(57)【要約】  本発明は、置換トリアゾロトリアジン類およびトリアゾロピラジン類およびそれらの製造方法、および疾患、特に血液疾患、好ましくは白血球減少症および好中球減少症を処置および／または予防するための医薬の製造についてのそれらの使用に関するものである。
2011506364.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2011506364.tif 000100
［式中、
Ｕは、Ｎを表し、
Ｖは、ＣＲ１２を表し、
Ｗは、Ｎを表し、
Ａは、ＣＲ１５を表すか、または
Ｕは、Ｎを表し、
Ｖは、Ｎを表し、
Ｗは、ＣＲ１６を表し、
Ａは、Ｎを表し、
上記において、
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、５または６員ヘテロシクリルカルボニル、−ＣＨ２Ｒ１３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１４であり、
上記のヘテロシクリルカルボニルは、１〜３個の置換基により置換されており、その置換基は、互いに独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルから成る群から選択されるものとし、
上記のアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル−アミノ、５または６員ヘテロシクリルおよびフェニルから成る群から選択されるものとし、
上記のフェニルは、１〜３個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノから成る群から選択されるものとし、
上記のヘテロシクリルは、１〜３個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルから成る群から選択されるものとし、
Ｒ１３は、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノまたは５または６員ヘテロシクリルを表し、
上記のアルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノから成る群から選択されるものとし、
上記のヘテロシクリルは、１〜３個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルから成る群から選択されるものとし、
Ｒ１４は、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノまたは５または６員ヘテロシクリルを表し、
上記のアルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノから成る群から選択されるものとし、
上記のヘテロシクリルは、１〜３個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルから成る群から選択されるものとし、
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、メトキシ、メチルチオまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ１６は、水素またはメチルを表すものとし、
Ｒ１は、式
【化２】
2011506364.tif 000101
｛式中、
＊は、複素環への結合点であり、
ｎは、０または１の数であり、
Ｘは、ＮＲ１０、ＳまたはＯを表し、式中、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルを表すものとし、
Ｙは、ＮＲ１１またはＳを表し、式中、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルを表すものとし、
Ｒ３は、ピリド−２−イル、ピリミド−２−イル、２−アミノピリミド−４−イル、２−（モノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ）ピリミド−４−イル、２−（モノ−Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルアミノ）ピリミド−４−イル、ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル、１,３−オキサゾール−２−イル、１,３−オキサゾール−４−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、１,２,３−オキサジアゾール−４−イル、１,３−チアゾール−２−イル、１,３−チアゾール−４−イル、１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル、２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン−５−イルまたは１,２−ピラゾール−５−イルを表し、
上記のピリド−２−イル、ピリミド−２−イル、１,３−オキサゾール−２−イル、１,３−オキサゾール−４−イル、１,３−チアゾール−２−イルおよび１,３−チアゾール−４−イルは、１または２個の置換基により置換されており、その置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニルから成る群から選択されるものとし、
上記のアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびシクロアルキルカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオロメチルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルから成る群から選択されるものとし、
上記の２−アミノピリミド−４−イル、２−（モノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ）ピリミド−４−イル、２−（モノ−Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルアミノ）ピリミド−４−イル、ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、１,２,３−オキサジアゾール−４−イル、１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル、２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン−５−イルおよび１,２−ピラゾール−５−イルは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニルから成る群から選択されるものとし、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表す｝
で示される基を表し、
Ｒ２は、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールを表し、
上記のアリールおよびヘテロアリールは１〜３個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、フェニル、ベンジルオキシ、５または６員ヘテロシクリル、５または６員ヘテロシクリルカルボニル、５または６員ヘテロシクリルメチルおよび５または６員ヘテロアリールから成る群から選択され、
上記のフェニル、ベンジルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルメチルおよびヘテロアリールは、１〜３個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノから成る群から選択されるものとし、
またはアリールにおける置換基のうちの２個は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１,３−ジオキソランまたは１,４−ジオキサンを形成する］
で示される化合物またはその塩うちの一つ、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
【請求項２】
Ｕが、Ｎを表し、
Ｖが、ＣＲ１２を表し、
Ｗが、Ｎを表し、
Ａが、ＣＲ１５を表すか、または
Ｕが、Ｎを表し、
Ｖが、Ｎを表し、
Ｗが、ＣＲ１６を表し、
Ａが、Ｎを表し、
上記において、
Ｒ１２が、水素、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、５または６員ヘテロシクリルカルボニル、−ＣＨ２Ｒ１３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１４であり、
上記のヘテロシクリルカルボニルが、１〜３個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルから成る群から選択されるものとし、
上記のアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノおよび５または６員ヘテロシクリルから成る群から選択されるものとし、
上記のヘテロシクリルが、１または２個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルから成る群から選択されるものとし、
Ｒ１３が、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノまたは５または６員ヘテロシクリルを表し、
上記のアルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノが、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノから成る群から選択されるものとし、
上記のヘテロシクリルが、１または２個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルから成る群から選択されるものとし、
Ｒ１４が、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノまたは５または６員ヘテロシクリルを表し、
上記のアルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノが、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノから成る群から選択されるものとし、
上記のヘテロシクリルが、１または２個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルから成る群から選択されるものとし、
Ｒ１５が、水素、ハロゲン、シアノまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ１６が、水素またはメチルを表すものとし、
Ｒ１が、式
【化３】
2011506364.tif 000102
｛式中、
＊は、複素環への結合点であり、
ｎは、０または１の数であり、
Ｘは、ＮＲ１０、ＳまたはＯを表し、式中、Ｒ１０は、水素またはメチルを表すものとし、
Ｙは、ＮＲ１１またはＳを表し、式中、Ｒ１１は、水素またはメチルを表すものとし、
Ｒ３は、ピリド−２−イル、ピリミド−２−イル、２−アミノピリミド−４−イル、１,３−オキサゾール−２−イル、１,３−オキサゾール−４−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、１,２,３−オキサジアゾール−４−イル、１,３−チアゾール−２−イルまたは１,３−チアゾール−４−イルを表し、
上記のピリド−２−イル、ピリミド−２−イル、１,３−オキサゾール−２−イル、１,３−オキサゾール−４−イル、１,３−チアゾール−２−イルおよび１,３−チアゾール−４−イルは、１または２個の置換基により置換されており、その置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルから成る群から選択されるものとし、
上記の２−アミノピリミド−４−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−イルおよび１,２,３−オキサジアゾール−４−イルは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルから成る群から選択されるものとし、
Ｒ４は、水素またはメチルを表し、
Ｒ５は、水素またはメチルを表し、
Ｒ６は、水素またはメチルを表し、
Ｒ７は、水素またはメチルを表し、
Ｒ８は、水素またはメチルを表し、
Ｒ９は、水素またはメチルを表す｝
で示される基を表し、
Ｒ２が、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ベンゾフラニルまたはベンゾオキサゾリルを表し、
上記のアリール、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ベンゾフラニルおよびベンゾオキサゾリルは、１〜３個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、フェニル、ベンジルオキシ、５または６員ヘテロシクリル、５または６員ヘテロシクリルカルボニル、５または６員ヘテロシクリルメチルおよび５または６員ヘテロアリールから成る群から選択され、
上記のフェニル、ベンジルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルメチルおよびヘテロアリールが、１〜３個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノから成る群から選択されるものとする
ことを特徴とする、請求項１記載の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうちの一つ。
【請求項３】
Ｕが、Ｎを表し、
Ｖが、ＣＲ１２を表し、
Ｗが、Ｎを表し、
Ａが、ＣＲ１５を表すか、または
Ｕが、Ｎを表し、
Ｖが、Ｎを表し、
Ｗが、ＣＲ１６を表し、
Ａが、Ｎを表し、
上記において、
Ｒ１２が、水素、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、メチル、エチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニルまたは−ＣＨ２Ｒ１３であり、
上記のピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニルおよびモルホリニルカルボニルが、１または２個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、オキソ、メチルおよびエチルから成る群から選択されるものとし、
上記のアルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ２−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから成る群から選択されるものとし、
上記のピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルが、１または２個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、オキソ、メチルおよびエチルから成る群から選択されるものとし、
Ｒ１３が、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを表し、
上記のピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルが、１または２個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、オキソ、メチルおよびエチルから成る群から選択されるものとし、
Ｒ１５が、水素を表し、
Ｒ１６が、水素を表すものとし、
Ｒ１が、式
【化４】
2011506364.tif 000103
（式中、
＊は、複素環への結合点であり、
ｎは、０の数を表し、
Ｘは、ＮＲ１０を表し、式中、Ｒ１０は、水素を表すものとし、
Ｙは、ＮＲ１１を表し、式中、Ｒ１１は、水素を表すものとし、
Ｒ３は、ピリド−２−イル、ピリミド−２−イル、２−アミノピリミド−４−イル、１,３−チアゾール−２−イルまたは１,３−チアゾール−４−イルを表し、
上記のピリド−２−イル、ピリミド−２−イル、１,３−チアゾール−２−イルおよび１,３−チアゾール−４−イルは、１または２個の置換基により置換されており、その置換基は、互いに独立して、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルカルボニルから成る群から選択されるものとし、
上記の２−アミノピリミド−４−イルは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルカルボニルから成る群から選択されるものとし、
Ｒ４は、水素を表し、
Ｒ５は、水素またはメチルを表し、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、水素またはメチルを表し、
Ｒ８は、水素を表し、
Ｒ９は、水素またはメチルを表す）
で示される基を表し、
Ｒ２が、フェニル、チエニル、ピラゾリルまたはピリジルを表し、
上記のフェニル、チエニル、ピラゾリルおよびピリジルが、１または２個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびモルホリニルカルボニルから成る群から選択されるものとする
ことを特徴とする、請求項１または２記載の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうちの一つ。
【請求項４】
Ｕが、Ｎを表し、
Ｖが、ＣＲ１２を表し、
Ｗが、Ｎを表し、
Ａが、ＣＲ１５を表すか、または
Ｕが、Ｎを表し、
Ｖが、Ｎを表し、
Ｗが、ＣＲ１６を表し、
Ａが、Ｎを表し、
上記において、
Ｒ１２が、水素、ヒドロキシカルボニル、メチル、エチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ピペリジニルカルボニルまたはモルホリニルカルボニルであり、
上記のピペリジニルカルボニルおよびモルホリニルカルボニルが、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、メチルおよびエチルから成る群から選択されるものとし、
上記のＣ２−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルが、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ピペラジニルおよびモルホリニルから成る群から選択されるものとし、
上記のピペラジニルおよびモルホリニルが、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、メチルおよびエチルから成る群から選択されるものとし、
Ｒ１５が、水素を表し、
Ｒ１６が、水素を表すものとし、
Ｒ１が、式
【化５】
2011506364.tif 000104
［式中、
＊は、複素環への結合点であり、
ｎは、０の数を表し、
Ｘは、ＮＲ１０を表し、式中、Ｒ１０は、水素を表すものとし、
Ｙは、ＮＲ１１を表し、式中、Ｒ１１は、水素を表すものとし、
Ｒ３は、式
【化６】
2011506364.tif 000105
（式中、
＃はＹへの結合点であり、
Ｌは、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメチルカルボニルを表し、
Ｍは、水素またはアミノを表す）
で示される基を表し、
Ｒ４は、水素を表し、
Ｒ５は、水素またはメチルを表し、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、水素またはメチルを表し、
Ｒ８は、水素を表し、
Ｒ９は、水素を表す］
で示される基を表し、
Ｒ２が、フェニルを表し、
このフェニルが、１または２個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、メトキシ、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルから成る群から選択されるものとする
ことを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうちの一つ。
【請求項５】
Ｕが、Ｎを表し、
Ｖが、ＣＲ１２を表し、
Ｗが、Ｎを表し、
Ａが、ＣＲ１５を表すか、または
Ｕが、Ｎを表し、
Ｖが、Ｎを表し、
Ｗが、ＣＲ１６を表し、
Ａが、Ｎを表し、
上記において、
Ｒ１２が、水素を表し、
Ｒ１５が、水素を表し、
Ｒ１６が、水素を表すものとし、
Ｒ１が、式
【化７】
2011506364.tif 000106
［式中、
＊は、複素環への結合点であり、
ｎは、０の数を表し、
Ｘは、ＮＲ１０を表し、式中、Ｒ１０は、水素を表すものとし、
Ｙは、ＮＲ１１を表し、式中、Ｒ１１は、水素を表すものとし、
Ｒ３は、式
【化８】
2011506364.tif 000107
（式中、
＃はＹへの結合点であり、
Ｌはシアノを表し、
Ｍは水素を表すか、または
Ｌは、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルカルボニルを表し、
Ｍは、アミノを表す）
で示される基を表し、
Ｒ４は、水素を表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、水素を表し、
Ｒ８は、水素を表し、
Ｒ９は、水素を表す］
で示される基を表し、
Ｒ２が、フェニルを表し、
このフェニルが、１または２個の置換基により置換されており、その置換基は、互いに独立して、フッ素、塩素およびトリフルオロメチルから成る群から選択されるものとする
ことを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうちの一つ。
【請求項６】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうちの一つの製造方法であって、
式
【化９】
2011506364.tif 000108
（式中、Ａ、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＲ２は請求項１記載の意味を有し、
Ｘ１は、ハロゲン、好ましくは塩素またはフッ素を表す）
で示される化合物を、式
Ｒ１−Ｈ  （III）
（式中、Ｒ１は請求項１記載の意味を有する）
で示される化合物と反応させることを特徴とする方法。
【請求項７】
疾患を処置および／または予防するための請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
疾患を処置および／または予防するための医薬の製造を目的とする、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
血液疾患を処置および／または予防するための医薬の製造を目的とする、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
不活性で非毒性の医薬上許容される補助薬と組み合わせて請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を含む医薬。
【請求項１１】
血液疾患を処置および／または予防するための請求項１０記載の医薬。
【請求項１２】
請求項１〜５のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物、請求項１０記載の医薬または請求項８または９により得られた医薬の治療有効量を投与することによる、ヒトおよび動物における血液疾患の処置方法。
【請求項１３】
骨髄および／または末梢血からの成体造血幹細胞の有効な生体外増幅および／または臍帯血からの胚性幹細胞の生体外増幅を目的とする、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の有効量を加えることを特徴とする、骨髄および／または末梢血からの成体造血幹細胞の生体外増幅および／または臍帯血からの胚性幹細胞の生体外増幅のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換トリアゾロトリアジン類およびトリアゾロピラン類およびそれらの製造方法、疾患、特に血液疾患、好ましくは白血球減少症および好中球減少症を処置および／または予防する医薬の製造のためのそれらの使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）は、セリン／トレオニンキナーゼのファミリーに属する。特異的基質は、特に細胞骨格タンパク質および転写因子である。現在までに２種のイソ型ＧＳＫ３αおよびＧＳＫ３βが同定されている（Woodgett JR., Trends Biochem. Sci. (1991), 16(5), 177-81）。両イソ型は、主として休止中の非増殖細胞で構成的に活性を示す。
【０００３】
ＧＳＫ３βは、Wnt／Wingless シグナル伝達経路内において中心的な重要性を有する。後者は、最も重要な進化的に保存されたシグナル伝達系の一つである。Wnt シグナルは、胚形成中におけるごく初期のパターン形成過程を制御し、中胚葉形成および多くの臓器を誘導し、幹細胞の増殖および分化を制御する（Wodarz A., Nusse R., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. (1998), 14, 59-88; Kirstetter et al., Nat Immunol. (2006), 7(10), 1048-56）。Wnt シグナル伝達経路には細胞内区画化が存在するため、広く多様な過程を制御することが可能である。Wnt カスケード内では、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３は、特に構造分子アキシン、腫瘍抑制タンパク質ＡＰＣおよび転写補因子β−カテニンが属する多タンパク質複合体の一部を形成する。この関係において、β−カテニンは、ＧＳＫ３βの主たる基質といえる。このＧＳＫ３βが伝えるリン酸化の結果が、β−カテニンのプロテアソーム分解である。ＧＳＫ３活性の阻害は、細胞におけるβ−カテニンの蓄積をまねき、それに続いて細胞核へのその転移が誘導される。そこで、β−カテニンは、転写複合体における補因子として作用するため、特定された標的遺伝子の発現について部分的に関与することになる。
【０００４】
放射線療法または化学療法は、癌を制御する標準的方法の部類に含まれる。両タイプの治療法は、共にそれらの標的細胞に関して非特異的であるため、腫瘍細胞だけでなく、非形質転換増殖細胞も影響を受ける。これらの非形質転換増殖細胞はまた、特に好中性顆粒球へと発達する造血始原細胞を含む。好中球数の著しい減少は、好中球減少症と称される。化学療法または放射線療法により誘発される好中球減少症は、臨床的に感染に対する感受性の増加をもたらす。好中球減少が実質的であれば、罹病率が増加し、環境によっては、その治療の死亡率も増加する（O'Brien et al., British Journal of Cancer (2006), 95, 1632-1636）。
【０００５】
ＧＳＫ３活性の阻害は、造血幹細胞の増殖および分化速度の加速をまねくことから、治療誘発性好中球減少症に関する治療的介入に利用され得る。
【０００６】
国際公開第２００６／０４４６８７号は、癌および中枢神経系の疾患を処置するためのキナーゼ阻害剤として特にトリアゾロトリアジン類について記載している。国際公開第２００７／１３８０７２号は、変性および炎症性疾患の処置に関する６−アルキル−置換トリアゾロピラジン類の使用について記載している。
【発明の概要】
【０００７】
したがって、本発明の一目的は、ヒトおよび動物における血液疾患、好ましくは好中球減少症を処置するためのＧＳＫ３β阻害剤としての新規化合物を提供することである。
【０００８】
本発明は、式
【化１】
2011506364.tif 000003
［式中、
Ｕは、Ｎを表し、
Ｖは、ＣＲ１２を表し、
Ｗは、Ｎを表し、
Ａは、ＣＲ１５を表すか、または
Ｕは、Ｎを表し、
Ｖは、Ｎを表し、
Ｗは、ＣＲ１６を表し、
Ａは、Ｎを表し、
上記において、
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、５または６員ヘテロシクリルカルボニル、−ＣＨ２Ｒ１３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１４であり、
上記のヘテロシクリルカルボニルは、１〜３個の置換基により置換されており、その置換基は、互いに独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルから成る群から選択されるものとし、
上記のアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、５または６員ヘテロシクリルおよびフェニルから成る群から選択されるものとし、
上記のフェニルは、１〜３個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノから成る群から選択されるものとし、
上記のヘテロシクリルは、１〜３個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルから成る群から選択されるものとし、
【０００９】
Ｒ１３は、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノまたは５または６員ヘテロシクリルを表し、
上記のアルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノから成る群から選択されるものとし、
上記のヘテロシクリルは、１〜３個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルから成る群から選択されるものとし、
Ｒ１４は、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノまたは５または６員ヘテロシクリルを表し、
上記のアルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノから成る群から選択されるものとし、
上記のヘテロシクリルは、１〜３個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルから成る群から選択されるものとし、
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、メトキシ、メチルチオまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ１６は、水素またはメチルを表すものとし、
【００１０】
Ｒ１は、式
【化２】
2011506364.tif 000004
［式中、
＊は、複素環への結合点であり、
ｎは、０または１の数であり、
Ｘは、ＮＲ１０、ＳまたはＯを表し、式中、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルを表すものとし、
