(57)【要約】  本発明は、式ＲＡ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２）−（ＣＲ１２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−ＲＢ（Ｉ）の化合物及びその塩又は光学活性異性体に関する。式中、各Ｒ１は独立に同一又は異なるもので、水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ４直鎖又は枝分れアルキル基或いはＣ１〜Ｃ４直鎖又は枝分れオキシアルキル基を表し、Ｒ２は水素原子或いはＣ１〜Ｃ４直鎖又は枝分れアルキル基を表し、Ｒ５は独立に同一又は異なるもので、アシル部分を表し、ＲＡ及びＲＢは独立に同一又は異なるもので、三ヨウ素化フェニル基、好ましくはさらに３位及び５位において２つのＲ３基で置換された２，４，６−三ヨウ素化フェニル基を表し、ここで各Ｒ３は同一又は異なるもので、式（Ｉ）の化合物中の少なくとも１つのＲ３基が親水性部分であることを条件にして水素原子又は非イオン性の親水性部分を表し、ｎは１〜６の正の整数を表す。本発明はまた、診断イメージング、特にＸ線イメージングにおける造影剤としてのかかる診断用組成物の使用、及びかかる化合物を含むコントラスト媒体にも関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式（Ｉ）の化合物及びその塩又は光学活性異性体。
ＲＡ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２）−（ＣＲ１２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−ＲＢ          式（Ｉ）
式中、
各Ｒ１は独立に同一又は異なるもので、水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ４直鎖又は枝分れアルキル基或いはＣ１〜Ｃ４直鎖又は枝分れオキシアルキル基を表し、
Ｒ２は水素原子或いはＣ１〜Ｃ４直鎖又は枝分れアルキル基を表し、
Ｒ５はアシル部分を表し、
ＲＡ及びＲＢは独立に同一又は異なるもので、三ヨウ素化フェニル基、好ましくはさらに３位及び５位において２つのＲ３基で置換された２，４，６−三ヨウ素化フェニル基を表し、ここで各Ｒ３は同一又は異なるもので、式（Ｉ）の化合物中の少なくとも１つのＲ３基が親水性部分であることを条件にして水素原子又は非イオン性の親水性部分を表し、
ｎは１〜６の正の整数を表す。
【請求項２】
各Ｒ１基が水素原子及び／又はヒドロキシル基を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
一方のＲ１が水素原子を表し、他方のＲ１がヒドロキシル基を表す、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２基が水素原子又はメチル基を表す、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２基が水素原子を表す、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５基が式−ＣＯ−Ｒ４（式中、Ｒ４は１〜４のヒドロキシル部分で任意に置換されたＣ１〜Ｃ４直鎖又は枝分れアルキル基を表す。）の基を表す、請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が式−ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２−ＯＨ及び−ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＯＨのアシル基のいずれかを表す、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５がホルミル又はアセチル残基を表す、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
ｎが２〜５の整数を表す、請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが３である、請求項１乃至請求項９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
各Ｒ３が同一又は異なるもので、エステル、アミド及びアミン部分を含み、任意にはさらに直鎖又は枝分れＣ１−１０アルキル基、好ましくはＣ１−５アルキル基で置換され、アルキル基は１以上のＣＨ２又はＣＨ部分が酸素又は窒素原子で置き換えられていてもよい非イオン性の親水性部分であり、さらにオキソ、ヒドロキシル、アミノ又はカルボキシル誘導体並びにオキソ置換硫黄及びリン原子から選択される１以上の基を含んでいてもよい非イオン性の親水性部分を表す、請求項１乃至請求項１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
直鎖又は枝分れアルキル基の各々が好ましくは１〜６のヒドロキシ基を含む、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
直鎖又は枝分れアルキル基の各々が好ましくは１〜３のヒドロキシ基を含む、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３置換基が同一又は異なるもので、ポリヒドロキシＣ１−５アルキル、炭素原子数１〜５のヒドロキシアルコキシアルキル及び炭素原子数１〜５のヒドロキシポリアルコキシアルキルであり、アミド結合又はカルバモイル結合を介してヨウ素化フェニル基に結合している、請求項１１乃至請求項１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３基が以下の式の基のいずれかである、請求項１１乃至請求項１３のいずれか１項記載の化合物。
−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＯＨ、
−ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２−ＯＨ）２、
−ＣＯＮ−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）２、
−ＣＯＮＨ２、
−ＣＯＮＨＣＨ３、
−ＮＨＣＯＣＨ２ＯＨ、
−Ｎ（ＣＯＣＨ３）Ｈ、
−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−Ｃ１−３アルキル、
−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
−Ｎ（ＣＯＣＨ２ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
−Ｎ（ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ１−４アルキル、
−Ｎ（ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ１−４アルキル、
−Ｎ（ＣＯＣＨ２ＯＨ）２、
−ＣＯＮ（ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＯＨ）（ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）、
−ＣＯＮＨ−Ｃ（ＣＨ２−ＯＨ）３、及び
−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２−ＯＨ）（ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＯＨ）。
【請求項１６】
各Ｒ３基が同一又は異なるもので、式−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２−ＯＨ）２、−ＣＯＮ−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）２、−ＣＯＮ（ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＯＨ）（ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ）、−ＮＨ−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ及び−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨを有する１以上の部分を表す、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
ＲＡ基とＲＢ基とが異なるものであり、その各々が２，４，６位においてヨウ素で置換されたアミノフタル酸の残基であって、ＲＡはカルボニル基を介して架橋要素−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２）−（ＣＲ１２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−に結合しており、ＲＡはさらに式−Ｎ（Ｒ９）−ＣＯ−Ｒ６を有する一方のＲ３基及び式−ＣＯ−Ｎ（Ｒ７Ｒ８）を有する他方のＲ３基を含み、ＲＢはアミン基を介して架橋要素−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２）−（ＣＲ１２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−に結合しており、ＲＢはさらに式−ＣＯ−Ｎ（Ｒ７Ｒ８）を有する２つのＲ３基を含み、式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は上記に定義した通りであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９はＲ３に関して定義した通りである、請求項１乃至請求項１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
次の式（ＩＩ）を有する、請求項１乃至請求項１７のいずれか１項記載の化合物。
【化１】
2011504939.tif 000038
式中、Ｒ６は−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＯＨ又はＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＯＨ部分を表し、Ｒ９はＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ又は−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＯＨを表し、Ｒ７及びＲ８の各々は同一又は異なるもので、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ又は−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＯＨを表し、Ｒ５はホルミル又はアセチル残基を表す。
【請求項１９】
以下の化合物から選択されるものである、請求項１乃至請求項１８のいずれか１項記載化合物。
