(57)【要約】本発明は、様々な治療レジメンにおける、セツキシマブ、５−ＦＵ、およびロイコボリンと組み合わせた抗癌白金薬ピコプラチンの投与により転移性結腸直腸癌を治療する方法を提供する。本発明は、転移性結腸直腸癌を治療するための、セツキシマブ、５−ＦＵ、およびロイコボリンと併せたピコプラチンの使用も提供する。本発明は、セツキシマブと併せたピコプラチンの投与に適合されたキットをさらに提供する。ＥＧＦＲを含む癌を患っている患者のための用量レジメンを決定するための方法も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
結腸直腸癌を治療する方法であって、
結腸直腸癌を患っている患者に、ピコプラチン、セツキシマブ、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびロイコボリンを投与することを含み、５−ＦＵおよびロイコボリンが約２〜６週の間隔で少なくとも２回静脈内に投与され、前記ピコプラチンが、前記フルオロウラシルおよびロイコボリンの投与時１回おきに前記ロイコボリンおよび５−ＦＵと一緒に投与され、前記セツキシマブが、１週間隔で少なくとも２回投与される方法。
【請求項２】
前記ピコプラチンが、約６０〜１８０ｍｇ／ｍ２の用量で、好ましくは、約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記５−ＦＵおよび前記ロイコボリンの投与の間隔が、約２週であり、前記ピコプラチンの投与の間隔が、約４週である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
結腸直腸癌を治療する方法であって、
結腸直腸癌を患っている患者に、有効量のピコプラチン、セツキシマブ、５−ＦＵおよびロイコボリンの組合せを投与することを含み、前記ピコプラチン、ならびに前記５−ＦＵおよび前記ロイコボリンが、約２〜６週の間隔で少なくとも２回静脈内に投与され、前記セツキシマブが、１週間隔で少なくとも２回投与され、投与されるピコプラチンの量が、ピコプラチンの最大耐容用量未満である方法。
【請求項５】
前記ピコプラチンが、約４５〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で、好ましくは、約１３５〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ピコプラチン、５−ＦＵおよび前記ロイコボリンの投与の間隔が、約２週である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
転移性結腸直腸癌（ｍＣＲＣ）のための治療レジメンを選択するための方法であって、
（ａ）ｍＣＲＣを患っている患者を用意すること、
（ｂ）前記患者がＫ−ｒａｓ野生型ｍＣＲＣ患者であるかどうかを決定すること、および
（ｃ）前記患者がＫ−ｒａｓ野生型ｍＣＲＣを含む場合、前記患者用に、ＥＧＦＲ阻害剤およびピコプラチンを含むレジメンを選択すること
を含む方法。
【請求項８】
前記ＥＧＦＲ阻害剤が、セツキシマブまたはパニツムマブである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記レジメンが、５−ＦＵおよびロイコボリンをさらに含む、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
前記患者が、前記レジメンでさらに治療される、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１１】
前記セツキシマブが、約２５０〜５００ｍｇ／ｍ２の初回用量で静脈内に投与され、続いて、約２００〜３００ｍｇ／ｍ２の用量で週１回間隔で投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記患者が、これまでに転移性疾患について治療されたことがない、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者が、これまでにイリノテカン、ＦＯＬＦＯＸおよび／またはＦＯＬＰＩレジメンで治療されたことがある、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記患者が、これまでに、ＦＯＬＦＯＸレジメンで、続いて、ＦＯＬＰＩレジメンで治療されたことがあり、前記ＦＯＬＰＩレジメンの終了から６カ月以内に再発したことがある、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者が、これまでに、ＦＯＬＦＯＸまたはイリノテカンを含む最初のレジメンで、続いて、セツキシマブ単独、イリノテカン＋セツキシマブ、またはＦＯＬＰＩを含む第二のレジメンで治療されたことがあり、前記第二のレジメンの中止後６カ月以内に再発したことがある、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記患者が、これまでに化学療法の早期全身レジメンで治療されたことがあり、前記癌が、寛解状態にある、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記患者が、ベバシツマブまたはセツキシマブを併用するかまたは併用しない、早期ＦＯＬＰＩレジメンで治療されたことがある、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ピコプラチンが、水、ＮａＣｌを含む張度調整剤、および溶存ピコプラチン約０．５ｍｇ／ｍＬを含む等張溶液を含む剤形で投与され、前記剤形が保存剤も静菌剤も含有しない、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記セツキシマブ、投与される場合の前記ピコプラチン、および投与される場合の前記ロイコボリンが、実質的に同時に投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ロイコボリンおよび投与される場合の前記ピコプラチンが、同時に投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記５−ＦＵが、投与される場合、投与される場合の前記ピコプラチン、投与される場合の前記ロイコボリン、および前記セツキシマブの投与後に投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記ピコプラチンが、前記ロイコボリンと実質的に同時に投与され、続いて、前記患者の治療毎に前記５−ＦＵが投与され、前記セツキシマブが、１週間隔で投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項２３】
前記ロイコボリンが、約２００〜４００ｍｇ／ｍ２の初期用量で投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記５−ＦＵが、約１０００〜３０００ｍｇ／ｍ２の投与１回当たりの総用量で投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記ピコプラチンが、約１２０〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１または４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ピコプラチンが、約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で少なくとも１回投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ピコプラチンの後続の用量が、前の用量よりも約１５〜３０ｍｇ／ｍ２低い用量で投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記ピコプラチンが、約６０〜７５ｍｇ／ｍ２の用量で少なくとも１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記ピコプラチンが、約４０〜４５ｍｇ／ｍ２の用量で少なくとも１回投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項３０】
ピコプラチンの約９００ｍｇ／ｍ２を超える累積用量が、前記患者に送達される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記セツキシマブが、約４００ｍｇ／ｍ２の初回用量で、次いで、約２５０ｍｇ／ｍ２の用量で週１回静脈内に投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記ロイコボリンが約４００ｍｇ／ｍ２の用量で約２時間注入として投与され、前記ロイコボリンの投与に続いて、約４００ｍｇ／ｍ２の用量で５−ＦＵボーラスが行われ；前記５−ＦＵボーラスに続いて、約２，４００ｍｇ／ｍ２の用量の５−ＦＵが４６時間連続注入として投与され；前記ロイコボリンおよび前記５−ＦＵが２週毎に前記患者に投与され、前記ピコプラチン約６０〜１５０ｍｇ／ｍ２が４週毎に前記ロイコボリンと一緒に前記患者に投与され、少なくとも前記ピコプラチン初期用量が約１５０ｍｇ／ｍ２であり、前記セツキシマブが、約４００ｍｇ／ｍ２の初期用量で、次いで、約２５０ｍｇ／ｍ２の用量で週１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記セツキシマブを投与する前に、前記患者の前記癌にＫ−ｒａｓ変異がないことを決定することをさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
結腸直腸癌を治療する方法であって、
（ａ）ＦＯＬＦＯＸ−４および／またはＦＯＬＰＩレジメンが奏効しなかった、結腸直腸癌を患っている患者を特定すること、および
（ｂ）４００ｍｇ／ｍ２セツキシマブの初回用量、続いて、週毎に投与されるセツキシマブの２５０ｍｇ／ｍ２用量と組み合わせて２１日毎にピコプラチン約５〜１５０ｍｇ／ｍ２を前記患者に投与すること
を含む方法。
【請求項３５】
結腸直腸癌を治療する方法であって、
（ａ）ベバシツマブまたはセツキシマブを併用するかまたは併用しない、イリノテカン、ＦＯＬＦＯＸ、またはＦＯＬＰＩレジメンを受けたことがある、寛解状態にある結腸直腸癌を患っている患者を特定すること、および
（ｂ）再発を防ぐためのアジュバント療法としての、４００ｍｇ／ｍ２セツキシマブの初回用量、続いて、週毎に投与されるセツキシマブの２５０ｍｇ／ｍ２用量と組み合わせて２１日毎にピコプラチン約５〜１５０ｍｇ／ｍ２を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項３６】
５−ＨＴ３受容体アンタゴニストの投与をさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
ＥＧＦＲを含む転移性癌を患っている患者のための治療のレジメンを選択するための方法であって、（ａ）転移性癌を患っている患者を特定すること、（ｂ）前記癌が、野生型Ｋ−ｒａｓ遺伝子または変異陽性Ｋ−ｒａｓ遺伝子を含むかどうかを決定すること、および（ｃ）前記野生型Ｋ−ｒａｓ遺伝子が存在する場合には、ピコプラチンおよびＥＧＦＲ阻害剤を含む治療レジメンを選択すること、または変異陽性Ｋ−ｒａｓ遺伝子が存在する場合には、ＥＧＦＲ阻害剤なしでピコプラチンを含む治療レジメンを選択することを含む方法。
【請求項３８】
