(57)【要約】  本発明は、下式（Ｉ）：2011523657.tif 000149［式中、  Ｒ１およびＲ３はそれぞれ独立に、１以上のフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基を表し、  Ｒ２およびＲ４はそれぞれ独立に、水素原子または１以上のフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基を表し、  Ａは、アリールおよびヘテロアリール基からなる群から選択される環を表し、該環は複素環で置換または複素環に縮合されていてもよく、  Ｘは、窒素原子またはＣＨ基を表し、  Ｚ１は、水素原子またはハロゲン原子（好ましくは、フッ素）を表し、かつ、  Ｚ２は、水素原子、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール基、−ＣＮ、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ１５または−ＣＯＲ１５基を表す］の化合物、並びにその薬学上許容される塩、その異性体およびそのプロドラッグに関する。
2011523657.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（Ｉ）：
【化１】
2011523657.tif 000134
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、１以上のフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基を表し、
Ｒ２およびＲ４は、それぞれ独立に、水素原子または１以上のフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基を表し、
Ａは、アリールおよびヘテロアリール基からなる群から選択される環であり、該ヘテロアリールは、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニルおよびチオフェニル基から選択され、該環は、
・１以上の不飽和を含んでもよく、かつ、１以上のＣ１−Ｃ４アルキル基および／またはオキソ基で置換されていてもよい６員複素環と隣接しているか、または
・ハロゲン原子、−Ｂ（ＯＨ）２、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリール−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＯＲ９、−ＯＳｉ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）３、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、１以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＯＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ３Ｒ９、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ（ＯＲ１０）２、−ＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１４、−ＯＣＯＲ１５、−ＯＣＯＯＲ１６、−ＳＲ１７基およびエステルまたはアミド結合を介して結合した抗腫瘍活性を有する分子の残基（該基のアリール環は１以上のＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８基で置換されていてもよい）から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
Ｘは、窒素原子またはＣＨ基を表し、有利にはＣＨ基を表し、
Ｚ１は、水素原子またはフッ素原子を表し、かつ、
Ｚ２は、水素原子、フッ素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ３Ｒ９、−ＣＯＯＲ１５または−ＣＯＲ１５基を表し、
ここで、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基を表し、有利には水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールまたはヘテロアリール基を表し、有利にはＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒ１０は、水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基またはベンジル基を表し、
Ｒ１１は、水素原子、Ｏ−保護基、糖、アミノ糖、またはアミノ酸を表し、これらの糖、アミノ糖およびアミノ酸の遊離のＯＨおよびＮＨ２基は、それぞれＯ−保護基およびＮ−保護基で置換されていてもよく、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基を表し、
Ｒ１４は、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基またはそのカルボン酸官能基を介して−ＳＯ２ＮＨ−基と結合したアミノ酸分子の残基を表し、
Ｒ１５は、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈもしくは（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８基（ここで、ｍは１〜３の間の整数を表す）を表し、
Ｒ１６は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈもしくは−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８基（ここで、ｍは１〜３の間の整数を表す）を表し、かつ、
Ｒ１７は、水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキルもしくはアリール基を表す］、
の化合物、並びにその薬学上許容される塩、および鏡像異性体および任意の割合の異性体混合物を含むその異性体（ただし、下記の化合物
【化２】
2011523657.tif 000135
は除く）。
【請求項２】
Ｒ４が水素原子を表し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に１以上のフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基、有利にはメトキシ基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
抗血管分子が、６−メルカプトプリン、フルダラビン、クラドリビン、ペントスタチン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキサート、ラルチトレキセド、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、ミトキサントロン、クロルメチン、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、カルムスチン、フォテムスチン、ストレプトゾシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ダカルバジン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、Ｌ−アスパラギナーゼ、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ゴセレリン、ブセレリン、フォルメスタン、アミノグルテチミド、アナストラゾール、レトロゾール、タモキシフェン、オクトレオチド、ランレオチド、（Ｚ）−３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸、４−（（９−クロロ−７−（２，６−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−ピリミドール（５，４−ｄ）（２）ベンズアゼピン−２−イル）アミノ）安息香酸、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸または３−（４−（１，２−ジフェニルブト−１−エニル）フェニル）アクリル酸から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、フェニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニルおよびチオフェニル基、特に、フェニル、ナフチル、プリニル、ベンゾフラニル、ピリジニル、キノリルおよびインドリル基からなる群から選択される環であり、
該環が、−Ｍｅ、−Ｂｎ、−Ｃ６Ｈ４−ＯＭｅ、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＯＭｅ、−（ＣＨ２）２−Ｃ６Ｈ４−ＯＭｅ、−（ＣＨ２）２−Ｃ６Ｈ２−（ＯＭｅ）３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＢｎ、−ＯＣＯＭｅ、−Ｃ６Ｈ４ＮＨ２、−ＯＣ６Ｈ４ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＯＣＯＮＥｔ２、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＨ（ここで、ｘ＝３、４、５または６）、−ＯＣＯＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｆおよび
【化３】
2011523657.tif 000136
から選択される１以上の基で置換されていてもよく、または
式：
【化４】
2011523657.tif 000137
（点線は複素環と前記環の間の共有結合を表す）
の複素環と縮合されていてもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
下式（Ｉａ）：
【化５】
2011523657.tif 000138
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｚ１およびＺ２は、請求項１で定義された通りであり、
Ｒａは、水素もしくはハロゲン原子、または−Ｂ（ＯＨ）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＯＲ９、−ＯＳｉ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）３、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、１以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＯＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ３Ｒ９、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ（ＯＲ１０）２、−ＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１４、−ＯＣＯＲ１５、−ＯＣＯＯＲ１６または−ＳＲ１７基を表し、有利には水素原子を表し、かつ
Ｒｂは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、アリールオキシ、−ＯＲ１１、−ＯＣＯＲ１５、ＯＣＯＯＲ１５、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＳＯ２Ｒ９、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＯＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ（ＯＲ１０）２、−ＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＨＣＯＯＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｒ９基、またはエステルもしくはアミド結合を介して結合した抗血管分子の残基を表し、
該ＲａおよびＲｂ基のアリール環は、１以上のＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８基で置換されていてもよく、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は請求項１で定義された通りである］
を満たす、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩もしくはその異性体。
【請求項６】
【表１】
2011523657.tif 000139
2011523657.tif 000140
2011523657.tif 000141
2011523657.tif 000142
の中から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＣＨ基を表す、請求項１で定義されたような式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、下記の一連の工程：
下式（ＩＩ）：
【化６】
2011523657.tif 000143
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｚ１およびＺ２は請求項１で定義された通りである）
の化合物の水素化、および
前工程で形成された化合物（Ｉ）の反応媒体からの分離
を含んでなる、方法。
【請求項８】
Ｘが窒素原子を表す、請求項１で定義されたような式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、下記の一連の工程：
下式（ＩＸ）：
【化７】
2011523657.tif 000144
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１で定義された通りである）
の化合物と、式Ａ−Ｈａｌ（式中、Ａは請求項１で定義された通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは臭素を表す）の化合物とを、触媒および塩基の存在下で反応させて下式（Ｘ）：
【化８】
2011523657.tif 000145
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡは請求項１で定義された通りである）
の化合物を得る工程、
前工程で得られた式（Ｘ）の化合物と、式Ｚ１Ｚ２ＣＨ−Ｘ１（式中、Ｚ１およびＺ２は請求項１で定義された通りであり、Ｘ１はハロゲン原子を表す）の化合物とを、塩基の存在下で反応させて式（Ｉ）の化合物を形成させる工程、および
前工程で形成された式（Ｉ）の化合物を反応媒体から分離する工程
を含んでなる、方法。
【請求項９】
薬剤、特にチューブリン重合阻害剤として使用するための、式：
【化９】
2011523657.tif 000146
の化合物を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
癌、乾癬または繊維症などの増殖性疾患の治療または予防を意図した薬剤として使用するための、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式：
【化１０】
2011523657.tif 000147
を含む請求項１〜６のいずれか一項に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を１以上の薬学上許容される賦形剤と組み合わせて含んでなる、医薬組成物。
【請求項１２】
有利には６−メルカプトプリン、フルダラビン、クラドリビン、ペントスタチン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキサート、ラルチトレキセド、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、ミトキサントロン、クロルメチン、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、カルムスチン、フォテムスチン、ストレプトゾシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ダカルバジン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、Ｌ−アスパラギナーゼ、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ゴセレリン、ブセレリン、フォルメスタン、アミノグルテチミド、アナストラゾール、レトロゾール、タモキシフェン、オクトレオチドおよびランレオチドから選択される少なくとも１つの他の有効成分を含んでなる、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
（ｉ）式：
【化１１】
2011523657.tif 000148
の化合物を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物と、
（ｉｉ）少なくとも１つの他の有効成分と
を含んでなる、同時、個別または逐次使用のための組合せ物としての医薬組成物。
【請求項１４】
有効成分が、６−メルカプトプリン、フルダラビン、クラドリビン、ペントスタチン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキサート、ラルチトレキセド、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、ミトキサントロン、クロルメチン、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、カルムスチン、フォテムスチン、ストレプトゾシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ダカルバジン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、Ｌ−アスパラギナーゼ、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ゴセレリン、ブセレリン、フォルメスタン、アミノグルテチミド、アナストラゾール、レトロゾール、タモキシフェン、オクトレオチドおよびランレオチドから選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
薬剤としての、特に、癌、乾癬または繊維症などの増殖性疾患の治療または予防を意図したその使用のための、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、癌の治療に有用な新規なチューブリン重合阻害化合物、その製造方法およびその使用に関する。
【０００２】
癌は、心血管疾患に次ぐ、世界の主要な死因である。２００５年に記録された総数８億８千万人の死亡のうち、７６０万人（１３％）が癌によるものであった。過去数年、予防、患者の安寧、そして標的治療に関して多大な努力がなされてきた。医学的腫瘍学の進歩は、癌の際に働く種々の作用機序の理解ならびに多剤併用療法として組み合わせることができる多くの細胞傷害性薬剤の開発によるところが大きい。例えば、シスプラチン、アントラサイクリン、メトトレキサート、５ＦＵ、タキソイド類、イリノテカンなどが挙げられる。
【０００３】
癌が身体の１つの領域に限定されている場合には、外科手術や放射線療法が特に有効な治療であるが、癌細胞が拡散している場合には化学療法が不可欠となる。細胞傷害性薬剤は外科手術または放射線治療の前に腫瘍を小さくするために投与することができる。細胞傷害性薬剤はこれらの手法の後にも転移およびこれらの治療に耐性となった癌細胞を制限するために用いられる場合が非常に多い。
【０００４】
細胞傷害剤に基づく治療では医学的研究が進んでいるものが多いが（耐性現象を回避するための細胞傷害剤の組合せ、副作用の軽減、患者の安寧の改善など）、抗腫瘍化学療法には、直面することが増えている通常治療に対する耐性現象を緩和するのに有効な新たな分子が必要である。さらに、乳癌（女性の癌症例の２７．４％）、肺癌（症例の１３％、女性で増えている）、前立腺癌（１５．５％）、結腸および直腸癌（１３％）に用いられている現行薬は腫瘍の重篤度を軽減することはできるが、完治させることはできない。
【０００５】
ヒト療法に用いられている主要な癌の薬剤では、チューブリンと相互作用する薬剤が重要な位置を占めている。２系統の薬剤を区別することができる。
（ａ）癌細胞の分裂を阻害し、ひいてはそれらの死滅を誘導することによって働くタキサン類。これらはチューブリン重合および非機能的な微小管の安定化を促進し、脱重合を阻害する。これらにはパクリタキセル（タキソール（登録商標）およびドセタキセル（タキソテール（登録商標））が含まれる。後者は、世界で、乳癌、非小細胞肺癌およびホルモン耐性転移性前立腺癌の治療に最もよく用いられている化学療法剤の１つである。
（ｂ）チューブリンと結合して微小管への重合阻害をもたらし、有糸分裂の紡錘体の形成を妨げるビンカアルカロイド類。これらにはビンクリスチン、ビンデシン、ビンブラスチンおよびビノレルビンが含まれ、細胞傷害性抗腫瘍薬の全市場の１０％を占める。
【０００６】
これらは有効ではあるが、タキサン類およびビンカアルカロイド類の使用は、耐性現象の発達および副作用の誘発により制限され、日常の監視が必要である。例えば、ビンクリスチンは感覚−運動神経毒性を持ち、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビンによる治療の場合には血液毒性が制限因子になることが多い。
【０００７】
この状況が差し迫ったものであるので、過去数年、新たな阻害剤の開発が主要な挑戦となっていた。新規な抗腫瘍化合物に求められる基準は次の通りである。
１．in vitroモデルならびにin vivo動物モデルの様々な系統に対する抗腫瘍活性の有効性
２．多剤耐性の出現
３．水溶性であり、可能であれば、簡単な化学構造を有するオリジナル分子の設計
４．全身毒性の軽減
５．作用機序の特定
１９８２年、Pettitら(Can. J. Chem. 1982, 60, 1374-1376)は、シクンシ科(Combretaceae)の南アフリカヤナギ(Combretum caffrum)の樹皮から下記に示すコンブレタスタチンＡ−４（ＣＡ−４）を単離した。
【化１】
2011523657.tif 000003
【０００８】
この天然分子は極めて簡単な構造を持ち、両芳香環においてメトキシ基と１個のヒドロキシ基により置換されたＺ配置のスチルベン部分を特徴とする。この分子における科学界の関心は特にその抗腫瘍活性（細胞傷害性チューブリン重合阻害剤）と結びついている。
【０００９】
コンブレタスタチンＡ−４（ＣＡ−４）の最初の生物学的評価では、
・多くの細胞系統に対してナノモルＩＣ５０（例えば、ＨＣＴ−１５細胞ではＩＣ５０＝０．９ｎＭ）の極めて強力な細胞傷害作用（このＣＡ−４の細胞傷害活性はヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）でも研究され、細胞壊死ではなくアポトーシス機構を含むと思われる）；
・抗有糸分裂活性（紡錘体阻害剤）（これはコルヒチン結合部位でチューブリンと結合し、その微小管への重合を阻害し、従って、有糸分裂紡錘体の形成を妨げる）；および
・内皮細胞増殖の阻害によるin vitro抗脈管形成活性
が示された。
【００１０】
しかしながら、in vivoにおいて、このＣＡ−４の抗腫瘍活性は低下するか、または完全に消失しさえする（例えば、マウス結腸腺癌２６では、抗腫瘍活性が全く見られない）。この活性の低下または不在は、１つには、ＣＡ−４が親油性であるがために水に対する溶解度が低く、in vivoにおける薬物動態性が低いこと、また他方では、Ｚ型からＥ型への二重結合の異性化が容易なことで説明され得る。これに関して、マウスＰ−３８８白血病細胞に対するＣＡ−４のＥ異性体の細胞傷害活性は、天然のＺ異性体のおよそ６０分の１であることが証明されている。
【００１１】
ＣＡ−４の極めて簡単な化学構造（ビンカアルカロイドの構造と比較）とその生物活性のため、この化合物に対して多くの研究が行われ、現在、５００近くの刊行物、そして７０を超える特許出願を数えている。
【００１２】
ＣＡ−４の類似化合物も合成され、評価されている。以下に示される分子ＣＡ−４−Ｐ、ＯＸ１４５０３およびＡＢＥ−８０６２Ａは現在、種々の研究室で開発中である。
【化２】
2011523657.tif 000004
【００１３】
しかしながら、それらはＺ幾何学を有する二重結合を持ち、生物活性の低いＥ異性体をもたらし得る。
【００１４】
国際特許出願ＷＯ２００６／０２６７４７および米国特許第５，９２９，１１７号には、下式：
【化３】
2011523657.tif 000005
に従うジフェニルエチレン誘導体が記載されている。
【００１５】
これらの化合物は、ＥもしくはＺ異性体またはその２つの混合物の形態で存在し、チューブリン阻害剤であると記載されている。引用されている例の大部分は、二重結合が置換されており、特にＣＮ基で一置換されている（すなわち、Ｒ１、Ｒ２＝Ｈ、ＣＮ）化合物である。しかしながら、生物試験は行われていない。よって、これらの化合物の真の抗癌能を評価することは難しい。
【００１６】
Janendra K. Batraら(Molecular Pharmacology 1984, 27, 94-102)による刊行物もまた、下式：
【化４】
2011523657.tif 000006
（式中、Ｒ１およびＲ２はＨまたはＯＭｅを表す）
の６−ベンジル−１，３−ベンゾジオキソールのチューブリン重合阻害剤活性に対する研究である。フェニル環に付加的なメトキシ基が存在すると（すなわち、Ｒ１および／またはＲ２＝ＯＭｅ）、これらのベンゾジオキソール誘導体の活性が低下することが明らかである。
驚くべきことに、本発明者は、多様なヒト癌細胞系統に対して強い細胞傷害性（ナノモル範囲のＩＣ５０）を有し、マイクロモル濃度でチューブリン重合を阻害する、ＣＡ−４由来化合物の新規な系統を見出した。さらに、これらの新規な化合物は抗血管活性を有する。
【００１７】
より詳しくは、本発明は、下式（Ｉ）：
【化５】
2011523657.tif 000007
［式中、
Ｒ１およびＲ３は互いに独立に、１以上のフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基を表し、