５−｛［３−（３−ヒドロキシメチルアミノ−５−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノカルボニル］−２，４，６−トリヨードベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］アセチルアミノ｝−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド、
５−｛［３−（３，４−ジヒドロキシエチルアミノ−５−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノカルボニル］−２，４，６−トリヨードベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］アセチルアミノ｝−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド、
５−｛［３−（３−ヒドロキシメチルアミノ−５−［Ｎ’−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル］−２，４，６−トリヨードベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］アセチルアミノ｝−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド、
５−｛［３−（３，４−ジヒドロキシエチルアミノ−５−［Ｎ’−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル］−２，４，６−トリヨードベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］アセチルアミノ｝−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド、及び５−｛［３−（３−ヒドロキシメチルアミノ−５−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノカルボニル］−２，４，６−トリヨードベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］ホルミルアミノ｝−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド。
【請求項２０】
請求項１乃至請求項１９のいずれか１項記載式（Ｉ）の化合物を含んでなる診断剤。
【請求項２１】
請求項１乃至請求項１９のいずれか１項記載の式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物を薬学的に許容されるキャリヤー又は賦形剤と共に含んでなる診断用組成物。
【請求項２２】
請求項１乃至請求項１９のいずれか１項記載の式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物を薬学的に許容されるキャリヤー又は賦形剤と共に含んでなるＸ線診断用組成物。
【請求項２３】
請求項１乃至請求項１９のいずれか１項記載の式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物を含む診断剤及び診断用組成物の、Ｘ線造影検査における使用。
【請求項２４】
Ｘ線造影剤として使用するための診断用組成物の製造における、請求項１乃至請求項１９のいずれか１項記載の式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物の使用。
【請求項２５】
請求項１乃至請求項１９のいずれか１項記載の式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物をヒト又は動物の身体に投与する段階、診断装置で身体を検査する段階、及び検査からのデータをコンパイルする段階を含んでなる診断方法。
【請求項２６】
請求項１乃至請求項１９のいずれか１項記載の式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物を予め投与した身体を診断装置で検査する段階、及び検査からのデータをコンパイルする段階を含んでなる診断方法。
【請求項２７】
請求項１乃至請求項１９のいずれか１項記載の式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物をヒト又は動物の身体に投与する段階、診断装置で身体を検査する段階、検査からのデータをコンパイルする段階、及び任意にはデータを解析する段階を含んでなるイメージング方法。
【請求項２８】
請求項１乃至請求項１９のいずれか１項記載の式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物をヒト又は動物の身体に投与する段階、Ｘ線診断装置で身体を検査する段階、検査からのデータをコンパイルする段階、及び任意にはデータを解析する段階を含んでなるＸ線イメージング方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明はある部類の化合物及びかかる化合物を含む診断用組成物に関し、この場合の化合物はヨウ素含有化合物である。さらに詳しくは、かかるヨウ素含有化合物は２つの結合されたヨウ素化フェニル基を含む化合物である。【０００２】  本発明はまた、診断イメージング、特にＸ線イメージングにおける造影剤としてのかかる診断用組成物の使用、及びかかる化合物を含むコントラスト媒体にも関する。
【背景技術】
【０００３】  すべての診断イメージングは、身体内部の異なる構造から異なる信号レベルを得ることに基づいている。したがって、例えばＸ線イメージングにおいて所定の身体構造が画像中で見えるためには、その構造によるＸ線減衰度が周囲の組織の減衰度と違っていなければならない。身体構造とその周囲との間における信号の差はしばしばコントラストと呼ばれ、診断イメージングでのコントラストを高めるための手段に多大の努力がささげられてきた。これは、身体構造とその周囲との間のコントラストが大きいほど画像の品質が高くなり、診断を行う医師にとっての価値が高くなるからである。その上、コントラストが大きいほど、イメージング操作で可視化できる身体構造は小さくなる。即ち、コントラストの向上は空間解像度の向上をもたらすことができる。【０００４】  画像の診断品質はイメージング操作における固有ノイズレベルに大きく依存し、したがってコントラストレベルとノイズレベルとの比は診断画像に関する有効診断品質因子となることがわかる。【０００５】  かかる診断品質因子の向上を達成することはずっと以前から重要な目標であって、今なお変わっていない。Ｘ線、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）及び超音波のような技法では、診断品質因子を向上させるための１つのアプローチは、コントラスト媒体として処方されたコントラスト増強物質を撮影すべき身体領域中に導入することであった。【０００６】  したがって、Ｘ線の場合、造影剤の初期の例は、それが分布した身体領域のＸ線減衰度を高める不溶性の無機バリウム塩であった。最近の５０年間、Ｘ線造影剤の分野では可溶性のヨウ素含有化合物が支配的となっている。ヨウ素化造影剤を含む商業的に入手可能なコントラスト媒体は、通常、（例えばＧａｓｔｒｏｇｒａｆｅｎ（商標）の商品名で市販されている）ジアトリゾエートのようなイオン性単量体、（例えばＨｅｘａｂｒｉｘ（商標）の商品名で市販されている）イオキサグレートのようなイオン性二量体、（例えばＯｍｎｉｐａｑｕｅ（商標）の商品名で市販されている）イオヘキソールや（例えばＩｓｏｖｕｅ（商標）の商品名で市販されている）イオパミドールや（例えばＩｏｍｅｒｏｎ（商標）の商品名で市販されている）イオメロールのような非イオン性単量体、及び（例えばＶｉｓｉｐａｑｕｅ（商標）の商品名で市販されている）非イオン性二量体イオジキサノールに分類される。【０００７】  上述したもののような、最も広く使用されている市販の非イオン性Ｘ線造影剤は安全と考えられている。ヨウ素化造影剤を含むコントラスト媒体は、米国では年間２０００万回を超えるＸ線検査で使用されており、副作用の数は許容し得るものと考えられている。しかし、コントラスト増強Ｘ線検査では総投与量として最大約２００ｍｌのコントラスト媒体の投与が要求されるので、改良されたコントラスト媒体を得ようという活動は絶えず存在している。【０００８】  コントラスト媒体の有用性は、主としてその毒性、その診断効果、コントラスト媒体を投与された被験者が受けることがある副作用、及び貯蔵や投与の容易性によって決定される。かかる媒体は通常は直接の治療効果を得るためよりもむしろ診断目的のために使用されるので、細胞又は身体の様々な生物学的機構に対してできるだけ少ない効果を及ぼす媒体を提供することが一般に望ましい。このようなものは、毒性及び有害な臨床効果が少なくて済むからである。コントラスト媒体の毒性及び有害な生物学的効果は、配合媒質の成分（例えば、溶媒又はキャリヤー）並びに造影剤自体及びその成分（例えば、イオン性造影剤用のイオン）によって生み出され、またその代謝産物によって生み出される。【０００９】  コントラスト媒体の毒性に寄与する主な要因は、造影剤の化学毒性、コントラスト媒体の重量オスモル濃度、及びコントラスト媒体のイオン組成又はその欠如にあると確認されている。【００１０】  ヨウ素化造影剤の望ましい特性は、化合物自体の低い毒性（化学毒性）、化合物を溶解したコントラスト媒体の低い粘度、コントラスト媒体の低い重量オスモル濃度、及び（大抵は投与のために処方されたコントラスト媒体１ｍｌ当たりのヨウ素のｇ数で測定される）高いヨウ素含有量である。ヨウ素化造影剤はまた、配合媒質（通常は水性媒質）中に完全に可溶であり、貯蔵中にも溶解状態に保たれなければならない。【００１１】  市販製品、特に非イオン性化合物の重量オスモル濃度は、まだ改良の余地はあるものの、二量体及び非イオン性単量体を含む大部分の媒体について許容できる。例えば冠状動脈血管造影法では、循環系へのボーラス量のコントラスト媒体の注入は重篤な副作用を引き起こしてきた。この操作では、血液ではなくコントラスト媒体が短時間にわたって系中を流れる。コントラスト媒体とそれが置き換える血液との間における化学的性質及び生理化学的性質の差は、不整脈、ＱＴ延長及び心臓収縮力の低下のような望ましくない副作用を引き起こすことがある。かかる副作用は、特に、浸透圧毒性効果が注入されるコントラスト媒体の高張性に関連するイオン性造影剤について見られる。体液に対して等張性又は僅かに低張性のコントラスト媒体が特に望ましい。重量オスモル濃度の低いコントラスト媒体は、特に望ましい低い腎毒性を有している。重量オスモル濃度は、処方されたコントラスト媒体の単位体積当たりの粒子数の関数である。【００１２】  急性腎不全の患者では、コントラスト媒体によって誘起されるネフロパシーが、今なおヨウ素化コントラスト媒体の使用に伴う臨床的に最も重要な合併症の１つとなっている。
