(57)【要約】  本発明は、効果的で、高収率、かつ高価で潜在的に不安定な中間体を必要としない、ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンジオール類、及び類似のピリミジンジオール類を製造するための改善された方法に関する。該ジオール類は、ＰＤＥ４を阻害するピリミジン化合物の合成における中間体として使用され、したがって呼吸器又は消火器疾患及び病状、抹消又は中枢神経系疾患及び障害、炎症症状、ならびに癌の処置に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化４３】
2011520886.tif 000044
で示される化合物の製造方法であって、
（ａ） 式（II）：
【化４４】
2011520886.tif 000045
で示される出発化合物を、酸の存在下、ウレアと反応させて、式（IV）：
【化４５】
2011520886.tif 000046
で示される中間体を得ること；そして
（ｂ）式（IV）の中間体を、塩基を用いて環化して、式（Ｉ）で示される最終生成物を得ること
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−アルキル、及び−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２から独立に選択され；
ここで、Ｒ及びＲ’は、各々、Ｈ又はアルキルから独立に選択され；そして
ここで、Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、及びアリールからなる群より選択される］を含む、方法。
【請求項２】
式（Ｘ）：
【化４６】
2011520886.tif 000047
で示される化合物の製造方法であって、
（ａ） 式（VIII）：
【化４７】
2011520886.tif 000048
で示される出発化合物を、酸の存在下、ウレアと反応させて、式（IX）：
【化４８】
2011520886.tif 000049
で示される中間体を得ること、そして
（ｃ） 式（IX）の中間体を、塩基を用いて環化して、式（Ｘ）で示される最終生成物を得ること
［式中、
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−アルキル、及び−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２から独立に選択されるか（但し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、すべてがＨではあり得ない）；或いは、
Ｒ３とＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、シクロヘキサン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、部分又は完全水素化ピリミジン及びナフタレンからなる群より選択される環を形成し、これらは、場合により、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びヒドロキシの中から選択される残基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−アルキル、及び−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２から選択され；
ここで、Ｒ及びＲ’は、各々、Ｈ又はアルキルから独立に選択され；そして
ここで、Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、アルキル及びアリールからなる群より選択される］を含む、方法。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及び−ＮＲＲ’から独立に選択され、ここで、Ｒ及びＲ’は、各々、Ｈ又はアルキルから独立に選択される、請求項１記載の方法。
【請求項４】
Ｒａが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル又はtert−ブチルから選択される、アルキルである、請求項１又は２記載の方法。
【請求項５】
酸が、酢酸、トリフルオロ酢酸、過塩素酸、トルエンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、硫酸及び硝酸から選択される、請求項１又は２記載の方法。
【請求項６】
酸が塩酸である、請求項１又は２記載の方法。
【請求項７】
塩基が、金属水素化物の塩基、金属水酸化物の塩基、金属炭酸塩、金属アルコキシドの塩基、及び金属リン酸の塩基からなる群より選択される、請求項１又は２のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
塩基がＭｅＯＮａである、請求項７記載の方法。
【請求項９】
塩基がＮａＯＨである、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物が：
６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール；
６−メチル−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール；
６−エチル−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール；
６−フェニル−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール；
６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール；又は
７−メチル−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオールである、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｘ）の化合物が、９Ｈ-インデノ［２，１−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオールである、請求項２記載の方法。
【請求項１２】
式（IV）又は式（IX）の中間体が、工程（ｂ）でそれの環化の前に単離される、請求項１又は２記載の方法。
【請求項１３】
式（IV）又は式（IX）の単離された中間体が、当技術分野における公知の方法により精製もされている、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
当技術分野における公知の方法が、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ又は再結晶である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
式（IV）又は式（IX）の中間体が、工程（ｂ）でそれの環化の前に単離されない、請求項１又は２記載の方法。
【請求項１６】
工程（ａ）の溶媒が、アルコール又はアルコールの混合物である、請求項１又は２記載の方法。
【請求項１７】
アルコール又はアルコールの混合物が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ブタノール又はそれらの混合物である、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
反応が、０℃〜溶媒の還流温度の間の温度で実施される、請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
工程（ａ）が完了のために０．５時間〜２４時間を要する、請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
工程（ｂ）の溶媒が、水、アルコール又はアルコールの混合物である、請求項１又は２記載の方法。
【請求項２１】
アルコール又はアルコールの混合物が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ブタノール又はそれらの混合物である、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
（ｂ）の環化反応が、０℃〜溶媒の還流温度の間の温度で実施される、請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
