(57)【要約】式（式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ４は請求項１に記載された意義を有する）で示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及びエステルは、薬学的組成物の形態で使用することができる。
2011520790.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１３】
2011520790.tif 000020
［式中、
Ｒ１は、ａ）ボルニル、ノルボルニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、若しくはアダマンチルであるか（ここで、ボルニル、ノルボルニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、又はアダマンチルは、場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、アルコキシカルボニルアミノ−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、アミノ−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、ハロアルコキシより独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されており；ここで、Ａは、ＣＲ５Ｒ６若しくはカルボニルである）；又は
ｂ）フェニル、フェニルアルキル、置換されたフェニル又は置換されたフェニルアルキルであり（ここで、置換されたフェニル及び置換されたフェニルアルキルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ及びハロアルコキシより独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されており；ここで、Ａは、ＣＲ５Ｒ６であり、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２の全ては、ヒドロキシではなく、Ｒ１３及びＲ１４は、同時に水素ではない）；
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している窒素原子Ｎ＊及び炭素原子Ｃ＊と一緒になって、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ又はＧ
【化１４】
2011520790.tif 000021
を形成し；
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、置換されたアリール、置換されたヘテロアリールアルキル又は置換されたヘテロアリールオキシアルキルであり（ここで、置換されたアリール、置換されたヘテロアリールアルキル及び置換されたヘテロアリールオキシアルキルは、アルキル、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ及びアルコキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）；
Ｒ５は水素であり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７及びＲ８の一方は、水素又はハロゲンであり、もう一方は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ又はアリールアルコキシであり；
Ｒ９及びＲ１０の一方は、水素又はハロゲンであり、もう一方は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ又はアリールアルコキシであり；
Ｒ１１及びＲ１２の一方は、水素又はハロゲンであり、もう一方は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ又はアリールアルコキシであり；
Ｒ１３及びＲ１４の一方は、水素又はハロゲンであり、もう一方は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ又はアリールアルコキシである］
で示される化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩及びエステル。
【請求項２】
Ｒ１が、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、アダマンチル、置換されたビシクロ［２．２．２］オクタニル又は置換されたアダマンチルである（ここで、置換されたビシクロ［２．２．２］オクタニル及び置換されたアダマンチルは、ヒドロキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ及びアルキル−Ｓ（Ｏ）２−より独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されている）、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ヒドロキシ−アダマンチル、メトキシカルボニル−アダマンチル、カルボキシ−アダマンチル、アミノカルボニル−アダマンチル、又はアミノカルボニル−ビシクロ［２．２．２］オクタニルである、請求項１又は２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、フェニル、フェニルアルキル、置換されたフェニル又は置換されたフェニルアルキルである（ここで、置換されたフェニル及び置換されたフェニルアルキルは、アルキル、ハロゲン及びハロアルキルより独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されている）、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、フェニル、クロロベンジル、ベンジル、クロロフェニルエチル、フェニルエチル、ジフルオロベンジル、ジクロロフェニル、トリフルオロメチルフェニル又はジフルオロフェニルエチルである、請求項１又は４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素原子Ｎ＊及び炭素原子Ｃ＊と一緒になって、Ｂ又はＣ
【化１５】
2011520790.tif 000022
を形成する、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素原子Ｎ＊及び炭素原子Ｃ＊と一緒になって、
【化１６】
2011520790.tif 000023
を形成する、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素原子Ｎ＊及び炭素原子Ｃ＊と一緒になって、
【化１７】
2011520790.tif 000024
を形成する、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、アルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、フェニルアルキル、フェニルアルコキシ、フェニルアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルオキシアルキル、置換されたフェニル、置換されたピリジニルアルキル又は置換されたピリジニルオキシアルキルである（ここで、置換されたフェニル、置換されたピリジニルアルキル及び置換されたピリジニルオキシアルキルは、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル及びアルコキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、メチル、ベンジルオキシメチル、ベンジル、シアノピリジニルオキシメチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチルピリジニルオキシメチル、メトキシメチル、ジフルオロベンジルオキシメチル、フェニル、フェネチル、シクロプロピルメチル、クロロフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ジフルオロフェニル又はメトキシフェニルである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、メチル、シアノピリジニルオキシメチル、シクロプロピルメチル、フルオロフェニル又はクロロフェニルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
（Ｓ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（Ｓ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（Ｓ）−２−フェニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（Ｓ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン；
（Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン；
（rac）−（Ｅ／Ｚ）−４−（３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル；
（Ｓ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−１，５，１０，１０ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−３−オン；
（Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−１，５，１０，１０ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−３−オン；
（rac）−（Ｅ／Ｚ）−４−（３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸；
（rac）−７ａ−ベンジルオキシメチル−２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（Ｒ）−７ａ−ベンジル−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（Ｒ）−７ａ−ベンジル−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（Ｒ）−７ａ−ベンジル−２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３−ジオン；
（Ｅ）−４−（（Ｓ）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（rac）−２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−６−［２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７ａ−イルメトキシ］−ニコチノニトリル；
（Ｓ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］インドール−３−オン；
（Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］インドール−３−オン；
（Ｒ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（Ｒ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（rac）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−８ａ−メチル−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン；
（rac）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−８ａ−メチル−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン；
６−［（rac）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７ａ−イルメトキシ］−ニコチノニトリル；
（rac）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（６Ｒ，７ａＳ）−６−ベンジルオキシ−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（６Ｒ，７ａＳ）−６−ベンジルオキシ−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（６Ｒ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−メトキシメチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−７ａ−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−８ａ−メチル−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン；
（Ｒ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−８ａ−メチル−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン；
（Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（Ｒ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−１，２，５，９ｂ−テトラヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−３−オン；
（rac）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−１，２，５，９ｂ−テトラヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−３−オン；
（rac）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−フェニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−フェニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
６−［（Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７ａ−イルメトキシ］−ニコチノニトリル；
Ｎ−｛（Ｅ）−４−［（Ｒ）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−アダマンタン−１−イル｝−アセトアミド；
（rac）−８ａ−ベンジルオキシメチル−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン；
（rac）−８ａ−ベンジルオキシメチル−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン；
（Ｅ／Ｚ）−４−（（rac）−７ａ−ベンジルオキシメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−フェネチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（Ｒ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−フェネチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−（２−クロロ−ベンジル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−ベンジル−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（Ｅ／Ｚ）−４−（（rac）−７ａ−ヒドロキシメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル；
（Ｅ／Ｚ）−４−（（rac）−７ａ−ベンジルオキシメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｓ）−６，６−ジフルオロ−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（Ｓ）−６，６−ジフルオロ−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（Ｅ／Ｚ）−４−［（rac）−７ａ−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル；
（６Ｒ，７ａＳ）−６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
６−［（rac）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８ａ−イルメトキシ］−ニコチノニトリル；
（rac）−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−（３−クロロ−ベンジル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−７ａ−メチル−２−（１−フェニル−エチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（Ｅ／Ｚ）−４−（（rac）−７ａ−ベンジルオキシメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（Ｅ／Ｚ）−４−［（rac）−７ａ−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（rac）−７ａ−シクロプロピルメチル−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−７ａ−シクロプロピルメチル−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−６，６−ジフルオロ−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−７ａ−（４−クロロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−（３−クロロ−フェニル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−（（Ｅ／Ｚ）−５−メタンスルホニル−アダマンタン−２−イル）−７ａ−フェニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−（２−クロロ−フェニル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−（４−クロロ−ベンジル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−６，６−ジフルオロ−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（Ｓ）−２−（３−クロロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−７ａ−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−６−ベンジルオキシ−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−［１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−［１−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−６−ベンジルオキシ−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−７ａ−（２−フルオロ−フェニル）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−７ａ−（２−フルオロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−７ａ−（３−クロロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−７ａ−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（Ｅ）−４−［（Ｒ）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（Ｚ）−４−（（rac）−７ａ−シクロプロピルメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（Ｅ）−４−（（rac）−７ａ−シクロプロピルメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
４−［（rac）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸アミド；
（Ｓ）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（Ｒ）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−７ａ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−７ａ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−（３−メトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−（３−メトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
４−［（rac）−７ａ−（３−クロロ−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−７ａ−（３−クロロ−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸アミド；
４−［（Ｒ）−７ａ−（３−クロロ−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸アミド；
４−（（rac）−７ａ−シクロプロピルメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸アミド；
４−（（Ｓ）−７ａ−シクロプロピルメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸アミド；及び
４−（（Ｒ）−７ａ−シクロプロピルメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸アミド
より選択される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
（Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−８ａ−メチル−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン；
６−［（Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７ａ−イルメトキシ］−ニコチノニトリル；
（Ｅ／Ｚ）−４−［（rac）−７ａ−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（rac）−７ａ−シクロプロピルメチル−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−７ａ−（３−クロロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（Ｅ）−４−［（Ｒ）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（Ｅ）−４−（（rac）−７ａ−シクロプロピルメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
４−［（rac）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸アミド；及び
（Ｒ）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
より選択される、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
以下の反応：
（ａ）式（Ｉａ）
【化１８】
2011520790.tif 000025
で示される化合物の反応
（ｂ）式（Ｉｂ）
【化１９】
2011520790.tif 000026
で示される化合物の、塩基の存在下の反応
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１〜１１のいずれか一項と同義であり、Ｚは、ボルナン、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン又はアダマンタンを表す］の一つを含む、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物の調製方法。
【請求項１５】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物及び治療不活性な担体を含む薬学的組成物。
【請求項１７】
糖尿病、肥満、摂食障害又は脂質異常症の治療又は予防のための医薬を調製するための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１８】
糖尿病、肥満、摂食障害又は脂質異常症の治療及び予防のための医薬として使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１４の方法により製造したときの、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１３のいずれか一項と同義の化合物の有効量を投与することを含む、糖尿病、肥満、摂食障害及び脂質異常症の治療又は予防のための方法。
【請求項２１】
請求項１〜１３のいずれか一項と同義の化合物の有効量を投与することを含む、ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための方法。
【請求項２２】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１１β−ＨＳＤ１阻害剤（Ｔ２Ｄ）として有用な新規なイミダゾリジノン誘導体に関する。
【０００２】
本発明は特に、式Ｉ
【０００３】
【化１】
2011520790.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、ａ）ボルニル、ノルボルニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、若しくはアダマンチルであるか（ここで、ボルニル、ノルボルニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、又はアダマンチルは、場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、アルコキシカルボニルアミノ−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、アミノ−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、ハロアルコキシより独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されており；ここで、Ａは、ＣＲ５Ｒ６若しくはカルボニルである）；又は
ｂ）フェニル、フェニルアルキル、置換されたフェニル若しくは置換されたフェニルアルキルであり（ここで、置換されたフェニル及び置換されたフェニルアルキルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ及びハロアルコキシより独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されており；ここで、Ａは、ＣＲ５Ｒ６であり、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２の全ては、ヒドロキシではなく、Ｒ１３及びＲ１４は、同時に水素ではない）；
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している窒素原子Ｎ＊及び炭素原子Ｃ＊と一緒になって、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ又はＧ
【０００４】
【化２】
2011520790.tif 000004
【０００５】
を形成し；
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、置換されたアリール、置換されたヘテロアリールアルキル又は置換されたヘテロアリールオキシアルキルであり（ここで、置換されたアリール、置換されたヘテロアリールアルキル及び置換されたヘテロアリールオキシアルキルは、アルキル、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ及びアルコキシより独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されている）；
Ｒ５は水素であり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７及びＲ８の一方は、水素又はハロゲンであり、もう一方は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ又はアリールアルコキシであり；
Ｒ９及びＲ１０の一方は、水素又はハロゲンであり、もう一方は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ又はアリールアルコキシであり；
Ｒ１１及びＲ１２の一方は、水素又はハロゲンであり、もう一方は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ又はアリールアルコキシであり；
Ｒ１３及びＲ１４の一方は、水素又はハロゲンであり、もう一方は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ又はアリールアルコキシである］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩及びエステルに関する。
【０００６】
グルココルチコイド（ヒトではコルチゾール、マウス及びラットではコルチコステロン）は、多くの代謝過程及び恒常性過程を制御し、ストレス応答の主要構成要素を形成する重要なクラスのアドレノコルチコステロイドである。グルココルチコイドは、共に核転写因子である細胞内グルココルチコイドレセプター及び（一部の組織では）ミネラルコルチコイドレセプターを介して作用する。ターゲット組織に対するグルココルチコイドの作用は、循環ステロイド濃度及び細胞でのレセプター発現に依存するだけでなく、グルココルチコイドが活性形態でレセプターに接近する度合いを強く決定する細胞内酵素にも依存する。１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ）は、主要な活性型１１−ヒドロキシグルココルチコイド（ヒトではコルチゾール）とそれらの不活性型１１−ケト代謝産物（ヒトではコルチゾン）との相互変換を触媒する。
【０００７】
