(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で表される新規なアミロイド結合性化合物、および、生存している患者のアミロイド斑レベル変化を測定することによる該化合物の効果を測定するための方法に関する。より具体的には、本発明は、脳におけるアミロイド沈着をインビボで研究するためのポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ／）画像化のトレーサーとして本発明の化合物を用いることによりアルツハイマー病の診断を可能にする方法に関する。つまり、本発明は、新規アミロイド結合性化合物の診断薬としての使用に関する。本発明はさらにアルツハイマー病治療薬の臨床有効性を測定する方法に関する。具体的には、本発明は、新規なアリールまたはヘテロアリール置換アザベンゾオキサゾール誘導体［式中、Ｘは、０またはＳであり、ＡおよびＹは、独立して、ＮまたはＣＨである］またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステル、組成物、ならびに治療使用およびこれらの化合物の製造方法に関する。2011524864.tif 000039
2011524864.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2011524864.tif 000033
［式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
ＡおよびＹは、独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｚは、１から３個の基Ｒ２、Ｒ３またはＲ４ですべてが場合によって置換されているフェニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ピリジル、ピラゾロピリジニル、ベンゾジオキソリル、およびピロロピリジニルからなる群から選択され、
Ｒは、水素または−Ｃ１−６アルキルを表し、
Ｒ１は、水素、−Ｃ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２）２、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎハロ、ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＦ、−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ）ｐハロ、−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ）ｐＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはヘテロ−スピロ環を表し、前記アルキルおよびヘテロシクリルは１から３個の基Ｒａで場合によって置換されており、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同時に水素ではなく、またはＲ１が水素であり、Ｚがフェニルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの２つが水素である場合、他のＲ２、Ｒ３およびＲ４はメチル、フリル、ハロ、ヒドロキシル、エトキシ、ジメトキシ、イソプロピルオキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはメトキシではなく、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、−（ＣＨ２）ｎハロ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ）２を表し、前記アルキルおよびヘテロシクリルは１から３個の基Ｒａで場合によって置換されており、
Ｒａは、−ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルケニル、−Ｃ１−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎハロ、−ＯＲ、−ＮＲＲ１、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３，−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２を表し、
ｎは、０−６を表し、
ｓは、２−４を表し、
ｐは、１−３を表す。］
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項２】
Ｚが、
【化２】
2011524864.tif 000034
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項３】
Ｒ１が、−Ｃ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２）２、−（ＣＨ２）ｎハロ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ）ｐハロ、および−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ）ｐＯＲからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ハロ、−Ｃ５−１０ヘテロシクリル、および−Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、フルオロ、クロロ、−Ｎ（Ｒ２）２、モルホリニル、フラニル、およびピロリジニルからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、および−Ｎ（Ｒ）２を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉの化合物が、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６ＣＬ、８２Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉおよび１３１Ｉ同位体標識されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
構造式Ｉａ：
【化３】
2011524864.tif 000035
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項９】
Ｒ１が、−Ｃ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２）２、−（ＣＨ２）ｎハロ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ）ｐハロ、および−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ）ｐＯＲからなる群から選択され、Ｒ２が、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、および−Ｎ（Ｒ）２からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉａの化合物が、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ、および３Ｈとして同位体標識されている、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
構造式Ｉｂ：
【化４】
2011524864.tif 000036
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項１２】
Ｒ１が、−Ｃ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２）２、ハロ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ）ｐハロ、および−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ）ｐＯＲからなる群から選択され、Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｎＯＲ、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、および−Ｎ（Ｒ）２からなる群から選択される（但し、Ｒ１が水素であり、Ｚがフェニルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの２つが水素である場合、他のＲ２、Ｒ３およびＲ４はメチル、フリル、ハロ、ヒドロキシル、エトキシ、ジメトキシ、イソプロピルオキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはメトキシではない）、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式Ｉｂの化合物が、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ、および３Ｈとして同位体標識されている、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
構造式Ｉｃ：
【化５】
2011524864.tif 000037
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項１５】
Ｒ１が、−Ｃ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２）２、ハロ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ）ｐハロ、および−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ）ｐＯＲからなる群から選択され、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、および−Ｎ（Ｒ）２からなる群から独立に選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式Ｉｃの化合物が、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ、および３Ｈとして同位体標識されている、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、
２−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
５−（２−アザスピロ［４，４］ノン−２−イル）−２−（４−メトキシフェニル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
５−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−２−（４−メトキシフェニル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
Ｎ−ブチル−２−（４−メトキシフェニル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、
２−（４−メトキシフェニル）−５−モルホリン−４−イル［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（４−メトキシフェニル）［１，３］オキサゾロ、
２−（４−メトキシフェニル）−５−（２−メチルモルホリン−４−イル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（メチルアミノ）フェニル］［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、
Ｎ−メチル−４−（５−モルホリン−４−イル［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリン、
Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−［４−（メチルアミノ）フェニル］［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、
Ｎ−メチル−４−［５−（２−メチルモルホリン−４−イル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アニリン、
Ｎ−メチル−２−［４−（メチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、
２−［４−（メチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（１−メチルエチル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、
Ｎ−メチル−４−（５−ピロリジン−１−イル［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリン、
Ｎ−エチル−２−［４−（メチルアミノ）フェニル］［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、
４−（５−フルオロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルアニリン、
５−フルオロ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
２−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−５−フルオロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
２−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−フルオロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
５−フルオロ−２−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
５−フルオロ−２−［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
２−（４−エトキシフェニル）−５−フルオロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−フルオロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
４−（５−フルオロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
５−フルオロ−２−（４−ピペリジン−１−イルフェニル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、
２−（４−メトキシフェニル）−５−ピロリジン−１−イル［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
５−フルオロ−２−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
５−フルオロ−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
［５−（５−フルオロ−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン、
［５−（５−フルオロ−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−ジメチル−アミン、
５−フルオロ−２−（６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
５−フルオロ−２−［６−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
［５−（５−フルオロ−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン、
５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
５−フルオロ−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−５−フルオロ−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
５−フルオロ−２−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
２−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−５−フルオロ−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
５−フルオロ−２−（３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
［４−（６−フルオロ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−ジメチル−アミン
である化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項１８】
１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ、および３Ｈとして同位体標識されている、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
［５−（５−フルオロ−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−アミンである、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項２０】
［５−（５−フルオロ−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−ジメチル−アミンである、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項２１】
４−（５−フルオロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルアニリンである、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項２２】
４−（５−フルオロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンである、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項２３】
５−フルオロ−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンである、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項２４】
５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンである、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項２５】
５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンである、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項２６】
５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンである、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項２７】
