(57)【要約】本発明は、ＪＮＫ阻害剤のプロドラッグ、並びにＪＮＫを阻害し、そしてＪＮＫが介在する障害を処置するための対応する方法、配合剤、及び組成物に関する。本願には、以下に記載される、式（Ｉ）（式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｑ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、及びＺ２は、本明細書で定義されたとおりである）で示されるＪＮＫ阻害剤のプロドラッグが開示される。本明細書で開示された化合物及び組成物は、ＪＮＫの活性をモジュレートし、そしてＪＮＫ活性に関連する疾患を処置するのに有用である。本明細書で開示された化合物、及び前記化合物を製造する方法、並びに対応する組成物と共に、ＪＮＫを阻害し、そしてＪＮＫが介在する障害を処置する方法及び配合剤などが、開示される。
2011520824.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化３０】
2011520824.tif 000049
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈもしくは低級アルキルであるか；
又はＲ１とＲ２は、一緒になって、１個以上のＲ２’で場合により置換されているシクロアルキル環を形成しており；
Ｒ２’は、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、もしくは低級ハロアルキルであり；
Ｒ３は、ＨもしくはＮ（Ｒ４）（Ｒ５）であり；
Ｒ４は、Ｈ、低級アルキル、もしくはＣ（＝Ｏ）ＯＲ４’であり；
Ｒ４’は、Ｈもしくは低級アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈもしくは低級アルキルであるか；
又はＲ２とＲ３は、一緒になって、１個以上のＲ２’で場合により置換されている複素環もしくはヘテロアリール環を形成しており；
Ｑは、ＣＨ又はＮであり；
Ｚ１は、（ＣＨ２）ｕであり；
ｕは、０又は１であり；
Ｚ２は、（ＣＨ２）ｖであり；
ｖは、０又は１であり；
Ｘ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はヒドロキシであり；
ｍは、０、１、又は２であり；
Ｘ２は、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｘ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり；
ｐは、０又は１であり；
Ｘ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであり；
ｑは、０、１、又は２であり；
Ｘ５は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであり；
ｒは、０、１、又は２であり；
Ｙ１は、ＣＨ（Ｙ１’）であり；
Ｙ１’は、Ｈもしくは低級アルキルであり；
Ｙ２は、ＨもしくはＹ２’であり；
Ｙ２’は、低級アルキル、Ｎ（Ｙ２”）２、低級ハロアルキル、もしくは低級ヘテロアルキルであるか；
又はＹ１’とＹ２’は、一緒になって、複素環を形成しており、そして
各Ｙ２”は、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級シクロアルキル、フェニル、もしくは低級ヘテロシクロアルキルであるか；
又は両方のＹ２”は、一緒になって、複素環を形成している）で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
ｍが、０であり、ｎが、０であり、ｐが、０であり、Ｑが、ＣＨであり、ｑが、０であり、Ｒ１が、Ｈであり、ｒが、０であり、ｕが、１であり、ｖが、１であり、Ｙ１’が、Ｈであり、Ｙ２が、Ｙ２’であり、そしてＹ２’が、メチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｍが、０であり、ｎが、０であり、ｐが、０であり、Ｑが、ＣＨであり、ｑが、０であり、Ｒ１が、Ｈであり、ｒが、０であり、ｕが、１であり、ｖが、１であり、Ｙ２が、Ｙ２’であり、そしてＹ１’とＹ２’が、一緒になって、複素環を形成している、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ｍが、０であり、ｎが、０であり、ｐが、０であり、Ｑが、ＣＨであり、ｑが、０であり、Ｒ１が、Ｈであり、ｒが、０であり、ｕが、１であり、ｖが、１であり、Ｙ１’が、Ｈであり、Ｙ２が、Ｙ２’であり、Ｙ２’が、Ｎ（Ｙ２”）２であり、そして両方のＹ２”が、Ｈである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
式II：
【化３１】
2011520824.tif 000050
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｑは、ＣＨ又はＮであり；
Ｚ１は、（ＣＨ２）ｕであり；
ｕは、０又は１であり；
Ｚ２は、（ＣＨ２）ｖであり；
ｖは、０又は１であり；
Ｘ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はヒドロキシであり；
ｍは、０、１、又は２であり；
Ｘ２は、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｘ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり；
ｐは、０又は１であり；
Ｘ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであり；
ｑは、０、１、又は２であり；
Ｘ５は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであり；
ｒは、０、１、又は２であり；
Ｙ１は、ＣＨ（Ｙ１’）であり；
Ｙ１’は、Ｈ、低級アルキルであるか、又はＹ１’とＹ２’は、一緒になって、複素環を形成しており；
Ｙ２は、Ｈ又はＹ２’であり；
Ｙ２’は、低級アルキル、Ｎ（Ｙ２”）２、低級ハロアルキル、又は低級ヘテロアルキルであり；そして
各Ｙ２”は、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級シクロアルキル、フェニル、低級ヘテロシクロアルキルであるか、又は両方のＹ２”は、一緒になって、複素環を形成している）で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項６】
ｍが、０であり、ｎが、０であり、ｐが、０であり、Ｑが、ＣＨであり、ｑが、０であり、Ｒ１が、Ｈであり、ｒが、０であり、ｕが、１であり、ｖが、１であり、Ｙ１’が、Ｈであり、Ｙ２が、Ｙ２’であり、そしてＹ２’が、メチルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
式III：
【化３２】
2011520824.tif 000051
（式中、
Ｒ１及びＲ１’は、それぞれ独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ２’及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈもしくは低級アルキルであるか、又はＲ２’とＲ３は、一緒になって、１個以上のＲ３’で場合により置換されている複素環を形成しており；
Ｒ３’は、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、低級ヘテロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、もしくは低級ハロアルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｑは、ＣＨ又はＮであり；
Ｚ１は、（ＣＨ２）ｕであり；
ｕは、０又は１であり；
Ｚ２は、（ＣＨ２）ｖであり；
ｖは、０又は１であり；
Ｘ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はヒドロキシであり；
ｍは、０、１、又は２であり；
Ｘ２は、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｘ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり；
ｐは、０又は１であり；
Ｘ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであり；
ｑは、０、１、又は２であり；
Ｘ５は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであり；
ｒは、０、１、又は２であり；
Ｙ１は、ＣＨ（Ｙ１’）であり；
Ｙ１’は、Ｈもしくは低級アルキルであり；
Ｙ２は、ＨもしくはＹ２’であり；
Ｙ２’は、低級アルキル、Ｎ（Ｙ２”）２、低級ハロアルキル、もしくは低級ヘテロアルキルであるか；
又はＹ１’とＹ２’は、一緒になって、複素環を形成しており；
各Ｙ２”は、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級シクロアルキル、フェニル、もしくは低級ヘテロシクロアルキルであるか；
又は両方のＹ２”は、一緒になって、複素環を形成しており、そして
Ｙ３は、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）又はＮ（Ｒ３）（Ｒ４）（Ｒ５）＋である）で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項８】
ｍが、０であり、ｎが、０であり、ｐが、０であり、Ｑが、ＣＨであり、ｑが、０であり、Ｒ１が、Ｈであり、ｒが、０であり、ｕが、１であり、ｖが、１であり、Ｙ１’が、Ｈであり、Ｙ２が、Ｙ２’であり、そしてＹ２’が、メチルである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
式IV：
【化３３】
2011520824.tif 000052
（式中、
Ｒ１及びＲ１’は、それぞれ独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１であり； 
Ｑは、ＣＨ又はＮであり；
Ｚ１は、（ＣＨ２）ｕであり；
ｕは、０又は１であり；
Ｚ２は、（ＣＨ２）ｖであり；
ｖは、０又は１であり；
Ｘ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はヒドロキシであり；
ｍは、０、１、又は２であり；
Ｘ２は、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｘ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり；
ｐは、０又は１であり；
Ｘ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであり；
ｑは、０、１、又は２であり；
Ｘ５は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであり；
ｒは、０、１、又は２であり；
Ｙ１は、ＣＨ（Ｙ１’）であり；
Ｙ１’は、Ｈもしくは低級アルキルであり；
Ｙ２は、ＨもしくはＹ２’であり；
Ｙ２’は、低級アルキル、Ｎ（Ｙ２”）２、低級ハロアルキル、もしくは低級ヘテロアルキルであるか；
又はＹ１’とＹ２’は、一緒になって、複素環を形成しており；そして
各Ｙ２”は、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級シクロアルキル、フェニル、もしくは低級ヘテロシクロアルキルであるか；
又は両方のＹ２”は、一緒になって、複素環を形成している）で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項１０】
ｍが、０であり、ｎが、０であり、ｐが、０であり、Ｑが、ＣＨであり、ｑが、０であり、Ｒ１が、Ｈであり、ｒが、０であり、ｕが、１であり、ｖが、１であり、Ｙ１’が、Ｈであり、Ｙ２が、Ｙ２’であり、そしてＹ２’が、メチルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
式Ｖ：
【化３４】
2011520824.tif 000053
（式中、
Ｒ１は、Ｈもしくは低級アルキルであるか、又はＲ１とＲ２は、一緒になって、１個以上のＲ２’で場合により置換されているシクロアルキル環を形成しており；
Ｒ２’は、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、低級ヘテロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、もしくは低級ハロアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈもしくは低級アルキルであるか、又はＲ２とＲ３は、一緒になって、１個以上のＲ２’で場合により置換されている複素環を形成しており；
Ｒ４は、Ｈ又は低級アルキルであり； 
Ｑは、ＣＨ又はＮであり；
Ｚ１は、（ＣＨ２）ｕであり；
ｕは、０又は１であり；
Ｚ２は、（ＣＨ２）ｖであり；
ｖは、０又は１であり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｘ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はヒドロキシであり；
ｍは、０、１、又は２であり；
Ｘ２は、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｘ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり；
ｐは、０又は１であり；
Ｘ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであり；
ｑは、０、１、又は２であり；
Ｘ５は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであり；
ｒは、０、１、又は２であり；
Ｙ１は、Ｃ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２であり；
Ｙ２は、Ｈ又はＹ２’であり；
Ｙ２’は、低級アルキル、Ｎ（Ｙ２”）２、低級ハロアルキル、又は低級ヘテロアルキルであり；そして
各Ｙ２”は、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級シクロアルキル、フェニル、低級ヘテロシクロアルキルであるか、又は両方のＹ２”は、一緒になって、複素環を形成している）で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項１２】
ｍが、０であり、ｎが、０であり、ｐが、０であり、Ｑが、ＣＨであり、ｑが、０であり、Ｒ１が、Ｈであり、ｒが、０であり、ｕが、１であり、そしてｖが、１である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
（Ｓ）−２−アミノ−プロピオン酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンタン酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
ジメチルアミノ−酢酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオン酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンタン酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ペンタン酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
リン酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステルジメチルエステル；
リン酸モノ−［１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］エステル；
コハク酸モノ−［１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］エステル；
（Ｒ）−３−メチル−２−メチルアミノ−酪酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
（２Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−メチルアミノ−ペンタン酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−２−カルボン酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
