(57)【要約】  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＷが、本明細書で定義される式Ｉの化合物は、ＣＮＳ浸透性を有するＴＲＰＶ１拮抗薬である。当該化合物を含む組成物、ならびに当該化合物および組成物を使用する状態および障害の治療方法も開示される。2011500852.tif 000014
2011500852.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2011500852.tif 000012
を有する化合物、または薬学的に許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、またはこれらの組合せ
［式中、
Ｗは、ＣＨ２またはＯであり、
Ｒ１は、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルケニル、単環式シクロアルキルであり、これらのそれぞれは、独立に、置換されておらず、またはＲ３で表される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており、ここで、各Ｒ３は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｍ−ＣＮ、ハロアルキルまたは単環式シクロアルキル（アルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で置換されていてもよい。）であり、
Ｒａは、出現毎に、独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒｂは、出現毎に、独立に、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒｃは、出現毎に、独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
ｍは、１、２、または３であり、
Ｒ２は、水素またはアルキルであり、ならびに
Ｒ４は、メチル、エチル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、または−ＣＮである。］。
【請求項２】
前記化合物が、ＣＮＳ浸透性を示す、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項３】
Ｒ２が、水素である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項４】
Ｒ１が、置換されていてもよいフェニルである、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項５】
Ｒ１が、置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項６】
フェニルが、アルキル、アルケニル、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ハロアルキル、−（ＣＲｅＲｆ）ｍ−ＣＮ、および置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項７】
式（Ｉａ）を有する請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩
【化２】
2011500852.tif 000013
［式中、Ｗ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、請求項１に記載された通りである。］。
【請求項８】
Ｒ２が、水素である、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項９】
各Ｒ３が、アルキル、アルケニル、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ハロアルキル、−（ＣＲｅＲｆ）ｍ−ＣＮおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から独立に選択される、請求項８に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項１０】
８−（｛５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−（｛５−［３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−（｛５−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−（｛５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−（｛５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−（｛５−［２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−［（４−メチル−５−チエン−３−イル−１，３−オキサゾール−２−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−［（４−メチル−５−チエン−２−イル−１，３−オキサゾール−２−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−（｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−｛［４−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−（｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−｛［５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−｛［５−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
４−｛２−［（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ］−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル｝ベンゾニトリル；
８−｛［５−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−｛［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−｛［５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−｛［５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−｛［５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（２Ｒ）−８−（｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（２Ｓ）−８−（｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−（｛４−メチル−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（２Ｒ）−８−（｛５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（２Ｓ）−８−（｛５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−｛［５−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−｛［５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−（｛４−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−（｛５−［（４Ｒ）−４−イソプロペニルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−｛［５−（５−エチルチエン−２−イル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（２Ｒ）−８−（｛４−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
２−（４−｛２−［（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ］−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル｝フェニル）−２−メチルプロパンニトリル；
８−｛［５−（４−シクロプロピル−３−フルオロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−｛［５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−（｛５−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（２Ｒ）−８−（｛５−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−（｛４−メチル−５−［４−（ペンタフルオロ−λ−６−スルファニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（２Ｒ）−８−｛［５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（２Ｒ）−８−｛［５−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（２Ｒ）−８−（｛４−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−｛［５−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−（｛５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−（｛４−エチル−５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−｛［５−（４−ブロモフェニル）−４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（２Ｒ）−８−（｛４−エチル−５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（２Ｓ）−８−（｛４−エチル−５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（２Ｓ）−８−（｛４−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
５−（｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）クロマン−３−オール；
（２Ｓ）−８−（｛４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（２Ｒ）−８−（｛４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（２Ｒ）−８−（｛５−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（２Ｓ）−８−（｛５−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
２−｛［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アミノ｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−カルボニトリル；
（２Ｒ）−８−｛［５−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（２Ｒ）−８−（｛５−［２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（２Ｒ）−８−｛［５−（４−ブロモフェニル）−４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；および
（２Ｓ）−８−｛［５−（４−ブロモフェニル）−４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項１１】
治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるこの塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびアセトアミノフェン、またはこれらの組合せからなる群から選択される１種以上の鎮痛剤をさらに含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
非ステロイド系抗炎症薬が、イブプロフェンである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
障害の治療方法（前記障害は、当該治療を必要とする宿主哺乳動物における一過性受容器電位バニロイド１（ＴＲＰＶ１）を阻害することによって改善される。）であって、治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるこの塩を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
疼痛の治療を必要とする哺乳動物における疼痛の治療方法であって、治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるこの塩を投与することを含む、方法。
【請求項１６】
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびアセトアミノフェン、またはこれらの組合せからなる群から選択される１種以上の鎮痛剤と共投与するステップをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１７】
非ステロイド系抗炎症薬が、イブプロフェンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１８】
急性脳虚血、疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害性疼痛、異痛、炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、ニューロパシー、神経痛、糖尿病性ニューロパシー、ＨＩＶ関連ニューロパシー、神経損傷、関節リウマチ疼痛、骨関節炎疼痛、火傷、背痛、内臓痛、癌疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経症、骨盤過敏症、骨盤疼痛、月経痛、膀胱疾患、排尿障害、腎疝痛、炎症、神経変性疾患、肺疾患、消化器疾患、虚血、嘔吐、または肥満の治療方法であって、治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるこの塩を、治療を必要とする対象に投与するステップを含む、前記方法。
【請求項１９】
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびアセトアミノフェン、またはこれらの組合せからなる群から選択される１種以上の鎮痛剤と共投与するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
非ステロイド系抗炎症薬が、イブプロフェンである、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、オキサゾールを含む化合物、当該化合物を含む組成物、ならびに当該化合物および組成物を使用する状態および障害の治療の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
侵害受容器は、化学的、機械的、熱的、およびプロトン（ｐＨ＜６）モダリティーを含めた多種多様な侵害刺激によって活性化される一次感覚求心性（ＣおよびＡδ線維）ニューロンである。親油性のバニロイドであるカプサイシンは、一過性受容器電位バニロイド１（ＴＲＰＶ１）としてクローニングされた特異的細胞表面カプサイシン受容体を介して一次知覚線維を活性化する。ＴＲＰＶ１はバニロイド受容体１（ＶＲ１）としても知られている。カプサイシンの皮内投与は、初期の灼熱または熱感覚に続いての長時間の痛覚消失によって特徴付けられる。ＴＲＰＶ１受容体活性化の鎮痛成分は、一次感覚求心性末端のカプサイシンに誘導される脱感作によって媒介されると考えられている。したがって、カプサイシンの長時間持続する抗侵害受容作用により、鎮痛薬としてのカプサイシン類似体の臨床使用が促進されている。さらに、カプサイシン受容体拮抗薬であるカプサゼピンは、動物モデルにおいて炎症により誘発される痛覚過敏を減少させ得る。ＴＲＰＶ１受容体も感覚求心性神経に局在し、膀胱を刺激する。カプサイシンまたはレシニフェラトキシンは、膀胱への注射で失禁症状を改善することが示されている。
【０００３】
ＴＲＰＶ１受容体は、いくつかの方法で活性化され得るので、侵害刺激の「多重モード検出器」と呼ばれている。受容体チャネルは、カプサイシンおよび他のバニロイドによって活性化され、したがってリガンド作動性イオンチャネルとして分類される。カプサイシンによるＴＲＰＶ１受容体活性化は、競合的ＴＲＰＶ１受容体拮抗薬であるカプサゼピンによって遮断され得る。プロトン（酸性ｐＨ）もＴＲＰＶ１チャネルを活性化し得る。弱酸性（ｐＨ６−７）条件下では、この受容体へのカプサイシンの親和性は上昇するが、ｐＨ＜６においては、このチャネルの直接活性化が起こる。さらに、膜温度が４３℃に達すると、このチャネルは開く。したがって、リガンドの不存在下で、熱は、このチャネルを直接開き得る。カプサイシン類似体であるカプサゼピンは、カプサイシンの競合的拮抗薬であるが、カプサイシン、酸、または熱に応答するこのチャネルの活性化を遮断する。
【０００４】
このチャネルは非特異的カチオン伝導体である。細胞外のナトリウムおよびカルシウムの両方がチャネル孔を通って入り、細胞膜脱分極を起こす。この脱分極は、神経細胞の興奮性を増加し、活動電位発生および侵害性神経インパルスの脊髄への伝達をもたらす。さらに、末梢端の脱分極は、それらだけには限らないが、サブスタンスＰおよびＣＧＲＰなどの炎症性ペプチドの放出をもたらし、組織の末梢感作増強をもたらし得る。
【０００５】
最近、２つのグループがＴＲＰＶ１受容体を欠いた「ノックアウト」マウスの作製を報告した。これらの動物からの感覚ニューロン（後根神経節）の電気生理学研究は、カプサイシン、熱、および低ｐＨを含めた侵害刺激により喚起される応答の著しい欠乏を明らかにした。これらの動物は、行動障害の明白な徴候を示さず、野性型マウスと比べて急性非侵害性の熱的および機械的刺激への応答において違いを示さなかった。ＴＲＰＶ１（−／−）マウスは神経損傷により誘発される機械的痛覚または熱的痛覚に対する感受性低下も示さなかった。しかし、ＴＲＰＶ１ノックアウトマウスは、皮内カプサイシンの侵害効果、高熱（５０−５５℃）への曝露に無感覚であり、カラゲナンの皮内投与後の熱的痛覚過敏を生じなかった。
【０００６】
ＴＲＰＶ１受容体は、末梢神経系および中枢神経系（ＣＮＳ）の両方において見出されている。脳において、ＴＲＰＶ１受容体は疼痛の伝達または調節におけるそれらの役割で知られている様々な領域において確認されている（Ｍｅｒｚｅｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９７巻：３６５５−３６６０頁（２０００年）；Ｓｚａｂｏら、Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．９８巻：５１−５７頁（２００２年）；Ｒｏｂｅｒｔｓら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．９９５巻：１７６−１８３頁（２００４年））。インビトロ効能は類似しているが異なるＣＮＳ浸透性を有するＴＲＰＶ１拮抗薬を用いて、Ｃｕｉ，Ｍ．；Ｈｏｎｏｒｅ，Ｐ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２６巻：９３８５−９３９３頁（２００６年）による研究は、ＣＮＳは、種々のタイプの疼痛においてＴＲＰＶ１拮抗薬の効果において様々な役割を果たすことを実証した。多数の齧歯類モデルを用いて、これらの実験によって、ＣＮＳにおけるＴＲＰＶ１受容体は、中枢感作によって媒介される疼痛において重要な役割を果たすことが示された。さらに、これらの発見によって、著しいＣＮＳ浸透性が、ＴＲＰＶ１拮抗薬が広域スペクトルの痛覚消失を生ずるために必要であることが実証された。
【０００７】
特定のＴＲＰＶ１拮抗薬が、ＣＮＳ浸透性は未知であるが米国公開第２００６／０２８１７９９号に論じられている。したがって、良好なＣＮＳ浸透性を示すＴＲＰＶ１拮抗薬を開発する必要がある。当該拮抗薬は、多様な疼痛状態にわたって完全な効力を提供し得る。
【０００８】
発明者らは、本明細書に、ＣＮＳ浸透性を有する一連のＴＲＰＶ１拮抗薬を記載する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００６／０２８１７９９号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｍｅｒｚｅｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９７巻：３６５５−３６６０頁（２０００年）
【非特許文献２】Ｓｚａｂｏら、Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．９８巻：５１−５７頁（２００２年）
【非特許文献３】Ｒｏｂｅｒｔｓら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．９９５巻：１７６−１８３頁（２００４年）
【非特許文献４】Ｃｕｉ，Ｍ．；Ｈｏｎｏｒｅ，Ｐ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２６巻：９３８５−９３９３頁（２００６年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、一般に、オキサゾール含有化合物および医薬組成物、ならびにこれらの化合物および医薬組成物を使用する障害の治療のための方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、またはこれらの組合せを対象としている。
【００１３】
【化１】
2011500852.tif 000003
式中、
Ｗは、ＣＨ２またはＯであり、
Ｒ１は、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルケニル、単環式シクロアルキルであり、これらのそれぞれは、独立に、置換されておらず、またはＲ３で表される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており、ここで、各Ｒ３は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｍ−ＣＮ、ハロアルキルまたは単環式シクロアルキル（アルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で置換されていてもよい。）であり、
Ｒａは、出現毎に、独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒｂは、出現毎に、独立に、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒｃは、出現毎に、独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
ｍは、１、２、または３であり、
Ｒ２は、水素またはアルキルであり、
Ｒ４は、メチル、エチル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、または−ＣＮである。
【００１４】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物、および１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物、１種以上の薬学的に許容される担体、および１種以上の鎮痛薬を含む医薬組成物に関し、ここで、この鎮痛薬は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、またはアセトアミノフェンまたはこれらの組合せである。
【００１５】
さらに別の態様は、本明細書で定義される疾患または障害を治療する方法を提供する。前記方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるこの塩、または本明細書で定義される医薬組成物を、これらを必要とする対象に投与するステップを含む。
【００１６】
本発明のさらなる態様は、本明細書で定義される疾患または障害の治療のための薬剤の製造における、１種以上の薬学的に許容される担体と一緒のまたは一緒ではない、単独の、またはアセトアミノフェンと一緒の、または１種以上の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、またはこれらの組合せと一緒の、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるこの塩の使用を提供する。
【００１７】
前述の発明の概要および以下の詳細な説明の両方とも例示のためであり、本発明を制限するものではないことは理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
式（Ｉ）の化合物を、本発明で開示する。
【００１９】
【化２】
2011500852.tif 000004
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＷは、上で本発明の概要および以下で発明の詳細な説明において定義されている。好ましくは、本発明の化合物は、ＣＮＳ浸透性を示すＴＲＰＶ１拮抗薬である。さらに、当該化合物を含む組成物、ならびに当該化合物および組成物を使用する状態および障害を治療するための方法も開示する。
【００２０】
様々な実施形態において、本発明は、任意の置換基においてまたは本発明の化合物または本明細書の任意の他の式において１回を超えて出現する少なくとも１種の変数を提供する。出現毎の変数の定義は、他の出現におけるこの定義から独立している。さらに、置換基の組合せは、当該組合せが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。安定な化合物は、反応混合物から単離し得る化合物である。
【００２１】
ａ．定義
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、以下の用語は、特に記載が無い限り指示された意味を有する。
【００２２】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素を含み、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。アルケニルの代表例には、それだけには限らないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルが含まれる。「Ｃ２−Ｃ３アルケニル」という用語は、２または３個の炭素を含み少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。
【００２３】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、１から１０個の炭素原子、例えば１から６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖飽和炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、それだけには限らないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルが含まれる。本明細書で使用される「Ｃ１−Ｃ３アルキル」という用語は、１、２、または３個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖飽和炭化水素を意味する。本明細書で使用される「Ｃ１−Ｃ４アルキル」という用語は、１、２、または４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖飽和炭化水素を意味する。本明細書で使用される「Ｃ１−Ｃ２アルキル」という用語は、メチルおよびエチルを意味する。
【００２４】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、２から１０個の炭素原子を含み少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例には、それだけには限らないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、および１−ブチニルが含まれる。
【００２５】
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００２６】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義されたアルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義された少なくとも１個のハロゲン（例えば、１から６個のハロゲン）を意味する。ハロアルキルの代表例には、それだけには限らないが、クロロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、および２−クロロ−３−フルオロペンチルが含まれる。本明細書で使用される「Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義されたＣ１−Ｃ２アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義された少なくとも１個のハロゲン（例えば、１から６個のハロゲン）を意味する。
【００２７】
本明細書で使用される「単環式シクロアルケニル」という用語は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子および０個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい単環式環系を意味する。３または４員環系は、１個の二重結合を有し、５または６員環系は、１または２個の二重結合を有し、７または８員環系は、１、２または３個の二重結合を有する。単環式シクロアルケニルの代表例には、それだけには限らないが、シクロヘキサ−１−エン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イルおよび３−シクロペンテン−１−イルが含まれる。
【００２８】
本明細書で使用される「単環式シクロアルキル」という用語は、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子および０個の環原子としてのヘテロ原子、ならびに０個の二重結合を含む、置換されていてもよい単環式炭素環系を意味する。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。
【００２９】
本明細書で使用される「単環式ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい５または６員環を意味する。５員環は、２個の二重結合および１、２、３、または４個のヘテロ原子を含む。６員環は、３個の二重結合および１、２、３または４個のヘテロ原子を含む。単環式ヘテロアリールの代表例には、それだけには限らないが、フラニル（フラン−２−イルを含む。）、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル（ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イルを含む。）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル（チエン−２−イルおよびチエン−３−イルを含む。）、トリアゾリル、およびトリアジニルが含まれる。単環式ヘテロアリール基は、任意の置換可能な炭素原子または基に含まれた任意の置換可能な窒素原子を介して親分子部分に結合している。環の窒素および硫黄ヘテロ原子は、酸化されていてよく、本発明の範囲内とみなされる。
【００３０】
ｂ．化合物
本発明の化合物は、上記に記載された一般式（Ｉ）を有する。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物における可変基の特定の値は、以下の通りである。当該値は、適切な場合、本明細書で先にまたは後で定義される他の値、定義、特許請求の範囲または実施形態のいずれかと一緒に使用され得る。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルケニル、単環式シクロアルキルであり、これらのそれぞれは、発明の概要で定義されたように置換されていてもよい。
【００３３】
例えば、Ｒ１は、置換されていてもよいフェニルである。特に、Ｒ１は、置換フェニルである。より詳しくは、Ｒ１は、Ｒ３で表される１、２、または３個の置換基で置換されているフェニルである。Ｒ１が置換フェニルである場合、少なくとも１個の置換基が、親部分へのフェニル環の結合点に対してフェニル環の４番目の炭素原子に位置することが好ましい。したがって、本発明の化合物の例には、それだけには限らないが、式（Ｉａ）
【００３４】
【化３】
2011500852.tif 000005
（式中、Ｗ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、発明の概要および発明の詳細な説明の節に記載された通りである。）
によって表されるものが含まれる。
【００３５】
特定の実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである。特に、Ｒ１は、Ｒ３で表される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールの例には、それだけには限らないが、フラニル（フラン−２−イルを含む。）、チエニル（チエン−２−イルおよびチエン−３−イルを含む。）およびピリジニル（ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルを含む。）が含まれ、これらのそれぞれは、置換されていてもよい。
【００３６】
特定の実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよい単環式シクロアルケニルである。シクロアルケニルの一例には、それだけには限らないが、置換されていてもよいシクロヘキセニル（例えば、シクロヘキサ−１−エン−イル）が含まれる。
【００３７】
Ｒ３の例には、それだけには限らないが、アルキル、アルケニル、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ハロアルキル、−（ＣＲｅＲｆ）ｍ−ＣＮ、および置換されていてもよいシクロアルキルが含まれ、ここで、ｍ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ、およびＲｆは、発明の概要に記載された通りである。例えば、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、アルキル（例えば、メチル）またはハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。例えば、ＲｅおよびＲｆの各出現は、それぞれ独立に、水素またはアルキル（例えば、メチル）である。Ｒ１の置換基の特定の例には、それだけには限らないが、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ２−Ｃ３アルケニル（例えば、２−メチル−２−プロペニル）、−ＣＮ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ３）、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＮ、および置換されていてもよいシクロプロピルが含まれる。
【００３８】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の例には、Ｒ２が、水素またはアルキルであるものが含まれる。特定の実施形態において、Ｒ２は、水素または（それだけには限らないが、メチルなどの）Ｃ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、水素である。
【００３９】
Ｒ４は、発明の概要に一般に記載された値を有する。特定の実施形態において、Ｒ４は、メチルまたはエチルである。別の実施形態において、Ｒ４は、それだけには限らないが、ジフルオロメチルなどのＣ１−Ｃ２ハロアルキルである。さらに別の実施形態において、Ｒ４は、−ＣＮである。式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の例には、それだけには限らないが、Ｒ４が、メチル、エチル、−ＣＮ、またはジフルオロメチルであるものが含まれる。
【００４０】
本発明は、特定の、より特定のおよび好ましい実施形態を含めた上記の実施形態の組合せを有する式（Ｉ）の化合物を意図していることは理解されたい。
【００４１】
本発明の化合物は、式（Ｉ）および（Ｉａ）のシクロアルケン環中に１個以上の不斉置換された炭素原子を含む。例えば、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、それだけには限らないが、以下に示されるものを含めた立体異性体を有し得る
【００４２】
【化４】
2011500852.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＷは、発明の概要および発明の詳細な説明の節に開示された通りである。）。式（Ｉ）について記載された特定の、およびより特定の実施形態を含めた、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＷについての実施形態、ならびに実施形態の組合せも、式（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉａ−ｉ）、および（ｌａ−ｉｉ）の化合物について意図されていることは理解されたい。本発明は、様々な個々の立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオマーを含む。）およびこれらの混合物を意図する。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉もしくはキラル中心を含む市販の出発原料から合成的に、またはラセミ混合物の調製に続く当業者に知られた方法を用いる個々の立体異性体の分割によって調製することができる。分割の例は、例えば、（ｉ）鏡像異性体の混合物のキラル補助基への結合、再結晶化もしくはクロマトグラフィーによる、得られるジアステレオマーの混合物の分離、次いでの光学的に純粋な生成物の遊離；または（ｉｉ）キラルクロマトグラフィーカラム上の鏡像異性体もしくはジアステレオマーの混合物の分離である。
【００４３】
本発明は、炭素−炭素二重結合、炭素−窒素二重結合、シクロアルキル基、または複素環基の周りの置換基の配置に由来する種々の幾何異性体およびこれらの混合物も意図する。炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合の周りの置換基は、ＺまたはＥ配置であると称され、シクロアルキルまたは複素環の周りの置換基は、シスまたはトランス配置であると称される。
【００４４】
本発明内で、本明細書で開示された化合物は、互変異性の現象を示すことがあり、全ての互変異性体は本発明の範囲に含まれることは理解されたい。
【００４５】
したがって、本発明の一態様は、Ｗが、ＯまたはＣＨ２である式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉａ−ｉ）、または（Ｉａ−ｉｉ）の化合物の群に関する。
【００４６】
本発明の別の態様は、Ｗが、ＣＨ２である式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉａ−ｉ）、または（Ｉａ−ｉｉ）の化合物の群を対象とする。
【００４７】
本発明のさらなる一態様は、Ｗが、Ｏである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉａ−ｉ）、または（Ｉａ−ｉｉ）の化合物の群に関する。
【００４８】
前述の節において記載された化合物の群の各１種の中で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書で発明の概要および特定の実施形態において開示された通りである。
【００４９】
例えば、前述の化合物のそれぞれの中で、下位群の例には、（Ｒ１が、置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ２が、水素であり、フェニル基の任意選択の置換基が、本明細書で発明の概要および特定の実施形態において開示された意味を有する）式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉａ−ｉ）、または（Ｉａ−ｉｉ）を有するものが含まれる。特に、フェニル基は、好ましくは本明細書で上記の１、２、または３個の置換基で置換されている。
【００５０】
別の下位群の例には、（Ｒ１が、置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり、Ｒ２が、水素であり、単環式ヘテロアリールの任意選択の置換基が、本明細書で発明の概要および特定の実施形態において開示された意味を有する）式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉａ−ｉ）、または（Ｉａ−ｉｉ）を有するものが含まれる。フラニル（フラン−２−イルを含む。）、チエニル（チエン−２−イルおよびチエン−３−イルを含む。）およびピリジニル（ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルを含む。）、これらのそれぞれは、置換されていてもよい。
【００５１】
さらに別の下位群の例には、（Ｒ１が、置換されていてもよい単環式シクロアルケニルであり、Ｒ２が、水素である）式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉａ−ｉ）、または（Ｉａ−ｉｉ）を有するものが含まれる。シクロアルケニルの一例には、それだけには限らないが、置換されていてもよいシクロヘキセニル（例えば、シクロヘキサ−１−エン−イル）が含まれる。
【００５２】
本明細書で上記の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉａ−ｉ）、または（Ｉａ−ｉｉ）の化合物の群および下位群の全ての例のＲ３およびＲ４は、発明の概要および発明の詳細な説明において開示された値を有する。例えば、Ｒ３は、アルキル、アルケニル、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ハロアルキル、−（ＣＲｅＲｆ）ｍ−ＣＮ、および置換されていてもよいシクロアルキルであり、ここで、ｍ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ、およびＲｆは、発明の概要に記載された通りである。例えば、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、アルキル（例えば、メチル）またはハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。ＲｅおよびＲｆのそれぞれの出現は、例えば、それぞれ独立に、水素またはアルキル（例えば、メチル）である。Ｒ１の置換基の特定の例には、それだけには限らないが、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ２−Ｃ３アルケニル（例えば、２−メチル−２−プロペニル）、−ＣＮ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ３）、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＮ、および置換されていてもよいシクロプロピルが含まれる。Ｒ４は、例えば、メチル、エチル、−ＣＮ、またはジフルオロメチルである。特定の実施形態において、Ｒ４は、メチルまたはエチルである。別の実施形態において、Ｒ４は、それだけには限らないが、ジフルオロメチルなどのＣ１−Ｃ２ハロアルキルである。さらに別の実施形態において、Ｒ４は、−ＣＮである。
【００５３】
本発明の例示的な化合物には、それだけには限らないが、
８−（｛５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−（｛５−［３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−（｛５−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−（｛５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−（｛５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−（｛５−［２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−［（４−メチル−５−チエン−３−イル−１，３−オキサゾール−２−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−［（４−メチル−５−チエン−２−イル−１，３−オキサゾール−２−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−（｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−｛［４−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−（｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−｛［５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−｛［５−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
