(57)【要約】  本発明は、オートクレーブにより滅菌したゲルであって、スクラルフェートおよびゲルの総重量に対して少なくとも15重量％の湿潤剤を含んでなり、pHが6以上である、より詳しくは、局所用使用により皮膚の治療処置に使用するための、ゲルに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
オートクレーブにより滅菌したゲルであって、スクラルフェートおよびゲルの総重量に対して少なくとも１５重量％の湿潤剤を含んでなり、ｐＨが６以上である、ゲル。
【請求項２】
前記ゲルの総重量に対して５〜１５重量％、好ましくは１０重量％のスクラルフェートを含んでなる、請求項１に記載のゲル。
【請求項３】
前記湿潤剤が、ソルビトール、グリセロールおよびプロピレングリコールから選択され、好ましくはソルビトールである、請求項１または２に記載のゲル。
【請求項４】
前記ゲルの総重量に対して少なくとも６０重量％、好ましくは少なくとも６９重量％の水を含んでなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載のゲル。
【請求項５】
ゲル化剤をさらに含んでなる、請求項１〜４のいずれか一項に記載のゲル。
【請求項６】
前記ゲルの総重量に対して０．５〜６重量％のゲル化剤を含んでなる、請求項５に記載のゲル。
【請求項７】
前記ゲル化剤が、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびシリカから選択され、好ましくはヒドロキシエチルセルロースまたはシリカである、請求項５または６に記載のゲル。
【請求項８】
薬学的に許容され得る酸または塩基を含んでなる、請求項１〜７のいずれか一項に記載のゲル。
【請求項９】
保存剤を含まない、請求項１〜８のいずれか一項に記載のゲル。
【請求項１０】
オートクレーブによる滅菌が、温度１２１℃で１５分間行われる、請求項１〜９のいずれか一項に記載のゲル。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載のゲルを、局所的に使用するために含んでなる薬学的または美容学的組成物。
【請求項１２】
無菌液体手当用品としての、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載のゲルの、皮膚、特に痂および/または潰瘍の治療処置を意図する薬学的または美容学的組成物を製造するための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オートクレーブ滅菌されたスクラルフェートゲル、ならびにこのゲルを含んでなる薬学的または美容学的組成物、例えば滅菌液体手当用品、およびその皮膚の瘢痕化への使用に関する。現在、顔または身体の小さな傷を瘢痕化するのに一般的に使用される、多くの市販の液体手当用品がある。
【背景技術】
【０００２】
より大きな傷、とりわけ痂や潰瘍を瘢痕化する分野では、ヒドロゲル系を包含する様々な液体手当用品が知られており、その、傷の上皮形成に対する影響も公知である(Acta Derm. Venereol. 1998, 78, pp. 119-122)。
【０００３】
湿潤剤物質、例えばグリセリン、プロピレングリコールまたはソルビトール、および治癒作用を有する化合物、例えばスクラルフェートを、これらのゲルの必須成分である、使用するゲル化物質、例えばカルボキシメチルセルロース、キサンタンまたはグアーガムもしくはアルジネート、および水に加えることができる。
【０００４】
しかしながら、これらの手当用品はほとんど無菌ではない。滅菌では、刺激性であることが多い保存剤、例えばソルビン酸の使用を避けることができる。痂や潰瘍は、虚弱な患者における複雑な病状の結果であり、従って、これらの患者は、アレルギーおよび感染のあらゆる危険性に敏感である。そのため、病院では、無菌の液体手当用品を使用することが好まれる。
【０００５】
しかし、そのようなゲルの滅菌は明きからになっていない。滅菌手順の最中または後に活性化合物が一般的ではないように、および様々な化合物が相互作用しないように、選択された工程を行う必要がある。
【０００６】
スクラルフェートは、スクロースオクタサルフェートのアルミニウム塩である。この物質は、瘢痕化を改善することが知られており、胃および十二指腸潰瘍、さらには火傷の処置に一般的に使用される(Burns 2001, 27, pp. 465-469)。
【０００７】
