(57)【要約】  本発明は、一般式（１）の新規なレニン阻害剤、これらの合成に関与する新規な中間体、これらの医薬的に認容し得る塩及びこれらを含有する医薬組成物に関する。本発明はまた、一般式（１）の化合物、これらの互変異性型、これらの医薬的に認容し得る塩、これらを含有する医薬組成物及びこれらの合成に用いる新規な中間体の調製方法に関する。
2011500664.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（１）
【化１】
2011500664.tif 000018
（式中、
ｍは、１〜４から選択される整数であり；
Ｚは、単結合または−ＣＨ2−のいずれかを示し；
Ｘ及びＹは、−ＣＨ2−、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｐを含んでなる群からそれぞれ独立して選択され；
ｐは、複数存在する場合には独立して、０、１または２であり；
Ａは、任意に置換されたアリール、またはＯ、Ｓ及びＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５員または６員の複素環であり；
Ｑは、炭素または窒素原子を示し；
Ｂは、窒素、酸素、または硫黄から選択される１または複数の更なるヘテロ原子を任意に含むか、或いは、−ＳＯ−または−ＳＯ2−基を含んでもよい、飽和、不飽和または部分的に不飽和の単式複素環または縮合複素環であって、ここで、上記に定義される複素環が１または複数の窒素原子を含む場合、該窒素原子はＣ1−Ｃ8アルキル基、Ｃ1−Ｃ8アルカノイル基、アリール基または複素環基から選択される任意に置換された基で任意に置換されており、Ｂが縮合環を示す場合、該環系は好ましくは９〜１６員の複素環基を含み；
Ｒ1は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基またはＣ1−Ｃ6アルコキシ基を各々の場合に示し；
Ｓは０〜３の整数を示し；
Ｒ2及びＲ3は、同じかまたは異なってもよく、そして水素、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ基、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ基を含んでなる群から独立して選択され；
Ｒｂは、水素、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基を含んでなる群から選択され；
Ｒｃ及びＲｄは、水素、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基、非置換または置換のアリール基を含んでなる群から独立して選択される）
で示される化合物。
【請求項２】
前記式中のＡにおける置換基が、ＯＨ、ＣＮ，ハロゲン、Ｎ3、ＮＯ2、ＣＯＯＨ、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、Ｃ(1-6)アルキル、Ｃ(2-6)アルケニル、Ｃ(1-6)アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｓ（Ｏ）ｐＣ(1-6)アルキルまたは（ＣＨ2）1-2Ｏアルキル基を独立して示す１、２、３または４つの置換基から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
前記式中の複素環Ｂにおける置換基が、ハロゲン、ヒドロキシル、オキシド、オキソ、シアノ、またはハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ8−アルキル、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ8−アルキル、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1−Ｃ8−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1−Ｃ8−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ8−アルキルアミノ、アリール−Ｃ0−Ｃ4−アルキル、アリールオキシ−Ｃ0−Ｃ4−アルキル、アリール−Ｃ0−Ｃ4−アルキル−Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、アリールオキシ−Ｃ0−Ｃ4−アルキル−Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ0−Ｃ4−アルキル、ヘテロシクリルオキシ−Ｃ0−Ｃ4−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ0−Ｃ4−アルキル−Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ若しくはヘテロシクリルオキシ−Ｃ0−Ｃ4−アルキル−Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ基から選択される任意に置換された基、から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
前記式中のＡで示される基が、任意に置換されたフェニル基、ベンジル基、ピぺリジニル基から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
前記式中のＢで示される基が、任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジン、インドリン及びインドール環またはこれらの好適な誘導体を形成している、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
３−アミノ−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−｛４−［２−（２，５−ジメチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−プロパン−１−オン；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ―キノリン−１−イル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ―キノリン−１−イル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（７，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ―キノリン−１−イル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−プロパン−１−オン；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オン；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−プロパン−１−オン；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オンヘミフマル酸；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン；
２−アミノメチル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−１−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（４−メチル−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン；
２−アミノメチル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−［６−（３−メトキシ−プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−プロパン−１−オン；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン塩酸塩；
２−アミノメチル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−１−（３−メトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−プロパン−１−オン塩酸塩；
１−（２−アミノメチル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩；
２−アミノメチル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−１−（３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２−クロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
３−アミノ−２−｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
３−アミノ−２−｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
３−アミノ−２−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン；
２−アミノメチル−３−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−１−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オン；
２−アミノメチル−３−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−２−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
２−アミノメチル−３−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−｛４−［３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−ベンジル｝−プロパン−１−オン；
３−アミノ−２−｛４−［３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−３−メトキシ−ベンジル｝−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
１−（３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−３−オキソ−プロピル）−３−フェニル−尿素；
［２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−３−オキソ−３−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
３−アミノ−１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−プロパン−１−オン塩酸塩；
３−アミノ−２−｛４−［２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
［１−（３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−プロピオニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−アミノメチル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−１−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オン塩酸塩；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（３−メトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オン塩酸塩；
１−（３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン塩酸塩；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン塩酸塩；
２−アミノメチル−３−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−１−（３−メトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
２−アミノメチル−３−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−１−（３−メトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
（Ｒ）−２−アミノメチル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−１−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
（Ｓ）−２−アミノメチル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−１−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
適当な医薬組成物に適当に処方される、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
レニン阻害剤として適する、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
レニン酵素が病態生理学的な機能を有する疾患の治療に適した医薬組成物の調製に用いられる前記式（Ｉ）で示される化合物の、使用。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項記載のレニン阻害剤を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物を含む高血圧の治療のための、医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物で治療する高血圧及び関連疾患の、治療方法。
【請求項１４】
式（５）
【化２】
2011500664.tif 000019
（式中、符号Ａ，Ｚ，Ｘ，ｍ，Ｙ，Ｒ1，Ｑ及びＢは、請求項１で定義される）
の中間体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（１）の新規なレニン阻害剤、これらの合成に関与する新規な中間体、医薬的に認容される塩及びこれらを含有する医薬組成物に関するものである。本発明はまた、一般式（１）の化合物、これらの互変異性型、医薬的に認容される塩、これらを含有する医薬組成物及びこれらの合成に用いる新規な中間体の調製方法に関するものである。
【０００２】
【化１】
2011500664.tif 000003
【背景技術】
【０００３】
レニン−アンジオテンシン系（ＲＡＳ）において、生理活性型アンジオテンシンII（Ａｎｇ II）は２段階の機構により産生される。特異性の高い酵素であるレニンはアンジオテンシノーゲンをアンジオテンシンＩ（Ａｎｇ I）へと開裂し、これはその後更に、より特異性が小さなアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によりＡｎｇ IIに処理される。Ａｎｇ IIは、ＡＴ１及びＡＴ２と称される少なくとも２つの受容体サブタイプにおいて作用することが知られている。ＡＴ１はＡｎｇ IIの既知の大半の機能を伝達するように思われるが、一方で、ＡＴ２の機能は未だ不明である。