酵素である１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ１）は、不活性型グルココルチコイドを活性型グルココルチコイドに相互変換することによって、細胞のアゴニスト濃度の局所的調整と、これによる、ターゲット組織でのコルチコステロイドレセプターの活性化に重大な役割を演じる。F. Hoffmann-La Rocheによって行われた最近の研究では、インスリン抵抗性又は代謝の変化に関連しうる遺伝子発現の特異的変化を同定するために、痩せたヒトと肥満のヒトの間の遺伝子発現の差が、遺伝子アレイ技法を用いて分析された。この研究は、１１β−ＨＳＤ１のｍＲＮＡが肥満個体の脂肪組織において、約２倍アップレギュレーションされていることを明らかにした。そのうえ、マウス脂肪細胞における１１β−ＨＳＤ１の過剰発現は、内臓肥満及びＸ症候群様表現型を導いた（Masuzaki H.et al., Science. 2001 Dec 7; 294(5549): 2166-70）。まとめると、これらのデータは、肥満の誘導並びにグルコース恒常性及び脂質パラメータの障害に果たす１１β−ＨＳＤ１の重要な役割を非常に強く支持している。このように、この酵素の選択的阻害は、２型糖尿病患者の血中グルコースレベルを低下させ、上昇した脂質パラメータを正常化し、かつ／又は肥満対象の体重を減少させることができよう。
【０００８】
ヒトにおける１１β−ＨＳＤ１の阻害が、有益な効果を有しうるという最初の薬理学的指摘は、カルベノキソロン（１１β−ＨＳＤ１及び近縁酵素１１β−ＨＳＤ２の両方を阻害する抗潰瘍薬）を使用することにより得られた。カルベノキソロンを用いた処置は、インスリン感受性の増加を導いたが、そのことは、１１β−ＨＳＤ１のその阻害が、細胞のコルチゾールレベルを低下させることから、その有害作用の一部を最小限に抑えうることを示している（Walker et al., 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 31155-3159）。
【０００９】
１１β−ＨＳＤ１は、肝臓、脂肪組織、血管平滑筋、膵臓及び脳を含む多くの組織に発現している。その活性は、ＮＡＤＰ（Ｈ）に依存し、それは、その基質に対する親和性が（１１β−ＨＳＤ２に比べて）比較的低い。組織ホモジェネート中及び精製された場合の１１β−ＨＳＤ１は、双方向性であり、１１β−デヒドロゲナーゼ反応及び１１β−レダクターゼ反応の両方を示すが、デヒドロゲナーゼ活性の安定性の方が大きい（P. M. Stewart and Z. S. Krozowski, Vitam. Horm. 57(1999), p.p249-324）。しかし、酵素活性をインタクトな細胞で検査すると、不活性１１−ケト型から活性型グルココルチコイドを再生する１１β−リダクターゼ活性が優位である。そのようなグルココルチコイド再生は、有効な細胞内グルココルチコイドレベルを増加させることによって、グルココルチコイド活性を増幅させる。肝臓グルコース生成、脂肪細胞分化及びインスリン抵抗性の増加を導きうるのは、この細胞内コルチゾール濃度の上昇である。
【００１０】
１１β−ＨＳＤ１の阻害は、典型的なＸ症候群／糖尿病関連症状を軽減するはずであるだけでなく、安全で、大きな副作用を伴わないはずである。非特異的阻害剤であるカルベノキソロンを用いた研究により、特異的１１β−ＨＳＤ１阻害剤を開発する重要性が強調される。１１β−ＨＳＤ２酵素の阻害は、認容性が悪く、血圧上昇を招く。対照的に、１１β−ＨＳＤ１ノックアウトマウスが健常で、肥満又はストレスにより誘発された高血糖に抵抗性があることが見出されたことから、１１β−ＨＳＤ１の阻害は認容性が良好なはずである（Kotelevtsev Y. et al., Proc Natl Acad Sci USA. 1997 Dec 23; 94(26):14924-9）。同様に、これらのマウスは、飢餓状態では、糖新生に関与する主要な肝臓酵素の活性を減弱させた。加えて、これらのマウスは、脂質及びリポタンパク質のプロファイルを改善したことから、ＨＳＤ１の阻害が、高度に効果的で安全でありうることが示唆される。最近の報告は、１１β−ＨＳＤ１阻害剤が、高血圧の降下（Masuzaki H. et al., J Clin Invest. 2003 July; 112(1):83-90；Rauz S. et al., QJM.2003 July; 96(7):481-90）、認知の改善（Sandeep TC et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2004 Apr. 27; 101(17):6734-9）、又はアルツハイマー関連欠損症の改善にも有益でありうると示している。まとめると、１１β−ＨＳＤ１阻害は、糖尿病、肥満及び他の疾患の症状を処置するために安全で効果的なアプローチでありうる。
【００１１】
式（Ｉ）で示される化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩及びエステルは、新規であり、価値ある薬理学的性質を有する。特に、それらは、１１β−ＨＳＤ１阻害剤（Ｔ２Ｄ）であり、それらは、近縁の１１β−ＨＳＤ２酵素に不利な選択性を示す。したがって、特異的１１β−ＨＳＤ１阻害剤（Ｔ２Ｄ）である該化合物は、例えば、ターゲット組織（肝臓、脂肪組織）中の活性型グルココルチコイドであるコルチゾールの局所濃度を調整することにより、２型糖尿病患者の血中グルコースレベルを低下させ、脂質パラメータを正常化するアプローチを意味する。
【００１２】
本発明の化合物は、代謝障害、肥満、脂質異常症(dyslipidemiae)及び／又は糖尿病、特にＩＩ型糖尿病の予防及び／又は治療に使用することができる。
【００１３】
本発明の化合物は、さらに、高眼圧、認知、高血圧、アルツハイマー病及び／又は神経変性の予防及び／又は治療に使用することができる。
【００１４】
さらに、本発明の化合物は、特に局所適用により、創傷治癒の促進に使用することができる。そのうえ、本発明の化合物は、認知障害、特に加齢に伴って発生した障害の改善、及び記憶の改善に使用することができる。
【００１５】
本発明の目的は、式Ｉで示される化合物ならびにそれらの前述の塩及びエステル自体ならびに治療活性物質としてのそれらの使用、該化合物の製造方法、中間体、薬学的組成物、該化合物、それらの薬学的に許容される塩及びエステルを含有する医薬、疾病の予防及び／又は治療のための（特に、摂食障害、肥満、脂質異常症及び／又は糖尿病、特にＩＩ型糖尿病の治療又は予防における）該化合物、エステル及び塩の使用、並びに代謝障害、肥満、脂質異常症及び／又は糖尿病、特ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための医薬を生産するための該化合物、塩及びエステルの使用である。
【００１６】
本発明の化合物は、さらに、ＰＰＡＲ（α、γ、δ）アゴニスト、ＤＨＥＡ（デヒドロエピアンドロステロン）、ＤＰＰＩＶ阻害剤、インスリン、及び／又はリパーゼ阻害剤、特にオルリスタットと組み合わせることができる。
【００１７】
本明細書において、用語「アルキル」は、単独又は組み合わせで、炭素原子を１〜８個有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、好ましくは、炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、特に好ましくは、炭素原子を１〜４個有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を示す。直鎖及び分岐鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルの異性体、ヘキシルの異性体、ヘプチルの異性体、及びオクチルの異性体であり、好ましくは、メチル及びエチルであり、最も好ましくはメチルである。
【００１８】
用語「シクロアルキル」は、単独又は組み合わせで、炭素原子を３〜８個有するシクロアルキル環、好ましくは、炭素原子を３〜６個有するシクロアルキル環を示す。Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルの例は、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。好ましいシクロアルキルは、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、特に１−メチルシクロプロピルである。特に好ましいのは、シクロプロピルである。
【００１９】
用語「アルコキシ」は、単独又は組み合わせで、式：アルキル−Ｏ−（ここで、用語「アルキル」は、先に示した意味をもつ）で示される基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、及びtert−ブトキシを示し、好ましくは、メトキシ及びエトキシ、最も好ましくは、メトキシを示す。
【００２０】
用語「ヒドロキシアルキル」は、単独又は組み合わせで、１個又は複数個の水素原子、好ましくは１個の水素原子がヒドロキシ基により置き換えられている、前記と同義のアルキル基を示す。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルである。
【００２１】
用語「アリール」は、単独又は組み合わせで、場合により、それぞれハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、シアノ、カルバモイル、アルコキシカルバモイル、メチレンジオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル−ＳＯ２−、アミノ−ＳＯ２−、シクロアルキルなどより独立して選択される１個又は複数個、好ましくは１〜３個の置換基を有する、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基を示す。例は、場合により、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルより独立して選択される１〜３個、好ましくは１個又は２個の置換基で置換された、フェニル又はナフチル、特にフェニルである。
【００２２】
用語「ヘテロアリール」は、フリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル及びキノリニルなどの、窒素、酸素及び／又は硫黄より選択される１、２又は３個の原子を含みうる芳香族５〜６員単環又は９〜１０員二環を表す。好ましいヘテロアリール基は、ピリジニル、オキサゾリル及びトリアゾリル、特にピリジニルである。ヘテロアリール基は、場合により、用語「アリール」に関連して上述したような置換パターンを有しうる。
【００２３】
用語「アリールオキシ」は、単独又は組み合わせで、アリール−Ｏ−基（ここで、用語「アリール」は、先に示した意味をもつ）を示す。
【００２４】
用語「アミノ」は、単独又は組み合わせで、窒素原子を介して結合した、例えば、−ＮＨ２、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ピロリジン−１−イル、又はピペリジノなど、好ましくは、第一級アミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノ、特にジメチルアミノなどの、第一級、第二級又は第三級アミノ基（第二級アミノ基は、アルキル又はシクロアルキル置換基を１個有し、第三級アミノ基は、同一若しくは異なるアルキル若しくはシクロアルキル置換基を２個有するか、又は窒素置換基２個が一緒になって環を形成する）を示す。
【００２５】
用語「ハロゲン」は、単独又は組み合わせで、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素、好ましくは、フッ素又は塩素、最も好ましくはフッ素を示す。
【００２６】
用語「カルボニル」は、単独又は組み合わせで、−Ｃ（Ｏ）−基を示す。
【００２７】
用語「ヒドロキシカルボニル」又は「カルボキシ」は、単独又は組み合わせで、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を示す。
【００２８】
用語「オキシ」は、単独又は組み合わせで、−Ｏ−基を示す。
【００２９】
用語「ニトロ」は、単独又は組み合わせで、−ＮＯ２基を示す。
【００３０】
用語「シアノ」は、単独又は組み合わせで、−ＣＮ基を示す。
【００３１】
用語「薬学的に許容される塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び性質を保有する塩であって、生物学的又はその他の場合も不適切でないその塩を表す。その塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは、塩酸）及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなど）を用いて形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に添加することにより調製してもよい。無機塩基由来の塩には、非限定的に、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが含まれる。有機塩基由来の塩には、非限定的に、第一級、第二級及び第三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が含まれる。式Ｉで示される化合物は、また、両性イオンの形態で存在することもありうる。式Ｉで示される化合物の特に好ましい薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
【００３２】
式Ｉで示される化合物は、溶媒和、例えば水和させることもできる。溶媒和は、製造工程の過程で実施することができ、又は、例えば、当初は無水の式Ｉで示される化合物の吸湿性の結果として起こることもある（水和）。用語「薬学的に許容される塩」にはまた、生理学的に許容される溶媒和物も含まれる。
【００３３】
「薬学的に許容されるエステル」は、インビボで親化合物に戻し変換可能な誘導体を提供するために、一般式（Ｉ）で示される化合物を官能基で誘導体化することができることを意味する。そのような化合物の例には、生理学的に許容される、代謝的に不安定なエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルが含まれる。追加的に、代謝的に不安定なエステルと同様に、一般式（Ｉ）で示される親化合物をインビボ生成することのできる、一般式（Ｉ）で示される化合物の任意の生理学的に許容される同等物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００３４】
式Ｉで示される化合物は、数個の不斉中心を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、例えば、ラセミ化合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ化合物、又はジアステレオ異性体のラセミ化合物の混合物の形態で存在しうる。
【００３５】
用語「不斉炭素原子」は、４個の異なる置換基を有する炭素原子を意味する。カーン・インゴルド・プレローグ則によると、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」配置をとることができる。
【００３６】
好ましいのは、式Ｉで示される化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩であり、特に、式Ｉで示される化合物である。
【００３７】
好ましいのは、Ｒ１が、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、アダマンチル、置換されたビシクロ［２．２．２］オクタニル又は置換されたアダマンチルである、式Ｉで示される化合物である（ここで、置換されたビシクロ［２．２．２］オクタニル及び置換されたアダマンチルは、ヒドロキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ及びアルキル−Ｓ（Ｏ）２−より独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されている）。
【００３８】
さらに好ましいのは、Ｒ１が、ヒドロキシ−アダマンチル、メトキシカルボニル−アダマンチル、カルボキシ−アダマンチル、アミノカルボニル−アダマンチル、又はアミノカルボニル−ビシクロ［２．２．２］オクタニルである、式Ｉで示される化合物である。
【００３９】
さらに好ましいのは、Ｒ１が、ヒドロキシ−アダマンチル、カルボキシ−アダマンチル、アミノカルボニル−アダマンチル、又はアミノカルボニル−ビシクロ［２．２．２］オクタニルである、式Ｉで示される化合物である。
【００４０】
好ましいのは、Ｒ１が、フェニル、フェニルアルキル、置換されたフェニル又は置換されたフェニルアルキルである、式Ｉで示される化合物である（ここで、置換されたフェニル及び置換されたフェニルアルキルは、アルキル、ハロゲン及びハロアルキルより独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されている）。
【００４１】
同様に好ましいのは、Ｒ１が、フェニル、クロロベンジル、ベンジル、クロロフェニルエチル、フェニルエチル、ジフルオロベンジル、ジクロロフェニル、トリフルオロメチルフェニル又はジフルオロフェニルエチルである、式Ｉで示される化合物である。
【００４２】
好ましいのは、ＡがＣＲ５Ｒ６である、式Ｉで示される化合物である。
【００４３】
好ましいのは、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素原子Ｎ＊及び炭素原子Ｃ＊と一緒になってＢ又はＣ
【００４４】
【化３】
2011520790.tif 000005
【００４５】
を形成する、式Ｉで示される化合物である。
【００４６】
さらに好ましいのは、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素原子Ｎ＊及び炭素原子Ｃ＊と一緒になって、
【００４７】
【化４】
2011520790.tif 000006
【００４８】
を形成する、式Ｉで示される化合物である。
【００４９】
同様に好ましいのは、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素原子Ｎ＊及び炭素原子Ｃ＊と一緒になって、
【００５０】
【化５】
2011520790.tif 000007
【００５１】
を形成する、式Ｉで示される化合物である。
【００５２】
同様に好ましいのは、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素原子Ｎ＊及び炭素原子Ｃ＊と一緒になって、
【００５３】
【化６】
2011520790.tif 000008
【００５４】
を形成する、式Ｉで示される化合物である。
【００５５】
好ましいのは、Ｒ４が、アルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、フェニルアルキル、フェニルアルコキシ、フェニルアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルオキシアルキル、置換されたフェニル、置換されたピリジニルアルキル又は置換されたピリジニルオキシアルキルである、式Ｉで示される化合物である（ここで、置換されたフェニル、置換されたピリジニルアルキル及び置換されたピリジニルオキシアルキルは、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル及びアルコキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）。
【００５６】
同様に好ましいのは、Ｒ４が、メチル、ベンジルオキシメチル、ベンジル、シアノピリジニルオキシメチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチルピリジニルオキシメチル、メトキシメチル、ジフルオロベンジルオキシメチル、フェニル、フェネチル、シクロプロピルメチル、クロロフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ジフルオロフェニル、又はメトキシフェニルである、式Ｉで示される化合物である。
【００５７】
同様に好ましいのは、Ｒ４が、メチル、ベンジルオキシメチル、ベンジル、シアノピリジニルオキシメチル、ヒドロキシメチル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル、メトキシメチル、２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル、フェニル、フェネチル、シクロプロピルメチル、４−クロロフェニル、２−フルオロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル又は３−メトキシ−フェニルである、式Ｉで示される化合物である。
【００５８】
好ましいのは、Ｒ４が、メチル、シアノピリジニルオキシメチル、シクロプロピルメチル、フルオロフェニル又はクロロフェニルである、式Ｉで示される化合物である。
【００５９】
さらに好ましくは、Ｒ４が、シアノピリジニルオキシメチル、シクロプロピルメチル、３−クロロ−フェニル又は４−フルオロ−フェニルである、式Ｉで示される化合物である。
【００６０】
式Ｉで示される化合物の好ましい例は、
１．  （Ｓ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
２．  （Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
３．  （Ｓ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
４．  （Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
５．  （Ｓ）−２−フェニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
６．  （Ｓ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン；
７．  （Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン；
８．  （rac）−（Ｅ／Ｚ）−４−（３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル；
９．  （Ｓ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−１，５，１０，１０ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−３−オン；
１０．  （Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−１，５，１０，１０ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−３−オン；
１１．  （rac）−（Ｅ／Ｚ）−４−（３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸；
１２．  （rac）−７ａ−ベンジルオキシメチル−２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
１３．  （Ｒ）−７ａ−ベンジル−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
１４．  （Ｒ）−７ａ−ベンジル−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
１５．  （Ｒ）−７ａ−ベンジル−２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３−ジオン；
１６．  （Ｅ）−４−（（Ｓ）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
１７．  （rac）−２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
１８．  （rac）−６−［２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７ａ−イルメトキシ］−ニコチノニトリル；
１９．  （Ｓ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］インドール−３−オン；
２０．  （Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］インドール−３−オン；
２１．  （Ｒ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
２２．  （Ｒ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
２３．  （rac）−２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−オン；
２４．  （rac）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
２５．  （rac）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−８ａ−メチル−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン；
２６．  （rac）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−８ａ−メチル−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン；
２７．  ６−［（rac）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７ａ−イルメトキシ］−ニコチノニトリル；
２８．  （rac）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
２９．  （rac）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
３０．  （６Ｒ，７ａＳ）−６−ベンジルオキシ−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
３１．  （６Ｒ，７ａＳ）−６−ベンジルオキシ−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
３２．  （６Ｒ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
３３．  （rac）−２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−メトキシメチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
３４．  （rac）−７ａ−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
３５．  （Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−８ａ−メチル−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン；
３６．  （Ｒ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−８ａ−メチル−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン；
３７．  （Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
３８．  （Ｒ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
３９．  （rac）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−１，２，５，９ｂ−テトラヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−３−オン；
４０．  （rac）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−１，２，５，９ｂ−テトラヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−３−オン；
４１．  （rac）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−フェニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
４２．  （rac）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−フェニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
４３．  ６−［（Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７ａ−イルメトキシ］−ニコチノニトリル；
４４．  Ｎ−｛（Ｅ）−４−［（Ｒ）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−アダマンタン−１−イル｝−アセトアミド；
４５．  （rac）−８ａ−ベンジルオキシメチル−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン；
４６．  （rac）−８ａ−ベンジルオキシメチル−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン；
４７．  （Ｅ／Ｚ）−４−（（rac）−７ａ−ベンジルオキシメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル；
４８．  （Ｒ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−フェネチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
４９．  （Ｒ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−フェネチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
５０．  （rac）−２−（２−クロロ−ベンジル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
５１．  （rac）−２−ベンジル−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
５２．  （Ｅ／Ｚ）−４−（（rac）−７ａ−ヒドロキシメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル；
５３．  （Ｅ／Ｚ）−４−（（rac）−７ａ−ベンジルオキシメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸；
５４．  （Ｓ）−６，６−ジフルオロ−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
５５．  （Ｓ）−６，６−ジフルオロ−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
５６．  （Ｅ／Ｚ）−４−［（rac）−７ａ−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル；
５７．  （６Ｒ，７ａＳ）−６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
５８．  ６−［（rac）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８ａ−イルメトキシ］−ニコチノニトリル；
５９．  （rac）−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
６０．  （rac）−２−（３−クロロ−ベンジル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
６１．  （rac）−７ａ−メチル−２−（１−フェニル−エチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
６２．  （Ｅ／Ｚ）−４−（（rac）−７ａ−ベンジルオキシメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
６３．  （Ｅ／Ｚ）−４−［（rac）−７ａ−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
６４．  （rac）−７ａ−シクロプロピルメチル−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