４−｛２−［（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ］−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル｝ベンゾニトリル；
８−｛［５−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−｛［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−｛［５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−｛［５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−｛［５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（２Ｒ）−８−（｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（２Ｓ）−８−（｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−（｛４−メチル−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（２Ｒ）−８−（｛５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（２Ｓ）−８−（｛５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−｛［５−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−｛［５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−（｛４−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−（｛５−［（４Ｒ）−４−イソプロペニルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−｛［５−（５−エチルチエン−２−イル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（２Ｒ）−８−（｛４−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
２−（４−｛２−［（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ］−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル｝フェニル）−２−メチルプロパンニトリル；
８−｛［５−（４−シクロプロピル−３−フルオロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−｛［５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−（｛５−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（２Ｒ）−８−（｛５−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−（｛４−メチル−５−［４−（ペンタフルオロ−λ−６−スルファニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（２Ｒ）−８−｛［５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（２Ｒ）−８−｛［５−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（２Ｒ）−８−（｛４−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−｛［５−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−（｛５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−（｛４−エチル−５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−｛［５−（４−ブロモフェニル）−４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（２Ｒ）−８−（｛４−エチル−５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（２Ｓ）−８−（｛４−エチル−５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（２Ｓ）−８−（｛４−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
５−（｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）クロマン−３−オール；
（２Ｓ）−８−（｛４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（２Ｒ）−８−（｛４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（２Ｒ）−８−（｛５−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（２Ｓ）−８−（｛５−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
２−｛［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アミノ｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−カルボニトリル；
（２Ｒ）−８−｛［５−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（２Ｒ）−８−（｛５−［２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（２Ｒ）−８−｛［５−（４−ブロモフェニル）−４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；および
（２Ｓ）−８−｛［５−（４−ブロモフェニル）−４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
が含まれる。
【００５４】
ｃ．生物データ
（ｉ）インビトロデータ−阻害有効性の測定
ダルベッコ改変イーグル培地（Ｄ−ＭＥＭ）（４．５ｍｇ／ｍＬグルコースを含む。）およびウシ胎仔血清は、Ｈｙｃｌｏｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｌｏｇａｎ、Ｕｔａｈ）から入手した。ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）（１ｍｇ／ｍＬのグルコースおよび３．６ｍｇ／ｌのＮａピルベートを含み、フェノールレッドを含まない。）、Ｌ−グルタミン、ハイグロマイシンＢ、およびＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）は、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、Ｎ．Ｙ．）から入手した。Ｇ４１８サルフェートは、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｏｒｐ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．）から入手した。カプサイシン（８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド）は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．）から入手した。Ｆｌｕｏ−４ＡＭ（Ｎ−［４−［６−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２，７−ジフルオロ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル］−２−［２−［２−［ビス［２−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２−オキシエチル］アミノ］−５−メチルフェノキシ］エトキシ］フェニル］−Ｎ−［２−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２−オキシエチル］−グリシン、（アセチルオキシ）メチルエステル）は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ（Ｅｕｇｅｎｅ、Ｏｒｅｇ．）から購入した。
【００５５】
ヒトＴＲＰＶ１受容体のｃＤＮＡは、公表された配列（Ｈａｙｅｓら、Ｐａｉｎ、８８巻、２０５−２１５頁、２０００年）と同一の開始コドンおよび終止コドンを囲むよう設計されたプライマーを使用して、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、Ｃａｌｉｆ．）より供給されたヒト小腸ポリＡ＋ＲＮＡからの逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）によって単離した。得られたｃＤＮＡ  ＰＣＲ産物を、ｐＣＩｎｅｏ哺乳動物発現ベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ）にサブクローニングし、蛍光色素−ターミネーター試薬（Ｐｒｉｓｍ、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）およびＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ製モデル３７３ＤＮＡ配列決定装置またはモデル３１０遺伝分析装置を使用して、完全に配列を決定した。ｈＴＲＰＶ１  ｃＤＮＡをコードする発現プラスミドを、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）を使用して個々に１３２１Ｎ１ヒト星状細胞腫細胞にトランスフェクションした。トランスフェクションから４８時間後、ネオマイシン耐性細胞を８００μｇ／ｍＬ  Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）を含む成長培地から選択した。生存している個々のコロニーを単離し、ＴＲＰＶ１受容体活性についてのスクリーニングを行った。組換えホモマーＴＲＰＶ１受容体を発現する細胞を、加湿５％ＣＯ２雰囲気下で４ｍＭ  Ｌ−グルタミン、３００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８（Ｃａｌ−ｂｉｏｃｈｅｍ）および１０％ウシ胎仔血清を含むＤ−ＭＥＭ中に３７℃で維持した。
【００５６】
ＴＲＰＶ１受容体における化合物の機能活性を、Ｃａ２＋インフラックスアッセイおよび細胞内Ｃａ２＋レベル（［Ｃａ２＋］ｉ）の測定により求めた。全ての化合物について、１１のポイントの半対数濃度範囲にわたって試験した。化合物溶液をＤ−ＰＢＳ（４×最終濃度）中で調製し、Ｂｉｏｍｅｋ２０００ロボット自動化ワークステーション（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、Ｃａｌｉｆ．）を使用して９６ウェルＶ字底組織培養プレートで連続希釈した。ＴＲＰＶ１作動薬であるカプサイシンの０．２μＭ溶液も、Ｄ−ＰＢＳ中で調製した。蛍光画像プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、Ｃａｌｉｆ．）を使用する９６ウェル方式での［Ｃａ２＋］ｉの相対レベルの指示薬として、蛍光Ｃａ２＋キレート色素Ｆｌｕｏ−４ＡＭを使用した。細胞を、９６ウェル黒色壁組織培養プレートで増殖させて密集状態とした。次いで、アッセイに先立って、細胞に、１ウェル当たり１００μＬのＦｌｕｏ−４ＡＭ（２μＭ、Ｄ−ＰＢＳ中）を加えて２３℃で１−２時間経過させた。細胞の洗浄を行って細胞外のＦｌｕｏ−４ＡＭを除去し（２×１ウェル当たり１ｍＬのＤ−ＰＢＳ）、その後、細胞をＦＬＩＰＲ装置の読取チャンバに置いた。５０μＬの化合物溶液を、実験操作の１０秒タイムマークで細胞に加えた。次いで、３分間の時間遅延後、５０μＬのカプサイシン溶液を、１９０秒タイムマークで加えて（０．０５μＭ最終濃度）（最終体積＝２００μＬ）、ＴＲＰＶ１受容体を攻撃した。実験操作の時間長さは、２４０秒であった。実験操作の間、１から５秒間隔で、蛍光読み取りを行った。相対蛍光単位でのピーク増加（ベースライン値を引いたもの）を、１９０秒タイムマークから実験操作終了時点まで計算し、０．０５μＭカプサイシン（対照）応答の百分率として表した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．）で４パラメータロジステックヒル式を用いてデータの曲線適合を解き、ＩＣ５０値を計算した。
【００５７】
結果を表１に示す。
【００５８】
本発明の特定の化合物を上述のアッセイにおいて試験した。これらは、約１０μＭから約１０ｎＭ、例えば、約１μＭから約１０ｎＭ、好ましくは、約２００ｎＭから約１０ｎＭであるＩＣ５０値を有する有効なＴＲＰＶ１拮抗薬である。
【００５９】
（ｉｉ）薬物動態学的データ
３匹の絶食させた雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットのグループが、胃管栄養法により投与される３０μｍｏｌ／ｋｇ（２ｍｌ／ｋｇ）の経口用量の被験化合物を受けた。化合物は、１０％  ＤＭＳＯ／ポリ（エチレングリコール）−４００（ｖ／ｖ）中の溶液として調製した。血液および脳の検体を、投薬２時間後に各動物から得た。
【００６０】
ラットの脳組織を、２部（重量部）の水でホモジナイズした。被験化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルによる液液抽出を用いて、血漿および脳ホモジネートから選択的に抽出した。当該化合物を、０．３５ｍｌ／分の流速におけるアセトニトリル：０．１％水性トリフルオロ酢酸移動相を用いる５０×３ｍｍ、Ｌｕｎａ  ＣＮカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）上で共抽出した不純物から分離した。血漿および組織濃度を、ターボイオンスプレーインターフェースを有し、陽イオン化モードにおけるＭＲＭ検出を有するＡＰＩ２０００上のＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって求めた。化合物濃度を較正するために、各組織検体の別々の部分に、被験化合物の既知の量を添加し、検体と同時に分析した。結果を表１に示す。
【００６１】
【表１】
2011500852.tif 000007
表１において、化合物Ａは、米国特許出願公開第２００６／０２８１７９９号明細書における実施例２として開示されている化合物である８−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オールである。
【００６２】
表１に与えられた実験結果から明らかなように、本発明の化合物は、経口投与後の脳濃度レベルおよび脳：血漿比によって示されているように、ＣＮＳ浸透性において化合物Ａよりも優れている一方で、効力において化合物Ａに匹敵する。これらの結果は、本発明の化合物は、疼痛の治療用、特に慢性炎症性疼痛および骨関節炎の疼痛などの中枢感作によって媒介される疼痛においてより良い治療薬として価値があることを示唆している。
【００６３】
ｄ．化合物の使用方法
本発明の一実施形態は、当該治療を必要とする宿主哺乳動物におけるバニロイド受容体サブタイプ１（ＴＲＰＶ１）受容体を阻害することによって改善され得る障害の治療方法を提供する。この方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩を投与することを含む。
【００６４】
本発明の別の実施形態は、当該治療を必要とする哺乳動物における疼痛の治療方法を提供する。この方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩を投与することを含む。
【００６５】
本発明のさらに別の実施形態は、哺乳動物、特にヒトにおける、急性脳虚血を含めた虚血、（慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害性疼痛、異痛、炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏、ヘルペス後神経痛、ニューロパシー、神経痛、糖尿病性ニューロパシー、ＨＩＶ関連ニューロパシー、神経損傷、関節リウマチ疼痛、骨関節炎疼痛、火傷、背痛、内臓痛、癌疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経症、骨盤過敏症、骨盤疼痛、月経痛を含めた）疼痛、（失禁および膀胱の過敏症、排尿障害、腎疝痛、および膀胱炎などの）膀胱疾患、（火傷、関節リウマチおよび骨関節炎などの）炎症、（脳卒中、脳卒中後疼痛および多発性硬化症などの）神経変性疾患、（喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支収縮などの）肺疾患、（逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）、嚥下障害、潰瘍、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、結腸炎およびクローン病などの）消化器疾患、脳血管虚血などの虚血、癌化学療法により誘発される嘔吐、および肥満の治療方法を提供する。例えば、本発明の化合物は、疼痛、特に侵害性疼痛および炎症性疼痛の治療のために有用である。この方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩を、これらを必要とする対象に投与するステップを含む。
【００６６】
本発明の化合物は、それだけには限らないが、実施例に記載されたものを含めて、Ｎｏｌａｎｏ，Ｍ．ら、Ｐａｉｎ  ８１巻：１３５頁（１９９９年）；Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．およびＪｕｌｉｕｓ，Ｄ．、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２４巻：４８７−５１７頁（２００１年）；Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８８巻：３０６−３１３頁（２０００年）；Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ３８９巻：８１６−８２４頁（１９９７年）；およびＣｕｉら、Ｊ．ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２６巻：９３８５−９３９３頁（２００６年）によって示されたように、疼痛を治療するために使用し得る。
【００６７】
本発明の化合物は、それだけには限らないが、実施例に記載されたものを含めて、Ｆｏｗｌｅｒ，Ｃ．、Ｕｒｏｌｏｇｙ  ５５巻：６０頁（２０００年）によって示されたように、膀胱の過敏症および／または尿失禁を治療するために使用し得る。
【００６８】
本発明の化合物は、それだけには限らないが、実施例に記載されたものを含めて、Ｄａｖｉｓ，Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ４０５巻：１８３−１８７頁（２０００年）によって示されたように、炎症性熱痛覚過敏を治療するために使用し得る。
【００６９】
本発明の化合物は、それだけには限らないが、実施例に記載されたものを含めて、Ｍａｒｓｃｈ，Ｐ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２７巻：８３２−８３９頁（２００７年）によって示されたように、不安に関連する障害の治療のために使用し得る。
【００７０】
本発明の化合物は、それだけには限らないが、実施例に記載されたものを含めて、Ｔｚａｖａｒａ，Ｅ．ら、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５９巻：５０８−５１５頁（２００６年）によって示されているように、精神病、注意欠陥過活動性障害および統合失調症などの高ドーパミン作動性に関連する障害の治療のために使用し得る。
【００７１】
本発明の化合物は、単独で、または１種以上の本発明の他の化合物と一緒に、または１種以上のさらなる医薬品と一緒に（すなわち、共投与）投与し得る。例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびアセトアミノフェン、またはこれらの組合せからなる群から選択される１種以上の鎮痛剤と一緒に投与し得る。非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の例には、それだけには限らないが、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナール、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンおよびゾメピラックが含まれる。併用療法には、１種以上の本発明の化合物および１種以上のさらなる医薬品を含む単一の医薬投与製剤の投与、ならびにそれぞれのそれ自体の別々の医薬投与製剤での本発明の化合物およびそれぞれのさらなる医薬品の投与が含まれる。例えば、式（Ｉ）の化合物および１種以上のさらなる医薬品は、錠剤もしくはカプセルなどの、一定比率の各活性成分を有する単一の経口投与組成物で一緒に患者に投与することができ、または各薬剤は、別々の経口投与製剤で投与することができる。
【００７２】
別々の投与製剤が使用される場合、本発明の化合物および１種以上のさらなる医薬品は、本質的に同時に（例えば、同時に）または別々にずらした時間に（例えば、逐次的に）投与することができる。
【００７３】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、特定の患者、組成物および投与方法について所望の治療応答を達成するために有効な活性化合物（複数可）の量が得られるように変えることができる。選択される用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療する状態の重症度および治療する患者の状態および先行病歴によって決まる。しかし、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは、当技術分野の技術に含まれる。
【００７４】
本発明の化合物は、１種以上の薬学的に許容される担体と一緒に当該化合物を含む医薬組成物として投与することもできる。本発明の化合物の「治療有効量」という語句は、任意の治療に適用可能な適切な利益／リスク比で障害を治療するのに十分な量の化合物を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の合計日用量は、信頼できる医学的判断の範囲内で担当医によって決められることは理解されたい。任意の特定の患者のための特定の治療有効用量レベルは、治療する障害およびこの障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、総体的な健康、性別および治療食；使用される特定の化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；治療の期間；使用される特定の化合物と併用してまたは同時に使用される薬物；医療技術分野で公知の同様な要因を含めた様々な要因に応じて決まる。例えば、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは、当技術分野の技術に十分含まれる。
【００７５】
ヒトまたは下等動物に投与される本発明の化合物の合計日用量は、約０．１０μｇ／体重１ｋｇから約５０ｍｇ／体重１ｋｇに及ぶ。より好ましい用量は、約０．１０μｇ／体重１ｋｇから約３ｍｇ／体重１ｋｇの範囲であり得る。（範囲を検証されたい。）必要に応じて、有効な日用量は、投与の目的で多数の用量に分けることができる。したがって、単一用量組成物は、日用量を構成するために、当該量またはこの約数を含むことができる。
【００７６】
ｅ．医薬組成物
本発明は、さらに、本発明の化合物または薬学的に許容されるこれらの塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、１種以上の無毒性の薬学的に許容される担体と一緒に処方し得る本発明の化合物を含む。
【００７７】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるこの塩、および１種以上の薬学的に許容される担体を、単独でまたは１種以上の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と一緒に含む医薬組成物である。
【００７８】
本発明の医薬組成物は、ヒトを含めた哺乳動物における本明細書で記載した障害の治療のために使用し得る。
【００７９】
本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の哺乳動物に、経口投与、直腸投与、非経口投与、嚢内投与、膣内投与、腹腔内投与、局所投与（粉末、軟膏またはドロップにより）、口腔投与または経口もしくは経鼻スプレーとして投与することができる。本明細書で使用される「非経口的」という用語は、静脈、筋内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内の注射および注入を含めた投与の方法を指す。
【００８０】
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、無毒性、不活性の固体、半固体または液体の充てん剤、希釈剤、封入材料または任意のタイプの製剤助剤を意味する。薬学的に許容される担体として役立ち得る材料のいくつかの例は、それだけには限らないが、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；それだけには限らないが、コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；それだけには限らないが、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびこの誘導体；トラガカント末；麦芽；ゼラチン；タルク；それだけには限らないが、カカオ脂および坐剤用ワックスなどの賦形剤；それだけには限らないが、落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、とうもろこし油およびダイズ油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；それだけには限らないが、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；それだけには限らないが、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、さらにそれだけには限らないが、ラウリル硫酸ナトリウムおよびマグネシウムステアレートなどの他の無毒性の相溶性の滑沢剤、さらに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、着香料および芳香剤であり、保存剤および酸化防止剤も、製剤者の判断に応じて組成物中に存在し得る。
【００８１】
非経口注射用の本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される無菌の水性もしくは非水性の溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および使用直前の無菌注射液または分散液への再構成用の無菌粉末を含む。好適な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの）ポリオール、（オリーブ油などの）植物油、（オレイン酸エチルなどの）注射用有機エステルおよびこれらの好適な混合物が含まれる。好適な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散液の場合の必要な粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。
【００８２】
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントも含み得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含むことによって確保され得る。砂糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことも望ましいことがある。注射用製剤の持続的吸収は、アルミニウムモノステアレートおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤の含有によって引き起こすことができる。
【００８３】
ある場合には、薬物の効果を持続するために、皮下または筋内注射からの薬物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶性の不十分な結晶性または非晶性物質の液体懸濁液の使用によって達成され得る。薬物の吸収の速度は、したがって、この溶解の速度によって決まり、これもやはり、結晶のサイズおよび結晶形によって決まり得る。別法として、非経口的に投与される薬物形態の遅延吸収は、薬物をオイルビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。
【００８４】
注射用デポー剤形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中の薬物のマイクロカプセルマトリクスを形成することによって作られる。薬物のポリマーに対する割合および使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（アンヒドリド）が含まれる。注射用デポー製剤は、体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を閉じ込めることによっても調製される。
【００８５】
注射製剤は、例えば、バクテリアを通さないフィルターを通した濾過によって、または使用直前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散し得る滅菌固体組成物の形態での滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
【００８６】
経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒が含まれる。当該固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される賦形剤もしくは担体および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充てん剤または増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアゴムなどの結合剤；ｃ）グリセロールなどの湿潤剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶液緩染剤；ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤；およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、ならびにこれらの混合物と混合し得る。カプセル、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。
【００８７】
類似のタイプの固体組成物も、ラクトースすなわち乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの担体を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充てん剤として使用し得る。
【００８８】
錠剤、糖剤、カプセル、丸剤、および顆粒の固体剤形は、医薬製剤技術分野で周知の腸溶コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製し得る。これらは、乳白剤を必要に応じて含むことができ、またこれらは、場合によって遅れて腸管の特定の部分においてのみ、または優先的に活性成分（複数可）を放出する組成物のものでもあり得る。使用し得る包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
【００８９】
活性化合物は、適切ならば、上記担体の１種以上を含むマイクロカプセル化された形態でもあり得る。
【００９０】
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、とうもろこし油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などの、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤などの、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含むことができる。
【００９１】
不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香料および芳香剤などのアジュバントも含み得る。
【００９２】
活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロオキシド、ベントナイト、寒天、トラガカント、およびこれらの混合物のような懸濁化剤を含み得る。
【００９３】
直腸または膣内投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、室温で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔において溶けて活性化合物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスなどの好適な刺激性のない担体または担体と混合することによって調製し得る坐剤である。
【００９４】
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当技術分野で周知の通り、リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体に分散された単層または多層の水和した液晶によって形成される。リポソームを形成し得る任意の無毒性、生理学的に許容される代謝性の脂質が使用され得る。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤などを含み得る。好ましい脂質は、別々にまたは一緒に使用される、天然および合成リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。
【００９５】
リポソームを形成する方法は当技術分野で周知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９７６年）３３頁以下参照を参照されたい。
【００９６】
本発明の化合物の局所投与用剤形には、粉末、スプレー、軟膏および吸入剤が含まれる。活性化合物は、滅菌状態下で、薬学的に許容される担体および必要とされ得る任意の必要な保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合され得る。眼科用製剤、眼軟膏剤、粉末および溶液も、本発明の範囲内であると考えられる。
【００９７】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で使用し得る。「薬学的に許容される塩」という語句は、信頼できる医学的判断の範囲内で、著しい毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触する使用に適し、適切な利益／リスク比と釣り合う塩を意味する。
【００９８】
薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻：１頁以下参照）において詳細に薬学的に許容される塩を記載している。
【００９９】
本発明の化合物は、塩基性もしくは酸性官能基のいずれか、または両方を含んでよく、必要に応じて、好適な酸または塩基の使用によって、薬学的に許容される塩に変換することができる。塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチュで調製し得る。
【０１００】
代表的な酸付加塩には、それだけには限らないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸が含まれる。同様に、塩基性窒素含有基は、それだけには限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびブチルクロリド、ブロミドおよびヨージドなどのハロゲン化低級アルキル；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルスルフェートのようなジアルキルスルフェート；それだけには限らないが、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨージドなどの長鎖ハロゲン化物；ベンジルおよびフェネチルブロミドのようなアリールアルキルハロゲン化物などの薬剤によって四級化することができる。水または油に溶性または分散性の生成物は、これによって得られる。薬学的に許容される酸付加塩を形成するために使用し得る酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、ならびに酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が含まれる。
【０１０１】
塩基性付加塩は、カルボン酸含有部分を、それだけには限らないが、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの好適な塩基と、またはアンモニアもしくは有機一級、二級もしくは三級アミンと反応させることによって、本発明の化合物の最終の単離および精製の間にインサイチュで調製することができる。薬学的に許容される塩には、それだけには限らないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩（但し、これらだけには限らない。）などのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属に基づくカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどを含めた無毒性の四級アンモニアおよびアミンカチオンが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどが含まれる。
【０１０２】
本明細書で使用される「薬学的に許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、信頼できる医学的判断の範囲内で、著しい毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わない、ヒトおよび下等動物の組織と接触する使用に好適であり、適切な利益／リスク比と釣り合い、これらの目的の使用に有効である本発明の化合物のプロドラッグを表す。
【０１０３】
本発明は、合成的手段によって形成されるまたはプロドラッグのインビボでの体内変化によって形成される式（Ｉ）の化合物を意図する。
【０１０４】
本発明の化合物は、非溶媒和形態および半水和物などの水和形態を含めた溶媒和形態で存在し得る。一般に、特に水およびエタノールなどの薬学的に許容される溶媒による溶媒和形態は、本発明の目的に関して非溶媒和形態と等価である。
【０１０５】
ｆ．一般的合成
本発明は、合成過程によってまたは代謝過程によって調製される場合の本発明の化合物を包含することを意図している。代謝過程による化合物の調製には、ヒトまたは動物の体（インビボ）で起こるものまたはインビトロで起こる過程が含まれる。
【０１０６】
本発明の化合物は、このクラスの化合物の調製のための周知の様々な方法によって調製し得る。例えば、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の基が、特に断りのない限り、発明の概要の節および発明の詳細な説明において記載された意味を有する本発明の化合物は、スキーム１−４に示されるように合成し得る。
【０１０７】
スキームおよび実施例の記載において使用される場合、特定の略語は、以下の意味を有することが意図されている。ＢＩＮＡＰは２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ＢｕＯＨはｎ−ブタノール、ｄｐｐｆは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテル、ＥｔＯＨはエタノール、ＥｔＯＡｃは酢酸エチル、Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミン、Ｅｔはエチル、ＬＡＨは水素化リチウムアルミニウム、ｍＣＰＢＡは３−クロロ過安息香酸、ＮａＨＭＤＳはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＭｅＯＨはメタノール、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、Ｐｈはフェニル、ＴＢＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、およびＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィー。
【０１０８】
Ｒ２が、水素である一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に例示された一般的手順を用いて調製し得る。
【０１０９】
【化５】
2011500852.tif 000008
Ｐが、水素原子またはそれだけには限らないが、ＴＢＳもしくはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルなどのヒドロキシ保護基である化合物（１）および（２）から化合物（３）を生成する反応は、一般に、ｎ−ブタノールまたはイソプロピルアルコールなどの溶媒中において約５０℃から約１２０℃の範囲の温度で行う。別法として、（１）および（２）のカップリングは、アセトニトリル中において、マイクロ波条件下で、約１００℃から約１５０℃の範囲の温度で実施し得る。式（３）の特定の化合物の調製において、それだけには限らないが、塩酸、トリフルオロ酢酸、およびｐ−トルエンスルホン酸などの触媒量の酸の存在は、（１）のアミノ官能基の（２）への選択的なカップリングにおいて有益である。カップリング後に反応混合物を冷却し、次いで、それだけには限らないが、塩酸またはフッ化水素−トリエチルアミン錯体などの酸に反応混合物を曝露して、ヒドロキシ保護基の完全な除去を促進することが、しばしば必要であり得る。（３）の単一の鏡像異性体は、それだけには限らないが、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラムなどのキラルカラムを使用し、溶離液としてメタノール／ＣＯ２を使用するキラルＨＰＬＣによって分離し得る。
【０１１０】
別法として、式（３）の化合物の単一の鏡像異性体は、（１）の実質的に純粋な単一の鏡像異性体を化合物（２）とカップリングすることによって調製し得る。Ｐが水素原子またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基である（１）の鏡像異性体の調製が、実施例２４、２５、および２６に示されている。
【０１１１】
Ｒ４がメチルまたはエチルである式（２）の中間体は、スキーム２に例示されたように調製し得る。
【０１１２】
【化６】
2011500852.tif 000009
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基に曝露して対応する陰イオンを生じ、次いで、ヘキサクロロエタンと反応させた場合、Ｘがメチルまたはエチルである化合物（６）は、式（７）の化合物を与える。反応は、一般に、テトラヒドロフランなどの溶媒中において行う。試薬の添加は、一般に、低温で、例えば、約−７８℃で行う。次いで、反応混合物を、ほぼ室温で撹拌する。
【０１１３】
Ｘがメチルまたはエチルである化合物（６）は、炭酸カリウムなどの塩基の存在下での、メタノールなどの溶媒中における、約５０℃から約１００℃の範囲の温度における、化合物（４）のアルデヒド（５）との反応から得ることができる。類似の反応条件を利用して、Ｘが水素である式（６）の化合物は、アルデヒド（５）のｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアネートとの反応から得ることができる。Ｘが水素である化合物（６）は、（ａ）ｎ−ブチルリチウムなどの塩基による処理、次いでの臭素による処理、および（ｂ）［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下で、ステップ（ａ）からの生成物をジメチル亜鉛で処理するステップの段階反応によって、Ｘがメチルである化合物（６）に変換することができる。ステップ（ａ）は、一般に、テトラヒドロフラン／１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンなどの溶媒混合物中において、約−７８℃からほぼ室温の範囲の温度で実施する。ステップ（ｂ）は、一般に、ジオキサンなどの溶媒中において、約５０℃から約１００℃の範囲の温度で行う。
【０１１４】
【化７】