Ａｓｐｅｌｉｎ，  Ｐ  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  Ｖｏｌ．３４８：４９１−４９９（２００３）では、重量オスモル濃度の低い非イオン性コントラスト媒体ではなくイオジキサノールを使用した場合、コントラスト媒体によって誘起されるネフロパシーがハイリスク患者で発生しにくいことがあると結論づけている。【００１３】  患者集団のうち、ハイリスク患者と見なされる部分は増加しつつある。患者集団全体のためのインビボＸ線診断剤を絶えず改良する必要性に応えるため、造影剤誘起腎毒性（ＣＩＮ）の点からも向上した性質を有するＸ線造影剤を発見しようという活動は絶えず存在している。【００１４】  コントラスト媒体の注入量をできるだけ少なく保つためには、高いヨウ素／ｍｌ濃度を有するコントラスト媒体を処方し、しかも媒体の重量オスモル濃度を低いレベル（好ましくは等張性未満又はその付近）に維持することが極めて望ましい。非イオン性単量体造影剤及び特にイオジキサノール（欧州特許出願公開第１０８６３８号）のような非イオン性ビス（トリヨードフェニル）二量体の開発は、低張性溶液で造影有効ヨウ素濃度を達成し得る低浸透圧毒性のコントラスト媒体をもたらし、さらにはコントラスト媒体Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（商標）を所望の重量オスモル濃度に維持しながら血漿イオンの混入によるイオン不均衡の補正を可能にした（国際公開第９０／０１１９４号及び同第９１／１３６３６号）。【００１５】  商業的な高ヨウ素濃度のＸ線コントラスト媒体は、周囲温度で約１５〜約６０ｍＰａｓの範囲内の比較的高い粘度を有する。一般に、コントラスト増強剤が二量体であるコントラスト媒体は、コントラスト増強剤が該二量体に対応する単量体である対応コントラスト媒体より高い粘度を有する。かかる高い粘度はコントラスト媒体の投与者にとって問題を引き起こすことがある。即ち、比較的大口径の注射針又は高い加圧力が必要とされ、これは小児科Ｘ線撮影並びに（例えば、血管造影に際して）急速なボーラス投与を要求するＸ線撮影技法において特に顕著である。【００１６】  連結基によって結合された２つの三ヨウ素化フェニル基を有する化合物を活性医薬品成分として含むＸ線コントラスト媒体は、通常、二量体造影剤又は二量体といわれる。数年の間に、多種多様のヨウ素化二量体が提唱された。関連する特許文献には、欧州特許第１１８６３０５号、同第６８６０４６号、欧州特許出願公開第１０８６３８号、同第００４９７４５号、同第００２３９９２号、国際公開第２００３／０８０５５４号、同第２０００／０２６１７９号、同第１９９７／０００２４０号、同第９２／０８６９１号、米国特許第３，８０４，８９２号、同第４，２３９，７４７号、同第３，７６３，２２６号、同第３，７６３，２２７号及び同第３，６７８，１５２号がある。現在、活性医薬品成分としてヨウ素化非イオン性二量体を含む１種のコントラスト媒体が市場に出ており、それは化合物イオジキサノールを含む製品Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（商標）である。また、イオン性二量体化合物イオキサグリック酸を含む配合物Ｈｅｘａｂｒｉｘ（商標）も市場に出ている。【００１７】  Ｄｉｂｒａ及びＢｒａｃｃｏの国際公開第９２／０８６９１号は、対称又は非対称１，３−ビス［３−（モノ−又はポリ−ヒドロキシ）アシルアミノ−５−（モノ−又はポリ−ヒドロキシアルキル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨードベンゾイルアミノ］ヒドロキシ又はヒドロキシアルキルプロパンを提唱し、これらの化合物を多数例示している。表１及び表２には、この特許明細書の実施例１〜実施例１０の化合物に関する若干の試験結果が示されている。しかし、国際公開第９２／０８６９１号で製造された化合物のうち、開発されて市場に出たものは皆無である。【００１８】  したがって、上述した問題の１以上を解決する造影剤を開発したいという要望は今なお存在している。かかる造影剤は、理想的には、以下の性質、即ち腎毒性、重量オスモル濃度、粘度、溶解度、注入量／ヨウ素濃度及び減衰度／放射線量並びにこのようなヨウ素化化合物について知られ又は発見された追加の副作用の１以上に関し、市場にある可溶性のヨウ素含有化合物に比べて向上した性質を有するべきである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】  米国特許出願公開第２００４／１９８８３４号明細書
【発明の概要】
【００２０】  本発明は、上述した基準、詳しくは腎毒性、重量オスモル濃度、粘度及び溶解度の１以上に関して所望の性質を有するコントラスト媒体として有用な化合物を提供する。かかるコントラスト媒体はヨウ素含有コントラスト増強化合物を含んでなり、この場合のヨウ素含有化合物は非対称リンカーによって結合された２つのヨウ素化フェニル基を含む化合物である。ヨウ素含有コントラスト増強化合物は、商業的に入手できかつ比較的安価な出発原料から合成できる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】  本発明の新規化合物、Ｘ線造影剤としてのその使用、その処方及び製造は、以後、添付特許請求の範囲及び本明細書中に詳述される。
【００２２】  コントラスト増強化合物は、次の式（Ｉ）の合成化合物及びその塩又は光学活性異性体である。
【００２３】    ＲＡ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２）−（ＣＲ１２）ｎＮ（Ｒ５）−ＲＢ            式（Ｉ）
式中、
各Ｒ１は独立に同一又は異なるもので、水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ４直鎖又は枝分れアルキル基或いはＣ１〜Ｃ４直鎖又は枝分れオキシアルキル基を表し、
Ｒ２は水素原子或いはＣ１〜Ｃ４直鎖又は枝分れアルキル基を表し、
Ｒ５はアシル部分を表し、
ＲＡ及びＲＢは独立に同一又は異なるもので、三ヨウ素化フェニル基、好ましくはさらに３位及び５位において２つのＲ３基で置換された２，４，６−三ヨウ素化フェニル基を表し、ここで各Ｒ３は同一又は異なるもので、式（Ｉ）の化合物中の少なくとも１つのＲ３基が親水性部分であることを条件にして水素原子又は非イオン性の親水性部分を表し、
ｎは１〜６の正の整数を表す。
【００２４】  上記式（Ｉ）中、各Ｒ１基は好ましくは水素原子及び／又はヒドロキシル基を表す。さらに好ましくは、Ｒ１基は異なるもので、最も好ましくは、一方のＲ１が水素原子を表し、
他方のＲ１がヒドロキシル基を表す。
【００２５】  Ｒ２基は好ましくは水素原子又はメチル基を表し、最も好ましくは水素原子を表す。
【００２６】  Ｒ５基は好ましくは式−ＣＯ−Ｒ４（式中、Ｒ４は１〜４のヒドロキシル部分で任意に置換されたＣ１〜Ｃ４直鎖又は枝分れアルキル基を表す。）の基を表す。さらに好ましくは、Ｒ５は式−ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２−ＯＨ及び−ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＯＨのアシル基のいずれかを表し、最も好ましくは、Ｒ５はホルミル又はアセチル残基を表す。
【００２７】  ｎは好ましくは２〜５の整数を表し、最も好ましくは、ｎは３である。
【００２８】  式（Ｉ）の化合物中の２つのヨウ素化ＲＡ及びＲＢ基の各々は、同一又は異なるものであってよく、好ましくはさらにフェニル部分の残りの３位及び５位において２つのＲ３基で置換された２，４，６−三ヨウ素化フェニル基を表す。
【００２９】  さらに好ましくは、ＲＡ基とＲＢ基とは異なるものであり、その各々が２，４，６位においてヨウ素で置換されたアミノフタル酸の残基であって、ＲＡはカルボニル基を介して架橋要素−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２）−（ＣＲ１２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−に結合しており、ＲＡはさらに式−Ｎ（Ｒ９）−ＣＯ−Ｒ６を有する一方のＲ３基及び式−ＣＯ−Ｎ（Ｒ７Ｒ８）を有する他方のＲ３基を含んでいる。ＲＢはアミン基を介して架橋要素−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２）−（ＣＲ１２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−に結合しており、ＲＢはさらに式−ＣＯ−Ｎ（Ｒ７Ｒ８）を有する２つのＲ３基を含んでいる。
【００３０】  Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の一般的意味及び特定の意味は、下記Ｒ３部分の定義から明らかであろう。
【００３１】  非イオン性の親水性部分Ｒ３は、水溶性を高めるために通常使用される任意の非イオン化基であり得る。したがって、Ｒ３置換基は同一又は異なるものであってよく、好ましくはすべてが、エステル、アミド及びアミン部分を含み、任意にはさらに直鎖又は枝分れＣ１−１０アルキル基、好ましくはＣ１−５アルキル基で置換され、アルキル基は１以上のＣＨ２又はＣＨ部分が酸素又は窒素原子で置き換えられていてもよい非イオン性の親水性部分を表すものとする。Ｒ３置換基はまた、さらにオキソ、ヒドロキシル、アミノ又はカルボキシル誘導体並びにオキソ置換硫黄及びリン原子から選択される１以上の基を含んでいてもよい。直鎖又は枝分れアルキル基の各々は、好ましくは１〜６のヒドロキシ基、さらに好ましくは１〜３のヒドロキシ基を含んでいる。したがって、さらに好ましい態様では、Ｒ３置換基は同一又は異なるもので、ポリヒドロキシＣ１−５アルキル、炭素原子数１〜５のヒドロキシアルコキシアルキル及び炭素原子数１〜５のヒドロキシポリアルコキシアルキルであり、アミド結合又はカルバモイル結合（好ましくはアミド結合）を介してヨウ素化フェニル基に結合している。
【００３２】  以下に示す式のＲ３基が特に好ましい。
−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＯＨ、
−ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２−ＯＨ）２、
−ＣＯＮ−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）２、
−ＣＯＮＨ２、
−ＣＯＮＨＣＨ３、
−ＮＨＣＯＣＨ２ＯＨ、
−Ｎ（ＣＯＣＨ３）Ｈ、
−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−Ｃ１−３アルキル、
−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
−Ｎ（ＣＯＣＨ２ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
−Ｎ（ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ１−４アルキル、
−Ｎ（ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ１−４アルキル、
−Ｎ（ＣＯＣＨ２ＯＨ）２、
−ＣＯＮ（ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＯＨ）（ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）、
−ＣＯＮＨ−Ｃ（ＣＨ２−ＯＨ）３、及び
−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２−ＯＨ）（ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＯＨ）。
