(57)【要約】式（Ｉ）［式中、Ｒ1は、水素原子、または−ＣＯＯＲ基を表し、Ｒ2は、基Ｇ、または基Ｇで置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表し、Ｇは、説明に定義されたとおりの−（ＣＨ2）n−Ａ−（ＣＨ2）m−Ｂ−（ＣＲ4Ｒ5）p−（ＣＨ2）o−Ｒ6を表し、Ｒ3は、水素原子、アルキル基、またはＮＯ2基を表す］で示される、高血圧および心血管疾患の分野に適用可能な化合物。
2011506408.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１１】
2011506408.tif 000027
［式中、
Ｒ1は、水素原子、または−ＣＯＯＲ基（Ｒは、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、またはアルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であってもよいアリールＣ1〜Ｃ6アルキル基を表す）を表し、
Ｒ2は、基Ｇ、または基Ｇで置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表して、Ｇは、−（ＣＨ2）n−Ａ−（ＣＨ2）m−Ｂ−（ＣＲ4Ｒ5）p−（ＣＨ2）o−Ｒ6なる基を表して、ここで、
・ｎは、０、１、２または３であり、
・ｍは、０、１、２または３であり、
・ｐは、０または１であり、
・ｏは、０、１または２であり、
・Ｒ4およびＲ5は、同じであるか、または異なってもよくて、それぞれ、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表すが、ここで、Ｇ鎖の基−ＣＨ2−または−ＣＲ4Ｒ5−の一方は、望みであれば、フェニレン、−ＰｈＣ（Ｏ）−または−ＰｈＣ（Ｏ）Ｏ−なる基（Ｐｈはフェニルを意味する）で同等に置き換えられてもよく、
・ＡおよびＢは、同じであるか、または異なってもよくて、それぞれ、結合、窒素原子または基：
【化１２】
2011506408.tif 000028
（式中、Ｒ7は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す）を表し、
・Ｒ6は、基：
【化１３】
2011506408.tif 000029
（式中、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、同じであるか、または異なってもよくて、それぞれ、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基（非置換であるか、またはアミノ基で置換されている）を表すか、あるいはＲ8およびＲ9は、一緒になって、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキレン基を表し、
Ｒ3は、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、またはＮＯ2基を表す］
で示される化合物、その鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項２】
Ｒ1が水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項３】
Ｒ3が水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項４】
Ｒ3がＮＯ2基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項５】
Ｒ2が基：
【化１４】
2011506408.tif 000030
［式中、Ｒ6は、請求項１に定義されたとおりである］
を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項６】
Ｒ6が−Ｏ−Ｎ＝Ｎ（Ｏ）−ＮＲ8Ｒ9なる基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項７】
Ｒ8およびＲ9が直鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項８】
（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル＝３−｛［（｛２−クロロ−５−［（２−メチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝ベンゾアートである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項９】
（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル＝４−｛［（｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝ベンゾアートである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１０】
（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル＝４−（｛［（２−クロロ−５−｛［（２Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］カルバモイル｝フェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）ベンゾアートである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１１】
（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル＝４−｛２−［（｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）アミノ］エチル｝ベンゾアートである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１２】
（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル＝４−｛２−［（｛２−クロロ−５−［（（２Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）アミノ］エチル｝ベンゾアートである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１３】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式（II）：
【化１５】
2011506408.tif 000031
［式中、Ｒ3は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を出発材料として用いて、これを、式（III）：
【化１６】
2011506408.tif 000032
［式中、Ｒは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物と縮合させて、式（IV）：
【化１７】
2011506408.tif 000033
［式中、Ｒ3およびＲは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、塩基の存在下で、式（Ｖ）：
【化１８】
2011506408.tif 000034
［式中、Ｒ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｘはハロゲン原子を表す］
で示される化合物と縮合させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（I/a）：
【化１９】
2011506408.tif 000035
［式中、Ｒ、Ｒ2およびＲ3は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を得るが、
式（I/a）の化合物は、式Ｃｌ−（ＣＨ2）o−Ｒ6（式中、ｏおよびＲ6は、式（Ｉ）について定義されたとおりである）で示される化合物と、基Ｇ中に存在するカルボキシルまたはアミドリン酸官能基との縮合によって得ることも可能であり、
式（I/a）の化合物を、場合により、酸性媒体中で加熱して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（I/b）：
【化２０】
2011506408.tif 000036
［式中、Ｒ2およびＲ3は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、式（I/a）および（I/b）の化合物は、その全体が式（Ｉ）の化合物を構成して、これらを、適切な場合は、慣用の精製手法に従って精製し、場合により、慣用の分離手法に従って異性体へと分離し、望みであれば、薬学的に許容され得る酸または塩基との付加塩へと転換することを特徴とする方法。
【請求項１４】
活性成分としての請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に許容され得る、不活性かつ無毒の一つまたはそれ以上の賦形剤もしくは担体と組み合わせて含む薬学的組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の少なくとも一つの活性成分を含む請求項１４記載の薬学的組成物であって、医薬として、高血圧および心血管病態、ならびにその合併症、たとえば網膜症、脳発作、認知症、左心室肥大、心不全、狭心症、心筋梗塞および腎症の処置；アテローム血栓症に付随する心血管病態、たとえば脳および冠動脈発作、動脈炎ならびに血管障害の処置；糖尿病、肥満、代謝症候群、肝臓の癌または線維症のような数多くの障害の血管合併症の処置；ならびに肺、目または門脈に由来する高血圧の処置に用いるための薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ジアゼニウムジオラート化合物、それを製造する方法、およびそれを含有する薬学的組成物に関するものである。
【０００２】
これらの化合物は、新規な構造を有し、高血圧および心血管疾患の分野に用い得る。
【０００３】
高血圧は、血管発作、特に脳および冠動脈レベルでのそれらのリスクの上昇を引き起こす。それは、アテローム性動脈硬化症のようなその他の病態、または肥満、糖尿病もしくは腎不全のような代謝障害に付随することがますます多くなっていて、けいれんおよび血栓症のリスクを顕著に上昇させる。
【０００４】
利尿剤は、非常に効果的な抗高血圧薬の一群を代表する。その主な効果は、ナトリウム排出を増大させ、血漿量を減少させることによって、全末梢血管抵抗を低減することである。利尿剤は、数多くの心血管発作を低減し、心不全にも効果的である。禁忌がほとんどなく、充分に許容されるという利点も有する。他の抗高血圧薬の群と併用することができ、二剤または三剤療法が必要とされるときに系統的に含ませることもできる。
【０００５】
１９８０年におけるその心血管作用の発見以来、一酸化窒素（ＮＯ）は、血管けいれん、アテローム性動脈硬化症および血栓症を予防することができる血管拡張および血管防護分子、したがって心血管疾患に対する防護を与える内因性メジエーターとして認識されている。ＮＯは、本来は内皮細胞によって生成され、心血管系病態では、内皮の機能不全が内因性ＮＯの欠乏を生じる。
【０００６】
