(57)【要約】本発明は、固体状態の１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール、例えば、非晶質および結晶性形態ならびにその特定の多形形態を提供し、記載したものである。１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの無水物および溶媒和物としては、ＩＩＩ型無水物およびＩ型溶媒和物が挙げられる。さらに、本発明は、本記載の固体状態形態の１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを含む固形および懸濁製剤、ならびに被検体またはヒト患者の前立腺癌または乳癌などの癌または前癌を処置するための該製剤の使用に関する。また、本発明は、１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの固体状態形態からの液状製剤の作製方法、および記載の病状の処置におけるかかる製剤の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。
【請求項２】
非晶質１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを実質的に含まない、請求項１に記載の結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。
【請求項３】
１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの結晶性形態が無水物であるか、または約４０℃から約１０５℃の間で加熱したとき重量減損が約０．５％以下であることを特徴とする、請求項２に記載の結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。
【請求項４】
前記無水物が、ＩＩＩ型、Ｖ型、ＶＩＩ型もしくはＶＩＩＩ型の１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールまたはその混合物である、請求項３に記載の結晶性無水物。
【請求項５】
前記ＩＩＩ型が他の無水物を実質的に含まず、かつ、９．８５、１１．３３、１５．９６、１６．４８および１８．９５±０．１０度の２θのピーク位置を有し、任意選択で、９．３０、１１．３３、１３．４５、１６．１６および１７．４２±０．１０度の２θからなる群より選択される１つ、２つまたは３つのピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするか、または有する、請求項４に記載の結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。
【請求項６】
前記ＩＩＩ型が他の無水物を実質的に含まず、かつ、温度傾斜１０℃／分を用いて約４０℃からおよそその融解温度まで加熱したとき、重量減損が無視でき、任意選択で加熱減量が約０．５重量％以下である熱重量分析サーモグラムを特徴とするか、または有する、請求項４に記載の結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。
【請求項７】
前記ＩＩＩ型が他の無水物を実質的に含まず、かつ、温度傾斜１０℃／分を用いて得られた約１６４℃に顕著な吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とするか、または有する、請求項４に記載の結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。
【請求項８】
前記ＩＩＩ型が他の無水物を実質的に含まず、かつ、約１２３６、１１９０および４９０ｃｍ−１にピーク位置を有し、任意選択で、約１４５８、１４３５、６１９、６０４、５２６、２３７および２０６ｃｍ−１からなる群より選択される１つ、２つまたは３つのピーク位置を有するか、または図５Ａもしくは図５Ａが図５Ｂで表わされる場合は該領域内のものと実質的に同一のＩＲ−ラマン分光法スペクトルを有する、請求項４に記載の結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。
【請求項９】
Ｖ型、ＶＩＩ型またはＶＩＩＩ型の１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを実質的に含まないＩＩＩ型結晶であって、任意選択で、該ＩＩＩ型結晶は、存在している全ての結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの少なくとも約９０％ｗ／ｗを構成している、請求項４に記載の結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。
【請求項１０】
溶媒和物である、請求項２に記載の結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。
【請求項１１】
Ｉ型、ＩＶ型またはＶＩ型であり、該Ｉ型、ＩＶ型またはＶＩ型の１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールがその他の結晶形の１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを実質的に含まない、請求項１０に記載の結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。
【請求項１２】
結晶性形態が、１０．５９、１２．３３、１４．７２および１６．０４±０．１０度の２θにピーク位置を有し、任意選択で、１４．２９、１５．９１、１６．４１、１７．４９、２０．２７、２４．０４および２７．２１±０．１０度の２θに１つ、２つまたは３つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするか、または有するＩ型である、請求項１１に記載の結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。
【請求項１３】
前記Ｉ型が、Ｐ２１２１２１（Ｎｏ．１９）およびＺ値４の単結晶Ｘ線結晶学空間群ならびに（ａ）ａ＝７．４８９３（４）Å、ｂ＝１１．０５８６（８）Å、ｃ＝２５．５０９５（１５）Å、α＝９０．００°、β＝９０．００°、γ＝９０．００°の単位胞パラメータまたは（ｂ）１．１５ｇ／ｃｍ３の密度を特徴とするか、または有する、請求項１１に記載の結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。
【請求項１４】
前記Ｉ型が、温度傾斜１０℃／分を用いて得られた約１６４℃に顕著な吸熱を示すか、または温度傾斜１０℃／分を用いて得られた約６０℃から約１０５℃に加熱したとき約１０〜１４％の熱重量分析重量減損を有し、約８８℃における吸熱および約１１６℃における吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とするか、または有する、請求項１１に記載の結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。
【請求項１５】
前記Ｉ型が、約１０２６、１１７０および８３１ｃｍ−１にピーク位置を有し、任意選択で、約１４５６、１４３９、１２５３、１２３０、１０２６、６１５、６０２、５２８、２３１および１４８ｃｍ−１からなる群より選択される１つ、２つまたは３つのピーク位置を有するＩＲ−ラマン分光法スペクトル、図９Ａのものと実質的に同一、または図９Ｂで表わされる図９Ａの領域において実質的に同一のラマン分光法スペクトルを特徴とするか、または有する、請求項１１に記載の結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。
【請求項１６】
前記ＩＶ型が、
（１）１３．０２、１３．８６、１７．０１±０．１０度の２θにピークを有し、任意選択で、８．３１、９．８４、１１．２８、１４．７３、１５．００、１６．１４、１６．６３、１７．７６、１８．７２、２０．０４、２０．７６、２２．１４および２５．１４±０．０１度の２θからなる群より選択される１つ、２つまたは３つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；
（２）温度傾斜１０℃／分を用いて約６０℃から約１０５℃に加熱したとき約５％の重量減損、または約４０℃からおよそその融解温度まで加熱したとき約７％の重量減損を示す熱重量分析サーモグラム；
（３）温度傾斜１０℃／分を用いて得られた、約１６３℃に顕著な吸熱を示し、任意選択で、約８８℃が中心である広がった吸熱および約１０６℃に発熱を示す示差熱分析サーモグラム；あるいは
（４）（１）と（２）または（１）と（３）に記載の特性の組合せ
を特徴とするか、または有する、請求項１１に記載の結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。
【請求項１７】
前記ＶＩ型が、
（１）１３．２６、１４．２５および１８．６９±０．１０度の２θにピークを有し、任意選択で、９．７８、１４．６１、１５．００、１５．９９、１７．０４、１７．６７、１８．２７、２０．９１および２１．７８±０．１０度の２θからなる群より選択される１つ、２つまたは３つを有する粉末Ｘ線回折パターン
（２）温度傾斜１０℃／分を用いて得られた約４０℃から約８５℃に加熱したとき約５％の重量減損、または約８５℃からおよそその融解温度まで加熱したとき約７％の重量減損を示す熱重量分析サーモグラム；
（３）温度傾斜１０℃／分を用いて得られた約１６４℃に顕著な吸熱を示し、任意選択で、約７０℃に吸熱を示す示差熱分析サーモグラム；
（４）（１）と（２）または（１）と（３）に記載の特性の組合せ；あるいは
（５）約δ＝３．６ｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）に顕著なピークを有するプロトンＮＭＲ分光法スペクトル
を特徴とするか、または有する、請求項１１に記載の結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。
【請求項１８】
非晶質１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。
【請求項１９】
結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを実質的に含まないか、または含まれる結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールが約１０％ｗ／ｗ未満である、請求項１８に記載の非晶質１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。
【請求項２０】
（１）約１６度の２θに広がったピークを有する粉末Ｘ線回折パターン、または実質的に図２０に示された粉末Ｘ線回折パターン
（２）温度傾斜１０℃／分を用いて得られた約４０℃から約１０５℃に加熱したとき約７％の重量減損を示す熱重量分析サーモグラム；
（３）温度傾斜１０℃／分を用いて得られた約１６３℃に顕著な吸熱を示し、任意選択で、約８１℃が中心である広がった吸熱および約１２０℃が中心である広がった吸熱を示す示差熱分析サーモグラム；あるいは
（４）（１）と（２）または（１）と（３）に記載の特性の組合せ
を特徴とするか、または有する、請求項１３に記載の非晶質１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。
【請求項２１】
Ｉ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールメタノール−水溶媒和物を、約５０℃±５°に加熱時、乾燥物質または加熱物質が約０．５重量％未満の加熱減量を示すまで、周囲温度（約２２〜２７℃）で真空下で充分に乾燥させること、または周囲温度より上の温度（１つもしくは複数）で最高約７５℃まで充分に加熱することを含み、任意選択で、加熱が（ａ）真空下および／または（ｂ）約４５℃もしくは約５０℃である、結晶性の無水のＩＩＩ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの作製方法。
【請求項２２】
出発材料のＩ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールメタノール−水溶媒和物が、１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの他の固体形態を本質的に含まず、任意選択で（ａ）出発材料のＩ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールメタノール−水溶媒和物が少なくとも約９５％純粋である、または（ｂ）Ｉ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール無水物生成物が少なくとも約９５％純粋である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
１種類以上の賦形剤および結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを含む製剤。
【請求項２４】
固形であって、任意選択で、錠剤、カプセル剤または経口投与に適した別の単位投薬形態である、請求項２３に記載の製剤。
【請求項２５】
非晶質または結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−トリオールを１種類、２種類、３種類、４種類またはそれ以上の賦形剤と接触、混合するおよび／またはブレンドして混合物を得る工程、ならびに該混合物を加工処理して製剤を得る工程を含む製剤の調製方法であって、任意選択で、該製剤が、ヒトへの経口投与に適した投薬単位、任意選択で  錠剤、キャプレット剤またはカプセル剤を含む、製剤の調製方法。
【請求項２６】
前記結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールが水和物である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールが無水物、任意選択でＩＩＩ型である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記賦形剤の少なくとも１種類が表面活性剤、任意選択でラウリル硫酸ナトリウムまたはポリソルベート−８０であり、任意選択で、前記結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールがＩＩＩ型である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール、結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールおよび少なくとも１種類以上の賦形剤を含む製剤、または結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールと１種類、２種類、３種類、４種類またはそれ以上の賦形剤から調製される製剤の有効量を被検体に投与すること、または被検体の組織に送達することを含む、処置の必要がある被検体の癌または前癌を処置するための方法。
【請求項３０】
前記癌が前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚部癌、子宮内膜癌または良性前立腺肥大であり、任意選択で、前記結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールが無水物、任意選択でＩＩＩ型である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記前癌が、前立腺間質性腫瘍、子宮頚部形成異常または非湿潤性乳管癌である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
医薬の調製のための、結晶性または非晶質１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの使用、または１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤と結晶性または非晶質１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを含む組成物の使用。
【請求項３３】
癌または前癌の処置または予防のための医薬の調製のための、結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの使用、または１種類以上の賦形剤および結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを含む組成物の使用であって、任意選択で、該癌または前癌が前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、肺癌、膵臓癌または良性前立腺肥大である、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１７−エチニル−１０Ｒ，１３Ｓ−ジメチル−２，３，４，５Ｓ，６，７，８Ｒ，９Ｓ，１０，１１，１２，１３，１４Ｓ，１５，１６，１７−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］−フェナントレン−３Ｓ，１７Ｓ−ジオールおよびその固体状態形態、例えば、結晶性、多形、偽多形（ｐｓｅｕｄｏｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）および非晶質形態、ならびに該固体状態形態の調製方法に関する。さらに、本発明は、該固体状態形態を含む固形製剤、ならびに固形および液状の製剤の調製における該固体状態形態（例えば、多形形態および偽多形形態）の使用方法、ならびに癌（例えば、乳癌、前立腺癌などのホルモン感受性癌またはホルモン関連癌）の処置のため、および前癌および過形成（良性前立腺肥大症など）の処置のためのこのような製剤の使用に関する。該固形および液状の製剤のための単位投薬形態もまた含む。
【背景技術】
【０００２】
物質が１種類より多くの結晶性形態で存在し得る能力を一般的に多形性といい、このような異なる結晶性形態は、通常「多形」と称され、それらの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンなどの特定の分析による特性によって示され得る。一般に、多形性は、分子がそのコンホメーションを変えることができる能力、または異なる分子間相互作用および分子内相互作用を形成できる能力を反映している。これにより、異なる原子配列がもたらされ得、これが異なる多形の結晶格子に反映される。しかしながら、一部の分子は１種類以上の結晶形で存在し得るが、他の分子は１種類以上の結晶形で存在し得ないため、多形性は固体の普遍的な特徴ではない。したがって、所与の化合物に関する多形性の存在または程度は予測不可能である。
【０００３】
物質の異なる多形は異なる結晶格子エネルギーを有し、したがって、各多形は、典型的には、固体状態で示される１つ以上の物性、例えば、密度、融点、色、安定性、溶解速度、流動性、ミル処理との適合性、造粒および圧密化および／または分布の均一性などが異なる［例えば、非特許文献１参照］。任意の所与の化合物が１種類以上の結晶性形態で存在し得る可能性（すなわち、多形）は、任意の単一の結晶性形態の物性が予測不可能であるため、予測不可能である。多形形態の物性は、医薬製剤におけるその好適性に影響を及ぼし得る。該物性により、固体状態の製剤の安定性、溶解およびバイオアベイラビリティが影響を受けることがあり得、これにより、続いて疾患の処置におけるかかる製剤の好適性または有効性が影響を受ける。
【０００４】
１つ以上の所望の特性を有する個々の多形は、所望の特性（１つまたは複数）を有する医薬製剤の開発に適したものであり得る。所望でない特性を有する多形形態（１種類または複数種）を有する化合物の存在により、医薬用薬剤としての多形形態の開発が妨げられまたは妨害されることがあり得る。
【０００５】
１種類より多くの多形形態で存在する化学的物質の場合、熱力学的にあまり安定でない形態は、充分な期間後、所与の温度で、偶発的に熱力学的により安定な形態に変換されることがあり得る。この変換が急速でない場合、かかる熱力学的に不安定な形態は「準安定」形態と称される。ある場合では、安定な形態が最も高い融点、最も低い溶解度、および最も大きな化学的安定性を示す。他のある場合では、準安定形態が、商業用形態での使用が可能になる通常の保存条件下で充分な化学的および物理的安定性を示すことがあり得る。この場合、準安定形態は、熱力学的にはあまり安定ではないが、安定な形態のものよりも望ましい特性（向上した溶解度またはより良好な経口バイオアベイラビリティなど）を示すものであり得る。同様に、医薬活性成分の非晶質形態は、その結晶格子間力が小さいため（ｄｕｅ）（これは、水性または非水性の液体中への溶解をもたらすためには、解決されるべきことである）、所与の結晶性物質と比べて異なる溶解度を有するものであり得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｐ．ＤｉＭａｒｔｉｎｏら，Ｊ．Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｎａｌ．４８：４４７−４５８（１９９７）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
主要な実施形態において、本発明は、式１で表される１７−エチニル−１０Ｒ，１３Ｓ−ジメチル−２，３，４，５Ｓ，６，７，８Ｒ，９Ｓ，１０，１１，１２，１３，１４Ｓ，１５，１６，１７−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］−フェナントレン−３Ｓ，１７Ｓ−ジオールの新たな固体状態形態を提供する。この化合物は、過剰増殖状態、例えば、癌または前癌など、特に、ホルモン感受性癌もしくはホルモン関連癌、前癌または良性過形成、例えば、前立腺癌、乳癌、前立腺上皮内腫瘍もしくは良性前立腺肥大などの処置に適している。
【０００８】
【化１】
2011511011.tif 000002
式１の化合物（以下、本明細書において化合物１または１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールともいう）は非晶質形態および結晶性形態で調製され、特に、結晶性形態を、本明細書ではＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、Ｖ型、ＶＩ型、ＶＩＩ型およびＶＩＩＩ型という。
【０００９】
本発明の一実施形態は、化合物１の他の結晶性または非晶質形態を実質的に含まない、または本質的に含まない化合物１の特定の結晶性形態（例えば、Ｉ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、Ｖ型、ＶＩ型、ＶＩＩ型、ＶＩＩＩ型）に関する。
【００１０】
特定の実施形態において、本発明は、化合物１の他の多形または偽多形形態を実質的に含まない、または本質的に含まない化合物１の特定の多形形態（例えば、ＩＩＩ型）または偽多形形態（例えば、Ｉ型）に関する。
【００１１】
本発明の別の実施形態は、非晶質化合物１に関し、典型的には、該非晶質物質は結晶性化合物１を実質的に含まない、または本質的に含まない。
【００１２】
特定の実施形態において、本発明は、本発明の固体状態形態の作製、単離および／または特性評価方法を提供する。一部のこのような実施形態は、結晶性形態の化合物１の調製方法に関する。他の一部のかかる実施形態は、非晶質形態の化合物１の調製方法に関する。
【００１３】
一部の実施形態において、化合物１の固体状態形態は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）と１つ以上の熱量関連（ｔｈｅｒｍａｌ）法、例えば、示差熱分析（ＤＴＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）および融点測定を含む方法によって特性評価または同定される。
【００１４】
一部の実施形態において、化合物１の固体状態形態は、ＸＲＰＤと振動分光法方法（ラマン分光法など）を含む方法によって特性評価または同定される。
【００１５】
一部の実施形態において、化合物１の固体状態形態は、単結晶Ｘ線回折を含む方法によって特性評価または同定される。
【００１６】
一部の実施形態において、化合物１の固体状態形態は、１Ｈ−ＮＭＲ、元素分析、カール・フィッシャー滴定、熱重量分析またはその組合せを含む方法によって特性評価または同定される。
【００１７】
一部の実施形態において、化合物１の結晶性形態は、（１）参照結晶性形態の単位胞パラメータを得る工程；（２）同定または特性評価対象の結晶性形態の１つ以上の高分解能ＸＲＰＤパターンを得、そのようにして得られた高分解能ＸＲＰＤパターンをインデックス表示（ｉｎｄｅｘ）する工程；（３）同定または特性評価対象の結晶性形態の単位胞パラメータをインデックス表示した高分解能ＸＲＰＤパターン（１つまたは複数）から求める工程；および（４）参照結晶性形態と同定対象の結晶性形態で単位胞パラメータを比較する工程を含む方法によって同定または特性評価される。この方法の特定の実施形態において、参照結晶性形態の単位胞パラメータは、単結晶Ｘ線データから得られたものである。この方法の他の一部の実施形態では、参照結晶性形態の単位胞パラメータは、インデックス表示した高分解能ＸＲＰＤパターン（１つまたは複数）から得られたものである。この方法のさらに他の実施形態において、同定または特性評価対象の結晶性形態は多形または偽多形であり、参照は、同定または特性評価対象の別の多形または偽多形である。このような方法の一部では、同定対象の結晶性形態が偽多形であり、参照が無水物（ａｎｈｙｄｒａｔｅ）、好ましくは親近構造の（ｉｓｏｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ）無水物である。このような方法のさらに他の実施形態において、比較される単位胞パラメータは、親近構造の参照結晶性形態および特性評価対象の結晶性形態について導き出された結晶体積である。
【００１８】
本発明の他の実施形態は、化合物１の固体状態形態を含む固形製剤および該固形製剤の調製方法に関する。
【００１９】
特定の実施形態において、本発明は、最終薬物製品としての本発明の固体状態形態の使用を包含する。
【００２０】
本発明の他の実施形態は、化合物１の他の固体状態形態（化合物１の非晶質形態または他の結晶性形態など）を実質的に含まない、または本質的に含まない化合物１の特定の結晶性形態（例えば、Ｉ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、Ｖ型、ＶＩ型、ＶＩＩ型、ＶＩＩＩ型）を含む薬学的に許容され得る製剤、および該製剤の調製方法に関する。
【００２１】
本発明のさらに他の実施形態は、少なくとも１種類の化合物１の固体状態形態を、化合物１が充分な溶解度を有する液状賦形剤と、任意選択で別の賦形剤の存在下で、接触させるかまたは混合することにより調製される液状製剤、および該液状製剤の調製方法に関する。
【００２２】
本発明のまた別の実施形態は、癌または過剰増殖状態、例えば、被検体のホルモン関連癌またはホルモン感受性癌（卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌または乳癌など）などを、化合物１の固体状態形態を含む固形製剤（化合物１の非晶質または結晶性形態など）で処置する方法に関する。
【００２３】
本発明のまた別の実施形態は、被検体のホルモン関連癌またはホルモン感受性癌（卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌または乳癌など）を、化合物１の他の固体状態形態（非晶質形態および他の結晶性形態など）を実質的に含まない化合物１の特定の結晶性形態（例えば、Ｉ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、Ｖ型、ＶＩ型、ＶＩＩ型、ＶＩＩＩ型）を含む固形製剤で処置する方法に関する。
【００２４】
本発明の別の実施形態は、被検体の子宮内膜症または良性前立腺肥大症を、化合物１の固体状態形態（化合物１の非晶質または結晶性形態など）を含む固形製剤で処置する方法に関する。
【００２５】
また、本発明の実施形態は、ホルモン関連もしくは感受性の癌、前癌または過形成（前立腺癌、乳癌、前立腺上皮内腫瘍または良性前立腺肥大など）の処置または予防のための医薬の調製のための非晶質または結晶性形態の化合物１の使用（ｕｓｅ  ｏｒ）を含む。
【００２６】
さらに他の実施形態は、化合物１の固体状態形態が使用された液状製剤の調製方法、およびホルモン関連癌またはホルモン感受性癌の処置のためのかかる製剤の使用に関する。
【００２７】
本発明の他の実施形態および利点は、本明細書（番号付けした実施形態および特許請求の範囲を含む）中の他の箇所に記載したとおりである。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１は、バルク化合物１の調製で得られた合成生成物の低分解能粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】図２は、ＩＩＩ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを含む試料の高分解能粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図３】図３は、ＩＩＩ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを含む試料の示差走査熱量測定および熱重量分析サーモグラムを示す。
【図４】図４は、ＩＩＩ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを含む試料のプロトンＮＭＲ分光法スペクトルを示す。