2011500852.tif 000010
式（１３）の２−クロロ−オキサゾールは、スキーム３に例示された一般的手順を用いて、式Ｒ１Ｃ（Ｏ）Ｃｌの塩化物およびエチル−２−イソシアノアセテートから調製し得る。
【０１１５】
周囲温度における、それだけには限らないが、テトラヒドロフランなどの溶媒中におけるＲ１Ｃ（Ｏ）Ｃｌのエチル−２−イソシアノアセテートによる処理によって、中間体（８）が得られる。当業者に周知の反応条件下における、それだけには限らないが、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤による（８）の還元によって、式（９）のアルデヒドが生成される。約−７８℃からほぼ室温の範囲の温度におけるメトキシトリメチルシランおよびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートによる（９）の処理によって、（１０）が得られ、次いで、スキーム２に記載された反応条件を用いて、これを塩素化する。それだけには限らないが、シュウ酸などの酸に曝露すると、（１１）を、対応するアルデヒド（１２）に変換することができる。それだけには限らないが、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中において、約０℃で、（１２）を、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリドと反応させることによって、中間体（１３）を得ることができる。
【０１１６】
【化８】
2011500852.tif 000011
スキーム２に概略が記載された反応から得られる式（１４）のオキサゾールは、ｎ−ブチルリチウムなどの塩基で処理し、次いで臭素で処理すると、中間体（１５）を生ずる。約８０℃から約１６０℃の範囲の高温におけるジシアノ亜鉛およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）との反応によって、（１５）は、（１６）に変換することができる。この反応は、マイクロ波照射を用いて促進することもできる。
【０１１７】
実施例の節において例示される合成スキームおよび特定の実施例は、例示的なものであり、添付の特許請求の範囲で定義された本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではないことは理解されたい。合成方法および特定の実施例の全ての代替、変更および等価物は、特許請求の範囲の範囲内に含まれる。
【０１１８】
各個別のステップのための最適な反応条件および反応時間は、使用される特定の反応物および使用される反応物中に存在する置換基に応じて変わり得る。特段の定めのない限り、溶媒、温度および他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。特定の手順は、合成実施例の節において提供されている。反応は、通常の方法、例えば、残留物から溶媒を除去することによって後処理し、それだけには限らないが、結晶化、蒸留、抽出、摩砕およびクロマトグラフィーなどの、当技術分野で一般に知られた方法によって、さらに精製することができる。特段の定めのない限り、出発原料および試薬は、市販されている、または化学文献に記載された方法を使用して市販材料から当業者によって調製され得るかのいずれかである。
【０１１９】
反応条件、試薬および合成経路の順序の適切な操作、反応条件と適合しないことがある任意の化学官能基の保護、およびこの方法の反応順序における好適な時点における脱保護を含めた通常の実験法は、本発明の範囲に含まれる。好適な保護基、および当該好適な保護基を使用する、様々な置換基を保護および脱保護するための方法は、当業者に周知であり、これらの例は、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９９年）に見出すことができ、これは、この全体を参照により本明細書に組み込む。本発明の化合物の合成は、本明細書で上述された合成スキームおよび特定の実施例において記載されたものと類似した方法によって行うことができる。
【０１２０】
出発原料は、市販されていない場合、標準の有機化学技術、周知の構造的に類似した化合物の合成に類似した技術、または上述されたスキームもしくは合成実施例の節に記載された手順に類似した技術から選択される手順によって調製することができる。
【０１２１】
本発明の化合物の光学活性な形態が求められる場合、（例えば、好適な反応ステップの不斉誘導によって調製された）光学活性な出発原料を使用して、本明細書に記載された手順の１つを実施することによって、または（クロマトグラフィー分離、再結晶化もしくは酵素的分割などの）標準の手順を使用する、化合物もしくは中間体の立体異性体の混合物の分割によって、これを得ることができる。
【０１２２】
同様に、本発明の化合物の純粋な幾何異性体が求められる場合、出発原料として純粋な幾何異性体を使用して、上記手順の１つを実施することによって、またはクロマトグラフィー分離などの標準の手順を使用する、化合物もしくは中間体の幾何異性体の混合物の分割によって、これを得ることができる。
【０１２３】
以下の実施例は、例示的な目的で使用することができ、本発明の範囲を制限するものと考えるべきではない。
【実施例】
【０１２４】
ｇ．実施例
実施例１
８−（｛５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例１Ａ
７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−アミン
８−アミノ−２−ナフトール（４７．５５ｇ、２９８．７ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（２０．２０ｇ）および５０％ＮａＯＨ水溶液（１．９７ｇ）のエタノール（４８０ｍＬ）中混合物を、密封反応器中で３回パージ（３×４０ｐｓｉのＨ２／真空サイクル）し、次いで反応器を１３００ｐｓｉのＨ２で加圧し、８５℃で７時間加熱した。この後、触媒を濾別（セライト）し、濾液を蒸発させて、暗色油にした。油をＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（６５．９ｇ、９６９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（５９．０ｇ、３９２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水およびブラインで洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲル（９：１から４：１ヘキサン−酢酸エチル、溶離液）上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を暗紫色油として得た、４４．２２ｇ（４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．４０（ｍ，１Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８（ｂｒ，２Ｈ）、４．０７（ｍ，１Ｈ）、２．５７−２．７９（ｍ，３Ｈ）、２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、０．８７（ｓ，９Ｈ）、０．０８（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２５】
実施例１Ｂ
５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール
３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．９６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、１−（１−イソシアノエチルスルホニル）−４−メチルベンゼン（１．０５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．８９８ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、メタノール（２５ｍＬ）中で２時間加熱還流させた。この後、反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ入れ、次いでエーテルで抽出した。シリカゲル（２０から４０％酢酸エチル−ヘキサン、溶離液）上でのクロマトグラフィーにより、標題化合物を灰白色固体として得た（１．０１ｇ、８２％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２４６（Ｍ＋Ｈ）、２６３（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０１２６】
実施例１Ｃ
２−クロロ−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール
実施例１Ｂ（１．０１ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却し、次いでリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、４．６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を−７８℃で２０分間撹拌し、次いでヘキサクロロエタン（１．９５ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）全てを一度に加えた。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。この後、反応混合物を水に注ぎ入れ、エーテルで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル（１００％ヘキサン、次いで１５％酢酸エチル−ヘキサンへの濃度勾配の溶離液）上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を白色固体として得た（７８０ｍｇ、６８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０１２７】
実施例１Ｄ
８−（｛５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例１Ｃ（０．７８ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）および実施例１Ａ（０．７７４ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、ｎ−ブタノール（１４ｍＬ）中で２時間加熱還流させ、室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル（３から２０％メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２、溶離液）上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を灰白色固体として得た（４８５ｍｇ、４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２９（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｍ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、２．８３−２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）、４２９（Ｍ＋Ｎａ）。元素分析：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ４Ｎ２Ｏ２の計算値：Ｃ，６２．０７；Ｈ，４．４６；Ｎ，６．８９。実測値：Ｃ，６１．９１；Ｈ，４．４５；Ｎ，６．８０。
【０１２８】
実施例２
８−（｛５−［３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例１Ｂにおいて使用した３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに３，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用い、実施例１の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３８（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｍ，１Ｈ）、７．８８−７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｍ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、２．６８−２．９９（ｍ，３Ｈ）、２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２２Ｈ１８Ｆ６Ｎ２Ｏ２の計算値：Ｃ，５７．９０；Ｈ，３．９８；Ｎ，６．１４。実測値：５７．８５；Ｈ，３．８５；Ｎ，５．９５。
【０１２９】
実施例３
８−（｛５−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例３Ａ
５−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール
３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用い、実施例１Ｂの手順に従って標題化合物を調製した。
【０１３０】
実施例３Ｂ
５−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−クロロ−４−メチル−１，３−オキサゾール
実施例１Ｂの代わりに実施例３Ａを用い、実施例１Ｃの手順に従って標題化合物を調製した。
【０１３１】
実施例３Ｃ
８−（｛５−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例３Ｂ（０．６４８ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）および実施例１Ａのｎ−ブタノール（１５ｍＬ）中溶液を加熱還流させた。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液１５ｍＬと共に１時間撹拌した。この後、飽和ＮａＨＣＯ３を加えて塩基性をｐＨ８−９に上げ、次いで水性混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（３から６％メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２、溶離液）上でクロマトグラフィーにかけて黄褐色固体を得、次いでこれを摩砕して、標題化合物を灰白色固体として得た（３０７ｍｇ、３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１４（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、２．６８−２．９７（ｍ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２２Ｈ１８Ｆ６Ｎ２Ｏ２の計算値：Ｃ，５７．９０；Ｈ，３．９８；Ｎ，６．１４。実測値：Ｃ，５７．９４；Ｈ，４．１３；Ｎ，６．１０。
【０１３２】
実施例４
８−（｛５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例３Ａにおいて使用した２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用い、実施例３の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．６９−２．９５（ｍ，３Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：Ｃ，６３．１５；Ｈ，５．０６；Ｎ，６．７０。実測値：Ｃ，６３．５５；Ｈ，４．８４；Ｎ，６．３４。
【０１３３】
実施例５
８−（｛５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例５Ａ
５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール
３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用い、１−（１−イソシアノエチルスルホニル）−４−メチルベンゼンの代わりにｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニドを用いて、実施例１Ｂの手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】
実施例５Ｂ
４−ブロモ−５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール
実施例５Ａ（６．４６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４８ｍＬ）中溶液および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（ｌＨ）−ピリミジノン（３６ｍＬ）を−７８℃に冷却し、次いでリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、３４ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）でゆっくり処理した。反応物を１時間撹拌し、次いで臭素（１．４３ｍｌ、２７．９ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応物をさらに１時間−７８℃で撹拌し、次いでエーテル９００ｍＬおよび１０％Ｎａ２ＳＯ３溶液２７０ｍＬに注ぎ入れた。相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物をクロマトグラフィー（５から２０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、標題化合物を黄色油として得た（４．５８ｇ、５３％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３５】
実施例５Ｃ
５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール
実施例５Ｂ（４．５８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とＣＨ２Ｃｌ２との１：１錯体（０．３６２ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）のジオキサン（４９ｍＬ）中混合物を、ジメチル亜鉛（トルエン中２Ｍ、１４．８ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）で注意深く処理した。反応物を２時間加熱還流させ、次いで室温に冷却し、数ミリリットルのメタノールで注意深くクエンチした。混合物をエーテルで希釈し、１ＮのＨＣｌで２回洗浄し、ブラインで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、次いでクロマトグラフィー（５から１５％酢酸エチル−ヘキサン）にかけて、標題化合物を橙色油として得た（２．８２ｇ、７８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３６】
実施例５Ｄ
２−クロロ−５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール
実施例１Ｂの代わりに実施例５Ｃを用い、実施例１Ｃの手順に従って標題化合物を調製した。
【０１３７】
実施例５Ｅ
８−（｛５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例５Ｄ（１．３２ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）および実施例１Ａ（１．３１ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１６ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器中１５０℃で２０分間加熱した。溶液を冷却し、濃縮し、粗製物をシリカゲル（１から２０％メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２溶離液）上でクロマトグラフィーにかけた。得られた粗製の生成物を１：１ヘキサン−エーテルで摩砕することによりさらに精製して、標題化合物０．２７８ｇ（１４％収率）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２３（ｓ，１Ｈ）、７．６４−７．７６（ｍ，３Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｍ，１Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、２．６７−２．９８（ｍ，３Ｈ）、２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋、４２９（Ｍ＋Ｎａ）＋。元素分析：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ４Ｎ２Ｏ２の計算値：Ｃ，６２．０７；Ｈ，４．４６；Ｎ，６．８９。実測値：Ｃ，６１．９０；Ｈ，４．３７；Ｎ，６．８５。
【０１３８】
実施例６
８−（｛５−［２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例５Ａにおいて使用した２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用い、実施例５の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３４（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４４−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｍ，１Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、２．６５−２．９７（ｍ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２１Ｈ１７Ｆ５Ｎ２Ｏ２の計算値：Ｃ，５９．４４；Ｈ，４．０４；Ｎ，６．６０。実測値：Ｃ，５９．５２；Ｈ，３．９２；Ｎ，６．５２。
【０１３９】
実施例７
８−［（４−メチル−５−チエン−３−イル−１，３−オキサゾール−２−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例７Ａ
５−チエン−３−イル−１，３−オキサゾール
２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりにチオフェン−３−カルバルデヒドを用い、実施例５Ａの手順に従って標題化合物を調製した。
【０１４０】
実施例７Ｂ
４−ブロモ−５−チエン−３−イル−１，３−オキサゾール
実施例５Ａの代わりに実施例７Ａを用い、実施例５Ｂの手順に従って標題化合物を調製した。
【０１４１】
実施例７Ｃ
４−メチル−５−チエン−３−イル−１，３−オキサゾール
実施例５Ｂの代わりに実施例７Ｂを用い、実施例５Ｃの手順に従って標題化合物を調製した。
【０１４２】
実施例７Ｄ
２−クロロ−４−メチル−５−チエン−３−イル−１，３−オキサゾール
実施例１Ｂの代わりに実施例７Ｃを用い、実施例１Ｃの手順に従って標題化合物を調製した。
【０１４３】
実施例７Ｅ
８−［（４−メチル−５−チエン−３−イル−１，３−オキサゾール−２−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例７Ｄ（０．４２５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）および実施例１Ａ（０．５９１ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器中１５０℃で２０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発させた。残留物をテトラヒドロフラン（３６ｍＬ）に溶解し、６ＮのＨＣｌ（３．６ｍＬ）で数時間撹拌した。混合物を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて水性残留物のｐＨをｐＨ９に上げた。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。シリカゲル（３から２０％メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２溶離液）上でクロマトグラフィーにかけて固体を得、これを１：１エーテル−ヘキサンで摩砕することによりさらに精製して、標題化合物（０．１７０ｇ、２４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９２（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｍ，１Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．９９（ｍ，３Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．６３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｓ・０．０８ＣＨ２Ｃｌ２の計算値：Ｃ，６５．１７；Ｈ，５．４９；Ｎ，８．４１。実測値：Ｃ，６５．１７；Ｈ，５．１６；Ｎ，８．３４。
【０１４４】
実施例８
８−［（４−メチル−５−チエン−２−イル−１，３−オキサゾール−２−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例７Ａにおいて使用したチオフェン−３−カルバルデヒドの代わりにチオフェン−２−カルバルデヒドを用い、実施例７の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０６（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．０６−７．１４（ｍ，３Ｈ）、６．８４（ｍ，１Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、２．６５−２．９８（ｍ，４Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋、３４９（Ｍ＋Ｎａ）＋。元素分析：Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｓ・０．２ＣＨ３ＯＨの計算値：Ｃ，６５．６８；Ｈ，５．６９；Ｎ，８．４２。実測値：Ｃ，６５．６８；Ｈ，５．３４；Ｎ，８．１４。
【０１４５】
実施例９
８−（｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例７Ａにおいて使用したチオフェン−３−カルバルデヒドの代わりに４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを用い、実施例７の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ）、７．５３−７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、２．７０−２．９７（ｍ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ３・０．０４ＣＨ２Ｃｌ２の計算値：Ｃ，６１．９７；Ｈ，４．７２；Ｎ，６．８７。実測値：Ｃ，６１．９５；Ｈ，４．６０；Ｎ，６．７８。
【０１４６】
実施例１０
８−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例７Ａにおいて使用したチオフェン−３−カルバルデヒドの代わりに４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒドを用い、実施例７の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９６（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、２．６７−２．９３（ｍ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ３４Ｈ２８Ｎ２Ｏ２・０．０７ＣＨ２Ｃｌ２の計算値：Ｃ，７５．５９；Ｈ，７．４２；Ｎ，７．３２。実測値：Ｃ，７５．６５；Ｈ，７．４５；Ｎ，７．３０。
【０１４７】
実施例１１
８−｛［４−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例７Ａにおいて使用したチオフェン−３−カルバルデヒドの代わりに４−メチルベンズアルデヒドを用い、実施例７の手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９３（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｍ，１Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．９７（ｍ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ２・０．０７ＣＨ２Ｃｌ２の計算値：Ｃ，７４．３５；Ｈ，６．５６；Ｎ，８．２３。実測値：Ｃ，７４．４５；Ｈ，６．１８；Ｎ，７．９５。
【０１４８】
実施例１２
８−（｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例１２Ａ
４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール
４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３．４５ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）、１−（１−イソシアノエチルスルホニル）−４−メチルベンゼン（５．４０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．２８ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１２５ｍＬ）中混合物を加熱還流させた。２．５時間後、揮発物を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルとＨ２Ｏとの間で分配した。水相をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０、１０％から３０％酢酸エチル／ヘキサン溶離液、ＳＦ６５−４００ｇカラム）により精製して、標題化合物４．０１ｇ（６８％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，４Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
実施例１２Ｂ
２−クロロ−４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１９．４ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を、−７８℃で実施例１２Ａ（４．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中溶液に滴下添加した。３０分撹拌した後、固体のヘキサクロロエタン（８．３４ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応物を周囲温度に徐々に加温した。１６時間後、反応物を半飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。生成物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０、０％から２５％酢酸エチル／ヘキサン、ＳＦ６５−６００ｇカラム、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２で導入）により精製して、標題化合物４．６９ｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５０】
実施例１２Ｃ
８−（｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例１Ａ（１．０８ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）および実施例１２Ｂ（１．０２ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール１５ｍＬ中溶液を１．５時間加熱還流させた。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。分離した有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、回転蒸発器で濃縮して暗色油を得た。ヘキサンを残留物に加え、得られた固体を吸引濾過により集め、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させた。その結果、標題化合物０．８９ｇを白色固体として得た。実施例１Ａ（３．１２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）および実施例１２Ｂ（２．９４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール５５ｍＬ中溶液を用いて同一の方法で反応を再度行った。上記した水性処理を行い、溶媒を濃縮した後、ヘキサンを加えて生成物を沈殿させた。その結果は２．５２ｇであり、最初の反応からの物質と合わせて、標題化合物を合計３．４１ｇ（５８％収率）で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２０（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、２．６８−２．９８（ｍ，３Ｈ）、２．５１（ｍ，１Ｈ＋ＤＭＳＯ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ２の計算値：Ｃ，６４．９４；Ｈ，４．９３；Ｎ，７．２１。実測値：Ｃ，６４．５４；Ｈ，４．５５；Ｎ，６．９６。
【０１５１】
実施例１３
８−｛［５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例１３Ａ
５−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール
２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに４−クロロベンズアルデヒドを用い、実施例５Ａの手順に従って標題化合物を調製した。
【０１５２】
実施例１３Ｂ
４−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール
実施例５Ａの代わりに実施例１３Ａを用い、実施例５Ｂの手順に従って標題化合物を調製した。
【０１５３】
実施例１３Ｃ
５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール
実施例５Ｂの代わりに実施例１３Ｂを用い、実施例５Ｃの手順に従って標題化合物を調製した。
【０１５４】
実施例１３Ｄ
２−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール
実施例１Ｂの代わりに実施例１３Ｃを用い、実施例１Ｃの手順に従って標題化合物を調製した。
【０１５５】
実施例１３Ｅ
８−｛［５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例１３Ｄ（５４０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）および実施例１Ａ（６５７ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器中１５０℃で２０分間加熱した。反応物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）および６ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を周囲温度で数時間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。溶離液としてメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（２％から２０％）を用いるシリカゲル上で粗製の生成物をクロマトグラフィーにかけて固体を得、これを摩砕によりさらに精製して、標題化合物１４３ｍｇ（１７％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０５（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，４Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝３．７３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｂｓ，１Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．８７（ｂｓ，１Ｈ）、１．６１（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
実施例１４
８−｛［５−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例１４Ａ
５−（４−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール
２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに４−メトキシベンズアルデヒドを用い、実施例５Ａの手順に従って標題化合物を調製した。
【０１５７】
実施例１４Ｂ
４−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール
実施例５Ａの代わりに実施例１４Ａを用い、実施例５Ｂの手順に従って標題化合物を調製した。
【０１５８】
実施例１４Ｃ
５−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール
実施例５Ｂの代わりに実施例１４Ｂを用い、実施例５Ｃの手順に従って標題化合物を調製した。
【０１５９】
実施例１４Ｄ
２−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール
実施例１Ｂの代わりに実施例１４Ｃを用い、実施例１Ｃの手順に従って標題化合物を調製した。
【０１６０】
実施例１４Ｅ
８−｛［５−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例１４Ｄ（０．８４０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）および実施例１Ａ（１．０４ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１９ｍＬ）中混合物をマイクロ波反応器中１５０℃で２０分間加熱した。２滴の濃ＨＣｌ水溶液を加え、反応物をマイクロ波中１５０℃に２０分間再度加熱した。揮発物を蒸発させ、粗製物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、続いて６ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。溶離液としてメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（２％から２０％）を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製し、続いてジエチルエーテルで摩砕することにより精製して、標題化合物１２２ｍｇ（９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８９（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｍ，３Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝３．９７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｂｓ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．８７（ｂｓ，１Ｈ）、１．６２（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
実施例１５
４−｛２−［（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ］−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル｝ベンゾニトリル
実施例１５Ａ
４−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）ベンゾニトリル
メタノール（６０ｍＬ）中の４−ホルミルベンゾニトリル（１．６１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、１−（１−イソシアノエチルスルホニル）−４−メチルベンゼン（２．５８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．３９ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を終夜加熱還流させた。反応混合物を冷却し、揮発物を蒸発させた。残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。１０％から５０％酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲル上で固体をクロマトグラフィーにかけて、標題化合物１．７０ｇ（７５％収率）を白色固体として得た。
【０１６２】
実施例１５Ｂ
４−（２−クロロ−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）ベンゾニトリル
実施例１５Ａ（１．７０ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３７ｍｌ）中溶液を−７８℃に冷却し、続いてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１０．２ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ヘキスクロロエタン（４．３７ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を固体として一度に加えた。反応物を室温に加温しながら終夜撹拌し、次いでブラインでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。３カラム容量のヘキサン、次いで１０から４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムを溶離するシリカゲル上で、粗製の生成物を精製して、標題化合物１．６５ｇ（８２％収率）を白色固体として得た。
【０１６３】
実施例１５Ｃ
４−｛２−［（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ］−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル｝ベンゾニトリル
実施例１５Ｂ（１．３６ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）および実施例１Ａ（１．７３ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（６３ｍＬ）中溶液を終夜加熱還流させた。反応物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物を１：１：１ヘキサン：エーテル：ＣＨ２Ｃｌ２で摩砕し、続いて酢酸エチルから再結晶し、濾過により固体を集めた。母液を蒸発させ、得られた固体を酢酸エチルから再結晶した。全ての固体を合わせ、エーテルで摩砕し、濾取して、標題化合物０．９８６ｇ（４６％収率）を薄灰色綿状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２７（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ  Ｊ＝８．４７，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝３．７３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｂｓ，１Ｈ）、２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｂｓ，１Ｈ）、１．６２（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
実施例１６
８−｛［５−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例１６Ａ
５−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール
４−ホルミルベンゾニトリルの代わりに４−ブロモベンズアルデヒドを用い、実施例１５Ａの手順に従って標題化合物を調製した。
【０１６５】
実施例１６Ｂ
５−（４−ブロモフェニル）−２−クロロ−４−メチル−１，３−オキサゾール
実施例１５Ａの代わりに実施例１６Ａを用い、実施例１５Ｂの手順に従って標題化合物を調製した。
【０１６６】
実施例１６Ｃ