（ｂ）の環化反応が完了のために０．５時間〜２４時間を要する、請求項２０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００８年５月１３日に出願の米国仮特許出願第61/052,816号の利益を主張し、この出願の内容は、参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンジオール類、特に６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール、及び類似のピリミジンジオール類を製造するための改善された方法に関する。より具体的には、本発明は、高価で潜在的に不安定な中間体を必要としない、効果的で高収率反応でピリミジンジオール類を製造するための方法を記載する。ピリミジンジオール類は、医薬品の合成における中間体を含む種々の目的に有用である。
【０００３】
関連技術の説明
ジヒドロチエノピリミジン類は通常、例えば米国特許出願公開第2007/0259846号及び国際公開第2006/111549号に記載されているように、ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンジオール類から合成される。ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンジオール中間体の合成は、高価で潜在的に不安定な中間体を必要とせず、かつまた高収率及び高純度で所望の生成物を得られる効率的な反応での実施は困難であることが判明している。例えば米国特許第3,318,881号は、ケト−ジヒドロチオフェン−２−カルボン酸メチルエステルとｓ−エチルイソチオウレアとの縮合により２−エチルスルファニル−６−７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オールを生成し、次いでこれを、米国特許出願公開第2007/0259846号に記載されているように、酸加水分解に付してジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンジオールを得ることができると報告している。しかしこの方法では低収率しか提供しないのに、高価でかつ入手がしにくく、また酸加水分解の間にエタンチオールの放出に伴って不快な悪臭を生じる、ｓ−エチルイソチオウレア又は他のｓ−アルキルイソチオウレア類の使用を必要とする。例えば Ohno et al. (1986) Chem. Pharm Bull. 34:4150により報告されているように、縮合反応においてｓ−アルキルイソチオウレアをより安価なウレアに代える試みは、収率の悪さのせいで不成功に終わった。
【０００４】
他のピリミジン類は、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−２，４−ジオールなどのピリミジン−２，４−ジオール類から低収率で合成することができる。例えば、Sekiya et al. (1980) Eur. J. Med. Chem. 15, 4: 317により報告されているジオール類を使用して、血糖降下薬、降圧薬及び食欲抑制剤としての使用のために、２，４−ジアミノ−５，６−ポリメチレンピリミジン誘導体を生成した。しかし、上記で論じた制限のせいで、改善されかつ効果的な合成方法による中間体ジオール類の製造が当技術分野において依然必要である。
【０００５】
発明の簡単な説明
本発明は、ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンジオール類、及び類似のピリミジン−２，４−ジオール類の、改善された高収率の製造方法を提供する。式（Ｉ）：
【０００６】
【化１】
2011520886.tif 000002
で示される化合物を製造するための開示方法であって、該方法は、式（II）：
【０００７】
【化２】
2011520886.tif 000003
で示される出発物質を、酸の存在下、ウレアと反応させて、式（IV）：
【０００８】
【化３】
2011520886.tif 000004
で示される中間体を得て、そして式（IV）の中間体を、塩基を用いて環化して、式（Ｉ）の最終生成物を得ることを含む。
【０００９】
本発明はまた、更なるピリミジンジオール類を製造するための方法を提供する。例えば、式（Ｘ）：
【００１０】
【化４】
2011520886.tif 000005
で示される化合物を製造する方法であって、該方法は、式（VIII）：
【００１１】
【化５】
2011520886.tif 000006
で示される出発物質を、酸の存在下、ウレアと反応させて、式（IX）：
【００１２】
【化６】
2011520886.tif 000007
で示される中間体を得て、そして式（IX）の中間体を、塩基を用いて環化して、式（Ｘ）の最終生成物を得ることを含む。
【００１３】
酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、過塩素酸、トルエンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、硫酸及び硝酸から選択され得る。好ましい実施態様において、酸は塩酸である。塩基は、金属ヒドリド塩基、金属アルコキシド塩基、及び金属リン酸塩基からなる群より選択され得る。好ましい実施態様において、塩基はＭｅＯＮａである。別の好ましい実施態様において、塩基は、ＮａＯＨである。
【００１４】
本発明の一つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（式（Ia））、６−メチル−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（式（Ib））、６−エチル−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（式（Ic））、６−フェニル−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（式（Id））、６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（式（Ie））又は７−メチル−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（式（If））である。
【００１５】
本発明の別の実施態様において、式（Ｘ）の化合物は、９Ｈ−インデノ［２，１−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（式（Xb））である。
【００１６】
上記ならびにより更に本発明の特徴及び利点は、その特定の実施態様の下記の詳細な説明を考慮すれば、明らかになるであろう。
【００１７】
発明の詳細な説明
ここで本発明の現在の好ましい実施態様が詳細に論及され、それは下記の実施例と共に本発明の原則を説明するのに役立つであろう。これらの実施態様は、当業者が本発明を実施できるように十分に詳細に記載されているが、当然のことながら他の実施態様を利用できること、そして本発明の精神及び範囲から逸脱しない限り、構造的、物理的、及び化学的変更を行ってよいことを理解すべきである。断りない限り、本明細書で使用するすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解される同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと類似している、又は同等である任意の方法及び材料を、本発明の実施又は試験において使用することができるが、ここで好ましい方法、装置及び材料を記載する。
【００１８】
下記略語が、本明細書において使用される：
Ｂｕ＝ブチル；
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；
ｉＰｒ＝イソプロピル；
Ｍｅ＝メチル；
ＮＭＲ＝核磁気共鳴；
ＬＣＭＳ（ＥＩ）＝液体クロマトグラフィー質量分析（電子衝撃）
ｔ＝tert；及び
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー。
【００１９】
本明細書において具体的に定義されない用語は、本開示及び文脈に照らして、当業者がこれらに与えるであろう意味を与えるべきである。例えば、「Ｃ１−６アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ペントキシ及びヘキソキシなど、終端の酸素を有するＣ１−６アルキルである。当然のことながらすべてのアルキル基、アルキレン基又はアルキニル基は、構造的に可能である場合、そして特記のない限り、分岐又は非分岐であると理解されよう。
【００２０】
他のより特定な定義は、下記のとおりである：
【００２１】