Ｙは、ＮＲ１１またはＳを表し、式中、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルを表すものとし、
Ｒ３は、ピリド−２−イル、ピリミド−２−イル、２−アミノピリミド−４−イル、２−（モノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ）ピリミド−４−イル、２−（モノ−Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルアミノ）ピリミド−４−イル、ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル、１,３−オキサゾール−２−イル、１,３−オキサゾール−４−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、１,２,３−オキサジアゾール−４−イル、１,３−チアゾール−２−イル、１,３−チアゾール−４−イル、１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル、２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン−５−イルまたは１,２−ピラゾール−５−イルを表し、
上記のピリド−２−イル、ピリミド−２−イル、１,３−オキサゾール−２−イル、１,３−オキサゾール−４−イル、１,３−チアゾール−２−イルおよび１,３−チアゾール−４−イルは、１または２個の置換基により置換されており、その置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニルから成る群から選択されるものとし、
上記のアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびシクロアルキルカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオロメチルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルから成る群から選択されるものとし、
上記の２−アミノピリミド−４−イル、２−（モノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ）ピリミド−４−イル、２−（モノ−Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルアミノ）ピリミド−４−イル、ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、１,２,３−オキサジアゾール−４−イル、１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル、２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン−５−イルおよび１,２−ピラゾール−５−イルは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニルから成る群から選択されるものとし、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表す］
で示される基を表し、
【００１１】
Ｒ２は、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールを表し、
上記のアリールおよびヘテロアリールは１〜３個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、フェニル、ベンジルオキシ、５または６員ヘテロシクリル、５または６員ヘテロシクリルカルボニル、５または６員ヘテロシクリルメチルおよび５または６員ヘテロアリールから成る群から選択され、
上記のフェニル、ベンジルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルメチルおよびヘテロアリールは、１〜３個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノから成る群から選択されるものとし、
またはアリールにおける置換基のうちの２個は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１,３−ジオキソランまたは１,４−ジオキサンを形成する］
で示される化合物およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物を提供する。
【００１２】
本発明による化合物は、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であり、また、式（Ｉ）により包含され、具体例として下記で挙げられた化合物が、既に塩、溶媒和物およびその塩ではない限り、式（Ｉ）により包含され、下記で挙げられた化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００１３】
本発明化合物は、それらの構造により、立体異性体形態（鏡像体、ジアステレオマー）で存在し得る。したがって、本発明は、鏡像体またはジアステレオマーおよびそれらの各混合物を包含する。立体異性体的に純粋な構成成分は、鏡像体および／またはジアステレオマーの上記混合物から公知方法で単離され得る。
【００１４】
本発明化合物が互変異性体形態で存在し得る場合、本発明は互変異性体形態も全て包含する。
【００１５】
本発明目的にとって好ましい塩は、本発明化合物の生理学的に許容される塩である。しかしながら、それ自体医薬適用に不適切であるが、例えば本発明化合物の単離または精製に使用され得る塩も包含される。
【００１６】
本発明化合物の生理学的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩がある。
【００１７】
また、本発明化合物の生理学的に許容される塩には、慣用的塩基の塩、例えば、そして好ましくはアルカリ金属塩（例、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１〜１６個のＣ原子を有する有機アミン類、例えば、そして好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジンおよびコリンなどから誘導されるアンモニウム塩がある。
【００１８】
溶媒和物とは、本発明目的の場合、溶媒分子との配位を通して固体または液体状態で錯体を形成する本発明化合物の形態をいう。水和物は、配位が水により行われた溶媒和物の特異形態である。
【００１９】
本発明はまた、本発明化合物のプロドラッグを包含する。「プロドラッグ」の語は、それ自体生理学的に活性または不活性であり得るが、（例えば代謝または加水分解により）体内での滞留時間中に本発明化合物に変換される化合物を包含する。
【００２０】
本発明の目的の場合、置換基は、特に断らなければ、以下の意味を有する：
アルキルそれ自体およびアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノおよびアルキルアミノスルホニルにおける「アルコ」および「アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル基、例えば、そして好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを表す。
【００２１】
アルコキシは、例えば、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを表す。
【００２２】
アルキルアミノは、１または２個の（互いに独立して選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノ基、例えば、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノを表す。Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノは、例えばそれぞれの場合における各アルキル置換基において１〜４個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基または１〜４個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基を表す。
【００２３】
モノアルキルアミノは、直鎖または分枝状アルキル置換基を有するアルキルアミノ基、例えば、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノを表す。
【００２４】
モノシクロアルキルアミノは、シクロアルキル置換基を有するシクロアルキルアミノ基を表し、アミノ基の他の置換基は水素であるものとし、例えば、そして好ましくは、シクロプロピルアミノおよびシクロブチルアミノがある。
【００２５】
アルキルカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルを表す。
【００２６】
アルコキシカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表す。
【００２７】
アルキルアミノカルボニルは、１または２個の（互いに独立して選択された）アルキル置換基を有するアルキルアミノカルボニル基、例えば、そして好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルを表す。Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、例えば、それぞれの場合における各アルキル置換基において１〜４個の炭素原子を有するモノアルキルアミノカルボニル基または１〜４個の炭素原子を有するジアルキルアミノカルボニル基を表す。
【００２８】
アルキルカルボニルアミノは、例えば、そして好ましくは、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｎ−ブチルカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノを表す。
【００２９】
アルキルスルホニルは、例えば、そして好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニルおよびｔｅｒｔ−ブチルスルホニルを表す。
【００３０】
アルキルアミノスルホニルは、１または２個の（互いに独立して選択された）アルキル置換基を有するアルキルアミノスルホニル基、例えば、そして好ましくは、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノスルホニルを表す。Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニルは、例えば、それぞれの場合における各アルキル置換基において１〜４個の炭素原子を有するモノアルキルアミノスルホニル基または１〜４個の炭素原子を有するジアルキルアミノスルホニル基を表す。
【００３１】
アルキルスルホニルアミノは、例えば、そして好ましくは、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｎ−ブチルスルホニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノを表す。
【００３２】
シクロアルキルは、通常３〜６個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル基を表すもので、シクロアルキルとしては、例えば、そして好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを挙げることができる。
【００３３】
ヘテロシクリルは、５または６個の環原子およびＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２列（ただし、窒素原子はまたＮ−オキシドを形成し得る）からの３個以下、好ましくは、２個以下のヘテロ原子および／またはヘテロ基を有する単環式複素環基を表す。ヘテロシクリル基は、飽和または部分不飽和であり得る。Ｏ、ＮおよびＳ列（ただし、窒素原子はまたＮ−オキシドを形成し得る）からの２個以下のヘテロ原子を有する５または６員単環式飽和ヘテロシクリル基が好ましく、例えば、そして好ましくは、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、チオピラニル、モルホリン−１−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イルがある。
【００３４】
ヘテロアリールは、通常５〜１０個、好ましくは、５または６個の環原子およびＳ、ＯおよびＮ列からの５個以下、好ましくは４個以下のヘテロ原子を有する芳香族、単または二環式基を表し、例えば、そして好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリルがある。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素および塩素を表す。
【００３５】
Ｒ１を表し得る基の式において、近くに＃を付した線の終点は、それぞれの場合において、炭素原子またはＣＨ２基を表すことはないが、Ｒ１と結合している原子への結合の部分を形成する。
【００３６】
Ｒ３を表し得る基の式において、近くに＊を付した線の終点は、それぞれの場合において、炭素原子またはＣＨ２基を表すことはないが、Ｒ３が結合している原子への結合の部分を形成する。
【００３７】
好ましいのは、式中、
Ｕは、Ｎを表し、
Ｖは、ＣＲ１２を表し、
Ｗは、Ｎを表し、
Ａは、ＣＲ１５を表すか、または
Ｕは、Ｎを表し、
Ｖは、Ｎを表し、
Ｗは、ＣＲ１６を表し、
Ａは、Ｎを表し、
上記において、
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、５または６員ヘテロシクリルカルボニル、−ＣＨ２Ｒ１３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１４であり、
上記のヘテロシクリルカルボニルは、１〜３個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルから成る群から選択されるものとし、
上記のアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノおよび５または６員ヘテロシクリルから成る群から選択されるものとし、
上記のヘテロシクリルは、１または２個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルから成る群から選択されるものとし、
【００３８】
Ｒ１３は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノまたは５または６員ヘテロシクリルを表し、
上記のアルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノから成る群から選択されるものとし、
上記のヘテロシクリルは、１または２個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルから成る群から選択されるものとし、
Ｒ１４は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノまたは５または６員ヘテロシクリルを表し、
上記のアルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノから成る群から選択されるものとし、
上記のヘテロシクリルは、１または２個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルから成る群から選択されるものとし、
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、シアノまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ１６は、水素またはメチルを表すものとし、
【００３９】
Ｒ１は、式
【化３】
2011506364.tif 000005
［式中、
＊は、複素環への結合点であり、
ｎは、０または１の数であり、
Ｘは、ＮＲ１０、ＳまたはＯを表し、式中、Ｒ１０は、水素またはメチルを表すものとし、
Ｙは、ＮＲ１１またはＳを表し、式中、Ｒ１１は、水素またはメチルを表すものとし、
Ｒ３は、ピリド−２−イル、ピリミド−２−イル、２−アミノピリミド−４−イル、１,３−オキサゾール−２−イル、１,３−オキサゾール−４−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、１,２,３−オキサジアゾール−４−イル、１,３−チアゾール−２−イルまたは１,３−チアゾール−４−イルを表し、
上記のピリド−２−イル、ピリミド−２−イル、１,３−オキサゾール−２−イル、１,３−オキサゾール−４−イル、１,３−チアゾール−２−イルおよび１,３−チアゾール−４−イルは、１または２個の置換基により置換されており、その置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルから成る群から選択されるものとし、
上記の２−アミノピリミド−４−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−イルおよび１,２,３−オキサジアゾール−４−イルは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルから成る群から選択されるものとし、
Ｒ４は、水素またはメチルを表し、
Ｒ５は、水素またはメチルを表し、
Ｒ６は、水素またはメチルを表し、
Ｒ７は、水素またはメチルを表し、
Ｒ８は、水素またはメチルを表し、
Ｒ９は、水素またはメチルを表す］
で示される基を表し、
【００４０】
Ｒ２は、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ベンゾフラニルまたはベンゾオキサゾリルを表し、
上記のアリール、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ベンゾフラニルおよびベンゾオキサゾリルは、１〜３個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、フェニル、ベンジルオキシ、５または６員ヘテロシクリル、５または６員ヘテロシクリルカルボニル、５または６員ヘテロシクリルメチルおよび５または６員ヘテロアリールから成る群から選択され、
上記のフェニル、ベンジルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルメチルおよびヘテロアリールは、１〜３個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノから成る群から選択されるものとする、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００４１】
また、好ましいのは、式中、
Ｕは、Ｎを表し、
Ｖは、ＣＲ１２を表し、
Ｗは、Ｎを表し、
Ａは、ＣＲ１５を表すか、または
Ｕは、Ｎを表し、
Ｖは、Ｎを表し、
Ｗは、ＣＲ１６を表し、
Ａは、Ｎを表し、
上記において、
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、メチル、エチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニルまたは−ＣＨ２Ｒ１３であり、
上記のピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニルおよびモルホリニルカルボニルは、１または２個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、オキソ、メチルおよびエチルから成る群から選択されるものとし、
上記のアルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ２−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから成る群から選択されるものとし、
上記のピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルは、１または２個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、オキソ、メチルおよびエチルから成る群から選択されるものとし、
Ｒ１３は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを表し、
上記のピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルは、１または２個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、オキソ、メチルおよびエチルから成る群から選択されるものとし、
Ｒ１５は、水素を表し、
Ｒ１６は、水素を表すものとし、
【００４２】
Ｒ１は、式
【化４】
2011506364.tif 000006
（式中、
＊は、複素環への結合点であり、
ｎは、０の数を表し、
Ｘは、ＮＲ１０を表し、式中、Ｒ１０は、水素を表すものとし、
Ｙは、ＮＲ１１を表し、式中、Ｒ１１は、水素を表すものとし、
Ｒ３は、ピリド−２−イル、ピリミド−２−イル、２−アミノピリミド−４−イル、１,３−チアゾール−２−イルまたは１,３−チアゾール−４−イルを表し、
上記のピリド−２−イル、ピリミド−２−イル、１,３−チアゾール−２−イルおよび１,３−チアゾール−４−イルは、１または２個の置換基により置換されており、その置換基は、互いに独立して、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルカルボニルから成る群から選択されるものとし、
上記の２−アミノピリミド−４−イルは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルカルボニルから成る群から選択されるものとし、
Ｒ４は、水素を表し、
Ｒ５は、水素またはメチルを表し、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、水素またはメチルを表し、
Ｒ８は、水素を表し、
Ｒ９は、水素またはメチルを表す）
で示される基を表し、
Ｒ２は、フェニル、チエニル、ピラゾリルまたはピリジルを表し、
上記のフェニル、チエニル、ピラゾリルおよびピリジルは、１または２個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびモルホリニルカルボニルから成る群から選択されるものとする、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００４３】
特に好ましいのは、
Ｕは、Ｎを表し、
Ｖは、ＣＲ１２を表し、
Ｗは、Ｎを表し、
Ａは、ＣＲ１５を表すか、または
Ｕは、Ｎを表し、
Ｖは、Ｎを表し、
Ｗは、ＣＲ１６を表し、
Ａは、Ｎを表し、
上記において、
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシカルボニル、メチル、エチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ピペリジニルカルボニルまたはモルホリニルカルボニルであり、
上記のピペリジニルカルボニルおよびモルホリニルカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、メチルおよびエチルから成る群から選択されるものとし、
上記のＣ２−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ピペラジニルおよびモルホリニルから成る群から選択されるものとし、
上記のピペラジニルおよびモルホリニルは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、メチルおよびエチルから成る群から選択されるものとし、
Ｒ１５は、水素を表し、
Ｒ１６は、水素を表すものとし、
【００４４】
Ｒ１は、式
【化５】
2011506364.tif 000007
（式中、
＊は、複素環への結合点であり、
ｎは、０の数を表し、
Ｘは、ＮＲ１０を表し、式中、Ｒ１０は、水素を表すものとし、
Ｙは、ＮＲ１１を表し、式中、Ｒ１１は、水素を表すものとし、
Ｒ３は、式
【化６】
2011506364.tif 000008
（式中、
＃はＹへの結合点であり、
Ｌは、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメチルカルボニルを表し、
Ｍは、水素またはアミノを表す）
で示される基を表し、
Ｒ４は、水素を表し、
Ｒ５は、水素またはメチルを表し、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、水素またはメチルを表し、
Ｒ８は、水素を表し、
Ｒ９は、水素を表す）
で示される基を表し、
Ｒ２は、フェニルを表し、
このフェニルは、１または２個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、メトキシ、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルから成る群から選択されるものとする、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００４５】
特に好ましいのは、
Ｕが、Ｎを表し、
Ｖが、ＣＲ１２を表し、
Ｗが、Ｎを表し、
Ａが、ＣＲ１５を表すか、または
Ｕが、Ｎを表し、
Ｖが、Ｎを表し、
Ｗが、ＣＲ１６を表し、
Ａが、Ｎを表し、
上記において、
Ｒ１２は、水素を表し、
Ｒ１５は、水素を表し、
Ｒ１６は、水素を表すものとし、
Ｒ１が、式
【化７】
2011506364.tif 000009
｛式中、
＊は、複素環への結合点であり、
ｎは、０の数を表し、
Ｘは、ＮＲ１０を表し、式中、Ｒ１０は、水素を表すものとし、
Ｙは、ＮＲ１１を表し、式中、Ｒ１１は、水素を表すものとし、
Ｒ３は、式
【化８】
2011506364.tif 000010
（式中、
＃はＹへの結合点であり、
Ｌはシアノを表し、
Ｍは水素を表すか、または
Ｌは、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルカルボニルを表し、
Ｍは、アミノを表す）
で示される基を表し、
Ｒ４は、水素を表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、水素を表し、
Ｒ８は、水素を表し、
Ｒ９は、水素を表す｝
で示される基を表し、
Ｒ２が、フェニルを表し、
このフェニルは、１または２個の置換基により置換されており、その置換基は、互いに独立して、フッ素、塩素およびトリフルオロメチルから成る群から選択されるものとする、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００４６】
また、好ましいのは、
Ｕが、Ｎを表し、
Ｖが、ＣＲ１２を表し、
Ｗが、Ｎを表し、
Ａが、ＣＲ１５を表すか、または
Ｕが、Ｎを表し、
Ｖが、Ｎを表し、
Ｗが、ＣＲ１６を表し、
Ａが、Ｎを表し、
上記において、
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、メチル、エチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニルまたは−ＣＨ２Ｒ１３であり、
上記のピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニルおよびモルホリニルカルボニルは、１または２個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、オキソ、メチルおよびエチルから成る群から選択されるものとし、
上記のアルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ２−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから成る群から選択されるものとし、
上記のピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルは、１または２個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、オキソ、メチルおよびエチルから成る群から選択されるものとし、
Ｒ１３は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを表し、
上記のピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルは、１または２個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、オキソ、メチルおよびエチルから成る群から選択されるものとし、
Ｒ１５は、水素を表し、
Ｒ１６は、水素を表すものとし、
【００４７】
Ｒ１が、式
【化９】
2011506364.tif 000011
（式中、
＊は、複素環への結合点であり、
Ｒ３は、ピリド−２−イル、ピリミド−２−イル、２−アミノピリミド−４−イル、１,３−チアゾール−２−イルまたは１,３−チアゾール−４−イルを表し、
上記のピリド−２−イル、ピリミド−２−イル、１,３−チアゾール−２−イルおよび１,３−チアゾール−４−イルは、１または２個の置換基により置換されており、その置換基は、互いに独立して、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルカルボニルから成る群から選択されるものとし、
上記の２−アミノピリミド−４−イルは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルカルボニルから成る群から選択されるものとする）
で示される基を表し、
Ｒ２が、フェニル、チエニル、ピラゾリルまたはピリジルを表し、
上記のフェニル、チエニル、ピラゾリルおよびピリジルは、１または２個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびモルホリニルカルボニルから成る群から選択されるものとする、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００４８】
特に好ましいのは、
Ｕが、Ｎを表し、
Ｖが、ＣＲ１２を表し、
Ｗが、Ｎを表し、
Ａが、ＣＲ１５を表すか、または
Ｕが、Ｎを表し、
Ｖが、Ｎを表し、
Ｗが、ＣＲ１６を表し、
Ａが、Ｎを表し、
上記において、
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシカルボニル、メチル、エチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ピペリジニルカルボニルまたはモルホリニルカルボニルであり、
上記のピペリジニルカルボニルおよびモルホリニルカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、メチルおよびエチルから成る群から選択されるものとし、
