(57)【要約】  本明細書では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸、その製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒和物の合成方法が記載される。また、哺乳動物への経口投与に適した医薬組成物、ならびに呼吸器状態または疾患ならびに他のロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性状態または疾患を治療するためのかかる経口医薬組成物の使用方法が記載される。【選択図】図８
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
a. 医薬組成物における活性成分としての3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、および
b. 少なくとも1つの製薬上許容される不活性成分
を含む医薬組成物。
【請求項２】
3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物が、非晶相、部分的結晶形または結晶形である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物が非晶相である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物が結晶形である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩または製薬上許容されるその溶媒和物が、アニオンとして3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の脱プロトン化体を含み、金属カチオンおよびアンモニウムカチオンから選択されるカチオンを含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記カチオンが、Li+、Na+、K+およびNH4+から選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記カチオンがNa+である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
哺乳動物への経口投与に適した形態である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
丸薬、カプセル、錠剤、水溶液または水性懸濁液の形態である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
水溶液または水性懸濁液の形態である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
丸薬、カプセルまたは錠剤の形態である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
約20ppm未満の検出量のパラジウムを含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
約10ppm未満の検出量のパラジウムを含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
a. 医薬組成物における活性成分としての3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物、および
b. 少なくとも1つの製薬上許容される不活性成分
を含む医薬組成物。
【請求項１５】
3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物が、非晶相、部分的結晶形または結晶形である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
丸薬、カプセル、錠剤、水溶液または水性懸濁液の形態である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
錠剤の形態であり、
3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物が結晶形である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物が、3.8、12.0、16.7、17.4、18.2、19.0、19.8、20.5および23.2の特徴的な2θ(度)値を有するX線回折パターンを有する結晶形である、請求項１７7に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物が、図1と実質的に同じX線回折パターンを有する結晶形である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
錠剤の形態であり、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物が非晶相である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物が、7.2、9.1、18.2、18.9、20.9および22.3の特徴的な2θ(度)値を有するX線回折パターンを有する結晶形である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物が、図2と実質的に同じX線回折パターンを有する結晶形である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物が、pH約9.8および約25℃において、約50mg/mLを超える水溶性を有する、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
約20ppm未満の検出量のパラジウムを含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
約10ppm未満の検出量のパラジウムを含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
【化１】
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から選択される検出量の化合物を含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
a. 経口医薬組成物における活性成分としての3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸のアルカリ金属塩または製薬上許容されるその溶媒和物、
b. エタノール、および
c. 水性緩衝液
を含む経口医薬組成物。
【請求項２８】
アルカリ金属がナトリウムである、請求項２７に記載の経口医薬組成物。
【請求項２９】
前記水性緩衝液が炭酸ナトリウム水性緩衝液である、請求項２７に記載の経口医薬組成物。
【請求項３０】
製薬上許容される甘味剤をさらに含む、請求項２７に記載の経口医薬組成物。
【請求項３１】
前記製薬上許容される甘味剤が、スクロース、スクラロース、単シロップおよびシルパルタから選択される、請求項３０に記載の経口医薬組成物。
【請求項３２】
前記製薬上許容される甘味剤がアスパルテームである、請求項３０に記載の経口医薬組成物。
【請求項３３】
約20ppm未満の検出量のパラジウムを含む、請求項２７に記載の経口医薬組成物。
【請求項３４】
約10ppm未満の検出量のパラジウムを含む、請求項３３に記載の経口医薬組成物。
【請求項３５】
最大約10mg/mLの濃度の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物を有する、請求項２７〜３４のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項３６】
a. 活性成分としての約1グラムの3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物、および
b. 約10％w/w無水エタノールおよび約0.003％w/wアスパルテームを含む、pH約9〜10の約10mM炭酸ナトリウム水性緩衝液約100mL
を含む、請求項３５に記載の経口医薬組成物。
【請求項３７】
活性成分を約50mg〜約1000mg含む単回用量の医薬組成物が、絶食状態の健康な成人被験体に投与される場合、約0.65μM〜約13μMのCmax、約1時間〜約3.5時間のtmaxおよび約5.4時間*mM〜約85時間*mMのAUC0〜24をもたらす、請求項３６に記載の経口医薬組成物。
【請求項３８】
単回用量の医薬組成物が、絶食状態の健康な成人被験体に投与される場合、約9μM未満のCmaxをもたらす、請求項３６に記載の経口医薬組成物。
【請求項３９】
単回用量の経口医薬組成物が、絶食状態の健康な成人被験体に投与される場合、約8時間後に血中LTB4レベルを少なくとも80％低下させ、約24時間後に血中LTB4レベルを少なくとも25％低下させる、請求項３８に記載の経口医薬組成物。
【請求項４０】
単回用量の経口医薬組成物が、絶食状態の健康な成人被験体に投与される場合、約24時間後に尿中LTE4レベルを少なくとも70％低下させる、請求項３９に記載の経口医薬組成物。
【請求項４１】
単回用量の経口医薬組成物が、活性成分を約50mg、約150mg、約300mg、約450mg、約600mgまたは約1000mg含む、請求項３６に記載の経口医薬組成物。
【請求項４２】
(a)医薬組成物における活性成分としての約25mg〜約800mgの3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物、および
(b)少なくとも1つの不活性な医薬成分
を含む、経口固体剤形の医薬組成物。
【請求項４３】
3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物を約25mg、約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mgまたは450mg含む、請求項４２に記載の経口固体剤形の医薬組成物。
【請求項４４】
約10ppm未満の検出量のパラジウムを含む、請求項４３に記載の経口固体剤形の医薬組成物。
【請求項４５】
約5000ppm未満の検出量の酢酸エチルを含む、請求項４３に記載の経口固体剤形の医薬組成物。
【請求項４６】
約5000ppm未満の検出量のエタノールを含む、請求項４３に記載の経口固体剤形の医薬組成物。
【請求項４７】
【化２】
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から選択される検出量の化合物を含む、請求項４３に記載の経口固体剤形の医薬組成物。
【請求項４８】
3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物が結晶形である、請求項４２〜４７のいずれか１項に記載の経口固体剤形の医薬組成物。
【請求項４９】
3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物が、3.8、12.0、16.7、17.4、18.2、19.0、19.8、20.5および23.2の特徴的な2θ(度)値を有するX線回折パターンを有する結晶形である、請求項４８に記載の経口固体剤形の医薬組成物。
【請求項５０】
3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物が、図1と実質的に同じX線回折スペクトルを有する結晶形である、請求項４８に記載の経口固体剤形の医薬組成物。
【請求項５１】
3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物が、7.2、9.1、18.2、18.9、20.9および22.3の特徴的な2θ(度)値を有するX線回折パターンを有する結晶形である、請求項４８に記載の経口固体剤形の医薬組成物。
【請求項５２】
3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物が、図2と実質的に同じX線回折スペクトルを有する部分的結晶形である、請求項４８に記載の経口固体剤形の医薬組成物。
【請求項５３】
3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物が非晶相である、請求項４２〜４７のいずれか１項に記載の経口固体剤形の医薬組成物。
【請求項５４】
上部消化管における活性成分の急速な吸収を可能にする、請求項４２に記載の経口固体剤形の医薬組成物。
【請求項５５】
胃における活性成分の急速な吸収を可能にする、請求項５４に記載の経口固体剤形の医薬組成物。
【請求項５６】
胃および十二指腸における活性成分の急速な吸収を可能にする、請求項５５に記載の経口固体剤形の医薬組成物。
【請求項５７】
錠剤の形態である、請求項５４に記載の経口固体剤形の医薬組成物。
【請求項５８】
即時放出錠剤の形態である、請求項５７に記載の経口固体剤形の医薬組成物。
【請求項５９】
pH約7.0および約37℃において約10分後に、約1％ラウリル硫酸ナトリウム溶液中活性成分の約100％のインビトロ放出を示す、請求項５８に記載の経口固体剤形の医薬組成物。
【請求項６０】
前記インビトロ放出が、米国薬局方(USP)装置1(回転バスケット)を使用する薬物放出試験によって、約100rpmで、約1％ラウリル硫酸ナトリウム溶液約500mLを用いてpH約7.0および約37℃において測定される、請求項５９に記載の経口固体剤形の医薬組成物。
【請求項６１】
絶食状態の健康な成人被験体に単回用量として投与される場合、約5μM未満のCmaxをもたらし、約8時間後に血中LTB4レベルを少なくとも80％低下させる、請求項５７に記載の経口固体剤形の医薬組成物。
【請求項６２】
絶食状態の健康な成人に単回用量として投与される場合、約24時間後に血中LTB4レベルを少なくとも30％低下させる、請求項５７に記載の経口固体剤形の医薬組成物。
【請求項６３】
絶食状態の健康な成人被験体に単回用量として投与される場合、約24時間後に尿中LTE4レベルを少なくとも80％低下させる、請求項６１または請求項６２に記載の経口固体剤形の医薬組成物。
【請求項６４】
前記不活性な医薬成分が、結合剤、崩壊剤および流動促進剤を含む、請求項４２に記載の経口固体剤形の医薬組成物。
【請求項６５】
前記不活性な医薬成分が、ケイ化微結晶性セルロース(SMCC)、マンニトール、クロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムを含む、請求項６４に記載の経口固体剤形の医薬組成物。
【請求項６６】
約10重量％〜約20重量％の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物を含む、請求項６４に記載の経口固体剤形の医薬組成物。
【請求項６７】
哺乳動物への投与後、3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸または製薬上許容されるその溶媒和物の少なくとも1つの代謝産物をもたらす医薬組成物。
【請求項６８】
前記少なくとも1つの代謝産物が、
3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸、
3-[1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3-(2-メチル-プロパン-2-スルホニル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸、
3-[1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3-(2-メチル-プロパン-2-スルフィニル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸、
3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(1-オキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸、および
3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸のアシルグルコヌリド
の中から選択される、請求項６７に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
前記少なくとも1つの代謝産物が、3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸のアシルグルコヌリドである、請求項６７または請求項６８に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)を阻害し、最大50μMの用量においてCYP3A4、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6およびCYP2E1から選択される少なくとも1つのシトクロムP450酵素を阻害しない活性成分を含む医薬組成物。
【請求項７１】
5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)を阻害し、最大50μMの用量においてCYP3A4、CYP1A2、CYP2C9、およびCYP2D6から選択される少なくとも1つのシトクロムP450酵素を阻害しない活性成分を含む医薬組成物。
【請求項７２】
最大10μMの用量においてシトクロムP450であるCYP3A4またはCYP2C9を誘導しない、請求項７０または請求項７１に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
前記活性成分が、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物である、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
(a)3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、および
(b)任意により少なくとも1つの不活性な医薬成分
を含む、経口固体剤形の医薬組成物。
【請求項７５】
(a)組成物における活性成分としての3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物、および
(b)任意により少なくとも1つの不活性な医薬成分
を含む、請求項７４に記載の経口固体剤形の医薬組成物。
【請求項７６】
カプセルの形態である、請求項７４または請求項７５に記載の経口固体剤形の医薬組成物。
【請求項７７】
前記カプセルが硬質ゼラチンカプセルである、請求項７６に記載の経口固体剤形の医薬組成物。
【請求項７８】
3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物が、非晶質、部分的結晶または結晶である、請求項７７に記載の経口固体剤形の医薬組成物。
【請求項７９】
3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物が結晶である、請求項７８に記載の経口固体剤形の医薬組成物。
【請求項８０】
前記カプセルが少なくとも1つの賦形剤を含む、請求項７９に記載の経口固体剤形の医薬組成物。
【請求項８１】
前記カプセルが賦形剤を含まない、請求項７９に記載の経口固体剤形の医薬組成物。
【請求項８２】
高密度ポリエチレン(HDPE)キャップを備えた高密度ポリエチレン(HDPE)瓶内に、請求項４２〜８１のいずれか１項に記載の多回単位用量の経口固体剤形の医薬組成物を含む製品。
【請求項８３】
アルミニウムホイルの誘導式封止およびシリカゲル乾燥剤をさらに含む、請求項８２に記載の製品。
【請求項８４】
請求項１〜８１のいずれか１項に記載の経口医薬組成物をヒトに投与するステップを含む、ヒトの喘息を治療する方法。
【請求項８５】
請求項１〜８１のいずれか１項に記載の経口医薬組成物をヒトに投与するステップを含む、ヒトの運動誘発性気管支収縮を予防する方法。
【請求項８６】
請求項１〜８１のいずれか１項に記載の経口医薬組成物をヒトに投与するステップを含む、ヒトのアレルギー性鼻炎を治療する方法。
【請求項８７】
吸入コルチコステロイド、短期作用型βアゴニスト、長期作用型βアゴニストおよび抗ヒスタミン剤から選択される少なくとも1つの追加の薬剤を投与するステップをさらに含む、請求項８４〜８６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８８】
請求項１〜８１のいずれか１項に記載の経口医薬組成物をヒトに投与するステップを含む、ヒトの慢性閉塞性肺疾患を治療する方法。
【請求項８９】
請求項１〜８１のいずれか１項に記載の医薬組成物をヒトに投与するステップを含む、ヒトの心血管疾患を治療する方法。
【請求項９０】
請求項１〜８１のいずれか１項に記載の医薬組成物をヒトに投与するステップを含む、ヒトのNSAID誘発性胃病変を治療する方法。
【請求項９１】
ヒトの喘息を治療するための、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項９２】
ヒトの運動誘発性気管支収縮の発症を予防するための、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項９３】
ヒトのアレルギー性鼻炎を治療するための、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項９４】
ヒトの慢性閉塞性肺疾患を治療するための、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項９５】
ヒトの心血管疾患を治療するための、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項９６】
ヒトのNSAID誘発性胃病変を治療するための、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項９７】
3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩が、3-[5-(ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムである、請求項９１〜９６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９８】
3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩または製薬上許容されるその溶媒和物。
【請求項９９】
アニオンとして3-[5-(ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオネートを含み、Na+、K+、Li+、Ca2+、NH4+、ジシクロヘキシルアミンの脱プロトン化体、N-メチル-D-グルカミンの脱プロトン化体、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンの脱プロトン化体、アルギニンの脱プロトン化体およびリシンの脱プロトン化体から選択されるカチオンを含む、請求項９８に記載の製薬上許容される塩。
【請求項１００】
アニオンとして3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオネートを含み、カチオンとしてNa+を含む、請求項９９に記載の製薬上許容される塩。
【請求項１０１】
以下の構造:
【化３】
2011500846.tif 000106
を有する、製薬上許容される塩。
【請求項１０２】
非晶相である、請求項１００または請求項１０１に記載の製薬上許容される塩。
【請求項１０３】
結晶形である、請求項１００または請求項１０１に記載の製薬上許容される塩。
【請求項１０４】
結晶形であり、図1に示すものと実質的に同じX線粉末回折パターン(XRPD)を有する、請求項１０３に記載の製薬上許容される塩。
【請求項１０５】
検出量の水を含む、請求項１０４に記載の製薬上許容される塩
【請求項１０６】
検出量の有機溶媒を含む、請求項１０５に記載の製薬上許容される塩。
【請求項１０７】
前記有機溶媒が、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、tert-ブチルメチルエーテル、ヘプタン、イソプロパノールおよびエタノールから選択される、請求項１０６に記載の製薬上許容される塩。
【請求項１０８】
前記製薬上許容される塩が、検出量のパラジウムを含む、請求項１０４に記載の製薬上許容される塩の化合物。
【請求項１０９】
前記製薬上許容される塩が、20ppm未満の検出量のパラジウムを含む、請求項１０８に記載の製薬上許容される塩の化合物。
【請求項１１０】
【化４】
2011500846.tif 000107
から選択される検出量の化合物を含む、請求項１０９に記載の製薬上許容される塩。
【請求項１１１】
有機溶媒を結晶格子として含む、請求項１０３に記載の製薬上許容される塩。
【請求項１１２】
前記有機溶媒が、クラス3の溶媒である、請求項１１１に記載の製薬上許容される塩。
【請求項１１３】
前記クラス3の溶媒が、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、tert-ブチルメチルエーテル、ヘプタン、イソプロパノール、エタノールから選択される、請求項１１２に記載の製薬上許容される塩。
【請求項１１４】
脱溶媒和形態の、請求項１０３に記載の製薬上許容される塩。
【請求項１１５】
アニオンとして3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸塩を含み、Na+、K+、Li+、Ca2+、NH4+、ジシクロヘキシルアミンのプロトン化形態、N-メチル-D-グルカミンのプロトン化形態、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンのプロトン化形態、アルギニンのプロトン化形態およびリシンのプロトン化形態、または製薬上許容されるその溶媒和物から選択されるカチオンを含む、非晶相である製薬上許容される塩。
【請求項１１６】
3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物の結晶形。
【請求項１１７】
酢酸エチル、酢酸イソプロピル、tert-ブチルメチルエーテル、ヘプタン、イソプロパノールおよびエタノールから選択されるクラス3の溶媒で溶媒和されている、請求項１１６に記載の結晶形。
【請求項１１８】
7.2、9.1、18.2、18.9、20.9および22.3の特徴的な2θ(度)値を有するX線回折パターンを有する、請求項１１６に記載の結晶形。
【請求項１１９】
図2に示すものと実質的に同じX線回折パターンを有する、請求項１１６に記載の結晶形。
【請求項１２０】
脱溶媒和形態の、請求項１１６に記載の結晶形。
【請求項１２１】
12.0、17.4、18.2、19.0、20.5および23.2の特徴的な2θ(度)値を有するX線回折パターンを有する、請求項１１６に記載の結晶形。
【請求項１２２】
図1に示すものと実質的に同じX線回折パターンを有する、請求項１１６に記載の結晶形。
【請求項１２３】
約20ppm未満の検出量のパラジウムを含む、3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物を固体として含む組成物。
【請求項１２４】
約10ppm未満の検出量のパラジウムを含む、請求項１２３に記載の組成物。
【請求項１２５】
約5ppm未満の検出量のパラジウムを含む、請求項１２４に記載の組成物。
【請求項１２６】
【化５】
2011500846.tif 000108
から選択される検出量の化合物を含む、請求項１２３に記載の組成物。
【請求項１２７】
3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物が結晶形である、請求項１２３に記載の組成物。
【請求項１２８】
3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムが結晶形であり、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、tert-ブチルメチルエーテル、ヘプタン、イソプロパノールおよびエタノールから選択されるクラス3の溶媒で溶媒和されている、請求項１２７に記載の組成物。
【請求項１２９】
3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムが結晶形であり、脱溶媒和されている、請求項１２８に記載の組成物。
【請求項１３０】
3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物が非晶相である、請求項１２３に記載の組成物。
【請求項１３１】
3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムを固体として含む組成物であって、検出量の溶媒を含み、前記溶媒が、1,2-ジメトキシエタン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、2-プロパノール、ヘプタン、tert-ブチルメチルエーテルおよび水から選択される、上記組成物。
【請求項１３２】
3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムを含む組成物であって、3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムの水溶性が、pH約9、約25℃において約9mg/mLを超える、上記組成物。
【請求項１３３】
酢酸エチルから、3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムを再結晶化するステップを含む、3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムの結晶形の調製方法。
【請求項１３４】
酢酸エチルから、3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムを再結晶化することによって調製される、3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムの結晶形。
【請求項１３５】
(i)式(I)の化合物:
【化６】
2011500846.tif 000109
(式中、RはC1〜C6アルキルである)
を、式(II)の化合物:
【化７】
2011500846.tif 000110
(式中、X'は脱離基である)
と、適切な溶媒中、塩基の存在下で反応させて、式(III)の化合物:
【化８】
2011500846.tif 000111
を形成するステップ、および
(ii)ステップ(i)の生成物のナトリウム塩を形成するステップ
を含む、3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムの調製方法。
【請求項１３６】
Rが、-CH3または-CH2CH3である、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
Rが-CH2CH3である、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３８】
前記塩基が、セシウム塩基、カリウム塩基またはナトリウム塩基である、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３９】
前記塩基がセシウム塩基である、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
X'が、-Cl、-Br、-I、-OSO2CF3、-OSO2(4-メチルフェニル)、-OSO2(フェニル)および-OSO2CH3から選択される、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１４１】
X'が-Clである、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４２】
ステップ(i)がさらに、約50℃〜約90℃の温度に加熱するステップを含む、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１４３】
ステップ(i)がさらに、ステップ(i)からの式(III)の化合物を単離するステップを含む、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１４４】
前記式(I)の化合物が検出量のパラジウムを含み、ステップ(i)の生成物の単離がさらに、パラジウムの量を低減させる手段を含む、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１４５】
ステップ(ii)が、ステップ(i)からの式(III)の化合物のエステル部分を加水分解するステップを含む、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１４６】
ステップ(ii)が、
(a)ステップ(i)からの式(III)の化合物を、LiOH、KOHもしくはCa(OH)2で処理し、その後pHを調節し、その後NaOHで処理するステップ、または
(b)ステップ(i)からの式(III)の化合物をNaOHで処理するステップ
を含む、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１４７】
ステップ(ii)が、ステップ(i)の式(III)の化合物をLiOHで処理し、その後pHを調節し、その後NaOHで処理するステップを含む、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１４８】
ステップ(ii)が、ステップ(i)からの式(III)の化合物をNaOHで処理するステップを含む、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１４９】
ステップ(ii)が、テトラヒドロフラン、水、ならびにメタノールおよびエタノールから選択されるアルコールを含む溶液中で実施される、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１５０】
ステップ(ii)が、エタノールおよび水を含む溶液中で実施される、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１５１】
前記式(I)の化合物が、式(IV)の化合物:
【化９】
2011500846.tif 000112
(式中、RはC1〜C6アルキルであり、Bはボロン酸またはボロン酸エステルである)
を、式(V)の化合物:
【化１０】
2011500846.tif 000113
(式中、Xは脱離基である)
と、第1のカップリング触媒の存在下、適切な溶媒中で反応させて、式(I)の化合物:
【化１１】
2011500846.tif 000114
を形成することによって調製される、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１５２】
Xが、-Cl、-Br、-I、-OSO2CF3、-OSO2(4-メチルフェニル)および-OSO2CH3から選択される、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５３】
Xが-Brである、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５４】
Bが、
【化１２】
2011500846.tif 000115
から選択される、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５５】
Bが、
【化１３】
2011500846.tif 000116
である、請求項１５４に記載の方法。
【請求項１５６】
前記第1のカップリング触媒がパラジウム触媒である、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５７】
前記パラジウム触媒がPd(PPh3)4である、請求項１５６に記載の方法。
【請求項１５８】
前記反応がさらに、約60℃〜約95℃の温度に加熱するステップを含む、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５９】
式(IV)の化合物が、式(VI)の化合物:
【化１４】
2011500846.tif 000117
(式中、X''は脱離基であり、RはC1〜C6アルキルである)
を、ホウ素化試薬と、第2のカップリング触媒の存在下、適切な溶媒中で反応させて、式(IV)の化合物:
【化１５】
2011500846.tif 000118
(式中、RはC1〜C6アルキルであり、Bはボロン酸またはボロン酸エステルである)
を提供することによって調製される、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１６０】
X''が、-Cl、-Br、-I、-OSO2CF3、-OSO2(4-メチルフェニル)および-OSO2CH3から選択される、請求項１５９に記載の方法。
【請求項１６１】
前記ホウ素化試薬が、ピナコールボラン、カテコールボラン、ビス(ネオペンチルグリコラート)ジボロン、ビス(ピナコラート)ジボロン、ビス(ヘキシレングリコラート)ジボロンおよびビス(カテコラート)ジボロンから選択される、請求項１５９に記載の方法。
【請求項１６２】
前記ホウ素化試薬がビス(ピナコラート)ジボロンである、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６３】
前記第2のカップリング触媒がパラジウム触媒である、請求項１５９に記載の方法。
【請求項１６４】
前記パラジウム触媒がPd(dppf)Cl2である、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６５】
前記反応が、約60℃〜約95℃の温度に加熱するステップをさらに含む、請求項１５９に記載の方法。
【請求項１６６】
式(VI)の化合物が、
(a)式(VII)の化合物:
【化１６】
2011500846.tif 000119
(式中、X''は脱離基である)
を、式(VIII)の化合物と、適切な溶媒中で反応させて、
【化１７】
2011500846.tif 000120
(RはC1〜C6アルキルである)
式(IX)の化合物:
【化１８】
2011500846.tif 000121
を形成させ、
(b)ステップ(i)からの式(IX)の化合物を脱メチル化して、式(VI)の化合物:
【化１９】
2011500846.tif 000122
を形成させることによって調製される、請求項１５９に記載の方法。
【請求項１６７】
ステップ(a)が、適切な溶媒中、約10℃〜約35℃の温度で実施される、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１６８】
X''が、-Br、-Clおよび-Iから選択される、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１６９】
X''が-Brである、請求項１６８に記載の方法。
【請求項１７０】
Rが-CH3または-CH2CH3である、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１７１】
Rが-CH2CH3である、請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７２】
ステップ(b)が、ステップ(a)からの式(IX)の化合物を、2-メチル-2-プロパンチオールおよびAlCl3と、適切な溶媒中で反応させるステップを含む、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１７３】
3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムが、検出量のパラジウムを含む、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１７４】
3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムがさらに、
【化２０】
2011500846.tif 000123
から選択される検出量の化合物を含む、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１７５】
結晶性3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物。
【請求項１７６】
結晶性3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸または製薬上許容されるその溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書では、製薬上許容されるその溶媒和物を含む、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸および製薬上許容される塩、ならびに5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の活性に関連する疾患または状態の治療または予防における医薬組成物およびそれらの使用方法が記載される。
【背景技術】
【０００２】
ロイコトリエンは、ロイコトリエン合成経路においてアラキドン酸から形成される生体化合物である。ロイコトリエンは、主に、好酸球、好中球、肥満細胞、好塩基球、樹状細胞、マクロファージおよび単球によって合成される。ロイコトリエンは、一例として、平滑筋収縮、白血球活性化、サイトカイン分泌、粘膜分泌および血管機能を含む生物学的作用に関与するとされてきた。
【０００３】
FLAPは、MAPEG(エイコサノイドおよびグルタチオン代謝に関与する膜結合タンパク質)ファミリーのタンパク質のメンバーである。FLAPは、アラキドン酸と結合し、それを5-リポキシゲナーゼへと転移させる働きを有するものである。次いで5-リポキシゲナーゼは、アラキドン酸の二段階の酸素化および脱水を触媒し、それを中間体である化合物5-HPETE(5-ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸)に変換し、FLAPの存在下で、5-HPETEをロイコトリエンA4(LTA4)に変換することができる。
【０００４】
LTA4は、LTA4を還元型グルタチオン(GSH)とコンジュゲートさせて、細胞内(intrcellular)生成物であるロイコトリエンC4(LTC4)を形成するLTC4シンターゼの作用を受ける。LTC4は、γ-グルタミル-トランスペプチダーゼおよびジペプチダーゼの作用によって、ロイコトリエンD4(LTD4)およびロイコトリン(leukotrine)E4(LTD4)に変換される。LTC4シンターゼは、システイニルロイコトリエンの形成を唯一引き受ける(committed)酵素として極めて重要な役割を担っている。
【発明の概要】
【０００５】
本明細書では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、およびロイコトリエン媒介性疾患、障害または状態の治療におけるそれらの使用方法が記載される。また、ヒトを含む哺乳動物におけるかかる製剤の薬物動態(pharmaokinetic)および薬力学(pharmodynamic)特性が記載される。
【０００６】
本明細書では、医薬組成物における活性成分としての3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物および少なくとも1つの製薬上許容される不活性成分を含む医薬組成物が記載される。
【０００７】
一態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物は、非晶相、部分的結晶形または結晶形である。
【０００８】
一部の実施形態では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物は、非晶相である。
【０００９】
他の実施形態では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物は、結晶形である。
【００１０】
一態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩は、アニオンとして3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の脱プロトン化体を含み、金属カチオンまたはアンモニウムカチオンであるカチオンを含む。一態様では、カチオンは、Li+、Na+、K+およびNH4+から選択される。一態様では、カチオンはNa+である。
【００１１】
3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物を含む本明細書に記載の医薬組成物は、哺乳動物への経口投与に適している。一態様では、医薬組成物は、丸薬、カプセル、錠剤、水溶液または水性懸濁液の形態である。
【００１２】
一態様では、医薬組成物は、丸薬、カプセルまたは錠剤の形態である。一態様では、医薬組成物は、水溶液または水性懸濁液の形態である。
【００１３】
一態様では、医薬組成物は、約20ppm未満の検出量のパラジウムを含む。一態様では、医薬組成物は、約10ppm未満の検出量のパラジウムを含む。
【００１４】
一態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物を含む。一態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物は、非晶相、部分的結晶形または結晶形である。
【００１５】
本明細書では、医薬組成物における活性成分としての3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物および少なくとも1つの製薬上許容される不活性成分を含む医薬組成物が記載される。
【００１６】
一態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸または製薬上許容されるその溶媒和物を含む。一態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸または製薬上許容されるその溶媒和物は、非晶相、部分的結晶形または結晶形である。特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、錠剤として製剤化され、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸または製薬上許容されるその溶媒和物は、結晶形である。特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、錠剤として製剤化され、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸または製薬上許容されるその溶媒和物は、非晶相である。
【００１７】
一態様では、医薬組成物は、錠剤の形態であり、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムは、結晶形である。一態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムは、3.84、12.02、16.72、17.44、18.26、19.04、19.84、20.54および23.22の特徴的な2θ(度)値を有するX線回折パターンを有する結晶形である。別の態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムは、図1と実質的に同じX線回折パターンを有する結晶形である。
【００１８】
別の態様では、医薬組成物は、錠剤の形態であり、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムは、非晶相である。
【００１９】
別の態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムは、7.26、9.12、18.24、18.98、20.9および22.3の特徴的な2θ(度)値を有するX線回折パターンを有する結晶形である。一態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムは、図2と実質的に同じX線回折パターンを有する結晶形である。
【００２０】
一態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムは、pH約9.8および約25℃において、約50mg/mLを超える水溶性を有する。
【００２１】
一部の実施形態では、医薬組成物は、
【化１】
2011500846.tif 000003
【００２２】
から選択される検出量の化合物を含む。
【００２３】
本明細書の一態様では、(a)経口医薬組成物における活性成分としての3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸のアルカリ金属塩または製薬上許容されるその溶媒和物、(b)エタノールおよび(c)水性緩衝液を含む経口医薬組成物が記載される。一態様では、アルカリ金属はナトリウムである。一態様では、水性緩衝液は、炭酸ナトリウム水性緩衝液である。別の態様では、経口医薬組成物はさらに、製薬上許容される甘味剤を含む。一態様では、製薬上許容される甘味剤は、アスパルテーム、スクロース、スクラロース、単シロップおよびシルパルタ(syrpalta)から選択される。別の態様では、製薬上許容される甘味剤はアスパルテームである。
【００２４】
一態様では、経口医薬組成物は、約10ppm未満の検出量のパラジウムを含む。
【００２５】
一態様では、経口医薬組成物は、最大約10mg/mLの濃度の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物を有する。
【００２６】
一態様では、経口医薬組成物は、(a)約1グラムの3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物および(b)約10％w/w無水エタノールおよび約0.003％w/wアスパルテームを含む、pH約9〜10の約10mM炭酸ナトリウム水性緩衝液約100mLを含む。
【００２７】
一態様では、単回用量の経口医薬組成物が、絶食状態の健康な成人被験体に投与される。一態様では、多回用量の経口医薬組成物が、絶食状態の健康な成人被験体に投与される。
【００２８】
一態様では、活性成分を約50mg〜約1000mg含む単回用量の医薬組成物は、絶食状態の健康な成人被験体に投与される場合、約0.65μM〜約13μMのCmax、約1時間〜約3.5時間のtmaxおよび約5.4時間*μM〜約85時間*μMのAUC0〜24をもたらす。
【００２９】
一態様では、単回用量の医薬組成物は、絶食状態の健康な成人被験体に投与される場合、約9μM未満のCmaxをもたらす。
【００３０】
別の態様では、単回用量の経口医薬組成物は、絶食状態の健康な成人被験体に投与される場合、約8時間後に血中LTB4レベルを少なくとも80％低下させ、約24時間後に血中LTB4レベルを少なくとも25％低下させる。
【００３１】
別の態様では、単回用量の経口医薬組成物は、絶食状態の健康な成人被験体に投与される場合、約24時間後に尿中LTE4レベルを少なくとも70％低下させる。
【００３２】
一態様では、単回用量の経口医薬組成物は、活性成分を約50mg〜約1000mg含む。一態様では、単回用量の経口医薬組成物は、活性成分を約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約300mg、約450mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mgまたは約1000mg含む。
【００３３】
本明細書の別の態様では、(a)組成物における活性成分としての3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物約25mg〜約800mg、および(b)少なくとも1つの不活性な医薬成分を含む経口固体剤形の医薬組成物が記載される。
