(57)【要約】  本発明は、強力な抗痙攣薬であるプレガバリン、（Ｓ）−（＋）−３−（アミノメチル）−５−メチル−ヘキサン酸（２）およびこれら類似体の調製における重要な中間体である、（±）−３−（アミノメチル）−５−メチル−ヘキサン酸（１）等のγ−アミノ酸の新規な調製方法に関する。2011522027.tif 000022
2011522027.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下から選択される１つ以上の工程を含む：
（ｉ）  カルボニル化合物Ｉをニトロメタンと反応させて、アルコールＩＩを生成する工程：
【化１】
2011522027.tif 000014
および/または
（ii）  アルコールＩＩを中間体ＩＶに変換させる工程：
【化２】
2011522027.tif 000015
および/または
（iii）  中間体ＩＶをγ−ニトロ酸Ｖに変換させ、つづいてγ−ニトロ酸Ｖをγ−アミノ酸ＶＩに還元する工程：
【化３】
2011522027.tif 000016
［式中、各Ｒは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリール基（これらの基の各々は必要に応じて置換されていてもよく、またこれらの基の各々は必要に応じてその炭素骨格中に１つ以上のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを含んでいてもよい。）である。
式中、Ｒ′およびＲ″は、独立して水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリール基（これらの基の各々は必要に応じて置換されていてもよく、またこれらの基の各々は必要に応じてその炭素骨格中に１つ以上のヘテロ原子Ｎ、ＯもしくはＳを含んでいてもよい。）であるか、またはＲ′およびＲ″の両方は、それらが結合する炭素原子とともに、環状アルキルもしくは環状アルケニル基（これらの基の各々は必要に応じて置換されていてもよく、またこれらの基の各々は必要に応じてその炭素骨格中に１つ以上のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを含んでいてもよい。）を形成する。］、γ−アミノ酸ＶＩの調製方法。
【請求項２】
方法は、工程（ｉ）〜（iii）のうちの２つまたは３つを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
各Ｒは独立してアルキル基である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
各Ｒは独立して、メチル、エチル、プロピル、またはブチル基である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
各Ｒはメチル基である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
カルボニル基に結合しているＲ′およびＲ″の両方の原子は、水素または炭素である、前掲のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ′およびＲ″は独立して水素またはアルキル基であるか、またはＲ′およびＲ″の両方はそれらが結合する炭素原子とともに、環状アルキル基を形成する、前掲のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ′およびＲ″は独立して水素もしくはＣ１−６アルキル基であるか、またはＲ′およびＲ″の両方はそれらが結合する炭素原子とともに、Ｃ５−７環状アルキル基を形成する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ′およびＲ″の一方は水素であり、他方はｉ−ブチルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ′およびＲ″の両方はそれらが結合する炭素原子とともに、シクロヘキシル基を形成する、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
ニトロメタンのカルボアニオンが、工程（ｉ）において塩基で生成される、前掲のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
塩基はアミンではない、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
塩基は水素化物、アルコキシド、または水酸化物である、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
塩基はナトリウムメトキシドである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
工程（ｉ）はエーテル溶媒の中で行なわれる、前掲のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
エーテル溶媒は、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、またはこれらの混合物から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
エーテル溶媒はテトラヒドロフランである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
工程（ii）の変換は、アルコールＩＩの水酸基を置換して、中間体ＩＩＩａを与えることを含む、前掲のいずれか１項に記載の方法。
【化４】
2011522027.tif 000017
［式中、Ｙは適切な脱離基である。］
【請求項１９】
Ｙはハロ基である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｙは−Ｂｒである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
工程（ii）の変換は、アルコールＩＩの水酸基を活性化させて、中間体ＩＩＩｂを与えることを含む、請求項１から１７のいずれか１項に記載の方法。
【化５】
2011522027.tif 000018
［式中、Ｚは水酸基の脱離基としての能力を高めることができる基である。］
【請求項２２】
Ｚは、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＯＲａ、−ＮＯ２、−ＣＯＲａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２または−Ｂ（ＯＲａ）２基から選択される［式中、各Ｒａは、独立して水素、ハロゲン、または必要に応じて置換されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、もしくはアリールアルキニル基から選択されるか、または、いずれか２つのＲａ基はそれらが結合する原子とともに環を形成する。］、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
各Ｒａは、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−ＮＯ２から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されるアルキル、アリール、またはアリールアルキル基から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｚは、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＯＲａ、または−ＣＯＲａ基から選択される、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
−ＯＺは、トシレート、ブロシレート、ノシレート、メシレート、トレシレート、ノナフレートまたはトリフレート基から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
Ｚは−ＣＯＲａ基である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
Ｚはアセチルまたはトリフルオロアセチル基である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
工程（ii）の変換は、中間体ＩＩＩａまたは中間体ＩＩＩｂを中間体ＩＶに変換することをさらに含む、請求項１８から２７のいずれか１項に記載の方法。
【化６】
2011522027.tif 000019
【請求項２９】
変換は、ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ）２のカルボアニオンを用いて達成される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ）２のカルボアニオンは、アルコキシド塩基を用いて、必要に応じて金属炭酸塩と組合せて、生成される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
アルコキシド塩基はナトリウムメトキシドである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
金属炭酸塩は炭酸ナトリウムである、請求項３０または３１に記載の方法。
【請求項３３】
中間体ＩＶをγ−ニトロ酸Ｖに変換する工程（iii）は、加水分解および脱炭酸を含む、前掲のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
加水分解および脱炭酸は、水の存在下、有機酸または鉱酸を用いて行なわれる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
鉱酸は塩酸である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
工程（iii）におけるγ−ニトロ酸Ｖのγ−アミノ酸ＶＩへの還元は、接触水素化反応を用いて行なわれる、前掲のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
水素化触媒はＰｄ／Ｃ、Ｐｔ／ＣまたはＰｔＯ２から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
水素化触媒はＰｄ／Ｃである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
γ−アミノ酸ＶＩはアキラルである、前掲のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
γ−アミノ酸ＶＩはギャバペチンである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
γ−アミノ酸ＶＩはキラルのγ−アミノ酸ＶＩの混合物である、請求項１から３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
γ−アミノ酸ＶＩはラセミの混合物である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
γ−アミノ酸ＶＩはラセミのプレガバリンである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