「アルキル」という用語は、特記のない限り、１〜１０個の炭素原子を含有する飽和脂肪族基、又は２〜１２個の炭素原子を含有する単−もしくは多不飽和脂肪族炭化水素基を指す。単−もしくは多不飽和脂肪族炭化水素基は、少なくともそれぞれ１個の二重結合又は三重結合を含有する。「アルキル」の例には、１〜８個の炭素原子を含有する直鎖状アルキル基及び３〜１０個の炭素原子を含有する分岐鎖状アルキル基である、アルキル基を含む。他の例は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖状アルキル基及び３〜６個の炭素原子を含有する分岐鎖状アルキル基である、低級アルキル基を含む。当然のことながら、「アルク（alk）」又は「アルキル（alkyl）」という接頭語を用いた任意の組合せ用語は、「アルキル」の上記定義による類似体を指す。例えば、「アルコキシ」、「アルキルチオ」などの用語は、酸素又は硫黄原子を介して第２の基に結合しているアルキル基を指す。「アルカノイル」は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に結合しているアルキル基を指す。本明細書において記載されている各アルキル又はアルキル類似体は、当然のことながら、場合により部分的又は全体的にハロゲン化されていることが理解されよう。
【００２２】
「シクロアルキル」という用語は、上で定義のように、アルキル基の環状類似体を指す。シクロアルキル基の例は、３〜８個の炭素原子を含有する、飽和又は不飽和の非芳香族シクロアルキル基であり、他の例には、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を含む。「シクロアルキル」の例には、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含む。
【００２３】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、飽和又は不飽和のいずれであってもよく、かつ非芳香族である、安定的な４〜８員（しかし好ましくは、５員又は６員）の単環式の、又は８〜１１員の二環式の複素環基を指す。各複素環は、炭素原子、ならびに窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子からなる。複素環は、環の任意の原子により結合されていてもよく、これが結果として安定的な構造の創製となる。「ヘテロシクロアルキル」の例には、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ジヒドロ−オキサゾリル、１，２−チアジナニル−１，１−ジオキシド、１，２，６−チアジアジナニル−１，１−ジオキシド、イソチアゾリジニル−１，１−ジオキシド、及びイミダゾリジニル−２，４−ジオンなどの基を含む。
【００２４】
「ハロゲン」という用語は、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素を指す。本明細書において上記および本出願全体に亘り使用されるように、「窒素」及び「硫黄」には、窒素及び硫黄の任意の酸化型ならびに任意の塩基性窒素の四級化型を含む。
【００２５】
「アリール」という用語は、当然のことながら６〜１２員芳香族炭素環を意味すると理解され、それは単一の環であることができる、又は一緒に縮合しているかもしくは共有結合している多数の環であることができる。「アリール」という用語は、例えば、フェニル及びナフチルを含み；「アリール」を含む他の用語は、アリールの構成要素に関して同じ定義を有し、これらの部分の例には：アリールアルキル、アリールオキシ又はアリールチオが含まれる。
【００２６】
「ヘテロアリール」という用語は、安定的な５〜８員（しかし、好ましくは、５員又は６員）の単環式の、又は８〜１１員の二環式の芳香族複素環基を指す。各複素環は、炭素原子、ならびに窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子からなる。ヘテロアリール基は、環の任意の原子により結合されていてもよく、これが結果として安定的な構造の創製となる。「ヘテロアリール」の例には、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル及びフェノキサジニルなどの基が含まれる。
【００２７】
「場合による」又は「場合により」という用語は、その後に述べられる事象又は状況が起きるかもしれないし、又は起こらないかもしれないこと、そしてこの記述に、その事象又は状況が起こる場合及びそれが起こらない場合が含まれることを意味する。例えば、「場合により置換されているアリール」とは、アリール基が置換されているかもしれないし、又は置換されていないかもしれないこと、そしてこの記述が、置換されているアリール基及び置換基を全く有さないアリール基の両方を含むことを意味する。
【００２８】
「置換されている」という用語は、特別に指定されていてもそうでなくても、基又は分子の原子上の任意の１個以上の水素が、置換基の指示された群からの選択肢で置き換えられていること（但し、原子の通常の原子価を超えず、かつこの置換によって安定な化合物が得られること）を意味する。置換基への結合が、環中の２個の原子を結び付ける結合と交差して示される場合、該置換基は、環上のいずれの原子に結合されていてもよい。置換基が原子（この原子を介して該置換基は、化合物の残りの部分に結合されている）を表記せずに挙げられている場合、該置換基は該置換基中の任意の原子を介して結合されていてもよい。例えば、置換基が、ピペラジニル、ピペリジニル、又はテトラゾリルである場合、特に断りない限り、該ピペラジニル、ピペリジニル、又はテトラゾリル基は、該ピペラジニル、ピペリジニル、又はテトラゾリル基中の任意の原子を介して、本発明の化合物の残りの部分に結合していてもよい。一般的に、任意の置換基又は基が、任意の成分又は化合物中で２回以上出現した場合、各出現毎のその定義は、他の全ての出現でのその定義とは独立している。したがって、例えば基が０〜２Ｒで置換されていることが示される場合、該基は、場合により、２個以下のＲ基で置換されており、各出現毎のＲは、可能なＲの規定のリストから独立に選択される。しかし該組み合わせが結果として安定的な化合物となる場合に限り、置換基及び／又は変数の該組み合わせは、許容される。
【００２９】
本発明は、ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンジオール類、及び類似のピリミジン−２，４−ジオール類の合成のための新規な方法に関し、それにより、より高い収率、より効果的な反応、ならびにジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンジオール類及び類似のピリミジン−２，４−ジオール類の大規模生産に関連する先行技術の多数の問題を解決することを提供する。本方法は、高価で潜在的に不安定な中間体を必要としない効果的な合成スキームを提供し、そして所望であれば「ワンポット」反応として実施することができる。
【００３０】
式（Ｉ）及び（Ｘ）の化合物を製造する方法は、本明細書に記載されている。本発明の化合物は、一般的方法及び下記に示した実施例、ならびに当業者に公知の更なる方法により製造することができる。最適の反応条件及び反応時間は、使用する特定の反応物に依存して変化してもよい。特記のない限り、溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件は、当業者が容易に選択することができる。具体的な手順は、実施例のセクションに提供されている。反応の進行は、ＴＬＣ又はＨＰＬＣなどの従来の方法によりモニターすることができる。中間体及び生成物は、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ又は再結晶をはじめとする当技術分野における公知の方法により精製することができる。
【００３１】
好ましい方法は、例えば、式（Ｉ）：
【００３２】
【化７】
2011520886.tif 000008
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−アルキル、及び−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２から、好ましくはＨ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ及び−ＮＲＲ’から独立に選択され；そして
ここで、Ｒ及びＲ’は、Ｈ又はアルキルである］で示されるジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンジオールの製造方法を提供する。
【００３３】
好ましい方法はまた、例えば、式（Ｘ）：
【００３４】
【化８】
2011520886.tif 000009
［式中、
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−アルキル、及び−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２から独立に選択されるか（但し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、すべてＨではあり得ない）；或いは、