【０００４】
ＲＡＳの調節は、循環器疾患の治療において大きな進歩を示す。ＡＣＥ阻害剤及びＡＴ１遮断薬は、高血圧を治療するために承認されている（Waeber B. et al, "The rennin-Angiotensin system: role in experimental and human hypertention", in Birkenhager W. H., Reid J. L. (eds): Hypertention, Amsterdam, Elsevier Science Pub1ishing Co, 1996, 489-519; Weber M. A., Am. J. Hyper tens., 1992, 5, 247S)。さらに、ＡＣＥ阻害剤は、レニンを保護するために使用され（Rosenberg M. E. et al, Kidney International, 1994, 45, 403; Breyer J. A. et al. Kidney Internationa1, 1994, 45, S156）、これは鬱血性の心不全の予防（Vaughan D. E. et al, Cardiovasc. Res., 1994, 28, 159; Fouad-Tarazi F. et al., Am. J. Med, 1988, 84 (Supp1. 3A), 83）及び心筋梗塞の予防（Pfeffer M. A. et a1, N. Engl. J. Med, 1992, 327, 669）で使用される。
【０００５】
レニン阻害剤の開発における関心として、レニンの特異性が挙げられる(Kleinert H. D., Cardiovasc. Drugs, 1995, 9, 645)。レニンについて唯一知られている基質はアンジオテンシノーゲンであり、これはレニンによってのみ（生理条件下で）処理することができる。一方、ＡＣＥはまたＡｎｇ Iに加えてブラジキニンを開裂し、セリンプロテア−ゼであるキマ−ゼによって代替することができる(Husain A., J. Hypertens., 1993, 11, 1 155)。患者におけるＡＣＥ阻害は、咳（５〜２０％）、及び生命を危うくする恐れのある血管神経性浮腫（０．１〜０．２％）を生じるブラジキニンの蓄積へと導く(Israili Z. H. et al, Annals of Internal Medicine, 1992, 117, 234)。キマ−ゼは、ＡＣＥ阻害剤によっては阻害されない。したがって、Ａｎｇ IIの形成は、ＡＣＥ阻害剤で治療された患者において依然として可能である。他方で、ＡＴ１受容体の遮断（例えば、ロサルタンによるもの）は、他のＡＴ−受容体サブタイプ（例えば、ＡＴ２）をＡｎｇ IIに過剰暴露し、ＡＴ１受容体の遮断によりその濃度が有意に増加する。要約すれば、ＲＡＳの遮断及び安全性における有効性に関して、レニン阻害剤がＡＣＥ阻害剤及びＡＴ１遮断薬とは異なった医薬的な特性を有することを示すことが期待される。
【０００６】
限られた臨床試験（Azizi M. et al., J. Hypertens., 1994, 12, 419; Neutel J. M. et al, Am. Heart, 1991, 122, 1094）のみがレニン阻害剤を用いて行われているが、これはペプチド擬薬特性に起因するそれらの不十分な経口活性が原因である（Kleinert H. D., Cardiovasc. Drugs, 1995, 9, 645）。製品が高額であると共にこの問題のため、様々な化合物の臨床開発が中止されている。４つのキラル中心を含むある化合物は、臨床試験が開始されている（Rahuel J. et al. Chem. Biol, 2000, 7, 493; Mealy N. E., Drugs of the Future, 2001, 26, 1139）。したがって、良好な経口の生体利用効率及び長期間作用性を有するレニン阻害剤が必要とされている。第１の非ペプチドレニン阻害剤が、高い試験管内活性を示すことが記載されている（Oefner C. et al, Chem. Biol, 1999, 6, 127; Patent Application WO97/09311; Marki H. P. et al., 11 Farmaco, 2001, 56, 21)。
【０００７】
近年、アミンに基づく非ペプチドのレニン阻害剤が、WO 2007099509に開示され、これは以下の一般的構造
【０００８】
【化２】
2011500664.tif 000004
（式中、Ｒ1はＣ1-7のアルキルまたはシクロアルキル基、好ましくは例えばシクロプロピル基などのシクロアルキル基を示す）を有し、
【０００９】
そして、アミンに基づく非ペプチドレニン阻害剤がWO 2007009250に開示され、以下の一般的構造
【００１０】
【化３】
2011500664.tif 000005
（式中、Ｒ2はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＦ3またはＣＨ2ＣＦ3基から選択される）
を有す。両出願に記載される化合物は、ナノモル域に効能を示すことが報告された。
【００１１】
本発明は、非ペプチド特性かつ低分子量のレニン阻害剤の同定に関するものである。本願明細書には、長期間作用を有し経口で活性があるレニン阻害剤が記載され、これらは、組織レニン−キマ−ゼ系が活性化され、例えば腎臓の、心臓の及び血管の再形成といった病態生理学的に変化した局所機能、アテロ−ム性動脈硬化、及び再狭窄へ導かれる場合に、血圧制御以上の症状に活性がある。したがって、本発明では、これらの非ペプチドレニン阻害剤について説明する。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、心血管事象、腎不全及び他の関連疾患の治療に有効なレニン阻害剤としての一群の新規な化合物が記載されている。前記化合物は、以下の一般式（１）
【００１３】
【化４】
2011500664.tif 000006
で定義される。
【００１４】
本発明の化合物は、レニンレベルを制御することにより人体または動物体の治療において有効である。したがって、心血管事象、腎不全及び他の関連疾患の治療のために好適である。
【００１５】
実施形態
したがって、本発明の主な目的は、一般式（１）
【００１６】
【化５】
2011500664.tif 000007
の新規な化合物、これらの合成において関与する新規な中間体、医薬的に認容されるこれらの塩、およびこれらを含有する医薬組成物または治療薬としてのこれらの混合物を提供することである。
【００１７】
本発明の一実施形態では、一般式（１）の新規な化合物、これらの合成において関与する新規な中間体、医薬的に認容される塩、及びこれらを含有する医薬組成物の調製方法が提供される。
【００１８】
別の実施形態では、一般式（１）の化合物、医薬的に認容される塩を含有し、これらの製造に通常使用される医薬的に認容される担体、溶媒、希釈剤、賦形剤及び他の媒体を含む医薬組成物が提供される。
【００１９】
さらに別の実施形態では、一般式（１）の化合物又は医薬的に認容されるこれらの組成物の、哺乳類に対して治療効果があり且つ無毒である量の投与による、血圧制御物質としての本発明の新規な化合物の使用が提供される。
【００２０】
詳細な説明
本発明は以下の式（１）のレニン阻害剤を開示する。
【００２１】
【化６】
2011500664.tif 000008
（式中、
ｍは、１〜４から選択される整数であり；
Ｚは、単結合または−ＣＨ2−を示し；
Ｘ及びＹは、−ＣＨ2−、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｐからなる群からそれぞれ独立して選択され；
【００２２】
ｐは、複数存在する場合には独立して、０、１または２であり；
Ａは、任意に置換されたアリ−ル、またはＯ、Ｓ及びＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５員または６員の複素環であり、ここでＡは、ＯＨ、ＣＮ，ハロゲン、Ｎ3、ＮＯ2、ＣＯＯＨ、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｓ（Ｏ）ｐＣ1−Ｃ6アルキル、及び（ＣＨ2）1-2Ｏアルキル基からなる群から独立して選択される１、２、３または４の置換基で置換されてもよく、Ａを示す好ましい基は、フェニル基、ベンジル基、ピぺリジニル基から選択されてもよく；
【００２３】
Ｑは、炭素または窒素原子を示し；
Ｂは、窒素、酸素、または硫黄から選択される１または複数の更なるヘテロ原子を任意に含むか、或いは、−ＳＯ−または−ＳＯ2−基を含んでもよい、飽和、不飽和または部分的に不飽和の単式複素環または縮合複素環である。上記に定義される複素環が１または複数の窒素原子を含む場合、窒素原子はＣ1−Ｃ8アルキル基、Ｃ1−Ｃ8アルカノイル基、アリ−ル基または複素環基から任意に選択される基で任意に置換されている。Ｂが縮合環を示す場合、前記環系は好ましくは９〜１６員の複素環を含む。上記に定義される複素環Ｂは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキシド、オキソ、シアン、及びハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ8−アルキル、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ8−アルキル、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1−Ｃ8−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1−Ｃ8−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ8−アルキルアミノ、アリ−ル−Ｃ0−Ｃ4−アルキル、アリ−ルオキシ−Ｃ0−Ｃ4−アルキル、アリ−ル−Ｃ0−Ｃ4−アルキル−Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、アリ−ルオキシ−Ｃ0−Ｃ4−アルキル−Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ0−Ｃ4−アルキル、ヘテロシクリルオキシ−Ｃ0−Ｃ4−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ0−Ｃ4−アルキル−Ｃ1−Ｃ8−アルコキシまたはヘテロシクリルオキシ−Ｃ0−Ｃ4−アルキル−Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ基から選択され任意に置換される基から選択される基で任意に置換されてもよい。
【００２４】
Ｂで示される基は、任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジン、インドリン及びインド−ル並びにこれらの好適な誘導体を形成するために選択されることが好ましい。
Ｒ1は独立して、水素、ハロゲン、シアン、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基またはＣ1−Ｃ6アルコキシ基を各々の場合に示し；
【００２５】
Ｓは、０、１，２及び３から選択される整数を示し；
Ｒ2及びＲ3は、同じかまたは異なってもよく、水素、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ基、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ基からなる群から独立して選択することができ；
Ｒｂは、水素、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基からなる群から選択され；
Ｒｃ及びＲｄは、水素、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基、非置換または置換のアリ−ル基を含む群から独立して選択され；
【００２６】
ここで用いられる複素環または複素環系という用語は、安定な５〜８員の単環式または二環式、または９〜１６員の多環式の複素環であり、これらの複素環は飽和、部分的に飽和または不飽和であり、炭素原子から構成され、更にＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含み、上記に定義される複素環がいずれもベンゼン環と縮合される任意の二環の基を含んでいてもよい、ということを意味することを目的としている。複素環という用語は、芳香環も非芳香環系も含むことを意味することを目的としている。窒素及び硫黄へテロ原子は、任意に酸化されてもよい。この複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子でペンダント基に結合されその結果安定構造となる。得られる化合物が安定であれば、ここで記述される複素環は、炭素原子上にまたは窒素原子上に置換されてもよい。特に言及するなら、複素環内の窒素は任意に四級化されてもよい。複素環に含まれるＳとＯ原子の総数が１以上である時、これらのヘテロ原子同士が隣接しないことが好ましい。複素環に含まれるＳとＯ原子の総数が多くて１であることが好ましい。ここで用いられるように、芳香族複素環系という用語は、安定した５〜７員の単環式若しくは二環式または９〜１６員の多環式の複素芳香環であり、この芳香環が炭素原子からなり、またＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１から４のヘテロ原子を含むことを意味することを目的とする。この芳香族複素環に含まれるＳ及びＯ原子の総数が多くて１であることが好ましい。
【００２７】
複素環の例としては、これに限定されるものではないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカハイドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ[２，３−ｂ]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、ＩＨ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキザゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル, 、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル, プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキザゾ−ル、ピリドイミダゾ−ル、ピリドチアゾ−ル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、 ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルが含まれる。また、例えば上記複素環を含む縮合環及びスピロ化合物も含まれる。
【００２８】
いずれに適用されようとも好適な置換基としては、以下のラジカルに限定されるものではないが、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、チオ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル又はハロアルコキシ基の単独又は他のラジカルとの組み合わせが含まれる。