１−メチルアミノ−シクロプロパンカルボン酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
（Ｓ）−１−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
３−アミノ−プロピオン酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
３−ジメチルアミノ−プロピオン酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
トリメチルアンモニウム−プロピオン酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
アミノ−酢酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
メチルアミノ−酢酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
プロピオン酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
（Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
酢酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
ニコチン酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−３−メチル−ペンタン酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；及び
（Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−３−メチル−酪酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル
からなる群から選択される化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物の治療上効果的な量を、必要とする対象に投与することを含む、ＪＮＫが介在する障害を有する対象におけるＪＮＫが介在する障害を処置する方法。
【請求項１５】
請求項１３記載の化合物の治療上効果的な量を、必要とする対象に投与することを含む、ＪＮＫが介在する障害を有する対象におけるＪＮＫが介在する障害を処置する方法。
【請求項１６】
ＪＮＫが介在する障害が、細胞増殖を特徴とする、請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
ＪＮＫが介在する障害が、関節炎である、請求項１４記載の方法。
【請求項１８】
関節炎が、関節リウマチである、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
ＪＮＫが介在する障害が、喘息である、請求項１４記載の方法。
【請求項２０】
ＪＮＫが介在する障害が、糖尿病である、請求項１４記載の方法。
【請求項２１】
ＪＮＫが介在する障害が、アルツハイマー病又はパーキンソン病である、請求項１４記載の方法。
【請求項２２】
ＪＮＫが介在する障害が、虚血発作である、請求項１４記載の方法。
【請求項２３】
ＪＮＫが介在する障害の治療的及び／又は予防的処置用の医薬を製造するための、請求項１〜１３のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項２４】
ＪＮＫが介在する障害が、自己免疫障害、炎症性障害、代謝障害、神経疾患、又は癌である、請求項２３記載の使用。
【請求項２５】
ＪＮＫが介在する障害が、関節リウマチ、喘息、II型糖尿病、アルツハイマー病、パーキンソン病又は発作である、請求項２３記載の使用。
【請求項２６】
ＪＮＫが介在する障害の処置において使用される、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２７】
少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混和された、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２８】
ａ）４−（３−メチルスルファニル−プロポキシ）−１Ｈ−インドールを４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジンと反応させる工程；
ｂ）工程ａ）の生成物を酸化剤と反応させる工程；
ｃ）工程ｂ）の生成物を４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル又は薬学的に許容しうるその塩と反応させる工程；
ｄ）工程ｃ）の生成物を塩基と反応させる工程；
ｅ）工程ｄ）の生成物をピペリジン−４−オール及びＨＢＴＵと反応させる工程；並びに
ｆ）工程ｅ）の生成物を置換又は非置換アミノ酸及びＨＢＴＵと反応させる工程、
を含む、請求項１記載の化合物を製造する方法。
【請求項２９】
ａ）４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−１Ｈ−インドールをＨＯＢｔの存在下で２，４−ジクロロ−ピリミジンと反応させる工程；
ｂ）工程ａ）の生成物を４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル又は薬学的に許容しうるその塩と反応させる工程；
ｃ）工程ｂ）の生成物を塩基と反応させる工程；
ｄ）工程ｃ）の生成物をピペリジン−４−オール及びＨＢＴＵと反応させる工程；並びに
ｅ）工程ｄ）の生成物を置換又は非置換アミノ酸及びＨＢＴＵと反応させる工程、
を含む、請求項１記載の化合物を製造する方法。
【請求項３０】
詳細には、新規化合物、中間体、医薬、使用及び方法に関する本明細書で先に定義された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、医化学の分野及び炎症障害の処置に関する。より詳細には、本発明は、ＪＮＫ阻害剤のプロドラッグ、前記阻害剤を製造する方法、並びにＪＮＫを阻害してＪＮＫが介在する障害を処置するための対応する方法、配合、及び組成物などに関する。
【０００２】
ＪＮＫ（c-Jun  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ））は、ｐ３８及び細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）と共にマイトジェン活性化プロテインキナーゼファミリーの一種である。１０種のスプライスバリアントをコードする３種の異なる遺伝子（ｊｎｋ１、ｊｎｋ２及びｊｎｋ３）が、同定された。ＪＮＫ１及びＪＮＫ２は、広範囲の組織で発現されているが、ＪＮＫ３は、主としてニューロンで発現されており、そしてより少ない程度に心臓及び睾丸で発現されている。ＪＮＫファミリーのそれぞれは、炎症性サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）及びインターロイキン−１β（ＩＬ−１β））に加え、環境ストレスにより活性化される。ＪＮＫの活性化は、Ｔｈｒ−１８３及びＴｙｒ−１８５の二重リン酸化を通して、その上流のキナーゼＭＫＫ４及びＭＫＫ７に仲介される。ＭＫＫ４及びＭＫＫ７が、外部の刺激物質及び細胞の状況に応じて、ＭＥＫＫ１及びＭＥＫＫ４をはじめとする多様な上流キナーゼにより活性化しうることが示された。ＪＮＫシグナリングの特異性は、ＪＮＫ相互作用タンパク質と呼ばれる足場タンパク質を使用して、キナーゼカスケードの複数の成分を含むＪＮＫ特異性シグナリング複合体を形成することにより実現される。ＪＮＫは、転写因子（例えば、c-Jun（アクチベータタンパク質−１（ＡＰ−１）ファミリーの成分）及びＡＴＦ２）及び非転写因子（例えば、ＩＲＳ-１及びＢｃ１−２）をはじめとする特異性基質をリン酸化することにより、炎症、Ｔ細胞機能、アポトーシス及び細胞生存において重要な役割を担うことが示された。ＪＮＫの過剰活性化が、自己免疫疾患、炎症疾患、代謝疾患、神経疾患及び癌における重要なメカニズムであると考えられる。
【０００３】
関節リウマチ（ＲＡ）は、関節の慢性炎症を特徴とする全身性自己免疫疾患である。ほとんどのＲＡ患者は、炎症過程により引き起こされる関節の腫脹及び疼痛に加え、最終的には衰弱した関節の損傷及び変形を発症する。細胞及び動物モデルによる複数の有力な薬理学的及び遺伝学的証拠から、ＲＡの病原における活性化ＪＮＫの関連性及び重要性が強く示唆された。最初に、ＪＮＫの異常な活性化が、ＲＡ患者のヒト関節炎関節及び動物関節炎モデルのげっ歯類関節炎関節の両方で検出された。加えて、選択的ＪＮＫ阻害剤によるＪＮＫ活性化の阻害で、ヒト滑膜細胞、マクロファージ及びリンパ球における炎症性サイトカイン及びＭＭＰの産生が遮断された。重要なこととして、アジュバント関節炎のラット又はコラーゲン関節炎のマウスに選択的ＪＮＫ阻害剤を投与すると、サイトカイン及びコラゲナーゼの発現が阻害されることにより、関節の破壊が効果的に防御され、足の腫脹が有意に減少した。
【０００４】
喘息は、気道の構造変化に関連する細胞炎症過程の存在及び気道過敏性を特徴とする、気道の慢性炎症疾患である。この障害は、Ｔリンパ細胞、好酸球、肥満細胞、好中球及び上皮細胞をはじめとする気道中の多くの細胞型に操縦されていることが示された。ＪＮＫは、近年の概念証明型試験に基づき、喘息の有望な治療ターゲットとして浮上した（ＪＮＫ阻害剤が、活性化されたヒト気道平滑筋細胞において、ＲＡＮＴＥＳ産生を有意に遮断することが示された）。より重要なこととして、ＪＮＫ阻害剤は、細胞浸潤、炎症、過敏症、平滑筋細胞増殖、及びＩｇＥ産生を低減する能力に関して、慢性ラット及びマウスモデルで良好な有効性を示した。これらの観察から、アレルギー性炎症（過敏性に関連する気道再構築過程）におけるＪＮＫの重要な役割が示唆される。それゆえ、ＪＮＫ活性の遮断は、喘息の処置に有益であると予測される。
【０００５】
２型糖尿病は、慢性的な低レベルの炎症及び酸化ストレスに関連する異常な脂質代謝の結果のインスリン抵抗性及びインスリン分泌障害を特徴とする、最も重篤で罹患率の高い代謝疾患である。ＪＮＫ活性が、肥満及び糖尿病状態での様々な糖尿病標的組織で異常に上昇していることが報告された。炎症性サイトカイン及び酸化ストレスによるＪＮＫ経路の活性化は、Ｓｅｒ３０７でのインスリン受容体基質−１（ＩＲＳ−１）のリン酸化を通して、インスリンシグナリングを負に調節し、それによりインスリン抵抗性及び耐糖能に寄与する。遺伝的（ob/ob）肥満マウス又は摂餌による肥満マウスのいずれかと交配させたｊｎｋ−／−マウスを用いた洗練された動物モデル試験から、有力な遺伝的証拠が得られた。ＪＮＫ１機能（ＪＮＫ１−／−）機能を喪失させてＪＮＫ２機能（ＪＮＫ２−／−）を喪失させなければ、肥満マウスの体重増加、血糖値の定常レベルの上昇、及び血漿インスリンレベルの低下が予防された。これらの試験は、肥満／２型糖尿病の処置におけるＪＮＫ阻害剤の潜在的有用性を実証している。
【０００６】
例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）及び発作などの神経変性疾患は、シナプス喪失、ニューロンの萎縮及び死を特徴とするＣＮＳ疾患である。c-Jun活性化に導くＪＮＫ経路が、様々な刺激物質の導入時に単離された初代胚ニューロン及び複数のニューロン細胞系のアポトーシスにおいて原因的役割を担うことが示された。ＡＤ患者のヒト脳、又は神経変性疾患の動物モデルから得られたげっ歯類脳切片において、ＪＮＫの過剰活性化が観察された。例えば、多量のホスホＪＮＫが、ＡＤ患者の検死後の脳で検出された。β−アミロイドペプチド投与により誘導されたＡＤのげっ歯類モデルにＪＮＫ阻害ペプチド（ＪＩＰ−１ペプチド）を投与すると、シナプス可塑性の障害が予防された。ＰＤの動物モデル（ＭＰＴＰモデル）において、多量のホスホＭＫＫ４及びホスホＪＮＫが、ニューロン細胞死と同時に観察された。ＪＮＫ阻害ペプチド（ＪＩＰ−１ペプチド）をマウスの線条体にアデノウイルス遺伝子導入すると、ＭＰＴＰが介在するＪＮＫ、c-Jun及びカスパーゼ活性化が阻害されることにより行動障害が減少し、それにより黒質のニューロン細胞死が遮断された。加えて、グルタミン酸興奮毒性により誘導された虚血発作の動物モデルにおいて、ＪＮＫ３が欠損し、ＪＮＫ１又はＪＮＫ２が欠損していないマウスは、カイニン酸（グルタミン酸受容体アゴニスト）が介在する発作又はニューロン死に抵抗性があった。これらのデータは、ＪＮＫ３が、主に、虚血条件の重要な成分であるグルタミン酸興奮毒性の原因であることを示唆している。要約すると、ＪＮＫがニューロン細胞死に関連する複数のＣＮＳ疾患の魅力的な標的物質であることを示唆するデータが、現れた。
【０００７】
調節異常な（de-regulated）血管新生を伴う非制御的細胞成長、増殖及び移動により、悪性腫瘍が形成する。ＪＮＫシグナル伝達経路は、アポトーシスに独占的に作用するとは限らず、ＡＰ１活性化をもたらす持続的ＪＮＫ活性化が、特異的癌種（例えば、グリア系腫瘍）及びＢＣＬ−ＡＢＬ−形質転換Ｂリンパ芽球の細胞生存に寄与することが、近年になり示唆された。グリア系腫瘍の場合、初代脳腫瘍試料のほとんどで、高度のＪＮＫ／ＡＰ１活性が認められた。形質転換Ｂリンパ芽球では、ＢＣＬ−ＡＢＬが、ＪＮＫ経路を活性化させることが示され、その一方で抗アポトーシスｂｃｌ−２遺伝子発現がアップレギュトされた。興味深いこととして、難治性のＡＭＬ（急性骨髄性白血病）患者で認められた多剤薬物耐性及び過剰増殖が、これらのＡＭＬ試料に存在する持続的ＪＮＫ活性に原因的に関連した。白血病細胞でのＪＮＫの活性化により、多剤耐性の原因となる排出ポンプ（例えば、ｍｄｒ１及びＭＲＰ１）の発現が誘導された。同じく、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼπ及びγ−グルタミルシステインシンターゼをはじめとする、酸化ストレスへ応答する生存的利益のある遺伝子も、活性化されたＪＮＫ経路によりアップレギュレートされた。
【０００８】
一態様において、本願は、式Ｉ：
【０００９】
【化１】
2011520824.tif 000003
【００１０】
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈもしくは低級アルキルであるか；
又はＲ１とＲ２は、一緒になって、１個以上のＲ２’で場合により置換されているシクロアルキル環を形成しており；
Ｒ２’は、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、もしくは低級ハロアルキルであり；
Ｒ３は、ＨもしくはＮ（Ｒ４）（Ｒ５）であり；
Ｒ４は、Ｈ、低級アルキル、もしくはＣ（＝Ｏ）ＯＲ４’であり；
Ｒ４’は、Ｈもしくは低級アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈもしくは低級アルキルであるか；
又はＲ２とＲ３は、一緒になって、１個以上のＲ２’で場合により置換されている複素環もしくはヘテロアリール環を形成しており；
Ｑは、ＣＨ又はＮであり；
Ｚ１は、（ＣＨ２）ｕであり；
ｕは、０又は１であり；
Ｚ２は、（ＣＨ２）ｖであり；
ｖは、０又は１であり；
Ｘ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はヒドロキシであり；
ｍは、０、１、又は２であり；
Ｘ２は、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｘ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり；
ｐは、０又は１であり；
Ｘ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであり；
ｑは、０、１、又は２であり；
Ｘ５は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであり；
ｒは、０、１、又は２であり；
Ｙ１は、ＣＨ（Ｙ１’）であり；
Ｙ１’は、Ｈもしくは低級アルキルであり；
Ｙ２は、ＨもしくはＹ２’であり；
Ｙ２’は、低級アルキル、Ｎ（Ｙ２”）２、低級ハロアルキル、もしくは低級ヘテロアルキルであるか；
又はＹ１’とＹ２’は、一緒になって、複素環を形成しており、そして
各Ｙ２”は、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級シクロアルキル、フェニル、もしくは低級ヘテロシクロアルキルであるか；
又は両方のＹ２”は、一緒になって、複素環を形成している）で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
【００１１】
上記化合物の特定の実施態様において、ｍは、０であり、ｎは、０であり、ｐは、０であり、Ｑは、ＣＨであり、ｑは、０であり、ｒは、０であり、ｕは、１であり、ｖは、１であり、Ｙ１’は、Ｈであり、Ｙ２は、Ｙ２’であり、そしてＹ２’は、メチルである。
【００１２】