方法は、キラルのγ−アミノ酸ＶＩの混合物を光学分割して、γ−アミノ酸ＶＩの鏡像異性的に純粋なまたは鏡像異性的に高められた立体異性体を生成する工程をさらに含む、請求項４１から４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
γ−アミノ酸ＶＩの鏡像異性的に純粋なまたは鏡像異性的に高められた立体異性体はプレガバリンである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
γ−アミノ酸ＶＩはラクタム不純物を実質的に有さずに得られる、前掲のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
以下の工程を含む、プレガバリンまたはラセミのプレガバリンの調製方法：
（ａ）  イソバレルアルデヒドをニトロメタンと反応させて、２−ヒドロキシ−４−メチル−１−ニトロ−ペンタンを生成する工程；
（ｂ）  ２−ヒドロキシ−４−メチル−１−ニトロ−ペンタンを３−ニトロメチル−５−メチル−ヘキサン酸に変換させる工程；および
（ｃ）  ３−ニトロメチル−５−メチル−ヘキサン酸をプレガバリンまたはラセミのプレガバリンに変換させる工程。
【請求項４８】
ニトロメタンのカルボアニオンが、工程（ａ）において塩基で生成される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
塩基は触媒量で用いられる、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
塩基はアルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ金属水酸化物である、請求項４８または４９に記載の方法。
【請求項５１】
塩基はナトリウムメトキシドである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
工程（ａ）はエーテル溶媒の中で行なわれる、請求項４７から５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
エーテル溶媒は、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、またはこれらの混合物から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
エーテル溶媒はテトラヒドロフランである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
工程（ｂ）は、２−ヒドロキシ−４−メチル−１−ニトロ−ペンタンの水酸基を脱離基に変換し、前記脱離基をジアルキルマロネートアニオンで置換し、つづいて加水分解および脱炭酸を行なって、３−ニトロメチル−５−メチル−ヘキサン酸を生成することを含む、請求項４７から５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
脱離基はハロ基、スルホン酸エステル基、またはカルボン酸エステル基である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
脱離基はトリフルオロアセテート基である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
工程（ｂ）は、アルカリ金属アルコキシド塩基で、必要に応じてアルカリ金属炭酸塩と組合せて、ジアルキルマロネートアニオンを生成することを含む、請求項５５から５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
アルカリ金属アルコキシド塩基は、ナトリウムメトキシドである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
アルカリ金属炭酸塩は炭酸ナトリウムである、請求項５８または５９に記載の方法。
【請求項６１】
ジアルキルマロネートは、ジメチルマロネートである、請求項５５から６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
工程（ｂ）は、水の存在下、有機酸または鉱酸を用いる加水分解および脱炭酸を含む、請求項５５から６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
鉱酸は塩酸である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
工程（ｃ）は接触水素化反応を含む、請求項４７から６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６５】
水素化触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／ＣまたはＰｔＯ２から選択される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
水素化触媒はＰｄ／Ｃである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
ラセミのプレガバリンまたはプレガバリンは、ラクタム不純物を実質的に有さずに得られる、請求項４７から６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
方法は、ラセミのプレガバリンを光学分割してプレガバリンを生成する工程をさらに含む、請求項４７から６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
鏡像異性的に高められた、または鏡像異性的に純粋なプレガバリンが得られる、請求項４７から６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
請求項１から４６のいずれか１項に記載の方法で調製された、γ−アミノ酸ＶＩ。
【請求項７１】
ラクタム不純物を実質的に有さない、γ−アミノ酸ＶＩ。
【化７】
2011522027.tif 000020
［式中、Ｒ′およびＲ″は前掲の請求項のいずれか１項に規定されているとおりである。］
【請求項７２】
γ−アミノ酸は、鏡像異性的に純粋な、または鏡像異性的に高められている、請求項７０または７１に記載のγ−アミノ酸ＶＩ。
【請求項７３】
請求項４７から６７のいずれか１項に記載の方法によって調製された、ラセミのプレガバリン。
【請求項７４】
請求項４７から６９のいずれか１項に記載の方法によって調製された、鏡像異性的に純粋な、または鏡像異性的に高められたプレガバリン。
【請求項７５】
ラクタム不純物を実質的に有さない、ラセミのプレガバリン。
【請求項７６】
ラクタム不純物を実質的に有さない、鏡像異性的に純粋な、または鏡像異性的に高められたプレガバリン。
【請求項７７】
癲癇、痛み、神経障害性疼痛、脳虚血、うつ病、精神病、線維筋痛または不安症を治療または予防するための、請求項７０、７１もしくは７２に記載のγ−アミノ酸ＶＩ、または請求項７３もしくは７５に記載のラセミのプレガバリン、または請求項７４もしくは７６に記載の鏡像異性的に純粋な、または鏡像異性的に高められたプレガバリン。
【請求項７８】
請求項７０、７１、７２もしくは７７に記載のγ−アミノ酸ＶＩ、または請求項７３、７５、もしくは７７に記載のラセミのプレガバリン、または請求項７４、７６、もしくは７７に記載の鏡像異性的に純粋な、または鏡像異性的に高められたプレガバリンを含有する医薬組成物。
【請求項７９】
癲癇、痛み、神経障害性疼痛、脳虚血、うつ病、精神病、線維筋痛または不安症を治療または予防するための、請求項７８に記載の医薬組成物。
【請求項８０】
請求項７０、７１、７２もしくは７７に記載のγ−アミノ酸ＶＩ、または請求項７３、７５、もしくは７７に記載のラセミのプレガバリン、または請求項７４、７６、もしくは７７に記載の鏡像異性的に純粋な、または鏡像異性的に高められたプレガバリン、または請求項７８もしくは７９に記載の医薬組成物を、治療もしくは予防に有効な量、それを必要とする患者に投与することを含む、癲癇、痛み、神経障害性疼痛、脳虚血、うつ病、精神病、線維筋痛または不安症を治療または予防するための方法。
【請求項８１】
２−ヒドロキシ−４−メチル−１−ニトロ−ペンタン。
【請求項８２】
以下の式ＩＶａの化合物。
【化８】
2011522027.tif 000021
［式中、Ｒは独立してアルキル基である。］
【請求項８３】
Ｒは独立して、メチル、エチル、プロピル、またはブチル基である、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒはメチル基である、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８５】
２−カルボメトキシ−３−ニトロメチル−５−メチル−ヘキサン酸メチルエステル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、強力な抗痙攣薬であるプレガバリン、（Ｓ）−（＋）−３−（アミノメチル）−５−メチル−ヘキサン酸（２）およびこれら類似体の調製における重要な中間体である、（±）−３−（アミノメチル）−５−メチル−ヘキサン酸（１）等のγ−アミノ酸の新規な調製方法に関する。
【０００２】
【化１】
2011522027.tif 000003
【背景技術】
【０００３】
以降ラセミのプレガバリン（１）と呼ばれる（±）−３−（アミノメチル）−５−メチル−ヘキサン酸、または（±）−β−イソブチル−γ−アミノ−酪酸、または（±）−イソブチル−ＧＡＢＡは、Synthesis，１９８９，９５３で初めて報告された。報告された合成方法は、ニトロメタンをエチル  ２−アルケノアートに付加することを含み、生成されたニトロエステルはパラジウム炭素を用いて還元された。続く塩酸を用いる加水分解によって、ラセミのプレガバリン（１）が塩酸塩として得られた。その後、ラセミのプレガバリン（１）の遊離塩基はイオン交換クロマトグラフィによって調製された。
【０００４】
ＵＳ５，６３７，７６７に報告された代替の方法は、イソバレルアルデヒドのマロン酸ジエチルとの縮合について記載している。生成された２−カルボキシ−２−アルケン酸をシアニド源、特にシアン化カリウムと反応させた。シアノジエステル生成物は、ＤＭＳＯおよび水の中で塩化ナトリウムと加熱することにより脱炭酸させ、ＫＯＨを用いて加水分解して、シアノ酸のカリウム塩が得られた。これはスポンジニッケルを用いてin situで水素化し、酢酸で中和してラセミのプレガバリン（１）を得た。
【０００５】
ラセミのプレガバリン塩酸塩を調製するための別の方法がＵＳ２００５／００３４５６５に報告されている。この方法は、エチル  ２−アルケノアートを生成するための、イソバレルアルデヒドおよびホスホノ酢酸トリエチルの間のウィッティヒ−ホーナー反応を含む。ＴＢＡＦを用いてニトロメタンを付加し、ラネーニッケルを用いて水素化を行なってラクタムが生成され、これはＨＣｌを用いて加水分解してアミノ酸の塩酸塩が生成された。
【０００６】
Synthesis１９８９の記事に開示された方法の大きな不利点は、非常に低い温度条件（−７８℃）で高価なリチウムビス（トリメチルシリルアミド）試薬を使用することであり、これは大きなスケールで行なうには困難であった。
【０００７】
ＵＳ５，６３７，７６７に報告されている方法はいくつもの不利点があり、ＩＣＨガイドラインに従った許容可能な不純物のプロファイルおよびプレガバリン（２）の許容可能なキラル純度を達成するのが難しかった。ＵＳ５，６３７，７６７に報告されている方法は、毒性が高いＫＣＮを使用し、これは避けるべきものであり、さらにスポンジニッケルの使用は危険性が高い。さらに、ＵＳ５，６３７，７６７に報告されている方法は、非常に長い反応時間および非常に高い温度を含み、それによって、分解物が生成され、収率が低くなる。
