(57)【要約】本明細書では式（Ｉ）［式中、置換基は明細書に開示したものと同様である］で示される化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩が提供される。これらの化合物及びそれらを含有する薬学的組成物は、肥満などの疾患の処置に有用である。
2011506377.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化８１】
2011506377.tif 000121
［式中、
Ｒ１及びＲ５は、相互に独立して、水素、非置換低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アリール、アルコキシ若しくはＮＯ２であり；
Ｒ２及びＲ４は、相互に独立して、水素、非置換低級アルキル、低級アルケニル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、シアノメチル、トリフルオロメチル、Ｏ−トリフルオロメチル若しくはＮＯ２であり；
Ｒ３は、水素、非置換低級アルキル、アルコキシ若しくはハロゲンであるか；又は
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、１若しくは２個のヘテロ原子を有する９員環を形成するか；又は
Ｒ４とＲ５は、一緒に１，３−ジオキソを形成し；そして
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５の少なくとも一つは水素である］
で示される化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ５が、相互に独立して、水素、非置換低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アリール、アルコキシ若しくはＮＯ２であるか；又は
Ｒ１とＲ２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、１又は２個のヘテロ原子を有する９員環を形成し；
Ｒ２及びＲ４が、相互に独立して、水素、非置換低級アルキル、低級アルケニル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｏ−トリフルオロメチル若しくはＮＯ２であり；
Ｒ３が、水素、非置換低級アルキル、アルコキシ若しくはハロゲンであり；そして
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５の少なくとも一つが、水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロゲンであり、Ｒ４が、アルコキシであり、そしてＲ５が、ヒドロキシである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ４及びＲ５が、それぞれ水素である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、ハロゲンであり、Ｒ４が、ハロゲンであり、そしてＲ５が、ヒドロキシである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２及びＲ３が、共に非置換低級アルキルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２及びＲ５が、共にトリフルオロメチルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３及びＲ４が、共にハロゲンである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４及びＲ５が、共にハロゲンである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、ハロゲンであり、そしてＲ３が、ヒドロキシである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、ハロゲンであり、そしてＲ５が、ＮＯ２である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、−Ｏ−トリフルオロメチルであり、そしてＲ５が、ヒドロキシである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、ハロゲンである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、非置換低級アルキルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が、非置換低級アルキルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が、トリフルオロメチルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が、ハロゲンである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が、ＮＯ２である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１９】
６−［４−（３−メチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２−メチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２，６−ジメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２，４−ジメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
３−［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル；
２−フルオロ−５−［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル；
６−［４−（３−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（３−ブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２，３，６−トリクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２−ブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（５−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２−ブロモ−５−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（３−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（５−クロロ−２−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（３−ブロモ−２−メチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（４−ビフェニル−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２−ヒドロキシ−５−メチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（３−アリル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（３−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２−ヒドロキシ−５−ヨード−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（５−アリル−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２−ヒドロキシ−５−ヨード−３−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；及び
６−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
より選択される、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
６−［４−（３−ブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（３−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（５−クロロ−２−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２，６−ジメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；及び
６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
より選択される、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
以下の工程：
（ａ）式（ＩＩ）
【化８２】
2011506377.tif 000122
で示される化合物と
式（ＩＩＩ）
【化８３】
2011506377.tif 000123
で示される化合物を塩基の存在下で反応させて式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
（ｂ）式（ＩＩ）
【化８４】
2011506377.tif 000124
で示される化合物と
式（ＩＶ）
【化８５】
2011506377.tif 000125
で示される化合物を反応させて化合物を形成させ、該化合物を還元剤で処理して式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
（ｃ）式（Ｖ）
【化８６】
2011506377.tif 000126
で示される化合物を還元剤で処理して式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
（ｄ）式（ＶＩ）
【化８７】
2011506377.tif 000127
で示される化合物と式（ＶＩＩ）
【化８８】
2011506377.tif 000128
で示される化合物を塩基の存在下で反応させて式（Ｉ）で示される化合物を得ること
［式中、Ｘは脱離基であり、そしてＲ１〜Ｒ５は、請求項１〜１８のいずれか一項と同義である］の一つを含む、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物の調製方法。
【請求項２２】
薬学的活性物質として使用するための、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
酵素ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ１に関連する障害により起こる病気の予防及び治療のための医薬を調製するための、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物及び治療的に不活性な担体を含む薬学的組成物。
【請求項２５】
肥満の治療及び予防のための医薬を調製するための、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２６】
請求項２１記載の方法により製造された場合の、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２０のいずれか一項と同義の化合物の有効量を投与することを含む、肥満の治療及び予防のための方法。
【請求項２８】
本明細書に前述の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば肥満などの疾患の処置に有用なステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ１（ＳＣＤ１）の阻害剤に関する。
【０００２】
本発明は、特に、式（Ｉ）
【化１】
2011506377.tif 000003
［式中、
Ｒ１及びＲ５は、相互に独立して、水素、非置換低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アリール、アルコキシ若しくはＮＯ２であり；
Ｒ２及びＲ４は、相互に独立して、水素、非置換低級アルキル、低級アルケニル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、シアノメチル、トリフルオロメチル、Ｏ−トリフルオロメチル若しくはＮＯ２であり；
Ｒ３は、水素、非置換低級アルキル、アルコキシ若しくはハロゲンであるか；又は
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって１若しくは２個のヘテロ原子を有する９員環を形成するか；又は
Ｒ４とＲ５は、一緒になって１，３−ジオキソを形成し；
但し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５の少なくとも一つは水素である］
で示される化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩に関する。
【０００３】
肥満は、数億人を冒す状態である。肥満は、生活の質の低下及び場合によっては早期死亡に導きうるいくつかの非常に重篤な病気に関連する。肥満のために利用可能な処置の選択肢には複数あるが、それでも重大で満たされていない医学的必要性及び新しい治療法の必要性がまだある。
【０００４】
世界保健機関（ＷＨＯ）は、個体の体重（kg）を身長（ｍ）の２乗で割った値と定義される肥満度指数（ＢＭＩ）と呼ばれる指数を用いて肥満を定義している。２５kg/m2よりも大きなＢＭＩを有する個体は過体重と見なされ、３０kg/m2よりも大きなＢＭＩを有する個体は肥満と見なされる。世界中で、約１６億人の成人が過体重であり、４億人の成人が肥満であり、これらの数字は増加すると予想される［WHO Fact Sheet No. 311, September 2006］。
【０００５】
高いＢＭＩを有する個体は、いくつかの重篤な合併症のリスクがあり、そのリスクはＢＭＩと共に増加する。肥満に関連する状態の中は、心血管疾患、糖尿病、骨関節炎及びある種のガンがある。これらの状態は、個体が普通の生活を過ごす能力の低下を引き起こし、早期死亡に至るおそれがある。
【０００６】
肥満は、食物（例えば糖質及び脂肪）からのカロリー摂取とエネルギー消費（例えば運動）の間の不均衡に起因する。個体が肥満になる可能性に、遺伝的感受性などのいくつかの要因が寄与することが見出された。
【０００７】
ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）は、モノ不飽和脂肪酸を与えるために飽和脂肪酸へのシス二重結合の導入を触媒する酵素である。ＳＣＤ酵素に関する二つの最も重要な基質は、ステアリン酸のコエンザイムＡエステル及びパルミチン酸のコエンザイムＡエステルであり、それらはそれぞれオレイン酸及びパルミトレイン酸に変換される。オレイン酸は、膜リン脂質、トリグリセリド、及びコレステロールエステルに見出される一般的なモノ不飽和脂肪酸であり、飽和脂肪酸と不飽和脂肪酸との比は膜の流動性に影響する。モノ不飽和脂肪酸と、対応する飽和脂肪酸との比（例えばオレイン酸とステアリン酸との比）は、不飽和指数（desaturation index）として知られている。
【０００８】
ＳＣＤ酵素のいくつかの異なるアイソフォームが公知であり、異なるアイソフォームの数及び組織発現は種ごとに違う。例えば、マウスではその酵素の四つの異なるアイソフォーム（ＳＣＤ１、ＳＣＤ２、ＳＣＤ３，及びＳＣＤ４）が公知であり、一方でヒトでは二つの形態のＳＣＤ（ＳＣＤ１及びＳＣＤ５）が公知である。ヒトＳＣＤ１タンパク質とマウスＳＣＤ１タンパク質の相同性は８５％であり［L. Zhang et al. Biochem. J. 1999, 340, 255-264］、一方でそのタンパク質の二つのヒトアイソフォームは、７５％の相同性を有する。ヒトＳＣＤ１は、肝臓、特に脂肪組織に高発現し、一方でＳＣＤ５は、脳及び膵臓に最高レベル発現する［J. Wang et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 332, 735-742］。
【０００９】
肥満の処置のためのターゲットとしてのＳＣＤ１の潜在性は、ヒトにおける発現データから、マウスにおける天然突然変異から、ＳＣＤ１ノックアウトマウスから、及びアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いてＳＤＣ１タンパク質の発現を減少させることにより示される。
【００１０】
痩せたドナー及び肥満ドナーの少量試料からのＲＮＡの転写プロファイル作成から、肥満の個体においてＳＣＤ１のｍＲＮＡ発現が３倍に増加していたが、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ４、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１β、及びマロニル−ＣｏＡデカルボキシラーゼなどの脂肪酸の酸化に関与する他の遺伝子は、二つの群の間で有意差がないことが明らかになった［M. H. Hulver et al. CellMetab. 2005, 2, 251-261］。さらに、ＳＣＤ１のｍＲＮＡレベルはＢＭＩと正の関連を示し；総組織脂質の（オレイン酸／ステアリン酸に関する）不飽和化指数は、肥満ドナーからの筋脂質抽出物で４０％高く；そして脂肪酸の酸化は、肥満ドナーよりも痩せたドナーからの初代ヒト骨格筋細胞の方が高かった。動物における研究から、ＳＣＤ１の発現が痩せた個体よりも肥満した個体の方が高いことも示される。例えば、高脂肪食を給餌されたＣ５７Ｂｌ／６マウスは、低脂肪食のマウスよりもＳＣＤ１  ｍＲＮＡレベルが５０％高い。ステアリン酸からオレイン酸の生成速度を測定することによって、ＳＣＤ１活性もまた、高脂肪給餌マウス由来の肝ミクロソームで５０％高いことが示された［S. B. Biddinger et al. Diabetes 2005, 54, 1314-1323］。
【００１１】
ａｓｅｂｉａ（ａｂＪ／ａｂＪ）マウスは、ＢＡＬＢ／ｃマウスの突然変異系統である。その突然変異は自然発生したが、その遺伝子の最初の４エクソンの欠失が原因で機能的ＳＣＤ１が欠如する。ａｓｅｂｉａマウスの表現型には、ヘテロ接合体には見られない脱毛症及び皮膚異常が含まれる［A. H. Gates and M. Karasek Science 1965, 148, 1471-1473］。加えて、ａｓｅｂｉａマウスは、トリグリセリド及び肝コレステロールエステルのレベル減少を示す［M. Miyazaki et al. Ｊ. Biol. Chem. 2000, 275, 30132-31038］。ＳＣＤ１及びｏｂ遺伝子の両方が欠損した動物での研究から、肥満の発生におけるＳＣＤ１の関連性のより大きな知識が明らかになった。
【００１２】
ｏｂ／ｏｂマウスは、肥満研究に使用される最も一般的なモデルの一つである。このモデルでは、マウスは１６kDaのホルモンであるレプチンをコードする遺伝子に突然変異を有するが、レプチンは、食欲及びエネルギー消費の調節に役割を演じ、その突然変異は、マウスを、脂肪を溜め込んだ肥大肝を有する肥満にする。ＳＣＤ１遺伝子の発現は、野生型マウスよりもレプチン欠損ｏｂ／ｏｂマウスの肝臓の方が増加し、レプチンの投与によりＳＣＤ１の過剰発現は減少する［P. Cohen et al. Science 2002, 297, 240-243]。さらに、ｏｂ／ｏｂマウスとａｓｅｂｉａマウスとの交雑受精は二重突然変異ａｂＪ／ａｂＪを招くが、そのマウスは、ｏｂ／ｏｂマウスよりも除脂肪体重が増加しているが、より多くの食物を摂取するにもかかわらず、体重が小さく、脂肪質量が小さいｏｂ／ｏｂマウスである。これらの結果は、ＳＣＤ１の下方調節が、レプチンが作用する一つのメカニズムであること、及びＳＣＤ１が実際に肥満の処置のための薬理学的介入のための実行可能なターゲットであることを示唆している。
【００１３】
ＳＣＤ１ノックアウトマウスの表現型は、肥満のターゲットとしてのこの酵素の妥当性をさらに裏付ける。ＳＣＤ１−／−マウスは、Ｃ５７Ｂｌ／６マウスのＳＣＤ１遺伝子をターゲティング破壊することにより作製された。ＳＣＤ１−／−マウスは、体脂肪が減少しており、高脂肪食を給餌した場合に体重増加に抵抗性である。それらのマウスはエネルギー消費が増加し、酸素消費が増加していた。脂質酸化に関与する遺伝子は、それらのマウスにおいて過剰発現しているが、脂質合成に関与する遺伝子はダウンレギュレーションされている［J. M. Ntambi et al. Proc. Natl. Acad. Sci USA 2002, 99, 11482-11486］。ホモ接合性ＳＣＤ１ノックアウトマウスは、上記ａｓｅｂｉａマウスと同様に皮脂腺に異常を示し、眼のマイボーム腺にも異常を示す。