【００２９】
ここで用いられる、置換された、という用語は、指定する原子の通常の価数が越えないという条件で、指定する原子における１または複数の任意の水素が、表示された群から選択されたもので置換され、この置換により安定な化合物となる、ことを意味する。
【００３０】
さらなる実施形態では、上記の基、ラジカルとしては、以下のものから選択されてもよい；
単独でまたは他のラジカルと組み合わせて使用されるアルキル基が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、ｔ−アミル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等から選択される１から６の炭素を含む直鎖ラジカルまたは分岐ラジカルを示すもの。
【００３１】
ここで、単独または他のラジカルと組み合わせて用いられるアルケニルという用語は、２から１２の炭素を含む直鎖ラジカルまたは分岐ラジカルであり、例えば、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘプテニル等である。アルケニルという用語は、直鎖または分岐鎖のジエン及びトリエンを含む。
【００３２】
ここで用いられるアルコキシという用語は、単独または他のラジカルと組み合わせて用いられるものであるが、上記のアルキルラジカルを示し、アルキル基が酸素原子に直接結合した、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等である。
【００３３】
ここで用いられるハロまたはハロゲンという用語は、単独または他のラジカルと組み合わせて用いられるものであり、例えば、ハロアルキル、ペルハロアルキル等であり、これらの語はフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨ−ド基を意味する。
【００３４】
ハロアルキルという用語は、上記で定義したようなアルキルラジカルが、１または複数のハロゲンと置換されたものを言い、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、１または複数のハロゲンで置換されたメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル基のようなものである。
【００３５】
ハロアルコキシという用語は、上記で定義したようなハロアルキル基が、直接酸素へ置換されたものを言い、例えば、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、フルオロエトキシ、クロロエトキシ基等である。
【００３６】
アリ−ルという用語は、芳香族単環系を表す。好適なアリ−ル基としては、フェニル、ナフチル等が含まれる。
【００３７】
Ｃ0−Ｃ4アルキル、のような表現で用いられるＣ0という用語は、直接共有結合を意味する。同様に、基に含まれる原子の数を定義する整数が０に等しい時、この隣接する原子が、化学結合により直接結合していることを意味する。
【００３８】
本発明の化合物はキラル中心を有してもよく、例えば、２つの立体異性体（Ｒ）及び（Ｓ）を規定する１キラル中心、または４つの立体異性体（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）を規定する２キラル中心である。したがって、本発明は、任意の異性体及び混合物を全て含む。特に言及しない限り、１異性体への言及は可能な異性体全てに適用される。異性体の構成が特定されていない場合はいつでも、全ての可能な異性体が含まれる。
【００３９】
本発明はまた、生体内で式（１）の化合物へ転換するような式（１）の化合物のプロドラッグにも関連する。したがって、式（１）の化合物への言及はいずれも、必要に応じて適宜、式（１）の化合物の類似のプロドラッグへもまた言及している、と理解することができる。
【００４０】
略語リスト
Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド 
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン 
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥＤＡＣ．ＨＣ：Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
【００４１】
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｈ：時間
ｍｉｎ：分
ｔRet：保持期間
【００４２】
好適な基及びこれらの基における置換基は、明細書のいずれかに記載されたものから選択することができる。
特に有効な化合物は、以下から選択することができる。
【００４３】
３−アミノ−１−（３，４−ジヒオド−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−｛４−［２−（２，５−ジメチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−プロパン−１−オン；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロパン−１−オン；
【００４４】
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−プロパン−１−オン；
【００４５】
３−アミノ−１−（７，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−プロパン−１−オン；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン；
【００４６】
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オン；
【００４７】
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−メトキシ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−プロパン−１−オン；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン；
【００４８】
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オンヘミフマル酸；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン；
【００４９】
２−アミノメチル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−１−（６，７−ジメトキシ３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
【００５０】
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン；
２−アミノメチル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
【００５１】
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−［６−（３−メトキシ−プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−プロパン−１−オン；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン塩酸塩；
【００５２】
２−アミノメチル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−１−（３−メトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−プロパン−１−オン塩酸塩；
【００５３】
１−（２−アミノメチル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩；
２−アミノメチル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−１−（３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
【００５４】
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２−クロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
【００５５】
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
【００５６】
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
３−アミノ−２−｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
３−アミノ−２−｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
【００５７】
３−アミノ−２−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン；
２−アミノメチル−３−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−１−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オン；
２−アミノメチル−３−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン；
【００５８】
３−アミノ−２−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
２−アミノメチル−３−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−｛４−［３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−ベンジル｝−プロパン−１−オン；
【００５９】
３−アミノ−２−｛４−［３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−３−メトキシ−ベンジル｝−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
１−（３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−３−オキソ−プロピル）−３−フェニル−尿素；
【００６０】
［２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−３−オキソ−３−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
【００６１】
３−アミノ−１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−プロパン−１−オン塩酸塩；
３−アミノ−２−｛４−［２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
［１−（３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−プロピオニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
【００６２】
２−アミノメチル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−１−（２，３−ジヒドロ−インド−ル−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オン塩酸塩；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩。
【００６３】
以下の化合物は、当業者の範囲内でなされる好適な修正／変更等に沿った、ここで言及する手順に従い合成される。
【００６４】
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（２，３−ジヒドロ−インド−ル−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（３−メトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オン塩酸塩；
【００６５】
１−（３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン塩酸塩；
【００６６】
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−メトキ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン塩酸塩；
２−アミノメチル−３−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−１−（３−メトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
【００６７】
２−アミノメチル−３−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−１−（３−メトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
（Ｒ）−２−アミノメチル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−１−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩；
（Ｓ）−２−アミノメチル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−１−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩。
【００６８】
本発明の化合物は、下記の方法を使用しながら調製することができ、この調整は有機合成の当業者において知られた従来の技術、または当業者によって十分理解される程度にこれらを変形したものと共に行われる。言及する方法には下記のものが含まれるが、これらに限定されるものではなく、符号に関しては前に全て定義されている。
【００６９】
スキーム１
【化７】
2011500664.tif 000009
【００７０】
式（２）のプロピオニトリル誘導体は、全ての符号が前に定義されているが、環状アミノ誘導体（Ｂ）を反応させることにより合成することができ、アミノ誘導体（Ｂ）に関しては全ての符号が前に定義されており、この反応ではジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンのような溶媒中において、ＨＯＢＴのような添加剤及びトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で、ＥＤＡＣ．ＨＣｌ、ＤＣＣ等のカルボキシル基の活性化剤を使用しながら、０〜２５℃でシアン酢酸と反応させる。
【００７１】
式（３）のアルデヒド誘導体を、上記で調製された式（２）のプロピオニトリル誘導体と反応させるが、この反応はトリエチルアミン、ピペリジン、イミダゾ−ル、エチルジイソプロピルアミン等の有機塩基の存在下で行われ、式（４）のアクリロニトリル誘導体が得られる。この反応は、２５〜１１０℃で行ってもよく、溶媒はベンゼン、トルエン等、またはこれらの適当な混合物から選択されてもよい。