Ｒ２およびＲ４は互いに独立に、水素原子または１以上のフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基を表し、
Ａは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される環であり、該ヘテロアリールは有利にはキノリル、イソキノリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、プリニル、ピリジニル、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルの中から選択され、該環は、
・１以上の不飽和を含んでもよく、かつ、１以上のＣ１−Ｃ４アルキル基および／または１つのオキソ基（＝Ｏ）で置換されていてもよい５〜７員、好ましくは６員の複素環と縮合しているか、または
・ハロゲン原子、−Ｂ（ＯＨ）２、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリール−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＯＲ９、−ＯＳｉ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）３、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、１以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＯＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ３Ｒ９、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ（ＯＲ１０）２、−ＯＮＲ２Ｒ８、−ＯＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１４、−ＯＣＯＲ１５、−ＯＣＯＯＲ１６、−ＳＲ１７基およびエステルまたはアミド結合により結合した抗腫瘍活性を有する分子の残基（該基のアリール環は１以上のＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８基で置換されていてもよい）の中から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
Ｘは、窒素原子またはＣＨ基を表し、
Ｚ１は、水素原子またはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子を表し、かつ、
Ｚ２は、水素原子、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、または−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ３Ｒ９、−ＣＯＯＲ１５または−ＣＯＲ１５基を表し、
ここで、
Ｒ７およびＲ８は互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基を表し、有利には水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、アリールまたはヘテロアリール基を表し、有利にはＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒ１０は、水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基またはベンジル基を表し、
Ｒ１１は、水素原子、Ｏ−保護基、糖、アミノ糖、またはアミノ酸を表し、これらの糖、アミノ糖およびアミノ酸の遊離のＯＨおよびＮＨ２基は、それぞれＯ−保護基およびＮ−保護基で置換されていてもよく、
Ｒ１２およびＲ１３は互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基を表し、
Ｒ１４は、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基またはそのカルボン酸官能基により−ＳＯ２ＮＨ−基と結合したアミノ酸分子の残基を表し、
Ｒ１５は、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈもしくは（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８基（ここで、ｍは１〜３の間の整数を表す）を表し、
Ｒ１６は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈもしくは−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８基（ここで、ｍは１〜３の間の整数を表す）を表し、かつ、
Ｒ１７は、水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキルもしくはアリール基を表す］、
の化合物、ならびにその薬学上許容される塩、鏡像異性体および任意の割合の異性体混合物を含むその異性体、およびそのプロドラッグ（ただし、下記の化合物
【化６】
2011523657.tif 000008
は除く）に向けられる。
【００１８】
除外される化合物は、下記の文献：J. K. Batra et al. Molecular Pharmacology 1984, 27, 94-102; Klemm, L. H.; Bower, G. M. J. Org. Chem. 1958, 23, 344-348; Rigby, J. H. et al. J. Org. Chem. 1990, 55, 5078-5088に記載されている。しかしながら、これらの化合物に抗癌活性を有すると記載されているものはない。
【００１９】
本発明において「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を意味する。有利には、それはフッ素、臭素および塩素であり、さらにより有利には、フッ素である。
【００２０】
本発明において「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」とは、１〜４個の炭素原子を有する任意の直鎖または分枝飽和炭化水素基、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
【００２１】
本発明において「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、１〜６個の炭素原子を有する任意の直鎖または分枝飽和炭化水素基、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを意味する。
【００２２】
本発明において「Ｃ２−Ｃ４アルケニル基」とは、少なくとも１つの二重結合を含む２〜４個の炭素原子を有する任意の直鎖または分枝炭化水素基、例えば、ビニル基（エテニル）を意味する。
【００２３】
本発明において「Ｃ２−Ｃ４アルキニル基」とは、少なくとも１つの三重結合を含む２〜４個の炭素原子を有する任意の直鎖または分枝炭化水素基、例えば、エチニルまたはプロピニル基を意味する。
【００２４】
本発明において「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基」とは、１〜４個の炭素原子を有する任意の直鎖または分枝−Ｏ−アルキル基、特に、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ基を意味する。
【００２５】
本発明において「アリール基」とは、５〜１０個の炭素原子を有する１以上の芳香環（縮合していてもよい）を意味する。特に、アリール基は、例えば、フェニルまたはナフチル基などの単環式基または二環式基であり得る。有利には、アリールはフェニルである。
【００２６】
本発明において「アリールオキシ基」とは、任意の−Ｏ−アリール基を意味する（アリール基は上記で定義された通り）。特に、それはフェニルオキシ基であり得る。
【００２７】
本発明において「アリール−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基」とは、上記で定義されたようなＣ１−Ｃ４アルキル基により分子の残りの部分と結合した、上記で定義されたような任意のアリール基を意味する。特に、それはベンジルまたはフェニルエチル基であり得る。
【００２８】
本発明において「ヘテロアリール基」とは、５〜１０個の環原子（これらは炭素原子および例えば、硫黄、窒素または酸素原子などの１以上のヘテロ原子である）を有する任意の芳香族基を意味する。本発明によるヘテロアリールは１以上の縮合環からなってよい。好ましくは、該ヘテロアリール基はキノリル、イソキノリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、プリニル、ピリジニル、ピロールまたはチオフェニル基である。
【００２９】
本発明において「複素環」とは、例えば、硫黄、窒素または酸素原子などの１以上のヘテロ原子を含む、好ましくは窒素および酸素原子の中から選択される１つのヘテロ原子を含む、任意の５〜７員、好ましくは６員の飽和または不飽和非芳香族炭化水素環を意味する。
【００３０】
本発明の範囲内で、アリール基を有する縮合複素環からなる基は有利には、クロマニル、クロメニル、１，２−ジヒドロキノリルまたは１，４−ジヒドロキノリルであり得る。
この基がオキソ基で置換されている場合には、それは有利には下式：
【化７】
2011523657.tif 000009
の１つの基であり、これらの基はまた、特に、窒素原子上でＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい。
【００３１】
本発明において「糖」とは、ＤまたはＬ型のエリスロース、トレオース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、エリトルロース、リブロース、キシルロース、プシコース、フルクトース、ソルボースまたはタガトースを意味する。有利には、それはグルコース、マンノース、アラビノースまたはガラクトースである。
【００３２】
本発明において「アミノ糖」とは、アミノ基が、例えば、グルコサミンおよびガラクトサミンなどのヒドロキシル基に取って代わっている糖を意味する。
【００３３】
本発明において「アミノ酸」とは、任意の天然α−アミノ酸、例えば、ＤまたはＬ型のアラニン（Ａｌａ）、アルギニン（Ａｒｇ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、システイン（Ｃｙｓ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、リシン（Ｌｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、プロリン（Ｐｒｏ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）およびバリン（Ｖａｌ）、ならびに非天然アミノ酸、例えば、（１−ナフチル）アラニン（２−ナフチル）アラニン、ホモフェニルアラニン、（４−クロロフェニル）アラニン（４−フルオロフェニル）アラニン（３−ピリジル）アラニン、フェニルグリシン、ジアミノピメリン酸、２，６−ジアミノヘプタン−１，７−二酸、２−アミノ酪酸、２−アミノテトラリン−２−カルボン酸、エリトロ−β−メチルフェニルアラニン、トレオ−β−メチルフェニルアラニン、（２−メトキシフェニル）アラニン、１−アミノ−５−ヒドロキシインダン−２−カルボン酸、２−アミノヘプタン−１，７−二酸、（２，６−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）アラニン、エリトロ−β−メチルチロシンまたはトレオ−β−メチルチロシンを意味する。
【００３４】
本発明において「Ｏ−保護基」とは、例えば、Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis", (John Wiley & Sons, New York (1981))およびHarrison et al. "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1 to 8 (J. Wiley & sons, 1971 to 1996)に記載されているＯ−保護基など、ヒドロキシルまたはカルボキシル基、すなわち、反応性酸素原子を望まない反応から保護する任意の置換基を意味する。Ｏ−保護基としては、メチルまたは置換されていてもよいアルキルエーテル、例えば、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ｔ−ブチル、ベンジルおよびトリフェニルメチル；ベンジルエーテル（置換されていてもよい）；テトラヒドロピラニルエーテル；アリルエーテル；置換エチルエーテル、例えば、２，２，２−トリクロロエチル；シリルエーテルまたはアルキルシリルエーテル、例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリル；ヒドロキシル基とカルボン酸の反応により製造された複素環式エーテル；およびエステル、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはメチルエステル；カーボネート、特に、ベンジルまたはハロアルキルカーボネート、アセテート、プロピオネート、ベンゾエートなどが挙げられる。有利には、それはｔｅｒｔ−ブチル、アセチルまたはベンジルである。
【００３５】
本発明において「Ｎ−保護基」とは、Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis", (John Wiley & Sons, New York (1981))およびHarrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1 to 8 (J. Wiley & sons, 1971 to 1996)に記載されているＮ−保護基など、ＮＨ２基を望まない反応から保護する任意の置換基を意味する。Ｎ−保護基としては、カルバメート、アミド、Ｎ−アルキル誘導体、アミノアセタール誘導体、Ｎ−ベンジル誘導体、イミン誘導体、エナミン誘導体およびＮ−ヘテロ原子誘導体が挙げられる。特に、Ｎ−保護基としては、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、フェニルスルホニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジル−オキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル（ＴＲＯＣ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロ−アセチル、ベンジルカルバメート（置換されていてもよい）などが挙げられる。有利には、それはＦｍｏｃ基である。
【００３６】
「エステルまたはアミド結合」とは、それぞれ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−基を意味する。本発明の特定の場合では、エステルまたはアミド結合のカルボニルは、抗腫瘍活性を有する分子の残基と結合していることが好都合であるが、この同じ結合の酸素またはＮＨ基はＡで定義されたアリールまたはヘテロアリール基に結合される。
【００３７】
本発明において「薬学上許容される」とは、医薬組成物の製造に有用なもの、一般に安全、無毒で、生物学的にもその他の点でも望ましくないものでないもの、および獣医学的使用およびヒト医薬的使用の双方で許容されるものを意味する。
【００３８】
化合物の「薬学上許容される塩」とは、親化合物の所望の薬理学的活性を有する、本明細書で定義されるような薬学上許容される塩を意味する。このような塩としては、
（１）水和物および溶媒和物、
（２）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸を伴って形成される；または酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸を伴って形成される酸付加塩（有利には、それは塩酸である）；または
（３）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金属イオンで置換されているか、または有機塩基もしくは無機塩基が配位している場合に形成される塩
が挙げられる。許容される有機塩基としては、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが挙げられる。許容される無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが挙げられる。有利には、酸性プロトンは、特に水酸化ナトリウムを使用することでＮａ＋イオンで置換される。
【００３９】
酸付加塩は特に、アミン官能基またはピリジンを伴って形成される。塩基付加塩は特に、カルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）、リン酸官能基（−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２）またはさらには硫酸官能基（−ＯＳＯ３Ｈ）を伴って形成される。
【００４０】
本発明において「異性体」とは、ジアステレオ異性体または鏡像異性体を意味する。従って、それらは立体配置の異性体であり、「立体異性体」とも呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いに鏡像であるが重ならない立体異性体は「鏡像異性体」と呼ばれ、また、「光学異性体」とも呼ばれる。
【００４１】
同一でない４つの置換基と結合している炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。分子がこのようなキラル中心を１つ持つ場合、それはキラルと呼ばれ、２つの鏡像異性型を持つ。分子が数個のキラル中心を持つ場合には、それは数個のジアステレオ異性体および鏡像異性型を持つ。
【００４２】
２つの鏡像異性体の等モル混合物はラセミ混合物と呼ばれる。
【００４３】
本発明において「プロドラッグ」とは、特に酵素または胃酸の作用により、in vivoで代謝されて活性型（またはより活性の高い形態）となる不活性型（またはより活性の低い形態）で投与される化合物を意味する。プロドラッグの使用は特に、投与後の生物によるその吸収を改良するために、溶解度などの分子の物理化学的パラメーターならびに薬物動態（ベクター化、バイオアベイラビリティなど）改良する。特に、アミノ基（ＮＨ２）を有する分子のプロドラッグはこのアミノ基のアシル化またはリン酸化から生じ得る。分子がヒドロキシ（ＯＨ）基を有する場合、プロドラッグは、特に、このヒドロキシ基のアシル化またはリン酸化から生じ得る。
【００４４】
有利には、Ｒ４は水素原子を表す。
【００４５】
有利には、Ｒ２は１以上のフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基を表し、好ましくは、メトキシ基を表す。
【００４６】
有利には、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は互いに独立に１以上のフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基を表し、好ましくはそれぞれメトキシ基を表す。
【００４７】
有利には、Ｒ４は水素原子を表し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は互いに独立に１以上のフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基を表し、好ましくはそれぞれメトキシ基を表す。
【００４８】
有利には、Ｚ２は水素原子、フッ素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ３Ｒ９、−ＣＯＯＲ１５または−ＣＯＲ１５基を表す。
【００４９】
１つの有利な実施形態によれば、Ｚ１は、以下の条件によって水素またはハロゲン原子を表す。
・Ｚ１がハロゲン原子を表す場合、Ｚ２はハロゲン原子を表し、好ましくは、Ｚ１およびＺ２は同じハロゲン原子、有利にはフッ素を表し、かつ、
・Ｚ１が水素原子を表す場合、Ｚ２は水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールまたは−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ３Ｒ９、−ＣＯＯＲ１５もしくは−ＣＯＲ１５基を表し（Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１５は従前に定義された通りである）、Ｚ２は有利には、水素原子、フッ素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ３Ｒ９、−ＣＯＯＲ１５または−ＣＯＲ１５基を表し、さらにより有利には、水素原子、アセチル基または−ＣＮ基を表し、好ましくは、水素原子または−ＣＮ基を表し、より好ましくは、水素原子を表す。
【００５０】
有利には、Ｚ１およびＺ２のいずれかそれぞれはフッ素原子を表すか、またはＺ１は水素原子を表し、Ｚ２は水素原子または−ＣＮまたは−ＣＯＣＨ３基を表す。
【００５１】
さらにより有利には、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ水素原子を表す。
【００５２】
さらに有利には、ＸはＣＨ基を表す。
【００５３】
さらに有利には、抗腫瘍活性を有する分子は、抗血管活性、細胞傷害活性、抗脈管形成活性、抗アポトーシス活性またはキナーゼ阻害活性を有する分子である。特に、それは６−メルカプトプリン、フルダラビン、クラドリビン、ペントスタチン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキサート、ラルチトレキセド、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、ミトキサントロン、クロルメチン、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、カルムスチン、フォテムスチン、ストレプトゾシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ダカルバジン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、Ｌ−アスパラギナーゼ、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ゴセレリン、ブセレリン、フォルメスタン、アミノグルテチミド、アナストラゾール、レトロゾール、タモキシフェン、オクトレオチド、ランレオチド、（Ｚ）−３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−イリデンメチルインドール）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸（ＳＵ６６６８）、４−（（９−クロロ−７−（２，６−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−ピリミドール（５，４−ｄ）（２）ベンズアゼピン−２−イル）アミノ）安息香酸（ＭＬＮ−８０５４）、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）またはさらには３−（４−（１，２−ジフェニルブト−１−エニル）フェニル）アクリル酸（ＧＷ５６３８）の中から選択される。有利には、それはＳＵ６６６８、ＭＬＮ−８０５４、ＤＭＸＡＡまたはＧＷ５６３８、さらにより有利にはＤＭＸＡＡである。
【００５４】
有利には、抗腫瘍活性を有する、ＳＵ６６６８、ＭＬＮ−８０５４、ＤＭＸＡＡまたはＧＷ５６３８などの分子はカルボン酸官能基ＣＯＯＨを有し、従って、少なくとも１つのＯＨまたはＮＨ２基で置換されたＡのアリールまたはヘテロアリール基と、エステル化またはアミド化反応によりカップリングすることができる。しかしながら、Ａのアリールまたはヘテロアリール基との結合を可能とするために酸官能基がグラフトされた抗腫瘍活性を有する分子も使用可能である。
【００５５】
このようにして形成されたアミドまたはエステル結合はin vivoで容易に加水分解され得るという利点を有する。よって、本発明の化合物を投与した後、抗腫瘍活性を有する分子ならびに本発明の新規な分子が放出され、二重の治療作用が可能となる。
【００５６】
本発明の１つの特定の実施形態において、Ａはアリールおよびヘテロアリール基からなる群から選択される環、特に、フェニル、ナフチルおよびインドリル基、好ましくは、フェニルであり、該環は、
・１以上の不飽和を含んでもよく、かつ、１以上のＣ１−Ｃ４アルキル基および／または１つのオキソ基で置換されていてもよい５〜７員、好ましくは６員の複素環と縮合しているか、または
・ハロゲン原子、−Ｂ（ＯＨ）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＯＲ９、−ＯＳｉ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）３、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、１以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＯＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ３Ｒ９、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ（ＯＲ１０）２、−ＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１４、−ＯＣＯＲ１５、−ＯＣＯＯＲ１６、−ＳＲ１７基およびエステルまたはアミド結合により結合した抗腫瘍活性を有する分子の残基（Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は上記で定義された通りである）の中から選択される１以上の基で置換されていてもよい。
本発明のもう１つの特定の実施形態において、Ａはフェニル、ナフチル、プリニル、ベンゾフラニル、ピリジニル、キノリルおよびインドリル基からなる群から選択される環であり、該環は、
