(57)【要約】  本発明は、細胞中のカリウムチャンネル活性、特にＴ細胞中に見られるＫｖ１．３チャンネルの活性の調節において有用な化合物に関する。本発明は、多発性硬化症を含む自己免疫性及び炎症性疾患の治療又は予防におけるこれらの化合物の使用、これらの化合物を含む医薬組成物並びにその調製のための方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその塩
【化１】
2011522843.tif 000207
｛式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、任意選択で置換された低級アルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（Ｒは任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’’及び−ＮＲ’’’Ｒ’’’’（Ｒ’’’及びＲ’’’’は水素、低級アルキル又はアリールから独立に選択される）から選択され；
Ｒ２は、ハロ、シアノ、任意選択で置換された低級アルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（Ｒは水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’’及び−ＮＲ’’’Ｒ’’’’（Ｒ’’’及びＲ’’’’は水素、低級アルキル又はアリールから独立に選択される）から選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６［Ｒ６は低級ハロアルキル、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアリール、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＲ（Ｒは水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’及び−ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’及びＲ’’は水素又は低級アルキルから独立に選択される）から選択される］；−Ｓ（Ｏ）ｍＲ’’’（ｍは１又は２であり、Ｒ’’’はＮＨ２、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから独立に選択される）；−ＳＲ（Ｒは水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）；−Ｃ（ＯＨ）ＨＲ（Ｒは水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）；任意選択で置換されたヘテロシクリル；任意選択で置換されたヘテロアリール；ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’及びＲ’’は水素又は低級アルキルから独立に選択される）；ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’（Ｒ’及びＲ’’は水素又は低級アルキルから独立に選択される）；及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’及びＲ’’は水素又は低級アルキルから独立に選択される）から選択され；
Ｒ４はＸＲ７であり、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−又はＮＲ’（Ｒ’は水素又は低級アルキルから選択される）であり、Ｒ７は任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ４〜７シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（Ｒは水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’（Ｒ’及びＲ’’は水素又は低級アルキルから独立に選択される）から選択され；
Ｒ５は、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロシクリル、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ及びＳＯ２ＮＲＲ’（Ｒは任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択され、Ｒ’は水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）から選択される｝。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール及び低級アルコキシから選択される、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｒ２が、任意選択で置換された低級アルキル、ハロ、シアノ、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたヘテロシクリルから選択される、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６［Ｒ６は低級ハロアルキル、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアリール又はＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’及びＲ’’は水素、低級アルキル又は任意選択で置換されたヘテロアリールから独立に選択される）である］；−Ｓ（Ｏ）ｍＲ’’’（ｍは１又は２であり、Ｒ’’’はＮＨ２、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから独立に選択される）；又は−Ｃ（ＯＨ）ＨＲ（Ｒは水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）から選択される、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｒ４がＯＲ７であり、Ｒ７は、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ４〜７シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（Ｒは水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’及びＲ’’は水素又は低級アルキルから独立に選択される）から選択される、請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ｒ４が、末端で置換されたＣ１〜１０アルコキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロシクリルオキシ及び任意選択で置換されたシクロアルキルオキシから選択される、請求項５に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
Ｒ５が、基−Ｙ−Ｌ−Ｒ８［式中：
Ｙは、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＮＲ’’’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’’−及び−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）−（Ｒ’’’は水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）から選択され；
Ｌは、任意選択で置換されたＣ２〜６アルキレン、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニレン及び任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニレンから選択される長さが２〜６個の原子の二価リンカー基から選択され；
Ｒ８は、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロシクリルオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ、−ＮＨＲ’’’（Ｒ’’’は水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）及びＳＲ’’’（は水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）から選択される］
によって定義される、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
式（Ｉａ）の化合物又はその塩
【化２】
2011522843.tif 000208
｛式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、任意選択で置換された低級アルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（Ｒは水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’’及び−ＮＲ’’’Ｒ’’’’（Ｒ’’’及びＲ’’’’は水素、低級アルキル又はアリールから独立に選択される）から選択され；
Ｒ２は、ハロ、シアノ、任意選択で置換された低級アルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（Ｒは水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’’及び−ＮＲ’’’Ｒ’’’’（Ｒ’’’及びＲ’’’’は水素、低級アルキル又はアリールから独立に選択される）から選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６［Ｒ６は低級ハロアルキル、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアリール、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＲ（Ｒは水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’及び−ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’及びＲ’’は水素又は低級アルキルから独立に選択される）から選択される］；−Ｓ（Ｏ）ｍＲ’’’（ｍは１又は２であり、Ｒ’’’はＮＨ２、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから独立に選択される）；−ＳＲ（Ｒは水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）；−Ｃ（ＯＨ）ＨＲ（Ｒは水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）；任意選択で置換されたヘテロシクリル；任意選択で置換されたヘテロアリール；ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’及びＲ’’は水素又は低級アルキルから独立に選択される）；ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’（Ｒ及びＲ’’は水素又は低級アルキルから独立に選択される）；及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’及びＲ’’は水素又は低級アルキルから独立に選択される）から選択され；
Ｒ４はＸＲ７であり、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−又はＮＲ’（Ｒ’は水素又は低級アルキルから選択される）であり、Ｒ７は任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ４〜７シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（Ｒは水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’及びＲ’’は水素又は低級アルキルから独立に選択される）から選択され；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＮＲ’’’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’’−及び−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）−（Ｒ’’’は水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）から選択され；
Ｌは、任意選択で置換されたＣ２〜６アルキレン、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニレン及び任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニレンから選択される長さが２〜６個の原子の二価リンカー基から選択され；
Ｒ８は、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロシクリルオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ、−ＮＨＲ’’’（Ｒ’’’は水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）及びＳＲ’’’（Ｒ’’’は水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）から選択される｝。
【請求項９】
ＹがＯ又は単結合であり；
Ｌが任意選択で置換されたＣ２〜６アルキレン又は任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキレンであり；
Ｒ８が、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロシクリルオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ、−ＮＨＲ’’’（Ｒ’’’は水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）又はＳＲ’’’（は水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）から選択される、請求項８に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
ＹがＯであり、Ｌが任意選択で置換されたＣ２〜６アルキレン又は任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキレンであり、Ｒ８が、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール又は任意選択で置換されたヘテロシクリルである、請求項９に記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
Ｒ１が水素、Ｃ１〜４アルキル又はハロＣ２〜４アルキルである、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキル（好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピル）、Ｃ３〜６シクロアルキル（好ましくはシクロプロピル）、ハロＣ１〜３アルキル（好ましくはＣＨＦ２及びＣＦ３）から選択される、請求項１１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１３】
Ｒ２がＣ１〜４アルキル又はハロ（好ましくはクロロ）である、請求項１から１２までのいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１４】
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２及び−Ｃ（Ｏ）ハロＣ２〜４アルキルから選択される、請求項１から１３までのいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１５】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル又はＣ（ＯＨ）Ｃ１〜３アルキルである、請求項１４に記載の化合物又はその塩。
【請求項１６】
Ｒ４が、末端で置換されたＣ１〜６アルコキシ、任意選択で置換されたヘテロシクリルオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ及び任意選択で置換されたシクロアルキルオキシから選択される、請求項８から１５までのいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１７】
Ｒ４が、ＮＨ２、ジアルキルアミノ、モノジアルキルアミノ、グアニジノ、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたヘテロシクリル基；任意選択で置換されたヘテロシクリルオキシ；並びに任意選択で置換されたヘテロアリールオキシから選択される基で末端で置換されたＣ１〜４アルコキシから選択される、請求項１６に記載の化合物又はその塩。
【請求項１８】
Ｒ４が、
【化３−１】
2011522843.tif 000209
【化３−２】
2011522843.tif 000210
【化３−３】
2011522843.tif 000211
から選択される、請求項１から１７までのいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１９】
Ｃ１〜４アルキレン基がエチレンである、請求項１８に記載の化合物又はその塩。
【請求項２０】
Ｒ５又は−Ｙ−Ｌ−Ｒ８が、
【化４】
2011522843.tif 000212
から選択される、請求項１から１９までのいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項２１】
Ｒ５又は−Ｙ−Ｌ−Ｒ５が、
【化５】
2011522843.tif 000213
である、請求項２０に記載の化合物又はその塩。
【請求項２２】
【化６−１】
2011522843.tif 000214
【化６−２】
2011522843.tif 000215
【化６−３】
2011522843.tif 000216
【化６−４】
2011522843.tif 000217
から選択される、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項２３】
治療有効量の請求項１から２２までのいずれか一項に記載の１つ若しくは複数の化合物又は薬学的に許容されるその塩（薬学的に許容されるその誘導体を含む）及び任意選択で薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２４】
Ｋｖ１．３イオンチャンネルブロッカーとして、より具体的には免疫抑制剤として使用するための医薬組成物であって、有効量の請求項１から２２までのいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩（薬学的に許容されるその誘導体を含む）及び任意選択で薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む上記医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１から２２までのいずれか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩又は式Ｉの化合物若しくは薬学的に許容されるその塩を含む組成物を投与することによって、自己免疫性若しくは慢性炎症性疾患を治療若しくは予防する、又は他人の臓器の移植の拒絶反応及び／又はそれに関連する苦痛を予防するための方法。
【請求項２６】
自己免疫性又は慢性の炎症性疾患を治療若しくは予防する、又は他人の臓器の移植の拒絶反応及び／又はそれに関連する苦痛を予防するための医薬品の製造における、請求項１から２２までのいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項２７】
請求項１から２２までのいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩をＴ細胞に施すことによって、前記Ｔ細胞のカリウムイオンチャンネル活性を意図的に調節する方法。
【請求項２８】
有効量の請求項１から２２までのいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び任意選択で担体又は賦形剤を含む、免疫抑制剤として使用するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞におけるカリウムチャンネル活性、特にＴ細胞において見られるＫｖ１．３チャンネルの活性の調節に有用な化合物に関する。本発明は、多発性硬化症を含む自己免疫性及び炎症性疾患の治療又は予防におけるこれらの化合物の使用、これらの化合物を含む医薬組成物並びにその調製のための方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの自己免疫性及び慢性炎症性疾患は、免疫調節異常に関連している。全身性エリテマトーデス、Ｉ型真性糖尿病、慢性リウマチ性関節炎、多発性硬化症及び乾癬などの疾患は共通して、自己抗体及び自己反応性リンパ球の発現を有する。
【０００３】
多発性硬化症は、若者における最も一般的な神経系の疾患である。若年成人の他のどんな神経系疾患より、医療的ケアのコストが高く、且つ収入を失うものと考えられる。
【０００４】
多発性硬化症は神経のミエリン鞘に影響を及ぼす。ミエリンは、大部分の軸索を被覆し、跳躍伝導によって長距離にわたる迅速なシグナル伝導を可能にする絶縁性物質である。免疫系の抗体及び特異的細胞はミエリン被覆を攻撃すると考えられる。このプロセスによって炎症及び瘢痕化（硬化）がもたらされ、それは、粥腫（ｐｌａｑｕｅ）として知られる病斑の形成によってその領域の血管に損傷を与える。これらの粥腫は、マクロファージ及びＴ細胞によって浸潤されることを特徴とする。これは、結果として迅速なシグナル伝導の損失を伴う脱髄をもたらす。
【０００５】
これらの自己免疫性及び炎症性疾患を治療するための可能性のある方法は、Ｔ細胞増殖を抑制し、その活性化を調節することによるものである。
【０００６】
Ｔ細胞活性化の初期段階は、概念的に、プレ−Ｃａ２＋とポスト−Ｃａ２＋イベントに分けることができる（Ｃａｈａｌａｎ  ａｎｄ  Ｃｈａｎｄｙ  １９９７、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．８  ７４９）。抗原によるＴ細胞受容体の関与に続く、チロシンキナーゼの活性化及びイノシトール１，４，５−三リン酸の生成は、Ｃａ２＋の流入と細胞質Ｃａ２＋濃度の上昇をもたらす。Ｃａ２＋の上昇は、ホスファターゼカルシニューリンを活性化させ、次いで、これは、細胞質的に局在化された転写因子（Ｎ−ＦＡＴ）を脱リン酸化して、それが細胞核中で蓄積しインターロイキン−２遺伝子のプロモーターエレメントと結合できるようにする。タンパク質キナーゼＣ及びｒａｓの活性化を伴う平行したイベントと一緒に、遺伝子転写は、リンホカイン分泌及びリンパ球増殖をもたらす。いくつかの遺伝子は持続するするＣａ２＋シグナルを必要とし、他の遺伝子はＣａ２＋の一時的上昇だけを必要とする。
【０００７】
イオンチャンネルがＴリンパ球のＣａ２＋シグナルの基礎にある。Ｃａ２＋イオンは、ストア感受性Ｃａ２＋チャンネル又はカルシウム放出活性化Ｃａ２＋チャンネルと称されるチャンネルを通して原形質膜を横断する。２つの異なる種類のカリウムチャンネルが間接的にカルシウム流入の推進力を決定する。第１のチャンネルが電位依存性Ｋｖ１．３チャンネル（Ｃａｈａｌａｎ１９８５、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．３８５：１９７；Ｇｒｉｓｓｍｅｒ１９９０、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８７  ９４１１；Ｖｅｒｈｅｕｇｅｎ１９９５、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１０５  ７６５；Ａｉｙａｒ１９９６、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１  ３１０１３；Ｃａｈａｌａｎ及びＣｈａｎｄｙ１９９７、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．ＢｉｏｔｅｃｈｎｏＬ  ８  ７４９）であり、第２のチャンネルが中間コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャンネル、ＩＫＣａ１（Ｇｒｉｓｓｍｅｒ１９９３、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１０２  ６０１；Ｆａｎｇｅｒ１９９９  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４  ５７４６；Ｒａｕｅｒ  １９９９、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４  ２１８８５；ＶａｎＤｏｒｐｅ  １９９８、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３  ２１５４２；Ｊｏｉｎｅｒ  １９９７、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４  １１０１３；Ｋｈａｎｎａ  １９９９、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４  １４８３８；Ｌｏｄｇｓｏｎ１９９７、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２  ３２７２３；Ｇｈａｎｓｈａｎｉ１９９８、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ５１  １６０）である。これらのカリウムチャンネルが開くと、もたらされるＫ＋の流出は膜を過分極化し、次いで、下流での活性化イベントに絶対的に必要とされるＣａ２＋の流入を増進させる（Ｃａｈａｌａｎ  ａｎｄ  Ｃｈａｎｄｙ１９９７、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．８：７４９）。
