(57)【要約】本発明は、式Ｉ：本明細書に記載の［式Ｉ］の化合物、ならびに該化合物を含む医薬組成物、ならびに該化合物の調製に有用な合成方法および中間体を提供する。式（Ｉ）の化合物は抗ウイルス剤および／または抗癌剤として有用である。本発明はまた、ウイルスＲＮＡまたはＤＮＡポリメラーゼを阻害するための方法であって、該ポリメラーゼ（インビトロまたはインビボ）を阻害有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグと接触させることを含む方法を提供する。2011525171.tif 000226
2011525171.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１７４】
2011525171.tif 000179
（式中、
Ｂは、１つ以上の二重結合を含む５、６、７または８員の炭素環式または複素環式の環を表し、該Ｂは、１つ以上のオキソ、チオキソ、ＮＲｃＲｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲｚ、ＳＲｚ、アルキル、Ｃ≡Ｎ、Ｃ≡Ｃ−Ｒ、Ｎ３またはＳＯ２Ｒ’で任意選択的に置換されており；
ここで、
Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ’は、ＯＨ、ＮＨ２またはアルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＮＲａＲｂ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＣＯＲａ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、ＮＨＣＯＮＨＲａ、ＣＮ、アルキル、アリール、ＯＮＲａＲｂ、またはＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂであり；
Ｒ２は、ヌクレオシド糖基であり；
Ｗ３は、非存在、アルキルまたはＨであり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、ＳＯ２−アルキル、アミノ、置換アミノ、およびＮＯからなる群より選択されるか；あるいはＲａとＲｂが、これらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノ環を形成しており；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アシル、置換アシルおよびＳＯ２−アルキルからなる群より選択されるか；あるいはＲｃとＲｄが、これらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノ環を形成しており；
各Ｒｚは、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アシルおよび置換アシルからなる群より選択される）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
式Ｉの化合物が、式ＩＩ：
【化１７５】
2011525171.tif 000180
（式中、
Ｂは、１個以上のヘテロ原子および１つ以上の二重結合を含む５、６、７または８員の環を表し、該Ｂは、１つ以上のオキソ、チオキソ、ＮＲｃＲｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲｚ、ＳＲｚ、アルキル、Ｃ≡Ｎ、Ｃ≡Ｃ−Ｒ、Ｎ３またはＳＯ２Ｒ’で任意選択的に置換されており、
ここで、
Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ’は、ＯＨ、ＮＨ２またはアルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＮＲａＲｂ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＣＯＲａ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、ＮＨＣＯＮＨＲａ、ＣＮ、アルキル、アリール、ＯＮＲａＲｂ、またはＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂであり；
Ｒ２は、ヌクレオシド糖基であり；
Ｗ３は、非存在、アルキルまたはＨであり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、ＳＯ２−アルキル、アミノ、置換アミノ、およびＮＯからなる群より選択されるか；あるいはＲａとＲｂが、これらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノ環を形成しており；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アシル、置換アシルおよびＳＯ２−アルキルからなる群より選択されるか；あるいはＲｃとＲｄが、これらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノ環を形成しており；
各Ｒｚは、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アシルおよび置換アシルからなる群より選択される）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗ３が、非存在またはＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
下記式（Ｘ）：
【化１７６】
2011525171.tif 000181
（式中、ＸはＨまたはアルキルである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグではない、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
下記式：
【化１７７】
2011525171.tif 000182
（式中、Ｘは、Ｈまたはメチルであり；Ｒ’７は、Ｈまたはメチルである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグではない、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物は、２個の窒素および１つの二重結合を含む６員の環ではなく、ＢがＮＲｃＲｄで置換されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｂが、１個以上のヘテロ原子および１つ以上の二重結合を含む５、７または８員の環であり、Ｂは、１つ以上のオキソ、チオキソ、ＮＲｃＲｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲｚ、ＳＲｚ、アルキル、Ｃ≡Ｎ、Ｃ≡Ｃ−Ｒ、Ｎ３またはＳＯ２Ｒ’で任意選択的に置換されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
式ＩＩＩ：
【化１７８】
2011525171.tif 000183
（式中、
各ｂ、ｃおよびｄは、独立して、単結合および二重結合から選択され、ただし、ｂが二重結合であるとき、ｃは単結合であり、ｃが二重結合であるとき、ｂおよびｄは単結合であり、ｄが二重結合であるとき、ｃは単結合であるか；あるいはＷ２が非存在であるとき、ｄは非存在であり；ｂＮＷ３が非存在であるとき、Ｗ２およびｄは非存在ではなく；
Ｗは、Ｃ＝Ｒｅ、ＣＨ２、ＣＲｇまたはＯである、ただし、ＷがＣ＝Ｒｅ、ＣＨ２またはＯであるとき、ｂとｃは単結合であるか、またはｃが単結合であり、かつｂＮＷ３が非存在であり；ＷがＣＲｇであるとき、ｂまたはｃの一方は二重結合であるか、またはｂＮＷ３が非存在であり、かつｃが二重結合であり；
Ｒｅは、ＯまたはＳであり；
Ｒｇは、Ｈ、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｚまたはＳＲｚであり；
Ｗ１は、Ｃ＝Ｒｈ、ＣＲｉＲｉ’、Ｎ、ＮＲｎ、ＣＲｊまたはＯである、ただし、Ｗ１がＣ＝Ｒｈ、ＣＲｉＲｉ、ＮＲｎまたはＯであるとき、ｃおよびｄは単結合であるか、またはｃが単結合であり、Ｗ２ｄが非存在であり；ただし、Ｗ１がＣＲｊまたはＮであるとき、ｃまたはｄの一方が二重結合であるか、またはＷ２ｄが非存在であり、ｃが二重結合であり；
Ｒｈは、ＯまたはＳであり；
ＲｉおよびＲｉ’は、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨ２またはＢｒであり；
Ｒｊは、ＣＨ３、ＮＨ２、またはＨであり；
Ｗ２は、Ｃ＝Ｒｋ、（ＣＲｌＲｌ’）ｐ’、ＣＲｍ、Ｏ、ＮＲｓ、非存在またはＮである、ただし、Ｗ２がＣ＝Ｒｋ、ＣＲｌＲｌ’、Ｏ、またはＮＲｓであるとき、ｄは単結合であり；Ｗ２が、ＮまたはＣＲｍであるとき、ｄは二重結合であり；そしてＷ２が非存在であるとき、ｄは非存在であり；
Ｒｋは、ＯまたはＳであり；
ＲｌおよびＲｌ’は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＮＨ２またはＳＣＨ３であり；
ｐ’は、１または２であり；
Ｒｍは、Ｈ、ＮＲｃＲｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲｚ、ＳＲｚ、アルキル、Ｃ≡Ｎ、Ｃ≡Ｃ−Ｒ、Ｎ３またはＳＯ２Ｒ’であり；
Ｒｎは、Ｈ、アルキル、またはＮＲｑＲｒ（式中、各ＲｑおよびＲｒはＨもしくはアルキルである）であり；
Ｒｓは、Ｈ、ＣＨ３、またはＮＨ２であり；
Ｗ３は、非存在、Ｈまたはアルキルである；ただし、Ｗ３が非存在であるとき、ｂは二重結合である）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式ＩＶ：
【化１７９】
2011525171.tif 000184
（式中、
各ｂ、ｃおよびｄは、独立して、単結合または二重結合から選択される、ただし、ｂが二重結合であるとき、ｃは単結合であり、ｃが二重結合であるとき、ｂとｄは単結合であり、ｄが二重結合であるとき、ｃは単結合であるか；あるいはＷ２が非存在であるとき、ｄは非存在であり；
Ｗは、Ｃ＝Ｒｅ、ＣＲｆＲｆ、ＣＲｇまたはＯである、ただし、ＷがＣ＝Ｒｅ、ＣＲｆＲｆまたはＯであるとき、ｂとｃは単結合であり、ＷがＣＲｇであるとき、ｂまたはｃの一方は二重結合であり；
Ｒｅは、ＯまたはＳであり；
Ｒｆは、Ｈであり；
Ｒｇは、Ｈ、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｚまたはＳＲｚであり；
Ｗ１は、Ｃ＝Ｒｈ、ＣＲｉＲｉ’、ＮＨ、ＣＲｊまたはＯである、ただし、Ｗ１がＣ＝Ｒｈ、ＣＲｉＲｉまたはＯであるとき、ｃとｄは単結合であり；Ｗ１がＣＲｊであるとき、ｃまたはｄの一方は二重結合であり；Ｗ１がＮＨであるとき、ＷはＯではなく、Ｗ２はＯ、ＮＨまたはＮでなはい；
Ｒｈは、ＯまたはＳであり；
ＲｉおよびＲｉ’は、Ｈ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ｒｊは、ＣＨ３またはＨであり；
Ｗ２は、Ｃ＝Ｒｋ、（ＣＲｌＲｌ’）ｐ’、ＣＲｍ、Ｏ、ＮＨ、非存在またはＮである、ただし、Ｗ２がＣ＝Ｒｋ、ＣＲｌＲｌ’、ＣＲｍ、Ｏ、またはＮＨであるとき、ｄは単結合であり；Ｗ２がＮまたはＣＲｍであるとき、ｄは二重結合であるか；あるいはＷ２が非存在であるとき、ｄは非存在であり；
Ｒｋは、ＯまたはＳであり；
ＲｌおよびＲｌ’は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３またはＳＣＨ３であり；
ｐ’は、１または２であり；
Ｒｍは、Ｈ、ＮＲｃＲｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲｚ、ＳＲｚ、アルキル、Ｃ≡Ｎ、Ｃ≡Ｃ−Ｒ、Ｎ３またはＳＯ２Ｒ’であり；
Ｗ３は、非存在、Ｈまたはアルキルである；ただし、Ｗ３が非存在であるとき、ｂは二重結合である）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
各ｂ、ｃおよびｄは、独立して、単結合または二重結合から選択される、ただし、ｂが二重結合であるとき、ｃは単結合であり、ｃが二重結合であるとき、ｂとｄは単結合であり、ｄが二重結合であるとき、ｃは単結合であり；
Ｗは、Ｃ＝Ｒｅ、ＣＲｆＲｆ、ＣＲｇまたはＯである、ただし、ＷがＣ＝Ｒｅ、ＣＲｆＲｆまたはＯであるとき、ｂとｃは単結合であり、ＷがＣＲｇであるとき、ｂまたはｃの一方は二重結合であり；
Ｒｅは、ＯまたはＳであり；
Ｒｆは、Ｈであり；
Ｒｇは、Ｈ、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｚまたはＳＲｚであり；
Ｗ１は、Ｃ＝Ｒｈ、ＣＲｉＲｉ’、ＣＲｊまたはＯである、ただし、Ｗ１が、Ｃ＝Ｒｈ、ＣＲｉＲｉまたはＯであるとき、ｃとｄは単結合であり、Ｗ１がＣＲｊであるとき、ｃまたはｄの一方が二重結合であり；
Ｒｈは、ＯまたはＳであり；
ＲｉおよびＲｉ’は、Ｈ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ｒｊは、ＣＨ３またはＨであり；
Ｗ２は、Ｃ＝Ｒｋ、（ＣＲｌＲｌ’）ｐ’、ＣＲｍ、Ｏ、ＮＨまたはＮである、ただし、Ｗ２がＣ＝Ｒｋ、ＣＲｌＲｌ’、ＣＲｍ、ＯまたはＮＨであるとき、ｄは単結合であり、Ｗ２がＮまたはＣＲｍであるとき、ｄは二重結合であり；
Ｒｋは、ＯまたはＳであり；
ＲｌおよびＲｌ’は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３またはＳＣＨ３であり；
ｐ’は、１または２であり；
Ｒｍは、Ｈ、ＮＲｃＲｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲｚ、ＳＲｚ、アルキル、Ｃ≡Ｎ、Ｃ≡Ｃ−Ｒ、Ｎ３またはＳＯ２Ｒ’であり；
Ｗ３は、非存在またはＨである、ただし、Ｗ３が非存在であるとき、ｂは二重結合である、
請求項９に記載の式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１１】
式Ｉの化合物が、式Ｖ：
【化１８０】
2011525171.tif 000185
（式中、
各ｂおよびｃは、独立して、単結合または二重結合から選択される、ただし、ｂが二重結合であるとき、ｃは単結合であり、ｃが二重結合であるとき、ｂは単結合であり；
Ｗは、Ｃ＝Ｒｅ、ＣＲｆＲｆ、ＣＲｇまたはＯである、ただし、ＷがＣ＝Ｒｅ、ＣＲｆＲｆまたはＯであるとき、ｂとｃは単結合であり、ＷがＣＲｇであるとき、ｂまたはｃの一方は二重結合であり；
Ｒｅは、ＯまたはＳであり；
Ｒｆは、Ｈであり；
Ｒｇは、Ｈ、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｚまたはＳＲｚであり；
Ｗ１は、Ｃ＝Ｒｈ、ＣＲｉＲｉ’、ＮＨ、ＣＲｊまたはＯである、ただし、Ｗ１がＣ＝Ｒｈ、ＣＲｉＲｉまたはＯであるとき、ｃは単結合であり；Ｗ１がＣＲｊであるとき、ｃは二重結合であり；Ｗ１がＮＨであるとき、ＷはＯではなく；
Ｒｈは、ＯまたはＳであり；
ＲｉおよびＲｉ’は各々、独立して、Ｈ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ｒｊは、ＣＨ３またはＨであり；
Ｗ３は、非存在、Ｈまたはアルキルである、ただし、Ｗ３が非存在であるとき、ｂは二重結合である）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
式１〜９：
【化１８１】
2011525171.tif 000186
【化１８２】
2011525171.tif 000187
（式中、
Ｘ１は、Ｏ、Ｓまたは２つの水素であり；
Ｘ２は、Ｏ、Ｓまたは２つの水素であり；
Ｘ３は、ＯまたはＳであり；
Ｘ４は、Ｏ、Ｓまたは２つの水素であり；
Ｘ５は、Ｏ、Ｓまたは２つの水素であり；
Ｘ８は、Ｈ、ＮＨ２、ＯＣＨ３またはＳＣＨ３であり；
Ｙ１は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルコキシ、アルキルＳＣＨ３、Ｃ≡Ｎ、Ｃ≡Ｃ−Ｒ、Ｎ３またはＳＯ２Ｒ’であり；
Ｙ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３またはＳＣＨ３であり；
Ｙ３は、ＯまたはＳであり；
Ｙ４は、Ｏ、Ｓまたは２つの水素であり；
Ｚ１は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｚ２は、Ｈ、ＣＨ３またはＢｒであり；
ｔは、１または２である）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式１の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
式３の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
式４の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
式５の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１８】
式６の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１９】
式７の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２０】
式８の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２１】
式９の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１がＨまたはＮＲａＲｂである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
【化１８３】
2011525171.tif 000188
【化１８４】
2011525171.tif 000189
【化１８５】
2011525171.tif 000190
【化１８６】
2011525171.tif 000191
【化１８７】
2011525171.tif 000192
またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
【化１８８】
2011525171.tif 000193
【化１８９】
2011525171.tif 000194
【化１９０】
2011525171.tif 000195
【化１９１】
2011525171.tif 000196
【化１９２】
2011525171.tif 000197
またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグから選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２が
【化１９３】
2011525171.tif 000198
（式中、
Ｒ７は、Ｈ、ＯＲ１４、Ｎ３、ＮＨ２またはＦであり；Ｒ’７は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニルであるか；あるいはＲ７とＲ’７が一緒になって＝ＣＨ２、＝ＣＨＦであり得る；ここで、Ｒ７とＲ’７がともにＯＨであることはなく；Ｒ７とＲ’７の一方がＮＨ２であるとき、他方はＯＨではなく；Ｒ７とＲ’７の一方がＮ３であるとき、他方はＯＨではなく；
Ｒ８は、Ｈ、ＯＲ１４、Ｎ３、ＮＨ２またはＦであり；Ｒ’８は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｏアルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニルであるか；あるいはＲ８とＲ’８が一緒になって＝ＣＨ２、＝ＣＨＦであり得る；ここで、Ｒ８とＲ’８がともにＯＨであることはなく；Ｒ８とＲ’８の一方がＮＨ２であるとき、他方はＯＨではなく；Ｒ８とＲ’８の一方がＮ３であるとき、他方はＯＨではないか；
あるいはＲ７とＲ８が一緒になって、
【化１９４】
2011525171.tif 000199
（式中、Ｒ１００は、Ｃ１〜１２アルキル  Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ１００の該Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ３〜８シクロアルキルはいずれも非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；Ｒ１００の該アリールまたはヘテロアリールはいずれも非置換であるか、または独立してＲ１０１から選択される１〜５個の置換基で置換されており；
各Ｒ１０１は、独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルカノイルオキシ、またはＣ１〜４アルキルオキシカルボニルである）
を形成していてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、またはＮ３であり；
Ｒ’９は、ＣＨ２ＯＲ１４、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨＦＯＨ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ２−ジホスフェート、ＣＨ２−トリホスフェート、
【化１９５】
2011525171.tif 000200
であり；
Ｒ１０およびＲ１１は各々、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシアルキル、または（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＨ３であり；
Ｒ１２は、Ｎ結合アミノ酸残基（例えば、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２アルキルまたは−ＮＨ−ＣＨ（イソプロピル）−ＣＯ２アルキル）であり；
Ｒ１４は、Ｈであり；
ｎは２〜５であり；
ｍは１０〜２０である）
である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２が
【化１９６】
2011525171.tif 000201
【化１９７】
2011525171.tif 000202
から選択される、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２が、
【化１９８】
2011525171.tif 000203
（式中、
Ｒ７は、Ｈ、ＯＲ１４、Ｎ３、ＮＨ２またはＦであり；Ｒ’７は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニルであるか；あるいはＲ７とＲ’７が一緒になって＝ＣＨ２、＝ＣＨＦであり得る；ここで、Ｒ７とＲ’７がともにＯＨであることはなく；Ｒ７とＲ’７の一方がＮＨ２であるとき、他方はＯＨではなく；Ｒ７とＲ’７の一方がＮ３であるとき、他方はＯＨではなく；
Ｒ８は、Ｈ、ＯＲ１４、Ｎ３、ＮＨ２またはＦであり；Ｒ’８は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｏアルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニルであるか；あるいはＲ８とＲ’８が一緒になって＝ＣＨ２、＝ＣＨＦであり得る；ここで、Ｒ８とＲ’８がともにＯＨであることはなく；Ｒ８とＲ’８の一方がＮＨ２であるとき、他方はＯＨではなく；Ｒ８とＲ’８の一方がＮ３であるとき、他方はＯＨではないか；
あるいはＲ７とＲ８が一緒になって
【化１９９】
2011525171.tif 000204
（式中、Ｒ１００は、Ｃ１〜１２アルキル  Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ１００の該Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ３〜８シクロアルキルはいずれも非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；Ｒ１００の該アリールまたはヘテロアリールはいずれも非置換であるか、または独立してＲ１０１から選択される１〜５個の置換基で置換されており；
各Ｒ１０１は、独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルカノイルオキシ、またはＣ１〜４アルキルオキシカルボニルである）
を形成していてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、またはＮ３であり；
Ｒ’９は、ＣＨ２ＯＲ１４、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨＦＯＨ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ２−ジホスフェート、ＣＨ２−トリホスフェート、
【化２００】
2011525171.tif 000205
であり；
Ｒ１０およびＲ１１は各々、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシアルキル、または（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＨ３であり；
Ｒ１２は、Ｎ結合アミノ酸残基（例えば、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２アルキルまたは−ＮＨ−ＣＨ（イソプロピル）−ＣＯ２アルキル）であり；
Ｒ１４は、Ｈであり；
ｎは２〜５であり；
ｍは１０〜２０である）
である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２が
【化２０１】
2011525171.tif 000206
から選択される、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２が
【化２０２】
2011525171.tif 000207
（式中、
Ｒ７”が、アルキルまたは置換アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は各々、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシアルキル、または（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＨ３であり；
Ｒ１２は、Ｎ結合アミノ酸残基（例えば、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２アルキルまたは−ＮＨ−ＣＨ（イソプロピル）−ＣＯ２アルキル）であり；
Ｒ１３は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり；
Ｒ１４は、Ｈであり；