【図５】図５は、広がった領域を有するＩＩＩ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを含む試料のラマン分光法スペクトルを示す。
【図６】図６は、倍率１０倍におけるＩＩＩ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの結晶の顕微鏡写真を示す。
【図７】図７は、Ｉ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを含む試料の高分解能粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図８】図８は、Ｉ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを含む試料の示差走査熱量測定および熱重量分析サーモグラムを示す。
【図９】図９は、広がった領域を有するＩ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを含む試料のラマンスペクトルを示す。
【図１０】図１０は、Ｉ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの計算による粉末Ｘ線回折パターンと、実験により得られた粉末Ｘ線回折パターンの比較を示す。
【図１１】図１１は、単結晶Ｘ線結晶学から得られた結晶性Ｉ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの単位胞のＯＲＴＥＰ図である。
【図１２】図１２は、ＩＶ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを含む試料の低分解能粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図１３】図１３は、ＩＶ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを含む試料の示差熱分析および熱重量分析サーモグラムを示す。
【図１４】図１４は、倍率２倍および１０倍におけるＩＶ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの結晶の顕微鏡写真を示す。
【図１５】図１５は、Ｖ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを含む試料の低分解能粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図１６】図１６は、ＶＩ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを含む試料の低分解能粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図１７】図１７は、ＶＩ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを含む試料の示差熱分析および熱重量分析サーモグラムを示す。
【図１８】図１８は、ＶＩＩ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを含む試料の低分解能粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図１９】図１９は、ＶＩＩＩ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを含む試料の低分解能粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２０】図２０は、結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを実質的に含まない非晶質１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを含む試料の低分解能粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２１】図２１は、結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを実質的に含まない非晶質１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを含む試料の熱重量分析サーモグラムおよび示差熱分析サーモグラムを示す。
【図２２】図２２は、結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールから調製された製剤の、前立腺癌腫瘍モデルにおける腫瘍発生率に対する効果を示す（処置による腫瘍体積の推移と処置開始からの日数を示す）。
【図２３】図２３は、処置による腫瘍体積の推移と処置開始からの日数を示すことにより、結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールから調製された製剤の、前立腺癌モデルにおいて確立された腫瘍に対する効果を示す。
【図２４】図２４は、結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールから調製された製剤で処置後の、増殖中の前立腺癌細胞における細胞周期の阻害およびアポトーシスの誘導を示す。
【図２５】図２５は、結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールから調製された製剤の、乳癌モデルにおける投薬初日から新たな腫瘍までの時間の分布に対する効果を示す。
【図２６】図２６は、結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールから調製された製剤の、乳癌モデルにおける腫瘍負荷量（体積基準）に対する効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
定義
本明細書で用いる場合、または特に記載のない限り、もしくは文脈から示唆されない限り、本明細書において定義する用語は、特定した意味を有する。記載した実施形態および実施例の説明は、本発明を例示するものであって、なんら限定することを意図しない。例えば相互の要素または選択肢によって、特に反対の内容の表示または示唆がない場合、本明細書の説明において、または本明細書全体を通して、用語「ａ」および「ａｎ」は、１つ以上を意味し、用語「または（もしくは）」は、および／またはを意味する。
【００３０】
特に明白な記載のない限り、または文脈から特定されない限り、割合の量は重量％（ｗ／ｗ）で示したものである。したがって、少なくとも約２％の化合物１を含む固形投薬製剤は、少なくとも約２％ｗ／ｗの化合物１を含む固形投薬製剤または懸濁剤である。０．１％の水分を含む固体化合物１は、０．１％ｗ／ｗの水分が該固体と会合していることを意味する。
【００３１】
「約」および「およそ」は、特定の固体形態を説明するために示した数値または値の範囲、例えば、特定の温度もしくは温度範囲（例えば、融解、脱水和、脱溶媒和もしくはガラス転移を示すものなど）；質量変化（例えば、温度もしくは湿度の関数としての質量変化など）；溶媒もしくは含水量（例えば、質量もしくはパーセントで）；またはピーク位置（例えば、ＩＲもしくはラマン分光法もしくはＸＲＰＤによる分析のものなど）に関して用いる場合、該値または値の範囲が、当業者に妥当とみなされる程度に逸脱することがあり得るが、依然として該特定の固体状態形態を示すものであることを示す。具体的には、用語「約」および「およそ」は、本文脈において用いる場合、該数値または値の範囲は、記載の値または値の範囲から２０％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％または０．０１％逸脱してもよいが、依然として該特定の組成または固体状態形態を示すものであることを示す。
【００３２】
「固体状態」は、本明細書で用いる場合、化合物（１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール（すなわち、化合物１）など）または該化合物を含む組成物において、存在する該化合物の質量の少なくとも約２〜１０％が固体で存在している物理的状態をいう。典型的には、化合物１の質量の大部分が固体状態形態である。より典型的には、化合物１の質量の少なくとも約８０〜９０％が固体形態である。固体状態形態としては、結晶性、不規則な結晶性、多結晶性、微晶質、ナノ結晶性、一部結晶性、非晶質および半固体形態またはその混合物が挙げられ、任意選択で、非固体または非結晶性の化合物１を包含する。さらに、化合物１の固体状態形態としては、多形、偽多形、水和物、溶媒和物、脱水水和物および脱溶媒溶媒和物ならびにその混合物が挙げられ、任意選択で、非固体または非結晶性の化合物１を包含する。したがって、化合物１の固体状態形態は、化合物１の単一の多形形態、化合物１の単一の偽多形形態、２種類以上、典型的には２種類もしくは３種類の化合物１の多形もしくは偽多形形態の混合物、またはこれらの固体状態形態の任意の１種類と、任意選択で化合物１の非固体または非結晶性との組合せ（ただし、化合物１の質量の少なくとも約２〜１０％は固体形態であるものとする）を包含する。
【００３３】
本明細書で用いる用語「結晶性」および関連用語は、物質、成分または生成物を説明するために用いている場合、適当な方法、典型的にはＸ線回折によって測定したとき、該物質、成分または生成物が結晶性であることを意味する［例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  Ｐａ．，ｐ１７３（１９９０）；Ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，第２３版，ｐｐ．１８４３−１８４４（１９９５）参照］。
【００３４】
本明細書における用語「結晶性形態」および関連用語は、所与の物質の種々の結晶性の変形型、例えば、限定されないが、多形、溶媒和物、水和物、混合型溶媒和物、共結晶および他の分子複合体をいう。また、結晶性形態は、所与の物質の種々の結晶性の変形型の混合物、例えば、偽多形形態もしくは多形形態の組合せ、１種類以上の多形形態と１種類以上の偽多形との組合せ、またはかかる形態と当該物質の非晶質もしくは非固体状態形態との組合せなどであってもよい。典型的な組合せは、多形形態と偽多形形態の混合物、または多形もしくは偽多形形態と非晶質物質の混合物のような２種類以上の多形または偽多形形態のものである（ｗｉｔｈ  ｂｅ）。
【００３５】
物質の結晶性形態は、当該技術分野で知られたいくつかの方法によって得られ得る。かかる方法としては、限定されないが、溶融再結晶、溶融冷却、溶媒再結晶、限定空間内（例えば、ナノ細孔または毛細管内など）での再結晶、表面または鋳型上（例えば、ポリマー上など）での再結晶、添加剤（例えば、共結晶の対分子など）の存在下での再結晶、脱溶媒和、脱水和、急速エバポレーション、急速冷却、低速冷却、気相拡散、昇華、磨砕および溶媒滴下磨砕（ｓｏｌｖｅｎｔ−ｄｒｏｐ  ｇｒｉｎｄｉｎｇ）が挙げられる。
【００３６】
「多形」は、本明細書で用いる場合、物質（化合物１など）の規定の結晶性形態をいう。多形は、典型的には、多形の格子内での分子秩序のため物性において異なる。また、多形の物性は、例えば、水和物、溶媒和物または多形の格子内に組み込まれた他の分子の存在のため安定性または流動特性が異なることがあり得る。
【００３７】
熱力学の観点から、多形性には２つの型が存在する。例えば、多形がモノトロピーの関係を有する場合、温度に対するこの関係にある種々の多形の自由エネルギーのプロットは、すべての多形が溶融する前では交差しない、すなわち、ある多形から別の多型へのいずれの転移も不可逆的である。モノトロピーの関係を有する多形は、モノトロープと称されることがある。エナンチオトロピー関係を有する多形では、温度に対するこの関係にある種々の多形の自由エネルギーのプロットは、種々の融点の前で交点を示し、したがって、加熱したり冷却したりすると、２つの多形間で可逆的な変換が可能であり得る。エナンチオトロピー関係を有する多形は、エナンチオトロープと称されることがある。
【００３８】
多形は、物性または医薬特性、例えば、吸湿性、溶解度、固有溶解速度、固体状態反応速度（すなわち、薬物物質もしくは薬物製品としての医薬成分の化学的安定性）、結晶性の安定性（すなわち、熱力学的により安定な結晶性形態に転移する傾向）、表面自由エネルギー、界面張力、機械的強度（例えば、硬度、脆性、塑性変形、従順性、可鍛性など）、引張強度、圧密性（すなわち、打錠）および加工性（例えば、取り扱い、流動、ブレンドなど）の１つ以上に差を示すことがあり得る。また、薬物物質の多形形態の物性および機械的特性の差は、規模拡大および研究室での手順からパイロットプラントを経、次いで充分な製造への移行に影響を及ぼすことがあり得る。また、設備の変更、加熱速度および冷却速度の変動ならびに攪拌手順の変動は、晶出に影響を及ぼすことがあり得、したがって、得られる結晶性形態に影響し得る。
【００３９】
水和物、溶媒和物または混合型溶媒和物として存在する多形は、一般的に偽多形と称され、無水であるか溶媒和物でない親近構造の多形形態に鑑みると異なる固体状態形態を表す。また、溶媒和物の実体または化学量論が異なる偽多形も、相互に鑑みると異なる固体状態形態とみなされる。例えば、一水和物として存在する化合物１は、その親近構造の二水和物に鑑みると、異なる固体状態形態である。また、化合物１のメタノール−水溶媒和物（すなわち、混合型溶媒和物）は、親近構造の水和物または無水物に鑑みると、異なる固体状態形態とみなされる。溶媒和物および水和物は、一般的に、その親近構造の無水物または脱溶媒和物と比較すると、異なる溶解度または異なる固有溶解速度を示す。例えば、溶媒和物は、所与の温度において、その親近構造の脱溶媒和物と比較すると、該溶媒和物を含む溶媒中において低い固有溶解速度が示されることがあり得る。したがって、水和物は一部の場合において、その親近構造の無水物と比較すると、水溶液中において低い固有溶解速度が示されることがあり得る。さらに、種々の温度および／または種々の水蒸気圧（例えば、相対湿度）もしくは有機溶媒の蒸気圧における水和物および溶媒和物の安定性プロフィールは、一部の場合において、親近構造の無水物または脱溶媒和物ものとは異なる。かかる違いは、種々の保存条件下において、薬物物質または薬物製品のいずれかとしての医薬活性成分（例えば、化合物１）の製剤、加工処理または安定性に影響を及ぼすことがあり得る。
【００４０】
したがって、異なる結晶性形態または多形形態は、結晶格子内の分子の配列またはコンホメーションの結果として、異なる物性（例えば、融解温度、融解熱、溶解度および／または振動スペクトルなど）を有し得る（例えば、Ｂｙｒｎ，Ｓ．Ｒ．，Ｐｆｅｉｆｆｅｒ，Ｒ．Ｒ．およびＳｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｇ．（１９９９）Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ，第２版，ＳＳＣＩ，Ｉｎｃ．：Ｗｅｓｔ  Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，Ｉｎｄ．参照）。多形および偽多形によって示される物性の違いは、バイオアベイラビリティにおいて重要な要素であり得る薬学的パラメータ、例えば、保存安定性、圧縮性および密度（製剤および製品の製造に重要）ならびに固有溶解速度などに影響を及ぼすことがあり得る。安定性の違いは、化学的反応性の変化（例えば、ある多形または偽多形で構成されている場合では、別の多形形態で構成されている場合よりも投薬形態がより急速に変色というような酸化の差）、または機械的変化（例えば、動力学的に好都合な多形が熱力学的により安定な多形に変換された場合の保存時の錠剤の崩壊）または両方（例えば、ある多形の錠剤が、高湿度において分解され易い）に起因し得る。溶解度／溶解の違いの結果、極端な場合では、一部の多形転移により効力の欠如がもたらされ得、あるいは、別の極端な場合では、毒性がもたらされ得る。また、結晶の物性は、加工処理において重要であり得、例えば、ある多形は、濾過および洗浄が困難であり得、不純物（すなわち、粒子形状および粒径分布が多形間で異なり得る）を含まない溶媒和物または水和物を形成し易いものであり得る。
【００４１】
典型的には、結晶性形態は、１つ以上の物性または分析による特性（溶解速度など）、赤外線およびラマン分光法、Ｘ線回折手法（単結晶および粉末回折手法など）、固体状態−ＮＭＲ（ＳＳ−ＮＭＲ）、熱量関連手法（融点、示差熱分析（ＤＴＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）など）および本明細書中の他の箇所に開示した他の方法によって互いに容易に識別される。偽多形を特性評価、または別の親近構造の多形、偽多形、脱溶媒和物または無水物と識別するためのさらなる方法としては、元素分析、カール・フィッシャー滴定、動的気相吸収分析、熱重量−赤外線分光分析（ＴＧ−ＩＲ）、残留溶媒ガスクロマトグラフィー、１Ｈ−ＮＭＲおよび本明細書中の他の箇所に開示した他の方法が挙げられる。
【００４２】
用語「親近構造の結晶性形態」は、本明細書で用いる場合、別の結晶性形態と類似性（例えば、ほぼ類似した結晶格子内の格子面間隔）を有する共通構造を有する物質の結晶形をいう［結晶格子のより詳細な説明は、Ｓｔｏｕｔ  ａｎｄ  Ｊｅｎｓｅｎ，Ｘ−Ｒａｙ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ，ＭａｃＭｉｌｌａｎ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９６８）の第２章および第３章に見られる］。したがって、親近構造の結晶性形態は、類似した分子充填モチーフを有するが、単位胞パラメータ（対称性翻訳）が異なる。共通構造の類似性のため、親近構造の結晶性形態は、典型的には、類似しているが必ずしも同一でない粉末Ｘ線回折パターンを有する。親近構造の結晶性形態は、中性分子または分子複合体である物質を主体とするものであり得る。親近構造の結晶性形態は、該物質の溶媒和物（水和物を含む）であってもよく、脱溶媒和された溶媒和物の結晶性形態であってもよい。多形の溶媒和物である親近構造の形態は、一部の場合において、非溶媒和多形に対して偽多形であると称される。溶媒和された結晶性形態は、典型的には、結晶格子内に１種類以上の溶媒（例えば、水）を含み、これは、該結晶性形態の調製で使用された晶出用溶媒（１種類または複数種）であってもよい。
【００４３】
「非晶質」は、本明細書で用いる場合、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）で測定したとき、長周期規則性（ｌｏｎｇ−ｒａｎｇｅ  ｐｅｒｉｏｄｉｃ）原子構造をもたない化合物（例えば、化合物１）の固体状態形態をいう。非晶質物質のＸＲＰＤパターンは、示差的なピークのない非晶性散乱（ｈａｌｏ）として現れる。一部の化合物の非晶質物質は、当該技術分野で知られたいくつかの方法によって得られ得る。かかる方法としては、限定されないが、加熱、溶融冷却（ｍｅｌｔ  ｃｏｏｌｉｎｇ）、急速溶融冷却、溶媒エバポレーション、急速溶媒エバポレーション、脱溶媒和、昇華、磨砕、低温磨砕および凍結乾燥が挙げられる。
【００４４】
「製剤」または「薬学的に許容され得る製剤」は、本明細書で用いる場合、１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤に加えて、固体状態形態で存在する医薬活性成分（１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール（すなわち、化合物１）など）を含む組成物をいうか、または医薬活性成分の固体状態形態から調製される組成物をいい、ここで、該組成物はヒトへの投与に適したものである。製剤は、医薬活性成分の１種類、２種類またはそれ以上の結晶性形態（例えば、化合物１の単一の多形または偽多形形態、化合物１の２種類の多形形態の混合物、化合物１の多形形態と化合物１の偽多形形態との混合物、または化合物１の多形または偽多形形態と非晶質化合物１との混合物）から構成されたもの、または調製されたものであり得る。典型的には、該製剤は、化合物１の単一の結晶性形態（例えば、Ｉ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、Ｖ型、ＶＩ型、ＶＩＩ型、ＶＩＩＩ型）、非晶質化合物１、または好ましさは低いが、単一の多形または偽多形形態と非晶質化合物１との混合物から構成されたもの、もしくは調製されたものである。
【００４５】
「固体状態製剤」または「固形製剤」は、本明細書で用いる場合、化合物１の固体状態形態と１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤を含む製剤であって、当該固体状態製剤に必要とされる比率で賦形剤と混合した場合、該固体状態形態の質量の大部分が、周囲温度で少なくとも約６ヶ月、通常、周囲温度で少なくとも約１２ヶ月または２４ヶ月、固体状態形態のままである製剤をいう。固体状態製剤を含む投薬単位としては、錠剤、カプセル剤、キャプレット剤、ゲルカップ剤、アンプル、懸濁剤および処置の必要がある被検体への固体状態形態の医薬活性成分の非経口または経腸（経口）投与と典型的に関連する他の投薬単位が挙げられる。
【００４６】
「液状製剤」は、本明細書で用いる場合、化合物１の１種類以上の固体状態形態を１種類以上の賦形剤と混合または接触させた製剤であって、賦形剤の少なくとも１種類が、液状または非固体状態形態（すなわち、非固形賦形剤）であり、当該液状製剤に必要とされる比率で、化合物１の質量の大部分が非固形賦形剤中に溶解されているような製剤をいう。液状製剤を含む投薬単位としては、シロップ剤、ゲル剤、軟膏および処置の必要がある被検体への非固体状態形態の医薬活性成分の非経口または経腸投与と典型的に関連する他の投薬単位が挙げられる。
【００４７】
「実質的に含まない」は、本明細書で用いる場合、化合物（化合物１など）の約６０重量％より多くが所与の固体状態形態で存在していることをいう。例えば、用語「非晶質物質を実質的に含まない結晶性化合物１」は、化合物１の約６０％より多くが結晶性化合物１である化合物１の固体状態形態をいう。かかる組成物は、典型的には少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約９０％の結晶性化合物１を含み、残余は非晶質または非結晶性化合物１として存在する。本明細書に記載の製剤は、典型的には、約９４〜９９％の単一の結晶性または非晶質形態の化合物１を含み、約９７％、約９８％または約９９％が好ましい。別の例において、用語「結晶性形態を実質的に含まない非晶質化合物１」は、化合物１の約６０％より多くが非晶質である化合物１の固体状態形態をいう。かかる組成物は、典型的には、少なくとも約８０％、通常少なくとも約９０％、好ましくは少なくとも約９５％の非晶質化合物１を含み、残余は結晶性化合物１として存在する。また別の例において、用語「他の結晶性形態を実質的に含まないＩＩＩ型」は、化合物１の約６０％より多くがＩＩＩ型としての結晶性形態で存在する固体状態組成物をいう。かかる組成物は、典型的には少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約９０％、より好ましくは少なくとも約９７％のＩＩＩ型としての化合物１を含み、化合物１の残余は、他の結晶性または非晶質形態またはその組合せとして存在する。
【００４８】
「実質的に純粋」は、本明細書で用いる場合、化合物１の固体状態形態に含まれる全不純物が約３％未満もしくは約２重量％未満であること、あるいはより好ましくは、含まれる水分が約１重量％未満および／または不純物（分解もしくは合成の副生成物あるいは化合物１の固体状態形態の溶媒和物の一部でない（例えば、偽多形の一部でない）または別の残留有機溶媒など）が約０．５重量％未満であることをいう。
【００４９】
「実質的に同一」は、本明細書で用いる場合、典型的には試料の配置もしくは取扱または計測図もしくは物理的特性を取得するために使用された計測器の実体と関連する差違により、あるいは実験室環境内もしくは分析計測器内もしくは両者間に通常見られる他の差異または変動により、ピーク位置および振幅または強度が同等である値またはデータ図において、測定された物理的特性が同等であることをいう。
【００５０】
「本質的に含まない」は、本明細書で用いる場合、ある成分が、その検出に使用される典型的な条件下で検出可能な量で存在しない、あるいは該成分がみられることがあり得る組成物または製剤の所望の特性に有害な影響を及ぼし得る量で存在しないと確認されたことをいう。例えば、「液状物を本質的に含まない」は、固体形態の組成物または製剤が、投与の必要がある被検体に固形投薬形態で投与するために使用される製剤または組成物の薬学的許容性に有害な影響を及ぼし得る量の水または液状形態の溶媒を含まないことを意味する。懸濁液は固形製剤とみなされ、かかる製剤では、懸濁製剤を構成する液状賦形剤（１種類または複数種）は、この定義に含まれない。「非晶質化合物１を本質的に含まないＩＩＩ型多形」は、非晶質化合物１がＸＲＰＤ分析で検出されない化合物１の特定の結晶性形態をいう。典型的には、結晶性形態中の非晶質物質の検出限界は約１０％である。
【００５１】
「水和物」は、本明細書で用いる場合、固体状態形態全体を構成する一部分として水分子を含むと同定された化合物の固体状態形態をいい、バルク化合物に非特異的に結合された水をいうものではない。結晶性形態の化合物１の水和物は、孤立部位（ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｓｉｔｅ）水和物またはチャネル（ｃｈａｎｎｅｌ）水和物であり得る。孤立部位水和物の結晶構造では、水分子が該化合物１の分子によって他の水分子との直接接触から分離されているが、チャネル水和物では、水分子が、格子の一方向に沿って互いに隣接して存在している。水和物は、化合物１の１分子あたり化学量論量または非化学量論量の水分子を含むものであり得る。拡張型チャネル水和物は、高湿度に曝露されると水分をチャネル内に取り込み、比較的低湿度に曝露されると水分を放出することができる。かかる水和物の結晶格子は、水和物の形成または脱水和が進行するにつれて、単位胞の寸法を変化させ、拡張または収縮することができる。典型的には、水分は、化学量論的水和物中に、化合物１に対して０．２５、０．５、１．０、１．５または２．０の比率で存在する。水和物は、通常、その脱水和温度より低い条件下で、その対応無水物よりも安定である。孤立部位水和物は、通常、チャネル水和物よりも比較的高い温度で脱水和される。孤立部位水和物の脱水和プロセスは、一部の場合において結晶構造に対して破壊的である。これは、格子からの水分子の逸出が可能になるので、一部の場合において単位胞内での分子の再配列が必要とされるためである。
【００５２】
「溶媒和物」は、本明細書で用いる場合、当該化合物の分子に明確な比で結合され、固体状態形態全体を構成する一部分である溶媒分子を含むと同定された化合物の固体状態形態をいい、バルク化合物に非特異的に結合された溶媒をいうものではない。溶媒分子が水である場合、かかる溶媒和物は水和物と称される。典型的には、溶媒は、溶媒和物中に、化合物１に対して０．２５、０．５、１．０、１．５または２．０の比率で存在する。
【００５３】
「過剰増殖状態」または「癌」は、本明細書で用いる場合、周辺の正常組織の細胞分裂との協同性を欠き、例えば、最初に細胞分裂の変化を誘発したものであり得る刺激の消失後も持続する異常に高速または持続状態の細胞分裂を特徴とする状態をいう。この制御不能で進行性の細胞増殖状態により、良性、潜在的に悪性（前悪性）または率直に悪性である腫瘍がもたらされ得る。過剰増殖状態としては、過形成、形成異常、腺腫、肉腫、芽細胞腫、癌腫、リンパ腫、白血病もしくは乳頭腫と特性評価されるもの、または本明細書に記載の他の病状が挙げられる。
【００５４】
「ホルモン関連の癌、前癌もしくは良性過形成」または「ホルモン感受性の癌、前癌もしくは良性過形成」は、本明細書で用いる場合、ホルモン操作に対し、治療的意味においてマイナスもしくはプラスに応答する過剰増殖状態、またはその発生、存続、浸潤性、難治性、症状の重症性もしくは化学療法に対する応答性が一部もしくは全部において、ホルモンレベルに起因もしくは関連している状態をいう。ホルモン関連またはホルモン感受性癌としては、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚部癌、子宮癌、子宮内膜癌、腺癌、悪性黒色腫または本明細書に記載の他の病状が挙げられる。さらなるホルモン関連癌または関連する癌の一例は、Ｍｉｌｌｅｒ，Ａ．Ｂ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．３８：３９８５−３９９０（１９７８）に記載されている。
【００５５】
前癌は、通常、癌の発生リスク増大と関連している組織学的変化を示し、一部の場合において、癌を特徴付ける分子特性および表現型特性の全部ではないが一部を有する病変と定義される。ホルモン関連またはホルモン感受性の前癌としては、前立腺上皮内腫瘍（ＰＩＮ）、特別高悪性度（ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ  ｈｉｇｈ−ｇｒａｄｅ）ＰＩＮ（ＨＧＰＩＮ）、異型小型腺房増殖（ＡＳＡＰ）、子宮頚部形成異常および非湿潤性乳管癌が挙げられる。
【００５６】
過形成は、一般的に、通常見られるものを超え、器官の肉眼的膨大または良性の腫瘍の形成もしくは増殖がもたらされ得る器官または組織内での細胞の増殖をいう。ホルモン関連またはホルモン感受性の過形成としては、子宮内膜過形成（子宮内膜症）、良性前立腺過形成および腺管過形成が挙げられる。
【００５７】