ニトロ系血管拡張化合物、たとえばニトログリセリンは、狭心症および心不全の処置に長い間用いられている。これらの製品の有益な効果は、ＮＯを（自発的または代謝的に）形成できる能力に関係している。その使用は、高血圧患者では、これらのＮＯ供与体が収縮期血圧の実質的な降下を生じるという所見にも導く。制御されない収縮期動脈血圧は、脳および心臓発作の有意な危険因子であり、しばしば、降圧処置に抵抗する。実際、利尿剤および他の一群の抗高血圧薬製品の立証された降圧および血管防護効果にもかかわらず、血圧、特に収縮期血圧は、制御するのが困難なままであり、罹患率および死亡率は高率のままである。
【０００７】
利尿剤製品へのＮＯ供与体特性の付加は、ＮＯが血小板の凝集防止および抗血栓降下を有するために［Walford, G. et al. 2003, J. Thromb. Haemost., 1, 2112 - 2118］、その抗高血圧、心臓防護および血管防護特性を改善し、直接的な抗血栓症作用を追加すると思われる。
【０００８】
本発明の化合物は、新規な構造を有することに加え、高血圧および心血管系病理学の分野で全く驚異的かつ貴重な特性をそれに与える、そのような二重の薬理学的活性を示す。
【０００９】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
2011506408.tif 000003
【００１１】
［式中、
Ｒ1は、水素原子、または−ＣＯＯＲ基（Ｒは、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、またはアルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であってもよいアリールＣ1〜Ｃ6アルキル基を表す）を表し、
Ｒ2は、基Ｇ、または基Ｇで置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表して、Ｇは、−（ＣＨ2）n−Ａ−（ＣＨ2）m−Ｂ−（ＣＲ4Ｒ5）p−（ＣＨ2）o−Ｒ6なる基を表して、ここで、
・ｎは、０、１、２または３であり、
・ｍは、０、１、２または３であり、
・ｐは、０または１であり、
・ｏは、０、１または２であり、
・Ｒ4およびＲ5は、同じであるか、または異なってもよくて、それぞれ、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表すが、ここで、Ｇ鎖の基−ＣＨ2−または−ＣＲ4Ｒ5−の一方は、望みであれば、フェニレン、−ＰｈＣ（Ｏ）−または−ＰｈＣ（Ｏ）Ｏ−なる基（Ｐｈはフェニルを意味する）で同等に置き換えられてもよく、
・ＡおよびＢは、同じであるか、または異なってもよくて、それぞれ、結合、−ＮＨ−または基：
【００１２】
【化２】
2011506408.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｒ7は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す）を表し、
・Ｒ6は、基：
【００１４】
【化３】
2011506408.tif 000005
【００１５】
（式中、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、同じであるか、または異なってもよくて、それぞれ、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基（非置換であるか、またはアミノ基で置換されている）を表すか、あるいはＲ8およびＲ9は、一緒になって、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキレン基を表し、
Ｒ3は、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、またはＮＯ2基を表す］
で示される化合物、その鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩に関するものである。
【００１６】
薬学的に許容され得る酸のうちでは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸等々を、いかなる限定も意味せずに列挙し得る。
【００１７】
薬学的に許容され得る塩基のうちでは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、t−ブチルアミン等々を、いかなる限定も意味せずに列挙し得る。
【００１８】
より格別には、本発明は、Ｒ1が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００１９】
好都合には、本発明は、Ｒ3が水素原子またはＮＯ2基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００２０】
Ｒ2は、好都合には、基：
【００２１】
【化４】
2011506408.tif 000006
【００２２】
［式中、Ｒ6は、上記に定義されたとおりである］
を表す。
【００２３】
本発明による好適なＲ6なる基は、基−Ｏ−Ｎ＝Ｎ（Ｏ）−ＮＲ8Ｒ9である。Ｒ6なる基の結合−Ｎ＝Ｎ−は、好ましくは、Ｚ立体配置を有する。
【００２４】
Ｒ8およびＲ9は、好ましくは、たとえばエチル基のような、直鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す。
【００２５】
はるかに格別には、本発明は、下記の式（Ｉ）の化合物：
・（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル＝３−｛［（｛２−クロロ−５−［（２−メチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝ベンゾアート、
・（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル＝３−｛［（｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝ベンゾアート、
・（｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）［（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル］カルバミン酸tert−ブチル、
・（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル＝Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）グリシナート、
・（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル＝Ｎ−（｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）グリシナート、
・（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル＝４−｛［（｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝ベンゾアート、
・（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル＝４−（｛［（２−クロロ−５−｛［（２Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］カルバモイル｝フェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）ベンゾアート、
・（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル＝４−｛２−［（｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）アミノ］エチル｝ベンゾアート、
・（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル＝４−｛２−［（｛２−クロロ−５−［（（２Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）アミノ］エチル｝ベンゾアート
に関するものである。
【００２６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式（II）：
【００２７】
【化５】
2011506408.tif 000007
【００２８】
［式中、Ｒ3は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を出発材料として用いて、これを、式（III）：
【００２９】
【化６】
2011506408.tif 000008
【００３０】
［式中、Ｒは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物と縮合させて、式（IV）：
【００３１】
【化７】
2011506408.tif 000009
【００３２】
［式中、Ｒ3およびＲは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、塩基の存在下で、式（Ｖ）：
【００３３】
【化８】
2011506408.tif 000010
【００３４】
［式中、Ｒ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｘはハロゲン原子を表す］
で示される化合物と縮合させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（I/a）：
【００３５】
【化９】
2011506408.tif 000011
【００３６】
［式中、Ｒ、Ｒ2およびＲ3は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を得るが、
【００３７】
式（I/a）の化合物は、式Ｃｌ−（ＣＨ2）o−Ｒ6（式中、ｏおよびＲ6は、式（Ｉ）について定義されたとおりである）で示される化合物と、基Ｇ中に存在するカルボキシルまたはアミドリン酸官能基との縮合によって得ることも可能であり、
【００３８】
式（I/a）の化合物を、場合により、酸性媒体中で加熱して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（I/b）：
【００３９】
【化１０】
2011506408.tif 000012
【００４０】
［式中、Ｒ2およびＲ3は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、式（I/a）および（I/b）の化合物は、その全体が式（Ｉ）の化合物を構成して、これを、適切な場合は、慣用の精製手法に従って精製し、場合により、慣用の分離手法に従って異性体へと分離し、望みであれば、薬学的に許容され得る酸または塩基との付加塩へと転換することを特徴とする方法にも関するものである。
【００４１】
上記に定義されたとおりの式（II）の化合物は、たとえばフランス国特許出願公開第２  ００３  ３１１号公報（FR 2 003 311）に記載された方法のような、有機化学の慣用の反応によって得られる。
【００４２】