【００７２】
上記で調製される式（４）のアクリロニトリル誘導体における２重結合の還元は、式（５）のニトリル誘導体を得るために、水素化を用いて、または水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等の好適な還元剤を使用し達成することができる。前記反応は、−２０〜＋２０℃で行うことができ、好適な溶媒は、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン等のエ−テル溶媒か、またはジクロロメタン、ジクロロエタンと同様のハロゲン化溶媒か、またはこれらの適当な混合物でもよい。
【００７３】
方法Ａ
【化８】
2011500664.tif 000010
【００７４】
前に調製した式（５）のニトリル誘導体におけるシアン基の還元は、好適な水素化技術を用いて、または、塩化コバルト（II）六水和物−水素化ホウ素ナトリウム、塩化ニッケル（II）二水和物−水素化ホウ素ナトリウムのような好適な還元剤で行われ、式（１）のアミノ化合物が得られる。この反応は、−２０〜＋２０℃で行うことができ、溶媒としてはジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン等のエ−テル溶媒、またはメタノ−ル、エタノ−ル若しくはこれらの混合したもの等のプロトン性溶媒が好適かもしれない。
【００７５】
方法Ｂ
【化９】
2011500664.tif 000011
【００７６】
前に調製された式（５）のニトリル誘導体におけるシアノ基の還元は、好適な水素化技術を用いて行われ、類似のアミン誘導体が得られ、このようにして得られたアミン官能基の保護は、Ｂｏｃ無水物のような好適なアミン保護基を加えることによって行われ、式（６）の保護アミン化合物が得られる。この反応は、周囲温度で行うことができ、また溶媒はジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン等のエ−テル溶媒、または、メタノ−ル、エタノ−ル若しくはこれらの適当な混合物のようなプロトン性溶媒が好ましい。化合物（６）において、アミン保護基の除去は、ジオキサン．ＨＣｌ、メタノール性．ＨＣｌ、ＤＣＭ−ＴＦＡ等の好適なアミン脱保護剤を使用して行うことができ、アミン塩酸塩化合物（１Ａ）を得ることができる。この反応は、０〜２５℃で行うことができる。
【００７７】
スキーム２
【化１０】
2011500664.tif 000012
【００７８】
尿素誘導体（１Ｂ）は、前に符号を全て定義しているが、既に符号が全て定義されているアミン誘導体（１）を反応させることにより合成することができ、ジクロロメタン、ジクロロエタン等の塩素化溶媒中で好適なイソシアネ−トと共に反応させる。使用される塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のいずれの好適な塩基でもよい。この反応は、０〜４０℃で行うことができる。
【００７９】
スキーム３
【化１１】
2011500664.tif 000013
【００８０】
カルバメ−ト誘導体（１Ｃ）は、前に符号を全て定義しているが、符号が前に全て定義されているアミン誘導体（１）を反応させることによって合成することができ、この合成ではトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の好適な基材の存在下でアルキルまたはアリ−ルの好適なクロロギ酸塩で反応させ、ジクロロメタン等の塩素化溶媒またはジメチルホルムアミドを使用する。この反応は、０〜１００℃で行うことができる。
【００８１】
本発明の一部を形成しており医薬的に認容され得る塩は、好適な溶媒中において好適な酸と式（１）の化合物を従来知られている方法によって処理することにより調製することができる。
【００８２】
従来の化学的な慣習（実務）に従うと、上記のいずれの反応においても、基質分子におけるいずれの反応基も保護できることが好ましい。上記のいずれの反応において好適な保護基は、従来使用されるものである。このような保護基の形成及び除去方法は、保護されている分子に好適な従来の方法である。T. W. Greene and P.G.M. Witsは “Protective groups in Organic Synthesis”, John Wi1ey & Sons, Inc, 1999, 3rd Ed., 201-245において、参考文献に沿ってこのような従来技術を記載しており、参考用にこれらをここに具現化する。
【００８３】
本発明の新規な化合物は、周知の技術及び方法並びに濃度によって、好適な賦形剤と結合させることにより医薬的に認容し得る組成物に製剤することができる。
式（１）の化合物またはこれらを含む医薬組成物は、人間及び他の温血動物にとって好適なレニン阻害剤として有益であり、経口、局所または非経口投与によって投与することができる。
【００８４】
この医薬組成物は、従来の技術を採用することにより得られる。この組成物は、活性成分の有効量を含んだ単位剤形に含まれることが好ましく、活性成分とはつまり本発明では式（１）の化合物である。
つまり、任意に置換される活性成分の量、つまり本発明では式（１）の化合物の量は、この医薬組成物中及び単位剤形中において、特定の活用方法、特定化合物の効能及び望ましい濃度に基づき、大きく変化または調製され得る。概して、活性成分の量は、この組成物の重量により、０．５〜９０％まで変動させることができる。
【００８５】
本発明の組成物はレニン阻害剤として好適であり、高血圧、鬱血性心不全、肺高血圧、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎性線維症、心不全、心臓肥大、心性線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎腎疝痛、並びに腎症、血管障害、及び神経障害のような糖尿病による合併症、並びに緑内障、高眼圧、アテロ−ム性動脈硬化、血管形成術後再狭窄、並びに血管または心臓手術後の合併症、勃起障害の治療に有効である。
【００８６】
本発明ではさらに以下の実施例が挙げられ、本発明の好ましい実施形態のうちの１つを記載する。これらの実施例は、単に代表的な実施形態として挙げられており、決して本発明の範囲を限定するものであってはならない。
【実施例】
【００８７】
調製
以下のアルデヒド構成要素は、下記の方法によって合成された。
【００８８】
【表１】
2011500664.tif 000014
【００８９】
アルデヒド１：４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンズアルデヒド
ステップ１：２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エタノ−ル
２，６−ジクロロ−４−メチルフェノ−ル（１当量）、エチレンカ−ボネ−ト（１．５当量）及びピペリジン（０．１当量）を混合し、１４０℃で６時間加熱し、茶色の油として表題の化合物を得た。
【００９０】
ステップ２：アルデヒド１
上記ステップ１から得られる２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エタノ−ル（１当量）、及び４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１当量）を乾燥トルエン１０Ｖ中に溶解した。これに、トリフェニルホスフィン（１．３当量）を加え、最後にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．５当量）を０〜１０℃で加えた。
【００９１】
反応混合物を室温に到達させ、１４〜１８時間攪拌した。混合物を水で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。濾過及び真空下における濾液の濃縮により、黄色の半固物が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィ法（ＳｉＯ2，４：１（ｖ／ｖ）ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で得られる粗生成物の精製により、白色の針状結晶として表題の化合物が得られた。
【００９２】
アルデヒド２：４−［２−（２，５−ジメチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンズアルデヒド
アルデヒド１に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに２，５−ジメチルフェノ−ルを使用した。
【００９３】
アルデヒド３：４−［２−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンズアルデヒド
アルデヒド１に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに２，６−ジクロロフェノ−ルを使用した。
【００９４】
アルデヒド４：４−［２−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンズアルデヒド
アルデヒド１に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに２，６−ジフルオロフェノ−ルを使用した。
【００９５】
アルデヒド５：４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンズアルデヒド
アルデヒド１に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに２，４−ジフルオロフェノ−ルを使用した。
【００９６】
アルデヒド６：４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンズアルデヒド
アルデヒド１に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに２，４−ジクロロフェノ−ルを使用した。
【００９７】
アルデヒド７：４−［２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンズアルデヒド
アルデヒド１に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに２−フルオロ−４−クロロフェノ−ルを使用した。
【００９８】
アルデヒド８：６−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ピリジン−３−カルバルデヒド
ステップ１．：５−ブロモ−２−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ピリジン
【００９９】
乾燥ＴＨＦ中で、２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エタノ−ル溶液（１当量）に、水酸化ナトリウム（３．５当量）を０℃で加えた。混合物を室温まで加熱し、１時間攪拌した。これに、２，５−ジブロモピリジン（１当量）を液滴により加え、混合物を９０℃で２時間加熱した。減圧下で有機揮発性物質を除去した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム乾燥し、減圧中で濃縮し、白色固体として表題の化合物を得た。
【０１００】
ステップ２．：アルデヒド８
ｎ−ＢｕＬｉ（１．１５当量）を、−４０℃のＴＨＦ中で、５−ブロモ−２−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ピリジン混合物中に加えた。前記混合物を同温度で１〜３時間攪拌し、ＤＭＦ（３当量）を加えた。−４０℃で２〜５時間、混合物を攪拌した。混合物を室温まで上げ、１４〜１８時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液中で急冷し、ジエチルエ−テルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、真空下において濃縮し固形物が得られた。このようにフラッシュカラムクロマトグラフィ法（ＳｉＯ2，７：３（ｖ／ｖ）ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって得られる粗生成物を精製することで、表題の化合物が白色固体として得られる。
【０１０１】
アルデヒド９：４−［３−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−プロポキシ］−ベンズアルデヒド
ステップ１．：３−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−プロパン−１−オ−ル
２，６−ジクロロ−４−メチルフェノ−ルフェノ−ル（１当量）、３−ブロモ−１−プロパノ−ル（１．２当量）及び無水炭酸カリウム（２．５当量）を乾燥アセトン（３０ｖ）中で混合し、加熱し４〜８時間還流した。混合物を水中で急冷した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空下において濃縮し、茶色の液体として表記の化合物を得た。
【０１０２】
ステップ２．：アルデヒド９
３−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−プロパン−１−オール（１当量）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１当量）を乾燥トルエン（１０ｖ）に溶解した。トリフェニルホスフィン（１．３当量）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．５当量）を０〜１０℃でこの混合物に加えた。反応混合物を室温まで到達させ、１４〜１８時間攪拌した。混合物を水中で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、真空下において濃縮し、半固体状の化合物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ法（ＳｉＯ2，４：１（ｖ／ｖ）ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）でこのように得られた粗生成物の精製によって表題の化合物が白色の固体として得られた。
【０１０３】
アルデヒド１０：４−［３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−ベンズアルデヒド
ステップ１．：３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロパン−１−オール
２−メトキシベンジルアルコール（１当量）を乾燥ＤＭＦに吸収させ、０℃で水酸化ナトリウム（５０％、２．２当量）を加えた。２５℃で１時間混合物を攪拌し、０℃で３−ブロモ−１−プロパノール（１．２当量）をこの混合物に加えた。２５℃で２時間混合物を攪拌し、水中で急冷した。生成物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過及び真空下において濃縮を行い、油性化合物を得た。このようにフラッシュカラムクロマトグラフィ法（ＳｉＯ2，７：３（ｖ／ｖ）ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で得られる粗生成物の精製により、無色の油として表題の混合物が得られた。
【０１０４】
ステップ２：アルデヒド１０
