施形態において、Ｂは
【０１０２】
【化１８】
2011528365.tif 000019
（式中、Ｒ１およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上に定義されており、Ｒ１ａのそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、ハロまたはアルキルである）
である。
【０１０３】
さらなる実施形態において、Ｂは
【０１０４】
【化１９】
2011528365.tif 000020
（式中、Ｒ１およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上に定義されており、Ｒ１ａのそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、ハロまたはアルキルである）
である。
【０１０５】
さらなる実施形態において、Ｂは
【０１０６】
【化２０】
2011528365.tif 000021
（式中、Ｒ１およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上に定義されており、Ｒ１ａのそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、ハロまたはアルキルである）
である。
【０１０７】
別の実施形態において、Ｂは
【０１０８】
【化２１】
2011528365.tif 000022
（式中、Ｒ１およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上に定義されており、Ｒ１ａのそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、ハロまたはアルキルである）
である。
【０１０９】
一実施形態において、Ｂは
【０１１０】
【化２２】
2011528365.tif 000023
【０１１１】
【化２３】
2011528365.tif 000024
である。
【０１１２】
別の実施形態において、Ｂは
【０１１３】
【化２４】
2011528365.tif 000025
（式中、Ｒ３は、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである）
である。
【０１１４】
別の実施形態において、Ｂは
【０１１５】
【化２５】
2011528365.tif 000026
である。
【０１１６】
さらに別の実施形態において、Ｂは
【０１１７】
【化２６】
2011528365.tif 000027
（式中、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ３は、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである）
である。
【０１１８】
別の実施形態において、Ｂは
【０１１９】
【化２７】
2011528365.tif 000028
である。
【０１２０】
さらに別の実施形態において、Ｂは
【０１２１】
【化２８】
2011528365.tif 000029
である。
【０１２２】
別の実施形態において、Ｂは
【０１２３】
【化２９】
2011528365.tif 000030
（式中、Ｒ３は、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである）
である。
【０１２４】
さらなる実施形態において、Ｂは
【０１２５】
【化３０】
2011528365.tif 000031
（式中、Ｒ３は、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである）
である。
【０１２６】
別の実施形態において、Ｂは
【０１２７】
【化３１】
2011528365.tif 000032
（式中、Ｒ３は、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである）
である。
【０１２８】
別の実施形態において、Ｂは
【０１２９】
【化３２】
2011528365.tif 000033
（式中、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ３は、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである）
である。
【０１３０】
さらに別の実施形態において、Ｂは
【０１３１】
【化３３】
2011528365.tif 000034
（式中、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ３は、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである）
である。
【０１３２】
別の実施形態において、Ｂは
【０１３３】
【化３４】
2011528365.tif 000035
（式中、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ３は、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである）
である。
【０１３４】
一実施形態において、Ｂは
【０１３５】
【化３５】
2011528365.tif 000036
（式中、ＷおよびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上に定義されている）
である。
【０１３６】
一実施形態において、Ｊは−Ｃ（Ｒ１１）−である。
【０１３７】
別の実施形態において、Ｊは−Ｎ−である。
【０１３８】
別の実施形態において、Ｊは−ＣＨ−または−Ｎ−である。
【０１３９】
さらに別の実施形態において、Ｊは−ＣＨ−である。
【０１４０】
一実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｒ１１）−である。
【０１４１】
別の実施形態において、Ｌは−Ｎ−である。
【０１４２】
別の実施形態において、Ｌは−ＣＨ−または−Ｎ−である。
【０１４３】
さらに別の実施形態において、Ｌは−ＣＨ−である。
【０１４４】
一実施形態において、Ｍは−Ｃ（Ｒ１１）−である。
【０１４５】
別の実施形態において、Ｍは−Ｎ−である。
【０１４６】
別の実施形態において、Ｍは−ＣＨ−または−Ｎ−である。
【０１４７】
さらに別の実施形態において、Ｍは−ＣＨ−である。
【０１４８】
一実施形態において、Ｑは結合である。
【０１４９】
別の実施形態において、Ｑは−Ｏ−である。
【０１５０】
別の実施形態において、Ｑは−Ｓ（Ｏ）ｎ−である。
【０１５１】
さらに別の実施形態において、Ｑは−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１５２】
別の実施形態において、Ｑは−Ｓ（Ｏ）−である。
【０１５３】
別の実施形態において、Ｑは−Ｓ−である。
【０１５４】
さらに別の実施形態において、Ｑは−Ｎ（Ｒ７）−である。
【０１５５】
別の実施形態において、Ｑは−Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０１５６】
別の実施形態において、Ｑは−ＣＨ２−である。
【０１５７】
一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−またはアルキレンである。
【０１５８】
別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１５９】
別の実施形態において、Ｗは結合である。
【０１６０】
さらに別の実施形態において、Ｗはアルキレンである。
【０１６１】
別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１６２】
さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１６３】
別の実施形態において、Ｗは−ＣＨ２−である。
【０１６４】
別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【０１６５】
さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−である。
【０１６６】
さらなる実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−である。
【０１６７】
一実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｒ７）２−または−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−である。
【０１６８】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０１６９】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１７０】
さらに別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０１７１】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｏ）−である。
【０１７２】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。
【０１７３】
さらに別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＯＣ（Ｏ）−である。
【０１７４】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−である。
【０１７５】
さらなる実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−である。
【０１７６】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−である。
【０１７７】
さらに別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｎ＝Ｎ−である。
【０１７８】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【０１７９】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。
【０１８０】
さらに別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０１８１】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０１８２】
一実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０１８３】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｓ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０１８４】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｓ−Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０１８５】
さらに別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ７）２Ｓ（Ｏ）ｎ−である。
【０１８６】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ７）２Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１８７】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ７）２Ｓ（Ｏ）−である。
【０１８８】
さらなる実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ７）２Ｓ−である。
【０１８９】
一実施形態において、Ｚは結合である。
【０１９０】
別の実施形態において、Ｚは−Ｃ（Ｒ１）２−である。
【０１９１】
別の実施形態において、Ｚは−Ｏ−である。
【０１９２】
さらに別の実施形態において、Ｚは−Ｎ（Ｒ１０）２−である。
【０１９３】
別の実施形態において、Ｚは−Ｓ（Ｏ）ｎ−である。
【０１９４】
別の実施形態において、Ｚは−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１９５】
さらに別の実施形態において、Ｚは−Ｓ（Ｏ）−である。
【０１９６】
別の実施形態において、Ｚは−Ｓ−である。
【０１９７】
別の実施形態において、Ｚは−ＣＨ２−である。
【０１９８】
一実施形態において、Ｒ１のそれぞれの存在は、Ｈ、ハロまたは−ＯＨである。
【０１９９】
別の実施形態において、Ｒ１のそれぞれの存在はＨである。
【０２００】
さらに別の実施形態において、Ｒ１の少なくとも１つの存在は−ＯＨである。
【０２０１】
別の実施形態において、Ｒ１の少なくとも１つの存在はハロである。
【０２０２】
別の実施形態において、Ｒ１の少なくとも１つの存在はＦである。
【０２０３】
別の実施形態において、Ｒ２の少なくとも１つの存在は、Ｈ、アルキルまたは−ＯＨである。
【０２０４】
別の実施形態において、Ｒ２の少なくとも１つの存在は−ＯＨである。
【０２０５】
さらに別の実施形態において、Ｒ２の少なくとも１つの存在はアルキルである。
【０２０６】
別の実施形態において、Ｒ２の少なくとも１つの存在はＨである。
【０２０７】
別の実施形態において、Ｒ２のそれぞれの存在は、Ｈである。
【０２０８】
一実施形態において、Ｒ３はアルキルである。
【０２０９】
別の実施形態において、Ｒ３は直鎖アルキル基である。
【０２１０】
別の実施形態において、Ｒ３は分岐アルキル基である。
【０２１１】
さらに別の実施形態において、Ｒ３はメチルである。
【０２１２】
別の実施形態において、Ｒ３はエチルである。
【０２１３】
別の実施形態において、Ｒ３はイソプロピルである。
【０２１４】
さらなる実施形態において、Ｒ３はｔ−ブチルである。
【０２１５】
別の実施形態において、Ｒ３はアルケニルである。
【０２１６】
別の実施形態において、Ｒ３はアルキニルである。
【０２１７】
一実施形態において、Ｒ３はハロアルキルである。
【０２１８】
別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＦ３である。
【０２１９】
別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ（ＣＦ３）２である。
【０２２０】
一実施形態において、Ｒ３はシクロアルキルである。
【０２２１】
別の実施形態において、Ｒ３はシクロアルキルであり、これは、アルキルおよびハロからそれぞれ独立して選択される最大４個の置換基で場合によって置換され得る。
【０２２２】
別の実施形態において、Ｒ３はシクロアルキルであり、これは、メチルおよび−Ｆからそれぞれ独立して選択される最大４個の置換基で場合によって置換され得る。
【０２２３】
さらに別の実施形態において、Ｒ３はシクロプロピルである。
【０２２４】
別の実施形態において、Ｒ３はシクロブチルである。
【０２２５】
別の実施形態において、Ｒ３は１−メチルシクロプロピルである。
【０２２６】
さらに別の実施形態において、Ｒ３は１−メチルシクロブチルである。
【０２２７】
一実施形態において、Ｒ３はシクロペンチルである。
【０２２８】
別の実施形態において、Ｒ３はシクロヘキシルである。
【０２２９】
別の実施形態において、Ｒ３はアリールである。
【０２３０】
別の実施形態において、Ｒ３はフェニルである。
【０２３１】
さらに別の実施形態において、Ｒ３はナフチルである。
【０２３２】
別の実施形態において、Ｒ３は−アルキレン−アリールである。
【０２３３】
別の実施形態において、Ｒ３はベンジルである。
【０２３４】
さらに別の実施形態において、Ｒ３は−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリールである。
【０２３５】
一実施形態において、Ｒ３はイソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、ここで、シクロプロピルまたはシクロブチル基は、アルキルおよびハロからそれぞれ独立して選択される最大４個の置換基で場合によって置換され得る。
【０２３６】
一実施形態において、Ｒ７はＨである。
【０２３７】
別の実施形態において、Ｒ７はアルキルである。
【０２３８】
一実施形態において、Ｒ８はアリールまたはヘテロアリールである。
【０２３９】
別の実施形態において、Ｒ８はアリールである。
【０２４０】
別の実施形態において、Ｒ８はヘテロアリールである。
【０２４１】
別の実施形態において、Ｒ８はピリジルである。
【０２４２】
さらに別の実施形態において、Ｒ８はシクロアルキルである。
【０２４３】
一実施形態において、Ｒ８はフェニルである。
【０２４４】
一実施形態において、Ｒ８はＲ９で置換されており、ここで、Ｒ９は、アルキル、ハロ、−ＣＮ、シクロアルキル、アルキニル、ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキルから選択される。
【０２４５】
別の実施形態において、Ｒ８はＲ９で置換されており、ここで、Ｒ９は、メチル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、シクロプロピル、シクロブチル、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、イミダゾリル、トリアゾリル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピルから選択される。
【０２４６】
別の実施形態において、Ｒ８はフェニルであり、これは、ハロ、−ＣＮまたは−Ｓ（Ｏ）２−アルキルからそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換されている。
【０２４７】
さらに別の実施形態において、Ｒ８はヘテロアリールであり、これは、アルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換されている。
【０２４８】
一実施形態において、Ｒ８は、
【０２４９】
【化３６】
2011528365.tif 000037
である。
【０２５０】
別の実施形態において、Ｒ８は、
【０２５１】
【化３７】
2011528365.tif 000038
である。
【０２５２】
さらに別の実施形態において、Ｒ８は、
【０２５３】
【化３８】
2011528365.tif 000039
である。
【０２５４】
一実施形態において、Ｑは結合であり、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０２５５】
別の実施形態において、Ｑは−Ｏ−であり、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−である。
【０２５６】
別の実施形態において、Ｑは−Ｏ−であり、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ＝Ｎ−である。
【０２５７】
一実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−である。
【０２５８】
別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり、Ｌは−ＣＨ−である。
【０２５９】
別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０２６０】
さらに別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０２６１】
別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０２６２】
さらに別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−Ｎ＝ＣＨ−である。
【０２６３】
別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ＝Ｎ−である。
【０２６４】
さらなる実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−Ｎ＝Ｎ−である。
【０２６５】
一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ３はアルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである。
【０２６６】
別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ３はシクロプロピル、シクロブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、−ＣＦ３または−ＣＨ（ＣＦ３）２である。
【０２６７】
一実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ３はアルキルまたはシクロアルキルである。
【０２６８】
別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ３はシクロアルキルである。
【０２６９】
別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ３はシクロプロピルまたはシクロブチルである。
【０２７０】
別の実施形態において、Ｗは−ＮＨ−であり、Ｒ３はアリールまたはアルキルである。
【０２７１】
一実施形態において、ｐおよびｕは、それぞれ１である。
【０２７２】
別の実施形態において、ｐおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０である。
【０２７３】
別の実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合である。
【０２７４】
一実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり；ｒおよびｓは、それぞれ０であり；Ｚは結合であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２７５】
別の実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり；ｒおよびｓは、それぞれ０であり；Ｚは結合であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは−Ｏ−である。
【０２７６】
別の実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり；ｒおよびｓは、それぞれ０であり；Ｚは結合であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ３はアルキルまたはシクロアルキルである。
【０２７７】
さらに別の実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり；ｒおよびｓは、それぞれ０であり；Ｚは結合であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ８はアリールまたはヘテロアリールである。
【０２７８】
さらなる実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり；ｒおよびｓは、それぞれ０であり；Ｚは結合であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ３はアルキルまたはシクロアルキルであり；Ｒ８はアリールまたはヘテロアリールである。