８−｛［５−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例１３Ｄの代わりに実施例１６Ｂを用い、実施例１３Ｅの手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０６（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝３．９７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｂｓ，１Ｈ）、２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．８６（ｂｓ，１Ｈ）、１．６１（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
実施例１７
８−｛［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例１７Ａ
５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール
４−ホルミルベンゾニトリルの代わりに３，４−ジクロロベンズアルデヒドを用い、実施例１５Ａの手順に従って標題化合物を調製した。
【０１６８】
実施例１７Ｂ
２−クロロ−５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール
実施例１５Ａの代わりに実施例１７Ａを用い、実施例１５Ｂの手順に従って標題化合物を調製した。
【０１６９】
実施例１７Ｃ
８−｛［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例１３Ｄの代わりに実施例１７Ｂを用い、実施例１３Ｅの手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９−７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｓ，１Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｂｓ，３Ｈ）、１．８３（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
実施例１８
８−｛［５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例１８Ａ
５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール
４−ホルミルベンゾニトリルの代わりに４−フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例１５Ａの手順に従って標題化合物を調製した。
【０１７１】
実施例１８Ｂ
２−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール
実施例１５Ａの代わりに実施例１８Ａを用い、実施例１５Ｂの手順に従って標題化合物を調製した。
【０１７２】
実施例１８Ｃ
８−｛［５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例１８Ｂ（５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）および実施例１Ａ（６５６ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１２ｍＬ）中混合物を１時間加熱還流させた。反応物を室温に冷却し、続いて１ＭのＨＣｌ（１２ｍＬ）を加え、１時間未満で撹拌を続けた。混合物を水および酢酸エチルで希釈し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製の生成物をＣＨ２Ｃｌ２で（超音波処理しながら）摩砕し、固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物１９２ｍｇ（２４％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９８（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝４．０７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｂｓ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．８７（ｂｓ，１Ｈ）、１．６１（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
実施例１９
８−｛［５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例１９Ａ
５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール
４−ホルミルベンゾニトリルの代わりに４−クロロ−２−メチルベンズアルデヒドを用い、実施例１５Ａの手順に従って標題化合物を調製した。
【０１７４】
実施例１９Ｂ
２−クロロ−５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール
実施例１５Ａの代わりに実施例１９Ａを用い、実施例１５Ｂの手順に従って標題化合物を調製した。
【０１７５】
実施例１９Ｃ
８−｛［５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例１Ａ（５１６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、実施例１９Ｂ（４５０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）および１滴の濃ＨＣｌ水溶液のｎ−ブタノール（９．３ｍＬ）中混合物を２時間加熱還流させた。反応物を冷却し、濃縮し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製の生成物を、最初に１％から１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、次いで５０％から１００％酢酸エチル：ヘキサンを用いて再度クロマトグラフィーにかけて、標題化合物２２５ｍｇ（３３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９１（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，２Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝４．０７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｂｓ，１Ｈ）、２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．８６（ｂｓ，１Ｈ）、１．６１（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
実施例２０
８−｛［５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例２０Ａ
５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール
４−ホルミルベンゾニトリルの代わりに４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例１５Ａの手順に従って標題化合物を調製した。
【０１７７】
実施例２０Ｂ
５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−クロロ−４−メチル−１，３−オキサゾール
実施例１５Ａの代わりに実施例２０Ａを用い、実施例１５Ｂの手順に従って標題化合物を調製した。
【０１７８】
実施例２０Ｃ
８−｛［５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例２０Ｂ（２００ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）および実施例１Ａ（１９１ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１０ｍＬ）中混合物を加熱還流させた。１．５時間後、１滴の濃ＨＣｌ水溶液を加え、溶液をさらに１．５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、６ＭのＨＣｌを２滴加え、１５分撹拌を続けた。ｎ−ブタノールを蒸発させ、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製の生成物を摩砕し、酢酸エチルと超音波処理し、得られた固体を濾取して、標題化合物５２ｍｇ（１８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１０（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１０．３１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝３．９７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｂｓ，１Ｈ）、２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、１．８７（ｂｓ，１Ｈ）、１．６０（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
実施例２１
（２Ｒ）−８−（｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
方法Ａ
実施例１２Ｃ（３．３ｇ）をエタノールに溶解（超音波処理後１７ｍｇ／ｍＬ）し、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（３ｃｍＩＤ×２５ｃｍ）分取用キラルＨＰＬＣカラム（４．５ｍＬ／注入）に載せ、４０グラム／分の流速で４０℃にて超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）条件下超臨界ＣＯ２（１２０ｂａｒ）中４０％メタノールで溶離した。早期に溶離するピークを集め、溶媒を蒸発させて、標題化合物１．４６ｇ（４４％収率）を淡灰色固体として得た。分析用キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ４．６×２５ｍｍ、超臨界ＣＯ２（２００ｂａｒ）中３０％エタノール、４０℃、３ｍＬ／分）は、単離した物質が９８．９％ｅｅであることを示した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２０（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，１Ｈ）、６．８６（ｍ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、２．６８−２．９８（ｍ，３Ｈ）、２．５０（ｍ，１Ｈ＋ＤＭＳＯ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ２の計算値：Ｃ，６４．９４；Ｈ，４．９３；Ｎ，７．２１。実測値：Ｃ，６４．７０；Ｈ，４．９６；Ｎ，７．１７。［α］Ｄ＝＋６．３°（ｃ＝０．６，メタノール）。
方法Ｂ
実施例２４Ｅ（１３３ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）および実施例１２Ｂ（２１３ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（３ｍＬ）中溶液を１１０℃に１時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。分離した有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して約２ｍＬにした。ヘキサンを加えて生成物を沈殿させ、これを真空濾過により集め、ヘキサンで洗浄し、５０℃で３時間真空乾燥させて、標題化合物１６２ｍｇ（５１％収率）を淡ピンク色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２２（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，１Ｈ）、６．８７（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、２．６８−２．９８（ｍ，３Ｈ）、２．５０（ｍ，１Ｈ＋ＤＭＳＯ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。［α］Ｄ＝＋４．０°（ｃ＝１．２，メタノール）。
方法Ｃ
実施例２６Ｆ（７１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および実施例１２Ｂ（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、ｎ−ブタノール（１ｍＬ）中で２時間加熱還流させ、室温に冷却した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物をテトラヒドロフラン４ｍＬに溶解し、フッ化水素−トリエチルアミン錯体（１．０ｍＬ）で処理した。反応混合物を４５℃で４時間加熱し、その後反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗製の生成物をシリカゲル（１から５％メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２）上でクロマトグラフィーにかけて固体を得、これをヘキサンで摩砕することによりさらに精製して、標題化合物３３ｍｇ（４８％収率）を灰白色固体として得た。分析用キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ  ４．６×２５ｍｍ、２０％イソプロパノール／ヘキサン、２３℃、０．５ｍＬ／分）は、単離した物質が＞９８％ｅｅであることを示した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１９（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、２．６８−２．９８（ｍ，３Ｈ）、２．５０（ｍ，１Ｈ＋ＤＭＳＯ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
実施例２２
（２Ｓ）−８−（｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
方法Ａ
実施例１２Ｃ（３．３ｇ）をエタノールに溶解（超音波処理後１７ｍｇ／ｍＬ）し、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（３ｃｍＩＤ×２５ｃｍ）分取用キラルＨＰＬＣカラム（４．５ｍＬ／注入）に載せ、４０グラム／分の流速で４０℃にて超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）条件下超臨界ＣＯ２（１２０ｂａｒ）中４０％メタノールで溶離した。遅く溶離するピークを集め、溶媒を蒸発させて、標題化合物１．５５ｇ（４７％収率）を淡灰色固体として得た。分析用キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ４．６×２５ｍｍ、超臨界ＣＯ２（２００ｂａｒ）中３０％エタノール、４０℃、３ｍＬ／分）は、単離した物質が９８．９％ｅｅであることを示した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１９（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，１Ｈ）、６．８６（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、２．６８−２．９８（ｍ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｍ，１Ｈ＋ＤＭＳＯ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ２の計算値：Ｃ，６４．９４；Ｈ，４．９３；Ｎ，７．２１。実測値：Ｃ，６４．１３；Ｈ，４．９１；Ｎ，７．１０。［α］Ｄ＝−５．７°（ｃ＝０．８，メタノール）。
方法Ｂ
実施例２５Ｂ（１４５ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）および実施例１２Ｂ（２３２ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（３ｍＬ）中溶液を１１０℃に加熱した。１．５時間後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶液を減圧で濃縮して約３−４ｍＬにし、次いでヘキサンを加えて生成物を沈殿させ、これを真空濾過により集め、ヘキサンで洗浄し、空気乾燥させて、標題化合物２０９ｍｇ（６１％収率）を淡ピンク色固体として得た。分析用キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ  ４．６×２５ｍｍ、２０％イソプロパノール／ヘキサン、２３℃、０．５ｍＬ／分）は、単離した物質が＞９８％ｅｅであることを示した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１９（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｍ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、２．６８−２．９８（ｍ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｍ，１Ｈ＋ＤＭＳＯ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
実施例２３
８−（｛４−メチル−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例２３Ａ
５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（７ｇ、４０ｍｍｏｌ）、１−（１−イソシアノエチルスルホニル）−４−メチルベンゼン（８．４１ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．６３ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（２００ｍＬ）中で終夜加熱還流させた。溶液を冷却し、溶媒を真空で除去した。橙色半固体を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。溶離液として１０％から４５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、標題化合物８．０６ｇ（８８％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．０１（ｄ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．９７，１．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ，）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
実施例２３Ｂ
５−（２−クロロ−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
実施例２３Ａ（８．０５ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１１８ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、３８．８ｍＬ、３８．８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた溶液を−７８℃で１／２時間撹拌した。次いでヘキサクロロエタン（９．１９ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を室温に加温しながら終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。２カラム容量のヘキサンを用いて、続いて１０％−４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてＳｉＯ２カラム上で、得られた固体をクロマトグラフィーにかけて、標題化合物７．８９ｇ（８５％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．９５（ｄ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．１４，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ，）、２．４７（ｓ，３Ｈ，）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
実施例２３Ｃ
８−（｛４−メチル−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例１Ａ（５０６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）および実施例２３Ｂ（４７９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１８ｍＬ）中溶液を１１０℃に１．５時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、１ＭのＨＣｌ水溶液（６ｍＬ）を加え、１時間撹拌を続けた。次いで反応物を水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。２％から３０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲル上で粗製の生成物をクロマトグラフィーにかけて、淡紫色固体を得、これを１：１ジエチルエーテル：ヘキサンで摩砕した。得られた固体を濾過し、空気乾燥させた。この物質１００ｍｇを、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ５μＭ  ３０ｍｍ×７０ｍｍカラム上での分取ＨＰＬＣによりさらに精製した。試料をＤＭＳＯ：メタノール（１：１）２．５ｍＬに注入した。アセトニトリル（Ａ）およびＨ２Ｏ中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の濃度勾配を流速５０ｍＬ／分（１０％Ａを０−０．５分、直線的濃度勾配１０％−９５％Ａを０．５−１２分、９５％Ａを１２−１５分、直線的濃度勾配９５−１０％Ａを１５−１７分）で使用して、標題化合物７３ｍｇを黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．３４（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｄ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１−８．０６（ｍ，１Ｈ）、７．９０−７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．６９−２．８０（ｍ，１Ｈ）２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．８５−１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．５５−１．６８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
実施例２４
（２Ｒ）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例２４Ａ
８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
エタノール（１リットル）を、反応器中撹拌しながら８−アミノ−２−ナフトール（１００ｇ、０．６１ｍｏｌ）、ラネーニッケル（水湿品４０ｇ）および水酸化ナトリウム（４．０ｇ、８ｍｏｌ％水溶液）に加えた。反応器を密封し、水素でスパージした。反応混合物を８５℃で１３時間撹拌し、次いで１００℃でさらに８時間撹拌した。次いで混合物をセライトのパッドを通して濾過した。得られた溶液をＤａｒｃｏ  Ｇ−６０（３５グラム）で処理し、１時間加熱還流させ、次いで周囲温度に冷却し、さらに３時間撹拌した。セライト（３５０グラム）を通してこの混合物を濾過し、パッドを酢酸エチル（１．５リットル）で洗浄した。溶媒を真空で除去し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１リットル）を加えた。これを５０℃で１５分間加熱し、周囲温度で１時間撹拌し、濾過し、溶媒を真空で除去した。得られた粗製の固体のおよそ半分を、溶離液として２％から３０％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物３７ｇを薄茶褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．９６（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６８，７．６３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１４−４．２４（ｍ，１Ｈ）、２．８０−２．９５（ｍ，３Ｈ）、２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１６．１１，７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、１．９６−２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．８５（ｍ，１Ｈ）。
【０１８５】
実施例２４Ｂ
ベンジル７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバマート
クロロギ酸ベンジル（５．８４ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を、周囲温度でジクロロメタン（５５ｍＬ）中の実施例２４Ａ（３．０５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（８．１４ｍＬ、４６．７ｍｍｏｌ）に滴下漏斗により滴下添加した。１８時間後、１ＮのＮａＯＨ（水）溶液（５０ｍＬ）を加え、反応物を１５分間激しく撹拌した。分離した有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物をジエチルエーテルで摩砕し、固体を吸引濾過により集めた。その結果、標題化合物３．３７ｇ（６１％収率）を茶褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８２（ｓ，１Ｈ）、７．３０−７．４５（ｍ，５Ｈ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、６．９０（ｍ，１Ｈ）、５．１２，（ｓ，２Ｈ）、４．７７（ｄ，１Ｈ）、３．８７（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
実施例２４Ｃ
８−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル（２Ｒ）−メトキシ（フェニル）アセタート
実施例２４Ｂ（１．０３ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸（０．６３３ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．１４ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．８４６ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）中混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルカラム上に置き、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、標題化合物１．３８ｇ（８９％収率）を無色シロップ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋、４６３（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０１８７】
実施例２４Ｄ
（２Ｒ）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル（２Ｒ）−メトキシ（フェニル）アセタート
エタノール（２０ｍＬ）を、実施例２４Ｃ（１．３０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．２ｇ）を含む水素化反応容器に加えた。反応器を２５ｐｓｉのＨ２下に密封し、反応を周囲温度で２５分間進行させた。触媒を濾過し、エタノールでしっかり洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残留物（０．７６ｇ）をシリカゲルカラムに載せ、溶離した（Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０、２０％から４０％酢酸エチル／ヘキサン溶離液、０−３５分、３７ｍＬ／分、ＳＦ２５−６０ｇカラム）。およそ１９−２４分から溶離したフラクションを合わせ、濃縮して、標題化合物０．３１５ｇ（３５％収率）を濃厚な淡茶褐色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３７（ｍ，５Ｈ）、６．８０（ｔ，１Ｈ）、６．４３（ｍ，１Ｈ）、６．３１（ｍ，１Ｈ）、５．１７、（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｓ，１Ｈ）、４．７３（ｂｓ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．３１（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
実施例２４Ｅ
（２Ｒ）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
方法Ａ
実施例２４Ｄ（３．０５ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中混合物および水酸化リチウム（１Ｍ水溶液、３０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を周囲温度で激しく撹拌した。１．５時間後、反応混合物を酢酸エチル：Ｈ２Ｏ（１：１）１００ｍＬの間で分配した。分離した有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。回転蒸発器を用いて溶媒を除去して、標題化合物１．３１ｇ（８２％収率）を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．７６（ｔ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，１Ｈ）、４．７４、（ｄ，１Ｈ）、４．６５（ｂｓ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、２．５２−２．７９（ｍ，３Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  １６４（Ｍ＋Ｈ）＋、１８１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
方法Ｂ
実施例２４Ａをエタノールに溶解し、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍ）キラルＨＰＬＣカラム（０．１ｍＬ／注入）に載せ、３ｍＬ／分の流速で４０℃にて超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）条件下超臨界ＣＯ２（２００ｂａｒ）中１２％エタノール＋１％イソプロピルアミンで溶離した。早期に溶離するピークを集め、溶媒を蒸発させて、標題化合物を淡灰色固体として＞９９％ｅｅにて得た。
【０１８９】
実施例２５
（２Ｓ）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例２５Ａ
（２Ｓ）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル（２Ｒ）−メトキシ（フェニル）アセタート
エタノール（２０ｍＬ）を、実施例２４Ｃ（１．３０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．２ｇ）を含む水素化反応容器に加えた。反応器を２５ｐｓｉのＨ２下に密封し、反応を周囲温度で２５分間進行させた。触媒を濾過し、ＥｔＯＨでしっかり洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残留物（０．７６ｇ）をシリカゲルカラムに載せ、溶離した（Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０、２０％から４０％酢酸エチル／ヘキサン溶離液、０−３５分、３７ｍＬ／分、ＳＦ２５−６０ｇカラム）。およそ２５−３１分から溶離したフラクションを合わせて、標題化合物０．３０８ｇ（３４％収率）を濃厚な淡茶褐色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３７（ｍ，５Ｈ）、６．７９（ｔ，１Ｈ）、６．４４（ｍ，１Ｈ）、６．２６（ｍ，１Ｈ）、５．２０、（ｍ，１Ｈ）、４．８９（ｓ，１Ｈ）、４．７７（ｂｓ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．５（ｍ，３Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
実施例２５Ｂ
（２Ｓ）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
方法Ａ
実施例２５Ａ（３００ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中混合物および水酸化リチウム水溶液（１Ｍ水溶液、３ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を周囲温度で１．５時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れた。分離した有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。その結果、標題化合物１４５ｍｇ（９２％収率）を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．７６（ｔ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，１Ｈ）、４．７４、（ｄ，１Ｈ）、４．６６（ｂｓ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、２．５２−２．７９（ｍ，３Ｈ）、２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  １６４（Ｍ＋Ｈ）＋、１８１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
方法Ｂ
実施例２４Ａをエタノールに溶解し、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍ）キラルＨＰＬＣカラム（０．１ｍＬ／注入）に載せ、３ｍＬ／分の流速で４０℃にて超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）条件下超臨界ＣＯ２（２００ｂａｒ）中１２％エタノール＋１％イソプロピルアミンで溶離した。遅く溶離するピークを集め、溶媒を蒸発させて、標題化合物を灰白色固体として＞９９％ｅｅにて得た。
【０１９１】
実施例２６
７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−アミン
実施例２６Ａ
（２Ｒ）−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
イソプロパノール８０ｍＬ中のＮ−（（ｌＲ，２Ｒ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（０．３３３ｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）およびベンゼンルテニウム（ＩＩ）クロリドダイマー（０．１１３ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を８０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に冷却した。８−メトキシ−２−テトラロン（４．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（４００ｍＬ）溶液を加え、続いて水酸化カリウム（イソプロパノール中０．０３８Ｍ、１２０ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１．５時間撹拌し、この時点で出発物は消費されていた。イソプロパノールを蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル（１５から３０％酢酸エチル−ヘキサン、溶離液）上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物３．０ｇ（７４％収率）を綿毛のような灰白色固体として得た。分析用キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ  ４．６×２５ｍｍ、２０％イソプロパノール／ヘキサン、２３℃、０．５ｍＬ／分）は、単離した物質が＞９８％ｅｅであることを示した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．０４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｍ，２Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、２．５７−２．９１（ｍ，３Ｈ）、２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  １９６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１９２】
実施例２６Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル｛［（２Ｒ）−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］オキシ｝ジフェニルシラン
実施例２６Ａ（３ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（４．４ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３．４４ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中室温で終夜撹拌した。混合物をさらにＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させ、残留物をシリカゲル（１から５％酢酸エチル−ヘキサン、溶離液）上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物６．４０ｇ（９１％収率）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６０（ｍ，４Ｈ）、７．４１（ｍ，６Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６８−２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．５２−２．６１（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ）、０．９９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４３４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１９３】
実施例２６Ｃ
（７Ｒ）−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール
実施例２６Ｂ（０．９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリン（７ｍＬ）中溶液を、炭酸カリウム（０．３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびチオフェノール（０．２３ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機抽出物を水で３回洗浄し、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル（５から２０％酢酸エチル−ヘキサン、溶離液）上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物０．４５ｇ（５２％収率）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１１（ｂｒ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，４Ｈ）、７．４１（ｍ，６Ｈ）、６．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５−６．５６（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、２．７０−２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．４５−２．５４（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｍ，２Ｈ）、０．９７（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋、４２０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１９４】
実施例２６Ｄ
（７Ｒ）−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルトリフルオロ酢酸塩
実施例２６Ｃ（１９０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）および少量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンで処理し、−１０℃に冷却した。この温度で無水トリフルオロ酢酸（０．１４ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応物を−１０℃で１時間撹拌し、室温で２時間撹拌した。混合物を氷に注ぎ入れ、濃ＮＨ４ＯＨ（約１ｍＬ）で処理し、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲル（１から５％酢酸エチル−ヘキサン、溶離液）上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物１４３ｍｇ（５７％収率）を淡黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．０７−７．６２（ｍ，１３Ｈ）、４．２２（ｍ，１Ｈ）、２．５９−２．８４（ｍ，４Ｈ）、１．７２−１．９０（ｍ，２Ｈ）、０．９７（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ５５２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１９５】
実施例２６Ｅ
Ｎ−（（７Ｒ）−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ−（ジフェニルメチレン）アミン
実施例２６Ｄ（２９１ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（０．１８ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（２．２ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器中１５０℃で２５分間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶液を残留物の固体からピペット除去し、濃縮した。得られた残留物のシリカゲル（１から５％酢酸エチル−ヘキサン、溶離液）上でのクロマトグラフィーにより、標題化合物２６３ｍｇ（８５％収率）を粘着性黄色油／発泡体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．１９−７．７４（ｍ，１８Ｈ）、６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．７７（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｍ，１Ｈ）、６．１８（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，１Ｈ）、２．５３−２．６２（ｍ，３Ｈ）、２．３８（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｍ，１Ｈ）、０．９９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ５６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
実施例２６Ｆ
（７Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−アミン