３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロパン−１−オール（１当量）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１当量）及びトリフェニルホスフィン（１．２当量）を乾燥トルエン（１０ｖ）に吸収させた。０℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．５当量）をこの混合物に加えた。混合物を室温まで加熱し、１４〜１８時間攪拌した。混合物を水中で急冷した。有機層を分離し、ＥｔＯＡｃで生成物を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過及び真空下において濃縮を行い、粗い固形物が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィ法（ＳｉＯ2，３：７（ｖ／ｖ）ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によってこのように得られた粗生成物の精製によって、表題の化合物が灰色がかった白色固体として得られた。
【０１０５】
アルデヒド１１：４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−３−メトキシ−ベンズアルデヒド
アルデヒド１に記載の手順と同様の手順で調製したが、ステップ２で代わりに３−メトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを使用した。
【０１０６】
アルデヒド１２：４−［２−（２−クロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンズアルデヒド
アルデヒド１に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに２−クロロ−４−メチルフェノ−ルを使用した。
【０１０７】
アルデヒド１３：４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ベンズアルデヒド
ステップ１．：２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エタノ−ル
２，６−ジクロロフェニル酢酸メチルエステル（１当量）をＴＨＦ：水（１０：０．１）（ｖ／ｖ）に取り込み、５〜１０℃に冷却した。ＮａＢＨ4をこの混合物に加え、混合物を４時間攪拌した。混合物を水中で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、真空下において濃縮し表題の化合物が濃度の高い液体として得られた。
ステップ２：アルデヒド１３
アルデヒド１に記載の手順と同様の手順で調製したが、ステップ２で出発原料として代わりに２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エタノ−ルを使用した。
【０１０８】
アルデヒド１４：４−［２−（４−ホルミル−フェノキシ）−エトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アルデヒド１に記載の手順と同様の手順で調製したが、ステップ２で出発原料として代わりに４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用した。
【０１０９】
表2の環状アミンの構成要素は、以下のように合成された。
【０１１０】
【表２】
2011500664.tif 000015
【０１１１】
アミン１：６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
ステップ１：６−フルオロキノリン
４−フルオロアニリン（１当量）及びＩ2（０．１当量）のしっかりと攪拌した混合物へ、０．５時間内にグリセロール（１．５当量）中で、濃硫酸（３当量）を液滴により加え、ここでこの混合物の温度は６５〜７０℃へ上昇した。そして、混合物を１０〜１２時間１３５〜１４０℃まで熱し、暗褐色の混合物が形成された。この混合物を室温まで冷却し、冷却氷水中で急冷した。２５〜３０％のアンモニア溶液を加えることによって溶媒のｐＨを８〜９に調整した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し真空下において濃縮し、粗生成物が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィ法（ＳｉＯ2，８：２（ｖ／ｖ）ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）でこのように得られた粗生成物の精製により、濃紅な液体として表題の化合が得られた。
【０１１２】
ステップ２：アミン１
周囲温度で、氷酢酸（３ｖ）中で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３当量）を徐々に６−フルオロキノリン溶液（１当量）に加えた。６時間攪拌した後、反応混合物を水中で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し真空下において濃縮し粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィ法（ＳｉＯ2，３：７ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で目的とする生成物を精製し、淡黄色の液体として表題の化合物を得た。
【０１１３】
アミン２：６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
アミン１に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに４−クロロアニリンを使用した。
【０１１４】
アミン３：７，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
アミン１に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに２，３−ジクロロアニリンを使用した。
【０１１５】
アミン４：８−メトキシ１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
アミン１に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに２−メトキシアニリンを使用した。
【０１１６】
アミン５：７，８−ジジメチル１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
アミン１に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに２，３−ジメチルアニリンを使用した。
【０１１７】
アミン６：６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
アミン１に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに４−メチルキノリンを使用した。
【０１１８】
アミン７：８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
アミン１に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに２−フルオロキノリンを使用した。
【０１１９】
アミン８：６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
アミン１に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに４−トリフルオロメチルアニリンを使用した。
【０１２０】
アミン９：６，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
アミン１に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに２，４−ジクロロアニリンを使用した。
【０１２１】
アミン１０：６−トリフルオロメトキシ１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
アミン１に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに４−トリフルオロメトキシアニリンを使用した。
【０１２２】
アミン１１：６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
アミン１に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに４−ブロモアニリンを使用した。
【０１２３】
アミン１２：６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン塩酸塩
【０１２４】
ステップ１．：６−ヒドロキシ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−ヒドロキシ１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１当量）、Ｂｏｃ無水物（１．２当量）及びトリエチルアミン（１．２当量）を混合し、加熱し、２時間還流した。混合物を水中で急冷し、ＥｔＯＡｃで生成物を抽出し、油として表題の化合物を得た。化合物は精製することなく次の反応に直接使用した。
【０１２５】
ステップ２：６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（１当量）、メタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル（１当量）及び無水炭酸カリウムを混合し、ＤＭＦ（５ｖ）で混合し、混合物を８０〜１００℃まで加熱した。反応混合物を水中で急冷した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した；有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過及び真空下において濃縮し、茶色の油状化合物を得た。
【０１２６】
ステップ３：アミン１２
ジオキサン．ＨＣｌ（１０％，２ｖ）を６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１当量）へ加え、混合物を０〜５℃で１時間加熱した。有機揮発性物質を減圧下で除去し茶色の液体として表題の化合物を得た。
【０１２７】
アミン１３：６−（３−メトキシ−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン塩酸塩
ステップ１．：６−ヒドロキシ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アミン１２のステップ１で説明した手順により調製した。
【０１２８】
ステップ２．：６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ステップ１で得られた６−ヒドロキシ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１当量）、１−ブロモ−３−メトキシ−プロパン（１．１当量）及び無水炭酸カリウム（１．５当量）をＤＭＦ（５ｖ）中で混合し、７０〜８０℃で２〜５時間加熱した。混合物を水中で急冷し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過及び真空下において濃縮し、油状物として表題の化合物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ法（ＳｉＯ2，３：７（ｖ／ｖ）：：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）でこの粗生成物を精製し、淡茶色の液体として表題の化合物を得た。
【０１２９】
ステップ３．：アミン１３
ジオキサン．ＨＣｌ（１０％，２ｖ）を６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１当量）へ加え、０〜５℃で１時間混合物を攪拌した。有機揮発性物質を減圧下で除去し、茶色のシロップ状の液体として表題の化合物を得た
【０１３０】
アミン１４：３−メトキシメチル−ピペリジン塩酸塩
ステップ１．：３−メタンスルホニルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシメチルピペリジン（１当量）、トリエチルアミン（２当量）をＤＣＭ（１０ｖ）に吸収させた。０℃で塩化メタンスルホニル（１．２当量）をこの混合物に加えた。２〜５時間１０℃で混合物を攪拌した。反応混合物を水中で急冷した。有機層をブラインで分離洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過及び真空下において濃縮し半固形物として表題の化合物を得た。
【０１３１】
ステップ２．：３−メトキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ナトリウム金属（３当量）を乾燥メタノール（１０ｖ）で溶解し、３−メタンスルホニルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１当量）を１０℃でこの攪拌した溶液に加えた。混合物を３時間還流した。混合物を水中で急冷し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過及び真空下において濃縮し、液体として表題の化合物を得た。
【０１３２】
ステップ３．：アミン１４
ジオキサン．ＨＣｌ（１０％）を３−メトキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１当量）へ加え、０〜５℃で１時間混合物を攪拌した。有機揮発性物質を減圧下で除去し、黄色の固形物として表題の化合物を得た。
【０１３３】
アミン１５：３−メトキシ−ピペリジン塩酸塩
ステップ１：３−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピペリジン（１当量）をＴＨＦ（５ｖ）で溶解し、これに水酸化ナトリウム（５０％，２．２当量）を０℃で加えた。１時間混合物を攪拌し、メチルヨウ化物（１．２当量）を加えた。２〜６時間混合物を攪拌し水で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過及び真空下において濃縮し、粘性のある液体として表題の化合物を得た。
ステップ２：アミン１５
アミン１４のステップ３で記載の手順と同様の手順により調製したが、出発原料として代わりに３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用した。
【０１３４】
アミン１６：４−（２−メトキシ−エトキシ）−ピペリジン塩酸塩
ステップ１：４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（１当量）、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（０．３当量）及び水酸化ナトリウム（１．２当量）をトルエン中に溶解し、ブロモ−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８当量）をこの混合物に加えた。４時間混合物を還流させた。混合物を水中で急冷し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過及び真空下において濃縮し、灰色の固形物として表題の化合物を得た。