６５．  （rac）−７ａ−シクロプロピルメチル−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
６６．  （rac）−６，６−ジフルオロ−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
６７．  （rac）−７ａ−（４−クロロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
６８．  （rac）−２−（３−クロロ−フェニル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
６９．  （rac）−２−（（Ｅ／Ｚ）−５−メタンスルホニル−アダマンタン−２−イル）−７ａ−フェニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
７０．  （rac）−２−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
７１．  （rac）−２−（２−クロロ−フェニル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
７２．  （rac）−２−（４−クロロ−ベンジル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
７３．  （rac）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
７４．  （rac）−６，６−ジフルオロ−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
７５．  （Ｓ）−２−（３−クロロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
７６．  （rac）−７ａ−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
７７．  （rac）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
７８．  （rac）−６−ベンジルオキシ−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
７９．  （rac）−２−［１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
８０．  （rac）−２−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
８１．  （rac）−２−［１−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
８２．  （rac）−６−ベンジルオキシ−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
８３．  （rac）−７ａ−（２−フルオロ−フェニル）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
８４．  （rac）−７ａ−（２−フルオロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
８５．  （rac）−７ａ−（３−クロロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
８６．  （rac）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
８７．  （rac）−７ａ−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃイミダゾール−３−オン；
８８．  （Ｅ）−４−［（Ｒ）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
８９．  （Ｚ）−４−（（rac）−７ａ−シクロプロピルメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
９０．  （Ｅ）−４−（（rac）−７ａ−シクロプロピルメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
９１．  ４−［（rac）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸アミド；
９２．  （Ｓ）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
９３．  （Ｒ）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
９４．  （rac）−７ａ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
９５．  （rac）−７ａ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
９６．  （rac）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−（３−メトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
９７．  （rac）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−（３−メトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
９８．  ４−［（rac）−７ａ−（３−クロロ−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸アミド；
９９．  ４−［（Ｓ）−７ａ−（３−クロロ−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸アミド；
１００．  ４−［（Ｒ）−７ａ−（３−クロロ−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸アミド；
１０１．  ４−（（rac）−７ａ−シクロプロピルメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸アミド；
１０２．  ４−（（Ｓ）−７ａ−シクロプロピルメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸アミド；及び
１０３．  ４−（（Ｒ）−７ａ−シクロプロピルメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸アミド
である。
【００６１】
式Ｉで示される化合物の特に好ましい例は、
（Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−８ａ−メチル−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン；
６−［（Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７ａ−イルメトキシ］−ニコチノニトリル；
（Ｅ／Ｚ）−４−［（rac）−７ａ−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（rac）−７ａ−シクロプロピルメチル−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−７ａ−（３−クロロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（Ｅ）−４−［（Ｒ）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（Ｅ）−４−（（rac）−７ａ−シクロプロピルメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
４−［（rac）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸アミド；及び
（Ｒ）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
である。
【００６２】
特に好ましいのは、式（Ｒ）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オンで示される化合物である。
【００６３】
式Ｉで示される化合物の製造方法は、本発明の目的である。
【００６４】
本発明の式Ｉで示される化合物の調製は、連続的又は収束的な合成経路で実施してもよい。本発明の合成を、下記のスキームに示す。反応及び得られる生成物の精製を実施するために必要な技法は、当業者に公知である。下記の方法の説明で用いられる置換基及び指数は、相反するものが示されない限りは、上に示された意味を有する。
【００６５】
本発明の式Ｉで示される化合物の調製は、連続的又は収束的な合成経路で実施してもよい。本発明の合成を、下記のスキームに示す。反応及び得られる生成物の精製を実施するために必要な技法は、当業者に公知である。下記の方法の説明で用いられる置換基及び指数は、相反するものが示されない限りは、上に示された意味を有する。
【００６６】
以下の略語を使用する：
ＢＯＣ：  ブトキシカルボニル；
ＣＢＺ：  カルボキシベンジル；
ＬＤＡ：  リチウムジイソプロピルアミド；
ＬＡＨ：  水素化リチウムアルミニウム；
ＴＦＡ：  トリフルオロ酢酸；
ＤＭＳ：  ジメチルスルフィド；
ＮＢＳ：  Ｎ−ブロモスクシンイミド；
ＤＣＭ：  ジクロロメタン；
ＴＨＦ：  テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ：  ジメチルホルムアミド；
ＤＭＰ：  デス・マーチンペルヨージナン（１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）オン）；
ＴＥＭＰＯ：  ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル；
ＡＩＢＮ：  アゾビスイソブチロニトリル；
ＴＢＡＢｒ：  テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド；
ＥＤＣＩ：  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；
ＨＯＢＴ：  ヒドロキシベンゾトリアゾール。
【００６７】
式Ｉで示される化合物は、市販されているか、又は文献で公知であるか、又は公知の文献の手順により調製されるかのいずれかの、一般化合物の出発物質ＳＭ、例えばＳＭ１（ここで、Ｒ４＝Ｈ）又はＡ（ここで、Ｒ４≠Ｈ）から出発して、以下の一般スキーム１により入手することができる。化合物Ａ又はＳＭ１で特徴的な窒素原子を、例えばＢＯＣ又はＣＢＺ基で適切に保護する。化合物Ａを、公知の手順によりＬＤＡで二重脱プロトンし（Tetrahedron Letters 1992, 6461参照）、塩基性条件で適切なハロゲン化アルキルＲ４−Ｘでアルキル化し、中間体Ｂを得る。次に、物質Ｂ又はＳＭ１を、適切に置換されたアミンＲ１−ＮＨ２と標準的なカップリング条件でカップリングさせ、中間体Ｃを得て、それを特徴的な保護基に応じて酸性条件（ＴＦＡ）又は水素化分解条件（Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２）のいずれかを用いて脱保護し、中間体Ｄを得る。典型的には還流ＴＨＦ中で水素化アルミニウムリチウムを使用することによって、アミドからアミンへの還元を行い、ジアミン中間体Ｅを得る。この物質を、トリホスゲン、ジホスゲン又は他の適切なホスゲン同等物を使用して、二環式尿素に変換し、式（Ｉ）で示される二環式尿素を得た。シリカゲルを通過させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこれらの化合物をそれらのＥ及びＺ異性体に精製若しくは分割し（Ｒ１での異性体混合物の場合）、かつ／又はキラルＨＰＬＣ若しくは当業者に公知の他のクロマトグラフィー手段により純粋な鏡像異性体に分割した。
【００６８】
【化７】
2011520790.tif 000009
【００６９】
または、式（Ｉ）で示される化合物は、化合物Ｂから出発して一般スキーム２により調製することができ、化合物Ｂを、ボラン還元又は同等の方法によりアルコールＧに還元する。または、水素化アルミニウムリチウムを用いた還元により、対応するエステルＦからＧを入手することができる。中間体Ｇを、例えばデス・マーチン・ペルヨージナン若しくはＴＥＭＰＯ／漂白酸化又は経験者及び当業者に公知の方法などの他の手段を使用してアルデヒドに酸化し、中間体アルデヒドＨを得る。下に例示した条件又は当業者に公知の他の条件で、式Ｒ１−ＮＨ２で示される適切に置換されたアミンを用いた中間体Ｈの還元アミノ化により、中間体Ｉを得て、それをＴＦＡなどの酸性条件で脱保護することができ、Ｊを得る。ホスゲン同等物を使用して、スキーム１に記載した条件で中間体Ｊを環化することにより、式Ｉで示される所望の化合物を得る。
【００７０】
【化８】
2011520790.tif 000010
【００７１】
式Ｉで示される化合物（ここで、Ｒ１は、ヒドロキシカルボニル又はアミノカルボニルで置換された多環である）は、スキーム３に従い標準的なけん化（例えばＮａＯＨ、ＭｅＯＨ）及び標準的なカップリング条件でのアミド形成法により、対応するエステルから調製される。
【００７２】
【化９】
2011520790.tif 000011
【００７３】
式Ｉで示される化合物（ここで、Ｒ４は、アリール、ヘテロアリール又は置換されたアリール又は置換されたヘテロアリールである）は、市販されているか、又は公知であるか、又は文献若しくは公知の手順により入手可能であるかのいずれかの、式Ｎで示されるエステルから出発して、一般スキーム４により調製される。適切な溶媒中でＮＢＳ及びＡＩＢＮを用いた化合物Ｎの臭素化により、中間体Ｏを得て、それを炭酸カリウム条件で適切なアミノアルコールと反応させてアルコール中間体Ｐを得る。塩化チオニルを使用した、アルコールから対応する塩化物への変換により、中間体Ｑを得たが、それをＤＭＦ中の塩基性条件でＢＯＣ２Ｏを用いて保護する。塩基性相間移動条件で中間体Ｒを環化することにより、この合成順序における重要な中間体である中間体Ｓを得た。エステルからアルデヒドへの還元は、低温の水素化アルミニウムリチウムに続いてＴｅｍｐｏ／ＮａＯＣｌ酸化を使用した標準的な二段階プロトコールを用いて達成することができ、化合物中間体Ｕを得た。適切に置換されたアミン（式Ｒ１−ＮＨ２）を用いた、標準条件（ＥｔＯＨ中での還流に続く水素化ホウ素ナトリウム還元）での還元アミノ化により、中間体Ｖを得たが、それをＴＦＡ条件で脱保護して、中間体Ｗを得た。トリホスゲン又は同等物及びトリエチルアミンなどの塩基を使用した、通常条件での中間体Ｗの環化により、式Ｉで示される化合物を得た。適切又は必要ならば、シリカゲルを通過させるカラムクロマトグラフィーによりこれらの化合物をＥ及びＺ異性体に分割するか、又はキラルＨＰＬＣによりその鏡像異性体に分割した。
【００７４】
【化１０】
2011520790.tif 000012
【００７５】
特に好ましいのは、以下の反応：
（ａ）式（Ｉａ）
【００７６】
【化１１】
2011520790.tif 000013
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記と同義である］で示される化合物の、ホスゲンの存在下の反応；又は
（ｂ）式（Ｉｂ）
【００７７】
【化１２】
2011520790.tif 000014
［式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記と同義であり、Ｚは、ボルナン、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン又はアダマンタンを表す］で示される化合物の、塩基、好ましくは水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムの存在下の反応
の一つを含む、式（Ｉ）で示される化合物の調製方法である。
場合により、結果として得られた生成物の、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ及び塩基、好ましくはアミン、好ましくはトリエチルアミンの存在下の反応が続く。
【００７８】
治療活性物質として使用するための、上記式Ｉで示される化合物は、本発明のさらなる目的である。
【００７９】
また、本発明の目的は、酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ１）に関連する障害により引き起こされる疾病の予防及び治療のための医薬を調製するための上記化合物である。
【００８０】
同様に、本発明の目的は、上記の式Ｉで示される化合物、及び薬学的に不活性な担体を含む薬学的組成物である。
【００８１】
本発明のさらに好ましい態様は、糖尿病、肥満、摂食障害及び脂質異常症の治療及び予防のための医薬を調製するための、上記の式Ｉで示される化合物の使用である。
【００８２】
本発明のさらに好ましい目的は、糖尿病、肥満、摂食障害及び脂質異常症の治療及び予防のための医薬として使用するための、式Ｉで示される化合物である。
【００８３】
特に好ましいのは、ＩＩ型糖尿病の治療及び予防のための医薬を調製するための、上記の式Ｉで示される化合物の使用である。
【００８４】
特に好ましいのは、ＩＩ型糖尿病の治療及び予防のための医薬として使用するための、式Ｉで示される化合物である。
【００８５】
本発明のさらなる目的は、上記方法のいずれか一つにより製造された場合の、上記の式Ｉで示される化合物を含む。
【００８６】
また、本発明の目的は、上記の式Ｉで示される化合物の有効量を投与することを含む、糖尿病、肥満、摂食障害及び脂質異常症の治療及び予防のための方法である。
【００８７】
特に好ましいのは、上記の式Ｉで示される化合物の有効量を投与することを含む、ＩＩ型糖尿病の治療及び予防のための方法である。
【００８８】
アッセイ手順
一過性発現及び部分精製：
ヒト１１β−ＨＳＤ１タンパク質をコードするｃＤＮＡを、発現ベクターｐｃＤＮＡ３（Stratagene）にクローニングした。この構築物（詳細については、Alex Odermatt et al.; J. Biol. Chem., 1999, Vol. 274, Issue 40, 28762-28770参照）を用い、リポフェクタミンを使用して、そのタンパク質をＨＥＫ２９３細胞（ＡＴＣＣ番号：ＣＲＬ−１５７３、Graham、F. L., Smiley, J., Russell, W. C., Nairn, R.;(1977)に記載）に一過性に発現させた。トランスフェクションの４８時間後に、細胞を氷冷ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で２回洗浄した。ＰＢＳ中の細胞懸濁液１容に、氷冷した溶解緩衝液（５０mM Tris、ｐＨ７．５；１mM ＥＤＴＡ;１００mM ＮａＣｌ）２容を添加した。細胞をPotterホモジェナイゼーション（２０回）により溶解した。得られたホモジェネートをチップ式超音波発生装置により超音波処理して（１０％出力；３０秒を２回）、低速遠心分離（９０００ｇで１０分間、４℃）により透明にした。ミクロソーム画分を高速遠心分離（１１０’０００ｇで６０分間）により収集した。得られたペレットを保存緩衝液（２０mM Tris ｐＨ７．５；１mM ＥＤＴＡ；１０％グリセロール）に再懸濁させて、遠心分離を繰り返した。得られた、ミクロソーム画分を含有するペレットを保存緩衝液に再度溶かし、使用するまで、小分けしたものを液体窒素中で凍結保存した。
【００８９】
１１β−ＨＳＤ１を発現する安定細胞系の発生：
ヒト１１β−ＨＳＤ１の一過性発現に使用したものと同じ構築物を同様に使用して、そのタンパク質を安定発現する細胞系を樹立した。簡潔には、リポフェクタミン試薬（Gibco BRL）を用いて、製造業者の使用説明書に準じて（ＨＥＫ２９３）細胞に１１β−ＨＳＤ１構築物をトランスフェクションした。トランスフェクションの２日後に、ジェネテシン選択（０．８mg/ml）を開始し、数個の安定なクローンを単離した。１個のクローンを、さらに薬理学的特徴づけに使用した。
【００９０】
ミクロソームアッセイ
ヒト１１β−ＨＳＤ１を一過性発現するＨＥＫ２９３細胞から単離した（詳細は上記参照）ミクロソームを、異なる濃度の被験物質と共に、アッセイ緩衝液（１００mM ＮａＣｌ；１mM ＥＤＴＡ；１mM ＥＧＴＡ；１mM ＭｇＣｌ；２５０mM ショ糖；２０mM Tris ｐＨ７．４；コルチゾン５０〜２００nM、及びＮＡＤＰＨ １mM）中でインキュベーションした。３７℃で６０分間インキュベーションした後に、８０℃に加熱（５分間）して、阻害剤カルベノキソロン（１μM）を添加することにより、アッセイを停止させた。このアッセイで生成したコルチゾールの量を、市販のＥＬＩＳＡに基づくコルチゾール検出キット（Assay Design, Inc.から販売）を使用して測定した。そのＩＣ５０値（例えば、コルチゾールの生成が５０％減少する濃度）により、阻害剤を特徴づけた。
【００９１】
この検査では、上記の好ましい化合物は、１０００nM未満のＩＣ５０値を有し、より好ましい化合物は、１００nM未満のＩＣ５０値を有する。最も好ましい化合物は、１０nM未満のＩＣ５０値を有する。
【００９２】
細胞アッセイ
インタクトな細胞における阻害剤の効果を測定するために、ヒト１１β−ＨＳＤ１（上記参照）を安定発現しているＨＥＫ２９３細胞を９６ウェルプレート中のＤＭＥＭに入れて培養した。最初に、阻害剤を、そして６０分後にコルチゾンを細胞に添加した。５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃で６０分間インキュベーションした後に、培地の一部を取り出して、コルチゾンからコルチゾールへの変換を、市販のＥＬＩＳＡキット（Assay Design, Inc.から販売）を使用して測定した。
【００９３】
本発明の代表的な化合物を被験化合物として使用したミクロソームアッセイで得られた結果を、下記の表に示す。
【００９４】
本発明の代表的な化合物を被験化合物として使用したミクロソームアッセイで得られた結果を、下記の表に示す。
【００９５】
【表１】
2011520790.tif 000015
2011520790.tif 000016
2011520790.tif 000017
2011520790.tif 000018
2011520790.tif 000019
【００９６】
上記記載の化合物は、１０００nMより低いＩＣ５０を有し、好ましい化合物は、１００nMより低いＩＣ５０を有する。より好ましい化合物は、１０nMより低いＩＣ５０を有する。これらの結果は、前記の試験を使用して得られた。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩とエステルは、医薬として（例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で）使用することができる。医薬製剤は、経口的（例えば、錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形）、経鼻的（例えば、鼻腔スプレーの剤形）又は直腸的（例えば、坐剤の剤形）のように内部的に投与することができる。しかし、投与は、筋肉内又は静脈内（例えば、注射剤の剤形）のように非経口的に実施することもできる。
【００９８】
式Ｉで示される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容されうる塩及びエステル類は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及びハードゼラチンカプセルの製造用の薬学的に不活性の無機又は有機佐剤と共に加工してもよい。例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のそのような佐剤として、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを用いることができる。
【００９９】
軟ゼラチンカプセル剤の適切な佐剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固形物質、及び液体ポリオールなどである。
【０１００】
溶液及びシロップの製造用の適切な佐剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。
【０１０１】
注射溶液用の適切な佐剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油などである。
【０１０２】
坐剤用の適切な佐剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固形ポリオール、又は液体ポリオールなどである。
【０１０３】
その上、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、粘度上昇物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香料、浸透圧を変動させる塩、緩衝剤、マスキング剤、又は抗酸化剤を含んでいてもよい。それらは、さらに別の薬学的に価値のある物質を含んでいてもよい。
【０１０４】
本発明によると、式Ｉの化合物及び薬学的に許容されうるそれらの塩は、関節炎、心臓血管疾患、糖尿病、肝不全、とりわけ摂食障害及び肥満の予防及び治療のために使用することができる。一般に、経口投与の場合、例えば、同じ用量を含む、好ましくは１〜３個の個別用量に分割されている、体重１kg当たり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kg当たり約０．５mg〜４mg（例えば、一人あたり約３００mg）の一日量が適切であるべきである。しかし、必要性が示される場合、示された上限を超えることができることが明らかである。
【０１０５】
本発明が実施例により下記で説明されているが、これは制限的ではない。
【０１０６】
実施例
実施例１及び２：
（Ｓ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（１）及び（Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（２）
工程Ａ］  （Ｓ）−２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
丸底フラスコ中のＤＭＦ（１０ml）の市販の（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１４６mg、ＣＡＳ：１０３３３６−０６−７）の溶液に、ＥＤＣＩ（１２２mg）、ＨＯＢＴ（８６mg）、トリエチルアミン（１２９mg）、続いて（Ｅ／Ｚ）−４−アミノ−アダマンタン−１−オール（１０７mg）を加えた。反応を周囲温度で２０時間撹拌し、次に水（２０ml）及びＥｔＯＡｃ（３０ml）で希釈した。混合物を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ）でさらに抽出した。合わせた有機相を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ml）、水（２０ml）、１N ＨＣｌ水溶液（２０ml）及びブライン（２０ml）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、揮発物を減圧下で除去し、所望の化合物（Ｓ）−２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、白色の結晶質固体（２３４mg）として得た。この材料をさらに精製しないで続く反応に使用した。
【０１０７】
工程Ｂ］  （Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
ＤＣＭ（２ml）中の（Ｓ）−２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１２９mg）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ml）を室温で加えた。反応を２．５時間撹拌し、次に減圧下で除去した。残留物をクロロホルム（５０ml）中に溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液（３ml）を加えた。さらに、固体の重炭酸ナトリウムをｐＨ＝８になるまで加えた。クロロホルム相を回収し、水相をさらにクロロホルム（２ｘ５０ml）で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、クロロホルムを減圧下で除去し、所望の（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミドを、白色の泡状物（９５mg）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２７９．４（Ｍ＋）。この材料をさらに精製しないで次の工程に使用した。
【０１０８】
工程Ｃ］  （Ｅ／Ｚ）−４−［（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−アダマンタン−１−オール
ＴＨＦ（２ml）中の水素化リチウムアルミニウム粉末（５３mg）に、ＴＨＦ（１ml）及びジエチルエーテル（０．５ml）中に溶解した（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（１７４mg）を、室温で滴下した。反応混合物を、７０℃で４８時間加熱し、ＴＬＣによりモニタリングした。必要であれば、水素化リチウムさらにアルミニウムを加えて、反応を完了させる。反応混合物を氷浴で冷却し、飽和硫酸ナトリウム水溶液を注意深く加えることによりクエンチした。十分な撹拌を確実にするために、さらなるＴＨＦを加えた。クエンチしたら、さらなる固体の硫酸ナトリウムを加え、スラリーを硫酸ナトリウムのプラグで濾過し、さらにＴＨＦで洗浄した。有機溶媒を、回転蒸発させることにより除去し、（Ｅ／Ｚ）−４−［（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−アダマンタン−１−オール（１７０mg）を、褐色のガム状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２６５．４（Ｍ＋）。この材料をさらに精製しないで続く工程に使用した。
【０１０９】
工程Ｄ］  （Ｓ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（１）及び（Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（２）
ＤＣＭ（１．５ml）中の（Ｅ／Ｚ）−４−［（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−アダマンタン−１−オール（９３mg）の溶液に、ＤＣＭ（０．５ml）中のトリホスゲン（３９mg）を、続いてトリエチルアミン（０．１ml）を０℃で加えた。次に、反応混合物を室温で５時間撹拌し、ＴＬＣ及びＭＳによりモニタリングした。次に、反応混合物を水で希釈し、相を分離して、水相をクロロホルム（４ｘ２５ml）で抽出した。合わせた有機相を、２N ＨＣｌ水溶液（５ml）及びブライン（５ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濾過及び蒸発させて、褐色の残留物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（２０mg）及び（Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（６mg）を、ベージュ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２９１．３（Ｍ＋）。
【０１１０】
実施例３及び４：
（Ｓ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（３）及び（Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（４）
実施例１及び２（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、Ｎ−Ｔ−Ｂｏｃ−プロリン（工程Ａ）を使用して本物質を得て、（Ｓ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（１２mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：２７７．３（ＭＨ＋）、ベージュ色の固体）及び（Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（９mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：２７７．３（ＭＨ＋）、ベージュ色の固体）を得た。