【０２７９】
一実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり；ｒおよびｓは、それぞれ０であり；Ｚは結合であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【０２８０】
別の実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり；ｒおよびｓは、それぞれ０であり；Ｚは結合であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ａは−Ｏ−である。
【０２８１】
別の実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり；ｒおよびｓは、それぞれ０であり；Ｚは結合であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ３はアルキルまたはシクロアルキルである。
【０２８２】
さらに別の実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり；ｒおよびｓは、それぞれ０であり；Ｚは結合であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ８はアリールまたはヘテロアリールである。
【０２８３】
さらなる実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり；ｒおよびｓは、それぞれ０であり；Ｚは結合であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ３はアルキルまたはシクロアルキルであり；Ｒ８はアリールまたはヘテロアリールである。
【０２８４】
一実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり；ｒおよびｓは、それぞれ０であり；Ｚは結合であり；Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２８５】
別の実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり；ｒおよびｓは、それぞれ０であり；Ｚは結合であり；Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは−Ｏ−である。
【０２８６】
別の実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり；ｒおよびｓは、それぞれ０であり；Ｚは結合であり；Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ３はアルキルまたはシクロアルキルである。
【０２８７】
さらに別の実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり；ｒおよびｓは、それぞれ０であり；Ｚは結合であり；Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ８はアリールまたはヘテロアリールである。
【０２８８】
さらなる実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり；ｒおよびｓは、それぞれ０であり；Ｚは結合であり；Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ３はアルキルまたはシクロアルキルであり；Ｒ８はアリールまたはヘテロアリールである。
【０２８９】
一実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ａは−Ｏ−である。
【０２９０】
別の実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり；ｒおよびｓは、それぞれ０であり；Ｚは結合であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２９１】
別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり；ｒおよびｓは、それぞれ０であり；Ｚは結合であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは−Ｏ−である。
【０２９２】
さらに別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり；ｒおよびｓは、それぞれ０であり；Ｚは結合であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ３はアルキルまたはシクロアルキルである。
【０２９３】
別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり；ｒおよびｓは、それぞれ０であり；Ｚは結合であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ８はアリールまたはヘテロアリールである。
【０２９４】
さらなる実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり；ｒおよびｓは、それぞれ０であり；Ｚは結合であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ３はアルキルまたはシクロアルキルであり；Ｒ８はアリールまたはヘテロアリールである。
【０２９５】
一実施形態において、本発明では、式（Ｉ）（可変要素Ａ、Ｂ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｘ、ＹおよびＲ８は、互いに独立して選択される）の化合物が提供される。
【０２９６】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は精製された形態である。
【０２９７】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
【０２９８】
【化３９】
2011528365.tif 000040
［式中、点線は任意選択および追加の結合を表し、ここで：
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
基−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｎ＝ＣＨ−であり；
Ｒ３は、アルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、シクロアルキル基は、最大４個の基（これは、同じかまたは異なっていることができ、アルキルおよびハロから選択される）で場合によって置換され得；
Ｒ８は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、これらの任意のものは、最大２個の基（これは、同じかまたは異なっていることができ、アルキル、ハロ、−ＣＮ、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択される）で場合によって置換され得る］
を有する。
【０２９９】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、任意選択および追加の結合は存在する。
【０３００】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、任意選択および追加の結合は存在しない。
【０３０１】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０３０２】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０３０３】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、−Ｘ−Ｙ−は−Ｎ＝ＣＨ−である。
【０３０４】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【０３０５】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０３０６】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ３はアルキルである。
【０３０７】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ３は直鎖アルキル基である。
【０３０８】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ３は分岐アルキル基である。
【０３０９】
さらに別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ３はメチルである。
【０３１０】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ３はエチルである。
【０３１１】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ３はイソプロピルである。
【０３１２】
さらなる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ３はｔ−ブチルである。
【０３１３】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ３はハロアルキルである。
【０３１４】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ３は−ＣＦ３である。
【０３１５】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ３は−ＣＨ（ＣＦ３）２である。
【０３１６】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ３はシクロアルキルである。
【０３１７】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ３はシクロアルキルであり、これは、アルキルおよびハロからそれぞれ独立して選択される最大４個の置換基で場合によって置換され得る。
【０３１８】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ３はシクロアルキルであり、これは、メチルおよび−Ｆからそれぞれ独立して選択される最大４個の置換基で場合によって置換され得る。
【０３１９】
さらに別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ３はシクロプロピルである。
【０３２０】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ３はシクロブチルである。
【０３２１】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ３は１−メチルシクロプロピルである。
【０３２２】
さらに別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ３は１−メチルシクロブチルである。
【０３２３】
さらなる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ３はイソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、ここで、シクロプロピルまたはシクロブチル基は、アルキルおよびハロからそれぞれ独立して選択される最大４個の置換基で場合によって置換され得る。
【０３２４】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ８はヘテロアリールである。
【０３２５】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ８はアリールである。
【０３２６】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ８はヘテロシクロアルキルである。
【０３２７】
さらに別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ８はピリジルである。
【０３２８】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ８はピペリジニルである。
【０３２９】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ８はフェニルである。
【０３３０】
さらに別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ８はフェニルであり、これは、ハロ、−ＣＮまたは−Ｓ（Ｏ）２−アルキルからそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換されている。
【０３３１】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ８はフェニルであり、これは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３からそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換されている。
【０３３２】
さらなる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ８はピリジルであり、これは、アルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換されている。
【０３３３】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ８は、
【０３３４】
【化４０】
2011528365.tif 000041
である。
【０３３５】
さらに別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ８は、
【０３３６】
【化４１】
2011528365.tif 000042
である。
【０３３７】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ｒ３はアルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルであり；Ｒ８はアリールまたはヘテロアリールである。
【０３３８】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ｒ３はアルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルであり；Ｒ８はフェニルまたはピリジルである。
【０３３９】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ｒ３はアルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルであり；Ｒ８はフェニルであり、これは、ハロ、−ＣＮまたは−Ｓ（Ｏ）２−アルキルからそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換されている。
【０３４０】
さらに別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ｒ３はアルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルであり；Ｒ８はアリールまたはヘテロアリールであり；任意選択および追加の結合は存在する。
【０３４１】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ｒ３はアルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルであり；Ｒ８はアリールまたはヘテロアリールであり；任意選択および追加の結合は存在しない。
【０３４２】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｒ３はシクロアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ８はフェニルまたはピリジルである。
【０３４３】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｒ３はメチルおよび−Ｆからそれぞれ独立して選択される最大４個の置換基で場合によって置換され得るシクロアルキルであり；Ｒ８はフェニルであり、これは、ハロ、−ＣＮまたは−Ｓ（Ｏ）２−アルキルからそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換されている。
【０３４４】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｒ３はメチルおよび−Ｆからそれぞれ独立して選択される最大４個の置換基で場合によって置換され得るシクロアルキルであり；Ｒ８はフェニルであり、これは、ハロ、−ＣＮまたは−Ｓ（Ｏ）２−アルキルからそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換されており；任意選択および追加の結合は存在しない。
【０３４５】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ｒ３はアルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルであり；Ｒ８はフェニルであり、これは、ハロ、−ＣＮまたは−Ｓ（Ｏ）２−アルキルからそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換されており；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０３４６】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ｒ３はアルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルであり；Ｒ８はフェニルであり、これは、ハロ、−ＣＮまたは−Ｓ（Ｏ）２−アルキルからそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換されており；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０３４７】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ｒ３はアルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルであり；Ｒ８はフェニルであり、これは、ハロ、−ＣＮまたは−Ｓ（Ｏ）２−アルキルからそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換されており；−Ｘ−Ｙ−は−Ｎ＝ＣＨ−である。
【０３４８】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｒ３はメチルおよび−Ｆからそれぞれ独立して選択される最大４個の置換基で場合によって置換され得るシクロアルキルであり；Ｒ８はフェニルであり、これは、ハロ、−ＣＮまたは−Ｓ（Ｏ）２−アルキルからそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換されており；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０３４９】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｒ３はメチルおよび−Ｆからそれぞれ独立して選択される最大４個の置換基で場合によって置換され得るシクロアルキルであり；Ｒ８はフェニルであり、これは、ハロ、−ＣＮまたは−Ｓ（Ｏ）２−アルキルからそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換されており；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０３５０】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｒ３はメチルおよび−Ｆからそれぞれ独立して選択される最大４個の置換基で場合によって置換され得るシクロアルキルであり；Ｒ８はフェニルであり、これは、ハロ、−ＣＮまたは−Ｓ（Ｏ）２−アルキルからそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換されており；−Ｘ−Ｙ−は−Ｎ＝ＣＨ−である。
【０３５１】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ８は、
【０３５２】
【化４２】
2011528365.tif 000043
であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ｒ３はアルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである。
【０３５３】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ８は、
【０３５４】
【化４３】
2011528365.tif 000044
であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ｒ３はアルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルであり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０３５５】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ８は、
【０３５６】
【化４４】
2011528365.tif 000045
であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ｒ３はアルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルであり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０３５７】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ８は、
【０３５８】
【化４５】
2011528365.tif 000046
であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ｒ３はアルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルであり；−Ｘ−Ｙ−は−Ｎ＝ＣＨ−である。
【０３５９】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ８は、
【０３６０】
【化４６】
2011528365.tif 000047
であり、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｒ３はメチルおよび−Ｆからそれぞれ独立して選択される最大４個の置換基で場合によって置換され得るシクロアルキルである。
【０３６１】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ８は、
【０３６２】
【化４７】
2011528365.tif 000048