上記化合物の特定の実施態様において、ｍは、０であり、ｎは、０であり、ｐは、０であり、Ｑは、ＣＨであり、ｑは、０であり、Ｒ１は、Ｈであり、ｒは、０であり、ｕは、１であり、ｖは、１であり、Ｙ１’は、Ｈであり、Ｙ２は、Ｙ２’であり、そしてＹ２’は、メチルである。
【００１３】
式Ｉで示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｈである。
【００１４】
式Ｉで示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ２は、低級アルキルである。
【００１５】
式Ｉで示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ２は、メチルである。
【００１６】
式Ｉで示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ２は、メチルであり、そしてＲ４は、低級アルキルである。
【００１７】
式Ｉで示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ２は、メチルであり、そしてＲ４は、メチルである。
【００１８】
式Ｉで示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ３は、低級アルキルである。
【００１９】
式Ｉで示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ３は、メチルである。
【００２０】
式Ｉで示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ３は、エチルである。
【００２１】
式Ｉで示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ４は、低級アルキルである。
【００２２】
式Ｉで示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ４は、メチルである。
【００２３】
式Ｉで示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ４は、エチルである。
【００２４】
式Ｉで示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ３は、メチルである。
【００２５】
式Ｉで示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｈである。
【００２６】
式Ｉで示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ４は、Ｈである。
【００２７】
式Ｉで示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ２は、低級アルキルである。
【００２８】
式Ｉで示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ２は、メチルである。
【００２９】
式Ｉで示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ２は、イソプロピルである。
【００３０】
式Ｉで示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ２は、sec−ブチルである。
【００３１】
式Ｉで示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ２は、イソブチルである。
【００３２】
式Ｉで示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ２とＲ３は、一緒になって、複素環を形成している。
【００３３】
式Ｉで示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ２とＲ３は、一緒になって、ピロリジニル環を形成している。
【００３４】
式Ｉで示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ４は、Ｈである。
【００３５】
式Ｉで示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ４は、低級アルキルである。
【００３６】
式Ｉで示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ４は、メチルである。
【００３７】
式Ｉで示される化合物の特定の実施態様において、ｍは、０であり、ｎは、０であり、ｐは、０であり、Ｑは、ＣＨであり、ｑは、０であり、Ｒ１は、Ｈであり、ｒは、０であり、ｕは、１であり、ｖは、１であり、Ｙ２は、Ｙ２’であり、そしてＹ１’とＹ２’は、一緒になって、複素環を形成している。
【００３８】
式Ｉで示される化合物の特定の実施態様において、ｍは、０であり、ｎは、０であり、ｐは、０であり、Ｑは、ＣＨであり、ｑは、０であり、Ｒ１は、Ｈであり、ｒは、０であり、ｕは、１であり、ｖは、１であり、Ｙ１’は、Ｈであり、Ｙ２は、Ｙ２’であり、Ｙ２’は、Ｎ（Ｙ２”）２であり、そして両方のＹ２”は、Ｈである。
【００３９】
一態様において、本願は、式II：
【００４０】
【化２】
2011520824.tif 000004
【００４１】
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｑは、ＣＨ又はＮであり；
Ｚ１は、（ＣＨ２）ｕであり；
ｕは、０又は１であり；
Ｚ２は、（ＣＨ２）ｖであり；
ｖは、０又は１であり；
Ｘ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はヒドロキシであり；
ｍは、０、１、又は２であり；
Ｘ２は、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｘ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり；
ｐは、０又は１であり；
Ｘ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであり；
ｑは、０、１、又は２であり；
Ｘ５は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであり；
ｒは、０、１、又は２であり；
Ｙ１は、ＣＨ（Ｙ１’）であり；
Ｙ１’は、Ｈ、低級アルキルであるか、又はＹ１’とＹ２’は、一緒になって、複素環を形成しており；
Ｙ２は、Ｈ又はＹ２’であり；
Ｙ２’は、低級アルキル、Ｎ（Ｙ２”）２、低級ハロアルキル、又は低級ヘテロアルキルであり；そして
各Ｙ２”は、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級シクロアルキル、フェニル、低級ヘテロシクロアルキルであるか、又は両方のＹ２”は、一緒になって、複素環を形成している）で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
【００４２】
式IIで示される化合物の特定の実施態様において、ｍは、０であり、ｎは、０であり、ｐは、０であり、Ｑは、ＣＨであり、ｑは、０であり、ｒは、０であり、ｕは、１であり、ｖは、１であり、Ｙ１’は、Ｈであり、Ｙ２は、Ｙ２’であり、そしてＹ２’は、メチルである。
【００４３】
式IIで示される化合物の特定の実施態様において、ｍは、０であり、ｎは、０であり、ｐは、０であり、Ｑは、ＣＨであり、ｑは、０であり、Ｒ１は、Ｈであり、ｒは、０であり、ｕは、１であり、ｖは、１であり、Ｙ１’は、Ｈであり、Ｙ２は、Ｙ２’であり、そしてＹ２’は、メチルである。
【００４４】
式IIで示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｈである。
【００４５】
式IIで示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ２は、低級アルキルである。
【００４６】
式IIで示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ２は、メチルである。
【００４７】
式IIで示される化合物の特定の実施態様において、ｍは、０であり、ｎは、０であり、ｐは、０であり、Ｑは、ＣＨであり、ｑは、０であり、Ｒ１は、低級アルキルであり、ｒは、０であり、ｕは、１であり、ｖは、１であり、Ｙ１’は、Ｈであり、Ｙ２は、メチルであり、Ｚ１は、ＣＨ２であり、そしてＺ２は、ＣＨ２である。
【００４８】
式IIで示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ１は、メチルである。
【００４９】
式IIで示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ２は、低級アルキルである。
【００５０】
式IIで示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ１は、メチルであり、そしてＲ２は、低級アルキルである。
【００５１】
式IIで示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ１は、メチルであり、そしてＲ２は、メチルである。
【００５２】
一態様において、本願は、式III：
【００５３】
【化３】
2011520824.tif 000005
【００５４】
（式中、
Ｒ１及びＲ１’は、それぞれ独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ２’及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈもしくは低級アルキルであるか、又はＲ２’とＲ３は、一緒になって、１個以上のＲ３’で場合により置換されている複素環を形成しており；
Ｒ３’は、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、低級ヘテロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、もしくは低級ハロアルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｑは、ＣＨ又はＮであり；
Ｚ１は、（ＣＨ２）ｕであり；
ｕは、０又は１であり；
Ｚ２は、（ＣＨ２）ｖであり；
ｖは、０又は１であり；
Ｘ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はヒドロキシであり；
ｍは、０、１、又は２であり；
Ｘ２は、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｘ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり；
ｐは、０又は１であり；
Ｘ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであり；
ｑは、０、１、又は２であり；
Ｘ５は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであり；
ｒは、０、１、又は２であり；
Ｙ１は、ＣＨ（Ｙ１’）であり；
Ｙ１’は、Ｈもしくは低級アルキルであり；
Ｙ２は、ＨもしくはＹ２’であり；
Ｙ２’は、低級アルキル、Ｎ（Ｙ２”）２、低級ハロアルキル、もしくは低級ヘテロアルキルであるか；
又はＹ１’とＹ２’は、一緒になって、複素環を形成しており；
各Ｙ２”は、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級シクロアルキル、フェニル、もしくは低級ヘテロシクロアルキルであるか；
又は両方のＹ２”は、一緒になって、複素環を形成しており、そして
Ｙ３は、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）又はＮ（Ｒ３）（Ｒ４）（Ｒ５）＋である）で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
【００５５】
式IIIで示される化合物の特定の実施態様において、ｍは、０であり、ｎは、０であり、ｐは、０であり、Ｑは、ＣＨであり、ｑは、０であり、ｒは、０であり、ｕは、１であり、ｖは、１であり、Ｙ１’は、Ｈであり、Ｙ２は、Ｙ２’であり、そしてＹ２’は、メチルである。
【００５６】
式IIIで示される化合物の特定の実施態様において、ｍは、０であり、ｎは、０であり、ｐは、０であり、Ｑは、ＣＨであり、ｑは、０であり、Ｒ１は、Ｈであり、ｒは、０であり、ｕは、１であり、ｖは、１であり、Ｙ１’は、Ｈであり、Ｙ２は、Ｙ２’であり、そしてＹ２’は、メチルである。
【００５７】
一態様において、本願は、式IV：
【００５８】
【化４】
2011520824.tif 000006
【００５９】
（式中、
Ｒ１及びＲ１’は、それぞれ独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１であり； 
Ｑは、ＣＨ又はＮであり；
Ｚ１は、（ＣＨ２）ｕであり；
ｕは、０又は１であり；
Ｚ２は、（ＣＨ２）ｖであり；
ｖは、０又は１であり；
Ｘ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はヒドロキシであり；
ｍは、０、１、又は２であり；
Ｘ２は、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｘ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり；
ｐは、０又は１であり；
Ｘ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであり；
ｑは、０、１、又は２であり；
Ｘ５は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであり；
ｒは、０、１、又は２であり；
Ｙ１は、ＣＨ（Ｙ１’）であり；
Ｙ１’は、Ｈもしくは低級アルキルであり；
Ｙ２は、ＨもしくはＹ２’であり；
Ｙ２’は、低級アルキル、Ｎ（Ｙ２”）２、低級ハロアルキル、もしくは低級ヘテロアルキルであるか；
又はＹ１’とＹ２’は、一緒になって、複素環を形成しており；そして
各Ｙ２”は、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級シクロアルキル、フェニル、もしくは低級ヘテロシクロアルキルであるか；
又は両方のＹ２”は、一緒になって、複素環を形成している）で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
【００６０】
式IVで示される化合物の特定の実施態様において、ｍは、０であり、ｎは、０であり、ｐは、０であり、Ｑは、ＣＨであり、ｑは、０であり、ｒは、０であり、ｕは、１であり、ｖは、１であり、Ｙ１’は、Ｈであり、Ｙ２は、Ｙ２’であり、そしてＹ２’は、メチルである。
【００６１】
式IVで示される化合物の特定の実施態様において、ｍは、０であり、ｎは、０であり、ｐは、０であり、Ｑは、ＣＨであり、ｑは、０であり、Ｒ１は、Ｈであり、ｒは、０であり、ｕは、１であり、ｖは、１であり、Ｙ１’は、Ｈであり、Ｙ２は、Ｙ２’であり、そしてＹ２’は、メチルである。
【００６２】
一態様において、本願は、式Ｖ：
【００６３】
【化５】
2011520824.tif 000007
【００６４】
（式中、
Ｒ１は、Ｈもしくは低級アルキルであるか、又はＲ１とＲ２は、一緒になって、１個以上のＲ２’で場合により置換されているシクロアルキル環を形成しており；
Ｒ２’は、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、低級ヘテロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、もしくは低級ハロアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈもしくは低級アルキルであるか、又はＲ２とＲ３は、一緒になって、１個以上のＲ２’で場合により置換されている複素環を形成しており；
Ｒ４は、Ｈ又は低級アルキルであり； 
Ｑは、ＣＨ又はＮであり；
Ｚ１は、（ＣＨ２）ｕであり；
ｕは、０又は１であり；
Ｚ２は、（ＣＨ２）ｖであり；
ｖは、０又は１であり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｘ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はヒドロキシであり；
ｍは、０、１、又は２であり；
Ｘ２は、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｘ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり；
ｐは、０又は１であり；
Ｘ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであり；
ｑは、０、１、又は２であり；