【００３３】  さらに好ましくは、Ｒ３基は同一又は異なるもので、式−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２−ＯＨ）２、−ＣＯＮ−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）２、−ＣＯＮ（ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＯＨ）（ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ）、−ＮＨ−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ及び−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨを有する１以上の部分を表す。
【００３４】  好ましい構造は次の式（ＩＩ）のものである。
【００３５】
【化１】
2011504939.tif 000002
式（ＩＩ）中、Ｒ６は−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＯＨ又はＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＯＨ部分を表し、Ｒ９はＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ又は−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＯＨを表し、Ｒ７及びＲ８の各々は同一又は異なるもので、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ又は−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＯＨを表し、Ｒ５はホルミル又はアセチル残基を表す。
【００３６】  さらに一段と好ましくは、Ｒ６は−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＯＨ部分を表し、Ｒ９は水素原子を表し、Ｒ７及びＲ８の各々は同一又は異なるもので、水素原子、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ又は−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＯＨを表す。
【００３７】  かくして、本発明に係る好ましい構造には、以下の式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｅ）の化合物がある。
【００３８】
【化２】
2011504939.tif 000003
【００３９】
【化３】
2011504939.tif 000004
市販のヨウ素化コントラスト媒体に関する通常の濃度である３２０ｍｇ／ｍｌのヨウ素濃度では、式（Ｉ）の化合物の濃度は約０．４２Ｍ（モル濃度）である。コントラスト媒体はこのヨウ素濃度では低い重量オスモル濃度を有し、これはコントラスト媒体の腎毒性に関して有利な特性である。国際公開第９０／０１１９４号及び同第９１／１３６３６号に説明されているような心血管効果を低下させるため、コントラスト媒体に電解質を添加することも可能である。
【００４０】  式（Ｉ）の化合物はまた、光学活性異性体も含んでおり、キラル炭素原子に原因する複数の異性形態で存在し得る。加えて、かかる化合物は、バルキーなヨウ素原子の近接によって引き起こされるアミド結合の回転の制限に原因するエキソ／エンド異性を示す。鏡像異性体として純粋な生成物及び光学異性体の混合物の両方が含まれる。
【００４１】  本発明の化合物は造影剤として使用でき、通常のキャリヤー及び賦形剤と配合することで診断用コントラスト媒体を製造できる。
【００４２】  したがって、さらに別の側面から見れば、本発明は、上述した式（Ｉ）の化合物を１種以上の生理学的に許容されるキャリヤー又は賦形剤と共に（例えば、任意には血漿イオン又は溶存酸素を添加した注射用の水溶液として）含んでなる診断用組成物を提供する。
【００４３】  本発明の造影剤組成物は、そのまま使用できる濃度を有していてもよいし、或いは投与に先立って希釈する濃縮物の形態であってもよい。一般に、そのまま使用できる形態の組成物は１００ｍｇＩ／ｍｌ以上、好ましくは１５０ｍｇＩ／ｍｌ以上のヨウ素濃度を有し、３００ｍｇＩ／ｍｌ以上（例えば、３２０ｍｇＩ／ｍｌ）の濃度が好ましい。ヨウ素濃度が高くなるほど、コントラスト媒体のＸ線減衰度としての診断価値は高くなる。しかし、ヨウ素濃度が高くなるほど、組成物の粘度及び重量オスモル濃度は高くなる。通常、所定のコントラスト媒体に関する最大ヨウ素濃度は、コントラスト増強剤（例えば、ヨウ素化化合物）の溶解度並びに粘度及び重量オスモル濃度に関する許容限界によって決定される。
【００４４】  注射又は輸液によって投与されるコントラスト媒体に関しては、周囲温度（２０℃）での溶液の粘度に関する所望上限は約３０ｍＰａｓである。しかし、５０〜６０ｍＰａｓまで、さらには６０ｍＰａｓを越える粘度も許容できる。例えば血管造影操作に際してボーラス注射で投与されるコントラスト媒体に関しては、浸透圧毒性効果を考慮しなければならず、好ましくは重量オスモル濃度を１Ｏｓｍ／ｋｇ  Ｈ２Ｏ未満、好ましくは８５０ｍＯｓｍ／ｋｇ  Ｈ２Ｏ未満、さらに好ましくは約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ  Ｈ２Ｏにすべきである。
【００４５】  本発明の化合物を用いれば、かかる粘度、重量オスモル濃度及びヨウ素濃度目標値を満足させることができる。実際、低張溶液を用いて有効ヨウ素濃度を達成できる。したがって、ボーラス注射後の不均衡効果に由来する毒性の寄与を低減させるため、血漿陽イオンの添加によって溶液の張度を補うことが望ましい場合がある。かかる陽イオンは、国際公開第９０／０１１９４号及び同第９１／１３６３６号に提唱された範囲内で含めることが望ましい。
【００４６】  特に、すべてのヨウ素濃度に関して血液と等張なコントラスト媒体を得るためにナトリウム及びカルシウムイオンを添加することが望ましくかつ達成可能である。血漿陽イオンは生理学的に許容される対イオン（例えば、塩化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、炭酸水素イオンなど）との塩として供給できるが、好ましくは血漿陰イオンが使用される。
【００４７】  式（Ｉ）の化合物を含むコントラスト媒体は、注射又は輸液によって（例えば、血管内投与によって）投与できる。別法として、式（Ｉ）の化合物を含むコントラスト媒体を経口投与することもできる。経口投与のためには、コントラスト媒体はカプセル、錠剤又は液剤の形態を有し得る。
【００４８】  さらに別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含んでなる診断剤及び式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されるキャリヤー又は賦形剤と共に含んでなる診断用組成物を提供する。かかる診断剤及び組成物は、好ましくはＸ線診断で使用するためのものである。
【００４９】  したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含んでなる診断剤及び診断用組成物の、Ｘ線造影検査における使用、並びにＸ線造影剤として使用するための診断用組成物の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を包含する。
【００５０】  また、式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物の身体に投与する段階、診断装置で身体を検査する段階、及び検査からのデータをコンパイルする段階を含んでなる診断方法も提供される。かかる診断方法では、式（Ｉ）の化合物を身体に予め投与することもできる。
【００５１】  さらに、イメージング方法、特にＸ線イメージング方法であって、式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物の身体に投与する段階、診断装置で身体を検査する段階、検査からのデータをコンパイルする段階、及び任意にはデータを解析する段階を含んでなるイメージング方法が提供される。かかるイメージング方法では、式（Ｉ）の化合物を身体に予め投与することもできる。
【実施例】
【００５２】製造
一般式（Ｉ）の化合物は、当業技術で公知である出発原料、或いは商業的に入手できるか又は商業的に入手できる材料から容易に製造できる出発原料から多段階方法によって合成できる。【００５３】  式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物は、下記スキーム（１）の一般手順に従って合成できる。【００５４】
【化４】
2011504939.tif 000005
トリヨードアレーン（１）を（Ａｌｄｒｉｃｈ社から入手できる）ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−オキシラニルメチル）カルバメート（２）と反応させる。モノマーの第一アミンの脱保護によって所望の遊離アミン（３）が得られるが、これを（４）のような各種のアシルクロリドと反応させることができる。最後に、完全な脱保護によって所望の二量体（ＩＩ）が得られるはずである。【００５５】中間体の製造：
製法Ａ
５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタロイルジクロリドをジメチルアセトアミド（ＤＡＭｃ）に溶解し、効率的に撹拌しながらアセトキシアセチルクロリド（２ｅｑ）のＤＭＡｃ溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を一晩撹拌し、翌日に混合物を撹拌氷水中にゆっくりと注ぎ込んだ。沈殿を濾別して乾燥することで所望の物質を得た。【００５６】  この手順に従い、各種の化合物を製造できる。かかる化合物には、特に限定されないが下記のものがある。【００５７】酢酸（３，５−ビス−クロロカルボニル−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイル）メチルエステル【００５８】
【化５】
2011504939.tif 000006
ＮＭＲによって構造を確認した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：１０．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）。【００５９】酢酸２−アセトキシ−１−（３，５−ビス−クロロカルボニル−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイル）エチルエステル【００６０】
【化６】
2011504939.tif 000007
ＮＭＲによって構造を確認した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：１０．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４９−４．３０（ｍ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，６Ｈ）。【００６１】酢酸２，３−ジアセトキシ−１−（３，５−ビス−クロロカルボニル−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイル）プロピルエステル【００６２】
【化７】
2011504939.tif 000008
