(57)【要約】本発明はマイクロカプセル製造装置および製造方法に関する。本発明の装置は、操作中、液体が通過する少なくとも１つのノズルを有する少なくとも１つの溶球発生器を備え、上記ノズルの前に液体容器が配置されている。この液体容器は液体中に機械的振動を生じさせるため、少なくとも１つの境界壁の領域にある膜を備える。本装置は、反応媒体が通過する少なくとも１つの反応・移送装置を有し、この装置で、溶球発生器で生じた溶球を受け取る。溶球の少なくとも１つの第１ポリマー構成要素と反応媒体の少なくとも１つの第２ポリマー構成要素と間で、所定反応期間中マイクロカプセルが形成される。この装置は、ノズル軸とほぼ平行に、駆動で移動自在な少なくとも１つの電極が溶球発生器と反応・移送装置との間で配置されており、この装置がノズルの出口領域と電極との間に電界を発生させ溶球の特性に影響を与えることを特徴とする。本発明は、更に、マイクロカプセル製造装置の用途とこの装置を制御する方法を含む。【選択図】    図１
2011508666.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マイクロカプセル製造装置であって、操作中、液体が通過する少なくとも１つのノズルを有する少なくとも１つの溶球発生器(１６、１７、１８)を備え、上記ノズルの前に液体容器が配置されており、この液体容器は液体中に機械的振動を生じさせるため、少なくとも１つの境界壁の領域にある膜(１３７)と、反応媒体が通過する少なくとも１つの反応・移送装置(１５５、１５５’、１５５”)とを有し、この反応・移送装置は、溶球発生器(１６、１７、１８)で生じた溶球を所定反応期間中受け取って、移送し、溶球の少なくとも1つの第１ポリマー構成要素と反応媒体の少なくとも１つの第２ポリマー構成要素と間での複合によりマイクロカプセルを生じさせるものであって、
ノズル軸とほぼ平行の駆動で移動自在な少なくとも１つの電極(２４、２４’、２４”)が溶球発生器(１６、１７、１８)と反応・移送装置(１５５、１５５’、１５５’’)との間で配置されており、ノズル(２３、２３’、２３”)の出口領域と電極(２４、２４’、２４”)との間に電界を発生させ溶球の特性に影響を与えることを特徴とする製造装置。
【請求項２】
マイクロカプセル製造装置を制御および／または調整する手段が設けられており、これにより、電極の位置、溶球発生器(１６、１７、１８)の液体中の機械的振動、用いられた媒体の質量流量、電極(２４、２４’、２４”)と溶球発生器(１６、１７、１８)のノズル出口と間の電界、個々あるいは複数の構成要素、構成要素群あるいは装置のプロセス・パラメータ、これらの組合わせ等が制御および／または調整されることを特徴とする請求項１に記載のマイクロカプセル製造装置。
【請求項３】
光学センサ、レーザ、誘導および／または静電センサ、導電センサ、超音波センサ、膨張測定ストリップ(細帯)、圧電センサ、Ｐtcセンサ、Ｎtcセンサ、ＩＲセンサ、濁度センサ、粒子分析センサ、ｐｔ１００センサ、映像処理センサ、スイマー、振動センサ、これらの組合わせ等からなるグループから選択される、プロセス・パラメータを決定する手段を備えることを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造装置。
【請求項４】
プロセス・パラメータが溶球の大きさと形状、質量流量、流速、透明性、ｐＨ値、好ましくは液体および／または溶球内に含まれている構成要素の濃度、反応期間、流路の通過能力、流路の栓閉、電圧、電界の電位、これらの組合わせ等からなるグループから選択されることを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造装置。
【請求項５】
装置がほぼリアルタイムで制御されることを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造装置。
【請求項６】
鋼、好ましくはステンレス鋼、合成材料、好ましくはポリ(エーテルーエーテルーケトン)(ＰＥＥＫ)、複合材料、これらの組合わせ等からなるグループから選ばれた少なくとも1つの材料から膜(１３７)が作製されることを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造装置。
【請求項７】
上記の膜(１３７)が５μm〜５００μmの間、好ましくは３０μm〜１５０μmの間、特にあるいは約９０μmの厚さを有することを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造装置。
【請求項８】
上記の膜(１３７)が操作中、１００Hz〜４０００Hz、好ましくは６００Hz〜３０００Hzの間の周波数で、特に完全に可変の振幅で駆動されることを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造装置。
【請求項９】
可動電極(２４、２４’、２４”)が、電気、流体圧および／または空圧モータからなるグループから選択され、直接あるいは間接的に少なくとも１つの電極を作動させる装置で駆動されることを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造装置。
【請求項１０】
可動電極(２４)がほぼ中空筒状領域を有し、この領域を通って溶球が溶球発生器のノズル(２３、２３’、２３”)の出口から反応・移送装置(１５５、１５５’、１５５”)へ落下することを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造装置。
【請求項１１】
電極(２４、２４’、２４”)とノズル(２３、２３’、２３”)の出口との間の距離が可変で、好ましくは３００mm〜１mm、より好ましくは１００mm〜５mmの間で、特に約１０mmであることを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造装置。
【請求項１２】
電圧が電極(２４、２４’、２４”)とノズル(２３、２３’、２３”)の出口領域にかけられ、好ましくは０.５kV〜３kV、より好ましいくは０.８kV〜１.５kVの範囲であることを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造装置。
【請求項１３】
更にもう１つの電極がノズル(２３、２３’、２３”)の出口領域に配置されていることを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造装置。
【請求項１４】
溶球発生器(１６、１７、１８)の液体が第１構成要素としてアルギン酸、カルボキシメチルセルロース、カラゲン、硫酸コンドロイチン、硫酸デキストラン、ヘパリン、ポリ(メチレン共グワジン)あるいはポリ（スルホン酸スチレン）、セルロースのエステル誘導体、好ましくはセルロース硫酸ナトリウム(NaCS)からなることを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造装置。
【請求項１５】
液体の第１構成要素の濃度が１％〜４％の範囲に在り、１０mPa〜５００mPa、好ましくは１０mPa〜２００mPaの範囲の(ボーリン・ビスコ８８回転粘度計で測定された)粘度を有することを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造装置。
【請求項１６】
反応媒体が、第２構成要素として、ドデシラミン、エチレンジアミン、ピペラジン、メチレンブルー、アルギニン、トリエチルテトラミン、スペルミン、特にポリ(塩化ディメチルアリルアンモニア)(高分子ＤＡＤＭＡＣ)あるいはポリ(塩化ビニールベンジールトリメチルアンモニア)から選択された第４級アンモニウム基を有するポリマー・グループから選択され、好ましくは０.５〜５.０％の濃度範囲の物質を有することを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造装置。
【請求項１７】
カプセルを形成するための第１および第２構成要素同士間の所定反応期間後、溶球が反応媒体から分離され、好ましくは生理学的塩化ナトリウム液および／または燐酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)および／または細胞培養媒体に貯められるおよび／または洗浄および／または希釈されることを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造装置。
【請求項１８】
反応・移送装置(１５５、１５５’、１５５”)が少なくとも１つ、好ましくは複数の収集区間を備え、ここで溶球が反応媒体に受け取られることを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造装置。
【請求項１９】
上記収集領域(１５５、１５５’、１５５”)がファネル形状であり、所定容積の反応媒体がここを通過することを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造装置。
【請求項２０】
ほぼ管状の移送区間が上記収集トレー(１５５、１５５’、１５５”)に続き、この区間で溶球が移送され、好ましくは、ほぼ均一に分布されることを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造装置。
【請求項２１】
上記管状移送区間が少なくとも一部分螺旋形(６９)で延び、その螺旋形の軸が地球の重力場に対しほぼ直交して配置されていることを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造装置。
【請求項２２】
液体溶球を形成するため液体容器およびノズル出口の領域に一定の、振動する質量流量を生じさせ、
可変自在な電界を、ノズル出口(２３、２３’、２３”)の領域と、駆動により可動である電極(２４、２４’、２４”)との間に生じさせ、
ノズル出口(２３、２３’、２３”)に形成された溶球を移送・反応媒体で受取り、
所定流路に沿って溶球を移送し、溶球の少なくとも１つの第１構成要素と反応媒体での少なくとも１つの第２構成要素との反応により溶球に外膜を形成させ、
２つのポリマー構成要素同士間の反応を希釈あるいは洗浄媒体で希釈することにより中断し、
溶球から形成されたカプセルを反応媒体から分離し集めさせること
からなるマイクロカプセルの製造方法。
【請求項２３】
溶球の形状および／または大きさは振動周波数、振動振幅、液体の質量流量および／またはノズル出口(２３、２３’、２３”)と電極(２４、２４’、24”)との間の電界の位置あるいは長さ、および強度により制御および／または調整されることを特徴とする請求項２２に記載のマイクロカプセル製造方法。
【請求項２４】
ノズル出口(２３、２３’、２３”)に続いて溶球が収集トレー(１５５、１５５’、１５５”)で受けられ、このトレーを所定の質量流量の反応媒体が通過することを特徴とする請求項２２あるいは２３に記載のマイクロカプセル製造方法。
【請求項２５】
通過能力が操作中欠如すると、少なくとも１つの収集トレー(１５５、１５５’、１５５”)を反応・移送装置のその他の収集トレーと交換することを特徴とする請求項２２から２４のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造方法。
【請求項２６】
２つの構成要素の反応期間は反応媒体の流速により移送通路に沿って制御および／または調整されることを特徴とする請求項２２から２５のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造方法。
【請求項２７】
反応期間中形成されたマイクロカプセルは、反応媒体から段階的にあるいは連続的に洗浄容器(１０７)中で分離され、あるいは反応媒体が好ましくは反応中性溶液、例えば、生理学的塩化ナトリウム液、燐酸緩衝食塩水(ＰＢＳ)および／または細胞培養媒体で希釈されることを特徴とする請求項２２から２６のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造方法。
【請求項２８】
上記の方法が請求項１から２１のいずれかの少なくとも１つの装置で実施されることを特徴とする請求項２２から２７のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造方法。
【請求項２９】
請求項１から２１のいずれかに記載したマイクロカプセル製造装置をマイクロカプセル製造に用いる用途。
【請求項３０】
ａ）少なくとも１つの第１ポリマー構成要素を有する液体を溶球発生器(１６、１７、１８)に供給し、
ｂ）溶球発生器(１６、１７、１８)で溶球を製造し、
ｃ）上記の溶球を少なくとも１つの第２ポリマー構成要素を有する液体で受け
取り、上記の少なくとも１つの第１構成要素と共にマイクロカプセルに膜層を形成し、
ｄ）マイクロカプセルの特性の少なくとも１つのパラメータにより、装置の少なくとも１つのプロセス・パラメータを制御および調整する
請求項１から２１のいずれかに記載したマイクロカプセル製造装置の制御方法。
【請求項３１】
上記のマイクロカプセルの特性の少なくとも1つのパラメータの決定に請求項3による少なくとも１つのセンサを用いることを特徴とする請求項３０に記載のマイクロカプセル製造装置の制御方法。
【請求項３２】
請求項４による少なくとも１つのプロセス・パラメータを制御および／または調整用のリード・パラメータとして使用することを特徴とする請求項３０のマイクロカプセル製造装置の制御方法。
【請求項３３】
マイクロカプセルの特性が、大きさ、形状、容積、量、濃度、透明度あるいは濁度、組織、電荷特性、膜構造あるいは膜厚、これらの組合せ等であるのが好ましいことを特徴とする請求項３０のマイクロカプセル製造装置の制御方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイクロカプセル、例えば、バクテリア、植物・動物の細胞あるいは組織、あるいは生物学的物質ないし化学物質を包むためのマイクロカプセルを製造する装置および方法並びにその装置の制御方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
マイクロカプセルの製造装置は従来例で既知であり、特に各種物質のカプセル化並びに化学・産業処理および生物工学分野および薬剤での使用にかなりの重要性を得ている。
【０００３】
例えば、マイクロカプセルの製造は従来例で既知であり、これによればポリアニオンとしてのセルロース硫酸ナトリウム(NaCS)がポリ(ディアリルメチル塩化アンモニウム(高分子ＤＡＤＭＡＣ)のポリカチオン液に滴下される。このポリカチオン液に滴下されたセルロース硫酸ナトリウム液は、ポリ(ディアリルメチル塩化アンモニウム)と反応して硬性半透過性ポリマー膜をカプセル壁として形成し、このカプセル壁は上記反応の結果生じるマイクロカプセルの液体コア(芯)を囲む。