Ｒ３とＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、シクロヘキサン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、部分又は完全水素化ピリミジン及びナフタレンからなる群より選択される環を形成し、これらは、場合により、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びヒドロキシの中から選択される残基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−アルキル、及び−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２から、好ましくはＨ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及び−ＮＲＲ’から選択され；そして
ここで、Ｒ及びＲ’は、Ｈ又はアルキルから独立に選択される］で示される２，４−ピリミジンジオール類の製造方法を提供する。
【００３５】
本発明の一つの実施態様である、スキーム１に記載されているように、式（Ｉ）の化合物は、式（II）［式中、Ｒａは、アルキルである］の３−ケト−ジヒドロチオフェン−２−カルボン酸アルキルエステルと、ウレア（III）との酸触媒縮合により、式（IV）の３−ウレイド−ジヒドロチオフェン−２−カルボン酸アルキルエステルを得ることから出発して調製することができる。次に式（IV）の化合物を環化して、式（Ｉ）のジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンジオールを得る。環化は、好ましくは塩基性条件下で実施される。縮合反応及び環化反応は、別々の工程で実施してもよく、又は「ワンポット」手順で組み合わせてもよい。生成物、すなわち式（Ｉ）の化合物は、当技術分野における公知の方法により更に改変して、ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン類などの更なる化合物を生成してもよい。
【００３６】
【化９】
2011520886.tif 000010
【００３７】
式（II）と式（III）の化合物の縮合反応は、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、過塩素酸、トルエンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、硫酸、又は硝酸などの酸触媒の存在下で行われる。好ましい実施態様において、酸は塩酸である。アルコール又はアルコールの混合物を溶媒として使用してもよく、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ブタノール等を使用してもよい。メタノールは、好ましいアルコール性溶媒である。反応は、０℃〜溶媒の還流温度の間の温度で実施してもよく、一般的に完了には０．５〜２４時間、好ましくは約２〜６時間、そしてより好ましくは約４〜６時間又は約３〜５時間を要する。反応は、大気圧で、又は減圧もしくは高圧で行ってもよい。
【００３８】
上記の反応により、式（IV）の３−ウレイド−ジヒドロチオフェン−２−カルボン酸アルキルエステルを得て、これをこの時点で単離するか、又は「ワンポット」手順のために反応容器中に放置してもよい。環化プロセスの前に不純物の除去が望まれる場合は、単離は有利であろうが、必要ではない。
【００３９】
単離してもしなくても、式（IV）の化合物を、好ましくは塩基の存在下、水又はアルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ブタノール等）などの適切な溶媒中で環化する。適切な無機塩基の非限定的例には、金属水素化物（例えば、ＮａＨ）、金属水酸化物（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ）、金属アルコキシド（例えば、ＭｅＯＮａ、ｔ−ＢｕＯＫ及びＮａ−tert−アミラート）、金属炭酸塩（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３）、及び金属リン酸塩（例えば、Ｋ３ＰＯ４）が含まれる。好ましい実施態様において、塩基はＭｅＯＮａであり、そして溶媒はメタノールである。別の好ましい実施態様において、塩基はＮａＯＨであり、そして溶媒は水である。反応は、０℃〜溶媒の還流温度の間の温度で実施してもよく、一般的に完了には０．５〜２４時間、好ましくは約０．５〜５時間、そしてより好ましくは約１〜３時間、そしてより更に好ましくは約１〜２時間を要する。反応は、大気圧で実施してもよい。上記の反応により、式（Ｉ）のジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンジオールを得る。
【００４０】
より高い収率、より効果的、及びより費用効率的であるという点において、上記反応スキーム（スキーム１）は、式（Ｉ）のジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンジオールの合成に関して公知の方法よりも有利であり、その理由は、ｓ−エチルイソチオウレア臭化水素酸などのより高価な反応物の代わりに、安価で大量に入手可能なウレアを使用するからである。本方法はまた、公知の方法を実施中のエタンチオール放出に付随する不快な悪臭を回避する。より更に、本方法は、式（IV）の３−ウレイド−ジヒドロチオフェン−２−カルボン酸アルキルエステルが、強化された安定性を持つ固体中間体であり、それゆえ所望であれば、それを単離しかつ長期保存が可能であるという点においてもう一つの有利性を提供する。
【００４１】
式（II）のジヒドロチオフェンカルボン酸アルキルエステルは、当技術分野における公知の方法により調製することができる。例えば、式（Ｖ）のチオールと式（VI）のエステルを反応させて、式（VII）のチオエーテルカルボン酸アルキルエステルを生成し、次にそれを環化して、式（II）のジヒドロチオフェンカルボン酸アルキルエステルを生成することができる。非限定的例示的手順を、スキーム２に示す。
【００４２】
【化１０】
2011520886.tif 000011
【００４３】
スキーム３に記載されているように、本発明の別の実施態様は、式（Ｘ）の化合物に関し、それは、式（VIII）［式中、Ｒａは、アルキルである］の化合物とウレア（III）との酸触媒縮合により、式（IX）の化合物を得ることから出発して調製することができる。次に式（IX）の化合物を環化して、式（Ｘ）の化合物を得る。環化は、好ましくは塩基性条件下で実施する。縮合反応及び環化反応は、別々の工程で実施してもよく、又は「ワンポット」手順で組み合わせてもよい。生成物、すなわち式（Ｘ）の化合物は、当技術分野における公知の方法により更に改変して、更なるピリミジンジオール化合物を生成してもよい。
【００４４】
【化１１】
2011520886.tif 000012
【００４５】
式（VIII）と式（III）の化合物の縮合反応は、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、過塩素酸、トルエンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、硫酸、又は硝酸などの酸触媒の存在下で行われる。好ましい実施態様において、酸は塩酸である。アルコール又はアルコールの混合物を溶媒として使用してもよく、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ブタノール等を使用してもよい。メタノールが好ましいアルコール性溶媒である。反応は、０℃〜溶媒の還流温度の間の温度で実施してもよく、一般的に完了には０．５〜２４時間、好ましくは約２〜６時間、そしてより好ましくは約４〜６時間又は約３〜５時間を要する。反応は、大気圧で、又は減圧もしく高圧で行ってもよい。
【００４６】
上記の反応により、式（IX）の化合物を得て、これをこの時点で単離するか、又は「ワンポット」手順のために反応容器中に放置してもよい。環化プロセスの前に不純物の除去が望まれる場合は、単離は有利であろうが、必要ではない。
【００４７】
単離してもしなくても、式（IX）の化合物を、好ましくは塩基の存在下、水又はアルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ブタノール等）などの適切な溶媒中で環化する。適切な無機塩基の非限定的例には、金属水素化物（例えば、ＮａＨ）、金属水酸化物（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ）、金属アルコキシド（例えば、ＭｅＯＮａ、ｔ−ＢｕＯＫ及びＮａ−tert−アミラート）、金属炭酸塩（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３）、及び金属リン酸塩（例えば、Ｋ３ＰＯ４）が含まれる。好ましい実施態様において、塩基はＭｅＯＮａであり、そして溶媒はメタノールである。別の好ましい実施態様において、塩基はＮａＯＨであり、そして溶媒は水である。反応は、０℃〜溶媒の還流温度の間の温度で実施してもよく、一般的に完了には０．５〜２４時間、好ましくは約０．５〜５時間、そしてより好ましくは約１〜３時間、そしてより更に好ましくは約１〜２時間を要する。反応は、大気圧で実施してよい。上記の反応により、式（Ｘ）の置換ピリミジン−２，４−ジオールを得る。