「賦形剤」、「担体」、「薬学的に許容され得る担体」または類似用語は、賦形剤と混合したとき固体状態形態である化合物１を医薬活性成分として含む組成物または製剤中のその他の成分と適合性であるという意味において許容され得る１種類以上の成分または材料を意味する。このような賦形剤は、通常、組成物製剤が投与される被検体に対して過度に有害でない。本明細書で用いる場合、「賦形剤」としては、液状物、例えば、注射用水、安息香酸ベンジル、綿実油、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、グリセロール、ピーナッツ油、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、ビタミンＥ、ケシ油、プロピレングリコール、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油および植物油などが挙げられる。また、賦形剤として、水にやや溶けにくいまたは不溶性である医薬活性成分に対して典型的に使用される溶解助剤も挙げられる。溶解助剤としては、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体（β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬＴＭ（スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン）など）ならびにＰＥＧまたはＰＥＧ誘導体（ＣＨＲＥＭＯＰＨＯＲＴＭ（ポリエトキシル化ヒマシ油）など）が挙げられる。固形の賦形剤はいずれも、微粉末または造粒されたものであってもよい。賦形剤は、本明細書で用いる場合、任意選択で、１種類以上の賦形剤、例えば、クロロホルム、ジオキサン、植物油、ＤＭＳＯ、他の賦形剤またはこれらの任意の組合せが除外されることがあり得る。賦形剤としては、医薬製剤技術分野で典型的に使用されている１種類以上の成分、例えば、充填剤、結合剤、崩壊剤、分散剤、保存剤、流動促進剤、界面活性剤および滑沢剤の１種類、２種類またはそれ以上が挙げられる。例示的な賦形剤としては、ポビドン、クロスポビドン、コーンスターチ、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微晶質セルロース、アラビアゴム、ポリソルベート８０、ブチルパラベン、プロピルパラベン、メチルパラベン、ＢＨＡ、ＥＤＴＡ、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、二酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ヒマシ油、オリーブ油、植物油、緩衝剤（水酸化ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化アンモニウム、塩化アンモニウムなど）、糖類（マンニトール、グルコース、フルクトース、スクロースまたはラクトースなど）（これらはいずれも圧縮可能であり得る、またはこれらはいずれも噴霧乾燥され得るものである）が挙げられる。
【００５８】
「被検体」は、ヒトまたは動物を意味する。通常、動物は、哺乳動物または脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類、イヌまたは齧歯類などである。被検体のサブセットとしては、種々の年齢の所与の種または種の群の被検体、例えば、幼若期のヒト（例えば、約１週齢〜約９歳）、青年期のヒト（例えば、約１０〜１９歳）、成人期のヒト（例えば、約２０〜１００歳）、および熟年期成人または高齢期のヒト（例えば、少なくとも約５５歳、少なくとも約６０歳、少なくとも約６５歳もしくは約６０〜１００歳などの年齢範囲）が挙げられる。したがって、本明細書で用いる場合、疾患、病状または症状の予防または処置には、年齢によって群分けされた任意の被検体サブセットが包含または除外され得る。
【００５９】
用語「有効量」、「有効用量」などは、一般的に、所望の応答、例えば、投与対象の被検体における正常な生理学的状態の検出可能な回復（腫瘍負荷量の減少もしくは安定化など）、癌もしくは過剰増殖のバイオマーカー（これは、細胞表面バイオマーカーもしくは循環バイオマーカーであり得る）の検出可能な減少、癌もしくは過剰増殖バイオマーカーの増加速度の低下、または細胞パラメータもしくは臨床状態もしくは症状の検出可能なモジュレーションもしくは改善が誘発されるのに充分な化合物１の固体状態形態の量、または化合物１の固体状態形態で構成もしくはから調製された製剤中の化合物１の量を意味する。有効量は、化合物１の固体状態形態で構成またはから調製された製剤中の化合物１の１日で投与される単回用量または２つ以上の下位用量であってもよく、ある期間にわたって、例えば、２日間から約１、２、３、４または５年にわたって反復用量として投与されるものであってもよい。また、該有効量は、癌の処置のための細胞傷害剤の投与において典型的に行なわれるように、多数回の処置サイクルで投与されるものであってもよい。処置サイクルは、１日以上または数週間、典型的には１〜４週間、間隔をあけるのがよく、または過剰増殖状態の寛解が達成されている場合（この場合、該状態が再発したときに処置を再開する）では、より長い期間で間隔をあけるがよい。処置サイクルとしては、４週間または１２週間の化合物１の毎日の投与が挙げられる。
【００６０】
病状または症状を「予防する」または「予防」は、本明細書で用いる場合、該病状または症状の開始が、一部の被検体において、少なくともある期間、少なくとも一部の処置被検体において、遅延されることを意味する。また、「予防する」または「予防」は、新たな病変の出現または転移の遅延によって測定されるような過剰増殖状態の検出可能な播種の遅延とみなすことができる。かかる効果は、被検体の有意な少数派（例えば、少なくとも約２０％以上、典型的には少なくとも約４０％）または被検体の大部分において現れるものであり得、処置によって疾患の寛解がもたらされ得、該寛解がある期間（例えば、約１〜３ヶ月、約４〜６ヶ月、約１年または約２〜５年）持続または存在し得る多くの臨床処置状況（例えば、癌の処置）において観察される。本明細書に記載の処置により、病状または症状を予防する、または予防と称される同様の効果がもたらされ得る。したがって、「予防する」または「予防」は、全被検体または全被検体の大部分において、ある事象の発生が絶対に起こらないようにすること、または事象が起こる可能性を除外することに限定されず、かかる結果が起こることがあり得る。
【００６１】
「〜を発症する被検体」は、本明細書で用いる場合、当該被検体が属する被検体集団から導かれた既に存在する健康状態、家族歴、行動、遺伝子マーカー（１種類もしくは複数種）または生化学的マーカー（１種類もしくは複数種）において予測されるリスクファクターに基づいて、特定される病状に当該被検体が苦しむ尤度をいう。したがって、過剰増殖状態を発症する対象となるヒトなどの被検体は、一般的に、ヒト被検体が過剰増殖状態の既知のリスクファクターの１つ以上を有する結果、過剰増殖状態を発症する尤度が統計学的に大きいと認められたヒト被検体をいう。前癌、例えば、子宮頚部形成異常または前立腺上皮内腫瘍と診断された個体は、子宮頚部癌または前立腺癌を発症する被検体とみなされる。
【００６２】
「表面活性剤」（界面活性剤）は、低濃度で、固体（不溶性またはやや溶けにくい）と液体の表面間で相互作用する物質を意味する。液体は、医薬活性成分の固体状態形態（化合物１の結晶性Ｉ型またはＩＩＩ型など）、液状賦形剤、および懸濁性を改善する作用をする表面活性剤を含む懸濁製剤中に存在する該液状賦形剤であり得る。あるいはまた、表面活性剤を、化合物１の多形（例えば、結晶性Ｉ型もしくはＩＩＩ型）、化合物１の非晶質形態またはその混合物、および表面活性剤を含む経口固形投薬形態中に存在させてもよく、該表面活性剤は、胃液中への医薬活性成分の溶解速度を改善する作用をする。表面活性剤は、同一分子内に極性（親水性）領域と非極性（疎水性）領域の両方を有する構造では両親媒性である。製剤技術分野で使用されている表面活性剤の例は、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  第２版  ＴａｙｌｏｒおよびＦｒａｎｃｉｓ，２００６，ｐｐ３５８３−３５９６のＣｏｒｒｉｇａｎ，Ｏ．Ｉ．；Ｈｅａｌｙ，Ａ．Ｍ．“Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ａｎｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”に示されている。
【００６３】
「懸濁剤」は、本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、または文脈から示唆されない限り、懸濁剤の投与前の時点において、化合物１の固体状態形態が、通常、微細化された（例えば、微粉化された）固体として液状担体（ビヒクル）中に懸濁されたものを意味する。懸濁剤は、使用の準備ができたもの、または使用直前に懸濁剤の投薬形態として再構成される乾燥粉末のいずれかであり得る。懸濁剤は、化合物１が所望の希釈剤またはビヒクル中に不溶性であるか、または溶解性が不充分な場合に使用される。懸濁剤には、典型的には、懸濁化剤または凝集剤、湿潤剤（既に存在させた懸濁化剤または凝集剤がまだこの目的を果たさない場合）、緩衝剤および保存料が含まれる。コロイド状懸濁剤では、化合物１の粒子は、典型的には約１μｍ未満の大きさである。粗懸濁剤では、該粒子は約１μｍよりも大きい。粗懸濁剤中の個々の懸濁可能な化合物１の粒子の実用上の上限は、約５０μｍ〜７５μｍであるが、懸濁剤の易注射針通過性によっては、一部の割合が粒子が２００μｍまでであるのが適当なこともあり得る。経口または非経口投与のための懸濁剤を開発するための設計考慮事項は、Ａｋｅｒｓら  Ｊ．Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．１９８７  ４１：８８−９６；Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  第２版  ＴａｙｌｏｒおよびＦｒａｎｃｉｓ，２００６，ｐｐ３５９７−３６１０のＮａｓｈ，ＲＡ“Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ”（これは、引用により、本出願書類における特定性を伴って本明細書に組み込まれる）に示されている。
【００６４】
固体状態形態の特性評価および同定方法
モルホロジー−結晶モルホロジーは、結晶構造内の原子の規則的な内部配列により結晶面によって示される結晶内の対称性をいう。特定の結晶性形態の結晶モルホロジーは、典型的には、結晶性形態の結晶系、すなわち、三斜晶系、単斜晶系、斜方晶系、正方晶、六方晶系または等軸晶系によって示される。結晶モルホロジーは、例えば、通常の光または偏光を使用し、少なくとも約２倍、１０倍または１００倍の倍率での顕微鏡による評価による観察結果によって測定され得る。結晶学的に相違する軸を有する結晶は光と、入射光線の角度に対する結晶性の格子の方位に依存的である様式で相互作用し、異方性結晶と称される。したがって、光が非等価軸に進入すると、各々が互いに直角の向きの振動方向で偏光する２つの光線に屈折し、異なる速度で進む。この現象は複屈折と称され、すべての異方性結晶において示される（程度は大小である）。偏光が、偏向器の方向に平行な複屈折（ｂｉｆｒｉｎｇｅｎｔ）結晶の格子面内で振動していると、該分析装置内を通過する光による寄与はなく（光の振動の単一の方向が偏向器と平行であるため）、非常に暗くてほぼ不可視である（すなわち、減衰）結晶がもたらされる。したがって、複屈折結晶は、偏光下で回転させた場合、減衰を示す。結晶性形態の多くの有機化合物は複屈折性であるため、その結晶は、良好に形成されたもの（すなわち、広範に断片化されていない、あるいな形状が不揃いでない、または有意な数の結晶欠陥を含まないもの）であれば減衰を示す。したがって、交差偏光を用いた検査下で減衰を示さない化合物１の固体状態形態は、必ずしも該固体状態形態が結晶性でないことを意味するものではない。
【００６５】
また、結晶モルホロジーは、実験によって単結晶Ｘ線データから、または本明細書に開示した方法による粉末Ｘ線回折データからコンピュータ処理によって測定することもできる。
【００６６】
粉末Ｘ線回折−粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）は、典型的には、結晶性化合物を特性評価または同定するために使用される（例えば，Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，第２３巻，１９９５，ｍｅｔｈｏｄ  ９４１，ｐ１８４３−１８４５，Ｕ．Ｓ．Ｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍｄ．；Ｓｔｏｕｔら，Ｘ−Ｒａｙ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ；Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ，ＭａｃＭｉｌｌａｎ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．  １９６８参照）。Ｘ線光線が結晶性形態と相互作用すると、典型的には、結晶性形態の格子の特徴に依存する位置における強度極大のシーケンスを特徴とする回折パターンが得られる。したがって、ＸＲＰＤ線の位置および相対強度は、多くの場合で所与の結晶性形態に特異的である「フィンガープリント」をもたらす特定の結晶性形態を示すが、連続的な結晶バッチで得られる再現回折パターンにおいて、弱いまたは非常に弱い回折ピークが常に出現するとは限らない。これは、他の結晶性形態が試料中に適用可能な量で存在する場合、例えば、多形または偽多形形態が一部水和、脱水、脱溶媒和または加熱された状態となって、有意な量の別の多形または偽多形形態が得られた場合、特にそうである。
【００６７】
さらに、特に小さいＸ線入射角度値（小２θ）におけるバンドの相対強度は、例えば、晶癖、粒径および他の測定条件の違いによって生じる優先方位効果のため、異なることがあり得る。したがって、回折ピークの相対強度によって、必ずしも対象の結晶形の結論的判断が得られるとは限らない。そうではなく、典型的には、化合物１の結晶性形態が本明細書に記載の形態の１つであることを判定するために、振幅とカップリングされピークの相対位置が着目される。広がったＸＲＰＤピーク（互いに近い位置に存在する２つ以上の個々のピークからなるものであり得る）は、非晶質成分、不規則な結晶性形態または主光線からの寄生散乱によってもたらされ得る。同じ固体状態形態の異なる試料での広がったピークは、一般的に、約０．３〜１度の２θ以内に存在する。同じ固体状態形態の異なる試料でのシャープで孤立したＸＲＰＤピークは、通常、標準の解像データでは約０．１度の２θ以内、または場合によっては、連続的ＸＲＰＤ分析において、同じ研究所内で再現可能な環境条件下、同じプロトコルに従って実施した場合、約０．２度の２θ以内に見られる。したがって、所与の位置のシャープで孤立したＸＲＰＤピークが、例えば約１３．５または１３．４５に存在すると特定されている場合、これは、ピークが１３．５±０．１または１３．４５±０．１０に存在することを意味する。所与の位置の広がったＸＲＰＤピークがほぼ所与の角度２θ値に存在すると特定されている場合、これは、ピークが該角度２θ値±０．３に存在することを意味する。
【００６８】
ＸＲＰＤパターンを得るために、同じ計測器およびプロトコルを使用する再現可能な研究所内条件下で、同じ程度の結晶化度を有する同じ固体状態形態の異なる試料での連続的ＸＲＰＤ分析で得られるＸＲＰＤピーク位置および強度の差は、主に、試料調製物または試料の純度の違いによるものである。
【００６９】
通常、単一のバンドでも化合物１の所与の多形または偽多形形態の判断が行われ得るため、本明細書に開示する精製多形または偽多形試料において観察されるすべてのバンドに依存することは必要ではない。むしろ、同定は、典型的には、バンドの位置および全体的なパターンに着目され、特に、種々の多形および偽多形形態に特有のバンドの選択に着目される。典型的には、化合物１の個々の多形または偽多形形態は、ＸＲＰＤピークの２、３もしくは４つの最も強度の大きい、または２、３もしくは４つの最も再現性のあるピークに対する参照を特徴とし、任意選択で、１種類または２種類の他の物性または分析による特性（融点など）、示差熱分析（ＤＴＡ）および／または示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において観察される１回以上の熱転移、赤外線もしくはラマン分光法において観察される１ヶ所以上の吸収ピーク、および／または水性もしくは他の溶媒系における固有溶解速度（ＤＲ）データに対する参照を特徴とする。ＸＲＰＤ、ＤＴＡ、ＤＳＣ、ＤＲなどのデータを得るための標準化された方法は、例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，第２３巻，１９９５，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，ｐｐ２２９２−２２９６および２３５９−２７６５（引用により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００７０】
固体状態と思われる試料（例えば、既知の多形または偽多形形態を含む固体状態製剤）中の該既知の多形または偽多形形態を確認するための方法の一例は、該既知の多形または偽多形形態を含む試料（１つまたは複数）の１つ以上のＸＲＰＤパターンを得、次いで、これを該固体状態と思われる試料のＸＲＰＤパターンと比較すること（例えば、米国特許出願番号２００４／０１０３１３０（引用により本明細書に組み込まれる、特に段落００６７〜００７８および段落００８６〜０１１５（両端を含む））に記載のヒューリスティック・クラスタリング分析法を使用）を伴う。また、ヒューリスティック・クラスタリング分析は、結晶相の混合型（例えば、２種類以上の多形形態の混合物）または結晶性相と不規則相の混合型（例えば、多形形態と非晶質形態の混合物）のいずれかを含む試料の定量的分析にも使用され得る（例えば、米国特許出願番号２００４／０１０３１３０（引用により本明細書に組み込まれる、特に段落０１１６〜０１３０（両端を含む））に記載）。
【００７１】
また、ＸＲＰＤパターンから誘導される原子のペアワイズ分布関数（ＰＤＦ）の比較を用いても、固体状態と思われる試料（例えば、該既知の多形または偽多形形態を含む固体状態製剤など）中の既知の多形または偽多形が同定され得る。定義によると、ＰＤＦは、ＸＲＰＤ測定パターンから得られた実験的に測定された縮小構造因子のサインフーリエ変換であり、例えば、Ｐｅｔｅｒｓｏｎら“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｍｅａｓｕｒｅｓ  ｏｆ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ａｔｏｍｉｃ  ｐａｉｒｗｉｓｅ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ”Ｊ．Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．Ｖｏｌ．３６，ｐｐ．５３−６４（２００３）に示された手順に従って得られる。ＰＤＦは、ＰＤＦピーク位置およびピーク強度で示される特定の原子間距離を有する原子の数で示される原子間距離を得ることにより固体状態形態を示す原子密度相関関数である。したがって、２つの結晶性形態が同じ分子充填を有する同じ分子のものである場合、そのＰＤＦは本質的に同じである。例えば、既知の多形形態または偽多形形態と、これらの結晶性形態を含むと思われる固体状態製剤から得られる２つのＰＤＦが本質的に同一であるかどうかを調べるためには、ＰＤＦを、例えば、米国特許出願番号２００７／０２４３６２０（引用により本明細書に組み込まれる）に記載の方法によって比較する。
【００７２】
本質的に純粋な多形または偽多形の高分解能ＸＲＰＤパターン（１つまたは複数）が得られた場合、結晶性形態の単位胞パラメータ（単結晶Ｘ線分析のセクションに記載）が、例えば、米国特許出願番号２００７／０２７０３９７（引用により本明細書に組み込まれる）の場合のようなインデックス表示法によって測定され得る。偽多形では、親近構造の結晶性形態（すなわち、参照結晶性形態）、例えば、親近構造の無水物（偽多形の脱水和および／または脱溶媒和によって得られ得る）が得られた場合、親近構造の結晶性形態の単位胞体積と、高分解能ＸＲＰＤパターン（１つまたは複数）から求めた単位胞体積との比較により、偽多形の化学量論（すなわち、化合物１の１分子あたりの水または溶媒分子の数）の測定が可能となり得る。かかる適用では、参照親近構造の結晶性形態の単位胞パラメータは、単結晶Ｘ線分析から得られ得るか、またはこの参照形態の高分解能ＸＲＰＤデータのインデックス表示により得られ得る。
【００７３】
ＸＲＰＤパターンは、典型的には１つだけのＸＲＰＤパターンを有する試料に対して行われ、試料で粉末平均の良好な推定値が得られるかどうかを評価するための他の手段が限定的であるため、「顕著なピーク」と記載される場合があり得る。顕著なピークは、観察されたピークから、大きな強度を有する、好ましくは重複していない小角度ピークを特定することにより選択される。
【００７４】
単結晶Ｘ線分析−単一Ｘ線結晶学により、３次元の寸法の反復によって結晶性形態を示す単位胞として知られる最小体積の構成要素が確認される。単位胞の寸法は、ａ、ｂおよびｃの３つの軸ならびにそれぞれの間の角度α、βおよびγによって示される。一連の格子面からのＸ線反射角は、インデックスと称される３つの整数ｈ、ｋおよびｌを使用し、方位および該格子面の格子面間隔によって規定される。インデックス  ｈ、ｋ、ｌを有する所与の組の格子面は、単位胞のａ軸とｈセクションで、ｂ軸とｋセクションで、およびｃ軸とｌセクションで、交わる。インデックス（ｉｎｄｉｃｉａ）のゼロ値は、格子面が対応する軸と平行であることを意味する。
【００７５】
結晶性形態が特性評価される単結晶Ｘ線パラメータとしては、典型的には、結晶系、空間群、単位胞寸法、Ｚ値（単位胞あたりの分子数）および単位胞体積が挙げられる。典型的には、密度計算値およびインデックス  ｈ、ｋ、ｌの範囲も特性評価に使用される。単結晶データから求められる原子座標、空間群および単位胞パラメータを用いて、ＸＲＰＤパターンを模擬作成し、次いで、これを実験により得られたＸＲＰＤパターンと比較し、単位胞の構造解析の正確性を確認してもよい。
【００７６】
振動分光法−化合物１の結晶性形態（多形または偽多形形態など）を特性評価するために任意選択で使用され得る判断手法としては、振動分光法手法（ＩＲおよびラマンなど）が挙げられ、これは、入射エネルギーに応答して振動する試料の分子内における特定の化学結合の存在による固体状態試料に対する入射エネルギーの効果を調べるものである。異なる多形または偽多形形態内の分子は、コンホメーション的要素または環境的要素の振動により異なる分子間力を受けるため、該振動の乱れが生じ、これが、一部の振動様式の周波数および強度の差によるスペクトルの違いをもたらす。多形形態と偽多形形態は、互いに異なるＩＲおよびラマン特性を有し得るため、ＩＲおよびラマンスペクトルにより相補的な情報が得られ、いずれかにより、特定の多形の同定のためのフィンガープリントが得られ得る［Ａｎｄｅｒｔｏｎ，Ｃ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ，９：６８−７４（２００４）参照］。
【００７７】
ラマンでは、複雑なマトリックス中の多形または偽多形の実体測定および／または定量を行なうことができ、非晶質形態と結晶性形態とが識別される、または化合物１の多重多形形態と偽多形形態とが差別化される［例えば、Ｐｒａｔｉｗｉａ，Ｄ．ら“Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ  ｍｉｘｔｕｒｅｓ  ｏｆ  ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｂｙ  Ｒａｍａｎ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ  ａｎｄ  ｐｒｉｎｃｉｐａｌ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ  ａｎａｌｙｓｉｓ”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．５４（３），３３７−３４１（２００２）参照］。固形製剤（錠剤など）の多形または偽多形形態の確認では、化合物１のこのような純粋な結晶性形態と賦形剤との粉末試料を穏やかに圧密化し、ラマン顕微鏡法を用いてスキャンし、製剤成分のスペクトルのライブラリーを構築する。次いで、部分最小二乗（ＰＬＳ）モデルおよび多変量分類を使用し、低ＡＰＩ含有量（約０．５％ｗ／ｗ）を有する切断錠剤から得たラマンマッピングデータを解析する。多変量分類により、データで特定された化合物１の個々の顕微鏡でのピクセル上への多形の帰属を行なうことが可能になる。特定の各結晶性形態を含む個々の錠剤の組のデータを試験することにより、特定の形態認識が、約０．５％ｗ／ｗで示され得る。結晶性形態の混合物を含む錠剤では、化合物１の多形または偽多形不純物を約１０％認識可能である（約０．０５％ｗ／ｗの絶対検出限界を表す）。
【００７８】
上記の振動分光法方法を用いて固形製剤などの複雑なマトリックス内の化合物１の結晶性形態の多形または偽多形の実体測定または定量を行なうため、全反射減衰（ＡＴＦ）の手法が、一部の場合において使用される（一例は、Ｓａｌａｒｉ，Ｈ．ら“Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ  ｔｏｔａｌ  ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ  ＦＴＩＲ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｍｉｘｔｕｒｅｓ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ”Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  １６３（１）：１５７−１６６（１９９８）参照のこと］。
【００７９】
結晶性形態の同定または定量のための別の手法は、拡散反射率赤外線フーリエ変換分光分析（ＤＲＩＦＴＳ）である（一例については、Ｔａｎｔｉｓｈａｉｙａｋｕｌ，Ｖ．ら“Ｕｓｅ  ｏｆ  ＤＲＩＦＴＳ  ａｎｄ  ＰＬＳ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ  ｏｆ  Ｐｉｒｏｘｉｃａｍ  ａｌｏｎｅ  ａｎｄ  ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ：Ａ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｎｏｔｅ”ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ  ９（１）９５−９９（２００８）参照のこと］。大粒子は、エネルギーの散乱をもたらし、スペクトルベースラインのシフトおよびＩＲバンドの広がりをもたらすため、粒径が拡散反射率の測定に重要な可変量であることは、よく知られている。ＤＲＩＦＴＳを行なうため、磨砕または篩に通すこと（準安定多形または偽多形形態から別の結晶性形態への変換の可能性が回避されるため、後者が好ましい）によって固体状態化合物１を含む試料を調製して、均一な粒子を得る。
【００８０】
また別の手法では、近赤外線（ＮＩＲ）分光法もまた、固体状態形態の混合物中の化合物１の結晶性形態（多形または偽多形形態（例えば、水和物）など）の同定または定量的分析、あるいは化合物１の多形または偽多形形態を含む固形製剤（例えば、錠剤）中の多形または偽多形形態の同定に使用され得る。
【００８１】
本明細書に記載の種々の振動分光法方法によって調べたとき、化合物１の異なる結晶性形態のＩＲまたはラマンバンドに広範囲の重複が、一部の場合において見られることがあり得るため、定量には、個々の各成分に関する情報を抽出するためのデコンボルーション法が必要とされる。かかるデコンボルーション法としては、部分最小二乗回帰、主成分分析または他の方法論が挙げられる［一例については、Ｒｅｉｃｈ，Ｇ．“Ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ  ａｎｄ  ｉｍａｇｉｎｇ：Ｂａｓｉｃ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．５７：１１０９−４３（２００５）を参照のこと］。
【００８２】
固体状態核磁気共鳴（ＳＳ−ＮＭＲ）−化合物１の多形を特性評価するために任意選択で使用され得る判断手法としては、固体状態ＮＭＲ手法が挙げられる［一例については、Ｔｉｓｈｍａｃｋ，Ｐ．Ａ．ら“Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  ＲｅｓｏｎａｎｃｅＳｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．９２（３）：４４１−４７４（２００３）を参照のこと］。この手法は、非破壊的で非侵襲であるという利点をもたらす。ＳＳ−ＮＭＲ分光法は、ほとんどの医薬用賦形剤のＮＭＲ共鳴がＮＭＲスペクトルの狭い範囲内で起こるため、一部の場合において、薬物製剤（化合物１を含むものなど）の試験に適している。したがって、典型的には、賦形剤のＮＭＲ共鳴と化合物１のＮＭＲ共鳴を識別することが容易である。さらに、スペクトルから存在する干渉性賦形剤ピークを排除するため、スペクトル減法を使用することもできる。  化合物１の特定の多形または偽多形形態の特性評価におけるＳＳ−ＮＭＲの有用性は、これらの結晶性形態の単位胞内の結晶学的に非等価な部位の数が異なることによるもの、および結合長さ、結合角、隣接分子との相互作用におけるわずかな変化、または偽多形の場合は水和または溶媒和レベルが異なることが、溶液のスペクトルに対してＳＳ−ＮＭＲシグナルに影響を及ぼし得る局所化学的環境における変化に対する感受性によるものである。
