(57)【要約】抗菌活性を有する化合物が開示される。化合物は、以下の構造式（Ｉ）：2011511811.tif 000148（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、明細書に定義されている通りである）を有し、その立体異性体、薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを含む。当該化合物の製造および使用と関連した方法に加えて、当該化合物を含む医薬組成物も開示される。別の実施態様において、構造式（Ｉ）を有する化合物を治療に使用する方法が提供される。特に、本発明は、構造式（Ｉ）を有する化合物、またはその立体異性体、薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグの有効な量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における細菌の感染症を治療する方法を提供する。
2011511811.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式（Ｉ）：
【化１】
2011511811.tif 000116
（式中、Ａ、ＢおよびＤは、以下の通りである：
Ａは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）（ＯＲ８ａ）−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｎ（Ｒ８ａ）２）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ８ａ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−ＳＯ２−であり；
Ｂは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）（ＯＲ８ａ）−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｎ（Ｒ８ａ）２）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ８ａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−もしくは−Ｎ（Ｒ８ａ）−であり；
Ｄは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）（ＯＲ８ａ）−もしくは−Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｎ（Ｒ８ａ）２）−であり；
または結合したＡ−Ｂは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｎ−もしくは
【化２】
2011511811.tif 000117
であるか、
または結合したＢ−Ｄは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−もしくは
【化３】
2011511811.tif 000118
であり；
Ｅは、−Ｃ（Ｒ８ｃ）２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｇは、水素またはメチルであり；
Ｒ１は、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールもしくは任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２は、水素、メチルもしくはアミノであり；
Ｒ３は、水素、フッ素もしくは塩素であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアルキルアミノもしくは−Ｎ（Ｒ８ａ）２であるか、またはＲ４およびＲ５が一緒になって、＝ＣＨＲ８ｂ、＝ＮＯＲ８ａ、＝ＮＮＲ８ａまたは＝Ｏであるか、またはそれらが連結されている原子と共に、３〜６個の環の原子を有する任意選択的に置換された複素環を形成するか、またはＲ６およびＲ７は一緒になって、＝ＣＨＲ８ｂ、＝ＮＯＲ８ａ、＝ＮＮＲ８ａもしくは＝Ｏであるか、またはそれらが連結されている原子と共に、３〜６個の環の原子を有する任意選択的に置換された複素環を形成するか、またはＲ５とＲ６、Ｒ５とＲ７、Ｒ４とＲ６、もしくはＲ４とＲ７は、それらが連結されている原子と共に結合して、３〜６個の環の原子を有する複素環を形成し；
各Ｒ８ａは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｃであり；
各Ｒ８ｂは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルであり；
各Ｒ８ｃは、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）を有する化合物またはその立体異性体、薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
結合したＡ−Ｂ−Ｄは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲ８ａ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＲ８ａ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｎ（Ｒ８ａ）２）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）（Ｎ（Ｒ８ａ）２）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（＝ＮＯＲ８ａ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ８ａ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＯＲ８ａ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｎ（Ｒ８ａ）２）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＯＲ８ａ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ８ａ）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ８ａ）ＳＯ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ８ａ）−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）−または−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２−である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
結合したＡ−Ｂ−Ｄは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｃ（Ｒ８ｂ）２−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−もしくは−Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｒ８ｂ）２−である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
結合したＡ−Ｂ−Ｄは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｃ（Ｒ８ｂ）２−である請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
結合したＡ−Ｂ−Ｄは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−である請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
結合したＡ−Ｂ−Ｄは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｒ８ｂ）２−である請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
各Ｒ８ｂは、水素である請求項４−６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａは、−ＣＨ２−である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
結合したＢ−Ｄは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ８ｂ）２−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｓ−、−ＳＣ（Ｒ８ｂ）２−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｒ８ｂ）２−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｃ（Ｒ８ｂ）２−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−もしくは−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルである請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｂは、−ＣＨ２−である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−であり、Ｄは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−または−Ｏ−である請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ８ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｂは、−Ｏ−である請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−であり、Ｄは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−である請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ８ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルである請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｂは、−Ｓ−である請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−であり、Ｄは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−である請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ８ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルである請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｄは、−ＣＨ２−である請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
結合したＡ−Ｂは、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ８ｂ）−、−ＣＨ（Ｒ８ｂ）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、
【化４】
2011511811.tif 000119
−Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＯＲ８ａ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ８ａ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲ８ａ）ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｎ（Ｒ８ａ）２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｎ（Ｒ８ａ）２）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ８ｂ）−もしくは−Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｎ−である請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルである請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｄは、−Ｏ−である請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
結合したＡ−Ｂは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＲ８ａ）ＣＨ２−、
【化５】
2011511811.tif 000120
、−ＣＨ（Ｎ（Ｒ８ａ）２）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ８ｂ）−または−ＣＨ（Ｒ８ｂ）ＣＨ２−である請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルである請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｄは、−Ｎ（Ｒ８ａ）−である請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ８ａは、水素またはメチルである請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
結合したＡ−Ｂは、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ８ｂ）−、−ＣＨ（Ｒ８ｂ）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＯＲ８ａ）ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｎ（Ｒ８ａ）２）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ２ＳＯ２−である請求項２６または２７記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルである請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
結合したＢ−Ｄは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−である請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ａは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−である請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ８ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルである請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、アミノ、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたアルキルアミノもしくは−Ｎ（Ｒ８ａ）２である請求項１−３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ水素である請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素であり、Ｒ７は、アミノ、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、アルキルアミノ、または−Ｎ（Ｒ８ａ）２であり、置換されたアルキルは−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｒ８ａ）２であり、置換されたシクロアルキルは−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｎ（Ｒ８ａ）２である請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
各Ｒ８ａは、水素である請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ７は、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、または１−アミノ−シクロプロパ−１−イルである請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ水素であり、Ｒ５は、アミノ、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、アルキルアミノ、または−Ｎ（Ｒ８ａ）２であり、置換されたアルキルは−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｒ８ａ）２であり、置換されたシクロアルキルは、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｎ（Ｒ８ａ）２である請求項３３に記載の化合物。
【請求項３９】
各Ｒ８ａは、水素である請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ５は、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、または１−アミノ−シクロプロパ−１−イルである請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ４およびＲ５が一緒になって、＝Ｎ（ＯＲ８ａ）もしくは＝Ｏである請求項１−３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ６は、水素であり、Ｒ７は、アミノ、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、アルキルアミノ、または−Ｎ（Ｒ８ａ）２であり、ここで、置換されたアルキルは、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｒ８ａ）２であり、置換されたシクロアルキルは、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｎ（Ｒ８ａ）２である請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ６およびＲ７は一緒になって、＝Ｎ（ＯＲ８ａ）もしくは＝Ｏである請求項１−３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、アミノ、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、アルキルアミノ、または−Ｎ（Ｒ８ａ）２であり、ここで、置換されたアルキルは、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｒ８ａ）２であり、置換されたシクロアルキルは、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｎ（Ｒ８ａ）２である請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ４およびＲ５は、それらが連結されている原子と共に結合して、３〜６個の環の原子を有する複素環を形成し、化合物は、以下の構造式：
【化６】
2011511811.tif 000121
（式中、ｎおよびｍは、独立して、０、１または２であり、但し、ｎおよびｍは両方とも０ではない）を有する請求項１−３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ６およびＲ７は、それらが連結されている原子と共に結合して、３〜６個の環の原子を有する複素環を形成し、化合物は、以下の構造式：
【化７】
2011511811.tif 000122
（式中、ｎおよびｍは、独立して、０、１または２であり、但し、ｎおよびｍは両方とも０ではない）を有する請求項１−３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１は、任意選択的に置換されたアルキルである請求項１−４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１は、任意選択的に置換されたシクロアルキルである請求項１−４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１は、シクロプロピルである請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ２は、水素である請求項１−５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ３は、フッ素請求項１−５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ３は、水素である請求項１−５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｅは、−ＣＨ２−である請求項１−５３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｅは、−Ｃ（＝Ｏ）−である請求項１−５３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｅは、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−Ｃ（ＣＨ３）２−である請求項１−５３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｇは、水素である請求項１−５６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
化合物は、以下の構造式：
【化８】
2011511811.tif 000123
を有する請求項１−５７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５９】
化合物は、以下の：
【表１−１】
2011511811.tif 000124
【表１−２】
2011511811.tif 000125
【表１−３】
2011511811.tif 000126
【表１−４】
2011511811.tif 000127
のうちの１つである請求項１に記載の化合物。
【請求項６０】
請求項１−５９のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグと、薬剤として許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項６１】
請求項１−５９のいずれか１項に記載の化合物または請求項６０記載の組成物の有効な量を哺乳類に投与することを含む、治療を必要とする哺乳類における細菌の感染症を治療する方法。
【請求項６２】
細菌の感染症がフルオロキノロン抗生物質耐性菌によって引き起こされるものである請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
フルオロキノロン抗生物質耐性菌が、フルオロキノロン耐性である、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、モルガン菌（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、プロビデンシア・スチュアルティイ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ）または霊菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）の細菌である請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
フルオロキノロン抗生物質耐性菌は、フルオロキノロン耐性である、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）または肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）の細菌である請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
細菌の感染症が、フェシウム菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、スタフィロコッカス・ヘモリチカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・ホミニス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ）、腐性ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）、ストレプトコッカス・アガラクチア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、連鎖球菌（Ｃ／Ｆ群）（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（Ｇｒｏｕｐ  Ｃ／Ｆ））、連鎖球菌（Ｇ群）（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（Ｇｒｏｕｐ  Ｇ））、緑色連鎖球菌群（Ｖｉｒｉｄａｎｓ  Ｇｒｏｕｐ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター・カルコアセティカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ）、アシネトバクター・ルヴォフィイ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｌｗｏｆｆｉｉ）、エロモナス・ハイドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ）、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、セパシア菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ）、シトロバクター・デヴェルズス（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｄｉｖｅｒｓｕｓ）、シトロバクター・フロインデイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・アグロメランス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ）、エンテロバクター・サカザキ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓａｋａｚａｋｉ）、エドワージエラ・タルダ（Ｅｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａ  ｔａｒｄａ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、パラインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、モルガン菌（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａ）、パスツレラ・マルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロビデンシア・レットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、プロビデンシア・スチュアルティイ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、蛍光菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、腸炎菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）、チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ）、セラチア・リクファシエンス（���ｅｒｒａｔｉａ  ｌｉｑｕｅｆａｃｉｅｎｓ）、霊菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、シゲラ・ボイディ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｂｏｙｄｉｉ）、志賀赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、シゲラ・フレックスネリ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、ソンネ菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）、腸炎ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ビブリオ・バルニフィカス（Ｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）、エンテロコリチカ菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）およびウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）によって引き起こされるものである請求項６１に記載の方法。
【請求項６６】
化合物は、
（ｉ）アシネトバクター・アニトラタス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ａｎｉｔｒａｔｕｓ）、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター・カルコアセティカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ）、アシネトバクター・ルヴォフィイ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｌｗｏｆｆｉｉ）、エロモナス・ハイドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ）、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、セパシア菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ）、シトロバクター・デヴェルズス（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｄｉｖｅｒｓｕｓ）、シトロバクター・フロインデイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・アグロメランス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、エンテロバクター・サカザキ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓａｋａｚａｋｉ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、エドワージエラ・タルダ（Ｅｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａ  ｔａｒｄａ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、パラインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、モルガン菌（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａ）、パスツレラ・マルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロビデンシア・レットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、プロビデンシア・スチュアルティイ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、蛍光菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、腸炎菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）、チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ）、セラチア・リクファシエンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｌｉｑｕｅｆａｃｉｅｎｓ）、霊菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、シゲラ・ボイディ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｂｏｙｄｉｉ）、志賀赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、シゲラ・フレックスネリ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、ソンネ菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）、腸炎ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ビブリオ・バルニフィカス（Ｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）およびエンテロコリチカ菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）からなる群より選択される一または複数のグラム陰性細菌；並びに
（ｉｉ）フェカリス菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、フェシウム菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、スタフィロコッカス・ヘモリチカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・ホミニス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ）、腐性ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）、ストレプトコッカス・アガラクチア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、連鎖球菌（Ｃ／Ｆ群）（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（Ｇｒｏｕｐ  Ｃ／Ｆ）、連鎖球菌（Ｇ群）（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（Ｇｒｏｕｐ  Ｇ））、肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿性連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、緑色連鎖球菌群（Ｖｉｒｉｄａｎｓ  ｇｒｏｕｐ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）およびウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）からなる群より選択される一または複数のグラム陽性細菌のそれぞれについてＭＩＣ≦２μｇ／ｍＬを有する請求項６１に記載の方法。
【請求項６７】
化合物は、
（ｉ）アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター・カルコアセティカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ）、セパシア菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）、シトロバクター・フロインデイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、モルガン菌（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロビデンシア・スチュアルティイ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、腸炎菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）、セラチア・リクファシエンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｌｉｑｕｅｆａｃｉｅｎｓ）、霊菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、志賀赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、シゲラ・フレックスネリ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ）およびエンテロコリチカ菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）からなる群より選択される一または複数のグラム陰性細菌；並びに
（ｉｉ）黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）および肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）からなる群より選択される一または複数のグラム陽性細菌のそれぞれについてＭＩＣ≦２μｇ／ｍＬを有する請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
細菌の感染症が、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）またはマイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ）によって引き起こされるものである請求項６１に記載の方法。
【請求項６９】
以下の構造式（ＩＮＴ−Ｉ）：
【化９】
2011511811.tif 000128
（式中、結合したＡ−Ｂ−Ｄは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｃ≡Ｃ−および−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−から選択され；
Ｒ１は、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールまたは任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２は、水素、メチルもしくはアミノであり；
Ｒ３は、水素、フッ素または塩素であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアルキルアミノもしくは−Ｎ（Ｒ８ａ）２であるか、またはＲ４およびＲ５が一緒になって、＝ＣＨＲ８ｂ、＝ＮＯＲ８ａ、＝ＮＮＲ８ａもしくは＝Ｏであるか、それらが連結されている原子と共に、３〜６個の環の原子を有する任意選択的に置換された複素環を形成するか、またはＲ６およびＲ７は一緒になって、＝ＣＨＲ８ｂ、＝ＮＯＲ８ａ、＝ＮＮＲ８ａはもしくは＝Ｏであるか、またはそれらが連結されている原子と共に、３〜６個の環の原子を有する任意選択的に置換された複素環を形成するか、またはＲ５とＲ６、Ｒ５とＲ７、Ｒ４とＲ６、もしくはＲ４とＲ７は、それらが連結されている原子と共に結合して、３〜６個の環の原子を有する複素環を形成し；
各Ｒ８ａは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｃであり；
各Ｒ８ｂは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルであり；
各Ｒ８ｃは、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたアラルキルであり；
Ｒ１２は、水素または保護基であり；
Ｘは、ハロゲンまたはトリフレートであり；
Ｅは、−Ｃ（Ｒ８ｃ）２−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；並びに
Ｇは、水素またはメチルである）を有する化合物またはその立体異性体もしくはその塩。
【請求項７０】
前記化合物は、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＡ１）：
【化１０】
2011511811.tif 000129
またはその立体異性体もしくは塩を有する請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
前記化合物は、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＡ２）：
【化１１】
2011511811.tif 000130
またはその立体異性体もしくは塩を有する請求項６９に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｘは、フルオロである請求項６９〜７１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ１２は、水素またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アリロキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、トリチル（Ｔｒｔ）、ベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、クロロベンジル、ジクロロベンジル、トリフルオロ酢酸アミド（ＴＦＡ）およびフェナシルアミドからなる群より選択される保護基である請求項６９〜７２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｘは、フルオロであり、Ｒ１２は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）またはトリフルオロ酢酸アミド（ＴＦＡ）である請求項６９〜７３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ１０は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、フェニル、ベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、クロロベンジルおよびジクロロベンジルからなる群より選択される請求項６９〜７４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ１０は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびベンジルからなる群より選択される請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、請求項３３〜４６のいずれか１項に記載の構造式（Ｉ）の化合物について示されるように定義されているものである請求項６９〜７６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ１は、請求項４７〜５０のいずれか１項に記載の構造式（Ｉ）の化合物について示されるように定義されているものである請求項６９〜７７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ２は、請求項５１記載の構造式（Ｉ）の化合物について示されるように定義されているものである請求項６９〜７８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ３は、請求項５２または５３記載の構造式（Ｉ）の化合物について示されるように定義されているものである請求項６９〜７９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｅは、請求項５４〜５６のいずれか１項に記載の構造式（Ｉ）の化合物について示されるように定義されているものである請求項６９〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｇは、請求項５７記載の構造式（Ｉ）の化合物について示されるように定義されているものである請求項６９〜８１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８３】
化合物は、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＢ１）：
【化１２】
2011511811.tif 000131
またはその立体異性体もしくは塩を有する請求項６９、７０または７２〜８２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８４】
化合物は、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＢ２）：
【化１３】
2011511811.tif 000132
またはその立体異性体もしくは塩を有する請求項６９または７１〜８２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８５】
以下の構造式（Ｉ）：
【化１４】
2011511811.tif 000133
（式中、結合したＡ−Ｂ−Ｄは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−であり、
Ｒ１は、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールもしくは任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２は、水素、メチルもしくはアミノであり；
Ｒ３は、水素、フッ素もしくは塩素であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアルキルアミノもしくは−Ｎ（Ｒ８ａ）２であるか、またはＲ４およびＲ５が一緒になって、＝ＣＨＲ８ｂ、＝ＮＯＲ８ａ、＝ＮＮＲ８ａもしくは＝Ｏであるか、またはそれらが連結されている原子と共に、３〜６個の環の原子を有する任意選択的に置換された複素環を形成するか、またはＲ６およびＲ７は一緒になって、＝ＣＨＲ８ｂ、＝ＮＯＲ８ａ、＝ＮＮＲ８ａもしくは＝Ｏであるか、またはそれらが連結されている原子と共に、３〜６個の環の原子を有する任意選択的に置換された複素環を形成するか、またはＲ５とＲ６、Ｒ５とＲ７、Ｒ４とＲ６、もしくはＲ４とＲ７は、それらが連結されている原子と共に結合して、３〜６個の環の原子を有する複素環を形成するか；
各Ｒ８ａは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｃであり；
各Ｒ８ｂは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルもしくはＣ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルであり；
各Ｒ８ｃは、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｅは、−Ｃ（Ｒ８ｃ）２−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｇは、水素またはメチルである）
を有する化合物またはその立体異性体、薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを製造する方法であって、
（ｉ）以下の構造式（ＩＮＴ−Ｉ）：
【化１５】
2011511811.tif 000134
（式中、Ｒ１０は、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたアラルキルであり；
Ｒ１２は、水素または保護基であり；
Ｘは、ハロゲンまたはトリフレートである）を有する化合物またはその立体異性体もしくは塩を用意することと；
（ｉｉ）ピロリドンの窒素をキノロン部分と共に、Ａ−Ｂ−Ｄを含む７員の複素環部分を形成するような反応条件の下で環化することと；
（ｉｉｉ）−ＯＲ１０エステル部分を任意選択的に加水分解して、構造式（Ｉ）の化合物を形成することとを含む、前記化合物またはその立体異性体、薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを製造する方法。
【請求項８６】
構造式（ＩＮＴ−Ｉ）の化合物は、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＡ２）：
【化１６】
2011511811.tif 000135
を有する化合物またはその立体異性体もしくは塩である請求項８５記載の方法。
【請求項８７】
構造式（ＩＮＴ−ＩＡ２）の化合物は、請求項７１−８２および８４のいずれか１項によって定義されているものである請求項８５−８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８８】
構造式（ＩＮＴ−ＩＡ２）の化合物は、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＡ１）：
【化１７】
2011511811.tif 000136
を有する化合物またはその立体異性体もしくは塩を還元することによって製造される請求項８５−８７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８９】
式ＩＮＴ−ＩＡ１の化合物は、請求項７０および７２−８３のいずれか１項によって定義されているものである請求項８８記載の方法。
【請求項９０】
請求項８５−８９のいずれか１項に記載の方法によって製造される化合物。
【請求項９１】
以下の構造式（Ｉ）：
【化１８】
2011511811.tif 000137
（式中、結合したＡ−Ｂ−Ｄは、飽和部分−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｃ（Ｒ８ｂ）２−であり、
Ｒ１は、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールもしくは任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２は、水素、メチルもしくはアミノであり；
Ｒ３は、水素、フッ素もしくは塩素であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアルキルアミノもしくは−Ｎ（Ｒ８ａ）２であるか、またはＲ４およびＲ５が一緒になって、＝ＣＨＲ８ｂ、＝ＮＯＲ８ａ、＝ＮＮＲ８ａもしくは＝Ｏであるか、またはそれらが連結されている原子と共に、３〜６個の環の原子を有する任意選択的に置換された複素環を形成するか、またはＲ６およびＲ７は一緒になって、＝ＣＨＲ８ｂ、＝ＮＯＲ８ａ、＝ＮＮＲ８ａもしくは＝Ｏであるか、またはそれらが連結されている原子と共に、３〜６個の環の原子を有する任意選択的に置換された複素環を形成するか、またはＲ５とＲ６、Ｒ５とＲ７、Ｒ４とＲ６、もしくはＲ４とＲ７は、それらが連結されている原子と共に結合して、３〜６個の環の原子を有する複素環を形成し；
各Ｒ８ａは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｃであり；
各Ｒ８ｂは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルもしくはＣ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルであり；
各Ｒ８ｃは、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｅは、−Ｃ（Ｒ８ｃ）２−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｇは、水素またはメチルである）
を有する化合物またはその立体異性体、薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを製造する方法であって、
（ｉ）以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＩ）：
【化１９】
2011511811.tif 000138
（式中、結合したＡ−Ｂ−Ｄは、不飽和部分−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−であり；
Ｒ１０は、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたアラルキルである）を有する化合物またはその立体異性体もしくは塩を用意することと；
（ｉｉ）不飽和Ａ−Ｂ−Ｄ部分を還元して、飽和Ａ−Ｂ−Ｄ部分を形成することと；
（ｉｉｉ）−ＯＲ１０エステル部分を任意選択的に加水分解して、構造式（Ｉ）の化合物を形成することとを含む、前記化合物またはその立体異性体、薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを製造する方法。
【請求項９２】
構造式（ＩＮＴ−ＩＩ）の化合物は、
（ｉ）以下の構造式（ＩＮＴ−Ｉ）：
【化２０】
2011511811.tif 000139
（式中、結合したＡ−Ｂ−Ｄは、不飽和部分−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−であり；
Ｒ１２は、水素または保護基であり；
Ｘは、ハロゲンまたはトリフレートである）を有する化合物またはその立体異性体もしくは塩を用意することと；
（ｉｉ）ピロリドンの窒素をキノロン部分と共に、不飽和Ａ−Ｂ−Ｄ部分を含む７員の複素環部分を形成するような反応条件の下で環化することとを含む方法によって製造される請求項９１記載の方法。
【請求項９３】
構造式（ＩＮＴ−Ｉ）の化合物は、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＡ２）：
【化２１】
2011511811.tif 000140
を有する化合物またはその立体異性体もしくは塩である請求項９１記載の方法。
【請求項９４】
式ＩＮＴ−ＩＡ２の化合物は、請求項７１−８２および８４のいずれか１項によって定義されているものである請求項９３記載の方法。
【請求項９５】
構造式（ＩＮＴ−ＩＡ２）の化合物は、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＡ１）：
【化２２】
2011511811.tif 000141
を有する化合物またはその立体異性体もしくは塩を還元することによって製造される請求項９３記載の方法。
【請求項９６】
式ＩＮＴ−ＩＡ１の化合物は、請求項７０および７２−８３のいずれか１項によって定義されているものである請求項９５記載の方法。
【請求項９７】
請求項９１−９６のいずれか１項に記載の方法によって製造される化合物。
【請求項９８】
以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＩＩ）：
【化２３】
2011511811.tif 000142
（式中、ＡおよびＤは、独立して、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−であり；
Ｒ１は、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールもしくは任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２は、水素、メチルもしくはアミノであり；
Ｒ３は、水素、フッ素もしくは塩素であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアルキルアミノもしくは−Ｎ（Ｒ８ａ）２であるか、またはＲ４およびＲ５が一緒になって、＝ＣＨＲ８ｂ、＝ＮＯＲ８ａ、＝ＮＮＲ８ａもしくは＝Ｏであるか、またはそれらが連結されている原子と共に、３〜６個の環の原子を有する任意選択的に置換された複素環を形成するか、またはＲ６およびＲ７は一緒になって、＝ＣＨＲ８ｂ、＝ＮＯＲ８ａ、＝ＮＮＲ８ａもしくは＝Ｏであるか、またはそれらが連結されている原子と共に、３〜６個の環の原子を有する任意選択的に置換された複素環を形成するか、またはＲ５とＲ６、 Ｒ５とＲ７、 Ｒ４とＲ６、もしくはＲ４とＲ７は、それらが連結されている原子と共に結合して、３〜６個の環の原子を有する複素環を形成し；
各Ｒ８ａは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｃであり；
各Ｒ８ｂは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルもしくはＣ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルであり；
各Ｒ８ｃは、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたアラルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、−ＯＲ１４ａまたはハロゲンであり、ここで、各Ｒ１４ａは、独立して、水素、トリフルオロメタンスルホネート、メシレート、トシレート、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、アセチル、ベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、クロロベンジルまたはジクロロベンジルであり；
Ｅは、−Ｃ（Ｒ８ｃ）２−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；並びに
Ｇは、水素またはメチルである）
を有する化合物またはその立体異性体もしくは塩。
【請求項９９】
化合物は、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＩＩＡ）：
【化２４】
2011511811.tif 000143
またはその立体異性体もしくは塩を有する請求項９８に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒ１０は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、フェニル、ベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、クロロベンジルおよびジクロロベンジルからなる群より選択される請求項９８〜９９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｒ１４は、−ＯＲ１４ａであり、Ｒ１４ａは、水素である請求項９８〜１００のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項３３〜４６のいずれか１項に記載の構造式（Ｉ）の化合物について示されるように定義されているものである請求項９８〜１０１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｒ１は、請求項４７〜５０のいずれか１項に記載の構造式（Ｉ）の化合物について示されるように定義されているものである請求項９８〜１０２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｒ２は、請求項５１記載の構造式（Ｉ）の化合物について示されるように定義されているものである請求項９８〜１０３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｒ３は、請求項５２または５３記載の構造式（Ｉ）の化合物について示されるように定義されているものである請求項９８〜１０４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｅは、請求項５４〜５６のいずれか１項に記載の構造式（Ｉ）の化合物について示されるように定義されているものである請求項９８〜１０５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｇは、請求項５７記載の構造式（Ｉ）の化合物について示されるように定義されているものである請求項９８〜１０６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０８】
化合物は、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＩＩＢ）：
【化２５】
2011511811.tif 000144
またはその立体異性体もしくは塩を有する請求項９８〜１０８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０９】
以下の構造式（Ｉ）：
【化２６】
2011511811.tif 000145
（式中、結合したＡ−Ｂ−Ｄは、エーテル含有部分−Ｃ（Ｒ８ｂ）２ＯＣ（Ｒ８ｂ）２−であり；
Ｒ１は、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールもしくは任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２は、水素、メチルもしくはアミノであり；
Ｒ３は、水素、フッ素もしくは塩素であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアルキルアミノもしくは−Ｎ（Ｒ８ａ）２であるか、またはＲ４およびＲ５が一緒になって、＝ＣＨＲ８ｂ、＝ＮＯＲ８ａ、＝ＮＮＲ８ａもしくは＝Ｏであるか、またはそれらが連結されている原子と共に、３〜６個の環の原子を有する任意選択的に置換された複素環を形成するか、またはＲ６およびＲ７は一緒になって、＝ＣＨＲ８ｂ、＝ＮＯＲ８ａ、＝ＮＮＲ８ａもしくは＝Ｏであるか、またはそれらが連結されている原子と共に、３〜６個の環の原子を有する任意選択的に置換された複素環を形成するか、またはＲ５とＲ６、Ｒ５とＲ７、Ｒ４とＲ６、もしくはＲ４とＲ７は、それらが連結されている原子と共に結合して、３〜６個の環の原子を有する複素環を形成するか；
各Ｒ８ａは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｃであり；
各Ｒ８ｂは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルもしくはＣ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルであり；
各Ｒ８ｃは、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｅは、−Ｃ（Ｒ８ｃ）２−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｇは、水素もしくはメチルである）
を有する化合物またはその立体異性体、薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを製造する方法であって、
（ｉ）以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＩＩ）：
【化２７】
2011511811.tif 000146
（式中、ＡおよびＤは、独立して、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−であり；
Ｒ１０は、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたアラルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、−ＯＲ１４ａまたはハロゲンであり、ここで、各Ｒ１４ａは、独立して、水素、トリフルオロメタンスルホネート、メシレート、トシレート、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、アセチル、ベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、クロロベンジルまたはジクロロベンジルである）を有する化合物、またはその立体異性体もしくは塩を用意することと；
（ｉｉ）エーテル含有部分−Ｃ（Ｒ８ｂ）２ＯＣ（Ｒ８ｂ）２−を含む７員の複素環の部分を形成するような反応条件の下で、ピロリドン部分由来の−Ｒ１４ペンダントをキノロン部分由来の−Ｒ１４ペンダントと縮合することと；
（ｉｉｉ）−ＯＲ１０エステル部分を任意選択的に加水分解して、構造式（Ｉ）の化合物を形成することを含む、前記化合物またはその立体異性体、薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを製造する方法。
【請求項１１０】
構造式（ＩＮＴ−ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＩＩＡ）：
【化２８】
2011511811.tif 000147
またはその立体異性体もしくは塩を有する請求項１０９記載の方法。
【請求項１１１】
式ＩＮＴ−ＩＩＩＡの化合物は、請求項９９−１０８のいずれか１項によって定義されているものである請求項１０９−１１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１２】
請求項１０９−１１１のいずれか１項に記載の方法によって製造される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（政府の利益について）
本発明は、アメリカ国防総省の内局であるアメリカ国防脅威削減局によって授与された契約番号ＨＤＴＲＡ１−０７−Ｃ−０００の下で政府より支援を受けている。政府は、本発明において特定の権利を有する。
【０００２】
（関連出願の相互参照）
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）項の下で、２００８年２月１２日出願の米国仮特許出願第６１／０２７，９５２号の優先権を主張する。上記出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００３】
（技術分野）
本発明は、新規フルオロキノロン化合物、並びにそれらの製造方法および治療剤もしくは予防剤としての使用を対象とする。
【背景技術】
【０００４】
抗生物質は、他の微生物増殖を抑制し、かつ最終的に該微生物を破壊する可能性がある微生物(細菌、真菌、放線菌)の種々の種によって製造される化学物質である。しかしながら、多くの場合、抗生物質という用語は、スルホンアミド、オキサゾリジノン、またはキノロンなどの微生物の産物ではない合成の抗菌物質を含むように拡張されて共通して使用されている。今日、同定されている抗生物質の数は、何百にも広がっており、これらの多くが感染性の疾患の治療に価値のある段階に達している。抗生物質は、物理的、化学的、薬理的な性質、抗菌スペクトラム、作用機構の点で著しく異なる。ここ数年、細菌の、真菌の、ウイルスの複製の分子機構の知識によって、これらの微生物のライフサイクルを妨害できる化合物の合理的な発展が大いに促されている。
【０００５】
すべての入院した患者の少なくとも３０％が、現在、抗生物質による治療のコースを受けており、何百万の潜在的に致命的な感染症が治癒されている。同時に、これらの医薬品は、実施する医師が利用できる最も誤用されているものの中に入りつつある。抗菌剤の幅広い使用の結果の一つとして、耐性の出現があり、すなわち、多剤耐性病原体に対して不活性な既存の抗生物質が増加しており、新しい薬物の必要性が増している。抗生物質のフルオロキノロンのクラスは、細菌の感染症と戦う強力なツールである。フルオロキノロンは、気道感染症(例えば、気管支炎、肺炎、結核を含む)、尿路感染症、下痢、術後創傷感染、骨および関節の感染症、皮膚感染症、前立腺の炎症、耳感染症、種々の性感染症、ＡＩＤＳによる人々を冒す種々の感染症、動物およびヒトにおけるその他の状態を治療するのに広く使用されている。フルオロキノロンは、幅広いスペクトラムのグラム陽性およびグラム陰性細菌に対して活性がある。例えば、種々のフルオロキノロンは、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、化膿性連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロビデンシア・スチュアルティイ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ）、モルガン菌（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ）、シトロバクター・デヴェルズス（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｄｉｖｅｒｓｕｓ）、シトロバクター・フロインデイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、および淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａ）、並びに他の生物に対して有効であることが見い出されている。実際に、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）のペニシリンおよびエリスロマイシンへの耐性の増大によって、フルオロキノロン抗生物質が皮膚疾患および肺炎の治療の生存可能な代替物となっている。
【０００６】
フルオロキノロンは、最初に、１９６０年代の初期に開発されている。フルオロキノロンの最初の前駆物質である、ナリジクス酸が、ＦＤＡによって１９６３に、尿路感染症の治療用で承認された。ナリジクス酸は、経口投与後に迅速に吸収され、尿中に殺菌の濃度で排泄される。ナリジクス酸、しかしながら、他のタイプの感染症へのその使用を妨げるいくつかの制限がある。具体的には、ナリジクス酸は、活性の狭いスペクトラムを有し、微生物が容易に薬物に対する耐性を発達させる。しかしながら、ナリジクス酸の基本構造を化学的に変化させることによる他のフルオロキノロンの開発によって、耐性菌に対してより有効で、かつより広範囲の細菌に対して有効な改良されたフルオロキノロンがもたらされる。
【０００７】
シプロフロキサシンは、１９８６年に細菌の感染症の経口治療用でＦＤＡによって承認されたものであり、グラム陰性菌に特に基準を置いている。フルオロキノロンクラス由来のより多くの以下の化合物が以下の年に承認された：二〜三例を挙げると、レボフロキサシン（１９９３年、１９８５年にオフロキサシンのラセミ体として最初に承認された）、ガチフロキサシン（１９９９）、モキシフロキサシン（１９９９）およびゲミフロキサシン（２００３）がある。後者の化合物は、多剤耐性菌さえもカバーするように、ブドウ球菌および肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓおよびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）を含むグラム陽性菌に対する効力が大きく向上している（肺炎球菌に対するゲミフロキサシン）。しかしながら、耐性のレベルが、特にグラム陰性菌において常に増加し、多くの臨床分離株が、もはや現在承認されているフルオロキノロンで治療できない程度に達している。このようなことが見られる２つの主要な理由は、標的タンパク質の変異（「キノロン−耐性決定領域」における変異またはギラーゼおよびトポイソメラーゼＩＶをコードする遺伝子におけるＱＲＤＲ）と、流出のレベルの増加（グラム陰性菌においてより重要である）である。例えば、非特許文献１〜５を参照されたい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｂｒｙｓｋｉｅｒ，  Ａ．，  “Ｆｌｕｒｏｒｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ”  ｉｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ：  Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌｓ，  Ｂｒｙｓｋｉｅｒ，  Ａ．  ｅｄ．，  ＡＳＭ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．，  ２００５，  ｐｐ  ６６８−７８８
【非特許文献２】Ｄｏｍａｇａｌａ，  Ｊ．Ｍ．  ａｎｄ  Ｈａｇｅｎ，  Ｓ．  Ｅ．，  ”Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ  Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ
【非特許文献３】Ｓｏｍｅ  Ｔｈｉｎｇｓ  Ｃｈａｎｇｅ  ａｎｄ  Ｓｏｍｅ  Ｄｏ  Ｎｏｔ”  ｉｎ  Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ，  ３ｒｄ  ｅｄ．，  Ｈｏｏｐｅｒ，  Ｄ．  Ｃ．  ａｎｄ  Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ，  Ｅ．  ｅｄｓ．，  ＡＳＭ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．，  ２００３，  ｐｐ  ３−１８
【非特許文献４】Ｇｏｏｔｚ，  Ｔ．Ｄ．  ａｎｄ  Ｂｒｉｇｈｔｙ，  Ｋ．Ｅ．，  “Ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅ  Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌｓ：  ＳＡＲ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ａｃｔｉｏｎ，  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ”  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６（Ｓ）：  ４３３−４８６  （１９９６）
【非特許文献５】Ｚｈａｎｅｌ，  Ｇ．Ｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ａ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ：  Ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｔｒａｃｔ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ”  Ｄｒｕｇｓ  ６２（１）：  １３−５９  （２００２）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、この分野での進展の一方で、フルオロキノロン耐性臨床分離株に対して抗菌活性を持つ新しい化学物質の分野が依然として求められている。本発明は、このような需要を満たし、更なる関連した利益をもたらすものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
要するに、本発明は、抗菌活性を有し、立体異性体を含む新規なフルオロキノロン化合物、その薬剤として許容される塩およびプロドラッグ、並びにそのような化合物の細菌の感染症の治療への使用を対象とする。
【００１１】
一実施態様において、以下の構造式（Ｉ）：
【化１】
2011511811.tif 000003
（式中、Ａ、ＢおよびＤは、以下の通りである：
Ａは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）（ＯＲ８ａ）−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｎ（Ｒ８ａ）２）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ８ａ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−ＳＯ２−であり；
Ｂは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）（ＯＲ８ａ）−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｎ（Ｒ８ａ）２）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ８ａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−もしくは−Ｎ（Ｒ８ａ）−であり；  
Ｄは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）（ＯＲ８ａ）−もしくは−Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｎ（Ｒ８ａ）２）−であり；または結合したＡ−Ｂが、−Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｎ−もしくは
【化２】
2011511811.tif 000004
であるか、
または結合したＢ−Ｄが、−Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−もしくは
【化３】
2011511811.tif 000005
であり；
Ｅは、−Ｃ（Ｒ８ｃ）２−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｇは、水素もしくはメチルであり；
Ｒ１は、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールもしくは任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２は、水素、メチルもしくはアミノであり；
Ｒ３は、水素、フッ素もしくは塩素であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアルキルアミノもしくは−Ｎ（Ｒ８ａ）２であるか、またはＲ４およびＲ５は一緒になって、＝ＣＨＲ８ｂ、＝ＮＯＲ８ａ、＝ＮＮＲ８ａもしくは＝Ｏであるか、または、連結した原子と共に、３〜６の環の原子を有する任意選択的に置換された複素環を形成するか、またはＲ６およびＲ７は一緒になって、＝ＣＨＲ８ｂ、＝ＮＯＲ８ａ、＝ＮＮＲ８ａもしくは＝Ｏであるか、または連結した原子と共に、３〜６の環の原子を有する任意選択的に置換された複素環を形成するか、またはＲ５およびＲ６、Ｒ５およびＲ７、Ｒ４およびＲ６、もしくはＲ４およびＲ７は、それらが連結されている原子と共に結合して、３〜６の環の原子を有する複素環を形成するか；
各Ｒ８ａは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｃであり；
各Ｒ８ｂは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルもしくはＣ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルであり；
各Ｒ８ｃは、独立して、水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルである）
を有する化合物又はその立体異性体、薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。別の実施態様において、構造式（Ｉ）を有する化合物、またはその立体異性体、薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグと薬剤として許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
【００１２】
別の実施態様において、構造式（Ｉ）を有する化合物を治療に使用する方法が提供される。特に、本発明は、構造式（Ｉ）を有する化合物、またはその立体異性体、薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグの有効な量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における細菌の感染症を治療する方法を提供する。
【００１３】
他の実施態様において、構造式（Ｉ）を有する化合物の製造方法が提供される。当該方法にて有用な中間体化合物も提供される。
【００１４】
本発明のこれらの及び他の態様は、以下の詳細な説明を参照することにより明らかとなるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下の説明において、本発明の様々な実施態様を完全に理解できるようにするために、特定の具体的な詳細を示す。しかしながら、当業者であれば、本発明をこれらの詳細がなくとも実施可能であることは明らかである。
【００１６】
文脈上他の意味に解すべき場合を除き、本明細書および特許請求の範囲を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語並びに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのそのバリエーションは、開いた、包含的な意味、すなわち、「含むが、これらに限定されない」と解釈すべきである。
【００１７】
本明細書を通じて、「一実施態様（ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「一実施態様（ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」について言及することは、実施態様と関連して説明される特定の特徴、構造または特質が本発明の少なくとも一の実施態様に含まれることを意味する。したがって、本明細書を通じて種々の場所で「一実施態様において（ｉｎ  ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「一実施態様において（ｉｎ  ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」というフレーズが現れることは、必ずしもすべて同じ実施態様について言及するものではない。さらに、特定の特徴、構造、または特質がいずれの適した様式で一または複数の実施態様において組み合わせられてもよい。
【００１８】
「アミノ」は−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００１９】
「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は−ＯＨラジカルを指す。
【００２０】
「イミノ」は＝ＮＨ置換基を指す。
【００２１】
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００２２】
「オキソ」は＝Ｏ置換基を指す。
【００２３】
「チオキソ」は＝Ｓ置換基を指す。
【００２４】
「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、飽和または不飽和であり（すなわち、一または複数の二重及び／又は三重結合を含む）、１〜１２個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、好ましくは１〜８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８アルキル）または１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）を有し、一重結合によって分子の残部に付着している直線または分岐状炭化水素鎖ラジカル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１、１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、エテニル、プロパ−１−エニル、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、並びに同種のものを指す。明細書において特に明記しない限り、アルキル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００２５】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、炭素および水素のみからなり、飽和または不飽和であり(すなわち、一または複数の二重及び／又は三重結合を含む)、１〜１２個の炭素原子を有する、分子の残部をラジカル基に連結する直線または分岐状の二価の炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、n-ブチレン、エテニレン、プロペニレン、n-ブテニレン、プロピニレン、n-ブチニレン、並びに同種のものを指す。アルキレン鎖は、一重または二重結合を介して分子の残部に、一重または二重結合を介してラジカル基に付着している。アルキレン鎖の分子の残部およびラジカル基への付着点は、鎖内の１個の炭素または任意の２個の炭素を介したもので可能である。明細書において特に明記しない限り、アルキレン鎖は任意選択的に置換されていてもよい。「アルコキシ」は、式−ＯＲａ（式中、Ｒａは、１〜１２個の炭素原子を含有する上記で定義されるアルキルラジカルである）のラジカルを指す。明細書において特に明記しない限り、アルコキシ基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００２６】
「アルキルアミノ」は、式−ＮＨＲａまたは−ＮＲａＲａ（式中、各Ｒａは、独立して、１〜１２個の炭素原子を含有する上記で定義されるアルキルラジカルである）のラジカルを指す。明細書において特に明記しない限り、アルキルアミノ基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００２７】
「チオアルキル」は、式−ＳＲａ（式中、Ｒａは、１〜１２個の炭素原子を含有する上記で定義されるアルキルラジカルである）のラジカルを指す。明細書において特に明記しない限り、チオアルキル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００２８】
「アリール」は、水素、６〜１８個の炭素原子と少なくとも１つの芳香族環を含む炭化水素環系ラジカルを指す。本発明の目的のために、アリールラジカルは、融合した又は架橋した環系も含んでもよい単環式、二環式、三環式または四環式環系であってもよい。アリールラジカルとしては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、as−インダセン、s−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレン由来のアリールラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。明細書において特に明記しない限り、「アリール」という用語または接頭辞「ａｒ−」（「アラルキル（ａｒａｌｋｙｌ）」内などの)は、任意選択的に置換されているアリールラジカルを含むことを意味する。
【００２９】
「アラルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃ（式中、Ｒｂは、上記で定義されるアルキレン鎖であり、Ｒｃは、上記で定義される一または複数のアリールラジカルである）のラジカル、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル並びに同種のものを指す。明細書において特に明記しない限り、アラルキル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００３０】
「シクロアルキル」または「炭素環式環」は、炭素原子および水素原子のみからなり、融合したまたは架橋した環系を含んでもよく、３〜１５個の炭素原子を有し、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有し、飽和または不飽和であり、一重結合によって分子の残部に付着している安定した非芳香族単環式または多環式炭化水素ラジカルを指す。単環式ラジカルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。多環式ラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７−ジメチル-ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、並びに同種のものが挙げられる。明細書において特に明記しない限り、シクロアルキル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００３１】
「シクロアルキルアルキル」は、式−ＲｂＲｄ（式中、Ｒｄは、上記で定義されるアルキレン鎖であり、Ｒｇは、上記で定義されるシクロアルキルラジカルである）のラジカルを指す。Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルは、アルキレン鎖が１〜６個の炭素原子を有するラジカルを指す。明細書において特に明記しない限り、シクロアルキルアルキル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００３２】
「融合した」は、本発明の化合物中に存在する環構造に融合している本明細書に記載されるいずれの環構造も指す。融合した環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、融合したヘテロシクリル環または融合したヘテロアリール環の部分となる存在する環構造上のいずれの炭素原子も窒素原子で置換されていてもよい。
【００３３】
「ハロ」または「ハロゲン」はブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。
【００３４】
「ハロアルキル」は、上記で定義される一または複数のハロラジカルで置換されている上記で定義されるアルキルラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロモメチル、２、２、２−トリフルオロエチル、１、２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１、２−ジブロモエチル、並びに同種のものを指す。明細書において特に明記しない限り、ハロアルキル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００３５】
「ヘテロシクリル」または「複素環」は、２〜１２個の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜６個のヘテロ原子からなる安定した３〜１８員非芳香族環ラジカルを指す。明細書において特に明記しない限り、ヘテロシクリルラジカルは、融合したまたは架橋した環系を含んでもよい単環式、二環式、三環式または四環式環系であってもよく、ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素または硫黄の原子は、任意選択的に酸化されていてもよく;窒素原子は、任意選択的に４級化していもよく、ヘテロシクリルラジカルは、部分的にまたはすべて飽和していてもよい。そのようなヘテロシクリルラジカルの例としては、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1-オキソ-チオモルホリニル、１，１-ジオキソ-チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。明細書において特に明記しない限り、ヘテロシクリル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００３６】
「Ｎ−ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含有し、ヘテロシクリルラジカルの分子の残部への付着点が、ヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介してである、上記で定義されるヘテロシクリルラジカルを指す。明細書において特に明記しない限り、Ｎ−ヘテロシクリル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００３７】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−ＲｂＲｅ（式中、Ｒｂは、上記で定義されるアルキレン鎖であり、Ｒｅは、上記で定義されるヘテロシクリルラジカルである）のラジカルを指し、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、アルキルラジカルに窒素原子にて付着していてもよい。明細書において特に明記しない限り、ヘテロシクリルアルキル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００３８】
「ヘテロアリール」は、水素原子と、１〜１３個の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択された１〜６個のヘテロ原子と、少なくとも１つの芳香族環とを含む５〜１４員環系ラジカルを指す。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、融合したまたは架橋した環系を含んでもよい単環式、二環式、三環式または四環式環系であってもよく、ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は任意選択的に酸化されていてもよく、窒素原子は、任意選択的に４級化していもよい。例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2-オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、1-オキシドピリジニル、1-オキシドピリミジニル、1-オキシドピラジニル、1-オキシドピリダジニル、1-フェニル-１Ｈ-ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルおよびチオフェニル(すなわちチエニル)が挙げられるが、これらに限定されない。明細書において特に明記しない限り、ヘテロアリール基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００３９】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含有し、ヘテロアリールラジカルの分子の残部への付着点がヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介してである、上記で定義されるヘテロアリールラジカルを指す。明細書において特に明記しない限り、Ｎ−ヘテロアリール基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００４０】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−ＲｂＲｆ（式中、Ｒｂは、上記で定義されるアルキレン鎖であり、Ｒｆは、上記で定義されるヘテロアリールラジカルである）のラジカルを指す。明細書において特に明記しない限り、ヘテロアリールアルキル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００４１】
本明細書において使用される「置換された」という用語は、少なくとも１つの水素原子が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなどのハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基およびエステル基などの基中の酸素原子；チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基などの基中の硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミドおよびエナミンなどの基中の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基およびトリアリールシリル基などの基中のケイ素原子；ならびに種々の他の基中の他のヘテロ原子などがあるが、これらに限定されない非水素原子への結合によって置換されている上記の基のいずれも(すなわち、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール及び／又はヘテロアリールアルキル）意味する。「置換された」とは、一または複数の水素原子が、オキソ、カルボニル、カルボキシルおよびエステル基中の酸素；並びにイミン、オキシム、ヒドラゾンおよびニトリルなどの基中の窒素などのヘテロ原子へのより高い順位の結合(例えば、二重または三重結合)で置換されている上記のいずれの基も意味する。例えば、「置換された」には、一または複数の水素原子が、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、および−ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置換されている上記のいずれの基も含まれる。「置換された」とは、一または複数の水素原子が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置換されている上記のいずれの基も意味する。上記において、ＲｇおよびＲｈは、同一または異なるものであり、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、N-ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、N-ヘテロアリール及び／又はヘテロアリールアルキルである。「置換された」とは、一または複数の水素原子が、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール及び／又はヘテロアリールアルキル基への結合で置換されている上記のいずれの基もさらに意味する。さらに、上記の置換基の各々は、一または複数の上記の置換基で任意選択的に置換されていてもよい。
【００４２】
「プロドラッグ」は、生理学的な条件の下で、または可溶媒分解によって生物活性のある本発明の化合物へ変換可能な化合物を示すことが意図される。したがって、「プロドラッグ」という用語は、薬剤として許容される本発明の化合物の代謝の前駆物質を指す。プロドラッグは、それを必要とする対象に投与される際には不活性であってもよいが、インビボで活性のある本発明の化合物に変換される。プロドラッグは、典型的には急速にインビボで変換されて、親の本発明の化合物を、例えば血中での加水分解によって生じる。プロドラッグ化合物は、多くの場合、哺乳類生物における溶解性、組織適合性または遅延した放出の利益をもたらす(Ｂｕｎｄｇａｒｄ，  Ｈ．，  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  （１９８５），  ｐｐ．  ７−９，  ２１−２４  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）参照)。プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａ．  Ｃ．  Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，  Ｖｏｌ．  １４，  およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７に記載されている。
【００４３】
「プロドラッグ」という用語は、そのようなプロドラッグを哺乳類対象に投与する際に本発明の活性のある化合物を放出する共有結合した担体のいずれも含むことも意図される。本発明の化合物のプロドラッグを、通常の操作でまたはインビボで、親の本発明の化合物に修飾が切断されるように、本発明の化合物に存在する官能基を修飾することによって製造してもよい。プロドラッグは、本発明の化合物のプロドラッグを哺乳類対象に投与する際に、切断して遊離のヒドロキシ、遊離のアミノまたは遊離のメルカプト基をそれぞれ形成するいずれの基にも、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が結合している本発明の化合物を含む。プロドラッグの例としては、本発明の化合物におけるアルコールの酢酸塩、ギ酸塩および安息香酸塩誘導体またはアミン官能基のアミド誘導体並びに同種のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
また、本明細書に開示される本発明は、異なる原子量または質量数を有する原子によって置換された一または複数の原子を有することによって同位体的に標識された構造式（Ｉ）の薬剤として許容される化合物のすべてを含むことも意図される。開示した化合物に組み込むことができるアイソトープの例としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素のアイソトープが挙げられる。これらの放射標識した化合物は、例えば、作用の部位またはモード、または薬理的に重要な作用の部位への結合親和性を特徴付けることによって、化合物の有効性を決定するか、または測定するのを助けるのに有用である。構造式（Ｉ）の特定の同位体的に標識された化合物、例えば、放射活性のあるアイソトープを組み込むものは、薬物及び／又は基質組織分布研究に有用である。放射活性のあるアイソトープであるトリチウム、すなわち３Ｈ、およびカーボン−１４、すなわち１４Ｃは、組み込みの容易さ及び検出の用意ができている手段の観点でこの目的のために特に有用である。
【００４５】
重水素、すなわち２Ｈなどのより重いアイソトープによる置換は、より大きい代謝の安定性、例えば、インビボでの半減期の増大または投薬量の必要性の減少から生じる特定の治療の利益を与える可能性があり、それ故に、いくつかの状況において好ましい。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出アイソトープによる置換は、基質受容体占有を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である可能性がある。構造式（Ｉ）の同位体的に標識した化合物は、概して、当業者に既知の従来の技術によって、またはすでに使用されている非標識試薬の代わりに適切な同位体的に標識した試薬を用いる下記の調整および実施例に記載されているものに類似のプロセスによって製造できる。
【００４６】
本明細書に開示される本発明は、開示された化合物のインビボでの代謝の生成物を含むことも意図される。そのような生成物は、例えば、主に酵素処理による、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化、並びに同種のものから生じてもよい。したがって、本発明は、本発明の化合物を、哺乳類に、その代謝生成物を生じるのに十分な時間投与することを含むプロセスによって製造された化合物を含む。そのような生成物は、放射標識した本発明の化合物を検出可能な用量で、ラット、マウス、モルモット、サルなどの動物に、またはヒトに投与し、代謝が発生するのに充分な時間を置き、その変換生成物を、尿、血液または他の生物のサンプルから単離することによって典型的には同定される。
【００４７】
「安定した化合物」および「安定した構造」は、反応混合物からの純度の有用な程度で単離および有効な治療剤への製剤化を凌ぐのに充分に頑強である化合物を示すことが意図される。「哺乳類」には、ヒト、並びに実験用動物、家庭のペット類(例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ)などの家畜、および野生生物、同種のものなどの非家畜の両方が含まれる。
【００４８】
「任意選択的な」または「任意選択的に」とは、状況の後に記載する事象が、発生してもよいか、または発生しなくてもよいこと、並びに記載が、前記事象または状況が発生する事例および前記事象または状況が発生しない事例を含むことを意味する。例えば、「任意選択的に置換されたアリール」とは、アリールラジカルが置換されていてもよいか、または置換されていなくてもよいこと、並びに記載が、置換されたアリールラジカルおよび置換基を全く有さないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
【００４９】
「薬剤として許容される担体、希釈剤または賦形剤」としては、ヒトまたは家畜に使用するのが許容されているものとして米国食品医薬品局によって承認されている、任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存料、色素/着色料、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃ  ａｇｅｎｔ）、溶媒、または乳化剤が挙げられるが、これらに限定されない。「薬剤として許容される塩」には、酸および塩基の付加の塩が含まれる。
【００５０】
「薬剤として許容される酸付加塩」は、生物学的に又はその他の点で望ましくないものではない、生物の有効性および遊離の塩基の性質を保持するそのような塩を指し、限定するものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸並びに同種のものなどの無機酸、並びに限定するものではないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、カンファー酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、サイクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸、並びに同種のものなどの有機酸によって形成されるものを指す。「薬剤として許容される塩基付加塩」は、生物学的に又はその他の点で望ましくないものではない、生物の有効性および遊離の塩基の性質を保持するそのような塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離の酸に添加することによって調製される。無機塩基由来の塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩並びに同種のものが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩である。有機塩基由来の塩としては、第１級、第２級、第３級アミン、天然の置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミンの塩、およびアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩基性イオン交換樹脂、並びに同種のものが挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
【００５１】
多くの場合、結晶化によって本発明の化合物の溶媒和化合物を製造する。本明細書において使用される「溶媒和化合物」という用語は、本発明の化合物の一または複数の分子を溶媒の一または複数の分子と共に含む凝集体を指す。溶媒は、溶媒和化合物が水和物であってもよい場合には水であってもよい。代わりとして、溶媒は、有機溶媒であってもよい。したがって、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物並びに同種のものに加えて、対応する溶媒和した形態を含む水和物として存在していてもよい。本発明の化合物は、真の溶媒和化合物であってもよいが、他のケースにおいて、本発明の化合物は、外来性の水を単に保持してもよいか、または水といくつかの外来性の溶媒との混合物であってもよい。
【００５２】
「医薬組成物」は、本発明の化合物の製剤、および哺乳類、例えば、ヒトへの生物活性のある化合物の送達のために本技術分野において概して許容されている媒体を指す。そのような媒体としては、すべての薬剤として許容される担体、その希釈剤または賦形剤が挙げられる。
【００５３】
「有効な量」または「治療に有効な量」は、哺乳類、好ましくはヒトに投与する際に、哺乳類、好ましくはヒトにおける細菌の感染症の以下に記載される治療をもたらすのに充分である本発明の化合物の量を指す。「治療に有効な量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、状態およびその重大度、投与の様式、および治療する哺乳類の年齢に応じて変動するが、当業者であれば、本開示および自身の知識に基づいて通常決定できる。
【００５４】
本明細書において使用される「治療する」または「治療」は、所定の疾患または状態を有する哺乳類、好ましくはヒトにおける所定の疾患または状態の治療をカバーするものであり、
(i)特に、哺乳類が状態に罹っているが、その状態を有していると未だ診断されていない場合に疾患または状態が哺乳類において発生するのを防ぐこと;
(ii)疾患または状態を阻害すること、すなわち、その発展を抑止すること;
(iii)疾患または状態を軽減すること、すなわち、疾患または状態の後退をもたらすこと;または
(iv)疾患または状態から生じる症状を軽減すること、すなわち、根底にある疾患または状態を扱うことなく苦痛を軽減することを含む。本明細書において使用される、「疾患」および「状態」という用語は、交互に使用されてもよいか、または特定の疾患もしくは状態が既知の原因となる病因を有していない可能性があり(それ故に、病因が未だ解決されていない)、したがって、未だ疾患として認められていないが、より多くのまたはより少ない特定の症状の設定が臨床医によって同定されている望ましくない状態または症候群としてのみ認められているという点で異なっていてもよい。
【００５５】
本発明の化合物、またはその薬剤として許容される塩は、一または複数の非対称の中心を含んでもよく、したがって、絶対的な立体化学の点で、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として又はアミノ酸についての（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義可能であるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性の形態を生じてもよい。本発明は、すべてのそのような可能な異性体に加えて、そのラセミの及び光学的に純粋な形態を含むことが意図される。光学的に活性の（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製してもよいか、または従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶を用いて分離してもよい。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技術としては、適した光学的に純粋な前駆物質のキラル合成、または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。本明細書に記載される化合物がオレフィンの二重結合または幾何学的な非対称性の他の中心を含有する場合、別段の定めがない限り、化合物がＥおよびＺの幾何学的な異性体の両方を含むことが意図される。同様に、すべての互変異性の形態も含まれることが意図される。
【００５６】
「立体異性体」は、同一の結合によって結合されている同一の原子から作られるが、交換可能ではない異なる３次元構造を有する化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体およびその混合物を検討し、分子が、１つの別のものの重ねることができない鏡像である２つの立体異性体を指す「エナンチオマー」を含む。
【００５７】
「互変異性体」は、分子の１の原子から同じ分子の別の原子へのプロトンのシフトを指す。本発明は、前記化合物のいずれの互変異性体も含む。
【００５８】
「細菌の感染症」は、患者の健康および満足のいく状態への有害な影響を有するか、かつ／又は特定の細菌と関連した識別可能な症状を生じる患者における病原性のある細菌の充分な集団の確立を指す。
【００５９】
「フルオロキノロン抗生物質耐性菌」または「フルオロキノロン耐性菌」は、以下の既知のフルオロキノロン抗生物質、すなわち、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシンおよびゲミフロキサシンの少なくとも１つが、４μｇ／ｍＬより大きいか、または等しい最小発育阻止濃度(MIC)を有する細菌を指す。
【００６０】
上述したように、本発明の一実施態様において、抗菌活性を有する化合物が提供され、以下の構造式（Ｉ）:
【化４】
2011511811.tif 000006
（式中、Ａ、ＢおよびＤは、以下の通りである：
Ａは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）（ＯＲ８ａ）−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｎ（Ｒ８ａ）２）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ８ａ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−ＳＯ２−であり；
Ｂは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）（ＯＲ８ａ）−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｎ（Ｒ８ａ）２）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ８ａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−もしくは−Ｎ（Ｒ８ａ）−であり；
Ｄは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）（ＯＲ８ａ）−もしくは−Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｎ（Ｒ８ａ）２）−であり；
または結合したＡ−Ｂが、−Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｎ−もしくは
【化５】
2011511811.tif 000007
であるか、または結合したＢ−Ｄが、−Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−、もしくは
【化６】
2011511811.tif 000008
であり、
Ｅは、−Ｃ（Ｒ８Ｃ）２−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｇは、水素またはメチルであり；
Ｒ１は、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールもしくは任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２は、水素、メチルもしくはアミノであり；
Ｒ３は、水素、フッ素もしくは塩素であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアルキルアミノもしくは−Ｎ（Ｒ８ａ）２であるか、またはＲ４およびＲ５は一緒になって、＝ＣＨＲ８ｂ、＝ＮＯＲ８ａ、＝ＮＮＲ８ａもしくは＝Ｏであるか、またはそれらが連結されている原子と共に、３〜６の環の原子を有する任意選択的に置換された複素環を形成するか、またはＲ６およびＲ７は一緒になって、＝ＣＨＲ８ｂ、＝ＮＯＲ８ａ、＝ＮＮＲ８ａもしくは＝Ｏであるか、またはそれらが連結されている原子と共に、３〜６個の環の原子を有する任意選択的に置換された複素環を形成するか、またはＲ５とＲ６、Ｒ５とＲ７、Ｒ４とＲ６またはＲ４とＲ７は、それらが連結されている原子と共に結合して、３〜６個の環の原子を有する複素環を形成し；
各Ｒ８ａは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｃであり；
各Ｒ８ｂは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルもしくはＣ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルであり；  
各Ｒｇｃは、独立して、水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルである）
を有する化合物又はその立体異性体、薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【００６１】
特定の実施態様において、化合物は、以下の構造式(I):
【化７】
2011511811.tif 000009
（式中、Ａ、ＢおよびＤは、以下の通りである：
Ａは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＲ８ｂＯＲ８ａ−、−ＣＲ８ｂＮ（Ｒ８ａ）２−、−Ｃ（＝ＮＯＲ８ａ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−ＳＯ２−であり；
Ｂは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＲ８ｂＯＲ８ａ−、−ＣＲ８ｂＮ（Ｒ８ａ）２−、−Ｃ（＝ＮＯＲ８ａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−もしくは−ＮＲ８ａ−であり；並びに
Ｄは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲ８ａ−、−ＣＲ８ｂＯＲ８ａ−または−ＣＲ８ｂＮ（Ｒ８ａ）２−であるか；
又は結合したＡ−Ｂが、−ＣＲ８ｂ＝ＣＲ８ｂ−もしくは
【化８】
2011511811.tif 000010
であるか；または
結合したＢ−Ｄが、−ＣＲ８ｂ＝ＣＲ８ｂ−もしくは
【化９】
2011511811.tif 000011
であり；
Ｅは、−Ｃ（Ｒ８Ｃ）２−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｇは、水素またはメチルであり；
Ｒ１は、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールもしくは任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２は、水素、メチルもしくはアミノであり；
Ｒ３は、水素、フッ素もしくは塩素であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、独立して、水素、アミノ、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルコキシもしくは任意選択的に置換されたアルキルアミノであるか、またはＲ４およびＲ５は一緒になって、＝ＣＨＲ８ｂ、＝ＮＯＲ８ａもしくは＝Ｏであるか、またはそれらが連結されている原子と共に、３〜６個の環の原子を有する任意選択的に置換された複素環を形成するか、またはＲ６およびＲ７は一緒になって、＝ＣＨＲ８ｂ、＝ＮＯＲ８ａもしくは＝Ｏであるか、またはそれらが連結されている原子と共に、３〜６個の環の原子を有する任意選択的に置換された複素環を形成するか、またはＲ５とＲ６、Ｒ５とＲ７、Ｒ４とＲ６、もしくはＲ４とＲ７が、それらが連結されている原子と共に結合して、３〜６個の環の原子を有する複素環を形成し；
各Ｒ８ａは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルであり；