幾つかの特許には、治療にスクラルフェートをゲルの形態で局所使用することが記載されている。
【０００８】
仏国特許ＦＲ２６４６６０４には、ゲルの形態にあるスクラルフェート組成物が記載されている。スクラルフェート溶液を４．５に近いｐＨに酸性化し、抗炎症および治癒特性を有する安定した組成物を製造する。しかし、この特許は、無菌スクラルフェートゲルを記載していない。
【０００９】
欧州特許ＥＰ４０２９３３には、粒子状スクラルフェートから得られる湿った固体または液体スクラルフェートゲルを記載しているが、この粒子の平均直径は６μｍ未満であり、それらの比表面積は２００ｍ２／ｇを超えており、アミカシン型の活性成分と結合し得る必要がある。例によれば、このゲルはガンマ線により滅菌可能である。
【００１０】
しかしながら、この特許は、湿ったスクラルフェートゲルを再現することができず、ゲルではなく、ペースト状の組成物しか得られないことを示唆している。このことから、この特許に記載されている製法では、無菌ゲルは再現できていない。
【発明の概要】
【００１１】
本発明者らは、オートクレーブが、スクラルフェートと相容性がある唯一の公知の手段であることを見出した。
【００１２】
事実、種々の試験を行った結果、スクラルフェートは、粉末およびゲルの両形態で、ガンマ線による滅菌の際に、組成物が黄変するので、不安定であると思われた。同様に、エチレンオキシドで滅菌する際、エチレンオキシドがスクラルフェート上にかなり吸着され、スクラルフェートの望ましい用途（薬学的または美容学的）に不適当な毒性残留物の存在を回避するために、長い、経費のかかる脱着工程が必要である。
【００１３】
また、本発明者らは、ｐＨが６未満であるゲルは、滅菌の後、良好な安定性を示さない(使用したスクラルフェートの７５％までが分解する)のに対し、ｐＨが６以上であるゲルは、滅菌の後も安定している(分解は、使用したスクラルフェートの１０％未満であった)ので、滅菌すべきゲルのｐＨが重要なファクターであることを見出した。
【００１４】
従って、本発明の目的は、オートクレーブにより滅菌したゲルであって、スクラルフェートおよびゲルの総重量に対して少なくとも１５重量％の湿潤剤を含んでなり、ｐＨが６以上のゲルである。
【００１５】
事実、そのようなｐＨおよび湿潤剤用量条件で、オートクレーブにより滅菌できる、安定したスクラルフェートゲルが製造された。そのようなスクラルフェートゲルは、滅菌の最中および後でも安定している。
【００１６】
これは恐らく、ｐＨおよび湿潤剤の量が調整されているので、スクラルフェートの可溶化が制限されるためであり、これがスクラルフェートを高熱における分解から保護しているものと考えられる。
【００１７】
本発明によるゲルのｐＨは、６〜７が有利であり、好ましくは６〜６．８である。
【００１８】
特別な実施態様においては、本発明のゲルは、瘢痕化に対する効能を改良するために、ゲルの総重量に対して５〜１５重量％、好ましくは１０重量％のスクラルフェートを含む。
【００１９】
湿潤剤は、ソルビトール、グリセロールおよびプロピレングリコールから選択するのが有利である。刺激性および増感性が少ないので、ソルビトールを選択することが好ましい。
【００２０】
本発明のゲルは、１５〜２５％、好ましくは１５〜２０％、より好ましくは１５〜１８％の湿潤剤を含む。
【００２１】
また、グリセロールは、糖尿病患者には好ましくない。
【００２２】
本発明のゲルは、ヒドロゲルであり、従って、ゲルの総重量に対して少なくとも６０重量％、好ましくは少なくとも６９重量％の水を含んでいてもよい。
【００２３】
ゲルの形態にある組成物を製造するために、本発明のゲルにゲル化剤を、ゲルの総重量に対して０．５〜６重量％の量で加えてもよい。
【００２４】
ゲル化剤は、特にヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびシリカから選択することができ、好ましくはヒドロキシエチルセルロースまたはシリカが好ましい。
【００２５】
使用するシリカは、特に、コロイド状シリカ、例えばデグサから市販されているＡｅｒｏｓｉｌ(商品名)Ｖ２００でよい。
【００２６】
ゲル化剤は、ヒドロキシエチルセルロースであるのが有利である。
【００２７】
所望のｐＨを有するゲルを得るために、本発明のゲルは、薬学的に許容され得る酸または塩基も含んでなることができる。
【００２８】