【００１４】
ＳＣＤ１特異的アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）は、マウス初代肝細胞においてＳＣＤ１のｍＲＮＡ及びタンパク質レベルを低下させることが示された。加えて、初代肝細胞における脂肪酸合成は減少するが、脂肪酸酸化は増加する。高脂肪食を１０週間給餌されたＣ５７Ｂｌ／６マウスではＳＣＤ１特異的ＡＳＯは体重増加に重大な減少を導いたが、食物摂取には効果を有さなかった。ＡＳＯ処置動物では脂肪の率は減少し、総体重に対する除脂肪体重の比は増加する。１０週間後の肝臓の検査から、ＡＳＯ処置が脂肪酸のデノボ合成及び脂肪肝の減少も招くことが示された［G. Jiang et al. J. Clin. Invest. 2005, 115, 1030-1038］。処置された動物ではａｓｅｂｉａマウスの脱毛表現型は観察されなかった。３件の特許出願（国際公開公報第２００５０１４６０７号、ＵＳ２００４２５４３５９、国際公開公報第２００３０１２０３１号）は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの発現をモデュレーションするためのアンチセンス化合物、組成物及び方法を記載している。これらの化合物、組成物及び方法は、アテローム性動脈硬化、心血管疾患及びコレステロール又は脂質代謝の異常を含めた、ＳＣＤの発現に関連する疾患の処置に有用であることが請求されている。
【００１５】
本発明は、さらに、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００１６】
本発明は、特に、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１及びＲ５は、相互に独立して、水素、非置換低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アリール、アルコキシ若しくはＮＯ２であるか；又は
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって１若しくは２個のヘテロ原子を有する９員環を形成するか；又は
Ｒ２及びＲ４は、相互に独立して、水素、非置換低級アルキル、低級アルケニル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｏ−トリフルオロメチル若しくはＮＯ２であり；
Ｒ３は、水素、非置換低級アルキル、アルコキシ若しくはハロゲンであり；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５の少なくとも一つは水素である］
で示される化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩に関する。
【００１７】
本発明は、また、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ２は、水素、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル又はＮＯ２であり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ又はＮＯ２であり；
Ｒ５は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロアルキル又はＮＯ２であり；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５の少なくとも一つは水素である］
で示される化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩に関する。
【００１８】
式（Ｉ）［式中、Ｒ１はハロゲンであり、Ｒ４はアルコキシであり、Ｒ５はヒドロキシである］で示される化合物が好ましい。
【００１９】
式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ水素である］で示される化合物がそれぞれ水素である化合物もまた好ましい。
【００２０】
式（Ｉ）［式中、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ４はハロゲンであり、Ｒ５はヒドロキシである］で示される化合物がさらに好ましい。
【００２１】
式（Ｉ）［式中、Ｒ２及びＲ３は、共に非置換低級アルキルである］で示される化合物が好ましい。
【００２２】
さらに、式（Ｉ）［式中、Ｒ２及びＲ５は、共にトリフルオロメチルである］で示される化合物。
【００２３】
式（Ｉ）［式中、Ｒ３及びＲ４は、共にハロゲンである］で示される化合物もまた好ましい。
【００２４】
その上、式（Ｉ）［式中、Ｒ４及びＲ５は、共にハロゲンである］で示される化合物が好ましい。
【００２５】
式（Ｉ）［式中、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はヒドロキシルである］で示される化合物がさらに好ましい。
【００２６】
式（Ｉ）［式中、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ５はＮＯ２である］で示される化合物もまた好ましい。
【００２７】
式（Ｉ）［式中、Ｒ２は−Ｏ−トリフルオロメチルであり、Ｒ５はヒドロキシである］で示される化合物がさらに好ましい。
【００２８】
式（Ｉ）［式中、Ｒ３はハロゲンである］で示される化合物もまた好ましい。
【００２９】
式（Ｉ）［式中、Ｒ４は非置換低級アルキルである］で示される化合物が好ましい。
【００３０】
式（Ｉ）［式中、Ｒ５は非置換低級アルキルである］で示される化合物が好ましい。
【００３１】
式（Ｉ）［式中、Ｒ５はトリフルオロメチルである］で示される化合物がさらに好ましい。
【００３２】
式（Ｉ）［式中、Ｒ５はハロゲンである］で示される化合物もまた好ましい。
【００３３】
さらに、式（Ｉ）［式中、Ｒ５はＮＯ２である］で示される化合物が好ましい。
【００３４】
６−［４−（３−メチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２−メチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２，６−ジメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２，４−ジメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
３−［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル；
２−フルオロ−５−［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル；
６−［４−（３−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（３−ブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２，３，６−トリクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２−ブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（５−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２−ブロモ−５−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（３−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（５−クロロ−２−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（３−ブロモ−２−メチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（４−ビフェニル−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２−ヒドロキシ−５−メチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（３−アリル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（３−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２−ヒドロキシ−５−ヨード−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（５−アリル−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２−ヒドロキシ−５−ヨード−３−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；及び
６−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
より選択される式（Ｉ）で示される化合物が好ましい。
【００３５】
６−［４−（３−ブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（３−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（５−クロロ−２−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２，６−ジメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−［４−（２−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；及び
６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
より選択される式（Ｉ）で示される化合物がさらに好ましい。
【００３６】
本発明は、また、以下の工程：
（ａ）塩基の存在下で式（ＩＩ）
【化２】
2011506377.tif 000004
で示される化合物と式（ＩＩＩ）
【化３】
2011506377.tif 000005
で示される化合物を反応させて式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
（ｂ）式（ＩＩ）
【化４】
2011506377.tif 000006
で示される化合物と式（ＩＶ）
【化５】
2011506377.tif 000007
で示される化合物を反応させて、
化合物を形成させ、その化合物を還元剤で処理して式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
（ｃ）式（Ｖ）
【化６】
2011506377.tif 000008
で示される化合物を還元剤で処理して式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
（ｄ）塩基の存在下で式（ＶＩ）
【化７】
2011506377.tif 000009
で示される化合物と式（ＶＩＩ）
【化８】
2011506377.tif 000010
で示される化合物を反応させて式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
但し、Ｘは脱離基であり、Ｒ１〜Ｒ５は上記と同義である
の一つを含む、式（Ｉ）で示される化合物を調製するための方法に関する。
【００３７】
Ｘは、好ましくはハライド（例えばクロリド又は好ましくはブロミド）又はスルホネートエステル（例えばメシレート、トシレート又はベンゼンスルホネート）である。
【００３８】
工程（ａ）の塩基は、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、及び炭酸水素ナトリウムより選択される。工程（ａ）は、また、好ましくはアセトニトリル、２−ブタノン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドより選択される溶媒中で実施される。その反応は、好ましくは室温から約１００℃の温度で、好ましくは約８０℃の温度で実施される。
【００３９】
工程（ｂ）において、還元剤は、好ましくは貴金属触媒下の水素、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムより選択される。場合によりおよそ室温で分子ふるいなどの水を吸収する薬剤の追加的な存在下で、溶媒は、好ましくはハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）である。
【００４０】
工程（ｃ）の還元剤は、好ましくは水素化アルミニウムリチウム及びボラン−硫化メチル錯体より選択される。溶媒は好ましくはテトラヒドロフランであり、温度は、好ましくはおよそ室温から約５０℃である。
【００４１】
工程（ｄ）において、塩基は、好ましくはトリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンより選択される。溶媒は、好ましくはｎ−ブタノール又はｓｅｃ−ブタノールなどのアルコールである。温度は、好ましくは約８０℃から１００℃である。
【００４２】
本発明の態様では、式Ｉで示される治療的有効量の化合物又はそれらの薬学的に許容され得る塩、及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物が提供される。
【００４３】
本明細書に採用する用語は、特定の態様を説明するためであり、限定を意図しないことを了解されたい。さらに、本発明の実施又は試験には、本明細書に記載されたものに類似又は等価の任意の方法、装置及び物質を使用することができるが、好ましい方法、装置及び物質をこれから説明する。
【００４４】
本明細書に使用するような用語「アルキル」は、単独又は他の基と組み合わせて、１〜２０個の炭素原子の、好ましくは１〜１６個の炭素原子の、さらに好ましくは１〜１０個の炭素原子の分岐又は直鎖一価飽和脂肪族炭化水素基を表す。
【００４５】
「シクロアルキル」という用語は、３〜７個、好ましくは３〜６個の炭素原子の一価炭素環基を表す。この用語は、さらにシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどの基により例示される。好ましい態様では、「シクロアルキル」部分は、場合により１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、その際特に具体的に示さない限り、各置換基は、独立して例えばヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン又はアミノである。シクロアルキル部分の例には、非限定的に、場合により置換されたシクロプロピル、場合により置換されたシクロブチル、場合により置換されたシクロペンチル、場合により置換されたシクロペンテニル、場合により置換されたシクロヘキシル、場合により置換されたシクロへキシレン、場合により置換されたシクロヘプチルなど、又は本明細書において具体的に例示されたものが含まれる。
【００４６】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１、２又は３個の炭素環原子がＮ、Ｏ又はＳなどのヘテロ原子に置き換えられた環状アルキル環を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例には、非限定的に、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジンなどが含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換又は置換されていてもよい。
【００４７】
「低級アルキル」という用語は、単独又は他の基と組み合わせて１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の分岐又は直鎖一価アルキル基を表す。この用語は、さらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチルなどの基により例示される。低級アルキルは、好ましくはメチル又はｔ−ブチルである。
【００４８】
「アリール」という用語は、フェニル又はナフチル、好ましくはフェニルなどの芳香族一価モノ−又はポリ炭素環基を表す。
【００４９】
単独又は他の基と組み合わせた「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、少なくとも一つの芳香環を有する５〜１２個の環原子の単環又は二環基を意味する。ヘテロアリール基の１又は２個の環炭素原子は、カルボニル基で置き換えてもよい。上記ヘテロアリール基は、独立して例えばハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、モノ−又はジ−置換アミノ−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、シアノ、アシル、カルバモイル、モノ−又はジ−置換アミノ、アミノカルボニル、モノ−又はジ−置換アミノ−カルボニル、アミノカルボニルＣ１−６アルコキシ、モノ−又はジ−置換アミノ−カルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリールＣ１−６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルコキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルコキシ、カルバモイルＣ１−６アルコキシ及びカルボキシルＣ１−６アルコキシ、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、アミノＣ１−６アルキル、モノ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、カルバモイル、モノ−又はジ−置換アミノ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル及びシアノなどの１、２、又は３個の置換基、好ましくは１又は２個の置換基で置換されていてもよい。
【００５０】
アルキル基及びアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。置換されている場合、一般に例えば、１〜３個の置換基、好ましくは１個の置換基が存在するであろう。置換基には、例えばアルキル、アリール、アリールアルキルなどの炭素含有基（例えば置換及び非置換フェニル、置換及び非置換ベンジル）；ハロゲン原子及びハロアルキルなどのハロゲン含有基（例えばトリフルオロメチル）；アルコール（例えばヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール（ヒドロキシル）アルキル）、エーテル（例えばアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル）、アルデヒド（例えばカルボキシアルデヒド）、ケトン（例えばアルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールアリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリール（ary）カルボニルアルキル）、酸（例えばカルボキシ、カルボキシアルキル）、エステルなどの酸誘導体（例えばアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、アミド（例えばアミノカルボニル、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバメート（例えばアルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシ（arloxy）カルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ（arylminocarbonloxy））及び尿素（例えばモノ−若しくはジ−アルキルアミノカルボニルアミノ又はアリールアミノカルボニルアミノ）などの酸素含有基；アミン（例えばアミノ、モノ−又はジ−アルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−又はジ−アルキルアミノアルキル）、アジド、ニトリル（例えばシアノ、シアノアルキル）、ニトロなどの窒素含有基；チオール、チオエーテル、スルホキシド及びスルホン（例えばアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリール（ary）スルフィニル、アリール（ary）スルホニル、アリール（ary）チオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）などの硫黄含有基；及び一つ又は複数の、好ましくは一つのヘテロ原子を含む複素環基（例えばチエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフトリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニル及びカルボリニル）が含まれうる。