【００４８】
上で同定した実施態様のピリミジンジオール類を中間体として使用し、当技術分野における公知の方法によりＰＤＥ４阻害剤などの医薬品を合成することができる。
【００４９】
本発明の一つの実施態様において、式（Ｉ）：
【００５０】
【化１２】
2011520886.tif 000013
で示される化合物の製造方法であって、該方法は、
（ａ） 式（II）：
【００５１】
【化１３】
2011520886.tif 000014
で示される出発化合物を、酸の存在下、ウレアと反応させて、式（IV）：
【００５２】
【化１４】
2011520886.tif 000015
で示される中間体を得ること；そして
（ｂ） 式（IV）の中間体を、塩基を用いて環化して、式（Ｉ）で示される最終生成物を得ること
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−アルキル、及び−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２から独立に選択され；
ここで、Ｒ及びＲ’は、各々、Ｈ又はアルキルから独立に選択され；そして
ここで、Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、及びアリールからなる群より選択される］を含む。
【００５３】
好ましい実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及び−ＮＲＲ’から独立に選択され、ここで、Ｒ及びＲ’は、各々、Ｈ又はアルキルから独立に選択される。
【００５４】
更に別の好ましい実施態様において，式（Ｉ）の化合物は、６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール、６−メチル−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール、６−エチル−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール、６−フェニル−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール、６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール、又は７−メチル−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオールである。
【００５５】
本発明の別の実施態様において、式（Ｘ）：
【００５６】
【化１５】
2011520886.tif 000016
で示される化合物の製造方法であって、該方法は、
（ａ） 式（VIII）：
【００５７】
【化１６】
2011520886.tif 000017
で示される出発化合物を、酸の存在下、ウレアと反応させて、式（IX）：
【００５８】
【化１７】
2011520886.tif 000018
で示される中間体を得ること；そして
（ｂ） 式（IX）の中間体を、塩基を用いて環化して、式（Ｘ）で示される最終生成物を得ること
［式中、
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−アルキル、及び−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２から独立に選択されるか（但し、Ｒ３及びＲ４は、共にＨではあり得ない）；或いは、
Ｒ３とＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、シクロヘキサン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、部分又は完全水素化ピリミジン及びナフタレンからなる群より選択される環を形成し、これらは、場合により、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びヒドロキシの中から選択される残基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−アルキル、及び−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２から選択され；
ここで、Ｒ及びＲ’は、各々、Ｈ又はアルキルから独立に選択され；そして
ここで、Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、アルキル及びアリールからなる群より選択される］を含む。
【００５９】
好ましい実施態様において、式（Ｘ）の化合物は、９Ｈ−インデノ［２，１−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオールである。
【００６０】
好ましくは、上記概説方法中のＲａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル又はtert−ブチルから選択される、アルキルである。
【００６１】
加えて、酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、過塩素酸、トルエンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、硫酸及び硝酸から選択されてもよい。好ましくは、酸は塩酸である。塩基は、金属水素化物の塩基、金属水酸化物の塩基、金属炭酸塩、金属アルコキシドの塩基、及び、金属リン酸の塩基からなる群より選択されてよい。好ましくは，塩基は、ＭｅＯＮａ又はＮａＯＨである。
【００６２】
好ましくは、上記概説方法中で、式（IV）又は式（IX）の中間体は、工程（ｂ）におけるそれの環化の前に単離される。式（IV）又は式（IX）の単離した中間体は、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ又は再結晶を含む当技術分野における公知の方法により精製される。或いは、式（IV）又は式（IX）の中間体は、工程ｂ）におけるそれの環化の前に単離されない。
【００６３】
もう一つの実施態様において、上記概説方法中の工程（ａ）の溶媒は、アルコール又はアルコールの混合物である。アルコール又はアルコールの混合物は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ブタノール又はそれらの混合物であってもよい。更に別の実施態様において、上記方法中の工程（ａ）で概説された反応は、０℃〜溶媒の還流温度の間の温度で、反応の完了には０．５〜２４時間の間で実施される。
【００６４】
もう一つの実施態様において、上記概説方法中の工程（ｂ）の溶媒は、水、アルコール又はアルコールの混合物である。アルコール又はアルコールの混合物は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ブタノール又はそれらの混合物であってよい。更に別の実施態様において、上記方法中の工程（ｂ）で概説された環化反応は、０℃〜溶媒の還流温度の間の温度で、完了には０．５〜２４時間の間で実施される。
【００６５】
実施例
実施例１
化合物（III）（ウレア；２当量）を、撹拌機、Ｎ２ライン及び熱電対温度計を備えたフラスコに入れ、続いてメタノール（３ml／化合物（IIa）ｇ）及び化合物（IIa）（１当量）を入れた（スキーム４を参照）。濃ＨＣｌ（０．２当量）を、２０〜２５℃で入れ、混合物を還流下で４時間撹拌した。ＮａＯＭｅ（１．２当量、ＭｅＯＨ中の２５％溶液）を、０℃で入れ、上記混合物を還流下で１．５時間撹拌し、次に０℃に冷却した。溶液のｐＨが２〜３になるまで、濃ＨＣｌを滴下し、混合物を５〜１０分間撹拌し、得られた固体を濾過により回収した。濾物を水で十分に洗浄し、２〜３時間空気乾燥（吸引）させ、次に更に真空オーブン中５０℃で１２〜１６時間乾燥させて、化合物（Ia）を化合物（IIa）から収率８０〜８５％で得た。
【００６６】
【化１８】
2011520886.tif 000019
【００６７】
実施例２
３−ウレイド−４，５−ジヒドロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