【０００８】
ヒトＴリンパ球における支配的な電位依存性チャンネルは、Ｋｖ１．３、シェーカー関連遺伝子によってコード化される。Ｋｖ１．３は、分子レベル及び生理学的レベルで広範に特徴づけられており、主に静止Ｔリンパ球の静止膜電位を維持することによってＴリンパ球増殖を制御するのに非常に重要な役割を果たす。このチャンネルの阻害は、細胞膜をＣａ２＋の流入を低下させるのに十分脱分極させ、それによって下流の活性化イベントを防止する。
【０００９】
したがって、選択的Ｋｖ１．３ブロッカーである化合物は、移植片拒絶反応の予防並びに自己免疫性及び炎症性疾患の治療のための免疫抑制剤としての潜在的な治療薬である。これらは、単独でも、また、相乗効果を実現し且つ／又は特にシクロスポリンの毒性を低減させるために選択的ＩＫＣａ１ブロッカー又はシクロスポリンなどの他の免疫抑制剤と一緒に使用することができる。
【００１０】
電位依存性Ｋ−チャンネルの電気生理学分野での開発は、Ｋｖ１．３チャンネルを阻害することによって多発性硬化症を治療し、また真性糖尿病も治療するケースで強化されている。多発性硬化症の患者からの自己反応性Ｔ細胞は、非常に高いレベルのＫｖ１．３を示すことが見出された（Ｗｕｌｆｆ、Ｈら（２００３）Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．１１１（１１）１７０３−１７１３）。Ｋｖ１．３の選択的ペプチドブロッカーであるＳｈＫ−Ｋ２２Ｄａｐは、この高いＫｖ１．３表現型を有するＴ細胞の増殖を強く阻害する（Ｂｅｅｔｏｎ、Ｃら（２００１）ＰＮＡＳ９８  １３９４２−１３９４７）。Ｔ細胞複製とＫｖ１．３遮断の関連性は、Ｋｖ１．３チャンネルの活性のある比較的特異的な阻害剤である小分子、ソラレン誘導体の使用によっても示されている。この誘導体は、末梢血液Ｔ細胞より高くＫｖ１．３Ｔ細胞の増殖を阻害する特異性を示している（Ｖｅｎｎｅｋａｍｐら（２００４）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．６５  １３６４−１３７４）。
【００１１】
Ｋｖ１．３チャンネルは糖尿病とも関連している。Ｋｖ１．３ノックアウトマウスによる研究によれば、インスリン感受性が高まることが分かっている。Ｋｖ１．３チャンネルの選択的阻害も高いインスリン感受性をもたらす（Ｘｕ、Ｊ．ら（２００４）ＰＮＡＳ１０１（９）、３１２２−３１１７）。糖尿病も、非常に高レベルのＫｖ１．３を発現する自己反応性Ｔ細胞に関連することがＷｕｌｆｆによって示唆されている。（Ｗｕｌｆｆ、Ｈ．ら（２００３）Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．ＤＤＤ．６  ６４０−６４７）。
【００１２】
現在、リンパ球増殖を阻害するが副作用もあるいくつかの非選択的カリウムチャンネルブロッカーが存在する。他のカリウムチャンネルは、心臓や脳を含む広範な組織中に存在しており、一般に、これらのチャンネルを遮断することは望ましくない。したがって、Ｋｖ１．３チャンネルの選択的阻害剤である化合物を提供又は特定することが有利である。
【００１３】
米国特許第５，４９４，８９５号は、ヒトリンパ球中に存在するＫｖ１．３チャンネルの選択的阻害剤及びプローブとして、また、免疫抑制剤としての３９のアミノ酸のペプチド、サソリのペプチドマルガトキシンの使用を開示している。しかしこの化合物の使用にはその強力な毒性のため限界がある。
【００１４】
国際特許出願公開番号ＷＯ９７／１６４３８及びＷＯ０９／７１６４３７並びに米国特許第６，０５１，５９０号は、免疫抑制剤としてのトリテルペン、コレオリド（ｃｏｒｒｅｏｌｉｄｅ）及び関連化合物の使用を記載している。これらの化合物の免疫抑制剤となる潜在性が、子ブタでの遅延型過敏症（ＤＴＨ）反応の減衰を示す実験により示されている。
【００１５】
米国特許第６，０７７，６８０号は、イソギンチャク種から得られたＤＮＡ断片及びタンパク質、より具体的にはスチコダクチラヘリアンタス（Ｓｔｉｃｈｏｄａｃｔｙｌａ  ｈｅｌｉａｎｔｈｕｓ）からのＳｈＫ毒素を記載している。ＳｈＫ毒素はＫｖ１．１、Ｋｖ１．３、Ｋｖ１．４及びＫｖ１．６を遮断するが、突然変異体ＳｈＫ−Ｋ２２ＤＡＰはＫｖ１．３を選択的に遮断することが分かっている。しかし、突然変異体は、臨床用途に必要な薬物動態学的プロファイルは示していない。最近報告されているＳｈＫ類似物、ＳｈＫ（Ｌ５）はＫｖ１．３（Ｋｄ＝６９ｐＭ）に対してＫｖ１．１より少なくとも１００倍超の活性であり、さらに、Ｋｖ１ファミリーの他のどの関連メンバーに対しても少なくとも２５０倍の選択性を示している（Ｂｅｅｔｏｎら（２００５）Ｍｏｔ．Ｐｈａｒｍ．６７、１３６９−１３８１））。
【００１６】
ヒト多発性硬化症のための動物モデルであるルイスラットで、ＳｈＫ毒素とＳｈＫ（Ｌ５）はどちらも、ミエリン抗原、ＭＢＰ（ミエリン塩基性タンパク質）で慢性的に活性化されたＴ細胞を選択的に標的とすることによって、養子免疫伝達実験的自己免疫性脳脊髄炎を予防し且つ治療もすることが分かっている（Ｂｅｅｔｏｎら（２００１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９８  １３９４２；Ｂｅｅｔｏｎら（２００５）Ｍｏｔ．Ｐｈａｒｍ．６７、１３６９−１３８１）。同じこの研究は、脳炎誘発性ラットのＴ細胞が、Ｋｖ１．３チャンネルの高い発現（細胞当たり約１５００）とＩＫＣａ１チャンネルの低い発現（細胞当たり約１２０）を特徴とする独特のチャンネル表現型を発現することも示している。このチャンネル表現型は、静止状態の急性的に活性化された細胞において見られるものと区別され、慢性的に活性化されたラットＴリンパ球のための機能的に関連するマーカーとすることができる。
【００１７】
Ｋｖ１．３のブロッカーである他の化合物には、ソラレン（Ｖｅｎｎｅｋａｍｐら（２００４）Ｍｏｔ．Ｐｈａｒｍ．６５、１３６５−１３７４及びＷｕｌｆｆら、ＵＳ２００６／００７９５３５）及び選択されたベンズアミド（Ｓｃｈａｌｈｏｆｅｒら（２００２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．４１、７７８１−７７９４及びＳｃｈａｌｈｏｆｅｒら（２００３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．４２、４７３３−４７４３）が含まれる。
【００１８】
どちらも市販されている製品である、置換ベンゾフランであり、ある種の植物からの天然産物であるケリノン（Ｋｈｅｌｌｉｎｏｎｅ）と８−メトキシソラレン（８−ＭＯＰ）は、Ｋｖ１．３チャンネルの活性の遮断を示すことが分かっている。
【化１】
2011522843.tif 000002
【００１９】
ケリノン、８−ＭＯＰ及び４つのその二量体変異体が、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｉｎ  Ｓｎｏｗｍａｓｓ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ（Ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｓｔ  ４２：Ａ１２（１９９９））の会議のポスター（要約番号１０７８）に記載されている。著者らは、２つの活性な単位をスペーサーと結合させて、活性が改善されるかどうかを試験している。二価の誘導体のいくつかは効果がなく、他のものはＫｖ１．３チャンネルを遮断するが、加水分解に対するその極端な敏感さ（非常に劣る安定性）と高い親油性（臨床条件での低い溶解性）のため、治療的有用性には欠けるとされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明は、インビボでのカリウムチャンネル活性の調節によって利益を受ける病状の治療に有用な新規な部類化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明は、式（１）の化合物又はその塩を提供する
【化２】
2011522843.tif 000003
｛式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、任意選択で置換された低級アルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（Ｒは任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’’及び−ＮＲ’’’Ｒ’’’’（Ｒ’’’及びＲ’’’’は水素、低級アルキル又はアリールから独立に選択される）から選択され；
Ｒ２は、ハロ、シアノ、任意選択で置換された低級アルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（Ｒは水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’’及び−ＮＲ’’’Ｒ’’’’（Ｒ’’’及びＲ’’’’は水素、低級アルキル又はアリールから独立に選択される）から選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６［Ｒ６は低級ハロアルキル、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアリール、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＲ（Ｒは水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’及び−ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’及びＲ’’は水素又は低級アルキルから独立に選択される）から選択される］；−Ｓ（Ｏ）ｍＲ’’’（ｍは１又は２であり、Ｒ’’’はＮＨ２、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから独立に選択される）；−ＳＲ（Ｒは水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）；−Ｃ（ＯＨ）ＨＲ（Ｒは水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）；任意選択で置換されたヘテロシクリル；任意選択で置換されたヘテロアリール；ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’及びＲ’’は水素又は低級アルキルから独立に選択される）；ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’（Ｒ’及びＲ’’は水素又は低級アルキルから独立に選択される）；及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’及びＲ’’は水素又は低級アルキルから独立に選択される）から選択され；
Ｒ４はＸＲ７であり、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−又はＮＲ’（Ｒ’は水素又は低級アルキルから選択される）であり、Ｒ７は任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ４〜７シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（Ｒは水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’（Ｒ’及びＲ’’は水素又は低級アルキルから独立に選択される）から選択され；
Ｒ５は、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロシクリル、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ及びＳＯ２ＮＲＲ’（Ｒは任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択され、Ｒ’は水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）から選択される｝。
【００２２】
本発明の一態様では、式Ｉの化合物若しくは薬学的に許容されるその塩又は式Ｉの化合物若しくは薬学的に許容されるその塩を含む組成物を投与することによって、自己免疫性若しくは慢性の炎症性疾患の治療若しくは予防又は他人の臓器の移植の拒絶反応及び／又はそれに関連する苦痛の予防のための方法を提供する。
【００２３】
他の態様では、本発明は、自己免疫性若しくは慢性の炎症性疾患の治療若しくは予防又は他人の臓器の移植の拒絶反応及び／又はそれに関連する苦痛の予防のための医薬品の製造における式Ｉの化合物又はその塩の使用を提供する。
【００２４】
本発明の他の態様では、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩をＴ細胞に施すことによって、前記Ｔ細胞のカリウムイオンチャンネル活性を意図的に調節する方法を提供する。
【００２５】
本発明のさらに他の態様では、免疫抑制剤として使用するための医薬組成物であって、有効量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩及び任意選択で担体又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２６】
本発明の他の態様では、式Ｉの化合物又はその塩の調製方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明は、上記発明の概要で記載したような一般式Ｉの化合物が、カリウムイオンチャンネル、特にＫｖ１．３チャンネルの阻害剤として有用な特性をもつことができるという発見にもとづくものである。そうした化合物は、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、Ｉ型真性糖尿病及び乾癬などの自己免疫性障害の治療のための免疫抑制剤として大きな潜在的可能性を有する。これらは、移植片拒絶反応及び心房細動（ＡＦ）などの心不整脈の治療又は予防においても有用である。
【００２８】
本明細書で単独で又は組み合わせて用いられる「アルキル」という用語は、直鎖状又は分岐状飽和炭化水素基を指す。「Ｃ１〜１２アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子を含むそうした基を指し、「Ｃ１〜６アルキル」及び「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含むそうした基、例えばメチル（「Ｍｅ」）、エチル（「Ｅｔ」）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを指す。
【００２９】
「アルキレン」という用語は、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する二価アルキル基を指す。そうしたアルキレン基の例には、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、ブチレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などが含まれる。
【００３０】
「Ｃ３〜７シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を有する非芳香族、飽和非芳香族炭素環を指す。例としてはシクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。
【００３１】
「シクロアルキレン」という用語は、好ましくは３〜７個の炭素原子を有する二価シクロアルキル基を指す。
【００３２】
「アルケニル」という用語は、１つ又は複数の二重結合、好ましくは１つ又は２つの二重結合を含む直鎖状又は分岐状炭化水素を指す。「Ｃ２〜１２アルケニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子を含むそうした基を指す。アルケニルのサンプルには、アリル、１−メチルビニル、ブテニル、イソブテニル、１，３−ブタジエニル、３−メチル−２−ブテニル、１，３−ブタジエニル、１，４−ペンタジエニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１，３−ヘキサジエニル、１，４−ヘキサジエニル及び１，３，５−ヘキサトリエニルが含まれる。
【００３３】
「アルケニレン」という用語は、好ましくは２〜８個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有する二価アルケニル基を指す。そのサンプルにはエテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）及びプロペニレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−及び−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−）などが含まれる。
【００３４】
「Ｃ４〜７シクロアルケニル」という用語は、４〜７個の炭素原子及び１つ又は複数の二重結合を有する非芳香族炭素環を指す。そのサンプルにはシクロペンテニル、１−メチル−シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１，３−シクロペンタジエニル、１，３−シクロヘキサジエニル及び１，４−シクロヘキサジエニルが含まれる。
【００３５】
「アルキニル」という用語は、１つ又は複数の三重結合、好ましくは１つ又は２つの三重結合を含む直鎖状又は分岐状炭化水素を指す。「Ｃ２〜１２アルキニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子を含むそうした基を指す。そのサンプルには２−プロピニル及び２−若しくは３−ブチニルが含まれる。
【００３６】
「アルキニレン」という用語は、好ましくは２〜８個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有する二価アルキニル基を指す。そのサンプルにはエチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロピニレン（−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−）などが含まれる。
【００３７】
単独で又は組み合わせて用いられる「アルコキシ」という用語は、酸素結合（−Ｏ−）を介して共有結合した直鎖状又は分岐状アルキル基を指し、「Ｃ１〜６アルコキシ」及び「低級アルコキシ」という用語は、１〜６個の炭素原子を含むそうした基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシなどを指す。
【００３８】
単独で又は組み合わせて用いられる「アルケニルオキシ」及び「アルキニルオキシ」という用語は、酸素結合（−Ｏ−）を介して結合している上記したアルケニル及びアルキニル基をそれぞれ指す。
【００３９】
単独で又は組み合わせて用いられる場合、「芳香族」という用語は、単環式又は二環式のアリール環及び環系（芳香族炭化水素環又は環系）を指し、また、ヘテロアリール又は複素芳香環として知られる芳香族複素環又は環系も指す。好ましい芳香環は、任意選択で置換されたフェニル（「Ｐｈ」）環である。
【００４０】
「アリール」という用語は、炭素環式（非複素環）の芳香環又は環系を指す。芳香環は単環の環系であっても二環の環系であってもよい。芳香環又は環系は一般に５〜１０個の炭素原子を含む。適切なアリール基のサンプルには、これらに限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルなどが含まれる。
【００４１】
好ましいアリール基には、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル又はアントラセニルが含まれる。
【００４２】
「ヘテロアリール」という用語は、環内に好ましくは２〜１０個の炭素原子及び酸素、窒素及びイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子からなる一価の芳香族炭素環基を指す。好ましくは、ヘテロ原子は窒素である。そうしたヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジル、ピロリル又はフリル）を有すること、また複数の縮合環（例えば、インドリジニル又はベンゾチエニル）を有することもできる。
【００４３】
「ヘテロシクリル」という用語は、環内に単一の環又は複数の縮合環、好ましくは１〜８個の炭素原子及び窒素、イオウ、酸素、セレン又はリンから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する一価の飽和又は不飽和基を指す。
【００４４】
５員単環ヘテロシクリル及びヘテロアリール基のサンプルには、フリル、チエニル、ピロリル、Ｈ−ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、（１，２，３及び１，２，４オキサジアゾリルを含む）チアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、トリアゾリル（１，２，３及び１，３，４トリアゾリルを含む）、テトラゾリル、チアジアゾリル（１，２，３及び１，３，４チアジアゾリルを含む）が含まれる。
【００４５】
６員単環ヘテロシクリル及びヘテロアリール基のサンプルには、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラニル、ピラジニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３，５−トリチアニル及びトリアジニルが含まれる。上記複素環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、フェニル、フェニルオキシ、フェニルアルキル、フェニルアルキルオキシ、アミノ、シアノ又はモノ若しくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノなどの様々な置換基で任意選択で置換されていてよい。
【００４６】
上記に参照したような複素環又はヘテロアリールは、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル及びアントラセニルなどの炭素環と縮合していてよい。
【００４７】
８員、９員及び１０員二環のヘテロシクリル並びにヘテロアリール基のサンプルには、１Ｈチエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、チエノ［２，３−ｂ］フリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、ウリジニル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾトリアジニル、ナフチリジニル、プテリジニルなどが含まれる。これらの複素環は、例えば、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル、フェニルオキシ、フェニルアルキル、フェニルアルキルオキシ、アミノ及びモノ又はジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノで任意選択で置換されていてよい。
【００４８】
いくつかの好ましい複素環及び複素芳香族基のサンプルには、（任意選択で置換された）イソオキサゾール、イソチアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、キノリン、キノキサリン、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１Ｈチエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、チエノ［２，３−ｂ］フリル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、ウリジニル及びシトシニルが含まれる。これらの基は、例えばＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、フェニル、フェニルオキシ、フェニルアルキル、フェニルアルキルオキシ、シアノ又はモノ若しくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノで任意選択で置換されていてよい。
【００４９】
ヘテロアリール又は複素芳香環は、好ましくはイソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピラゾリル、ピリダジニル、チエニル並びにアリール縮合複素芳香環、例えばベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル及びベンゾイソオキサゾリルから選択される。
【００５０】
ヘテロシクリル又は複素環は、好ましくはピロリジン、イミダゾリン、２−イミダゾリドン、２−ピロリドン、ピロリン−２−オン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、オキサゾリン、１，３−ジオキサン、１，４−ピペラジン、モルホリン及びチオモルホリンから選択される。