前記ＥＧＦＲを含む転移性癌が、ＳＣＬＣ、ＮＳＣＬＣ、膵臓癌、結腸直腸癌、上皮癌、または頭頸部癌、卵巣癌、子宮頸癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、乳癌、もしくは子宮内膜癌を含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ｍＣＲＣを患っている患者のための治療のレジメンを選択するための方法であって、（ａ）ｍＣＲＣを患っている患者を特定すること、（ｂ）ｍＣＲＣが、野生型Ｋ−ｒａｓ遺伝子または変異Ｋ−ｒａｓ遺伝子を含むかどうかを決定すること、ならびに（ｃ）前記ｍＣＲＣがＫ−ｒａｓ野生型遺伝子型を含む場合には、ピコプラチン、ならびに場合により５−ＦＵおよびロイコボリンと組み合わせて、セツキシマブ、エルロチニブもしくはパニツムマブなどのＥＧＦＲ阻害剤を前記患者に投与すること、または（ｄ）前記ｍＣＲＣがＫ−ｒａｓ変異陽性遺伝子型を含む場合には、ピコプラチン、ならびに場合により５−ＦＵおよびロイコボリンを前記患者に投与することを含む方法。
【請求項４０】
前記ＥＧＦＲ阻害剤が、セツキシマブを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
結腸直腸癌を治療するための、セツキシマブ、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、およびロイコボリンと組み合わせたピコプラチンの使用であって、前記５−ＦＵおよびロイコボリンが約２〜６週の間隔で少なくとも２回静脈内に投与され、前記ピコプラチンが、前記フルオロウラシルおよびロイコボリンの投与時１回おきに前記ロイコボリンおよび５−ＦＵと一緒に投与され、前記セツキシマブが１週間隔で少なくとも２回投与される使用。
【請求項４２】
前記ピコプラチンが、約６０〜１８０ｍｇ／ｍ２の用量で、好ましくは、約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
前記５−ＦＵおよび前記ロイコボリンの投与の間隔が約２週であり、前記ピコプラチンの投与の間隔が約４週である、請求項４１に記載の使用。
【請求項４４】
セツキシマブ、５−ＦＵ、およびロイコボリンと組み合わせたピコプラチンの使用であって、前記ピコプラチン、ならびに前記５−ＦＵおよび前記ロイコボリンが約２〜６週の間隔で少なくとも２回静脈内に投与され、前記セツキシマブが１週間隔で少なくとも２回投与され、投与されるピコプラチンの量がピコプラチンの最大耐容用量未満である使用。
【請求項４５】
前記ピコプラチンが、約４５〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で、好ましくは、約１３５〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項４４に記載の使用。
【請求項４６】
前記ピコプラチン、５−ＦＵおよび前記ロイコボリンの投与の間隔が約２週である、請求項４４に記載の使用。
【請求項４７】
前記セツキシマブが、約２５０〜５００ｍｇ／ｍ２の初回用量で静脈内に投与され、続いて、約２００〜３００ｍｇ／ｍ２の用量で週１回間隔で投与される、請求項４１〜４６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４８】
前記患者が、これまでに転移性疾患について治療されたことがない、請求項４１〜４６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４９】
前記患者が、これまでにＦＯＬＦＯＸおよび／またはＦＯＬＰＩレジメンで治療されたことがある、請求項４１〜４６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５０】
前記患者が、これまでにＦＯＬＦＯＸレジメンで、続いて、ＦＯＬＰＩレジメンで治療されたことがあり、前記ＦＯＬＰＩレジメンの終了から６カ月以内に再発したことがある、請求項４１〜４６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５１】
前記結腸直腸癌を患っている患者が、これまでにＦＯＬＦＯＸまたはイリノテカンを含む最初のレジメンで、続いて、セツキシマブ単独、イリノテカン＋セツキシマブ、またはＦＯＬＰＩを含む第二のレジメンで治療されたことがあり、前記第二のレジメンの中止後６カ月以内に再発したことがある、請求項４１〜４６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５２】
前記患者が、これまでに化学療法の早期全身レジメンで治療されたことがあり、前記癌が、寛解状態にある、請求項４１〜４６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５３】
前記患者が、ベバシツマブまたはセツキシマブを併用するかまたは併用しない、早期ＦＯＬＰＩレジメンで治療されたことがある、請求項５２に記載の使用。
【請求項５４】
前記ピコプラチンが、水、ＮａＣｌを含む張度調整剤、および溶存ピコプラチン約０．５ｍｇ／ｍＬを含む等張溶液を含む剤形で投与され、前記剤形が保存剤も静菌剤も含有しない、請求項４１〜４６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５５】
前記セツキシマブ、投与される場合の前記ピコプラチン、および投与される場合の前記ロイコボリンが、実質的に同時に投与される、請求項４１〜４６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５６】
前記ロイコボリンおよび投与される場合の前記ピコプラチンが、同時に投与される、請求項４１〜４６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５７】
前記５−ＦＵが、投与される場合、投与される場合の前記ピコプラチン、投与される場合の前記ロイコボリン、および前記セツキシマブの投与後に投与される、請求項４１〜４６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５８】
前記ピコプラチンが、前記ロイコボリンと実質的に同時に投与され、続いて、前記患者の治療毎に前記５−ＦＵが投与され、前記セツキシマブが、１週間隔で投与される、請求項４１に記載の使用。
【請求項５９】
前記ピコプラチンが、前記ロイコボリンと実質的に同時に投与され、続いて、前記患者の治療毎に前記５−ＦＵが投与され、前記セツキシマブが、１週間隔で投与される、請求項４４に記載の使用。
【請求項６０】
前記ロイコボリンが、約２００〜４００ｍｇ／ｍ２の初期用量で投与される、請求項４１〜４６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６１】
前記５−ＦＵが、約１０００〜３０００ｍｇ／ｍ２の投与１回当たりの総用量で投与される、請求項４１〜４６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６２】
前記ピコプラチンが、約１２０〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項４１または４４に記載の使用。
【請求項６３】
前記ピコプラチンが、約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で少なくとも１回投与される、請求項４１〜４６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６４】
ピコプラチンの後続の用量が、前の用量よりも約１５〜３０ｍｇ／ｍ２低い用量で投与される、請求項４１〜４６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６５】
前記ピコプラチンが、約６０〜７５ｍｇ／ｍ２の用量で少なくとも１回投与される、請求項４１に記載の使用。
【請求項６６】
前記ピコプラチンが、約４０〜４５ｍｇ／ｍ２の用量で少なくとも１回投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項６７】
ピコプラチンの約９００ｍｇ／ｍ２を超える累積用量が、前記患者に送達される、請求項４１〜４６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６８】
前記セツキシマブが、約４００ｍｇ／ｍ２の初回用量で、次いで、約２５０ｍｇ／ｍ２の用量で週１回静脈内に投与される、請求項４１〜４６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６９】
前記ロイコボリンが約４００ｍｇ／ｍ２の用量で約２時間注入として投与され、前記ロイコボリンの投与に続いて、約４００ｍｇ／ｍ２の用量で５−ＦＵボーラスが行われ；前記５−ＦＵボーラスに続いて、約２，４００ｍｇ／ｍ２の用量の５−ＦＵが４６時間連続注入として投与され；前記ロイコボリンおよび前記５−ＦＵが２週毎に前記患者に投与され、前記ピコプラチン約６０〜１５０ｍｇ／ｍ２が４週毎に前記ロイコボリンと一緒に前記患者に投与され、少なくとも前記ピコプラチン初期用量が約１５０ｍｇ／ｍ２であり、前記セツキシマブが、約４００ｍｇ／ｍ２の初期用量で、次いで、約２５０ｍｇ／ｍ２の用量で週１回投与される、請求項４１に記載の使用。
【請求項７０】
前記患者が、前記転移性結腸直腸癌の細胞においてＥＧＦＲ発現を示す、請求項４１〜４６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７１】
前記ピコプラチンを投与する前に、前記転移性結腸直腸癌の細胞におけるＫ−ｒａｓ変異陽性遺伝子型の存在について前記患者の前期ｍＣＲＣを検査することをさらに含む、請求項４１〜４６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７２】
ＦＯＬＦＯＸ−４および／またはＦＯＬＰＩレジメンが奏効しなかった結腸直腸癌を患っている患者における結腸直腸癌の治療における、セツキシマブ４００ｍｇ／ｍ２の初回用量、続いて、週毎に投与されるセツキシマブの２５０ｍｇ／ｍ２用量と併せた２１日毎に投与されるピコプラチン約５〜１５０ｍｇ／ｍ２の使用。
【請求項７３】
ベバシツマブまたはセツキシマブを併用するかまたは併用しない、イリノテカン、ＦＯＬＦＯＸ、またはＦＯＬＰＩレジメンを受けたことがある、寛解状態にある結腸直腸癌を患っている患者において結腸直腸癌の再発を防ぐための、セツキシマブ４００ｍｇ／ｍ２の初回用量、続いて、週毎に投与されるセツキシマブの２５０ｍｇ／ｍ２用量と併せた２１日毎に投与されるピコプラチン約５〜１５０ｍｇ／ｍ２の使用。
【請求項７４】
５−ＨＴ３受容体アンタゴニストの投与をさらに含む、請求項７２または７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
患者へのＦＯＬＰＩ＋セツキシマブレジメンの静脈内投与に適合されたキットであって、ピコプラチンの溶液を含む第一の容器およびロイコボリンの溶液を含む第二の容器を含み；前記第一の容器および前記第二の容器の内容物を前記患者へ同時に投与することができるように前記第一の容器、前記第二の容器、および単体の静脈内管へ独立して連結されるように適合された連結器をさらに含み；前記患者への静脈内投与に適合された、セツキシマブの溶液を含む容器および５−ＦＵの溶液を含む容器をさらに含み；場合により、使用説明書をさらに含むキット。
【請求項７６】
前記第一の容器が、水、ＮａＣｌを含む張度調整剤、および溶存ピコプラチン約０．５ｍｇ／ｍＬを含む等張溶液を含む、ピコプラチンの剤形を含み、前記剤形が保存剤も静菌剤も含有しない、請求項７５に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、２００８年２月８日に出願された米国仮特許出願第６１／０２７，３８７号、２００８年２月８日に出願された米国仮特許出願第６１／０２７，３８２号、および２００８年２月８日に出願された米国仮特許出願第６１／０２７，３６０号の優先権を主張し、これらの特許出願の開示は、それらの全体が参考として援用される。本願はまた、米国仮特許出願第６０／８５７，０６６号（２００６年１１月６日に出願）、６０／８５７，７２５号（２００６年１１月８日に出願）、６０／８７７，４９５号（２００６年１２月２８日に出願）、６０／８８９，１９１号（２００７年２月９日に出願）、６０／９３１，５８９号（２００７年５月２４日に出願）、および６０／９８３，８５２号（２００７年１０月３０日に出願）、ならびに２００７年１１月５日に出願された米国特許出願第１１／９８２，８４１号の優先権を主張し、これらの特許出願の開示は、それらの全体が本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