【０１１１】
実施例５：
（Ｓ）−２−フェニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
実施例１及び２（工程Ｄ）と同様にして、市販の（Ｓ）−（＋）−２−（アニリノメチル）ピロリジン（１５０mg）を使用して本物質を得て、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製した後、所望の（Ｓ）−２−フェニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（８７mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：２０３．４（ＭＨ＋））を、白色の固体として得た。
【０１１２】
実施例６及び７：
（Ｓ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン（６）及び（Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン（７）
実施例１及び２（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、市販のＢＯＣ−Ｌ−ピペコリン酸（工程Ａ）を使用して本物質を得て、（Ｓ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン（７０mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：２９１．３（ＭＨ＋）、白色の固体）及び（Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン（３１mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：２９１．３（ＭＨ＋）、白色の固体）を得た。
【０１１３】
実施例８：
（ｒａｃ）−（Ｅ／Ｚ）−４−（３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
工程Ａ］  （ｒａｃ）−２−［（（Ｅ／Ｚ）−５−メトキシカルボニル−アダマンタン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
エタノール中の４−オキソ−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（２００mg、既知の化合物、ＣＡＳ：５６６７４−８８−５）及び２−（アミノメチル）−１Ｂ−ＢＯＣ−ピロリジン（２５０mg）の溶液を、２時間加熱還流した。次に、溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（４７mg）を少量ずつ加えた。白色の懸濁液を、周囲温度で一晩撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水及びクロロホルムに取った。相を分離し、水相をクロロホルム（３ｘ２５ml）でさらに抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物を減圧下で濾過及び蒸発させ、粗残留物を得て、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、０−３０％ＭｅＯＨ）により精製し、所望の２−［（（Ｅ／Ｚ）−５−メトキシカルボニル−アダマンタン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、無色のガム状物として得た。（３００mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３９３．２（ＭＨ＋）。）
【０１１４】
工程Ｂ］  （Ｅ／Ｚ）−４−［（ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ（２ml）中の２−［（（Ｅ／Ｚ）−５−メトキシカルボニル−アダマンタン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３００mg）の溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（０．７５ml）を加えた。反応を４時間撹拌し、続いて全ての揮発物を減圧下で除去した。残留物をクロロホルム（２０ml）に取り、飽和ＮａＨＣＯ３約２ml水溶液で、ｐＨ８になるまで中和した。相を分離し、水相を固体のＮａＣｌで処理し、さらにクロロホルム（２０ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して除去し、所望の租（Ｅ／Ｚ）−４−［（ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸エチルエステル（２１４mg、明褐色のガム状物）を得て、これをさらに精製しないで続く工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：２９３．３（ＭＨ＋）。）
【０１１５】
工程Ｃ］  （Ｅ／Ｚ）−４−（３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例１及び２（工程Ｄ）と同様にして、（Ｅ／Ｚ）−４−［（ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸エチルエステル（２１４mg）を使用して本物質を得て、所望の（Ｅ／Ｚ）−４−（３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステルを、１：１Ｅ／Ｚ混合物（６８mg，ＭＳ（ＥＳ＋）：３１９．３（ＭＨ＋）、ベージュ色の固体）として得た。
【０１１６】
実施例９及び１０：
（Ｓ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−１，５，１０，１０ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−３−オン（９）及び（Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−１，５，１０，１０ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−３−オン（１０）
実施例１及び２（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、市販のＢＯＣ−ＴＩＣ−ＯＨ（０．５ｇ）（工程Ａ）を使用してこれらの物質を得て、工程Ｄのシリカゲル分離の後に、所望の（Ｓ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−１，５，１０，１０ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−３−オン（２６mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３３９．３（ＭＨ＋）、オフホワイトの固体）及び（Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−１，５，１０，１０ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−３−オン（２６mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３３９．３（ＭＨ＋）、オフホワイトの固体）を得た。
【０１１７】
実施例１１：
（ｒａｃ）−（Ｅ／Ｚ）−４−（３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸
ＭｅＯＨ（０．５ml）中の（Ｅ／Ｚ）−４−（３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（３０mg、実施例８参照）の溶液に、ＮａＯＨ（１N 水溶液９０μL）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次に氷／２N ＨＣｌ水溶液に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物を減圧下で濾過及び蒸発させて、所望の純粋な（ｒａｃ）−（Ｅ／Ｚ）−４−（３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸（２５mg、ＭＳ（ＥＳ−）：３０３．３（Ｍ−Ｈ）、オフホワイトの固体）を得た。
【０１１８】
実施例１２：
（ｒａｃ）−７ａ−ベンジルオキシメチル−２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
工程Ａ］  （ｒａｃ）−２−ベンジルオキシメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（６０ml）中のＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン中の２M 溶液５８ml）の溶液に、ＢＯＣ−Ｌ−プロリン（ＴＨＦ２５ml中の溶液として１０ｇ）を、シリンジを介して０℃で１０分間にわたって滴下した。反応混合物をさらに２０分間撹拌し、次にベンジルクロロメチルエーテル（８．７３ｇ）を、シリンジを介して一度に加えた。反応混合物を、室温まで温まるにまかせて、２０時間撹拌した。反応を１N ＨＣｌ水溶液（３０ml）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ml）で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ８０ml）でさらに抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物を減圧下で濾過及び蒸発させ、粗残留物を得て、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の２−ベンジルオキシメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（８１０mg、ＭＳ（ＥＳ−）：３３４．４（Ｍ−Ｈ）、橙色の油状物）を得た。
【０１１９】
工程Ｂ］  （ｒａｃ）−２−ベンジルオキシメチル−２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例１及び２、工程Ａと同様にして、２−ベンジルオキシメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルを使用して本物質を得て、所望の（ｒａｃ）−２−ベンジルオキシメチル−２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１０．４ｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：４８５．３（Ｍ＋Ｈ））を、褐色の油状物として得た。
【０１２０】
工程Ｃ］  （ｒａｃ）−２−ベンジルオキシメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
実施例１及び２、工程Ｂと同様にして、２−ベンジルオキシメチル−２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５ｇ）を使用して本物質を得て、所望の（ｒａｃ）−２−ベンジルオキシメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（３．８ｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：３８５．４（Ｍ＋Ｈ））を、褐色の油状物として得た。
【０１２１】
工程Ｄ］  （ｒａｃ）−（Ｅ／Ｚ）−４−［（２−ベンジルオキシメチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−アダマンタン−１−オール
実施例１及び２、工程Ｃと同様にして、（ｒａｃ）−２−ベンジルオキシメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（３．８ｇ）を使用して本物質を得て、所望の（ｒａｃ）−（Ｅ／Ｚ）−４−［（２−ベンジルオキシメチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−アダマンタン−１−オール（２．７５ｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：３７１．４（Ｍ＋Ｈ））を、黄色の油状物として得た。
【０１２２】
工程Ｅ］  （ｒａｃ）−７ａ−ベンジルオキシメチル−２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
実施例１及び２、工程Ｄと同様にして、（ｒａｃ）−（Ｅ／Ｚ）−４−［（２−ベンジルオキシメチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−アダマンタン−１−オール（２．７５０ｇ）を使用して本物質を得て、（ｒａｃ）−７ａ−ベンジルオキシメチル−２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（１．４ｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：３９７．４（Ｍ＋Ｈ））を、白色の固体として得た。任意には、Ｅ／Ｚ混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して分離し、（ｒａｃ）−７ａ−ベンジルオキシメチル−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（０．７５ｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：３９７．４（Ｍ＋Ｈ）、白色の固体）及び（ｒａｃ）−７ａ−ベンジルオキシメチル−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（０．４５４ｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：３９７．４（Ｍ＋Ｈ）、白色の固体）を得た。
【０１２３】
実施例１３及び１４：
（Ｒ）−７ａ−ベンジル−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（１３）及び（Ｒ）−７ａ−ベンジル−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（１４）
実施例１及び２（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、市販のＢＯＣ−（Ｓ）−アルファ−ベンジル−プロリン（０．５ｇ）（工程Ａ）を使用してこれらの物質を得て、工程Ｄのシリカゲル分離の後に、所望の（Ｒ）−７ａ−ベンジル−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（３１mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３６７．３（ＭＨ＋）、白色の固体）及び（Ｒ）−７ａ−ベンジル−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（１７mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３６７．３（ＭＨ＋）、白色の固体）を得た。
【０１２４】
実施例１５：
（Ｒ）−７ａ−ベンジル−２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３−ジオン
実施例１３及び１４の合成の間に、工程Ｃで不十分に除去することにより（水素化リチウムアルミニウム除去）本物質を得て、工程Ｄの環化により、（Ｒ）−７ａ−ベンジル−２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３−ジオン（９mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３８１．３（ＭＨ＋）、白色の固体）を得た。
【０１２５】
実施例１６：
（Ｅ）−４−（（Ｓ）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
ＤＣＭ（１ml）中の（Ｅ／Ｚ）−４−（３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸（２５mg、実施例１１）の溶液に、ＥＤＣＩ（１６mg）、ＨＯＢＴ（１１mg）及びHunig塩基（２８μL）を、０℃で加えた。溶液を３０分間撹拌し、次にＭｅＯＨ（７M 溶液１２μL）中のＮＨ３を加えた。反応を室温で３時間撹拌し、次に氷及び重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物を０．５N ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濾過及び蒸発させて、粗残留物を得て、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５／５）により精製し、所望の（Ｅ）−４−（（Ｓ）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド（３．５mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３０４．３（ＭＨ＋）、白色の固体）を得た。この場合、Ｚ異性体をカラムから単離しなかった。
【０１２６】
実施例１７：
（ｒａｃ）−２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
ＥｔＯＡｃ（３ml）中の（ｒａｃ）−７ａ−ベンジルオキシメチル−２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（１５０mg、実施例１２）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を加え、反応混合物を、水素ガス充填バルーン及び減圧マニホールドを使用して水素ガスで還流し、水素雰囲気下に維持した。１時間後、反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、さらにＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を蒸発させて、所望の（ｒａｃ）−２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オンを得て、これをさらに精製しなかった（１３mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３０７．３（ＭＨ＋）、無色のガム状物）。
【０１２７】
実施例１８：
（ｒａｃ）−６−［２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７ａ−イルメトキシ］−ニコチノニトリル
ＴＨＦ（１ml）中の（ｒａｃ）−２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（７mg）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１M 溶液２４μL）を、シリンジを介して０℃で滴下した。混合物を濁らせ、この温度で５分間撹拌し、次に反応混合物に、ＴＨＦ（０．５ml）中に溶解した６−クロロニコチノニトリル（３mg）を、シリンジを介して２分間かけて滴下した。反応を、室温まで温まるにまかせて、一晩攪拌放置した。反応を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機物を、１N ＨＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物を減圧下で濾過及び除去し、ガム状物の粗生成物を得た。この残留物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の１００％ＥｔＯＡｃ〜３％ＭｅＯＨで溶離する）に付して、所望の（ｒａｃ）−６−［２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７ａ−イルメトキシ］−ニコチノニトリル（８mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：４０９．４（ＭＨ＋））を、白色の固体として得た。
【０１２８】
実施例１９及び２０：
（Ｓ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］インドール−３−オン（１９）及び（Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］インドール−３−オン（２０）
実施例１（工程Ａ−Ｄ）と同様にして、ＢＯＣ−Ｌ−インドリン−２−カルボン酸（１ｇ）（工程Ａ）を使用してこれらの物質を得て、工程Ｄのシリカゲル分離の後に、所望の（Ｓ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］インドール−３−オン（１００mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３２５．３（ＭＨ＋、白色の固体）及び（Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］インドール−３−オン（４６mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３２５．３（ＭＨ＋）、白色の固体）を得た。
【０１２９】
実施例２１及び２２：
（Ｒ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（２１）及び（Ｒ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（２２）
実施例１（工程Ａ−Ｄ）と同様にして、市販のＢＯＣ−Ｄ−ＰＲＯ−ＯＨ（０．６ｇ）（工程Ａ）を使用してこれらの物質を得て、工程Ｄのシリカゲル分離の後に、所望の（Ｒ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（１２５mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：２７７．２（ＭＨ＋）、白色の固体）及び（Ｒ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（７４mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：２７７．２（ＭＨ＋）、白色の固体）を得た。
【０１３０】
実施例２３：
（ｒａｃ）−２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−オン
実施例１（工程Ａ−Ｄ）と同様にして、市販の４−Ｎ−ＢＯＣ−３−モルホリンカルボン酸（０．６ｇ）（工程Ａ）を使用して本物質を得て、工程Ｄのシリカゲル分離の後に、所望の（ｒａｃ）−２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−オン（１９５mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：２９３．１（ＭＨ＋）、白色の固体）を得た。
【０１３１】
実施例２４：
（ｒａｃ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例１７）のＥ及びＺ異性体を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ中の１００％ＥｔＯＡｃ〜５％ＭｅＯＨ）で分離することにより本物質を得て、所望の（ｒａｃ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（ＭＳ（ＥＳ＋）：３０７．３（ＭＨ＋）を、白色の固体として得た。
【０１３２】
実施例２５及び２６：
（ｒａｃ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−８ａ−メチル−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン及び（ｒａｃ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−８ａ−メチル−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン
実施例１（工程Ａ−Ｄ）と同様にして、２−メチル−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（実施例１、工程Ａ参照）（０．６ｇ、調製については下記参照）を使用してこれらの物質を得て、工程Ｄのシリカゲル分離の後に、所望の（ｒａｃ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−８ａ−メチル−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン（２３０mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３０５．３（ＭＨ＋）、白色の固体）及び（ｒａｃ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−８ａ−メチル−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン（１１８mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３０５．３（ＭＨ＋）、白色の固体）を得た。
【０１３３】
工程Ａの出発物質］２−メチル−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（１５ml）中のＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン中の２M 溶液９．６ml）の溶液に、１−（tert−ブトキシカルボニル）−２−ピペリジンカルボン酸（ＴＨＦ４ml中の懸濁液として２ｇ）を、シリンジを介して０℃で１０分間かけて滴下した。反応混合物をさらに２０分間撹拌し、次にＭｅＩ（１．２３８ｇ）を、シリンジを介して一度に加えた。反応混合物を室温まで温まるにまかせて、７２時間撹拌した。反応を２N ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機物をブライン洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物を減圧下で濾過及び排気して粗残留物を得て、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の（ｒａｃ）−２−メチル−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（８１０mg、ＭＳ（ＥＳ−）：２４２．４（Ｍ−Ｈ）、褐色の結晶）を得た。
【０１３４】
実施例２７：
６−［（ｒａｃ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７ａ−イルメトキシ］−ニコチノニトリル
実施例１８と同様にして、（ｒａｃ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例２４）（４２mg）を使用して本物質を得て、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付した後、所望の（６−［（ｒａｃ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７ａ−イルメトキシ］−ニコチノニトリル（３４mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：４０９．４（ＭＨ＋）、オフホワイトの固体）を得た。
【０１３５】
実施例２８及び２９：
（ｒａｃ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（２８）及び（ｒａｃ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（２９）
実施例１８と同様にして、（ｒａｃ）−２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例１７）（１００mg）及び２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用してこれらの物質を得て、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ）に付した後、所望の（ｒａｃ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（５２mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：４５２．１（ＭＨ＋）、白色の固体）及び（ｒａｃ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（５０mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：４５２．１（ＭＨ＋）、白色の固体）を得た。
【０１３６】
実施例３０及び３１：
（６Ｒ，７ａＳ）−６−ベンジルオキシ−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（３０）及び（６Ｒ，７ａＳ）−６−ベンジルオキシ−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（３１）
実施例１及び２（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、市販のＢＯＣ−Ｈｙｐ（ＢＺＬ）−ＯＨ（工程Ａ）（２ｇ）を使用してこれらの物質を得て、工程Ｄのシリカゲル分離の後に、所望の（６Ｒ，７ａＳ）−６−ベンジルオキシ−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（１３７mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３８３．３（ＭＨ＋）、白色の固体）及び（６Ｒ，７ａＳ）−６−ベンジルオキシ−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（２０６mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３８３．３（ＭＨ＋）、白色の固体）を得た。
【０１３７】
実施例３２：
（６Ｒ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
ＥｔＯＡｃ（３ml）及びＭｅＯＨ（４滴）中の（６Ｒ，７ａＳ）−６−ベンジルオキシ−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（１５０mg、実施例３１）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を加え、反応混合物を、バルーン及び減圧マニホールドを使用して水素ガスで還流し、水素雰囲気下に維持した。１．２時間後、反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、さらにＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を蒸発させて、所望の（６Ｒ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オンを得て、これをさらに精製しなかった（６２mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：２９３．１（ＭＨ＋）、白色の固体）。
【０１３８】
実施例３３：
（ｒａｃ）−２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−メトキシメチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