【００５１】
低級アルキル基は、置換されていても非置換であってもよいし、好ましくは非置換であってもよい。置換されている場合、一般に、例えば１〜３個の置換基が、好ましくは１個の置換基が存在するであろう。
【００５２】
「低級アルケニル」という用語は、エテニル、プロペニル及びブテニルなどの、２〜６個の炭素原子の、好ましくは２〜４個の炭素原子の分岐又は直鎖不飽和炭化水素基を表す。
【００５３】
本明細書に使用するように「アルコキシ」という用語は、アルキル−Ｏ−を意味し；「アルコイル」はアルキル−ＣＯ−を意味する。アルコキシ置換基又はアルコキシ含有置換基は、例えば一つ又は複数のアルキル基で置換されていてもよい。アルコキシは、好ましくはメトキシである。
【００５４】
本明細書に使用される「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素基、好ましくはフッ素、塩素又は臭素基、さらに好ましくはフッ素又は塩素基を意味する。
【００５５】
本明細書に使用する用語「薬学的に許容され得る塩」は、式（Ｉ）で示される化合物の任意の薬学的に許容され得る塩を意味する。塩は、無機酸及び有機酸及び塩基を含めた薬学的に許容される無毒の酸及び塩基から調製することができる。そのような酸には、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。特に好ましいのは、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、コハク酸、硫酸及びメタンスルホン酸である。許容され得る塩基の塩には、アルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えばカルシウム、マグネシウム）及びアルミニウム塩が含まれる。
【００５６】
本発明の方法の実施にあたり、本発明の任意の一化合物又は本発明の任意の化合物の組合せ又はそれらの薬学的に許容され得る塩の有効量は、当技術分野で公知の任意の有用で許容される方法により単独又は組み合わせのいずれかで投与される。このように、それらの化合物又は組成物は、経口的（例えば口腔内）、舌下、非経口的（例えば、筋肉内、静脈内、又は皮下）、直腸（例えば、坐薬又は洗浄剤により）、経皮的（例えば皮膚の電気穿孔）又は吸入的（例えばエアロゾルにより）に、並びに錠剤及び懸濁剤を含めた固体状、液体状又は気体状投薬の形態で投与することができる。投与は、単位量剤形の連続治療で、又は適宜単回治療で行うことができる。治療用組成物は、また、パモ酸などの親油性塩と共同の油性乳剤若しくは分散剤の形態で、又は皮下若しくは筋肉内投与用の生物分解性徐放組成物の形態であってもよい。
【００５７】
本明細書の組成物の調製のために有用な薬学的担体は、固体、液体又は気体のことがあることから、それらの組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、散剤、腸溶性コーティング製剤又は他の保護された製剤（例えばイオン交換樹脂への結合又は脂質−タンパク質小胞へのパッケージング）、徐放製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾルなどの形態を採りうる。担体は、石油、動物、植物又は合成起源の油を含めた様々な油、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、鉱物油、ゴマ油などより選択することができる。水、食塩水、水性デキストロース、及びグリコールは、特に（血液と等張の場合に）注射液のための好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与用製剤は、活性成分の無菌水溶液を含み、固体活性成分を水に溶解させて水溶液を作ること及びその溶液を無菌にすることによって調製される。適切な薬学的賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、乳糖、タルク、ゼラチン、麦芽、コメ、コムギ粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノールなどが含まれる。組成物は、保存料、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝剤などの通例の薬学的添加剤に供してもよい。適切な薬学的担体及びそれらの製剤は、E. W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。レシピエントに適正に投与するために適正な投薬形態を調製するように、そのような組成物は、いずれにしても適切な担体と一緒に有効量の活性化合物を含有するであろう。
【００５８】
本発明の化合物の用量は、例えば投与方式、対象の齢及び体重、並びに処置される対象の状態などのいくつかの要因に依存し、最終的には担当の医師又は獣医師により決定されるであろう。担当の医師又は獣医師により決定されたような活性化合物の量は、本明細書及び特許請求の範囲において「治療有効量」と呼ばれる。例えば、本発明の化合物の用量は、典型的には１日約１〜約１０００mgの範囲に入る。好ましくは、治療有効量は、１日約１mg〜約５００mgの量である。
【００５９】
本発明の化合物は、市販の出発物質から開始して、当業者に公知の一般的な合成技法及び手順を利用して調製することができる。下記に概略するのは、当該化合物を調製するために適した反応スキームである。さらなる例は、下に挙げる具体例から見出すことができる。
【００６０】
スキーム１による本発明の化合物の合成
【化９】
2011506377.tif 000011
【００６１】
本発明の化合物は、任意の通例の手段により製造することができる。例えばそれらはスキーム１に概要された工程により製造することができる。この方法によると、（例えばAldrichから）市販されている、式２で示される４，６−ジクロロピリミジンを部分加水分解して式３で示される化合物である６−クロロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを得る。この反応は、式２で示される化合物と塩酸との混合物を温度約７０℃に加熱することにより好都合に実施することができる。式３で示される化合物は公知の化合物であり、この中間体の調製のために以前に報告された方法を同様に使用することができよう。例えば、式３で示される所望の中間体を得るために、温度約１００℃で塩酸を使用した式２で示される化合物の部分加水分解が、D. J. Brown and J. S. Harper J. Chem. Soc. 1961, 1298-1303に報告されている。さらなる例として、最初に式２で示される化合物をメタノール存在下でナトリウムメトキシドで処理して４−クロロ−６−メトキシ−ピリミジンを得ること、続いて濃塩酸中で１００℃に加熱することによりメトキシ基を加水分解することを含む２工程の方法で、式３で示される化合物が式２で示される化合物から製造されることが報告されている。この反応に適する条件は、D. Isbecque et al. Helv. Chim. Acta 1959, 42, 1317-1323から見出すことができる。式３で示される化合物をどのように製造することができるかを示す非限定的な最終の例として、ハロゲン化水素を使用して４−クロロ−６−メトキシピリミジンを加水分解することによるこの化合物の調製手順は、米国特許第６，５６２，９７０号に特許を受けている。式３で示される化合物は、Maybridge of Tintagel, Cornwall, UKを含めたいくつかの業者からもまた市販されている。
【００６２】
式３で示されるクロロピリミジンから式５で示されるピペラジン−置換ピリミジンへの変換は、式３で示される化合物を式４で示されるモノ保護ピペラジン誘導体で処理することにより好都合に実施することができる。いくつかの保護基を式４で示される化合物に使用することができ、これらの多くが有機合成分野の当業者に周知である。保護基の導入及び除去のために使用できる条件は、"Protective Groups in Organic Synthesis"［T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 2nd Edition, John Wiley & Sons, N.Y. 1991］のアミノ基保護に関する章に列挙されている。現在の目的に好ましい保護基のいくつかの例は、ベンジル誘導体（例えばベンジル又は３，４−ジメトキシベンジル）、特に好都合にはカルバメート（特にｔｅｒｔ−ブチルカルバメート及びベンジルカルバメート）である。例えばｔｅｒｔ−ブチルカルバメートが保護基として選択される場合に、アルコール（例えばｎ−ブタノール又はｓｅｃ−ブタノール）などの不活性溶媒中で有機塩基（例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン他）などの塩基の存在下で式３で示される化合物を式４で示される市販の化合物で約８０℃〜約１００℃の温度で処理して、式５で示される置換化合物が得られるが、ここで、ＰＧはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表す。式３で示される化合物とアミンとの類似の置換反応を実施するために使用される条件の一例は、J. E. Arrowsmith et al. J. Med. Chem. 1989, 32, 562-568に見出すことができる。
【００６３】
式５で示される保護されたピペラジン誘導体から式６で示されるピペラジンへの変換は、任意の通例の手段により実施することができる。この変換を実施するために使用される条件は、式５で示される化合物における保護基の性質に依存するであろう。多数の保護基に適する条件は、"Protective Groups in Organic Synthesis"［T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 2nd Edition, John Wiley & Sons, N.Y. 1991］のアミノ基の保護に関する章に見出すことができる。式５で示される化合物の保護基がベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である場合に、その基は、不活性溶媒（例えばエタノールなどのアルコール）の存在下のおよそ室温で大気圧又は必要であれば高圧（水素５０psiなど）の水素化分解条件で、例えばパラジウム−炭素又はパラジウム黒などの貴金属触媒の存在下での水素化により除去することができる。さらなる例として、保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である場合に、その基は、不活性溶媒中で式５で示される化合物を酸（有機酸又は無機酸のいずれか）で処理することにより除去することができる。例えば、Ｂｏｃ基は、ジクロロメタン中でおよそ室温で式５で示される化合物をトリフルオロ酢酸で処理することにより除去することができるし、又はアルコール性溶媒（例えばメタノール又はエタノール）又はエーテル（例えばジオキサン）又は酢酸エチル中で同様におよそ室温で式５で示される化合物を塩酸で処理することにより除去することができる。Ｂｏｃ基を除去するための代替的な特に好都合なアプローチは、Argonaut Technologies（現在はBiotage ABの一部門）により商品化され、Aldrichから入手できる試薬である、ポリマー支持トルエンスルホン酸（ＭＰ−ＴｓＯＨ）を使用することである。この方法によれば、式５で示される保護された誘導体を、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中でＭＰ−ＴｓＯＨで処理し、その混合物を室温で振盪する。次に、メタノール性アンモニアを使用して式６で示される化合物を樹脂から溶出させる。
【００６４】
式６で示される中間体から式１で示される本発明の化合物への変換は、有機合成分野の当業者に周知の通例の方法により実施することができる。例えば、この種の形態変化のために一般に使用されるアプローチの二つは、アルキル化及び還元的アルキル化である。アルキル化のアプローチでは、およそおよそ室温〜約１００℃、好ましくは約８０℃の温度でアセトニトリル、２−ブタノン、テトラヒドロフラン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中で有機塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなど）又は無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム、又は炭酸水素ナトリウム）などの塩基の存在下で、式６で示される化合物をアルキル化剤［この場合、Ｘがハライド（例えばクロリド又は好ましくはブロミド）又はスルホネートエステル（例えばメシレート、トシレート又はベンゼンスルホネート）などの脱離基を表す、式７で示されるベンジル誘導体］で処理する。そのようなアルキル化反応を実施するために適した正確な条件の例は、文献に、例えばK. J. Hodgetts et al. Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 3207-3213；R. W. Feenstra et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2345-2349；J. K. Chakrabarti et al. J. Med. Chem. 1989, 32, 2573-2582；及びK. Hino et al. J. Med. Chem. 1988, 31, 107-117に見出すことができる。
【００６５】
【化１０】
2011506377.tif 000012
【００６６】
又は、還元的アルキル化アプローチでは、式６で示される中間体を式８で示されるベンズアルデヒドで処理し、生じたイミンを還元して、式１で示される化合物を得る。還元は、貴金属触媒下で水素化を使用して実施することができるし、又はそのイミンを水素化臭素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウム又は好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で処理することにより実施することができる。イミンの形成及び還元は、二つの別々の工程として実施することができるし、又はそれらを一工程に組み合わせることができる。一工程アプローチは好都合であり、有機合成分野の当業者に周知である。この反応に関する総説が、特に還元剤としてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの使用に焦点を当てて最近公表された（A. F. Abdel-Magid and S. J. Mehrman Org. Process Res. Dev. 2006, 10, 971-1031）。この反応は、およそ室温で分子ふるいなどの水を吸収する薬剤が場合により追加的に存在する状態で、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）などの不活性溶媒中で式６で示される中間体を式８で示されるベンズアルデヒドで処理することにより好都合に実施される。シアノ水素化ホウ素ナトリウム又は好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤は、式６で示される中間体及び式８で示されるベンズアルデヒドが混合されると同時に、又は約１時間などの間隔をおいてのいずれかで添加される。この反応に使用することができる条件の例は、文献に、例えばW. Sallem et al. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 7999-8013；国際公開公報第２００６０１４１３３号；E. Bogatcheva et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 3045-3048；及びD. H. Boschelli et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 6666-6668に見出すことができる。
【００６７】
スキーム２による本発明の化合物の合成
【化１１】
2011506377.tif 000013
本発明の化合物は、また、スキーム２に概要される工程によって製造することができる。この工程によると、式６で示される中間体を式９で示される安息香酸又は安息香酸誘導体でアシル化して、式１０で示されるアミドを得て、次にそれを還元して、式１で示される本発明の化合物を得ることができる。この手順は、式１［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６置換基のいずれも、式１０で示される化合物から式１で示される化合物への変換を実施するために必要な還元条件で安定である］で示される化合物の調製のためだけに適切であることが、当業者に直ちに明らかになるであろう。
【００６８】
アシル化反応は、ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサ−フルオロホスフェートなどのカップリング剤の存在下で、並びに場合により１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールなどの触媒の追加的な存在下で、塩素化炭化水素（例えばジクロロメタン）又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノンなどの不活性溶媒中で、温度約０℃〜およそ室温、好ましくはおよそ室温で、式６で示される中間体を式９［式中、ＸはＯＨを表す］で示される安息香酸で処理することにより好都合に実施される。又は、その反応は、式９［式中、ＸはＯＨを表す］で示されるカルボン酸をＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルなどの活性化エステル誘導体に変換すること、及び続いてこれと、式６で示される中間体を反応させることによって実施することができる。この一連の反応は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカップリング剤の存在下で、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で温度約０℃〜およそ室温で式９［式中、ＸはＯＨを表す］で示されるカルボン酸と、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドを反応させることにより実施することができる。次に、生じたＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルは、有機塩基（例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン他）などの塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な不活性溶媒中で、およそ室温で、式６で示される中間体で処理する。この反応に使用することができる条件の例は、文献に、例えばUS2005059668；A. S. Mehanna and J. Y. Kim Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 4323-4331；N. Serradji et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 6410-6419；及びM. L. Bolognesi et al. J. Med. Chem. 2001, 44, 362-371に見出すことができる。
【００６９】