【００５１】
「アリールアルキル」という用語は、上記したようなアルキル基で置換された、同じく上記したような炭素環式の芳香環又は環系を指す。別段の表示のない限り、アリール置換基は、置換基のアルキル部によって結合されている。同様に、「アリールＣ１〜１２アルキル」、「アリールＣ２〜１２アルケニル」及び「アリールＣ２〜１２アルキニル」は、上記したようなＣ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル又はＣ２〜１２アルキニル基で置換された、上記したような炭素環式の芳香環又は環系を指す。
【００５２】
「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード基を指す。
【００５３】
「ハロアルキル」基という用語は、アルキル基上の水素原子の１つ又は複数をハロゲンで置き換えたものである。顕著なサンプルは−ＣＦ３及び−ＣＨＦ２である。
【００５４】
「アリールオキシ」という用語は、酸素結合（−Ｏ−）を介して親構造と結合した上記したようなアリール基を指す。顕著なサンプルには、フェノキシ及び４−フルオロフェノキシが含まれる。同様に、「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素基を介して親構造と結合した上記したようなヘテロアリール基を指す。顕著なサンプルには、ピラジニルオキシ及びピリミジニルオキシが含まれる。
【００５５】
「任意選択で置換された」という用語は、ある基が、１つ又は複数の置換基を含むことができることを意味する。その基上の１個又は複数の水素原子は、ハロゲン、グアニジノ、ハロＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２）ｐＣ３〜７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ４〜７シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｐヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、−Ｃ６Ｈ４Ｓ（Ｏ）ｑＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｐｈ）３、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜６−Ｒ、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜６−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＯＲ’）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＳＲ’’、−ＮＲ’Ｃ（＝ＮＣＮ）ＳＲ’’、−ＣＯＮＲＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＰＯ（ＯＲ）２及び−ＮＯ２から独立に選択される置換基で置き換えられていてよい；
ここで、ｐは０〜６であり、ｑは０〜２であり、各Ｒ、Ｒ’及びＲ’’は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキルアリール、Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール及びＣ１〜６アルキルヘテロシクリルから独立に選択され、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキルアリール、Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール又はＣ１〜６アルキルヘテロシクリルはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、フェニル、ＮＨ２及び−ＮＯ２から選択される同じか又は異なる基の１〜６個で任意選択で置換されていてよいか；或いは、Ｒ’とＲ’’が同一窒素原子と結合している場合、それらは、それらが結合している原子と一緒に５〜７員の窒素含有複素環を形成していてよい。
【００５６】
例えばアルキレン二価基の場合、「任意選択で置換された」という用語は、１個又は複数の飽和炭素原子が、ヘテロ原子又はヘテロ基、例えばＯ、Ｓ、ＮＨなどと置き換わっていてよいことも表す。例えば、任意選択で置換されたアルキレン基は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−などの基で表すことができる。任意選択で置換されたアルキレンは、そのアルキレン鎖が、例えば、
【化３】
2011522843.tif 000004
などのシクロアルキル部分によって介在されている状態も含む。別段の定義がされておらず、且つ、非芳香族炭素環式又は複素環化合物の環原子だけに関する限り、そうした化合物の環原子は、上記任意選択の置換基の代わりか又はそれに加えて、１つ又は２つの＝Ｏ基で任意選択で置換されていてもよい。
【００５７】
任意選択の置換基がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基であるか又はそれらを含む場合、その基自体は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル（特に−ＣＦ３及び−ＣＨＦ２）、Ｃ１〜６ハロアルコキシ（−ＯＣＦ３など）、−ＯＨ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−ＮＨ２、グアニジノ、−ＮＨＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、メルカプト、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル及びＣＯ２Ｈから選択される同じか又は異なる置換基の１〜６個で任意選択で置換されていてよい。
【００５８】
本発明の化合物の塩は、薬学的に許容されるものが好ましいが、それらが、薬学的に許容される塩を調製するための中間体として有用であるため、薬学的に許容されない塩も本発明の範囲に含まれることを理解されよう。
【００５９】
本発明の化合物及びその塩は、薬学的に許容される誘導体の形態で存在することができることを理解されよう。「薬学的に許容される誘導体」という用語は、本発明の化合物又はその塩の薬学的に許容されるエステル、プロドラッグ、溶媒和物及び水和物を含む。薬学的に許容される誘導体は、対象に投与されると、本発明の化合物又はその活性代謝物若しくは残基を提供できる（直接間接を問わず）任意の薬学的に許容される水和物又は任意の他の化合物若しくはプロドラッグを含むことができる。
【００６０】
薬学的に許容される塩には、酸付加塩、塩基付加塩並びに第四級アミンの塩（例えば、アンモニウム及びグアニジニウム塩）及びピリジニウムの塩が含まれる。酸付加塩は、本発明の化合物と、これらに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、アスコルビン酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、サリチル酸、スルファミン酸又は酒石酸を含む薬学的に許容される無機又は有機酸から形成される。第４級アミン及びピリジニウムの対イオンには、クロリド、ブロミド、アイオダイド、サルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、シトレート、アセテート、マロネート、フマレート、スルファメート及びタートレートが含まれる。塩基付加塩には、これらに限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、アンモニウム及びアルキルアンモニウムなどの塩が含まれる。また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、及びブチルのクロリド、ブロミド及びアイオダイドなどの低級アルキルハライド；ジメチル硫酸及びジエチル硫酸などのジアルキル硫酸；その他などの薬剤で四級化されていてもよい。そうした塩は、公知の方法で、例えば、適切な溶媒の存在下で化合物を適切な酸又は塩基で処理することによって作製することができる。
【００６１】
本発明の化合物は、結晶形態であっても溶媒和物（例えば、水和物）として存在してもよく、そのどちらの形態も本発明の範囲内であるものとする。「溶媒和物」という用語は、溶質（本発明においては、本発明の化合物）と溶媒によって形成される可変的な化学量論の複合体である。そうした溶媒は、溶質の生物学的活性を妨げるものであってはならない。溶媒は、サンプルとして、水、エタノール又は酢酸であってよい。溶媒和の方法は当業界で一般に知られている。
【００６２】
「プロドラッグ」という用語はその最も広い意味で用いられ、インビボで本発明の化合物に転換されるこれらの誘導体を包含する。そうした誘導体は、当業者に容易に想起されるものであり、例えば、遊離ヒドロキシ基がエステル誘導体に転換されるか、又は環窒素原子がＮ−オキシドに転換される化合物を含む。エステル誘導体のサンプルには、アルキルエステル、リン酸エステル及びアミノ酸、好ましくはバリンから形成されるものが含まれる。本発明の化合物のプロドラッグである任意の化合物は本発明の範囲及び趣旨の範囲内である。
【００６３】
「薬学的に許容されるエステル」という用語は、スルホン酸、ホスホン酸及びカルボン酸誘導体などの本発明の化合物の生物学的に許容されるエステルを含む。
【００６４】
したがって、本発明の他の態様では、本発明の化合物又はその塩のプロドラッグ又は薬学的に許容されるエステルを提供する。
【００６５】
本発明の化合物及びそのいくつかの誘導体は、少なくとも１つの不斉中心をもつことができ、したがって、２つ以上の立体異性体で存在することができることを理解されよう。本発明は、個別にこれらの形態のそれぞれ及びラセミ化合物を含むその混合物に拡大される。異性体は、分割剤を用いてクロマトグラフィー法で慣用的に分離することができる。或いは、個々の異性体を、キラル中間体を用いて不斉合成により調製することができる。その化合物が少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する場合、本発明に含まれる化合物のすべての異性体についてＺ形態及びＥ形態で存在することができる。
【００６６】
さらに、置換パターンに応じて、本発明の化合物は、互変異性体で存在することができる。したがって、本発明の化合物の可能なすべての互変異性体は本発明の範囲及び趣旨内に包含される。
【００６７】
本発明のいくつかの好ましい実施形態では、一般式Ｉを参照して、以下の好ましい定義の１つ又は複数が適用される：
ａ）Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール及び低級アルコキシから選択される。
ｂ）Ｒ２は、任意選択で置換された低級アルキル、ハロ、シアノ、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたヘテロシクリルから選択され；
ｃ）Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６［式中、Ｒ６は低級ハロアルキル、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアリール又はＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’及びＲ’’は水素、低級アルキル又は任意選択で置換されたヘテロアリールから独立に選択される）である］；−Ｓ（Ｏ）ｍＲ’’’（ｍは１又は２であり、Ｒ’’’はＮＨ２、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから独立に選択される）；或いは、−Ｃ（ＯＨ）ＨＲ（Ｒは水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）から選択され；
ｄ）Ｒ４は、ＯＲ７［Ｒ７は任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ４〜７シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（Ｒは水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’及びＲ’’は水素又は低級アルキルから独立に選択される）から選択される］である。好ましくは、Ｒ４は末端で置換されたＣ１〜１０アルコキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロシクリルオキシ及び任意選択で置換されたシクロアルキルオキシから選択され；
ｅ）Ｒ５は好ましくは、基−Ｙ−Ｌ−Ｒ８［式中：
Ｙは、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＮＲ’’’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’’−又は−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）−（Ｒ’’’は水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）から選択され；
Ｌは、任意選択で置換されたＣ２〜６アルキレン、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニレン及び任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニレンから選択される長さが２〜６個の原子の二価リンカー基から選択され；
Ｒ８は、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロシクリルオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ、−ＮＨＲ’’’（Ｒ’’’は水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）及びＳＲ’’’（Ｒ’’’は水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）から選択される］
によって定義される。
【００６８】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物又はその塩である
【化４】
2011522843.tif 000005
｛式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、任意選択で置換された低級アルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（Ｒは水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’’及び−ＮＲ’’’Ｒ’’’’（Ｒ’’’及びＲ’’’’は水素、低級アルキル又はアリールから独立に選択される）から選択され；
Ｒ２は、ハロ、シアノ、任意選択で置換された低級アルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（Ｒは水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’’及び−ＮＲ’’’Ｒ’’’’（Ｒ’’’及びＲ’’’’は水素、低級アルキル又はアリールから独立に選択される）から選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６［Ｒ６は低級ハロアルキル、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアリール、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＲ（Ｒは水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’及び−ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’及びＲ’’は水素又は低級アルキルから独立に選択される）から選択される］；−Ｓ（Ｏ）ｍＲ’’’（ｍは１又は２であり、Ｒ’’’はＮＨ２、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから独立に選択される）；−ＳＲ（Ｒは水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）；−Ｃ（ＯＨ）ＨＲ（Ｒは水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）；任意選択で置換されたヘテロシクリル；任意選択で置換されたヘテロアリール；ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’及びＲ’’は水素又は低級アルキルから独立に選択される）；ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’（Ｒ及びＲ’’は水素又は低級アルキルから独立に選択される）；及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’及びＲ’’は水素又は低級アルキルから独立に選択される）から選択され；
Ｒ４はＸＲ７であり、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−又はＮＲ’（Ｒ’は水素又は低級アルキルから選択される）であり、Ｒ７は任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ４〜７シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（Ｒは水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’及びＲ’’は水素又は低級アルキルから独立に選択される）から選択され；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＮＲ’’’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’’−又は−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）−（Ｒ’’’は水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）から選択され；
Ｌは、任意選択で置換されたＣ２〜６アルキレン、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニレン及び任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニレンから選択される長さが２〜６個の原子の二価リンカー基から選択され；
Ｒ８は、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロシクリルオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ、−ＮＨＲ’’’（Ｒ’’’は水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）及びＳＲ’’’（は水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）から選択される｝。
【００６９】
好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）の化合物又はその塩を提供する
【化５】
2011522843.tif 000006
｛式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール及び低級アルコキシから選択され；
Ｒ２は、任意選択で置換された低級アルキル、ハロ、シアノ、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６［Ｒ６は低級ハロアルキル、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアリール又はＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’及びＲ’’は水素、任意選択で置換されたヘテロアリール又は低級アルキルから独立に選択される）である］；−Ｓ（Ｏ）ｍＲ’’’（ｍは１又は２であり、Ｒ’’’は任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから独立に選択される）；又は−Ｃ（ＯＨ）ＨＲ（Ｒは水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）から選択され；
Ｒ４は、末端で置換されたＣ１〜１０アルコキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロシクリルオキシ又は任意選択で置換されたシクロアルキルオキシであり；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＮＲ’’’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’’−及び−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）−（Ｒ’’’は水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）から選択され；
Ｌは、任意選択で置換されたＣ２〜６アルキレン、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニレン及び任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニレンから選択される長さが２〜６個の原子の二価リンカー基から選択され；
Ｒ８は、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロシクリルオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ、−ＮＨＲ’’’（Ｒ’’’は水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）及びＳＲ’’’（は水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）から選択される｝。
【００７０】
本発明の他の好ましい実施形態では、一般式Ｉ、Ｉａ及びＩａ’を参照して、以下の好ましい定義の１つ又は複数を適用することができる：
ｆ）Ｒ５は、−Ｙ−Ｌ−Ｒ８［式中
ＹはＯ又は単結合であり；
Ｌは、任意選択で置換されたＣ２〜６アルキレン又は任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキレンであり；
Ｒ８は、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロシクリルオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ、−ＮＨＲ’’’（Ｒ’’’は水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）及びＳＲ’’’（Ｒ’’’は水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）から選択される］
で定義される。
ｇ）Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はハロＣ２〜４アルキルであり；
ｈ）Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２及び−Ｃ（Ｏ）ハロＣ２〜４アルキルから選択され；
ｉ）Ｒ４は、末端で置換されたＣ１〜６アルキルオキシ（好ましくは、ＮＨ２、ジアルキルアミノ、モノジアルキルアミノ、グアニジノ、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ又は任意選択で置換されたヘテロシクリルオキシ）、任意選択で置換されたヘテロシクリルオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ又は任意選択で置換されたシクロアルキルオキシから選択される。
【００７１】
本発明の他の好ましい実施形態では、一般式Ｉ、Ｉａ及びＩａ’を参照して、以下の別の定義の１つ又は複数を適用することができる：
ｊ）Ｒ５は、−Ｙ−Ｌ−Ｒ８（式中、ＹはＯであり；Ｌは、任意選択で置換されたＣ２〜６アルキレン又は任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキレンであり；Ｒ８は、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール又は任意選択で置換されたヘテロシクリルである）によって定義され；
ｋ）Ｒ４は、ＮＨ２、ジアルキルアミノ、モノジアルキルアミノ、グアニジノ、任意選択で置換されたアリール、及び任意選択で置換されたヘテロアリール；任意選択で置換されたヘテロシクリル；任意選択で置換されたヘテロシクリルオキシ；並びに任意選択で置換されたヘテロアリールオキシから選択される基で末端で置換されたＣ１〜４アルコキシから選択され；
ｌ）Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル又は−Ｃ（ＯＨ）Ｃ１〜３アルキルであり；
ｍ）Ｒ２はＣ１〜４アルキル又はハロ（好ましくはクロロ）であり；
ｎ）Ｒ１はＣ１〜４アルキル（好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピル）、Ｃ３〜６シクロアルキル（好ましくはシクロプロピル）及びハロＣ１〜３アルキル（好ましくはＣＨＦ２及びＣＦ３）から選択される。