【００８３】
非晶質物質では、ＳＳ−ＮＭＲ分光法が不規則性の程度を調べるために使用され得る。これは、種々のプロセス手法（例えば、凍結乾燥、噴霧乾燥、溶融クエンチ、低温ミル処理）では、試料中の全体的な不規則性の程度が異なり得るため、または多形形態に変化がもたらされ得るためである。化合物１のあまり安定ではない（すなわち、準安定）多形または偽多形形態では、該結晶性形態の相対不安定性は、固体状態試料中の化合物１の分子の移動性が全体的に大きいことによって引き起こされ得る。
【００８４】
一部の場合において、異なるロットから得られた化合物の同じ多形形態または偽多形形態は、異なる物理化学的特性（安定性および溶解速度など）を示すことがあり得、これは、試料の結晶化度の程度によって引き起こされ得る。結晶化度の程度の低下をもたらす固体状態試料内の欠陥部位または少ない結晶性ドメインの存在は、一部の場合において、粉末Ｘ線回折において観察されないことがあり得る。これは、ＳＳ−ＮＭＲ分光法においては、このような部位またはドメインは、固体状態試料のスピン状態の緩和プロセスのための別の手段を提供するため、多くの場合、そうではない。
【００８５】
また、ＳＳ−ＮＭＲは、化合物１を含む固形製剤の解析に適用され得、したがって、賦形剤の存在下で化合物１の異なる固体状態形態の検出に有用であり得る。非晶質化合物１の検出では、ＳＳ−ＮＭＲの検出限界は、スペクトル内の非晶質および結晶性形態のピークの相対位置に応じて、一部の場合において約１０〜２０％である。なぜなら、非晶質ピークは、一般的に非常に広がっているためである。これは、ＸＲＰＤとほぼ同じ検出限界である。
【００８６】
ＳＳ−ＮＭＲ分光法は、ほとんどの医薬用賦形剤のＮＭＲ共鳴がＮＭＲスペクトルの狭い範囲内で起こるため、薬物製剤の試験に適している。したがって、典型的には、化合物１の特定の多形または偽多形形態を含む製剤中の化合物１と賦形剤のＮＭＲ共鳴の識別が可能である。スペクトル内に干渉性の賦形剤ピークが存在する場合、スペクトル減法もまた、この干渉を排除または低減するために使用され得る。
【００８７】
製剤内の化合物１の特定の結晶性形態の同定には、一部の場合において、ＳＳＮＭＲがＸＲＰＤよりも優れている。これは、化合物１に帰属するＮＭＲピークが製剤の賦形剤由来のピークによって隠されずに見られ得るためである。ＸＲＰＤでは、多くの回折線が重複することがあり得、したがって、化合物１の少量の多形または偽多形形態の検出が限定されるため、そうでない場合があり得る。回折線の干渉がないと、ＸＲＰＤでは、多形または偽多形の化合物１に対して、約１０％の検出限界、一部の場合では約５％までの検出限界が得られ得るが、ＳＳＮＭＲでは約０．５％までの検出限界が得られ得る。また、ＮＭＲ分光法は、本質的に定量的手法（すなわち、シグナル強度がその特定の共鳴周波数の核部位の数に相対的である）であるため、ＳＳ−ＮＭＲ分光法により、化合物１の結晶性形態の寄与、または結晶性および非晶質化合物１のかかる形態の混合物中における寄与が測定され得る。
【００８８】
熱量関連分析手順−化合物１の多形を特性評価するために任意選択で使用され得る判断手法としては、示差熱分析（ＤＴＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）および融点測定が挙げられる。
【００８９】
ＤＴＡおよびＤＳＣでは、結晶性形態が、その結晶構造が変化したとき、または融解したときに熱を吸収または放出する熱転移温度が測定される。ＴＧＡは、試料の加熱に伴う重量変化をモニタリングすることにより、熱安定性および試料の揮発成分の割合を測定するために使用される。偽多形のＴＧＡ分析中に発生放出される揮発成分に対して赤外線分光法を行なうと（ＴＧＡ−ＩＲ）、多形の分子組成が識別され得る。したがって、この手法は、溶媒和物および／または水和物として存在する固体状態形態の特性評価に有用である。
【００９０】
ＤＴＡは、化合物１の固体状態形態の試験試料および不活性参照を同一条件下で加熱しながら、試料と参照間に温度差があれば記録することを伴う。この温度差を温度に対してプロットし、したがって、熱の吸収または放出がもたらされる試験試料の変化が、不活性試料に相対して測定され得る。
【００９１】
ＤＳＣでは、同一加熱条件（ｒｅｇｉｍｅ）に供したときに試料と不活性参照間にほぼゼロの温度差を確立するために必要とされるエネルギーが測定される。これに必要とされるエネルギーは、参照に対する試料におけるエンタルピーまたは熱容量変化の尺度である。
【００９２】
熱転移温度は、典型的には、１０℃／分の温度スキャン速度を用いた連続解析において約２℃以内であり、使用される温度スキャン速度に応じて約１度以内である（低いスキャン速度（５℃／分または１℃／分など）ほど、高い精度がもたらされる）。化合物が所与の値でＤＴＡ転移を示すと記載している場合、これは、ＤＴＡ転移が±２℃以内であることを意味する。多形または偽多形形態などの異なる結晶性形態は、少なくとも一部において、ＤＴＡサーモグラフの転移温度プロフィールの違いに基づいて同定され得る。
【００９３】
熱量関連分析は、通常、１０℃／分の温度スキャン速度で行なわれる。温度転移の重複が疑われる場合は、低いスキャン速度（５℃／分または１℃／分など）が使用され得る。したがって、試料が完全に融解する前の異なる、より安定な多形への多形形態の変化による転移の疑いが、低いスキャン速度を用いて認識され得る。完全な融解前に、熱力学的により安定な多形への動力学的に形成された多形の熱量関連分析中の転移は、転移が起こる時間を許容しない高いスキャン速度を用いて回避され得る。
【００９４】
特性評価および同定方法のためのデータ取得
図、表および実施例に示したデータは、下記の方法および計測器を用いて得た。
【００９５】
粉末Ｘ線回折−ＸＲＰＤパターンは、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ回折計を用いて取得した。Ｏｐｔｉｘ社製の長焦点微小焦点線源（ｌｏｎｇ，ｆｉｎｅ−ｆｏｃｕｓ  ｓｏｕｒｃｅ）を用いてＣｕ  Ｋα放射線の入射光線を生成させた。楕円形の段階的多層の鏡を使用し、線源のＣｕ  ＫαＸ線を、被検物を通して検出器上に集中させた。データを収集し、Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  Ｄａｔａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェア（ｖ．２．２ｂ）を用いて解析した。分析前、シリコン被検物（ＮＩＳＴ  ＳＲＭ  ６４０ｃ）を分析して、Ｓｉ  １１１ピーク位置を確認した。被検物を３μｍ厚のフィルム間にサンドイッチし、透過幾何学において分析し、回転させて方位統計値を最適化した。光線停止およびヘリウム雰囲気を使用し、空気散乱によって生じる磨砕戻りを最小限にした。軸方向の発散を最小限にするため、入射光線および回折光線には、ソーラスリットを使用した。回折パターンは、被検物から２４０ｍｍに配置した走査位置感受性検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）を用いて収集した。
【００９６】
ＸＲＰＤパターンは、湾曲位置感受性検出器を備えたＩｎｅｌ  ＸＲＧ−３０００回折計を使用し、１２０°の２θ範囲で収集した。Ｃｕ  Ｋα放射線（４０ｋＶ，３０ｍＡ）の入射光線を使用し、０．０３°２θの分解能でデータをリアルタイムで収集した。分析前、シリコン標準（ＮＩＳＴ  ＳＲＭ  ６４０ｃ）を分析し、Ｓｉ  １１１ピーク位置を確認した。分析用の試料は、薄壁ガラスキャピラリー内に充填することにより調製した。各キャピラリーをゴニオメータ頭部に載せ、データ取得の間、回転させた。モノクロメータースリットを１６０μｍずつ５ｍｍに設定し、試料を５分間分析した。
【００９７】
また、ＸＲＰＤパターンを、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＷＲＤ−６０００粉末Ｘ線回折計でも、Ｃｕ  Ｋα放射線を用いて取得した。分析用の固体状態試料は、アルミニウムホルダー内にシリコン挿入物を入れることにより調製した。計測器には、長焦点微小焦点Ｘ線チューブを取り付けた。チューブの電圧およびアンペア数は、それぞれ、４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。発散および散乱スリットは１°に設定し、受光（ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ）スリットは０．１５ｍｍに設定した。分析前、シリコン標準（ＮＩＳＴ  ＳＲＭ  ６４０ｃ）を分析してＳｉ  １１１ピーク位置を確認した。回折放射線は、ヨウ化ナトリウムシンチレーション検出器によって検出した。３度／分（０．４秒／０．０２度工程）で、２．５〜４０度の２θのθ−２θ連続スキャンを使用した。
【００９８】
本明細書に示したＸ線回折パターンは、標識ピークおよびピークリストを示した表を伴う。報告したピークデータは、ほとんどの状況において、約３０度の２θまでの範囲内である。上記のように、データは、計測器依存性であり、独立して調製された試料の異なる計測器での第３者による測定は、±０．１度の２θより大きい差異が生じることがあり得る。また、技術的理由により、異なる四捨五入アルゴリズムを使用し、データ収集に使用する計測器および／または固有ピーク分解能に応じて、各ピークを最も近い０．１度または０．０１度の２θに四捨五入した。
【００９９】
図および表において報告したピークのｘ軸に沿った位置（角度２θ）は、ＰＡＴＴＥＲＮＭＡＴＣＨＴＭ２．４．０ソフトウェアにより自動的に測定されたものであり、上記の基準に基づき、小数点以下、１桁または２桁の有意な桁まで四捨五入した。ピーク位置の差異は、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，ＵＳＰ  ３１，ＮＦ  ２６，Ｖｏｌ．１，ｐｇ．３７４に示されたＵＳＰ  ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  Ｘ−ｒａｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎに概説された推奨に基づき、±０．１度の２θ以内で示す。ｄ−空間リストでは、ｄ−空間の計算に使用した波長を、Ｃｕ−Ｋα１波長とＣｕ−Ｋα２波長の加重平均である１．５４１８７４Åとした［Ｐｈｙｓ．Ｒｅｖ．Ａ５６（６）４５５４−４５６８（１９９７）］。ｄ−空間の推定に伴う変動を各ｄ−空間において、ＵＳＰ推奨から計算し、それぞれのデータテーブルに示す。
【０１００】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）−ＤＳＣは、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００示差走査熱量測定装置を用いて行なった。ＮＩＳＴ追跡可能インジウム金属を使用し、温度較正を行なった。試料をアルミニウム製ＤＳＣパン内に入れ、重量を正確に記録した。このパンをレーザーピンホールを有する有孔蓋で覆い、この蓋を押し付けた。重量計測して蓋を押し付けたアルミニウム製パンをセルの参照側上に置いた。試料セルを２５℃で平衡化し、窒素パージ下、１０℃／分の速度で最終温度２５０℃まで加熱した。報告した温度は転移極大におけるものである。
【０１０１】
示差熱分析（ＤＴＡ）−ＤＴＡとＴＧＡは、Ｓｅｉｋｏ  ＳＳＣ  ５２００  ＴＧ／ＤＴＡ計測器を用いて同時に行なった。ＮＩＳＴ追跡可能インジウム金属を使用し、温度較正を行なった。試料をアルミニウム製パン内に入れ、緩く蓋をし、重量を正確に記録した。試料セルを２５℃で平衡化し、次いで、窒素パージ下、１０℃／分の速度で最終温度２５０℃まで加熱した。報告した温度は転移極大におけるものである。
【０１０２】
熱重量分析（ＴＧＡ）−ＴＧＡは、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５０００  ＩＲ熱重量分析装置を用いて行なった。ニッケルおよびＡＬＵＭＥＬＴＭを用いて温度較正を行なった。各試料をアルミニウム／または／白金製パン内に入れた。このパンを蓋で密封シールし、ＴＧ炉内に挿入する直前にパンチング機構を用いて開放した。炉を窒素下、１０℃／分の速度で最終温度３５０℃まで加熱した。
【０１０３】
ＦＴ−ラマン分光法−ラマンスペクトルは、ヒ化ガリウムインジウム（ＩｎＧａＡｓ）検出器を備えたＮｅｘｕｓ  ６７０  ＦＴ−ＩＲ分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎｉｃｏｌｅｔ）とインターフェース接続されたＮｅｘｕｓ  ６７０  ＦＴ−ラマンアクセサリーモジュールにおいて取得した。波長の確認は、イオウおよびシクロヘキサンを用いて行なった。分析用の各試料は、試料をガラスチューブ内に入れ、このチューブを金コーティングチューブホルダー内に配置することにより調製した。ほぼ０．５ＷのＮｄ：ＹＶＯ４レーザーパワー（１０６４ｎｍ励起波長）を用いて試料に照射した。各スペクトルは、４ｃｍ−１のスペクトル分解能で収集された２５６個の画像を結合した（ｃｏ−ａｄｄｅｄ）スキャンを表す。
【０１０４】
カール・フィッシャー解析−水分測定のための電量分析によるカール・フィッシャー（ＫＦ）分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＬ３９  ＫＦ滴定装置を用いて行なった。分析前にブランク滴定を行なった。試料は、乾燥窒素雰囲気下で調製し、予備乾燥バイアル内のおよそ１ｍＬの乾燥ＨＹＤＲＡＮＡＬ−ＣＯＵＬＯＭＡＴ  ＡＤＴＭに溶解させた。全溶液をＫＦ電量計内にセプタムを介して添加し、１０秒間混合した。次いで、電気化学的酸化：２Ｉ−→Ｉ２＋２ｅ−によってヨウ素をもたらす発生電極により試料を滴定した。２連で得ることにより再現性を確認した。
【０１０５】
製剤−医薬活性成分として化合物１を含む製剤は、１種類以上の固体状態形態、典型的には１種類または２種類の固体状態形態の化合物１を有意な割合で有する。例示的な製剤は、１種類の固体状態形態の化合物１を少なくとも約６０％または、通常、少なくとも約９０％含むものである。製剤は、通常、化合物１の１種類以上の所与の固体状態形態を含み、他の固体状態形態を実質的に含まず、１種類以上の、典型的には１、２、３または４種類の賦形剤または担体を含む。他の製剤は、１種類以上、典型的には１種類または２種類の固体状態形態の化合物１を含むものであり得る。他の製剤は、一般的に、化合物１の１種類以上の固体状態形態（化合物１の非晶質形態、化合物１の結晶性Ｉ型もしくは結晶性ＩＩＩ型またはその混合物など）を含む固形物、析出物、ゲル状物、懸濁液およびコロイドである。ヒトでの使用のための好ましい経口投薬単位は、単位用量あたり約２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇまたは４０ｍｇの化合物１の固体状態形態を含む。
【０１０６】
固体状態の化合物１は、純粋な化合物として被検体に投与することが可能であるが、通常は、液状物を本質的に含まない固形製剤として、または頻度は少ないが固形懸濁剤として提示される。製剤は、典型的には、経口、口腔内または舌下投与のための投薬単位、例えば、錠剤、カプセル剤またはロゼンジ剤を調製するために使用され、該投薬単位は、通常、化合物１の固体状態形態（非晶質化合物１、化合物１の結晶性Ｉ型または結晶性ＩＩＩ型など）を含む製剤を約０．１〜５００ｍｇ、典型的には約０．５〜１００ｍｇ、または約１〜１００ｍｇ（例えば、約０．１、約０．２５、約０．５、約１、約５、約１０、約２０、約１００ｍｇ）を含む。あるいはまた、ある実施形態は、非経口（例えば、皮下、真皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内またはエーロゾル）投与のための製品を含み、該製品は、化合物１の固体状態形態（非晶質化合物１、化合物１の結晶性Ｉ型または結晶性ＩＩＩ型など）を、液状賦形剤（例えば、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールまたはエタノールの任意の１種類、２種類、３種類またはそれ以上）と接触させ、任意選択で、該溶液を滅菌し、任意選択で、該溶液を、バイアルまたはアンプル（典型的には褐色ガラス製）（単回使用であっても反復使用であってもよい）内に分配し、任意選択で、該製剤を低温（約０〜１２℃、または約２〜１０℃）で保存する方法によって作製される。かかる非経口投与のための製品は、典型的には、化合物１を約０．１〜１００ｍｇ／ｍＬ、通常、約１〜１００ｍｇ／ｍＬまたは約１０〜１００ｍｇ／ｍＬの濃度で含み、任意選択で、１種類以上の塩、バッファーまたは静菌剤または保存剤（例えば、ＮａＣｌ、ＢＨＡ、ＢＨＴもしくはＥＤＴＡ）を含む。一部の場合において、表面活性剤が、懸濁剤に作用させるために使用されるか、または胃腸管への化合物１の固体状態形態の溶解を補助するために経口固形投薬形態中に組み込まれる。一般に、経口投与のための製剤が、ヒト治療適用用途に好ましい。
【０１０７】
懸濁剤または液状賦形剤（１種類もしくは複数種）中の化合物１の固体形態に使用される表面活性剤としては、ノニオン系、カチオン系およびアニオン系界面活性剤が挙げられる。好ましい界面活性剤の例としては、限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリソルベート４０およびポリソルベート８０が挙げられる。
【０１０８】
一実施形態において、ラウリル硫酸ナトリウムが表面活性剤として、本明細書に開示した病状の処置における経口投与のための錠剤またはカプセル剤などの単位投薬形態に使用され、ここで、製剤は、他の化合物１の固体状態形態を本質的に含まない化合物１の結晶性Ｉ型または結晶性ＩＩＩ型と、表面活性剤を含み、任意選択で、１種類以上のさらなる賦形剤、典型的には１、２または３種類のさらなる賦形剤を含むものである。
【０１０９】
化合物１の固体状態形態（例えば、結晶性Ｉ型または結晶性ＩＩＩ型）を含む製剤の調製に使用される他の賦形剤の例は、例示であって限定されないが、Ｎｅｍａ，Ｓ．らＰＤＡ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．１９９７，５１：１６６−１７１；Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ，Ｒ．Ｇ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２００４，２１：２０１−２３０；Ｐｏｗｅｌｌ，Ｍ．Ｆ．らＰＤＡ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ  １９９８，５２：２３８−３１１；Ａｋｅｒｓ，Ｍ．Ｊ．ｉｎ“Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｒｏｕｔｅ”Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｌｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，ＵＳＡ，２００７，ｐｐ１２６６−１２７８に示されたものである。
【０１１０】
微粉化−化合物１の少なくとも１種類の結晶性形態と１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤を含む固形投薬形態の製剤中の化合物１の結晶性形態の溶解速度を改善するため、または化合物１の結晶性形態と液状賦形剤（１種類もしくは複数種）を含む経口もしくは非経口投与のための懸濁剤の懸濁性に作用させるため、該結晶性形態を、約０．０１〜２００μｍ、または約０．１〜１００μｍまたは約３〜５０μｍの体積加重平均粒径（Ｄｖ，５０）または平均直径にミル処理してもよい。したがって、ミル処理された結晶性化合物１の体積加重平均粒径（Ｄｖ，５０）または平均直径は、比較的小さくてもよく（例えば、約０．０３〜２．０μｍまたは約０．１〜１．０μｍ）、いくぶん大きくてもよい（例えば、約３〜１００μｍ、約５〜７５μｍまたは約１０〜３０μｍ）。ミル処理された結晶性化合物１は、被検体への経口または非経口投与が意図される固形製剤および懸濁製剤の調製に適している。体積加重平均粒径または平均直径としては、約０．０１〜約５００ミクロンの範囲で０．０５ミクロンきざみまたは０．１ミクロンきざみ、例えば、約０．０５、約０．１、約０．５、約１．０、約１．５、約２．０、約２．５、約３．０、約３．５、約４．０、約４．５、約５．０、約５．５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約５０、約６０、約７５、約８５、約１００、約１２０ミクロンなどの体積加重平均粒径または平均直径が挙げられる。好ましくは、体積加重平均粒径（Ｄｖ，５０）または平均直径は約５、約１０、約１５または約２０ミクロンである。該粒径（Ｄｖ，９０）は、典型的には約５ミクロン、約１０、約１５、約２０、約２５または約３０ミクロンである。好ましい粒（ｐａｒｔｒｉｃｌｅ）径は、≦１０ミクロンの（Ｄｖ，９０）または≦６．８ミクロンの約ミクロン（Ｄｖ，９０）を有する。
【０１１１】
本明細書で用いる場合、体積加重平均粒径または平均直径に対する言及は、当該物質、例えば、結晶性化合物１、賦形剤（１種類もしくは複数種）、または両者を含む組成物が、磨砕、ミル処理、篩い分け、あるいは特定の粒径を含むように処理されたものであることを意味する。一部の粒子は大きかったり小さかったりし得る（すなわち、粒径の分布が存在する）が、化合物１（例えば、結晶性Ｉ型または結晶性ＩＩＩ型）の組成物または結晶性形態は、特定の粒径を有する、または特定の粒径の許容範囲内である当該物質を有意な割合でを含むことを理解されたい。微粉化方法としては、ボールミル、ピンミル、ジェットミル（例えば、流体エネルギージェットミル）によるミル処理、および磨砕、篩い分けならびに溶液からの化合物（１種類または複数種）の沈澱が挙げられ、例えば、米国特許第４９１９３４１号、同第５２０２１２９号、同第５２７１９４４号、同第５４２４０７７号および同第５４５５０４９号（これは、引用により具体的に本明細書に組み込まれる）を参照されたい。粒径は、例えば、透過型電子顕微鏡法、走査型電子顕微鏡法、光学顕微鏡法、Ｘ線回折法および光散乱法またはコールターカウンター分析（例えば、“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｕｌｋ  Ｓｏｌｉｄｓ”Ｄ．ＭｃＧｌｉｎｃｈｅｙ編，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，２００５参照）によって測定される。
【０１１２】
したがって、結晶性化合物１は、このような体積加重平均粒径または平均直径の粒径の１種類または２種類またはそれ以上を含む粉末を含むもの、または本質的に該粉末からなるものであり得、該粉末を固形賦形剤（１種類または複数種）（混合されたものであり得る）と接触させ、任意選択で圧縮または所望の形状に成形してもよい。あるいはまた、上記のようにして（ａ  ｄｅｓｃｒｉｂｅｄ  ａｂｏｖｅ）粉末に形成された結晶性化合物１を、液状賦形剤（１種類または複数種）と接触させて液状製剤または液状組成物を調製し、これを固形製剤または懸濁剤に組み込む。したがって、好適な微粉化製剤としては、結晶性化合物１の水性または油性の懸濁剤が挙げられる。
【０１１３】
過剰増殖状態−結晶性化合物１（例えば、ＩＩＩ型などの無水物の結晶性形態、または非晶質化合物１）で処置され得る過剰増殖状態としては、癌、前癌および他の過剰増殖状態が挙げられ、癌腫、肉腫、腺腫、形成異常、芽細胞腫、乳頭腫、母斑、前悪性腫瘍、良性腫瘍または悪性腫瘍、例えば、充実性腫瘍および播種性腫瘍（前立腺、肺、乳房、卵巣、皮膚、胃、腸、膵臓、頸部、喉頭、食道、咽喉、舌、唇、口腔、口腔粘膜、唾液腺、精巣、肝臓、耳下腺、胆道、結腸、直腸、頚部、子宮、膣、骨盤、子宮内膜、腎臓、膀胱、中枢神経系、グリア細胞、星状細胞、扁平上皮細胞、血液、骨髄、筋肉または甲状腺の細胞もしくは組織と関連しているもの、または該細胞もしくは組織から生じるものなど）が包含される。
【０１１４】
良性腫瘍のカテゴリーの１つは、罹患組織に対して機能的効果を有することから命名された機能的腫瘍を包含するものである。例えば、内分泌組織の機能的腫瘍（腺腫と称される）は、ある種のホルモンを過剰生成する。
【０１１５】
結晶性化合物１（例えば、ＩＩＩ型などの無水塩の結晶性形態、または非晶質化合物１）で処置され得る良性腫瘍の別のカテゴリーとしては、乳頭腫（これは、指のような葉状で外方増殖的に増殖する（外方に突出する）良性上皮性腫瘍をいう）、および母斑が挙げられる。乳頭腫としては、喉頭乳頭腫、脈絡叢乳頭腫、皮膚乳頭腫、扁平上皮細胞乳頭腫および移行上皮性乳頭腫（膀胱乳頭腫としても知られる）が挙げられる。
【０１１６】
結晶性化合物１（例えば、ＩＩＩ型などの無水物の結晶性形態、または非晶質化合物１）で処置され得る他の良性腫瘍は、嚢胞腺腫（あるいは「嚢腫」）であり、これは、分泌物が保持され、嚢胞内に蓄積されている腺組織由来の嚢胞性腺腫の一種であり、粘液性嚢胞腺腫（卵巣上皮細胞から発生）、乳頭状嚢胞腺腫（乳頭状と嚢胞性の両方であるパターンをもたらす任意の腫瘍）、漿液性嚢胞腺腫および莢膜腫（これは、良性卵巣新生物であり、典型的にはエストロゲン生成性である）が挙げられる。
【０１１７】
結晶性化合物１（例えば、ＩＩＩ型などの無水物の結晶性形態、または非晶質化合物１）で処置され得る皮膚の非悪性過剰増殖状態としては、脂漏性角化症、中毒性湿疹、アレルギー性湿疹、アトピー性皮膚炎、魚鱗癬、および乾癬が挙げられる。
【０１１８】
良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、動静脈奇形、異所性骨化、乳房の過形成、局所性上皮肥厚、脂腺過形成および先天性副腎過形成は、結晶性化合物１（例えば、ＩＩＩ型などの無水物の多形形態、または非晶質化合物１）で処置され得る過形成である過剰増殖状態の一例である。好ましい処置はＢＰＨに対するものである。
【０１１９】
結晶性化合物１（例えば、ＩＩＩ型などの無水塩の結晶性形態、または非晶質化合物１）を含むＢＰＨに対する処置の選択肢としては、α１−アドレナリン作動性受容体拮抗薬（ドキサゾシン、テラゾシン、アルフゾシン、タムスロシンなど）ならびに５α−還元酵素阻害薬（フィナステリドおよびデュタステライドなど）が挙げられる。
【０１２０】
結晶性化合物１（例えば、ＩＩＩ型などの無水塩の結晶性形態、または非晶質化合物１）で処置され得る前悪性状態または腫瘍としては、結腸ポリープ、光線性角化症、扁平上皮化生、白斑症、紅板症、バレット食道、子宮内膜過形成、頚部形成異常、真性一次性赤血球増加症および上皮内癌（ＣＩＳ）が挙げられる。好ましく処置されるのは、子宮内膜過形成および頚部形成異常である。
【０１２１】
前立腺間質性腫瘍（ＰＩＮ）は、結晶性化合物１（例えば、ＩＩＩ型などの無水物の結晶性形態、または非晶質化合物）で処置され得る。ＰＩＮは、高悪性度、中悪性度および低悪性度に分類され得る。
【０１２２】
結晶性化合物１（例えば、ＩＩＩ型などの無水物の結晶性形態、または非晶質化合物１）で処置され得る形成異常（または異形成）は、組織内の細胞の成熟における異常をいい、骨髄異形成症候群または血液形成細胞の形成異常が挙げられる。
【０１２３】
悪性腫瘍（癌）は、近隣組織に浸潤して崩壊させ、他の身体部分に拡延（転移）するという性質を有する。癌は、腫瘍と似ている細胞の型、したがって、腫瘍の起源であると推測される組織によって分類される。結晶性化合物１（例えば、ＩＩＩ型などの無水塩の結晶性形態、または非晶質化合物１）で処置され得る癌の一般的なカテゴリーの１つは、一般的な形態の乳房、前立腺、肺および結腸の癌ならびに基底細胞癌、悪性黒色腫、扁平上皮細胞癌腫（これは、扁平上皮の悪性腫瘍であり、唇、口、食道、膀胱、前立腺、肺、膣および頚部などの部位にも発生する）が含まれる癌腫を包含するものである。好ましい処置は、前立腺および乳癌に対するものである。また、肺および頚部の癌腫に対する処置も好ましい。
【０１２４】
結晶性化合物１（例えば、ＩＩＩ型などの無水物の結晶性形態、または非晶質化合物１）で処置され得る腺癌は、癌腫のカテゴリーの１つであり、腺起源のものである（上記参照）。腺癌を分類されるために、細胞は、分泌特性を有するものであれば、必ずしも腺の一部である必要はない。腺癌は、一部の場合において、内臓の内側を覆い、腺様（分泌）特性を有する細胞に生じることがあり、したがって、数多くの組織（例えば、乳房、結腸、肺、前立腺、膵臓、胃、頚部および膣のもの）に生じ得る。
【０１２５】
結晶性化合物１（例えば、ＩＩＩ型などの無水物の結晶性形態、または非晶質化合物１）で処置され得る癌腫としては、腎細胞癌腫、子宮内膜癌および肝細胞癌（ＨＣＣ）（ヘパトームとも称される）が挙げられる。好ましい処置は、ＨＣＣおよび子宮内膜癌に対するものである。
【０１２６】
同様に結晶性化合物１（例えば、ＩＩＩ型などの無水物の結晶性形態、または非晶質化合物１）で処置され得る悪性腫瘍の別のカテゴリーは、神経内分泌腫瘍（インスリノーマおよびグルカゴノーマが挙げられる）を包含するものである。
【０１２７】
結晶性化合物１（例えば、ＩＩＩ型などの無水物の結晶性形態、または非晶質化合物１）で処置され得る悪性腫瘍の別のカテゴリーは肉腫であり、リンパ腫、白血病、生殖細胞腫瘍および芽細胞腫（膠芽細胞腫および髄芽細胞腫、肝芽細胞腫、腎芽細胞腫、神経芽細胞腫、骨芽細胞腫および網膜芽細胞腫など）が挙げられる。好ましい処置は、骨芽細胞腫および骨芽細胞腫に対するものである。好ましい白血病およびリンパ腫の処置は、急性  リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）およびホジキン病に対するものである。
【０１２８】
本明細書に開示する化合物１の固体状態形態（例えば、ＩＩＩ型などの無水結晶性形態）は、上記のような癌、前癌または他の過剰増殖状態の症状の１つ以上の処置、予防、進行の遅滞、または改善に有用である。
【０１２９】