結腸直腸癌は、依然として米国における癌関連死の２番目に多い原因および他の国における癌関連死の重要な原因である１。数十年間にわたり、結腸直腸癌を治療するための唯一の認可された化学療法薬は、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）であった。そして、５−フルオロウラシルは、進行した疾患を有する患者のための大部分の一次化学療法レジメンの主力であり続けている。しかしながら、過去１０年間に転移性結腸直腸癌（ＭＣＲＣ）の治療においてかなりの進展が見られ、イリノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、ごく最近には、セツキシマブおよびベバシツマブを包含するいくつかの新たな治療剤が認可されている２、３。重要なことに、これらの薬剤を利用する様々な新化学療法レジメンが考案され、奏効率の増加ならびに進行した疾患を有する患者についての増悪までの時間および生存期間中央値の漸進的増加につながった２、３。単剤療法としての５−ＦＵ／ロイコボリン、イリノテカン、およびオキサリプラチンについての奏効率は低く（それぞれ、２３％、１８％、および１２％）、無増悪生存期間は短く（それぞれ中央値４．０、４．３、および４．０カ月）、生存期間中央値も低かった（それぞれおおよそ１２、１２、および１４．５カ月）４。イリノテカンおよびオキサリプラチンを使用する５−ＦＵベースの併用化学療法レジメン、「ＦＯＬＦＯＸレジメン」の導入により、奏効率が実質的に増加し、６４％という高い奏効率が報告されており（ＦＯＬＦＯＸ７）、増悪までの時間は、８．９から１２．３カ月に及び、生存期間中央値は、今や、一部の報告においておおよそ２０カ月に近づいている２〜４。
【０００３】
しかしながら、残念なことに、これらのより新しい併用化学療法レジメンは、毒性の増加を有する。イリノテカンを含有するレジメンは、著しい下痢および他の胃腸毒性を伴い、一方、オキサリプラチンを含有するレジメンは、神経毒性を伴う２〜１０。観察される神経毒性には２つのタイプがあり、第一に、機能を妨害することがある知覚異常を伴う蓄積性および用量制限であることが多い感覚喪失、第二に、ＦＯＬＦＯＸレジメンの患者承諾を制限する攪乱性低温感受性である７〜１０。
【０００４】
ピコプラチンは、前臨床試験においてインビトロで５−ＦＵとの相乗作用を示し、様々な癌において広範な第１相および第２相試験を受けた白金類似体である１１〜２２。他の白金類似体のように、ピコプラチンは、ＤＮＡ複製および転写を妨害し細胞死につながる、ＤＮＡにおける共有結合架橋の形成により細胞死を引き起こす。最初の白金類似体であるシスプラチンは、おおよそ２０年前に導入され、依然として広く使用されている。シスプラチンの認可にカルボプラチンの認可、ごく最近、オキサリプラチンの認可が続いた。
【０００５】
白金類似体による治療は、それらの毒性により制限される。神経毒性および腎毒性は、シスプラチン治療後に観察される主な用量制限毒性（ＤＬＴ）であるが、骨髄抑制は、カルボプラチン治療後に最も著しい。カルボプラチンが、ゆっくりとした骨髄回復をもたらす蓄積性の用量関連毒性を引き起こすことは公知である。末梢神経毒性は、オキサリプラチンで治療された患者において十分に裏付けられている。初期の白金類似体に伴う許容できない腎毒性、耳毒性、および神経毒性は、動物試験か臨床治験のどちらかでピコプラチンについて報告されたことがない１１，１９〜２２。
【０００６】
白金類似体の有効性は、細胞取り込み障害、チオール［例えば、還元グルタチオン］による細胞内不活性化、およびＤＮＡ修復の増強および／または白金−ＤＮＡアダクトに対する耐容性の増加を包含する抵抗性のいくつかの（内因性または獲得性）機構によっても制限される２３。前臨床試験は、ピコプラチンが、抵抗性のこれら３つの機構を克服することができることを示している。このことは、インビトロで、およびシスプラチンに対して抵抗性を示すヒト卵巣異種移植片腫瘍モデルを使用することにより証明されている１３〜１７。オキサリプラチンに対する誘導抵抗性のあるいくつかのヒト卵巣および結腸細胞系は、ピコプラチンに対する感受性を保持している１６〜１８。
【０００７】
第１相試験において、耐容性の副作用および活性の徴候は、卵巣癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、結腸直腸癌、頭頸部癌、腎細胞癌、胸腺癌、膵臓癌、胃癌、平滑筋肉腫、肝癌、中皮腫、および前立腺癌のある被験者において見られた２４，２５。第２相試験において、有効性の徴候は、卵巣癌、ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ、中皮腫、前立腺癌、および乳癌のある被験者において見られた。
【０００８】
セツキシマブは、組み換えヒト／マウスキメラ上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）モノクローナル抗体である。イリノテカンベースまたはオキサリプラチンベースの化学療法で改善することができなかった患者においてＥＧＦＲを発現する転移性結腸直腸癌を治療するためにイリノテカンと組み合わせて使用されることが２００４年２月に米国食品医薬品局により認可された。セツキシマブは、イリノテカンベースの化学療法に対して不耐容であるＥＧＦＲを発現する転移性結腸直腸癌のある患者の治療における単剤としての投与についても認可された。セツキシマブは、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）の商品名でＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂにより販売されている。
【０００９】
ＥＧＦＲは、多種多様な癌系において発現されることが周知であり、「上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、成長因子受容体チロシンキナーゼ、および／またはその同族リガンドのレベル上昇は、複数の癌タイプの共通成分として特定されており、固形腫瘍成長を促進するように見える」ことが報告されている。例えば、Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ  ＲＩ、Ｇｅｅ  ＪＭ、Ｈａｒｐｅｒ  ＭＥ、「ＥＧＦＲ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ」、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ、（２００１年９月）、３７  Ｓｕｐｐｌ．４、Ｓ９〜１５頁を参照されたい。
【００１０】
セツキシマブは、オキサリプラチンおよびイリノテカンベースのレジメンと組み合わせて使用される一次療法として、および他の薬物と組み合わせた二次療法としてまたは転移性結腸直腸癌（ｍＣＲＣ）を治療するための単独療法として認可されており、例えば、Ｊ．Ｊ．  Ｌｅｅら、Ｃｌｉｎ  Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  Ｃａｎｃｅｒ．２００７年；６  Ｓｕｐｐｌ２：Ｓ４２〜６頁；およびＷ．  Ｚｈａｎｇら、Ａｎｎ  Ｍｅｄ．２００６年；３８：５４５〜５１頁を参照されたい。
【００１１】
ｍＣＲＣ患者の約４０％は、Ｋ−ｒａｓ変異を有し、それらのｍＣＲＣは、セツキシマブおよびパニツムマブなどの上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤に対して反応しない。ｍＣＲＣにおける多くのセツキシマブ治療試験は、Ｋ−ｒａｓ変異陽性ｍＣＲＣにおいて極めて低いかゼロといった奏効率、短い無増悪生存期間、および短い全生存期間を立証した。ＥＧＦＲ阻害剤で治療されたＫ−ｒａｓ野生型ＣＲＣ患者は、有意に高い客観的奏効率、無増悪生存期間の増加、および全生存期間の増加を有するため、Ｋ−ｒａｓ検査は、今や、ＥＧＦＲ阻害剤による治療から恩恵を受ける可能性が最も高いｍＣＲＣ患者のサブセットを選択するための日常的な臨床業務において使用される。サブセット選択は、副作用および無効薬物の費用についてＥＧＦＲ阻害剤に対して反応する可能性の低い患者を救う。腫瘍内科医にＫ−ｒａｓ検査を提供する会社の例は以下を包含する。
【００１２】
例えば、Ｍ．  Ｂｒｉｎｋら、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．２００３年；２４：７０３〜１０頁；  Ａ．  Ｌｉｅｖｒｅら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２００８年；２６：３７４〜９頁；Ｗ．  Ｄｅ  Ｒｏｏｃｋら、Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．２００７年１１月１２日；Ｆ．  Ｄｉ  Ｆｉｏｒｅら、Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．２００７年；９６：１１６６〜９頁；  Ａ．  Ｌｉｅｖｒｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００６年；６６：３９９２〜５頁；Ｃ．Ｓ．  Ｋａｒａｐｅｔｉｓら、ＮＥＪＭ．  ２００８年；３５９（Ｎ  １７）：１７５７〜１７６５頁；Ａｍａｄｏら、２００８年Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒｓ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ、Ａｂｓｔｒａｃｔ  ２７８を参照されたい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、ピコプラチン、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））および、場合により、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびロイコボリンで転移性結腸直腸癌を治療する方法、結腸直腸癌の治療におけるセツキシマブおよび、場合により、５−ＦＵおよびロイコボリンを併せたピコプラチンの使用、ならびにセツキシマブ、５−ＦＵおよびロイコボリンと併せたピコプラチンの投与に適合されたキットを対象とする。
【００１４】
様々な実施形態において、本発明は、結腸直腸癌を治療する方法であって、結腸直腸癌を患っている患者に、ピコプラチン、セツキシマブ、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびロイコボリンを投与することを含み、５−ＦＵおよびロイコボリンが、約２〜６週の間隔で少なくとも２回静脈内に投与され、ピコプラチンが、フルオロウラシルおよびロイコボリンが投与される１回おきにロイコボリンおよび５−ＦＵと一緒に投与され、セツキシマブが、１週間隔で少なくとも２回投与される方法を提供する。例えば、ピコプラチンは、約６０〜１８０ｍｇ／ｍ２の用量で、好ましくは、約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。例えば、５−ＦＵおよびロイコボリンの投与の間隔は、約２週であってよく、ピコプラチンの投与の間隔は、約４週であってよい。
【００１５】