実施例２６Ｅ（１０５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．３ｍＬ）中溶液を、塩酸水溶液（２Ｍ、０．２１ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温で１０分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。酢酸エチルで抽出し、続いてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をシリカゲル（３から１０％酢酸エチル−ヘキサン、溶離液）上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物５３ｍｇ（７１％収率）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６４（ｍ，４Ｈ）、７．４２（ｍ，６Ｈ）、６．７３（ｍ，１Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｂｒ，２Ｈ）、４．０７（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．７９（ｍ，３Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．５７−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
実施例２７
（２Ｒ）−８−（｛５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例２７Ａ
５−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール
４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用い、実施例１２Ａの手順に従って標題化合物を調製した。
【０１９８】
実施例２７Ｂ
２−クロロ−５−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール
実施例１２Ａの代わりに実施例２７Ａを用い、実施例１２Ｂの手順に従って標題化合物を調製した。
【０１９９】
実施例２７Ｃ
（２Ｒ）−８−（｛５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例２７Ｂ（６．３４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）および実施例２４Ｅ（３．７ｇ、２３ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（２２７ｍＬ）に溶解し、１１０℃で４時間加熱した。２滴の濃ＨＣｌ水溶液を加え、さらに２時間加熱を続け、その後溶媒を真空で蒸発させた。得られた固体をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液として５％から４０％メタノール／塩化メチレン）にかけて固体を得、これをヘキサン：エチルエーテル（１：１）で摩砕し、濾取し、空気乾燥させて、標題化合物５．００ｇ（５４％収率）を灰色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６９（ｔ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２−４．１１（ｍ，１Ｈ）、２．９４−３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．７９−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１６．４６，７．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．１７−２．２０（ｍ，３Ｈ）、１．９８−２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．８２（ｍ，１Ｈ，）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
実施例２８
（２Ｓ）−８−（｛５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例２７Ｂ（３．６７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）および実施例２５Ｂ（２．１４ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（２２７ｍＬ）に溶解し、続いて２滴の濃ＨＣｌ水溶液を加えた。反応物を１１０℃で２時間加熱し、その後溶媒を真空で蒸発させた。得られた固体をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液として５％から４０％メタノール：塩化メチレン）にかけて固体を得、これをヘキサン：エチルエーテル（１：１）で摩砕し、濾過し、空気乾燥させて、標題化合物２．８４ｇ（５３％収率）を灰色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６９（ｔ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２−４．１１（ｍ，１Ｈ）、２．９４−３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．７９−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１６．４６，７．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．１７−２．２０（ｍ，３Ｈ）、１．９８−２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．８２（ｍ，１Ｈ，）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
実施例２９
８−｛［５−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例２９Ａ
５−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−メチルオキサゾール
４−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒド（１．０２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、１−（１−イソシアノエチルスルホニル）−４−メチルベンゼン（１．０５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．８３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中混合物を加熱還流させた。２．５時間後、混合物を周囲温度に冷却し、揮発物を蒸発させた。残留物をＥｔ２ＯとＨ２Ｏとの間で分配した。分離した水相をＥｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）、１０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液、ＳＦ２５−８０ｇカラム）により、標題化合物１．０４ｇ（８１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．５  １Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．０  １Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０  １Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２５６／２５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０２】
実施例２９Ｂ
５−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−クロロ−４−メチルオキサゾール
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、４．４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を、−７８℃で注射器により実施例２９Ａ（１．０３ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に滴下添加した。３０分後、固体のヘキサクロロエタン（１．９０ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を周囲温度に１６時間かけて徐々に加温した。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。分離した水相をＥｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）、０％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液、ＳＦ２５−１２０ｇカラム）により、標題化合物１．０７ｇ（９２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４  １Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．０  １Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０  １Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２９０／２９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０３】
実施例２９Ｃ
８−（５−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−メチルオキサゾール−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例１Ａ（１９１ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）および実施例２９Ｂ（２２０ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）のＢｕＯＨ（３ｍＬ）中溶液を１２０℃で１時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶液を濃縮しておよそ５ｍＬにし、続いてヘキサンを加えた。得られた沈殿物を濾取し、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔ２Ｏで洗浄し、空気乾燥させた。その結果、標題化合物１７６ｍｇ（６１％）を薄灰色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１４（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．６  １Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．０  １Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０  １Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝３．９，１Ｈ）、３．９９−３．８４（ｍ，１Ｈ）、２．９９−２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．７９−２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４１７／４１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０４】
実施例３０
８−｛［５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例３０Ａ
５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−メチルオキサゾール
３−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒド（１．３８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、１−（１−イソシアノエチルスルホニル）−４−メチルベンゼン（２．０９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．６６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のメタノール５０ｍＬ中混合物を３時間加熱還流させ、次いで室温に冷却し、終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）に溶解した。水層をＥｔ２Ｏで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）ＳＦ４０−１１５ｇカラム）上で残留物をクロマトグラフィーにかけて、標題化合物１．５６ｇ（８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．３０（ｍ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｄ，Ｊ＝１．９，３Ｈ）。
【０２０５】
実施例３０Ｂ
２−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−メチルオキサゾール
実施例３０Ａ（１．５６ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却し、続いてＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１０．２ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を３０分間撹拌し、次いでヘキサクロロエタン（３．８６ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を室温にゆっくり加温し、週末の間撹拌した。次いで反応物を１：１の水：飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液５０ｍＬでクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離するシリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）ＳＦ４０−８０ｇカラム）上で残留物をクロマトグラフィーにかけて、標題化合物１．７１ｇ（９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．４  １Ｈ）、７．３５−７．２９（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｄ，Ｊ＝１．９，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０６】
実施例３０Ｃ
８−（５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−メチルオキサゾール−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例１Ａ（４００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）および実施例３０Ｂ（３２５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＢｕＯＨ（１４ｍＬ）中混合物を１１０℃で２時間１０分加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、続いて１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。混合物をおよそ０．５時間撹拌した。水を加え、層を分離し、有機混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。分離した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物をＥｔ２Ｏで摩砕し、得られた固体を濾取して、標題化合物２２４ｍｇ（４４％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０１（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）、７．２４−７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ）、３．９８−３．８６（ｍ，１Ｈ）、２．９９−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｄ，Ｊ＝１．４，３Ｈ）、１．９３−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．６８−１．５２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０７】
実施例３１
８−（｛４−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例３１Ａ
４−メチル−５−（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）オキサゾール
１−（１−イソシアノエチルスルホニル）−４−メチルベンゼン（０．８９３ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、５−（トリフルオロメチル）フラン−２−カルバルデヒド（０．７０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１８ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中混合物を加熱還流させた。２．５時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、橙色固体を得た。粗製の生成物をシリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）ＳＦ２５−４０Ｇカラム、０％−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０ｍＬ／分）上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物７０９ｍｇ（７７％）を薄黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝３．７，０．６  １Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０８】
実施例３１Ｂ
２−クロロ−４−メチル−５−（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）オキサゾール
実施例３１Ａ（０．６２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、３．４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を６−８分かけて滴下添加した。３０分後、ヘキサクロロエタン（１．３５ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を固体として一度に加え、混合物を周囲温度に加温しながら終夜撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液および水で洗浄した。有機層を分離し、真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％−２０％）を用いてシリカゲル上で残留物をクロマトグラフィーにかけて、標題化合物０．６ｇ（８４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝３．４，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０２０９】
実施例３１Ｃ
８−（４−メチル−５−（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）オキサゾール−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例３１Ｂ（２００ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）および実施例１Ａ（２２１ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）のＢｕＯＨ（５ｍＬ）中混合物を２時間加熱還流させた。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液および水で３回洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をおよそ２５ｍＬのヘキサンで処理すると、淡灰色固体が沈殿してきた。固体を濾取し、空気乾燥させて、標題化合物８１ｍｇ（２７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３２（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．３  １Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝３．６，１Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、２．９７−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．７９−２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．５３−２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．９２−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．６７−１．５３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１０】
実施例３２
８−（｛５−［（４Ｒ）−４−イソプロペニルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例３２Ａ
（Ｒ）−４−メチル−５−（４−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−１−エニル）オキサゾール
（Ｒ）−４−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−１−エンカルバルデヒド（０．５７４ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、１−（１−イソシアノエチルスルホニル）−４−メチルベンゼン（０．８０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．０６ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中混合物を２時間加熱還流させた。反応混合物を周囲温度に冷却し、真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を水で洗浄し、分離し、真空で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％−３５％）を用いてシリカゲル上で残留物をクロマトグラフィーにかけて、標題化合物０．５４ｇ（７０％）を油として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ）、６．１５−６．０６（ｍ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、２．４７−２．２５（ｍ，３Ｈ）、２．２４−２．００（ｍ，５Ｈ）、１．９４−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．７４（ｓ，３Ｈ）、１．５９−１．４０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１１】
実施例３２Ｂ
（Ｒ）−２−クロロ−４−メチル−５−（４−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−１−エニル）オキサゾール
実施例３２Ａ（０．５５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、３．２５ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を６−８分かけて滴下添加した。３０分後、ヘキサクロロエタン（１．２８ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を固体として一度に加え、混合物を周囲温度に加温しながら終夜撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液および水で洗浄した。有機層を分離し、真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％−２０％）を用いてシリカゲル上で残留物をクロマトグラフィーにかけて、標題化合物０．４７ｇ（７３％）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．１１（ｍ，１Ｈ）、４．７４（ｍ，２Ｈ）、２．４８−２．２４（ｍ，３Ｈ）、２．２３−２．００（ｍ，５Ｈ）、１．９２−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｓ，３Ｈ）、１．５７−１．４１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１２】
実施例３２Ｃ
８−（４−メチル−５−（（Ｒ）−４−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−１−エニル）オキサゾール−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例３２Ｂ（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および実施例１Ａ（３５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＢｕＯＨ（１２ｍＬ）中混合物を１１０℃に加熱した。３．５時間後、反応混合物を室温に冷却し、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで水で希釈した。アルコール層を分離し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。溶離液としてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２％から２５％）を用いてシリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）２５×６０カラム）上で残留物をクロマトグラフィーにかけて油を得、これをＥｔ２Ｏで摩砕して固体を得、これを濾取した。その結果、標題化合物１６３ｍｇ（３５％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ）、５．９０（ｍ，１Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝３．９，１Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｍ，１Ｈ）、２．９４−２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．７８−２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．５３−１．９８（ｍ，９Ｈ）、１．９３−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｓ，３Ｈ）、１．６９−１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．３９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１３】
実施例３３
８−｛［５−（５−エチルチエン−２−イル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例３３Ａ
５−（５−エチルチオフェン−２−イル）−４−メチルオキサゾール
５−エチルチオフェン−２−カルバルデヒド（０．６７０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、１−（１−イソシアノエチルスルホニル）−４−メチルベンゼン（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．８５９ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中混合物を２時間加熱還流させ、次いで室温に冷却し、終夜置いた。混合物を水に注ぎ入れ、Ｅｔ２Ｏで抽出し、合わせた抽出物を真空で濃縮した。シリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）ＳＦ４０−１１５カラム、１５％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液、１８分）上で残留物をクロマトグラフィーにかけて、標題化合物０．９４ｇ（１０２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝３．６，１Ｈ）、６．９１（ｄｔ，Ｊ＝３．７，１．０  １Ｈ）、２．８５（ｑｄ，Ｊ＝７．５，０．８  ２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  １９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１４】
実施例３３Ｂ
２−クロロ−５−（５−エチルチオフェン−２−イル）−４−メチルオキサゾール
実施例３３Ａ（０．９４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却し、次いでＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、６．３ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）でゆっくり処理した。反応物を−７８℃で２０分間撹拌し、次いで固体のヘキサクロロエタン（２．３１ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）で全てを一度に処理した。フラスコを冷却浴から除去し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。この後、水に注ぎ入れ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせたＥｔ２Ｏ抽出物を真空で濃縮し、残留物をシリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）ＳＦ２５−６０カラム、１０分間１００％ヘキサン、次いで１０分かけて０％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物０．６７３ｇ（６１％）を鮮黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．１７（ｄ，Ｊ＝３．６，１Ｈ）、６．９３（ｄｔ，Ｊ＝３．７，１．０  １Ｈ）、２．８６（ｑｄ，Ｊ＝７．６，１．０  ２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１５】
実施例３３Ｃ
８−（５−（５−エチルチオフェン−２−イル）−４−メチルオキサゾール−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例３３Ｂ（８２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および実施例１Ａ（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＢｕＯＨ（２．４ｍＬ）中１２０℃で２時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、終夜置いた。次いで反応混合物を１ＮのＨＣｌ（２．４ｍＬ）と共に１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３回）、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物（残ったＢｕＯＨを含む）をヘキサンで摩砕して、淡黄褐色固体が得られ、これを濾取し、空気乾燥させた。その結果、標題化合物２６ｍｇ（２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０２（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝３．６，１Ｈ）、６．８６−６．７９（ｍ，２Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝３．９，１Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、２．９７−２．６４（ｍ，５Ｈ）、２．５３−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．９２−１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．６７−１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１６】
実施例３４
（２Ｒ）−８−（｛４−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例３４Ａ
メチル５−（トリフルオロメチル）ピコリナート
２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（９ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）中溶液を、２５０ｍＬ耐圧瓶中でＰｄ−ｄｐｐｆ（０．８１３ｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１１ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を一酸化炭素（６０ｐｓｉ）で加圧し、８０℃で３時間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、濾過し、溶媒を減圧で蒸発させた。残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。分離した有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）４０×２４０カラム、１０％−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物８．５２ｇ（１０４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０１（ｍ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．２，１Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１７】
実施例３４Ｂ
（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノール
ＮａＢＨ４（０．３６９ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の実施例３４Ａ（１ｇ、５ｍｍｏｌ）に加えた。懸濁液を終夜加熱還流させた。反応物を周囲温度に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）２５×４０カラム、３０％−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物０．６２ｇ（７２％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８４（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１  １Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．６  １Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝５．２，２Ｈ）、３．４６（ｔ，Ｊ＝５．３，１Ｈ）。
【０２１８】
実施例３４Ｃ
５−（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド
実施例３４Ｂ（３．８９ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液を、デス−マーチンペルヨージナン（１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン、１０．３ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７３ｍＬ）中脱酸素溶液に一度で加えた。反応物を窒素下周囲温度で約２０分間撹拌し、その後固体が生成した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、およそ３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で注意深くクエンチした。不溶性固体を濾過し、濾液を分液漏斗に移した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させて５０ｍＬにした。次いでこの溶液をシリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）４０×１５０カラム）に載せ、２５％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離した。その結果、標題化合物２．８６ｇ（７４％）が透明油として得られ、これは放置すると固化した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．１５（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｍ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）。
【０２１９】
実施例３４Ｄ
４−メチル−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキサゾール
１−（１−イソシアノエチルスルホニル）−４−メチルベンゼン（３．２０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、実施例３４Ｃ（２．６８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．５４ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７７ｍＬ）中混合物を２．５時間加熱還流させた。揮発物を減圧で蒸発させ、残留物を水で希釈し、生成物をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）４０×１１５カラム、Ｅｔ２Ｏ溶液として導入、３０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物３．３７ｇ（９７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９０（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２  １Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２０】
実施例３４Ｅ
２−クロロ−４−メチル−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキサゾール
実施例３４Ｄ（３．３７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却し、続いてＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１６．３ｍｌ、１６．３ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で０．５時間後、ヘキサクロロエタン（３．５０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を室温に徐々に加温しながら終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、次いでセライト濾過助剤を通して濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を最少量のトルエンに溶解し、シリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）２５×１１５カラム）上に置き、２カラム長のヘキサン、次いで５％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離した。その結果、標題化合物２．２０ｇ（５７％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８８（ｍ，１Ｈ）、８．００−７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．７２−７．６６（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２１】
実施例３４Ｆ
（Ｒ）−８−（４−メチル−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例２４Ｅ（１．２４ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）および実施例３４Ｅ（２．２０ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（３１ｍＬ）に溶解し、続いて２滴のトリフルオロ酢酸を加えた。反応物を３時間加熱還流させた。溶液を周囲温度に冷却し、真空で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃに溶解した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物を１：１のＥｔ２Ｏ：ヘキサンで摩砕し、濾取し、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで再度摩砕した。得られた固体を濾取し、真空乾燥させて、標題化合物１．８２ｇ（６１％）を極めて淡い黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）δ  ８．７９（ｍ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２  １Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．１１−２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．９２−２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，７．９  １Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．０９−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．８４−１．６９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２２】
実施例３５
２−（４−｛２−［（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ］−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル｝フェニル）−２−メチルプロパンニトリル
実施例３５Ａ
４−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンゾニトリル
ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ、９９ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を、周囲温度で滴下漏斗により４−フルオロベンゾニトリル（４．０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）およびイソブチロニトリル（１２ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液に滴下添加した。添加完了後、反応混合物を６０℃に加熱した。２時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液に注ぎ入れた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで摩砕して黄色固体とし、これを吸引濾過により集め、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、空気乾燥させた。この結果、生成物１．８４ｇを黄色固体として得た。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで導入、ＳＦ４０−１１５ｇカラム）により精製して、さらに生成物１．６６ｇを白色固体として得た。２バッチの物質を集めて、標題化合物３．５０ｇ（６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９５−７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．７７−７．７１（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  １８８（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０２２３】