【０００４】
この方法でのマイクロカプセル自体は幾つかの工程を経て形成され、これらの工程では、ポリアニオンをポリカチオン複合体形成槽に浸漬後、この複合体は、相互に反対方向にチャージ(電苛)され、半透過性膜を形成する反応体の境界面反応により溶球面に形成される。更に、膜形成は、とりわけ、拡散特性に依存する、即ち、反応基質が膜を透過する限りのみ連続する。高分子ＤＡＤＭＡＣは塩化ナトリウムの存在により簡単に浸透し、カプセルはそれに対応する溶液で完全に硬化する。
【０００５】
このように製造されたカプセルは通常、外層からなり、この外層の後にルース(散在)領域ついで多孔性壁が続き、こうして構造はカプセルの内部に向けてより散在する。この膜は内部に、本件の場合、例えば、薬剤の担体としての役割を為すセルロール硫酸ナトリウムの溶液である液体コアを包む。
【０００６】
特に重要なのは、生きている生物組織、特に微生物、酵母細胞、真核生物細胞、組織あるいは精子を包む為のカプセル、あるいは化学物質および生物学的物質、特に酵素、核酸、蛋白質、触媒、自然および／または医薬物質を包むカプセルである。
【０００７】
所謂Enkapsulator AP(登録商標) (スイス国、Inotech Biosystems社)も又従来例では既知であり、これは、反応媒体に変換される溶球を形成する。そのようなカプセル形成体は散布ポンプ(駆動)を含み、このポンプはNaCS液をを所定の速度でノズルを押し通しこうして連続する液体流を発生させる。この液体流は周波数発生器により強制的に振動され、重ね合わされた(スーパーインポーズされた)振動により出口の液体流あるいは液体噴流を破壊して等容積の溶球にする。
【０００８】
溶球のモノ(単一)分散性を改善すると同時に融合を減少させるため、そのようなカプセル形成体には電界がノズル出口の後に設けられて、自由相での静電チャージ(充電)により個々の溶球を相互に反発させ、これら別個の溶球が複合体形成槽の入口に集合するのを実質的に防止する。
【０００９】
こうして形成された溶球は複合体形成槽に受け入れられ、この形成槽内でカプセルの外膜が、例えば、NaCSと高分子ＤＡＤＭＡＣとの間での反応により形成される。一定混合しながら、カプセルは、対応する容器内で所望の硬性度に達し、その後の処理ができるまでこのシステム内に留まる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
然し、従来例のシステムの欠点は製造されたカプセルの質と特性が製造方法の完了後でしか評価されないことである。マイクロカプセルの形状、質および量を決定する多数のプロセス・パラメータの調節は、こうして製造されるマイクロカプセルの許容可能な均一質を得るため、あるとするなら、製造者のかなりの努力と経験でもってのみできる。
【００１１】
もう１つの欠点は、ほぼ連続する製造工程を有するあるいはマイクロカプセル製造装置を連続工程で提供するのが望まれるが、従来例による装置ではマイクロカプセルが小量(小バッチ)毎でしか製造できなということである。特に、最適操作パラメータに調節後、マイクロカプセルの質と量とがユーザ(使用者)の個々のニーズに合うことができるよう製造工程が連続せられる。
【００１２】
更にもう１つの欠点は、既知の装置および方法での関係方法パラメータの制御は手動で行われるだけで、各操作者の経験と技術とに依存するということである。よって、本発明の目的はカプセル化工程の制御を提供することであり、このカプセル化工程により関係プロセス・パラメータがセンサにより連続的に決定され、こうして検出された信号が関係パラメータを制御するのに使用される。この工程は自動的に最適化されるよう構成されるのが好ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上記本発明の目的は請求項１によるマイクロカプセル製造装置により達成され、又、請求項２２と３０とによる方法によっても達成される。装置と方法との好ましい実施例と装置の制御方法は従属項の要旨である。
【００１４】
本発明によるマイクロカプセルの製造装置は、特に液体容器を有する少なくとも１つの溶球発生器を備え、上記液体容器は少なくとも１つの液体用少なくとも１つの入口と、１つの出口とを含む。上記溶球発生器の出口あるいは排出側は少なくとも１つのノズルを備えることが好ましく、操作中は液体がこれを通過するのが好ましい。上記の液体容器はその周壁の領域に少なくとも１つの膜を備え、この膜は液体に機械的振動を発生させるのに使われる。液体の振動は膜により直接あるいは間接的に発生し、これに対応して液体に導入される。
【００１５】
あるいは又、上記の振動は膜を用いず、例えば、ノズルを通って直接伝達される。
【００１６】
好ましい実施例によれば、振動は、従来例で既知にように、例えば、圧電、空圧、電子音響あるいはその他の装置で発生する。そのような装置は、可能なかぎり最大幅の周波数と振幅で可変自在であるのが好ましい。
【００１７】
上記装置は、更に、少なくとも１つの反応・移送装置を備え、上記のように、これを通って反応媒体が通過し、溶球発生器により発生した溶球がこれに受け入れられる。このため、好ましい実施例による装置は対応する収集トレーを備える。
【００１８】
反応媒体に受け入れられる溶球は反応媒体内で所定反応期間中移動あるいは好ましくは移送され、複合体は、溶球に含まれている少なくとも１つの第１構成要素と、反応媒体中に含まれている少なくとも１つの第２構成要素との間で形成されるのが好ましい。上記のように、外膜はこの反応により、溶球と反応媒体との間の境界面に形成され、反応期間が長くなるにつれ成長し、これにより所望のマイクロカプセルが製造される。
【００１９】
本発明による装置は、少なくとも１つの電極が溶球発生器と、ノズルの軸とほぼ平行の駆動(ポンプ)により移動自在である反応・移送装置との間に配置されていることを特徴とする。上記電極は、特にノズルの出口領域と電極面との間に電界を生じさせ、溶球の特性に影響を及ぼし、特に溶球を電荷する役割を果たす。
【００２０】
本発明によれば、ノズルの軸は、ノズルを通る液体の主流方向から生じるものと理解される。
【００２１】
ノズル出口と可動電極との間で電極により生じる電界が溶球特性に与える影響とは、本発明によれば、製造された溶球が電位を有するように、電界により特に溶球面でチャージ(電位)を編成し直して溶球が液体流から形成されるものと理解される。このチャージは、同じチャージを有する溶球が相互に反発し合い、反応・移送装置あるいは反応媒体へ入る前に溶球が分離するのを保証あるいは改良するに足るほど強いものであるのが好ましい。更に又、所謂、分散効果が同チャージの溶球から生じ、この際、溶球は、ノズル出口から反応・移送装置あるいは反応媒体への通路に亘って広く分布せられるのが好ましい。このように、溶球が相互に集合あるいは固着するのが防止あるいは減少せられる。
【００２２】
本発明の装置の特に好ましい実施例によれば、少なくとも１つあるいは好ましくは複数の手段が装置の個々の構成要素を制御するため設けられている。これは、例えば、電極の位置、溶球発生器の液体の機械的振動、用いられた媒体の質量流量、例えば、溶球発生器の液体あるいは反応・移送装置内の反応媒体、および反応媒体と溶球との間の反応を完了させるための希釈液と、電極同士間の電界、これらの組合せ等である。
【００２３】
本発明によれば、電極位置はノズル出口からの電極の距離を示し、電極の移動方向はノズル軸にほぼ平行であるのが好ましい。
【００２４】
溶球発生器の液体における機械的振動はその周波数および振幅が可変である振動であると理解すべきものである。
【００２５】
電極同士間の電界は電極と更にもう１つの電極としてのノズル出口と間の電位差により決定され、更に特に好ましい実施例によれば、陰極ならびに陽極はそれぞれ可動電極として使用される。
【００２６】
本発明の更にもう１つの特に好ましい実施例によれば、装置はプロセス・パラメータを検出する手段を備え、これらの検出手段は、光学センサ、レーザ、誘電および／または静電センサ、導電センサ、超音波センサ、膨張測定ストリップ(細帯)、圧電センサ、Ｐtcセンサ、Ｎtcセンサ、ＩＲセンサ、濁度センサ、粒子分析センサ、pt１００センサ、映像処理センサ、スイマー(swimmer)、振動センサである。また、本発明によれば、そのようなセンサあるいは従来既知である対応する代替センサとの組合せもプロセス・パラメータを決定するのに用いることができると理解される。
【００２７】
本発明によれば、プロセス・パラメータは装置の特性あるいはマイクロカプセル製造工程操作のパラメータあるいはマイクロカプセルそれ自体のパラメータとして理解され、これらのパラメータは、溶球の大きさ、溶球の形状、質量流量あるいは流速、透明性、pH値、特に溶球ならびに反応媒体あるいは希釈液に対する個別あるいは複数構成要素の濃度、反応期間、流路の通過能力、電極とその結果生じる電界との電位差、これらの組合せ等からなるグループから選択されるのが好ましい。
【００２８】
更に又、本発明による上記制御手段はマイクロカプセル製造装置の調整手段として理解され、構成要素とは別に、構成要素群あるいは装置のプロセス・パラメータも又制御あるいは調整される。
【００２９】
制御とはシステム内の操作として理解され、これにより、入力パラメータとしての１つ以上のパラメータが、システム固有の条件に基づいて出力パラメータとしてのその他のパラメータにより影響される。
【００３０】
調整とは操作として理解され、この操作によりパラメータ(現在値)が調整パラメータとして連続的に検出され、その他のパラメータ、即ちリード・パラメータ(所望値)と比較され、この比較の結果により、調整パラメータに影響を及ぼしリード・パラメータの所望値に適合させる。
【００３１】
本発明の更にもう１つの特に好ましい実施例によれば、装置の制御および調整は実質的に『リアルタイム』で行われ、システムの反応は所定の『リアルタイム期間』内で行われる。これは、プロセス・パラメータ決定手段により得られた信号は、構成要素、構成要素群あるいは装置のプロセス・パラメータを制御および／または調整するために直接用いられる。『直接』の言葉はここでは工程が可能な限り最短時間内で行われ、所定のデッドタイムは決定と、制御あるいは調節との間に存在するものと理解される。
【００３２】
『リアルタイム』の言葉は、システムは所定の時間枠内で事故に反応しなければならないことを意味する。システムあるいはシステムの１部の速度あるいは処理性能は“反応時間”により決定される。この『反応時間』とは優先度の低い工程から優先度の高い工程への完全な変化のための時間を記述する。この変化は一定の事故が起きると導入される。選択された工程の遂行は工程が変化した後のみ開始する。
【００３３】
自動操作管理の要件により、どのリアルタイム・システムを用いるかを決定する。
【００３４】
本発明の意義では、『センサ』あるいは『検出器』あるいは『検出要素』は技術的構成要素で、物理的あるいは化学的特性および／または材料の構成を測定値として量的にあるいは質的に決定できる。これらのパラメータは物理的あるいは化学的効果により検出され、処理可能なパラメータ(通常電気信号)に変換される。『センサ』あるいは『検出器』あるいは『検出要素』の言葉は、参照符号が付されているといないとに拘わらず互換的に使用される。即ち、１つの信号あるいは多数の類似あるいは異なる検出器を組み合わせても使用できる。
【００３５】
本発明の特に好ましい実施例によれば、装置の制御は、例えば、少なくとも１つの位置に対して光学センサにより操作中、製造されたマイクロカプセルの形状、大きさ、密度および／または透明度が決定されると行われ、その結果により、電極あるいは電界の位置、溶球発生器内の流速あるいは質量流量および／または溶球発生器の液体内に生じた振動の周波数が制御される。
【００３６】
例えば、構成要素間での反応後のマイクロカプセルの透明度が高いとカプセル壁の形成が不十分あるいは反応期間が不十分であることを示す。従って、反応期間を延ばさなければならず、これは例えば、複合体形成槽での滞留時間を、例えば、移送・反応装置あるいはこれに相当する反応媒体での流速を減速して延ばすことにより行われる。複合体形成度がカプセルの大きさに影響を及ぼすので、反応期間を適合させた後、溶球サイズの平行変化を伴わなくてはならない。記述例では、カプセルサイズは出口ノズルでの振動周波数を減少あるいは流量を増加させ、(その他の条件は一定で)大きくなっている。
【００３７】
そのような制御あるいは調節のもう１つの例として、マイクロカプセルの望まない異種形状(サイズおよび形状)は電極の軸方向位置あるいはノズル出口と移送および反応装置と間で電界を生じさせるため印加(与えられ)される電圧を変化させることにより修正される。これにより形状と大きさとがより均一のマイクロカプセルが得られる。
【００３８】
電極の軸方向位置／調節が決定され、例えば、液体滴下の破壊点(所謂jet break、噴射破壊)に基づき調整されるのが好ましい。
【００３９】
可変プロセス・パラメータ、例えば電界強度と位置あるいは媒体の流速あるいは質量流量に換えて、本発明では、反応構成要素および／または反応中性希釈剤の温度、塩含有量および濃度および／または種類のようなパラメータが調節できる。これらの調節は装置の操作前あるいは操作中にする、あるいは達成されれた結果に適合させることができる。
【００４０】
ある状況下では、特に滅菌状態を確実にするため、製造中パラメータが変更できる必要があり、このため対応する制御および調整手段が装置内に設けられて、マイクロカプセルを製造するための細菌の無い、周囲とは隔離された状態を提供する。ＦＤＡ規格のＵＳＰクラスVIに適合する材料および／またはホウケイ酸ガラスが工程で使用される少なくとも１つの液あるいは合成材料と接触する構成要素として好ましい。大量のマイクロカプセルを製造するための特に関係のあるプロセス・パラメータは、なかでも、溶球の形状、溶球発生器での振動周波数あるいは振幅および電界の強度を含む。マイクロカプセルの外壁を形成するため関係のある条件は、なかでも、高分子ＤＡＤＭＡＣあるいは２つの構成要素同士間の反応期間である。
【００４１】
どちらの場合でも、調整および制御システムが特に好ましい実施例で実施されており、これにより製造されたマイクロカプセルの対応する特性が、例えば、光学的にあるいは超音速センサにより検出され電気信号として提供され、対応するプロセス制御器で更に処理される。これらの測定に基づいて、対応する制御手段と組み合った対応する調整サイクルが行われる。
【００４２】
本発明の更にもう１つの特に好ましい実施例によれば、機械的振動を発生させる膜は、鋼、特に精錬ステンレス鋼、合成材料、例えばポリ(エーテルエーテルケトン)(PEEK)、複合材料、これらの組合せ等からなるグループから選択された少なくとも１つの材料で作製される。更に、この膜は５μm〜５００μm、好ましくは２０μm〜１６０μm、最も好ましくは５０μm〜９０μm間の厚さを有するのが好ましい。