上記のＣ２−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ピペラジニルおよびモルホリニルから成る群から選択されるものとし、
上記のピペラジニルおよびモルホリニルは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、メチルおよびエチルから成る群から選択されるものとし、
Ｒ１５は、水素を表し、
Ｒ１６は、水素を表すものとし、
Ｒ１が、式
【化１０】
2011506364.tif 000012
｛式中、
＊は、複素環への結合点であり、
Ｒ３は、式
【化１１】
2011506364.tif 000013
（式中、
＃はＮＨへの結合点であり、
Ｌは、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメチルカルボニルを表し、
Ｍは、水素またはアミノを表す）
で示される基を表す｝
で示される基を表し、
Ｒ２が、フェニルを表し、
このフェニルは、１または２個の置換基により置換されており、その置換基は、互いに独立して、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、メトキシ、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルから成る群から選択されるものとする、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００４９】
特に好ましいのは、
Ｕが、Ｎを表し、
Ｖが、ＣＲ１２を表し、
Ｗが、Ｎを表し、
Ａが、ＣＲ１５を表すか、または
Ｕが、Ｎを表し、
Ｖが、Ｎを表し、
Ｗが、ＣＲ１６を表し、
Ａが、Ｎを表し、
上記において、
Ｒ１２は、水素を表し、
Ｒ１５は、水素を表し、
Ｒ１６は、水素を表すものとし、
Ｒ１が、式
【化１２】
2011506364.tif 000014
｛式中、
＊は、複素環への結合点であり、
Ｒ３は、式
【化１３】
2011506364.tif 000015
（式中、
＃はＮＨへの結合点であり、
Ｌは、シアノであり、
Ｍは、水素であるか、または
Ｌは、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルカルボニルを表し、
Ｍは、アミノを表す）
で示される基を表す｝
で示される基を表し、
Ｒ２が、フェニルを表し、
このフェニルは、１または２個の置換基により置換されており、その置換基は、互いに独立して、フッ素、塩素およびトリフルオロメチルから成る群から選択されるものとする、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００５０】
また、好ましいのは、式中、
ＵがＮを表し、ＶがＣＲ１２を表し、ＷがＮを表し、ＡがＣＲ１５を表し、
上記のＲ１２は、水素、ヒドロキシカルボニル、メチル、エチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ピペリジニルカルボニルまたはモルホリニルカルボニルを表し、
上記のピペリジニルカルボニルおよびモルホリニルカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、メチルおよびエチルから成る群から選択されるものとし、
上記のＣ２−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ピペラジニルおよびモルホリニルから成る群から選択されるものとし、
上記のピペラジニルおよびモルホリニルは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、メチルおよびエチルから成る群から選択されるものとし、
Ｒ１５は、水素を表す、
式（Ｉ）の化合物である。
【００５１】
また、好ましいのは、式中、ＵがＮを表し、ＶがＣＲ１２を表し、ＷがＮを表し、ＡがＣＲ１５を表し、Ｒ１２およびＲ１５は水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５２】
また、好ましいのは、式中、ＵがＮを表し、ＶがＮを表し、ＷがＣＲ１６を表し、ＡがＮを表し、Ｒ１６は水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５３】
また、好ましいのは、式中、Ｒ１が−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｒ３である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５４】
また、好ましいのは、式中、Ｒ１が、式
【化１４】
2011506364.tif 000016
（式中、＊は複素環への結合点である）
で示される基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００５５】
また、好ましいのは、式中、Ｒ１は−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｒ３であり、Ｒ３は５−シアノピリド−２−イルを表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００５６】
また、好ましいのは、式中、Ｒ１は−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｒ３であり、Ｒ３は５−トリフルオロメチルカルボニル−６−アミノピリド−２−イルを表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００５７】
また、好ましいのは、式中、ｎが０の数を表す、式（Ｉ）の化合物である。
また、好ましいのは、式中、ＸがＮＲ１０を表し、このＲ１０は水素を表すものとし、ＹがＮＲ１１を表し、このＲ１１は水素またはメチルを表すものとする、式（Ｉ）の化合物である。
【００５８】
また、好ましいのは、式中、ＸがＮＲ１０を表し、このＲ１０は水素を表すものとする、式（Ｉ）の化合物である。
【００５９】
また、好ましいのは、式中、ＹがＮＲ１１を表し、このＲ１１は水素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００６０】
また、好ましいのは、式中、
Ｒ３が、ピリド−２−イル、ピリミド−２−イル、２−アミノピリミド−４−イル、１,３−チアゾール−２−イルまたは１,３−チアゾール−４−イルを表し、
上記のピリド−２−イル、ピリミド−２−イル、１,３−チアゾール−２−イルおよび１,３−チアゾール−４−イルは、１または２個の置換基により置換されており、その置換基は、互いに独立して、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルから成る群から選択されるものとし、
上記の２−アミノピリミド−４−イルは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルから成る群から選択されるものとする、
式（Ｉ）の化合物である。
【００６１】
また、好ましいのは、式中、
Ｒ３が、式
【化１５】
2011506364.tif 000017
（式中、
＃はＹまたはＮＨへの結合点であり、
Ｌは、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｍは、水素またはアミノを表す）
で示される基を表す、
式（Ｉ）の化合物である。
【００６２】
また、好ましいのは、式中、Ｒ３が５−シアノピリド−２−イルを表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００６３】
また、好ましいのは、式中、Ｒ３が５−トリフルオロメチルカルボニル−６−アミノピリド−２−イルを表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００６４】
また、好ましいのは、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００６５】
さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの塩、それらの溶媒和物またはそれらの塩の溶媒和物の製造方法であって、
式
【化１６】
2011506364.tif 000018
（式中、Ａ、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＲ２は前記の意味を有し、
Ｘ１は、ハロゲン、好ましくは塩素またはフッ素を表す）
で示される化合物を、式
Ｒ１−Ｈ  （III）
（式中、Ｒ１は前記の意味を有する）
で示される化合物と反応させる工程を含む方法を提供する。
【００６６】
この反応は、一般的に、適切な場合には電子レンジ中において、不活性溶媒中、適切な場合には塩基の存在下、好ましくは５ｂａｒ以下の大気圧下５０℃〜２００℃の温度範囲で行われる。
【００６７】
塩基の例は、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムなど、または有機塩基、例えばトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンなど、または他の塩基、例えば、水素化ナトリウムまたはカリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシドなどであり、好ましいのはジイソプロピルエチルアミンまたは水素化ナトリウムである。
【００６８】
不活性溶媒の例は、ハロゲン化炭化水素類、例えばメチレンクロリドまたはトリクロロメタン、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノール、またはエーテル類、例えばジオキサンまたはテトラヒドロフラン、または他の溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドンなど、またはこれらの溶媒の混合物である。好ましいのはＮ−メチルピロリドンまたはジメチルスルホキシドである。
【００６９】
式（II）で示される化合物は既知であり、それらは、適切な出発物質から公知方法により合成され得るか、またはそれらは実施例の項（実施例３Ａ〜１０Ａおよび実施例１８Ａ〜２０Ａ）またはJ. Org. Chem. (2005), 70 (18), 7331-7337および国際公開第０３／０００６９３号に記載された方法と同様にして製造され得る。
【００７０】
式（III）で示される化合物は既知であり、適切な出発物質から公知方法により合成され得るか、またはそれらは実施例の項（実施例１Ａおよび２Ａ、実施例１１Ａ〜１７Ａおよび実施例２１Ａ〜２４Ａ）記載の製法と同様にして製造され得る。
【００７１】
出発物質および式（Ｉ）で示される化合物の製造について、下記合成スキームにより説明する。
スキーム１：トリアゾロ［３,４−ｆ］［１,２,４］トリアジンの製造
【化１７】
2011506364.tif 000019
スキーム２：トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジンの製造
【化１８】
2011506364.tif 000020
【００７２】
本発明化合物は、予測され得なかった価値ある範囲の薬理学的および薬物動態的効果を示す。
【００７３】
したがって、それらは、ヒトおよび動物における疾患を処置および／または予防するための医薬としての使用に適切である。
【００７４】
さらに、本発明は、疾患、好ましくは血液疾患、特に白血球減少症および好中球減少症の処置および／または予防を目的とする本発明化合物の使用に関するものである。
【００７５】
したがって、本発明化合物は、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、変質、認知症、うつ病、攻撃性、脳血管性虚血、睡眠障害、ハンティングトン舞踏病など、神経外傷性障害、例えば、卒中など、２型真性糖尿病および関連疾患、例えばメタボリック症候群または肥満、１型真性糖尿病、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性網膜症、糸球体腎炎、高カルシウム血症、高脂血症、グルコース−ガラクトース吸収不良症など、全般的内分泌機能不全、例えば、膵炎など、血液疾患、例えば、後天性および先天性好中球減少症、薬剤誘発性好中球減少症、寄生虫誘発性好中球減少症、化学療法誘発性好中球減少症、顆粒球減少症、後天性および先天性白血球減少症、後天性および先天性貧血、溶血性貧血、鎌状赤血球貧血、後天性および先天性血小板減少症、白血球機能不全、血液凝固障害、移植片対宿主反応など、癌、例えば、乳癌、結腸腫瘍、消化管腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、肝腫瘍、膵臓腫瘍、皮膚腫瘍、骨髄腫瘍、白血病、例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ＭＬＬ白血病、前立腺腫瘍、肺癌、腎腫瘍など、喘息、気道の進行性、不完全可逆性閉塞、肺炎、肺機能障害、炎症性疾患、例えば、自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、慢性関節リウマチなど、グラム陰性およびグラム陽性菌による感染症、ウイルス感染症、例えばカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）による真菌感染症、ＨＩＶ感染症およびＨＩＶ関連感染症、Ａ、ＢおよびＣ型肝炎、寄生虫感染症、マラリア、脱毛、精子自動性低下、創傷治癒、オステオポローシス、骨髄疾患、骨および関節障害、心臓血管障害、例えば、心血管奇形、心不全、心臓線維症、心臓不整脈、心筋梗塞、医薬または物質誘発心毒性、アテローム性動脈硬化症、高血圧、敗血症、炎症性疾患の予防および／または処置に適切である。
【００７６】
本発明化合物は、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病および統合失調症など、２型真性糖尿病および関連疾患、癌、白血球減少症および／または好中球減少症の予防および／または処置に特に適切である。
【００７７】
本発明化合物は、白血球減少症および／または好中球減少症の予防および／または処置に特に適している。
【００７８】
さらに、本発明化合物はまた、骨髄および／または末梢血からの成体造血幹細胞の有効な生体外増幅および／または臍帯血からの胚性幹細胞の生体外増幅に使用され得る。
【００７９】
さらに、本発明化合物はまた、胚性および／または成体幹細胞の生体外増幅および胚性および／または成体幹細胞の生体外分化に使用され得る。
【００８０】
次いで、こうして増幅されたこれらの細胞は、骨髄破壊的治療により、または治療的移植方法の枠内で誘発されるか、または例えば白血病などの血液全身性疾患に関連するか、または遺伝子治療用に増幅された後に遺伝子操作が加えられた細胞による血球減少症を縮小するのに使用され得る。
【００８１】
さらに本発明は、疾患、特に上記疾患の処置および／または予防を目的とする本発明化合物の使用に関するものである。
【００８２】
さらに本発明は、疾患、特に上記疾患の処置および／または予防用医薬の製造についての本発明化合物の使用に関するものである。
【００８３】
さらに本発明は、本発明化合物の治療有効量の使用による疾患、特に上記疾患の処置および／または予防方法に関するものである。
【００８４】
さらに本発明は、特に上記疾患の処置および／または予防を目的とする、本発明化合物および１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬に関するものである。例として、そして好ましいものとして挙げられる組み合わせにおける適切な有効成分は、以下のとおりである：
【００８５】
臨床使用される化学療法剤と本発明化合物の組み合わせにより、様々な新生物疾患に対する治療について著しく改善された成果を収めることができる。化学療法剤は、腫瘍細胞の分裂速度を阻害および／または固体腫瘍の新血管形成を阻止する物質である。これらには、特に、例えばパクリタキセルまたはドセタキセルなど、タキサン類の群からの物質、腫瘍細胞の有糸分裂を阻害する物質、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンまたはビノレルビンなどがある。また、白金誘導体のクラスからの物質、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチンまたはロバプラチンなどがある。さらに、化学療法剤には、アルキル化剤のクラスからの物質、例えば、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトジン、デカルバジンまたはテモゾロミドがある。また、化学療法剤には、例えば、葉酸アンタゴニスト、ピリミジン類似体、プリン類似体またはアデノシンデアミナーゼ阻害剤などの代謝拮抗物質がある。このクラスの物質としては、特にメトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、ペントスタチンおよびゲムシタビンがある。また、化学療法剤としては、天然産物またはその誘導体も使用され、特に酵素、抗腫瘍抗生物質およびリンホカイン類がある。これらの例としては、特にブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アラ−Ｖ、パクリタキセル、ミトラマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン類（例、ＩＦＮ−アルファ）およびエトポシドがある。抗増殖および／または抗血管形成効果をもつ他の化学療法剤は、特にソラフェニブ、スニチニブ、ボルテゾミブ、ＤＡＳＴ阻害剤（ＢＡＹ７３−４５０６）、ＺＫエポチロンである。
【００８６】
さらに本発明は、骨髄および／または末梢血からの成体造血幹細胞の生体外増幅および／または臍帯血からの胚性幹細胞の生体外増幅方法に関するものであり、本発明化合物の有効量を加えることを特徴としている。
【００８７】
本発明化合物は、全身的および／または局所的に作用し得る。この目的の場合、それらは、適切な方法で、例えば経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌側、頬側、直腸、皮膚、経皮、結膜または耳経路により、またはインプラントまたはステントとして投与され得る。
本発明化合物は、これらの投与経路に適切な投与形態で投与され得る。
【００８８】
経口投与に適切であるのは、先行技術によって機能し、本発明化合物を迅速に、そして／または改変された形で送達し、結晶および／または非結晶および／または溶解形態で本発明化合物を含む投与形態、例えば錠剤（非コーティングまたはコーティング錠剤、例えば、腸溶コーティングまたは不溶性であるか遅延方式で溶解し、本発明化合物の放出を制御するコーティングを施したもの）、口内で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒、ペレット、散剤、エマルジョン、懸濁液、エーロゾルまたは溶液などである。
【００８９】
非経口投与は、吸収段階を回避しながら（例、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または吸収を封入しながら（例、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）行われ得る。非経口投与に適した投与形態は、特に、溶液、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥物または滅菌粉末形態をした注射および注入用製剤である。
経口投与が好ましい。
【００９０】
他の投与経路に適しているのは、例えば、吸入（特に粉末吸入器、噴霧器）用医薬形態、点鼻薬、溶液、スプレー、舌側、舌下または頬側投与用錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐薬、耳または眼用製剤、膣用カプセル、水性懸濁液（ローション、振とう混合物）、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療系（例えば、パッチなど）、ミルク、ペースト、泡沫、散布剤、インプラントまたはステントである。
【００９１】
本発明化合物は、上述の投与形態に変換され得る。これは、自体公知の方法で、不活性、非毒性の医薬上適切な賦形剤と混合することにより行われ得る。これらの賦形剤には、特に、担体（例えば、微晶性セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例、無機色素、例えば酸化鉄など）およびマスキング香味料および／または香料がある。
【００９２】
さらに本発明は、少なくとも１種の本発明化合物を、好ましくは１種またはそれ以上の不活性で非毒性の医薬上許容される賦形剤と一緒に含む医薬、および上記目的についてのその使用に関するものである。
【００９３】
一般的に、有効な結果を得るためには、２４時間ごとに約５〜１５００ｍｇの量を投与することが、非経口投与時に有利であることが判明している。経口投与時の量は、２４時間ごとに約５〜２０００ｍｇである。
【００９４】
それにもかかわらず、適切な場合には、特に体重、投与経路、有効成分に対する個体応答、製剤の性質および投与が行われる時間または間隔の関数として上記の量から逸脱することが必要な場合もあり得る。
【００９５】
以下の試験および実施例において、パーセンテージデータは、特に断らなければ、重量によるパーセンテージであり、部とあるは重量部である。溶媒比、希釈率および液／液溶液の濃度データは、それぞれの場合において体積に基づいている。「ｗ／ｖ」という表現は、「重量／体積」を意味する。すなわち、例えば、「１０％ｗ／ｖ」は、溶液または懸濁液１００ｍｌに１０ｇの物質が含まれることを意味する。
【実施例】
【００９６】
Ａ）実施例
略語：
ａｂｓ．    無水
Ｂｏｃ      ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＤＣｌ３  重水素化クロロホルム（クロロホルム−ｄ）
ｃｏｎｃ．  濃縮
ｄ          日
ＤＩＥＡ    Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ    ４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ    Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドｘＨＣｌ
ｅｑ．      当量
ＥＳＩ      エレクトロスプレーイオン化（ＭＳで）
ｈ          時間
ＨＯＢｔ    １−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールｘＨ２Ｏ
ＨＰＬＣ    高圧、高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ  液体クロマトグラフィー−質量分析法
ｍｉｎ．    分
ＭＳ        質量分析法
ＭＷ        分子量（ｇ／ｍｏｌ）
ＮＭＲ      核磁気共鳴分光法
ＯＡｃ      アセテート
ＯＥｔ      エトキシ
ｐ．ａ．    １分析につき
ＰｙＢＯＰ  １−ベンゾトリアゾリルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｒｆ        保持指数（ＴＬＣで）
ｓａｔ．    飽和
ＲＰ−ＨＰＬＣ  逆相ＨＰＬＣ
ＲＴ        室温
Ｒｔ        保持時間（ＨＰＬＣで）
ＴＢＴＵ    （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボラート
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
【００９７】
ＬＣ−ＭＳ方法：
方法１：器具：Micromass Quattro LCZ および HPLC Agilent シリーズ1100；カラム：Phenomenex Synergi ２.５μ MAX-RP 100A mercury ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶離液Ａ:１リットルの水＋０.５ｍｌの５０％ギ酸、溶離液Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％ギ酸；勾配：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００９８】
方法２：ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ ；ＨＰＬＣ器具タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e １００ｍｍ×４.６ｍｍ；溶離液Ａ:水＋５００μｌの５０％ギ酸／ｌ、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋５００μｌの５０％ギ酸／ｌ；勾配：０.０分１０％Ｂ→７.０分９５％Ｂ→９.０分９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分 １.０ｍｌ／分→７.０分 ２.０ｍｌ／分→９.０分 ２.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００９９】
方法３：ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ ；ＨＰＬＣ器具タイプ：HP 1100 Series；ＵＶ ＤＡＤ；カラム：Phenomenex Gemini ３μ、３０ｍｍ×３.００ｍｍ；溶離液Ａ:１リットルの水＋０.５ｍｌの５０％ギ酸、溶離液Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％ギ酸；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分 １ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分 ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１００】
方法４：器具：Micromass Platform LCZ および HPLC Agilentシリーズ 1100；カラム：Thermo Hypersil GOLD ３μ、２０ｍｍ×４ｍｍ；溶離液Ａ:１リットルの水＋０.５ｍｌの５０％ギ酸、溶離液Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％ギ酸；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０１】
方法５：ＭＳ器具タイプ：Waters ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18、１００ｍｍ×３ｍｍ；溶離液Ａ:１リットルの水＋０.５ｍｌの５０％ギ酸、溶離液Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％ギ酸；勾配：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０２】
方法６：ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi ２.５μ MAX-RP 100A mercury、２０ｍｍ×４ｍｍ；溶離液Ａ:１リットルの水＋０.５ｍｌの５０％ギ酸、溶離液Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％ギ酸；勾配：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.０１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０３】
方法７：器具：Micromass Quattro LCZ および HPLC Agilent シリーズ1100；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18、１００ｍｍ×３ｍｍ；溶離液Ａ:１リットルの水＋０.５ｍｌの５０％ギ酸、溶離液Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％ギ酸；勾配：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１０４】
方法８：器具：Micromass QuattroPremier および Waters UPLC Acquity；カラム：Thermo Hypersil GOLD １.９μ、５０ｍｍ×１ｍｍ；溶離液Ａ:１リットルの水＋０.５ｍｌの５０％ギ酸、溶離液Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％ギ酸；勾配：０.０分１００％Ａ→０.１分１００％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.３３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０５】
方法９：器具：Micromass Quattro Micro MS および HPLC Agilent シリーズ 1100；カラム：Thermo Hypersil GOLD ３μ、２０ｍｍ×４ｍｍ；溶離液Ａ:１リットルの水＋０.５ｍｌの５０％ギ酸、溶離液Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％ギ酸；勾配：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.０１分１００％Ａ→５.００分１００％Ａ；流速：０.０分／３.０分／４.０分／４.０１分 ２.５ｍｌ／分、５.００分 ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０６】
方法１０：分取ＨＰＬＣ：カラム：Reprosil C18；勾配：アセトニトリル／水＋０.１％塩酸。
【０１０７】
方法１１：分取ＨＰＬＣ：カラム：Reprosil C18；勾配：アセトニトリル／水＋０.１％トリフルオロ酢酸。
【０１０８】
方法１２：器具：Waters ACQUITY SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 １.８μ, ５０ｍｍｘ１ｍｍ；溶離液Ａ:１リットルの水＋０.２５ｍｌの９９％濃度のギ酸、溶離液Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０.２５ｍｌの９９％濃度のギ酸；勾配：０.０分９０％Ａ→１.２分５％Ａ→２.０分５％Ａ；流速：０.４０ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【０１０９】
方法１３：分取ＨＰＬＣ：カラム：Reprosil C18；勾配：アセトニトリル／水。
使用したマイクロ波反応装置は、Emrys（登録商標）Optimizerタイプの「単一モード」器具であった。
【０１１０】
出発物質
実施例１Ａ
｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９】
2011506364.tif 000021
６−クロロニコチノニトリル５.５ｇ（３９.７ｍｍｏｌ）を、７０ｍｌのＤＭＳＯに溶かし、１０.２ｇ（６３.５ｍｍｏｌ）のＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミンおよび１１ｇ（７９.４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加えた。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。残渣を水および酢酸エチルの混合物中に取った。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリー蒸発装置で濃縮した。残渣をシリカゲル６０でのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１〜２：１）にかけた。この結果、固体として生成物７.９ｇ（理論値の７７％）が得られた。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.４６分（ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ (400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6):δ＝ 8.37 (d, 1H), 7.66 (d, 1H) 7.6 (s, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.53 (d, 1H), 3.32 (q, 2H), 3.09 (q, 2H), 1.37 (s, 9H)。
【０１１１】
実施例２Ａ
６−［（２−アミノエチル）アミノ］ニコチノニトリル二塩酸塩
【化２０】
2011506364.tif 000022
｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１Ａ）７.９ｇ（３０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素１００ｍｌに溶かし、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をその元の体積の半分まで濃縮し、同じ体積のジエチルエーテルを加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。この結果、固体として７ｇ（理論値の９４％）の生成物が得られた。
ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０.５１分（ｍ／ｚ＝１６２（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ (400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6):δ＝ 8.44 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 3.58 (t, 2H), 2.98 (q, 2H)。
【０１１２】
実施例３Ａ
２,４−ジクロロ−Ｎ'−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イルベンゼンカルボキシイミドアミド
【化２１】
2011506364.tif 000023
ナトリウム１.３７ｇ（０.０５９ｍｏｌ）を５０ｍｌのエタノールに溶かし、５ｇ（０.０５９ｍｏｌ）の４−アミノ−４Ｈ−１,２,４,−トリアゾールおよび１０.２３ｇ（０.０５９ｍｏｌ）の２,６−ジクロロベンゾニトリルを加えた。混合物を５時間還流下で撹拌した。冷却後、得られた固体をろ過し、ロータリー蒸発装置を用いてろ液を濃縮した。固体を還流下１２０ｍｌの水中で１５分間撹拌した。熱混合物を吸引ろ過し、固体を乾燥した。母液を廃棄した。ロータリー蒸発装置を用いてろ液を濃縮し、１５０ｍｌの水中に取り、超音波浴に懸濁し、１５分間還流下で撹拌した。熱混合物を吸引ろ過し、固体を乾燥した。母液を廃棄した。両固体を合わせ、１２.９９ｇ（理論値の７４％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.３４分（ｍ／ｚ＝２５６（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ (400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6):δ＝ 8.44 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.55 (d, 1H)。
【０１１３】
実施例４Ａ
Ｎ'−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【化２２】
2011506364.tif 000024
実施例３Ａと同様にして、化合物を製造した。使用した出発物質は、２,６−ジクロロベンゾニトリルではなく４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルであった。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.５５分（ｍ／ｚ＝２５６（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ (400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6):δ＝8.5 (s, 2H), 8.11 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.56 (br, s, 2H)。
【０１１４】
実施例５Ａ
［（Ｚ）−（２,４−ジクロロフェニル）（４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イルイミノ）メチル］カルバミン酸ブチル
【化２３】
2011506364.tif 000025
ナトリウム８０８ｍｇ（３５.１ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌの１−ブタノールに溶かし、６ｇ（２３.４ｍｍｏｌ）の２,４−ジクロロ−Ｎ'−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イルベンゼンカルボキシイミドアミド（実施例３Ａ）および６.２ｍｌ（５１.５ｍｍｏｌ）の炭酸ジエチルを加えた。混合物を還流下で２時間撹拌した。冷却後、酢酸エチルおよび水を加え、濃塩酸を用いてｐＨを５に調節した。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリー蒸発装置で濃縮した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相ジクロロメタン／メタノール１００：１→５０：１）にかけた。これにより、４.８ｇ（理論値の５６％）の生成物が固体として得られた。
ＬＣＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１.０８分（ｍ／ｚ＝３５６（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１１５】
実施例６Ａ
｛（Ｚ）−（４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イルイミノ）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝カルバミン酸ブチル
【化２４】
2011506364.tif 000026
実施例５Ａと同様にして、Ｎ'−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド（実施例４Ａ）から化合物を製造した。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.７３分（ｍ／ｚ＝３５６（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ (400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6):δ＝ 10.75 (s, 1H), 8.8 (s, 2H), 7.91 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 3.97 (t, 2H), 1.45 (q, 2H), 1.2 (m, 2H), 0.83 (t, 3H)。
【０１１６】
実施例７Ａ
６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［３,４−ｆ］［１,２,４］トリアジン−８（７Ｈ）−オン
【化２５】
2011506364.tif 000027
フェノール２５ｍｌ中の４.７ｇ（１３.４ｍｍｏｌ）の［（Ｚ）−（２,４−ジクロロフェニル）（４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イルイミノ）メチル］カルバミン酸ブチル（実施例５Ａ）を、還流下で５時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相ジクロロメタン／メタノール１００％→５０：１）にかけた。これにより、３.１ｇ（理論値の７８％）の生成物が固体として得られた。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.６２分（ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ (400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6):δ＝ 13.0 (s, 1H), 9.5 (s, 1H), 7.99 (ss, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.65 (dd, H)。
【０１１７】
実施例８Ａ
６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１,２,４］トリアゾロ［３,４−ｆ］［１,２,４］トリアジン−８（７Ｈ）−オン
【化２６】
2011506364.tif 000028
実施例７Ａと同様にして、｛（Ｚ）−（４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イルイミノ）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝カルバミン酸ブチル（実施例６Ａ）から化合物を製造した。
ＬＣＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝０.８７分（ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
1Ｈ−ＮＭＲ (400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6):δ＝ 13.05 (br, s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.16 (d, 2H), 7.97 (d, 2H)。
【０１１８】
実施例９Ａ
８−クロロ−６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［３,４−ｆ］［１,２,４］トリアジン
【化２７】
2011506364.tif 000029
６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［３,４−ｆ］［１,２,４］トリアジン−８（７Ｈ）−オン（実施例７Ａ）４.７ｇ（１３.４ｍｍｏｌ）を、最初にホスホリルクロリド２０ｍｌ中に入れ、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド４.８ｇ（２１.７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液１５０ｍｌ中に注ぎ、ｐＨが７に達するまで固体の重炭酸ナトリウムを加えた。沈殿した固体を吸引ろ過し、乾燥した。これにより、１.３ｇ（理論値の７５％）の生成物が固体として得られた。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.２３分（ｍ／ｚ＝３００（Ｍ＋Ｈ）＋）。
1Ｈ−ＮＭＲ (400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6):δ＝ 9.51 (s, 1H), 7.9 (ss, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H)。
【０１１９】
実施例１０Ａ
８−クロロ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１,２,４］トリアゾロ［３,４−ｆ］［１,２,４］トリアジン
【化２８】
2011506364.tif 000030
実施例９Ａと同様にして、６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１,２,４］トリアゾロ［３,４−ｆ］［１,２,４］トリアジン−８（７Ｈ）−オン（実施例８Ａ）から化合物を製造した。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.３分（ｍ／ｚ＝３００（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（400ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ6）:δ＝ 9.52（s,1H）,8.16（d,1H）,7.97（d,1H）。
【０１２０】
実施例１１Ａ
（６−クロロピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
【化２９】
2011506364.tif 000031
アルゴン下、１５０ｍｌのＴＨＦを、２３.４ｇ（１８１.８ｍｍｏｌ）の２−クロロ−５−アミノピリジンに加え、混合物を０℃に冷却した。７３.３ｇ（４００ｍｍｏｌ）のナトリウム・ビス（トリメチルシリル）アミドおよび４３.６５ｇ（２００ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネートを１５０ｍｌのＴＨＦに溶かしたものを滴下した。１５分後、冷却浴を除去し、撹拌をＲＴで１５分間続行した。ロータリー蒸発装置を用いてＴＨＦを除去し、酢酸エチルおよび０.５Ｎの塩酸を残渣に加え、混合物を抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリー蒸発装置を用いて濃縮した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相ジクロロメタン／メタノール１００％→１００：３）にかけた。これにより、固体として３６.５４ｇ（理論値の８８％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.４１分（ｍ／ｚ＝１７５（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6）:δ＝ 10.11 （s, 1H）, 7.78 （d, 2H）, 7.1 （t, 1H）, 1.47 （s, 9H）。
【０１２１】
実施例１２Ａ
（６−クロロ−３−ホルミルピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
【化３０】
2011506364.tif 000032
反応装置を加熱乾燥し、アルゴン下で撹拌しながら反応を実施した。１５ｇ（６５.６ｍｍｏｌ）の（６−クロロピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（実施例１１Ａ）および１９ｇ（１６４ｍｍｏｌ）の１,２−ビス（ジメチルアミノ）エタンを最初に２７０ｍｌのＴＨＦ中に入れ、−７８℃に冷却した。１０２.５ｍｌ（１６４ｍｍｏｌ）のブチルリチウム（１.６Ｎ）を滴下した。滴下終了後、反応物をゆっくりと−１０℃に温め、２時間−１０℃で保った。次いで、混合物をもう一度−７８℃に冷却し、１０ｍｌ（１３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦを加えた。反応物をゆっくりとＲＴに温め、次いで、反応混合物を１リットルの酢酸エチルおよび３５０ｍｌの１Ｎ塩酸に加え、１５分間撹拌し、有機相を分離した。有機相を水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリー蒸発装置で濃縮した。ジエチルエーテルを残渣に加え、固体を吸引ろ過し、次いで乾燥した。これにより、固体として生成物１２.３ｇ（理論値の７３％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.１９分（ｍ／ｚ＝２５５（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6）:δ＝ 10.37 （s, 1H）, 9.83 （s, 1H）, 8.2 （d, 1H）, 7.42 （d, 1H）, 1.46 （s, 9H）。
【０１２２】
実施例１３Ａ
｛６−クロロ−３−［（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３１】
2011506364.tif 000033
（６−クロロ−３−ホルミルピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（実施例１２Ａ）１５.４５ｇ（６０.２ｍｍｏｌ）を、最初に７５０ｍｌのエタノール中に入れ、２２５ｍｌの水および９.３８ｇ（１２０.４ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウムから成る溶液を加え、混合物を５分間撹拌した。２２５ｍｌの水および８.３６ｇ（１１４.４ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩から成る溶液を加え、混合物をＲＴで４時間撹拌した。２０℃で、反応混合物をロータリー蒸発装置で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリー蒸発装置を用いて２０℃で乾燥した。これにより、固体として１５.５ｇ（理論値の８０％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.０８分（ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6）:δ＝ 11.71 （s, 1H）, 9.91 （s, 1H）, 8.14 （s, 1H）, 8.02 （d, 1H）, 7.3 （d, 1H）, 1.49 （s, 9H）。
【０１２３】
実施例１４Ａ
２−アミノ−６−クロロピリジン−３−カルボアルデヒドオキシム塩酸塩
【化３２】
2011506364.tif 000034
｛６−クロロ−３−［（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１３Ａ）１５.５ｇ（５７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素２８５ｍｌに溶かし、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をその元の体積の半分まで濃縮し、同じ体積のジエチルエーテルを加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、生成物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。これにより、固体として１１ｇ（理論値の９４％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.０９分（ｍ／ｚ＝１７２（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（400ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ6）:δ＝ 8.27（s,1H）,7.61（d,1H）,6.65（d,1H）。
【０１２４】
実施例１５Ａ
２−アミノ−６−クロロピリジン−３−カルボニトリル
【化３３】
2011506364.tif 000035
２−アミノ−６−クロロピリジン−３−カルボアルデヒドオキシム塩酸塩（実施例１４Ａ）１１.１５ｇ（５３.６ｍｍｏｌ）を最初にジオキサン中に入れ、１３ｍｌ（１６１ｍｍｏｌ）のピリジンを加え、混合物を０℃に冷却した。８.３ｍｌ（５８.９５ｍｍｏｌ）の無水トリフルオロ酢酸を加え、反応物をＲＴに温め、次いで６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム溶液の混合物中に取った。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリー蒸発装置で濃縮した。残渣をジクロロメタン：ジエチルエーテル３：１に懸濁し、固体を吸引ろ過し、乾燥した。これにより、固体として５.５６ｇ（理論値の６６％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.０分（ｍ／ｚ＝１５４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
1Ｈ−ＮＭＲ（400ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ6）:δ＝ 7.91（d,1H）,7.38（s,2H）,6.69（d,1H。
【０１２５】
実施例１６Ａ
｛２−［（６−アミノ−５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３４】
2011506364.tif 000036
２−アミノ−６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（実施例１５Ａ）２ｇ（１３ｍｍｏｌ）を、最初に１５ｍｌのＤＭＳＯ中に入れ、２.７１ｇ（１６.９３ｍｍｏｌ）のＮ−Ｂｏｃ−エチレンアミンおよび３.４ｍｌ（１９.５４ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。１１５℃で、反応混合物をマイクロ波反応装置において１.５時間照射した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物中に取った。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリー蒸発装置で濃縮した。これにより、固体として２３.３８ｇ（理論値の８８％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.７分（ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
1Ｈ−ＮＭＲ （400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6）:δ＝ 7.3（s, 1H）,7.0（br,s,1H）,6.83 （s,1H）,6.25（s,2H）,5.78（d,1H）,3.25（q,2H）,3.06（q,2H）,1.36（s,9H）。
【０１２６】
実施例１７Ａ
２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル二塩酸塩
【化３５】
2011506364.tif 000037
｛２−［（６−アミノ−５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１６Ａ）６.７６ｇ（２４.３８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液１２２ｍｌに溶かし、３０分間撹拌した。反応混合物をその元の体積の半分まで濃縮し、同じ体積のジエチルエーテルを加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、生成物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。これにより、固体として５.４３ｇ（理論値の８９％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝０.９２分（ｍ／ｚ＝１７７（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6）:δ＝ 8.1 （s, 2H）, 7.5 （d, 1H）, 5.96 （d, 1H）, 3.53 （q, 2H）, 3.0 （q, 2H）。
【０１２７】
実施例１８Ａ
１−［２−（２,４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−カルボン酸メチル
【化３６】
2011506364.tif 000038
１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボン酸メチル４.３ｇ（３３.８ｍｍｏｌ）を、最初に５８ｍｌのアセトン中に入れ、７.９ｇ（３５.４ｍｍｏｌ）の２'−クロロ−２,４−ジクロロアセトフェノンおよび５.３ｇ（３８.９ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加えた。混合物を２０時間ＲＴで撹拌した。次いで、反応混合物をロータリー蒸発装置において２０℃で濃縮した。残渣をジクロロメタン中に取り、水で２回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリー蒸発装置において２０℃で濃縮した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相ジクロロメタン／エタノール１００：１）にかけた。これにより、固体として１.４７ｇ（理論値の１０％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１.０８分（ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6）:δ＝ 8.27 （s, 1H）, 8.00 （d, 1H）, 7.85 （ss, 1H）, 7.68 （dd,1H）, 6.12 （s, 2H）, 3.85 （s, 3H）。
【０１２８】
実施例１９Ａ
６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
【化３７】
2011506364.tif 000039
氷酢酸中で、１−［２−（２,４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−カルボン酸メチル（実施例１８Ａ）１.４４ｇ（３.５ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム２.７ｇ（３５ｍｍｏｌ）を還流下で２４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、氷−水に加えた。重炭酸ナトリウムを用いてｐＨを４に調節し、沈殿した固体を吸引ろ過し、乾燥した。これにより、固体として４６０ｍｇ（理論値の４７％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.３２分（ｍ／ｚ＝２８１（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6）:δ＝ 12.23 （s, 1H）, 8.53 （s, 1H）, 8.09 （s, 1H）, 7.84 （ss,1H）, 7.64 （d, 1H）, 7.59 （dd, 1H）。
【０１２９】
実施例２０Ａ
８−クロロ−６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン
【化３８】
2011506364.tif 000040
６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（実施例１９Ａ）４６０ｍｇ（１.６ｍｍｏｌ）を、最初に１８ｍｌのホスホリルクロリド中に入れ、１.１ｇ（４.９ｍｍｏｌ）のベンジルトリエチルアンモニウムクロリドを加えた。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を１５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、固体の重炭酸ナトリウムをｐＨが７に達するまで加えた。沈殿した固体を吸引ろ過し、乾燥した。これにより、固体として３６０ｍｇ（理論値の７３％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.９７分（ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6）:δ＝ 8.5 （s, 1H）, 8.89 （s, 1H）, 7.85 （ss,1H）, 7.72 （d, 1H）, 7.63 （dd, 1H）。
【０１３０】
実施例２１Ａ
４−（トリフルオロアセチル）モルホリン
【化３９】
2011506364.tif 000041
モルホリン１５ｇ（１７２ｍｍｏｌ）を最初に７５０ｍｌのジクロロメタン中に入れ、２９ｍｌ（２０６ｍｍｏｌ）の無水トリフルオロ酢酸および１１９ｍｌ（６８８ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを０℃で加えた。反応混合物をＲＴに温め、ＲＴで３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に取り、重炭酸ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸および再度重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリー蒸発装置で濃縮した。これにより、油状物として２８ｇ（理論値の８８％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝１.２２分（ｍ／ｚ＝１８４（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6）:δ＝ 3.65 （m, 2H）, 3.56 （m, 2H）。
【０１３１】
実施例２２Ａ
［６−クロロ−３−（トリフルオロアセチル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４０】
2011506364.tif 000042