ｎは２〜５であり；
ｍは１０〜２０である）
である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２が
【化２０３】
2011525171.tif 000208
である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２が
【化２０４】
2011525171.tif 000209
（式中、
Ｒ７は、Ｈ、ＯＲ１４、Ｎ３、ＮＨ２またはＦであり；Ｒ’７は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニルであるか；あるいはＲ７とＲ’７が一緒になって＝ＣＨ２、＝ＣＨＦであり得る；ここで、Ｒ７とＲ’７がともにＯＨであることはなく；Ｒ７とＲ’７の一方がＮＨ２であるとき、他方はＯＨではなく；Ｒ７とＲ’７の一方がＮ３であるとき、他方はＯＨではなく；
Ｒ８は、Ｈ、ＯＲ１４、Ｎ３、ＮＨ２またはＦであり；Ｒ’８は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｏアルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニルであるか；あるいはＲ８とＲ’８が一緒になって＝ＣＨ２、＝ＣＨＦであり得る；ここで、Ｒ８とＲ’８がともにＯＨであることはなく；Ｒ８とＲ’８の一方がＮＨ２であるとき、他方はＯＨではなく；Ｒ８とＲ’８の一方がＮ３であるとき、他方はＯＨではないか；
あるいはＲ７とＲ８が一緒になって
【化２０５】
2011525171.tif 000210
（式中、Ｒ１００は、Ｃ１〜１２アルキル  Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ１００の該Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ３〜８シクロアルキルはいずれも非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；Ｒ１００の該アリールまたはヘテロアリールはいずれも非置換であるか、または独立してＲ１０１から選択される１〜５個の置換基で置換されており；
各Ｒ１０１は、独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルカノイルオキシ、またはＣ１〜４アルキルオキシカルボニルである）
を形成していてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、またはＮ３であり；
Ｒ’９は、ＣＨ２ＯＲ１４、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨＦＯＨ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ２−ジホスフェート、ＣＨ２−トリホスフェート、
【化２０６】
2011525171.tif 000211
であり；
Ｒ１０およびＲ１１は各々、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシアルキル、または（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＨ３であり；
Ｒ１２は、Ｎ結合アミノ酸残基（例えば、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２アルキルまたは−ＮＨ−ＣＨ（イソプロピル）−ＣＯ２アルキル）であり；
Ｒ１４は、Ｈであり；
ｎは２〜５であり；
ｍは１０〜２０である）
である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２が
【化２０７】
2011525171.tif 000212
から選択される、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２が
【化２０８】
2011525171.tif 000213
（式中、
Ｒ７は、Ｈ、ＯＲ１４、Ｎ３、ＮＨ２またはＦであり；Ｒ’７は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニルであるか；あるいはＲ７とＲ’７が一緒になって＝ＣＨ２、＝ＣＨＦであり得る；ここで、Ｒ７とＲ’７がともにＯＨであることはなく；Ｒ７とＲ’７の一方がＮＨ２であるとき、他方はＯＨではなく；Ｒ７とＲ’７の一方がＮ３であるとき、他方はＯＨではなく；
Ｒ８は、Ｈ、ＯＲ１４、Ｎ３、ＮＨ２またはＦであり；Ｒ’８は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｏアルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニルであるか；あるいはＲ８とＲ’８が一緒になって＝ＣＨ２、＝ＣＨＦであり得る；ここで、Ｒ８とＲ’８がともにＯＨであることはなく；Ｒ８とＲ’８の一方がＮＨ２であるとき、他方はＯＨではなく；Ｒ８とＲ’８の一方がＮ３であるとき、他方はＯＨではないか；
あるいはＲ７とＲ８が一緒になって
【化２０９】
2011525171.tif 000214
（式中、Ｒ１００は、Ｃ１〜１２アルキル  Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ１００の該Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ３〜８シクロアルキルはいずれも非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；Ｒ１００の該アリールまたはヘテロアリールはいずれも非置換であるか、または独立してＲ１０１から選択される１〜５個の置換基で置換されており；
各Ｒ１０１は、独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルカノイルオキシ、またはＣ１〜４アルキルオキシカルボニルである）
を形成していてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、またはＮ３であり；
Ｒ’９は、ＣＨ２ＯＲ１４、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨＦＯＨ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ２−ジホスフェート、ＣＨ２−トリホスフェート、
【化２１０】
2011525171.tif 000215
であり；
Ｒ１０およびＲ１１は各々、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシアルキル、または（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＨ３であり；
Ｒ１２は、Ｎ結合アミノ酸残基（例えば、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２アルキルまたは−ＮＨ−ＣＨ（イソプロピル）−ＣＯ２アルキル）であり；
Ｒ１４は、Ｈであり；
ｎは２〜５であり；
ｍは１０〜２０である）
である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２が
【化２１１】
2011525171.tif 000216
である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ２が
【化２１２】
2011525171.tif 000217
（式中、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、またはＮ３であり；
Ｒ’９は、ＣＨ２ＯＲ１４、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨＦＯＨ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ２−ジホスフェート、ＣＨ２−トリホスフェート、
【化２１３】
2011525171.tif 000218
であり；
Ｒ１０およびＲ１１は各々、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシアルキル、または（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＨ３であり；
Ｒ１２は、Ｎ結合アミノ酸残基（例えば、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２アルキルまたは−ＮＨ−ＣＨ（イソプロピル）−ＣＯ２アルキル）であり；
Ｒ１３は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり；
Ｒ１４は、Ｈであり；
ｎは２〜５であり；
ｍは１０〜２０である）
である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２が
【化２１４】
2011525171.tif 000219
である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２が、リボース、２−メチルリボース、２−デオキシリボース；２−デオキシ−２−フルオロリボース；アラビノース；２−デオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシリボース；２，３−ジデオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシ−３−フルオロリボース；２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロリボース；２，３−ジデオキシ−３−アジドリボース；２，３−ジデオキシ−３−チアリボース；もしくは２，３−ジデオキシ−３−オキサリボース、またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２が、チオリボース、２−デオキシチオリボース；２−デオキシ−２−フルオロチオリボース；チオアラビノース；２−デオキシ−２−フルオロチオアラビノース；２，３−ジデオキシチオリボース；２，３−ジデオキシ−２−フルオロチオアラビノース；２，３−ジデオキシ−３−フルオロチオリボース；２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロチオリボース；もしくは２，３−ジデオキシ−３−アジドチオリボース、またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ２が、４−ヒドロキシメチル−シクロペンタ−２−エン；２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンタ−４−エン；３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンタン；２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンテン；２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンタン；２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−５−メチレンシクロペンタン；４−ヒドロキシメチルシクロペンタン、２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンタン；もしくは２，３−ジヒドロキシメチルシクロブタン、またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ２が、４−ヒドロキシメチル−ピロリジン；２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピロリジン；２／３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピロリジン；２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピロリジン；もしくは３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン、またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
【化２１５】
2011525171.tif 000220
またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
【化２１６】
2011525171.tif 000221
またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
【化２１７】
2011525171.tif 000222
またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
【化２１８】
2011525171.tif 000223
またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
【化２１９】
2011525171.tif 000224
またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
プロドラッグである、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
１つ以上の一リン酸塩基、二リン酸塩基または三リン酸塩基を含む、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
１つ以上の一リン酸塩基を含む、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
一リン酸塩基、二リン酸塩基または三リン酸塩基の１つ以上の側鎖ヒドロキシル基が、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、または置換アリールオキシ基に変換されている、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５０】
一リン酸塩基、二リン酸塩基または三リン酸塩基の１つ以上の側鎖ヒドロキシル基が、Ｒｙ−Ｏ−基に変換されており；各Ｒｙは、独立して、炭素原子が１〜２０個の飽和または不飽和の分枝または非分枝鎖であり、該炭素原子の１個以上は任意選択で−Ｏ−または−Ｓ−と置き換えられており、該炭素原子の１個以上はオキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）で任意選択的に置換されている、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５１】
一リン酸塩基、二リン酸塩基または三リン酸塩基の１つ以上の側鎖ヒドロキシル基が、基Ｒｚ−Ｎ−に変換されており、各Ｒｚはアミノ酸の残基である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５２】
前記アミノ酸が天然アミノ酸である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
式：
【化２２０】
2011525171.tif 000225
（式中、
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、またはアミノ酸であり；
Ｒ１６は、Ｈ、任意選択的に置換された単環式アリール、または任意選択的に置換された単環式ヘテロアリールであり；Ｒ１７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＯ−Ｒ２０、−ＣＯＮ（Ｒ２１）２、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｏ−ＣＯＲ２０、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ２０、−ＳＣＯＲ２０、−Ｓ−ＣＯ２Ｒ２０、−ＮＨＣＯＲ２１、−ＮＨＣＯ２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ２２、または−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ２２であるか；あるいはＲ１６とＲ１７が３〜５個のさらなる原子によって連結されて、任意選択で１個のヘテロ原子を含有する環式基を形成しており、該環式基は、リンに結合しているＯに対してβおよびγ位でアリール基に縮合しているか；あるいはＲ１７とＲ１８が下記のように連結されており；
Ｒ１８およびＲ１９は各々、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、任意選択的に置換された単環式アリールまたは任意選択的に置換された単環式ヘテロアリールであるか；あるいはＲ１８とＲ１９が２〜５個のさらなる原子によって連結されて、任意選択で０〜２個のヘテロ原子を含有する環式基を形成しているか；あるいはＲ１７とＲ１８が３〜５個のさらなる原子によって連結されて、任意選択で１個のヘテロ原子を含有する環式基を形成し、Ｒ１９が、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、任意選択的に置換された単環式アリールまたは任意選択的に置換された単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ２０は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはアリールアルキルであり；
Ｒ２１は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはアリールアルキルであり；
Ｒ２２は、Ｈまたは低級アシルであり；
ｐは２〜３の整数である）
の１つ以上の基を含むプロドラッグである、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項５５】
さらに１種以上のさらなる抗ウイルス剤を含む、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５６】
前記１種以上の抗ウイルス剤がリバビリン、レボビリン、ビラミジン、サイモシンα−１、セリンプロテアーゼインヒビター、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼインヒビター、インターフェロン−α、およびペグ化インターフェロン−α（ペグインターフェロン−α）から選択される、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
さらに、１種以上のさらなるＨＣＶポリメラーゼインヒビターを含む、請求項５４〜５６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５８】
さらに、１種以上のプロテアーゼインヒビターを含む、請求項５４〜５７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５９】
さらにリバビリンを含む、請求項５４〜５８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６０】
さらに、インターフェロン−αまたはペグ化インターフェロン−α（ペグインターフェロン−α）を含む、請求項５４〜５９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６１】
さらに１種以上の抗癌剤を含む、請求項５４に記載の組成物。
【請求項６２】
前記１種以上の抗癌剤が、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産生物、およびホルモン剤から選択される、請求項６１に記載の組成物。
【請求項６３】
動物におけるウイルス感染の処置方法であって、該動物に有効量の請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物、または請求項５４〜６２のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項６４】
前記ウイルス感染が、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、ポリオ、コクサッキーＡおよびＢウイルス、ライノウイルス、エコーウイルス、痘瘡ウイルス、エボラウイルス、および西ナイルウイルスからなる群より選択される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記ウイルス感染がＨＣＶである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
さらに、前記動物に１種以上のさらなるＨＣＶポリメラーゼインヒビターを投与することを含む、請求項６３〜６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
さらに、前記動物に１種以上のプロテアーゼインヒビターを投与することを含む、請求項６３〜６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
さらに、リバビリンを前記動物に投与することを含む、請求項６３〜６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
さらに、インターフェロン−αまたはペグ化インターフェロン−α（ペグインターフェロン−α）を前記動物に投与することを含む、請求項６３〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
動物における癌の処置方法であって、該動物に有効量の請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物、または請求項５４および６１〜６２のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項７１】
１種以上のさらなる抗癌化合物が投与される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記動物がヒトである、請求項６３〜７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７３】
ウイルスＲＮＡまたはＤＮＡポリメラーゼを阻害するための方法であって、該ポリメラーゼを、インビトロまたはインビボで阻害有効量の請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
【請求項７４】
前記ウイルスポリメラーゼがＲｄＲｐである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
医学療法における使用のための請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７６】
動物においてウイルス感染を処置するのに有用な医薬を調製するための請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７７】
動物において癌を処置するのに有用な医薬を調製するための請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７８】
ウイルス感染の予防的または治療的処置のための請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７９】
癌の予防的または治療的処置のための請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
ウイルス疾患は、世界中で死亡および経済的損失の主な原因である。フラビウイルス科は、３つの属：フラビウイルス属（例えば、デング、西ナイル、および黄熱ウイルス）、肝炎ウイルス（ＨＣＶ）属、ならびにペスチウイルス属（例えば、ウシウイルス性下痢ウイルス、ＢＶＤＶ）からなる。この科の構成員によって引き起こされる疾患状態および病状としては、黄熱、デング、日本脳炎、セントルイス脳炎、Ｂ型およびＣ型肝炎、西ナイル疾患、ならびにＡＩＤＳが挙げられる。現在、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）およびＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染は、世界的に、最多数のウイルス関連死亡例の原因である。ＨＩＶの処置に有用な薬物はいくつかあるが、ＨＢＶの処置に有用な薬物は数種類しかなく、ＨＣＶの処置に広く有用な薬物はない。
【０００２】
リバビリン（１−β−Ｄ−リボフラノシル−１−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）は、合成の非インターフェロン誘導性広域抗ウイルスヌクレオシドである。リバビリンは、構造的にグアノシンと類似しており、いくつかのＤＮＡおよびＲＮＡウイルス（例えば、フラビウイルス）に対してインビトロ活性を有する（非特許文献１）。リバビリンにより、患者の４０％において血清アミノトランスフェラーゼレベルが正常まで低下するが、ＨＣＶ−ＲＮＡの血清レベルは低下しない（非特許文献１）。したがって、リバビリン単独では、ウイルスＲＮＡレベルの低下に有効でない。また、リバビリンは有意な毒性を有し、貧血を誘発することがわかっている。
【０００３】
インターフェロン（ＩＦＮ）は、慢性肝炎の処置のための化合物であり、市販されてからほぼ１０年になる。ＩＦＮは、ウイルス感染に応答して免疫細胞によって産生される糖タンパク質である。ＩＦＮは、多くのウイルス（例えば、ＨＣＶ）のウイルス複製を阻害する。Ｃ型肝炎感染の単独処置剤として使用した場合、ＩＦＮにより、血清ＨＣＶ−ＲＮＡが検出不可能なレベルまで抑制される。また、ＩＦＮにより血清アミノトランスフェラーゼレベルは正常になる。残念ながら、ＩＦＮの効果は一時的なものであり、持続性の応答は、ＨＣＶに慢性的に感染した患者では８％〜９％にしか起こらない（非特許文献１）。
【０００４】
ＨＣＶは、充分に特性評価されたＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）を有し、疾患進行が充分に特性評価されているプラス鎖ｓｓ  ＲＮＡウイルスである。世界中で、推定１億７０００万人がＨＣＶに感染しており、該疾患の結果として大きな健康上の危機がもたらされる。実際、ここ数年の間に、ＨＣＶ関連肝臓疾患および肝細胞癌による死亡例の数は、ＡＩＤＳによって引き起こされる数を上回るかもしれない。エジプトは、世界中で最も打撃を受けている国であり、人口の２３％が該ウイルスを保有していると推定されており；一方、米国では、最近の調べによると、慢性感染の有病率はほぼ１．８７％（２７０万人）であった。ＨＣＶ感染は、症例の約５０％が慢性となる。このうち約２０％は肝硬変を発症し、肝不全（肝細胞癌を含む）に至ることがあり得る。