【００４３】
更にもう１つの特に好ましい実施例によれば、膜は液体容器の領域に配置され、この膜が、液体中に機械的振動を生じさせることとは別に、溶球発生器の液体容器を周囲からシールする。
【００４４】
液体中に振動を発生させるため、膜は１００Hz〜４０００Hzの間、好ましくは４００Hz〜３０００Hzの間の周波数で操作中振動し、振幅は可変で連続的に変化できるように調節できる。
【００４５】
本発明の特に好ましい実施例によれば、可動電極の駆動は電気、流体圧および／または空圧モータからなるグループから選択されるものである。本発明による駆動は直接あるいは間接的に少なくとも１つの電極を可動させることができる。
【００４６】
電極は更に少なくとも１つのほぼ中空の筒状断面を備えて形成され、この断面を通って溶球発生器のノズル出口から溶球が反応・移送装置に滴下する。電極の上記形状と換わるその他の形態も、ノズル出口と反応・移送装置と間に電界を生じさせるのに使える。
【００４７】
操作中、電極とノズル出口との距離は、１mm〜３００mm、好ましくは５mm〜１００mm、特に２０mm〜４０mmの範囲で変化するように選択すべきであり、３０mmが特に好ましい。
【００４８】
対応する電界を生じさせるため、電位(電圧)が可動電極にかけられ、ノズルの出口領域と電極と間の電位差は０.５kV〜３kVの間であり、０.８kV〜１.５kVの範囲が特に好ましい。
【００４９】
本発明によれば、少なくとも１つの可動電極とは別に、ノズルの出口領域に更にもう１つの電極を、生じた電界の強度、向きおよび位置に直接影響を及ばせるため設けるのが好ましい。
【００５０】
マイクロカプセルを製造するための、本発明の装置は更に、溶球発生器の溶液(ポリマー液Ａ)は重合ポリアニオン、好ましくはアルギン酸、カルボキシメチルセルロース、カラギーナン、硫酸セルロース、硫酸コンドロイチン、硫酸デキストラン、ヘパリン、ポリ(メチレン共グワジン)あるいはポリ(スルホン酸スチレン)、および好ましくはセルロースのエステル誘導体、最も好ましくはセルロース硫酸ナトリウム(NaCS)を第１構成要素としていることを特徴とする。本発明のマイクロカプセル製造装置の好ましい実施例によるこの第１構成要素の濃度は０.５％〜４.０％の範囲に在り、液体は更に１０mPa〜５００mPa、好ましくは１０mPa〜２００mPaの範囲の粘度を有する。この粘度はボーリン・ビスコ８８粘度計(スエーデン国のボーリン・リオロギム(Bohlin Reologim)により決定される。
【００５１】
カプセルの外殻を形成するためのポリアニオン用の共同反応体として第２構成要素(ポリマー液Ｂ)が、反応・移送装置を通って流れる反応媒体に存在する。この第２構成要素がポリカチオンとして存在し、これは高分子アミンのルイス(Lewis)塩であるのが好ましい。第２構成要素は、ドデシラミン、エチレンジアミン、ピペラジン、メチレンブルー、アルギニントリエチルテトラミン、スペルミン、特に第４級アンモニア基とのポリマー(重合物)、更にポリ(塩化ディメチルアリルアンモニア)(高分子ＤＡＤＭＡＣ)あるいはポリ(塩化ビニールベンジールトリメチルアンモニア)からなるグループから選択され、これらは０.５〜５.０％の濃度範囲で存在するのが好ましい。
【００５２】
アルギン酸で作製されたカプセルには、対抗イオンとして２価陽イオンが又通常使用される。１種の重合ポリアニオンと重合ポリカチオンの構成要素とから形成されたカプセルとは別に、異なる重合ポリアニオンの組合せもまた自然に用いられる。複合体形成槽をこれに対応して配置することにより、異なるポリマーからなる追加の層がカプセル壁に積層される。従来既知のシステムは例えばセルロース硫酸アルギン酸塩(メチレン共グワジン)あるいはアルギン酸塩／キトサン／ポリ(エチレングリコ−ル)。
【００５３】
本発明による多層カプセルは、上記に換えて、同心ノズル手段により作製でき、この同心ノズル手段では１つの同心ノズルが、２つのノズルの同心状配置の芯を形成する。第２ノズルは第１ノズルの外側で環状に形成され、２つの異なる物質が内部ノズルと外部ノズルとを通って提供される。例えば、１つのポリマー液は外側ノズルから、包む材料は内部ノズルから、混合することなく同心ノズル配置から同心材料流あるいは噴流の形態で出てゆく。溶球が破壊した後、ポリマー液はカプセル化する物質を有する溶液を球状に囲む。
【００５４】
本発明によれば、上記組合せおよびこれに対応する代替物は所定濃度範囲で共同反応体として用いられると理解される。装置が既に調節されており、反応媒体が反応・移送装置に流れるほぼ所定の速度で作動している際、マイクロカプセルの外殻形成に影響を及ぼすため、濃度範囲はほぼ反応期間により選択できる。
【００５５】
本システムでは、又、反応媒体を交換でき、その際ポリマー液Ａはポリカチオン構成要素を含み、ポリマー液Ｂはポリアニオン構成要素を含む。
【００５６】
所定の反応期間に続いて、第１および第２構成要素により形成された溶球あるいはカプセルは反応媒体から分離される。この分離は、例えば、反応媒体が対応する希釈液(希釈剤)と混合して起こり、この希釈液は例えば等張塩化ナトリウム液、燐酸緩衝食塩水(PBS)、あるいは上記反応媒体からその後少なくとも部分的に分離した細胞培養媒体である。媒体の希釈あるいはこれからの分離が連続的にあるいは繰り返される工程で起これば、もとの反応媒体からのカプセルの所定の分離が所定時間に亘って起こる。あるいは又、本発明によれば、カプセルは、対応する希釈液で洗浄されるか、希釈される前に部分的にのみ分離し、これに貯められる。
【００５７】
本発明の装置の更にもう１つの実施例では、反応・移送装置は溶球受け取り領域にある複数の、所謂、収集器を備え、これらの収集器はこの好ましい実施例によれば少なくとも１部分ファネル状に形成されている。本発明によるこれらの収集器を所定量の反応媒体が通過し、ノズル出口と反応媒体の収集器との間の領域に形成された溶球をこの収集器が受け取る。
【００５８】
本発明の装置の特に好ましい更にもう１つの実施例では、ほぼ管状の移送区間が収集区間に続き、この区間で溶球は、好ましくはほぼ均一に分布されて反応媒体に移送される。
【００５９】
特に好ましい実施例による上記管状移送区間は少なくとも部分的に螺旋形状部分からなり、ここではこの区間の螺旋形の軸が重力場に対しほぼ直交して配置されるのが好ましい。
【００６０】
上記管状移送区間の配置では、反応媒体内でのより均一な溶球あるいはマイクロカプセルの分布が可能である。
【００６１】
加えて、反応媒体でのカプセルの移送速度を変えるため、本発明は又移送通路に沿って変えられる管の断面寸法を提供する。周知のように、一定流量率の流速は断面積が増加するにつれ減少し、その反対に断面積が減少するにつれ増加する。例えば、移送通路あるいはカプセルを備えた反応媒体の管あるいは流れの直径は０.５mm〜１５mm、好ましくは、１.０mm〜１０mm、より好ましくは４.５mm〜６.５mmあるいは１.０mm〜４.５mmの範囲内にある。
【００６２】
本発明の目的はマイクロカプセルの製造方法により達成され、この方法は少なくとも以下の工程からなる。本発明によれば、ほぼ一定の振動する質量流量が液滴あるいは液体溶球を形成するため設けられており、本発明によれば、この流れは、液体入口および出口を有する液体容器を通過しノズル出口で終わる。更に、可変電界が少なくともノズル出口と反応・移送装置との間の領域に生じ、この電界は、駆動によりノズル軸とほぼ平行に可動である可動電極と交換できる。ノズル出口に形成された溶球は移送・反応媒体に受け取られ、所定通路に沿って通り、溶球液体中の少なくとも1つの第1構成要素と反応媒体での少なくとも1つの第2構成要素との間の反応により溶球上あるいは溶球内に外膜を形成する。例えば、一定の流路速度によりほぼ決定される所定反応期間後、溶球あるいは形成されたカプセルは反応媒体から分離し、適切な媒体に貯められるのが好ましい。
【００６３】
本発明による分離は段階的にあるいは連続的に起こり、この場合反応媒体は溶球あるいは形成されたカプセルから少なくとも部分的に除去され、次いで希釈液で洗浄あるいは希釈される。
【００６４】
本方法の好ましい実施例によれば、溶球の形状あるいは大きさは、振動周波数、振動振幅、液体の質量流量および／または電界強度、あるいはノズル出口と反応媒体中の受容体と間の距離、これらの組合せ等からなるグループから選択されるプロセス・パラメータを制御および／または調整することによりほぼ決定される。
【００６５】
もう1つの実施例による方法は、ノズル出口からの滴下が反応・移送装置の収集トレーで受けられ、このトレーを所定の質量流量の反応媒体が通過する。
【００６６】
本発明のもう１つの好ましい実施例によれば、反応媒体が反応・移送装置の収集トレーを通って通過する能力はセンサにより決定され、特に好ましい実施例では通過能力が、操作中、例えば、通路が栓で閉じられているため欠如すると、反応・移送装置のその他の少なくとも１つの収集トレーと交換されるか、全ての収集トレーが使用される平行モードで作動していれば、各通路は閉じられる。
【００６７】
上記により、複数の収集トレーが回転自在の円板内に少なくとも部分的に配置されていて、通過が不可能であると、対応する次の収集トレーと交換される。
【００６８】
本発明によれば、マイクロカプセルを形成するための第１および第２構成要素同士間の反応期間は反応媒体中でのマイクロカプセルの滞留時間によりほぼ決定され、この滞留時間は移送通路の長さと、所定幾何学形状の移送ラインに対する反応媒体の流速とにより制御および／または調整される。
【００６９】
マイクロカプセルを連続的且つ均一に移送させる導管あるいはその他の流体移送システムは従来既知である。図３aに示されているような移送システムを用いるのが好ましいが、あるいは又、図３bに示されている、攪拌装置のようなその他のシステムも使用できる。本発明によれば、幾つかの類似のシステムを直列に連結するか、各種システムの組合せも形成できる。
【００７０】
本方法の好ましい実施例によれば、移送通路に続いて、形成されたマイクロカプセルは所謂洗浄容器(洗浄フラスコ、洗浄瓶)に集められ、この容器では、マイクロカプセルは反応媒体から連続的また段階的にあるいはこれらを組合せて除去される。反応媒体からカプセルは交換、あるいは反応中性液、例えば、等張浸透圧液、生理学的塩化ナトリウム液、PBS液および／または細胞培養媒体での希釈により分離する。
【００７１】
本方法の更に好ましい実施例によれば、この方法は少なくとも上記の装置で実施される。また、本発明によれば、異物混入されていなくて、滅菌され、外部の細菌が無く、汚染されていないマイクロカプセルを製造するのに使用される。
【００７２】
本発明は更に上記のマイクロカプセルを製造する装置を制御する方法を含む。この方法は第1工程で、個々の溶球を、少なくとも１つの第１構成要素を有する液体流あるいは液体噴流から形成する溶球発生器に液体を供給する。これらの溶球は、マイクロカプセルを作製するための第２構成要素を有するもう１つの液体に受けられ、これにより上記装置、構成要素あるいは構成要素群と、装置のプロセス・パラメータがマイクロカプセルの特性に関連する少なくとも１つのパラメータにより制御および／または調整される。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】マイクロカプセルを製造するための本発明の装置の略図である。
【図２】本発明に係る溶球発生器の断面図である。
【図３ａ】反応装置の好ましい実施例の略図を示す。
【図３ｂ】移送装置の好ましい実施例の略図を示す。
【図４】形成されたマイクロカプセル用収集トレーの略図である。
【図５ａ】マイクロカプセル製造装置の側面図の略断面図である。
【図５ｂ】図５aに示す装置の可動電極の平面図である。
【図５ｃ】図５aの反応・移送装置の収集器の形態の平面図である。
【図６】図５aのマイクロカプセル製造装置の作動用流体流の略図である。
【図７ａ】軸方向に調節自在の１つの電極を備えた電極形態と、図５aのマイクロカプセル製造装置の操作用バイパス円板の略図である。
【図７ｂ】軸方向に独立して調節自在な１つの電極を備えた電極ユニットと、図５aのマイクロカプセル製造装置の振動ユニットの平行作動用中央バイパス円板の略図である。
【図８】マイクロカプセル製造装置の展開略図である。
【図９】可動電極の距離と流速とがマイクロカプセルの形状に与える影響を示す線図ある。
【発明を実施するための形態】
【００７４】
以下では、本発明は特に好ましい実施例に関連して記載されており、本装置の代替例あるいは変形例もまた本発明に属し、発明性の教示はこれらの実施例により制限されない。
図１は、生産性を向上するためには平行、あるいは好ましくは工程の信頼性を向上させるため逐次作動させる３つの冗長カプセル化通路を備えた本発明のマイクロカプセル製造装置の略図である。
【００７５】
本発明による装置は７つの作用ユニットに副分割され、以下では、ローマ数字で記され、番号が付されている。
【００７６】
ユニットＩはポリマー液Ａの連続供給と温度調節用、ユニットIIはポリマー液Ｂの連続供給、混合および温度調節用、ユニットIIIはポリマーＡの溶球の連続発生と分散および収集ファネルでの溶球の収集用、ユニットIVはマイクロカプセルの移送、第１分析および硬化用、ユニットＶは下流処理用洗浄液の連続供給、温度調節および混合用、ユニットVIはマイクロカプセルの連続分離、濃縮化および更なる下流処理用、ユニットVIIは最終処理されたカプセルの収集用である。
【００７７】
図１は３つのカプセル化ユニットを備えたカプセル化工程の例を示す。単一のカプセル化ユニットあるいはＮ個(この場合Ｎは自然数である)のカプセル化ユニットを備えた類似の工程を設けることもできる。
【００７８】
プロセスを開始するに当たって、反応・移送装置の収集ファネル１５５、１５５’および／または１５５”(図５aに詳細に図示されている)に逐次ポリマー液Ｂが充填される。このため、上記溶液は、開放バルブ３７、３８および３９を通りライン４６、４７および４８を介してポンプ４０、４１および４２により供給容器３４、３５および３６から中央ライン４９まで汲み出され、ここで溶液は熱交換器５０で温度調節される。供給容器は異なる構成要素を含むのが好ましく、そこで最後のポリマー溶液Bは中央ライン４９に存在することになる。中央ライン４９はファネル供給ライン５４、５５および５６に分離され、これらはバルブ５１，５２および５３により別個に調整される。センサ４３、４４および４５はポリマー液Bの関係ある測定データを、プロセス制御のため検出する。
【００７９】
容器１内に存在するポリマー液Ａは、液体が熱交換器２により温度調節される中央ライン３を通過し、ついでポンプ４、５および６と共に制御自在の各バルブ１０、１１および１２により溶球発生器供給ライン７、８および９を通って各溶球発生器に向けられる。センサ１３、１４および１５がポリマー液Ａのパラメータをプロセス制御用に決定する。
【００８０】