実施例１８と同様にして、（ｒａｃ）−２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例１７）（８１mg）及びヨウ化メチル（３８mg）を使用して本物質を得て、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付した後、所望の（ｒａｃ）−２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−メトキシメチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オンを、異性体混合物１：１（１５mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３２１．３（ＭＨ＋）、ベージュ色の固体）として得た。
【０１３９】
実施例３４：
（ｒａｃ）−７ａ−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
実施例１８と同様にして、（ｒａｃ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例２４）（５８mg）及び２，４−ジフルオロベンジルブロミド（３９mg）を使用して本物質を得て、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付した後、所望の（ｒａｃ）−７ａ−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（５５mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：４３３．３（ＭＨ＋））を、白色の固体として得た。
【０１４０】
実施例３５及び３６：
（Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−８ａ−メチル−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン（３５）及び（Ｒ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−８ａ−メチル−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン（３６）
（ｒａｃ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−８ａ−メチル−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン（１０４mg、実施例２６）を、ChiralpakAD上のキラルＨＰＬＣを１、９％イソプロパノール／ヘプタンを溶離剤として使用して、及びＵＶ検出（２２０nm）を使用して分離し、（Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−８ａ−メチル−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン（３８mg、（＋）鏡像異性体、ＭＳ（ＥＳ＋）：３０５．４（ＭＨ＋）、白色の固体）及び（Ｒ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−８ａ−メチル−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン（３６mg、（−）鏡像異性体、ＭＳ（ＥＳ＋）：３０５．４（ＭＨ＋）、白色の固体）を得た。
【０１４１】
実施例３７及び３８：
（Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（３７）及び（Ｒ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（３８）
（ｒａｃ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（１８０mg、実施例２４）を、ChiralpakAD上のキラルＨＰＬＣを、１０％イソプロパノール／ヘプタンを溶離剤として使用して、及び及びＵＶ検出（２２０nm）を使用して分離し、（Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（５３mg、（＋）鏡像異性体、ＭＳ（ＥＳ＋）：３０７．３（ＭＨ＋）、白色の固体）及び（Ｒ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（９９mg、（−）鏡像異性体、ＭＳ（ＥＳ＋）：３０７．３（ＭＨ＋）、白色の固体）として得た。
【０１４２】
実施例３９及び４０：
（ｒａｃ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−１，２，５，９ｂ−テトラヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−３−オン（３９）及び（ｒａｃ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−１，２，５，９ｂ−テトラヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−３−オン（４０）
実施例１（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、（Ｒ，Ｓ）−Ｂｏｃ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドールカルボン酸（０．６ｇ、工程Ａ）を使用して本物質を得て、（ｒａｃ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−１，２，５，９ｂ−テトラヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−３−オン（７２mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３２５．２（ＭＨ＋）、ベージュ色の固体）及び（ｒａｃ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−１，２，５，９ｂ−テトラヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−３−オン（４０mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３２５．２（ＭＨ＋）、ベージュ色の固体）として得た。
【０１４３】
実施例４１及び４２：
（ｒａｃ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−フェニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（４１）及び（ｒａｃ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−フェニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（４２）
実施例８６（工程Ａ〜Ｊ）と同様にして、フェニル−酢酸エチルエステル（工程Ａ）、及び既知の（Ｅ／Ｚ）−４−アミノ−アダマンタン−１−オール（ＣＡＳ：７５３７５−８９−２）（工程Ｈ）を使用してこれらの物質を得て、工程Ｉの後に、所望の（ｒａｃ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−フェニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（３７mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３５３．３（ＭＨ＋）、白色の固体）及び（ｒａｃ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−フェニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（１５mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３５３．３（ＭＨ＋）、白色の固体）を得た。
【０１４４】
実施例４３：
６−［（Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７ａ−イルメトキシ］−ニコチノニトリル
実施例１８と同様にして、（Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例３７）（５０mg）を使用して本物質を得て、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付した後に、所望の６−［（Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７ａ−イルメトキシ］−ニコチノニトリル（２７mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：４０９．５（ＭＨ＋）、オフホワイトの固体）を得た。
【０１４５】
実施例４４：
Ｎ−｛（Ｅ）−４−［（Ｒ）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−アダマンタン−１−イル｝−アセトアミド
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２３μL）及びアセトニトリル（１４μL）を、ＤＣＭ（０．５ml）とともに丸底フラスコ中に加えた。これに、ＤＣＭ（０．５ml）中に溶解した（Ｒ）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（５０mg、実施例９３）を、シリンジを介して滴下した。反応混合物を室温で２２時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、混合物をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過して揮発物を減圧下で蒸発させ、粗残留物を得て、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の１００％ＥｔＯＡｃ〜１５％ＭｅＯＨ）を介して精製し、所望のＮ−｛（Ｅ）−４−［（Ｒ）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−アダマンタン−１−イル｝−アセトアミド（１１mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：４１２．５（ＭＨ＋））を、白色の固体として得た。
【０１４６】
実施例４５及び４６：
（ｒａｃ）−８ａ−ベンジルオキシメチル−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン（４５）及び（ｒａｃ）−８ａ−ベンジルオキシメチル−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン（４６）
実施例１２（工程Ａ〜Ｅ）と同様にして、１−（tert−ブトキシカルボニル）−２−ピペリジンカルボン酸（工程Ａ）（５ｇ）を使用してこれらの物質を得て、工程Ｅのシリカゲル分離の後に、所望の（ｒａｃ）−８ａ−ベンジルオキシメチル−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン（３８６mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：４１１．５（ＭＨ＋）、白色の固体）及び（ｒａｃ）−８ａ−ベンジルオキシメチル−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン（２０４mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：４１１．５（ＭＨ＋）、白色の固体）を得た。
【０１４７】
実施例４７：
（Ｅ／Ｚ）−４−（（ｒａｃ）−７ａ−ベンジルオキシメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
工程Ａ］  （ｒａｃ）−２−ベンジルオキシメチル−２−カルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例１及び２、工程Ａと同様にして、２−ベンジルオキシメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１．４２６ｇ、実施例１２、工程Ａ参照）及びアンモニア溶液（水中の２５％溶液３２０μL）を使用して本物質を得て、所望の（ｒａｃ）−２−ベンジルオキシメチル−２−カルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．５ｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：３３５．３（ＭＨ＋））を、黄色の油状物として得た。
【０１４８】
工程Ｂ］  （ｒａｃ）−２−ベンジルオキシメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
実施例１及び２、工程Ｂと同様にして、２−ベンジルオキシメチル−２−カルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．５ｇ）を使用して本物質を調製して、所望の（ｒａｃ）−２−ベンジルオキシメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（１．０５ｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：２３５．２（ＭＨ＋））を、黄色の油状物として得た。
【０１４９】
工程Ｃ］  Ｃ−（（ｒａｃ）−２−ベンジルオキシメチル−ピロリジン−２−イル）−メチルアミン
実施例１及び２、工程Ｃと同様にして、２−ベンジルオキシメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（１．０５ｇ）を使用して本物質を調製して、Ｃ−（（ｒａｃ）−２−ベンジルオキシメチル−ピロリジン−２−イル）−メチルアミン（８７４mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：２２１．３（ＭＨ＋））を、黄色の油状物として得た。
【０１５０】
工程Ｄ］  （Ｅ／Ｚ）−４−［（（ｒａｃ）−２−ベンジルオキシメチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例８、工程Ａと同様にして、Ｃ−（（ｒａｃ）−２−ベンジルオキシメチル−ピロリジン−２−イル）−メチルアミン（０．４６６ｇ）を使用して本物質を調製して、所望の（Ｅ／Ｚ）−４−［（（ｒａｃ）−２−ベンジルオキシメチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（９５０mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：４１３．４（ＭＨ＋））を、黄色の油状物として得た。
【０１５１】
工程Ｅ］  （Ｅ／Ｚ）−４−（（ｒａｃ）−７ａ−ベンジルオキシメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例１及び２（工程Ｄ）と同様にして、（Ｅ／Ｚ）−４−［（（ｒａｃ）−２−ベンジルオキシメチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（１．５８ｇ）を使用して本物質を得て、（Ｅ／Ｚ）−４−（（ｒａｃ）−７ａ−ベンジルオキシメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステルを、Ｅ／Ｚ混合物（６９４mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：４３９．３（ＭＨ＋）、明黄色の固体）として得た。
【０１５２】
実施例４８及び４９：
（Ｒ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−フェネチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（４８）及び（Ｒ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−フェネチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（４９）
実施例１及び２（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、ＢＯＣ−（Ｒ）−アルファ−フェネチル−Ｌ−プロリン（工程Ａ）（２ｇ）を使用してこれらの物質を得て、工程Ｄのシリカゲル分離の後に、所望の（Ｒ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−フェネチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（１３７mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３８１．５（ＭＨ＋）、明黄色のガム状物）及び（Ｒ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−フェネチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（２０６mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３８１．５（ＭＨ＋）、明黄色のガム状物）を得た。
【０１５３】
実施例５０：
（ｒａｃ）−２−（２−クロロ−ベンジル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
工程Ａ］  （ｒａｃ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＣＭ（１５０ml）中に溶解した市販の（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（５ｇ、０．０２１mol）の溶液に、ＢＨ３−ＤＭＳ（３．３ml、０．０４３mol）を、０℃で４５分間かけて撹拌しながら滴下した。反応混合物を、室温で５時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（１５０ml）及び水（５０ml）で処理した。有機層を単離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｘ５０ml）で、続いてブライン（２ｘ５０ml）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリエバポレーターを使用して濃縮し、所望の（ｒａｃ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、黄色を帯びた褐色の液体（４．０ｇ、８６％）として得た。
【０１５４】
工程Ｂ］  （ｒａｃ）−２−ホルミル−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Dess-Martinペルヨージナン（７．８ｇ、０．０１８６mol）を、ＤＣＭ（５０ml）中の（ｒａｃ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２ｇ、０．００９３mol）の溶液に、不活性雰囲気で一度に加えた。反応を完了するまで撹拌し（約２時間）、次にチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ１００ml）で抽出し、ブライン（５０ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して濃縮し、（ｒａｃ）−２−ホルミル−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１．６ｇ（８４％）を、明褐色の油状物として得た。
【０１５５】
工程Ｃ］  （ｒａｃ）−２−［（２−クロロ−ベンジルアミノ）−メチル］−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＣＥ（２０ml）中の（ｒａｃ）−２−ホルミル−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．７ｇ、１当量）及び２−クロロ−ベンジルアミン（１．２当量）の溶液に、酢酸（０．８当量）を加え、２０分間攪拌し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリム（２当量）を加えた。反応混合物を１２時間撹拌した。ＴＬＣ上で反応が完了した後、反応を水でクエンチし、でＤＣＭ（３ｘ５０ml）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して濃縮し、粘着性粗生成物を得て、これを次にカラムクロマトグラフィー（２−５％メタノール：ＤＣＭ、メッシュサイズ―１００〜２００シリカ、カラム直径―３．０cm、シリカ高さ―約４インチ）で精製して、所望の（ｒａｃ）−２−［（２−クロロ−ベンジルアミノ）−メチル］−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、粘着性の固体（４０−７０％）として得た。
【０１５６】
工程Ｄ］  （２−クロロ−ベンジル）−（（ｒａｃ）−２−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミン
ＤＣＭ（１５ml）中の（ｒａｃ）−２−［（２−クロロ−ベンジルアミノ）−メチル］−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４ｇ）の溶液に、ＴＦＡ（４ml）を０℃で加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、反応混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で濃縮し、エーテル（３ｘ１０ml）で洗浄した。粗生成物を重炭酸ナトリウムで塩基性化し、水層をＤＣＭ（３ｘ５０ml）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して蒸留して、所望の（２−クロロ−ベンジル）−（（ｒａｃ）−２−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミンを、粘着性の固体（収率４０〜７０％）として得た。
【０１５７】
工程Ｅ］  （ｒａｃ）−２−（２−クロロ−ベンジル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
ＤＣＭ（１５ml）中の（２−クロロ−ベンジル）−（（ｒａｃ）−２−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミン（０．５ｇ、１当量）の冷溶液（０℃）に、ＤＣＭ（５ml）中のトリホスゲン（０．５当量）の溶液を、５分間かけて加え、続いてトリエチルアミン（３当量）を加えた。反応混合物を、４時間攪拌した。ＴＬＣ上で反応が完了した後、反応混合物を１M ＨＣｌ（１０ml）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ５０ml）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して濃縮し、粘着性粗生成物を得て、これを次にカラムクロマトグラフィー（１−２％メタノール：ＤＣＭ、メッシュサイズ―１００〜２００シリカ、カラム直径―２．５cm、シリカ高さ―約５インチ）で精製し、所望の生成物（ｒａｃ）−２−（２−クロロ−ベンジル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オンを、白色の固体（２２〜７０％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２６５．５（ＭＨ＋））
【０１５８】
実施例５１：
（ｒａｃ）−２−ベンジル−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
実施例５０と同様にして、ベンジルアミン（工程Ｃ）を使用して本物質を調製して、所望の（ｒａｃ）−２−ベンジル−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（５５mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：２３１．３（ＭＨ＋））を、白色の固体として得た。
【０１５９】
実施例５２：
（Ｅ／Ｚ）−４−（（ｒａｃ）−７ａ−ヒドロキシメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例１７と同様にして、（Ｅ／Ｚ）−４−（（ｒａｃ）−７ａ−ベンジルオキシメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（３４０mg、実施例４７）を使用して本物質を調製して、所望の（ｒａｃ）−（Ｅ／Ｚ）−４−（７ａ−ヒドロキシメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（１５８mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３４９．３（ＭＨ＋））を、無色のガム状物として得た。
【０１６０】
実施例５３：
（Ｅ／Ｚ）−４−（（ｒａｃ）−７ａ−ベンジルオキシメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸
実施例１１と同様にして、（Ｅ／Ｚ）−４−（（ｒａｃ）−７ａ−ベンジルオキシメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（３５０mg）を使用して本物質を調製して、（Ｅ／Ｚ）−４−（（ｒａｃ）−７ａ−ベンジルオキシメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸（３０４mg、ＭＳ（ＥＳ−）：４２３．５（Ｍ−Ｈ））を、ベージュ色のガム状物として得た。
【０１６１】
実施例５４及び５５：
（ｒａｃ）−６，６−ジフルオロ−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（５４）及び（ｒａｃ）−６，６−ジフルオロ−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（５５）
工程Ａ］  （Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＤＭＦ（１２ml）中の４−アミノ−アダマンタン−１−オール（０．５８ｇ、０．００３５mol）の溶液に、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル（１．０ｇ、ＣＡＳ：７２１８０−２７−９、Journal of Medicinal Chemistry、2007、50(20)、4953-4975）、ＮＭＭ（０．９ml）及びＨＯＢＴ（０．６４４ｇ）を加え、反応を１０分間撹拌した。次に、ＥＤＣＩ（０．８０ｇ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応を、水（３０ml）で希釈した。水層を、酢酸エチル（３ｘ１０ml）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層をロータリエバポレーターを使用して減圧下で濃縮し、粘着性の粗物質を得て、これをカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル：ヘキサン、シリカ１００〜２００、カラム直径―２．５cm、シリカ高さ―約７インチ）によって精製し、所望の（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．２ｇ、７８％）を、白色の固体として得た。
【０１６２】
工程Ｂ］  （Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
エタノール（５０ml）中の（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．２ｇ）の溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０％、０．５ｇ）を加え、反応混合物を、１０時間の撹拌条件下で水素化（１気圧）した。反応を、ＴＬＣによりモニタリングした。完了後、反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過した。濾液をロータリエバポレーターを使用して減圧下で濃縮し、所望の（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド０．８ｇ（９３％）を得た。
【０１６３】
工程Ｃ］  ４−［（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−アダマンタン−１−オール
ＴＨＦ（１５ml）中の（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（１．２ｇ）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（０．５１ｇ）を、室温で少量ずつ加えた。反応混合物を２４時間還流した。反応混合物を、飽和硫酸ナトリウム水溶液（１５ml）で０℃でクエンチし、セライト（登録商標）を通して濾過し、酢酸エチル（３ｘ１０ml）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して高真空下で濃縮し、粗物質を得て、これをカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、シリカ１００〜２００メッシュ、カラム直径―２．５cm、シリカ高さ―約７インチ）により精製し、所望の４−［（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−アダマンタン−１−オールを、白色の固体として得た（０．５ｇ）。
【０１６４】
工程Ｄ］  （Ｓ）−６，６−ジフルオロ−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例５４）及び（Ｓ）−６，６−ジフルオロ−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例５５）
ＤＣＭ（１５ml）中の４−［（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−アダマンタン−１−オール（５００mg）の撹拌した冷溶液（０℃）に、ＤＣＭ（５ml）中のトリホスゲン（０．４当量）の溶液を加えた。反応混合物を、０℃で１０分間撹拌し、次にトリエチルアミン（２．２５当量）を滴下し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を１N ＨＣｌ（１５ml）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ２０ml）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリー蒸発を使用して高真空下で濃縮し、粗物質を得て、これをカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、シリカ１００〜２００メッシュ、カラム直径―２．５cm、シリカ高さ―約７インチ）で精製して、所望の（Ｓ）−６，６−ジフルオロ−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（１４５mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３１３．２（Ｍ＋Ｈ）、白色の固体）及び（Ｓ）−６，６−ジフルオロ−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（１２３mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３１３．２（Ｍ＋Ｈ）、白色の固体）を得た。
【０１６５】
実施例５６：
（Ｅ／Ｚ）−４−［（ｒａｃ）−７ａ−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例１８と同様にして、（Ｅ／Ｚ）−４−（（ｒａｃ）−７ａ−ヒドロキシメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（８０mg、実施例５２）を使用して本物質を調製して、所望の（Ｅ／Ｚ）−４−［７ａ−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（４９mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：４５１．３（Ｍ＋Ｈ））を、白色の固体として得た。
【０１６６】
実施例５７：