【０００５】
ＨＣＶのＮＳ５Ｂ領域は、ウイルスゲノムの複製を担うと考えられている６５ＫＤａのＲｄＲｐをコードしている。ＲｄＲｐは、あらゆるプラス鎖ウイルスの複製に必要とされるウイルスレプリカーゼの触媒性サブユニットとしての機能を果たしている。ＮＳ５Ｂタンパク質は充分に特性評価されており、ＲｄＲｐの保存ＧＤＤモチーフを有することが示されており、インビトロアッセイ系が報告されている。細胞内局在試験により、ＮＳ５Ｂは、ＮＳ５Ａと同様、小胞体内で膜会合型であることが明らかになり、これは、該２つのタンパク質が、タンパク質分解性プロセッシング後、互いに会合したままであるかもしれないことを示す。さらなる証拠により、ＮＳ３、ＮＳ４ＡおよびＮＳ５Ｂが互いに相互作用し、ＨＣＶの複製機構の一部として機能を果たす複合体を形成することが示されている。
【０００６】
ＮＳ５Ｂアポ酵素のＸ線結晶構造が測定され、ごく最近の３件の刊行物において、該分子が変わった形状をしていることが報告されている。この平坦な球体に似たポリメラーゼのユニークな形状は、活性部位が完全に包囲されて幅１５Åおよび深さ２０Åの空洞が形成されるような、指（ｆｉｎｇｅｒｓ）サブドメインと親指（ｔｈｕｍｂ）サブドメイン間の広範囲にわたる相互作用によるものである。モデル設計試験では、ＮＳ５Ｂアポ酵素が、サブドメインの大きな移動なく鋳型プライマーに適応し得ることが示され、これは、重合反応中、該構造が保持されていることを示す。フラビウイルス科および他のウイルス科の種々の構成員に由来するＲｄＲｐポリペプチドは、保存されていることが示された（非特許文献２）。
【０００７】
現在、ＨＣＶポリメラーゼを標的化する安全で有効な治療用薬剤は市販されていない。現在、ＨＣＶ、ＨＩＶおよびＨＢＶなどのウイルス感染の処置に有用な治療用薬剤および治療法の必要性が存在している。
【０００８】
また、現在、癌の処置に有用な治療用薬剤および治療法の必要性も存在している。癌の処置は大きく進歩しているにもかかわらず、依然として、大きな健康上の課題は残されたままである。４人に１人もの米国人の死亡原因が癌であると報告されている。癌および他の疾患の処置は進歩しているにもかかわらず、依然として、癌を処置するのに有効な新規な薬物の必要性が存在している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｄａｖｉｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０００，１１８：Ｓ１０４−Ｓ１１４
【非特許文献２】Ｊ．Ａ．Ｂｒｕｅｎｎ，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９１，Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．２  ｐ．２１７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の概要
本発明は、ウイルスＲＮＡおよびＤＮＡポリメラーゼ（例えば、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、ポリオ、コクサッキーＡおよびＢ、ライノ、エコー、痘瘡、エボラ、および西ナイルウイルス由来のポリメラーゼ）のインヒビターであり、ＨＣＶ感染、ならびに他のウイルス感染（例えば、フラビウイルス感染）および癌の処置に有用な化合物を提供する。
【００１１】
したがって、本発明は、本明細書において以下に記載する新規な式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００１２】
また、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。該組成物に、任意選択で、１種以上のさらなる抗ウイルス剤または抗癌剤を含めてもよい。
【００１３】
また、本発明は、動物に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、動物のウイルス感染の処置方法を提供する。
【００１４】
また、本発明は、ウイルスＲＮＡまたはＤＮＡポリメラーゼを阻害するための方法であって、該ポリメラーゼ（インビトロまたはインビボ）を阻害有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグと接触させることを含む方法を提供する。
【００１５】
また、本発明は、動物に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、動物の癌の処置方法を提供する。
【００１６】
また、本発明は、医学療法における使用のための（例えば、ウイルス感染の処置における使用のための、または癌の処置における使用のための）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００１７】
また、本発明は、動物（例えば、ヒト）においてウイルス感染を処置するのに有用な医薬を調製するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００１８】
また、本発明は、動物（例えば、ヒト）において癌を処置するのに有用な医薬を調製するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００１９】
また、本発明は、ウイルス感染の予防的または治療的処置のための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００２０】
また、本発明は、癌の予防的または治療的処置のための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００２１】
また、本発明は、式Ｉの化合物またはその塩もしくはプロドラッグを調製するのに有用であると本明細書で開示した新規な合成中間体および合成方法を提供する。一部の式Ｉの化合物は、他の一部の式Ｉの化合物を調製するための合成中間体として有用であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の詳細説明
定義
用語「薬学的に許容され得る塩」は、本明細書で用いる場合、薬学的に許容され得る塩基、無機酸または有機酸から誘導される本発明の開示による化合物をいう。好適な酸の例としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、トリフルオロ酢酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。好適な塩基から誘導される塩としては、限定されないが、ナトリウムおよびアンモニアなどのアルカリが挙げられる。
【００２３】
用語「処置する」、「処置すること」および「処置」は、本明細書で用いる場合、任意の症状が予防されるように、疾患状態／病状の臨床症状の発現前に化合物を投与すること、ならびに疾患状態／病状の任意の症状、様相または特徴が低減または解消されるように、疾患状態／病状の臨床症状の発現後に化合物を投与することを含む。かかる処置は、有用であるために完全無欠である必要はない。
【００２４】
用語「動物」は、本明細書で用いる場合、任意の動物、例えば、哺乳動物、限定されないが、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、および霊長類をいう。本発明の特定の一実施形態において、動物はヒトである。
【００２５】
用語「治療有効量」は、疾患状態／病状の処置に関連して、化合物が、単独または医薬組成物に含有された状態のいずれかで単回用量または反復用量にて投与されたとき、疾患状態／病状の任意の症状、様相または特徴に対して任意の検出可能なプラスの効果を有し得る該化合物の量をいう。かかる効果は、有益であるために完全無欠である必要はない。
【００２６】
用語「アルキル」は、本明細書で用いる場合、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基をいう。この用語は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどの基によって例示される。特定の実施形態において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有し、低級アルキルと称する。
【００２７】
用語「置換アルキル」は、本明細書で用いる場合、１〜３個の置換基を有するアルキル基をいい、前記置換基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、トリ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）シリル、置換アルコキシ、アシル、置換アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、オキシアシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｎ３、カルボキシル、カルボキシルエステル、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル（ａｌｌｃｙｌ）、チオ複素環式、置換チオ複素環式、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群より選択される。本発明の一特定の実施形態において、用語「置換アルキル」は、１〜３個の置換基で置換されたアルキル基であって、前記置換基が、アルコキシ、アルコキシアルキル、トリ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）シリル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、オキシアシル、アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｎ３、カルボキシル、カルボキシルエステル、チオール、チオアルキル、チオアリール、チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、チオ複素環式、シクロアルキル、ヘテロアリール、および複素環式からなる群より選択されるものをいう。
【００２８】
用語「アルケニル」または「アルケン」は、本明細書で用いる場合、２〜１０個の炭素原子を有し、少なくとも１つのアルケニル不飽和部位を有するアルケニル基をいう。かかる基は、ビニル（エテン−１−イル）、アリル、ブト−３−エン−１−イルなどによって例示される。
【００２９】
用語「置換アルケニル」は、本明細書で用いる場合、１〜３個の置換基を有するアルケニル基をいい、前記置換基は、置換アルキルについて上記のものから選択される。
【００３０】
用語「アルキニル」または「アルキン」は、本明細書で用いる場合、２〜１０個の炭素原子を有し、少なくとも１つのアルキニル不飽和部位を有するアルキニル基をいう。かかる基は、限定されないが、エチン−１−イル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル、１−メチルプロプ−２−イン−１−イル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ブチン−３−イルなどによって例示される。
【００３１】
用語「置換アルキニル」は、本明細書で用いる場合、１〜３個の置換基を有するアルキニル基をいい、前記置換基は、置換アルキルについて上記のものから選択される。
【００３２】
用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基をいう
用語「置換アルコキシ」は、本明細書で用いる場合、置換アルキル−Ｏ−基をいう。
【００３３】
用語「アシル」は、本明細書で用いる場合、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、および複素環式−Ｃ（Ｏ）基をいう。
【００３４】
用語「置換アシル」は、本明細書で用いる場合、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）、および置換複素環式−Ｃ（Ｏ）−基をいう。
【００３５】
用語「アシルアミノ」は、本明細書で用いる場合、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２基をいい、式中、Ｚ１およびＺ２は各々、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニル、ならびに置換アルキルの定義において上記の置換基からなる群より選択される。
【００３６】
用語「アシルオキシ」は、本明細書で用いる場合、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および置換複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基をいう。
【００３７】
用語「オキシアシル」は、本明細書で用いる場合、アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、置換アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、アルケニル−ＯＣ（Ｏ）−、置換アルケニル−ＯＣ（Ｏ）−、アルキニル−ＯＣ（Ｏ）−、置換アルキニル−ＯＣ（Ｏ）−、アリール−ＯＣ（Ｏ）−、置換アリール−ＯＣ（Ｏ）−、シクロアルキル−ＯＣ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−ＯＣ（Ｏ）−、ヘテロアリール−ＯＣ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−ＯＣ（Ｏ）−、複素環式−ＯＣ（Ｏ）−、および置換複素環式−ＯＣ（Ｏ）−基をいう。
【００３８】
用語「アミノ」は、本明細書で用いる場合、−ＮＨ２基をいう。
【００３９】
用語「置換アミノ」は、本明細書で用いる場合、−ＮＺ１Ｚ２基をいい、式中、Ｚ１およびＺ２は、アシルアミノの定義において上記とおりであるが、Ｚ１とＺ２がともに水素であることはないものとする。
【００４０】
用語「アミノアシル」は、本明細書で用いる場合、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）アルケニル、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）アルキニル、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）置換アリール、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）複素環式、および−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）置換複素環式基（式中、Ｚ３は、水素またはアルキルである）をいう。
【００４１】
用語「アリール」は、本明細書で用いる場合、単環（例えば、フェニル）または多数の縮合環（例えば、ナフチルもしくはアントリル）（該縮合環は芳香族であっても、そうでなくてもよい）を有する炭素原子が６〜１４個の一価の芳香族環式基をいう。例示的なアリールとしては、限定されないが、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００４２】
用語「置換アリール」は、本明細書で用いる場合、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニル、ならびに置換アルキルの定義において上記の置換基から選択される１〜３個の置換基で置換されたアリール基をいう。
【００４３】
用語「アリールオキシ」は、本明細書で用いる場合、アリール−Ｏ−基をいい、一例として限定されないが、フェノキシ、ナフトキシなどが挙げられる。
【００４４】
用語「置換アリールオキシ」は、本明細書で用いる場合、置換アリール−Ｏ−基をいう。
【００４５】
用語「カルボキシル」は、本明細書で用いる場合、−ＣＯＯＨまたはその塩をいう。
【００４６】
用語「カルボキシルエステル」は、本明細書で用いる場合、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール基をいう。
【００４７】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で用いる場合、飽和または不飽和の環式炭化水素環系（環１つあたり１〜３個の環および３〜７個の炭素を含むものなど）をいう。例示的な基としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびアダマンチルが挙げられる。
【００４８】
用語「置換シクロアルキル」は、本明細書で用いる場合、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルキル、置換アルキル、ならびに置換アルキルの定義において記載の置換基からなる群より選択される１〜５個の置換基を有するシクロアルキルをいう。
【００４９】
用語「シクロアルコキシ」は、本明細書で用いる場合、−Ｏ−シクロアルキル基をいう。
【００５０】
用語「置換シクロアルコキシ」は、本明細書で用いる場合、−Ｏ−置換シクロアルキル基をいう。
【００５１】
用語「ホルミル」は、本明細書で用いる場合、ＨＣ（Ｏ）−をいう。
【００５２】
用語「ハロゲン」は、本明細書で用いる場合、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。
【００５３】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で用いる場合、環内の炭素原子が１〜１０個および酸素、窒素、イオウからなる群より選択されるヘテロ原子が１〜４個の芳香族基をいう。また、ヘテロ原子であるイオウおよび窒素原子は、酸化された形態で存在していてもよい。かかるヘテロアリール基は、単環を有するもの（例えば、ピリジルもしくはフリル）、または多数の縮合環を有するもの（例えば、インドリジニルもしくはベンゾチエニル）であり得、該縮合環は、芳香族であってよく、そうでなくてもよい、および／またはヘテロ原子を含むものであってもよく、そうでなくてもよい。例示的なヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリジル、ピロリル、チエニル、インドリル、チオフェニル、およびフリルなどのヘテロアリールが挙げられる。
【００５４】
用語「置換ヘテロアリール」は、本明細書で用いる場合、置換アリールについて規定したものと同じ群の置換基から選択される１〜３個の置換基で置換されたヘテロアリール基をいう。
【００５５】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、本明細書で用いる場合、−Ｏ−ヘテロアリール基をいう。
【００５６】
用語「置換ヘテロアリールオキシ」は、本明細書で用いる場合、−Ｏ−置換ヘテロアリール基をいう。
【００５７】
用語「複素環」または「複素環式」または「ヘテロシクロアルキル」は、単環または多数の縮合環、１〜１０個の炭素原子および環内に窒素、酸素、イオウからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和基をいう（が、ヘテロアリールではない）。ここで、縮合環系において１つ以上の環はシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得るが、結合点は、該複素環式環を介するものとする。また、ヘテロ原子であるイオウおよび窒素原子は、酸化された形態で存在していてもよい。
【００５８】
用語「置換複素環」または「置換複素環式」または「置換ヘテロシクロアルキル」は、置換アリールについて規定したものと同じ１〜３個の置換基で置換された複素環基をいう。
【００５９】
複素環およびヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも称される）、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
【００６０】
用語「ヘテロシクリルオキシ」は、本明細書で用いる場合、−Ｏ−複素環式基をいう。
【００６１】
用語「置換ヘテロシクリルオキシ」は、本明細書で用いる場合、−Ｏ−置換複素環式基をいう。
【００６２】
用語「ホスフェート（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）」は、本明細書で用いる場合、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２（一リン酸塩もしくはホスホ）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２（二リン酸塩もしくはジホスホ）および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２（三リン酸塩もしくはトリホスホ）基またはその塩（部分塩を含む）をいう。該一、二および三リン酸塩基の最初の酸素には、糖の酸素原子が包含され得ることは理解されよう。
【００６３】
用語「リン酸エステル」は、本明細書で用いる場合、上記の一、二および三リン酸塩基において、ヒドロキシル基の１つ以上がアルコキシ基で置き換えられたものをいう。
【００６４】
用語「ホスホネート（ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）」は、−ＯＰ（Ｏ）（Ｚ４）（ＯＨ）もしくは−ＯＰ（Ｏ）（Ｚ４）（ＯＺ４）基またはその塩（部分塩を含む）をいい、式中、各Ｚ４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、カルボン酸、およびカルボキシルエステルから選択される。該ホスホネートの最初の酸素には、糖の酸素原子が包含され得ることは理解されよう。
【００６５】
用語「チオール」は、本明細書で用いる場合、−ＳＨ基をいう。
【００６６】
用語「チオアルキル」または「アルキルチオエーテル」または「チオアルコキシ」は、−Ｓ−アルキル基をいう。
【００６７】
用語「置換チオアルキル」または「置換アルキルチオエーテル」または「置換チオアルコキシ」は、−Ｓ−置換アルキル基をいう。
【００６８】
用語「チオシクロアルキル」は、本明細書で用いる場合、−Ｓ−シクロアルキル基をいう。
【００６９】
用語「置換チオシクロアルキル」は、本明細書で用いる場合、−Ｓ−置換シクロアルキル基をいう。
【００７０】
用語「チオアリール」は、本明細書で用いる場合、−Ｓ−アリール基をいう。
【００７１】
用語「置換チオアリール」は、本明細書で用いる場合、−Ｓ−置換アリール基をいう。
【００７２】
用語「チオヘテロアリール」は、本明細書で用いる場合、−Ｓ−ヘテロアリール基をいう。
【００７３】
用語「置換チオヘテロアリール」は、本明細書で用いる場合、−Ｓ−置換ヘテロアリール基をいう。
【００７４】
用語「チオ複素環式」は、本明細書で用いる場合、−Ｓ−複素環式基をいう。
【００７５】
用語「置換チオ複素環式」は、本明細書で用いる場合、−Ｓ−置換複素環式基をいう。
【００７６】
用語「アミノ酸側鎖」は、式Ｚ６ＮＨＣＨ（Ｚ７）ＣＯＯＨのα−アミノ酸のＺ７置換基をいい、式中、Ｚ７は、水素、アルキル、置換アルキルおよびアリールからなる群より選択され、Ｚ６は、水素であるか、またはＺ７と、これらがそれぞれ結合している窒素および炭素原子と一緒になって複素環式環を形成している。一実施形態において、α−アミノ酸側鎖は、天然に存在する２０種類のＬアミノ酸のうちの１つの側鎖である。
【００７７】
本明細書で記載の糖類は、Ｄ配置またはＬ配置のいずれであってもよい。
【００７８】
式Ｉの化合物
本発明の化合物は、式Ｉ：
【００７９】
【化１】
2011525171.tif 000003
（式中、
Ｂは、１つ以上の二重結合を含む５、６、７または８員の炭素環式または複素環式の環を表し、該Ｂは、１つ以上のオキソ、チオキソ、ＮＲｃＲｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲｚ、ＳＲｚ、アルキル、Ｃ≡Ｎ、Ｃ≡Ｃ−Ｒ、Ｎ３またはＳＯ２Ｒ’で任意選択的に置換されており、
ここで、
Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ’は、ＯＨ、ＮＨ２またはアルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＮＲａＲｂ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＣＯＲａ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、ＮＨＣＯＮＨＲａ、ＣＮ、アルキル、アリール、ＯＮＲａＲｂ、またはＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ；
Ｒ２は、ヌクレオシド糖基であり；
Ｗ３は、非存在、アルキルまたはＨであり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、ＳＯ２−アルキル、アミノ、置換アミノ、およびＮＯからなる群より選択されるか；あるいはＲａとＲｂが、これらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノ環を形成しており；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アシル、置換アシルおよびＳＯ２−アルキルからなる群より選択されるか；あるいはＲｃとＲｄが、これらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノ環を形成しており；
各Ｒｚは、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アシルおよび置換アシルからなる群より選択される）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを包含する。
【００８０】
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
【００８１】
【化２】
2011525171.tif 000004
（式中、
Ｂは、１個以上のヘテロ原子および１つ以上の二重結合を含む５、６、７または８員の環を表し、該Ｂは、１つ以上のオキソ、チオキソ、ＮＲｃＲｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲｚ、ＳＲｚ、アルキル、Ｃ≡Ｎ、Ｃ≡Ｃ−Ｒ、Ｎ３またはＳＯ２Ｒ’で任意選択的に置換されており、
ここで、
Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ’は、ＯＨ、ＮＨ２またはアルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＮＲａＲｂ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＣＯＲａ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、ＮＨＣＯＮＨＲａ、ＣＮ、アルキル、アリール、ＯＮＲａＲｂ、またはＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂであり；
Ｒ２は、ヌクレオシド糖基であり；
Ｗ３は、非存在、アルキルまたはＨであり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、ＳＯ２−アルキル、アミノ、置換アミノ、およびＮＯからなる群より選択されるか；あるいはＲａとＲｂが、これらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノ環を形成しており；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アシル、置換アシルおよびＳＯ２−アルキルからなる群より選択されるか；あるいはＲｃとＲｄが、これらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノ環を形成しており；
各Ｒｚは、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アシルおよび置換アシルからなる群より選択される）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである。
【００８２】
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｗ３が非存在またはＨである式ＩＩの化合物である。
【００８３】
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ：
【００８４】
【化３】
2011525171.tif 000005
（式中、
各ｂ、ｃおよびｄは、独立して、単結合および二重結合から選択される、ただし、ｂが二重結合であるとき、ｃは単結合であり、ｃが二重結合であるとき、ｂとｄは単結合であり、ｄが二重結合であるとき、ｃは単結合であるか；あるいはＷ２が非存在であるとき、ｄは非存在であり；ｂＮＷ３が非存在であるとき、Ｗ２とｄは非存在ではなく；
Ｗは、Ｃ＝Ｒｅ、ＣＨ２、ＣＲｇまたはＯである、ただし、ＷがＣ＝Ｒｅ、ＣＨ２またはＯであるとき、ｂとｃは単結合であるか、またはｃが単結合であり、ｂＮＷ３が非存在であり；ＷがＣＲｇであるとき、ｂまたはｃの一方は二重結合であるか、またはｂＮＷ３が非存在であり、ｃが二重結合であり；
Ｒｅは、ＯまたはＳであり；
Ｒｇは、Ｈ、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｚまたはＳＲｚであり；
Ｗ１は、Ｃ＝Ｒｈ、ＣＲｉＲｉ’、Ｎ、ＮＲｎ、ＣＲｊまたはＯである、ただし、Ｗ１がＣ＝Ｒｈ、ＣＲｉＲｉ、ＮＲｎまたはＯであるとき、ｃとｄは単結合であるか、またはｃが単結合であり、Ｗ２ｄが非存在であり；Ｗ１がＣＲｊまたはＮであるとき、ｃまたはｄの一方が二重結合であるか、またはＷ２ｄが非存在であり、ｃが二重結合であり；
Ｒｈは、ＯまたはＳであり；
ＲｉおよびＲｉ’は、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨ２またはＢｒであり；
Ｒｊは、ＣＨ３、ＮＨ２、またはＨであり；
Ｗ２は、Ｃ＝Ｒｋ、（ＣＲｌＲｌ’）ｐ’、ＣＲｍ、Ｏ、ＮＲｓ、非存在またはＮである、ただし、Ｗ２がＣ＝Ｒｋ、ＣＲｌＲｌ’、Ｏ、またはＮＲｓであるとき、ｄは単結合であり；Ｗ２がＮまたはＣＲｍであるとき、ｄは二重結合であり；Ｗ２が非存在であるとき、ｄは非存在であり；
Ｒｋは、ＯまたはＳであり；
ＲｌおよびＲｌ’は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＮＨ２またはＳＣＨ３であり；
ｐ’は、１または２であり；
Ｒｍは、Ｈ、ＮＲｃＲｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲｚ、ＳＲｚ、アルキル、Ｃ≡Ｎ、Ｃ≡Ｃ−Ｒ、Ｎ３またはＳＯ２Ｒ’であり；
Ｒｎは、Ｈ、アルキル、またはＮＲｑＲｒ（式中、各ＲｑおよびＲｒは、Ｈもしくはアルキルである）であり；
Ｒｓは、Ｈ、ＣＨ３、またはＮＨ２であり；
Ｗ３は、非存在、Ｈまたはアルキルである；ただし、Ｗ３が非存在であるとき、ｂは二重結合である）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである。
【００８５】
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＶ：
【００８６】
【化４】
2011525171.tif 000006
（式中、
各ｂ、ｃおよびｄは、独立して、単結合または二重結合から選択される、ただし、ｂが二重結合であるとき、ｃは単結合であり、ｃが二重結合であるとき、ｂとｄは単結合であり、ｄが二重結合であるとき、ｃは単結合であるか；またはＷ２が非存在であるとき、ｄが非存在であり；
Ｗは、Ｃ＝Ｒｅ、ＣＲｆＲｆ、ＣＲｇまたはＯである、ただし、ＷがＣ＝Ｒｅ、ＣＲｆＲｆまたはＯであるとき、ｂとｃは単結合であり、ＷがＣＲｇであるとき、ｂまたはｃの一方は二重結合であり；
Ｒｅは、ＯまたはＳであり；
Ｒｆは、Ｈであり；
Ｒｇは、Ｈ、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｚまたはＳＲｚであり；
Ｗ１は、Ｃ＝Ｒｈ、ＣＲｉＲｉ’、ＮＨ、ＣＲｊまたはＯである、ただし、Ｗ１がＣ＝Ｒｈ、ＣＲｉＲｉまたはＯであるとき、ｃとｄは単結合であり；Ｗ１がＣＲｊであるとき、ｃまたはｄの一方は二重結合であり；Ｗ１がＮＨであるとき、ＷはＯではなく、Ｗ２はＯ、ＮＨまたはＮではなく；
Ｒｈは、ＯまたはＳであり；
ＲｉおよびＲｉ’は、Ｈ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ｒｊは、ＣＨ３またはＨであり；
Ｗ２は、Ｃ＝Ｒｋ、（ＣＲｌＲｌ’）ｐ’、ＣＲｍ、Ｏ、ＮＨ、非存在またはＮである、ただし、Ｗ２がＣ＝Ｒｋ、ＣＲｌＲｌ’、ＣＲｍ、Ｏ、またはＮＨであるとき、ｄは単結合であり；Ｗ２がＮまたはＣＲｍであるとき、ｄは二重結合であるか；あるいはＷ２が非存在であるとき、ｄは非存在であり；
Ｒｋは、ＯまたはＳであり；
ＲｌおよびＲｌ’は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３またはＳＣＨ３であり；
ｐ’は、１または２であり；
Ｒｍは、Ｈ、ＮＲｃＲｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲｚ、ＳＲｚ、アルキル、Ｃ≡Ｎ、Ｃ≡Ｃ−Ｒ、Ｎ３またはＳＯ２Ｒ’であり；
Ｗ３は、非存在、Ｈまたはアルキルである；ただし、Ｗ３が非存在であるとき、ｂは二重結合である）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである。
【００８７】
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＶ：
（式中、
各ｂ、ｃおよびｄは、独立して、単結合および二重結合から選択される、ただし、ｂが二重結合であるとき、ｃは単結合であり、ｃが二重結合であるとき、ｂとｄは単結合であり、ｄが二重結合であるとき、ｃは単結合であり；
Ｗは、Ｃ＝Ｒｅ、ＣＲｆＲｆ、ＣＲｇまたはＯである、ただし、ＷがＣ＝Ｒｅ、ＣＲｆＲｆまたはＯであるとき、ｂとｃは単結合であり、ＷがＣＲｇであるとき、ｂまたはｃの一方は二重結合であり；
Ｒｅは、ＯまたはＳであり；
Ｒｆは、Ｈであり；
Ｒｇは、Ｈ、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｚまたはＳＲｚであり；
Ｗ１は、Ｃ＝Ｒｈ、ＣＲｉＲｉ’、ＣＲｊまたはＯである、ただし、Ｗ１がＣ＝Ｒｈ、ＣＲｉＲｉまたはＯであるとき、ｃとｄは単結合であり、Ｗ１がＣＲｊであるとき、ｃまたはｄの一方は二重結合であり；
Ｒｈは、ＯまたはＳであり；
ＲｉおよびＲｉ’は、Ｈ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ｒｊは、ＣＨ３またはＨであり；
Ｗ２は、Ｃ＝Ｒｋ、（ＣＲｌＲｌ’）ｐ’、ＣＲｍ、Ｏ、ＮＨまたはＮである、ただし、Ｗ２がＣ＝Ｒｋ、ＣＲｌＲｌ’、ＣＲｍ、ＯまたはＮＨであるとき、ｄは単結合であり、Ｗ２がＮまたはＣＲｍであるとき、ｄは二重結合であり；
Ｒｋは、ＯまたはＳであり；
ＲｌおよびＲｌ’は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３またはＳＣＨ３であり；
ｐ’は、１または２であり；
Ｒｍは、Ｈ、ＮＲｃＲｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲｚ、ＳＲｚ、アルキル、Ｃ≡Ｎ、Ｃ≡Ｃ−Ｒ、Ｎ３またはＳＯ２Ｒ’であり；
Ｗ３は、非存在またはＨである、ただし、Ｗ３が非存在であるとき、ｂは二重結合である）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである。
【００８８】
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｖ：
【００８９】
【化５】
2011525171.tif 000007
（式中、
各ｂおよびｃは、独立して、単結合または二重結合から選択される、ただし、ｂが二重結合であるとき、ｃは単結合であり、ｃが二重結合であるとき、ｂは単結合であり；
Ｗは、Ｃ＝Ｒｅ、ＣＲｆＲｆ、ＣＲｇまたはＯである、ただし、ＷがＣ＝Ｒｅ、ＣＲｆＲｆまたはＯであるとき、ｂとｃは単結合であり、ＷがＣＲｇであるとき、ｂまたはｃの一方は二重結合であり；
Ｒｅは、ＯまたはＳであり；
Ｒｆは、Ｈであり；
Ｒｇは、Ｈ、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｚまたはＳＲｚであり；
Ｗ１は、Ｃ＝Ｒｈ、ＣＲｉＲｉ’、ＮＨ、ＣＲｊまたはＯである、ただし、Ｗ１がＣ＝Ｒｈ、ＣＲｉＲｉまたはＯであるとき、ｃは単結合であり；Ｗ１がＣＲｊであるとき、ｃは二重結合であり；Ｗ１がＮＨであるとき、ＷはＯではなく；
Ｒｈは、ＯまたはＳであり；
ＲｉおよびＲｉ’は各々、独立して、Ｈ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ｒｊは、ＣＨ３またはＨであり；
Ｗ３は、非存在、Ｈまたはアルキルである、ただし、Ｗ３が非存在であるとき、ｂは二重結合である）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである。
【００９０】
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｗ３が非存在、Ｈまたはメチルである式Ｖの化合物である。
【００９１】
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｗ３がメチルである式Ｖの化合物である。
【００９２】
別の実施形態において、本発明は、式１〜９：
【００９３】
【化６】
2011525171.tif 000008
（式中、
Ｘ１は、Ｏ、Ｓまたは２つの水素であり；
Ｘ２は、Ｏ、Ｓまたは２つの水素であり；
Ｘ３は、ＯまたはＳであり；
Ｘ４は、Ｏ、Ｓまたは２つの水素であり；
Ｘ５は、Ｏ、Ｓまたは２つの水素であり；
Ｘ８は、ＮＨ２、ＯＣＨ３またはＳＣＨ３であり；
Ｙ１は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ３、Ｏアルキル、アルキルＳＣＨ３、ＣＨ３、Ｃ≡Ｎ、Ｃ≡Ｃ−Ｒ、Ｎ３またはＳＯ２Ｒ’であり；
Ｙ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３またはＳＣＨ３であり；
Ｙ３は、ＯまたはＳであり；
Ｙ４は、Ｏ、Ｓまたは２つの水素であり；
Ｚ１は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｚ２は、Ｈ、ＣＨ３またはＢｒであり；
ｔは、１または２である）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである式Ｉの化合物を提供する。
【００９４】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がＨまたはＮＲａＲｂである上記の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００９５】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ２が、本明細書において後述するＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥまたはＦ群のヌクレオシド糖基である上記の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００９６】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ２が、リボース、２−メチルリボース、２−デオキシリボース；２−デオキシ−２−フルオロリボース；アラビノース；２−デオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシリボース；２，３−ジデオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシ−３−フルオロリボース；２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロリボース；２，３−ジデオキシ−３−アジドリボース；２，３−ジデオキシ−３−チアリボース；もしくは２，３−ジデオキシ−３−オキサリボースである上記の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００９７】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ２が、チオリボース、２−デオキシチオリボース；２−デオキシ−２−フルオロチオリボース；チオアラビノース；２−デオキシ−２−フルオロチオアラビノース；２，３−ジデオキシチオリボース；２，３−ジデオキシ−２−フルオロチオアラビノース；２，３−ジデオキシ−３−フルオロチオリボース；２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロチオリボース；もしくは２，３−ジデオキシ−３−アジドチオリボースである上記の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００９８】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ２が、４−ヒドロキシメチルシクロペンタ−２−エン；２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンタ−４−エン；３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンタン；２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンテン；２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンタン；２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−５−メチレンシクロペンタン；４−ヒドロキシメチルシクロペンタン、２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンタン；もしくは２，３−ジヒドロキシメチルシクロブタンである上記の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００９９】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ２が、４−ヒドロキシメチルピロリジン；２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピロリジン；２／３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピロリジン；２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピロリジン；もしくは３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジンである上記の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを提供する。
【０１００】
別の実施形態において、本発明は、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが、独立して、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群より選択されるか；あるいはＲａとＲｂが、これらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノ環を形成しているか；あるいはＲｂとＲｃが、これらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成している上記の式Ｉの化合物を提供する。
【０１０１】
別の実施形態において、本発明は、
【０１０２】
【化７】
2011525171.tif 000009
【０１０３】
【化８】
2011525171.tif 000010
【０１０４】
【化９】
2011525171.tif 000011
【０１０５】
【化１０】
2011525171.tif 000012
から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを提供する。
【０１０６】
一実施形態において、本発明は、
【０１０７】
【化１１】
2011525171.tif 000013
【０１０８】
【化１２】
2011525171.tif 000014
【０１０９】
【化１３】
2011525171.tif 000015
【０１１０】
【化１４】
2011525171.tif 000016
【０１１１】
【化１５】
2011525171.tif 000017
から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを提供する。
【０１１２】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｘ）：
【０１１３】
【化１６】
2011525171.tif 000018
（式中、ＸはＨまたはアルキルである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグではない。
【０１１４】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記式：
【０１１５】
【化１７】
2011525171.tif 000019
（式中、Ｘは、Ｈまたはメチルであり；Ｒ’７は、Ｈまたはメチルである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグではない。
【０１１６】
本発明の別の実施形態において、Ｂは、２個の窒素および１つの二重結合を含む６員の環ではなく、該ＢはＮＲｃＲｄで置換されている。
【０１１７】
本発明の別の実施形態において、Ｂが、１個以上のヘテロ原子および１つ以上の二重結合を含む５、７または８員の環であり、該Ｂは、１つ以上のオキソ、チオキソ、ＮＲｃＲｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲｚ、ＳＲｚ、アルキル、Ｃ≡Ｎ、Ｃ≡Ｃ−Ｒ、Ｎ３またはＳＯ２Ｒ’で任意選択的に置換されている。
【０１１８】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は
【０１１９】
【化１８】
2011525171.tif 000020
またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである。
【０１２０】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は
【０１２１】
【化１９】
2011525171.tif 000021
またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである。
【０１２２】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は
【０１２３】
【化２０】
2011525171.tif 000022
またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである。
【０１２４】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は
【０１２５】
【化２１】
2011525171.tif 000023
またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである。
【０１２６】
本発明の別の実施形態において、Ｂは、１個以上のヘテロ原子（例えば、１、２または３個）および１つ以上の二重結合（例えば、１、２または３つ）を含む５員の環を表し、該Ｂは、１つ以上（例えば、１、２または３つ）のオキソ、チオキソ、ＮＲｃＲｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲｚ、ＳＲｚ、アルキル、Ｃ≡Ｎ、Ｃ≡Ｃ−Ｒ、Ｎ３またはＳＯ２Ｒ’で任意選択的に置換されている。
【０１２７】
本発明の別の実施形態において、Ｂは、１個以上のヘテロ原子（例えば、１、２または３個）および１つ以上の二重結合（例えば、１、２または３つ）を含む６員の環を表し、該Ｂは、１つ以上（例えば、１、２または３つ）のオキソ、チオキソ、ＮＲｃＲｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲｚ、ＳＲｚ、アルキル、Ｃ≡Ｎ、Ｃ≡Ｃ−Ｒ、Ｎ３またはＳＯ２Ｒ’で任意選択的に置換されている。
【０１２８】
本発明の別の実施形態において、Ｂは、１個以上のヘテロ原子（例えば、１、２または３個）および１つ以上の二重結合（例えば、１、２または３つ）を含む７員の環を表し、該Ｂは、１つ以上（例えば、１、２または３つ）のオキソ、チオキソ、ＮＲｃＲｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲｚ、ＳＲｚ、アルキル、Ｃ≡Ｎ、Ｃ≡Ｃ−Ｒ、Ｎ３またはＳＯ２Ｒ’で任意選択的に置換されている。
【０１２９】
本発明の別の実施形態において、Ｂは、１個以上のヘテロ原子（例えば、１、２または３個）および１つ以上の二重結合（例えば、１、２または３つ）を含む８員の環を表し、該Ｂは、１つ以上（例えば、１、２または３つ）のオキソ、チオキソ、ＮＲｃＲｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲｚ、ＳＲｚ、アルキル、Ｃ≡Ｎ、Ｃ≡Ｃ−Ｒ、Ｎ３またはＳＯ２Ｒ’で任意選択的に置換されている。
【０１３０】
プロドラッグ
用語「プロドラッグ」は、本明細書で用いる場合、インビボで代謝されて式Ｉの化合物がもたらされ得る化合物をいう。したがって、プロドラッグは、インビボで代謝されると式Ｉの化合物がもたらされ得る対応化合物が得られるように、式Ｉの化合物内の１つ以上の官能基を修飾することにより調製され得る化合物を包含する。かかる修飾は当該技術分野で知られている。例えば、式Ｉの化合物内の１つ以上のヒドロキシ基またはアミン基を、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−基またはアミノ酸由来の残基でアシル化すると、プロドラッグが得られ得る。あるいはまた、式Ｉの化合物内の一、二または三リン酸塩官能基の１つ以上の側鎖（ｐｅｎｄｅｎｔ）ヒドロキシル基を、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、または置換アリールオキシ基に変換してもよい。
【０１３１】
一実施形態において、プロドラッグという用語は、ヌクレオシド糖基上の１つ以上のヒドロキシ基（例えば、２’、３’または５’ヒドロキシ基）が、インビボで代謝されて式Ｉの化合物がもたらされ得る基に変換されている化合物を包含する。例えば、本発明は、ヌクレオシド糖基上の１つ以上のヒドロキシ基（例えば、２’、３’または５’ヒドロキシ基）が、アシルオキシ、アシルアミノまたはＲ−Ｏ基（式中、Ｒは、カルボキシ結合（−ｌｉｎｌｅｄ）アミノ酸に変換されている化合物を提供する。
【０１３２】
一実施形態において、プロドラッグという用語は、式Ｉの化合物内の一、二または三リン酸塩官能基の１つ以上の側鎖ヒドロキシル基がＲｙ−Ｏ−基に変換されており；各Ｒｙは、独立して、炭素原子が１〜２０個の飽和または不飽和の分枝または非分枝鎖であり、該炭素原子の１個以上（例えば、１、２、３または４個）は任意選択で−Ｏ−または−Ｓ−と置き換えられており、該炭素原子の１個以上はオキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）で任意選択的に置換されている化合物を包含する（Ｌｅｆｅｂｖｒｅら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，３９４１−５０参照）。
【０１３３】
別の実施形態において、プロドラッグという用語は、式Ｉの化合物内の一、二または三リン酸塩官能基の１つ以上の側鎖ヒドロキシル基が基ＲＺ−Ｎ−に変換されており、各Ｒｚはアミノ酸の残基である化合物を包含する。したがって、本発明の処置方法において、用語「投与すること」は、式Ｉの化合物の投与、ならびにインビボで式Ｉの化合物またはその塩に変換されるプロドラッグの投与を包含する。プロドラッグ誘導体の選択および調製のための慣用的な手順は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，編集Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；および国際特許出願公開公報番号ＷＯ２００５／０８４１９２に記載されている。また、さまざまなプロドラッグが国際特許出願番号ＰＣＴ  ＵＳ２００４／０１３０６３（これは、国際特許出願公開公報番号ＷＯ２００４／０９６２８６として公開された）にも記載されている。
【０１３４】
別の実施形態において、プロドラッグは、式：
【０１３５】
【化２２】
2011525171.tif 000024
（式中、