参照符号１６、１７および１８は溶球発生器のことを言い、これらはポリマー液Ａを受け取り、ついでポリマー液Ａをノズル２３、２３’および２３”を通して溶球発生器１６、１７および１８から外へ出す。これらの溶球発生器はポリマー液Ａの層状液体噴流から均一サイズの理想的な球状滴を製造する装置の役目をなす。これは、以下に詳細に説明する、液体流に機械的振動を伝達することにより達成される。
【００８１】
ストロボスコープ２６は目視による制御のため設けることができ、その点滅周波数はセンサ２７により検出され、センサ２７は溶球発生器の周波数と結合されて、製造された溶球と溶球発生の均一性を目視で観察可能にする。
【００８２】
環状電極２４、２４’および／または２４”(図５参照)がノズル２３、２３’および／または２３”の出口と、これらと連携する収集ファネル１５５、１５５’および／または１５５”との間に配置され、集合的にあるいは択一的に反応・移送装置の収集ファネル１５５と言う。リング状電極２４、２４’、２４”には電圧が印加され、ノズル出口と電極との間に電界を生じさせ、これにより充電しついでノズル２３、２３’および２３”の出口に形成される溶球を分散させる。
【００８３】
加えて、図１に示されている装置はノズル出口２３と反応・移送装置の収集ファネル１５５との間にモータ２１により駆動されるバイパス円板２５を備え、このバイパス円板２５は軸１４４(図５a参照)を中心に回動してノズル出口群２３と収集ファネル１５５(図３a参照)群との間の液体通路に入る。バイパス円板２５の位置はセンサ２２により決定される。
【００８４】
バイパス円板２５はマイクロカプセル製造工程の最初で噴流および溶球発生と、特に質量流量、振動強度と振動周波数ならびに電界に対し装置を調節する必要性とを考慮して設けられる。調節工程中生じる溶球は反応・移送装置に入れるべきではなく、よって不正な大きさと形状の溶球はバイパス円板２５を用いて製造工程から除かれる。
【００８５】
図１に示されているリング(環)状電極２４、２４’および２４”は制御自在なモータ駆動により高さが調節自在になされており(図７aと図７bの詳細図参照)、溶球形成領域での液体流(噴流)の十分な充填と印加された電位が確実となる。所望の分散効果の要因となる、充填された溶球の反発力により、反応・移送装置の収集ファネル１５５、１５５’、１５５”に位置する反応媒体に到着すると溶球は相互に広く分布する。この反応・移送装置を反応媒体は、溶球が反応媒体に完全に浸漬され、収集装置１５５、１５５’、１５５”(図５b)の、ファネル形態が好ましい、ファネルの底部に位置する収集ファネルの出口に向けられるように通過する。収集ファネル１５５、１５５’、１５５”内の充填レベル(高さ)はセンサ２８、２９、および３０により検出される。溶液の連続充填は出口バルブ５７、５８および／または５９、ポンプ１２２，１２３’および／または１２４”、およびセンサ３１、３２および３３により調整される。反応媒体(ポリマー液Ｂ)はライン５４、５５および／または５６を介して供給される。
【００８６】
所定の反応期間はカプセルの流速と反応通路６０、６１あるいは６２の長さから導出され、この反応通路は例えば収集ファネル１５５の出口と希釈媒体が加えられる位置(主ユニットIVのライン９８と８１の結合位置)との間に亘る。反応期間中、ポリマーＡおよびＢは相互に複合体を形成し、硬性殻を溶球上に形成する。以後溶球は最初のマイクロカプセルを表わすものとする。
【００８７】
処理されたマイクロカプセルはセンサ１００により分析され、バルブ１０２を開いて、検出された全てのパラメータが所望値に対応するまで廃棄ライン１０３を通って除去される。所望値に達すると、バルブ１０２は閉じ、同時に入口バルブ１２２が開き、マイクロカプセルは洗浄容器１０７に流れ込み、下流工程が開始する。
【００８８】
マイクロカプセルは反応中性液で更に希釈されるのが好ましく、そして、カプセル製造中連続的にライン１０１を介して容器１０７に移送され、この容器１０７ではマイクロカプセルは出口１１７とこれに対応するフィルタ１０８を通り反応／希釈混合物から少なくとも部分的に分離する。分離された反応および希釈媒体混合物は出口１１７と廃棄ライン１１８を流れて中央廃棄ライン１２０に入り、ここでポンプ１１９により廃棄容器１２１に直接汲み入れられる。
【００８９】
モータで駆動されるのが好ましい攪拌装置１０６が容器１０７に設けられて、容器１０７での十分な混合を確実にする。カプセルの製造が成功した後の更なる下流洗浄および／またはプロセス工程のため、更に、溶液、例えば、生理性塩化ナトリウム液、PBS液あるいは細胞培養媒体が供給ライン１０１を介して加えられる。バルブがライン８８、８９および９０で開放している際、これらはポンプ９１、９２および９３によりタンク(容器)８２、８３および８４から同時にあるいはタイム・シーケンス(経時的)に供給され、中央洗浄ライン９８を通って供給ライン１０１に汲み入れられる。温度は熱交換器９７により調節される。
【００９０】
媒体はフィルタ１０８により幾つかの工程で取り除かれるのが好ましく、対応する溶液で所定レベルのカプセルが当初の反応媒体から分離される。
【００９１】
容器１０７での充填レベルはセンサ９９により検出され、容器圧はセンサ１２９により決定される。バルブ１２８および殺菌フィルタ１２９を通った後、圧縮空気が圧縮空気ラインを通って導入される。これは排出バルブ１２７が閉じている時行われる。出口１１７を通る容器１０７の液体レベルを減少させるため排出バルブ１１６が開かれる。充填レベルは入口バルブ１２８を閉じて、同時に排出バルブ１２７を開くと上昇し、この際空気がライン１２６を通って容器107から流出し、容器１０７の圧力は下がり、さらに多くの液体が流入して、流出する。充填レベルは排出バルブ１１６が開いている時も閉じている時も上昇する。
【００９２】
カプセル形成が完了した後反応媒体から所望度のマイクロカプセル分離がなされると、複合体形成に対し中性の溶液に含まれている最終マイクロカプセルが取り出される。例えば、生産物取り出しバルブ１１０を開いた後、ポンプ１１１あるいは容器１０７内の圧力上昇により、バルブ１１６が閉じていると、生産物排出ラインを通って容器１０７から生産物容器１１３に移送され、これによりセンサ１１２を通り最終マイクロカプセルを分析する。所望であれば、マイクロカプセルは攪拌要素１１４により容器１１３内で攪拌される。
【００９３】
製造工程を連続的に監視あるいは制御するため、本発明はセンサ３１、３２、３３、７５、７６、７７、１００および１１２を設けるのが好ましく、これらは共同であるいは独立して形成されたカプセルの特性／測定値を検出する。これは例えば光学的に行われ、この場合製造工程からのマイクロカプセルの形状、大きさ、濁度および密度は測定された特性により調整あるいは制御される。更にまた、センサ１３、１４、１５、４３、４４、４５、３１、３２、３３、７５、７６、７７、９４、９５、９６、１００、１１２および１１５が流体流検出のため、センサ２８、２９、３０および９９が収集ファネル１５５、１５５’、 １５５”および洗浄容器１０７内の液体レベル検出のため、センサ１３、１4、１５、３１、３２、３３、７５、７６、７７、９９、１００および１１２が流体温度検出のため、センサ１３、１４、１５および１２９が振動ユニット１６、１７および１８内の圧力ならびに洗浄容器107内の圧力検出のため、ストロボスコープ周波数を決定し、リング状電極２４とバイパス円板２５との位置を検出するためのセンサがそれぞれ設けられている。センサにより集められた情報は例えば制御センサあるいは調節装置に伝達され、電界を生じるための電位差、流体の種類および温度、複合反応および洗浄工程用の化学物質の濃度、対応する制御プログラムあるいは所定のアルゴリズムによる質量流量あるいは流速に影響する。このように、製造工程は調整される。
【００９４】
図２は溶球１６、１７あるいは１８の１つの側面図で、一部横断面を示し、ここでは入口とは別に、液体用出口２３も略示されている。液体は連結コーン(円錐体)１３９を通って溶球発生器供給ライン(図示略)から振動室に入り、ここで振動は、対応する周波数発生器により作動されて振動を生じさせる膜１３７により流れる液体に機械的に伝達される。この実施例では、液体は溶球発生器から下方に流れ、ノズル２３の開口部を通って溶球発生器から出てゆく。
【００９５】
この実施例では、膜１３７は永久磁石１３６と共に溶球発生器の上端に配置されており、この永久磁石１３６は振動室蓋１３５により振動室１３２に抗して螺子１３４により押圧されている。振動室１３２と膜１３７との間はシール・リング１３８によりシールされている。永久磁石１３６は周波数発生器の方向で膜の上側に配置されており、周波数発生器は膜１３７と共に周波数発生器に形成された振動を液体に伝達し導入する役割を果たす。振動室１３２と連結コーン１３９との間はシール・リング１３３によりシールされ、ノズル２３はシール・リング１４０によりシールされる。反応・移送装置の蓋板１４２はシール・リング１３１によりシールされる。
【００９６】
図３aは反応・移送装置の特に好ましい実施例を示す。作製された溶球が収集ファネル１５５でポリマー液Ｂと一緒になると、ライン６２を通ってライン７８に入れられ、ライン７８は、マイクロカプセルが反応媒体に確実に均一に分布され、移送ラインでマイクロカプセルが堆積しないようにあるいは減少させるように少なくとも部分的に螺旋形６９である。反応媒体(ポリマー液Ｂ)は移送ライン１５５を通って供給される。センサ３０はファネル１５５の充填レベルを監視する。その供給がバルブ５９により閉じられるポンプ１２４は、バルブ６６が閉じている、あるいはバルブ６６が開いていると同時にバルブ７２が閉じている廃棄ラインで、管状反応器を通ってマイクロカプセルと反応媒体とのサスペンション(懸濁液)を汲み上げるのに使用される。センサ群３３で、形成されたマイクロカプセルが仕様書に対応しているかどうかを決定し、仕様書から逸れていれば、マイクロカプセルが更に反応ライン７８で処理されるべきか、あるいは廃棄ライン６３を通って除去すべきかを調整する。カプセル反応器への供給ラインのセンサ群３３とカプセル反応ライン７８でのセンサ群７５とは関係するプロセス・データ、例えば、温度、ラインでの流量率および／または圧力、カプセル・サイズ、カプセルの形状および／または密度を検出する役目を為す。
【００９７】
図３bは、少なくとも１つの被攪拌容器を備えた階段状攪拌容器の形態の反応・移送装置の別の実施例を示す。ここに例示されている変形例では階段状の３つの被攪拌容器が存在する。略図では唯一つの供給管だけが示されているが、作製された溶球は又１つ以上のその他の供給管により供給されることは自ずと明らかである。
【００９８】
作製された溶球が収集ファネル１５５”でポリマー液Ｂと一緒になると、バルブ５９が開いて、ポンプ１２４によりライン６２を通って廃棄ライン６３に移送されるか、センサ３３からの値が所望値に対応していれば、被攪拌反応容器１６７の第１番目のものに到るライン７８に導入される。この容器の充填レベルはセンサ１７８により調整され、検出される。反応容器１６７は攪拌要素１７０により攪拌され、マイクロカプセルの均一分布と所定の滞留時間とを確実にすると共に反応容器１６７でのマイクロカプセルの堆積を防ぐ。反応媒体サスペンションを含むマイクロカプセルは移送ライン１７３を通って排出され、ポンプ１７５により制御される。反応容器１６７に類似の２つ反応容器１６８と１６９とは又攪拌装置１７１と１７２、センサ１７９と１８０、出口１７４と８１ならびにポンプ１７６と１７７とを備える。この配置により確実に異なる充填レベルが容器内で可能である。この処理後、反応は激しく速度を落とすか、ライン９８からの洗浄流体との反応混合体の希釈により停止される。センサ群７５はプロセスの関係パラメータ、特にマイクロカプセルの質を検出する(図３a参照)。
【００９９】
図４は収集容器(洗浄容器)１０７を示し、この容器は、本発明では、被攪拌洗浄瓶として示されている。あるいは又、図１にも示されているように、被攪拌容器システムが用いられる。バルブ１３０と１０２とは洗浄容器に更に供給されるのを停止するのに使用される。センサ群１００の測定結果に応答して、所望のパラメータを有するマイクロカプセルの移送用バルブ１３０あるいは所望の仕様を有しないマイクロカプセルを廃棄ライン１０３を介して排出させるためのバルブ１０２が開けられる。
【０１００】
加えて、フィルタ１０８により最適な分離をなすか、形成されたマイクロカプセルの理想的な洗浄結果および／または下流処理をなすため洗浄容器での充填レベルを調整することが重要である。このため、洗浄容器は圧縮空気供給ライン１０４と空気減圧ライン１２６とを有する。
【０１０１】
容器１０７内の流体レベルはセンサ９９により検出され、容器圧はセンセ１２９により決定される。排気バルブ１２７が閉じている時、コンプレッサ１２５はライン１０４に圧縮空気を供給し、この圧縮空気はバルブ１２８、次いで滅菌フィルタ１０５とを通過し、液体排出バルブ１１６が開いている時、容器１０７内の増圧は流体レベルを下げ、これにより流体は出口ライン１１７を通って減少する。流体レベルは入口バルブ１２８を閉じ、同時に排出バルブ１２７を開くことにより流体レベルは上昇し、空気はライン１２６を介して容器から流出し、従って、容器１０７内の圧力は減少する。排出バルブ１１６が開いているあるいは閉じている時、流体レベルは上昇する。
【０１０２】
洗浄容器１０７それ自体は攪拌装置１０６を備え、この攪拌装置１０６は、例えば、容器外の磁石駆動と組み合って、容器内で、マイクロカプセルと、これに対応する溶液と連続的に混合させる、この場合マイクロカプセルの堆積は回避される。
【０１０３】
マイクロカプセルから反応媒体あるいは希釈媒体を連続的に分離するため、容器１０７は分離装置を含み、この分離装置により、好ましくは液体構成要素をフィルタ１０８によりライン１１７を通って容器１０７から、次いで、図１に示されているライン１１８と１２０とを通って廃棄容器１２１に排出させる。廃液はセンサ群１１５により分析され、必要であれば、その廃液の質量流量はポンプ１１９により調整される(図１参照)。
【０１０４】
出口ライン１１７は、ポンプの停止後媒体の逆流を防ぐバルブ１１６を含む(図１参照)。あるいは又、容器１０７にはライン１１７およびライン１１８を通って希釈液が供給される。溶液あるいは溶液の構成要素は容器８２、８３および８４に貯められ、ポンプ９１、９２あるいは９３を通って供給されてフィルタ１０８を逆洗浄する。
【０１０５】
本発明の好ましい実施例によれば、マイクロカプセルはマイクロカプセル製造完了後、再度希釈液で洗浄され、次いで過剰および／または使用済みの希釈液は、ポンプ１１９あるいは容器１０７内の圧力を増加することによりライン１１７、１１８および１２０を介して廃棄容器に廃棄する。これで、確実に複合体形成反応(複合体化)が停止あるいは激しく速度が落とされ、マイクロカプセルは反応媒体から、連続的にあるいはバッチ方式に除去される。反応媒体が十分除去された後、バルブ１３０と１１６とが閉じていると、容器１０７内の希釈媒体に残存するマイクロカプセルは最終的にポンプ１１１あるいは容器１０７の圧力を増加して、ライン１０９を介して除去される。カプセルの質はセンサ群１１２により分析される。