【０００８】
ＵＳ２００５／００３４５６５に報告されている方法は、最終の生成物からの除去が非常に困難である、亜リン酸化合物の使用を含み、反応時間が長く、かつ高圧の反応を伴う。さらに、この方法は、遊離塩基ではなく塩酸塩をもたらし、両性イオン性の化学種を生成するために、水性媒体からアミノ酸を分離するのは実務上難しいことは周知である。ラセミのプレガバリン（１）の塩酸塩が生成するために、水を用いるワークアップが必要となり、それによって、収率が低くなり、長いワークアップ手順が伴われる。
【０００９】
発明者たちは、上記の先行技術の方法に伴われる問題を回避する、ラセミのプレガバリン（１）および他のγ−アミノ酸の調製を必要とした。特に、発明者たちは高い収率で、便利で短いルートであって、危険性の高いおよび／または環境に不適切な試薬の使用をも回避する、ラセミのプレガバリン（１）および他のγ−アミノ酸の調製を必要とした。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
発明の目的
したがって、本発明の目的は、ラセミのプレガバリン（１）、プレガバリン（２）およびこれらの類似体等の、γ−アミノ酸の効率的で単純で、かつ危険性のない調製方法を提供することである。
【００１１】
本発明のさらなる目的は、ＩＣＨガイドラインの要件を満たすプレガバリン（２）を容易に与える、非常に高い純度のラセミのプレガバリン（１）を生成させるための、簡単かつ正確な実験パラメータで商業的に許容可能な方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
定義
本発明の目的のため、「アルキル」基は１価の飽和炭化水素と定義され、これは直鎖もしくは分岐鎖、または環状基であってもよく、または環状基を含んでいてもよい。アルキル基は必要に応じて置換されていてもよく、また必要に応じてその炭素骨格中に１つ以上のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを含んでいてもよい。好ましくは、アルキル基は直鎖または分岐鎖である。好ましくは、アルキル基は置換されていない。好ましくは、アルキル基はその炭素骨格中にヘテロ原子を含んでいない。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル基を挙げることができる。好ましくは、アルキル基はＣ１−１２アルキル基（すなわち、１〜１２個の炭素原子を含むアルキル基）、好ましくはＣ１−６アルキル基である。好ましくは、環状アルキル基はＣ３−１２環状アルキル基、好ましくはＣ５−７環状アルキル基である。「アルキレン」基は２価のアルキル基として同様に定義される。
【００１３】
「アルケニル」基は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、１価の炭化水素と定義され、これは直鎖もしくは分岐鎖または環状基であってもよく、または環状基を含んでいてもよい。アルケニル基は必要に応じて置換されていてもよく、また必要に応じてその炭素骨格中に１つ以上のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを含んでいてもよい。好ましくは、アルケニル基は直鎖または分岐鎖である。好ましくは、アルケニル基は置換されていない。好ましくは、アルケニル基はその炭素骨格中にヘテロ原子を含んでいない。アルケニル基の例として、ビニル、アリル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニル基を挙げることができる。好ましくは、アルケニル基はＣ２−１２アルケニル基、好ましくはＣ２−６アルケニル基である。好ましくは、環状アルケニル基はＣ３−１２環状アルケニル基、好ましくはＣ５−７環状アルケニル基である。「アルケニレン」基は２価のアルケニル基として同様に定義される。
【００１４】
「アルキニル」基は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、１価の炭化水素と定義され、これは直鎖もしくは分岐鎖または環状基であってもよく、または環状基を含んでいてもよい。アルキニル基は必要に応じて置換されていてもよく、また必要に応じてその炭素骨格中に１つ以上のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを含んでいてもよい。好ましくは、アルキニル基は直鎖または分岐鎖である。好ましくは、アルキニル基は置換されていない。好ましくは、アルキニル基はその炭素骨格中にヘテロ原子を含んでいない。アルキニル基の例として、エチニル、プロパルギル、ブト−１−イニル、およびブト−２−イニル基を挙げることができる。好ましくは、アルキニル基はＣ２−１２アルキニル基、好ましくはＣ２−６アルキニル基である。好ましくは、環状アルキニル基はＣ３−１２環状アルキニル基、好ましくはＣ５−７環状アルキニル基である。「アルキニレン」基は２価のアルキニル基として同様に定義される。
【００１５】
「アリール」基は１価の芳香族炭化水素として定義される。アリール基は必要に応じて置換されていてもよく、また必要に応じてその炭素骨格中に１つ以上のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを含んでいてもよい。好ましくは、アリール基は置換されていない。好ましくは、アリール基はその炭素骨格中にヘテロ原子を含んでいない。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフェナントレニル基を挙げることができる。好ましくは、アリール基はＣ４−１４アリール基、好ましくはＣ６−１０アリール基である。「アリーレン」基は２価のアリール基として同様に定義される。
【００１６】
本発明の目的のため、たとえばアリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリール基のように、置換基が、複数の基の組合せとして言及される場合、最後に記載される基は、その部分が分子の残りに結合される原子を含む。アリールアルキル基の典型的な例はベンジルである。
【００１７】
本発明の目的のため、必要に応じて置換されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリール基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｒα−Ｏ−Ｒβ、−Ｒα−Ｓ−Ｒβ、−Ｒα−ＳＯ−Ｒβ、−Ｒα−ＳＯ２−Ｒβ、−Ｒα−ＳＯ２−ＯＲβ、−ＲＯ−ＳＯ２−Ｒβ、−Ｒα−ＳＯ２−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−ＮＲβ−ＳＯ２−Ｒβ、−ＲＯ−ＳＯ２−ＯＲβ、−ＲＯ−ＳＯ２−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−ＮＲβ−ＳＯ２−ＯＲβ、−Ｒα−ＮＲβ−ＳＯ２−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）３＋、−Ｒα−Ｐ（Ｒβ）２、−Ｒα−Ｓｉ（Ｒβ）３、−Ｒα−ＣＯ−Ｒβ、−Ｒα−ＣＯ−ＯＲβ、−ＲαＯ−ＣＯ−Ｒβ、−Ｒα−ＣＯ−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−ＮＲβ−ＣＯ−Ｒβ、−ＲαＯ−ＣＯ−ＯＲβ、−ＲαＯ−ＣＯ−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−ＮＲβ−ＣＯ−ＯＲβ、−Ｒα−ＮＲβ−ＣＯ−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−ＣＳ−Ｒβ、−Ｒα−ＣＳ−ＯＲβ、−ＲＯ−ＣＳ−Ｒβ、−Ｒα−ＣＳ−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−ＮＲβ−ＣＳ−Ｒβ、−ＲαＯ−ＣＳ−ＯＲβ、−ＲαＯ−ＣＳ−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−ＮＲβ−ＣＳ−ＯＲβ、−Ｒα−ＮＲβ−ＣＳ−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒβや、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲβ−もしくは−Ｒα−等の架橋性置換基、または＝Ｏ、＝Ｓもしくは＝ＮＲβ等のπ−結合置換基の１つ以上で置換されてもよい。これに関連して、−Ｒα−は独立して化学結合、またはＣ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ２−Ｃ１０アルケニレンまたはＣ２−Ｃ１０アルキニレン基である。−Ｒβは独立して水素、または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルまたは無置換のＣ６−Ｃ１０アリール基である。オプションとしての置換基は、好ましくはオプションとしての置換基で置換された親基における炭素原子の総個数を計算する場合に考慮される。好ましくは、必要に応じて置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリール基は、架橋性置換基では置換されていない。好ましくは、必要に応じて置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリール基は、π−結合置換基では置換されていない。好ましくは、置換された基は１個、２個、または３個の置換基、より好ましくは１個または２個の置換基、より好ましくは１個の置換基を含む。
【００１８】
好ましくは、必要に応じて置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリール基は、１つ以上のハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、チオ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシまたはカルボキシ基で置換される。
【００１９】
オプションとしての置換基はいずれも保護されていてもよい。オプションとしての置換基を保護するための適切な保護基は、たとえば、T.W. Greene および P.G.M. Wutsの "Protective Groups in Organic Synthesis" (Wiley-Interscience, 第３版、１９９９年および第４版、２００６年)で、当該技術分野において知られている。
【００２０】
「アルコキシ」基は−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アリールアルキル、−Ｏ−アリールアルケニル、−Ｏ−アリールアルキニル、−Ｏ−アルキルアリール、−Ｏ−アルケニルアリールまたは−Ｏ−アルキニルアリール基として定義される。好ましくは、「アルコキシ」基は−Ｏ−アルキルまたは−Ｏ−アリール基である。より好ましくは、「アルコキシ」基は−Ｏ−アルキル基である。「アルコキシド」は、結合している化学結合の代わりに、酸素原子に負電荷を有するアルコキシ基として同様に定義される。
【００２１】
「ハロ」基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基である。