その薬理学的特性を考慮すると、本発明の化合物は、高血圧および心血管病態、ならびにその合併症、たとえば網膜症、脳発作、認知症、左心室肥大、心不全、狭心症、心筋梗塞および腎症の処置に役立つ。本発明の化合物は、アテローム血栓症に付随する心血管病態、たとえば脳および冠動脈発作、動脈炎ならびに血管障害はもとより、数多くの障害、たとえば糖尿病、肥満、代謝症候群、癌、肝臓の線維症等々の血管合併症にも役立つ。該化合物は、肺、目または門脈に由来する高血圧にも役立つ。
【００４３】
本発明は、活性成分としての式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物、その光学異性体、または薬学的に許容され得る酸もしくは塩基とのその付加塩を、単独でか、あるいは薬学的に許容され得る、不活性かつ無毒の一つまたはそれ以上の賦形剤もしくは担体と組み合わせて含む、薬学的組成物にも関するものである。
【００４４】
本発明の薬学的組成物のうちでも、より特別には、経口、非経口（静脈内、筋内または皮下）、経皮もしくは貫皮、膣内、直腸、経鼻、舌下、口腔、眼内または呼吸器投与に適切であるものを列挙し得る。
【００４５】
非経口注射向けの本発明の薬学的組成物は、特に、無菌の水溶液および非水溶液、分散、懸濁液および乳濁液はもとより、注射液または分散液の再構成のための無菌散剤も包含する。
【００４６】
固形の経口投与向けの本発明の薬学的組成物は、特に、錠剤または糖衣錠、舌下錠、サシェー剤、カプセル剤および顆粒剤を包含し、液体の経口、経鼻、口腔または眼内投与向けには、特に、乳剤、液剤、懸濁液、滴剤、シロップ剤およびエアゾルを包含する。
【００４７】
直腸または膣内投与向けの薬学的組成物は、好ましくは坐剤であり、経皮または貫皮投与向けのものは、特に、散剤、エアゾル、クリーム剤、軟膏、ゲル剤およびパッチ剤を包含する。
【００４８】
上記の薬学的組成物は、本発明を例示するが、どのようにしてもそれを限定しない。
【００４９】
薬学的に許容され得る、不活性かつ無毒の賦形剤または担体のうちでは、希釈剤、溶剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、結合剤、膨潤剤、崩壊剤、遅延剤、潤滑剤、吸収剤、懸濁化剤、着色料、香味料等々を、例示のため、かついかなる限定も意味せずに列挙し得る。
【００５０】
用いられる投与量は、患者の年齢および体重、投与経路、用いられる薬学的組成物、障害の性質および重篤度、ならびに付随するいかなる処置の投与にも応じて変化する。投与量は、１日あたり１回またはそれ以上の投与で０．１mg〜１gの範囲にわたる。
【００５１】
下記の実施例は、本発明を例示するが、どのようにしてもそれを限定しない。用いられる出発材料は、公知の生成物、または公知の手順に従って製造される生成物である。
【００５２】
実施例に記載される化合物の構造は、常用の分光測光手法（赤外、ＮＭＲ、質量分析等）に従って決定した。
【００５３】
以下の製造例は、本発明の化合物の製造に用いるための中間体合成へと導く。
【００５４】
中間体１：５−（ベンジルオキシ）−５−オキソペンタン酸
無水グルタル酸（８．７６×１０-2mol）をジクロロメタン（３００ml）に溶解し、撹拌下に置いた。４−ジメチルアミノピリジン（７．８８×１０-2mol）およびベンジルアルコール（７．８８×１０-2mol）を加え、次いで、反応混合物を環境温度に放置した。４時間３０分後、混合物を５％炭酸ナトリウム水溶液（２００ml）で加水分解した。デカンテーションによって、２相を分離した。次いで、水相を、１M塩酸水溶液で酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発乾固した。
標記生成物を、白色固体の形態で得て、これをその後精製せずに用いた。
【００５５】
中間体２：ベンジルクロロメチル＝ペンタンジオアート
中間体１（２．２４×１０-2mol）をジクロロメタン（７５ml）に溶解し、水（７５ml）を加え、次いで、活溌に撹拌しつつ、０℃に冷却した。次いで、炭酸水素ナトリウム（８．９１×１０-2mol）および硫酸テトラブチルアンモニウム（２．２４×１０-3mol）を加えた。１５分後、ジクロロメタン（２０ml）中のクロロメチル＝クロロスルファート（２．７０×１０-2mol）の溶液を滴下した。反応混合物を、０℃で１時間活溌に撹拌し、次いで環境温度に復帰させた。１時間３０分後、デカンテーションによって２相を分離した。有機相を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で蒸発乾固した。
標記生成物を、無色の油の形態で得て、これをその後精製せずに用いた。
【００５６】
中間体３：ベンジルヨードメチル＝ペンタンジオアート
ヨウ化ナトリウム（２．７０×１０-2mol）をアセトン（１００ml）に溶解した。撹拌下に置き、次いでアセトン（４０ml）中の中間体２（２．２５×１０-2mol）の溶液を加えた。反応混合物を４５℃に加熱した。４８時間後、反応混合物をろ過した。固体残渣をアセトンで洗浄し、次いで、濾液を減圧下で蒸発乾固した。
標記生成物を、粘稠な褐色残渣の形態で得て、これをその後精製せずに用いた。
【００５７】
中間体４：４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタン酸
無水コハク酸（０．１０mol）をジクロロメタン（３００ml）に溶解し、撹拌下に置いた。４−ジメチルアミノピリジン（８．３×１０-2mol）およびベンジルアルコール（８．３×１０-2mol）を加え、次いで反応混合物を環境温度に放置した。１時間３０分後、混合物を、５％炭酸ナトリウム水溶液（２００ml）で加水分解した。デカンテーションによって２相を分離した。次いで、水相を１M塩酸水溶液で酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発乾固した。
標記生成物を、白色固体の形態で得て、これをその後精製せずに用いた。
【００５８】
中間体５：ベンジルクロロメチル＝ブタンジオアート
中間体４（４．８０×１０-3mol）をジクロロメタン（１５ml）に溶解し、水（１５ml）を加え、次いで、活溌に撹拌しつつ、０℃に冷却した。次いで、炭酸水素ナトリウム（１．９０×１０-2mol）および硫酸テトラブチルアンモニウム（４．８０×１０-4mol）を加えた。１５分後、ジクロロメタン（４ml）中のクロロメチル＝クロロスルファート（５．７６×１０-3mol）の溶液を滴加した。反応混合物を、０℃で１時間活溌に撹拌し、次いで環境温度に復帰させた。５時間３０分後、デカンテーションによって２相を分離した。有機相を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で蒸発乾固した。無色の油状の未精製生成物を、８０／２０のｎ−ヘプタン／酢酸エチル混合物を溶離剤として用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーに付した。
標記生成物を、無色の油の形態で得た。
【００５９】
中間体６：ベンジルヨードメチル＝ブタンジオアート
ヨウ化ナトリウム（４．６７×１０-3mol）をアセトン（１８ml）に溶解した。撹拌下に置き、次いでアセトン（７．５ml）中の中間体５（３．８９×１０-3mol）の溶液を加えた。反応混合物を４５℃に加熱した。６時間後、反応混合物をろ過した。固体残渣をアセトンで洗浄し、次いで、濾液を減圧下で蒸発乾固した。
標記生成物を、粘稠な褐色残渣の形態で得て、これをその後精製せずに用いた。
【００６０】
中間体７：２−（ブロモメチル）安息香酸メチル
２−メチル安息香酸メチル（３．３３×１０-2mol）をクロロホルム（３０ml）に溶解した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．５０×１０-2mol）および２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンニトリル）（３．６５×１０-4mol）を加え、６５℃まで徐々に加熱して、フリーラジカル反応の開始を許した。次いで、反応混合物を５時間還流させた。次いで、混合物を環境温度に冷却した。形成された沈殿をろ去した。ろ液を減圧下で蒸発乾固した。
標記生成物を、橙色の油の形態で得て、これをその後精製せずに用いた。
【００６１】
中間体８：４−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール］−３−スルファモイルベンズアミド
標記生成物は、分取キラルクロマトグラフィーによって実施される、３−（アミノスルホニル）−４−クロロ−Ｎ−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミドの分離によって得た。
【００６２】
中間体９：４−（２−ブロモエチル）安息香酸メチル
４−（２−ブロモエチル）安息香酸（１．３１×１０-2mol）をメタノール（４０ml）に懸濁させた。混合物を、撹拌下に置き、硫酸（１ml）を加え、６０℃に加熱した。約１０分後、混合物は完全に清澄化した。２時間加熱した後、反応を終結した。混合物を環境温度に戻し、次いで、水（１００ml）に注ぎ込んだ。酢酸エチル（２×１００ml）で抽出した。有機相を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で蒸発乾固した。
標記生成物を、無色の油の形態で得て、これをその後精製せずに用いた。
【００６３】
中間体１０：４−（１−ブロモエチル）安息香酸メチル
４−（１−ブロモエチル）安息香酸（２．１８×１０-3mol）をメタノール（１２ml）に溶解した。混合物を、撹拌下に置き、次いで硫酸（０．５ml）を徐々に加えた。環境温度で一晩撹拌した後、反応混合物を水（５０ml）に注ぎ込んだ。ジクロロメタン（３×３０ml）で抽出した。有機相を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で蒸発乾固した。
標記生成物を、無色の油の形態で得て、これをその後精製せずに用いた。
【００６４】
実施例１：（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル＝３−｛［（｛２−クロロ−５−［（２−メチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝ベンゾアート
工程Ａ：［（２−クロロ−５−｛［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）スルホニル］カルバミン酸ｔ−ブチル
３−（アミノスルホニル）−４−クロロ−Ｎ−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド（１．３７×１０-2mol）をジクロロメタン（１２５ml）に懸濁させ、活溌な撹拌下に置いた。トリエチルアミン（１．５０×１０-2mol）、４−ジメチルアミノピリジン（１．３６×１０-3mol）、次いでジクロロメタン（５０ml）中の重炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．５７×１０-2mol）の溶液を加えた。気体の発生が観察され、反応混合物は、急速に完全に清澄化した。１時間３０分後、反応混合物を、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮乾固した。得られた残渣を、酢酸エチル（５０ml）に溶解し、次いで水（２００ml）で洗浄した。水相を、１N塩酸水溶液で酸性化し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機相を、水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発乾固して、標記生成物を、レモン黄色の固体の形態で得て、これをその後精製せずに用いた。