様々な実施形態において、本発明は、結腸直腸癌を治療する方法であって、結腸直腸癌を患っている患者に、有効量のピコプラチン、セツキシマブ、５−ＦＵおよびロイコボリンの組合せを投与することを含み、ピコプラチン、ならびに５−ＦＵおよびロイコボリンが、約２〜６週の間隔で少なくとも２回静脈内に投与され、セツキシマブが、１週間隔で少なくとも２回投与され、投与されるピコプラチンの量が、ピコプラチンの最大耐容用量未満である方法を提供する。例えば、ピコプラチンは、約４５〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で、好ましくは、約１３５〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。例えば、ピコプラチン、５−ＦＵおよびロイコボリンの投与の間隔は、約２週であってよい。
【００１６】
様々な実施形態において、本発明は、転移性結腸直腸癌（ｍＣＲＣ）のための治療レジメンを選択するための方法であって、（ａ）ｍＣＲＣを患っている患者を用意すること、（ｂ）患者が、Ｋ−ｒａｓ野生型ｍＣＲＣ患者であるかどうかを決定すること、および（ｃ）患者が、Ｋ−ｒａｓ野生型ｍＣＲＣを含む場合、ＥＧＦＲ阻害剤およびピコプラチンを含むレジメンを前記患者について選択することを含む方法を提供する。
【００１７】
様々な実施形態において、本発明は、結腸直腸癌を治療する方法であって、（ａ）ＦＯＬＦＯＸ−４および／またはＦＯＬＰＩレジメンが奏効しなかった結腸直腸癌を患っている患者を特定すること、および（ｂ）セツキシマブ４００ｍｇ／ｍ２の初回用量と、後続の、週毎に投与されるセツキシマブの２５０ｍｇ／ｍ２用量と組み合わせて２１日毎にピコプラチン約５〜１５０ｍｇ／ｍ２を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１８】
様々な実施形態において、本発明は、結腸直腸癌を治療する方法であって、
（ａ）ベバシツマブまたはセツキシマブを併用するかまたは併用しない、イリノテカン、ＦＯＬＦＯＸ、またはＦＯＬＰＩレジメンを受けたことがある、寛解状態にある結腸直腸癌を患っている患者を特定すること、および（ｂ）再発を防ぐためのアジュバント療法としての、セツキシマブ４００ｍｇ／ｍ２の初回用量、続いて、週毎に投与されるセツキシマブの２５０ｍｇ／ｍ２用量と組み合わせて２１日毎にピコプラチン約５〜１５０ｍｇ／ｍ２を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１９】
様々な実施形態において、本発明は、ＥＧＦＲを含む転移性癌を患っている患者のための治療のレジメンを選択するための方法であって、（ａ）転移性癌を患っている患者を特定すること、（ｂ）癌が、野生型Ｋ−ｒａｓ遺伝子または変異陽性Ｋ−ｒａｓ遺伝子を含むかどうかを決定すること、および（ｃ）野生型Ｋ−ｒａｓ遺伝子が存在する場合には、ピコプラチンおよびＥＧＦＲ阻害剤を含む治療レジメンを選択すること、または変異陽性Ｋ−ｒａｓ遺伝子が存在する場合には、ＥＧＦＲ阻害剤なしでピコプラチンを含む治療レジメンを選択することを含む方法を提供する。例えば、ＥＧＦＲを含む転移性癌は、ＳＣＬＣ、ＮＳＣＬＣ、膵臓癌、結腸直腸癌、上皮癌、または頭頸部癌、卵巣癌、子宮頸癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、乳癌、もしくは子宮内膜癌を含むことができる。
【００２０】
様々な実施形態において、本発明は、ｍＣＲＣを患っている患者のための治療のレジメンを選択するための方法であって、（ａ）ｍＣＲＣを患っている患者を特定すること、（ｂ）ｍＣＲＣが、野生型Ｋ−ｒａｓ遺伝子または変異Ｋ−ｒａｓ遺伝子を含むかどうかを決定すること、ならびに（ｃ）ｍＣＲＣがＫ−ｒａｓ野生型遺伝子型を含む場合には、ピコプラチン、ならびに場合により５−ＦＵおよびロイコボリンと組み合わせて、セツキシマブ、エルロチニブもしくはパニツムマブなどのＥＧＦＲ阻害剤を患者に投与すること、または（ｄ）ｍＣＲＣがＫ−ｒａｓ変異陽性遺伝子型を含む場合には、ピコプラチン、ならびに場合により５−ＦＵおよびロイコボリンを患者に投与することを含む方法を提供する。例えば、ＥＧＦＲ阻害剤は、セツキシマブを含むことができる。
【００２１】
様々な実施形態において、本発明は、結腸直腸癌を治療するための、セツキシマブ、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、およびロイコボリンと併せたピコプラチンの使用であって、５−ＦＵおよびロイコボリンが約２〜６週の間隔で少なくとも２回静脈内に投与され、ピコプラチンが、フルオロウラシルおよびロイコボリンの投与時１回おきにロイコボリンおよび５−ＦＵと一緒に投与され、セツキシマブが１週間隔で少なくとも２回投与される使用を提供する。例えば、ピコプラチンは、約６０〜１８０ｍｇ／ｍ２の用量で、好ましくは、約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。例えば、５−ＦＵおよびロイコボリンの投与の間隔は約２週であってよく、ピコプラチンの投与の間隔は約４週であってよい。
【００２２】
様々な実施形態において、本発明は、セツキシマブ、５−ＦＵおよびロイコボリンと併せたピコプラチンの使用であって、ピコプラチン、ならびに５−ＦＵおよびロイコボリンが約２〜６週の間隔で少なくとも２回静脈内に投与され、セツキシマブが１週間隔で少なくとも２回投与され、投与されるピコプラチンの量がピコプラチンの最大耐容用量未満である使用を提供する。例えば、ピコプラチンは、約４５〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で、好ましくは、約１３５〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。例えば、ピコプラチン、５−ＦＵおよびロイコボリンの投与の間隔は、約２週であってよい。
【００２３】
本発明の様々な実施形態において、患者へのＦＯＬＰＩ＋セツキシマブレジメンの静脈内投与に適合されたキットであって、ピコプラチンの溶液を含む第一の容器およびロイコボリンの溶液を含む第二の容器を含み；第一の容器および第二の容器の内容物を患者へ同時に投与することができるように第一の容器、第二の容器、および単体の静脈内管へ独立して連結されるように適合された連結器をさらに含み；患者への静脈内投与に適合された、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））の溶液を含む容器および５−ＦＵの溶液を含む容器をさらに含み；場合により、使用説明書をさらに含むキットが提供される。
【００２４】
一実施形態において、キットは、水、ＮａＣｌを含む張度調整剤、および溶存ピコプラチン約０．５ｍｇ／ｍＬを含む等張溶液を含む剤形でピコプラチンを、第一の容器中に含有できる。剤形は、本明細書に開示されている用量に従って、有効量の溶存または分散５−ＦＵおよび／またはロイコボリンも含むこともできる。剤形は、保存剤も静菌剤も含有しない。剤形の適切な容量を投与して、望ましい治療用量を得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
様々な実施形態において、本発明は、結腸直腸癌を治療する方法であって、結腸直腸癌を患っている患者に、ピコプラチン、セツキシマブ、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびロイコボリンを投与することを含み、５−ＦＵおよびロイコボリンが約２〜６週の間隔で少なくとも２回静脈内に投与され、ピコプラチンが、フルオロウラシルおよびロイコボリンの投与時１回おきにロイコボリンおよび５−ＦＵと一緒に投与され、セツキシマブが、１週間隔で少なくとも２回投与される方法を提供する。例えば、ピコプラチンは、約６０ｍｇ／ｍ２〜１８０ｍｇ／ｍ２の用量で、好ましくは、約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。例えば、５−ＦＵおよびロイコボリンの投与の間隔は、約２週であってよく、ピコプラチンの投与の間隔は、約４週であってよい。
【００２６】
様々な実施形態において、本発明は、結腸直腸癌を治療する方法であって、結腸直腸癌を患っている患者に、有効量のピコプラチン、セツキシマブ、５−ＦＵおよびロイコボリンの組合せを投与することを含み、ピコプラチン、ならびに５−ＦＵおよびロイコボリンが、約２〜６週の間隔で少なくとも２回静脈内に投与され、セツキシマブが、１週間隔で少なくとも２回投与され、投与されるピコプラチンの量が、ピコプラチンの最大耐容用量未満である方法を提供する。例えば、ピコプラチンは、約４５〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で、好ましくは、約１３５〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。例えば、ピコプラチン、５−ＦＵおよびロイコボリンの投与の間隔は、約２週であってよい。
【００２７】
例えば、ロイコボリンおよび５−ＦＵは、約２週毎に投与することができ、ピコプラチンは、約４週毎にロイコボリンと一緒に投与され、セツキシマブは、毎週投与される。例えば、ピコプラチンは、約６０〜７５ｍｇ／ｍ２の用量で少なくとも１回投与することができる。あるいは、ピコプラチンは、約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で少なくとも１回投与することができる。一部の実施形態において、ピコプラチンの後続の用量は、前の用量よりも約１５〜３０ｍｇ／ｍ２低い用量で投与することができる。
【００２８】
本発明の様々な実施形態において、患者は、これまでに転移性疾患について治療されたことがない。他の実施形態において、患者は、これまでにイリノテカン、ＦＯＬＦＯＸおよび／またはＦＯＬＰＩレジメンで治療されたことがあってもよい。または、患者は、これまでにＦＯＬＦＯＸレジメンで、続いて、ＦＯＬＰＩレジメンで治療され、ＦＯＬＰＩレジメンの終了から６カ月以内に再発したことがあってもよい。あるいは、患者は、これまでにＦＯＬＦＯＸまたはイリノテカンを含む第一のレジメンで、続いて、セツキシマブ単独、イリノテカン＋セツキシマブ、またはＦＯＬＰＩを含む第二のレジメンで治療され、第二のレジメンの中止後６カ月以内に再発したことがあってもよい。
【００２９】
本発明の様々な実施形態において、患者は、これまでに転移性疾患について治療されたことがないか、患者は、これまでに局在性または転移性疾患について、化学療法などの全身治療を受けたことがない。例えば、患者は、原発腫瘍を摘出または減量するために手術を受け、次いで、転移の発生を防止するか遅らせることを包含する癌の増悪を防止するか遅らせるために本発明のピコプラチン、５−ＦＵ、ロイコボリンレジメン（例えば、ＦＯＬＰＩ）のうちの１つで治療されたことがあってもよい。患者は、本ピコプラチン治療の少なくとも６カ月前に、原発腫瘍治療時の早期化学療法を受けたことがあってもよい。
【００３０】
様々な実施形態において、ピコプラチンは、寛解なしに単に疾患を止めようとすることでなく、治癒的意図で投与することができる。ピコプラチンの用量は、疾患静止をもたらす用量を超えて増加させ、患者において治癒を得ることができる。
【００３１】
例えば、ピコプラチンは、ロイコボリンと実質的に同時に投与することができ、続いて、患者の治療毎に５−ＦＵを投与し、セツキシマブは、１週間隔で投与される。例えば、ピコプラチンは、約４０〜４５ｍｇ／ｍ２の用量で少なくとも１回投与することができる。
【００３２】
様々な実施形態において、患者は、これまでに化学療法の早期全身レジメンで治療されたことがあってもよく、癌は、寛解状態にあってもよい。例えば、患者は、ベバシツマブまたはセツキシマブを併用するかまたは併用しない、早期ＦＯＬＰＩレジメンで治療されたことがあってもよい。
【００３３】