「アルキルハロ」基は、１つ以上のハロ基で置換されたアルキル基である。
【００２２】
「ヒドロキシ」基は、−ＯＨ基である。「チオ」基は−ＳＨ基である。「ニトロ」基は−ＮＯ２基である。「アミノ」基は−ＮＨ２基である。「カルボキシ」基は−ＣＯ２Ｈ基である。
【００２３】
本発明の方法の出発物質、中間体または生成物のいずれをも含む本発明の化合物は、その遊離酸もしくは遊離塩基の形態で、または酸付加塩もしくはカルボン酸官能基と適切な陽イオンとの間で形成された塩等の塩として、用いることができる。好ましくは、塩が使用される場合、その塩は医薬的に許容可能な塩である。
【００２４】
酸付加塩は好ましくは適切な酸との無毒の付加塩であり、その酸には、ハロゲン化水素酸（たとえばフッ化水素酸、塩化水素酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸）もしくは他の無機酸（たとえば硝酸、過塩素酸、硫酸またはリン酸）等の無機酸；または有機カルボン酸（たとえば、プロピオン酸、酪酸、グリコール酸、乳酸、マンデル酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、サリチル酸、コハク酸、リンゴ酸もしくはヒドロキシコハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ムチン酸もしくはガラクタル酸、グルコン酸、パントテン酸またはパモン酸）、有機スルホン酸（たとえばメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸またはカンファスルホン酸）もしくはアミノ酸（たとえばオルニチン、グルタミン酸またはアスパラギン酸）等の有機酸が含まれるが、これらに限定されない。酸付加塩は、一酸付加塩または二酸付加塩であってもよい。好ましい塩は、ハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸、または有機酸付加塩である。より好ましい塩は、塩酸付加塩である。
【００２５】
薬学上許容される酸付加塩に加えて、他の酸付加塩も本発明に含まれる。なぜなら、これらは、たとえば他の薬学上許容される酸付加塩を精製または調製するための中間体として機能する可能性があり、または遊離塩基の特定、特徴付け、調製もしくは精製に有用だからである。
【００２６】
本発明の化合物のカルボン酸官能基と塩を形成するための適切な陽イオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、およびアンモニウムが含まれるが、これらに限定されない。塩はモノ、ジ、またはトリ塩であってもよい。好ましくは、塩はリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたはアンモニウムのモノもしくはジ塩である。より好ましくは、塩はモノまたはジナトリウム塩である。
【００２７】
しかし、本発明の方法の出発物質、中間体および生成物は、特に記載されていない限り、その遊離酸または遊離塩基の形態で使用されるのが好ましい。
【００２８】
本発明のγ−アミノ酸は、少なくとも１つのキラル中心を有していてもよく、その場合、少なくとも２つの立体異性体の形態で存在することができる。本発明の目的のため、１つのキラル中心を有するγ−アミノ酸は、２つの立体異性体が６０：４０から４０：６０の割合、好ましくは約５０：５０の割合で含まれていれば「ラセミ」である。γ−アミノ酸は、１つの立体異性体だけが６０％以上、好ましくは７０％以上、好ましくは８０%以上、好ましくは９０％以上含まれていれば、「鏡像異性的に高められて」いる。γ−アミノ酸は、１つの立体異性体だけが９５％以上、好ましくは９８％以上、好ましくは９９％以上、好ましくは９９．５％以上、好ましくは９９．９％以上含まれていれば、「鏡像異性的に純粋」である。
【００２９】
本発明の目的のため、γ−アミノ酸は、ラクタム不純物（３ｂ）等のラクタム不純物（３ａ）を３％未満、好ましくは２％未満、好ましくは１％未満、好ましくは０．５％未満、好ましくは０．１％未満しか含んでいなければ、ラクタム不純物を「実質的に有さない」。「ラクタム不純物」は、ラセミのプレガバリンまたはプレガバリン等のγ−アミノ酸それぞれの分子内縮合反応で得られるラセミのラクタム（３ｂ）等のラクタム不純物（３ａ）（ここでＲ′およびＲ″は下記の定義のとおりである。）、またはその鏡像異性体である。
【００３０】
【化２】
2011522027.tif 000004
【００３１】
発明の概要
ラセミのプレガバリン（１）を調製する際に先行技術で見られる困難は、本発明で成功裏に解消された。本発明の方法は、プレガバリンの合成に適用される場合、イソバレルアルデヒドを重要な出発物質として用いてラセミのプレガバリン（１）を合成する。本発明によって調製されたラセミのプレガバリン（１）は、続いて光学分割することで光学的に純粋なプレガバリン（２）を得ることができる。代替的に、ラセミのプレガバリン（１）を光学分割する代わりに、この方法の中間体のいずれかを光学分割することもできる。この光学分割は、よく知られ、報告されているルートに従って行なうことができる。たとえば、引用によりその全体が援用されるＵＳ５，６３７，７６７は、（Ｓ）−または（Ｒ）−マンデル酸との選択的結晶化により、ラセミのプレガバリン（１）をプレガバリン（２）に光学分割することを報告している。
【００３２】
したがって、本発明の第１の局面は、以下から選択される１つ以上の工程を含むγ−アミノ酸ＶＩの調製方法を提供する。
【００３３】
（ｉ）  カルボニル化合物Ｉをニトロメタンと反応させて、アルコールＩＩを生成する工程：
【００３４】
【化３】
2011522027.tif 000005
【００３５】
および/または
（ii）  アルコールＩＩを中間体ＩＶに変換させる工程：
【００３６】
【化４】
2011522027.tif 000006
【００３７】
および/または
（iii）  中間体ＩＶをγ−ニトロ酸Ｖに変換させ、つづいてγ−ニトロ酸Ｖをγ−アミノ酸ＶＩに還元する工程：
【００３８】
【化５】
2011522027.tif 000007
【００３９】
［式中、各Ｒは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリール基（これらの基の各々は必要に応じて置換されていてもよく、またこれらの基の各々は必要に応じてその炭素骨格中に１つ以上のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを含んでいてもよい。）である。
式中、Ｒ′およびＲ″は、独立して水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリール基（これらの基の各々は必要に応じて置換されていてもよく、またこれらの基の各々は必要に応じてその炭素骨格中に１つ以上のヘテロ原子Ｎ、ＯもしくはＳを含んでいてもよい。）であるか、またはＲ′およびＲ″の両方は、それらが結合する炭素原子とともに、環状アルキルもしくは環状アルケニル基（これらの基の各々は必要に応じて置換されていてもよく、またこれらの基の各々は必要に応じてその炭素骨格中に１つ以上のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを含んでいてもよい。）を形成する。］
疑問を避けるために記すが、本発明の方法が化合物を調製するためであって、工程を含む場合、前記工程は方法の不可欠な部分であり、その工程の最終生成物は最終的には所望の化合物に変換されることは理解されるべきである。
【００４０】
本発明の第１の局面の第１の実施態様において、本方法は工程（ｉ）から（iii）のうちの２つ、たとえば工程（ｉ）および（ii）、または工程（ｉ）および（iii）、または工程（ii）および（iii）を含む。代替的に、または付加的に、この本方法は工程（ii）と、上記の工程（iii）で示された中間体ＩＶのγ−ニトロ酸Ｖへの変換とを含んでもよい。好ましくは、本方法は３つの工程（ｉ）から（iii）すべてを含む。
【００４１】
本発明の第１の局面の別の実施態様において、各々のＲは１〜１２個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を含む。必要に応じて、各々のＲは同じである。好ましくは、各々のＲは独立して、メチル、エチル、プロピル、またはブチル基等のアルキル基である。最も好ましくは、各々のＲはメチル基である。
【００４２】
本発明の第１の局面のいずれかの実施態様において、カルボニル基に結合しているＲ′およびＲ″の両方の原子は、水素または炭素であることが好ましい。同様に、カルボキシル基の酸素に結合している両方のＲ基の原子は、ヘテロ原子ではないことが好ましい。
【００４３】
本発明の第１の局面の一実施態様において、Ｒ′およびＲ″は独立して水素であるか、または１〜１２個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を含む。ある好ましい実施態様において、Ｒ′およびＲ″の一方は水素であり、必要に応じて他方は水素ではない。
【００４４】
本発明の第１の局面の別の実施態様において、Ｒ′およびＲ″は独立して水素もしくはアルキル基、好ましくはＣ１−６アルキル基であるか、またはＲ′およびＲ″の両方はそれらが結合する炭素原子とともに、環状アルキル基、好ましくはＣ５−７環状アルキル基を形成する。ある好ましい実施態様において、Ｒ′およびＲ″の一方は水素であり、他方はｉ−ブチルである。別の好ましい実施態様において、Ｒ′およびＲ″の両方はそれらが結合する炭素原子とともに、シクロヘキシル基を形成する。
【００４５】
本発明の第１の局面のさらに別の実施態様において、工程（ｉ）においてニトロメタンのカルボアニオンが塩基で生成される。必要に応じて、塩基は第１アミンまたは第２アミンではなく、好ましくはアミンではない。好ましくは、塩基はアルカリ金属の水素化物、アルコキシド、もしくは水酸化物等の、水素化物、アルコキシド、または水酸化物である。より好ましくは、塩基はアルコキシドである。アルコキシドの例としては、たとえばＭｅＯ−、ＥｔＯ−、ｉ−ＰｒＯ−、ｔ−ＢｕＯ−およびＰｈＯ−が含まれる。好ましいアルコキシドはメトキシド、より好ましくはナトリウムメトキシドである。
【００４６】
塩基を使用する場合、０．００１〜０．０４０モル当量（ｅｑ）、より好ましくは約０．０１５モル当量等の触媒量で使用される。カルボニル化合物Ｉに対するニトロメタンの好ましい量は、１〜６モル当量、より好ましくは約２モル当量である。
【００４７】
工程（ｉ）は必要に応じて非プロトン性溶媒、好ましくはエーテル溶媒またはＮ，Ｎ−ジメチルホルアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリル等の双極性非プロトン性溶媒の中で行なわれる。好ましくは、工程（ｉ）はテトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテルまたはそれらの混合物等のエーテル溶媒の中で行なわれる。最も好ましくは、工程（ｉ）はテトラヒドロフランの中で行なわれる。
【００４８】
本発明の第１の局面の一実施態様において、工程（ii）の変換は、アルコールＩＩの水酸基を置換して以下の中間体ＩＩＩａを生成することを含む。
【００４９】
【化６】
2011522027.tif 000008
【００５０】
［式中、Ｙは適切な脱離基である。］
中間体ＩＩＩａは、中間体ＩＩからたとえば活性化した水酸基をＹ−でＳＮ２置換することにより、生成できる。好ましくは、活性化した水酸基はin-situで生成される。