（６−クロロピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（実施例１１Ａ）８ｇ（３５ｍｍｏｌ）を、最初に１００ｍｌのＴＨＦ中に入れ、−５０℃に冷却した。５５ｍｌ（８７ｍｍｏｌ）のブチルリチウム（１.６Ｎ）を滴下した。滴下終了後、反応物をゆっくりと−１０℃に温め、０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を再度−４０℃に冷却し、１２.８ｇ（７０ｍｍｏｌ）の４−（トリフルオロアセチル）モルホリン（実施例２１Ａ）を４ｍｌのＴＨＦに溶かし、加えた。反応溶液を−４０℃で１時間撹拌し、次いで−４０℃で１リットルの酢酸エチルおよび３５０ｍｌの塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリー蒸発装置で濃縮した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）にかけた。これにより、油状物として９ｇ（理論値の７９％）の生成物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6）:δ＝ 10.96 （s, 1H）, 7.99 （d, 1H）, 7.4 （d, 1H）, 1.43 （s, 9H）。
【０１３２】
実施例２３Ａ
［６−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−３−（トリフルオロアセチル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４１】
2011506364.tif 000043
［６−クロロ−３−（トリフルオロアセチル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２２Ａ）５ｇ（１５.４ｍｍｏｌ）を、最初に３７.５ｍｌのＤＭＳＯ中に加え、３.２ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミンおよび４ｍｌ（２３ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。反応混合物をマイクロ波反応装置において、０.５時間９０℃で照射した。反応混合物を酢酸エチルおよび水から成る混合物中に取った。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリー蒸発装置で濃縮した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル５：１→１：１）にかけた。これにより、固体として２.５ｇ（理論値の３４％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.４４分（ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6）:δ＝ 10.75 （s, 1H）, 8.44 （s, 1H）, 7.70 （d, 1H）, 6.77 （s, 1H）, 6.28 （d, 1H）, 3.48 （br, s, 2H）, 3.17 （br, s, 2H）, 1.46 （s, 9H）, 1.30 （s, 9H）。
【０１３３】
実施例２４Ａ
１−｛２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２,２,２−トリフルオロエタノン塩酸塩
【化４２】
2011506364.tif 000044
［６−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−３−（トリフルオロアセチル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２３Ａ）２.５ｇ（５.５７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液１５ｍｌに溶かし、混合物を２０時間撹拌した。反応混合物をその元の体積の半分まで濃縮し、同じ体積のジエチルエーテルを加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、生成物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。これにより、固体として１.４ｇ（理論値の８９％）生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝０.７３分（ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１３４】
実施例２５Ａ
４−アミノ−２−（メチルスルホニル）−１,３−チアゾール−５−カルボニトリル
【化４３】
2011506364.tif 000045
４−アミノ−２−（メチルチオ）−１,３−チアゾール−５−カルボニトリル２.７ｇ（１５.７７ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのジクロロメタンに溶かし、１１.９７ｇ（３４.７ｍｍｏｌ）の３−クロロ過安息香酸を加えた。混合物をＲＴで３０分間撹拌し、次いで６ｍｌのＤＭＳＯ、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去後、油状物として２.２２ｇ（理論値の４６％）の生成物を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.１９分（ｍ／ｚ＝２０４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１３５】
実施例２６Ａ
｛２−［（４−アミノ−５−シアノ−１,３−チアゾール−２−イル）アミノ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４４】
2011506364.tif 000046
４−アミノ−２−（メチルスルホニル）−１,３−チアゾール−５−カルボニトリル（実施例１８Ａ）２.２ｇ（７.２２ｍｍｏｌ）を２４ｍｌのＤＭＳＯに溶かし、１.７４ｇ（１０.８４ｍｍｏｌ）のＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミンおよび９３３ｍｇ（７.２２ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加えた。混合物を１２０℃で１６時間撹拌し、反応終了後、水および酢酸エチルを加えた。水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。これにより、６３３ｍｇ（理論値の３１％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.４５分（ｍ／ｚ＝２８４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
1Ｈ−ＮＭＲ （400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6）:δ＝ 8.35 （s, br, 1H）, 6.90 （t, 1H）, 6.68 （s, 2H）, 3.22 （s, br, 2H）, 3.07 （dd, 2H）, 1.37 （s, 9H）。
【０１３６】
実施例２７Ａ
４−アミノ−２−［（２−アミノエチル）アミノ］−１,３−チアゾール−５−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
【化４５】
2011506364.tif 000047
シアノピリジン（実施例２Ａ）の製造と同様の方法で、１３０ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−保護アミン（実施例１９Ａ）および１.０５ｇ（９.１８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸から、全揮発性成分の除去後、１３０ｍｇ（理論値の９６％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０.６１分（ｍ／ｚ＝１８４（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6）:δ＝ 8.45 （t, 1H）, 7.84 （s, br, 2H）, 6.80 （s, br, 1H）, 3.93 （s, 1H）, 3.43 （dd, 2H）, 3.01 （dd, 2H）。
【０１３７】
実施例２８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４６】
2011506364.tif 000048
３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１.０ｇ（４.９９ｍｍｏｌ）および６−クロロピリジン−３−カルボニトリル１.３８３ｇ（９.９９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン１.２９ｇ（９.９９ｍｍｏｌ）を、４０ｍｌのＤＭＳＯに懸濁し、マイクロ波反応装置において１４０℃で４５分間加熱した。混合物のＤＭＳＯの大部分をクーゲルロール蒸留装置により除去し、水を残渣に加え、生じた沈殿をろ過した。高度真空下で乾燥することにより、２.２４ｇ（理論値の４６％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.２３分（ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１３８】
実施例２９Ａ
３−［（６−アミノ−５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４７】
2011506364.tif 000049
３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２.１５ｇ（１０.７ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（実施例１５Ａ）１.５０ｇ（９.７７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン１.８９ｇ（１４.７ｍｍｏｌ）を６ｍｌのＤＭＳＯに懸濁し、１３０℃で８時間マイクロ波反応装置において加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（４０ｍｌ）で希釈し、有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１〜１：１）にかけた。固体として２.０４ｇ（理論値の６０％）の生成物を単離した。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.６９分（ｍ／ｚ＝３１８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１３９】
実施例３０Ａ
６−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩
【化４８】
2011506364.tif 000050
３−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２８Ａ）２.２４ｇ（７.４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の塩酸の溶液（４Ｍ）４.３ｍｌに溶かし、混合物をＲＴで３時間撹拌した。反応完了後、溶媒を完全除去した。これにより、固体として１.７４ｇ（理論値の９０％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０.２７分（ｍ／ｚ＝２０３（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（400ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ6）:δ＝9.13 （m, 1H）, 9.0 （m, 1H）, 8.44 （d, 1H）,7.89 （m, 1H）,7.74 （dd,1H）, 6.63 （d, 1H）, 5.58 （s, br）, 4.19 （s, br, 1H）, 3.57 （s, 1H）, 3.34 （d, 1H）, 3.14 （d, 1H）, 2.88 （m, 1H）, 2.7-2.81 （m, 1H）, 1.82-2.0 （m, 2H）, 1.63-1.79 （m, 1H）, 1.48-1.59 （m, 1H）。
【０１４０】
実施例３１Ａ
２−アミノ−６−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩
【化４９】
2011506364.tif 000051
３−［（６−アミノ−５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２９Ａ）２.００ｇ（６.３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の塩酸の溶液（４Ｍ）４０ｍｌに溶かし、混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応完了後、溶媒をその元の体積の半分まで濃縮し、２０ｍｌのジエチルエーテルを加えた。沈殿をろ過し、乾燥した。これにより、固体として１.８０ｇ（理論値の１００％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０.２５分（ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6）:δ＝ 9.38 （br m, 1H）, 8.97 （br m, 1H）, 8.25 （br m, 1H）, 7.53 （m, 1H）, 7.40 （br s, 2H）, 6.01 （d, 1H）, 4.16 （br m, 1H）, 3.34 （br m, 1H）, 3.10 （m, 1H）, 2.89 （m, 2H）, 2.00-1.84 （m, 2H）, 1.73 （m, 1H）, 1.55 （m, 1H）。
【０１４１】
実施例３２Ａ
３−（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロアセチル）ピリジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５０】
2011506364.tif 000052
３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５６１ｍｇ（２.８ｍｍｏｌ）、［６−クロロ−３−（トリフルオロアセチル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２２Ａ）７００ｍｇ（２.１６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０.５６ｍｌ（３.２３ｍｍｏｌ）を、１４ｍｌのＤＭＳＯに懸濁し、混合物を９０℃で４５分間マイクロ波反応装置において加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×４０ｍｌ）、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１〜１：１）にかけた。６７０ｍｇ（理論値の６３％）の生成物が単離された。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.７０分（ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１４２】
実施例３３Ａ
１−［２−アミノ−６−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−２,２,２−トリフルオロエタノン塩酸塩
【化５１】
2011506364.tif 000053
３−（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロアセチル）ピリジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３２Ａ）６７０ｍｇ（１.３７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の塩酸の溶液（４Ｍ）２５ｍｌに溶かし、混合物をＲＴで２０時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、沈殿をろ過し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。これにより、固体として２８６ｍｇ（理論値の６４％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝０.８１分（ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6）:δ＝ 9.26 （br s, 1H）, 9.07 （br s, 1H）, 8.8.34 （br s, 1H）, 7.59 （d, 1H）, 6.22 （br, 2H）, 6.03 （d, 1H）, 4.25 （br m, 1H）, 3.36 （m, 1H）, 3.13 （m, 1H）, 2.93 （m, 2H）, 2.00-1.85 （m, 2H）, 1.73 （m, 1H）, 1.56 （m, 1H）。
【０１４３】
実施例３４Ａ
（６−クロロ−３−プロパノイルピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５２】
2011506364.tif 000054
アルゴン下、（６−クロロピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１１Ａ）７.００ｇ（３０.６ｍｍｏｌ）を、最初に９０ｍｌのＴＨＦ中に入れ、−５０℃に冷却した。ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ）４７.８ｍｌ（７６.５ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、反応物を０℃までゆっくりと温め、１時間０℃に保った。次いで、混合物を再び−４０℃に冷却し、ＴＨＦ１０ｍｌに溶かしたＮ−プロピオニルモルホリン９.８５ｇ（６１.２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を−４０℃で１時間撹拌し、次いで−４０℃で１リットルの酢酸エチルおよび３５０ｍｌの塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、有機相を分離し、水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリー蒸発装置で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１〜１：１）にかけた。これにより、２８００ｍｇ（理論値の３２％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.１３分（ｍ／ｚ＝２８３（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6）:δ＝ 10.53 （br s, 1H）, 8.19 （d, 1H）, 7.31 （d, 1H）, 2.94 （q, 2H）, 1.45 （s, 9H）, 1.06 （t, 3H）。
【０１４４】
実施例３５Ａ
［６−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−３−プロパノイルピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５３】
2011506364.tif 000055
（６−クロロ−３−プロパノイルピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３４Ａ）７３０ｍｇ（２.４ｍｍｏｌ）を、最初に７ｍｌのＤＭＳＯ中に入れ、５１２ｍｇ（３.２ｍｍｏｌ）のＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミンおよび６４０μｌ（３.７ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。反応混合物をマイクロ波反応装置において９０℃で４５分間照射した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物中に取った。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで飽和重炭酸水溶液により洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリー蒸発装置で濃縮した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル５：１→１：１）にかけた。これにより、固体として５３０ｍｇ（理論値の５３％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.１９分（ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6）:δ＝ 11.47 （s, 1H）, 7.93 （br m, 1H）, 7.64 （br m, 1H）, 6.82 （br s, 1H）, 6.15 （d, 1H）, 3.43 （br m, 2H）, 3.14 （m, 2H）, 2.83 （q, 2H）, 2.56 （br s, 4H）, 1.47 （s, 9H）, 1.32 （s, 9H）, 1.03 （t, 3H）。
【０１４５】
実施例３６Ａ
１−｛２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝プロパン−１−オン塩酸塩
【化５４】
2011506364.tif 000056
［６−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−３−プロパノイルピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３５Ａ）５３０ｍｇ（１.３０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の塩酸の溶液（４Ｍ）１５ｍｌに溶かし、混合物をＲＴで２０時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、沈殿をろ過し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。これにより、固体として２９０ｍｇ（理論値の９１％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.１５分（ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１４６】
実施例３７Ａ
３−（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−プロパノイルピリジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５５】
2011506364.tif 000057
３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル６１０ｍｇ（３.０ｍｍｏｌ）、（６−クロロ−３−プロパノイルピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３４Ａ）およびジイソプロピルエチルアミン６１０μｌ（３.５ｍｍｏｌ）を、７ｍｌのＤＭＳＯに懸濁し、マイクロ波反応装置において４５分間９０℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×４０ｍｌ）、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）により洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１〜１：１）にかけた。３８０ｍｇ（理論値の３５％）の生成物が単離された。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.４２分（ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１４７】
実施例３８Ａ
１−［２−アミノ−６−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル］プロパン−１−オン塩酸塩
【化５６】
2011506364.tif 000058
３−（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−プロパノイルピリジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３７Ａ）３８０ｍｇ（０.８５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の塩酸の溶液（４Ｍ）１５ｍｌに溶かし、混合物をＲＴで２０時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、沈殿をろ過し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。これにより、固体として１７０ｍｇ（理論値の７０％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝０.９５分（ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１４８】
実施例３９Ａ
３−［（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５７】
2011506364.tif 000059
３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５００ｍｇ（２.１１ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジン７７２ｍｇ（４.２２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン１.０５ｍｌ（６.３４ｍｍｏｌ）を、１８ｍｌのＤＭＳＯに懸濁し、マイクロ波反応装置において４５分間１２０℃で加熱した。反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製した（方法１３）。固体として６００ｍｇ（理論値の８１％）の生成物が単離された。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.７７分（ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１４９】
実施例４０Ａ
３−ニトロ−Ｎ６−（ピペリジン−３−イル）ピリジン−２,６−ジアミン塩酸塩
【化５８】
2011506364.tif 000060
３−［（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３９Ａ）６１０ｍｇ（１.６２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の塩酸の溶液（４Ｍ）４０ｍｌに溶かし、混合物をＲＴで３０時間撹拌した。反応完了後、溶媒を完全除去した。これにより、６６２ｍｇの粗生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０.８６分（ｍ／ｚ＝２３８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１５０】
実施例４１Ａ
１−［２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−カルボン酸メチル
【化５９】
2011506364.tif 000061
１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボン酸メチル５.０ｇ（３９.３４ｍｍｏｌ）を、最初に９６ｍｌのアセトン中に入れ、７.８７ｇ（４１.３ｍｍｏｌ）の２−クロロ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）エタノンおよび６.２５ｇ（４５.２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加えた。反応混合物をＲＴで２０時間撹拌し、次いでロータリー蒸発装置において３０℃で濃縮した。残渣を６００ｍｌのジクロロメタンおよび４００ｍｌの水中に取り、水で２回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒から遊離させた。粗生成物を逆相、カラム型：Daisco C18, 10μm Bio（DAN 300*１００ｎｍ）でのクロマトグラフィーにかけた。移動相はアセトニトリルおよび水の勾配であった。固体として０.９７ｇ（理論値の９％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０.８１分（ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6）:δ＝ 8.26 （s, 1H）, 8.04 （q, 1H）, 7.57 （m, 1H）, 7.33 （dt, 1H）, 6.05 （s, 2H）, 3.82 （s, 3H）。
【０１５１】
実施例４２Ａ
６−（２,４−ジフルオロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
【化６０】
2011506364.tif 000062
還流下、１−［２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−カルボン酸メチル（実施例４１Ａ）９６５ｍｇ（３.４３ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム２.６５ｇ（３４.３ｍｍｏｌ）を、氷酢酸２５ｍｌ中で１３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、氷−水に加えた。重炭酸ナトリウムを用いてｐＨを４に調節し、沈殿した固体を吸引ろ過し、乾燥した。これにより、固体として６２０ｍｇ（理論値の７３％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝１.３５分（ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6）:δ＝ 12.23 （s, 1H）, 8.52 （s, 1H）, 8.13 （s, 1H）, 7.70 （q, 1H）, 7.48 （dt, 1H）, 7.26 （dt, 1H）。
【０１５２】
実施例４３Ａ
８−クロロ−６−（２,４−ジフルオロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン
【化６１】
2011506364.tif 000063