【００３４】
一態様では、経口固体剤形の医薬組成物は、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物を約25mg〜約1000mg含む。
【００３５】
別の態様では、経口固体剤形の医薬組成物は、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物を約50mg〜約600mg含む。
【００３６】
さらに別の態様では、経口固体剤形の医薬組成物は、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物を約100mg〜約400mg含む。
【００３７】
一態様では、経口固体剤形の医薬組成物は、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物を約25mg、約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、400mg、450mgまたは約500mg含む。
【００３８】
一態様では、経口固体剤形の医薬組成物は、約10ppm未満の検出量のパラジウムを含む。
【００３９】
一態様では、経口固体剤形の医薬は、約5000ppm未満の検出量の酢酸エチルを含む。
【００４０】
一態様では、経口固体剤形の医薬組成物は、約5000ppm未満の検出量のエタノールを含む。
【００４１】
一部の実施形態では、経口固体剤形の医薬組成物は、
【化２】
2011500846.tif 000004
【００４２】
から選択される検出量の化合物を含む。
【００４３】
本明細書に記載の経口固体剤形の医薬組成物のいずれかにおいて、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物は、結晶形、部分的結晶形または非晶相である。
【００４４】
本明細書に記載の経口固体剤形の医薬組成物の一態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物は、結晶形である。一態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物は、3.84、12.02、16.72、17.44、18.26、19.04、19.84、20.54および23.22の特徴的な2θ(度)値を有するX線回折パターンを有する結晶形である。別の態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物は、図1と実質的に同じX線回折スペクトルを有する結晶形である。
【００４５】
本明細書に記載の経口固体剤形の医薬組成物の別の態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物は、7.26、9.12、18.24、18.98、20.9および22.3の特徴的な2θ(度)値を有するX線回折パターンを有する結晶形である。別の態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物は、図2と実質的に同じX線回折スペクトルを有する結晶形である。
【００４６】
本明細書に記載の経口固体剤形の医薬組成物の別の態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物は、非晶相である。
【００４７】
一態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物を含む本明細書に記載の経口固体剤形の医薬組成物は、上部消化管における活性成分の急速な吸収を可能にする。
【００４８】
一態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物を含む本明細書に記載の経口固体剤形の医薬組成物は、上部消化管における活性成分の急速な吸収を可能にする。一態様では、上部消化管には胃が含まれる。別の態様では、上部消化管には、胃および十二指腸が含まれる。別の態様では、上部消化管には、胃および小腸が含まれる。
【００４９】
一態様では、経口固体剤形の医薬組成物は、錠剤の形態である。一態様では、経口固体剤形の医薬組成物は、即時放出錠剤の形態である。
【００５０】
別の態様では、経口固体剤形の医薬組成物は、pH約7.0および約37℃において約10分後に、約1％ラウリル硫酸ナトリウム溶液中活性成分の約100％のインビトロ放出を示す。一態様では、インビトロ放出は、米国薬局方(Pharmacopea)(USP)装置1(回転バスケット)を使用する薬物放出試験によって、約100rpmで、約1％ラウリル硫酸ナトリウム溶液約500mLを用いてpH約7.0および約37℃において測定される。
【００５１】
一態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物を含む本明細書に記載の経口固体剤形の医薬組成物は、絶食状態の健康な成人被験体に単回用量として投与される場合、約5μM未満のCmaxをもたらし、約8時間後に血中LTB4レベルを少なくとも80％低下させる。
【００５２】
一態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物を含む本明細書に記載の経口固体剤形の医薬組成物は、絶食状態の健康な成人に単回用量として投与される場合、約24時間後に血中LTB4レベルを少なくとも30％低下させる。
【００５３】
一態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物を含む本明細書に記載の経口固体剤形の医薬組成物は、絶食状態の健康な成人被験体に単回用量として投与される場合、約24時間後に尿中LTE4レベルを少なくとも80％低下させる。
【００５４】
一態様では、本明細書に記載の経口固体剤形の医薬組成物は、結合剤、崩壊剤および流動促進剤から選択される不活性な医薬成分を含む。一態様では、不活性な医薬成分は、ケイ化微結晶性セルロース(SMCC)、マンニトール、クロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムを含む。
【００５５】
一態様では、本明細書に記載の経口固体剤形の医薬組成物は、約10重量％〜約20重量％の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物を含む。別の態様では、本明細書に記載の経口固体剤形の医薬組成物は、約20重量％を超える3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物を含む。
【００５６】
一態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、哺乳動物への投与後、3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の少なくとも1つの代謝産物をもたらす。一態様では、少なくとも1つの代謝産物は、3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸;3-[1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3-(2-メチル-プロパン-2-スルホニル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸;3-[1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3-(2-メチル-プロパン-2-スルフィニル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸;3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(1-オキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸;および3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸のアシルグルコヌリド(gluconuride)の中から選択される。
【００５７】
別の態様では、少なくとも1つの代謝産物は、3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸のアシルグルコヌリドである。
【００５８】
本明細書の一態様では、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)を阻害する活性成分を含み、最大50μMの用量においてCYP3A4、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6およびCYP2E1から選択される少なくとも1つのシトクロムP450酵素を阻害しない、哺乳動物に経口投与するための医薬組成物が記載される。本明細書の一態様では、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)を阻害する活性成分を含み、最大50μMの用量においてCYP3A4、CYP1A2およびCYP2D6から選択される少なくとも1つのシトクロムP450酵素を阻害しない、哺乳動物に経口投与するための医薬組成物が記載される。一態様では、医薬組成物は、最大50μMの用量においてシトクロムP450であるCYP3A4またはCYP2C9を誘導しない。別の態様では、医薬組成物は、最大10μMの用量においてシトクロムP450であるCYP3A4またはCYP2C9を誘導しない。一態様では、活性成分は、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物である。別の態様では、活性成分は、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物である。
【００５９】
本明細書の一態様では、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)を阻害する活性成分を含み、哺乳動物の肝重量を実質的に増大させない、哺乳動物に経口投与するための医薬組成物が記載される。一態様では、活性成分は、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物である。別の態様では、活性成分は、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物である。
【００６０】
本明細書の一態様では、(a)3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物および(b)任意により少なくとも1つの不活性な医薬成分を含む、経口固体剤形の医薬組成物が記載される。
【００６１】
一態様では、経口固体剤形の医薬組成物は、(a)組成物における活性成分としての3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物および(b)任意により少なくとも1つの不活性な医薬成分を含む。
【００６２】
一部の実施形態では、経口固体剤形の医薬組成物は、カプセルの形態である。
【００６３】
一部の実施形態では、カプセルは硬質ゼラチンカプセルである。
【００６４】
一態様では、3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物は、非晶質、部分的結晶または結晶である。
【００６５】
一態様では3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物は、結晶である。
【００６６】
一部の実施形態では、カプセルは少なくとも1つの賦形剤を含む。
【００６７】
他の実施形態では、カプセルは賦形剤を含まない。
【００６８】
また、高密度ポリエチレン(HDPE)キャップを備えた高密度ポリエチレン(HDPE)瓶内に、本明細書に記載の多回単位用量の経口固体剤形の医薬組成物を含む製品が記載される。一態様では、製品はさらに、アルミニウムホイルの誘導式(induction)封止およびシリカゲル乾燥剤を含む。
【００６９】
本明細書の一態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物を、経口医薬組成物における活性成分として含む本明細書に記載の経口医薬組成物をヒトに投与するステップを含む、ヒトの喘息の治療方法が記載される。別の態様では、活性成分は、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物である。
【００７０】
一態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物を、ヒトの喘息の治療のための活性成分として含む経口医薬組成物が記載される。別の態様では、活性成分は、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物である。
【００７１】
本明細書の別の態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物を、経口医薬組成物における活性成分として含む経口医薬組成物をヒトに投与するステップを含む、そうでなければ運動時の気管支収縮を受けやすいヒトの運動誘発性気管支収縮の予防方法が記載される。別の態様では、活性成分は、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物である。
【００７２】
本明細書の別の態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物を、ヒトの運動誘発性気管支収縮の予防のための活性成分として含む経口医薬組成物が記載される。さらなる一態様では、活性成分は、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物である。
【００７３】
本明細書の一態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物を、経口医薬組成物における活性成分として含む経口医薬組成物をヒトに投与するステップを含む、ヒトのアレルギー性鼻炎の治療方法が記載される。別の態様では、活性成分は、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物である。
【００７４】
別の態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物を、ヒトのアレルギー性鼻炎の治療のための活性成分として含む経口医薬組成物が記載される。さらなる一態様では、活性成分は、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物である。
【００７５】
本明細書に記載の治療方法のいずれかにおいて、該方法はさらに、吸入コルチコステロイド、短期作用型βアゴニスト、長期作用型βアゴニスト、抗ヒスタミン剤、非ステロイド系グルココルチコイド受容体(GR)アゴニスト、抗コリン作用薬、抗感染薬および抗ウイルス剤から選択される少なくとも1つの追加の薬剤を投与するステップを含むことができる。
【００７６】
本明細書の一態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物を、経口医薬組成物における活性成分として含む医薬組成物をヒトに投与するステップを含む、ヒトの慢性閉塞性肺疾患の治療方法が記載される。別の態様では、活性成分は、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物である。
【００７７】
本明細書に記載の別の態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物を、ヒトの慢性閉塞性肺疾患の治療のための活性成分として含む経口医薬組成物が記載される。さらなる一態様では、活性成分は、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物である。
【００７８】
本明細書の一態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物を、経口医薬組成物における活性成分として含む医薬組成物をヒトに投与するステップを含む、ヒトの心血管疾患の治療方法が記載される。別の態様では、活性成分は、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物である。
【００７９】
本明細書の別の態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物を、ヒトの心血管疾患の治療のための活性成分として含む経口医薬組成物が記載される。さらなる一態様では、活性成分は、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物である。
【００８０】
本明細書の一態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物を、経口医薬組成物における活性成分として含む医薬組成物をヒトに投与するステップを含む、ヒトの疼痛の治療方法が記載される。別の態様では、活性成分は、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物である。
【００８１】
本明細書の別の態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物を、ヒトの疼痛の治療のための活性成分として含む経口医薬組成物が記載される。さらなる一態様では、活性成分は、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物である。一態様では、疼痛は、急性疼痛または慢性疼痛である。一態様では、疼痛は、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛または非炎症性疼痛である。一態様では、疼痛は、中枢性疼痛または末梢性疼痛である。一態様では、疼痛は、末梢神経障害性疼痛である。
【００８２】
一実施形態では、製薬上許容される塩および製薬上許容されるその溶媒和物を含む、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸は、それに限定されるものではないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、アレルギー性鼻炎、成人呼吸窮迫症候群および炎症状態を含むロイコトリエン依存性状態または疾患に罹患している患者を治療するために使用される。
【００８３】
別の態様には、製薬上許容される塩および製薬上許容されるその溶媒和物を含む有効量の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、哺乳動物における5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の活性を、直接的または間接的に低減および/または阻害することを含む調節方法がある。
【００８４】
別の態様には、製薬上許容される塩および製薬上許容されるその溶媒和物を含む有効量の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、哺乳動物におけるロイコトリエンの活性を、直接的または間接的に低減および/または阻害することを含む調節方法がある。
【００８５】
別の態様には、製薬上許容される塩および製薬上許容されるその溶媒和物を含む有効量の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性状態または疾患の治療方法がある。
【００８６】
別の態様には、製薬上許容される塩および製薬上許容されるその溶媒和物を含む有効量の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、炎症の治療方法がある。
【００８７】
別の態様には、製薬上許容される塩および製薬上許容されるその溶媒和物を含む有効量の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、疼痛の治療方法がある。
【００８８】
本明細書の別の態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物を、ヒトの炎症の治療のための活性成分として含む経口製剤が記載される。さらなる一態様では、活性成分は、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物である。
【００８９】
別の態様には、製薬上許容される塩および製薬上許容されるその溶媒和物を含む有効量の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、呼吸器疾患の治療方法がある。この態様のさらなる一実施形態では、呼吸器疾患は喘息である。この態様のさらなる一実施形態では、呼吸器疾患には、それに限定されるものではないが、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重篤喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等二酸化炭素性過換気(isocapnic hyperventilation)、小児発症型喘息、成人発症型喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、アレルギー性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、血管反応、エンドトキシンショック、線維成長、肺線維症、アレルギー性疾患、慢性炎症および成人呼吸窮迫症候群が含まれる。
【００９０】
別の態様には、製薬上許容される塩および製薬上許容されるその溶媒和物を含む有効量の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、慢性閉塞性肺疾患の治療方法がある。この態様のさらなる一実施形態では、慢性閉塞性肺疾患には、それに限定されるものではないが、慢性気管支炎または肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症および/または気道炎症、ならびに嚢胞性線維症が含まれる。
【００９１】
別の態様には、製薬上許容される塩および製薬上許容されるその溶媒和物を含む有効量の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、疾患または状態における粘膜分泌および/または浮腫の増大の予防方法がある。
【００９２】
別の態様には、製薬上許容される塩および製薬上許容されるその溶媒和物を含む有効量の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、好酸球および/または好塩基球および/または樹状細胞および/または好中球および/または単球の動員の治療方法がある。別の態様には、製薬上許容される塩および製薬上許容されるその溶媒和物を含む有効量の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、そうでなければ好酸球および/または好塩基球および/または樹状細胞および/または好中球および/または単球の動員を受けやすい患者における、好酸球および/または好塩基球および/または樹状細胞および/または好中球および/または単球の動員の予防方法がある。
【００９３】
別の態様には、製薬上許容される塩および製薬上許容されるその溶媒和物を含む有効量の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、眼の炎症およびアレルギー性結膜炎、春季カタルならびに乳頭結膜炎の治療方法がある。別の態様には、製薬上許容される塩および製薬上許容されるその溶媒和物を含む有効量の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、そうでなければ眼の炎症およびアレルギー性結膜炎、春季カタルならびに乳頭結膜炎を受けやすい患者における、眼の炎症およびアレルギー性結膜炎、春季カタルならびに乳頭結膜炎の予防方法がある。
【００９４】
別の態様には、製薬上許容される塩および製薬上許容されるその溶媒和物を含む有効量の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、好酸球の動員または活性化が関与する急性または慢性障害の治療方法がある。
【００９５】
別の態様には、製薬上許容される塩および製薬上許容されるその溶媒和物を含む有効量の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、NSAID誘発性胃病変の治療方法がある。別の態様には、製薬上許容される塩および製薬上許容されるその溶媒和物を含む有効量の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、そうでなければヒトのNSAID誘発性胃病変を受けやすい患者における、NSAID誘発性胃病変の予防方法がある。
【００９６】
前述の態様のいずれかには、哺乳動物がヒトであり、(a)ヒトが、喘息状態、あるいはアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重篤喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等二酸化炭素性過換気、小児発症型喘息、成人発症型喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息または慢性閉塞性肺疾患または肺高血圧症または間質性肺線維症からなる群から選択される1つまたは複数の他の状態を有する実施形態を含む、さらなる実施形態がある。前述の態様のいずれかには、哺乳動物が、それらの例が本明細書に提示されている肺の炎症の動物モデルであるさらなる実施形態がある。
【００９７】
前述の態様のいずれかには、製薬上許容される塩および製薬上許容されるその溶媒和物を含む有効量の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸が、(i)1日1回投与され、(ii)1日2回投与され、または(iii)1日の間にわたって多数回投与されるさらなる実施形態を含む、製薬上許容される塩および製薬上許容されるその溶媒和物を含む有効量の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸を単回投与するステップを含むさらなる実施形態がある。
【００９８】
前述の態様のいずれかには、(i)化合物が単回用量で投与され、(ii)多回投与間の時間が6時間毎であり、(iii)化合物が、哺乳動物に8時間毎に投与されるさらなる実施形態を含む、有効量の化合物の多回投与を含むさらなる実施形態がある。
【００９９】
さらなるまたは代替実施形態では、該方法は休薬期間を含み、ここで製薬上許容される塩および製薬上許容されるその溶媒和物を含む3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の投与は一時的に停止され、または投与される用量が一時的に低減され、休薬期間の最後に投与が再開される。一実施形態では、休薬期間の長さは、2日から1年で変わる。
【０１００】
一態様では、製薬上許容される塩および製薬上許容されるその溶媒和物を含む3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸は、モンテルカストに応答しないヒトのロイコトリエン依存性状態、障害または疾患の治療のための医薬品の製造に使用される。一態様では、ロイコトリエン依存性状態、障害または疾患は、呼吸器疾患または状態である。一態様では、呼吸器疾患または状態は喘息である。
【０１０１】
本明細書の一態様では、モンテルカストに応答しないヒトのロイコトリエン依存性状態、疾患または障害の治療が記載される。一態様では、ロイコトリエン依存性状態、障害または疾患は、呼吸器疾患または状態である。一態様では、呼吸器疾患または状態は喘息である。
【０１０２】
一態様では、健康なヒトの患者に投与される、製薬上許容される塩および製薬上許容されるその溶媒和物を含む3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の用量は、ヒトに通常存在するUDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ酵素が欠失しているまたはそれに欠陥があるヒトの患者においては低減される。
【０１０３】
本明細書の一態様では、(1)一用量の製薬上許容される塩および製薬上許容されるその溶媒和物を含む3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸、ならびに(2)哺乳動物に通常存在するUDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ酵素の阻害剤を、哺乳動物に経口投与するステップを含む、健康なヒトの患者における、経口投与用量の製薬上許容される塩および製薬上許容されるその溶媒和物を含む3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の生体利用能の増大方法が記載される。一態様では、UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ酵素は、UGT1Al、UGT1A3、UGT1A6、UGT1A9およびUGT2B7から選択される。
【０１０４】
炎症の予防または治療が関与する前述の態様のいずれかには、(a)哺乳動物における炎症をモニタリングすること、(b)哺乳動物における気管支収縮を測定すること、(c)哺乳動物における好酸球および/または好塩基球および/または樹状細胞および/または好中球および/または単球および/またはリンパ球の動員を測定すること、(d)哺乳動物における粘膜分泌をモニタリングすること、(e)哺乳動物における粘膜浮腫を測定すること、(e)哺乳動物のカルシウムイオノフォア障害のある血管のLTB4のレベルを測定すること、(f)哺乳動物の尿中排泄におけるLTE4のレベルを測定すること、あるいは(g)LTB4、LTC4、Il-6、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAMs、Il-4、Il-13などのロイコトリエン誘発性炎症性バイオマーカーを測定することによって患者を同定することを含むさらなる実施形態がある。
【０１０５】
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の予防または治療が関与する前述の態様のいずれかには、ロイコトリエン遺伝子ハプロタイプのスクリーニングによって患者を同定することを含むさらなる実施形態がある。さらなるまたは代替実施形態では、ロイコトリエン遺伝子ハプロタイプは、ロイコトリエン経路遺伝子であり、またさらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子ハプロタイプは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)ハプロタイプである。
【０１０６】
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の予防または治療が関与する前述の態様のいずれかには、
(i)少なくとも1つのロイコトリエン関連性炎症性バイオマーカー、または
(ii)ロイコトリエン修飾剤に対する少なくとも1つの機能的マーカーの応答、または
(iii)少なくとも1つのロイコトリエン関連性炎症性バイオマーカーおよびロイコトリエン修飾剤に対する少なくとも1つの機能的マーカーの応答
のいずれかについて患者をモニタリングすることによって患者を同定することを含むさらなる実施形態がある。
【０１０７】
さらなるまたは代替実施形態では、ロイコトリエン関連性炎症性バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4およびIL-13からなる群から選択され、またさらなるまたは代替の実施形態では、機能的マーカーの応答は、有意な肺容量(FEV1)である。
【０１０８】
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の予防または治療が関与する前述の態様のいずれかには、
(i)少なくとも1つのロイコトリエン遺伝子SNPおよび/またはイントロンもしくはエキソン位置におけるSNPを含むハプロタイプについて患者をスクリーニングすること、または
(ii)少なくとも1つのロイコトリエン関連性炎症性バイオマーカーについて患者をモニタリングすること、または
(iii)ロイコトリエン修飾剤に対する少なくとも1つの機能的マーカーの応答について患者をモニタリングすること
のいずれかによって患者を同定することを含むさらなる実施形態がある。
【０１０９】
さらなるまたは代替実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは、ロイコトリエン経路遺伝子である。またさらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)SNPまたはハプロタイプである。さらなるまたは代替実施形態では、ロイコトリエン関連性炎症性バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4およびIL-13からなる群から選択され、またさらなるまたは代替の実施形態では、機能的マーカーの応答は、有意な肺容量(FEV1)である。
【０１１０】
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の予防または治療が関与する前述の態様のいずれかには、以下:
(i)少なくとも1つのロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプについて患者をスクリーニングすること、
(ii)少なくとも1つのロイコトリエン関連性炎症性バイオマーカーについて患者をモニタリングすること、
(iii)ロイコトリエン修飾剤に対する少なくとも1つの機能的マーカーの応答について患者をモニタリングすること
の少なくとも2つによって患者を同定することを含むさらなる実施形態がある。
【０１１１】
さらなるまたは代替実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは、ロイコトリエン経路遺伝子である。またさらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)SNPまたはハプロタイプである。さらなるまたは代替実施形態では、ロイコトリエン関連性炎症性バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4およびIL-13からなる群から選択され、またさらなるまたは代替の実施形態では、機能的マーカーの応答は、有意な肺容量(FEV1)である。
【０１１２】
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の予防または治療が関与する前述の態様のいずれかには、
(i)少なくとも1つのロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプについて患者をスクリーニングすること、および
(ii)少なくとも1つのロイコトリエン関連性炎症性バイオマーカーについて患者をモニタリングすること、および
(iii)ロイコトリエン修飾剤に対する少なくとも1つの機能的マーカーの応答について患者をモニタリングすること
によって患者を同定することを含むさらなる実施形態がある。
【０１１３】
さらなるまたは代替実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは、ロイコトリエン経路遺伝子である。またさらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)SNPまたはハプロタイプである。さらなるまたは代替実施形態では、ロイコトリエン関連性炎症性バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4およびIL-13からなる群から選択され、またさらなるまたは代替の実施形態では、機能的マーカーの応答は、有意な肺容量(FEV1)である。
【０１１４】
別の態様には、有効量の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬(drug substance)を患者に投与することを含む、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の予防または治療があり、該患者は、
(i)少なくとも1つのロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプについて患者をスクリーニングすること、および
(ii)少なくとも1つのロイコトリエン関連性炎症性バイオマーカーについて患者をモニタリングすること、および
(iii)ロイコトリエン修飾剤に対する少なくとも1つの機能的マーカーの応答について患者をモニタリングすること
によって得られる情報を使用して同定される。
【０１１５】
さらなるまたは代替実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは、ロイコトリエン経路遺伝子である。またさらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)SNPまたはハプロタイプである。さらなるまたは代替実施形態では、ロイコトリエン関連性炎症性バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4およびIL-13からなる群から選択され、またさらなるまたは代替の実施形態では、機能的マーカーの応答は、有意な肺容量(FEV1)である。さらなるまたは代替実施形態では、3つの診断方法から得られた情報は、その情報が、FLAP調節剤を用いた治療を必要とする患者、治療レジメンおよび使用されるFLAP調節剤の種類を同定するために分析されるアルゴリズムにおいて使用される。
【０１１６】
前述の態様のいずれかにおいて、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態には、それらに限定されるものではないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群が含まれる。
【０１１７】
一態様では、ヒトの喘息を治療するための、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物を含む医薬組成物が記載される。
【０１１８】
一態様では、そうでなければ運動誘発性気管支収縮を受けやすいヒトの運動誘発性気管支収縮の発症を予防または制限するための、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物を含む医薬組成物が記載される。
【０１１９】
一態様では、ヒトのアレルギー性鼻炎を治療するための、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物を含む医薬組成物が記載される。
【０１２０】
一態様では、ヒトの慢性閉塞性肺疾患を治療するための、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物を含む医薬組成物が記載される。
【０１２１】
一態様では、ヒトの心血管疾患を治療するための、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物を含む医薬組成物が記載される。
【０１２２】
一態様では、ヒトのNSAID誘発性胃病変を治療するための3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物を含む医薬組成物が記載される。
【０１２３】
一態様では、ヒトの疼痛を治療するための、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物を含む医薬組成物が記載される。
【０１２４】
一態様では、本明細書に提示の疾患、障害または状態のいずれかを治療するための、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物を含む医薬組成物が記載される。一態様では、本明細書に提示の疾患、障害または状態のいずれかを予防する(またはその発症を最小限に抑える)ための、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物を含む医薬組成物が記載され、ここでヒトは、そうでなければかかる疾患、障害または状態を受けやすい。
【０１２５】
一態様では、3-[(5-ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩は、3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムである。
【０１２６】
一態様では、ヒトの喘息を治療するための、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩または製薬上許容されるその溶媒和物が記載される。
【０１２７】
一態様では、ヒトの運動誘発性気管支収縮を予防するための、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩または製薬上許容されるその溶媒和物が記載される。
【０１２８】
一態様では、ヒトのアレルギー性鼻炎を治療するための、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩または製薬上許容されるその溶媒和物が記載される。
【０１２９】
一態様では、ヒトの慢性閉塞性肺疾患を治療するための、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩または製薬上許容されるその溶媒和物が記載される。
【０１３０】
一態様では、ヒトの心血管疾患を治療するための、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩または製薬上許容されるその溶媒和物が記載される。
【０１３１】
一態様では、ヒトのNSAID誘発性胃病変を治療するための、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩または製薬上許容されるその溶媒和物が記載される。
【０１３２】
一態様では、ヒトの疼痛を治療するための、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩または製薬上許容されるその溶媒和物が記載される。
【０１３３】
一態様では、ヒトの喘息を治療し、運動誘発性気管支収縮を予防し、アレルギー性鼻炎を治療し、慢性閉塞性肺疾患を治療し、心血管疾患を治療し、NSAID誘発性胃病変を予防し、または疼痛を治療するための、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩または製薬上許容されるその溶媒和物が記載される。一態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸または製薬上許容されるその溶媒和物は結晶形である。一態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸または製薬上許容されるその溶媒和物は非晶相である。
【０１３４】
一態様では、本明細書に提示の疾患、障害または状態のいずれかを治療または予防するための、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩または製薬上許容されるその溶媒和物が記載される。
【０１３５】
一態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩は、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムである。
【０１３６】
一態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩または製薬上許容されるその溶媒和物が記載される。
【０１３７】
一態様では、製薬上許容される塩は、アニオンとして3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸塩を含み、Na+、K+、Li+、Ca2+、NH4+、ジシクロヘキシルアミンの脱プロトン化体、N-メチル-D-グルカミンの脱プロトン化体、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンの脱プロトン化体、アルギニンの脱プロトン化体およびリシンの脱プロトン化体から選択されるカチオンを含む。一態様では、製薬上許容される塩は、アニオンとして3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸塩を含み、Na+をカチオンとして含む。
【０１３８】
一態様には、以下の構造を有する製薬上許容される塩がある:
【化３】
2011500846.tif 000005
【０１３９】
一態様では、製薬上許容される塩は非晶相である。
【０１４０】
別の態様では、製薬上許容される塩は結晶形である。
【０１４１】
一態様では、製薬上許容される塩は、結晶形であり、図1に示すものと実質的に同じX線粉末回折パターン(XRPD)を有する。
【０１４２】
一態様では、製薬上許容される塩は、検出量の水を含む。
【０１４３】
一態様では、製薬上許容される塩は、検出量の有機溶媒を含む。一例では、有機溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、tert-ブチルメチルエーテル、ヘプタン、イソプロパノールおよびエタノールから選択される。
【０１４４】
一部の実施形態では、製薬上許容される塩は、検出量のパラジウムを含む。
【０１４５】
一態様では、製薬上許容される塩は、20ppm未満の検出量のパラジウムを含む。
【０１４６】
一部の実施形態では、製薬上許容される塩は、
【化４】
2011500846.tif 000006
【０１４７】
から選択される検出量の化合物を含む。
【０１４８】
一態様では、製薬上許容される塩は、有機溶媒を結晶格子として含む。一部の実施形態では、有機溶媒は、クラス3の溶媒である。一態様では、クラス3の溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、tert-ブチルメチルエーテル、ヘプタン、イソプロパノールまたはエタノールから選択される。一態様では、製薬上許容される塩は、エタノールを結晶格子として含む。
【０１４９】
一態様では、製薬上許容される塩は、脱溶媒和形態である。
【０１５０】
一例では、アニオンとして3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸塩を含み、Na+、K+、Li+、Ca2+、NH4+、ジシクロヘキシルアミンのプロトン化形態、N-メチル-D-グルカミンのプロトン化形態、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンのプロトン化形態、アルギニンのプロトン化形態およびリシンのプロトン化形態、または製薬上許容されるその溶媒和物から選択されるカチオンを含む製薬上許容される塩が提供され、該製薬上許容される塩は、非晶相である。
【０１５１】
別の例では、3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物の結晶形が提供される。
【０１５２】
一態様では、結晶形は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、tert-ブチルメチルエーテル、ヘプタン、イソプロパノールおよびエタノールから選択されるクラス3の溶媒で溶媒和されている。一態様では、結晶形は、エタノールで溶媒和されている。
【０１５３】
一態様では、結晶形は、7.2、9.1、18.2、18.9、20.9および22.3の特徴的な2θ(度)値を有するX線回折パターンを有する。
【０１５４】
別の態様では、結晶形は、図2に示すものと実質的に同じX線回折パターンを有する。
【０１５５】
一態様では、結晶形は、脱溶媒和形態である。
【０１５６】
一態様では、結晶形は、12.0、17.4、18.2、19.0、20.5および23.2の特徴的な2θ(度)値を有するX線回折パターンを有する。
【０１５７】
一態様では、結晶形は、図1に示すものと実質的に同じX線回折パターンを有する。
【０１５８】
また、3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物を固体として含む組成物が記載され、該組成物は、約20ppm未満の検出量のパラジウムを含む。一態様では、該組成物は、約10ppm未満の検出量のパラジウムを含む。一部の実施形態では、該組成物は、約5ppm未満の検出量のパラジウムを含む。他の実施形態では、該組成物は、
【化５】
2011500846.tif 000007
【０１５９】
から選択される検出量の化合物を含む。
【０１６０】
一部の実施形態では、3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物は、結晶形である。
【０１６１】
一部の実施形態では、3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムは、結晶形であり、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、tert-ブチルメチルエーテル、ヘプタン、イソプロパノールおよびエタノールから選択されるクラス3の溶媒で溶媒和されている。
【０１６２】
一部の実施形態では、3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムは、結晶形であり、エタノールで溶媒和されている。
【０１６３】
一部の実施形態では、3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムは、結晶形であり、脱溶媒和されている。
【０１６４】
一態様では、3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物は、非晶相である。
【０１６５】
一態様では、3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムを固体として含む組成物が記載され、該組成物は検出量の溶媒を含み、該溶媒は、1,2-ジメトキシエタン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、2-プロパノール、ヘプタン、tert-ブチルメチルエーテルおよび水から選択される。
【０１６６】
一態様では、3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムを含む組成物が記載され、3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムの水溶性は、pH約9、約25℃において約9mg/mLを超える。
【０１６７】
また、酢酸エチルから、3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムを再結晶化するステップを含む、3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムの結晶形の調製方法が提供される。
【０１６８】
一実施形態では、酢酸エチルから、3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムを再結晶化することによって調製された3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムの結晶形が記載される。
【０１６９】