【００５１】
Ｙは、たとえば−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ等のハロ基であってよい。好ましくは、Ｙは−Ｂｒである。好ましくは、Ｙがハロ基である場合、中間体ＩＩＩａは、中間体ＩＩからＹ２およびＲｘ３Ｐを用いるか、またはＨＹ，ＰＹ３，ＰＹ５，Ｎ−ハロスクシンイミドもしくはＳＯＹ２を用いて、生成される［式中、各Ｒｘは、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリール基（これらの基の各々は必要に応じて置換されていてもよく、またこれらの基の各々は必要に応じてその炭素骨格中に１つ以上のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを含んでいてもよい。）から選択される。］。好ましくはＲｘ３Ｐはトリフェニルホスフィンである。代替的に、Ｙがハロ基である場合、中間体ＩＩＩａは、中間体ＩＩからアゾジカルボキシレート（たとえばジエチルアゾジカルボキシレート）、ハロゲン化アルキル（たとえばヨウ化メチル）およびＲｘ３Ｐ（式中、Ｒｘは上記の定義のとおりである。）（たとえばトリフェニルホスフィン）を用いて生成することができる。
【００５２】
本発明の第１の局面の別の実施態様において、工程（ii）の変換はアルコールＩＩの水酸基を活性化させて中間体ＩＩＩｂを生成することを含む。
【００５３】
【化７】
2011522027.tif 000009
【００５４】
［式中、Ｚは水酸基の脱離基としての能力を高めることができるいずれかの基である。］
Ｚは、たとえば−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＯＲａ、−ＮＯ２、−ＣＯＲａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２または−Ｂ（ＯＲａ）２基から選択することができる［式中、各Ｒａは独立して水素、ハロゲン、または必要に応じて置換されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、もしくはアリールアルキニル基から選択されるか、またはいずれか２つのＲａ基はそれらが結合する原子とともに環を形成してもよい。］。好ましくは、各Ｒａは、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−ＮＯ２から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されアルキル、アリール、またはアリールアルキル基から選択される。
【００５５】
一実施態様において、Ｚは、−ＳＯ２Ｒａ，−ＳＯ２ＯＲａまたは−ＣＯＲａ基から選択される。たとえば、Ｚはトシレート、ブロシレート、ノシレート、メシレート、トレシレート、ノナフレートまたはトリフレート基から選択できる。代替的に、Ｚは−ＣＯＲａ基であってもよく、その場合、Ｒａは好ましくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−ＮＯ２から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されるＣ１−１２アルキル、アリール、またはアリールアルキル基であり、より好ましくはＲａは−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒから選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されるＣ１−６アルキル基である。最も好ましくは、Ｚはアセチルまたはトリフルオロアセチル基である。
【００５６】
Ｚが−ＣＯＲａ基である場合、その基は、たとえばアルコールＩＩの水酸基を、ＣｌＣＯＲａ等の酸塩化物、またはＲａＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｒａ等の酸無水物と反応させることによって生成できる。好ましくは、無水酢酸または無水トリフルオロ酢酸が使用される。酸塩化物または酸無水物は、アルコールＩＩに対してたとえば１〜６モル当量の量で、好ましくは１〜２モル当量の量で、より好ましくは約１．３モル当量で用いることができる。
【００５７】
工程（ii）における中間体ＩＩＩａまたは中間体ＩＩＩｂの生成は、必要に応じて非プロトン性溶媒、好ましくはエーテル溶媒またはＮ，Ｎ−ジメチルホルアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリル等の双極性非プロトン性溶媒の中で行なわれる。好ましくは、中間体ＩＩＩａまたは中間体ＩＩＩｂの生成は、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテルまたはそれらの混合物等のエーテル溶媒の中で行なわれる。最も好ましくは、中間体ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの生成はテトラヒドロフランの中で行なわれる。
【００５８】
本発明の第１の局面のある実施態様において、工程（ii）の変換は中間体ＩＩＩａまたは中間体ＩＩＩｂを中間体ＩＶに変換させることをさらに含む。
【００５９】
【化８】
2011522027.tif 000010
【００６０】
このような変換は、たとえばＣＨ２（ＣＯ２Ｒ）２のカルボアニオンを用いることにより達成できる。このようなカルボアニオンは、水素化物または好ましくはアルカリ金属アルコキシドまたは他のアルコキシド塩基等の塩基を用いて、必要に応じてアルカリ金属炭酸塩等の金属炭酸塩と組合せて、生成できる。アルコキシドの例としては、たとえばＭｅＯ−，ＥｔＯ−，ｉ−ＰｒＯ−，ｔ−ＢｕＯ−およびＰｈＯ−が含まれる。好ましいアルコキシドはメトキシド、最も好ましくはナトリウムメトキシドである。好ましい炭酸金属は炭酸ナトリウムである。好ましくは、ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ）２のカルボアニオンは、中間体ＩＩＩａまたは中間体ＩＩＩｂと接触する前に生成される。
【００６１】
工程（ii）の変換は、必要に応じて非プロトン性溶媒、好ましくはエーテル溶媒またはＮ，Ｎ−ジメチルホルアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリル等の双極性非プロトン性溶媒の中で行なわれる。好ましくは、変換はテトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテルまたはそれらの混合物等のエーテル溶媒の中で行なわれる。最も好ましくは、変換はテトラヒドロフランの中で行なわれる。好ましくは、変換は中間体ＩＩＩａまたは中間体ＩＩＩｂの生成で用いられたものと同じ溶媒の中で行なわれる。
【００６２】
好ましくは、変換は中間体ＩＩＩａまたは中間体ＩＩＩｂを単離することなく行なわれる。
【００６３】
本発明の第１の局面の一実施態様において、工程（iii）における中間体ＩＶのγ−ニトロ酸Ｖへの変換は、加水分解および脱炭酸を含む。
【００６４】
加水分解および脱炭酸は、たとえば、水の存在下、有機酸または鉱酸を用いて達成することができる。好ましい鉱酸は塩酸である。代替的に、加水分解および脱炭酸は水の存在下、ＮａＯＨ等のヒドロキシド源を用いて達成することができる。
【００６５】
好ましくは、加水分解および脱炭酸は、４０℃より高い温度、より好ましくは６０℃より高い、または８０℃より高い温度で行なわれる。最も好ましくは、加水分解および脱炭酸は約１００℃で行なわれる。
【００６６】
本発明の第１の局面の別の実施態様において、工程（iii）におけるγ−ニトロ酸Ｖのγ−アミノ酸ＶＩへの還元は、接触水素化反応を用いて行なわれる。接触水素化反応は、Ｐｔ、Ｐｔ／Ｃ、ＰｔＯ２、Ｐｄ、Ｐｄ／Ｃ、Ｒｈ、Ｒｕ、ＮｉまたはラネーＮｉから選択される触媒を用いて行なうことができる。好ましくは、水素化触媒はＰｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、またはＰｔＯ２から選択される。最も好ましくは、水素化触媒はＰｄ／Ｃである。
【００６７】
接触水素化反応は、アルコール等の極性プロトン性溶媒で行なわれる。好ましくは、アルコールはメタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、ｔ−ブタノール、１−ペンタノール、シクロペンタノール、１−ヘキサノール、シクロヘキサノール、１−ヘプタノール、または１−オクタノールから選択される。最も好ましくは、アルコールはメタノールである。
【００６８】
代替的に、工程（iii）におけるγ−ニトロ酸Ｖのγ−アミノ酸ＶＩへの還元は、ＬｉＡｌＨ４等の水素化物；Ｚｎ、ＳｎまたはＦｅおよび酸；ＡｌＨ３−ＡｌＣｌ３；ヒドラジンおよび触媒；［Ｆｅ３（ＣＯ）１２］−メタノール；ＴｉＣｌ３；熱水パラフィン；ギ酸またはギ酸アンモニウムおよびＰｄ／Ｃ等の触媒；またはＮａＨＳ、（ＮＨ４）２Ｓまたはポリスルフィド等のスルフィドを用いて行なうことができる。
【００６９】
本発明の第１の局面のさらに別の実施態様において、方法が工程（ｉ）および／または工程（ii）を含む場合、工程（iii）は加水分解、脱炭酸および還元をどの代替の順序で含んでもよく、工程（iii）の全体的な結果が、中間体ＩＶのγ−アミノ酸ＶＩへの変換となる。
【００７０】
本発明の第１の局面の一実施態様において、γ−アミノ酸ＶＩはアキラルである。たとえば、γ−アミノ酸ＶＩはギャバペンチンである。
【００７１】
代替的に、γ−アミノ酸ＶＩは、ラセミの混合物等の、キラルのγ−アミノ酸ＶＩの混合物であってもよい。好ましくは、γ−アミノ酸ＶＩはラセミのプレガバリンである。このような場合、方法はさらにキラルのγ−アミノ酸ＶＩの混合物を光学分割して、γ−アミノ酸ＶＩの鏡像異性的に純粋なまたは鏡像異性的に高められた立体異性体を与える工程を含んでもよい。好ましくは、γ−アミノ酸ＶＩの鏡像異性的に純粋なまたは鏡像異性的に高められた立体異性体はプレガバリンである。代替的に、キラルのγ−アミノ酸ＶＩの混合物を光学分割する代わりに、中間体ＩＶまたはγ−ニトロ酸Ｖ等の本方法の中間体を分割することもできる。
【００７２】
本発明の第１の局面の別の実施態様において、γ−アミノ酸ＶＩは、ラクタム不純物を実質的に有さずに得られる。
【００７３】
本発明の第２の局面は、以下から選択される１つ以上の工程を含むプレガバリンまたはラセミのプレガバリンの調製方法を提供する。
【００７４】
（ａ）  イソバレルアルデヒドをニトロメタンと反応させて、２−ヒドロキシ−４−メチル−１−ニトロ−ペンタンを形成する工程；および／または
（ｂ）  ２−ヒドロキシ−４−メチル−１−ニトロ−ペンタンを３−ニトロメチル−５−メチル−ヘキサン酸に変換させる工程；および／または
（ｃ）  ３−ニトロメチル−５−メチル−ヘキサン酸をプレガバリンまたはラセミのプレガバリンに変換させる工程。
【００７５】
本発明の第２の局面の一実施態様において、本方法は工程（ａ）から（ｃ）のうちの２つ、たとえば工程（ａ）および（ｂ）、または工程（ａ）および（ｃ）、または工程（ｂ）および（ｃ）を含む。好ましくは、本方法はこれら３つの工程（ａ）から（ｃ）すべてを含む。
【００７６】
好ましくは工程（ａ）においてニトロメタンのカルボアニオンが塩基で生成される。塩基は好ましくは触媒量で用いられる。必要に応じて、塩基は第１アミンまたは第２アミンではなく、好ましくはアミンではない。好ましくは、塩基はアルカリ金属アルコキシドもしくはアルカリ金属水酸化物等の、水素化物、アルコキシドまたは水酸化物である。より好ましくは、塩基はアルコキシドである。アルコキシドの例としては、たとえばＭｅＯ−，ＥｔＯ−，ｉ−ＰｒＯ−，ｔ−ＢｕＯ−およびＰｈＯ−が含まれる。好ましいアルコキシドはメトキシド、最も好ましくはナトリウムメトキシドである。