ＮＭＲによって構造を確認した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：８．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７５−５．５０（ｍ，２Ｈ）、４．４９−４．１０（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）。【００６３】製法Ｂ
前段階からのビス−酸塩化物を乾燥フラスコ内において窒素雰囲気下でＤＭＡＣに溶解した。トリエチルアミン（２ｅｑ）を溶液に添加し、直後に３−メチルアミノプロパン−１，２−ジオール（２ｅｑ）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮乾固し、残留物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより精製することで所望の生成物を得た。【００６４】  この手順に従い、上記式（４）の各種化合物を製造できる。かかる化合物には、特に限定されないが下記のものがある。【００６５】酢酸｛３−クロロカルボニル−５−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）メチルカルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイル｝メチルエステル【００６６】
【化８】
2011504939.tif 000009
ＮＭＲによって構造を確認した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００ＭＨｚ）：１０．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、３．８９−３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．２５−３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。【００６７】酢酸２−アセトキシ−１−｛３−クロロカルボニル−５−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）メチルカルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイル｝エチルエステル【００６８】
【化９】
2011504939.tif 000010
ＮＭＲによって構造を確認した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００ＭＨｚ）：１０．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．７０−４．６５（ｍ，３Ｈ）、３．８９−３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．２５−３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，６Ｈ）。【００６９】酢酸２，３−ジアセトキシ−１−｛３−クロロカルボニル−５−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）メチルカルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイル｝プロピルエステル【００７０】
【化１０】
2011504939.tif 000011
ＮＭＲによって構造を確認した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００ＭＨｚ）：１０．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．６３−５．６０（ｍ，２Ｈ）、４．４０−４．０５（ｍ，２Ｈ）、４．０−２．６０（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．３０−３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）。【００７１】製法Ｃ
酢酸（３，５−ビス−クロロカルボニル−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイル）メチルエステル（２０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＡ（１００ｍＬ）に溶解し、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタナミン（６．６２ｍｌ、５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素下において室温で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、氷水（５０ｍｌ×３）及びブラインで洗浄した。有機物を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて褐色の油状物を得た。これをペトロール：酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製することで、酢酸｛３−クロロカルボニル−５−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイル｝メチルエステル（１３．８５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）をピンク色の固体として得た。【００７２】  この手順に従い、上記式（４）の各種化合物を製造できる。かかる化合物には、特に限定されないが下記のものがある。【００７３】酢酸｛３−クロロカルボニル−５−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイル｝メチルエステル【００７４】
【化１１】
2011504939.tif 000012
質量分析及びＮＭＲによって構造を確認した。質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋に関する計算値７９１．５２０、実測値７９０．８４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ；３００ＭＨｚ）δ＝１０．３５−１０．１５（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、９．０３−８．８７（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）。【００７５】酢酸２−アセトキシ−１−［３−クロロカルボニル−５−（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイル］エチルエステル【００７６】
【化１２】
2011504939.tif 000013
質量分析及びＮＭＲによって構造を確認した。質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ２Ｏ９［Ｍ＋Ｈ］＋に関する計算値８６３．５９４、実測値８６２．７５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；３００ＭＨｚ）δ＝６．３９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、５．６３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、３．７８−３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｄ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）。【００７７】製法Ｄ
Ａｌｄｒｉｃｈ社から容易に入手できる５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸（５０ｇ、８９．５ｍｏｌ）を５０℃の濃硫酸（２００ｍｌ）にゆっくりと溶解した。次いで、得られた紫色の溶液を、４０〜５０℃の温度を維持しながらホルムアルデヒド（３８重量％、１００ｍｌ）に滴下した。溶液を５０℃で２時間撹拌し、次いで放冷した。混合物を氷水（３Ｌ）上に注ぎ、固体を濾過によって集め、５０℃の真空オーブン内で７日間乾燥することで、２，４，６−トリヨード−５−メチルアミノイソフタル酸（５５．３ｇ）を得た。質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４．３６。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ；３００ＭＨｚ）δ＝１６９．８４、１５２．７５、１４９．４４、９０．４９、８０．００、３５．５５。【００７８】  ２，４，６−トリヨード−５−メチルアミノイソフタル酸（５０ｇ、８７．３ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（２７５ｍｌ、１．４１ｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）中で７０℃で７２時間撹拌した。塩化チオニルを減圧下で除去し、得られた固体を酢酸エチル（４００ｍｌ）と氷水（２００ｍｌ）との間で分配した。有機層を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。生成物をペトロール：酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製することで、２，４，６−トリヨード−５−メチルアミノイソフタロイルジクロリド（３０．９３ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）を得た。【００７９】  この手順に従い、各種の化合物を製造できる。かかる化合物には、特に限定されないが下記のものがある。【００８０】２，４，６−トリヨード−５−メチルアミノイソフタロイルジクロリド【００８１】
【化１３】
2011504939.tif 000014
ＮＭＲによって構造を確認した。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ；３００ＭＨｚ）δ＝１６９．４２、１５４．０３、１４９．８５、８９．８２、７５．２３、３５．５８。【００８２】製法Ｅ
２，４，６−トリヨード−５−メチルアミノイソフタロイルジクロリド（２０ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（６０ｍｌ）に溶解し、アセトキシアセチルクロリド（１５．３２ｍｌ、１４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物中に窒素を吹き込みながら、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水（３００ｍｌ）上にゆっくりと注ぎ、白色の固体を濾過によって単離した。固体を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。酢酸エチルを集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて白色の固体を得た。これをペトロール：酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製することで、酢酸［（３，５−ビス−クロロカルボニル−２，４，６−トリヨードフェニル）メチルカルバモイル］メチルエステル（１６．２５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を得た。【００８３】  この手順に従い、各種の化合物を製造できる。かかる化合物には、特に限定されないが下記のものがある。【００８４】酢酸［（３，５−ビス−クロロカルボニル−２，４，６−トリヨードフェニル）メチルカルバモイル］メチルエステル【００８５】