Ｘ５は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであり；
ｒは、０、１、又は２であり；
Ｙ１は、Ｃ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２であり；
Ｙ２は、Ｈ又はＹ２’であり；
Ｙ２’は、低級アルキル、Ｎ（Ｙ２”）２、低級ハロアルキル、又は低級ヘテロアルキルであり；そして
各Ｙ２”は、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級シクロアルキル、フェニル、低級ヘテロシクロアルキルであるか、又は両方のＹ２”は、一緒になって、複素環を形成している）で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
【００６５】
式Ｖで示される化合物の特定の実施態様において、ｍは、０であり、ｎは、０であり、ｐは、０であり、Ｑは、ＣＨであり、ｑは、０であり、ｒは、０であり、ｕは、１であり、そしてｖは、１である。
【００６６】
式Ｖで示される化合物の特定の実施態様において、ｍは、０であり、ｎは、０であり、ｐは、０であり、Ｑは、ＣＨであり、ｑは、０であり、Ｒ１は、Ｈであり、ｒは、０であり、ｕは、１であり、そしてｖは、１である。
【００６７】
式Ｖで示される化合物の特定実施態様において、Ｘは、ＣＨであり、Ｙ１は、Ｓ（＝Ｏ）２であり、Ｙ２は、Ｙ２’であり、そしてＹ２’は、メチルである。
【００６８】
式Ｖで示される化合物の特定実施態様において、Ｘは、Ｎであり、Ｙ１は、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｙ２は、Ｙ２’であり、そしてＹ２’は、メチルである。
【００６９】
一態様において、本願は、式Ｉ’：
【００７０】
【化６】
2011520824.tif 000008
【００７１】
（式中、
Ｒ１は、Ｈもしくは低級アルキルであるか、又はＲ１とＲ２は、一緒になって、１個以上のＲ２’で場合により置換されているシクロアルキル環を形成しており；
Ｒ２’は、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、低級ヘテロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、もしくは低級ハロアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈもしくは低級アルキルであるか、又はＲ２とＲ３は、一緒になって、１個以上のＲ２’場合により置換されている複素環を形成しており；
Ｒ４は、Ｈ又は低級アルキルであり； 
Ｑは、ＣＨ又はＮであり；
Ｚ１は、（ＣＨ２）ｕであり；
ｕは、０又は１であり；
Ｚ２は、（ＣＨ２）ｖであり；
ｖは、０又は１であり；
Ｘ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はヒドロキシであり；
ｍは、０、１、又は２であり；
Ｘ２は、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｘ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり；
ｐは、０又は１であり；
Ｘ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであり；
ｑは、０、１、又は２であり；
Ｘ５は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであり；
ｒは、０、１、又は２であり；
Ｙ１は、ＣＨ（Ｙ１’）であり；
Ｙ１’は、Ｈ、低級アルキルであるか、又はＹ１’とＹ２’は、一緒になって、複素環を形成しており；
Ｙ２は、Ｈ又はＹ２’であり；
Ｙ２’は、低級アルキル、Ｎ（Ｙ２”）２、低級ハロアルキル、又は低級ヘテロアルキルであり；そして
各Ｙ２”は、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級シクロアルキル、フェニル、低級ヘテロシクロアルキルであるか、又は両方のＹ２”は、一緒になって、複素環を形成している）で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
【００７２】
一態様において、本願は、
【００７３】
【化７】
2011520824.tif 000009
2011520824.tif 000010
2011520824.tif 000011
2011520824.tif 000012
2011520824.tif 000013
2011520824.tif 000014
【００７４】
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００７５】
本願は、
（Ｓ）−２−アミノ−プロピオン酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンタン酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
ジメチルアミノ−酢酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオン酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンタン酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ペンタン酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
リン酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステルジメチルエステル；
リン酸モノ−［１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］エステル；
コハク酸モノ−［１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］エステル；
（Ｒ）−３−メチル−２−メチルアミノ−酪酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
（２Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−メチルアミノ−ペンタン酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−２−カルボン酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
１−メチルアミノ−シクロプロパンカルボン酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
（Ｓ）−１−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
３−アミノ−プロピオン酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
３−ジメチルアミノ−プロピオン酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
トリメチルアンモニウム−プロピオン酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
アミノ−酢酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
メチルアミノ−酢酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
プロピオン酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
（Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
酢酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
ニコチン酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−３−メチル−ペンタン酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル；及び
（Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−３−メチル−酪酸１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イルエステル
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００７６】
一態様において、本願は、任意の上記化合物の治療上効果的な量を、必要とする対象に投与することを含む、ＪＮＫが介在する障害を有する対象におけるＪＮＫが介在する障害を処置する方法を提供する。
【００７７】
ＪＮＫが介在する障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫが介在する障害は、細胞増殖を特徴とする。
【００７８】
ＪＮＫが介在する障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫが介在する障害は、関節炎である。
【００７９】
ＪＮＫが介在する障害を処置する方法の特定の実施態様において、関節炎は、関節リウマチである。
【００８０】
ＪＮＫが介在する障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫが介在する障害は、喘息である。
【００８１】
ＪＮＫが介在する障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫが介在する障害は、糖尿病である。
【００８２】
ＪＮＫが介在する障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫが介在する障害は、アルツハイマー病である。
【００８３】
ＪＮＫが介在する障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫが介在する障害は、パーキンソン病である。
【００８４】
ＪＮＫが介在する障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫが介在する障害は、虚血発作である。
【００８５】
ＪＮＫが介在する障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫが介在する障害は、癌である。
【００８６】
ＪＮＫが介在する障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫが介在する障害は、癌であり、その癌は、脳の癌である。
【００８７】
ＪＮＫが介在する障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫが介在する障害は、癌であり、その癌は、白血病である。
【００８８】
一態様において、本願は、上記化合物のいずれかの治療上効果的な量を、必要とする対象に投与することを含む、ＪＮＫが介在する障害、例えば、細胞増殖、関節炎、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、パーキンソン病、虚血発作又は癌を有する対象のＪＮＫが介在する障害を処置する方法を提供する。
【００８９】
一態様において、本願は、少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混和された、上記実施態様の任意の一種の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００９０】
一態様において、本願は、
ａ）４−（３−メチルスルファニル−プロポキシ）−１Ｈ−インドールを４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジンと反応させる工程；
ｂ）工程ａ）の生成物を酸化剤と反応させる工程；
ｃ）工程ｂ）の生成物を４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル又は薬学的に許容しうるその塩と反応させる工程；
ｄ）工程ｃ）の生成物を塩基と反応させる工程；
ｅ）工程ｄ）の生成物をピペリジン−４−オール及びＨＢＴＵと反応させる工程；並びに
ｆ）工程ｅ）の生成物を置換又は非置換アミノ酸及びＨＢＴＵと反応させる工程、
を含む、式Ｉで示される化合物を製造する方法を提供する。
【００９１】
上記方法の特定の実施態様において、アミノ酸は、プロリンである。
【００９２】
上記方法の特定の実施態様において、アミノ酸は、Ｎ−メチルプロリンである。
【００９３】
上記方法の特定の実施態様において、アミノ酸は、アラニンである。
【００９４】
上記方法の特定の実施態様において、アミノ酸は、Ｎ−メチルアラニンである。
【００９５】
上記方法の特定の実施態様において、アミノ酸は、イソロイシンである。
【００９６】
上記方法の特定の実施態様において、アミノ酸は、Ｎ−メチルイソロイシンである。
【００９７】
上記方法の特定の実施態様において、アミノ酸は、グリシンである。
【００９８】
上記方法の特定の実施態様において、アミノ酸は、Ｎ−メチルグリシンである。
【００９９】
上記方法の特定の実施態様において、アミノ酸は、バリンである。
【０１００】
上記方法の特定の実施態様において、アミノ酸は、Ｎ−メチルバリンである。
【０１０１】
上記方法の特定の実施態様において、アミノ酸は、ロイシンである。
【０１０２】
上記方法の特定の実施態様において、アミノ酸は、Ｎ−メチルロイシンである。
【０１０３】
一態様において、本願は、
ａ）４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−１Ｈ−インドールをＨＯＢｔの存在下で２，４−ジクロロ−ピリミジンと反応させる工程；
ｂ）工程ａ）の生成物を４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル又は薬学的に許容しうるその塩と反応させる工程；
ｃ）工程ｂ）の生成物を塩基と反応させる工程；
ｄ）工程ｃ）の生成物をピペリジン−４−オール及びＨＢＴＵと反応させる工程；並びに
ｅ）工程ｄ）の生成物を置換又は非置換アミノ酸及びＨＢＴＵと反応させる工程、
を含む、式Ｉで示される化合物を製造する方法を提供する。
【０１０４】
上記方法の特定の実施態様において、アミノ酸は、プロリンである。
【０１０５】
上記方法の特定の実施態様において、アミノ酸は、Ｎ−メチルプロリンである。
【０１０６】
上記方法の特定の実施態様において、アミノ酸は、アラニンである。
【０１０７】
上記方法の特定の実施態様において、アミノ酸は、Ｎ−メチルアラニンである。
【０１０８】
上記方法の特定の実施態様において、アミノ酸は、イソロイシンである。
【０１０９】
上記方法の特定の実施態様において、アミノ酸は、Ｎ−メチルイソロイシンである。
【０１１０】
上記方法の特定の実施態様において、アミノ酸は、グリシンである。
【０１１１】
上記方法の特定の実施態様において、アミノ酸は、Ｎ−メチルグリシンである。
【０１１２】
上記方法の特定の実施態様において、アミノ酸は、バリンである。
【０１１３】
上記方法の特定の実施態様において、アミノ酸は、Ｎ−メチルバリンである。
【０１１４】
上記方法の特定の実施態様において、アミノ酸は、ロイシンである。
【０１１５】
上記方法の特定の実施態様において、アミノ酸は、Ｎ−メチルロイシンである。
【０１１６】
本開示で引用された発行物は全て、その全体が本明細書に参考として援用されている。
【０１１７】
定義
他に断りがなければ、本願（本明細書及び特許請求の範囲を含む）で用いられる以下の用語は、以下に示す定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いられる単数形態「ａ」、「an」及び「the」は、他に明確に示されない限り、複数の参照を含む。つまり本明細書で用いられる語句「a」又は「an」物体は、その物体の一つ以上を指し、例えば、化合物は、一つ以上の化合物又は少なくとも一つの化合物を指す。そのため、用語「一つ」、「一つ以上」、及び「少なくとも一つ」は、本明細書では互換可能に用いることができる。本明細書で用いられるなら、特許請求の範囲の移行句又は要部でも、用語「含む」及び「含んでいる」は、非限定的意義を有するものと解釈すべきである。すなわちその用語は、語句「少なくとも有する」又は「少なくとも含む」と同義に解釈すべきである。用語「含んでいる」が、方法に関連して用いられる場合、それは、その方法が少なくとも引用された工程を包含するが、更なる工程を含んでいてもよいことを意味する。化合物又は組成物に関連して用いられる場合、用語「含んでいる」は、その化合物又は組成物が、少なくとも引用された特徴又は成分を含むが、更なる特徴又は成分も含んでいてよいことを意味する。
【０１１８】