・１以上の不飽和を含んでもよく、かつ、１以上のＣ１−Ｃ４アルキル基および／または１つのオキソ基（＝Ｏ）で置換されていてもよい６〜７員、好ましくは６員の複素環と縮合しているか、または
・ハロゲン原子、−Ｂ（ＯＨ）２、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリール−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＯＲ９、−ＯＳｉ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）３、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、１以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＯＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ３Ｒ９、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ（ＯＲ１０）２、−ＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＣＲ１４、−ＯＣＯＲ１５、−ＯＣＯＯＲ１６、−ＳＲ１７およびエステルまたはアミド結合により結合した抗腫瘍活性を有する分子の残基（該基のアリール環は１以上のＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８基で置換されていてもよく、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は上記で定義された通りである）の中から選択される１以上の基で置換されていてもよい。
本発明のもう１つの特定の実施形態において、Ａは、アリール、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、プリニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピロリル、フラニルおよびチオフェニル基、特に、フェニル、ナフチル、プリニル、ベンゾフラニル、ピリジニル、キノリルおよびインドリル基からなる群から選択される環であり、
該環は、
ハロゲン原子、−Ｂ（ＯＨ）２、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリール−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＯＲ９、−ＯＳｉ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）３、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、１以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＯＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ３Ｒ９、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ（ＯＲ１０）２、−ＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＣＲ１４、−ＯＣＯＲ１５、−ＯＣＯＯＲ１６、−ＳＲ１７およびエステルまたはアミド結合により結合した抗腫瘍活性を有する分子の残基の中から選択される、特に、−ＳＯ２Ｒ９およびＯＲ１１の中から選択される１以上の基で置換されていてもよい（該基のアリール環は１以上のＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８基で置換されていてもよく、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は上記で定義された通りである）。
【００５７】
有利には、Ａは、アリールおよびヘテロアリール、より詳しくは、フェニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、プリニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、フラニルおよびチオフェニル基、特に、フェニル、ナフチル、プリニル、ベンゾフラニル、ピリジニル、キノリルおよびインドリル基からなる群から選択される環であり、該環は、−Ｍｅ、−Ｂｎ、−Ｃ６Ｈ４−ＯＭｅ、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＯＭｅ、−（ＣＨ２）２−Ｃ６Ｈ４−ＯＭｅ、−（ＣＨ２）２−Ｃ６Ｈ２−（ＯＭｅ）３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＢｎ、−ＯＣＯＭｅ、−Ｃ６Ｈ４ＮＨ２、−ＯＣ６Ｈ４ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＯＣＯＮＥｔ２、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＨ（ｘ＝３、４、５または６）、−ＯＣＯＣＨ２ＮＭＥ２、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｆおよび
【化８】
2011523657.tif 000010
の中から選択される１以上の基で置換されていてもよいか、または式
【化９】
2011523657.tif 000011
（点線は複素環と前記環の間の共有結合を表す）
の複素環と縮合されていてもよい。
【００５８】
有利には、本発明の化合物は下式（Ｉａ）：
【化１０】
2011523657.tif 000012
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｚ１およびＺ２は、式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りであり、
Ｒａは、水素もしくはハロゲン原子、または−Ｂ（ＯＨ）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＯＲ９、−ＯＳｉ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）３、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、１以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＯＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ３Ｒ９、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ（ＯＲ１０）２、−ＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１４、−ＯＣＯＲ１５、−ＯＣＯＯＲ１６または−ＳＲ１７基を表し、かつ
Ｒｂは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、アリールオキシ、−ＯＲ１１、−ＯＣＯＲ１５、ＯＣＯＯＲ１５、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＳＯ２Ｒ９、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＯＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ（ＯＲ１０）２、−ＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＨＣＯＯＲ９もしくは−ＮＨＳＯ２Ｒ９基、またはエステルもしくはアミド結合により結合した抗血管分子の残基を表し、
該ＲａおよびＲｂ基のアリール環は１以上のＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８基で置換されていてもよく、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は上記で定義された通りである］
を満たす。
【００５９】
有利には、Ｒａは、水素原子または−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＯＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＯＳＯ２Ｒ９、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ（ＯＲ１０）２、−ＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１１、−ＳＯ３Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１４、−ＯＣＯＲ１５または−ＯＣＯＯＲ１６基（Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は上記で定義された通りである）を表す。
【００６０】
さらにより有利には、Ｒａは、水素原子または−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＰＯ（ＯＲ１０）２、−ＯＣＯＲ１５または−ＯＣＯＯＲ１６基（Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７はは上記で定義された通りである）を表す。
【００６１】
さらにより有利には、Ｒａは水素原子を表す。
【００６２】
特に、本発明の化合物は下表の中から選択することができる。
【００６３】
【表１】
2011523657.tif 000013
2011523657.tif 000014
2011523657.tif 000015
2011523657.tif 000016
【００６４】
最終的に、式（Ｉ）の化合物にエチレン二重結合が存在しないことが、in vivoで起こり得る、例えばＣＡ−４の場合のように細胞傷害活性の低下（または不在）をもたらす異性化の問題を解決する。
【００６５】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の合成方法に向けられる。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物は、市販の製品または当業者に公知の方法に従って製造された生成物から、当業者に公知の方法に従って合成することができる。
【００６７】
特に、ＸがＣＨ基を表す式（Ｉ）の化合物は、下式（ＩＩ）：
【化１１】
2011523657.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｚ１およびＺ２は式（Ｉ）の化合物に関して従前に定義された通りである）
の化合物の二重結合を水素化し、その後、このようにして得られた化合物（Ｉ）を反応媒体から分離することにより製造することができる。
【００６８】
この工程の後に、Ａおよび可能性としてＺ２置換基の修飾のための付加的な慣例工程を行ってもよい。
【００６９】
このようにして得られた化合物は、例えば、抽出、溶媒の蒸発またはさらには沈殿および濾過などの、当業者に周知の方法によって反応媒体から分離することができる。
【００７０】
この化合物はまた、必要に応じて、化合物が結晶性であれば再結晶化、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたはさらには高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などの当業者に周知の技術によって精製することもできる。
【００７１】
水素化は、水素雰囲気下、特に、触媒としてのパラジウム／炭素（Ｐｄ／Ｃ）または可能性としてＰｔＯ２の存在下で行われる。有利には、この反応中に５〜３０ｍｏｌ％、好ましくはおよそ１０ｍｏｌ％の触媒が用いる。さらに、有利には、この工程中、溶媒として酢酸エチルを用いる。
【００７２】
第１の変法によれば、Ｚ１が水素原子を表し、Ｚ２が水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはアリールを表す式（ＩＩ）の化合物は下記の一連の工程：
下式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2011523657.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は従前に定義された通りであり、Ｚ１およびＺ２はこの第１の変法に関して上記で定義された通りである）
の化合物と式Ａ−Ｍ（ここで、Ａは従前に定義された通りであり、Ｍはハロゲンで置換されたアルカリ金属またはアルカリ土類金属を表す）の有機金属化合物とを反応させて下式（ＩＶ）：
【化１３】
2011523657.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は従前に定義された通りであり、Ｚ１およびＺ２はこの第１の変法に関して上記で定義された通りである）
の化合物を形成させる工程、および
前工程で得られた式（ＩＶ）の化合物を酸と反応させて式（ＩＩ）の化合物を得る工程に従って製造することができる。
【００７３】
これらの工程の後に、Ａ置換基の修飾のための付加的な慣例工程を行ってもよい。
【００７４】
「アルカリ金属」とは、特に、ナトリウム（Ｎａ）、リチウム（Ｌｉ）またはカリウム（Ｋ）を意味する。
【００７５】
「アルカリ土類金属」とは、特に、カルシウム（Ｃａ）またはマグネシウム（Ｍｇ）を意味する。
【００７６】
有利には、Ｍは、リチウム原子またはＭｇＸ基（ここで、Ｘはハロゲン、好ましくは臭素または塩素、有利には臭素を表す）を表す。
【００７７】
例えば、Ａ−Ｌｉ誘導体は、Ａ−Ｈａｌ誘導体（ここで、Ｈａｌはヨウ素、臭素または塩素原子などのハロゲン原子を表す）をｔｅｒｔ−ＢｕＬｉなどの（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｌｉ誘導体と反応させることにより有利に得られる。
【００７８】
式Ａ−ＭｇＸのマグネシウム化合物が市販されていなければ、上記で定義されたようなＡ−Ｈａｌ誘導体をマグネシウムと反応させることにより製造することができる。
【００７９】
また有利には、この最後の工程で用いる酸はパラトルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）である。
【００８０】
第２の変法によれば、Ｚ１およびＺ２がそれぞれハロゲン原子を表すか、またはＺ１が水素原子を表し、Ｚ２が水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、−ＣＮまたは−ＣＯ２Ｒ（ＲはＣ１−Ｃ４アルキルを表す）からなる群から選択される基を表す式（ＩＩ）の化合物は、下式（Ｖ）：
【化１４】
2011523657.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡは従前に定義された通りである）
の化合物から、塩基と下式（ＶＩ）：
【化１５】
2011523657.tif 000021
（式中、Ｚ１およびＺ２は第２の変法に関して上記で定義された通りであり、Ｚは臭素または塩素原子を表す）
の存在下でのウィッティヒ反応により製造することができ、この反応の後に、Ａ置換基の修飾のための付加的な慣例工程を行ってもよい。
【００８１】
有利には、ウィッティヒ反応に用いる塩基はリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）である。有利には、ＴＨＦを溶媒として用いることができる。
【００８２】
Ｚ２が−ＣＯ２Ｒ１５基（ここで、Ｒ１５は上記で定義されたようなＲとは異なる）を表し、Ｚ１＝Ｈである場合、Ｚ２＝ＣＯ２Ｒに関して上記した方法の後に、エステル（ＣＯ２Ｒ基）鹸化工程とこのようにして得られたカルボン酸の、あり得る置換工程を行い、Ｚ２＝ＣＯ２Ｒ１５の所望の化合物（ＩＩ）を形成することができる。
【００８３】
さらに、Ｚ１が水素原子を表し、Ｚ２が−ＳＯ３Ｒ９またはＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３基を表す式（ＩＩ）の化合物は、従前のホスホニウム（ＶＩ）を下記一般式（ＶＩｂｉｓ）：
【化１６】
2011523657.tif 000022
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキルを表す）
の化合物に置き換え、第２の変法（ウィッティヒ反応を用いた方法）において上記したもの同じ方法に従って製造することができる。
【００８４】
可能性として、このウィッティヒ反応の後に、−ＳＯ３Ｒ官能基を鹸化して−ＳＯ３Ｈを得る工程、次いで、この−ＳＯ３Ｈ官能基の置換またはアミド化工程を行ってもよい。
【００８５】
この場合にウィッティヒ反応に用いる塩基は、有利には、ｎ−ブチルリチウムである。
式（Ｖ）の化合物は、特に、下式（ＶＩＩ）：
【化１７】
2011523657.tif 000023
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡは従前に定義された通りである）
に相当するアルコールを、例えば、酸化マンガンまたはクロロクロム酸ピリジニウムを使用して酸化することにより得ることができる。
【００８６】
アルコール（ＶＩＩ）はそれ自体、下式式（ＶＩＩＩ）：
【化１８】
2011523657.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡは従前に定義された通りである）
のアルデヒドから、式Ａ−Ｍ（式中、ＡおよびＭは従前に定義された通りである）の有機金属化合物と反応させることにより得ることができる。
【００８７】
第３の変法によれば、Ｚ１＝Ｈであり、Ｚ２が水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはアリール基を表す式（ＩＩ）の化合物は、下式式（ＸＩ）：
【化１９】
2011523657.tif 000025
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は従前に定義された通りであり、Ｚ１およびＺ２はこの第３の変法に関して定義された通りであり、Ａ１は、メチルなどのＣ１−Ｃ４アルキル、メトキシなどのＣ１−Ｃ４アルコキシの中から選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニル基を表し、好ましくはパラ−メチル−フェニル基を表す）
の化合物から、Ａ−Ｚ３（式中、Ａは上記で定義された通りであり、Ｚ３は臭素原子などのハロゲン原子または−ＯＳＯ２ＣＦ３基を表す）と、触媒および塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。
【００８８】
塩基は有利には、ｔ−ＢｕＯＬｉなどのリチウム化塩基である。
【００８９】
触媒は有利には、Ｘ−Ｐｈｏｓなどのホスフィンと組み合わせて用いるＰｄ２ｄｂａ３などのパラジウム触媒である。
【００９０】
式（ＸＩ）の化合物は下式（ＸＩＩ）：
【化２０】
2011523657.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は従前に定義された通りであり、Ｚ１およびＺ２はこの第３の変法に関して定義された通りである）
のケトンから、パラ−トルエンスルホニルヒドラジンと反応させることにより製造することができる。
【００９１】
第４の変法によれば、Ｚ１＝Ｈであり、Ｚ２がＣＯ２Ｒ１５基を表す式（ＩＩ）の化合物は、下式（ＸＩＩＩ）：
【化２１】
2011523657.tif 000027
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１５は従前に定義された通りである）
の化合物から、特にＬｉＡｌＨ４の存在下で三重結合を部分的に還元して下式（ＸＩＶ）：
【化２２】
2011523657.tif 000028
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１５は従前に定義された通りである）
の化合物を得た後、酸化反応を行って下式（ＸＶ）：
【化２３】
2011523657.tif 000029
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１５は従前に定義された通りである）
の化合物を得、そして最後に、Ａ−Ｈａｌ（ここで、Ａは上記で定義された通りであり、Ｈａｌはヨウ化物または臭素などのハロゲン原子を表す）の存在下でのヘック(Heck)反応を行って、Ｚ１＝Ｈであり、Ｚ２＝ＣＯ２Ｒ１５である式（Ｉ）の所望の化合物を得ることにより製造することができる。
【００９２】
さらに、Ｘが窒素原子を表す式（Ｉ）の化合物は、下記の一連の工程：
下式（ＩＸ）：
【化２４】
2011523657.tif 000030
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は従前に定義された通りである）
の化合物と、式Ａ−Ｚ３（式中、ＡおよびＺ３は従前に定義された通りである）の化合物とを、触媒および塩基Ｂ１の存在下で反応させて下式（Ｘ）：
【化２５】
2011523657.tif 000031
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡは従前に定義された通りである）
の化合物を得る工程、
前工程から得られた式（Ｘ）の化合物と、式Ｚ１Ｚ２ＣＨ−Ｘ１（式中、Ｚ１およびＺ２は式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りであり、Ｘ１はハロゲン原子、有利にはヨウ素または塩素を表す）の化合物とを、塩基Ｂ２の存在下で反応させて式（Ｉ）の化合物を得る工程、および
前工程で得られた化合物（Ｉ）から反応媒体を分離する工程
に従って製造することができる。
【００９３】
これらの工程は、Ａ基および場合によってＺ２基の修飾のための付加的な慣例工程により行えばよい。
【００９４】
このようにして得られた化合物は、例えば、抽出、溶媒の蒸発またはさらには沈殿および濾過などの、当業者に周知の方法によって反応媒体から分離することができる。
【００９５】
この化合物はまた、必要に応じて、化合物が結晶性であれば再結晶化、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたはさらには高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などの当業者に周知の技術によって精製することもできる。
【００９６】
塩基Ｂ１は有利には炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）である。
【００９７】
触媒は有利にはＰｄ（ＯＡｃ）２などのパラジウム触媒であり、有利には、ビス［−２−ジフェニルホスフィノフェニル］エーテル（ＤＰＥｐｈｏｓ）または４，５−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ＸａｎｔＰｈｏｓ）などのホスフィンの存在下で用いられる。
【００９８】
有利には、塩基Ｂ２は水素化ナトリウムであり、アミンのアルキル化反応は有利には、室温で、特にＤＭＦなどの溶媒中で行われる。
【００９９】
有利には、Ｚ１は水素原子を表す。
【０１００】
より有利には、Ｚ２は水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールまたは−ＣＯＲ１５基を表し、さらにより有利には、水素原子またはアセチルを表す。
【０１０１】
よって、これらの合成工程は工業的要件に適合する。さらに、このようにして製造された、糖残基またはリン酸基またはボロン酸官能基を有する類似体は水に可溶であり、潜在的に経口吸収させることができる。
【０１０２】
本発明はまた、薬剤として、有利には、チューブリン重合を阻害する薬剤として、さらにより有利には、癌、乾癬または繊維症などの増殖性疾患、特に癌の治療または予防を意図した薬剤として使用のための、式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学上許容される塩、その異性体およびそのプロドラッグに向けられる。
【０１０３】
特に、式：
【化２６】
2011523657.tif 000032
の化合物を含む本発明の化合物は、ＣＡ−４またはタキソテールにより処置され得るものなどの癌の処置に使用することができる。
【０１０４】
本発明はまた、チューブリン重合を阻害する、有利には、癌、乾癬または繊維症などの増殖性疾患、特に癌の治療または予防を意図した薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、または式：
【化２７】
2011523657.tif 000033
、その薬学上許容される塩、その異性体またはそのプロドラッグの使用に関する。
【０１０５】
本発明はまた、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物または式：
【化２８】
2011523657.tif 000034
の化合物、その薬学上許容される塩、その異性体またはそのプロドラッグを１以上の薬学上許容される賦形剤と組み合わせて含有する医薬組成物に向けられる。
【０１０６】
本発明はまた、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物または式：
【化２９】
2011523657.tif 000035
の化合物、その薬学上許容される塩、その異性体またはそのプロドラッグを少なくとも１つの有効成分、特に、抗癌化合物、可能性として細胞傷害剤を１以上の薬学上許容される賦形剤と組み合わせて含有する医薬組成物に向けられる。
【０１０７】