【００７２】
Ｒ４のより具体的な実施形態は：
【化６−１】
2011522843.tif 000007
【化６−２】
2011522843.tif 000008
【化６−３】
2011522843.tif 000009
を含む。
【００７３】
好ましくは、上記実施形態におけるＣ１〜４アルキレン基はＣ１〜３アルキレン基であり、より好ましくはエチレンである。
【００７４】
Ｒ４のさらにより具体的な実施形態は：
【化７】
2011522843.tif 000010
を含む。
【００７５】
好ましくは、Ｒ５（又は−Ｙ−Ｌ−Ｒ８）は、−Ｏ−任意選択で置換されたＣ２〜４アルキレン−任意選択で置換されたアリール、−Ｏ−任意選択で置換されたＣ２〜４アルキレン−任意選択で置換されたヘテロアリール、−Ｏ−任意選択で置換されたＣ２〜４アルキレン−任意選択で置換されたヘテロシクリル、−Ｏ−任意選択で置換された−Ｃ３〜６シクロアルキレン−任意選択で置換されたアリール、−Ｏ−任意選択で置換された−Ｃ３〜６シクロアルキレン−任意選択で置換されたヘテロアリール又は−Ｏ−任意選択で置換された−Ｃ３〜６シクロアルキレン−任意選択で置換されたヘテロシクリルである。
【００７６】
Ｃ２〜４アルキレン基の好ましい任意選択の置換基には、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロ、（好ましくはＦ）が含まれ、ここで、そのＣ２〜４アルキレン鎖はＣ３〜６シクロアルキル基によって介在されている。
【００７７】
Ｒ５又は（−Ｙ−Ｌ−Ｒ８）のより具体的な実施形態は：
【化８】
2011522843.tif 000011
を含む。
【００７８】
最も好ましくは、Ｒ５（又は−Ｙ−Ｌ−Ｒ８）は
【化９】
2011522843.tif 000012
である。
【００７９】
本発明は、可能な場合、本発明の上記実施形態の薬学的に許容されるエステル、溶媒和物及び／又はプロドラッグなどの塩又は薬学的に許容される誘導体も含む。
【００８０】
本発明の他の態様では、治療有効量の薬学的に許容されるその誘導体を含む上記式Ｉ、Ｉａ若しくはＩａ’の化合物又は薬学的に許容されるその塩の１つ若しくは複数及び任意選択で薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００８１】
他の態様では、本発明は、Ｋｖ１．３イオンチャンネルブロッカーとして、より具体的には免疫抑制剤として使用するための医薬組成物であって、有効量の薬学的に許容されるその誘導体を含む式Ｉ、Ｉａ若しくはＩａ’の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び任意選択で薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００８２】
「組成物」という用語は、その中で活性成分（他の担体を用いるか用いないで）が担体によって取り囲まれるカプセル剤を提供するための活性成分と担体としてのカプセル化材料の処方物を含むものとする。
【００８３】
医薬組成物又は処方物は、経口、経直腸、経鼻、局所（頬側及び舌下を含む）、経膣若しくは非経口（筋肉内、皮下及び静脈内を含む）投与に適したもの、又は吸入若しくは吹送による投与に適した形態を含む。
【００８４】
本発明の化合物は、慣用的なアジュバント、担体又は賦形剤と一緒に、医薬組成物形態及びその単位剤形にすることができ、そうした形態では、すべて経口使用のための錠剤若しくは充填カプセル剤などの固体、又は、液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤若しくはそれを充てんしたカプセル剤などの液体として、経直腸投与のための坐剤の形態或いは非経口（皮下を含む）使用のための滅菌した注入可能な液剤の形態で使用することができる。
【００８５】
そうした医薬組成物及びその単位剤形は、他の活性化合物又は原理を用いるか用いないで、慣用的な成分を慣用的な割合で含むことができ、そうした単位剤形は、用いられる所望の１日投与量範囲にみあった任意の適切な有効量の活性成分を含むことができる。したがって、錠剤当たり１０ｍｇの活性成分、より広くは０．１〜１００ｍｇを含む処方物は、適切な代表的単位剤形である。
【００８６】
本発明の化合物は、様々な経口及び非経口剤形で投与することができる。以下の剤形が、活性成分として、本発明の化合物を含むことができ、また本発明の化合物の薬学的に許容される塩も含むことができることは当業者に明らかであろう。
【００８７】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容される担体は固体であっても液体であってもよい。固体状の製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分注可能な顆粒剤が含まれる。固体担体は、賦形剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又はカプセル化材料としても作用することができる１つ又は複数の物質であってよい。
【００８８】
散剤では、担体は微粉化された固体であり、これは微粉化された活性成分と混合される。
【００８９】
錠剤においては、活性成分は、必要な結合能を適切な割合で有する担体と混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。
【００９０】
散剤及び錠剤は好ましくは５又は１０〜約７０％の活性化合物を含む。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。「製剤（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）」という用語は、活性化合物と担体としてのカプセル化材料の処方物を含み、担体（複数）を用いるか用いないで、その中で、活性成分が次いでそれと一緒になる１つの担体で取り囲まれたカプセル剤が提供される。同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びロゼンジ剤は、経口投与に適した固体状物として使用することができる。
【００９１】
坐剤を調製するためには、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックス又はココアバターを最初に溶融し、撹拌しながら活性成分をその中に均一に分散させる。次いで溶融した均一混合物を好都合なサイズの鋳型に注入し、冷却して固化させる。
【００９２】
経膣投与に適した処方物は、活性成分に加えて、当業界で適切であることが知られているような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー剤として提供することができる。
【００９３】
液状製剤には、液剤、懸濁剤及び乳剤、例えば水溶液又は水−プロピレングリコール溶液が含まれる。例えば、非経口の注入用液状製剤は、ポリエチレングリコール水溶液中の液剤として処方することができる。
【００９４】
滅菌した液状組成物には、滅菌した液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒又はその両方の混合液などの薬学的に許容される担体中に溶解するか又は懸濁することができる。
【００９５】
したがって、本発明による化合物は、非経口投与用（例えば、注入法、例えばボーラス注入法又は持続注入法によって）に処方することができ、アンプル、薬剤充填済み注射器、少容量輸液又は添加保存剤を含む複数用量容器中の単位用量形態で存在することができる。組成物は、油性又は水性媒体中の懸濁剤、液剤又は乳剤という形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散化剤などの処方剤を含むことができる。或いは、活性成分は、使用前に適切な媒体、例えば滅菌したパイロジェン除去水で構成するための滅菌固体の無菌単離法、又は溶液からの凍結乾燥法で得られる粉体形状であってよい。
【００９６】
経口使用に適した水性液剤は、活性成分を水に溶解し、要望に応じて、適切な着色剤、香味剤、安定剤及び増粘剤を加えて調製することができる。
【００９７】
経口使用に適した水性懸濁剤は、微粉化された活性成分を天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム又は他の周知の薬剤などの粘性物質と一緒に水に分散させることによって作製することができる。
【００９８】
経口投与のために、使用する直前に液状製剤に転換させることを目的とした固体状製剤も含むことができる。そうした液状物には、液剤、懸濁剤及び乳剤が含まれる。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝剤、人工甘味剤及び天然甘味剤、分散化剤、増粘剤、可溶化剤などを含むことができる。
【００９９】
表皮への局所投与のためには、本発明による化合物を、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤又は経皮パッチ剤として処方することができる。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えて、水性又は油性の基剤で処方することができる。ローション剤は、水性又は油性の基剤で処方することができ、一般に１つ又は複数の乳化剤、安定剤、分散化剤、懸濁化剤、増粘剤又は着色剤も含む。
【０１００】
口内への局所投与に適した処方物には、香味付けした基剤、通常スクロース及びアラビアゴム又はトラガント中に活性剤を含むロゼンジ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含む芳香錠並びに適切な液状担体中に活性成分を含むうがい薬が含まれる。
【０１０１】
液剤又は懸濁剤は、慣用的な手段、例えばドロッパー、ピペット又はスプレーで鼻腔に直接施される。処方物は単一用量の形態でも複数用量の形態でも提供することができる。ドロッパー又はピペットの後者のケースでは、これは、患者が適切な所定の容量の液剤又は懸濁剤を投与することによって実施することができる。スプレーの場合、これは、例えば計量型スプレーポンプで実施することができる。経鼻での送達及び保持を改善するため、本発明による化合物をシクロデキストリンでカプセル化するか、又は、鼻粘膜中での送達及び保持を向上させることが期待される他の薬剤で処方することができる。
【０１０２】
気道への投与は、活性成分が、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガスなどの適切な噴射剤との加圧パックで提供されるエアゾール処方物によって実施することもできる。エアゾールは、レシチンなどの界面活性剤を好都合に含むこともできる。薬物の用量は、計量弁を設けることによって制御することができる。
【０１０３】
或いは、活性成分は、乾燥粉末、例えばラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中の化合物の混合粉体の形態で提供することができる。粉末担体は、鼻腔中でゲル剤を形成させるのが好都合である。粉末組成物は、単位用量形態、例えばカプセル剤若しくは例えばゼラチンのカートリッジ、又は粉末をそこから吸入器を用いて投与できるブリスターパック中に存在することができる。
【０１０４】
鼻腔内処方物を含む気道への投与を目的とした処方物では、化合物は一般に、例えば５〜１０ミクロン又はそれ以下のオーダーの小さい粒径をもつことになる。そうした粒径は、当業界で公知の手段、例えば微粉化法で得ることができる。
【０１０５】
望むなら、活性成分の持続放出に適合させた処方物を用いることができる。
【０１０６】
医薬製剤は好ましくは単位剤形である。そうした形態では、製剤は適切な量の活性成分を含む単位用量に分割される。単位剤形は、パッケージ化された製剤であってよく、そのパッケージは、バイアル又はアンプル中にパケット化された錠剤、カプセル剤及び散剤などの離散量の製剤を含む。また、単位剤形はカプセル剤、錠剤、カシェ剤又はロゼンジ剤自体であってよく、或いは、パッケージ化された形態で、これらのいずれかが、適切な数存在するものであってよい。
【０１０７】
本発明は、化合物が単位剤形で存在する、担体の存在しない形の化合物を含む。
【０１０８】
投与される式Ｉ／Ｉａ／Ｉａ’の化合物の量は、化合物の活性及び治療を受ける疾患に応じて、一日当たり約１０ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲であってよい。
【０１０９】
鼻腔内投与のための液剤又は散剤、経口投与のための錠剤又はカプセル剤、及び静脈内投与のための液剤は好ましい組成物である。
【０１１０】
その組成物は、１つ若しくは複数の他の免疫抑制剤又は他の多発性硬化症治療薬をさらに含むことができる。例えば、組成物は、第２の免疫抑制剤又は他の多発性硬化症治療薬、例えばアザチオプリン、ブレキナールナトリウム、デオキシスパガリン、ミゾリビン、ミコフェノール酸モルホリノエステル、シクロスポリン、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、インターフェロンβ−１ｂ、インターフェロンβ−１ａ、酢酸グラチラマー、ナタリズマブ又はミトキサントロンを含むことができる。
【０１１１】
本発明の化合物は、臓器又は組織（心臓、腎臓、肝臓、肺、骨髄（ｂｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ）、角膜、膵臓、小腸、四肢、筋肉、神経、骨髄（ｍｅｄｕｌｌａ  ｏｓｓｉｕｍ）、十二指腸、小腸、骨髄、皮膚、膵島細胞等異種移植を含む）の移植の拒絶反応、移植片対宿主疾患；リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群ループス（ｎｅｐｈｒｏｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｌｕｐｕｓ）、掌蹠膿疱症、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、ギランバレー症候群、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、若年発症又は発症早期（ｒｅｃｅｎｔ−ｏｎｓｅｔ）真性糖尿病、糖尿病性神経障害、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、病原微生物によって引き起こされる感染性疾患、炎症性及び過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増多症、紅斑性狼瘡、座瘡、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病関連ブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮ジストロフィー（ｄｙｓｔｒｏｐｈｉａ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｉｓ  ｃｏｒｎｅａｅ）、角膜白斑、眼類天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田症候群、サルコイドーシス等；花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息及び塵埃喘息、慢性又は難治性喘息、遅発型喘息及び気道過敏性、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患及び血栓症によって引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に伴う腸の病変及びロイコトリエンＢ４媒介疾患、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性ネフロパシー、多発性筋炎、メニエール病、多発性神経炎、多発性神経炎、単発神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドー氏病、赤芽球癆、再生不良性貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗しょう症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発性動脈炎、心筋症、強皮症、ヴェーゲナー肉芽腫、脂肪過多症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、歯のセメント質の損傷、糸球体腎炎、脱毛の防止又は毛芽（ｈａｉｒ  ｇｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ）の提供及び／又は発毛（ｈａｉｒ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）及び育毛（ｈａｉｒ  ｇｒｏｗｔｈ）の促進による男性型脱毛症又は老人性脱毛症；筋ジストロフィー；膿皮症及びセザリー症候群、シェーグレン症候群、アジソン病、保存、移植又は虚血性疾患、例えば血栓症及び心筋梗塞によって起こる器官の虚血再かん流傷害、内毒素性ショック、偽膜性大腸炎、薬物又は放射線によって引き起こされる大腸炎、阻血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素又は薬物、例えばパラコート（ｐａｒａｃｏｒｔ）やブレオマイシンによって引き起こされる中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜炎、色素変性症、老人性黄斑変性症、硝子体瘢痕、角膜のアルカリによるやけど；多形性紅斑皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｅｒｙｔｈｅｍａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ）、線状ＩｇＡ水疱症及びセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵臓炎、環境汚染、加齢、発癌物質（ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｉｓ）によって引き起こされる疾患、癌腫の転移及び高山病；ヒスタミン又はロイコトリエンＣ４放出によって引き起こされる疾患；ベルジェ病、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分的肝臓切除、急性肝臓壊死、毒素によって引き起こされる壊死、ウイルス性肝炎、ショック状態又は酸素欠乏症、Ｂ型ウイルス性肝炎、非Ａ型−非Ｂ型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝炎、遅発性肝不全、慢性肝不全の急性増悪（“ａｃｕｔｅ−ｏｎ−ｃｈｒｏｎｉｃ”ｌｉｖｅｒ  ｆａｉｌｕｒｅ）の治療又は予防的治療、化学治療効果の増大、サイトメガロウイルス感染症、ＨＣＭＶ感染症の活性及び抗炎症活性の予防又は治療において有用である。
【０１１２】
上記状態のいくつかのために、これらの化合物を、予防的に使用することも、また、急性症状の緩和のために使用することもできることは明らかである。
【０１１３】
本明細における「治療」又は同種のものへの言及は、そうした予防的治療並びに治療的処置を含むことを理解されたい。
【０１１４】
これらの化合物は多発性硬化症の治療において特に有用であると想定される。この慢性神経障害は中枢神経系の神経に影響を及ぼす。先に論じたように、体内の大部分の神経は通常、ミエリンと呼ばれる脂肪性の物質の保護鞘で絶縁されている。多発性硬化症は脱髄を引き起こし、そこでこの保護鞘は炎症を起こし最終的に破壊される。
【０１１５】
中枢神経系への攻撃に関与すると考えられる免疫系応答を調節するか又は変えることによって、症状を制御する従来の方法よりも、その疾患自体の原因を攻撃することができるはずである。
【０１１６】
疾患の性質がそうしたものであれば、患者の免疫系を過度に抑制することなく多発性硬化症を制御することが可能である。先に論じた慢性的に活性化されたヒトＴリンパ球の研究にもとづいて、多発性硬化症は、Ｋｖ１．３チャンネルの高度の発現とＩＫＣａ１チャンネルの低い発現を特徴とするチャンネル表現型を有する慢性的に活性化されたＴ細胞によって生じると推測される。このチャンネル表現型が、静止し急性的に活性化された細胞に見られるものと異なるので、より特異性の少ない薬物による副作用をそれほど伴うことなく、多発性硬化症を制御するための有用な手段を提供することができる。
【０１１７】
したがって、本発明の他の態様では、自己免疫性又は慢性の炎症性疾患、他人の臓器の移植の拒絶反応及び／又はそれに関連する苦痛を予防又は治療する方法であって、式Ｉ、Ｉａ若しくはＩａ’の化合物又はその塩或いはその化合物又はその塩を含む組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１１８】
したがって、本発明の好ましい形態では、薬学的に許容されるその誘導体を含む式Ｉ／Ｉａ／Ｉａ’の化合物若しくはその塩或いは式Ｉ、Ｉａ若しくはＩａ’の化合物又はその塩若しくは薬学的に許容されるその誘導体を含む組成物を施し、Ｋｖ１．３チャンネルのブロッカー、好ましくはＫｖ１．３チャンネル選択的チャンネルブロッカーを施すことによって、多発性硬化症を制御する手段を提供する。
【０１１９】
本発明の他の好ましい形態では、真性糖尿病を予防又は治療する方法であって、式Ｉ／Ｉａ／Ｉａ’の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を含む薬学的に許容されるその塩、或いはその化合物若しくは薬学的に許容されるその塩又は薬学的に許容されるその誘導体を含む組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１２０】
本発明の他の好ましい形態では、リウマチ性関節炎を予防又は治療する方法であって、式Ｉ／Ｉａ／Ｉａ’の化合物若しくは薬学的に許容されるその誘導体を含む薬学的に許容されるその塩或いはその化合物若しくは薬学的に許容されるその塩又は薬学的に許容されるその誘導体を含む組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１２１】
本発明の他の好ましい形態では、乾癬を予防又は治療する方法であって、式Ｉ／Ｉａ／Ｉａ’の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を含む薬学的に許容されるその塩、或いはその化合物若しくは薬学的に許容されるその塩又は薬学的に許容されるその誘導体を含む組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１２２】
本発明の他の好ましい形態では、心不整脈病を予防又は治療する方法であって、式Ｉ／Ｉａ／Ｉａ’の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を含む薬学的に許容されるその塩、或いはその化合物若しくは薬学的に許容されるその塩又は薬学的に許容されるその誘導体を含む組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１２３】
他の態様では、Ｔ細胞に式Ｉ、Ｉａ若しくはＩａ’の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を含む薬学的に許容されるその塩或いはそれを含む組成物を施すことによって、Ｔ細胞のカリウムイオンチャンネル活性を調節する方法を提供する。好ましくは、本発明の化合物は、Ｔ細胞のカリウムイオンチャンネル活性を阻害する。
【０１２４】
好ましくは、式Ｉ、Ｉａ又はＩａ’の化合物によって阻害されるカリウムチャンネル活性は、電位依存性カリウムチャンネル、例えば、Ｋｖ１．１〜Ｋｖ１．７である。より好ましくは、カリウムイオンチャンネル活性はＴ細胞の電位依存性カリウムチャンネル、Ｋｖ１．３である。好ましくは、その化合物はＫｖ１．３チャンネルを選択的に阻害する。
【０１２５】
本発明の他の態様では、カリウムチャンネルによって、特にＫｖ１．３チャンネルを遮断することによって媒介される病状の治療（治療的又は予防的）のための医薬品の製造における式Ｉ、Ｉａ若しくはＩａ’の化合物又はその塩の使用を提供する。
【０１２６】
本発明のさらに他の態様では、薬学的に許容されるその誘導体を含む式Ｉ、Ｉａ若しくはＩａ’の化合物又はその塩の製造方法を提供する。
【０１２７】
本発明の化合物は、標準的な芳香族（求電子的及び求核的）有機合成法を用いて、特異的に置換／官能化されたベンゼン類を構築することにより製造することができる。
【０１２８】
スキーム１に、発明のベンゾオキサゾールを調製するための基本手順を示す：
【化１０】
2011522843.tif 000013
【０１２９】
Ｒ６がＭｅ以外である式Ｉ／Ｉａ／Ｉａ’の化合物は、Ｃ−５アセチル基の転換によって調製することができる。例えば、亜鉛の存在下（即ち、レフォルマトスキー（Ｒｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ）条件下）でのこの基のα−ハロエステルとの反応により、β−ヒドロキシエステルを生成させ、次いで、適切に酸化してβ−カルボニルエステル（即ち、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ’Ｒ’’−ＣＯ２Ｒ（Ｒ’及びＲ’’はＨ及び低級アルキルから独立に選択され、Ｒは低級アルキル、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアリール又は任意選択で置換されたアリールアルキルである）である）を生成させることができる。或いは、フリーデルクラフツ反応において、塩化アセチル（ＡｃＣｌ）の代わりに、他の酸クロリド、例えばプロピオニルクロリド、ブチリルクロリド、ペンタン酸クロリド等を用いることができる。さらに、本発明の他の化合物を、ＮａＢＨ４又は他の還元剤を用いてケトンを還元してアルコールを得ることによって作製することができる。
【０１３０】