（６Ｒ，７ａＳ）−６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
ＴＨＦ（１．０ml）中の（６Ｒ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（２７mg、実施例３２）の懸濁液に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１M 溶液９２μL）の溶液を、シリンジを介して０℃で滴下した。懸濁液を１０分間撹拌し、その後ＴＨＦ（０．５ml）中の２，４−ジフルオロベンジルブロミド（１９mg）の溶液を、シリンジを介して滴下した。反応混合物を一晩撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた水相を希釈ＨＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濾過及び蒸発させ、粗残留物を得て、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の（６Ｒ，７ａＳ）−６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（１３mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：４１９．５（ＭＨ＋））を、明黄色のガム状物として得た。
【０１６７】
実施例５８：
６−［（ｒａｃ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８ａ−イルメトキシ］−ニコチノニトリル
工程Ａ］  （ｒａｃ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−８ａ−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン
ＥｔＯＡｃ（３．５ml）中の（ｒａｃ）−８ａ−ベンジルオキシメチル−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン（１８２mg、実施例４６）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００mg）を加え、反応混合物を、バルーン及び減圧マニホールドを使用して水素ガスで還流し、水素雰囲気下に維持した。２時間後、反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、さらにＥｔＯＡｃにより、続いて少量のＤＣＭ／ＭｅＯＨにより洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗残留物を得て、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５）で精製して、所望の（ｒａｃ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−８ａ−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン（７４mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３２１．４（ＭＨ＋））を、白色の固体として得た。
【０１６８】
工程Ｂ］  ６−［（ｒａｃ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８ａ−イルメトキシ］−ニコチノニトリル
実施例１８と同様にして、（ｒａｃ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−８ａ−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン（４０mg）を使用して本物質を調製して、所望の６−［（ｒａｃ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８ａ−イルメトキシ］−ニコチノニトリル（６mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：４２３．３（Ｍ＋Ｈ））を、明黄色の固体として得た。
【０１６９】
実施例５９：
（ｒａｃ）−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
実施例５０と同様にして、１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミン（既知の化合物、ＣＡＳ６２９９−０２−１）（工程Ｃ）を使用して本物質を調製して、所望の（ｒａｃ）−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（６５mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：２７９．３（ＭＨ＋））を、白色の固体として得た。
【０１７０】
実施例６０：
（ｒａｃ）−２−（３−クロロ−ベンジル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
実施例５０と同様にして、３−クロロ−ベンジルアミン（工程Ｃ）を使用して本物質を調製して、所望の（ｒａｃ）−２−（３−クロロ−ベンジル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（６４mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：２６５．２（ＭＨ＋））を、白色の固体として得た。
【０１７１】
実施例６１：
（ｒａｃ）−７ａ−メチル−２−（１−フェニル−エチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
実施例５０と同様にして、１−フェニル−エチルアミン（工程Ｃ）を使用して本物質を調製して、所望の（ｒａｃ）−７ａ−メチル−２−（１−フェニル−エチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（９０mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：２４５．２（ＭＨ＋））を、白色の固体として得た。
【０１７２】
実施例６２：
（Ｅ／Ｚ）−４−（（ｒａｃ）−７ａ−ベンジルオキシメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
実施例１６と同様にして、（Ｅ／Ｚ）−４−（（ｒａｃ）−７ａ−ベンジルオキシメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸（５０mg、実施例５３）を使用して本物質を調製して、（Ｅ／Ｚ）−４−（（ｒａｃ）−７ａ−ベンジルオキシメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド（８mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：４２４．３（Ｍ＋Ｈ））を、白色の固体として得た。
【０１７３】
実施例６３：
（Ｅ／Ｚ）−４−［（ｒａｃ）−７ａ−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
工程Ａ］  （Ｅ／Ｚ）−４−［（ｒａｃ）−７ａ−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸
ＴＨＦ中の（Ｅ／Ｚ）−４−［（ｒａｃ）−７ａ−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（４５mg、実施例５６）の溶液に、ＴＭＳＯＫ（４５mg）を加え、反応を４０℃で２日間撹拌した。反応を水及びＥｔ２Ｏで希釈し、相を分離した。水層をＥｔ２Ｏでさらに抽出し、合わせた有機相を廃棄した。水相をｐＨ＝１まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で除去し、所望の（Ｅ／Ｚ）−４−［（ｒａｃ）−７ａ−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸（３５mg、ＭＳ（ＥＳ−）：４３５．５（Ｍ−Ｈ））を、白色の固体として得た。
【０１７４】
工程Ｂ］  （Ｅ／Ｚ）−４−［（ｒａｃ）−７ａ−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
実施例１６と同様にして、（Ｅ／Ｚ）−４−［（ｒａｃ）−７ａ−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸（３５mg）を使用して本物質を調製して、所望の（Ｅ／Ｚ）−４−［（ｒａｃ）−７ａ−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド（３mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：４３６．２（Ｍ＋Ｈ）を、白色の固体として得た。
【０１７５】
実施例６４及び６５：
（ｒａｃ）−７ａ−シクロプロピルメチル−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン及び（ｒａｃ）−７ａ−シクロプロピルメチル−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
実施例１２（工程Ａ〜Ｅ）と同様にして、ブロモメチル−シクロプロパン（工程Ａ）を使用してこれらの物質を得て、工程Ｅのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを介したＥ及びＺ異性体分離の後に、所望の（ｒａｃ）−７ａ−シクロプロピルメチル−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（５１mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３３１．１（ＭＨ＋）、白色の固体）及び（ｒａｃ）−７ａ−シクロプロピルメチル−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（２９．１mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３３１．１（ＭＨ＋）、白色の固体）を得た。
【０１７６】
実施例６６及び７４：
（Ｓ）−６，６−ジフルオロ−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（６６）及び（Ｓ）−６，６−ジフルオロ−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（７４）
工程Ａ］  （ｒａｃ）−４，４−ジフルオロ−２−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
無水ＴＨＦ（１５ml）中のジイソプロピルアミン（４．９ml、０．０３２mol）の冷溶液（−７８℃）に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．０３０mol）をアルゴン雰囲気下で滴下し、反応混合物を−７８℃で３０分間、次に−２０℃で１時間撹拌した。得られたＬＤＡ溶液を、ＴＨＦ（１５ml）中の（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（２．７ｇ、０．０１０mol）の溶液に、カニューレを介して移し、次に−７８℃で３０分間、次に０℃で１時間撹拌した。反応混合物を再度−７８℃に冷却し、ヨウ化メチル（０．５４ml、０．０１０mol）を１０分間かけて加え、次に室温まで２時間温めた。反応が完了した後、反応混合物を１N ＨＣｌ（２０ml）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をロータリエバポレーターを使用して減圧下で濃縮し、粗ガム状物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（１０−２０％酢酸エチル：ヘキサン、塩基性アルミナ、カラム直径−２．５cm、アルミナ高さ−約７インチ）により精製して、所望の（ｒａｃ）−４，４−ジフルオロ−２−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１．１ｇ）を、白色の固体として得た。
【０１７７】
工程Ｂ］  （ｒａｃ）−４，４−ジフルオロ−２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＦ（２０ml）中の４−アミノ−アダマンタン−１−オール（６８５mg、０．００４mol）の溶液に、（ｒａｃ）−４，４−ジフルオロ−２−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１．１ｇ、０．００４mol）、ＮＭＭ（１．０Ｌ、０．００８mol）及びＨＯＢＴ（７６２mg、０．００４９mol）を加え、反応を１０分間撹拌した。次に、ＥＤＣＩ（９５４mg、０．００４９mol）を次に加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応を水（３０ml）で希釈した。水層を酢酸エチル（３ｘ１０ml）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層をロータリエバポレーターを使用して減圧下で濃縮し、粗ガム状物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（１０−２０％酢酸エチル：ヘキサン、シリカ１００〜２００、カラム直径―２．５cm、シリカ高さ―約７インチ）を介して精製し、所望の（ｒａｃ）−４，４−ジフルオロ−２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（９４０mg）を得た。
【０１７８】
工程Ｃ〜Ｅ］  （ｒａｃ）−６，６−ジフルオロ−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例６６）及び（ｒａｃ）−６，６−ジフルオロ−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例７４）
実施例１及び２（工程Ｂ〜Ｄ）と同様にして、（ｒａｃ）−４，４−ジフルオロ−２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（工程Ｂ）を使用してこれらの物質を得て、Ｅ及びＺ異性体分離の後に、工程Ｄのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して、所望の（ｒａｃ）−６，６−ジフルオロ−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（９０mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３２７．２（ＭＨ＋）、白色の固体）及び（ｒａｃ）−６，６−ジフルオロ−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（７２mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３２７．２（ＭＨ＋）、白色の固体）を得た。
【０１７９】
実施例６７：
（ｒａｃ）−７ａ−（４−クロロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
実施例８６（工程Ａ〜Ｉ）と同様にして、（４−クロロ−フェニル）−酢酸エチルエステル（工程Ａ）を使用して本物質を得て、工程Ｉの後に、所望の（ｒａｃ）−７ａ−（４−クロロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（２０mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３８７．２（ＭＨ＋））を、明黄色の固体として得た。
【０１８０】
実施例６８：
（ｒａｃ）−２−（３−クロロ−フェニル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
実施例５０と同様にして、３−クロロ−フェニルアミン（工程Ｃ）を使用して本物質を得て、所望の（ｒａｃ）−２−（３−クロロ−フェニル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（１５０mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：２５１．１（ＭＨ＋））を、白色の固体として得た。
【０１８１】
実施例６９：
（ｒａｃ）−２−（（Ｅ／Ｚ）−５−メタンスルホニル−アダマンタン−２−イル）−７ａ−フェニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
実施例４０、４１及び８６（工程Ａ〜Ｉ）と同様にして、フェニル−酢酸エチルエステル（工程Ａ）、及び５−メタンスルホニル−アダマンタン−２−イルアミン（工程Ｈ、既知の化合物、ＣＡＳ９２４２９８−５６−６、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2007), 17(2), 527-532参照）を使用して本物質を調製して、（ｒａｃ）−２−（（Ｅ／Ｚ）−５−メタンスルホニル−アダマンタン−２−イル）−７ａ−フェニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（１９mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：４１５．３（ＭＨ＋））を、無色の固体として得た。
【０１８２】
実施例７０：
（ｒａｃ）−２−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
実施例５０と同様にして、２，４−ジフルオロ−ベンジルアミン（工程Ｃ）を使用して本物質を調製して、所望の（ｒａｃ）−２−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（３５mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：２６７．１９（ＭＨ＋））を、白色の固体として得た。
【０１８３】
実施例７１：２−（２−クロロ−フェニル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
実施例５０と同様にして、３−クロロ−フェニルアミン（工程Ｃ）を使用して本物質を調製して、所望の（ｒａｃ）−２−（２−クロロ−フェニル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（３０mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：２５１．２（ＭＨ＋））を、白色の固体として得た。
【０１８４】
実施例７２：
（ｒａｃ）−２−（４−クロロ−ベンジル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
実施例５０と同様にして、４−クロロ−ベンジルアミン（工程Ｃ）を使用して本物質を調製して、所望の（ｒａｃ）−２−（４−クロロ−ベンジル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（２０mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：２６５．３（ＭＨ＋））を、白色の固体として得た。
【０１８５】
実施例７３：
（ｒａｃ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
実施例５０と同様にして、２，４−ジクロロ−フェニルアミン（工程Ｃ）を使用して本物質を調製して、所望の（ｒａｃ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（１３５mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：２８５．１（ＭＨ＋））を、白色の固体として得た。
【０１８６】
実施例７５：
（Ｓ）−２−（３−クロロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
工程Ａ］  （Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
水素化リチウムアルミニウム（０．４２ｇ、０．０１１mol）を無水ＴＨＦ（２５ml）中の市販の（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル（１ｇ、０．００３７mol）の溶液に、０℃で少量ずつ加え、３時間攪拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングし、完了後、それを飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液で低温条件でクエンチした。反応混合物をセライト（登録商標）プラグで濾過した。濾液をロータリエバポレーターを使用して減圧下で濃縮し、粗物質を得て、これをカラムクロマトグラフィー（２−７％メタノール：ＤＣＭ、メッシュサイズ―１００〜２００シリカ、カラム直径―２．５cm、シリカ高さ―約６インチ）を介して精製し、所望の（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４ｇ）を、ベージュ色の固体として得た。
【０１８７】
工程Ｂ］  （Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Dess-Martinペルヨージナン（０．９ｇ、０．００２１mol）を、ＤＣＭ（５０ml）中の（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４ｇ、０．００１６mol）の溶液に、不活性雰囲気下で一度に加えた。反応を完了まで（約２時間）撹拌し、次にチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ１００ml）で抽出し、ブライン（５０ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して濃縮して、所望の（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．３５ｇを、明褐色の油状物生成物として得た。
【０１８８】
工程Ｃ］  （Ｓ）−２−［（３−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
チタンテトライソプロポキシド（５ml）中の（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１ｇ、０．００４２mol）及び３−クロロアニリン（０．５３ml、０．００４２mol）の溶液を、１２時間攪拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。ＴＬＣ上の出発反応が消失した後に、混合物をメタノール（２０ml）で希釈し、続いて水素化ホウ素ナトリウム（０．３３ｇ、０．００８４mol）を少量ずつ加えた。反応混合物を６時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ５０ml）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して揮発物を除去し、粗油状物を得て、次にこれをカラムクロマトグラフィー（５％メタノール：ＤＣＭ、メッシュサイズ―１００〜２００シリカ、カラム直径―２．５cm、シリカ高さ―約４インチ）を介して精製して、所望の（Ｓ）−２−［（３−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、粘着性の固体（０．１５ｇ、１２％）として得た。
【０１８９】
工程Ｄ］  （３−クロロ−フェニル）−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−イルメチル）−アミン
ＤＣＭ（５ml）中の（Ｓ）−２−［（３−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１６ｇ、０．０００４mol）溶液に、ＴＦＡ（１ml）を０℃で加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、反応混合物をロータリエバポレーターを使用して減圧下で濃縮し、エーテル（３ｘ１０ml）で洗浄した。粗生成物を重炭酸ナトリウムで塩基性化し、水層をＤＣＭ（３ｘ５０ml）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して蒸留して、所望の（３−クロロ−フェニル）−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−イルメチル）−アミン（０．１ｇ）を、粘着性の固体として得た。
【０１９０】
工程Ｅ］  （Ｓ）−２−（３−クロロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
ＤＣＭ（１５ml）中の（３−クロロ−フェニル）−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−イルメチル）−アミン（０．０３５ｇ、０．０００１４mol）の冷溶液（０℃）に、ＤＣＭ（５ml）中のトリホスゲン（０．０１６ｇ、０．０００５当量）の溶液を５分間かけて加え、続いてＥｔ３Ｎ（０．０５ml、０．０００３５mol）を加えた。反応混合物を４時間攪拌した。ＴＬＣ上で反応が完了した後、反応混合物を１M ＨＣｌ（１０ml）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ５０ml）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して蒸留し、粗残留物を得て、これを次にカラムクロマトグラフィー（１−２％メタノール：ＤＣＭ、メッシュサイズ―１００−２００シリカ、カラム直径―２．５cm、シリカ高さ―約５インチ）で精製し、所望の（Ｓ）−２−（３−クロロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（０．２０ｇ、７０％）、ベージュ色の固体（ＭＳ（ＥＳ＋）：２７３．１（ＭＨ＋））を得た。
【０１９１】
実施例７６：
（ｒａｃ）−７ａ−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
実施例５０と同様にして、２−トリフルオロメチル−フェニルアミン（工程Ｃ）を使用して本物質を調製して、所望の７ａ−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（２３０mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：２８５．１（ＭＨ＋））を、白色の固体として得た。
【０１９２】
実施例７７：
（ｒａｃ）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
実施例５０と同様にして、２，５−ジクロロ−フェニルアミン（工程Ｃ）を使用して本物質を調製して、所望の２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（６０mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：２８５．１（ＭＨ＋））を、白色の固体として得た。
【０１９３】
実施例７８及び８２：
（Ｒ）−６−ベンジルオキシ−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（７８）及び（Ｒ）−６−ベンジルオキシ−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（８２）
工程Ａ］  （ｒａｃ）−４−ベンジルオキシ−２−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
無水ＴＨＦ（１５ml）中のジイソプロピルアミン（０．０３２mol）の冷溶液（−７８℃）に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．０３０mol）をアルゴン雰囲気下で滴下し、反応を−７８℃で３０分間、次に−２０℃で１時間撹拌した。得られたＬＤＡ溶液を、ＴＨＦ（１５ml）中の既知の化合物（Ｒ）−４−ベンジルオキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（ＣＡＳ：５４６３１−８１−１、たとえばTetrahedron, 42(21), 6039-45;1986）（３．５ｇ、０．０１１mol）の溶液に−７８℃で移し、混合物を−７８℃で３０分間、次に０℃で１時間撹拌した。反応混合物を再度−７８℃に冷却し、それにヨウ化メチル（０．８２ml、０．０１３mol）を１０分間かけて加え、反応混合物を０℃で、次に室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによる反応完了の後に、反応混合物を１N ＨＣｌ（２０ml）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、粗物質を得て、これをカラムクロマトグラフィー（１０−２０％酢酸エチル：ヘキサン、塩基性アルミナ、カラム直径―２．５cm、アルミナ高さ―約７インチ）により精製して、所望の（ｒａｃ）−４−ベンジルオキシ−２−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル８００mg（２２％）を、白色の固体として得た。
【０１９４】
工程Ｂ〜Ｅ］  （ｒａｃ）−６−ベンジルオキシ−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（７８）及び（ｒａｃ）−６−ベンジルオキシ−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（８２）
実施例１及び２（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、（ｒａｃ）−４−ベンジルオキシ−２−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（工程Ａ）を使用してこれらの物質を得て、工程Ｄの後に、所望の（ｒａｃ）−６−ベンジルオキシ−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（３０mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３９７．４（ＭＨ＋）、白色の固体）及び（ｒａｃ）−６−ベンジルオキシ−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（６mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３９７．３（ＭＨ＋）、白色の固体）を得た。
【０１９５】
実施例７９：
（ｒａｃ）−２−［１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
実施例５０と同様にして、１−（２−クロロ−フェニル）−エチルアミン（既知の化合物、ＣＡＳ：３９９５９−６７−６）（工程Ｃ）を使用して本物質を調製して、所望の（ｒａｃ）−２−［１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（１７０mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：２７９．２（ＭＨ＋））を、白色の固体として得た。
【０１９６】
実施例８０：
（ｒａｃ）−２−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
実施例５０と同様にして、１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミン（工程Ｃ）を使用して本物質を調製して、所望の（ｒａｃ）−２−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（６５mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：２８１．２（ＭＨ＋））を、白色の固体として得た。
【０１９７】
実施例８１：
（ｒａｃ）−２−［１−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