各Ｒ８ｂは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルもしくはＣ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルであり；
各Ｒ８ｃは、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）
を有するか、またはその立体異性体、薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００６２】
特定の実施態様において、結合したＡ−Ｂ−Ｄが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲ８ａ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＲ８ａ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｎ（Ｒ８ａ）２）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）（Ｎ（Ｒ８ａ）２）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（＝ＮＯＲ８ａ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ８ａ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＯＲ８ａ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｎ（Ｒ８ａ）２）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＯＲ８ａ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ８ａ）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ８ａ）ＳＯ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ８ａ）−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）−または−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２−である。
【００６３】
特定の実施態様において、結合したＡ−Ｂ−Ｄが、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｃ（Ｒ８ｂ）２−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−もしくは−Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｒ８ｂ）２−である。そのような実施態様において、各Ｒ８ｂは水素であってもよい。
【００６４】
特定の実施態様において、Ａは、−ＣＨ２−である。そのような実施態様において、結合したＢ−Ｄが、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ８ｂ）２−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｓ−、−ＳＣ（Ｒ８ｂ）２−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｒ８ｂ）２−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｃ（Ｒ８ｂ）２−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−もしくは−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−であってもよい。さらに、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルであってもよい。
【００６５】
特定の実施態様において、Ｂは、−ＣＨ２−である。そのような実施態様において、Ａは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−であってもよく、Ｄは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−または−Ｏ−であってもよい。さらに、Ｒ８ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルであってもよい。
【００６６】
特定の実施態様において、Ｂは、−Ｏ−である。そのような実施態様において、Ａは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−であってもよく、Ｄは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−であってもよい。さらに、Ｒ８ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルであってもよい。
【００６７】
特定の実施態様において、Ｂは、−Ｓ−である。そのような実施態様において、Ａは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−であってもよく、Ｄは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−であってもよい。さらに、、Ｒ８ｂは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルであってもよい。
【００６８】
特定の実施態様において、Ｄは、−ＣＨ２−である。そのような実施態様において、結合したＡ−Ｂが、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ８ｂ）−、−ＣＨ（Ｒ８ｂ）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、
【化１０】
2011511811.tif 000012
、−Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＯＲ８ａ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ８ａ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲ８ａ）ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｎ（Ｒ８ａ）２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｎ（Ｒ８ａ）２）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ８ｂ）−もしくは−Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｎ−であってもよい。さらに、、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルであってもよい。
【００６９】
特定の実施態様において、Ｄは、−Ｏ−である。そのような実施態様において、結合したＡ−Ｂは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＲ８ａ）ＣＨ２−、
【化１１】
2011511811.tif 000013
、−ＣＨ（Ｎ（Ｒ８ａ）２）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ８ｂ）−または−ＣＨ（Ｒ８ｂ）ＣＨ２−であってもよい。さらに、、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルであってもよい。
【００７０】
特定の実施態様において、Ｄは、−Ｎ（Ｒ８ａ）−である。そのような実施態様において、Ｒ８ａは、水素またはメチルであってもよい。さらに、結合したＡ−Ｂは、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ８ｂ）−、−ＣＨ（Ｒ８ｂ）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＯＲ８ａ）ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｎ（Ｒ８ａ）２）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ２ＳＯ２−であってもよい。さらに、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルであってもよい。
【００７１】
特定の実施態様において、結合したＢ−Ｄは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−である。そのような実施態様において、Ａは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−であってもよい。さらに、Ｒ８ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルであってもよい。
【００７２】
特定の実施態様において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、アミノ、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたアルキルアミノもしくは−Ｎ（Ｒ８ａ）２である。更なる実施態様において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ水素であってもよい。他の更なる実施態様において、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素であってもよく、Ｒ７は、アミノ、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、アルキルアミノ、または−Ｎ（Ｒ８ａ）２であってもよく、ここで、置換されたアルキルが−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｒ８ａ）２であり、置換されたシクロアルキルが−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｎ（Ｒ８ａ）２である。そのような実施態様において、各Ｒ８ａは、水素であってもよく、Ｒ７は、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、または１−アミノ−シクロプロパ−１−イルであってもよい。他の更なる実施態様において、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ水素であってもよく、Ｒ５は、アミノ、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、アルキルアミノ、または−Ｎ（Ｒ８ａ）２であり、ここで、置換されたアルキルは、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｒ８ａ）２であり、置換されたシクロアルキルは−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｎ（Ｒ８ａ）２である。そのような実施態様において、各Ｒ８ａは、水素であってもよく、Ｒ５は、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、または１−アミノ−シクロプロパ−１−イルであってもよい。
【００７３】
特定の実施態様において、Ｒ４およびＲ５は一緒になって、＝Ｎ（ＯＲ８ａ）または＝Ｏである。そのような実施態様において、Ｒ６は、水素であってもよく、Ｒ７は、アミノ、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、アルキルアミノ、または−Ｎ（Ｒ８ａ）２であってもよく、ここで、置換されたアルキルは、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｒ８ａ）２であり、置換されたシクロアルキルは、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｎ（Ｒ８ａ）２である。
【００７４】
特定の実施態様において、Ｒ６およびＲ７は一緒になって、＝Ｎ（ＯＲ８ａ）または＝Ｏである。そのような実施態様において、Ｒ４は、水素であってもよく、Ｒ５は、アミノ、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、アルキルアミノ、または−Ｎ（Ｒ８ａ）２であってもよく、ここで、置換されたアルキルは、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｒ８ａ）２であり、置換されたシクロアルキルは、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｎ（Ｒ８ａ）２である。
【００７５】
特定の実施態様において、Ｒ４およびＲ５は、それらが連結されている原子と共に結合して、３〜６個の環の原子を有する複素環を形成し、化合物は、以下の構造式:
【化１２】
2011511811.tif 000014
（式中、ｎおよびｍは、独立して、０、１または２であり、但し、ｎおよびｍは両方とも０ではない）を有する。
【００７６】
特定の実施態様において、R6およびR7は、それらが連結されている原子と共に結合して、３〜６個の環の原子を有する複素環を形成し、化合物は、以下の構造式：
【化１３】
2011511811.tif 000015
（式中、ｎおよびｍは、独立して、０、１または２であり、但し、ｎおよびｍは両方とも０ではない）を有する。
【００７７】
特定の実施態様において、R1は、任意選択的に置換されたアルキルである。例えば、R1は、C1-C6アルキルであってもよい。
【００７８】
特定の実施態様において、R1は、任意選択的に置換されたシクロアルキルである。例えば、R1は、シクロプロピルであってもよい。
【００７９】
特定の実施態様において、R2は、水素である。
【００８０】
特定の実施態様において、R3は、フッ素である。
【００８１】
特定の実施態様において、R3は、水素である。
【００８２】
特定の実施態様において、Eは、-CH2-である。
【００８３】
特定の実施態様において、Eは、-C(=O)-である。
【００８４】
特定の実施態様において、Eは、-CH(CH3)-または-C(CH3)2-である。
【００８５】
特定の実施態様において、Gは、水素である。
【００８６】
特定の実施態様において、化合物は、以下の構造式:
【化１４】
2011511811.tif 000016
を有する。
【００８７】
上述した構造式（Ｉ）の化合物のいずれの実施態様も、および上述した、構造式（Ｉ）の化合物中のＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７基について本明細書において示されるいずれの具体的な置換基も、独立して、構造式（Ｉ）の化合物の他の実施態様及び／又は置換基と結合して、上記で具体的に示していない本発明の実施態様を形成してもよいことが理解される。さらに、置換基のリストが特定の実施態様及び／又は特許請求の範囲のいずれの特定のＲ基について記載されていることにおいて、各個々の置換基は、特定の実施態様及び／又は特許請求の範囲から削除されてもよく、置換基の残りのリストが本発明の範囲内にあるとみなされることが理解される。
【００８８】
本明細書において、構造式（Ｉ）の化合物中のＡ、ＢおよびＤ基について本明細書において示されるいずれの特定の組み合わせは、そのような基の位置に関して具体的であることがさらに理解される。例えば、「結合したＡ−Ｂ−Ｄが、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ８ａ）ＳＯ２−である」という用語は、Ａが−ＣＨ２−であり、Ｂが−Ｎ（Ｒ８ａ）−であり、Ｄが、−ＳＯ２−であることを示すことが理解される。
【００８９】
本明細書において、そのような置換基の組み合わせ及び／又は変えられる描かれた式が、そのように記載されたものが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容されることが更に理解される。例えば、構造式（Ｉ）の化合物の上記の実施態様において、
（ｉ）ＡおよびＢは、両方とも、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ではなく；
（ｉｉ）ＢおよびＤは、両方とも、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ではなく；
（ｉｉｉ）ＢおよびＤは、両方とも、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−ＮＲ８ａ−ではなく；
（ｉｖ）ＡおよびＤは、両方とも、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ではなく；
（ｖ）Ｂが、−Ｃ（Ｒ８ａ）２である場合、ＡおよびＤは、両方とも、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−ＮＲ８ａ−ではなく；
（ｖｉ）Ｂが、−ＣＲ８ｂＯＲ８ａ−もしくは−ＣＲ８ｂＮ（Ｒ８ａ）２−である場合、Ｄは、−ＮＲ８ａ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−ではなく；
（ｖｉｉ）Ｂが、−ＮＲ８ａ−である場合、Ａは、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−ＳＯ２−ではなく、Ｄは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−ＮＲ８ａ−ではなく；
（ｖｉｉｉ）Ａが、−ＣＲ８ｂＯＲ８ａ−もしくは−ＣＲ８ｂＮ（Ｒ８ａ）２−である場合、Ｂは−ＮＲ８ａ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−ではなく；
（ｉｘ）Ｄが−ＣＲ８ｂＯＲ８ａ−もしくは−ＣＲ８ｂＮ（Ｒ８ａ）２−である場合、Ｂは、−ＮＲ８ａ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−ではない
ことが理解される。
【００９０】
投与において、本発明の化合物は、原料の化学物質として投与してもよく、医薬組成物として製剤化してもよい。本発明の医薬組成物は、構造式（Ｉ）の化合物と、薬剤として許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む。構造式（Ｉ）の化合物は、所定の特定の疾患または状態を治療するのに有効な量で、すなわち、細菌の感染症を治療するのに充分な量で、好ましくは患者への許容可能な毒性で組成物中に存在する。構造式（Ｉ）の化合物の抗菌活性は、例えば、以下の実施例に記載されている通りに、当業者によって決定できる。適切な濃度および投与量は、当業者によって容易に決定できる。
【００９１】
本発明の化合物は、幅広いスペクトラムのグラム陽性およびグラム陰性細菌に加えて、腸内細菌および嫌気性菌に対して抗菌活性を持つ。代表的な感受性のある生物としては、概して、スタフィロコッカス属、エンテロコッカス属、ストレプトコッカス属、サルシナ属、エシュリキア属、エンテロバクター属、クレブシエラ属、シュードモナス属、バークホルデリア属、アシネトバクター属、エロモナス属、プロテウス属、カンピロバクター属、パスツレラ属、シトロバクター属、レジオネラ属、ナイセリア属、ボルデテラ属、バチルス属、バクテロイデス属、モラクセラ属、モルガネラ属、エドワードジエラ属、ペプトコッカス属、クロストリジウム属、プロビデンシア属、サルモネラ属、ステノトロホモナス属、シゲラ属、セラチア属、ヘモフィルス属、ビブリオ属およびエルシニア属などの種、および他の類似の生物に加えて、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ）、並びに同種のものなどのマイコバクテリウム属生物などの本発明の化合物によって成長が阻害されるグラム陽性およびグラム陰性のもの、好気性および嫌気性生物が挙げられる。例えば、化合物は、以下の細菌：フェシウム菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、スタフィロコッカス・ヘモリチカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・ホミニス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ）、腐性ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）、ストレプトコッカス・アガラクチア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、連鎖球菌（Ｃ／Ｆ群）（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（Ｇｒｏｕｐ  Ｃ／Ｆ））、連鎖球菌（Ｇ群）（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（Ｇｒｏｕｐ  Ｇ））、緑色連鎖球菌群（Ｖｉｒｉｄａｎｓ  Ｇｒｏｕｐ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター・カルコアセティカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ）、アシネトバクター・ルヴォフィイ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｌｗｏｆｆｉｉ）、エロモナス・ハイドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ）、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、セパシア菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ）、シトロバクター・デヴェルズス（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｄｉｖｅｒｓｕｓ）、シトロバクター・フロインデイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｅｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・アグロメランス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ）、エンテロバクター・サカザキ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓａｋａｚａｋｉ）、エドワージエラ・タルダ（Edwardsiella  tarda）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、パラインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、モルガン菌（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａ）、パスツレラ・マルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロビデンシア・レットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、プロビデンシア・スチュアルティイ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、蛍光菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、腸炎菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）、チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ）、セラチア・リクファシエンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｌｉｑｕｅｆａｃｉｅｎｓ）、霊菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、シゲラ・ボイディ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｂｏｙｄｉｉ）、志賀赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、シゲラ・フレックスネリ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、ソンネ菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）、腸炎ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ビブリオ・バルニフィカス（Ｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）、エンテロコリチカ菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）およびウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）に対して抗菌活性を持つ。
【００９２】
さらに、本発明の化合物は、(i）アシネトバクター・アニトラタス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ａｎｉｔｒａｔｕｓ）、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター・カルコアセティカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ）、アシネトバクター・ルヴォフィイ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｌｗｏｆｆｉｉ）、エロモナス・ハイドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ）、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、セパシア菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ）、シトロバクター・デヴェルズス（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｄｉｖｅｒｓｕｓ）、シトロバクター・フロインデイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・アグロメランス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ）（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、エンテロバクター・サカザキ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓａｋａｚａｋｉ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、エドワージエラ・タルダ（Edwardsiella  tarda）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、パラインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、モルガン菌（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａ）、パスツレラ・マルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロビデンシア・レットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、プロビデンシア・スチュアルティイ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、蛍光菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、腸炎菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）、チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ）、セラチア・リクファシエンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｌｉｑｕｅｆａｃｉｅｎｓ）、霊菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、シゲラ・ボイディ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｂｏｙｄｉｉ）、志賀赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、シゲラ・フレックスネリ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、ソンネ菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌ��ｒａｅ）、腸炎ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ビブリオ・バルニフィカス（Ｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）およびエンテロコリチカ菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）からなる群より選択される一または複数のグラム陰性細菌；並びに（ｉｉ）フェカリス菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、フェシウム菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、スタフィロコッカス・ヘモリチカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・ホミニス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ）、腐性ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）、ストレプトコッカス・アガラクチア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、連鎖球菌（Ｃ／Ｆ群）（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（Ｇｒｏｕｐ  Ｃ／Ｆ））、連鎖球菌（Ｇ群）（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（Ｇｒｏｕｐ  Ｇ））、肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿性連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、緑色連鎖球菌群（Ｖｉｒｉｄａｎｓ  Ｇｒｏｕｐ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）およびウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）からなる群より選択される一または複数のグラム陽性細菌のそれぞれについてＭＩＣ≦２μｇ／ｍＬを有する。特に、本発明の化合物は、（ｉ）アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター・カルコアセティカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ）、セパシア菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）、シトロバクター・フロインデイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、モルガン菌（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロビデンシア・スチュアルティイ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、腸炎菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）、セラチア・リクファシエンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｌｉｑｕｅｆａｃｉｅｎｓ）、霊菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、志賀赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、シゲラ・フレックスネリ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ）およびエンテロコリチカ菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）からなる群より選択される一または複数のグラム陰性細菌、並びに（ｉｉ）黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）および肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）からなる群より選択される一または複数のグラム陽性細菌のそれぞれについてＭＩＣ≦２μｇ／ｍＬを有する。さらに、本発明の化合物が、フルオロキノロン耐性である、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、モルガン菌（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、プロビデンシア・スチュアルティイ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ）または霊菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）の細菌などの従来のフルオロキノロン抗生物質に対して耐性を有する細菌の種、特に、フルオロキノロン耐性であるアシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）または肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）の細菌に対して抗菌活性を持つことが発見された。
【００９３】
本発明の化合物、またはその薬剤として許容される塩の純粋な形態または適切な医薬組成物での投与は、同様の効用を果たす物質の投与の受け入れられるいずれの形態によって行うことができる。本発明の医薬組成物を、本発明の化合物を適切な薬剤として許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することによって調製でき、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、溶液、座薬、注射、吸入薬、ゲル、ミクロスフェア、およびエアロゾルなどの固体、半固体、液体またはガス状の形態の調製物に製剤化してもよい。そのような医薬組成物を投与する典型的な経路としては、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、口腔内、直腸、膣の、および鼻腔内が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において使用されるという非経口用語には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術が含まれる。本発明の医薬組成物を、該組成物に含まれる活性成分が組成物の患者への投与により生物学的に利用可能なものとなるように製剤化する。対象または患者に投与される組成物は、例えば、錠剤は、単一の投与単位（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ）であってもよく、エアロゾル形態での本発明の化合物の容器は、複数の投与単位を保持していてもよい一または複数の投与単位の形態をとる。そのような投与形態を調製する実際の方法は、当業者に既知であるか、明らかであり；例えば、  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２０００）を参照されたい。投与される組成物は、いずれにしても、本発明の技術にしたがって、所定の疾患または状態の治療のために、治療に有効な量の本発明の化合物、またはその薬剤として許容される塩を含む。
【００９４】
本発明の医薬組成物は、固体または液体の形態であってもよい。一態様において、担体は、組成物が、例えば、錠剤または粉末の形態であるように粒子である。担体は、組成物が、例えば、吸入の投与に有用な経口シロップ、注射可能な液体またはエアロゾルである液体であってもよい。
【００９５】
経口投与を意図したものとする場合、医薬組成物は、好ましくは固体または液体の形態であり、半固体、半液体、懸濁液およびゲルの形態が、本明細書において固体または液体としてみなされる形態に含まれる。経口投与のための固体組成物として、医薬組成物を、粉末、顆粒、圧縮した錠剤、丸剤、カプセル、チューイングガム、ウエハーまたは同様の形態に製剤化してもよい。そのような固体組成物は、典型的には、一または複数の不活性な希釈剤または食用の担体を含む。さらに、、一または複数の以下のもの:カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶セルロース、トラガントガムまたはゼラチンなどのバインダー；スターチ、ラクトースまたはデキストリンなどの賦形剤、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）（登録商標）、コーンスターチ並びに同種のものなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ）（登録商標）などの滑沢剤;コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤;スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤;ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバなどの着香剤;および着色剤が存在していてもよい。
【００９６】
医薬組成物が、カプセル、例えば、ゼラチンカプセルの形態である場合、上記の種類の材料に加えて、ポリエチレングリコールまたはオイルなどの液体担体を含んでもよい。
【００９７】
医薬組成物は、液体、例えば、エリキシル剤、シロップ、溶液、エマルジョン又は懸濁液の形態であってもよい。液体は、２つの例として、経口投与のためのもの、または注射による送達のためのものであってもよい。経口投与を意図したものとする場合、好ましい組成物は、本化合物に加えて、一または複数の甘味剤、保存料、色素/着色料および調味料を含む。注射によって投与することが意図された組成物において、一または複数の界面活性剤、保存料、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝液、安定剤および等張剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃ  ａｇｅｎｔ）が含まれてもよい。溶液、懸濁液または他の類似の形態のいずれかである本発明の液状の医薬組成物は、一または複数の以下の補助剤:注射用の水などの滅菌希釈剤、塩類溶液、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張の塩化ナトリウム、溶媒または懸濁媒体として機能する合成のモノまたはジグリセリドなどの不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒;ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌物質;アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤;エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤;酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝液並びに塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの浸透圧調製物質を含んでもよい。非経口調製物を、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てのシリンジまたは複数回使用バイアルに入れることができる。生理食塩水は、好ましい補助剤である。注射可能な医薬組成物は、好ましくは滅菌状態である。
【００９８】
非経口または経口投与が意図されている本発明の液状の医薬組成物は、適した投与量が得られるような量の本発明の化合物を含むべきである。
【００９９】
本発明の医薬組成物は、担体が、溶液、エマルジョン、軟膏またはゲル基剤を適切に含む場合に、局所の投与を意図したものとしてもよい。基剤は、例えば、一または複数の以下のもの:ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱物油、水およびアルコールなどの希釈剤、乳化剤および安定剤を含んでもよい。増粘剤は、局所の投与用の医薬組成物中に存在してもよい。経皮投与を意図したものとする場合、組成物は、経皮パッチまたはイオン導入装置を含んでもよい。
【０１００】
本発明の医薬組成物は、例えば、直腸において融解し、薬物を放出する座薬の形態の直腸の投与を意図したものであってもよい。直腸の投与用の組成物は、油性の基剤を適した非刺激性の賦形剤として含んでもよい。そのような基剤としては、ラノリン、カカオバターおよびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
本発明の医薬組成物は、固体または液体の投与単位の物理的な形態を改変する種々の材料を含んでもよい。例えば、組成物は、コーティングシェル（coating  shell）を活性成分の周囲に形成する材料を含んでもよい。コーティングシェルを形成する材料は、典型的には、不活性であり、例えば、砂糖、シェラック、および他の腸溶コーティング物質から選択されてもよい。代わりとして、活性成分をゼラチンカプセル中に入れてもよい。
【０１０２】
固体または液体の形態の本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に結合し、それによって化合物の送達を助ける物質を含んでもよい。このような能力で作用する適した物質としては、モノクローナルもしくはポリクローナル抗体、タンパク質またはリポソームが挙げられる。
【０１０３】
本発明の医薬組成物は、エアロゾルとして投与できる投与単位から構成されていてもよい。エアロゾルという用語は、コロイド状の性質のシステムから加圧されたパッケージからなるシステムにわたる範囲の種々のシステムを示すのに用いられる。送達は、液化した、もしくは圧縮したガスによるもの、または活性成分を分配する適したポンプシステムによるものであってもよい。本発明の化合物のエアロゾルは、活性成分を送達するために単相、二相、または三相のシステムで送達してもよい。エアロゾルの送達には、必要な容器、活性化物質、バルブ、サブコンテナー（subcontainer）、並びに同種のものが含まれ、これらを併せてキットを形成してもよい。当業者であれば、過度に実験することなく、好ましいエアロゾルを決定できる。
【０１０４】
本発明の医薬組成物は、医薬分野において周知の方法によって調製してもよい。例えば、注射によって投与されることが意図されている医薬組成物は、溶液を形成するように本発明の化合物を滅菌した蒸留水と混合することによって調製できる。界面活性剤を、均一な溶液または懸濁液の形成を容易にするために添加してもよい。界面活性剤は、水溶液の送達システムにおいて化合物の溶解または均一な懸濁液を容易にするように非共有結合で本発明の化合物と相互作用する化合物である。
【０１０５】
本発明の化合物、またはその薬剤として許容される塩は、治療に有効な量で投与され、該量は、使用される特定の化合物の活性；代謝の安定性および化合物の作用の長さ；患者の年齢、体重、身体全体の健康、性別、および食事；投与のモードおよび時間；排泄の速度；薬物の組み合わせ；特定の障害または状態の重大度；並びに治療を受ける対象を含めた種々の要因に応じて変動する。また、本発明の化合物、またはその薬剤として許容される誘導体を、一または複数の他の治療剤と同時、該治療剤の投与前にまたは投与後に投与してもよい。そのような組み合わせた治療は、本発明の化合物および一または複数の追加の活性物質を含む単一の医薬投与製剤の投与に加えて、それ自体別個の医薬投与製剤での本発明の化合物および各活性物質の投与を含む。例えば、本発明の化合物および他の活性物質を、錠剤またはカプセルなどの単一の経口投与組成物とともに投与できるか、または経口投与製剤で各物質を患者に投与できる。別個の投与製剤を用いる場合、本発明の化合物および一または複数の追加の活性物質を、基本的に同時に、すなわち、同時に、または別個にずらした時間に、すなわち、経持的に投与でき；組み合わせた治療がすべてのこれらの投薬計画を含むことが理解される。
【０１０６】
以下の例は、本発明の化合物、すなわち、構造式（Ｉ）：
【化１５】
2011511811.tif 000017
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上記で定義される通りである）の化合物を製造する種々の方法を例示するものである。当業者であれば、これらの化合物を同様の方法によって、または当業者に既知の他の方法を組み合わせることによって製造できることが理解される。また、当業者であれば、以下に記載されるものと同様にして、適切な開始成分を用い、必要とされる合成のパラメータを改変することによって、以下に具体的に例示されていない他の構造式(I)の化合物を製造できることが理解される。概して、開始成分を、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ，  Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ，  Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  ＵＳＡなどの供給元から得てもよいか、または当業者に既知の源に従って合成してもよいか(例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，  ５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｗｉｌｅｙ，  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２０００）参照)、または本発明に記載されている通りに調製してもよい。
【０１０７】
本明細書に記載される方法において、中間体化合物の官能基が適した「保護基」で保護される必要がある可能性があることは当業者に明らかである。そのような官能基としては、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシに適した保護基としては、例えば、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）またはトリメチルシリル（ＴＭＳ））、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アリロキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、トリチル（Ｔｉｔ）、ベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、クロロベンジル、ジクロロベンジル、トリフルオロ酢酸アミド（ＴＦＡ）、フェナシルアミド並びに同種のものが挙げられる。アミノ、アミジノおよびグアニジノに適した保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジロキシカルボニル、並びに同種のものが挙げられる。メルカプトに適した保護基としては、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’（式中、Ｒ’’は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、トリチル並びに同種のものが挙げられる。カルボン酸に適した保護基としては、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルが挙げられる。保護基を、当業者に既知であり、本明細書に記載されている標準的な技術に従って付加または除去してもよい。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ，  Ｔ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｚ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙに詳細に記載されている。当業者に明らかであるように、保護基は、Ｗａｎｇ樹脂、Ｒｉｎｋ樹脂または２−クロロトリチルクロリド樹脂などのポリマー樹脂であってもよい。
【０１０８】
また、そのように保護された本発明の化合物の誘導体が薬理活性自体もたないが、哺乳類に投与されてもよく、その後、体内で代謝されて、薬理活性を有する本発明の化合物を形成してもよいことは当業者に明らかである。したがって、そのような誘導体を本明細書において定義される「プロドラッグ」として記載する。
【０１０９】
さらに、遊離の塩基または酸の形態で存在するすべての本発明の化合物を、適切な無機もしくは有機の塩基もしくは酸で処理することによって、当業者に既知の方法によって、その薬剤として許容される塩に変換できる。本発明の化合物の塩を、標準的な技術によって、その遊離の塩基または酸の形態に変換できる。
【０１１０】
例えば、一実施態様において、以下の構造式（ＩＮＴ−Ｉ）を有する化合物またはその立体異性体もしくはその塩が提供される:
【化１６】
2011511811.tif 000018
（式中、結合したＡ−Ｂ−Ｄは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｃ≡Ｃ−および−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−から選択され；
Ｒ１は、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールもしくは任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２は、水素、メチルもしくはアミノであり；
Ｒ３は、水素、フッ素または塩素であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアルキルアミノもしくは−Ｎ（Ｒ８ａ）２であるか、またはＲ４およびＲ５は一緒になって、＝ＣＨＲ８ｂ、＝ＮＯＲ８ａ、＝ＮＮＲ８ａもしくは＝Ｏであるか、それらが連結されている原子と共に、３〜６個の環の原子を有する任意選択的に置換された複素環を形成するか、またはＲ６およびＲ７は一緒になって、＝ＣＨＲ８ｂ、＝ＮＯＲ８ａ、＝ＮＮＲ８ａはもしくは＝Ｏであるか、またはそれらが連結されている原子と共に、３〜６個の環の原子を有する任意選択的に置換された複素環を形成するか、またはＲ５とＲ６、Ｒ５とＲ７、Ｒ４とＲ６、もしくはＲ４とＲ７は、それらが連結されている原子と共に結合して、３〜６個の環の原子を有する複素環を形成し;
各R8aは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｃであり；
各Ｒ８ｂは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルＯｒＣ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルであり；
各Ｒ８ｃは、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたアリールもしくは任意選択的に置換されたアラルキルであり；
Ｒ１２は、水素または保護基であり；
Ｘは、ハロゲンまたはトリフレートであり；
Ｅは、−Ｃ（Ｒ８ｃ）２−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｇは、水素またはメチルである）。
【０１１１】
更なる実施態様において、化合物は、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＡ１）：
【化１７】
2011511811.tif 000019
またはその立体異性体もしくは塩を有する。
【０１１２】
他の更なる実施態様において、化合物は、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＡ２）：
【化１８】
2011511811.tif 000020
またはその立体異性体もしくは塩を有する。
【０１１３】
より特定の実施態様において、Ｘは、フルオロであるか、かつ／又はＲ１２は、水素またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アリロキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、トリチル（Ｔｒｔ）、ベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、クロロベンジル、ジクロロベンジル、トリフルオロ酢酸アミド（ＴＦＡ）およびフェナシルアミドからなる群より選択される保護基である。例えば、特定の実施態様において、Ｘは、フルオロであり、Ｒ１２は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）またはトリフルオロ酢酸アミド（ＴＦＡ）である。
【０１１４】
他のより特定の実施態様において、Ｒ１０は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、フェニル、ベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、クロロベンジルおよびジクロロベンジルからなる群より選択される。例えば、特定の実施態様において、Ｒ１０は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびベンジルからなる群より選択される。
【０１１５】
他のより特定の実施態様において、化合物は、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＢ１）：
【化１９】
2011511811.tif 000021
またはその立体異性体もしくは塩を有する。
【０１１６】
他のより特定の実施態様において、化合物は、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＢ２）：
【化２０】
2011511811.tif 000022
またはその立体異性体もしくは塩を有する。
【０１１７】
別の実施態様において、構造式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
（ｉ）以下の構造式（ＩＮＴ−Ｉ）：
【化２１】
2011511811.tif 000023
（式中、Ｒ１０は、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたアリールもしくは任意選択的に置換されたアラルキルであり；
Ｒ１２は、水素または保護基であり；
Ｘは、ハロゲンまたはトリフレートである）を有する化合物またはその立体異性体もしくは塩を用意することと;
(ii)ピロリドンの窒素をキノロン部分と共にＡ−Ｂ−Ｄを含む７員の複素環部分を形成するような反応条件の下で環化することと；
(iii)−ＯＲ１０エステル部分を任意選択的に加水分解して、構造式（Ｉ）の化合物を形成することとを含む方法が提供される。
【０１１８】
より特定の実施態様において、構造式（ＩＮＴ−Ｉ）の化合物は、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＡ２）：
【化２２】
2011511811.tif 000024
を有する化合物またはその立体異性体もしくは塩である。
【０１１９】
より特定の実施態様において、構造式（ＩＮＴ−ＩＡ２）の化合物は、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＡ１）：
【化２３】
2011511811.tif 000025
を有する化合物またはその立体異性体もしくは塩を還元することによって製造される。
【０１２０】
別の実施態様において、構造式(I)の化合物を製造する方法であって、
（ｉ）以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＩ）：
【化２４】
2011511811.tif 000026
（式中、結合したＡ−Ｂ−Ｄは、不飽和部分−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−であり；
Ｒ１０は、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたアリールもしくは任意選択的に置換されたアラルキルである）を有する化合物またはその立体異性体もしくは塩を用意することと；
(ii)不飽和Ａ−Ｂ−Ｄ部分を還元して、飽和Ａ−Ｂ−Ｄ部分を形成することと；
（ｉｉｉ）−ＯＲ１０エステル部分を任意選択的に加水分解して、構造式（Ｉ）の化合物を形成することを含む方法が提供される。
【０１２１】
より特定の実施態様において、構造式（ＩＮＴ−ＩＩ）の化合物は、
（ｉ）以下の構造式（ＩＮＴ−Ｉ）：
【化２５】
2011511811.tif 000027
（式中、結合したＡ−Ｂ−Ｄは、不飽和部分−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−であり；
Ｒ１２は、水素または保護基であり；
Ｘは、ハロゲンまたはトリフレートである）を有する化合物またはその立体異性体もしくは塩を用意することと;
(ii)ピロリドンの窒素をキノロン部分と共に不飽和A-B-D部分を含む７員の複素環部分を形成するような反応条件の下で環化することとを含む方法によて製造される。
【０１２２】
別のより特定の実施態様において、構造式（ＩＮＴ−Ｉ）の化合物は、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＡ２）：
【化２６】
2011511811.tif 000028
を有する化合物またはその立体異性体もしくは塩である。
【０１２３】
別のより特定の実施態様において、構造式（ＩＮＴ−ＩＡ２）の化合物は、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＡ１）：
【化２７】
2011511811.tif 000029
を有する化合物またはその立体異性体もしくは塩を還元することによって製造される。
【０１２４】
別の実施態様において、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＩＩ）：
【化２８】
2011511811.tif 000030
（式中、ＡおよびＤは、独立して、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−であり；
Ｒ１は、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールもしくは任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２は、水素、メチルもしくはアミノであり；
Ｒ３は、水素、フッ素もしくは塩素であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアルキルアミノもしくは−Ｎ（Ｒ８ａ）２であるか、またはＲ４およびＲ５は一緒になって、＝ＣＨＲ８ｂ、＝ＮＯＲ８ａ、＝ＮＮＲ８ａもしくは＝Ｏであるか、またはそれらが連結されている原子と共に、３〜６個の環の原子を有する任意選択的に置換された複素環を形成するか、またはＲ６およびＲ７は一緒になって、＝ＣＨＲ８ｂ、＝ＮＯＲ８ａ、＝ＮＮＲ８ａもしくは＝Ｏであるか、またはそれらが連結されている原子と共に、３〜６個の環の原子を有する任意選択的に置換された複素環を形成するか、またはＲ５とＲ６、Ｒ５とＲ７、Ｒ４とＲ６、もしくはＲ４とＲ７は、それらが連結されている原子と共に結合して、３〜６個の環の原子を有する複素環を形成し；
各Ｒ８ａは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｃであり；
各Ｒ８ｂは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルもしくはＣ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルであり；
各Ｒ８ｃは、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたアリールもしくは任意選択的に置換されたアラルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、−ＯＲ１４ａまたはハロゲンであり、ここで、各Ｒ１４ａは、独立して、水素、トリフルオロメタンスルホネート、メシレート、トシレート、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、アセチル、ベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、クロロベンジルまたはジクロロベンジルであり；
Ｅは、−Ｃ（Ｒ８ｃ）２−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；並びに
Ｇは、水素またはメチルである）
を有する化合物またはその立体異性体もしくは塩が提供される。
【０１２５】
より特定の実施態様において、化合物は、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＩＩＡ）：
【化２９】
2011511811.tif 000031
またはその立体異性体もしくは塩を有する。
【０１２６】
他のより特定の実施態様において、Ｒ１０は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、フェニル、ベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、クロロベンジルおよびジクロロベンジルからなる群より選択される。
【０１２７】
他のより特定の実施態様において、Ｒ１４は、−ＯＲ１４ａであり、Ｒ１４ａは、水素である。
【０１２８】
他のより特定の実施態様において、化合物は、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＩＩＢ）：
【化３０】
2011511811.tif 000032
またはその立体異性体もしくは塩を有する。
【０１２９】
別の実施態様において、構造式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
（ｉ）以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＩＩ）：
【化３１】
2011511811.tif 000033
（式中、ＡおよびＤは、独立して、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−であり；
Ｒ１０は、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたアリールもしくは任意選択的に置換されたアラルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、−ＯＲ１４ａまたはハロゲンであり、ここで、各Ｒ１４ａは、独立して、水素、トリフルオロメタンスルホネート、メシレート、トシレート、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、アセチル、ベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、クロロベンジルまたはジクロロベンジルである）を有する化合物、またはその立体異性体もしくは塩を用意することと；
（ｉｉ）エーテル含有部分−Ｃ（Ｒ８ｂ）２ＯＣ（Ｒ８ｂ）２−を含む７員の複素環の部分を形成するような反応条件の下で、ピロリドン部分由来の−Ｒ１４ペンダントをキノロン部分由来の−Ｒ１４ペンダントと縮合することと；
（ｉｉｉ）−ＯＲ１０エステル部分を任意選択的に加水分解して、構造式（Ｉ）の化合物を形成することを含む方法が提供される。
【０１３０】
より特定の実施態様において、構造式（ＩＮＴ−ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＩＩＡ）：
【化３２】
2011511811.tif 000034
またはその立体異性体もしくは塩を有する。
【０１３１】
以下の実施例は例示のためのものであって、本発明を制限するものではない。
【実施例】
【０１３２】
例１
【化３３】
2011511811.tif 000035
【０１３３】
(S)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)酢酸(1)(5g,21.8mmol)を無水テトラヒドロフラン100mL中に溶解し、0℃に冷却し、ボラン・テトラヒドロフラン錯体(1M  THF;  26.2mL;  26.2mmol;  1.2equiv.)で処理した。反応混合物を撹拌し、室温まで2時間かけ昇温した。反応混合物を0℃に冷却し、冷水100mLを注意深く添加した。酢酸エチルで混合物を抽出し(3×80mL)、合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、5.56gの(S)-tert-ブチル-2-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2)を得て、更なる精製なしに次工程で使用した。MH+  215.8;  1H  NMR(DMSO-d6):  δ  ppm  4.40(bs  1H);  3.73(m  2H);  3.37(m  2H);  3.20(m  2H);  1.78(m  6H);  1.35(s  9H)。
【０１３４】
【化３４】
2011511811.tif 000036
【０１３５】
(S)-tert-ブチル-2-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2)(5.56g;  25.8mmol)をジクロロメタン中に溶解した。デス・マーチン・ペルヨージナン(16.41g;  38.7mmol;  1.5equiv.)を添加し、反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル150mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム100mL及び1Mチオ硫酸ナトリウム25mLで処理し、混合物を10分間撹拌した。得られた混合物をろ過し、沈殿物を除去した。ろ液を分液し、水相をジエチルエーテル(3×75mL)で抽出し、合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下留去した。残渣を、シリカゲル上で10%〜100%の酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントで溶出するクロマトグラフィーにかけた。目的生成物を含む画分を合わせ、真空下留去し、3.16gの生成物(S)-tert-ブチル-2-(2-オキソエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(3)を油状で得た。1H  NMR(DMSO-d6):  δ  ppm  9.68(s  1H);  4.14(m，1H);  2.27(m  2H);  2.60(m  2H);  2.05(m，1H);  1.80(m  2H);  1.62(m，1H);  1.41(s  9H)。
【０１３６】
【化３５】
2011511811.tif 000037
【０１３７】
(S)-tert-ブチル-2-(2-オキソエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(3)(1.59g，7.46mmol)を無水メタノール40mL中に溶解し、0℃に冷却した。炭酸カリウム(1.10g;  14.92mol;  2equiv.)、新たに調製したジメチル-1-ジアゾ-2-オキソプロピルホスホネート(1.52g;  7.96mmol)をメタノール5mL中に溶解し、反応混合物に滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣をジエチルエーテル(100mL)中に懸濁させ、5%炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。水性洗浄液をジエチルエーテル(2×50mL)で抽出し、合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下、溶媒を除去し、690mgの(S)-tert-ブチル-2-(プロパ-2-インイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(4)を得た。1H  NMR(CDCl3):  δ  ppm  3.83(d  1H);  2.06(m  2H);  2.60(m，1H);  3.34(m，1H);  1.92(m  4H);  1.34(m，1H);  1.44(s  9H)。
【０１３８】
【化３６】
2011511811.tif 000038
【０１３９】
(S)-tert-ブチル-2-(プロパ-2-インイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(4)(114mg,0.544mmol;  1.2equiv.)、エチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-8-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(5)(200mg,0.454mmol)；ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(32mg,0.045mmol)、トリフェニルホスフィン(6mg,0.023mmol)及びトリエチルアミン(91mg,0.908mmol)を、窒素雰囲気下、室温で20分間、無水テトラヒドロフラン中に溶解した。ヨウ化銅(9mg,0.0454mmol)を窒素雰囲気下、一度に添加し、反応混合物を60℃で5時間加熱した。反応混合物を留去し、残渣をN-メチルピロリドン中に溶解し、逆相HPLCで精製した。目的生成物を含む画分を合わせ、留去し、無水エタノール中に溶解し,留去し、トリエチルアミンとのジクロロメタン塩基性溶液中に溶解し,蒸発乾固し、183mgの(S)-エチル-8-(3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)プロパ-1-インイル)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(6)を白色固体として得た。MH+  501.2。
【０１４０】
【化３７】
2011511811.tif 000039
【０１４１】
(S)-エチル-8-(3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)プロパ-1-インイル)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(6)(183mg,0.366mmol)を無水エタノール中に溶解し、10%  Pd/C(30mg)を混合物に室温で添加した。風船圧力下、16時間、反応混合物を水素化した。反応混合物をエタノールで希釈し、ろ過した。ろ液を留去し、215mgの(R)-エチル-8-(3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)プロピル)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(7)を得た。MH+  505.3。
【０１４２】
【化３８】
2011511811.tif 000040
【０１４３】
(R)-エチル-8-(3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)プロピル)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(7)(183mg,0.366mmol)をジクロロメタン5mL中に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.5mL)で処理した。室温で2時間、混合物を撹拌した。混合物を留去し、ジクロロメタン中に溶解し、再度留去し、200mgの(R)-エチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-8-(3-(ピロリジン-2-イル)プロピル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(8)を得た。MH+  405.2。
【０１４４】
【化３９】
2011511811.tif 000041
【０１４５】
(R)-エチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-8-(3-(ピロリジン-2-イル)プロピル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(8)(148mg,0.366mmol)を無水アセトニトリル5mL中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(189mg,0.255mL;  4equiv.)を密封バイアル瓶中の混合物に添加した。70℃で2日間、その後、80℃で8時間、引き続き85℃で2日間、反応混合物を加熱した。留去した混合物をN-メチルピロリドン中に溶解し、逆相HPLCによって精製し、31mgの生成物(9)を得た。MH+:  385.2。
【０１４６】
【化４０】
2011511811.tif 000042
【０１４７】
化合物(9)(31mg,0.081mmol)をアセトニトリル(3mL)及び水(2mL)に添加した。溶液を若干塩基性にするのに十分な1N水酸化ナトリウム溶液を添加した。60℃で12時間、混合物を加熱した。追加の1N水酸化ナトリウム溶液を添加し(0.010mL)、70℃で3時間、混合物を加熱した。2滴の氷酢酸を添加することで反応混合物をpH約5に酸性化した。混合物を蒸発乾固し,N-メチルピロリドン中に溶解し、逆相HPLCに付して精製し、14mgの生成物(10)を黄色固体として得た。MH+  357.1;  1H  NMR(CDCl3):  δ  ppm  8.819(s  1H);  7.779(d，14Hz  1H);  4.007(m，1H);  3.749(m，1H);  3.54(q  1H);  2.01(m  4H);  1.76(m  4H);  2.38(m  5H);  0.997(m，1H);  0.819(m  2H)。
【０１４８】
例２
【化４１】
2011511811.tif 000043
【０１４９】
(2R,4R)-1-(ベンジルオキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(1)(25g;  94.25mmol)をアセトニトリル125mL中に懸濁した。撹拌しながら、溶液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7エン(14.34g;  94.25mmol;  1equiv.)を添加し、15分後、室温でヨウ化メチル(13.37g;  94.25mmol;  1equiv.)を添加し、室温で3日間反応物を撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣を酢酸エチル(200mL)中に懸濁した。0.1M硫酸水素カリウム(200mL)を添加し、生成物は有機相に抽出された。酢酸エチル200mLで抽出した水性洗浄液と合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下蒸発乾固し、生成物を黄色油として得た。25.24gの(2R,4R)-1-ベンジル-2-メチル4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(2)が得られた。1H  NMR(DMSO-d6):  δ  ppm  7.34(m  5H);  5.01(m  3H);  4.39(m  0.5H  回転異性体);  4.38(m  0.5H  回転異性体);  4.24(m，1H);  3.59(m  4H);  3.22(m，1H);  2.31(m，1H);  1.94(m，1H)。
【０１５０】
【化４２】
2011511811.tif 000044
【０１５１】
(2R,4R)-1-ベンジル-2-メチル-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(2)(25.2g;  90.23mmol)を無水ジメチルホルムアミド80mL中に溶解した。イミダゾール(14.74g;  216.55mmol;  2.4equiv)を反応混合物に添加し、続いて、室温で撹拌しながら、ジメチルホルムアミド30mL中に溶解したtert-ブチルジメチルクロロシラン(16.32g;  108.27mmol;  1.2equiv)を滴下した。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを添加し、0.1M硫酸水素カリウム溶液で混合物を洗浄した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下留去し、35.45gの(2R,4R)-1-ベンジル-2-メチル-4-(tert-ブチルジメチルシリロキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(3)が得られた。1H  NMR(DMSO-d6):  δ  ppm  7.34(m  5H);  5.11(m  2H);  4.41(m  2H);  3.63(m  0.5H  回転異性体);  3.60(2s  3H  回転異性体);  3.43(m  0.5H  );  3.17(m，1H)  2.20(m，1H);  1.96(m，1H);  0.84(s  9H);  0.01(s  6H)。
【０１５２】
【化４３】
2011511811.tif 000045
【０１５３】
(2R,4R)-1-ベンジル-2-メチル-4-(tert-ブチルジメチルシリロキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(3)(9.75g;  24.77mmol)を無水テトラヒドロフラン100mL中に溶解し、0℃に冷却した。30分間かけて冷却した反応混合物を撹拌しながら、水素化ホウ素リチウム(0.81g;  37.05mmol;  1.5equiv.)を小分けして添加した。反応混合物を室温まで加温し、3時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、冷水30mLで処理し、引き続き、氷冷した1M塩酸(50mL)で注意深く酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去し、粗製生成物を得た。粗製生成物を0%EtOAc/ヘキサン〜100%酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、9.82gの(2R,4R)-ベンジル-4-(tert-ブチルジメチルシリロキシ)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(4)を透明油として得た。1H  NMR(DMSO-d6):  δ  ppm  7.30(m  5H);  5.05(m  2H);  4.65(m，1H);  4.38(bs  1H);  3.78(m，1H);  3.61(m  2H);  3.51(m，1H);  3.11(q  1H);  2.03(m，1H);  1.91(m，1H);  0.85(s  9H);  0.05(s  6H)。
【０１５４】
【化４４】
2011511811.tif 000046
【０１５５】
(2R,4R)-ベンジル-4-(tert-ブチルジメチルシリロキシ)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(4)(9.82g;  26.89mmol)をジクロロメタン100mL中に溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン(12.54g;  29.57mmol;  1.10equiv.)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(100mL)で洗浄し、混合物をろ過した。1Mチオ硫酸ナトリウム5mLを含む5%重炭酸ナトリウム(50mL)溶液で、ろ液を洗浄した。有機相を留去し、シリカゲル上で0%酢酸エチル/ヘキサン〜100%酢酸エチルのグラジエントで溶出するカラムクロマトグラフィーに残渣をかけた。5.36g(2R,4R)-ベンジル-4-(tert-ブチルジメチルシリロキシ)-2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(5)を透明油として得た。1H  NMR(DMSO-d6):  δ  ppm  9.50(s  1H);  7.33(m  5H);  5.12(m  2H);  4.44(bs  1H);  4.25(q  1H);  4.05(m，1H);  3.52(m，1H);  3.33(m，1H);  2.29(m，1H);  1.90(m，1H);  0.85(s  9H);  0.05(s  6H)。
【０１５６】
【化４５】
2011511811.tif 000047
【０１５７】
窒素雰囲気下、t-ブトキシカリウム(0.561g;  5mmol)を無水テトラヒドロフラン(50mL)中に溶解し、0℃に冷却した。メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(1.786g;  5mmol)を溶液に添加して、明黄色が生じた。混合物を0℃で2時間撹拌した。(2R,4R)-ベンジル-4-(tert-ブチルジメチルシリロキシ)-2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(5)(1.82g;  5mmol)を無水テトラヒドロフラン5mL中に溶解し、撹拌しながら反応混合物に滴下した。2時間後、一晩撹拌しながら、反応混合物を室温まで加温した。飽和塩化アンモニウム溶液で(30mL)反応混合物を処理し、その後、ジエチルエーテル(3×50mL)で抽出し、合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下留去し、粗製生成物を得た。シリカゲル上で20%〜100%酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントで溶出するカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製した。750mgの(2R,4R)-ベンジル-4-(tert-ブチルジメチルシリロキシ)-2-ビニルピロリジン-1-カルボキシレート(6)を得た。1H  NMR(DMSO-d6):  δ  ppm  7.34(m  5H);  5.92(m，1H);  5.03(m  4H);  4.41(bs  1H);  4.31(m，1H);  3.60(m，1H);  3.12(m，1H);  2.26(m，1H);  1.64(m，1H);  0.85(s  9H);  0.05(s  6H)。
【０１５８】
【化４６】
2011511811.tif 000048
【０１５９】
(2R,4R)-ベンジル-4-(tert-ブチルジメチルシリロキシ)-2-ビニルピロリジン-1-カルボキシレート(6)(1.80g;  4.97mmol)を無水テトラヒドロフラン80mL中に溶解し、9-BBN溶液(0.5M  THF、20mL;  10mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、撹拌しながら、水30mL、引き続き、3M水酸化ナトリウム溶液10mLを添加した。30%過酸化水素溶液(11mL)を徐々に添加し、室温で4時間、混合物を撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(3×50mL)で抽出し、合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去し、粗製生成物を得た。シリカゲル上で0%酢酸エチル/ヘキサン〜100%酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントで溶出するカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製し、1.66gの(2S,4R)-ベンジル-4-(tert-ブチルジメチルシリロキシ)-2-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(7)を得た。1H  NMR(DMSO-d6):  δ  ppm  5.32(m  5H)、5.05(m  2H);  4.38(m  2H);  3.89(m，1H);  3.58(m，1H);  3.36(m  3H);  3.13(m，1H);  2.08(m  2H);  1.66(m  2H);  0.84(s  9H);  0.04(s  6H)。
【０１６０】
【化４７】
2011511811.tif 000049
【０１６１】
(2S,4R)-ベンジル-4-(tert-ブチルジメチルシリロキシ)-2-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(7)(759mg,2.0mmol)を無水テトラヒドロフラン10mL中に溶解した。ジフェニル-2-ピリジルホスフィン(526mg,2.0mmol)及びエチル1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(8)(618mg,2.0mmol)を連続的に添加した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(404mg,393μL;  2.0mmol)を、撹拌されている反応混合物に4分割して5分間で添加した。窒素雰囲気下、室温で2.5時間、反応混合物を撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン中に溶解した。5%メタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカゲルTLCプレート(20cm×20cm,1500μm)上で生成物を精製し、910mgのエチル-8-(2-((2S,4R)-1-(ベンジルオキシカルボニル)-4-(tert-ブチルジメチルシリロキシ)ピロリジン-2-イル)エトキシ)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ--1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(9)を得た。MH+:  671.1  MNa+:  694.1  M2Na+:  1363.2。
【０１６２】
【化４８】
2011511811.tif 000050
【０１６３】
エーテル(9)(840mg)をメタノール50mL中に溶解した。5%Pd/C触媒80mgを添加し、風船圧力下、3日間、水素化を実施した。反応混合物をセライトでろ過して触媒を除去し、減圧下留去した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去して、エチル8-(2-((2S,4R)-4-(tert-ブチルジメチルシリロキシ)ピロリジン-2-イル)エトキシ)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(10)を黄色油(490mg)として得た。MH+:  537.1  MNa+:  559.1  M2Na+:  1095.1。
【０１６４】
【化４９】
2011511811.tif 000051
【０１６５】
エチル-8-(2-((2S,4R)-4-(tert-ブチルジメチルシリロキシ)ピロリジン-2-イル)エトキシ)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(10)(490mg)を無水アセトニトリル5mL中に溶解した。トリエチルアミン(0.106mL;  1equiv)を添加した。窒素雰囲気下、27時間、密封バイアル瓶を70℃に加熱した。溶媒を減圧下留去し、残渣をジクロロメタン中に溶解し、5%メタノール/ジクロロメタンで溶出する分取TLC(シリカゲル20cm×20cm×1500μmプレート)によって精製し、250mgの生成物(11)を得た。MH+:  517.2，MNa+:  519.2，M2Na+:  1055.2。
【０１６６】
【化５０】
2011511811.tif 000052
【０１６７】
化合物(11)(250mg,0.484mmol)を無水テトラヒドロフラン5mL中に溶解した。テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液(1M  TBAF  THF溶液;  0.629mL)を混合物に添加し、1時間撹拌した。混合物を減圧下留去し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、1Mクエン酸ナトリウム(1mL)で洗浄し、水性洗浄液を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去し、いくらかの残留不純物を含む約284mgの生成物(12)を得た。MH+  403.1  MNa+:  425.2，M2Na+:  827.0。
【０１６８】
【化５１】
2011511811.tif 000053
【０１６９】
アルコール(12)(284mg,0.706mmol)を無水ジクロロメタン4mL中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(0.369mL;  2.12mmol;  3equiv.)を添加し、引き続き、ジクロロメタン1mL中に溶解したメタンスルホニルクロリド(0.071mL,0.907mmol;  1.3equiv.)を滴下した。1時間後、メタンスルホニルクロリド0.020mLを添加し、もう一時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル上で(20cm×20cm×1500μmプレート)、5%メタノール/ジクロロメタンで溶出する分取TLCによって、生成物を精製し、102mgの精製生成物(13)を得た。MH+:  481.1。
【０１７０】
【化５２】
2011511811.tif 000054
【０１７１】
メシレート(13)(51mg,0.106mmol)をアセトニトリル/ジメチルホルムアミド(1.5mL/0.3mL)混合液に溶解した。アジ化ナトリウム(68mg,1.06mmol;  10equiv.)を添加し、窒素雰囲気下、一晩、混合物を85℃に加熱した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、酢酸エチルを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下留去し、粗製生成物(14)(約50mg)を得た。MH+:  428.1。
【０１７２】
【化５３】
2011511811.tif 000055
【０１７３】
アジ化物(14)(50mg)をエタノール中に溶解した。10%Pd/C(5mg)を添加し、水素気球雰囲気下、室温で一晩、静置した。反応混合物をセライトでろ過し、減圧下留去した。20〜40%アセトニトリル/0.1%TFA/水のグラジエントで溶出する分取逆相HPLCによって生成物を精製した。アセトニトリルを減圧下除去し、目的精製生成物(15)を得た。MH+:  402.1  MNa+:424.2，M2Na+:  825.0。
【０１７４】
【化５４】
2011511811.tif 000056
【０１７５】
エステル(15)(20mg)を水0.2mL中に溶解し、3M水酸化ナトリウム15マイクロリッターを添加し、10分間70℃に加熱した。酢酸15マイクロリッターで混合物を酸性化し、混合物を、アセトニトリル/水/0.1%TFAのグラジエント(5%-45%アセトニトリル)で溶出する逆相HPLCに付した。目的生成物(16)を含む画分を凍結乾燥し、0.5mgを得た。MH+:  374.1。
【０１７６】
例３
【化５５】
2011511811.tif 000057
【０１７７】
(2S,4R)-1-(ベンジルオキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(1)(75g;  283mmol)を無水テトラヒドロフラン200mL中に添加し、テトラヒドロフラン750mL中の水素化ナトリウム(24.9g  油中60%;  14.95g  NaH;  623mmol)の懸濁液を撹拌した。室温で1時間撹拌後、反応混合物に4-メトキシベンジルクロリド(66.6g;  425mmol)を滴下した。添加完了後(20分間)、反応混合物を65℃に一晩加熱した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテル(600mL)、引き続き水500mLを添加した。混合物を撹拌し、層を分液した。水相をジエチルエーテル(2×200mL)で洗浄した。1M硫酸水素カリウム溶液で、pH2-3まで水相を酸性化した。ジエチルエーテル(300mL)を添加し、層を分液した。水相をジエチルエーテル(300mL+200mL)で抽出した。合わせたジエチルエーテル抽出液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残渣をシリカゲルカラム上で5%メタノール/ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーにかけ、69gの(2S,4R)-1-(ベンジルオキシカルボニル)-4-(4-メトキシベンジルオキシ)ピロリジン-2-カルボン酸(2)を得た。LC/MS  MH+:386.1  MNa+:408.1  M2Na+:  793.3。
【０１７８】
【化５６】
2011511811.tif 000058
【０１７９】
(2S,4R)-1-(ベンジルオキシカルボニル)-4-(4-メトキシベンジルオキシ)ピロリジン-2-カルボン酸(2)(32g;  83mmol)を無水テトラヒドロフラン(400mL)中に溶解し、0℃に冷却した。窒素雰囲気下、混合物にボランテトラヒドロフラン(1Mボランテトラヒドロフラン、91.3mL;  91.3mmol;  1.1equiv.)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌しながら、反応完了を駆動するため、追加のボランテトラヒドロフランを添加した。混合物にメタノール、引き続き、水を添加した。混合物を留去し、残渣を酢酸エチル(1リッター)中に溶解し、50%重炭酸ナトリウム(200mL)で洗浄し、水で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び留去した。残渣をジクロロメタン中に溶解し、一晩撹拌しながら、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過及び減圧下でのろ液留去後、31.35gの(2S,4R)-ベンジル-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-メトキシベンジルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(3)を得た。MH+  372.1。
【０１８０】
【化５７】
2011511811.tif 000059
【０１８１】
(2S,4R)-ベンジル-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-メトキシベンジルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(3)(30.8g;  83mmol)をジクロロメタン中に溶解し、0℃に冷却した。デス・マーチン・ペルヨージナン(42.25g;  99.6mmol;  1.2equiv.)を混合物に添加し、室温まで一晩加温しながら、混合物を撹拌した。追加の0.1equivデス・マーチン・ペルヨージナン(3.52g;  8.30mmol)を添加した。水飽和のジクロロメタン40mLを反応混合物に添加し、一晩撹拌した。ジエチルエーテル(800mL)で反応混合物を希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(200mL)及び1Mチオ硫酸ナトリウム(100mL)で処理した。層を分液し、重炭酸ナトリウム/チオ硫酸ナトリウム溶液で有機相を洗浄した。飽和炭酸水素ナトリウム(200mL)、飽和塩化ナトリウム(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過し、減圧下留去した。溶液を留去し、シリカゲル上0%メタノール/ジクロロメタン〜5%メタノール/ジクロロメタンのグラジエントで溶出するクロマトグラフィーにかけ、26gの(2S,4R)-ベンジル-2-ホルミル-4-(4-メトキシベンジルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(4)を得た。MH+  370.1。
【０１８２】
【化５８】
2011511811.tif 000060
【０１８３】
t-ブトキシカリウム(5.69g;  50.7mmol;  1.10equiv.)を無水テトラヒドロフラン40OmL中に溶解し、0℃に冷却し,メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(18.11g;  50.7mmol;  1.10equiv.)を添加し、混合物を0℃で1.5時間撹拌した。アルデヒド(4)(17.0g;  46.1mmol;  1equiv.)を無水テトラヒドロフラン100mL中に溶解し、撹拌しながら滴下した。室温まで加温しながら混合物を一晩撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム(300mL)で処理し、層を分液し、ジエチルエーテル(3×100mL)で水性層を抽出し、合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。10%酢酸エチル/ヘキサン〜100%酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物を精製した。7.32gの(2S,4R)-ベンジル-4-(4-メトキシベンジルオキシ)-2-ビニルピロリジン-1-カルボキシレート(5)を得た。MH+  368.0;  1H  NMR(DMSO-d6):  δ  ppm  7.33(m  5H);  7.23(d  2H);  6.87(d  2H);  5.78(m，1H);  4.19(m  4H);  4.38(m  3H);  3.02(m  3H);  4.07(bs  1H);  3.73(s  3H);  3.55(m，1H);  3.43(m，1H);  2.16(m，1H);  1.84(m，1H)。
【０１８４】
【化５９】
2011511811.tif 000061
【０１８５】
(2R,4R)-ベンジル-4-(4-メトキシベンジルオキシ)-2-ビニルピロリジン-1-カルボキシレート(5)(7.32g;  19.92mmol;  1equiv.)を無水テトラヒドロフラン250mL中に溶解し、二回に分けて4時間にわたり、9-BBN(0.5M  THF;  80mL;  2equiv.)で処理した。アルケン(3.71g;  10.1mol)を用いて同一条件で二組の調製を行い、精密検査のため反応物を合わせる。混合物を0℃に冷却し、水100mL、3M水酸化ナトリウム溶液60mL、引き続き、30%過酸化水素水溶液66mLを添加し、室温で30分間撹拌した。飽和塩化ナトリウム30mLを添加し、層を分液した。水相を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。シリカゲル上30〜100%酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物を精製し、11.4gの(2S,4R)-ベンジル-2-(2-ヒドロキシエチル)-4-(4-メトキシベンジルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(6)を透明油として得た。MH+  385.9;  1H  NMR(DMSO-d6):  δ  ppm  7.33(m  5H);  7.21(d  2H);  6.84(d  2H);  5.06(m  2H);  4.44(m  3H);  4.06(m，1H);  3.90(m，1H);  3.73(s  3H);  3.56(m，1H);  3.41(m  3H);  2.14(m，1H);  1.89(m，1H);  1.81(m，1H);  1.44(m，1H)。
【０１８６】
【化６０】
2011511811.tif 000062
【０１８７】
(2R,4R)-ベンジル-2-(2-ヒドロキシエチル)-4-(4-メトキシベンジルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(6)(11.40g;  29.6mmol)をジクロロメタン中に溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン(15.05g;  35.5mmol;  1.2equiv.)で処理し、混合物を室温で一晩撹拌し、ジエチルエーテル(180mL)を添加し、飽和炭酸水素ナトリウム150mL及び1Mチオ硫酸ナトリウム溶液25mLを添加し、混合物を層に分離した。水層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去した。シリカゲル上で25%酢酸エチル/ヘキサン〜100%酢酸エチルのグラジエントで溶出して生成物を精製し、4.77gの(2R,4R)-ベンジル-4-(4-メトキシベンジルオキシ)-2-(2-オキソエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(7)を透明油として得た。MH+  383.9.  1H  NMR(DMSO-d6):  δ  ppm  9.66(bs  1H);  7.32(m  5H);  7.22(d  2H  9Hz);  6.90(d  2H  8Hz);  5.05(m  2H);  4.37(m  2H);  4.19(m，1H);  4.08(bs  1H);  3.73(s  3H);  3.56(m，1H);  3.97(m，1H);  2.81(m，1H);  2.62(m，1H);  2.25(m，1H);  1.78(m，1H)。
【０１８８】
【化６１】
2011511811.tif 000063
【０１８９】
(2S,4R)-ベンジル-4-(4-メトキシベンジルオキシ)-2-(2-オキソエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(7)(4.77g;  12.4mmol;  1equiv)をメタノール90mL中に溶解し、0℃に冷却した。炭酸カリウム(3.43g;  24.9mmol;  2equiv.)を添加し、引き続き新たに調製したメタノール15mLに溶解したジメチル-1-ジアゾ-2-オキソプロピルホスホネート(2.52g;  13.14mmol;  1.06equiv.)を滴下した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣をジエチルエーテル(100mL)中に溶解し、5%重炭酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、10%酢酸エチル/ヘキサン〜100%酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、生成物を得、2.51gの(2R,4R)-ベンジル-4-(4-メトキシベンジルオキシ)-2-(プロパ-2-インイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(8)を得た。1H  NMR(DMSO-d6):  4.91(5H  m);  7.22(2H  d  8Hz);  6.89(2H  d  8Hz);  5.07(2H  m);  4.37(m  2H);  4.14(bs  1H);  3.92(m，1H);  3.73(s  3H);  3.62(m，1H);  3.39(m，1H);  3.33(s  1H);  2.83(bs  1H);  2.58(m，1H);  2.19(m，1H);  1.99(m，1H)。
【０１９０】
【化６２】
2011511811.tif 000064
【０１９１】
エチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(3.1g;  10mmol)をテトラヒドロフラン中に溶解し、混合物にジイソプロピルエチルアミン(2.6g;  3.5mL;  20mmol)を添加した。室温で撹拌しながら、N-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(3.76g;  10.53mmol)を混合物に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下留去し、残渣を酢酸エチル(600mL)中に溶解し、1Nクエン酸(200mL)、水、引き続き、飽和炭酸水素ナトリウム(200mL)、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。酢酸エチル抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び留去した。シリカゲル上0%酢酸エチル/ヘキサン〜50%酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントで展開したクロマトグラフによって粗製生成物で精製し、3.67gのエチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-8-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレートを得た。
【０１９２】
【化６３】
2011511811.tif 000065
【０１９３】
エチル-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-8-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(1.72g;  3.90mmol;  1equiv.)を無水テトラヒドロフラン9mL中の(2R,4R)-ベンジル-4-(4-メトキシベンジルオキシ)-2-(プロパ-2-インイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(8)(1.63g;  4.30mmol;  1.1equiv)と混和した。不活性雰囲気下、トリフェニルホスフィン(51mg,0.195mmol;  0.05equiv),トリエチルアミン(1.09mL;  7.8mmol;  2.0equiv)及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(273mg,0.39mmol;  0.1equiv.)を添加した。室温で20分間、混合物を撹拌し、その後、ヨウ化銅(74mg,0.390mmol;  0.1equiv)を添加した。65℃に30分間、その後、70℃に8時間、混合物を加熱した。0%メタノール/ジクロロメタン〜3%メタノール/ジクロロメタンでのシリカゲルクロマトグラフィーによって部分的に生成物を精製した。逆相HPLCによって更に精製し、1.0gのエチル-8-(3-((2R,4R)-1-(ベンジルオキシカルボニル)-4-(4-メトキシベンジルオキシ)ピロリジン-2-イル)プロパ-1-インイル)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(9)を得た。MH+:  671.2。
【０１９４】
【化６４】
2011511811.tif 000066
【０１９５】
エチル-8-(3-((2R,4R)-1-(ベンジルオキシカルボニル)-4-(4-メトキシベンジルオキシ)ピロリジン-2-イル)プロパ-1-インイル)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(9)(1.0g;1.49mmol)を無水エタノール(15mL)中に溶解し、トリエチルアミン(0.250mL)でpHを9に調整した。混合物に10%  Pd/C(150mg)を添加し、混合物に風船による水素化を行った。反応混合物にジ-t-ブチルジカーボネート(357mg,1.64mmol;1.1eq)を添加し、混合物を4時間撹拌した.反応完了後、混合物をエタノールで希釈し、セライトでろ過して触媒を除去し、減圧下留去し、953mgのエチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-(3-((2R,4R)-4-(4-メトキシベンジルオキシ)ピロリジン-2-イル)プロピル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(10)を得た。MH+:  641.2。
【０１９６】
【化６５】
2011511811.tif 000067
【０１９７】
エチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-(3-((2R,4R)-4-(4-メトキシベンジルオキシ)ピロリジン-2-イル)プロピル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(10)をジクロロメタン(15mL)中に溶解し、室温で数時間、トリフルオロ酢酸1.5mLで処理した。蒸発乾固し、残渣をジクロロメタン中に溶解し、留去した。溶解と留去を繰返し、626mgのエチル1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-(3-((2R,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-イル)プロピル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(11)を得た。MH+:  421.2。
【０１９８】
【化６６】
2011511811.tif 000068
【０１９９】
エチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-(3-((2R,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-イル)プロピル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(11)(626mg,1.49mmol)をN-メチルピロリドン(10mL)中に溶解し、混合物にジイソプロピルエチルアミン(1.04mL;  6mmol)を添加した。窒素でスパージング後、一晩密封バイアル瓶中で,混合物を70℃に加熱し、130℃に昇温し、一晩撹拌した。酢酸エチルで反応混合物を希釈し、1Mクエン酸(2×80mL),引き続き、飽和炭酸水素ナトリウム(2×80mL)、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下留去し、521mgの生成物(12)を得た。MH+:  401.2。
【０２００】
【化６７】
2011511811.tif 000069
【０２０１】
化合物(12)(521mg,1.3mmol)を無水ジクロロメタン(15mL)中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(0.906mL;5.2mmol)、引き続き、メタンスルホニルクロリド(194mg,1.7mmol)を添加し、室温で30分間、混合物を撹拌した。反応混合物を減圧下留去し、382mgの生成物(13)を得た。MH+:  479.1。
【０２０２】
【化６８】
2011511811.tif 000070
【０２０３】
化合物(13)(382mg,0.8mmol)をアセトニトリル中に溶解し、室温で溶液にアジ化ナトリウム(520mg,8mmol)を添加した。密封バイアル瓶中で一晩、反応混合物を80℃に加熱し、その後、85℃に8時間昇温した。混合物をろ過し、減圧下留去し、0.45gの生成物(14)を暗色油として得た。MH+:  426.2。
【０２０４】
【化６９】
2011511811.tif 000071
【０２０５】
化合物(14)(340mg,0.8mmol)を無水テトラヒドロフラン(6mL)中に溶解し、トリフェニルホスフィン(315mg,0.96mmol)で処理した。混合物を加熱し20分間還流した。反応混合物に1M水酸化ナトリウム(0.600mL)を添加し、10分間70℃に加熱した。アセトニトリル(4mL)及び1M水酸化ナトリウム(2mL)の混合物を添加し、60℃で12時間、反応混合物を撹拌した。混合物に1M塩酸を添加してpH2-3まで酸性化した。エタノールで蒸発乾固し、残渣をN-メチルピロリドン中に溶解し、逆相HPLCにより精製した。合わせた画分を留去し、凍結乾燥し、生成物を半固体として得た。ジエチルエーテルで混合物を超音波処理し、エーテルを除去し、生成物(15)を固体として(8.5mg)得た。MH+:  372.2
【０２０６】
例４
【化７０】
2011511811.tif 000072
【０２０７】
メシレート(1)(180mg,0.375mmol)をN-メチルピロリドン1.5mLに溶解し、シアン化テトラ-n-ブチルアンモニウム(110mg,0.412mmol;1.1eq)で処理し、70℃で2時間、混合物を撹拌した。反応混合物に細粉化したシアン化カリウム(100mg)を添加した。一晩で80℃に昇温した。酢酸エチル及び飽和塩化ナトリウム間で反応混合物を分配し、酢酸エチルの抽出液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウム（無水）で乾燥し、ろ過及び留去した。アセトニトリル/水/0.01%トリフルオロ酢酸のグラジエントで溶出する逆相C18クロマトグラフィーによって粗製生成物を精製した。50mgの生成物(2)を得た。MH+  412.1  MNa+  434.1  M2Na+  845。
【０２０８】
【化７１】
2011511811.tif 000073
【０２０９】
化合物(2)(50mg)を無水エタノール5mL中に溶解し、2Mアンモニアのエタノール溶液0.050mLで処理し、ラネーニッケル触媒(10mg)を添加し、風船圧力下3時間、水素化を施した。ろ過によりラネーニッケル触媒を除去し、溶媒を留去し、生成物(3)を得た。MH+  416.1  MNa+:  438.2;  M2Na+:  853.0。
【０２１０】
【化７２】
2011511811.tif 000074
【０２１１】
化合物(3)を水3mL中に懸濁し、3M水酸化ナトリウム0.160mLを添加し、20分間、混合物を70℃に加熱し、氷酢酸で混合物を酸性化した。アセトニトリル/水/0.01%  トリフルオロ酢酸のグラジエントで溶出する逆相C18  HPLCにより、生成物を精製した。0.5mgの生成物(4)を得た。MH+  388.1。
【０２１２】
例５
【化７３】
2011511811.tif 000075
【０２１３】
HPLC条件：Agilent  1100  HPLC装置、Zorbax  C8  15O×4.6mmカラム、溶媒Aは水(0.1%TFA)、溶媒Bはアセトニトリル(0.07%TFA)、流速は1.50mL/分、グラジエントは10分間95%A〜90%B・2分間保持・リサイクル、  214及び254nmにおいてＵＶ検出。全ての反応を窒素雰囲気下で実施した。
【０２１４】
ベンジル-(2S,4S)-4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ-2-(［(4-メチルフェニル）スルホニル)オキシメチル）ピロリジン-1-カルボキシレート(2)
ベンジル-(2S,4S)-4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1)(1.08g，2.81mmol)のピリジン(5.2mL)溶液を0℃に冷却し、一度にp-トルエンスルホニルクロリド(0.573g，3.01mmol)で処理した。混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。室温で30時間後、TLC(50%  EA/hex)では出発物質が存在していた。追加の塩化トシル150mgを添加し、撹拌を継続した。26時間後、追加の塩化トシル90mgを添加し、撹拌を継続した。更に44時間後、溶媒を除去し、残渣を1N  HCl  40mL中に溶解した。水相を酢酸エチル30mLで二回抽出した。合わせた有機抽出液を0.5N  HCl  30mL、飽和NaHCO3  30mL及びブライン30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶液をろ過及び濃縮し、うすい黄褐色粘性油として、表題化合物(2)(1.20g;  79%)を得、次工程で十分に使用できる純度であると判断した。MS  C28H30N2O7Sに関しては(ESI+)  m/z  539.2(M+H)+;  HPLC純度  74%(保持時間9.73分);  TLC  50%  EA/hex  Rf=0.47。
【０２１５】
ベンジル-(2S,4S)-2-(  アジドメチル)-4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノピロリジン-1-カルボキシレート(3)
ベンジル-(2S,4S)-4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ-2-([(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2)(1.20g，2.23mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5.1mL)溶液をアジ化ナトリウム(0.156g，2.41mmol)で処理し、50℃で加熱した。50℃で67時間後、TLC(50%  EA/hex)によって、反応完了を見出した。反応物を室温まで冷却し、H2O  50mLで希釈し、メチルt-ブチルエーテル40mLで二回抽出した。有機抽出液をH2O  40mLで二回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過及び濃縮し、表題化合物(3)(0.91g;  100%)をうすい黄褐色粘性油として得た。MS  C21H23N3O4に関しては(ESI+)  m/z  410.2(M+H)+;  HPLC純度78%(保持時間9.21分);  TLC  50%  EA/hex，Rf=0.57.  