癌または過剰増殖状態の処置において、化合物１の固体状態形態を含む組成物または製剤により、癌または過剰増殖状態の予防、確立、維持または進行と関連する１種類以上の生体分子の発現またはレベルまたは活性は、検出可能にモジュレート（例えば、低減または増大）され得る。かかる生体分子としては、癌胎児抗原、前立腺特異的抗原、ｈｅｒ２／ｎｅｕ、Ｂｃｌ−ＸＬ、ｂｃｌ−２、ｐ５３、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、またはＴＮＦα、ＧＡＴＡ−３、ＣＯＸ−２、ＮＦκＢ、ＩｋＢ、ＩｋＢキナーゼ（例えば、ＩｋＢキナーゼ−α、ＩｋＢキナーゼ−βもしくはＩｋＢキナーゼ−γ）、ＮＦＡＴ、カルシニューリン、カルモジュリン、ｒａｓタンパク質（Ｈ−ｒａｓもしくはＫ−ｒａｓなど）、サイクリンＤ、サイクリンＥ、キサンチンオキシダーゼもしくはそのアイソフォーム、ホモログあるいは変異型（これは、生物学的活性（１つもしくは複数）が低減もしくは増大したもののいずれかであって、検出可能に低減し得るものであり得る）の１種類以上が挙げられる。検出可能に増大し得る生体分子またはその活性（１つもしくは複数）としては、ＩＬ−２、ＩＦＮγ、ＩＬ−１２、Ｔ−ｂｅｔ、Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡ−メチルトランスフェラーゼ、カルシニューリン、カルモジュリン、スーパーオキシドジスムターゼ（例えば、Ｍｎ、ＺｎもしくはＣｕ）、腫瘍抑制因子タンパク質（網膜芽細胞腫タンパク質（Ｒｂ）もしくはＣＤＫＮ２Ａ（ｐ１６）、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＭｅＣＰ２、ＭＢＤ２、ＰＴＥＮ、ＮＢＲ１、ＮＢＲ２または任意の上記分子のアイソフォーム、ホモログもしくは変異型（これは、生物学的活性（１つもしくは複数）が減弱しているか、向上しているかのいずれかである）が挙げられる。これらの生体分子の１種類以上が、本明細書に記載の任意の癌または病状においてモジュレートされ得る。
【０１３０】
一実施形態において、循環前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）の減少、またはＰＳＡ増加速度（例えば、血清ＰＳＡレベル上昇の倍加時間の縮小）の低減は、前立腺癌である過剰増殖状態を有する被検体における改善と整合する検出可能な変化である。
【０１３１】
投与プロトコルまたは方法−本明細書に開示した任意の病状または症状の処置において、化合物１の結晶性形態を含む組成物または製剤は、該病状または症状に苦しんでいるか、または易罹患性である被検体に連続的に（毎日）投与してもよく、断続的に投与してもよい。化合物１の固体状態形態（例えば、結晶性Ｉ型または結晶性ＩＩＩ型）を含む組成物または製剤での過剰増殖状態（前立腺癌、乳癌もしくは良性前立腺肥大症など、または本明細書に開示した他の病状）の処置において、断続的投与により、通常、不連続的な投与に伴う望ましくない側面の一部が回避または改善されることがあり得る。かかる望ましくない側面としては、患者または被検体が毎日投与するレジメンの厳守を怠ること、疾患が処置に対する耐性を獲得する傾向、または随伴する望ましくない副作用もしくは毒性のため、同時に投与される他の治療用薬剤の投薬量の低減が必要とされること、が挙げられる。また、タキフィラキシーが起こり、有害な応答を回避または最小限にするために投与スケジュールを調整する場合も、断続的投与が使用される。
【０１３２】
本明細書に記載の任意の連続（毎日）もしくは断続的投与プロトコルにおいて、または本明細書に記載の任意の疾患、病状もしくは症状の処置において、化合物１の固体状態形態（例えば、結晶性Ｉ型または結晶性ＩＩＩ型）を含む適切な組成物または製剤は、１種類以上の適当な経路、例えば、経口、口腔内、舌下、筋肉内（ｉ．ｍ．）、皮下（ｓ．ｃ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）、皮内、別の非経口経路、あるいは、エーロゾル（この場合、医薬活性成分は化合物１の固体状態形態（例えば、結晶性Ｉ型または結晶性ＩＩＩ型）である）によって投与することができる。かかる方法における日用量としては、約０．００２５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５．０ｍｇ／Ｋｇ／日が挙げられ得る。典型的には、かかる投与方法における日用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１〜約１ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、約０．３ｍｇ／ｋｇ／日〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の固体状態形態の化合物１（例えば、結晶性Ｉ型または結晶性ＩＩＩ型）を含むものである。また、より高い投薬量（例えば、約６０ｍｇ／Ｋｇ／日まで）が一部の獣医学的適用において使用されることがあり得る。一部の実施形態において、化合物１の結晶性形態を含む本明細書に記載の懸濁製剤は、筋肉内（ｉ．ｍ．）または皮下（ｓ．ｃ．）投与される。好ましい単位用量は、典型的には毎日（ｑ．ｄ）、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ）、１日３回（ｔ．ｉ．ｄ）または１日４回（ｑ．ｉ．ｄ．）で投与される０．５〜１００ｍｇまたはそれ以上の化合物１の１種類以上の、典型的には１種類または２種類の固体状態形態を含むものであり、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）で投与される５、１５、１０または２５ｍｇの化合物１の単一の固体状態形態が特に好ましい。好ましい単位投薬形態としては、経口投与に適したもの（錠剤およびカプセル剤など）が挙げられる。
【０１３３】
ホルモン感受性またはホルモン関連癌の処置などの一部の実施形態において、化合物１の固体状態形態を含む組成物または製剤は、毎日（ｑ．ｄ．）または１日２回（ｂ．ｉ．ｄ）で１４〜１８０日間、典型的には３０〜９０日間、または処置対象の過剰増殖状態のバイオマーカーによって当該疾患の消退、進行の欠如（すなわち、安定化）もしくは寛解が示されるまで投与される。バイオマーカーによって疾患の復活または再発が示された場合は投与を再開する。かかる実施形態の一例において、癌は前立腺癌であり、バイオマーカーは循環前立腺特異的抗原である。かかる実施形態の別の一例では、癌が転移性の前立腺癌であり、バイオマーカーが骨への疾患の拡延（骨スキャンによって推定）である。別の実施形態では、癌が乳癌であり、バイオマーカーが腫瘍負荷量である。
【０１３４】
本明細書に記載の経路によって、および他の標準的な治療用薬剤または処置との併用療法の使用によって投与される固体状態形態の化合物１の投薬量は、本明細書に開示した任意の疾患または病状に対して、本質的に上記のようにして適用され得る。したがって、固体状態形態の化合物１は、慢性の病状において予防的または治療的に投与され得るか、あるいは急性事象（処置対象の状態と関連する一時的な疼痛増強など）の時点またはその比較的直後に投与され得る。
【０１３５】
固体状態形態の化合物１の投薬量、投与経路および他の標準的な治療用薬剤または処置との併用療法の使用は、本明細書に開示した癌または過剰増殖状態または他の病状に対して、本質的に上記のようにして適用され得る。したがって（Ｔｈｉｓ）、一部の実施形態において、化合物１の固体状態形態の使用は、任意選択で、癌または前癌（１つまたは複数）のための１種類以上のさらなる治療剤、例えば、本明細書に記載もしくは引用した参考文献に記載の抗アンドロゲンもしくは抗エストロゲン、抗新生物剤（アルキル化剤、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、代謝拮抗物質もしくは細胞傷害剤など）、または鎮痛薬（プロポキシフェンナプシレート、アセトアミノフェンもしくはコデインなど）を使用する１種以上の外科処置および処置と組み合わされる。例示的な抗癌剤および補助剤としては、メトトレキサート、チオグアニン、メルカプトプリン、アドリアマイシン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シスプラチン、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、アロプリノール、エリスロポエチン、Ｇ−ＣＳＦ、ビカルタミド、アナストロゾール、リン酸フルダラビンおよびドキソルビシンが挙げられる。かかる治療剤は、本質的に標準的なプロトコルに従って使用され得、化合物１の固体状態形態を用いる処置の前、本質的に同時に、および／または後に使用され得る。一部の実施形態において、かかるさらなる治療剤は、化合物１の固体状態形態の使用と同時に、あるいは化合物１の固体状態形態での少なくとも１回の処置ラウンドの終了の前または後、約１日〜約１６週間以内に投与される。他の例示的な治療用薬剤およびその使用が詳細に報告されており、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  第５４版，２０００，第３０３〜３２５０頁，ＩＳＢＮ  １−５６３６３−３３０−２，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪを参照のこと。このような例示的な薬剤の１種類以上を、化合物１の固体状態形態と組み合せて、本明細書に記載の任意の適切な癌、前癌もしくは関連する病状、または任意のその症状の改善、確立もしくは進行の遅滞、予防または処置のために使用してもよい。
【０１３６】
一実施形態において、処置対象の癌は前立腺癌であり、これは、アンドロゲン除去感受性であってもアンドロゲン除去非感受性であってもよい。この癌がアンドロゲン除去感受性である場合、化合物１の固体状態形態は、適切な製剤にて単独で、アンドロゲン受容体拮抗薬（ＣＡＳＯＤＥＸＴＭ（ビカルタミドとしても知られる）など）と組み合せて、任意選択で、黄体化ホルモン放出ホルモンまたはリュープロレリン（性腺刺激ホルモン放出ホルモン作動薬）と組み合せてのいずれかで、前立腺癌を有する被検体（精巣摘出を受けていても、受けていなくてもよい）に投与される。併用療法剤は、単一の投薬形態内に合わせて（例えば、化合物１とビカルタミドとの共製剤）、または別個の投薬形態（例えば、別個の経口投薬形態のビカルタミドもしくは懸濁製剤で非経口投与されるホルモン作動薬と経口投薬形態に製剤化された化合物１）のいずれかで、互いに同時期（０〜１５分間離して）もしくは１５分〜２４時間以内、３０分〜２４時間離して、あるいは１〜２４時間離して、または異なる投薬スケジュール（すなわち、異なる日に投与）を用いた投与のいずれかで、各治療成分との最適な付加的もしくは相乗的相互作用が可能なように、または治療成分の１種類以上の投薬量の低減による有害事象が最小限となるように共投与され得る。前立腺癌を有する被検体がアンドロゲン除去非感受性である場合（アンドロゲン非依存性、精巣摘出非依存性またはホルモン不応答性の前立腺癌が挙げられる）、適切な製剤での化合物１の固体状態形態が、細胞傷害剤（抗微小管剤など、例えば限定されないが、ドセタキセルまたはパクリタキセルなどのタキサン化合物）と組み合せて投与される。併用療法剤は、単一の投薬形態内に合わせて（すなわち、適宜共製剤化して）、または上記のような別個の投薬形態のいずれかで共投与され得る。この場合も、投与の量およびスケジュールは、最適な治療が提供されるように変更され得る。細胞傷害剤を使用する併用療法は、典型的には、被検体が転移性疾患について症候性となった後に開始される。
【０１３７】
別の実施形態において、単独、乳癌の処置に一般的な１種類以上の他の治療用薬剤との組み合せのいずれかの適切な製剤での化合物１の固体状態形態の投与による処置対象の癌は乳癌である。一実施形態において、化合物１の固形投薬形態（ｆｒｏｍ）は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン作動薬（リュープロリドなど）と組み合せて使用される。別の実施形態では、化合物１の固形投薬形態は、腫瘍のＨｅｒ２／ｎｅｕ状態に応じてＨＥＲＣＥＰＴＩＮＴＭと組み合せて使用され得る。別の実施形態では、化合物１の固形投薬形態は、アロマターゼ酵素と共有結合を形成する不可逆的アロマターゼ阻害薬（エキセメスタンなど）、または可逆的競合によってアロマターゼ酵素を阻害する阻害薬（アナストロゾールもしくはレトロゾールなど）と組み合せて使用される。別の実施形態では、化合物１の固形投薬形態は、腫瘍のエストロゲン受容体の状態に応じて、選択的エストロゲン受容体調節剤（タモキシフェンまたはラロキシフェンなど）と組み合わせて使用される。併用療法剤は、単一の投薬形態内に合わせて（すなわち、適宜共製剤化して）、または上記のような別個の投薬形態のいずれかで共投与され得る。この場合も、投与の量およびスケジュールは、最適な治療が提供されるように変更され得る。固体状態形態の化合物１は、典型的には、乳癌を有する被検体に単独でまたはホルモン操作と同時に投与される。ホルモン操作は、典型的には、ＴＡＭＯＸＩＦＥＮＴＭおよびアロマターゼ阻害薬（ＡＲＩＭＩＤＥＸＴＭ（アナストロゾール）など）を用いて行なわれ、再発を予防するための最初の一次治療（これは、手術、化学療法、放射線またはその組合せであり得る）後に実施される。この状況における（ｉｓ  ｔｈｉｓ  ｓｅｔｔｉｎｇ）化合物１が、タモキシフェンの代わりに使用され得るか、またはＴＡＭＯＸＩＦＥＮＴＭに加えて投与され得る。化学療法剤と同時に使用される場合（これは、一部の場合において、末期段階の疾患において行なわれる）、化合物１は、次の化学療法の過程までの期間を延ばすためにタキサン化合物（ドセタキセルまたはパクリタキセルなど）と組み合せて投与されるか、または薬剤の副作用が軽減されるように投与対象の化学療法剤の量を減らすため、あるいは薬剤に対する耐性の出現を抑制もしくは遅滞するために使用される。
【０１３８】
番号付けした実施形態。本発明のいくつかの態様および関連する主題としては、以下の番号付けした実施形態が挙げられる。
【０１３９】
１．  １７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの固体状態形態。
【０１４０】
２．  １７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの非晶質形態を実質的に含まない１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの１種類以上の結晶性形態である実施形態１の固体状態形態。
【０１４１】
３．  １７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの多形または偽多形であり、非晶質１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを本質的に含まない実施形態１の固体状態形態。
【０１４２】
４．  １７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの結晶性形態であり、１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの非晶質形態および他の結晶性形態を本質的に含まない実施形態１の固体状態形態。
【０１４３】
５．  （ａ）１０．６、１４．７、１６．０±０．１の２θ値、ならびに任意選択で、１２．３、１４．３、１５．９、１６．４、１７．５、２０．３、２４．０および２７．２±０．１の１つ以上の２θ値を有する粉末Ｘ線パターン、ならびに（ｂ）任意選択で、１０℃／分の加熱速度で得られた約８１℃が中心である広がった吸熱および約１６４℃に顕著な吸熱（約１６２℃で開始）を示す示差熱分析サーモグラム（ＤＴＡ）を有することを特徴とするか、あるいは（ａ）と（ｂ）を特徴とする実施形態４の固体状態形態。
【０１４４】
６．  さらに、１０℃／分の加熱速度で得られた約４０℃から約１０５℃で１２ｗｔ％の重量減損を示す熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを特徴とする実施形態５の固体状態形態。
【０１４５】
７．  さらに、約１００℃に発熱を示すＤＴＡサーモグラムを特徴とする実施形態５の固体状態形態。
【０１４６】
８．  （ａ）１１．３、１３．５、１６．２および１６．５±０．１の２θ値、ならびに任意選択で、９．３、９．９、１６．０．１７．４および１９．０±０．１０の１つ以上の２θ値を有する粉末Ｘ線パターン、ならびに（ｂ）任意選択で、約１６４℃に顕著な吸熱（約１６２℃で開始）を示すＤＴＡサーモグラム、および１０℃／分の加熱速度で得られた約４０℃から約１０５℃で無視できるｗｔ％の重量減損を示すＴＧＡサーモグラムを有することを特徴とするか、あるいは（ａ）と（ｂ）を特徴とする実施形態４の固体状態形態。
【０１４７】
９．  さらに、図５と実質的に同一のラマンスペクトルを特徴とする実施形態８の固体状態形態。
【０１４８】
１０．  図７の粉末Ｘ線回折パターンおよび図８のＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンおよび示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする実施形態４の固体状態形態。
【０１４９】
１１．  さらに、図９と実質的に同一のラマンスペクトルを特徴とする実施形態１０の固体状態形態。
【０１５０】
１２．  図１または図２の粉末Ｘ線回折パターンおよび図３のＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンおよびＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムを特徴とする実施形態４の固体状態形態。
【０１５１】
１３．  （ａ）９．８、１３．０、１４．７および１７．０±０．１の２θ値、ならびに任意選択で、８．３、１１．３、１３．９、１５．０、１５．４、１６．１、１６．５、１７．８、１８．７、２０．０、２０．８、２２．１および２５．１±０．１の１つ以上の２θ値を有する粉末Ｘ線パターン、ならびに（ｂ）任意選択で、約８８℃が中心である広がった吸熱および約１６４℃に顕著な吸熱（約１６２℃で開始）を示すＤＴＡサーモグラムを有することを特徴とする実施形態３の固体状態形態。
【０１５２】
１４．  さらに、１０℃／分の加熱速度で得られた約６０℃から約１０５℃で約５〜６ｗｔ％の重量減損または約４０℃から約１６０℃で約７ｗｔ％の重量減損を示すＴＧＡサーモグラムを特徴とするか、あるいは（ａ）と（ｂ）を特徴とする実施形態１３の固体状態形態。
【０１５３】
１５．  さらに、約１０６℃に発熱を示すＤＴＡサーモグラムを特徴とする実施形態１３の固体状態形態。
【０１５４】
１６．  図１２の粉末Ｘ線回折パターンおよび図１３のＤＴＡ−ＴＧＡサーモグラムと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンおよびＤＴＡ−ＴＧＡサーモグラムを特徴とする実施形態３の固体状態形態。
【０１５５】
１７．  （ａ）５．８、９．５、１１．５、１５．２および１８．９±０．１の２θ値、ならびに任意選択で、１３．５、１６．０、１６．５、１７．３、１９．３、２０．９、２４．５および２９．３±０．１０の１つ以上の２θ値を有する粉末Ｘ線パターン、ならびに（ｂ）任意選択で、１０℃／分の加熱速度で得られた約１６４℃に顕著な吸熱（約１６２℃で開始）を示すＤＴＡサーモグラム、および約４０℃から約１６０℃で無視できる重量減損を示すＴＧＡサーモグラムを有することを特徴とする実施形態３の固体状態形態。
【０１５６】
１８．  図１５のＸ線回折パターンと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする実施形態３の固体状態形態。
【０１５７】
１９．  （ａ）９．８、１３．３、１５．０および１８．７±０．１の２θ値、ならびに任意選択で、６．７、７．２、７．５、１４．３、１４．６、１６．０、１７．０、１７．７、１８．３、２０．９および２１．８±０．１の１つ以上の２θ値を有する粉末Ｘ線パターン、ならびに（ｂ）任意選択で、約１６４℃に顕著な吸熱（約１６２℃で開始）を示すＤＴＡサーモグラム、および１０℃／分の加熱速度で得られた約４０℃から約８５℃で約５ｗｔ％の重量減損または約４０℃〜約１８０℃で約１２％の重量減損を示すＴＧＡサーモグラムを有することを特徴とする実施形態３の固体状態形態。
【０１５８】
２０．  図１６のＸ線回折パターンと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンおよび図１７のＤＴＡ−ＴＧＡサーモグラムと実質的に同一のＤＴＡ−ＴＧＡサーモグラムを特徴とする実施形態３の固体状態形態。
【０１５９】
２１．  （ａ）９．８、１３．５、１４．２、１５．８、１９．５±０．１の２θ値、ならびに任意選択で、５．９、８．３、１１．４、１１．９、１７．８、２１．４および２６．９±０．１０の１つ以上の２θ値を有する粉末Ｘ線パターン、ならびに（ｂ）任意選択で、約１６４℃に顕著な吸熱（約１６２℃で開始）を示すＤＴＡサーモグラム、および約４０℃から約１６０℃で無視できる（ｎｅｇｌｉｇｌｅ）ｗｔ％の重量減損を示すＴＧＡサーモグラムを有することを特徴とする実施形態３の固体状態形態。
【０１６０】
２２．  図１８のＸ線回折パターンと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする実施形態３の固体状態形態。
【０１６１】
２３．（ａ）１１．１、１６．０、１１．６、１７．７および１８．７±０．１の２θ値、ならびに任意選択で、９．４、１０．１、１９．１、２３．７、２４．３および２８．４±０．１０の１つ以上の２θ値を有する粉末Ｘ線パターン、ならびに（ｂ）任意選択で、約１６４℃に顕著な吸熱（約１６２℃で開始）を示すＤＴＡサーモグラム、および約４０℃から約１６０℃で無視できるｗｔ％の重量減損を示すＴＧＡサーモグラムを有することを特徴とする実施形態３の固体状態形態。
【０１６２】
２４．  図１９のＸ線回折パターンと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする実施形態３の固体状態形態。
【０１６３】
２５．  さらに、図２０と実質的に同一のラマンスペクトルを特徴とする実施形態１０の固体状態形態。
【０１６４】
２６．  結晶性形態の１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを実質的に含まない非晶質１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールである実施形態１の固体状態形態。
【０１６５】
２７．  結晶性形態の１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを本質的に含まない非晶質１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールである実施形態１の固体状態形態。
【０１６６】
２８．  １７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの固体状態形態と少なくとも１種類の薬学的に許容され得る賦形剤を含む固形製剤。
【０１６７】
２９．  固体状態形態が１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの１種類以上の結晶性形態である実施形態２８の製剤。
【０１６８】
３０．  結晶性形態の１つが１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの多形または偽多形形態であり、１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの非晶質形態を実質的に含まない実施形態２９の製剤。
【０１６９】
３１．  結晶性形態の１つが１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの多形または偽多形形態であり、非晶質１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを本質的に含まない実施形態２９の製剤。
【０１７０】
３２．  固体状態形態が１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの結晶性形態であり、１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの非晶質形態および他の結晶性形態を本質的に含まない実施形態２８の製剤。
【０１７１】
３３．  結晶性形態が、任意選択で結晶性のＩＩＩ型、Ｖ型、ＶＩＩ型およびＶＩＩＩ型からなる群より選択される無水物である実施形態３２の製剤。
【０１７２】
３４．  結晶性形態が、任意選択で結晶性Ｉ型およびＩＶ型からなる群より選択される溶媒和物である実施形態３２の製剤。
【０１７３】
３５．  結晶性形態がＩ型である実施形態３２の製剤。
【０１７４】
３６．  結晶性形態がＩＩＩ型である実施形態３２の製剤。
【０１７５】
３７．  結晶性形態がＩＶ型である実施形態３２の製剤。
【０１７６】
３８．  結晶性形態がＶ型である実施形態３２の製剤。
【０１７７】
３９．  結晶性形態がＶＩＩ型である実施形態３２の製剤。
【０１７８】
４０．  結晶性形態がＶＩＩＩ型である実施形態３２の製剤。
【０１７９】
４１．  固体状態形態が非晶質１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールである実施形態２８の製剤。
【０１８０】
４２．  非晶質１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールが結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを実質的に含まない実施形態４１の製剤。
【０１８１】
４３．  製剤が経口投与のためのカプセル剤または錠剤であって、薬学的に許容され得る賦形剤が、３０分後に周囲温度の水中に製剤の９０％溶解がもたらされるのに充分な量の表面活性剤である実施形態２８〜４２のいずれか１つの製剤。
【０１８２】
４４．  表面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである実施形態４３の製剤。
【０１８３】
４５．  薬学的に許容され得る賦形剤がラウリル硫酸ナトリウム、微晶質セルロースおよびステアリン酸マグネシウムで構成された実施形態２８〜４２のいずれか１つの製剤。
【０１８４】
４６．  薬学的に許容され得る賦形剤が、１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−トリオールの固体状態形態に対して表１３または表１４に示された相対量のラウリル硫酸ナトリウム、微晶質セルロースおよびステアリン酸マグネシウムから本質的になる実施形態２８〜４２のいずれか１つの製剤。
【０１８５】
４７．  処置の必要がある被検体に、有効量の１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−トリオールを、固体状態形態にてまたは１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−トリオールの固体状態形態と少なくとも１種類の薬学的に許容され得る賦形剤を含む固形製剤にて投与することを含む、過剰増殖状態の処置方法。
【０１８６】
４８．  固体状態形態が、非晶質形態の１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−トリオールを実質的に含まない１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−トリオールの結晶性形態である実施形態２９の方法。
【０１８７】
４９．  固体状態形態が、１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−トリオールの非晶質形態および他の結晶性形態を本質的に含まない、または実質的に含まない１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−トリオールの多形または偽多形形態である実施形態４８の方法。
【０１８８】
５０．  多形または偽多形形態が結晶性ＩＩＩ型である実施形態３１の方法。
【０１８９】
５１．  過剰増殖状態がホルモン感受性またはホルモン関連癌である実施形態２９の方法。
【０１９０】
５２．  過剰増殖状態が前立腺癌、乳癌、良性前立腺過形成または前立腺間質性腫瘍である実施形態２９の方法。
【０１９１】
５３．  １７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−トリオールの固体状態形態を、１、２、３または４種類の薬学的に許容され得る賦形剤とブレンドする工程を含み、少なくとも１種類の賦形剤が表面活性剤である実施形態１２〜２４のいずれか１つの固形製剤の調製方法。
【０１９２】
５４．  固体状態形態が結晶性ＩＩＩ型である請求項５３の方法。
【０１９３】
５５．  固体状態形態が非晶質１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−トリオールである請求項５３の方法。
【０１９４】
５６．  少なくとも１種類の賦形剤がラウリル硫酸ナトリウムである実施形態５３の方法。
【０１９５】
５７．  １７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−トリオールおよび薬学的に許容され得る賦形剤を含み、該賦形剤の少なくとも１種類が液状賦形剤である液状製剤の調製方法であって、１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−トリオールの固体状態形態を該液状賦形剤と、任意選択で別の賦形剤の存在下で、接触させるかまたは混合する工程を含む、液状製剤の調製方法。