他に断りがなければ、本明細書で用いられる言語「又は」は、「及び／又は」の「包括的」意味で用いられており、「いずれか一方／又は」の「排他的」意味で用いられているのではない。
【０１１９】
用語「独立して」は、本明細書では、同一化合物内に同一又は異なる定義を有する変数が存在する、又はしないにかかわらず、ある変数が任意の一例で適用されることを示すために用いられる。つまりＲ”が２回出現し、「独立して炭素又は窒素」と定義されている化合物では、両方のＲ”が、炭素であってもよく、両方のＲ”が、窒素であってもよく、又は一方のＲ”が、炭素であり、そして他方が窒素であってもよい。
【０１２０】
任意の変数（例えば、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｑ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１及びＺ２）が、本発明中で使用又は請求された化合物を図示及び記載する任意の部分又は式の中に１回以上出現する場合、各出現ごとのその定義は、他の各出現でのその定義と独立している。同じく、置換基及び／又は変数の組合せは、そのような化合物から安定した化合物を生成する場合に限り許容される。
【０１２１】
結合の端部にある記号「＊」又は結合の間に引かれた「------」は、それぞれ、官能基又は他の化学的部分と、それを一部とする分子の残り部分との結合点を指す。つまり例えば、
【０１２２】
【化８】
2011520824.tif 000015
【０１２３】
環系の内部へ引かれた結合は（明確な頂点での結合に対して）、結合が、適切な任意の環原子に結合していてもよいことを示す。
【０１２４】
本明細書で用いられる用語「選択的な」又は「場合により」は、引き続き記載された事象又は状況が起こることもあるが起こる必要もないこと、及びその説明がその事象又は状況が起こる例と起こらない例とを含むことを意味する。例えば、「場合により置換されている」は、場合により置換されている部分が、水素又は置換基を組み込んでいてもよいことを意味する。
【０１２５】
本明細書で用いられる用語「約」は、およそ、ほぼ、概して、又は前後を意味する。用語「約」が、数値範囲と共に用いられる場合、それは、示される数値より上及び下の境界を超えるようにその範囲を変更している。一般に、本明細書で用いられる用語「約」は、数値を示された値より上及び下に２０％の変動で変更するために用いられる。
【０１２６】
本発明の特定の化合物は、互変異性を示すこともある。互変異性化合物は、２種以上の互換可能な化合物種として存在することができる。プロトトロピック互変異性体は、２種の原子間で共有結合した水素原子の移動により得られる。互変異性体は、一般に、平衡状態で存在し、各互変異性体を単離しようと試みると、通常は、化学的及び物理的性質が化合物の混合物と一致した混合物が生成する。平衡の位置は、分子内の化学的特徴に依存する。例えば、多くの脂肪族アルデヒド及びケトン（例えば、アセトアルデヒド）では、ケト型が多くを占めるが、フェノールでは、エノール型が多くを占める。一般的なプロトトロピック互変異性体としては、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−  ⇔  −Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−  ⇔  −Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−  ⇔  −Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体が挙げられる。後者の２種は、ヘテロアリール及び複素環では特に一般的であり、本発明は、該化合物の互変異性体形態の全てを包含する。
【０１２７】
本明細書で用いられる技術的及び科学的用語は、他に定義がなければ、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解される意義を有する。本明細書では、当業者に公知の様々な方法論及び材料が参照される。薬理学の一般原理を示す標準的参考資料としては、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)が挙げられる。当業者に公知の任意の適切な材料及び／又は方法を、本発明を実施する際に用いることができる。しかし、好ましい材料及び方法を、記載している。以下の記載及び実施例で参照される材料及び試薬などは、他に断りがなければ、商業的供給元から得ることができる。
【０１２８】
本明細書で記載された定義が、化学的に関連する組合せ、例えば、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」などを形成するために結びつけられてもよい。用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように別の用語に続く接尾語として用いられている場合、これは、他の具体的に特定された基から選択される置換基１〜２個で置換されている、先に定義されたアルキル基を指すものとする。つまり例えば、「フェニルアルキル」は、フェニル置換基を１〜２個有するアルキル基を指し、つまりベンジル、フェニルエチル、及びビフェニルが挙げられる。「アルキルアミノアルキル」は、アルキルアミノ置換基を１〜２個有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」としては、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどが挙げられる。したがって本明細書で用いられる用語「ヒドロキシアルキル」は、以下に定義されるヘテロアルキル基の部分集合を定義するために用いられている。用語−（アラ）アルキルは、非置換アルキル又はアラルキル基のいずれか一方を指す。用語（ヘテロ）アリール又は（ヘタ）アリールは、アリール又はヘテロアリール基のいずれか一方を指す。
【０１２９】
用語「ハロ」、「ハロゲン」、及び「ハロゲン化物」は、本明細書では互換可能に用いられ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。
【０１３０】
「ハロアルキル」は、水素１個以上が、同一又は異なるハロゲンで置換されている、本明細書で定義されたアルキルを意味する。用語「低級ハロアルキル」は、炭素原子を１〜６個含み、ハロゲン原子１個以上で置換されている直鎖又は分枝鎖炭化水素残基を表す。例示的なハロアルキルとしては、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ３などが挙げられる。
【０１３１】
本明細書で用いられる用語「アシル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義された低級アルキルである）で示される基を表す。本明細書で用いられる用語「アルキルカルボニル」は、Ｒが、本明細書で定義されたアルキルである、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒで示される基を表す。用語Ｃ１〜６アシルは、炭素原子を６個含む基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指す。本明細書で用いられる用語「アリールカルボニル」は、Ｒが、アリール基である式Ｃ（＝Ｏ）Ｒで示される基を意味し、本明細書で用いられる用語「ベンゾイル」は、Ｒが、フェニルである、「アリールカルボニル」基である。
【０１３２】
本明細書で用いられる用語「アルキル」は、炭素原子を１〜１０個含む非分枝鎖又は分枝鎖飽和一価炭化水素残基を表す。用語「低級アルキル」は、炭素原子を１〜６個含む直鎖又は分枝鎖炭化水素残基を表す。本明細書で用いられる「Ｃ１〜１０アルキル」は、炭素１〜１０個で構成されたアルキルを指す。アルキル基の例としては、非限定的に、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルをはじめとする低級アルキル基が挙げられる。
【０１３３】
用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように別の用語に続く接尾語として用いられている場合、これは、他の具体的に特定された基から選択される置換基１〜２個で置換されている、先に定義されたアルキル基を指すものとする。つまり例えば、「フェニルアルキル」は、基Ｒ’Ｒ”−（ここで、Ｒ’は、フェニル基であり、そしてＲ”は、本明細書で定義されたアルキレン基である）を意味し、フェニルアルキル部分の結合点が、アルキレン基上にあると理解する。アリールアルキル基の例としては、非限定的に、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルが挙げられる。用語「アリールアルキル」又は「アラルキル」は、Ｒ’が、アリール基であること以外は同様に解釈される。用語「（ヘタ）アリールアルキル」又は「（ヘタ）アラルキル」は、Ｒ’が、場合によりアリール又はヘテロアリール基であること以外は同様に解釈される。
【０１３４】
本明細書で用いられる用語「アルキレン」は、他に断りがなければ、炭素原子１〜１０個の二価飽和直鎖状炭化水素基（例えば、（ＣＨ２）ｎ）又は炭素原子２〜１０個の二価飽和分枝状炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を表す。アルキレン基のオープンバレンスは、メチレンの場合以外は、同じ原子に結合していない。アルキレン基の例としては、非限定的に、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが挙げられる。
【０１３５】
本明細書で用いられる用語「アルコキシ」は、アルキルが先に定義されたとおりである−Ｏ−アルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（異性体を含む）を意味する。本明細書で用いられる「低級アルコキシ」は、これまで定義された「低級アルキル」基を含むアルコキシ基を表す。本明細書で用いられる「Ｃ１〜１０アルコキシ」は、アルキルがＣ１〜１０である、−Ｏ−アルキルを指す。
【０１３６】
本明細書で用いられる「アミノ酸」は、Ｒ’−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、Ｒ’−ＮＲ”−ＣＨ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”、又は［Ｒ’−Ｎ（Ｒ”）２−ＣＨ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’］＋（ここで、各Ｒ”は、独立して、低級アルキル、例えば、メチル又はエチルであり、各Ｒ’は、独立して、水素、ハロゲン、脂肪族基、置換されている脂肪族基、芳香族基、別のアミノ酸、ペプチド又は置換されている芳香族基である）により表される基（薬学的に許容しうるその塩を含む）を指す。各Ｒは、独立して、水素、又は天然アミノ酸の保護もしくは非保護の側鎖である。前記アミノ酸の例としては、非限定的に、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、リシン、オルニチン、プロリン、ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、システイン、メチオニン及びヒスチジンが挙げられる。
【０１３７】
本明細書で用いられる天然の「アミノ酸側鎖」としては、メチル（アラニン）、イソプロピル（バリン）、sec−ブチル（イソロイシン）、−ＣＨ２ＣＨ（−ＣＨ３）２（ロイシン）、ベンジル（フェニルアラニン）、ｐ−ヒドロキシベンジル（チロシン）、−ＣＨ２−ＯＨ（セリン）、−ＣＨＯＨＣＨ３（トレオニン）、−ＣＨ２−３−インドイル（トリプトファン）、−ＣＨ２ＣＯＯＨ（アスパラギン酸）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（グルタミン酸）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（アスパラギン）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（グルタミン）、−ＣＨ２ＳＨ（システイン）、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３（メチオニン）、−［（ＣＨ）２］４ＮＨ２（リシン）、−［（ＣＨ）２］３ＮＨ２（オルニチン）、−［（ＣＨ）２］４ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２（アルギニン）及び−ＣＨ２−３−イミダゾイル（ヒスチジン）が挙げられる。
【０１３８】
「アリール」は、単環式、二環式又は三環式芳香族環からなる一価環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書で定義されたとおり、場合により置換されていてもよい。アリール部分の例としては、非限定的に、場合により置換されているフェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラディニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなど（それらの部分水素化誘導体を含む）が挙げられる。
【０１３９】
用語「塩基」としては、非限定的に、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ及びアルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。
【０１４０】
「シクロアルキル」は、単環又は二環からなる一価飽和炭素環部分を意味する。シクロアルキルは、置換基１個以上で場合により置換されていてもよく、各置換基は、他に断りがなければ、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例としては、非限定的に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど（それらの部分不飽和誘導体を含む）が挙げられる。
【０１４１】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒａ−Ｒｂ（式中、Ｒａは、本明細書で定義されたアルキレンであり、そしてＲｂは、本明細書で定義されたシクロアルキルである）で示される部分を意味する。
【０１４２】
本明細書で用いられる用語「ヘテロアルキル」は、水素原子１、２又は３個が、置換基で置換されており、その置換基が、独立して、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、Ｒａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、そしてｎが０であれば、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、そしてｎが１又は２であれば、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、又はアルキルアミノである）からなる群から選択される、本明細書で定義されたアルキル基を指し、ヘテロアルキル基の結合点が、炭素原子を介していると理解する。代表的な例としては、非限定的に、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどが挙げられる。
【０１４３】
本明細書で用いられる用語「ヘテロアリール」又は「芳香族複素環」は、環あたりに原子を４〜８個含む芳香族環を少なくとも１個有し、Ｎ、Ｏ、又はＳヘテロ原子を１個以上包含し、残りの環原子が炭素である、環原子５〜１２個の単環又は二環基を意味し、ヘテロアリール基の結合点が、芳香族環上にあることを理解する。当業者に周知のとおり、ヘテロアリール環は、全てが炭素の同等物よりも低い芳香性を有する。つまり、本発明の目的では、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香性さえあればよい。ヘテロアリール部分の例としては、環原子を５〜６個、そしてヘテロ原子を１〜３個有する単環式芳香族複素環が挙げられ、非限定的に、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾール及びオキサジアキソリンが挙げられ、これらは場合により、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノから選択される置換基１個以上、好ましくは１又は２個で置換されていてもよい。二環部分の例としては、非限定的に、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、及びベンゾイソチアゾールが挙げられる。二環部分は、いずれか一つの環上で場合により置換されていてもよいが、結合点は、ヘテロ原子を含む環上にある。
【０１４４】