１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ、および３Ｈとして同位体標識されている、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２９】
請求項１に記載の放射性標識化合物および薬学的に許容される担体を含むアミロイド沈着撮像用組成物。
【請求項３０】
アミロイド斑凝集を阻害する有効量で請求項２８に記載の組成物を投与することを含む、哺乳動物のアミロイド斑凝集を阻害する方法。
【請求項３１】
検出可能量の式ＩＩ：
【化６】
2011524864.tif 000038
［式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
ＡおよびＹは、独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｚは、１から３個の基Ｒ２、Ｒ３またはＲ４ですべてが場合によって置換されているフェニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ピリジル、ピラゾロピリジニル、ベンゾジオキソリル、およびピロロピリジニルからなる群から選択され、
Ｒは、水素または−Ｃ１−６アルキルを表し、
Ｒ１は、水素、−Ｃ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２）２、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎハロ、ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＦ、−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ）ｐハロ、−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ）ｐＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはヘテロ−スピロ環を表し、前記アルキルおよびヘテロシクリルは１から３個の基Ｒａで場合によって置換されており、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、−（ＣＨ２）ｎハロ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ）２を表し、前記アルキルおよびヘテロシクリルは１から３個の基Ｒａで場合によって置換されており、
Ｒａは、−ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルケニル、−Ｃ１−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎハロ、−ＯＲ、−ＮＲＲ１、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３，−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２を表し、
ｎは、０−６を表し、
ｓは、２−４を表し、
ｐは、１−３を表す。］
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステルを投与するステップ
および患者のアミロイド沈着への化合物の結合を検出するステップ
を含む、患者のアミロイド沈着を測定するための方法。
【請求項３２】
検出が、ポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ）画像化、単一光子排出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴撮像、またはオートラジオグラフィーを行うことによって行われる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症候群、統合失調症認知欠損、およびアポリポタンパク質Ｅ４対立遺伝子ホモ接合体の治療を診断およびモニターするための請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、統合失調症認知欠損、ダウン症候群およびアポリポタンパク質Ｅ４対立遺伝子ホモ接合体の予防および／または治療を必要としている患者に請求項１に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、そのような疾患を予防および／または治療するための方法。
【請求項３５】
アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症候群、統合失調症認知欠損、およびアポリポタンパク質Ｅ４対立遺伝子ホモ接合体を治療および／または予防するための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアリールまたはヘテロアリール置換アザベンゾオキサゾール誘導体、組成物、ならびにそのような化合物の治療使用および製造方法に関する。本発明はさらに２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉおよび１３１Ｉ同位体標識化アリールまたはヘテロアリール置換アザベンゾオキサゾール誘導体化合物に関する。特に、本発明は、アリールまたはヘテロアリール置換アザベンゾオキサゾールの１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ、および３Ｈ同位体およびその調製方法に関する。
【０００２】
本発明はまた生存している患者のアミロイド沈着を撮像するのに適している新規なアリールまたはヘテロアリール置換アザベンゾオキサゾール誘導体に関する。より具体的には、本発明は、脳におけるアミロイド沈着をインビボで研究するためのポジトロン放射断層撮影［ｐｏｓｉｔｒｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ］（ＰＥＴ）画像化のトレーサーとして本発明の化合物を用いることによりアルツハイマー病の診断を可能にする方法に関する。本発明はさらにアルツハイマー病治療薬の臨床有効性を測定する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
実験動物、健康人および患者を含めたさまざまな生存している被験者の生理および生化学についての基本ならびに診断情報を得るためには非侵襲的核画像化技術が用いられ得る。この技術は、そのような生存している被験者に投与された放射性トレーサーから放射される放射線を検出することができる精巧な画像化計測装置を使用することによってなっているものである。得られた情報は再構成されて、時間の関数としての放射性トレーサー分布を表示する二次元断層画像がもたらされ得る。適切に設計された放射性トレーサーを用いると、構造、機能、および、最も重要なこととして、被験者の生理および生化学についての情報を含有する画像がもたらされ得る。この情報の多くは他の手段では得ることができない。このような研究で用いられる放射性トレーサーは規定されたインビボ挙動をもつように設計されており、これにより被験者の生理または生化学に関してのまたはさまざまな疾患または薬物が有する被験者の生理または生化学に対しての効果に関しての特定の情報の測定が可能になっている。現在では、心機能、心筋血流量、肺灌流、肝機能、脳血流、局所的脳グルコースおよび酸素代謝などのことに関しての有用な情報を得るための放射性トレーサーが利用可能である。
【０００４】
非侵襲的インビボ画像化撮像では、化合物は、ポジトロン放射またはガンマ線放射放射性核種で標識化され得る。最もよく使われるポジトロン放射（ＰＥＴ）放射性核種は１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎであり、これらはすべて加速器で生成されるものであり、半減期はそれぞれ２０分、１１０分、２分および１０分である。これら放射性核種の半減期は非常に短いので、それらを用いるのは現場に加速器を有する機関またはそれらの製造が非常に近いところにある機関でのみ実現可能であり、結果としてその使用は限定されている。実質的に米国のどの病院でもまた世界中の多くの病院で用いられ得るいくつかのガンマ線放射放射性トレーサーが利用可能である。そうようなものの中で最も広く使われているのが９９Ｔｃ、２０１Ｔｌおよび１２３Ｉである。
【０００５】
典型的なＰＥＴ研究では、少量の放射性トレーサーが、試験されている実験動物、健康人または患者に投与される。放射性トレーサーはこのあと被験者の血液中に循環し、いくつかの組織に吸収され得る。放射性トレーサーは特異的酵素変換のためまたはタンパク質などの高分子構造体への特異的結合によりそのような組織の一部に選択的に保持され得る。ポジトロン放射を検出するための精巧な画像化計測装置を用いて、身体のさまざまな組織における放射性トレーサーの量がこのあと非侵襲的に評定される。得られたデータは解析されてインビボ生体プロセスについての定量的空間情報がもたらされる（この生体プロセスに対してトレーサーは設計されている）。ＰＥＴは医薬研究調査員に薬物候補のインビボ生化学的変化または代謝効果を長期間に亘って評定する能力を授けることになるので、ＰＥＴは薬物分布を測定するのに用いることができ、結果として研究下にある特定の薬物候補についての薬理および薬物動態評価を可能にしている。重要なこととしては、ＰＥＴトレーサーは組織中での結合部位の存在を定量化するように設計され得るものであり、またそのように用いられるものである。結果としては、同位体標識化生化学物質が開発されたことおよび放射能を外部からの画像化により検出するための適切な検出デバイスが開発されたことにより薬物開発用ＰＥＴトレーサーへの関心は拡大してきている。
【０００６】
ＰＥＴのような非侵襲核画像化技術は、脳卒中、パーキンソン病、癲癇、脳腫瘍およびアルツハイマー病を含めた、神経系の疾患および障害を研究する能力をもたらすのに特に重要であった。アルツハイマー病は最も一般的な認知症の形態である。アルツハイマー病は毎日の生活の正常な活動を妨げるのに十分深刻な知能の喪失を特徴とする神経疾患である。アルツハイマー病は普通老齢で発症し、記憶、理解、および発想などの認知機能が低下していくことで特徴づけられる。すべてのアルツハイマー病病理の形態は、アミロイドＡβ−ペプチド蓄積によって特徴づけられる。Ｃａｉ、Ｌ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００７年、１４、１９−５２頁；Ｃｈａｎｄｒａ、Ｒ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７年、５０、２４１５−２４２３頁；Ｑｕ、Ｗ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７年、５０、３３８０−３３８７頁；Ｃａｉ、Ｌ．ら、Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７年、５０、４７４６−４７５８頁；およびＱｕ、Ｗ．ら、Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７年、５０、２１５７−２１６５頁を参照されたい。ＰＥＴならびに単フォトン放射断層撮影装置［ｓｉｎｇｌｅ  ｐｈｏｔｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｃｏｍｐｕｔｅｄ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ］（ＳＰＥＣＴ）は、脳におけるアミロイド沈着の蓄積をモニターしてそれをＡＤの進行に相関させるのに有効である（Ｓｈｏｇｈｉ−Ｊａｄｉｄら、Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、２００２年、１０、２４頁；Ｍｉｌｌｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００６年、３１３、１３７６頁；Ｃｏｉｍｂｒａら、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６年、６、６２９頁；Ｎｏｒｄｂｅｒｇ、Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．２００４年、３、５１９頁）。つまり、血液脳関門を迅速に横切ることができる、診断で用いられ得る強力な特異的結合特性および低非特異的結合特性を有する、および系から迅速にクリアランスされ得る非毒性のアミロイド結合性放射性トレーサーに対してニーズがある。そのような化合物は、アミロイド斑レベルの変化を測定することによって、アルツハイマー病患者が受けている治療プログラムの有効性をモニターするのにも用いられ得る。アミロイド結合の特性に関する背景議論についてはＣｏｉｍｂｒａら、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６年、６、６２９頁；Ｍａｔｈｉｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３年、４６、２７４０頁；Ｋｌｕｎｋら、Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．２００４年、５５、３０６頁を参照されたい。化合物の例およびアルツハイマー病の治療で用いられている方法についてはＷＯ２００７／０８６８００、ＷＯ２００７１４９０３０、ＷＯ２００７／００２５４０、ＷＯ２００７／０７４７８６、ＷＯ２００２／０１６３３３、ＷＯ２００３０４８１３７、ＷＯ２００２０８５９０３、およびＷＯ２００４／０８３１９５を参照されたい。米国特許第６６９６０３９号、ＵＳ２００４／０１３１５４５、ＵＳ６００１３３１、ＷＯ２００４／０３２９７５、ＷＯ２００４／０６４８６９、ＵＳ２００５／００４３３７７、ＷＯ２００７／０３３０８０、ＵＳ４０３８３９６、ＷＯ２００６０４４５０���、ＷＯ２００６０４４５０３、ＷＯ２００７０７０１７３、ＷＯ２００８１０８７２９、ＷＯ２００８１０８７３０、およびＵＳ３８９９５０６も参照されたい。
【０００７】
本発明の同位体標識化化合物の主な使用は、インビボ解析技術であるポジトロン放射断層撮影においてであるが、同位体標識化化合物のいくつかはＰＥＴ解析以外の方法に用いられ得る。特に、１４Ｃおよび３Ｈ標識化化合物は、結合、受容体占拠、および共有結合標識を含む代謝研究を測定するためのインビトロ法ならびにインビボ法で用いられ得る。特に、いくつかの同位体標識化化合物は、磁気共鳴画像化、オートラジオグラフィー、および他の類似の解析ツールに有用である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００７／０８６８００号
【特許文献２】国際公開第２００７１４９０３０号
【特許文献３】国際公開第２００７／００２５４０号
【特許文献４】国際公開第２００７／０７４７８６号
【特許文献５】国際公開第２００２／０１６３３３号
【特許文献６】国際公開第２００３０４８１３７号
【特許文献７】国際公開第２００２０８５９０３号
【特許文献８】国際公開第２００４／０８３１９５号
【特許文献９】米国特許第６６９６０３９号明細書
【特許文献１０】米国特許出願公開第２００４／０１３１５４５号明細書
【特許文献１１】米国特許第６００１３３１号明細書
【特許文献１２】国際公開第２００４／０３２９７５号
【特許文献１３】国際公開第２００４／０６４８６９号
【特許文献１４】米国特許出願公開第２００５／００４３３７７号明細書
【特許文献１５】国際公開第２００７／０３３０８０号
【特許文献１６】米国特許第４０３８３９６号明細書
【特許文献１７】国際公開第２００６０４４５０３号
【特許文献１８】国際公開第２００７０７０１７３号
【特許文献１９】国際公開第２００８１０８７２９号
【特許文献２０】国際公開第２００８１０８７３０号
【特許文献２１】米国特許第３８９９５０６号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｃａｉ、Ｌ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００７年、１４、１９−５２頁
【非特許文献２】Ｃｈａｎｄｒａ、Ｒ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７年、５０、２４１５−２４２３頁
【非特許文献３】Ｑｕ、Ｗ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７年、５０、３３８０−３３８７頁
【非特許文献４】Ｃａｉ、Ｌ．ら、Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７年、５０、４７４６−４７５８頁
【非特許文献５】Ｑｕ、Ｗ．ら、Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７年、５０、２１５７−２１６５頁
【非特許文献６】Ｓｈｏｇｈｉ−Ｊａｄｉｄら、Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、２００２年、１０、２４頁
【非特許文献７】Ｍｉｌｌｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００６年、３１３、１３７６頁
【非特許文献８】Ｃｏｉｍｂｒａら、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６年、６、６２９頁
【非特許文献９】Ｎｏｒｄｂｅｒｇ、Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．２００４年、３、５１９頁
【非特許文献１０】Ｍａｔｈｉｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３年、４６、２７４０頁
【非特許文献１１】Ｋｌｕｎｋら、Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．２００４年、５５、３０６頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、新規なアミロイド結合性化合物、および、生存している患者のアミロイド斑レベルの変化を測定することによる、該化合物の効果を測定するための方法に関する。より具体的には、本発明は、脳におけるアミロイド沈着をインビボで研究するためのポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ）画像化のトレーサーとして本発明の化合物を用いてアルツハイマー病の診断を可能にする方法に関する。つまり、本発明は、診断薬としての新規なアミロイド結合性化合物の使用に関する。本発明はさらにアルツハイマー病治療薬の臨床有効性を測定する方法に関する。具体的には、本発明は、新規なアリールまたはヘテロアリール置換アザベンゾオキサゾール誘導体、組成物、ならびにそのような化合物の治療使用および製造方法に関する。本発明は、さらに、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉおよび１３１Ｉ同位体標識化アリールまたはヘテロアリール置換アザベンゾオキサゾール誘導体化合物、組成物、これらの調製方法、ならびにアルツハイマー病の治療における化合物の効果の測定および診断用ＰＥＴトレーサーとしてのそれらの使用に関する。本発明は、血液脳関門を迅速に横切ることができる、低非特異的結合特性を有する、および系から迅速にクリアランスされる非毒性のアミロイド結合性化合物にも関する。本発明のこの態様および他の態様は、本明細書全体をレビューすると了解される。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の１つの態様で、式Ｉ：
【００１２】
【化１】
2011524864.tif 000003