【０１９６】
５８．  固体状態形態が結晶性ＩＩＩ型である実施形態５５の方法。
【０１９７】
５９．  固体状態形態が非晶質１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−トリオールである請求項５７の方法。
【０１９８】
６０．  処置の必要がある被検体に有効量の１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−トリオールを、請求項５７、５８または５９の方法に従って調製される液状製剤にて投与することを含む過剰増殖状態の処置方法。
【０１９９】
６１．  過剰増殖状態がホルモン関連癌またはホルモン感受性癌である請求項６０の方法。
【０２００】
６２．  過剰増殖状態が前立腺癌、乳癌、良性前立腺過形成または前立腺間質性腫瘍である請求項６１の方法。
【０２０１】
６３．  化合物１のメタノール性溶液を充分な水と混合して析出物を形成させる工程を含む方法によって調製される生成物。
【０２０２】
６４．  化合物１の偽多形を減圧下で加熱し、該偽多形の脱溶媒和をもたらす工程を含む方法によって調製される生成物。
【０２０３】
６５．  偽多形（ｐｅｕｄｏｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）がＩ型である実施形態６４の生成物。
【０２０４】
６６．  化合物１の高温ＥｔＯＡｃ溶液を充分なヘプタンと混合し、周囲温度まで冷却して晶出をもたらす工程を含む方法によって調製される生成物。
【０２０５】
６７．  （１）化合物１のＴＨＦ溶液から溶媒を周囲温度および雰囲気圧で除去してゲル状物を得る工程、（２）該ゲル状物から残留溶媒を減圧下、周囲温度で除去する工程を含む方法によって調製される生成物。
【０２０６】
６８．  ２：３のアセトニトリル：水中に化合物１を含む溶液の高速エバポレーション工程、または化合物１のアセトニトリル溶液を充分な水（ｗａｔｔｅｒ）と混合してクラッシュ（ｃｒａｓｈ）沈澱をもたらす工程を含む方法によって調製される生成物。
【０２０７】
６９．  （１）化合物１のアセトニトリル溶液を水と混合してアセトニトリル：水が２：３の溶液を得る工程、および（２）該アセトニトリル−水の溶液から溶媒を周囲温度および雰囲気圧で除去する工程を含む方法によって調製される生成物。
【０２０８】
７０．  （３）化合物１のアセトン溶液から溶媒を周囲温度および雰囲気圧で除去する工程を含む方法によって調製される生成物。
【０２０９】
７１．  （１）ＩＩＩ型化合物１を２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）と混合してスラリーを形成させる工程、（２）該ＴＦＥスラリーを約３０℃で約６日間まで攪拌する工程を含む方法によって調製される生成物。
【０２１０】
７２．  （１）化合物１のジオキサン溶液から溶媒を周囲温度および雰囲気圧で除去し、ゲル状物を得る工程、（２）該ゲル状物から残留溶媒を減圧下、１日間まで周囲温度で除去する工程を含む方法によって調製される生成物。
【０２１１】
７３．  （１）化合物１のエタノールスラリーを充分な酢酸イソプロピルと混合し、超音波処理下で溶解をもたらす工程；（２）該エタノール−酢酸イソプロピル溶液から充分な溶媒を除去し、約４７℃まで加熱すると完全な再溶解が起こるような固形物を形成させる工程；（３）再溶解させた溶液を約５℃まで冷却する工程を含む方法によって調製される生成物。
【０２１２】
７４．  化合物１のジクロロメタン溶液から溶媒を周囲温度および雰囲気圧で除去する工程を含む方法によって調製される生成物。
【０２１３】
結晶性１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールに関する本発明のさらなる態様としては、以下の番号付けした実施形態が挙げられる。
【０２１４】
１Ａ．  結晶性形態１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール．  
２Ａ．  偽多形、多形またはその混合物である実施形態１Ａの結晶性形態。
【０２１５】
３Ａ．  偽多形が溶媒和物である実施形態２Ａの結晶性形態。
【０２１６】
４Ａ．  偽多形が水和物である実施形態２Ａの結晶性形態。
【０２１７】
５Ａ．  溶媒和物が水とアルコールの混合型溶媒和物である実施形態３Ａの結晶性形態。
【０２１８】
６Ａ．  本質的に１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール、水およびアルコールからなる偽多形であって、アルコールがメタノールである請求項２Ａの結晶性形態。
【０２１９】
７Ａ．  偽多形が、水とメタノールを約２：１〜１：１の水：メタノール比で含む混合型溶媒和物である４Ａの結晶性形態。
【０２２０】
８Ａ．  結晶性形態が、Ｃ２１Ｈ３２Ｏ２・１ＣＨ３ＯＨ・１Ｈ２Ｏの分子式を特徴とする偽多形である実施形態４Ａの結晶性形態。
【０２２１】
９Ａ．  偽多形が、他の結晶性形態の１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを本質的に含まず、温度傾斜（ｒａｍｐ）１０℃／分を用いて約２５℃から６０℃を経て約１０５℃まで加熱したとき約１２ｗｔ％を示す熱重量分析サーモグラムを有する実施形態４Ａの結晶性形態。
【０２２２】
１０Ａ．  結晶性形態が、１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの偽多形の一部または完全な脱溶媒和工程を含む方法によって調製される生成物である実施形態１Ａの結晶性形態。
【０２２３】
１１Ａ．  偽多形が、水和物または水とメタノールの混合型溶媒和物である実施形態１０Ａの結晶性形態。
【０２２４】
１２Ａ．  偽多形が結晶性Ｉ型、ＩＶ型またはＶＩ型である実施形態１０Ａの結晶性形態。
【０２２５】
１３Ａ．  結晶性形態が無水物である実施形態１Ａの結晶性形態。
【０２２６】
１４Ａ．  無水物が、結晶性Ｉ型、ＩＶ型またはＶＩ型の完全な脱溶媒和工程を含む方法により調製される生成物である実施形態１３Ａの結晶性形態。
【０２２７】
１５Ａ．  無水物が結晶性ＩＩＩ型である実施形態１３Ａの結晶性形態。
【０２２８】
１６Ａ．  結晶性形態が、表１または表２の１つ以上の、典型的には２、３または４つの顕著なＸＲＰＤピークを特徴とし、任意選択で、本明細書に開示した熱分析法により得られるサーモグラム事象を有する実施形態１Ａの結晶性形態。
【０２２９】
１７Ａ．  結晶性形態が、表５の１つ以上の、典型的には２、３または４つの顕著なＸＲＰＤピークを特徴とし、任意選択で、本明細書に開示した熱分析法により得られるサーモグラム事象を有する実施形態１Ａの結晶性形態。
【０２３０】
１８Ａ．  結晶性形態が、表８の１つ以上の、典型的には２、３または４つの顕著なＸＲＰＤピークを特徴とし、任意選択で、本明細書に開示した熱分析法により得られるサーモグラム事象を有する実施形態１Ａの結晶性形態。
【０２３１】
１９Ａ．  結晶性形態が、表９の１つ以上の、典型的には２、３または４つの顕著なＸＲＰＤピークを特徴とし、任意選択で、本明細書に開示した熱分析法により得られるサーモグラム事象を有する実施形態１Ａの結晶性形態。
【０２３２】
２０Ａ．  結晶性形態が、表１０の１つ以上の、典型的には２、３または４つの顕著なＸＲＰＤピークを特徴とし、任意選択で、本明細書に開示した熱分析法により得られるサーモグラム事象を有する実施形態１Ａの結晶性形態。
【０２３３】
２１Ａ．  結晶性形態が、表１１の１つ以上の、典型的には２、３または４つの顕著なＸＲＰＤピークを特徴とし、任意選択で、本明細書に開示した熱分析法により得られるサーモグラム事象を有する実施形態１Ａの結晶性形態。
【０２３４】
２２Ａ．  結晶性形態が、表１２の１つ以上の、典型的には２、３または４つの顕著なＸＲＰＤピークを特徴とし、任意選択で、本明細書に開示した熱分析法により得られるサーモグラム事象を有する実施形態１Ａの結晶性形態。
【０２３５】
２３Ａ．  結晶性形態が、図２のＸＲＰＤパターンから計算されるペアワイズ分布（ｄｉｓｒｔｉｂｕｔｉｏｎ）関数を特徴とする実施形態１Ａの結晶性形態。
【０２３６】
２４Ａ．結晶性形態が、図７のＸＲＰＤパターンから計算されるペアワイズ分布関数を特徴とする実施形態１Ａの結晶性形態。
【０２３７】
２５Ａ．  結晶性形態が、図５に特定されるラマンの１ヶ所以上の吸収、典型的には１ヶ所または２ヶ所の吸収を特徴とする実施形態１Ａの結晶性形態。
【０２３８】
２６Ａ．  結晶性形態が、図９に特定されるラマンの１ヶ所以上の吸収、典型的には１ヶ所または２ヶ所の吸収を特徴とする実施形態１Ａの結晶性形態。
【０２３９】
結晶性１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールに関する本発明のさらなる態様としては、以下の番号付けした実施形態が挙げられる。
【０２４０】
１Ｂ．  結晶性１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。
【０２４１】
２Ｂ．  任意選択でＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、融点、ラマン分光法、カール・フィッシャーおよび／または元素分析などの本明細書に記載の分析方法で特性評価される非晶質１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを実質的に含まない実施形態１Ｂの結晶性１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの結晶性形態としては、無水物、水和物および溶媒和物（水−溶媒の混合型溶媒和物が挙げられる）が挙げられる。このような実施形態において、非晶質１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを実質的に含まない結晶性１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールは、典型的に、好ましくは、含まれる非晶質物質が約１０％ｗ／ｗ未満または約７％ｗ／ｗ未満である。
【０２４２】
３Ｂ．  Ｉ型結晶としての実施形態１Ｂまたは２Ｂの結晶性１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールのこの形態は、１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール：水：メタノールが１：１：１比の混合型溶媒和物の物質であり、典型的には、非晶質１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを実質的に含まない。
【０２４３】
４Ｂ．  任意選択でＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、融点、ラマン分光法、カール・フィッシャーおよび／または元素分析などの本明細書に記載の分析方法で特性評価したとき、含まれる１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの他の結晶性形態が約１０％ｗ／ｗ未満または約７％ｗ／ｗ未満である実施形態３Ｂの結晶性Ｉ型１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。
【０２４４】
５Ｂ．  （１）空間群Ｐ２１２１２１（Ｎｏ．１９）；Ｚ  ＝４  または（２）ａ＝７．４８９３（４）Å、ｂ＝１１．０５８６（８）Å、ｃ＝２５．５０９５（１５）Å、α＝９０．００°、β＝９０．００°、γ＝９０．００°、Ｖ＝２１１２．７（２）Å３の単位胞パラメータを特徴とする実施形態３Ａの結晶性１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。
【０２４５】
６Ｂ．  （１）約１０．５９、１２．３３、１４．２９、１４．７２、１６．０４、１６．４１、１７．４９、２０．２７、２４．０４および２７．２１度の２θに顕著なピークを有するＸＲＰＤパターン、任意選択で、（２）約１６０℃±３°で開始する吸熱を示すＤＴＡまたはＤＳＣサーモグラムおよび少なくとも約１０％のｗｔ％減損またはカール・フィッシャー滴定による約５％の含水量を示すＴＧＡサーモグラムを有することを特徴とする実施形態３Ａの１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの結晶性形態。
【０２４６】
７Ｂ．  （１）約９．３０、９．８５、１１．３３、１３．４５、１５．９６、１６．１６、１６．４８および１７．４２度の２θにピークを有するＸＲＰＤパターン、任意選択で、（２）約１６０℃±３°で開始する吸熱を示すＤＴＡまたはＤＳＣサーモグラム、および無視できるｗｔ％減損、２％以下の重量、または温度傾斜１０℃／分を用いて約４０℃から約１０５℃もしくは約４０℃から約１６０℃で０．３％の重量減損を示すＴＧＡサーモグラムを有することを特徴とする実施形態３Ａの１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの結晶性形態（ｆｏｒｍ  ｏｒ）。
【０２４７】
８Ｂ．  結晶性が、癌または前癌、任意選択で良性前立腺肥大、前立腺癌または乳癌を有するヒトなどのヒトへの５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇまたは５０ｍｇの単位経口用量の１日１回または１日２回の投与に適当であるのに充分な結晶性物質のバイオアベイラビリティを特徴とするＩＩＩ型である実施形態１Ｂまたは２Ｂの結晶性形態。
【０２４８】
９Ｂ．  ６５℃および７５％相対湿度で少なくとも６ヶ月での保存に対して充分な安定性であって、１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの分解生成物への分解において約５％ｗ／ｗ未満の変化、または別の固体状態形態への約５％ｗ／ｗ未満の変換を特徴とする充分な安定性を特徴とするＩＩＩ型である実施形態１Ｂ、２Ｂまたは８Ｂの結晶性形態。
【０２４９】
１０Ｂ．  ＩＩＩ型結晶としての実施形態１Ｂまたは２Ｂの結晶性１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールのこの形態は、無水物であり、カール・フィッシャー滴定、ガスクロマトグラフィー分析、プロトン−ＮＭＲ分光法および／または元素分析などの本明細書に記載の分析方法による測定時、溶媒を含まず、好ましい実施形態では、任意選択でＸＲＰＤ、ＤＳＣ／ＤＴＡ、ＴＧＡ、ラマン分光法または固体状態ＮＭＲ分光法などの本明細書に記載の分析方法による測定時、非晶質１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを実質的に含まない。
【０２５０】
１１Ｂ．  任意選択でＸＲＰＤ、ＤＳＣ／ＤＴＡ、ＴＧＡ、ラマン分光法または固体状態ＮＭＲ分光法などの本明細書に記載の分析方法で特性評価したとき、含まれる１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの他の結晶性形態が約１０％ｗ／ｗ未満または約７％ｗ／ｗ未満である実施形態１０Ｂの結晶性ＩＩＩ型１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。
【０２５１】
１２Ｂ．（１）約９．３０、９．８５、１１．３３、１３．４５、１５．９６、１６．１６、１６．４８および１７．４２度に顕著なピークを有するＸＲＰＤパターンまたは（２）図９に示されたものと実質的に同一のラマントレース、または（１）と（２）の組合せを有する実施形態１０Ｂまたは１１Ｂの結晶性ＩＩＩ型１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。
【０２５２】
任意選択でＸＲＰＤ、ＤＳＣ／ＤＴＡ、ＴＧＡ、ラマン分光法または固体状態ＮＭＲ分光法などの本明細書に記載の分析方法で特性評価したとき、含まれる１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの他の結晶性形態が約１０％ｗ／ｗ未満または約７％ｗ／ｗ未満である実施形態１０Ｂの結晶性ＩＩＩ型１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。
【０２５３】
１２Ｂ．  （１）約１０．５９、１２．３３、１４．２９、１４．７２、１６．０４、１６．４１、１７．４９、２０．２７、２４．０４および２７．２１度の２θに顕著なピークを有するＸＲＰＤパターン、または（２）図５に示されたものと実質的に同一のラマントレース、または（１）と（２）の組合せを特徴とする実施形態３Ｂの結晶性Ｉ型１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。
【０２５４】
１３Ｂ．  ＩＶ型結晶としての実施形態１Ｂまたは２Ｂの結晶性１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールのこの形態は水和物であり、水分を１：１の比で含む。好ましい実施形態では、任意選択でＸＲＰＤ、ＤＳＣ／ＤＴＡ、ＴＧＡ、ラマン分光法および／または固体状態ＮＭＲなどの本明細書に記載の分析方法による測定時、非晶質１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを実質的に含まない。
【０２５５】
１４Ｂ．  任意選択でＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ラマン分光法および／または固体状態ＮＭＲなどの本明細書に記載の分析方法で特性評価したとき、含まれる１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの他の結晶性形態が約１０％ｗ／ｗ未満または約７％ｗ／ｗ未満である実施形態１３Ｂの結晶性ＩＶ型１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。
【０２５６】
１５Ｂ．  （１）約８．３１、９．８４、１１．２８、１３．０２、１３．８６、１４．７３、１５．００、１６．１４、１６．５３、１７．０１、１７．７６および１８．７２度の２θに顕著なピークを有するＸＲＰＤパターン、（２）約１０５℃±３°に発熱開始を示すＤＴＡもしくはＤＳＣサーモグラム、（３）融点まで加熱したとき、一水和物の完全な水分減損に相当する重量減損を示すＴＧＡサーモグラム、または（４）（１）と（２）、（１）と（３）または（２）と（３）などの前述のものの組合せを特徴とする実施形態１３Ｂまたは１４Ｂの結晶性のＩＶ型１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。
【０２５７】
１６Ｂ．  Ｖ型結晶としての実施形態１Ｂまたは２Ｂの結晶性１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールのこの形態は無水物である。好ましい実施形態では、任意選択でＸＲＰＤ、ＤＳＣ／ＤＴＡ、ＴＧＡ、ラマン分光法および／または固体状態ＮＭＲなどの本明細書に記載の分析方法による測定時、非晶質１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを実質的に含まない。
【０２５８】
１７Ｂ．  任意選択でＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、融点、ラマン分光法および／または固体状態ＮＭＲなどの本明細書に記載の分析方法で特性評価したとき、含まれる１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの他の結晶性形態が約１０％ｗ／ｗ未満または約７％ｗ／ｗ未満である実施形態１３Ｂの結晶性Ｖ型１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。
【０２５９】
１７Ｂ．（１）約５．８２、９．４８、１１．４９、１３．５０、１５．２１、１７．２８および１８．９３度の２θに顕著なピークを有するＸＲＰＤパターン、（２）融点まで加熱したとき、無視できる重量減損、２％以下の重量減損もしくは０．３％以下の重量減損を示すＴＧＡサーモグラム、（３）約１６４℃に吸熱を示すＤＴＡもしくはＤＳＣサーモグラム、または（４）（１）と（２）もしくは（１）と（３）の組合せを特徴とする実施形態１６Ｂまたは１７Ｂの結晶性Ｖ型１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。
【０２６０】
１８Ｂ．  ＶＩ型結晶としての実施形態１Ｂまたは２Ｂの結晶性１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールのこの形態は、１：１の比のジオキサン溶媒和物である。好ましい実施形態では、任意選択でＸＲＰＤ、ＤＳＣ／ＤＴＡ、ＴＧＡ、ラマン分光法および／または固体状態ＮＭＲなどの本明細書に記載の分析方法による測定時、非晶質１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを実質的に含まない。
【０２６１】
１９Ｂ．  任意選択でＸＲＰＤ、ＤＳＣ／ＤＴＡ、ＴＧＡ、ラマン分光法および／または固体状態ＮＭＲなどの本明細書に記載の分析方法で特性評価したとき、含まれる１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの他の結晶性形態が約１０％ｗ／ｗ未満または約７％ｗ／ｗ未満である実施形態１８Ｂの結晶性のＶＩ型１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。
【０２６２】
２０Ｂ．（１）約７．１７、９．７８、１３．２６、１４．２５、１４．６１、１５．００および１８．６９度の２θに顕著なピークを有するＸＲＰＤパターン、（２）融点まで加熱したとき、一溶媒和物からのジオキサンの完全な減損に相当する重量減損を示すＴＧＡサーモグラム、（３）ＣＤＣｌ３にて得られ、約δ＝３．６ｐｐｍにピークを有するプロトンＮＭＲスペクトル、（４）約１６４℃に吸熱を示すＤＳＣもしくはＤＴＡサーモグラム、または（５）（１）と（２）、（１）と（３）、（１）と（４）もしくは（２）、（３）および（４）などの前述のものの組合せを特徴とする実施形態１６Ｂまたは１７Ｂの結晶性のＶＩ型１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。
【０２６３】
２１Ｂ．  ＶＩＩ型結晶としての実施形態１Ｂまたは２Ｂの結晶性１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールのこの形態は無水物である。好ましい実施形態では、任意選択でＸＲＰＤ、ＤＳＣ／ＤＴＡ、ＴＧＡ、ラマン分光法、および／または固体状態ＮＭＲなどの本明細書に記載の分析方法による測定時、非晶質１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを実質的に含まない。
【０２６４】
２２Ｂ．  任意選択でＸＲＰＤ、ＤＳＣ／ＤＴＡ、ＴＧＡ、ラマン分光法および／または固体状態ＮＭＲなどの本明細書に記載の分析方法で特性評価したとき、含まれる１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの他の結晶性形態が約１０％ｗ／ｗ未満または約７％ｗ／ｗ未満である実施形態１９Ａの結晶性のＶＩＩ型１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。
【０２６５】
２３Ｂ．  （１）約５．９１、９．７８、１３．４７、１４．１６、１５．７８、１７．８５、１９．５０および２１．４５度の２θに顕著なピークを有するＸＲＰＤパターン、または（２）融点まで加熱したとき、無視できる重量減損、２％以下の重量減損もしくは０．３％以下の重量減損を示すＴＧＡサーモグラム、（３）約１６４℃に吸熱を示すＤＴＡもしくはＤＳＣサーモグラム、または（１）と（２）、（１）と（３）または（１）（２）および（３）などの前述のものの組合せを特徴とする実施形態２０Ｂまたは２１Ｂの結晶性のＶＩＩ型１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。
【０２６６】
２４Ｂ．  ＶＩＩＩ型結晶としての実施形態１Ｂまたは２Ｂの結晶性１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールのこの形態は無水物である。好ましい実施形態では、任意選択でＸＲＰＤ、ＤＳＣ／ＤＴＡ、ＴＧＡ、ラマン分光法、および／または固体状態ＮＭＲなどの本明細書に記載の分析方法による測定時、非晶質１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを実質的に含まない。
【０２６７】
２４Ｂ．  任意選択でＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、融点、ラマン分光法、カール・フィッシャーおよび／または元素分析などの本明細書に記載の分析方法で特性評価したとき、含まれる１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの他の結晶性形態が約１０％ｗ／ｗ未満または約７％ｗ／ｗ未満である実施形態２４Ｂの結晶性のＶＩＩＩ型１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。
【０２６８】
２５Ｂ．  （１）約１１．１３、１５．９６、１６．６２、１７．７６および１８．７５度の２θに顕著なピークを有するＸＲＰＤパターン、（２）融点まで加熱したとき、無視できる重量減損、２％以下の重量減損もしくは０．３％以下の重量減損を示すＴＧＡサーモグラム、（３）約１６４℃に吸熱を示すＤＴＡもしくはＤＳＣサーモグラム、または（１）と（２）、（１）と（３）または（１）（２）および（３）などの前述のものの組合せを特徴とする実施形態２３Ｂまたは２４Ｂの結晶性のＶＩＩＩ型１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。
【０２６９】
２６Ｂ．  癌または前癌の処置または予防のための医薬の調製のための結晶性１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの使用、または１種類以上の賦形剤と結晶性１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを含む組成物の使用、任意選択で、癌または前癌は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、肺癌、膵臓癌または良性前立腺肥大である。このような実施形態において、１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの結晶性のＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩ型の使用が好ましく、ＩＩＩ型が最も好ましい。このような使用では、適用可能な量の２つの結晶形を存在させてもよいが、好ましくは１種類のみの結晶性形態を存在させ、例えば、単一の結晶形は、存在するエチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの少なくとも約９０％ｗ／ｗまたは少なくとも約９３％ｗ／ｗを構成する。
【０２７０】
２７Ｂ．  結晶性１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールが、任意選択でＸＲＰＤ、ＤＳＣ／ＤＴＡ、ＴＧＡ、ラマン分光法および／または固体状態ＮＭＲなどの本明細書に記載の分析方法で特性評価したとき、非晶質１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを実質的に含まない実施形態２６Ｂの使用。
【０２７１】
非晶質１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールに関連する本発明のさらなる態様としては、以下の番号付けした実施形態が挙げられる。
【０２７２】
１Ｃ．  非晶質１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。
【０２７３】
２Ｃ．  ＸＲＰＤ分析で測定したとき、結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを実質的に含まず、任意選択で、結晶性Ｉ型および／またはＩＩＩ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを実質的に含まない実施形態１Ｃの非晶質１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。
【０２７４】
３Ｃ．  含まれる結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールが約８％ｗ／ｗ未満である実施形態１Ｃまたは２Ｃの非晶質１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。
【０２７５】
４Ｃ．  含まれる結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールが約５％ｗ／ｗ未満である実施形態１Ｃ、２Ｃまたは３Ｃの非晶質１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。
【０２７６】
５Ｃ．  １種類以上の賦形剤と非晶質１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを含む医薬製剤、ここで、任意選択で、該非晶質１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールは、実施形態１Ｃ、２Ｃ、３Ｃまたは４Ｃに記載のものである。