「薬学的に許容され得る酸」とは、本発明では、有機および無機酸を包含する全ての非毒性酸を意味し、これらの酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、2-ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾ-L-酒石酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸およびトリフルオロ酢酸が挙げられる。
【００２９】
「薬学的に許容され得る塩基」とは、本発明では、有機および無機酸を包含する全ての非毒性塩基を意味する。
【００３０】
無機塩基の例としては、例えばアンモニウム塩またはアルカリまたはアルカリ土類金属、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはさらにはカルシウム、の塩を形成する塩基、例えば特に水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムが挙げられる。
【００３１】
有機塩基の例としては、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミンまたはトロメタミンが挙げられる。
【００３２】
本発明の特別な特徴により、滅菌されたスクラルフェートゲルは、保存剤、特に組織的に(systemically)吸収される恐れがある保存剤を一切含まない。
【００３３】
「保存剤」は、特にメチルパラヒドロキシベンゾエート、プロピルパラヒドロキシベンゾエート、ブチルパラヒドロキシベンゾエート、フェノキシエタノール、クロロフェネシンまたはソルビン酸を意味する。
【００３４】
特別な実施態様においては、本発明のゲルのオートクレーブによる滅菌は、当業者には良く知られている条件で、温度１２１℃以上で１５分間行うことができる。そのような滅菌は、飽和水蒸気中で行う。
【００３５】
例えば局所投与に関して上に規定したような、滅菌したスクラルフェートゲルを含んでなる、薬学的または美容学的組成物も本発明の目的である。
【００３６】
特に、そのような組成物は、無菌の液体手当用品でよい。
【００３７】
本発明の別の目的は、皮膚、特に痂および/または潰瘍、の治療処置を意図する薬学的または美容学的組成物の製造に関して上に規定したような、滅菌したスクラルフェートゲルの使用である。
【実施例】
【００３８】
１．スクラルフェート用量の影響
５および１０重量％のスクラルフェートを含み、ｐHが４である２種類のヒドロゲルを下記の組成で調製した。
【００３９】
【表１】
2011513276.tif 000002
【００４０】
これらの２種類のヒドロゲルを、オートクレーブ中、１２１℃で１５分間滅菌し、下記の結果を得た。
【００４１】
【表２】
2011513276.tif 000003
【００４２】
従って、ｐＨ＝４で処方した組成物に関するスクラルフェートの分解は、スクラルフェート５％を含む第一処方物では７５％に上昇するのに対し、スクラルフェート１０％を含む第二処方物では３６％にしか上昇しないことが明らかである。
【００４３】
従って、組成物中のスクラルフェート含有量が低い程、その水性媒体に対する溶解度が増加し、その分解も高くなる。
【００４４】
２．ｐＨの影響
スクラルフェートを１０％を含む２種類の新規なヒドロゲルを、より高いｐＨ６で、下記の組成で調製した。
【００４５】
【表３】
2011513276.tif 000004
【００４６】
次いで、これらの２種類のヒドロゲルを、オートクレーブ中、１２１℃で１５分間滅菌し、下記の結果を得た。
【００４７】
【表４】
2011513276.tif 000005
【００４８】
従って、ヒドロゲル３および４におけるスクラルフェートの分解が両方の場合に１０％未満であるので、滅菌中のスクラルフェートの安定性は、より高いｐＨにおける処方物で改良されることが明らかである。
【００４９】
また、組成物中のソルビトール(湿潤剤)含有量が高い場合に、安定性が僅かに優れていることも分かる。
【００５０】
３．湿潤剤用量の影響
安定性の促進試験を、上記のヒドロゲル３および４に対して４０℃で４ヶ月間行い、下記の結果を得た。
【００５１】
【表５】
2011513276.tif 000006
【００５２】
従って、ソルビトール(湿潤剤)含有量が１５％を超えるヒドロゲルは、ソルビトール含有量が１０％であるヒドロゲルと対照的に、長時間にわたり安定していることが分かる。
【国際調査報告】
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