化合物（III）（ウレア；２当量）を、撹拌機、Ｎ２ライン及び熱電対温度計を備えたフラスコに入れ、続いてメタノール（１．５〜２ml／化合物（IIa）ｇ）及び化合物（IIa）（１当量）を入れた（スキーム５を参照）。濃ＨＣｌ（０．２当量）を、２０〜２５℃で入れ、混合物を還流下で４〜６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、得られた固体を濾過により回収した。濾物を水で（２回、１ml／化合物（IIa）ｇで）洗浄して、化合物（IVa）を白色の固体として収率９５％で得た。
【００６８】
【化１９】
2011520886.tif 000020
収率95%, 1H NMR (500 MHz, (CD3)2SO) δ 3.10 (dd, 2 H, J = 8.5, 8.5 Hz), 3.50 (dd, 2 H, J = 8.5, 8.5 Hz), 3.73 (s, 3 H), 6.50-7.20 (bs, 2 H), 9.47 (s, 1 H); 13C NMR (125 MHz, (CD3)2SO) δ 28.7, 37.8, 52.4, 100.0, 151.6, 154.7, 165.7; C7H11N2O3S, (M+H)+のLCMS (EI) 計算値203.0, 実測値203.0。
【００６９】
６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール
化合物（IVa）を、水（３ml／化合物（IVa）ml）及びＮａＯＨの溶液に周囲温度で加えた。上記混合物を８５℃で１．５時間撹拌した。０℃に冷却した後、溶液のｐＨが０〜１になるまで濃ＨＣｌ（約１．１当量）をゆっくりと加えた。混合物を０℃に冷却し、５〜１０分間撹拌し、得られた固体を濾過により回収した。濾物を水で２回（０．５ml／化合物（IVa）ｇ）十分に洗浄し、２〜３時間空気乾燥（吸引）させ、次に真空オーブン中５０℃で１２〜１６時間更に乾燥させて、化合物（Ia）を化合物（IVa）から白色の固体として収率９５％で得た。
【００７０】
【化２０】
2011520886.tif 000021
収率95%, 1H NMR (500 MHz, (CD3)2SO) δ 3.11 (dd, 2 H, J = 8.5, 8.5 Hz), 3.31 (dd, 2 H, J = 8.5, 8.5 Hz), 11.14 (s , 1 H), 11.38 (s, 1 H); 13C NMR (125 MHz, (CD3)2SO) δ 29.3, 35.4, 108.5, 150.5, 152.4, 160.4; C6H7N2O2S, (M+H)+のLCMS (EI) 計算値171.0, 実測値171.0。
【００７１】
【化２１】
2011520886.tif 000022
【００７２】
実施例３
５−メチル−３−ウレイド−４，５−ジヒドロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
化合物（III）（ウレア；２当量）を、撹拌機、Ｎ２ライン及び熱電対温度計を備えたフラスコに入れ、続いてメタノール（１．５〜２．０ml／化合物（IIb）ｇ）及び化合物（IIb）（１当量）を入れた（スキーム６を参照）。濃ＨＣｌ（０．２当量）を２０〜２５℃で入れ、混合物を還流下で４〜６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、得られた固体を濾過により回収した。濾物を水で（２回、１ml／化合物（IIb）ｇで）洗浄して、化合物（IVb）を白色の固体として収率９３％で得た。
【００７３】
【化２２】
2011520886.tif 000023
収率93%, 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 1.32 (d, 3 H, J = 6.5 Hz), 3.24 (dd, 1 H, J = 6.5, 18.0 Hz), 3.55-3.73 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 6.40-7.30 (bs, 1 H), 9.35-9.65 (bs, 1 H); 13C NMR (100 MHz, (CD3)2SO) δ 22.8, 40.1, 45.6, 52.3, 99.5, 150.0, 154.7, 165.8; C8H13N2O3S, (M+H)+のLCMS (EI) 計算値217.1, 実測値217.6。
【００７４】
６−メチル−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール
化合物（IVb）を水（３ml／化合物（IVb）ml）及びＮａＯＨの溶液に周囲温度で加えた。上記混合物を８５℃で１．５時間撹拌した。０℃に冷却した後、溶液のｐＨが０〜１になるまで濃ＨＣｌ（約１．１当量）をゆっくりと加えた。混合物を０℃に冷却し、５〜１０分間撹拌し、得られた固体を濾過により回収した。濾物を水で２回（０．５ml／化合物（IVb）ｇ）十分に洗浄し、２〜３時間空気乾燥（吸引）させ、次に真空オーブン中５０℃で１２〜１６時間更に乾燥させて、化合物（Ib）を化合物（IVb）から白色の固体として収率９０％で得た。
【００７５】
【化２３】
2011520886.tif 000024
収率90%, 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 1.39 (d, 3 H, J = 6.5 Hz), 2.75 (dd, 1 H, J = 6.5, 17.0 Hz), 3.26 (dd, 1 H, J = 8.5, 17.0 Hz), 3.96 (dddd, 1 H, J = 6.5, 6.5, 6.5, 13.0 Hz), 11.00-11.20 (bs, 1 H), 11.20-11.40 (bs, 1 H); 13C NMR (100 MHz, (CD3)2SO) δ 23.0, 42.0, 43.0, 108.0, 149.0, 152.4, 160.4; C7H9N2O2S, (M+H)+のLCMS (EI) 計算値185.0, 実測値185.1。
【００７６】
【化２４】
2011520886.tif 000025
【００７７】
実施例４
５−エチル−３−ウレイド−４，５−ジヒドロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
化合物（III）（ウレア；２当量）を、撹拌機、Ｎ２ライン及び熱電対温度計を備えたフラスコに入れ、続いてメタノール（１．５〜２ml／化合物（IIc）ｇ）及び化合物（IIc）（１当量）を入れた（スキーム７を参照）。濃ＨＣｌ（０．２当量）を２０〜２５℃で入れ、混合物を還流下で４〜６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、得られた固体を濾過により回収した。濾物を水で（２回、１ml／化合物（IIc）ｇで）洗浄して、化合物（IVc）を白色の固体として収率９３％で得た。
【００７８】
【化２５】
2011520886.tif 000026
収率93%, 1H NMR (500 MHz, (CD3)2SO) δ 0.93 (t, 3 H, J = 7.3 Hz), 1.52-1.74 (m, 2 H), 3.28 (dd, 1 H, J = 6.5, 18.0 Hz), 3.53 (dddd, 1 H, J = 6.0, 6.0, 8.5, 8.5 Hz), 3.61 (dd, 1 H, J = 8.5, 18.0 Hz), 3.72 (s, 3 H), 6.83 (bs, 2 H), 9.44 (s, 1 H); 13C NMR (100 MHz, (CD3)2SO) δ 12.8, 29.7, 43.5, 47.3, 52.3, 99.3, 150.3, 154.7, 165.7; C9H15N2O3S, (M+H)+のLCMS (EI) 計算値231.1, 実測値231.1。
【００７９】
６−エチル−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール
化合物（IVc）を、水（３ml／化合物（IVc）ml）及びＮａＯＨの溶液に周囲温度で加えた。上記混合物を８５℃で１．５時間撹拌した。０℃に冷却した後、溶液のｐＨが０〜１になるまで濃ＨＣｌ（約１．１当量）をゆっくりと加えた。混合物を０℃に冷却し、５〜１０分間撹拌し、得られた固体を濾過により回収した。濾物を水で２回（０．５ml／化合物（IVc）ｇ）十分に洗浄し、２〜３時間空気乾燥（吸引）させ、次に真空オーブン中５０℃で１２〜１６時間更に乾燥させて、化合物（Ic）を化合物（IVc）から白色の固体として収率７４％で得た。
【００８０】
【化２６】
2011520886.tif 000027