一態様では、エタノールから、3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムを再結晶化することによって調製された3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムの結晶形が記載される。
【０１７０】
一態様では、
(i)式(I)の化合物:
【化６】
2011500846.tif 000008
【０１７１】
(式中、RはC1〜C6アルキルである)を、式(II)の化合物:
【化７】
2011500846.tif 000009
【０１７２】
(式中、X'は脱離基である)
と、適切な溶媒中、塩基の存在下で反応させて、式(III)の化合物:
【化８】
2011500846.tif 000010
【０１７３】
を形成するステップ、および
(ii)ステップ(i)の生成物のナトリウム塩を形成するステップ
を含む、3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムの調製方法が記載される。
【０１７４】
一態様では、Rは、-CH3または-CH2CH3である。別の態様では、Rは-CH2CH3である。
【０１７５】
一態様では、塩基は、セシウム塩基、カリウム塩基またはナトリウム塩基である。別の態様では、塩基はセシウム塩基である。
【０１７６】
一部の実施形態では、X'は、-Cl、-Br、-I、-OSO2CF3、-OSO2(4-メチルフェニル)、-OSO2(フェニル)および-OSO2CH3から選択される。特定の一実施形態では、X'は-Clである。
【０１７７】
一態様では、ステップ(i)はさらに、約50℃〜約90℃の温度に加熱するステップを含む。
【０１７８】
他の実施形態では、ステップ(i)はさらに、ステップ(i)からの式(III)の化合物を単離するステップを含む。
【０１７９】
一態様では、式(I)の化合物は、検出量のパラジウムを含み、ステップ(i)の生成物の単離はさらに、パラジウムの量を低減する手段を含む。
【０１８０】
一部の実施形態では、ステップ(ii)は、ステップ(i)からの式(III)の化合物のエステル部分を加水分解するステップを含む。
【０１８１】
一態様では、ステップ(ii)は、(a)ステップ(i)からの式(III)の化合物を、LiOH、KOHもしくはCa(OH)2で処理し、その後pHを調節し、その後NaOHで処理するステップ、または(b)ステップ(i)からの式(III)の化合物をNaOHで処理するステップを含む。
【０１８２】
一部の実施形態では、ステップ(ii)は、ステップ(i)からの式(III)の化合物を、LiOHで処理し、その後pHを調節し、その後NaOHで処理するステップを含む。
【０１８３】
一部の実施形態では、ステップ(ii)は、ステップ(i)からの式(III)の化合物を、NaOHで処理するステップを含む。
【０１８４】
一態様では、ステップ(ii)は、テトラヒドロフラン、水、ならびにメタノールおよびエタノールから選択されるアルコールを含む溶液中で実施される。別の態様では、ステップ(ii)は、エタノールおよび水を含む溶液中で実施される。
【０１８５】
一態様では、式(I)の化合物は、式(IV)の化合物:
【化９】
2011500846.tif 000011
【０１８６】
(式中、RはC1〜C6アルキルであり、Bはボロン酸またはボロン酸エステルである)
を、式(V)の化合物:
【化１０】
2011500846.tif 000012
【０１８７】
(式中、Xは脱離基である)
と、第1のカップリング触媒の存在下、適切な溶媒中で反応させて、式(I)の化合物:
【化１１】
2011500846.tif 000013
【０１８８】
を形成することによって調製される。
【０１８９】
別の実施形態には、式(X)の化合物:
【化１２】
2011500846.tif 000014
【０１９０】
(式中、RはC1〜C6アルキルであり、Xは脱離基である)
を、式(XI)の化合物:
【化１３】
2011500846.tif 000015
【０１９１】
(式中、Bはボロン酸またはボロン酸エステルである)
と、第1のカップリング触媒および塩基の存在下、適切な溶媒中で反応させて、式(I)の化合物を形成するステップを含む、式(I)の化合物の調製方法がある。
【０１９２】
一部の実施形態では、Xは、-Cl、-Br、-I、-OSO2CF3、-OSO2(4-メチルフェニル)および-OSO2CH3から選択される。
【０１９３】
一態様では、Xは-Brである。
【０１９４】
一部の実施形態では、Bは、
【化１４】
2011500846.tif 000016
2011500846.tif 000017
【０１９５】
から選択される。一態様では、Bは、
【化１５】
2011500846.tif 000018
【０１９６】
である。
【０１９７】
一部の実施形態では、第1のカップリング触媒は、パラジウム触媒である。一部の実施形態では、パラジウム触媒は、Pd(PPh3)4である。
【０１９８】
一態様では、反応はさらに、約60℃〜約95℃の温度に加熱するステップを含む。
【０１９９】
一部の実施形態では、式(IV)の化合物は、式(VI)の化合物:
【化１６】
2011500846.tif 000019
【０２００】
(式中、X''は脱離基であり、RはC1〜C6アルキルである)
を、ホウ素化試薬と、第2のカップリング触媒の存在下、適切な溶媒中で反応させて、式(IV)の化合物:
【化１７】
2011500846.tif 000020
【０２０１】
(式中、RはC1〜C6アルキルであり、Bはボロン酸またはボロン酸エステルである)
を提供することによって調製される。
【０２０２】
一部の実施形態では、X''は、-Cl、-Br、-I、-OSO2CF3、-OSO2(4-メチルフェニル)および-OSO2CH3から選択される。一実施形態では、X''は-Brである。
【０２０３】
一態様では、ホウ素化試薬は、ピナコールボラン、カテコールボラン、ビス(ネオペンチルグリコラート)ジボロン、ビス(ピナコラト)ジボロン、ビス(ヘキシレングリコラート)ジボロンおよびビス(カテコラート)ジボロンから選択される。一実施形態では、ホウ素化試薬はビス(ピナコラト)ジボロンである。
【０２０４】
一態様では、第2のカップリング触媒はパラジウム触媒である。一実施形態では、パラジウム触媒はPd(dppf)Cl2である。
【０２０５】
一態様では、第1のカップリング触媒は、第2のカップリング触媒と同じである。
【０２０６】
一態様では、第1のカップリング触媒は、第2のカップリング触媒と同じではない。
【０２０７】
一態様では、反応はさらに、約60℃〜約95℃の温度に加熱するステップを含む。
【０２０８】
一実施形態では、式(VI)の化合物は、
(a)式(VII)の化合物:
【化１８】
2011500846.tif 000021
【０２０９】
(式中、X''は脱離基である)
を、式(VIII)の化合物:
【化１９】
2011500846.tif 000022
【０２１０】
(RはC1〜C6アルキルである)
と、適切な溶媒中で反応させて、式(IX)の化合物:
【化２０】
2011500846.tif 000023
【０２１１】
を形成し、
(b)ステップ(i)からの式(IX)の化合物を脱メチル化して、式(VI)の化合物:
【化２１】
2011500846.tif 000024
【０２１２】
を形成することによって調製される。
【０２１３】
一態様では、ステップ(a)は、適切な溶媒中、約10℃〜約35℃の温度で実施される。
【０２１４】
一部の実施形態では、X''は、-Br、-Clおよび-Iから選択される。一実施形態では、X''は-Brである。
【０２１５】
一部の実施形態では、Rは、-CH3または-CH2CH3である。一実施形態では、Rは-CH2CH3である。
【０２１６】
一部の実施形態では、ステップ(b)は、ステップ(a)からの式(IX)の化合物を、2-メチル-2-プロパンチオールおよびAlCl3と、適切な溶媒中で反応させるステップを含む。
【０２１７】
一態様では、3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムは、検出量のパラジウムを含む。
【０２１８】
一態様では、3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムは、
【化２２】
2011500846.tif 000025
【０２１９】
から選択される検出量の化合物を含む。
【０２２０】
一態様では、結晶性3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物が記載される。
【０２２１】
一態様では、結晶性3-[(5-ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸または製薬上許容されるその溶媒和物が記載される。
【０２２２】
本明細書に記載の方法および組成物の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになろう。しかし、本発明の精神および範囲内にある様々な変更および改変が、この詳細な説明から当業者に明らかになることから、詳細な説明および特定の実施例は、特定の実施形態を示すものの単なる例示として与えられるものと理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【０２２３】
【図１】3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムの形態CのXRPDを示す図である。
【図２】3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムの形態BのXRPDを示す図である。
【図３】絶食状態の健康な成人被験体への3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウム水溶液の単回用量投与の薬物動態特性を示す図である。
【図４】絶食状態の健康な成人被験体への3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウム水溶液の単回用量投与の薬力学的特性(血中LTB4レベル)を示す図である。
【図５】絶食状態の健康な成人被験体への3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウム水溶液の単回用量投与の薬力学的特性(尿中LTE4レベル)を示す図である。
【図６】絶食状態の健康な成人被験体への3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウム水溶液の多回用量投与の薬力学的特性を示す図である。
【図７】絶食状態の健康な成人被験体への3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウム水溶液の多回用量投与の薬力学的特性(尿中LTE4レベル)を示す図である。
【図８】3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸のCYPの誘導を評価するために実施した実験結果を表す図である。3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸は、CYP3A4およびCYP2C9の誘導物質ではない。
【発明を実施するための形態】
【０２２４】
ロイコトリエン(LT)は、いくつかの生物学的過程において重要な役割を担うことが示されている、アラキドン酸に由来する一種の炎症誘発性脂質メディエータである。アラキドン酸は、酵素である5-リポキシゲナーゼ(5-LO)によって媒介される2段階過程においてロイコトリエンA4(LTA4)に変換される。最初のステップは、アラキドンの酸素化によって5(S)-ヒドロペルオキシ-6,8,11,14(E,Z,Z,Z)-エイコサテトラエン酸(5-HPETE)を形成し、その後脱水によって不安定なエポキシドLTA4を生成することである。LTA4は、LTA4の加水分解酵素によってLTB4に変換され、またはLTC4シンターゼによって媒介されるグルタチオンとのコンジュゲートを介してLTC4に変換される。アミド結合の開裂によって、LTC4はLTD4に変換され、次いでその後LTE4に変換される。最初の酸化ステップは、5-LOおよび膜結合5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)両方の密接な関与を必要とする過程である。FLAPまたは5-LOいずれかの阻害の結果、あらゆるロイコトリエンの生成が阻害される。LTB4は、Gタンパク質結合型受容体(GPCR)BLT1およびBLT2に対するリガンドであり、両方の受容体は、炎症反応における走化性および細胞刺激に関与している。気管支収縮、気道浮腫および粘液の過剰分泌は、システイニルロイコトリエン(cysLT)LTC4、LTD4およびLTE4の作用の結果である。LTD4およびLTE4の両方は、cysLT1受容体に対するリガンドである。cysLT1受容体の拮抗作用または5-リポキシゲナーゼの阻害は、喘息の治療のための有効な方法であることが示されている(Drazen、J.(1998)Clinical pharmacology of leukotriene receptor antagonist and 5-lipoxygenase inhibitors.Am.J.Respire.Crit.Care Med., 157, S233-S237)。
【０２２５】
ロイコトリエンは、呼吸器および心血管疾患の病因に関与する炎症の脂質メディエータである。免疫複合体および他の炎症性刺激による細胞の活性化は、細胞内カルシウムの増加ならびにサイトゾルから核膜への細胞質型ホスホリパーゼA2(cPLA2)および5-リポキシゲナーゼ(5-LO)の移行をもたらす。5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の存在下、cPLA2によって核膜から放出されたアラキドン酸(AA)は、5-LOに送達され5-(S)-ヒドロペルオキシ-6,8,11,14-エイコサテトラエン酸(5-HpETE)に変換され、次いでロイコトリエンA4(LTA4)に変換される。5-LOとFLAPの膜相互作用は、ロイコトリエン生合成に必須である。FLAPは、MAPEG(エイコサノイドおよびグルタチオン代謝における膜結合タンパク質)サブファミリーに属する内在性膜タンパク質である。他のMAPEGとは対照的に、FLAPは、酵素活性を有し、またはグルタチオンによって機能的に調節されることが示されていない。
【０２２６】
ロイコトリエンは、炎症および気管支痙攣の強力なメディエータである。ロイコトリエンは、アレルギー性または炎症性刺激に対する応答において、主に肥満細胞、好酸球、単球/マクロファージおよび好中球によって産生される。ロイコトリエンの細胞合成に関して、5-リポキシゲナーゼは、非膜成分(サイトゾルまたはヌクレオゾル(nucleosol))から膜(核または小胞体)に移行し、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)と相互反応する。FLAPは、ホスホリパーゼによって膜リン脂質から放出されたアラキドン酸を、5-リポキシゲナーゼに移動させる。次いで、アラキドン酸をLTA4に変換する2段階反応が生じる。LTA4は、細胞間代謝のために細胞から輸出され、またはLTB4もしくはLTC4のいずれかに変換され得る。LTC4は、細胞から輸出され、LTD4に変換され、次いで血中でLTE4に変換される。LTB4は、BLT1およびBLT2受容体を活性化し、システイニルロイコトリエンは、cysLT1およびcysLT2受容体(および場合によってcysLT3受容体)を活性化する。
【０２２７】
システイニルロイコトリエン媒介性のヒトの気管支収縮は、cysLT1受容体の活性化によって生じ、cysLT1受容体およびcysLT2受容体の両方は、肥満細胞、好酸球および単球を含むアレルギー性炎症に関与している細胞上に存在する。
【０２２８】
ロイコトリエン経路に影響を及ぼすいくつかの経口活性のある薬物が開発されてきた。モンテルカストは、市販のロイコトリエン受容体アンタゴニストであるが、他のもの(プランルカスト、ザフィルルカスト)も、喘息およびアレルギー性鼻炎の治療について承認されている。これらの薬物は、CysLT1受容体には拮抗するが、cysLT2またはLTB4受容体には拮抗しない。これらのCySLT1受容体アンタゴニストを用いた臨床試験は、システイニルロイコトリエンが、アレルゲン誘発性の肺容量の減少(初期および後期)ならびに慢性喘息の重要なメディエータであることを示している。1つの5-リポキシゲナーゼ阻害剤であるジロートンは、慢性喘息において臨床的な有効性を示しているが、アレルゲンチャレンジ試験においては有効でなかった。
【０２２９】
3つのFLAP阻害剤(MK-0591、MK-866およびBAYX-1005)は、臨床試験において、アレルゲン誘発性の初期および後期の肺容量の減少に対して有効性を示した。これらのFLAP阻害剤はいずれも市販されていないが、MK-0591は慢性喘息試験においても有効性を示した。
【０２３０】
MK-0591は、3-[1-(4-クロロベンジル)-3-(tert-ブチルチオ)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロパン酸として公知である。MK-866は、3-[1-(4-クロロベンジル)-3-(tert-ブチルチオ)-5-(イソプロピル)-インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロパン酸として公知である。BAYX-1005は、(R)-2-[4-(キノリン-2-イル-メトキシ)フェニル]-2-シクロペンチル酢酸として公知である。
【０２３１】
β-アゴニストおよびコルチコステロイドなどの吸入医薬品は、効果的であり、全身曝露を最小限に抑えることができるが、かかる薬物送達装置への患者のコンプライアンスは最善ではない(Cochrane MGら、Inhaled corticosteroids for asthma therapy:Patient compliance, devices, and inhalation technique.Chest.2000;117:542-550)。吸入ステロイドを使用した患者の中には、例えば子どもの成長が遅れることがあり、または成人においては白内障が誘発された。
【０２３２】
3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸は、ロイコトリエン経路の最初のステップ、即ち5-リポキシゲナーゼの活性化を遮断する強力なFLAP阻害剤である。3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸は、インビトロで、および経口投与後に薬理学的に活性であり、非臨床試験において十分な耐性がある。さらに3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸は、LTB4およびシステイニルロイコトリエンの形成を阻害するので、モンテルカストなどのロイコトリエン受容体アンタゴニストを上回るさらなる臨床的利益をもたらす。
【０２３３】
ロイコトリエン合成経路におけるFLAPの役割は、FLAPが5-リポキシゲナーゼに呼応して、ロイコトリエンの合成経路における第1段階を実施することから重要である。したがって、ロイコトリエン合成経路は、例えば、心臓および炎症性障害、増殖性疾患、呼吸器ならびに非癌性障害を含むロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の治療に有用な化合物のいくつかの標的を提供する。FLAPなどのロイコトリエン合成に関与しているタンパク質の阻害剤である化合物は、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の治療に有用である。
【０２３４】
本明細書には、製薬上許容されるその溶媒和物を含む3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸またはその薬学的な塩を使用する組成物、医薬組成物、治療方法、製剤化方法、生成方法、製造方法、治療戦略、薬物動態戦略が記載される。
【０２３５】
3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸は、以下の構造を有する:
【化２３】
2011500846.tif 000026
【０２３６】
3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸は、3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸としても知られており、これらの2つの名称は交換可能である。他の名称が知られている可能性もある。
【０２３７】
3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムおよび3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(ジメトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムとしても公知の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸のナトリウム塩は、以下の構造を有する:
【化２４】
2011500846.tif 000027
【０２３８】
3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸のナトリウム塩の他の名称が知られている可能性もある。
【０２３９】
3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸は、2つの塩基性部位(ピリジニル基)および1つの酸性部位(カルボン酸)を含有する。多種多様な塩が形成される。
【０２４０】
3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の塩には、以下が含まれる:
(A) 3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸のカルボン酸の酸性プロトンが、例えばアルカリ金属イオン(例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム)、アルカリ土類イオン(例えば、マグネシウムまたはカルシウム)もしくはアルミニウムイオンなどの金属イオンによって置換され、またはアンモニウムカチオン(NH4+)によって置換される場合に形成される塩。 
(B) 3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸と、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンなどのアルキルアミンを含む製薬上許容される有機塩基との反応によって形成される塩、ならびにアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩。 
(C) 3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸と、酸付加塩を提供する製薬上許容される酸との反応によって形成される塩。製薬上許容される酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸等;または例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-メチルビシクロ-[2.2.2]オクト-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、4,4'-メチレンビス-(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第3ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸が含まれる。
【０２４１】
「製薬上許容される賦形剤」という用語は、本明細書で使用される場合、化合物の所望の生物活性または所望の特性を無効にしない、比較的非毒性の材料を指し、即ち該材料は、望ましくない生物学的作用を生じることなく、またはそれが含まれる組成物の成分のいずれかと有害に相互作用することなく、個体に投与される。製薬上許容される賦形剤(複数)は、医薬組成物、製剤および医薬品の製造に使用される。
【０２４２】
「3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬」には、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸、その製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒和物および製薬上許容される水和物が含まれる。この用語は、非晶相、部分的結晶形および結晶形などの様々な形態を含む。一態様では「3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬」は、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは薬学的なその溶媒和物の結晶形を指す。一態様では、「3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬」は、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸または薬学的なその溶媒和物の結晶形を指す。
【０２４３】
「3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウム原薬」には、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムおよび製薬上許容されるその溶媒和物が含まれる。この用語は、非晶相および部分的結晶形および結晶形などの様々な形態または相を含む。
【０２４４】
「製薬上許容される塩」という用語は、それが投与される生物に対して著しい刺激を生じず、化合物の生物活性および特性を無効にしない塩を指す。一態様では、「製薬上許容される塩」という用語は、それが投与される生物に対して著しい刺激を生じず、化合物の生物活性および特性を無効にしない、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の塩を指す。
【０２４５】
「薬学的な組合せ」という用語は、本明細書で使用される場合、2つ以上の活性成分を混合または組み合わせることによって得られる生成物を意味し、複数の活性成分の固定および非固定両方の組合せを含む。「固定の組合せ」という用語は、活性成分、例えば3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬および助剤の両方が、単一の実体または単回投与の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定の組合せ」という用語は、活性成分、例えば3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬および助剤が、特定の介在時間の制限なしに同時に、並行して、または連続的に、個別の実体として患者に投与されることを意味し、かかる投与は、患者の体内に2種類の化合物の有効なレベルをもたらす。後者は、カクテル療法、例えば3種類以上の活性成分の投与にも適用される。
【０２４６】
「医薬組成物」という用語は、活性剤(または活性成分)と、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤および/または賦形剤などの他の不活性な化学成分の混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。一態様では、活性剤は、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬である。
【０２４７】
製薬上許容される塩への言及には、溶媒付加形態(溶媒和物)が含まれることを理解されたい。溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的量の溶媒を含有し、水、エタノールなどの製薬上許容される溶媒を用いた結晶化過程中に形成される。一態様では、溶媒和物は、それに限定されるものではないがクラス3の溶媒を使用して形成される。溶媒の分類は、例えば日米EU医薬品規制調和国際会議(ICH)、“Impurities:Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3)(2005年11月)”に定義されている。一態様では、溶媒和物は水和物である。水和物は、溶媒が水である場合に形成され、またはアルコラートは、溶媒がアルコールである場合に形成される。一実施形態では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の溶媒和物または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩の溶媒和物は、本明細書に記載の過程中に好都合に調製または形成される。一態様では、溶媒和物は、大気からの水の吸着によって形成される。溶媒和物には、溶媒分子が結晶格子の一部である場合、または溶媒分子が吸着される場合のものが含まれる。さらに、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸または製薬上許容されるその塩は、非溶媒和形態である。
【０２４８】
さらなる形態および相
製薬上許容されるその塩および製薬上許容されるその溶媒和物を含む3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸は、それに限定されるものではないが、非晶相、部分的結晶形、結晶形、粉砕化形態およびナノ粒子形態を含む様々な形態である。結晶形は、多形体として知られている。多形体は、同じ元素組成の化合物の様々な結晶最密配列を含む。この配列は、生理化学的製剤化および処理パラメータ、ならびに物質および賦形剤の保存期間または安定性に著しく影響を及ぼし得る。多形体は通常、様々なX線回折パターン、赤外線スペクトル、溶融点、密度、硬度、結晶形、光学および電気特性、安定性および可溶性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度および保存温度などの様々な因子によって、単結晶形が中心になる。一態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムの結晶形は、酢酸エチルから結晶化することによって形成される。一態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムの結晶形は、エタノールおよび酢酸エチルの混合物から結晶化することによって形成される。別の態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の結晶形は、エタノールから結晶化することによって形成される。
【０２４９】
適切な溶媒
医薬品および医薬部外品の製造管理および品質管理の基準(GMP)のガイドラインは、例えば最終生成物の残留溶媒の量などの、活性治療剤の許容できる汚染レベルを概説している。好ましい溶媒は、GMP施設における使用に適しており、工業的安全性に対する懸念と整合性がとれている。溶媒の分類は、例えば日米EU医薬品規制調和国際会議(ICH)、“Impurities:Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3)(2005年11月)”に定義されている。
【０２５０】
溶媒は、3つのクラスに分類される。クラス1の溶媒は毒性であり、回避されるべきである。クラス2の溶媒は、治療剤の製造中における使用が制限されるべき溶媒である。クラス3の溶媒は、潜在的な毒性が低く、ヒトの健康への危険性がより低い溶媒である。クラス3の溶媒に関するデータは、それらが急性または短期試験において毒性が低く、遺伝毒性研究において陰性であることを示す。
【０２５１】
クラス1の溶媒には、ベンゼン、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、1,1-ジクロロエテンおよび1,1,1-トリクロロエタンが含まれる。
【０２５２】
クラス2の溶媒の例は、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、1,2-ジクロロエテン、ジクロロメタン、1,2-ジメトキシエタン、N,N-ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、1,4-ジオキサン、2-エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、2-メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、N-メチルピロリジン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラリン、トルエン、1,1,2-トリクロロエテンおよびキシレンである。
【０２５３】
低い毒性を有するクラス3の溶媒には、酢酸、アセトン、アニソール、1-ブタノール、2-ブタノール、酢酸ブチル、tert-ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、3-メチル-1-ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、2-メチル-1-プロパノール、ペンタン、1-ペンタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、酢酸プロピルおよびテトラヒドロフランが含まれる。
【０２５４】
一部の実施形態には、有機溶媒を含む、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸または製薬上許容されるその塩を含む組成物がある。一部の実施形態には、残存量の有機溶媒を含む、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸または製薬上許容されるその塩を含む組成物がある。一部の実施形態には、検出量の有機溶媒を含む、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸または製薬上許容されるその塩を含む組成物がある。
【０２５５】
一態様では、有機溶媒はクラス3の溶媒から選択される。一態様では、クラス3の溶媒は本明細書に定義の通りである。またさらなる一実施形態では、クラス3の溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、tert-ブチルメチルエーテル、ヘプタン、イソプロパノールおよびエタノールから選択される。他の実施形態では、有機溶媒は、水中のイソプロパノール、アセトニトリル、エタノール、プロピレングリコールおよびメチルセルロースから選択される。
【０２５６】
一部の実施形態には、有機溶媒を含む、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸または製薬上許容されるその塩の結晶形を含む組成物がある。一態様では、組成物中の有機溶媒は、残存量である。別の態様では、有機溶媒は検出量である。一態様では、結晶形は、結晶性3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸を含む。別の態様では、結晶形は、結晶性3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムを含む。
【０２５７】
一態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、プロトン化ジシクロヘキシルアミン塩、プロトン化N-メチル-D-グルカミン塩、プロトン化トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン塩、プロトン化アルギニン塩およびプロトン化リシン塩から選択される。
【０２５８】
一態様には、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムおよび有機溶媒を含む組成物がある。別の実施形態には、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムおよびクラス3の溶媒を含む組成物がある。一実施形態では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムならびに酢酸エチル、酢酸イソプロピル、tert-ブチルメチルエーテル、ヘプタン、イソプロパノールおよびエタノールから選択されるクラス3の溶媒を含む組成物が記載される。
【０２５９】
またさらなる一実施形態では、クラス3の溶媒はエタノールである。別の実施形態では、クラス3の溶媒は酢酸エチルである。
【０２６０】
一態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸または製薬上許容されるその塩を含む組成物は、検出量の水を含む。別の態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸または製薬上許容されるその塩を含む組成物は、検出量の水を含まない。
【０２６１】
原薬の合成のために使用される溶媒の適切な選択によって、収率を高めることができ、または結晶形、純度および可溶性などの特徴を決定することができる。一態様では、溶媒は、合成過程における非常に重要なパラメータである。
【０２６２】
一態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸または製薬上許容されるその塩を含む組成物が記載され、この組成物は、検出量の1つまたは複数の溶媒を含む。一態様では、残留溶媒に関する試験を、フレームイオン化検出器(FID)を備えたガスクロマトグラフを使用して、ヘッドスペースまたは直接噴射を介して実施した。一態様では、組成物中の1つまたは複数の溶媒の検出量は、ガスクロマトグラム(chromatogram)のピークデータに対して約1％未満である。一態様では、溶媒は、1,2-ジメトキシエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ヘプタンおよび2-プロパノールから選択される。さらなる一実施形態では、組成物は、約5000ppm未満の検出量の1つまたは複数の溶媒を含む。またさらなる一実施形態には、約3000ppm未満、約1000ppm未満、約500ppm未満または約100ppm未満の検出量の1つまたは複数の溶媒を含む組成物がある。
【０２６３】
FLAP阻害剤の調製方法
スキーム1は、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸およびそのナトリウム塩を、良好な収率および高純度で調製する方法を概説している。
【０２６４】
スキーム1:FLAP阻害剤の合成
【化２５】
2011500846.tif 000028
【０２６５】
塩基の存在下、適切な溶媒中で、化合物19を2-クロロメチルピリジン塩酸塩と反応させることによって、エステル20が得られる。一態様では、塩基は炭酸セシウムである。別の態様では、塩基は炭酸カリウムである。別の態様では、塩基は炭酸ナトリウムである。他の塩基も知られている。一態様では、溶媒はアセトニトリルである。一態様では、反応は、約70℃〜約75℃の高温で実施される。LiOHなどの塩基を用いたエステル20の加水分解によって、pH調節後に化合物21が得られる。化合物21は、カラムクロマトグラフィーの必要なしに、溶媒の除去によって単離され、真空下で乾燥される。水酸化ナトリウムでの化合物21の処理によって、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウム(化合物22)が良好な収率で得られる。別の態様では、NaOHでの化合物20の鹸化によって、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウム(化合物22)が良好な収率で得られる。一態様では、パラジウムなどの重金属の量は、化合物20を適切な溶媒に溶解し、粉末活性炭で処理することによって低減または除去される。一態様では、粉末活性炭はDarco KB-Gである。一態様では、適切な溶媒はエタノールである。一例では化合物20は、適切な溶媒中、粉末活性炭を用いて少なくとも12時間処置される。
【０２６６】
一態様では、スキーム1において同定された反応からの化合物の単離は、カラムクロマトグラフィーを必要としない。
【０２６７】
一態様では、非晶質21は、反応の標準作業の際に得られる。一例では結晶質21は、化合物21を適切な溶媒に溶解し、化合物21を結晶化させることによって得られる。一態様では、適切な溶媒はエタノールである。
【０２６８】
一態様では、非晶質22は、反応の標準作業の際に得られる。一例では結晶質22は、化合物22を適切な溶媒に溶解し、化合物22を結晶化させることによって得られる。一態様では、適切な溶媒は酢酸エチルである。
【０２６９】
一態様には、製薬上許容されるその溶媒和物を含む、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸または製薬上許容されるその塩ならびに医薬品および医薬部外品の製造管理および品質管理の基準に従う検出量の重金属を含む組成物がある。一態様では、重金属はパラジウムである。さらなる一態様では、検出量のパラジウムは約20ppm未満である。またさらなる実施形態では、検出量のパラジウムは約10ppm未満である。またさらなる実施形態では、検出量のパラジウムは約5ppm未満である。
【０２７０】
化合物19を、遷移金属クロスカップリング反応を利用して調製した。
【０２７１】
スキーム2:メトキシピリジン誘導体の合成
【化２６】
2011500846.tif 000029
【０２７２】
均一系遷移金属触媒の存在下での、フェニルボロン酸エステル18または18のボロン酸類似体と5-ハロ-2-メトキシ-ピリジン化合物とのカップリングによって、化合物19が得られる。一例では、均一系遷移金属触媒は、均一系パラジウム触媒である。一般に、均一系パラジウム触媒を使用するカップリング反応によって、様々な量の重金属を含有する化合物が得られる。一態様では、パラジウム不純物は、化合物19を適切な溶媒に溶解し、活性炭を添加し、その後得られた混合物をセライト濾過することによって低減または除去される。別の態様では、化合物19のサンプルにおける任意の残存パラジウムを、スキーム1に記載の反応における化合物19の使用後および前述の化合物20の精製後に、さらに低減させた。
【０２７３】
別の態様では、化合物19は、スキーム3に概説の反応スキームによって調製される。
【０２７４】
スキーム3:メトキシピリジン誘導体の代替合成
【化２７】
2011500846.tif 000030
【０２７５】
スキーム2に概説の通り、均一系遷移金属触媒の存在下での、ハロゲン化ベンジル23とピリジニルボロン酸エステル(またはそのボロン酸類似体)のカップリングによって、化合物19が得られる。
【０２７６】
一態様では、化合物18を、スキーム4に記載の通り調製した。
【０２７７】
スキーム4:ボロン酸エステルの合成
【化２８】
2011500846.tif 000031
【０２７８】
フェニルボロン酸エステル18は、重金属触媒の存在下、適切な溶媒中でハロゲン化ベンジル17をホウ素化試薬と反応させることによって調製される。一実施形態では、重金属触媒は遷移金属触媒である。またさらなる一実施形態では、遷移金属触媒はパラジウム金属触媒である。別の実施形態では、パラジウム触媒は、二塩化ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)パラジウムである。一態様では、ホウ素化試薬は、ピナコールボラン、カテコールボラン、ビス(ネオペンチルグリコラート)ジボロン、ビス(ピナコラト)ジボロン、ビス(ヘキシレングリコラート)ジボロンおよびビス(カテコラート)ジボロンの中から選択される。さらなる一実施形態では、ホウ素化試薬はビス(ピナコラト)ジボロンである。一態様では、スキーム4に示した反応は、約70℃〜約85℃の温度で実施される。他の実施形態では、スキーム4に示した反応は、窒素下、約70℃〜約85℃の温度で実施される。さらなる一実施形態では、スキーム4に示した反応は、約80〜約85℃の高温で、約1〜3時間撹拌される。
【０２７９】
一例では、ハロゲン化ベンジル17を、スキーム5に概説の通り調製した。
【０２８０】
スキーム5:ハロゲン化ベンジル17の合成
【化２９】
2011500846.tif 000032
【０２８１】
一態様では、ヒドラジン11は、塩基および適切な溶媒の存在下、塩酸4-メトキシフェニルヒドラジンを臭化4-ブロモ-ベンジルと反応させることによって調製される。一態様では、適切な溶媒はEt3Nである。このアルキル化反応に適した他の塩基が企図される。一態様では、化合物11の臭素原子は、それに限定されるものではないが、-Cl、-I、-OSO2CF3、-OSO2CH3および-OSO2(4-メチルフェニル)を含む他の適切な原子または基で置換される。
【０２８２】
ケトン15は、2,3-ジクロロプロペンを用いてイソ酪酸エチルをアルキル化して、4-クロロ-2,2-ジメチル-ペント-4-エン酸エチルエステルを得ることによって開始する一連の反応を介して形成される。一態様では、非求核強塩基を使用して、イソ酪酸エチルを、それが2,3-ジクロロペンテンと反応する前に脱プロトン化する。一態様では、非求核強塩基は、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムtert-ブトキシドおよびリチウムテトラメチルピペリジンから選択される。4-クロロ-2,2-ジメチル-ペント-4-エン酸エチルエステルが臭素と反応して臭素化ケトンが得られ、次いでそれが塩基の存在下で2-メチル-2-プロパンチオールと反応して、ケトン15が得られる。
【０２８３】
ヒドラジン11は、フィッシャー-インドール条件を使用して適切な溶媒中でケトン15と反応して、インドール誘導体16を形成する。一態様では、適切な溶媒はトルエンである。インドール誘導体16は、セライトを使用する濾過洗浄後に繰り越される。インドール誘導体16の脱メチル化によってヒドロキシ化合物17を得ることは、適切な溶媒中、ルイス酸を使用することによって達成される。一態様では、ルイス酸はAlCl3である。一実施形態では、インドール誘導体16の脱メチル化は、tert-ブチルメルカプタンの存在下で、インドール誘導体16をAlCl3と反応させるステップを含む。他の実施形態では、ルイス酸は、塩化Fe(III)、三フッ化ホウ素、五塩化ニオブおよび一例としてイッテルビウム(III)トリフラートなどのランタニドトリフラートから選択される。一態様では、適切な溶媒はCH2Cl2である。一部の実施形態では、前述のルイス酸媒介性脱メチル化は、約-5℃〜約0℃の温度で実施される。一態様では、酸性化および抽出技術後に、カラムクロマトグラフィーを使用する精製の必要なしに、化合物17が得られる。
【０２８４】
一実施形態には、式(I)の化合物:
【化３０】
2011500846.tif 000033
【０２８５】
(式中、RはC1〜C6アルキルである)
の調製方法があり、該方法は、式(IV)の化合物:
【化３１】
2011500846.tif 000034
【０２８６】
(式中、RはC1〜C6アルキルであり、Bはボロン酸またはボロン酸エステルである)
を、式(V)の化合物:
【化３２】
2011500846.tif 000035
【０２８７】
(式中、Xは脱離基である)
と、第1のカップリング触媒および塩基の存在下、適切な溶媒中で反応させるステップを含む。
【０２８８】
別の実施形態には、式(I)の化合物:
【化３３】
2011500846.tif 000036
【０２８９】
(式中、RはC1〜C6アルキルである)
の調製方法があり、該方法は、式(X)の化合物:
【化３４】
2011500846.tif 000037
【０２９０】
(RはC1〜C6アルキルであり、Xは脱離基である)
を、式(XI)の化合物:
【化３５】
2011500846.tif 000038
【０２９１】
(式中、Bはボロン酸またはボロン酸エステルである)
と、第1のカップリング触媒および塩基の存在下、適切な溶媒中で反応させるステップを含む。
【０２９２】
一態様では、式(I)の化合物の合成方法の副産物は、トリフェニルホスフィンオキシドである。一態様では、第1のカップリング触媒は、トリフェニルホスフィン含有触媒である。一例では、第1のカップリング触媒は、遷移金属触媒である。一態様では、第1のカップリング触媒は、トリフェニルホスフィンを含有するパラジウム金属触媒である。
【０２９３】
パラジウム媒介反応に一般に使用される塩基には、それらに限定されるものではないがCs2CO3、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジン、トリブチルアミン、Na2CO3、K2CO3、NaOAcおよびK3PO4が含まれる。
【０２９４】
本明細書の一態様では、(i)式(I)の化合物:
【化３６】
2011500846.tif 000039
【０２９５】
(式中、RはC1〜C6アルキルである)を、式(II)の化合物:
【化３７】
2011500846.tif 000040
【０２９６】
(式中、X'は脱離基である)
と、適切な溶媒中、塩基の存在下で反応させて、式(III)の化合物:
【化３８】
2011500846.tif 000041
【０２９７】
を形成し、
(ii)ステップ(i)の生成物の塩を形成するステップを含む、その製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒和物、結晶形、非晶相、部分結晶形を含む3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の調製方法が提示される。
【０２９８】
一態様では、ステップ(ii)は、ステップ(i)の生成物のナトリウム塩を形成するステップを含む。一態様では、ステップ(ii)は、
(a)ステップ(i)の生成物をLiOH、KOHもしくはCa(OH)2で処理し、その後pHを調節してカルボン酸を形成し、NaOHを形成するステップ、または
(b)ステップ(i)の生成物をNaOHで処理するステップを含む。
【０２９９】
一態様では、ステップ(ii)は、ステップ(i)の生成物をLiOHで処理し、その後pHを調節してカルボン酸を形成し、その後NaOHを形成するステップを含む。一態様では、ステップ(ii)は、ステップ(i)の生成物をNaOHで処理するステップを含む。
【０３００】
一態様では、ステップ(ii)は、式(III)の化合物のエステルを加水分解して、
【化３９】
2011500846.tif 000042
【０３０１】
を形成し、その後、
【化４０】
2011500846.tif 000043
【０３０２】
の塩を形成するステップを含む。
【０３０３】
一態様では、ステップ(ii)は、ステップ(i)の生成物をLiOH、KOHもしくはCa(OH)2で処理し、その後pHを調節して、
【化４１】
2011500846.tif 000044
【０３０４】
を形成し、その後、
【化４２】
2011500846.tif 000045
【０３０５】
の塩を形成するステップを含む。
【０３０６】
一部の実施形態では、Rはメチルまたはエチルである。他の実施形態では、Rはメチルである。さらに他の実施形態では、Rはエチルである。
【０３０７】
一態様では、
【化４３】
2011500846.tif 000046
【０３０８】
の塩は、ナトリウム塩基、カリウム塩基、リチウム塩基、カルシウム塩基、アンモニア、ジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、アルギニンまたはリシンを用いる処理によって形成される。一態様では、ナトリウム塩基が使用される。
【０３０９】