【０２１６】
ベンジル-(2S,4S)-4-［(ベンジルオキシ)カルボニル］アミノ-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチルピロリジン-1-カルボキシレート(4)
ベンジル-(2S,4S)-2-(アジドメチル)-4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノピロリジン-1-カルボキシレート(3)(0.91g，2.2mmol)のテトラヒドロフラン(13mL)溶液を0℃氷浴で冷却し、トリフェニルホスフィン(0.700g，2.67mmol)で一度に処理した。溶液を1時間撹拌し、その後、水(1.8mL、100mmol)を滴下して処理し、一晩撹拌した。室温で19時間後、混合物をジ-tert-ブチルジカルボネート(0.58g，2.7mmol)で一度に処理し、室温で一晩撹拌した。室温で24時間後、LCMSによると反応が完了しており、反応液を黄褐色液体に濃縮した。材料をクロマトグラフィーで精製し(80gフラッシュシリカ、20-60%  EA/ヘプタン)、表題化合物(4)(0.47g，44%)を得た。MS  C26H33N3O6に関しては(ESI+)  m/z  384.2(M+H-  C5H9O2)+;  HPLC純度100%(保持時間9.54  分)  TLC  50%  EA/hex，Rf=0.49。
【０２１７】
tert-ブチル-((2S,4S)-4-[(トリフルオロアセチル)アミノ]ピロリジン-2-イルメチル)カルバメート(5)
ベンジル-(2S,4S)-4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチルピロリジン-1-カルボキシレート(4)(307mg,0.635mmol)のメタノール(10mL)溶液を炭素担持の10%パラジウム(40mg)で注意深く処理した。反応容器を減圧し、水素ガスで三回充満し、水素雰囲気下、反応混合物を撹拌した。室温で16時間後、LCMSによって、反応完了を見出した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、パッドをMeOH  30mLで洗浄した。ろ液を濃縮し、無色ガラスを得、高真空で静置した。粗製ジアミンの収量は143mgであった。粗製ジアミンテトラヒドロフラン(5mL)中に溶解し、エチルトリフルオロアセテート(75.7uL、0.635mmol)を滴下して処理し、室温で混合物を撹拌した。RTで19時間後、反応混合物を濃縮し、表題化合物(5)(227mg,115%)を無色のガラスとして得、そのまま次工程中で使用した。MS  C12H20F3N3O3に関しては(ESI+)m/z  212(M+H-C5H9O2)+。
【０２１８】
エチル-7-(2S,4S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル-4-[(トリフルオロアセチル)アミノ]ピロリジン-1-イル-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-ホルミル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(7)
tert-ブチル-((2S,4S)-4-[(トリフルオロアセチル)アミノ]ピロリジン-2-イルメチル)カルバメート(5)(227mg,0.729mmol)、エチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-ホルミル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(6)(156mg,0.486mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(84.7uL、0.486mmol)のN-メチルピロリドン(2.6mL)混合溶液を50℃で17時間加熱し、LCMSによって反応完了を見出した。混合物を室温まで冷却し、H2O  25mLで希釈し、1/1メチルtert-ブチルエーテル/酢酸エチル25mLで二回抽出した。合わせた有機相をH2O  25mLで五回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、茶色がかった黄色ガラスに濃縮した。材料をクロマトグラフィーで精製し(40gシリカゲル、4-6%MeOH/CH2Cl2)、表題化合物(7)(207mg,70%)を黄褐色がかった黄色ガラスとして得た。C28H32F4N4O7に関してはMS(ESI+)  m/z  613.3(M+H)+;  HPLC純度95-98%(保持時間7.91分)  TLC  40%  EA/CH2Cl2  Rf=0.21。
【０２１９】
エチル-(3aS,5S)-13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-5-[(トリフルオロアセチル)アミノ]-3a,4,5,6,10,13-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[2',1':3,4][1,4]ジアゼピノ［5,6-h]キノリン-11-カルボキシレート(8)
エチル-7-(2S,4S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル-4-[(トリフルオロアセチル)アミノ]ピロリジン-1-イル-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-ホルミル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(7)(65mg,0.11mmol)のメチレンクロライド(2mL)溶液を0℃で冷却し、トリフルオロ酢酸(0.37mL、4.8mmol)を滴下して処理し、反応物を室温まで徐々に加温した。2時間後、LCMSによると反応が完了していた。反応混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2  10mL中に溶解し、再濃縮し、高真空で静置した。黄色ガラスをCH2Cl2  20mL中に溶解し、飽和NaHCO3  10mLで洗浄した。水相をCH2Cl2  20mLで逆抽出し、合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、明黄色の固体に濃縮した。20cm×20cm×0.5mm分取TLCプレート上で5%MeOH/CH2Cl2で溶出する分取TLCによって、材料を精製し、表題化合物(8)(27mg,51%)を明黄色の固体として得た。C23H22F4N4O4に関してはMS(ESI+)  m/z  495.3(M+H)+  ;  HPLC純度91%(保持時間4.61分)  TLC  5%MeOH/CH2Cl2，Rf=0.23。
【０２２０】
(3aS,5S)-5-アミノ-13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-3a,4,5,6,10,13-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[2',1':3,4][1,4］ジアゼピノ［5,6-h]キノリン-11-カルボン酸トリフルオロアセテート(10)
エチル-(3aS,5S)-13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-5-[(トリフルオロアセチル)アミノ]-3a,4,5,6,10,13-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[2',1':3,4][1,4］ジアゼピノ［5,6-h]キノリン-11-カルボキシレート(8)(27.0mg,0.0546mmol)のメタノール(2.32mL)及び水(0.9mL)混合溶液を炭酸カリウム(25mg,0.18mmol)で一度に処理し、室温で47時間、混合物を撹拌し、HPLCによって、反応が完了していることを決定した。反応混合物を濃縮し、メタノールを除去し、10%HOAｃ水溶液で、pHを約7に調整した。混合物に分取逆相HPLCを以下の条件で施した。Phenomenex  Luna  250×30mm,10μmカラム、流速は20mL/分、グラジエントは溶媒A=0.07%TFAアセトニトリル溶液・溶媒B=0.10%TFA水溶液で26分間の運転中14分間5%〜70%  Aの傾斜・3分間70%〜100%  Aの傾斜・3分間100%  Aの保持・5分間100%〜5%  Aの傾斜・1分間の保持・リサイクル。検出波長を290  nmに設定した。生成物保持時間は13.40分である。生成物画分を合わせ、濃縮してアセトニトリルを除去し、凍結乾燥により水を除去し、明黄色綿毛状固体として、表題化合物(10)(10.5mg,40%)を得た。C19H18FN4O5に関してはMS  (ESI+)  m/z  371.1(M+H)+;  HPLC純度98%(保持時間3.08分)。
【０２２１】
エチル-(3aS,5S)-13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-5-[(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3,3a,4,5,6,10,13-オクタヒドロ-1H-ピロロ[2',1':3,4][1,4]ジアゼピノ［5,6-h]キノリン-11-カルボキシレート(9)
エチル-(3aS,5S)-13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-5-[(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3,3a,4,5,6,10,13-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[2',1':3,4][1,4］ジアゼピノ［5,6-h]キノリン-11-カルボキシレート(8)(60.0mg,0.121mmol)のメチレンクロライド(5.0mL)溶液をナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(51.4mg,0.243mmol)で一度に処理し、室温で撹拌した。4時間後、TLC(10%MeOH/CH2Cl2)によって、反応完了を見出した。混合物をCH2Cl2  15mLで希釈し、飽和NaHCO3  10mLで洗浄した。水相をCH2Cl2  5mLで洗浄し、合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、明黄色の固体に濃縮した。20cm×20cm×1mm分取TLCプレート上で10%MeOH/CH2Cl2で溶出する分取TLCによって、材料を精製し、白色固体として、表題化合物(9)(55mg,91%)を得た。C23H24F4N4O4に関してはMS  (ESI+)  m/z  497.0(M+H)+;  HPLC純度  100%(保持時間、5.03分);  TLC  10%MeOH/CH2Cl2  Rf=0.35。
【０２２２】
(3aS,5S)-5-アミノ-13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-3a,4,5,6,10,13-オクタヒドロ-1H-ピロロ[2',1':3,4][1,4]ジアゼピノ[5,6-h]キノリン-11-カルボン酸ビス(トリフルオロアセテート)(11)
エチル-(3aS,5S)-13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-5-[(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3,3a,4,5,6,10,13-オクタヒドロ-1H-ピロロ[2',1':3,4][1,4]ジアゼピノ[5,6-h]キノリン-11-カルボキシレート(9)(55.0mg,0.111mmol)のメタノール(3.1mL)及び水(1.2mL)混合溶液を炭酸カリウム(50.5mg,0.366mmol)で一度に処理し、室温で混合物を撹拌した。120時間後、HPLCによって、反応完了を見出した。反応混合物を濃縮し、メタノールを除去し、10%HOAｃ水溶液で、pHを約7に調整した。室温で混合物を撹拌し、その期間に白色沈殿が形成された。固体をろ過し、少量の冷水、引き続き、メチルt-ブチルエーテルで洗浄し、乾燥した明灰色固体を得た。固体を0.1N  TFA(6.5mL)で処理し、溶液をろ過し、凍結乾燥し、黄褐色固体として、表題化合物(11)(50mg,81%)を得た。C19H21FN4O3に関してはMS  (ESI+)  m/z  373.1(M+H)+;  HPLC純度99%(保持時間3.40分間)。
【０２２３】
例６
【化７４】
2011511811.tif 000076
【０２２４】
HPLC条件として：Agilent  1100  HPLC装置、Zorbax  C8  150×4.6mmカラム、溶媒Aは水(0.1%TFA)、溶媒Bはアセトニトリル(0.07%TFA)、流速は1.50mL/分、グラジエントは10分間95%A〜90%B・2分間保持・リサイクル、214及び254nmにおいて又は214及び290nmにおいてＵＶ検出。全ての反応を窒素雰囲気下で実施した。
【０２２５】
2,2,2-トリフルオロ-N-[(2S,3R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル]アセトアミド(2)
ベンジル-(2S,3R)-3-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1)(535mg,1.39mmol)のメタノール(30mL)溶液を炭素担持の10%パラジウム(90mg)で、注意深く処理した。反応容器を減圧し、水素ガスで三回充満し、水素雰囲気下、反応混合物を撹拌した。室温で2時間後、TLC(50%  EA/hex)によって、反応完了を見出した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、パッドをMeOH  20mLで洗浄した。ろ液を濃縮し、無色ガラスを得た。粗製ジアミンテトラヒドロフラン(3.4mL)及びメタノール(2.6mL)中に溶解し、0℃で冷却し、エチルトリフルオロアセテート(166uL、1.39mmol)を滴下して処理した。混合物を室温まで加温し、16時間撹拌し、反応混合物を濃縮し、表題化合物(2)  (307mg,104%)を黄褐色油として得た。C7H11F3N2O2に関してはMS  (ESI+)MS  m/z  213.1(M+H)+;  C7H11F3N2O2に関してはMS  (ESI-)  m/z  211.1(M-H)-。
【０２２６】
エチル-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-ホルミル-7-(2S,3R)-2-(ヒドロキシメチル)-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]ピロリジン-1-イル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(4)
2,2,2-トリフルオロ-N-[(2S,3R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル]アセトアミド(2)(307mg,1.45mmol)、エチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-ホルミル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(3)(371mg,1.16mmol)のN-メチルピロリドン(5mL)溶液混合物をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.28mL)を滴下して処理し、混合物を50℃で3時間加熱し、LCMSによって、反応は完了していると判断した。反応混合物を冷却し,酢酸エチル50mLで希釈し、H2O  50mL及びブライン50mLで二回洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、茶色粘着性発泡体に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(40gフラッシュシリカゲル;2-6%MeOH/CH2Cl2)によって、材料を精製し表題化合物(4)(340mg,57%)を黄色硬質発泡体として得た。MS  C23H23F4N3O6に関しては(ESI+)  m/z  514.2(M+H)+;  MS  C23H23F4N3O6に関しては(ESI-)  m/z  512.2(M-H)-;  HPLC純度86%(保持時間6.71分)。
【０２２７】
エチル-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-7-(2S,3R)-2-(ヒドロキシメチル)-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]ピロリジン-1-イル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(5)
エチル-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-ホルミル-7-(2S,3R)-2-(ヒドロキシメチル)-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]ピロリジン-1-イル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(4)(340mg,0.662mmol)のメチレンクロライド(13mL)溶液をナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(281mg,1.32mmol)で一度に処理し、完了まで室温で反応混合物を撹拌した。22時間後、HPLCによると反応は完了していた。反応混合物をCH2Cl2  15mL及びMeOH  1mLで希釈し、飽和NaHCO3溶液20mLで洗浄した。水相をCH2Cl2  10mLで逆抽出し、合わせた有機抽出液をH2O  10mL及びブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶液をろ過し、明黄色硬質発泡体に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーィー(30gフラッシュシリカゲル、3-10%  EtOH/  CH2Cl2)によって、精製し、表題化合物(5)(270mg,79%)を明黄色硬質発泡体として得た。C23H25F4N3O6に関してはMS(ESI+)  m/z  516.0(M+H)+;  C23H25F4N3O6に関してはMS  (ESI-)  m/z  514.2(M-H)-;  HPLC純度96%(保持時間6.37  分);  TLC  5%  EtOH/  CH2Cl2  Rf=0.31。
【０２２８】
エチル-(3aS,4R)-13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-4-[(トリフルオロアセチル)アミノ]-3a,4,5,6,10,13-ヘキサヒドロ-1H,3H-ピロロ[2’,1’:3,4][1,4]オキサゼピノ[5,6-h]キノリン-11-カルボキシレート(6)
エチル-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-7-(2S,3R)-2-(ヒドロキシメチル)-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]ピロリジン-1-イル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(5)(115mg,0.223mmol)のメチレンクロライド(12mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.43mL、5.6mmol)を滴下して処理した。完了まで室温で反応混合物を撹拌した。70時間後、HPLCによると反応は完了していた。反応混合物をCH2Cl2  5mLで希釈し、飽和NaHCO3溶液5mLで洗浄した。水相をCH2Cl2  5mLで洗浄し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥した。溶液をろ過及び濃縮し、ほとんど無色のガラスを得た。フラッシュクロマトグラフィー(25gフラッシュシリカゲル、2-6%  EtOH/  CH2Cl2)によって、材料を精製し、表題化合物(6)を完全に清浄ではない無色のガラスとして得た。20cm×20cm×1mm分取TLCプレートを用い6%MeOH/CH2Cl2を二回溶出する分取TLCによって、材料を二度目の精製をし、表題化合物(6)(47mg,42%)を白色非晶質固体として得た。C23H23F4N3O5に関してはMS(ESI+)  m/z  498.0(M+H)+;  C23H23F4N3O5に関してはMS(ESI-)  m/z  496.1(M-H)-;  HPLC純度100%(保持時間7.12  分);  TLC  5%MeOH/CH2Cl2，Rf=  0.38。
【０２２９】
(3aS,4R)-4-アミノ-13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-3a,4,5,6,10,13-ヘキサヒドロ-1H,3H-ピロロ[2’,1’:3,4][1,4]オキサゼピノ［5,6-h]キノリン-11-カルボン酸トリフルオロアセテート(7)
エチル-(3aS,4R)-13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-4-[(トリフルオロアセチル)アミノ]-3a,4,5,6,10,13-ヘキサヒドロ-1H,3H-ピロロ[2’,1’:3,4][1,4]オキサゼピノ［5,6-h]キノリン-11-カルボキシレート(6)(45mg,0.090mmol)のメタノール(2.50mL)及び水(1mL)溶液混合物を炭酸カリウム(38mg,0.27mmol)で一度に処理し、混合物を室温で108時間撹拌した。追加の当量のK2CO3を添加し、  24時間撹拌を継続し、HPLCが反応完了を示した。反応混合物を濃縮し、メタノールを除去し、溶液のpHが7になるまで、水相に10%AcOH水溶液を添加して処理した。白色固体が溶液から沈降し、混合物を室温で一晩撹拌した。固体をろ過し、少量の水、引き続き、ジエチルエーテルで洗浄しほとんど白色の固体が生成した。材料を0.1Mトリフルオロ酢酸水溶液(1.08mL)及びH2O  1mLで処理し、溶液を凍結乾燥し、表題化合物(7)(32mg,77%)を明黄色の固体として得た。C19H20FN3O4に関してはMS(ESI+)  m/z  374.0(M+H)+;  C19H20FN3O4に関してはMS(ESI-)  m/z  372.0(M-H)-;  HPLC純度100%(保持時間4.43分)。
【０２３０】
例７
例7A
【化７５】
2011511811.tif 000077
【０２３１】
HPLC条件(最終分析及び反応監視用)は、以下の通りである：Agilent  1100  HPLC装置、Agilent  Scalar  C18  150×4.6mm  5μmカラム、溶媒Aは水(0.1%TFA)、溶媒Bはアセトニトリル(0.07%TFA)、グラジエントは10分間95%A〜90%B・5分間保持・リサイクル、214及び254nmにおいてＵＶ検出。
【０２３２】
最終精製に用いる分取HPLC条件：Phenomenex  Luna  250×21.20mm,10μmカラム、グラジエントは、溶媒Aが0.07%TFAアセトニトリル溶液、溶媒Bが0.10%TFA水溶液、流速が20mL/分、30分間運転中、14分間5%〜70%  A傾斜・3分間80%〜100%  Aの傾斜・3分間100%  Aの保持・5分間100%〜5%  Aの傾斜・5分間保持・リサイクルである。
【０２３３】
メチル-(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-4-(tert-ブチルジメチルシリロキシ)-2-ピロリジンカルボキシレート(2)
メチル-(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-2-ピロリジンカルボキシレート(1)(10.0g，40.8mmol;  Synthetec社製)をN,N-ジメチルホルムアミド(200mL)中に溶解し、反応物を0℃(用いて氷水浴)で冷却し、その後、1H-イミダゾール(6.7g，98.0mmol)を添加した。その後、等圧滴下漏斗を介して、約20分間の期間にわたり、tert-ブチルジメチルクロロシラン(7.4g，49.0mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)溶液を滴下した。tert-ブチルジメチルクロロシラン添加完了後、氷浴を外し、周囲温度(約20℃)で一晩反応物を撹拌した。本期間後、少量の出発物質がTLC分析より示され、そこで、2-3時間撹拌を継続しながら各試薬約20mol%を添加した。本期間後、反応物をTLCによって再度確認し、反応が完了したことを決定した。反応物を水中に注ぎ反応を停止した。有機生成物をジエチルエーテル(3×10OmL)で抽出し、合わせた有機相を水(3×10OmL)及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過及び真空下で濃縮した。TBSエーテル(2)(収量14.6g収率99%)を得、更なる精製なしに使用した。1H  NMR(400MHz,DMSO-d6)  δ  ppm  0.05(s，3H)、0.06(s，3H)、0.84(s，9H)、1.32(s，4.5H、OtBu回転異性体)、1.38(s，4.5H、OtBu回転異性体)、1.89-2.01(m，1H)、2.06-2.16(m，1H)、3.19-3.30(m，1H)、3.40-3.48(m，1H)、3.63(s，1.5H、OMe回転異性体)、3.66(s，1.5H、OMe回転異性体)、4.14-4.26(m，1H)、4.39-4.47(m，1H);  MS  ES+  360.1m/z(M+1)+、382.3m/z(M+Na)+。
【０２３４】
tert-ブチル-(2S,4R)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(3)
1-メチル(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-4-(tert-ブチルジメチルシリロキシ)-2-ピロリジンカルボキシレート(2)(14.6g，40.6mmol)をテトラヒドロフラン(300mL)中に溶解し、その後、0℃で冷却した。その後、10分間にわたり小分けして、水素化ホウ素リチウム(1.3g，61.0mmol)を添加した。反応物を室温まで(約22℃)加温し、添加完了後2時間撹拌した。本期間後、TLC分析(30%酢酸エチル/ヘキサン)に基づき、反応は完了していた。反応物を1M  HCl(約50mL総容積約300mLを得た)及びクロロホルム(約200mL)を有する氷水溶液中へ注ぎ、反応停止した。曇濁沈殿が溶解するまで反応物を撹拌し、その後、有機生成物をクロロホルム(3×150mL)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過及び真空下濃縮し、粗製生成物を得た。0〜30%酢酸エチルヘキサン溶液で溶出する9Ogシリカゲルカトリッジを用いて、生成物を精製した。濃厚透明油として、収量12.2g，91%の精製生成物(3)を得た。1H  NMR及びMSは目的生成物と一致した。1H  NMR(400MHz,DMSO-d6)  δ  ppm  0.04(s，3H)、0.05(s，3H)、0.84(s，9H)、1.38(s，9H)、1.76-1.84(m，1H)、1.91-2.01(m，1H)、3.24(d，J=3.52Hz，2H)、3.39-3.45(m，2H)、3.69-3.84(m，1H)、4.33-4.44(m，1H)、4.67(t，J=5.60Hz，1H);  MS:  354.3m/z(M+Na)+。
【０２３５】
tert-ブチル-(2S,4R)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(4)
tert-ブチル-(2S,4R)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(3)(3.52g，10.6mmol)をメチレンクロライド(75mL)中に溶解し、N-メチルモルホリンN-オキシド(1.4g，12.0mmol)及び4Å分子篩(4.0g)を連続的に添加した。その後、反応物を水浴中で冷却し、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート(VII)(93mg,0.26mmol)を一度に添加した。水浴で10分間反応物を撹拌し、その後、水浴を除去した。反応物を薄層クロマトグラフィーで監視し、約40分間後反応が完了していると判断した。本期間後、反応物を、シリカゲル約20gをその上に有するセライト  545の短パッドを通してろ過した。DCMによる洗浄で目的生成物(4)を溶出して、明色油(収量2.5g,収率71%)を得た。1H  NMRは目的構造と一致した。1H  NMR(400MHz,DMSO-d6)  δ  ppm  0.06(s，3H)、0.06(s，3H)、0.84(s，9H)、1.34(s，4.5H、N-tBu回転異性体)、1.40(s，4.5H、N-tBu回転異性体)、1.86-1.96(m，1H)、1.95-2.05(m，1H)、3.28(dd，J=11.09，7.98Hz，1H)、3.40-3.52(m，1H)、4.02-4.13(m，1H)、4.42(br.  s.、1H)、9.40(d，J=3.72Hz，0.5H、CHO回転異性体)、9.41(d，J=3.73Hz，0.5H、CHO回転異性体)。
【０２３６】
スワーン条件を用いた以下のような酸化も実施した。ジメチルスルホキシド(17.2mL,0.242mol)を塩化オキサリル(10.3mL,0.121mol)のCH2Cl2  400mL溶液中に添加し、N2雰囲気下-78℃に冷却した。10分間混合物を撹拌し、その後、tert-ブチル(2S,4R)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(3，20.10g，60.6mmol)をCH2Cl2  50mL溶液として添加した。10分間後、トリエチルアミン(33.8mL,0.242mol)を添加し、-78℃で15分間混合物を撹拌した。本時点での薄層クロマトグラフ分析(5%EtOAc/CH2Cl2)は、残留アルコールがないことを示した。水300mLを加えて、反応を停止させ、その後、室温まで加温した。水層をCH2Cl2  300mLで抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥した。留去によって19.9gの明黄色の固体、収率99%を得た。更なる精製を要さなかった。
【０２３７】
tert-ブチル-(4R)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ)-2-[(Z)-2-メトキシビニル]ピロリジン-1-カルボキシレート(5)
カリウムtert-ブトキシド(9.46g，84.3mmol)を、0℃の(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(30.3g，88.4mmol)のテトラヒドロフラン(260mL)懸濁液に小分けして添加し、その後、反応物を室温まで加温し、2時間撹拌した。本期間後、暗赤色溶液を0℃冷浴に戻した。tert-ブチル-(2S,4R)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(4)(13.09g，39.7mol)のテトラヒドロフラン溶液を、等圧滴下漏斗を介して滴下し、，反応物を一晩撹拌し、その間に冷浴を徐々に外した。16時間後薄層クロマトグラフ分析結果は、出発物質の完全消費を示し、より高いRf生成物の形成を示した。飽和炭酸水素ナトリウム(200mL)を添加して反応を停止させ、有機生成物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過及び真空下濃縮し、粗製生成物を得た。得られたスラリーをエーテルで倍散し、トリフェニルホスフィン及びトリフェニルホスフィンオキシドを除去した。ろ液を真空下濃縮し、ろ液濃縮後、濃厚油のみが残留するまで倍散工程を繰り返した。0〜20%酢酸エチルのヘキサン溶液による120gシリカゲルカトリッジを用いたクロマトグラフィーにより、ジアステレオマーの混合物である、8.92g(63-64%)の精製生成物(5)を得た。マイナー生成物のＸ線結晶解析に基づくと、trans-プロリン異性体がメジャー体であり、cis-プロリン異性体がマイナー体である。1H  NMRは、カップリング定数に基づくと、cisオレフィンのみが示され、C-2におけるジアステレオマー生成物であるcis-プロリン及びtrans-プロリンの60:40混合物と一致した。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  6.38(d，J=12Hz，0.6H)、5.801(m，0.4H)、4.66(m，0.4H)、4.55(m，0.6H)、4.28(m，2H)、3.53(s，1.2H)、3.46(s，1.8H)、3.37(m，1H)、3.29(m，1H)、1.98(m，1H)、1.73(m，1H)、1.38(s，9H)、0.82(s，9H)、0.00(s，3H)、-0.01(s，3H)。
【０２３８】
tert-ブチル--(4R)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ)-2-プロパ-2-イン-1-イルピロリジン-1-カルボキシレート(7)
tert-ブチル-(4R)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-[(E)-2-メトキシビニル]ピロリジン-1-カルボキシレート(5)(11.51g，32.2mmol)をアセトニトリル(200mL)中に溶解し、その後、5%TFA(50mL)水溶液を添加した。反応物を周囲温度で45分間撹拌し、その後、検査した。本時点でのTLC分析結果は、出発物質の消費及び新生成物の形成を示した。pHが若干塩基性になるまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加して、反応を停止させた。その後、真空下溶媒を除去し、得られた水層からCH2Cl2(3×100mL)で有機生成物を抽出した。TBSエーテルのほかにTBS加水分解生成物を少量含む粗製生成物を得た。粗製生成物に直接、以下のような条件のベストマンアルキニル化施した。アルデヒド(6)をメタノール(100mL)中に溶解し、炭酸カリウム(8.9g，64.0mmol)を添加した。その後、ジメチル(1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホネート(7.4g，39.0mmol)のメタノール(30mL)溶液を滴下し、室温で溶液を撹拌し、得られた混合物室温で一晩を撹拌した。新しいより低極性の生成物の生成を示すTLC分析に基づき、本期間後、反応は完了していた。飽和塩化アンモニウムで反応を停止させ、その後、真空下揮発分を除去した。得られた水層を水及び酢酸エチル間で分配し、その後、水相を酢酸エチルであと二回(各約50mL)抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過及び真空下濃縮した。TBSエーテル(7)及びアルコールの混合物(メジャージアステレオマー、trans-プロリン)を得た。1H  NMR(400MHz,DMSO-d6)  δ  ppm  0.06(s，6H)、0.84(s，9H)、1.40(br.  s.、9H)、1.85-2.00(m，2H)、2.47-2.63(m，2H)、2.77-2.88(m，1H)、3.16-3.32(m，2H)、3.79-3.91(m，1H)、4.29-4.49(m，1H);  混合物に関しては1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  4.36(m，1H)、4.02(m，1H)、3.40(m，2H)、2.57(m，2H)、2.03(m，3H)、1.48(t，J=2.59Hz，9H)、0.88(m，9H)、0.08(m，6H)。
【０２３９】
tert-ブチル-(2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-プロパ-2-イン-1-イルピロリジン-1-カルボキシレート及びtert-ブチル-(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-プロパ-2-イン-1-イルピロリジン-1-カルボキシレート(8aおよび8b)
上記粗製生成物から、tert-ブチル-(4R)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-プロパ-2-イン-1-イルピロリジン-1-カルボキシレート(7)(10.0g，29.4mmol)をテトラヒドロフラン(200mL)中に溶解し、添加漏斗を介して、1.0Mフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液30.0mLを滴下した。反応完了をTLCで監視した。約2-3時間後、反応が完了し、水200mLを添加し、反応物を濃縮してTHFを除去した。アルコールを酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、その後、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過及び真空下濃縮し、cis-及びtrans-プロリン異性体の混合物として、粗製生成物を得た。増加率5%の0〜30%酢酸エチル/ヘキサングラジエント(約300-500mL)で溶出する120gシリカゲルカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより分離され、cis-及びtrans-プロリン異性体のほかに少量の混合分画の明確な分離が得られる。混合画分を合わせ、同一のクロマトグラフィー条件(12Ogシリカゲルカトリッジ)にかけ、より明確なcis体、trans体及び少量の混合分画を得た。混合画分を0〜30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出する追加の一カラム、9Ogシリカゲルカラムにかけ、cis-及びtrans-異性体を完全に分離した。合わせたロットから総量2.33gの(8b)cis-プロリン異性体(収率33%)及び4.35gの(8a)trans-プロリン異性体(収率62%)を得た。1H  NMRはtrans-プロリン(8a，より低いRf)と一致した。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  4.40(m，1H)、4.01(m，1H)、3.54(m，1H)、3.41(br.  s.、1H)、2.62(m，1H)、2.47(m，1H)、2.07(m，2H)、1.86(m，1H)、1.74(m，1H)、1.41(s，9H);  cis-プロリン(8b，より高いRf)に関しては1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  4.44(m，1H)、3.98(m，1H)、3.62(m，1H)、3.41(d，J=11.82Hz，1H)、2.74(m，2H)、2.27(m，1H)、2.13(m，1H)、2.02(m，2H)、1.48(br.  s.、9H)。
【０２４０】
例７Ｂ
【化７６】
2011511811.tif 000078
【０２４１】
tert-ブチル-(2R,4S)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-プロパ-2-イン-1-イルピロリジン-1-カルボキシレート(10)
tert-ブチル-(2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-プロパ-2-イン-1-イル-ピロリジン-1-カルボキシレート(8a)(0.25g，1.1mmol)をメチレンクロライド(10mL)中に溶解し、トリフェニルホスフィン(0.291g，1.11mmol)を添加し、その後、反応容器を氷水浴中で冷却した。その後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.330mL、1.68mmol)(DIAD)を、シリンジを介して滴下し、最後にジフェニルホスホン酸アジド(0.394mL、1.83mmol)を、シリンジを介して滴下した。得られた溶液を一晩撹拌し、氷浴を徐々に外した。本期間後、反応物をTLCによってチェックし、出発物質のアルコールの完全な消費とRfがずっとより高い生成物の形成が示された。反応物を150mL分液漏斗に移し、CH2Cl2約50mLで希釈し、水(約25mL)で二回、ブライン(約25mL)で一回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、その後  トリフェニルホスフィン(0.87g，3.3mmol)を明黄色溶液に添加し、添加時、溶液は無色透明になった。その後、反応混合物を真空下濃縮(100mL丸底フラスコ中)し、その後、テトラヒドロフラン(20mL)中に溶解した。この時、反応物をTLCによってチェックし、出発物質アジドの大部分が消失し、別の有意にRfがより低い生成物、イミノホスホランが形成された。その後、還流冷却器を備えた容器に水(2.4mL、130mmol)を添加し、計測前に、55℃で5-6時間反応物を加熱した。本期間後、TLCに基づくと、イミノホスホランの加水分解完了が見られ当初の有意にずっと低い生成物が消失し、新しいやや極性の低い生成物が形成された。反応物を室温まで冷却し、1/2体積まで濃縮し、その後、窒素雰囲気下にある30mLシンチレイションバイアル瓶に移した。その後、ジ-tert-ブチルジカルボネート(0.29g，1.3mmol)及び触媒量の4-ジメチルアミノ-ピリジン(14mg,0.11mmol)、全反応物質の溶解性を促進するため、ほかにもう一回THF10mLを添加した。その後、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。本期間後、TLC分析に基づきN-Bocカルバメートの形成が完了した。反応物を100mL丸底フラスコに移し、その後、真空下溶媒を除去した。粗製フィルムを酢酸エチル(約100mL)中に溶解し、水(約25mL)で一回及びブライン(約25mL)で一回洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過及び真空下濃縮し、粗製生成物を得た。粗製材料を、0〜25%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲル(4Og)クロマトグラフを用いて精製し、三工程での目的化合物(10),収量262mg,収率73%を得た。1H  NMRは一致した。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  1.46(d，J=4.77Hz，18H)、1.83(br.  s.、1H)、1.99(br.  s.、2H)、2.35-2.89(m，3H)、3.07(br.  s.、1H)、3.88(br.  s.、2H)、4.12(s，1H)、4.77(br.  s.、1H);  [C17H28N2O4+Na]+に関してMS  ES+  347.22  m/z。
【０２４２】
エチル-8-(3-{(2R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピロリジン-2-イル}プロパ-1-イン-1-イル)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(12)
tert-ブチル-(2R,4S)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-プロパ-2-イン-1-イルピロリジン-1-カルボキシレート(10)(332.9mg,1.026mmol)及びエチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-8-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(11)(452.9mg,1.026mmol)を40mL  シンチレーションバイアル瓶中で混和し、その後、部分的真空減圧及び窒素充填を介して、窒素雰囲気下静置した。その後、トリフェニルホスフィン(67mg,0.25mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を添加し、反応物を3-4分間窒素でスパージした。その後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.357mL、2.05mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(120mg,0.10mmol)を、スパージングを継続しながら(約3分間)添加し、その後、最後にヨウ化銅(I)(39mg,0.20mmol)を添加し、得られた黄色透明反応混合物を60℃で8-9時間加熱し、その後、HPLC/LCMS及びTLCでチェックし、MSに基づく本期間後の分析結果から、出発物質のトリフレートの完全消費及び目的結合生成物の形成が示された。主生成物の形成に関しては、反応物は清浄であるとTLC及びHPLCにより観測された。より長い保持時間において,他の小さなピークがHPLCで検知され、これらはLCMSでPdを含有することと一致した。粗製反応物をエタノールで希釈し(約10mL)、その後、沈殿塩を除去するためセライト  545短プラグでろ過する前に、5分間撹拌した。ろ液を真空下濃縮し、その後、40gシリカゲルカトリッジ上0〜30%酢酸エチルのDCM溶液で溶出する順相シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、250nmでのHPLCよりトリフェニルホスフィンを少量約6%含む精製生成物(12)、収量493mg，収率78%を得た。NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  8.62(s，1H)、8.24(dd，J=9.74，9.12Hz，1H)、4.71(br.  s.、1H)、4.40(q，J=7.19Hz，2H)、4.15(m，2H)、4.02(m，1H)、3.94(m，1H)、3.18(m，1H)、3.07(m，1H)、2.91(m，1H)、2.53(m，1H)、1.92(m，1H)、1.47(s，9H)、1.43(s，9H)、1.41(m，3H)、1.27(m，2H)、1.13(m，2H);  [C32H39F2N3O7+1]+に関してはMS  ES+  616.5  m/z。
【０２４３】
エチル-8-[(1Z)-3-{(2R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピロリジン-2-イル}プロパ-1-エン-1-イル]-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(13)
エチル-8-(3-{(2R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピロリジン-2-イル}プロパ-1-イン-1-イル)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(12)(490.0mg,0.7959mmol)をエタノール(30mL)中に溶解し、その後、反応物を  真空で部分的に減圧し、その後、還元した硫酸バリウム担持パラジウム(0.36g)の添加前に、窒素充填×3した。反応物をその後、部分的に減圧し、水素充填×3し、水素で充満した3〜1Lの風船でスパージし、その後、水素充満風船により水素雰囲気下を保持し、30-45分間後、完了を確認した。本時点での反応物をチェックし、進展がないことを示した。より多くの水素を添加し(スパージングにより)、水素雰囲気下数時間、変化なく継続した。反応混合物をセライト  545短プラグでろ過し、その後、エタノール20mLで濯いだ。ろ液(100mLフラスコ中)を窒素で3分間スパージし、その後、窒素雰囲気下静置し、炭素担持10%パラジウム(85mg)を添加した。反応容器を、その後、部分的に減圧し、水素で充満し(×3)、その後、風船で水素雰囲気下を保持した。2-3時間後、反応物をチェックし、過還元なしで反応完了を観察した。反応物をセライト  545短プラグでろ過し、その後、ろ液を真空下濃縮した。0〜35%酢酸エチルのCH2Cl2溶液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで、精製生成物(13),単離収量450mg,単離収率92%  を得た。1H  NMRは一致した。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  8.64(s，1H)、8.27(t，J=9.43Hz，1H)、6.84(d，J=11.20Hz，1H)、5.95(m，1H)、4.41(q，J=7.05Hz，2H)、4.02(m，1H)、3.87(m，2H)、3.74(m，1H)、2.87(m，1H)、2.39(m，2H)、2.00(m，1H)、1.65(br.  s.、2H)、1.45(s，18H)、1.42(t，J=7.15Hz，3H)、1.27(m，1H)、1.17(m，2H)、0.98(m，1H);  [C32H41F2N3O7+1]+に関してはMS  ES+  618.4  m/z。
【０２４４】
エチル-(7aR,,9S)-9-アミノ-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ--4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(15)
40mLシンチレーションバイアル瓶中のエチル-8-[(1Z)-3-{(2R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)-アミノ]ピロリジン-2-イル}プロパ-1-エン-1-イル]-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(13)(451mg,0.730mmol)を室温で窒素雰囲気下,メチレンクロライド(25mL)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(1.12mL、14.6mmol)を一度に添加した。反応物を周囲温度で一晩(約10時間)を撹拌し、その後、HPLCでチェックした。本期間後、HPLCに基づき反応が完了していると判断し、窒素気流で溶媒を除去し、その後、得られたフィルムを2%MeOH/CHCl3中に溶解し、10%  水酸化アンモニウム水溶液(約20mL)で一回、その後、ブライン(約20mL)で一回洗浄し,MgSO4で乾燥し、ろ過及び真空下濃縮した。粗製生成物を40mLシンチレーションバイアル瓶に移し、その後、アセトニトリル(20mL)中に溶解し、かつN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.32mL、1.8mmol)を添加する前に、窒素雰囲気下で静置した。得られた溶液を2分間窒素でスパージし、その後、封冠し、55℃で一晩(約10時間)加熱した。本期間後、反応物の完了をHPLCでチェックした。中間体ジアミン(14)の完全消費及び新しいよりやや低極性の生成物(15)の形成をHPLCは示した。反応混合物を真空下濃縮し、その後、0,2.5,5,7.5及び10%メタノールのクロロホルム溶液(各約300mL)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(40gシリカゲルカラム)にかけた。生成物を含有する画分を合わせ、210mgの環化生成物(15)を単離収率72%で得た。1H  NMRは一致した。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  8S)(s，1H)、7.70(d，J=14.93Hz，1H)、6.48(d，J=12.23Hz，1H)、5.91(dt，J=12.02，4.15Hz，1H)、4.31(qd，J=7.15，1.97Hz，2H)、4.24(m，1H)、3.78(m，2H)、3.72(m，1H)、3.36(m，1H)、2.99(m，1H)、2.55(m，1H)、2.43(ddd，J=13.06，8.71，6.63Hz，1H)、1.83(br.  s.、2H)、1.53(m，1H)、1.33(t，J=7.05Hz，3H)、1.18(m，1H)、0.88(m，2H)、0.68(m，1H);  [C22H24FN3O3+1]+に関してはMS  ES+:  398.3m/z。
【０２４５】
(7aR,9S)-9-アミノ-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]-キノリン-2-カルボン酸トリフルオロアセテート(18)
エチル-(7aR,9S)-9-アミノ-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ--4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(15)(24.0mg,0.0604mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)中に溶解し、その後、カリウムトリメチルシラノラート(10.3mg,0.0725mmol)を添加した。反応物を30分間撹拌し、その後、TLC(20%  メタノール/CHCl3)でチェックし、少量の生成物(18)が形成された。再度のチェック前に、反応物を更に二時間を撹拌した。本期間後、反応が少量進展した。それから、再度のチェック前に、撹拌を2時間継続しながら、追加ロットのカリウムトリメチルシラノラート(8.1mg,0.063mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液を添加した。本期間後、反応は完了していた。酢酸を滴下し、ｐH6-7に至った。その後、反応物を真空下濃縮し、精製のため、上記条件を用いて分取HPLCにかけた。1H  NMRは一致した。1H  NMR(400MHz,DMSO-d6)  δ  ppm  0.74-0.85(m，1H)  0.85-0.98(m，1H)  0.98-1.08(m，1H)  1.66-1.80(m，1H)  2.61-2.76(m，3H)  3.39-3.51(m，2H)  3.79-3.90(m，1H)  3.88-4.01(m，1H)  4.20-4.32(m，1H)  4.39-4.52(m，1H)  6.05(dt，J=11.97，4.07Hz，1H)  6.80(d，J=12.44Hz，1H)  7.69(d，J=14.30Hz，1H)  8.16(br.  s.、2H)  8.78(s，1H)  MS  [C20H20FN3O3+1]+に関してはES+  370.2  m/z及び[C20H20FN3O3-1]-に関してはES-  368.2  m/z。
【０２４６】
エチル-(7aR,,9S)-9-アミノ-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,5,6.7,7a,8,9,10-オクタヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(16)
50mL丸底フラスコ中の、エチル-(7aR,9S)-9-アミノ-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ--4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[l',2':l,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(15)(200.0mg,0.503mmol)をエタノール(15mL)中に溶解し、その後、反応容器を真空で部分的に減圧し、窒素で充填し、その後、反応溶液を2-3分間窒素でスパージした。この後、炭素担持10%パラジウム(54mg)を一度に添加し、反応容器を部分的に減圧し、その後、水素ガスで(×3)充満し、その後、反応混合物を3〜1L水素風船でスパージし、その後、最後に水素充満風船により水素雰囲気下を保持した。HPLCでチェックする前に、反応物を10時間撹拌した。本期間後のHPLCは反応約50%完了を示した。反応物にもう一度水素を充填し、その後、水素充満風船により、水素雰囲気を保持した。反応物を8時間強烈に撹拌し、その後、HPLC及びMSに基づき、反応が完了し、出発物質が消費され、新たな生成物が形成された。反応物をセライト  545短プラグでろ過し、5%メタノールのクロロホルム溶液で濯いだ。その後、ろ液を真空下濃縮した。粗製生成物を0〜15%メタノールのクロロホルム溶液で溶出する40gカラム上のシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。精製生成物(16)を収量154.3mg収率77%で得られた。1H  NMRは一致した。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  8.53(s，1H)、7.83(d，J=13.89Hz，1H)、4.31(m，1H)、4.12(m，1H)、4.06(m，1H)、3.87(m，1H)、3.47(m，1H)、3.22(m，2H)、2.50(m，1H)、2.42(m，1H)、2.04(m，1H)、1.80(m，1H)、1.67(m，2H)、1.51(m，2H)、1.33(t，J=7.15Hz，3H)、1.16(m，1H)、1.03(m，1H)、0.87(m，1H)、0.64(m，1H);  [C22H26FN3O3+1]+についてはES+  400.3m/z。
【０２４７】
(7aR,,9S)-9-アミノ-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,5,6,7,7a,8,9,10-オクタヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボン酸トリフルオロアセテート(17)
エチル-(7aR,,9S)-9-アミノ-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,5,6,7,7a,8,9,10-オクタヒドロ-1H-ピロロ[l',2':l,7]-アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(16)(134.6mg,0.337mmol)をアセトニトリル(7mL)中に溶解し、その後、0.500M水酸化ナトリウム水溶液0.74mLを添加した。反応物を50℃で2時間撹拌し、HPLCでチェックした。本時点で反応は約60%完了していた。加熱を継続しながら、追加の0.500M水酸化ナトリウム水溶液100uLを添加した。3時間後、反応が完了し、酢酸(1-2滴を要した)を用いて約pH7へ中性化した。その後、粗製生成物を凍結乾燥し、その後、上記条件を用いる分取HPLCによって精製し、精製生成物(17)を収量88.6mg収率54%で得た。1H  NMRは一致した。D2O交換後(DMSO中):  1H  NMR(400MHz,DMSO-d6)  δ  ppm  8.78(s，1H)、7.77(d，J=13.48Hz，1H)、4.33(m，1H)、4.16(m，1H)、3.79(m，1H)、3.66(m，1H)、3.44(m，2H)、2.63(m，2H)、2.01(m，1H)、1.89(m，1H)、1.74(m，1H)、1.64(m，2H)、1.23(m，1H)、1.15(m，1H)、0.95(m，1H)、0.72(m，1H);  MS  [C20H22FN3O3+1]+に関してはES+  372.4  m/z。
【０２４８】
エチル-(9S)-4-シクロプロピル-9-(エチルアミノ-12-フルオロ-1-オキソ-4,5,6,7,7a,8,9,10-オクタヒドロ-1H-ピロロ-[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(19)
丸底フラスコ中の、エチル-(9S)-9-アミノ-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ--4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート-TFA塩(±16)(236mg,0.594mmol)を窒素雰囲気下静置し、その後、エタノール(20mL)中に溶解した。得られた溶液を部分的に減圧し、窒素で充填し×１、その後、炭素担持10%パラジウム(0.13g)を添加した。得られた黒色混合物を部分的に減圧し、水素充填×3し、その後、約500mLの水素ガスでスパージした。反応物を風船で水素雰囲気下を保持し、3時間後チェックし,ほとんど又は全く進展がないことを示した。更に50mgの炭素担持10%パラジウムを添加し、その後、混合物を2Lの水素ガスでスパージし、その後、風船で水素雰囲気下を保持し一晩(約10時間)撹拌した。本期間後のLCMS/HPLCはいくらかの進展を示し、そこで反応混合物に更に2Lの水素ガスを再度スパージし、風船で水素雰囲気下を保持した。16及び24時間後かかるスパージング工程を更に二回繰り返したしかし触媒の更なる添加はしなかった。本期間後、出発物質が消費された。反応物をセライト  545短プラグでろ過し、その後、真空下濃縮した。得られた固体を0〜15%MeOH:CHCl3で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ,N-エチルアミン化合物(19)を得た。MS  [C24H30FN3O3+1]+に関してはES+  428.2  m/z。
【０２４９】
(9S)-4-シクロプロピル-9-(エチルアミノ)-12-フルオロ-1-オキソ-4,5,6,7,7a,8,9,10-オクタヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボン酸トリフルオロアセテート(20)
エチル-(9S)-4-シクロプロピル-9-(エチルアミノ)-12-フルオロ-1-オキソ-4,5,6,7,7a,8,9,10-オクタヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(19)(50.0mg,0.117mmol)をアセトニトリル(2mL)中に溶解し、その後、0.500M水酸化ナトリウム水溶液(0.26mL)を添加した。反応物を50℃で2時間撹拌し、HPLCでチェックした。本時点で反応は約60%完了していた。加熱を継続しながら、更に0.500  M水酸化ナトリウム水溶液100uLを添加した。3時間後反応が完了し、酢酸を用いて(1-2滴を要した)約pH7に中性化した。その後、粗製生成物を凍結乾燥し、その後、上記条件用いる分取HPLCによって精製し、精製生成物を収量54.3mg収率90%を得た。ジアステレオマー生成物の混合物に関して、1H  NMRは一致した(交換可能水素は観察されなかった)。1H  NMR(400MHz，D2O)  δ  ppm  8.63(m，1H)、7.07(m，1H)、4.14(m，2H)、3.99(m，1H)、3.81(m，2H)、3.51(m，1H)、3.38(m，1H)、3.13(m，2H)、2.68(m，1H)、2.48(m，1H)、2.25(m，1H)、2.00(m，1H)、1.77(m，1H)、1.60(m，2H)、1.26(t，J=6.74Hz，3H)、1.17(m，2H)、0.80(m，1H)、0.74(m，1H);  MS  [C22H26FN3O3+1]+に関してはES+  400.37  m/z。
【０２５０】
例７Ｃ
【化７７】
2011511811.tif 000079
【０２５１】
tert-ブチル-(2S,4R)-4-[(メチルスルホニル)オキシ]-2-プロパ-2-イン-1-イルピロリジン-1-カルボキシレート(21)
tert-ブチル-(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-プロパ-2-イン-1-イルピロリジン-1-カルボキシレート(8b)(1.492g，6.62mmol)をメチレンクロライド(30mL)中に溶解し、0℃氷水浴中で冷却した。その後、トリエチルアミン(1.11mL、7.95mmol)及びメタンスルホニルクロリド(0.564mL、7.28mmol)を連続的に添加し、反応物を低温で2時間撹拌した。本期間後のTLCは、出発物質の消費未完了、より高いRf生成物の形成を示した。追加の0.1等量のトリエチルアミン及びメタンスルホニルクロリドを共に添加し、0℃で1時間撹拌した。本期間後、TLC分析で反応は完了していた。氷水/0.1M  HCl(各100mL)中へ注入して反応を停止させ、その後、有機生成物DCM(3×100mL)で抽出した。混和有機相を水及びブライン(各50mL)で洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び真空下濃縮し、粗製白色固体(21)(2.05g，100%)を得、更なる精製なしに使用した。1H  NMRでメシレートの形成を確認した。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  5.24(m，1H)、4.04(m，1H)、3.78(m，1H)、3.66(m，1H)、3.08(s，3H)、2.83(m，1H)、2.44(m，3H)、2.00(br.  s.、I  H)、1.48(br.  s.、9H)。
【０２５２】
tert-ブチル-(2S,4S)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-プロパ-2-イン-1-イルピロリジン-1-カルボキシレート(23)
tert-ブチル-(2S,4R)-4-[(メチルスルホニル)オキシ]-2-プロパ-2-イン-1-イルピロリジン-1-カルボキシレート(21)(2.05g，6.55mmol)及びN-メチルピロリドン(10mL)を撹拌しながら40mLバイアル瓶へ添加した。アジ化ナトリウム(1.70g，0.0262mol)を添加し、反応物を40℃で一晩撹拌した。TLC分析(20%酢酸エチルのヘキサン溶液)に基づくと、本期間後、反応は完了していた。反応物を水中に注ぎ反応停止し、有機生成物をジエチルエーテル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を水(3×50mL)及びブライン(1×50mL)で洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥した。
【０２５３】
その後、粗製tert-ブチル-(2S,4S)-4-アジド-2-プロパ-2-イン-1-イルピロリジン-1-カルボキシレート(22)(1.64g，6.55mmol)のジエチルエーテル(200mL)及びジクロロメタン(20mL)をトリフェニルホスフィン(5.16g，19.6mmol)で処理した。溶液を撹拌して固体を溶解し、一晩静置した(いくらかの気泡を放出した)。本期間後のLCMS及びTLC分析は、アジド出発物質の完全な消費及びイミノホスホラン(MS  ES+  485.3m/z，M+1)への完全な転換を示した。硫酸ナトリウムを除去するため、溶液をろ過し、溶媒を除去するため、濃縮した。その後、テトラヒドロフラン(50mL)及び水(10mL)を連続的に添加し、反応物を50℃で4時間加熱し、その後、室温まで冷却した。本期間後、LCMSはイミノホスホランの消失を示した。引き続き、ジ-tert-ブチルジカルボネート(4.29g，19.6mmol)、引き続き触媒量の4-ジメチルアミノピリジン(約10mol%)を添加した。反応物を48時間撹拌し、その後、完了しているかどうかTLCでチェックし、本期間後反応完了を観察した。反応物を濃縮してTHFを除去し、有機生成物を酢酸エチル(2×75mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び真空下濃縮し、粗製生成物を得た。15%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで、無色油として精製生成物(23)(収量1.72g収率81%)を得た。1H  NMRは一致した。;  1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm1.45(s，18H)、1.96(br.  s.、2H)、2.25(br.  s.、1H)、2.52(br.  s.、2H)、3.27(br.  s.、1H)、3.62(dd，J=11.20，6.22Hz，1H)、3.86-4.06(m，1H)、4.30(br.  s.、1H)、4.55(br.  s.、1H);(ES+)  M+23(M+Na)+に関しては347.3m/z;  291.3m/z  (M-99)+。
【０２５４】
エチル-8-(3-{(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピロリジン-2-イル}プロパ-1-イン-1-イル)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(24)
tert-ブチル-(2S,4S)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-プロパ-2-イン-1-イルピロリジン-1-カルボキシレート(23)(820.0mg,2.528mmol)及びエチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-8-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(11)(1.12g，2.53mmol)を40mLシンチレーションバイアル瓶中で合わせ、その後、真空減圧及び窒素充填を介して窒素雰囲気下静置し、その後、トリフェニルホスフィン(160mg,0.63mmol)及びテトラヒドロフラン(25mL)を添加し、反応物を3-4分間窒素でスパージした。その後、スパージングを継続しながら(約3分間)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.880mL、5.06mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(290mg,0.25mmol)を連続的に添加した。その後、最後にヨウ化銅(I)(120mg,0.63mmol)を添加し、得られた黄色透明反応混合物をキャップで密封し、60℃で一晩加熱した。16時間加熱後、反応物をHPLC/LCMS及びTLCでチェックした。本期間後の分析では、出発物質のトリフレート及びアルキンの完全消費が示された。粗製反応物をエタノールで希釈し(約10mL)、その後、真空下濃縮前に5分間撹拌した。粗製反応物を、その後、12Ogカートリッジ上15%酢酸エチルの1%EtOHを有するDCM溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、精製生成物(24)を収量1.49g収率96%で得,HPLCにより約85面積%であった。MS  [C32H39F2N3O7+1]+に関しては(ES+)  616.3m/z(M+1)  [C32H39F2N3O7-1]-に関しては(ES-)  614.4  m/z(M-1)。
【０２５５】
エチル-8-[(1Z)-3-{(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-{(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}ピロリジン-2-イル}プロパ-1-エン-1-イル]-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(25)
化合物(25)を化合物(24)から、化合物(13)に関しては上記一般的手法によって調製し、目的生成物を得た。[C32H41F2N3O7+1]+に関しては(ES+)  618.5  m/z(M+1);  [C32H41F2N3O7-1]-に関しては(ES-)  616.5  m/z(M-1)。
【０２５６】
エチル-(7aS,9S)-9-アミノ-4-シクロプロピル-l2-フルオロ-1-オキソ--4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(27)
化合物(27)を化合物(25)から、化合物(14)及び(15)に関しては上記一般的手法によって調製し、目的化合物を得た。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  0.68-0.85(m，1H)、0.86-1.05(m，2H)、1.18-1.28(m，2H)、1.41(t，J=7.15Hz，3H)、1.73(br.  s.、2H)、1.93-2.11(m，2H)、2.49-2.71(m，2H)、3.67-3.88(m，3H)、3.89-4.03(m，2H)、4.39(qd，J=7.15，7.05，1.87Hz，2H)、5.94(dt，J=12.34，3.94，3.84Hz，2H)、6.50(d，J=12.23Hz，1H)、7.77(d，J=15.13Hz，1H)、8.58(s，1H);  MS  [C22H24FN3O3+1]+に関しては(ES+)  398.3m/z(M+1);[C22H24FN3O3-1]-に関しては(ES-)  396.4  m/z(M-1)。
【０２５７】
(7aS,9S)-9-アミノ-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ--4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ-[2,3-h]キノリン-2-カルボン酸トリフルオロアセテート(30)
化合物(30)を化合物(27)から、化合物(18)に関しては上記一般的手法によって調製した。1H  NMR及びMS  は一致した。1H  NMR(400MHz,DMSO-d6)  δ  ppm  8.77(s，1H)、8.19(br.  s.、3H)、7.66(d，J=14.51Hz，1H)、6.72(d，J=12.44Hz，1H)、6.00(dt，J=12.54，3.94，3.84Hz，1H)、4.25(m，1H)、3.98(m，4H)、2.63(m，2H)、2.26(m，1H)、2.09(m，1H)、1.27(m，1H)、0.98(m，2H)、0.82(m，1H);  MS  [C20H22FN3O3+1]+に関しては(ES+)  370.3m/z(M+1);  [C20H22FN3O3-1]-に関しては(ES-)  368.4  m/z(M-1)。
【０２５８】
エチル-(7aS,9S)-9-アミノ-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,5,6,7,7a,8,9,10-オクタヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ-[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(28)
化合物(28)を化合物(27)から、化合物(16)調製に関しては上記一般的手法によって調製し、1H  NMR及びMS  は目標構造と一致した。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  8.59(s，1H)、7.80(d，J=14.30Hz，1H)、4.38(m，2H)、3.73(m，6H)、2.30(m，6H)、1.83(m，1H)、1.62(m，2H)、1.40(t，J=7.15Hz，3H)、1.23(m，1H)、1.07(m，1H)、0.93(m，1H)、0.71(m，1H);  MS  [C22H26FN3O3+1]+に関しては(ES+)  400.3m/z(M+1)。
【０２５９】
(7aS,9S)-9-アミノ-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,5,6,7,7a,8,9,10-オクタヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ-[2,3-h]キノリン-2-カルボン酸トリフルオロアセテート(29)
化合物(29)を化合物(28)から、化合物(17)合成のための上記一般的手法によって調製し、1H  NMR及びMSは目標構造と一致した。1H  NMR(400MHz,DMSO-d6)  δ  ppm  8.77(s，1H)、8.14(br.  s.、3H)、7.75(d，J=14.10Hz，1H)、4.31(dq，J=7.07，3.68，3.52Hz，1H)、3.97(m，2H)、3.77(m，2H)、3.64(dd，J=15.13，9.54Hz，1H)、2.21(m，1H)、2.04(m，2H)、1.84(m，1H)、1.63(m，2H)、1.23(m，2H)、1.02(m，1H)、0.68(m，1H);  [C20H24FN3O3+1]+に関しては(ES+):  372.3m/z(M+1).  