【００６５】
工程Ｂ：３−（｛（ｔ−ブトキシカルボニル）［（２−クロロ−５−｛［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）安息香酸メチル
工程Ａで得た化合物（１．２９×１０-3mol）をアセトニトリル（６ml）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１．５４×１０-3mol）を加え、撹拌下に置いた。３−ブロモメチル安息香酸メチル（１．４１×１０-3mol）を加え、反応混合物を８０℃に加熱した。３時間加熱した後、混合物を、ロータリーエバポレーターを用いて蒸発乾固した。得られた未精製生成物を、９０／１０次いで７５／２５のｎ−ヘプタン／酢酸エチル混合物を溶離剤として用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーに付した。
標記生成物を、黄色固体の形態で得た。
【００６６】
工程Ｃ：３−（｛（ｔ−ブトキシカルボニル）［（２−クロロ−５−｛［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）安息香酸
工程Ｂで得た化合物（１．１４×１０-3mol）をアセトニトリル／水（４０ml／８ml）混合物に溶解した。水酸化リチウム（１．１４×１０-2mol）を加え、撹拌しつつ、５０℃に加熱した。２時間加熱した後、反応混合物を水（１００ml）に注ぎ込んだ。酢酸エチル（５０ml）で３回抽出した。次いで、有機相を、水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発乾固した。
バキュームランプ（vacuum ramp）下で乾燥した後、標記生成物を、褐色固体の形態で得て、これをその後精製せずに用いた。
【００６７】
工程Ｄ：（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル＝３−（｛（ｔ−ブトキシカルボニル）［（２−クロロ−５−｛［（２−メチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）ベンゾアート
工程Ｃで得た化合物（８．４１×１０-4mol）をジメチルホルムアミド（５ml）に溶解した。撹拌下および窒素下に置き、次いでジメチルホルムアミド（４ml）中のＮ−［（Ｚ）−（クロロメトキシ）−ＮＮＯ−アゾキシ］−Ｎ−エチルエタンアミン（９．２５×１０-4mol）の溶液を加えた。炭酸セシウム（８．４１×１０-4mol）を一どきに加え、反応混合物を、撹拌しつつ環境温度に放置した。２時間後、混合物を水（５０ml）に注ぎ込んだ。酢酸エチル（２０ml）で３回抽出した。有機相を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。
得られた油状の橙色未精製生成物を、６５／３５、次いで５０／５０のｎ−ヘプタン／酢酸エチル混合物を溶離剤として用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーに付した。
標記生成物を、黄色固体の形態で得た。
【００６８】
工程Ｅ：（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル＝３−｛［（｛２−クロロ−５−［（２−メチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝ベンゾアート
工程Ｄで得た化合物（４．３８×１０-4mol）をジオキサン（２５ml）に溶解した。撹拌下に置き、次いで３７％塩酸（３．５ml）を加え、７０℃に加熱した。２時間後、反応混合物を水（５０ml）に注ぎ込んだ。酢酸エチル（２０ml）で３回抽出した。有機相を、水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。得られた油状の橙色未精製生成物を、６０／４０のｎ−ヘプタン／酢酸エチル混合物を溶離剤として用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーに付した。
バキュームランプ下、６０℃で乾燥した後、標記生成物を、僅かに黄色の固体の形態で得た。
【００６９】
【表１】
2011506408.tif 000013
【００７０】
実施例２：（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル＝３−｛［（｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝ベンゾアート
工程Ａ：（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル＝３−（｛（ｔ−ブトキシカルボニル）［（２−クロロ−５−｛［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）ベンゾアート
実施例１の工程Ｃで得た生成物を、実施例１の工程Ｄに記載の工程条件に従って、Ｎ−［（Ｚ）−（クロロメトキシ）−ＮＮＯ−アゾキシ］−Ｎ−エチルエタンアミンと反応させた。６５／３５のｎ−ヘプタン／酢酸エチル混合物を溶離剤として用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーの後、標記生成物を黄色固体の形態で得た。
【００７１】
工程Ｂ：（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル＝３−｛［（｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝ベンゾアート
手順は、工程Ａで得た化合物から出発して、実施例１の工程Ｅと同一であった。６０／４０のｎ−ヘプタン／酢酸エチル混合物を溶離剤として用いるシリカカラムでのクロマトグラフィー後に、標記生成物を帯白色固体の形態で得た。次いで、これを、バキュームランプ下、６０℃で２４時間乾燥した。
【００７２】
【表２】
2011506408.tif 000014
【００７３】
実施例３：（｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）［（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１の工程Ａで得た生成物（１．００×１０-3mol）を、アセトニトリル（５ml）に溶解した。溶液を撹拌下に置いた。ジイソプロピルエチルアミン（１．２０×１０-3mol）、次いでアセトニトリル（２ml）中のＮ−［（Ｚ）−（クロロメトキシ）−ＮＮＯ−アゾキシ］−Ｎ−エチルエタンアミン（１．１０×１０-3mol）の溶液を加えた。反応混合物を、７０℃で２時間３０分加熱した。反応混合物を、水（２０ml）に注ぎ込み、酢酸エチル（１５ml）で３回抽出した。有機相を、水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮乾固した。得られた油状の橙色未精製生成物を、８０／２０のｎ−ヘプタン／酢酸エチル混合物を溶離剤として用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーに付した。帯黄色固体を回収した。
１／１のアセトン／ジクロロメタン混合物を溶離剤として用いるセファデックスＬＨ−２０によるゲルろ過の後、標記生成物を橙色固体の形態で得た。
【００７４】
【表３】
2011506408.tif 000015
【００７５】
実施例４：（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル］＝Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）グリシナート
工程Ａ：Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２−クロロ−５−｛［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）スルホニル］グリシン酸ベンジル
実施例１の工程Ａで得た化合物を、実施例１の工程Ｂに記載の工程条件に従って、ブロモ酢酸ベンジルと反応させた。得られた油状の帯黄色未精製生成物を、８０／２０のｎ−ヘプタン／酢酸エチル混合物を溶離剤として用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーに付した。
標記生成物を、僅かに黄色の固体の形態で得た。
【００７６】
工程Ｂ：Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２−クロロ−５−｛［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）スルホニル］グリシン
工程Ａで得た化合物（１．３４×１０-3mol）を、酢酸エチル（５０ml）に溶解した。炭素担持パラジウム触媒（１０％、８２mg）を加え、次いで、反応混合物を、環境温度で大気圧の水素下に置いた。２４時間後、反応混合物をセライト（Celite）によりろ過し、次いで、ろ液を減圧下で蒸発乾固した。得られた油状の橙色残渣を、ジクロロメタン、次いで９８／２、９５／５および９０／１０のジクロロメタン／メタノール混合物を溶離剤として用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーに付した。
標記生成物を、帯黄色固体の形態で得た。
【００７７】
工程Ｃ：（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル＝Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）グリシナート
工程Ｂで得た生成物（１．０１×１０-3mol）を、ジメチルホルムアミド（５ml）に溶解した。撹拌下に置き、ジメチルホルムアミド（３ml）中のＮ−［（Ｚ）−（クロロメトキシ）−ＮＮＯ−アゾキシ］−Ｎ−エチルエタンアミン（２．２３×１０-3mol）の溶液を加えた。次いで、炭酸セシウム（１．０１×１０-3mol）を一どきに加えた。２時間後、反応混合物を水（３０ml）に注ぎ込んだ。酢酸エチル（２０ml）で３回抽出した。有機相を、水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、８０／２０次いで７０／３０のｎ−ヘプタン／酢酸エチル混合物を溶離剤として用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーに付した。
標記生成物を、僅かに黄色の固体の形態で得た。
【００７８】
【表４】
2011506408.tif 000016
【００７９】
実施例５：（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル＝Ｎ−（｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）グリシナート