【化１４】
2011504939.tif 000015
質量分析及びＮＭＲによって構造を確認した。質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１０．７３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；３００ＭＨｚ）δ＝４．３２（ｓ，２Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；３００ＭＨｚ）δ＝１７０．１１、１６５．１９、１５１．８９、１４７．８８、９５．９１、８４．２１、６２．３９、３４．１７、２０．４７。【００８６】製法Ｆ
酢酸［（３，５−ビス−クロロカルボニル−２，４，６−トリヨードフェニル）メチルカルバモイル］メチルエステル（１６．２５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）及び３−メチルアミノ−１，２−プロパンジオール（４．４２ｍｌ、４５．８ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（８０ｍｌ）中で室温で７２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、氷水／ブライン（５０：５０、２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機物を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。生成物をＤＣＭ：メタノールで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製することで、酢酸（｛３−クロロカルボニル−５−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）メチルカルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニル｝メチルカルバモイル）メチルエステル（５．４２ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を得た。【００８７】  この手順に従い、上記式（４）の各種化合物を製造できる。かかる化合物には、特に限定されないが下記のものがある。【００８８】酢酸（｛３−クロロカルボニル−５−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）メチルカルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニル｝メチルカルバモイル）メチルエステル【００８９】
【化１５】
2011504939.tif 000016
質量分析によって構造を確認した。質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７８．７２。【００９０】製法Ｇ
Ｎ−（ヒドロキシエチル）アミノ−２，３−プロパンジオール【００９１】
【化１６】
2011504939.tif 000017
商業的に入手できるグリシドール（０．１７ｍｏｌ、１１ｍｌ）を０℃で撹拌エタノールアミン（１ｅｑ、１．４ｍｏｌ、８４．３ｍｌ）に滴下した。滴下完了後、反応物を一晩撹拌しながら室温まで放温した。次いで、生成物を蒸留した（最初に６０℃及び１トルでエタノールアミンが留出し、１７０℃及び１トルで所望の生成物が留出した）。生成物は透明な油状物として得られたが、これを冷却すると透明で粘稠なシロップとなった（０．１２２ｍｏｌ、収率＝７２％）。【００９２】  ＮＭＲによって構造を確認した。１３Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ；３００ＭＨｚ）δ＝５０．２１、５０．８６、６０．３６、６４．２０、７０．６３。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ；３００ＭＨｚ）δ＝２．５５−２．７５（ｍ，４Ｈ）、３．４５−３．７（ｍ，４Ｈ）、３．７５−３．８５（ｍ，１Ｈ）。【００９３】製法Ｈ
２−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）アミノ］エタノール【００９４】
【化１７】
2011504939.tif 000018
Ｎ−（ヒドロキシエチル）アミノ−２，３−プロパンジオール（１６．５ｇ、１２２ｍｍｏｌ）をＨＣｌのジオキサン溶液（３３．５ｍｌ、１３４ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液に２，２−ジメトキシプロパン（１５．３ｇ、１４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＣ（５０ｍＬ）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（０．００６ｍｏｌ、１．１６ｇ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、トリエチルアミン（１ｍＬ）を添加し、回転蒸発によって溶媒を除去した。粘稠な粗混合物をトリエチルアミン（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、ＲＴで３０分間撹拌した。混合物を濾過し、集めた固体を酢酸エチルで数回洗浄した。次いで、濾液を高真空ロータリーエバポレーター上で４０℃で蒸発させることで黄色の液体を得た（０．１２２ｍｏｌ、９９％収率）。【００９５】  ＮＭＲによって構造を確認した。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ；３００ＭＨｚ）δ＝１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）、２．７５−２．８（ｍ，４Ｈ）、３．７−３．７５（ｍ，３Ｈ）、４．１７（ｄｄ，１Ｈ）、４．３７（ｄｄ，１Ｈ）。【００９６】製法Ｉ
酢酸２−アセトキシ−１−｛３−クロロカルボニル−５−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイル｝エチルエステル【００９７】
【化１８】
2011504939.tif 000019
酢酸２−アセトキシ−１−（３，５−ビス−クロロカルボニル−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイル）エチルエステル（２０ｇ、０．０２６ｍｏｌ）を無水ＤＭＡＣ（２０ｍＬ）に溶解した氷冷溶液に、２−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）アミノ］エタノール（４．６ｇ、０．０２６ｍｏｌ）をＤＭＡＣ（２０ｍＬ）に溶解した溶液を滴下し、次いでトリエチルアミン（約３ｇ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで氷水（０．７５リットル）上に注いだ。白色の沈殿が生じた。これを集め、冷水で洗浄した。次いで、濾過ケークを酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄した。有機物を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。生成物を、石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した。８０％酢酸エチルで接近して溶出する２つのピークをＮＭＲ及び質量分析によって分析したところ、両者が所望の物質を含むことがわかった。分析後にこれらを合わせることで所望の生成物を得た（１０ｍｍｏｌ、収率＝３８％）。【００９８】  質量分析及びＮＭＲによって構造を確認した。質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＩ３Ｎ２Ｏ１０［Ｍ＋Ｈ］＋に関する計算値９０６．６４、実測値９０６．９３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；３００ＭＨｚ）δ＝１．３３（２ｓ，３Ｈ）、１．４５（２ｓ．３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、３−３．５（ｍ，４Ｈ）、３．５−３．９（ｍ，３Ｈ）、３．９−４．３（ｍ，２Ｈ）、４．５（ｍ，１Ｈ）、４．６−４．８（ｍ，２Ｈ）、５．６２（ＮＨ一重線，１Ｈ）。【００９９】  この手順に従い、上記式（４）の各種化合物を製造できる。かかる化合物には、特に限定されないが下記のものがある。【０１００】酢酸｛３−クロロカルボニル−５−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイル｝メチルエステル【０１０１】
【化１９】
2011504939.tif 000020
質量分析及びＮＭＲによって構造を確認した。質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＩ３Ｎ２Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋に関する計算値８３４．５７、実測値８３４．９３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；３００ＭＨｚ）δ＝１．３３（２ｓ，３Ｈ）、１．４８（２ｓ．３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、３−３．５（ｍ，３Ｈ）、３．５−４．３（ｍ，５Ｈ）、４．４（ｍ，１Ｈ）、４．７６（１Ｈ  ＮＨ）。【０１０２】製法Ｊ
（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル【０１０３】
【化２０】
2011504939.tif 000021
２−アミノ−１，３−プロパンジオール（５．０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１７５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（７．７ｍｌ）を添加した。溶液を氷浴中で冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（１１．９８ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）を１５分かけて少しずつ添加した。溶液を周囲温度に放温し、９０分間撹拌した。溶媒を除去させ、水（２５０ｍｌ）を添加し、生成物を酢酸エチル（４×１２５ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。生成物を熱酢酸エチル−ペトロール（１：３）からの再結晶により単離することで、光沢のあるフレーク５．１８ｇ（４９％収率）を得た。【０１０４】  ＮＭＲによって構造を確認した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４４（ｓ，９Ｈ）、３．０８−３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．８４（ｍ，４Ｈ）。【０１０５】製法Ｋ