【０１３５】
ステップ２：４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１当量）を乾燥ＴＨＦ（５ｖ）中で溶解し、これにＬｉＡＬＨ4（１．２当量）を０〜５℃で加え、混合物を２時間攪拌した。混合物を飽和アンモニウム塩化物溶液中で急冷した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過及び真空下において濃縮し、液体として表題の化合物を得た。得られた粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
【０１３６】
ステップ３：４−（２−メトキシ−エトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１当量）をＤＭＦ（５ｖ）で溶解し、５〜１０℃でこの混合物に水素化ナトリウム（５０％，２．２当量）を加え、続いてヨウ化メチル（１．２当量）を加えた。２５℃で２時間混合物を攪拌し、水中で急冷した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過及び真空下において濃縮し、表題の化合物が粘性のある液体として得られた。
【０１３７】
ステップ４：アミン１６
アミン１４のステップ３で記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに４−（２−メトキシ−エトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用した。
【０１３８】
アミン１７：６−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
アミン１で記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンを使用した。
【０１３９】
ＨＰＬＣの条件
ＨＰＬＣカラム：ＯＤＳ−（１５０ｘ４．６）４ｕ、Ｃ−１８
移動相：０．０５％ＴＦＡ 緩衝液：ＡＣＮ（勾配）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
波長：ＵＶ２２０ｎｍ
【０１４０】
実施例１
２−アミノメチル−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−３−｛４−［２−（２，５−ジメチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロパン−１−オンの調製
【０１４１】
ステップ１：３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−３−オキソ−プロピオニトリルの調製
ＤＭＦ［５ｖ］中のシアノ酢酸溶液［１当量］に対して、ＨＯＢＴ［１．３当量］を加えた。この反応混合物に対して、ＥＤＡＣ．ＨＣｌ［１．２当量］、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［１当量］及びジイソプロピルエチルアミン［３当量］を０〜５℃の窒素存在下で加えた。得られた反応混合物を２５℃で１４〜１８時間攪拌した。混合物を水中で急冷した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し真空下において濃縮し淡黄色の液体を得た。粗生成物の精製はこのようなカラムクロマトグラフィ法（ＳｉＯ2，ヘキサン１：１０（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって得られ、粘性のある固形物が得られた。表題の化合物はスペクトル解析によって特定された。ＥＳＩ−ＭＳ２００．８（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４２】
ステップ２：２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−３−（４−［２−（２，５−ジメチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−アクリロニトリル
ステップ１から得られた４−［２−（２，５−ジメチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンズアルデヒド［１当量］及び３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル［１当量］を、トルエンに溶解した。この溶液に対して、ピペリジンを数滴加えた。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を反応アセンブリに取り付けた。得られた淡黄色の溶液を加熱し、５時間還流し揮発性物質を真空下において除去した。得られた半固体をジイソプロピルエーテルで洗浄した。表題の化合物が単黄色固体として単離された。この化合物をスペクトル解析によって特定した。ＥＳＩ−ＭＳ４５３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４３】
ステップ３：３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−｛４−［２−（２，５−ジメチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−３−オキソ−プロピオニトリルの調製
ステップ２から得られた２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−３−｛４−［２−（２，５−ジメチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−アクリロニトリル［１当量］を１０：１（ｖ／ｖ）ＴＨＦ：水に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム［６当量］を０℃で加えた。反応混合物を０℃で２〜４時間攪拌した。反応混合物を水中で急冷した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、真空下において濃縮し、無色の油状化合物を得ることができた。スペクトル解析によって表題の化合物を特定した。ＥＳＩ−ＭＳ４５５（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４４】
ステップ４：２−アミノメチル−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−３−｛４−［２−（２，５−ジメチルフェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロパン−１−オン
この化合物は方法−Ａに記載した一般的な方法を用いて調製された。ステップ３から得られた３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−｛４−［２−（２，５−ジメチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−３−オキソ−プロピオニトリル［１当量］の溶液及びメタノール中の塩化コバルト（II）六水和物［２当量］に対して、水素化ホウ素ナトリウム［１当量］を０℃で分けて加えた。混合物を０℃で３時間攪拌した。この混合物を水中で急冷し；ジクロロメタンで水層を抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、真空下において濃縮し粘性のある液体を得ることができた。粗生成物の精製はカラムクロマトグラフィ法（酸化アルミニウム塩基性型１：１０（ｖ／ｖ）：：クロロホルム：メタノール）によって得られた。表題の化合物は粘性のある液体として単離され、スペクトル解析によって特定された。ＥＳＩ−ＭＳ４５９（Ｍ＋Ｈ）+ＨＰＬＣｔRet；１７．０７分
【０１４５】
以下の化合物（実施例２−２４）は、方法−Ａで上記した一般的な方法に従って実施例１のように適切な箇所において調製された。
実施例２：
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン
【０１４６】
実施例１に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりにアルデヒド２及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを使用した。表題の化合物が粘性のある液体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+＝５１３．１；ＨＰＬＣｔRet；１７．２７分
【０１４７】
実施例３：
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロパン−１−オン
実施例１に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド２及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用した。表題の化合物を粘性のある液体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：５１３．０；ＨＰＬＣｔRet；１７．０６分
【０１４８】
実施例４：
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−プロパン−１−オン
実施例１に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド２及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンを使用した。表題の化合物が粘性のある液体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：５１５．０；ＨＰＬＣｔRet；１７．０６分
【０１４９】
実施例５：３−アミノ−１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−プロパン−１−オン
実施例１に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド２及びアミン２を使用した。表題の化合物が粘性のある液体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：５４８．７０；ＨＰＬＣｔRet：１７．９１分
【０１５０】
実施例６：
３−アミノ−１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−プロパン−１−オン
実施例１に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド２及びアミン１１を使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：５９３．０；ＨＰＬＣｔRet：１８．０１分
【０１５１】
実施例７：
３−アミノ−１−（７，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−プロパン−１−オン
実施例１に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド２及びアミン３を使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：５８２．８；ＨＰＬＣｔRet：１８．０８分
【０１５２】
実施例８：
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン
実施例１に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド２及びアミン４を用いた。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：５４３．０；ＨＰＬＣｔRet：１７．４６分
【０１５３】
実施例９：
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン
実施例１に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド２及びアミン５を使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：５４１．０；ＨＰＬＣｔRet：１８．１６分
【０１５４】
実施例１０：
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン
実施例１に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド２及びアミン６を使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：５２７．０；ＨＰＬＣｔRet：１７．７２分
【０１５５】
実施例１１：
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン
実施例１に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド２及びアミン７を使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：５３１．０；ＨＰＬＣｔRet：１７．１２分
【０１５６】
実施例１２：
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オン
実施例１に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド２及びピペリジンを使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：４６５．１；ＨＰＬＣｔRet：１６．２５分
【０１５７】
実施例１３：
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−メトキシ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン
実施例１に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド２及び６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：５４４；ＨＰＬＣｔRet：１７．０９分
【０１５８】
実施例１４：
３−アミノ−１−（６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−プロパン−１−オン
実施例１に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド２及びアミン９を使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：５８２．８；ＨＰＬＣｔRet：１８．３５分
【０１５９】
実施例１５：
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン
実施例１に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド２及びアミン８を使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：５８０．９；ＨＰＬＣｔRet：１８．３４分