また、Ｃ−５アセチル基を、例えばＢｒ２で最初にハロゲン化して−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｂｒを生成させることによってＲ５のための他の置換基を付加することもできる。ハロゲンを適切な求核基で置換して、Ｒ６が−ＣＨ２ＯＲ及び−ＣＨ２ＳＲ（Ｒは水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたアリールから選択される）又は−ＣＨ２ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’及びＲ’’は水素又は低級アルキルから独立に選択される）である−Ｃ（Ｏ）Ｒ６を得ることができる。
【０１３１】
さらに、過剰の塩基及びハロゲンを用いて、アセチルメチル基を、トリハロゲン化し、ハロホルム反応によって切断してカルボン酸（即ち、Ｒ６はＯＨである）を生成させることができる。当業界で公知の条件下で、カルボン酸をさらに転換させてエステル（Ｒ６はＯＲである）及びアミド（Ｒ６は−ＮＲ’Ｒ’’である）を生成させることができる。
【０１３２】
また、カルボニルに対してα位のメチル又はメチレン基カルボニル（例えば、Ｒ６はＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３である）を二酸化セレンで酸化させてαケトアルデヒド（即ち、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｈである）及びα−ジケトン（即ち、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である）をそれぞれ得ることができる。Ｃ−５アセチルを適切な塩基と反応させるのに加えて、生成したエノラートを適切なアシルハライド又はジアルキルカーボネートと反応させて、Ｒ６がそれぞれ−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ及び−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲであり、Ｒが好ましくは低級アルキルである化合物を得ることができる。
【０１３３】
Ｒ２が−ＣＮである式Ｉ／Ｉａ／Ｉａ’の化合物は、化合物１として市販の２，６−ジメトキシ−４−シアノフェノールを用いてスキーム１に示した合成経路で調製することができる。Ｒ２がヘテロシクリル／ヘテロアリールである式Ｉ／ＩａＩａ’の化合物は、スキーム２に示す合成経路で調製することができる。
【化１１】
2011522843.tif 000014
【０１３４】
上記スキームにおいて、以下の略語を使用した：
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ    トリフルオロ酢酸無水物
ＰＭＢＣｌ  パラメトキシベンジルクロリド
ＤＭＡＰ    ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
Ａｑ        水性
Ｔｆ２Ｏ    トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）
Ｈａｔ      任意選択で置換されたヘテロシクリル又は任意選択で置換されたヘテロアリール
【０１３５】
他の変更は、生成物の置換基を付加するか、除去するか又は改変して新しい誘導体を生成させることである。これは、Ｌａｒｏｃｋ  Ｒ  ＣによるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：ａ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｉｎｃ．１９８９に記載されているものなどの当業界でよく知られている、官能基相互変換のための標準的な手法を用いることによって実現することができる。
【０１３６】
可能な官能基相互変換のサンプルは：触媒としての金属シアン化物、例えばＮａＣＮを用いるか用いないで、ＣＨ３ＯＨ中でＨＮＲＲ’と加熱することによる−ＣＯ２ＣＨ３からの−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’；ピリジン中、例えばＣｌＣ（Ｏ）Ｒ’を用いた−ＯＨからの−ＯＣ（Ｏ）Ｒ；アルキルイソチオシアネート又はチオシアン酸を用いた−ＮＨＲからの−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’；アルキルクロロホーメートを用いた−ＮＨＲからの−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ；イソシアネート、例えばＨＮ＝Ｃ＝Ｏ又はＲＮ＝Ｃ＝Ｏで処理することによる−ＮＨＲからの−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；ピリジン中、ＣｌＣ（Ｏ）Ｒ’で処理することによる−ＮＨＲからの−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’；Ｈ３ＮＲ＋ＯＡｃ−を用いてアルコール中で加熱することによる−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）ＳＲ’’’からの−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ’Ｒ’’；不活性溶媒、例えばアセトン中でＲ−Ｉを用いた−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’からの−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）ＳＲ；ＨＮＲ’Ｒ’’を用いた−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２からの−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’又はＲ’’は水素ではない）；−Ｃ（＝ＮＲ’Ｒ’’）−ＳＲから、ＮＨ２ＣＮを用いて無水アルコールで加熱するか、或いはＥｔＯＨ中、ＢｒＣＮ及びＮａＯＥｔで処理することによる−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ’Ｒ’’からの−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＲ’Ｒ’’；（ＲＳ）２Ｃ＝ＮＣＮで処理することによる−ＮＨＲ’からの−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＳＲ；ピリジン中で加熱してＣｌＳＯ２Ｒで処理することによる−ＮＨＲ’からの−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ；ラヴェッソン試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］で処理することによる−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒからの−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ；トリフルオロメタンスルホン酸無水物及び塩基を用いた−ＮＨＲからの−ＮＲＳＯ２ＣＦ３、Ｎａ（Ｈｇ）及びＨＣｌ／ＥｔＯＨを用いた−ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’からの−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨＯ；ＳＯＣｌ２で処理し、次いでＣＨ２Ｎ２で処理し、次いでＨ２Ｏ／Ａｇ２Ｏで処理することによる−Ｃ（Ｏ）ＯＨからの−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ；ＰｈＭｇＸ／ＨＸで処理し、次いで無水酢酸で処理し、次いでＣｒＯ３で処理することによる−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３からの−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｒ’’ＣＯ３ＨによるＲＣ（Ｏ）Ｒ’からのＲ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；Ｎａ／Ｒ’ＯＨを用いた−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’からの−ＣＣＨ２ＯＨ；チュガエフ反応による−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからの−ＣＨＣＨ２；クルチウス反応による−Ｃ（Ｏ）ＯＨからの−ＮＨ２；ＴｓＣｌ／塩基を用い、次いでＨ２Ｏを用いた−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨからの−ＮＨ２；デスマーチンペルヨージナン試薬又はＣｒＯ３／Ｈ２ＳＯ４水溶液／アセトンを用いることによる−ＣＨＣＨＯＨＣＨＲからの−ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨＲ；ＣｒＯ２Ｃｌ２を用いた−Ｃ６Ｈ５ＣＨ３からの−Ｃ６Ｈ５ＣＨＯ；ＳｎＣｌ２／ＨＣｌを用いた−ＣＮからの−ＣＨＯ；ＰＣｌ５を用いた−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲからの−ＣＮ；Ｎ２Ｈ４／ＫＯＨを用いた−Ｃ（Ｏ）Ｒからの−ＣＨ２Ｒ；ｍＣＰＢＡを用いた−ＳＲからの−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
【０１３７】
本発明をよりたやすく理解できるようにするために、以下の非限定的実施例を提供する。
【実施例】
【０１３８】
基本手順
基本手順Ａ：２，６−ジメトキシフェノールのアルキル化
ＮａＨ（オイル中の６０％分散液、１．２当量）を、無水ＤＭＦ（１．０Ｍ）中の２，６−ジメトキシフェノール（１．０当量）の室温での撹拌溶液に加えた。反応混合物を０．２５時間撹拌した後、無水ＤＭＦ（５．０Ｍ）中のブルモアルカン（１．０３当量）の溶液を加え、続いて室温で終夜撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水して真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。
【０１３９】
基本手順Ｂ：塩化アセチルを用いたフリーデルクラフツ反応
置換ベンゼン（１．０当量）と塩化アセチル（１．１当量）の混合物を窒素下、室温で０．２５時間撹拌し、次いでＴｉＣｌ４（１．１０当量）を滴下した。暗褐色混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）で精製した。溶液を真空下で濃縮してケトンを得た。
【０１４０】
基本手順Ｃ：メチルエーテル選択的脱メチル化
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０Ｍ、１．１当量）中のＢＣｌ３の溶液を、窒素下、０℃で無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．２５Ｍ）中のメチルエーテル（１．０当量）の撹拌溶液に加えた。混合物を１〜２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、シリカゲルに通してフェノールを得た。
【０１４１】
基本手順Ｄ：フェノールのアルキル化
無水ＤＭＦ中のフェノール（１．０当量、０．２Ｍ）、Ｃｓ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３（１．５当量）及びアルキル若しくはベンジルハライド又はメシラート（おおよそ１．２当量）の懸濁液を、ＴＬＣで判定して完了するまで（１〜５時間）Ｎ２下、６０℃で撹拌した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、クエン酸（ａｑ）（１０％）か又はＨＣｌ（ａｑ）（２Ｍ）で２回洗浄し、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。
【０１４２】
基本手順Ｅ：アミン及びＮ−複素環のアルキル化
無水ジメチルホルムアミド中のブロミド（０．２〜０．５Ｍ）の溶液にアミン又はＮ−複素環（３〜１５当量）を加え、反応物を、ＴＬＣで反応が完了するまで（約５時間）Ｎ２下、８０〜９０℃で撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水して真空下で濃縮した。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。
【０１４３】
基本手順Ｆ：アルキルクロリドを用いたフェノールのアルキル化
無水ＤＭＦ又はＤＭＳＯ（０．１Ｍのフェノール）中、１００℃で５時間予め真空下で無水にした、フェノール（１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３（２．０当量）及びＮａＩ（０．３０当量）の撹拌懸濁液にアルキルクロリド（２．０当量）を加え、反応物を６０℃で１６時間加熱した。続いて反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮し、粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。
【０１４４】
（サンプル１ｉ）
【化１２】
2011522843.tif 000015
１ａ）  ３−アセチル−２，６−ジメトキシ−４−メチルフェニルアセテート：
塩化アセチル（２６．６ｍＬ、０．３７３モル）中の３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシトルエン（１０．６３ｇ、０．０６３モル）の撹拌溶液を４０℃で０．５時間加熱した。ＬＣＭＳにより、アセテート中間体へ完全に転換していることが示された。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加えた。ＴｉＣｌ４（７．６ｍＬ、０．０６９モル）を滴下し、反応混合物を室温に加温した。１．５時間後、ＬＣＭＳにより、ビスアセチル化生成物へ完全に転換していることが示された。反応物を氷／Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）に注加してクエンチし、生成物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相をＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水して真空下で濃縮した。生成物を、３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃから再結晶化させて表題化合物（１１．１ｇ、６９％）を赤色／茶色結晶性固体として得た。
【化１３】
2011522843.tif 000016
【０１４５】
【化１４】
2011522843.tif 000017
１ｂ）  １−（３−ヒドロキシ−２，４−ジメトキシ−６−メチル−５−ニトロフェニル）エタノン：
ＣＨＣｌ３（２８ｍＬ）とトリフルオロ無水酢酸（２７．５ｍＬ、１９７．８９ミリモル）の混合液中のサンプル１ａ）（１４．２８ｇ、５６．５４ミリモル）の撹拌溶液に０℃で固体ＮＨ４ＮＯ３（５．０４ｇ、６２．９７ミリモル）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。ＮＨ４ＮＯ３が溶解するにしたがって熱が放出された。ＬＣＭＳによって２時間で１ａ）が完全に消費されていることが分かった。反応混合物を０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（飽和、１００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶液を真空下で濃縮して淡い油状物（ｐａｌｅ  ｏｉｌ）（１０．５９ｇ）を得た。これを精製することなく次のステップで使用した。メタノール（３０ｍＬ）中の粗製中間体（１０．５９ｇ）の撹拌溶液にＫ２ＣＯ３（１２．３２ｇ、８９．１４ミリモル）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。過剰のＫ２ＣＯ３をろ過し、溶液を真空下で濃縮した。粗製物質をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）に再溶解し、ＨＣｌ（２Ｎ、ｐＨ＝２）で酸性化させた。相を分離させ、有機層をＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して表題化合物（１０．１０ｇ、２ステップで７０％）を淡い油状物として得た。
【化１５】
2011522843.tif 000018
【０１４６】
【化１６】
2011522843.tif 000019
１ｃ）  １−（２，４−ジメトキシ−６−メチル−５−ニトロ−３−（３−フェニルプロポキシ）フェニル）エタノン：
サンプル１ｂ）（１．１０ｇ、４．３ミリモル）及び３−ブロモ−１−フェニルプロパン（０．７３ｍＬ、４．７ミリモル）を、基本手順Ａで説明したようにして反応させて表題化合物（１．６０ｇ、９９％）をクリーム状の油状物として得た。
【化１７】
2011522843.tif 000020
【０１４７】
【化１８】
2011522843.tif 000021
１ｄ）  １−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−６−メチル−５−ニトロ−３−（３−フェニルプロポキシ）フェニル）エタノン：
ＬｉＣｌ（６００ｍｇ、１４．０ミリモル）を無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中のサンプル１ｃ）（１．０ｇ、２．６８ミリモル）の溶液に加えた。混合物を１１０℃で３時間（ＴＬＣ）撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、この溶液を水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ジエチルエーテル１００：０、７０：３０）で精製して表題化合物（４５０ｍｇ、４７％）を淡い油状物として得た。
【化１９】
2011522843.tif 000022
【０１４８】
【化２０】
2011522843.tif 000023
１ｅ）  １−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−５−（３−フェニルプロポキシ）フェニル）エタノン：
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中のサンプル１ｄ）（３６０ｍｇ、１．００ミリモル）とＰｄ／Ｃ（１０％；１５０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下、室温で２時間（ＴＬＣ）撹拌した。混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）でろ過し、溶液を真空下で濃縮して粗生成物（２９１ｍｇ、８８％）を淡緑色油状物として得た。これを精製することなく次のステップで使用した。
【化２１】
2011522843.tif 000024
【０１４９】
【化２２】
2011522843.tif 000025
１ｆ）  ５−アセチル−６−メトキシ−４−メチル−７−（３−フェニルプロポキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール：
サンプル１ｅ）（２５８ｍｇ、０．７８ミリモル）、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）及びトリエチルオルトホーメート（２ｍＬ、過剰）の溶液を６０℃で０．５時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に取り、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水して表題化合物（１５２ｍｇ、５７％）を淡い油状物として得た。
【化２３】
2011522843.tif 000026
【０１５０】
【化２４】
2011522843.tif 000027
１ｇ）  ５−アセチル−６−ヒドロキシ−４−メチル−７−（３−フェニルプロポキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール：
サンプル１ｆ）（１２０ｍｇ、０．３５ミリモル）を、基本手順Ｃで説明したようにして反応させた。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して表題化合物（９２ｍｇ、８０％）を淡い油状物として得た。
【化２５】
2011522843.tif 000028
【０１５１】
【化２６】
2011522843.tif 000029
１ｈ）  ５−アセチル−６−（２−ブロモエトキシ）−４−メチル−７−（３−フェニルプロポキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール：
サンプル１ｇ）（７０ｍｇ、０．１６ミリモル）を、基本手順Ｄで説明したようにしてジブロモエタン（２００μＬ、過剰）と反応させて表題化合物（７６ｍｇ、８２％）を淡い油状物として得た。これを精製することなく次のステップで使用した。
【化２７】
2011522843.tif 000030
【０１５２】
【化２８】
2011522843.tif 000031
１ｉ）  ５−アセチル−４−メチル−６−（２−モルホリノエトキシ）−７−（３−フェニルプロポキシ）−ベンゾ［ｄ］オキサゾール：
サンプル１ｈ）（７０ｍｇ、０．１６ミリモル）を、基本手順Ｅで説明したようにしてモルホリンと反応させた。粗生成物を分取ＴＬＣで精製して表題化合物（１１ｍｇ、１５％）を淡い油状物として得た。
【化２９】
2011522843.tif 000032
【０１５３】
（サンプル２ｅ）
【化３０】
2011522843.tif 000033
２ａ）  １−｛３−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−２，４−ジメトキシ−６−メチル−５−ニトロ−フェニル｝−エタノン：
サンプル１ｂ）（３．０５ｇ、１２．０ミリモル）と１−（３−ブロモ−１−メチル−プロピル）−４−フルオロベンゼン（３．０７ｇ、１３．３ミリモル）を、基本手順Ｄで説明したようにして反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ジエチルエーテル、１：４）で精製して表題化合物（４．０５ｇ、８４％）を淡い油状物として得た。
【化３１】
2011522843.tif 000034
【０１５４】
【化３２】
2011522843.tif 000035
２ｂ）  １−｛３−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−４−ヒドロキシ−２−メトキシ−６−メチル−５−アミノ−フェニル｝−エタノン
サンプル２ａ）（０．４２ｇ、１．０３ミリモル）をサンプル１ｄ）で説明したようにしてＬｉＣｌで処理し、得られたｏ−ニトロフェノールを、サンプル１ｅ）で説明したようにしてＰｄ／Ｃの存在下、水素で処理した。粗生成物はさらに精製はしなかった。
【化３３】
2011522843.tif 000036
【０１５５】
【化３４】
2011522843.tif 000037
２ｃ）  ５−アセチル−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−６−メトキシ−４−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール：
サンプル２ｂ）（４４６ｍｇ、１．２３ミリモル）をサンプル１ｆ）で説明したようにしてトリメチルオルトホーメートで処理した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１）で精製して表題化合物（２６９ｍｇ、５９％）を油状物として得た。
【化３５】
2011522843.tif 000038
【０１５６】
【化３６】
2011522843.tif 000039
２ｄ）  ５−アセチル−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−６−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾ［ｄ］オキサゾール：
サンプル２ｃ）（２６９ｍｇ、０．７２ミリモル）を、基本手順Ｃで説明したようにして反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１）で精製して表題化合物（１５２ｍｇ、５９％）を得た。
【化３７】
2011522843.tif 000040
【０１５７】
【化３８】
2011522843.tif 000041
２ｅ）  ５−アセチル−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−４−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ベンゾオキサゾール：
サンプル２ｄ）（１０８ｍｇ、０．３０ミリモル）を、基本手順Ｆで説明したようにして４−（２−クロロエチル）モルホリンと反応させて表題化合物（９１ｍｇ、６５％）を茶色の油状物として得た。
【化３９】
2011522843.tif 000042
【０１５８】
（サンプル３）
【化４０】
2011522843.tif 000043
５−アセチル−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−４−メチル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）ベンゾオキサゾール：
サンプル２ｄ）（１１１ｍｇ、０．３１ミリモル）を、基本手順Ｄで説明したようにして２−（２−メシルエチル）ピリジンと反応させて表題化合物（５１ｍｇ、３６％）をオレンジ色／茶色の油状物として得た。