［式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
ＡおよびＹは、独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｚは、１から３個の基Ｒ２、Ｒ３またはＲ４ですべてが場合によって置換されているフェニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ピリジル、ピラゾロピリジニル、ベンゾジオキソリル、およびピロロピリジニルからなる群から選択され、
Ｒは、水素または−Ｃ１−６アルキルを表し、
Ｒ１は、水素、−Ｃ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２）２、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎハロ、ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＦ、−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ）ｐハロ、−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ）ｐＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはヘテロ−スピロ環を表し、前記アルキルおよびヘテロシクリルは１から３個の基Ｒａで場合によって置換されており、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同時に水素ではなく、またはＲ１が水素であり、Ｚがフェニルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの２つが水素である場合、他のＲ２、Ｒ３およびＲ４はメチル、フリル、ハロ、ヒドロキシル、エトキシ、ジメトキシ、イソプロピルオキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはメトキシではなく、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、−（ＣＨ２）ｎハロ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ）２を表し、前記アルキルおよびヘテロシクリルは１から３個の基Ｒａで場合によって置換されており、
Ｒａは、−ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルケニル、−Ｃ１−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎハロ、−ＯＲ、−ＮＲＲ１、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３，−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２を表し、
ｎは、０−６を表し、
ｓは、２−４を表し、
ｐは、１−３を表す。］
による化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される。
【００１３】
本発明の１つの態様は、Ｒ２が、Ｚのフェニル、ピリジルおよびベンゾチアゾリルのパラ位に結合しており、他のすべての可変部が最初に記載されているとおりであるとき実現される。
【００１４】
本発明の別の態様は、Ｚがその６員環を介してアザベンゾオキサゾールに結合しており、他のすべての可変部が最初に記載されているとおりであるとき実現される。
【００１５】
本発明の別の態様は、ＸがＯであり、ＹがＮであり、ＡがＣＨであり、他のすべての可変部が最初に記載されているとおりであるとき実現される。
【００１６】
本発明の別の態様は、ＸがＳであり、ＹがＮであり、ＡがＣＨであり、他のすべての可変部が最初に記載されているとおりであるとき実現される。
【００１７】
本発明の別の態様は、Ｘが０であり、ＹがＣＨであり、ＡがＮであり、他のすべての可変部が最初に記載されているとおりであるとき実現される。
【００１８】
本発明の別の態様は、Ｚが、
【００１９】
【化２】
2011524864.tif 000004
からなる群から選択されるとき実現される。
【００２０】
本発明の別の態様は、Ｚが、
【００２１】
【化３】
2011524864.tif 000005
であり、他のすべての可変部が最初に記載されているとおりであるとき実現される。
【００２２】
本発明の別の態様は、Ｚが、
【００２３】
【化４】
2011524864.tif 000006
であり、他のすべての可変部が最初に記載されているとおりであるとき実現される。本発明の１つの下位実施形態は、Ｒ１が水素であり、Ｚがフェニルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの２つが水素であって他のＲ２、Ｒ３およびＲ４がメチル、フリル、ハロ、ヒドロキシル、エトキシ、ジメトキシ、イソプロピルオキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはメトキシでないとき実現される。
【００２４】
本発明のなお別の態様は、Ｚが、
【００２５】
【化５】
2011524864.tif 000007
であり、他のすべての可変部が最初に記載されているとおりであるとき実現される。
【００２６】
本発明のなお別の態様は、Ｚが、
【００２７】
【化６】
2011524864.tif 000008
であり、他のすべての可変部が最初に記載されているとおりであるとき実現される。
【００２８】
本発明のなお別の態様は、Ｚが、
【００２９】
【化７】
2011524864.tif 000009
であり、他のすべての可変部が最初に記載されているとおりであるとき実現される。
【００３０】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、−Ｃ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２）２、−（ＣＨ２）ｎハロ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、または−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ）ｐＯＲ、−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ）ｐハロからなる群から選択され、他のすべての可変部が最初に記載されているとおりであるとき実現される。
【００３１】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、ハロ、−Ｃ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択され、他のすべての可変部が最初に記載されているとおりであるとき実現される。
【００３２】
本発明の別の態様は、Ｒ１がフルオロまたはクロロ（好ましくはフルオロ）であるとき実現される。
【００３３】
本発明の別の態様は、Ｒ１が−Ｎ（Ｒ２）２であり、他のすべての可変部が最初に記載されているとおりであるとき実現される。本発明の１つの下位実施形態は、Ｒ２がＨ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルであるとき実現される。
【００３４】
本発明の別の態様は、Ｒ１が−Ｃ５−１０ヘテロシクリルであり、他のすべての可変部が最初に記載されているとおりであるとき実現される。本発明の１つの下位実施形態は、ヘテロシクリルが、モルホリニル、フラニル、ピロリジニルからなる群から選択されるとき実現される。
【００３５】
本発明のなお別の態様は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ）２を表し、前記アルキルおよびヘテロシクリルが１−３個の基Ｒａで場合により置換されていて、他のすべての可変部が最初に記載されているとおりであるとき実現される。
【００３６】
本発明のなお別の態様は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、独立して、ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルを表し、他のすべての可変部が最初に記載されているとおりであるとき実現される。
【００３７】
本発明のなお別の態様は、Ｒａが、ハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル，−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣＯＲ２、−ＮＲＣＯ２Ｒ、または−Ｃ５−１０ヘテロシクリルを表すとき実現される。
【００３８】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物が、同位体標識化２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６ＣＬ、８２Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉおよび１３１Ｉであるとき実現される。
【００３９】
本発明のなお別の態様は、構造式Ｉａ：
【００４０】
【化８】
2011524864.tif 000010
［式中、Ｒ１、およびＲ２は、本明細書に記載されているとおりである］で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステルで実現される。式Ｉａの別の下位実施形態は、Ｒ１が、−Ｃ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２）２、ハロ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ）ｐハロ、および−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ）ｐＯＲからなる群から選択されるとき実現される。式Ｉａのなお別の実施形態は、Ｒ１が、ハロ、−Ｃ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２）２であるとき実現される。式Ｉａのなお別の下位実施形態は、Ｒ１が、ハロ（好ましくはフッ素）であるとき実現される。式Ｉａのなお別の下位実施形態は、Ｒ２が、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、および−Ｎ（Ｒ）２からなる群から選択されるとき実現される。式Ｉａの別の下位実施形態は、Ｒ２がＨまたはＣ１−６アルキル（好ましくはＣ１−６アルキル、なお好ましくはメチル）であるとき実現される。本発明のなお別の下位実施形態は、式Ｉａの化合物が、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ、および３Ｈ（好ましくは１１Ｃ、および１８Ｆ）として同位体標識されているとき実現される。
【００４１】
本発明のなお別の態様は、構造式Ｉｂ：
【００４２】
【化９】
2011524864.tif 000011
［式中、Ｒ１、およびＲ２は、本明細書に記載されているとおりである］で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステルで実現される。この１つの下位実施形態は、Ｒ１が水素であってＲ２がメチル、フリル、ハロ、ヒドロキシル、エトキシ、ジメトキシ、イソプロピルオキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはメトキシでないとき実現される。式Ｉｂの１つの下位実施形態は、Ｒ１、およびＲ２が同時に水素でないとき実現される。式Ｉｂの別の下位実施形態は、Ｒ１が、−Ｃ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２）２、ハロ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ）ｐハロ、および−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ）ｐＯＲからなる群から選択されるとき実現される。式Ｉｂのなお別の実施形態は、Ｒ１が、ハロ、−Ｃ５−１０ヘテロシクリル、および−Ｎ（Ｒ２）２であるとき実現される。式Ｉｂのなお別の下位実施形態は、Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｎＯＲ、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、および−Ｎ（Ｒ）２からなる群から選択されるとき実現される。本発明のなお別の下位実施形態は、式Ｉｂの化合物が１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ、および３Ｈ（好ましくは１１Ｃ、および１８Ｆ）として同位体標識されているとき実現される。
【００４３】
本発明のなお別の態様は、構造式Ｉｃ：
【００４４】
【化１０】
2011524864.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書に記載されているとおりである］で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステルで実現される。式Ｉｃの別の下位実施形態は、Ｒ１が、−Ｃ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２）２、ハロ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ）ｐハロ、および−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ）ｐＯＲからなる群から選択されるとき実現される。式Ｉｃのなお別の実施形態は、Ｒ１が、ハロ、−Ｃ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２）２であるとき実現される。式Ｉｃのなお別の下位実施形態は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、および−Ｎ（Ｒ）２からなる群から選択されるとき実現される。本発明のなお別の下位実施形態は、式Ｉｃの化合物が、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ、および３Ｈ（好ましくは１１Ｃ、および１８Ｆ）として同位体標識されているとき実現される。
【００４５】
本発明の化合物の例は、
【００４６】
【表１】
2011524864.tif 000013
2011524864.tif 000014
2011524864.tif 000015
2011524864.tif 000016
またはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステルである。
【００４７】
本発明の化合物のさらなる例は、
［５−（５−フルオロ−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン、
［５−（５−フルオロ−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−ジメチル−アミン、
４−（５−フルオロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルアニリン、
４−（５−フルオロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
５−フルオロ−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
またはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステルである。
【００４８】
本発明は、生存している患者のアミロイド斑レベルの変化を測定することによる、化合物の効果を測定するための方法にも関する。より具体的には、本発明は、脳におけるアミロイド沈着をインビボで研究するためのポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ）画像化のトレーサーとして本発明の化合物を用いてアルツハイマー病の診断を可能にする方法に関する。つまり、本発明は、新規アミロイド結合性化合物の診断薬としての使用に関する。本発明は、さらに、アルツハイマー病治療用医薬の製造におけるこの新規なアミロイド結合性化合物の使用に関する。本発明はさらにアルツハイマー病治療薬の臨床有効性を測定する方法に関する。具体的には、本発明は、新規なアリールまたはヘテロアリール置換アザベンゾオキサゾール誘導体、組成物、ならびにそのような化合物の治療使用および製造方法に関する。本発明は、さらに、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６ＣＬ、８２Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉおよび１３１Ｉ（好ましくは１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ、および３Ｈ、より好ましくは１１Ｃ、および１８Ｆ）同位体標識化アリールまたはヘテロアリール置換アザベンゾオキサゾール誘導体、組成物およびその調製方法に関する。本発明は、血液脳関門を迅速に横切ることができる、低非特異的結合特性を有する、および系から迅速にクリアランスされる非毒性のアミロイド結合性化合物にも関する。
【００４９】
本発明の化合物は不斉中心、キラル軸およびキラル面を有し得るものであり、ラセミ体、ラセミ混合物として、ならびに個々のジアステレオマーとしても生成し得るものであり、光学異性体も含めたあらゆるあり得る異性体は、本発明に含まれる。（Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９４）（特に１１１９−１１９０頁）を参照されたい。）。
【００５０】
任意の可変部（例えばアリール、ヘテロ環、Ｒ１ａ、Ｒ６ほか）が任意の構成要素において１回より多く出現する場合、各出現におけるその定義は他のすべての出現とは独立したものである。また、置換基／または可変部の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を生じる場合のみ許される。
【００５１】
加えて、本明細書に開示されている化合物は互変異性体として存在し得るものであり、ただ１つの互変異性構造が図示されていても、いずれの互変異性体も本発明の範囲によって包含されるものとする。例えば、以下
【００５２】
【化１１】
2011524864.tif 000017
にある化合物Ａの請求項には、互変異性構造Ｂ、およびその逆、ならびにそれらの混合物が含まれると理解する。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
本明細書で使われている、「アルキル」には、指定された数の炭素原子を有する分枝および直鎖飽和脂肪族炭化水素基のあらゆるものが含まれるものとし、「アルコキシ」は、酸素架橋を通して結合している指定された数の炭素原子のアルキル基を表す。本明細書で使われている「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００５４】
好ましくは、アルケニルは、Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。
【００５５】
好ましくは、アルキニルは、Ｃ２−Ｃ６アルキニルである。
【００５６】
本明細書で使われている、「シクロアルキル」には、指定された数の炭素原子を有する環状飽和脂肪族炭化水素基が含まれるものとする。好ましくは、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルである。そのようなシクロアルキル要素の例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００５７】