であり、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｒ３はメチルおよび−Ｆからそれぞれ独立して選択される最大４個の置換基で場合によって置換され得るシクロアルキルであり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０３６３】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ８は、
【０３６４】
【化４８】
2011528365.tif 000049
であり、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｒ３はメチルおよび−Ｆからそれぞれ独立して選択される最大４個の置換基で場合によって置換され得るシクロアルキルであり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０３６５】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ８は、
【０３６６】
【化４９】
2011528365.tif 000050
であり、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｒ３はメチルおよび−Ｆからそれぞれ独立して選択される最大４個の置換基で場合によって置換され得るシクロアルキルであり；−Ｘ−Ｙ−は−Ｎ＝ＣＨ−である。
【０３６７】
一実施形態において、本発明では、式（Ｉａ）（式中、可変要素Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ３およびＲ８ならびに任意選択および追加の結合のそれぞれは、互いに独立して選択される）の化合物が提供される。
【０３６８】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は精製された形態である。
【０３６９】
式（ＩＩ）の二環式ヘテロ環誘導体
本発明ではさらに、式（ＩＩ）：
【０３７０】
【化５０】
2011528365.tif 000051
の二環式ヘテロ環誘導体ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグが提供され、
式中、Ａ、Ｂ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｘ、ＹおよびＲ８は、式（ＩＩ）の化合物について上に定義されている。
【０３７１】
一実施形態において、Ａはアルキレンである。
【０３７２】
別の実施形態において、Ａは−（アルキレン）ｔ−Ｏ−（アルキレン）ｔ−である。
【０３７３】
別の実施形態において、Ａは−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ１２）−（アルキレン）ｔ−である。
【０３７４】
さらに別の実施形態において、Ａは−（アルキレン）ｔ−Ｓ−（アルキレン）ｔ−である。
【０３７５】
一実施形態において、Ａは−Ｏ−である。
【０３７６】
別の実施形態において、Ａは−Ｓ−である。
【０３７７】
別の実施形態において、Ａは−Ｎ（Ｒ１２）−である。
【０３７８】
さらに別の実施形態において、Ａは−ＮＨ−である。
【０３７９】
別の実施形態において、Ａは−ＣＨ２−である。
【０３８０】
別の実施形態において、Ａは結合である。
【０３８１】
一実施形態において、Ｂは、
【０３８２】
【化５１】
2011528365.tif 000052
（式中、Ｗ、Ｒ１およびＲ３は、式（ＩＩ）の化合物について上に定義されている）
である。
【０３８３】
別の実施形態において、Ｂは、
【０３８４】
【化５２】
2011528365.tif 000053
（式中、Ｗ、Ｒ１およびＲ３は、式（ＩＩ）の化合物について上に定義されている）
である。
【０３８５】
別の実施形態において、Ｂは、
【０３８６】
【化５３】
2011528365.tif 000054
（式中、Ｒ３は式（ＩＩ）の化合物について上に定義されている）
である。
【０３８７】
一実施形態において、Ｊは−Ｃ（Ｒ１１）−である。
【０３８８】
別の実施形態において、Ｊは−Ｎ−である。
【０３８９】
別の実施形態において、Ｊは−ＣＨ−または−Ｎ−である。
【０３９０】
さらに別の実施形態において、Ｊは−ＣＨ−である。
【０３９１】
一実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｒ１１）−である。
【０３９２】
別の実施形態において、Ｌは−Ｎ−である。
【０３９３】
別の実施形態において、Ｌは−ＣＨ−または−Ｎ−である。
【０３９４】
さらに別の実施形態において、Ｌは−ＣＨ−である。
【０３９５】
一実施形態において、Ｍは−Ｃ（Ｒ１１）−である。
【０３９６】
別の実施形態において、Ｍは−Ｎ−である。
【０３９７】
別の実施形態において、Ｍは−ＣＨ−または−Ｎ−である。
【０３９８】
さらに別の実施形態において、Ｍは−ＣＨ−である。
【０３９９】
一実施形態において、Ｑは結合である。
【０４００】
別の実施形態において、Ｑは−Ｏ−である。
【０４０１】
別の実施形態において、Ｑは−Ｓ（Ｏ）ｎ−である。
【０４０２】
さらに別の実施形態において、Ｑは−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０４０３】
別の実施形態において、Ｑは−Ｓ（Ｏ）−である。
【０４０４】
別の実施形態において、Ｑは−Ｓ−である。
【０４０５】
さらに別の実施形態において、Ｑは−Ｎ（Ｒ７）−である。
【０４０６】
別の実施形態において、Ｑは−Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０４０７】
別の実施形態において、Ｑは−ＣＨ２−である。
【０４０８】
一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−またはアルキレンである。
【０４０９】
別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０４１０】
別の実施形態において、Ｗは結合である。
【０４１１】
さらに別の実施形態において、Ｗはアルキレンである。
【０４１２】
別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０４１３】
さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０４１４】
別の実施形態において、Ｗは−ＣＨ２−である。
【０４１５】
別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【０４１６】
さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−である。
【０４１７】
さらなる実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−である。
【０４１８】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０４１９】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０４２０】
さらに別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０４２１】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｏ）−である。
【０４２２】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。
【０４２３】
さらに別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＯＣ（Ｏ）−である。
【０４２４】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−である。
【０４２５】
さらなる実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−である。
【０４２６】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−である。
【０４２７】
さらに別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｎ＝Ｎ−である。
【０４２８】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【０４２９】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。
【０４３０】
さらに別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０４３１】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０４３２】
一実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０４３３】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｓ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０４３４】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｓ−Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０４３５】
さらに別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ７）２Ｓ（Ｏ）ｎ−である。
【０４３６】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ７）２Ｓ（Ｏ）２−である。
【０４３７】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ７）２Ｓ（Ｏ）−である。
【０４３８】
さらなる実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ７）２Ｓ−である。
【０４３９】
一実施形態において、Ｒ１のそれぞれの存在は、Ｈ、ハロまたは−ＯＨである。
【０４４０】
別の実施形態において、Ｒ１のそれぞれの存在はＨである。
【０４４１】
さらに別の実施形態において、Ｒ１の少なくとも１つの存在は−ＯＨである。
【０４４２】
別の実施形態において、Ｒ１の少なくとも１つの存在はハロである。
【０４４３】
別の実施形態において、Ｒ１の少なくとも１つの存在はＦである。
【０４４４】
別の実施形態において、Ｒ２の少なくとも１つの存在は、Ｈ、アルキルまたは−ＯＨである。
【０４４５】
別の実施形態において、Ｒ２の少なくとも１つの存在は−ＯＨである。
【０４４６】
さらに別の実施形態において、Ｒ２の少なくとも１つの存在はアルキルである。
【０４４７】
別の実施形態において、Ｒ２の少なくとも１つの存在はＨである。
【０４４８】
別の実施形態において、Ｒ２のそれぞれの存在はＨである。
【０４４９】
一実施形態において、Ｒ３はアルキルである。
【０４５０】
別の実施形態において、Ｒ３は直鎖アルキル基である。
【０４５１】
別の実施形態において、Ｒ３は分岐アルキル基である。
【０４５２】
さらに別の実施形態において、Ｒ３はメチルである。
【０４５３】
別の実施形態において、Ｒ３はエチルである。
【０４５４】
別の実施形態において、Ｒ３はイソプロピルである。
【０４５５】
さらなる実施形態において、Ｒ３はｔ−ブチルである。
【０４５６】
別の実施形態において、Ｒ３はアルケニルである。
【０４５７】
別の実施形態において、Ｒ３はアルキニルである。
【０４５８】
一実施形態において、Ｒ３はハロアルキルである。
【０４５９】
別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＦ３である。
【０４６０】
別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ（ＣＦ３）２である。
【０４６１】
一実施形態において、Ｒ３はシクロアルキルである。
【０４６２】
別の実施形態において、Ｒ３はシクロアルキルであり、これは、アルキルおよびハロからそれぞれ独立して選択される最大４個の置換基で場合によって置換され得る。
【０４６３】
別の実施形態において、Ｒ３はシクロアルキルであり、これは、メチルおよび−Ｆからそれぞれ独立して選択される最大４個の置換基で場合によって置換され得る。
【０４６４】
さらに別の実施形態において、Ｒ３はシクロプロピルである。
【０４６５】
別の実施形態において、Ｒ３はシクロブチルである。
【０４６６】
さらに別の実施形態において、Ｒ３はシクロペンチルである。
【０４６７】
別の実施形態において、Ｒ３はシクロヘキシルである。
【０４６８】
さらに別の実施形態において、Ｒ３はアリールである。
【０４６９】
別の実施形態において、Ｒ３はフェニルである。
【０４７０】
さらに別の実施形態において、Ｒ３はナフチルである。
【０４７１】
別の実施形態において、Ｒ３は−アルキレン−アリールである。
【０４７２】
別の実施形態において、Ｒ３はベンジルである。
【０４７３】
さらに別の実施形態において、Ｒ３は−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリールである。
【０４７４】
一実施形態において、Ｒ３はイソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、ここで、シクロプロピルまたはシクロブチル基は、アルキルおよびハロからそれぞれ独立して選択される最大４個の置換基で場合によって置換され得る。
【０４７５】
一実施形態において、Ｒ７はＨである。
【０４７６】
別の実施形態において、Ｒ７はアルキルである。
【０４７７】
一実施形態において、Ｒ８はアリールまたはヘテロアリールである。
【０４７８】
別の実施形態において、Ｒ８はアリールである。
【０４７９】
別の実施形態において、Ｒ８はヘテロアリールである。
【０４８０】
別の実施形態において、Ｒ８はピリジルである。
【０４８１】
さらに別の実施形態において、Ｒ８はシクロアルキルである。
【０４８２】
一実施形態において、Ｒ８はフェニルである。
【０４８３】
一実施形態において、Ｒ８はＲ９で置換されており、ここで、Ｒ９は、アルキル、ハロ、−ＣＮ、シクロアルキル、アルキニル、ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキルから選択される。
【０４８４】
別の実施形態において、Ｒ８はＲ９で置換されており、ここで、Ｒ９は、メチル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、シクロプロピル、シクロブチル、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、イミダゾリル、トリアゾリル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピルから選択される。
【０４８５】
別の実施形態において、Ｒ８はフェニルであり、これは、ハロ、−ＣＮまたは−Ｓ（Ｏ）２−アルキルからそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換されている。
【０４８６】
さらに別の実施形態において、Ｒ８はヘテロアリールであり、これは、アルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換されている。
【０４８７】
さらに別の実施形態において、Ｒ８は、
【０４８８】
【化５４】
2011528365.tif 000055
である。
【０４８９】
一実施形態において、ｐおよびｑは、それぞれ１である。
【０４９０】
別の実施形態において、ｒおよびｓは、それぞれ０である。
【０４９１】
別の実施形態において、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、それぞれ１である。
【０４９２】
一実施形態において、ｐおよびｑの合計は１である。
【０４９３】
別の実施形態において、ｐおよびｑの合計は２である。
【０４９４】
別の実施形態において、ｐおよびｑの合計は３である。
【０４９５】
さらに別の実施形態において、ｐおよびｑの合計は４である。
【０４９６】
別の実施形態において、ｐおよびｑの合計は５である。
【０４９７】
さらに別の実施形態において、ｐおよびｑの合計は６である。
【０４９８】
一実施形態において、ｒおよびｓの合計は１である。
【０４９９】
別の実施形態において、ｒおよびｓの合計は２である。
【０５００】
別の実施形態において、ｒおよびｓの合計は３である。
【０５０１】
さらに別の実施形態において、ｒおよびｓの合計は４である。
【０５０２】
別の実施形態において、ｒおよびｓの合計は５である。
【０５０３】
さらに別の実施形態において、ｒおよびｓの合計は６である。
【０５０４】
別の実施形態において、ｐおよびｒは、それぞれ１であり、ｑは０であり、ｓは２である。
【０５０５】
一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ３はアルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである。
【０５０６】
別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ３はシクロプロピル、シクロブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、−ＣＦ３または−ＣＨ（ＣＦ３）２である。
【０５０７】
一実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ３はアルキルまたはシクロアルキルである。
【０５０８】
別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ３はシクロアルキルである。
【０５０９】
別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ３はシクロプロピルまたはシクロブチルである。
【０５１０】
別の実施形態において、Ｗは−ＮＨ−であり、Ｒ３はアリールまたはアルキルである。
【０５１１】
一実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−である。
【０５１２】
別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり、Ｑは結合であり、Ｌは−ＣＨ−である。
【０５１３】
別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０５１４】
さらに別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０５１５】
別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０５１６】
一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは−Ｏ−である。
【０５１７】
別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ３はアルキルまたはシクロアルキルである。
【０５１８】
さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ８はアリールまたはヘテロアリールである。
【０５１９】
さらなる実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ３はアルキルまたはシクロアルキルであり；Ｒ８はアリールまたはヘテロアリールである。
【０５２０】
別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ａは−Ｏ−である。
【０５２１】
別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ３はアルキルまたはシクロアルキルである。
【０５２２】
さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ８はアリールまたはヘテロアリールである。
【０５２３】
さらなる実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ３はアルキルまたはシクロアルキルであり；Ｒ８はアリールまたはヘテロアリールである。
【０５２４】
一実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは−Ｏ−である。
【０５２５】
別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ３はアルキルまたはシクロアルキルである。
【０５２６】
さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ８はアリールまたはヘテロアリールである。
【０５２７】
さらなる実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ３はアルキルまたはシクロアルキルであり；Ｒ８はアリールまたはヘテロアリールである。
【０５２８】
一実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ａは−Ｏ−である。
【０５２９】
別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは−Ｏ−である。
【０５３０】
さらに別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ３はアルキルまたはシクロアルキルである。
【０５３１】
別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ８はアリールまたはヘテロアリールである。
【０５３２】
さらなる実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ３はアルキルまたはシクロアルキルであり；Ｒ８はアリールまたはヘテロアリールである。
【０５３３】
一実施形態において、本発明では、式（ＩＩ）（式中、可変要素Ａ、Ｂ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｘ、ＹおよびＲ８は、互いに独立して選択される）の化合物が提供される。
【０５３４】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は精製された形態である。
【０５３５】
式（ＩＩＩ）の二環式ヘテロ環誘導体
本発明ではさらに、式（ＩＩＩ）：
【０５３６】
【化５５】
2011528365.tif 000056
の二環式ヘテロ環誘導体ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグが提供され、
式中、Ａ、Ｂ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｘ、ＹおよびＲ８は、式（ＩＩＩ）の化合物について上に定義されている。
【０５３７】
一実施形態において、Ａはアルキレンである。
【０５３８】
別の実施形態において、Ａは−（アルキレン）ｔ−Ｏ−（アルキレン）ｔ−である。
【０５３９】
別の実施形態において、Ａは−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ１２）−（アルキレン）ｔ−である。
【０５４０】
さらに別の実施形態において、Ａは−（アルキレン）ｔ−Ｓ−（アルキレン）ｔ−である。
【０５４１】
一実施形態において、Ａは−Ｏ−である。
【０５４２】
別の実施形態において、Ａは−Ｓ−である。