【０１６０】
実施例１５Ａ：
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩
実施例１５（１当量）を１０℃で４Ｍ ジオキサン．ＨＣｌ中に溶解した。混合物を同温度で２０分間攪拌した。有機揮発性物質を減圧下で除去し、表題の化合物が粘性のある固形物として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：５８１；ＨＰＬＣｔRet：１８．５１分
【０１６１】
実施例１５Ｂ：
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オンヘミフマル酸
実施例１５（１当量）をエタノ−ル（５ｖ）に溶解し、これにフマル酸（１当量）を加え、周囲温度で３時間混合物を攪拌した。有機揮発性物質を減圧下で除去し表題の化合物が白色の粘性のある固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：５８１；ＨＰＬＣｔRet：１８．８０分
【０１６２】
実施例１６：
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン
実施例１に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド２及びアミン６を使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：５２７．０；ＨＰＬＣｔRet：１７．１９分
【０１６３】
実施例１７：
２−アミノメチル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−１−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロパン−１−オン
実施例１に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド２及び６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：５７４．７；ＨＰＬＣｔRet：１６．２４分
【０１６４】
実施例１８：
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン
実施例１に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド２及び４−メチルピペリジンを使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：４７９；ＨＰＬＣｔRet：１６．８５分
【０１６５】
実施例１９：
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン
実施例１に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド２及び２−ピペラジン−１−イル−ピリミジンを使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：５４４；ＨＰＬＣｔRet：１５．５０分
【０１６６】
実施例２０：
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン
実施例１に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド２及びアミン１を使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：５３２．６；ＨＰＬＣｔRet：１７．４５分
【０１６７】
実施例２１：３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン
実施例１に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド２及びアミン１６を使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：５３９．１；ＨＰＬＣｔRet：１５．７５分
【０１６８】
実施例２２：
２−アミノメチル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン
実施例１に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド２及びＮ−メチルピペラジンを使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：４８０；ＨＰＬＣｔRet：１３．１０分
【０１６９】
実施例２３：
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン
実施例１に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド２及びピロリジンを使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：４５０．９；ＨＰＬＣｔRet：１５．８０分
【０１７０】
実施例２４：
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−［６−（３−メトキシ−プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−プロパン−１−オン
実施例１に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド２及びアミン１３を使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：６０１；ＨＰＬＣｔRet：１７．８７分
【０１７１】
実施例２５：
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン塩酸塩
ステップ１．：２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピオニトリル
実施例１に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド２及びモルホリンを使用した。
【０１７２】
ステップ２．：（２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は上方の方法−Ｂに記載される一般的な方法に従って調製した。
ステップ１から得られた２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピオニトリル（１当量）をメタノール（１５ｍ１）に溶解し、これに、ラネーニッケル、Ｂｏｃ無水物（１．２当量）及びトリエチルアミン（１．５当量）を加えた。反応混合物を６０ｐｓｉの水素雰囲気下で６時間、Ｐａｒｒ装置を用いて水素化した。混合物をハイフロを通して濾過した。ハイフロベッドはメタノールで洗浄した。有機溶媒を真空下において濃縮し液体として表題の化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，６：４（ｖ／ｖ）ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し表題の化合物が粘性のある液体として得られた。
【０１７３】
ステップ３．：３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン塩酸塩
０〜５℃でジオキサン．ＨＣｌ（１０％，２ｖ）を（２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１当量）へ加え、同温度で１時間混合物を攪拌した。有機揮発性物質を減圧下で除去し、表題の化合物を吸湿性固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：４６６．６１；ＨＰＬＣｔRet：１５．３１分
【０１７４】
以下の化合物（実施例２６〜４８）は、実施例２５のように適切な箇所で上方の方法−Ｂに記載される一般的な方法に従って調製した。
実施例２６：
２−アミノメチル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−１−（３−メトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩
実施例２５に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド２及びアミン１４を使用した。表題の化合物は吸湿性固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：５０８．６；ＨＰＬＣｔRet：１６．６０分
【０１７５】
実施例２７：
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩
実施例２５に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド２及びアミン１０を使用した。表題の化合物は吸湿性固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：５９６．７；ＨＰＬＣｔRet：１８．７５分
【０１７６】
実施例２８：
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−プロパン−１−オン塩酸塩
実施例２５に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド２及びアミン１２を使用した。表題の化合物は吸湿性固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：６１１；ＨＰＬＣｔRet：１８．５６分
【０１７７】
実施例２９：
Ｄ−（２−アミノメチル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
実施例２５に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド２及びＤ−プロリンメチルエステルを使用した。表題の化合物はジアステレオマーの混合物として得られ、特性としては吸湿性固体であった。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：５０９；ＨＰＬＣｔRet：１６．３２＆１６．４７分
【０１７８】
実施例３０：
２−アミノメチル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−１−（３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩
実施例２５に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド２及びアミン１５を使用した。表題の化合物は吸湿性固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：４９５．７；ＨＰＬＣｔRet：１６．２２分
【０１７９】
実施例３１：
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩
実施例２５に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド３及びアミン８を使用した。表題の化合物は吸湿性固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：５６７；ＨＰＬＣｔRet：１７．７７分
【０１８０】
実施例３１Ａ：
実施例３１で説明した手順により合成された３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩をＨＰＬＣによって精製にかけ、この時、キラル固定相Ｒｅｇｉｓ（Ｒ，Ｒ） Ｗｈｅｌｋ−０１ ｃｏｌｕｍｎ、１０／１００ＦＥＣ［２５０*４．６ｍｍ］、５ｕ、１．５ｍｌ／ｍｉｎ、移動相（９０：１０）Ｎ−ヘキサン：エタノール中０．１％ＴＥＡを用いて４０分以上行い、非極性の異性体が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+５６６．９３，ＨＰＬＣ Ｃｈｉｒａｌ Ｒｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ ｃｏｌｕｍｎ ｔRet：３２．３２分．
【０１８１】
実施例３１Ｂ：
実施例３１で説明した手順により合成された３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩をＨＰＬＣによって精製にかけ、この時、キラル固定相Ｒｅｇｉｓ（Ｒ，Ｒ） Ｗｈｅｌｋ−０１ ｃｏｌｕｍｎ、１０／１００ＦＥＣ［２５０*４．６ｍｍ］、５ｕ、１．５ｍｌ／ｍｉｎ、移動相（９０：１０）Ｎ−ヘキサン：エタノール中０．１％ＴＥＡを用いて４０分以上行い、極性のある異性体が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+５６６．９０，ＨＰＬＣ Ｃｈｉｒａｌ Ｒｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ ｃｏｌｕｍｎ ｔRet：２０．４０分
【０１８２】
実施例３２：
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩
実施例２５に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド３及びアミン１０を使用した。表題の化合物は吸湿性固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：５８２．６；ＨＰＬＣｔRet：１８．１２分
【０１８３】
実施例３３：
３−アミノ−２−｛４−［２−（２−クロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン
実施例２５に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド１２及びアミン８を使用した。表題の化合物は吸湿性固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：５４７；ＨＰＬＣｔRet：１７．９７分
【０１８４】
実施例３４：
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩
実施例２５に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド４及びアミン８を使用した。表題の化合物は吸湿性固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：５３４．６；ＨＰＬＣｔRet：１７．０５分
【０１８５】
実施例３５：
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩
実施例２５に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド４及びアミン１を使用した。表題の化合物は吸湿性固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：４８４．７；ＨＰＬＣｔRet：１６．０９分
【０１８６】
実施例３６：
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩
実施例２５に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド５及びアミン８を使用した。表題の化合物は吸湿性固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：５３４．７；ＨＰＬＣｔRet：１７．０８分．
【０１８７】
実施例３７：
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩
実施例２５に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド６及びアミン１を使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：５１７；ＨＰＬＣｔRet：１７．４２分
【０１８８】
実施例３８：
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩
実施例２５に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド６及びアミン８を使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：５６７；ＨＰＬＣｔRet：１８．３７分
【０１８９】
実施例３９：
３−アミノ−２−｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩
実施例２５に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド７及びアミン１を使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：５０１；ＨＰＬＣｔRet：１６．４８分
【０１９０】
実施例４０：
３−アミノ−２−｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩
実施例２５に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド７及びアミン８を使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：５５１．３；ＨＰＬＣｔRet：１８．７４分
【０１９１】
実施例４１：
３−アミノ−２−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン
実施例１に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド８及びアミン８を使用した。表題の化合物は、粘性のある液体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：５８２；ＨＰＬＣｔRet：１７．８４分
【０１９２】
実施例４２：
２−アミノメチル−３−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−１−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オン
実施例１に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド８及びピペリジンを使用した。表題の化合物は、粘性のある液体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：４６６；ＨＰＬＣｔRet：１５．５３分．
【０１９３】
実施例４３：
２−アミノメチル−３−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン
実施例１に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド８及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを使用した。表題の化合物は、粘性のある液体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：５１４；ＨＰＬＣｔRet：１６．６９分
【０１９４】
実施例４４：
３−アミノ−２−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩
実施例２５に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド８及びアミン１を使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：５３３．３；ＨＰＬＣｔRet：１６．７９分
【０１９５】
実施例４５：
２−アミノメチル−３−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン
実施例１に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド９及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを使用した。表題の化合物は、粘性のある液体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：５２７；ＨＰＬＣｔRet：１８．１０分
【０１９６】
実施例４６：
３−アミノ−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−｛４−［３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−ベンジル｝−プロパン−１−オン
実施例１に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド１０及びアミン１を使用した。表題の化合物は、粘性のある液体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：５０７；ＨＰＬＣｔRet：１６．５５分
【０１９７】
実施例４７：
３−アミノ−２−｛４−［３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン
実施例１に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド１０及びアミン８を使用した。表題の化合物は、粘性のある液体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：５５７；ＨＰＬＣｔRet：１７．５４分
【０１９８】
実施例４８：
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−３−メトキシ−ベンジル｝−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩
実施例２５に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド１１及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：５４３；ＨＰＬＣｔRet：１６．９３分
【０１９９】
実施例４９：
１−（３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−３−オキソ−プロピル）−３−フェニル−尿素
【０２００】
ステップ−１：３−アミノ−１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−プロパン−１−オン
実施例５に記載の手順と同様の手順で調製した。
【０２０１】
ステップ−２：
３−アミノ−１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−プロパン−１−オン（１当量）、フェニルイソシアネート（１当量）及びトリチルアミン（１．２当量）をジクロロメタンに取り込んだ。室温で６時間混合物を攪拌した。混合物を水中で急冷し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過及び真空下において濃縮し、茶色の粘性のある固体を得た。ＥＳＩ−ＭＳ．（Ｍ＋２３）６９０，ＨＰＬＣｔRet：２５．８０分
【０２０２】
実施例５０：
［２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−３−オキソ−３−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ステップ１：３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オンを実施例１５に記載の手順と同様の手順で調製した。
【０２０３】
ステップ２：
ステップ１から得られた３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン（１当量）、Ｂｏｃ無水物（１．１当量）、トリエチルアミン（１．３当量）をＤＣＭ（５ｖ）中で混合し、２５℃で３時間攪拌した。混合物を水で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過及び真空下において濃縮し、粘性のある液体を得た。ＥＳＩ−ＭＳ．（Ｍ＋２３）７０４．７ＨＰＬＣｔRet：２７．０９分
【０２０４】
実施例５１：
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩
実施例２５に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド１３及びアミン８を使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：５５１．４；ＨＰＬＣｔRet：１３．４４分
【０２０５】
実施例５２：
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩
実施例２５に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド１３及びアミン１を使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+：５００．７；ＨＰＬＣｔRet：１１．９９分
【０２０６】
実施例５３：
３−アミノ−１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−プロパン−１−オン塩酸塩
実施例２５に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド３及びアミン１７を使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+：５５６．８２；ＨＰＬＣｔRet：１８．８６分
【０２０７】
実施例５４：
３−アミノ−２−｛４−［２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩
実施例２５に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド１４及びアミン８を使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：（Ｍ）+：５０５．６；ＨＰＬＣｔRet：１２．０３分
【０２０８】
実施例５５：
３−アミノ−１−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−プロパン−１−オン
実施例１に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド３及び３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：（Ｍ）+：５５１．７；ＨＰＬＣｔRet：１６．０９８分
【０２０９】
実施例５６：
２−アミノメチル−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−１−（２，３−ジヒドロ−インド−ル−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩
実施例２５に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド３及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ルを使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+：４８７．７ＨＰＬＣｔRet：１６．７５分
【０２１０】
実施例５７：
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（６−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩
実施例２５に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド５及びアミン１２を使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+：５５０．７；ＨＰＬＣｔRet：１７．２７３分
【０２１１】
実施例５８：
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オン塩酸塩
実施例２５に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド５及びピペリジンを使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：（Ｍ）+：４１８．９０；ＨＰＬＣｔRet：１５．０３６分
【０２１２】
実施例５９：
３−アミノ−２−｛４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩
実施例２５に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド５及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：（Ｍ）+：４６７；ＨＰＬＣｔRet：１６．０１１分
【０２１３】
生物学的データ：
インビトロでのレニン阻害アッセイ
このインビトロでの酵素によるアッセイは、９６ウェルのポリプロピレンプレート（Nunc）において変性レニン阻害剤スクリーニングアッセイプロトコル（Cayman, cat no:10006270）を使用して行った。この反応系は、総反応系１００μｌ中に、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ＝８．０及び１００ｍＭの塩化ナトリウムを含むアッセイ緩衝液、ヒト組み換えレニン（１：２０の割合で希釈し、一定の活性を有するもの）、合成レニン基質（９．５μＭ）及びＤＭＳＯ中の異なる濃度のレニン阻害剤を含んだ。培養混合物全体は３７℃で３０分間培養され、３３５〜３４５ｎｍの励起波長及び４８５〜５１０ｎｍの発光波長を用いて動態モードで蛍光発光を読んだ。酵素阻害はレニン活性の阻害割合によって決定した。
【０２１４】
以下の表は、選択化合物１μＭ及び０．１μＭでのレニン阻害を示している。
【０２１５】
【表３】
2011500664.tif 000016
【０２１６】
以下の表は、レニン阻害のために選択された化合物の測定されたＩＣ50のヒト血漿中におけるレベルを示している。
【０２１７】
【表４】
2011500664.tif 000017
本発明の化合物はレニン阻害剤であり、安全であり且つ毒性のないことが分かった。
【国際調査報告】
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