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、およびアミノ酸であり；
Ｒ１６は、Ｈ、任意選択的に置換された単環式アリール、または任意選択的に置換された単環式ヘテロアリールであり；Ｒ１７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＯ−Ｒ２０、−ＣＯＮ（Ｒ２１）２、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｏ−ＣＯＲ２０、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ２０、−ＳＣＯＲ２０、−Ｓ−ＣＯ２Ｒ２０、−ＮＨＣＯＲ２１、−ＮＨＣＯ２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ２２、または−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ２２であるか；あるいはＲ１６とＲ１７が３〜５個のさらなる原子によって連結されて、任意選択で１個のヘテロ原子を含有する環式基を形成しており、該環式基は、リンに結合しているＯに対してβおよびγ位でアリール基に縮合しているか；あるいはＲ１７とＲ１８が下記のように連結されており；
Ｒ１８およびＲ１９は各々、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、任意選択的に置換された単環式アリールまたは任意選択的に置換された単環式ヘテロアリールであるか；あるいはＲ１８とＲ１９が２〜５個のさらなる原子によって連結されて、任意選択で０〜２個のヘテロ原子を含有する環式基を形成しているか；あるいはＲ１７とＲ１８が３〜５個のさらなる原子によって連結されて、任意選択で１個のヘテロ原子を含有する環式基を形成しており、Ｒ１９は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、任意選択的に置換された単環式アリールまたは任意選択的に置換された単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ２０は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはアリールアルキルであり；
Ｒ２１は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはアリールアルキルであり；
Ｒ２２は、Ｈまたは低級アシルであり；
ｎは、２〜５の整数であり；
ｍは、１０〜２０の整数であり；
ｐは２〜３の整数である）
の１つ以上の基を含む。
【０１３６】
種々の窒素官能基（アミノ、ヒドロキシアミノ、アミドなど）を有する化合物のプロドラッグ形態としては、以下の型の誘導体が挙げられ得、式中、各Ｒｐ基は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、複素環、アルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基（先に定義したもの）であり得る。
【０１３７】
（ａ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｐで表されるカルボキサミド
（ｂ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｐで表されるカルバメート
（ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＯＣ（Ｏ）Ｒｐで表される（アシルオキシ）アルキルカルバメート
（ｄ）−ＮＨＣＲ（＝ＣＨＣＯ２Ｒｐ）または−ＮＨＣＲ（＝ＣＨＣＯＮＲｐＲｐ）で表されるエナミン
（ｅ）−Ｎ＝ＣＲｐＲｐで表されるシッフ塩基
（ｆ）ＲＣＯＮＨＣＨ２ＮＲｐＲｐで表されるマンニッヒ塩基（カルボキサミド化合物由来）
プロドラッグ誘導体の調製は、種々の文献の情報源に論考されている（例は、Ａｌｅｘａｎｄｅｒら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，３１８；Ａｌｉｇａｓ−Ｍａｒｔｉｎら，ＰＣＴ  ＷＯ００４１５３１，ｐ．３０）。
【０１３８】
カルボキシルを有する化合物のプロドラッグ誘導体としては、エステル（−ＣＯ２Ｒｍ）（式中、Ｒｍ基は、その酵素的または加水分解的プロセスによる体内での放出が、薬学的に許容され得るレベルとなり得る任意のアルコールに相当する）が挙げられる。本開示のカルボン酸形態から誘導される別のプロドラッグは、Ｂｏｄｏｒら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０，２３，４６９に記載された第４級塩の型の構造であり得る。
【０１３９】
【化２３】
2011525171.tif 000025
ヌクレオシド糖基
用語「ヌクレオシド糖基」は、本明細書で用いる場合、式Ｉのヌクレオシド類似体の糖部分として含めることができる環式および非環式の基が挙げられる。かかる基は、多くの例がヌクレオシド化学の分野で知られている（例えば、Ａｓｈｇａｔｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｌｔｄ．から出版されているＡｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ｂｙ  Ｊｏｈｎ  Ｓ．Ｄｒｉｓｃｏｌｌ（２００２）を参照のこと）。
【０１４０】
ヌクレオシド糖基という用語は、以下の（Ａ）群に示したものなどの置換および非置換テトラヒドロフラニルおよびジヒドロフラニル化合物、以下の（Ｂ）群に示したものなどの置換および非置換テトラヒドロチオフェニルおよびジヒドロチオフェニル化合物、以下の（Ｃ）群に示したものなどの置換および非置換アルキル化合物、以下の（Ｄ）群に示したもの置換および非置換シクロアルキルおよびシクロアルケニル化合物、以下の（Ｅ）群に示したものなどの置換および非置換ジヒドロピロリジニルおよびテトラヒドロピロリジニル化合物、ならびに以下の（Ｆ）群に示したものなどの置換および非置換ジオキソラン、置換および非置換チオキソラン、置換および非置換ジチオラン化合物を包含する。
【０１４１】
Ａ群
置換テトラヒドロおよびジヒドロフラニル化合物の例としては、一般構造：
【０１４２】
【化２４】
2011525171.tif 000026
で表わされる化合物が挙げられる。具体例としては、限定されないが、以下の化合物：
【０１４３】
【化２５】
2011525171.tif 000027
が挙げられる。
【０１４４】
Ｂ群
置換テトラヒドロチオフェニルおよびジヒドロチオフェニル化合物の例としては、一般構造：
【０１４５】
【化２６】
2011525171.tif 000028
で表わされる化合物が挙げられる。具体例としては、限定されないが、以下の化合物：
【０１４６】
【化２７】
2011525171.tif 000029
が挙げられる。
【０１４７】
Ｃ群
置換アルキル化合物の例としては
【０１４８】
【化２８】
2011525171.tif 000030
で表わされる化合物が挙げられる。具体例としては、限定されないが、以下の化合物：
【０１４９】
【化２９】
2011525171.tif 000031
が挙げられる。
【０１５０】
Ｄ群
置換シクロアルキルおよびシクロアルケニル化合物の例としては、一般構造：
【０１５１】
【化３０】
2011525171.tif 000032
で表わされる化合物が挙げられる。具体例としては、限定されないが、以下の化合物：
【０１５２】
【化３１】
2011525171.tif 000033
が挙げられる。
【０１５３】
Ｅ群
置換ジヒドロピロリジニルおよびテトラヒドロピロリジニル化合物の例としては、一般構造：
【０１５４】
【化３２】
2011525171.tif 000034
で表わされる化合物が挙げられる。具体例としては、限定されないが、以下の化合物：
【０１５５】
【化３３】
2011525171.tif 000035
が挙げられる。
【０１５６】
Ｆ群
置換ジオキソラン、置換チオキソランおよび置換ジチオラン化合物の例としては、一般構造：
【０１５７】
【化３４】
2011525171.tif 000036
で表わされる化合物が挙げられる。具体例としては、限定されないが、以下の化合物：
【０１５８】
【化３５】
2011525171.tif 000037
が挙げられる。
【０１５９】
Ａ〜Ｆ群の構造に対して、以下の定義を適用する。
【０１６０】
Ｒ７は、Ｈ、ＯＲ１４、Ｎ３、ＮＨ２またはＦであり；Ｒ’７は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニルであるか；あるいはＲ７とＲ’７が一緒になって＝ＣＨ２、＝ＣＨＦであり得る；ここで、Ｒ７とＲ’７がともにＯＨであることはなく；Ｒ７とＲ’７の一方がＮＨ２であるとき、他方はＯＨではなく；Ｒ７とＲ’７の一方がＮ３であるとき、他方はＯＨではなく；
Ｒ８は、Ｈ、ＯＲ１４、Ｎ３、ＮＨ２またはＦであり；Ｒ’８は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｏアルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニルであるか；あるいはＲ８とＲ’８が一緒になって＝ＣＨ２、＝ＣＨＦであり得る；ここで、Ｒ８とＲ’８がともにＯＨであることはなく；Ｒ８とＲ’８の一方がＮＨ２であるとき、他方はＯＨではなく；Ｒ８とＲ’８の一方がＮ３であるとき、他方はＯＨではないか；
あるいはＲ７とＲ８が一緒になって
【０１６１】
【化３６】
2011525171.tif 000038
（式中、Ｒ１００は、Ｃ１〜１２アルキル  Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ１００の該Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ３〜８シクロアルキルはいずれも非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；Ｒ１００の該アリールまたはヘテロアリールはいずれも非置換であるか、または独立してＲ１０１から選択される１〜５個の置換基で置換されており；
各Ｒ１０１は、独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル（ｓｕｌｆｏｙｌ）、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルカノイルオキシ、またはＣ１〜４アルキルオキシカルボニルである）
を形成していてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、またはＮ３であり；
Ｒ’９は、ＣＨ２ＯＲ１４、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨＦＯＨ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ２−ジホスフェート、ＣＨ２−トリホスフェート、
【０１６２】
【化３７】
2011525171.tif 000039
であり；
Ｒ１０およびＲ１１は各々、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシアルキル、または（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＨ３であり；
Ｒ１２は、Ｎ結合アミノ酸残基（例えば、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２アルキルまたは−ＮＨ−ＣＨ（イソプロピル）−ＣＯ２アルキル）であり；
Ｒ１４は、Ｈであり；
ｎは２〜５であり；
ｍは１０〜２０である。
【０１６３】
Ａ〜Ｆ群の構造に関する本発明の特定の一実施形態において、
Ｒ７は、Ｈ、ＯＲ１４、Ｎ３、ＮＨ２またはＦであり；Ｒ’７は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニルであるか；あるいはＲ７およびＲ’７が一緒になって＝ＣＨ２、＝ＣＨＦであり得る；ここで、Ｒ７とＲ’７がともにＯＨであることはなく；Ｒ７とＲ’７の一方がＮＨ２であるとき、他方はＯＨではなく；Ｒ７とＲ’７の一方がＮ３であるとき、他方はＯＨではなく；Ｒ７”は、アルキルまたは置換アルキルである。
【０１６４】
Ｒ８は、Ｈ、ＯＲ１４、Ｎ３、ＮＨ２またはＦであり；Ｒ’８は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｏアルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニルであるか；あるいはＲ８とＲ’８が一緒になって＝ＣＨ２、＝ＣＨＦであり得る；ここで、Ｒ８とＲ’８がともにＯＨであることはなく；Ｒ８とＲ’８の一方がＮＨ２であるとき、他方はＯＨではなく；Ｒ８とＲ’８の一方がＮ３であるとき、他方はＯＨではなく；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、またはＮ３であり；
Ｒ’９は、ＣＨ２ＯＲ１４、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨＦＯＨ、ＣＦ２ＯＨ、
【０１６５】
【化３８】
2011525171.tif 000040
であり；
Ｒ１０およびＲ１１は各々、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシアルキル、または（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＨ３であり；
Ｒ１２は、Ｎ結合アミノ酸残基（例えば、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２アルキルまたは−ＮＨ−ＣＨ（イソプロピル）−ＣＯ２アルキル）であり；
Ｒ１３は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり；
Ｒ１４は、Ｈであり；
ｎは２〜５であり；
ｍは１０〜２０である。
【０１６６】
式Ｉの化合物の一実施形態において、Ｒ１４は、薬学的に許容され得るプロドラッグが形成されるように、例えば、アシル、オキシアシル、ホスホネート、ホスフェート、リン酸エステル、ホスホンアミデート、ホスホロジアミデート、ホスホルアミデートモノエステル、環状ホスホルアミデート、環状ホスホロジアミデート、ホスホルアミデートジエステル、Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ１５ＮＨ２、
【０１６７】
【化３９】
2011525171.tif 000041
（式中、
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、またはアミノ酸であり；
Ｒ１６は、Ｈ、任意選択的に置換された単環式アリール、または任意選択的に置換された単環式ヘテロアリールであり；Ｒ１７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＯ−Ｒ２０、−ＣＯＮ（Ｒ２１）２、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｏ−ＣＯＲ２０、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ２０、−ＳＣＯＲ２０、−Ｓ−ＣＯ２Ｒ２０、−ＮＨＣＯＲ２１、−ＮＨＣＯ２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ２２、または−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ２２であるか；あるいはＲ１６とＲ１７が３〜５個のさらなる原子によって連結されて、任意選択で１個のヘテロ原子を含有する環式基を形成しており、該環式基は、リンに結合しているＯに対してβおよびγ位でアリール基に縮合しているか；あるいはＲ１７とＲ１８が下記のように連結されており；
Ｒ１８およびＲ１９は各々、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、任意選択的に置換された単環式アリールまたは任意選択的に置換された単環式ヘテロアリールであるか；あるいはＲ１８とＲ１９が２〜５個のさらなる原子によって連結されて、任意選択で０〜２個のヘテロ原子を含有する環式基を形成しているか；あるいはＲ１７とＲ１８が３〜５個のさらなる原子によって連結されて、任意選択で１個のヘテロ原子を含有する環式基を形成し、Ｒ１９が、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、任意選択的に置換された単環式アリールまたは任意選択的に置換された単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ２０は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはアリールアルキルであり；
Ｒ２１はＨ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはアリールアルキルであり；
Ｒ２２は、Ｈまたは低級アシルであり；
ｐは２〜３の整数である）
からなる群より選択されるプロドラッグが形成されるように置き換えられる。
【０１６８】
合成方法
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを調製するための方法、ならびに式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを調製するために使用され得る中間体化合物を調製するための方法を、本発明のさらなる実施形態として示す。例えば、一実施形態において、本発明は、対応する式Ｉの化合物をその塩に変換することを含む、式Ｉの化合物の薬学的に許容され得る塩の調製方法を提供する。
【０１６９】
別の実施形態において、本発明は、対応する式Ｉの化合物をそのプロドラッグに変換することを含む、式Ｉの化合物のプロドラッグの調製方法を提供する。
【０１７０】
別の実施形態において、本発明は、１つ以上の保護基を含む対応する式Ｉの化合物を脱保護して式Ｉの化合物を得ることを含む、式Ｉの化合物の調製方法を提供する。
【０１７１】
合成中間体
また、本発明は、式Ｉの化合物またはその塩もしくはプロドラッグを調製するのに有用な合成中間体を提供する。例えば、本発明は、新規な合成中間体（本明細書の実施例に記載のものなど）を提供する。
【０１７２】
異性体および物理的形態
キラル中心を有する本発明の化合物は、光学活性形態およびラセミ形態で存在していてもよいこと、ならびに該形態で単離されたものであり得ることが当業者には認識されよう。一部の化合物は多形性を示すものであり得る。本発明には、本発明の化合物（例えば、本明細書に記載の有用な性質を有する式Ｉの化合物）の任意のラセミ、光学活性、多形、互変異性、もしくは立体異性の形態、またはその混合物が包含されることは理解されよう。光学活性形態をどのようにして調製するか（例えば、再結晶手法によるラセミ形態の分割、光学活性な出発材料からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィーによる分離）、および本明細書に記載の標準的な試験を用いて、あるいは当該技術分野でよく知られた他の同様の試験を用いて抗ウイルス活性または抗癌活性をどのようにして調べるかは、当該技術分野でよく知られている。本発明は、本明細書に記載の化合物のあらゆる異性体形態を包含するが、本発明の一実施形態では、以下の本明細書の実施例に示す絶対立体化学構造を有する化合物を提供する。
【０１７３】
医薬組成物、投与様式および処置方法
本発明の開示により、ウイルスＤＮＡおよび／またはＲＮＡポリメラーゼのインヒビターならびに抗癌剤である、先に詳述した一般式Ｉの化合物を提供する。種々の形態のＤＮＡおよびＲＮＡウイルスポリメラーゼ（限定されないが、ウイルスＲｄＲｐなど）が、開示した化合物によって阻害される。したがって、本発明の開示による化合物は、宿主のウイルス感染の処置および／または予防ならびにかかるウイルス感染によって引き起こされる、または該感染に関連するさまざまな疾患状態および／または病状の処置および／または予防に有用性を有する。一実施形態において、該化合物は、ウイルスＲＮＡおよびＤＮＡポリメラーゼを阻害することにより、上記の処置および／または予防に有用である。かかるウイルス薬剤としては、限定されないが、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、ポリオ、コクサッキーＡおよびＢ、ライノ、エコー、痘瘡、エボラ、および西ナイルウイルスが挙げられる。具体的な実施形態において、ウイルス感染の原因因子はフラビウイルスである。
【０１７４】
本発明の開示により、一般式Ｉの化合物、および医薬有効量の本明細書に記載の少なくとも１種の一般式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。かかる化合物および／または医薬組成物は、ウイルスＲＮＡおよびＤＮＡポリメラーゼを阻害することが望ましい疾患または病状の処置および／または予防のための医薬の製造に使用され得る。また、かかる医薬組成物は、薬学的に許容され得る担体および当該技術分野で知られた他の成分を含むものであってもよく、一般式Ｉの化合物のみを含むものであってもよい。
【０１７５】
本明細書に記載の薬学的に許容され得る担体、例えば限定されないが、ビヒクル、アジュバント、賦形剤または希釈剤は、当業者にとって周知である。典型的には、薬学的に許容され得る担体は、使用条件下で活性化合物に対して化学的に不活性であり、かつ有害な副作用または毒性を有しないものである。薬学的に許容され得る担体としては、ポリマーおよびポリマーマトリックスが挙げられ得る。
【０１７６】
本開示において記載の化合物は、個々の治療用薬剤として、またはさらなる治療用薬剤との組合せのいずれかで、医薬品に関する使用のために利用可能な任意の慣用的な方法によって投与され得る。
【０１７７】
本記載の化合物は、医薬有効量で投与される。投与される化合物の医薬有効量および医薬組成物の投薬量は、もちろん、既知の要素、例えば、具体的な薬剤の薬力学的特性ならびにその投与の様式および経路；レシピエントの年齢、健康および体重；疾患状態または病状の重症度および病期；併用処置の種類；処置の頻度；ならびに所望される効果などに応じて異なる。
【０１７８】
活性成分の１日投薬量は、約０．００１〜１０００ミリグラム（ｍｇ）／キログラム（ｋｇ）体重／日であると予測され得る。一実施形態において、その総量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり；代替的な一実施形態では、約１．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日；また別の代替的な一実施形態では、０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。上記の量は、所望により、ある期間にわたって一連の小用量で投与され得る。医薬有効量は、送達されるべき親化合物の重量に基づいて計算され得る。塩またはプロドラッグがそれ自体で活性を示す場合、医薬有効量は、上記のように該塩またはプロドラッグの重量を用いて、または当業者に既知の他の手段によって概算され得る。活性成分の投薬量は、所望により、１日量以外で示してもよい。
【０１７９】
また、投与される化合物の総量は、投与の経路、タイミングおよび頻度や、該化合物の投与に伴うことがあり得る任意の有害な副作用の存在、性質および程度ならびに所望される生理学的効果によって決定される。当業者には、種々の病状または疾患状態、特に、慢性の病状または疾患状態には反復投与を伴う長期間の処置が必要とされ得ることが認識されよう。
【０１８０】
本明細書に記載の医薬組成物の投薬形態（投与に適した医薬組成物の形態）には、単位あたり約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇの活性成分（すなわち、開示した化合物）が含まれる。このような医薬組成物において、活性成分は、通常、該組成物の総重量に対して約０．５〜９５重量％の量で存在させる。反復投薬形態は、単独処置の一部として投与してもよい。活性成分は、活性成分のピーク血漿濃度が約０．２〜７０μＭ、または約１．０〜１０μＭとなるように投与され得る。
【０１８１】
活性成分は、固形投薬形態（カプセル剤、錠剤および散剤）、または液状投薬形態（エリキシル剤、シロップ剤および懸濁剤など）で経口投与され得る。また、滅菌した液状投薬形態で非経口投与してもよい。また、活性成分は、鼻腔内（点鼻薬）、または肺系による吸入（噴射剤による定量吸入器もしくは乾燥粉末剤吸入デバイスなど））によって投与され得る。貼付剤機構または軟膏による経皮投与などの他の投薬形態も潜在的に可能である。
【０１８２】
経口投与に適した製剤としては、（ａ）液状の液剤（例えば、医薬有効量の該化合物を希釈剤（水、生理食塩水またはオレンジジュースなど）に溶解させたもの）；（ｂ）カプセル剤、サシェ剤、錠剤、ロゼンジ剤、およびトローチ剤（各々、所定の医薬有効量の活性成分を含有し、固形物または顆粒である）；（ｃ）散剤；（ｄ）適切な液体中の懸濁剤；ならびに（ｅ）適当な乳剤が挙げられ得る。液状製剤には、希釈剤、例えば、水ならびにアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン、およびポリエチレンアルコール（薬学的に許容され得る界面活性剤が添加されたもの、添加されていないものどちらも）、懸濁化剤、または乳化剤が含まれ得る。カプセル剤形態は、通常の硬質または軟質殻ゼラチン型のものであり得、例えば、界面活性剤、滑沢剤、ならびに不活性な充填剤（ラクトース、スクロース、リン酸カルシウム、およびコーンスターチなど）を含有する。錠剤形態には、以下のもの：ラクトース、スクロース、マンニトール、コーンスターチ、イモデンプン、アルギン酸、微晶質セルロース、アカシア、ゼラチン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、および他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、保湿剤、保存料、フレーバー剤、および薬理学的に適合性のある担体の１種以上が含まれ得る。ロゼンジ剤形態には、活性成分をフレーバー（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）に含めたもの、ならびに不活性な基剤（例えば、ゼラチンとグリセリン、またはスクロースとアカシア（ａｃａｄｉａ））中に活性成分を含めたトローチ剤、ならびに活性成分に加えて当該技術分野で知られているような担体を含む乳剤およびゲル剤が含まれ得る。
【０１８３】