６−（２,４−ジフルオロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（実施例４２Ａ）６２０ｍｇ（２.５ｍｍｏｌ）を、最初に２０ｍｌのホスホリルクロリド中に入れ、１.７ｇ（７.５ｍｍｏｌ）のベンジルトリエチルアンモニウムクロリドを加えた。混合物を１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物のホスホリルクロリドの大部分を減圧下で除去し、次いで混合物を氷−水中に注いだ。沈殿した固体を吸引ろ過し、水で洗浄し、乾燥した。これにより、固体として、６３７ｍｇ（理論値の９６％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.８１分（ｍ／ｚ＝２６７（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6）:δ＝ 9.42 （s, 1H）, 8.86 （s, 1H）, 8.02 （m, 1H）, 7.51 （m, 1H）, 7.32 （dt, 1H）。
【０１５３】
実施例４４Ａ
３−［（４−アミノ−５−シアノ−１,３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６２】
2011506364.tif 000064
実施例２６Ａの製造と同様の方法で、３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５５９ｍｇ（２.３６ｍｍｏｌ）から出発し、５００ｍｇ（２.３６ｍｍｏｌ）の４−アミノ−２−（メチルスルホニル）−１,３−チアゾール−５−カルボニトリルと反応させた後、固体として２１２ｍｇ（理論値の２７％）の生成物を単離した。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.９２分（ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6）:δ＝ 8.35 （d, 1H）, 6.68 （s, 2H）, 3.56 （br s, 2H）, 3.2-3.5 （m, 2H）, 1.87 （m, 1H）, 1.69 （m, 1H）, 1.50 （m, 1H）, 1.4 （m, 1H）, 1.35 （s, 9H）。
【０１５４】
実施例４５Ａ
４−アミノ−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１,３−チアゾール−５−カルボニトリル二塩酸塩
【化６３】
2011506364.tif 000065
実施例３０Ａの製造と同様の方法で、２１２ｍｇ（０.６５ｍｍｏｌ）の３−［（４−アミノ−５−シアノ−１,３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発し、ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ）２ｍｌと反応させた後、固体として、１９０ｍｇ（理論値の９９％）の生成物を単離した。
ＬＣＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝０.７１分（ｍ／ｚ＝２２４（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6）:δ＝ 8.97-9.17 （m, 2H）, 8.58 （d, 1H）, 6.67 （br s, 1H）, 3.88 （m, 1H）, 3.32 （d, 1H）, 3.10 （d, 1H）, 2.77-2.93 （m, 2H）, 1.97 （m, 1H）, 1.85 （m, 1H）, 1.67 （m, 1H）, 1.49 （m, 1H）。
【０１５５】
実施例４６Ａ
｛３−［（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６４】
2011506364.tif 000066
ｔｅｒｔ−ブチル−（３−アミノプロピル）カルバメート１５０.６ｍｇ（０.８６４ｍｍｏｌ）、６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン３００ｍｇ（１.７３ｍｍｏｌ）および重炭酸カリウム１７３ｍｇ（１.７３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１０ｍｌに懸濁し、９０℃で１６時間加熱した。水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製し、高度真空下で乾燥することにより、１９５ｍｇ（理論値の６５％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝２.８５分（ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6）:δ＝ 8.12 （br s, 1H）, 7.91 （d, 1H）, 7.73 （br s, 1H）, 6.84 （t, 1H）, 5.93 （d, 1H）, 4.09 （dd, 1H）, 3.32 （m, 2H）, 2.97 （q, 2H）, 1.64 （m, 2H）, 1.37 （s, 9H）。
【０１５６】
実施例４７Ａ
Ｎ６−（３−アミノプロピル）−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン二塩酸塩
【化６５】
2011506364.tif 000067
｛３−［（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４６Ａ）１５.４ｇ（５１.８ｍｍｏｌ）を、最初に４５ｍｌのジクロロメタン中に入れ、０℃に冷却した。次いで、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素の溶液１４８ｍｌ（４００ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで６時間撹拌した。沈殿物を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高度真空下で乾燥した。これにより、固体として、１２.４９ｇ（理論値の８９％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝０.５３分（ｍ／ｚ＝１９８（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6）:δ＝ 8.39 （br s, 1H）, 8.13 （br s, 4H）, 7.99 （d, 1H）, 6.01 （d, 1H）, 3.56 （m, 2H）, 3.03 （m, 2H）。
【０１５７】
実施例４８Ａ
１−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−カルボン酸メチル
【化６６】
2011506364.tif 000068
実施例１８Ａの製造と同様の方法で、１.７２ｇ（１３.６ｍｍｏｌ）の１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−カルボン酸メチルから出発し、３.９８ｇ（１４.２４ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エタノンと反応させた後、固体として、１.１ｇ（理論値の２１％）の生成物を単離した。
ＬＣＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１.０１分（ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6）:δ＝ 8.27 （s, 1H）, 8.09 （dd, 1H）, 7.67 （dd, 1H）, 7.48 （dt, 1H）, 6.13 （s, 2H）, 3.85 （s, 3H）。
【０１５８】
実施例４９Ａ
６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
【化６７】
2011506364.tif 000069
実施例１９Ａの製造と同様の方法で、１.１１ｇ（２.７ｍｍｏｌ）の１−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−カルボン酸メチルから出発し、２.０７ｇ（２６.８ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウムと反応させた後、固体として、６５５ｍｇ（理論値の７８％）の生成物を単離した。
ＬＣＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝０.７２分（ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6）:δ＝ 12.18 （br s, 1H）, 8.49 （s, 1H）, 8.03 （s, 1H）, 7.62-7.71 （m, 2H）, 7.38 （dt, 1H）。
【０１５９】
実施例５０Ａ
８−クロロ−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン
【化６８】
2011506364.tif 000070
実施例２０Ａの製造と同様の方法で、６３５ｍｇ（２.４ｍｍｏｌ）の６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンから出発し、１６.４５ｇ（１０７.３ｍｍｏｌ）のホスホリルクロリドと反応させた後、固体として、５５０ｍｇ（理論値の８２％）の生成物を単離した。
ＬＣＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１.１６分（ｍ／ｚ＝２８３（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6）:δ＝ 9.48 （s, 1H）, 8.89 （s, 1H）, 7.75 （dd, 1H）, 7.68 （dd, 1H）, 7.43 （dt, 1H）。
【０１６０】
実施例
実施例１
６−［（２−｛［６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［３,４−ｆ］［１,２,４］トリアジン−８−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化６９】
2011506364.tif 000071
８−クロロ−６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［３,４−ｆ］［１,２,４］トリアジン（実施例７Ａ）１００ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）、６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（実施例２Ａ）７０ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.０８ｍｌ（０.５ｍｍｏｌ）を、最初に２ｍｌのＤＭＳＯ中に入れた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。酢酸エチルおよび１０％濃度のクエン酸を加え、反応混合物を抽出した。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。分取ＨＰＬＣ（方法１３）で精製することにより、固体として、１６ｍｇ（理論値の１２％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.１６分（ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6）:δ＝ 9.76 （t, 1H）, 9.56 （s, 1H）, 8.34 （ss, 1H）, 7.74 （br, s 1H）, 7.62 （d, 1H）, 7.57-7.50 （m, 2H）, 6.52-6.41 （br, s, 1H）, 3.76 （q, 2H）, 3.62 （q, 2H）。
【０１６１】
実施例２
２−アミノ−６−［（２−｛［６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［３,４−ｆ］［１,２,４］トリアジン−８−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化７０】
2011506364.tif 000072
８−クロロ−６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［３,４−ｆ］［１,２,４］トリアジン（実施例７Ａ）３００ｍｇ（０.９９ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（実施例１７Ａ）２７４.６５ｍｇ（１.０９ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１.４ｍｌ（８ｍｍｏｌ）を、最初に５ｍｌのＤＭＳＯ中に入れた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。酢酸エチルおよび１０％濃度のクエン酸を加え、反応混合物を抽出した。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法１３）により精製した。これにより、固体として１２０ｍｇ（理論値の２７％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.２４分（ｍ／ｚ＝４４０（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6）:δ＝ 9.8 （t, 1H）, 9.57 （s, 1H）, 7.73 （ss, 1H）, 7.66 （d, 1H）, 7.53 （dd, 1H）, 7.37 （br, s, 1H）, 5.81 （br, s, 1H）, 3.77 （s, 2H）, 3.65 （s, 2H）。
【０１６２】
実施例３
２−アミノ−６−｛［２−（｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１,２,４］トリアゾロ［３,４−ｆ］［１,２,４］トリアジン−８−イル｝アミノ）エチル］アミノ｝ピリジン−３−カルボニトリル
【化７１】
2011506364.tif 000073
８−クロロ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１,２,４］トリアゾロ［３,４−ｆ］［１,２,４］トリアジン（実施例１０Ａ）６５ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（実施例１７Ａ）６０ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.３ｍｌ（１.７５ｍｍｏｌ）を、最初に２ｍｌのＤＭＳＯ中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を１４０℃で３０分間照射した。混合物を分取ＨＰＬＣ（方法１３）により精製した。これにより、固体として１７ｍｇ（理論値の１８％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.３３分（ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6）:δ＝ 9.77 （t, 1H）, 9.57 （s, 1H）, 8.27 （d, 2H）, 7.82 （d, 2H）, 7.63 （br, s, 1H）, 7.24 （br, s, 1H）, 5.73 （br, s, 1H）, 3.92 （d, 2H）, 3.63 （d, 2H）。
【０１６３】
実施例４
６−｛［２−（｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１,２,４］トリアゾロ［３,４−ｆ］［１,２,４］トリアジン−８−イル｝アミノ）エチル］アミノ｝ピリジン−３−カルボニトリル
【化７２】
2011506364.tif 000074
８−クロロ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１,２,４］トリアゾロ［３,４−ｆ］［１,２,４］トリアジン（実施例１０Ａ）６０ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）、６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（実施例２Ａ）３９ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.１ｍｌ（０.６ｍｍｏｌ）を、最初に２ｍｌのＤＭＳＯ中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を１４０℃で３０分間照射した。分取ＨＰＬＣ（方法１３）で精製することにより、固体として４０ｍｇ（理論値の４７％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.３３分（ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6）:δ＝ 9.71 （t, 1H）, 9.56 （s, 1H）, 8.47 （s, 1H）, 8.21 （d, 2H）, 7.81 （d, 3H）, 7.50 （br, s, 1H）, 6.41 （br, s, 1H）, 3.92 （q, 2H）, 3.68 （q, 2H）。
【０１６４】
実施例５
６−［（２−｛［６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン−８−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化７３】
2011506364.tif 000075
８−クロロ−６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン（実施例２０Ａ）４５ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）、６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（実施例２Ａ）３５ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.２ｍｌ（１.２ｍｍｏｌ）を、最初に０.８ｍｌのＤＭＳＯ中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を１４０℃で３０分間照射した。分取ＨＰＬＣ（方法１３）で精製することにより、固体として３０ｍｇ（理論値の４７％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.０５分（ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6）:δ＝ 8.56 （s, 1H）, 8.41 （s, 1H）, 8.35 （ss, 1H）, 8.22 （br,s 1H）,7.74 （ss, 1H）, 7.71 （br, s, 1H）, 6.62 （d, 1H）, 7.56 （dd,1H）,7.51（dd,1H）, 6.50 （br, s, 1H）,  3.72-3.56 （m, 4H）。
【０１６５】
実施例６
１−｛２−アミノ−６−［（２−｛［６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン−８−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２,２,２−トリフルオロエタノン
【化７４】
2011506364.tif 000076
８−クロロ−６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン（実施例２０Ａ）１６０ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）、１−｛２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２,２,２−トリフルオロエタノン塩酸塩（実施例２４Ａ）１８２ｍｇ（０.６４ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.７４ｍｌ（４.２ｍｍｏｌ）を、最初に３ｍｌのＤＭＳＯ中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を１４０℃で３０分間照射した。分取ＨＰＬＣ（方法１３）で精製することにより、固体として１８６ｍｇ（理論値の６８％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.３９分（ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6）:δ＝ 8.58 （s, 1H）, 8.54 （br s, 1H）, 8.43 （s, 1H）, 8.33 （t, 1H）, 8.08 （t, 1H）, 7.72 （d, 1H）, 7.64 （d, 2H）, 7.47 （t, 2H）, 5.9 （d, 1H）, 3.72 （m, 2H）, 3.66 （m, 2H）。
1Ｈ−ＮＭＲ （500ＭＨｚ, TFA-d）: δ ＝ 8.82 （s, 1H）, 8.35 （s, 2H）, 7.68 （s, 1H）, 7.55 （dd, 2H）, 6.47 （br s, 1H）, 4.43 （m, 2H）, 4.20 （m, 2H）。
【０１６６】
実施例７
１−（２−アミノ−６−｛［２−（｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１,２,４］トリアゾロ［３,４−ｆ］［１,２,４］トリアジン−８−イル｝アミノ）エチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）−２,２,２−トリフルオロエタノン
【化７５】
2011506364.tif 000077
８−クロロ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１,２,４］トリアゾロ［３,４−ｆ］［１,２,４］トリアジン（実施例１０Ａ）２００ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）、１−｛２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２,２,２−トリフルオロエタノン塩酸塩（実施例２４Ａ）２１０ｍｇ（０.７３ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.７ｍｌ（４.０ｍｍｏｌ）を、最初に５ｍｌのＤＭＳＯ中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を１３０℃で４５分間照射した。分取ＨＰＬＣ（方法１３）で精製することにより、固体として２８ｍｇ（理論値の８％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.５６分（ｍ／ｚ＝５１２（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6）:δ＝ 9.76 （t, 1H）, 9.58 （s, 1H）, 8.65 （br s, 1H）, 8.19 （d, 2H）, 7.80 （br s, 1H）, 7.65 （d, 2H）, 7.23 （m, 1H）, 5.71 （d, 1H）, 4.04 （m, 2H）, 3.68 （m, 2H）。
【０１６７】
実施例８
１−｛２−アミノ−６−［（２−｛［６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［３,４−ｆ］［１,２,４］トリアジン−８−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２,２,２−トリフルオロエタノン
【化７６】
2011506364.tif 000078
８−クロロ−６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［３,４−ｆ］［１,２,４］トリアジン（実施例９Ａ）８０ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）、１−｛２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２,２,２−トリフルオロエタノン塩酸塩（実施例２４Ａ）９４ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２８０μｌ（１.６ｍｍｏｌ）を、最初に１ｍｌのＤＭＳＯ中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を１２０℃で３０分間照射した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法１３）により精製した。これにより、３０ｍｇ（理論値の２２％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.５２分（ｍ／ｚ＝５１２（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6）:δ＝ 9.84 （m, 1H）, 9.56 （s, 1H）, 8.54 （br m, 1H）, 8.11 （t, 1H）, 7.70 （d, 1H）, 7.67 （d, 1H）, 7.64 （br m, 1H）, 7.45 （dd, 2H）, 5.88 （d, 1H）, 3.82 （m, 2H）, 3.67 （m, 2H）。
1Ｈ−ＮＭＲ （500ＭＨｚ, ピリジン−ｄ5）:δ＝ 11.27 （br s, 1H）,9.65 （s, 1H）, 9.39 （s, 1H）, 9.18 （t, 1H）, 8.61 （br s, 1H）, 7.91 （d, 1H）,7.68 （s, 1H）, 7.67 （d, 1H）, 7.45 （d, 1H）, 6.01 （d, 1H）, 4.12 （m, 2H）,4.05 （m, 2H）。
【０１６８】
実施例９
１−［２−アミノ−６−（｛１−［６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［３,４−ｆ］［１,２,４］トリアジン−８−イル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）ピリジン−３−イル］−２,２,２−トリフルオロエタノン
【化７７】
2011506364.tif 000079
８−クロロ−６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［３,４−ｆ］［１,２,４］トリアジン（実施例９Ａ）３０ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）、１−［２−アミノ−６−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−２,２,２−トリフルオロエタノン塩酸塩（実施例３３Ａ）３５ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン９５μｌ（０.５ｍｍｏｌ）を、最初に１ｍｌのＤＭＳＯ中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を１２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法１３）により精製した。これにより、４１ｍｇ（理論値の８３％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.３６分（ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋）
【０１６９】
１−［２−アミノ−６−（｛１−［６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［３,４−ｆ］［１,２,４］トリアジン−８−イル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）ピリジン−３−イル］−２,２,２−トリフルオロエタノン（実施例９）の鏡像体分離を以下の条件下で実施した：
【０１７０】
実施例９の試料（４０ｍｇ）を２ｍｌのエタノール中に取り、Daicel Chiralpak AS-H、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍカラムでのクロマトグラフィー（流速：１５ｍｌ／分；２２０ｎｍで検出；注入容量：７００μｌ；移動相：イソヘキサン／（０.２％ジエチルアミン含有エタノール）（５０／５０）、温度：４０℃）にかけた。２つのフラクションが単離された：
実施例Ｅｎｔ−Ａ−９：生成物１０ｍｇが＞９９％のｅｅで単離された。
保持時間４.６７分
1Ｈ−ＮＭＲ （400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6）:δ＝ 9.61 （s, 1H）, 8.48 （s, br, 2H）, 7.89 （d, 1H）, 7.79 （dd, 1H）, 7.5-7.61 （m, 1H）, 7.44 （d, 1H）, 7.34 （dd, 1H）, 5.89 （d, 1H）, 5.02 （d, 1H）, 4.5-4.6 （m, 1H）. 4.3-4.46 （m, 2H）, 4.02 （d, 1H）, 2.02-2.14 （m, 2H）, 1.6-1.82 （m, 2H）。
実施例Ｅｎｔ−Ｂ−９：生成物１４ｍｇが＞９９％のｅｅで単離された。
保持時間６.３９分。
【０１７１】
実施例１０
１−｛２−アミノ−６−［（２−｛［６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［３,４−ｆ］［１,２,４］トリアジン−８−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝プロパン−１−オン
【化７８】
2011506364.tif 000080
８−クロロ−６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［３,４−ｆ］［１,２,４］トリアジン（実施例９Ａ）３０ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）、１−｛２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝プロパン−１−オン塩酸塩（実施例３６Ａ）２６ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン９５μｌ（０.５ｍｍｏｌ）を、最初に１ｍｌのＤＭＳＯ中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を１２０℃で３０分間照射した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法１３）により精製した。これにより、１３ｍｇ（理論値の３１％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.４４分（ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ(400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6):δ＝ 9.84 (m, 1H), 9.59 (s, 1H), 7.82 (br m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 5.75 (br m, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 1.04 (t, 3H)。