実施例３５Ｂ
２−（４−ホルミルフェニル）−２−メチルプロパンニトリル
Ｃｈａ，Ｊ．Ｓ．ら、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．、１９９２年、２４巻（３号）、３３１−３３４頁に従い調製した水素化トリス（ジヘキシルアミノ）アルミニウムリチウム、（２１．２ｇ、３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中懸濁液を、０℃で注射器により実施例３５Ａ（３．５０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を０℃で８時間進行させ、次いで３ＮのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えることにより注意深くクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、分離した水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、白色沈殿物が生成し、これを濾別した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた黄色固体をヘキサンで摩砕し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０、５％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液、ＳＦ４０−１１５ｇカラム）により精製して、標題化合物２．２４ｇ（６３％）を淡黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．０３（ｓ，１Ｈ）、８．００−７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．８０−７．７４（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  １７３（Ｍ＋）。
【０２２４】
実施例３５Ｃ
２−メチル−２−（４−（４−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル）プロパンニトリル
実施例３５Ｂ（２．２４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、１−（１−イソシアノエチルスルホニル）−４−メチルベンゼン（２．７１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．１５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中混合物を２時間加熱還流させた。反応物を周囲温度に冷却し、揮発物を減圧で除去した。残留物をＨ２ＯとＥｔ２Ｏとの間で分配した。分離した水相をＥｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）、１５％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液、ＳＦ４０−１５０ｇカラム）により、標題化合物２．３５ｇ（８０％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．７１−７．６１（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．７１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２５】
実施例３５Ｄ
２−（４−（２−クロロ−４−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル
実施例３５Ｃ（２．３５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１１．４ｍｌ、１１．４ｍｍｏｌ）を注射器によりゆっくり加えた。溶液を４５分間撹拌し、次いで固体のヘキサクロロエタン（３．６９ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応を周囲温度に徐々に加温しながら１６時間進行させた。反応物を半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、生成物をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液、ＳＦ４０−１５０ｇカラム）により、標題化合物２．５２ｇ（９３％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６６（ｓ，４Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．７１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２６】
実施例３５Ｅ
２−（４−（２−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）−４−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル
実施例２４Ａ（２７７ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）および実施例３５Ｄ（４４２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をＢｕＯＨ（７ｍＬ）中で合わせ、１１０℃に加熱した。１時間後、溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れた。分離した有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。ヘキサンを残留物に加え、得られた固体を真空濾過により集め、空気乾燥させた。その結果、標題化合物４９４ｍｇ（７５％）を淡ピンク色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０４（ｓ，１Ｈ）、７．６１−７．４９（ｍ，５Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．００−２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．５６−２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．９３−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｓ，６Ｈ）、１．６９−１．５３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２７】
実施例３６
８−｛［５−（４−シクロプロピル−３−フルオロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例３６Ａ
５−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−メチルオキサゾール
１−（１−イソシアノエチルスルホニル）−４−メチルベンゼン（１．６７ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒド（１．６２ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．２０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中混合物を加熱還流させた。１．５時間後、さらに１−（１−イソシアノエチルスルホニル）−４−メチルベンゼン（１０６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１．５時間再度加熱還流させた。反応物を周囲温度に冷却し、水（２００ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）ＳＦ２５−４０Ｇカラム、０％−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０ｍＬ／分）上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物１．８６ｇ（９１％）を橙色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）δ  ８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３  １Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．０  １Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８  １Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２５６／２５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２８】
実施例３６Ｂ
５−（４−シクロプロピル−３−フルオロフェニル）−４−メチルオキサゾール
実施例３６Ａ（８７０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３８．１ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（９５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２５２４ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（３７９ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のトルエン（１６ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器中１００℃で１．５時間加熱した。次に同一の反応を行った。２つの反応物を合わせ、次いで濾過し、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、濃縮して橙色油にした。粗製の生成物をシリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）ＳＦ２５−４０Ｇカラム、０％−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０ｍＬ／分）上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物１．３７ｇ（９３％）を黄色結晶として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８  １Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１．８  １Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．１７−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，６．４，４．３  ２Ｈ）、０．８１−０．７３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２９】
実施例３６Ｃ
２−クロロ−５−（４−シクロプロピル−３−フルオロフェニル）−４−メチルオキサゾール
実施例３６Ｂ（１．２５ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、−７５℃に１０分間冷却し、続いてＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、７．６ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。橙色溶液を−７５℃で２５分間撹拌した。ヘキサクロロエタン（２．７４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）を加え、生成物を１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油にした。シリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）ＳＦ２５−４０Ｇカラム、０％−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０ｍＬ／分）上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物１．４０ｇ（９７％）を薄黄色結晶として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）δ  ７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８  １Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，１．７  １Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．１７−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，６．５，４．３  ２Ｈ）、０．８１−０．７３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３０】
実施例３６Ｄ
８−（５−（４−シクロプロピル−３−フルオロフェニル）−４−メチルオキサゾール−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例３６Ｃ（２００ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）および実施例２４Ａ（１３０ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）のＢｕＯＨ（８ｍＬ）中混合物を１１０℃で３．５時間加熱した。１滴の濃ＨＣｌ水溶液を加え、０．５時間加熱を続けた。反応物を周囲温度に冷却し、真空で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）４５×１１５カラム、５％から４０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物１３２ｍｇ（４４％）を薄黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０１（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．２３−７．００（ｍ，４Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝３．９，１Ｈ）、３．９８−３．８５（ｍ，１Ｈ）、２．９９−２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．５４−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．１０−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．５２（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４，４．２  ２Ｈ）、０．７７−０．７０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３１】
実施例３７
８−｛［５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例３７Ａ
５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−メチルオキサゾール
１−（１−イソシアノエチルスルホニル）−４−メチルベンゼン（１．５６ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（１．１８ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．０６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中混合物を加熱還流させた。１．５時間後、水（２００ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して橙色油を得た。シリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）ＳＦ２５−４０Ｇ、０％−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０ｍＬ／分）上でのクロマトグラフィーにより、標題化合物１．３５ｇ（８６％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）δ  ８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．６２−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１０．３，１Ｈ）、７．４９−７．４４（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３２】
実施例３７Ｂ
２−クロロ−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−メチルオキサゾール
実施例３７Ａ（１．２２ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、−７５℃に１０分間冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、７．８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を−７５℃で２５分間撹拌した。次いでヘキサクロロエタン（２．７７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で終夜撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）を加え、生成物を１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色スラリー液にした。粗製の生成物をシリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）ＳＦ２５−４０Ｇカラム、０％−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０ｍＬ／分）上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物１．２９ｇ（９１％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）δ  ７．６３−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．０  １Ｈ）、７．４４−７．３９（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３３】
実施例３７Ｃ
８−（５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−メチルオキサゾール−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例２４Ａ（４００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）および実施例３７Ｂ（６０３ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）をＢｕＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、混合物を１．５時間加熱還流させた。反応物を周囲温度に冷却し、濃縮して、紫色油を得た。ヘキサン（−６０ｍＬ）およびＢｕＯＨ（−５ｍＬ）を加え、混合物を終夜撹拌した。得られた灰色固体を濾取し、ヘキサンで濯ぎ、空気乾燥させた。この物質を１：１のＥｔ２Ｏ：ヘキサンで摩砕し、濾取し、１：１のＥｔ２Ｏ：ヘキサンで濯ぎ、終夜真空乾燥させて、ＢｕＯＨを不純物として含む生成物を得た。次いでこの物質をシリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）ＳＦ２５−４０Ｇカラム、０％−５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、３０ｍＬ／分）上でクロマトグラフィーにかけて、紫色発泡体を得、これをＥｔ２Ｏで摩砕し、次いで濾取し、Ｅｔ２Ｏで濯ぎ、終夜真空乾燥させた。この結果、標題化合物５３０ｍｇ（５８％）を灰色粉体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２２（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．０  １Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９  １Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、２．９９−２．６５（ｍ，３Ｈ）、２．５４−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．９３−１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．６７−１．５３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３４】
実施例３８
８−（｛５−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例３８Ａ
メチル４−（ジフルオロメチル）ベンゾアート
４−（ジフルオロメチル）安息香酸（５．４７ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を濃ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を加熱還流させた。２４時間後、溶液を周囲温度に冷却し、真空で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。この結果、標題化合物５．８２ｇ（９８％）を白色粉体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１３−８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．７６−７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝５５．５，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０２３５】
実施例３８Ｂ
（４−（ジフルオロメチル）フェニル）メタノール
ＬＡＨの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３１ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を、０℃で実施例３８Ａ（５．８２ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応物を１時間撹拌し、次いで固体のＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを注意深く加えることによりクエンチした。混合物を周囲温度に加温し、３０分撹拌した。セライト濾過助剤を加え、混合物を濾過した。濾液を真空で濃縮して、標題化合物４．０２ｇ（８１％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）、７．４８−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｔ，Ｊ＝５６．０，１Ｈ）、５．３０（ｔ，Ｊ＝５．７，１Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝５．４，２Ｈ）。
【０２３６】
実施例３８Ｃ
４−（ジフルオロメチル）ベンズアルデヒド
固体のクロロクロム酸ピリジニウム（８．２２ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）を、周囲温度で実施例３８Ｂ（４．０２ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）およびセライト濾過助剤（８．５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍＬ）中混合物にゆっくり加えた。反応を３０分間進行させ、次いで濾過した。濾液を真空で濃縮して黒色油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液、ＳＦ４０−１１５ｇカラム）により、標題化合物３．６８ｇ（９３％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．０９（ｓ，１Ｈ）、８．０８−８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．８４−７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝５５．５，１Ｈ）。
【０２３７】
実施例３８Ｄ
５−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−４−メチルオキサゾール
実施例３８Ｃ（３．６８ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、１−（１−イソシアノエチルスルホニル）−４−メチルベンゼン（４．９３ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．２６ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）中混合物を加熱還流させた。１時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、揮発物を減圧で蒸発させた。残留物をＥｔ２ＯとＨ２Ｏとの間で分配した。分離した水相をＥｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）、５％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液、ＳＦ４０−１５０ｇカラム）により、標題化合物４．３９ｇ（８９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．８０−７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝５５．３，１Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３８】
実施例３８Ｅ
２−クロロ−５−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−４−メチルオキサゾール
実施例３８Ｄ（４．３９ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２３ｍｌ、２３ｍｍｏｌ）を注射器によりゆっくり加えた。溶液を４５分撹拌し、次いで固体のヘキサクロロエタン（５．４６ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応を周囲温度に徐々に加温しながら２４時間進行させた。反応物を半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、生成物をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液、ＳＦ４０−２４０ｇカラム）により、標題化合物３．９１ｇ（７６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７２（ｍ，４Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝５５．７，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３９】
実施例３８Ｆ
８−（５−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−４−メチルオキサゾール−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例２４Ａ（１８１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）および実施例３８Ｅ（２７０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＢｕＯＨ（５ｍＬ）中混合物を１１０℃で１時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れた。分離した有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して、およそ３ｍＬにした。ヘキサンを加えると生成物が沈殿し、得られた固体を真空濾過により集め、ヘキサンおよび最少量のＥｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥器中５０℃で３０分間乾燥させた。この結果、標題化合物３１２ｍｇ（７６％）を淡ピンク色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１１（ｓ，１Ｈ）、７．６６−７．５２（ｍ，５Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．０３（ｔ，Ｊ＝５６．０，１Ｈ）、６．８８−６．８２（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝３．９，１Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．００−２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．５６−２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．９３−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．５３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４０】
実施例３９
（２Ｒ）−８−（｛５−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例２４Ｅ（２．４０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）および実施例３８Ｅ（３．５８ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のＢｕＯＨ（７０ｍＬ）中混合物を１２０℃で１時間加熱した。１滴のトリフルオロ酢酸を加え、赤色溶液を３０分間加熱還流させた。反応物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。有機混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、茶褐色スラリー液を得た。粗製の生成物をシリカゲル上に担持し、クロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）ＳＦ４０−１１５Ｇ、５０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２溶離液、７０ｍＬ／分）にかけて、純粋なロットおよび不純物を含むロットの両方を得た。不純物を含む物質についてクロマトグラフィーを繰り返したが（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）ＳＦ２５−６０Ｇカラム、５０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２溶離液、３５ｍＬ／分）、同様の結果であった。残った不純物を含む物質を超音波処理器中１：１のＥｔ２Ｏ／ヘキサンで摩砕し、得られた固体を濾取し、１：１のＥｔ２Ｏ／ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させた。この物質を、クロマトグラフィーからの純粋なロットと合わせて、標題化合物３．６６ｇ（６７％）を黄褐色粉体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）δ  ７．６６−７．５３（ｍ，４Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝９．１，１Ｈ）、６．７４（ｔ，Ｊ＝５６．３，１Ｈ）、４．１２−４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．１−２．７８（ｍ，３Ｈ）、２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，７．９  １Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．０９−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．６７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４１】
実施例４０
８−（｛４−メチル−５−［４−（ペンタフルオロ−ラムダ〜６〜−スルファニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例４０Ａ
４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアルデヒド
４−ヨードフェニル硫黄ペンタフルオリド（２５０ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４３．８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルホスホルアミド（１．２５ｍＬ、７．１８ｍｍｏｌ）およびポリ（メチルヒドロシロキサン）（１．０ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬ耐圧瓶に加えた。反応物を一酸化炭素（５０ｐｓｉ）で加圧し、８０℃で２０時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、生成物をＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して黄色油にした。粗製の生成物をシリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）ＳＦ１０−８Ｇカラム、０％−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０ｍＬ／分）上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物１５１ｍｇ（８６％）を無色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．１２（ｓ，１Ｈ）、８．２１−８．０８（ｍ，４Ｈ）。
【０２４２】
実施例４０Ｂ
４−メチル−５−（４−（ペンタフルオロチオ）フェニル）オキサゾール
１−（１−イソシアノエチルスルホニル）−４−メチルベンゼン（１３８ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）、実施例４０Ａ（１５１ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１８３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を３時間加熱還流させ、次いで冷却し、周囲温度で終夜撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）ＳＦ１０−８Ｇカラム、０％−３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０ｍＬ／分）上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物１１７ｍｇ（６３％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．９８−７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝９．０，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４３】
実施例４０Ｃ
２−クロロ−４−メチル−５−（４−（ペンタフルオロチオ）フェニル）オキサゾール
実施例４０Ｂ（１１７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を−７５℃に５分間冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．５６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた黄色溶液を−７５℃で２５分間撹拌した。固体のヘキサクロロエタン（２００ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）の溶液を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して薄黄色残留物を得た。シリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）ＳＦ１０−８Ｇカラム、０％−３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０ｍＬ／分）上でのクロマトグラフィーにより、標題化合物８５ｍｇ（６５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）δ  ７．９８−７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４４】
実施例４０Ｄ
８−（４−メチル−５−（４−（ペンタフルオロチオ）フェニル）オキサゾール−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例２４Ａ（４４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および実施例４０Ｃ（８２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＢｕＯＨ（３ｍＬ）中混合物を１時間加熱還流させた。反応物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた紫色固体をシリカゲル上に担持し、クロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）ＳＦ１０−８Ｇカラム、５０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、１２ｍＬ／分）にかけて、標題化合物８９ｍｇ（７８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝９．１，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．１，１Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ）、３．９８−３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．００−２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．８１−２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．５６−２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．９４−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．５４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４５】
実施例４１
（２Ｒ）−８−｛［５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例２４Ｅ（２．９７ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）および実施例３７Ｂ（４．４７ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）のＢｕＯＨ（９０ｍＬ）中混合物を加熱還流させた。１時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、ベージュ色固体を得た。１：１のＥｔ２Ｏ／ヘキサンで摩砕して、灰色固体を得、これを濾取し、次いでシリカゲル上に担持し、５０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）ＳＦ４０−８０Ｇカラム、流速６５ｍＬ／分）で溶離して、標題化合物４．９８ｇ（７４％）をベージュ色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１３（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．０，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９，１Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ）、３．９８−３．８５（ｍ，１Ｈ）、２．９９−２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．８１−２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．９３−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．５３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４６】
実施例４２
（２Ｒ）−８−｛［５−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例２９Ｃ（２．７ｇ）を（５０／５０）エタノール／ヘキサン（最少量のＥｔ２ＮＨを加え、超音波処理した後１ｇ／２００ｍＬ）に溶解し、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ＳＦＣ（３ｃｍＩＤ×２５ｃｍ）分取用キラルＨＰＬＣカラム（２０ｍＬ／注入）に載せ、３０ｍＬ／分の流速にて４０℃でエタノール／ヘキサン（５０／５０）を用いて溶離した。早期に溶離するピークを集め、溶媒を蒸発させて、標題化合物１．１８ｇ（８７％）を淡灰色固体として得た。分析用キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ４．６ｍｍＩＤ×２５ｃｍ、超臨界ＣＯ２（２００ｂａｒ）中４０％メタノール、４０℃、３ｍＬ／分）は、単離された物質が９８．９％ｅｅであることを示した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１３（ｓ，１Ｈ）、７．７９−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．９，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０，１Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ）、３．９９−３．８５（ｍ，１Ｈ）、２．９９−２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．９４−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．５３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４１７／４１９（Ｍ＋Ｈ）。［□］Ｄ＝＋４．０°（ｃ  ０．３，ＭｅＯＨ）。
【０２４７】
実施例４３
（２Ｒ）−８−（｛４−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例４３Ａ
４−エチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール
４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３．６０ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）、１−（１−イソシアノプロピルスルホニル）−４−メチルベンゼン（６．０２ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．４７ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中混合物を加熱還流させた。１．５時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、揮発物を減圧で蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。分離した水相をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）、ＳＦ４０−１５０ｇカラム、１０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液、３０分）上でのクロマトグラフィーにより、標題化合物５．７５ｇ（８８％）を淡黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．９０−７．７８（ｍ，４Ｈ）、２．７９（ｑ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４８】
実施例４３Ｂ
２−クロロ−４−エチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を、−７８℃で実施例４３Ａ（５．７５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に滴下添加した。３０分後、固体のヘキサクロロエタン（６．２１ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を周囲温度に徐々に加温しながら１８時間進行させた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＨ２ＯとＥｔ２Ｏとの間で分配した。水相をＥｔ２Ｏで一度抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）、ＳＦ４０−１５０ｇカラム、１００％ヘキサンにて７分、次いで０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液、２３分）上で精製して、標題化合物６．２３ｇ（９５％）を淡黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、２．７７（ｑ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４９】
実施例４３Ｃ
（Ｒ）−８−（４−エチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例２４Ｅ（３．６９ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）および実施例４３Ｂ（６．２３ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のＢｕＯＨ（７５ｍＬ）中混合物を１１０℃で２時間加熱した。次いでｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．４３０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間加熱を続けた。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。分離した有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮しておよそ５０ｍＬにした。ヘキサン（７０ｍＬ）を加えて生成物を沈殿させ、これを真空濾過により集め、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン（１：１）で洗浄し、周囲温度で終夜真空乾燥させた。その結果、標題化合物５．６３ｇ（６２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２１（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝３．９，１Ｈ）、３．９９−３．８６（ｍ，１Ｈ）、２．９９−２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｑ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）、２．５６−２．４４（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５０】
実施例４４
８−｛［５−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例４４Ａ
５−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−エチルオキサゾール
１−（１−イソシアノプロピルスルホニル）−４−メチルベンゼン（１．９８ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）、５−ブロモピコリンアルデヒド（１．６５ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．４７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中混合物を終夜加熱還流させた。反応物を周囲温度に冷却し、真空で濃縮した。水を残留物に加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）２５×６０カラム、１０％−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物１．９７ｇ（８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．５，１Ｈ）、７．８９−７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．５５−７．４９（ｍ，１Ｈ）、３．０６（ｑ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２５３／２５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５１】
実施例４４Ｂ
５−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−クロロ−４−エチルオキサゾール
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、８．５ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を、−７８℃で実施例４４Ａ（１．９７ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６ｍＬ）中溶液に滴下添加した。３０分後、固体のヘキサクロロエタン（１．８４ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を周囲温度に終夜加温しながら撹拌した。反応物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）、ＳＦ２５−１２０ｇカラム、１００％ヘキサン０−５分、次いで０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液、５−４０分）上でのクロマトグラフィーにより、標題化合物１．９９ｇ（８９％）を黄色油として得、これは放置すると固化した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．６，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．６，１Ｈ）、３．０２（ｑ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２８７／２８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５２】
実施例４４Ｃ
８−（５−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−エチルオキサゾール−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例２４Ａ（０．４０１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）および実施例４４Ｂ（０．７７７ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を３時間加熱還流させた。溶媒を減圧で蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃに溶解した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄すると、黄色沈殿物が生成した。固体を濾取し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、空気乾燥させた。その結果、標題化合物３９２ｍｇ（３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）δ  ８．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．７，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４，１Ｈ）、７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）、４．１３−４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．１０−２．７７（ｍ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）、２．９２（ｑ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）、２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．９，１Ｈ）、２．０８−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４１４／４１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５３】
実施例４５
８−（｛５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例４５Ａ
３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．０Ｍ、２８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を、０℃で注射器により３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３．７９ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にゆっくり加えた。反応物を２時間進行させ、次いで周囲温度に加温し、さらに２時間撹拌した。次いで反応物を０℃に冷却し、３ＭのＨＣｌ水溶液（７５ｍＬ）でクエンチした。混合物を周囲温度に加温し、１．５時間激しく撹拌した。次いで混合物を分液漏斗に移し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液、ＳＦ４０−１５０ｇカラム）により、標題化合物２．８４ｇ（７４％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．０９（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）、８．０７−８．０２（ｍ，１Ｈ）。
【０２５４】
実施例４５Ｂ
５−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルオキサゾール
実施例４５Ａ（２．８４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、１−（１−イソシアノエチルスルホニル）−４−メチルベンゼン（２．８５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．２６ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中混合物を加熱還流させた。２時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、揮発物を減圧で蒸発させた。残留物をＥｔ２ＯとＨ２Ｏとの間で分配した。分離した水層をＥｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）、１０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液、ＳＦ４０−１５０ｇカラム）により、標題化合物３．０４ｇ（８５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８，１Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５５】
実施例４５Ｃ
２−クロロ−５−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルオキサゾール
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１３ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）を、−７８℃で注射器により実施例４５Ｂ（３．０４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液にゆっくり加えた。溶液を４５分撹拌し、次いで固体のヘキサクロロエタン（４．１３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を周囲温度に徐々に加温しながら１２時間進行させた。反応物を半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、生成物をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液、ＳＦ４０−１５０ｇカラム）により精製して、標題化合物３．０２ｇ（８８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５６】
実施例４５Ｄ
８−（５−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルオキサゾール−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例２４Ａ（１３６ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）および実施例４５Ｃ（２４７ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）のＢｕＯＨ（３．５ｍＬ）中混合物を１１０℃に加熱した。１時間後、溶液を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮しておよそ２ｍＬにし、この間生成物が沈殿した。ヘキサン（１０−１５ｍＬ）を加えて生成物の沈殿を完結させ、これを真空濾過により集めた。固体をヘキサンおよび最少量のＥｔ２Ｏで洗浄し、５０℃で終夜真空乾燥させて、標題化合物２２４ｍｇ（６４％）を薄灰色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２９（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．６１−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ）、３．９９−３．８６（ｍ，１Ｈ）、２．９９−２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．５６−２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．９４−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．５４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５７】
実施例４６
８−（｛４−エチル−５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例４６Ａ
４−エチル−５−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール
１−（１−イソシアノプロピルスルホニル）−４−メチルベンゼン（１．５５ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．９５ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１５ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中混合物を終夜加熱還流させた。反応物を周囲温度に冷却し、揮発物を減圧で蒸発させた。残留物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）４０×１５０カラム、１０％−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物０．８９ｇ（５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．６７−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．５３−７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４７−７．４２（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｑｄ，Ｊ＝７．５，１．６，２Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５８】
実施例４６Ｂ
２−クロロ−４−エチル−５−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、６．１ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＴＨＦ（１９ｍＬ）中の実施例４６Ａ（１．４４ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）に加えた。３０分後、固体のヘキサクロロエタン（１．３２ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を周囲温度に終夜加温しながら撹拌した。次いで反応物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）２５×８０カラム、１００％ヘキサン０−５分、０％−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５−４０分）上でクロマトグラフィーにかけ、標題化合物４６０ｍｇ（２８％）を黄色油として得、これは放置すると固化した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６５−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．５４−７．４１（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｑｄ，Ｊ＝７．５，１．７，２Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５９】
実施例４６Ｃ
８−（４−エチル−５−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例２４Ａ（０．２０７ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および実施例４６Ｂ（０．４１０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をＢｕＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、続いて１滴のトリフルオロ酢酸を加えた。反応物を１１０℃で数時間加熱し、次いで１滴の濃ＨＣｌを加えた。１１０℃でさらに３時間加熱した後、反応混合物を周囲温度に冷却し、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで摩砕し、固体を濾過した。次いで濾液を真空で濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏと共に超音波処理し、得られた固体を濾取して、標題化合物１７２ｍｇ（３２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）δ  ７．７２−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．５９−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）、４．１２−４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．１０−２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．９１−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．４９（ｍ，３Ｈ）、２．０８−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６０】
実施例４７
８−｛［５−（４−ブロモフェニル）−４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例４７Ａ
５−（４−ブロモフェニル）−４−エチルオキサゾール
１−（１−イソシアノプロピルスルホニル）−４−メチルベンゼン（１．２１ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンズアルデヒド（１ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．８９６ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２７ｍＬ）中混合物を終夜加熱還流させた。反応物を周囲温度に冷却し、溶媒を減圧で蒸発させた。残留物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。分離した有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物を最少量のトルエンに溶解し、シリカゲルに載せ、２カラム容量のヘキサン、次いで１０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離した。その結果、標題化合物１．２７ｇ（９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．６０−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．４９−７．４３（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｑ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．６，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２５２／２５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６１】
実施例４７Ｂ
５−（４−ブロモフェニル）−２−クロロ−４−エチルオキサゾール
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＴＨＦ（１７ｍＬ）中の実施例４７Ａ（１．２７ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）に加えた。３０分後、固体のヘキサクロロエタン（１．１９ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を周囲温度に終夜加温しながら撹拌した。次いで反応物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）２５×６０カラム、１００％ヘキサン０−３分、５％−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３−３０分）上でクロマトグラフィーにかけ、標題化合物１．２２ｇ（８５％）を黄色油として得、これは放置すると固化した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．４３−７．３７（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｑ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２８６／２８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６２】
実施例４７Ｃ
８−（５−（４−ブロモフェニル）−４−エチルオキサゾール−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例２４Ａ（０．６２７ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）および実施例４７Ｂ（１．２１ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）のＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中混合物を１１０℃で２．５時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、溶媒を蒸発させた。得られた固体をＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、スラリー液が生成するまで真空で濃縮した。Ｅｔ２Ｏを加え、固体を濾取した。次いで固体をＥｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（９：１）で摩砕し、濾取し、空気乾燥させて、標題化合物４７５ｍｇ（３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ）、７．６５−７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、７．４３−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝３．９，１Ｈ）、３．９８−３．８５（ｍ，１Ｈ）、２．９９−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｑ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）、２．５５−２．４２（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．６８−１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４１３／４１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６３】
実施例４８
（２Ｒ）−８−（｛４−エチル−５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例４６Ｃ（１４０ｍｇ）をメタノールに溶解し、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２１．１ｍｍ×２５０ｍｍ）分取用キラルＨＰＬＣカラム（１．５ｍＬ／注入、３５ｍｇ／ｍＬ）に載せ、４０ｍＬ／分の流速で３５℃にて超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）条件下修飾剤としてメタノール（濃度勾配：１分間１０％、２．８％／分の傾斜で５０％に、４分保持）を用いる超臨界ＣＯ２（１００ｂａｒ）中で溶離した。早期に溶離するピークの純粋なフラクションをプールし、溶媒を蒸発させて、標題化合物（３０ｍｇ）を白色固体として得た。分析用キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ４．６ｍｍ×２５ｍｍ、超臨界ＣＯ２（１００ｂａｒ）中のメタノール（濃度勾配：１分間５％、５．７％／分の傾斜で５０％に、合計ランタイム１０分）、３５℃、４ｍＬ／分）は、単離した物質が＞９９％ｅｅであることを示した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２３（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝１０．６，１Ｈ）、７．７３−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝３．９，１Ｈ）、３．９８−３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．００−２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．５８−２．４３（ｍ，３Ｈ）、１．９２−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６４】
実施例４９
（２Ｓ）−８−（｛４−エチル−５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例４６Ｃ（１４０ｍｇ）をメタノールに溶解し、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２１．１ｍｍ×２５０ｍｍ）分取用キラルＨＰＬＣカラム（１．５ｍＬ／注入、３５ｍｇ／ｍＬ）に載せ、４０ｍＬ／分の流速で３５℃にて超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）条件下修飾剤としてメタノール（濃度勾配：１分間１０％、２．８％／分の傾斜で５０％に、４分保持）を用いる超臨界ＣＯ２（１００ｂａｒ）中で溶離した。遅く溶離するピークの純粋なフラクションをプールし、溶媒を蒸発させて、標題化合物（３０ｍｇ）を白色固体として得た。分析用キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ４．６ｍｍ×２５ｍｍ、超臨界ＣＯ２（１００ｂａｒ）中のメタノール（濃度勾配：１分間５％、５．７％／分の傾斜で５０％に、合計ランタイム１０分）、３５℃、４ｍＬ／分）は、単離した物質が＞９７％ｅｅであることを示した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２４（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝１０．７，１Ｈ）、７．７３−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝３．９，１Ｈ）、３．９９−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．００−２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．６０−２．４１（ｍ，３Ｈ）、１．９３−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．７，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６５】
実施例５０
（２Ｓ）−８−（｛４−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例２５Ｂ（２．２２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、実施例４３Ｂ（３．７５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．１２９ｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）のＢｕＯＨ（４５ｍＬ）中混合物を１１０℃で２時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、容量をおよそ２５ｍＬにし、濃厚スラリー液を得た。混合物を１：１エーテル／ヘキサンで希釈し、超音波処理した。固体を濾取し、１：１エーテル／ヘキサンで洗浄し、空気乾燥させて、標題化合物２．８３ｇ（５２％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２１（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝３．９，１Ｈ）、３．９９−３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．００−２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｑ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）、２．５７−２．４３（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）。［□］Ｄ＝−４．２°（ｃ  １，ＭｅＯＨ）。
【０２６６】
実施例５１
５−（｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）クロマン−３−オール
実施例５１Ａ
２−アリル−３−ブロモフェノール
１−（アリルオキシ）−３−ブロモベンゼン（３．５３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）とＥｔ２ＮＰｈ（７．４ｍＬ）との混合物を２２０℃の油浴中で加熱した。５時間後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌ水溶液（３×２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、標題化合物１．６４ｇ（４７％）を遅く溶離する成分として、および２−アリル−５−ブロモフェノール１．１９ｇ（３４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１，１Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０，１Ｈ）、６．０４−５．９０（ｍ，１Ｈ）、５．１５（ｔ，Ｊ＝１．７，１Ｈ）、５．１３−５．０７（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｄｔ，Ｊ＝６．０，１．６，２Ｈ）。
【０２６７】
実施例５１Ｂ
３−ブロモ−２−（オキシラン−２−イルメチル）フェニルアセタート
実施例５１Ａ（５００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．２７ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。２時間後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２ＮのＨＣｌ水溶液（２×１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物（５９９ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（６ｍＬ）に溶解し、ｍＣＰＢＡ（７８９ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を加えた。透明溶液を５０℃の油浴中で８５分間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、標題化合物６１５ｍｇ（９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１，１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３，１Ｈ）、３．０７−２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．９３−２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．７２−２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．５２−２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８８／２９０（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０２６８】
実施例５１Ｃ
５−ブロモクロマン−３−イルアセタート
実施例５１Ｂ（６０７ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１６８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）中混合物を５５℃に加熱した。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、水およびＣＨ２Ｃｌ２を加えた。分離した水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、標題化合物４１５ｍｇ（６８％）を透明油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２，１Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１，１Ｈ）、５．２８−５．２１（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，３．５，２．３，１Ｈ）、４．１５−４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，５．１，１Ｈ）、２．７５（ｄｔ，Ｊ＝１７．８，２．４，１Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）。
【０２６９】
実施例５１Ｄ
５−（ジフェニルメチレンアミノ）クロマン−３−イルアセタート
実施例５１Ｃ（４０４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６．７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１８６ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１２１４ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）中で合わせた。混合物にＮ２を１０分間吹き込む間、ベンゾフェノンイミン（０．５０ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）を加え、赤色混合物を１００℃に加熱した。６時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０％−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物５１８ｍｇ（９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７７−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．６１−７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．３６−７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．１８−７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、６．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．０，１Ｈ）、６．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１，１Ｈ）、５．２０−５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．１８−３．９６（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，５．０，１Ｈ）、２．６２（ｄ，Ｊ＝１７．７，１Ｈ）、２．００（ｓ，Ｊ＝４．８，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７０】
実施例５１Ｅ
５−アミノクロマン−３−オール
実施例５１Ｄ（５０４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を室温で撹拌し、続いて６ＮのＨＣｌ水溶液（３．４ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、水（２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で洗浄した。次いで水層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（９３８ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を加え、混合物を濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物１４５ｍｇ（６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．７３（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、６．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１，１Ｈ）、５．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０，１Ｈ）、５．０６（ｄ，Ｊ＝４．２，１Ｈ）、４．８１（ｂｓ，２Ｈ）、４．０１−３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．１，１Ｈ）、２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，６．２，１Ｈ）、２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，６．７，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７１】
実施例５１Ｆ
５−（４−メチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イルアミノ）クロマン−３−オール
実施例５１Ｅ（１４３ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）、実施例１２Ｂ（２７２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３．５ｍＬ）中溶液を、６０℃の油浴中で２０分間加熱し、次いで温度を８０℃に上げた。４時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して、全容量をおよそ１０ｍＬにし、この際白色固体が沈殿することが観察された。ヘキサン（−１０ｍＬ）を加え、固体を濾取し、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで洗浄し、真空乾燥器中５０℃で乾燥させて、生成物２１５ｍｇを得た。濾液をフラッシュクロマトグラフィー（５０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、さらに生成物１５ｍｇを得た。単離した固体を合わせて、標題化合物２３０ｍｇ（６８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３１（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０，１Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）、６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９，１Ｈ）、５．１４（ｄ，Ｊ＝３．９，１Ｈ）、４．０９−３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．４，１Ｈ）、２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，５．０，１Ｈ）、２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．３，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７２】
実施例５２
（２Ｓ）−８−（｛４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例５２Ａ
エチル５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキシラート
トリエチルアミン（１０．０ｍＬ、７１．９ｍｍｏｌ）を、０℃で４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（５．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に加えた。エチル２−イソシアノアセタート（２．９ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を周囲温度に加温した。３．５日後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。分離した水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）、ＳＦ４０−１５０ｇカラム、２０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液、３０分）上でのクロマトグラフィーにより、標題化合物４．３０ｇ（６３％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７３】