非経口投与に適した製剤としては、水性および非水性の等張性で滅菌された注射用液剤が挙げられ、これには、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、および製剤を患者の血液と等張性にする溶質、ならびに水性および非水性の滅菌された懸濁剤（これには、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤および保存料が含まれ得る）が含有され得る。
【０１８４】
該化合物は、生理学的に許容され得る希釈剤、薬学的に許容され得る担体（例えば、滅菌された液体または液体混合物、例えば、水、生理食塩水、デキストロース水溶液および関連する糖溶液）、アルコール（エタノール、イソプロパノール、またはヘキサデシルアルコールなど）、グリコール（例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール（ポリ（エチレングリコール）４００など）、グリセロールケタール（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールなど）、エーテル、油類、脂肪酸、脂肪酸エステルもしくはグリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリド（薬学的に許容され得る界面活性剤が添加されたもの、もしくは添加されていないもの、例えば、石鹸もしくはデタージェント）、懸濁化剤（ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはカルボキシメチルセルロースなど）、または乳化剤および他の医薬用アジュバント中にて投与され得る。
【０１８５】
非経口製剤に使用され得る油類としては、石油、動物性、植物性、または合成油が挙げられる。油の具体例としては、ピーナッツ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ワセリン、および鉱油が挙げられる。非経口製剤における使用に好適な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、およびイソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルは、適当な脂肪酸エステルの一例である。非経口製剤における使用に好適な石鹸としては、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩およびトリエタノールアミン塩が挙げられ、適当なデタージェントとしては、（ａ）カチオン系デタージェント（例えば、ハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、およびハロゲン化アルキルピリジニウムなど）、（ｂ）アニオン系デタージェント（例えば、アルキル、アリール、およびオレフィンスルホン酸、アルキル、オレフィン、エーテル、および硫酸モノグリセリド、およびスルホスクシネートなど）、（ｃ）非イオン系デタージェント（例えば、脂肪族アミンの酸化物、脂肪酸アルカノールアミド、およびポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマーなど）、（ｄ）両性デタージェント（例えば、β−アミノプロピオン酸アルキル、および２−アルキルイミダゾリン第４級アンモニウム塩など）、ならびに（ｅ）その混合物が挙げられる。
【０１８６】
非経口製剤は、典型的には、約０．５％〜約２５％（重量基準）の活性成分を溶液状態で含む。かかる製剤には、適当な保存料およびバッファーが使用され得る。注射部位での刺激を最小限にするため、または排除するため、かかる組成物に、約１２〜約１７の親水性・親油性バランス（ＨＬＢ）を有する１種以上の非イオン系界面活性剤を含めてもよい。かかる製剤中の界面活性剤の量は約５％〜約１５％（重量基準）の範囲である。好適な界面活性剤としては、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ソルビタンモノオレエートなど）およびエチレンオキシドと疎水性基剤（プロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合によって形成されるもの）との高分子量付加物が挙げられる。
【０１８７】
また、薬学的に許容され得る賦形剤は、当業者にとって周知である。賦形剤の選択は、一部において、具体的な化合物、ならびに該組成物を投与するために使用される具体的な方法によって決定される。したがって、本発明の医薬組成物に適した製剤は多種多様である。以下の方法および賦形剤は単なる例示であって、なんら限定されない。薬学的に許容され得る賦形剤は、好ましくは、活性成分の作用を妨げず、有害な副作用を引き起こさないものである。好適な担体および賦形剤としては、溶媒（水、アルコール、およびプロピレングリコールなど）、固形吸収剤および希釈剤、表面活性剤、懸濁化剤、錠剤用結合剤、滑沢剤、フレーバー、ならびに着色剤が挙げられる。
【０１８８】
本発明の化合物は、単独または他の適当な成分と組み合わせて、吸入によって投与されるエーロゾル製剤とすることができる。このようなエーロゾル製剤は、許容され得る加圧噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、および窒素）中に配置され得る。かかるエーロゾル製剤は定量吸入器によって投与され得る。また、ネブライザーまたはアトマイザーなどにおける非加圧型調製物用の医薬品として製剤化してもよい。
【０１８９】
製剤は、単位用量または反復用量の密封容器（アンプルおよびバイアルなど）にて提示され得、使用直前に滅菌液状賦形剤（例えば、注射用水）を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存され得る。即時注射用の液剤および懸濁剤は、滅菌された粉末剤、顆粒剤および錠剤から調製され得る。注射用組成物のための有効な薬学的に許容され得る担体の要件は、当業者にとって周知である。Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，Ｂａｎｋｅｒ  ａｎｄ  Ｃｈａｌｍｅｒｓ，Ｅｄｓ．，２３８−２５０（１９８２）ａｎｄ  ＡＳＨＰ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｄｒｕｇｓ，Ｔｏｉｓｓｅｌ，第４版，６２２−６３０（１９８６）参照。
【０１９０】
局所投与に適した製剤としては、活性成分を不活性基剤（例えば、ゼラチンとグリセリン、またはスクロースとアカシア）中に含めたトローチ剤、ならびに活性成分に加えて当該技術分野で知られているような担体を含むクリーム剤、乳剤およびゲル剤が挙げられる。さらに、経皮パッチは、当該技術分野で知られた方法を用いて調製され得る。
【０１９１】
また、直腸投与に適した製剤は、さまざまな基剤（乳化基剤または水溶性基剤など）と混合することにより坐剤として提示され得る。膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当該技術分野で適切と知られているような担体を含む膣坐薬、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、またはスプレー剤の処方として提示され得る。
【０１９２】
当業者には、本発明の化合物を患者に投与するのに利用可能な適当な方法が認識され、ある特定の化合物を投与するのに１つより多くの経路を使用してもよいが、ある特定の経路により、別の経路よりも即時的で有効な反応をもたらすのがよい。
【０１９３】
本発明による化合物の投与のための医薬投薬形態の有用な実施形態は、以下に例示したものであり得る。
【０１９４】
標準的なツーピース型硬質ゼラチンカプセルの各々に、１００ｍｇの粉末状活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロースおよび６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、大量の硬質殻カプセル剤が調製される。
【０１９５】
活性成分と消化のよい油（ダイズ油、綿実油またはオリーブ油など）との混合物を調製し、容積移送式真空ポンプによって溶融ゼラチン内に注入し、１００ｍｇの活性成分を含む軟質ゼラチンカプセル剤を形成する。カプセル剤は洗浄し、乾燥させる。活性成分をポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトール混合物に溶解させると、水混和性の医薬ミックスを調製することができる。
【０１９６】
慣用的な手順によって、投薬単位が１００ｍｇの活性成分、０．２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微晶質セルロース、１１ｍｇのデンプン、および９８．８ｍｇのラクトースであるような錠剤が大量に調製される。口当たりのよさを増大させるため、上質性および安定性を改善するため、または吸収を遅延させるために、適切な水性および非水性のコーティングを施してもよい。
【０１９７】
即放性錠剤／カプセル剤は、慣用的なプロセスおよび新規なプロセスによって作製される固形の経口投薬形態である。このような単位は、即時溶解および医薬の送達のための水なしで経口摂取される。活性成分は、糖類、ゼラチン、ペクチンおよび甘味料などの成分を含有する液体中に混合される。このような液体を、フリーズドライおよび固相抽出手法によって固化させ、固形の錠剤またはキャプレットにする。薬物化合物は、水を必要としない即時放出を意図した多孔質マトリックスが得られる粘弾性および熱弾性の糖類およびポリマーまたは発泡性成分とともに圧縮され得る。
【０１９８】
さらに、本発明の化合物は、点鼻薬、または経鼻もしくは口腔内定量吸入器の形態で投与され得る。薬物は、微細なミストとしての経鼻用液剤により、またはエーロゾルとしての粉末剤により送達される。
【０１９９】
一実施形態において、本発明の開示の教示により、ウイルス感染を処置する方法における、あるいはかかるウイルス感染によって引き起こされる、または該感染に関連する疾患状態および／または病状を処置する方法における、かかる医薬組成物および医薬の使用を提供する。一実施形態において、該処置は、ウイルスＲＮＡまたはＤＮＡポリメラーゼ（限定されないが、ＲｄＲｐなど）の阻害によるものである。かかる処置または阻害は、有用であるために完全である必要はない。該処置方法は、（ｉ）かかる処置を必要とする患者を特定する工程；（ｉｉ）少なくとも１種類の本発明の化合物を含むかかる医薬組成物を準備する工程；および（ｉｉｉ）かかる医薬組成物を、かかる処置を必要とする患者のウイルス感染を処置するため、またはかかる処置を必要とする患者においてウイルスＲＮＡもしくはＤＮＡポリメラーゼの活性を阻害するための治療有効量で投与する工程を含む。
【０２００】
一実施形態において、本発明の開示の教示により、ウイルス感染を予防もしくは抑制する方法における、あるいはかかるウイルス感染によって引き起こされる、または該感染に関連する疾患状態および／または病状を予防もしくは抑制する方法における、かかる医薬組成物および医薬の使用を提供する。一実施形態において、該予防または抑制は、ウイルスＲＮＡまたはＤＮＡポリメラーゼ（限定されないが、ＲｄＲｐなど）の阻害によるものである。かかる予防、抑制または阻害は、は、有用であるために完全である必要はない。該予防もしくは抑制方法は、（ｉ）かかる予防を必要とする患者を特定する工程；（ｉｉ）少なくとも１種類の一般式Ｉの化合物を含むかかる医薬組成物を準備する工程；および（ｉｉｉ）かかる医薬組成物を、かかる処置を必要とする患者においてウイルス感染を予防もしくは抑制するため、またはかかる処置を必要とする患者においてウイルスＲＮＡおよびＤＮＡポリメラーゼの活性を阻害するための治療有効量で投与する工程を任意選択的に含むものであり得る。
【０２０１】
該ウイルス感染あるいは前記ウイルス感染によって引き起こされる、または該感染に関連する疾患状態および／または病状を処置および予防する方法に、さらに、治療有効量の本発明の化合物を、治療有効量の別の抗ウイルス剤と、特に、ＨＣＶに対して活性であり得るものと組み合わせて投与することを含めてもよい。ＨＣＶに対して活性な薬剤としては、限定されないが、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、サイモシンα−１、ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼインヒビター、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（ｄｅｈｙｄｒｏｇｎｅａｓｅ）インヒビター、インターフェロン−α、ペグ化インターフェロン−α（ペグインターフェロン−α）、インターフェロン−αとリバビリンの組合せ、ペグインターフェロン−αとリバビリンの組合せ、インターフェロン−αとレボビリンの組合せ、およびペグインターフェロン−αとレボビリンの組合せが挙げられる。インターフェロン−αとしては、限定されないが、組換えインターフェロン−α２ａ、インターフェロン−α２ｂ、コンセンサスインターフェロン、および精製インターフェロン−α製剤が挙げられる。
【０２０２】
本発明の開示による化合物および医薬組成物は、患者に、いくつかの癌を予防および／または処置するために投与され得る。癌としては、限定されないが、白血病およびリンパ腫、例えば、急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、ならびに多発性骨髄腫、小児期の充実性腫瘍、例えば、脳腫瘍、神経芽腫、網膜芽腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、ならびに軟組織肉腫、成人の一般的な充実性腫瘍、例えば、肺癌、結腸および直腸の癌、乳癌、前立腺癌、泌尿器の癌、子宮癌、口腔癌、膵臓癌、黒色腫および他の皮膚癌、胃癌、卵巣癌、脳腫瘍、肝臓癌、喉頭癌、甲状腺癌、食道癌、および精巣癌が挙げられる。癌は、ウイルス感染またはウイルスＤＮＡもしくはＲＮＡポリメラーゼの活性に関連するものであってよい。
【０２０３】
また、癌の処置方法および予防方法に、さらに、本発明の開示による任意の化合物または医薬組成物と組み合わせて化学療法剤を投与することを含めてもよい。この目的には、任意の適当な化学療法剤が使用され得る。化学療法剤は、典型的には、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産生物、ホルモン剤、および種々雑多な薬剤からなる群より選択される。
【０２０４】
アルキル化剤である化学療法剤の例としては、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、ロムスチン、シクロホスファミド、メルファラン、メクロレタミン、プロカルバジン、チオテパ、ウラシルマスタード、トリエチレンメラミン、ブスルファン、ピポブロマン、ストレプトゾシン、イホスファミド、ダカルバジン、カルボプラチン、およびヘキサメチルメラミンが挙げられる。
【０２０５】
代謝拮抗剤である化学療法剤の例としては、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサート、アザセリン、チオグアニン、フロクスウリジン、フルダラビン、クラドリビンおよびＬ−アスパラギナーゼが挙げられる。
【０２０６】
天然産生物である化学療法剤の例としては、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、カンプトテシン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、エトポシド、マイトマイシンＣ、ＴＡＸＯＬＴＭ（パクリタキセル）、タキソテール、テニポシド、ビンクリスチン、ビノレルビン、ミトラマイシン、イダルビシン、ＭＩＴＨＲＡＣＩＮＴＭ．（プリカマイシン）、およびデオキシコホルマイシンが挙げられる。
【０２０７】
ホルモン剤である化学療法剤の一例としては、タモキシフェンが挙げられる。前述の種々雑多な化学療法剤の例としては、ミトーテン、ミトザントロン、ビンブラスチン、およびレバミゾールが挙げられる。
【０２０８】
化合物がウイルスポリメラーゼを阻害する能力は、既知のアッセイを用いて評価され得る。化合物がＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼを阻害する能力は、以下のアッセイを用いて評価され得る。
【０２０９】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼアッセイ
試験化合物の抗ウイルス活性を、安定的にＨＣＶ  ＲＮＡを複製する細胞株ＡＶＡ５（ヒト胚芽細胞腫細胞株Ｈｕｈ７（Ｂｌｉｇｈｔら，Ｓｃｉ．２０００，２９０，１９７２）のトランスフェクションによって誘導）において評価した（Ｏｋｕｓｅら，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．２００５，６５，２３−３４）。化合物は、分裂中の培養物に１日１回３日間添加した。化合物の添加ごとに培地を交換した。培養物が概ね３０〜５０％コンフルエンスのときにアッセイを開始し、処置の最後の日のうちにコンフルエンスに達した。細胞内ＨＣＶ  ＲＮＡレベルおよび細胞傷害性は、化合物の最後の投与の２４時間後に評価した。
【０２１０】
ＨＣＶ  ＲＮＡレベル（４８ウェルおよび９６ウェルプレート上）および細胞傷害性（９６ウェルプレート上）に対して３連の培養物を使用した。合計６つの未処理対照培養物、ならびにα−インターフェロンおよびリバビリンで処理した３連の培養物を抗ウイルス性および毒性陽性対照として供した。
【０２１１】
細胞内ＨＣＶ  ＲＮＡレベルは、ＨＣＶ  ＲＮＡレベルを個々の各培養物中のＢ−アクチンＲＮＡのレベルに対して標準化する慣用的なブロットハイブリダイゼーション法を用いて測定した（Ｏｋｕｓｅら，Ａｎｔｉｖｉｒ．Ｒｅｓ．２００５，６５，２３−３４）。細胞傷害性は、ニュートラルレッド色素取込みアッセイを用いて測定した（ＫｏｒｂａおよびＧｅｒｉｎ，Ａｎｔｉｖｉｒ．Ｒｅｓ．１９９２，１９，５５）。処理培養物中のＨＣＶ  ＲＮＡレベルを、未処理培養物中で検出されたＲＮＡの平均レベルに対する割合で表示する。
【０２１２】
代表的な式Ｉの化合物は、このアッセイにおいて有意な活性を示した。
【０２１３】
化合物の合成
式Ｉの化合物は、既知の合成中間体および合成手順を用いて調製され得るか、または例えば、以下のスキームに記載のような本明細書に記載の合成中間体および合成手順を用いて調製され得る。
【０２１４】
本明細書において、以下の略号を使用する。
【０２１５】
Ｔｒ：トリチル
Ｂｎ：ベンジル
ＴＢＤＰＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ｍ−ＣＰＢＡ：３−クロロペルオキシ安息香酸
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＢＤＭＳＣｌ：塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミン
ＴＥＡＢ：重炭酸トリエチルアンモニウム
ＭｍＴｒＣｌ：塩化モノメトキシトリチル
ＭＭＴｒＣｌ：塩化モノメトキシトリチル
ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン
ＤＥＡＥ：ジエチルアミノエチル−セファロース
ＣＭＡ−８０：クロロホルム８０：ＭｅＯＨ  １８：ＮＨ４ＯＨ：２
ＣＭＡ−５０：クロロホルム５０：ＭｅＯＨ  ４０：ＮＨ４ＯＨ：１０
Ｂｚ：ベンゾイル
ＢｎＢｒ：臭化ベンジル
ＬｉＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラザン（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓａｌａｚａｎｅ）リチウム
ＴＢＤＰＳＣｌ：塩化ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＲＭｇＢｒ：臭化アルキルマグネシウム
ＤＩＢＡＬ：ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＢＮ：１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン
ＭｅＭｇＢｒ：臭化メチルマグネシウム
Ｐ：は適当な保護基を表す
Ｒ：スキーム４１〜８６において、Ｒは、本明細書でＲ２について規定した任意の値を有し得る
スキーム１
式中、Ｘ１＝Ｏ、Ｙ１＝ＮＨ２、Ｚ１＝Ｈ、Ｒ１＝Ｈの式１の化合物（１ｆ）の合成
【０２１６】
【化４０】
2011525171.tif 000042
スキーム２
式中、Ｘ１＝Ｏ、Ｙ１＝ＮＨＣＨ３、Ｚ１＝Ｈ、Ｒ１＝Ｈの式１の化合物（２ｃ）の合成
【０２１７】
【化４１】
2011525171.tif 000043
スキーム３
式中、Ｘ１＝Ｏ、Ｙ１＝ＣＨ３、Ｚ１＝Ｈ、Ｒ１＝Ｈの式１の化合物（３ｃ）の合成
【０２１８】
【化４２】
2011525171.tif 000044
スキーム４
式中、Ｘ１＝Ｏ、Ｙ１＝Ｚ１＝Ｈ、Ｒ１＝Ｆの式１の化合物（４ｌ）の合成
【０２１９】
【化４３】
2011525171.tif 000045
スキーム５
式中、Ｘ１＝Ｏ、Ｙ１＝Ｚ１＝Ｈ、Ｒ１＝Ｃｌの式１の化合物（５ａ）の合成
【０２２０】
【化４４】
2011525171.tif 000046
スキーム６
式中、Ｘ１＝ＳまたはＯ、Ｙ１＝Ｚ１＝Ｈ、Ｒ１＝Ｈの式１の化合物（６ｃおよび６ｄ）の合成
【０２２１】
【化４５】
2011525171.tif 000047
スキーム７
式中、Ｘ１＝Ｏ、Ｙ１＝Ｚ１＝Ｈ、Ｒ１＝ＮＨＭｅの式１の化合物（７ｂ）の合成
【０２２２】
【化４６】
2011525171.tif 000048
スキーム８
式中、Ｘ１＝Ｏ、Ｙ１＝Ｚ１＝Ｈ、Ｒ１＝ＯＣＨ３の式１の化合物（８ａ）の合成
【０２２３】
【化４７】
2011525171.tif 000049
スキーム９
式中、Ｘ１＝２つの水素、Ｙ１＝Ｚ１＝Ｈ、Ｒ１＝Ｈの式１の化合物（９ｃ）の合成
【０２２４】
【化４８】
2011525171.tif 000050
スキーム１０
式中、Ｘ１＝Ｏ、Ｚ１＝Ｈ、Ｙ１＝ｈａｌ＝ハロゲン、Ｒ１＝Ｈの式１の化合物（１０ｂ）の合成
【０２２５】
【化４９】
2011525171.tif 000051
スキーム１１
式中、Ｘ１＝Ｏ、Ｙ１＝Ｎ３、Ｚ１＝Ｈ、Ｒ１＝Ｈの式１の化合物（１１ｂ）の合成
【０２２６】
【化５０】
2011525171.tif 000052
スキーム１２
式中、Ｘ１＝Ｏ、Ｙ１＝Ｏ−アルキル、Ｚ１＝Ｈ、Ｒ１＝Ｈの式１の化合物（１２ｂ）の合成
【０２２７】
【化５１】
2011525171.tif 000053
スキーム１３
式中、Ｘ１＝Ｏ、Ｙ１＝アルキル、Ｚ１＝Ｈ、Ｒ１＝Ｈの式１の化合物（１３ｂ）の合成
【０２２８】
【化５２】
2011525171.tif 000054
スキーム１４
式中、Ｘ１＝Ｏ、Ｙ１＝ＳＯ３Ｈ、Ｚ１＝Ｈ、Ｒ１＝Ｈの式１の化合物（１４ｂ）の合成
【０２２９】
【化５３】
2011525171.tif 000055
スキーム１５
式中、Ｘ１＝Ｏ、Ｙ１＝ＣＮ、Ｚ１＝Ｈ、Ｒ１＝Ｈの式１の化合物（１５ａ）の合成
【０２３０】
【化５４】
2011525171.tif 000056
スキーム１６
式中、Ｘ１＝Ｏ、Ｙ１＝Ｃ≡ＣＲ、Ｚ１＝Ｈ、Ｒ＝アルキルまたはアリール、Ｒ１＝Ｈの式１の化合物（１６ａ）の合成
【０２３１】
【化５５】
2011525171.tif 000057
スキーム１７
式中、Ｘ１＝Ｏ、Ｙ１＝Ｃ≡ＣＨ、Ｚ１＝Ｈ、Ｒ１＝Ｈの式１の化合物（１７ａ）の合成
【０２３２】
【化５６】
2011525171.tif 000058
スキーム１８
式中、Ｘ１＝Ｏ、Ｙ１＝Ｈ、Ｚ１＝ＣＨ３、Ｒ１＝Ｈの式１の化合物（１８ｃ）の合成
【０２３３】
【化５７】
2011525171.tif 000059
スキーム１９
式中、Ｘ１＝Ｏ、Ｙ１＝ＯＨ、Ｚ１＝Ｈ、Ｒ１＝Ｈの式１の化合物（１９ｂ）の合成
【０２３４】
【化５８】
2011525171.tif 000060
スキーム２０
式中、Ｘ２＝２つの水素、Ｙ２＝Ｚ２＝Ｈ、ｔ＝２、Ｒ１＝Ｈの式２の化合物（２０ｈ）の合成
【０２３５】
【化５９】
2011525171.tif 000061
スキーム２１
式中、Ｘ２＝２つの水素、Ｙ２＝Ｚ２＝Ｈ、ｔ＝１、Ｒ１＝Ｈの式２の化合物（２１ｅ）の合成
【０２３６】
【化６０】
2011525171.tif 000062
スキーム２２
式中、Ｘ２＝Ｏ、Ｙ２＝ＣＨ３、Ｚ２＝Ｈ、ｔ＝１、Ｒ１＝Ｈの式２の化合物（２２ｂ）の合成
【０２３７】
【化６１】
2011525171.tif 000063
スキーム２３
式中、Ｘ２＝Ｏ、Ｙ２＝Ｈ、Ｚ２＝ＣＨ３、ｔ＝１、Ｒ１＝Ｈの式２の化合物（２３ｂ）の合成
【０２３８】
【化６２】
2011525171.tif 000064
スキーム２４
式中、Ｘ２＝Ｏ、Ｙ２＝Ｚ２＝Ｈ、ｔ＝１、Ｒ１＝Ｈの式２の化合物（２４ａ）の合成
【０２３９】
【化６３】
2011525171.tif 000065
スキーム２５
式中、Ｘ２＝Ｓ、Ｙ２＝Ｚ２＝Ｈ、ｔ＝１、Ｒ１＝Ｈの式２の化合物（２５ａ）の合成
【０２４０】
【化６４】
2011525171.tif 000066
スキーム２６
式中、Ｘ２＝Ｏ、Ｙ２＝ＯＣＨ３、Ｚ２＝Ｂｒ、ｔ＝１、Ｒ１＝Ｈの式２の化合物（２６ａ）の合成
【０２４１】
【化６５】
2011525171.tif 000067
スキーム２７
式中、Ｘ２＝Ｏ、Ｙ２＝Ｚ２＝Ｈ、ｔ＝１、Ｒ１＝Ｆの式２の化合物（２７ｃ）の合成
【０２４２】
【化６６】
2011525171.tif 000068
スキーム２８
式中、Ｘ２＝Ｏ、Ｙ２＝Ｚ２＝Ｈ、ｔ＝１、Ｒ１＝Ｃｌの式２の化合物（２８ａ）の合成
【０２４３】
【化６７】
2011525171.tif 000069
スキーム２９
式中、Ｘ２＝２つの水素、Ｙ２＝ＯＣＨ３、Ｚ２＝Ｈ、ｔ＝１、Ｒ１＝Ｈの式２の化合物（２９ｃ）の合成
【０２４４】
【化６８】
2011525171.tif 000070
スキーム３０
式中、Ｘ２＝２つの水素、Ｙ２＝Ｚ２＝Ｈ、ｔ＝１、Ｒ１＝Ｈの式２の化合物（３０ａ）の合成
【０２４５】
【化６９】
2011525171.tif 000071
スキーム３１
式中、Ｘ４＝Ｏ、Ｙ４＝２つの水素、Ｒ１＝Ｈの式４の化合物（３１ｄ）の合成
【０２４６】
【化７０】
2011525171.tif 000072
スキーム３２
式中、Ｘ４＝Ｙ４＝Ｏ、Ｒ１＝Ｈの式４の化合物（３２ｃ）の合成
【０２４７】
【化７１】
2011525171.tif 000073
スキーム３３
式中、Ｘ４＝２つの水素、Ｙ４＝Ｏ、Ｒ１＝Ｈの式４の化合物（３３ｄ）の合成
【０２４８】
【化７２】
2011525171.tif 000074
スキーム３４
式中、Ｘ５＝Ｏ、Ｒ１＝Ｈの式５の化合物（３４ｂ）の合成
【０２４９】
【化７３】
2011525171.tif 000075
スキーム３５
式中、Ｒ１＝Ｈの式６の化合物（３５ａ）の合成
【０２５０】
【化７４】
2011525171.tif 000076
スキーム３６
式中、Ｒ１＝Ｈの式７の化合物（３６ｅ）の合成
【０２５１】
【化７５】
2011525171.tif 000077
スキーム３７