本発明による組成物中で式（Ｉ）の化合物と組み合わせることができる有効成分の例としては、限定されるものではないが、６−メルカプトプリン、フルダラビン、クラドリビン、ペントスタチン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキサート、ラルチトレキセド、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、ミトキサントロン、クロルメチン、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、カルムスチン、フォテムスチン、ストレプトゾシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ダカルバジン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、Ｌ−アスパラギナーゼ、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ゴセレリン、ブセレリン、フォルメスタン、アミノグルテチミド、アナストラゾール、レトロゾール、タモキシフェン、オクトレオチド、ランレオチド、（Ｚ）−３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸、４−（（９−クロロ−７−（２，６−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−ピリミドール（５，４−ｄ）（２）ベンズアゼピン−２−イル）アミノ）安息香酸、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸またはさらには３−（４−（１，２−ジフェニルブト−１−エニル）フェニル）アクリル酸を挙げることができる。
【０１０８】
本発明による化合物は経口、舌下、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所または直腸投与することができる。
【０１０９】
本発明による化合物は、癌、乾癬および繊維症などの増殖性疾患の治療および予防において使用することができる。
【０１１０】
これらは０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ／日の間の用量で使用することができ、１日１回単回用量で与えることもできるが、好ましくは、１日に数回、例えば、当量を１日２回投与することができる。１日当たりの投与量は有利には５ｍｇ〜５００ｍｇの間、さらにより有利には１０ｍｇ〜２００ｍｇの間である。これらの範囲を超える用量を使用する必要がある場合もあるが、当業者には自明である。
【０１１１】
本発明による化合物は、特にin vitroおよびまたin vivoにおいてチューブリン重合を低下させる、または阻害するために使用することができる。
【０１１２】
本発明はまた、同時、個別または逐次使用のための組合せ物としての、
（ｉ）少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物または式：
【化３０】
2011523657.tif 000036
の化合物、
（ｉｉ）特に、癌、乾癬または繊維症などの増殖性疾患の処置に有用な少なくとも１つの他の有効成分、有利には、抗血管剤、細胞傷害剤または抗脈管形成剤などの抗癌剤
を含んでなる医薬組成物に向けられる。
【０１１３】
有効成分としては、限定されるものではないが、６−メルカプトプリン、フルダラビン、クラドリビン、ペントスタチン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキサート、ラルチトレキセド、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、ミトキサントロン、クロルメチン、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、カルムスチン、フォテムスチン、ストレプトゾシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ダカルバジン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、Ｌ−アスパラギナーゼ、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ゴセレリン、ブセレリン、フォルメスタン、アミノグルテチミド、アナストラゾール、レトロゾール、タモキシフェン、オクトレオチド、ランレオチド、（Ｚ）−３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸、４−（（９−クロロ−７−（２，６−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−ピリミドール（５，４−ｄ）（２）ベンズアゼピン−２−イル）アミノ）安息香酸、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸またはさらには３−（４−（１，２−ジフェニルブト−１−エニル）フェニル）アクリル酸を挙げることができる。
【０１１４】
上記されたような医薬組成物は、癌、乾癬または繊維症などの増殖性疾患、特に癌の処置に特に有用であり得る。
【０１１５】
本発明はまた、癌、乾癬または繊維症などの増殖性疾患、特に癌の処置を意図した薬剤の製造のための、同時、個別または逐次使用のための組合せ物としての、
（ｉ）少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物または式：
【化３１】
2011523657.tif 000037
の化合物、
（ｉｉ）特に、癌、乾癬または繊維症などの増殖性疾患の処置に有用な少なくとも１つの他の有効成分、有利には、抗血管剤、細胞傷害剤または抗脈管形成剤などの抗癌剤
を含んでなる医薬組成物の使用に関する。
【０１１６】
以下、本発明を、限定されるものではないが、下記の実施例１〜４および図１〜４により説明する。
【実施例】
【０１１７】
実施例１：本発明の分子の合成
以下の略号を用いる。
ＡＰＣＩ  大気圧化学イオン化法
ＰＴＳＡ  パラ−トルエンスルホン酸
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ｄｂａ  ジベンジリデンアセトン
ＤＭＡＰ  ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ  １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＳＩ  エレクトロスプレーイオン化法
Ｆｍｏｃ  ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＭＤＳ  １，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＭＭ  分子量
ＮＭＰ  Ｎ−メチル−２−ピロリジノン
ＰＣＣ  クロロクロム酸ピリジニウム
Ｒｆ  フロント比
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＲＴ  室温
ＴＢＡＦ  フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
Ｘ−Ｐｈｏｓ  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’、６’−トリイソプロピルビフェニル
Ｘａｎｔｐｈｏｓ  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
【０１１８】
１．１．式（ＩＩ）の中間体化合物の合成
式（ＩＩ−１）の化合物
【化３２】
2011523657.tif 000038
７８℃にて、１５ｍｌの蒸留ヘキサンに溶解させた０．５ｍｍｏｌのｔ−ブチル［（５−ヨード−２−メトキシフェノキシ）］ジメチルシランを含有する溶液に、１ｍｍｏｌのｔＢｕＬｉ（２当量）を加える。この温度で４５分攪拌した後、５ｍｌの蒸留トルエンに希釈した０．５ｍｍｏｌの３，４，５−トリメトキシアセトフェノンを加える。この混合物を、温度を徐々に上げながら１２時間攪拌した後、ｐＨ＝７〜８までのＮＨ４Ｃｌ飽和溶液によりゆっくり加水分解する。ジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。粗反応混合物を、数粒の水和パラ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）を加えた１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に取った後、室温で３時間攪拌する。この溶液をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した後、油状物を回収し、これをシリカゲルで精製する。収率５５％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 0.14 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 3.81 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.30 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 5.35 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 6.54 (s, 2H), 6.80 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.91 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, J = 2.2 Hz). 元素分析: (MM = 430.22) 理論値Ｃ: 66.94, H: 7.96; 測定値Ｃ: 66.85, H: 7.92.
【０１１９】
式（ＩＩ−２）の化合物
【化３３】
2011523657.tif 000039
シリル化合物（ＩＩ−１）（０．１７ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのメタノールに溶解させ、これに０．２５ｍｍｏｌのＫ２ＣＯ３を加える。この溶液を室温で１２時間攪拌した後、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。水相を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。得られた残渣をシリカゲルで精製する。収率９４％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3.81 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 5.30 (d, 1H, J= 1.5 Hz), 5.37 (d, 1H, J= 1.5 Hz), 5.60 (sl, 1H), 6.55 (s, 2H), 6.82 (m, 2H), 6.97 (d, 1H, J= 2.1 Hz). 質量分析 (ESI) [M+Na]＋ = 339. 元素分析: (MM = 316.13) 理論値Ｃ: 68.34, H: 6.37; 測定値Ｃ: 68.25, H: 6.33.
【０１２０】
式（ＩＩ−３）の化合物
【化３４】
2011523657.tif 000040
０℃にて、アルゴン雰囲気下、５ｍｌの蒸留テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に希釈した１ｍｍｏｌの３，４，５−トリメトキシアセトフェノンを含有する溶液に、市販の（４−メトキシフェニル）マグネシウムブロミド（２．２ｍｍｏｌ）溶液をゆっくり滴下する。この混合物を室温で１２時間攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液をｐＨ＝７〜８まで加えることにより加水分解する。ジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。次に、粗反応混合物をパラ−トルエンスルホン酸で（ＩＩ−２）と同様に処理し、シリカゲルで精製した後に予測されたＩＩ−３誘導体が得られる。収率６４％。
1H NMR: δ ppm, CD3COCD3, 300 MHz: 3.75 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 5.34 (m, 2H), 6.60 (s, 2H), 6.92 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.7 Hz). 元素分析: (MM = 300.14) 理論値Ｃ: 71.98, H: 6.71; 測定値Ｃ: 71.85, H: 6.66.
【０１２１】
式（ＩＩ−４）の化合物
【化３５】
2011523657.tif 000041
パラ−トリルマグネシウムブロミドおよび３，４，５−トリメトキシアセトフェノンから、式（ＩＩ−３）の化合物に関して記載した操作手順に従って製造した。収率５４％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 2.33 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 5.38 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 5.40 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 6.59 (s, 2H), 7.22-7.25 (m, 4H). 元素分析: (MM = 284.14) 理論値Ｃ: 76.03, H: 7.09; 測定値Ｃ: 75.74, H: 6.99.
【０１２２】
式（ＩＩ−５）の化合物
【化３６】
2011523657.tif 000042
２−ナフチルマグネシウムブロミドおよび３，４，５−トリメトキシアセトフェノンから、式（ＩＩ−３）の化合物に関して記載した操作手順に従って製造した。収率８１％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3.77 (s, 9H), 5.54-5.64 (m, 2H), 6.67 (s, 2H), 7.50- 7.55 (m, 3H), 7.87-7.91 (m, 4H). 元素分析: (MM = 320.14) 理論値Ｃ:
78.73, H: 6.29; 測定値Ｃ: 78.64, H: 6.20.
【０１２３】
式（ＩＩ−６）の化合物
【化３７】
2011523657.tif 000043
７８℃にて、１５ｍｌの蒸留ヘキサンに溶解させた０．５ｍｍｏｌの５−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソールを含有する溶液に、１ｍｍｏｌのｔＢｕＬｉ（２当量）を加える。この温度で４５分攪拌した後、５ｍｌの蒸留トルエンに希釈した０．５ｍｍｏｌの３，４，５−トリメトキシアセトフェノンを加える。この混合物を、温度を徐々に上げながら１２時間攪拌した後、ｐＨ＝７〜８までのＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でゆっくり加水分解する。ジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。粗反応混合物を、数粒の水和ＰＴＳＡを加えた１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に取り、室温で３時間攪拌する。この溶液をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した後、油状物を回収し、これをシリカゲルで精製する。収率１９％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3.72 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 5.21 (d, 1H, J= 1.5 Hz), 5.25 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 5.86 (s, 2H), 6.46 (s, 2H), 6.67 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.72-6.76 (m, 2H). 質量分析 (ESI) [M+Na]＋ = 337. 元素分析: (MM = 314.12) 理論値Ｃ: 68.78, H: 5.77; 測定値Ｃ: 68.68, H: 5.72.
【０１２４】
式（ＩＩ−７）の化合物
【化３８】
2011523657.tif 000044
１ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた化合物（ＩＩ−２）（０．３１６ｍｍｏｌ）の溶液に、５４μｌのピリジンおよび０．０１６ｍｍｏｌのＤＭＡＰを加える。この混合物を０℃に冷却した後、４２μｌの無水酢酸（０．４４２ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を加水分解し（Ｈ２Ｏ、３ｍｌ）、その後、酢酸エチル（３×３ｍｌ）で抽出する。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルで精製する。収率６５％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 2.28 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.26 (d, 1H, J= 1.5 Hz), 5.31 (d, 1H, J= 1.5 Hz), 6.48 (s, 2H), 6.86 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.16 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, J = 2.1 Hz). 質量分析 (ESI) [M+Na]＋ = 381. 元素分析: (MM = 358.14) 理論値Ｃ: 67.03, H: 6.19; 測定値Ｃ: 66.88, H: 6.06.
【０１２５】
式（ＩＩ−８）の化合物
【化３９】
2011523657.tif 000045
−２５℃にて、化合物（ＩＩ−２）（０．１３６ｍｍｏｌ）を１５３μｌの四塩化炭素および１．３ｍｌの乾燥アセトニトリルからなる混合物に希釈する。１０分攪拌した後、この反応混合物にジイソプロピルエチルアミン（０．６６３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（０．０１３６ｍｍｏｌ）および亜リン酸ジベンジル（０．４５８ｍｍｏｌ）を順次加える。−２５℃で１時間３０分攪拌した後、この反応混合物をＫＨ２ＰＯ４水溶液で加水分解し、その後、酢酸エチル（３×３ｍｌ）で抽出する。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルで精製する。収率４０％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3.81 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.17 (d, 4H, J= 7.8 Hz,), 5.32 (s, 1H), 5.33 (d, 1H, J= 0.6 Hz), 6.55 (s, 2H), 6.89 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.14 (m, 1H), 7.23 (t, 1H, J= 7.3 Hz), 7.23-7.4 (m, 10 H). 質量分析 (ESI) [M+Na]＋ = 599. 元素分析: (MM = 576.19) 理論値Ｃ: 66.66, H: 5.77; 測定値Ｃ: 66.58, H: 5.72.
【０１２６】
式（ＩＩ−９）の化合物
【化４０】
2011523657.tif 000046
不活性雰囲気下、１．０７ｇのメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３ｍｍｏｌ、１当量）を１０ｍｌのＴＨＦに希釈する。次に、ＴＨＦ（３ｍｍｏｌ）中リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）の１モル溶液２．８３ｍｌを、０℃でゆっくり滴下する。この反応媒体を０℃で１時間攪拌する。この溶液は明黄色になる。その後、１０ｍｌのＴＨＦ中、５２０ｍｇのジアリールケトン（１．５ｍｍｏｌ）（ＵＳ２００５／１０７３３９に従って製造）の溶液を０℃で滴下する。この混合物を不活性雰囲気下、０℃で、次いで室温で３０分攪拌する。１ｍｌの水を加えた後、この媒体を真空濃縮する。残渣を２０ｍｌのジクロロメタンに溶解させた後、水で３回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。収率７０％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3.82 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.44 (s, 2H), 6.80 (s, 2H), 7.05 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, J = 2.3 Hz), 7.87 (d, 1H, J= 2.3 Hz). 質量分析 (ESI) [M+Na]＋ = 368.
【０１２７】
式（ＩＩ−１０）の化合物
【化４１】
2011523657.tif 000047
この化合物は、対応するジアリールケトン（ＵＳ２００５／１０７３３９に従って製造）から式（ＩＩ−９）の化合物に関して記載した操作手順に従って製造した。収率７０％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3.77 (s, 6H), 3.83 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.44 (s, 2H), 7.14 (dd, 1H, J= 8.4 Hz, J= 2.7 Hz), 7.34 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.42 (d, 1H, J= 2.7 Hz). 質量分析 (ESI) [M+Na]＋ = 368.
【０１２８】
式（ＩＩ−１１）の化合物
【化４２】
2011523657.tif 000048
この化合物は、対応するジアリールケトン（ＵＳ２００５／１０７３３９に従って製造）から、式（ＩＩ−９）の化合物に関して記載した操作手順に従って製造した。収率５４％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3.77 (s, 6H), 3.83 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.45 (s, 2H), 6.91 (d, 1H, J= 3.0 Hz), 6.96 (dd, 1H, J= 9.0 Hz, J= 3.0 Hz), 8.05 (d, 1H, J= 9.0 Hz). 質量分析 (ESI) [M+Na]＋ = 368.
【０１２９】
式（ＩＩ−１２）の化合物
【化４３】
2011523657.tif 000049
この化合物は、３，４，５−トリメトキシアセトフェノンおよび２−フルオロ−４−ヨードアニソールから、式（ＩＩ−１）の化合物に関して記載した操作手順に従って製造した。収率４８％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3.82 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.35 (d, 1H, J= 1.5 Hz), 5.38 (d, 1H, J= 1.5 Hz), 6.58 (s, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.05-7.19 (m, 2H). 質量分析 (ESI) [M+Na]＋ = 341.
【０１３０】
式（ＩＩ−１３）の化合物
【化４４】
2011523657.tif 000050
１５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中、化合物（ＩＩ−２）（０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、０．９４ｍｍｏｌの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣｌ）、０．８７ｍｍｏｌのＮ，Ｎ−４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）および０．８７ｍｍｏｌのＮ−Ｆｍｏｃセリン（Ｏｔ−Ｂｕ）（アミン官能基が９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基により保護され、酸官能基がｔｅｒｔ−ブチル基により保護されているセリン）を加える。一晩攪拌した後、この反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で加水分解した後、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出する。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。収率３９％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.09 (s, 9H), 3.64 (dd, 1H, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 3.73 (s, 6H), 3.76 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.95 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz), 4.19 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 4.27-4.39 (m, 2H), 4.72 (m, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 6.67 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.47 (s, 2H), 6.87 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.18 (dd, 1H, J= 8.4 Hz , J= 2.4 Hz), 7.23 (d, 2H, J= 7.5 Hz), 7.31 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 7.53 (m, 2H), 7.68 (d, 2H, J= 7.2 Hz). 質量分光（分析） (ESI) [M+Na]＋ = 704.