【０５４３】
別の実施形態において、Ａは−Ｎ（Ｒ１２）−である。
【０５４４】
さらに別の実施形態において、Ａは−ＮＨ−である。
【０５４５】
別の実施形態において、Ａは−ＣＨ２−である。
【０５４６】
別の実施形態において、Ａは結合である。
【０５４７】
一実施形態において、Ｂは、
【０５４８】
【化５６】
2011528365.tif 000057
（式中、ＷおよびＲ３は、式（ＩＩＩ）の化合物について上に定義されている）
である。
【０５４９】
別の実施形態において、Ｂは、
【０５５０】
【化５７】
2011528365.tif 000058
（式中、Ｗ、Ｒ１およびＲ３は、式（ＩＩＩ）の化合物について上に定義されている）
である。
【０５５１】
別の実施形態において、Ｂは、
【０５５２】
【化５８】
2011528365.tif 000059
（式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（ＩＩＩ）の化合物について上に定義されている）
である。
【０５５３】
さらに別の実施形態において、Ｂは、
【０５５４】
【化５９】
2011528365.tif 000060
（式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（ＩＩＩ）の化合物について上に定義されている）
である。
【０５５５】
別の実施形態において、Ｂは、
【０５５６】
【化６０】
2011528365.tif 000061
（式中、Ｒ２およびＲ３は、式（ＩＩＩ）の化合物について上に定義されている）
である。
【０５５７】
一実施形態において、Ｊは−Ｃ（Ｒ１１）−である。
【０５５８】
別の実施形態において、Ｊは−Ｎ−である。
【０５５９】
別の実施形態において、Ｊは−ＣＨ−または−Ｎ−である。
【０５６０】
さらに別の実施形態において、Ｊは−ＣＨ−である。
【０５６１】
一実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｒ１１）−である。
【０５６２】
別の実施形態において、Ｌは−Ｎ−である。
【０５６３】
別の実施形態において、Ｌは−ＣＨ−または−Ｎ−である。
【０５６４】
さらに別の実施形態において、Ｌは−ＣＨ−である。
【０５６５】
一実施形態において、Ｍは−Ｃ（Ｒ１１）−である。
【０５６６】
別の実施形態において、Ｍは−Ｎ−である。
【０５６７】
別の実施形態において、Ｍは−ＣＨ−または−Ｎ−である。
【０５６８】
さらに別の実施形態において、Ｍは−ＣＨ−である。
【０５６９】
一実施形態において、Ｑは結合である。
【０５７０】
別の実施形態において、Ｑは−Ｏ−である。
【０５７１】
別の実施形態において、Ｑは−Ｓ（Ｏ）ｎ−である。
【０５７２】
さらに別の実施形態において、Ｑは−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０５７３】
別の実施形態において、Ｑは−Ｓ（Ｏ）−である。
【０５７４】
別の実施形態において、Ｑは−Ｓ−である。
【０５７５】
さらに別の実施形態において、Ｑは−Ｎ（Ｒ７）−である。
【０５７６】
別の実施形態において、Ｑは−Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０５７７】
別の実施形態において、Ｑは−ＣＨ２−である。
【０５７８】
一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−またはアルキレンである。
【０５７９】
別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０５８０】
別の実施形態において、Ｗは結合である。
【０５８１】
さらに別の実施形態において、Ｗはアルキレンである。
【０５８２】
別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０５８３】
さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０５８４】
別の実施形態において、Ｗは−ＣＨ２−である。
【０５８５】
別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【０５８６】
さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−である。
【０５８７】
さらなる実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−である。
【０５８８】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０５８９】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０５９０】
さらに別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０５９１】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｏ）−である。
【０５９２】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。
【０５９３】
さらに別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＯＣ（Ｏ）−である。
【０５９４】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−である。
【０５９５】
さらなる実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−である。
【０５９６】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−である。
【０５９７】
さらに別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｎ＝Ｎ−である。
【０５９８】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【０５９９】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。
【０６００】
さらに別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０６０１】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０６０２】
一実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０６０３】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｓ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０６０４】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｓ−Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０６０５】
さらに別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ７）２Ｓ（Ｏ）ｎ−である。
【０６０６】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ７）２Ｓ（Ｏ）２−である。
【０６０７】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ７）２Ｓ（Ｏ）−である。
【０６０８】
さらなる実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ７）２Ｓ−である。
【０６０９】
一実施形態において、Ｒ１のそれぞれの存在は、Ｈ、ハロまたは−ＯＨである。
【０６１０】
別の実施形態において、Ｒ１のそれぞれの存在はＨである。
【０６１１】
さらに別の実施形態において、Ｒ１の少なくとも１つの存在は−ＯＨである。
【０６１２】
別の実施形態において、Ｒ１の少なくとも１つの存在はハロである。
【０６１３】
別の実施形態において、Ｒ１の少なくとも１つの存在はＦである。
【０６１４】
別の実施形態において、Ｒ２の少なくとも１つの存在は、Ｈ、アルキルまたは−ＯＨである。
【０６１５】
別の実施形態において、Ｒ２の少なくとも１つの存在は−ＯＨである。
【０６１６】
さらに別の実施形態において、Ｒ２の少なくとも１つの存在はアルキルである。
【０６１７】
別の実施形態において、Ｒ２の少なくとも１つの存在はＨである。
【０６１８】
別の実施形態において、Ｒ２のそれぞれの存在はＨである。
【０６１９】
一実施形態において、Ｒ３はアルキルである。
【０６２０】
別の実施形態において、Ｒ３は直鎖アルキル基である。
【０６２１】
別の実施形態において、Ｒ３は分岐アルキル基である。
【０６２２】
さらに別の実施形態において、Ｒ３はメチルである。
【０６２３】
別の実施形態において、Ｒ３はエチルである。
【０６２４】
別の実施形態において、Ｒ３はイソプロピルである。
【０６２５】
さらなる実施形態において、Ｒ３はｔ−ブチルである。
【０６２６】
別の実施形態において、Ｒ３はアルケニルである。
【０６２７】
別の実施形態において、Ｒ３はアルキニルである。
【０６２８】
一実施形態において、Ｒ３はハロアルキルである。
【０６２９】
別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＦ３である。
【０６３０】
別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ（ＣＦ３）２である。
【０６３１】
一実施形態において、Ｒ３はシクロアルキルである。
【０６３２】
別の実施形態において、Ｒ３はシクロアルキルであり、これは、アルキルおよびハロからそれぞれ独立して選択される最大４個の置換基で場合によって置換され得る。
【０６３３】
別の実施形態において、Ｒ３はシクロアルキルであり、これは、メチルおよび−Ｆからそれぞれ独立して選択される最大４個の置換基で場合によって置換され得る。
【０６３４】
さらに別の実施形態において、Ｒ３はシクロプロピルである。
【０６３５】
別の実施形態において、Ｒ３はシクロブチルである。
【０６３６】
さらに別の実施形態において、Ｒ３はシクロペンチルである。
【０６３７】
別の実施形態において、Ｒ３はシクロヘキシルである。
【０６３８】
さらに別の実施形態において、Ｒ３はアリールである。
【０６３９】
別の実施形態において、Ｒ３はフェニルである。
【０６４０】
さらに別の実施形態において、Ｒ３はナフチルである。
【０６４１】
別の実施形態において、Ｒ３は−アルキレン−アリールである。
【０６４２】
別の実施形態において、Ｒ３はベンジルである。
【０６４３】
さらに別の実施形態において、Ｒ３は−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリールである。
【０６４４】
一実施形態において、Ｒ３はイソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、ここで、シクロプロピルまたはシクロブチル基は、アルキルおよびハロからそれぞれ独立して選択される最大４個の置換基で場合によって置換され得る。
【０６４５】
一実施形態において、Ｒ７はＨである。
【０６４６】
別の実施形態において、Ｒ７はアルキルである。
【０６４７】
一実施形態において、Ｒ８はアリールまたはヘテロアリールである。
【０６４８】
別の実施形態において、Ｒ８はアリールである。
【０６４９】
別の実施形態において、Ｒ８はヘテロアリールである。
【０６５０】
別の実施形態において、Ｒ８はピリジルである。
【０６５１】
さらに別の実施形態において、Ｒ８はシクロアルキルである。
【０６５２】
一実施形態において、Ｒ８はフェニルである。
【０６５３】
一実施形態において、Ｒ８はＲ９で置換されており、ここで、Ｒ９は、アルキル、ハロ、−ＣＮ、シクロアルキル、アルキニル、ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキルから選択される。
【０６５４】
別の実施形態において、Ｒ８はＲ９で置換されており、ここで、Ｒ９は、メチル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、シクロプロピル、シクロブチル、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、イミダゾリル、トリアゾリル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピルから選択される。
【０６５５】
別の実施形態において、Ｒ８はフェニルであり、これは、ハロ、−ＣＮまたは−Ｓ（Ｏ）２−アルキルからそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換されている。
【０６５６】
さらに別の実施形態において、Ｒ８はヘテロアリールであり、これは、アルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換される。
【０６５７】
さらに別の実施形態において、Ｒ８は、
【０６５８】
【化６１】
2011528365.tif 000062
である。
【０６５９】
一実施形態において、ｐおよびｕは、それぞれ１である。
【０６６０】
別の実施形態において、ｐおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０である。
【０６６１】
一実施形態において、ｐおよびｑは、それぞれ１である。
【０６６２】
別の実施形態において、ｒおよびｓは、それぞれ０である。
【０６６３】
別の実施形態において、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、それぞれ１である。
【０６６４】
一実施形態において、ｐおよびｑの合計は１である。
【０６６５】
別の実施形態において、ｐおよびｑの合計は２である。
【０６６６】
別の実施形態において、ｐおよびｑの合計は３である。
【０６６７】
さらに別の実施形態において、ｐおよびｑの合計は４である。
【０６６８】
別の実施形態において、ｐおよびｑの合計は５である。
【０６６９】
さらに別の実施形態において、ｐおよびｑの合計は６である。
【０６７０】
一実施形態において、ｒおよびｓの合計は１である。
【０６７１】
別の実施形態において、ｒおよびｓの合計は２である。
【０６７２】
別の実施形態において、ｒおよびｓの合計は３である。
【０６７３】
さらに別の実施形態において、ｒおよびｓの合計は４である。
【０６７４】
別の実施形態において、ｒおよびｓの合計は５である。
【０６７５】
さらに別の実施形態において、ｒおよびｓの合計は６である。
【０６７６】
一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ３はアルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである。
【０６７７】
別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ３はシクロプロピル、シクロブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、−ＣＦ３または−ＣＨ（ＣＦ３）２である。
【０６７８】
一実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ３はアルキルまたはシクロアルキルである。
【０６７９】
別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ３はシクロアルキルである。
【０６８０】
別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ３はシクロプロピルまたはシクロブチルである。
【０６８１】
別の実施形態において、Ｗは−ＮＨ−であり、Ｒ３はアリールまたはアルキルである。
【０６８２】
一実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−である。
【０６８３】
別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合である。
【０６８４】
別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０６８５】
さらに別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０６８６】
別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０６８７】
別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは−Ｏ−である。
【０６８８】
別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ３はアルキルまたはシクロアルキルである。
【０６８９】
さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ８はアリールまたはヘテロアリールである。
【０６９０】
さらなる実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ３はアルキルまたはシクロアルキルであり；Ｒ８はアリールまたはヘテロアリールである。
【０６９１】
一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ａは−Ｏ−である。
【０６９２】
別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ３はアルキルまたはシクロアルキルである。
【０６９３】
さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ８はアリールまたはヘテロアリールである。
【０６９４】
さらなる実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ３はアルキルまたはシクロアルキルであり；Ｒ８はアリールまたはヘテロアリールである。
【０６９５】
別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは−Ｏ−である。
【０６９６】
別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ３はアルキルまたはシクロアルキルである。
【０６９７】
さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ８はアリールまたはヘテロアリールである。
【０６９８】
さらなる実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ３はアルキルまたはシクロアルキルであり；Ｒ８はアリールまたはヘテロアリールである。
【０６９９】
一実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ａは−Ｏ−である。
【０７００】
別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは−Ｏ−である。
【０７０１】
さらに別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ３はアルキルまたはシクロアルキルである。
【０７０２】
別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ８はアリールまたはヘテロアリールである。
【０７０３】
さらなる実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ３はアルキルまたはシクロアルキルであり；Ｒ８はアリールまたはヘテロアリールである。
【０７０４】
一実施形態において、本発明では、式（ＩＩＩ）（式中、可変要素Ａ、Ｂ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｘ、ＹおよびＲ８は、互いに独立して選択される）の化合物が提供される。
【０７０５】
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は精製された形態である。
【０７０６】
本発明の二環式ヘテロ環誘導体の非限定的な例には、以下の化合物：
【０７０７】
【化６２】
2011528365.tif 000063
【０７０８】
【化６３】
2011528365.tif 000064
【０７０９】
【化６４】
2011528365.tif 000065
【０７１０】
【化６５】
2011528365.tif 000066
【０７１１】
【化６６】
2011528365.tif 000067
【０７１２】
【化６７】
2011528365.tif 000068
【０７１３】
【化６８】
2011528365.tif 000069
【０７１４】
【化６９】
2011528365.tif 000070
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグが含まれる。
【０７１５】
二環式ヘテロ環誘導体を製造する方法
二環式ヘテロ環誘導体を製造するために有用な方法は、以下の実施例で示され、スキーム１〜１２で一般化される。代わりの合成経路および類似の構造は、有機合成の当業者に明らかである。
【０７１６】
スキーム１は、二環式ヘテロ環誘導体の二環式ヘテロ環コアを製造するために有用な方法を示す。
【０７１７】
【化７０】
2011528365.tif 000071
【０７１８】
【化７１】
2011528365.tif 000072
（ここで、Ｒ８は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物について上に定義されている）
スキーム１（ａ）は、−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−である二環式ヘテロ環誘導体の二環式コアを製造するために有用である方法を示す。
【０７１９】
式ｉの化合物は、式ｉｉのそのモノアミノ誘導体に変換することができ、これは、その後、酸の存在下で環化させて、式ｉｉｉの二環式コア化合物を得ることができ、これは、−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−である二環式ヘテロ環誘導体を製造するための有用な中間体である。
【０７２０】
スキーム１（ｂ）は、−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ２ＣＨ２−である二環式ヘテロ環誘導体の二環式コアを製造するために有用な方法を示す。
【０７２１】
式ｉｖのアルデヒド化合物は、式ｖのそのアミノ誘導体に変換することができ、これは、その後、水素化ナトリウムの存在下で環化させて、式ｖｉの二環式コア化合物を得ることができ、これは、−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ２ＣＨ２−である二環式ヘテロ環誘導体を製造するための有用な中間体である。
【０７２２】
スキーム１（ｃ）は、−Ｘ−Ｙ−が−Ｎ＝ＣＨ−である二環式ヘテロ環誘導体の二環式コアを製造するために有用な方法を示す。
【０７２３】
式ｖｉｉのアルデヒド化合物は、式ｖｉｉｉのそのモノアミノ誘導体に変換することができ、これは、その後、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で式Ｒ８ＮＨＮＨ２の化合物と反応させて、式ｉｘの二環式コア化合物を形成することができ、これは、−Ｘ−Ｙ−が−Ｎ＝ＣＨ−である二環式ヘテロ環誘導体を製造するための有用な中間体である。