式中、Ｘ８＝ＮＨ２、Ｒ１＝Ｈの式８の化合物（３７ｂ）の合成
【０２５２】
【化７６】
2011525171.tif 000078
スキーム３８
式中、Ｘ８＝ＯＣＨ３、Ｒ１＝Ｈの式８の化合物（３８ａ）の合成
【０２５３】
【化７７】
2011525171.tif 000079
スキーム３９
式中、Ｒ１＝Ｈの式９の化合物（３９ｄ）の合成
【０２５４】
【化７８】
2011525171.tif 000080
実施例１の合成のためのスキーム４０
【０２５５】
【化７９】
2011525171.tif 000081
【０２５６】
【化８０】
2011525171.tif 000082
スキーム４１
【０２５７】
【化８１】
2011525171.tif 000083
スキーム４２
【０２５８】
【化８２】
2011525171.tif 000084
スキーム４３
【０２５９】
【化８３】
2011525171.tif 000085
スキーム４４
【０２６０】
【化８４】
2011525171.tif 000086
スキーム４５
【０２６１】
【化８５】
2011525171.tif 000087
スキーム４６
【０２６２】
【化８６】
2011525171.tif 000088
スキーム４７
【０２６３】
【化８７】
2011525171.tif 000089
スキーム４８
【０２６４】
【化８８】
2011525171.tif 000090
スキーム４９
【０２６５】
【化８９】
2011525171.tif 000091
スキーム５０
【０２６６】
【化９０−１】
2011525171.tif 000092
スキーム５１
【０２６７】
【化９０−２】
2011525171.tif 000093
スキーム５２
【０２６８】
【化９１】
2011525171.tif 000094
スキーム５３
【０２６９】
【化９２】
2011525171.tif 000095
スキーム５４
【０２７０】
【化９３】
2011525171.tif 000096
スキーム５５
【０２７１】
【化９４】
2011525171.tif 000097
スキーム５６
【０２７２】
【化９５】
2011525171.tif 000098
スキーム５７
【０２７３】
【化９６】
2011525171.tif 000099
スキーム５８
【０２７４】
【化９７】
2011525171.tif 000100
スキーム５９
【０２７５】
【化９８】
2011525171.tif 000101
スキーム６０
【０２７６】
【化９９】
2011525171.tif 000102
スキーム６１
【０２７７】
【化１００】
2011525171.tif 000103
スキーム６２
【０２７８】
【化１０１】
2011525171.tif 000104
スキーム６３
【０２７９】
【化１０２】
2011525171.tif 000105
スキーム６４
【０２８０】
【化１０３】
2011525171.tif 000106
スキーム６５
【０２８１】
【化１０４】
2011525171.tif 000107
スキーム６６
【０２８２】
【化１０５】
2011525171.tif 000108
スキーム６７
【０２８３】
【化１０６】
2011525171.tif 000109
スキーム６８
【０２８４】
【化１０７】
2011525171.tif 000110
スキーム６９
【０２８５】
【化１０８】
2011525171.tif 000111
スキーム７０
【０２８６】
【化１０９】
2011525171.tif 000112
スキーム７１
【０２８７】
【化１１０】
2011525171.tif 000113
スキーム７２
【０２８８】
【化１１１】
2011525171.tif 000114
スキーム７３
【０２８９】
【化１１２】
2011525171.tif 000115
スキーム７４
【０２９０】
【化１１３】
2011525171.tif 000116
スキーム７５
【０２９１】
【化１１４】
2011525171.tif 000117
スキーム７６
【０２９２】
【化１１５】
2011525171.tif 000118
スキーム７７
【０２９３】
【化１１６】
2011525171.tif 000119
スキーム７８
【０２９４】
【化１１７】
2011525171.tif 000120
スキーム７９
【０２９５】
【化１１８】
2011525171.tif 000121
スキーム８０
【０２９６】
【化１１９】
2011525171.tif 000122
スキーム８１
【０２９７】
【化１２０】
2011525171.tif 000123
スキーム８２
【０２９８】
【化１２１】
2011525171.tif 000124
スキーム８３
【０２９９】
【化１２２】
2011525171.tif 000125
スキーム８４
【０３００】
【化１２３】
2011525171.tif 000126
スキーム８５
【０３０１】
【化１２４】
2011525171.tif 000127
スキーム８６
【０３０２】
【化１２５】
2011525171.tif 000128
次に、本発明を、以下の非限定的な実施例によって例示する。
【０３０３】
実施例１の合成のためのスキーム４０
【０３０４】
【化１２６】
2011525171.tif 000129
【０３０５】
【化１２７】
2011525171.tif 000130
【実施例】
【０３０６】
実施例１
４０ｐの合成
三環式生成物（４０ｏ，０．１ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を添加し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空にて濃縮乾固した。得られた残渣をメタノール／エーテルとともに摩砕し、得られた固形物を濾過によって収集し、エーテルで洗浄し、アセトン還流温度で真空乾燥させ、４０ｐ（０．０８ｇ，９０％）を黄色固形物として得た；ＭＰ  ２４０〜２４２℃。
【０３０７】
【化１２８】
2011525171.tif 000131
ＭＳ（ＥＳ−）３３０．９。
【０３０８】
中間体４０ｏは、以下のようにして調製した。
【０３０９】
ａ．新たに蒸留したピロール（６．７９ｇ，１００．８９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）攪拌溶液に、臭化エチルマグネシウム（３３．６ｍＬ，１００．８９ｍｍｏｌ，３Ｍのエーテル溶液）を、２０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を２０℃で１時間さらに攪拌し、溶媒を減圧除去し、４０ｂを得た。４０ｂ含有ジクロロメタン（５００ｍＬ）に０℃で、４０ｃ（ＷＯ２００６／０５０１６１，１０．９６ｇ，２５．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を添加し、さらに４℃で７２時間攪拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム飽和溶液（２００ｍＬ）の添加によってクエンチし、有機層を分離した。さらに、水層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×５０ｍＬ）とブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。濾過後、４０ｄを含む濾液をトリフルオロ酢酸（４．１４ｇ，３６．３４ｍｍｏｌ）で２０℃にて処理し、１４時間攪拌した。反応混合物を水（２×１００ｍＬ）とブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮し、１２．５ｇの粗製４０ｅを得た。
【０３１０】
注：また、ジエチルエーテルの代わりにＴＨＦを用いてグリニャール試薬を調製した。ＴＨＦは蒸留によって除去し、微量分はトルエンとともに共沸することにより除去した。
【０３１１】
ｂ．オキシ塩化リン（１９．３３ｇ，１２６．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に０℃で添加し、３０分間攪拌した。この溶液に、４０ｅ（１２．１ｇ，２５．２２ｍｍｏｌ）含有ジクロロメタン（５０ｍＬ）を、ゆっくりと１５分の時間をかけて０℃で添加し、攪拌を１時間継続した。反応混合物を、酢酸ナトリウムの飽和溶液（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮してジクロロメタンを除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２×１００ｍＬ）とブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチルを含むヘキサン（０から１２％）を使用）、２．９２ｇ（４０ｃ由来分２２．６％）の４０ｆを暗褐色シロップ状物として得た。ＭＳ（ＥＳ−）：５１０．２。
【０３１２】
注：また、ＤＭＦのみを溶媒として使用した；ジクロロメタンの必要はなかった。作業には、酢酸ナトリウムの代わりに２Ｎ  ＮａＯＨを使用した。
【０３１３】
ｃ．上記で得られた４０ｆ（２．５ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）攪拌溶液に、水素化ナトリウム（０．３９ｇ，９．７７ｍｍｏｌ，鉱油中６０％の分散液）を０℃で添加した。０℃で３０分間攪拌後、Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（４０ｇ，１．１５ｇ，５．３７ｍｍｏｌ，Ｋｒａｕｓｅ，Ｊ．Ｇ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７２，１４０の方法によって調製）を０℃で添加し、さらに２時間攪拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×２５ｍＬ）とブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮し、２．７５ｇの１ｈを暗色シロップ状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５２７．４３。
【０３１４】
化合物４０ｈはまた、以下のようにして調製することもできる。
【０３１５】
ｄ．アルデヒド４０ｆ（５．２Ｋｇ，１０．１６モル）をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（７２．８Ｌ）に溶解させ、きれいなＳＳ反応器（６００Ｌ）内に負荷した。アリコート３３６（０．２５Ｋｇ，０．６１モル）および塩化アンモニウム（６．５３Ｋｇ，１２２．０７モル）を反応器に添加し、反応混合物を０〜５℃まで冷却した。水酸化アンモニウム（１９．０８Ｌ，１３７モル、２８％水溶液）を０〜５℃で添加した後、冷（０〜５℃）水酸化ナトリウム溶液（６６Ｌの水に１６．５９Ｋｇ、４１４．７５モル）を同温度で３時間の時間をかけて添加した。次亜塩素酸ナトリウム（２５１Ｌ，２２２．５８モル、６％溶液）の添加を０℃で開始し、添加中、温度を１５℃まで上昇させた。さらに、反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＴＬＣにより反応の終了が示された。酢酸エチル（１０４Ｌ）を反応混合物に添加し、層分離させた。水層を酢酸エチル（２×１０４Ｌ）で再抽出した。合わせた有機層を水（５２Ｌ）、チオ硫酸ナトリウム（２×１５６Ｌ，１０％溶液）、水（５２Ｌ）およびブライン（７０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（１０．４Ｋｇ）上で乾燥させた。濾過後、４０℃未満で濾液を真空下で濃縮し、粗製化合物４０ｈ（４．４ｋｇ）を暗色シロップ状物として得た。
【０３１６】
ｅ．４０ｈ（２．５６ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）攪拌溶液に、水（１５ｍＬ）を添加し、０℃まで冷却した。この冷却溶液に、０℃で、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（１．９３ｇ，１７．１０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌後、水酸化カリウム（２．１９ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）の水とジオキサン（２０ｍＬ＋２０ｍＬ）の冷溶液を添加し、さらに０℃で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、水（２×５０ｍＬ）とブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮し、２．６ｇの４０ｉを得、これを、そのまま次の工程で使用した。
【０３１７】
ｆ．４０ｉ（２．５５ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７０ｍＬ）攪拌溶液に、酢酸ホルムアミジン（５．０８ｇ，４８．８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１４０℃で３時間攪拌した。大部分のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを減圧除去し、残渣を水（１００ｍＬ）に懸濁させ、これを酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチルとメタノール（９：１）の混合物を含むヘキサン（０から３０％）を使用）、不純物を含む化合物（１．２５ｇ）を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによるさらなる精製により、０．４８ｇ（４０ｆ由来分１７．８％）の４０ｊを淡褐色固形物として得た。
【０３１８】
【化１２９】
2011525171.tif 000132
ＭＳ（ＥＳ＋）：５５１．４０。
【０３１９】
注：また、酢酸およびｎ−ＢｕＯＨを、ジメチルアセトアミドの代わりに溶媒として使用することができる。
【０３２０】
ｇ．４０ｊ（０．２７ｇ，０．４８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）攪拌溶液に、三塩化ホウ素（４．８４ｍＬ，４．８４ｍｍｏｌ，１Ｍのジクロロメタン溶液）を−４０℃で添加し、さらに、混合物を−４０℃で３０分間攪拌し、約３０分間でゆっくりと０℃にし、０℃で２０分間攪拌した。反応液を、エチルアルコール（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、減圧下で濃縮した。再度、エチルアルコール（５０ｍＬ）を添加し、濃縮した。この操作を４回繰り返した。濃縮後、残渣をイソプロピルアルコールとメタノール（２０および２ｍＬ）の混合物に溶解させ、真空下での濃縮によってメタノールを除去した。固形物を分取し、これを濾過によって収集し、真空下６０℃で乾燥させ、３９ｍｇ（２５％）の４０ｋを無色固形物として得た。
【０３２１】
【化１３０】
2011525171.tif 000133
ＭＳ（ＥＳ＋）：２８１．６。
【０３２２】
化合物４０ｋはまた、以下のようにして調製することもできる。
【０３２３】
ｈ．化合物４０ｊ（１２８ｇ）のメタノール（１．４Ｌ）溶液に、濃ＨＣｌ（１３０ｍＬ）を添加した後、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２ｇ）を添加し、混合物を７０ｐｓｉで１０時間水素化した。化合物が溶液から析出した後、水（５００ｍＬ）を混合物に添加し、６０℃で約１時間加熱し、セライトパッドに通して濾過した。パラジウムを有するセライトパッドを、水（４００ｍＬ）とメタノール（４００ｍＬ）の混合物に再懸濁させ、６０℃で約１時間加熱し、再度、セライトに通して濾過した。この操作を、未溶解の化合物が残留しなくなるまで繰り返した。合わせた濾液を真空下で濃縮し、水とエタノール（１：２０）から再結晶させ、３２．５ｇの所望の生成物４０ｋを薄黄色結晶として得た。母液を濃縮し、再度再結晶させ、さらに５．６ｇの生成物を得た。
【０３２４】
ｉ．４０ｋ（０．９６２ｇ，３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）とアセトン（３０ｍＬ）の懸濁液に、２，２−ジメトキシプロパン（４．２ｍＬ，９８％，３４ｍｍｏｌ）とｐ−ＴｓＯＨ（６５０ｍｇ，９８．５％，３．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３日間攪拌した。反応混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）で中和し、真空にて濃縮乾固した。残渣を水（９０ｍＬ）中に入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、真空にて濃縮乾固した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル，４０ｇ，０から１００％のＣＭＡ  ８０を含むクロロホルムで溶出）、４０ｌ（３６０ｍｇ，３３％）を黄色固形物として得た。
【０３２５】
【化１３１】
2011525171.tif 000134
ｊ．４０ｌ（３７５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ヨードスクシンイミド（２９０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル１２ｇ，０から１００％のＣＭＡ  ８０を含むクロロホルムで溶出）、４０ｍ（０．４４ｇ，８３％）をオフホワイト色固形物として得た；ＭＰ  ８８〜９１℃。
【０３２６】
【化１３２】
2011525171.tif 000135
ＭＳ（ＥＳ−）４４４．８３。
【０３２７】
ｋ．４０ｍ（２．６ｇ，５．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（４４０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（２２．７ｍｌ，２５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．５ｍＬ，２５．２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．８５ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌しながら７０℃で３日間加熱した。反応液を水（９０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（７０ｍＬ）；ブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空にて濃縮乾固した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル１１０ｇ，０から１００％の９：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを含むヘキサンで溶出）、４０ｎ（０．４３ｇ，１８％）を黄色固形物として得た。
【０３２８】
【化１３３】
2011525171.tif 000136
ＭＳ（ＥＳ−）４０２．８。
【０３２９】
ｌ．新たに調製したナトリウムメトキシド（３０ｍｌのメタノールに６９ｍｇのナトリウム、０．１Ｍ）のメタノール溶液に、４０ｎ（０．２９ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌しながら還流下で４時間、次いで室温で一晩加熱した。反応混合物を氷酢酸（０．１８ｍＬ）で中和し、得られた固形物を濾過によって収集し、メタノールで洗浄し、真空乾燥させ、三環式生成物（４０ｏ、０．１２６ｇ，４７％）を黄色固形物として得た：
【０３３０】
【化１３４】
2011525171.tif 000137
ＭＳ（ＥＳ−）３７０．９（１００％，Ｍ−１）。
【０３３１】
実施例２の合成のためのスキーム８７
【０３３２】
【化１３５】
2011525171.tif 000138
実施例２
８７ｊの合成
８７ｉ（９０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液を、新たに調製したＮａＯＭｅ溶液のメタノール（０．１７Ｍ，５ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）溶液に添加し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸（０．５ｍＬ）によって中和し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル，５ｇ，０から１００％のＣＭＡ８０を含むクロロホルムで溶出）、８７ｊ（２７ｍｇ，４８％）を明黄色固形物として得た；ｍｐ  ２１２℃。
【０３３３】
【化１３６】
2011525171.tif 000139
ＭＳ（ＥＳ＋）３３５．１。
【０３３４】
中間体８７ｉは以下のようにして調製した。
【０３３５】
ａ．４０ｉ（１１．１ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、濃ＮＨ４ＯＨ（２８〜３０％，２００ｍＬ）を添加した後、Ｈ２Ｏ２（Ｈ２Ｏ中３０％，７．２ｍＬ）を滴下した。添加後、反応混合物を室温で一晩攪拌し、真空にて濃縮乾固した。得られた残渣をクロロホルム（５００ｍＬ）に溶解させ、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濾液を真空にて濃縮乾固した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル３００ｇ，０から１００％の酢酸エチルを含むヘキサンで溶出）、８７ａ（３．４５ｇ，３０％）を褐色油として得た。
【０３３６】
【化１３７】
2011525171.tif 000140
ＭＳ（ＥＳ＋）：５４２．２。
【０３３７】
ｂ．８７ａ（３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のトリエチルオルトホルメート（６０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．４３ｍＬ，５．５ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で４５分間加熱した。反応混合物を真空にて濃縮乾固し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル，ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出，１：０から１：１）、８７ｂ（１．７８３ｇ，５８．４％）を淡褐色シロップ状物として得た。
【０３３８】
【化１３８】
2011525171.tif 000141
ＭＳ（ＥＳ−）：５５０．０。
【０３３９】
ｃ．８７ｂ（３．８ｇ，６．９ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ担持炭素（１０％，５８０ｍｇ）および濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０ｐｓｉで４時間水素化した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を真空にて濃縮乾固し、８７ｃ（２．１８ｇ，１００％）を褐色シロップ状物として得、これは、次の工程でそのまま使用するのに充分に純粋であった。ＭＳ（ＥＳ＋）：２８２．１；（ＥＳ−）：２８０．４。
【０３４０】
ｄ．８７ｃ（２．１８ｇ，７．７５ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍＬ）溶液に、無水酢酸（６．５ｍＬ，６９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を添加し、７０℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空にて濃縮乾固した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル８０ｇ、メタノールを含むクロロホルムで溶出０から２０％）、８７ｄ（１．８８ｇ，７０％）をオフホワイト色固形物として得た。ＭＰ  １４７〜１５４℃。
【０３４１】
【化１３９】
2011525171.tif 000142
ＭＳ（ＥＳ＋）：４３０．０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３４２】
ｅ．８７ｄ（１．０８ｇ，２．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｎ−ヨードスクシンイミド（７１９．２ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温まで一晩昇温させ、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル４０ｇ，０から１００％の酢酸エチルを含むヘキサンで溶出）、８７ｅ（１．０９ｇ，７７％）を橙色固形物として得た；ｍｐ  ２１２℃。
【０３４３】
【化１４０】
2011525171.tif 000143
ｆ．高温還流ピリジン（１４ｍＬ）に、８７ｅ（１．０９ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）とシアン化銅（２．１５ｇ，２４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を還流下で一晩加熱し、室温まで冷却させ、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。不溶性無機不純物を濾過によって除去し；水層を分離し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル，２０ｇ，１０から９０％［９：１］の酢酸エチル：メタノールを含むヘキサンで溶出）、８７ｆ（２７０ｍｇ，３１％）を無色油状物として得た。
【０３４４】
【化１４１】
2011525171.tif 000144
ｇ．８７ｆ（４６０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１０ｍＬ）溶液を還流温度で２時間加熱した。反応液を氷水で冷却し、氷水でクエンチし、すべてのオキシ塩化リンが分解されるまで激しく攪拌した。この水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、８７ｇ（６５３ｍｇ）を得た。
【０３４５】
ｈ．粗製８７ｇのクロロホルム（１５ｍＬ）とエタノール（３０ｍＬ）の溶液に、メチルヒドラジン（０．１ｍＬ，１．７４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル，１２ｇ，０から１００％［９：１］の酢酸エチル：メタノールを含むヘキサンで溶出）、８７ｈ（１４０ｍｇ，２８％）を黄色固形物として得た。