【０１３１】
式（ＩＩ−１４）の化合物
【化４５】
2011523657.tif 000051
２ｍｌの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中、化合物（ＩＩ−２）（０．３１６ｍｍｏｌ）の溶液に、５４μｌのピリジンおよび０．６３２ｍｍｏｌのＮ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸塩化物を加える。室温で一晩攪拌した後、この反応混合物を加水分解し、酢酸エチル（３×３ｍｌ）で抽出する。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。収率５０％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.11-1.20 (m, 6H), 3.28-3.39 (m, 4H), 3.75 (s, 6H), 3.77 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.25 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 5.32 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 6.50 (s, 2H), 6.82 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.05-7.10 (m, 2H). 質量分光（分析） (ESI)
[M+Na]＋ = 438.
【０１３２】
式（ＩＩ−１５）の化合物
【化４６】
2011523657.tif 000052
５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中、化合物（ＩＩ−２）（０．３１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０．４７ｍｍｏｌのＥＤＣＩ、０．４７ｍｍｏｌのＤＭＡＰおよび０．４７ｍｍｏｌのＮ，Ｎ−ジメチルグリシンに加える。室温で一晩攪拌した後、この反応混合物を６ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で加水分解し、酢酸エチル（３×３ｍｌ）で抽出する。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。収率６５％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 2.37 (s, 6H); 3.37 (s, 2H); 3.74 (s, 6H), 3.77 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.26 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 6.47 (s, 2H), 6.86 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.16 (dd, 1H, J = 8.4 Hz , J = 2.1 Hz). 質量分光（分析） (ESI) [M+Na]＋ = 424.
【０１３３】
式（ＩＩ−１６）の化合物
【化４７】
2011523657.tif 000053
５ｍｌの無水ＴＨＦ中、インドール溶液（１６５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）に、１．８３ｍｍｏｌの３，４，５−トリメトキシアセトフェノンおよび０．１４ｍｍｏｌのＴｉＣｌ４を順次加える。この混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌する。この反応混合物に１００ｍｌの水を加えると白色懸濁液が形成され、これを焼結ガラスで濾過すると、１５０ｍｇの白色粉末が得られる。濾液を３×３０ｍｌのジクロロメタンで抽出する。次に、水相を炭酸ナトリウム飽和溶液でｐＨ＝１０まで処理し、その後、再び３×３０ｍｌのジクロロメタンで抽出する。有機相を炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、４１５ｍｇの粗生成物が得られ、次にこれを５ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、０．６８ｍｍｏｌのＰＴＳＡを加える。この混合物を窒素雰囲気下、室温で３０分攪拌する。１００ｍｌの炭酸ナトリウム飽和溶液を加え、この溶液を３×３０ｍｌのジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、１１０ｍｇの粗生成物が得られ、これをシリカカラムで精製する。収率＝７０％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3.72 (s, 6H); 3.81 (s, 3H); 5.33 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 6.64 (s, 2H), 7.04-7.07 (m, 2H), 7.15 (t, 1H, J= 8.0 Hz), 7.33 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.56 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 8.30 (sl, 1H). 質量分光（分析） (ESI) [M+Na]＋ = 332.0.
【０１３４】
式（ＩＩ−１７）の化合物
【化４８】
2011523657.tif 000054
−７８℃にて、１５ｍｌの蒸留ヘキサンに溶解させた０．５ｍｍｏｌのｔ−ブチル［（５−ヨード−２−メトキシフェノキシ）］ジメチルシランを含有する溶液に、１ｍｍｏｌのｔＢｕＬｉ（２当量）を加える。この温度で４５分攪拌した後、５ｍｌの蒸留トルエンに希釈した０．５ｍｍｏｌの２，３，４，−トリメトキシアセトフェノンを加える。この混合物を、温度を徐々に上げながら１２時間攪拌した後、ｐＨ＝７〜８のＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でゆっくり加水分解する。ジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。粗反応混合物を１０ｍｌのメタノールに溶解させ、これに０．２５ｍｍｏｌのＫ２ＣＯ３を加える。この溶液を室温で１２時間攪拌した後、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。水相を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮して残渣を得、次にこれをシリカゲルで精製する。収率５１％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3.60 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.21 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 5.54 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 5.63 (sl, 1H), 6.70 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.78-6.84 (m, 2H), 6.95-6.99 (m, 2H). 質量分光（分析） (ESI) [M+Na]＋ = 339.
【０１３５】
式（ＩＩ−１８）の化合物
【化４９】
2011523657.tif 000055
−７８℃にて、１５ｍｌの蒸留ヘキサンに溶解させた０．５ｍｍｏｌのｔ−ブチル［（５−ヨード−２−メトキシフェノキシ）］ジメチルシランを含有する溶液に、１ｍｍｏｌのｔＢｕＬｉ（２当量）に加える。この温度で４５分攪拌した後、５ｍｌの蒸留トルエンに希釈した０．５ｍｍｏｌの２，３−ジメトキシベンズアルデヒドを加える。この混合物を、温度を徐々に上げながら１２時間攪拌した後、ｐＨ＝７〜８までのＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でゆっくり加水分解する。ジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。粗反応混合物を３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に希釈し、３当量のＰＤＣを少量ずつ加える。これを室温で１２時間攪拌した後、シリカで濾過する。回転蒸発で濃縮した後、精製せずに使用するのに十分クリーンな粗ケトンが得られる。収率８７％。この粗ケトンを（ＩＩ−９）に関して記載したプロトコールに従って処理した後、（ＩＩ−２）に関して記載したプロトコールに従って、事前に精製せずに脱シリル化する。収率５４％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3.50 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 5.17 (d, 1H, J= 1.5 Hz), 5.49 (s, 1H), 5.60 (d, 1H, J= 1.5 Hz), 6.70-6.98 (m, 6H). 質量分光（分析） (ESI) [M+Na]＋ = 309.
【０１３６】
式（ＩＩ−１９）の化合物
【化５０】
2011523657.tif 000056
この化合物（Ｚ／Ｅ異性体の１／１混合物）は、シリル化フェンスタチン(G. R. Pettit et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 1688-1695)、およびシアノメチルトリフェニルホスホニウムブロミドから製造した対応するイリドから、式（ＩＩ−９）の化合物に関して記載した操作手順に従って製造した。（収率８７％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3.80 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.88 (s, 1.5H), 3.91 (s, 1.5H), 3.93 (s, 1.5H), 3.95 (s, 1.5H), 5.56 (s, 0.5H), 5.60 (s, 0.5H), 5.67 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.90-6.95 (m, 1.5H), 7.10 (dd, 0.5H, J= 9.0 Hz, J= 2.1 Hz). 質量分光（分析） (ESI) [M+Na]＋ = 364.
【０１３７】
式（ＩＩ−２０）の化合物
【化５１】
2011523657.tif 000057
この化合物は、シリル化フェンスタチン、およびエチルジフルオロメチルホスフェートから製造した対応するイリドから、式（ＩＩ−９）の化合物に関して記載した操作手順に従って製造した。（収率８９％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3.85 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.68 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 6.80-6.98 (m, 3H). 質量分析 (ESI) [M+Na]＋ = 375.2.
【０１３８】
式（ＩＩ−２１）の化合物
【化５２】
2011523657.tif 000058
隔膜で蓋をした乾燥試験管にて、ＣｓＣＯ３（２．０ｍｍｏｌ、２当量）、ＣｕＩ（２．０ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０重量％）の存在下、Ｎ−ベンジルアデニン（１．０ｍｍｏｌ、１当量）および１−ヨード−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテン、（１．５ｍｍｏｌ、１，５当量）の溶液を作製する。アルゴンを送り込んだ後、ＮＭＰ（６ｍｌ）を隔膜からシリンジで加える。この操作の後、試験管を密閉し、この混合物をマイクロ波照射下、１６０℃で３０分攪拌する。得られた懸濁液を室温まで冷却し、セライトの薄層を備えた焼結ガラスで、溶出溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７：３、ｖ／ｖ）の混合物を用いて濾過する。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）により精製する。（収率４０％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3.68 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.65 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.52 (s, 2H), 6.96-7.20 (m, 1H), 8.28 (bs, 1H). 質量分析 (ESI posltive) : [M+H]＋ = 418, [M+Na]＋ = 440.
【０１３９】
式（ＩＩ−２２）の化合物
【化５３】
2011523657.tif 000059
工程１：下記化合物（Ｖ−Ｉ）の合成
【化５４】
2011523657.tif 000060
０℃にて、アルゴン雰囲気下、５ｍｌの蒸留テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に希釈した１ｍｍｏｌの３−ヨード−４−メトキシベンズアルデヒドを含有する溶液に、３，４，５−トリメトキシフェニルマグネシウムブロミド（２．２ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液（２．２ｍｌ）をゆっくり加える。この混合物を室温で１２時間攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液をｐＨ＝７〜８まで添加することにより加水分解する。ジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。次に、この粗反応第２級アルコールをＣＨ２Ｃｌ２中、２１５．５ｍｇのクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ、１当量）と１時間混合する。次に、この反応媒体にさらに２１５ｍｇのＰＣＣを加え、室温で１時間攪拌する。この操作を、１００ｍｇのＰＣＣを用いて繰り返し、混合物をさらに２時間反応させる。粗反応混合物をシリカで濾過した後、ロータリーエバポレーターで濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。（２工程の収率：４０％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3.90 (s, 6 H), 3.95 (s, 3 H), 4.00 (s, 3 H), 6.90 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 6.95 (s, 2 H), 7.82 (dd, 1 H, J = 8.5 Hz, J = 1.2 Hz), 8.32 (d, 1 H, J = 1.2 Hz). 元素分析: (MM = 428.22) 理論値Ｃ: 47.68, H: 4.00; 測定値Ｃ: 47.48, H: 3.92.
【０１４０】
工程２：化合物（ＩＩ−２２）の合成
０℃にて、不活性雰囲気下、１．０７ｇのメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３ｍｍｏｌ、１当量）を１０ｍｌのＴＨＦに希釈する。次に、ＴＨＦ（３ｍｍｏｌ）中、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）の１モル溶液２．８３ｍｌをゆっくり滴下する。この反応媒体を０℃で１時間攪拌する。この溶液は明黄色になる。次に、０℃にて、１０ｍｌのＴＨＦ中、５２０ｍｇの化合物（Ｖ−１）（１．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。この混合物を不活性雰囲気下、０℃で、次いで室温で３０分攪拌する。この媒体に１ｍｌの水を加えた後、媒体を真空濃縮する。残渣を２０ｍｌのジクロロメタンに溶解させた後、水で３回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。（収率８２％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 4.07 (s, 6 H), 4.13 (s, 3 H), 4.15 (s, 3 H), 5.60 (d, 2 H, J= 5.0 Hz), 6.70 (s, 2 H), 7.03 (d, 1 H, J= 8.5 Hz), 7.53 (dd, 1 H, J= 8.5 Hz, J = 1.2 Hz), 8.06 (d, I H, J = 1.2 Hz). 質量分析 (APCI+) [M+H]＋ = 427.
【０１４１】
式（ＩＩ−２３）の化合物
【化５５】
2011523657.tif 000061
不活性雰囲気下、２５ｍｌのテトラヒドロフラン中、化合物ＩＩ−２２（１．１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１．２ｍｌの蒸留トリエチルアミン、１００ｍｇのＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２／および５４ｍｇのヨウ化第一銅を加える。この反応混合物を攪拌した後、６０℃の油浴に浸漬し、２５ｍｌのＴＨＦ中、プロプ−２−イン−１−オール（０．５ｍｌ、３．３当量）の溶液を滴下する。不活性雰囲気下、６０℃で１６時間攪拌した後、この反応媒体を４０ｍｌの酢酸エチルに取る。有機相をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（３×３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、焼結ガラスで濾過した後、真空濃縮する。その後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。（収率５０％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3.75 (s, 6 H), 3.81 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 4.46 (s, 2 H), 5.28 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 6.45 (s, 2 H), 6.78 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.24 (m, 1 H5), 7.37 (d, 1 H, J= 2.3 Hz). 質量分析 (APCI+) [M+H]＋ = 355.
【０１４２】
式（ＩＩ−２４）の化合物
【化５６】
2011523657.tif 000062
化合物（ＩＩ−２４）は、（ＩＩ−２３）に関して記載した操作プロトコールに従い、３．３当量のブト−３−イン−１−オールを用い、１６時間の攪拌の後に製造される。（収率４６％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 2.42 (t, 2 H, J= 6.3 Hz), 2.64 (t, 2 H, J= 6.3 Hz), 3.73 (s, 6 H), 3.79 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 5.26 (d, 2 H, J = 6.7 Hz), 6.44 (s, 2 H), 6.75 (d, 1 H6, J = 8.6 Hz), 7.15 (dd, 1 H, J = 2.2 Hz, J= 8.6 Hz), 7.32 (d, 1 H, J = 2.2 Hz). 質量分析 (APCI+) [M+H]＋ = 369.
【０１４３】
式（ＩＩ−２５）の化合物
【化５７】
2011523657.tif 000063
化合物（ＩＩ−２５）は、（ＩＩ−２３）に関して記載した操作プロトコールに従い、３．３当量のペント−４−イン−１−オールを用い、１６時間の攪拌の後に製造される。収率５４％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.88 (q, 2 H, J = 6.8 Hz), 2.60 (t, 2 H, J = 6.8 Hz), 3.81 (m, 8 H), 3.88 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 5.34 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 6.52 (s, 2 H), 6.81 (d, 1 H, J= 8.6 Hz), 7.22 (dd, 1 H, J= 2.3 Hz, J= 8.6 Hz), 7.39 (d, 1 H, J= 2.3 Hz). 質量分析 (APCI+) [M+H]＋ = 383.
【０１４４】
式（ＩＩ−２６）の化合物
【化５８】
2011523657.tif 000064
化合物（ＩＩ−２６）は、（ＩＩ−２３）に関して記載した操作プロトコールに従い、３．３当量のヘクス−５−イン−１−オールを用い、１６時間の攪拌の後に製造される。（収率４５％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.73 (m, 4 H), 2.51 (t, 2 H, J = 6.5 Hz), 3.71 (t, 2 H, J= 5.5 Hz), 3.80 (s, 6 H), 3.87 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 5.34 (d, 2 H, J= 7.9 Hz), 6.52 (s, 2 H), 6.81 (d, 1 H, J= 8.6 Hz), 7.20 (dd, 1 H, J= 2.2 Hz, J= 8.6 Hz), 7.39 (d, 1 H, J = 2.2 Hz). 質量分析 (APCI+) [M+H]＋ = 397.
【０１４５】
式（ＩＩ−２７）の化合物
【化５９】
2011523657.tif 000065
化合物（ＩＩ−２７）は、（ＩＩ−２３）に関して記載した操作プロトコールに従い、２．０当量の４−メトキシフェニル−１−エチンを用い、１６時間の攪拌の後に製造される。（収率８０％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3.78 (s, 3 H), 3.81 (s, 6 H), 3.88 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 5.37 (d, 2 H, J= 10.6 Hz), 6.55 (s, 2 H), 6.84 (m, 3 H), 7.25 (dd, 1 H, J= 2.0 Hz, J = 8.8 Hz), 7.52-7.46 (m, 3 H). 質量分析 (APCI+) [M+H]＋ = 431.
【０１４６】
式（ＩＩ−２８）の化合物
【化６０】
2011523657.tif 000066
化合物（ＩＩ−２８）は、（ＩＩ−２３）に関して記載した操作プロトコールに従い、２．５当量の３，４，５−トリメトキシフェニル−１−エチンを用い、１６時間の攪拌の後に製造される。（収率７４％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3.78 (s, 3 H), 3.81 (s, 6 H), 3.88 (s, 3H), 3.91 (s, 3 H), 5.37 (d, 2 H, J = 10.6 Hz), 6.55 (s, 2 H), 7.25 (s, 2 H), 7.30 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.48 (dd, 1 H, J = 2.0 Hz, J = 8.7 Hz), 7.51 (d, 1 H, J = 2.0 Hz). 質量分析 (APCI+) [M+H]＋ = 491.
【０１４７】
式（ＩＩ−２９）の化合物
【化６１】
2011523657.tif 000067
不活性雰囲気下、室温で、０．４ｍｌの蒸留水およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）中の４−ニトロフェニルボロン酸（４８８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（４２０ｍｇ、５当量）に、２ｍｌのＤＭＥ中、（ＩＩ−２２）（４２６ｍｇ；１ｍｍｏｌ；１当量）の溶液を加える。この混合物を２４時間還流させる。有機相をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（３×３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、焼結ガラスで濾過した後、真空濃縮する。その後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。（収率５６％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3.76 (s, 6 H), 3.80 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 5.32 (d, 2 H, J = 10.6 Hz), 6.51 (s, 2 H), 6.91 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.19 (s, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.62 (d, 2 H, Hi6, J = 8.0 Hz), 8.18 (d, 2 H, J = 8.0 Hz). 質量分析 (APCI+) [M+H]＋ = 422.