本方法の様々な実施形態において、ピコプラチンは、水、ＮａＣｌを含む張度調整剤、および溶存ピコプラチン約０．５ｍｇ／ｍＬを含む等張溶液を含む剤形で投与することができ、剤形は、保存剤も静菌剤も含有しない。
【００３４】
様々な実施形態において、ピコプラチン、セツキシマブおよびロイコボリンは、実質的に同時に投与することができる。例えば、ピコプラチンおよびロイコボリンは、同時に投与することができる。本明細書に使用されるように、「同時に」という用語は、投与される２つ以上の薬剤が治療有効量でインビボで存在するように、投与が、同時である、重複する、または時間的に十分に近いことを意味する。
【００３５】
様々な実施形態において、５−ＦＵは、ピコプラチン、ロイコボリンおよびセツキシマブの投与後に投与することができる。
【００３６】
様々な実施形態において、ロイコボリンは、約２００〜４００ｍｇ／ｍ２の初期用量で投与することができる。および、５−ＦＵは、約１０００〜３０００ｍｇ／ｍ２の投与１回当たりの総用量で投与することができる。
【００３７】
様々な実施形態において、ピコプラチンは、約６０〜１８０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。より具体的に、ピコプラチンは、約１２０〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。例えば、ピコプラチンは、約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で少なくとも１回投与することができる。
【００３８】
様々な実施形態において、ピコプラチンの後続の用量は、前の用量よりも約１５〜３０ｍｇ／ｍ２低い用量で投与することができ、例えば、前の用量が、約１５０ｍｇ／ｍ２である場合、後続の用量は、約１２０〜１３５ｍｇ／ｍ２であってよい。
【００３９】
本方法の様々な実施形態において、ピコプラチンの約９００ｍｇ／ｍ２を超える累積用量が患者に送達される。
【００４０】
様々な実施形態において、セツキシマブは、約４００ｍｇ／ｍ２の初回用量で、次いで、約２５０ｍｇ／ｍ２の用量で週に１回静脈内に投与することができる。
【００４１】
様々な実施形態において、ロイコボリンは約４００ｍｇ／ｍ２の用量で２時間注入として投与することができ、ロイコボリンの投与に続いて、約４００ｍｇ／ｍ２の用量で５−ＦＵボーラスが行われ；５−ＦＵボーラスに続いて、約２，４００ｍｇ／ｍ２の用量の５−ＦＵが４６時間連続注入として投与され；ロイコボリンおよび５−ＦＵは２週毎に患者に投与され、ピコプラチン約６０〜１５０ｍｇ／ｍ２が４週毎にロイコボリンと一緒に患者に投与され、少なくともピコプラチン初期用量が約１５０ｍｇ／ｍ２であり、セツキシマブが、約４００ｍｇ／ｍ２の初期用量で、次いで、約２５０ｍｇ／ｍ２の用量で週に１回投与される。
【００４２】
本方法のある実施形態は、結腸直腸癌を治療する方法であって、
（ａ）ＦＯＬＦＯＸ−４および／またはＦＯＬＰＩレジメンが奏効しなかった結腸直腸癌を患っている患者を特定すること、および
（ｂ）セツキシマブ４００ｍｇ／ｍ２の初回用量、続いて、週毎に投与されるセツキシマブの２５０ｍｇ／ｍ２用量と組み合わせて２１日毎にピコプラチン約５〜１５０ｍｇ／ｍ２を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００４３】
本方法のある実施形態は、結腸直腸癌を治療する方法であって、
（ａ）ベバシツマブまたはセツキシマブを併用するかまたは併用しない、イリノテカン、ＦＯＬＦＯＸ、またはＦＯＬＰＩレジメンを受けたことがある、寛解状態にある結腸直腸癌を患っている患者を特定すること、および
（ｂ）再発を防ぐためのアジュバント療法としての、４００ｍｇ／ｍ２セツキシマブの初回用量、続いて、週毎に投与されるセツキシマブの２５０ｍｇ／ｍ２用量と組み合わせて２１日毎にピコプラチン約５〜１５０ｍｇ／ｍ２を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００４４】
本発明の別の実施形態において、ピコプラチンは、ロイコボリンと実質的に同時に投与され、ピコプラチンは、５−ＦＵおよびロイコボリンによる患者の１回おきの治療毎に、例えば、４週毎に投与される。セツキシマブは、ピコプラチンと同時に、その後、毎週、やや高い用量で投与される。ロイコボリンは、約２００〜５００ｍｇ／ｍ２、好ましくは、約４００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。ピコプラチンは、約６０〜１８０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。セツキシマブは、約５ｍＬ／分で約２０時間の間、４００ｍｇ／ｍ２の用量で注入により投与され、続いて、毎週、２５０ｍｇ／ｍ２の持続用量で約６０分間、静脈内注入される。５−ＦＵは、約１０００〜３０００ｍｇ／ｍ２の総用量で投与される。ロイコボリンおよび５−ＦＵにとって好ましい治療サイクルは、２週毎であり、ピコプラチンは、例えば、約６０〜７５ｍｇ／ｍ２、例えば、６０ｍｇ／ｍ２の低用量で、または約１２０〜１８０ｍｇ／ｍ２、好ましくは、約１２０〜１５０ｍｇ／ｍ２、例えば、約１５０ｍｇ／ｍ２の高用量で、４週毎に投与される。
【００４５】
したがって、本発明の一実施形態において、ロイコボリンは、２００〜５００ｍｇ／ｍ２の用量で、ピコプラチンと同時に約２時間注入として投与され、与えられる場合、ピコプラチン用量は、１２０〜１８０ｍｇ／ｍ２、例えば、約１５０ｍｇ／ｍ２であり；ロイコボリンおよびピコプラチンの投与に続いて、約４００ｍｇ／ｍ２の用量で５−ＦＵがボーラスとして投与され；５−ＦＵ用量に続いて、６００ｍｇ／ｍ２または２，４００ｍｇ／ｍ２の用量の５−ＦＵが、好ましくはそれぞれ２２時間または４６時間の連続注入として投与され、ロイコボリンおよび５−ＦＵは２週の間隔で患者に提供され、ロイコボリン、ピコプラチン、および５−ＦＵは４週の交互間隔で患者に提供される。セツキシマブは、４００ｍｇ／ｍ２の初期用量と、後続の２５０ｍｇ／ｍ２の週用量で、上に記載されているように投与される。別の実施形態において、約４５〜７５ｍｇ／ｍ２、例えば、約６０〜７５ｍｇ／ｍ２、例えば、約６０ｍｇ／ｍ２のピコプラチンの低用量が投与される。そのような５−ＦＵ／ロイコボリン／ピコプラチンレジメンは、ＦＯＬＰＩレジメンと広く呼ばれることがあり、本発明ではセツキシマブ注入が追加される。
【００４６】
本発明の別の実施形態において、ロイコボリンは、４００ｍｇ／ｍ２の用量で、２時間注入として投与され；ロイコボリンの投与に続いて、４００ｍｇ／ｍ２の用量で５−ＦＵボーラス投与され；５−ＦＵボーラス用量に続いて、４００ｍｇ／ｍ２または２，４００ｍｇ／ｍ２の用量の非経口５−ＦＵが、好ましくはそれぞれ２２時間または４６時間の連続注入として投与され；ロイコボリンおよび５−ＦＵの投与は、２週毎に行われ；２週毎のピコプラチンは、約５０ｍｇ／ｍ２までの用量、例えば、約４０〜５０ｍｇ／ｍ２、例えば、４５ｍｇ／ｍ２で、ロイコボリンと同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、好ましくは、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）投与される。約４５〜１０５ｍｇ／ｍ２のピコプラチン用量も投与することができる。セツキシマブは、上に記載されているように毎週与えられる。
【００４７】
一部の場合に、治療サイクル毎にロイコボリンおよび５−ＦＵと一緒に投与されるピコプラチンの低用量の組合せが、反応を生じさせるのに、同じ間隔で与えられる、より高い用量、例えば、ＭＴＤと同じように有効か、より有効であることが予想外に判明した。２週および４週ピコプラチン投与スケジュール（表１）についてのＭＴＤは、下で議論される。初期治療におけるそのような用量は、ＭＴＤよりも低いか実質的に低いことが好ましい。そのような用量は、下で議論されるように、ロイコボリンおよびセツキシマブと、後続の、５−ＦＵと一緒に与えられる２週毎のピコプラチン約４０〜６０ｍｇ／ｍ２の範囲であってよい。
【００４８】
驚いたことに、約９００ｍｇ／ｍ２を超える累積ピコプラチン総投与量が、グレード２以上の神経障害が観察されることなく、患者により耐容され得ることが判明した。
【００４９】
この方法の一実施形態において、患者は、これまでに転移性疾患のために化学療法などの全身治療を受けたことがないことが好ましい。しかしながら、患者は、このピコプラチン−セツキシマブ治療の少なくとも６カ月前に、原発腫瘍治療時に早期のアジュバント療法を受けていてもよい。
【００５０】
本発明の別の実施形態において、患者は、ＦＯＬＦＯＸレジメンなどの化学療法の早期全身レジメンで治療されたことがあり、寛解状態にある。そのような場合、セツキシマブを併用するかまたは併用しない、ＦＯＬＰＩと広く呼ばれる本レジメンは、寛解期間、または無疾患生存期間を延長するために投与することができる。あるいは、ＭＣＲＣ患者は、ベバシツマブまたはセツキシマブを併用するかまたは併用しない、早期ＦＯＬＰＩレジメンで治療されたことがあり、癌は、寛解状態にあり、ＦＯＬＰＩ＋セツキシマブ、またはピコプラチンとセツキシマブの組合せの本方法は、癌の再発を防ぐためのアジュバント療法として使用することができる。
【００５１】
患者は、転移性結腸直腸癌の細胞の少なくとも一部でＥＧＦＲ発現を示すことが好ましい。
【００５２】
ピコプラチンは、ｍＣＲＣ患者における一次治療としてＦＯＬＰＩレジメンにおいて５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびロイコボリンと組み合わせて使用することができ、セツキシマブも投与することができる。モノクローナル抗体のセツキシマブまたはパニツムマブなどの上皮成長因子受容体（ＥＤＦＲ）阻害剤は、ｍＣＲＣ患者における二次および三次治療として使用される。上で議論されているように、Ｋ−ｒａｓ変異陽性である腫瘍遺伝子型を持つｍＣＲＣ患者は、セツキシマブおよび他のＥＧＦＲアゴニストに対して反応しない。本発明の様々な実施形態において、ピコプラチンおよびセツキシマブ（場合により５−ＦＵおよびロイコボリンが含まれる）は、Ｋ−ｒａｓ変異陽性ｍＣＲＣを有する患者の治療において使用することができる。例えば、別様に特定用量のセツキシマブを受けるであろうが、そのｍＣＲＣ癌細胞遺伝子型が、Ｋ−ｒａｓ変異陽性であることが分かっている患者には、様々な投与レジメンで５−ＦＵおよびロイコボリンと併せてピコプラチンを投与することができる。
【００５３】
したがって、本発明のある実施形態は、ｍＣＲＣを患っている患者のための治療のレジメンを選択するための方法であって、（ａ）ｍＣＲＣを患っている患者を用意すること、（ｂ）ｍＣＲＣが、野生型Ｋ−ｒａｓ遺伝子または変異Ｋ−ｒａｓ遺伝子を含むかどうかを決定すること、および（ｃ）１つまたは複数のセツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）など）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）など）またはパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）など）などのＥＧＦＲ阻害剤、ピコプラチン、５−ＦＵおよびロイコボリンを含む、上に記載されている本発明の併用療法を含む前記Ｋ−ｒａｓ野生型ｍＣＲＣ患者のためのレジメンを選択することを含む方法も含む。患者が、Ｋ−ｒａｓ変異陽性であるｍＣＲＣを含むと判断される場合、ＥＧＦＲ阻害剤は、ピコプラチン、５−ＦＵ、ロイコボリンレジメンから省略されるであろう。さらなる実施形態は、選択されたレジメンで前記患者を治療することを含む。
【００５４】