実施例５０と同様にして、１−（３−クロロ−フェニル）−エチルアミン（工程Ｃ）を使用して本物質を調製して、所望の（ｒａｃ）−２−［１−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（３０mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：２７９．２（ＭＨ＋））を、白色の固体として得た。
【０１９８】
実施例８３及び８４：
（ｒａｃ）−７ａ−（２−フルオロ−フェニル）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン及び（ｒａｃ）−７ａ−（２−フルオロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
実施例８６（工程Ａ〜Ｉ）と同様にして、（２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル（工程Ａ）及び（Ｅ／Ｚ）−４−アミノ−アダマンタン−１−オール（工程Ｈ）を使用してこれらの物質を得て、工程Ｉの後に、所望の（ｒａｃ）−７ａ−（２−フルオロ−フェニル）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（１３mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３７１．２（ＭＨ＋）、ベージュ色の固体）及び（ｒａｃ）−７ａ−（２−フルオロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（１０mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３７１．２（ＭＨ＋）、ベージュ色の固体）を得た。
【０１９９】
実施例８５：
（ｒａｃ）−７ａ−（３−クロロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
実施例８６（工程Ａ〜Ｉ）と同様にして、（３−クロロ−フェニル）−酢酸エチルエステル（工程Ａ）を使用して本物質を得て、工程Ｉの後に、所望の（ｒａｃ）−７ａ−（３−クロロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（１４１mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３８７．２（ＭＨ＋））を、黄色の固体として得た。
【０２００】
実施例８６：
（ｒａｃ）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
工程Ａ］  ブロモ−（４−フルオロ−フェニル）−酢酸メチルエステル
カルボン四塩化物（８０ml）中のメチル−４−フルオロフェニルアセタート（１０ｇ）の溶液に、ＮＢＳ（１１．６４ｇ）及びＡＩＢＮ（０．９７６ｇ）を室温で加えた。次に、反応を３日間加熱還流した。反応混合物を濾過し、固体をカルボン四塩化物でさらに洗浄した。濾液を減圧下で除去し、水（５０ml）及びＥｔＯＡｃ（１００ml）で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１００ml）でさらに抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させて、所望のブロモ−（４−フルオロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１５．０ｇ）を黄色の油状物として得て、これをさらに精製しないで次の工程に取り入れた。
【０２０１】
工程Ｂ］  （４−フルオロ−フェニル）−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−酢酸メチルエステル
クロロホルム（１００ml）中のブロモ−（４−フルオロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１６．０ｇ）の溶液に、炭酸カリウム（１７．９ｇ、微粉砕）を、続いて３−アミノ−１−プロパノール（４．８７ｇ）を加えた。反応を４５℃で１８時間加熱した。反応を濾過し、濾液を水で希釈して、相を分離した。水相をクロロホルム（３ｘ２５ml）でさらに抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄した。クロロホルム相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させて、所望の（４−フルオロ−フェニル）−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−酢酸メチルエステル（１４．８５ｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：２４２．２（ＭＨ＋））を、黄色の油状物として得て、これをさらに精製しないで次の工程に使用した。
【０２０２】
工程Ｃ］  （３−クロロ−プロピルアミノ）−（４−フルオロ−フェニル）−酢酸メチルエステル
クロロホルム（２０ml）中の塩化チオニル（８．７９ｇ）の溶液に、（４−フルオロ−フェニル）−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−酢酸メチルエステル（１４．８５ｇ、クロロホルム６０ml中に溶解）に、シリンジを介して滴下した。次に、反応混合物を５０℃で１．５時間撹拌し、続いて揮発物を減圧下で除去し、固体残留物を得て、これをジエチルエーテル（３０ml）でトリチュレートして、所望の（３−クロロ−プロピルアミノ）−（４−フルオロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１４．８８ｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：２６０．１（ＭＨ＋））のＨＣｌ塩を、オフホワイトの固体として得た。
【０２０３】
工程Ｄ］  ［tert−ブトキシカルボニル−（３−クロロ−プロピル）−アミノ］−（４−フルオロ−フェニル）−酢酸メチルエステル
ＤＭＦ（４０ml）中の溶液（３−クロロ−プロピルアミノ）−（４−フルオロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１４．３４ｇ）に、ＢＯＣ２Ｏ（１１．４４ｇ）を、続いてトリエチルアミン（１５．９ｇ）を加え、得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。さらにＢＯＣ２Ｏ０．２５当量を加え、反応混合物をさらに１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ml）及び水（１５０ml）で希釈し、相を分離し、有機相を０．５Ｎ ＨＣｌ溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、揮発物を減圧下で蒸発させて、粗［tert−ブトキシカルボニル−（３−クロロ−プロピル）−アミノ］−（４−フルオロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１０．９１ｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：３６０．１（ＭＨ＋））を、褐色の油状物として得て、これをさらに精製しないで続く反応に使用した。
【０２０４】
工程Ｅ］  ２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
アセトニトリル（６０ml）中の［tert−ブトキシカルボニル−（３−クロロ−プロピル）−アミノ］−（４−フルオロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１０．９１ｇ）の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（３．３２ｇ）（Chemistry of Heterocyclic Compounds, 36, 2000,416-420をさらに参照）を、続いて固体の炭酸カリウム（１２．１ｇ、微粉砕）を加えた。反応混合物を５０℃で２０時間撹拌した。さらにベンジルトリエチルアンモニウムクロリド１．６ｇ及び炭酸カリウム４ｇを加えて、反応を完了させた。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、クロロホルム（３ｘ５０ml）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物を減圧下で濾過及び蒸発させ、粗残留物を得て、これをシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２：８）を使用して精製して、所望の２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル（４．２５、ＭＳ（ＥＳ＋）：３２４．３（ＭＨ＋））を、淡黄色の油状物として得た。
【０２０５】
工程Ｆ］  ２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
無水ジエチルエーテル（２５ml）中の水素化リチウムアルミニウム（１．５ｇ）の懸濁液に、無水ジエチルエーテル（２０ml）中の２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル（４．２５ｇ）の溶液を、−２０℃で１０分間かけて滴下した。反応を−２０℃で２０分間撹拌し、続いてＴＬＣに付した。３０分後、反応を、水素化リチウムアルミニウム試薬を十分にクエンチするまで、飽和硫酸ナトリウム水溶液を滴下することにより、−２０℃でクエンチした。さらに、スラリーに固体硫酸ナトリウムを加え、混合物を周囲温度まで温まるにまかせた。スラリーを濾過し、固体をジエチルエーテルでさらに洗浄した。濾液を回収し、ジエチルエーテルを減圧下で蒸発させて、所望の２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．３７ｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：２９６．３（ＭＨ＋））を、無色の油状物として得た。
【０２０６】
工程Ｇ］  ２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
丸底フラスコ中の２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．９ｇ）に、Dess-Martinペルヨージナン溶液（ＤＣＭ中の１５％溶液４７ml、ＣＡＳ［８７４１３−０９−０］）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２５ml）でクエンチし、さらに２０分間撹拌した。相を分離し、水溶液をＤＣＭ（２５ml）でさらに抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、揮発物を減圧下で蒸発させて、所望の２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４．１３ｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：２９４．１（ＭＨ＋））を。褐色の固体として得て、これをさらに精製しないで次の工程に取り入れた。
【０２０７】
工程Ｈ］  ２−（４−フルオロ−フェニル）−２−［（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＥｔＯＨ（３ml）中の２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２００mg）の溶液に、（Ｅ）−４−アミノ−アダマンタン−１−オール（８６mg）を加え、反応混合物を８０℃で７時間加熱した。次に、混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３１mg）を加えた。次に、反応を一晩撹拌し、次に水（２５ml）でクエンチし、クロロホルム（２５ml）で希釈した。相を分離し、水相をクロロホルム（３ｘ２５ml）でさらに抽出し、合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物を減圧下で濾過及び蒸発させて、所望の２−（４−フルオロ−フェニル）−２−［（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２６６mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：４４５．２（ＭＨ＋））を、褐色のガム状物として得た。この物質をさらに精製しないで次の工程に取り入れた。
【０２０８】
工程Ｉ］  （Ｅ）−４−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−イルメチル］−アミノ｝−アダマンタン−１−オール
実施例１、工程Ｂと同様にして、２−（４−フルオロ−フェニル）−２−［（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．２ｇ）を使用して本物質を得て、（Ｅ）−４−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−イルメチル］−アミノ｝−アダマンタン−１−オール（９５０mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３４５．２（Ｍ＋Ｈ））を、褐色の固体として得た。
【０２０９】
工程Ｊ］  （ｒａｃ）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
実施例１、工程Ｄと同様にして、（Ｅ）−４−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−イルメチル］−アミノ｝−アダマンタン−１−オール（１．１ｇ）を使用して本物質を得て、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤ヘプタン中の８０％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃ）の後に、所望の（ｒａｃ）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（５７４mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３７１．２（Ｍ＋Ｈ））を、オフホワイトの固体として得た。
【０２１０】
実施例８７：
（ｒａｃ）−７ａ−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
実施例８６（工程Ａ〜Ｉ）と同様にして、（２，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸エチルエステル（工程Ａ）を使用して本物質を得て、工程Ｉの後に、所望の（ｒａｃ）−７ａ−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（４６mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：４２１．０（ＭＨ＋））を、白色の固体として得た。
【０２１１】
実施例８８：
（Ｅ）−４−［（ｒａｃ）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
工程Ａ］  （ｒａｃ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−［（（Ｅ）−５−メトキシカルボニル−アダマンタン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＥｔＯＨ（５ml）中の２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２００mg、実施例８６、工程Ｇ）及び（Ｅ）−４−アミノ−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（１０７mg、ＣＡＳ：８９８２６５−４８−０）の溶液を、１８時間加熱還流した。次に、溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３１mg）を加えた。得られた混合物をさらに１．５時間撹拌した。反応を水でクエンチし、クロロホルムで希釈して分離した。水相をクロロホルムでさらに抽出し、合わせた有機物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濾過及び蒸発乾固させて、所望の（ｒａｃ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−［（（Ｅ）−５−メトキシカルボニル−アダマンタン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３１８mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：４８７．２（ＭＨ＋））を、褐色の固体として得た。化合物をさらに精製しないで次の工程に取り入れた。
【０２１２】
工程Ｂ］  （Ｅ）−４−｛［（ｒａｃ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−イルメチル］−アミノ｝−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例８、工程Ｂと同様にして、（ｒａｃ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−［（（Ｅ）−５−メトキシカルボニル−アダマンタン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３１８mg）を使用して本物質を得て、所望の（Ｅ）−４−｛［（ｒａｃ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−イルメチル］−アミノ｝−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（２０５mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３８７．５（ＭＨ＋））を、褐色の固体として得た。
【０２１３】
工程Ｃ］  （Ｅ）−４−［（ｒａｃ）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例１、工程Ｄと同様にして、（Ｅ）−４−｛［（Ｒ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−イルメチル］−アミノ｝−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（２０５mg）を使用して本物質を得て、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）の後に、所望の（Ｅ）−４−［（ｒａｃ）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（３３mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：４１３．３（ＭＨ＋））を、明褐色の固体として得た。
【０２１４】
工程Ｄ］  （Ｅ）−４−［（ｒａｃ）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸
実施例１１と同様にして、（Ｅ）−４−［（ｒａｃ）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（３３mg）を使用して本物質を得て、所望の（Ｅ）−４−［（ｒａｃ）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸（２９mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３９９．３（ＭＨ＋））を、明褐色の固体として得た。
【０２１５】
工程Ｅ］  （Ｅ）−４−［（ｒａｃ）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
無水ＴＨＦ（０．５ml）中の（Ｅ）−４−［（ｒａｃ）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸（３０mg）の溶液に、トリエチルアミン（１０μL）を、続いてエチルクロロホルマート（１０μL）を−１０℃で加え、反応混合物を−１０℃で１．５時間撹拌した。次に、これにアンモニア溶液（水中の２５％アンモニア溶液）７μLを加え、反応混合物を室温まで温まるにまかせて、さらに２．５時間撹拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、合わせた有機相を０．５N ＨＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、減圧下で蒸発乾固させ、粗残留物を得て、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤ＥｔＯＡｃ、続いてＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）を介して精製し、所望の（Ｅ）−４−［（ｒａｃ）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド（１８mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３９８．３（Ｍ＋Ｈ））を、白色の固体として得た。
【０２１６】
実施例８９及び９０：
（Ｚ）−４−（（ｒａｃ）−７ａ−シクロプロピルメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド（８９）及び（Ｅ）−４−（（ｒａｃ）−７ａ−シクロプロピルメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド（９０）
パートＡ］  （Ｅ／Ｚ）−４−（７ａ−シクロプロピルメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例４７（工程Ａ〜Ｅ）と同様にして、工程Ａで２−シクロプロピルメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（実施例１２、工程Ａと同様に、ブロモエチルシクロプロパン及びＢＯＣ−Ｌ−プロリンから製造される）を使用して本物質を得て、（Ｅ／Ｚ）−４−（（ｒａｃ）−７ａ−シクロプロピルメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（１０２mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３７３．３（ＭＨ＋））を、黄色の固体として得た。
【０２１７】
パートＢ］  （Ｅ／Ｚ）−４−（（ｒａｃ）−７ａ−シクロプロピルメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸
ＭｅＯＨ（３ml）中の（Ｅ／Ｚ）−４−（（ｒａｃ）−７ａ−シクロプロピルメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（９８mg）の溶液に、１N ＮａＯＨ（３．０ml）を加え、反応混合物を４０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ（１N 水溶液１０ml）で酸性化して、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濾過して除去して乾燥させ、所望の（Ｅ／Ｚ）−４−（（ｒａｃ）−７ａ−シクロプロピルメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸（９２mg、ＭＳ（ＥＳ−）：３５７．４（Ｍ−Ｈ））を、明褐色のガム状物として得た。
【０２１８】
パートＣ］  （Ｚ）−４−（（ｒａｃ）−７ａ−シクロプロピルメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド及び（Ｅ）−４−（（ｒａｃ）−７ａ−シクロプロピルメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
実施例１６と同様にして、（Ｅ／Ｚ）−４−（（ｒａｃ）−７ａ−シクロプロピルメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸（９２mg）を使用してこれらの物質を調製して、Ｅ及びＺ異性体のシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）分離の後に、所望の（Ｚ）−４−（（ｒａｃ）−７ａ−シクロプロピルメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド（１７mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３５７．３（Ｍ＋Ｈ）、白色の固体）及び（Ｅ）−４−（（ｒａｃ）−７ａ−シクロプロピルメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド（２２mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３５７．３（Ｍ＋Ｈ）、白色の固体）を得た。
【０２１９】
実施例９１：
４−［（ｒａｃ）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸アミド
実施例８８（工程Ａ〜Ｅ）と同様にして、２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３００mg）及び工程Ａで既知の化合物４−アミノ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル、塩酸塩（ＣＡＳ１３５９０８−４３−９）を使用して本物質を調製して、工程Ｅの後に、所望の４−［（ｒａｃ）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸アミド（９mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３７２．３（Ｍ＋Ｈ）、ベージュ色の固体）を得た。
【０２２０】
実施例９２及び９３：
（Ｓ）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン及び（Ｒ）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
（ｒａｃ）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（２８８mg、実施例８６）を、ChiralpakAD上のキラルＨＰＬＣを使用して、２０％イソプロパノール／ヘプタンを溶離剤として使用して、及びＵＶ検出（２２０nm）を使用して２つの鏡像異性体に分離して、（Ｓ）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（９８mg、（−）鏡像異性体、ＭＳ（ＥＳ＋）：３７１．２（ＭＨ＋）、白色の固体）及び（Ｒ）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（９５mg、（＋）鏡像異性体、ＭＳ（ＥＳ＋）：３７１．２（ＭＨ＋）、白色の固体）を得た。
【０２２１】
実施例９４及び９５：
（ｒａｃ）−７ａ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン及び（ｒａｃ）−７ａ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
実施例８６（工程Ａ〜Ｉ）と同様にして、（２，４−ジフルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル（工程Ａ）及び（Ｅ／Ｚ）−４−アミノ−アダマンタン−１−オール（工程Ｈ）を使用してこれらの物質を得て、工程Ｉの後に、所望の（ｒａｃ）−７ａ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（４２mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３８９．３（ＭＨ＋）、白色の固体）及び（ｒａｃ）−７ａ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（５５mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３８９．３（ＭＨ＋）、白色の固体）を得た。
【０２２２】
実施例９６及び９７：
（ｒａｃ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−（３−メトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン及び（ｒａｃ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−（３−メトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
実施例８６（工程Ａ〜Ｉ）と同様にして、（３−メトキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル（工程Ａ）、及び（Ｅ／Ｚ）−４−アミノ−アダマンタン−１−オール（工程Ｈ）を使用してこれらの物質を得て、工程Ｉの後に、所望の（ｒａｃ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−（３−メトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（１４mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３８３．３（ＭＨ＋）、白色の固体）及び（ｒａｃ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−（３−メトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（８mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３８３．３（ＭＨ＋）、白色の固体）を得た。
【０２２３】
実施例９８：
４−［（ｒａｃ）−７ａ−（３−クロロ−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸アミド
実施例８８（工程Ａ〜Ｅ）と同様にして、２−（３−クロロ−フェニル）−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３００mg、実施例８５及び８６参照）及び実施例８８、工程Ａで既知の化合物４−アミノ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル、塩酸塩（ＣＡＳ１３５９０８−４３−９）を使用して本物質を調製して、工程Ｅの後に、所望の４−［（ｒａｃ）−７ａ−（３−クロロ−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸アミド（１４２mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３８８．３（Ｍ＋Ｈ）、ベージュ色の固体）を得た。
【０２２４】
実施例９９及び１００：
４−［（Ｓ）−７ａ−（３−クロロ−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸アミド及び４−［（Ｒ）−７ａ−（３−クロロ−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸アミド
４−［（ｒａｃ）−７ａ−（３−クロロ−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸アミド（１４２mg、実施例９８）を、ChiralpakAD上のキラルＨＰＬＣを、２０％イソプロパノール／ヘプタン溶離剤として使用して、及びＵＶ検出（２２０nm）を使用して、２つの鏡像異性体に分離し、４−［（Ｓ）−７ａ−（３−クロロ−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸アミド（５６mg、（＋）鏡像異性体、ＭＳ（ＥＳ＋）：３８８．３（ＭＨ＋）、白色の固体）及び４−［（Ｒ）−７ａ−（３−クロロ−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸アミド（４７mg、（−）鏡像異性体、ＭＳ（ＥＳ＋）：３８８．３（ＭＨ＋）、白色の固体）を得た。
【０２２５】
実施例１０１：
４−（（ｒａｃ）−７ａ−シクロプロピルメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸アミド
パートＡ］  （ｒａｃ）−２−シクロプロピルメチル−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（１００ml）中の２−シクロプロピルメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（４ｇ、実施例６４及び６５参照）の溶液に、ボラン−メチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中の２M 溶液８．９ml）を、シリンジを介して滴下した。反応混合物を８０℃まで４時間加熱し、次に室温に冷却した。ＴＨＦを減圧下で除去し、次に残留物を水及びＤＣＭで希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭ（２ｘ５０ml）でさらに抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を減圧下で濾過及び蒸発乾固させ、粗２−シクロプロピルメチル−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．７ｇ）を得て、これにDess-Martinペルヨージナン溶液（ＤＣＭ中の１５％溶液３２．６ml、ＣＡＳ［８７４１３−０９−０］）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液１０mlでクエンチし、さらに２０分間撹拌した。相を分離し、ＤＣＭ層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭでさらに逆抽出し、合わせたＤＣＭ層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濾過して除去して乾燥させ、所望の２−シクロプロピルメチル−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを（２．５９ｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：２５４．３（Ｍ＋Ｈ）、褐色の油状物として）得た。
【０２２６】
パートＢ］  ４−（（ｒａｃ）−７ａ−シクロプロピルメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸アミド
実施例８８（工程Ａ〜Ｅ）と同様にして、２−シクロプロピルメチル−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．６ｇ）及び既知の化合物４−アミノ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル（１．４１ｇ）を使用して本物質を調製して、工程Ｅの後に、所望の４−（（ｒａｃ）−７ａ−シクロプロピルメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸アミド（４４８mg、ＭＳ（ＥＳ＋）：３３２．３（Ｍ＋Ｈ）、明黄色の固体）を得た。
【０２２７】
実施例１０２及び１０３：
４−（（Ｓ）−７ａ−シクロプロピルメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸アミド及び４−（（Ｒ）−７ａ−シクロプロピルメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸アミド
（ｒａｃ）−４−（７ａ−シクロプロピルメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸アミド（４３０mg、実施例１０１）を、ChiralpakAD上のキラルＨＰＬＣを、１５％イソプロパノール／ヘプタンを溶離剤として使用して、及びＵＶ検出（２２０nm）を使用して、２つの鏡像異性体に分離し、４−（（Ｓ）−７ａ−シクロプロピルメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸アミド（１５０mg、（＋）鏡像異性体、ＭＳ（ＥＳ＋）：３３２．３（ＭＨ＋）、白色の固体）及び４−（（Ｒ）−７ａ−シクロプロピルメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸アミド（１４５mg、（−）鏡像異性体、ＭＳ（ＥＳ＋）：３３２．３（ＭＨ＋）、白色の固体）を得た。
【０２２８】
実施例Ａ
式Ｉの化合物を、それ自体公知の方法で、下記の組成の錠剤を製造するための活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分                                    ２００mg
微晶質セルロース                            １５５mg
トウモロコシデンプン                          ２５mg
タルク                                        ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース            ２０mg
４２５mg
【０２２９】
実施例Ｂ
式Ｉの化合物を、それ自体公知の方法で、下記の組成のカプセルを製造するための活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分                                １００．０mg
トウモロコシデンプン                      ２０．０mg
乳糖                                      ９５．０mg
タルク                                      ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム                    ０．５mg
２２０．０mg
【手続補正書】
【提出日】平成21年12月9日(2009.12.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１３】
2011520790.tif 000027
［式中、
Ｒ１は、ａ）ボルニル、ノルボルニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、若しくはアダマンチルであるか（ここで、ボルニル、ノルボルニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、又はアダマンチルは、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、アルコキシカルボニルアミノ−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、アミノ−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、ハロアルコキシより独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されており；ここで、Ａは、ＣＲ５Ｒ６若しくはカルボニルである）；又は
ｂ）フェニル、フェニルアルキル、置換されたフェニル又は置換されたフェニルアルキルであり（ここで、置換されたフェニル及び置換されたフェニルアルキルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ及びハロアルコキシより独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されており；ここで、Ａは、ＣＲ５Ｒ６であり、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２の全ては、ヒドロキシではなく、Ｒ１３及びＲ１４は、同時に水素ではない）；
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している窒素原子Ｎ＊及び炭素原子Ｃ＊と一緒になって、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ又はＧ
【化１４】
2011520790.tif 000028
を形成し；
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、置換されたアリール、置換されたヘテロアリールアルキル又は置換されたヘテロアリールオキシアルキルであり（ここで、置換されたアリール、置換されたヘテロアリールアルキル及び置換されたヘテロアリールオキシアルキルは、アルキル、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ及びアルコキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）；
Ｒ５は水素であり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７及びＲ８の一方は、水素又はハロゲンであり、もう一方は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ又はアリールアルコキシであり；
Ｒ９及びＲ１０の一方は、水素又はハロゲンであり、もう一方は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ又はアリールアルコキシであり；
Ｒ１１及びＲ１２の一方は、水素又はハロゲンであり、もう一方は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ又はアリールアルコキシであり；
Ｒ１３及びＲ１４の一方は、水素又はハロゲンであり、もう一方は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ又はアリールアルコキシである］
で示される化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩及びエステル。
【請求項２】
Ｒ１が、置換されたビシクロ［２．２．２］オクタニル又は置換されたアダマンチルである（ここで、置換されたビシクロ［２．２．２］オクタニル及び置換されたアダマンチルは、ヒドロキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ及びアルキル−Ｓ（Ｏ）２−より独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されている）、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ヒドロキシ−アダマンチル、メトキシカルボニル−アダマンチル、カルボキシ−アダマンチル、アミノカルボニル−アダマンチル、又はアミノカルボニル−ビシクロ［２．２．２］オクタニルである、請求項１又は２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、フェニル、フェニルアルキル、置換されたフェニル又は置換されたフェニルアルキルである（ここで、置換されたフェニル及び置換されたフェニルアルキルは、アルキル、ハロゲン及びハロアルキルより独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されている）、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、フェニル、クロロベンジル、ベンジル、クロロフェニルエチル、フェニルエチル、ジフルオロベンジル、ジクロロフェニル、トリフルオロメチルフェニル又はジフルオロフェニルエチルである、請求項１又は４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素原子Ｎ＊及び炭素原子Ｃ＊と一緒になって、Ｂ又はＣ
【化１５】
2011520790.tif 000029
を形成する、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素原子Ｎ＊及び炭素原子Ｃ＊と一緒になって、
【化１６】
2011520790.tif 000030
を形成する、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素原子Ｎ＊及び炭素原子Ｃ＊と一緒になって、
【化１７】
2011520790.tif 000031
を形成する、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、アルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、フェニルアルキル、フェニルアルコキシ、フェニルアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルオキシアルキル、置換されたフェニル、置換されたピリジニルアルキル又は置換されたピリジニルオキシアルキルである（ここで、置換されたフェニル、置換されたピリジニルアルキル及び置換されたピリジニルオキシアルキルは、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル及びアルコキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、メチル、ベンジルオキシメチル、ベンジル、シアノピリジニルオキシメチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチルピリジニルオキシメチル、メトキシメチル、ジフルオロベンジルオキシメチル、フェニル、フェネチル、シクロプロピルメチル、クロロフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ジフルオロフェニル又はメトキシフェニルである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、メチル、シアノピリジニルオキシメチル、シクロプロピルメチル、フルオロフェニル又はクロロフェニルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
（Ｓ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（Ｓ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（Ｓ）−２−フェニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（Ｓ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン；
（Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン；
（rac）−（Ｅ／Ｚ）−４−（３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル；
（Ｓ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−１，５，１０，１０ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−３−オン；
（Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−１，５，１０，１０ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−３−オン；
（rac）−（Ｅ／Ｚ）−４−（３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸；
（rac）−７ａ−ベンジルオキシメチル−２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（Ｒ）−７ａ−ベンジル−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（Ｒ）−７ａ−ベンジル−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（Ｒ）−７ａ−ベンジル−２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３−ジオン；
（Ｅ）−４−（（Ｓ）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（rac）−２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−６−［２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７ａ−イルメトキシ］−ニコチノニトリル；
（Ｓ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］インドール−３−オン；
（Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］インドール−３−オン；
（Ｒ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（Ｒ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（rac）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−８ａ−メチル−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン；
（rac）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−８ａ−メチル−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン；
６−［（rac）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７ａ−イルメトキシ］−ニコチノニトリル；
（rac）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（６Ｒ，７ａＳ）−６−ベンジルオキシ−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（６Ｒ，７ａＳ）−６−ベンジルオキシ−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（６Ｒ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−メトキシメチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−７ａ−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−８ａ−メチル−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン；
（Ｒ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−８ａ−メチル−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン；
（Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（Ｒ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−１，２，５，９ｂ−テトラヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−３−オン；
（rac）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−１，２，５，９ｂ−テトラヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−３−オン；
（rac）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−フェニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−フェニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
６−［（Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７ａ−イルメトキシ］−ニコチノニトリル；
Ｎ−｛（Ｅ）−４−［（Ｒ）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−アダマンタン−１−イル｝−アセトアミド；
（rac）−８ａ−ベンジルオキシメチル−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン；
（rac）−８ａ−ベンジルオキシメチル−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン；
（Ｅ／Ｚ）−４−（（rac）−７ａ−ベンジルオキシメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−フェネチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（Ｒ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−フェネチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−（２−クロロ−ベンジル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−ベンジル−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（Ｅ／Ｚ）−４−（（rac）−７ａ−ヒドロキシメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル；
（Ｅ／Ｚ）−４−（（rac）−７ａ−ベンジルオキシメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｓ）−６，６−ジフルオロ−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（Ｓ）−６，６−ジフルオロ−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（Ｅ／Ｚ）−４−［（rac）−７ａ−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル；
（６Ｒ，７ａＳ）−６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
６−［（rac）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８ａ−イルメトキシ］−ニコチノニトリル；
（rac）−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−（３−クロロ−ベンジル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−７ａ−メチル−２−（１−フェニル−エチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（Ｅ／Ｚ）−４−（（rac）−７ａ−ベンジルオキシメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（Ｅ／Ｚ）−４−［（rac）−７ａ−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（rac）−７ａ−シクロプロピルメチル−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−７ａ−シクロプロピルメチル−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−６，６−ジフルオロ−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−７ａ−（４−クロロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−（３−クロロ−フェニル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−（（Ｅ／Ｚ）−５−メタンスルホニル−アダマンタン−２−イル）−７ａ−フェニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−（２−クロロ−フェニル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−（４−クロロ−ベンジル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−６，６−ジフルオロ−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（Ｓ）−２−（３−クロロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−７ａ−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−６−ベンジルオキシ−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−［１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−［１−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−６−ベンジルオキシ−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−７ａ−（２−フルオロ−フェニル）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−７ａ−（２−フルオロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−７ａ−（３−クロロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−７ａ−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（Ｅ）−４−［（Ｒ）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（Ｚ）−４−（（rac）−７ａ−シクロプロピルメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（Ｅ）−４−（（rac）−７ａ−シクロプロピルメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
４−［（rac）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸アミド；
（Ｓ）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（Ｒ）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−７ａ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−７ａ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−（３−メトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−（３−メトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
４−［（rac）−７ａ−（３−クロロ−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−７ａ−（３−クロロ−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸アミド；
４−［（Ｒ）−７ａ−（３−クロロ−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸アミド；
４−（（rac）−７ａ−シクロプロピルメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸アミド；
４−（（Ｓ）−７ａ−シクロプロピルメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸アミド；及び
４−（（Ｒ）−７ａ−シクロプロピルメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸アミド
より選択される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
（Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−７ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−８ａ−メチル−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン；
６−［（Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７ａ−イルメトキシ］−ニコチノニトリル；
（Ｅ／Ｚ）−４−［（rac）−７ａ−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（rac）−７ａ−シクロプロピルメチル−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（rac）−７ａ−（３−クロロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（Ｅ）−４−［（Ｒ）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（Ｅ）−４−（（rac）−７ａ−シクロプロピルメチル−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
４−［（rac）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸アミド；及び
（Ｒ）−７ａ−（４−フルオロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
より選択される、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
以下の反応：
（ａ）式（Ｉａ）
【化１８】
2011520790.tif 000032
で示される化合物の反応
（ｂ）式（Ｉｂ）
【化１９】
2011520790.tif 000033
で示される化合物の、塩基の存在下の反応
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１〜１１のいずれか一項と同義であり、Ｚは、ボルナン、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン又はアダマンタンを表す］の一つを含む、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物の調製方法。
【請求項１５】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物及び治療不活性な担体を含む薬学的組成物。
【請求項１７】
糖尿病、肥満、摂食障害又は脂質異常症の治療又は予防のための医薬を調製するための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１８】
糖尿病、肥満、摂食障害又は脂質異常症の治療及び予防のための医薬として使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１４の方法により製造したときの、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１３のいずれか一項と同義の化合物の有効量を投与することを含む、糖尿病、肥満、摂食障害及び脂質異常症の治療又は予防のための方法。
【請求項２１】
請求項１〜１３のいずれか一項と同義の化合物の有効量を投与することを含む、ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための方法。
【請求項２２】
本明細書に記載される発明。
【国際調査報告】
2011520790.tif 000034
2011520790.tif 000035
2011520790.tif 000036