【０１４８】
式（ＩＩ−３０）の化合物
【化６２】
2011523657.tif 000068
化合物（ＩＩ−３０）は、（ＩＩ−２９）に関して記載した操作プロトコールに従い、３−ニトロフェニルホウ酸を用いて製造される。（収率６０％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3.83 (s, 6 H), 3.87 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 5.41 (d, 2 H, J= 11.8 Hz), 6.59 (s, 2 H), 6.99 (d, 1 H, J= 8.1 Hz), 7.36 (m, 2 H), 7.56 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.82-7.86 (m, 1 H), 8.15-8.19 (m, 1 H), 8.41 (t, 1 H, J= 1.9 Hz). 質量分析 (APCI+) [M+H]＋ = 422.
【０１４９】
式（ＩＩ−３１）の化合物
【化６３】
2011523657.tif 000069
−１５℃にて、無水ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中、Ｋ２ＣＯ３（１当量）の懸濁液に、ＩＩ−２（１当量）を加える。室温で３０分攪拌した後、４−フルオロ−ニトロベンゼン（１当量）の溶液を滴下し、この反応試験管を密閉する。１００℃で１時間攪拌した後、粗反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍｌ）で洗浄する。その後、粗混合物をシリカゲルカラムで精製する。（収率９９％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3.80 (s, 3 H), 3.81 (s, 6 H), 3.86 (s, 3 H), 5.38 (d, 2 H, J= 13.8 Hz), 6.54 (s, 2 H), 6.94 (d, 2 H, J= 9.3 Hz), 7.01 (d, 1 H, J= 8.5 Hz), 7.13 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 7.29 (dd, 1H, J = 2.2 Hz, J = 8.5 Hz), 8.16 (d, 2 H, J = 9.3 Hz). 質量分析 (APCI+) [M+H]＋ = 438.
【０１５０】
式（ＩＩ−３２）の化合物
【化６４】
2011523657.tif 000070
密閉試験管内の３ｍｌのエタノール溶液に、誘導体（ＩＩ−２７）（１００ｍｇ、１当量）およびパラ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ、０．１当量）を入れる(M. Jacubert et al, Tetrahedron Lett. 2009, 50, 3588-3592)。この試験管をマイクロ波照射下、７０℃で３０分加熱する。この反応媒体に酢酸エチル（３ｍｌ）を加えた後、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。（収率７１％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3.81 (s, 6H), 3.86 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 5.44 (dd, 2 H, J= 1.2 Hz, J= 6.8 Hz), 6.60 (s, 2 H), 6.86 (s, 1 H), 6.98 (d, 2 H, J= 8.8 Hz), 7.27 (dd, 1 H, J = 1.8 Hz ; J = 8.5 Hz), 7.5 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.54 (bs, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.80 (d, 2 H, J= 8.8 Hz). 質量分析 (APCI+) [M+H]＋ = 417.
【０１５１】
式（ＩＩ−３３）の化合物
【化６５】
2011523657.tif 000071
工程１：化合物（ＸＩ−Ｉ）の合成
【化６６】
2011523657.tif 000072
１００ｍｌの無水エタノール中の溶液に、５ｇの３，４，５−トリメトキシアセトフェノン（２４ｍｍｏｌ；１当量）および５．４８ｇのｐ−トルエンスルホニルヒドラジン（２８．８ｍｍｏｌ；１．２当量）を入れる。この反応媒体（黄色溶液）を還流下せ攪拌し、ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：７：３、Ｒｆ＝０．４９）により反応を追跡する。４時間後、反応媒体（黄色溶液）を０℃に冷却する。黄色沈殿が生じる。この沈殿を焼結フィルターで濾取し、冷エタノールで洗浄した後、エタノール中で再結晶させる。（収率７９％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 2.14 (s, 3H); 2.41 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 3.86 (s, 6H); 6.86 (s, 2H); 7.31 (d, 2H, J = 8.05 Hz); 7.74 (s, 1H); 7.92 (d, 2H, J = 8.20 Hz). 質量分析 (APCI+) [M+H]＋ = 379.
工程２：化合物（ＩＩ−３３）の合成
室温にて、２０ｍｌのジオキサン中、４５４ｍｇのＸＩ−Ｉ（１，２ｍｍ；１．２当量）、１９６ｍｇのｔ−Ｂｕ６Ｌｉ（２．４ｍｍｏｌ；２．４当量）、５２ｍｇのＰｄ２ｄｂａ３（０．００５ｍｍｏｌ；１０％）、９８ｍｇのＸ−Ｐｈｏｓの溶液に、５ｍｌのジオキサン中、４４８ｍｇの１−ブロモ−２，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−メトキシベンゼン（１ｍｍｏｌ；１当量）を加える。次に、この反応媒体を７０℃に加熱し、ＴＬＣ（ヒドラジンについてはシクロヘキサン／酢酸エチル７：３、芳香族臭素誘導体についてはシクロヘキサン）により反応を追跡する。６時間後、この反応媒体を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、セライトで濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラム（シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）で精製する。（収率８２％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 0.05 (s, 6H), 0.71 (s, 6H), 0.76 (s, 9H), 0.98 (s, 9H), 3.77 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.32 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 6.52 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.56 (s, 2H), 6.78 (d, 1H, J = 8.5 Hz).
【０１５２】
式（ＩＩ−３４）の化合物
【化６７】
2011523657.tif 000073
０℃にて、２０ｍｌのＴＨＦ中、０．４６ｇの化合物ＩＩ−３３（８．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１１．５ｍｌの１Ｍ  テトラ−ブチルアンモニウムフルオリド（１１．５ｍｍｏｌ、１．４当量）を加える。この反応媒体を室温で攪拌し、ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）で追跡する。１．５時間後、反応媒体を加水分解し、ＴＨＦを蒸発させ、残渣を酢酸エチルに取る。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラム（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）で精製する。（収率３７％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3.78 (s, 6H) 3.84 (s, 3H) 3.87 (s, 3H), 5.35 (d, 1H, J=l.3Hz), 5.47 (s, 1H), 5.65 (d, 1H, J=l.3Hz), 5.69 (s, 1H), 6.48 (d, 1H, J=8.6Hz), 6.57 (s, 2H), 6.69 (d, 1H, J=8.5Hz). 質量分析 (ESI, m/z, %): 355 (M+Na, 100).
【０１５３】
式（ＩＩ−３５）の化合物
【化６８】
2011523657.tif 000074
この化合物は、５−ブロモ−２−メトキシピリジンから、式（ＩＩ−３３）の化合物に関して記載した操作様式に従って製造した。（収率６０％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3.80 (s, 6H), 3.85 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.37 (d, 2H, J= 1.2 Hz), 6.51 (s, 2H), 6.70 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 2.5 Hz, J = 8.6 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 2.4 Hz). 質量分析 (APCI+) [M+H]＋= 302.
【０１５４】
式（ＩＩ−３６）の化合物
【化６９】
2011523657.tif 000075
この化合物は、式（ＩＩ−２１）の化合物に関して記載した操作様式に従い、１−ヨード−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテンとＮ９−４−メトキシベンジルアデニンの間のカップリングにより製造した。（収率４２％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3.71 (s, 9H), 3.84 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 5.65 (s, 1Hz), 5.90 (s, 2H), 6.25 (s, 2H), 6.34 (s, 2H), 6.68 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.93 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.40 (se, 1H). 質量分析 (APCI+) [M+H]＋= 448.
【０１５５】
式（ＩＩ−３７）の化合物
【化７０】
2011523657.tif 000076
この化合物は、５−ブロモ−Ｎメチルインドールから、式（ＩＩ−３３）関して記載した操作様式に従って製造した。（収率５３％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3.79 (s, 6H), 3.83 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.38 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 5.41 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 6.44 (dd, 1H, J = 0.6 Hz, J = 3.1 Hz), 6.66 (s, 2H), 7.18 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 1.7 Hz, J = 8.3 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.53 (dd, 1H, J = 0.6 Hz, J = 1.6 Hz). 質量分析 (APCI+) [M+H]＋ = 324.
【０１５６】
式（ＩＩ−３８）の化合物
【化７１】
2011523657.tif 000077
この化合物は、６−ブロモキノレリンから、式（ＩＩ−３３）に関して記載した操作様式に従って製造した。（収率４７％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3.80 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 5.56 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 6.57 (s, 2H), 7.41 (dd, 1H, J = 4.3 Hz, J = 8.3 Hz), 7.75 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, J = 8.7 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.14 (dd, 1H, J = 0.8 Hz, J = 8.3 Hz), 8.91 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, J = 4.2 Hz). 質量分析 (APCI+) [M+H]＋ = 322.
【０１５７】
式（ＩＩ−３９）の化合物
【化７２】
2011523657.tif 000078
工程１：下記式（ＸＩ−２）の化合物の合成
【化７３】
2011523657.tif 000079
式（ＸＩ−２）の化合物は、３，５−ジメトキシアセトフェノンから、化合物（ＸＩ−１）に関して記載した製造プロトコールに従って得られた。（収率７６％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 2.11 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 6.45 (t, 1H, J=2.1Hz), 6.78 (dd, 2H, J=I51Hz, J=2.2Hz), 7.30 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.92 (d, 2H, J=8.2Hz). 質量分析 (ESI) [M+H]＋= 349
工程２：化合物（ＩＩ−３９）の合成
室温にて、２０ｍｌのジオキサン中、ＸＩ−２（１．２ｍｍｏｌ；１．２当量）、１９６ｍｇのｔ−ＢｕＯＬｉ（２．４ｍｍｏｌ；２．４当量）、５２ｍｇのＰｄ２ｄｂａ３（０．００５ｍｍｏｌ；１０ｍｏｌ％）、９８ｍｇのＸ−Ｐｈｏｓの溶液に、５ｍｌのジオキサン中、５−ブロモ−２−メトキシ−ニトロベンゼン（１ｍｍｏｌ；１当量）の溶液に加える。
次に、この反応媒体を７０℃に加熱し、ＴＬＣにより反応を追跡する。６時間後、この反応媒体を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラム（シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）で精製する。（収率８０％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3.77 (s, 6H) ; 3.98 (s, 3H); 5.46 (d, J = 5.33 Hz, 2H), 6.44 (m, 3H); 7.04 (d, J = 8.73 Hz, 1H); 7.50 (dd, J = 2.31および8.72 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.31 Hz, 1H).
【０１５８】
式（ＩＩ−４０）の化合物
【化７４】
2011523657.tif 000080
室温にて、２０ｍｌのジオキサン中、ＸＩ−２（１．２ｍｍｏｌ；１．２当量）、１９６ｍｇのｔ−ＢｕＯＬｉ（２．４ｍｍｏｌ；２．４当量）、５２ｍｇのＰｄ２ｄｂａ３（０．００５ｍｍｏｌ；１０ｍｏｌ％）、９８ｍｇのＸ−Ｐｈｏｓの溶液に、５ｍｌのジオキサン中、４−ヨード−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシアニソール（１ｍｍｏｌ；１当量）の溶液を加える。次に、この反応媒体を７０℃まで加熱し、ＴＬＣにより反応を追跡する。６時間後、この反応媒体を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、セライトで濾過し、減圧下で濃縮する。その後、粗生成物を、生成物ＩＩ−３４に関して記載したプロトコールに従い、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）の存在下で脱シリル化する。化合物ＩＩ−４０をシリカゲルカラム（シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）で精製する。（収率７８％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3.78 (s, 6H) ; 3.88 (s, 3H); 5.36 (d, J = 1 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 1 Hz, 1H), 5.72 (s, 3H); 6.46 (t, J = 2.1 Hz, 1H); 6.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.77-6.83 (m, 2H), 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 質量分析 (ESI) [M+Na]＋ = 309, [2M+Na] = 595. 
【０１５９】
１．２  Ｘ＝ＣＨである本発明の式（Ｉ）の化合物の合成
ジアリールエチレンの触媒的還元の一般法：
１ｍｍｏｌのジアリールエチレンを、１０ｍｏｌ％のＰｄ／Ｃの存在下で５ｍｌの酢酸エチルに溶解させる。出発物質が全部消失するまで（ＴＬＣ）、水素雰囲気で全部反応させる。触媒を濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに通す。
式（Ｉ−１）の化合物（ジヒドロイソＣＡ−４またはＤＨｉＣＡ−４またはイソエリアニンとも呼ばれる）
【化７５】
2011523657.tif 000081
ジアリールエチレン（ＩＩ−２）から、一般プロトコールに従って製造した。収率９８％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.58 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.81 (s, 9H), 3.83 (s, 3H),
3.88 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 5.60 (s, 1H), 6.43 (s, 2H), 6.70 (dd, 1H, J = 10.2 Hz, J = 2.2 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 2.2 Hz). 質量分析 (ESI) [M+Na]＋ = 341.
【０１６０】
２つの鏡像異性体（Ｉ−１ａ）および（Ｉ−１ｂ）をキラルカラムＨＰＬＣ（カラムＡＤ−Ｈ、Ｐ＝６２１ｐｓｉ、流速＝１ｍｌ／分；ヘキサン／エタノール溶出剤：７５：２５（Ｉ−１ａ＝８．５分およびＩ−１ｂ＝１２．５分）で分離した。
式（Ｉ−２）の化合物
【化７６】
2011523657.tif 000082
ジアリールエチレン（ＩＩ−３）から、一般プロトコールに従って製造した。（収率９３％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.50 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.66 (s, 6H), 3.72 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.95 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 6.30 (s, 2H), 6.75 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.05 (d, 1H, J= 10.2 Hz). 質量分析 (ESI) [M+Na]＋ = 325.
【０１６１】
式（Ｉ−３）の化合物
【化７７】
2011523657.tif 000083
ジアリールエチレン（ＩＩ−４）から、一般プロトコールに従って製造した。収率９９％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.52 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 2.20 (s, 3H), 3.70 (s, 6H), 3.72 (s, 3H), 3.94 (q, 1H, J= 7.2 Hz), 6.35 (s, 2H), 6.98-7.05 (m, 4H). 質量分析 (ESI) [M+Na]＋ = 309.
【０１６２】
式（Ｉ−４）の化合物
【化７８】
2011523657.tif 000084
ジアリールエチレン（ＩＩ−５）から、一般プロトコールに従って製造した。収率９１％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.62 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.70 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 4.16 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 6.38 (s, 2H), 7.22 (dd, 1H, J = 8.5 Hz, J = 2.2 Hz), 7.28-7.42 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.64-7.77 (m, 3H). 質量分析 (ESI) [M+Na]＋ = 345.
【０１６３】
式（Ｉ−５）の化合物
【化７９】
2011523657.tif 000085
ジアリールエチレン（ＩＩ−６）から、一般プロトコールに従って製造した。収率８６％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.52 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.75 (s, 9H), 4.00 (q, 1H, J= 7.2 Hz), 5.80 (s, 2H), 6.35 (s, 2H), 6.62-6.68 (m, 3H). 質量分析 (ESI) [M+Na]＋ = 339.
【０１６４】
式（Ｉ−６）の化合物
【化８０】
2011523657.tif 000086
ジアリールエチレン（ＩＩ−７）から、一般プロトコールに従って製造した。収率９０％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.51 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 2.22 (s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.95 (q, 1H, J= 7.2 Hz), 6.32 (s, 2H), 6.79-6.83 (m, 2H), 6.97 (dd, 1H, J= 8.4 Hz, J= 1.7 Hz). 質量分析 (ESI) [M+Na]＋ = 383.
式（Ｉ−７）の化合物
【化８１】
2011523657.tif 000087
ジアリールエチレン（ＩＩ−１０）から、一般プロトコールに従って製造した。収率８６％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.50 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.63 (s, 3H), 3.70 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 3.85 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 6.14 (m, 1H), 6.32 (m, 3H), 7.06 (d, 1H, J = 8.4 Hz). 質量分析 (ESI) [M+H]＋ = 318.
【０１６５】
式（Ｉ−８）の化合物
【化８２】
2011523657.tif 000088
ジアリールエチレン（ＩＩ−１１）から、一般プロトコールに従って製造した。収率８９％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.50 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.71 (s, 6H), 3.72 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.85 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 6.33 (s, 2H), 6.55 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.60 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, J = 2.7 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 2.7 Hz). 質量分析 (ESI) [M+Na]＋ = 340.
【０１６６】
式（Ｉ−９）の化合物
【化８３】
2011523657.tif 000089
ジアリールエチレン（ＩＩ−１２）から、一般プロトコールに従って製造した。収率９７％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.50 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.73 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.95 (q, 1H, J= 7.2 Hz), 6.32 (s, 2H), 6.68-6.90 (m, 3H). 質量分析 (ESI) [M+Na]＋ = 343.
【０１６７】
式（Ｉ−１０）の化合物
【化８４】
2011523657.tif 000090
ジアリールエチレン（ＩＩ−１３）から、一般プロトコールに従って製造した。収率９１％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.15 (s, 9H), 1.53 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 3.60-3.71 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.90-4.06 (m, 2H), 4.21 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 4.31-4.49 (m, 2H), 4.72-4.79 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 6.30 (s, 2H), 6.60-6.83 (m, 2H), 6.95 (dd, 1H, J= 8.4 Hz, J= 2.7 Hz), 7.22 (t, 2H, J= 7.4 Hz), 7.32 (t, 2H, J= 7.4 Hz), 7.54 (m, 2H), 7.68 (d, 2H, J = 7.4 Hz). 質量分析 (ESI) [M+Na]＋ = 706.7.