一態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の調製方法は、溶媒を含む。一態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムの調製方法は、溶媒を含む。一部の実施形態では、溶媒は有機溶媒である。他の実施形態では、有機溶媒はクラス3の溶媒である。他の実施形態では、溶媒は、酢酸エチル、エタノール、アセトニトリルおよびテトラヒドロフランの中から選択される。いくつかの他の実施形態では、溶媒は酢酸エチルである。他の実施形態では、溶媒はアセトニトリルである。
【０３１０】
3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の調製方法は、式(I)の化合物を、塩基の存在下で式(II)の化合物と反応させるステップを含む。一部の実施形態では、塩基はセシウム塩基である。一態様では、セシウム塩基はCs2CO3である。
【０３１１】
一態様では、X'は、-Cl、-Br、-I、-OSO2CF3、-OSO2(4-メチルフェニル)および-OSO2CH3からなる群から選択される。別の態様では、X'はハロゲン化物である。またさらなる一態様では、X'は-Clである。
【０３１２】
一実施形態では、ステップ(i)の反応はさらに、約50〜約90℃の温度に加熱するステップを含む。他の実施形態では、ステップ(i)の反応は、約60〜約80℃の温度に加熱される。さらなる実施形態では、ステップ(i)の反応は、約70〜約75℃の温度に加熱される。加熱方法は、一例として加熱プレート、加熱マントル、油浴または水浴などの加熱装置の使用を含む。
【０３１３】
一態様では、ステップ(i)からの生成物は単離される。別の態様では、ステップ(i)からの反応物は単離されない。一態様では、式(I)の化合物は、パラジウムカップリング反応を使用して調製され、残存パラジウムを含有する。一態様では、ステップ(i)からの生成物の単離は、残存パラジウムを低減するための手段を含む。一態様では、活性炭を使用して残存パラジウムを低減させる。一般に木炭に由来する炭素材料である活性炭は、例外的に高い表面積および良好な吸着能を有する。粉末活性炭は、一般に約5〜約500ミクロンの範囲の平均粒径を有する粉砕した炭素粒子から構成される。さらなる一実施形態では、活性炭は粉末活性炭である。またさらなる一実施形態では、粉末活性炭は、約5〜約100ミクロンの平均粒径を有する。別の実施形態では、粉末活性炭は、約5〜約50ミクロンの粒径を有する。またさらなる一実施形態では、粉末活性炭は、DARCO(登録商標)KB-G、DARCO(登録商標)KB-WJである。
【０３１４】
「残存パラジウムを低減させるための手段」(または類似の言葉による句)は、活性な医薬成分を含むサンプル中のパラジウムの量を低減させて、パラジウム特定ガイドラインを満たすために使用される手段を指す(“Guideline on the Specification Limits for Residues of Metal Catalysts” European Medicines Agency Pre-authorisation Evaluation of Medicines for Human Use, London, January 2007, Doc.Ref.CPMP/SWP/QWP/4446/00 corr.)。一態様では、パラジウムの量を低減させるための精製手段には、それらに限定されるものではないが、固体トリメルカプトトリアジン(TMT)、ポリスチレン結合TMT、メルカプト-多孔質ポリスチレン結合TMT、ポリスチレン結合エチレンジアミン、活性炭、ガラスビーズスポンジ、Smopex(商標)、シリカ結合捕捉剤、チオール誘導体化シリカゲル、N-アセチルシステイン、n-Bu3P、結晶化、抽出、1-システイン、n-Bu3P/乳酸が含まれる。Garrettら、Adv.Synth.Catal.2004, 346, 889-900。一態様では、活性炭には、それに限定されるものではないがDARCO(登録商標)KB-G、DARCO(登録商標)KB-WJが含まれる。一態様では、シリカ結合捕捉剤には、それらに限定されるものではないが、
【化４４】
2011500846.tif 000047
2011500846.tif 000048
【０３１５】
が含まれ、
【化４５】
2011500846.tif 000049
【０３１６】
は、シリカゲルを示す。
【０３１７】
一態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムを含む組成物は、
【化４６】
2011500846.tif 000050
【０３１８】
から選択される、検出量の1つまたは複数の化合物を含む。
【０３１９】
一態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムは、約96％、約97％、約98％または99％を超える純度を有する。一態様では、純度は、高速液体クロマトグラフィーによって測定される。別の態様では、純度は、他の分析方法によって測定される。
【０３２０】
本明細書では、毒性の溶媒の使用を回避し、最終生成物と、毒性の溶媒、副生成物および/または試薬の汚染を最小限に抑える、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸、その製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒和物、結晶形、非晶相の調製方法が記載される。本明細書の一態様では、カラムクロマトグラフィーなどの、時間を消費し費用のかかる精製方法の必要を回避する方法が記載される。
【０３２１】
本明細書に記載の方法は、良好な可溶性および良好な経口生体利用能を有する3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムの結晶形を提供する。
【０３２２】
本明細書に記載の方法は、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の結晶形を提供する。
【０３２３】
本明細書では、それに限定されるものではないが、製薬上許容される溶媒和物、製薬上許容される塩、結晶形、非晶相を含む3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の、工業規模(マルチキログラム規模など)での調製方法が記載される。
【０３２４】
良好な可溶性および経口生体利用能を有する3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムの結晶形も提供される。
【０３２５】
本明細書に開示の方法は、特に、製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒和物、結晶形、非晶相を含む、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の大規模な化学的生成に適用できる。
【０３２６】
本明細書では、製薬上許容されるその溶媒和物を含む3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムの結晶形を含む組成物が提供される。
【０３２７】
別の実施形態では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムの結晶形は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、tert-ブチルメチルエーテル、ヘプタン、イソプロパノールおよびエタノールから選択されるクラス3の溶媒で溶媒和されている。
【０３２８】
一実施形態では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムの結晶形は、エタノールで溶媒和されている。
【０３２９】
さらなる一実施形態では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムの結晶形は、脱溶媒和形態である。
【０３３０】
またさらなる一実施形態では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムの結晶形は、12.0、17.4、18.2、19.0、20.5および23.2の特徴的な2θ(度)値を有するX線回折パターンを有する。
【０３３１】
他の実施形態では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムの結晶形は、7.2、9.1、18.2、20.9および22.3の特徴的な2θ(度)値を有するX線回折パターンを有する。
【０３３２】
さらに別の実施形態では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムの結晶形は、図1に示すものと実質的に同じX線回折パターンを有する。
【０３３３】
さらなる一実施形態では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムの結晶形は、図2に示すものと実質的に同じX線回折パターンを有する。
【０３３４】
本明細書の一態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の結晶形が提示される。
【０３３５】
別の態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の非晶相が提示される。
【０３３６】
さらなる一実施形態には、脱溶媒和されている、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の結晶形がある。またさらなる一実施形態では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の結晶形は、溶媒和されている。
【０３３７】
一態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムは、イソプロパノール、アセトニトリル、エタノール、プロピレングリコール、メタノールおよびメチルセルロースから選択される有機溶媒に溶解する。
【０３３８】
別の実施形態では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムは、約6および約10のpH、約25℃の温度で、約50μg/mLを超える水溶性である。
【０３３９】
別の実施形態では、pH約9および約25℃の温度における3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムの溶解度は、約9mg/mLを超える。
【０３４０】
さらなる一実施形態には、ナトリウム塩の水溶性が、pH約0.5、約25℃で約10mg/mLを超える、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムを含む組成物がある。
【０３４１】
さらなる一実施形態には、ナトリウム塩の水溶性が、pH約8、約25℃で約6μg/mLである、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムを含む組成物がある。
【０３４２】
一部の専門用語
別段の指定がない限り、本明細書および特許請求の範囲を含む本願で使用される以下の用語は、以下に示される定義を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「a」、「an」および「the」は、その文脈が別段明らかに示さない限り、複数への言及を含むことに留意されたい。別段の指定がない限り、当業者に周知の質量分析、NMR、HPLC、タンパク質化学、有機合成、生化学、組換えDNA技術および薬理学の従来の方法が使用される。本願では、「または」の使用は、別段示されない限り「および/または」を意味する。さらに「を含む」という用語ならびに「(複数が)含む」、「(単数が)含む」および「含まれる」などの他の形態の使用は、限定的ではない。
【０３４３】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、飽和または不飽和の、分岐、直鎖または環式である。一態様では、「アルキル」は、「C1〜C6アルキル」(本明細書に現れる場合はいつでも、「1〜6」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば「1〜6個の炭素原子」とは、そのアルキル基が、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子等、最大6個を含む炭素原子を有する基を含むことを意味するが、本発明の定義は、数値範囲が示されていない用語「アルキル」の存在も包含する)。一例として、「C1〜C6アルキル」は、アルキル鎖中に1〜6個の炭素原子が存在することを示し、即ちそのアルキルは、全くそれに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第3ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等から選択される。一態様では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第3ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルから選択される。別の態様では、アルキルは、メチルおよびエチルから選択される。
【０３４４】
「検出量」は、標準的な分析方法(例えば、イオンクロマトグラフィー、質量分析、NMR、HPLC、ガスクロマトグラフィー、元素分析、IR分光法、誘導結合プラズマ発光分光法、USP<231>Method II等)を使用して測定できる量を指す。
【０３４５】
製剤、組成物または成分に関して「許容できる」という用語は、本明細書で使用される場合、治療を受ける被験体の全体的な健康に対して持続的な有害な作用を及ぼさないことを意味する。
【０３４６】
「呼吸器疾患」という用語は、本明細書で使用される場合、鼻、喉、喉頭、気管、気管支および肺などの呼吸に関与する器官に影響を及ぼす疾患を指す。呼吸器疾患には、それらに限定されるものではないが、喘息、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重篤喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等二酸化炭素性過換気、小児発症型喘息、成人発症型喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎または肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症および/または気道炎症、および嚢胞性線維症を含む慢性閉塞性肺疾患、ならびに低酸素症が含まれる。
【０３４７】
「喘息」という用語は、本明細書で使用される場合、原因を問わない(内因性、外因性または両方;アレルギー性または非アレルギー性)気道収縮に関連する肺の気体流における変動を特徴とする、肺の任意の障害を指す。喘息という用語は、原因を示す1つまたは複数の形容詞を伴って使用され得る。
【０３４８】
「心血管疾患」という用語は、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、不整脈;アテローム性動脈硬化症およびその続発症;狭心症;心筋虚血;心筋梗塞;心臓または血管動脈瘤;血管炎、卒中;四肢、器官または組織の末梢閉塞性動脈疾患;脳、心臓または他の器官もしくは組織の虚血後の再かん流損傷;内毒素性、外科または外傷性ショック;高血圧、心臓弁膜症、心不全、異常血圧;ショック;血管収縮(片頭痛に関連しているものを含む);単一の器官または組織に限定される血管異常、炎症、不全を含む、心臓または血管またはその両方に影響を及ぼす疾患を指す。
【０３４９】
「有効量」または「治療上有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、治療を受ける疾患または状態の1つまたは複数の症状をある程度緩和するのに十分な投与薬剤の量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状または原因の低減および/または緩和であり、あるいは生物系の任意の他の望ましい変化であり得る。例えば、治療上の使用に関する「有効量」は、疾患の症状に臨床的に有意な低減をもたらすのに必要な、本明細書に開示の通りの化合物を含む組成物の量である。一実施形態では、任意の個々の場合における適切な「有効」量は、用量漸増試験などの技術を使用して決定される。
【０３５０】
「併用投与」等という用語は、本明細書で使用される場合、一人の患者への複数の選択治療剤の投与を包含することを意味し、複数の薬剤が、同じもしくは異なる投与経路によって、または同じもしくは異なる時間に投与される治療レジメンを含むものとする。
【０３５１】
「強化する」または「強化」という用語は、本明細書で使用される場合、効力または期間のいずれかにおいて、所望の効果を増大または延長することを意味する。したがって、治療剤の効果を強化することに関して「強化する」という用語は、効力または期間のいずれかにおいて、ある系に対する他の治療剤の効果を増大または延長する能力を指す。「強化有効量」は、本明細書で使用される場合、所望の系における別の治療剤の効果を強化するのに適した量を指す。
【０３５２】
「線維症」または「線維化障害」という用語は、本明細書で使用される場合、細胞および/またはコラーゲンの異常蓄積に関連し、それに限定されるものではないが心臓、腎臓、関節、肺または皮膚などの個々の器官または組織の線維症を含む、急性または慢性炎症後の状態を指し、それには特発性肺線維症および原因不明の線維化性肺胞炎などの障害が含まれる。
【０３５３】
「ロイコトリエン誘発性メディエータ」という用語は、本明細書で使用される場合、一例として、LTB4、LTC4、LTE4、システイニルロイコトリエン(leuktoriene)、単球炎症性タンパク質(MIP-1α)、インターロイキン-8(IL-8)、インターロイキン-4(IL-4)、インターロイキン-13(IL-13)、単球走化性タンパク質(MCP-1)、可溶性細胞間接着分子(sICAM;可溶性ICAM)、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)、好酸球ペルオキシダーゼ(EPO)、ならびにインターロイキン-6(Il-6)、C反応性タンパク質(CRP)および血清アミロイドAタンパク質(SAA)などの一般的な炎症性分子などの、細胞のロイコトリエン刺激の過剰生成から生じる、患者において生成され得る分子を指す。
【０３５４】
「ロイコトリエン関連性メディエータ」という用語は、本明細書で使用される場合、一例として、LTB4、LTC4、LTE4、システイニルロイコトリエン、単球炎症性タンパク質(MIP-1α)、インターロイキン-8(IL-8)、インターロイキン-4(IL-4)、インターロイキン-13(IL-13)、単球走化性タンパク質(MCP-1)、可溶性細胞間接着分子(sICAM;可溶性ICAM)、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)、好酸球ペルオキシダーゼ(EPO)、ならびにインターロイキン-6(Il-6)、C反応性タンパク質(CRP)および血清アミロイドAタンパク質(SAA)などの一般的な炎症性分子などの、細胞のロイコトリエン刺激の過剰生成から生じる、患者において生成され得る分子を指す。
【０３５５】
「ロイコトリエン依存性」という用語は、本明細書で使用される場合、1つまたは複数のロイコトリエンがない場合に生じず、または同程度生じない状態または障害を指す。
【０３５６】
「ロイコトリエン媒介性」という用語は、本明細書で使用される場合、ロイコトリエンがない場合に生じるが、1つまたは複数のロイコトリエンが存在する場合にも生じる状態または障害を指す。
【０３５７】
「ロイコトリエン反応性患者」という用語は、本明細書で使用される場合、ロイコトリエン経路におけるFLAPハプロタイプの遺伝子型決定、または1つもしくは他の遺伝子の遺伝子型決定のいずれかによって、ならびに/あるいは、一例としてジロートン(Zyflo(商標))、モンテルカスト(Singulair(商標))、プランルカスト(Onon(商標))、ザフィルルカスト(Accolate(商標))を含む別のロイコトリエン調節剤に対する過去の陽性臨床反応のいずれかによる患者の表現型検査によって、ならびに/あるいはロイコトリエン調節剤による療法に好都合に応答する可能性が高い、炎症性細胞の過剰ロイコトリエン刺激を示すロイコトリエン誘発性メディエータの患者のプロファイルによって同定された患者を指す。一態様では、ロイコトリエン反応性患者は、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬に対して陽性臨床反応を示す。
【０３５８】
「MAPEG」は、「エイコサノイドおよびグルタチオン代謝に関与する膜結合タンパク質」を指し、これには、以下のヒトタンパク質:ロイコトリエン生合成に関与している5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)、ロイコトリエンC4シンターゼ(LTC4シンターゼ);全てグルタチオントランスフェラーゼであるミクロソームグルタチオンS-トランスフェラーゼ1(MGST1)、MGST2およびMGST3、ならびにグルタチオン依存性ペルオキシダーゼ;ならびにMGST1-様1(MGST1-L1)とも呼ばれるプロスタグランジンEシンターゼ(PGES)が含まれる。PGESは、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ系によってアラキドン酸から順に生成されるPGH2からのPGE2の形成を触媒する。細胞質PGES(cPGES)、ミクロソームPGES-1(mPGES-1)およびミクロソームPGES-2(mPGES-2)のPGESアイソザイムが同定されている。cPGESは、構成的および偏在的に発現し、COX-1により選択的に発現する。mPGES-1は、炎症誘発性刺激によって誘発され、抗炎症性グルココルチコイドによってダウンレギュレーションされ、COX-1よりもCOX-2と機能的に連結している。
【０３５９】
「キット」および「製品」(article of manufacture)という用語は、同義に使用される。
【０３６０】
本明細書に開示の化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝される場合に形成される化合物の誘導体である。「活性な代謝産物」という用語は、化合物が代謝(生体内変換)される場合に形成される化合物の、生物学的活性のある誘導体を指す。「代謝する」という用語は、本明細書で使用される場合、生物により特定の物質が変化する過程(それに限定されるものではないが、加水分解反応および酵素によって触媒される反応を含む)の全てを指す。したがって酵素は、化合物の特異的な構造変化をもたらすことができる。例えばシトクロムP450は、様々な酸化および還元反応を触媒し、ウリジン二リン酸グルクロン酸トランスフェラーゼ(UGT)は、活性化グルクロン酸分子の、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミンおよび遊離スルフヒドリル基への移行を触媒する(例えば抱合反応)。代謝に関するさらなる情報は、The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McRraw-Hill(1996)から得ることができる。一実施形態では、本明細書に開示の化合物の代謝産物は、化合物を宿主に投与し、その宿主からの組織サンプルまたは血液サンプルまたは尿サンプルを分析することによって、または肝細胞を用いて化合物をインビトロでインキュベートし、得られた化合物を分析することによって同定される。
【０３６１】
「調節する」という用語は、本明細書で使用される場合、一例として、標的の活性を強化し、標的の活性を阻害し、標的の活性を制限し、または標的の活性を延長することを含む、直接的または間接的に標的と相互反応して標的の活性を変えることを意味する。
【０３６２】
「調節剤」という用語は、本明細書で使用される場合、直接的または間接的に標的と相互反応する分子を指す。相互反応には、それらに限定されるものではないが、アゴニストおよびアンタゴニストの相互反応が含まれる。
【０３６３】
「アゴニスト」という用語は、本明細書で使用される場合、別の分子の活性または受容体部位の活性を強化する化合物、薬物、酵素活性剤またはホルモン調節剤などの分子を指す。
【０３６４】
「アンタゴニスト」という用語は、本明細書で使用される場合、別の分子の作用または受容体部位の活性を低減または予防する化合物、薬物、酵素活性剤またはホルモン調節剤などの分子を指す。
【０３６５】
「被験体」または「患者」という用語は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例には、それらに限定されるものではないが、哺乳動物種のいずれかのメンバー:ヒト、チンパンジーおよび他の類人猿およびサル種などの非ヒト霊長類;ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜動物;ウサギ、イヌおよびネコなどのペット動物;ラット、マウスおよびテンジクネズミなどのげっ歯類を含む実験室用動物等が含まれる。本明細書に提示の方法および組成物の一実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【０３６６】
「生体利用能」は、試験を受ける動物またはヒトの大循環に送達される、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の投与原薬の重量パーセントを指す。薬物が静脈内投与される場合の総曝露値(AUC(0〜∞))は、通常100％生体利用可能(F％)と定義される。「経口生体利用能」は、静脈注射と比較して、医薬組成物が経口摂取される場合に3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬が大循環に吸収される度合いを指す。
【０３６７】
「血漿濃度」は、被験体の血液の血漿成分における3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の濃度を指す。3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の血漿濃度は、代謝および/または他の治療剤との相互反応に関する変動により、被験体によって著しく変わり得ると理解される。一態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の血漿濃度は、被験体ごとに変わる。同様に、最大結晶濃度(Cmax)または最大血漿濃度に達するまでの時間(Tmax)または血漿濃度時間曲線(AUC(0〜∞))の下の総面積などの値は、被験体ごとに変わる。この変動により、一実施形態では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬の「治療上有効量」を構成するのに必要な量は、被験体ごとに変わる。
【０３６８】
「薬物吸収」または「吸収」は、一般に、薬物の投与部位から障壁を横切って血管または作用部位に入る薬物の移動過程、例えば胃腸管から門脈またはリンパ系への薬物の移動を指す。
【０３６９】
「測定可能な血清濃度」または「測定可能な血漿濃度」は、血清1ml、1dlまたは1l当たりの治療剤のmg、μgまたはngとして一般に測定される、投与後に血流に吸収された血清または血漿の濃度を説明するものである。本明細書で使用される場合、測定できる血漿濃度は、一般にng/mlまたはμg/mlで測定される。
【０３７０】
「薬力学」は、作用部位における薬物濃度に対して観測される生物学的反応を決定する因子を指す。
【０３７１】
「薬物動態」は、作用部位における適切な薬物濃度の達成および維持を決定する因子を指す。
【０３７２】
「定常状態」は、本明細書で使用される場合、投与薬物の量が、1回の投与間隔内で水平または一定の血漿薬物曝露をもたらす排除される薬物の量に等しい場合である。
【０３７３】
「治療する」または「治療」という用語は、本明細書で使用される場合、ある障害または疾患に罹患しやすいが、まだその障害または疾患を有すると診断されていない被験体において、その障害または疾患が発症するのを防止すること;障害または疾患を阻害すること、例えば障害または疾患の発症を停止すること、障害または疾患を軽減すること、障害または疾患の退行を生じること、疾患または状態によって生じる状態を軽減すること、あるいは予防的および/または治療的に疾患または障害の症状を停止することなどの、障害または疾患の任意の治療を指す。したがって本明細書で使用される場合、「治療する」という用語は、「予防する」という用語を含む。
【０３７４】
経口医薬組成物/製剤
一実施形態では、経口医薬組成物は、従来の方法で、薬学的に使用される調製物への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および助剤を含む1つまたは複数の生理的に許容できる担体(即ち不活性成分)を使用して製剤化される。適切な技術、担体および賦形剤には、例えばそれら全体が参照によって本明細書に組み込まれるRemington:The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed(Easton、Pa.:Mack Publishing Company, 1995);Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975;Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980;およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins 1999)に見られるものが含まれる。
【０３７５】
経口投与に関して、それに限定されるものではないがナトリウム塩などの3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬は、活性化合物を、製薬上許容される担体または賦形剤と組み合わせることによって製剤化される。治療を受ける患者によって経口摂取されるように、かかる担体によって3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬を、錠剤、粉末、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、懸濁液等として製剤化することができる。
【０３７６】
医薬組成物は、少なくとも1つの製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤、および遊離酸もしくは遊離塩基形態または製薬上許容されるその塩の形態の、活性成分としての3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸を含むであろう。
【０３７７】
本明細書に記載の経口固体製剤は、結晶形、非晶相、半結晶形、半非晶相またはそれらの混合物である、その溶媒和物を含む3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸またはそのナトリウム塩の粒子を含む。一態様では、本明細書に記載の経口固体製剤は、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物の結晶状粒子を含む。
【０３７８】
本明細書に記載の医薬組成物は、(a)3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬および以下の(b)結合剤、(c)崩壊剤、(d)充填剤(希釈剤)、(e)潤滑剤、(f)流動促進剤(flow enhancer)、(g)圧縮助剤、(h)着色剤、(i)甘味剤、(j)保存剤、(k)懸濁化/分散剤、(l)フィルム形成剤/コーティング、(m)香味剤、(o)印刷用インクの1つまたは複数を含む。
【０３７９】
一態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬に加えて、以下の(a)ステアリン酸マグネシウム、(b)ラクトース、(c)微結晶性セルロース、(d)ケイ化微結晶性セルロース、(e)マンニトール、(f)デンプン(トウモロコシ)、(g)二酸化ケイ素、(h)二酸化チタン、(i)ステアリン酸、(j)デンプングリコール酸ナトリウム、(k)ゼラチン、(l)タルク、(m)スクロース、(n)アスパルテーム、(o)ステアリン酸カルシウム、(p)ポビドン、(q)アルファ化デンプン、(r)ヒドロキシプロピルメチルセルロース、(s)OPA製品(コーティングおよびインク)、(t)クロスカルメロース、(u)ヒドロキシプロピルセルロース、(v)エチルセルロース、(w)リン酸カルシウム(二塩基)、(x)クロスポビドン;(y)セラック(および釉薬);(z)炭酸ナトリウムの1つまたは複数を含む。
【０３８０】
一実施形態では、経口使用のための医薬調製物は、1つまたは複数の固体賦形剤を本明細書に記載の化合物の1つまたは複数と混合し、場合によって、得られた混合物を粉砕し、顆粒の混合物を処理し、所望により適切な助剤を添加した後、錠剤を得ることによって得られる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトールもしくはソルビトールを含む糖;例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物;またはポリビニルピロリドン(PVPまたはポビドン)もしくはリン酸カルシウムなどの他のものなどの充填剤である。所望により、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤が添加される。
【０３８１】
一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、それに限定されるものではないが、水性経口分散液、固体経口剤形、急速溶解(fast melt)製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル、徐放製剤、吸入粉末、吸入分散剤、IV製剤を含む任意の適切な剤形に製剤化される。
【０３８２】
一部の実施形態では、製剤は、治療上有効量の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸を、所望により1日1回、1日2回(b.i.d.)または1日3回(t.i.d.)投与可能にする。一実施形態では、製剤は、治療上有効量の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸を、1日1回投与可能にする。
【０３８３】
一実施形態では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬は、1日1回の投与を提供する即時放出形態に製剤化される。一般的に、治療効果を引き出すのに有効な時間、インビボで有効であることが見出されている濃度に相当する血漿レベルを達成するのに有効な量の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬を投与することが望ましいであろう。
【０３８４】
「結合剤」は粘着性を付与し、それには、例えばアルギン酸およびその塩;カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース(例えば、Methocel(登録商標))、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(例えば、Klucel(登録商標))、エチルセルロース(例えば、Ethocel(登録商標))および微結晶性セルロース(例えば、Avicel(登録商標))などのセルロース誘導体;微結晶デキストロース;アミロース;ケイ酸アルミニウムマグネシウム;酸性多糖類;ベントナイト;ゼラチン;ポリビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー;クロスポビドン;ポビドン;デンプン;アルファ化デンプン;トラガカント、デキストリン、スクロース(例えば、Dipac(登録商標))、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール(例えば、Xylitab(登録商標))およびラクトースなどの糖類;アカシア、トラガカント、ガッティ(ghatti)ガム、イサポール(isapol)の殻の粘液、ポリビニルピロリドン(例えば、Polyvidone(登録商標)CL、Kollidon(登録商標)CL、Polyplasdone(登録商標)XL-10)、カラマツアラボガラクタン(larch arabogalactan)、Veegum(登録商標)、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなどの天然または合成ガム等が含まれる。
【０３８５】
「担体材料」には、薬剤学における任意の賦形剤が含まれ、活性剤および所望の剤形の放出プロファイル特性との適合性を基にして選択されるべきである。例示的な担体材料には、例えば、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、潤滑剤、湿潤剤、希釈剤等が含まれる。「薬学的に適合性の担体材料」には、それらに限定されるものではないが、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン(PVP)、コレステロール、コレステロールエステル、カゼイン酸ナトリウム、ダイズレシチン、タウロコール酸、ホスファチジルコリン(phosphotidylcholine)、塩化ナトリウム、三リン酸カルシウム、リン酸二カリウム、セルロースおよびセルロース複合体、糖類ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化デンプン等が含まれる。
【０３８６】
「分散剤」および/または「粘度調節剤」には、液体媒体を介する、または造粒方法もしくはブレンド方法による薬物の拡散性および均質性を制御する材料が含まれる。一部の実施形態では、これらの薬剤はまた、コーティングまたは浸食マトリックスの有効性を助長する。例示的な拡散促進剤/分散剤には、例えば、親水性ポリマー、電解質、Tween(登録商標)60または80、PEG、ポリビニルピロリドン(PVP;Plasdone(登録商標)として市販で公知)、ならびに例えば、ヒドロキシプロピルセルロース(例えば、HPC、HPC-SLおよびHPC-L)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15MおよびHPMC K100M)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCAS)、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール(PVA)、ビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー(S630)、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー(チロキサポールとしても公知)、ポロキサマー(例えば、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーであるPluronics F68(登録商標)、F88(登録商標)およびF108(登録商標));ならびにポロキサミン(例えばTetronic 908(登録商標)、プロピレンオキシドおよびエチレンオキシドのエチレンジアミンへの逐次付加によって誘導される四官能性ブロックコポリマーであるPoloxamine 908(登録商標)としても公知(BASF Corporation、ニュージャージー州Parsippany))、ポリビニルピロリドンK12、ポリビニルピロリドンK17、ポリビニルピロリドンK25またはポリビニルピロリドンK30、ポリビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー(S-630)、ポリエチレングリコール(例えば、ポリエチレングリコールは、約300〜約6000、または約3350〜約4000、または約7000〜約5400の分子量を有する)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリソルベート-80、アルギン酸ナトリウム、例えば、トラガカントガムおよびアカシアガム、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタンなどのガム、糖類、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体、ポリソルベート-80、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化モノラウリン酸ソルビタン、ポリエトキシル化モノラウリン酸ソルビタン、ポビドン、カルボマー、ポリビニルアルコール(PVA)、アルギン酸塩、キトサンならびにそれらの組合せなどの炭水化物系分散剤が含まれる。一実施形態では、セルロースまたはトリエチルセルロースなどの可塑剤も、分散剤として使用される。分散剤は、リポソーム分散剤として特に有用であり、それ自体乳化する分散剤は、ジミリストイルホスファチジルコリン、卵由来の天然ホスファチジルコリン、卵由来の天然ホスファチジルグリセロール、コレステロールおよびミリスチン酸イソプロピルである。
【０３８７】
一実施形態では、1つまたは複数の浸食促進剤と1つまたは複数の拡散促進剤との組合せも使用される。
【０３８８】
「希釈剤」は、組成物の体積を増大して圧縮を容易にし、またはカプセル充填のための均質なブレンドに十分な体積を作り出す。かかる化合物には、例えば、ラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、Avicel(登録商標)などの微結晶性セルロース;二塩基性リン酸カルシウム、二リン酸カルシウム二水和物;三リン酸カルシウム、リン酸カルシウム;無水ラクトース、噴霧乾燥ラクトース;アルファ化デンプン、Di-Pac(登録商標)(Amstar)などの圧縮可能な糖類;マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース系希釈剤、製菓用糖類;一塩基性硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物;乳酸カルシウム三水和物、デキストレート(dextrate);加水分解した穀物固体物、アミロース;粉末化セルロース、炭酸カルシウム;グリシン、カオリン;マンニトール、塩化ナトリウム;イノシトール、ベントナイト等が含まれる。
【０３８９】
「崩壊する」という用語は、胃腸液と接触した場合に剤形を溶解および分散させることの両方を含む。「崩壊剤(disintegration agent)または崩壊剤(disintegrant)」は、物質の分解または崩壊を容易にする。崩壊剤の例には、デンプン、例えばトウモロコシデンプンもしくはジャガイモデンプンなどの天然デンプン、National 1551もしくはAmijel(登録商標)などのアルファ化デンプン、またはPromogel(登録商標)もしくはExplotab(登録商標)などのデンプングリコール酸ナトリウム、木製品などのセルロース、微結晶性セルロース、例えばAvicel(登録商標)、Avicel(登録商標)PH101、Avicel(登録商標)PH102、Avicel(登録商標)PH105、Elcema(登録商標)P100、Emcocel(登録商標)、Vivacel(登録商標)、Ming Tia(登録商標)およびSolka-Floc(登録商標)、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(Ac-Di-Sol(登録商標))、架橋カルボキシメチルセルロースもしくは架橋クロスカルメロースなどの架橋セルロース、デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋デンプン、クロスポビドンなどの架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩などのアルギン酸塩、Veegum(登録商標)HV(ケイ酸アルミニウムマグネシウム)などの粘土、寒天、グアー、ローカストビーン、Karaya、ペクチンもしくはトラガカントなどのガム、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、天然スポンジ等が含まれる。
【０３９０】
「充填剤」には、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどの化合物が含まれる。
【０３９１】
本明細書に記載の製剤において有用な「香味剤」および/または「甘味剤」には、例えば、アカシアシロップ、アセスルファムK、アリテーム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロア(Bavarian)クリーム、ベリー、クロフサスグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、ショウノウ、カラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、バブルガム、柑橘類、柑橘類ポンチ、柑橘類クリーム、綿菓子、ココア、コーラ、清涼チェリー、清涼柑橘類、チクロ、シラメート(cylamate)、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ショウガ、グリチルレチン酸塩、甘草(リコリス)シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、蜂蜜、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリチルリチン酸(glyrrhizinate)モノアンモニウム  (MagnaSweet(登録商標))、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンDC、ネオテーム、オレンジ、ナシ、モモ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Prosweet(登録商標)粉末、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、ストロベリー、ストロベリークリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、ナトリウムサッカリン、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、シリトール(sylitol)、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガロース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルイッティ(tutti fruitti)、バニラ、ウォールナット、スイカ、ワイルドチェリー、ウィンターグリーン、キシリトールまたはこれらの香味成分の任意の組合せ、例えば、アニス-メントール、チェリー-アニス、シナモン-オレンジ、チェリー-シナモン、チョコレート-ミント、蜂蜜-レモン、レモン-ライム、レモン-ミント、メントール-ユーカリ、オレンジ-クリーム、バニラ-ミントおよびそれらの混合物が含まれる。
【０３９２】
「潤滑剤」および「流動促進剤」は、材料の接着または抵抗を予防、低減または阻害する化合物である。例示的な潤滑剤には、例えば、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、フマル酸(fumerate)ステアリルナトリウム、鉱油などの炭化水素、または水素化大豆油(Sterotex(登録商標))などの水素化植物油、高級脂肪酸ならびにアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛などのそれらのアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール、タルク、ワックス、Stearowet(登録商標)、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール(例えば、PEG-4000)またはCarbowax(商標)などのメトキシポリエチレングリコール、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸マグネシウムまたはナトリウム、Syloid(商標)、Cab-O-Sil(登録商標)などのコロイド状シリカ、トウモロコシデンプンなどのデンプン、シリコーン油、界面活性剤等が含まれる。
【０３９３】
「可溶化剤」には、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムドクサート(doccusate)、ビタミンE TPGS、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、N-ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、n-ブタノール、イソプロピルアルコール、コレステロール、胆汁塩、ポリエチレングリコール200〜600、グリコフロール(glycofurol)、トランスクトール(transcutol)、プロピレングリコールおよびジメチルイソソルビドなどの化合物が含まれる。
【０３９４】
「安定化剤」には、抗酸化剤、緩衝剤、酸、保存剤などの化合物が含まれる。
【０３９５】
「懸濁化剤」には、ポリビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドンK12、ポリビニルピロリドンK17、ポリビニルピロリドンK25またはポリビニルピロリドンK30、ポリビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー(S630)、ポリエチレングリコール(例えば、該ポリエチレングリコールは、約300〜約6000、または約3350〜約4000、または約7000〜約5400の分子量を有する)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシメチルセルロース、ポリソルベート-80、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、例えば、トラガカントガムおよびアカシアガム、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタンなどのガム、糖類、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体、ポリソルベート-80、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化モノラウリン酸ソルビタン、ポリエトキシル化モノラウリン酸ソルビタン、ポビドンなどの化合物が含まれる。
【０３９６】
「界面活性剤」には、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムドクサート、Tween 60または80、トリアセチン、ビタミンE TPGS、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリソルベート、ポロキサマー(polaxomer)、胆汁塩、モノステアリン酸グリセリル、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー、例えば、Pluronic(登録商標)(BASF)などの化合物が含まれる。
【０３９７】
「増粘剤」には、例えば、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、アカシア、キトサンおよびそれらの組合せが含まれる。
【０３９８】
「湿潤剤」には、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノラウリン酸ソルビタン、ナトリウムドクサート、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムドクサート、トリアセチン、Tween 80、ビタミンE TPGS、アンモニウム塩などの化合物が含まれる。