【化４１】
2011522843.tif 000044
【０１５９】
（サンプル４ｂ）
【化４２】
2011522843.tif 000045
４ａ）  ５−アセチル−６−（２−ブロモエトキシ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−４−メチル−ベンゾ［ｄ］オキサゾール：
サンプル２ｄ）（１４０ｍｇ、０．３９ミリモル）を、基本手順Ｄで説明したようにしてジブロモエタン（３３９μＬ、過剰）と反応させて表題化合物（１７３ｍｇ、９５％）を淡黄色油状物として得た。これを精製することなく次のステップで使用した。
【化４３】
2011522843.tif 000046
【０１６０】
【化４４】
2011522843.tif 000047
４ｂ）  ５−アセチル−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−４−メチル−６−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−エトキシ）ベンゾオキサゾール：
サンプル４ａ）（４６ｍｇ、０．１０ミリモル）を、基本手順Ｅで説明したようにしてＴＨＦ中で２．０ＭのＮ，Ｎ−ジメチルアミンと反応させた。粗生成物を分取ＴＬＣで精製して表題化合物（１６ｍｇ、３２％）を淡い油状物として得た。
【化４５】
2011522843.tif 000048
【０１６１】
（サンプル５）
【化４６】
2011522843.tif 000049
５−アセチル−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−４−メチル−６−（２−Ｎ−イミダゾリル−エトキシ）ベンゾオキサゾール：
サンプル４ａ）（４６ｍｇ、０．１０ミリモル）を、基本手順Ｅで説明したようにしてイミダゾール（６８ｍｇ、１．０ミリモル）と反応させて表題化合物（４０ｍｇ、８９％）を黄色油状物として得た。
【化４７】
2011522843.tif 000050
【０１６２】
（サンプル６ｃ）
【化４８】
2011522843.tif 000051
６ａ  ５−アセチル−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−６−メトキシ−２，４−ジメチルベンゾオキサゾール：
サンプル２ｂ）（４．１６ｇ、１１．５ミリモル）をサンプル１ｆ）で説明したようにして処理した。但し、トリエチルオルトアセテート（２２．１３ｇ、１４０ミリモル）を用いて９０℃で３時間処理した。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン、２：３）で精製して表題化合物（３．７１ｇ、８３％）を油状物として得た。
【化４９】
2011522843.tif 000052
【０１６３】
【化５０】
2011522843.tif 000053
６ｂ）  ５−アセチル−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−６−ヒドロキシ−２，４−ジメチルベンゾオキサゾール：
サンプル６ａ）（３１２ｍｇ、０．８１ミリモル）を、基本手順Ｃで説明したようにして反応させて表題化合物（３００ｍｇ、１００％）を得た。
【化５１】
2011522843.tif 000054
【０１６４】
【化５２】
2011522843.tif 000055
６ｃ）  ５−アセチル−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−２，４−ジメチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾオキサゾール：
サンプル６ｂ）（７７ｍｇ、０．２１ミリモル）を、基本手順Ｆ（室温で２．５日間）で説明したようにして２−（２−クロロエチル）モルホリンと反応させて表題化合物（４５ｍｇ、４７％）を黄色油状物として得た。
【化５３】
2011522843.tif 000056
【０１６５】
（サンプル７）
【化５４】
2011522843.tif 000057
５−アセチル−６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−２，４−ジメチル−ベンゾオキサゾール：
サンプル６ｂ）（６５ｍｇ、０．１８ミリモル）を、基本手順Ｆ（室温、１日間）で説明したようにして２−クロロエチルジメチルアミンと反応させて表題化合物（３４ｍｇ、４２％）を茶色の油状物として得た。
【化５５】
2011522843.tif 000058
【０１６６】
（サンプル８）
【化５６】
2011522843.tif 000059
５−アセチル−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−２，４−ジメチル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ベンゾオキサゾール：
サンプル６ｂ）（７７ｍｇ、０．２１ミリモル）を、基本手順Ｄで説明したようにして２−（２−メシルエチル）ピリジンと反応させて表題化合物（１３ｍｇ、１３％）を黄色油状物として得た。
【化５７】
2011522843.tif 000060
【０１６７】
（サンプル９）
【化５８】
2011522843.tif 000061
２−（２−（５−アセチル−７−（３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ）−２，４−ジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルオキシ）エチル）ピリジン１−オキシド：
酢酸（０．５ｍＬ）中のサンプル８）（２４ｍｇ、０．０５ミリモル）の室温での撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ２（３０％水溶液）を加え、溶液を１００℃で２３時間加熱した。酢酸を真空下で除去し、茶色の油状物をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に分配させた。水相（ｐＨ＝１０）をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ（１：４）→Ｅｔ２Ｏ→ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１９））で精製した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１９）を用いてカラムから溶出させて表題化合物（１０ｍｇ、４１％）を淡黄色油状物として得た。
【化５９】
2011522843.tif 000062
【０１６８】
（サンプル１０ｂ）
【化６０】
2011522843.tif 000063
１０ａ）  ５−アセチル−６−（２−ブロモエトキシ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−２，４−ジメチルベンゾオキサゾール：
サンプル６ｂ）（７９ｍｇ、０．２１ミリモル）を、基本手順Ｄで説明したようにしてジブロモエタン（３５０μＬ、過剰）と反応させて表題化合物（７６ｍｇ、８２％）を淡い油状物として得た。これを精製することなく次のステップで使用した。
【化６１】
2011522843.tif 000064
【０１６９】
【化６２】
2011522843.tif 000065
１０ｂ）  ５−アセチル−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２，４−ジメチル−ベンゾオキサゾール：
サンプル１０ａ）（１００ｍｇ、０．２１ミリモル）を、基本手順Ｅで説明したようにしてイミダゾール（１５３ｍｇ、２．２５ミリモル）と反応させて表題化合物（４０ｍｇ、４１％）を黄色油状物として得た。
【化６３】
2011522843.tif 000066
【０１７０】
（サンプル１１ａ及び１１ｂ）
【化６４】
2011522843.tif 000067
１１ａ）  ５−アセチル−６−［２−（５−アミノテトラゾール−２−イル）−エトキシ］−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−２，４−ジメチル−ベンゾオキサゾール及び１１ｂ）５−アセチル−６−［２−（５−アミノ−テトラゾール−１−イル）−エトキシ］−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−２，４−ジメチル−ベンゾオキサゾール：
サンプル１０ａ）（１００ｍｇ、０．２１ミリモル）を、基本手順Ｅで説明したようにして５−アミノテトラゾール（３６ｍｇ、０．４２ミリモル）と反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ、７：３）で精製してサンプル１１ａ）（２６ｍｇ、２９％）を淡い油状物として得た。さらに溶出させて（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ４：６）、サンプル１１ｂ）（２３ｍｇ、２１％）を淡い油状物として得た。
【化６５】
2011522843.tif 000068
【０１７１】
（サンプル１２）
【化６６】
2011522843.tif 000069
１−（２−｛５−アセチル−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−２，４−ジメチル−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−エチル）−ピペリジン−４−オン：
サンプル１０ａ）（１２０ｍｇ、０．２５ミリモル）を、基本手順Ｅで説明したようにしてピペリドン（１５当量）と反応させて表題化合物（８０ｍｇ、６６％）を黄色油状物として得た。
【化６７】
2011522843.tif 000070
【０１７２】
（サンプル１３）
【化６８】
2011522843.tif 000071
４−アセチル−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−２，４−ジメチル−６−（２−チオモルホリン−４−イルエトキシ）−ベンゾオキサゾール：
サンプル１０ａ）（１１０ｍｇ、０．２３ミリモル）を、基本手順Ｅで説明したようにしてチオモルホリン（１５当量）と反応させて表題化合物（８２ｍｇ、７２％）を黄色油状物として得た。
【化６９】
2011522843.tif 000072
【０１７３】
（サンプル１４）
【化７０】
2011522843.tif 000073
５−アセチル−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−２，４−ジメチル−６−［２−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イル）−エトキシ］−ベンゾオキサゾール：
サンプル１０ａ）（８２ｍｇ、０．１７ミリモル）を、基本手順Ｄで説明したようにして１−オキソチオモルホリンのトリフルオロ酢酸塩と反応させて表題化合物（１６ｍｇ、１８％）を黄色油状物として得た。
【化７１】
2011522843.tif 000074
【０１７４】
（サンプル１５）
【化７２】
2011522843.tif 000075
５−アセチル−６−［２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−２，４−ジメチル−ベンゾオキサゾール：
サンプル１０ａ）（１４２ｍｇ、０．３０ミリモル）を、基本手順Ｄで説明したようにして１，１−ジオキソチオモルホリンのトリフルオロ酢酸塩と反応させて表題化合物（３７ｍｇ、２３％）を茶色の油状物として得た。
【化７３】
2011522843.tif 000076
【０１７５】
（サンプル１６）
【化７４】
2011522843.tif 000077
５−アセチル−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−２，４−ジメチル−６−［２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−エトキシ］−ベンゾオキサゾール：
サンプル１０ａ）（１１２ｍｇ、０．２３ミリモル）を、基本手順Ｅで説明したようにして２−メチルイミダゾール（２１０ｍｇ、２．５５ミリモル）と反応させて表題化合物（８６ｍｇ、７８％）を薄茶色の油状物として得た。
【化７５】
2011522843.tif 000078
【０１７６】
（サンプル１７ａ及び１７ｂ）
【化７６】
2011522843.tif 000079
５−アセチル−６−［２−（２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−エトキシ］−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−２，４−ジメチル−ベンゾオキサゾール１７ａ及び５−アセチル−６−［２−（２，４−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−エトキシ］−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−２，４−ジメチル−ベンゾオキサゾール１７ｂ：
サンプル１０ａ）（９８ｍｇ、０．２０ミリモル）を、基本手順Ｅで説明したようにして２，４−ジメチルイミダゾール（１９５ｍｇ、２．０３ミリモル）と反応させて位置異性体１７ａと１７ｂの１：４混合物を薄茶色の油状物（６９ｍｇ、７０％）として得た。
【化７７】
2011522843.tif 000080
【０１７７】
（サンプル１８）
【化７８】
2011522843.tif 000081
５−アセチル−６−（２−シクロヘキシルアミノ−エトキシ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−２，４−ジメチル−ベンゾオキサゾール：
サンプル１０ａ）（１２９ｍｇ、０．２７ミリモル）を、基本手順Ｅで説明したようにしてシクロヘキシルアミン（３０３ｍｇ、３．０７ミリモル）と反応させて表題化合物（１１１ｍｇ、８３％）を薄黄色油状物として得た。
【化７９】
2011522843.tif 000082
【０１７８】
（サンプル１９）
【化８０】
2011522843.tif 000083
５−アセチル−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−６−［２−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−２，４−ジメチル−ベンゾオキサゾール：
サンプル１０ａ）（１０２ｍｇ、０．２１ミリモル）を、基本手順Ｅで説明したようにして４−メチルピペリジン−４−オル（４当量）のトリフルオロ酢酸塩と反応させて表題化合物（４６ｍｇ、４２％）を薄黄色油状物として得た。
【化８１】
2011522843.tif 000084
【０１７９】
（サンプル２０）
【化８２】
2011522843.tif 000085
５−アセチル−６−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−２，４−ジメチル−ベンゾオキサゾール：
サンプル１０ａ）（１１０ｍｇ、０．２３ミリモル）を、基本手順Ｅで説明したようにしてジエチルアミン（１５当量）と反応させて表題化合物（８３ｍｇ、８３％）を薄黄色油状物として得た。
【化８３】
2011522843.tif 000086
【０１８０】
（サンプル２１）
【化８４】
2011522843.tif 000087
５−アセチル−６−（２−（４−アミノピリジン−１−イウム）エトキシ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−２，４−ジメチル−ベンゾ［ｄ］オキサゾールクロリド：
サンプル１０ａ）（９８ｍｇ、０．２１ミリモル）を、基本手順Ｅで説明したようにしてｐ−アミノピリジン（５当量）と反応させて表題化合物（１６ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。
【化８５】
2011522843.tif 000088
【０１８１】
（サンプル２２ｂ）
【化８６】
2011522843.tif 000089
２２ａ）  ５−アセチル−６−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）エトキシ）−７−（３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ）−２，４−ジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール：
トルエン（２ｍＬ）中のサンプル６ｂ）（５０ｍｇ、０．１４ミリモル）、トリフェニルホスフィン（４６ｍｇ、０．１８ミリモル）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（２９ｍｇ、０．１８）の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３４μＬ、０．１８ミリモル）を加えた。１．５時間後、水（１０ｍＬ）を加え、混合物をクロロホルム（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（中性アルミナ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２：８）で精製して表題化合物（５２ｍｇ、７４％）を得た。
【化８７】
2011522843.tif 000090
【０１８２】
【化８８】
2011522843.tif 000091
２２ｂ）  ５−アセチル−６−（２−アミニウムエトキシ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−２，４−ジメチル−ベンゾ［ｄ］オキサゾールクロリド：
サンプル２２ａ）（４２ｍｇ、０．０８ミリモル）を、塩化アセチル（４．２ｍＬ）をメタノール（１５．８ｍｌ）に加えて調製した３ＭのＨＣｌ溶液（１ｍＬ）で処理した。反応混合物を０．５時間撹拌し、揮発分を除去して表題化合物（３６ｍｇ、定量的）を得た。
【化８９】
2011522843.tif 000092
【０１８３】
（サンプル２３）
【化９０】
2011522843.tif 000093
５−アセチル−６−（２−（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジニウム）エトキシ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−２，４−ジメチル−ベンゾ［ｄ］オキサゾールクロリド：
無水ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中のサンプル１０ａ）（１７０ｍｇ、０．３６ミリモル）の溶液にアジ化ナトリウムを加え、反応物を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳで反応が完了するまで（２時間）Ｎ２雰囲気下、６０℃で撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水して真空下で濃縮した。粗製残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、続いて活性炭担持の１０％Ｐｄを加え、反応混合物を、Ｈ２ガスのバルーン圧下で、ＴＬＣ及びＬＣＭＳで反応が完了するまで（２時間）撹拌した。反応混合物を小さいセライト充填物を通してろ過して反応容器に入れた。トリエチルアミン（０．３ｍＬ）及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジニウム塩酸塩（１９２ｍｇ、１．４２ミリモル）をろ液に加え室温で２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（飽和）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水して真空下で濃縮した。粗製物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ１：１）で精製して表題化合物（２２ｍｇ、１２％）を薄茶色の油状物として得た。
【化９１】
2011522843.tif 000094
【０１８４】
（サンプル２４ｂ）
【化９２】
2011522843.tif 000095
２４ａ）  ５−アセチル−６−（２−（Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−グアニジノ）エトキシ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−２，４−ジメチル−ベンゾオキサゾールトリフルオロアセテート：
トルエン（２ｍＬ）中のサンプル６ｂ）（５１ｍｇ、０．１４ミリモル）、トリフェニルホスフィン（４６ｍｇ、０．１８ミリモル）及び１，３−ジ−Ｂｏｃ−２−（２−ヒドロキシエチル）グアニジノ（５５ｍｇ、０．１８ミリモル）の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３４μＬ、０．１８ミリモル）を加えた。２４時間後、水（１０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（中性アルミナ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２：８）で精製して表題化合物（４４ｍｇ、５０％）を得た。
【化９３】
2011522843.tif 000096
【０１８５】
【化９４】
2011522843.tif 000097
２４ｂ）  ５−アセチル−６−（２−（グアニジニウム）エトキシ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−２，４−ジメチル−ベンゾオキサゾールトリフルオロアセテート：
サンプル２４ａ）（４４ｍｇ、０．０７ミリモル）をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）で２時間処理した。揮発分を除去して表題化合物（３８ｍｇ、定量的）を得た。
【化９５】
2011522843.tif 000098
【０１８６】
（サンプル２５）
【化９６】
2011522843.tif 000099
５−アセチル−６−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エトキシ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−２，４−ジメチル−ベンゾ［ｄ］オキサゾール：
サンプル１０ａ）（１１０ｍｇ、０．２３ミリモル）を、基本手順Ｅで説明したようにしてＮ−メチルピペリジン（４５０ｍｇ、４．５ミリモル）と反応させて表題化合物（９０ｍｇ、７６％）を黄色油状物として得た。
【化９７】
2011522843.tif 000100
【０１８７】
（サンプル２６）
【化９８】
2011522843.tif 000101
５−アセチル−６−（２−（Ｎ−ｔｅｒｔブチルアミノ）エトキシ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−２，４−ジメチル−ベンゾ［ｄ］オキサゾール：
サンプル１０ａ）（７０ｍｇ、０．１５ミリモル）を、基本手順Ｅで説明したようにしてｔ−ブチルアミン（２０９ｍｇ、２．８６ミリモル）と反応させて表題化合物（５２ｍｇ、７３％）を薄黄色油状物として得た。
【化９９】
2011522843.tif 000102
【０１８８】
（サンプル２７）
【化１００】
2011522843.tif 000103
４−（１−ヒドロキシエチル）−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−２，４−ジメチル−６−（２−チオモルホリン−４−イルエトキシ）−ベンゾ［ｄ］オキサゾール：
水素化ホウ素ナトリウム（３ｍｇ、０．０９２ミリモル）をエタノール（２ｍＬ）中のサンプル１３）（４２ｍｇ、０．０８４ミリモル）の溶液に加え、反応混合物を２時間還流加熱した。さらに水素化ホウ素ナトリウム（３ｍｇ、０．０９２ミリモル）を加え、反応混合物を２時間還流加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル／水に分配させた。有機分を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水して真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：４）で精製して表題化合物（１２ｍｇ、２９％）を得た。
【化１０１】
2011522843.tif 000104
【０１８９】
（サンプル２８ｃ）
【化１０２】
2011522843.tif 000105
２８ａ）  ５−アセチル−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−６−メトキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］オキサゾール：
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の四臭化炭素（２．３ｇ、６．９ミリモル）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のサンプル２ｂ）（１ｇ）、トリフルオロ酢酸（２３４μＬ、３．０ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２．１８ｇ、８．３ミリモル）及びトリエチルアミン（１．９２ｍＬ、１３．９ミリモル）の溶液に加え、反応混合物を室温で６．５時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水に分配させた。有機分をＭｇＳＯ４で脱水して真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２、１：１）で精製して表題化合物（０．６７ｇ、５５％）を得た。
【化１０３】
2011522843.tif 000106