式１で示される本発明の化合物を得るために、式１０で示されるアミド誘導体の還元は、水素化アルミニウムリチウム又はボラン−硫化メチル錯体などの還元剤を使用して実施することができる。その反応は、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で式１０で示されるアミド誘導体の溶液を還元剤、好ましくは水素化アルミニウムリチウムで処理すること、及び次におよそ室温〜約５０℃の温度で反応を進行させることにより実施される。この還元反応に適する条件は、文献に、例えば国際公開公報第２００７０１７４６８号；国際公開公報第２００５１０３０００号；B. Le Bourdonnec et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 7290-7306；M. Qadir et al. J. Org. Chem. 2005, 70, 1545-1551；S. F. Nielsen et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 2667-2677；及びH. Sugimoto et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 1880-1887に見出すことができる。
【００７０】
スキーム３による本発明の化合物の合成
【化１２】
2011506377.tif 000014
式１で示される本発明の化合物は、また、式３で示される中間体クロロ−ピリドンと式１１で示されるピペラジン誘導体との反応により調製することができる。例えば、式３で示される化合物は、有機塩基（例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン他）などの塩基の存在下で、アルコール（例えばｎ−ブタノール又はｓｅｃ−ブタノール）などの不活性溶媒中で約８０℃〜約１００℃の温度で、式１１で示される化合物で処理することができ、式１で示される本発明の化合物が得られる。
【００７１】
本発明の化合物の調製に有用な試薬の入手
式７で示される化合物の入手
【化１３】
2011506377.tif 000015
式７で示される試薬の市販品の一覧の見本を下に提供する。この一覧は、例示のためだけに提供されたものであり、本発明の化合物を調製するために使用することができる、式７で示される試薬を限定する意図はない。これらの試薬は、以下の一つ又は複数の業者から入手することができる。
【表１】
2011506377.tif 000016
２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド；３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド；２−ブロモベンジルブロミド；３−ブロモベンジルブロミド；４−ブロモベンジルブロミド；２−ブロモ−６−クロロベンジルブロミド；４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンジルブロミド；２−ブロモ−４−フルオロベンジルブロミド；２−ブロモ−５−フルオロベンジルブロミド；４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミド；４−（ブロモメチル）安息香酸；１−（ブロモメチル）−２，３−ジメチルベンゼン；α−ブロモ−ｍ−トルニトリル；４−ブロモ−２，３，６−トリフルオロベンジルブロミド；２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド；４−tert−ブチルベンジルブロミド；２−クロロベンジルブロミド；３−クロロベンジルブロミド；４−クロロベンジルブロミド；２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジルブロミド；３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジルブロミド；４−クロロ−２，６−ジフルオロベンジルブロミド；２−クロロ−４−フルオロベンジルブロミド；２−クロロ−５−フルオロベンジルブロミド；２−クロロ−６−フルオロベンジルブロミド；３−クロロ−２−フルオロベンジルブロミド；３−クロロ−４−フルオロベンジルブロミド；３−クロロ−５−フルオロベンジルブロミド；４−クロロ−２−フルオロベンジルブロミド；４−クロロ−３−フルオロベンジルブロミド；５−クロロ−２−フルオロベンジルブロミド；２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルベンジルブロミド；６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルベンジルブロミド；３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド；３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド；４−クロロ−２，３，６−トリフルオロベンジルブロミド；２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド；２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド；４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド；５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド；３−シアノ−４−フルオロベンジルブロミド；３，５−ジブロモベンジルブロミド；２，４−ジブロモ−６−フルオロベンジルブロミド；３，５−ジブロモ−２−フルオロベンジルブロミド；３，５−ジ−tert−ブチルベンジルブロミド；２，３−ジクロロベンジルブロミド；２，５−ジクロロベンジルブロミド；２，６−ジクロロベンジルブロミド；３，４−ジクロロベンジルブロミド；２，４−ジクロロ−５−フルオロベンジルブロミド；２，３−ジフルオロベンジルブロミド；２，４−ジフルオロベンジルブロミド；２，５−ジフルオロベンジルブロミド；２，６−ジフルオロベンジルブロミド；３，４−ジフルオロベンジルブロミド；３，５−ジフルオロベンジルブロミド；２，３−ジフルオロ−４−メチルベンジルブロミド；２，６−ジフルオロ−３−メチルベンジルブロミド；２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド；２，４−ジメチルベンジルブロミド；３，５−ジメチルベンジルブロミド；２−フルオロベンジルブロミド；３−フルオロベンジルブロミド；４−フルオロベンジルブロミド；２−フルオロ−��−メチルベンジルブロミド；２−フルオロ−４−メチルベンジルブロミド；３−フルオロ−２−メチルベンジルブロミド；３−フルオロ−４−メチルベンジルブロミド；３−フルオロ−５−メチルベンジルブロミド；４−フルオロ−３−メチルベンジルブロミド；５−フルオロ−２−メチルベンジルブロミド；２−フルオロ−６−ニトロベンジルブロミド；４−フルオロ−３−ニトロベンジルブロミド；２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド；２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド；２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド；３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド；３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド；３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド；４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド；４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド；５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド；２−ヒドロキシ−５−ニトロベンジルブロミド；２−ヨードベンジルブロミド；３−ヨードベンジルブロミド；４−ヨードベンジルブロミド；４−ヨード−３−ニトロベンジルブロミド；４−イソプロピルベンジルブロミド；２−メチルベンジルブロミド；３−メチルベンジルブロミド；４−メチルベンジルブロミド；４−メチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルブロミド；２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド；２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド；３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド；４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド；４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド；２−ニトロベンジルブロミド；３−ニトロベンジルブロミド；２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド；ペンタフルオロベンジルブロミド；２，３，４，５−テトラフルオロベンジルブロミド；２，３，５，６−テトラフルオロベンジルブロミド；α，３，５−トリブロモ−２−ヒドロキシトルエン；２，３，６−トリクロロベンジルブロミド；２，３，４−トリフルオロベンジルブロミド；２，３，５−トリフルオロベンジルブロミド；２，３，６−トリフルオロベンジルブロミド；２，４，５−トリフルオロベンジルブロミド；２，４，６−トリフルオロベンジルブロミド；３，４，５−トリフルオロベンジルブロミド；２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド；３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド。
【００７２】
市販の試薬に加えて、有機合成分野で広く公知のいくつかの手順を使用して、式７で示される化合物を製造することができる。これらの方法の多くの一覧は、"Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations"［R. C. Larock, VCH Publishers, Inc. New York, 1989］の例えば３１３及び３５３〜３６３頁に見出すことができる。好都合な手順の二つの例を下に説明する。当業者に明らかなように、式７で示される全ての化合物を調製するために全ての反応を利用できるわけではなく、式７で示される特定の化合物の調製に適切な反応は、有機合成化学者に明らかであろう。
【００７３】
式７［式中、Ｘは臭素を表す］で示される化合物は、ハロゲン化アルカン（例えば四塩化炭素）若しくはアセトニトリルなどの不活性溶媒中で、場合によりアゾビス（イソブチロニトリル）若しくはベンゾイルペルオキシドなどの触媒の追加的な存在下で、適切な温度、好都合には溶媒の沸点で、そして場合により光源の追加的な存在下で式７［式中、Ｘは水素を表す］で示される化合物をＮ−ブロモスクシンイミド若しくは３，３−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−ジブロモ−ヒダントインで処理することにより；又は水と芳香族炭化水素（例えばベンゼン）若しくはハロゲン化アルカン（例えばクロロホルム）との混合物などの不活性溶媒中で、白熱灯の光の照射下で式７［式中、Ｘは水素を表す］で示される化合物を臭素で処理することにより調製することができる。式７［式中、Ｘは塩素を表す］で示される化合物は、ハロゲン化アルカン（例えば四塩化炭素）若しくはアセトニトリルなどの不活性溶媒中で、場合によりアゾビス（イソブチロニトリル）若しくはベンゾイルペルオキシドなどの触媒の追加的な存在下で、適切な温度、好都合には溶媒の沸点で、そして場合により光源の追加的な存在下で、式７［式中、Ｘは水素を表す］で示される化合物をＮ−クロロスクシンイミド若しくは塩化スルフリルで処理することにより；又は水と芳香族炭化水素（例えばベンゼン）若しくはハロゲン化アルカン（例えばクロロホルム又は四塩化炭素）との混合物のような不活性溶媒中で、白熱灯の光の照射下で式７［式中、Ｘは水素を表す］で示される化合物を塩素で処理することにより調製することができる。そのようなハロゲン化反応を実施するために適した正確な条件の例は、文献に、例えばF. L. M. Pattison and B. C. Saunders J. Chem. Soc. 1949, 2745-2749；R. W. Taft et al. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 709-724；N. Kornblum and D. C. Iffland J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 2137-2143；M. E. Rodriguez et al. J. Heterocyclic Chem. 2001, 38, 387-389；及びL. Wang et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 612-626に見出すことができる。
【００７４】
式７［式中、Ｘは臭素を表す］で示される化合物は、ハロゲン化アルカン（例えば塩化メチレン又は四塩化炭素）などの不活性溶媒中で、約０℃〜その溶媒の沸点の温度、好都合には約０℃で、式７［式中、Ｘはヒドロキシルを表す］で示される化合物を三臭化リン又はＮ−ブロモスクシンイミドとトリフェニルホスフィンとの混合物で処理することにより調製することができる。式７［式中、Ｘは塩素を表す］で示される化合物は、ハロゲン化アルカン（例えば塩化メチレン又は四塩化炭素）などの不活性溶媒中で、約０℃〜その溶媒の沸点の温度、好都合には約０℃で、式７［式中、Ｘはヒドロキシルを表す］で示される化合物を塩化チオニル又はＮ−クロロスクシンイミドとトリフェニルホスフィンとの混合物で処理することにより調製することができる。式７［式中、ＸはＯＳＯ２Ｅを表し、Ｅは低級アルキル又はアリールを表す］で示される化合物は、第三級アミン（例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）などの塩基の存在下で、ハロゲン化炭化水素（例えば塩化メチレン）などの不活性溶媒中で約０℃〜およそ室温の温度、好ましくは約０℃で、式７［式中、Ｘはヒドロキシルを表す］で示される化合物をスルホニルクロリドＥＳＯ２Ｃｌ（例えばメタンスルホニルクロリド又はｐ−トルエンスルホニルクロリド）で処理することにより調製することができる。式７［式中、Ｘはヨウ素を表す］で示される化合物は、ケトン（例えばアセトン又はメチルエチルケトン）などの不活性溶媒中で、約５０℃〜約８０℃の温度、好都合にはその溶媒のおよそ沸点で、式７［式中、Ｘは塩素、臭素、又はＯＳＯ２Ｅを表し、Ｅは低級アルキル又はアリールを表す］で示される化合物をアルカリ金属ヨウ化物（例えばヨウ化ナトリウム）で処理することにより調製することができる。そのような置換反応を実施するために適した正確な条件の例は、文献に、例えばD. Lednicer et al. J. Med. Chem. 1980, 23, 424-430；G. Anilkumar et al. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 190-191；N. Kornblum and D. C. Iffland J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 2137-2143；A. Varnavas et al. Eur. J. Med. Chem. 2005, 40, 563-581；A. B. S. Maya et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 556-568；及びR. Lines and J. H. P. Utley J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2 1977, 803-809に見出すことができる。
【００７５】
式８で示される化合物の入手
【化１４】
2011506377.tif 000017
式８で示されるアルデヒドの市販品の一覧の見本を下に提供する。この一覧は、例示のためだけに提供したものであり、本発明の化合物を調製するために使用することができる、式８で示される試薬を限定する意図はない。これらの試薬は、以下の一つ又は複数の業者から入手することができる。
【表２】
2011506377.tif 000018
２−ブロモベンズアルデヒド；３−ブロモベンズアルデヒド；４−ブロモベンズアルデヒド；３−ブロモ−５−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド；５−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒド；３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド；４−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド；３−ブロモ−４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド；４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド；２−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド；４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド；３−ブロモ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンズアルデヒド；５−ブロモ−３−フルオロサリチルアルデヒド；３−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド；３−ブロモ−２−ヒドロキシ−４，５−ジメチル−ベンズアルデヒド；３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒド；５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンズアルデヒド；５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド；３−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−メチル−５−ニトロ−ベンズアルデヒド；５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−メチル−３−ニトロ−ベンズアルデヒド；３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド；５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアルデヒド；４−ブロモ−３−ニトロ−ベンズアルデヒド；５−ブロモサリチルアルデヒド；５−tert−ブチル−３−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド；４−tert−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド；５−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド；５−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアルデヒド；２−クロロベンズアルデヒド；３−クロロベンズアルデヒド；４−クロロベンズアルデヒド；２−クロロ−５−フルオロベンズアルデヒド；３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド；５−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド；３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド；５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド；５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアルデヒド；２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド；５−クロロ−２−ヒドロキシ−３，４−ジメチル−ベンズアルデヒド；５