【０１０６】
図５aはカプセル反応器を略示し、このカプセル反応器により３つの独立した溶球発生器１６、１７および１８は独立してあるいは組み合わせて滅菌マイクロカプセル製造に用いられる(図中発生器１７および１８は図示略)。
【０１０７】
上記溶球発生器１６、１７および１８は中央軸１４４を中心に円形状に配置され、中央軸１４４は絶縁体１４５と１４７とにより反応器蓋板から隔離され(図７a参照)反応器蓋板１４２に抗して電極軸１４４に螺着されているナット１４８により固定されており、反応器蓋体１４２は、上方ガラス・シリンダ・シール・リング１５６によりシールされているガラス・シリンダ１５３の中央に載置し、このガラス・シリンダ１５３は下方ガラス・シリンダ・シール・リング１５６と反応器基板１５７との中央に載置されている。上記反応器基板１５７、ガラス・シリンダ１５３、ガラス・シリンダ・シーリング・リング１５６および反応器蓋体は４つの対称形のクランプロッドとクランプ螺子６０とにより相互に押圧されて緊密滅菌シールを為す。
【０１０８】
この好ましい実施例によれば、製造工程を、例えば、溶球発生器１６から溶球発生器１７に切り換えることにより維持でき、この切換工程はバルブ１０を閉じ、ポンプ４を停止し、同時に電極２４を備えたバイパス円板２５をバイパス位置に回転させることにより行われるのが好ましい。次いで溶球発生器１７における溶球発生は、バルブ１０、１１および１２が未だ閉じている時、ポンプ５を始動させることにより行われる。バルブ１１は、センサ１４が供給ライン８に最適圧力を検出すると開き、次いでポリマー液Ａは最初溶球発生器１７を通って増加流量率で流れ、次いで作製された溶球はノズル２３’から離れ、バイパス円板により集められ、このバイパス円板は全てのバイパス・パラメータがそれらの所望値に到るまでバイパス位置に留まる。マイクロカプセルの製造は、バイパス円板２５が回動して通路位置に来ると開始され、ポリマー液Ａから作製された溶球が収集ファネル１５５’のポリマー液Ｂに浸漬せられ、製造工程が続く。
【０１０９】
そのような切換えのため、装置は、ＦＤＡ規格ＵＳＰクラスIVに従う合成材料で作製されるのが好ましい電極軸１４４を中心に回転自在なバイパス円板を備える。三腕の電極２４がバイパス円板内に位置し、このバイパス円板は３つの対応するリング状電極(５b参照)を備える。バイパス回動円板は軸１４４に回動自在に取り付けられており、『バイパス』位置(位置１)と『通過』位置(位置２)との間を移動でき、これらの位置はバイパス停止具１５２とバイパス回動円板の幾何学形状とにより正確に決定される。１つ以上の径方向に配置された永久磁石１４３がバイパス回動円板２５に配置されて、滅菌力が円板２５に伝達される、これらの磁石１４３はカプセル反応器の外側の電界に反応して回動する。この電界は、例えば、磁石１４３に平行に移動自在な磁石板により生じる。加えて、バイパス回動円板２５は、モータ駆動調節軸１４９とこれと連携するバイパス円板取付具１４１とにより電極と共に軸方向に移動自在である。上記調節軸１４９は調節軸回動ベアリング１５１により案内される。
【０１１０】
次いで、ポリマー液Aが溶球発生器１６とノズル２３とを通って図５aに示されている第一位置に流入し、ノズル出口の後では、反応・移送装置への通路に沿って溶球として分布される。液体ビーム中での電荷移動は調節自在なリング状電極２４とその電位によって生じる電界により誘導される。これらの溶球は、ポリマー液Bを充填した収集ファネル１５５により集められる。この収集ファネル１５５はノズル出口２３から溶出するゆがんでいない溶球の落下方向に対し中央に配置される。次いで、溶球は反応媒体に浸漬され、収集ファネル出口１５８とこれに対応するライン６０とを、反応しながら通って移送される。反応媒体(ポリマー液Ｂ)は、例えば、供給ライン５４と収集ファネル入口１５４とを介して収集ファネル１５５へ供給される。
【０１１１】
カプセル反応器の基板は参照符号１５７により示されており、ここでは３つの収集ファネル１５５、１５５’、１５５”とが２つの螺子１５９で固定されており、この側面図では単に１つの収集ファネル１５５だけが示されている。各収集ファネル１５５、１５５’、１５５”は各々ノズル２３、２３’、２３”を有する対応する溶球発生器１６、１７あるいは１８と連携している。これら第２および第３のノズルおよび第２および第３の収集ファネル１５５’および１５５”ならびに第２および第３のリング状電極は図５aの側面図には示されていないが、その結果は当業者には図５ｂと図５ｃとの２つの図示から論理的に考えれば分かることである。
【０１１２】
図５bは多電極２４を示し、この電極はバイパス回動円板２５内に入れられ、この円板はＦＤＡ規格ＵＳＰクラスVIに合うのが好ましく、３つのリング状電極区間からなる。上記のバイパス回動円板２５は３つの通路開口部と収集容器とからなり、この収集容器は、例えば、溶球発生を開始する際あるいは個々のノズル同士間での変更の際バイパス位置に対応するノズルの最初と最後の出口を合流させる。各ノズルは図５cに対応する収集ファネル１５５、１５５’、１５５”と連携し、本発明の別の実施例では、追加のオーバフロー領域が設けられている。個々の収集区間あるいはそれに続く反応・移送装置が密集している場合については、追加のオーバフロー領域がシステムのオーバフローを阻止できる。収集区間は各収集区間１５５に、例えば連結通路により連結されている。
【０１１３】
また、本発明によれば、特にオーバフロー領域では、センサ２８、２９、３０(図１)が設けられており、これらはファネルの液体レベルを制御し、少なくとも対応する通知を操作者に与え、あるいは、ノズルを自動的に切換えあるいは変更させるのが好ましい。収集区間１５５、１５５’、１５５”に集められた溶球は、供給ライン５４、５５および５６とファネル入口１５４、１５４’あるいは１５４”により導入された反応媒体(ポリマー液Ｂ)に受け入れられる。次いで、溶球は底部のファネル出口１５８、１５８’、１５８”から各ファネル出口ライン６０、６１、６２に入る。
【０１１４】
図６はマイクロカプセルの第１分析と硬化段階への移送のための作用ユニットIVを示す。参照符号６９、７０および７１は３つの管状反応器を示し、これらには、バルブ５７，５８および５９とポンプ１２２、１２３および１２４と共に対応する反応媒体が供給ライン６０、６１および６２により供給される。これらの供給ラインは制御バルブ５７、５８および５９を含み、これらにより、操作が停止している際は、反応媒体の供給は停止する。加えて、バルブ６６、６７および６８により制御されている廃棄ライン６３、６４および６５を通って、マイクロカプセルが所望のパラメータに対応するまで管状反応器を迂回することができる。
【０１１５】
中央ライン８１に合流するライン７８、７９，８０から来る反応媒体に懸濁されているマイクロカプセルはライン１０１でライン９８により提供される洗浄液と混合される。この洗浄液は例えば生理食塩液、緩衝液あるいは細胞培養媒体である。ライン１０１では、複合体形成反応が理想的には停止あるいは大きく減速する。ここに示されている実施例では、この洗浄あるいは希釈液は中央洗浄流体ライン９８を通過して、上記の３つの分岐ラインに入り、ここでバルブ８５、８６、８７およびポンプ９４、９５および９６が対応する希釈液を調整するのに使用される。
【０１１６】
媒体と管状反応器６９、７０、７１のマイクロカプセルの質量流量あるいは流速を決定するため、対応するセンサ７５、７６および７７がライン７８、７９および８０に配置されており、これらセンサが装置を制御あるいは調節するための測定データを提供する。これらの信号は、特に対応するラインでの製造工程に対する質量流量を制御し、調整するため、プロセス制御器に集められ、評価され、所定のアルゴリズムに用いられるのが好ましい。
【０１１７】
希釈成功後、処理されたマイクロカプセルはセンサ１００により分析される。バルブ１０２を開くことにより、廃棄容器１２１に到る廃棄ライン１０３、１１８および１２０は、マイクロカプセルが所望値に対応するまで使用される。所望値に達すると、懸濁マイクロカプセルを有する対応する希釈反応媒体は供給ライン１０１により被攪拌容器１０７に移送され、よって下流処理に提供される。
【０１１８】
図６の実施例によれば、独立して作動している溶球発生器１６、１７および１８に形成されたマイクロカプセルを別個に処理できる。これにより、個別のプロセス区間で困難が生じるとカプセル製造用の別の通路に変更することができる。
【０１１９】
本装置では、単一の溶球発生器をこれに対応する反応・移送装置と共に用いることにより大量のマイクロカプセルをほぼ連続して製造することができ、従来例の既知の欠点を減少させることができる。
【０１２０】
図７aは軸方向に調節自在な中央電極２４を備えた電極形態と、単一の溶球発生器１６、１７および／または１８を操作するのが好ましいバイパス円板とを略示し、ここでは単一の発生器の部分側面図が示されている。導入された液体は発生器の振動室で機械的に振動され、ここにおける実施例によれば、先ず、ノズル２３の開口部を通って噴出流として溶球発生器から流出し、次いで溶球状に破壊する。溶球発生器１６、１７および１８は中心軸１４４を中心として円形状に配置され、軸１４４は絶縁体１４５と１４７(図７a参照)とにより反応器蓋板から隔離されて、反応器蓋板１４２に抗して電極軸１４４にナット１４８により螺着されており、蓋板142は、上方ガラス・シリンダ・シーリング・リング156によりシールされているガラス・シリンダ１３の中央に載置している(図５a参照)。この好ましい実施例によれば、例えば、溶球発生器１６から溶球発生器１７への切換えにより製造工程を維持することができ、バイパス円板は、全てのプロセス・パラメータがそれらの所望値に到達するまでバイパス位置に位置する。これらは、例えば、生じたポリマー液Aの液体流の破壊(噴射流破壊)点に電極を位置させ、形成された溶球の最適分散効果を挙げることを含む。
【０１２１】
このため、バイパス回動円板25は電極２４と共に調節軸1４９と軸方向に、直線駆動２０でモータ駆動され、バイパス円板取付具１４１を通って移動する。電極絶縁体により隔離された調節軸１４９はその径方向取付具１５１により案内されるが、これに対し軸方向に移動自在である。
【０１２２】
マイクロカプセルの製造は通過位置へのバイパス円板２５の回転で始まり、この通過位置ではポリマー液Ａ流から生じる溶球が収集ファネル１５５の領域でポリマー液Ｂに浸漬され、更に処理される。
【０１２３】
この装置は、ＦＤＡ規格ＵＳＰクラスVIに合う合成材料で作製された電極軸１４４を中心に回動自在なバイパス円板を備える。３つの対応するリング電極を備える、三腕電極２４が円板内に配置されている(図５b参照)。バイパス円板は中空軸１４４を中心に回動自在であり、『バイパス』位置と『通過』位置との間を自由に移動でき、これらの位置はバイパス停止具１５２とバイパス回動円板の幾何学形状とにより正確に決定される。１つ以上の径方向に配置された永久磁石１４３がバイパス回動円板２５に配置されて滅菌力が円板２５に伝達され、これらの磁石はカプセル反応器の外側の、例えば、磁石１４３に平行に移動自在な磁石板により生じる移動自在な電界に反応して回動する。
【０１２４】
図７bは軸方向に独立して調節自在な３つの電極を備えた別の電極形態と溶球発生器１６、１７および１８の振動ユニットの平行操作用中央バイパス円板とを略示し、ここでは１つの発生器の側面図の部分断面が示されている。発生器の振動室へ導入された流体が機械的に駆動されて振動を生じる。この実施例によれば、液体は最初、流れとしてノズル２３の開口部を通って溶球発生器から流出し、次いで溶球に破壊する。溶球発生器１６、１７および１８は、絶縁体１４５と１４７とにより反応器蓋板１４２から隔離された中央バイパス軸１４４を中心とする円形状に配置され、ネジ込まれたナット１４８により固定されている。反応器蓋板はガラス・シリンダ１５３とガラス・シリンダ・シール１５６上に載置している(図５a参照)。この好ましい実施例によれば、バイパス円板がバイパス位置に位置する場合、製造工程を短縮するため、溶球発生器１６、１７および１８を、全てのプロセス・パラメータが所望値に達するまで平行に作動することができる。これらのパラメータは例えばポリマー液Aの各液体噴流の破壊点に電極を位置させることを含み、これにより形成された溶球の最適分散効果が得られる。
【０１２５】
このため、電極２４は、直線形モータ駆動２０により駆動される電極調節軸１６５により電極軸１４４上を移動自在である。電極調節軸１６５は回転自在であり、絶縁体１６３と１６４とにより反応器蓋板１４２から隔離および滅菌状態でシールされ、ナット１６２により固定され、シール・リング１６６によりシールされる。
【０１２６】
マイクロカプセルの製造は通過位置でのバイパス円板２５の回転で始まり、この通過位置ではポリマー液Ａ流から生じる溶球が収集ファネル１５５の領域で集められ、ポリマー液Ｂに浸漬される。
【０１２７】
この装置には、ＦＤＡ規格ＵＳＰクラスVIに合う合成材料で作製されるのが好ましい電極軸１４４を中心に回動自在であるが、電極に埋め込まれているバイパス円板を備える。このバイパス円板の位置はバイパス停止具１５２とバイパス円板の幾何学形状とにより決定され、円形クリップ１６７上に存在する。１つ以上の径方向に配置された永久磁石１４３がバイパス円板２５に設けられて、滅菌力が円板２５に伝達される、これらの磁石は電界に反応して、滅菌カプセル反応器の外側で移動して、回転移動する。電界は、例えば、磁石１４３に平行に移動自在な磁石板により生じる。
【０１２８】
図８はマイクロカプセル製造装置の略展開図であり、ここでは溶球発生器１６および１７が反応器蓋板１４２に取り付けられているのが示されている。電極軸１４４は反応器蓋板１４２の中央開口部を通過し、そして電極軸は、絶縁体１４５と１４７とにより電気的に反応器蓋板から隔離されている。バイパス停止具１５２とリング状電極２４とがバイパス円板２５と反応器蓋板１４２との隣に見られる。２つの永久磁石１４３がバイパス円板２５の外周に示されている。組合わせ状態では、バイパス円板２５はガラス・シリンダ１５３に位置し、これは反応器基板１５７と反応器蓋板１４２との間に配置されている。クランプ・ロッド１６１は反応器基板１５７と反応器蓋板１４２とに連結するため設けられており、これら両方共反応器支持リング１６８と反応器蓋板１４２とに連結可能である。本実施例による収集ファネル１５５(３個)が反応器基板１５７に取り付けられており、ポリマー液Ｂの供給用収集器入口１５４が反応器基板１５７の外周に設けられている。収集ファネル１５５は螺子１５９により反応器基板１５７内に固定されており、この基板１５７の端部に支持リングが１６８が溶球発生器に対向して設けられており、この支持リング１６８ではロッド１６９が螺子で取付けられている。