【０７２４】
スキーム１（ｄ）は、−Ｘ−Ｙ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である二環式ヘテロ環誘導体の二環式コアを製造するために有用な方法を示す。
【０７２５】
式ｉｘのアミン化合物は、式ｘのそのジアミノ誘導体に変換することができ、これを、その後、塩化オキサリルとの反応で環化させて、式ｘｉの二環式コア化合物を得ることができ、これは、−Ｘ−Ｙ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である二環式ヘテロ環誘導体を製造するための有用な中間体である。
【０７２６】
スキーム１（ｅ）は、−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ＝Ｎ−である二環式ヘテロ環誘導体の二環式コアを製造するために有用な方法を示す。
【０７２７】
式ｘのアミン化合物を、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下でオルトギ酸トリエチルと反応で環化させて、式ｘｉｉの二環式コア化合物を得ることができ、これは、−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ＝Ｎ−である二環式ヘテロ環誘導体を製造するための有用な中間体である。
【０７２８】
スキーム１（ｆ）は、−Ｘ−Ｙ−が−Ｎ＝Ｎ−である二環式ヘテロ環誘導体の二環式コアを製造するために有用な方法を示す。
【０７２９】
式ｘの化合物を、酢酸の存在下で亜硝酸ナトリウムと反応させて、式ｘｉｉｉの二環式コア化合物を得ることができ、これは、−Ｘ−Ｙ−が−Ｎ＝Ｎ−である二環式ヘテロ環誘導体を製造するための有用な中間体である。
【０７３０】
スキーム１（ｇ）は、−Ｘ−Ｙ−が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−である二環式ヘテロ環誘導体の二環式コアを製造するために有用な方法を示す。
【０７３１】
式ｘｉｖのエステル化合物は、式ｘｖのそのモノアミノ誘導体に変換することができ、これは、その後、酸の存在下で環化させて、式ｘｖｉの二環式コア化合物を得ることができ、これは、−Ｘ−Ｙ−が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−である二環式ヘテロ環誘導体を製造するための有用な中間体である。
【０７３２】
【化７２】
2011528365.tif 000073
（ここで、Ｒ８、Ａ、Ｂ、ＸおよびＹは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物について上に定義されている）
式ｉｉｉ、式ｖｉ、式ｖｉｉｉ、式ｘｉ、式ｘｉｉｉまたは式ｘｖｉの二環式コア中間体は、カリウムｔ−ブトキシドの存在下で式ＨＡ−Ｂの化合物と反応させて、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【０７３３】
スキーム３は、式（Ｉ）の化合物を製造するために有用な一般的方法を示す。
【０７３４】
【化７３】
2011528365.tif 000074
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｗ、Ｚ、Ａ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｕは、式（Ｉ）の化合物について上に定義されている）
式ｘｖｉｉｉの化合物を、Ｊｏｎｅｓらに対する国際公開第ＷＯ０７／０３５３５５号に記載された方法を用いて、カリウムｔ−ブトキシドの存在下で式ｉｉｉ、式ｖｉ、式ｖｉｉｉ、式ｘｉ、式ｘｉｉｉまたは式ｘｖｉの二環式コア中間体と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０７３５】
式ｘｖｉｉｉの化合物は、市販されているか、または有機化学の当業者に周知の方法を用いて調製することができる。
【０７３６】
スキーム４は、式（ＩＩ）の化合物を製造するために有用な一般的方法を示す。
【０７３７】
【化７４】
2011528365.tif 000075
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１４、Ｗ、Ａ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、式（ＩＩ）の化合物について上に定義されている）
式ｘｉｘの化合物を、Ｊｏｎｅｓらに対する国際公開第ＷＯ０７／０３５３５５号に記載された方法を用いて、カリウムｔ−ブトキシドの存在下で式ｉｉｉ、式ｖｉ、式ｖｉｉｉ、式ｘｉ、式ｘｉｉｉまたは式ｘｖｉの二環式コア中間体と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。
【０７３８】
式ｘｉｘの化合物は、市販されているか、または有機化学の当業者に周知の方法を用いて調製することができる。
【０７３９】
スキーム５は、式（ＩＩＩ）の化合物を製造するために有用な一般的方法を示す。
【０７４０】
【化７５】
2011528365.tif 000076
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１４、Ｗ、Ｚ、Ａ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、式（ＩＩＩ）の化合物について上に定義されている）
式ｘｘの化合物を、Ｊｏｎｅｓらに対する国際公開第ＷＯ０７／０３５３５５号に記載された方法を用いて、カリウムｔ−ブトキシドの存在下で式ｉｉｉ、ｖｉ、ｖｉｉｉ、ｘｉ、ｘｉｉｉまたはｘｖｉの二環式コア中間体と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【０７４１】
式ｘｘの化合物は、市販されているか、または有機化学の当業者に周知の方法を用いて調製することができる。
【０７４２】
スキーム６は、式ｘｘｉｖの化合物を製造するために有用な方法を示し、これは、Ａが−Ｏ−であり、Ｂが
【０７４３】
【化７６−１】
2011528365.tif 000077
である式（ＩＩＩ）の化合物を製造するために有用である。
【０７４４】
【化７６−２】
2011528365.tif 000078
（ここで、Ｂｎはベンジルである）
式ｖｉｉｉの化合物は、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４８巻：５００９頁（２００５年）に記載されている、上に示した２段階工程を用いて化合物ｘに変換する。
【０７４５】
スキーム７は、式ｘｘｖｉｉの化合物を製造するために有用な方法を示し、これは、Ａが−Ｏ−であり、Ｂが
【０７４６】
【化７７−１】
2011528365.tif 000079
である式（ＩＩＩ）の化合物を製造するために有用である。
【０７４７】
【化７７−２】
2011528365.tif 000080
（ここで、Ｒ２はＨまたはアルキルであり、Ｒ３は式（ＩＩ）の二環式ヘテロ環誘導体について上に定義されている）
式ｘｘｉｖの化合物を、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２８巻：２９頁（１９８９年）に記載された方法を用いて式ｘｘｖの化合物に変換する。その後、式ｘｘｖの化合物のケトン基を、例えば、ＮａＢＨ４を用いて還元し、次いで、国際公開第ＷＯ９４／１５９３３号に記載された方法に従って、トシル基を除去して、式ｘｘｖｉの化合物を得る。最後に、式ｘｘｖｉの化合物を式Ｒ３Ｃ（Ｏ）Ｃｌの塩化カルボニルと反応させて、式ｘｘｖｉｉの化合物を得ることができる。
【０７４８】
スキーム８は、式ｘｘｘｉの化合物を製造するために有用な方法を示し、これは、Ａが−Ｏ−であり、Ｂが
【０７４９】
【化７８−１】
2011528365.tif 000081
である式（ＩＩ）の化合物を製造するために有用である。
【０７５０】
【化７８−２】
2011528365.tif 000082
化合物ｘｘｖｉｉｉのエチルエステル基を、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）を用いて還元して、ジオール化合物ｘｘｉｘを得る。次いで、化合物ｘｘｉｘを、２段階工程を介してスピロ環化合物ｘｘｘに変換する。最初に、ｘｘｘのヒドロキシ基を、ｘｘｉｘをＤＩＥＡの存在下で過剰のトリフリル酸無水物と反応させることによってそれらのそれぞれの−Ｏ−トリフラートに変換し、次いで、得られたジ−Ｏ−トリフラート中間体をジイソプロピルエチルアミンの存在下でベンズヒドリルメチルアミンと反応させて、化合物ｘｘｘを得る。次いで、ｘｘｘのベンズヒドリル基をギ酸アンモニウムの存在下で接触水素化によって除去し、得られたアミンをそのＢＯＣ誘導体として保護する。次いで、得られたＢＯＣ−保護中間体のベンジル保護アルコール基を接触水素化によって除去し、ヒドロキシ中間体ｘｘｘｉを得る。
【０７５１】
スキーム９は、式ｘｘｘｖｉｉの化合物を製造するために有用な方法を示し、これは、Ａが−Ｏ−であり、Ｂが
【０７５２】
【化７９】
2011528365.tif 000083
である式（Ｉ）の化合物を製造するために有用である。
【０７５３】
【化８０】
2011528365.tif 000084
化合物ｘｘｘｉｉを、ＮＢＳを用いて臭素化して、ブロモ化合物ｘｘｘｉｉｉを得て、次いで、これをＮ−Ｂｏｃピロールと付加環化反応させて、環式化合物ｘｘｘｉｖを得る。次いで、化合物ｘｘｘｉｖをケト−エステルｘｘｘｖに変換し、次いで、これを脱カルボキシル化して、ケトンｘｘｘｖｉを得る。次いで、化合物ｘｘｘｖｉを、水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元して、化合物ｘｘｘｖｉｉを得る。
【０７５４】
スキーム１０は、式ｘｌｉの化合物を製造するために有用な方法を示し、これは、Ａが−Ｏ−であり、Ｂが
【０７５５】
【化８１−１】
2011528365.tif 000085
である式（Ｉ）の化合物を製造するために有用である。
【０７５６】
【化８１−２】
2011528365.tif 000086
ジオールｘｘｘｖｉｉｉを、過ヨウ素酸ナトリウムを用いて酸化的に開裂させて、次いで、得られたジアルデヒド中間体を、ベンジルアミンおよび１，３−アセトンジカルボン酸と反応させることによって環化させて、環式化合物ｘｘｘｉｘを得る。次いで、化合物ｘｘｘｉｘのベンジル保護アミンを脱保護し、そのＢｏｃ誘導体ｘｌとして再保護する。次いで、化合物ｘｌを、水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元して、化合物ｘｌｉを得る。
【０７５７】
スキーム１１は、式ｘｌｉｖの化合物を製造するために有用な方法を示し、これは、Ａが−Ｏ−であり、Ｂが
【０７５８】
【化８２−１】
2011528365.tif 000087
である式（Ｉ）の化合物を製造するために有用である。
【０７５９】
【化８２−２】
2011528365.tif 000088
化合物ｘｌｉｉを、水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元して、アルコールｘｌｉｉｉを得、その後、このベンジルアミン基を、接触水素化を用いて脱保護し、次いで、そのＢｏｃ誘導体ｘｌｉｖとして再保護する。
【０７６０】
スキーム１２は、式ｘｌｖｉｉｉの化合物を製造するために有用な方法を示し、これは、Ａが−Ｏ−であり、Ｂが
【０７６１】
【化８３−１】
2011528365.tif 000089
である式（Ｉ）の化合物を製造するために有用である。
【０７６２】
【化８３−２】
2011528365.tif 000090
化合物ｘｌｖを環化させて、二環式化合物ｘｌｖｉを得る。次いで、化合物ｘｌｖｉを、水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元して、アルコールｘｌｖｉｉを得、その後、このベンジルアミン基を接触水素化を用いて脱保護し、次いで、そのＢｏｃ誘導体ｘｌｖｉｉｉとして再保護する。
【０７６３】
スキーム１〜１２で示した出発物質および試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）およびＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  Ｃｏ．（Ｆａｉｒ  Ｌａｗｎ、ＮＪ）などの商業的供給業者から入手できるか、または有機合成の当業者に周知の方法を用いて調製することができる。
【０７６４】
当業者は、二環式ヘテロ環誘導体の合成が、ある種の官能基の保護（すなわち、特定の反応条件との化学的適合の目的のための誘導体化）に対する必要性を要し得ることを理解する。二環式ヘテロ環誘導体の種々の官能基のための適切な保護基ならびにそれらの導入および除去の方法は、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、（１９９９年）に見出すことができる。
【実施例】
【０７６５】
以下の実施例は、本発明の化合物の具体的例を例証するものであり、その開示の範囲を限定すると解釈されるべきでない。本発明の範囲内の代わりの機構経路および類似の構造は、当業者に明らかであり得る。
【０７６６】
一般方法
市販されている溶媒、試薬、および中間体は、受け入れたままで用いた。市販されていない試薬および中間体は、以下に記載した方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｇｅｍｉｎｉ  ＡＳ−４００（４００ＭＨｚ）で得て、プロトン数、多重性、および結合定数（括弧内にヘルツで示す）とともに、Ｍｅ４Ｓｉからのｐｐｍダウンフィールド（ｄｏｗｎ  ｆｉｅｌｄ）として報告する。ＬＣ／ＭＳデータを提示する場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ内径；勾配流：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ、９分−停止を用いて行った。保持時間および観察された親イオンを示す。
【０７６７】
（実施例１）
化合物１７の調製
【０７６８】
【化８４】
2011528365.tif 000091
ステップ１−化合物１Ｂの合成
ナトリウムメトキシド（メタノール中３０％溶液）（３２．４ｇ、５９９．３１ｍｍｏｌ）のメタノール（約３００ｍＬ）懸濁液を５℃に冷却し、この冷却液に、ホルムアミジン塩酸塩（１Ａ、１０．０５ｇ、１２４．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０分間撹拌させ、次いで、ジエチルアリルマロネート（２５ｇ、１２４．８５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を氷水（約１００ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌを用いてｐＨ＝７に酸性化した。形成された白色沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、化合物１Ｂ（１３．５２ｇ、７１．１９％）を得た。
【０７６９】
ステップ２−化合物１Ｃの合成
化合物１Ｂ（１３．５ｇ、８８．７３ｍｍｏｌ）、ジエチルアニリン（１５．９ｇ、１０６．４８ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（４０．４２ｇ、１７７．４６ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（７４．０ｇ、４８２．６８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（約２６０ｍＬ）に溶解させ、得られた反応物を加熱還流させて、この温度で約１５時間撹拌させた。反応混合物を室温に冷却し、破砕氷上に注ぎ、重炭酸ナトリウム、ブラインおよび水で連続的に洗浄し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製して、化合物１Ｃ（９．７３ｇ、５７．９５％）を得た。
【０７７０】
ステップ３−化合物１Ｄの合成
化合物１Ｃ（９．７３ｇ、５１．４７ｍｍｏｌ）をアセトン：水（１：１、２９０ｍＬ）混合物に溶解させ、得られた溶液にオスミウム酸カリウム二水和物（０．６４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を約５分間撹拌させ、次いで、固体過ヨウ素酸ナトリウム（４４ｇ、２０５．３７ｍｍｏｌ）を１時間かけて４回に分けて加え、確実に反応温度が４０℃を超えないようにした。得られた懸濁液を１時間撹拌し、この間に反応物は室温に徐々に冷却させた。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、アセトンを除去した。得られた水溶液をジクロロメタン（２×）で抽出し、合わせた有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物１Ｄ（８．１６ｇ、８３．０１％）を得た。
【０７７１】
ステップ４−化合物１Ｅの合成
化合物１Ｄ（５．１２ｇ、２６．８０ｍｍｏｌ）をエタノール（１３０ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液に塩化アンモニウム（０．２９ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を加熱還流させて、この温度で約１５時間撹拌させた。反応混合物を真空で濃縮して、得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン（８０／２０））を用いて精製して、化合物１Ｅ（５．６ｇ、７８．７６％）を得た。
【０７７２】
ステップ５−化合物１Ｇの合成
化合物１Ｆ（０．３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）（Ｈｏｄｇｓｏｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００４年、６０巻、５１８５頁に記載された方法に従って調製した）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液に水素化ナトリウム（０．３ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を室温で３０分間撹拌させ、次いで、化合物１Ｅ（０．４５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を約７２時間撹拌させた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン（８０／２０））を用いて精製して、化合物１Ｇ（０．４２ｇ、６２．３１％）を得た。
【０７７３】
ステップ６−化合物１Ｈの合成
化合物１Ｇ（０．２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４（メチルスルホニル）アニリン（０．０９２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．０１１ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（０．０３６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびナトリウム第三級ブトキシド（０．０７４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を密封管中トルエン（８ｍＬ）に溶解させ、得られた反応物を１２０℃に加熱し、この温度で２４時間還流の間中撹拌させた。反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空で濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン（７０／３０））を用いて精製して、化合物１Ｈ（０．１６ｇ、５９．５％）を得た。
【０７７４】
ステップ７−化合物１７の合成
化合物１Ｈ（０．１６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を室温で３０分間撹拌させた。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（５０／５０））を用いて精製して、化合物１７（０．１１２ｇ、８２．１１％）を得た。
【０７７５】
（実施例２）
化合物１５の調製
ステップ１−化合物２Ａの合成
【０７７６】
【化８５】
2011528365.tif 000092
化合物１７（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を、氷浴を用いて０℃に冷却した。この冷却溶液に、ヨードトリメチルシラン（０．１２ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、添加終了後に氷浴を取り除いた。得られた反応物を室温で９０分間撹拌し、次いで、メタノール（１．７ｍＬ）、ジクロロメタン（１７ｍＬ）、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ５溶液（５．１ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（１７．１ｍＬ）の混合物中に注ぎ入れた。水層を収集して、ジクロロメタンで３回抽出し、次いで、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物２Ａ（０．０８ｇ、９１．２％）を得た。
【０７７７】
ステップ２−化合物１５の合成
【０７７８】
【化８６】
2011528365.tif 000093
化合物２Ａ（０．０４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５分間撹拌させた。得られた溶液にクロロギ酸イソプロピル（トルエン中１Ｍ、０．１１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を約２時間撹拌させ、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（２×）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン（７０／３０））を用いて精製して、化合物１５（０．０４ｇ、８５．４１％）を得た。
【０７７９】
（実施例３）
化合物１６の調製
ステップ１−化合物３Ｂの合成
【０７８０】
【化８７】
2011528365.tif 000094
化合物３Ａ（１．９８ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびチタンイソプロポキシド（１．７ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）のエーテル（８０ｍＬ）溶液に、エチルマグネシウムブロミド（１７．６６ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）のエーテル（６０ｍＬ）溶液を加えた。添加は、１時間かけて行い、この時間の間、反応温度は、氷浴を用いて室温に保った。得られた反応物を、添加が終了後にさらに１５分間撹拌し、次いで、反応混合物を冷却した１０％硫酸水溶液（２５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。得られた溶液をエーテル（３×）で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、初期容量の約２５％に真空で濃縮して、得られた溶液（化合物３Ｂを含む）を次のステップで直接用いた。
【０７８１】
ステップ２−化合物３Ｄの合成
【０７８２】
【化８８】
2011528365.tif 000095