本方法は、一般的に、腫瘍を患っている患者を提供し、（ｂ）腫瘍が、野生型Ｋ−ｒａｓ遺伝子または変異Ｋ−ｒａｓ遺伝子を含むかどうかを決定し、（ｃ）野生型Ｋ−ｒａｓ遺伝子が存在する場合には、ピコプラチンおよびＥＧＦＲ阻害剤を含む治療レジメンを選択することにより、ＳＣＬＣ、ＮＳＣＬＣ、膵臓癌、結腸直腸癌、上皮性癌、または頭頸部癌、卵巣癌、子宮頸癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、乳癌、もしくは子宮内膜癌などの癌を患っている患者のための治療のレジメンを選択するために用いられる。
【００５５】
本発明のある実施形態は、ｍＣＲＣを患っている患者のための治療のレジメンを選択するための方法であって、（ａ）ｍＣＲＣを患っている患者を特定すること、（ｂ）ｍＣＲＣが、野生型Ｋ−ｒａｓ遺伝子または変異Ｋ−ｒａｓ遺伝子を含むかどうかを決定すること、および（ｃ）ｍＣＲＣがＫ−ｒａｓ野生型遺伝子型を含む場合には、ピコプラチンおよび、場合により、５−ＦＵおよびロイコボリンと組み合わせて、セツキシマブ、エルロチニブまたはパニツムマブなどのＥＧＦＲ阻害剤を患者に投与すること、または（ｄ）ｍＣＲＣがＫ−ｒａｓ変異陽性遺伝子型を含む場合には、ピコプラチン、ならびに場合により５−ＦＵおよびロイコボリンを患者に投与することを含む方法も提供する。例えば、ＥＧＦＲ阻害剤は、セツキシマブであってよい。
【００５６】
本発明のさらなる実施形態において、結腸直腸癌を患っている患者は、一次療法（ＦＯＬＦＯＸまたはイリノテカン）が奏効しなかったか、二次療法（セツキシマブ単独、イリノテカン＋セツキシマブまたはＦＯＬＰＩ）も奏効しなかった。そのような場合、本修正ＦＯＬＰＩ＋セツキシマブレジメンを、「三次療法」として用いることができる。
【００５７】
あるいは、セツキシマブレジメン４００ｍｇ／ｍ２のｉ．ｖ．初期負荷用量、次いで、２５０ｍｇ／ｍ２のｉ．ｖ．週１回維持用量と組み合わせて３週毎の静脈内ピコプラチン（５〜１５０ｍｇ／ｍ２）を用いることは、５−ＦＵおよびロイコボリンのさらなる投与なしで、三次療法として用いることができる。
【００５８】
本明細書で使用されるように、「同時に」という用語は、投与される２つ以上の薬剤が治療有効量でインビボで存在するように、投与が、同時である、重複する、または時間的に十分に近いことを意味する。
【００５９】
本方法は、抗嘔吐剤として、有効量の５−ＨＴ３受容体アンタゴニストの投与を含むこともできる。
【００６０】
本発明のある実施形態は、転移性結腸直腸癌を治療するためのセツキシマブ、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、およびロイコボリンと併せたピコプラチンの使用であって、５−ＦＵおよびロイコボリンが、約２〜６週の間隔で少なくとも２回静脈内に投与され、ピコプラチンが、フルオロウラシルおよびロイコボリンの投与時１回おきにロイコボリンおよび５−ＦＵと一緒に投与され、セツキシマブが、１週間隔で少なくとも２回投与される使用を提供する。
【００６１】
例えば、様々な実施形態において、ロイコボリンおよび５−ＦＵは、約２週毎に投与することができ、ピコプラチンは、約４週毎にロイコボリンと一緒に投与することができ、セツキシマブは、毎週投与することができる。例えば、ピコプラチンは、約６０〜７５ｍｇ／ｍ２の用量で少なくとも１回投与することができる。
【００６２】
本発明の別の実施形態は、転移性結腸直腸癌を治療するための、セツキシマブ、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、およびロイコボリンと併せたピコプラチンの使用であって、ピコプラチン、５−ＦＵおよびロイコボリンが約２週の間隔で少なくとも２回静脈内に投与され、セツキシマブが１週間隔で少なくとも２回投与され、ピコプラチンの量が、前記組合せで投与される場合に、ピコプラチンの最大耐容用量未満である使用を提供する。
【００６３】
本発明の別の実施形態は、転移性結腸直腸癌を治療するための、セツキシマブ、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、およびロイコボリンと併せたピコプラチンの使用であって、５−ＦＵおよびロイコボリンが約２週の間隔で静脈内に投与され、ピコプラチンが、フルオロウラシルおよびロイコボリンが投与される毎にロイコボリンおよび５−ＦＵと一緒に投与され、ピコプラチンが約４５〜１２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、セツキシマブが、２５０〜５００ｍｇ／ｍ２の初回用量で、続いて２００〜３００ｍｇ／ｍ２の用量で１週間隔で静脈内に投与される使用を提供する。
【００６４】
例えば、ピコプラチンは、ロイコボリンと実質的に同時に投与することができ、続いて、患者の治療毎に５−ＦＵを投与し、セツキシマブは、１週間隔で投与される。例えば、ピコプラチンは、約４０〜４５ｍｇ／ｍ２の用量で少なくとも１回投与することができる。
【００６５】
本使用の様々な実施形態において、患者は、これまでに転移性疾患について治療されたことがない。様々な他の実施形態において、患者は、これまでにＦＯＬＦＯＸおよび／またはＦＯＬＰＩレジメンで治療されたことがある。例えば、患者は、これまでにＦＯＬＦＯＸレジメンで、続いて、ＦＯＬＰＩレジメンで治療され、ＦＯＬＰＩレジメンの終了から６カ月以内に再発したことがあってもよい。または、結腸直腸癌を患っている患者は、これまでにＦＯＬＦＯＸまたはイリノテカンを含む最初のレジメンで、続いて、セツキシマブ単独、イリノテカン＋セツキシマブまたはＦＯＬＰＩを含む第二のレジメンで治療され、第二のレジメンの中止後６カ月以内に再発したことがあってもよい。
【００６６】
本使用の他の実施形態において、患者は、これまでに化学療法の早期全身レジメンで治療されたことがあってもよく、癌は、寛解状態にあってもよい。例えば、患者は、ベバシツマブまたはセツキシマブを併用するかまたは併用しない、早期ＦＯＬＰＩレジメンで治療されたことがあってもよく、癌は、寛解状態にあってもよい。
【００６７】
様々な実施形態において、ピコプラチンは、水、ＮａＣｌを含む張度調整剤、および溶存ピコプラチン約０．５ｍｇ／ｍＬを含む等張溶液を含む剤形で投与することができ、剤形は、保存剤も静菌剤も含有しない。
【００６８】
様々な実施形態において、ピコプラチン、セツキシマブおよびロイコボリンは、実質的に同時に投与することができる。本明細書で使用されるように、「同時に」という用語は、投与される２つ以上の薬剤が治療有効量でインビボで存在するように、投与が、同時である、重複する、または時間的に十分に近いことを意味する。様々な実施形態において、ピコプラチンおよびロイコボリンは、同時に投与することができる。様々な実施形態において、５−ＦＵは、ピコプラチン、ロイコボリンおよびセツキシマブの投与後に投与することができる。
【００６９】
本使用の様々な実施形態において、ロイコボリンは、約２００〜４００ｍｇ／ｍ２の初期用量で投与することができる。他の実施形態において、５−ＦＵは、約１０００〜３０００ｍｇ／ｍ２の投与１回当たりの総用量で投与することができる。様々な実施形態において、ピコプラチンは、約６０〜１８０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。より具体的に、ピコプラチンは、約１２０〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができ、例えば、ピコプラチンは、約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で少なくとも１回投与することができる。様々な実施形態において、ピコプラチンの後続の用量は、前の用量よりも約１５〜３０ｍｇ／ｍ２低い用量で投与することができ、例えば、前の用量が、約１５０ｍｇ／ｍ２である場合、後続の用量は、約１２０〜１３５ｍｇ／ｍ２であってよい。様々な実施形態において、ピコプラチンの約９００ｍｇ／ｍ２を超える累積用量を患者に送達することができる。
【００７０】
様々な実施形態において、セツキシマブは、約４００ｍｇ／ｍ２の初回用量、次いで、約２５０ｍｇ／ｍ２の用量で週に１回静脈内に投与することができる。
【００７１】
本発明の使用の様々な実施形態において、ロイコボリンは、約４００ｍｇ／ｍ２の用量で、約２時間注入として投与することができ、ロイコボリンの投与に続いて、約４００ｍｇ／ｍ２の用量で５−ＦＵボーラスが行われ；５−ＦＵボーラスに続いて、約２，４００ｍｇ／ｍ２の用量の５−ＦＵが４６時間連続注入として投与され；ロイコボリンおよび５−ＦＵが２週毎に患者に投与され、ピコプラチン約６０〜１５０ｍｇ／ｍ２が４週毎にロイコボリンと一緒に患者に投与され、ピコプラチンの少なくとも初期用量が約１５０ｍｇ／ｍ２であり、セツキシマブが、約４００ｍｇ／ｍ２の初期用量で、次いで、約２５０ｍｇ／ｍ２の用量で毎週１回投与される。
【００７２】
様々な実施形態において、患者は、転移性結腸直腸癌の少なくとも一部の細胞でＥＧＦＲ発現を示すことができる。
【００７３】
様々な実施形態において、ピコプラチン約５〜１５０ｍｇ／ｍ２を、ＦＯＬＦＯＸ−４および／またはＦＯＬＰＩレジメンが奏効しなかった結腸直腸癌を患っている患者における結腸直腸癌の治療において、セツキシマブ４００ｍｇ／ｍ２の初回用量、続いて、週毎に投与されるセツキシマブの２５０ｍｇ／ｍ２用量と併せて２１日毎に投与することができる。
【００７４】
様々な実施形態において、ピコプラチン約５〜１５０ｍｇ／ｍ２を、癌が、寛解状態にあり、ベバシツマブまたはセツキシマブを併用するかまたは併用しない、イリノテカン、ＦＯＬＦＯＸ、またはＦＯＬＰＩレジメンを受けたことがある結腸直腸癌を患っている患者において結腸直腸癌の再発を防ぐために、セツキシマブ４００ｍｇ／ｍ２の初回用量、続いて、週毎に投与されるセツキシマブの２５０ｍｇ／ｍ２用量と併せて２１日毎に投与することができる。
【００７５】
様々な実施形態において、前記使用は、５−ＨＴ３受容体アンタゴニストの投与をさらに含むことができる。
【００７６】
様々な実施形態において、本発明は、患者へのＦＯＬＰＩ＋セツキシマブレジメンの静脈内投与に適合されたキットであって、ピコプラチンの溶液を含む第一の容器およびロイコボリンの溶液を含む第二の容器を含み；第一の容器および第二の容器の内容物を患者へ同時に投与することができるように第一の容器、第二の容器、および単体の静脈内管へ独立して連結されるように適合された連結器をさらに含み；患者への静脈内投与に適合された、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））の溶液を含む容器および５−ＦＵの溶液を含む容器をさらに含み；場合により、使用説明書をさらに含むキットを提供する。例えば、第一の容器は、水、張度調整剤、および溶存ピコプラチン約０．５ｍｇ／ｍＬを含む等張溶液を含むピコプラチンの剤形を含むことができ、剤形は保存剤も静菌剤も含有しない。
【００７７】
ピコプラチン（ＳＰ−４−３）（シス−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）Ｐｔ（ＩＩ））、および有用なプロドラッグならびにそれらの類似体は、参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第５，６６５，７７１号、第６，５１８，４２８号、第６，４１３，９５３号、２００７年１１月５日出願の米国特許出願第１１／９８２，８９１号、およびＰＣＴ／ＧＢ／０１／０２０６０に開示されている。本明細書に開示されている用量は、薬学的に許容できるビヒクルと組み合わせた有効量のピコプラチンの経口投与により、ならびに静脈内注入により提供することができる。
【００７８】
ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）は、ヒト上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の細胞外ドメインと特異的に結合する組み換えヒト／マウスキメラモノクローナル抗体である。ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）は、ヒトＩｇＧ１重鎖およびκ軽鎖定常領域のあるマウス抗ＥＧＦＲ抗体のＦｖ領域で構成され、約１５２ｋＤａの重量を有する。ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）は、哺乳類（マウス骨髄腫）細胞培養物中で産生される。Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら（米国特許第７，０６０，８０８号）を参照されたい。
【００７９】
ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）は、ｐＨ７．０〜７．４の無菌の透明な無色液体として提供され、少量の容易に見える白色の非晶質のセツキシマブ粒子を含有することがある。各使い捨ての５０ｍＬバイアルは、２ｍｇ／ｍＬの濃度でセツキシマブ１００ｍｇを含有し、塩化ナトリウム８．４８ｍｇ／ｍＬ、二塩基性リン酸ナトリウム７水和物１．８８ｍｇ／ｍＬ、一塩基性リン酸ナトリウム１水和物０．４２ｍｇ／ｍＬ、および注射用水（ＵＳＰ）を含有する保存剤の入っていない溶液中で製剤化される。
【００８０】
併用化学療法または放射線療法と組み合わせて投与されるＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）は、非線形薬物動態を示す。濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）は、用量に比例するよりも大きく増加し、一方、セツキシマブのクリアランスは、用量が２０から２００ｍｇ／ｍ２まで増加するにつれて０．０８から０．０２Ｌ／時間／ｍ２まで減少し、２００ｍｇ／ｍ２を超える用量で、水平状態になるように見えた。セツキシマブについての分布容積は、用量と無関係であるように見え、２〜３Ｌ／ｍ２の脈管性間隙（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｓｐａｃｅ）に近づいた。
【００８１】
推奨用量レジメンは、増悪または許容できない毒性まで続けられる、１２０分静脈内注入としての４００ｍｇ／ｍ２初期用量と、後続の、６０分かけて静脈内に注入される２５０ｍｇ／ｍ２週１回用量である。セツキシマブのインビトロ濃度は、３回目の週１回注入までに定常状態レベルに達し、試験を通しての平均ピーク濃度およびトラフ濃度は、それぞれ１６８〜２３５および４１〜８５μｇ／ｍＬの範囲であった。セツキシマブの平均半減期は、おおよそ１１２時間（範囲６３〜２３０時間）であった。セツキシマブの薬物動態は、ＳＣＣＨＮ患者および結腸直腸癌患者において類似していた。セツキシマブは、過度の副作用なしにＦＯＬＦＯＸ４レジメンとの組合せで評価されている２７。
【００８２】
転移性結腸直腸癌を治療するためのピコプラチンの使用は、３つの部分で行われるであろう。第１相は、これまでに転移性疾患について治療されたことがない転移性結腸直腸癌を有する被験者のための初期治療として、２週毎に投与される５−ＦＵおよびロイコボリン（ＬＶ）と一緒に、２週毎か４週毎のどちらかで投与することができるピコプラチンの最大耐容用量（ＭＴＤ）を特定するための用量増加試験である。第２相は、無作為化試験である。試験の一方の群において、ピコプラチンは、２週毎に投与される５−ＦＵおよびロイコボリンと組み合わせて、４週毎に１５０ｍｇ／ｍ２で投与される。もう一方の群において、２つの薬剤を広く使用されるレジメンとの関連において比較することができるように、ＦＯＬＦＯＸ６におけるオキサリプラチン用量１００ｍｇ／ｍ２が、８５ｍｇ／ｍ２に低減され、２週毎に投与される修正ＦＯＬＦＯＸ６レジメンが用いられる。癌患者を、シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンの代わりにピコプラチンを用いる本発明のレジメンでより効果的に治療することができると考えられるのは、癌患者が、好ましくはより高用量の白金（Ｐｔ）薬を受けながら、神経障害などの副作用を経験することが少ないためである。第３相は、毎週のＥｒｂｉｔｕｘ（登録商標）注入を伴うＦＯＬＰＩレジメン、および伴わないＦＯＬＰＩレジメンを比較する試験になるであろう。
【００８３】
第１相試験の資格がある被験者は、ＩＶ期結腸直腸癌を有し、転移性癌のための全身療法を受けたことがないものとする。少なくとも６カ月の無治療間隔があった場合、オキサリプラチンもイリノテカンも含有しない５−ＦＵベースの治療レジメンによる先行アジュバント化学療法は許容できる。
【００８４】
第１相
被験者は、２週毎か４週毎かのどちらかで投与されるピコプラチンによる治療へ中心的に割り当てられ、今までの試験結果に応じて与えられるべきピコプラチンの用量を割り当てられる。各患者は、２週毎に５−ＦＵおよびロイコボリン療法も受ける。３例の被験者のコホートは、下記のスケジュールに従ってピコプラチンおよびロイコボリンおよび５−ＦＵのそれらの割当用量を受ける。
【００８５】
１日目：割当用量のピコプラチンは、２時間注入として、５−ＦＵおよびロイコボリンのサイクル毎（２週毎、スケジュールＡ）か５−ＦＵおよびロイコボリンの１サイクルおき（４週毎、スケジュールＢ）のどちらかで与えられる。ロイコボリン、Ｄ５Ｗ（水−５％ブドウ糖）中４００ｍｇ／ｍ２は、単独か、患者がピコプラチンを受けることになっている場合、Ｙラインを使用する別のバッグ中のピコプラチンと同時にかのどちらかで、２時間注入として投与されるであろう。ロイコボリン（±ピコプラチン）に、５−ＦＵボーラス＝４００ｍｇ／ｍ２と、次いで、４６時間連続注入として投与されるＤ５Ｗ中の５−ＦＵ、２，４００ｍｇ／ｍ２が続くであろう。
【００８６】
第１相における被験者は、ピコプラチンの２つのスケジュールのうちの１つへ中心的に割り当てられる。２週毎（スケジュールＡ）被験者の第一コホートは、サイクル毎、２週毎に、４５ｍｇ／ｍ２の用量のピコプラチンで治療される。このスケジュールに割り当てられた被験者のその後に連続するコホートは、治療が良好な耐容性を示す場合に、許容できない用量制限毒性（ＤＬＴ）がＭＴＤを確立するまで、１５ｍｇ／ｍ２ずつ増加する投与レベルでピコプラチンを受ける。
【００８７】
ＭＴＤは、少なくとも６例の被験者のうちの少なくとも３分の１がＤＬＴを経験する用量未満のピコプラチンの用量と定義される。治療の最初の４週のみからの耐容性データを使用し、ＭＴＤを決定する。したがって、２週毎（スケジュールＡ）被験者におけるピコプラチンの最初の２回の投与の後、および４週毎（スケジュールＢ）被験者におけるピコプラチンの初回投与のみの後のデータが考慮される。４週毎（スケジュールＢ）被験者の第一コホートは、１サイクルおき、４週毎に、６０ｍｇ／ｍ２の用量のピコプラチンで治療されるであろう。このスケジュールに割り当てられた被験者のその後に連続するコホートは、治療が良好な耐容性を示す場合に、許容できない用量制限毒性（ＤＬＴ）がＭＴＤを確立するまで、３０ｍｇ／ｍ２ずつ増加する投与レベルでピコプラチンを受けるであろう。観察される毒性のパターンおよび重症度に応じて、ピコプラチン投与のどちらかのスケジュールの追加中間用量レベルが検討されることがある。
【００８８】
各スケジュール内で、コホートサイズは、３例の被験者であり、ＤＬＴが観察される場合には６例の被験者まで拡大される。各スケジュールの各コホート内で、１例の患者が初めに治療され、後続の４週（２回の薬物サイクル）以内にＤＬＴが観察されない場合に、残りの２例の被験者を治療することができる。ＤＬＴが、あるコホート内の最初の患者で観察される場合、そのコホートへの追加被験者の組み入れを進めるか否かは、ケースバイケースの原則で決定されるであろう。２週毎（スケジュールＡ）コホート内の全被験者は、次の被験者のコホートにおいて用量を増加するのに先立って、２サイクル（サイクル＝２日治療レジメンおよび追加の１２日追跡期間）を終了しているであろう。４週毎（スケジュールＢ）コホート内の全被験者は、スケジュールＢ被験者の次のコホートにおいて用量を増加するのに先立って、１サイクルの２日治療レジメン（５ＦＵ／ロイコボリンを包含するべきである）および追加の２６日追跡期間を終了しているであろう。
【００８９】
あるコホート内の３例の被験者の中でＤＬＴが観察されない場合、ピコプラチン用量増加を、ピコプラチンのそのスケジュールの次のコホートにおいて進めることができる。１つのＤＬＴが観察される場合、ピコプラチンの指定された用量およびスケジュールにおけるコホートサイズは、６例の被験者まで拡大される。追加の被験者は、６例のうちの２例がＤＬＴを有する用量未満の任意の用量レベルおよびスケジュールに参加し、追加の安全性または有効性データを得ることができる。
【００９０】
第２相
この試験の第２相コンポーネントの用量は、第１相を踏まえて、各用量およびスケジュールで得られるピコプラチンの用量強度、各用量およびスケジュールの耐容されたサイクル数ならびに耐容性および安全性プロファイルの主観的評価ならびに奏効率の予備的評価に基づいて選択される。第２相のためのスケジュールは、スケジュールＢ、４週毎スケジュールとして選択される。被験者（約２５の臨床施設で、転移性ＣＲＣを有するおおよそ１００例）は、修正ＦＯＬＦＯＸ６６またはＦＯＬＰＩ−１５０に無作為化される。
【００９１】
ＦＯＬＰＩレジメンは以下の通りである：
ピコプラチン１５０ｍｇ／ｍ２は、２時間注入として、交互サイクル（４週毎、スケジュールＢ）毎の５−ＦＵおよびロイコボリンと一緒に投与される。ロイコボリン（Ｄ５Ｗ中４００ｍｇ／ｍ２）は、単独か、Ｙラインを使用する別のバッグ中のピコプラチンと同時に与えられるかのどちらかで、２時間注入として２週毎に投与される。ロイコボリン±ピコプラチンの投与に、４００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵボーラス、次いで、４６時間連続注入として投与されるＤ５Ｗ中の５−ＦＵ、２，４００ｍｇ／ｍ２が続く。
修正ＦＯＬＦＯＸ６レジメンは以下の通りである：
オキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ２は、２時間注入として、２週毎に投与される。ロイコボリン（Ｄ５Ｗ中４００ｍｇ／ｍ２）は、２時間注入として２週毎に投与される。オキサリプラチンは、Ｙラインを使用する別のバッグ中のロイコボリンと同時に与えられる。ロイコボリン＋オキサリプラチンの投与に、４００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵボーラス、次いで、４６時間連続注入として投与されるＤ５Ｗ中の５−ＦＵ、２，４００ｍｇ／ｍ２が続く。
【００９２】
神経障害評価は、独立した神経学者によりベースラインで、および２サイクルの療法後毎（おおよそ１月毎に）行われる。被験者および神経学者は、注入される白金がオキサリプラチンであるかピコプラチンであるかを知らされない。神経学者によるこの評価は、グレード２以上の末梢神経障害の発生率を決定するために使用される。第２相において、用量低減または試験薬中止のために毒性を決定する目的で、治療医は、ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥを使用して神経学的評価を行う。これらのＣＴＣＡＥ基準は、各サイクルに先立って用量低減の必要性を決定するために使用される。神経学者の評価は、安全性エンドポイント、神経障害の発生率の決定のために使用され、プロトコル特異的神経障害スケールを使用して１サイクルおきに独立して行われるが、用量変更のためには使用されない。全被験者について、血液学的および血清化学的実験室研究が、各治療サイクルに先立って得られる。治療サイクル（スケジュールに応じて５−ＦＵおよびロイコボリン±ピコプラチンまたはオキサリプラチン）は、２週毎に繰り返されるが、臨床的または実験室的異常の回復を待ちながら２週まで遅らせることができる。全治療サイクルからのデータおよび累積毒性は、安全性解析のために評価される。