【０１６８】
式（Ｉ−１１）の化合物
【化８５】
2011523657.tif 000091
ジアリールエチレン（ＩＩ−１６）から、一般プロトコールに従って製造した。収率７９％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.55 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.72 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 4.20 (q, 1H, J= 7.2 Hz), 6.43 (s, 2H), 6.92-6.99 (m, 2H), 7.06-7.09 (dd, 1H, J= 8.1 Hz, J = 0.9 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.95 (s, 1H). 質量分析 (ESI) [M+Na]＋ = 334.
【０１６９】
式（Ｉ−１２）の化合物
【化８６】
2011523657.tif 000092
ジアリールエチレン（ＩＩ−１４）から、一般プロトコールに従って製造した。収率９１％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.10-1.30 (m, 6H), 1.50 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.25- 3.45 (m, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.95 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 6.32 (s, 2H), 6.78 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.86-6.95 (m, 2H). 質量分析 (ESI) [M+Na]＋ = 440.
【０１７０】
式（Ｉ−１３）の化合物
【化８７】
2011523657.tif 000093
ジアリールエチレン（ＩＩ−１５）から、一般プロトコールに従って製造した。収率９３％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.50 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 2.35 (s, 6H), 3.35 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.76 (s, 3H), 3.95 (q, 1H, J= 7.2 Hz), 6.31 (s, 2H), 6.78-6.85 (m, 2H), 6.97 (dd, 1H, J = 8.5 Hz, J = 2.0 Hz). 質量分析 (ESI) [M+Na]＋ = 426.
【０１７１】
式（Ｉ−１４）の化合物
【化８８】
2011523657.tif 000094
１ｍｌの無水メタノール中、０．２ｍｍｏｌの化合物（Ｉ−１３）の溶液に、１ｍｌの飽和ＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液を加える。室温で１２時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、粗残渣をエーテルに取る。生じた固体を焼結ガラスで濾過した後、エーテルで洗浄する。収率６９％。
元素分析: (MM = 439.18) 理論値Ｃ: 60.06, H: 6.87, N: 3.18; 測定値Ｃ: 59.87, H: 6.74, N: 3.12.
【０１７２】
式（Ｉ−１５）の化合物
【化８９】
2011523657.tif 000095
ジアリールエチレン（ＩＩ−１７）から、一般プロトコールに従って製造した。収率８４％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.48 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.59 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.25 (q, 1H, J= 7.2 Hz), 6.50-6.60 (m, 2H), 6.60-6.65 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 8.6 Hz). 質量分析 (ESI ネガティブ) [M-H]- = 317.
【０１７３】
式（Ｉ−１６）の化合物
【化９０】
2011523657.tif 000096
ジアリールエチレン（ＩＩ−８）から、一般プロトコールに従って製造した。収率７０％。
1H NMR: δ, ppm, CD3OD, 300 MHz: 1.40 (m, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.61 (s, 9H), 3.95 (m, 1H), 6.40 (m, 2H), 6.75-6.90 (m, 2H), 7.10-7.30 (m, 1H). 質量分析 (ESI ネガティブ) [M-H]- = 397.
式（Ｉ−１７）の化合物
【化９１】
2011523657.tif 000097
ジアリールエチレン（ＩＩ−１８）から、一般プロトコールに従って製造した。収率８１％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.51 (d, 3H, J= 7.1 Hz), 3.65 (s, 3H), 3.81 (s, 6H), 4.48 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 6.71-6.82 (m, 5H), 6.97 (t, 1H, J = 8.0 Hz). 元素分析: (MM = 288.14) 理論値Ｃ: 70.81, H: 6.99; 測定値Ｃ: 70.58, H: 6.94.
【０１７４】
式（Ｉ−１８）の化合物
【化９２】
2011523657.tif 000098
ジアリールエチレンＩＩ−４０から、一般プロトコールに従って製造した。収率８７％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.52 (d, 3H, J= 7.1 Hz), 3.65 (s, 3H), 3.81 (s, 6H), 4.48 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 6.71 (s, 1H), 6.71-6.81 (m, 5H), 6.98 (t, 1H, J = 8.1 Hz). 元素分析: (MM = 288.14) 理論値Ｃ: 70.81, H: 6.99; 測定値Ｃ: 70.74, H:
6.96.
【０１７５】
式（Ｉ−１９）の化合物
【化９３】
2011523657.tif 000099
ジアリールエチレン（ＩＩ−１９）から、一般プロトコールに従って製造した。収率５０％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 2.97 (d, 2H, J= 7.5 Hz), 3.83 (s, 9H), 3.88 (s, 3H), 4.21 (t, 1H, J= 7.6 Hz), 5.61 (s, 1H), 6.42 (s, 2H), 6.73-6.83 (m, 3H). 質量分析 (ESI) [M+Na]＋ = 366.
【０１７６】
式（Ｉ−２０）の化合物
【化９４】
2011523657.tif 000100
対応するジアリールエチレン（ＩＩ−２０）から、一般プロトコールに従って製造した。収率６２％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3.76 (s, 9H), 3.83 (s, 3H), 4.15 (td, 1H, J = 15.8 Hz, J= 4.2 Hz), 5.51 (s, 1H), 6.15 (td, 1H, J= 55.9 Hz, J= 4.2 Hz), 6.42 (s, 2H), 6.70- 6.83 (m, 3H). 元素分析: (MM = 354.35) 理論値Ｃ: 61.01, H: 5.69; 測定値Ｃ: 60.81, H: 5.46.
【０１７７】
式（Ｉ−２１）の化合物
【化９５】
2011523657.tif 000101
ジアリールエチレン（ＩＩ−９）から、一般プロトコールに従って製造した。収率５８％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.57 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 3.82 (s, 12H), 3.98 (q, 1H, J= 7.2 Hz), 6.44 (s, 2H), 6.56 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 6.60 (dd, 1H, J= 8.2 Hz, J= 2.1 Hz), 6.72 (d, 1H, J= 8.2 Hz). 質量分析 (ESI) [M+H]＋ = 318.
【０１７８】
式（Ｉ−２２）の化合物
【化９６】
2011523657.tif 000102
ジアリールエチレン（ＩＩ−３４）から、一般プロトコールに従って製造した。収率９５％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.57 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.82 (s, 9H), 3.86 (s, 3H), 4.39 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 5.37 (s, 2H), 6.44 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.50 (s, 2H), 6.65 (d, 1H, J= 8.6 Hz). 質量分析 SM (APCI, m/z, %): 335 (M+l, 100).
【０１７９】
式（Ｉ−２３）の化合物
【化９７】
2011523657.tif 000103
ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ混合物（４：１）中、ＩＩ−２１の溶液に３０重量％のＰｔＯ２を加える。この反応媒体を、フィルターポンプを用いた真空下に置き、その後、水素雰囲気下に置く。室温で７２時間後、反応媒体をセライトの薄層を備えた焼結フィルターで濾過し、ＡｃＯＥｔで溶出させる。真空濃縮の後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー：シクロヘキサン／アセトン（１：１）により精製する。（収率３０％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.64 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 3.65 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.27 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 5.15 (d, J = 16.2 Hz), 5.46 (d, J = 16.2 Hz), 6.64 (bs, 2H), 7.03-7.23 (m, 1H), 8.18 (s, 1H). 質量分析 (ESI posltive) : [M+H]+ = 420.
【０１８０】
式（Ｉ−２４）の化合物
【化９８】
2011523657.tif 000104
この化合物は、ＩＩ−３６から、Ｉ−２３に関して記載したものと同じ手順に従って製造する。（収率３９％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 2.05 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.70 (s, 6H), 3.73 (s, 3H), 5.08 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 5.37 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 6.48 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.76-6.79 (m, 2H), 7.00-7.02 (m, 2H), 8.19 (s, 1H). 質量分析 (APCI+) [M+H]＋= 450.
【０１８１】
式（Ｉ−２５）の化合物
【化９９】
2011523657.tif 000105
ジアリールエチレン（ＩＩ−２３）から、一般プロトコールに従って製造した。（収率９２％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.59 (d, 3 H, J = 7.2 Hz), 1.83 (q, 2 H, J = 6.3 Hz), 2 .69 (t, 2 H, J= 7.2 Hz), 3.59 (t, 2 H, J= 6.3 Hz), 3.81 (s, 9 H), 3.82 (s, 3 H), 4.00 (q, 1 H, J = 7.2 Hz), 6.42 (s, 2 H), 6, 8 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.01-7.04 (m, 2 H). 質量分析 (APCI+) [M+H]＋ = 361.
【０１８２】
式（Ｉ−２６）の化合物
【化１００】
2011523657.tif 000106
ジアリールエチレン（ＩＩ−２４）から、一般プロトコールに従って製造した。（収率８５％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.58-1.63 (m, 7 H), 2.61 (t, 2 H, J= 7.0 Hz), 3.66 (t, 2 H, J= 6.0 Hz), 3.79 (s, 3 H), 3.81 (m, 9 H), 3.70-4.06 (m, 1 H), 6.42 (s, 2 H), 6.76 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 6.96-7.02 (m, 2 H). 質量分析 (APCI+) [M+H]＋ = 375.
【０１８３】
式（Ｉ−２７）の化合物
【化１０１】
2011523657.tif 000107
ジアリールエチレン（ＩＩ−２５）から、一般プロトコールに従って製造した。（収率１００％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.36-1.43 (m, 2 H), 1.60-1.66 (m, 7 H,), 2.56-2.61 (m, 2 H), 3.62 (t, 2 H, J= 6.6 Hz), 3.80 (s, 3 H), 3.81 (m, 9 H), 3.97-4.05 (m, 1 H), 6.43 (s, 2 H), 6.76 (d, 1 H, J= 8.3 Hz), 6.97-7.03 (m, 2 H). 質量分析 (APCI+) [M+H]＋ = 389.
【０１８４】
式（Ｉ−２８）の化合物
【化１０２】
2011523657.tif 000108
ジアリールエチレン（ＩＩ−２６）から、一般プロトコールに従って製造した。（収率９３％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.33-1.36 (m, 4 H), 1.52-1.60 (m, 7 H), 2.54-2.60 (m, 2 H), 3.61 (t, 2 H, J = 6.6 Hz), 3.79 (s, 3 H), 3.81 (s, 9H), 4.01 (q, 1 H, J = 7.3 Hz), 6.43 (s, 2H), 6.76 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.00 (dd, 1 H, J 2.5 Hz, J= 8.3 Hz). 質量分析 (APCI+) [M+H]＋ = 403.
【０１８５】
式（Ｉ−２９）の化合物
【化１０３】
2011523657.tif 000109
ジアリールエチレン（ＩＩ−２７）から、一般プロトコールに従って製造した。（収率９８％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.56 (d , 3 H, J = 7.2 Hz), 2.76-2.89 (m , 4 H), 3.79 (s, 3 H,), 3.80 (s, 3 H), 3.81 (s, 6 H), 3.82 (s, 3 H), 3.99 (q, 1 H, J = 7.2 Hz), 6.42 (s, 2 H), 6.77-6.82 (m, 3 H), 6.94 (d, 1 H, J= 2.2 Hz), 7.02 (dd, 1 H, J= 2.2 Hz, J = 8.4 Hz), 7.10 (d, 2 H, J= 8.6 Hz). 質量分析 (APCI+) [M+H]＋ = 437.
【０１８６】
式（Ｉ−３０）の化合物
【化１０４】
2011523657.tif 000110
ジアリールエチレン（ＩＩ−２８）から、一般プロトコールに従って製造した。（収率９８％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.56 (d, 3 H , J= 7.2 Hz), 2.76-2.91 (m , 4 H), 3.81 (m, 21 H), 3.95-4.05 (m, 1 H), 6.38 (s, 2 H), 6.42 (s, 2 H), 6.79 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.93 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 7.01-7.05 (m, 1 H5). 質量分析 (APCI+) [M+H]＋ = 497.
【０１８７】
式（Ｉ−３１）の化合物
【化１０５】
2011523657.tif 000111
ジアリールエチレン（ＩＩ−２９）から、一般プロトコールに従って製造した。（収率８８％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.62 (d, 3 H, J = 7.2 Hz), 3.78 (s, 3 H), 3.82 (s, 9 H), 4.02-4.10 (m, 3 H), 6.46 (s, 2 H), 6.74 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 6.87 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.10 (dd, 1 H, J = 2.2 Hz, J = 8.4 Hz), 7.17 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 7.33 (d, 2 H, J = 8.5 Hz). 質量分析 (APCI+) [M+H]＋ = 394.
【０１８８】
式（Ｉ−３２）の化合物
【化１０６】
2011523657.tif 000112
ジアリールエチレン（ＩＩ−３０）から、一般プロトコールに従って製造した。（収率８９％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.62 (d, 3 H, J= 7.2 Hz), 3.78 (s, 3 H), 3.82 (s, 11 H), 4.03-4.09 (m, 1 H), 6 .45 (s, 2 H), 6.64-6.68 (m, 1 H), 6.84 (m, 1 H), 6.89 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.12-7.19 (m, 3 H). 質量分析 (APCI+) [M+H]＋ = 394.
【０１８９】
式（Ｉ−３３）の化合物
【化１０７】
2011523657.tif 000113
ジアリールエチレン（ＩＩ−３１）から、一般プロトコールに従って製造した。（収率８５％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.52 (d, 3 H, J = 7.2 Hz), 3.79 (s, 6 H), 3.81 (s, 5 H), 3.84 (s, 3 H), 3.90-3.98 (m, 1 H), 6.35 (s, 2 H), 6.62 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 6.76-6.81 (m, 3 H), 6.88 (m, 2 H, H5, H6). 質量分析 (APCI+) [M+H]＋ = 410.
【０１９０】
式（Ｉ−３４）の化合物
【化１０８】
2011523657.tif 000114
ジアリールエチレン（ＩＩ−３２）から、一般プロトコールに従って製造した。（収率９８％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.68 (d, 3 H, J = 7.2 Hz), 3.82 (s, 6 H), 3.83 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 4.19 (q, 1 H, J= 7.2 Hz), 6.48 (s, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 6.97 (d, 2 H, J = 9.0 Hz), 7.10-7.14 (m, 1 H), 7.40-7.42 ( m, 2 H), 7.77 (d, 2 H, J = 9.0 Hz). 質量分析 (APCI+) [M+H]＋ = 419.
【０１９１】
式（Ｉ−３５）の化合物
【化１０９】
2011523657.tif 000115
ジアリールエチレン（ＩＩ−３７）から、一般プロトコールに従って製造した。（収率５９％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.67 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.76 (s, 9H), 4.19 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 6.38 (dd, 1H, J = 0.6 Hz, J = 3.0 Hz), 6.55 (s, 2H), 7.05 (dd, 1H, J = 1.4 Hz, J = 8.5 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.45 (s, 1H). 質量分析 (APCI+) [M+H]＋ = 326.
【０１９２】
式（Ｉ−３６）の化合物
【化１１０】
2011523657.tif 000116
４．５ｍｌのメタノール中、３０ｍｇのＩＩ−３５（０．０９９ｍｍｏｌ；１当量）の溶液を、Ｈ−Ｃｕｂｅ（連続流通水素化装置  条件：１ｍｌ／分、室温）により水素化する。回収した濾液を減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ジエチルエーテル１：１、Ｒｆ＝０．２７）により精製する。（収率９９％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.63 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 3.75 (s, 3H), 3.81 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 4.11 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 6.55 (s, 2H), 6.75 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.59 (dd, 1H, J = 2.3Hz, J = 8.6 Hz), 8.04 (d, 1H, J = 2.3 Hz). 質量分析 (APCI+) [M+H]＋ = 304.
【０１９３】
式（Ｉ−３７）の化合物
【化１１１】
2011523657.tif 000117
４ｍｌのメタノール中、２６ｍｇのＩＩ−３８（０．０８１ｍｍｏｌ；１当量）の溶液をＨ−Ｃｕｂｅ（連続流通水素化装置  条件：１ｍｌ／分、室温）により水素化する。回収した濾液を減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラム（ジエチルエーテル、Ｒｆ＝０．２４）で精製する。（収率５４％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.76 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 4.36 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 6.61 (s, 2H), 7.53 (dd, 1H, J = 4.4 Hz, J = 8.3 Hz), 7.70 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, J = 8.8 Hz), 7.87 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.36 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.81 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, J = 4.3 Hz). 質量分析 (APCI+) [M+H]＋ = 324.
【０１９４】
式（Ｉ−３８）の化合物
【化１１２】
2011523657.tif 000118
対応するジアリールエチレンＩＩ−３９から、一般プロトコールに従って製造した。（収率６５％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.56 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 3.76 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.95 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 6.29 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 6.39 (d, 2H, J = 2.3 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.61 (dd, 1H, J = 2.1 Hz, J = 8.2 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 8.2 Hz). 質量分析 (APCI+) [M+H]＋ = 288.