【０２６０】
例７Ｄ
【化７８】
2011511811.tif 000080
【０２６１】
tert-ブチル-(2S,4R)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-プロパ-2-イン-1-イルピロリジン-1-カルボキシレート(33)
トリフェニルホスフィン(2.6g，0.010mol)及び1H-イミダゾール(0.69g，0.010mol)のメチレンクロライド(100mL)溶液混合物を、窒素雰囲気下、室温で、250mL丸底フラスコ中で撹拌した。5分間後、ヨウ素(2.6g，0.010mol)を添加し、混合物は発熱し橙褐色になった。ヨウ素溶解後、溶液に、tert-ブチル-(2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-プロパ-2-イン-1-イルピロリジン-1-カルボキシレート(8a)(1.75g，7.77mmol)のメチレンクロライド(30mL)溶液を添加した。混合物を一晩周囲温度で撹拌し、本期間後完了しているかどうかチェックした。TLCは、出発物質の完全消費および新しいより高いRfの生成物の形成を示した。反応物をCH2Cl2で希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液2×5OmLで,水(約50mL)で一回、その後、ブライン(50mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過及び真空下濃縮し、粗製生成物を得た。粗製ヨウ素化物(31)を即時以下のようなアジ化ナトリウムの条件を施した。
【０２６２】
ヨウ素化物(31)を窒素雰囲気下静置し、その後、N,N-ジメチルホルムアミド(70mL)、引き続き、アジ化ナトリウム(2.5g，0.039mol)を添加した。反応物を55℃で一晩加熱し、その後、反応が完了していると判断した。TLC分析に基づき、本期間後、反応は完了していた。水添加(約50mL)により、反応を停止させ、その後、有機生成物をジエチルエーテル(100mL×2)で抽出し、その後、合わせた有機相を水(25mL)で二回、ブライン(25mL)で一回洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、粗製アジド(32)(収量約1.9g収率97%)を得た。アジドは更なる分析なしに、以下のように直接使用した。
【０２６３】
窒素風船を備えた40mLシンチレーションバイアル瓶中のtert-ブチル-(2R,4R)-4-アジド-2-プロパ-2-イン-1-イルピロリジン-1-カルボキシレート(32)(1.90g，7.59mmol)をテトラヒドロフラン(25mL)中に溶解し、その後、トリフェニルホスフィン(10.0g，0.038mol)を添加し、反応物を周囲温度で30分間撹拌した。本期間後、水(4mL,0.2mol)を添加し、反応物を55℃で8時間加熱した。TLC分析に基づくと、その時点で、アジ化物(10%MeOH/CHCl3中Rf約0.99)は消費され、中間体イミノホスホラン(10%MeOH/CHCl3中Rf約0.1)は加水分解され、アミン(10%MeOH/CHCl3中Rf約0.35)が得られた。反応物を周囲温度へ冷却し、その後、ジ-tert-ブチルジカルボネート(1.66g，7.59mmol)をテトラヒドロフラン(15mL)溶液として添加し、その後、4-ジメチルアミノ-ピリジン(0.093g，0.76mmol)を添加した。反応物を一晩(約12時間)周囲温度で撹拌した。TLC分析に基づくと、本期間後、反応が完了し、単一の新たな生成物が(30%酢酸エチル/ヘキサン中Rf約0.35)形成された。反応物を酢酸エチル200mLで希釈し、その後、水(約75mL)を添加した。有機層を水約50mLで2回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液約50mLで1回、ブライン約50mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過及び真空下濃縮し、粗製生成物を明色固体として得た。固体(トリフェニルホスフィン塩)をジエチルエーテルで倍剤して除去し、得られたろ液を真空下濃縮し、その後、0〜25%酢酸エチルのヘキサン溶液(40g  カラム)のシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、1.66gのアルキン(33),単離収率67%を三工程で得た。1H  NMRは一致した。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  4.57(br.  s.、1H)、4.30(m，1H)、3.96(m，1H)、3.62(dd，J=11.30，6.12Hz，1H)、3.29(m，1H)、2.59(m，1H)、2.52(m，1H)、2.25(m，1H)、2.03(m，1H)、1.96(br.  s.、1H)、1.46(s，18H)。
【０２６４】
エチル-8-(3-{(2R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピロリジン-2-イル}プロパ-1-イン-1-イル)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(34)
tert-ブチル-(2R,4R)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-プロパ-2-イン-1-イルピロリジン-1-カルボキシレート(33)(617.4mg,1.90mmol)及びエチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-8-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(11)(839.9mg,1.90mmol)及びトリフェニルホスフィン(120mg,0.48mmol)をテフロン（登録商標）製スクリューキャップを備える40mL反応バイアル瓶に移し、その後、容器を減圧し、窒素充填×3した。その後、テトラヒドロフラン(30mL)を添加し、反応溶液を窒素で3分間スパージし、3分間スパージングを継続しながら、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.663mL、3.81mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(220mg,0.19mmol)を添加した。反応物を密栓する前に、最後に、ヨウ化銅(I)(91mg,0.48mmol)を添加し、得られた混合物を2〜3分間スパージした。密封容器を油浴中55℃で8時間加熱し、その後、チェックした。本期間後、LCMSは出発物質アルキンの完全な消費及び校正質量ピークの新しい生成物の形成を示した。反応物を室温まで冷却し、その後、撹拌を20分間継続しながら、エタノール20mLを添加した。ブフナー漏斗及びグレード2ワットマンろ紙で真空ろ過して得られた沈殿を除去した。得られたろ液を真空下濃縮し、その後、0〜30%酢酸エチルのDCM溶液でのシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、精製生成物(34)(1H  NMRによると少量のPh3P<5%をまだ含む)を収量1.07g収率91%で得た。1H  NMR及びMSは目的構造と一致した。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  8.54(s，1H)、8.16(t，J=9.33Hz，1H)、4.52(m，1H)、4.32(q，J=7.05Hz，2H)、4.21(m，1H)、4.09(m，1H)、4.01(m，1H)、3.57(dd，J=11.09，5.91Hz，1H)、3.28(m，1H)、2.84(m，2H)、2.23(m，1H)、2.01(m，1H)、1.39(br.  s.、9H)、1.38(s，9H)、1.33(t，J=7.05Hz，3H)、1.20(m，2H)、1.05(m，2H);  [C32H39F2N3O7+1]+に関しては(ES+):  616.4  m/z(M+1);  [C32H39F2N3O7+1]+に関しては(ES-)  614.5  m/z(M-1)。
【０２６５】
エチル-8-[(1Z)-3-{(2R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピロリジン-2-イル}プロパ-1-エン-  1-イル]-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1  ,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(35)
エチル-8-(3-{(2R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピロリジン-2-イル}プロパ-1-イン-1-イル)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(34)(2.46g，4.00mmol)をエタノール(100mL)中に溶解し、反応容器を部分的に減圧し、その後、窒素充填×3した。その後、硫酸バリウム担持還元パラジウム(2.1g)を添加し、反応容器を部分的に減圧し、その後、水素ガスで(×3)充満した。最後に,風船を用いて反応物を水素雰囲気下に保持した。反応物を一晩撹拌し、本期間後(約12時間)、反応が完了していると判断した。本期間後、ほとんど進展はなかった。パラジウム塩を除去するため、反応物をマグネゾル（Magnesol）短パッドでろ過し、その後、フィルターケークを10%MeOH/CHCl3で濯いだ。得られたろ液を真空下濃縮し、その後、同一反応条件を施した。6時間後のHPLCは反応が約50%完了(280nm)したことを示した。風船で反応物に再び水素を注入し、一晩(約10時間)撹拌した。本期間後のHPLCは反応完了を示した。反応物をマグネゾル（Magnesol）短パッドで再度ろ過し、5%MeOH:CHCl3で濯いだ。得られたろ液を真空下濃縮し、その後、高真空ポンプで一晩乾燥した。粗製生成物を90gカラム用い0〜35%酢酸エチルのDCM溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより更に精製して、精製物(35)を収量2.04g収率83%で得た。1H  NMRを確認した。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  8.56(s，1H)、6.74(d，J=10.99Hz，1H)、5.87(dt，J=11.25，7.13Hz，1H)、4.44(br.  s.、1H)、4.32(q，J=7.05Hz，2H)、4.02(m，1H)、3.82(m，1H)、3.65(m，1H)、3.37(m，1H)、3.18(m，1H)、2.19(m，1H)、1.93(m，1H)、1.77(d，J=12.44Hz，1H)、1.69(br.  s.、2H)、1.36(s，18H)、1.33(t，J=7.15Hz，3H)、1.09(m，2H)、0.90(m，2H);  MS  [C32H41F2N3O7+1]+に関してはES+  618.6  m/z(M+1)。
【０２６６】
エチル-(7aR,9R)-9-アミノ-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ--4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ-[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(37)
エチル-8-[(1Z)-3-{(2R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピロリジン-2-イル}プロパ-1-エン-1-イル]-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(35)(2.04g，3.30mmol)をメチレンクロライド(40mL)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。反応物を一晩(約10時間)撹拌し、本期間後、非常により極性の生成物を示すHPLC分析に基づくと、反応は完了した。反応物を5%メタノール/クロロホルムで希釈し、その後、10%水酸化アンモニウム水溶液(約25mL)及びブライン(約25mL)で一回洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過及び真空下濃縮し、粗製ジアミン(36)を得た。これをN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.9mL、16mmol)のアセトニトリル(90mL)溶液と65℃で加熱しながら直接処理した。反応物を約8時間昇温しながら撹拌し、その後、HPLCでチェックし、HPLC分析に基づくと、約80%転換を示した。反応物を一晩(更に10時間)昇温しながら加熱し、その後、本期間後、反応完了を観察した。反応混合物を真空下濃縮し、その後、生成物を5%メタノール/クロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウムで分配した。水相をチェックしてpH>7を確認し、その後、有機生成物を5%メタノール/クロロホルム5OmLで×3抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、粗製生成物を得、90gシリカゲルカラムを用い0〜15%メタノール/クロロホルムで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより更に精製し、目的生成物(37)を985mg,75%、二工程で得た。1H  NMRは一致した。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  8.51(s，1H)、7.69(d，J=15.13Hz，1H)、6.41(d，J=12.44Hz，1H)、5.86(dt，J=12.23，3.94Hz，1H)、4.31(m，2H)、3.86(m，2H)、3.76(m，2H)、3.66(m，1H)、2.53(m，2H)、1.92(m，2H)、1.65(br.  s.、2H)、1.33(t，J=7.15Hz，3H)、1.18(m，1H)、0.88(m，2H)、0.70(m，1H)。
【０２６７】
(7aR,9R)-9-アミノ-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボン酸トリフルオロアセテート(40)
エチル-(7aR,9R)-9-アミノ-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(37)(109mg,0.274mmol)をアセトニトリル(5mL,)及び水(0.25mL,0.014mol)中に溶解し、その後、0.500M水酸化ナトリウム水溶液を(1.10mL)を添加した。その後、反応物を55℃で約12時間徐々に加熱した。本期間後、エステルは消費され、HPLCは、新たな若干より極性の生成物の形成を示した。酢酸(2-3滴)を添加してpHを中性化し、反応を停止させた。揮発分を真空下除去し、その後、得られたスラリーを水中に溶解し、凍結乾燥した。凍結乾燥し、固体を水中に溶解し、その後、上記条件を用いる分取HPLCによって精製し、目的生成物(40)を単離収量71mg、単離収率54%で得た。1H  NMRは一致した。1H  NMR(400MHz,DMSO-d6)  δ  ppm  8.76(s，1H)、8.30(br.  s.、3H)、7.65(d，J=14.51Hz，1H)、6.71(d，J=12.44Hz，1H)、6.00(m，1H)、4.26(m，1H)、4.12(m，1H)、4.05(m，1H)、4.00(m，1H)、3.93(m，1H)、4.09(br.  s.、1H)、2.63(m，2H)、2.27(m，1H)、2.09(dd，J=12.34，6.12Hz，1H)、1.27(m，1H)、1.02(m，1H)、0.94(m，1H)、0.84(m，1H);  MS  [C20H20FNO3+1]+に関してはES+  370.3m/z(M+1)  [C20H20FNO3-1]-に関してはES-  368.4  m/z(M-1)。
【０２６８】
エチル-(7aR,9R)-9-アミノ-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,5,6,7,7a,8.9.10-オクタヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(38)
50mL丸底フラスコ中のエチル-(7aR,9R)-9-アミノ-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(37)(424mg,1.07mmol)をエタノール(32mL)に溶解し、その後、反応容器を真空で部分的に減圧し、窒素で充填し、その後、反応溶液を窒素で2-3分間スパージした。この後、炭素担持10%パラジウム(110mg)を一度に添加し、反応容器を部分的に減圧し、その後、水素ガスで(×3)充満し、その後、反応混合物を3〜1L水素風船でスパージし、その後、最後に水素充満風船により水素雰囲気下を保持した。HPLC/LCMSチェック前に、反応物を10時間撹拌した。本期間後、HPLC/LCMSは、出発物質の消費及び目的還元生成物と質量が一致する新生成物の形成を示した。窒素の緩気流で反応物から残留水素を除去した。その後、パラジウム塩を除去するため、反応混合物をセライト  545短プラグでろ過し、その後、ろ液を真空下濃縮した。最後に、0〜15%メタノール/クロロホルムで溶出する40gカートリッジを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を精製し、精製生成物(38)を収量205mg収率48%で得た。1H  NMRは目的構造と一致した。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  8.50(s，1H)、7.60(d，J=11.82Hz，1H)、4.30(m，2H)、3.90(m，1H)、3.82(m，2H)、3.71(m，1H)、3.47(m，1H)、3.40(dd，J=14.93，8.91Hz，1H)、2.61(br.  s.、2H)、2.37(m，1H)、2.17(m，1H)、1.99(m，2H)、1.76(m，1H)、1.55(m，2H)、1.32(t，J=7.15Hz，3H)、1.16(m，1H)、1.00(m，1H)、0.86(m，1H)、0.63(m，1H);  MS  [C22H26FN3O3+1]+に関してはES+  400.3m/z(M+1)。
【０２６９】
(7aR,9R)-9-アミノ-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,5,6,7,7a,8,9,10-オクタヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボン酸トリフルオロアセテート(39)
化合物(39)を化合物(38)(166mg,0.42mmol)から、化合物(17)調製のための上記手順によって調製し、単離収率37%であった。1H  NMR及びMSは目的構造と一致した。1H  NMR(400MHz，D2O)  δ  8.55(s，1H)、7.03(d，J=13.68Hz，1H)、4.11(br.  s.、1H)、4.00(m，2H)、3.77(d，J=10.16Hz，1H)、3.63(br.  s.、1H)、3.50(dd，J=14.31，9.12Hz，1H)、2.29(m，2H)、2.12(m，1H)、1.93(m，1H)、1.82(m，1H)、1.65(m，1H)、1.53(m，1H)、1.23(m，1H)、1.12(m，1H)、0.78(m，1H)、0.69(m，1H);  MS  [C20H22FN3O3+1]+に関してはES+  372.36  m/z(M+1)  [C20H22FN3O3-1]-に関してはES-  370.35  m/z(M-1)。
【０２７０】
例７Ｅ
【化７９】
2011511811.tif 000081
【０２７１】
tert-ブチル-(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-プロパ-2-イン-1-イルピロリジン-1-カルボキシレート(41)
tert-ブチル-(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-プロパ-2-イン-1-イルピロリジン-1-カルボキシレート(8b)(1.17g，5.19mmol)をテトラヒドロフラン(50.0mL)中に溶解し、トリフェニルホスフィン(1.63g，6.22mmol)及び安息香酸(0.760g，6.22mmol)を室温で添加した。その後、反応容器を氷水浴中で冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.2mL、6.1mmol)をテトラヒドロフラン溶液(10mL)中に徐々に滴下し、，その後、氷水浴を外した。得られた溶液を室温で1.5時間撹拌し、その後、TLCでチェックした。本期間後、TLC(50%酢酸エチルのヘキサン溶液)は、出発物質アルコールの完全消費及びより高いRfの生成物、すなわち安息香酸エステルの形成を示した。反応物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム(10mL)を添加した。有機層を単離し、得られた水層を酢酸エチル約50mLでもう一度洗浄した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、その後、MgSO4で乾燥し、真空下濃縮し、粗製生成物を得、以下のような条件で加水分解した。
【０２７２】
粗製安息香酸エステルを窒素雰囲気下静置し、その後、水酸化カリウム(0.379g，6.75mmol)のメタノール(6.0mL)溶液を添加する前に、メタノール(25mL)を添加し、反応物を氷水浴中で冷却した。0℃で冷却した反応混合物へシリンジを介して徐々に滴下した。反応物をTLCで監視し、完了時(約1-2時間)、1M  HClの酢酸エチル/ジオキサン溶液を滴下して反応を停止させた(冷)。得られた混合物を水及び酢酸エチル(各50mL)に分配し、水相を酢酸エチル×2(30mL)で抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下濃縮後、粗製生成物を得た。粗製生成物を40gシリカゲルカラム用いる0〜30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、1.08g(単離収率92%)の(41)を得た。1H  NMRは一致した。;  1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  4.49(d，J=3.52Hz，1H)、4.10(m，1H)、3.59(m，2H)、2.64(m，2H)、2.16(br.  s.、2H)、1.95(s，1H)、1.67(m，1H)、1.50(m，9H).  
【０２７３】
tert-ブチル-(2S,4R)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-プロパ-2-イン-1-イルピロリジン-1-カルボキシレート(43)
tert-ブチル-(2S,4S)-4-ヒドロキシ-2-プロパ-2-イン-1-イルピロリジン-1-カルボキシレート(41)(1.08g，4.79mmol)をメチレンクロライド(30mL)中に溶解し、トリフェニルホスフィン(1.26g，4.79mmol)を添加し、その後、反応容器氷水浴中で冷却した。その後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.42mL、7.24mmol)を、シリンジを介して滴下し、その後、最後に,ジフェニルホスホン酸アジド(1.70mL、7.91mmol)を、シリンジを介して滴下した。反応物を一晩撹拌し、氷水浴を徐々に外した。本期間後、反応物をTLC分析し、反応完了を示した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加して反応を停止させ、その後、有機生成物をCH2Cl2(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、その後、MgSO4で乾燥した。その後、トリフェニルホスフィン(3.77g，14.4mmol)を乾燥有機層に添加し,その時点で明黄色溶液が無色になった。溶媒を真空下除去し、テトラヒドロフラン(80mL)と交換し、反応容器に還流冷却器を備え付け、5分間撹拌した。その後、水(10.0mL、580mmol)を添加し、反応物を55-60℃で一晩加熱した。本期間後、非常に極性なイミノホスホランは消費され、わずかにより低極性なアミンが観測された。反応物を室温まで冷却し、その後、ジ-tert-ブチルジカルボネート(1.2g，5.8mmol)、ほかに触媒量の4-ジメチルアミノ-ピリジン(58mg,0.48mmol)を添加した。反応物を周囲温度で2-3時間撹拌し、その時点でアミンが消費され、よりRfの高い生成物が観測された。反応物を水で希釈し、その後、真空下濃縮した。粗製フィルムをDCM(約200mL)中に溶解し、水で一回、ブラインで一回洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、その後、真空下濃縮し、粗製生成物を得た。0,5,10,15及び20%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで目的生成物(43)を収量1.27g収率82%、三工程で得た。1H  NMRは目的構造と一致した。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  4.79(br.  s.、1H)、4.13(m，1H)、3.93(m，2H)、3.09(m，1H)、2.68(m，2H)、2.48(m，1H)、2.00(br.  s.、1H)、1.84(br.  s.、1H)、1.48(s，9H)、1.46(s，9H)。
【０２７４】
エチル-8-(3-{(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピロリジン-2-イル}プロパ-1-イン-1-イル)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(44)
tert-ブチル-(2S,4R)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-プロパ-2-イン-1-イルピロリジン-1-カルボキシレート(43)(1.27g，3.91mmol)、エチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-8-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(11)(1.73g，3.91mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.26g，0.98mmol)を40mLシンチレーションバイアル瓶に移し、その後、容器を窒素雰囲気下静置し、部分的に減圧し窒素で充填し、その後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.36mL、7.83mmol)及びテトラキス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)(0.45g，0.39mmol)を添加する前に、テトラヒドロフラン(25mL)を添加し、反応混合物を窒素で2-3分間スパージした。反応混合物を更に2-3分間スパージし、その後、ヨウ化銅(I)(0.19g，0.98mmol)を添加し、反応容器を封冠し、チェック前に60℃で一晩約10時間撹拌した。本期間後のHPLC及びMSはトリフレート及びアルキンの消費と主要生成物の形成を示し、MSに基づき主要生成物は目的の薗頭カップリング生成物であった。周囲温度へ冷却後、撹拌を10分間継続しながら反応容器へエタノール(15mL)を添加した。反応物をろ過し、沈殿塩を除去し、ろ液を真空下濃縮した。0〜30%酢酸エチルのCH2Cl2溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(90gカートリッジ)で、目的結合生成物(44)を収量2.41g定量的収率近くで得た。1H  NMRは一致した。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  8.63(s，1H)、8.25(t，J=9.43Hz，1H)、4.75(br.  s.、1H)、4.40(q，J=7.05Hz，2H)、4.19(m，2H)、4.02(m，1H)、3.96(m，1H)、3.20(m，1H)、3.08(dd，J=10.37，8.50Hz，1H)、2.93(m，1H)、2.55(m，1H)、1.93(m，1H)、1.48(s，9H)、1.44(s，9H)、1.42(m，3H)、1.30(m，2H)、1.14(m，2H);  MS  [C32H39F2N3O7+1]+に関してはES+  616.5  m/z(M+1)。
【０２７５】
エチル-8-[(1Z)-3-{(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピロリジン-2-イル}プロパ-1-エン-1-イル]-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(45)
エチル-8-(3-{(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピロリジン-2-イル}プロパ-1-イン-1-イル)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(44)(2.56g，0.00416mol)をエタノール(50mL,0.8mol)中に溶解し、反応容器(250mL丸底)を部分的に減圧し、窒素で充填した(×3)。その後、硫酸バリウム担持還元パラジウム(2.2g)を添加し、反応物を水素雰囲気下静置し、部分的に減圧し、水素ガスで(×3)充填した。その後、反応混合物を通して水素2Lを泡立たせ、風船で反応物を水素雰囲気下に保持した。反応物を水素ガス雰囲気下約10時間撹拌し、その後、HPLCでチェックし、ほとんど又は全く進展がなかった。反応物をセライト  545短プラグでろ過し、得られたろ液を炭素担持の10%パラジウムで(0.44g)上記と同一工程を用いて処理した。反応物を水素雰囲気下約10時間撹拌し、その後、HPLCでチェックした。反応は徐々に進展したそこで、さらに１ロットの炭素担持10%パラジウム(0.25g)を注意深く添加し、反応物を水素雰囲気下にもう一度静置した。反応物を8-10時間撹拌し、その後、HPLCでチェックし、約50%完了を観測した。反応容器に更に水素を再注入し、その後、一晩(約10時間)撹拌した。本期間後のHPLC分析は、出発物質の消費を示した。反応物を、マグネゾル（Magnesol）製短プラグを通じてろ過し、溶媒を真空下除去した。粗製生成物(45),2.03g,79%をTFAのCH2Cl2溶液で直接処理した。
【０２７６】
エチル-(7aS,9R)-9-アミノ-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレートトリフルオロアセテート(47)
エチル-8-[(1Z)-3-{(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピロリジン-2-イル}プロパ-1-エン-1-イル]-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(45)(70.0mg,0.113mmol)をメチレンクロライド(10mL)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.2mL,0.002mol)を一度に添加した。反応物を周囲温度で一晩(約10時間)撹拌した。本期間後、HPLC分析に基づき、反応が完了し、単一の新たな生成物が形成され、出発物質が消費された。10%MeOH/CHCl3で希釈して、反応を停止させ、その後、10%水酸化アンモニウム水溶液で、その後、ブラインで一回洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過及び真空下濃縮し、粗製アミン(46)を得た。粗製アミンをアセトニトリル(10mL)中に溶解し、その後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.49mL、2.8mmol)を添加し、反応物を60℃でHPLC分析に基づく反応完了時刻後の10時間加熱した。粗製生成物を上記のように分取HPLCで精製し、目的生成物(47)を収量58mg定量的収率近くで得た。1H  NMRは目的構造と一致した。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  8.59(s，1H)、7.78(d，J=14.93Hz，1H)、6.55(d，J=12.02Hz，1H)、5.99(dt，J=12.02，4.15Hz，1H)、4.39(qd，J=7.12，1.87Hz，2H)、4.32(m，1H)、3.86(m，2H)、3.79(m，1H)、3.44(m，1H)、3.06(m，1H)、2.63(m，1H)、2.52(ddd，J=12.96，8.60，6.63Hz，1H)、2.00(br.  s.、2H)、1.62(m，1H)、1.41(t，J=7.15Hz，3H)、1.27(m，1H)、0.95(m，2H)、0.77(m，1H)。
【０２７７】
(7aS,9R)-9-アミノ-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ--4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボン酸トリフルオロアセテート(50)
エチル-(7aS,9R)-9-アミノ-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ--4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレートトリフルオロアセテート(47)(115mg,0.225mmol)をアセトニトリル(10mL)及び水(0.90mL,0.050mol)中に溶解し、その後、0.500M水酸化ナトリウム水溶液(0.90mL)を添加した。反応溶液を65℃で8時間加熱し、その後、HPLCでチェックした。本時点でのHPLCは出発物質エステルの消失及びより極性の新しい生成物の形成を示した。酢酸数滴を添加して、反応物をpH6-7まで中性化し、その後、反応混合物を凍結乾燥した。上述した方法を用いる分取HPLCによって、凍結乾燥生成物を精製し、精製物質(50)(6mg)を得、254，214及び280nmにおけるHPLC>95面積%であった。NMRは目的構造と一致した。1H  NMR(400MHz，D2O)  δ  ppm  8.70(s，1H)、7.13(d，J=14.10Hz，1H)、6.44(d，J=12.23Hz，1H)、6.10(dt，J=11.82，4.25Hz，1H)、4.36(m，1H)、4.08(m，1H)、3.91(m，2H)、3.53(m，1H)、2.68(m，2H)、2.51(m，1H)、1.78(dt，J=13.73，4.95Hz，1H)、1.24(m，1H)、0.92(m，1H)、0.81(m，1H)、0.67(m，1H)、D2O中、プラス4(plus  4)交換可能な水素は観察されなかった。MS  [C20H20FN3O3+1]+に関してはES+  370.3m/z(M+1)。
【０２７８】
エチル-(7aS,9R)-9-アミノ-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,5,6,7,7a,,8,9,10-オクタヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(48)
50mL丸底フラスコ中のエチル-(7aS,9R)-9-アミノ-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(47)(165mg,0.415mmol)をエタノール(12mL)中に溶解し、その後、反応容器を真空で部分的に減圧し、窒素で充填し、その後、反応溶液を窒素で2-3分間スパージした。この後、炭素担持10%パラジウム(44mg)を一度に添加し、反応容器を部分的に減圧し、その後、水素ガスで(×3)充満し、その後、反応混合物を3-1L水素風船でスパージし、その後、最後に水素充満風船により水素雰囲気下を保持した。10時間後のHPLC/LCMSは出発物質の消費及び正確な質量を有する新生成物の形成を示した。反応物から窒素の緩気流で、残留水素を除去し、その後、パラジウム塩を除去するため、反応混合物をセライト  545短プラグでろ過し、その後、ろ液を真空下濃縮した。40gカートリッジを用いる0〜15%メタノールクロロホルムで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を精製し、精製生成物(48)を収量105mg収率63%で得た。1H  NMRは目的構造と一致した。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  8.60(s，1H)、7.82(d，J=11.61Hz，1H)、4.40(qd，J=7.15，1.76Hz，2H)、4.24(m，1H)、3.96(m，1H)、3.75(m，1H)、3.54(dd，J=14.93，7.88Hz，1H)、3.28(m，2H)、2.60(m，2H)、2.10(m，1H)、1.91(m，1H)、1.66(m，3H)、1.42(t，J=7.15Hz，3H)、1.25(m，1H)、1.11(m，1H)、0.94(m，1H)、0.73(m，1H)。
【０２７９】
(7aS,9R)-9-アミノ-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,5,6,7,7a,,8,9,10-オクタヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボン酸トリフルオロアセテート(49)
40mLバイアル瓶中のエチル-(7aS,9R)-9-アミノ-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,5,6,7,7a,8,9,10-オクタヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(48)(50mg,0.0001mol)をアセトニトリル(8mL)及び水(1.25mL)中に溶解した。その後、1.0M水酸化ナトリウム水溶液(0.376mL)を添加した。容器を封冠し、50℃で24時間加熱した。本期間後のHPLCは反応完了を示した。溶液を室温まで冷却し、pH約5に至るように酢酸(5-10滴)を添加した。反応物を濃縮してアセトニトリル及び水を除去した。フィルムを最少量の水中に溶解し、上記条件を用いる分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、ゴム状固体を単離し、イソプロパノールから倍散し、ろ過し、高真空乾燥後、明黄褐色固体として(49)(15mg)を得た。1H  NMR及びMSは目的構造と一致した。1H  NMR(400MHz,DMSO-d6)  δ  ppm  8.78(s，1H)、8.17(br.  s.、2H)、7.79(d,1H)、4.35(m，1H)、4.15(m，1H)、3.80(dq，J=6.74Hz，1H)、3.65(m，1H),3.46(m，2H)、2.62(m，2H)、1.96(m，2H)、1.74(m，3H)、1.21(m，2H)、0.98(m，1H)、0.74(m，1H);  MS  [C20H22FN3O3+1]+に関してはES+  372.27  m/z(M+1)。
【０２８０】
例8
【化８０】
2011511811.tif 000082
【０２８１】
反応監視及び最終生成物の純度決定のための分析HPLC条件：Agilent  1100  HPLC装置、Zorbax  C8  150×4.6mmカラム、溶媒Aは水(0.1%TFA)・溶媒Bはアセトニトリル(0.07%TFA)、流速は1.50mL/分、グラジエントは10分間95%A〜90%B・2分間保持・リサイクル、214及び254nmにおいてＵＶ検出。
【０２８２】
エチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-8-ビニル-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(2)
炎乾フラスコにエチル1-シクロプロピル-6,7-ジフロロ-4-オキソ-8-[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(1)(7.19g，16.3mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(190mg,0.32mmol)及びトリフェニルアルシン(798mg,2.61mmol)を注入した。無水NMP(82mL)を添加し、不均一混合物を窒素雰囲気下、10分間脱ガスし、撹拌した。ビニルトリブチルスズ(6.66mL,22.8mmol)を添加し、反応物を50℃(内部温度)まで加熱し、50℃で1O時間及び室温で一晩撹拌した。HPLCは出発物質の完全な消費を示し、そして、反応物を水(80mL)で希釈し、EtOAc(2×120mL)で抽出し、合わせた有機相を水(3×100mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過及び減圧下濃縮した。油状残渣をヘキサン(2×200mL)及びEtOAc(30mL)/ヘキサン(300mL)で倍散し、その都度上澄み液を除去し、捨て、残留固体をクロマトグラフィー(12Ogシリカゲル,5-90%EtOAc/CH2Cl2)で精製し、生成物をEtOAc(50mL)/ヘキサン(450mL)で再倍散し、表題化合物(2)(4.88g，94%)をベージュ色固体として得た。Rf0.35(TLC,40%EtOAc/CH2Cl2);    MS  C17H15F2NO3に関しては(ESI+)m/z  320(M+H)+;  HPLC純度100%(保持時間7.56分)。
【０２８３】
エチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-ホルミル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(3)
撹拌したエチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-8-ビニル-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(2)(5.93g，18.6mmol)の1,4-ジオキサン(140mL)及び水(55mL)の均一混合物を2.5wt%オスミウムテトラオキシドの2-メチル2-プロパノール(4.6mL,0.37mmol)溶液で、40℃で処理し、混合物20分間撹拌した。NMO(2.28g，19.5mmol)を添加し、混合物を40℃で28時間撹拌し、ジオール中間体(HPLC保持時間  4.45分)を得た。室温まで冷却後、過ヨウ素酸ナトリウム(4.17g，19.5mmol)を添加し、得られたクリーム色スラリーを室温で45時間撹拌し、その間更に過ヨウ素酸ナトリウム(0.65g各17及び42時間に総計6.08mmol)を添加した。HPLCはジオール中間体の完全な消費を示し,そして混合物を水(300mL)で希釈し、CH2Cl2(2×300mL)で抽出し、合わせた有機相を水(200mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮し、表題化合物(3)(4.60g，72%)を明褐色固体として得た。MS  C16H13F2NO4に関しては  (ESI+)  m/z  322(M+H)+;  HPLC純度93%(保持時間6.51分)。
【０２８４】
エチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-(ヒドロキシ-メチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(4)
エチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-ホルミル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(3)(1.20g，3.74mmol)のCH2Cl2(75mL)溶液の撹拌均一混合物を窒素雰囲気下、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.58g，7.47mmol)で処理し、得られた均一混合物を40℃に加熱し、出発物質の消失をHPLCで監視した。40℃で2日間及び室温で約3日間撹拌後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、層を分液し、水相をCH2Cl2(4×50mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3水溶液(100mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をMeOH(約20mL)/ジエチルエーテル(約30mL)で倍散し、固体をろ過で単離し、表題化合物(4)(615mg,51%)を灰白色固体として得た。Rf0.18(TLC,40%EtOAc/CH2Cl2);  MS  C16H15F2NO4に関しては(ESI+)  m/z  324(M+H)+;  HPLC純度95%(保持時間5.60分間)。
【０２８５】
エチル-8-(ブロモメチル)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(5)
方法A：エチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(4)(200mg,0.557mmol)及びNBS(248mg,1.39mmol)のCH2Cl2溶液(11mL)の撹拌混合物を窒素雰囲気下、炎乾フラスコ内氷浴中で冷却し、PPh3(365mg,1.39mmol)を小分けにして10分間にわたり処理した。直後に、黄色から橙色へ色変し、混合物は均一になった。混合物を0℃で撹拌し、出発物質の消失をHPLC及びTLCで監視した。2.5時間で、反応物をCH2Cl2(40mL)で希釈し、水  (25mL)、飽和NaHCO3水溶液(25mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。粗製生成物混合物に超音波をかけヘキサン(約50mL)で倍散し、上澄みを排液し、残液をクロマトグラフィー(90gシリカゲル,5-20%EtOAc/CH2Cl2)で精製し、表題化合物(5)(147mg,68%)を淡黄色固体として得た。Rf0.43(TLC,40%EtOAc/CH2Cl2);  MS  C16H14BrF2NO3に関しては(ESI+)m/z  386(M+H)+;  HPLC純度94%(保持時間7.81分)。
方法B：エチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-メチル4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(4)(85mg，純度75%、0.21mmol)、NBS(44.3mg，0.249mmol)及び(E)-アゾビズ(イソブチロニトリル)(2mg，0.01mmol)のベンゼン溶液(2mL)を窒素雰囲気下、75℃に加熱し、得られた均一混合物をこの温度で撹拌し、HPLCで監視した。4時間で、混合物を室温まで冷却し、EtOAc(15mL)で希釈し、水(15mL)、飽和NaHCO3水溶液(15mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し減圧下濃縮し、残液をクロマトグラフィー(40gシリカゲル,10-20%EtOAc/CH2Cl2)で精製し、表題化合物(5)(35mg,44%)を白色固体として:得た。HPLC純度>98%(保持時間7.80分間)。
【０２８６】
tert-ブチル-2-[(アセチルチオ)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(6)
方法A：tert-ブチル-2-([(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.81g，2.3mmol)[(S)-異性体に関してはJ.  Org.  Chem.  2002，67(25)、9111に記載されたように調製した]の乾燥DMF溶液(23mL)を窒素雰囲気下、チオ酢酸カリウム(0.286g，2.51mmol)で処理し、均一混合物を室温で4日間撹拌し、その間に、更にチオ酢酸カリウム(0.053gを各々72及び76時間に、総量0.92mmol)を添加した。TLCは出発物質の完全な消費を示し、そこで反応混合物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(2×40mL)で抽出し、合わせた有機相を水(4×40mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。油状残液をクロマトグラフィー(40gシリカゲル、10%EtOAc/ヘキサン)で精製し、表題化合物(6)(0.47g，80%)を薄琥珀色油として得た。Rf0.49(TLC、25%  EtOAc/ヘキサン);  MS  C12H21NO3Sに関しては  (ESI+)  m/z  282(M+Na)+。
【０２８７】
方法B：tert-ブチル-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.00g，4.97mmol)[(S)-異性体に関してはJ.  Org.  Chem.  2002，67(25)、9111に記載されたように調製した]、PPh3(1.95g，7.45mmol)及び乾燥THF(20mL)を炎乾フラスコに注入し、撹拌混合物を0℃に冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.47mL、7.45mmol)を徐々に滴下し、滴間で色が消失し、得られた薄黄色混合物を0℃で10分間撹拌し、クリーム色スラリーを得た。チオ酢酸(0.533mL、7.45mmol)を徐々に滴下し、直後に薄黄色ほぼ均一な混合物を得た。冷却浴を徐々に外し、反応物を室温でTLCが出発物質の完全な消費を示した時点である週末にわたって撹拌し、溶媒を減圧下除去した。クロマトグラフィー(120gシリカゲル、5%EtOAc/CH2Cl2)によって精製し、表題化合物(6)(1.39g,102%)を薄琥珀色油として得た。Rf0.18(TLC、10%  EtOAc/ヘキサン)。
【０２８８】
エチル-8-[([1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル]メチルチオ)メチル]-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(7)
tert-ブチル-2-[(アセチルチオ)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(6)(30mg,0.116mmol)の7Mアンモニアのメタノール溶液(0.8mL)の撹拌溶液をエチル-8-(ブロモメチル)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(5)(30mg，0.0777mmol)で処理し、得られた均一混合物を密封バイアル瓶内室温で撹拌し、出発物質(5)の消失をHPLCによって監視した。1.5時間で混合物を減圧下濃縮し、残液をクロマトグラフィー(40gシリカゲル、10-20%EtOAc/CH2Cl2)で精製し、表題化合物(7)(38mg,94%)をガラス状固体として得た。Rf0.44(TLC、40%EtOAc/CH2Cl2);  MS  C26H32F2N2O5Sに関しては、(ESI+)  m/z  523(M+H)+;  HPLC純度97%(保持時間9.44  分)。
【０２８９】
エチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-8-[(ピロリジン-2-イルメチル)チオ]メチル-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(8)
エチル-8-[([1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル]メチルチオ)エチル]-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(7)(174mg,0.316mmol)のCH2Cl2溶液(6mL)をトリフルオロ酢酸(0.49mL、6.3mmol)で処理し、得られた混合物を室温で6時間を撹拌した。HPLC及びTLCは出発物質の完全な消費を示し、そこで反応混合物を減圧下濃縮し、油状残液をCH2Cl2(約25mL)中に溶解し、半飽和K2CO3水溶液(15mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮し、表題化合物(8)(123mg,86%)を薄黄色結晶質フィルムとして得た。Rf0.16(TLC、10%MeOH/CH2Cl2);  MS  C2IH24F2N2O3Sに関しては(ESI+)  m/z  423(M+H)+;  HPLC純度93%(保持時間5.14  分)。
【０２９０】
エチル-13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-3a,4,5,6,10,13-ヘキサヒドロ-1H,3H-ピロロ[2',1':3,4][1,4]チアゼピノ[5,6-h]キノリン-11-カルボキシレート(9)
エチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-8-[(ピロリジン-2-イルメチル)チオ]メチル-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(8)(250mg,0.544mmol)の乾燥NMP(12mL)撹拌溶液を減圧し窒素で数回パージした。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(190μL、1.09mmol)を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下、油浴中115℃静置し、HPLCで注意深く監視した。3時間で出発物質が約10%残留し、そこで混合物を室温まで冷却し、水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相を水(3×20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残液をクロマトグラフィー(40gシリカゲル、10-60%EtOAc/CH2Cl2)で精製し、表題化合物(9)(137mg,62%)を灰白色固体として得た。Rf0.42(TLC、40%EtOAc/CH2Cl2);  MS  C21H23FN2O3Sに関しては(ESI+)  m/z  403(M+H)+;  HPLC純度>99%(保持時間8.47  分)。
【０２９１】
13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-3a,4,5,6,10,13-ヘキサヒドロ-1H,3H-ピロロ[2',1':3,4][1,4]チアゼピノ[5,6-h]キノリン-11-カルボン酸(10)
エチル-13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-3a,4,5,6,10,13-ヘキサヒドロ-1H,3H-ピロロ[2',1':3,4][1,4]チアゼピノ［5,6-h]キノリン-11-カルボキシレート(9)(40.0mg,0.0994mmol)のTHF(10mL)撹拌溶液を1.0M  NaOH水溶液(119μL)で処理し、
混合物を窒素で5分間スパージし、油浴中35℃で静置し、窒素雰囲気下、この温度で2日間撹拌した。この間、追加の1.0M  NaOH水溶液(20μL)及び水(180  μL)を21時間で添加した。本時点でHPLCが出発物質<6%残留を示し、そこで混合物を室温まで冷却し、CH2Cl2(40mL)で希釈し、0.1M  HCl水溶液(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。粗製生成物を分取逆相HPLC[Phenomenex  Luna  250×21.20mm，10μmカラム、溶媒Aはアセトニトリル(0.07%TFA)・溶媒Bは水(0.10%TFA)、流速は20mL/分、グラジエントは10分間5%〜80%A・5分間80%〜100%A・5分間100%A保持・5分間100%〜5%A・1分保持・リサイクル、生成物保持時間=13.2分、出発物質保持時間=12.7分である]で精製し、生成物画分を溜めて濃縮した。固体をCH2Cl2(25mL)中に溶解し、水で洗浄し(2×10mL)、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮し、表題化合物(10)(27mg,72%)をベージュ色固体として得た。Rf0.09(TLC、40%EtOAc/CH2Cl2);  1H  NMR(400MHz,DMSO-d6)  δ  ppm  14.97(s，1H)、8.75(s，1H)、7.81(d，J=13.7Hz，1H)、4.67(d，J=15.2Hz，1H)、4.33(m，1H)、3.95(m，1H)、3.68(d，J=15.2Hz，1H)、3.45(m，1H)、3.39(m，1H)、2.74(m，2H)、2.28(m，1H)、1.98(m，2H)、1.84(m，1H)、1.27(m，2H)、1.04(m，1H)、0.84(m，1H);  MS  C19H19FN2O3Sに関しては(ESI+)  m/z  375(M+H)+;  MS  C19H19FN2O3Sに関しては(ESI-)  m/z  373(M-H)-;  HPLC純度>99%(保持時間8.76分)。
【０２９２】
エチル-13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-3a,4,5,6,10,13-ヘキサヒドロ-1H,3H-ピロロ[2',1':3,4][1,4]チアゼピノ［5,6-h]キノリン-11-カルボキシレート2,2-ジオキシド(11)
エチル-13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-3a,4,5,6,10,13-ヘキサヒドロ-1H,3H-ピロロ[2’,1’:3,4][1,4]チアゼピノ［5,6-h]キノリン-11-カルボキシレート(9)(75mg,0.19mmol)及びNMO(55mg,0.466mmol)のアセトン(3.0mL)及び水(1.0mL)スラリーを2.5wt%オスミウムテトラオキシドの2-メチル-2-プロパノール溶液(120μL、0.0093mmol)で処理し、窒素雰囲気下、混合物を室温で撹拌し、HPLC及びTLCで監視した。45時間で、混合物を半飽和NaHSO3水溶液(約3mLを滴下)で処理し、水(5mL)で希釈し、CH2Cl2(2×15mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下濃縮し、残液をクロマトグラフ  (40gシリカゲル、20-60%EtOAc/CH2Cl2)で精製し、表題化合物(11)(54mg,67%)を白色固体として得た。Rf0.15(TLC、40%EtOAc/CH2Cl2);  MS  C21H23FN2O5Sに関しては(ESI+)  m/z  435(M+H)+;  HPLC純度100%(保持時間6.53分)。
【０２９３】
13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-3a,4,5,6,10,13-ヘキサヒドロ-1H,3H-ピロロ[2',1':3,4][1,4]チアゼピノ[5,6-h]キノリン-11-カルボン酸2,2-ジオキシド(12)
エチル-13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-3a,4,5,6,10,13-ヘキサヒドロ-1H,3H-ピロロ[2',1':3,4][1,4]チアゼピノ[5,6-h]キノリン-11-カルボキシレート2,2-ジオキシド(11)(47mg,0.11mmol)のTHF(10mL)及び水(1.1mL)撹拌混合物を窒素雰囲気下、  1.0M  NaOH水溶液(0.119mL)で処理し、35℃(油浴)へ加温し、HPLCが出発物質の完全な消費を示した24時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、CH2Cl2(50mL)で希釈し、0.1M  HCl水溶液(25mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。1時間撹拌しながら、残渣をジエチルエーテル(25mL)で倍散し、固体をろ過して単離し、表題化合物(12)(38mg,86%)をベージュ色固体として得た。Rf0.23(TLC、10%MeOH/CH2Cl2);  1H  NMR(400MHz,DMSO-d6)  δ  ppm  14.82(s，1H)、8.72(s，1H)、7.95(d，J=13.4Hz，1H)、5.58(d，J=16.1Hz，1H)、5.05(d，J=16.1Hz，1H)、4.30(m，1H)、4.03(m，1H)、3.88(m，1H)、3.62(m，1H)、3.48(m，2H)、2.22(m，1H)、2.09(m，1H)、2.02(m，1H)、1.78(m，1H)、1.33(m，2H)、1.17(m，2H);  MS  C19H19FN2O5Sに関しては(ESI+)  m/z  407(M+H)+;  MS  C19H19FN2O5Sに関しては(ESI-)  m/z  405(M-H)-;  HPLC純度>98%(保持時間6.84分)。
【０２９４】
エチル-13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-3a,4,5,6,10,13-ヘキサヒドロ-1H,3H-ピロロ[2’,1’:3,4][1,4]チアゼピノ[5,6-h]キノリン-11-カルボキシレート2-オキシド(13)
エチル-13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-3a,4,5,6,10,13-ヘキサヒドロ-1H,3H-ピロロ[2’,1’:3,4][1,4]チアゼピノ[5,6-h]キノリン-11-カルボキシレート(9)(105mg,0.261mmol)のMeOH(10mL)スラリーをNaIO4溶液(58.6mg,0.274mmol)の水溶液(2mL)を約30秒間(わずかに発熱)にわたって滴下して処理した。得られた白色均一混合物を窒素雰囲気下、室温で撹拌し、TLC及びHPLCにより、出発物質の消失を監視した。24時間で、反応物を濃縮減容し、ブライン(15mL)で希釈し、CH2Cl2(2×25mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮減容し、撹拌しながらジエチルエーテル(約20mL)で希釈し、スラリーを得た。固体をろ過により単離し、表題化合物(13)(92mg,84%)を白色固体として得た。Rf0.51(TLC、10%MeOH/CH2Cl2);  MS  C21H23FN2O4Sに関しては(ESI+)  m/z  419(M+H)+;  HPLC純度96%(保持時間5.51分;立体異性体の分離はない).  NMRは85:5〜90:10のスルホキシドジアステレオマー(各々ラセミ化合物として)混合物であると示した。
【０２９５】
13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-3a,4,5,6,10,13-ヘキサヒドロ-1H,3H-ピロロ[2’,1’:3,4][1,4]チアゼピノ[5,6-h]キノリン-11-カルボン酸2-オキシド(14)
エチル-13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-3a,4,5,6,10,13-ヘキサヒドロ-1H,3H-ピロロ[2',1':3,4][1,4]チアゼピノ[5,6-h]キノリン-11-カルボキシレート2-オキシド(13)(50.0mg,0.119mmol)のTHF(10mL)撹拌溶液を1.0M  NaOH水溶液(0.130mL)及び水(1.2mL)で処理し、窒素で5分間スパージし、油浴中35℃で静置し、窒素雰囲気下、HPLCが出発原料の完全な消費を示した時点である24時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、0.1M  HCl水溶液(10mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を最少量のCH2Cl2(約5mL)中に溶解し、撹拌しながらジエチルエーテル(約15mL)で希釈し、スラリーを得、固体をろ過で単離し、表題化合物(14)(39mg,84%)を淡黄色固体として得た。Rf0.21(TLC、10%MeOH/CH2Cl2);  主なスルホキシドジアステレオマー[NMRは93:7〜95:5混合物のスルホキシドジアステレオマー(各々ラセミ化合物として)の混合物であると示した。]に関しては1H  NMR(400MHz,DMSO-d6)  δ  ppm  14.85(s，1H)、8.77(s，1H)、7.87(d，J=13.6Hz，1H)、4.82(d，J=13.4Hz，1H)、4.45(m，1H)、4.39(d，J=13.7Hz，1H)、3.94(m，1H)、3.66(m，1H)、3.45(m，2H)、2.93(t，J=11.8Hz，1H)、2.26(m，1H)、2.11(m，1H)、1.96(m，1H)、1.83(m，1H)、1.33(m，2H)、1.12(m，1H)、0.92(m，1H);  MS  C19H19FN2O4Sに関しては(ESI+)  m/z  391(M+H)+;  MS  C19H19FN2O4Sに関しては(ESI-)  m/z  389(M-H)-;  HPLC純度>97%(保持時間6.00分間;  立体異性体の分離はない)。
【０２９６】
例9
【化８１】
2011511811.tif 000083
【０２９７】
反応監視及び最終生成物の純度決定のための分析HPLC条件：Agilent  1100  HPLC装置、Zorbax  C8  150×4.6mmカラム、溶媒Aは水(0.1%TFA)・溶媒Bはアセトニトリル(0.07%TFA)、流速は1.50mL/分、グラジエントは10分間95%A〜90%B・2分間保持・リサイクル、214及び254nm(最終生成物には290nm)においてＵＶ検出。
【０２９８】
ベンジル-[(3R,5S)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリドン-3-イル]カルバメートハイドロクロライド(2)
tert-ブチル-(2S,4R)-4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1)(0.270g，0.770mmol)のジエチルエーテル(6mL)撹拌溶液に4M  HClの1,4-ジオキサン溶液(0.96mL)を滴下して処理し、室温で1.8日間撹拌し、この間、追加の4M  HClの1,4-ジオキサン溶液(各1.9mL)を22時間及び27時間に添加した。HPLC及びLC-MS出発物質の完全な消費を示し、そこで得られた白色沈殿をろ過で単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空オーブン中40℃で乾燥し、表題化合物(2)(165mg,75%)を白色固体として得た。MS  C13H18N2O3フリーベースに関しては(ESI+)m/z  251(M+H)+;  HPLC純度100%(保持時間4.52分)。
【０２９９】
エチル-7-[(2S,4R)-4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-ホルミル-4-オキソ-l,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(4)
ベンジル-[(3R,5S)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル]カルバメートハイドロクロライド(2)(100mg,0.349mmol)及びエチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-ホルミル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(3)(56mg,0.174mmol)のCH3CN(2.0mL)撹拌混合物をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(121  uL、0.697mmol)で処理し、不均一混合物を窒素雰囲気下、50℃に加熱し、均一混合物を得、HPLCで監視した。2時間で、混合物を室温まで冷却し、水(10mL)で希釈し、  EtOAc(2×15mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を超音波処理しながらEtOAc(約1-2mL)で倍散し、ジエチルエーテル(約2-3mL)で希釈し、固体をろ過で単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空オーブン中40℃で乾燥し、表題化合物(4)(80mg,83%)を黄色固体として得た。Rf0.10(TLC、40%EtOAc/CH2Cl2);  MS  C29H30FN3O7に関しては(ESI+)  m/z  552(M+H)+;  HPLC純度95%(保持時間6.75分)。
【０３００】
エチル-7-[(2S,4R)-4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(5)
エチル-7-[(2S,4R)-4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-ホルミル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(4)(350mg,0.634mmol)のCH2Cl2(6.5mL)撹拌溶液を窒素雰囲気下、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(269mg,1.27mmol)で一度に処理し、得られた均一混合物を室温で撹拌し、HPLCで出発物質の消失を監視した。5日後、混合物をCH2Cl2(35mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(20mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣(357mg)を先の反応物(165mg)と合わせ、超音波処理しながら、EtOAc(5-6mL)で倍散し、ジエチルエーテル(5-6mL)で希釈し、生成物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空オーブン中40℃で乾燥し、表題化合物(5)(収量400mg二種反応物の平均収率78%)を明黄色の固体として得た。Rf0.50(TLC、10%MeOH/CH2Cl2);  MS  C29H32FN3O7に関しては(ESI+)  m/z  554(M+H)+;  HPLC純度94%(214  nm)、(保持時間6.63分)。
【０３０１】
エチル-(3aS,5R)-5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ-13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-3a,4,5.6,10,13-ヘキサヒドロ-1H,3H-ピロロ[2’,1’:3,4][1,4]オキサゼピノ[5,6-h]キノリン-11-カルボキシレート(6)
エチル-7-[(2S,4R)-4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(5)(390mg,0.704mmol)のCH2Cl2(14mL)撹拌溶液を窒素雰囲気下、-40℃で、三フッ化ホウ素エーテル錯体(178uL、1.41mmol)を滴下して処理し、得られた混合物を室温まで2.5時間にわたり加温し、一晩撹拌した。18時間で、HPLCは出発物質の消費を示し、そこで混合物を1M  HCl水溶液(15mL)で徐々に反応させ、30分間撹拌した。層を分液し、水相をCH2Cl2(25mL)で抽出し、合わせた有機相を飽和NaHCO3水溶液(20mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(40gシリカゲル、30-70%EtOAc/CH2Cl2，引き続き、5-10%MeOH/DCM)で精製し、表題化合物(6)(118mg,31%)を灰白色固体として得た。Rf0.22(TLC、40%EtOAc/CH2Cl2);  MS  C29H30FN3O6に関しては(ESI+)  m/z  536(M+H)+;  HPLC純度>99%(保持時間7.85分)。
【０３０２】
エチル-(3aS,5R)-5-アミノ-13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-3a,4,5,6,10,13-ヘキサヒドロ-1H,3H-ピロロ[2’,1’:3,4][1,4]オキサゼピノ[5,6-h]キノリン-11-カルボキシレート(7)
エチル-(3aS,5R)-5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ-13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-3a,4,5,6,10,13-ヘキサヒドロ-1H,3H-ピロロ[2’,1’:3,4][1,4]オキサゼピノ［5,6-h]キノリン-11-カルボキシレート(6)(113mg,0.211mmol)のEtOH溶液(10mL)を窒素雰囲気下、Parr社製容器内で、Et3N(5.88uL、0.0422mmol)、引き続き、炭素担持10%Pd(45mg,0.042mmol)で処理した。混合物を数回減圧及び窒素その後、数回水素で充填し、その後、20psi水素雰囲気下、Parr社製装置上で振盪した。6時間で、HPLC及びTLCは出発物質の完全な消費を示した。触媒をセライト  545でろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮し、表題化合物(7)(68mg,80%)を薄黄色ガラス状固体として得た。Rf0.10(TLC、10%MeOH/CH2Cl2);  C21H24FN3O4に関してはMS(ESI+)  m/z  402(M+H)+;  HPLC純度>95%(保持時間4.45分)。
【０３０３】
(3aS,5R)-5-アミノ-13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-3a,4,5,6,10,13-ヘキサヒドロ-1H,3H-ピロロ[2',1':3,4][1,4]オキサゼピノ[5,6-h]キノリン-11-カルボン酸トリフルオロアセテート(8)
エチル-(3aS,5R)-5-アミノ-13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-3a,4,5,6,10,13-ヘキサヒドロ-1H,3H-ピロロ[2',1':3,4][1,4]オキサゼピノ[5,6-h]キノリン-11-カルボキシレート(7)(64.0mg,0.159mmol)のTHF(9.5mL)及び水(1.7mL)溶液を窒素雰囲気下、1.0M  NaOH水溶液(190uL)で処理し、明黄色混合物を35℃で5時間、室温で  一晩撹拌した。本時点でHPLCが出発物質<10%残留を示し、そこで混合物を氷酢酸でpH約5.5(湿式pH試験紙)に調整し、減圧下濃縮した。粗製生成物を分取逆相HPLC[Phenomenex  Luna  250×21.20mm，10μmカラム、溶媒Aはアセトニトリル(0.07%TFA)・溶媒Bは水(0.10%TFA)、流速は20mL/分、グラジエントは10分間5%〜80%A・5分間80%〜100%A・5分間100%A保持・5分間100%〜5%A・1分保持・リサイクル、生成物保持時間=8.4  分、出発物質保持時間=9.2分]で精製し、生成物画分を溜め、濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物(8)(54mg,69%)を淡黄色固体として得た。1H  NMR(400MHz,DMSO-d6)  δ  ppm  8.78(s，1H)、8.20(br  s，3H)、7.88(d，J=13.7Hz，1H)、5.59(d，J=14.1Hz，1H)、4.32(m，1H)、4.14(m，1H)、3.86(m，5H)、3.29(m，1H)、2.26(m，1H)、1.98(m，1H)、1.26(m，2H)、0.99(m，1H)、0.71(m，1H);  MS  C19H20FN3O4に関しては(ESI+)  m/z  374(M+H)+アミノ酸に関しては;  HPLC純度96.6%(290nm)〜97.5%(214nm)(保持時間4.07分)。
【０３０４】
例10
【化８２】
2011511811.tif 000084
【０３０５】
反応監視及び最終生成物の純度決定のための分析HPLC条件：Agilent  1100  HPLC装置、Zorbax  C8  150×4.6mmカラム、溶媒Aは水(0.1%TFA)・溶媒Bはアセトニトリル(0.07%TFA)、流速は1.50mL/分、グラジエントは10分間95%A〜90%B・2分間保持・リサイクル、214及び254nm(最終生成物には290nm)においてＵＶ検出。
【０３０６】
エチル-1-シクロプロピル-7-[2-(エトキシカルボニル)ピロリジン-1-イル]-6-フルオロ-8-ホルミル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(3)
エチルプロリナートハイドロクロライド(2)(391mg,2.18mmol)及びエチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-ホルミル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(1)(350mg,1.09mmol)のCH3CN(10mL)撹拌混合物をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.759mL、4.36mmol)で処理し、不均一混合物を50℃油浴中に静置し、窒素雰囲気下、この温度で2時間、反応完了が近いことをHPLCが示した時点、室温で18時間撹拌した。混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出し、合わせた有機相を水(20mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をEtOAc(約5mL)で倍散し、黄褐色スラリーを得、ジエチルエーテル(約10mL)で希釈し、固体をろ過で単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空オーブン中室温で乾燥し、表題化合物(3)(345mg,71%)を淡黄色固体として得た。MS  C23H25FN2O6に関しては(ESI+)  m/z  445(M+H)+;  HPLC純度>99%(保持時7.46分)。
【０３０７】
エチル-1-シクロプロピル-7-[2-(エトキシカルボニル)ピロリジン-1-イル]-6-フルオロ-8-[(ヒドロキシイミノ)メチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(4)
エチル-1-シクロプロピル-7-[2-(エトキシカルボニル)ピロリジン-1-イル]-6-フルオロ-8-ホルミル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(3)(295mg,0.664mmol)の無水EtOH(4.0mL)撹拌混合物をピリジン(4.0mL)で処理し、黄色均一混合物を得た。ヒドロキシルアミン塩酸塩(231mg,3.32mmol)を添加し、混合物を室温で撹拌し、HPLCで出発物質の消失を監視した。1.75時間で、混合物を減圧下濃縮し、超音波処理しながら残渣を水(約25mL)で希釈し、撹拌してスラリーを得た。固体生成物をろ過で単離し、水で数回濯ぎ、真空オーブン中40℃で乾燥し、表題化合物(4)(295mg,97%)を白色固体として得た。Rf  0.22(TLC、40%EtOAc/CH2Cl2);  MS  C23H26FN3O6に関しては(ESI+)  m/z  460(M+H)+;  HPLC純度100%(保持時間6.92分)。
【０３０８】
エチル-13-シクロプロピル-8-フルオロ3,10-ジオキソ-2,3,3a,4,5,6,10,13-オクタヒドロ-1H-ピロロ[2',1':3,4][1,4]ジアゼピノ[5,6-h]キノリン-11-カルボキシレート(5)
エチル-1-シクロプロピル-7-[2-(エトキシカルボニル)ピロリジン-1-イル]-6-フルオロ-8-[(ヒドロキシイミノ)メチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(4)(97.0mg,0.211mmol)の無水EtOH溶液(20mL)を窒素雰囲気下、湿潤ラネーニッケル触媒(62.0mg)を含むParr社製容器に移した。混合物を減圧及び数回窒素で、その後、数回水素で充填し、45psi水素雰囲気下、Parr社製装置上で24時間振盪した。HPLCは>95%の出発物質消失を示し、そこで、触媒をセライトでろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。反応条件[湿潤ラネーニッケル触媒(300mg)、EtOH(20mL)、45psi水素雰囲気下]を残渣に再度施し、Parr社製装置上で2日間振盪し、追加の湿潤ラネーニッケル触媒(300mg)を28時間時に添加した。本時点で、HPLCは出発物質の残留が<5%だと示し、生成物を溶液から沈殿分別し、そこで混合物をEtOH(約100mL)で希釈し、反応混合物をセライトでろ過し、ろ過パッドをEtOAc(約150mL)で濯いだ。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をラジアルクロマトグラフィー[2000μmシリカゲル回転子;5-10%MeOH/CH2Cl2溶離液]で精製し、表題化合物(5)(47mg,56%)を淡黄色固体として得た。Rf0.49(TLC、10%MeOH/CH2Cl2);  MS  C21H22FN3O4に関しては(ESI+)  m/z  400(M+H)+;  HPLC純度89%(保持時間5.59分)、メチルエステルが唯一の不純物である(生成中に形成した)。
【０３０９】
13-シクロプロピル-8-フルオロ-3,10-ジオキソ-2,3,3a,4,5,6,10,13-オクタヒドロ-1H-ピロロ[2',1':3,4][1,4]ジアゼピノ[5,6-h]キノリン-11-カルボン酸(6)
エチル-13-シクロプロピル-8-フルオロ-3,10-ジオキソ2,3,3a,4,5,6,10,13-オクタヒドロ-1H-ピロロ[2',1':3,4][1,4]ジアゼピノ[5,6-h]キノリン-11-カルボキシレート(5)(60.0mg,0.150mmol)のTHF(10mL)及び水(1.5mL)撹拌混合物を1.0M  NaOH水溶液(195uL)で処理し、黄色混合物を室温で18時間を撹拌した。HPLCは生成物/出発物質が2:1の比率であるが、副生成物も形成していることを示した。混合物をEtOAc(約25mL)で希釈し、0.1M  HCl水溶液(20mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を分取逆相HPLC[Phenomenex  Luna  250×21.20mm，10μmカラム、溶媒Aはアセトニトリル(0.07%TFA)・溶媒Bは水(0.10%TFA)、流速は20mL/分、グラジエントは10分間5%〜80%A・5分間80%〜100%A・5分間100%A保持・5分間100%〜5%A・1分保持・リサイクル、生成物保持時間=12.0分間、出発物質保持時間=11.3分]で精製し、生成物画分を溜めて小容積まで濃縮した。この水性残液をCH2Cl2(2×20mL)で抽出し、合わせた有機相を水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮し、高真空下乾燥し、表題化合物(6)(6mg,10%)を淡黄色固体として得た。1H  NMR(400MHz,DMSO-d6)  δ  ppm  8.74(s，1H)、7.93(br.  s，1H)、7.73(d，J=14.5Hz，1H)、5.28(dd，J=16.2，3.5Hz，1H)、5.02(m，1H)、4.39(dd，J=16.4，6.6Hz，1H)、4.18(m，1H)、3.88(m，1H)、3.65(m，1H)、2.32(m，1H)、1.94(m，3H)、1.24(m，2H)、0.90(m，1H)、0.71(m，1H);  MS  C19H18FN3O4に関しては(ESI+)  m/z  372(M+H)+、MS  C19H18FN3O4に関しては(ESI-)  m/z  370(M-H)-;  HPLC純度96%(保持時間6.03分)。
【０３１０】
例11
【化８３】
2011511811.tif 000085
【０３１１】
分析HPLC条件：Agilent  1100  HPLC装置、Zorbax  C8  15O×4.6mmカラム、溶媒Aは水(0.1%TFA)、溶媒Bはアセトニトリル(0.07%TFA)、流速は1.50mL/分、グラジエントは10分間95%A〜90%B・2分間保持・リサイクル、214及び254nm又は214及び290nmにおいてＵＶ検出、全ての反応を窒素雰囲気下で実施した。
【０３１２】
エチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-8-[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(2)
エチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(1)(38.8g，125mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(43.7mL、251mmol)のテトラヒドロフラン溶液(600mL)混合物をN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(47.1g，132mmol)で、一度に室温で処理し、混合物を、  24時間撹拌し、HPLCによって出発物質が消費されたと判断した。反応混合物を黄褐色固体まで濃縮し、材料を酢酸エチル700mL中に溶解した。有機相を各500mLの1Nクエン酸、飽和NaHCO3溶液及びブラインで連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶液をろ過し、明黄褐色粘着性固体に濃縮した。更に溶媒を高真空下除去した。固体を沸騰2-プロパノール中700mLに溶解し、溶液を室温まで徐冷し、その間にトリフレートが晶出した。固体をろ過し、氷冷2-プロパノール400mLで洗浄し、真空オーブン中85℃で一晩乾燥した。明黄褐色固体としての表題化合物(2)の収量は36.9g(66%)であった。MS  C16H12F5NO6Sに関しては(ESI+)  m/z  442(M+H)+.  HPLC純度100%(保持時間9.10分間)。
【０３１３】
エチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-8-ビニル-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(3)
エチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-8-[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(2)(200mg,0.4mmol)、(2-エチル)トリ-n-ブチルスズ(0.20mL,0.68mmol)及び塩化リチウム(60mg,1mmol)の1,4-ジオキサン溶液(3.2mL、41mmol)混合物を窒素ガスで10分間スパージした。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド  (30mg,0.04mmol)を添加し、混合物を再度10分間スパージし、その後、反応混合物を80℃で一晩加熱した。80℃で15時間後、TLC(40%酢酸エチル/CH2Cl2)はトリフレートが消費され、新たな生成物が形成されたことを示した。混合物を酢酸エチル5mLで希釈し、微粒フリットを通してろ過し、固体を酢酸エチル10mLで洗浄した。溶液を褐色油まで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(5Ogフラッシュシリカゲル;10-40%EA/CH2Cl2)にかけ、黄褐色固体として25mg(25%)の表題化合物(3)を得た。MS  C17H15F2NO3に関しては(ESI+)  m/z  320(M+H)+.  HPLC純度100%(保持時間7.56分)。