酢酸３−アセトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピルエステル【０１０６】
【化２１】
2011504939.tif 000022
（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）をピリジン（５０ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（５０ｍｌ）を添加した。溶液を周囲温度で２４時間撹拌したところ、ＴＬＣは出発材料が残留しないことを示した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（１２０ｍｌ）に溶解し、希塩酸（３×５０ｍｌ）、重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させることで、無色の油状物を得た（７．２ｇ、９９％収率）。【０１０７】  ＮＭＲによって構造を確認した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４２（ｓ，９Ｈ）、２．０５（ｓ，６Ｈ）、４．００−４．２０（ｍ，４Ｈ）、４．７６−４．８８（ｍ，１Ｈ）。【０１０８】製法Ｌ
２−アセトキシ−１−アセトキシメチル−エチルアンモニウムトリフルオロアセテート【０１０９】
【化２２】
2011504939.tif 000023
酢酸３−アセトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピルエステル（７．２ｇ）をトリフルオロ酢酸（４０ｍｌ）に溶解し、周囲温度で撹拌した。初めは急速な泡立ちが起こり、１時間後に停止したが、そこで揮発分を減圧下で除去することで、生成物を粘稠な油状物として定量的収量で得た。【０１１０】  ＮＭＲによって構造を確認した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．１２（ｓ，９Ｈ）、３．８３−３．９１（ｍ，１Ｈ）、４．２７−４．４６（ｍ，４Ｈ）。【０１１１】製法Ｍ
酢酸３−アセトキシ−２−［３−（２−アセトキシアセチルアミノ）−５−クロロカルボニル−２，４，６−トリヨードベンゾイルアミノ］プロピルエステル【０１１２】
【化２３】
2011504939.tif 000024
２−アセトキシ−１−アセトキシメチル−エチルアンモニウムトリフルオロアセテート（２．０ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（２ｍｌ、１５．８ｍｍｏｌ）と共にジメチルアセトアミド（３０ｍｌ）に溶解した溶液に、酢酸（３，５−ビス−クロロカルボニル−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイル）メチルエステル（４．８２ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を４０℃で１８時間加熱し、次いで６０℃で４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（３５０ｍｌ）で希釈し、氷水（４×５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル及びペトロール溶離剤を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製することで、生成物を白色の固体泡状物として得た（１．１１ｇ、３８％収率）。【０１１３】  質量分析によって構造を確認した。質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＩ３Ｎ２Ｏ９［Ｍ＋Ｈ］＋に関する計算値８３４．５３、実測値８３４．８４。【０１１４】製法Ｎ
（５−アミノ−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−５−イル）メタノール【０１１５】
【化２４】
2011504939.tif 000025
トリス塩酸塩（５１ｇ、３２４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）中に懸濁し、２，２−ジメトキシプロパン（３９ｇ、３７４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでｐ−トルエンスルホン酸（２．６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密封フラスコ内において周囲温度で１８時間撹拌したところ、透明な溶液が生じた。トリエチルアミン（２．５ｍｌ）を添加し、溶媒を蒸発させた。粘稠な粗材料をトリエチルアミン（４０ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル（７５０ｍｌ）を添加し、３０分間撹拌した後にアンモニウム塩の白色沈殿を濾別した。濾液を蒸発させることで、生成物を無色の液体として約８５％の収率で得た。【０１１６】  ＮＭＲによって構造を確認した１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３８（ｓ，３Ｈ）、１，４１（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｄ，２Ｈ）及び３．７７（ｄ，２Ｈ）。【０１１７】製法Ｏ
酢酸［３−クロロカルボニル−５−（５−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−５−イルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイル］メチルエステル【０１１８】
【化２５】
2011504939.tif 000026
（５−アミノ−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−５−イル）メタノール（９．５ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（１００ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２ｍｌ）を添加した。酢酸（３，５−ビス−クロロカルボニル−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイル）メチルエステル（２１．０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下において６０℃で２４時間加熱した。冷却後、酢酸エチル（１．２１）を添加し、溶液を氷水（４×１２０ｍｌ）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、純生成物を白色の固体として得た（８．３２ｇ、３４％収率）。【０１１９】  質量分析によって構造を確認した。質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＩ３Ｎ２Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋に関する計算値８２０．５４６、実測値８１８．８９。【０１２０】製法Ｐ
４−ジベンジルアミノブタン−１，２，３−トリオール【０１２１】
【化２６】
2011504939.tif 000027
これは欧州特許第６７５１０５号に従って製造した。【０１２２】製法Ｑ
２−ジベンジルアミノ−１−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）エタノール及び｛５−［（ジベンジルアミノ）メチル］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル｝メタノールを混合物として製造した。【０１２３】
【化２７】
2011504939.tif 000028
４−ジベンジルアミノブタン−１，２，３−トリオール（１０．０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）及びメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中の塩化水素（１１ｍｌ、４Ｎ）を添加した。１５分後、メタノール及び過剰の塩化水素を減圧下での蒸発によって除去した。ジメトキシプロパン（４．０ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）を添加し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。トリエチルアミン（０．５ｍｌ）を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残留物はトリエチルアミン（４〜５ｍｌ）に溶解しなかったので、酢酸エチル（１５０ｍｌ）を添加し、固形分を濾別した。濾液を蒸発させることで、粗生成物を油状物として得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、精製された生成物混合物を８．１８ｇ（７２％）の合計収量で得た。【０１２４】  質量分析によって構造を確認した。質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋に関する計算値３４１．４５４、実測値３２４．０８。【０１２５】製法Ｒ
酢酸｛３−クロロカルボニル−５−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイル｝メチルエステル及び酢酸｛３−クロロカルボニル−５−［（５−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイル｝メチルエステルを混合物として製造した。【０１２６】
【化２８】
2011504939.tif 000029
２−ジベンジルアミノ−１−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）エタノール及び｛５−［（ジベンジルアミノ）メチル］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル｝メタノールの混合物（２．３２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミドに溶解し、トリエチルアミン（４ｍｌ、２８．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで酢酸（３，５−ビス−クロロカルボニル−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイル）メチルエステル（１０．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で２４時間撹拌し、次いで冷却し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、氷水（４×３０ｍｌ）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させることで、粗生成物を固体泡状物として得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、純生成物を白色の固体泡状物として得た（４．９ｇ、４２％収率）。【０１２７】  質量分析によって構造を確認した。質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＩ３Ｎ２Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋に関する計算値８２０．５４６、実測値８１８．８８。【０１２８】製法Ｓ