本明細書で用いられる用語「ヘテロシクリル」、「複素環」、又は「ヘテロシクロアルキル」は、環あたりの原子が３〜８個の環１個以上、好ましくは環１〜２個からなり、環ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）0〜2から選択される）を１個以上包含する一価飽和環状基を表し、他に断りがなければ、場合により、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される置換基１個以上、好ましくは１又は２個で独立して置換されていてもよい。複素環基の例としては、非限定的に、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル及びイミダゾリニルが挙げられる。
【０１４５】
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシアルキル」又は「低級ヒドロキシアルキル」は、異なる炭素原子上の水素原子１〜３個が、ヒドロキシル基で置換されている、それぞれ本明細書で定義されたアルキル基及び低級アルキル基を表す。
【０１４６】
共通して使用された略語としては、アセチル（Ａｃ）、アゾビスイソブチリロニトリル（ＡＩＢＮ）、大気（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジ−tert−ブチルピロカルボナート又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、Chemical Abstracts Registration Number（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジニウムクロロクロマート（ＰＣＣ）、ピリジニウムジクロマート（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド毎平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、tert−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフラート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−���オン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフロオロボラート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）が挙げられる。接頭語ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第二級（sec−）、第三級（tert−）、及びネオをはじめとする従来の命名法は、アルキル部分と共に用いられる場合には慣用的意義を有する（J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford）。
【０１４７】
「好ましい酸化剤」としては、メタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）及び過酢酸のような過酸が挙げられるが、過酸化水素、過マンガン酸塩、又は過硫酸塩のような他の酸化剤を用いて、チオエーテルをスルホンに酸化することができる。
【０１４８】
「脱離基」は、合成有機化学において従来からそれに関連する意味を持つ基、即ち、置換反応条件下で置換しうる原子又は基を意味する。脱離基の例としては、非限定的に、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、チエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどが挙げられる。
【０１４９】
「アゴニスト」は、別の化合物又は受容体部位の活性を増強する化合物を指す。
【０１５０】
「アンタゴニスト」は、別の化合物又は受容体部位の作用を弱める、又は阻む化合物を指す。
【０１５１】
用語「薬物候補物質」は、それがいずれか公知の生物活性を有するかにかかわらず、動物の疾患状態の処置の可能な効果に関して試験される化合物又は製剤を指す。
【０１５２】
本明細書で用いられる用語「相同性」は、主に発見される生物種が異なるが、同一タンパク質の異なる変種（versions）である、と当該技術分野で認められる程度に、別の対象種において実質的に同一の機能を実施し、そして実質的な配列同一性を共有するするタンパク質を指す。つまり、例えばヒトＥＲＧ、マウスＥＲＧ、及びラットＥＲＧは、全て互いに相同性であるとみなされる。
【０１５３】
「モジュレータ」は、標的物質と相互作用する分子を意味する。相互作用としては、非限定的に、本明細書で定義されたアゴニスト、アンタゴニストなどが挙げられる。
【０１５４】
「疾患」及び「疾患状態」は、任意の疾患、病状、症状、障害又は適応症を意味する。
【０１５５】
用語「細胞系」は、不死化ほ乳類細胞のクローンを指す。「安定した」細胞系は、（例えば、それぞれ倍加する）時間が経過しても実質的に一貫した特性を示す細胞系である。本発明の範囲内の安定した細胞系は、約５０Ｍオームを超えるシール抵抗、約２００pAを超える電流振幅を提供することができ、そして対照条件下では１時間にわたり約２０％を超えて変動しない電流振幅を提供する、実質的な割合の細胞を提供する。
【０１５６】
化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書で定義されたとおり薬学的に許容しえて、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩としては、
（１）無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）で形成された酸付加塩、又は有機酸（例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸など）で形成された酸付加塩；あるいは
（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオン）で置換されるか、又は有機もしくは無機塩基と配位すると形成される塩、
が挙げられる。許容しうる有機塩基としては、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが挙げられる。許容しうる無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムが挙げられる。
【０１５７】
薬学的に許容しうる塩の全ての参照が、同じ酸付加塩の、本明細書で定義された溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）を包含することを理解しなければならない。
【０１５８】
好ましい薬学的に許容しうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムから形成された塩である。
【０１５９】
「溶媒和物」は、理論量又は非理論量のいずれか一方の溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。幾つかの化合物は、結晶固体状態では一定モル比の溶媒分子を捕らえる傾向があり、こうして溶媒和物を形成する。溶媒が水であれば、形成した溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールであれば、形成した溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水１分子以上と物質１分子との組合わせにより形成され、そこでは水が分子状態をＨ2Ｏとして保持されるが、そのような組み合わせは、一水和物以上を形成することができる。
【０１６０】
「対象」としては、ほ乳類及びトリが挙げられる。ほ乳類は、非限定的に、ヒト；非ヒトの霊長類（例えば、チンパンジー及び他の類人猿、及びサル類）；畜産動物（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタ）；ペット（例えば、ウサギ、イヌ、及びネコ）；げっ歯類をはじめとする実験動物（例えば、ラット、マウス及びモルモット）などのほ乳類の任意の種類を意味する。用語「対象」は、特定の年齢及び性別を表さない。
【０１６１】
「治療上効果的な量」は、疾患状態を処置するために対象に投与した場合に、疾患状態のそのような処置を実行するのに十分となる化合物の量を意味する。「治療上効果的な量」は、化合物、処置される疾患状態、処置される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康度、投与の経路及び形態、従事する医療又は獣医担当者の判断、並びに他の因子に応じて変動する。
【０１６２】
本明細書で用いられる「薬理学的効果」は、意図する治療目的を実現する、対象において生じる効果を包含する。例えば薬理学的効果は、処置対象における尿失禁の予防、緩和又は軽減をもたらすものである。
【０１６３】
「疾患状態」は、任意の疾患、病状、症状、又は適応症を意味する。
【０１６４】
疾患状態の「処置」は、（ｉ）疾患状態を予防すること、即ち、疾患状態に暴露された可能性、もしくはかかりやすくなっている可能性はあるが、疾患状態の症状を経験していない対象もしくは示していない対象において、疾患状態の臨床症状を発症させないこと、（ii）疾患状態を阻害すること、即ち、疾患状態もしくは臨床症状の発症を停止させること、又は（iii）疾患状態を緩和すること、即ち、疾患状態もしくは臨床症状を一時的もしくは永久に緩解させること、を包含する。
【０１６５】
本明細書で特定した特許及び発行物は全て、その全体が本明細書に参考として援用される。
【０１６６】
化合物及び製造
下記の化合物は、ＪＮＫ阻害剤のプロドラッグ（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−（４−{４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ}−シクロヘキシル）−メタノン（Ｉ−０）であり、そしてＪＮＫを阻害してＪＮＫが介在する障害などを処置するのに有用である。本発明に包含され、本発明の範囲に含まれる代表的化合物の例を、化合物Ｉ−１〜Ｉ−３１として表Ｘに提供するが、それらは、親薬物化合物Ｉ−０のプロドラッグである。
【０１６７】
【化９】
2011520824.tif 000016
【０１６８】
以下に示すこれらの実施例及び製造は、本発明を当業者により明確に理解及び実践させるために提供している。それらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単にその例示及び代表と解釈すべきである。
【０１６９】
一般に、本願で用いられる命名法は、IUPAC体系的命名の作成のためのAUTONOMTM v.4.0、Beilstein Instituteコンピュータシステムに基づいている。図示された構造とその構造を示す名称とが矛盾する場合、図示された構造をより重視すべきである。加えて、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太字又は点線で示されていない場合、その構造又は構造の一部は、その立体異性体の全てを包含すると解釈すべきである。
【０１７０】
【表１】
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【０１７１】
有用性
本発明の化合物は、ＪＮＫモジュレータであり、そのため広範囲のＪＮＫが介在する障害を処置するのに効果的であると予測される。例示のＪＮＫが介在する障害としては、非限定的に、自己免疫障害、炎症障害、代謝障害、神経疾患及び癌が挙げられる。したがって本発明の化合物を用いて、１種以上のそのような障害を処置することができる。幾つかの実施態様において、本発明の化合物を用いて、ＪＮＫが介在する障害、例えば、関節リウマチ、喘息、II型糖尿病、アルツハイマー病、パーキンソン病又は発作を処置することができる。
【０１７２】
投与及び医薬組成物
本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物、あるいはその各異性体、異性体のラセミ体混合物もしくは非ラセミ体混合物、又は薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を、少なくとも一種の薬学的に許容しうる担体、並びに場合により他の治療的及び／又は予防的成分と共に含む医薬組成物を包含する。
【０１７３】
一般に、本発明の化合物は、同様の有用性を与える薬剤の任意の許容される投与様式により、治療上効果的な量投与される。適切な投与量の範囲は、処置される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康度、用いられる化合物の能力、投与経路及び形態、投与の目的である適応症、並びに担当する医療従事者の嗜好及び経験など多数の因子に応じて、典型的には、１日あたり１〜５００mg、好ましくは１日あたり１〜１００mg、最も好ましくは１日あたり１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当業者は、過度に実験がなくとも、個人の知識と本願の開示を頼りに、所定の疾患に関する本発明の化合物の治療上効果的な量を確認することが可能であろう。
【０１７４】
本発明の化合物は、経口（口腔及び舌下など）、経直腸、経鼻、局所、経肺、経膣、もしくは非経口（筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、皮下、及び静脈内など）投与に適したものを含む医薬配合剤として、又は吸入もしくは通気による投与に適した形態で投与してもよい。投与の好ましい手法は、一般に、苦痛の度合いにより調整しうる、簡便な日用量レジメンを用いた経口である。
【０１７５】
本発明の化合物は、従来のアジュバント、担体、又は希釈剤１種以上と共に、医薬組成物及び単位用量の形態にしてもよい。その医薬組成物及び単位用量形態は、追加の活性化合物もしくは有効成分を含むか、又はそれを含まずに、従来の割合の従来の成分で構成されていてもよく、そして単位用量形態は、用いられる予定の日用量範囲に応じた、任意の適切な効果的量の有効成分を含んでいてもよい。該医薬組成物は、経口用では固形（例えば、錠剤又は充填カプセル）、半固形、粉末、徐放性配合剤、液体（例えば、溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、もしくは充填カプセル）として；又は経直腸もしくは経膣投与用では坐剤の形態で；又は非経口用では滅菌注射溶液の形態で用いてもよい。
【０１７６】
したがって、錠剤あたりに有効成分を約１mg含む配合剤、より広範には約０．０１〜約１００mg含む配合剤が、適切な代表的単位用量形態である。
【０１７７】
本発明の化合物は、様々な経口投与用量形態で配合してもよい。該医薬組成物及び用量形態は、有効成分として、本発明の化合物又は薬学的に許容しうるその塩を含んでいてもよい。薬学的に許容しうる担体は、固体又は液体のいずれか一方であってもよい。固形調製剤としては、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシェ、坐剤及び分散性顆粒が挙げられる。固形担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、又は封入材としても作用しうる１種以上の物質であってもよい。粉末では、担体は一般に、微粉化有効成分との混合物である微粉化固体である。錠剤では、有効成分を、一般に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合し、所望の形状及び寸法に圧縮する。粉末及び錠剤は、好ましくは、活性化合物を約１〜約７０％含む。適切な担体としては、非限定的に、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどが挙げられる。担体を含む又は含まない有効成分が担体に取り囲まれているカプセルの場合、それと関連して、用語「調製」は、活性化合物と担体としての封入材との配合を包含するものとする。同様にカシェ及びロゼンジも包含する。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシェ及びロゼンジは、固形形態として、経口投与に適しているであろう。経口投与に適した他の形態としては、エマルジョン、シロップ、エリキシル、水溶液、水性懸濁液をはじめとする液状調製剤、又は使用直前に液状調製剤に変換される固形調製剤が挙げられる。エマルジョンは、溶液（例えば、プロピレングリコール水溶液）で調製されてもよく、又は乳化剤（例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアカシア）を含んでいてもよい。水溶液は、有効成分を水に溶解して、適切な着色剤、香料、安定化剤、及び増粘剤を添加することにより調製することができる。水性懸濁液は、微粉化有効成分を粘性材料（例えば、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁剤）と共に水に分散させることにより調製することができる。固形調製剤としては、溶液、懸濁液、及びエマルジョンが挙げられ、有効成分に加えて、着色剤、香料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでいてもよい。