【０１２９】
図９はポリマー液Ａの流速とノズル２３からの電極２４の腕までの間隔距離との、製造されたマイクロカプセルの均一性、大きさおよび形状への影響を示す。製造されたマイクロカプセルの質は、光学あるいは電気センサで検出されて、自動的に最適化される。ポリマー液Ａの流速と電極アームの距離との最適関係は、所定の許容範囲内で、マイクロカプセルの噴流破壊(層状噴流の破壊)点に基づき全自動的に調節される。このシステムは自動的に最適化されるのが好ましい。あるいは又、所定の一定値(流速あるいはノズルまでの電圧アームの距離)に設定されると、その他のパラメータは自動的に調節される。
【０１３０】
この図は、流速および電圧アームの距離との各種値で、その他のパラメータが一定である、セルロース硫酸ナトリウム／高分子ＤＡＤＭＡＣカプセルの顕微鏡映像に基づく略図を示す。所定の流速に対し、振動アームが噴流破壊点の上方あるいは下方に位置すると、溶球の分散が不十分になり、この結果カプセルの大きさと形状が不均一になる。
【０１３１】
以下では、本発明によるマイクロカプセル製造装置を制御する方法の好ましい実施例を記載し、ここでは複数のセンサとこれらのセンサが提供する情報が記載されている。
【０１３２】
上記のように、入口センサ１３、１４、１５がポリマー液Ａの供給領域に用いられており(図１の主作用ユニットIII参照)、これらは溶球発生器１６、１７あるいは１８の前に設けられている。例えば、発生器１６、１７あるいは１８を流れるポリマー液Ａの速度を決定する超音波センサが用いられる。流量率の決定は、例えば、カプセルの直径が流量率が増加するにつれて増加し、溶球発生器の周波数を含むその他の条件が一定であると、カプセル噴流の破壊点は、ノズル出口からの噴流破壊点の距離の増加次第で決定される。流量率が増加すると乱れていない流体流(噴流)がより安定し、よって、溶球のポリマー液Bへの浸漬までの落下距離が短縮される。簡単に言えば、ノズルから破壊点までの距離は、一定の周波数だと、質量流量の速度が増加すると増加する。
【０１３３】
加えて、抵抗歪ゲージ、圧電センサ、静電あるいは誘電センサが、溶球発生器１６、１７および１８の振動ユニットの前にポリマー液Aの圧力を決定するため、入口に用いられる。この情報は、一定の最小圧力に到達後のみ対応するバルブが開くように用いられるので即座に噴流を発生する。更に、装置の電極にはポリマー液Aは滴下せず、ポリマー液Ａの損失は最小になり、電気システムのショート・サーキット(短絡)は回避されるという長所がある。
【０１３４】
更に、ＰＴ１００(白金温度センサ１００Ohm)、Ｎtc(負の温度係数)、Ｐtc(正の温度係数)あるいはＩＲ(赤外線)センサが、特に溶球発生器１６、１７および１８を通過するポリマー液Ａの温度を決定するためセンサ１３、１４および１５の領域で用いられる。ここで重要なことはポリマー液Ａの温度が下がると、その液の粘度が増加し、ノズルからの噴流の破壊点の距離が変化するということである。更に又、温度が変化すると、流れの幾何学形状が不安定あるいは破壊さえし、他方、カプセルの大きさはマイナスの影響を受け、全プロセスは中断しなければならない点まで不安定になる。
【０１３５】
レーザあるいは濁度センサが、特に、溶球発生器１６、１７あるいは１８を通過するポリマー液Ａでの粒子の濃度と分布とを決定するためセンサ１３、１４および１５の領域に使用される。均一の粒子あるいは細胞分布および／またはサスペンション(懸濁液)の所定粒子あるいは細胞濃度の調節の結果、製造工程の完了時点でのカプセルの構成が制御せられる。
【０１３６】
図１の主作用ユニットIIIでは位置２０にセンサが用いられ、これらのセンサは電圧あるいはレーザ、粒子分析センサ、光学センサあるいは誘電センサにより溶球発生器１６、１７あるいは１８の出口での噴流破壊を決定する。そのようなセンサで、流れあるいは噴流が個々の液滴に分離する位置と電極の実際の位置との両方が決定できる。
【０１３７】
そのような決定は、電極位置を自動的に調節し、溶球の最適分布を確実にするため電極を噴流破壊点の高さに配置すべき時は特に重要である。
【０１３８】
特に好ましい実施例では、その他のパラメータの影響により噴流破壊点が変位する場合システムは自動的に調整される。このように、溶球発生器１６、１７、１８と収集ファネル１５５、１５５’、１５５”との間で流れが最適に広がる。これにより、溶球の崩壊あるいは幾つかのカプセルが相互に固着(結合)するのが回避あるいは最小にできる。
【０１３９】
参照符号２２はバイパス・センサの位置を決定するためのセンサを示し、これらは電子、光学、ＩＲ(赤外線)あるいは光センサである。この情報は、システムを始動する際、例えば、バイパス円板が、全てのプロセス・パラメータがそれらの所望値に到達するまでバイパス位置に留まり、バイパス円板２５が製造工程中通路位置にあることを確実にするため重要である。
【０１４０】
図１の主作用ユニットIIIでは参照符号２７はセンサのことを言い、このセンサは、例えば、ストロボスコープの周波数(単位時間当たりの光点滅)および対応する閃光の光度とを決定するため、光学センサとして設けるのが好ましい。こうして光学センサ(図示略)あるいは操作者による使用が、特に用いられるストロボスコープの周波数および光度について最適になる。これは、光学センサあるいは操作者による溶球の検出が明らかに簡単になるという長所を有する。これらのセンサは又電極電圧と電極位置とを調整するための入力信号を提供する。
【０１４１】
本発明の更に好ましい実施例によれば、ポリマー液Ａの分散度あるいは均一度を決定するのにセンサが使用され、これらのセンサは光学、超音波、レーザあるいは映像処理センサが好ましい。
【０１４２】
これらは圧力、超音波、光学センサ、誘導センサ、静電センサ、浮遊装置あるいは電気導電体により液体レベルを決定する。液体レベルとは別に、その他の間接的に推論できる操作パラメータ、例えば、流れと混合条件、収集ファネル１１、１５５’および１５５”内での形成されたマイクロカプセルの平均混合滞留時間は重要である。レベル制御センサにより、収集ファネルがオーバフロー(溢出)したりあるいは空っぽになったりするのが本質的に回避される。
【０１４３】
出口センサがファネル１５５、１５５’、１５５”の後に設けられており、図１の主作用ユニットIII内で参照符号３１、３２および３３で記されており、これらは、例えば、温度、液体および／またはカプセルの流速、カプセルの濃度、カプセルの形状および大きさを決定する。例えば、ｐｔ１００、ＮtcあるいはＰtcセンサおよびＩＲセンサが液体温度を決定するのに使用される。反応それ自体については、例えば、温度を下げるとマイクロカプセルの外殻を形成するための反応率を減少し、全溶液の粘度が増加する。
【０１４４】
ライン・システム内のカプセル速度が、流速が増加するにつれて増加し、よって、反応期間に直接関連する、移送装置内の滞留時間が短縮されるので、超音波センサは液体の流速を決定するのに用いるのが好ましい。超音波センサ、光学センサあるいはレーザはカプセルそのものの流速を決定するのに用いられる。反対に、流速の減少は滞留時間を増加し、よって反応期間およびマイクロカプセルの硬化度を増加させる。カプセルの速度とは別に、カプセルの濃度が光学センサ、レーザ、映像処理センサ、濁度測定あるいは粒子分析センサで決定される。カプセルの濃度分布は、移送装置内での混合率、滞留時間、流れ特性および生産物同士間の反応についての情報を提供できる。
【０１４５】
カプセルの形状と大きさは光学センサ、レーザ、映像処理センサにより決定できる。ポリマー液Ａの粘度、溶球発生器に追従する溶球形成、ファネルの流量率についての情報が得られる。更に、カプセルの大きさは溶球発生器のプロセス・パラメータ(電極の周波数、振幅と位置、ポリマー液Ａの粘度と流量率)を示し、これらの作動変数はカプセルが所望の大きさおよび形状に達するまで、あるいは仕様が所定制限内で調節できなければ製造中止がなされるまで自動最適化で調節されるのが好ましい。
【０１４６】
容器３４、３５および３６の出口領域でのセンサ４３、４４および４５はマイクロカプセル形成装置の図１の主作用ユニットIIに設けられており、ここではそのようなセンサは典型的には流量効率を測定するための超音波センサあるいは全ての種類のセンサである。これらは例えば同様の作業のため医薬業界で用いられるセンサである。加えて、塩誘導センサが用いられ、あるいは、例えば、高分子ＤＡＤＭＡＣが用いられる場合、屈折指数センサが用いられる。
【０１４７】
そのようなセンサの目的は容器３７、３８あるいは３９から出て行く流体流量の決定であり、その流量は特にファネルに供給する溶液の混合率を制御するのに必要である。加えて、化学反応運動、反応期間、流体の流れと混合反応、あるいは、容器３７、３８、３９を出てゆく流体の流量率により決定される、ファネルおよび反応・移送装置内のマイクロカプセルの平均滞留時間の調節のため温度測定ができることは自明である。
【０１４８】
マイクロカプセル製造装置によれば、主作用ユニットIVは反応器６９、７０および７１からの出口センサとしてのセンサ７５、７６および７７を備える。これらのセンサは、液体の温度、液体の流量率あるいはマイクロカプセルの流量率、カプセルの濁度、カプセルの形状と大きさとを決定するため用いられるのが好ましい。センサは又マイクロカプセルの濃度および／または塩あるいは高分子ＤＡＤＭＡＣの濃度を決定するのに用いられる。温度決定のためには、そのようなセンサはＰＴ１００、ＮtcあるいはＰtcセンサあるいはＩＲセンサを含み、これらでは、液体温度が下がると、共同反応体同士間での反応率は下がり、粘度は増加する。
【０１４９】
流量率は超音波センサにより検出される。ここでは、液体の流量率が増加するに伴ってカプセルの移送速度が増加し、よって、反応流体内のカプセルの滞留時間が変化することが観察される。特にマイクロカプセル製造のための反応期間は流量率が増加し、その他の条件が一定であると減少する。カプセルの濁度あるいはその他の光学センサ、レーザあるいは映像処理センサにより決定されるのが好ましい。カプセルの硬化が不十分だと、流速はポンプ１２２、１２３および１２４により遅くなり、よって反応器６９、７０および７１内での滞留時間、従って反応期間は増加する。反対に、硬化が過剰すぎると、流速は増加する。このシステムは所定制限内で自動的に最適化するように形成される。
【０１５０】
光学センサ、超音波センサあるいはレーザはカプセルの流量率を決定するのに使用され、ここではカプセルの反応期間は流体内で決定されるのが好ましい。
【０１５１】
光学センサ、レーザ、映像処理センサおよび濁度センサにより又カプセルそのものの濁度を測定し、この結果、膜形成ができる。マイクロカプセルの形状の測定は光学センサ、レーザあるいは映像処理センサで為され、例えば、ポリマー液Ａおよび／またはＢ、ならびに溶球が形成され、ファネルの流量率についての決定が為される。
【０１５２】
マイクロカプセルの大きさは光学センサ、レーザあるいは映像処理センサで決定されるのが好ましく、ここで、この大きさは溶球発生器のプロセス・パラメータ(周波数および振幅)、電極の位置、流体の粘度および流量率についての情報を提供する。流体中でのマイクロカプセルの濃度を決定するため、光学センサ、レーザ、映像処理センサ、濁度センサ、粒子分析センサ等を使用するのが好ましく、カプセルの濃度分布が流体内あるいは滞留時間内でのカプセルの配分、流れのプロフィールおよび共同反応体の反応についての情報を提供する。
【０１５３】
流体中の塩あるいは高分子ＤＡＤＭＡＣ濃度は塩誘導センサにより決定されるのが好ましく、高分子ＤＡＤＭＡＣが用いられる場合は、屈折指標センサと連携して決定される。重要なことは、塩濃度あるいはポリーマ液Ｂ濃度が、共同反応体同士間でどれ程早く反応が行われているか、あるいはどのように膜が形成されるかについての情報を提供するということである。用いられる物質によれば、伝達／吸収、蛍光性、導電性、散光性あるいは物質固有電極を測定するためセンサが用いられ、多数の測定システムが従来既知で、不当な負荷を課さずに用いられる。
【０１５４】
マイクロカプセル製造装置の図１の主作用ユニットVのセンサ９４、９５および９６は洗浄液容器８２、８３および８４の出口に配置された出口センサであるのが好ましい。超音波センサが例えば、従来既知のように、そして又、製薬業界でも用いられる。塩誘導センサおよび高分子ＤＡＤＭＡＣのようなある種のポリマーに対しては屈折指標センサが濃度を決定できる。
【０１５５】
センサは又容器８２、８３および８４から放出される溶液の流量率および濃度を決定するのに使用される。測定信号はバルブ８５、８６および８７および／またはポンプ９１、９２および９３を制御するのに直接使用できる。流量率測定の目的は洗浄液、あるいは洗浄液の構成要素の混合率を制御することであり、これでカプセル形成、即ち共同反応体同士の反応が終了する。これは、カプセルが更に下流の手順で処理される際関係がある。流量率とは別に、特に反応液の温度もまた、得られる膜厚に対して反応速度を、特に制御あるいは調整するのに決定される。温度は熱交換器９７により調節される。
【０１５６】
参照符号１００は洗浄容器１０７の入口あるいは入口近くに位置するセンサを示し、これにより、塩あるいは高分子ＤＡＤＭＡＣ液の濃度および／またはマイクロカプセルの濁度、形状、形態および濃度が決定される。このため、反応温度が下降すると反応率を減少させ、又細胞メタボリズム(代謝)が遅くなるので、ＰＴ１００、Ｎtc、ＰtcおよりＩＲセンサが液体の温度を決定するのに使用される。溶液の塩濃度については、誘電センサを用いるのが好ましく、これにより塩濃度は溶解した共同反応体の希釈度についての情報を提供する。屈折指標センサは溶液中のポリマー液Ｂの濃度を決定するのに用いられるのが好ましく、ポリマー液Ｂ、例えば、高分子ＤＡＤＭＡＣの濃度は又その希釈度についての情報を提供する。
【０１５７】
マイクロカプセルの濁度はレーザあるいは光学センサにより測定されるのが好ましく、ここでの濁度は膜形成を示す。マイクロカプセルの形状、形態および濃度は光学あるいは映像処理センサで決定されるのが好ましく、マイクロカプセルの形状は下流の製造工程およびある状況では、洗浄処理の効率を示す。マイクロカプセルの大きさの決定は溶球発生器の製造パラメータ(その周波数および振幅、電極の位置、ポリマー液Ａの粘度および流量率)についての情報も提供する。
【０１５８】
最後に、溶液中のマイクロカプセルの濃度はカプセルの濃度分布を示し、これは混合、滞留時間、流れのプロフィール、および共同反応体の反応についての情報を提供する。
【０１５９】
マイクロカプセル製造装置の主作用ユニットVIの参照符号９９は洗浄容器のセンサを示し、このセンサは洗浄液の現在の液体レベル、液体の温度、塩および／またはポリマー、例えば、高分子ＤＡＤＭＡＣ液の濃度、マイクロカプセルの濁度、その形状および大きさ、濃度および懸濁液のｐＨ値についての情報を提供する。超音波センサ、導電センサ、光学センサあるいはスイマーを液体の充填度あるいは液体レベルを決定するのに使用するのが好ましい。液体レベルについての情報は又カプセルの濃度および洗浄容器の充填および排出を制御するのに使用される。