本明細書で使われている、「アリール」とは、少なくとも１つの環が芳香族である、各環が７員までの安定な一環式または二環式炭素環を意味するものとする。そのようなアリール要素の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルが挙げられる。
【００５８】
本明細書で使われている、用語ヘテロシクリル、ヘテロ環またはヘテロ環式は、飽和か不飽和であり、炭素原子、および、Ｎ、０、およびＳからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子からなる安定な５−７員一環式もしくは安定な８−１１員二環式へテロ環を表し、上記に定義されている任意のヘテロ環がベンゼン環に縮合されている二環式基はいずれも含まれる。ヘテロ環は、安定な構造の生成をもたらすヘテロ原子または炭素原子のところにおいて結合し得る。用語ヘテロシクリル、ヘテロ環またはヘテロ環式にはヘテロアリール部分構造も含まれる。そのようなヘテロ環式要素の例としては、限定するものではないが、アゼピニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル  スルホン、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾロピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル  スルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、およびトリアゾリルが挙げられる。そのようなヘテロ環式要素の例の実施形態としては、限定するものではないが、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル  スルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、２−ピリジノニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル  ���ルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニルおよびトリアゾリルが挙げられる。
【００５９】
好ましくは、ヘテロ環は、２−アゼピノニル、ベンゾイミダゾリル、２−ジアザピノニル、イミダゾリル、２−イミダゾリジノニル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノニル、２−ピリミジノニル、２−ピロリジノニル、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、チエニルおよびトリアゾリルから選択される。
【００６０】
本明細書で使われている、「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環が芳香族であり、１から４個の炭素原子がＮ、０、およびＳからなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられている、各環が７員までの任意の安定な一環式または二環式炭素環を意味するものとする。そのようなヘテロ環式要素の例としては、限定するものではないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニルおよびトリアゾリルが挙げられる。
【００６１】
別に具体的に定義されていない限り、本明細書で使われている、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたアロイル、置換されたアリール、置換されたヘテロアロイル、置換されたヘテロアリール、置換されたアリールスルホニル、置換されたヘテロアリール−スルホニルおよび置換されたヘテロ環は、化合物の残りの部分への結合点に加えて１から３個の置換基を含有する部分構造を含む。好ましくは、そのような置換基は、限定するものではないが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、（アリール）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｍ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、イソチアゾリルおよびＣ１−Ｃ２０アルキルを含む群から選択される。
【００６２】
本明細書で使われている、「インビボ加水分解性前駆体」とは、カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する式Ｉ化合物のインビボ加水分解性（または開裂性）エステルを意味する。例えば、アミノ酸エステル、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル例えばメトキシメチル；Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル例えばピバロイルオキシメチル；Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルエステル例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、アセトキシメトキシ、またはホスホルアミド酸環状エステル。
【００６３】
「有効量」の例としては、医薬として使用するのに許容される毒性およびバイオアベイラビリティをもたらす、および／または原繊維生成に伴う細胞変性および毒性を防ぐ、アミロイド沈着インビボ画像化を可能にする量が挙げられる。
【００６４】
医療で使用するためには、式Ｉの化合物の塩は薬学的に許容される塩とする。そうでない塩も、しかしながら、本発明による化合物またはその薬学的に許容される塩の調製で有用であり得る。本発明の化合物が酸性である場合、適する「薬学的に許容される塩」とは、無機塩基および有機塩基を含めた薬学的に許容される非毒性塩基から調製される塩のことを言う。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン酸塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基としては、アルギニン、ベタインカフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルクアミン、グルコースアミン、ヒスチジン、ヒドラブアミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルクアミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミンレジン、プロカイン、プリネス、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミントリプロピルアミン、トロメトアミンなどのような、一級、二級ならびに三級アミン、天然に生じる置換されたアミンも含めた置換されたアミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換レジンが挙げられる。
【００６５】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸を含めた、薬学的に許容される非毒性酸から調製され得る。そのような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００６６】
上記に記載されている薬学的に許容される塩ならびに他の典型的な薬学的に許容される塩の調製についてはＢｅｒｇら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７年：６６：１４９によってより詳しく記載されている。
【００６７】
本明細書に示されているように本発明には同位体標識化された本発明の化合物が含まれる。「同位体標識化」化合物、「放射線標識化」化合物、「トレーサー」化合物、「標識化トレーサー」化合物、「放射性リガンド」化合物または「検出可能アミロイド結合性」化合物とは、１つまたはそれ以上の原子が典型的に自然に見られる（すなわち、自然に存在している）原子質量または原子数とは異なる原子質量または原子数を有する原子によって置き換えられているまたは置換されている化合物である。本発明の化合物に組み込まれ得る適する放射性核種（すなわち「検出可能同位体」）としては、限定するものではないが、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉおよび１３１Ｉが挙げられる。本発明の同位体標識化化合物は、その特定の適用に適している技術で検出することを可能にする程度まで（またはそれ以上に）検出可能同位体で濃縮されていることのみを必要とする。本発明放射線標識化化合物に組み込まれる放射線核種は、その放射線標識化化合物の具体的な用途によって決まるものである。本発明の別の実施形態においては、放射線核種は、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ、および３Ｈ（好ましくは、１１Ｃ、および１８Ｆ）によって代表される。
【００６８】
本発明は、さらに、少なくとも１種の式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体の有効量を含む医薬組成物に関する。組成物は、限定するものではないが、１種またはそれ以上の緩衝剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、滑剤、吸着剤、界面活性剤、防腐剤などを含み得る。組成物は、経口投与用固形剤、液剤、ジェル剤または懸濁剤として（例えば、飲薬、ボーラス剤、タブレット剤、パウダー剤、カプセル剤、マウススプレー剤、エマルジョン剤）；非経口投与用固形剤、液剤、ジェル剤または懸濁剤として（例えば、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射、硬膜外注射）；局所投与用固形剤、液剤、ジェル剤または懸濁剤として（例えば、クリーム剤、軟膏剤、制御放出パッチ剤、スプレー剤）；膣内、直腸内、経皮、眼内、または鼻内投与用固形剤、液剤、ジェル剤または懸濁剤として製剤化され得る。
【００６９】
本発明は、アミロイド画像化剤としての放射線標識化アリールまたはヘテロアリール置換アザベンゾオキサゾール誘導体、および、それらを調製するための合成用前駆体化合物を提供するものである。化合物群式Ｉは、アルツハイマー病のような加齢関連疾患、ならびにダウン症候群およびベータアミロイド性血管症のような他の疾患に対して活性がある。本発明の化合物は、さまざまな認知欠損改善剤との組合せでも用いられ得る。つまり、本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステル、または、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物または製剤は、例えばドネペジル、メマンチン、タクリンほか同等薬ならびにこれらものの医薬的活性異性体および代謝産物を含めたアルツハイマー病治療で用いられる他の医薬的活性化合物（複数も）と並行して、または同時に、または順次にまたは別々に投与される。
【００７０】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、患者におけるＡβ関連病変を治療または予防する方法に関する。本発明は、認知症、統合失調症認知欠損［Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｄｅｆｉｃｉｔ  ｉｎ  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ］、軽度認知障害［Ｍｉｌｄ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ］、加齢性記憶障害［Ａｇｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｍｅｍｏｒｙ  Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ］、加齢性認知能低下［Ａｇｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｄｅｃｌｉｎｅ］、などの、神経変性障害の治療方法も提供する。
【００７１】
本発明の究極の目的は、高い比放射能、および、アミロイド斑に対する高いアフィニティーからくる高い標的組織選択性を有する、ＰＥＴ画像化で有用な放射性医薬を提供することである。この組織選択性は、この高度に選択的な放射性医薬を標的因子（例えば微小粒子）とカップリングさせることによってさらなる改善を可能にするものである。
【００７２】
本発明の別の態様では、特許請求されている化合物は、意外なほど低いアミロイド非沈着皮質灰白質および隣接白質への結合能を有しており、これにより白質への結合能に関しての向上したプロフィールがもたらされる。
【００７３】
本発明によれば、画像化剤として同位体標識化新規アリールまたはヘテロアリール置換アザベンゾオキサゾール誘導体が用いられる、患者におけるベータアミロイド斑を画像化するための最も好ましい方法は、次のステップ：患者をＰＥＴカメラ中仰臥位に配置するステップ；および患者の脳組織に十分な量（＜１０ｍＣｉ）の同位体標識化アリールまたはヘテロアリール置換アザベンゾオキサゾール誘導体を投与するステップを含む。脳部分の放射スキャンが行われる。頭部の放射スキャンを行うための技術は当業者には周知である。ＰＥＴ技術は、Ｆｒｅｅｍａｎら、Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ’ｓ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ．３ｒｄ．Ｅｄ．Ｖｏｌ．１  （１９８４）；Ｇｒｕｎｅ  ＆  Ｓｔｒａｔｔｏｎ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｅｎｎｉｓ  ｅｔ  Ｑ．Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ：Ａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｔｌａｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９８３）；に記載されている。
【００７４】
用語「標識化トレーサー」とは、規定活性をインビボでモニターまたは検出するのに用いられ得る分子のことを言い、例えば、好ましいトレーサーは、ベータアミロイド斑が存在し得る部分に蓄積する分子である。好ましくは、標識化トレーサーは、例えば、ポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ）スキャンにより、生存している実験動物、健康人または患者（被験者と呼ばれる）で観測することができるものにする。適する標識としては、限定するものではないが、放射性同位体、蛍光色素、化学発光化合物、染料、およびタンパク質（酵素を含めて）が挙げられる。
【００７５】
本発明は酵素や他の分子のインビボ活性の測定方法も提供する。より具体的には、標的活性を特異的にモニターするトレーサーが選択され、標識化される。好ましい実施形態においては、トレーサーは、脳および中枢神経系におけるアミロイドＡβ−ペプチドの結合活性をモニターする。トレーサーは、興奮シナプス高速伝達、神経伝達物質放出調節、および長時間相乗作用を含めた、さまざまな神経プロセスを評価する手段を提供する。本発明は、疼痛、不安／落ち込み、薬物中毒と撤退、基底核障害、摂食障害、肥満、長期落ち込み、学習と記憶、シナプス可塑性の発達、低酸素性虚血性損傷と神経細胞死、癲癇発作、視覚処理、の生化学的機序、ならびにいくつかの神経変性障害の発病機序を研究するための手段を研究者に授けるものである。
【００７６】
アルツハイマー病状態のバイオマーカー、予後のバイオマーカーおよび進行のバイオマーカーはすべてアルツハイマー病治療薬の一般診断利用のみならず臨床開発計画にも有用である。本発明は、患者達が新規なアルツハイマー治療のための臨床実験に入れられる際バイオマーカーに情報を提供して患者選択およびコホート割り当てに役立つものである。本発明は、正しい患者を適切なＰｈＩＩｂ実験コホートに入れるための疾患状態バイオマーカーのうちの１つとして役立つ。加えて、本発明は、先般のＡＤ臨床実験を悩ませた１つの問題点である、プラセボ治療群でこの疾患は進行するという確率を増大させるための試験対象者エントリー基準［ｅｎｔｒｙ  ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ  ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ］としての疾患予後についての１つのマーカーとして役立ち得る。最後に、本発明は、治療にある患者の臨床過程をモニターするための疾患進行についての１つのバイオマーカーとして役立ち得るものであり、治療薬剤による治療反応についての独立したバイオマーカー尺度を提供し得るものである。
【００７７】
本発明の範囲内に入る化合物は、モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）の阻害剤および／または結合剤である。この化合物ならびにその同位体標識化変形体は、アルツハイマー病、うつ病、統合失調症、またはパーキンソン病の診断および／または治療に有用であり得る。標識検出手段は当業者には周知である。例えば、同位体標識は、画像化技術、写真フィルムまたはシンチレーションカウンターを用いて検出され得る。好ましい実施形態においては、標識は、画像化技術、例えばポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ）、により被験者の脳中インビボで検出される。
【００７８】
本発明の標識化化合物は、好ましくは、少なくとも１種の放射性核種を標識として含有する。ポジトロン放射放射性核種はすべて使用候補である。本発明の文脈では、放射性核種は、好ましくは、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ、および３Ｈから選択され、より好ましくは、１１Ｃ、および１８Ｆから選択される。
【００７９】
選択された検出法に応じてトレーサーは選択され得る。本発明の方法を実行する前に、本発明の標識化または無標識化化合物の診断有効量が、ヒトも含めた生存している身体に投与される。
【００８０】
本発明のインビボ法を実行する前に投与されることになる本発明の標識化または無標識化化合物の診断有効量は、１ｋｇ体重当たり０．１ｎｇ−１００ｍｇの範囲内、好ましくは１ｋｇ体重当たり１ｎｇ−１０ｍｇの範囲内にある。
【００８１】
本発明の別の実施形態により、先に記載されているヘテロ環式化合物の調製方法が提供される。例えば、先に記載したヘテロ環式化合物は、当技術分野で周知の合成化学手法（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ａ．Ｒ．およびＲｅｅｓ、Ｃ．Ｗ．ｅｄｓ．、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９８４年を参照されたい。）を用いて式１の置換されたヘテロ環前駆体から以下に略述されているようにして調製され得る。本発明の同位体標識化化合物は、基質分子に１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ、および３Ｈのような同位体を組み込むことによって調製される。組み込みは、試薬を原子炉、サイクロトロンなどのような放射能源に入れることによって試薬に含有されている１種またはそれ以上の原子が放射性になされた試薬を利用することで行われる。さらには、２Ｈ２Ｏ、３Ｈ３ＣＩ、１４Ｃ６Ｈ５Ｂｒ、ＣｌＣＨ２１４ＣＯＣｌなどのような、多くの同位体標識化試薬が、市販されている。同位体標識化試薬はこのあと標準的有機化学合成手法で用いられて、同位体原子（または原子群）が、式Ｉの化合物に、以下に記載されているようにして組み込まれる。以下のスキームは式Ｉの化合物の製造方法を例示するものである。