【０３１４】
エチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-ホルミル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(4)
エチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-8-ビニル-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(3)(77mg,0.24mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)及び水(0.77mL)混合物(均一溶液を得るため、混合物を40℃に加温した)を、オスミウムテトラオキシドの2.5wt.%2-メチル-2-プロパノール溶液(0.081mL,0.005mmol)で処理し、混合物を30分間撹拌した。N-メチルモルホリンN-オキシド(28mg,0.24mmol)を添加し、反応物を40℃で20時間撹拌した。20時間後、HPLCは反応が完了していたことを示した。今や暗色の溶液を過ヨウ素酸ナトリウム(52mg,0.24mmol)で一度に処理し、混合物を室温で撹拌した。6時間後、追加の過ヨウ素酸ナトリウム50mg及び1,4-ジオキサン1mLを添加し、撹拌を継続した。24時間後、HPLCによって反応完了が見出された。反応混合物をH2O  7mLで希釈し、CH2Cl2  10mLで三回抽出した。合わせた有機相をH2O  15mL及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。有機相をろ過及び濃縮し、すこし黄褐色の固体として、67mgの表題化合物(4)を得、次工程で十分に使用しうる純度であった。m/z  (M+H)+.  MS  C16H13F2NO4に関しては(ESI+)  m/z  322(M+H)+.  HPLC純度100%(保持時間6.51分)。
【０３１５】
エチル-1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-(ピロリジン-2-イルメタノール)-8-ホルミル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(5)
エチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-ホルミル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(4)(75mg,0.23mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(89.4uL、0.514mmol)及びピロリジン-2-イルメタノール(0.045g，0.44mmol)のN-メチルピロリドン(2mL)混合物を50℃で一晩加熱した。50℃で13時間後、HPLCによると、反応は完了していた。混合物を室温まで冷却し、H2O  20mL中へ注入し、1/1酢酸エチル/メチルtert-ブチルエーテル15mLで三回抽出した。合わせた有機相をH2O  15mLで二回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、黄色固体に濃縮した。粗製材料をクロマトグラフィー(40gフラッシュシリカ;2-5%MeOH/CH2Cl2)で精製し、黄色固体として、80mgの表題化合物(5)を得た。MS  C21H23FN2O5に関しては(ESI+)  m/z  403(M+H)+.  HPLC純度100%(保持時間5.88分)。
【０３１６】
エチル-1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-[2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-8-ヒドロキシメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(6)
エチル-1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-(ピロリジン-2-イルメタノール)-8-ホルミル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(5)(1.20g，2.98mmol)のメチレンクロライド溶液(59mL)をナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.26g，5.96mmol)で一度に処理し、室温で、HPLCが反応完了を見出した9日間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2  20mLで希釈し、H2O  50mL及び飽和NaHCO3  50mLで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過及び明黄色の固体まで濃縮した。材料をクロマトグラフィー(80gフラッシュシリカ;  4-9%EtOH/CH2Cl2)で精製し、810mgの表題化合物(6)を白色固体として得た。MS  C21H25FN2O5に関しては(ESI+)  MS  m/z  405(M+H)+.  HPLC純度100%(保持時間5.72  分)。
【０３１７】
エチル-13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-3a,4,5,6,10,13-ヘキサヒドロ-1H,3H-ピロロ[2',1':3,4][1,4]オキサゼピノ[5,6-h]キノリン-11-カルボキシレート(7)
出発物質ジオールとトルエンを共沸し、反応条件を施す前に、高真空で静置した。  エチル-1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-[2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-8-ヒドロキシメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(6)(211mg,0.522mmol)のメチレンクロライド溶液(7.0mL、110mmol)を-30℃で冷却し、三フッ化ホウ素エーテル錯体(140uL、1.1mmol)を滴下して処理した。反応混合物を撹拌し、室温まで徐加熱した。
反応混合物は白色スラリーとして始まり、BF3-OEt2処理によって、均一黄色溶液になった。17時間後、HPLCによって、反応完了を見出した。反応混合物を  CH2Cl2  25mLで希釈し、飽和NaHCO3  20mLで洗浄した。水相をCH2Cl2  10mLで一回洗浄し、有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥した。溶液をろ過し、明黄色の固体まで濃縮した。材料をクロマトグラフィー(40gフラッシュシリカ;30-50%EA/CH2Cl2)で精製し、114mgの表題化合物(7)を白色固体として得た。MS  C21H23FN2O4に関しては(ESI+)  MS  m/z  387(M+H)+.  HPLC純度100%(保持時間7.41分)。
【０３１８】
13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-3a,4,5,6,10,13-ヘキサヒドロ-1H,3H-ピロロ[2',1':3,4][1,4]オキサゼピノ[5,6-h]キノリン-11-カルボン酸(8)
エチル-13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-3a,4,5,6,10,13-ヘキサヒドロ-1H,3H-ピロロ[2’,1’:3,4][1,4]オキサゼピノ[5,6-h]キノリン-11-カルボキシレート(7)(30.0mg,0.0776mmol)のテトラヒドロフラン(3mL、40mmol)溶液をカリウムトリメチルシラノラート(13mg,0.093mmol)で処理し、混合物を室温で72時間撹拌した。HPLCは反応完了を示した。反応混合物を濃縮し、残渣をH2O  5mLで希釈し、0.5N  HClでpH約2へ酸性化した。水相を酢酸エチル10mLで三回抽出し、合わせ、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、黄褐色固体まで濃縮した。固体をNMP  0.5mLで溶解し、分取逆相HPLCによって精製した。すなわち、Phenomenex  Luna  250×21.20mm,10μmカラム、グラジエントは溶媒Aが0.07%TFAアセトニトリル溶液・溶媒Bが0.10%TFA水溶液、26分間の運転中10分間5%〜80%  Aの傾斜・5分間80%〜100%  Aの傾斜・5分間100%  A保持・5分間100%〜5%  Aの傾斜・1分間保持・リサイクル、検出波長を290nmに設定し、生成物保持時間=12.3分である。15mgの表題化合物(8)を黄褐色固体として得た。MS  C19H19FN2O4に関しては  (ESI+)  m/z  359(M+H)+.  HPLC純度100%(保持時間7.81分)。
【０３１９】
例12
【化８４】
2011511811.tif 000086
【０３２０】
HPLC条件：Agilent  1100  HPLC装置、Zorbax  C8  15O×4.6mmカラム、溶媒Aは水(0.1%TFA)・溶媒Bはアセトニトリル(0.07%TFA)、流速は1.50mL/分、グラジエントは10分間95%A〜90%B・2分間保持・リサイクル、214及び254nm又は214及び290nmにおいてＵＶ検出、全ての反応を窒素雰囲気下で実施した。
【０３２１】
エチル-7-(2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチルピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-ホルミル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(2)
エチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-ホルミル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(1)(653mg,2.03mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.779mL、4.47mmol)及び2-N-Boc-アミノメチルピロリジン(570mg,2.8mmol)のN-メチルピロリドン溶液(6mL)混合物を50℃で加熱した。約1時間後、HPLCによると反応は完了していた。反応混合物を室温まで冷却し、H2O  100mLで希釈して緑黄色沈殿が生成した。混合物を10%CH2Cl2/EA  80mLで二回抽出した。合わせた有機相をH2O  50mLで二回洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶液をろ過し、茶黄色固体まで濃縮した。材料をクロマトグラフィー(80gフラッシュシリカ、25-65%EA/CH2Cl2)で精製し、表題化合物(2)(0.87g，85%)を明黄色固体として得た。MS  C26H32FN3O6に関しては  (ESI+)  m/z  446.3(M+H)+;  HPLC純度100%(保持時間7.77  分)。
【０３２２】
エチル-13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-3a,4,5,6,10,13-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[2',1':3,4][1,4]ジアゼピノ[5,6-h]キノリン-11-カルボキシレート(3)
エチル-7-(2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチルピロリジン-1-イル-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-ホルミル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(2)(380mg,0.758mmol)のメチレンクロライド溶液(10mL、200mmol)を0℃で冷却し、トリフルオロ酢酸(2.6mL)を滴下して処理した。反応物を室温まで徐加温した。約1.5時間後、HPLCによれば反応は完了に見えた。反応混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2  10mL中に溶解し、再濃縮した。残渣をCH2Cl2  25mL中に溶解し、飽和NaHCO3  20mLで洗浄した。重炭酸塩相をCH2Cl2  20mLで逆抽出し、合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、ろ過及び濃縮した。表題化合物(3)(収量300mg定量的収率近くで)を明黄色の固体としてを得、次工程での使用に適する純度であると判断した。C21H22FN3O3に関してはMS(ESI+)  m/z  384(M+H)+;  HPLC純度100%(保持時間4.37分)。
【０３２３】
13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-3a,4,5,6,10,13-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[2',1':3,4][1,4]ジアゼピノ［5,6-h]キノリン-11-カルボン酸(4)
エチル-13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-3a,4,5,6,10,13-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[2’,1’:3,4][1,4]ジアゼピノ[5,6-h]キノリン-11-カルボキシレート(37mg,0.096mmol)のテトラヒドロフラン溶液(3.0mL)をカリウムトリメチルシラノラート(16mg,0.12mmol)で一度に処理し、室温で、HPLCにより反応完了を見出した5時間撹拌した。反応混合物を0.5N  HCl  7mLで希釈し、CH2Cl2  10mLで三回抽出した。水相をpH約7へ飽和NaHCO3で中性化し、CH2Cl2  10mLで三回抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、黄色固体まで濃縮した。固体をメチルt-ブチルエーテル(MTBE)3mLで処理し、ろ過し、追加のMTBEで洗浄し、表題化合物(4)(19mg,44%)を黄褐色固体として得た。MS  C19H18FN3O3に関しては(ESI+)  m/z  356(M+H)+、354(M+H)-;HPLC純度97%(保持時間4.57分)。
【０３２４】
例13
【化８５】
2011511811.tif 000087
【０３２５】
エチル-13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-2,3,3a,4,5,6,10,13-オクタヒドロ-1H-ピロロ[2',1':3,4][1,4]ジアゼピノ[5,6-h]キノリン-11-カルボキシレート(2)
エチル-13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-3a,4,5,6,10,13-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[2',1':3,4][1,4]ジアゼピノ[5,6-h]キノリン-11-カルボキシレート(1)(287mg,0.748mmol)のメチレンクロライド溶液(15mL)をナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(317mg,1.50mmol)で一度に処理し、混合物を室温で撹拌した。6時間後、HPLCによると反応物が完了した。反応混合物をCH2Cl2  30mLで希釈し、飽和NaHCO3  25mLで洗浄した。水相をCH2Cl2  10mLで逆抽出し、合わせ、有機相をNa2SO4で乾燥した。溶液をろ過し、黄色ガラスまで濃縮した。粗製生成物をCH2Cl2  30mL中に溶解し、飽和NaHCO3溶液20mLで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過及び濃縮し、表題化合物(2)(266mg,92%)を粗製黄色固体として得た。MS  C21H24FN3O3に関しては(ESI+)  m/z  386(M+H)+;  HPLC純度71%(保持時間4.66分)。
【０３２６】
2-tert-ブチル-11-エチル13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-3a,4,5,6,10,13-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2’,1’:3,4][1,4]ジアゼピノ[5,6-h]キノリン-2,1l(3H)-ジカルボキシレート(3)
エチル-13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-2,3,3a,4,5,6,10,13-オクタヒドロ-1H-ピロロ[2’,1’:3,4][1,4]ジアゼピノ[5,6-h]キノリン-11-カルボキシレート(2)(314mg,0.692mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)混合物にトリエチルアミン(0.106mL,0.762mmol)、引き続き、ジ-tert-ブチルジカルボネート(0.166g，0.762mmol)を滴下して処理した。混合物を室温で17時間、撹拌し、HPLCによって反応が完了していると判断した。反応混合物をCH2Cl2  30mLで希釈し、H2O  20mL、0.01N  HCl  20mL及びH2O  20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶液をろ過し、黄色ガラスまで濃縮した。材料をクロマトグラフィー(40gフラッシュシリカ、40-60%EA/CH2Cl2)で精製し、表題化合物  (3)(308mg,91%)を明黄色固体として得た。MS  C26H32FN3O5に関しては(ESI+)  m/z  486(M+H)+;  HPLC純度94%(保持時間7.97分)。
【０３２７】
2-(tert-ブトキシカルボニル)-l3-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-2,3,3a,4,5,6,10,13-オクタヒドロ-1H-ピロロ[2',1':3,4][1,4]ジアゼピノ[5,6-h]キノリン-11-カルボン酸(4)
2-tert-ブチル-11-エチル-13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-3a,4,5,6,10,13-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2',1':3,4][1,4］ジアゼピノ［5,6-h]キノリン-  2,11(3H)-ジカルボキシレート(3)(57mg,0.12mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)をカリウムトリメチルシラノラート(28mg,0.031mmol)で一度に処理し、混合物を室温で3時間、撹拌し、HPLCによって反応が完了したと判断し。反応混合物をH2O  5mLで希釈し、pH約3へ0.5N  HCl溶液で酸性化した。水相を酢酸エチル  20mLで二回抽出し、合わせた有機相をブライン15mLで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、橙色固体まで濃縮した。材料をMTBE  2mLで処理し、ろ過し、表題化合物(4)(51mg,89%)を黄褐色固体として得た。MS  C24H28FN3O5に関しては(ESI+)  m/z  458(M+H)+;  HPLC純度100%(保持時間8.43分)。
【０３２８】
13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-2,3,3a,4,5,6,10,13-オクタヒドロ-1H-ピロロ[2',1':3,4][1,4]ジアゼピノ[5,6-h]キノリン-11-カルボン酸トリフルオロアセテート(5)
2-(tert-ブトキシカルボニル)-13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-2,3,3a,4,5,6,10,13-オクタヒドロ-1H-ピロロ[2',1':3,4][1,4］ジアゼピノ［5,6-h]キノリン-11-カルボン酸(4)(50mg,0.11mmol)のメチレンクロライド溶液(2.0mL、31mmol)を氷浴内0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(0.5mL、6mmol)を添加して処理した。混合物を撹拌し、室温まで加温した。2時間後、HPLCによると出発物質が消費された。反応混合物を黄橙色油まで濃縮し、CH2Cl2  5mL中に溶解し、濃縮し、引き続き、CH2Cl2/MTBEから濃縮した。材料を高真空で静置し、黄褐色固体が形成した。生成物を分取逆相HPLCによって以下の条件で単離した。Phenomenex  Luna  250×21.20mm,10μmカラム、グラジエントは溶媒A=0.07%TFAアセトニトリル溶液・溶媒B=0.10%TFA水溶液で26分間の運転中14分間5%〜70%Aの傾斜・3分間70%〜100%Aの傾斜・3分間100%Aの保持・5分間100%〜5%Aの傾斜・1分間保持・リサイクル、検出波長を290nmに設定し、生成物保持時間は11.35分間である。生成物画分を合わせ、濃縮してアセトニトリルを除去し、凍結乾燥により水を除去し、表題化合物(5)(27mg,52%)を明黄色の固体(TFA塩)として得た。MS  C19H20FN3O3に関しては(ESI+)  m/z  358(M+H)+;  HPLC純度95%(保持時間4.95分)。
【０３２９】
例14
【化８６】
2011511811.tif 000088
【０３３０】
HPLC条件：Agilent  1100  HPLC装置、Zorbax  C8  15O×4.6mmカラム、溶媒Aは水(0.1%TFA)・溶媒Bはアセトニトリル(0.07%TFA)、流速は1.50mL/分、グラジエントは10分間95%A〜90%B・2分間保持・リサイクル、214及び254nm又は290及び214nmにおいてＵＶ検出、全ての反応を窒素雰囲気下で実施した。
【０３３１】
エチル-2-アセチル-13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-2,3,3a,4,5,6,10,13-オクタヒドロ-1H-ピロロ[2',1':3,4][l,4]ジアゼピノ[5,6-h]キノリン-11-カルボキシレート(3)
2-tert-ブチル-11-エチル-13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-3a,4,5,6,10,13-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2',1':3,4][1,4]ジアゼピノ[5,6-h]キノリン-2,11(3H)-ジカルボキシレート(1)(0.070g，0.14mmol)のメチレンクロライド溶液(3.0mL)を氷浴内0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(0.5mL、6mmol)を添加して処理した。混合物を撹拌し、室温まで加温した。2.5時間後、HPLCによって出発物質の消費が示された。反応混合物を黄橙色油まで濃縮し、CH2Cl2  5mL中に溶解し、濃縮し、材料を高真空に約30分間静置した。得られた粗製アミンTFA塩(2)をメチレンクロライド(3.0mL)中に溶解し、ピリジン(26  uL、0.32mmol)、引き続き、無水酢酸(16uL、0.17mmol)を滴下して処理し、混合物を室温で一晩撹拌した。18時間後、HPLCによると反応完了が示された。反応混合物をCH2Cl2  15mLで希釈し、H2O  10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶液をろ過し、黄褐色固体まで濃縮した。材料をクロマトグラフィー(30gシリカゲル、3-6%EtOH/CHCl3)で精製し、表題化合物(3)(45mg,73%)を明黄色として得た。MS  C23H26FN3O4に関しては(ESI+)  m/z  428(M+H)+;  HPLC純度100%(保持時間5.88分)。
【０３３２】
2-アセチル-13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-2,3,3a,4,5,6,10,13-オクタヒドロ-1H-ピロロ[2',1':3,4][1,4]ジアゼピノ［5,6-h]キノリン--11-カルボン酸(4)
エチル-2-アセチル-13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-2,3,3a,4,5,6,10,13-オクタヒドロ-1H-ピロロ[2’,1’:3,4][1,4］ジアゼピノ［5,6-h]キノリン-11-カルボキシレート(3)(45mg,0.10mmol)のテトラヒドロフラン溶液(3mL)をカリウムトリメチルシラノラート(26mg,0.18mmol)で一度に処理し、混合物を室温で、  20時間、撹拌し、HPLCにより反応完了を見出した。反応混合物をH2O  5mLで希釈し、pH約3へ0.5N  HCl溶液で酸性化した。水相を酢酸エチル  10mLで四回抽出し、有機抽出液をNa2SO4で乾燥した。溶液をろ過し、黄褐色固体まで濃縮した。粗製生成物(13mg)をNMP  0.7mL中に溶解し、分取逆相HPLCによって以下の条件で精製した。Phenomenex  Luna  250×21.20mm,10μmカラム、グラジエントは溶媒A=0.07%TFAアセトニトリル溶液・溶媒B=0.10%TFA水溶液で26分間の運転中14分間5%〜70%Aの傾斜・3分間70%〜100%Aの傾斜・3分間100%Aの保持・5分間100%〜5%Aの傾斜・1分間保持・リサイクル、検出波長を290nmに設定し、生成物保持時間=13.05分間である。生成物画分を合わせ、濃縮してアセトニトリルを除去し、凍結乾燥により水を除去し、目的化合物(4)(収量5mg収率10%)を黄色綿毛状固体として得た。MS  C21H22FN3O4に関しては(ESI+)  m/z  400(M+H)+;  HPLC純度97%(保持時間6.20分)。
【０３３３】
例15
【化８７】
2011511811.tif 000089
【０３３４】
エチル-13-シクロプロピル-8-フルオロ-2-メチル-10-オキソ-2,3,3a,4,5,6,10,13-オクタヒドロ-1H-ピロロ[2',1':3,4][1,4]ジアゼピノ[5,6-h]キノリン-11-カルボキシレート(2)
エチル-13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-2,3,3a,4,5,6,10,13-オクタヒドロ-1H-ピロロ[2’,1’:3,4][1,4]ジアゼピノ[5,6-h]キノリン-11-カルボキシレート(1)(113mg,0.293mmol)のギ酸溶液(2mL、60mmol)混合物を37%ホルムアルデヒド(1.00g)で処理し、80℃に加熱した。約60分間後、LC-MSは出発物質の消費を示した。反応混合物を室温まで冷却し、初期体積の三分の一まで濃縮した。残渣をH2O  10mLで希釈し、飽和NaHCO3で処理し、pH約8の溶液を得た。水相をCH2Cl2  20mLで三回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、黄色ガラスまで濃縮した。材料をクロマトグラフィー(40gシリカゲル、1-7%EtOH/CHCl3)で精製し、79mgの黄色固体を得た。LC-MSによれば、材料は完全に清浄ではなく、二枚の20cm×20cm×1mmシリカゲルTLCプレートを用いる5%EtOH/CHCl3で溶出する分取TLCにかけ、表題化合物(2)(51mg,44%)を明黄色の固体として得た。MS  C22H26FN3O3に関しては(ESI+)m/z  400(M+H)+;  HPLC純度97%(保持時間4.72分)。
【０３３５】
13-シクロプロピル-8-フルオロ-2-メチル-10-オキソ-2,3,3a,4,5,6,10,13-オクタヒドロ-1H-ピロロ[2’,1’:3,4][1,4]ジアゼピノ[5,6-h]キノリン-11-カルボン酸トリフルオロアセテート(3)
エチル-13-シクロプロピル-8-フルオロ-2-メチル-10-オキソ-2,3,3a,4,5,6,10,13-オクタヒドロ-1H-ピロロ[2',1':3,4][1,4］ジアゼピノ[5,6-h]キノリン-11-カルボキシレート(2)(49mg,0.12mmol)のアセトニトリル溶液(6mL、100mmol)を0.1M  NaOH水溶液1.35mLで処理し、35℃で18時間加熱した。追加の0.1N  NaOH  0.25mLを添加し、48時間継続して加熱した。反応混合物を二回目の0.1N  NaOH  0.25mLで処理し、24時間、継続して加熱し、HPLCにより90%反応が完了したと判断した。反応物を室温まで冷却し、減容し、H2O  5mLで希釈し、酢酸エチル5mLで一度抽出した。水相をpH約7へ0.1N  HClで処理し、微粒沈殿が生成した。沈殿をろ過し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、明黄色の固体を得た。固体を0.1%  TFA水溶液6mL中に溶解し、凍結乾燥し、表題化合物(3)(13mg,22%)を黄色固体として得た。MS  C22H26FN3O3に関しては(ESI+)m/z  372(M+H)+;  HPLC純度98.8%(保持時間4.84分)。
【０３３６】
例16
【化８８】
2011511811.tif 000090
【０３３７】
全反応をN2(g)雰囲気下で実施した。他に指示がない限り、反応フラスコを真空減圧し、その後、風船を介してN2(g)で充填(×3)し、反応期間中、風船を介して反応をN2(g)雰囲気下に保持した。分析HPLCは、Agilent  1100  HPLC装置を用いる下記方法の一つにより実施した。
【０３３８】
方法A：Agilent  Scalar  C18  150×4.6mm  5μmカラム;  1.5mL/分;  溶媒Aは水(0.1%  TFA);  溶媒Bはアセトニトリル(0.07%  TFA)；  グラジエントは、10分間95%A〜95%B;  5分間保持;  リサイクル;214，250及び280nmにおいてＵＶ検出。
【０３３９】
方法B：Agilent  XDB  C18  50×4.6mm/1.8μmカラム;  1.5mL/分;  溶媒Aは水(0.1%  TFA)、溶媒Bはアセトニトリル(0.07%  TFA);グラジエントは、5分間95%A〜95%B、その後、1分間保持、1分間95%B〜95%A、その後、30秒間保持;210，254及び280nmにおいてＵＶ検出。
【０３４０】
方法C：Agilent  Eclipse  XBD  C8  カラム;  溶媒Aは水(0.1%  TFA);  溶媒Bはアセトニトリル(0.07%  TFA),グラジエントは、10分間95%A〜95%B;  5分間保持;  リサイクル;214，250及び280nmにおいてＵＶ検出。
【０３４１】
分取HPLC条件：Phenomenex  Luna  250×21.20mm,10μmカラム、溶媒Aが0.07%TFAのアセトニトリル溶液・溶媒Bが0.10%TFAの水溶液、26分間の運転において、グラジエントは10分間5%〜80%A・5分間80%〜100%A・5分間100%A保持・5分間100%〜5%A・1分間保持・リサイクル、285nmで検出。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、Analtech社製TLCプレートGHLF、250μm，注文番号21521を用いて実施した。順相シリカゲルクロマトグラフィーは、Silicycle社市販のR10030B  40-63μM  60Åシリカゲルを用いて行った。1H  NMR測定は、Brucker社製  Avance  400MHz装置において記載した溶媒で得た。質量分析データは、Micromass装置においてエレクトロスプレーイオン化法を用いて得た。
【０３４２】
メチル-(3S)-3-ヒドロキシ-L-プロリナートハイドロクロライド(2)
(3S)-3-ヒドロキシ-L-プロリン(1)(10.0g，76.3mmol)を、アセチルクロリド(7.6mL、110mmol)のメタノール(70mL)撹拌溶液(0℃/氷水浴)へ一度に添加した。添加後、氷水浴を外し、反応物を周囲温度まで加温し、その後、65℃で5-6時間加熱した。本期間後、TLCに基づくと(20%MeOH/CHCl3)反応が完了し、周囲温度へ冷却した。冷却反応混合物をエーテル(150mL)で希釈し、白色沈殿が形成した。白色沈殿をろ過で回収し、固体を冷ジエチルエーテル25mLで2回洗浄し，その後、一晩高真空下乾燥し、12.6gの(2)を収率91%で白色結晶質固体として得た。1H  NMRは一致した。1H  NMR(400MHz,CDCl3添加DMSO-d6)  δ  ppm  9.67(br.  s.、2H)、5.93(br.  s.、1H)、4.50(br.  s.、1H)、4.18(d，J=2.07Hz，1H)、3.77(s，3H)、3.35(m，2H)、1.94(m，2H)。
【０３４３】
1-tert-ブチル-2-メチル(2S,3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(3)
メチル(3S)-3-ヒドロキシ-L-プロリナートハイドロクロライド(2)(12.62g，69.4mmol)をテトラヒドロフラン(500mL)及び水(20mL)中に溶解し、その後、0℃氷水浴中で冷却した。その後、重炭酸ナトリウム(14.6g，0.174mol)を添加し、引き続き、ジ-tert-ブチルジカルボネート(22.7g，0.104mol)のテトラヒドロフラン(75mL)溶液を、添加漏斗を介して滴下した。氷水浴を外し、反応物を周囲温度で一晩(約10時間)撹拌した。本期間後、TLC分析(30%酢酸エチル/CH2Cl2；生成物のRfは約0.40；出発物質Rf約0.05)に基づくと反応は完了していた。反応物を濃縮してTHFを除去し、その後、得られた水層を酢酸エチル(100mL)及び水(200mL)に分配し、その後、分液した。水相を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をH2O及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、粗製生成物を得た。粗製生成物を0〜30%酢酸エチルのCH2Cl2溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(120g  カラム)で精製し、精製生成物(3)を収量16.6g収率97%で得た。1H  NMRで確認した。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  4.46(m，1H)、4.31(s，0.40  H、BOCに隣接するCH回転異性体)、4.19(s，0.60  H,  BOCに隣接するCH回転異性体)、3.76(s，3H)、3.64(m，2H)、2.16(m，1H)、2.12(m，1H)、1.93(m，1H)、1.49(s，4H、BOC回転異性体)、1.43(s，5H、BOC回転異性体)。
【０３４４】
1-tert-ブチル-2-メチル-(2S,3S)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(4)
1-tert-ブチル-2-メチル-(2S,3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(3)(16.6g，67.7mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中に溶解し、1H-イミダゾール(6.91g，102mmol)、引き続き、tert-ブチルジメチルクロロシラン(12.2g，81.2mmol)を添加した。反応物を周囲温度で2-3時間撹拌し、その後、完了をシリカゲルTLC(30%酢酸エチル/CH2Cl2)でチェックした。本時点でのTLCは極微量のアルコールを示した。反応物を追加の試薬、1H-イミダゾール(1.4g，20.0mmol)で処理し、tert-ブチルジメチルクロロシラン(1.5g，10.0mmol)を続けて添加した。反応物を更に数時間撹拌し、その後、水200mLを添加して反応停止した。有機生成物をジエチルエーテル(2×200mL)で抽出し、合わせた有機相を水(3×100mL)、1M  HCl水溶液(100mL)、飽和重炭酸ナトリウム(1×100mL)、ブライン(1×100mL)で洗浄し、その後、MgSO4で乾燥した。ろ過した生成物を真空下濃縮し、明透明油を得、0，5及び10%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(12Ogシリカ)を用いて精製し、23.4gのTBSエーテル(4)を収率96%で得た。1H  NMRで確認した。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  4.25(m，1H)、4.08(s，0.4H、CH回転異性体)、3.94(d，J=2.28Hz，0.6H、CH回転異性体)、3.64(s，1H、CH3回転異性体)、3.63(s，2H、CH3回転異性体)、3.46(m，2H)、1.91(m，1H)、1.71(m，1H)、1.37(s，4H、t-Bu  回転異性体)、1.31(s，5H、t-Bu回転異性体)、0.78(s，9H)、-0.01(s，3H)、-0.02(s，3H)。
【０３４５】
tert-ブチル-(2R,3S)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(5)
tert-ブチル-2-メチル-(2S,3S)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(4)(23.4g，65.1mmol)をテトラヒドロフラン(400mL)中に溶解し、氷水浴中0℃で冷却した。その後、水素化ホウ素リチウム(2.13g，97.6mmol)を小分けして添加し、一晩氷浴を外し、約18時間撹拌を継続した。本期間後、TLC分析(30%酢酸エチル：ヘキサン)で反応が完了しているかどうかチェックし、出発物質(Rf約0.70)の完全な消費及び主生成物(Rf約0.5)の形成を明らかにした。反応物を濃縮してTHFを除去し、その後、クロロホルム(200mL)及び氷/水(約300mL)を有する0.1M  HCl水溶液(約150mL)間で分配し、その後、pHが弱酸性になるまで、1M  HClを添加し、二層を分液した。有機層を回収し、その後、水相をクロロホルム(各100mL)でさらに二回抽出し、その後、有機相を合わせ、水(約200mL)で一回及びブライン(約200mL)で一回洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、その後、濃厚透明油まで真空下濃縮した。0,5,10,15,20,25及び30%酢酸エチルのヘキサン溶液(各約200mL)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを(120g)により精製アルコール(5)を収量20.7g収率96%で得た。1H  NMRで確認した。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  4.24(m，1H)、3.92(m，1H)、3.65(m，2H)、3.53(br.  s.、1H)、3.46(t，J=8.60Hz,1H)、3.27(m，1H)、1.85(m，1H)、1.69(m，1H)、1.39(s，9H)、0.80(s，9H)、-0.00(s，3H)、-0.01(s，3H)。
【０３４６】
tert-ブチル-(2S,3S)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ)-2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(6)
温度計及び添加漏斗(及びN2(g)雰囲気下)を備えた2L三口丸底フラスコにCH2Cl2(930mL)を注入し、その後、CO2(s)-アセトン浴中-78℃で冷却した。その後、塩化オキサリル(10.6mL,0.125mol)を、反応物温度を-65℃より低温に維持するのに十分な徐速度でジメチルスルホキシド(17.7mL,0.250mol)を小分けして滴下する前に、反応物を更に5分間撹拌した。添加完了後、tert-ブチル-(2R,3S)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(5)(20.7g，62.5mmol)をCH2Cl2溶液(200mL)として、反応混合物を-65℃より低温に維持する速度で滴下する前に、反応物を更に10分間撹拌した。添加完了後、不透明反応混合物を更に20分間撹拌し、その後、トリエチルアミン(34.8mL,0.250mol)を、シリンジを介して添加し、反応混合物は澄んで、透明になった。一時間後、反応物を水中に注ぎ反応停止し、有機生成物をCH2Cl2(3×200mL)で抽出し、合わせた有機相を水(2×50mL)、1M  HCl(1×100mL)及びブライン(2×50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過及び真空下濃縮し、粗製生成物を得た。粗製反応混合物のTLCは出発物質(30%酢酸エチル/ヘキサン中Rf約0.70)の完全な消費及び新たなよりRfの高い生成物(30%酢酸エチル/ヘキサン中Rf約0.80)の形成を示した。120gシリカゲルカトリッジを用いる0〜30%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、精製生成物(6)を収量17.7g収率86%で得た。1H  NMRで確認した。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  9.49(s，0.4H、CHO回転異性体)、9.39(d，J=2.70Hz，0.6H、CHO回転異性体)、4.29(m，1H)、4.05(s，0.4H、回転異性体)、3.84(t，J=2.70Hz，0.6H、回転異性体)、3.50(m，2H)、1.80(m，2H)、1.39(m，4H、t-Bu回転異性体)、1.34(s，5H、t-Bu回転異性体)、0.80(s，9H)、0.01(s，3H)、-0.00(s，3H)。
【０３４７】
tert-ブチル-(2R,3S)-3-ヒドロキシ-2-(2-オキソエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(8)
(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(46.0g，0.134mol)をテトラヒドロフラン(400mL)中に懸濁し、氷水浴中0℃で冷却した。その後、カリウムtert-ブトキシド(13.9g，0.124mol)を小分けして、約5-10分間にわたり添加し、氷浴を外し、反応物を周囲温度まで加温し、2時間撹拌した。本期間後、反応物を氷水浴中0℃で冷却し、tert-ブチル-(2S,3S)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(6)(17.7g，53.7mmol)のテトラヒドロフラン溶液(200mL)を、等圧滴下漏斗を介して20分間にわたり滴下した。得られた反応物を周囲温度で一晩(約14時間)撹拌し、その後、TLCにより反応が完了しているかどうかチェックした。本時点でのTLCは出発物質の完全消費及び新しいややRfが高い生成物(40%酢酸エチル/ヘキサン、Rf約0.80)の形成を示した。氷水中に注入して反応を停止させ、その後、有機生成物を酢酸エチル(2×150mL)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過及び真空下濃縮し、粗製生成物を得た。粗製生成物(暗赤色)を、90gカラムを用いる0〜15%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、粗製エノールエーテル(7)を得た。
【０３４８】
粗製エノールエーテル(7)を中に溶解し、アセトニトリル(200mL)及び5%TFA水溶液(100mL)を添加し、反応物を撹拌し、反応完了まで30分間ごとにTLCで監視(40%酢酸エチル/ヘキサン；生成物Rf約0.60)し続けた。約2時間後、反応は完了し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(約200mL)を添加して反応停止した。反応混合物を濃縮して揮発分を除去し、その後、生成物を酢酸エチルで抽出し(3×100mL)、合わせた有機相を水及びブライン(各150mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過及び真空下濃縮し、粗製生成物を得た。0〜30%酢酸エチルのヘキサン溶液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製生成物(8)を収量7.11g収率58%二工程で得た。最終アルデヒドの1H  NMRで確認した。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  9.72(s，1H)、4.06(m，1H)、4.01(m，1H)、3.52(m，1H)、3.33(m，1H)、3.01(d，J=18.45Hz，0.5H)、2.79(d，J=18.87Hz，0.5H)、2.37(m，1H)、2.10(br.  s.、1H)、1.96(m，1H)、1.83(m，1H)、1.38(s，9H)。
【０３４９】
tert-ブチル-(2R,3S)-3-ヒドロキシ-2-プロパ-2-イン-1-イルピロリジン-1-カルボキシレート(9)
ジメチル-2-オキソプロピルホスホネート(6.0mL、43mmol)をアセトニトリル(30mL)中に溶解し、その後、氷水浴中0℃で冷却した。その後、炭酸カリウム(12g，86mmol)を一度に添加し、4-メチルベンゼンスルホニルアジド(8.5g，43mmol)のアセトニトリル溶液(20mL)を、等圧滴下漏斗を介して10分間にわたり添加する前に、反応物を5分間撹拌した。添加完了後、反応物を室温まで加温し、2時間撹拌した。本期間後、反応物を、目的ジアゾ中間体(TLC溶媒は30%酢酸エチル/CH2Cl2)の形成についてチェックした。ジアゾ中間体が完全に形成したとき、反応物を水浴中で冷却し、その後、tert-ブチル-(2R,3S)-3-ヒドロキシ-2-(2-オキソエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(8)(6.60g，28.8mmol)のCH3OH溶液(500mL)を、添加漏斗を介して20分間にわたり滴下した。反応物を周囲温度で一晩(約10時間)撹拌し、その後、TLCでチェックした。本期間後、出発物質アルデヒドは消費され、水添加により、反応を停止させた。得られた混合物を濃縮して揮発分を除去し、その後、スラリーを酢酸エチル(150mL)及び水(100mL)間でを分配した。有機生成物を酢酸エチル100mLで２回抽出し、その後、合わせた有機相を水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過及び真空下濃縮し、粗製生成物を得た。0〜20%酢酸エチルのCH2Cl2を用いるシリカゲルクロマトグラフィー(120g)で精製生成物(9)を収量5.6g収率86%で得た。1H  NMRで確認した。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  4.40(br.  s.、1H)、3.76(m，1H)、3.57(m，1H)、3.44(m，1H)、2.75(d，J=16.59Hz，1H)、2.64(d，J=17.00Hz，1H)、2.24(m，1H)、2.15(m，1H)、2.02(m，1H)、1.88(m，1H)、1.75(m，1H)、1.47(s，9H);  HSQC(CDCl3)は整合した。4.42ppm/74.83ppm(CH);  3.82，3.75ppm(CH、回転異性体)/64.15ppm;  3.44，3.59ppm/44.23ppm(CH2);  2.26ppm/21.40ppm(プロパルギル基CH2のCH)、2.66ppm，2.76ppm(プロパルギル基CH2のCH、回転異性体)/21.89ppm;  2.03ppm/69.98ppm(アルキンC-H);  1.98ppm/30.63ppm(CH2のCH)、2.17ppm/31.12ppm(CH2のCH);  1.48ppm/27.72ppm(t-Bu)。
【０３５０】
tert-ブチル-(2R,3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-プロパ-2-イン-1-イルピロリジン-1-カルボキシレート(11)
tert-ブチル-(2R,3S)-3-ヒドロキシ-2-プロパ-2-イン-1-イルピロリジン-1-カルボキシレート(9)(1.53g，6.79mmol)をCH2Cl2(60mL)中に溶解し、トリフェニルホスフィン(1.78g，6.79mmol)を添加し、その後、反応容器氷水浴中で冷却した。その後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD、2.02mL、10.3mmol)を、シリンジを介して0.25mL単位で滴下し(明橙色が添加物間で消散した)、最後に  ジフェニルホスホン酸アジド(DPPA、2.41mL、11.2mmol)を、シリンジを介して(上記のように小分けして)滴下した。得られた溶液を一晩(約12時間)撹拌し、氷浴を徐々に外した。本期間後、TLC分析は、いくらかの出発物質アルコール(9)及びRfがよりずっと高い生成物(10)の形成のほかに少数の未同定副生物を示した。反応物を250mL分液漏斗に移し、約75mL  CH2Cl2で希釈し、H2O(約25mL)で二回、ブライン(約25mL)で一回洗浄した。その後、トリフェニルホスフィン(5.3g，20.0mmol)を明黄色溶液に添加し、その時点で、溶液は無色透明になった。その後、反応混合物を真空下濃縮し、その後、テトラヒドロフラン(100mL)中に溶解した。本時点で反応物をTLCでチェックし(30%  酢酸エチル：ヘキサン)、出発物質アジドの大部分が消失し、Rfがより低い生成物(Rfは30%酢酸エチル：ヘキサン中ではベースラインであり、メタノール：約20%CHCl3中ではRf約0.15であった)が形成された。その後、冷却管を備えた反応容器にH2O(15mL、810mmol)を添加し、反応物を55℃で5-6時間加熱した。本期間後、TLCに基づき反応完了が見られた(ベースラインスポットが消失し、若干Rfがより高い生成物が形成した。20%MeOH/CHCl3中Rf0.30)。反応物を室温まで冷却し、その後、ジ-tert-ブチルジカルボネート(1.8g，8.1mmol)及び触媒量の4-ジメチルアミノピリジン(83mg,0.68mmol)を添加し、のほかに更にTHF  10mLを全反応物質の溶解性を促進するために、添加した。その後、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。本期間後、溶媒を真空下除去した。粗製フィルムを酢酸エチル(約175mL)中に溶解し、水(約25mL)及びブライン(約25mL)で一回洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過及び真空下濃縮し、粗製生成物を得た。粗製材料を、0〜25%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲル(40g)クロマトグラフを用いて精製し、目的化合物(11)を収量610mg収率29%三工程で得た。1H  NMRで確認した。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  4.95(m，1H)、4.24(br.  s.、1H)、3.96(t，J=5.39Hz，1H)、3.46(m，1H)、3.24(m，1H)、2.68(m，1H)、2.25(m，1H)、2.07(m，2H)、1.92(br.  s.、1H)、1.40(s，9H)、1.39(s，9H)。
【０３５１】
エチル-8-(3-{(2R,3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピロリジン-2-イル}プロパ-1-イン-1-イル)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(13)
tert-ブチル-(2R,3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-プロパ-2-イン-1-イルピロリジン-1-カルボキシレート(11)(0.61g，1.9mmol)及びエチル1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-8-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(12)(0.83g，1.9mmol)を、還流冷却器を備えた50mL三口丸底フラスコに移した。その後、反応容器をN2(g)雰囲気下、静置し、部分的に減圧し、その後、N2(g)で充填×3した。その後、無水テトラヒドロフラン(20mL)を添加し、反応混合物をN2(g)で2-3分間スパージした。その後、トリフェニルホスフィン(0.12g，0.47mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.22g，0.19mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.655mL、3.76mmol)を連続的に添加し、2-3分間、継続してN2(g)スパージし、その後、最後にヨウ化銅(I)(0.12g，0.66mmol)を添加した。明黄色反応混合物をN2(g)で2-3分間更にスパージし、その後、反応物を55℃で12時間(一晩)、風船でN2(g)雰囲気を保持したまま加熱した。本期間後、LCMSに基づき、反応は完了し、出発物質(アルキン及びトリフレート)は消費され(40%酢酸エチル/CH2Cl2)、トリフレート加水分解物は観察されなかった。反応物を室温まで冷却し、その後、エタノール(約50mL)を、30分間撹拌を継続しながら添加し、その後、反応物を真空ろ過して沈殿塩を除去し、ろ液を真空下濃縮した。0〜40%酢酸エチルのCH2Cl2を用いるシリカゲルクロマトグラフィー(40g)により、精製生成物(13)を収量690mg収率60.0%で得た。1H  NMRで確認した。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  8.54(s，1H)、8.17(t，J=9.43Hz，1H)、4.95(m，1H)、4.32(q，J=7.19Hz，2H)、4.28(m，1H)、4.06(m，2H)、3.45(m，1H)、3.26(m，1H)、3.10(m，0.5H)、2.89(m，0.5H)、2.58(m，1H)、2.12(m，1H)、2.04(m，1H)、1.39(s，9H)、1.34(s，9H)、1.33(m，3H)、1.19(m，2H)、1.08(m，2H);  MS:  [C32H39F2N3O7H+H]+に関してはES+  616.2  m/z(M+1);[C32H39F2N3O7-H]-に関してはES-  614.2  m/z(M-1);  HPLC保持時間8.291分;  方法A。
【０３５２】
エチル-8-[(1Z)-3-{(2R,3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピロリジン-2-イル}プロパ-1-エン-1-イル]-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(14)
エチル-8-(3-{(2R,3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピロリジン-2-イル}プロパ-1-イン-1-イル)-1-シクロ-プロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(13)(0.61g，0.99mmol)をN2(g)雰囲気下、静置し、その後、トリエチルアミン(約0.05mL、確実に湿潤pH試験紙で塩基性pH約8にするため)、キノリン(0.053mL,0.45mmol)及びエタノール(50mL)、引き続き、硫酸バリウム担持5%パラジウム(0.48g)を添加した。その後、反応容器を真空で部分的に減圧し、H2(g)×3で充填した。反応混合物をH2(g)ガスを(約1L)でスパージし、風船でH2(g)雰囲気下、一晩保持した。本期間後、反応は極わずかしか進展しなかった(<20面積%  HPLCによる生成物)。反応物をセライト  545短プラグでろ過し、その後、クロロホルムで濯いだ。ろ液を真空下濃縮し、エタノール50mL中に溶解した。溶液をN2(g)雰囲気下静置し、その後、上記と同一の減圧及び充填手順を用いて、トリエチルアミン0.02mL及び炭素担持10%パラジウム(0.24g)で処理した。約4-5時間後、過還元生成物が見られずに、反応は完了していた。セライト  545短プラグでのろ過により、パラジウム塩を除去し、真空下濃縮した。40分間の0〜40%酢酸エチルのCH2Cl2溶液グラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、精製生成物(14)を収量290mg収率47%で得た。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  8.65(s，1H)、8.26(t，J=9.33Hz，1H)、6.76(d，J=11.40Hz，1H)、6.09(m，1H)、4.45(m，1H)、4.40(q，J=7.12Hz，2H)、4.19(m，1H)、4.07(m，1H)、3.79(m，1H)、3.34(m，1H)、3.18(t，J=9.74Hz，1H)、2.06(m，2H)、1.82(m，1H)、1.69(m，1H)、1.44(s，9H)、1.41(m，3H)、1.39(s，9H)、1.17(m，2H)、0.98(m，2H);  MS:  [C32H41F2N3O7+1]+  に関してはES+  618.4  m/z(M+1);[C32H41F2N3O7+23]+に関しては  640.3m/z(M+Na);[C32H41F2N3O7-1]-に関してはES-  616.4  m/z;  HPLC保持時間8.268分;方法A。
【０３５３】
エチル-(7aR,8R)-8-アミノ-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(15)
エチル-8-[(1Z)-3-{(2R,3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピロリジン-2-イル}プロパ-1-エン-1-イル]-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(14)(0.290g，0.469mmol)をCH2Cl2(20mL)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(1.5mL)を添加した。反応物を一晩(約12時間)周囲温度でを撹拌し、その後、反応完了をHPLCでチェックした。HPLCにより出発物質の完全な消費が判明した。反応物をCHCl3(約200mL)で希釈し、その後、10%NH4OH水溶液25mLで洗浄した。水相を10%メタノールのCHCl3溶液で更に二回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過及び真空下濃縮して明黄色発泡体、HPLC保持時間4.479分(方法A、ジアミン)を得た。明黄色発泡体を50mL丸底フラスコに移し、N2(g)雰囲気下静置した。その後、アセトニトリル(10mL)を添加し、その時点で、発泡体は黄色沈殿となったが、N、N-ジイソプロピルエチルアミン(0.409mL、2.35mmol)の添加により、反応物は均一透明黄色になった。反応物を周囲温度で2時間撹拌し、その後、反応完了をHPLCでチェックした。本期間後、HPLCは反応完了に近い(HPLCにより約75面積%)ことを示した。反応物を周囲温度で一晩撹拌し、本期間後、HPLCは出発物質の完全消費を示した。反応物を真空下濃縮し、その後、40gシリカゲルカトリッジを用いる、0〜15%メタノールのクロロホルム溶液・インターバル2%(各溶媒約200mL)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、166mgの(15)を収率89%で得た。精製生成物における1H  NMR及びMSは目標構造と一致した。1H  NMR(400MHz,DMSO-d6)  δ  ppm  8.52(s，1H)、7.60(d，J=15.13Hz，1H)、6.48(d，J=12.23Hz，1H)、6.01(td，J=8.09，4.15Hz，1H)、4.26(d，J=3.94Hz，2H)、4.11(m，1H)、3.83(t，J=9.95Hz，2H、2-メチンH)、3.69(m，2H)、2.92(br.  s.、2H)、2.65(m，1H)、2.47(m，1H)、2.20(m，1H)、1.93(m，1H)、1.32(t，J=6.95Hz，3H)、1.22(m，1H)、0.95(m，1H)、0.86(m，1H)、0.71(m，1H);  MS  [C22H24FN3O3+1]+に関してはES+:  398.2  m/z;  HPLC保持時間5.028分、方法A;214，254及び280nmにおいて100面積%。
【０３５４】
(7aR,8R)-8-アミノ-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1’,2':l,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボン酸トリフルオロアセテート(16)
エチル-(7aR,8R)-8-アミノ-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(15)(53.1mg,0.134mmol)をアセトニトリル(10mL)及び水(0.5mL)中に溶解し、0.500M水酸化ナトリウム水溶液0.35mLを、シリンジを介して添加した。反応物を60℃で3時間加熱し、HPLC分析によって反応完了を監視した。本期間後、HPLCは、出発物質エステル(保持時間5.028分、方法A)の完全な消費及び目的生成物と質量が一致する新生成物ピーク(保持時間5.093分)の形成を示した。反応物を周囲温度へ冷却し、氷酢酸(数滴pH5-6へ)で酸性化し、その後、凍結乾燥し、黄色微粉体を得た。粉体を、水とCH3CNの3:1溶液中に溶解し、その後、直径13mmシリンジフィルター(孔径0.45μm  PTFE製、VWR)でろ過し、ろ液を逆相分取HPLCで精製し、二回目の凍結乾燥後、38mgの目的酸(16)を収率62%でTFA塩として得た。1H  NMR(400MHz，D2O)  δ  ppm  8.67(s，1H)、6.91(m，1H)、6.20(m，1H)、6.00(m，1H)、3.92(m，4H)、2.47(m，2H)、2.36(m，1H)、2.11(m，1H)、1.22(m，1H)、0.92(m，1H)、0.79(m，1H)、0.64(m，1H);  1H  NMR(400MHz,DMSO-d6)  δ  ppm  8.76(s，1H)、8.41(br.  s.、3H)、7.62(d，J=14.72Hz，1H)、6.73(d，J=12.23Hz，1H)、6.08(m，1H)、4.26(m，1H)、4.15(m，1H)、4.09(m，1H)、3.95(m，1H)、3.83(m，1H)、2.65(m，1H)、2.55(m，1H)、2.30(m，1H)、2.16(m，1H)、1.29(m，1H)、1.04(m，1H)、0.91(m，1H)、0.81(m，1H);  [C20H20FN3O3+H]+に関してはES+  370.2  m/z;  [C20H20FN3O3+Na]+に関しては  384.2  m/z;  HPLC  保持時間5.093分、方法A、254及び280nmで100面積%。
【０３５５】
エチル-(7aR,8R)-8-アミノ-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,5,6,7,7a,8,9,10-オクタヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(17)
エチル-(7aR,8R)-8-アミノ-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(15)(107mg,0.269mmol)をエタノール(20mL)中に溶解し、部分的に減圧しN2(g)(風船を介して、×3)で充填することで、N2(g)雰囲気下静置した。その後、炭素担持10%パラジウム(29mg)及び塩基性pH(>8湿潤pH試験紙で)にするためのトリエチルアミン(0.05mL)を添加する前に、反応物をN2(g)で1分間スパージした。その後、部分的に減圧しH2(g)(風船を介して、×3)で充填することで、H2(g)雰囲気下静置した。反応物を、風船を用いてH2(g)雰囲気下保持し、3-4時間後、反応が完了していると判断した。本期間後、HPLCは何の進展も示さなかった。反応物を炭素担持10%パラジウム25mg及びトリエチルアミン0.05mLでもう一回処理し、一晩H2(g)雰囲気下保持した。本期間後、HPLCは出発物質の完全消費を示した。反応物をシリカゲル短プラグでろ過し、その後、TLC(10%メタノールクロロホルム)に基づき生成物の溶離がなくなるまで、15-20%メタノールクロロホルム(約1L)で濯いだ。その後、精製のため、粗製生成物を分取HPLCにかけた。合わせた画分をpH9へ重炭酸ナトリウムで中性化し、その後、有機生成物を5%メタノールクロロホルム(3×100mL)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過及び真空下濃縮し、50.1mgの飽和化合物(17)を収率46%で得た。MS:[C22H26FN3O3+1]+に関してはES+  400.2  m/z;  HPLC保持時間5.028分、方法A、254及び280nmで100面積%。
【０３５６】
(7aR,8R)-8-アミノ-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,5,6.7.7a,8,9,10-オクタヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ-[2,3-h]キノリン-2-カルボン酸トリフルオロアセテート(18)
エチル-(7aR,8R)-8-アミノ-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,5,6,7,7a,8,9,10-オクタヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(17)(0.050g，0.12mmol)をアセトニトリル(5mL)及び水(1mL)中に溶解し、その後、シリンジを介して、0.500M水酸化ナトリウム水溶液(0.25mL)を添加した。反応物を60℃で2時間加熱し、その後、HPLCでチェックした。本時点でのHPLCはほとんど進展なく、目的酸の塊は観測されなかった。反応物を、加熱を継続しながら、更なる一定量の0.50M水酸化ナトリウム水溶液0.25mLで処理した。約1時間後、HPLCは進展を示した。その後、反応物を昇温にて一晩(約12時間)撹拌した。本期間後、HPLCは出発物質の消費及び目的生成物の形成を示した。反応物を1-2滴の氷酢酸でpH5-6へ中性化し、その後、約3mL容積に濃縮した。水溶液混合物を直径13mmシリンジフィルター(孔径0.45μm  PTFE製、VWR)でろ過し、ろ液を逆相分取HPLCで精製し、凍結乾燥後、4.5mg(18)のTFA塩(収率約10%)を得た。D2O中の1H  NMRは目的構造と一致した。4個の酸性水素は重水素と交換して観測されなかった。1H  NMR(400MHz，D2O)  δ  ppm  8.62(s，1H)、6.95(d，J=12.65Hz，1H)、4.00(m，4H)、3.66(m，1H)、3.50(m，1H)、2.56(m，1H)、2.33(m，1H)、2.13(m，1H)、1.95(m，1H)、1.79(m，3H)、1.24(m，1H)、1.11(m，1H)、0.79(m，2H);  [C20H22FN3O3+H]+に関してはES+  372.1m/z;  HPLC保持時間5.082  分、方法A;  254及び280nmでの100面積%。
【０３５７】
例17
【化８９】
2011511811.tif 000091
【０３５８】
tert-ブチル-(2R,3R)-3-(ベンゾイルオキシ)-2-プロパ-2-イン-1-イルピロリジン-1-カルボキシレート(2a)
tert-ブチル-(2R,3S)-3-ヒドロキシ-2-プロパ-2-イン-1-イルピロリジン-1-カルボキシレート(1)(2.50g，11.1mmol)をテトラヒドロフラン(101mL)中に溶解し、その後、トリフェニルホスフィン(3.49g，13.3mmol)及び安息香酸(1.63g，13.3mmol)を室温で添加した。その後、反応容器を氷水浴中で冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(2.62mL、13.3mmol)をテトラヒドロフラン溶液(20mL)として徐々に滴下し、その後、氷水浴を外した。得られた溶液を周囲温度で2時間撹拌し、その後、TLCで完了しているかどうかチェックした。本時点でのTLC(50%酢酸エチルのヘキサン溶液)は反応未完了を示した。そこで、更に各試薬25mol%、安息香酸(0.34g，2.8mmol)、トリフェニルホスフィン(0.73g，2.8mmol)及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.55mL、2.8mmol)を添加し、反応物を一晩撹拌した。本期間後、反応は完了していた。反応物を薄膜フィルムへ濃縮し、その後、水(100mL)及び酢酸エチル(50mL)間で分配し、層を分液した。その後、水相を更に二回酢酸エチル(各50mL)で洗浄した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過及び真空下濃縮し、粗製生成物を得た。90gシリカゲルカトリッジを用いる0，5，10，15及び20%酢酸エチルのCH2Cl2溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、精製安息香酸エステル(2a)を収量0.92g低い収率(25%)で得た。1H  NMRは一致した。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  8.03(m，2H)、7.52(m，1H)、7.39(m，2H)、5.55(m，1H)、4.13(m，1H)、3.48(m，2H)、2.75(m，2H)、2.19(m，2H)、1.80(t，J=2.70Hz，1H)、1.43(s，9H)。
【０３５９】
tert-ブチル-(2R,3R)-3-ヒドロキシ-2-プロパ-2-イン-1-イルピロリジン-1-カルボキシレート(2b)
tert-ブチル-(2R,3R)-3-(ベンゾイルオキシ)-2-プロパ-2-イン-1-イルピロリジン-1-カルボキシレート(2a)(1.02g，3.10mmol)をCH3OH(10mL)中に溶解し、その後、水酸化カリウム(0.22g，4.0mmol)のメタノール溶液(6mL)を添加前に、0℃氷水浴中で冷却した。反応物を低温で2時間撹拌し、その後、TLCで完了しているかどうかチェックした。TLCは出発物質  安息香酸エステルの消費及び新しいRfがより低い生成物の形成を示した。反応物を0.05M  HCl(冷)で中性化し、その後、真空下濃縮し、得られたフィルムを酢酸エチル及び水(約50mL:10mL)で分配した。水相をさらに二回酢酸エチル(各回)5mLで抽出し、その後、合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過及び真空下濃縮し、粗製生成物を得た。40分間の0〜35%酢酸エチルのCH2Cl2溶液グラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィー(40g)により、精製生成物(2b)を収量0.69g定量的収率で得た。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  4.56(q，J=5.60Hz，1H)、3.89(m，1H)、3.49(m，2H)、2.97(m，0.5H)、2.77(m，0.5H)、2.55(ddd，J=16.64，8.97，2.59Hz，1H)、2.04(m，3H)、1.49(s，9H)、OHは観測されなかった。
【０３６０】
tert-ブチル-(2R,3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-プロパ-2-イン-1-イルピロリジン-1-カルボキシレート(3)
tert-ブチル-(2R,3R)-3-ヒドロキシ-2-プロパ-2-イン-1-イルピロリジン-1-カルボキシレート(2b)(0.69g，3.1mmol)をCH2Cl2(20mL)中に溶解し、氷水浴中0℃で冷却した。その後、トリエチルアミン(1.1mL、7.6mmol)及びメタンスルホニルクロリド(0.31mL、4.0mmol)を連続的に添加した。得られた反応物を低温で2時間を撹拌し、その後、TLC(30%酢酸エチル/CH2Cl2)で完了しているかどうかチェックした。本時点でのTLCは出発物質アルコールの完全な消費及びRfがより高い生成物、メシレートの形成を示した。反応混合物をCH2Cl2  150mLで希釈し、250mL分液漏斗へ移し、冷0.05M  HClで一回、その後、ブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過及び真空下濃縮し、後述のようにアジドで直接処理される粗製メシレートを得た。
【０３６１】
粗製メシレートを100mL丸底フラスコに移し、N2(g)雰囲気下静置した。その後、N,N-ジメチルホルムアミド(50mL)、引き続き、アジ化ナトリウム(0.70g，11mmol)を添加し、得られた反応混合物を40℃で一晩強烈に撹拌し、その後、本期間後、完了しているかどうかチェック(TLC)した。本期間後、TLC分析は少量の進展を示し、TLC(30%酢酸エチル/ヘキサン)によって、Rfがより高い生成物が観測された。反応物を55℃で48時間加熱し、再びチェックし、TLCは反応が約70%完了していることを示した。60℃で約16時間撹拌を継続しながら、追加ロットのアジ化ナトリウム(0.50g，7.6mmol)を添加した。本期間後、反応は約95%完了した。反応物を室温まで冷却し、その後、アジド塩を溶解するため、水50mLを添加した。有機生成物をジエチルエーテル(3×50mL)で抽出し、その後、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過及び真空下濃縮し、粗製アジドを得た。
【０３６２】
その後、アジドをテトラヒドロフラン(50mL)中に溶解し、トリフェニルホスフィン(4g，20mmol)を添加し、TLC分析に基づき(30%酢酸エチル/ヘキサン)、アジドが消失するまで周囲温度で反応溶液を撹拌した。アジド消費後、水(3mL、200mmol)を添加し、計測前に反応物を50℃で6-8時間加熱した。イミノホスホラン消費後、反応物を周囲温度まで冷却し、その後、ジ-tert-ブチルジカルボネート(0.80g，3.7mmol)及び4-ジメチルアミノ-ピリジン(0.094g，0.76mmol)を添加し、一晩撹拌し続けた。本期間後、反応物を水50mLで希釈し、有機生成物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過及び真空下濃縮し、粗製生成物を得た。40gのシリカを用い0〜15%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、精製生成物(3)を収量0.48g収率48%、五工程で得た。生成物は次工程で直接使用した。
【０３６３】
エチル-8-(3-{(2R,3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピロリジン-2-イル}プロパ-1-イン-1-イル)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(5)
tert-ブチル-(2R,3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-プロパ-2-イン-1-イルピロリジン-1-カルボキシレート(3)(0.480g，1.48mol)及びエチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-8-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(4)(0.664g，1.50mmol)を、還流冷却器を備えた100mL三口丸底フラスコに移した。部分的に減圧し、その後、N2(g)で三回充填して、反応容器をN2(g)雰囲気下静置した。その後、テトラヒドロフラン(20mL)を添加し、反応混合物をN2(g)で2-3分間スパージした。その後、N2(g)で2-3分間スパージングを継続しながら、トリフェニルホスフィン(99mg,0.38mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.17g，0.15mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.524mL、3.01mmol)を添加し、その後、最後にヨウ化銅(I)(0.10g，0.53mmol)を添加した。明黄色反応混合物をN2(g)で更に2-3分間スパージし、その後、反応物を60℃で12時間(一晩)加熱した。本期間後、反応は完了し(30%酢酸エチル:ヘキサンでのTLCに基づく)、出発物質アルキン及びトリフレートは共に消費され、LCMS又はTLCのいずれでもトリフレート加水分解物は観測されなかった。反応物を周囲温度まで冷却し、その後、撹拌を30分間継続しながら、エタノール(約50mL)を添加し、その後、反応物を真空ろ過して沈殿塩を除去し、ろ液を真空下濃縮した。0〜30%酢酸エチルのCH2Cl2溶液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、精製生成物(5)を収量640mg収率60%で得た。1H  NMRで確認した。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  8.55(s，1H)、8.16(t，J=9.33Hz，1H)、4.60(br.  s.、1H)、4.32(q，J=7.05Hz，2H)、4.18(m，2H)、3.66(m，1H)、3.45(m，2H)、3.06(m，1H)、2.89(m，1H)、2.26(m，1H)、1.71(m，1H)、1.40(s，9H)、1.37(s，9H)、1.33(t，J=7.15Hz，3H)、1.24(m，2H)、1.03(m，2H);  HSQC(400MHz，CHCl3)は整合した。1.18ppm/11.70ppm，1.42ppm/12.94ppm，1.46ppm/27.27ppm，1.77ppm/29.13ppm，2.35ppm/29.76ppm，2.95ppm/22.91ppm，3.20ppm/23.53ppm，3.51ppm/44.08ppm，3.74ppm/62.14ppm，4.25ppm/54.66ppm，4.29ppm/38.47ppm，4.40ppm/60.27ppm，8.26ppm/114.44ppm，8.63ppm/150.56ppm;  HPLC:8.291分、方法A;  MS:[C32H39F2N3O7+H]+に関してはES+  616.3m/z(M+1);[C32H39F2N3O7-H]-に関してはES-  614.2  m/z(M-1)。
【０３６４】
エチル-8-[(1Z)-3-{(2R,3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピロリジン-2-イル}プロパ-1-エン-1-イル]-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(6)
エチル-8-(3-{(2R,3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピロリジン-2-イル}プロパ-1-イン-1-イル)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(5)(0.64g，1.0mmol)をエタノール(50mL)中に溶解し、その後、キノリン(0.05mL,0.4mol)及びトリエチルアミン(0.1mL,0.7mmol),(確実に塩基性pHにするため)を添加した。硫酸バリウム担持5%パラジウム0.33g添加前に、反応物を部分的に減圧し、その後、N2(g)(風船を介して)で三回充填した。パラジウム添加後、反応物を部分的に減圧し、H2(g)で三回充填し、その後、風船でH2(g)雰囲気下に保持した。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。本時点のHLPC及びMSは生成物がないと示した。引き続き、反応物をセライト  545短プラグでろ過して(エタノール50mLで二回濯いだ)パラジウム塩を除去し、その後、ろ液を250mL丸底フラスコに移し、炭素担持10%パラジウム(0.15g)及びトリエチルアミン(0.05mL,0.4mmol)の添加前に、N2(g)雰囲気下、静置した。反応容器を部分的に減圧し、H2(g)で三回充填し、その後、反応混合物を2LのH2(g)で泡立て、最終的に風船で反応物をH2(g)雰囲気下に保持した。反応物を周囲温度で6時間撹拌し、その後、HPLC及びMSは、出発物質アルキン(HPLC保持時間=8.514分、方法A;  ES+  MS:  616.2  m/z，M+1)の完全な消費及び目的アルケン(HPLC保持時間=8.195分;方法A;  ES+  MS:  618.2  m/z，M+1)の形成を示した。反応物をセライト  545短プラグでろ過してパラジウム塩を除去し、フィルターケークを10%MeOH/CHCl3  100mLで洗浄した。ろ液を真空下濃縮し、その後、0〜50%酢酸エチル/CH2Cl2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物(6)を単離収量0.40g単離収率62%で得た。1H  NMRで確認した。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  8.65(s，1H)、8.25(t，J=9.23Hz，1H)、6.85(d，J=10.16Hz，1H)、6.11(m，1H)、4.60(m，1H)、4.40(q，J=7.12Hz，2H)、3.76(m，3H)、3.34(m，2H)、2.21(m，1H)、1.87(m，2H)、1.68(m，1H)、1.44(s，9H)、1.44(s，9H)、1.42(m，3H)、1.19(m，2H)、1.00(m，2H);  MS  [C32H41F2N3O7+H]+に関してはES+  618.2  m/z。
【０３６５】
エチル-(7aR,8S)-8-アミノ-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(7)
エチル-8-[(1Z)-3-{(2R,3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピロリジン-2-イル}プロパ-1-エン-1-イル]-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(6)(0.40g，0.65mmol)をCH2Cl2(20mL)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(1.00mL、13.0mmol)を添加した。反応物を周囲温度で14時間撹拌した。本期間後、HPLCは、出発物質ビス-Boc化合物(20，HPLC保持時間=8.204分;方法A)の完全消費及び新たなより極性の高い生成物(ジアミン、HPLC保持時間=4.419分;方法A)の形成を示した。反応物をクロロホルム300mLで希釈し、その後、10%水酸化アンモニウム溶液40mLを添加した。溶液を250mL分液漏斗へ移し、有機生成物を二層間で分配した。水相を10%メタノール/CHCl3  100mLでさらに二回洗浄し、その後、合わせた有機相を合わせた。水相のTLC分析は紫外線活性物質が存在しないことを示した。合わせた有機相をブライン(約40mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過及び真空下濃縮し、粗製ジアミン中間体を得た。中間体をアセトニトリル(10mL)中に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.56mL、3.2mmol)を添加した。反応物を周囲温度で6時間撹拌し、その後、HPLCによって完了しているかどうかチェックした。本期間後、HPLCは、ジアミン消費及び新たなより極性の低い化合物(21，HPLC保持時間=5.296分;方法A)形成を示した。反応物を真空下濃縮し、その後、12g順相シリカゲルカトリッジを用いる0〜50%酢酸エチルのCH2Cl2溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、目的生成物(7)を収量210mg単離収率82%で得た。1H  NMRで確認した。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  8.49(s，1H)、7.63(d，J=14.93Hz，1H)、6.41(d，J=12.23Hz，1H)、5.86(dt，J=12.08，3.91Hz，1H)、4.36(m，1H)、4.30(m，2H)、3.75(m，1H)、3.66(m，1H)、3.53(d，J=9.95Hz，1H)、3.38(br.  s.、1H)、2.60(m，1H)、2.38(m，1H)、2.19(m，3H)、1.79(dd，J=12.65，6.22Hz，1H)、1.32(t，J=7.05Hz，3H)、1.17(m，1H)、0.91(m，1H)、0.82(m，1H)、0.69(m，1H);  MS:[C22H25F2N3O3+1]+に関してはES+  398.2  m/z。
【０３６６】
(7aR,8S)-8-アミノ-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ--4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボン酸トリフルオロアセテート(8)
エチル-(7aR,8S)-8-アミノ-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(7)(47.5mg,0.120mmol)を、アセトニトリル(5mL)及び水(1mL)中に溶解し、その後、N2(g)雰囲気下、反応物を静置した。その後、0.500M水酸化ナトリウム水溶液0.29mLを添加し、反応物を55℃で6時間加熱した。本期間後、HPLCは、出発物質(HPLC保持時間=5.296分;方法A)の消費及びより極性の高い生成物(HPLC保持時間=5.210分間;方法A)の形成を示した。反応物を周囲温度まで冷却し、その後、氷酢酸(滴下する)添加で酸性化(pH約5)し、凍結乾燥により溶媒を除去した。凍結乾燥生成物を水(約5-6mL)中に溶解し、その後、Whatman社製グレード1ろ紙でろ過した。ろ液を分取HPLCで精製し、目的TFA塩,20.0mg(8)を単離収率35%で得た。1H  NMRは一致した。1H  NMR(400MHz,DMSO-d6)  δ  ppm  8.75(s，1H)、8.26(br.  s.、3H)、7.62(d，J=14.5Hz，1H)、6.68(d，J=12.2Hz，1H)、6.00(dt，J=12.2，3.7Hz，1H)、4.35(m，1H)、4.25(m，1H)、3.95(dd，J=9.3，1.8Hz，1H)、3.87(m，1H)、3.72(d，J=4.7Hz，1H)、2.63(m，2H)、2.42(m，1H)、2.12(dd，J=14.0，6.1Hz，1H)、1.29(m，1H)、1.07(m，1H)、0.96(m，1H)、0.74(m，1H);  HSQCは整合した。0.75/9.83ppm，0.94/9.83ppm/,07/12.94ppm/.28/12.94ppm，2.12/28S)ppm，2.42/28S)ppm，2.50/40.02ppm，2.65/35.36ppm，3.72/54.44ppm，3.86/48.44ppm，3.97/68.99ppm，4.24/41.16ppm，4.35/48.44ppm，6.00/126.3ppm，6.67/126.9ppm，7.60/108.2ppm，7.63/108.δ  ppm，8.75/151.7ppm;  MS:[C20H20FN3O3+1]+に関しては370.2  m/z(M+1)。
【０３６７】