【０３９９】
一部の実施形態では、本明細書に記載の固体剤形は、錠剤の形態(即時放出錠剤、徐放錠剤、懸濁錠剤、急速溶解錠剤、咀嚼崩壊(bite-disintegration)錠剤、急速崩壊錠剤、発泡性錠剤またはカプレットを含む)、丸薬、粉末(滅菌封入粉末、調剤可能な粉末または発泡性粉末を含む)、カプセル(軟質または硬質両方のカプセル、例えば、動物由来のゼラチンもしくは植物由来のHPMCから製造されたカプセル、または「振りかけ用(sprinkle)カプセル」を含む)、固体分散剤、マルチ粒子(multiparticulate)剤形、ペレットまたは顆粒の形態である。
【０４００】
他の実施形態では、医薬製剤は、粉末の形態である。さらに他の実施形態では、医薬製剤は、それに限定されるものではないが、即時放出錠剤を含む錠剤の形態である。さらに、本明細書に記載の医薬製剤は、単回用量または多回用量として投与される。一部の実施形態では、医薬製剤は、2つまたは3つまたは4つの錠剤として投与される。
【０４０１】
一部の実施形態では、固体剤形、例えば錠剤、発泡性錠剤およびカプセルは、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬を1つまたは複数の医薬賦形剤と混合して、バルクブレンド組成物を形成することによって調製される。これらのバルクブレンド組成物を均質であると呼ぶ場合、それは、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬粒子が組成物中に均等に分散し、その結果その組成物が錠剤、丸薬またはカプセルなどの均等に有効な単位剤形に容易に細分できることを意味している。一実施形態では、個々の単位剤形は、経口摂取の際または希釈剤と接触する際に崩壊するフィルムコーティングも含む。一実施形態では、これらの製剤は、従来の技術によって製造される。
【０４０２】
従来の技術は、例えば(1)乾燥混合、(2)直接圧縮、(3)粉砕、(4)乾燥または非水性造粒、(5)湿式造粒または(6)溶融の方法の1つまたは組合せを含む。例えば、Lachmanら、The Theory and Practice of Industrial Pharmacy(1986)参照。他の方法には、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動床噴霧乾燥またはコーティング(例えば、ウルスター(wurster)コーティング)、接線(tangential)コーティング、トップスプレー、打錠、押出等が含まれる。
【０４０３】
本明細書に記載の医薬固体剤形は、本明細書に記載の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬組成物および適合性の担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤、可塑剤、安定化剤、浸透促進剤、湿潤剤、消砲剤、抗酸化剤、保存剤、またはそれらの1つもしくは複数の組合せなどの1つまたは複数の製薬上許容される添加剤を含む。
【０４０４】
本明細書に記載の固体剤形における使用に適した担体には、それらに限定されるものではないが、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、トリリン酸カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール等が含まれる。
【０４０５】
本明細書に記載の固体剤形における使用に適した充填剤には、それらに限定されるものではないが、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルメチフタル酸セルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCAS)、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール等が含まれる。
【０４０６】
3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬は、上部消化管で急速に吸収され、したがって、分解速度と生体利用能の間に強い相関関係がある。したがって、インビボ吸収を促進するために、生物マトリックス内での分解速度を最適化することが重要である。3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬を、固体剤形マトリックスから可能な限り効率的に放出するために、特にその剤形が結合剤で圧縮されている場合、製剤中に崩壊剤が使用されることが多い。崩壊剤は、剤形に水分が吸収されている場合、膨潤または毛細管作用によって、剤形マトリックスを崩壊する一助となる。本明細書に記載の固体剤形における使用に適した崩壊剤には、それらに限定されるものではないが、トウモロコシデンプンもしくはジャガイモデンプンなどの天然デンプン、National 1551もしくはAmijel(登録商標)などのアルファ化デンプン、またはPromogel(登録商標)もしくはExplotab(登録商標)などのデンプングリコール酸ナトリウム、木製品などのセルロース、微結晶性セルロース、例えば、Avicel(登録商標)、Avicel(登録商標)PH101、Avicel(登録商標)PH102、Avicel(登録商標)PH105、Elcema(登録商標)P100、Emcocel(登録商標)、Vivacel(登録商標)、Ming Tia(登録商標)およびSolka-Floc(登録商標)、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(Ac-Di-Sol(登録商標))、架橋カルボキシメチルセルロースもしくは架橋クロスカルメロースなどの架橋セルロース、デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋デンプン、クロスポビドンなどの架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩などのアルギン酸塩、Veegum(登録商標)HV(ケイ酸アルミニウムマグネシウム)などの粘土、寒天、グアー、ローカストビーン、Karaya、ペクチンもしくはトラガカントなどのガム、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、天然スポンジ、界面活性剤、カチオン交換樹脂などの樹脂、柑橘類パルプ(pulp)、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンと組み合わせたラウリル硫酸ナトリウム等が含まれる。
【０４０７】
結合剤は、固体経口剤形製剤に接着力を付与し、粉末充填カプセル製剤については、結合剤は軟質または硬質シェルカプセルに充填されるプラグを形成する一助となり、錠剤製剤については、結合剤は、圧縮後に錠剤をそのままに維持し、圧縮または充填ステップの前のブレンドの均質性を確実にする一助になる。本明細書に記載の固体剤形において、結合剤として使用するのに適した材料には、それらに限定されるものではないが、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース(例えば、Methocel(登録商標))、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、Hypromellose USP Pharmacoat-603、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Aqoate HS-LFおよびHS)、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(例えば、Klucel(登録商標))、エチルセルロース(例えば、Ethocel(登録商標))および微結晶性セルロース(例えば、Avicel(登録商標))、微結晶デキストロース、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、酸性多糖、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、アルファ化デンプン、トラガカント、デキストリン、スクロース(例えば、Dipac(登録商標))、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール(例えば、Xylitab(登録商標))、ラクトースなどの糖類、アカシア、トラガカント、ガッティガム、イサポールの殻の粘液、デンプン、ポリビニルピロリドン(例えば、Povidone(登録商標)CL、Kollidon(登録商標)CL、Polyplasdone(登録商標)XL-10およびPovidone(登録商標)K-12)、カラマツアラボガラクタン、Veegum(登録商標)、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなどの天然または合成ガム等が含まれる。
【０４０８】
一般に、粉末充填ゼラチンカプセル製剤には、20〜70％のレベルの結合剤が使用される。錠剤製剤における結合剤の使用レベルは、直接圧縮、湿式造粒、ローラー圧縮またはそれ自体が中程度の結合剤として作用する充填剤などの他の賦形剤の使用により変わる。
【０４０９】
本明細書に記載の固体剤形における使用に適した潤滑剤または流動促進剤には、それらに限定されるものではないが、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、フマル酸ステアリルナトリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛などのアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ワックス、Stearowet(登録商標)、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコールまたはCarbowax(商標)などのメトキシポリエチレングリコール、PEG4000、PEG5000、PEG6000、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリン、安息香酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウムまたはナトリウム等が含まれる。
【０４１０】
本明細書に記載の固体剤形における使用に適した希釈剤には、それらに限定されるものではないが、糖類(ラクトース、スクロースおよびデキストロースを含む)、多糖類(デキストレートおよびマルトデキストリンを含む)、ポリオール(マンニトール、キシリトールおよびソルビトールを含む)、シクロデキストリン等が含まれる。
【０４１１】
非水溶性希釈剤は、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、加工デンプンおよび微結晶性セルロースおよび微細セルロース(例えば約0.45g/cm3の密度を有する、例えばAvicel、粉末化セルロース)、ならびにタルクなどの医薬品の製剤中に一般に使用される化合物である。
【０４１２】
本明細書に記載の固体剤形における使用に適した湿潤剤には、例えば、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノラウリン酸ソルビタン、第四級アンモニウム化合物(例えば、Polyquat 10(登録商標))、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムドクサート、トリアセチン、ビタミンE TPGS等が含まれる。
【０４１３】
本明細書に記載の固体剤形における使用に適した界面活性剤には、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート、ポラキソマー、胆汁酸、モノステアリン酸グリセリル、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー、例えばPluronic(登録商標)(BASF)等が含まれる。
【０４１４】
本明細書に記載の固体剤形における使用に適した懸濁化剤には、それらに限定されるものではないが、ポリビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドンK12、ポリビニルピロリドンK17、ポリビニルピロリドンK25またはポリビニルピロリドンK30、ポリエチレングリコール(例えば、ポリエチレングリコールは、約300〜約6000、または約3350〜約4000、または約7000〜約5400の分子量を有する)、ビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー(S630)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリソルベート-80、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、例えば、トラガカントガムおよびアカシアガム、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタンなどのガム、糖類、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリソルベート-80、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化モノラウリン酸ソルビタン、ポリエトキシル化モノラウリン酸ソルビタン、ポビドン等が含まれる。
【０４１５】
本明細書に記載の固体剤形における使用に適した抗酸化剤には、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、アスコルビン酸ナトリウムおよびトコフェロール等が含まれる。
【０４１６】
本明細書に記載の固体剤形に使用される添加剤には、著しい重複があることを理解されたい。したがって、先に列挙した添加剤は、単に例示的なものであり、本明細書に記載の固体剤形に含まれる種類の添加剤を制限するものではないと解釈されるべきである。
【０４１７】
圧縮錠剤は、前述のバルクブレンド製剤を圧縮することによって調製した固体剤形である。様々な実施形態において、口中で溶解するように設計される圧縮錠剤は、1つまたは複数の香味剤を含むことになる。他の実施形態では、圧縮錠剤は、最終圧縮錠剤を取り囲むフィルムを含むことになる。一部の実施形態では、フィルムコーティングは、患者のコンプライアンスの一助となる(例えば、Opadry(登録商標)コーティングまたは糖類コーティング)。Opadry(登録商標)を含むフィルムコーティングは、一般に、錠剤の重量の約1％〜約3％の範囲である。他の実施形態では、圧縮錠剤は、1つまたは複数の賦形剤を含む。
【０４１８】
一実施形態では、カプセルは、例えばカプセル内に前述のバルクブレンド製剤を入れることによって調製される。一部の実施形態では、製剤(非水性懸濁液および溶液)は、軟質ゼラチンカプセル内に入れられる。他の実施形態では、製剤は、標準のゼラチンカプセルまたはHPMCを含むカプセルなどの非ゼラチンカプセルに入れられる。他の実施形態では、製剤は、振りかけ用カプセルに入れられ、この場合カプセルは、全体として嚥下され、またはカプセルを開け、食前に食物にその内容物を振りかける。一部の実施形態では、治療用量は、多数(例えば、2つ、3つまたは4つ)のカプセルに分割される。一部の実施形態では、製剤の全用量がカプセル形態内に入れられる。
【０４１９】
一態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬および1つまたは複数の賦形剤は、乾燥ブレンドされ、経口投与後、約10分未満、約15分未満、約20分未満、約25分未満、約30分未満、約35分未満または約40分未満以内に実質的に崩壊し、それによって3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬製剤を胃腸液に放出するのに十分な硬度を有する、錠剤などの塊に圧縮される。
【０４２０】
他の実施形態では、本明細書に記載の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬製剤を含む粉末は、1つまたは複数の医薬賦形剤および香味剤を含むように製剤化される。かかる粉末は、例えば、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬製剤を、任意選択の医薬賦形剤と混合して、バルクブレンド組成物を形成することによって調製される。さらなる実施形態は、懸濁化剤および/または湿潤剤も含む。このバルクブレンドは、単回用量パッケージまたは多回用量パッケージ単位に均質に細分される。「均質に」という用語は、バルクブレンドの均質性が、封入過程中に実質的に維持されることを意味する。
【０４２１】
さらに他の実施形態では、発泡性粉末が調製される。発泡性塩は、経口投与に合わせて医薬品を水に分散させるために使用されている。発泡性塩は通常、重炭酸ナトリウム、クエン酸および/または酒石酸から構成される乾燥混合物中に医薬薬剤を含有する顆粒または粗粉末である。特許請求される化合物のかかる塩が水に添加される場合、酸と塩基が反応して、二酸化炭素ガスを放出し、それによって「発泡」を生じる。発泡性塩の例には、例えば以下の成分、重炭酸ナトリウム、あるいは重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウム、クエン酸および/または酒石酸の混合物が含まれる。一実施形態では、各成分が医薬上の使用に適しており、約6.0以上のpHをもたらす限り、重炭酸ナトリウムおよびクエン酸および酒石酸の組合せの代わりに、二酸化炭素を放出する任意の酸-塩基の組合せが使用される。
【０４２２】
本明細書に記載の発泡性顆粒の調製方法は、湿式造粒、乾燥造粒および溶融の3つの基本的な過程を使用する。溶融方法は、最も一般的な発泡性粉末の調製に使用される。これらの方法は顆粒の調製を企図されているが、一実施形態では、本明細書に記載の発泡性塩の製剤も、錠剤調製の技術に従って、錠剤として調製されることに留意されたい。
【０４２３】
湿式造粒は、最も古い顆粒調製方法である。錠剤調製の湿式造粒過程における個々のステップは、成分の粉砕およびふるい分け、乾燥粉末混合、湿式造塊(massing)、造粒、乾燥および最終粉砕を含む。様々な実施形態では、組成物は、それらが湿式造粒された後に、医薬組成物の他の賦形剤に添加される。
【０４２４】
乾燥造粒は、粉末混合物を、頑丈な回転式打錠機で、粗い錠剤または「スラグ(slug)」に圧縮することを含む。次いでスラグは、粉砕操作により、通常は振動造粒機に通過させることによって、顆粒に分解される。個々のステップは、粉末の混合、圧縮(スラグ化)、および粉砕(スラグの低減または造粒)を含む。湿潤結合剤または湿潤剤は、これらのステップのいずれにも含まれない。一部の実施形態では、製剤は、医薬製剤における他の賦形剤と共に乾燥造粒される。他の実施形態では、製剤は、それらが乾燥造粒された後に、医薬製剤の他の賦形剤に添加される。
【０４２５】
一部の実施形態では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬および被験体に経口投与するための少なくとも1つの分散剤または懸濁化剤を含む医薬製剤が提供される。一実施形態では、製剤は、懸濁するための粉末および/または顆粒であり、水と混合すると実質的に均質な懸濁液が得られる。
【０４２６】
懸濁液は、ほとんど均質な場合に「実質的に均質」であり、即ちその懸濁液は、懸濁液中のいずれの点においてもおよそ同じ濃度の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬からなる(米国薬局法905章)。
【０４２７】
一実施形態では、経口投与のための液体製剤剤形は、それに限定されるものではないが、製薬上許容される水性経口分散液、エマルション、溶液およびシロップから選択される水性懸濁液である。例えば、Singhら、Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp.754-757(2002)参照。3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬を含むことに加えて、液体剤形は、(a)崩壊剤、(b)分散剤、(c)湿潤剤、(d)少なくとも1つの保存剤、(e)増粘剤、(f)少なくとも1つの甘味剤、および/または(g)少なくとも1つの香味剤などの添加剤を含む。
【０４２８】
一実施形態では、本明細書に記載の水性懸濁液および分散液は、米国薬局法905章によって先に定義される通り、少なくとも4時間均質な状態を維持する。均質性は、全組成物の均質性の決定に関して一致するサンプリング法によって決定されるべきである。一実施形態では、水性懸濁液は、1分未満継続する物理的撹拌によって、均質な懸濁液に再懸濁される。別の実施形態では、水性懸濁液は、45秒未満継続する物理的撹拌によって、均質な懸濁液に再懸濁される。さらに別の実施形態では、水性懸濁液は、30秒未満継続する物理的撹拌によって、均質な懸濁液に再懸濁される。さらに別の実施形態では、均質な水性分散液を維持するための撹拌は必要とされない。
【０４２９】
水性懸濁液および分散液において使用するための崩壊剤の例には、それらに限定されるものではないが、デンプン、例えばトウモロコシデンプンもしくはジャガイモデンプンなどの天然デンプン、National 1551もしくはAmijel(登録商標)などのアルファ化デンプン、またはPromogel(登録商標)もしくはExplotab(登録商標)などのデンプングリコール酸ナトリウム;木製品などのセルロース、メチル結晶性セルロース、例えば、Avicel(登録商標)、Avicel(登録商標)PH101、Avicel(登録商標)PH102、Avicel(登録商標)PH105、Elcema(登録商標)P100、Emcocel(登録商標)、Vivacel(登録商標)、Ming Tia(登録商標)およびSolka-Floc(登録商標)、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(Ac-Di-Sol(登録商標))、架橋カルボキシメチルセルロースもしくは架橋クロスカルメロースなどの架橋セルロース;デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋デンプン;クロスポビドンなどの架橋ポリマー;架橋ポリビニルピロリドン;アルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩などのアルギン酸塩;Veegum(登録商標)HV(ケイ酸アルミニウムマグネシウム)などの粘土;寒天、グアー、ローカストビーン、Karaya、ペクチンもしくはトラガカントなどのガム;デンプングリコール酸ナトリウム;ベントナイト;天然スポンジ;カチオン交換樹脂などの樹脂;柑橘類パルプ;ラウリル硫酸ナトリウム;デンプンと組み合わせたラウリル硫酸ナトリウム等が含まれる。
【０４３０】
一部の実施形態では、本明細書に記載の水性懸濁液および分散液に適した分散剤には、例えば、親水性ポリマー、電解質、Tween(登録商標)60または80、PEG、ポリビニルピロリドン(PVP;Plasdone(登録商標)として市販で公知)、ならびに、例えばヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースエーテル(例えば、HPC、HPC-SLおよびHPC-L)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル(例えば、HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15MおよびHPMC K100M)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー(Plasdone(登録商標)、例えばS-630)、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー(チロキサポールとしても公知)、ポロキサマー(例えば、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーであるPluronics F68(登録商標)、F88(登録商標)およびF108(登録商標));ならびにポロキサミン(例えばTetronic 908(登録商標)、プロピレンオキシドおよびエチレンオキシドのエチレンジアミンへの逐次付加によって誘導される四官能性ブロックコポリマーであるPoloxamine 908(登録商標)としても公知(BASF Corporation、ニュージャージー州Parsippany))などの炭水化物系分散剤が含まれる。他の実施形態では、分散剤は、以下の薬剤、親水性ポリマー;電解質;Tween(登録商標)60または80;PEG;ポリビニルピロリドン(PVP);ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースエーテル(例えば、HPC、HPC-SLおよびHPC-L);ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル(例えば、HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC K100MおよびPharmacoat(登録商標)USP 2910(Shin-Etsu));カルボキシメチルセルロースナトリウム;メチルセルロース;ヒドロキシエチルセルロース;フタル酸ヒドロキシプロピルメチル-セルロース;酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチル-セルロース;非結晶セルロース;ケイ酸アルミニウムマグネシウム;トリエタノールアミン;ポリビニルアルコール(PVA);エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー;ポロキサマー(例えば、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーであるPluronic F68(登録商標)、F88(登録商標)およびF108(登録商標));またはポロキサミン(例えばTetronic 908(登録商標)、Poloxamine 908(登録商標)としても公知)の1つを含まない群から選択される。
【０４３１】
本明細書に記載の水性懸濁液および分散液に適した湿潤剤には、それらに限定されるものではないが、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(例えば市販の、例えばTween20(登録商標)およびTween80(登録商標)などのTween(登録商標)(ICI Specialty Chemicals))、およびポリエチレングリコール(例えば、Carbowax 3350(登録商標)および1450(登録商標)、およびCarbopol 934(登録商標)(Union Carbide))、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムドクサート、トリアセチン、ビタミンE TPGS、タウロコール酸ナトリウム、シメチコン、ホスファチジルコリン等が含まれる。
【０４３２】
本明細書に記載の水性懸濁液または分散液に適した保存剤には、例えば、ソルビン酸カリウム、パラベン(例えば、メチルパラベンおよびプロピルパラベン)、安息香酸およびその塩、ブチルパラベンなどのパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチルアルコールもしくはベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール化合物、または塩化ベンザルコニウムなどの第四級化合物が含まれる。保存剤は、本明細書で使用される場合、微生物の成長を阻害するのに十分な濃度で、剤形に組み込まれる。一実施形態では、水性分散液は、水性分散液の体積の約0.0001％〜約0.5％の範囲の濃度のメチルパラベンおよびプロピルパラベンを含む。別の実施形態では、水性分散液は、水性分散液の体積の約0.0002％〜約0.2％の範囲の濃度のメチルパラベンおよびプロピルパラベンを含む。さらに別の実施形態では、水性分散液は、水性分散液の体積の約0.0003％〜約0.1％の範囲の濃度のメチルパラベンおよびプロピルパラベンを含む。
【０４３３】
本明細書に記載の水性懸濁液または分散液に適した増粘剤には、それらに限定されるものではないが、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Plasdon(登録商標)S-630、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、アカシア、キトサンおよびそれらの組合せが含まれる。増粘剤の濃度は、選択される薬剤および所望の粘度に応じて決まるであろう。
【０４３４】
本明細書に記載の水性懸濁液または分散液に適した甘味剤の例には、例えば、アカシアシロップ、アセスルファムK、アリテーム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロアクリーム、ベリー、クロフサスグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、ショウノウ、カラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、バブルガム、柑橘類、柑橘類ポンチ、柑橘類クリーム、綿菓子、ココア、コーラ、清涼チェリー、清涼柑橘類、チクロ、シラメート、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ショウガ、グリチルレチン酸塩、甘草(リコリス)シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、蜂蜜、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリチルリチン酸モノアンモニウム(MagnaSweet(登録商標))、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンDC、ネオテーム、オレンジ、ナシ、モモ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Prosweet(登録商標)粉末、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、ストロベリー、ストロベリークリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、ナトリウムサッカリン、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、シリトール、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガロース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルイッティ、バニラ、ウォールナット、スイカ、ワイルドチェリー、ウィンターグリーン、キシリトールまたはこれらの香味成分の任意の組合せ、例えば、アニス-メントール、チェリー-アニス、シナモン-オレンジ、チェリー-シナモン、チョコレート-ミント、蜂蜜-レモン、レモン-ライム、レモン-ミント、メントール-ユーカリ、オレンジクリーム、バニラ-ミントおよびそれらの混合物が含まれる。一実施形態では、水性分散液は、水性分散液の体積の約0.001％〜約1.0％の範囲の濃度の甘味剤または香味剤を含む。別の実施形態では、水性分散液は、水性分散液の体積の約0.005％〜約0.5％の範囲の濃度の甘味剤または香味剤を含む。さらに別の実施形態では、水性分散液は、水性分散液の体積の約0.01％〜約1.0％の範囲の濃度の甘味剤または香味剤を含む。
【０４３５】
一実施形態では、液体製剤は、水または他の溶媒などの不活性な希釈剤、可溶化剤および乳化剤も含む。例示的な乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムドクサート、コレステロール、コレステロールエステル、タウロコール酸、ホスファチジルコリン、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油などの油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンンの脂肪酸エステルまたはこれらの物質の混合物等である。
【０４３６】
所与の添加剤が、該分野における異なる医師によって異なって分類されることが多いため、本明細書に記載の水性分散液または懸濁液に使用される先に列挙した添加剤には重複があることを理解されたい。したがって、先に列挙した添加剤は、単に例示的なものであり、本明細書に記載の製剤に含まれる添加剤の種類に限定するものではないと解釈されるべきである。
【０４３７】
一実施形態では、本明細書に記載の水性懸濁液、溶液または分散液は、溶液の約5mg/ml〜約50mg/mlの濃度の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬を含む。
【０４３８】
別の実施形態では、本明細書に記載の水性懸濁液、溶液または分散液は、溶液の約5mg/ml〜約30mg/mlの濃度の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬を含む。
【０４３９】
別の実施形態では、本明細書に記載の水性懸濁液、溶液または分散液は、溶液の約10mg/mlの濃度の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬を含む。
【０４４０】
本明細書に記載の水性懸濁液は、幼児(2歳未満)、10歳未満の子どもおよび固体経口剤形を嚥下または摂取できない任意の患者群への投与に有益である。
【０４４１】
口腔または舌下投与について、一実施形態では、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤、ロゼンジまたはゲルの形態を採る(例えば、米国特許第4,229,447号、同第4,596,795号、同第4,755,386号および同第5,739,136号参照)。
【０４４２】
一実施形態では、糖衣錠コアは、適切なコーティングと共に調製される。この目的では、濃縮糖溶液が使用され、これは任意選択で、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有する。一実施形態では、識別のため、または活性化合物の用量の異なる組合せを特徴付けるために、染料または顔料が、錠剤または糖衣錠コーティングに添加される。
【０４４３】
一実施形態では、経口で使用される医薬調製物には、ゼラチン製の押込み型カプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤製の軟質封止カプセルが含まれる。一実施形態では、押込み型カプセルは、活性成分を、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および場合によって安定化剤との混合物として含有する。一実施形態では、軟質カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁される。さらに一実施形態では、安定化剤が添加される。経口投与のためのあらゆる製剤は、かかる投与に適した剤形であるべきである。
【０４４４】
液体組成物は例示的に、薬剤が溶液、懸濁液またはその両方において存在する場合に、液体の形態をとる。一実施形態では、液体組成物は水性である。
【０４４５】
一実施形態では、水性懸濁液はまた、懸濁化剤として1つまたは複数のポリマーを含有する。有用なポリマーには、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性ポリマーおよび架橋カルボキシル含有ポリマーなどの水不溶性ポリマーが含まれる。一実施形態では、有用な組成物はまた、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー(アクリル酸ポリマー)、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸/ブチルアクリレートコポリマー、アルギン酸ナトリウムおよびデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーを含む。
【０４４６】
一実施形態では、医薬組成物はまた、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸などの酸;水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリス-ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基;ならびにクエン酸塩/デキストロース、重炭酸ナトリウムおよび塩化アンモニウムなどの緩衝剤を含む、1つまたは複数のpH調節剤または緩衝剤を含む。かかる酸、塩基および緩衝剤は、組成物のpHを許容範囲に維持するのに必要な量で含まれる。
【０４４７】
一実施形態では、液体医薬組成物はまた、組成物の浸透圧を許容範囲にするのに必要な量の、1つまたは複数の塩を含む。かかる塩には、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムカチオンおよび塩素、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸または亜硫酸水素アニオンを有するものが含まれ、適切な塩には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムおよび硫酸アンモニウムが含まれる。
【０４４８】
一実施形態では、医薬組成物はまた、微生物活性を阻害するための、1つまたは複数の保存剤を含む。適切な保存剤には、メルフェンおよびチオメルサールなどの水銀含有物質;安定化二酸化塩素;ならびに塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウムおよび塩化セチルピリジニウムなどの第四級アンモニウム化合物が含まれる。
【０４４９】
さらに他の組成物は、物理的安定性を強化するためまたは他の目的のために、1つまたは複数の界面活性剤を含む。適切な非イオン性界面活性剤には、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、例えばポリオキシエチレン(60)水素化ヒマシ油;ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えばオクトキシノール10、オクトキシノール40が含まれる。
【０４５０】
さらに他の組成物は、必要な場合には化学的安定性を強化するための1つまたは複数の抗酸化剤を含む。適切な抗酸化剤には、一例として、アスコルビン酸、トコフェロールおよびメタ重亜硫酸ナトリウムが含まれる。
【０４５１】
一実施形態では、水性懸濁液組成物は、単回用量の再密封できない容器で包装される。あるいは多回用量の再密封できる容器が使用され、この場合、組成物に保存剤を入れるのが一般的である。
【０４５２】
薬物動態分析
一実施形態では、任意の標準の薬物動態プロトコルを使用して、本明細書に記載の製剤(3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬を含有する)の投与後のヒトにおける血漿濃度プロファイルを決定し、それによってその製剤が本明細書に提示の薬物動態基準を満たすかどうかを定める。例えば一態様では、健康な成人被験体の群を使用して、無作為化単回投与クロスオーバー試験が実施される。被験体の数は、統計的分析における変動の適切な対照を提供するのに十分な数とすべきであり、一般に約10以上であるが、特定の目的に合わせてより少ない群でも十分である。各被験体は、普通、終夜絶食した後およそ午前8時に、時間0として単回用量(例えば、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬を約50mg、約150mg、約300mg、約450mg、約600mgまたは約1000mg含有する用量)の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬の試験製剤の投与を受ける。被験体は絶食を継続し、製剤の投与後4時間、立位のままとする。投与前(例えば15分)と、投与後いくつかの間隔において、各被験体から血液サンプルを採取する。本発明の目的では、最初の1時間以内にいくつかのサンプルを採取し、その後は頻度を減らして採取することが好ましい。例示的に、血液サンプルは、投与の0(投与前)、0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、12および16時間後ならびに投与の24、36、48、60および72時間後に採取される。第2の試験製剤の試験のために同じ被験体が使用される場合、第2の製剤の投与の前に、少なくとも10日間は経過すべきである。遠心分離によって血漿を血液サンプルから分離し、分離血漿を、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸について、例えばRamuら、Journal of Chromatography B, 751(2001)49-59)などの有効な高速液体クロマトグラフィー/タンデム質量スペクトロメトリー(LC/APCI-MS/MS)手順によって分析する。
【０４５３】
許容できる薬物動態プロファイルをもたらす任意の製剤が、本方法による投与に適している。
【０４５４】
投与方法および治療レジメン
一実施形態では、本明細書に記載の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬を含有する組成物は、予防および/または治療処置のために投与される。治療適用では、組成物は、疾患または状態に既に罹患している患者に、その疾患または状態の症状の少なくとも1つを少なくとも部分的に停止するのに十分な量で投与される。この使用のために有効な量は、疾患または状態の重篤度および経過、薬歴、患者の健康状態、体重および薬物への反応、ならびに担当医の判断に応じて決まることになる。
【０４５５】
予防適用では、本明細書に記載の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬を含有する組成物は、特定の疾患、障害または状態に罹患しやすい、またはそうでなければその危険性のある患者に投与される。かかる量は、予防上有効量または用量と定義される。この使用では、正確な量はまた、患者の健康状態、体重等に応じて決まる。患者に使用される場合、この使用に有効な量は、疾患、障害または状態の重篤度および経過、薬歴、患者の健康状態および薬物への反応、ならびに担当医の判断に応じて決まることになる。一態様では、予防治療は、特定の疾患、障害または状態の症状を受けていないが、過去に受けたことがある患者に薬物が投与される場合に生じる。一態様では、予防治療は、特定の疾患、障害または状態の症状を受けていないが、そのように診断された血縁がいる(遺伝子検査の使用によるものを含む)患者に薬物が投与される場合に生じる。別の態様では、予防治療は患者が寛解し続けている場合に生じる。
【０４５６】
一実施形態では、患者の状態が改善されない場合、化合物の投与は医師の裁量により、患者の疾患または状態の症状を改善し、そうでなければ制御もしくは制限するために、慢性的に、即ち患者の一生涯を含む長期間施行される。
【０４５７】
患者の状態が確かに改善させる場合、化合物の投与は、医師の裁量により連続的に投与され、あるいは投与薬物の用量が、一時的に低減され、または特定の期間、一時的に停止される(即ち「休薬期間」)。休薬期間の長さは、一例として、2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日、35日、50日、70日、100日、120日、150日、180日、200日、250日、280日、300日、320日、350日および365日を含み、2日および1年の間で変わる。休薬期間中の用量の低減率は、例えば一例として約10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％または約100％を含む約10％〜約100％である。
【０４５８】
患者の状態が改善されると、必要に応じて維持量が投与される。一実施形態ではその後、投与用量もしくは頻度、またはその両方が、症状に応じて疾患、障害または状態の改善が保持されるレベルに低減される。しかし一実施形態では、患者は、症状の任意の発症に応じて長期ベースで間欠的治療を必要とする。
【０４５９】
そのような量に相当する所与の薬剤の量は、特定の化合物、病状およびその重篤度、治療を必要とする被験体または宿主の固有性(例えば体重)などの因子に応じて変わるであろうが、それにもかかわらず、例えば投与される特定の薬剤、投与経路、治療を受ける状態および治療を受ける被験体または宿主を含む、その症例を取り囲む特定の環境に従って決定される。しかし一般に、成人の治療に使用される用量は、典型的には1日当たり約10mg〜1日当たり約1000mgの範囲となる。一態様では、用量は、1日当たり約50mg〜1日当たり約600mgの範囲となる。一態様では、用量は、1日当たり約50mg、1日当たり約100mg、1日当たり約150mg、1日当たり約200mg、1日当たり約250mg、1日当たり約300mg、1日当たり約350mg、1日当たり約400mg、1日当たり約500mgまたは1日当たり約600mgとなる。一実施形態では、所望の用量は、好都合には単回用量として、あるいは同時に(または短期間にわたって)または適切な間隔で、例えば1日当たり2、3、4回もしくはそれ以上の服用量として投与される分割用量として提供される。
【０４６０】
一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、正確な用量の単回投与に適した単位剤形である。単位剤形では、製剤は、適切な量の活性薬物を含有する単回用量に分割される。一実施形態では、単位剤形は、正確な量の製剤を含有するパッケージの形態である。非限定的な例は、包装された錠剤またはカプセルおよびバイアルまたはアンプル中の粉末である。一実施形態では、水性懸濁液組成物は、単回用量の再密封できない容器で包装される。あるいは多回用量の再密封できる容器が使用され、この場合、組成物中に保存剤を入れるのが一般的である。
【０４６１】
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態
一態様によれば、本明細書に記載の組成物および方法は、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬またはその医薬組成物もしくは医薬品を被験体に投与することによって、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の進行を、それが臨床的に明らかになった時点で治療、予防、回復、停止または遅延し、あるいはロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態に関連または関係する症状を治療する組成物および方法を含む。一実施形態では、被験体は、投与の時点でロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態を既に有しており、あるいはロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の発症の危険性にある(例えば、かかる疾患に関して医学書に記載されているような症状)。
【０４６２】
一実施形態では、哺乳動物における5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の活性は、有効量の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬を、哺乳動物に(少なくとも1回)投与することによって、直接的または間接的に調節される。かかる調節には、それに限定されるものではないが、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の活性を低減および/または阻害することが含まれる。さらに一実施形態では、哺乳動物のロイコトリエンの活性は、有効量の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬を哺乳動物に(少なくとも1回)投与することによって低減および/または阻害されることを含み、直接的または間接的に調節される。かかる調節には、それに限定されるものではないが、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の活性を低減および/または阻害することが含まれる。
【０４６３】
一実施形態では、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の予防および/または治療は、有効量の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む。例えば、炎症性疾患または状態の予防および/または治療は、有効量の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む。有効量の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む方法によって治療されるロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態には、それらに限定されるものではないが、炎症性疾患および障害、呼吸器疾患および障害が含まれる。
【０４６４】
一例として、本明細書に記載の予防/治療方法には、有効量の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、呼吸器疾患を治療する方法が含まれる。例えば、呼吸器疾患は喘息である。さらに、呼吸器疾患には、それに限定されるものではないが、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重篤喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等二酸化炭素性過換気、小児発症型喘息、成人発症型喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、アレルギー性鼻炎、血管反応、エンドドキシンショック、線維成長、肺線維症、アレルギー性疾患、慢性炎症および成人呼吸窮迫症候群が含まれる。
【０４６５】
一例として、かかる治療方法には、有効量の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、慢性閉塞性肺疾患を予防する方法が含まれる。さらに、慢性閉塞性肺疾患には、それに限定されるものではないが、慢性気管支炎または肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症および/または気道炎症、ならびに嚢胞性線維症が含まれる。
【０４６６】
一例として、かかる治療方法には、有効量の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、疾患または状態における粘膜分泌および/または浮腫の増大を予防する方法が含まれる。
【０４６７】
一例として、本明細書に記載の予防/治療方法には、有効量の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、好酸球および/または好塩基球および/または樹状細胞および/または好中球および/または単球の動員を予防する方法が含まれる。
【０４６８】
一例として、本明細書に記載の予防/治療方法には、有効量の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、眼の炎症およびアレルギー性結膜炎、春季カタルならびに乳頭結膜炎を予防する方法が含まれる。