【実施例】
【００８２】
以下の化学についての説明ならびに実施例で使われている略記号については、
ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＰＭＢ：４−メトキシ−ベンジル
ＰＭＢＢｒ：４−メトキシ−ベンジルブロミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＭｅＯＨ：メタノール
ＰＳ−ＰＰｈ３：ポリスチレントリフェニルホスフィン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＡＤ：アルツハイマー病［Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ］
ＮＭＲ：核磁気共鳴［Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ］
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
である。
【００８３】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法が以下のスキームおよび実施例に例示される。出発物質および必須中間体については、一部のものは市販されており、そうでないのは文献の方法に従ってまたは本明細書に例示されているようにして調製され得るものである。
【００８４】
本発明の化合物は以下のスキームに示されている反応を利用することによって調製され得るが、文献で知られているまたはこの実験手順に例示されている他の標準的操作によっても調製され得る。スキームに示されている置換基付番は請求項で使われている付番とは必ずしも相関しておらず、多くの場合、明確にするために、化合物には単一置換基が付けられて示されているが、本明細書先の定義では複数置換基が許されている。本発明の化合物を生成させるのに用いられている反応は本明細書のスキームおよび実施例に示されている反応を用いることによって調製されるが、文献で知られていてもよいまたはこの実験手順に例示されていてもよい、エステル加水分解、保護基開裂などの他の標準的操作によっても調製される。
【００８５】
一部のケースにおいては、最終生成物は、例えば、置換基を操作することによって、さらに改変され得る。そのような操作としては、限定するものではないが、当業者にはよく知られている還元反応、酸化反応、アルキル化反応、アシル化反応、および加水分解反応が挙げられる。一部のケースにおいては、上記した反応スキーム実行順序を変えて、反応を促進させるまたは望まれていない反応生成物を回避することがある。以下の実施例は、発明がより完全に理解され得るように提供されているものである。これらの実施例は一例にすぎず、決して本発明を限定するものととるべきでない。
【００８６】
【化１２】
2011524864.tif 000018
一般反応スキーム１に示されているように、適切に置換された３−アミノ−２−ピリドンをトリクロロアセトニトリルおよびポリスチレン担持トリフェニルホスフィンの存在下で適切に置換されたカルボン酸と反応させて、対応する７−アザ−ベンゾオキサゾールを得る。分子のカルボン酸部分がＢｏｃまたはＰＭＢ保護基を含有する状況においては、保護基は、このあと、トリフルオロ酢酸と反応させると続いて除去することができて、最終物質が得られる。この例においては、カルボン酸および３−アミノ−２−ピリドンはいずれも市販のものであった。
【００８７】
【化１３】
2011524864.tif 000019
【００８８】
実施例１
ジメチル−（４−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−フェニル）−アミン
３−アミノ−ピリジン−２−オール（５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノ−安息香酸（７４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、トリクロロアセトニトリル（９１μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）、およびポリスチレントリフェニルホスフィン（４２５ｍｇ、１．３６２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４．５ｍＬ）に懸濁させ、マイクロ波により１５分間１５０℃まで加熱する。この粗製反応混合物を濾過し、濃縮して残留物を得、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して、ジメチル−（４−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−フェニル）−アミン（７．１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率６．６％）を得る。ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２４０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）；８．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９Ｈｚ，２Ｈ）；６．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．０９（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２４０．１１２２（Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３Ｏ１＋Ｈ＋  計算値２４０．１１３２）。
【００８９】
【化１４】
2011524864.tif 000020
一般反応スキーム２に示されているように、適切に置換されたカルボン酸を１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチル−ｌ−プロペニルアミンまたは塩化オキサリルおよび触媒ＤＭＦと反応させることで酸塩化物を得ることができ、これを次に適切に置換された２−ハロ−３−アミノピリジンと反応させて対応するアミドを得、これをこのあと高温でＫ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３と反応させると対応する７−アザベンゾオキサゾールまたは４−アザベンゾオキサゾールに変換される。一部の例においては、カルボン酸出発物質はＢｏｃまたはＰＭＢ保護基を含有することがあるが、保護基は、トリフルオロ酢酸と反応させるおよび／または加熱すると続いて除去され得、最終物質が得られる。この例では、カルボン酸、２−アミノフェノール、および３−アミノ−２−ピリドンはいずれも市販のものであったかまたは当業者に知られている手順を用いて調製されたものであった。
【００９０】
【化１５】
2011524864.tif 000021
【００９１】
実施例２
２−（４−メトキシ−フェニル）−５−モルホリン−４−イル−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ステップ１：Ｎ−（２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−ベンズアミド
４−メトキシ−ベンゾイルクロリド（４．１５ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）を撹拌・０℃冷却２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イルアミン（５ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）／ピリジン（３１ｍＬ）混合物に滴下で加えた。添加に続いて、この反応混合物を室温まで昇温させ、撹拌を３０分間続け、この時点において反応混合物を水に注ぎ入れて、沈殿物の生成を引き起こし、これを濾過により回収した。回収した固形物をさらなる水で洗浄し、そのあと真空で一晩乾燥させてＮ−（２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−ベンズアミド（８．６６ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、収率９５％）を得、これはさらに精製することなく次の反応に用いた。ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２９７。
ステップ２：５−クロロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
Ｎ−（２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−ベンズアミド（３．８６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．８０ｇ、１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に合わせ、マイクロ波により３０分間１６０℃まで加熱した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れて沈殿物の生成を引き起こし、これを濾過により回収し、さらなる水で洗浄し、そのあと真空で一晩乾燥させた。得られた固形物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して５−クロロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（２．０ｇ、７．６７ｍｍｏｌ、収率５９．１％）を得、これはさらに精製することなく次の反応に用いた。ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２６１。
ステップ３：２−（４−メトキシ−フェニル）−５−モルホリン−４−イル−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
５−クロロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（２５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液にＬ−プロリン（１１．０４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１８．２７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、モルホリン（１３μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４０．７ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応容器を密封し、一晩９０℃に加熱し、その時点において反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機物を濃縮すると残留物が残り、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して２−（４−メトキシ−フェニル）−５−モルホリン−４−イル−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（４．３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率１４％）を得た。ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３１２；１Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０７−８．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．９８−７．９４（ｍ，１Ｈ）；７．１７−７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．７３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）；３．５１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３１２．１３５２（Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ３＋Ｈ＋  計算値３１２．１３４３）
【００９２】
【化１６】
2011524864.tif 000022
【００９３】
実施例３
［４−（５−フルオロ−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］メチル−アミン
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−安息香酸（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロペニルアミン（９８μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られる酸塩化物が生成した後、この反応混合物を濃縮して残留物を得、これをピリジン（２ｍＬ）に溶解させ、そのあと２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イルアミン（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を１回で加えた。さらなる３０分後この反応混合物を乾固まで濃縮して残留物を得、これにＤＭＦ（２ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をマイクロ波により１０分間１５０℃まで加熱し、このあと得られた混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して［４−（５−フルオロ−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−メチル−アミン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、８９％）を得た。ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２４４；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）；２．７６（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２４４．０８８３（Ｃ１３Ｈ１０ＦＮ３Ｏ＋Ｈ＋  計算値２４４．０８８１）。
【００９４】
【化１７】
2011524864.tif 000023
【００９５】
実施例４
５−フルオロ−２−（１−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ステップ１：１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
撹拌され０℃に冷却されたＮａＨ（２７２ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２３ｍＬ）中懸濁液に１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（４００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ＰＭＢＢｒ（５４８ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（３７７ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温まで昇温させ、撹拌を一晩続けた。次の日、水を加えて残っているＮａＨをクエンチし、この水性混合物をＥｔＯＡｃで洗浄し、このＥｔＯＡｃは廃棄した。この水相を回収し、注意しながら酸性化し（ｐＨ約３）、そのあとＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、蒸発させて、１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（１６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、収率２５％）を得た。ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２８３。
ステップ２：５−フルオロ−２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（４７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中撹拌溶液に１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロペニルアミン（４５μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られる酸塩化物が生成した後、この反応混合物を濃縮して残留物を得、これをピリジン（２ｍＬ）に溶解させ、そのあと２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イルアミン（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を１回で加えた。さらなる３０分後この反応混合物を乾固まで濃縮して残留物を得、これにＤＭＦ（２ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をマイクロ波により１０分間１５０℃まで加熱し、このあと得られた混合物を濾過し、濃縮して、５−フルオロ−２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを粗製の残留物として得、これはさらに精製することなく続いて用いた。ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３７５。
ステップ３：５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ステップ２の粗製５−フルオロ−２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−ｙ１］−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンをＴＦＡ（０．５ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波により２５分間１７０℃まで加熱した。揮発分をこのあと真空で除去し、得られた残留物をＨＰＬＣにより精製して５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（２．５ｍｇ、９．８μｍｏｌ、収率６％）を得た。ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２５５；１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．１８（１Ｈ，ｓ）、９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１０Ｈｚ）、８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０６Ｈｚ）、８．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３９，７．１０Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．７５Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４３Ｈｚ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２５５．０６７５（Ｃ１３Ｈ７Ｆ４ＮＯ＋Ｈ＋  計算値２５５．０６７７）。