エチル-(7aR,8S)-8-アミノ-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,5,6,7,7a,8,9,10-オクタヒドロ-1H-ピロロ[l’,2’:l,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(9)
エチル-(7aR,8S)-8-アミノ-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[l',2':l,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(7)(176mg,0.443mmol)をエタノール(10mL)中に溶解し、部分的に減圧し、N2(g)(×3)で充填してN2(g)雰囲気下に保持した。その後、炭素担持10%パラジウム(0.12g)及びトリエチルアミン(0.03mL,0.2mmol，反応混合物を確実に塩基性にするため)を添加し、部分的に減圧し、H2(g)(×3)で充填してH2(g)雰囲気下に保持した。反応混合物をH2(g)(2L)でスパージし、その後、風船でH2(g)雰囲気下に保持した。約6時間後、反応物をHPLCでチェックし、約30%反応完了を観測した。追加ロットの炭素担持10%パラジウム(55mg)及びトリエチルアミン(0.10mL,0.72mmol)を反応容器へ注入する前に、部分的に減圧し、N2(g)で充填して反応雰囲気を交換し、その後、部分的に減圧し、H2(g)で充填(上記のように)してH2(g)雰囲気下に戻し、反応物をH2(g)充満2-1L風船でスパージし、その後、風船でH2(g)雰囲気下に保持した。反応物を10時間撹拌し、その後、HPLCでチェックした。本時点で、HPLCは、出発物質オレフィン(HPLC保持時間=5.297分;方法A)の消費及び新たなピークの形成を示した。反応物をセライト  545短プラグでろ過してパラジウム塩を除去し、その後、真空下濃縮し、(9)を次工程で更なる精製なしに直接使用した。HPLC保持時間=5.149分(方法A);  MS  [C22H26FN3O3+1]+に関してはES+:  400.2  m/z  M+1。
【０３６８】
(7aR,8S)-8-アミノ-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,5,6,7,7a,8,9,10-オクタヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ-[2,3-h]キノリン-2-カルボン酸トリフルオロアセテート(10)
エチル-(7aR,8S)-8-アミノ-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-  4,5,6,7,7a,8,9,10-オクタヒドロ-1H-ピロロ[l',2':l,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(9)(0.177g，0.443mmol)をアセトニトリル(10mL)及び水(1.0mL)中に溶解し、その後、0.500M水酸化ナトリウム水溶液1.1mLを添加した。反応物を60℃で5時間加熱し、その後、HPLCでチェックし、反応が完了していると判断した。反応物を氷酢酸(滴下)でpH5へ中性化し、その後、凍結乾燥で溶媒を除去した。凍結乾燥試料を水/CH3CN中に溶解し、ろ過し、その後、分取HPLCで精製し、精製画分の凍結乾燥後、約25mg(10)(単離収率12%)を得た。1H  NMRは一致した。HPLC保持時間5.143分(方法A);  1H  NMR(400MHz,DMSO-d6)  δ  ppm  8.74(s，1H)、8.04(br.  s.、3H)、7.68(d，J=14.31Hz，1H)、4.24(m，1H)、4.18(m，1H)、3.93(m，1H)、3.72(m，1H)、3.58(m，3H)、3.42(br.  s.、1H)、2.75(dd，J=15.45，7.98Hz，1H)、2.41(m，1H)、2.06(dd，J=13.99，6.95Hz，1H)、1.91(m，1H)、1.80(m，1H)、1.68(m，1H)、1.26(m，1H)、1.14(m，1H)、1.04(m，1H)、0.67(m，1H);  MS  [C20H22FN3O3+1]+に関してはES+:  372.2  m/z  M+1。
【０３６９】
例18
【化９０】
2011511811.tif 000092
【０３７０】
エチル-8-{3-[(2R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-イル]プロパ-1-イン-1-イル}-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(3)
tert-ブチル-(2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-プロパ-2-イン-1-イルピロリジン-1-カルボキシレート(1)(1.52g，6.75mmol)及びエチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-8-{[(トリフルオロメチル)-スルホニル]オキシ}-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(2)(3.03g，6.86mmol)を250mL三口丸底フラスコに移し、その後、反応物を部分的に減圧し、その後、N2(g)で三回充填し、N2(g)雰囲気下に静置した。その後、テトラヒドロフラン(70mL)を添加し、反応混合物をN2(g)で2-3分間スパージした。その後、トリフェニルホスフィン(450mg,1.7mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.79g，0.68mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.39mL、13.7mmol)を、スパージングを2-3分間継続しながら(N2)添加し、その後、最後にヨウ化銅(I)(0.46g，2.4mmol)を添加した。明黄色反応混合物をN2(g)で更に2-3分間スパージし、その後、反応物を60℃で12時間(一晩)加熱した。本期間後、反応は完了し、出発物質(8A及び12)は消費され、HPLC又はTLC(４０%酢酸エチル：ヘキサン)のいずれでもトリフレート加水分解物は観測されなかった。反応物を室温まで冷却し、その後、撹拌を30分間継続しながら、エタノール(約50mL)を添加した。その後、反応物を真空ろ過して沈殿塩を除去し、ろ液を真空下濃縮した。0〜50%酢酸エチルのCH2Cl2溶液(1.5時間グラジエント)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、精製生成物(3)を収量2.64g収率76%で得た。1H  NMRで確認した。;  HPLC:  7.364分(方法A);  1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  8.54(s，1H)、8.16(t，J=9.43Hz，1H)、4.44(m，1H)、4.32(q，J=7.19Hz，2H)、4.09(m，2H)、3.64-3.42(m，2H)、3.12-2.73(m，2H)、2.14(dd，J=7.77，3.84Hz，2H)、1.64(br.  s.、1H)、1.40(s，9H)、1.33(t，J=7.15Hz，3H)、1.20(m，2H)、1.05(m，2H);  MS:[C27H30F2N206+H]+に関してはES+  517.1m/z(M+1)。
【０３７１】
エチル-8-{(1Z)-3-[(2R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-イル]プロパ-1-エン-1-イル}-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(4)
エチル-8-{3-[(2R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-イル]プロパ-1-イン-1-イル}-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(3)(0.871g，1.69mmol)をエタノール(100mL)中に溶解し、反応物を部分的に減圧し、その後、N2(g)で三回充填し、N2(g)雰囲気下に静置した。その後、硫酸バリウム担持5%パラジウム(0.36g)、キノリン(0.040mL,0.34mmol)及びトリエチルアミン(0.059mL,0.42mmol)を連続的に添加し、反応混合物を部分的に減圧し、その後、H2(g)で三回充填し、H2(g)雰囲気下に静置した。その後、反応容器を、2-1L  H2(g)充満風船でH2(g)ガスをスパージし、その後、H2(g)充満風船でH2(g)雰囲気下に保持した。約8時間後、反応物をチェックし、HPLCは進展がないことを示した。反応雰囲気をN2(g)で交換し、その後、反応混合物をセライト  545短プラグでろ過し、フィルターケークをエタノール50mL(10mLづつ)で洗浄した。その後、ろ液をN2(g)でスパージし、反応容器を部分的に減圧し、その後、N2(g)で充填し(上記のように風船を介して)、N2(g)雰囲気下に静置した。その後、炭素担持10%パラジウム(150mg)及び更なる一定量のトリエチルアミン(0.10mL,0.72mmol)を添加した。反応物を部分的に減圧し、その後、H2(g)で充填し(風船を介して)、H2(g)雰囲気下に静置し、その後、2-1L  H2(g)充満風船でH2(g)ガスをスパージした。反応物を風船でH2(g)雰囲気下に保持し、一晩(約12時間)撹拌した。本期間後HPLCは、出発物質アルキン(HPLC保持時間=7.359分(方法A)；MS:[C27H32F2N2O6+1]+に関しては517.1m/z，M+1)の消費及び新しい若干より極性の低い生成物(HPLC保持時間=7.020分間(方法A)；MS:[C27H32F2N2O6+1]+に関しては519.2  m/z  M+1)の形成を示した。過還元生成物は見られなかった。N2(g)で充填して反応雰囲気を交換し、その後、セライト  545短プラグでろ過し、フィルターケークを5%メタノールクロロホルム20mLで数回濯いだ。ろ液を真空下濃縮し、その後、0〜50%酢酸エチルのCH2Cl2溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(40gシリカゲル)にかけ、目的生成物(4)を収量0.61g単離収率70%で得た。1H  NMRで確認した。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  8.64(s，1H)、8.26(t，J=9.43Hz，1H)、6.83(d，J=11.61Hz，1H)、5.96(dt，J=11.20，7.15Hz，1H)、4.41(q，J=7.19Hz，2H)、4.30(m，1H)、4.03(m，1H)、3.74(m，1H)、3.42(m，1H)、3.31(dd，J=12.02，4.35Hz，1H)、2.37(m，1H)、1.99(m，2H)、1.63(s，1H)、1.61(m，1H)、1.42(m，9H)、1.43(t，J=7.05Hz，3H)、1.17(br.  s.、2H)、0.96(m，2H)。
【０３７２】
エチル-(7aR,9R)-4-シクロプロピル-12-フルオロ-9-ヒドロキシ-1-オキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(5A)及びエチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-{(1Z)-3-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(トリフルオロアセチル)ピロリジン-2-イル]プロパ-1-エン-1-イル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(5B)
エチル-8-{(1Z)-3-[(2R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-イル]プロパ-1-エン-1-イル}-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(4)(0.61g，1.2mmol)をCH2Cl2(15mL)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(2.0mL,0.026mol)を添加した。反応物を周囲温度で8時間を撹拌し、その後、HPLC出発物質N-Boc化合物(HPLC保持時間=7.020分間(方法A))の消費及び若干Rfのより低い生成物(HPLC保持時間=5.095分(方法A))の形成を示した。反応物をCHCl3(約200mL)で希釈し、その後、10%NH4OH水溶液約40mLを添加した。生成物を二層間で分配し、その後、層を分液した。水相を5%メタノールのクロロホルム溶液で抽出した(×3，100mL)。その後、合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過及び真空下濃縮し、粗製生成物を得(MS:[C22H24F2N2O4-F]+に関しては399.2  m/z及び[C22H24F2N2O4+1]+に関しては418.2  m/z)、次工程で直接使用した。
【０３７３】
粗製アミノ-アルコールをアセトニトリル(20mL)中に懸濁させ、その後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.0mL、11mmol)を添加し、その時点で反応物は均一になった。反応物を周囲温度で2時間撹拌し、その後、HPLCによって、反応が完了しているかどうかチェックした。本時点で、反応は完了していなかった。追加ロットのN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.0mL、11mmol)を添加し、加熱及び撹拌を一晩(約14時間)継続した。本期間後、HPLCは中間体の完全な消費及び新たなより極性の低い生成物の形成を示した。反応物を真空下濃縮し、その後、0〜15%CH3OH/CHCl3で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(40g)により精製し、精製生成物(5A)を収量394mg収率84%で得た。1H  NMRは一致した。HPLC保持時間=6.290分間(方法A);  1H  NMR(400MHz,CDCl3，27A)  δ  ppm  8.51(s，1H)、7.68(d，J=14.93Hz，1H)、6.45(d，J=12.44Hz，1H)、5.86(dt，J=12.18，3.96Hz，1H)、4.54(m,1H)、4.31(m，2H)、4.03(m，1H)、3.87(m，1H)、3.77(m，1H)、3.69(m，1H)、2.50(m,2H)、2.20(m，1H)、1.95(m，1H)、1.65(br.  s.、1H)、1.33(t，J=7.15Hz，3H)、1.19(m，1H)、0.89(m，2H)、0.70(m，1H);  MS:[C22H23FN2O4+1]+に関してはES+  399.1m/zであった。スケールを拡大すると、1H  NMR及びMSデータに基づき5Bだと確信する他の生成物も観測された。1H  NMR(400MHz,CDCl3，27B)  δ  ppm  8.54(s，1H)、8.18(t，J=9.33Hz，1H)、6.86(d，J=11.20Hz，1H)、5.83(dt，J=11.20，7.26Hz，1H)、4.76(m，1H)、4.32(q，J=7.05Hz，2H)、4.05(m，1H)、3.79(d，J=18.66Hz，1H)、3.61(m，1H)、2.71(dd，J=18.56，9.64Hz，1H)、2.23(m，2H)、2.10(m，1H)、1.58(br.  s.、2H)、1.34(t，J=7.15Hz，3H)、1.19(m，1H)、1.11(m，1H)、0.93(m，2H);  MS  [C24H23F5N2O5+H]+に関してはES+  515.1m/z  M+1。
【０３７４】
(7aR,9R)-4-シクロプロピル-12-フルオロ-9-ヒドロキシ-1-オキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ-[2,3-h]キノリン-2-カルボン酸(6)
エチル-(7aR,9R)-4-シクロプロピル-12-フルオロ-9-ヒドロキシ-1-オキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[l',2':l,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(5A、78.9mg,0.198mmol)をアセトニトリル(10mL)及び水(3mL)中に溶解し、その後、0.500M水酸化ナトリウム水溶液0.87mLを添加した。反応物を60℃で4時間加熱し、その後、HPLCでチェックした。本期間後、HPLCは出発物質の消費及びMS([C20H19FN2O4＋H]+に関してはES+  371.2  m/z)及びHPLC保持時間6.193分(方法A)に基づく目的カルボン酸である新生成物の形成を示した。反応物を加熱から外し、その後、酢酸(滴下)でpH約５へ中性化し、その後、凍結乾燥により溶媒を除去した。凍結乾燥生成物を水中に溶解し、ろ過して水溶性塩を除去した。固体を高真空で24時間乾燥し、56.2mgの(6)を収率77%で得た。214，254及び280nmでのHPLCは100面積%であった。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  8.76(s，1H)、7.65(d，J=14.31Hz，1H)、6.47(d，J=12.02Hz，1H)、5.92(m，1H)、4.59(m，1H)、4.12(m，1H)、3.92(m，2H)、3.76(m，1H)、2.56(m，2H)、2.22(m，1H)、1.99(m，1H)、1.59(br.  s.、2H)、1.27(m，1H)、0.96(m，2H)、0.78(m，1H)。
【０３７５】
エチル-(7aR,9R)-4-シクロプロピル-12-フルオロ-9-ヒドロキシ-1-オキソ-4,5,6,7,7a,8,9,10-オクタヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(7)
エチル-(7aR,9R)-4-シクロプロピル-12-フルオロ-9-ヒドロキシ-1-オキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(5A)(294.9mg,0.7402mmol)をN2(g)雰囲気下にした後、エタノール(20mL)中に溶解した。その後、トリエチルアミン(0.05mL,0.4mmol)及び炭素担持10%パラジウム(79mg)添加前に、反応フラスコを部分的に減圧し、N2(g)で三回充填した。その後、反応物を部分的に減圧し、H2(g)で三回充填し、H2(g)風船1Lで二回スパージし、その後、H2(g)充満風船でH2(g)雰囲気下に保持した。反応物を周囲圧力で強烈に撹拌し、その後、8時間後、反応が完了しているかどうかチェックした。本期間後、HPLCは出発物質オレフィン(HPLC保持時間6.290分間;方法A)の消費及び若干極性がより低い生成物(HPLC保持時間6.426分;方法A)の形成を示した。MSにより目的飽和生成物の形成を確認した。[C22H25FN2O4+1]+に関してはES+  401.2  m/z(M+1)であった。反応混合物をセライト  545短プラグでろ過し、5%CH3OHのCHCl3溶液(5×20mL)で数回濯いだ。ろ液を真空下濃縮し、その後、0〜10%CH3OHのCHCl3溶液を1%グラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(40gシリカゲル)に画分20mLを1.25時間にわたりかけた。生成物を含む画分を濃縮して、275mgの(7)を収率93%で得た。1H  NMRで確認した。1H  NMR(400MHz，CHCl3)  δ  ppm  8.53(s，1H)、7.81(d，J=14.31Hz，1H)、4.46(m，1H)、4.31(m，2H)、3.93(m，1H)、3.85(m，1H)、3.57(ddd，J=11.25，4.30，2.70Hz，1H)、3.46(m，2H)、2.42(dd，J=13.99，10.47Hz，1H)、2.21(m，1H)、1.99(m，1H)、1.84(m，2H)、1.60(m，2H)、1.46(m，1H)、1.33(t，J=7.15Hz，3H)、1.17(m，1H)、1.02(m，1H)、0.87(m，1H)、0.65(m，1H)。
【０３７６】
(7aR,9R)-4-シクロプロピル-12-フルオロ-9-ヒドロキシ-1-オキソ-4,5,6,7,7a,8,9,10-オクタヒドロ-1H-ピロロ-[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボン酸(8)
エチル-(7aR,9R)-4-シクロプロピル-12-フルオロ-9-ヒドロキシ-1-オキソ-4,5,6,7,7a,8,9,10-オクタヒドロ-1H-ピロロ[l',2':l,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(7)(72.9mg,0.182mmol)をアセトニトリル(9mL)及び水(3mL)中に溶解し、その後、0.500M水酸化ナトリウム水溶液(0.80mL)を添加した。反応物を60℃で4時間加熱し、その後、HPLCでチェックした。本期間後、HPLCは、目的酸へ約70%転換したことを示した。反応物を45℃で一晩撹拌し、その後、再度チェックした。本期間後、HPLCは、出発物質の消費及び目的酸への完全な転換を示した。反応物を酢酸滴下でpH5へ中性化し、その後、溶媒を凍結乾燥で除去した。凍結乾燥生成物を水中に溶解し、ろ過して水溶性塩を除去し、その後、高真空で一晩乾燥した。本期間後、HPLC及び1H  NMRは明瞭で目的生成物(8)(収量40mg収率60%)と一致した。HPLC保持時間6.325分;方法A;  1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  15.02(s，1H)、8.83(s，1H)、7.84(d，J=14.10Hz，1H)、4.60(m，1H)、4.04(m，2H)、3.76(m，2H)、3.59(dd，J=14.82，9.02Hz，1H)、2.55(dd，J=14.41，9.85Hz，1H)、2.29(m，1H)、2.09(m，1H)、1.98(m，2H)、1.76(m，1H)、1.64(m，1H)、1.34(m，1H)、1.18(m，1H)、1.02(m，1H)、0.83(m，1H);  MS:[C20H21FN2O4＋H]+に関しては373.2  m/z。
【０３７７】
エチル-(7aR)-4-シクロプロピル-12-フルオロ-l,9-ジオキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(9)
メチレンクロライド(10mL)を、ドライアイス/アセトン冷浴を用いて、-78℃に冷却した。10分間冷却後、塩化オキサリル(0.106mL、1.25mmol)を添加し、その後、ジメチルスルホキシド(0.178mL、2.51mmol)を、シリンジを介して5分間にわたり滴下した。反応物を低温で30分間撹拌し、その後、エチル-(7aR,9R)-4-シクロプロピル-12-フロロ-9-ヒドロキシ-1-オキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(5A)(250.0mg,0.6275mmol)のCH2Cl2溶液(2mL)を、シリンジを介して滴下した。反応物を低温で1時間撹拌し、その後、トリエチルアミン(0.350mL、2.51mmol)を、シリンジを介して2-3分間にわたり滴下し、反応物を低温で30分間を撹拌し、冷浴を徐々に外し、一晩撹拌し続けた。本時点でのHPLC分析は、アルコールの消費及び新生成物の形成を示した。水添加により、反応を停止させ、有機生成物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過及び真空下濃縮し、粗製生成物を得た。分取HPLCを用いて精製し、目的生成物(9)(収量50mg収率20%)を得た。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  8.56(s，1H)、7.82(d，J=13.68Hz，1H)、6.66(d，J=12.02Hz，1H)、5.98(dt，J=11.87，4.64Hz，1H)、4.62(d，J=19.49Hz，1H)、4.32(m，2H)、4.26(m，1H)、3.79(m，1H)、3.62(d，J=19.49Hz，1H)、2.85(dd，J=17.41，8.09Hz，1H)、2.63(m，1H)、2.51(m，1H)、2.39(m，1H)、1.34(t，J=7.15Hz，3H)、1.22(m，1H)、0.91(m，2H)、0.72(m，1H);  MS  [C22H21FN2O4+H]+に関してはES+  397.1m/z  M+1。
【０３７８】
(7aR)-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1,9-ジオキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボン酸(10)
(7aR,9R)-4-シクロプロピル-12-フルオロ-9-ヒドロキシ-1-オキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボン酸(6)(37.5mg,0.101mmol)をCH2Cl2(9.0mL)中に溶解し、その後、HPLC/TLCでの完了チェック前に、撹拌を1.5時間継続しながら、デス・マーチン・ペルヨージナン(49.2mg,0.116mmol)を添加した。本期間後、HPLCは、反応が完了し、新主生成物HPLC保持時間=6.546分(方法A)の形成を示した。飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液で反応を停止させ、その後、有機生成物をクロロホルム(3×50mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び真空下濃縮し、粗製生成物を得た。粗製材料を12g逆相C-18シリカゲルカラム上0〜30%アセトニトリルの水溶液(増加率5%で1時間グラジエント、画分20mL)で溶出して精製し、目的ケト酸(10)を収量15mg低収率(約40%)で得た。1H  NMR及びMSは一致した。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  8.91(s，1H)、7.89(d，J=13.48Hz，1H)、6.74(d，J=12.23Hz，1H)、6.10(m，1H)、4.79(d，J=19.49Hz，1H)、4.38(m，1H)、4.02(m，1H)、3.77(d，J=19.28Hz，1H)、2.99(dd，J=17.41，8.29Hz，1H)、2.74(m，1H)、2.65(m，1H)、2.49(dd，J=17.52，1.97Hz，1H);[C20H17FN2O4+H]+に関してはES+  369.11m/z;[C20H17FN2O4-H]-に関してはES-  367.10  M/z;  HPLC:6.546分;214nm(94面積%)、250nm(98面積%)及び280nm(100面積%);(方法A)。
【０３７９】
(7aR,9E)-4-シクロプロピル-12-フルオロ-9-(ヒドロキシイミノ)-1-オキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボン酸(11)
(7aR)-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1,9-ジオキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボン酸(10)(80mg,0.2mmol)をピリジン(3.6mL)中に溶解し、その後、ヒドロキシルアミン塩酸塩(237mg,3.41mmol)を室温で一度に添加した。反応混合物を、  30分間、撹拌し、LCMSが反応完了を示した。水(3.6mL)、引き続き、重炭酸ナトリウム(286mg,3.41mmol)を添加し、その時点で、黄色溶液のpHはMerck社製pH試験紙で7-8であった。反応混合物を凍結し、その後、溶媒を凍結乾燥で除去し、クリーム色綿毛状固体を得た。粗製生成物を40g逆相C18カートリッジ用い、増加率5%で、各ステップ10分間で、0〜75%アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィーで精製し、目的オキシム(11)(15mg)を低収率(約15%)で得た。本反応での副生物はいくらかのアルコール及びいくらかのN-オキシドであり、注意深くクロマトグラフィーで除去した。1H  NMR(400MHz，D2O)  δ  ppm  9.20(br.  s.、1H)、8.08(d，J=13.06Hz，1H)、7.12(br.  s.、1H)、6.48(br.  s.、1H)、5.35(m，1H)、4.52(m，3H)、3.35(m，1H)、3.02(m，3H)、1.70(m，1H)、1.39(m，2H)、1.20(m，1H);[C20H18FN3O4+H+]+に関してはES+  384.08  m/z;[C20H18FN3O4-H+]-に関してはES-  382.09  m/z;  HPLC:6.103，6.110分(E-及びZ-オキシムジアステレオマー)214nm(100%)、250nm(100%)及び280nm(100%)(方法A)。
【０３８０】
例19
【化９１】
2011511811.tif 000093
【０３８１】
全反応は窒素雰囲気下で実施した。他に指示がない限り、反応フラスコを真空減圧し、その後、風船を介して窒素で充填し(×3)、反応中は風船を介して反応物を窒素雰囲気下に保持した。
【０３８２】
分析HPLCは、Agilent  1100  HPLC装置を用いて、下記方法の一つで実施した。
【０３８３】
方法A：Agilent  Scalar  C18  150×4.6mm  5μmカラム、1.5mL/分、溶媒Aは水(0.1%TFA)・溶媒Bはアセトニトリル(0.07%TFA)、グラジエントは10分間95%A〜95%B・5分間保持・リサイクル、214，250及び280nmにおいてＵＶ検出。
【０３８４】
方法B：Agilent  XDB  C18  50×4.6mm/1.8μmカラム、1.5mL/分、溶媒Aは水(0.1%TFA)・溶媒Bはアセトニトリル(0.07%TFA)、グラジエントは5分間95%A〜95%B・1分間保持・1分間95%B〜95%A・以降30秒間保持、210，254及び280nmにおいてＵＶ検出。
【０３８５】
方法C：Agilent  Eclipse  XBD  C8カラム、溶媒Aは水(0.1%TFA)・溶媒Bはアセトニトリル(0.07%TFA),グラジエントは10分間95%A〜95%B・5分間保持・リサイクル、214，250及び280nmにおいてＵＶ検出。
【０３８６】
分取HPLC条件−方法D：Phenomenex  Luna  250×21.20mm,10μmカラム、溶媒Aが0.07%TFAアセトニトリル溶液・溶媒Bが0.10%TFA水溶液、26分間の運転中グラジエントは10分間5%〜80%A・5分間80%〜100%A・5分間100%Aの保持・5分間100%〜5%Aの傾斜・1分間保持・リサイクル、285nmで検出。
【０３８７】
分取HPLC条件−方法E：Phenomenex  Luna  250×30.00mm,10μmカラム、溶媒Aが0.07%TFAアセトニトリル溶液・溶媒Bが0.10%TFA水溶液、流速が20mL/分、30分間の運転中14分間5%〜70%Aの傾斜・3分間80%〜100%Aの傾斜・3分間100%Aの保持・5分間100%〜5%Aの傾斜・10分間保持・リサイクル。
【０３８８】
薄層クロマトグラフィー(TLC)は、Analtech社製TLCプレートGHLF、250μm，発注番号21521を用いて実施した。
【０３８９】
エチル-8-{3-[(2R,3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヒドロキシピロリジン-2-イル]プロパ-1-イン-1-イル}-1-シクロプロピル-6,7-ジ-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(2)
tert-ブチル-(2R,3S)-3-ヒドロキシ-2-プロパ-2-イン-1-イルピロリジン-1-カルボキシレート(1)(1.50g，6.66mmol)及びエチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-8-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(2.94g，6.66mol)を、還流冷却器を備え、ゴム隔壁で横から蓋をした100mL丸底フラスコに移した。その後、トリフェニルホスフィン(0.44g，1.7mmol)及びテトラヒドロフラン(40mL)の添加前に、反応容器を減圧し、N2(×3)で充填した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.77g，0.66mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.32mL、13.3mmol)の添加前に、得られた溶液をN2で3-5分間スパージし、最後に、ヨウ化銅(I)(0.32g，1.7mmol)の添加前に、スパージングを更に3-5分間継続した。計測前に、得られた黄色透明溶液を60℃で12時間を撹拌した。本期間後、反応物は暗色になり、HPLCは、出発物質トリフレートの完全な消費及び主生成物、すなわち、目的薗頭カップリング生成物(35)の形成を示した。反応物を周囲温度まで冷却し、その後、撹拌を15分間継続しながら、エタノール(20mL)を添加した。本期間後、反応物をセライト  545短プラグでろ過し、エタノール(3×50mL)で数回濯いだ。ろ液を真空下濃縮し、粗製生成物を暗色油として得た。粗製材料を0〜50%酢酸エチルのCH2Cl2溶液(1.5時間グラジエントは、約30mL/分)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(90g)で精製し、3.5gの暗色固体発泡体を得た。本材料を、以下のグラジエント(流速25-30mL/分)、すなわち、0-5分間0%酢酸エチル/CH2Cl2，5-40分間(0〜20%酢酸エチル/CH2Cl2，リニアグラジエント)、40分間〜1時間(20〜30%酢酸エチル/CH2Cl2，リニアグラジエント)、1時間〜1.25時間(30〜40%  酢酸エチル/CH2Cl2，リニアグラジエント)及び1.25時間〜1.5時間(40〜50%  酢酸エチル/CH2Cl2，リニアグラジエント)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(90g)により、もう一回精製し、溶媒除去後、精製生成物(2)を収量3.34g収率97%で得た。1H  NMR(400MHz,DMSO-d6)  δ  ppm  8.55(s，1H)、8.06(t，J=9.54Hz，1H)、5.13(dd，J=7.46，3.32Hz，1H)、4.23(q，J=7.05Hz，2H)、4.18(m，2H)、3.64(m，1H)、3.34(m，2H)、2.87(m，1H)、2.73(m，1H)、2.13(m，1H)、1.74(m，1H)、1.41(s，9H)、1.28(t，J=7.15Hz，3H)、1.18(m，4H);  HPLC:7.249分(方法A：214，254及び280nmで100面積%);  MS  [C27H30F2N2O6+1]+に関してはES+  517.1m/z;[C27H30F2N2O6+ギ酸塩]-に関してはES-  561.1m/z。
【０３９０】
エチル-8-{(1Z)-3-[(2R,3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヒドロキシピロリジン-2-イル]プロパ-1-エン-1-イル}-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(3)
エチル-8-{3-[(2R,3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヒドロキシピロリジン-2-イル]プロパ-1-イン-1-イル}-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(2)(3.00g，5.81mmol)を部分的に減圧し、その後、N2(風船)で充填し、N2(g)雰囲気下静置した。その後、硫酸バリウム担持5%パラジウム(1.8g)、キノリン(0.15mL、1.3mmol)及びトリエチルアミン(0.15mL、1.1mmol)の添加前に、基質をエタノール(100mL)中に溶解し、溶液をN2で5分間スパージ(シリンジ針及び取出し針を介して)した。その後、反応物を部分的に減圧し、H2(×3)で充填し、その後、混合物を水素2Lで泡立たせた。この後、反応物を風船でH2雰囲気下に保持した。反応物を一晩撹拌し、その後、約12時間後にチェックした。本期間後、HPLCは、出発物質の完全消費及び目的オレフィン(HPLC  6.850分、方法A)の形成を示した。反応混合物をセライト  545短プラグでろ過し(約30mL)、その後、フィルターケークをエタノール50mLで数回洗浄した。ろ液を真空下濃縮し、その後、0〜10%CH3OHのCHCl3溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(90g)により精製し、目的ヒドロキシオレフィン(3)を収量2.30g収率76%で得た。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  8.65(s，1H)、8.25(t，J=9.33Hz，1H)、6.83(d，J=11.20Hz，1H)、6.06(m，1H)、4.40(q，J=7.12Hz，2H)、3.97(m，1H)、3.75(m，2H)、3.49(m，1H)、3.24(m，1H)、2.18(m，1H)、1.96(m，2H)、1.76(m，2H)、1.44(br.  s.、9H)、1.41(m，3H)、1.19(m，2H)、1.03(m，1H)、0.91(m，1H);  MS:[C27H32F2N2O6+1]+に関してはES+  519.1m/z(M+1)。
【０３９１】
エチル-(7aR,8S)-4-シクロプロピル-12-フルオロ-8-ヒドロキシ-1-オキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(4)
エチル-8-{(1Z)-3-[(2R,3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヒドロキシピロリジン-2-イル]プロパ-1-エン-1-イル}-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(3)(1.30g，2.51mmol)をCH2Cl2(60mL)中に溶解し、その後、水(20mL)及びトリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。反応物を周囲温度で一晩強烈に撹拌し、その後、HPLC/LCMSでチェックし、ほぼ等量の目的脱保護生成物、すなわち、ある種のTFAエステル及び残留した出発物質を示した。反応物に更に試薬であるトリフルオロ酢酸(20mL)及び水(20mL)を注入し、更に24時間撹拌し続けた。本期間後、HPLCは少量の進展を示した。反応物を真空下濃縮し、その後、10%水酸化アンモニウム水溶液50mLを添加し、有機生成物をクロロホルム(4×100mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム20mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過及び真空下濃縮し、粗製アミンを得た。粗製生成物を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(7.5mL、43mmol)のアセトニトリル溶液(50mL)で、60℃で8時間処理し、その時点で反応は完了していた。反応混合物を真空下濃縮した。HPLC/LCMSは、生成物(4)及び残留する出発物質(3)を示した。混合物を分取HPLCで精製し、目的生成物(4)(454mg,45%)を得た。残留出発物質を上記反応条件で再度実施し、目的三環系エステルをより多く得た。1H  NMR(400MHz,DMSO-d6)  δ  ppm  8.50(s，1H)、7.46(d，J=15.34Hz，1H)、6.62(d，J=12.02Hz，1H)、5.95(m，1H)、4.23(m，3H)、4.07(m，2H)、3.72(m，1H)、3.63(d，J=9.33Hz，1H)、2.63(d，J=15.96Hz，1H)、2.35(m，1H)、2.09(m，1H)、1.86(dd，J=12.96，6.12Hz，1H)、1.27(t，J=7.15Hz，3H)、1.24(m，1H)、0.92(m，2H)、0.71(d，J=8.50Hz，1H)、酸性Hは観測されなかった;  MS:  [C22H23FN2O4+1]+に関してはES+  399.0  m/z(M+1);  HPLC:3.172分(方法B)。
【０３９２】
(7aR,8S)-4-シクロプロピル-12-フルオロ-8-ヒドロキシ-1-オキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボン酸(5)
エチル-(7aR,,8S)-4-シクロプロピル-12-フルオロ-8-ヒドロキシ-1-オキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[l',2':l,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(4)(454mg,1.14mmol)をアセトニトリル(25mL)及び水(2.0mL)中に溶解し、その後、0.500M水酸化ナトリウム水溶液2.73mLを添加し、反応物を60℃で2時間加熱した。本時点でのHPLCは約50%の生成物への転換を示した。反応物に0.500M水酸化ナトリウム水溶液1.50mLをもう一回注入し、撹拌を2時間継続した。本期間後、HPLCは、目的生成物>97%への完全な転換を280及び254nmでのHPLCによって示した。反応物を室温まで冷却し、酢酸を滴下して中性化し(pH7へ)、その後、反応物を真空下濃縮した。粗製生成物を水で倍散し、(5)を収量337mg収率79%で得た。1H  NMR(400MHz,DMSO-d6)  δ  ppm  8.73(s，1H)、7.59(d，J=14.93Hz，1H)、6.64(d，J=12.44Hz，1H)、5.99(dt，J=12.08，3.81Hz，1H)、5.15(d，J=2.70Hz，1H)、4.25(m，2H)、4.10(br.  s.、1H)、3.82(m，1H)、3.69(d，J=9.95Hz，1H)、2.66(m，1H)、2.38(m，1H)、2.11(m，1H)、1.89(dd，J=12.85，6.01Hz，1H)、1.27(m，1H)、1.05(m，1H)、0.96(m，1H)、0.79(m，1H)、酸性水素は観察されなかった;  MS:[C20H19FN2O4+H]+に関してはES+  371.06  m/z(M+1)+及び[C20H19FN2O4-H]-に関してはES-  369.10  M/z(M-1)-及び[C20H19FN2O4+CHO2-]-に関しては415.08  m/z(M+ギ酸塩);  HPLC:3.227分(方法B)。
【０３９３】
例20
【化９２】
2011511811.tif 000094
【０３９４】
HPLC条件(最終分析及び反応監視用)：Agilent  1100  HPLC、Agilent  Scalar  C18  150×4.6mm  5μmカラム、溶媒Aは水(0.1%TFA)・溶媒Bはアセトニトリル(0.07%TFA)、グラジエントは10分間95%A〜95%B・5分間保持・リサイクル、214，250及び280nmにおいてＵＶ検出。
【０３９５】
最終精製に用いた分取HPLC条件：Phenomenex  Luna  250×21.20mm,10μmカラム、溶媒Aが0.07%TFAアセトニトリル溶液・溶媒Bが0.10%TFA水溶液、流速は20mL/分、30分間の運転中グラジエントは14分間5%〜70%A傾斜・3分間80%〜100%A傾斜・3分間100%A保持・5分間100%〜5%A傾斜・5分間保持・リサイクル。
【０３９６】
1-tert-ブチル-2-メチル(2S,4R)-4-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(2)
p-トルエンスルホニルクロリド(28.0g，147mmol)を1-tert-ブチル-2-メチル(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(1)(30.00g，122.3mmol)及びトリエチルアミン(51.1mL、367mmol)のCH2Cl2溶液(500mL)へ添加した。その後、4-ジメチルアミノ-ピリジン(1.00g，8.18mmol)を添加し、反応物を一晩撹拌した。50%酢酸エチルのヘキサン溶液でのTLCは、反応未完了を示し、引き続き、p-トルエンスルホニルクロリド0.5eq(14g)を混合物に添加し、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。本期間後、TLCは出発物質の残留がないことを示した。反応物をCH2Cl2  300mLで希釈し、その後、有機層を1.0N  HCl(2×100mL)、1.0N  NaOH(2×100mL)、ブライン(1×100mL)で洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥した。溶媒を留去し、いくらかの結晶質固体を有する暗色油を得た。45Ogシリカゲル上25%酢酸エチルのヘキサン溶液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、47.4g(97%)の明褐色油(2)を得た。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  1.32-1.48(m，9H)、2.07-2.23(m，1H)、2.34-2.62(m，4H)、3.52-3.66(m，2H)、3.72(s，3H)、4.28-4.46(m，1H)、4.96-5.12(m，1H)、7.33-7.41(m，2H)、7.79(d，J=8.29Hz，2H);  MS  [C18H25NO7S]+に関してはES+  300.3m/z(M-99)及び344.3m/z(M-55)。
【０３９７】
1-tert-ブチル-2-メチル(2S,4S)-4-シアノピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(3)
1-tert-ブチル-2-メチル(2S,4R)-4-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(2)(47.4g，0.119mol)及びシアン化ナトリウム(18.2g，0.370mol)(乳鉢で微粉化)のDMSO溶液150mL混合物を油浴中55℃で16時間加熱し、その後、室温まで2日間冷却した。本期間後、LC/MS  は出発物質のピークを示した。反応物を55℃で更に10時間加熱し、その後、室温まで一晩冷却した。本期間後、LC/MSは出発物質トシレート(2)の完全消費を示した。反応物を1:1ブライン/水200mLで希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物を水(2×100mL)で洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥し、ろ過し留去し、暗色油を得た。残渣を、8%EtOAcのCH2Cl2溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage  65M、45Og)により精製し、18.6g(62%)の明褐色固体を(3)得た。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  1.34-1.52(m，9H)、2.22-2.43(m，1H)、2.58-2.79(m，1H)、2.97-3.34(m，1H)、3.60-3.84(m，4H)、3.84-4.04(m，1H)、4.24-4.54(m，1H);  MS  [C12H18N2O4+Na]+に関してはES+  277.3m/z;
【０３９８】
1-tert-ブチル-2-メチル(2S,4S)-4-シアノピロリジン-l,2-ジカルボキシレート(4)
ラネーニッケル触媒(8.59g，146mmol)を、1-tert-ブチル-2-メチル(2S,4S)-4-シアノピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(3)(18.6g，73.1mmol)及びジ-tert-ブチルジカルボネート(31.9g，146mmol)のテトラヒドロフラン溶液(400mL)混合物に添加した。混合物をH2雰囲気下、室温で一晩撹拌した。本期間後、TLC分析(5%酢酸エチルのCH2Cl2溶液)によると、反応は完了していなかった。反応容器に水素を再度注入し、その後、水を含まないH2風船を添加し、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。本期間後、反応はまだ未完了であった。更にラネーニッケル触媒(4g)、ほかにもう一回水を含まないH2風船を添加し、反応物を周囲温度で一晩(約16時間)撹拌し続けた。反応混合物をセライト  545でろ過して触媒を除去し、ろ液を濃縮して溶媒を除去した。粗製材料を、Biotage  65M(45Og)上5%酢酸エチルのCH2Cl2溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、11.2g(43%)の目的生成物(4)を無色油として、ほかに12gの回収出発物質を得た。MS  [C17H30N206+Na]+に関してはES+  381.4  m/z。
【０３９９】
tert-ブチル-(2S,4R)-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-(ヒドロキシメチル）ピロリジン-1-カルボキシレート(5)
1-tert-ブチル-2-メチル-(2S,4R)-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(4)(4.72g，13.2mmol)のEt2O溶液75mLを、N2雰囲気下氷水浴中で冷却した水素化リチウムアルミニウム(1.00g，0.0263mol)のジエチルエーテル200mL懸濁液に、添加漏斗を介して滴下した。混合物を1時間撹拌した。本期間後、TLC(5%酢酸エチルのCH2Cl2溶液)は、出発物質の残留がないことを示した。水1.00mL、15%NaOH(aq)1.00mL及び水3mLを引き続いて添加し、反応を停止させ、その後、混合物を室温まで加温した。セライト  545短プラグでろ過し、固体を除去した。得られたろ液を留去し、明黄色油を得た。残渣を、12Ogシリカゲルを用いる50%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、3.9g(88%)の生成物(5)を白色発泡体として得た。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  1.36-1.54(m，18H)、2.09-2.22(m，1H)、2.28(br.  s.、1H)、2.93(t，J=10.57Hz，1H)、3.14(br.  s.、2H)、3.53-3.81(m，3H)、3.94(br.  s.、1H)、4.62(br.  s.、1H)、5.18(br.  s.、1H);  MS  [C16H30N2O5+Na]+に関してはES+  353.4  m/z;[C16H30N2O4-H]-に関してはES-  329.4  m/z。
【０４００】
tert-ブチル-(2S,4R)-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(6)
ジメチルスルホキシド(6.01mL、84.7mmol)を、窒素雰囲気下-78℃で冷却した塩化オキサリル(3.58mL、42.4mmol)のCH2Cl2溶液(500mL)に添加した。混合物を-78℃で15分間撹拌し、その後、tert-ブチル-(2S,4R)-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(5)(7.0g，21mol)をCH2Cl2溶液50mLとして、添加した。反応温度<-75℃を維持する速度で添加した。添加完了時、混合物を30分間撹拌し、その後、トリエチルアミン(11.8mL、84.7mmol)を添加した。混合物を-78℃で1時間撹拌した。反応物を-40℃に約30分間にわたり加温した。本期間後、TLC(50%酢酸エチルのヘキサン溶液)は、出発物質の完全な消費を示した。H2O  100mLを添加して、反応を停止させ、混合物を室温まで加温した。層を分液し、水相をCH2Cl2  100mLで抽出した。合わせた有機相を水(1×100mL)及びブライン(1×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下濃縮し、7.2g(100%)の粘性黄色油(6)を得た。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  9.46(m，1H)、4.07(m，2H)、3.70(m，1H)、3.13(m，2H)、2.32(m，2H)、1.64(m，2H)、1.45(m，18H)。
【０４０１】
tert-ブチル-(2S,4R)-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-[(E)-2-メトキシビニル]ピロリジン-1-カルボキシレート(7)
カリウムtert-ブトキシド(7.41g，66.1mmol)を(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(24.1g，70.3mmol)のテトラヒドロフラン(200mL)懸濁液に添加し、反応物を1時間撹拌した。本期間後、tert-ブチル-(2S,4R)-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(6)(7.0g，21mmol)のテトラヒドロフラン溶液(100mL)を、カニューレを介して滴下し、反応物を一晩撹拌した。16時間後のTLC分析は、新たなよりRfの高い生成物を示した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)を添加して反応を停止させ、真空下濃縮した。有機生成物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(1×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び真空下濃縮し、粗製生成物を得た。25%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage  65M、450g)により精製し、6.46g(85%)の精製生成物(7)を無色油として得た。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  1.44(s，18H)、2.13-2.38(m，2H)、2.86-3.36(m，3H)、3.42-3.90(m，4H)、4.01-4.77(m，3H)、5.71-6.59(m，1H);  MS  [C18H32N2O5+Na]+に関してはES+  379.2  m/z;
【０４０２】
tert-ブチル-(2R,4R)-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-(2-オキソエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(8)
tert-ブチル-(2R,4R)-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-[(E)-2-メトキシビニル]ピロリジン-1-カルボキシレート(7)(3.30g，9.26mmol)をアセトニトリル(100mL)中に100mL丸底フラスコ内で溶解した。その後、0.4Mトリフルオロ酢酸の水溶液(2mL)を反応混合物に添加し、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。本期間後、TLC分析(50%酢酸エチルのヘキサン溶液)により、反応が完了していると判断した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)を添加し、反応停止し、その後、溶媒を留去した。その後、得られた水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(1×25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び真空下濃縮し、粗製生成物を得た。粗製材料を30%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage，4Ogシリカゲルカトリッジ)で精製し、2.75g(87%)の生成物(8)を無色油として得た。本材料を更なる解析なしに次工程に付した。
【０４０３】
tert-ブチル-(2R,4R)-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル)-2-プロパ-2-イン-1-イルピロリジン-1-カルボキシレート(9)
トシルアジド(2.74g，13.9mmol)、アセトニトリル(50mL)及び炭酸カリウム(3.84g，27.8mmol)を500mLフラスコへ添加した。ジメチル2-オキソプロピルホスホネート(2.02mL,0.0139mol)を撹拌懸濁液に添加し、その後、反応物を周囲温度で2時間撹拌した。本期間後、TLC分析(5%メタノールのジクロロメタン溶液)は、ジアゾホスホネートの完全な形成を示した。次に、tert-ブチル-(2R,4R)-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-(2-オキソエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(8)(2.75g)をメタノール(100mL)中に溶解し、添加漏斗を介して滴下し、得られた混合物を一晩撹拌した。本期間後、TLC(50%酢酸エチルのヘキサン溶液)は、出発物質の完全な消費及び生成物に一致する大きなスポットの形成を示した。反応物を濃縮して溶媒を除去し、得られた残渣をジエチルエーテル及び水(各100mL)間に分配した。層を分液し、水相をジエチルエーテル(2×50mL)で抽出し、合わせた有機相を水(2×50mL)及びブライン(1×25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び真空下濃縮し、粗製生成物を得た。40gシリカゲルカトリッジ上20%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、静置で結晶化して1.80g(57%)の無色油を得た。生成物を加温ヘキサン(20mL)中に溶解し、冷却した。結晶質生成物(9)をろ過し、700mgの白色固体を得た。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  4.61(br.  s.、1H)、3.77(m，2H)、3.18(br.  s.、2H)、2.94(t，J=10.16Hz，1H)、2.62(m，2H)、2.29(m，2H)、1.94(br.  s.、1H)、1.63(m，1H)、1.46(m，18H);  MS  [C18H30N2O4+Na]+に関してはES+  361.2  m/z;
【０４０４】
エチル-8-{3-[(2R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ピロリジン-2-イル]プロパ-1-イン-1-イル-}-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(11)
tert-ブチル-(2R,4R)-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-プロパ-2-イン-1-イルピロリジン-1-カルボキシレート(9)(700mg,2.07mmol)及びエチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-8-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(10)(913mg,2.07mmol)を40mLシンチレーションバイアル瓶中に合わせ、その後、真空減圧及び窒素充填を介して窒素雰囲気下に静置した。トリフェニルホスフィン(140mg,0.52mmol)及びテトラヒドロフラン(20mL)を添加し、反応物を窒素で3-4分間スパージした。その後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.720mL、4.14mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(240mg,0.21mmol)を添加し、スパージング(約3分間)を継続し、最後に、ヨウ化銅(I)(143mg,0.751mmol)を添加し、得られた透明黄色反応混合物を封冠し60℃で一晩加熱した。16時間加熱後、深暗色反応物をHPLC/LCMS及びTLCでチェックした。本期間後、分析は、出発物質のトリフレート及びアルキンの完全消費を示した。粗製反応物をエタノール(5mL)で希釈し、その後、5分間撹拌し、ろ過(ブフナー漏斗/ろ紙)して沈殿固体を除去した。ろ液を真空下濃縮し、その後、120gカートリッジ上1%エタノールを含む15%酢酸エチルのジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、HPLCによって純度約96%である精製生成物(11)を収量1.16g収率89%で得た。HPLC:6.976分;  1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  8.62(s，1H)、8.23(t，J=9.43Hz，1H)、4.65(br.  s.、1H)、4.39(q，J=7.26Hz，2H)、4.13(m，3H)、3.09(m，4H)、2.33(m，2H)、1.73(m，1H)、1.44(m，21H)、1.28(m，3H)、1.12(m，2H).  MS  [C33H41F2N3O7＋H]+に関してはES+  630.3m/z(M+1)。
【０４０５】
エチル-8-{(1Z)-3-[(2S,4R)-4-(アミノメチル)ピロリジン-2-イル]プロパ-1-エン-1-イル}-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(12)
エチル-8-{3-[(2R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ピロリジン-2-イル]プロパ-1-イン-1-イル}-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(11)(1.16g，1.84mmol)をエタノール(100mL)中に溶解した。硫酸バリウム担持5%パラジウム(0.784g，0.368mmol)添加前に、反応物を窒素でスパージした。その後、反応物が確実に塩基性(湿潤pH試験紙)にするため、トリエチルアミン(0.050mL,0.36mmol)を添加した。反応物を窒素、その後、水素でスパージし、風船で水素雰囲気下に保持した。2.5時間後、反応物をチェックし、約50%反応完了と判断した。更に3時間後、反応は約65%完了であった。更に触媒(約0.7g)、ほかに水を含まないH2風船を添加し、反応物を一晩撹拌した。本期間後、HPLC/LCMSは、目的cis-アルケン、ほかに過還元生成物−アルカン及びシクロプロピルの両開裂生成物の存在を示した。反応物を窒素で3分間スパージし,その後、セライト  545短プラグで真空ろ過し、ろ液を真空下濃縮した。粗製材料を、Biotage  4OL上1%エタノールを有する60%酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。シクロプロピル基を有さない化合物(240mg)を他の生成物から単離した。残留混合物(840mg)を更なる精製なしに次工程に付した。
【０４０６】
エチル-8-{(1Z)-3-[(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-メチル}-ピロリジン-2-イル]プロパ-1-エン-1-イル}-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(0.424g，0.671mmol)を含む混合物をCH2Cl2(50mL)中に500mL丸底フラスコ内で溶解した。トリフルオロ酢酸(2mL,0.02mol)を添加し、反応物を室温で4時間撹拌した。本期間後、反応が完了しているかどうかHPLCによってチェックし、出発物質は観測されなかった。反応物を濃縮して溶媒を除去し、その後、残渣をジクロロメタン(100mL)及び10%水酸化アンモニウム水溶液(25mL)間で分配した。層を分液し、水溶液をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(1×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び真空下濃縮した。得られた粗製生成物(12)を更なる精製なしに次工程に付した。
【０４０７】
エチル-(7aS,9R)-9-(アミノメチル)-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ-[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(13)
エチル-8-{(1Z)-3-[(2R,4R)-4-(アミノメチル)ピロリジン-2-イル]プロパ-1-エン-1-イル}-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(12)を含む混合物のアセトニトリル溶液(25mL)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.67mL、9.58mmol)で処理した。反応混合物を50℃で4時間撹拌した。本期間後、HPLCは、新生成物の形成を示した。反応物を濃縮して揮発分を除去し、その後、90gシリカゲルカトリッジを用いる20%酢酸エチルのCH2Cl2溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、精製生成物(13)を収量179mg(黄色発泡体)収率24%三工程(10から)で得た。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  0.69-0.86(m，1H)、0.84-1.05(m，2H)、1.18-1.34(m，1H)、1.33-1.53(m，4H)、2.29-2.60(m，3H)、2.60-2.74(m，1H)、2.85(br.  s.、2H)、3.16(ddd，J=11.20，6.95，3.84Hz，1H)、3.78-3.91(m，2H)、4.31-4.48(m，3H)、5.98(dt，J=11.87，4.33Hz，1H)、6.60(d，J=11.82Hz，1H)、7.81(d，J=14.72Hz，1H)、8.59(s，1H);  MS  [C23H26FN3O3+H]+に関してはES+  412.2  m/z(M+1)及び[C23H26FN3O3-H]-に関してはES-  410.2  m/z(M-1)。
【０４０８】
(7aS,9R)-9-(アミノメチル)-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボン酸トリフルオロアセテート(14)
エチル-(7aS,9R)-9-(アミノメチル)-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[l',2':l,7]アゼピノ-[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(13)(52mg,0.13mmol)をアセトニトリル(7mL)中に40mLシンチレーションバイアル瓶内で溶解した。水(1mL)及び1.0M水酸化ナトリウム(0.379mL)を反応物に添加した。バイアル瓶を封冠し、50℃で4時間加熱した。本期間後、HPLC及びLC/MSは反応完了(純度>95面積%)を示した。反応物を油浴から外して、室温まで冷却し、pH5が得られるまで、酢酸(10滴)で反応停止した。窒素気流下、溶媒を留去し、残渣を分取HPLCで精製した。非常に清純な生成物の二画分を分取HPLCから単離し、画分を合わせ、一晩凍結乾燥し、53mg(84%)の(14)を黄色固体、トリフルオロアセテート塩として得た。1H  NMR(400MHz,DMSO-d6)  δ  ppm  8.76(s，1H)、7.85(br.  s.、3H)、7.67(d，J=14.51Hz，1H)、6.77(d，J=12.02Hz，1H)、6.01(dt，J=11.66，4.22Hz，1H)、4.34(m，1H)、4.25(m，1H)、3.89(br.  s.、1H)、3.30(m，2H)、2.98(m，2H)、2.62(m，3H)、1.51(m，1H)、1.00(m，2H)、0.93(m，3H);  MS  [C21H22FN3O3+H]+に関してはES+  384.2  m/z(M+1)及び[C21H22FN3O3-H]-に関してはES-382.2  m/z(M-1)である。
【０４０９】
エチル-(7aS,9R)-9-(アミノメチル)-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,5,6,7,7a,8,9,10-オクタヒドロ-1H-ピロロ-[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(15)
エチル-(7aS,9R)-9-(アミノメチル)-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(13)(0.124g，0.301mmol)、エタノール(10mL)及びトリエチルアミン(0.010mL,0.072mmol)を250mLフラスコに添加した。溶液を窒素で泡立たせ、泡立ちを5分間継続しながら、炭素担持10%パラジウム(0.032g)を添加した。確実に塩基性にするため、反応物のpHを湿潤pH試験紙でチェックした。その後、窒素ラインを水素風船(溶液を2-3分間泡立たせた)に置き換えた。エア抜き針を除去し、水素雰囲気下反応混合物を一晩撹拌した。期間後、HPLC分析は反応完了を示した。窒素で反応混合物を5分間泡立たせて残留水素を除去し、その後、反応物をセライト  545でろ過し、ろ液を濃縮してエタノールを除去した。反応物をCH2Cl2中に溶解し、二回留去し(残留水を共沸除去)、397mg(94%)の明黄色(蛍光性)ガラスを得た。MS  [C23H28FN3O3+H]+に関してはES+  414.2  m/z(M+1)。
【０４１０】
(7aS,9R)-9-(アミノメチル)-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,5,6,7,7a,8,9，10-オクタヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボン酸トリフルオロアセテート(16)
化合物(16)を化合物(15)から、化合物(14)合成で概説したのと同一の手順を用いて、調製し、74mg(58%)の黄色固体をトリフルオロアセテート塩として得た。1H  NMR(400MHz,DMSO-d6)  δ  ppm  8.77(s，1H)、7.79(m，4H)、4.34(m，1H)、4.07(m，1H)、3.68(m，1H)、3.24(m，1H)、2.97(br.  s.、2H)、2.41(m，2H)、2.01(m，1H)、1.90(m，1H)、1.67(m，1H)、1.49(m，2H)、1.18(m，2H)、0.98(m，1H)、0.74(m，1H);  MS  [C21H24FN3O3+H]+に関してはES+  386.2  m/z(M+1)及び[C21H24FN3O3-H]-に関してはES-  384.2  m/z(M-1)。
【０４１１】
例21
【化９３】
2011511811.tif 000095
【０４１２】
全反応は窒素雰囲気下で実施した。他に指示がない限り、反応フラスコを真空減圧し、その後、風船を介して窒素で充填し(×3)、反応中は風船を介して反応物を窒素雰囲気下に保持した。
【０４１３】
分析HPLCは、Agilent  1100  HPLC装置を用いて、下記方法の一つで実施した。
【０４１４】
方法A：Agilent  Scalar  C18  150×4.6mm  5μmカラム、1.5mL/分、溶媒Aは水(0.1%TFA)・溶媒Bはアセトニトリル(0.07%TFA)、グラジエントは10分間95%A〜95%B・5分間保持・リサイクル、214，250及び280nmにおいてＵＶ検出。
【０４１５】
方法B：Agilent  XDB  C18  50×4.6mm/1.8μmカラム、1.5mL/分、溶媒Aは水(0.1%TFA)・溶媒Bはアセトニトリル(0.07%TFA)、グラジエントは5分間95%A〜95%B・1分間保持・1分間95%B〜95%A・以降30秒間保持、210，254及び280nmにおいてＵＶ検出。
【０４１６】
方法C：Agilent  Eclipse  XBD  C8カラム、溶媒Aは水(0.1%TFA)・溶媒Bはアセトニトリル(0.07%TFA),グラジエントは10分間95%A〜95%B・5分間保持・リサイクル、214，250及び280nmにおいてＵＶ検出。
【０４１７】
分取HPLC条件−方法D：Phenomenex  Luna  250×21.20mm,10μmカラム、溶媒Aが0.07%TFAアセトニトリル溶液・溶媒Bが0.10%TFA水溶液、26分間の運転中グラジエントは10分間5%〜80%A・5分間80%〜100%A・5分間100%A保持・5分間100%〜5%A傾斜・1分間保持・リサイクル、285nmで検出。
【０４１８】
分取HPLC条件−方法E：Phenomenex  Luna  250×30.00mm,10μmカラム、溶媒Aが0.07%TFAアセトニトリル溶液・溶媒Bが0.10%TFA水溶液、流速が20mL/分、30分間の運転中14分間5%〜70%Aの傾斜・3分間80%〜100%Aの傾斜・3分間100%Aの保持・5分間100%〜5%Aの傾斜・10分間保持・リサイクルである。
【０４１９】
薄層クロマトグラフィー(TLC)は、Analtech社製TLCプレートGHLF、250μm，発注番号21521を用いて実施した。
【０４２０】
tert-ブチル-(4S)-4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-5-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}ペンタノアート(2)
tert-ブチル-(4S)-4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-5-ヒドロキシペンタノアート(1)(1.00g，3.09mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中に溶解し、1H-イミダゾール(0.253g)、引き続き、tert-ブチルクロロジフェニルシラン(0.965mL、3.71mmol)を添加した。反応物を周囲温度で一晩撹拌し、その後、シリカゲルTLC(30%酢酸エチル:ジクロロメタン)で反応が完了しているかどうかチェックした。本時点でのTLCは、反応完了を示した。メタノール(1mL)を添加して残留tert-ブチルクロロジフェニルシランを反応停止し、反応物をジエチルエーテル及び水(各100mL)間で分配した。有機生成物をジエチルエーテル(2×200mL)で抽出し、合わせた有機相を水(2×100mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄した。その後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び真空下濃縮した。このようにして、1.82g(105%)の目的生成物(2)を白色固体(TBDPSメチルエーテル10%未満含有)として得た。これを更なる精製なしに次工程で使用した。
【０４２１】
tert-ブチル-(4S)-4-アミノ-5-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}ペンタノアート(3)
tert-ブチル-(4S)-4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-5-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}ペンタノアート(2)(0.530g，0.943mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を100mLフラスコに添加した。撹拌溶液を窒素で5分間スパージし、その後、スパージングを継続しながら、炭素担持5%  Pd(0.201g)を混合物へ添加した。その後、窒素ラインを水素ガス風船に置き換え、反応物を3分間スパージし、エア抜き針を除去し、反応物を水素雰囲気下一晩撹拌した。本期間後、TLC(25%酢酸エチルのヘキサン溶液)は、反応完了を示した。混合物を窒素でスパージし、セライト  545短プラグでろ過し、濃縮して溶媒を除去した。粗製材料をBiotage  4OM(9Og)上0〜10%メタノールのジクロロメタン溶液を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、290mg(72%)の黄色油として単離された目的生成物(3)を得た。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  1.07(s，18H)、1.42(s，18H)、1.64-1.85(m，2H)、2.20-2.41(m，2H)、3.04(br.  s.、3H)、3.53(dd，J=10.26，6.95Hz，1H)、3.70(dd，J=10.26，4.04Hz，1H)、7.33-7.50(m，6H)、7.60-7.71(m，4H)。
【０４２２】
エチル-7-{[(1S)-4-tert-ブトキシ-1-(ヒドロキシメチル)-4-オキソブチル]アミノ}-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-ホルミル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(5)
tert-ブチル-(4S)-4-アミノ-5-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}ペンタノアート(3)(0.154g，0.000360mol)及びN-メチルピロリドン(5mL)を100mLフラスコに添加した。エチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-ホルミル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(4)(231g，0.000719mol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.250mL,0.00144mol)を添加し、50℃で一晩加熱した。本期間後、LCMSは出発物質の完全消費を示した。反応物を冷却し、酢酸エチル及び水(各50mL)間で分配した。層を分液し、水相を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、合わせた有機相を水(3×25mL)及びブライン(1×10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び真空下濃縮した。粗製残渣をテトラヒドロフラン(10mL)中に溶解し、その後、1当量(各)の酢酸及びテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液(1Mテトラヒドロフラン)を添加してシリル保護基を除去した。反応物を濃縮してテトラヒドロフランを除去し、水(20mL)で希釈し、生成物を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム及びブライン(各25mL)で洗浄した。その後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び真空下濃縮し、粗製生成物を得、Biotage  4OS(4Og)上25%酢酸エチルのCH2Cl2溶液を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、0.112g(63%)の目的生成物(5)を白色固体として得た。MS  [C25H31FN2O7+H]+に関してはES+  491.1m/z;  MS  [C25H31FN2O7-H]-に関してはES-  489.2  m/z。
【０４２３】
エチル-7-{[(1S)-4-tert-ブトキシ-1-(ヒドロキシメチル)-4-オキソブチル]アミノ}-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(6)
メチレンクロライド(5mL)をフラスコ中のエチル-7-{[(1S)-4-tert-ブトキシ-1-(ヒドロキシメチル)-4-オキソブチル]アミノ}-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-ホルミル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(5)(0.112g，0.000228mol)を100mLフラスコに添加した。その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.0968g，0.457mmol)を一度に添加し、窒素雰囲気下、反応物を一晩撹拌した。本期間後、LC/MSは反応完了を示した。反応物を水(10mL)で希釈し、混合物をCH2Cl2(3×25mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び真空下濃縮し、110mg(98%)の更なる精製を要さない目的生成物(6)を白色固体として得た。MS  [C25H33FN2O7+H]+に関してはES+  493.0  m/z;  MS  [C25H33FN2O7-H]-に関してはES-  491.1m/z。
【０４２４】
3-[(8S)-1-シクロプロピル-3-(エトキシカルボニル)-6-フルオロ-4-オキソ-l,4,7,8,9,11-ヘキサヒドロ[1,4]オキサゼピノ[5,6-h]キノリン-8-イル-]プロピオン酸(7)
トリフルオロ酢酸(2.00mL,0.0260mol)をエチル-7-{[(1S)-4-tert-ブトキシ-1-(ヒドロキシメチル)-4-オキソブチル]アミノ}-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(6)(0.110g，0.223mmol)のCH2Cl2溶液(10mL)に添加した。反応を完了まで2日間にわたり監視し、その後、溶媒を留去し、粗製生成物を更なる精製なしに次工程で使用した。MS  [C21H23FN2O6+H]+に関してはES+  419.1m/z;  MS  [C21H23FN2O6-H]-に関してはES-  417.1m/z。
【０４２５】
エチル-(3aS)-13-シクロプロピル-8-フルオロ-6,10-ジオキソ-3a,4,5,6,10,13-ヘキサヒドロ-1H,3H-ピロロ[2',1':3,4][1,4]オキサゼピノ[5,6-h]キノリン-11-カルボキシレート(8)
ピリジン(10mL)を3-[(8S)-1-シクロプロピル-3-(エトキシカルボニル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4,7，8,9,11-ヘキサヒドロ[1,4]オキサゼピノ[5,6-h]キノリン-8-イル]プロピオン酸(7)(0.093g，0.22mmol)を含む2dramバイアル瓶に添加し、反応試薬が溶解するまで反応物を撹拌した。その後、N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N'-エチルカルボジイミドハイドロクロライド(0.213g，1.11mmol)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。本時点後、LC/MSは反応が完了したことを示した。反応物を濃縮してピリジンを除去した。残渣を水及び酢酸エチル(各50mL)間に懸濁し、水相を分液し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を氷冷0.5N  HCl(3×25mL)で洗浄して余剰ピリジンを除去し、その後、有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。その後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び真空下濃縮し、15mg(17%)の生成物(8)を白色固体として得た。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  0.80-0.98(m，2H)、1.12-1.33(m，2H)、1.41(t，J=7.15Hz，3H)、1.81(dd，J=6.95，1.55Hz，1H)、2.53(ddd，J=13.01，9.74，9.59Hz，1H)、2.59-2.74(m，2H)、3.60(t，J=11.40Hz，1H)、3.82-3.94(m，2H)、4.03(dd，J=11.92，3.21Hz，1H)、4.24(d，J=14.10Hz，1H)、4.39(qd，J=7.08，2.59Hz，1H)、5.74(dd，J=13.89，2.07Hz，1H)、8.21(d，J=9.74Hz，1H)、8.67(s，1H);  MS  [C21H21FN2O5+H]+に関してはES+  401.0M/z。
【０４２６】
(3aS)-13-シクロプロピル-8-フルオロ-6,10-ジオキソ-3a,4,5,6,10,13-ヘキサヒドロ-1H,3H-ピロロ[2',1':3,4][1,4]オキサゼピノ[5,6-h]キノリン-11-カルボン酸(9)
アセトニトリル(3mL)をエチル-(3aS)-13-シクロプロピル-8-フルオロ-6,10-ジオキソ-3a,4,5,6,10,13-ヘキサヒドロ-1H,3H-ピロロ[2',1':3,4][1,4]オキサゼピノ[5,6-h]キノリン-11-カルボキシレート(8)(0.015g，0.037mmol)を含む2dramバイアル瓶に添加し、その後、水(0.340mL)及び1.0M水酸化ナトリウム水溶液0.112mLを添加した。反応物を反応ブロック内50℃で加熱し、1時間後、反応は完了していた。反応物を窒素気流下濃縮してアセトニトリルを除去し、その後、最少量の10%酢酸で反応停止し、その時点で、白色沈殿が形成した。固体をろ過し、水、その後、ヘキサンで洗浄し,高真空で乾燥し、12mg(86%)の(9)を白色固体として得た。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm・14.36(s，1H)、8.97(s，1H)、8.28(d，J=9.33Hz，1H)、5.88(dd，J=13.99，2.18Hz，1H)、4.30(d，J=14.10Hz，1H)、4.06(m，2H)、3.92(m，1H)、3.62(t，J=11.51Hz，1H)、2.70(m，2H)、1.88(m，1H)、1.48(m，1H)、1.38(m，1H)、0.96(m，2H);  MS  [C19H17FN2O5+H]+に関してはES+  373.0  m/z;  MS  [C19H17FN2O5-H]-に関してはES-  371.0M/z。
【０４２７】
例22
【化９４】
2011511811.tif 000096
【０４２８】
全反応を窒素雰囲気下で実施した。他に指示がない限り、反応フラスコを真空減圧し、その後、風船を介して窒素で充填(×3)し、反応期間中、風船を介して反応は窒素雰囲気下に保持した。
【０４２９】
分析HPLCは、Agilent  1100  HPLC装置を用いる下記方法の一つにより実施した。
【０４３０】
方法A：Agilent  Scalar  C18  150×4.6mm  5μmカラム、1.5mL/分、溶媒Aは水(0.1%  TFA)・溶媒Bはアセトニトリル(0.07%  TFA)、グラジエントは10分間95%A〜95%B・5分間保持・リサイクル、214，250及び280nmにおいてＵＶ検出。
【０４３１】
方法B：Agilent  XDB  C18  50×4.6mm/1.8μmカラム、1.5mL/分、溶媒Aは水(0.1%  TFA)・溶媒Bはアセトニトリル(0.07%  TFA)、グラジエントは5分間95%A〜95%B・その後1分間保持・1分間95%B〜95%A・その後30秒間保持、210，254及び280nmにおいてＵＶ検出。
【０４３２】