【０１７２】
実施例１１
１−［２−アミノ−６−（｛１−［６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［３,４−ｆ］［１,２,４］トリアジン−８−イル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）ピリジン−３−イル］プロパン−１−オン
【化７９】
2011506364.tif 000081
８−クロロ−６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［３,４−ｆ］［１,２,４］トリアジン（実施例９Ａ）３０ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）、１−［２−アミノ−６−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル］プロパン−１−オン塩酸塩（実施例３８Ａ）３１ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン９５μｌ（０.５ｍｍｏｌ）を、最初に１ｍｌのＤＭＳＯ中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を１２０℃で３０分間照射した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法１３）により精製した。これにより、１４ｍｇ（理論値の３０％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.７２分（ｍ／ｚ＝５１２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１７３】
実施例１２
Ｎ６−｛１−［６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［３,４−ｆ］［１,２,４］トリアジン−８−イル］ピペリジン−３−イル｝−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン塩酸塩
【化８０】
2011506364.tif 000082
８−クロロ−６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［３,４−ｆ］［１,２,４］トリアジン（実施例９Ａ）３０ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）、３−ニトロ−Ｎ６−（ピペリジン−３−イル）ピリジン−２,６−ジアミン塩酸塩（実施例４０Ａ）３６ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６３μｌ（０.３６ｍｍｏｌ）を、最初に０.７ｍｌのＤＭＳＯ中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を１２０℃で３０分間照射した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法１０）により精製した。これにより、２６ｍｇ（理論値の５４％）の生成物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.３９分（ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１７４】
Ｎ６−｛１−［６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［３,４−ｆ］［１,２,４］トリアジン−８−イル］ピペリジン−３−イル｝−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン塩酸塩（実施例１２）の鏡像体分離を以下の条件下で実施した：
【０１７５】
実施例１２の試料（１８ｍｇ）を２.４ｍｌのエタノール中に取り、Daicel Chiralpak AS-H、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍカラムでのクロマトグラフィー（流速：１５ｍｌ／分；２２０ｎｍで検出；注入容量：８００μｌ；移動相：イソヘキサン／（０.２％ジエチルアミン含有エタノール）（４０／６０）、温度：４０℃）にかけた。２つのフラクションが単離された：
実施例Ｅｎｔ−Ａ−１２：ｅｅにおいて生成物９ｍｇが＞９６％のｅｅで単離された。
保持時間７.２７分
1Ｈ−ＮＭＲ (400ＭＨｚ, ＴＦＡ−ｄ):δ＝ 10.29 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.04-5.14 (m, 1H), 4.8-4.95 (m, 1H), 4.45-4.6 (m, 1H), 4.2-4.35 (m, 2H), 2.36-2.5 (m, 1H), 2.18-2.32 (m, 2H), 2.06-2.17 (m, 1H)。
実施例Ｅｎｔ−Ｂ−１２：生成物７ｍｇが＞９９％のｅｅで単離された。
保持時間８.４６分。
【０１７６】
実施例１３
６−（｛１−［６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［３,４−ｆ］［１,２,４］トリアジン−８−イル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボニトリル
【化８１】
2011506364.tif 000083
８−クロロ−６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［３,４−ｆ］［１,２,４］トリアジン（実施例９Ａ）３０ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）、６−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩（実施例３０Ａ）２６ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン９５μｌ（０.５ｍｍｏｌ）を、最初に１ｍｌのＤＭＳＯ中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を１２０℃で３０分間照射した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法１３）により精製した。これにより、３０ｍｇ（理論値の７２％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.０６分（ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋Ｈ）＋）。
1Ｈ−ＮＭＲ (400ＭＨｚ, ＴＦＡ−ｄ):δ＝ 10.39 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.32-4.5 (m, 2H), 2.48-2.61 (m, 2H), 2.1-2.47 (m, 2H)。
【０１７７】
実施例１４
２−アミノ−６−（｛１−［６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［３,４−ｆ］［１,２,４］トリアジン−８−イル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボニトリル
【化８２】
2011506364.tif 000084
８−クロロ−６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［３,４−ｆ］［１,２,４］トリアジン（実施例９Ａ）３０ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩（実施例３１Ａ）２７ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン９５μｌ（０.５ｍｍｏｌ）を、最初に１ｍｌのＤＭＳＯ中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を１２０℃で３０分間照射した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法１３）により精製した。これにより、３０ｍｇ（理論値の８３％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.９７分（ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１７８】
実施例１５
４−アミノ−２−［（２−｛［６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン−８−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−１,３−トリアゾール−５−カルボニトリル
【化８３】
2011506364.tif 000085
８−クロロ−６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン（実施例２０Ａ）４０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−［（２−アミノエチル）アミノ］−１,３−チアゾール−５−カルボニトリルトリフルオロアセテート（実施例２７Ａ）３５ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.１４ｍｌ（０.８ｍｍｏｌ）を、最初に１ｍｌのＤＭＳＯ中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を１２０℃で３０分間照射した。分取ＨＰＬＣ（方法１３）で精製することにより、固体として２９ｍｇ（理論値の４８％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.８８分（ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）＋）。
1Ｈ−ＮＭＲ (400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6):δ＝ 8.58 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.53 (m, 2H)。
【０１７９】
実施例１６
２−アミノ−６−（｛１−［６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン−８−イル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボニトリル
【化８４】
2011506364.tif 000086
８−クロロ−６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン（実施例２０Ａ）３０ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩（実施例３１Ａ）３０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７８ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）を、最初に１ｍｌのＤＭＳＯ中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を１２０℃で３０分間照射した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法１３）により精製した。これにより、固体として４３ｍｇ（理論値の８８％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.２９分（ｍ／ｚ＝４８０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
1Ｈ−ＮＭＲ (400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6):δ＝ 8.58 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.22 (br m, 1H), 6.32 (br m, 1H), 5.83 (br m, 1H), 4.34 (br m, 1H), 4.07 (br m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.62 (m, 2H)。シグナルの中には、水についてのシグナルにより不明確となったものもある。
【０１８０】
実施例１７
２−アミノ−６−［（２−｛［６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン−８−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化８５】
2011506364.tif 000087
８−クロロ−６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン（実施例２０Ａ）３０ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（実施例１７Ａ）２６ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７８ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）を、最初に１ｍｌのＤＭＳＯ中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を１２０℃で３０分間照射した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法１３）により精製した。これにより、固体として３０ｍｇ（理論値の６８％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.０３分（ｍ／ｚ＝４４０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
1Ｈ−ＮＭＲ (400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6):δ＝ 8.57 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.46 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.56 (br s, 1H), 5.83 (br m, 1H), 3.74 (br m, 4H)。
【０１８１】
実施例１８
６−（｛１−［６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン−８−イル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩
【化８６】
2011506364.tif 000088
８−クロロ−６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン（実施例２０Ａ）３０ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）、６−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩（実施例３０Ａ）３８ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１３０μｌ（０.７５ｍｍｏｌ）を、最初に２ｍｌのＤＭＳＯ中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を１２０℃で３０分間照射した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法１０）により精製した。これにより、固体として３４ｍｇ（理論値の５４％）の生成物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.４６分（ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋Ｈ）＋）。
1Ｈ−ＮＭＲ (400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6):δ＝ 8.56 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.61-7.7 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.09 (br s, 1H), 4.65-4.95 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.59-1.72 (m, 4H)。
【０１８２】
実施例１９
１−［２−アミノ−６−（｛１−［６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン−８−イル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）ピリジン−３−イル］−２,２,２−トリフルオロエタノン塩酸塩
【化８７】
2011506364.tif 000089
８−クロロ−６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン（実施例２０Ａ）３８ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）、１−［２−アミノ−６−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−２,２,２−トリフルオロエタノン塩酸塩（実施例３３Ａ）４５ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１３０μｌ（０.７５ｍｍｏｌ）を、最初に２ｍｌのＤＭＳＯ中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を１２０℃で３０分間照射した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法１０）により精製した。これにより、固体として５２ｍｇ（理論値の７１％）の生成物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.６８分（ｍ／ｚ＝５５１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
1Ｈ−ＮＭＲ (400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6):δ＝ 8.57 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.41-7.51 (m, 2H), 5.93 (d, 1H), 4.68 (br s, 2H), 4.22-4.31 (m, 2H), 3.80 (dd, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.65 (m, 2H)。
【０１８３】
１−［２−アミノ−６−（｛１−［６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン−８−イル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）ピリジン−３−イル］−２,２,２−トリフルオロエタノン塩酸塩（実施例１９）の鏡像体分離を以下の条件下で実施した：
【０１８４】
実施例１９の試料（４０ｍｇ）を２７ｍｌのエタノールおよび３ｍｌのアセトニトリルの温混合物中に取り、Daicel Chiralpak AD-H、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍカラムでのクロマトグラフィー（流速：１５ｍｌ／分；２２０ｎｍで検出；注入容量：５００μｌ；移動相：イソヘキサン／２−プロパノール（７５／２５）、温度：４０℃）にかけた。２つのフラクションが単離された：
実施例Ｅｎｔ−Ａ−１９：生成物１４ｍｇが＞９９％のｅｅで単離された。
保持時間７.３８分
実施例Ｅｎｔ−Ｂ−１９：生成物１７ｍｇが＞９８％のｅｅで単離された。
保持時間９.０２分。
【０１８５】
実施例２０
１−｛２−アミノ−６−［（２−｛［６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン−８−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝プロパン−１−オン
【化８８】
2011506364.tif 000090
８−クロロ−６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン（実施例２０Ａ）３０ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）、１−｛２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝プロパン−１−オン塩酸塩（実施例３６Ａ）２６ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７８ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）を、最初に１ｍｌのＤＭＳＯ中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を１２０℃で３０分間照射した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法１３）により精製した。これにより、固体として３０ｍｇ（理論値の６８％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.６６分（ｍ／ｚ＝４７１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
1Ｈ−ＮＭＲ (400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6):δ＝ 8.60 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 6.25 (br, 1H), 5.80 (br m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.05 (t, 3H)。
【０１８６】
実施例２１
１−［２−アミノ−６−（｛１−［６−（２,４−ジフルオロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン−８−イル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）ピリジン−３−イル］−２,２,２−トリフルオロエタノン
【化８９】
2011506364.tif 000091
８−クロロ−６−（２,４−ジフルオロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン（実施例４３Ａ）１００ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）、１−［２−アミノ−６−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−２,２,２−トリフルオロエタノン塩酸塩（実施例３３Ａ）１４６ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５２３μｌ（３ｍｍｏｌ）を、最初に４ｍｌのＤＭＳＯ中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を１２０℃で３０分間照射した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法１３）により精製した。これにより、固体として１７５ｍｇ（理論値の９０％）の生成物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１.４９分（ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋Ｈ）＋）。
1Ｈ−ＮＭＲ (400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6):δ＝ 8.55 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 7.9-8.05 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.4-7.48 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.05 (t, 1H), 5.90 (d, 1H), 4.45-4.56 (m, 2H), 4.24-4.36 (m, 2H), 4.07-4.17 (m, 1H), 1.98-2.11 (m, 2H), 1.6-1.76 (m, 2H)。
【０１８７】
１−［２−アミノ−６−（｛１−［６−（２,４−ジフルオロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン−８−イル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）ピリジン−３−イル］−２,２,２−トリフルオロエタノン（実施例２１）の鏡像体分離を以下の条件下で実施した：
【０１８８】
実施例２１の試料（１６０ｍｇ）を３ｍｌのエタノールに溶かし、Daicel Chiralpak AS-H、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍカラムでのクロマトグラフィー（流速：１５ｍｌ／分；２２０ｎｍで検出；注入容量：６５０μｌ；移動相：イソヘキサン／エタノール（７０／３０）、温度：４０℃）にかけた。２つのフラクションが単離された：
実施例Ｅｎｔ−Ａ−２１：生成物５３ｍｇが＞９９％のｅｅで単離された。
保持時間５.０１分
実施例Ｅｎｔ−Ｂ−２１：生成物８２ｍｇが＞９９％のｅｅで単離された。
保持時間８.１９分。
【０１８９】
実施例２２
１−｛２−アミノ−６−［（２−｛［６−（２,４−ジフルオロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン−８−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２,２,２−トリフルオロエタノン塩酸塩
【化９０】
2011506364.tif 000092
８−クロロ−６−（２,４−ジフルオロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン（実施例４３Ａ）５０ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）、１−｛２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２,２,２−トリフルオロエタノン塩酸塩（実施例２４Ａ）６４ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.２６ｍｌ（１.５ｍｍｏｌ）を、最初に２ｍｌのＤＭＳＯ中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を１４０℃で３０分間照射した。分取ＨＰＬＣ（方法１０）で精製することにより、固体として６４ｍｇ（理論値の６３％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.２９分（ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）＋）。
1Ｈ−ＮＭＲ (400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6):δ＝ 8.56 (br s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.33 (t, 1H), 8.11 (t, 1H), 8.0 (dd, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.32-7.45 (m, 2H), 7.04 (dt, 1H), 5.85 (d, 1H), 3.79-3.87 (m, 2H), 3.62-3.72 (m, 2H)。
【０１９０】
実施例２３
４−アミノ−２−（｛１−［６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン−８−イル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）−１,３−チアゾール−５−カルボニトリル
【化９１】
2011506364.tif 000093
８−クロロ−６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン（実施例２０Ａ）８０ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１,３−チアゾール−５−カルボニトリル二塩酸塩（実施例４５Ａ）９８.９ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２７９μｌ（１.６ｍｍｏｌ）を、最初に２.２ｍｌのＤＭＳＯ中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を１２０℃で３０分間照射した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法１３）により精製した。これにより、固体として６９ｍｇ（理論値の５２％）の生成物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.５７分（ｍ／ｚ＝４８６（Ｍ＋Ｈ）＋）。
1Ｈ−ＮＭＲ (400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6):δ＝ 8.58 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 6.67 (s, br, 1H), 4.4-4.6 (m, 2H), 4.05-4.2 (m, 1H), 3.9-4.04 (m, 1H), 3.77-3.90 (m, 1H), 1.98-2.07 (m, 1H), 1.84-1.95 (m, 1H), 1.55-1.74 (m, 2H)。