【０１６０】
マイクロカプセルの濁度測定はレーザあるいは光学センサにより行われるのが好ましく、ここでは濁度は膜形成を示す。マイクロカプセルの大きさと形状とは光学あるいは映像処理センサにより決定されるのが好ましく、マイクロカプセルの形状は下流の製造工程および洗浄工程の効率についての情報を提供する。マイクロカプセルの大きさは又溶球発生器、特に振動システムのパラメータ(周波数および振幅)を示す。更に、電極の位置、ポリマー液Ａの粘度および流量率についての情報も提供する。マイクロカプセルの濃度も又光学あるいは映像処理センサで検出されるのが好ましく、濃度分布は混合、滞留時間、流れのプロフィール、および共同反応体の反応についての情報を与える。懸濁液のｐＨ値はｐＨ電極で決定されるのが好ましく、正確に調節されたｐＨ値はカプセル化する粒子あるいは細胞と、共同反応体の化学反応を保護するため必要である。
【０１６１】
センサ１１２がマイクロカプセル製造装置の主作用ユニットVIIに示されており、所謂、生産物センサとしてマイクロカプセルの質に関する基本的特性を決定する。液体温度と濁度とは別に、マイクロカプセルの形状および大きさ、マイクロカプセルの濃度、液体とマイクロカプセルとの両方の流量率が決定される。既に上記したように、温度はＰＴ１０0、Ｎtc、Ｐtc あるいはＩＲセンサにより決定される。温度差は溶液の入力温度から出力温度を引くことにより決定されるのが好ましい。マイクロカプセルの濁度、形状および大きさは光学あるいは映像処理センサにより決定されるのが好ましく、カプセルの濁度は膜形成それ自体についての情報を提供する。マイクロカプセルの形状および大きさは移送状態を示し、さらに最終溶液中のマイクロカプセルの量、即ち濃度を決定させる。マイクロカプセルの濃度は光学あるいは映像処理センサで決定され、カプセルの濃度分布は混合、滞留時間およびプロセスの流れプロフィールについての情報を提供する。カプセルの移送は特にこの情報で最適化される。
【０１６２】
液体の流量率は超音波センサで決定されるのが好ましく、流量率が増加すると移送通路内のカプセル速度が増加する。あるいは又、光学センサあるいはレーザも使用できる。
【０１６３】
参照符号１１５は洗浄容器１０７から使用不可能な液体を排出するためのセンサを示す。この位置で、流量率、洗浄液中の塩濃度ならびに追加の構成要素の濃度が決定される。追加の構成要素とは洗浄液容器中８２、８３および８４中にあるものおよび／またはライン６０、６１および６２により供給される溶液の構成要素である。好ましいセンサはここでは超音波センサを、あるいは分析する構成要素次第で、従来既知で医薬業界で用いられている、伝達／吸収、蛍光性、誘導性、散光性、屈折あるいは物質固有電極を測定するセンサを含む。排出流量率を決定すると、流れ、生産物の取り出し、洗浄容器内の液体の滞留時間との関係が決定される。容器８２、８３および８４からのポリマーＢあるいは洗浄液構成要素濁度についてのこの情報は溶解した共同反応体の消費と希釈とを示す。
【０１６４】
圧力センサは、従来におけるのと共通して現在でも使用されているように、主作用ユニットV1に参照符号１２９で示されている。
【０１６５】
マイクロカプセル製造装置における主作用ユニットIVの図３bのセンサ１７８、１７９および１８０は洗浄容器と連携していて、各容器における現在の流体レベル、液体の温度、塩および／または高分子ＤＡＤＭＡＣ液の濃度、マイクロカプセルの濁度、その形状、大きさおよび濃度、懸濁液のｐＨ値についての情報を提供する。好ましいセンサは、充填レベルを決定するための、超音波あるいは導電センサ、光学センサあるいはスイマーを含む。充填レベルについての情報はカプセルの濃度および洗浄容器の充填あるいは排出の制御に用いられる。
【０１６６】
本発明は、これ単独あるいは組み合わせで、とりわけ、
マイクロカプセル製造装置であって、操作中、流体が通過する少なくとも１つのノズル２３、２３’、２３”を有する少なくとも１つの溶球発生器１６、１７、１８を備え、上記ノズルの前に液体容器が配置されており、この液体容器は液体中に機械的振動を生じるため、少なくとも１つの境界壁の領域にある膜１３７と、反応媒体を含む少なくとも１つの反応・移送装置１５５、１５５’、１５５”とを有し、この反応・移送装置では、溶球発生器１６、１７、１８で生じた溶球が所定反応期間中受け取られて、移送され、溶球の少なくとも１つの第１ポリマー構成要素と反応媒体の少なくとも１つの第２ポリマー構成要素と間での複合によりマイクロカプセルを生じさせるものであって、
ノズル軸とほぼ平行の駆動で移動自在な少なくとも１つの電極２４、２４’、２４”が溶球発生器１６、１７、１８と反応・移送装置１５５、１５５’、１５５”との間で配置されており、ノズル２３、２３’、２３” の出口領域と電極２４、２４’、２４”との間に電界を発生させ溶球の特性に影響を与えることを特徴とする。
【０１６７】
マイクロカプセル製造装置であって、操作中、流体が通過する少なくとも１つのノズル２３、２３’、２３”を有する少なくとも１つの溶球発生器１６、１７、１８を備え、上記ノズルの前に液体容器が配置されており、この液体容器は液体中に機械的振動を生じるため、少なくとも１つの境界壁の領域に配置されている膜１３７と、反応媒体を含む少なくとも１つの反応・移送装置１５５、１５５’、１５５”とを有し、この反応・移送装置で、溶球発生器で生じた溶球が所定反応期間中受け取られて、移送され、溶球の少なくとも１つの第１ポリマー構成要素と反応媒体の少なくとも１つの第２ポリマー構成要素と間での複合によりマイクロカプセルを生じさせるものであって、
ノズル軸とほぼ平行に制御あるいは調整駆動で移動自在な少なくとも１つの電極２４、２４’、２４”が溶球発生器１６、１７、１８と反応・移送装置１５５、１５５’、１５５”との間で配置されており、ノズル２３、２３’、２３” の出口領域と電極２４、２４’、２４”との間に電界を発生させ溶球の特性に影響を与え、マイクロカプセル製造装置を制御および／または調整する手段で、電極の位置、溶球発生器１６、１７、１８の液体中の機械的振動、用いられた液体の質量流量、電極２４、２４’、２４”とノズルの出口領域と間の電界、個々あるいは複数の構成要素、構成要素群あるいは装置のプロセス・パラメータ、これらの組合せ等が制御および／または調整されることを特徴とする。
【０１６８】
機械的振動が圧電的に、空圧的あるいは電子音響的に液体に伝達される上記の装置。
【０１６９】
光学センサ、レーザ、誘導および/または静電センサ、導電センサ、超音波センサ、膨張測定ストリップ(細帯)、圧電センサ、Ｐtcセンサ、Ｎtcセンサ、ＩＲセンサ、濁度センサ、粒子分析センサ、ｐｔ１００センサ、映像処理センサ、スイマー、振動センサ、これらの組み合わせ等からなるグループから選択される、プロセス・パラメータを決定する手段を備えることを特徴とする上記装置。
【０１７０】
プロセス・パラメータが溶球の大きさと形状、質量流量、流速、透明度、ｐＨ値、特に液体および／溶球内に含まれている構成要素の濃度、反応期間、流路の通過能力、流路の栓閉、電圧、電界の電位、これらの組み合わせ等からなるグループから選択されることを特徴とする上記の装置。
【０１７１】
装置がほぼリアルタイムで制御されることを特徴とする上記の装置。
【０１７２】
鋼、特にステンレス鋼、ポリ(エーテルーエーテルーケトン)(ＰＥＥＫ)のような合成材料、複合材料、これらの組合せ等からなるグループから選ばれる少なくとも１つの材料から膜１３７が作製されることを特徴とする上記の装置。
【０１７３】
上記の膜１３７が５μm〜５００μmの間、好ましくは３０μm〜１５０μmの間、特にあるいは約９０μmの厚さを有することを特徴とする上記の装置。
【０１７４】
上記の膜１３７が操作中、１００Hz〜４０００Hz、好ましくは６００Hz〜３０００Hzの間の周波数で、好ましくは完全に可変の振幅で駆動されることを特徴とする上記の装置。
【０１７５】
可動電極２４、２４’、２４”が、電気、流体圧および／または空圧モータからなるグループから選択され、直接あるいは間接的に少なくとも１つの電極を作動させる装置で駆動されることを特徴とする上記の装置。
【０１７６】
可動電極２４、２４’、２４”が少なくと１つの中空筒状領域を有し、この領域を通って溶球が溶球発生器のノズル２３、２３’、２３”の出口から反応・移送装置１５５、１５５’、１５５”へ落下することを特徴とする上記の装置。
【０１７７】
電極２４、２４’、２４”とノズル２３、２３’、２３”の出口との間の距離が可変調節自在で、３００mm〜１mm、好ましくは１００mm〜５mmの間にあるのが好ましく、特にあるいは約１０mmであることを特徴とする上記の装置。
【０１７８】
電圧が電極２４、２４’、２４”とノズル２３、２３’、２３”の出口領域にかけられ、０.５kV〜３kV、特に好ましいくは０.８kV〜１.５kVの範囲であることを特徴とする上記装置。
【０１７９】
少なくとも更にもう１つの電極がノズル２３、２３’、２３”の出口領域に配置されていることを特徴とする上記の装置。
【０１８０】
ノズル２３、２３’、２３”が単一あるいは同心のノズルであることを特徴とする上記装置。
【０１８１】
溶球発生器１６、１７、１８の液体が第1構成要素としてポリマーポリ電解質を含むことを特徴とする上記の装置。
【０１８２】
溶球発生器１６、１７、１８から溶球を受け取る反応媒体がポリマーポリ電解質を含み、これが溶球発生器のポリマーポリ電解質と比べると反対の電荷を有することを特徴とする上記の装置。
【０１８３】
重合ポリカチオン、好ましくはドデシラミン、エチレンジアミン、ピペラジン、メチレンブルー、アルギニン、トリエチルテトラミン、スペルミン、より好ましくはポリ(塩化ディメチルアリルアンモニア)(高分子ＤＡＤＭＡＣ)あるいはポリ(塩化ビニールベンジールトリメチルアンモニア)を第１構成要素として溶球発生器１６、１７、１８の液体が含むことを特徴とする上記の装置。
【０１８４】
重合ポリアニオン、好ましくはアルギン酸、カルボキシルセルロース、カラゲン、セルロースのエステル誘導体、硫酸コンドロイチン、硫酸デキストラン、ヘパリン、ポリ(メチレン共グワジン)、ポリ(スルホン酸スチレン)、特にセルロースのエステル、硫酸セルロース、これらの組み合わせを、溶球発生器１６、１７、１８の液体が第１構成要素として含むことを特徴とする上記の装置。
【０１８５】
液体の第１構成要素の濃度が１％〜４％の範囲に在り、１０mPa〜５００mPa、好ましくは１０mPa〜２００mPaの範囲の(ボーリン・ビスコ８８粘度計で測定された)粘度を有することを特徴とする上記の装置。
【０１８６】
溶球発生器１６、１７、１８から溶球を受け取る反応媒体が第４級アンモニウム基をそなえた重合ポリカチオンを含むことを特徴とする上記の装置。
【０１８７】
反応媒体がドデシラミン、エチレンジアミン、ピペラジン、メチレンブルー、アルギニン、トリエチルテトラミン、スペルミン、ポリ(塩化ディメチルアリルアンモニア)(高分子ＤＡＤＭＡＣ)あるいはポリ(塩化ビニールベンジールトリメチルアンモニア)からなるグループから選択され、０.５〜５.０％の濃度範囲で存在するのが好ましいことを特徴とする上記の装置。
【０１８８】
溶球発生器１６、１７、１８の液体がアルギン酸を含み、溶球発生器からの溶球を受け取る反応媒体が２価陽イオン、特にアルカリ土金属塩、好ましくはカルシウムあるいはポリ―Ｌ―リジン、ポリ(アリルアミン)、ポリ(メチレン共グワジン)、ヘパリンあるいはカルボキシルメチルセルロースあるいはこれらの組合せであることを特徴とする上記の装置。
【０１８９】
上記の装置は、溶球発生器１６、１７、１８の液体が硫酸セルロースを含み、溶球発生器の溶球を受け取る反応媒体はポリ(塩化ディメチルアリルアンモニウム)を含む。
【０１９０】
カプセルの直径が１〜５０００ナノメータ、好ましくは１００〜１５００ナノメータの間にあることを特徴とする上記の装置。
【０１９１】
カプセルを形成するための所定反応時間後、溶球が反応媒体から除去、好ましくは等張浸透圧液、生理学的塩化ナトリウム液および／または燐酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)および／または細胞培養媒体あるいはこれらの組合せに貯められるおよび／または洗浄および／または希釈されることを特徴とする上記の装置。
【０１９２】
反応・移送装置１５５、１５５’、１５５”が少なくとも１つ、好ましくは複数の収集領域を備え、ここで溶球が反応媒体に受けられることを特徴とする上記の装置。
【０１９３】
上記収集領域１５５、１５５’、１５５”がファネル形状であることを特徴とする上記の装置。
【０１９４】
所定容積の反応媒体が上記収集領域１５５、１５５’、１５５”を通過することを特徴とする上記装置。
【０１９５】
上記収集トレー１５５、１５５’、１５５”に続いて、ほぼ管状の移送区間が設けられており、この区間で溶球が移送され、好ましくは、ほぼ均一に分布されることを特徴とする上記装置。
【０１９６】
上記管状移送区間が少なくとも一部分螺旋形区間６９状に延び、その螺旋形の軸が地球の重力場に対し好ましくはほぼ直交して配置されていることを特徴とする上記の装置。
【０１９７】
上記収集トレー１５５、１５５’、１５５”に続いて、反応・移送装置が、少なくとも１つの攪拌容器を備える階段(カスケード)状攪拌容器の形態で配置されていることを特徴とする上記装置。
【０１９８】
上記反応・移送装置に続いて、希釈あるいは洗浄液が連続的に供給され、この液で複合体形成反応が停止あるいは大幅に遅れることを特徴とする上記装置。
【０１９９】
ａ）液体溶球を形成するため液体容器およびノズル出口の領域に少なくとも１つの液体の一定で振動する質量流量を生じさせ、
ｂ）可変調節自在な電界を、ノズル出口２３、２３’、２３” の領域と、駆動により可動である電極  ２４、２４’、２４”との間に生じさせ、
ｃ）ノズル出口２３、２３’、２３”に形成された溶球を移送・反応媒体で受取り、
ｄ）所定流路に沿って溶球を移送し、溶球の少なくとも１つの第１構成要素と反応媒体の少なくとも１つの第２構成要素との反応により溶球に外膜を形成させ、
ｅ）２つの構成要素同士間の反応を希釈あるいは洗浄媒体で希釈することにより中断し、
ｆ）溶球から形成されたカプセルを分離し、集めさせること
からなるマイクロカプセルの製造方法。
【０２００】
溶球の形状および／または大きさは振動周波数、振動振幅、液体の質量流量および／またはノズル出口２３、２３’、２３”と電極２４、２４’、２４”との間の電界の位置あるいは長さ、および強度により制御および／または調整されることを特徴とする上記の方法。
【０２０１】
ノズル出口２３、２３’、２３”の後ろで溶球が収集トレー１５５、１５５’、１５５”で受けられ、このトレーを所定の質量流量の反応媒体が通過することを特徴とする上記の方法。