【００７７】
塩基を使用する場合、好ましくは０．００１〜０．０４０モル当量（ｅｑ）、より好ましくは約０．０１５モル当量で使用される。イソバレルアルデヒドに対するニトロメタンの好ましい量は、１〜６モル当量、より好ましくは約２モル当量である。
【００７８】
工程（ａ）は必要に応じて非プロトン性溶媒、好ましくはエーテル溶媒またはＮ，Ｎ−ジメチルホルアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリル等の双極性非プロトン性溶媒の中で行なわれる。好ましくは、工程（ａ）はエーテル溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテルまたはそれらの混合物から選択されるエーテル溶媒の中で行なわれる。最も好ましくは、エーテル溶媒はテトラヒドロフランである。
【００７９】
好ましくは、工程（ｂ）は、２−ヒドロキシ−４−メチル−１−ニトロ−ペンタンの水酸基を脱離基に変換し、前記脱離基をジアルキルマロネートアニオンで置換し、つづいて加水分解および脱炭酸を行なって３−ニトロメチル−５−メチル−ヘキサン酸を生成することを含む。
【００８０】
好ましくは、脱離基は、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ等のハロ基、トシレート、ブロシレート、ノシレート、メシレート、トレシレート、ノナフレートまたはトリフレート基等のスルホン酸エステル基、または−ＯＣＯＲａ等のカルボン酸エステル基である、［式中、Ｒａは独立して水素または必要に応じて置換されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、もしくはアリールアルキニル基から選択される。］。好ましくは、Ｒａは独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−ＮＯ２から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されるアルキル、アリール、またはアリールアルキル基から選択される。より好ましくは、Ｒａは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−ＮＯ２から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されるＣ１−１２アルキル、アリール、またはアリールアルキル基であり、より好ましくは、Ｒａは−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒから選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されるＣ１−６アルキル基である。最も好ましくは、脱離基はトリフルオロアセテート基等の必要に応じて置換されるアセテート基である。
【００８１】
脱離基がカルボン酸エステル基である場合、その基はたとえば水酸基を、ＣｌＣＯＲａ等の酸塩化物、またはＲａＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｒａ等の酸無水物と反応させることによって生成できる。好ましくは、無水酢酸または無水トリフルオロ酢酸が使用される。酸塩化物または酸無水物は、２−ヒドロキシ−４−メチル−１−ニトロ−ペンタンに対してたとえば１〜６モル当量の量で、好ましくは１〜２モル当量の量で、より好ましくは約１．３モル当量で用いることができる。
【００８２】
工程（ｂ）における２−ヒドロキシ−４−メチル−１−ニトロ−ペンタンの水酸基の脱離基への変換は、必要に応じて非プロトン性溶媒、好ましくはエーテル溶媒またはＮ，Ｎ−ジメチルホルアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリル等の双極性非プロトン性溶媒の中で行なわれる。好ましくは、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテルまたはそれらの混合物等のエーテル溶媒の中で行なわれる。最も好ましくは、水酸基の脱離基への変換は、テトラヒドロフランの中で行なわれる。
【００８３】
好ましくは、工程（ｂ）は、水素化物または好ましくはアルカリ金属アルコキシドまたは他のアルコキシド塩基等の塩基で、必要に応じて、アルカリ金属炭酸塩等の金属炭酸塩と組合せて、ジアルキルマロネートアニオンを生成することを含む。アルコキシドの例としては、たとえばＭｅＯ−，ＥｔＯ−，ｉ−ＰｒＯ−，ｔ−ＢｕＯ−およびＰｈＯ−が含まれる。好ましいアルコキシドはメトキシドである。好ましくはアルカリ金属アルコキシド塩基はナトリウムメトキシドである。好ましくはアルカリ金属炭酸塩は炭酸ナトリウムである。好ましくはジアルキルマロネートアニオンは、２−ヒドロキシ−４−メチル−１−ニトロ−ペンタンの水酸基が脱離基に変換されることで形成される中間体と接触する前に生成される。
【００８４】
好ましくは、ジアルキルマロネートはジ−（Ｃ１−１２アルキル）マロネート、好ましくはジ−（Ｃ１−６アルキル）マロネートである。より好ましくは、ジアルキルマロネートはジメチル、ジエチル、ジプロピル、またはジブチルマロネートである。最も好ましくは、ジアルキルマロネートはジメチルマロネートである。
【００８５】
工程（ｂ）の変換は、必要に応じて非プロトン性溶媒、好ましくはエーテル溶媒またはＮ，Ｎ−ジメチルホルアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリル等の双極性非プロトン性溶媒の中で行なわれる。好ましくは、変換はテトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテルまたはそれらの混合物等のエーテル溶媒の中で行なわれる。最も好ましくは、変換はテトラヒドロフランの中で行なわれる。好ましくは、変換は、２−ヒドロキシ−４−メチル−１−ニトロ−ペンタンの水酸基が脱離基に変換される際に用いられたものと同じ溶媒の中で行なわれる。
【００８６】
好ましくは変換は、２−ヒドロキシ−４−メチル−１−ニトロ−ペンタンの水酸基が脱離基に変換されることで形成される中間体を分離せずに達成される。
【００８７】
好ましくは工程（ｂ）は、たとえば、水の存在下、有機酸または鉱酸を用いた加水分解および脱炭酸を含む。最も好ましくは、鉱酸は塩酸である。代替的に、工程（ｂ）は、水の存在下、ＮａＯＨ等のヒドロキシド源を用いた加水分解および脱炭酸を含み得る。
【００８８】
好ましくは、加水分解および脱炭酸は、４０℃より高い温度、より好ましくは６０℃より高い、または８０℃より高い温度で行なわれる。最も好ましくは、加水分解および脱炭酸は約１００℃で行なわれる。
【００８９】
好ましくは、工程（ｃ）は接触水素化反応を含み、その水素化触媒は、好ましくはＰｔ、Ｐｔ／Ｃ、ＰｔＯ２、Ｐｄ、Ｐｄ／Ｃ、Ｒｈ、Ｒｕ、ＮｉまたはラネーＮｉから選択され、より好ましくは、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、またはＰｔＯ２から選択される。最も好ましくは、水素化触媒はＰｄ／Ｃである。
【００９０】
接触水素化反応は、アルコール等の極性プロトン性溶媒の中で行なわれる。好ましくは、アルコールはメタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、ｔ−ブタノール、１−ペンタノール、シクロペンタノール、１−ヘキサノール、シクロヘキサノール、１−ヘプタノール、または１−オクタノールから選択される。最も好ましくは、アルコールはメタノールである。
【００９１】
代替的に、工程（ｃ）の還元は、ＬｉＡｌＨ４等の水素化物；Ｚｎ、ＳｎまたはＦｅおよび酸；ＡｌＨ３−ＡｌＣｌ３；ヒドラジンおよび触媒；［Ｆｅ３（ＣＯ）１２］−メタノール；ＴｉＣｌ３；熱水パラフィン；ギ酸またはギ酸アンモニウムおよびＰｄ／Ｃ等の触媒；またはＮａＨＳ、（ＮＨ４）２Ｓまたはポリスルフィド等のスルフィドを用いて行なうことができる。
【００９２】
本発明の第２の局面の方法において、ラセミのプレガバリンまたはプレガバリンは、好ましくはラクタム不純物を実質的に有さずに得られる。
【００９３】
好ましくは本発明の第２の局面の方法は、ラセミのプレガバリンを光学分割してプレガバリンを生成する工程をさらに含む。代替的に、ラセミのプレガバリンを光学分割する代わりに、たとえば２−カルボメトキシ−３−ニトロメチル−５−メチル−ヘキサン酸メチルエステルまたは３−ニトロメチル−５−メチル−ヘキサン酸等の本方法の中間体を光学分割することもできる。好ましくは、得られるプレガバリンは鏡像異性的に高められているか、または鏡像異性的に純粋である。
【００９４】
本発明の第３の局面は、本発明の第１の局面による方法で調製される、γ−アミノ酸ＶＩを提供する。好ましくは、γ−アミノ酸ＶＩはラクタム不純物を実質的に有さない。γ−アミノ酸ＶＩは鏡像異性的に純粋であるか、または鏡像異性的に高められ得る。
【００９５】
本発明の第４の局面は、以下のγ−アミノ酸ＶＩを、ラクタム不純物を実質的に有さずに提供する。
【００９６】
【化９】
2011522027.tif 000011
【００９７】
［式中、Ｒ′およびＲ″は上記の定義のとおりである。］
γ−アミノ酸ＶＩは鏡像異性的に純粋であるか、または鏡像異性的に高められ得る。
【００９８】
本発明の第５の局面は、本発明の第１または第２の局面による方法で調製される、ラセミのプレガバリン、または鏡像異性的に高められたプレガバリン、または鏡像異性的に純粋なプレガバリンを提供する。
【００９９】
本発明の第６の局面は、ラクタム不純物を実質的に有さない、ラセミのプレガバリン、または鏡像異性的に高められたプレガバリン、または鏡像異性的に純粋なプレガバリンを提供する。
【０１００】
好ましくは、本発明の第３もしくは第４の局面によるγ−アミノ酸、または本発明の第５もしくは第６の局面によるラセミの、鏡像異性的に高められた、もしくは鏡像異性的に純粋なプレガバリンは、癲癇、痛み、神経障害性疼痛、脳虚血、うつ病、精神病、線維筋痛または不安症の治療または予防に適している。
【０１０１】
本発明の第７の局面は、本発明の第３もしくは第４の局面によるγ−アミノ酸、または本発明の第５もしくは第６の局面によるラセミの、鏡像異性的に高められた、もしくは鏡像異性的に純粋なプレガバリンを含有する医薬組成物を提供する。好ましくは、この医薬組成物は、癲癇、痛み、神経障害性疼痛、脳虚血、うつ病、精神病、線維筋痛または不安症の治療または予防に適している。
【０１０２】
本発明の第８の局面は、本発明の第３もしくは第４の局面によるγ−アミノ酸、または本発明の第５もしくは第６の局面によるラセミの、鏡像異性的に高められた、もしくは鏡像異性的に純粋なプレガバリン、または本発明の第７の局面による医薬組成物を、治療もしくは予防に有効な量、それを必要とする患者に投与することを含む、癲癇、痛み、神経障害性疼痛、脳虚血、うつ病、精神病、線維筋痛または不安症を治療または予防する方法を提供する。患者は好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトである。
【０１０３】
本発明の第９の局面は、２−ヒドロキシ−４−メチル−１−ニトロ−ペンタンを提供する。
【０１０４】
本発明の第１０の局面は、式ＩＶａの化合物を提供する。
【０１０５】