【０１９０】
【化１０４】
2011522843.tif 000107
２８ｂ）  ５−アセチル−７−（３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−６−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ベンゾオキサゾール：
サンプル２８ａ）（６７０ｍｇ、１．５２ミリモル）を、基本手順Ｃで説明したようにして反応させて表題化合物（６５９ｍｇ、１００％）を得た。
【化１０５】
2011522843.tif 000108
【０１９１】
【化１０６】
2011522843.tif 000109
２８ｃ）  ５−アセチル−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−４−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾオキサゾール：
サンプル２８ｂ）（１０６ｍｇ、０．２５ミリモル）を、基本手順Ｆで説明したようにして２−（２−クロロエチル）モルホリンと反応させて表題化合物（１９ｍｇ、１４％）を茶色の油状物として得た。
【化１０７】
2011522843.tif 000110
【０１９２】
（サンプル２９）
【化１０８】
2011522843.tif 000111
５−アセチル−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−４−メチル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］オキサゾール：
２−（２−ヒドロキシエチル）−ピリジン（３８ｍｇ、０．３１ミリモル）、ＰＰｈ３（７８ｍｇ、０．３０ミリモル）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（６１ｍｇ、０．３０ミリモル）を無水トルエン（３．５ｍＬ）中のサンプル２８ｂ）（９９ｍｇ、０．２３ミリモル）の溶液に室温で加えた。１時間後（ＬＣＭＳ）、反応混合物をＤＣＭとＨ２Ｏに分配させ、水相をさらにＤＣＭで抽出した。集めた有機分をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／石油スピリット４：６）で精製して表題化合物（１０３ｍｇ、８４％）を淡黄色油状物として得た。
【化１０９】
2011522843.tif 000112
【０１９３】
（サンプル３０ｃ）
【化１１０】
2011522843.tif 000113
３０ａ）  ５−アセチル−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−６−メトキシ−４−メチル−２−ジフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］オキサゾール
トルエン（２０ｍＬ）中のサンプル２ｂ）（５９３ｍｇ、１．６４ミリモル）、ジフルオロ無水酢酸（０．６１２ｍＬ、４．９２ミリモル）及びｐ−ＴｓＯＨ（１６５ｍｇ）の溶液を還流加熱した。２時間後（ＬＣＭＳ）、反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭとＮａＨＣＯ３に分配させ、水相をさらにＤＣＭで抽出した。集めた有機分をＭｇＳＯ４で脱水して真空下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ）で精製して表題化合物（２４２ｍｇ、３５％）を黄色油状物として得た。
【化１１１】
2011522843.tif 000114
【０１９４】
【化１１２】
2011522843.tif 000115
３０ｂ）  ５−アセチル−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−６−ヒドロキシ−４−メチル−２−ジフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］オキサゾール
サンプル３０ａ）（２６７ｍｇ、０．６３４ミリモル）を、基本手順Ｃで説明したようにして反応させて表題化合物（２５６ｍｇ、９９％）を得た（さらに精製することはせず）。
【化１１３】
2011522843.tif 000116
【０１９５】
【化１１４】
2011522843.tif 000117
３０ｃ）  ５−アセチル−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−６−（２−モルフィン−４−イル−エトキシ）−４−メチル−２−ジフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］オキサゾール
サンプル３０ｂ）（５０ｍｇ、０．１２２ミリモル）を、基本手順Ｆで説明したようにして４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（２７ｍｇ、０．１４６ミリモル）と反応させて表題化合物（３９ｍｇ、６１％）を黄色油状物として得た。
【化１１５】
2011522843.tif 000118
【０１９６】
（サンプル３１ｂ）
【化１１６】
2011522843.tif 000119
３１ａ）  ５−アセチル−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−６−（２−ブロモエトキシ）−４−メチル−２−ジフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］オキサゾール
サンプル３０ｂ）（１９２ｍｇ、０．４７３ミリモル）を、基本手順Ｄで説明したようにしてジブロモエタン（過剰）と反応させた。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン  ３：７）で精製して表題化合物（２１７ｍｇ、８９％）を淡黄色油状物として得た。
【化１１７】
2011522843.tif 000120
【０１９７】
【化１１８】
2011522843.tif 000121
３１ｂ）  ５−アセチル−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−６−（２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エトキシ）−４−メチル−２−ジフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］オキサゾール
ＤＭＦ中のサンプル３１ａ）（５６ｍｇ、１０９ミリモル）、ＮａＨ（１３ｍｇ、０．３２７ミリモル）、３，３−ジフルオロピペリジン塩酸塩（５２ｍｇ、０．３２７ミリモル）及びＮａＩ（触媒）の溶液を６５℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水とブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水して真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン、２：３）で精製して表題化合物を透明な無色油状物（３６ｍｇ、６０％）として得た。
【化１１９】
2011522843.tif 000122
【０１９８】
（サンプル３２ｃ）
【化１２０】
2011522843.tif 000123
３２ａ）  ５−アセチル−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−２−イソプロピル−６−メトキシ−４−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール：
トルエン（３０ｍＬ）中のサンプル２ｂ）（５２５ｍｇ、１．４５ミリモル）、イソ酪酸無水物（０．６５４ｍＬ、４．３５ミリモル）及びｐ−ＴｓＯＨ（１００ｍｇ）の撹拌溶液を還流加熱した。４８時間後、反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムとＮａＨＣＯ３に分配させた。集めた有機分をＭｇＳＯ４で脱水して真空下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（中性アルミナ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５：９５）で精製して表題化合物（４７６ｍｇ、７９％）を油状物として得た。
【化１２１】
2011522843.tif 000124
【０１９９】
【化１２２】
2011522843.tif 000125
３２ｂ）  ５−アセチル−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−６−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール：
サンプル３２ａ）（２６０ｍｇ、０．６３ミリモル）を、ＢＣｌ３（２．５当量）を用いて基本手順Ｃで説明したようにして反応させた。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：９）で精製して表題化合物（２３４ｍｇ、９３％）を結晶性固体として得た。
【化１２３】
2011522843.tif 000126
【０２００】
【化１２４】
2011522843.tif 000127
３２ｃ）  ５−アセチル−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−２−イソプロピル−４−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾ［ｄ］オキサゾール：
サンプル３２ｂ）（６６ｍｇ、０．１６５ミリモル）を、基本手順Ｆで説明したようにして４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（４１ｍｇ、０．２２３ミリモル）と反応させた。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン７：３）で精製して表題化合物（７２ｍｇ、８５％）を油状物として得た。
【化１２５】
2011522843.tif 000128
【０２０１】
（サンプル３３ｂ）
【化１２６】
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３３ａ）  ５−アセチル−６−（２−ブロモエトキシ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−２−イソプロピル−４−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール：
サンプル３２ｂ）（１６５ｍｇ、０．４１ミリモル）を、基本手順Ｄで説明したようにしてジブロモエタン（過剰）と反応させた。粗製残留物を真空下で濃縮して表題化合物（２０１ｍｇ、９６％）を淡黄色油状物として得た。これをさらに精製することなく、続くステップで使用した。
【化１２７】
2011522843.tif 000130
【０２０２】
【化１２８】
2011522843.tif 000131
３３ｂ）  ５−アセチル−６−［２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）エトキシ］−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−２−イソプロピル−４−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール：
ＤＭＦ中のサンプル３３ａ）（１０９ｍｇ、０．２１５ミリモル）、炭酸ナトリウム（１６０ｍｇ、１．５１ミリモル）、３，３−ジフルオロピペリジン塩酸塩（２５０ｍｇ、１．５８ミリモル）及びＮａＩ（触媒）の溶液を６５℃で４日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、エーテルで抽出した。集めた有機分をＭｇＳＯ４で脱水して真空下で濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２：８）で精製して表題化合物を透明な無色油状物（８７ｍｇ、７４％）として得た。
【化１２９】
2011522843.tif 000132
【０２０３】
（サンプル３４）
【化１３０】
2011522843.tif 000133
５−アセチル−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−２−イソプロピル−４−メチル−６−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］−ベンゾ［ｄ］オキサゾール：
サンプル３３ａ）（９４ｍｇ、０．１８６ミリモル）を、基本手順Ｅで説明したようにして２−メチルイミダゾール（１５３ｍｇ、１．８６ミリモル）と反応させた。粗製物質を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３  ５：９５）で精製して表題化合物（７４ｍｇ、７９％）を油状物として得た。
【化１３１】
2011522843.tif 000134
【０２０４】
（サンプル３５ｄ）
【化１３２】
2011522843.tif 000135
３５ａ）  Ｎ−（３−アセチル−５−（３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ）−６−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
ＥｔＯＡｃ（１６ｍＬ）中のサンプル２ｂ）（７３９ｍｇ、２．０４ミリモル）及びピリジン（１９７μＬ、２．４５ミリモル）の撹拌溶液に室温でシクロプロパンカルボニルクロリド（１８６μＬ、２．０４ミリモル）を加えた。１時間後（ＬＣＭＳ）、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ（２Ｍ水溶液）で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮し、粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｅｔ２Ｏ／ＤＣＭ１：４）で精製して表題化合物（０．８３）を得た。これは、対応するｏ−アシル化位置異性体（０．１７）：（０．７ｇ、８０％収率）で若干汚染されていた。
【化１３３】
2011522843.tif 000136
【０２０５】
【化１３４】
2011522843.tif 000137
３５ｂ）  ５−アセチル−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−２−シクロプロピル−６−メトキシ−４−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール：
クロロベンゼン（６ｍＬ）中のサンプル３５ａ）（０．６６５ｇ、１．５５ミリモル）の溶液に室温でＴＦＡ（３滴）を加えた。混合物を終夜還流加熱した。溶液を室温に冷却し、真空下で濃縮し、残留物をＤＣＭとＮａＨＣＯ３に分配させた。水相をＤＣＭで２回抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン１：１）で精製して表題化合物（４５４ｍｇ、７１％）を得た。
【化１３５】
2011522843.tif 000138
【０２０６】
【化１３６】
2011522843.tif 000139
３５ｃ）  ５−アセチル−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−２−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−４−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール：
サンプル３６ｂ）（４６９ｍｇ、１．１４ミリモル）を、基本手順Ｃで説明したようにして反応させて表題化合物（４５３ｍｇ、１００％）を得た（さらに精製することはせず）。
【化１３７】
2011522843.tif 000140
【０２０７】
【化１３８】
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３５ｄ）  ５−アセチル−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−２−シクロプロピル−４−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾ［ｄ］オキサゾール：
サンプル３５ｃ）（５４ｍｇ、０．１３５ミリモル）を、基本手順Ｆで説明したようにして４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（３０ｍｇ、０．１６２ミリモル）と反応させて表題化合物（４４ｍｇ、６４％）を黄色油状物として得た。
【化１３９】
2011522843.tif 000142
【０２０８】
（サンプル３６ｂ）
【化１４０】
2011522843.tif 000143
３６ａ）  ５−アセチル−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−２−シクロプロピル−４−メチル−６−（２−ブロモエトキシ）−ベンゾ［ｄ］オキサゾール：
サンプル３５ｃ）（２０９ｍｇ、０．５２６ミリモル）を、基本手順Ｄで説明したようにしてジブロモエタン（過剰）と反応させた。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン１：１）で精製して表題化合物（１８０ｍｇ、６８％）を淡黄色油状物として得た。
【化１４１】
2011522843.tif 000144
【０２０９】
【化１４２】
2011522843.tif 000145
３６ｂ）  ５−アセチル−６−［２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）エトキシ］−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−２−イソプロピル−４−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール：
ＤＭＦ中のサンプル３６ａ）（５４ｍｇ、１０６ミリモル）、ＮａＨ（１２ｍｇ、０．３１９ミリモル）、３，３−ジフルオロピペリジン塩酸塩（５０ｍｇ、０．３１９ミリモル）及びＮａＩ（触媒）の溶液を６５℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水して真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン、１：１）で精製して表題化合物を透明な無色油状物（３９ｍｇ、６８％）として得た。
【化１４３】
2011522843.tif 000146
【０２１０】
（サンプル３７ｊ）
【化１４４】
2011522843.tif 000147
３７ａ）  ５−クロロ−１，２，３−トリメトキシベンゼン：
３７％ＨＣｌ：Ｈ２Ｏ（７５：２５）中の３，４，５−トリメトキシアニリン（６．２７ｇ、３４．２ミリモル）の撹拌懸濁液に０℃でＨ２Ｏ中のＮａＮＯ２（２．５１ｇ、３６．４ミリモル）の溶液を滴下した。添加している間、温度を５℃以下に保持した。ＮａＮＯ２の添加が完了したら、３７％ＨＣｌ中のＣｕＣｌ（４．４１ｇ、４４．６ミリモル）の氷冷溶液を加え、溶液を室温に加温した。Ｎ２の発生が止まるまで、撹拌懸濁液を６０℃に加温した。生成物をろ過し、冷Ｈ２Ｏで洗浄した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／石油スピリット３：１７）で精製して表題化合物を白色固体（４．６８ｇ、６７％）として得た。
【化１４５】
2011522843.tif 000148
【０２１１】
【化１４６】
2011522843.tif 000149
３７ｂ）  ４−クロロ−２，６−ジメトキシフェノール：
無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の３７ａ）（４．６７ｇ、２３．１ミリモル）の窒素下、０℃での撹拌溶液にＢＣｌ３（ＤＣＭ中に１Ｍ、２４ｍＬ、２４．０ミリモル）を滴下した。溶液を３．５時間かけて室温に加温した。Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）を加えて反応物をクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機分を集め、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／石油スピリット、２：８）で精製して表題化合物を白色固体（４．２９ｇ、９８％）として得た。
【化１４７】
2011522843.tif 000150
【０２１２】
【化１４８】
2011522843.tif 000151
３７ｃ）  ５−クロロ−１，３−ジメトキシ−２−（３−フェニルプロポキシ）ベンゼン：
サンプル３７ｂ）（４．３０ｇ、２０．６ミリモル）を、基本手順Ｄで説明したようにして３−フェニルブロモプロパン（５．１２ｇ、２５．７ミリモル）と反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジエチルエーテル／石油スピリット１：９）で精製して表題化合物（６．２９ｇ、９０％）を無色油状物として得た。
【化１４９】
2011522843.tif 000152
【０２１３】
【化１５０】
2011522843.tif 000153
３７ｄ）  １−（６−クロロ−２，４−ジメトキシ−３−（３−フェニルプロポキシ）フェニル）エタノン：
サンプル３７ｃ）（２．５７ｇ、８．３９ミリモル）を、ＴｉＣｌ４の代わりにＳｎＣｌ４（１ＭＤＣＭ）を用いて基本手順Ｂで説明したようにして反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジエチルエーテル／石油スピリット１：９）で精製して表題化合物（１．０４ｇ、３５％）を淡黄色油状物として得た。
【化１５１】
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【０２１４】
【化１５２】
2011522843.tif 000155
３７ｅ）  １−（６−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−（３−フェニルプロポキシ）フェニル）エタノン：
サンプル３７ｄ）（１６２．１ｍｇ、０．４６ミリモル）を、基本手順Ｃで説明したようにして反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジエチルエーテル／石油スピリット３：１７）で精製して表題化合物（１３６ｍｇ、８８％）を得た。
【化１５３】
2011522843.tif 000156
【０２１５】
【化１５４】
2011522843.tif 000157
３７ｆ）  １−（２−クロロ−６−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−ニトロ−５−（３−フェニルプロポキシ）フェニル）エタノン：
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中のサンプル３７ｅ）（１３０．０ｍｇ、０．３９ミリモル）及び酸性粘土担持のＣｕ（ＮＯ３）２（２０８ｍｇ、０．７４ミリモル）の懸濁液を室温で３時間撹拌した。懸濁液をろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／石油スピリット１：９）で精製して表題化合物を黄色固体（５４ｍｇ、３７％）として得た。
【化１５５】
2011522843.tif 000158
【０２１６】
【化１５６】
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３７ｇ）  １−（２−クロロ−６−（２−クロロエトキシ）−４−メトキシ−３−ニトロ−５−（３−フェニルプロポキシ）フェニル）エタノン：
サンプル３７ｆ）（９５ｍｇ、０．２５ミリモル）及び１−ブロモ−２−クロロエタン（２５９ｍｇ、１．８０ミリモル）を、基本手順Ｄで説明したようにして反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジエチルエーテル／石油スピリット３：７）で精製して表題化合物（１０４ｍｇ、９４％）を得た。
【化１５７】
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【０２１７】
【化１５８】
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３７ｈ）  １−（２−クロロ−６−（２−クロロエトキシ）−４−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−（３−フェニルプロポキシ）フェニル）エタノン：
ＬｉＣｌ（５９ｍｇ、１．４０ミリモル）を、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中のサンプル３７ｇ）（１０１ｍｇ、０．２３ミリモル）の溶液に加えた。混合物を９０℃で１６時間（ＴＬＣ）撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、この溶液を水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／石油スピリット３：１７）で精製して表題化合物（８７ｍｇ、８７％）を得た。
【化１５９】
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【０２１８】
【化１６０】
2011522843.tif 000163
３７ｉ）  ５−アセチル−４−クロロ−６−（２−クロロエトキシ）−７−（３−フェニルプロポキシ）−２−メチル−ベンゾ［ｄ］オキサゾール：