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチル−３−ニトロ−ベンズアルデヒド；４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンズアルデヒド；２−クロロ−６−メチルベンズアルデヒド；４−クロロ−２，３，６−トリフルオロベンズアルデヒド；４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド；２−シアノベンズアルデヒド；３−シアノベンズアルデヒド；４−シアノベンズアルデヒド；４−シアノ−２−フルオロベンズアルデヒド；２，５−ジブロモベンズアルデヒド；３，５−ジブロモベンズアルデヒド；３，５−ジブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド；３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシ−４−メチルベンズアルデヒド；２，５−ジクロロベンズアルデヒド；３，４−ジクロロベンズアルデヒド；３，５−ジクロロサリチル−アルデヒド；２，４−ジフルオロベンズアルデヒド；３，４−ジフルオロベンズアルデヒド；３，５���ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド；３，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド；２，６−ジフルオロ−３−メチルベンズアルデヒド；３，５−ジヨードサリチル−アルデヒド；２，４−ジメチルベンズアルデヒド；３，５−ジメチルベンズアルデヒド；３，５−ジメチル−４−クロロ−２−ホルミル−フェノール；４−エチルベンズアルデヒド；４−エチル−３−ニトロベンズアルデヒド；２−フルオロベンズアルデヒド；３−フルオロベンズアルデヒド；４−フルオロベンズアルデヒド；４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド；２−フルオロ−４−ヨードベンズアルデヒド；２−フルオロ−５−ヨードベンズアルデヒド；２−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド；３−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒド；３−フルオロ−５−メチルベンズアルデヒド；４−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド；５−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒド；２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド；４−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド；２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド；２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド；２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド；３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド；２−ヒドロキシ−４，５−ジメチル−ベンズアルデヒド；２−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−ベンズアルデヒド；２−ヒドロキシ−３，４−ジメチル−５−ニトロ−ベンズアルデヒド；２−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−５−ニトロ−ベンズアルデヒド；２−ヒドロキシ−５−ヨード−３−メチル−ベンズアルデヒド；２−ヒドロキシ−５−ヨード−４−メチル−ベンズアルデヒド；２−ヒドロキシ−５−ヨード−３−ニトロ−ベンズアルデヒド；２−ヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンズアルデヒド；２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒド；２−ヒドロキシ−４−メチル−５−ニトロ−ベンズアルデヒド；３−ヨードベンズアルデヒド；４−イソブチルベンズアルデヒド；３−イソプロピルベンズアルデヒド；４−イソプロピルベンズアルデヒド；ｍ−トルアルデヒド；ペンタメチルベンズアルデヒド；２，３，４，５−テトラフルオロベンズアルデヒド；２，３，５，６−テトラメチルベンズアルデヒド；ｐ−トルアルデヒド；２，３，６−トリクロロベンズアルデヒド；２，３，５−トリフルオロベンズアルデヒド；２，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド；２，４，６−トリフルオロベンズアルデヒド；３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド；及び２，４，５−トリメチルベンズアルデヒド。
【００７６】
市販の試薬に加えて、式８で示される化合物は、有機合成の分野で広く公知のいくつかの手順を使用して製造することができる。これらの方法の多くの一覧は、"Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations"［R. C. Larock, VCH Publishers, Inc. New York, 1989］の例えば６０４〜６２４頁に見出すことができる。式８で示されるアルデヒドを調製するために使用される一般的な反応のいくつかには、ベンジルアルコール（benzylic alcohol）の酸化（例えば二酸化マンガン、スワーン条件、デス−マーチンペルヨージナン、又はｏ−ヨードキシ安息香酸を使用）；水素化ジイソブチルアルミニウム、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）−水素化アルミニウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）などを使用したカルボン酸誘導体（例えばエステル又はニトリル）の還元；パラジウム触媒カルボニル化；リチウム−ハロゲン交換に続くその陰イオンと、Ｎ−ホルミルピペリジン若しくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのホルムアミドとの反応；又はビニル−ベンゼン誘導体の二重結合の酸化的切断によるものが含まれる。
【００７７】
ベンジルアルコールからベンズアルデヒドへの酸化を実施するために適した正確な条件の例は、文献に、例えばJ. S. Yadav et al. Tetrahedron 2004, 60, 2131-2135；C. Kuhakam et al. Synth. Commun. 2006, 36, 2887-2892；C. Theeraladanon et al. Tetrahedron 2004, 60, 3017-3035；H. Zhao and A. Thurkauf Synth. Commun. 2001, 31, 1921-1926；A. W. White et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 4084-4097；J. Clayden et al. Tetrahedron 2004, 60, 4399-4412；N. Maezaki et al. Tetrahedron 2000, 56, 7927-7945；A. P Combs et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 3774-3789；及びR. M. Moriarty et al. J. Org. Chem. 2004, 68, 1890-1902に見出すことができる。
【００７８】
カルボン酸エステルからベンズアルデヒドへの還元を実施するために適した正確な条件の例は、文献に、例えばN. Nakane et al. J. Org. Chem. 2004, 69, 3538-3545；T. Abe et al. Tetrahedron 2001, 57, 2701-2710；及びR. Kanazawa及びT. Tokoroyama Synthesis 1976, 526-527に見出すことができる。ニトリルからベンズアルデヒドへの還元を実施するために適した正確な条件の例は、文献に、例えばCastellnou et al. Tetrahedron 2005, 61, 12111-12120；T. Itoh et al. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 957-967；E. David et al. J. Org. Chem. 2005, 70, 3569-3573；及びB. D. Roth et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 21-31に見出すことができる。
【００７９】
金属−ハロゲン交換に続くホルミル化によりブロモ−ベンゼン又はヨード−ベンゼン誘導体からベンズアルデヒドへの変換を実施するために適した正確な条件の例は、文献に、例えばT. Klis and J. Serwatowski Tetrahedron Lett. 2007, 48, 1169-1173；C. G. Oliveri et al. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 16286-16296；S. Fergus et al. J. Org. Chem. 2004, 69, 4663-4669；及びS. Hibino et al. Heterocycles 1989, 28, 275-282に見出すことができる。
【００８０】
ハロベンゼン誘導体などのパラジウム触媒カルボニル化を実施するために適した正確な条件の例は、文献に、例えばK. Orito et al. J. Org. Chem. 1999, 64, 6583-6596；R. W. Bates et al. Tetrahedron 1995, 51, 8199-9212；及びH. Iwamoto et al. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 8191-8194.に見出すことができる。
【００８１】
ビニル−ベンゼン誘導体の二重結合の酸化的切断を実施するために適した正確な条件の例は、文献に、例えばA. Srikrishna and G. Satyanarayana Tetrahedron 2006, 62, 2893-2900；H. Maeda et al. J. Org. Chem. 2005, 70, 9693-9701；A. Hashimoto et al. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 3627-3639；S. Lai and D. G. Lee Synthesis 2001, 1645-1648；Y.-Z. Hu and D. L. J. Clive J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1997, 1421-1424；S. Rao Kasibhatla et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 1508-1518；及びD. Yang and C. Zhang J. Org. Chem. 2001, 66, 4814-4818に見出すことができる。
【００８２】
式９で示される化合物の入手
【化１５】
2011506377.tif 000019
式９で示される市販の安息香酸の一覧の見本を下に提供する。この一覧は、例示のためだけに提供されたものであり、本発明の化合物を調製するために使用することができる、式９で示される試薬を限定する意図はない。これらの試薬は、以下の一つ又は複数の業者から入手することができる。
【表３】
2011506377.tif 000020
２，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸；３，４−ビス−トリフルオロメチル−安息香酸；２−ブロモ安息香酸；３−ブロモ安息香酸；５−ブロモ−２−クロロ安息香酸；５−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロ安息香酸；４−ブロモ−２，６−ジフルオロ安息香酸；２−ブロモ−３−フルオロ安息香酸；２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸；３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸；３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸；４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸；５−ブロモ−２−フルオロ安息香酸；２−ブロモ−５−ヨード安息香酸；５−ブロモ−２−ヨード安息香酸；２−ブロモ−４−メチル安息香酸；３−ブロモ−２−メチル安息香酸；２−ブロモ−３−ニトロ安息香酸；２−ブロモ−５−ニトロ安息香酸；４−ブロモ−２，３，５，６−テトラフルオロ安息香酸；２−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸；３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸；３−クロロ安息香酸；２−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸；５−クロロ−２，３−ジフルオロ−４−メチル安息香酸；６−クロロ−２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸；２−クロロ−３，５−ジニトロ安息香酸；２−クロロ−３−フルオロ安息香酸；２−クロロ−４−フルオロ安息香酸；２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル安息香酸；４−クロロ−３−ヨード安息香酸；３−クロロ−２−メチル−安息香酸；４−クロロ−３−メチル安息香酸；４−クロロ−２−ニトロ安息香酸；５−クロロ−２−ニトロ安息香酸；３−クロロサリチル酸；４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸；５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−安息香酸；４−シアノ安息香酸；２−シアノ−５−フルオロ安息香酸；４−シクロプロピル−安息香酸；３，５−ジブロモ安息香酸；２，４−ジブロモ−６−フルオロ安息香酸；２，３−ジクロロ安息香酸；２，４−ジクロロ安息香酸；２，４−ジクロロ−５−フルオロ安息香酸；２，５−ジクロロ−３−ニトロ安息香酸；３，５−ジクロロサリチル酸；２，６−ジフルオロ安息香酸；３，４−ジフルオロ安息香酸；３，５−ジフルオロ安息香酸；２，６−ジフルオロ−３−ニトロ安息香酸；２，６−ジヒドロキシ−４−メチル安息香酸；３，４−ジメチル安息香酸；２，６−ジメチル−４−フルオロ安息香酸；３，５−ジニトロサリチル酸；４−フルオロ安息香酸；２−フルオロ−６−ヒドロキシ安息香酸；２−フルオロ−４−ヨード安息香酸；２−フルオロ−５−ヨード安息香酸；２−フルオロ−６−ヨード安息香酸；４−フルオロ−２−ヨード安息香酸；２−フルオロ−４−メチル安息香酸；４−フルオロ−２−メチル安息香酸；２−フルオロ−６−ニトロ安息香酸；３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸；４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸；５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸；２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸；４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸；５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸；２−ヒドロキシ−３−イソプロピル−安息香酸；３−ヨード安息香酸；５−ヨードサリチル酸；２−ヨード−３−（トリフルオロメチル）安息香酸；４−メチル−２−クロロ安息香酸；２−メチル−３−ニトロ安息香酸；２−メチル−４−ニトロ−安息香酸；３−メチル−２−ニトロ安息香酸；４−メチル−２−ニトロ安息香酸；４−メチル−３−ニトロ安息香酸；３−メチルサリチル酸；５−メチルサリチル酸；３−メチル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸；４−メチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸；２−ニトロ安息香酸；３−ニトロ安息香酸；５−ニトロサリチル酸；４−ｎ−プロピル安息香酸；ｏ−トルイル酸；ペンタフルオロ安息香酸；４−tert−ブチル安息香酸；２，３，４，６−テトラフルオロ安息香酸；２，３，４，５−テトラフルオロ−６−クロロ安息香酸；３，４，５，６−テトラフルオロ−２−ヒドロキシ−安息香酸；２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メチル安息香酸；２，３，５，６−テトラメチル安息香酸；２，４，６−トリクロロ安息香酸；２，３，４−トリフルオロ安息香酸；２，４，５−トリフルオロ安息香酸；２，４，６−トリフルオロ−３，５−ジメチル安息香酸；２−（トリフルオロメチル）安息香酸；３−（トリフルオロメチル）安息香酸；４−（トリフルオロメチル）安息香酸；２，４，５−トリフルオロ−３−ニトロ安息香酸；２，４，６−トリフルオロ−３−（トリフルオロ−メチル）安息香酸；２，４，５−トリメチル安息香酸；及び２，４，６−トリメチル安息香酸。
【００８３】
市販の試薬に加えて、式９で示される化合物は、有機合成の分野で広く公知のいくつかの手順を使用して製造することができる。これらの方法の多くの一覧は、"Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations"［R. C. Larock, VCH Publishers, Inc. New York, 1989］の例えば８２８、８３４〜８４１、８５１、及び９９３頁に見出すことができる。式９で示されるアルデヒドを調製するために使用される一般的な反応のいくつかには、例えばアセトン中の過マンガン酸カリウムを用いたベンジルアルコールの酸化；臭化アリール、ヨウ化アリール若しくはアリールトリフレートのパラジウム触媒カルボニル化；リチウム−ハロゲン交換に続く二酸化炭素若しくはクロロギ酸エステルとの反応に続く加水分解；ニトリルの加水分解；ヨードホルム反応によるもの；又はビニルベンゼン誘導体の二重結合の酸化的切断によるものが含まれる。
【００８４】
ベンジルアルコールは、アセトンなどの溶媒中で約０℃〜およそ室温の温度でそのアルコールを過マンガン酸カリウムなどの酸化剤で処理することにより、式９で示される安息香酸に好都合に変換することができる。又はその反応は、溶媒として水を使用して、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムなどの相移動触媒の存在下で実施することができる。安息香酸を得るためにベンジルアルコールの酸化を実施するために適した正確な条件の例は、文献に、例えばR. W. Friesen et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 2413-2426；G. H. Posner et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 3824-3828；J. Balint et al. Tetrahedron Asymm. 2001, 12, 3417-3422；M. Zhao et al. J. Org. Chem. 1999, 64, 2564-2566；及びG. Solladie et al. J. Org. Chem. 1998, 63, 3895-3898に見出すことができる。
【００８５】