【０１７８】
本発明の化合物は、非経口投与用に（例えば注射、例えばボーラス注入又は連続注入により）配合されてもよく、アンプル剤、充填済み注射器、少量注入液中に、又は多回投与容器中に、添加した防腐剤と共に、単位用量形態で存在してもよい。該組成物は、油性又は水性媒体中の懸濁液、溶液、又はエマルジョンのような形態（例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液）であってもよい。油性又は非水性担体、希釈液、溶媒又は媒体の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられ、処方剤、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤を含んでいてもよい。あるいは該有効成分は、滅菌固体の無菌分離又は溶液の凍結乾燥により得られる粉末形態（使用前に適切な媒体（例えば、滅菌のパイロジェンフリー水）による構成用）であってもよい。
【０１７９】
本発明の化合物は、軟膏、クリームもしくはローションとして、又は経皮貼付薬として、表皮への局所投与用に配合してもよい。軟膏及びクリームは、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えた水性又は油性基剤を配合していてもよい。ローションは、水性又は油性基剤を配合していてもよく、一般に、乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤も１種以上含む。口内の局所投与に適した配合剤としては、着香した基剤（通常は、ショ糖及びアカシア又はトラガカント）に活性剤を含むロゼンジ；不活性の基剤（例えば、ゼラチン及びグリセリン、又はショ糖及びアカシア）に有効成分を含む香錠；及び適切な液状担体に有効成分を含む洗口剤が挙げられる。
【０１８０】
本発明の化合物は、坐剤として投与されるように配合してもよい。低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物）を最初に融解して、例えば撹拌することにより、有効成分を均質に分散させる。その後、融解した均質混合物を、簡便な定寸の金型に注いで放冷し固化させる。
【０１８１】
本発明の化合物は、経膣投与用に配合してもよい。ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーは、有効成分に加えて、当該技術分野で適切であることが知られる担体を含む。
【０１８２】
表題の化合物は、経鼻投与用に配合してもよい。溶液又は懸濁液を、従来の手段で（例えば、点滴注入器、ピペット又はスプレーを用いて）鼻腔に直接適用する。該配合剤は、単回投与又は多回投与の形態で提供してもよい。点滴注入器又はピペットの後者の場合、これは、適切な所定量の溶液又は懸濁液を患者が投与することにより実行してもよい。スプレーの場合、例えば、定量噴霧スプレーポンプを用いて実行してもよい。
【０１８３】
本発明の化合物は、特に呼吸管及び鼻腔内投与でのエアロゾル投与用に配合してもよい。該化合物は、一般に、例えば約５ミクロン以下の小さな粒度を有する。そのような粒度は、当該技術分野で公知の手段、例えば、超微粉砕により得てもよい。有効成分は、適切な噴射剤、例えば、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン）、二酸化炭素、又は他の適切なガスと共に圧縮パック中で提供される。エアロゾルは、簡便には界面活性剤、例えば、レシチンを含んでいてもよい。薬物の用量は、調量弁で制御してもよい。あるいは有効成分を、乾燥粉末（例えば、適切な粉末基剤、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）中の該化合物の粉末混合物）の形態で提供してもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、（例えば、粉末を吸入器によって投与することができるゼラチン又はブリスタパックの）例えば、カプセル又はカートリッジの単位用量形態で存在してもよい。
【０１８４】
所望なら、配合剤は、有効成分の徐放性又は放出制御性投与に適合する腸溶性コーティングを用いて製造してもよい。例えば、本発明の化合物は、経皮薬又は皮下薬送達装置中に配合してもよい。これらの送達システムは、該化合物の持続放出が必要となる場合、そして治療計画での患者の服薬遵守が困難な場合に有利となる。経皮送達システム中の化合物は、多くの場合、皮膚接着性固形支持体に付着させている。該当する化合物を、浸透増強剤、例えば、アゾーン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と混合してもよい。徐放性送達システムを、手術又は注射により皮下層に皮下挿入する。皮下インプラントは、脂質可溶性の膜（例えば、シリコーンゴム）又は生分解性ポリマー（例えば、ポリ乳酸）中に該化合物を封入している。該医薬調製剤は、好ましくは単位用量形態である。そのような形態では、該調製剤は、適切な量の有効成分を含む単位用量に分割されている。単位用量形態は、包装された調製剤であってもよく、その包装は、別々の量の調製剤を含み、例えば、小包装の錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル中の粉末であってもよい。同じく、単位用量形態は、カプセル、錠剤、カシェ、もしくはロゼンジそのものであってもよく、又はこれらの任意のもののが、適切な数で包装された形態であってもよい。
【０１８５】
他の適切な医薬担体及びそれらの配合剤は、E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19版, Easton, Pennsylvaniaの編集によるRemington: The Science and Practice of Pharmacy 1995に記載されている。本発明の化合物を含む代表的な医薬配合剤を、以下に記載する。本発明の更なる目的、利点、及び新規な特徴は、以下に示すその実施例（限定するものではない）を検討する際に当業者に自明となろう。
【０１８６】
略語の一覧
Ａｃ２Ｏ       無水酢酸
ＡｃＯＨ      酢酸
ＤＢＵ        １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ        １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ        ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ      １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ２Ｏ       ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ      エタノール／エチルアルコール
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＨＯＢｔ      １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＤＡ        リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍ−ＣＰＢＡ  ３−クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ      メタノール／メチルアルコール
ＭＷ          マイクロ波
ＮＭＰ        １−メチル−２−ピロリジノン
ＰＭＢ        ４−メトキシベンジル
ＲＴ          室温
ＴＢＭＥ      tert−ブチルメチルエーテル
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
Ｔｆ２Ｏ       トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＬＣ        薄層クロマトグラフィー
【０１８７】
実施例
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の例示及び代表例として見なされるべきである。
【０１８８】
実施例１
【０１８９】
【化１０】
2011520824.tif 000026
【０１９０】
ＤＣＭ ２０mL中の（Ｉ）１．０mMol（０．５５６ｇ）の懸濁液に、ＤＣＣ ５．０mMol（１．０３２ｇ）及びＤＭＡＰ ３．０mMol（０．３６７ｇ）を加え、Ｎ２下で室温にて５分間撹拌した。次に（II）２．０mMol（０．４０６ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。次に反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ（×４）及びブラインで洗浄した。次に有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラム（１．５〜５％、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製し、溶媒を除去して、（III）０．６５６ｇを遊離塩基として得た（［Ｍ＋１］７４１）。
【０１９１】
実施例２
【０１９２】
【化１１】
2011520824.tif 000027
【０１９３】
ＤＣＭ ２０mL中の（Ｉ）１．０mMol（０．５５６ｇ）の懸濁液に、ＤＣＣ ５．０mMol（１．０３２ｇ）及びＤＭＡＰ ３．０mMol（０．３６７ｇ）を加え、Ｎ２下で室温にて５分間撹拌した。次に（II）２．０mMol（０．２０６ｇ）を加え、一晩室温で撹拌した。次に反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ（×４）及びブラインで洗浄した。次に有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲルカラム（２．０〜６．５％、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ）で精製し、溶媒を除去して、（III）０．３９８ｇを遊離塩基として得た。次に（III）１５７mgを、水蒸気浴でＥｔＯＨ数滴を含むＥｔＯＡｃに溶解し、室温に放冷し、１０％エタノールＨＣｌを加えた。濃縮後に、溶液をＥｔ２Ｏ中に撹拌して、（III）、明黄色の沈殿物をＨＣｌ塩として得た。
【０１９４】
実施例３
【０１９５】
【化１２】
2011520824.tif 000028
【０１９６】
ＤＣＭ １mL中の（Ｉ）０．６５６ｇの溶液に、ＴＦＡ １mLを氷浴で加え、氷上で１時間、次いで室温で数時間撹拌させた。混合物をシリカゲルカラム（２．５〜１０％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ）で精製し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン中で撹拌し、得られた固体を濾別し、減圧下で５０℃にて乾燥させ、（II）（融点：１８２〜１８３℃、Ｍ＋１：６４１）０．２６５ｇを得た。（II）１４８mgを、加熱したＥｔＯＨに溶解し、次に１０％エタノールＨＣｌを加えた。Ｅｔ２Ｏを加え、形成された明黄色の沈殿物を一晩撹拌させ、固体をＮ２下で濾過し、減圧下で５０℃にて乾燥させた（（II）のＨＣｌ塩１５８mg）。
【０１９７】
実施例４
【０１９８】
【化１３】
2011520824.tif 000029
【０１９９】
（Ｉ）９．１０５mMol（５．０６ｇ）、（II）１３．６６mMol（３．１６ｇ）、ＤＣＣ １８．２１mMol（３．７６ｇ）、及びＤＭＡＰ １３．６６mMol（１．６７ｇ）の混合物をＮ２下、ＤＣＭ １００mL中で室温にて一晩撹拌した。混合物をシリカゲルカラム（２〜５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製して、（III）を白色の微細粉末（８４％）として得た。
【０２００】
実施例５
【０２０１】
【化１４】
2011520824.tif 000030
【０２０２】
ＤＣＭ ２５mL中の（Ｉ）１７．０６mMol（１２．６４ｇ）を、ＴＦＡ １２．５mLで、氷浴で２時間、次に室温で５時間処理した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ及び冷Ｈ２Ｏで、次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（×４）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。次に生成物をシリカゲルカラム（３〜１０％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製し、生成物をＥｔＯＡｃで撹拌し、７０Ｃで乾燥させて、（II）（融点：１８４．１〜１８５．８℃）を得た。
【０２０３】
実施例６
【０２０４】
【化１５】
2011520824.tif 000031
【０２０５】
（Ｉ）１８．６mMol（１０．３３ｇ）、（II）３８．７mMol（５．０ｇ）、ＤＣＣ ３７．２mMol（７．６７ｇ）、及びＤＭＡＰ ２７．９mMol（３．４１ｇ）の混合物をＮ２下、乾燥ＤＣＭ １５０mLで室温にて一晩撹拌した。次にＥｔ３Ｎ（５．４mL）を加え、ＤＣＣ ７．５ｇ及びＤＭＡＰ ３．４ｇを同様に加え、室温で一晩撹拌した。次にＤＣＣ １ｇ及びＤＭＡＰ １．５ｇを加え、室温で２日間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＨ２Ｏ（×４）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をシリカゲルカラム（２〜８％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製した。次に得られた白色の固体を沸騰しているＥｔＯＡｃ中で加熱し、熱いうちに濾過して、（III）（８６．８％）（融点：１２８〜１３０℃）１０．７６９ｇを得た。
【０２０６】
実施例７
【０２０７】
【化１６】
2011520824.tif 000032
【０２０８】
ＤＣＭ １５０mL中の（Ｉ）１８mMol（１０ｇ）、（II）２７mMol（５．４９ｇ）、ＤＣＣ ３６mMol（７．４２ｇ）、及びＤＭＡＰ ２７mMol（３．３ｇ）の混合物をＮ２下、室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を濾過し、残留物をＤＣＭで洗浄し、濾過した。次に合わせたＤＣＭ濾液をＨ２Ｏ（×３）及びブラインで洗浄した。次に有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラム（２〜８％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製して、（III）（９５％）（Ｍ＋１：７４１）を得た。
【０２０９】
実施例８
【０２１０】
【化１７】
2011520824.tif 000033
【０２１１】
ピリジン１２mL中のtert−ブチル−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシラート（Ｉ）（２．００ｇ、１０mmol）及びテトラブロモメタン（６．６０ｇ、２０mmol）の溶液を、シリンジを介して窒素を１０分間泡立てることにより脱気し、氷浴で冷却し、亜リン酸トリメチル（２．５０mL、２１mmol）をゆっくりと加え−沈殿物が直ちに形成され、次に黄色がゆっくりと生じ、０℃で３０分間、次に室温で１．５時間撹拌を続け、暗黄色の／橙色の反応混合物をＨＣｌ水溶液とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を１N ＨＣｌで更に２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルに付し、フラッシュクロマトグラフィー（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、乾燥させて、明−黄色の液体を得て、それを放置して結晶化させて、生成物（II）をオフホワイトの固体（２．０１ｇ、６５％、融点＝８０〜８２℃）として得た。
【０２１２】
実施例９
【０２１３】
【化１８】
2011520824.tif 000034
【０２１４】
メタノール２０mL中のＢＯＣ−ピペリジン（Ｉ）（２．０１ｇ、６．５mmol）の溶液に、ジオキサン中の４M ＨＣｌの溶液６mL（２４mmol）を加え、室温で１６時間撹拌し、濃縮して、褐色の液体を得て、それを放置してゆっくりと凝結させて、生成物（II）をペースト状の明−褐色の物質（１．６４ｇ、約１００％）として得た。