実施例４の工程Ｃで得た化合物（４．０６×１０-4mol）をジクロロメタン（１２ml）に溶解した。溶液を、０℃に冷却し、撹拌下に置いた。トリフルオロ酢酸（４．０６×１０-3mol）を加えた。１時間後、反応混合物を、環境温度下に置いた。３日後、混合物を、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮乾固した。回収された油状の未精製生成物を、６０／４０、次いで５０／５０のｎ−ヘプタン／酢酸エチル混合物を溶離剤として用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーに付した。
１／１のアセトン／ジクロロメタン混合物を溶離剤として用いるセファデックスＬＨ−２０によるゲルろ過の後、標記生成物を黄色固体の形態で得た。
【００８０】
【表５】
2011506408.tif 000017
【００８１】
実施例６：［（ｔ−ブトキシカルボニル）（｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル＝（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチルペンタンジオアート
工程Ａ：ベンジル［（ｔ−ブトキシカルボニル）（｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチルペンタンジオアート
実施例１の工程Ａで得た化合物（２．１５×１０-3mol）をアセトニトリルに溶解し、溶液を撹拌下に置いた。ジイソプロピルエチルアミン（２．５７×１０-3mol）、次いでアセトニトリル（１０ml）中の中間体３（２．３６×１０-3mol）の溶液を加えた。添加中に、反応混合物は、帯赤色に変化し、次いで急速に無色になった。混合物を６０℃に加熱した。１時間３０分後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固した。得られた固体の黄色残渣を、８０／２０次いで７０／３０のｎ−ヘプタン／酢酸エチル混合物を溶離剤として用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーに付した。
標記生成物を、黄色固体の形態で得た。
【００８２】
工程Ｂ：５−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）（｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メトキシ｝−５−オキソペンタン酸
工程Ａで得た化合物（１．４５×１０-3mol）を酢酸エチル（１００ml）に溶解した。炭素担持パラジウム触媒（１０％、１００mg）を加え、次いで、反応混合物を、環境温度で、大気圧の水素下に置いた。３６時間後、反応混合物をセライトによりろ過し、新たな炭素担持パラジウム触媒（１０％、１００mg）を再び加えた。混合物を、上記のそれと同じ条件下で、更に２４時間、再び水素下に置いた。そうして、反応を終結し、混合物をセライトによりろ過し、次いで、ろ液を減圧下で蒸発乾固した。得られた残渣を、９８／２次いで９７／３のジクロロメタン／メタノール混合物を溶離剤として用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーに付した。
標記生成物を、クリーム色固体の形態で得た。
【００８３】
工程Ｃ：［（ｔ−ブトキシカルボニル）（｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル＝（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチルペンタンジオアート
工程Ｂで得た化合物（９．２３×１０-4mol）をジメチルホルムアミド（１０ml）に溶解した。撹拌下および窒素下に置き、ジメチルホルムアミド（３ml）中のＮ−［（Ｚ）−（クロロメトキシ）−ＮＮＯ−アゾキシ］−Ｎ−エチルエタンアミン（１．１１×１０-3mol）の溶液を加えた。次いで、炭酸セシウム（９．２３×１０-4mol）を一どきに加えた。１時間３０分後、反応混合物を水（１００ml）に注ぎ込んだ。酢酸エチル（７５ml）で３回抽出した。有機相を、水、次いで食塩水で洗浄した。次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で蒸発乾固した。得られた油状の橙色残渣を、７０／３０次いで６０／４０のｎ−ヘプタン／酢酸エチル混合物を溶離剤として用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。第二の、リクロプレプ（Lichroprep）ＲＰ−１８なるカラムでの逆相クロマトグラフィーが必要であった。溶出条件は、下記のとおりであった：（溶離剤Ａ：Ｈ2Ｏ１，０００ml／ＣＨ3ＣＮ２５ml；溶離剤Ｂ：Ｈ2Ｏ２５ml／ＣＨ3ＣＮ１，０００ml）、１０％のＢで１５分間、１０〜７５％のＢで６０分間、７５〜１００％のＢで２０分間。
標記生成物を僅かに帯黄色の泡沫形態で得た。
【００８４】
【表６】
2011506408.tif 000018
【００８５】
実施例７：［（ｔ−ブトキシカルボニル）（｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル＝（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチルブタンジオアート
工程Ａ：ベンジル［（ｔ−ブトキシカルボニル）（｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチルブタンジオアート
実施例１の工程Ａで得た化合物（１．５０×１０-3mol）をアセトニトリル（７ml）に溶解し、溶液を撹拌下に置いた。ジイソプロピルエチルアミン（１．８０×１０-3mol）、次いでアセトニトリル（７ml）中の中間体６（１．６５×１０-3mol）の溶液を加えた。添加中に、反応混合物は、帯赤色に変化し、次いで急速に無色になった。混合物を５５℃に加熱した。約３０分後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固した。得られた固体のレモン黄色残渣を、８０／２０、７０／３０次いで６０／４０のｎ−ヘプタン／酢酸エチル混合物を溶離剤として用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーに付した。
標記生成物を、黄色の泡沫形態で得た。
【００８６】
工程Ｂ：４−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）（｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メトキシ｝−４―オキソブタン酸
工程Ａで得た化合物（１．０８×１０-3mol）を酢酸エチル（７５ml）に溶解した。炭素担持パラジウム触媒（１０％、７５mg）を加え、次いで、反応混合物を、環境温度で、大気圧の水素下に置いた。３６時間後、反応混合物をセライトによりろ過し、新たな炭素担持パラジウム触媒（１０％、７５mg）を再び加えた。混合物を、上記のそれと同じ条件下で、更に２４時間、再び水素下に置いた。そうして、反応を終結し、混合物をセライトによりろ過し、次いで、ろ液を減圧下で蒸発乾固した。得られた残渣を、９８／２のジクロロメタン／メタノール混合物を溶離剤として用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーに付した。
標記生成物を、クリーム色の固体の形態で得た。
【００８７】
工程Ｃ：［（ｔ−ブトキシカルボニル）（｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル＝（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチルブタンジオアート
工程Ｂで得た化合物（８．３０×１０-4mol）をジメチルホルムアミド（９ml）に溶解した。撹拌下および窒素下に置き、ジメチルホルムアミド（３ml）中のＮ−［（Ｚ）−（クロロメトキシ）−ＮＮＯ−アゾキシ］−Ｎ−エチルエタンアミン（９．９６×１０-4mol）の溶液を加えた。次いで、炭酸セシウム（８．３０×１０-4mol）を一どきに加えた。１時間後、反応混合物を水（１００ml）に注ぎ込んだ。酢酸エチル（７５ml）で３回抽出した。有機相を、水、次いで食塩水で洗浄した。次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で蒸発乾固した。得られた油状の橙色残渣を、７０／３０次いで６０／４０のｎ−ヘプタン／酢酸エチル混合物を溶離剤として用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。第二の、リクロプレプＲＰ−１８なるカラム（６０×４００mm）での逆相クロマトグラフィーが必要であった。溶出条件は、下記のとおりであった：（溶離剤Ａ：Ｈ2Ｏ１，０００ml／ＣＨ3ＣＮ２５ml；溶離剤Ｂ：Ｈ2Ｏ２５ml／ＣＨ3ＣＮ１，０００ml）、Ａ／Ｂ：４０／６０、流量：１２ml／分。
標記生成物を橙色の泡沫形態で得た。
【００８８】
【表７】
2011506408.tif 000019
【００８９】
実施例８：（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル＝４−｛［（｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝ベンゾアート
工程Ａ：４−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）（｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル
実施例１の工程Ａで得た化合物（１．７２×１０-3mol）をアセトニトリル（８ml）に溶解し、溶液を撹拌下に置いた。ジイソプロピルエチルアミン（２．０６×１０-3mol）を、次いで１０分間撹拌した後に、４−ブロモメチル安息香酸メチル（２．５７×１０-3mol）を加えた。混合物を６０℃に加熱した。２時間３０分後、反応混合物を水（３０ml）に注ぎ込んだ。酢酸エチル（２０ml）で３回抽出した。有機相を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発乾固した。得られた油状の橙色残渣を、９０／１０〜７５／２５のｎ−ヘプタン／酢酸エチル混合物を溶離剤として用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーに付した。
標記生成物を、黄色泡沫の形態で得た。
【００９０】
工程Ｂ：４−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）（｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝安息香酸
工程Ａで得た化合物（１．３０×１０-3mol）をアセトニトリル（４５ml）および水（９ml）の混合物に溶解した。水酸化リチウム（１．３０×１０-2mol）を加え、撹拌しつつ５０℃に加熱した。５時間加熱した後、暗褐色の反応混合物を水（１００ml）に注ぎ込んだ。酢酸エチル（５０ml）で３回抽出した。次いで、有機相を、水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発乾固した。
バキュームランプ下で乾燥した後、標記生成物を褐色泡沫の形態で得て、これをその後精製せずに用いた。
【００９１】