【００９６】
【化１８】
2011524864.tif 000024
【００９７】
実施例５
［４−（５−フルオロ−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−ジメチル−アミン
４−ジメチルアミノ−安息香酸（６３５ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３８ｍＬ）中溶液に１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロペニルアミン（０．５１ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られる酸塩化物が生成した後、この反応混合物を濃縮して残留物を得、これをピリジン（７．８ｍＬ）に溶解させ、そのあと２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イルアミン（５００ｍｇ、３．８４）を１回で加えた。さらなる１時間後この反応混合物を乾固まで濃縮して残留物を得、これにＤＭＦ（５ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（５３１ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をマイクロ波により１０分間１５０℃まで加熱し、このあと得られた混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して［４−（５−フルオロ−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−ジメチル−アミン（４３０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、４４％）を得た。ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２５８；１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３６，７．１４Ｈｚ）、８．０１−７．９４（２Ｈ，ｍ）、７．２４−７．１８（１Ｈ，ｍ）、６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８９Ｈｚ）、３．０５（６Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２５８．１０３９（Ｃ１４Ｈ１２ＦＮ３Ｏ＋Ｈ＋  計算値２５８．１０３７）。
【００９８】
【化１９】
2011524864.tif 000025
【００９９】
実施例６
５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ステップ１：１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２．８８ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に６０％ＮａＨ（２．４１ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、ヨードメタンを１回で加え（６．３ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）、得られた混合物を一晩撹拌した。次の日、水を注意しながら滴下で加えて残っているＮａＨをクエンチし、そのあとさらなる水を加えて（５０ｍＬ）、生成物の沈殿を引き起こした。濾過および真空での乾燥により１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３．１６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、収率１００％）を得、これはさらに精製することなく続いて用いた。ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝１５８。
ステップ２：１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３．１６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）に溶解させ、３時間還流させた。冷却させた後、この混合物を真空で蒸発させて１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（３．５４ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、収率１００％）を得、これはさらに精製することなく続いて用いた。ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝１７７。
ステップ３：５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（６８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中懸濁液に１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロペニルアミン（５０μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られる酸塩化物が生成した後、この反応混合物を濃縮して残留物を得、これをピリジン（２ｍＬ）に溶解させ、そのあと２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イルアミン（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を１回で加えた。さらなる３０分後この反応混合物を乾固まで濃縮して残留物を得、これにＤＭＦ（２ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（５３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をマイクロ波により１０分間１５０℃まで加熱し、このあと得られた混合物を濾過し、濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製して５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（１３．１ｍｇ、０．０４９ｍｏｌ、収率１３％）を得た。ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２６９；１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１２Ｈｚ）、８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ）、８．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝  ７．７４Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２６９．０８３１（Ｃ１４Ｈ９ＦＮ４Ｏ＋Ｈ＋  計算値２６９．０８３３）。
【０１００】
【化２０】
2011524864.tif 000026
【０１０１】
実施例７
５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中懸濁液に１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロペニルアミン（６００μＬ、４．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られる酸塩化物が生成した後、この反応混合物を濃縮して残留物を得、これをピリジン（４ｍＬ）に溶解させ、そのあと２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イルアミン（２７８ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を１回で加えた。さらなる３０分後この反応混合物を乾固まで濃縮して残留物を得、これにＤＭＡ（３ｍＬ）およびＣｓ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をマイクロ波により１５分間１６５℃まで加熱し、そのあと得られた混合物を濾過し、濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製して５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（６５ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、収率２０％）を得た。ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２８５；１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．１０（１Ｈ，ｓ）、８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ）、７．７５−７．５９（２Ｈ，ｍ）、６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５５Ｈｚ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）。
【０１０２】
【化２１】
2011524864.tif 000027
一般反応スキーム３に示されているように、適切に置換されたカルボン酸を１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチル−１−プロペニルアミンまたは塩化オキサリルおよび触媒ＤＭＦと反応させることで酸塩化物を生成させることができ、これを次に適切に置換された２−ハロ−３−アミノピリジンと反応させて対応するアミドを得、これをこのあとローソン試薬と高温で反応させると対応する７−アザベンズチアゾールまたは４−アザベンズチアゾールに変換される。一部の例では、カルボン酸出発物質はＢｏｃまたはＰＭＢ保護基を含有することがあるが、これは、続いて、トリフルオロ酢酸と反応させるおよび／または加熱すると除去されて、最終物質がもたらされ得る。この例では、カルボン酸、２−アミノフェノール、および３−アミノ−２−ピリドンはいずれも市販のものであるかまたは当業者に知られている手順を用いて調製したものである。
【０１０３】
【化２２】
2011524864.tif 000028
【０１０４】
実施例８
５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ステップ１：１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル）−アミド
１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（３．５４ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中懸濁液に１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロペニルアミン（５．２６ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られる酸塩化物が生成した後、この反応混合物を濃縮して残留物を得、これをピリジン（１００ｍＬ）に溶解させ、そのあと２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イルアミン（２．６１ｍｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を１回で加えた。さらなる３０分後この反応混合物を乾固まで濃縮して残留物を得、これに水を加えて分析的に純粋な１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル）−アミド（４．２ｇ、収率７２．５％）の沈殿を引き起こした。ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２８９。
ステップ２：５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
密封可能バイアル中１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル）−アミド（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のトルエン中懸濁液にローソン試薬（２１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに栓をし、１３０℃に１２時間加熱し、室温まで冷却させ、そうして直接シリカゲルカラムに負荷し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（２４７ｍｇ、収率８３％）を得た。ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２８５；１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２３Ｈｚ）、８．６４（１Ｈ，ｓ）、８．６６−８．５３（１Ｈ，ｍ）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５０Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７４，１．８０Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４９Ｈｚ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）。
【０１０５】
【化２３】
2011524864.tif 000029
【０１０６】
実施例９
［１８Ｆ］５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの放射化学合成
［１８Ｆ］Ｆ−はＳｉｅｍｅｎｓ  Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｎｏｒｔｈ  Ｗａｌｅｓ、ＰＡ）から取得した。この［１８Ｆ］Ｆ−は、１８Ｏ濃縮水（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いて１８Ｏ（ｐ，ｎ）１８Ｆ反応により生成されたものである。照射の終わりには、タンタルターゲットの内容物は空にされて、小さなアニオン交換レジンにトラップされ、そうして放射化学実験室まで輸送され、溶離してから使用された。放射化学手順は、Ｇｉｌｓｏｎ  ２３３ＸＬリクィッドハンドラーを用いて行われた。［１８Ｆ］Ｆ−含有アニオン交換レジンを８０％アセトニトリル：２０％シュウ酸塩溶液［０．０５ｍＬの（２００ｍｇのＫ２Ｃ２Ｏ４／３ｍｇのＫ２ＣＯ３／５ｍＬのＨ２Ｏ）＋０．２５ｍＬのＨ２Ｏ＋１．２ｍＬのＭｅＣＮ］の混合液（０．７ｍＬ）で溶離し、マイクロ波空洞中の１ｍＬ  ｖ−バイアルに加えた。このバイアルを１８Ｇ１注射器ニードルを用いてベントした。このフッ化物水溶液にＫｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２（０．１５ｍＬ、３６ｍｇ／ｍＬ  ＭｅＣＮ）を加え、このフッ化物を、アセトニトリル水溶液を加熱するためのマイクロ波パルス（約５０Ｗ）を用いてアルゴンフロー下で乾燥させた。共沸乾燥させるためにさらなるアセトニトリルのアリコート（２×０．５ｍＬ）を加えた。５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（２ｍｇ）のＤＭＳＯ（０．２５ｍＬ）中溶液をこのマイクロ波バイアルに加え、そうしてこの反応混合物をマイクロ波で２００秒間パルス加熱した（約６０Ｗ、１４０℃）。１分間冷却させた後、この反応物をアセトニトリル／水（０．４ｍＬ、６０：４０）で希釈し、半分取ＨＰＬＣ装置（Ｇｅｍｎｉ  ＲＰ  Ｃ１８カラム、７．８×１５０ｍｍ、５μｍ）により精製した。用いた溶媒系は、５ｍＬ／分の４５：５５アセトニトリル：Ｎａ２ＨＰＯ４（０．１Ｎ）であり、保持時間は約９分であった。５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンに対応するピークを回収し、その溶媒の大半を真空で除去し、そうして洗い流し液として生理食塩水を用いて栓付きバイアルに移して、３，２２９Ｃｉ／ｍｍｏｌの比放射能および＞９９％（ｎ＝ｌ１）の放射化学純度を有する５１ｍＣｉの［１８Ｆ］５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを得た。［１８Ｆ］５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの比放射能は、アリコートを線量検定器でカウントし、その質量は分析ＨＰＬＣ装置（Ｃ１８  ＸＴｅｒｒａ  ＲＰ１８、４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）で基準標準物質に対比して測定することにより測定した。用いた溶媒系は、１ｍＬ／分の５０：５０アセトニトリル：Ｎａ２ＨＰＯ４（０．１Ｎ）であり、保持時間は、約５分であった。
【０１０７】
本発明を、本発明のいくつかの特定の実施形態を参照にして、記載し、示してきたが、当業者なら、さまざまな脚色、変更、改変、置き換え、削除、または手順およびプロトコルの追加が本発明の思想および範囲から逸脱することなしになされ得ることを理解する。例えば、本明細書上記に開陳されている特定の有効用量以外の有効用量が、先に示した適応症のどれかについて本発明の化合物で治療されている哺乳動物の反応における変化の結果として適用可能であることがある。同様に、観測される特定の薬理反応は、選択されたその特定の活性化合物または医薬担体が存在しているかどうかのみならず、製剤のタイプおよび採用される投与の方式に従ってまたそれらに応じて変わり得るものであり、そのような結果の予測される変化または差異は、本発明の目的および実態に従って考慮されることである。したがって、本発明は、後にある特許請求の範囲によって定義されものとし、そのような特許請求の範囲は、合理的である限りできるだけ広く解釈されるものとする。
【０１０８】
生物学的実施例
ＡＤヒト脳サンプルおよび非ＡＤヒト脳サンプルからとったホモジネートを抗Ａβ抗体６Ｅ１０に対するそれらの免疫活性について評定した。ＡＤ群および非ＡＤ対照群には６Ｅ１０免疫活性の最も高いレベルおよび最も低いレベルをそれぞれ選んだ。候補Ａβ化合物を、公開されているアミロイドリガンドとのその構造的類似性から先ず選択し、そのあとＡＤ脳ホモジネートへの［３Ｈ］ＰＩＢ結合との競合におけるアフィニティーの高さから選択した。これらの化合物を［３Ｈ］で放射性同位体標識し、ヒトＡＤ脳ホモジネートへの結合アフィニティーのみならずヒト非ＡＤ脳ホモジネートへの結合アフィニティーについても試験した。これらの候補から、ヒトＡＤ脳ホモジネートに対するその結合アフィニティーに基づいて、および非ＡＤ対照ホモジネートへの結合が最少であることから、［３Ｈ］−ＤＭＡＢ（以下にある構造を参照されたい。）を選択した。非置換性結合の割合が低いことも重要な判断基準であった。
【０１０９】
【化２４】
2011524864.tif 000030