【０２１５】
実施例１０
【０２１６】
【化１９】
2011520824.tif 000035
【０２１７】
ＴＨＦ（低溶解性）７５mL及びＮＭＰ ５０mL中の酸（Ｉ）（２．５９ｇ、５mmol）、（II）（１．６４ｇ、７mmol）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスファート、ＢＯＰ（３．６０ｇ、８mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４mL、２３mmol）の混合物を、窒素下で室温にて２３時間撹拌し、濃縮し、次に水とＥｔＯＡｃに分配し（ＥｔＯＡｃ溶液から油状生成物）、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルに付し、フラッシュクロマトグラフィー（３：９７  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製しようとしたが、不純物が共溶出したため、出発物質をＮａＯＨ水溶液（エマルションが形成した）で洗浄することにより除去し、次にＨＣｌ溶液で希釈し、フラッシュクロマトグラフィー（３：９７〜５：９５  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により再精製し、次に乾燥させて、生成物（III）を白色の泡状物（６４５mg、１８％、融点＝１２５〜１２６℃）として得た。
【０２１８】
実施例１１
【０２１９】
【化２０】
2011520824.tif 000036
【０２２０】
ＣＨ２Ｃｌ２ ５０mL中のリン酸エステル（Ｉ）（８７１mg、１．３mmol）の０℃溶液に、トリメチルシリルブロミド（０．７０mL、５．２mmol）を、シリンジを介して加え−沈殿物が直ちに形成されたが、撹拌した後、均質になった。反応混合物を、ゆっくりと室温に温まるにまかせながら、５時間撹拌したが、まだ微量の出発物質を含有したため、更なるＴＭＳＢｒ ０．２mLを加え、１時間撹拌し、０℃に冷却し、ＭｅＯＨでクエンチし、２０分間撹拌し、次に濃縮して、黄色の粗固体を得た。粗固体を１M ＮａＯＨ溶液に溶解し、ＥｔＯＡｃで３回に分けて洗浄し、１N ＨＣｌ溶液で中和し、ｐＨを約３にし、ガム状の黄色の懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、次にＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに取り、濃縮し、ＥｔＯＡｃでトリチュレートし、懸濁液を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、５０℃の真空オーブンで一晩乾燥させて、生成物（II）を淡−黄色の粉末（６６７mg、８０％、融点＝２０１．３〜２０８．８℃）として得た。
【０２２１】
実施例１２
【０２２２】
【化２１】
2011520824.tif 000037
【０２２３】
ＴＨＦ ２５０mL中のインドール（Ｉ）（４００．８８ｇ）、１N ＫｔＢｕＯ ２Ｌ、及びＴＨＦ ３５０mL中のピリミジン（II）３８１ｇを、冷却しながら合わせて、４０℃未満に保持し、室温で１時間撹拌させた。次に溶媒を減圧下で除去し、固体をＭｅＯＨに懸濁し、濾過し、ＭｅＯＨ、水、再びＭｅＯＨで洗浄して、（III）８７．５６％を得た。
【０２２４】
実施例１３
【０２２５】
【化２２】
2011520824.tif 000038
【０２２６】
ＤＣＭ（３１０mL）及びＭｅＯＨ（１５５mL）中のＭＣＰＢＡ（２０４．３ｇ、７７％）を、ＤＣＭ（５９０mL）及びメタノール（１４５ml）中の（Ｉ）１００．０ｇに−５℃で１．５時間かけて滴下した。更なるＭＣＰＢＡ（１２．０ｇ）を２℃で加え、反応混合物を、１２℃で２０分間かけてゆっくりと加えたＭＴＢＥ ９００mLで２０分後に希釈し、２０〜２２℃で１．５時間撹拌させた。次にＭＴＢＥ（３００mL）を加え、混合物を２０分後に濾過し、固体をＭＴＢＥ（２×２００mL）ですすぎ、溶媒を減圧下で除去して、（II）（９０．２％）を得た。
【０２２７】
実施例１４
【０２２８】
【化２３】
2011520824.tif 000039
【０２２９】
（II）５５０ｇ及びＤＩＰＥＡ ８１５mLを、ＤＭＡ ２．５Ｌ中の（Ｉ）７４６．７ｇに加え、混合物を１２０℃に４時間加熱させ、室温に放冷した。Ｈ２Ｏ ３Ｌを滴下し、固体を濾過し、Ｈ２Ｏ及びＭｅＯＨで洗浄した。次に固体を減圧下で４８℃にて一晩乾燥させて、（III）（９０％）を得た。
【０２３０】
実施例１５
【０２３１】
【化２４】
2011520824.tif 000040
【０２３２】
（II）１６０ｇを、ＭｅＣＮ １Ｌ中の（Ｉ）１０８．７７ｇに加え、Ｋ２ＣＯ３ ３３８ｇ及びＫＩ １３．３６ｇを加え、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。冷ました後、混合物を、セライトを通して濾過し、塩を除去し、それをＭｅＣＮですすぎ、濾液を減圧蒸留し、溶媒をＤＣＭ（７００mL）に代え、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、ＭｅＯＨ（６００mL）に代えた。溶媒を減圧下で４０℃にて部分的に除去し、結晶化が起こった。冷ました後、更なるＭｅＯＨを加え、スラリーを濾過し、固体を冷ＭｅＯＨですすぎ、生成物（III）（８２％）をＮ２下、減圧下で３５℃にて一晩乾燥させた。
【０２３３】
実施例１６
【０２３４】
【化２５】
2011520824.tif 000041
【０２３５】
（Ｉ）１８８．１ｇ、（II）２２１．２５ｇ、ＨＯＢＴ ２０．０８ｇ、Ｋ２ＣＯ３ １４３．６８及びＤＭＡ（１．６Ｌ）を、８５℃に２０時間加熱した。次にＩＰＡ ５Ｌを加え、２０分間撹拌し、０℃に３時間冷却し、溶液を濾過し、固体をＩＰＡ（２×３００mL）、脱イオン化Ｈ２Ｏ（２×１Ｌ）ですすぎ、溶媒を固体から減圧下で５５℃にて４日間除去して、（III）（９４％）を得た。
【０２３６】
実施例１７
【０２３７】
【化２６】
2011520824.tif 000042
【０２３８】
ＮＭＰ（２．３５Ｌ）中の（Ｉ）３００ｇ、（II）１５５ｇ、Ｋ２ＣＯ３ １７０ｇを、８０℃で５時間撹拌し、室温で一晩撹拌させた。反応混合物を氷浴で撹拌させ、水２．５Ｌを撹拌しながらゆっくりと加え、発熱反応が完了するまで冷却を続けた。反応混合物を室温に冷まし、混合物を濾過し、固体をＨ２Ｏ（２×５００mL）ですすぎ、固体を減圧下で一晩乾燥させて、（III）（９７％）を得た。
【０２３９】
実施例１８
【０２４０】
【化２７】
2011520824.tif 000043
【０２４１】
Ｈ２Ｏ １６６０mL中の５０％（w/w）のＮａＯＨ水溶液１９８．９５ｇを、ＩＰＡ ７４７０mL中の（Ｉ）８３０．０ｇに加え、混合物を８２℃で１時間撹拌させ、室温で一晩撹拌させた。次に混合物を濾過し、固体をＩＰＡ １Ｌですすぎ、減圧下で６０℃にて３日間乾燥させて、（II）（９６．９％）を得た。
【０２４２】
実施例１９
【０２４３】
【化２８】
2011520824.tif 000044
【０２４４】
ＤＭＡ ５５０mL及びＴＨＦ ３６００mL中の（Ｉ）１０００ｇ及びＨＢＴＵ ９６０ｇ及び（II）２５５ｇを、０．５時間撹拌させ、ＴＥＡ １４０mLを加え、室温で３時間撹拌を続けた。ＮａＨＣＯ３溶液１０Ｌを加え、Ｈ２Ｏ １３Ｌを加え、混合物を２０℃で一晩撹拌させた。次に固体を濾別し、Ｈ２Ｏ（４×４Ｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、（III）（９８．８％）を得た。
【０２４５】
実施例２０
【０２４６】
【化２９】
2011520824.tif 000045
【０２４７】
Ｅｔ３Ｎ ２５mL及びＨＢＴＵ ３３ｇを、ＤＭＡ ２５mL中の（II）１１ｇに加えた。室温で５分間撹拌した後、（Ｉ）２５ｇを加え、続いてＤＭＡＰ１．５ｇを加え、反応物を６時間撹拌させた。溶媒を減圧下で濃縮し、ＤＣＭで希釈し、水を加え、有機相を分離し、炭酸ナトリウム溶液、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃに懸濁し、２日間かけて結晶化させ、次に固体を濾過し、熱ＴＨＦ（３００mL）に溶解し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。次に残留物を２−ブタノン３００mL及びＴＨＦ １００mLから再結晶化させた。生成物を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で５０〜６０℃にて一晩乾燥させて、（III）１８ｇを得た。
【０２４８】
生物学的アッセイ
実施例２１：インビトロでのＪＮＫアッセイ
［γ−３３Ｐ］ＡＴＰでのＧＳＴ−ＡＴＦ２（１９−９６）のリン酸化により、ＪＮＫ活性を測定した。２５mM ＨＥＰＥＳ、pH７．５、２mM ジチオトレイトール、１５０mM ＮａＣｌ、２０mM ＭｇＣｌ２、０．００１％Tween（登録商標）20、０．１％ＢＳＡ及び１０％ＤＭＳＯを含む緩衝液中で最終容量４０μlの基質の及びKm濃度のＡＴＰで、酵素反応を実施した。ヒトＪＮＫ２α２アッセイは、１nM酵素、１μM ＡＴＦ２、８μM ＡＴＰを、１μCi［γ−３３Ｐ］ＡＴＰと共に含んだ。ヒトＪＮＫ１α１アッセイは、２nM酵素、１μM ＡＴＦ２、６μM ＡＴＰを、１μCi［γ−３３Ｐ］ＡＴＰと共に含んだ。ヒトＪＮＫ３（Upstate Biotech #14-501M）アッセイは、２nM酵素、１μM ＡＴＦ２、４μM ＡＴＰを、１μCi［γ−３３Ｐ］ＡＴＰと共に含んだ。複数の化合物濃度の存在下又は非存在下で、酵素アッセイを実施した。ＪＮＫ及び化合物を１０分間プレインキュベートした後、ＡＴＰ及び基質を添加することにより酵素反応を開始させた。反応混合物を３０℃で３０分間インキュベートした。インキュベートの終了時に、１３５mM ＥＤＴＡを含む１０％グルタチオンSepharose（登録商標）スラリー（Amersham #27-4574-01）１５０μlに反応混合物２５μlを移すことにより、反応を停止させた。反応生成物をアフィニティー樹脂で捕捉し、ろ過プレート（Millipore, MABVNOB50）上でリン酸緩衝生理食塩水で６回洗浄して、遊離の放射線ヌクレオチドを除去した。ＡＴＦ２への３３Ｐの取込みを、マイクロプレートシンチレーションカウンタ（Packard Topcount）で定量した。３−パラメータモデル：％阻害率＝最大値／（１＋（ＩＣ５０／［阻害剤］）傾き）に適合させた１０種の濃度の阻害曲線から得られたＩＣ５０値により、ＪＮＫへの化合物阻害能力を測定した。パラメータの評価について、Microsoft Excelでデータを解析した。代表的な結果を、以下の表１に示す。
【０２４９】
【表２】
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【０２５０】
実施例２２：ラットでのインビボＴＮＦα誘導性ＩＬ−６産生アッセイ
Charles River Laboratoriesから入手した雌Wister-Hanラットを使用前に１週間馴化させて、体重を約１０１〜１３０ｇにした。組換えラットＴＮＦ−α（Biosource）０．５μgの腹腔内投与の３０分前に、ラットに試験化合物（化合物ごとにＮ＝８）を経口強制投与した。ＴＮＦ−α投与の９０分後に、血液を心穿刺により採取した。ヘパリンリチウム分離試験管（BD Microtainer）を用いて血漿を調製し、分析まで−８０℃で凍結した。ラット特異性ＩＬ−６ ＥＬＩＳＡキット（Biosource）を用いて、ＩＬ−６レベルを測定した。％阻害率及びＥＤ５０値を測定した（ＴＮＦ−α産生が対照値の５０％となる化合物用量として計算）。結果を以下の表２に示す。
【０２５１】
【表３】
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【０２５２】
実施例２３：ラットでのインビボＴＮＦα誘導性ＩＬ−６産生アッセイ
Charles River Laboratoriesから入手した雌Wister-Hanラットを使用前に１週間馴化させて、体重を約１１４〜１３２ｇにした。組換えラットＴＮＦ−α（Biosource）０．５μgの腹腔内投与の３０分前に、ラットに化合物１８（用量ごとにＮ＝８）を皮下投与した。ＴＮＦ−α投与の９０分後に、血液を心穿刺により採取した。ヘパリンリチウム分離試験管（BD Microtainer）を用いて血漿を調製し、分析まで−８０℃で凍結した。ラット特異性ＩＬ−６ ＥＬＩＳＡキット（Biosource）を用いて、ＩＬ−６レベルを測定した。％阻害率及びＥＤ５０値を測定した（ＴＮＦ−α産生が対照値の５０％となる化合物用量として計算）。
【０２５３】
実施例２４；げっ歯類コラーゲン誘導性関節炎
Harlan Laboratoriesから７〜８週齢で入手した雌Lewisラットを、使用前に１週間馴化して、体重を約１２０〜１４０ｇにした。試験０日目に、ラットの背中の複数の部位に、Freund不完全アジュバント（ＩＦＡ）中のウシII型コラーゲン（Chondrex）１００μgのエマルジョンを皮内（ｉ．ｄ．）投与した（２〜３部位に合計０．１ml）。関節炎の誘導は、一般に、投与から１２〜１４日経て観察されるが、７〜１０日目に尾の付け根又は背中の別の部位にコラーゲン／ＩＦＡ １００μgをブースタ注入して（合計０．１mlまでｉ．ｄ．）、疾患の誘導を同調した。化合物投与は、予防的（ブースタ時又は１〜２日前に開始）又は治療的（ブースタ後及び初期疾患スコア１〜２と同時に開始  −  以下の臨床スコアを参照）に行うことができる。次の２１日間の疾患の発症及び進行について、動物を評価した。
【０２５４】
スコアシステム（下記）、各足でのプレチスモメータ（plethysmometer）を用いた足容積の測定、又はキャリパを用いた足もしくは関節の厚みの測定を利用して、ラットを評価した。ベースライン測定は０日目に実施し、そして実験終了まで、１週間に３回まで腫脹の初期兆候があれば再度開始した。スコアは、各足ごとに以下の通り評価した。
１＝足又は一つの指の腫脹及び／又は赤み
２＝関節２箇所以上の腫脹
３＝関節３箇所以上を含む足の著しい腫脹
４＝足及び指全体の重度の関節炎
【０２５５】
各足の４つのスコアを加えて、最大スコア１６を得ることにより、各ラットの関節炎指数を評価した。疾患の発症及び進行を系列的に測定するために、プレチスモメータを使用して、後足の足容積も測定した。
【０２５６】
試験の終了時に、後ろ足（及び他の組織）を、重量測定、組織学、細胞学的及び／又は分子学的分析のために採取した。加えて、血液を心穿刺により採取し、ヘパリンリチウム分離試験管（BD Microtainer）を用いて血漿を調製して、分析まで−７０℃で凍結した。ラット特異性ＥＬＩＳＡキット（R&D）を用いて、血漿又はホモジナイズした関節組織の炎症性サイトカインレベル（例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１及びＩＬ−６）を測定した。疾患防御又は阻害のレベルを、臨床スコア、足容積及び組織病理学における変化の複合的要素として、対照動物と比較して測定した。
【０２５７】
実施例２５：ラット薬物動態試験
体重１８０〜２２０ｇの雌Wister/Han（ＣＲＬ：ＷＩ）ラット（Charles River, Hollister, CA）を、使用した。動物は自由に標準実験用飼料及び水道水を摂取することができ、一定温度／湿度環境で飼育された。投与レジメンごとにラット３匹に、単回１０mg/kgIVボーラス用量（５０％シクロデキストラン／水）、又は０．９％ＮａＣｌ、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム、０．４％ポリソルバート８０及び０．９％ベンジルアルコールを含む水性媒体中で調製した単回１０mg/kg経口懸濁液用量のいずれか一方を投与した。投与後１、３、６、８、及び２４時間目に、ＣＯ２：Ｏ２（６０：４０）で麻酔した各ラットから、眼窩静脈洞又は心臓への穿刺により血液を採取した。試験化合物の血漿レベルを、ＬＣ／ＭＳ法によりアッセイした。この方法では、血漿分取液をアセトニトリルと混合して、タンパク質を沈殿させ、遠心分離して上清を透明化させ、その後、ギ酸緩衝液（５０mM）で更に希釈してＨＰＬＣに注入することにより処理した。試験化合物を内生的妨害物質から分離し、続いて質量分析定量のためにＨＰＬＣカラムから溶離した。結果を以下の表４に示す。
【０２５８】
【表４】
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【０２５９】
本発明を、その具体的な実施態様を参照して記載したが、本発明の真の趣旨及び範囲を逸脱することなく様々な変更が可能であり、そして均等物への交換が可能であることを、当業者は理解しなければならない。加えて、多くの改良を施すことで、個々の状況、材料、対象の組成物、方法、工程段階又は工程を、本発明の目的の趣旨及び範囲に適合させることができる。そのような改良は全て、本明細書に添付された特許請求の範囲に含まれるものとする。
【国際調査報告】
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