工程Ｃ：（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル＝４−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）（｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝ベンゾアート
工程Ｂで得た化合物（８．９６×１０-4mol）をジメチルホルムアミド（８ml）に溶解した。撹拌下および窒素下に置き、次いでジメチルホルムアミド（１ml）中のＮ−［（Ｚ）−（クロロメトキシ）−ＮＮＯ−アゾキシ］−Ｎ−エチルエタンアミン（１．１７×１０-3mol）の溶液を加えた。炭酸セシウム（９．４１×１０-4mol）を一どきに加え、反応混合物を、撹拌しつつ環境温度に放置した。２時間後、混合物を水（５０ml）に注ぎ込んだ。酢酸エチル（２０ml）で３回抽出した。有機相を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。
得られた油状の橙色未精製生成物を、６５／３５のｎ−ヘプタン／酢酸エチル混合物を溶離剤として用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーに付した。
標記生成物を、黄色固体の形態で得た。
【００９２】
工程Ｄ：（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル＝４−｛［（｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝ベンゾアート
工程Ｃで得た化合物（４．７４×１０-4mol）を１，４−ジオキサン（５ml）に溶解した。溶液を環境温度で撹拌下に置き、次いで１，４−ジオキサン中４NのＨＣｌ溶液１０mlを加えた。初めは帯黄色であった反応混合物が次第に暗くなり、ついには実質的に黒色になった。環境温度で２日間撹拌した後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固した。得られた黒色の残渣を、５０／５０のｎ−ヘプタン／酢酸エチル混合物を溶離剤として用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーに付した。
ｎ−ヘプタンから再結晶させた後、標記生成物を白色固体の形態で得た。
【００９３】
【表８】
2011506408.tif 000020
【００９４】
実施例９：（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル＝２−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）（｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝ベンゾアート
工程Ａ：２−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）（｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル
実施例１の工程Ａで得た化合物（１．７２×１０-3mol）をアセトニトリル（８ml）に溶解し、溶液を撹拌下に置いた。ジイソプロピルエチルアミン（２．０６×１０-3mol）、次いで１０分間撹拌した後に中間体７（２．６２×１０-3mol）を加えた。混合物を６０℃に加熱した。５時間後、反応混合物を水（３０ml）に注ぎ込んだ。酢酸エチル（２０ml）で３回抽出した。有機相を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発乾固した。得られた油状の橙褐色残渣を、９０／１０〜６５／３５のｎ−ヘプタン／酢酸エチル混合物を溶離剤として用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーに付した。
標記生成物を、黄色泡沫の形態で得た。
【００９５】
工程Ｂ：２−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）（｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝安息香酸
工程Ａで得た化合物（１．２６×１０-3mol）をアセトニトリル（４５ml）および水（９ml）の混合物に溶解した。水酸化リチウム（１．２６×１０-2mol）を加え、撹拌しつつ５０℃に加熱した。５時間３０分加熱した後、暗褐色の反応混合物を水（１００ml）に注ぎ込んだ。酢酸エチル（５０ml）で３回抽出した。次いで、有機相を、水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発乾固した。
バキュームランプ下で乾燥した後、標記生成物を、褐色泡沫の形態で得て、これをその後精製せずに用いた。
【００９６】
工程Ｃ：（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル＝２−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）（｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝ベンゾアート
工程Ｂで得た化合物（８．２５×１０-4mol）をジメチルホルムアミド（８ml）に溶解した。撹拌下および窒素下に置き、次いでジメチルホルムアミド（２ml）中のＮ−［（Ｚ）−（クロロメトキシ）−ＮＮＯ−アゾキシ］−Ｎ−エチルエタンアミン（１．０７×１０-3mol）の溶液を加えた。炭酸セシウム（８．６６×１０-4mol）を一どきに加え、反応混合物を、撹拌しつつ環境温度に放置した。３時間後、混合物を水（５０ml）に注ぎ込んだ。酢酸エチル（２０ml）で３回抽出した。有機相を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。
得られた油状の褐色未精製生成物を、７０／３０のｎ−ヘプタン／酢酸エチル混合物を溶離剤として用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーに付した。第二の、リクロプレプＲＰ−１８なるカラムでの逆相クロマトグラフィーが必要であった。溶出条件は、下記のとおりであった：（溶離剤Ａ：Ｈ2Ｏ１，０００ml／ＣＨ3ＣＮ２５ml；溶離剤Ｂ：Ｈ2Ｏ２５ml／ＣＨ3ＣＮ１，０００ml）、２０％のＢで１５分間、２０〜８３％のＢで６０分間、８３〜１００％のＢで１５分間。
ｎ−ヘプタン／酢酸エチル混合物からの再結晶の後、標記生成物を、黄色固体の形態で得た。
【００９７】
【表９】
2011506408.tif 000021
【００９８】
実施例１０：（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル＝４−（｛［（２−クロロ−５−｛［（２Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］カルバモイル｝フェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）ベンゾアート
工程Ａ：［（２−クロロ−５−｛［（２Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］カルバモイル｝フェニル）スルホニル］カルバミン酸ｔ−ブチル
中間体８（６．０×１０-3mol）をジクロロメタン（５５ml）に懸濁させ、活溌な撹拌下に置いた。トリエチルアミン（６．６０×１０-3mol）、４−ジメチルアミノピリジン（６．０×１０-4mol）、次いでジクロロメタン（２０ml）中の重炭酸ジ−ｔ−ブチル（６．９０×１０-3mol）の溶液を加えた。気体の発生が観察され、反応混合物は、急速に完全に清澄化した。１時間３０分後、反応混合物を水（１００ml）に注ぎ込んだ。ジクロロメタン（５０ml）で３回抽出した。次いで、有機相を、水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発乾固した。
標記生成物を、レモン黄色の固体の形態で得て、これをその後精製せずに用いた。
【００９９】
工程Ｂ：４−（｛（ｔ−ブトキシカルボニル）［（２−クロロ−５−｛［（２Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］カルバモイル｝フェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）安息香酸メチル
工程Ａで得た化合物（７．５７×１０-3mol）をアセトニトリル（３５ml）に溶解し、溶液を撹拌下に置いた。ジイソプロピルエチルアミン（９．０９×１０-3mol）を、次いで１０分間撹拌した後に、４−ブロモメチル安息香酸メチル（１．１５×１０-4mol）を加えた。混合物を６０℃に加熱した。一晩の後、反応混合物を水（１００ml）に注ぎ込んだ。酢酸エチル（５０ml）で３回抽出した。有機相を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発乾固した。得られた残渣をｎ−ヘプタン／酢酸エチル混合物中で摩砕して、固体を沈殿させ、これをろ過によって回収した。
標記生成物を、白色固体の形態で得た。
【０１００】
工程Ｃ：４−（｛（ｔ−ブトキシカルボニル）［（２−クロロ−５−｛［（２Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］カルバモイル｝フェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）安息香酸
工程Ｂで得た化合物（５．０３×１０-3mol）をアセトニトリル（１７５ml）および水（３５ml）の混合物に溶解した。水酸化リチウム（５．０３×１０-2mol）を加え、撹拌しつつ５０℃に加熱した。３時間加熱した後、暗褐色の反応混合物を水（２００ml）に注ぎ込んだ。酢酸エチル（１５０ml）で３回抽出した。次いで、有機相を、水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発乾固した。得られた油状の残渣をｎ−ヘプタン／酢酸エチル混合物中で摩砕して、固体を沈殿させ、これをろ過によって回収した。
標記生成物を、クリーム色の固体の形態で得た。
【０１０１】
工程Ｄ：（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル＝４−（｛（ｔ−ブトキシカルボニル）［（２−クロロ−５−｛［（２Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］カルバモイル｝フェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）ベンゾアート
工程Ｃで得た化合物（２．９０×１０-3mol）をジメチルホルムアミド（３０ml）に溶解した。撹拌下および窒素下に置き、次いでジメチルホルムアミド（３ml）中のＮ−［（Ｚ）−（クロロメトキシ）−ＮＮＯ−アゾキシ］−Ｎ−エチルエタンアミン（４．８８×１０-3mol）の溶液を加えた。炭酸セシウム（３．０５×１０-3mol）を一どきに加え、反応混合物を、撹拌しつつ環境温度に放置した。３時間３０分後、混合物を水（２００ml）に注ぎ込んだ。酢酸エチル（１５０ml）で３回抽出した。有機相を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。
得られた油状の橙色未精製生成物を、６５／３５のｎ−ヘプタン／酢酸エチル混合物を溶離剤として用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーに付した。