ＰＥＴ放射性トレーサー候補化合物をこのあとＡＤ脳ホモジネートへの結合における［３Ｈ］−ＤＭＡＢとのアフィニティー競合のその高さから選択した。これらのＰＥＴ放射性トレーサー候補化合物を試験して、それらが有効なＰｇＰ基質なのかを測定した。ＰｇＰ基質活性がほとんどないそのようなＰＥＴ放射性トレーサー候補化合物を［３Ｈ］または［１８Ｆ］で放射性同位元素標識し、ヒトＡＤ脳ホモジネートへの結合アフィニティーならびにヒト非ＡＤ脳ホモジネートへの結合アフィニティーについてさらにはヒトＡＤ脳スライスおよび非ＡＤ脳スライスを用いたオートラジオグラフ研究でも試験した。候補放射性リガンドを、ヒトＡＤ脳ホモジネートへのその結合アフィニティーが強いことから、および非ＡＤ対照ホモジネートへの結合が最小なことから選択した。非置換性結合の割合が低いことも重要な判断基準であった。白質結合が最少なことは重要な判断基準であった。カウンタースクリーニングにより、これらの化合物は、血小板および星状細胞に発現されているミトコンドリア酵素である、ＭＡＯ−Ｂの、強力な阻害物質であることも示された。
【０１１０】
組織ホモジネート結合アッセイ：
臨床診断がアルツハイマー病（ＡＤ）または正常対照被験者（非ＡＤ）の死体解剖提供者から得られた冷凍ヒト脳サンプルをＡｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  Ｉｎｃ．（住所：７０１−４  Ｃｏｒｎｅｌｌ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｐａｒｋ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ  １９８０１）から購入した。前頭皮質の脳ホモジネートを調製し、アリコートに分け、使用まで−７０℃で保管した。
【０１１１】
比放射能が約８０Ｃｉ／ｍｍｏｌの［３Ｈ］−ＤＭＡＢを合成した。組織ホモジネート結合アッセイ用の放射性リガンドの最終濃度は１．５ｎＭであった。脳ホモジネートをリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で元の１０ｍｇ／ｍＬから０．４ｍｇ／ｍＬ量に希釈し、２００μＬをアッセイに用いて５０μｇ／アッセイ管の最終濃度にした。非標識化試験化合物を１ｍＭでジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させた。さまざまな濃度への試験化合物の希釈は２％ＤＭＳＯ含有ＰＢＳで行われた。全体結合を競合化合物の不存在下で確定して、非置換性結合を１μＭ非標識化セルフブロックの存在下で測定した。化合物希釈液（１０Ｘ）を前記２００μＬ脳ホモジネート希釈液が入っているアッセイ管に加え（各２５μＬ／１管当たり、別々に）、そうしてこの管を室温にて１０分間プレインキュベートした。そのあと放射性リガンド希釈液（１０Ｘ）をこのアッセイ管に加えて（各２５μＬ／１管当たり、別々に）、１管当たり２５０μＬの最終量にした。インキュベーションを室温（２５℃）にて９０分間行い、そうしてこのあとこのアッセイサンプルをＳｋａｔｒｏｎ  １２ウェルハーベスターを用いてＧＦ／Ｃフィルター上に濾過し、５−５−５（約３×２ｍ１）氷冷バッファー（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）の設定で洗浄した。ＳｋａｔｒｏｎハーベスターのＧＦ／Ｃフィルターペーパーは使用前に室温にて１時間０．１％ＢＳＡにプレソークしたものである。フィルターをシンチレーションバイアル中に打ち抜き、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｔｒｉ−Ｃａｒｂ  ２９００ＴＲ上の２ｍＬ  Ｕｌｔｉｍａ  Ｇｏｌｄ中で１分間カウントした。データ分析はＰｒｉｓｍソフトウエアで行われた。アッセイはすべて３複製で行い、またヒト組織使用研究指定実験室で行われた。
【０１１２】
モノアミンオキシダーゼＢ［ＭｏｎｏａｍｉｎｅＯｘｉｄａｓｅ  Ｂ］アッセイ：
機能アッセイ：ヒトＭＡＯ−Ｂ発現昆虫細胞から調製されたＭＡＯ−Ｂ含有膜フラクション（ＢＤ  Ｓｕｐｅｒｓｏｍｅｓ  Ｅｎｚｙｍｅｓ、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｌａｂｗａｒｅ、Ｗｏｂｕｒｎ  ＭＡ）をＭＡＯ−Ｂ源として用いた。アッセイは９６ウェルプレート中２００μＬの最終量で行われた。アッセイバッファーは０．１Ｍリン酸カリウム（ｐＨ７．４）であった。アッセイ系は、３つのミックス：ａ）アッセイバッファーである、阻害物質希釈ミックス；ｂ）基質／バッファー／対照昆虫細胞タンパク質ミックス：４Ｘ基質−８０μＭキヌルアミンおよび４×対照昆虫細胞タンパク質；ｃ）酵素／バッファーミックス：アッセイバッファー中に調製されたＭＡＯ−Ｂの４×コンセントレート；から構成されていた。最終ＭＡＯ−Ｂ濃度は０．０１５ｍｇ／ｍＬであった。対照昆虫タンパク質を用いた、最終全体正規化タンパク質濃度は、０．０６ｍｇ／ｍＬであった。試験化合物を直接９６ウェルプレート中で阻害物質希釈ミックスに３倍連続希釈した（１００μＬの全体最終量）。５０μＬの基質／バッファーミックスを各ウェルに加えた。試験化合物およびＭＡＯ基質（１５０μＬ全体量）が入っている、９６ウェルプレートを３７℃にプレインキュベートした。反応を５０μＬの酵素／バッファーミックスで開始させた。２０分後、反応を、７５μＬの２Ｎ  ＮａＯＨを加えることで停止させた。励起／発光波長は３３０／４６０ｎｍ（２０ｎｍスリット幅）であった（注記：４−ヒドロキシキノリンの最適検出波長はおよそ３１０ｎｍ励起および３８０ｎｍ発光である）。生成物生成を、サンプルの蛍光発光を既知量の基準代謝産物標準物質である、４−ヒドロキシキノリン（キヌルアミンを脱アミノ化することにより生成される生成物）のそれに比較することで定量した。試験化合物はすべてＤＭＳＯに溶解された。
【０１１３】
放射性リガンド結合アッセイ：ヒトＭＡＯ−Ｂ発現昆虫細胞から調製されたＭＡＯ−Ｂ含有膜フラクション（ＢＤ  Ｓｕｐｅｒｓｏｍｅｓ  Ｅｎｚｙｍｅｓ、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｌａｂｗａｒｅ、Ｗｏｂｕｒｎ  ＭＡ）をＭＡＯ−Ｂ源として用いた。比放射能が約８０Ｃｉ／ｍｍｏｌの［３Ｈ］−ＤＭＡＢまたは［３Ｈ］５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを合成した。組織ホモジネート結合アッセイ用の放射性リガンドの最終濃度は８−１０ｎＭであった。ＭＡＯ−Ｂ膜フラクションをリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で元の５ｍｇ／ｍＬから０．２５ｍｇ／ｍＬ量に希釈し、２００μＬをアッセイに用いて５０μｇ／アッセイ管の最終質量にした。非標識化試験化合物を１ｍＭでジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させた。さまざまな濃度への試験化合物の希釈は２％ＤＭＳＯ含有ＰＢＳで行われた。全体結合を競合化合物の不存在下で確定して、非置換性結合を１μＭ非標識化セルフブロックの存在下で測定した。化合物希釈液（１０Ｘ）を前記２００μＬ  ＭＡＯ−Ｂ膜フラクション希釈液が入っているアッセイ管に加え（各２５μＬ／１管当たり、別々に）、そうしてこの管を室温にて１０分間プレインキュベートした。このあと放射性リガンド希釈液（１０Ｘ）をこのアッセイ管に加えて（各２５μＬ／１管当たり、別々に）、１管当たり２５０μＬの最終量にした。インキュベーションを室温（２５℃）にて９０分間行い、そうしてそのあとこのアッセイサンプルをＳｋａｔｒｏｎ  １２ウェルハーベスターを用いてＧＦ／Ｃフィルター上に濾過し、５−５−５（約３×２ｍ１）氷冷バッファー（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）の設定で洗浄した。ＳｋａｔｒｏｎハーベスターのＧＦ／Ｃフィルターペーパーは使用前に室温にて１時間０．１％ＢＳＡにプレソークしたものである。フィルターをシンチレーションバイアル中に打ち抜き、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｔｒｉ−Ｃａｒｂ  ２９００ＴＲ上の２ｍＬ  Ｕｌｔｉｍａ  Ｇｏｌｄ中で１分間カウントした。データ分析はＰｒｉｓｍソフトウエアで行われた。アッセイはすべて３複製で行い、またヒト組織使用研究指定実験室で行われた。
【０１１４】
インビトロオートラジオグラフィー：
臨床診断がアルツハイマー病（ＡＤ）または正常対照被験者（非ＡＤ）の死体解剖提供者から得られた冷凍ヒト脳サンプルを商業的供給者から購入した。極低温装置（Ｌｅｉｃａ  ＣＭ３０５０）を用いて冷凍脳スライス（２０μｍ厚）を調製し、逐次順序で保存した。この組織スライスをＳｕｐｅｒｆｒｏｓｔ  Ｐｌｕｓスライドガラス（Ｃａｔ．＃  ５０７５−ＦＲ、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＵＳＡ）上に置き、室温にて乾燥させ、そうして使用まで−７０℃のスライドボックス中に保管した。インビトロオートラジオグラフィー用放射性リガンドの最終濃度は１．ＯｎＭであった。結合実験の日に、インビトロオートラジオグラフィー研究対象脳部分それぞれから隣接スライスを選択し、全体結合および非特異的結合（ＮＳＢ）と表示した。これらのスライスをバイオセーフティーフード中で１５分間室温で解凍させた。脳スライス中の放射性リガンドの全体結合を競合の不存在下で確定して、非特異的結合（ＮＢＳ）を競合（１．０μＭ非標識化化合物）の存在下で測定した。脳スライスを最初にＰＢＳバッファー（ｐＨ７．４）中で２０分間室温にてプレインキュベートした。スライスをこのあと先に記載されている放射性リガンドまたは放射性リガンド＋競合が入っている新鮮バッファーに移し、そうして９０分間室温にてインキュベートした。インキュベーションは、スライスを３回氷冷（４℃）洗浄バッファー（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）中で各洗浄を３分続けることで終了させた。洗浄の後、スライスを氷冷（４℃）脱イオン水中で簡単に濯ぎ洗いし、そうしてそのあと送風機により室温で完全に乾燥させた。スライスを密封カセット中でＦｕｊｉ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒ  Ｉｍａｇｅ  Ｐｌａｔｅｓ（ＴＲ２５、Ｆｕｊｉ）に対面で配置して、室温で露光させた。１週間の露光の後、プレートをＦｕｊｉ  ＢＡＳ  ５０００  Ｓｃａｎｎｅｒでスキャンし、そのスキャン画像をＭＣＩＤ  ７．０ソフトウエアを用いて解析した。［３Ｈ］−ｍｉｃｒｏｓｃａｌｅｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＧＥ）、を用いて放射性リガンドの結合密度を定量した。スライス結合アッセイはすべてヒト組織使用研究指定実験室で行われた。
【０１１５】
これらの判断基準に適合する候補放射性リガンドを［１８Ｆ］で放射性標識化した。この［１８Ｆ］標識化放射性リガンドを脳への迅速摂取および脳からのクリアランスについてアカゲザルでインビボ特性評価した。最終ＰＥＴ放射性トレーサーの選択では、白質への結合能の最小化は、＞１．５ＳＵＶと定義されている、高脳摂取と同じ位に重要な判断基準であった。
【０１１６】
アカゲザルでのＰＥＴ画像化
研究は、すべて、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙの指導方針ならびにＵＳ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ（ＮＩＨ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ  ８５−２３、ｒｅｖｉｓｅｄ  １９８５）から発行されているＧｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｆｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓの下に行われ、Ｍｅｒｃｋ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓのＷｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌｓ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認されたものである。アカゲザル（約１０ｋｇ）を最初にケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｍ．）で麻酔し、そのあとプロポホール（５ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．）で誘導し、挿管し、そうして医療等級空気で呼吸させた。体温を循環水式加熱パッドで維持し、そうして温度、ＳｐＯ２、および呼気終末ＣＯ２を、この研究の間中、モニターした。麻酔はこの研究の間中ｐｒｏｐｏｆｏｌ（０．４ｍｇ／ｋｇ／分）で維持した。ＰＥＴスキャンは３ＤモードのＥＣＡＴ  ＥＸＡＣＴ  ＨＲ＋（ＣＴＩ／Ｓｉｅｍｅｎｓ、Ｋｎｏｘｖｉｌｌｅ、ＴＮ）で行い、伝送データ（後の減衰補正用）を放射性薬品を注射する前に２Ｄモードで獲得した。放射スキャンはそれぞれのＰＥＴトレーサー約５ｍＣｉのボーラス注射に続いて直ちに行われた。放射スキャンは減衰、散乱、およびムダ時間に対して補正され、ランプフィルターで再構成されて、＿５ｍｍの横軸および縦軸空間ＦＷＨＭ解像度が得られた。
【０１１７】
各スキャンに対して静止（または合計）ＰＥＴ画像が、獲得の間に獲得された動的フレームを合計することによって得られた。解剖鑑定用のＭＲＩ画像を用いて注視領域［ｒｅｇｉｏｎｓ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｅｓｔ］（ＲＯＩ）をこの合計ＰＥＴ画像上に描画させた。このあとＲＯＩを動的スキャン上に投影して対応する時間放射能曲線［ｔｉｍｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｃｕｒｖｅ］（ＴＡＣ）を得た。ＴＡＣは、サルの体重およびトレーサー注射用量を用いる標準摂取率［ｓｔａｎｄａｒｄ  ｕｐｔａｋｅ  ｖａｌｕｅ］（ＳＵＶ）単位でＴＡＣ（ＳＵＶ）＝１，０００×ＴＡＣ（Ｂｑ）×重量（ｋｇ）／トレーサー注射用量（Ｂｑ）として表された。
【０１１８】
アミロイド負荷の評定：
被験者にはミニメンタルステート検査［Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ］が実施されて、被験者が正常対照被験者であるのかＡＤ患者であるのかが評定される。ＰＥＴ研究は、本明細書に記載されているＰＥＴ放射性トレーサーを用いて、およびこの技術に精通している者には知られている方法を用いて、双方の患者群に行われる。アミロイド斑が蓄積すると知られている領域（例えば、前頭皮質領域）での放射性トレーサーの摂取および保持が、アミロイド斑が蓄積しない参照領域（例えば、小脳）での放射性トレーサーの摂取および保持と比較される。そのような領域対間の摂取および保持の差は正常対照被験者に比較してＡＤ患者でより大きく、このより大きい差はＡＤ患者でＡβ斑負荷がより大きいことによるものである。第２の、実質的に同じＰＥＴ研究により、試験・再試験（被験者間）変動が確立される。
【０１１９】
アミロイド斑を低減させるのに化合物が有効かを決定するためには、アミロイド斑低減化合物を投与する前にＰＥＴ研究が行われる。治療薬化合物での治療過程がすんだ後、第２のＰＥＴ研究が行われる。アミロイド斑が蓄積すると知られている領域でのＰＥＴ放射性トレーサー摂取および保持の（試験・再試験変動よりも大きい）低減は、アミロイド斑負荷の低減を意味する。このような研究では、各被験者は、被験者自体の治療前対照としての役を果たす。
【０１２０】
本発明の化合物は、ヒトＡＤ脳組織ホモジネートアッセイで０．１ｎＭ−１０００ｎＭのＩＣ５０値を有する。例えば、以下の化合物のＩＣ５０は、
【０１２１】
【表２】
2011524864.tif 000031
である。
【０１２２】
本発明の化合物は、０．１ｎＭ−１０００ｎＭの範囲でＭＡＯ−Ｂ活性を阻害するまたはＭＡＯ−Ｂに結合する。例えば、以下の化合物は、ＭＡＯ−Ｂ阻害または結合：
【０１２３】
【表３】
2011524864.tif 000032
を示す。
【手続補正書】
【提出日】平成22年1月20日(2010.1.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2011524864.tif 000040
［式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｚは、１から３個の基Ｒ２、Ｒ３またはＲ４ですべてが場合によって置換されているフェニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ピリジル、ピラゾロピリジニル、ベンゾジオキソリル、およびピロロピリジニルからなる群から選択され、
Ｒは、水素または−Ｃ１−６アルキルを表し、
Ｒ１は、水素、−Ｃ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２）２、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎハロ、ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＦ、−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ）ｐハロ、−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ）ｐＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはヘテロ−スピロ環を表し、前記アルキルおよびヘテロシクリルは１から３個の基Ｒａで場合によって置換されており、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同時に水素ではなく、またはＲ１が水素であり、Ｚはフェニルではなく、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、−（ＣＨ２）ｎハロ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ）２を表し、前記アルキルおよびヘテロシクリルは１から３個の基Ｒａで場合によって置換されており、
Ｒａは、−ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルケニル、−Ｃ１−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎハロ、−ＯＲ、−ＮＲＲ１、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３，−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２を表し、
ｎは、０−６を表し、
ｓは、２−４を表し、
ｐは、１−３を表す。］
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項２】
Ｚが、
【化２】
2011524864.tif 000041
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項３】