実施例５２Ｂ
５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−４−カルバルデヒド
実施例５２Ａ（２．０８ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．０Ｍ、１４．６ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を注射器によりゆっくり加え、反応混合物を１時間進行させ、次いで−２０℃に加温した。さらに１時間後、反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチし、混合物をＥｔ２Ｏと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液との間で分配した。分離した水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を３ＮのＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）、ＳＦ４０−１５０ｇカラム、１５％から５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０分）上で精製して、標題化合物１．２６ｇ（７２％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．０７（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２５９（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０２７４】
実施例５２Ｃ
４−（ジメトキシメチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール
実施例５２Ｂ（１．２６ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却し、その後出発物が沈殿することが観察された。メトキシトリメチルシラン（１．４４ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（０．０４７ｍＬ、０．２６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度に徐々に加温しながら２４時間進行させた。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。分離した水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。その結果、標題化合物１．４２ｇ（９５％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、５．５５（ｓ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７５】
実施例５２Ｄ
２−クロロ−４−（ジメトキシメチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５．４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を、−７８℃で実施例５２Ｃ（１．４２ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液にゆっくり加えた。３０分後、固体のヘキサクロロエタン（１．２９ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を５℃に徐々に加温しながら５．５時間進行させた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＨ２ＯとＥｔ２Ｏとの間で分配した。水相をＥｔ２Ｏで１回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。その結果、標題化合物１．８３ｇ（１１５％）を暗黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、５．５３（ｓ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３３９（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０２７６】
実施例５２Ｅ
２−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−４−カルバルデヒド
実施例５２Ｄ（１．５９ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）およびシュウ酸（０．７１ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）／水（８ｍＬ）中混合物を周囲温度で２時間撹拌した。さらにシュウ酸（０．７１ｇ、７．９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１６ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに２時間撹拌した。次いでＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、５ｍＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。混合物をＥｔ２ＯとＨ２Ｏとの間で分配し、分離した水相をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）、ＳＦ２５−１２０ｇカラム、１００％ヘキサン７分、次いで０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液、２３分）上で精製して、標題化合物１．１３ｇ（８３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９８（ｓ，１Ｈ）、８．２７−８．２１（ｍ，２Ｈ）、７．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．６，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２９３（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０２７７】
実施例５２Ｆ
２−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール
実施例５２Ｅ（１．１３ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中溶液に、０℃で［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリド（１．１ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間進行させ、次いでＨ２Ｏ（２５ｍＬ）を加え、相を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）、ＳＦ２５−８０ｇカラム、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）上で精製して、標題化合物１．０４ｇ（８５％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝５２．５，１Ｈ）。
【０２７８】
実施例５２Ｇ
（Ｓ）−８−（４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例２５Ｂ（２５３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、実施例５２Ｆ（４６１ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物（２９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（５ｍＬ）中混合物を１００℃で１時間加熱し、次いで加熱を１２０℃に上げ、７時間撹拌を続けた。反応物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮しておよそ５ｍＬにした。ヘキサン（１３ｍＬ）をゆっくり加え、フラスコを５分間回旋した。得られた固体を真空濾過により集め、ヘキサンおよび最少量のＥｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥器中５０℃で３０分間乾燥させた。次いでこの物質をシリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）、ＳＦ２５−８０ｇカラム、５０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液、３０分、ＥｔＯＡｃと共に導入）上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物１４４ｍｇ（２２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５７（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝５２．８，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝３．９，１Ｈ）、３．９９−３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．０１−２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．８２−２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．５７−２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．９４−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．５３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７９】
実施例５３
（２Ｒ）−８−（｛４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例２４Ｅ（３０３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、実施例５２Ｆ（５５２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＢｕＯＨ（５ｍＬ）中で合わせ、反応混合物を１２０℃に加熱した。５時間後、混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。分離した有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、湿った黄色固体を得た。ヘキサン（−４０ｍＬ）を加え、固体を濾取した。粗製の固体をシリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）、ＳＦ２５−８０ｇカラム、５０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液、３０分）上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物３１２ｍｇ（４０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５７（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝５２．８，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝３．９，１Ｈ）、３．９９−３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．００−２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．８２−２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．５７−２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．９５−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．５４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８０】
実施例５４
（２Ｒ）−８−（｛５−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例５４Ａ
５−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−４−エチルオキサゾール
１−（１−イソシアノプロピルスルホニル）−４−メチルベンゼン（５．１３ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）、実施例３８Ｃ（３．５９ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．８１ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１１５ｍＬ）中混合物を終夜加熱還流させた。反応物を周囲温度に冷却し、溶媒を蒸発させた。水を残留物に加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。溶離液としてＥｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるシリカゲルを通して、粗製の生成物を濾過して、標題化合物４．９６ｇ（９７％）を薄黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、６．６７（ｔ，Ｊ＝５６．７，１Ｈ）、２．８２（ｑ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８１】
実施例５４Ｂ
２−クロロ−５−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−４−エチルオキサゾール
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を、−７８℃で実施例５４Ａ（４．９０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７３ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで固体のヘキサクロロエタン（５．２０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を室温に加温しながら終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、セライトを通して濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物をトルエンに溶解し、シリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）２５×１１５カラム）に載せ、２カラム長のヘキサン次いで５％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離した。その結果、標題化合物４．１ｇ（７３％）を淡黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、６．６８（ｔ，Ｊ＝５６．５，１Ｈ）、２．７７（ｑ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８２】
実施例５４Ｃ
（Ｒ）−８−（５−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−４−エチルオキサゾール−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例２４Ｅ（１．２７ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）、実施例５４Ｂ（２．００ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．０７４ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）のＢｕＯＨ（２５ｍＬ）中混合物を１１０℃で１．５時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および水、次いでブラインで洗浄し、この間に固体が生成した。固体を濾取し、水およびヘキサン：Ｅｔ２Ｏ（１：１）で洗浄し、空気乾燥させて、標題化合物１．８２ｇ（６１％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１３（ｓ，１Ｈ）、７．６６−７．５３（ｍ，５Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝５６．１，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝３．９，１Ｈ）、３．９９−３．８６（ｍ，１Ｈ）、２．９９−２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｑ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）、２．５６−２．４３（ｍ，１Ｈ）、１．９４−１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８３】
実施例５５
（２Ｓ）−８−（｛５−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例２５Ｂ（１．４４ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）、実施例５４Ｂ（２．２７ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．０８４ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）のＢｕＯＨ（２９ｍＬ）中混合物を１１０℃で１．５時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および水、次いでブラインで洗浄し、この間に固体が生成した。固体を濾取し、水およびヘキサン：Ｅｔ２Ｏ（１：１）で洗浄し、空気乾燥させて、標題化合物１．１４ｇ（３４％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１４（ｓ，１Ｈ）、７．６５−７．５４（ｍ，５Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝５６．２，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ）、３．９９−３．８６（ｍ，１Ｈ）、２．９９−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｑ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）、２．５６−２．４４（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８４】
実施例５６
２−｛［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アミノ｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−カルボニトリル
実施例５６Ａ
５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール
３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用い、１−（１−イソシアノエチルスルホニル）−４−メチルベンゼンの代わりにｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニドを用い、実施例１Ｂの手順に従って標題化合物を調製した。
【０２８５】
実施例５６Ｂ
４−ブロモ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール
実施例５Ａの代わりに実施例５６Ａを用い、実施例５Ｂの手順に従って標題化合物を調製した。
【０２８６】
実施例５６Ｃ
５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−４−カルボニトリル
実施例５６Ｂ（５００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、ジシアノ亜鉛（２２１ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１０１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器中１６０℃に６分間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、セライトを通して濾過し、濾液を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。次いでＤＭＦ（６ｍＬ）中の実施例５６Ｂ（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ジシアノ亜鉛（４４２ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１９８ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を用いて、同一の反応を行った。両反応からの粗製の生成物を合わせ、シリカゲル（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物９８０ｍｇ（８０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．７，２Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．５，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２５６（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０２８７】
実施例５６Ｄ
２−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−４−カルボニトリル
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を、−７８℃で実施例５６Ｃ（０．９８０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）中溶液に滴下添加した。３０分後、固体のヘキサクロロエタン（０．９７４ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を終夜撹拌しながら室温に加温し、この間に固体が生成した。混合物をヘキサンおよび水で希釈し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物をトルエンに溶解し、シリカゲルに載せ、１カラム長のヘキサン、次いで０％から３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離して、標題化合物０．５１ｇ（４６％）を黄色乳濁油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）。
【０２８８】
実施例５６Ｅ
（Ｒ）−２−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−４−カルボニトリル
実施例２４Ｅ（０．３０５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、実施例５６Ｄ（０．５１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．０１８ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（６ｍＬ）中混合物を２時間加熱還流させた。反応物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物をＥｔ２Ｏで摩砕した。得られた固体を濾取し、シリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）２５×４０カラム）に載せ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して、標題化合物７８ｍｇ（１０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９０（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ）、３．９９−３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．００−２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．８３−２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．５７−２．４３（ｍ，１Ｈ）、１．９５−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．５４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８９】
実施例５７
（２Ｒ）−８−｛［５−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例５７Ａ
５−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−メチルオキサゾール
５−ブロモピコリンアルデヒド（７．８０ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）、１−（１−イソシアノエチルスルホニル）−４−メチルベンゼン（８．７８ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．５３ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中混合物を３時間加熱還流させた。次いで反応物を室温に冷却し、ＭｅＯＨを減圧で蒸発させ、粗製物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。分離した水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製物をシリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）ＳＦ６５−６００カラム、０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物７．３２ｇ（７３％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．６，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．６，１Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２３９／２４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９０】
実施例５７Ｂ
５−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−クロロ−４−メチルオキサゾール
実施例５７Ａ（７．３２ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、３７ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）で注意深く処理した。混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次いでヘキサクロロエタン（１４．５ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）で全てを一度に処理した。フラスコを冷却浴から除去し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。この後、混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲル（１００％ヘキサン、次いで０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物７．４４ｇ（８９％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．７，１Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２７３／２７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９１】
実施例５７Ｃ
８−（５−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−メチルオキサゾール−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例２４Ａ（３．５８ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）および実施例５７Ｂ（６．０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）のＢｕＯＨ（７５ｍＬ）中混合物を１１０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で３回洗浄し、水で１回洗浄し、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。  粗製の生成物をヘキサンで摩砕し、固体を濾取し、さらにヘキサンで洗浄し、空気乾燥させて、標題化合物６．８６ｇ（７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．７，１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝３．９，１Ｈ）、３．９９−３．８５（ｍ，１Ｈ）、２．９９−２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．８１−２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．５６−２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．９４−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．５３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９２】
実施例５７Ｄ
（Ｒ）−８−（５−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−メチルオキサゾール−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例５７Ｃ（８．４ｇ）をエタノールに溶解し、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ＳＦＣ（３ｃｍＩＤ×２５ｃｍ）分取用キラルＨＰＬＣカラム（４．５ｍＬ／注入）に載せ、４０グラム／分の流速で４０℃にて超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）条件下超臨界ＣＯ２（１２０ｂａｒ）中の４０％エタノール（１％イソプロピルアミンを含む）で溶離した。早期に溶離するピークを集め、溶媒を蒸発させて、標題化合物１．９８ｇ（２４％）を茶褐色固体として得た。分析用キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ４．６ｍｍＩＤ×２５ｃｍ、超臨界ＣＯ２（２００ｂａｒ）中の４０％エタノール（１％イソプロピルアミンを含む）、４０℃、３ｍＬ／分）は、単離した物質が１００％ｅｅであることを示した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３０（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ）、８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝３．９，１Ｈ）、４．００−３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．０１−２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．５６−２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．９４−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．５１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４００／４０２（Ｍ＋Ｈ）。［□］Ｄ＝＋６．７°（ｃ  ０．３，ＭｅＯＨ）。
【０２９３】
実施例５８
（２Ｒ）−８−（｛５−［２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例５８Ａ
５−（２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルオキサゾール
１−（１−イソシアノエチルスルホニル）−４−メチルベンゼン（１０．０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）、２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（９．６８ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３．１ｇ、９５．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）中混合物を加熱還流させた。２時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、水（７００ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して橙色油にした。粗製の生成物を５バッチのシリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）ＳＦ４０−２４０Ｇカラム、１００％ＣＨ２Ｃｌ２、６５ｍＬ／分）上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物７．２２ｇ（６０％）を薄黄色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５６（ｓ，１Ｈ）、７．７８−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．６８−７．５９（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｄ，Ｊ＝２．５，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９４】
実施例５８Ｂ
２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルオキサゾール
実施例５８Ａ（７．２２ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３０ｍＬ）に溶解し、−７５℃に１５分間冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３６ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、橙色溶液を−７５℃で３０分間撹拌した。固体のヘキサクロロエタン（１３．０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度に加温しながら終夜撹拌した。水（５００ｍＬ）を加え、生成物を１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、橙色スラリー液を得た。粗製の生成物をシリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）ＳＦ６５−２００Ｇカラム、０％−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、７５ｍＬ／分）上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物７．７９ｇ（９５％）を薄黄色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７９−７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．６８−７．５９（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｄ，Ｊ＝２．５，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９５】
実施例５８Ｃ
（２Ｒ）−８−（５−（２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルオキサゾール−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例２４Ｅ（３．７６ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）および実施例５８Ｂ（６．８３ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）のＢｕＯＨ（１１５ｍＬ）中混合物を７０分間加熱還流させた。反応物を周囲温度に冷却し、ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中の実施例２４Ｅ（４９４ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）および実施例５８Ｂ（８９８ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を用いた同一の反応からの反応混合物と合わせた。合わせた反応混合物をＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して茶褐色固体にした。粗製の生成物を３バッチのシリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）ＳＦ４０−１５０Ｇカラム、５０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、７０ｍＬ／分）上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物７．８０ｇ（７１％）をベージュ色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３５（ｓ，１Ｈ）、７．７１−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．５２−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝３．９，１Ｈ）、３．９８−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．００−２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．５６−２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｄ，Ｊ＝３．０，３Ｈ）、１．９４−１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．５２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４２５（Ｍ＋Ｈ）。［□］Ｄ＝＋４．８°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）。
【０２９６】
実施例５９
（２Ｒ）−８−｛［５−（４−ブロモフェニル）−４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例４７Ｃ（４２５ｍｇ）をメタノールに溶解し、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２１．１ｍｍ×２５０ｍｍ）分取用キラルＨＰＬＣカラム（１．５ｍＬ／注入、３５ｍｇ／ｍＬ）に載せ、４０ｍＬ／分の流速で３５℃にて超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）条件下修飾剤としてメタノール（濃度勾配：１分間１０％、４％／分の傾斜で５０％に、合計ランタイム２０分）を用いる超臨界ＣＯ２（１００ｂａｒ）中で溶離した。早期に溶離する成分の純粋なフラクションをプールし、真空で濃縮して、標題化合物３６ｍｇ（１７％）を白色固体として得た。分析用キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ４．６ｍｍ×２５ｍｍ、超臨界ＣＯ２（１００ｂａｒ）中のメタノール（濃度勾配：１分間５％、５．７％／分の傾斜で５０％に、合計ランタイム１０分）、３５℃、４ｍＬ／分）は、単離した物質に対する単一ピーク（＞９９％ｅｅ）を検出した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ）、７．６７−７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ）、７．４４−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝３．９，１Ｈ）、３．９９−３．８５（ｍ，１Ｈ）、２．９９−２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．８１−２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｑ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）、２．５５−２．４２（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４１３／４１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９７】
実施例６０
（２Ｓ）−８−｛［５−（４−ブロモフェニル）−４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例４７Ｃ（４２５ｍｇ）をメタノールに溶解し、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２１．１ｍｍ×２５０ｍｍ）分取用キラルＨＰＬＣカラム（１．５ｍＬ／注入、３５ｍｇ／ｍＬ）に載せ、４０ｍＬ／分の流速で３５℃にて超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）条件下修飾剤としてメタノール（濃度勾配：１分間１０％、４％／分の傾斜で５０％に、合計ランタイム２０分）を用いる超臨界ＣＯ２（１００ｂａｒ）中で溶離した。遅く溶離する成分の純粋なフラクションをプールし、真空で濃縮して、標題化合物３６ｍｇ（１７％）を白色固体として得た。分析用キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ４．６ｍｍ×２５ｍｍ、超臨界ＣＯ２（１００ｂａｒ）中のメタノール（濃度勾配：１分間５％、５．７％／分の傾斜で５０％に、合計ランタイム１０分）、３５℃、４ｍＬ／分）は、単離した物質に対する単一ピーク（＞９９％ｅｅ）を検出した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝３．９，１Ｈ）、３．９８−３．８５（ｍ，１Ｈ）、２．９９−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｑ，Ｊ＝７．４，２Ｈ）、２．５５−２．４３（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４１３／４１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９８】
前述の詳細な説明および添付の実施例は、単に実例となるものであり、もっぱら添付の特許請求の範囲およびこれらの同等物によって規定された本発明の範囲に対する制限と解釈されるべきではないことは理解されたい。開示された実施形態への様々な変更および修正が、当業者には明らかとなる。当該変更および修正は、限定されず、化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤および／または本発明の使用の方法に関するものを含めて、本発明の精神および範囲から逸脱することなく行われ得る。
【国際調査報告】
2011500852.tif 000015
2011500852.tif 000016
2011500852.tif 000017