標記生成物を、黄色固体の形態で得た。
【０１０２】
工程Ｅ：（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル＝４−（｛［（２−クロロ−５−｛［（２Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］カルバモイル｝フェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）ベンゾアート
工程Ｄで得た化合物（１．４７×１０-3mol）を、１，４−ジオキサン中４NのＨＣｌ溶液２０mlに溶解し、撹拌下に置いた。初めは帯黄色であった反応混合物が次第に暗くなり、ついには実質的に黒色になった。環境温度で１８時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固した。得られた黒色の残渣を、５０／５０のｎ−ヘプタン／酢酸エチル混合物を溶離剤として用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーに付した。
ｎ−ヘプタンから再結晶させた後、標記生成物を白色固体の形態で得た。
【０１０３】
【表１０】
2011506408.tif 000022
【０１０４】
実施例１１：（｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）アミドリン酸水素（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル
工程Ａ：（｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）アミドリン酸ジエチル
二つの添加用アンプルを備えた三ツ口フラスコ内で、３−（アミノスルホニル）−４−クロロ−Ｎ−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド（１．３７×１０-2mol）を１N水酸化ナトリウム水溶液（２５ml）に溶解した。得られたレモン黄色の溶液を、環境温度での撹拌下および窒素下に置いた。テトラヒドロフラン（５０ml）中のクロロリン酸ジエチル（９．５６×１０-2mol）の溶液を滴下し、同時に３N水酸化ナトリウム水溶液（４５ml）を、反応混合物を完全に均質に保つよう加えた。添加が完了したとき、反応混合物を環境温度に２時間放置した。反応混合物を、水（２００ml）に注ぎ込み、酢酸エチルで３回抽出した。水相を、pH４に酸性化し、次いで、再度酢酸エチルで抽出した。有機相を、併せ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発乾固した。
標記生成物を橙色の油の形態で得て、これをその後精製せずに用いた。
【０１０５】
工程Ｂ：（｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）アミドリン酸
工程Ａで得た化合物（１．２２×１０-2mol）をジクロロメタン（１３０ml）に溶解した。溶液を０℃での撹拌下および窒素下に置いた。次いで、トリメチルシリル＝ヨージド（５．４１×１０-2mol）を滴下した。添加が完了したとき、撹拌しつつ放置して、環境温度に戻した。１８時間後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固した。褐色の残渣を、２５ml／１mlのアセトン／水混合物に溶解し、１５分間撹拌し、次いで再度蒸発乾固した。泡沫形態で得られた褐色残渣を、リクロプレプＲＰ−１８なるカラムでの逆相クロマトグラフィーによって精製した。溶出条件は、下記のとおりであった：（溶離剤Ａ：Ｈ2Ｏ１，０００ml／ＣＨ3ＣＮ２５ml；溶離剤Ｂ：Ｈ2Ｏ２５ml／ＣＨ3ＣＮ１，０００ml）、１００％のＡ；９５／５次いで９０／１０のＡ／Ｂ。
期待される生成物を含有する画分を、凍結乾燥した。
標記生成物を、フレーク状の黄色固体の形態で得た。
【０１０６】
工程Ｃ：（｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）アミドリン酸水素（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル
工程Ｂで得た化合物（３．８１×１０-3mol）をＮ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−プロピル尿素（２５ml）に溶解した。トリエチルアミン（８．８８×１０-3mol）を加え、次いで環境温度で１０分間撹拌した。次いで、Ｎ−［（Ｚ）−（クロロメトキシ）−ＮＮＯ−アゾキシ］−Ｎ−エチルエタンアミン（１２．２５×１０-3mol）およびヨウ化ナトリウム（７．６２×１０-3mol）を加え、反応混合物を５０℃に加熱した。一晩の後、反応混合物をジエチルエーテル（２００ml）に注ぎ込んだ。不溶性材料をろ取して、アセトニトリルに溶解した。懸濁液中に残留した固体を、ろ去かつ除去し、ろ液を減圧下で蒸発乾固した。
得られた残渣を、リクロプレプＲＰ−１８なるカラムでの連続３回の逆相クロマトグラフィーによって精製した。溶出条件は、下記のとおりであった：（溶離剤Ａ：Ｈ2Ｏ１，０００ml／ＣＨ3ＣＮ２５ml；溶離剤Ｂ：Ｈ2Ｏ２５ml／ＣＨ3ＣＮ１，０００ml）、５％のＢで１０分間、５〜７５％のＢで６０分間、７５〜１００％のＢで１０分間。
期待される生成物を含有する画分を、凍結乾燥した。標記生成物を、フレーク状の黄色固体の形態で得た。
【０１０７】
【表１１】
2011506408.tif 000023
【０１０８】
実施例１２：（（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル＝４−｛［（｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝フェニル）アセタート
工程Ａ：（４−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）(｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル)アミノ］メチル｝フェニル）酢酸
実施例１の工程Ａで得た化合物（３．２２×１０-3mol）をアセトニトリル（１５ml）に溶解し、溶液を撹拌下に置いた。ジイソプロピルエチルアミン（３．８６×１０-3mol）、次いで４−ブロモメチルフェニル酢酸（７．０８×１０-3mol）を加えた。混合物を６５℃に加熱した。３時間後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固した。得られた油状の橙色残渣を、６０／４０次いで５０／５０のｎ−ヘプタン／酢酸エチル混合物を溶離剤として用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーに付した。
標記生成物を、帯白色固体の形態で得た。
【０１０９】
工程Ｂ：（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル＝（４−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）(｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル)アミノ］メチル｝フェニル）アセタート
工程Ａで得た化合物（２．０３×１０-3mol）をジメチルホルムアミド（１０ml）に溶解した。撹拌下および窒素下に置き、次いで、ジメチルホルムアミド（２ml）中のＮ−［（Ｚ）−（クロロメトキシ）−ＮＮＯ−アゾキシ］−Ｎ−エチルエタンアミン（２．６４×１０-3mol）の溶液を加えた。炭酸セシウム（２．１３×１０-3mol）を一どきに加え、反応混合物を、撹拌しつつ環境温度に放置した。２時間後、混合物を水（６０ml）に注ぎ込んだ。酢酸エチル（３０ml）で３回抽出した。
有機相を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた油状の橙色未精製生成物を、６５／３５のｎ−ヘプタン／酢酸エチル混合物を溶離剤として用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーに付した。
標記生成物を、黄色泡沫の形態で得た。
【０１１０】
工程Ｃ：（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル＝（４−｛［ (｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル)アミノ］メチル｝フェニル）アセタート
工程Ｂで得た化合物（８．８６×１０-4mol）を、１，４−ジオキサン（５ml）に溶解した。溶液を、環境温度での撹拌下に置き、次いで１，４−ジオキサン中４NのＨＣｌ溶液１０mlを加えた。初めは帯黄色であった反応混合物が次第に暗くなり、ついには実質的に黒色になった。環境温度で３６時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固した。得られた黒色の残渣を、６０／４０のｎ−ヘプタン／酢酸エチル混合物を溶離剤として用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーに付した。
標記生成物を、僅かに黄色の泡沫の形態で得た。
【０１１１】
【表１２】
2011506408.tif 000024
【０１１２】
実施例１３：（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル＝４−｛２−［(｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル)アミノ］エチル｝ベンゾアート
工程Ａ：４−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）(｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル)アミノ］エチル｝ベンゾアート
実施例１の工程Ａで得た化合物（１．０４×１０-2mol）をアセトニトリル（２０ml）に溶解し、溶液を撹拌下に置いた。ジイソプロピルエチルアミン（１．２４×１０-2mol）を、次いで１０分間撹拌した後に、アセトニトリル（２０ml）に溶解した中間体９（２．２０×１０-2mol）を加えた。混合物を６０℃に加熱した。５日後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固した。得られた残渣を、７５／２５のｎ−ヘプタン／酢酸エチル混合物を溶離剤として用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーに付した。
標記生成物を、淡黄色泡沫の形態で得た。
【０１１３】
工程Ｂ：４−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）(｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル)アミノ］エチル｝安息香酸
工程Ａで得た化合物（５．１０×１０-4mol）をアセトニトリル（１８ml）および水（３ml）の混合物に溶解した。水酸化リチウム（５．１０×１０-3mol）を加え、撹拌しつつ５５℃に加熱した。４時間加熱した後、暗褐色の反応混合物を水（１００ml）に注ぎ込んだ。酢酸エチル（７５ml）で３回抽出した。次いで、有機相を、水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発乾固した。