化合物３Ｂ（ステップ１由来の溶液中、１．８ｇ、２４．９６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８０ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液に化合物３Ｃ（１２．８ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１０分間撹拌させ、次いで、トリエチルアミン（１０．５ｍＬ、７４．８８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、得られた反応物を窒素雰囲気下室温で約１５時間撹拌させた。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物９（０．６ｇ、１２％）を得て、これをさらに精製することなく用いた。
【０７８３】
ステップ３−化合物１６の合成
【０７８４】
【化８９】
2011528365.tif 000096
化合物２Ａ（０．０２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を約５分間撹拌させた。得られた溶液に化合物３Ｄ（０．０２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で約２時間撹拌させ、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得て、これを分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン（７０／３０））を用いて精製して、化合物１６（０．０２２ｇ、８８．９６％）を得た。
【０７８５】
（実施例４）
化合物１８の調製
ステップ１−化合物４Ｂの合成
【０７８６】
【化９０】
2011528365.tif 000097
化合物４Ａ（２．０ｇ、２８．５３ｍｍｏｌ）をエーテル（１８５ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を０℃に冷却した。この冷却溶液に、メチルマグネシウムブロミド（１９．０２ｍＬ、５７．０７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、得られた反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却した１Ｎ塩酸上に注ぎ、エーテルで２回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、初期容量の約２５％に真空で濃縮して、得られた溶液を次のステップで直接用いた。
【０７８７】
ステップ２−化合物４Ｄの合成
【０７８８】
【化９１】
2011528365.tif 000098
実施例３、ステップ２に記載した方法を用いて、化合物４Ｂおよび化合物４Ｃを反応させて、化合物４Ｄ（０．５ｇ、８％）を得た。
【０７８９】
ステップ３−化合物１８の合成
【０７９０】
【化９２】
2011528365.tif 000099
実施例３、ステップ３に記載した方法を用いて、化合物２Ａおよび化合物４Ｄを反応させて、化合物１８（０．０１７ｇ、６７％）を得た。
【０７９１】
（実施例５）
中間体化合物５Ａおよび５Ｂの調製
【０７９２】
【化９３】
2011528365.tif 000100
Ｎ−ＢＯＣ−ノルトロピノン（１．３８ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（２１ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を０℃に冷却した。この冷却溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．５９ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、得られた反応物を室温で１時間撹拌させた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（６０／４０））を用いて精製して、ｅｎｄｏ−生成物５Ａ（０．６３ｇ、４６％）およびｅｘｏ−生成物アルコール５Ｂ（０．６４ｇ、４６％）を得た。
【０７９３】
（実施例６）
化合物４の調製
実施例１で記載した方法を用い、化合物１Ｆを化合物５Ｂで置き換えて、化合物４を調製した。
【０７９４】
（実施例７）
化合物２３の調製
実施例１に記載した方法を用い、化合物１Ｆを化合物５Ａで置き換えて、化合物２３を調製した。
【０７９５】
（実施例８）
化合物５の調製
【０７９６】
【化９４】
2011528365.tif 000101
化合物４（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）中２５％ＴＦＡ溶液を３０分間撹拌し、次いで、真空で濃縮して、化合物８Ａを得、次いで、これを実施例２、ステップ２に記載した方法を用いてクロロギ酸イソプロピルと反応させて、化合物５を得た。
【０７９７】
（実施例９）
化合物８の調製
【０７９８】
【化９５】
2011528365.tif 000102
化合物８Ａ（０．００５ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、塩化シクロプロピルスルホニル（１．５当量）およびトリエチルアミン（２．０当量）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に加え、得られた反応物を室温で３時間撹拌させた。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残渣を、分取ＴＬＣ（３：２ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）を用いて精製して、化合物８（０．００３ｇ、４８％）を得た。
【０７９９】
（実施例１０）
化合物２２の調製
【０８００】
【化９６】
2011528365.tif 000103
シクロブタノール（０．０３５ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．０５０ｇ）をテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）に溶解させ、得られた混合物にトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を１時間撹拌させ、次いで、反応混合物を、化合物１０Ａ（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、化合物８Ａを得るために実施例８で用いた方法を用いて調製した）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液に加えた。得られた反応物を室温で９０分間撹拌させ、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣を、（２０％アセトン−８０％ヘキサン）を用いる分取薄層クロマトグラフィーを用いて精製して、化合物２２（０．０４８ｇ、７７．５％）を得た。
【０８０１】
（実施例１１）
化合物２４の調製
【０８０２】
【化９７】
2011528365.tif 000104
化合物１０Ａ（０．０１０ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に加えた。得られた溶液にトリメチルアセチルクロリド（０．０１０ｇ）を加え、得られた反応物を２時間撹拌させ、次いで、ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣を、分取ＴＬＣ（２：１ヘキサン類／アセトン）を用いて精製して、化合物２４（０．００６５ｇ、５４％）を得た。
【０８０３】
（実施例１２）
化合物９の調製
【０８０４】
【化９８】
2011528365.tif 000105
ステップ１−化合物１２Ａの合成
２−フルオロ−４−スルホニルメチルアニリン（０．１０４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を−１５℃に冷却し、次いで、ＴＦＡ（０．５５ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）で希釈し、得られた溶液を３０分間撹拌させた。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．７５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、得られた反応物をさらに３０分間撹拌させた。この反応混合物に、化合物３（０．１ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液を加え、得られた反応物を１５時間撹拌させた。有機層を収集し、ジクロロメタンで抽出し、次いで、ジクロロメタンを飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％アセトン／ヘキサン類）を用いて精製して、化合物１２Ａ（０．１３３ｇ、６９％）を得た。
【０８０５】
ステップ２−化合物１２Ｃの合成
化合物１２Ｂ（０．０５０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（６０％の０．０４４ｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を３０分間撹拌させた。化合物１２Ａ（０．０７９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液を加え、得られた反応物を約１５時間撹拌させた。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、得られた残渣を、分取ＴＬＣ（３０％アセトン／へキサン類）を用いて精製して、化合物１２Ｃ（０．０７５ｍｇ、５９％）を得た。
【０８０６】
ステップ３−化合物９の合成
化合物１２Ｃ（０．０６８ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％の０．０２０ｇ）を加え、反応物を密封管に入れ、１２０℃に加熱し、この温度で４時間そのままにさせた。次いで、反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、得られた残渣を、分取ＴＬＣ（３０％アセトン／ヘキサン類）を用いて精製して、化合物９（０．０１３ｍｇ、２０％）を得た。
【０８０７】
（実施例１３）
化合物７の調製
【０８０８】
【化９９】
2011528365.tif 000106
実施例８で記載した方法を用いて、化合物９から化合物７を調製した。
【０８０９】
（実施例１４）
化合物２８および２９の調製
【０８１０】
【化１００】
2011528365.tif 000107
ステップ１−化合物１４Ａの合成
テトラヒドロピラノン（８．０ｇ、８０ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（６．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２００ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を６５℃に加熱した。イソプロパノール（２００ｍＬ）中ベンジルアミン（９．６ｍｌ、８８ｍｍｏｌ）および酢酸（５．０５ｍｌ、８８ｍｍｏｌ）の混合物を１．５時間かけて滴下し、得られた反応物を６５℃で１時間撹拌させた。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮し、得られた残渣を水（４００ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）で希釈し、水層をエーテルで２回抽出した。次いで、水層を収集して、１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）を用いてｐＨ約１３に塩基性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ：エーテル（３：１）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物１４Ａ（１１．５ｇ、６２％）を得て、これをさらに精製することなく用いた。
【０８１１】
ステップ２−化合物１４Ｂの合成
化合物１４Ａ（１１．３５ｇ、４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（４．６ｇ、１２２．７ｍｍｏｌ）、続いてＭｅＯＨ（３５ｍＬ）を加え、得られた反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物１４Ｂ（１１．５ｇ、９１％）を得て、これをさらに精製することなく用いた。
【０８１２】
ステップ３−化合物１４Ｃの合成
化合物１４Ｂ（２．７５ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）の存在下１気圧、室温で標準方法を用いて終夜水素添加した。次いで、反応混合物にトリエチルアミン（４．９ｍｌ、３５．３６ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．８３ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、化合物１４Ｃ（２．７５ｇ、９５．８％）を得て、これをさらに精製することなく用いた。
【０８１３】
化合物２８および２９の合成
実施例１に記載した方法を用い、アルコール１Ｆをアルコール１４Ｃで、２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンを２−クロロ−４−シアノアニリンで置き換えることによって、化合物２８および２９を作製した。
【０８１４】
（実施例１５）
化合物３０および３１の調製
実施例８に記載した方法を用い、クロロギ酸イソプロピルを２，５−ジオキソピロリジン−１−イル１−メチルシクロプロピルカーボネートで置き換えることによって、対応するアミン塩酸塩から化合物３０および３１を調製した。
【０８１５】
（実施例１６）
化合物３２および３３の調製
実施例８に記載した方法を用い、適当な反応物質に置き換えて、対応するアミン塩酸塩から化合物３２および３３を調製した。
【０８１６】
（実施例１７）
化合物３４の調製
実施例１１に記載した方法を用いて、対応するアミン塩酸塩から化合物３４を調製した。
【０８１７】
（実施例１８）
化合物３５の調製
実施例１０に記載した方法を用い、ステップ１のシクロブタノールを適当なアルコールに置き換えて、対応するアミン（実施例８に従うことによって作製した）から化合物３５を調製した。
【０８１８】
（実施例１９）
化合物３６〜３８の調製
実施例１２に記載した方法を用い、ステップ１において適当なアニリンに置き換えることによって、化合物３６〜３８を調製した。
【０８１９】
（実施例２０）
化合物３９の調製
【０８２０】
【化１０１】
2011528365.tif 000108
ステップ１−化合物２０Ａの合成
２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルヒドラジン（１．００ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、エトキシメチレンマロノニトリル（０．６７１ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）懸濁液を滴下した。得られた反応物を０℃で１時間撹拌させ、次いで、６時間加熱還流させ、室温に冷却し、真空で濃縮して、化合物２０Ａを茶色泡状物として得て、これをさらに精製することなく用いた。
【０８２１】
ステップ２−化合物２０Ｂの合成
化合物２０Ａのギ酸（１５ｍＬ）溶液を２３時間加熱還流させ、次いで、室温に冷却し、水（６ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を真空で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。収集した固体を真空下で乾燥させ、化合物２０Ｂを茶色固体として得て、これをさらに精製することなく用いた。
【０８２２】
ステップ３−化合物２０Ｃの合成
化合物２０Ｂ（０．６５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（８ｍＬ）溶液を１０５℃に加熱し、この温度で２３時間撹拌させた。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮し、得られた残渣を氷−水で希釈し、濾過した。収集した固体を真空下で乾燥させ、化合物２０Ｃを茶色固体として得て、これをさらに精製することなく用いた。
【０８２３】
ステップ４−化合物３９の合成
化合物２０Ｃ（０．０８０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、化合物５Ｂ（０．０６７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（油中６０％、０．０１８ｇ＝０．０１１ｇ  ＮａＨ、０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を１．５時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。得られた残渣を、分取薄層クロマトグラフィー（３０％アセトン／ヘキサン類）を用いて精製して、化合物３９を黄色固体として得た、ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１８（Ｍ＋１）。
【０８２４】
この方法を用い、化合物５Ｂを適当なアルコールに置き換えて、化合物４０および４１を調製した。
【０８２５】
（実施例２１）
化合物４２の調製
【０８２６】
【化１０２】
2011528365.tif 000109
実施例８に記載した方法を用いて、化合物３９を白色固体として化合物４２に変換した、ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０４（Ｍ＋１）。
【０８２７】
この方法を用い、適当な反応物質に置き換えて、化合物４３および４４を調製した。
【０８２８】
（実施例２２）
化合物４５の調製
【０８２９】
【化１０３】
2011528365.tif 000110
実施例３および８に記載した方法を用いて、化合物３９を白色固体として化合物４５に変換した、ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１６（Ｍ＋１）。
【０８３０】
この方法を用い、適当な反応物質に置き換えて、化合物４６および４７を調製した。
【０８３１】
（実施例２３）
ｃＡＭＰアッセイ
ＧＰＲ１１９を活性化させ、ｃＡＭＰ濃度の増加を促進させる本発明の具体的な化合物の能力は、ＬＡＮＣＥ（商標）ｃＡＭＰキット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて決定した。ヒトＧＰＲ１１９を発現するＨＥＫ２９３細胞を、１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、および０．５ｍｇ／ｍｌジェネチシンを含むＤＭＥＭ中３７℃／５％ＣＯ２において培養フラスコ中で維持した。媒体をＯｐｔｉｍｅｍにし、細胞を終夜３７℃／５％ＣＯ２においてインキュベートした。次いで、Ｏｐｔｉｍｅｍを吸引し、室温のハンクス液（Ｈａｎｋ’ｓ  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｉｎｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（ＨＢＳＳ）を用いてフラスコから細胞を取り出した。遠心分離（１３００ｒｐｍ、７分、室温）を用いて細胞をペレット化し、次いで、２．５×１０６個細胞／ｍＬで刺激用緩衝液（ＨＢＳＳ、０．１％ＢＳＡ、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１５μＭ  ＲＯ−２０）中に再懸濁させた。次いで、細胞懸濁液にＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７−抗ｃＡＭＰ抗体（１：１００）を加え、３０分間インキュベートした。次いで、２％ＤＭＳＯを含む刺激用緩衝液中代表的な二環式ヘテロ環誘導体（２×濃度で６μｌ）を白色の３８４ウェルマトリックスプレートに加えた。細胞懸濁液混合物（６μｌ）をそれぞれのウェルに加え、二環式ヘテロ環誘導体と一緒に３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ標準曲線もキットプロトコルに従ってそれぞれのアッセイにおいて作成した。刺激用緩衝液（６μｌ）中ｃＡＭＰの標準濃度を白色３８４ウェルプレートに加えた。その後、６μｌの１：１００抗−ｃＡＭＰ抗体をそれぞれのウェルに加えた。３０分のインキュベーション期間後に、１２μｌの検出混合物（キット中に含まれる）を全てのウェルに加え、室温で２〜３時間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ装置を用いてプレート上で蛍光を検出した。それぞれのウェル中のｃＡＭＰの濃度は、ｃＡＭＰ標準曲線からの外挿によって決定する。
【０８３２】
このアッセイを用いて、本発明の種々の具体的な二環式ヘテロ環誘導体のＥＣ５０値を計算した。これらは約２０ｎＭから約１．６μＭの範囲である。
【０８３３】
（実施例２４）
経口的ブドウ糖負荷試験における本発明の化合物の効果
雄Ｃ５７Ｂ１／６ＮＣｒｌマウス（６〜８週齢）を一晩絶食させ、ビヒクル（２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）または本発明の代表化合物（３、１０または３０ｍｇ／ｋｇで）を経口栄養により無作為に投与した（ｎ＝８匹マウス／群）。投与後３０分にブドウ糖を動物に投与した（３ｇ／ｋｇ経口）。血糖値を、試験化合物およびブドウ糖の投与前、およびブドウ糖投与後２０分に携帯型血糖計（Ａｓｃｅｎｓｉａ  Ｅｌｉｔｅ、Ｂａｙｅｒ）を用いて測定した。
【０８３４】
このプロトコルを用いて、本発明の種々の二環式ヘテロ環誘導体の効果を測定した。本発明の二環式ヘテロ環誘導体が、ブドウ糖の攻撃後の血糖値を低下させることに有効であることを示す。
【０８３５】
（実施例２５）
糖尿病の動物モデルにおける本発明の化合物の効果
４週齢雄Ｃ５７Ｂ１／６ＮＣｒｌマウスを用いて、前述のとおりの２型糖尿病の非遺伝的モデルを作製することができる（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ４７巻（６号）：６６３〜６６８頁、１９９８年）。簡単には、高脂肪給餌（脂肪としてｋｃａｌの６０％）することによってマウスをインスリン抵抗性にさせ、次いで、低用量のストレプトゾトシン（１００ｍｇ／ｋｇ腹腔内）を用いて高血糖を誘発させる。ストレプトゾトシン投与後８週目に、糖尿病マウスを以下の処置を受ける４群（ｎ＝１３匹／群）の１つに配置する：ビヒクル（２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン経口）、本発明の代表化合物（３０ｍｇ／ｋｇ経口）、グリピジド（２０ｍｇ／ｋｇ経口）またはエキセンジン−４（１０μｇ／ｋｇ腹腔内）。連続１３日間、マウスに１日１回投与し、例えば、携帯型血糖計を用いて血糖値を毎日測定し、糖尿病動物の血糖値に対する試験化合物の効果を決定する。
【０８３６】
二環式ヘテロ環誘導体の使用
二環式ヘテロ環誘導体は、患者における病状を治療または予防するためにヒトおよび獣医薬に有用である。本発明によれば、二環式ヘテロ環誘導体は、病状の治療または予防を必要としている患者に投与することができる。
【０８３７】
肥満症および肥満症関連障害の治療
二環式ヘテロ環誘導体は、肥満症または肥満症関連障害を治療するために有用であることもできる。