ビニルベンゼン誘導体は、アセトンなどの溶媒中でおよそ室温の温度でそれを過マンガン酸カリウムなどの酸化剤で処理することにより、式９で示される安息香酸に好都合に変換することができる。ビニルベンゼン誘導体の二重結合の酸化的切断を実施するために適した正確な条件の例は、文献に、例えばG. H. Posner et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 3824-3828；Z. Li et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 6169-6173；B. R. Travis et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 3824-3825；P. W. Jeffs and T. P. Toube J. Org. Chem. 1966, 48, 189-192；及びS. Sheffer-Dee-Noor and D. Ben-Ishai Tetrahedron 1994, 50, 7009-7018に見出すことができる。
【００８６】
【化１６】
2011506377.tif 000021
式１２［式中、Ｘは臭素又はヨウ素を表す］で示される化合物から式９で示される中間体の調製は、テトラヒドロフランなどの溶媒中で金属−ハロゲン交換を果たすために約−７８℃などの低温で式１２［式中、Ｘは臭素又はヨウ素を表す］で示される化合物をｎ−ブチルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム試薬で処理することにより好都合に実施することができる。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が金属−ハロゲン交換反応に対して安定である場合にこの手順の適用性が限られることは、有機合成分野の当業者に直ちに明らかになるであろう。次に、式１５［式中、Ｘはリチウムを表す］で示される、生じた有機リチウム中間体を、ドライアイスとして固体状又は気体状のいずれかの二酸化炭素で、好都合には低温で有機リチウム中間体のテトラヒドロフラン溶液に気体状二酸化炭素を通気することにより処理する。この反応を実施するために適した正確な条件の例は、文献に、例えばM. Schlosser et al. Eur. J. Org. Chem. 2006, 4398-4404；J. A. O'Meara et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 5580-5588；M. Vivier et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 6731-6740；D. Mabire et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 2134-2153；及びE. Castagnetti and M. Schlosser Eur. J. Org. Chem. 2001, 691-695に見出すことができる。
【００８７】
又は、式１２［式中、Ｘは臭素、ヨウ素、又はトリフレートを表す］で示される化合物から式９で示される中間体の調製は、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒の存在下で、トリフェニルホスフィン又はトリ−ｏ−トリルホスフィンなどの追加的なリガンドの存在下で、及びトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、約１気圧〜約１０気圧の圧力の一酸化炭素雰囲気下で式１５［式中、Ｘは臭素、ヨウ素、又はトリフレートを表す］で示される化合物を水で処理することにより好都合に実施することができる。その反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、又はテトラヒドロフランなどの追加の溶媒の存在下で実施することができ、約７０℃〜約１００℃の温度で好都合に実施される。この反応を実施するために適した正確な条件の例は、文献に、例えばD. A. Rama et al. Tetrahedron 1994, 50, 2543-2550；F. Zouhiri et al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 2201-2205；Y. Uozumi and T. Watanabe J. Org. Chem. 1999, 64, 6921-6923；F. Karimi and B. Langstrom J. Chem. Soc, Perkin Trans. I 2002, 2256-2259；及びG.-D. Zhu et al. J. Med. Chem. 2001, 44, 3469-3487に見出すことができる。
【００８８】
式９で示されるカルボン酸は、式１２［式中、Ｘはシアノを表す］で示されるベンゾニトリルから調製することができる。その反応は、濃塩酸若しくは水性硫酸中でニトリルを還流加熱することにより、又は場合によりメタノールなどの共溶媒の追加的な存在下で水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム水溶液中でニトリルを還流加熱することにより実施することができる。この反応を実施するために適した正確な条件の例は、文献に、例えばJ. F. Callahan et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 999-1001；K. S. Gudmundsson et al. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 5346-5361；X. Bu et al. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 3657-3665；S. D. Barchechath et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 6409-6422；及びM. C. Van Zandt et al. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 5661-5675に見出すことができる。
【００８９】
式９で示されるカルボン酸は、ハロホルム反応（具体的には使用する試薬に応じてヨードホルム反応又はブロモホルム反応）と呼ばれる反応を使用して、式１２［式中、ＸはＣ（＝Ｏ）ＣＨ３を表す］で示されるアセトフェノンから調製することができる。その反応は、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基の存在下で、場合によりジオキサンなどの共溶媒の追加的な存在下で、約０℃〜およそ室温の温度でアセトフェノンをヨウ素及びヨウ化カリウム又は臭素の水溶液で処理することにより実施することができる。この反応を実施するために適した正確な条件の例は、文献に、例えばF. P. Silverman et al. J. Agric. Food Chem. 2005, 53, 9775-9780；J. P. Stormand C-M. Andersson J. Org. Chem. 2000, 65, 5264-5274；J. R. Hwu et al. J. Med. Chem. 1997, 40, 3434-3441；B. Dumaitre and N. Dodic J. Med. Chem. 1996, 39, 1635-1644；及びD. Gardette and J. Lhomme J. Org. Chem. 1979, 44, 2315-2318に見出すことができる。
【００９０】
式１１で示される化合物の入手
【化１７】
2011506377.tif 000022
式１１で示される市販の試薬の一覧の見本を下に提供する。この一覧は、例示のためだけに提供されたものであり、本発明の化合物を調製するために使用することができる、式１１で示される試薬を限定する意図はない。これらの試薬は、以下の一つ又は複数の業者から入手することができる。
【表４】
2011506377.tif 000023
１−（２−ブロモベンジル）ピペラジン；１−（３−ブロモベンジル）ピペラジン；１−（４−ブロモベンジル）ピペラジン；１−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）ピペラジン；１−（４−tert−ブチルベンジル）ピペラジン；１−（２−クロロベンジル）ピペラジン；１−（３−クロロベンジル）ピペラジン；１−（４−クロロベンジル）ピペラジン；１−（２−クロロ−ベンジル）−ピペラジン塩酸塩；１−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン塩酸塩；１−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン；１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）ピペラジン；１−（３−シアノベンジル）ピペラジン；１−（２，４−ジクロロベンジル）ピペラジン；１−（２，６−ジクロロベンジル）ピペラジン；１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン；１−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−ピペラジン；１−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン；１−（２，５−ジフルオロベンジル）ピペラジン；１−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン；１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン；１−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペラジン；１−（２，５−ジメチル−ベンジル）−ピペラジン；１−（３，４−ジメチルベンジル）ピペラジン；１−（４−エチル−ベンジル）−ピペラジン；１−（４−エチル−ベンジル）−ピペラジン塩酸塩；１−（２−フルオロベンジル）ピペラジン；１−（３−フルオロベンジル）ピペラジン；１−（４−フルオロベンジル）ピペラジン；１−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン塩酸塩；１−（２−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン塩酸塩；１−（２−ヨードベンジル）ピペラジン；１−（３−ヨードベンジル）ピペラジン；１−（４−ヨードベンジル）−ピペラジン；１−（２−メチルベンジル）ピペラジン；１−（３−メチルベンジル）ピペラジン；１−（４−メチルベンジル）ピペラジン；１−（３−メチル−ベンジル）−ピペラジン二塩酸塩；１−（２−メチル−ベンジル）−ピペラジン塩酸塩；１−（４−メチル−ベンジル）−ピペラジン塩酸塩；１−（２−ニトロベンジル）ピペラジン二塩酸塩；１−（３−ニトロベンジル）ピペラジン二塩酸塩；１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン；１−（２，４，６−トリメチルベンジル）ピペラジン。
【００９１】
【化１８】
2011506377.tif 000024
市販の試薬に加えて、式１１で示される化合物は、スキーム４に概要する手順を使用して製造することができる。この工程によると、エタノールなどの不活性溶媒中で室温で約１時間、次に約７０℃で約３０分間、ピペラジン一塩酸塩（ピペラジン遊離塩基は式１３を有する）を式７［式中、Ｘはハライド（例えばクロリド又は好ましくはブロミド）又はスルホネートエステル（例えばメシレート、トシレート、又はベンゼンスルホネート）などの脱離基を表す］で示される化合物と反応させる。そのようなアルキル化反応を実施するために適した正確な条件の例は、文献に、例えばGB840,358に見出すことができる。又は、式７［式中、Ｘはハライド（例えばクロリド又は好ましくはブロミド）又はスルホネートエステル（例えばメシレート、トシレート、又はベンゼンスルホネート）などの脱離基を表す］で示される化合物を過剰のピペラジン中で追加の溶媒の不在下で約１２０℃の温度に加熱することができる。そのようなアルキル化反応を実施するために適した正確な条件の例は、文献に、例えば米国特許第２，４５１，６４５号に見出すことができる。
【００９２】
本発明は、さらに、治療活性物質として使用するための式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００９３】
さらに、本発明は、酵素ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ１に関連する障害により起こる病気の予防及び治療のための医薬を調製するための式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００９４】
式（Ｉ）で示される化合物及び治療的に不活性な担体を含む薬学的組成物もまた、本発明の目的である。
【００９５】
肥満の治療及び予防のための医薬を調製するための式（Ｉ）で示される化合物の使用は、さらに、本発明の目的である。
【００９６】
本発明は、また、本発明の工程により製造されたときの式（Ｉ）で示される化合物に関する。式（Ｉ）で示される化合物の有効量を投与することを含む、肥満を治療及び予防するための方法もまた、本発明の目的である。
【００９７】
式Ｉで示される化合物並びにそれらの薬学的に許容され得る塩及びエステルは、（例えば薬学的製剤の形態の）医薬として使用することができる。薬学的製剤は、経口的（例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ゼラチン硬カプセル及び軟カプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態）、鼻腔内（例えば点鼻スプレーの形態）又は直腸（例えば坐剤の形態）に内部投与することができる。しかしまた、投与は、筋肉内又は静脈内（例えば注射液の形態）などの非経口的に行うことができる。
【００９８】
式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及びゼラチン硬カプセル剤を生産するために薬学的に不活性な無機又は有機佐剤を用いて加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、糖衣錠及びゼラチン硬カプセル剤のための佐剤として使用することができる。
【００９９】
ゼラチン軟カプセル剤のための適切な佐剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固形物質及び液状ポリオールなどである。
【０１００】
液剤及びシロップ剤の生産のための適切な佐剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。
【０１０１】
注射液のための適切な佐剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【０１０２】
坐剤のための適切な佐剤は、例えば、天然若しくは硬化油、ロウ、脂肪、半固形物質又は液状ポリオールなどである。
【０１０３】
さらに、製剤は、保存料、可溶化剤、増粘物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香料、浸透圧を変化させるための塩類、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含有しうる。それらは、また、なお他の薬学的に有用な物質を含有しうる。
【０１０４】
例示のみを意図し、本発明の範囲を限定しない実施例に、これから本発明をさらに説明する。
【０１０５】
実施例
以下の略語は、合成試薬に使用される：
【０１０６】
【表５】
2011506377.tif 000025
【０１０７】
ＬＣＭＳ方法
中間体の純度を、以下の条件を使用してＬＣ／ＭＳにより評価した。
カラム：Atlantis dC18、２．１×５０mm、５um；移動相Ａ＝０．１％ギ酸を含有する水、移動相Ｂ＝０．１％ギ酸を含有するアセトニトリル；勾配：２．５分かけて５％ Ｂ〜１００％ Ｂ；流速＝１mL／分；注入量＝３μＬ；２１５nmで検出。
【０１０８】
実施例の純度及び同一性を、Micromass Platform II spectrometerを使用してＬＣ／ＭＳにより評価した：ポジティブモードにおけるＥＳイオン化（質量範囲：１５０−１２００amu）。移動相＝０．０２％ ＴＦＡを含有する水、移動相Ｂ＝０．０２％ＴＦＡを含有するアセトニトリル；勾配  ３分かけて１０％ Ｂ〜９０％ Ｂ；１分の平衡時間；流速＝２mL／分
【０１０９】
中間体１：６−クロロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化１９】
2011506377.tif 000026
【０１１０】
４，６−ジクロロピリミジン（Aldrich；１０．００ｇ、６７．１mmol）、濃塩酸（５０mL）、水（５０mL）及びジオキサン（５０mL）の混合物を、約７０℃で６時間加熱して、次に放置して室温に冷却した。桃色の溶液が得られた。溶媒を、減圧下で蒸発させ（真空ポンプ）、桃色の固体を得た。エタノール（５０mL）を加えて、混合物を加熱した。固体が、溶液の状態になった。溶液を、温浴（約５０℃）に入れて、放置してゆっくり冷却した。週末にかけて放置した後、オフホワイトの固体を濾別して、６−クロロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（５．０２ｇ、５７％）、融点１９３−１９４℃を得た（D. J. BrownとJ. S. Harper J. Chem. Soc. 1961, 1298-1303において、lit. mp 192-193℃）。
【表６】
2011506377.tif 000027
【０１１１】
中間体２：４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２０】
2011506377.tif 000028
【０１１２】
sec−ブタノール（５２５mL）中の６−クロロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（〜０．２３mol）の懸濁液に、エチルジイソプロピルアミン（４９．７mL、０．３mol）及びＢＯＣ−ピペラジン（Aldrichから入手可能である；５５．９ｇ、０．３mol）を加えた。反応物を、８０℃で８時間撹拌して、次に放置して室温に冷却した。粗反応混合物を、濾過し、sec−ブタノールで洗浄して、４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４７．８ｇ、７４％）ＬＣＭＳ純度＝１００％（室温＝１．４２）を得た。
【表７】
2011506377.tif 000029
【０１１３】
中間体３：４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化２１】
2011506377.tif 000030
【０１１４】
２−ブタノール（１００mL）中の６−クロロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（３６９８４−０６３−Ａ；３．９０ｇ、２９．９mmol）、ベンジル １−ピペラジンカルボキシラート（Aldrich；８．８１ｇ、４０．０mmol）、及びジイソプロピルエチルアミン（７．０mL、４０．２mmol）の混合物を、油浴中、約８０℃（油浴温度）で還流冷却器を装備した２５０mL丸底フラスコ中で、８時間加熱した。熱浴を除去して、反応混合物を室温で一晩放置した。白色の固体を、濾別し、２−ブタノールで洗浄し、空気乾燥させて、４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（７．７６ｇ、８３％）、白色の粉末として、融点２４７−２４９℃を得た。
【表８】
2011506377.tif 000031
【０１１５】
中間体４：６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
方法１
【化２２】
2011506377.tif 000032
【０１１６】
ジクロロメタン（２００mL）中の４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１３．５ｇ、４８．２mmol）の溶液に、ＭＰ−ＴｓＯＨ（Aldrichから入手可能である；８１．０ｇ）を加えた。反応物を、室温で４日間振とうした。粗反応混合物を濾過して、樹脂をメタノール（４６０mL）で洗浄した。所望の生成物を、メタノール（４６０mL）中の２Ｍアンモニアを有する樹脂から溶離して、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（８．４ｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ純度＝９６％（Ｒｔ＝溶媒先端中０．２２）。