方法C：Agilent  Eclipse  XBD  C8カラム;  溶媒Aは水(0.1%  TFA)・溶媒Bはアセトニトリル(0.07%  TFA)、グラジエントは10分間95%A〜95%B・5分間保持・リサイクル、214，250及び280nmにおいてＵＶ検出。
【０４３３】
分取HPLC条件としては、Phenomenex  Luna  250×21.20mm，10μmカラム、溶媒Aが0.07%TFAのアセトニトリル溶液・溶媒Bが0.10%TFAの水溶液、26分間の運転においてグラジエントは10分間5%〜80%A・5分間80%〜100%A・5分間100%A保持・5分間100%〜5%A・1分間保持・リサイクル、280nmで検出。
【０４３４】
薄層クロマトグラフィー(TLC)は、Analtech社製TLCプレートGHLF、250μm，注文番号21521を用いて実施した。順相シリカゲルクロマトグラフは、Silicycle社市販のR10030B  40-63μM  60Åシリカゲルを用いて行った。1H  NMR測定は、Brucker社製  Avance  400MHz装置において記載した溶媒で得た。質量分析データは、Micromass装置においてエレクトロスプレーイオン化法を用いて得た。
【０４３５】
(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸(2)
1-tert-ブチル-2-メチル(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(1)(10.00g，40.8mmol，Synthetech  Inc.社製)のMeOH溶液100mLを1.0N  LiOH  100mLで、室温で一晩処理した。本期間後、TLC(20%EtOAc/CH2Cl2)は、出発物質の残留がないことを示した。溶媒を留去し、その後、残留水をトルエン(2×300mL)で共沸して除去した。濃HCl(8.2mL)添加前に、残留固体をCH3CN  200mL中に溶解し、氷浴中で冷却し、その後、混合物を冷却しながら10分間撹拌した。残留水をトルエン(3×150mL)の繰返し添加及び留去で除去し、透明油を得た。最後に、油をEtOAc  150mL中に溶解し、Na2SO4で乾燥した。揮発分を留去し、9gの透明油透明油を得、高真空下室温で一晩乾燥し、7g(収率95%)の(2)を白色発泡体として得た。MSは目的生成物と一致した。[C10H17NO5-1]-に関してはES-  m/z  230(M-1)。
【０４３６】
tert-ブチル-(1S,4S)-3-オキソ-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボキシレート(3)
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(11.8mL,0.0602mol)を、N2雰囲気下氷浴中で冷却した(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(2)(11.60g，50.16mmol)及びトリフェニルホスフィン(15.8g，60.2mmol)のTHF溶液100mLに滴下した。添加完了時、氷浴を外し、混合物を室温で一晩撹拌した。本期間後、50%EtOAc/ヘキサンでのTLCは、出発物質を検出しなかった。溶媒を留去し、残留油をEt2O  200mL中室温で1時間を撹拌した。固体をろ過で除去し、ろ液を留去した。残渣を50%EtOAc/ヘキサン200mL中に溶解した。固体をろ過で除去し、ろ液を30Ogシリカゲル上10%EtOAc/CH2Cl2でのクロマトグラフィーにかけ、7.2g(収率67%)の(3)を得た。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  1.31(br.  s.、12H)、1.50(br.  s.、56H)、2.04(br.  s.、7H)、2.22(br.  s.、6H)、3.50(br.  s.、12H)、5.05(br.  s.、7H)。
【０４３７】
1-tert-ブチル-2-エチル(2S,4S)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(4)
tert-ブチル(1S,4S)-3-オキソ-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボキシレート(3)(7.20g，0.0338mol)及びアジ化ナトリウム(4.39g，0.0675mol)の無水EtOH溶液50mL混合物をN2雰囲気下40℃で一晩撹拌した。本期間後、50%EtOAc/ヘキサンでのTLCは、出発物質を検出しなかった。EtOHを留去し、残留固体を水100mL及びEtOAc  100mL間で分配した。水層をEtOAc  2×50mLで抽出し、その後、合わせた有機相を水2×50mLで抽出し、Na2SO4で乾燥した。留去し、7.6Og(収率87%)の(4)を得た。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  1.29(br.  s.,5H)、1.45(br.  s.、7H)、2.10(br.  s.、1H)、2.33(br.  s.、1H)、3.61(br.  s.、3H)、4.29(br.  s.、4H)。
【０４３８】
1-tert-ブチル-2-エチル-(2S,4S)-4-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(5)
p-トルエンスルホニルクロリド(11.2g，0.0586mol)を、N2雰囲気下氷浴中で冷却した1-tert-ブチル-2-エチル-(2S,4S)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(4)(7.60g，0.0293mol)のピリジン溶液50mL混合物に、添加した。混合物を一晩撹拌し、氷浴を徐々に外した。本期間後、50%EtOAc/ヘキサンでのTLCは、出発物質を検出しなかった。ピリジンを留去し、残渣をCH2Cl2  100mL及び水100mL間で分配した。層を分液し、水をCH2Cl2  100mLで3回抽出し、その後、合わせた有機相を水(2×100mL)及び1.0N  NaOH(2×100mL)で洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥した。留去し、15gの明黄色油を得た。  300gシリカゲル上25%EtOAc/ヘキサンでのクロマトグラフィーにより、8.3g(収率68%)の(5)を得た。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  1.16-1.33(m，4H)、1.37-1.54(m，7H)、2.28-2.58(m，4H)、3.51-3.80(m，2H)、4.16(dd，J=13.68，7.05Hz，2H)、4.28-4.48(m，1H)、4.88-5.21(m，1H)、7.37(dd，J=7.88，3.52Hz，2H)、7.67-7.86(m，2H)。
【０４３９】
1-tert-ブチル-2-エチル-(2S,4R)-4-シアノピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(6)
1-tert-ブチル-2-エチル-(2S,4S)-4-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(5)(8.30g，0.0201mol)及びシアン化ナトリウム(4.92g，0.100mol)(微粉砕)のDMSO溶液15mL混合物をN2雰囲気下、油浴中55℃で一晩加温した。本期間後、25%EtOAc/ヘキサンでのTLCは、出発物質を検出しなかった。混合物を室温まで冷却し、その後、1:1ブライン/水150mLで希釈した。得られた水性混合物をEtOAc  100mLで3回抽出し、その後、合わせた有機相を水(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下濃縮し、黄色油(5.3g，粗製)を得た。15Ogシリカゲル上5%EtOAc/CH2Cl2でのクロマトグラフィーにより、3.60g(収率67%)の(6)を得た。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  1.30(t，3H)、1.39-1.55(m，9H)、2.32-2.43(m，1H)、2.44-2.63(m，1H)、3.20-3.35(m，1H)、3.58-3.77(m，1H)、3.92(br.  s.、1H)、4.11-4.31(m，2H)、4.34-4.54(m，1H)。
【０４４０】
1-tert-ブチル-2-エチル-(2S,4R)-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(7)
1-tert-ブチル-2-エチル-(2S,4R)-4-シアノピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(6)(3.50g，0.0130mol)、ジ-tert-ブチルジカルボネート(5.69g，0.0261mol)及びニッケル(1.53g，0.0261mol)のTHF溶液50mL混合物を室温で撹拌し、50psi  H2雰囲気下、Par社製振盪装置上で一晩撹拌した。本期間後、30%EtOAc/ヘキサンでのTLCは、出発物質の残留がないことを示した。その後、セライト  545でろ過してNi(s)を除去し、ろ液を留去した。粗製生成物の150gシリカゲル上20%EtOAc/ヘキサン(3L)、引き続き、40%EtOAc/ヘキサン(1L)でのクロマトグラフィーにより、3.4gの(7)(40%EtOAc/ヘキサン中で展開溶離された)を透明油として得た。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  1.28(q，J=7.05Hz，3H)、1.37-1.51(m,  6H)、1.86-2.15(m，2H)、2.39-2.61(m，1H)、2.96-3.27(m，3H)、3.59-3.77(m，1H)、4.07-4.24(m，2H)、4.24-4.41(m，1H)、4.67(br.  s.、1H)。
【０４４１】
tert-ブチル-(2S,4S)-4-([(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(8)
水素化ホウ素リチウム(0.512g，0.0235mol)を、N2雰囲気下氷浴中で冷却した1-tert-ブチル-2-エチル-(2S,4S)-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(7)(3.50g，0.00940mol)のTHF溶液50mL混合物に添加した。混合物を一晩撹拌し、氷浴を徐々に外した。本期間後、50%EtOAc/ヘキサンでのTLCは、出発物質を検出しなかった。氷浴で冷却した水50mLを添加して反応を停止させた。THFを留去し、混合物をCH2Cl2  50mLで３回抽出し、その後、Na2SO4で乾燥し、真空下濃縮し、2.6g(収率84%)の(8)を透明油として得た。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  1.38-1.56(m,8H)、1.64-1.92(m，3H)、2.25-2.59(m，1H)、3.04-3.22(m，3H)、3.42-3.53(m，1H)、3.63(br.  s.、2H)、4.02-4.13(m，1H)、4.39(br.  s.、1H)、4.68(br.  s.、1H)。
【０４４２】
tert-ブチル-(2S,4S)-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(9)
ジメチルスルホキシド(2.23mL,0.0315mol)を、N2雰囲気下、-78℃に冷却した塩化オキサリル(1.33mL,0.0157mol)のCH2Cl2溶液100mLへ添加した。混合物を-78℃で10分間撹拌し、その後、tert-ブチル(2S,4S)-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(8)(2.60g，0.00787mol)を、CH2Cl2溶液50mLとして添加した。添加は、反応温度<-70℃を保持できる速度で実施した。添加完了時、混合物を10分間撹拌し、その後、トリエチルアミン(4.39mL,0.0315mol)を添加した。混合物を-78℃で1時間撹拌し、その時点で、50%EtOAc/ヘキサンでのTLCは、出発物質を検出しなかった。水50mLを添加して反応を停止させ、混合物を室温まで加温した。層を分液し、水相をCH2Cl2  50mLで抽出し、その後、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、真空下濃縮し、2.5g(収率97%)の(9)を透明油として得た。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  1.35-1.59(m,8H)、1.73-1.87(m，1H)、2.03-2.23(m，1H)、2.24-2.52(m，1H)、2.65(s，1H)、3.00-3.35(m，2H)、3.54-3.75(m，1H)、4.33(br.  s.、1H)、4.56-4.79(m，1H)、9.43-9.75(m，1H)。
【０４４３】
tert-ブチル-(4S)-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-[(E)-2-メトキシビニル]ピロリジン-1-カルボキシレート(10)
カリウムtert-ブトキシド(1.81g，0.0161mol)を、氷浴中で冷却した  (メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(5.79g，0.0169mol)のTHF溶液50mL懸濁液に添加した。添加完了時、氷浴を外し、混合物を室温で1時間撹拌した。tert-ブチル-(4S)-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(9)(2.50g，0.00761mol)をTHF溶液50mLとして、徐々に添加し、その後、混合物を室温で一晩撹拌した。本期間後、10%EtOAc/CH2Cl2でのTLCは、出発物質の残留がないことを示した。飽和NaHCO3  50mLを添加して反応を停止させ、その後、THFを留去した。得られた水性混合物をEtOAc  50mLで3回抽出した。合わせたEtOAc層をブライン50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。留去し、3gの暗色固体を得た。150gシリカゲル上10%EtOAc/CH2Cl2でのクロマトグラフィーにより、2.2g(収率81%)の(10)を透明油として得た。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  1.46(s，18H)、1.81(br.  s.、2H)、2.49(br.  s.、1H)、3.11(br.  s.、3H)、3.46-3.58(m，3H)、3.57-3.64(m，1H)、4.56-4.80(m，1H)、5.86(br.  s.、1H)、6.30-6.64(m，1H)。
【０４４４】
tert-ブチル-(4S)-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-(2-オキソエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(11)
TFAの水溶液(15mL,0.4%)をtert-ブチル-(4S)-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-[(E)-2-メトキシビニル]ピロリジン-1-カルボキシレート(10)(2.20g，6.17mmol)のCH3CN溶液50mLに室温で添加し、混合物を2時間撹拌した。10%EtOAc/CH2Cl2でのTLCは、出発物質を検出しなかった。飽和NaHCO3  50mLを添加して反応を停止させ、CH3CNを留去した。得られた水性混合物をCH2Cl2  50mLで3回抽出した。有機抽出液をNa2SO4で乾燥した。留去し、1.7g(収率80%)の(11)を黄色油として得た。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  1.31(s，18H)、1.58-1.94(m，1H)、2.18-2.64(m，2H)、2.77-3.19(m，3H)、3.32-3.49(m，1H)、3.99-4.40(m，1H)、4.56-4.80(m，1H)、9.60-9.77(m，1H)。
【０４４５】
tert-ブチル-(4S)-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-プロパ-2-イン-1-イルピロリジン-1-カルボキシレート(12)
ジメチル2-オキソプロピルホスホネート(1.03mL,0.00745mol)及び炭酸カリウム(2.06g，0.0149mol)のCH3CN溶液50mLをN2雰囲気下氷浴中で10分間冷却した。トシルアジド(1.47g，7.45mmol)のCH3CN溶液10mLを10分間にわたり添加した。添加完了時、懸濁液を室温で2時間撹拌した。TLC(5%メタノールのジクロロメタン溶液)は、ジアゾホスホネートの完全な形成を示した。その後、tert-ブチル(4S)-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-(2-オキソエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(11)(1.70g，4.96mmol)のCH3OH(40mL)を、添加漏斗を介して添加し、混合物を一晩撹拌した。本期間後、40%酢酸エチル/ヘキサンでのTLCは、出発物質を検出しなかった。飽和NaHCO3  50mLで、反応を停止させ、CH3CN/MeOHを真空下除去した。得られた水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、合わせた有機物を水(2×25mL)及びブライン(25mL)で洗浄した。その後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び濃縮した。150gシリカゲル上10%EtOAc/CH2Cl2で溶出するクロマトグラフィーにより、0.98g(収率58%)の(12)を油として得た。MS  [C18H30N204+Na]+に関してはES+  m/z  361(M+Na)。
【０４４６】
エチル-8-{3-[(4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-ピロリジン-2-イル]プロパ-1-イン-1-イル}-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(14)
tert-ブチル-(4S)-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-プロパ-2-イン-1-イルピロリジン-1-カルボキシレート(12)(5.90mg,1.74mmol)及びエチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-8-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(13)(769mg,1.74mmol)を40mLシンチレーションバイアル瓶中で合わせ、真空減圧及び窒素充填を介してN2雰囲気下に静置し、トリフェニルホスフィン(110mg,0.44mmol)及びテトラヒドロフラン(20mL、200mmol)を添加し、混合物を窒素で3-4分間スパージし、その後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.607mL、3.49mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(201mg,0.174mmol)、スパージングを継続しながら(約3分間)、引き続き、ヨウ化銅(I)(120mg,0.633mmol)を添加した。得られた透明黄色反応混合物を60℃で一晩加熱した。本期間後、15%EtOAc/CH2Cl2でのTLCは、出発物質を検出しなかった。混合物をエタノール(約5mL)で希釈し、その後、5分間撹拌し、最後に、真空下濃縮しし、暗色油を得た。150gシリカゲル上、最初に40%EtOAc/CH2Cl2(2L)、その後、100%  EtOAc(IL)で溶出するクロマトグラフィーにより、0.52g(収率47%)の(14)を明黄色発泡体として得た。MS  [C33H41F2N3O7]+に関してはES+  m/z  630(M+1)。
【０４４７】
エチル-8-{((1Z)-3-[(4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-ピロリジン-2-イル]プロパ-1-エン-1-イル}-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(15)
エチル-8-{3-[(4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ピロリジン-2-イル]プロパ-1-イン-1-イル}-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(14)(0.520g，0.826mmol)をエタノール(40mL、800mmol)中に溶解した。混合物をN2でスパージし、その後、0.352gの硫酸バリウム担持5%パラジウムを一度に添加した。最後に、反応物を確実に塩基性にするため、トリエチルアミン(0.022mL,0.16mmol)を添加した。混合物を窒素、その後、水素でスパージし、その後、水素雰囲気下を水素風船にて室温で保持した。3時間後、HPLCは出発物質を検出しなかった。ろ過で触媒を除去し、ろ液を留去し、0.46gの(15)を油として得た。MS  [C33H43F2N3O7]+に関してはES+  m/z  632(M+1)。
【０４４８】
エチル-(7a,9S)-9-(アミノメチル)-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(16)
エチル-8-{(1Z)-3-[(4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-{[{tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ピロリジン-2-イル]プロパ-1-エン-1-イル}-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(15)(0.46g，0.73mmol)をCH2Cl2(20mL)中に溶解し、その後、トリフルオロ酢酸(0.8mL,0.01mol)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、その後、5%MeOH/CH2Cl2でのTLCは、出発物質を検出しなかった。10%水酸化アンモニウム水溶液(50mL)を添加して、反応を停止させ、層を分液し、その後、水相をCH2Cl2  50mLで2回抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び真空下濃縮した。1H  NMRはBOC部位の残留がないことを示した。アセトニトリル(20mL,0.3mol)、引き続き、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.507mL,0.00291mol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。本期間後、LCMSは、反応未完了を示し、引き続き、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL)を添加し、混合物を40℃で3時間加温した。本加熱時点後、LCMSは残留出発物質を検出しなかった。混合物を室温まで冷却し、溶媒を留去した。残留油を15gシリカゲル上、最初に10%MeOH/CH2Cl2(1L)その後、1%TEA/CH2Cl2を含む10%MeOH(1L)でのクロマトグラフィーにかけ、90mgの(16)を明黄色固体として得た。MS  [C23H26FN3O3]+  に関してはES+  m/z  412(M+1)。
【０４４９】
(9S)-9-(アミノメチル)-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ-[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボン酸トリフルオロアセテート(17)
エチル-(7aR,9S)-9-(アミノメチル)-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(16)(0.0450g，0.000109mol)のCH3CN溶液5mLを、振盪ブロック中50℃で、0.25N  NaOH  5mLで処理した。2時間後、LCMSは出発物質を検出しなかった。混合物を室温まで冷却し、pH約5にする酢酸の滴下により、反応を停止させた。N2気流下、溶媒を留去し、残留油を以下の方法を用いるPhenomenex  Luna  C-18  250-30mmカラム上の分取HPLCにより精製した。0.1%TFAの水溶液、0.07%TFAのCH3CN溶液であり、グラジエントは20分間95%水溶液〜5%水溶液、5分間保持、及びリサイクルであった。得られた油を凍結乾燥し、22mgの(17)を黄色固体として得た。HPLC(方法C)は>95面積%を示した。1H  NMR(400MHz,DMSO-d6)  δ  ppm  0.73-1.16(m，4H)、1.19-1.38(m，1H)、1.45-1.61(m，1H)、1.84-2.04(m，1H)、2.54-2.78(m，2H)、2.86-3.15(m，2H)、3.83-4.11(m，2H)、4.15-4.43(m，2H)、5.88-6.13(m，1H)、6.57-6.87(m，1H)、7.49-7.76(m，1H)、7.92(br.  s.、1H)、8.68-8.82(m，1H);  MS  [C21H22FN3O3]+に関してはES+  m/z  384(M+1)。
【０４５０】
例23
【化９５】
2011511811.tif 000097
【０４５１】
全反応は窒素雰囲気下で実施した。他に指示がない限り、反応フラスコを真空減圧し、その後、風船を介して窒素で充填し(×3)、反応中は風船を介して反応物を窒素雰囲気下に保持した。
【０４５２】
分析HPLCは、Agilent  1100  HPLC装置を用いて、下記方法の一つで実施した。
【０４５３】
方法A：Agilent  Scalar  C18  150×4.6mm  5μmカラム、1.5mL/分、溶媒Aは水(0.1%TFA)・溶媒Bはアセトニトリル(0.07%TFA)、グラジエントは10分間95%A〜95%B・5分間保持・リサイクル、214，250及び280nmにおいてＵＶ検出。
【０４５４】
方法B：Agilent  XDB  C18  50×4.6mm/1.8μmカラム、1.5mL/分、溶媒Aは水(0.1%TFA)・溶媒Bはアセトニトリル(0.07%TFA)、グラジエントは5分間95%A〜95%B・1分間保持・1分間95%B〜95%A・以降30秒間保持、210，254及び280nmにおいてＵＶ検出。
【０４５５】
方法C：Agilent  Eclipse  XBD  C8カラム、溶媒Aは水(0.1%TFA)・溶媒Bはアセトニトリル(0.07%TFA),グラジエントは10分間95%A〜95%B・5分間保持・リサイクル、214，250及び280nmにおいてＵＶ検出。
【０４５６】
分取HPLC条件−方法D：Phenomenex  Luna  250×21.20mm,10μmカラム、溶媒Aが0.07%TFAアセトニトリル溶液・溶媒Bが0.10%TFA水溶液、26分間の運転中グラジエントは10分間5%〜80%A・5分間80%〜100%A・5分間100%A保持・5分間100%〜5%A傾斜・1分間保持・リサイクル、285nmで検出。
【０４５７】
分取HPLC条件−方法E：Phenomenex  Luna  250×30.00mm,10μmカラム、溶媒Aが0.07%TFAアセトニトリル溶液・溶媒Bが0.10%TFA水溶液、流速が20mL/分、30分間の運転中14分間5%〜70%Aの傾斜・3分間80%〜100%Aの傾斜・3分間100%Aの保持・5分間100%〜5%Aの傾斜・10分間保持・リサイクル。
【０４５８】
薄層クロマトグラフィー(TLC)は、Analtech社製TLCプレートGHLF、250μm，発注番号21521を用いて実施した。
【０４５９】
tert-ブチル-(4S)-4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-5-ヒドロキシ-ペンタノアート(2)
トリエチルアミン(2.27mL,0.0163mol)及びクロロぎ酸イソブチル(2.11mL,0.0163mol)を、(2S)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-5-tert-ブトキシ5-オキソペンタン酸(1)(5.05g，0.0150mol)のテトラヒドロフラン(100mL)-10℃溶液(氷/塩浴)に連続的に添加した。クロロぎ酸イソブチルの添加により、白色沈殿(トリエチル塩化アンモニウム)が形成した。1時間後、混合物をセライト(登録商標)でろ過し、フィルターケークをテトラヒドロフラン50mLで洗浄した。本ろ液を、水素化ホウ素ナトリウム(1.68g，0.0445mol)及び水(20mL)混合物に0℃に1時間にわたり滴下した。反応温度を0℃で3時間保持し、その後、室温まで一晩加温した。本期間後、溶媒を回転留去して除去し、水及び1N  HCl(各50mL)で反応を停止させた。混合物を酢酸エチル(4×100mL)で抽出し、合わせた有機相を5%クエン酸溶液(100mL)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)、水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄した。その後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び真空下濃縮した。TLC(50%酢酸エチルのヘキサン溶液)は、出発物質がまだ存在することを示した。油をジエチルエーテル(200mL)中に溶解し、1N水酸化ナトリウム(2×50mL)及び水(1×100mL)で洗浄した。その後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び真空下濃縮し、4.84g(91%)の目的生成物(2)を無色油として得た。材料は十分清浄でそのまま使用できた。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  1.44(s，9H)、1.72-1.95(m，7H)、2.26-2.55(m，3H)、3.52-3.78(m，3H)、5.01-5.23(m，3H)、7.30-7.41(m，5H)。
【０４６０】
tert-ブチル-(4S)-4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-5-オキソペンタノアート(3)
ジメチルスルホキシド(2.14mL,0.0302mol)を窒素雰囲気下、-78℃に冷却した塩化オキサリル(1.28mL,0.0151mol)のCH2Cl2溶液(200mL)へ添加した。混合物を-78℃で15分間撹拌し、その後、tert-ブチル-(4S)-4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-5-ヒドロキシペンタノアート(2)(2.44，0.00754mol)をCH2Cl2溶液(50mL)として添加した。基質添加は、反応温度75℃未満を保持できる速度で実施した。添加完了時、混合物を30分間撹拌し、その後、トリエチルアミン(4.21mL,0.0302mol)を添加した。混合物を-78℃で30分間撹拌し、その後、-35℃まで30分間にわたり加温した。本時点でのTLC(40%酢酸エチルのヘキサン溶液)は、出発物質の完全な消費を示した。水(100mL)を添加して反応を停止させ、混合物を室温まで加温した。層を分液し、水相をジクロロメタン(100mL)で抽出した。合わせた有機相を水(100mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び留去し、2.40g(99%)の(3)を粘性黄色油として得た。粗製生成物を更なる精製なしに次工程で即時に継続使用した。
【０４６１】
tert-ブチル-(4S,5E)-4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-6-メトキシヘキサ-5-エノアート(4)
(メトキシメチル)トリフェニル-ホスホニウムクロリド(8.3g，0.024mol)及びテトラヒドロフラン(75mL)を、250mLフラスコに撹拌しながら添加した。その後、カリウムtert-ブトキシド(2.6g，0.023mol)を添加した。懸濁液は、深赤色になった。反応物を1時間撹拌し、その後、tert-ブチル-(4S)-4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-5-オキソペンタノアート(3)(2.42g，7.53mmol)を、テトラヒドロフラン(25mL)溶液として、添加した。得られた溶液を一晩撹拌した。本期間後、TLC(25%酢酸エチルのヘキサン溶液)は、反応完了を示した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)で反応を停止させ、濃縮してテトラヒドロフランを除去した。混合物酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、合わせた有機物を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。その後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び真空下濃縮した。得られた暗橙色油を、Biotage  40L(120g)上20%酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、精製した。生成物を含む画分  を合わせ、濃縮し、1.77g(67%)の生成物(4)を橙色油として得た。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  1.44(s，9H)、1.69-1.96(m，2H)、2.18-2.35(m，2H)、3.44-3.66(m，3H)、3.89-4.91(m，3H)、5.09(br.  s.、2H)、5.87-6.76(m，1H)、7.26-7.40(m，5H);  MS  [C19H27NO5+Na]+に関してはES+  372.2  m/z。
【０４６２】
tert-ブチル(4S)-4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ヘプト-6-イノアート(6)
tert-ブチル-(4S,5E)-4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-6-メトキシヘキサ-5-エノアート(4)(1.77g，0.00506mol)をアセトニトリル(60mL)中に溶解し、その後、0.4Mトリフルオロ酢酸の水溶液3mLを添加し、反応物を一晩撹拌した。本期間後、TLC(25%酢酸エチルのヘキサン溶液)は、約70%転換を示した。引き続き、追加の0.4Mトリフルオロ酢酸の水溶液5mLを混合物に添加した。4時間後、反応は約90%完了であった。飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)で反応を停止させ、48時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、アセトニトリルを除去し、水性スラリーを酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び真空下濃縮した。粗製材料をBiotage  4OL(120g)上20-30%酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、精製した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、1.19g(70%)のtert-ブチル-(4S)-4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-6-オキソヘキサノアート(5)を無色油として得た。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  1.44(s，9H)、1.86(q，J=7.12Hz，2H)、2.33(t，J=7.15Hz，2H)、2.70(d，J=5.60Hz，2H)、3.99-4.20(m，1H)、5.04-5.23(m，3H)、7.29-7.42(m，5H)、9.77(s，1H).  MS  [C18H25NO5+Na]+に関してはES+  358.2  m/z。
【０４６３】
アセトニトリル(15mL)、トシルアジド(0.988g，5.01mmol)及び炭酸カリウム(1.38g，10.0mmol)を100mLフラスコに添加した。その後、ジメチル2-オキソプロピルホスホネート(0.692mL、5.01mmol)を撹拌懸濁液に添加した。カニューレを介して、tert-ブチル-(4S)-4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-6-オキソヘキサノアート(5)(1.12g，3.34mmol)のメタノール溶液(30mL)を添加する前に、反応物を2時間撹拌し、得られた混合物を一晩撹拌した。本期間後、TLC(25%酢酸エチルのヘキサン溶液)は、反応完了を示した。反応物を濃縮して溶媒を除去し、その後、酢酸エチル及び水(各100mL)間で分配した。層を分液し、水相を酢酸エチル(2×75mL)で抽出した。合わせた有機相を水及びブライン(各50mL)で洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び真空下濃縮した。粗製材料をBiotage  40L(120g)上15%酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、精製した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、897mg(81%)の目的生成物(4)を無色油として得た。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  1.44(s，9H)、1.89(q，J=7.12Hz，2H)、2.02(t，J=2.59Hz，1H)、2.25-  2.56(m，4H)、3.83(br.  s.、1H)、4.99(d，J=8.71Hz，1H)、5.10(s，2H)、7.29-7.42(m，5H)。
【０４６４】
エチル-8-{[(4S)-4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-7-tert-ブトキシ-7-オキソヘプト-1-イン-1-イル]-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(8)
tert-ブチル(4S)-4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ヘプト-6-イノアート(6)(450mg,1.4mmol)及びエチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-8-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(7)(599mg,1.36mmol)を40mLシンチレーションバイアル瓶中に合わせ、その後、真空減圧及び窒素充填を介して、窒素雰囲気下に静置した。その後、スパージングを継続しながらN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.473mL、2.72mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(160mg,0.14mmol)を順次添加する前に、トリフェニルホスフィン(89mg,0.34mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を添加し、反応物を窒素で3-4分間スパージした。最後に、ヨウ化銅(I)(90mg,0.48mmol)を添加し、得られた透明黄色反応混合物を60℃で一晩加熱した。16時間加熱後、反応物(沈殿形成)をHPLC/LCMS及びTLC(15%酢酸エチルのCH2Cl2)分析でチェックし、分析は出発物質トリフレート及びアルキンの完全な消費を示した。粗製反応物をエタノール(約5mL)で希釈し、その後、真空下濃縮前に、5分間撹拌した。残渣をCH2Cl2中に溶解し、ろ過して沈殿を除去した。その後、粗製反応物を120gカートリッジ上1%エタノールを有する15-25%酢酸エチルのCH2Cl2溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、677mg(80%)の精製生成物(8)をわずかに黄色固体として得た。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  1.05-1.12(m，2H)、1.21-1.30(m，2H)、1.38-1.47(mL2H)、1.89-2.02(m，2H)、2.29-2.44(m，2H)、2.69-2.91(m，2H)、3.85-3.97(m，1H)、4.08-4.20(m，1H),4.40(q，J=7.19Hz，2H)、5.01-5.18(m，3H)、7.29-7.38(m，5H)、8.25(dd，J=9.95，8.91Hz，1H)、8.59(s，1H);  MS  [C34H36F2N2C7+H]+に関してはES+  623.1m/z;  MS  [C34H36F2N2C7-H]-に関してはES-  621.1m/z。
【０４６５】
エチル-8-[(1Z,4S)-4-アミノ-7-tert-ブトキシ-7-オキソヘプト-1-エン-1-イル]-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(9)
エチル-8-[(4S)-4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-7-tert-ブトキシ-7-オキソヘプト-1-イン-1-イル]-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(8)(0.673g，1.08mmol)をエタノール(50mL)中に溶解し、その後、反応物を確実に湿潤pH試験紙で塩基性にするためトリエチルアミン(3滴)を添加した。硫酸バリウム担持5%パラジウム0.350g添加前に、反応物を窒素で5分間泡立てて脱ガスした。その後、エア抜き針を除去する前に、窒素ラインを水素風船に切り換え、3分間泡立たせた。その後、反応物を水素雰囲気下一晩撹拌した。本期間後、LC/MSは、反応がほとんどないことを示した。Parr社製圧力容器内で反応物を濯ぎ、追加量の硫酸バリウム担持5%パラジウム(0.474g)を添加した。反応物を20psi水素雰囲気下、Parr社製振盪装置上で6時間静置した。本期間後、反応物は、少量の未反応出発物質、いくらかの目的アルケン及びCbz基が未変化で残存する大量のアルカン(過還元)のみを含んでいた。反応物をセライト  545短プラグでろ過してパラジウム触媒を除去し、その後、ろ液を真空下濃縮した。反応物を確実に湿潤pH試験紙で塩基性にするためトリエチルアミン(3滴)を添加する前に、残渣を氷浴中0℃に冷却したエタノール(50mL)に溶解した。窒素ラインを水素風船に切り換え、3分間泡立たせる前に、反応物を窒素で5分間スパージし、その後、炭素担持10%パラジウム(50mg)を添加し、反応物を更に5分間スパージした。エア抜き針を除去し、反応物を水素雰囲気下、低温で4時間撹拌した。LC/MSは、反応95%完了を示した。反応物を窒素でスパージし、セライトでろ過し、真空下濃縮した。材料を環化反応するように実施した。
【０４６６】
エチル-(8S)-8-(3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-4,7,8,9-テトラヒドロ-1H-アゼピノ[2,3-h]キノリン-3-カルボキシレート(10)
アセトニトリル(50mL)を、エチル-8-[(1Z,4S)-4-アミノ-7-tert-ブトキシ-7-オキソヘプト-1-エン-1-イル]-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(9)(0.600g，1.22mmol)を含むフラスコに添加した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.5mL,0.0086mol)を添加し、反応物を室温で数時間撹拌した。反応は徐々に進展し(LCMS)、そこで反応物を50℃で一晩加熱した。本期間後、LC/MSは、生成物への完全な転換を示した。反応物を濃縮してアセトニトリルを除去し、粗製材料をBiotage  4OM(90g)カラム上1%エタノールを有する25%酢酸エチルのCH2Cl2溶液を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、精製した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、0.217g(38%)の目的生成物(10)を白色固体として得た。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  0.73-0.98(m，2H)、0.98-1.13(m，1H)、1.15-1.27(m，1H)、1.34-1.50(mL2H)、1.93-2.14(m，2H)、2.34-2.50(m，2H)、2.50-2.67(m，2H)、3.49-3.64(m，1H)、3.79-3.93(m，1H)、4.29-4.50(m，2H)、5.18(br.  s.、1H)、5.99(dt，J=12.02，4.56Hz，1H)、6.69(dd，J=12.13，1.35Hz，1H)、7.88(d，J=11.20Hz，1H)、8.60(s，1H);  MS  [C26H31FN2O5+H]+に関してはES+  471.1m/z;  MS  [C26H31FN2O5-H]-に関してはES-  469.2  m/z。
【０４６７】
エチル-(7aS)-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1,10-ジオキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(11)
トリフルオロ酢酸(0.20mL、2.6mmol)を、エチル-(8S)-8-(3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-4,7,8,9-テトラヒドロ-1H-アゼピノ[2,3-h]キノリン-3-カルボキシレート(10)(0.210g，0.446mmol)のCH2Cl2溶液(10mL)へ添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。本期間後、LC/MSは、目的生成物への完全な転換を示した。反応物を窒素気流下濃縮し、その後、ピリジン(20mL)に再度溶解した。N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミドハイドロクロライド(0.278g，1.45mmol)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。この後、この時点で、LC/MSは反応86%完了を示した。更にN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミドハイドロクロライド140mgを添加し、更に2時間後、LC/MS分析に基づくと反応は完了していた。反応物を濃縮してピリジンを除去し、残渣を水及び酢酸エチル(各50mL)間で懸濁させた。水相を分液し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、過剰ピリジン除去するため、合わせた有機物を氷冷0.5N  HCl(3×25mL)で洗浄した。有機層を水で(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び真空下濃縮し、60mg(31%)の生成物(11)を白色固体として得た。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  0.91(br.  s.、1H)、1.12(br.  s.、1H)、1.26(s，2H)、1.42(t，J=7.15Hz，3H)、2.11(s，1H)、2.29(s，2H)、2.53(dd，J=8.91，2.07Hz，1H)、2.64(d，J=2.70Hz，1H)、2.62(s，1H)、3.82(s，1H)、4.41(qd，J=7.08，3.01Hz，2H)、4.67(br.  s.、1H)、6.39(t，J=6.95Hz，1H)、7.05(dd，1H)、8.22(d，J=9.54Hz，1H)、8.66(s，1H);  MS  [C22H21FN2O4+H]+に関してはES+  397.0  m/z;  MS  [C22H21FN2O4-H]-に関してはES-  395.2  m/z。
【０４６８】
(7aS)-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1,10-ジオキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボン酸(12)
アセトニトリル(5mL)を、エチル-(7aS)-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1,10-ジオキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[l',2':l,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(11)(0.030g，0.076mmol)を含む2dramバイアル瓶に添加した。その後、水(0.70mL)及び1.0M水酸化ナトリウム水溶液0.23mLを添加した。反応物を反応ブロック中50℃で加熱した。1時間後、反応は完了していた。反応物を窒素気流下1/2体積まで濃縮し、その後、分取HPLC(方法E)にかけた。画分をHPLCでチェックし,清純な画分を合わせ、凍結乾燥し、8.1mg(29%)の(12)を白色固体として得た。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  8.93(s，1H)、8.20(m，1H)、7.09(d，J=10.57Hz，1H)、6.47(dt，J=10.47，7.05，6.95Hz，5H)、4.74(m，1H)、3.98(m，1H)、2.72(m，2H)、2.56(m，1H)、2.33(m，2H)、2.16(m，1H)、1.44(m，1H)、1.18(m，1H)、0.97(m，2H);  MS  [C20H17FN2O4+H]+に関してはES+  369.1m/z;  MS  [C20H17FN2O4-H]-に関してはES-  367.1m/z。
【０４６９】
エチル-(7aR)-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1,10-ジオキソ-4,5,6,7,7a,8,9,10-オクタヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(13)
エチル-(7aS)-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1,10-ジオキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[l',2':l,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(11)(0.030g，0.076mmol)をエタノール(10mL)中に溶解し、その後、反応物を湿潤pH試験紙で塩基性にするためトリエチルアミン(0.010mL)を添加した。5分間スパージしつづける炭素担持10%パラジウム(0.016g)の添加前に、反応物を窒素で10分間スパージした。その後、エア抜き針除去前に、水素風船を添加し、反応混合物を5分間泡立たせ、反応物を水素雰囲気下一晩撹拌した。本期間後、LCMSは、反応完了を示した。反応物を窒素でスパージし、セライト  545短プラグでろ過した。溶媒を回転留去して除去し、30mg(99%)の生成物(13)を得、加水分解工程にかけた。MS  [C22H23FN2O4+H]+に関してはES+  399.1m/z。
【０４７０】
(7aR)-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1,10-ジオキソ-4,5,6,7,7a,8,9,10-オクタヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボン酸(14)
アセトニトリル(5mL)を、エチル-(7aR)-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1,10-ジオキソ-4,5,6,7,7a,8,9,10-オクタヒドロ-1H-ピロロ[l',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(13)(0.030g，0.076mmol)を含む2dramバイアル瓶に添加し、その後、水(0.70mL)及び1.0M水酸化ナトリウム水溶液0.23mLを添加した。反応物を反応ボックス中50℃で加熱し、1時間後、反応は完了していた。反応物を窒素気流下濃縮してアセトニトリルを除去し、最少量の10%酢酸で反応停止し、その時点で黄色沈殿が沈降した。固体をろ過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥し、19mgの黄色固体を得た。HPLCによると、これは純度約75%であった。生成物を1N水酸化ナトリウム(約0.5mL)及び水(20mL)中に溶解し、酢酸エチル(3×10mL)で洗浄し、その間に黄色物を除去した。その後、反応物を10%  酢酸で酸性化し、白色沈殿が形成した。固体をろ過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥し、9.5mg(34%)の(14)を白色固体として得た。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  14.41(s，1H)、8.96(s，1H)、8.17(d，J=9.12Hz，1H)、4.13(m，1H)、3.97(dd，J=15.45，7.36Hz，1H)、3.72(m，1H)、2.67(m，4H)、2.25(br.  s.、1H)、2.00(m，3H)、1.67(m，1H)、1.30(m，2H)、1.05(m，1H)、0.93(m，1H);  MS  [C20H19FN2O4+H]+に関してはES+  371.0M/z;  MS  [C20H19FN2O4-H]-に関してはES-  369.1m/z。
【０４７１】
例24
【化９６】
2011511811.tif 000098
【０４７２】
全反応を窒素雰囲気下で実施した。他に指示がない限り、反応フラスコを真空減圧し、その後、風船を介して窒素で充填(×3)し、反応期間中、風船を介して反応は窒素雰囲気下に保持した。
【０４７３】
分析HPLCは、Agilent  1100  HPLC装置を用いる下記方法の一つにより実施した。
【０４７４】
方法A：Agilent  Scalar  C18  150×4.6mm  5μmカラム、1.5mL/分、溶媒Aは水(0.1%  TFA)・溶媒Bはアセトニトリル(0.07%  TFA)、グラジエントは10分間95%A〜95%B・5分間保持・以降繰り返し、214，250及び280nmにおいてＵＶ検出。
【０４７５】
方法B：Agilent  XDB  C18  50×4.6mm/1.8μmカラム、1.5mL/分、溶媒Aは水(0.1%TFA)・溶媒Bはアセトニトリル(0.07%TFA)、グラジエントは5分間95%A〜95%B・その後1分間保持・1分間95%B〜95%A・その後30秒間保持、210，254及び280nmにおいてＵＶ検出。
【０４７６】
方法C：Agilent  Eclipse  XBD  C8カラム、溶媒Aは水(0.1%TFA)・溶媒Bはアセトニトリル(0.07%TFA)、グラジエントは10分間95%A〜95%B・5分間保持・リサイクル、  214，250及び280nmにおいてＵＶ検出。
【０４７７】
分取HPLC条件としては、Phenomenex  Luna  250×21.20mm,10μmカラム、溶媒Aが0.07%TFAのアセトニトリル溶液・溶媒Bが0.10%TFAの水溶液、26分間の運転においてグラジエントは10分間5%〜80%A・5分間80%〜100%A・5分間100%A保持・5分間100%〜5%A・1分間保持・リサイクル、285nmで検出。
【０４７８】
薄層クロマトグラフィー(TLC)は、Analtech社製TLCプレートGHLF、250μm，注文番号21521を用いて実施した。
【０４７９】
エチル-(3S)-3-ヒドロキシ-1-プロリナート(2)及び1-tert-ブチル2-エチル(2S,3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(3)
塩化チオニル(1.60mL、22.0mmol)を、氷水浴中0℃で冷却した(3S)-3-ヒドロキシ-L-プロリン(1)(2.62g，20.0mmol)のエタノール溶液(20.0mL)に添加した。添加完了後、反応物を周囲温度まで加温し、その後、還流して16時間加熱した。反応完了時(30%メタノール/CHCl3でのTLC分析に基づく)、反応物を真空下濃縮し、濃厚油を無水エタノール中に数回溶解及び濃縮乾固することで余剰塩化チオニルを除去した。その後、粗製エステル(2)をテトラヒドロフラン(100mL)及び水(20mL)中に溶解し、重炭酸ナトリウム(8.40g，100mmol)を添加した。反応物を0℃で冷却し、その後、ジ-tert-ブチルジカルボネート(6.5g，30mmol)のテトラヒドロフラン溶液(20mL)を、添加漏斗を介して滴下し、水浴を外し、その後、反応物を周囲温度で4-6時間撹拌した。本期間後、TLC(40%酢酸エチルのヘキサン溶液)は、出発物質の完全な消費及びよりRfの高い生成物の形成を示した。反応物を濃縮してTHFを除去し、その後、酢酸エチル(200mL)及び水(50mL)間で分配した。水層を酢酸エチル5OmLでさらに二回抽出し、合わせた有機相を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過及び濃縮し、粗製生成物を得た。粗製材料の1H  NMRは、残留t-BuOH以外は、清純であった。粗製生成物を、0,5,10,15,20,25及び30%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(40g)により精製し、目的生成物(3)を収量4.73g収率91%、二工程で得た。1H  NMRで確認した。;  1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  4.46(d，J=1.66Hz，1H)、4.21(m，3H)、3.64(m，2H)、2.13(m，2H)、1.93(m，1H)、1.49(s，4H、t-Bu回転異性体)、1.44(s，5H、t-Bu回転異性体)、1.29(m，3H)。
【０４８０】
1-tert-ブチル-2-エチル(2R*,3R*)-3-シアノピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(rac-5)
1-tert-ブチル-2-エチル-(2S,3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(3)(4.73g，18.2mmol)をCH2Cl2(100mL)中に溶解し、トリエチルアミン(7.6mL、55.0mmol)及びp-トルエンスルホニルクロリド(3.8g，20.0mmol)の順次添加、その後、最後に触媒量の4-ジメチルアミノピリジン(0.11g，0.91mmol)の添加前に、氷水浴中0℃で冷却した。反応物を周囲温度へ(23℃)加温し、7時間撹拌した。本期間後、TLC分析は、出発物質の部分的な消費を示した。反応物にトリエチルアミン(7.6mL、54.0mmol)及びp-トルエンスルホニルクロリド(3.8g，20.0mmol)を再度注入し、同じ温度で一晩撹拌を継続した。一晩撹拌後、TLC分析に基づくと(30%酢酸エチル/ヘキサン)反応は完了していた。氷/0.1M  HCl(約100mL,0.1M  HCl/氷100mL)を添加して、反応を停止させ、有機生成物をCH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を0.1M  HCl(2×50mL)、水(50mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(2×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過及び真空下濃縮し、暗色油を得、0,5,10及び15%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、目的生成物を収量4.7g収率62%で濃厚透明油として得た。1H  NMRで確認(トシレート、4)した。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  7.83(d，J=8.29Hz，2H)、7.39(d，J=7.88Hz，2H)、5.03(d，J=13.27Hz，1H)、4.30(d，J=7.26Hz，1H)、4.15(m，2H)、3.65(m，1H)、3.51(m，1H)、2.48(s，3H)、2.18(m，1H)、2.07(m，1H)、1.47(m，5H)、1.39(s，4H)、1.25(m，3H)。
【０４８１】
トシレート(4，4.7g)をジメチルスルホキシド(50mL)中に溶解し、窒素雰囲気下に静置した。その後、シアン化ナトリウム(2.7g，55.0mmol)を添加し、反応物を55℃で一晩加熱した。本期間後、TLCは、出発物質の完全な消費及び新生成物の形成を示した。反応物を室温まで冷却し、その後、水200mLを添加して反応停止し、有機生成物をジエチルエーテル(3×75mL)で抽出し、合わせた有機相を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過及び真空下濃縮し、粗製生成物を得、40gシリカゲルカトリッジ上0〜15%酢酸エチルのヘキサン溶液で展開して精製し、精製生成物を収量2.58g収率53%に工程で得た。1H  NMRで確認したが、複雑(ニトリル、rac-5)であった。GG(rac-GG)のＸ線結晶構造解析は、本ラセミ化が主に本工程で起こり、trans体及びラセミ体の構造を示した。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  4.53(m，1H)、4.28(m，2H)、3.74(m，2H)、3.34(m，1H)、2.32(m，2H)、1.46(m，9H)、1.35(m，3H)。
【０４８２】
1-tert-ブチル-2-エチル-(2R*,3S*)-3-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(rac-6)
1-tert-ブチル-2-エチル-(2R*,3R*)-3-シアノピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(rac-5)(8.13g，30.3mmol)を、窒素雰囲気下（部分的に減圧し、窒素で三回充填)、テトラヒドロフラン(100mL)中に溶解し、その後、ジ-tert-ブチルジカルボネート(13.2g，60.6mmol)、引き続き、ニッケル(3.56g，60.6mmol)を添加した。得られた反応物を部分的に減圧し、水素で三回バックフィルし、その後、水素充満風船により水素雰囲気下を保持した。約2時間(本時点までに風船は空であった)後、反応をチェックし、約50%完了であると判明した。反応物に水素ガスを再度注入し、その後、水素充満風船により水素雰囲気下を保持し、一晩12時間撹拌した。本期間後、TLCは、出発物質ニトリルの完全消費及びRfが若干より低い生成物、Bocアミンの形成を示した。反応物をマグネゾル（magnesol）でろ過してニッケルを除去し、フィルターケークを酢酸エチルで3-4回濯いで、その後、真空下濃縮した。得られたフィルムを酢酸エチル中に溶解し、250mL分液漏斗に移し、ブライン(約30mL)で一回洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過及び真空下濃縮し、粗製生成物(rac-6)(11.3g)を定量的収率で得た。1H  NMRで確認した。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  4.87(br.  s.、1H)、4.21(m，2H)、4.04(d，J=4.98Hz，0.5H)、3.93(d，J=5.39Hz，0.5H)、3.62(m，0.5H)、3.50(mL.5H)、3.32(m，1H)、3.15(m，1H)、2.44(m，1H)、2.05(m，1H)、1.67(m，1H)、1.46(s，9H)、1.43(s，9H)、1.29(m，3H)(回転異性体から多少複雑)。
【０４８３】
tert-ブチル-(2R*,3S*)-3-{[('tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(rac-7)
1-tert-ブチル-2-エチル-(2R*,3S*)-3-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(rac-6)(5.77g，15.5mmol)及びテトラヒドロフラン(100mL)を250mLフラスコに添加した。反応物を氷浴0℃で冷却した。水素化ホウ素リチウム(0.506g，23.2mmol)を一度に添加した。反応物を0℃で1時間撹拌し、その後、室温まで加温し、一晩撹拌した。本時点後、TLC(30%酢酸エチルのヘキサン溶液)は、反応完了を示した。反応物を0℃まで冷却し、水(50mL)を添加して反応停止した。反応物を濃縮してTHFを除去し、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。その後、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び真空下濃縮し、5.09g(99%)の(rac-7)を白色発泡体として得た。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm1.35-1.51(mL8H)、1.51-1.66(m，1H)、1.77-2.17(m，3H)、3.05-3.33(m，3H)、3.44-3.83(m，5H)、4.60(br.  s.、1H)、4.86(br.  s.、1H)。
【０４８４】
tert-ブチル-(2R*,3S*)-3-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(rac-8)
ジメチルスルホキシド(4.36mL、61.4mmol)を、窒素雰囲気下、-78℃へ冷却した塩化オキサリル(2.60mL、30.7mmol)のCH2Cl2溶液(400mL)へ添加した。混合物を-78℃で15分間を撹拌し、その後、tert-ブチル-(2R*,3S*)-3-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(rac-7)(5.07g，15.3mmol)をCH2Cl2溶液(50mL)として添加した。反応温度-75℃未満を保持できる速度で実施した。添加完了時、混合物を30分間撹拌し、トリエチルアミン(8.55mL、61.4mmol)を添加した。混合物を-78℃で30分間撹拌し、その後、-35℃へ30分間にわたり加温した。本時点で、TLC(40%酢酸エチルのヘキサン溶液)は、出発物質の完全な消費を示した。水(100mL)を添加して反応を停止させ、混合物を室温まで加温した。層を分液し、水相をジクロロメタン(100mL)で抽出した。合わせた有機相を水(100mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、留去し、5.0g(99%)のrac-8を粘性黄色油として得た。粗製生成物(rac-8)を即時に次工程に付した。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  1.33-1.52(m，18H)、1.60-1.76(m，1H)、1.94-2.09(m，1H)、2.42(br.  s.、1H)、3.09-3.32(m，2H)、3.36-3.48(m，1H)、3.49-3.71(m，1H)、3.72-3.96(m，1H)、4.85(d，J=6.63Hz，1H)、9.37-9.58(m，1H)。
【０４８５】
tert-ブチル-(2R*,3S*)-3-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-[(E)-2-メトキシメチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(rac-9)
カリウムtert-ブトキシド(5.30g，47.2mmol)を、(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(17.2g，50.2mmol)のTHF(150mL)懸濁液に添加し、その後、反応物を1.5時間撹拌した。本期間後、tert-ブチル-(2R*,3S*)-3-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(rac-8)(5.04g，15.3mol)のTHF(50mL)を、カニューレを介して滴下し、反応物を一晩撹拌した。16時間後、TLC(50%酢酸エチルのヘキサン溶液)は、新たな、Rfのより高い生成物及び出発物質の消費を示した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)を添加して反応を停止させ、真空下濃縮した。有機生成物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び真空下濃縮し、粗製生成物を得た。粗製生成物を、450gシリカゲルカトリッジを(65M)用い、25%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、4.23g(77%)の(rac-9)を無色油として得た。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  1.45(s，18H)、1.60(s，1H)、1.84-2.18(m，2H)、2.99-3.41(m，3H)、3.41-3.94(m，4H)、4.23-5.23(m，2H)、5.76-6.57(m，1H);  MS  [C18H32N2O5+Na]+に関してはES+  379.2  m/z。
【０４８６】
tert-ブチル-(2R*,3S*)-3-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-(2-オキソエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(rac-10)
アセトニトリル(15mL)を、tert-ブチル-(2R*,3S*)-3-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-[(E)-2-メトキシビニル]ピロリジン-1-カルボキシレート(rac-9)(4.23g，11.9mmol)を含むフラスコに添加し、その後、反応混合物に0.4Mトリフルオロ酢酸水溶液(2.0mL)を添加した。反応物を一晩撹拌し、その後、TLC(40%酢酸エチルのヘキサン溶液)により分析した。本期間後、反応が完了していると判断し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)を添加して反応停止した。反応物を濃縮してアセトニトリルを除去し、有機生成物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(1×25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び真空下濃縮し、4.0g(98%)の(rac-10)を粘性明黄色油として得た。粗製の生成物を更なる精製なしに次工程に付した。
【０４８７】
tert-ブチル-(2S*,3S*)-3-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-プロパ-2-イン-1-イルピロリジン-1-カルボキシレート(rac-11)
トシルアジド(3.51g，17.8mmol)、アセトニトリル(50mL)及びジメチル2-オキソプロピルホスホネート(2.46mL、17.8mmol)を500mLフラスコに添加し、その後、炭酸カリウム(4.92g，35.6mmol)を撹拌懸濁液に添加し、2時間撹拌を継続した。本期間後、TLC(5%メタノールのジクロロメタン溶液)は、ジアゾホスホネートの完全な形成を示した。その後、tert-ブチル-(2S*,3S*)-3-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-(2-オキソエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(rac-10)(4.06g，11.8mol)のメタノール溶液(100mL)を、添加漏斗を介して添加した。反応物を一晩撹拌し、本期間後、TLC分析(酢酸エチルのヘキサン溶液)は反応完了を示した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)で反応を停止させ、濃縮してTHFを除去した。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を水(2×25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び真空下濃縮し、粗製生成物を油状固体として得た。混合物を最少量のCH2Cl2中に懸濁させ、ろ過して白色固体(トシルアミド)除去し、固体を最少量のCH2Cl2で洗浄した。混合物を濃縮し、Biotage  40L(90g)上20%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフ精製した。精製生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、1.34g(33%)の(rac-11)を無色油として得た。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  1.36-1.55(mL8H)、1.62(br.  s.、1H)、1.94-2.17(m，2H)、2.36-2.77(m，3H)、3.00-3.76(m，5H)、4.71(br.  s.、1H);  MS  [C18H30N2O4+Na]+に関してはES+  361.2  m/z。
【０４８８】
エチル-8-{3-[(2S*,3S*)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ピロリジン-2-イル-]プロパ-1-イン-1-イル}-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(rac-12)
tert-ブチル-(2S*,3S*)-3-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-プロパ-2-イン-1-イルピロリジン-1-カルボキシレート(rac-11)(744mg,2.20mmol)及びエチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-8-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(18)(970mg,2.20mmol)を40mLシンチレーションバイアル瓶中で合わせ、その後、真空減圧及び窒素充填を介して窒素雰囲気下、静置した。その後、トリフェニルホスフィン(140mg,0.52mmol)及びテトラヒドロフラン(20mL)を添加し、反応物を窒素で3-4分間スパージした。その後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.766mL、4.40mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(254mg,0.262mmol)を添加し、スパージングを(約3分間)継続しながら、ヨウ化銅(I)(150mg,0.77mmol)を添加し、反応物を密封容器中60℃で一晩撹拌した。本期間後、反応物を、出発物質トリフレート及びアルキンの完全な消費を示したHPLC/LCMS及びTLC(15%酢酸エチルのCH2Cl2)でチェックした。粗製反応物をエタノール(5mL)で希釈し、その後、5分間撹拌し、ろ過して沈殿固体を除去し、ろ液を真空下濃縮し、その後、120gカートリッジ上1%エタノールを有する15%酢酸エチルのCH2Cl2溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、精製し,精製生成物(rac-12)を黄色発泡体として収量1.10g収率79%、HPLC純度95%で得た。HPLC:6.939分;  1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  1.12(br.  s.、2H)、1.19-1.34(m，3H)、1.33-1.55(mL8H)、1.66(s，2H)、2.02-2.23(m，1H)、2.49(br.  s.、1H)、2.76-3.07(m，2H)、3.19(d，J=5.18Hz，2H)、3.29-3.46(m，1H)、3.45-3.81(m，2H)、4.06-4.30(m，1H)、4.39(q，J=7.19Hz，2H)、4.72(br.  s.、1H)、8.23(t，J=9.43Hz，1H)、8.62(s，1H);  MS  [C33H41F2N3O7+H]+に関してはES+  630.3m/z(M+1)。
【０４８９】
エチル-8-((1Z)-3-[(2S*,3S*)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ピロリジン-2-イル]-プロパ-1-エン-1-イル}-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(rac-13)
エチル-8-{3-[(2S*,3S*)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ピロリジン-2-イル]プロパ-1-イン-1-イル}-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(rac-12)(1.10g，1.75mmol)をエタノール(100mL)中に溶解した。硫酸バリウム担持5%パラジウム(0.744g)の添加前に、反応物を窒素でスパージした。その後、確実に反応物が塩基性であるように、トリエチルアミン(0.050mL,0.36mmol)及びキノリン(0.050mL,0.42mmol)を添加した。反応物を窒素及び水素でスパージし、その後、水素雰囲気下に保持した。3時間後、反応物をLC/MSでチェックし、97%反応は完了していた。反応物を窒素で5分間スパージし、その後、Solka  Flocの短プラグで真空ろ過し、ろ液を真空下濃縮した。粗製発泡体を高真空下で一晩静置し、1.08g(98%)の(rac-13)を黄色発泡体として得た。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  0.76-1.28(m，5H)、1.31-1.52(mL9H)、1.52-2.34(m，6H)、2.82-3.93(m，6H)、4.40(q，J=7.05Hz，2H)、4.65(br.  s.、1H)、5.96(br.  s.、1H)、6.81(d，J=10.99Hz，1H)、8.25(t，J=9.23Hz，1H)、8.63(s，1H);  MS  [C33H43F2N3O7+H]+に関してはES+  632.3m/z(M+1)。
【０４９０】
エチル-(7aS*,8S*)-8-(アミノメチル)-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,7,7a,,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(rac-14)
エチル-8-{(1Z)-3-[(2S*,3S*)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ピロリジン-2-イル]プロパ-1-エン-1-イル}-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(rac-13)(1.08g，1.71mmol)を500mL丸底フラスコ内のCH2Cl2(50mL)中に溶解し、その後、トリフルオロ酢酸(2mL,0.02mol)を添加した。反応物を室温で4時間撹拌し、その後、反応が完了しているかどうかHPLCによって(100%、3.568分)チェックし、完了していることが判明した。溶媒を窒素気流下除去し、CH2Cl2  100mLを添加し、その後、10%水酸化アンモニウム水溶液50mLを添加して残留TFAを中性化した。水相をCH2Cl2(2×50mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び真空下濃縮し、粗製ジアミンを得た。次に、アセトニトリル(40mL)、引き続き、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.19mL、6.84mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。本期間後、HPLCは、新たな生成物(100%  転換、4.205分)  の形成を示した。反応物を濃縮して揮発分を除去し、その後、120gシリカゲルカトリッジを用いる1%トリエチルアミンを有する10%エタノールのCH2Cl2溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、引き続きCH2Cl2で倍散し、570mg(81%)の(rac-14)を黄色固体として二工程で得た。1H  NMR(400MHz,DMSO-d6)  δ  ppm  0.76-1.00(m，3H)、1.15-1.23(m，1H)、1.97(dd，J=12.44，6.22Hz，1H)、2.14-2.26(m，1H)、2.33(q，J=7.05Hz，1H)、2.58(br.  s.、2H)、2.76-2.97(m，2H)、3.54-3.66(m，1H)、3.70-3.82(m，1H)、4.00-4.31(m，4H)、5.88-6.00(m，1H)、6.67(d，J=12.44Hz，1H)、7.47(d，J=14.93Hz，1H)、8.17(br.  s.、3H)、8.51(s，1H);  MS  [C23H26FN3O3+H]+に関してはES+  412.2  m/z(M+1)。
【０４９１】
(7aS*,8S*)-8-(アミノメチル)-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ-[2,3-h]キノリン-2-カルボン酸トリフルオロアセテート(rac-16)
エチル-(7aS*,8S*)-8-(アミノメチル)-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ-[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(rac-14)(94mg,0.23mmol)、引き続き、水(4mL)及び1.0M水酸化ナトリウム水溶液(0.714mL,0.71mmol)を40mLバイアル瓶に添加した。白色沈殿が塩基添加すると即時に形成し、そこで、アセトニトリル(2mL)を添加して全反応物を溶解した。バイアル瓶を封冠し、50℃で2時間加熱した。本期間後、HPLC及びLC/MSは反応完了(純度>95%)を示した。反応物を室温まで冷却し、塩基性混合物を酢酸(約10滴)でpH5へ中性化した。粗製材料を分取HPLCで精製した。四つの非常に清純な画分を単離し、合わせ、一晩凍結乾燥し、74mg(65%)の(rac-16)トリフルオロアセテートを黄色固体として得た。1H  NMR(400MHz,DMSO-d6)  δ  ppm  8.76(s，1H)、7.82(br.  s.、3H)、7.62(d，J=14.51Hz，1H)、6.71(d，J=12.23Hz，1H)、6.00(dt，J=12.49，3.71Hz，1H)、4.25(m，2H)、3.77(m，2H)、2.88(m，2H)、2.60(m，2H)、2.28(m，2H)、1.95(m，1H)、1.28(m，1H)、1.01(m，3H);  MS  [C21H22FN3O3+H]+に関してはES+  384.2  m/z(M+1)及び[C21H22FN3O3-H]-に関してはES-  382.2  m/z(M-1)。
【０４９２】
エチル-(7aS*,8S*)-8-(アミノメチル)-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,5,6,7,7a,8,9,10-オクタヒドロ-1H-ピロロ-[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(rac-15)
エチル-(7aS*,8S*)-8-(アミノメチル)-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(rac-14)(0.183g，0.445mmol)、エタノール(10mL)及びトリエチルアミン(0.100mL,0.717mmol)を100mLフラスコに添加した。溶液を窒素で泡立たせ、泡立ちを5分間継続しながら、炭素担持10%パラジウム(47mg,0.044mmol)を添加した。その後、窒素ラインを水素風船に5分間置き換え、エア抜き針を除去し、反応物を水素雰囲気下一晩撹拌した。本期間後、LC/MSは、反応完了を示した。窒素で反応混合物を5分間泡立たせ、混合物をSolka  Floc短プラグでろ過した。溶液を濃縮してエタノールを除去し、高真空下で一晩静置し、170mg(92%)  of(rac-15)を明黄色固体として得た。MS  [C23H28FN3O3+H]+に関してはES+  414.2  m/z(M+1)。
【０４９３】
(7aS*,8S*)-8-(アミノメチル)-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,5,6,7,7a,8,9,10-オクタヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]-アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボン酸トリフルオロアセテート(rac-17)
エチル-(7aS*,8S*)-8-(アミノメチル)-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[l',2':l,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(rac-15)(170mg,0.41mmol)、引き続き、アセトニトリル(2mL)、水(2mL)及び1.0M水酸化ナトリウム水溶液(1.23mL,0.0012mol)を40mLバイアル瓶に添加した。バイアル瓶を封冠し、50℃で2時間加熱した。本期間後、HPLC及びLC/MSは反応完了を示した。反応物を室温まで冷却し、塩基性混合物を酢酸(約10滴)でpH5へ中性化した。粗製材料を分取HPLCで精製し、一つの清純な画分を得、一晩凍結乾燥し、イソプロパノールから倍散し、アセトニトリルから晶出し、23mg(11%)の(rac-17)トリフルオロアセテートを黄色固体として得た。1H  NMR(400MHz,DMSO-d6)  δ  ppm  8.75(s，1H)、7.70(d，J=14.10Hz，1H)、4.30(m，1H)、4.03(m，1H)、3.64(dd，J=14.93，9.33Hz，1H)、3.49(m，2H)、2.87(m，2H)、2.21(m，2H)、1.88(m，3H)、1.62(m，2H)、1.19(m，2H)、0.99(m，1H)、0.75(m，1H);  MS  [C21H24FN3O3+H]+に関してはES+  386.2  m/z(M+1)及び[C21H24FN3O3-H]-に関してはES-  384.3m/z(ML)。
【０４９４】
例25
【化９７】
2011511811.tif 000099
【０４９５】