【０８３８】
したがって、一実施形態において、本発明では、患者の肥満症または肥満症関連障害を治療する方法であって、有効量の１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを該患者に投与する段階を含む方法が提供される。
【０８３９】
糖尿病の治療
二環式ヘテロ環誘導体は、患者における糖尿病を治療するために有用である。したがって、一実施形態において、本発明では、患者における糖尿病を治療する方法であって、有効量の１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を該患者に投与する段階を含む方法が提供される。
【０８４０】
二環式ヘテロ環誘導体を用いて治療可能または予防可能な糖尿病の例には、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）、ＩＩ型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病）、妊娠性糖尿病、自己免疫性糖尿病、異常インスリン症、突発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人における潜在自己免疫性糖尿病、早期発症２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症異型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発症の成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、膵疾患による糖尿病、他の内分泌腺疾患関連糖尿病（クッシング症候群、先端巨大症、クロム親和性細胞腫、グルカゴノーマ、原発性アルドステロン症またはソマトスタチノーマなど）、Ａ型インスリン抵抗性症候群、Ｂ型インスリン抵抗性症候群、脂肪萎縮性糖尿病、β細胞毒誘発糖尿病、薬物療法誘発糖尿病（抗精神病薬誘発糖尿病など）が含まれるが、これらに限定されない。
【０８４１】
一実施形態において、糖尿病はＩ型糖尿病である。
【０８４２】
別の実施形態において、糖尿病はＩＩ型糖尿病である。
【０８４３】
糖尿病合併症の治療
二環式ヘテロ環誘導体は、患者における糖尿病合併症を治療するためにも有効である。したがって、一実施形態において、本発明では、患者における糖尿病合併症を治療する方法であって、有効量の１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を該患者に投与する段階を含む方法が提供される。
【０８４４】
二環式ヘテロ環誘導体を用いて治療可能または予防可能な糖尿病合併症の例には、糖尿病白内障、緑内障、網膜症、神経障害（ａｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）（糖尿病性神経障害、多発性神経障害、単発神経障害、自律神経障害、ミクロアルブミン尿症および進行性糖尿病性神経障害など）、腎症、足の壊疽、免疫複合体血管炎、全身性エリテマトーデス（ｌｕｐｓｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ）（ＳＬＥ）、アテローム硬化性冠動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、足の潰瘍、関節問題、皮膚または粘膜合併症（感染、皮膚（ｓｈｉｎ）斑点、カンジダ感染または糖尿病性リポイド類壊死など）、高脂質血症、白内障、高血圧、インスリン抵抗性症候群、冠状動脈疾患、真菌感染、細菌感染、および心筋症が含まれるが、これらに限定されない。
【０８４５】
代謝異常の治療
二環式ヘテロ環誘導体は、代謝異常を治療するために有用であることもできる。治療可能な代謝異常の例には、代謝症候群（「シンドロームＸ」としても知られている）、耐糖能異常、空腹時耐糖能異常、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ濃度、高血圧症、フェニルケトン尿症、食後脂血症、糖原貯蔵症、ゴーシェ病、テイサックス病、ニーマンピック病、ケトーシスおよびアシドーシスが含まれるが、これらに限定されない。
【０８４６】
したがって、一実施形態において、本発明では、患者における代謝異常を治療する方法であって、有効量の１種もしくは複数の二環式ヘテロ環誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを該患者に投与する段階を含む方法が提供される。
【０８４７】
一実施形態において、代謝異常は、高コレステロール血症である。
【０８４８】
別の実施形態において、代謝異常は、高脂血症である。
【０８４９】
別の実施形態において、代謝異常は、高トリグリセリド血症である。
【０８５０】
さらに別の実施形態において、代謝異常は、代謝症候群である。
【０８５１】
さらなる実施形態において、代謝異常は、低ＨＤＬ濃度である。
【０８５２】
心血管疾患を治療する方法
二環式ヘテロ環誘導体は、患者における心血管疾患を治療または予防するために有用である。
【０８５３】
したがって、一実施形態において、本発明では、患者における心血管疾患を治療する方法であって、有効量の１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を該患者に投与する段階を含む方法が提供される。
【０８５４】
本方法を用いて治療可能または予防可能な心血管疾患の具体的な例には、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、心不整脈、心筋梗塞、心房細動、心房粗動、循環ショック、左心室肥大、心室性頻拍、上室性頻拍、冠動脈疾患、狭心症、感染性心内膜炎、非感染性心内膜炎、心筋症、末梢動脈疾患、レイノー現象、深部静脈血栓症、大動脈弁狭窄、僧帽弁狭窄、肺動脈狭窄および三尖弁狭窄が含まれるが、これらに限定されない。
【０８５５】
一実施形態において、心血管疾患は、アテローム性動脈硬化症である。
【０８５６】
別の実施形態において、心血管疾患は、うっ血性心不全である。
【０８５７】
別の実施形態において、心血管疾患は、冠動脈疾患である。
【０８５８】
併用療法
一実施形態において、本発明では、患者における病状を治療する方法であって、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、ならびに二環式ヘテロ環誘導体ではない少なくとも１種の追加の治療薬を患者に投与する段階を含み、投与される量が病状を治療または予防するために一緒に有効である方法が提供される。
【０８５９】
病状を治療または予防する本方法に有用な追加の治療薬の非限定的な例には、抗肥満薬、抗糖尿病薬、代謝症候群を治療するために有用な任意の薬剤、心血管疾患を治療するために有用な任意の薬剤、コレステロール生合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸封鎖剤、プロブコール誘導体、ＩＢＡＴ阻害剤、ニコチン酸受容体（ＮＡＲ）アゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）活性化剤、魚油、水溶性繊維、植物ステロール、植物スタノール、植物スタノールの脂肪酸エステル、またはこれらの治療薬の２種以上の任意の組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【０８６０】
病状を治療する本方法に有用な抗肥満薬の非限定的な例には、ＣＢＩアンタゴニストまたはインバースアゴニスト（リモナバントなど）、神経ペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、代謝速度エンハンサー、栄養吸収阻害剤、レプチン、食欲抑制剤およびリパーゼ阻害剤が含まれる。
【０８６１】
病状を治療または予防する本方法に有用な食欲抑制剤の非限定的な例には、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）アンタゴニストまたはインバースアゴニスト（例えば、リモナバント）；神経ペプチドＹ（ＮＰＹ１、ＮＰＹ２、ＮＰＹ４およびＮＰＹ５）アンタゴニスト；代謝型グルタミン酸サブタイプ５受容体（ｍＧｌｕＲ５）アンタゴニスト（例えば、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジンおよび３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン）；メラニン濃縮性ホルモン受容体（ＭＣＨ１ＲおよびＭＣＨ２Ｒ）アンタゴニスト；メラノコルチン受容体アゴニスト（例えば、Ｍｅｌａｎｏｔａｎ−ＩＩおよびＭｃ４ｒアゴニスト）；セロトニン吸収阻害剤（例えば、デキセフェンフルラミンおよびフルオキセチン）；セロトニン（５ＨＴ）転送阻害剤（例えば、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフラミン、フルボキサミン、セルタリンおよびイミプラミン）；ノルエピネフリン（ＮＥ）トランスポーター阻害剤（例えば、デシプラミン、タルスプラムおよびノミフェンシン）；グレリンアンタゴニスト；レプチンまたはその誘導体；オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルメフェン、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソンおよびナルテロキソン）；オレキシンアンタゴニスト；ボムベシン受容体サブタイプ３（ＢＲＳ３）アゴニスト；コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト；毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）またはその誘導体（例えば、ブタビンジドおよびアクソキン）；モノアミン再吸収阻害剤（例えば、シブトラミン）；グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）アゴニスト；トピラメート；およびフィトファーム化合物５７が含まれる。
【０８６２】
病状を治療または予防する本方法に有用な代謝速度エンハンサーの非限定的な例には、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２（ＡＣＣ２）阻害剤；ベータアドレナリン受容体３（β３）アゴニスト；ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２）；脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）阻害剤（例えば、セルレイン（Ｃｅｒｕｌｅｎｉｎ））；ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラムおよびシロミラスト）；甲状腺ホルモンβアゴニスト；脱共役タンパク質活性化剤（ＵＣＰ−１，２または３）（例えば、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸およびレチノイン酸）；アシル−エストロゲン（例えば、オレオイル−エストロン）；グルココルチコイドアンタゴニスト；１１−ベータヒドロキシステロイド脱水素酵素１型（１１β  ＨＳＤ−１）阻害剤；メラノコルチン−３−受容体（Ｍｃ３ｒ）アゴニスト；およびステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素−１（ＳＣＤ−１）化合物が含まれる。
【０８６３】
病状を治療または予防する本方法に有用な栄養吸収阻害剤の非限定的な例には、リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェート）；脂肪酸トランスポーター阻害剤；ジカルボキシレートトランスポーター阻害剤；グルコーストランスポーター阻害剤；およびホスフェートトランスポーター阻害剤が含まれる。
【０８６４】
病状を治療または予防する本方法に有用なコレステロール生合成阻害剤の非限定的な例には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、およびそれらの混合物が含まれる。
【０８６５】
病状を治療または予防する本方法に有用なコレステロール吸収阻害剤の非限定的な例には、エゼチミベが含まれる。一実施形態において、コレステロール吸収阻害剤はエゼチミベである。
【０８６６】
病状を治療または予防する本方法に有用なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤には、スタチン、例えば、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ＣＩ−９８１、レスバスタチン、リバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはＬ−６５９，６９９（（Ｅ，Ｅ）−１１−［３’Ｒ−（ヒドロキシ−メチル）−４’−オキソ−２’Ｒ−オキセタニル］−３，５，７Ｒ−トリメチル−２，４−ウンデカジエン酸）が含まれるが、これらに限定されない。
【０８６７】
病状を治療または予防する本方法に有用なスクアレン合成阻害剤には、スクアレンシンターゼ阻害剤；スクアレスタチン１；およびスクアレンエポキシダーゼ阻害剤、例えば、ＮＢ−５９８（（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−３−［（３，３’−ビチオフェン−５−イル）メトキシ］ベンゼン−メタナミン塩酸塩）が含まれるが、これらに限定されない。
【０８６８】
病状を治療または予防する本方法に有用な胆汁酸封鎖剤には、コレスチラミン（胆汁酸を結合することができる四級アンモニウムカチオン基含有スチレン−ジビニルベンゼンコポリマー、例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから入手できるＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）またはＱＵＥＳＴＲＡＮ  ＬＩＧＨＴ（登録商標）コレスチラミン）、コレスチポール（ジエチレントリアミンと１−クロロ−２，３−エポキシプロパンとのコポリマー、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手できるＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）錠剤）、コレセベラム塩酸塩［例えば、Ｓａｎｋｙｏから入手できるＷｅｌＣｈｏｌ（登録商標）錠剤（エピクロロヒドリンで架橋され、ならびに１−ブロモデカンおよび（６−ブロモヘキシル）−トリメチルアンモニウムブロミドでアルキル化されたポリ（アリルアミン塩酸塩））］、水溶性誘導体（３，３−イオエン、Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアミンおよびポリグルサム）、不溶性四級化ポリスチレン、サポニンおよびそれらの混合物などが含まれるが、これらに限定されない。好適な無機コレステロール封鎖剤には、サリチル酸ビスマスに加えてモントモリロナイトクレー、水酸化アルミニウムおよび炭酸カルシウム制酸剤が含まれる。
【０８６９】
病状を治療または予防する本方法に有用なプロブコール誘導体には、ＡＧＩ−１０６７および米国特許第６，１２１，３１９号および第６，１４７，２５０号に開示されたその他のものが含まれるが、これらに限定されない。
【０８７０】
病状を治療または予防する本方法に有用なＩＢＡＴ阻害剤には、ベンゾチエピン（国際公開第ＷＯ００／３８７２７号に開示されているような、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド構造を含む治療化合物など）が含まれるが、これらに限定されない。
【０８７１】
病状を治療または予防する本方法に有用なニコチン酸受容体アゴニストには、利用できる場合に、酸形態、塩、エステル、双性イオンおよび互変異性体を含めて、ピリジン−３−カルボキシレート構造またはピラジン−２−カルボキシレート構造を有するものが含まれるが、これらに限定されない。本方法に有用なニコチン酸受容体アゴニストの他の例には、ニコチン酸、ニセリトロール、ニコフラノーゼおよびアシピモックスが含まれる。好適なニコチン酸製品の例は、Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｅｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｒａｎｂｕｒｙ，ＮＪ）から入手できるＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）（ナイアシン徐放性錠剤）である。病状を治療または予防する本方法に有用なさらなるニコチン酸受容体アゴニストには、それらのそれぞれは参照により本明細書に組み込まれる、米国特許公開第２００６／０２６４４８９号および第２００７／００６６６３０号、および米国特許出願第１１／７７１５３８号に開示された化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０８７２】
病状を治療または予防する本方法に有用なＡＣＡＴ阻害剤には、アバシミベ、ＨＬ−００４、レシミビドおよびＣＬ−２７７０８２（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル］−メチル］−Ｎ−ヘプチル尿素）が含まれるが、これらに限定されない。参照により本明細書に組み込まれる、Ｐ．  Ｃｈａｎｇら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｎｅｗ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ  ａｎｄ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」、Ｄｒｕｇｓ  ２０００年７月；６０巻（１号）；５５〜９３頁を参照されたい。
【０８７３】
病状を治療または予防する本方法に有用なＣＥＴＰ阻害剤には、参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ００／３８７２１号および米国特許第６，１４７，０９０号に開示されたものが含まれるが、これらに限定されない。
【０８７４】
病状を治療または予防する本方法に有用なＬＤＬ−受容体活性化剤には、ＨＯＥ−４０２、ＬＤＬ受容体活性を直接刺激するイミダゾリジニル−ピリミジン誘導体が含まれるが、これらに限定されない。Ｍ．  Ｈｕｅｔｔｉｎｇｅｒら、「Ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＨＯＥ−４０２  ｉｓ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＬＤＬ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐａｔｈｗａｙ」、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．  Ｔｈｒｏｍｂ．  １９９３年；１３巻：１００５〜１２頁を参照されたい。
【０８７５】
病状を治療または予防する本方法に有用な天然水溶性繊維には、プシリウム、グアール、オートムギおよびペクチンが含まれるが、これらに限定されない。
【０８７６】
病状を治療または予防する本方法に有用な植物スタノールの脂肪酸エステルには、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリンに用いられるシトスタノールエステルが含まれるが、これに限定されない。
【０８７７】
糖尿病または糖尿病合併症を治療するための本方法に有用な抗糖尿病薬の非限定的な例には、スルホニル尿素；インスリン感受性改善薬；β−グルコシダーゼ阻害薬；インスリン分泌促進薬；肝グルコース放出低下薬；本明細書で上に示されたとおりの抗肥満薬；ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬；血圧降下薬；メグリチニド；インビボでデンプンおよび糖の分解を遅延させまたは阻止する薬剤；ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト；血圧降下薬；ナトリウムグルコース摂取トランスポーター２（ＳＧＬＴ−２）阻害薬；インスリン産生を増加させるペプチド；およびインスリンまたは任意のインスリン含有組成物が含まれる。
【０８７８】
一実施形態において、抗糖尿病薬は、β−グルコシダーゼ阻害薬である。本方法において有用なβ−グルコシダーゼ阻害薬の非限定的な例には、ミグリトール、アカルボース、およびボグリボースが含まれる。
【０８７９】
一実施形態において、抗糖尿病薬は、インスリン感受性改善薬である。
【０８８０】
インスリン感受性改善薬の非限定的な例には、ＰＰＡＲ活性化剤、例えば、グリタゾンおよびチアゾルジンジオンクラスの薬剤（これらには、ロシグリタゾン、ロシグリタゾンマレエート（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製ＡＶＡＮＤＩＡ（商標））、ピオグリタゾン、ピオグリタゾン塩酸塩（ＡＣＴＯＳ（商標）、Ｔａｋｅｄａ製）シグリタゾンおよびＭＣＣ−５５５（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣＯ．）、トログリタゾンならびにエングリタゾンが含まれる）；ビグアニド、例えば、フェンホルミン、メトホルミン、メトホルミン塩酸塩（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ製ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）など）、グリブリドと一緒のメトホルミン塩酸塩（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ製ＧＬＵＣＯＶＡＮＣＥ（商標）など）およびブホルミン；ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬、例えば、シタグリプチン、サキサグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ（商標）、Ｍｅｒｃｋ）、デナグリプチン、ビルダグリプチン（Ｇａｌｖｕｓ（商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アログリプチン、アログリプチンベンゾエート、ＡＢＴ−２７９およびＡＢＴ−３４１（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＬＳ−２−０４２６（Ａｌａｎｔｏｓ）、ＡＲＩ−２２４３（Ａｒｉｓａｐｈ）、ＢＩ−ＡおよびＢＩ−Ｂ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＳＹＲ−３２２（Ｔａｋｅｄａ）、ＭＰ−５１３（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）、ＤＰ−８９３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＲＯ−０７３０６９９（Ｒｏｃｈｅ）またはシタグリプチン／メトホルミンＨＣｌの組合せ（Ｊａｎｕｍｅｔ（商標）、Ｍｅｒｃｋ）；ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬；ならびにグルコキナーゼ活性化剤が含まれる。
【０８８１】
別の実施形態において、抗糖尿病薬はＤＰＰ−ＩＶ阻害薬である。
【０８８２】