【０４６９】
併用治療
一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法はまた、治療を受ける状態に対するそれらの特定の有用性について選択された他の治療試薬と併用される。一般に、併用療法が使用される実施形態における、本明細書に記載の組成物および他の薬剤は、同じ医薬組成物として投与される必要はなく、異なる物理的および化学的特徴が理由となり、異なる経路で投与される。一実施形態では、最初の投与は、確立されたプロトコルに従って行われ、次いで観測された効果に応じて、用量、投与の態様および投与時間はさらに改変される。
【０４７０】
使用される化合物の特定の選択は、担当医の診断および患者の状態についての担当医の判断および適切な治療プロトコルに応じて決まることになる。化合物は同時に(例えば、同時に、本質的に同時にまたは同じ治療プロトコル内で)、または増殖性疾患の性質、患者の状態および使用される化合物の実際の選択に応じて連続的に投与される。治療プロトコル中の投与の順序および各治療剤の投与の反復回数の決定は、治療を受ける疾患および患者の状態の評価に応じて決まる。
【０４７１】
一実施形態では、緩和が求められる状態を治療、予防または改善するための投与レジメンは、様々な因子に従って改変されることを理解されたい。これらの因子には、被験体が罹患する障害、ならびに被験体の年齢、体重、性別、食事および病状が含まれる。したがって一実施形態では、実際に使用される投与レジメンは、幅広く変わり、したがって前述の投与レジメンから逸脱する。
【０４７２】
本明細書に記載の製剤は、個々の患者の臨床状態、投与方法、投与計画および医師に公知の他の因子を考慮に入れた良好な医療業務に従って投与および投薬される。
【０４７３】
企図された医薬組成物は、所望ならば治療上有効量の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸を、例えば1日1回、1日2回、1日3回等、投与することを可能にする。一態様では、医薬組成物は、治療上有効量の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸を、1日1回投与することを可能にする。
【０４７４】
いくつかの場合、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬を、別の治療剤と併用投与することが適切である。
【０４７５】
一例として、本明細書に記載の化合物の1つの治療効果は、助剤の投与によって強化される(即ち、助剤自体は最小限の治療上の利益を有しているが、別の治療剤との組合せにおいて、患者への全体の治療上の利益が強化される)。または一例として、本明細書に記載の化合物の1つを、やはり治療上の利益を有する別の治療剤(治療レジメンにも含まれる)と共に投与することによって、患者が受ける利益が増大する。一例として、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬の投与を含む喘息の治療において、患者に喘息の他の治療剤または療法を提供することによっても、治療上の利益の増大が得られる。いずれの場合も、治療を受ける疾患、障害または状態にかかわらず、患者が受ける全体の利益は、単に2種類の治療剤の付加的なものであり、または患者は相乗的な利益を受ける。
【０４７６】
治療上有効量は、薬物が治療の組合せにおいて使用される場合に変わる。併用治療レジメンに使用する薬物および他の薬剤の治療上有効量を実験的に決定する方法は、文献に記載されている。例えば、メトロノーム式用量の使用、即ち毒性副作用を最小限に抑えるために、より頻繁に低用量を提供することは、文献に広範に記載されている。
【０４７７】
併用治療レジメンは、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬の投与が、第2の薬剤を用いた治療の前、その最中、または後に開始され、第2の薬剤を用いた治療の間の任意の時まで、または第2の薬剤を用いた治療の終了後まで継続する治療レジメンを包含する。併用治療レジメンはまた、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬および併用される第2の薬剤が、同時に、または異なる時間に、および/または治療期間中の間隔を低減もしくは増大して投与される治療を含む。併用治療はさらに、患者の臨床管理の一助とするために、様々な時点で開始および停止する定期的治療を含む。
【０４７８】
別の態様によれば、本明細書に開示の医薬組成物は、呼吸器疾患、例えば喘息を治療するため、および被験体の気管支拡張を誘発するために使用される。一実施形態では、本明細書に開示の医薬組成物は、血管炎症誘発性障害に罹患している被験体を治療するために使用される。
【０４７９】
一実施形態では、本明細書に記載の併用療法は、FLAP阻害剤、例えば3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬と同時治療の相互作用による有益な効果をもたらすことを企図した特定の治療レジメンの一部として使用される。緩和が求められる状態を治療、予防または改善するための投与レジメンは、一実施形態では様々な因子に従って改変されることを理解されたい。これらの因子には、被験体が罹患する呼吸器障害の種類および気管支拡張の種類、ならびに被験体の年齢、体重、性別、食事および病状が含まれる。したがって実際に使用される投与レジメンは、一実施形態では幅広く変わり、したがって先に記載の投与レジメンから逸脱する。
【０４８０】
本明細書に記載の併用療法に関して、併用投与される化合物の用量は、当然のことながら、使用される併用薬物の種類、使用される特定の薬物、治療を受ける疾患または状態等に応じて変わることになる。
【０４８１】
いずれの場合も、多数の治療剤(その1つは3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬である)は、任意の順で、または同時にも投与される。同時の場合、多数の治療剤は、単一の統一形態または多数形態(一例として、単一の丸薬として、または2つの個別の丸薬として)で提供される。一実施形態では、治療剤の1つが多回用量で与えられ、または両方が多回用量として与えられる。同時でない場合、多回投与間のタイミングは、0週を超え、4週未満で変わり得る。さらに、組合せの方法、組成物および製剤は、2種類の薬剤のみの使用に制限されるべきでなく、多数の治療の組合せの使用も想定される。
【０４８２】
3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬およびその併用療法は、一実施形態では、疾患または状態の発症の前、その最中、または後に投与され、化合物を含有する組成物の投与のタイミングは変わる。したがって例えば、化合物は予防薬として使用され、状態または疾患を発症する傾向がある被験体に断続的に投与して、疾患または状態の発症を予防することができる。一実施形態では、化合物および組成物は、症状の発症の最中、またはその後できる限り早く被験体に投与される。一実施形態では、化合物の投与は、症状の発症の最初の48時間以内、好ましくは症状の発症の最初の48時間以内、より好ましくは症状の発症の最初の6時間以内、最も好ましくは症状の発症の3時間以内に開始される。一実施形態では、最初の投与は、例えば丸薬、カプセル、錠剤、溶液、懸濁液等、またはそれらの組合せなどの経口投与を介して行われる。3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸は、好ましくは疾患または状態の発症が検出または疑われた後、実施可能な限りすぐに、例えば約1ヵ月〜約3ヵ月などの疾患の治療に必要な期間、投与される。一実施形態では、治療期間は各被験体について変わり、その長さは、公知の基準を使用して決定される。例えば、化合物または化合物を含有する製剤は、少なくとも2週間、好ましくは約1カ月〜約5年、より好ましくは約1カ月〜約3年間投与される。
【０４８３】
例えば、ロイコトリエン合成経路の同じまたは他の地点のいずれかで作用する、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬とロイコトリエン合成の阻害剤またはロイコトリエン受容体アンタゴニストを組み合わせた療法は、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の治療に特に有用である。さらに例えば、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬と炎症の阻害剤を組み合わせた療法は、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の治療に特に有用である。
【０４８４】
呼吸器疾患または状態を治療するための薬剤
本明細書に記載の別の実施形態では、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の治療方法は、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬を、それに限定されるものではないが喘息などの呼吸器状態または障害の治療に使用される他の治療剤と組み合わせて患者に投与することを含む。それに限定されるものではないが喘息などの呼吸器状態および障害の治療に使用される治療剤には、シクレソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾンおよびトリアムシノロンなどのグルココルチコイド;モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカストおよびジロートンなどのロイコトリエン修飾因子;クロモグリク酸(クロモリン)およびネドクロミルなどの肥満細胞安定化剤;イプラトロピウム、オキシトロピウムおよびチオトロピウムなどの抗ムスカリン剤/抗コリン作用剤;テオフィリンおよびアミノフィリンなどのメチルキサンチン;メピラミン(ピリラミン)、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジメンヒドリナート、フェニラミン、クロルフェナミン(クロルフェニラミン)、デクスクロルフェナミン(dexchlorphenamine)、ブロムフェニラミン、トリプロリジン、シクリジン、クロルシクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、プロメタジン、アリメマジン(トリメプラジン)、シプロヘプタジン、アザタジン、ケトチフェン、アクリバスチン、アステミゾール、セチリジン、ロラタジン、ミゾラスチン、テルフェナジン、フェキソフェナジン、レボセチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジンなどの抗ヒスタミン剤;オマリズマブ、オラパチジン(olapatidine)およびアゼラスチン、IgE遮断薬;などのβ2-アドレナリン受容体アゴニスト:サルブタモール(アルブテロール)、レバルブテロール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、メシル酸ビトルテロールなどの短期作用型β2-アドレナリン受容体アゴニスト;ならびにサルメテロール、ホルモテロール、インダカテロールおよびバンブテロールなどの長期作用型β2-アドレナリン受容体アゴニストが含まれる。
【０４８５】
一態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬は、それに限定されるものではないが、組合せの吸入剤(inhaler)(プロピオン酸フルチカゾンおよびキシナホ酸サルメテロール(例えばAdvair);ブテソニドおよびフマル酸(fumarte)ホルモテロール(例えば、Symbicort);ならびにインダカテロールおよびフロ酸モメタゾン);吸入β-2アゴニスト(アルブテロール吸入剤;アルブテロール噴霧器溶液;ホルモテロール;イソプロテレノール経口吸入剤;レバルブテロール;メタプロテレノール吸入剤;塩酸ピルブテロール経口吸入剤;サルメテロールエアロゾル吸入剤;サルメテロール粉末吸入剤;テルブタリン吸入剤);吸入コルチコステロイド(ベクロメタゾン経口吸入剤;ブテソニド吸入剤溶液;ブテソニド吸入剤;フルニソリド経口吸入剤;フルチカゾン吸入剤エアロゾル;経口吸入剤用のフルチカゾン粉末;モメタゾン吸入剤粉末;トリアムシノロン経口吸入剤);ロイコトリエン修飾因子(モンテルカスト;ザフィルルカスト;ジロートン);肥満細胞安定化剤(クロモリン吸入剤;ネドクロミル経口吸入剤);モノクローナル抗体(オマリズマブ);経口β-2アゴニスト(アルブテロール経口シロップ;アルブテロール経口錠剤;メタプロテレノール;テルブタリン);気管支拡張剤(アミノフィリン;オクストリフィリン;テオフィリン)をはじめとする、喘息を治療するために使用される1つまたは複数の薬剤と併用投与される。
【０４８６】
一態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬は、それに限定されるものではないが、抗ヒスタミン剤および充血除去剤の組合せ(セチリジンおよび偽エフェドリン;デスロラタジンおよび偽エフェドリンER;フェキソフェナジンおよび偽エフェドリン;ロラタジンおよび偽エフェドリン);抗ヒスタミン剤(アゼラスチン鼻腔スプレー;ブロムフェニラミン;ブロムフェニラミン経口懸濁液;カルビノキサミン;セチリジン;クロルフェニラミン;クレマスチン;デスロラタジン;デクスクロルフェニラミンER;デクスクロルフェニラミン経口シロップ;ジフェンヒドラミン経口;フェキソフェナジン;ロラタジン;プロメタジン);充血除去剤(偽エフェドリン);ロイコトリエン修飾因子(モンテルカスト;モンテルカスト顆粒);鼻腔抗コリン作用薬(イプラトロピウム);鼻腔コルチコステロイド(ベクロメタゾン鼻腔吸入剤;ブテソニド鼻腔吸入剤;フルニソリド鼻腔吸入剤;フルチカゾン鼻腔吸入剤;モメタゾン鼻腔スプレー;トリアムシノロン鼻腔吸入剤;トリアムシノロン鼻腔スプレー);鼻腔用充血除去剤(フェニレフェリン);鼻腔用肥満細胞安定化剤(クロモリン鼻腔スプレー)をはじめとする、アレルギーを治療するために使用される1つまたは複数の薬剤と併用投与される。
【０４８７】
一態様では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬は、それに限定されるものではないが、抗コリン作用薬-臭化イプラトロピウム経口吸入剤);組合せ吸入剤(アルブテロールおよびイプラトロピウム(例えば、Combivent、DuoNeb);フルチカゾンおよびサルメテロール経口吸入剤(例えばAdvair));コルチコステロイド(デキサメタゾン錠剤;酢酸フルドロコルチゾン;ヒドロコルチゾン錠剤;メチルプレドニゾロン;プレドニゾロン液;プレドニゾン経口;トリアムシノロン経口);吸入β-2アゴニスト(アルブテロール吸入剤;アルブテロール噴霧器溶液;ホルモテロール;イソプロテレノール経口吸入剤;レバルブテロール;メタプロテレノール吸入剤;塩酸ピルブテロール経口吸入剤;サルメテロールエアロゾル吸入剤;サルメテロール粉末吸入剤;テルブタリン吸入剤);吸入コルチコステロイド(ベクロメタゾン経口吸入剤;ブテソニド吸入剤溶液;ブテソニド吸入剤;フルニソリド経口吸入剤;フルチカゾン吸入剤エアロゾル;経口吸入剤用のフルチカゾン粉末;トリアムシノロン経口吸入剤);粘液溶解薬(mukolytic)(グアイフェネシン);経口β-2アゴニスト(アルブテロール経口シロップ;アルブテロール経口錠剤;メタプロテレノール;テルブタリン);気管支拡張剤(アミノフィリン;オクストリフィリン;テオフィリン)をはじめとする、慢性閉塞性肺疾患(COPD)を治療するための1つまたは複数の薬剤と併用投与される。
【０４８８】
一実施形態では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬は、ノルアステミゾールと組み合わせて患者に投与される。一実施形態では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬は、デスロラタジンと組み合わせて患者に投与される。一実施形態では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬は、ロラタジンと組み合わせて患者に投与される。一実施形態では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬は、テルフェナジンと組み合わせて患者に投与される。
【０４８９】
一実施形態では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬は、セチリジンと組み合わせて患者に投与される。一実施形態では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬は、(-)セチリジンと組み合わせて患者に投与される。一実施形態では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬は、(+)セチリジンと組み合わせて患者に投与される。
【０４９０】
一実施形態では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬は、吸入コルチコステロイドと組み合わせて患者に投与される。
【０４９１】
一実施形態では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬は、β2-アドレナリン受容体アゴニストと組み合わせて患者に投与される。一実施形態では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬は、短期作用型β2アドレナリン受容体アゴニストと組み合わせて患者に投与される。一実施形態では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬は、長期作用型β2アドレナリン受容体アゴニストと組み合わせて患者に投与される。
【０４９２】
ロイコトリエン受容体アンタゴニスト
本明細書に記載の別の実施形態では、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性状態または疾患の治療方法は、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬を、それらに限定されるものではないが、CysLT1/CysLT2二重受容体アンタゴニストおよびCysLT1受容体アンタゴニストをはじめとするロイコトリエン受容体アンタゴニストと組み合わせて患者に投与することを含む。本明細書に記載の別の実施形態では、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の治療方法は、本明細書に記載の化合物、医薬組成物または医薬品を、CysLT1/CysLT2二重受容体アンタゴニストと組み合わせて患者に投与することを含む。CysLT1/CysLT2二重受容体アンタゴニストには、それらに限定されるものではないが、BAYu9773、Cuthbertらの欧州特許第00791576号(1997年8月27日公開)、DUO-LT(Galczenskiらによって、American Thoracic Societyで2002年5月に提示されたD38, Poster F4)およびTsujiら、Org.Biomol.Chem., 1, 3139-3141, 2003が含まれる。一実施形態では、特定の患者について、かかる併用治療の最適な配合または使用方法は、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性障害の種類、該障害を治療するために3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬が作用する期間およびCysLT受容体活性を阻害するためにCysLT1/CysLT2二重受容体アンタゴニストが作用する期間に応じて変わる。一例として、かかる併用治療は、呼吸器障害に罹患している患者を治療するために使用される。
【０４９３】
本明細書に記載の別の実施形態では、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の治療方法は、本明細書に記載の化合物、医薬組成物または医薬品を、CysLT1受容体アンタゴニストと組み合わせて患者に投与することを含む。CysLT1受容体アンタゴニストには、それらに限定されるものではないが、ザフィルルカスト(「Accolate(商標)」)、モンテルカスト(「Singulair(商標)」)、プランクラスト(「Onon(商標)」)およびそれらの誘導体または類似体が含まれる。一実施形態では、かかる組合せを使用して、呼吸器障害を含むロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性障害を治療する。
【０４９４】
一実施形態では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬と、CysLT1受容体アンタゴニストまたは二重CysLT1/CysLT2受容体アンタゴニストとの併用投与は、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬またはCysLT1Rアンタゴニストいずれかのみの投与から生じる利益を上回る治療上の利益を有する。ロイコトリエン生成の実質的な阻害が、望ましくない作用を有する場合、CysLT1受容体の遮断および/または二重CysLT1/CysLT2受容体の遮断と組み合わせた、炎症誘発性LTB4およびシステイニルロイコトリエンの作用の緩和による、この経路の部分的な阻害は、特に呼吸器疾患に対して実質上の治療上の利益をもたらす。
【０４９５】
抗炎症剤
本明細書に記載の別の実施形態では、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の治療方法は、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬を、それに限定されるものではないが、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)およびコルチコステロイド(グルココルチコイド)を含む抗炎症剤と組み合わせて患者に投与することを含む。
【０４９６】
NSAIDには、それに限定されるものではないが、アスピリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルロビプロフェン(flurobiprofen)、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン(nabutone)、ケトロラック(ketolorac)、ケトロラックトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、COX-2特異的阻害剤(それに限定されるものではないが、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、CS-502、JTE-522、L-745,337およびNS398など)が含まれる。
【０４９７】
コルチコステロイドには、それに限定されるものではないが、ベタメタゾン(Celestone)、プレドニゾン(Deltasone)、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デオキシコルチコステロン、デソニド、デソキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン(fluclorolone)、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコルタール、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン/コルチゾール、アセポン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプレート(buteprate)、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パラメタソン、プレドニカルベート、プレドニゾン/プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロンおよびウロベタゾールが含まれる。
【０４９８】
コルチコステロイドは、ロイコトリエン生成を直接阻害せず、したがってステロイドとの併用投与は、一実施形態では、追加の抗炎症性利益をもたらす。
【０４９９】
いくつかの市販で入手できる抗炎症剤には、それに限定されるものではないが、Arthrotec(登録商標)(ジクロフェナクおよびミソプロストール)、Asacol(登録商標)、Salofalk(登録商標)(5-アミノサリチル酸)、Auralgan(登録商標)(アンチピリンおよびベンゾカイン)、Azulfidine(登録商標)(スルファサラジン)、Daypro(登録商標)(オキサプロジン)、Lodine(登録商標)(エトドラク)、Ponstan(登録商標)(メフェナム酸)、Solumedrol(登録商標)(メチルプレドニゾロン)、Bayer(登録商標)、Bufferin(登録商標)(アスピリン)、Indocin(登録商標)(インドメタシン)、Vioxx(登録商標)(ロフェコキシブ)、Celebrex(登録商標)(セレコキシブ)、Bextra(登録商標)(バルデコキシブ)、Arcoxia(登録商標)(エトリコキシブ)、Prexige(登録商標)(ルミラコキシブ)、Advil(登録商標)、Motrin(登録商標)(イブプロフェン)、Voltaren(登録商標)(ジクロフェナク)、Orudis(登録商標)(ケトプロフェン)、Mobic(登録商標)(メロキシカム)、Relafen(登録商標)(ナブメトン)、Aleve(登録商標)、Naprosyn(登録商標)(ナプロキセン)、Feldene(登録商標)(ピロキシカム)が含まれる。
【０５００】
本明細書に記載の別の実施形態では、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性状態または疾患の治療方法は、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬を、それに限定されるものではないが、ドコサヘキサエン酸(DHA)、エイコサペンタエン酸(EPA)およびαリノレン酸(ALA)などの多価不飽和脂肪酸(PUFA)を含む抗炎症剤と組み合わせて患者に投与するステップを含む。
【０５０１】
例えば喘息は、肺の好酸球増多および気道過敏性によって特徴付けられる慢性炎症性疾患である。Zhaoら、Proteomics, July 4, 2005。喘息の患者では、ロイコトリエンは、肥満細胞、好酸球および好塩基球から放出され得る。ロイコトリエンは、気道平滑筋の収縮、血管透過性および粘液分泌の増大に関与し、喘息患者の気道において炎症性細胞を招き、活性化することが報告されている(Siegelら編、Basic Neurochemistry, Molecular, Cellular and Medical Aspects, Sixth Ed., Lippincott Williams & Wilkins, 1999)。したがって、本明細書に記載の別の実施形態では、呼吸器疾患の治療方法は、本明細書に記載の化合物、医薬組成物または医薬品を、抗炎症剤と組み合わせて患者に投与することを含む。
【０５０２】
本明細書に記載の別の実施形態では、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性状態または疾患の治療方法は、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬を、NSAIDおよびNO-供与体またはNSAIDおよびプロトンポンプ阻害剤と組み合わせて患者に投与するステップを含む。
【０５０３】
UGT阻害剤
一実施形態では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬は、UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ(UGT)の阻害剤である1つまたは複数の薬剤と併用投与される(例えば、米国特許第2003/0215462号、米国特許第2004/0014648号参照)。かかる場合、UGT阻害剤の併用投与は、投与される3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬の用量を低減することができる。
【０５０４】
患者の同定のための診断法
3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬、または本明細書に記載の医薬組成物もしくは医薬品を用いる治療に対して選択される「ロイコトリエン反応性の患者」のスクリーニングは、本明細書に記載の技術および方法を使用して達成される。かかる技術および方法には、例えば遺伝子ハプロタイプの評価(遺伝子型解析)、バイオマーカーのモニタ/測定(表現型分析)、ロイコトリエン経路の調節剤に対する患者の反応を示す機能的マーカーのモニタ/測定(表現型分析)、またはそれらの組合せが含まれる。
【０５０５】
遺伝子型解析:FLAP多型
ヒトのFLAPは、既に精製され、クローニングされており、ヒトの好中球に最も多く発現する18キロダルトンの膜結合タンパク質である。FLAP遺伝子は13q12に位置し、該遺伝子は、いくつかの集団において、心筋梗塞および卒中の両方の危険性の増大に関連しているとされてきた。FLAPをコードする遺伝子のいくつかの多型およびハプロタイプが、個体において同定されてきた(米国特許出願第2005113408号;Sayers, Clin.Exp.Allergy, 33(8):1103-10, 2003;Keddaら、Clin.Exp.Allergy, 35(3):332-8, 2005)。以前から、特定の遺伝子の多型は、所与の療法に対する反応性、例えば特定の化学療法剤に対する癌の反応性に相関していることが示されてきた(Erichsenら、Br.J.Cancer, 90(4):747-51, 2004;Sullivanら、Oncogene, 23(19):3328-37, 2004)。したがって、一実施形態では、本明細書に記載の新規なFLAP阻害剤を用いる治療、またはかかる新規なFLAP阻害剤を含む薬物の組合せが検討されている患者は、それらのFLAP多型またはハプロタイプを基にして、治療への潜在的な反応性についてスクリーニングされる（WO99/052942も参照、参照によって本明細書に組み込まれる）。
【０５０６】
さらに、ロイコトリエン経路のための合成またはシグナル伝達遺伝子のいずれかの多型によって、ロイコトリエン調節剤療法(FLAPもしくは5-LO阻害剤またはロイコトリエン受容体アンタゴニストのいずれか)に対して、より反応性が高く、または反応性が低い患者が生じ得る。ロイコトリエン経路のための遺伝子は、5-リポキシゲナーゼ、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質、LTA4ヒドロラーゼ、LTC4シンターゼ、LTB4受容体1(BLT1)、LTB4受容体2(BLT2)、システイニルロイコトリエン受容体1(CysLT1R)、システイニルロイコトリエン受容体2(CysLT2R)である。例えば、5-LO遺伝子は、アスピリンに耐性がない喘息および気道過敏性に関連しているとされてきた(Choi JHら、Hum Genet 114:337-344(2004);Kim, SHら、Allergy 60:760-765(2005)。5-LOのプロモーター領域における遺伝的変異は、喘息患者の5LO阻害剤に対する臨床反応を予測することが示されている(Drazenら、Nature Genetics, 22, p168-170,(1999)。LTC4シンターゼ遺伝子は、アトピーおよび喘息に関連しているとされてきた(Moissidis Iら、Genet Med 7:406-410(2005)。CysLT2受容体は、喘息およびアトピーに関連しているとされてきた(Thompson MDら、Pharmacogenetics 13:641-649(2003);Pillai SGら、Pharmacogenetics 14:627-633(2004);Park JSら、Pharmacogenet Genomics 15:483-492(2005);Fukai Hら、Pharmacogenetics 14:683-690(2004)。任意のロイコトリエン経路遺伝子または多型もしくはハプロタイプの組合せの任意の多型は、ロイコトリエンの病理学的作用を低減することを目的とする療法に対する患者の感受性を変えることができる。一実施形態では、本明細書に記載のロイコトリエン調節剤療法に最も反応する患者の選択は、ロイコトリエン経路遺伝子の多型の知識およびロイコトリエン誘発性メディエータの発現の知識に一部基づく。一実施形態では、患者の選択は、ロイコトリエン経路遺伝子型、表現型のみ(バイオマーカーまたは機能的マーカー)または遺伝子型および表現型の任意の組合せを基にして行われる。
【０５０７】
本明細書に記載の「ハプロタイプ」は、遺伝子マーカーの組合せ(「対立遺伝子」)を指す。ハプロタイプは、1つもしくは複数の対立遺伝子(例えば、単一SNPを含有するハプロタイプ)、2つもしくは複数の対立遺伝子、3つもしくは複数の対立遺伝子、4つもしくは複数の対立遺伝子、または5つもしくは複数の対立遺伝子を含むことができる。遺伝子マーカーは、FLAPに関連する「多型部位」における特定の「対立遺伝子」である。集団において2つ以上の配列が可能なヌクレオチドの位置は、本明細書では「多型部位」と呼ばれる。多型部位が単一ヌクレオチド長である場合、その部位は、一塩基多型(「SNP」)と呼ばれる。例えば、特定の染色体位置において、集団のあるメンバーがアデニンを有し、集団の別のメンバーが同じ位置でチミンを有する場合、この位置は多型部位であり、より具体的には多型部位は、SNPである。多型部位によって、置換、挿入または欠失を基にした配列の差異が可能となり得る。多型部位に対する配列の各型は、本明細書では、多型部位の「対立遺伝子」と呼ばれる。したがって先の例では、SNPによって、アデニン対立遺伝子およびチミン対立遺伝子の両方が可能になる。
【０５０８】
一般に参照配列は、特定の配列について参照するものである。参照と異なる対立遺伝子は、「変異」対立遺伝子と呼ばれる。「変異FLAP」という用語は、本明細書で使用される場合、参照FLAP配列とは異なっているが、その他の点では実質的に類似している配列を指す。本明細書に記載のハプロタイプを構成する遺伝子マーカーは、FLAP変異体である。一部の実施形態では、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも約90％類似している。他の実施形態では、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも約91％類似している。他の実施形態では、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも約92％類似している。他の実施形態では、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも約93％類似している。他の実施形態では、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも約94％類似している。他の実施形態では、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも約95％類似している。他の実施形態では、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも約96％類似している。他の実施形態では、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも約97％類似している。他の実施形態では、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも約98％類似している。他の実施形態では、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも約99％類似している。
【０５０９】
さらに、一部の実施形態では、FLAP変異体は、参照配列と塩基少なくとも1個分異なっており、他の実施形態では、FLAP変異体は、参照配列と塩基少なくとも2個分異なっている。他の実施形態では、FLAP変異体は、参照配列と塩基少なくとも3個分異なっており、さらに他の実施形態では、FLAP変異体は、参照配列と塩基少なくとも4個分異なっている。
【０５１０】
一実施形態では、さらなる変異体は、ポリペプチド、例えばFLAPポリペプチドに影響を及ぼす変化を含む。参照ヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチドは、特定の参照アミノ酸配列を有する「参照」ポリペプチドであり、変異対立遺伝子によってコードされるポリペプチドは、変異アミノ酸配列を有する「変異」ポリペプチドと呼ばれる。一実施形態では、参照ヌクレオチド配列と比較した場合、FLAP核酸配列の差異には、フレームシフトをもたらす単一ヌクレオチドまたは2つ以上のヌクレオチドの挿入または欠失;コードされたアミノ酸の変化をもたらす少なくとも1つのヌクレオチドの変化;未成熟停止コドンの発生をもたらす少なくとも1つのヌクレオチドの変化;ヌクレオチドによってコードされた1つまたは複数のアミノ酸の欠失をもたらすいくつかのヌクレオチドの欠失;コード配列の中断をもたらす、不均一な組換えまたは遺伝子変換等による1つまたはいくつかのヌクレオチドの挿入;配列の全てまたは一部の複製;転位;あるいは先に詳説したヌクレオチド配列の再配列が含まれる。かかる配列の変化は、FLAP核酸によってコードされるポリペプチドを変化させる。例えば核酸配列の変化がフレームシフトを生じる場合、そのフレームシフトは、コードされたアミノ酸の変化をもたらすことができ、および/または未成熟停止コドンの発生をもたらし、切断されたポリペプチドを発生させることができる。
【０５１１】
例えば、心筋梗塞(MI)、急性冠症候群(ACS)、卒中または末梢動脈閉塞性疾患(PAOD)への感受性に関連する多型は、1つまたは複数のヌクレオチドの同義変化(即ち、アミノ酸配列に変化をもたらさない変化)である。かかる多型は、例えばスプライス部位を変化させ、発現レベルを低減または増大させ、mRNAの安定性または輸送に影響を及ぼし、またはそうでなければポリペプチドの転写または翻訳に影響を及ぼす。前述のハプロタイプは、MI、ACS、卒中またはPAODを有していない個体よりも、MI、ACS、卒中またはPAODを有している個体においてより頻繁に見られる。したがって、これらのハプロタイプは、個体のMI、ACS、卒中またはPAODに対する感受性を検出するための予測値を有する。
【０５１２】
FLAP遺伝子のいくつかの変異体は、患者の心筋梗塞の発症に相関すると報告されており(Hakonarson, JAMA, 293(18):2245-56, 2005)、喘息の発症の危険性に関連すると報告されているFLAP遺伝子マーカーは、米国特許第6,531,279号に記載されている。FLAP配列変異体を同定するための方法は、例えば米国特許出願第2005/0113408号および米国特許第6,531,279号に記載されており、それら全体を参照によって本明細書に組み込む。
【０５１３】
一実施形態では、ハプロタイプの検出は、多型部位における配列の検出方法によって達成され、したがって患者は、FLAP、5-LOまたは他のロイコトリエン経路遺伝子多型の遺伝子型選択を使用して選択される。一実施形態では、ロイコトリエン経路遺伝子多型またはハプロタイプの存在または欠乏は、例えば、酵素増幅、制限断片長多型解析、核酸シークエンシング、個体からの核酸の電気泳動分析、またはそれらの任意の組合せの使用を含む様々な方法によって決定される。一部の実施形態では、SNPまたはハプロタイプの決定により、3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムを用いる治療に反応する、またはそれから利益を得ることになる患者を同定する。例えば、個体における心筋梗塞または卒中に対する感受性を診断する方法は、特定の一塩基多型(SNP)または特定のハプロタイプの存在または欠乏を決定することを含み、ここでSNPまたはハプロタイプの存在は、心筋梗塞または卒中に対する感受性を診断するものとなる。
【０５１４】
表現型分析:バイオマーカー
一実施形態では、製薬上許容される塩および製薬上許容されるその溶媒和物を含む、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬、または製薬上許容される塩および製薬上許容されるその溶媒和物を含む、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬を含む本明細書に記載の薬物の組合せを用いた治療を検討されている患者は、ロイコトリエン誘発性炎症性バイオマーカー表現型を基にして、治療への潜在的な反応性についてスクリーニングされる。
【０５１５】
一実施形態では、ロイコトリエン誘発性炎症性バイオマーカー表現型を基にした患者のスクリーニングは、ロイコトリエン経路遺伝子ハプロタイプ検出による患者のスクリーニングの代替として使用され、またはその補助にされる。「バイオマーカー」という用語は、本明細書で使用される場合、正常な生物学的過程、病理過程または治療介入に対する薬理反応の指標として測定され、評価される特徴を指す。したがってバイオマーカーは、身体において測定される任意の物質、構造もしくは過程、またはその産物であり、転帰または疾患の発症に影響を及ぼし、またはそれを予測する任意の物質、構造または過程である。バイオマーカーは、曝露、影響および感受性のマーカーに分類される。バイオマーカーは、生理的エンドポイント、例えば血圧であり、またはそれらは、分析的エンドポイント、例えば血糖またはコレステロール濃度である。バイオマーカーをモニタおよび/または測定するために使用される技術には、それらに限定されるものではないが、NMR、LC-MS、LC-MS/MS、GC-MS、GC-MS/MS、HPLC-MS、HPLC-MS/MS、FT-MS、FT-MS/MS、ICP-MS、ICP-MS/MS、ペプチド/タンパク質シークエンシング、核酸シークエンシング、電気泳動技術、免疫アッセイ、免疫ブロット、in-situハイブリダイゼーション、蛍光in-situハイブリダイゼーション、PCR、ラジオイムノアッセイおよび酵素免疫アッセイが含まれる。一塩基多型(SNP)は、特定の疾患に対する傾向ならびに化学療法剤および抗ウイルス剤などの薬物への感受性または反応性についてバイオマーカーを同定するのにも有用となっている。一実施形態では、これらの技術またはそれらの任意の組合せは、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態について患者をスクリーニングするために使用され、かかる患者は、製薬上許容される塩および製薬上許容されるその溶媒和物を含む、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸、または製薬上許容される塩および製薬上許容されるその溶媒和物を含む、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸を含む本明細書に記載の薬物の組合せを用いて、有益に治療される。
【０５１６】
一例として、患者は、製薬上許容される塩および製薬上許容されるその溶媒和物を含む、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸、または製薬上許容される塩および製薬上許容されるその溶媒和物を含む、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸を含む本明細書に記載の薬物の組合せを用いた治療について、それに限定されるものではないが、刺激されたLTB4、LTC4、LTE4、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)、好酸球ペルオキシダーゼ(EPO)、C反応性タンパク質(CRP)、可溶性細胞間接着分子(sICAM)、単球走化性タンパク質(MCP-1)、単球炎症性タンパク質(MIP-1α)、インターロイキン-6(IL-6)、TH2 T細胞活性剤インターロイキン4(IL-4)および13(IL-13)ならびに他の炎症性サイトカインなどの強化された炎症性血液バイオマーカーをスクリーニングすることによって選択される。一部の実施形態では、それに限定されるものではないが喘息およびCOPDを含む炎症性呼吸器疾患を有する患者は、ロイコトリエン誘発性炎症性バイオマーカーのパネルを使用することによって、製薬上許容される塩および製薬上許容されるその溶媒和物を含む、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸を使用するロイコトリエン合成阻害に対して反応する可能性が最も高い患者として選択される。
【０５１７】
表現型分析:機能的マーカー
一実施形態では、製薬上許容される塩および製薬上許容されるその溶媒和物を含む、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸、または製薬上許容される塩および製薬上許容されるその溶媒和物を含む、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸を含む本明細書に記載の薬物の組合せを用いた治療が検討されている患者は、ロイコトリエン経路の公知の調節剤への反応についてスクリーニングされる。一実施形態では、ロイコトリエン経路の公知の調節剤への患者の反応の指標として機能的マーカーを評価することによる患者のスクリーニングは、ロイコトリエン経路遺伝子ハプロタイプの検出(遺伝子型分析)および/またはロイコトリエン誘発性炎症性バイオマーカー表現型のモニタ/測定による患者のスクリーニングの代替として使用され、またはその補助にされる。機能的マーカーには、それらに限定されるものではないが、ロイコトリエン依存性状態もしくは疾患に関連する任意の身体的特徴、または現在もしくは過去の薬物治療レジメンの知識が含まれる。
【０５１８】
一例として、肺容量および/または機能の評価は、呼吸器疾患などのロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態についての機能的マーカーとして使用される。一実施形態では、肺機能試験は、製薬上許容される塩および製薬上許容されるその溶媒和物、またはその医薬組成物もしくは医薬品を含む、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸を使用する治療について、かかるロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態を有する患者をスクリーニングするために使用される。かかる試験には、それらに限定されるものではないが、一回換気量、予備吸気量、予備呼気量、残気量、深吸気量、機能的残気量、肺活量、全肺気量、毎分呼吸量、肺胞換気量、時間肺活量および換気能などの肺容量および肺活量の評価が含まれる。肺容量および肺活量の測定方法には、それらに限定されるものではないが、最大呼気流量容量曲線、1秒間努力呼気容量(FEV1)、最大呼気速度が含まれる。さらに、本明細書に記載の患者の評価に対して機能的マーカーとして使用される他の肺機能試験には、それらに限定されるものではないが、呼吸筋力、最大吸気圧、最大呼気圧、経横隔膜圧、換気分布、単回呼吸窒素試験(single breath nitrogen test)、肺の窒素洗浄および気体輸送が含まれる。
【０５１９】
さらに、患者の過去または現在の治療レジメンの知識は、製薬上許容される塩および製薬上許容されるその溶媒和物、またはその医薬組成物もしくは医薬品を含む、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸を使用する、ロイコトリエン依存性状態または疾患の治療について患者をスクリーニングする一助にするための機能的マーカーとして使用される。一例として、かかる治療レジメンには、ジロートン(Zyflo(商標))、モンテルカスト(Singulair(商標))、プランルカスト(Onon(商標))、ザフィルルカスト(Accolate(商標))を使用する過去または現在の治療が含まれる。
【０５２０】
また、一実施形態では、製薬上許容される塩および製薬上許容されるその溶媒和物を含む、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸、または製薬上許容される塩および製薬上許容されるその溶媒和物を含む、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸を含む本明細書に記載の薬物の組合せを使用する治療が検討されている患者は、それらに限定されるものではないが、好酸球および/または好塩基球および/または好中球および/または単球および/または樹状細胞および/またはリンパ球の動員の低減、粘膜分泌の低減、粘膜浮腫の低減、ならびに/あるいは気管支拡張の増大を含む機能的マーカーについてスクリーニングされる。
【０５２１】
一部の実施形態では、患者サンプルは、ロイコトリエン遺伝子ハプロタイプ、一例としてFLAPハプロタイプについて分析され、得られた情報によって、様々な治療方法を使用する治療を必要としている患者を同定する。かかる治療方法は、それらに限定されるものではないが、製薬上許容される塩および製薬上許容されるその溶媒和物、またはその医薬組成物もしくは医薬品を含む、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸を、単独で、あるいは治療上有効量のロイコトリエン受容体アンタゴニスト(例えば、CysLT1/CysLT2アンタゴニストまたはCysLT1アンタゴニスト)と併用投与するステップを含む。他の実施形態では、患者サンプルは、ロイコトリエン遺伝子ハプロタイプ、一例としてFLAPハプロタイプ、および/または表現型バイオマーカー、および/またはロイコトリエン修飾剤に対する表現型機能的マーカーの応答について分析される。一実施形態では、次いで、患者は様々な治療方法を使用して治療される。かかる治療方法は、それらに限定されるものではないが、製薬上許容される塩および製薬上許容されるその溶媒和物を含む、治療上有効量の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸またはその医薬組成物もしくは医薬品を、単独で、あるいは治療上有効量のロイコトリエン受容体アンタゴニスト(例えば、CysLT1/CysLT2アンタゴニストまたはCysLT1アンタゴニスト)または他の抗炎症剤と組み合わせて投与するステップを含む。さらに他の実施形態では、患者サンプルは、ロイコトリエン遺伝子ハプロタイプ、一例としてFLAPハプロタイプ、および表現型バイオマーカー、およびロイコトリエン修飾剤に対する表現型機能的マーカーの応答について分析される。一実施形態では、次いで患者は、様々な治療方法を使用して治療される。かかる治療方法は、それらに限定されるものではないが、治療上有効量のFLAP阻害剤、またはFLAP阻害剤を含む医薬組成物もしくは医薬品を投与するステップ、治療上有効量のFLAP阻害剤、またはFLAP阻害剤を含む医薬組成物もしくは医薬品を、治療上有効量のロイコトリエン受容体アンタゴニスト(例えば、CysLT1/CysLT2アンタゴニストまたはCysLT1アンタゴニスト)と併用投与するステップ、あるいは治療上有効量のFLAP阻害剤、またはFLAP阻害剤を含む医薬組成物もしくは医薬品を、治療上有効量の別の抗炎症剤と併用投与するステップを含む。
【０５２２】
キット/製品
本明細書に記載の治療上の使用方法における使用について、キットおよび製品も本明細書に記載される。かかるキットは、バイアル、管などの1つまたは複数の容器を入れるように区分化されているキャリア、パッケージまたは容器を含み、容器のそれぞれは、本明細書に記載の方法で使用される別個の要素の1つを含む。適切な容器には、例えば、瓶、バイアル、シリンジおよび試験管が含まれる。一実施形態では、容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成される。