【０２０２】
操作中の少なくとも１つの収集トレーの通過能力が欠如すると、反応・移送装置１５５、１５５’、１５５” のその他の作用収集トレーと交換されることを特徴とする方法。
【０２０３】
移送通路に沿う２つの重合ポリ電解質の反応期間は反応媒体の流速により制御および／または調整されることを特徴とする上記の方法。
【０２０４】
移送・反応装置の後での複合体形成反応は希釈液あるいは洗浄液、例えば、等浸透圧液、生理学的塩化ナトリウム液、燐酸緩衝食塩水(ＰＢＳ)液および／または細胞培養媒体を連続供給して停止あるいは大幅に遅らせることを特徴とする方法。
【０２０５】
反応期間中形成されたマイクロカプセルは、反応媒体から段階的にあるいは連続的に洗浄容器、好ましくは洗浄フラスコ１０７中で分離され、あるいは反応媒体が好ましくは反応中性溶液、好ましくは等張浸透圧液、生理学的塩化ナトリウム液、燐酸緩衝食塩水(ＰＢＳ)および／または細胞培養媒体で希釈されることを特徴とする方法。
【０２０６】
方法が上記の装置の１つを用いて実施されることを特徴とする方法。
【０２０７】
上記装置をマイクロカプセル製造に用いる用途。
【０２０８】
生きている生物組織、好ましくは微生物、酵母細胞、より好ましくは真核生物細胞、組織あるいは精子を包むマイクロカプセルを製造するため上記の装置を用いる用途。
【０２０９】
化学物質および生物学的物質、好ましくは酵素、核酸、蛋白質、触媒、自然および／または医薬物質を包むマイクロカプセルを製造するため上記装置を用いる用途。
【０２１０】
ａ）少なくとも１つの第1ポリマー構成要素を有する液体を溶球発生器１６、１７、１８に供給し、
ｂ）溶球発生器１６、１７、１８で溶球を製造し、
ｃ）上記の溶球を少なくとも１つの第２ポリマー構成要素を有する液体に受け取り上記の少なくとも１つの第１構成要素と共にマイクロカプセルに膜層を形成し、
ｄ）マイクロカプセルの特性の少なくとも１つにより、装置の少なくとも１つのプロセス・パラメータを制御および調整する
上記のマイクロカプセル製造装置の制御方法。
【０２１１】
上記のマイクロカプセルの少なくとも１つのパラメータの決定に上記のセンサを用いることを特徴とする方法。
【０２１２】
請求項４による少なくとも１つのプロセス・パラメータを制御および／または調整用のリード・パラメータとして使用することを特徴とする方法。
【０２１３】
カプセルの特性が大きさ、形状、容積、量、濃度、透明度あるいは濁度、組織、チャージ(電荷)特性、膜構造あるいは膜厚、これらの組合せ等を含むのが好ましい上記の方法。
【図１】
2011508666.tif 000003
【図２】
2011508666.tif 000004
【図３ａ】
2011508666.tif 000005
【図３ｂ】
2011508666.tif 000006
【図４】
2011508666.tif 000007
【図５ａ】
2011508666.tif 000008
【図５ｂ】
2011508666.tif 000009
【図５ｃ】
2011508666.tif 000010
【図６】
2011508666.tif 000011
【図７ａ】
2011508666.tif 000012
【図７ｂ】
2011508666.tif 000013
【図８】
2011508666.tif 000014
【図９】
2011508666.tif 000015
【手続補正書】
【提出日】平成22年7月26日(2010.7.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マイクロカプセル製造装置であって、操作中、液体が通過する少なくとも１つのノズルを有する少なくとも１つの溶球発生器(１６、１７、１８)を備え、上記ノズルの前に液体容器が配置されており、この液体容器は液体中に機械的振動を生じさせるため、少なくとも１つの境界壁の領域にある膜(１３７)と、反応媒体が通過する少なくとも１つの反応・移送装置(１５５、１５５’、１５５”)とを有し、この反応・移送装置は、溶球発生器(１６、１７、１８)で生じた溶球を所定反応期間中受け取って、移送し、溶球の少なくとも1つの第１ポリマー構成要素と反応媒体の少なくとも１つの第２ポリマー構成要素と間での複合によりマイクロカプセルを生じさせるものであって、
ノズル軸とほぼ平行の駆動で移動自在な少なくとも１つの電極(２４、２４’、２４”)が溶球発生器(１６、１７、１８)と反応・移送装置(１５５、１５５’、１５５’’)との間で配置されており、ノズル(２３、２３’、２３”)の出口領域と電極(２４、２４’、２４”)との間に電界を発生させ溶球の特性に影響を与え、電極の少なくとも１つの位置が、光学センサにより決定される液滴の破壊点に基づいて制御されることを特徴とする製造装置。
【請求項２】
マイクロカプセル製造装置を制御および／または調整する手段が設けられており、これにより、電極の位置、溶球発生器(１６、１７、１８)の液体中の機械的振動、用いられた媒体の質量流量、電極(２４、２４’、２４”)と溶球発生器(１６、１７、１８)のノズル出口と間の電界、個々あるいは複数の構成要素、構成要素群あるいは装置のプロセス・パラメータ、これらの組合わせ等が制御および／または調整されることを特徴とする請求項１に記載のマイクロカプセル製造装置。
【請求項３】
光学センサ、レーザ、誘導および／または静電センサ、導電センサ、超音波センサ、膨張測定ストリップ(細帯)、圧電センサ、Ｐtcセンサ、Ｎtcセンサ、ＩＲセンサ、濁度センサ、粒子分析センサ、ｐｔ１００センサ、映像処理センサ、スイマー、振動センサ、これらの組合わせ等からなるグループから選択される、プロセス・パラメータを決定する手段を備えることを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造装置。
【請求項４】
プロセス・パラメータが溶球の大きさと形状、質量流量、流速、透明性、ｐＨ値、好ましくは液体および／または溶球内に含まれている構成要素の濃度、反応期間、流路の通過能力、流路の栓閉、電圧、電界の電位、これらの組合わせ等からなるグループから選択されることを特徴とする前記請求項３に記載のマイクロカプセル製造装置。
【請求項５】
装置がほぼリアルタイムで制御されることを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造装置。
【請求項６】
鋼、好ましくはステンレス鋼、合成材料、好ましくはポリエーテルーエーテルーケトン、複合材料、これらの組合わせ等からなるグループから選ばれた少なくとも1つの材料から膜(１３７)が作製されることを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造装置。
【請求項７】
上記の膜(１３７)が５μm〜５００μmの間、好ましくは３０μm〜１５０μmの間、特にあるいは約９０μmの厚さを有することを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造装置。
【請求項８】
上記の膜(１３７)が操作中、１００Hz〜４０００Hz、好ましくは６００Hz〜３０００Hzの間の周波数で、特に完全に可変の振幅で駆動されることを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造装置。
【請求項９】
可動電極(２４、２４’、２４”)が、電気、流体圧および／または空圧モータからなるグループから選択され、直接あるいは間接的に少なくとも１つの電極を作動させる装置で駆動されることを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造装置。
【請求項１０】
可動電極(２４)がほぼ中空筒状領域を有し、この領域を通って溶球が溶球発生器のノズル(２３、２３’、２３”)の出口から反応・移送装置(１５５、１５５’、１５５”)へ落下することを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造装置。
【請求項１１】
電極(２４、２４’、２４”)とノズル(２３、２３’、２３”)の出口との間の距離が可変で、好ましくは３００mm〜１mm、より好ましくは１００mm〜５mmの間で、特に約１０mmであることを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造装置。
【請求項１２】
電圧が電極(２４、２４’、２４”)とノズル(２３、２３’、２３”)の出口領域にかけられ、好ましくは０.５kV〜３kV、より好ましいくは０.８kV〜１.５kVの範囲であることを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造装置。
【請求項１３】
更にもう１つの電極がノズル(２３、２３’、２３”)の出口領域に配置されていることを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造装置。
【請求項１４】
溶球発生器(１６、１７、１８)の液体が第１構成要素としてアルギン酸、カルボキシメチルセルロース、カラゲン、硫酸コンドロイチン、硫酸デキストラン、ヘパリン、ポリメチレン共グワジンあるいはポリスルホン酸スチレン、セルロースのエステル誘導体、好ましくはセルロース硫酸ナトリウムからなることを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造装置。
【請求項１５】
液体の第１構成要素の濃度が１％〜４％の範囲に在り、１０mPa〜５００mPa、好ましくは１０mPa〜２００mPaの範囲のボーリン・ビスコ８８回転粘度計で測定された粘度を有することを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造装置。
【請求項１６】
反応媒体が、第２構成要素として、ドデシラミン、エチレンジアミン、ピペラジン、メチレンブルー、アルギニン、トリエチルテトラミン、スペルミン、特にポリ塩化ディメチルアリルアンモニアあるいはポリ塩化ビニールベンジールトリメチルアンモニアから選択された第４級アンモニウム基を有するポリマー・グループから選択され、好ましくは０.５〜５.０％の濃度範囲の物質を有することを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造装置。
【請求項１７】
カプセルを形成するための第１および第２構成要素同士間の所定反応期間後、溶球が反応媒体から分離され、好ましくは生理学的塩化ナトリウム液および／または燐酸緩衝生理食塩水および／または細胞培養媒体に貯められるおよび／または洗浄および／または希釈されることを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造装置。
【請求項１８】
反応・移送装置(１５５、１５５’、１５５”)が少なくとも１つ、好ましくは複数の収集区間を備え、ここで溶球が反応媒体に受け取られることを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造装置。
【請求項１９】
上記収集領域(１５５、１５５’、１５５”)がファネル形状であり、所定容積の反応媒体がここを通過することを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造装置。
【請求項２０】
ほぼ管状の移送区間が上記収集トレー(１５５、１５５’、１５５”)に続き、この区間で溶球が移送され、好ましくは、ほぼ均一に分布されることを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造装置。
【請求項２１】
上記管状移送区間が少なくとも一部分螺旋形(６９)で延び、その螺旋形の軸が地球の重力場に対しほぼ直交して配置されていることを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造装置。
【請求項２２】
液体溶球を形成するため液体容器およびノズル出口の領域に一定の、振動する質量流量を生じさせ、
可変自在な電界を、ノズル出口(２３、２３’、２３”)の領域と、駆動により可動である電極(２４、２４’、２４”)との間に生じさせ、
ノズル出口(２３、２３’、２３”)に形成された溶球を移送・反応媒体で受取り、
所定流路に沿って溶球を移送し、溶球の少なくとも１つの第１構成要素と反応媒体での少なくとも１つの第２構成要素との反応により溶球に外膜を形成させ、
２つのポリマー構成要素同士間の反応を希釈あるいは洗浄媒体で希釈することにより中断し、
溶球から形成されたカプセルを反応媒体から分離し集めさせること
からなるマイクロカプセルの製造方法。
【請求項２３】
溶球の形状および／または大きさは振動周波数、振動振幅、液体の質量流量および／またはノズル出口(２３、２３’、２３”)と電極(２４、２４’、24”)との間の電界の位置あるいは長さ、および強度により制御および／または調整されることを特徴とする請求項２２に記載のマイクロカプセル製造方法。
【請求項２４】
ノズル出口(２３、２３’、２３”)に続いて溶球が収集トレー(１５５、１５５’、１５５”)で受けられ、このトレーを所定の質量流量の反応媒体が通過することを特徴とする請求項２２あるいは２３に記載のマイクロカプセル製造方法。
【請求項２５】
通過能力が操作中欠如すると、少なくとも１つの収集トレー(１５５、１５５’、１５５”)を反応・移送装置のその他の収集トレーと交換することを特徴とする請求項２２から２４のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造方法。
【請求項２６】
２つの構成要素の反応期間は反応媒体の流速により移送通路に沿って制御および／または調整されることを特徴とする請求項２２から２５のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造方法。
【請求項２７】
反応期間中形成されたマイクロカプセルは、反応媒体から段階的にあるいは連続的に洗浄容器(１０７)中で分離され、あるいは反応媒体が好ましくは反応中性溶液、例えば、生理学的塩化ナトリウム液、燐酸緩衝食塩水(ＰＢＳ)および／または細胞培養媒体で希釈されることを特徴とする請求項２２から２６のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造方法。
【請求項２８】
上記の方法が請求項１から２１のいずれかの少なくとも１つの装置で実施されることを特徴とする請求項２２から２７のいずれか１項に記載のマイクロカプセル製造方法。
【請求項２９】
請求項１から２１のいずれかに記載したマイクロカプセル製造装置をマイクロカプセル製造に用いる用途。
【国際調査報告】
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