【表９】
2011506377.tif 000033
【０１１７】
方法２
【化２３】
2011506377.tif 000034
【０１１８】
エタノール（３００mL）中の４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（中間体３；２．００ｇ、７．１４mmol）及び触媒量の１０％パラジウム担持炭の混合物を、大気温度及び大気圧で水素化した。出発物質は、エタノールに易溶性ではないので、それは、明確に視認できる。６時間後、出発物質量は、有意に減少した。水素化を一晩続けて、大量の固体が存在した。アセトニトリル（３００mL）を加えて、混合物を、加熱して、固体を溶解した。触媒を、セライトを使用して濾別し、溶媒を、濾液から蒸発させて、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（８２０mg、６４％）を、白色の固体として得た。
【０１１９】
手順Ａ：還元的アルキル化
【化２４】
2011506377.tif 000035
【０１２０】
ジクロロエタン（１１０容量）中の６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの懸濁液に、アルデヒド（１．５当量）及びモレキュラーシーブを加えた。反応物を、室温で１時間振とうした。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．０当量）を加えて、反応混合物を室温で４８時間振とうした。メタノール（２容量）を加えて、反応混合物を３０分間放置した。ＰＬ−ＮＣＯ（イソシアナート）樹脂（４当量）を加えて、反応物を室温で４８時間振とうした。スカベンジャー樹脂を、大きな細孔サイズのフリットに通して濾過により粗反応混合物から除去した。固体生成物が濾液中に存在する場合には、固体を濾過により除去して、メタノール（１容量）及びジクロロエタン（１容量）で洗浄した。液状濾液を、濃縮して、メタノール／ジクロロエタン（１：１、１容量）中でスラリーにした。スラリーを、濾過して、所望の固体生成物を、メタノール（１容量）及びジクロロエタン（１容量）で洗浄した。スラリーが形成されない場合には、得られた溶液を、ＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂（３当量）に装填して、メタノール、ジクロロエタン、メタノール、ジクロロエタン及びメタノールで洗浄した。所望の生成物を、メタノール（０．５容量×５）中の７Ｍアンモニアで溶離して、濃縮した。
【０１２１】
手順Ｂ：還元的アルキル化
【化２５】
2011506377.tif 000036
【０１２２】
ジクロロエタン（０．０５Ｍ）中の６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び４Ａモレキュラーシーブの混合物を、室温で、窒素下、１０分間撹拌した。アルデヒド（１．５当量）を加えて、混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．０−２．５当量）を加えて、混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させて、残留物を、５−１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲル（１００−２００メッシュ）上で精製して、生成物を得た。
【０１２３】
実施例１：６−［４−（３−メチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化２６】
2011506377.tif 000037
【０１２４】
６−［４−（３−メチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及びｍ−トルアルデヒドから、手順Ａを使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝２８５。
【０１２５】
実施例２：６−［４−（２−メチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【０１２６】
エラー！オブジェクトは、編集中のフィールドコードから作り出すことができなかった。
【０１２７】
６−［４−（２−メチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及びｏ−トルアルデヒドから、手順Ａを使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝２８５。
【０１２８】
実施例３：６−［４−（２，６−ジメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化２７】
2011506377.tif 000038
【０１２９】
６−［４−（２，６−ジメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び２，６−ジメチルベンズアルデヒドから、手順Ａを使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝２９９。
【０１３０】
実施例３：６−［４−（２，６−ジメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化２８】
2011506377.tif 000039
【０１３１】
６−［４−（２，６−ジメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び２，６−ジメチルベンズアルデヒドから、手順Ａを使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝２９９。
【０１３２】
実施例４：６−［４−（２，４−ジメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化２９】
2011506377.tif 000040
【０１３３】
６−［４−（２，４−ジメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び２，４−ジメチルベンズアルデヒドから、手順Ａを使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝２９９。
【０１３４】
実施例５：６−［４−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化３０】
2011506377.tif 000041
【０１３５】
６−［４−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び２，３−ジメチルアニスアルデヒドから、手順Ａを使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３２９。
【０１３６】
実施例６：６−［４−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化３１】
2011506377.tif 000042
【０１３７】
６−［４−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒドから、手順Ａを使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３７９。
【０１３８】
実施例７：６−［４−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化３２】
2011506377.tif 000043
【０１３９】
６−［４−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒドから、手順Ａを使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３９５。
【０１４０】
実施例８：６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化３３】
2011506377.tif 000044
【０１４１】
６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから、手順Ａを使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３３９。
【０１４２】
実施例９：６−［４−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化３４】
2011506377.tif 000045
【０１４３】
６−［４−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから、手順Ａを使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４０７。
【０１４４】
実施例１０：３−［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル
【化３５】
2011506377.tif 000046
【０１４５】
３−［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び３−シアノベンズアルデヒドから、手順Ａを使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝２９６。
【０１４６】
実施例１１：２−フルオロ−５−［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンゾ−ニトリル
【化３６】
2011506377.tif 000047
【０１４７】
２−フルオロ−５−［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルから、手順Ａを使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３１４。
【０１４８】
実施例１２：６−［４−（３−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化３７】
2011506377.tif 000048
【０１４９】
６−［４−（３−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び３−クロロベンズアルデヒドから、手順Ａを使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３０５。
【０１５０】
実施例１３：６−［４−（３−ブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化３８】
2011506377.tif 000049
【０１５１】
６−［４−（３−ブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び３−ブロモベンズアルデヒドから、手順Ａを使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３４９。
【０１５２】
実施例１４：６−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化３９】
2011506377.tif 000050
【０１５３】
６−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び２，６−ジクロロベンズアルデヒド（Flukaから入手可能である）から、手順Ａを使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３３９。
【０１５４】
実施例１５：６−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化４０】
2011506377.tif 000051
【０１５５】
６−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び３，４−ジクロロベンズアルデヒドから、手順Ａを使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３３９。
【０１５６】
実施例１６：６−［４−（２，３，６−トリクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化４１】
2011506377.tif 000052
【０１５７】
６−［４−（２，３，６−トリクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び２，３，６−トリクロロベンズアルデヒドから、手順Ａを使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３７３。
【０１５８】
実施例１７：６−［４−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化４２】
2011506377.tif 000053
【０１５９】
６−［４−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び２，３−ジクロロベンズアルデヒドから、手順Ａを使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３３９。
【０１６０】
実施例１８：６−［４−（２−ブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化４３】
2011506377.tif 000054
【０１６１】
６−［４−（２−ブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び２−ブロモベンズアルデヒドから、手順Ａを使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３４９。
【０１６２】
実施例１９：６−［４−（５−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化４４】
2011506377.tif 000055
【０１６３】
６−［４−（５−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドから、手順Ａを使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３６７。
【０１６４】
実施例２０：６−［４−（２−ブロモ−５−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化４５】
2011506377.tif 000056
【０１６５】
６−［４−（２−ブロモ−５−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び２−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドから、手順Ａを使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３６７。
【０１６６】
実施例２１：６−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化４６】
2011506377.tif 000057
【０１６７】
６−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び３，４−ジフルオロベンズアルデヒドから、手順Ａを使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３０７。
【０１６８】
実施例２２：６−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化４７】
2011506377.tif 000058
【０１６９】
６−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドから、手順Ａを使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３２３。
【０１７０】
実施例２３：６−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化４８】
2011506377.tif 000059
【０１７１】
６−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから、手順Ａを使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３７３。
【０１７２】
実施例２４：６−［４−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化４９】
2011506377.tif 000060
【０１７３】
６−［４−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び３，５−ジクロロサリチルアルデヒドから、手順Ａを使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３５５。
【０１７４】
実施例２５：６−［４−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化５０】
2011506377.tif 000061
【０１７５】
６−［４−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び５−ブロモサリチルアルデヒドから、手順Ａを使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３６５。
【０１７６】
実施例２６：６−［４−（３−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化５１】
2011506377.tif 000062
【０１７７】
６−［４−（３−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び３−ニトロベンズアルデヒドから、手順Ａを使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３１６。
【０１７８】
実施例２７：６−［４−（２−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化５２】
2011506377.tif 000063
【０１７９】
６−［４−（２−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び２−ニトロベンズアルデヒドから、手順Ａを使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３１６。
【０１８０】
実施例２８：６−［４−（５−クロロ−２−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化５３】
2011506377.tif 000064
【０１８１】
６−［４−（５−クロロ−２−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び５−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒドから、手順Ａを使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３５０。
【０１８２】
実施例２９：６−［４−（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化５４】
2011506377.tif 000065
【０１８３】
６−［４−（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び２−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドから、手順Ａを使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３３２。
【０１８４】
実施例３０：６−［４−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化５５】
2011506377.tif 000066
【０１８５】
６−［４−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及びサリチルアルデヒドから、手順Ａを使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝２８７。
【０１８６】