【化１０】
2011522027.tif 000012
【０１０６】
［式中、各Ｒは、独立してアルキル基である。］
好ましくは、各Ｒは、独立してメチル、エチル、プロピル、またはブチル等のＣ１−６アルキル基であり、最も好ましくは各Ｒはメチル基であり、それによって式ＩＶａの化合物は、２−カルボメトキシ−３−ニトロメチル−５−メチル−ヘキサン酸メチルエステルとなる。
【０１０７】
疑問を避けるために記すが、実施可能である限りにおいて、本発明の所与の局面のいずれの実施態様も、本発明の同じ局面の他の実施態様と組合せてもよい。さらに、実施可能である限りにおいて、本発明のいずれの局面のいずれの好ましい、またはオプションとしての実施態様も、本発明の他の局面の好ましい、またはオプションとしての実施態様として理解されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【０１０８】
発明の詳細な説明
本発明は、プレガバリン（２）の重要な合成中間体であるラセミのプレガバリン（１）の単純、好適および安価な調製方法を提供する。
【０１０９】
本発明者たちは、本発明の利点が、安価で危険性のない合成試薬の使用；単純かつ好適な方法の条件；およびラセミのプレガバリン（１）の不純物プロファイルを厳格に制御して、それにより非常に高い化学純度および光学純度のプレガバリン（２）を提供する、非常に速い合成方法であることを、見出した。
【０１１０】
スキーム１に示される本発明の方法の好ましい実施態様は、４つの工程：ニトロメタンをイソバレルアルデヒドと反応させて、２−ヒドロキシ−４−メチル−１−ニトロ−ペンタン（４）を生成する工程；２−ヒドロキシ−４−メチル−１−ニトロ−ペンタン（４）を２−カルボメトキシ−３−ニトロメチル−５−メチル−ヘキサン酸メチルエステル（５）に変換させる工程；２−カルボメトキシ−３−ニトロメチル−５−メチル−ヘキサン酸メチルエステル（５）を３−ニトロメチル−５−メチル−ヘキサン酸（６）に変換させる工程；および３−ニトロメチル−５−メチル−ヘキサン酸（６）をラセミのプレガバリン（１）に変換させる工程を含む。
【０１１１】
【化１１】
2011522027.tif 000013
【０１１２】
スキーム１に示される試薬および溶媒は、本発明の単なる例示であり、本反応はこれらの試薬および溶媒に限定されない。以下で簡単に述べるように、いかなる適切な代替品を用いることもできる。
【０１１３】
第１の工程において、２−ヒドロキシ−４−メチル−１−ニトロ−ペンタン（４））はニトロアルドール縮合によって調製される。この方法は、ニトロメタンカルボアニオンの生成と、それに続くイソバレルアルデヒドに対するカルボアニオンの攻撃を含む。ニトロメタンカルボアニオンはいかなる適切な塩基でも生成させることができ、好ましくはカルボアニオンの生成には触媒量の塩基が用いられる。
【０１１４】
ニトロメタンカルボアニオンの生成に用いられる好ましい塩基は、アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ金属水酸化物、より好ましくはアルカリ金属アルコキシド、および最も好ましくはナトリウムメトキシドである。
【０１１５】
カルボアニオン生成のために選択される、ナトリウムメトキシド等の塩基の好ましい量は、０．００１〜０．０４０モル当量（当量）、より好ましくは約０．０１５モル当量である。
【０１１６】
ニトロメタンカルボアニオンは、好ましくはアルコール溶媒、ケトン溶媒、炭化水素溶媒もしくはエーテル溶媒等の有機溶媒、またはこれらの混合物の中で調製される。より好ましくは、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、またはジエチルエーテル等のエーテルである。溶媒は最も好ましくはテトラヒドロフランである。
【０１１７】
好ましくは、最初のカルボアニオン生成は、１５〜５０℃、より好ましくは２０〜３０℃で行なわれる。
【０１１８】
イソバレルアルデヒドに対するニトロメタンの好ましい量は、１〜６モル当量、より好ましくは約２モル当量である。
【０１１９】
好ましい実施態様において、触媒量のナトリウムメトキシドが、ニトロメタンのテトラヒドロフラン溶液に添加された。ナトリウムメトキシドの添加の後、反応混合物は２５〜３０℃で５分〜５時間、より好ましくは約３０分撹拌され、つぎに約−１０〜１５℃、より好ましくは約−５〜０℃に冷却された。次に、イソバレルアルデヒドは温度が−５〜０℃の範囲に留まるように制御された添加速度で添加された。次に反応混合物は約２５〜３０℃の好ましい温度にされ、６〜８時間撹拌された。生成物は、好ましくは３５〜４５℃で減圧下、テトラヒドロフランを除去することにより単離された。残留物はさらに０〜１０℃に冷却され、水で処理されて無機副産物を溶解した。生成物は酢酸エチル等の有機溶媒で抽出することにより単離され、溶媒を除去することで２−ヒドロキシ−４−メチル−１−ニトロ−ペンタン（４）を薄い黄色油状物として得た。
【０１２０】
好ましくは、生成物（４）は８０％以上、好ましくは９０％以上、好ましくは９５％以上の収率で得られた。
【０１２１】
第２の工程において、その２−ヒドロキシ−４−メチル−１−ニトロ−ペンタン（４）は、さらにその水酸基を適切な脱離基に変換し、その脱離基をジメチルマロネートの陰イオンで容易に置換することで２−カルボメトキシ−３−ニトロメチル−５−メチル−ヘキサン酸メチルエステル（５）に変換された。好ましくは、脱離基は、ハロ、カルボン酸エステル基またはスルホン酸エステル基である。脱離基がハロ基である場合、ハロ基はクロロ、ブロモまたはヨード基、好ましくはブロモ基であってよい。脱離基がスルホン酸エステル基である場合、スルホン酸エステル基はメシレート、トリフレート、トシレート、またはベシレート基であってよい。脱離基がカルボン酸エステル基である場合、カルボン酸エステル基はアセテートまたはトリフルオロアセテート基であってよい。最も好ましくは脱離基はトリフルオロアセテート基である。
【０１２２】
好ましい実施態様において、２−ヒドロキシ−４−メチル−１−ニトロ−ペンタン（４）の水酸基は、無水トリフルオロ酢酸等の無水物試薬で反応させることにより、カルボン酸エステル脱離基に変換される。この反応のために選択される溶媒は、好ましくはエーテル溶媒、最も好ましくはテトラヒドロフランである。
【０１２３】
好ましい手順において、２−ヒドロキシ−４−メチル−１−ニトロ−ペンタン（４）の溶液は、０．５〜１０容積のテトラヒドロフラン、より好ましくは約２容積のテトラヒドロフランの中で調製され、好ましくは０〜５℃に冷却された。好ましくは約１〜１．５モル当量の無水トリフルオロ酢酸の添加は、発熱を避けるために、ゆっくりした添加制御速度で行なわれた。不純物の生成を避けるために、無水トリフルオロ酢酸の添加は１５℃未満で行なわれた。添加が完了すると、反応が完了するように反応混合物は好ましくは１〜１０時間、より好ましくは約１時間、撹拌された。
【０１２４】
その間、ジメチルマロネート等のジアルキルマロネートのカルボアニオン溶液は、アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ金属水素化物等の適切な塩基で生成させることができる。ナトリウムメトキシドが好ましい塩基である。
【０１２５】
好ましい手順において、ジメチルマロネートのカルボアニオン溶液は、テトラヒドロフラン中の１モル当量のナトリウムメトキシドを用いて、２５〜３０℃で１〜４時間撹拌することにより調製された。そのジメチルマロネートカルボアニオンの溶液は、反応混合物の温度が１０℃を超えないよう、制御された速度で無水トリフルオロ酢酸に添加された。反応混合物は１０℃で１時間撹拌され、この１０℃での１時間の撹拌の後、反応媒体の塩基度を増加させて反応を促進するために、１．５当量の炭酸ナトリウムが１０℃で添加された。混合物を５５〜６０℃で４〜６時間加熱して、反応を完了させ、生成物は続く水中でのワークアップ手順により単離された。テトラヒドロフランを減圧下で除去して油性の残留物が得られ、この残留物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化して無機塩を分解させた。水が反応混合物に加えられて、生成物は酢酸エチルで抽出された。酢酸エチルの除去の後、２−カルボメトキシ−３−ニトロメチル−５−メチル−ヘキサン酸メチルエステル（５）を赤みがかった油状物として単離した。
【０１２６】
好ましくは、生成物（５）は８０％以上、好ましくは９０％以上、好ましくは９５％以上の収率で得られる。
【０１２７】
第３の工程において、２−カルボメトキシ−３−ニトロメチル−５−メチル−ヘキサン酸メチルエステル（５）を、好ましくは加水分解および脱炭酸の２段階を含む方法で、３−ニトロメチル−５−メチル−ヘキサン酸（６）に変換した。この加水分解および脱炭酸のための最も好ましい試薬は、水の存在下、有機酸または鉱酸であり、好ましくは適度に高い温度で行なわれる。
【０１２８】
こうして、好ましい手順において、２−カルボメトキシ−３−ニトロメチル−５−メチル−ヘキサン酸メチルエステル（５）は水に入れられて、適切な割合の鉱酸、好ましくは塩酸が添加される。好ましい条件は、３０％塩酸および、６〜８時間、１００〜１０５℃での加熱であり、これによってジエステル生成物が二塩基酸に加水分解されて、二塩基酸が一塩基酸に脱炭酸されて、３−ニトロメチル−５−メチル−ヘキサン酸（６）を得る。
【０１２９】
３−ニトロメチル−５−メチル−ヘキサン酸（６）は酢酸エチルで抽出することにより単離され、酢酸エチル層は水で洗浄されて、有機層からいかなる少量の酸も除去した。生成物は減圧下で酢酸エチルを除去することにより単離されて、３−ニトロメチル−５−メチル−ヘキサン酸（６）を赤みがかった黄色い油状物として得た。
【０１３０】
好ましくは、生成物（６）は８０％以上、好ましくは９０％以上、好ましくは９５％以上の収率で得られた。
【０１３１】
第４の工程において、３−ニトロメチル−５−メチル−ヘキサン酸（６）を、ニトロ基をアミン基に還元することにより、ラセミのプレガバリン（１）に変換した。３−ニトロメチル−５−メチル−ヘキサン酸（６）にあるような脂肪族ニトロ基は、接触水素化反応（水素ガスおよびＰｔ、Ｐｔ／Ｃ、ＰｔＯ２、Ｐｄ、Ｐｄ／Ｃ、Ｒｈ、Ｒｕ、ＮｉまたはラネーＮｉ等の触媒を用いて）；Ｚｎ、ＳｎまたはＦｅおよび酸；ＡｌＨ３−ＡｌＣｌ３；ヒドラジンおよび触媒；［Ｆｅ３（ＣＯ）１２］−メタノール；ＴｉＣｌ３；熱水パラフィン；ギ酸またはギ酸アンモニウムおよびＰｄ／Ｃ等の触媒；ＬｉＡｌＨ４；およびＮａＨＳ、（ＮＨ４）２Ｓ、ポリスルフィド等のスルフィドを含む多くの還元剤によってアミン基に還元することができる。好ましくは、還元は２５〜３０℃で大気圧下、Ｐｄ／Ｃ触媒および水素ガスを用いる接触水素化反応によって行なわれる。
【０１３２】
典型的な手順において、３−ニトロメチル−５−メチル−ヘキサン酸（６）はメタノール等のアルコール溶媒で溶解され、その透明な溶液はさらにＰｄ／Ｃと撹拌されて触媒を完全に混合させた。水素ガスを６〜８時間、２５〜３０℃で混合物中にバブリングして、ニトロ基のアミン基への還元を完了させた。反応が完了すると、触媒は濾過により除去され、生成物は減圧下で溶媒を濃縮することにより単離されて、プレガバリン（１）を薄い黄色の油状物として得た。薄い黄色の油状物はさらにイソプロパノールおよび水で処理することにより固体に変換された。この方法によって得られたプレガバリン（１）は、必要に応じて好ましくはイソプロパノールおよび水の混合物から、結晶化された。
【０１３３】