【０１９５】
１．３  式（Ｘ）の中間体化合物の合成
これらの化合物は、下記参照文献：Antimitotic and cell growth inhibitory properties of combretastatin A-4-like ethers. Lawrence, N.J.; Rennison, D.; Woo, M.; McGown, A.T.; Hadfield, J.A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 51-54に記載されている一般手順に従い、３，４，５−トリメトキシアニリンと対応するハリドをカップリングすることにより製造した。
一般手順：  Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、臭化アリールまたは臭化ヘテロアリール（１．０ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシアニリン（１．５ｍｍｏｌ）およびＣＳ２ＣＯ３（６５１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン流下でジオキサン（２ｍｌ）を加える。この試験管を密閉し、混合物を一晩１００℃まで加熱する。この混合物を冷却し、セライトで濾過した後、酢酸エチルで洗浄する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに通す。
【０１９６】
式（Ｘ−１）の化合物
【化１１３】
2011523657.tif 000119
２−ベンジルオキシ−４−ヨードアニソールを用い、カップリングの一般手順に従って製造した。（収率６１％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3.12 (s, 3H), 3.66 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 6.06 (s, 2H), 6.57 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, J = 8.4 Hz), 6.63 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.18-7.35 (m, 5H). 質量分析 (ESI) [M+Na]＋ = 419.
【０１９７】
式（Ｘ−２）の化合物
【化１１４】
2011523657.tif 000120
３−ブロモ−Ｎ−メチル−２−キノロンを用い、カップリングの一般手順に従って製造した。（収率８８％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3.76 (s, 6H), 3.78 (s, 3H) 6.47 (se, 1H), 6.53 (s, 2H), 6.65 (t, 1H, J= 8.2 Hz), 6.75 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.41 (t, 1H, J= 8.2 Hz), 8.12 (d, 1H, J= 4.8 Hz). 質量分析 (ESI) [M+H]＋ = 341.
【０１９８】
式（Ｘ−３）の化合物
【化１１５】
2011523657.tif 000121
３−ブロモ−クマリンを用い、カップリングの一般手順に従って製造した。（収率８３％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3.79 (s, 9H), 6.40 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.13-7.25 (m, 4H). 質量分析 (ESI) [M+H]＋ = 328.
【０１９９】
式（Ｘ−４）の化合物
【化１１６】
2011523657.tif 000122
対応する３−ブロモ−ピリジンを用い、カップリングの一般手順に従って製造した。（収率６９％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3.76 (s, 6H), 3.78 (s, 3H) 6.47 (se, 1H), 6.63-6.67 (m 1H), 6.75 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.39-7.44 (m, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 4.8 Hz). 質量分析 (APCI) [M+H]＋ = 261.
【０２００】
式（Ｘ−５）の化合物
【化１１７】
2011523657.tif 000123
対応する３−ブロモ−Ｎ−メチル４−キノロンを用い、カップリングの一般手順に従って製造した。（収率８０％）
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3.82 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 3.84 (s, 3H), 6.37 (s, 2H), 7.35 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.41 (dd, 2H, J = 2.7 Hz, J = 8.4 Hz), 7.70 (s, 2H), 8.52 (d, 1H, J = 8.4 Hz). 質量分析 (ESI) [M+H]＋ = 341.
【０２０１】
１．４  Ｘ＝Ｎである本発明の式（Ｉ）の化合物の合成
式（Ｘ）の化合物のアルキル化またはアシル化の一般手順
２ｍｌのＤＭＦ中、０．１４ｍｍｏｌのジアリールアニリンまたはアリール−ヘテロアリールアニリンの溶液に、０．２８ｍｍｏｌの水素化ナトリウム（２当量）を加える。室温で２０分攪拌した後、０．２８ｍｍｏｌのヨウ化メチルまたは塩化アセチルを加える。全体を室温で３時間攪拌した後、塩酸の１Ｍ溶液（３ｍｌ）で加水分解する。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルで精製する。
【０２０２】
式（Ｉ−３９）の化合物
【化１１８】
2011523657.tif 000124
一般手順に従い、第２級ジアリールアミン（Lawrence N.J.; Rennison, D.; Woo, M.; McGown, A.T.; Hadfield, J.A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 51-54に従って製造）のアルキル化により製造した。収率６１％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3.12 (s, 3H), 3.65 (s, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.00 (s, 2H), 5.97 (s, 2H), 6.55-6.59 (m, 2H), 6.78 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.18-7.30 (m, 5H). 質量分析 (ESI) [M+Na]＋ = 432. 
【０２０３】
式（Ｉ−４０）の化合物
【化１１９】
2011523657.tif 000125
１ｍｍｏｌのＩ−３９を１０ｍｏｌ％のＰｄ／Ｃの存在下で５ｍｌの酢酸エチルに溶解させる。出発物質が全部消費されるまで（ＴＬＣ）、水素雰囲気で全部反応させる。触媒を濾過した後、減圧下で溶媒を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに通す。収率９８％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3.22 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.40-5.80 (se, 1H), 6.14 (s, 2H), 6.53 (dd, 1H, J= 8.7 Hz, J = 2.7 Hz), 6.66 (d, 1H, J= 2.7 Hz), 6.79 (d, 1H, J= 8.7 Hz). 質量分析 (ESI) [M+Na]＋ = 342.
【０２０４】
式（Ｉ−４１）の化合物
【化１２０】
2011523657.tif 000126
Ｘ−１から、アシル化の一般手順に従って製造した。収率５４％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1.96 (s, 3H), 3.67 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 6.33 (s, 2H), 6.69-6.80 (m, 3H), 7.18-7.27 (m, 5H). 質量分析 (ESI) [M+H]＋ = 438.
【０２０５】
式（Ｉ−４２）の化合物
【化１２１】
2011523657.tif 000127
１ｍｍｏｌのＩ−４１を、１０ｍｏｌ％のＰｄ／Ｃの存在下で５ｍｌの酢酸エチルに溶解させる。出発物質が完全に消費されるまで（ＴＬＣ）、水素雰囲気下で全部反応させる。その後、触媒を濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに通す。収率９３％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 2.00 (s, 3H), 3.73 (s, 9H), 3.81 (s, 3H), 5.90 (se, 1H) 6.42 (s, 2H), 6.74-6.79 (m, 3H). 質量分析 (ESI) [M+H]＋ = 348.
【０２０６】
式（Ｉ−４３）の化合物
【化１２２】
2011523657.tif 000128
Ｘ−２から、アルキル化の一般手順に従って製造した。収率８０％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3.24 (s, 3H), 3.69 (s, 9H), 3.73 (s, 3H), 6.11 (s, 2H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H). 質量分析 (ESI) [M+H]＋ = 355.
【０２０７】
式（Ｉ−４４）の化合物
【化１２３】
2011523657.tif 000129
Ｘ−３から、アシル化の一般手順に従って製造した。収率４３％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 2.06 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 6.63 (s, 2H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.60 (s, 1H). 質量分析 (ESI) [M+H]＋ = 370.
【０２０８】
式（Ｉ−４５）の化合物
【化１２４】
2011523657.tif 000130
Ｘ−４から、アルキル化の一般手順に従って製造した。収率７１％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3.37 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 6.41-6.44 (m, 3H), 6.53 (td, 1H, J = 5.7 Hz, J = 0.6 Hz) 7.22-7.28 (m, 1H), 8.14-8.16 (m, 1H). 質量分析 (ESI) = 275.
【０２０９】
式（Ｉ−４６）の化合物
【化１２５】
2011523657.tif 000131
Ｘ−５から、アシル化の一般手順に従って製造した。収率５４％。
1H NMR: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 2.07 (s, 9H), 2.11 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 6.64 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.34-7.37 (m, 2H), 7.64-7.71 (m, 2H), 8.47 (m, 1H). 質量分析 (ESI) [M+H]＋ = 383.
【０２１０】
実施例２：本発明の化合物の細胞傷害性に関するin vitro試験
種々の癌細胞の増殖および内皮細胞の増殖に対する作用を試験した。
本発明の化合物の生物活性をin vitroにおいて、組織起源の異なる７つのヒト癌細胞系（ＨＣＴ１１６：結腸直腸癌；Ｋ５６２：慢性骨髄性白血病；Ｂ１６−Ｆ１０：黒色腫；Ｕ８７：膠芽腫；Ｈ１２９９：非小細胞肺癌およびＭＤＡ−ＭＢ  ２３１およびＭＤＡ−ＭＢ  ４３５：乳癌）について試験した。この試験のために選択した細胞を、３７℃にて、種々の濃度で培地に加えたこれら化合物のうち１つの存在下でインキュベートした。行った総ての実験で供試化合物の毒性程度、細胞周期プロセスに対するその作用およびそのアポトーシスによる細胞死誘導能の決定が可能であった。
【０２１１】
癌細胞系統はAmerican Type Culture Collection (Rockville, MD, USA)から入手し、供給者の推奨に従って培養した。
【０２１２】
細胞Ｈ１２９９、Ｕ８７、ＭＤＡ−ＭＢ２３１、ＭＤＡ−ＭＢ４３５およびＢ１６Ｆ１０は、４．５ｇ／ｌのグルコースを含有し、１０％ウシ胎児血清および１％グルタミンを添加したダルベッコの最小基本培地（ＤＭＥＭ）で培養した。Ｋ５６２およびＨＣＴ１１６細胞は、１０％ウシ胎児血清および１％グルタミンを含有するＲＰＭＩ  １６４０培地で培養した。総ての細胞系統を、５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気中、３７℃で培養維持した。細胞生存率は、製造者の説明書に注意して、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ（商標）(Promega, WI, USA)試薬を用いて評価した。これらの細胞を９６ウェル培養プレートに、５０μｌ培養培地中、１ウェル当たり５０００細胞の割合となるように播種した。培養２４時間後、ＤＭＳＯに溶解させた一般式（Ｉ）の化合物をそれぞれ、これらの各ウェルに、１ウェル当たり５０μｌの割合となるように加えた。これらの化合物は総て所定の濃度ごとに３反復で処理し、各実験を３回繰り返した。インキュベーション７２時間後、各ウェルに２０μｌのレサズリンを加えた。インキュベーション２時間後、５６０ｎｍで励起した後に発せられた蛍光をＶｉｃｔｏｒ型蛍光リーダー(Perkin-Elmer, USA)にて５９０ｎｍで測定した。
【０２１３】
細胞の５０％を死に至らせる各化合物の濃度（ＩＣ５０）をインキュベーション７２時間後に測定した。本発明に従ういくつかの化合物はナノモル桁のＩＣ５０を示す。得られた結果を下表１に示す。
【０２１４】
特に、２つの鏡像異性体（Ｉ−１ａ）および（Ｉ−１ｂ）は同じ細胞傷害活性を有することが確認される。
表１
【表２】
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−  測定が行われなかったことを意味する
ａ：ＤＭＳＯ；ｂ水
【０２１５】
実施例３：チューブリン重合の阻害の研究
最良の細胞傷害活性を示した化合物に対してチューブリン重合の阻害に関する試験を行った。これらの試験は、可溶性タンパク質の２０〜２５％を形成するブタの脳からShelanski法(Shelanski, M.C.; Gaskin, F.; Cantor, C.R. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1973, 70, 765-768)を用いて精製したチューブリンに対して行った。この精製法は温度に依存するアセンブリ−脱アセンブリサイクルに基づく。チューブリンの重合は、Gaskin法(Gaskin, F.; Cantor, C.R.; Shelanski, M.L.; J. Bio. Mol., 1974, 89, 737)を用い、３５０ｎｍの波長での濁度測定により追跡した。種々のサンプルをＤＭＳＯに溶解させ、３７℃で１０分、次いで０℃で５分インキュベートした。
【０２１６】
化合物ＣＡ−４およびＤＭＳＯを対照として用いた。
これらの化合物に関する試験は、対照化合物ＣＡ−４と同等（わずか１マイクロモル〜数十マイクロモルの桁）のチューブリン重合阻害活性を示した。得られた結果を下表３に示す。
２つの鏡像異性体（Ｉ−１ａ）および（Ｉ−１ｂ）は同じチューブリン重合阻害能を有することも確認される。
【０２１７】
表３
【表３】
2011523657.tif 000133
【０２１８】
実施例４：抗血管活性の研究
４．１  ヒト内皮細胞に対する細胞傷害性のin vitro試験
ヒト内皮細胞（ＥＡｈｙ９２６）に対する化合物（Ｉ−１）の細胞傷害性を処理３、６または７２時間後に評価した。生存細胞の数を、３もしくは６時間持続する処理の直後（図１）、または３、６もしくは７２時間持続する処置を休止して７２時間後（図２）のいずれかに計数した。内皮細胞を化合物（Ｉ−１）で７２時間処理した場合、ＩＣ５０は５０ｎＭであることが観察された。一方、処理３時間後の化合物（Ｉ−１）は、１０ｎＭの用量でさえ細胞傷害活性を示さない。
【０２１９】
４．２  マトリゲル（登録商標）上での血管形成に関するin vitro試験
化合物（Ｉ−１）または（Ｉ−１６）が毛細血管と類似の構造となる内皮細胞の空間構成を混乱させるかどうかを調べるため、ヒト内皮細胞（ＥＡｈｙ９２６）を、マトリゲル（登録商標）上での培養に置いた直後、または２４時間培養して血管を形成させた後に処理した。
【０２２０】
ＥＡｈｙ９２６細胞（不死化ＨＵＶＥＣ大血管内皮細胞）は、４．５ｇ／ｌのグルコースを含有し、１０％ウシ胎児血清、１％グルタミンおよびＨＡＴサプリメント（１００μＭのヒポキサンチン、０．４μＭのアミノプテリンおよび１６μＭのチミジン、Invitrogen; Cergy-Pontoise, Franceを添加したダルベッコの最小基本培地（ＤＭＥＭ）で培養した。これらの細胞を、５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気中、３７℃で培養維持した。
【０２２１】
これらの細胞を９６ウェル培養プレートに、５０μｌ培養培地中、１ウェル当たり３０００細胞の割合となるように播種した。インキュベーション２４時間後、化合物（Ｉ−１）を種々の濃度で１時間、３時間、６時間または７２時間加えた。処理の終了時に、細胞数を、従前に記載したようにＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ（商標）(Promega, WI, USA)を用いて評価した。並行して、化合物（Ｉ−１）で１時間、３時間または６時間処理した後に、培地を除去し、新鮮培地に７２時間置き換え、その後、生細胞の数をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ（商標）試薬を用いて測定した。
【０２２２】
化合物（Ｉ−１）および（Ｉ−１６）の抗血管活性を評価するために、ＥＡｈｙ９２６細胞を、細胞外マトリックスの抽出物（マトリゲル（商標）, BD Biosciences, Le Pont-de-Claix, France）で予めコーティングした９６ウェル培養プレートでの培養下に置いた（それらはそこで自発的に毛細血管を形成する）。
【０２２３】
まず、本発明者らは化合物（Ｉ−１）および（Ｉ−１６）の、毛細血管網の形成を阻害する能力を測定した。マトリゲル（商標）は９６ウェル培養プレートに、７０μｌ／ウェルの割合になるように入れ、３７℃で４５分インキュベートしてそれらを重合させた。１５０μｌの培養培地に懸濁させた１５，０００細胞を、種々の濃度の化合物（Ｉ−１）または（Ｉ−１６）（０．５μＭまたは１μＭ）の不在下または存在下、マトリゲル（商標）の入った各ウェルに、各濃度につき３ウェルの割合になるように播種した。３７℃で３時間インキュベートした後、カメラ付きのＴＥ２０００型光学顕微鏡(Nikon, France)を用いて細胞を観察し、写真撮影を行った（図３）。
【０２２４】
並行して、１５０μｌの培養培地に懸濁させた１５，０００のＥＡｈｙ９２６細胞を、マトリゲル（商標）の入った各ウェルに播種した。２４時間インキュベートした後（毛細血管網が十分に形成される）、化合物（Ｉ−１）または（Ｉ−１６）を種々の濃度（０．５μＭまたは１μＭ）で加えた。３時間インキュベートした後、その製品の作用を、光学顕微鏡を用いて観察し、写真撮影を行った（図４）。
【０２２５】
０．５μＭまたは１μＭの用量で３時間という処理時間（無毒）の後、化合物（Ｉ−１）または（Ｉ−１６）は血管数に大きな減少を引き起こすのが観察された。これらの結果は、化合物（Ｉ−１）および（Ｉ−１６）がまた治療薬において潜在的に有用な抗血管活性を有することを示す。
【図面の簡単な説明】
【０２２６】
【図１】化合物（Ｉ−１）による３時間または６時間処理の直後に測定されたヒト内皮細胞ＥＡｈｙ９２６に対する化合物（Ｉ−１）の細胞傷害活性を示す。
【図２】３、６または７２時間処理の７２時間後に測定されたヒト内皮細胞ＥＡｈｙ９２６に対する化合物（Ｉ−１）の細胞傷害活性を示す。
【図３】マトリゲルでの培養直後のヒト内皮細胞ＥＡｈｙ９２６に対する０．１％ＤＭＳＯと比較した化合物（Ｉ−１）および（Ｉ−１６）の抗血管活性を示す。
【図４】血管を形成させるためのマトリゲルでの２４時間の培養後のヒト内皮細胞ＥＡｈｙ９２６に対する０．１％ＤＭＳＯと比較した化合物（Ｉ−１）および（Ｉ−１６）の抗血管活性を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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