【０２７７】
６Ｃ．  １０容量％の水を、約０．２５ｍｇ／ｍＬの化合物１のメタノール濾過溶液に攪拌しながら添加する工程を含む方法によって作製される生成物である非晶質１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール。
【０２７８】
７Ｃ．  非晶質１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールが（１）ＸＲＰＤ分析で測定したとき、結晶性１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを実質的に含まない、または（２）含まれる結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールが約８％ｗ／ｗ未満である、または（３）含まれる結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールが約５％ｗ／ｗ未満であり、任意選択で、結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールがＩ型および／またはＩＩＩ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールである実施形態６Ｃの生成物。
【０２７９】
８Ｃ．  癌、前癌または過形成の処置または予防のための医薬の調製のための非晶質１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの使用、または１種類以上の賦形剤と非晶質１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを含む組成物の使用、ここで、任意選択で、癌または過形成は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌または良性前立腺肥大である。このような使用では、非晶質物質は、好ましくは、存在する１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの少なくとも約９０％ｗ／ｗまたは少なくとも約９５％ｗ／ｗを構成するものである。
【０２８０】
９Ｃ．非晶質１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールが、ＸＲＰＤ分析で測定したとき、結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを実質的に含まないか、または非晶質１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールは、含まれる結晶性１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールが約８％ｗ／ｗ未満もしくは約５％ｗ／ｗ未満である実施形態８Ｃの使用。
【実施例】
【０２８１】
実施例
実施例１．  １７−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの合成：
工程Ａ．３α−トリメチルシリルオキシ−アンドロスタ−５−エン−１７−オン（ＴＭＳ−３α−ＤＨＥＡ）の合成：３α−ＤＨＥＡを、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）およびサッカリン（触媒として）とアセトニトリル中で合わせる。反応混合物を、窒素雰囲気下で攪拌しながら数時間還流加熱する。遊離するアンモニアを、わずかに真空下でパージする。次いで、容量を蒸留によって減少させた後、混合物を冷却し、析出した生成物を濾過によって回収する。ＴＭＳ−３α−ＤＨＥＡ生成物の濾過ケークを冷アセトニトリルで洗浄し、加温窒素で乾燥させ、標題化合物を得る。
【０２８２】
工程Ｂ．  ｎ−ブチルリチウムを、Ｍｅ３Ｓｉ−Ｃ≡ＣＨを含むＴＨＦに窒素雰囲気下、およそ０℃でゆっくりと添加し、リチウムアセチリドＭｅ３Ｓｉ−Ｃ≡Ｃ−Ｌｉを得る。温度を約２０℃まで上げ、ＴＭＳ−３α−ＤＨＥＡをＴＨＦ溶液として添加し、約３時間攪拌する。約４０℃まで昇温させた後、メタノールをゆっくりと添加することにより反応をクエンチする。遊離したアセチレンを、わずかに真空下でパージする。次いで、濃ＫＯＨを、ガスの発生が鎮まるまでゆっくりと添加し、およそ４５℃での真空蒸留によって、容量をおよそ５０％減少させる。温度をおよそ４０℃に維持しながら、過剰の６Ｎ  ＨＣｌをゆっくりと添加する。反応混合物を水で希釈し、およそ５℃まで冷却した後、生成物を濾過によって回収し、濾過ケークを、冷却した５０／５０のメタノール水で洗浄する。生成物を加温窒素で乾燥させ、１７β−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３α，１７α−ジオールを得る。
【０２８３】
工程Ｃ．  ２５０Ｌ容反応器内の９．０Ｋｇの標題化合物に、７１．２Ｋｇのメタノールを添加した。この攪拌混合物を、固形物が溶解するまで還流加熱した。５５〜６０℃まで冷却後、反応器の内容物を２５ミクロンフィルターに通して濾過し、次いで、５５〜６０℃まで加熱した２．４ＫｇのＭｅＯＨで反応器をすすぎ、上記のようにして濾過し、濾液を合わせた。２５０Ｌ容反応器内で攪拌したこの合わせた濾液に、温度を３５〜６０℃に維持しながら、３０〜６０分かけて８１．０Ｋｇの脱イオン水を添加し、スラリーを得た。次いで、このスラリーを０〜５℃まで少なくとも２時間かけて冷却し、温度を少なくとも１時間維持し、この時点で固形物を濾過によって回収した。１０Ｋｇの脱イオン水（２回反復）で濾過ケークをスラリー状にすることにより洗浄した。濾過ケークを、乾燥減量０．５％以下まで約２８．５水銀柱インチ、約４５℃で真空乾燥させた。８．４Ｋｇの標題物質が結晶性形態で得られた。
【０２８４】
この合成手順で得られた化合物１の結晶性形態は、図１の低分解能ＸＲＰＤパターンで示される。図１の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンのピークリストを表１に示す。
【０２８５】
【表１】
2011511011.tif 000003
合成生成物の熱量関連分析により、温度傾斜１０℃／分を用いて約３５℃から約１０５℃までで無視できる重量減損を示す熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、および約１６４℃に顕著な吸熱を示すか、あるいは特徴がない（ｆｅａｔｕｒｅｌｅｓｓ）示差熱分析（ＤＴＡ）サーモグラムが得られる。したがって、熱量関連分析により、生成物内の顕著なまたは単独の多形形態は無水物である可能性が高いことが示される。したがって、ＸＲＰＤ、ＤＴＡおよびＴＧＡデータは、合成生成物中の主要なまたは単独の結晶性形態である後述する実施例で論考する結晶性ＩＩＩ型と整合する。
【０２８６】
実施例２．結晶性ＩＩＩ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール（ＩＩＩ型化合物１）の調製および分析：直前の実施例の合成生成物である化合物１（６５．８ｇ）を一定重量になるまで８０℃で真空乾燥させ（典型的には一晩加熱することが必要）、５７．９ｇとした。この乾燥物質を２３０ｍＬのＨＰＬＣ等級ＥｔＯＡｃ（８０℃）に溶解させ、旋回させることによって攪拌した。この溶液を粗いガラスフリット製漏斗にて高温で濾過して残留固形物を除去し、次いで、２Ｌ容フラスコに移し、８０℃での加熱を再開した。ＨＰＬＣ等級ヘプタン（１．１５８Ｌ）を、旋回させながら約１００ｍＬずつのアリコートにわけて添加した。添加終了後、混合物を周囲温度まで冷却させ、一晩放置した。結晶性物質を濾過によって回収し、２０分間風乾させ、一晩真空乾燥させて、４８．８ｇのＩＩＩ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを得た。また、ＩＩＩ型を、化合物１（４４．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６００μＬ）に溶解させることにより調製した。この溶液を０．２μｍのナイロンフィルターに通してきれいなバイアル内に濾過した。溶媒を周囲条件下でゆっくりとエバポレートしてゲル状物を得、これを周囲温度で４日間真空乾燥させ、結晶性ＩＩＩ型の化合物１を得た。
【０２８７】
また、ＩＩＩ型は、非晶質物質に関する後述する実施例に記載のように化合物１の溶融クエンチ性（ｍｅｌｔ−ｑｕｅｎｃｈ）試料の気相加圧（ｖａｐｏｒ  ｓｔｒｅｓｓｉｎｇ）によって作製され得る。
【０２８８】
直前の手順によって調製したＩＩＩ型の高分解能ＸＲＰＤを図２に示す。このＸＲＰＤパターンのピークリストを表２に示す。顕著なピークは、９．３０、９．８５、１１．３３、１３．４５、１５．９６、１６．１６、１６．４８および１７．４２±０．１０度の２θに存在する。
【０２８９】
【表２】
2011511011.tif 000004
結晶性ＩＩＩ型、ならびに他のすべての１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの結晶性形態（Ｉ型、ＩＶ型、Ｖ型、ＶＩ型、ＶＩＩ型およびＶＩＩＩ型など）は、最適には、少なくとも一部において、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上、典型的には２、３、４、５または６つの顕著な、代表的な、または特性ピークに対する参照、ピーク位置（角度２θ）に対する参照、任意選択でピーク強度に対する参照を特徴とする。
【０２９０】
ＩＩＩ型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）およびＴＧＡサーモグラムを図３に示す。ＴＧＡは、約３５℃から約１０５℃までで無視できる重量減損を示し、これは、固体状態混合物中の多形形態は無水物である可能性が高いことを示す。ＤＳＣは、約１６４℃に顕著な吸熱を示すか、あるいは特徴がなく、無水物質であることをさらに示す。
【０２９１】
図４は、ＩＩＩ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールのプロトンＦＴ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）であり、溶媒によるさらなる共鳴が示されておらず、したがって、ＩＩＩ型が溶媒和物でないことがさらに確認される。
【０２９２】
図５は、ＩＩＩ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールのラマン分光法スペクトルである。このラマンスペクトルのピーク位置を表２Ｂに示す。
【０２９３】
【表２Ｂ】
2011511011.tif 000005
無水、半水和物、および一水和物の形態としての化合物１の割合の理論計算値を、元素分析測定値と比較して表３に示す。直前のロットに記載の手順により得られた固体状態の割合の測定値は、無水化合物１の炭素割合および水素割合の理論値の０．４％であるアメリカ化学会の推奨値の範囲内である。したがって、元素分析により、直前の手順により得られた結晶性ＩＩＩ型は、ＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムによって示され、さらに、カール・フィッシャー分析による０．２０％の低残留水分測定値によって確認されたように、化合物１の無水固体状態形態であることが確認される。
【０２９４】
【表３】
2011511011.tif 000006
結晶性ＩＩＩ型１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールは無水物であるため、メタノールまたはジオキサンなどのいずれの有機溶媒をも含まず、したがって、化合物１の生物学的活性に影響を及ぼし得る、または該化合物の固有の毒性を増大させ得るさらなる有機物質を含まないという利点を有する。したがって、抗腫瘍活性または毒性を特性評価するために比較的高レベルの１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールが使用され得る（例えば、マウスまたはラットにおいて約６０ｍｇ／ｋｇまたは約１００ｍｇ／ｋｇ）動物試験では、かかる高レベルは、溶媒和物中の有意な量の溶媒（メタノールまたはジオキサンなど）に寄与することがあり得る。かかる有機分子は、かかる溶媒が、例えば、１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの代謝または性質に有害な影響を及ぼす肝臓酵素を誘導あるいはモジュレートする場合、１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール自体にインビボで影響を及ぼすことがあり得る。しかしながら、無水物は、対応する水和物との関連において低い熱力学的安定性を有するものであり得る（これは、高い相対湿度での吸湿性によって示される）。また、吸湿性物質は、吸水による重量増加または薬物製品もしくは薬物製品の単位投薬形態の不安定性（例えば、錠剤崩壊）により薬物物質の効力が低下するため問題となり得る。
【０２９５】
実施例３．ＸＲＰＤパターンインデックス表示によるＩＩＩ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの単位胞パラメータの測定：本明細書中の他の箇所に記載したインデックス表示法による高分解能ＸＲＰＤパターンのインデックス表示は、表４に示すインデックス表示解を示す。
【０２９６】
【表４】
2011511011.tif 000007
ＩＩＩ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの結晶形は、さらに、ＩＩＩ型の試料の顕微鏡検査で得られた図６の写真によって示されるものであり得る。
【０２９７】
実施例４．結晶性Ｉ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール（Ｉ型化合物１）の調製および分析：
Ｉ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールは、油浴（ｂａｔ）を用いて、化合物１（３２ｍｇ）をメタノール（２００μＬ）（６５℃）に溶解させることにより調製した。この溶液を０．２μｍのナイロンフィルターに通してきれいなバイアル内に加温濾過し、次いで、これを再度油浴中に入れた。この溶液に水（２００μＬ）を添加すると、一部固形物の沈澱が生じた。収率を増大させるため、試料を５℃まで冷却した。得られた固形物を真空濾過によって回収した。Ｉ型はＩＩＩ型から、後述する実施例に示す手順によっても調製され得る。
【０２９８】
ＩＩＩ型から調製されたＩ型の高分解能ＸＲＰＤを図７に示す。Ｉ型のＸＲＰＤパターンの観察されたピークのリストを表５に示す。顕著なピークは、１０．５９、１２．３３、１４．２９、１４．７２、１６．０４、１６．４１、１７．４９、２０．２７、２４．０４および２７．２１±０．１０度の２θに存在する。
【０２９９】
【表５】
2011511011.tif 000008
温度傾斜１０℃／分を用いたＩ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールのＤＳＣとＴＧＡのサーモグラムを図８に示す。ＴＧＡサーモグラムは、約６０℃から約１０５℃の間で約１２％の重量減損を示し、これは、ＤＳＣサーモグラムにおいて、Ｉ型の脱溶媒和物または部分脱溶媒和物であり得るものを形成する８８℃における吸熱を伴う。さらにこのＤＳＣは１１５℃に吸熱を示し、これはＴＧＡ重量減損を伴わず、さらなる潜在的脱溶媒和事象の関与を伴う、または伴わない脱溶媒和形態の格子再配列（１つまたは複数）を示し得る。さらに、このＤＳＣは約１６４℃に顕著な吸熱を示す。
【０３００】
Ｉ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールのプロトンＦＴ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）スペクトルは、無水物のＩＩＩ型のプロトンＮＭＲスペクトルと比較すると、メタノール溶媒によるものであるさらなる共鳴（δ３．４９ｐｐｍ）を示す。したがって、ＮＭＲ分光法により、Ｉ型が少なくともメタノール溶媒和物であることが示され、これは、Ｉ型のＤＳＣ／ＴＧＡデータによって裏付けられる。図９は、Ｉ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールのラマン分光法スペクトルである。このラマンスペクトルのピーク位置を表５Ｂに示す。
【０３０１】
【表５Ｂ】
2011511011.tif 000009
本明細書中の他の箇所に記載したインデックス表示法による高分解能ＸＲＰＤパターンのインデックス表示、およびＩＩＩ型のインデックス表示解との比較により、Ｉ型は、さらなる水分の存在を伴うメタノール溶媒和物であることが示され、これもなお、Ｉ型について得られたＤＳＣ／ＴＧＡデータと整合する。したがって、Ｉ型は、化合物１の混合型メタノール：水溶媒和物である。カール・フィッシャー（ＫＦ）分析は、約５％前後の水分を示す。後述する実施例に記載のＩ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールに関する単結晶Ｘ線結晶学により、Ｉ型が、１：１：１の化合物１：メタノール：水の溶媒和物化学量論を有するメタノール−水溶媒和物であることが確認される。
【０３０２】
結晶性Ｉ型１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールは、水分の存在において比較的熱力学的に安定な偽多形であるという利点を有する。典型的には、薬物物質もしくは薬物製品の調製中、または薬物製品の保存時に起こり得る結晶性形態の変化による問題を回避し、充分な貯蔵寿命を確保するため、最も安定な多形形態が商業的開発のために選択される。しかしながら、熱力学的により安定でない多形形態が、予測される固有溶解速度が大きく、これが経口バイオアベイラビリティにプラスの影響を及ぼすことがあり得るため望ましいことがあり得る。また、最も安定な多形形態が溶媒和物である（すなわち、偽多形である）場合、該溶媒和物が水以外のものである場合は、毒物学的考慮事項が存在する。溶媒和物が水のものである（すなわち、偽多形が水和物である）場合、経口バイオアベイラビリティにマイナスの影響を及ぼし得る他の考慮事項（対応する無水物と比べて、水溶液中での水和物の固有溶解速度の予測される低下など）が影響する。
【０３０３】
実施例５．  結晶性ＩＩＩ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールのＩ型への変換：ＩＩＩ型化合物１（７７．１ｍｇ）をガラスバイアルに添加した後、ＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）および攪拌バーを添加した。試料を６５℃の油浴中に入れ、固形物を完全に溶解させた。さらなるＩＩＩ型を、過剰の固形物が残存するように添加し、混合物を約２０分間攪拌した。さらなるＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）を添加し、０．２μｍのナイロンフィルターを用いて混合物をきれいなバイアル内に高温濾過し、次いで、濾液を６５℃の油浴中に入れた。水（１ｍＬ）を添加し、混合物を２０℃まで２時間かけて冷却した。ＸＲＰＤ分析により、直前の実施例に記載のように、ＩＩＩ型がＩ型に変換されたことが確認される。また、Ｉ型を、１：１のメタノール水または３：１のメタノール：水のＩＩＩ型のスラリーから作製した（該スラリーを、ＩＶ型、Ｖ型、ＶＩ型、ＶＩＩ型およびＶＩＩＩ型のＸＲＰＤパターンを有する試料とともに結晶種をまき、約６５℃で５日間（ｄａ）または約５℃で７日間（ｄａ）攪拌する）。Ｉ型を除く種々の他の結晶性形態の存在下でのこのＩＩＩ型からＩ型への相互変換により、ＩＩＩＩ〜ＶＩＩＩ型と比べてＩ型が、メタノール−水中で最も安定な多形形態であることが示される。
【０３０４】
実施例６．結晶性Ｉ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール（Ｉ型化合物１）の単一のＸ線結晶学：
単結晶の調製：単結晶のＸ線結晶学に適したＩ型の単結晶を、化合物１のＭｅＯＨ−水（１：１）溶液を冷蔵温度まで低速冷却することによって調製した。
【０３０５】
データ収集：おおよそ０．２５×０．０８×０．０６ｍｍの寸法を有するＣ２２Ｈ３８Ｏ４（Ｃ２１Ｈ３２Ｏ２・１ＣＨ３ＯＨ・１Ｈ２Ｏ）の無色針状物を、ランダムな方位でガラス繊維上に載せた。Ｒｉｇａｋｕ  Ｒａｐｉｄ  ＩＩＴＭ回折計（グラファイト結晶、入射光線単色光分光器を備える）において、Ｃｕ  Ｋα放射線（λ＝１．５４１８４Å）を用いて予備検査およびデータ収集を行なった。補正をＬＩＮＵＸＴＭＰＣにおいて、ＳＨＥＬＸ９７ＴＭを用いて行なった（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ，２００８，Ａ６４，１１２）。データ収集のためのセル定数および方向変換行列を、５°＜θ＜７２°の範囲の２７１９個の反射角の設定角を使用し、最小自乗補正によって得た。ＣＲＹＳＴＡＬＣＬＥＡＲＴＭ（ＣｒｙｓｔａｌＣｌｅａｒ：“Ａｎ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  Ｐｒｏｇｒａｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｏｆ  Ａｒｅａ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  Ｄａｔａ”，Ｒｉｇａｋｕ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，(著作権)１９９７−２００２）により補正されたモザイク性は０．３５°であり、これは、良好な結晶品質を示す。空間群は、プログラムＸＰＲＥＰＴＭ（Ｂｒｕｋｅｒ，ＸＰＲＥＰ  ｉｎ  ＳＨＥＬＸＴＬ  ｖ．６．１２．，Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ，２００２によって測定した。下記の条件：ｈ００  ｈ＝２ｎ；０ｋ０  ｋ＝２ｎ；００ｌ  ｌ＝２ｎの系統的存在（ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ）から、またその後の最小自乗補正から、空間群はＰ２１２１２１（Ｎｏ．１９）であると測定された。データは、２９８±１Ｋの温度で最大の２θ値１４３．６９°まで収集した。
【０３０６】
データ整理：ＣＲＹＳＴＡＬＣＬＥＡＲＴＭを用いてフレームを統合した。合計９９８１個の反射角を収集し、そのうち３８７９個は固有であった。ローレンツおよび偏光の補正をデータに適用した。Ｍｏ  Ｋα放射線の線吸収係数は０．５７７ｍｍ−１である。ＣＲＹＳＴＡＬＣＬＥＡＲＴＭを用いた実験による吸収補正を適用した。透過係数は、０．８５６〜０．９６６の範囲であった。等価反射角の強度を平均した。この平均の一致因子は強度に対して９．１％であった。
【０３０７】
構造の解析および補正：構造を、ＳＩＲ２００４を用いた直接法によって解析した（Ｂｕｒｌａ，Ｍ．Ｃ．らＪ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．２００５，３８，３８１）。
【０３０８】
単位重量の観測値の標準偏差（適合度）は０．７３５であった。最終差フーリエにおける最も大きなピークは、０．１６ｅ／Å３の高さを有した。最小の負のピークは−０．１７ｅ／Å３の高さを有した。
【０３０９】
計算によるＸＲＰＤパターンを、Ｃｕ放射線について、ＰＯＷＤＥＲＣＥＬＬＴＭ２．３を用いて作成し（Ｋｒａｕｓ，Ｗ．；Ｎｏｌｚｅ，Ｇ．“ＰｏｗｄｅｒＣｅｌｌ  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．３”Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｅｓｔｉｎｇ，Ｂｅｒｌｉｎ  Ｇｅｒｍａｎｙ，ＥＵ，１９９９）、実験により取得されたＸＲＰＤと比較して、この解析を確認した。図１０は、単結晶データから作成されたＩ型化合物１の計算によるＸＲＰＤパターンと、Ｉ型の実験によるパターンとの比較を示す。実験によるパターンにおけるピークはすべて、計算によるＸＲＰＤパターンにおいて示され、これは、バルク物質がおそらく単相であることを示す。一般に、計算による粉末回折パターンと実験によるものとの強度の差は、典型的には、優先方位によるものである。優先方位は、結晶（通常、板状または針状）がある程度の秩序を伴って整列する傾向である。この試料の優先方位により、実験による粉末回折パターンにおいて、ピーク強度が有意に変化することがあり得るが、ピーク位置は変化しない。
【０３１０】
単結晶データおよびデータ収集パラメータを表６に示し、原子座標を表７に示す。斜方晶系のセルパラメータおよび体積計算値は：ａ＝７．４８９３（４）Å、ｂ＝１１．０５８６（８）Å、ｃ＝２５．５０９５（１５）Å、α＝９０．００°、β＝９０．００°、γ＝９０．００°、Ｖ＝２１１２．７（２）Å３である。Ｉ型化合物１の結晶構造における非対称単位の式量は、３６６．５５ａｍｕ−（式単位）−１であって、Ｚ＝４であり、密度計算値は１．１５２ｇｃｍ−３となる。空間群は、Ｐ２１２１２１であると測定された。Ｒ値０．０４９（４．９％）によって示されるように、得られた構造の品質は高い。通常、最も信頼性高く測定された構造に対して、０．０２〜０．０６の範囲のＲ値が引用される（Ｇｌｕｓｋｅｒ，Ｊ，Ｐ．ら“Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ：Ａ  Ｐｒｉｍｅｒ”，第２版；Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８５；ｐ．８７）。
【０３１１】
【表６】
2011511011.tif 000010
【０３１２】
【表７−１】
2011511011.tif 000011
【０３１３】
【表７−２】
2011511011.tif 000012
Ｉ型単位胞のＯＲＴＥＰ図を図１１によって示す。ＯＲＴＥＰ図は、ＰＬＡＴＯＮソフトウェアパッケージ（Ｓｐｅｋ，Ａ．Ｌ．“ＰＬＡＴＯＮ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｒａｐｈｉｃｓ  Ｐｒｏｇｒａｍ”Ｕｔｒｅｃｈｔ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｕｔｒｅｃｈｔ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ，２００８；Ｓｐｅｋ，Ａ．Ｌ，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．２００３，３６，７）内のＯＲＴＥＰ  ＩＩＩＴＭプログラム（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｃ．Ｋ．ＯＲＴＥＰ  ＩＩＩ，Ｒｅｐｏｒｔ  ＯＲＮＬ−６８９５，Ｏａｋ  Ｒｉｄｇｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＴＮ，Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９６；Ｆａｒｒｕｇｉａ，Ｌ．Ｊ．“ＯＰＴＥＰ−３  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）  Ｖ１．０５”，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．１９９７，３０，５６５）を用いて作成した。原子は、５０％確率の異方性熱振動楕円体によって示される。ＣＡＭＥＲＯＮＴＭモデル設計ソフトウェアを用いて充填図を作成した（Ｗａｔｋｉｎ，Ｄ．Ｊ．；Ｐｒｏｕｔ，Ｃ．Ｋ．；Ｐｅａｒｃｅ，Ｌ．Ｊ．ＣＡＭＥＲＯＮ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｏｘｆｏｒｄ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９６）。
【０３１４】
単結晶構造の非対称単位内に観察された分子は、化合物１の分子構造と整合するが、図１１は、反対の立体化学的配置を示す。この配置は、該結晶が１対のラセミ体であるために絶対配置の帰属ができなかったため、自由裁量で選択した。図１１に示された非対称単位は、水分子１つとメタノール分子１つを有する１分子の化合物１を含む。
【０３１５】
実施例７．結晶性ＩＶ型１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール（ＩＶ型化合物１）の調製および分析：ＩＶ型のＸＲＰＤパターンを有する固形物を、化合物１の２：３のアセトニトリル：水の溶液の高速エバポレーションにより、または水の添加による化合物１のアセトニトリル溶液のクラッシュ沈澱により調製した。あるいはまた、ＩＶ型を、アセトニトリル（６ｍＬ）に溶解させた化合物１（３４ｍｇ）から調製した。この溶液を０．２μｍのナイロンフィルターに通してきれいなバイアル内に濾過し、この時点で水（９ｍＬ）を添加した。得られた溶液を周囲条件下でエバポレートし、固形物を真空濾過によって単離した。また、化合物１（３１ｍｇ）をアセトン（５００μＬ）に溶解させ、溶液を０．２μｍのナイロンフィルターに通してきれいなバイアル内に濾過し、次いで、水（２５０μＬ）を添加することによってもＩＶ型を調製した。このようにして形成した溶液を周囲条件下でエバポレートする。固形物を真空濾過によって単離した。
【０３１６】
良好に形成された結晶では、倍率１０倍で針状結晶モルホロジーが見られ、複屈折および減衰が、この結晶の異方性により偏光下で観察された。
【０３１７】
直前の手順によって調製されたＩＶ型の低分解能ＸＲＰＤを図１２に示す。ＩＶ型のＸＲＰＤパターンの観察されたピークのリストを表８に示す。顕著なピークは、８．３１、９．８４、１１．２８、１３．０２、１３．８６、１４．７３、１５．００、１６．１４、１６．５３、１７．０１、１７．７６および１８．７２±０．１０度の２θに存在する。