一般的方法：他の記載がない限り、全反応を窒素雰囲気下で実施した。化合物(1)-(13)に関しては、HPLC条件：Agilent  1100  HPLC装置、Agilent  Scalar  C18  15O×4.6mm/5μmカラム、1.5mL/分、溶媒Aは水(0.1%TFA)、溶媒Bはアセトニトリル(0.07%TFA)、グラジエントは10分間95%A〜95%B・その後５分間保持・リサイクル、214及び250nmにおいて検出。化合物(14)に関しては、分析HPLC条件：Agilent  1100  HPLC装置、Agilent  XDB-C18  50×4.6mm/1.8μmカラム、1.5mL/分、溶媒Aは水(0.1%  TFA)、溶媒Bはアセトニトリル(0.07%  TFA)、グラジエントは5分間95%A〜95%B・その後1分間保持・1分間95%B〜95%A・その後30秒間保持、210，254及び280nmにおいて検出。分取HPLC条件：Phenomenex  Luna  250×21.20mm/10μmカラム、溶媒Aはアセトニトリル(0.07%TFA)、溶媒Bは水(0.1%TFA)、グラジエントは1分間10%A・20分間10%〜60%・10分間保持・3分間60%〜95%A・2分間保持、5分間5%。
【０４９６】
エチル-3-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)-3-オキソプロパノアート(2)
水素化ナトリウム(2.3g，58mmol，鉱油中60%)のトルエン溶液(25mL、230mmol)懸濁液を、反応混合物を90℃へ加熱しながら炭酸ジエチル(7.8mL、64mmol)のトルエン溶液(10mL、100mmol)で1時間にわたり滴下して処理した。2,4-ジフルオロ-3-メトキシアセトフェノン(1)(5.0g，27mmol)のトルエン溶液(5mL、50mmol)を白色混合物へ90℃で30分間にわたり滴下し、透明深黄色を得、溶液を1時間撹拌し、明橙色に変色した。HPLCは出発物質の消費を示した。反応混合物を室温まで冷却し、1M硫酸水溶液(35mL)を強烈に撹拌して反応停止した。水層をトルエン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物を体積約15mLまで真空下濃縮し、表題化合物(2)を淡黄色溶液として得、更なる精製なしに使用した。HPLC純度73%(2の保持時間7.394分)。
【０４９７】
エチル-3-(シクロプロピルアミノ)-2-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシベンゾイル)アクリレート(4)
粗製エチル-3-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)-3-オキソプロパノアート(2)(6.9g，27mmol)のトルエン溶液(20mL、200mmol)に、1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(5.0mL、38mmol)を添加し、得られた明橙色混合物を95-103℃で1時間加熱した。HPLC分析は出発物質の残留を検出しなかった。反応混合物を室温まで冷却し、シクロプロピルアミン(2.2mL、32mmol)で処理し、1.5時間撹拌した。HPLC分析は出発物質の残留を検出しなかった。1M硫酸水溶液(25mL)を強烈に撹拌して添加した。混合物をトルエン(25mL)で希釈し、分液した水層をトルエン(2×10mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥し(Na2SO4)、真空下濃縮し、深黄色油を得た。減圧下時間を継続し、表題化合物(4)を黄色固体として得、更なる精製なしに使用した。(4)のHPLC純度63%((3)の保持時間6.489分、(4)の保持時間7.382分)。
【０４９８】
エチル-1-シクロプロピル-7-フルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(5)
粗製エチル-3-(シクロプロピルアミノ)-2-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシベンゾイル)アクリレート(4)(8.7g，0.027mol)のトルエン溶液(100mL,0.9mol)を、還流まで加熱して撹拌しながら、  N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(6.6mL,0.027mol)で処理し、HPLCで監視した。2時間時点で、更にN,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(3.3mL,0.014mol)を添加し、反応混合物を更に6時間還流下加熱し、室温まで冷却し、15時間撹拌した。反応混合物を還流下撹拌しながら1時間加熱し、更にN,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(3.3mL,0.014mol)で処理し、還流下3時間加熱した。HPLC分析は、ほとんど完全な転換を示した。反応混合物を室温まで冷却し、元の体積の半分まで減圧下濃縮した。得られた沈殿(特に微細な針状物)を真空ろ過で収集し、トルエン(15mL)及び水(3×10mL)で洗浄し、一晩風乾し、表題化合物(5)をやや灰白色、微粉結晶質固体(1.96g，24%)として得た。二つの生成物追加産出物を総量4.14g，51%、3工程で得た。HPLC純度>95%(保持時間、6.478分);  C16H16FNO4に関してはMS(ESI+)  m/z  306.2(M+H)+。
【０４９９】
1-シクロプロピル-7-フルオロ-8-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(6)
エチル-1-シクロプロピル-7-フルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(5)(1.91g，6.26mmol)の48%臭化水素酸水溶液(14.1mL、125mmol)の強烈に撹拌した淡黄色溶液を、  100℃で18.5時間加熱した。得られた灰白色混合物を室温まで冷却し、沈殿をろ過で収集し、水(5mL)で洗浄し、真空下乾燥し、(6)及び脱炭酸生成物1-シクロプロピル-7-フルオロ-8-ヒドロキシキノリン-4(1H)-オンの混合物を白亜質白色固体(1.56g，97%)として得、更なる精製なしに使用した。ΗPLC純度89%(保持時間5.241分);  C13H10FNO4に関してはMS(ESI+)  m/z  264.2(M+H)+。
【０５００】
エチル-1-シクロプロピル-7-フルオロ-8-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(7)
1-シクロプロピル-7-フルオロ-8-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(6)(1.07g，3.62mmol)のエタノール(40mL,0.7mol)懸濁液を、0℃(氷/NaCl)へ冷却し、塩化チオニル(5mL、70mmol)で30分間にわたり少量ずつ滴下して処理し、かなり透明な淡黄色溶液を得た。氷浴を外し、反応混合物を室温へ加温し、より不透明になった。更に塩化チオニル(1mL)を添加し、反応混合物を還流まで加熱し、15分後黄色透明溶液を得た。3.5時間後、分析HPLCは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下濃縮し、黄色油を得、氷を添加し、橙色/茶色残渣を有する白色沈殿を形成した。固体をろ過で単離し、水  (10mL)  で洗浄し、表題化合物(7)を白亜質白色固体(0.95g，75%)として得た。HPLC純度>95%(保持時間5.331分);  MS  C15H14FNO4に関しては(ESI+)  m/z  292.2(M+H)+;  MS  C15H14FNO4に関しては(ESI-)  m/z  290.3(M-H)-。
【０５０１】
エチル-1-シクロプロピル-7-フルオロ-4-オキソ-8-[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(8)
エチル-1-シクロプロピル-7-フルオロ-8-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(7)(2.0g，6.0mmol)のテトラヒドロフラン(40mL、500mmol)懸濁液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.1mL、12mmol)を添加し、明黄色混合物を得た。N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(2.27g，6.34mmol)を反応混合物に室温で添加し、透明深黄色溶液を得、一晩撹拌した。17時間で、LC  MSは出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を真空下濃縮し、明黄色の固体を得、EtOAc(100mL)中に溶解し、1Nクエン酸水溶液(50mL)、飽和NaHCO3水溶液(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空下濃縮し、白色固体を得、i-PrOHから再晶出し、表題化合物(8)を針状白色結晶質固体(1.91g，75%)として得た。C16H13F4NO6Sに関してはMS(ESI+)  m/z  424.1(M+H)+;  LC純度>90%。
【０５０２】
エチル-8-(3-(2R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピロリジン-2-イルプロパ-1-イン-1-イル)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(10)
tert-ブチル-(2R,4S)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-プロパ-2-イン-1-イルピロリジン-1-カルボキシレート(9)(0.261g，0.804mmol)及びエチル-1-シクロプロピル-7-フルオロ-4-オキソ-8-[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(8)(0.34g，0.80mmol)のテトラヒドロフラン溶液(6mL、70mmol)をN2で10分間スパージした。トリフェニルホスフィン(0.056g，0.21mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.14g，0.12mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.28mL、1.6mmol)を、スパージングを継続しながら添加した。ヨウ化銅(I)(0.067g，0.35mmol)を明黄色溶液に添加し、引き続き、更に3分間スパージングを行い、暗黄色溶液を得た。反応混合物を60℃へ加熱し、橙色になった。60℃で24時間加熱を継続し、暗褐色混合物を得た。HPLCは、トリフレート存在量に基づき約90%転換を示した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOH(5mL)で希釈し、真空下濃縮した。残渣をCH2Cl2(10mL)中に溶解し、セライトでろ過し、ろ液を真空下濃縮し、暗色褐色油を得、カラム  クロマトグラフを(2×25cmシリカ、1%EtOHを有するCH2Cl2，1%EtOHを有する15%EtOAc/CH2Cl2，25%EtOAc/CH2Cl2溶液)にかけ、表題化合物(10)を褐色油として得た。最初の画分(250mg,52%)をやや明薄茶色油として単離した。LC  MS純度81%(19%  OPPh3不純物)、最後の画分(110mg,23%)を暗褐色油として単離した。LC  MS純度>95%.  HPLC保持時間8.113分、C32H40FN3O7に関してはMS(ESI+)  m/z  598.2(M+H)+;  Rf(30%EtOAc/CH2Cl2)0.30。
【０５０３】
エチル-8-[(1Z)-3-(2R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピロリジン-2-イルプロパ-1-エン-1-イル]-1-シクロプロピル-7-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(11)
エチル-8-(3-(2R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピロリジン-2-イルプロパ-1-イン-1-イル)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(10)(204mg,0.341mmol)をエタノール(10mL、200mmol)及びトリエチルアミン(3滴)中に溶解し、窒素でスパージし、炭素担持10%パラジウム(36mg,0.034mmol)で処理した。水素(約1L)で反応混合物を泡立たせ、40℃で加熱し、水素雰囲気下23時間撹拌した。HPLC分析は、不完全な転換を示した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッド(10%MeOH/CHCl3)でろ過した。ろ液を真空下濃縮し、明褐色油を得た。上記10及び11の回収混合物をエタノール(7.0mL、120mmol)中に溶解し、溶液を窒素でスパージし、トリエチルアミン(1滴)及び炭素担持10%パラジウム(0.036g，0.034mmol)で処理した。水素(約1L)で反応混合物を泡立たせ、水素雰囲気下40℃で8時間撹拌した。分析HPLCは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を室温まで冷却し、セライト(10%MeOH/CHCl3)でろ過し、ろ液を真空下濃縮し、黄色油を得た。カラムクロマトグラフィー(2×8cmシリカ;CH2Cl2，1%MeOH/CH2Cl2，2%MeOH/CH2Cl2，5%MeOH/CH2Cl2)により、表題化合物(11)を淡黄色油(0.15g，73%)として得た。HPLC保持時間7.810分間;  C32H42FN3O7に関してはMS  (ESI+)  m/z  600.1(M+H)+。
【０５０４】
エチル-8-(1Z)-3-[(2R,4S)-4-アミノ-ピロリジン-2-イル]プロパ-1-エン-1-イル-1-シクロプロピル-7-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(12)
エチル-8-[(1Z)-3-(2R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピロリジン-2-イルプロパ-1-エン-1-イル]-1-シクロプロピル-7-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(11)(0.058g，0.097mmol)をCH2Cl2(4mL、70mmol)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.3mL、4mmol)で処理した。反応混合物を室温で23時間撹拌した。分析HPLCは出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をCHCl3(55mL)で希釈し、10%NH4OH水溶液(1×15mL)で洗浄した。単離水層を10%MeOH/CHCl3(2×5mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(1×30mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下濃縮し、表題化合物(12)を暗黄色油(43mg，>100%)として得、更なる精製なしに使用した。HPLC保持時間4.233分;  C22H26FN3O3に関してはMS  (ESI+)m/z  400.1(M+H)+。
【０５０５】
エチル-(7aR,9S)-9-アミノ-4-シクロプロピル-1-オキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(13)
粗製エチル-8-(1Z)-3-[(2R,4S)-4-アミノ-ピロリジン-2-イル]プロパ-1-エン-1-イル-1-シクロプロピル-7-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(12)(20mg,50mmol)をN-メチルピロリジノン(2mL、20mmol)中に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.02mL,0.1mmol)で処理し、黄色透明溶液を得た。フラスコを100℃油浴中に静置し、反応混合物を撹拌しながら1時間加熱した。分析HPLC及びLC  MSは、出発物質のほぼ完全な消費を示した。反応混合物を室温まで冷却し、水(5mL)及びEtOAc(5mL)で希釈した。単離水層をEtOAc(2×5mL)で抽出し、合わせた有機相を水(3×1mL)及びブライン(1×5mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下濃縮し、黄色油を得た。更に水相をCH2Cl2(4×10mL)で抽出し、更なる生成物を得た。分取HPLCにより表題化合物(13)のTFA塩を明黄色固体(10.8mg,43%)として得た。HPLC保持時間4.855分;  C22H25N3O3に関してはMS  (ESI+)m/z  380.1(M+H)+。
【０５０６】
(7aR,9S)-9-アミノ-4-シクロプロピル-1-オキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(14)
エチル-(7aR,9S)-9-アミノ-4-シクロプロピル-1-オキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(13)(6.2mg,0.016mmol)のアセトニトリル(0.8mL,0.02mol)及び水(0.06mL,0.003mol)溶液を0.5M水酸化ナトリウム水溶液(0.042mL,0.020mmol)で処理し、反応混合物を60℃で3時間加熱した。分析HPLCは出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を酢酸で中性化し、分取HPLCにより精製し、表題化合物(14)のTFA塩を明黄色固体(3.8mg,50%)として得た。HPLC純度>95%(保持時間2.236分);  C20H21N3O3に関してはMS(ESI+)m/z  352.1(M+H)+。
【０５０７】
例26
【化９８】
2011511811.tif 000100
【０５０８】
HPLC条件：Agilent  1100  HPLC装置、Zorbax  C8  15O×4.6mmカラム、溶媒Aは水(0.1%TFA)、溶媒Bはアセトニトリル(0.07%TFA)、流速は1.50mL/分、グラジエントは10分間95%A〜90%B・2分間保持・リサイクル、214及び254nm又は214及び290nmにおいてＵＶ検出、全ての反応を窒素雰囲気下で実施した。
【０５０９】
メチル(3S)-3-ヒドロキシ-L-プロリナートハイドロクロライド(2)
(3S)-3-ヒドロキシ-L-プロリン(1)(10.0g，76.3mmol)を、氷冷したアセチルクロリド(7.6mL、110mmol)のメタノール(70mL)撹拌溶液へ一度に添加した。添加後、氷水浴を外し、反応物を周囲温度へ加温し、引き続き、65℃で一晩加熱した。20時間後、反応試料を1H  NMRでチェックして反応が完了していることが判明した。混合物を室温まで冷却し、約半分の溶媒を真空下除去し、白色スラリーを得た。スラリーをジエチルエーテル(150mL)で希釈し、ろ過した。白色固体を冷却ジエチルエーテル25mLで洗浄し、真空オーブン中40℃で一晩静置し、表題化合物(2)(13.17g，95%)を白色固体として得た。
【０５１０】
1-ベンジル-2-メチル(2S,3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(3)
メチル(3S)-3-ヒドロキシ-L-プロリナートハイドロクロライド(2)(3.2g，18mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)及び水(10mL)懸濁液を0℃で冷却し、重炭酸ナトリウム(3.7g，44mmol)で一度に処理した。得られた混合物にクロロぎ酸ベンジル(3.3mL、23mmol)のテトラヒドロフラン溶液30mLを滴下して処理した。添加完了時、反応物を室温まで加温し、一晩撹拌した。23時間後、TLC(30%EA/CH2CL2)によると反応は完了していた。真空下溶媒を除去し、得られた水性相をH2O  30mL及び希釈した。混合物を抽出し、水相をEA  30mLでさらに二回抽出した。合わせた有機相をH2O  50mL及びブライン50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、無色粘性油まで濃縮した。材料を高真空下静置し、その間、固体が形成した。固体をヘキサン10mLで処理し、ろ過し、更に冷却ヘキサン(50mL)で洗浄し、一晩乾燥し、表題化合物(3)(4.72g;  96%)を白色固体として得た。C14H17NO5に関してはMS(ESI+)  m/z  280.2(M+H)+;  HPLC純度90%(保持時間6.16分);  TLC  30%EA/CH2CL2，Rf=0.32。
【０５１１】
1-ベンジル-2-メチル(2S,3S)-3-[(3-ニトロフェニル)スルホニル]オキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(4)
1-ベンジル-2-メチル-(2S,3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(3)(3.30g，11.8mmol)のピリジン溶液(20mL)を0℃で冷却し、m-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(3.93g，17.7mmol)で四分して30分間にわたり処理した。反応混合物を撹拌し、室温まで徐加温した。64時間後、LCMSにより反応完了と判明した。反応混合物を元体積の約三分の一に濃縮し、1N  HCl溶液100mL及びEA  70mLで希釈した。混合物を抽出し、水相をEA  50mLで洗浄した。合わせた有機抽出液をH2O  100mL及び飽和NaHCO3  100mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶液をろ過及び濃縮し、表題化合物(4)(5.05g;91%)を明黄褐色粘性油として得た。C20H20N2O9S(ESI+)  m/z  465.0(M+H)+;  HPLC純度89%(保持時間8.94分)。
【０５１２】
1-ベンジル-2-メチル-(2S,3R)-3-アジドピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(5)
1-ベンジル-2-メチル(2S,3S)-3-[(3-ニトロフェニル)スルホニル]オキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(4)(3.14g，6.76mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(12mL)をアジ化ナトリウム(1.76g，27.0mmol)で一度に処理し、反応混合物を50℃で加熱した。50℃で16時間後、HPLCによると出発物質が消費された。混合物をH2O  110mLで希釈し、1/1  EA/MTBE  60mLで二回抽出した。合わせた有機相をH2O  60mL及びブライン50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過及び濃縮し、表題化合物(2.03g;99%)を明黄褐色油として得、表題化合物(5)約75%のほかに、脱離副生物16%であった。HPLC純度74%(保持時間8.09分)。
【０５１３】
1-ベンジル-2-メチル(2S,3R)-3-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(6)
粗製1-ベンジル-2-メチル-(2S,3R)-3-アジドピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(5)(2.03g，5.34mmol)のテトラヒドロフラン溶液(40mL)を0℃で冷却し、トリフェニルホスフィン(2.10g，8.00mmol)で一度に処理した。混合物を室温まで徐加温しながら、一時間撹拌し、水(5.4mL、300mmol)を滴下して処理した。混合物を55℃で一晩撹拌した。55℃で18時間後、LCMSは反応完了を示した。反応混合物を重炭酸ナトリウム(1.4g，17mmol)で一度に処理し、引き続き、クロロぎ酸ベンジル(1.14mL、8.00mmol)を滴下し、反応混合物を室温で撹拌した。3時間後、TLC(50%  EA/hex)は目的生成物形成を示し、反応が完了したと思われた。反応混合物を濃縮して溶媒の大部分を除去し、得られた残渣をEA  70mL及びH2O  40mL中に溶解し、抽出し、相に分液した。水相をEA  30mLで一回洗浄し、合わせた有機相をH2O  40mL及びブライン40mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。有機相をろ過及び濃縮し、黄褐色粘性油を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(100gフラッシュシリカゲル、20-60%  EA/hex)で単離し、表題化合物(6)(2.01g，91%)を無色粘性ガラスとして得た。C22H24N2O6に関しては、(ESI+)  m/z  435.1(M+Na)+.  HPLC純度84%(保持時間8.41分);  TLC  50%  EA/hex  Rf=0.45。
【０５１４】
ベンジル-(2S,3R)-3-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(7)
1-ベンジル-2-メチル-(2S,3R)-3-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(6)(2.77g，6.72mmol)のテトラヒドロフラン溶液(30mL、400mmol)を0℃で冷却し、水素化ホウ素リチウム(325mg,13.4mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)を添加して処理し、混合物を撹拌し、室温まで加温した。室温で42時間後、HPLCによると、反応は完了していた。飽和NaHCO3  30mLを添加して慎重に反応停止し、混合物をEA  60mL及びH2O  30mLで希釈し、抽出した。水相をEA  60mLで洗浄し、合わせた有機相をH2O  50mL及びブライン50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶液をろ過及び濃縮し、無色粘性液体を得た。生成物をクロマトグラフィー(100gフラッシュシリカゲル、30-60%  EA/hex)により単離し、表題化合物(7)(2.20g，85%)を無色のガラスとして得た。MS  C2IH24N2O5に関しては(ESI+)  m/z  385.2(M+H)+;  HPLC純度100%(保持時間7.90分間);  TLC  50%EA/hex  Rf=0.19。
【０５１５】
ベンジル-(2S,3R)-3-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ-2-([(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(8)
ベンジル-(2S,3R)-3-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(7)(1.66g，4.32mmol)のピリジン溶液(7.0mL、86mmol)を0℃で冷却し、p-トルエンスルホニルクロリド(1.23g，6.48mmol)を四分して30分間にわたり処理した。混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。室温で25時間後、TLC(50%  EA/hex)によると反応は完了していた。反応混合物を濃縮して大部分のピリジンを除去し、残渣を1N  HCl  30mL及びEA  50mL中に溶解した。混合物を抽出し、水相を分液し、EA  30mLで洗浄した。合わせた有機相をH2O  40mL及び飽和NaHCO3溶液40mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過及び濃縮し、粘性油を得た。粗製生成物をクロマトグラフィー(70gフラッシュシリカゲル、25-45%EA/hex)により精製し、表題化合物(8)(2.00g，86%)を無色のガラスとして得た。C28H30N2O7Sに関してはMS(ESI+)  m/z  539.2(M+H)+;  HPLC純度98%(保持時間9.648分);  TLC  50%EA/hex  Rf=0.52。
【０５１６】
ベンジル-(2R,3R)-2-(アジドメチル)-3-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノピロリジン-1-カルボキシレート(9)
ベンジル-(2S,3R)-3-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ-2-([(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(8)(2.00g，3.71mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(8.3mL)をアジ化ナトリウム(0.483g，7.43mmol)で処理し、50℃で一晩加熱した。50℃で108時間後、HPLCにより反応完了と判明した。反応物を室温まで冷却し、H2O  70mLで希釈し、1/1  MTBE/EA  60mLで抽出した。有機抽出液H2O  60mLで三回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過及び濃縮し、表題化合物  (9)(1.40g，92%)をほぼ無色粘性油として得た。MS  C21H23N5O4に関しては(ESI+)  m/z  432.1(M+Na)+.  MS  C21H23N5O4に関しては(ESI-)  m/z  408.1(M-H)-;  HPLC純度96%(保持時間9.09分);  TLC(50%EA/hex，Rf=0.70)。
【０５１７】
ベンジル-(2R,3R)-3-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチルピロリジン-1-カルボキシレート(10)
ベンジル-(2R,3R)-2-(アジドメチル)-3-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノピロリジン-1-カルボキシレート(9)(1.46g，3.36mmol)のテトラヒドロフラン溶液(30mL)を0℃で冷却し、トリフェニルホスフィン(1.46g，5.57mmol)を一度に添加した。混合物を0℃で約30分間撹拌し、冷却浴を外した。1時間後、水(3.7mL、210mmol)を滴下し、溶液を55℃で加熱した。30分間後、ジ-tert-ブチルジカルボネート(1.22g，5.57mmol)を一度に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。室温で16時間後、HPLCは新たな生成物形成を示した。反応混合物を濃縮し、残渣をEA  70mL及びH2O  50mL中に溶解し、抽出した。水相をEA  40mLで洗浄し、合わせた有機相をH2O  50mL及びブライン50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶液をろ過し、無色粘性油まで濃縮した。材料をクロマトグラフィー(100gシリカゲル、20-50%EA/hex)で精製し、表題化合物  (10)(0.46g，26%)を無色のガラスとして得た。MS  C26H33N3O6に関しては(ESI+)  m/z  484.1(M+H)+;  HPLC純度100%(保持時間9.66分)。
【０５１８】
tert-ブチル-((2R,3R)-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]ピロリジン-2-イルメチル)カルバメート(11)
ベンジル-(2R,3R)-3-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチルピロリジン-1-カルボキシレート(10)(452mg,0.935mmol)のメタノール溶液(20mL)を炭素担持の10%パラジウムで(60mg)で慎重に処理した。反応容器を減圧し、水素ガスで三回充填し、反応混合物を水素雰囲気下撹拌した。室温で2時間後、LCMSにより反応完了と判明した。反応混合物をセライトのパッドでろ過し、パッドをMeOH  20mLで洗浄した。ろ液を濃縮し、ジアミンを無色のガラスとして得た。粗製ジアミンをテトラヒドロフラン(5mL)中に溶解し、0℃で冷却し、エチルトリフルオロアセテート(112uL、0.935mmol)を添加して処理した。混合物を撹拌し、室温まで徐加温した。16時間後、LCMSは、いくらかの出発物質ジアミン残留を示した。反応物を更にエチルトリフルオロアセテート10uLで処理し、0℃で撹拌を継続した。1時間後、反応混合物を濃縮し、得られた油を高真空下静置し、表題化合物(11)(310mg,106%)を、モノ及びビスTFAアミドの混合物であると思われる淡黄色硬質発泡体として得た。MS  C12H20F3N3O3に関しては、(ESI+)m/z  312.2(M+H)+;  MS  C12H20F3N3O3に関しては、(ESI-)  310.2(M-H)-
【０５１９】
エチル-7-(2R,3R)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]ピロリジン-1-イル-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-ホルミル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(13)
tert-ブチル-((2R,3R)-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]ピロリジン-2-イルメチル)カルバメート(11)(315mg,1.01mmol)及びエチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-ホルミル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(12)(260mg,0.810mmol)の  N-メチルピロリドン溶液(4mL)混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.20mL、1.1mmol)を添加して処理し、混合物を50℃で加熱した。5時間後、LCMSによると反応は完了していた。反応混合物を室温まで冷却し、EA  50mLで希釈した。有機相をH2O  50mL  及びブライン50mLで二回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過及び濃縮し、褐色硬質発泡体を得た。材料をクロマトグラフィー(3Ogフラッシュシリカゲル、20-50%EA/CH2Cl2)で精製し、表題化合物(13)(241mg,49%)を黄色固体として得た。MS  C28H32F4N4O7に関しては(ESI+)m/z  613.1(M+H)+;  MS  C28H32F4N4O7に関しては(ESI-)  m/z  611.2(M-H)-;  HPLC純度97%(保持時間8.21分);  TLC  5%MeOH/CH2Cl2  Rf=0.28。
【０５２０】
エチル-(3aR,4R)-13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-4-[(トリフルオロアセチル)アミノ]-3a,4,5,6,10,13-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ［2',1':3,4][1,4]ジアゼピノ[5,6-h]キノリン-11-カルボキシレート(14)
エチル-7-(2R,3R)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]ピロリジン-1-イル-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-ホルミル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(13)(227mg,0.370mmol)のメチレンクロライド(5mL)溶液を0℃で冷却し、トリフルオロ酢酸(1.3mL、17mmol)を滴下して処理し、反応物を室温まで徐加温した。約3時間後、HPLCによると反応は完了していた。反応混合物を濃縮した。黄色残渣をCH2Cl2  20mL中に溶解し、飽和  NaHCO3  15mLで洗浄した。水相をCH2Cl2  10mLで逆抽出し、合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、明黄色の固体まで濃縮した。材料を、二枚の20cm×20cm×1.0mm分取TLCプレート上7%MeOH/CH2Cl2で溶出する分取TLCによって精製し、表題化合物(14)(150mg,87%)を明黄色の固体として得た。C23H22F4N4O4に関してはMS(ESI+)  m/z  495.1(M+H)+;  C23H22F4N4O4に関してはMS(ESI-)  m/z  493.1(M-H)-;  HPLC純度93%(保持時間5.12分);  TLC  5%MeOH/CH2Cl2，Rf=0.25
【０５２１】
(3aR,4R)-4-アミノ-13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-3a,4,5,6,10,13-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[2',1':3,4][1,4]ジアゼピノ[5,6-h]キノリン-11-カルボン酸トリフルオロアセテート(16)
エチル-(3aR,4R)-13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-4-[(トリフルオロアセチル)アミノ]-3a,4,5,6,10,13-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[2',1':3,4][1,4］ジアゼピノ[5,6-h]キノリン-11-カルボキシレート(14)(50.0mg,0.101mmol)のメタノール(2.8mL)及び水(1.1mL)溶液を炭酸カリウム(55.9mg,0.404mmol)で一度に処理し、室温で50時間混合物を撹拌し、更に等量の炭酸カリウム(14mg,0.101mmol)を添加し、撹拌を継続した。132時間後、HPLCによると、反応は完了していた。メタノールを減圧下除去し、水相を10%HOAc水溶液でpH約7へ中性化した。溶液を冷蔵庫内に1時間静置し、固体が沈殿した。固体をろ過し、少量の水で洗浄し、19mgの明黄色の固体を得た。材料を0.1Nトリフルオロ酢酸水溶液(1.3mL)中に溶解し、黄色溶液を凍結乾燥し、表題化合物(16)(29mg,59%)を黄色固体として得た。C19H19FN4O3に関してはMS(ESI+)m/z  371.0(M+H)+.  HPLC純度100%(保持時間3.46分)。
【０５２２】
エチル-(3aR,4R)-13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-4-[(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3,3a,4,5,6,10,13-オクタヒドロ-1H-ピロロ[2’,1’:3,4][1,4]ジアゼピノ[5,6-h]キノリン-11-カルボキシレート(15)
エチル-(3aR,4R)-13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-4-[(トリフルオロアセチル)アミノ]-3a,4,5,6,10,13-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[2',1':3,4][1,4］ジアゼピノ[5,6-h]キノリン-11-カルボキシレート(14)(40.0mg,0.0809mmol)のメチレンクロライド(3.3mL)溶液をナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(34.3mg,0.162mmol)で一度に処理し、室温で24時間混合物を撹拌し、HPLCによって、反応は完了したと判断した。反応混合物をCH2Cl2  15mLで希釈し、飽和NaHCO3  10mLで洗浄した。水相をCH2Cl2  10mLで洗浄し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、明黄色の固体まで濃縮した。材料を、20cm×20cm×0.5mm分取TLCプレート上10%MeOH/CH2Cl2で溶出する分取TLCによって精製し、表題化合物(15)(31mg,77%)をわずかに黄色固体として得た。C23H24F3N4O4に関してはMS(ESI+)  m/z  497.1(M+H)+;C23H24F3N4O4に関してはMS(ESI-)  m/z  495.1(M-H)-;  HPLC純度  93%(保持時間5.26  分);  TLC  10%MeOH/CH2Cl2  Rf=0.21。
【０５２３】
(3aR,4R)-4-アミノ-13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-2,3,3a,4,5,6,10,13-オクタヒドロ-1H-ピロロ[2',1':3,4][1,4]  ジアゼピノ[5,6-h]キノリン-11-カルボン酸-ビス(トリフルオロアセテート)(17)
エチル-(3aR,4R)-13-シクロプロピル-8-フルオロ-10-オキソ-4-[(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3,3a,4,5,6,10,13-オクタヒドロ-1H-ピロロ[2',1':3,4][1,4］ジアゼピノ［5,6-h]キノリン-11-カルボキシレート(15)(31.0mg,0.0624mmol)のメタノール(1.73mL)及び水(0.658mL)溶液を炭酸カリウム(34.5mg,0.250mmol)で一度に処理し、室温で30分間混合物を撹拌し、その後、50℃で14時間加熱し、その間にHPLCによると反応完了と判明した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮してメタノールを除去した。水相を10%HOAc水溶液でpH約7まで中性化した。固体が形成しはじめ、溶液を冷蔵庫内で1時間貯蔵した。固体をろ過し、冷水で洗浄し、風乾し、18mgの粗製生成物を得た。固体を0.1N  TFA水溶液2.2mL中に溶解し、溶液をろ過して少量の不溶性材料を除去し、凍結乾燥し、表題化合物(17)(20mg,53%)を明黄色の固体として得た。C19H21FN4O3に関してはMS(ESI+)m/z  373.0(M+H)+;  HPLC純度100%(保持時間3.72分)。
【０５２４】
例27
【化９９】
2011511811.tif 000101
【０５２５】
エチル-8-{3-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル]プロパ-1-イン-1-イル}-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(1)
tert-ブチル-2-プロパ-2-イン-1-イルピロリジン-1-カルボキシレート(100.0mg,0.478mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.13mL,0.76mmol)、エチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-8-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(170mg,0.38mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(40mg,0.04mmol)を無水THF(6mL)中に溶解した。暗黄色溶液を窒素で5分間脱ガスした。その後、ヨウ化銅(I)(7mg,0.04mmol)を添加し、溶液を60℃に1時間加熱した。暗色反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで溶出するシリカゲルパッドでろ過した。溶液を真空下濃縮し、得られた残渣を、1:9  EtOAc/クロロホルム溶液で予調製された4Ogシリカゲルカラムにかけた。1:9〜3:7  EtOAc/クロロホルムのグラジエントを用いる展開溶出により、149mg(78%)の表題化合物(1)を黄色固体として得た。C27H30F2N2O5に関してはMS(ESI+)  m/z  501.3(M+H)+。
【０５２６】
エチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-8-(3-ピロリジン-2-イルプロパ-1-イン-1-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(2)
エチル-8-{3-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル]プロパ-1-イン-1-イル}-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(1)(149mg,0.298mmol)をジクロロメタン(5mL)中に溶解した。トリフルオロ酢酸(0.25mL、3.2mmol)を周囲温度で添加し、室温で3.5時間反応混合物を撹拌した。真空下溶媒を除去し、得られた残渣を真空ポンプ下一晩静置し、表題化合物(2)を淡黄色固体(120mg,100%)として得た。C22H24F2N2O3に関してはMS(ESI+)m/z  401.2(M+H)+。
【０５２７】
エチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-8-[(1Z)-3-ピロリジン-2-イルプロパ-1-エン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(3)
エチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-8-(3-ピロリジン-2-イルプロパ-1-イン-1-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(2)(120mg,0.30mmol)をEtOH(6mL)及びEtOAc(1mL)中に溶解した。溶液のpHをN,N-ジイソプロピルエチルアミン数滴を添加してpH9へ調整した。硫酸バリウム担持5%パラジウム(3mg,0.03mmol)を添加し、フラスコにH2(雰囲気の一例として風船)を流し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOHで洗浄するセライトのパッドでろ過した。溶媒を真空下除去し、表題化合物(3)を黄色固体として得、次の反応に即時に用いた。C22H24F2N2O3に関してはMS(ESI+)m/z  403.1(M+H)+。
【０５２８】
エチル-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(4)
エチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-8-[(1Z)-3-ピロリジン-2-イルプロパ-1-エン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(3)をアセトニトリル(5mL)中に素早く溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.209mL、1.20mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下除去し、残渣をEtOAcで溶出するシリカゲル短パッドでろ過した。溶媒除去により、表題化合物(4)を黄色固体として(90mg,78%  二工程)得た。C22H23FN2O3に関してはMS(ESI+)m/z  383.2(M+H)+。
【０５２９】
4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボン酸(5)
エチル-4-シクロプロピル-l2-フルオロ-1-オキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(4)(21.4mg,0.056mmol)をTHF(2mL)中に溶解し、窒素雰囲気下気体置換した。カリウムトリメチルシラノラート(9.57mg,0.067mmol，90%tech)を黄色溶液に一度に添加した。即時に暗色黄橙色溶液へ変色し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。真空下溶媒を除去し、黄色粉体を得、水(2mL)中に溶解した。水相をエーテル(3×10mL)で洗浄し、有機抽出液を除去した。水相のpHを1N  HClを用いてpH3へ調整し、沈殿形成が発生した。水相をクロロホルム(3×10mL)で抽出し、合わせたクロロホルム抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過及び真空下での溶媒除去により暗黄色固体が得られた。固体を5:1エーテル：メタノール溶液で二回倍散し、得られた固体を真空ポンプ下に一晩静置し、7mg(40%)の(5)をクリーム色固体として得た。C20H19FN2O3に関してはMS(ESI+)m/z  355.2(M+H)+.  1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  8.85(s，1H)、7.73(d，J=14.93Hz，1H)、6.50(d，J=12.02Hz，1H)、6.03(td，J=7.88，4.15Hz，1H)、4.21-4.07(m，1H)、4.04-3.84(m，3H)、2.77-2.63(m，1H)、2.61-2.50(m，1H)、2.28-2.01(m，3H)、1.85(d，J=9.95Hz，1H)、1.42-1.29(m，1H)、1.15-0.96(m，2H)、0.93-0.82(m，1H)。
【０５３０】
エチル-4-シクロプロピル-l2-フルオロ-1-オキソ-4,7,7a,8,9,10-オクタヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(6)
エチル-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(4)(75.0mg,0.196mmol)を5:1  EtOH:EtOAc混合物(6mL)中に溶解した。炭素担持10%パラジウム(2.1mg,0.020mmol)を添加し、反応フラスコを水素(雰囲気の一例として風船)で置換した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、EtOAcで洗浄するセライトパッドでろ過した。溶媒を真空下除去し、淡黄色固体を得た。材料を4枚の10×20cm  0.5mm  TLCプレートにかけ、EtOAc(×2)で溶出する。目的帯域を除去し、EtOAcで抽出した。ろ過及び真空下での溶媒濃縮により46mg(61%)の表題生成物(6)をクリーム色固体として得た。C22H25FN2O3に関してはMS(ESI+)m/z  385.2(M+H)+。
【０５３１】
4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,5,6,7,7a,8,9,10-オクタヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボン酸(7)
エチル-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,5,6,7,7a,8,9,10-オクタヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(6)を、その後、THF(5mL)中に溶解し、反応混合物を窒素雰囲気下、気体置換し、その後、カリウムトリメチルシラノラート(20mg,0.1mmol)を一度に添加し、撹拌を室温で2時間継続した。真空下溶媒を除去した。残渣を水(5mL)中に溶解し、1N  HClでpH3へ酸性化した。水相をクロロホルム(3×15mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(5mL)で一回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下溶媒除去し、黄色油を得た。黄色油をエーテル(溶媒添加すると即時に固体が形成、倍散2×3mL)で倍散した。得られた固体をアセトニトリル(2mL)から再晶出した。結晶をろ過で収集し、ヘキサンで洗浄し、その後、真空乾燥し、6.2mg(9%)の(7)をクリーム色結晶として得た。C20H21FN2O3に関してはMS(ESI+)m/z  357.3(M+H)+.  1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  8.83(s，1H)、7.83(d，J=14.51Hz，1H)、4.02(td，J=7.05，3.32Hz，2H)、3.82-3.62(m，3H)、3.56(dd，J=15.34，9.95Hz，1H)、2.59(dd，./=15.34，9.12Hz，1H)、2.24-1.95(m，4H)、1.92-1.64(m，4H)、1.33(ddd，J=10.16，6.63，6.43Hz，1H)、1.16(ddd，J=16.38，6.63，6.43Hz，1H)、1.07-0.98(m，J=7.05，6.74，6.74，3.11Hz，1H)、0.83(ddd，J=13.16，10.88，4.15Hz，1H)。
【０５３２】
エチル-4-シクロプロピル-12-フルオロ-5,6-ジヒドロキシ-1-オキソ-4,5,6,7,7a,,8,9,10-オクタヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(8)
エチル-4-シクロプロピル-12-フルオロ-1-オキソ-4,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[l',2':l,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(4)(950.0mg,2.484mmol)の1,4-ジオキサン(42mL、530mmol)及び水(8mL、500mmol)溶液をオスミウムテトラオキシド(2.5wt%  2-メチル2-プロパノール溶液、0.62mL)で、室温で処理し、混合物を5分間撹拌した。N-メチルモルホリンN-オキシド(306mg,2.61mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×75mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮し、黄色固体を得た。固体を1:1  EtOAc:CHCl3で予調製した12Ogシリカゲルフラッシュカラム上クロマトグラフィーにかけた。グラジエントは1:1  EtOAc:CHCl3〜1:19  EtOH:EtOAcで展開し、引き続き、真空下で溶媒除去し、340mg(34%)の表題化合物(8)を淡黄色固体として得た。C22H25FN2O5に関してはMS(ESI+)  m/z  417.3(M+H)+。
【０５３３】
4-シクロプロピル-12-フルオロ-5,6-ジヒドロキシ-1-オキソ-4,5,6,7,7a,8,9,10-オクタヒドロ-1H-ピロロ[l',2':l,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボン酸(9)
エチル-4-シクロプロピル-12-フルオロ-5,6-ジヒドロキシ-1-オキソ-4,5,6,7,7a,8,9,10-オクタヒドロ-1H-ピロロ[l',2':l,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボキシレート(8)(100.1mg,0.2404mmol)をアセトニトリル(7mL)、テトラヒドロフラン(4mL)及び水(0.9mL)  中に溶解した。0.5M水酸化ナトリウム(0.961mL)を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸を添加してpH4として反応を停止させ、溶媒を真空下除去し、得られた固体をエーテルで二回倍散し、100mgの粗製生成物を暗褐色固体として得た。粗製材料(50mg)を一度に2:1  水:  アセトニトリル5ml中に溶解し、分取逆相HPLC(カラム:Phenomenex  Luna  250×30mm,10μm;  溶媒A:0.07%TFAのアセトニトリル溶液;  溶媒B:0.10%TFAの水溶液;  運転時間30分間、0-10分間5%A:95%B〜80%A:20%Bの傾斜;  10-15分間80%A:20%B〜100%Aの傾斜;  15-20分間100%Aの保持;  20-25分間5%A:95%Bへリサイクル;  その後、25-30分間5%:95%Bの保持)に2回に分けて注入した。目的ジオール酸の保持時間は10.71分であった。目的画分を合わせ、凍結乾燥装置に一晩静置し、21.5mg(46%)の(9)を黄色綿毛状固体として得た。C20H21FN2O5に関してはMS(ESI+)  m/z  389.3(M+H)+.  1H  NMR(400MHz,DMSO-d6)  δ  ppm  8.78(s，1H)、7.65(d，J=14.10Hz，1H)、5.38(d，J=4.98Hz，1H)、4.80(d，J=5.39Hz，2H)、4.34-4.15(m，2H)、3.93(br.  s.、1H)、3.67-3.42(m，2H)、2.17-1.92(m，5H)、1.77-1.55(m，2H)、1.28-1.08(m，2H)、1.04-0.93(m，1H)、0.80-0.69(m，1H)。
【０５３４】
4-シクロプロピル-12-フルオロ-1,6-ジオキソ-4,5,6,7,7a,8,9,10-オクタヒドロ-1H-ピロロ[l',2':l,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボン酸(10)
粗製ジオール酸(9)(50mg)の残渣を1:1分取HPLC溶媒混合物50mL(溶媒A：0.07%TFAアセトニトリル溶液;  溶媒B：0.10%TFA水溶液)中に溶解し、一晩撹拌した。溶媒を凍結乾燥で除去し、得られた固体材料を1:1水アセトニトリル混合物4mL中に溶解した。溶液を分取逆相HPLC(カラム:Phenomenex  Luna  250×30mm,10μm;  溶媒A:0.07%TFAのアセトニトリル溶液;  溶媒B:0.10%TFAの水溶液;  運転時間30分間、0-10分間5%A:95%B〜80%A:20%Bの傾斜;  10-15分間80%A:20%B〜100%Aの傾斜;  15-20分間100%Aの保持;  20-25分間5%A:95%Bへリサイクル;  その後、25-30分間5%:95%Bの保持)に2回に分けて注入した。目的ケト酸の保持時間は12.79分であった。目的画分を合わせ、凍結乾燥装置に一晩静置し、14.9mg(33.5%)の(10)を橙色固体として得た。C20H19FN2O4に関してはMS(ESI+)  m/z  371.4(M+H)+.  1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  8.86(s，1H)、7.97(d，J=13.27Hz，1H)、4.37(d，J=15.34Hz，1H)、3.83-3.76(m，1H)、3.77(d，J=15.34Hz，1H)、2.98-2.78(m，2H)、2.23-1.73(m，5H)、1.35-1.25(m，1H)、1.12(dd，J=10.37，5.80Hz，1H)、0.93(ddd，J=I  3.06，7.05，3.52Hz，1H)、0.76(dt，J=11.20，6.43Hz，1H)。
【０５３５】
4-シクロプロピル-12-フルオロ-6-(メトキシイミノ)-1-オキソ-4,5,6,7,7a,8,9,10-オクタヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボン酸(11)
4-シクロプロピル-12-フルオロ-1,6-ジオキソ-4,5,6,7,7a,8,9,10-オクタヒドロ-1H-ピロロ[l',2':l,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボン酸(10)(10.3mg,0.0278mmol)をピリジン(0.5mL、6mmol)中に溶解した。メトキシルアミンハイドロクロライド  (10.2mg,0.122mmol)を室温で一度に添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。水(3mL)、引き続き、重炭酸ナトリウム(10.2mg,0.122mmol)を添加した。反応混合物を凍結乾燥装置に一晩静置し、11.0mg(99%)の(11)(E及びZ異性体の混合物)を黄色綿毛状固体として得た。C21H22FN3O4に関してはMS(ESI+)  m/z  400.2(M+H)+.  1H  NMR(400MHz,DMSO-d6)  δ  ppm  8.62(s，0.5H)、8.58(s，0.5H)、7.71(d，J=13.27Hz，0.5H)、7.56(d，J=15.34Hz，0.5H)、4.58-4.34(m，1H)、4.18-3.79(m，2H)、3.73(s，1.5H)、3.69(s，1.5H)、3.60-3.39(m，1H)、3.15-2.38(m，5H)、2.07-1.53(m，4H)、1.42-1.06(m，2H)、0.97-0.59(m，2H)。
【０５３６】
4-シクロプロピル-12-フルオロ-6-(ヒドロキシイミノ)-1-オキソ-4,5,6,7,7a,8,9,10-オクタヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボン酸(12)
4-シクロプロピル-12-フルオロ-1,6-ジオキソ4,5,6,7,7a,8,9,10-オクタヒドロ-1H-ピロロ[1',2':1,7]アゼピノ[2,3-h]キノリン-2-カルボン酸(10)(10.1mg,0.0273mmol)をピリジン(0.5mL)中に溶解した。ヒドロキシルアミンハイドロクロライド(10.3mg,0.148mmol)を室温で一度に添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。水(3mL)、引き続き、重炭酸ナトリウム(12.5mg,0.148mmol)を添加した。反応混合物を凍結乾燥装置に一晩静置し、10.1mg(96%)の(12)をクリーム色綿毛状固体として得た。C20H20FN3O4に関してはMS(ESI+)  m/z  386.2(M+H)+.  1H  NMR(400MHz,DMSO-d6)  δ  ppm  10.58(br.  s.、1H)、8.63(s，0.5H)、8.57(s，0.5H)、7.70(d，J=14.10Hz，0.5H)、7.54(d，J=15.76Hz，0.5H)、4.59-4.40(m，1H)、4.39-3.91(m，2H)、3.85-3.42(m，2H)、3.20-2.61(m，4H)、2.09-1.49(m，4H)、1.40-1.01(m，2H)、0.98-0.51(m，2H)
【０５３７】
例28
【化１００】
2011511811.tif 000102
【０５３８】
全反応は窒素雰囲気下で実施した。他に指示がない限り、反応フラスコを真空減圧し、その後、風船を介して窒素で充填し(×3)、反応中は風船を介して反応物を窒素雰囲気下に保持した。分析HPLCは、Agilent  1100  HPLC装置を用いて、下記方法の一つで実施した。
【０５３９】
方法A：Agilent  Scalar  C18  150×4.6mm  5μmカラム、1.5mL/分、溶媒Aは水(0.1%TFA)・溶媒Bはアセトニトリル(0.07%TFA)、グラジエントは10分間95%A〜95%B・5分間保持・リサイクル、214，250及び280nmにおいてＵＶ検出。
【０５４０】
方法B：Agilent  XDB  C18  50×4.6mm/1.8μmカラム、1.5mL/分、溶媒Aは水(0.1%TFA)・溶媒Bはアセトニトリル(0.07%TFA)、グラジエントは5分間95%A〜95%B・1分間保持・1分間95%B〜95%A・以降30秒間保持、210，254及び280nmにおいてＵＶ検出。
【０５４１】
方法C：Agilent  Eclipse  XBD  C8カラム、溶媒Aは水(0.1%TFA)・溶媒Bはアセトニトリル(0.07%TFA),グラジエントは10分間95%A〜95%B・5分間保持・リサイクル、214，250及び280nmにおいてＵＶ検出。
【０５４２】
分取HPLC条件−方法D：Phenomenex  Luna  250×21.20mm,10μmカラム、溶媒Aが0.07%TFAアセトニトリル溶液・溶媒Bが0.10%TFA水溶液、26分間の運転中グラジエントは10分間5%〜80%A・5分間80%〜100%A・5分間100%Aの保持・5分間100%〜5%Aの傾斜・1分間保持・リサイクル、285nmで検出。
【０５４３】
分取HPLC条件−方法E：Phenomenex  Luna  250×30.00mm,10μmカラム、溶媒Aが0.07%TFAアセトニトリル溶液・溶媒Bが0.10%TFA水溶液、流速が20mL/分、30分間の運転中14分間5%〜70%Aの傾斜・3分間80%〜100%Aの傾斜・3分間100%Aの保持・5分間100%〜5%Aの傾斜・10分間保持・リサイクル。
【０５４４】
薄層クロマトグラフィー(TLC)は、Analtech社製TLCプレートGHLF、250μm，発注番号21521を用いて実施した。
【０５４５】
1-tert-ブチル-2-メチル(2S,4S)-4-[(4-ニトロベンゾイル)オキシ]ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(2)
メチル(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-2-ピロリジンカルボキシレート(1)(20.0g，0.0815mol;  Synthetec社製)をテトラヒドロフラン(700mL)中に溶解し、氷水浴中0℃で冷却した。その後、トリフェニルホスフィン(25.7g，0.0978mol)及び4-ニトロ安息香酸(16.4g，0.0978mol)を添加し、最後に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(19.3mL,0.0978mol)をテトラヒドロフラン溶液(300mL)として添加した。反応物を0℃で20分間撹拌し、その後、氷浴を外し、周囲温度で一晩(約12時間)撹拌し続けた。本期間後、TLC分析(30%酢酸エチル/DCM)は、出発物質アルコールの消費及び新しいスポットの明瞭な形成を示した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム200mLで希釈し、THFを真空下除去した。得られた水層を酢酸エチル(300mL)及び水(200mL)間で分配し、水相を酢酸エチル(200mL)でもう一回抽出した。合わせた有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム及びブライン(各100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下濃縮した。粗製生成物を600mL焼結ガラス製漏斗中のシリカゲルプラグでろ過し、最初の600mL中に溶出する生成物を有する画分300mLを収集した。合わせた画分を真空下濃縮し、その後、0〜30%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより更に精製し、２ロットを得た。ロット1は(19.9g  1H  NMR分析より純度80.3質量%であり、他の不純物はPh3PO、5.3%及びジイソプロピルヒドラジン1,2-ジカルボキシレート、14.4%であり、修正質量16.0gの目的安息香酸エステルを得た)であり、ロット２は(33.6g  1H  NMR分析より純度38.6質量%であり、他の不純物はPh3PO、15.6%及びジイソプロピルヒドラジン1,2-ジカルボキシレート、45.8%であり、修正質量12.96gの目的安息香酸エステルを得た)である。そこで、総量29.0gの安息香酸エステルを、合わせた収率90%(安息香酸エステル)で２ロットの16.0g及び13.0gとして得た。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  8.31(d，J=9.12Hz，2H)、8.17(d，J=8.91Hz，2H)、5.59(m，1H)、4.63(dd，J=8.91，1.24Hz，0.5H)、4.50(dd，J=9.33，1.45Hz，0.5H)、3.85(m，2H)、3.72(s，1.33H、OMe回転異性体)、3.71(s，1.67H、OMe回転異性体)、2.59(m，1H)、2.48(m，1H)、1.50(s，4H、Ot-Bu回転異性体)、1.47(s，5H、Ot-Bu回転異性体);２ロットを次工程で概術する加水分解条件に付した。
【０５４６】
1-tert-ブチル-2-メチル(2S,4S)-4-[(4-ニトロベンゾイル)オキシ]ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(29.0g，0.0735mol)をメタノール(400mL)中に溶解し、その後、氷水浴中0℃で冷却した。その後、水酸化カリウム(4.33g，0.0772mol)をメタノール溶液(45mL)として30分間にわたり冷却溶液に滴下した。添加完了後、反応完了をTLC(40%  酢酸エチル/ヘキサン)で監視した。本期間後、TLCは、出発物質安息香酸エステルの完全消費及び新たなRfがより低い生成物の形成を示した。1M  HCl(約70mL)を添加し、反応液を中性pHにした。反応混合物を真空下濃縮し、その後、有機生成物を酢酸エチル(3×150mL)で抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過及び真空下濃縮し、粗製生成物を得た。粗製生成物を、シリカゲルの600mLプラグを通じて、0-50%酢酸エチルのCH2Cl2溶液(増加率10%、各300mL)で溶出するろ過により精製し、目的アルコール(2)を収量25.3g(純度約70%  収率98%、Ph3PO不純物を修正)で得、更なる精製なしに実施した。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  4.26(m，2H)、3.73(s，1H、OMe  回転異性体)、3.71(s，2H、OMe  回転異性体)、3.60(m，1H)、3.46(m，1.5H)、3.23(d，J=10.16Hz，0.5H、OH)、2.26(m，1H)、2.02(m，1H)、1.40(s，4H、Ot-Bu回転異性体)、1.35(s，5H、Ot-Bu回転異性体)。
【０５４７】
1-tert-ブチル-2-メチル(2S,4S)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(3)
1-tert-ブチル-2-メチル(2S,4S)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(2)(25.30g，0.08046mol)をN,N-ジメチルホルムアミド(800mL)  中に溶解し、1H-イミダゾール(10.5g，0.155mol)、引き続き、tert-ブチルジメチルクロロシラン(17.1g，0.113mol)を添加した。反応物を周囲温度で24時間撹拌した。本期間後、TLC(20%酢酸エチル：ヘキサン)は反応完了を示した。水300mLを添加して反応を停止させ、有機生成物をジエチルエーテル(3×100mL)で抽出した。MgSO4で乾燥する前に、合わせた有機相を水(3×50mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(1×50mL)及びブライン(1×50mL)で洗浄した。乾燥剤をろ過して除去し、真空下濃縮し、粗製生成物(3)(収量28.9g，収率99%)を得、更なる精製なしに使用した。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  4.31(dd，J=8.81，4.04Hz，0.4H、回転異性体)、4.24(m，1H)、4.20(dd，J=8.71，4.35Hz，0.6H、回転異性体)、3.61(s，3H)、3.54(dd，J=11.20，5.39Hz，0.6H、回転異性体)、3.47(dd，J=10.99，5.18Hz，0.4H、回転異性体)、3.23(dd，J=10.88，3.21Hz，0.6H、回転異性体)、3.18(dd，J=11.09，3.01Hz，0.4H、回転異性体)、2.19(m，1H)、2.00(m，1H)、1.37(s，4H、t-Bu回転異性体)、1.32(s，5H、t-Bu回転異性体)、0.76(s，4H、t-Bu回転異性体)、0.75(s，5H、t-Bu回転異性体)、-0.06(s，3H)、-0.07(s，3H)。
【０５４８】
tert-ブチル-(2S,4S)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(4)
1-tert-ブチル-2-メチル(2S,4S)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(3)(28.9g，0.0804mol)をテトラヒドロフラン(1.0L)中に溶解し、氷水浴中0℃で冷却した。その後、水素化ホウ素リチウム(2.6g，0.12mol)を二回に分け添加した。氷浴を一晩(約14時間)撹拌しながら徐々に外した。本期間後、TLCは、エステルの完全な消費及び単一の、Rfがより低い生成物の形成を示した。氷水/1M  HClで酸性pHとし、反応を停止させ、その後、生成物をクロロホルム(3×100mL)で抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過及び真空下濃縮し、粗製生成物を得た。12Ogシリカゲル上0〜40%酢酸エチルのCH2Cl2溶液で1時間にわたるグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、精製生成物(4)を収量25.2g収率95%で得た。1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  ppm  4.55(d，J=7.05Hz，1H、OH)、4.29-4.23(m，1H)、4.00-3.85(m，1H)、3.81-3.57(mL.5H)、3.54-3.43(complex  w/dd，J=11.5，5.1Hz，1.5H)、3.31-3.28(m，0.5H)、3.15(dd，J=11.40，1.45Hz，0.5H)、2.24-2.09(m，0.8H)、1.77(d，J=14.7Hz，0.2H)、1.54(m，1H)、1.39(s，9H)、0.81(s，9H)、-0.00(s，6H)。
【０５４９】
tert-ブチル-(2S,4S)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(5)
ジメチルスルホキシド(11.3mL,0.160mol)を塩化オキサリル(6.76mL,0.0799mol)のCH2Cl2溶液(500mL、8mol)撹拌溶液に徐々に滴下し、ドライアイス/アセトン浴-78℃で冷却した。添加完了뻥膀整瑲隃菣ꮃ⠭匲㐬⥓㐭笭瑛牥⵴菣膃菣⢫苣ꆃ菣ꮃ랂菣ꮃꪂ苣랂⵽ⴲ銃菣궃苣랂菣膃菣⦫菣궃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣궂苣것菣袃㐨⠩㌱㈮朵볯れ〮㤳㜹潭⥬苣䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵뚺뛦⢲㔷䱭ꢁ臣ꚁ럦ꂊ臣讂觥ꮁ胣趏뿥ꦉ苣㖒裥鎖鋦貋臣龁胣ꊂ菣뎂菣ꮃ럦ꂊ껥蚺뻥膀迥鲿觧銂뷤ꦸ臣㎧蚈雩릒详鞁胣鶁臣貾胣肸껥辇臣醰蟩꺁迥鲿觧銂菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃룤ꞁ迥鲿臥ꊭ臣龁뻥膀迥鲿臣貮뫤鞁臣蒁苣讁臣蚁臣咋䍌臣膃苣莃苣鞁臣芀鳦芙苧ꞁ胣뮁臣趏뿥貮뫤⢆朦㭴㔹⤥臣芁苣膀臣鎁臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃㈨⸲洳ⱌ⸰㘱洰汯銂胣覭鳥뒻룤込雦銂믤鞁臣뒻룤馁苣趉臣膀鯦ꮁ㔱裥鎖鋦貋臣膀迥鲿觧銂㜭莄臣肸駦릒详鞁胣蒴㈭莄臣ꂊ룦鞁胣鶁臣芙苧ꞁ胣붣鋥궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ듧㊄〵䱭臣趏뿥鲁귦鞁臣芀迥鲿뫦늶苣㆒蚈뛦込雦ꮁ臣ꒁ臣膀臣꺁뻥膀鯧銂裥늶臣龁胣뒰鯧銂䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣閁苣ꮁ뫤麛蒐㔱洰⥌†諦몇臣膀郥辂臣龁鳦龩鯧銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣讂觥ꮁ胣뒰ㄨ〰䱭ꞁ뫤麛胣ㆁ⁍䠠汃蒴〱洰⥌臣肸鯥誏臣隃菣ꒂ菣⢳듧ㆄ〰䱭ꞁ룤麛듦蒵臣龁胣ㆂ㔮駦鎖臣辂臣誂鲀〳ꊅ藩ꢂ菣ꮃ颃苣떂菣ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃㤨朰苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃꮁ臣醁苣趉臣膀매ꖇ觥銂苣躁臣꒙軥鞁胣뚺ꫥ銂鳧목룤꒙軥鞁胣꺛髧꺁苣ꮃ菣銃菣⢉⤵苣躏蟩㒏㠮朸跥ꊛ迥螎㜳ꞁ뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾†䵎⡒〴䴰穈䌬䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾†듎†灰⁭㤠㔮⠶貼㵊⸱㔴穈볯れ㐮膀苣ꮃ菣銃菣₉䌠麛믨낕胦鎽膀⸹㈵搨볯䪌㈽〮䠷貼⸰〶†膀苣ꮃ菣銃菣₉䌠麛믨낕胦鎽膀⸴㈳戨⹲†⹳胣ㆁ⥈胣㒁ㄮ⠵貼㵊⸸ㄹ穈볯れ㐮膀鯥ꊻ闧Ꞁ뷤⦓胣㒁〮⠴貼㵊⸹㌳穈볯れ㘮膀鯥ꊻ闧Ꞁ뷤⦓胣㎁㐮⠱貼䠲膀⸲㔱洨볯ㆌ⥈胣㊁〮⠲貼䠱膀⸱㔴猨볯㒌膀鯥ꊻ闧Ꞁ뷤膀䉎捯†⵴畂膀⸱ㄴ猨볯㖌膀鯥ꊻ闧Ꞁ뷤膀䉎捯†⵴畂膀⸰ㄸ猨볯㦌⥈胣め〮⠳貼䠳膀〭〮⠰貼䠳芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢整瑲隃菣ꮃ⠭刲㐬⥓㐭銃菣궃苣랂㈭鞃菣醃㈭ꒂ菣ⶳⴱ苣ꮃ菣궃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣궂苣것菣袃㠨⥢⼼㹵戼㹲 ꖷ꣧ㆋ†苣ꎂ菣蚃苣銃迥鲿볯⢚菣袃苣랂菣膃菣⦫菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣讃苣ꂃ苣궃菣覃ㄨ⸱朴볯れ〮㌳洳汯銂胣랰냦뒵룤キ蓢ꞁ蛥뒍臣龁苣ꪃ苣ꂃ整瑲隃菣궂苣覃㌨㐮朹볯れ〮ㄳ洱汯꺁菣袃菣銃菣���菣ꦃ菣⢳뫦늶〲洰⥌苣ꦃ菣벃臣覸鯥ꮁ裥醁臣뮷諥鞁臣芀냦뒵苣鞚뗨늉迥鲿뫦늶臣覂ꓥ鞁胣릒详銂芙雩馶뛧鞁臣芀鳦龜雩貾胣趏뿥ꦉ苣节臣肸鯥ゞ蓢ꞁ蛥뒍臣膀臣꺁뻥膀整瑲隃菣ꮃ⠭匲㐬⥓㐭笭瑛牥⵴菣膃菣⢫苣ꆃ菣ꮃ랂菣ꮃꪂ苣랂⵽ⴲ菣ꮃ菣ꮃ菣궃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣궂苣것菣袃㔨⠩⸴㠸貼⸰㄰㠴潭⥬臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃뫦늶㔨洰ⱌ⸰洶汯銂胣覭鳥뒻룤込雦銂믤鞁臣뒻룤鞁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂룤ꦙ鋦貋臣膀냦뒵苣隤臣龁胣겜鳦鎖뻥膀䱔⡃〲ꊅ藩ꢂ菣ꮃ颃苣떂菣⦳臣膀蟥몙觧ꪳ苣ꮃ菣銃菣꺁뛦뮲迥뎁鯧蒚臣ꢂ菣벃菣ꢂ菣蚃菣꺁뷥邈苣몤臣龁胣붣鋥ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣銂럦ꂊ臣ꚁ迥鲿苣鲁귦閁臣膀鳦龩铧邈觧銂藩뢅苣膃菣⢫쌳㆗㔲䱭ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣趂臩誏臣龜ꧧ许뿦꺸臣膀닧붣苣躃菣ꮃ苣벃菣ꮃ㘨銂뻥龁胣ㆂ駦鎖臣辂臣讂鲀〳ꊅ藩ꢂ菣ꮃ颃苣떂菣⢳〹랂菣ꮂ苣ꮃꞁ뫦몇臣讂苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂胣꺛髧꺁苣躃菣ꮃ苣벃菣ꮃ㘨銂뻥膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前臣ꢂ菣벃菣꺁꺁귥ꢜ迥뎁苣ꮃ菣銃菣꺁룤颭鳥銂ꓧ鞁臣芀铧邈觧ꢂ菣벃菣ꢂ菣蚃菣銂곦ꖷ꣧ꞁ鯧ꖎ뷤ꢔ臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾†䵎⡒〴䴰穈䌬䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾†듎†灰⁭㘠㌮⠸貼㘰⥈胣㖁㜮⠴貼⸰䠴膀⸴㌹搨貼㵊㈱㘮貼⸹㌳穈볯れ㘮⥈胣㒁㘮⠰貼⸰䠴膀⸴㔲洨볯ㆌ⥈胣㒁〮⠷貼䠱膀⸳㜴洨볯㒌⥈胣㎁㈮⠲貼䠱膀⸲ㄱ洨볯ㆌ⥈胣ㆁ㘮⠲貼䠱膀⸱㜳猨볯㦌⥈胣め㠮⠲貼䠵膀⸰〸猨볯㒌⥈胣ⶁ⸰〰猨볯㎌⥈胣ⶁ⸰㈰猨볯㎌⥈਻䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨′ꢂ菣벃菣ꢂ菣蚃菣꺁諥뒰裥ꎧ볯ꢂ菣벃菣ꢂ菣蚃菣⢫⤶苣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ㈨〰䱭궸臣뚺꟨鞁胣₁㔠吥䅆냦뚺뛦⢲㐲〮䱭銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ芙雩릒详鞁胣鶁臣貾胣咁䍌㈨┰藩뢅苣膃菣⾫菣궂苣뎃ꞁ菣Ꞃ菣꾂臣膀蟥몙觧ꪳ苣躃菣ꮃ苣벃菣ꮃ臣袶단閁苣龁胣붣鋥궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ〳洰銂럦ꂊ臣炗♈瑬㜻臣鞁臣趏뿥鲁귦鞁胣覜ꧦ龔裦ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ㌨韃〱洰⥌臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣趂臩誏臣龜ꧧ许뿦꺸臣膀닧붣苣ꮃ菣銃菣⢉㜨覼迥뎁㜨⥢臣랷郥ꦉ臣芁苣貁胣ꆬ럥讨臣꾁蟩膦臣ꪁ臣⦄苣鞾胣ꆬ럥讨臣風볨鞁臣馃苣袃菣뎃鷦뚻臣뒛軦颻臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨″馃苣袃菣뎃迥鲿볯뢂菣膃菣㊫ꪂ苣붂菣궃菣ꮃ菣릂菣趃菣袃㌨ㄮ䱭〮〬㈲潭⥬苣���苣袃菣袃菣ꮃ㈨洰⥌룤ꮁ뫦ꎧ臣膀臣꺁뻥膀苧뢅苣ꪃ苣ꂃ㘨ㄮ貼⸰㐰洴汯뮷諥趉臣膀냦뒰뗦궸莄臣랆跥鞁臣芀臣꺁뻥膀ⴴ菣膃菣馃菣벂菣릂菣鮃菣ꮃ苣뢂菣⢉⸴朴볯れ〮㈲潭⥬苣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ뫦늶㠨䱭ꢁ臣ꚁ胣覭鳥뒻룤込雦銂믤鞁臣뒻룤馁苣趉臣膀迥鲿觧銂뷤ꦸ臣㖧裥鎖鋦貋臣龁胣랰뗦銂ꓥ鞁胣趏뿥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ芙雩릒详鞁臣芀鳦龜雩貾胣咁䍌㌨┰藩뢅苣膃菣㪫䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢꾁胣몇駧ꦉ돨꺁뛦뮲迥뎁苣ꊂ苣꺨臣ꊽ裦銂ꓧ鞁臣芀곦ꮁ胣ꊂ菣螃菣覃㜨⽡户銂胣ꆃ苣躃菣ꮃ뫦늶㈨〰䱭ꢁ臣ꚁ귧Ꞝ믦许볦鞖苣讻臣ꚁ럦ꂊ臣膀釥늛룦ꚺ臣肸駦릒详鞁臣芀鳦龜雩貾胣鞲ꏨ趏뿥랷郥ꦉ臣咮䍌臣膀苣ꮃ菣銃菣꺁뛦뮲迥뎁鯧蒚铧邈觧꺁뷥邈苣몤臣膀䉔ꢂ菣蚃菣⢫愸誏臣銃菣궃苣랂菣隌郥ꦉ㠨⥢臣놅臣뎦룦閁苣龁胣붣鋥趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶蒴〱洰⥌苣뮷諥鞁臣趏뿥銂臥ꊭ臣鮁胣鶁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣龜ꧧ许뿦꺸臣ꚁ菣뾂菣벃菣誏臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ苣꒙軥鞁臣芀닧붣苣ꦃ菣벃苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ蒴〳洰⥌迥뎁냦⢴듧ㆄ〰䱭鎖臣蚈藩鞁胣鶁臣貾胣뒰鯧銂藩뢅苣膃菣㖫洰ꞁ臣覂臣貺鯥붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂䴱†佋⡈쌲㖗洰⥌迥뎁菣ꦃ苣뎃ㄨ韃〵䱭ꞁ듦蒵臣膀杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣趂臩誏臣龜ꧧ许뿦꺸臣膀닧붣铧邈觧銂뻥龁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣颃苣떂菣뚺뛦⢲鲀〲⤥臣꺁苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣膀䉔ꢂ菣蚃菣⢫愸볯㊌㔮⥧迥뎁苣ꮃ苣벃菣⢫戸볯ㆌ㔮⥧苣鞾臣芀䉔ꢂ菣蚃菣⢫愸銂胣랰냦뒵룤キ蓢ꞁ蛥뒍臣龁⸱䴰菣莃賥蚃菣ꦃ渭隃菣ꮃ苣뎃菣讃苣ꂃ臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃뫦늶㜨㔮䱭ꢁ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣⢳〱洰⥌臣ꚇ郧鞁臣芀臣讁苣趏뿥ꆝ믤许胣咁卂菩蚈苣薿胩ꮁ駩뮎臣龁☨瑬㌻蚈雩⦓胣趏뿥랷郥ꦉ苣龜ꧧ许뿦꺸臣膀臣꺁뻥膀냦궸臣뚺꟨鞁胣覜ꧦ龔裦ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ㌨韃〱洰⥌臣붊蟥鞁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣뒰蒴〵䱭誏臣隃菣ꒂ菣⢳듧㖄洰⥌臣肸鯥鞴뗦鞁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ㠨⥢胣뢂苣릂菣것苣麃菣膀뇎讫뷤궸뿥ꞁ臣ꢂ菣麃菣꺁럦袐觧銂뻥龁胣꺛髧龔裦ꦉ挨獩㠭⥢臣劯猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰显⼼畳㹢臣袂苣颫臣ꎁ臣芀鲀〳ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣䎮㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵뚺뛦ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣膀닧붣铧邈觧膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱦猯扵貁苣誂뷤蒁琨慲獮볯꺛髧隤胣ㆁ〮朱볯㎌┰誏臣劳猼扵砠汭獮樺㵰���瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰显⼼畳㹢臣袂苣颫臣⢄楣貼⸱〲貼㘳⤥苣袐苣鮁臣躏軧㚇┶胣㒁럥讨臣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前㠨貼楣貼〴䴰穈䌬䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾†듎†灰⁭㐠㌮⠹牢‮猠膀䠱膀⸳㔹洨볯ㆌ⥈胣㎁㘮⠴貼䠱膀⸳㘳搨볯䪌ㄽ⸲㈰穈볯ㆌ⥈胣㊁㘮⠸貼䠲膀⸲㈲洨볯ㆌ⥈胣㊁〮⠷䱭㔮⥈胣ㆁ㤮⠷貼㵊⸲㠱穈볯ㆌ膀苣ꮃ苣뎃臣䎮⥈胣ㆁ㤮⠰貼⸰䠵膀⸱㌴戨⹲†⹳胣㦁⥈胣ં䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꢂ菣ꮃ㠭笭ⴳ⡛刲㐬⥓ㄭ⠭整瑲隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ⴩ⴴ菣覃菣궂苣钃菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣嶫菣궃菣ⶑⴱ苣뎃ㄭꒂ菣綫ㄭ랂苣궃菣궃菣ꮃ㘭㜬뢂菣ꮃ苣궃㐭ꪂ苣붂ㄭ㐬뢂菣覃菣궂菣ꪃ菣ⶳⴳ苣ꮃ菣궂苣것菣袃㤨㰩甯㰾牢ਾ†整瑲隃菣ꮃ⠭刲㐬⥓㐭銃菣궃苣랂㈭鞃菣醃㈭ꒂ菣ⶳⴱ苣ꮃ菣궃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣궂苣것菣袃㠨⥢ㄨ㈮朰볯れ〮㔰㌳潭⥬胣ꢂ菣ꮃㄭ랂苣궃菣궃菣ꮃ㘭㜬뢂菣ꮃ苣궃㐭ꪂ苣붂ⴸ孻袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ릂菣鮃菣ꮃꪂ苣랂⵽ⰱⴴ苣銃菣궃苣躃菣뎃㌭ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈⸲㔳貼⸰〰㌵洳汯誏臣袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃〨㌮朵볯れ〮㄰洳汯銂胣蒂뗦랆跥ꆮ苣馂臣讂〱洰뢸뫥閃菣릂苣ꮁ꟧鞁胣鶁臣貾胣릮駥銂菩蚈髧ꮁ룦Ꞝ臣銪듧ꞁ藥ꮡ臣ꚁꫧꂴ鯩늛냦许臣馝뷧鞁胣鶁臣貾胣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃㌨洴⥌苣뮷諥鞁胣亁丬뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃ㄨ㠮洶ⱌ⸰㄰㘰潭⥬迥뎁菣袃菣궂苣⢹菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣⦳菣ꦃ苣Ꚃ菣⢠⤰〨㘮朲볯れ〮〰㌵潭⥬臣뮷諥趉臣膀迥鲿럦袐觧銂ꫧꂴ臣㊧㌭裥鎖苣醃菣뢂臣龁胣릮駥銂鯦ꮁⴲ蚈雩릂菣벃苣鞁胣鶁臣貾胣袨룦趉臣膀菣Ꚃ賥薊䤨⠩⸰㔲貼⸰〰㌱潭⥬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