標記生成物を褐色泡沫の形態で得て、これをその後精製せずに用いた。
【０１１４】
工程Ｃ：（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル＝４−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）(｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル)アミノ］エチル｝ベンゾアート
工程Ｂで得た化合物（４．０×１０-4mol）をジメチルホルムアミド（３ml）に溶解した。撹拌下および窒素下に置き、ジメチルホルムアミド（２ml）中のＮ−［（Ｚ）−（クロロメトキシ）−ＮＮＯ−アゾキシ］−Ｎ−エチルエタンアミン（５．２１×１０-4mol）の溶液を加えた。次いで、炭酸セシウム（４．２０×１０-4mol）を一どきに加えた。１時間後、反応混合物を水（５０ml）に注ぎ込んだ。酢酸エチル（５０ml）で３回抽出した。有機相を、水、次いで食塩水で洗浄した。次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で蒸発乾固した。得られた油状の褐色残渣を、６５／３５のｎ−ヘプタン／酢酸エチル混合物を溶離剤として用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。
標記生成物を、橙褐色泡沫の形態で得た。
【０１１５】
工程Ｄ：（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル＝４−｛２−［(｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル)アミノ］エチル｝ベンゾアート
工程Ｃで得た化合物（２．１７×１０-4mol）を、１，４−ジオキサン（２ml）に溶解した。溶液を環境温度での撹拌下に置き、次いで、１，４−ジオキサン中４NのＨＣｌ溶液４mlを加えた。初めは帯黄色であった反応混合物が次第に暗くなり、ついには実質的に黒色になった。環境温度で４０時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固した。得られた黒色の残渣を、５５／４５のｎ−ヘプタン／酢酸エチル混合物を溶離剤として用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーに付した。第二の、リクロプレプＲＰ−１８なるカラムでの逆相クロマトグラフィーが必要であった。溶出条件は、下記のとおりであった：（溶離剤Ａ：Ｈ2Ｏ１，０００ml／ＣＨ3ＣＮ２５ml；溶離剤Ｂ：Ｈ2Ｏ２５ml／ＣＨ3ＣＮ１，０００ml）、１０％のＢで２０分間、１０〜８０％のＢで７０分間、８０〜１００％のＢで１５分間。
標記生成物を、僅かに黄色の泡沫の形態で得た。
【０１１６】
【表１３】
2011506408.tif 000025
【０１１７】
実施例１４：（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル＝４−｛２−［(｛２−クロロ−５−［（（２Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル)アミノ］エチル｝ベンゾアート
中間体８から出発して、実施例１３の工程Ａ〜Ｄに記載の手順に従って、標記生成物を得た。
【０１１８】
実施例１５：（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル＝４−｛１−［(｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル)アミノ］エチル｝ベンゾアート
工程Ａ：４−｛１−［（ｔ−ブトキシカルボニル）(｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル)アミノ］エチル｝安息香酸メチル
実施例１の工程Ａで得た化合物（２．４２×１０-3mol）をアセトニトリル（８ml）に溶解し、溶液を撹拌下に置いた。ジイソプロピルエチルアミン（２．９０×１０-3mol）を、次いで１０分間撹拌した後に、アセトニトリル（２ml）に溶解した中間体１０（３．３８×１０-3mol）を加えた。混合物を６０℃に加熱した。３日後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固した。得られた油状の黄色残渣を、７５／２５のｎ−ヘプタン／酢酸エチル混合物を溶離剤として用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーに付した。
標記生成物を淡黄色泡沫の形態で得た。
【０１１９】
工程Ｂ：４−｛１−［（ｔ−ブトキシカルボニル）(｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル)アミノ］エチル｝安息香酸
工程Ａで得た化合物（１．５８×１０-3mol）をアセトニトリル（６０ml）および水（１０ml）の混合物に溶解した。水酸化リチウム（１．５８×１０-2mol）を加え、撹拌しつつ５５℃に加熱した。４時間加熱した後、暗褐色の反応混合物を水（２００ml）に注ぎ込んだ。酢酸エチル（１００ml）で３回抽出した。次いで、有機相を、水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発乾固した。
標記生成物を褐色泡沫の形態で得て、これをその後精製せずに用いた。
【０１２０】
工程Ｃ：（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル＝４−｛１−［（ｔ−ブトキシカルボニル）(｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル)アミノ］エチル｝ベンゾアート
工程Ｂで得た化合物（１．０７×１０-3mol）をジメチルホルムアミド（６ml）に溶解した。撹拌下および窒素下に置き、ジメチルホルムアミド（２ml）中のＮ−［（Ｚ）−（クロロメトキシ）−ＮＮＯ−アゾキシ］−Ｎ−エチルエタンアミン（１．４０×１０-3mol）の溶液を加えた。次いで、炭酸セシウム（１．１３×１０-3mol）を一どきに加えた。１時間３０分後、反応混合物を水（５０ml）に注ぎ込んだ。酢酸エチル（５０ml）で３回抽出した。有機相を、水、次いで食塩水で洗浄した。次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発乾固した。得られた油状の褐色残渣を、６５／３５のｎ−ヘプタン／酢酸エチル混合物を溶離剤として用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。
標記生成物を、橙色泡沫の形態で得た。
【０１２１】
工程Ｄ：（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル＝４−｛１−［(｛２−クロロ−５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル)アミノ］エチル｝ベンゾアート
工程Ｃで得た化合物（７．０７×１０-4mol）を１，４−ジオキサン（７ml）に溶解した。溶液を、環境温度での撹拌下に置き、次いで１，４−ジオキサン中４NのＨＣｌ溶液１５mlを加えた。初めは帯黄色であった反応混合物が次第に暗くなり、ついには実質的に黒色になった。環境温度で２日間撹拌した後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固した。得られた黒色の残渣を、６０／４０のｎ−ヘプタン／酢酸エチル混合物を溶離剤として用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーに付した。
標記生成物を淡黄色泡沫の形態で得た。
【０１２２】
【表１４】
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【０１２３】
本発明の生成物の薬理学的研究
実施例Ａ：利尿効果
in vitro
利尿効果を、覚醒ウィスター系ラットで試験した。動物を、実験前に１８時間の絶食に付し、実験の９０分前に水の食餌を与えた。次いで、試験生成物を、強制給餌によって経口的に投与し、ラットを代謝ケージに入れ、６時間後に尿の量を測定した。量は、対照群のラットで測定された量と対比して表した。
結果：試験生成物を用いて得られた尿量の増加は、２０％より大であるか、またはそれに等しかった。
例示するならば、１０mg/kgの経口用量で、実施例１および１０の化合物は、尿の排出を、それぞれ１０８および２４８％増加させた。
【０１２４】
実施例Ｂ：ＮＯ供与体活性
in vitro
内皮なしの大動脈環を用いた。環の感度を特徴付けるために６０mMＫＣｌによって誘発した最初の収縮、および洗浄の後、ＯＤＱの存在または不在下でのノルアドレナリン（０．１〜０．３μM）によって安定的な収縮を誘発した。累積濃度系統（cumulative concentration series）を適用し、試験生成物の活性を、ＩＣ50（最大効果を５０％阻害する用量）によって算出した。
結果：本発明の化合物は、ＩＣ50値が１μM未満の極めて有意な弛緩効果を有する。
例示するならば、実施例１および１０の化合物は、それぞれ０．１２および０．０４μMのＩＣ50を有した。
【０１２５】
in vivo
化合物のＮＯ供与体効果を、ペントバルビタールで麻酔したＳＤラットに生じさせた血圧の低下によって評価した。動脈圧の安定化の後、試験生成物を、増加する用量で静脈内投与した。
結果：０．３mg/kgより少ないか、またはそれに等しい用量での本発明の化合物により、少なくとも５０％の動脈圧の低下が観察された。
例示するならば、１００mg/kgの静脈内用量で、実施例１および１０の化合物は、動脈圧を、それぞれ５６および５５％低下させた。
【０１２６】
実施例Ｃ：薬学的組成物
それぞれ１００mgの（｛［（１Ｚ）−２，２−ジエチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）メチル＝３−｛［（｛２−クロロ−５−［（２−メチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝ベンゾアート（実施例１）を活性成分として含有する錠剤１，０００錠のための製造処方：
活性成分・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１００g
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２g
コムギデンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０g
乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１００g
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３g
タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３g
【国際調査報告】
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