本方法に有用なＤＰＰ−ＩＶ阻害薬の非限定的な例には、シタグリプチン、サキサグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ（商標）、Ｍｅｒｃｋ）、デナグリプチン、ビルダグリプチン（Ｇａｌｖｕｓ（商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アログリプチン、アログリプチンベンゾエート、ＡＢＴ−２７９およびＡＢＴ−３４１（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＬＳ−２−０４２６（Ａｌａｎｔｏｓ）、ＡＲＩ−２２４３（Ａｒｉｓａｐｈ）、ＢＩ−ＡおよびＢＩ−Ｂ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＳＹＲ−３２２（Ｔａｋｅｄａ）、ＭＰ−５１３（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）、ＤＰ−８９３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＲＯ−０７３０６９９（Ｒｏｃｈｅ）またはシタグリプチン／メトホルミンＨＣｌの組合せ（Ｊａｎｕｍｅｔ（商標）、Ｍｅｒｃｋ）が含まれる。
【０８８３】
一実施形態において、抗糖尿病薬は、インスリン分泌促進薬である。
【０８８４】
一実施形態において、インスリン分泌促進薬はスルホニル尿素である。
【０８８５】
スルホニル尿素の非限定的な例には、グリピジド、トルブタミド、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリアミリド、グリクラジド、グリベンクラミドおよびトラザミドが含まれる。
【０８８６】
別の実施形態において、インスリン分泌促進薬はメグリチニドである。
【０８８７】
病状を治療する本方法に有用なメグリチニドの非限定的な例には、レパグリニド、ミチグリニド、およびナテグリニドが含まれる。
【０８８８】
さらに別の実施形態において、インスリン分泌促進薬は、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１模倣体である。
【０８８９】
本方法に有用なＧＬＰ−１模倣体の非限定的な例には、バイエッタ−エキセナチド（Ｅｘａｎａｔｉｄｅ）、リラグルチニド、ＣＪＣ−１１３１（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、エキセナチド−ＬＡＲ（Ａｍｙｌｉｎ）、ＢＩＭ−５１０７７（Ｉｐｓｅｎ／ＬａＲｏｃｈｅ）、ＺＰ−１０（Ｚｅａｌａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、および国際公開第ＷＯ００／０７６１７号に開示された化合物が含まれる。
【０８９０】
本方法に有用なインスリン分泌促進薬の他の非限定的な例には、エキセンジン、ＧＩＰおよびセクレチンが含まれる。
【０８９１】
別の実施形態において、抗糖尿病薬はＳＧＬＴ−２阻害剤である。
【０８９２】
本方法に有用なＳＧＬＴ−２阻害薬の非限定的な例には、ダパグリフロジンおよびセルグリフロジン、ＡＶＥ２２６８（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）およびＴ−１０９５（Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ）が含まれる。
【０８９３】
別の実施形態において、抗糖尿病薬は、肝グルコース放出低下剤である。
【０８９４】
肝グルコース放出低下剤の非限定的な例には、グルコファージおよびグルコファージＸＲが含まれる。
【０８９５】
別の実施形態において、抗糖尿病薬は、ヒスタミミンＨ３受容体アンタゴニストからなる。
【０８９６】
ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストの非限定的な例には、以下の化合物：
【０８９７】
【化１０４】
2011528365.tif 000111
が含まれる。
【０８９８】
別の実施形態において、抗糖尿病薬はインスリンまたはインスリン含有調製物である。
【０８９９】
本明細書で用いられる「インスリン」という用語は、長時間作用型および短時間作用型のインスリンを含む、インスリンの全ての製剤を含む。
【０９００】
経口投与可能なインスリンおよびインスリン含有組成物の非限定的な例には、ＡｕｔｏＩｍｍｕｎｅ製ＡＬ−４０１、および米国特許第４，５７９，７３０号；第４，８４９，４０５号；第４，９６３，５２６号；第５，６４２，８６８号；第５，７６３，３９６号；第５，８２４，６３８号；第５，８４３，８６６号；第６，１５３，６３２号；第６，１９１，１０５号；および国際公開第ＷＯ８５／０５０２９号に開示された組成物が含まれ、それらのそれぞれは参照により本明細書に組み込まれる。
【０９０１】
病状を治療または予防する本方法に有用な他の具体的な追加の治療薬には、リモナバント、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン、３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン、メラノタン−ＩＩ、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、パロキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルタリン、イミプラミン、デシプラミン、タルスプラム、ノミフェンシン、レプチン、ナルメフェン、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン（ｎａｌｔｅｒｘｏｎｅ）、ブタビンジド、アクソキン、シブトラミン、トピラメート、ファイトファーム（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）化合物５７、セルレニン、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、シロミラスト、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸、レチノイン酸、オレオイル−エストロン、オルリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェートが含まれるが、これらに限定されない。
【０９０２】
一実施形態において、糖尿病を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体、抗糖尿病薬および／または抗肥満薬を投与する段階を含む。
【０９０３】
別の実施形態において、糖尿病を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体および抗糖尿病薬を投与する段階を含む。
【０９０４】
別の実施形態において、糖尿病を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体および抗肥満薬を投与する段階を含む。
【０９０５】
一実施形態において、肥満症を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体、抗糖尿病薬および／または抗肥満薬を投与する段階を含む。
【０９０６】
別の実施形態において、肥満症を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体および抗糖尿病薬を投与する段階を含む。
【０９０７】
別の実施形態において、肥満症を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体および抗肥満薬を投与する段階を含む。
【０９０８】
一実施形態において、代謝症候群を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体、および抗肥満薬、抗糖尿病薬、代謝症候群の治療に有用な任意の薬剤、心血管疾患の治療に有用な任意の薬剤、コレステロール生合成阻害剤、ステロール吸収阻害剤、胆汁酸封鎖剤、プロブコール誘導体、ＩＢＡＴ阻害剤、ニコチン酸受容体（ＮＡＲ）アゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）活性化剤、魚油、水溶性繊維、植物ステロール、植物スタロールおよび植物スタロールの脂肪酸エステルから選択される１種または複数の追加の治療薬を投与する段階を含む。
【０９０９】
一実施形態において、追加の治療薬は、コレステロール生合成阻害剤である。別の実施形態において、コレステロール生合成阻害剤はスクアレンシンターゼ阻害剤である。別の実施形態において、コレステロール生合成阻害剤は、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤である。さらに別の実施形態において、コレステロール生合成阻害剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤である。別の実施形態において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はスタチンである。さらに別の実施形態において、スタチンは、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチンまたはアトルバスタチンである。
【０９１０】
一実施形態において、追加の治療薬は、コレステロール吸収阻害剤である。別の実施形態において、コレステロール吸収阻害剤はエゼチミベである。
【０９１１】
一実施形態において、追加の治療薬は、コレステロール吸収阻害剤およびコレステロール生合成阻害剤を含む。別の実施形態において、追加の治療薬は、コレステロール吸収阻害剤およびスタチンを含む。別の実施形態において、追加の治療薬は、エゼチミベおよびスタチンを含む。別の実施形態において、追加の治療薬は、エゼチミベおよびシンバスタチンを含む。
【０９１２】
一実施形態において、代謝症候群を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体、抗糖尿病薬および／または抗肥満薬を投与する段階を含む。
【０９１３】
別の実施形態において、代謝症候群を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体および抗糖尿病薬を投与する段階を含む。
【０９１４】
別の実施形態において、代謝症候群を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体および抗肥満薬を投与する段階を含む。
【０９１５】
一実施形態において、心血管疾患を治療または予防する本併用療法は、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体、および心血管疾患を治療または予防するために有用なさらなる薬剤を投与する段階を含む。
【０９１６】
このような投与を必要としている患者に併用療法を施す場合、併用の治療薬、または治療薬を含む薬学的組成物もしくは組成物（複数）は、任意の順序、例えば、連続して、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、一緒に、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）などで投与され得る。このような併用療法における種々の活性剤の量は、異なる量（異なる投与量）であっても、同じ量（同じ投与量）であってもよい。
【０９１７】
一実施形態において、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体は、追加の治療薬（複数可）がそれらの予防または治療効果を発揮する時間の間に投与されるか、または逆もまた同様である。
【０９１８】
別の実施形態において、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬（複数可）は、このような薬剤が病状を治療する単独療法として使用される場合に通常用いられる用量で投与される。
【０９１９】
別の実施形態において、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬（複数可）は、このような薬剤が病状を治療する単独療法として使用される場合に通常用いられる用量よりも低い用量で投与される。
【０９２０】
さらに別の実施形態において、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬（複数可）は、相乗的に作用し、このような薬剤が病状を治療する単独療法として使用される場合に通常用いられる用量よりも低い用量で投与される。
【０９２１】
一実施形態において、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬（複数可）は、同じ組成物中に存在する。一実施形態において、この組成物は、経口投与に好適である。別の実施形態において、この組成物は、静脈内投与に好適である。
【０９２２】
１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬（複数可）は、加成的または相乗的に作用し得る。相乗的併用は、１種または複数の薬剤のより低い投与量の使用および／または併用療法の１種または複数の薬剤のそれほど頻繁でない投与を可能にし得る。１種または複数の薬剤の低い投与量または少ない投与頻度は、治療の効力を低減することなく治療の毒性を低下させ得る。
【０９２３】
一実施形態において、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬（複数可）の投与は、これらの薬剤に対する病状の抵抗性を阻害し得る。
【０９２４】
一実施形態において、患者が糖尿病または糖尿病合併症について治療される場合、追加の治療薬は、二環式ヘテロ環誘導体ではない抗糖尿病薬である。別の実施形態において、追加の治療薬は、二環式ヘテロ環誘導体の任意の潜在的副作用を低減させるために有用な薬剤である。このような潜在的副作用には、悪心、嘔吐、頭痛、発熱、嗜眠、筋肉痛、下痢、全体的な痛み、および注射部位の痛みが含まれるが、これらに限定されない。
【０９２５】
一実施形態において、追加の治療薬は、その公知の治療有効量において使用される。別の実施形態において、追加の治療薬は、その通常処方される投与量で使用される。別の実施形態において、追加の治療薬は、その通常処方される投与量またはその公知の治療有効量未満で使用される。
【０９２６】
病状の治療または予防のための本発明の併用療法に用いられる他の薬剤の投与および投与量レジメンは、包装インサート中の承認された投与および投与量レジメン；患者の年齢、性および一般健康；およびウイルス感染または関連疾患もしくは障害の種類および重症度を考慮に入れて、担当臨床医によって決定され得る。併用で投与される場合、上に列挙された疾患または病状を治療するための二環式ヘテロ環誘導体（複数可）および他の薬剤（複数可）は、同時にまたは連続的に投与され得る。併用の成分が異なる投与スケジュールで与えられる場合、例えば、１つの成分が１日１回投与され、別の成分が６時間ごとに投与されるか、または好ましい薬学的組成物が異なる場合、例えば、１つは錠剤であり、１つはカプセルである場合に、これは特に有用である。したがって、別個の剤形を含むキットは有利である。
【０９２７】
一般に、併用療法として投与される場合、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬（複数可）の総１日投与量は、１日当たり約０．１から約２０００ｍｇの範囲であるが、変動は、治療の目標、患者および投与経路に依存して必然的に生じる。一実施形態において、投与量は、単回用量または２〜４回の分割用量で投与して、約０．２から約１００ｍｇ／日である。別の実施形態において、投与量は、単回用量または２〜４回の分割用量で投与して、約１から約５００ｍｇ／日である。別の実施形態において、投与量は、単回用量または２〜４回の分割用量で投与して、約１から約２００ｍｇ／日である。さらに別に実施形態において、投与量は、単回用量または２〜４回の分割用量で投与して、約１から約１００ｍｇ／日である。さらに別に実施形態において、投与量は、単回用量または２〜４回の分割用量で投与して、約１から約５０ｍｇ／日である。さらになる実施形態において、投与量は、単回用量または２〜４回の分割用量で投与して、約１から約２０ｍｇ／日である。
【０９２８】
組成物および投与
一実施形態において、本発明では、有効量の１種もしくは複数の二環式ヘテロ環誘導体またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含む組成物が提供される。
【０９２９】
１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を含む組成物を調製するために、不活性な、薬学的に許容される担体は固体または液体であることができる。固体形態調製物には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐薬が含まれる。散剤および錠剤は、約５から約９５パーセントの活性成分からなり得る。好適な固体担体、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖または乳糖は、当技術分野で公知である。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に好適な固体剤形として用いられ得る。薬学的に許容される担体および種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９０年）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡに見ることができる。
【０９３０】
液体形態調製物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。一例として、非経口注射のための水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口の液剤、懸濁剤および乳剤用の甘味料および不透明化剤の添加を挙げることができる。液体形態調製物には、鼻腔内投与のための液剤も含まれ得る。
【０９３１】
吸入に好適なエアロゾル調製物には、溶液および粉末形態の固体を含むことができ、これらは、薬学的に許容される担体、例えば、不活性圧縮ガス、例えば、窒素との併用であることができる。
【０９３２】
経口または非経口投与のために、使用の直前に液体形態調製物に変換されることが意図される固体形態調製物も含まれる。このような液体形態には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。
【０９３３】
本発明の化合物は、経皮的に送達可能であってもよい。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳剤の形態を取ることができ、この目的のために当技術分野において従来的であるようなマトリックスまたは貯蔵タイプの経皮パッチに含めることもできる。
【０９３４】
一実施形態において、二環式ヘテロ環誘導体は、経口投与される。一実施形態において、薬学的調製物は、単位剤形にある。このような形態において、調製物は、適当な量の活性成分、例えば、所望の目的を達成する有効量を含む適切な大きさにした単位用量にさらに分割される。
【０９３５】
単位用量の調製物中の活性化合物の量は、約０．１から約２０００ｍｇである。変動は、治療目標、患者および投与経路に依存して必然的に生じる。一実施形態において、単位用量投与量は、約０．２から約１０００ｍｇである。別の実施形態において、単位用量投与量は、約１から約５００ｍｇである。別の実施形態において、単位用量投与量は、約１から約１００ｍｇ／日である。さらに別の実施形態において、単位用量投与量は、約１から約５０ｍｇである。さらに別の実施形態において、単位用量投与量は、約１から約１０ｍｇである。
【０９３６】
用いられる実際の投与量は、治療される患者の要件および病状の重症度に依存して変わり得る。特定の状況に対する適切な投与量レジメンの決定は、当技術分野の技術内である。便宜のために、総１日投与量は、分割されて、必要に応じて１日の間に分けて投与され得る。
【０９３７】
本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、病状および大きさ、ならびに治療される症状の重症度などの要因を考慮して担当臨床医の判断によって調整される。経口投与のための典型的な推薦１日用法は、１回用量または２から４回分割用量で、約１ｍｇ／日から約１０００ｍｇ／日、１ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日、１ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日、１ｍｇ／日から約７５ｍｇ／日、１ｍｇ／日から約５０ｍｇ／日、または１ｍｇ／日から約２０ｍｇ／日の範囲であることができる。
【０９３８】
本発明が、１種または複数の二環ヘテロ環誘導体および追加の治療薬の組み合わせを含む場合、２種の活性化合物が、同時にもしくは連続的に共投与され得るか、または薬学的に許容される担体中に１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬（複数可）を含む単一組成物が投与され得る。組み合わせの成分は、従来の剤形、例えば、カプセル、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤、液剤、坐薬、鼻スプレーなどで個々にまたは一緒に投与され得る。追加の治療薬の投与量は、公表された資料から決定することができるか、または用量当たり約１から約１０００ｍｇの範囲であり得る。一実施形態において、併用で用いられる場合、個々の成分の投与量水準は、併用の有利な効果のために、推薦される個々の投与量より低い。
【０９３９】
一実施形態において、併用療法レジメンの成分は、同時に投与されるべきであり、それらは、薬学的に許容される担体と一緒の単一組成物で投与され得る。
【０９４０】
別の実施形態において、併用療法レジメンの成分が別個にまたは連続的に投与されるべき場合、それらは、それぞれが薬学的に許容される担体を含む別個の組成物で投与され得る。
【０９４１】
キット
一態様において、本発明では、有効量の１種もしくは複数の二環式ヘテロ環誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含むキットが提供される。
【０９４２】
別の態様において、本発明では、ある量の１種もしくは複数の二環式ヘテロ環誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、およびある量の１種または複数の上に列挙された追加の治療薬を含むキットが提供され、ここで、組み合わせた量は、患者における病状を治療または予防するために有効である。
【０９４３】
併用療法レジメンの成分が、２つ以上の組成物で投与されるべき場合、それらは、１種または複数の容器を有する単一包装を含むキットで提供することができ、ここで、１つの容器は、薬学的に許容される担体中に１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を含み、第２の別個の容器は、薬学的に許容される担体中に追加の治療薬を含み、それぞれの組成物の活性成分はその併用が治療上有効であるような量で存在している。
【０９４４】
本発明は、本発明のいくつかの態様の例証として意図される実施例に開示される具体的な実施形態によって限定されるべきではなく、機能的に同等である任意の実施形態は、本発明の範囲内にある。事実、本明細書に示され、および記載されたものに加えて、本発明の様々な変更が当業者に明らかとなり、添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図される。
【０９４５】
いくつかの参考文献が本明細書で引用されたが、それらの全体の開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2011528365.tif 000137
2011528365.tif 000138
2011528365.tif 000139