５−アセチルアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド【０１２９】
【化２９】
2011504939.tif 000030
これは米国特許第５，７０５，６９２号に従って製造した。【０１３０】製法Ｔ
５−［アセチル−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド【０１３１】
【化３０】
2011504939.tif 000031
水／ｔＢｕＯＨ（２：１、８ｍＬ：１０ｍＬ）及びＫＯＨ（０．７３ｇ、１３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の撹拌溶液に、５−アセチルアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（８．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を４０℃で添加した。次いで、透明な溶液にホウ酸（０．４７ｇ、８ｍｍｏｌ、０．７ｅｑ）を添加した。混合物を室温に冷却し、ｐＨをＫＯＨでｐＨ１２．６〜１３．０に調整した。ｔ−ブチルｎ−（２−オキシラニルメチル）カルバメート（０．９９６ｇ、８ｍｍｏｌ、０．７ｅｑ）を添加し、ｐＨを数回測定し、１２．６〜１３．０に調整した。混合物を週末中撹拌した。次いで、ｐＨ４になるまでＨＣｌ水溶液を添加した。反応混合物を蒸発乾固した。生成物をＭｅＯＨ／水で溶出するＣ１８カラムクロマトグラフィーにより精製することで、５−［アセチル−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドを得た（２．０９ｍｍｏｌ、収率＝１９％）。【０１３２】  質量分析によって構造を確認した。質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２７Ｉ３Ｎ４Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋に関する計算値８２０．１６２、実測値８２０．８９。【０１３３】製法Ｕ
５−［アセチル−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−Ｎ’−（ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド【０１３４】
【化３１】
2011504939.tif 000032
５−［アセチル−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（１４．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦに溶解した溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を添加し、次いで触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（０．１５ｇ、１ｍｍｏｌ、０．０６ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で週末中撹拌した。トリエチルアミン（１ｍＬ）を添加し、混合物を蒸発乾固した。粗混合物を精製せずに次の段階で使用した。【０１３５】  質量分析によって構造を確認した。質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２５Ｈ３５Ｉ３Ｎ４Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋に関する計算値９００．２９３、実測値９０１．０４。【０１３６】実施例１
５−｛［３−（３−ヒドロキシメチルアミノ−５−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノカルボニル］−２，４，６−トリヨードベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］アセチルアミノ｝−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド【０１３７】
【化３２】
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５−［アセチル−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−Ｎ’−（ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（２．０ｇ、２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した溶液に、トリエチルアミン（０．４５ｇ、４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加し、次いで酢酸｛３−クロロカルボニル−５−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイル｝メチルエステル（１．８５ｇ、２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。反応混合物を窒素下において室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機物を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。生成物を酢酸エチル／ＭｅＯＨで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製することで、酢酸｛３−［３−（アセチル｛３，５−ビス［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピルカルバモイル］−５−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイル｝メチルエステルを得た（７２５μｍｏｌ、収率＝３３％）。【０１３８】  質量分析によって構造を確認した。質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ４３Ｈ５２Ｉ６Ｎ６Ｏ１５［Ｍ＋Ｈ］＋に関する計算値１６５４．３５１、実測値１６５５．１０。【０１３９】  酢酸｛３−［３−（アセチル｛３，５−ビス［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピルカルバモイル］−５−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイル｝メチルエステル（１．２ｇ、７２５μｍｏｌ）をＭｅＯＨ／２Ｍ  ＨＣｌ（１：１、５ｍＬ：５ｍＬ）中で１時間還流させた。次いで、反応物を濃縮乾固し、粗物質をＲ−ＨＰＬＣにより精製することで所望の生成物を得た。【０１４０】  質量分析によって構造を確認した。質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３２Ｈ３２Ｉ６Ｎ６Ｏ１４［Ｍ＋Ｈ］＋に関する計算値１４９２．１１８、実測値１４９３．１１。【０１４１】  この手順に従い、上記式（ＩＩ）の各種化合物を製造できる。かかる化合物には、特に限定されないが下記のものがある。【０１４２】実施例２
５−｛［３−（３，４−ジヒドロキシエチルアミノ−５−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノカルボニル］−２，４，６−トリヨードベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］アセチルアミノ｝−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド【０１４３】
【化３３】
2011504939.tif 000034
質量分析によって構造を確認した。質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３３Ｈ４０Ｉ６Ｎ６Ｏ１５［Ｍ＋Ｈ］＋に関する計算値１５２２．１４４、実測値１５２２．６９。【０１４４】実施例３
５−｛［３−（３−ヒドロキシメチルアミノ−５−［Ｎ’−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル］−２，４，６−トリヨードベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］アセチルアミノ｝−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド【０１４５】
【化３４】
2011504939.tif 000035
質量分析によって構造を確認した。質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３４Ｈ４２Ｉ６Ｎ６Ｏ１５［Ｍ＋Ｈ］＋に関する計算値１５３６．１７１、実測値１５３６．７２。【０１４６】実施例４
５−｛［３−（３，４−ジヒドロキシエチルアミノ−５−［Ｎ’−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル］−２，４，６−トリヨードベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］アセチルアミノ｝−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド【０１４７】
【化３５】
2011504939.tif 000036
質量分析によって構造を確認した。質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３５Ｈ４４Ｉ６Ｎ６Ｏ１６［Ｍ＋Ｈ］＋に関する計算値１５６６．１９８、実測値１５６６．６９。【０１４８】実施例５
５−｛［３−（３−ヒドロキシメチルアミノ−５−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノカルボニル］−２，４，６−トリヨードベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］ホルミルアミノ｝−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド【０１４９】
【化３６】
2011504939.tif 000037
質量分析によって構造を確認した。質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３１Ｈ３６Ｉ６Ｎ６Ｏ１４［Ｍ＋Ｈ］＋に関する計算値１４７７．６、実測値１４７８．７。
【国際調査報告】
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