収率74%, 1H NMR (500 MHz, (CD3)2SO) δ 0.95 (t, 3 H, J = 7.3 Hz), 1.60-1.80 (m, 2 H), 2.81 (dd, 1 H, J = 7.0, 17.3 Hz), 3.24 (dd, 1 H, J = 8.5, 17.3 Hz), 3.61 (dddd, 1 H, J = 7.0, 7.0, 8.5, 8.5 Hz), 11.10 (s, 1 H), 11.31 (s, 1 H); 13C NMR (100 MHz, (CD3)2SO) δ 12.8, 29.8, 40.9, 49.1, 107.7, 149.2, 152.3, 160.3; C8H11N2O2S, (M+H)+のLCMS (EI) 計算値199.1, 実測値199.1。
【００８１】
【化２７】
2011520886.tif 000028
【００８２】
実施例５
５−フェニル−３−ウレイド−４，５−ジヒドロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
化合物（III）（ウレア；２当量）を、撹拌機、Ｎ２ライン及び熱電対温度計を備えたフラスコに入れ、続いてメタノール（１．５〜２ml／化合物（IId）ｇ）及び化合物（IId）（１当量）を入れた（スキーム８を参照）。濃ＨＣｌ（０．２当量）を２０〜２５℃で入れ、混合物を還流下で４〜６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、得られた固体を濾過により回収した。濾物を水で（２回、１ml／化合物（IId）ｇで）洗浄して、化合物（IVd）を白色の固体として収率９７％で得た。
【００８３】
【化２８】
2011520886.tif 000029
収率97%, 1H NMR (500 MHz, (CD3)2SO) δ 3.70 (dd, 1 H, J = 8.0, 18.0 Hz), 3.74 (s, 3 H), 3.92 (dd, 1 H, J = 8.0, 18.0 Hz), 4.87 (dd, 1 H, J = 8.0, 8.0 Hz), 6.60-7.20 (bs, 2 H), 7.25-7.50 (m, 5 H), 9.51 (s, 1 H); 13C NMR (100 MHz, (CD3)2SO) δ 45.1, 48.1, 52.4, 99.4, 127.8, 128.3, 129.5, 142.8, 149.5, 154.7, 165.4 (重複のため２個のシグナルが不足); C13H15N2O3S, (M+H)+のLCMS (EI) 計算値279.1, 実測値279.1。
【００８４】
６−フェニル−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール
化合物（IVd）を、水（３ml／化合物（IVd）ml）及びＮａＯＨの溶液に周囲温度で加えた。上記混合物を８５℃で１．５時間撹拌した。０℃に冷却した後、溶液のｐＨが０〜１になるまで濃ＨＣｌ（約１．１当量）をゆっくりと加えた。混合物を０℃に冷却し、５〜１０分間撹拌し、得られた固体を濾過により回収した。濾物を水で２回（０．５ml／化合物（IVd）ｇ）十分に洗浄し、２〜３時間空気乾燥（吸引）させ、次に真空オーブン中５０℃で１２〜１６時間更に乾燥させて、化合物（Id）を化合物（IVd）から白色の固体として収率８９％で得た。
【００８５】
【化２９】
2011520886.tif 000030
収率89%, 1H NMR (500 MHz, (CD3)2SO) 3.29 (dd, 1 H, J = 8.5, 17.5 Hz), 3.51 (dd, 1 H, J = 8.5, 17.5 Hz), 5.17 (dd, 1 H, J = 8.5, 8.5 Hz), 7.30-7.50 (m, 5 H), 11.20 (s, 1 H), 11.42 (s, 1 H); 13C NMR (125 MHz, (CD3)2SO) δ 42.7, 49.6, 107.8, 128.0, 128.7, 129.6, 142.0, 148.5, 152.3, 160.1 (重複のため２個のシグナルが不足);C12H11N2O2S, (M+H)+のLCMS (EI) 計算値247.1, 実測値247.1。
【００８６】
【化３０】
2011520886.tif 000031
【００８７】
実施例６
５，５−ジメチル−３−ウレイド−４，５−ジヒドロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
化合物（III）（ウレア；２当量）を、撹拌機、Ｎ２ライン及び熱電対温度計を備えたフラスコに入れ、続いてメタノール（１．５〜２ml／化合物（IIe）ｇ）及び化合物（IIe）（１当量）を入れた（スキーム９を参照）。濃ＨＣｌ（０．２当量）を２０〜２５℃で入れ、混合物を還流下で４〜６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、得られた固体を濾過により回収した。濾物を水で（２回、１ml／化合物（IIe）ｇで）洗浄して、化合物（IVe）を白色の固体として収率８３％で得た。
【００８８】
【化３１】
2011520886.tif 000032
収率83%, 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 1.46 (s, 6 H), 3.38 (s , 2 H), 3.71 (s, 3 H), 6.60-7.20 (bs, 2 H), 9.45 (s, 1 H); 13C NMR (100 MHz, (CD3)2SO) δ 30.4, 51.6, 52.0, 52.3, 100.2, 149.5, 154.8, 165.8 (重複のため１個のシグナルが不足); C9H15N2O3S, (M+H)+のLCMS (EI) 計算値231.1, 実測値231.6。
【００８９】
６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール
化合物（IVe）を、水（３ml／化合物（IVe）ml）及びＮａＯＨの溶液に周囲温度で加えた。上記混合物を８５℃で１．５時間撹拌した。０℃に冷却した後、溶液のｐＨが０〜１になるまで濃ＨＣｌ（約１．１当量）をゆっくりと加えた。混合物を０℃に冷却し、５〜１０分間撹拌し、得られた固体を濾過により回収した。濾物を水で２回（０．５ml／化合物（IVe）ｇ）十分に洗浄し、２〜３時間空気乾燥（吸引）させ、次に真空オーブン中５０℃で１２〜１６時間更に乾燥させて、化合物（Ie）を化合物（IVe）から白色の固体として収率９０％で得た。
【００９０】
【化３２】
2011520886.tif 000033
収率90%, 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 1.53 (s, 6 H), 2.95 (s, 2 H), 11.10 (s, 1 H), 11.32 (s, 1 H); 13C NMR (100 MHz, (CD3)2SO) δ 30.7, 49.2, 54.7, 108.4, 148.2, 152.3, 160.5 (重複のため１個のシグナルが不足); C8H11N2O2S, (M+H)+のLCMS (EI) 計算値199.1, 実測値199.1。
【００９１】
【化３３】
2011520886.tif 000034
【００９２】
実施例７
４−メチル−３−ウレイド−４，５−ジヒドロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
化合物（III）（ウレア；２当量）を、撹拌機、Ｎ２ライン及び熱電対温度計を備えたフラスコに入れ、続いてメタノール（１．５〜２ml／化合物（IIf）ｇ）及び化合物（IIf）（１当量）を入れた（スキーム１０を参照）。濃ＨＣｌ（０．２当量）を２０〜２５℃で入れ、混合物を還流下で４〜６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、得られた固体を濾過により回収した。濾物を水で（２回、１ml／化合物（IIf）ｇで）洗浄して、化合物（IVf）を白色の固体として収率４８％で得た。
【００９３】
【化３４】
2011520886.tif 000035
収率48%, 1H NMR (500 MHz, (CD3)2SO) δ 1.16 (d, 3 H, J = 7.0 Hz), 2.75 (d, 1 H, J = 11.0 Hz), 3.20 (dd, 1 H, J = 7.5, 11.0 Hz), 3.73 (s, 3 H), 4.35-4.43 (m, 1 H), 6.50-7.20 (m, 2 H), 9.40 (s, 1 H); 13C NMR (125 MHz, (CD3)2SO) δ 16.7, 36.0, 42.0, 52.4, 98.8, 154.3, 155.7, 166.0; C8H13N2O3S, (M+H)+のLCMS (EI) 計算値217.1, 実測値217.1。
【００９４】
７−メチル−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール
化合物（IVf）を、水（３ml／化合物（IVf）ml）及びＮａＯＨの溶液に周囲温度で加えた。上記混合物を８５℃で１．５時間撹拌した。０℃に冷却した後、溶液のｐＨが０〜１になるまで濃ＨＣｌ（約１．１当量）をゆっくりと加えた。混合物を０℃に冷却し、５〜１０分間撹拌し、得られた固体を濾過により回収した。濾物を水で２回（０．５ml／化合物（IVf）ｇ）十分に洗浄し、２〜３時間空気乾燥（吸引）させ、次に真空オーブン中５０℃で１２〜１６時間更に乾燥させて、化合物（If）を化合物（IVf）から白色の固体として収率８９％で得た。
【００９５】
【化３５】
2011520886.tif 000036
収率89%, 1H NMR (500 MHz, (CD3)2SO) δ 1.26 (d, 3 H, J = 7.0 Hz), 2.92 (dd, 1 H, J = 5.0, 11.0 Hz), 3.34-3.42 (m, 1 H), 3.52 (dd, 1 H, J = 8.5, 11.0 Hz), 11.17 (s , 1 H), 11.34 (s, 1 H); 13C NMR (125 MHz, (CD3)2SO) δ 17.2, 36.9, 42.3, 107.5, 152.7, 153.7, 160.6; C7H9N2O2S, (M+H)+のLCMS (EI) 計算値185.0, 実測値185.2。
【００９６】
【化３６】
2011520886.tif 000037
【００９７】
実施例８
２−ウレイド−シクロペンタ−１−エンカルボン酸メチルエステル
化合物（III）（ウレア；２当量）を、撹拌機、Ｎ２ライン及び熱電対温度計を備えたフラスコに入れ、続いてメタノール（１．５〜２ml／化合物（VIIIa）ｇ）及び化合物（VIIIa）（１当量）を入れた（スキーム１１を参照）。濃ＨＣｌ（０．２当量）を２０〜２５℃で入れ、混合物を還流下で４〜６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、得られた固体を濾過により回収した。濾物を水で（２回、１ml／化合物（VIIIa）ｇで）洗浄して、化合物（IXa）を白色の固体として収率１００％で得た。
【００９８】
【化３７】
2011520886.tif 000038
収率100%, 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 1.79 (dt, 2 H, J = 7.6, 7.6 Hz), 2.43 (t, 2 H, J =  7.6 Hz), 3.06 (t, 2 H, J = 7.6 Hz), 3.68 (s, 3 H), 6.5-7.0 (bs, 2 H), 9.44 (s, 1 H); 13C NMR (100 MHz, (CD3)2SO) δ 21.6, 29.0, 34.9, 51.4, 102.3, 155.1, 157.9, 167.8; C8H13N2O3, (M+H)+のLCMS (EI) 計算値184.1, 実測値185.0。
【００９９】
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−２，４−ジオール
化合物（IXa）を水（３ml／化合物（IXa）ml）及びＮａＯＨの溶液に周囲温度で加えた。上記混合物を８５℃で１．５時間撹拌した。０℃に冷却した後、溶液のｐＨが０〜１になるまで濃ＨＣｌ（約１．１当量）をゆっくりと加えた。混合物を０℃に冷却し、５〜１０分間撹拌し、得られた固体を濾過により回収した。濾物を水で２回（０．５ml／化合物（IXa）ｇ）十分に洗浄し、２〜３時間空気乾燥（吸引）させ、次に真空オーブン中５０℃で１２〜１６時間更に乾燥させて、化合物（Xa）を化合物（IXa）から白色の固体として収率９９％で得た。
【０１００】
【化３８】
2011520886.tif 000039
収率99%, 1H NMR (500 MHz, (CD3)2SO) δ 1.99 (dt, 2 H, J = 7.5, 7.5 Hz), 2.48 (t, 2 H, J =  7.5 Hz), 2.67 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 10.70 (bs, 1 H), 11.05 (bs, 1 H); 13C NMR (100 MHz, (CD3)2SO) δ 21.9, 27.3, 31.9, 110.5, 153.2, 157.0, 162.9; C7H9N2O2, (M+H)+のLCMS (EI) 計算値153.1, 実測値153.3。
【０１０１】
【化３９】
2011520886.tif 000040
【０１０２】
実施例９
２−ウレイド−３Ｈ−インデン−１−カルボン酸メチルエステル
化合物（III）（ウレア；２当量）を、撹拌機、Ｎ２ライン及び熱電対温度計を備えたフラスコに入れ、続いてメタノール（１．５〜２ml／化合物（VIIIb）ｇ）及び化合物（VIIIb）（１当量）を入れた（スキーム１１を参照）。濃ＨＣｌ（０．２当量）を２０〜２５℃で入れ、混合物を還流下で４〜６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、得られた固体を濾過により回収した。濾物を水で（２回、１ml／化合物（VIIIb）ｇで）洗浄して、化合物（IXb）を白色の固体として収率７２％で得た。
【０１０３】
【化４０】
2011520886.tif 000041
収率72%, 1H NMR (500 MHz, (CD3)2SO) δ 3.91 (s, 3 H), 4.21 (s, 2 H), 6.8-7.4 (bs, 2 H), 7.09 (ddd, 1 H, J = 1.5, 7.5, 7.5 Hz), 7.25 (ddd, 1 H, J = 1.5, 7.5, 7.5 Hz), 7.40 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.71 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 10.00 (bs, 1 H); 13C NMR (100 MHz, (CD3)2SO) δ 40.5, 51.9, 105.4, 120.9, 123.8, 124.1, 127.3, 137.1, 140.6, 154.8, 161.5, 167.0; C12H13N2O3, (M+H)+のLCMS (EI) 計算値233.1, 実測値233.2。
【０１０４】
９Ｈ−インデノ［２，１−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール
化合物（IXb）を、水（３ml／化合物（IXb）ml）及びＮａＯＨの溶液に周囲温度で加えた。上記混合物を８５℃で１．５時間撹拌した。０℃に冷却した後、溶液のｐＨが０〜１になるまで濃ＨＣｌ（約１．１当量）をゆっくりと加えた。混合物を０℃に冷却し、５〜１０分間撹拌し、得られた固体を濾過により回収した。濾物を水で２回（０．５ml／化合物（IXb）ｇ）十分に洗浄し、２〜３時間空気乾燥（吸引）させ、次に真空オーブン中５０℃で１２〜１６時間更に乾燥させて、化合物（Xb）を化合物（IXb）から白色の固体として収率９３％で得た。
【０１０５】
【化４１】
2011520886.tif 000042
収率93%, 1H NMR (500 MHz, (CD3)2SO) δ 3.84 (s, 3 H), 7.18 (dd, 1 H, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.31 (dd, 1 H, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.47 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.73 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 11.13 (bs, 1 H), 11.79 (bs, 1H); 13C NMR (100 MHz, (CD3)2SO) δ 36.6, 111.6, 120.3, 125.0, 125.1, 127.8, 137.6, 139.6, 152.4, 160.0, 161.3; C11H9N2O2, (M+H)+のLCMS (EI) 計算値201.1、実測値201.1。
【０１０６】
【化４２】
2011520886.tif 000043
【０１０７】
上の記載、図面及び実施例は、本発明の目的、特徴及び利点を達成する好ましい実施態様の説明のみのためである。本発明を例示的実施態様に限定することは意図していない。下記特許請求の精神および範囲内における本発明の任意の改変は、本発明の一部であると考慮される。
【国際調査報告】
2011520886.tif 000050
2011520886.tif 000051
2011520886.tif 000052