実施例３１：６−［４−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化５６】
2011506377.tif 000067
【０１８７】
６−［４−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドから、手順Ａを使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３７１。
【０１８８】
実施例３２：６−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化５７】
2011506377.tif 000068
【０１８９】
２−ブタノール（５mL）中の６−クロロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４；１００mg、０．７７mmol）、１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）ピペラジン（Oakwood；８７mg、０．３８mmol）、及びジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ、１．１mmol）の混合物を、密閉シンチレーションバイアル中、ホットプレート上、約８０℃で、８時間加熱して、次に、放置して室温に冷却して、４０時間室温で放置した。混合物を濾過した。固体を、２−ブタノールで洗浄し、空気乾燥させて、６−［４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（２１mg、１７％）、白色の固体として、融点２５５−２５６℃（分解）を得た。
【表１０】
2011506377.tif 000069
【０１９０】
実施例３３：６−［４−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化５８】
2011506377.tif 000070
【０１９１】
２−ブタノール（５mL）中の６−クロロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４；１００mg、０．７７mmol）、１−（３−フルオロベンジル）ピペラジン（Aldrich；１９４mg、１．０mmol）、及びジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ、１．１mmol）の混合物を、密閉シンチレーションバイアル中、ホットプレート上、約８０℃で、８時間加熱して、次に、放置して冷却し、一晩室温で放置した。混合物を濾過した。固体を、２−ブタノールで洗浄し、空気乾燥させて、６−［４−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（１４５mg、６５％）、白色の固体として、融点２７３−２７５℃（分解）を得た。
【表１１】
2011506377.tif 000071
【０１９２】
実施例３４：６−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化５９】
2011506377.tif 000072
【０１９３】
２−ブタノール（５mL）中の６−クロロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４；１００mg、０．７７mmol）、１−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）ピペラジン（Aldrich；２７３mg、１．０mmol）、及びジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ、１．１mmol）の混合物を、密閉シンチレーションバイアル中、ホットプレート上、約８０℃で、１４時間加熱して、次に、放置して冷却し、一晩室温で放置した。混合物を濾過した。固体を、２−ブタノールで洗浄し、空気乾燥させて、４−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（２２９mg、８１％）、白色の固体として、融点２７５−２７６℃を得た。
【表１２】
2011506377.tif 000073
【０１９４】
実施例３５：６−［４−（３−ブロモ−２−メチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化６０】
2011506377.tif 000074
【０１９５】
６−［４−（３−ブロモ−２−メチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び３−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド（N. Subasinghe et al. WO 2003099805に記載のとおり調製し得る）から、手順Ｂを使用して調製した。
【表１３】
2011506377.tif 000075
【０１９６】
実施例３６：６−（４−ビフェニル−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化６１】
2011506377.tif 000076
【０１９７】
６−（４−ビフェニル−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び２−フェニルベンズアルデヒド（Aldrichから入手可能である）から、手順Ｂを使用して調製した。
【表１４】
2011506377.tif 000077
【０１９８】
実施例３７：６−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化６２】
2011506377.tif 000078
【０１９９】
６−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び２，３−（メチレンジオキシ）ベンズアルデヒド（Aldrichから入手可能である）から、手順Ｂを使用して調製した。
【表１５】
2011506377.tif 000079
【０２００】
実施例３８：６−［４−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化６３】
2011506377.tif 000080
【０２０１】
６−［４−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（Aldrichから入手可能である）から、手順Ｂを使用して調製した。
【表１６】
2011506377.tif 000081
【０２０２】
実施例３９：６−［４−（２−ヒドロキシ−５−メチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化６４】
2011506377.tif 000082
【０２０３】
６−［４−（２−ヒドロキシ−５−メチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒド（Aldrichから入手可能である）（Aldrichから入手可能である）から、手順Ｂを使用して調製した。
【表１７】
2011506377.tif 000083
【０２０４】
実施例４０：６−［４−（３−アリル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化６５】
2011506377.tif 000084
【０２０５】
６−［４−（３−アリル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び３−アリルサリチルアルデヒド（Aldrichから入手可能である）から、手順Ｂを使用して調製した。
【表１８】
2011506377.tif 000085
【０２０６】
実施例４１：６−［４−（３−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化６６】
2011506377.tif 000086
【０２０７】
６−［４−（３−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び３−tert−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（Aldrichから入手可能である）から、手順Ｂを使用して調製した。
【表１９】
2011506377.tif 000087
【０２０８】
実施例４２：６−［４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化６７】
2011506377.tif 000088
【０２０９】
６−［４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び３−フルオロサリチルアルデヒド（Aldrichから入手可能である）から、手順Ｂを使用して調製した。
【表２０】
2011506377.tif 000089
【０２１０】
実施例４３：６−［４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化６８】
2011506377.tif 000090
【０２１１】
６−［４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（Aldrichから入手可能である）から、手順Ｂを使用して調製した。
【表２１】
2011506377.tif 000091
【０２１２】
実施例４４：６−［４−（３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化６９】
2011506377.tif 000092
【０２１３】
６−［４−（３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び３，５−ジフルオロサリチルアルデヒド（Aldrichから入手可能である）から、手順Ｂを使用して調製した。
【表２２】
2011506377.tif 000093
【０２１４】
実施例４５：６−［４−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化７０】
2011506377.tif 000094
【０２１５】
６−［４−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び３−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（Aldrichから入手可能である）から、手順Ｂを使用して調製した。
【表２３】
2011506377.tif 000095
【０２１６】
実施例４６：６−［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化７１】
2011506377.tif 000096
【０２１７】
６−［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び５−クロロサリチルアルデヒド（Aldrichから入手可能である）から、手順Ｂを使用して調製した。
【表２４】
2011506377.tif 000097
【０２１８】
実施例４７：６−［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化７２】
2011506377.tif 000098
【０２１９】
６−［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（Alfa Aesar, Ward Hill, MA, USAから入手可能である）から、手順Ｂを使用して調製した。
【表２５】
2011506377.tif 000099
【０２２０】
実施例４８：６−［４−（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化７３】
2011506377.tif 000100
【０２２１】
６−［４−（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び３−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（Aldrichから入手可能である）から、手順Ｂを使用して調製した。
【表２６】
2011506377.tif 000101
【０２２２】
実施例４９：６−［４−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化７４】
2011506377.tif 000102
【０２２３】
６−［４−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び３，５−ジブロモサリチルアルデヒド（Aldrichから入手可能である）から、手順Ｂを使用して調製した。
【表２７】
2011506377.tif 000103
【０２２４】
実施例５０：６−［４−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化７５】
2011506377.tif 000104
【０２２５】
６−［４−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び３−ブロモ−５−クロロサリチルアルデヒド（Aldrichから入手可能である）から、手順Ｂを使用して調製した。
【表２８】
2011506377.tif 000105
【０２２６】
実施例５１：６−［４−（２−ヒドロキシ−５−ヨード−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化７６】
2011506377.tif 000106
【０２２７】
６−［４−（２−ヒドロキシ−５−ヨード−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び５−ヨードサリチルアルデヒド（Aldrichから入手可能である）から、手順Ｂを使用して調製した。
【表２９】
2011506377.tif 000107
【０２２８】
実施例５２：６−［４−（５−アリル−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化７７】
2011506377.tif 000108
【０２２９】
６−［４−（５−アリル−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び５−アリル−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（Acros Organics, Geel, Belgiumから入手可能である）から、手順Ｂを使用して調製した。
【表３０】
2011506377.tif 000109
【０２３０】
実施例５３：６−［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化７８】
2011506377.tif 000110
【０２３１】
６−［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（Aldrichから入手可能である）から、手順Ｂを使用して調製した。
【表３１】
2011506377.tif 000111
【０２３２】
実施例５４：６−［４−（２−ヒドロキシ−５−ヨード−３−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化７９】
2011506377.tif 000112
【０２３３】
６−［４−（２−ヒドロキシ−５−ヨード−３−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び５−ヨード−ｏ−バニリン（Alfa Aesar, Ward Hill, MA, USAから入手可能である）から、手順Ｂを使用して調製した。
【表３２】
2011506377.tif 000113
【０２３４】
実施例５５：６−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化８０】
2011506377.tif 000114
【０２３５】
６−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体４）及び３−メトキシ−５−ニトロサリチルアルデヒド（Aldrichから入手可能である）から、手順Ｂを使用して調製した。
【表３３】
2011506377.tif 000115
【０２３６】
生物学的検定法
実施例５６：インビトロでの本発明の化合物の試験
ステアロイルＣｏＡ不飽和化酵素活性を、Anal. Biochem. 1968, 29, 300-304においてB. R. TalamoとK. Blochにより記載されたアシル担体タンパク質分析の変更により観察した。ＳＣＤ分析は、９，１０−３Ｈ−ステアロイルＣｏＡの不飽和化からトリチウム水の放出を観察した。
【０２３７】
高炭水化物食を餌付けされたマウスから調製したマウス肝ミクロソームは、ＳＣＤ及び結合反応に必要なアクセサリータンパク質であるｃｙｔ ｂ５及びｃｙｔ ｂ５還元酵素の供給源である。化合物滴定のための反応混合物は、５０mM トリスＨＣｌ ｐＨ ７．５、１００mM ＮａＣｌ、０．１６５mg／ml ＢＳＡ、２．４％ ＤＭＳＯ、１mM ＮＡＤＨ、０．０３％ Ｔ−２０、及び３００nM（９，１０）３Ｈ−ステアロイルＣｏＡ（パーキン−エルマー）を含有していた。反応は、４ug／ml ＳＣＤミクロソームの添加で開始した。インキュベーションを、２５分後、室温で、冷６％ ＴＣＡを用いて終了した。放置して１０分後、摂氏４℃で、試料を、１５分、４０００rpmで遠心分離して、ペレット沈殿したタンパク質となった。上清を、活性炭の懸濁液を含有するマイクロタイタープレート（Darco G-60, Fisher Scientific)に加えて、反転により混合した。次に、プレートを遠心分離して、チャコール結合反応物から３Ｈ−Ｈ２０生成物を分離した。上清を、ScintiSafe Plus 50%（Fisher Scientific）中で可溶化後、パーキンエルマートップカウント３８４で定量した。
【０２３８】
化合物によるＳＣＤ活性の阻害（％）は、以下の式：
阻害％＝１００＊［１−（ＣＰＭｓａｍｐｌｅ−ＣＰＭｂｌａｎｋ）／（ＣＰＭｔｏｔａｌ−ＣＰＭｂｌａｎｋ）］
により算出された。
【０２３９】
本発明の代表的な化合物によりＳＣＤ１のインビトロの阻害の結果は、以下の表に示され、ここで、“Ａ”は、１．０μＭ未満又は同等のＩＣ５０値を、そして、“Ｂ”は、１．１μＭ以上又は同等のＩＣ５０値を明示する。
【０２４０】
【表３４】
2011506377.tif 000116
2011506377.tif 000117
2011506377.tif 000118
2011506377.tif 000119
2011506377.tif 000120
【０２４１】
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成で示される錠剤の製造のための活性物質自体が公知である常法で使用することができる：
１錠当たり
活性物質                                        ２００mg
微晶質セルロース                                １５５mg
トウモロコシデンプン                            ２５mg
タルク                                          ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース              ２０mg
４２５mg
【０２４２】
実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成で示される錠剤の製造のための活性物質自体が公知である常法で使用することができる：
１錠当たり
活性物質                                        １００．０mg
トウモロコシデンプン                            ２０．０mg
乳糖                                            ９５．０mg
タルク                                          ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム                        ０．５mg
２２０．０mg
【０２４３】
本発明は、様々な具体的な実施態様を加えることができ、さらに添付された特許請求の範囲に含まれるように、上記に記載された本発明の具体的な実施態様を制限するものでないことがわかっている。
【国際調査報告】
2011506377.tif 000129
2011506377.tif 000130