Ｒ１が、−Ｃ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２）２、−（ＣＨ２）ｎハロ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ）ｐハロ、および−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ）ｐＯＲからなる群から選択され、ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ハロ、−Ｃ５−１０ヘテロシクリル、および−Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、フルオロ、クロロ、−Ｎ（Ｒ２）２、モルホリニル、フラニル、およびピロリジニルからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、および−Ｎ（Ｒ）２を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉの化合物が、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６ＣＬ、８２Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉおよび１３１Ｉ同位体標識されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
構造式Ｉａ：
【化３】
2011524864.tif 000042
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項９】
Ｒ１が、−Ｃ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２）２、−（ＣＨ２）ｎハロ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ）ｐハロ、および−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ）ｐＯＲからなる群から選択され、Ｒ２が、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、および−Ｎ（Ｒ）２からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉａの化合物が、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ、および３Ｈとして同位体標識されている、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
構造式Ｉｂ：
【化４】
2011524864.tif 000043
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項１２】
Ｒ１が、−Ｃ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２）２、ハロ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ）ｐハロ、および−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ）ｐＯＲからなる群から選択され、Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｎＯＲ、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、および−Ｎ（Ｒ）２からなる群から選択される（但し、Ｒ１が水素であり、Ｚがフェニルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの２つが水素である場合、他のＲ２、Ｒ３およびＲ４はメチル、フリル、ハロ、ヒドロキシル、エトキシ、ジメトキシ、イソプロピルオキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはメトキシではない）、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式Ｉｂの化合物が、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ、および３Ｈとして同位体標識されている、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
構造式Ｉｃ：
【化５】
2011524864.tif 000044
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項１５】
Ｒ１が、−Ｃ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２）２、ハロ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ）ｐハロ、および−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ）ｐＯＲからなる群から選択され、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、および−Ｎ（Ｒ）２からなる群から独立に選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式Ｉｃの化合物が、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ、および３Ｈとして同位体標識されている、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、
２−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
５−（２−アザスピロ［４，４］ノン−２−イル）−２−（４−メトキシフェニル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
５−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−２−（４−メトキシフェニル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
Ｎ−ブチル−２−（４−メトキシフェニル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、
２−（４−メトキシフェニル）−５−モルホリン−４−イル［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（４−メトキシフェニル）［１，３］オキサゾロ、
２−（４−メトキシフェニル）−５−（２−メチルモルホリン−４−イル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（メチルアミノ）フェニル］［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、
Ｎ−メチル−４−（５−モルホリン−４−イル［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリン、
Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−［４−（メチルアミノ）フェニル］［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、
Ｎ−メチル−４−［５−（２−メチルモルホリン−４−イル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アニリン、
Ｎ−メチル−２−［４−（メチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、
２−［４−（メチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（１−メチルエチル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、
Ｎ−メチル−４−（５−ピロリジン−１−イル［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリン、
Ｎ−エチル−２−［４−（メチルアミノ）フェニル］［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、
４−（５−フルオロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルアニリン、
５−フルオロ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
２−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−５−フルオロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
２−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−フルオロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
５−フルオロ−２−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
５−フルオロ−２−［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
２−（４−エトキシフェニル）−５−フルオロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−フルオロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
４−（５−フルオロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
５−フルオロ−２−（４−ピペリジン−１−イルフェニル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、
２−（４−メトキシフェニル）−５−ピロリジン−１−イル［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
５−フルオロ−２−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
５−フルオロ−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
［５−（５−フルオロ−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン、
［５−（５−フルオロ−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−ジメチル−アミン、
５−フルオロ−２−（６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
５−フルオロ−２−［６−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
［５−（５−フルオロ−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン、
５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
５−フルオロ−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−５−フルオロ−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
５−フルオロ−２−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
２−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−５−フルオロ−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
５−フルオロ−２−（３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
［４−（６−フルオロ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−ジメチル−アミン
である化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項１８】
１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ、および３Ｈとして同位体標識されている、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
［５−（５−フルオロ−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−アミンである、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項２０】
［５−（５−フルオロ−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−ジメチル−アミンである、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項２１】
４−（５−フルオロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルアニリンである、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項２２】
４−（５−フルオロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンである、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項２３】
５−フルオロ−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンである、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項２４】
５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンである、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項２５】
５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンである、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項２６】
５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンである、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項２７】
１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ、および３Ｈとして同位体標識されている、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２９】
請求項１に記載の放射性標識化合物および薬学的に許容される担体を含むアミロイド沈着撮像用組成物。
【請求項３０】
アミロイド斑凝集を阻害する有効量で請求項２８に記載の組成物を投与することを含む、哺乳動物のアミロイド斑凝集を阻害する方法。
【請求項３１】
検出可能量の式ＩＩ：
【化６】
2011524864.tif 000045
［式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
ＡおよびＹは、独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｚは、１から３個の基Ｒ２、Ｒ３またはＲ４ですべてが場合によって置換されているフェニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ピリジル、ピラゾロピリジニル、ベンゾジオキソリル、およびピロロピリジニルからなる群から選択され、
Ｒは、水素または−Ｃ１−６アルキルを表し、
Ｒ１は、水素、−Ｃ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２）２、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎハロ、ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＦ、−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ）ｐハロ、−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ）ｐＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはヘテロ−スピロ環を表し、前記アルキルおよびヘテロシクリルは１から３個の基Ｒａで場合によって置換されており、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、−（ＣＨ２）ｎハロ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ）２を表し、前記アルキルおよびヘテロシクリルは１から３個の基Ｒａで場合によって置換されており、
Ｒａは、−ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルケニル、−Ｃ１−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎハロ、−ＯＲ、−ＮＲＲ１、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３，−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２を表し、
ｎは、０−６を表し、
ｓは、２−４を表し、
ｐは、１−３を表す。］
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステルを投与するステップ
および患者のアミロイド沈着への化合物の結合を検出するステップ
を含む、患者のアミロイド沈着を測定するための方法。
【請求項３２】
検出が、ポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ）画像化、単一光子排出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴撮像、またはオートラジオグラフィーを行うことによって行われる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症候群、統合失調症認知欠損、およびアポリポタンパク質Ｅ４対立遺伝子ホモ接合体の治療を診断およびモニターするための請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、統合失調症認知欠損、ダウン症候群およびアポリポタンパク質Ｅ４対立遺伝子ホモ接合体の予防および／または治療を必要としている患者に請求項１に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、そのような疾患を予防および／または治療するための方法。
【請求項３５】
アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症候群、統合失調症認知欠損、およびアポリポタンパク質Ｅ４対立遺伝子ホモ接合体を治療および／または予防するための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2011524864.tif 000046
2011524864.tif 000047
2011524864.tif 000048
2011524864.tif 000049
2011524864.tif 000050