【０３４６】
【化１４２】
2011525171.tif 000145
ｉ．８７ｈ（１４０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、濃塩酸（２滴）を添加し、還流温度で２時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、８７ｉ（９０ｍｇ，６４．３％）を得た。
【０３４７】
実施例３の合成のためのスキーム８８
【０３４８】
【化１４３】
2011525171.tif 000146
実施例３
８８ｅの合成
８８ｄ（１．３１ｇ，２．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）の溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ（９．５ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％，２００ｍｇ）を添加し、６０ｐｓｉで２４時間水素化した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル，ＣＭＡ８０／ＣＭＡ５０で溶出１：０から１：１）、８８ｅ（４８９ｍｇ）を黄色固形物として得た。得られた生成物を水とともに摩砕し、濾過によって収集し、真空乾燥させ、８８ｅ（２５１ｍｇ，３５％）をオフホワイト色固形物として得た；ｍｐ  ２１０℃。
【０３４９】
【化１４４】
2011525171.tif 000147
ＭＳ（ＥＳ＋）：３２２．１。
【０３５０】
中間体８８ｄは以下のようにして調製した。
【０３５１】
ａ．４０ｊ（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の冷ＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）（氷水浴）溶液に、ＮＢＳ（３２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル，クロロホルム／メタノールで溶出，１：０から２０：１）、８８ａ（１０２ｍｇ，９０％）を黄色固形物として得た。
【０３５２】
【化１４５】
2011525171.tif 000148
ＭＳ（ＥＳ＋）：６３１．３。
【０３５３】
ｂ．２Ｌ容ステンレス鋼ボム内の８８ａ（３５ｇ，５５．６ｍｍｏｌ）のメタノール（３５０ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（７．７ｍＬ，５５．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．５ｇ）および１，１−ビス（ジホスフィノ）−フェロセン（３．５ｇ）に添加した。ボムを真空フラッシュ洗浄し、１５０ｐｓｉまでＣＯを満たした。
反応器を、攪拌しながら１５０℃で一晩加熱し、室温まで冷却した。触媒をセライトパッドに通して濾過し、真空濃縮し、粗製生成物を得た。この粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル１．２ｋｇ、酢酸エチルを含むヘキサンで溶出（０から５０％，各々２Ｌ））、１０．７ｇの８８ｂを黄色半固形物として得た。
【０３５４】
【化１４６】
2011525171.tif 000149
ＭＳ（ＥＳ＋）：６０９．１。
【０３５５】
ｃ．８８ｂ（８．５ｇ，１４ｍｍｏｌ）のメタノール（１４０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（１４０ｍＬ）と１Ｎ  ＮａＯＨ（１４０ｍＬ）を添加した。反応液を、攪拌しながら４０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を真空濃縮してメタノールとＴＨＦを除去した。２．５Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨを６に調整し、水層を酢酸エチル（５００ｍＬおよび２００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空濃縮し、粗製生成物を得た。この粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル２００ｇ，０から５０％のＣＭＡ  ８０を含むクロロホルムで溶出）、８８ｃ（９．５ｇ，１００％）を淡黄色固形物として得た；ＭＰ  １６４℃。
【０３５６】
【化１４７】
2011525171.tif 000150
ＭＳ（ＥＳ＋）：５９５．０。
【０３５７】
ｄ．８８ｃ（２ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）のベンゼン（３０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．５４ｍＬ，３．８７ｍｍｏｌ）とジフェニルホスホリルアジド（０．８２ｍＬ，９７％，３．６８ｍｍｏｌ）を添加し、還流下で１４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル，クロロホルム／メタノール、１：０から２０：１）、８８ｄ（１．４２ｇ，７１％）を褐色固形物として得た。
【０３５８】
【化１４８】
2011525171.tif 000151
ＭＳ（ＥＳ＋）：５９２．１。
【０３５９】
実施例４の合成のためのスキーム８９
【０３６０】
【化１４９】
2011525171.tif 000152
実施例４
８９ｃの合成
三環式生成物８９ｂ（０．１６５ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を添加し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空にて濃縮乾固した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル１２ｇ，０から１００％のＣＭＡ  ８０を含むクロロホルムで溶出）、８９ｃ（０．０１４ｇ，９％）を黄色固形物として得た；ｍｐ  １６９℃。
【０３６１】
【化１５０】
2011525171.tif 000153
ＭＳ（ＥＳ−）３４４．８。
【０３６２】
中間体８９ｂは以下のようにして調製した。
【０３６３】
ａ．４０ｍ（２ｇ，４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（１７ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）、メタクリル酸メチル（９．５ｍｌ，９０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２５ｍＬ，９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．５ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌しながら７０℃で６８時間加熱した。反応液を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空にて濃縮乾固した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル４０ｇ，０から１００％の［９：１］のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを含むヘキサンで溶出）、８９ａ（０．６１５ｇ，３３％）を褐色固形物として得た。
【０３６４】
【化１５１】
2011525171.tif 000154
ｂ．新たに調製したナトリウムメトキシド（１．５７ｍＬ，０．１Ｍ）のメタノール（１４ｍＬ）溶液に、８９ａ（０．６５７ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌しながら還流温度で一晩加熱した。反応混合物を氷酢酸（０．３ｍＬ）で中和し、真空にて濃縮乾固した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル１２ｇ，０から１００％の［９：１］のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを含むヘキサンで溶出）、８９ｂ（０．１６５ｇ，２７％）を黄色固形物として得た。  
【０３６５】
実施例５の合成のためのスキーム９０
【０３６６】
【化１５２】
2011525171.tif 000155
実施例５
９０ｃの合成
９０ｂ（０．０５０ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）を添加し、室温で４８時間攪拌した。反応混合物を真空にて濃縮乾固した。得られた固形物をエーテルとともに摩砕し、濾過によって収集し、エーテルで洗浄し、アセトン還流温度で真空乾燥させ、９０ｃ（０．００８ｇ，１８％）をオフホワイト色固形物として得た；ｍｐ  ２３４℃。
【０３６７】
【化１５３】
2011525171.tif 000156
ＭＳ（ＥＳ−）３４４．９。
【０３６８】
中間体９０ｂは以下のようにして調製した。
【０３６９】
ａ．４０ｍ（１．３ｇ，３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（１１０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、クロトン酸メチル（６．３６ｍｌ，６０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ，６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３５０ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で４８時間加熱した。反応液を水（７５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空にて濃縮乾固した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル４０ｇ，０から１００％の［９：１］のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを含むヘキサンで溶出）、９０ａ（０．５６５ｇ，４６％）を得た。
【０３７０】
【化１５４】
2011525171.tif 000157
ｂ．新たに調製したナトリウムメトキシド（０．６７ｍＬ，０．１Ｍ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に、９０ａ（０．２８０ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌しながら還流下で一晩加熱した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル４ｇ，０から１００％のＣＭＡ  ８０を含むクロロホルムで溶出）、９０ｂ（０．１００ｇ，３９％）を黄色固形物として得た；ｍｐ  １５２℃。
【０３７１】
【化１５５】
2011525171.tif 000158
ＭＳ（ＥＳ−）３８４．９。
【０３７２】
実施例６の合成のためのスキーム９１
【０３７３】
【化１５６】
2011525171.tif 000159
実施例６
９１ｂの合成
三環式生成物９１ａ（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）を添加し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空にて濃縮乾固し、９１ｂ（１９ｍｇ，１００％）を白色固形物として得た；ｍｐ  ５９〜６４℃。
【０３７４】
【化１５７】
2011525171.tif 000160
ＭＳ（ＥＳ−）３３２．９。
【０３７５】
中間体９１ａは、以下のようにして調製した。
【０３７６】
三環式生成物４０ｏ（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、酸化白金（５０ｍｇ）を添加し、５０ｐｓｉで３日間水素化した。触媒をセライトパッドに通す濾過によって除去し、濾液を真空濃縮し、粗製生成物を得た。粗製物残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル４ｇ，ＣＨＣ１３／ＣＭＡ−８０で溶出，０から１００％）、粗製物９１ａ（６４ｍｇ）を得た。この粗製物質をメタノール（２ｍＬ）から再結晶させ、純粋な９１ａ（２５ｍｇ，２５％）を白色固形物として得た。
【０３７７】
【化１５８】
2011525171.tif 000161
ＭＳ（ＥＳ＋）３７５．０，（ＥＳ−）３７３．３。
【０３７８】
実施例７の合成のためのスキーム９２
【０３７９】
【化１５９】
2011525171.tif 000162
実施例７
９２ｃの合成
三環式生成物９２ｂ（２２０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）を添加し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空にて濃縮乾固した。得られた残渣をエーテルとともに摩砕し、得られた固形物を濾過によって収集し、エーテルで洗浄し、アセトン還流温度で真空乾燥させ、９２ｃ（１４５ｍｇ，７４％）をマスタード色の固形物として得た；ｍｐ  １５２〜１５９℃。
【０３８０】
【化１６０】
2011525171.tif 000163
ＭＳ（ＥＳ＋）３３２．０，（ＥＳ−）３２９．９。
【０３８１】
中間体９２ｂは、以下のようにして調製した。
【０３８２】
ａ．４０ｍ（２．２３ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（３８０ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３ｍＬ，２１．８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．１５ｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液に、アクリロニトリル（１４．３ｍｌ，２１７ｍｍｏｌ）を４分割で３時間の時間をかけて添加し、攪拌しながら７０℃で３日間加熱した。反応液を水（２１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（７０ｍＬ）、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空にて濃縮乾固した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル，１１０ｇ，０から１００％の［９：１］のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを含むヘキサンで溶出）、９２ａ（６１９ｍｇ，３３％）をマスタード色に着色した固形物として得た；ｍｐ  ２３８℃。
【０３８３】
【化１６１】
2011525171.tif 000164
IR(KBr) 2209cm-1 ;ＭＳ（ＥＳ−）３７０．１．８。
【０３８４】
新たに調製したナトリウムメトキシドの溶液（１．６ｍｌのメタノールに３６ｍｇのナトリウム、０．１Ｍ）に、９２ａ（０．５８ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌しながら還流下で４時間、次いで室温で一晩加熱した。反応混合物を氷酢酸（０．０９４ｍＬ）で中和し、真空にて濃縮乾固した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル１２ｇ、ＣＨＣ１３／ＣＭＡ−８０で溶出，０から１００％）、９２ｂ（２６５ｍｇ，４４％）を赤褐色固形物として得た；ｍｐ  １１２〜１１４℃。
【０３８５】
【化１６２】
2011525171.tif 000165
ＭＳ（ＥＳ＋）３７２．１，（ＥＳ−）３６９．９。
【０３８６】
実施例８の合成のためのスキーム９３
【０３８７】
【化１６３】
2011525171.tif 000166
実施例８
９３ｆの合成
９３ｅ（３１０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ懸濁液に、１ＮのＨＣｌ水溶液（１．８ｍＬ）  Ｐｄ／Ｃ（１０％，１００ｍｇ）を添加し、６０ｐｓｉで２５時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル，３０ｇ，クロロホルム／ＣＭＡ８０で溶出，１：０から１：１）、９３ｆ（１３７ｍｇ，８３％）を白色固形物として得た；ｍｐ：２５４．２℃。
【０３８８】
【化１６４】
2011525171.tif 000167
ＭＳ（ＥＳ＋）：３０７．１。
【０３８９】
中間体９３ｅは、以下のようにして調製した。
【０３９０】
ａ．４２ａ（２７．８５ｇ，４４．２３ｍｍｏｌ）のピリジン（４００ｍＬ）溶液に、４−メトキシトリフェニルメチルクロリド（５６．７４ｇ，１７８．２４ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌しながら７０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）で希釈し、水（２×７００ｍＬ）とブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル  ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出，１：０から４：１）、９３ａ（２８．３８ｇ，７１％）を淡黄色固形物として得た；ｍｐ  ７８．６℃。
【０３９１】
【化１６５】
2011525171.tif 000168
ｂ．９３ａ（２６．１ｇ，２８．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５００ｍＬ）溶液に、カリウムビニルトリフルオロボレート（７．２ｇ，５３．７５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（７．２ｇ，８５．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．４ｇ，９８％，１．９９ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（６５ｍＬ）を添加し、６時間還流した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１．８Ｌおよび０．５Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル  ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出，１：０から６：１）、９３ｂ（１８．３ｇ，７４％）を淡黄色固形物として得た；ｍｐ  ７９．７℃。
【０３９２】
【化１６６】
2011525171.tif 000169
ＭＳ（ＥＳ−）：８４７．６。
【０３９３】
ｃ．９３ｂ（２０．５ｇ，２４．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）冷溶液（氷水浴）に、ボランジメチルスルフィド溶液（ＴＨＦ中２Ｍ，９．５ｍＬ）を滴下し、室温で４時間攪拌した。反応混合物をエタノール（１９ｍＬ）、３ＮのＮａＯＨ水溶液（６．０ｍＬ）でクエンチし、氷／水で冷却した。この冷反応混合物に、過酸化水素（水中３０％，６ｍＬ）を添加し、還流下で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、水（２×５００ｍＬ）、ブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル，酢酸エチルを含むヘキサンで溶出  １：０から２：１）、９３ｃ（１１．１７ｇ，５３％）を黄色固形物として得た。
【０３９４】
【化１６７】
2011525171.tif 000170
ｄ．９３ｃ（１．０ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（６１０ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（０．５ｍＬ，９５％，２．４１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル５０ｇ，酢酸エチルを含むヘキサンで溶出  １：０から４：１）、９３ｄ（７３０ｍｇ，７５％）を白色固形物として得た。
【０３９５】
【化１６８】
2011525171.tif 000171
ＭＳ（ＥＳ＋）：６７１．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３９６】
ｅ．９３ｄ（６１８ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３５ｍＬ）溶液に、１ＮのＨＣｌ水溶液（３．５ｍＬ）を添加し、室温で１７時間攪拌した。反応混合物を０．５ＮのＮａＯＨ水溶液で中和し、水（５０ｍＬ）で希釈し、真空濃縮してアセトニトリルを除去した。水層をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（５：１，１００ｍＬおよび５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル３０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル／メタノールで溶出，１：１：０から１：１：０．１）、９３ｅ（３６２ｍｇ，８６％）を白色固形物として得た。
【０３９７】
【化１６９】
2011525171.tif 000172
ＭＳ（ＥＳ＋）：５７７．１。
【０３９８】
実施例９の合成のためのスキーム９４
【０３９９】
【化１７０】
2011525171.tif 000173
実施例９
９４の合成
４０ｐ（３３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のトリメチルホスフェート（１ｍＬ）懸濁液に、０℃でオキシ塩化リン（１９μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１時間攪拌した。反応混合物を、ｎ−トリブチルアミン（７０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１００μＬ）、ピロリン酸トリブチルアンモニウム（Ｈ４Ｐ２Ｏ７・１．６ｎ−Ｂｕ３Ｎ，１９０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．５時間攪拌した。反応混合物を１Ｍ  ＴＥＡＢバッファー（５ｍＬ，氷／水で予め冷却，ｐＨ＝８．０）でクエンチし、水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で洗浄した。この水溶液を真空濃縮して微量のＣＨ２Ｃｌ２を除去し、ＤＥＡＥイオン交換カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＴＥＡＢバッファーの線形勾配を使用（１Ｍ  ＴＥＡＢバッファー，ｐＨ＝８．０／Ｈ２Ｏ、０：１から１：０，総容量：５００ｍＬ））。所望のトリホスフェートを含む画分を合わせ、濃縮した。残渣をＨ２Ｏに再度溶解させ、ＨＰＬＣによって精製し（ＣＨ３ＣＮ／０．１Ｍ  ＴＥＡＢバッファー，ｐＨ＝８．０，０〜３０分；０から３５％のＣＨ３ＣＮ；２３８ｎＭでモニタリング）、９４（ｔＲ＝１８．７分）を得た。９４を含む画分を濃縮し、２ｍＬのＨ２Ｏに再度溶解させ、ＵＶ（２４０ｎｍ，ε＝５８，０００Ｍ−１ｃｍ−１）によって９４の濃度を測定すると０．３４ｍＭであった（収率：０．７％）。
【０４００】
【化１７１】
2011525171.tif 000174
ＭＳ（ＥＳ−）：５７０．９（Ｍ−１）。
【０４０１】
実施例１０の合成のためのスキーム９５
【０４０２】
【化１７２】
2011525171.tif 000175
実施例１０
９５の合成
９５ｅ（６４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のトリメチルホスフェート（２ｍＬ）懸濁液に、０℃で、オキシ塩化リン（３７μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１時間攪拌した。反応混合物をｎ−トリブチルアミン（１５０μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２００μＬ）、ピロリン酸トリブチルアンモニウム（Ｈ４Ｐ２Ｏ７・１．６ｎ−Ｂｕ３Ｎ，３８０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．５時間攪拌した。反応混合物を１Ｍ  ＴＥＡＢバッファー（１０ｍＬ，予め氷水で冷却，ｐＨ＝８．０）でクエンチし、水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で洗浄した。水相を真空濃縮して微量のＣＨ２Ｃｌ２を除去し、ＤＥＡＥイオン交換カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＴＥＡＢバッファーの線形勾配を使用（１Ｍ  ＴＥＡＢバッファー，ｐＨ＝８．０／Ｈ２Ｏ、０：１から１：０，全：５００ｍＬ））。所望のトリホスフェートを含む画分を合わせ、濃縮した。残渣をＨ２Ｏに再度溶解させ、ＨＰＬＣによって精製し（ＣＨ３ＣＮ／０．１Ｍ  ＴＥＡＢバッファー，ｐＨ＝８．０，０から４０分、０から３５％ＣＨ３ＣＮ；２４４ｎｍでモニタリング）、９５を得た（ｔＲ＝１７．２分）。９５を含む画分を濃縮し、２ｍＬのＨ２Ｏに再度溶解させ、ＵＶ（２８０ｎｍ，ε＝６，４００  Ｍ−１ｃｍ−１）によって９５の濃度を測定すると９．８ｍＭであった（収率：１０％）。
【０４０３】
【化１７３】
2011525171.tif 000176
ＭＳ（ＥＳ−）：５６０．１（Ｍ−１）。
【０４０４】
実施例１１
以下に、ヒトにおける治療的または予防的使用のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（「化合物Ｘ」）を含む代表的な医薬投薬形態を示す。
【０４０５】
【数１】
2011525171.tif 000177
【０４０６】
【数２】
2011525171.tif 000178
上記の製剤は、製薬技術分野でよく知られた慣用的な手順によって得られ得る。
【０４０７】
刊行物、特許および特許文献はすべて、参照によりあたかも個々に組み込まれているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。本発明は、種々の具体的な好ましい実施形態および手法に関して記載したものである。しかしながら、本発明の精神および範囲内である状態を維持したまま、多くの変形および修正が行なわれ得ることを理解されたい。