【０５２３】
本明細書で提供される製品は、包装材を含む。医薬品を包装するのに使用するための包装材には、例えば米国特許第5,323,907号、同第5,052,558号および同第5,033,252号が含まれる。医薬包装材の例には、それらに限定されるものではないが、ブリスターパック、瓶、管、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、瓶、ならびに選択された製剤ならびに投与および治療の所期の態様に適した任意の包装材が含まれる。本明細書で提供される化合物および組成物の多様な製剤は、FLAPの阻害によって利益を得ることになる、またはFLAPが、症状もしくは原因のメディエータもしくは一因となる任意の疾患、障害もしくは状態の様々な治療として企図される。
【０５２４】
例えば、容器は、製薬上許容される塩および製薬上許容されるその溶媒和物を含む、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸を、場合によって組成物として、または本明細書に開示の通りの別の薬剤と組み合わせて含む。容器は、場合によって、滅菌された入口を有する(例えばその容器は、皮下注射針が貫通できるストッパーを有する、静脈注射用溶液のバッグまたはバイアルである)。かかるキットは、場合によっては化合物を、識別説明もしくはラベル、または本明細書に記載の方法におけるその使用に関係する使用説明書と共に含む。
【０５２５】
キットは一般に、本明細書に記載の化合物の使用に関する、商業的または使用者の観点から望ましい様々な材料(場合によって濃縮形態の試薬および/または装置など)の1つまたは複数をそれぞれ含む、1つまたは複数の追加の容器を含む。かかる材料の非限定的な例には、それに限定されるものではないが、緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、シリンジ;内容物および/または使用についての指示を列挙した、キャリア、パッケージ、容器、バイアルおよび/または管のラベル、ならびに使用についての指示を伴うパッケージ装入物が含まれる。使用説明書一式も一般に含まれることになる。
【０５２６】
一実施形態では、ラベルは容器上にあり、または容器に付随している。一実施形態では、ラベルは、そのラベルを形成する文字、数または他の文字が、容器自体に取り付けられ、成型され、またはエッチングされる場合には容器上にあり、ラベルは、それがやはり容器を保持するレセプタクルまたはキャリア内に、例えばパッケージ装入物である場合には、容器に付随している。一実施形態では、ラベルは、その内容物が特定の治療適用に使用されるべきことを示すために使用される。ラベルは、本明細書に記載の方法などにおける内容物の使用についての指示も示す。
【０５２７】
一部の実施形態では、医薬組成物は、本明細書で提供される化合物を含有する1つまたは複数の単位剤形を含有するパックまたはディスペンサー装置に入れて提供される。パックは、例えばブリスターパックなどの金属またはプラスチックホイルを含有する。一実施形態では、パックまたはディスペンサー装置は、投与についての説明書を伴う。一実施形態では、パックまたはディスペンサーはまた、医薬品の製造、使用または販売を規制する行政機関によって規定された形態の容器に付随する注意書きを伴い、その注意書きは、ヒトまたは動物への投与に対する薬物形態の機関による承認を反映している。かかる注意書きは、例えば、米国食品医薬品局によって承認された処方薬についてのラベル、または承認された製品装入物である。一実施形態では、適合性の医薬担体中で製剤化した、本明細書で提供される化合物を含有する組成物も調製され、それを適切な容器に入れ、指示された状態の治療についてのラベルが添付される。
【実施例】
【０５２８】
【表１】
2011500846.tif 000051
【０５２９】
以下の実施例は、例証であり、本明細書に記載した化合物、組成物、製剤および方法の範囲を限定するものではない。
【０５３０】
一態様では、3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸を、米国特許出願公開第2007/0105866号(実施例1、化合物2〜19参照)に提供されている通りに調製した。他の態様において、3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸を本明細書に記載した通りに調製した。
【０５３１】
実施例1
3-[5-(ピリジン-2イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4[(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル-2,2-ジメチル-プロピオン酸、およびそのナトリウム塩の合成
【化４７】
2011500846.tif 000052
【０５３２】
ステップ1:  N-[4-(ピリジン-2-イルメトキシ)-フェニル]-アセトアミド
4-アセトアミドフェノール(Sigma-Aldrich、73.6g)、2-クロロメチルピリジン塩酸塩(80g)および炭酸セシウム(320g)のDMF(1L)混合物を70℃で2日間撹拌した。混合物を冷却し、水(2L)に注ぎ入れ、EtOAC(6回)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過して、黄褐色固体(114g)を得、これをそのまま次のステップに使用した。
【化４８】
2011500846.tif 000053
【０５３３】
ステップ2:  4-(ピリジン-2-イルメトキシ)-フェニルアミン塩酸塩
N-[4-(ピリジン-2-イルメトキシ)-フェニル]-アセトアミド(114g)をEtOH(1L)に溶解し、これに水(200mL)中のKOH(50g)を加えた。溶液を110℃に2日間加熱し、KOH(水100mL中20g)を加え、さらに2日間加熱を続けた。溶液を冷却し、EtOHを真空で除去し、残渣をEtOAcと水との間で分配した。水をEtOAc(3回)で抽出した後、有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した。この溶液に、EtOAc中の飽和HClを加え、沈殿物が直ちに生成した。固体を濾取し、続いて真空乾燥させて、標題化合物(95g)をピンク色固体として得た。
【化４９】
2011500846.tif 000054
【０５３４】
ステップ3:  [4-(ピリジン-2-イルメトキシ)-フェニル]-ヒドラジン二塩酸塩
4-(ピリジン-2-イルメトキシ)-フェニルアミン塩酸塩(95g)を0℃で水(1L)に溶解し、これに水(100mL)中のNaNO2(26g)を加えた。ジアゾニウム塩が45分かけて生成し、次いで0℃でNa2S2O4(350g)の水(1L)およびエーテル(1L)混合物に激しく撹拌しながら15分かけてゆっくり注ぎ入れた。40分間撹拌を続け、次いで濃KOHを用いて混合物を塩基性にした。EtOAc(2回)を用いて抽出した後、有機層を水、次いでブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した。この溶液にEtOAc中の飽和HClを加え、沈殿物が直ちに生成した。固体を濾取し、続いて真空乾燥させて、標題化合物を黄褐色固体として得た(75g)。
【化５０】
2011500846.tif 000055
【０５３５】
ステップ4:  3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸エチルエステル
トルエン(800mL)およびHOAc(400mL)中の[4-(ピリジン-2-イルメトキシ)-フェニル]-ヒドラジン二塩酸塩(75g)、5-tert-ブチルスルファニル-2,2-ジメチル-4-オキソ-ペンタン酸エチルエステル(64g)、NaOAc(40g)を室温で3日間撹拌した。一態様では、1994年2月22日に発行された米国特許第5,288,743号に記載されている手順に従って、5-tert-ブチルスルファニル-2,2-ジメチル-4-オキソ-ペンタン酸エチルエステルを調製した。他の態様において、5-tert-ブチルスルファニル-2,2-ジメチル-4-オキソ-ペンタン酸エチルエステルを以下に概説した通りに調製した。混合物を水に注ぎ入れ、固体のNa2CO3を用いて塩基性にした。混合物をEtOAc(3回)で抽出し、次いで水(2回)、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮して、暗赤黒色油を得た。母液のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン類中に充填したシリカゲル、ヘキサン次いでヘキサン-EtOAc9:1から4:1に上昇)で溶離する)により、標題化合物68gを黄色固体として得た。
【化５１】
2011500846.tif 000056
【０５３６】
ステップ5:  3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸エチルエステル
3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸エチルエステル(20.0g、45.4mmol)をDMF(150mL)に溶解し、N2下、-10℃に冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中60％分散液、2.0g、50.0mmol)を少しずつ加え、発泡が止むまで反応物を-10℃で45分間撹拌した。この暗茶褐色赤色溶液に、DMF中のメタンスルホン酸4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジルエステル(Int-72、16.0g、54.5mmol)を滴下添加した。次いで反応物を約-10℃で約1時間撹拌し、室温にゆっくり加温した。16時間後、LCMSにより生成物の生成を確認した。反応物を飽和NH4Clでクエンチし、メチルtert-ブチルエーテル(MTBE)および水で希釈した。水相をMTBEで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【化５２】
2011500846.tif 000057
【０５３７】
ステップ6:  3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸
3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸エチルエステル(21.5g、33.7mmol)をTHF(100mL)およびMeOH(100mL)に溶解し、透明な溶液になるまで撹拌した。3NのLiOH水溶液(56mL、168.5mmol)を加え、反応物を80℃で2時間還流させた。LCMSにより生成物の生成を確認したため、反応物を室温に冷却し、EtOAcと水との間で分配した。10％HClを用いて水溶液のpHをpH1に調整し、水相をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸を得た。
【０５３８】
3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸(14.2g)をエタノール(233ml)に溶解し、水(23.75ml)中の1N NaOHを加えた。溶媒を除去した後、3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウム15.7gを得た。
【０５３９】
一態様では、3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムを以下の通りに結晶化した:エタノール(32ml)を約36℃で溶解しながら3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸15.7gに加えた。メチルtert-ブチルエーテル(76ml)を約36℃でゆっくり加えた。溶液を固形物が生成するまで36℃で約15分間撹拌した。これにメチルtert-ブチルエーテル(100ml)を加え、20分後、溶液を0℃に冷却した。0℃で約1時間後、固形物を濾過し、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、約15時間真空乾燥させて、結晶性の3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウム13.4gを得た。
【０５４０】
実施例2
5-tert-ブチルスルファニル-2,2-ジメチル-4-オキソ-ペンタン酸エチルエステルの合成
【化５３】
2011500846.tif 000058
【０５４１】
ステップ1:  4-クロロ-2,2-ジメチル-ペント-4-エン酸エチルエステルの合成
ジイソプロピルアミン(1.25当量)を、N2下、THF(テトラヒドロフラン、イソ酪酸エチルの10.0容量/重量倍)を含む反応フラスコに加えた。混合物を-70℃未満に冷却し、温度を-65℃未満に維持しながらn-ブチルリチウム(2.7M、1.14当量)を反応混合物に加えた。反応混合物を室温にゆっくり加温し、次いでN2下2時間撹拌した。次いで反応混合物を-70℃未満に冷却し、温度を-70℃未満に維持しながら、イソ酪酸エチル(1.0当量)を、続いて2,3-ジクロロ-1-プロペン(1.09当量)を加えた。反応物を室温に加温し、N2下終夜撹拌した。次いで反応物を氷水(出発物の10.0容量/重量倍)でクエンチし、6MのHCl水溶液でpHをpH7に調整した。有機層を分離し、ブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。
【０５４２】
ステップ2:  5-ブロモ-2,2-ジメチル-4-オキソ-ペンタン酸エチルエステルの合成
4-クロロ-2,2-ジメチル-ペント-4-エン酸エチルエステル(1.0当量)を、N2下EtOH(エタノール、出発物の4.4容量/重量倍)および水(出発物の3.2容量/重量倍)を含む反応フラスコに加えた。反応混合物を0℃未満に冷却し、温度を0℃未満で維持しながら臭素(1.02当量)を反応混合物に加えた。2時間撹拌した後、NMRにより反応が完結していることを確認した。NMR分析により出発物が見られなかったので、反応物を冷水(出発物の10.0容量/重量倍)で希釈し、5〜10分間撹拌した。有機層(底部)を分離し、水層中に生成物が見られなくなるまで水層をCH2Cl2で抽出した。次いで合わせた有機層を5％Na2CO3水溶液(出発物の6容量/重量倍)およびブライン(出発物の3.0容量/重量倍)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して、所望の生成物を得た。
【０５４３】
ステップ3:  5-tert-ブチルスルファニル-2,2-ジメチル-4-オキソ-ペンタン酸エチルエステルの合成
THF(出発物の5.0容量/重量倍)を含む反応フラスコに、N2下5-ブロモ-2,2-ジメチル-4-オキソ-ペンタン酸エチルエステル(1.0当量)を加えた。混合物を-5〜0℃の温度に冷却し、温度を0℃未満に維持しながら2-メチル-2-プロパンチオール(1.2当量)およびトリエチルアミン(1.25当量)の溶液を加えた。反応物を室温で25時間撹拌し、次いでヘキサン(出発物の3.0容量/重量倍)をゆっくり加えた。30分間撹拌した後、固形物を濾別し、50％EtOAc/ヘキサン溶液で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、所望の生成物を得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。
【０５４４】
実施例3
3-(3-(tert-ブチルチオ)-5-ヒドロキシ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-1H-インドール-2-イル)-2,2-ジメチルプロピオン酸エチルの合成
【化５４】
2011500846.tif 000059
【０５４５】
ステップ1:  N-(4-ブロモ-ベンジル)-N-(4-メトキシ-フェニル)-ヒドラジン塩酸塩の合成
4-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩(1.0当量)を、窒素下トルエン(16当量、出発物の容量/重量)を含む反応フラスコに加えた。この反応フラスコに、4-ブロモ-ベンジルブロミド(1.05当量)およびEt3N(2.1当量)を加えた。反応混合物を約100〜105℃に加熱し、約3時間撹拌し、その後反応フラスコを室温に冷却した。酢酸エチル(出発物の10.0容量/重量倍)を反応フラスコに加え、約1.5時間撹拌した。反応混合物を濾過して固体を集め、その後これをトルエンで洗浄し、真空乾燥させた。次いで酢酸エチルを加え、溶液を撹拌した。飽和HCl/酢酸エチル溶液を用いて混合物のpHをpH2に調整し、さらに1時間撹拌した。次いで固体を集め、酢酸エチルで洗浄し、次いで空気乾燥させた。生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。
【化５５】
2011500846.tif 000060
【０５４６】
ステップ2:  3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステルの合成
N-(4-ブロモ-ベンジル)-N-(4-メトキシ-フェニル)-ヒドラジン塩酸塩(1.0当量)を、トルエン(出発物の10.0容量/重量倍)を含む反応フラスコに加えた。この反応混合物に酢酸(出発物の5.0容量/重量倍)を、続いて5-tert-ブチルスルファニル-2,2-ジメチル-4-オキソ-ペンタン酸エチルエステル(1.05当量)およびNaOAc(2.3当量)を加えた。反応混合物を室温で約4日間撹拌し、その後冷水(出発物の15.0容量/重量倍)を反応物に加え、約30分間撹拌した。有機層を集め、水層をトルエンで洗浄して、さらに生成物を回収した。有機部分を集め、水および飽和ブライン溶液で洗浄した。その後有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮した。集めた化合物のスラリー液を、0〜5℃で約4時間メタノール(出発物の5.0容量/重量倍)を用いて処理した。固体を集め、冷メタノールで洗浄した。残った何れの溶媒も減圧乾燥により除去した。
【化５６】
2011500846.tif 000061
【０５４７】
ステップ3:  3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステルの合成
CH2Cl2(出発物の3.3容量/重量倍)を含む反応容器に、3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(1.0当量)を加えた。その後2-メチル-2-プロパンチオール(7.80当量)を反応混合物に加え、反応物を-5〜0℃の温度に冷却した。反応混合物をこの温度で維持しながら、AlCl3(3.30当量)を反応物に少しずつ加えた。反応物を0〜5℃の温度で約2時間撹拌し、次いで20〜25℃に加温した。次いで反応物を水(出発物の6.5容量/重量倍)でクエンチし、2.0MのHClを用いて混合物をpH2に酸性化した。次いで有機層を集め、水層をCH2Cl2で洗浄して、残った生成物を回収した。有機層を合わせ、1.0MのHClおよび水で、続いてブラインで洗浄し、真空で濃縮した。酢酸エチル(出発物の1.0容量/重量倍)を固体に加え、加熱して生成物を溶解した。フラスコを0〜2℃に徐々に冷却し、続いてヘキサンをゆっくり加えた。混合物を約2時間撹拌し、続いて濾過して固体を集めた。その後固体を真空乾燥させた。
【化５７】
2011500846.tif 000062
【０５４８】
ステップ4:  3-(3-(tert-ブチルチオ)-5-ヒドロキシ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-1H-インドール-2-イル)-2,2-ジメチルプロピオン酸エチルの合成
反応容器にDMF(出発物の9.0容量/重量倍)を仕込んだ。60分間撹拌しながら窒素を溶媒に吹き込んだ。次いで3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(1500g、1当量)およびビス(ピナコラト)ジボロン(810g、1.1当量)を、続いて酢酸カリウム(836g、2.94当量)を加えた。20分間撹拌しながら窒素を反応混合物に吹き込んだ。窒素下、Pd(dppf)Cl2(88g、0.0372当量)を加えた。15分間撹拌しながら窒素を反応混合物に再度吹き込んだ。反応混合物を窒素下約75〜85℃に加熱した。反応物を約80〜85℃で約2時間撹拌し、次いで窒素下TLC(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)により完結していることを観測した。反応物を室温(約20〜25℃)に冷却した。反応容器に水(出発物の12.0容量/重量倍)を仕込む。反応混合物をMTBEで3回(約50L)抽出した。セライトパッドを通して、合わせた有機層を濾過して、如何なる固体をも除去した。合わせた有機層を、10.0倍の水で2回、次いで6.0倍のブラインで洗浄した。濾液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、暗色油を得た。
【０５４９】
実施例4
3-[5-ヒドロキシ-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4[(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(R=-CH2CH3、X=Br)の合成
【化５８】
2011500846.tif 000063
【０５５０】
3-(3-(tert-ブチルチオ)-5-ヒドロキシ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-1H-インドール-2-イル)-2,2-ジメチルプロピオン酸エチル(675g、1.2mol)、5-ブロモ-2-メトキシピリジン(280.5g、1.5mol)、Pd(PPh3)4(23.63g、0.02mol)、およびK2CO3(412g)を、DME(6.75L)および水3.38Lを含む反応器に加え、撹拌した。窒素ガスを約20分間混合物に吹き込んだ。次いで混合物を80から85℃の間に加熱し、終夜撹拌した。TLC分析(EtOAc/石油エーテル=1/5)は、反応が完結していたことを示した。その後混合物を周囲温度に冷却した。冷却した後、化合物をEtOAcで3回抽出した。次いで有機層を水で、続いてブラインで洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾別し、次いで有機層を真空で濃縮して、生成物653gをほぼ定量的収率で得た。
【０５５１】
実施例5
3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸エチルエステル(R=-CH2CH3、X'=Cl)の合成
【化５９】
2011500846.tif 000064
【０５５２】
3-[5-ヒドロキシ-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4[(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(525g、0.96mol)を、CH3CN(10.5L)を含む反応器に加え、撹拌した。2-クロロメチルピリジンHCl塩(204g、1.25mol)、およびCs2CO3(840g、2.55mol)を加え、混合物を70〜75℃に加熱し、終夜撹拌した。TLC分析(EtOAc/石油エーテル、1:5)は、反応が完結していたことを示す。周囲温度に冷却した後、固体を濾別した。濾液を濃縮し、水で洗浄した。化合物をEtOAcで2回抽出した。次いで有機層を水で、続いてブラインで洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾別し、次いで有機層を真空で濃縮した。化合物をシリカゲルカラム(5kg)上に導入し、EtOAc/石油エーテル(1/5)で溶離して、所望の生成物540gを88％収率で得た。
【０５５３】
実施例6
3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸の合成
【化６０】
2011500846.tif 000065
【０５５４】
3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸エチルエステル(693g、1.086mol)を、THF/MeOH/水(比率2:1:1)(6.91L)を含む反応器に加え、撹拌した。LiOH・H2O(54.75g、1.3mol)を反応器に加え、混合物を50〜60℃に加熱し、終夜(約12時間)撹拌した。TLC分析(EtOAc/石油エーテル、1/5)は、反応が完結していたことを示した。THF/MeOH/水溶媒混合物を真空で除去し、約6リットルの水を加えた。1.5リットルのバッチ中EtOAcを用いて抽出して、有機不純物を除去した。3NのHClを用いて水層のpH2〜3に調整した。化合物を6リットルのバッチ中ジクロロメタンで2回抽出した。水で洗浄し、ブラインで洗浄した後、有機層をNa2SO4で乾燥させた。固体を濾過し、有機層を真空で濃縮して、所望の生成物623gを94％収率で得た。
【０５５５】
実施例7
3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロパン酸ナトリウムの合成
【化６１】
2011500846.tif 000066
【０５５６】
3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸(444g、0.498mol)を、EtOH(2.1L)を含む反応器に加え、撹拌した。NaOH溶液(水218mL中29g)を反応器に加え、周囲温度で約30分間撹拌した。反応物を10〜30mmHgの減圧下40〜50℃の温度で真空濃縮した。その後化合物を5〜10mmHgの減圧下、40〜45℃の温度で真空乾燥させて、所望の生成物460gをほぼ定量的収率で得た。
【０５５７】
実施例8
3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムのキロラボ合成
本プロセスに使用したcGMP出発物は、実施例3からの3-(3-(tert-ブチルチオ)-5-ヒドロキシ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-1H-インドール-2-イル)-2,2-ジメチルプロピオン酸エチルであった。実施例3からの3-(3-(tert-ブチルチオ)-5-ヒドロキシ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-1H-インドール-2-イル)-2,2-ジメチルプロピオン酸エチルを2.0kgにスケールアップした。最適の鈴木カップリング条件を保証するために、混合物を脱酸素するに必要な時間を、約5〜10分から約30〜45分に延ばした。上記した通りに後処理を行い、生成物を単離して、3-[5-ヒドロキシ-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸エチルエステル1.49kgを約86％収率で得た。
【０５５８】
考えられる残余パラジウムの問題に取り組むために、2つの20g並列ラン(ロットAとロットB)を行い、パラジウム<20ppmのICHガイドラインに合わせるために、合成にて存在するパラジウム量を制御した。実施例4に記載した通りに反応を後処理した後、酢酸エチル中のロットA溶液をDarco KBで処理したが、ロットBは処理しなかった。ロットAは、パラジウム量が低い範囲であったが、ロットBは600ppmを越えていた。1つの例において、ロットAはDarco KBで処理後40ppmの範囲内のパラジウムであった。
【０５５９】
実施例5に例証した通りに3-[5-ヒドロキシ-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸エチルエステルとクロロメチルピリジンとをカップリングさせて、3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸エチルエステル941gを約54％収率で得た。MeOH/ヘプタン混合物中で3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸エチルエステルを摩砕して、目視によりおよび薄層クロマトグラフィーにより観察される、多少の暗色不純物を除去した。
【０５６０】
実施例6に記載した通りに(約53℃で約18時間)3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸エチルエステルをLiOHで鹸化したが完結しなかった。さらに5mol％LiOH一水和物を用いて反応を完結させた。有機溶媒を除去した後、pHを約pH2から約pH3の範囲に調整し、水性環境から生成物が沈殿し、濾取した。実施例7に記載した通りにNaOHを用いてナトリウム塩を形成させて、エタノールが10％残余していると見積もられる黄褐色油1.05kgを得た。この試料のパラジウム濃度は20ppmを越えていた。酢酸エチルからの単純な再結晶化では、パラジウム量は減少しなかった。
【０５６１】
3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウム(1.05kg)をエタノール約10.4Lに溶解し、Darco KB-G(1.0kg)で少なくとも12時間処理した。混合物を濾過し、エタノール5リットルで濯いだ。濃縮後、試料中のパラジウム量は20ppm未満であった。ある場合においては、試料中のパラジウム量は10ppm未満であった。ある場合においては、パラジウム量は約7.5ppmであった。
【０５６２】
熱酢酸エチル中で摩砕することにより、3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムを精製した。残余エタノールの量は、酢酸エチルから如何にうまく物質が結晶するかについて重要な役割を果たし、残余エタノールが少ないほどプロセスの助けになる。冷却し、濾過し、乾燥させて、3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムを得た。
【０５６３】
実施例9
3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸リチウム
3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸(1当量)を、エタノールを含む反応器に加え、撹拌する。水中LiOH溶液(1.05当量)を反応器に加え、周囲温度で撹拌する。溶媒を除去した後、3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸リチウムを得る。
【０５６４】
実施例10
3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸カリウム
3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸(1当量)を、エタノールを含む反応器に加え、撹拌する。水中KOH溶液(1.05当量)を反応器に加え、周囲温度で撹拌する。溶媒を除去した後、3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸カリウムを得る。
【０５６５】
実施例11
結晶性の3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸
3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸(610mg)をエタノール3mLに溶解し、次いで化合物をゆっくり結晶化させた。溶媒を除去して、白色結晶性粉体を得た。
【０５６６】
実施例12
非晶性の3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸
一態様では、水と、必要に応じてメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリルなどの少量の適切な有機溶媒または共溶媒との混合物中に、遊離酸を懸濁または溶解させることにより非晶性の化合物を調製する。水性溶媒を凍結乾燥(フリーズドライ)により除去して、化合物を非晶性粉体として得る。
【０５６７】
実施例13
非晶性の3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウム
3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸(444g、0.729mol)を、EtOH(2.1L)を含む反応器に加え、撹拌した。NaOH溶液(水218mL中29g、1.00当量)を反応器に加え、周囲温度で約30分間撹拌した。反応物を約10mmHg〜約30mmHgの減圧下、約40〜約50℃の温度で真空濃縮した。その後化合物を5〜10mmHgの減圧下、40〜45℃の温度で真空乾燥させて、所望の生成物460gをほぼ定量的収率で得た。ナトリウム塩は、約10ppm未満の検出可能なパラジウム量を有していた。
【０５６８】
実施例14
結晶性の3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウム
実施例3からの3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムをEtOAc中で加熱して溶解させ、冷却して白色沈殿物を得た。残余エタノールの量は、EtOAcから如何にうまく物質が結晶するかについて重要な役割を果たし、残余エタノールが少ないほどプロセスの助けになる。残余エタノールの量は、化合物がある種の多形体を形成するために重要な役割を果たす。エタノールが再結晶中に過剰に存在する場合、B型が得られる。エタノールが再結晶中にほとんど存在しない場合、C型が得られる。
【０５６９】
多形体の3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウム
3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムの2つの多形体(形態Bおよび形態C)および非晶性相(相A)は同定されている。形態Bおよび形態Cは酢酸エチルからの結晶化により得られた。
【０５７０】
相Aは非晶性である。
【０５７１】
形態Bは結晶性(不揃いの板状)であり、溶媒和されている。1つの実施形態において、形態Bはエタノールおよび水で溶媒和されている。形態Bは物理的および化学的に安定である。多くの有機溶媒により「溶媒和された」多形体(形態B)になる。水は表面上に吸着されるのに対して、溶媒は結晶格子の一体部分になる。一態様では、形態Bはエタノールで溶媒和されている。形態Bは、40℃湿度75％で1週間貯蔵すると、その結晶性を減じ、黄色に変色する。
【０５７２】
形態Cは結晶性(不揃いの板状)であり、脱溶媒和されている。形態Cは、物理的および化学的に少なくとも2ヵ月間5℃、25℃/湿度60％および40℃/湿度75％で安定である。40℃および相対湿度75％で1週間後とその前とでは、形態Cの粉末X線回折像に変化は見られない。
【０５７３】
結晶型中のどの水も表面水であり、少量の水が結晶格子中に存在することはできるが、どの多形体の一体部分でもない。
【０５７４】
結晶性の3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムの溶融範囲は286℃〜290℃である(形態Bおよび形態Cそれぞれ)。
【０５７５】
実施例15
3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムのX線粉末回折XRPDパターン測定
X線粉末回折図形を、Bruker AXS C2 GADDS回折計で、Cu Kα放射線(40kV、40mA)、サンプルを自動で位置決めするための自動化XYZステージのレーザービデオ顕微鏡およびHiStar二次元領域検出器を使用して収集した。X線光学系は、0.3mmのピンホールコリメーターに連結した単一Gobel多層ミラーからなる。ビーム発散、即ち3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムのサンプルに対するX線ビームの有効な大きさは、約4mmであった。サンプル-検出器の距離を20cmにしてθ-θ連続走査モードを用い、それによって3.2〜29.7°の有効な2θ範囲を得た。典型的には、サンプルはX線ビームに120秒間曝露されることになる。
【０５７６】
周囲条件下で試験されるサンプルを、得られた粉末を粉砕せずにそのまま使用して、平板試験片として調製した。3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウム約1〜2mgを、ガラススライド上に軽く押しつけて、平坦な表面を得た。
【０５７７】
非周囲条件下で試験されるサンプルを、熱伝導化合物と共にシリコンウェハ上に載せた。次いでそのサンプルを適切な温度に約20℃/分で加熱し、続いて等温で1分間保持した後、データ収集を開始した。
【０５７８】
形態BのX線粉末回折図形を図2に示し、特徴的なピークを表1に示す。
【表２】
2011500846.tif 000067
【０５７９】
形態CのX線粉末回折図形を図1に示し、特徴的なピークを表2に示す。
【表３】
2011500846.tif 000068
【０５８０】
表1および表2に示した値は、サンプル調製および使用した装置により、わずかに変わり得る。
【０５８１】
実施例16
水溶性
形態B、形態Cおよび3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸の結晶性サンプルの水溶性を、以下の通り測定した。
【０５８２】
水溶性は、水0.25mLに十分な化合物を懸濁させて、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の最終最大濃度を≧10mg/mLにすることによって測定した。懸濁液を25℃で24時間平衡化させ、次いでpHを測定した。次いで懸濁液を、ガラス繊維Cフィルターを介して濾過し、96ウェルプレートに入れた。次いで濾液を101倍に希釈した。定量は、DMSO中約0.1mg/mLの標準溶液に対してHPLCによって行った。様々な体積の標準、希釈および非希釈サンプル溶液を注入した。溶解度は、標準注入における主なピークと同じ保持時間に見られたピークを積分することによって決定したピーク面積を使用して算出した。
【表４】
2011500846.tif 000069
【０５８３】
3つのサンプルの熱力学的溶解度の測定の結果を表4に示す。
【表５】
2011500846.tif 000070
【０５８４】
3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムの形態Cは、形態Bおよび結晶性遊離酸よりも溶けやすい。
【０５８５】
3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムの溶解度を、様々なpHレベルで約25℃で調べた。形態Bの溶解度プロファイルを、表5に示す。
【表６】
2011500846.tif 000071
【０５８６】
3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムの溶解度は、pHに依存する。水溶性は、pH約7で<5μg/mLである。溶解度は、塩基性媒体において増大する(pH10で>70mg/mL)。
【０５８７】
実施例17
有機溶媒中の溶解度
3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムの形態Cの溶解度を、様々な一般的な有機溶媒においても調べた。様々な有機溶媒における溶解度データを、表6に示す。
【表７】
2011500846.tif 000072
【０５８８】
3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムは、メタノールに非常に溶けやすく、アセトニトリルおよびイソプロパノールに溶けにくい。
【０５８９】
実施例18
3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムのバッチ分析
形態B、形態Cおよび相Aのバッチ分析データを表Xに示す。
【表８】
2011500846.tif 000073
【０５９０】
実施例19および20
示差走査熱量測定(DSC)および熱重量分析(TGA)
DSCデータを、50点式オートサンプラーを備えたTA Instruments Q1000で収集した。この装置を、認定済みインジウムを使用して、エネルギーおよび温度較正について較正した。典型的には、ピンホール付きアルミニウムパン中、サンプルの1mgサンプルを、10℃/分で25℃から320℃に加熱した。窒素パージを、サンプルに対して30ml/分で維持した。
【０５９１】
TGAデータを、16点式オートサンプラーを備えたTA Instruments Q500 TGAで収集した。この装置を、認定済みAlumelを使用して、温度較正した。典型的には、5mgサンプルを、風袋重量を測定した白金坩堝およびアルミニウムDSCパンに入れ、10℃/分で周囲温度から350℃に加熱した。窒素パージを、サンプルに対して60ml/分で維持した。
【０５９２】
そのデータの集計表を表8に示す。
【０５９３】
結晶性3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸について、TGAにおいて低温で少々の重量喪失が見られるが、これは残留水である可能性が高い(カールフィッシャーの結果に見られる通り)。206℃においてかなりの吸熱溶融が見られるが、これには2.2重量％の喪失が伴う。サンプルは268℃で分解し始め、これはDSCのベースラインにおける熱事象およびその各段階、ならびにTGAにおけるかなりの重量喪失の開始によって示される。
【０５９４】
形態Bの熱挙動は、多数の事象を示すTGAおよびDSCのトレースを伴ってはるかに複雑である。DSCで見られた最初の吸熱は、TGAにおける6％の重量喪失と一致するものであり、非晶質サンプルの表面上の吸着水の喪失による可能性が高い。吸熱は193℃で開始し、その後サンプルは固体に再結晶化し、283℃で溶融し、次いで完全に分解する。
【０５９５】
形態Cは、2.5％の最初の重量喪失を示し、これはDSCにおける最初の吸熱と同じ温度で生じる。これは、サンプルからの残存水の喪失によって生じている可能性が高い。第2の吸熱は115℃で見られ、0.7％の重量喪失を伴う。広範な吸熱が、1.6％の重量喪失と同じ温度である285℃で見られる。吸熱幅、重量喪失およびDSCトレースのベースラインの変化は、この事象が、サンプルの溶融および分解であることを示している。TGAプロットにおけるかなりの重量喪失によって示される通り、全体的な分解は、300℃にした後に生じる。
【表９】
2011500846.tif 000074
【０５９６】
実施例21
3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムの偏光顕微鏡観察(PLM)試験
結晶性3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸、部分結晶性3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムおよび結晶性3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムのサンプルを、画像取得のためのデジタルビデオカメラを備えたLeica製LM/DM偏光顕微鏡で試験した。少量の各サンプルをガラススライド上に置き、油浸に入れ、ガラススリップでカバーし、個々の粒子を可能な限り分離させた。サンプルを適切な拡大およびλ着色(false-color)フィルターに連結した部分偏光で観察した。遊離酸は、ラス(lath)および不規則粒子の混合物から構成される。
【０５９７】
ナトリウム塩(形態Bおよび形態C)両方の粒径分布は類似しており、約<5μm〜約220μmの範囲であった。結晶性3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸は、約<5μm〜約500μmの範囲の粒子のかなり広範な粒径分布を有していた。
【０５９８】
実施例22
ホットステージ顕微鏡観察(HSM)試験
ホットステージ顕微鏡観察は、Mettler-Toledo MTFP82HTホットステージおよび画像取得のためのデジタルビデオカメラと組み合わせたLeica製LM/DM偏光顕微鏡を使用して実施した。少量のサンプル材料を、ガラススライド上に置き、個々の粒子を可能な限り分離させた。サンプルを適切な拡大およびλ着色フィルターに連結した部分偏光で観察し、典型的には10〜20℃/分で周囲温度から加熱した。
【０５９９】
顕微鏡によるサンプルの検査を、10℃/分で周囲温度から310℃まで加熱しながらビデオに記録した。これらの試験については、サンプルは油に分散しなかった。
【０６００】
結晶性3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸のサンプルは、室温から、粒子が軟化し始める198℃まで変化を示さなかった。208℃において、粒子の大部分が溶融し始め、サンプルの溶融は210℃までには完了する。液滴が280℃で黒ずみ始め、全体的な分解が生じていることを示すが、それまでにさらなる変化は見られない。室温に冷却した後、サンプルは黒色の油滴から構成されていた。
【０６０１】
結晶性3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムのサンプルは、室温から292℃まで変化を示さなかった。理論に拘泥するものではないが、これは最初の2つの吸熱が、結合溶媒の喪失または可視の相変化によるものではないことを意味している。したがって最初の吸熱は、残存水の喪失である可能性が高く、これはTGAにおいて見られた2.2％の重量喪失と一致する。292℃でサンプルは溶融し始め、297℃までには全サンプルが溶融する。しかしサンプルは既に黒ずんでおり、そのことは幾らかの分解が生じたことを示している。これは、サンプルが溶融し、すぐに分解し始めることを意味し、DSCデータと一致する。幾らかの再結晶化が302℃において見られ、309℃までには、全体的な分解が生じ、サンプルは黒色化していた。室温に冷却した後、サンプルは黒色の油滴から構成されていた。
【０６０２】
実施例23
重量測定(gravimetric)蒸気蒸着(GVS)
CFRSorpソフトウェアによって制御されたHiden IGASorp吸湿分析器を使用して、収着等温線を得た。サンプル温度を、Huber製再循環水浴によって25℃に維持した。湿度を、総流速250ml/分で、乾燥および湿潤窒素の混合流によって制御した。相対湿度を、サンプルの近くに置いた、較正済みVaisala RHプローブ(ダイナミックレンジ0〜95％RH)によって測定した。％RHの関数としてのサンプルの重量変化(質量緩和(relaxation))を、マイクロバランス(精度±0.001mg)によって定期的にモニタリングした。
【０６０３】
典型的にはサンプル10〜20mgを、周囲条件下で、風袋重量を測定したメッシュのステンレス鋼バスケットに入れた。サンプルを、40％のRHおよび25℃(一般的な室内条件)に置き、取り出した。
【０６０４】
吸湿等温線を、以下に概説の通り実施した(2回の走査で1つの完全なサイクルを得る)。標準等温線を、25℃において0〜90％のRH範囲にわたって10％のRHの間隔で実施した。
【表１０】
2011500846.tif 000075
【０６０５】
ソフトウェアは、質量緩和のモデルと一緒に最小二乗最小化法を使用して、漸近値を予測する。測定した質量緩和値は、次の％RH値が選択される前に、ソフトウェアによって予測された値の5％以内でなければならない。最小平衡時間を1時間に設定し、最大を4時間に設定した。
【０６０６】
サンプルを等温線の完了後に回収し、XRPDによって再分析した。
【０６０７】
結晶性3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸は、吸湿性ではないが、少量の水を確かに可逆的に吸着および脱着する。GVS実験後のXRPDによるサンプルの試験は、GVS実験中に、いかなる全体的な変化も形式上生じず、遊離酸は、湿度変化に対して安定であることを示している。
【表１１】
2011500846.tif 000076
【０６０８】
形態Bは、非常に吸湿性であり、0％RH〜90％RHで26％の全重量変化を伴う。この重量変化の大部分は、65％RH〜90％RHで生じる。低湿度では6％の重量変化が見られ、これはTGAトレースに見られる重量喪失と一致する。動態プロットは、サンプルがデータポイントの多数において平衡に到達せず、したがって吸着または脱着されるべき幾らかの水がまだ存在し得ることを示している。サンプルをGVS実験から除去した場合、サンプルは透明白色の粉末から黄色固体に変化した。この固体をXRPDによって調べた。全体的な変化は形式上観測されないが、このことはサンプルが湿度変化に対して安定であることを示している。しかし変色は、サンプルにおいて幾らかの変化があったことを示しており、したがってサンプルを純度についてHPLCによって分析した。純度の結果は、GVS実験または安定性試験のいずれの間にも、化学的に変化しなかったことを示している。したがってこのサンプルは、GVS実験中、25℃において湿度変化に対して安定である。
【表１２】
2011500846.tif 000077
【０６０９】
形態Cも吸湿性であるが、16％の全重量変化は、形態Bほど大きくない。このサンプルは、ヒステリシスがほとんどなく、水を可逆的に吸着および脱着し、重量変化の大部分は、75％RH〜90％RHで生じる。実験後のXRPD分析は、このサンプルの形態において、全体的な変化がなかったことを示している。さらにこのサンプルは、GVS実験中に変色変化を示さない。したがってこのサンプルは吸湿性であるが、湿度変化に対して安定である。
【表１３】
2011500846.tif 000078
【０６１０】
実施例24
カールフィッシャーによる水の測定
各サンプルの含水量を、Mettler Toledo DL39電量計で、Hydranal Coulomat AG試薬およびアルゴンパージを使用して測定した。秤量した固体サンプルを、水の浸入を回避するためのサブシールに連結した白金TGAパン上の容器に入れた。1回の滴定についてサンプル約10mgを使用し、二重測定を行った。
【０６１１】
カールフィッシャーの結果は、両方のナトリウム塩が、それらに結合する多量の水を有することを示しており、これを表10にまとめる。
【表１４】
2011500846.tif 000079
【０６１２】
実施例25
純度分析
純度分析は、ダイオードアレイ検出器を備えたAgilent HP1100シリーズシステムによって、ChemStationソフトウェアv9を使用して実施した。
【表１５】
2011500846.tif 000080
【０６１３】
3つのサンプルのHPLCによる純度の測定結果を、以下の表11に示す。
【表１６】
2011500846.tif 000081
【０６１４】
実施例26
FLAP結合アッセイ
FLAP結合アッセイの非限定的な例は、以下の通りである。押し固めたヒト多形核細胞ペレット(1.8×109個の細胞)(Biological Speciality Corporation)を、記載の通りに再懸濁し、溶解し、100,000gで膜調製した(Charlesonら、Mol.Pharmacol, 41, 873-879, 1992)。100,000×gのペレット化膜を、Trisアッセイ緩衝液(50mMのTris HCl pH7.4、1mMのEDTA、1mMのDTT、30％グリセロール)に再懸濁させて、1〜5mg/mLのタンパク質濃度を得た。10μL(2.5μg)の膜懸濁液を、96ウェルのディープウェルプレート、78μLのTris-Tween緩衝液、10μLの3H 3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-tert-ブチルチオ-1-ベンジル-インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸約30,000cpmまで、2.5μLの阻害剤に添加し、室温で60分間インキュベートした。100μLの氷冷洗浄緩衝液を、インキュベーション混合物に添加した。次いでプレートを濾過し、200μLの氷冷Tris-Tween緩衝液で3回洗浄し、シンチレーション底部を封止し、シンチレーター50μLを添加し、30分間振とうし、次いでTopCountでカウントした。特異的結合を、10μMのMK886の存在下で、総放射性結合から非特異的結合を引いたものとして定義される通り決定した。IC50値を、薬物の滴定曲線のGraphpadプリズム分析を使用して決定した。