無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の窒素雰囲気下での３７ｈ）（４６ｍｇ、０．１１ミリモル）の撹拌溶液にＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（２４１ｍｇ、１．０７ミリモル）を加えた。溶液を４時間還流加熱した。溶液を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解し、酒石酸カリウムナトリウム（１Ｍ、５ｍＬ）で処理した。混合物を、目視で層が分離されるまで５０℃で加温した。有機層を分離し、水溶液をさらにＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機分を集め、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗製物質を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に取り、この溶液にトリエチルオルトアセテート（３ｍＬ、過剰）を加えた。溶液を１時間還流撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に取り、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／石油スピリット３：１８）で精製して表題化合物（３０ｍｇ、６４％）を得た。
【化１６１】
2011522843.tif 000164
【０２１９】
【化１６２】
2011522843.tif 000165
３７ｊ）  ５−アセチル−４−クロロ−６−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）−２−メチル−７−（３−フェニルプロポキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール：
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中のサンプル３７ｉ）（９．２ｍｇ、０．０２ミリモル）の撹拌溶液に、Ｎ２下でモルホリン（２０μＬ、０．２３ミリモル）及びＮａＩ（１５．１ｍｇ、０．１０ミリモル）を加えた。溶液を６０℃で２４時間加熱した。続いて反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、水（３×２ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／酢酸エチル／石油スピリット２：１８：８０）で精製して表題化合物（５ｍｇ、４７％）を得た。
【化１６３】
2011522843.tif 000166
【０２２０】
（サンプル３８ｈ）
【化１６４】
2011522843.tif 000167
３８ａ）  ５−クロロ−２−（３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ）−１，３−ジメトキシベンゼン：
サンプル３７ｂ）（３．２０ｇ、１７．０ミリモル）を、基本手順Ｄで説明したようにして１−（３−ブロモ−１−メチル−プロピル）−４−フルオロベンゼン（４．１１ｇ、１７．８ミリモル）と反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジエチルエーテル／石油スピリット１：９）で精製して表題化合物（５．０１ｇ、９６％）を無色油状物として得た。
【化１６５】
2011522843.tif 000168
【０２２１】
【化１６６】
2011522843.tif 000169
３８ｂ）  １−（６−クロロ−３−（３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ）−２，４−ジメトキシフェニル）エタノン：
ＴｉＣｌ４の代わりにＳｎＣｌ４（ＤＣＭ中に１Ｍ）を用いて、サンプル３８ａ）（６．９８ｇ、２０．６ミリモル）を、基本手順Ｂで説明したようにして反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジエチルエーテル／石油スピリット１：９）で精製して表題化合物（４．４７ｇ、５７％）を淡黄色油状物として得た。
【化１６７】
2011522843.tif 000170
【０２２２】
【化１６８】
2011522843.tif 000171
３８ｃ）  １−（６−クロロ−３−（３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ）−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）エタノン：
サンプル３８ｂ）（４．４７ｇ、１１．７ミリモル）を、基本手順Ｃで説明したようにして反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジエチルエーテル／石油スピリット３：１７）で精製して表題化合物（３．６０ｇ、８４％）を得た。
【化１６９】
2011522843.tif 000172
【０２２３】
【化１７０】
2011522843.tif 000173
３８ｄ）  １−（２−クロロ−５−（３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ）−６−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−ニトロフェニル）エタノン：
Ａｃ２Ｏ（５ｍＬ）中のサンプル３８ｃ）（４９５ｍｇ、１．３５ミリモル）の窒素下、０℃での撹拌溶液に、ＮＨ４ＮＯ３（１０８ｍｇ、１．３５ミリモル）を加えた。溶液を２４時間かけて室温に加温した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えて反応物をクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機分を集め、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジエチルエーテル／石油スピリット、３：１７）で精製して表題化合物を黄色油状物（１３２ｍｇ、２４％）として得た。
【化１７１】
2011522843.tif 000174
【０２２４】
【化１７２】
2011522843.tif 000175
３８ｅ）  １−（２−クロロ−６−（２−クロロエトキシ）−５−（３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ）−４−メトキシ−３−ニトロフェニル）エタノン：
サンプル３８ｄ）（２６７ｍｇ、０．６５ミリモル）及び１−ブロモ−２−クロロエタン（６００μＬ、７．２１ミリモル）を、基本手順Ｄで説明したようにして反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジエチルエーテル／石油スピリット３：７）で精製して表題化合物（２９４ｍｇ、９５％）を得た。
【化１７３】
2011522843.tif 000176
【０２２５】
【化１７４】
2011522843.tif 000177
３８ｆ）  １−（２−クロロ−６−（２−クロロエトキシ）−５−（３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ）−４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）エタノン：
ＬｉＣｌ（２２３ｍｇ、５．２７ミリモル）を、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中のサンプル３８ｅ）（２９３ｍｇ、０．６２ミリモル）の溶液に加えた。混合物を９０℃で１６時間（ＴＬＣ）撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解した。有機分を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／石油スピリット２：８）で精製して表題化合物（２４２ｍｇ、８５％）を得た。
【化１７５】
2011522843.tif 000178
【０２２６】
【化１７６】
2011522843.tif 000179
３８ｇ）  ５−アセチル−４−クロロ−６−（２−クロロエトキシ）−７−（３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ）−２−メチル−ベンゾ［ｄ］オキサゾール：
無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の３８ｆ）（２４２ｍｇ、０．５２ミリモル）の窒素下での撹拌溶液にＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（１．１１ｇ、４．９２ミリモル）を加えた。溶液を４時間還流加熱した。溶液を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、酒石酸カリウムナトリウム（１Ｍ、１０ｍＬ）で処理した。混合物を、目視で層が分離されるまで５０℃で加温した。有機層を分離し、水溶液をさらにＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機分を集め、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗製物質を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に取り、これにトリエチルオルトアセテート（５ｍＬ、過剰）を加えた。溶液を１時間還流撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に取り、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／石油スピリット２：８）で精製して表題化合物（１５１ｍｇ、６４％）を得た。
【化１７７】
2011522843.tif 000180
【０２２７】
【化１７８】
2011522843.tif 000181
３８ｈ）  ５−アセチル−４−クロロ−７−（３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ）−６−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）−２−メチル−ベンゾ［ｄ］オキサゾール：
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中のサンプル３８ｇ）（６０．８ｍｇ、０．１３ミリモル）のＮ２下での撹拌溶液に、モルホリン（１１０μＬ、１．２６ミリモル）及びＮａＩ（１１４ｍｇ、０．７６ミリモル）を加えた。溶液を６０℃で２４時間加熱した。続いて反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／酢酸エチル／石油スピリット２：１８：８０）で精製して表題化合物（３３ｍｇ、５１％）を得た。
【化１７９】
2011522843.tif 000182
【０２２８】
（サンプル３９）
【化１８０】
2011522843.tif 000183
５−アセチル−４−クロロ−７−（３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ）−６−（２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）エトキシ）−２−メチル−ベンゾ［ｄ］オキサゾール：
無水アセトン（３ｍＬ）中のサンプル３８ｇ）（９７ｍｇ、０．２１ミリモル）のＮ２下での撹拌溶液に、ＮａＩ（３５２ｍｇ、２．３５ミリモル）を加えた。溶液を３日間還流加熱した。続いて反応物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。エーテル層を水（３×５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗製物質を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、この溶液を、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３，３−ジフルオロピペリジン塩酸塩（１５５ｍｇ、０．９８ミリモル）、ＮａＨ（オイル中の６０％分散液、３８ｍｇ、０．９３ミリモル）及びＮａＩ（３３ｍｇ、０．２２ミリモル）の撹拌懸濁液に加えた。溶液を６０℃で２４時間加熱した。続いて反応物を冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で希釈し、生成物をＥｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で抽出した。抽出物を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／酢酸エチル／石油スピリット２：１８：８０）で精製して表題化合物（５３ｍｇ、４７％）を得た。
【化１８１】
2011522843.tif 000184
【０２２９】
（サンプル４０ｃ）
【化１８２】
2011522843.tif 000185
４０ａ）  ５−アセチル−２，４−ジメチル−７−（３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ）−６−［（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）オキシ］−ベンゾ［ｄ］オキサゾール：
無水トルエン（３ｍＬ）中のサンプル６ｂ）（１０６ｍｇ、０．２８ミリモル）及びｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（８７ｍｇ、０．４３ミリモル）の溶液に窒素下で、トリフェニルホスフィン（９６ｍｇ、０．３６ミリモル）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（８２ｍｇ、８０μＬ、０．４０ミリモル）を加えた。室温で４時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えて反応物をクエンチし、生成物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）に抽出した。集めた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ＥｔＯＡｃ／石油スピリット）で精製して出発原料と生成物の混合物を得た。次いで残留物をＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）に取り、ＮａＯＨ（１Ｍ、３×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して１１４ｍｇ（７４％）の表題化合物を得た。
【化１８３】
2011522843.tif 000186
【０２３０】
【化１８４】
2011522843.tif 000187
４０ｂ）  ５−アセチル−２，４−ジメチル−７−（３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ）−６−［ピペリジン−４−イル］−ベンゾ［ｄ］オキサゾール：
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のサンプル４０ａ）（３９ｍｇ、０．０７０ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を滴下した。溶液を０℃で０．０８時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈してＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。次いで生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に取り、ＮａＯＨ（１Ｍ、２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水して真空下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１９〜１：１）で精製して表題化合物（２２ｍｇ、６８％）を透明な黄色油状物として得た。
【化１８５】
2011522843.tif 000188
【０２３１】
【化１８６】
2011522843.tif 000189
４０ｃ）  ５−アセチル−２，４−ジメチル−７−（３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ）−６−［（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）オキシ］−ベンゾ［ｄ］オキサゾール：
無水ＤＭＦ（１００μＬ）中のサンプル４０ｂ）（２０ｍｇ、０．０４２ミリモル）の室温での溶液に、炭酸セシウム（２１．５ｍｇ、０．０６６ミリモル）を加え、１０分間撹拌した。ブロモシクロペンタン（９．４μＬ、０．０８３ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で５日間撹拌した。完了したら、反応物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗浄した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗製残留物を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物（８．５ｍｇ、３７％）を無色油状物として得た。
【化１８７】
2011522843.tif 000190
【０２３２】
（サンプル４１ｂ）
【化１８８】
2011522843.tif 000191
４１ａ）  １−シクロペンチルアゼチジン−３−オル
無水アセトニトリル（１０ｍｌ）中の１−クロロ−２，３−エポキシプロパン（７８４μＬ、１０ミリモル）及びアミノシクロペンタン（９８８μＬ、１０ミリモル）の溶液に、重炭酸ナトリウム（１．６８ｇ、２０ミリモル）を加え、得られた混合物を反応が完了するまで（ＴＬＣ、５時間）還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトでろ過した。ろ液を真空下で濃縮して油状の残留物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡＣ／ＭｅＯＨ、９：１）で精製して表題化合物（５６５ｍｇ、４０％）を無色油状物として得た。
【化１８９】
2011522843.tif 000192
【０２３３】
【化１９０】
2011522843.tif 000193
４１ｂ）  ５−アセチル−２，４−ジメチル−７−（３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ）−６−［（１−シクロペンチルアゼチジン−３−イル）オキシ］−ベンゾ［ｄ］オキサゾール：
無水トルエン（５ｍＬ）中のサンプル６ｂ）（１００ｍｇ、０．１６ミリモル）及びサンプル４１ａ）（５７ｍｇ、０．２４ミリモル）の溶液に、ポリマーに結合させたトリフェニルホスフェン（７０ｍｇ、０．２１ミリモル）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４５μＬ、０．２３ミリモル）を逐次加え、得られた反応混合物を窒素下、４０℃で４日間撹拌した。ポリマー結合トリフェニルホスフェンオキシドをろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製残留物を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物（１７ｍｇ、２２％）を得た。
【化１９１】
2011522843.tif 000194
【０２３４】
（サンプル４２）
【化１９２】
2011522843.tif 000195
５−アセチル−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−６−［２−（ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−２，４−ジメチル−ベンゾオキサゾール：
サンプル１０ａ）（１０６ｍｇ、０．２２ミリモル）を、基本手順Ｅで説明したようにしてピペリジン（１８９ｍｇ、２．２２ミリモル）と反応させた。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｅｔ２Ｏ）で精製して表題化合物（６２ｍｇ、５８％）を薄茶色の油状物として得た。
【化１９３】
2011522843.tif 000196
【０２３５】
（サンプル４３）
【化１９４】
2011522843.tif 000197
５−アセチル−７−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−６−［２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エトキシ］−２，４−ジメチル−ベンゾオキサゾール：
ＤＭＦ中のサンプル１０ａ）（１０２ｍｇ、０．２１ミリモル）、ＮａＨ（２６ｍｇ、０．６４ミリモル）及び３，３−ジフルオロピペリジン塩酸塩（８５ｍｇ、０．５４ミリモル）の溶液を６５℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｅｔ２Ｏ／ＤＣＭ、１：９）で精製して表題化合物を透明な無色油状物（５５ｍｇ、５１％）として得た。
【化１９５】
2011522843.tif 000198
【０２３６】
生物学的活性
Ｋｖ１．３電流の遮断における生成化合物の有効性を、ｈＫｖ１．３を安定して発現するＣＨＯ細胞についてアッセイした。細胞を、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１ｍＭピルビン酸Ｎａ＋、１００単位／ｍｌペニシリン、１００Ｆｇ／ｍｌストレプトマイシン及び５００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８（それらを淘汰圧下で保持するため）を添加したＦ１２Ｋａｉｇｈｎｓ培地中で増殖させた。Ｋｖ１．３電流を、パッチクランプ法のホールセル構造を用いて測定し、５００ｍｓで誘発させて、電圧パルスを、３０秒間隔で−８０ｍＶの保持電位から＋４０ｍＶへ脱分極させた。細胞を、（ｍＭ）：１６０ＮａＣｌ、４．５ＫＣｌ、２．５ＣａＣｌ２、１ＭｇＣｌ２、１０ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、２９０〜３１０ｍＯｓｍを含むリンガー溶液中に連続的に浸した。内部（ピペット）溶液は（ｍＭ）：１３４ＫＦ、２ＭｇＣｌ２、１０ＨＥＰＥＳ、１０ＥＧＴＡ（ｐＨ７．２、２９０〜３１０ｍＯｓｍ）を含んだ。ピーク電流振幅が２ｎＡを超えた場合、直列抵抗補償（６０〜８０％）をかけた。ＤＭＳＯに最初に溶解した化合物を、浴溶液（最終ＤＭＳＯ濃度０．５％）中に希釈し、濃度を増加させて、記録チャンバーに直接かけた。各濃度間で定常状態での遮断がなされるのに十分な時間を与えた。
各化合物を、４つから５つの異なる濃度で３通り試験した。ＩＣ５０値を、電流積分の平均規格化減少（ｎｏｒｍａｌｉｓｅｄ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）をヒルの式に当てはめて決定した。
【０２３７】
Ｋｖ１．３への結合を試験した本発明の化合物の範囲で、Ｋｖ１．３電流に対して半数効果を有する用量を以下の表１に示す。
【表１−１】
2011522843.tif 000199
【表１−２】
2011522843.tif 000200
【表１−３】
2011522843.tif 000201
【表１−４】
2011522843.tif 000202
【表１−５】
2011522843.tif 000203
【表１−６】
2011522843.tif 000204
【表１−７】
2011522843.tif 000205
【表１−８】
2011522843.tif 000206
【０２３８】
効力及び選択性のデータ
Ｋｖ１．３電流の阻害についてのＩＣ５０値を上記したようにして測定した。
Ｋｖ１．１及びＫｖ１．５電流の阻害についてのＩＣ５０値を、ｈＫｖ１．１及びｈＫｖ１．５で安定に形質移入されたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を用いて上記方法で測定した。
（サンプル１３）
Ｋｖ１．３＜５０ｎＭでの効力
Ｋｖ１．１に対してＫｖ１．３の選択性は：１５倍、Ｋｖ１．５に対してＫｖ１．３の選択性は：１１倍。
（サンプル１８）
Ｋｖ１．３＜５０ｎＭでの効力
Ｋｖ１．１に対してＫｖ１．３の選択性は：１１倍、Ｋｖ１．５に対してＫｖ１．３の選択性は：１２倍。
（サンプル３１ｂ）
Ｋｖ１．３＜５０ｎＭでの効力
Ｋｖ１．１に対してＫｖ１．３の選択性は：２１倍、Ｋｖ１．５に対してＫｖ１．３の選択性は：２９倍。
（サンプル４２）
Ｋｖ１．３＜５０ｎＭでの効力
Ｋｖ１．１に対してＫｖ１．３の選択性は：２５倍、Ｋｖ１．５に対してＫｖ１．３の選択性は：２４倍。
【０２３９】
本明細書及び以下の特許請求の範囲を通して、文脈からの別段の要求がない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語並びに「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」及び「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」などの変形体は、言及された整数若しくはステップ又は整数若しくはステップのグループを含むことを意味するものであって、他の任意の整数若しくはステップ又は整数若しくはステップのグループを排除することを意味するものではないことを理解されよう。
【０２４０】
任意の従来の出版物（又はそれから得られる情報）又は公知である任意の事柄への本明細書における参照は、その従来の出版物（又はそれから得られる情報）又は公知の事柄が、本明細書が関係する活動の分野における共通する一般知識の一部を形成するということを、同意若しくは承認する又は何らかの形で示唆するものでなく、またそう取るべきでもない。
【国際調査報告】
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