【０１９１】
実施例２４
Ｎ６−（２−｛［６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン−８−イル］アミノ｝エチル）−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミントリフルオロアセテート
【化９２】
2011506364.tif 000094
８−クロロ−６−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン（実施例２０Ａ）５０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）、Ｎ６−（２−アミノエチル）−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン二塩酸塩（実施例４７Ａ）５８.２ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２３３μｌ（１.３４ｍｍｏｌ）を、最初に３.１ｍｌのＤＭＳＯ中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を１４０℃で３０分間照射した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製した。これにより、固体として４０.７ｍｇ（理論値の４２％）の生成物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.５１分（ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
1Ｈ−ＮＭＲ (400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6):δ＝ 8.58 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.31 (t, 1H), 8.15 (br s, 1H), 8.07 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68-7.80 (br s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 5.88 (d, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.64 (m, 2H)。
【０１９２】
実施例２５
１−｛２−アミノ−６−［（２−｛［６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン−８−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２,２,２−トリフルオロエタノン塩酸塩
【化９３】
2011506364.tif 000095
８−クロロ−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン（実施例５０Ａ）８０ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）、１−｛２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２,２,２−トリフルオロエタノン塩酸塩（実施例２４Ａ）９７ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３９４μｌ（２.２６ｍｍｏｌ）を、最初に２ｍｌのＤＭＳＯ中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を１２０℃で３０分間照射した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法１０）により精製した。これにより、固体として４７ｍｇ（理論値の３１％）の生成物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１.４０分（ｍ／ｚ＝４９５（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ (400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6):δ＝ 8.58 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (t, 1H), 8.22 (br s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.26 (dt, 1H), 5.91 (d, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.67 (m, 2H)。
【０１９３】
実施例２６
Ｎ６−（２−｛［６−（２,４−ジフルオロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン−８−イル］アミノ｝エチル）−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン
【化９４】
2011506364.tif 000096
８−クロロ−６−（２,４−ジフルオロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン（実施例４３Ａ）５０ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）、Ｎ６−（２−アミノエチル）−３−ニトロピリジン−２,６−ジアミン二塩酸塩（実施例４７Ａ）６５.４ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２６１μｌ（１.５ｍｍｏｌ）を、最初に３.６ｍｌのＤＭＳＯ中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を１４０℃で３０分間照射した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法１３）により精製した。これにより、固体として２.３ｍｇ（理論値の３％）の生成物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.３４分（ｍ／ｚ＝４２８（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ (400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6):δ＝ 8.56 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.28 (m, 2H), 7.98 (m, 3H), 7.84 (d, 1H), 7.36 (dt, 1H), 7.08 (t, 1H), 5.86 (d, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.68 (m, 2H)。
【０１９４】
実施例２７
２−アミノ−６−［（２−｛［６−（２,４−ジフルオロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン−８−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩
【化９５】
2011506364.tif 000097
８−クロロ−６−（２,４−ジフルオロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン（実施例４３Ａ）５０ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（実施例１７Ａ）６６.２ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２６１μｌ（１.５ｍｍｏｌ）を、最初に３.６ｍｌのＤＭＳＯ中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を１４０℃で３０分間照射した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法１０）により精製した。これにより、固体として２３ｍｇ（理論値の２６％）の生成物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.８８分（ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
1Ｈ−ＮＭＲ (400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6):δ＝ 8.56 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.18 (dt, 1H), 5.83 (br s, 1H), 4.08 (br s, 3H), 3.79 (m, 2H), 3.65 (m, 2H)。
【０１９５】
実施例２８
６−［（２−｛［６−（２,４−ジフルオロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン−８−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩
【化９６】
2011506364.tif 000098
８−クロロ−６−（２,４−ジフルオロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン（実施例４３Ａ）５０ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）、６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（実施例２Ａ）６２.２ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２６１μｌ（１.５ｍｍｏｌ）を、最初に３.６ｍｌのＤＭＳＯ中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を１４０℃で３０分間照射した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法１０）により精製した。これにより、固体として５９ｍｇ（理論値の７２％）の生成物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１.１９分（ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋）
1Ｈ−ＮＭＲ (400ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6):δ＝ 8.56 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 8.24 (m, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.55 (br s, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.66 (m, 2H)。
【０１９６】
Ｂ）生理学的活性の評価
血液疾患の処置に関する本発明化合物の適合性は、以下の検定システムで証明され得る：
インビトロ検定法
活性物質の阻害活性を生化学検定法で測定する。この目的に必要とされる成分を、底が透明の黒色３８４ウェルマイクロタイタープレート（Greinerから、カタログ番号７８１０９２）中で混合する。３８４ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルについてのこれに関連した必要条件としては、５ｎＭのＧＳＫ３β（Upstateから、カタログ番号１４−３０６）、４０μＭのＧＳＫ３β基質ＧＳＭ（配列Ｈ−ＲＲＲＰＡＳＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳ−（ｐＳ）−ＨＱＲＲ、Upstateから、カタログ番号２−５３３）、３０μＭのニコチンアミドアデニンジヌクレオチドＮＡＤＨ（Roche Diagnostics、カタログ番号１０１０７７３５）、５０μＭのアデノシン三リン酸ＡＴＰ（Sigmaから、カタログ番号Ａ７９６６）、２ｍＭのホスホエノールピルビン酸（Rocheから、カタログ番号１２８１１２）があり、また、ストック製剤（Rocheから、カタログ番号１０７３７２９１００１、３.２ｍＭの硫酸アンモニウム溶液ｐＨ６中に約４５０Ｕ／ｍｌのピルビン酸キナーゼ活性、約４５０Ｕ／ｍｌの乳酸デヒドロゲナーゼ活性を含む懸濁液）中に一緒に存在する約１Ｕ／ｍｌのピルビン酸キナーゼおよび約１Ｕ／ｍｌの乳酸デヒドロゲナーゼも挙げられ、この場合１単位のピルビン酸キナーゼは、ｐＨ７.６および３７℃で、１分当たり１μｍｏｌのホスホエノールピルビン酸をピルビン酸に変換し、さらに１単位の乳酸デヒドロゲナーゼは、ｐＨ７.５および３７℃で、１分当たり１μｍｏｌのピルビン酸を乳酸に還元する。生化学反応を行わせるのに要求される反応緩衝液は、５０ｍＭのTrizma 塩酸塩トリス−ＨＣｌ ｐＨ：７.５（Sigmaから、カタログ番号Ｔ３２５３）、５ｍＭの塩化マグネシウムＭｇＣｌ２（Sigmaから、カタログ番号Ｍ８２６６）、０.２ｍＭのＤＬ−ジチオトレイトールＤＴＴ（Sigmaから、カタログ番号Ｄ９７７９）、２ｍＭのエチレンジアミン四酢酸ＥＤＴＡ（Sigmaから、カタログ番号Ｅ６７５８）、０.０１％Triton X-100（Sigmaから、カタログ番号Ｔ８７８７）および０.０５％ウシ血清アルブミンＢＳＡ（Sigmaから、カタログ番号Ｂ４２８７）により構成される。
【０１９７】
活性物質を、濃度１０ｍＭでジメチルスルホキシドＤＭＳＯ（Sigmaから、カタログ番号Ｄ８４１８）に溶解する。活性物質を、１０μＭ、１μＭ、０.１μＭ、０.０１μＭ、０.００１μＭ、０.０００１μＭ、０.００００１μＭ、０.０００００μＭの系列濃度で生化学反応の混合物に添加する。対照として、ジメチルスルホキシドを最終濃度０.１％で物質の代わりに添加する。
【０１９８】
反応物を３０℃で２時間インキュベーションし、次いで、発生する蛍光を、仕様：測定モード−蛍光を励起波長３４０ｎｍ、放射波長４６５ｎｍ未満から測定、スリット幅励起５ｎｍ、スリット幅放射幅５ｎｍ、ゲインモード１２０、遅延０μｓ、１測定当たりの閃光数３、および積算時間４０μｓである、Tecan Safire-XFLUOR4器具、バージョンＶ４.５０（シリアル番号１２９０１３００２８３）で測定する。
【０１９９】
ＧＳＫ３β活性を蛍光単位で測定し、非阻害キナーゼの値を１００％に相当するものとして設定し、完全阻害キナーゼの値を０％に相当するものとして設定する。これらの０％および１００％に対して活性物質の活性を計算する。
【０２００】
表Ａは、上記検定法を用いて測定されたＩＣ５０値を示す。
表Ａ
【表１】
2011506364.tif 000099
【０２０１】
ＧＳＫ３β阻害剤を試験するためのＣＤ３４＋増殖検定法
成体造血幹細胞は、膜関連タンパク質の特異的発現を特徴とする。これらの表面マーカーは、それらの分子量に応じた適切な数で提供される。このクラスはまた、ＣＤ３４と称され、成体造血幹細胞の同定、特性確認および単離に利用できる分子を含む。さらに、これらの幹細胞は、骨髄、末梢血または臍帯血から単離され得る。これらの細胞の場合、インビトロ培養での生存能は限られているが、培養培地への様々な添加物により刺激を加えると、その増殖および分化が可能となる。ＣＤ３４陽性細胞をこの検定法で用いることにより、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３の活性に対する物質の影響を試験する。この目的の場合、最初の段階で、単核細胞を分画遠心分離法により臍帯血から単離する。
【０２０２】
この目的の場合、臍帯血をリン酸緩衝食塩水溶液で１：４に希釈する。５０ミリリットル遠心分離器に、１７ミリリットルのFicoll（密度１.０７７、Ficoll Paque Plus；Pharmacia、カタログ番号１７−１４４０−０２）を注入する。３０ミリリットルの１：４希釈臍帯血を、そこへ層状に重ね、次いで室温で３０分間４００×ｇでの遠心分離にかける。遠心機の制動装置をこの間はずしておく。遠心分離により、単核細胞は中間相に集まる。３０ミリリットルのピペットの助けを借りてこれを取り出し、新たな５０ミリリットルの遠心分離容器へ移し入れ、次いでリン酸緩衝食塩水溶液を加えて体積を３０ｍｌにする。これらの細胞を、室温で１０分間制動装置を作動させながら３００×ｇでの遠心分離にかける。上清を廃棄し、生じた細胞ペレットを３０ミリリットルのリン酸緩衝食塩水溶液中に再懸濁する。これらの細胞を再び２０℃で１５分間制動装置を作動させながら２００×ｇでの遠心分離にかける。
【０２０３】
ＣＤ３４陽性細胞を単離するため、濃縮した単核細胞を、３００マイクロリットルのＭＡＣＳ緩衝液（リン酸緩衝食塩水溶液中０.５％の内毒素不含有ウシ血清アルブミン）に対し１×１０８細胞の濃度で再懸濁する。１００マイクロリットルのＦＣＲ遮断試薬（Miltenyi Biotec、カタログ番号１３０−０４６−７０２）および１００マイクロリットルのＣＤ３４マイクロビーズ（Miltenyi Biotec、カタログ番号１３０−０４６−７０２）を加える。この懸濁液を４℃で３０分間インキュベーションする。次いで、細胞をＭＡＣＳ緩衝液の体積の２０倍に希釈し、１０分間３００×ｇで遠心分離にかける。上清を廃棄し、細胞を５００マイクロリットルのＭＡＣＳ緩衝液に再懸濁する。こうして処理した細胞を、ＬＳカラム（Miltenyi Biotec、カタログ番号１３０−０４２−４０１）に充填し、Midi MACS 磁石（Miltenyi Biotec、カタログ番号１３０−０４２−３０３）を用いて精製する。
【０２０４】
ノイバウエル計算盤を用いて細胞を計数することにより、ＣＤ３４陽性細胞の数を測定する。蛍光活性化細胞選別方法（Becton Dickinson、BD FACS（登録商標）Sample Prep Assistant SPAII Upgrade Kit、カタログ番号３３７６４２）を用いる標準プロトコルにより細胞の純度を測定する。
【０２０５】
ＧＳＫ３活性をモジュレーションした場合の影響を測定するため、ＣＤ３４陽性細胞を、７日間３７℃および５％二酸化炭素で、９６ウェルマイクロタイタープレート中においてインキュベーションし、次いで細胞数に基づいて増殖速度を測定する。
【０２０６】
この目的の場合、５０００のＣＤ３４陽性細胞を、９６Ｕ底ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio-One、カタログ番号６５０ １８０）の各ウェルにおいて１０％ウシ胎児血清（Life Technology、１００８２−１３９）および１ミリリットル当たり２０ナノグラムの幹細胞成長因子（R & D、カタログ番号２５５−ＳＣ−０１０）を含む１００マイクロリットルのＩＭＤＭ培地（Life Technology、カタログ番号１２４４０−０４６）中に取る。さらに、細胞を、ジメチルスルホキシド（Sigma Aldrich、カタログ番号Ｄ５８７９−１Ｌ）に溶解した様々な濃度の物質とも混合する。この工程は、それぞれに場合において１ウェル当たり５０００のＣＤ３４陽性細胞の上記細胞数に対し最終濃度として１０マイクロモルを加えた４ウェル、５マイクロモルを加えた４ウェル、２.５マイクロモルを加えた４ウェル、１.２５マイクロモルを加えた４ウェル、０.６２５マイクロモルを加えた４ウェル、０.３１２５マイクロモルを加えた４ウェル、０.１５６マイクロモルを加えた４ウェル、０.０７８マイクロモルを加えた４ウェルおよび対照として０.１％ジメチルスルホキシドを加えた４ウェルを必要とする。
【０２０７】
上記手順で処理したこれらの細胞を、３７℃および５％二酸化炭素の細胞培養インキュベーター中で７日間インキュベーションする。ノイバウエル計算盤を用いて細胞を再度計数することにより、増殖速度を測定し、その際、幹細胞成長因子のみを加えた細胞を１００％値として設定し、他の全ての値をこの値に対して算出する。
【０２０８】
インビボ検定法
本発明化合物のインビボ効果の研究を、体重１８〜２２ｇの６週齢雄Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Charles River、ズルツフェルト、ドイツ国）を用いて実施する。これらの動物を一定の気候条件下水およびマウス用飼料を制約なしに与えながら、１２時間の明暗サイクルにより種に適した状態で管理する。使用する濃度の化学療法剤を、製造業者の説明書に従って腹部の尾側第３部(caudal third)における腹腔内（ｉ.ｐ.）注射により動物に投与する。本発明に関連した物質に対し同じ手順を適用する。パスツールピペットを用いて血液試料を眼球後静脈叢から採取する。フロ−サイトメトリーシステムを用いて完全自動式で好中性顆粒球の数を測定する。
【０２０９】
ＣＹＰ阻害試験
ヒトでのＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４に対する物質の阻害能力を、ＣＹＰイソ型特異的代謝産物を形成する標準基質（下記参照）の存在下で酵素供給源としてプールしたヒト肝臓ミクロソームを用いることにより調べる。阻害効果を異なる６濃度（１.５、３.１、６.３、１２.５、２５および５０μＭ）の試験化合物で試験し、試験化合物の非存在下における標準基質のＣＹＰイソ型特異的代謝産物形成の範囲と比較し、対応するＩＣ５０値を計算する。単一ＣＹＰイソ型を特異的に阻害する標準阻害剤を、得られた結果の対照として利用する。
【０２１０】
手順：
ワークステーション（Tecan、Genesis、クライルシャイム、ドイツ国）において、ヒト肝臓ミクロソームとフェナセチン、アモジアキン、ジクロフェナック、デキストロメトルファンまたはミダゾラムのインキュベーションを、それぞれの場合において異なる６濃度の試験化合物（可能性のある阻害剤として）の存在下で実施する。標準インキュベーション混合物は、総体積２００μｌ中に１.３ｍＭのＮＡＤＰ、３.３ｍＭのＭｇＣｌ２×６Ｈ２Ｏ、３.３ｍＭのグルコース６−リン酸、グルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ（０.４Ｕ／ｍｌ）および１００ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ７.４）を含む。好ましくは、試験化合物をアセトニトリルに溶かす。９６ウェルプレートを、特定期間３７℃でプールしたヒト肝臓ミクロソームとインキュベーションする。適切な内部標準を含むアセトニトリル１００μｌを添加することにより、反応を停止させる。沈殿したタンパク質を遠心分離により除去し、上清を合わせ、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析する。
【０２１１】
溶解度の測定
必要とされる試薬：
・ＰＢＳ緩衝液ｐＨ６.５：６１.８６ｇの塩化ナトリウムp.a.（例えばMerckから、製品番号1.06404.1000）、３９.５４ｇのリン酸二水素ナトリウムp.a.（例えばMerckから、製品番号1.06346.1000）および８３.３５ｇの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（例えばBernd Kraft GmbHから、製品番号01030.4000）を秤量して１リットルのメスフラスコへ入れ、適量の水を補充し、混合物を約１時間撹拌する。この溶液５００ｍｌを５リットルのメスフラスコに移し入れ、適量の水を補充する。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを６.５に調節する。
・ジメチルスルホキシド（例えばBakerから、製品番号7157.2500）
・蒸留水
・アセトニトリルChromasolv（例えばRiedel-de Haenから、製品番号３４８５１）
・５０％濃度のギ酸p.a.（例えばFlukaから、製品番号０９６７６）
【０２１２】
出発溶液の調製
少なくとも１.５ｍｇの試験物質を正確に秤量し、スクリューキャップおよびセプタムを取り付けたワイドマウス１０ｍｍスクリューＶ−バイアル（Glastechnik Graefenroda GmbHから、製品番号8004-WM-H/V 15μ）に入れ、ＤＭＳＯを加えて５０ｍｇ／ｍｌの濃度とし、混合物を３０分間渦状に撹拌する。
【０２１３】
定量分析用標準溶液の調製：
液体操作ロボットを用いることにより、必要とされるピペット操作工程を９６ウェルの１.２ｍｌ深型ウェルプレート（ＤＷＰ）（例HJ-Bioanalytik GmbH、製品番号850289）で実施する。使用する溶媒は、アセトニトリルChromasolv／水８：２の混合物である。
【０２１４】
定量分析用標準溶液用出発溶液（ストック溶液）の調製：８３３μｌの溶媒混合物を、最初の溶液（濃度＝６００μｇ／ｍｌ）１０μｌに加え、混合物をホモジネートする。各試験物質について、１：１００希釈液を別々のＤＷＰで調製し、それらの一部についての希釈液をホモジネートする。１：１００希釈液の一つを定量分析用標準溶液の調製に使用し、第２の希釈液をＭＳ／ＭＳパラメーターの最適化に使用する。
【０２１５】
定量分析用標準溶液５（６００ｎｇ／ｍｌ）：２７０μｌの溶媒混合物を３０μｌのストック溶液に加え、混合物をホモジネートする。
定量分析用標準溶液４（６０ｎｇ／ｍｌ）２７０μｌの溶媒混合物を３０μｌの定量分析用標準溶液５に加え、混合物をホモジネートする。
定量分析用標準溶液３（１２ｎｇ／ｍｌ）：４００μｌの溶媒混合物を１００μｌの定量分析用標準溶液４に加え、混合物をホモジネートする。
定量分析用標準溶液２（１.２ｎｍ／ｍｌ）：２７０μｌの溶媒混合物を３０μｌの定量分析用標準溶液３に加え、混合物をホモジネートする。
定量分析用標準溶液１（０.６ｎｇ／ｍｌ）：１５０μｌの溶媒混合物を１５０μｌの定量分析用標準溶液２に加え、混合物をホモジネートする。
【０２１６】
試料溶液の調製：
液体操作ロボットを用いることにより、必要とされるピペット操作工程を９６ウェルの１.２ｍｌ ＤＷＰ（例HJ-Bioanalytik GmbH、製品番号850289）で実施する。
１０００μｌのＰＢＳ緩衝液ｐＨ６.５を、１０.１μｌのストック溶液に加える。
【０２１７】
手順：
液体操作ロボットを用いることにより、必要とされるピペット操作工程を９６ウェルの１.２ｍｌ ＤＷＰ（例HJ-Bioanalytik GmbH、製品番号850289）で実施する。
温度調節可能な振とう器（例、Eppendorf Thermomixer comfort、製品番号5355000.011）を用いて、上記要領で調製した試料溶液を２０℃および１４００ｒｐｍで２４時間振とうする。これらの溶液から、それぞれの場合において１８０μｌを取り出し、Beckman ポリアロマ−遠心分離管（製品番号３４３６２１）に移し入れる。これらの溶液を１時間約２２３０００×ｇでの遠心分離にかける（例、Beckman Optima L-90K Ultracentrifuge、４２０００ｒｐｍでの４２.２Ｔｉローター型）。各試料溶液から、１００μｌの上清を取り出し、ＰＢＳ緩衝液ｐＨ６.５で１：１０および１：１０００に希釈する。
【０２１８】
分析：
試料をＨＰＬＣ／ＭＳ−ＭＳにより分析する。試験化合物の５点検量線を用いて、定量を実施する。溶解度をｍｇ／ｌで表す。分析順序：１）ブランク（溶媒混合物）、２）定量分析用標準溶液０.６ｎｇ／ｍｌ、３）定量分析用標準溶液１.２ｎｇ／ｍｌ、４）定量分析用標準溶液１２ｎｇ／ｍｌ、５）定量分析用標準溶液６０ｎｇ／ｍｌ、６）定量分析用標準溶液６００ｎｇ／ｍｌ、７）ブランク（溶媒混合物）、８）試料溶液１：１０００、７）試料溶液１：１０。
【０２１９】
ＨＰＬＣ／ＭＳ−ＭＳの方法
ＨＰＬＣ：Agilent 1100、定量ポンプ（G１３１１Ａ）、オートサンプラーCTC HTS PAL、脱気装置（Ｇ１３２２Ａ）およびカラムサーモスタット（Ｇ１３１６Ａ）；カラム：Oasis HLB ２０ｍｍ×２.１ｍｍ、２５μｌ；温度：４０℃；移動相Ａ：水＋０.５ｍｌのギ酸／ｌ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.５ｍｌのギ酸／ｌ；流速：２.５ｍｌ／分；停止時間１.５分；勾配：０分９５％Ａ、５％Ｂ；ランプ：０〜０.５分５％Ａ、９５％Ｂ；０.５〜０.８４分５％Ａ、９５％Ｂ；ランプ：０.８４〜０.８５分９５％Ａ、５％Ｂ；０.８５〜１.５分９５％Ａ、５％Ｂ。
【０２２０】
ＭＳ／ＭＳ：WATERS Quattro Micro Tandem MS/MS：Z-Spray API インターフェース；ＨＰＬＣ−ＭＳ初回スプリッター１：２０；ＥＳＩモードで測定。
【０２２１】
各試験物質について、装置のパラメーターは、MassLynx/QuanOptimize ソフトウェアを用いることにより上記で詳述したストック溶液（第２の１：１００希釈液）の注入により自動的に最適化される。
【０２２２】
Ｃ）医薬組成物の実施態様
本発明による物質は、以下の方法で医薬製剤に変換され得る：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、乳糖（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシ澱粉５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASFから、ドイツ国）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製法：
実施例１の化合物、乳糖および澱粉の混合物を、水中ＰＶＰの５％濃度の溶液（ｍ／ｍ）により造粒する。顆粒を乾燥し、次いでステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を慣用的錠剤プレスで圧縮する（錠剤の形態については上記参照）。
【０２２３】
経口懸濁液：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（キサン）（FMCから、米国）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
１０ｍｌの経口懸濁液は、本発明化合物１００ｍｇの単用量に相当する。
製法：
Rhodigelをエタノールに懸濁し、実施例１の化合物を懸濁液に加える。水を撹拌しながら加える。Rhodigelの膨張が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０２２４】
静脈内投与され得る溶液：
組成：
実施例１の化合物１ｍｇ、１５ｇのポリエチレングリコール４００および２５０ｇの注射用水。
製法：
実施例１の化合物を撹拌しながらポリエチレングリコール４００と一緒に水に溶かす。この溶液をろ過（孔直径０.２２μｍ）により滅菌し、無菌条件下で加熱殺菌注入びんへ分配する。これらを注入ストッパーおよびクリンプキャップで密閉する。
【国際調査報告】
2011506364.tif 000109
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2011506364.tif 000111
2011506364.tif 000112
2011506364.tif 000113
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