【０６１５】
実施例27
ヒト血中LTB4阻害アッセイ
ヒト血中LTB4阻害アッセイの非限定的な例は、以下の通りである。承諾したヒトボランティアから、ヘパリン管に血液を採取し、一定分量150μLを、100％DMSO (ビヒクル)1.5μLまたは100％DMSO中薬物1.5μLを入れたウェルに添加した。サンプルを37℃で15分間インキュベートした。カルシウムイオノフォアA23817(50mMのDMSO原液から、アッセイの直前に、ハンクス平衡塩類溶液(Invitrogen)で1.5mMに希釈した)2μLを添加し、溶液を混合し、37℃で30分間インキュベートした。サンプルを、1,500rpm(約200×g)において4℃で10分間遠心分離にかけ、血漿を除去し、LTB4濃度についてELISA(Assay Designs)を使用して1:100の希釈アッセイを行った。ビヒクルLTB4の50％阻害(IC50)を達成する薬物濃度を、薬物濃度の対数に対する阻害％の非線形回帰(Graphpad Prism)によって決定した。
【０６１６】
実施例28
ラットの腹膜炎症および浮腫のアッセイ
ラットの腹膜炎症および浮腫のアッセイの非限定的な例は、以下の通りである。ロイコトリエン生合成阻害剤のインビボでの有効性を、ラットの腹膜炎症モデルを使用して評価した。雄性Sprague-Dawleyラット(体重200〜300グラム)に、ザイモサン(5mg/mL)を含有する生理食塩水3mLを単回腹腔内(i.p.)注入した直後に、エバンスブルー色素(1.5％溶液2mL)を静脈(i.v.)注入した。ザイモサン注入の2〜4時間前に、化合物(0.5％メチルセルロースビヒクル中3mL/kg)を経口投与した。ザイモサン注入の1〜2時間後、ラットを安楽死させ、腹腔をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)10mLでフラッシュした。得られた流体を1,200rpmで10分間遠心分離にかけた。血管性水腫を、分光光度計(吸光度610nm)を使用して、上清中のエバンスブルー色素の量を定量化することによって評価した。上清におけるLTB4およびシステイニルロイコトリエン濃度を、ELISAによって決定した。一実施形態では、血漿漏出(エバンスブルー色素)の50％阻害ならびに腹膜LTB4およびシステイニルロイコトリエンの50％阻害を達成する薬物濃度は、薬物濃度対数に対する阻害％の非線形回帰(Graphpad Prism)によって算出される。
【０６１７】
実施例29
ヒト白血球阻害アッセイ
ヒト白血球阻害アッセイの非限定的な例は、以下の通りである:
承諾したヒトボランティアから、ヘパリン管に血液を採取し、0.9％生理食塩水中3％デキストラン1/3体積を添加した。赤血球を沈降させた後、残存赤血球の低張溶解を実施し、1200rpmで白血球を沈降させた。ペレットを1.25×105個の細胞/mLで再懸濁し、一定分量250μLを、100％DMSO(ビヒクル)1μLまたは100％DMSO中薬物1μLを含むウェルに入れた。サンプルを37℃で5分間インキュベートし、カルシウムイオノフォアA23817(50mMのDMSO原液から、アッセイの直前に、ハンクス平衡塩類溶液(Invitrogen)で0.5mMに希釈した)を添加し、溶液を混合し、37℃で5分間インキュベートした。サンプルを、1,200rpm(約200×g)において4℃で10分間遠心分離にかけ、上清を除去し、LTB4濃度についてELISA(Assay Designs)を使用して1:4の希釈アッセイを行った。ビヒクルLTB4の50％阻害(IC50)を達成する薬物濃度を、薬物濃度の対数に対する阻害％の非線形回帰(Graphpad Prism)によって決定した。
【０６１８】
実施例30
代謝経路の同定
3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムの代謝プロファイルを、(1)ラット、イヌ、サルおよびヒトの肝ミクロソーム、(2)ラットおよびヒトの肝細胞、ならびに(3)経口投与後のSprague-Dawleyラットから採取した胆汁を使用して調査した。
【０６１９】
インビトロでのミクロソームのインキュベーションによって、(a)水酸化3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸、(b)3-[1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3-(2-メチル-プロパン-2-スルフィニル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(M2)、および(c)3-[3-tert-(-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(1-オキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(M3)を含む水酸化代謝産物を得た。
【０６２０】
インビトロでの肝細胞のインキュベーションによって、(a)3-[1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3-(2-メチル-プロパン-2-スルフィニル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(M2)、(b)3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(1-オキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(M3)、および(c)3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸のアシルグルコヌリド(M4)を含む代謝産物が形成された。
【０６２１】
経口投与後のSprague-Dawleyラットから採取した胆汁において同定された少量の代謝産物は、(a)3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(M5)、(b)フェニル-ピリジン部分において水酸化が生じている水酸化代謝産物、および(c)やはり水酸化されているグルクロン酸代謝産物を含む。
【０６２２】
ラット、イヌ、サルおよびヒトのミクロソームまたはラットおよびヒトの肝細胞は、類似のプロファイルを示した。
【０６２３】
以下の代謝産物を、化学的および/または酵素合成ならびに核磁気共鳴分光学および質量スペクトル分析によって明白に同定した。3-[1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3-(2-メチル-プロパン-2-スルフィニル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(M2)、3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(1-オキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(M3)、3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸のアシルグルコヌリド(M4)、および3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(M5;ピリドン-5-イル互変異性体としても存在する)。
【０６２４】
実施例31
細胞外シトクロムP450阻害
3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムが、薬物と薬物の相互反応を生じる可能性が高いかどうかを調査するために、3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムがあるまたはない状態で、ミクロソームを、CYP酵素によって代謝されることが知られている試験基質中でインキュベートした。
【０６２５】
各アッセイのインキュベーション条件の具体的な側面(例えば、タンパク質濃度、インキュベーション時間等)は、WalskyおよびObachによって刊行されているもの(Validated assays for human Cytochrome P450 activities.Drug Met.Disp.32:647-660, 2004)と類似していた。概して、ミクロソームを緩衝液(100mMのKH2PO4、pH7.4)、MgCl2(3.3mM)および基質*と混合し、氷上に保持した。この混合物の一定分量(89μL)を、一定分量の阻害剤(1μL)を入れた96ウェルのプロピレンプレートの各ウェルに入れた。最終的な溶媒濃度は、1％(v/v)以下であった。β-NADPH(10mM原液)10μLを添加して最終体積を100μLにしてインキュベーションを開始した。内部標準(ブスピロン)を含有する1.5〜2×アセトニトリルを添加することによって、インキュベーションを終了させた。サンプルを遠心分離にかけ、上清をLC-MS分析のために移した。
【０６２６】
結果を表12に示す。
【表１７】
2011500846.tif 000082
【０６２７】
3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムは、インキュベーションにおいて3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムがあるおよびない状態での公知の代謝産物への基質の変換によれば、P450(CYP)酵素の阻害剤ではない。CYP3A4、1A2、2C9および2D6酵素について、明白な阻害は観察されなかった。3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムは、CYP2C19を若干阻害したが、IC50(22μM)は、あり得るどんなヒト血漿濃度よりも高く、したがって薬物と薬物の相互反応を生じるはずはない。
【０６２８】
実施例32
細胞シトクロムP450誘導の欠如
3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムは、インキュベーションにおいて3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムがあるおよびない状態での公知の代謝産物への基質の変換によれば、凍結保存されたヒト肝細胞におけるP450 CYP3A4またはCYP2C9の誘導剤ではない。凍結保存されたヒトの肝細胞を解凍し、製造者の指示に従ってプレートした。細胞を温め、次いで事前に温めたInVitroGRO CP培地に注ぎ、穏やかに再懸濁させ、次いでTrypan Blue排除を使用して、細胞を計数した。次いで細胞を、CP培地を用いて希釈して、0.7×10-6個の生存細胞/mlにした。各ウェルに、生存細胞混合物0.2mlを入れる。プレートを穏やかに振とうして、ウェルにおいて細胞を均質に分散させ、プレートを37℃、5％CO2でインキュベートした。24時間後、培地を新しいCP培地と交換した。48時間目に、CP培地を、対象となる化合物を含有するHI培地と交換する。3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムを10μMで試験し、陽性対照であるリファンピシンを25μMで試験した。24時間後に、培地を新しい培地および試験物質と交換した。48時間目に、ミダゾラムおよびジクロフェナク(各50μM)を、K-H緩衝液0.15mL中で4時間インキュベートした。内部標準(ブスピロン)を含有するアセトニトリル0.15mLを添加することによって、反応を終了させ、材料を遠心分離にかけ、上清をLC-MS分析のために移した。10μMで試験した場合、CYP3A4およびCYP2C9について明白な誘導は観測されなかった(U.S.FDA Guidance for Industry, “Drug Interaction Studies -Study Design, Data Analysis, and Implications for Dosing and Labeling”, September2006)。対照的に、CYP3A4およびCYP2C9を誘導することが知られている治療剤であるリファンピシンは、CYP3A4を11倍および2C9を2.5倍誘導した(図8)。
【０６２９】
実施例33
マウスにおける肝重量変化の試験
3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムを4日間、250mg/kg/日で経口投与した後、ビヒクル対照と比較した場合、雌性CD-1マウスにおいて有意な肝重量の増加は明白には現れなかった(n=7/群、表13)。
【表１８】
2011500846.tif 000083
【０６３０】
3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムを、0.5％メチルセルロースビヒクル中の均質な懸濁液として調製し、体重1kg当たり10mLの体積で投与した。マウス(7匹/群)に、ビヒクル、3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウム(250mg/kg)またはジロートン(250mg/kg)のいずれかを、4日間毎日投与した。最終投与の24時間後、マウスを封止Plexiglasチャンバ内に置き、1〜2分間または呼吸が停止するまでCO2に曝した。次いでマウスを取り出し、心臓穿刺によって血液を採取し、頸椎脱臼を行った。次に被験体を仰臥位で置き、正中切開を行った。全ての臓器を検査し、注意深く解剖することによって肝臓を取り出した。肝重量ならびに任意の全体的な異状を記録した。
【０６３１】
肝重量は、有意には変化せず(9.1％±7.7％)、剖検では、全体的な異状が明らかにならなかった。対照的に、ジロートンは、肝重量を有意に増加させた(36.0％±5.4％;P<0.05)。
【０６３２】
医薬組成物
製薬上許容される塩および/または製薬上許容されるその溶媒和物を含む、3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸を含む医薬組成物には、様々な形態が含まれる。一態様では、医薬組成物は、経口剤形の形態である。一態様では、経口剤形は、経口溶液、経口懸濁液、錠剤、丸薬またはカプセルとして製剤化される。
【０６３３】
実施例34
経口溶液/懸濁液
3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸のナトリウム塩を、哺乳動物に経口投与するのに適した溶液に製剤化した。様々な経口溶液の薬物動態プロファイルを、雄性Spargue-Dawleyラットで調査し、その結果を表14にまとめる。
【表１９】
2011500846.tif 000084
【０６３４】
3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸のナトリウム塩は、Tmax≧2時間によって示される通り、胃および上部消化管において急速に吸収される。異なる配合により、AUC(6〜13時間*μg/mL)およびCmax値(2.5〜5.0μg/mL)の2×範囲が得られることが明らかである(各値を5mg/kgに用量調節した)。
【０６３５】
実施例35
ヒトへの投与に適した経口水性溶液
一実施形態では、ヒトへの使用に適した経口水溶液は、経口投与に合わせて調製される。一実施形態では、経口水溶液は、投与の前に調製される。
【０６３６】
3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸のナトリウム塩は、塩の化学的安定性に影響を及ぼさない任意の容器内に保存/包装される。一実施形態では、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸のナトリウム塩は、高密度ポリエチレン(HDPE)製の気密および防水の蓋を備えたHDPEドラム内に包装される。
【０６３７】
ヒトへの経口投与に適した水溶液は、以下の通り調製される。アスパルテーム(0.003％w/w;NF)で甘味付けした10％(w/w)エタノール溶液(米国薬局方、USP)および90％(w/w)水性炭酸ナトリウム緩衝液(USP、NF-国民医薬品集)(0.010M、pH9〜10)を、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸のナトリウム塩に添加する。3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸のナトリウム塩の経口溶液は、構成される場合には最終濃度10mg/mLを有することになる。
【０６３８】
経口水溶液の調製のための製造方法は、個々の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウム1グラムを秤量して、アンバーガラス瓶または他の適切な容器に入れることを含む。一実施形態では、アンバーガラス瓶には、子どもが開けられないポリプロピレンで裏打ちした(lined)ポリプロピレンキャップが取り付けられている。これに続いて、アスパルテーム(0.003％w/w)で甘味付けした10％w/w無水エタノールを含有する10mM水性炭酸ナトリウム緩衝液100mLを添加することによって、10mg/mLの濃度の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムで薬品経口溶液が構成される。甘味付けした緩衝剤と混合した後、溶液を目視検査して、原薬が完全に溶解していることを確認する。以下は、薬品の製造方法の説明である:
1. 製造用の容器内で、炭酸ナトリウム、エタノール、アスパルテームおよび精製水を組み合わせる。 
2. 3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウム1gの各瓶に、ステップ1で調製した溶液100mLを添加する。 
3. 透明な溶液が得られるまで混合物を撹拌する(約0.25〜0.5時間)。
【０６３９】
3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウム原薬水溶液の最終濃度は10mg/mLである。
【０６４０】
固体経口剤形
結晶性3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウム(形態C)を、即時放出マトリックスを含有する錠剤に製剤化した。結晶性3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウム(形態C)を、徐放マトリックスを含有する錠剤にも製剤化した。結晶性3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウム(形態C)を、賦形剤なしに、または賦形剤として微結晶性セルロースを用いてゼラチン充填カプセルにも製剤化した。
【０６４１】
実施例36
即時放出(IR)錠剤
FDAガイドラインによって言及されている即時放出プロファイルを示す錠剤を調製した(1997年8月発行の"Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms", Section IV-A)。一態様では、即時放出錠剤は、表15に示される成分を使用して調製した。薬物使用量は、即時放出製剤中20％w/w％未満に維持した。
【表２０】
2011500846.tif 000085
【０６４２】
IR錠剤の製造方法は、以下の通りである。各成分の適切な量を秤量する。70番のふるいで各成分を予めふるいにかける(抗静電気バッグを使用する)。ステアリン酸マグネシウムを除く全ての成分を1パイントのV-ブレンダーに充填し、30分間乾燥ブレンドする。予めふるいにかけたステアリン酸マグネシウムをブレンダーに充填し、1分間乾燥ブレンドする。粉末ブレンドを回転圧縮機内に放出する。粉末ブレンドを、10mmの丸型ツール(tooling)(IR)を備えたシングルステーション型Colton打錠機で圧縮することによって打錠する。IR錠剤の化学的および物理的特性の概要を、表16に記載する。
【表２１】
2011500846.tif 000086
【０６４３】
実施例37
即時放出錠剤の溶解研究
即時放出錠剤の溶解特性を、USP装置1(バスケット)を使用して分析した。USP装置を使用する溶解分析および使用方法の詳細は、USP general Chapter 711およびUSP Chapter 1092 “The Dissolution Procedure:Development and Validation, Pharmacopeial Forum”, 31(5), 2005, p1463に記載されている。
【０６４４】
溶解試験条件
媒体(1％ラウリル硫酸ナトリウム、pH7.0);体積(500mL);温度(37℃);USP法(バスケット);速度(100rpm);アッセイ法(HPLC、UV検出)。インビトロ溶解プロファイルを、1％SLSからなる媒体中、100rpmで回転するUSPバスケット法を使用して、pH=7、37℃で測定した(3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムのシンク条件)。溶解浴中の3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムのレベルを、直接サンプリングし、以下の条件下でHPLCによって分析することによって測定した。
【表２２】
2011500846.tif 000087
【０６４５】
HPLC実施の勾配条件は以下の通りであった。
【表２３】
2011500846.tif 000088
【０６４６】
即時放出錠剤の溶解研究結果を、表17に示す。
【表２４】
2011500846.tif 000089
【０６４７】
溶解研究の結果は、活性成分の完全な放出が、測定の初期の時点で達成されることを示している(10分)。結果は、十分に機能する即時放出製剤と一致している(1997年8月発行のFDAガイドライン、"Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms", Section IV-A)。
【０６４８】
実施例38
徐放(ER)錠剤
FDAガイドラインによって言及されている徐放プロファイルを示す錠剤を調製した("Extended Release Oral Dosage Forms:Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations"食品医薬品局、CDER、1997年9月、17頁)。一態様では、表18に列挙した成分を使用して、徐放錠剤を調製した。薬物使用量は、ER製剤中20％w/w％未満に維持した。
【表２５】
2011500846.tif 000090
【０６４９】
ER錠剤の製造方法は以下の通りである。各成分の適切な量を秤量する。70番のふるいで各成分を予めふるいにかける(抗静電気バッグを使用する)。ステアリン酸マグネシウムを除く全ての成分を1パイントのV-ブレンダーに充填し、30分間乾燥ブレンドする。予めふるいにかけたステアリン酸マグネシウムをブレンダーに充填し、1分間乾燥ブレンドする。粉末ブレンドを回転圧縮機内に放出する。粉末ブレンドを、15mmの分割型卵形ツールを備えたシングルステーション型Colton打錠機で圧縮することによって打錠する。ER錠剤の化学的および物理的特性の概要を、表19に記載する。
【表２６】
2011500846.tif 000091
【０６５０】
徐放錠剤の溶解を評価するために使用した:
媒体(1％ラウリル硫酸ナトリウム、pH7.0);体積(1000mL);温度(37℃);USP法(バスケット);速度(100rpm);アッセイ法(HPLC、UV検出)。インビトロ溶解プロファイルを、1％SLSからなる媒体中、100rpmで回転するUSPバスケット法を使用して、pH=7、37℃で測定した(3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムのシンク条件)。溶解浴中の3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムのレベルを、直接サンプリングし、以下の条件下でHPLCによって分析することによって測定した。
【表２７】
2011500846.tif 000092
【０６５１】
HPLC実施の勾配条件は以下の通りであった。
【表２８】
2011500846.tif 000093
【０６５２】
即時放出錠剤の溶解研究結果を、表20に示す。
【表２９】
2011500846.tif 000094
【０６５３】
100mgER錠剤の溶解プロファイルは、約6時間にわたって活性成分の明白な一次徐放プロファイルを示し、2時間の時点までには用量の20％未満が放出され、24時間までには完全な放出が達成された。これらの結果は、十分に機能する徐放製剤と一致している(FDA業界向けガイダンス、"Extended Release Oral Dosage Forms:Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations"、食品医薬品局、CDER、1997年9月)。
【０６５４】
実施例39
Sprague-Dawleyラットに使用するためのカプセル製剤
2種類の3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウム(形態C)製剤を、強制飼養によってラットに投与するために、サイズ9の硬質ゼラチンカプセルを使用して調製した。製剤1は、3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムと、賦形剤としての微結晶性セルロースの組合せを含有しており、製剤2は、添加賦形剤なしに3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムを含有していた。概して、0.5％メチルセルロース経口溶液に関してラットにおいて得られた値(表14)と比較した場合、カプセルに関するTmaxは遅延し(経口溶液の2時間に対して2.7および3.3時間;それぞれ表21および表14)、カプセルに関するAUCおよびCmaxは経口溶液と比較して低かった(それぞれ表21および表14)。
【表３０】
2011500846.tif 000095
【０６５５】
実施例40
局所投与研究
雄性Sprague-Dawleyラット(体重約200〜約300グラム)に、十二指腸または回腸(ileuem)のいずれかにおいて、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸のナトリウム塩溶液(5％カルボキシメチルセルロース)を単回注射した。局所投与研究の結果を、表22に示す。
【表３１】
2011500846.tif 000096
【０６５６】
表22に示した結果は、3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムが、主に上部消化管において吸収されることを示している。
【０６５７】
実施例41
経口剤形から得られた薬物動態の比較
3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムの経口吸収を、経口溶液および2種類の異なる固体経口投与製剤(50mg即時放出(IR)錠剤および100mg徐放(ER)錠剤)を使用して、飢餓状態の雌性ビーグル犬で試験した。比較のためにIV製剤も試験した。表18は、雌性ビーグル犬への様々な経口製剤の投与実験の結果をまとめたものである。
【０６５８】
雌性ビーグル犬(体重6.7〜12.8kg)への投与は、LAB Pre-Clinical Reasearch International, Inc.において実施した。3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムを、2mg/kg(PEG400:水3:1)で静脈投与し、5mg/kg(0.5％メチルセルロース)で経口投与した。
【表３２】
2011500846.tif 000097
【０６５９】
即時放出錠剤は、経口懸濁液のものと類似の薬物動態パラメータを示し、経口生体利用能はそれぞれ63％と80％(懸濁液と即時放出錠剤)であった。経口AUC値は用量に比例し、値はそれぞれ3.8および4.8μg*時間/mLであった。徐放錠剤は、低い経口生体利用能(33％)およびAUC値(2μg*時間/mL)を示した。
【０６６０】
3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムは、胃および上部胃腸管において急速に吸収されることが明らかである(Tmax=1.7時間)。一実施形態では、3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウムは、そのAUCおよびCmax値が溶液と匹敵したため、即時放出(IR)錠剤を使用して製剤化される。徐放(ER)錠剤は、溶液と比較した場合、2分の1のAUCおよびCmaxを示した。
【０６６１】
実施例42
健康なヒトボランティアにおけるフェーズ1の単一施設二重盲検研究
研究対象
単回および多回用量の3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウム原薬を、健康な男性または女性(多回用量フェーズについては男性のみ)ボランティアに経口投与し、以下の評価を行った。(i)3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウム原薬の安全性、(ii)3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウム原薬の耐容性、(iii)3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリド-5-イル)ベンジル]インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウム原薬の薬物動態(PK)、(iv)3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬の、薬力学(PD)マーカー(全血中イオノフォア刺激性ロイコトリエンLTB4および尿中LTE4産生)に対する効果。
【０６６２】
一実施形態では、治療目標は、LTE4を完全に阻害するが、投与間隔の最後にLTB4の産生を部分的にのみ阻害する最小用量であり、即ち、喘息において非常に重要なシステイニルロイコトリエンを抑制し、心血管疾患と関連する炎症において重要なLTB4を部分的に阻害するプロファイルである。
【０６６３】
研究設計
以下は、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬の安全性、耐容性、薬物動態および薬力学を決定するための、単一施設での単回および多回用量無作為化二重盲検プラセボ対照研究を概説する。この研究は、2つのフェーズに分割される(単回および多回用量フェーズ)。
【０６６４】
単回用量フェーズでは、男性または女性いずれかの被験体に、50mgの出発用量の3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬を投与し、用量を最大1000mgまで漸増させる。
【０６６５】
多回用量フェーズでは、男性の被験体に、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬を11日間毎日投与する。多回用量フェーズにおける1コホートは、1日2回投与を受ける。各用量コホートは、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬を投与される約6名の被験体およびプラセボを投与される2名の被験体を含む。
【０６６６】
各事前用量が十分な耐容性を示す場合には、コホート間で用量が漸増される。投与の進行(progression)は必要に応じて調整され、後期においてより低い用量を評価することが可能である。
【０６６７】
用量進行および投与間隔
以下の投与コホートを、研究で評価する。
【表３３】
2011500846.tif 000098
【０６６８】
研究設計:単一施設二重盲検無作為化プラセボ対照の単回用量研究、その後多回用量研究。 
サンプルサイズ:単回用量フェーズ:1用量レベル当たり8名の被験体(6名活性薬物、2名プラセボ);最大5用量レベルが計画される(全ての5レベルが完了した場合には合計40名の被験体)。 
多回用量フェーズ:1用量レベル当たり8名の被験体(6名活性薬物、2名プラセボ);最大4用量レベルが計画される(全ての4レベルが完了した場合には合計約32名の被験体)。 
被験体の種類:年齢18〜65歳の、外来の健康な非喫煙男性または女性(多回用量フェーズについては男性のみ)ボランティア。好ましくは、1用量コホート当たり各性別少なくとも3名が、単回用量フェーズ(多回用量フェーズについては男性のみ)に登録されることになる。 
製剤:3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬を、再調製のための経口粉末として供給する(実施例17参照)。適合するプラセボ溶液。最終的な水溶液は、投与の24時間以内に臨床研究施設の薬局で調製される。被験薬物を、15〜30℃(59〜86°F)の間の室温で保存し、光から保護する。 
投与経路:全ての用量を、洗浄水(water rinse)約100mLと共に経口投与する。被験体は、投与前少なくとも8時間および投与後2時間は絶食する。
【０６６９】
研究パラメータ:以下の評価:
薬物動態:血漿サンプルにおける3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の濃度を、確認されたLCMS法によって測定する。 
薬力学:全血中イオノフォア刺激性ロイコトリエンLTB4および尿中LTE4産生を、それぞれELISAおよび質量分析法によってアッセイする。
【０６７０】
個々の被験体の参加期間
単回用量フェーズ:4日(スクリーニングを含まない)
多回用量フェーズ:14日(スクリーニングを含まない)
研究の全期間:約3.5〜5週。
【０６７１】
スクリーニング通院手順
以下の試験および評価は、被験体が対象基準および除外基準を満たすかどうかを決定するために、被験薬物投与前21日(3週)以内に実施される。全ての対象基準および除外基準を満たさない被験体は、研究に登録されない。スクリーニング通院手順は以下の通りである:
被験体は、少なくとも8時間終夜絶食した後、朝、朝食の前に研究施設に到着する。スクリーニング手順を含む研究関連手順の実施前に、インフォームドコンセントを得る。薬歴を収集する。身長と体重を測定する。検診(血圧、心拍数(パルス)、呼吸数および体温を含む)を実施する。併用薬を記録する。血液学的測定のために、絶食時の血液サンプルを取得する。血清生化学検査のために、絶食時の血液サンプルを取得する。尿検査および尿中薬物スクリーニングのために、絶食時の尿サンプルを取得する。
【０６７２】
1日目の前夜の手順
被験体は、1日目の被験薬物投与の前日の午後およそ3:00PMに、研究施設に到着する。10:00PM以降は食事してはならない(10:00PMまでは標準の食事を摂ることができる)。通院手順は以下の通りである:
最新の薬歴を取得する。スクリーニングのための検診から2週間以上経過している場合には、定められた検診(血圧、心拍数(パルス)、呼吸数および体温を含む)を実施する。ベースライン(投与前)LTE4のために採尿する。
【０６７３】
1日目の手順
血液学的測定のために、投与前の絶食時の血液サンプルを取得する。血清生化学検査のために、投与前の絶食時の血液サンプルを取得する。ベースラインPKおよびLTB4のために、投与前の血液サンプルを取得する(EDTA 5mLおよびヘパリン化4mL)。ベースライン(投与前)LTE4のために、被験薬物投与前の「スポット」尿を採取する。被験薬物を投与する。0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、12および16時間において、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸のPKのために血液サンプルを採取する(EDTA 5mL)。0.5、1、2、3、4、6、8および12時間においてLTB4のために血液サンプルを採取する(ヘパリン化2mL)。以下の個別の間隔0〜3、3〜6、6〜9および9〜12時間でLTE4のために採尿する。1日2回投与群(実施される場合)について、2時間以上絶食した後、前の投与の12時間±30分後に被験薬物を投与する。
【０６７４】
2日目の手順(投与後24→最大48時間)
全ての被験体に対して以下を行う(注記:被験薬物は単回用量フェーズの被験体には投与されない):
血液学的測定のために、投与前の絶食時の血液サンプルを取得する。血清生化学検査のために、投与前の絶食時の血液サンプルを取得する。最初の被験薬物投与の24および36時間後に、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸のPKのために血液サンプルを採取する(EDTA 5mL)。最初の被験薬物投与の24時間後に、LTB4のために血液サンプルを採取し(ヘパリン化2mL)、単回用量フェーズではこの時点で血液4mLを採取することになる。最初の被験薬物投与の24および36時間後に、LTE4のために「スポット」尿サンプルを採取する。
【０６７５】
多回用量相の被験体について以下を行う:
被験薬物を投与する。被験薬物投与の2および12時間後に、バイタルサインを記録する。 
1日2回投与群(実施される場合)について、2時間以上絶食した後、前の投与の12時間±30分後に被験薬物を投与する。
【０６７６】
3日目の手順(投与後48時間以上)
全ての被験体に対して以下を行う(注記:被験薬物は単回用量フェーズの被験体には投与されない):
最初の被験薬物投与の48および60時間後に、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸のPKのために血液サンプルを採取する(EDTA 5mL)。最初の被験薬物投与の48時間後に、LTE4のために「スポット」尿サンプルを採取する。
【０６７７】
多回用量フェーズの被験体について以下を行う:
1、2、3、4および6時間において、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸のPKのために血液サンプルを採取する(EDTA 5mL)。被験薬物を投与する。1日2回投与群(実施される場合)について、2時間以上絶食した後、前の投与の12時間±30分後に被験薬物を投与する。
【０６７８】
4〜10日目の手順
多回用量フェーズの被験体について以下を行う。最初の被験薬物投与の72時間後に、LTE4のために「スポット」尿サンプルを採取する。3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸のPKのために、投与前の絶食時の血液サンプルを毎日採取する(EDTA 5mL)。被験薬物を毎日投与する。1日2回投与群について、前の投与の12時間±30分後、2時間以上絶食した後に被験薬物を投与する。
【０６７９】
11日目の手順
PKおよびLTB4のために、投与前の血液サンプルを取得する(EDTA 5mLおよびヘパリン化2mL)。LTE4のために投与前の尿を採取する。被験薬物を投与する(薬物の最終投与)。0.5、1、2、3、4、6、8、12および16時間において、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸のPKのために、血液サンプルを採取する(EDTA 5mL)。0.5、1、2、3、4、6、8および12時間において、LTB4のために血液サンプルを採取する(ヘパリン化2mL)。被験薬物投与後、以下の個別の間隔0〜3、3〜6、6〜9および9〜12時間でLTE4のために採尿する。
【０６８０】
12日目の手順(最終投与後24→最大48時間)
11日目の被験薬物投与の24時間後に、バイタルサインを記録する。11日目の被験薬物投与の24および36時間後に、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸のPKのために血液サンプルを採取する(EDTA 5mL)。11日目の被験薬物投与の24時間後に、LTB4のために血液サンプルを採取する(ヘパリン化4mL)。11日目の被験薬物投与の24時間後に、LTE4のために「スポット」尿サンプルを採取する。
【０６８１】
13日目の手順
11日目の被験薬物投与の48および60時間後に、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸のPKのために血液サンプルを採取する(EDTA 5mL)。11日目の被験薬物投与の36および48時間後に、LTE4のために「スポット」尿サンプルを採取する。
【０６８２】
研究終了手順(被験薬物投与後72時間以上)
検診(血圧、心拍数(パルス)、呼吸数および体温を含む)を実施する。血液学的測定のために、絶食時の血液サンプルを取得する。血清生化学検査のために、絶食時の血液サンプルを取得する。尿検査および尿中薬物スクリーニングのために、絶食時の「スポット」尿サンプルを取得する。被験薬物投与の72時間後に、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸のPKのために血液サンプルを採取する(EDTA 5mL)。被験薬物投与の72時間後に、LTE4のために「スポット」尿サンプルを採取する。併用薬を記録する。
【０６８３】
手順の時間ウインドウ
この研究では、以下の時間ウインドウを利用した。別段の指定がない限り、研究の特定した評価のために±15分のウインドウを設ける。安全性の実験的評価のために(絶食時の血液学および血清生化学検査)、ウインドウは、特定の時点±4時間とする。尿スポットチェックのために、特定の時点±30分とする。
【０６８４】
採取される血液の体積
以下は、研究の単回および多回用量フェーズ中に採取される血液の推定体積である。多回用量のBID投与ではPKおよびPD評価のために採取した血液の体積は、以下の表に記載した量より少ない。
【表３４】
2011500846.tif 000099
【０６８５】
分析手順
3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の血漿濃度は、確認されたLC/MS法を使用して決定した。全血中イオノフォア刺激性ロイコトリエンLTB4および尿中LTE4産生は、それぞれELISAおよび質量分析法によってアッセイした。
【０６８６】
サンプルの分析
3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の濃度を、被験体から採取した血漿サンプルで測定した。同様に、血漿中LTB4および尿中LTE4の濃度を、採取した血液および尿サンプルで測定した。
【０６８７】
単回用量研究からのpK結果を、表25および図3に提示する。
【表３５】
2011500846.tif 000100
【０６８８】
単回用量が投与された後の薬力学的特性(血中LTB4レベル;尿中LTE4レベル)を、図4および5ならびに表26に提示する:
【表３６】
2011500846.tif 000101
【０６８９】
単回用量研究から、以下のpKおよび薬力学的特性は、ヒトへの単回用量の投与から得ることができる:
Cmax≦5μMol、24時間目の尿中LTE4レベルの阻害≧80％、8時間目の血中LTB4レベルの阻害(イオノフォアチャレンジ)≧80％、24時間目の血中LTB4レベルの阻害(イオノフォアチャレンジ)≧30％。
【０６９０】
多回用量投与からのpK結果を、表27に提示する:
【表３７】
2011500846.tif 000102
【０６９１】
多回用量が投与された後の薬力学的データ(血中LTB4レベルおよび尿中LTE4レベル)を、表28ならびに図6および図7に提示する:
【表３８】
2011500846.tif 000103
【０６９２】
上記の臨床試験は、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸原薬が、ヒトでLTB4およびLTE4レベルを低下させることを示しており、この2つのロイコトリエンは、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性状態または疾患を有するヒトにおいて上昇する。ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性状態または疾患を有するヒトにおけるロイコトリエンレベルの低減は、状態または疾患において利益をもたらす。上記の臨床試験は、3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸が、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性状態または疾患の治療または予防に有用であることを示している。
【０６９３】
本明細書に記載の実施例および実施形態は、単に例示目的であり、当業者に提案される様々な改変または変更は、本願の精神および範囲ならびに添付の特許請求の範囲に含まれるべきである。
【図１】
2011500846.tif 000124
【図２】
2011500846.tif 000125
【図３】
2011500846.tif 000126
【図４】
2011500846.tif 000127
【図５】
2011500846.tif 000128
【図６】
2011500846.tif 000129
【図７】
2011500846.tif 000130
【図８】
2011500846.tif 000131
【手続補正書】
【提出日】平成22年6月24日(2010.6.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
a. 医薬組成物における活性成分としての3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、および
b. 少なくとも1つの製薬上許容される不活性成分
を含む医薬組成物。
【請求項２】
3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸もしくは製薬上許容されるその溶媒和物、または3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩もしくは製薬上許容されるその溶媒和物が結晶形である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
哺乳動物への経口投与に適した形態である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
a. 医薬組成物における活性成分としての3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物、および
b. 少なくとも1つの製薬上許容される不活性成分
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
丸薬、カプセル、錠剤、水溶液または水性懸濁液の形態であり、
3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物が、非晶相、部分的結晶形または結晶形である、
請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物が、
3.8、12.0、16.7、17.4、18.2、19.0、19.8、20.5および23.2の特徴的な2θ(度)値を有するX線回折パターン、
図1と実質的に同じX線回折パターン、
7.2、9.1、18.2、18.9、20.9および22.3の特徴的な2θ(度)値を有するX線回折パターン、または
図2と実質的に同じX線回折パターン
を有する結晶形である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
(a)医薬組成物における活性成分としての約25mg〜約800mgの3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムまたは製薬上許容されるその溶媒和物、および
(b)少なくとも1つの不活性な医薬成分
を含む経口固体剤形の医薬組成物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ヒトの喘息の治療での使用のための、ヒトの運動誘発性気管支収縮の予防での使用のための、ヒトのアレルギー性鼻炎の治療での使用のための、ヒトの慢性閉塞性肺疾患の治療での使用のための、ヒトの心血管疾患の治療での使用のための、またはヒトのNSAID誘発性胃病変の治療での使用のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウム:
【化１】
2011500846.tif 000132
である、製薬上許容される塩、または製薬上許容されるその溶媒和物。
【請求項１０】
3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムが結晶形である、請求項９に記載の製薬上許容される塩。
【請求項１１】
3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムが、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、tert-ブチルメチルエーテル、ヘプタン、イソプロパノール、およびエタノールから選択されるクラス3の溶媒で溶媒和されている、請求項１０に記載の製薬上許容される塩。
【請求項１２】
7.2、9.1、18.2、18.9、20.9および22.3の特徴的な2θ(度)値を有するX線回折パターン、
図2に示すものと実質的に同じX線回折パターン、
12.0、17.4、18.2、19.0、20.5および23.2の特徴的な2θ(度)値を有するX線回折パターン、または
図1に示すものと実質的に同じX線回折パターン
を有する、請求項１０に記載の製薬上許容される塩。
【請求項１３】
3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムが脱溶媒和形態である、請求項１０に記載の製薬上許容される塩。
【請求項１４】
(i)式(I)の化合物:
【化２】
2011500846.tif 000133
(式中、RはC1〜C6アルキルである)
を、式(II)の化合物:
【化３】
2011500846.tif 000134
(式中、X'は脱離基である)
と、適切な溶媒中、塩基の存在下で反応させて、式(III)の化合物:
【化４】
2011500846.tif 000135
を形成するステップ、および
(ii)ステップ(i)の生成物のナトリウム塩を形成するステップ
を含む、3-[(5-ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-メチル-2-プロピルチオ)-1-[4-(2-メトキシピリジン-5-イル)ベンジル]-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸ナトリウムの調製方法。
【請求項１５】
医薬での使用のための請求項９〜１３のいずれか１項に記載の製薬上許容される塩。
【請求項１６】
ヒトの喘息の治療での使用のための、ヒトの運動誘発性気管支収縮の予防での使用のための、ヒトのアレルギー性鼻炎の治療での使用のための、ヒトの慢性閉塞性肺疾患の治療での使用のための、ヒトの心血管疾患の治療での使用のための、またはヒトのNSAID誘発性胃病変の治療での使用のための、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の製薬上許容される塩。
【国際調査報告】
2011500846.tif 000136
2011500846.tif 000137
2011500846.tif 000138