【０３１８】
【表８】
2011511011.tif 000013
温度傾斜１０℃／分を用いたＩＶ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールのＤＴＡとＴＧＡのサーモグラムを図１３に示す。ＩＶ型のＴＧＡサーモグラムは、約６０℃から約１０５℃までで約５〜６％の重量減損、または約４０℃〜約１６０℃の間で約７％の重量減損を示すととともに、ＤＴＡサーモグラムにおいて約８８℃が中心である広がった吸熱、続いて約１０６℃における吸熱を有する。このような転移は、脱水和後、熱力学的により安定な多形形態への転移を受ける（ｔｈａｎ  ｕｎｄｅｒｇｏ）一水和物偽多形と整合する。次いで、顕著な吸熱が約１６４℃に観察される。
【０３１９】
結晶性のＩＶ型１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールは一水和物であるため、メタノールまたはジオキサンなどの有機溶媒を含まず、したがって、化合物１の生物学的活性に影響を及ぼし得る、または該化合物の固有の毒性を増大させ得る有機物質を含まないという利点を有する。結晶格子中の水分の存在により、結晶格子内に水分が既に存在し、したがって、対応する無水物または低度水和物ほど吸湿性でないはずであるため、長期保存時の水分吸収に関して、この結晶形の安定性に寄与することが予測される。また、図１４のモルホロジーを有する固形物の予測される物性に基づき、結晶性ＩＶ型は、他の結晶モルホロジーと比べて体積対表面比が高いため、好都合な固有溶解速度を有すると予測される。しかしながら、機械的操作（例えば、ブレンド）のための流動特性は、結晶形状の定向性（ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ）非対称性のため、他の結晶モルホロジーと比べてあまり好都合ではない可能性がある。
【０３２０】
実施例８．  結晶性のＶ型１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール（Ｖ型化合物１）の調製：Ｖ型のＸＲＰＤパターンを有する固形物を、ＩＩＩ型化合物１（４１ｍｇ）を２，２，２−トリフルオロエタノール（１６００μＬ）に添加することにより得た。さらなるＩＩＩ型化合物１を添加してスラリーを形成させ、これを３０℃で６日間攪拌した。固形物を真空濾過によって単離し、風乾させ、ＸＲＰＤによって分析した。このようにして形成した固形物について、倍率１０倍での明確な結晶モルホロジーは見られず、偏光下での複屈折および減衰は観察されず、これは、この固体状態形態の高度に不規則な結晶性状態を示す。
【０３２１】
直前の手順によって調製されたＶ型の低分解能ＸＲＰＤを図１５に示す。Ｖ型のＸＲＰＤパターンの観察されたピークのリストを表９に示す。顕著なピークは、５．８２、９．４８、１１．４９、１３．５０、１５．２１、１７．２８および１８．９３±０．１０度の２θに存在する。
【０３２２】
【表９】
2011511011.tif 000014
温度傾斜１０℃／分を用いたＶ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールのＴＧＡサーモグラムは、約４０℃から約１６０℃までで無視できる重量減損を示し、一方でＤＴＡサーモグラムは、約１６４℃に顕著な吸熱を示すか、あるいは特徴がない。したがって、１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの結晶性Ｖ型は無水物である（すなわち、結晶構造中に溶媒をもたない）。長時間放置すると、Ｖ型の試料は、ＸＲＰＤ再分析によって示されるように、ＩＩＩ型への多形転移を受けたことがわかった。
【０３２３】
有機溶媒を含む溶媒和物と比較すると、この物質は、ジオキサンまたはメタノールなどの有機溶媒を含まないという利点を有すると予測される。物質の抗腫瘍活性もしくは他の生物学的活性または毒性を特性評価するために比較的高レベルの１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールが使用され得る動物試験では、かかる高レベルは、溶媒和物中の有意な量の溶媒（メタノールまたはジオキサンなど）に寄与することがあり得る。かかる有機分子は、かかる溶媒が、例えば、１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールまたは性質に有害な影響を及ぼす肝臓酵素を誘導あるいはモジュレートする場合、１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール自体にインビボで影響を及ぼすことがあり得る。しかしながら、無水物は、対応する水和物との関連において低い熱力学的安定性を有するものであり得る（これは、高い相対湿度での吸湿性によって示される）。また、吸湿性物質は、吸水による重量増加または薬物製品もしくは薬物製品の単位投薬形態の不安定性（例えば、錠剤崩壊）により薬物物質の効力が低下するため問題となり得る。かかる不都合点を相殺するのはＶ型の不規則な結晶性状態であり、この不規則な結晶性状態は、高度に規則的な結晶性状態を有する結晶性形態と比べて、克服すべき結晶性の格子力が小さいことにより、予測される固有溶解速度が大きくなるため、好都合であることが示されることがあり得る。
【０３２４】
実施例９．結晶性ＶＩ型１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール（ＶＩ型化合物１）の調製および分析：ＶＩ型は、超音波処理しながら化合物１（６６ｍｇ）をジオキサン（２８００μＬ）に溶解させることにより調製した。この溶液を０．２μｍのナイロンフィルターに通してきれいなバイアル内に濾過し、周囲条件下でエバポレートしてゲル状物を得、次いで、これを周囲温度で１日真空乾燥させた。
【０３２５】
不揃いな結晶断片が観察されたが、倍率１０倍において明確な結晶モルホロジーは認識され得なかった；しかしながら、偏光下での複屈折および減衰が観察され、これは、有意な数の結晶の欠陥の存在のため、大量で高度に不規則に見えることがあり得る異方性結晶性形状を示す。
【０３２６】
直前の手順によって調製されたＶＩ型の低分解能ＸＲＰＤを図１６に示す。ＶＩ型のＸＲＰＤパターンの観察されたピークのリストを表１０に示す。顕著なピークは、７．１７、９．７８、１３．２６、１４．２５、１４．６１、１５．０００および１８．６９±０．１０度の２θに存在する。
【０３２７】
【表１０】
2011511011.tif 000015
図１７に示されたＶＩ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール熱量関連分析は、約４０℃から約８５℃までで約５％の重量減損、および約４０℃〜約１８０℃までで約１２％の重量減損を示すＴＧＡサーモグラムと、約７０℃が中心である広がった吸熱の直後、充分に規定されない広がった発熱を示すＤＴＡサーモグラム（目盛修正後）を示す。この熱量関連データは、結晶格子の再配列を伴って脱溶媒され、熱力学的により安定な脱溶媒和物または部分脱溶媒和物が形成された溶媒和物と整合する。ＤＴＡは、さらに、その後の１６４℃における顕著な吸熱を示す。
【０３２８】
ＶＩ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）スペクトルは、無水物のＩＩＩ型のプロトンＮＭＲスペクトルと比較すると、ジオキサン溶媒によるさらなる共鳴（δ３．６４ｐｐｍ）を示す。ＮＭＲ分析のためのＶＩ型の溶解前に、ＶＩ型試料をＣＣｌ４で洗浄し、非特異的に吸収された表面上の溶媒を除去した。したがって、プロトンＮＭＲ分光法により、ＶＩ型がジオキサン溶媒和物であり（これはＤＴＡ／ＴＧＡデータによって裏付けられる）、δ３．６４ｐｐｍにおける共鳴の積分およびＴＧＡにおける重量減損に基づくとモノジオキサン溶媒和物である可能性が高いことが示される。周囲温度および雰囲気圧で長時間放置後、ＶＩ型試料を、ＤＴＡ／ＴＧＡおよびプロトンＮＭＲによって再分析した。このときの熱量関連再分析では、ＴＧＡ重量減損は示されず、ＤＴＡにおいて脱溶媒和事象も示されない。さらに、このときのプロトンＮＭＲでは、δ３．６４ｐｐｍにおける共鳴の有意な縮小が示される。したがって、ＶＩ型の脱溶媒和は、保存時の注意が不充分な場合に起こり得、熱力学的により安定な形態（ＩＩＩ型など）への多形転移を伴うことがあり得る。
【０３２９】
ジオキサン溶媒和物としてのＶＩ型は、化合物１の含有量が未知である試料において、プロトン−ＮＭＲまたは１３Ｃ−ＮＭＲ分光法により化合物１の量を定量するための内部標準として有用であることが予測される。プロトンＮＭＲ分光分析における内部標準としてのＶＩ型の有用性は、定量対象の試料に添加されたＶＩ型に関し、化合物１に対して厳密に１：１の比であるジオキサン溶媒に起因する磁気的に等価な８個のプロトンによるプロトンＮＭＲスペクトル内の比較的強い強度の一重項の存在によるものである。１３Ｃ  ＮＭＲ分光分析における内部標準としてのＶＩ型の有用性は、定量対象の試料に添加されたＶＩ型に関し、化合物１に対して厳密に１：１の比であるジオキサン溶媒に起因する磁気的に等価な４個の炭素によるプロトンデカップリング１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル内の比較的強い強度の一重項の存在によるものである。
【０３３０】
実施例１０．結晶性ＶＩＩ型１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール（ＶＩＩ型化合物１）の調製および分析：ＶＩＩ型化合物１は、４７℃で化合物１をエタノール（１．２ｍＬ）に溶解させることにより調製した。この溶液を半分の容量まで窒素下でエバポレートすると、固形の塊状物の形成が引き起こされ、次いで、酢酸イソプロピル（１ｍＬ）を添加し、固形物を超音波処理によって再溶解させた。この溶液を半分の容量までエバポレートすると固形物が形成された。この混合物を４７℃まで加熱すると完全な溶解がもたらされ、周囲温度まで冷却すると、少量の固形物の形成が引き起こされた。このようにして形成された混合物を数時間冷蔵し、得られた固形物を真空濾過によって単離した。
【０３３１】
結晶モルホロジーの描写は可能でない倍率１０倍において、不揃いな凝集結晶が観察された。偏光下での検査では、複屈折および減衰を有するドメインが示され、これは、有意な数の結晶の欠陥の存在のため、大量で高度に不規則に見えることがあり得る異方性結晶性形状を示す。
【０３３２】
直前の手順により調製されたＶＩＩ型の低分解能ＸＲＰＤを図１８に示す。ＶＩＩ型のＸＲＰＤパターンの観察されたピークのリストを表１１に示す。顕著なピークは、５．９１、９．７８、１３．４７、１４．１６、１５．７８、１７．８５、１９．５０および２１．４５±０．１０度の２θに存在する。
【０３３３】
【表１１】
2011511011.tif 000016
温度傾斜１０℃／分を用いたＶＩＩ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールのＴＧＡサーモグラムは、約４０℃から約１６０℃までで約２％から無視できるまでの間の重量減損を示し、一方、ＤＴＡサーモグラムは、約１６４℃に顕著な吸熱を示すか、あるいは特徴がない。したがって、１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの結晶性ＶＩＩ型は、無水物である可能性が高い（すなわち、結晶構造中に溶媒をもたない）。長時間放置すると、ＶＩＩ型の試料は、ＸＲＰＤ再分析によって示されるように、ＩＩＩ型への多形転移を受けたことがわかった。
【０３３４】
有機溶媒を含む溶媒和物と比較すると、この物質は、ジオキサンまたはメタノールなどの有機溶媒を含まないという利点を有すると予測される。物質の抗腫瘍活性もしくは他の生物学的活性または毒性を特性評価するために比較的高レベルの１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールが使用され得る動物試験では、かかる高レベルは、溶媒和物中の有意な量の溶媒（メタノールまたはジオキサンなど）に寄与することがあり得る。かかる有機分子は、かかる溶媒が、例えば、１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールまたは性質に有害な影響を及ぼす肝臓酵素を誘導あるいはモジュレートする場合、１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール自体にインビボで影響を及ぼすことがあり得る。しかしながら、無水物は、対応する水和物との関連において低い熱力学的安定性を有するものであり得る（これは、特に高い相対湿度での吸湿性によって示される）。また、吸湿性物質は、吸水による重量増加または薬物製品もしくは薬物製品の単位投薬形態の不安定性（例えば、錠剤崩壊）により薬物物質の効力が低下するため問題となり得る。
【０３３５】
実施例１１．結晶性ＶＩＩＩ型１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール（ＶＩＩＩ型化合物１）の調製および分析：ＶＩＩＩ型は、化合物１のジクロロメタン溶液の低速エバポレーションにより調製した。倍率１０倍における目視検査では、不揃いな形状の結晶断片が示される。直前の手順によって調製されたＶＩＩＩ型の低分解能ＸＲＰＤを図１９に示す。ＶＩＩＩ型のＸＲＰＤパターンの観察されたピークのリストを表１２に示す。顕著なピークは、１１．１３、１５．９６、１６．６２、１７．７６および１８．７５±０．１０度の２θに存在する。
【０３３６】
【表１２】
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温度傾斜１０℃／分を用いたＶＩＩＩ型１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールのＴＧＡサーモグラムは、約４０℃から約１６０℃までで無視できる重量減損を示し、一方、ＤＴＡサーモグラムは、約１６４℃に顕著な吸熱を示すか、あるいは特徴がない。したがって、１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの結晶性ＶＩＩＩ型は、無水物である可能性が高い（すなわち、結晶構造中に溶媒をもたない）。
【０３３７】
有機溶媒を含む溶媒和物と比較すると、この物質は、ジオキサンまたはメタノールなどの有機溶媒を含まないという利点を有すると予測される。物質の抗腫瘍活性もしくは他の生物学的活性または毒性を特性評価するために比較的高レベルの１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールが使用され得る動物試験では、かかる高レベルは、溶媒和物中の有意な量の溶媒（メタノールまたはジオキサンなど）に寄与することがあり得る。かかる有機分子は、かかる溶媒が、例えば、１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールまたは性質に有害な影響を及ぼす肝臓酵素を誘導あるいはモジュレートする場合、１７α−エチニル−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール自体にインビボで影響を及ぼすことがあり得る。しかしながら、無水物は、対応する水和物との関連において低い熱力学的安定性を有するものであり得る（これは、特に高い相対湿度での吸湿性によって示される）。また、吸湿性物質は、吸水による重量増加または薬物製品もしくは薬物製品の単位投薬形態の不安定性（例えば、錠剤崩壊）により薬物物質の効力が低下するため問題となり得る。その不規則な結晶性状態のため、ＶＩＩ型は、より規則的な結晶性形態と比べて高い固有溶解速度を有すると予測され得る。
【０３３８】
実施例１２．非晶質１７−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール（非晶質化合物１）の調製および分析：８０℃の水浴中で加熱することにより、化合物１（５２．０ｍｇ）を２００μＬのメタノールに溶解させた。この溶液を室温に至らせ、その時点で、旋回させながら２０μＬの水を添加した。このようにして形成された固形物を濾過し、冷メタノールで洗浄し、真空乾燥させ、２４．３ｍｇの標題物質を得た。
【０３３９】
図２０に示したＸＲＰＤパターンは示差的なピークのない非晶性散乱であり、これは非晶質物質を示す。図２１に示したＤＴＡ／ＴＧＡサーモグラムは、ＤＴＡトレースにおいて約８１℃に吸熱事象を示すとともに、ＴＧＡサーモグラムにおいて、温度傾斜１０Ｃ／分を用いた約３５℃から約６０℃まででの約７％の重量減少を示す。これらの熱量関連事象は脱溶媒和を示す。続いて、ＤＴＡトレースにおいて約１２０℃に発熱事象が観察され、これは、非晶質から熱力学的に安定な多形への転移が起こったことを示す。この多形（ＩＩＩ型であると推測される）は、次いで、約１６３℃に顕著な吸熱を示す。
【０３４０】
また、種々の程度の結晶化度を有する非晶質化合物１を、溶融クエンチ性ＩＩＩ型から（ｆｏｒｍ）、下記の手順に従って得た。ＩＩＩ型を、バイアル内でスパチュラを用いて軽く砕き、次いで、このバイアルを、１７５℃に設定した油浴中に入れた。バイアル中に窒素流を流し、バイアルを油浴中に、試料が融解するまで維持した。次いで、バイアルを取り出し、ドライアイスとアセトンを含む浴中に速やかに入れた。試料を冷凍庫内（乾燥剤の使用下）に入れ、ＸＲＰＤによって結晶化度を分析した。
【０３４１】
非晶質物質が種々の結晶性形態に変換される傾向を、直前の手順によってＩＩＩ型から調製した溶融クエンチ性の化合物１の気相加圧によって試験した。高湿度での試験では、非晶質化合物１が変換されてＩＩＩ型に戻ることが示され、これは、さらに、ＩＩＩ型がメタノール−水に曝露されなければ、ＩＩＩ型が最も熱力学的に安定な多形形態であることを示す。
【０３４２】
実施例１３．  固体状態形態の１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールを含む製剤の調製：下記の表は、固体状態形態の化合物１を含むカプセル剤製剤の調製に使用される成分の一覧である。
【０３４３】
【表１３】
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【０３４４】
【表１４】
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以下は、固体状態形態の化合物１の懸濁製剤の調製に使用される成分リストである。
【０３４５】
【表１５】
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上記の製剤および以下の実施例において、化合物１の固体状態形態（例えば、非晶質または結晶性ＩＩＩ型）は、好ましくは、賦形剤とブレンドする前に、体積加重平均粒径（Ｄｖ，５０）約３〜約１００ミクロンに微粉化する。一実施形態において、ＩＩＩ型の多形を微粉化し、（Ｄｖ，９０）＝１０μｍの粒径（全粒子の９０％（体積加重）を含む粒径）を得る。適切な粒径の選択は、固体状態化合物１の溶解速度の改善による所与の製剤中の化合物１の固体状態形態のバイオアベイラビリティの改善と、粒径低減に伴う製剤の製造コストの増大との二律背反である。例えば、体積加重平均粒径または平均直径が約３ミクロン未満である粒径では、典型的には、流動床の微粉化が必要とされる（例えば、Ｊｕｌｉａ  Ｚ．Ｈ，ら“Ｆｌｕｉｄ  ｂｅｄ  ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｐｏｏｒｌｙ  ｗａｔｅｒ  ｓｏｌｕｂｌｅ，ｌｏｗ  ｄｅｎｓｉｔｙ，ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｄ  ｄｒｕｇ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈ  ｓｈｅａｒ  ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２３７（１−２）：１−１４（２００２）参照、これは、大粒径になるジェットミル処理よりも費用がかかり、規模拡大がより困難なプロセスである）。
【０３４６】
５ｍｇ未満（例えば、１ｍｇ）の投薬量強度では、製剤中への化合物１の均一な分布を得るため、一部の場合において、残りの賦形剤とブレンドする前に、微粉化化合物１と表面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウムなど）との予備ブレンドが行なわれる。
【０３４７】
実施例１４．  前立腺癌：結晶性ＩＩＩ型から調製された製剤を用いた腫瘍モデルにおけるアンドロステンジオン（ＡＥＤ）刺激性ＣａＰの処置
精巣摘出したＳＣＩＤマウス（６週齢）に、５ｍｇのＡＥＤの６０日間徐放性ペレット剤（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｌａｂｓ，Ｓａｒａｓｏｔａ  ＦＬ）を埋入した。３日後、すべてのマウスの右側腹部に、１００μＬの７．５×１０６個のＬＮＣａＰ腫瘍細胞含有Ｍａｔｒｉｇｅｌと１：１で混合したフェノールレッド無含有ＲＰＭＩを皮下注射した。腫瘍体積を毎週測定し、ａ２×ｂ／２（ａは腫瘍の幅であり、ｂは腫瘍の長さである（単位：ミリメートル））で計算した（ｍｍ３で報告）。
【０３４８】
腫瘍発生率用量の効果を試験するため、合計４８匹の精巣摘出した雄ＳＣＩＤマウスに、ＬＮＣａＰ腫瘍細胞を上記のようにして埋入し、マウスを無作為に、各群１２匹の動物の４つの群に分け、ビヒクル対照（３０％シクロデキストリン−スルホブチルエーテル含有水）群、ならびに処置群（４ｍｇ／マウス／日、１ｍｇ／マウス／日、および０．４ｍｇ／マウス／日）とした。処置群には、１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３α，１７β−ジオール（化合物１）の固体状態形態をビヒクルに溶解させて、３０％シクロデキストリン−スルホブチルエーテル含有水１ｍＬあたり２０ｍｇの化合物１とすることにより調製した液状製剤を使用した。このようにして調製した液状製剤を、腫瘍接種の２４時間後に２００μＬの腹腔内（ｉｐ）注射剤として投与した。すべての動物に連続２８日間、毎日投与し、腫瘍体積を毎週測定した。
【０３４９】
この試験の結果（図２２）により、腫瘍発生率の有意な低減（ビヒクルと比較）が２つの高用量群で示され（１ｍｇ、ｐ＝０．００６、ｎ＝１１；４ｍｇ、ｐ＜０．００１、ｎ＝１２）、腫瘍体積の減少は、３つのすべての用量群で明白であった（図９）。３つの処置群で、測定可能な腫瘍体積になるまでの時間に統計学的に有意な遅延がみられた（ｐ＜０．０１）。腫瘍が発生した動物での平均腫瘍体積にも影響がみられ、１５７ｍｍ３に対して０ｍｍ３、４ｍｍ３、３４ｍｍ３であった（ビヒクル、次いで用量降順）。
【０３５０】
確立されたＬＮＣａＰ腫瘍に対する化合物１の効果を試験するため、３６匹の精巣摘出したＳＣＩＤマウスに、上記のようにしてＡＥＤペレット剤を与え、ＬＮＣａＰ腫瘍を接種し、モニタリングした。腫瘍が１５〜２５ｍｍ３に達したら、マウスを腫瘍体積ごとにペアにし、ペア内の各マウスを、ビヒクル群または４ｍｇ／マウス／日の化合物１群に割り付けた。動物に、１日１回３週間投薬した。
【０３５１】
この実験の結果を図２３に示す。ビヒクル処置動物では、試験過程において腫瘍体積の進行性の増大が示された。対照的に、化合物１での処置では、腫瘍の増殖が有意に阻止された（ｐ＜０．００１）。第１週までに対照群と処置群間で腫瘍体積に有意差が観察され、この試験の全過程にわたって維持された（ｐ＜０．００１）。処置群では有意に高い割合のマウスで腫瘍体積が２０％以上減少した（ｐ＜０．０２９４）。ビヒクル群では、腫瘍低減はみられなかった。また、化合物１群の２匹のマウスが有した腫瘍は、第１５日目までに測定可能とならなかった。
【０３５２】
統計学的解析：腫瘍体積が最初に測定可能になるまでの時間を、カプラン・マイヤー積極限推定によって解析し、直接ログランク検定を差の有意性の検定に適用した。腫瘍体積の減少は、ベースライン体積からの少なくとも２０％の体積減少が試験終了時まで持続していることと定義する。処置（ａｃｔｉｖｅ）群と対照群間の差を検出するため、フィッシャーの直接確率検定および差に対して直接確率９５％ＣＩを適用した。体積が測定可能でない腫瘍は、手近な方法論による測定値が試験終了時まで０である腫瘍である。また、腫瘍の増殖速度を混合型モデルによって解析した。
【０３５３】
実施例１５．  過剰増殖している細胞におけるアポトーシスの誘導：下記の試験により、１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３α，１７β−ジオールの多形（化合物１の結晶性ＩＩＩ型）を用いて調製した製剤の、前立腺腫瘍細胞株に対する効果を調べた。
【０３５４】
ＬＮＣａＰ細胞（５×１０５）を、６ウェルプレート内のフェノールレッド無含有ＲＰＭＩ（５％ホルモン枯渇活性炭処理済血清（ＣＳＳ）を有する）中に播種して一晩接着させ、次いで、５０ｎＭの化合物１含有または無含有ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）またはＣＳＳ中で４日間培養した。インキュベーション期間終了時、浮遊細胞および接着細胞を細胞周期の分析のために回収した。ＬＮＣａＰ細胞を、Ｔｒｉｓ緩衝生理食塩水溶液（ｐＨ７．０）中１０ｍｇ／ｍＬの４，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール（ＤＡＰＩ）と０．１％ＮＰ−４０の溶液中に再懸濁させ、Ｉｎｆｌｕｘサイトメータ（Ｃｙｔｏｐｉｅａ，Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ）を用いて分析した。解析は、ＭｕｌｔｉＣｙｃｌｅソフトウェア（Ｐｈｏｅｎｉｘ  Ｆｌｏｗ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて行なった。Ａｎｎｅｘｉｎ  Ｖ−ＦＩＴＣ  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）を製造業者の使用説明書に従って使用し、アポトーシスを検出した。
【０３５５】
図２４は、化合物１とのＬＮＣａＰ細胞のインキュベーション後のＧ１期の細胞の数の増加を示す。このＧ１期の細胞の蓄積は、化合物１への曝露後のアポトーシスＬＮＣａＰ細胞の割合の増大を伴っていた。このデータは、ＬＮＣａＰの増殖を阻止するだけでなく、ＬＮＣａＰ細胞に対して細胞傷害剤として作用することを示す。
【０３５６】
実施例１６．  乳癌：ＭＮＵ刺激型腫瘍モデル
下記の試験では、１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３α，１７β−ジオールの多形（化合物１の結晶性（Ｃｒｙｔａｌｌｉｎｅ）ＩＩＩ型）を用いて調製した製剤の、発癌物質Ｎ−メチル−ニトロソ尿素（ＮＭＵ）の投与によって誘導した乳房腫瘍の増殖速度および発生率に対する効果を調べた。また、化合物１の活性を、乳癌処置のために現在使用されている薬物であるＴＡＭＯＸＩＦＥＮＴＭ（（Ｚ）−２−［４−（１，２−ジフェニルブタ−１−エニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン）、ＡＲＩＭＩＤＥＸＴＭ（アナストロゾール）およびＴＡＸＯＴＥＲＥＴＭ（ドセタキセル）と比較した。
【０３５７】
７週齢の雌Ｌｅｗｉｓラット（１５０匹の動物、１０４匹が試験に必要）にイソフルランで麻酔し、ＮＭＵを投与した。ＮＭＵは、５０ｍｇ／Ｋｇの用量でｉｐ．投与した。発生した乳腺腫瘍を、副尺付きカリパスを用いて測定し、腫瘍の２つの軸を単位ｃｍで測定した。処置は、ラットが有する腫瘍体積が０．５ｃｍ×０．５ｃｍになったとき（約１２〜２０週齢）、化合物１の液状製剤（結晶性Ｉ型をビヒクルに溶解させることにより調製）を用いて開始した。処置を連続２８日間継続した後、２８日間観察した。乳腺腫瘍は、地元機関のガイドラインに従い、サイズが２ｃｍ×２ｃｍに達したときに取り出した。
【０３５８】
実験群は、陰性対照群（処置なし）、ビヒクル対照群（３０％シクロデキストリン−スルホブチルエーテル含有水）、２つの処置群（８ｍｇ／ラットおよび４ｍｇ／ラット）、エストロゲン遮断薬（ＴＡＭＯＸＩＦＥＮＴＭ）、アロマターゼ阻害薬（ＡＲＩＭＩＤＥＸ）、細胞傷害剤（ＴＡＸＯＴＥＲＥＴＭ）を使用する３つの標準療法群、または化合物１（８ｍｇ／ｋｇ）とＴＡＸＯＴＥＲＥＴＭを与える併用処置群とした。
【０３５９】
図２５は、新たな腫瘍を有する動物の割合を、投与初日からの経過時間に対してプロットしたものを示す。このプロットは、ビヒクルと比べると、新たな腫瘍までの期間が長いことを示す（ｐ＜０．００１）。新たな腫瘍までのメジアン期間は、ビヒクルでの１０日間と比較すると、化合物１では少なくとも５６日間であり、これは、第２の腫瘍の発生まで少なくとも５倍の遅延が化合物１によるものであることを示す。また、このプロットは、４ｍｇの化合物１はＴＡＸＯＴＥＲＥＴＭよりも優れており（ｐ＝０．０４２）、８ｍｇの化合物１＋ＴＡＸＯＴＥＲＥＴＭはＴＡＸＯＴＥＲＥＴＭ単独よりも良好である（ｐ＝０．０３８５）ことを示す。
【０３６０】
図２６は、試験過程における実験群での腫瘍負荷量（体積基準）を示す。ビヒクル処置群では腫瘍は非抑制的に増殖している。化合物１での処置では、一貫して、ビヒクル処置群よりも腫瘍負荷量が少ないことが示されている（第７日目：ｐ＜０．００１）。化合物１とＴＡＸＯＴＥＲＥＴＭ併用処置では、ＴＡＸＯＴＥＲＥＴＭ単独よりも腫瘍負荷量プロフィールが小さいことが示されている（第７日目：ｐ＜０．０５）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図６】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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