好ましくは、生成物（１）は７０％以上、好ましくは８０％以上、好ましくは９０％以上、好ましくは９５％以上の収率で得られる。好ましくは、ラセミのプレガバリン（１）はラクタム不純物を実質的に有さない。
【０１３４】
ラセミのプレガバリン（１）のプレガバリン（２）への変換は、たとえばＵＳ５，６３７，７６７に記載の手順に従うことにより、よく確立され報告された光学分割ルートによって達成できる。代替的に、ラセミのプレガバリン（１）の光学分割の代わりに、２−カルボメトキシ−３−ニトロメチル−５−メチル−ヘキサン酸メチルエステル（５）または３−ニトロメチル−５−メチル−ヘキサン酸（６）等のこの方法の中間体のいずれかを、光学分割することもできる。
【０１３５】
好ましくは、ラセミのプレガバリン（１）、光学分割されたプレガバリン（２）、ならびに合成中間体（４）、（５）および（６）は、商業的規模で、好ましくは１ｋｇ以上、１０ｋｇ以上、１００ｋｇ以上、５００ｋｇ以上、または１０００ｋｇ以上の単位で得られる。
【０１３６】
本発明の方法は、ラセミのプレガバリンまたはプレガバリンの類似体であるγ−アミノ酸の調製にも容易に適用できる。
【０１３７】
本発明の第７の局面による医薬組成物は、溶液または懸濁液とすることができるが、好ましくは固体の経口投薬形態である。本発明に従う好ましい投薬形態は、錠剤、カプセルなどを含み、望むのなら必要に応じて被覆されてもよい。錠剤は、直接圧縮、湿式造粒および乾式造粒を含む従来の技術によって調製できる。カプセルは一般にゼラチン材から形成され、本発明に従い従来的に調製された粒状の賦形剤を含むことができる。
【０１３８】
本発明の医薬組成物は、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤を含むグループから選択される従来の薬学上許容される１つ以上の賦形剤を典型的に含み、および必要に応じて着色剤、吸着剤、界面活性剤、膜形成剤および可塑剤から選ばれた少なくとも１つの賦形剤をさらに含む。
【０１３９】
上記のように、本発明の安定した医薬組成物は、結晶セルロース、ラクトース、糖類、デンプン、修飾デンプン、マンニトール、ソルビトール、および他のポリオール、デキストリン、デキストラン、またはマルトデキストリン等の１つ以上の充填剤；ラクトース、デンプン、修飾デンプン、トウモロコシデンプン、デキストリン、デキストラン、マルトデキストリン、結晶セルロース、糖類、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、トラガント、ポリビニルピロリドンまたはクロスポビトン等の１つ以上の結合剤；クロスカルメロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、クロスポビドン、架橋カルボキシメチルデンプン、デンプン、結晶セルロースまたはポリアクリリン（polyacrylin）カリウム等の１つ以上の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、マグネシウムトリシリケート、ステアリン酸、パルミチン酸、カルナウバろうまたは二酸化珪素等の１つ以上の異なる滑剤および潤滑剤を含む。
【０１４０】
必要であれば、本発明の医薬組成物は、表面活性剤や他の従来の賦形剤をも含むことができる。使用することができる典型的な表面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム等のイオン性表面活性剤、または異なるポロクサマー（ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレン共重合体）、天然もしくは合成のレシチン、ソルビタンと脂肪酸とのエステル（たとえばSpano（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタンと脂肪酸とのエステル（たとえばTween（登録商標））、ポリオキシエチル化硬化ヒマシ油（たとえばCremophor（登録商標））、ポリオキシエチレンステアレート（たとえばBrij（登録商標））、ジメチルポリシロキサン等の非イオン性表面活性剤または上記の界面活性剤のいずれかの組合せを挙げることができる。
【０１４１】
固体医薬性剤がコーティング錠の形態である場合、コーティングはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはメタクリレートポリマー等の少なくとも１つの膜形成剤から調製することができ、これらは必要に応じて、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチルのような可塑剤のうちの少なくとも１つ、および色素や充填剤等の膜コーティングにとって慣用的に用いられる医薬補助物質を含むことができる。
【０１４２】
本発明の好ましい実施例の実験上の詳細を以下に示す。
【実施例】
【０１４３】
２−ヒドロキシ−４−メチル−１−ニトロ−ペンタン（４）
テトラヒドロフラン（１ｖｏｌ，１．０Ｌ）、ニトロメタン（２当量，１２４８ｍｌ）および触媒量のナトリウムメトキシド（０．０１５当量，９．４ｇ）を３０分間撹拌して、ニトロメタンアニオンのスラリーを生成させた。反応物を氷塩浴の中で０℃に冷却し、イソバレルアルデヒド（１当量，１ｋｇ）を、温度が５℃を超えないように１時間以内で制御された添加で、加えた。最終の添加の後、反応混合物を６〜８時間、２５〜３０℃で撹拌した。反応の完了はＴＬＣで確認した。
【０１４４】
テトラヒドロフランを５０℃で減圧（０．６ｋｇ／ｃｍ２）下、除去した。得られた残留物を２０〜３０℃に冷却し、水（４ｖｏｌ，４．０Ｌ）でクエンチした。生成物を酢酸エチル（３ｖｏｌ，３．０Ｌ）で抽出し、分離した。水性層をさらに酢酸エチル（２．５ｖｏｌ，２．５Ｌ）で抽出し、合わせられた有機層を水（３ｖｏｌ，３．０Ｌ）で洗浄した。酢酸エチルを減圧下で取り除いて、２−ヒドロキシ−４−メチル−１−ニトロ−ペンタン（４）を薄い黄色の油状物として得た。
モル収率：９５〜９８％。
【０１４５】
２−カルボメトキシ−３−ニトロメチル−５−メチル−ヘキサン酸メチルエステル（５）
ジメチルマロネート（１当量，８９．７６ｇ）、テトラヒドロフラン（３ｖｏｌ，３００ｍｌ）およびナトリウムメトキシド（１当量，３６．７ｇ）を混合し、反応混合物を２５〜３０℃で１．５時間継続して撹拌して、ジメチルマロネートのエノラートを生成させた。
【０１４６】
同時に、２−ヒドロキシ−４−メチル−１−ニトロ−ペンタン（４）（１当量，１００ｇ）をテトラヒドロフラン（２．５ｖｏｌ，２５０ｍｌ）に溶解させ、その透明溶液を０〜５℃に冷却した。無水トリフルオロ酢酸（１．３当量，１２２．８ｍｌ）を、溶液の温度が１５℃を超えないように、制御された添加速度で、０〜５℃でその透明溶液に慎重に添加した。無水トリフルオロ酢酸の添加の後、反応混合物を１時間撹拌した。反応の完了はＴＬＣで確認した。
【０１４７】
反応が完了した後、そのトリフルオロアセテート誘導体を１０℃でジメチルマロネートのエノレートに添加し、混合物を１０℃で１時間撹拌した。１時間の撹拌の後、炭酸ナトリウム（１．５当量，１０８ｇ）を１０℃で添加し、反応混合物をさらに６〜８時間、５５〜６０℃で撹拌した。反応の完了を確認した後、テトラヒドロフランを除去し、反応混合物を氷塩浴の中で１０〜１５℃に冷却した。１０〜１５℃において、残留物を１Ｎ  ＨＣｌ（１ｖｏｌ，１００ｍｌ）で酸性化し、生成物を酢酸エチル（５ｖｏｌ，５００ｍｌ）で抽出した。水性層をさらに、酢酸エチル（３ｖｏｌ，３００ｍｌ）で抽出し、合わせられた酢酸エチル層を５％の炭酸ナトリウム溶液（５ｖｏｌ，５００ｍｌ）および水（３ｖｏｌ，３００ｍｌ）で洗浄した。生成物である２−カルボメトキシ−３−ニトロメチル−５−メチル−ヘキサン酸メチルエステル（５）を、減圧下で酢酸エチルを除去することで単離して、赤みがかった油状物を得た。
モル収率：８５〜９０％。
【０１４８】
３−ニトロメチル−５−メチル−ヘキサン酸（６）
２−カルボメトキシ−３−ニトロメチル−５−メチル−ヘキサン酸メチルエステル（５）（１当量，１００ｇ）を水（２ｖｏｌ，２００ｍｌ）に加え、混合物を塩酸（３．５ｖｏｌ，３５０ｍｌ）で酸性化した。反応混合物を６〜８時間、１００〜１０５℃で還流した。反応が完了した後、混合物を２５〜３０℃に冷却し、生成物を酢酸エチル（６ｖｏｌ，６００ｍｌ）で抽出した。水性層をさらに酢酸エチル（３ｖｏｌ，３００ｍｌ）で抽出し、合わせられた酢酸エチル層を水（２．５ｖｏｌ，２５０ｍｌ）で洗浄した。生成物である３−ニトロメチル−５−メチル−ヘキサン酸（６）は、４５〜５０℃で減圧下、酢酸エチルを除去することにより単離した。
モル収率：８５〜９０％。
【０１４９】
ラセミのプレガバリン（１）
３−ニトロメチル−５−メチル−ヘキサン酸（６）（１当量，７０ｇ）およびメタノール（２０ｖｏｌ，１４００ｍｌ）の混合物を１５分間撹拌して透明溶液を得た。この透明溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５％）（２０．０ｇ）を添加し、反応混合物をさらに１５分撹拌した。
【０１５０】
水素ガスを６〜８時間、２５〜３０℃で混合物中にバブリングさせた。反応の完了をＴＬＣで確認した。反応が完了した後、水素ガスのバブリングを止め、反応物をセライト（登録商標）のベッドで濾過した。セライト（登録商標）のベッドをさらにメタノールで洗浄し、メタノールを４５〜５０℃で、減圧下、完全に取り除いた。イソプロパノールを上記の残留物の塊に加え、反応物の塊を６０℃に加熱し、１０〜２０分間撹拌してスラリーを得た。このスラリーを２５〜２７℃に冷却し、２５〜３０℃で２時間撹拌した。生成物を濾過し、イソプロパノール（１００ｍｌ）で洗浄した。濾過された生成物は減圧下、６〜８時間、５０〜５５℃で乾燥して、ラセミのプレガバリン（１）を得た。
モル収率：８０％。
ＨＰＬＣ純度：９８〜９９．５％。
１H NMR (D２O, δ): 0.83 (d, 3H, J=6.48Hz), 0.87 (d, 3H, J=6.48Hz), 1.20 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 2.21 (m, 3H), 3.00 (m, 2H)
１３C NMR (D２O + DCl + DMSOd６, δ): 23.39, 23.96, 26.26, 32.92, 39.26, 42.14, 45.02, 179.36
IR (cm−１, KBr): 2896, 2690, 1645
本発明は、４つの短い工程で、収率が高く、非常に純度の高い生成物を与えるイソバレルアルデヒドからラセミのプレガバリン（１）の有効な合成を提供する。ラセミのプレガバリン（１）のプレガバリン（２）への変換は、上記のように、よく確立され報告された光学分割ルートに従うことにより、達成することができる。
【０１５１】
ラセミのプレガバリン（１）の調製における先行技術で見られた困難は、本発明の方法および新規の中間物の使用により、成功裏に解消された。
【０１５２】
本発明の方法に従い調製されるラセミのプレガバリン（１）またはプレガバリン（２）には、厄介なラクタム不純物（３）は、ＨＰＬＣで観測されなかった。
【０１５３】
本発明についての上記の記載は、例示のためにのみあることが理解されるであろう。実施例は本発明の範囲を限定するものではない。さまざまな修正および実施形態は、本発明の範囲および精神から逸脱することなく行なうことができ、その範囲と精神は特許請求の範囲によってのみ規定される。
【国際調査報告】
2011522027.tif 000023
2011522027.tif 000024
2011522027.tif 000025
2011522027.tif 000026