【００９３】
腫瘍評価は、試験中に、ベースラインで、および５−ＦＵ／ロイコボリンの４回目の治療後毎（投与が延期されていない限り８週毎）に行われるであろう。有効性エンドポイントは、ＲＥＣＩＳＴ基準による客観的奏効率を包含するであろう２６。反応の持続時間、増悪までの時間、無増悪生存期間、および全生存期間も評価される。
【００９４】
試験治療法を、下の表１に要約する：
【００９５】
【表１−１】
2011511074.tif 000002
【００９６】
【表１−２】
2011511074.tif 000003
ａピコプラチン：２時間かけて１５０ｍｇ／ｍ２；オキサリプラチン：２時間かけて、８５ｍｇ／ｍ２；ＬＶ：２時間かけて４００ｍｇ／ｍ２（与えられる場合にピコプラチンとまたはオキサリプラチンと同時に）、続いて、５−ＦＵ：４００ｍｇ／ｍ２ボーラス、次いで４６時間かけて２４００ｍｇ／ｍ２。全被験者は、進行または毒性に起因する試験薬の中止まで２週毎にサイクルを続ける。
【００９７】
ピコプラチン用量の選択
ピコプラチンは、３週毎に投与される１２０〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量、すなわち、２週毎の８０〜１００ｍｇ／ｍ２または４週毎に投与される１６０〜２００ｍｇ／ｍ２に等しい用量で、これまでの第１相試験において他の骨髄抑制化学療法剤との組み合わせで一般的に耐容性であった。しかしながら、これらの試験のどれも、５−ＦＵおよびロイコボリンとの組み合わせでピコプラチンを研究しなかった。５−ＦＵ／ロイコボリンは、一般的に骨髄毒性ではないため、今試験の用量増加部分で初期開始用量として選択されるピコプラチンの用量、すなわち、２週毎の４５ｍｇ／ｍ２および４週毎の６０ｍｇ／ｍ２は、これらのスケジュールで投与されるピコプラチンの予想ＭＴＤをはるかに下回っていた。
【００９８】
ピコプラチンの投与
治験実施施設スタッフは、投与用のピコプラチンを調製する場合に、標準的な細胞傷害性取扱手順を使用しなければならない。ピコプラチンは、すぐに使える製剤として供給される。バイアルの内容物は、投与に適したバッグに移されなければならない。製剤と典型的な注入装置との適合性が評価されており、結果は、材料が光から守られている場合に、ＥＶＡ注入バッグ、ＰＶＣ注入管、およびポリプロピレン注射器との適合性を確立した。ＰＶＣ注入バッグは、ピコプラチンの投与には推奨されない。
【００９９】
製剤と典型的な投与セットとの適合性が評価されており、許容性の限界は、被覆された注入バッグで８時間に設定されている。製品は、光に極めて敏感であり、光防御なしに１時間を超えて周辺光に暴露されるべきではない。バッグは、使用時の調製および投与中に光から守られなければならない。
【０１００】
ピコプラチン製剤中に保存剤も静菌剤も存在しない。したがって、ピコプラチンは、無菌条件下で移されなければならない。溶液は、注入バッグへの導入から８時間以内に完全に使用されるか廃棄されなければならない。すべての白金錯体と同様に、アルミニウムとの接触は回避されるべきである。
【０１０１】
ピコプラチンは、末梢静脈または正中線により投与されるべきであり、筋肉内または皮下経路により与えられてはいけない。開始用量は、患者の身長および体重からの体表面積に基づいて計算されるであろう。患者の体重が１０％を超えて変化する場合、治療医は、体表面積を再計算し、用量を修正しなければならない。
【０１０２】
ピコプラチンは、２時間かけて投与されるべきである。２つの薬物が同じ日に与えられる場合、Ｙラインを使用する別のバッグで、ロイコボリンと同時に投与されるべきである。これら２つの薬物は、試験されており、このように投与される場合に適合性であることが明らかにされている。
【０１０３】
被験者は、ピコプラチンの投与の３０分前に５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト＋デキサメタゾンからなる抗嘔吐療法も受けた。被験者は、治療の後の数日にわたって抗嘔吐療法を受けることもでき、これには、抑えきれない悪心および／または嘔吐に臨床的に適応するように、７日までにわたる、経口ロラゼパム、プロクロルペラジン、または等価物が含まれ得る。
【０１０４】
投与についてのガイダンス
５−ＦＵおよびロイコボリンの投与についての詳細なガイダンスは、製品ラベルで提供される。手短に言うと、Ｄ５Ｗ中のロイコボリン４００ｍｇ／ｍ２ＩＶ注入液は、Ｙラインを使用する別個のバッグで、ピコプラチンと同時に（ピコプラチンがその日に与えられることになっている場合）２時間かけて投与され、５−ＦＵ＝４００ｍｇ／ｍ２のボーラス、次いで、４６時間連続ＩＶ注入として投与されるＤ５Ｗ中（推奨）の５−ＦＵ  ２，４００ｍｇ／ｍ２が続くであろう。
【０１０５】
用量変更
ピコプラチンの用量変更
用量低減は、下記の血液学的事象、すなわち、少なくとも５日にわたって絶対好中球数（ＡＮＣ）＜０．５×１０９／Ｌ；グレード≧２の発熱（＞３８．５℃）を伴う絶対好中球数＜１．０×１０９／Ｌ；血小板数＜２５×１０９／Ｌ；１５日目までに血小板数≧１００×１０９／ＬおよびＡＮＣ≧１．５×１０９／Ｌに達しないことが前サイクル中に観察された場合に必須である。
【０１０６】
用量低減は、任意の治療関連グレード３毒性、任意のグレード４毒性、または下に記載されている任意の腎毒性もしくは神経毒性を含む任意の治療事象についても必要とされる。
【０１０７】
２週毎にピコプラチンを受ける被験者について、用量低減は、１５ｍｇ／ｍ２であるべきであり、４週毎にピコプラチンを受ける被験者について、用量低減は、３０ｍｇ／ｍ２であるべきである。
【０１０８】
血清クレアチニン変化の事象における用量低減
血清クレアチニンは、ピコプラチンの投与前毎に測定されなければならない。異常な血清クレアチニンを有する被験者について、ピコプラチン（しかし、５−ＦＵでもロイコボリンでもない）の用量は、第１相において下記の表に従って変更されるべきである。
【０１０９】
【表２】
2011511074.tif 000004
第２相において、下記の用量低減が、血清クレアチニン上昇について必要とされるであろう。
【０１１０】
【表３】
2011511074.tif 000005
神経毒性の事象における用量変更
ピコプラチンの用量は、以下の通り毒性およびその持続時間のＣＴＣＡＥグレードに従って変更されるべきである。
【０１１１】
【表４】
2011511074.tif 000006
３０ｍｇ／ｍ２の３回までの用量低減が、毒性が以後のサイクルで改善も悪化もしない限り生じ得る。
【０１１２】
５−ＦＵの用量変更
初めてピコプラチンの用量が低減される時は、５−ＦＵのボーラス投与は省略されるべきである。ピコプラチンの用量が低減される２回目は、注入用量は６００ｍｇ／ｍ２低減されるべきである。いったん減らされたら、５−ＦＵの低減用量は、継続されるべきであり、すなわち、５−ＦＵの用量は、その後に増やされるべきではない。
【０１１３】
血小板数またはＡＮＣカウントが、ピコプラチンを使用するサイクルにおける１５日目にグレード１または２であり、被験者が、交互の、すなわち、ピコプラチンを包含しない偶数サイクルを受けている場合、５−ＦＵの用量は、このサイクルで低減されるべきではない。次の治療サイクルで、ピコプラチンおよび５−ＦＵの用量は、１レベル低減されるべきである。グレード３または４の非血液学的事象についての用量変更が行われなければならない。毒性がグレード３未満まで解決した場合にのみ治療を続ける。
【０１１４】
ロイコボリンの用量変更
ロイコボリン投与時との時間的関係のため、薬物過敏性が疑われない限り、ロイコボリンについての用量変更はない。
【０１１５】
結果
５９例の患者が、今までに第１相において治療されている。２週毎スケジュールにおいて、６例の患者のうちの１例が、グレード４血小板減少のＤＬＴを示し、６例の患者のうちの３例が、１０５ｍｇ／ｍ２のピコプラチン用量レベルでグレード４好中球減少を示した。２週毎スケジュールは、現在、１２０ｍｇ／ｍ２で評価されている。４週毎スケジュールにおいて、ＤＬＴは、６例の患者のうちの２例で１８０ｍｇ／ｍ２にて観察された。したがって、ＭＴＤは、４週毎スケジュールにおいて１５０ｍｇ／ｍ２に設定された。患者は、２４までのサイクルを受け、療法は、良好な耐容性を示した。
【０１１６】
両スケジュールについて、投与遅延は、主に好中球減少または血小板減少由来であり、より高い用量で血液学的毒性の増加が観察された。治療に関連するグレード３の非血液学的毒性は、１例のＦＵ注入後の冠動脈攣縮、１例のピコプラチン注入アレルギー反応、１例の口内炎、２例の下痢、１例の高窒素血症を包含する。心臓および口内炎事象は、５−ＦＵコンポーネントが原因であった。約９００ｍｇ／ｍ２を超える累積ピコプラチン投与量を受けた４例の患者についてさえグレード２以上の神経毒性は報告されておらず、特に、オキサリプラチンの匹敵する用量で観察される中等度から重度の神経毒性の高発生率に鑑みて驚くべき予想外の結果である。このことは、ピコプラチンを、ＦＯＬＦＯＸレジメンに伴う用量制限神経毒性なしにＦＵおよびＬＶと一緒に安全に投与することができることを示している。
【０１１７】
スケジュールＡ（ピコプラチン２週毎）において、好ましい用量範囲は、約４５〜１２０ｍｇ／ｍ２、例えば、４５〜１０５ｍｇ／ｍ２の用量、例えば、４５ｍｇ／ｍ２である。
【０１１８】
スケジュールＢ（ピコプラチン４週毎）において、好ましい用量は、より高く、例えば、約１２０〜２１０ｍｇ／ｍ２、例えば、１２０〜１８０ｍｇ／ｍ２、例えば、１５０ｍｇ／ｍ２であってよい。より低い用量を、例えば、４５〜９０ｍｇ／ｍ２、例えば、６０ｍｇ／ｍ２で投与することもできる。
【０１１９】
ＣＴスキャンにより評価された４４例の評価被験者のうち、６例の確認された部分奏効および１例の完全奏効（未確認）（１６％）があった。２週毎スケジュールの３２例の被験者のうち２６例が評価され、２例の部分奏効が観察された。驚いたことに、コホートＡ１（４５ｍｇ／ｍ２）における２／３の患者が部分奏効を示した。４週毎スケジュールにおける１８例の被験者のうちの１８例が評価され、５例の部分奏効が観察された（２８％）。
【０１２０】
参考文献
下記の参考文献、ならびに本明細書で引用されている他の刊行物、特許、および特許出願は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１２１】
【数１】
2011511074.tif 000007
【０１２２】
【数２】
2011511074.tif 000008
ピコプラチンと一緒に投与するのに有用な薬剤および治療の方法も開示されており、２００３年９月４日出願の米国特許出願第１０／２７６，５０３号、２００７年１１月５日出願の第１１／９８２，８４１号、２００７年１１月６日出願の第１１／９３５，９７９号、２００７年１１月５日出願の第１１／９８２，８３９号に、米国特許第７，０６０，８０８号および第４，６７３，６６８号に、ならびにＰＣＴ  ＷＯ／９８／４５３３１およびＷＯ／９６／４０２１０に開示されている白金および非白金抗癌薬を包含する。
【０１２３】
下記の特許出願は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする：
２００８年２月８日出願の米国仮特許出願第６１／０２７，３８７号、代理人整理番号２９５．１１４ｐｒｖ
２００９年２月６日出願の米国特許出願第＿号、代理人整理番号２９５．１１４ｗｏｌ
２００８年２月８日出願の米国仮特許出願第６１／０２７，３８２号、代理人整理番号２９５．１１５ｐｒｖ
２００８年２月８日出願の米国仮特許出願第６１／０２７，３６０号、代理人整理番号２９５．１１６ｐｒｖ
２００９年２月６日出願の米国特許出願第＿号、代理人整理番号２９５．１１６ｗｏｌ
２００７年１１月５日出願の米国特許出願第１１／９８２，８４１号、代理人整理番号２９５．０９３ｕｓｌ
２００９年２月６日出願の米国特許出願第＿号、代理人整理番号２９５．１３１ｕｓｌ
【国際調査報告】
2011511074.tif 000009