(57)【要約】Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４−［１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル）ピリジン−３−スルホンアミド（すなわちジボテンタン（ｚｉｂｏｔｅｎｔａｎ）、または、ＺＤ４０５４）をマンニトールおよび／または微結晶性セルロースと共に含む医薬組成物を説明する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の、Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４−［１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル）ピリジン−３−スルホンアミドを含む医薬組成物。
【請求項２】
マンニトール含有かつ微結晶性セルロース非含有の、Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４−［１，３，４−オキサジアゾ］−２−イル］フェニル）ピリジン−３−スルホンアミドを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
微結晶性セルロース含有かつマンニトール非含有の、Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４−［１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル）ピリジン−３−スルホンアミドを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４−［１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル）ピリジン−３−スルホンアミドをマンニトールおよび微結晶性セルロースと共に含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記マンニトールが、６５〜７５質量％の量で存在し、前記微結晶性セルロースが、１０〜１５質量％の量で存在する、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
１種またはそれより多くの結合剤をさらに含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記結合剤が、ポビドンである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記結合剤が、１〜５質量％の量で存在する、請求項６または請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
１種またはそれより多くの崩壊剤をさらに含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記崩壊剤が、１〜５質量％の量で存在する、請求項９または請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
１種またはそれより多くの滑沢剤をさらに含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４−［１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル）ピリジン−３−スルホンアミドが、２〜２０質量％の量で存在する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
・４．５〜８．５質量％の量のＮ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４−［１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル）ピリジン−３−スルホンアミド；
・７１〜７６質量％の量のマンニトール；
・１０．５〜１４．５質量％の量の微結晶性セルロース；
・２．５〜３．５質量％の量のクロスカルメロースナトリウム；
・２．５〜３．５質量％の量のポビドン；および、
・０．７５〜２．０質量％の量のステアリン酸マグネシウム、
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
酸化鉄顔料を含むコーティングをさら含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記コーティングが、コーティングが塗布される組成物の３〜６質量％の量で存在する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、錠剤である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記錠剤が、即時放出錠剤である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
医薬品として使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ヒトなどの温血動物における癌治療に使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ヒトなどの温血動物における癌治療のための医薬品を製造するための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２２】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物の有効量を温血動物（例えばヒト）に投与することを含む、癌の治療方法。
【請求項２３】
前記癌が、前立腺癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、膀胱癌、および、胃癌から選択される、請求項２０もしくは２１に記載の使用、または、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記癌が、前立腺癌である、請求項２０もしくは２１に記載の使用、または、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４−［１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル）ピリジン−３−スルホンアミド（以降、「化合物（Ｉ）とする）の新規の医薬組成物に関する。より具体的には、本発明は、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物、および、癌治療に使用するための医薬品の製造、および、この組成物を用いた温血動物（例えばヒト）における癌の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物（Ｉ）は、エンドセリンアンタゴニストである。エンドセリンは、２１種の内因性アミノ酸ペプチドの一種であり、３種のアイソフォーム、エンドセリン−１（ＥＴ−１）、エンドセリン−２およびエンドセリン−３を含む。エンドセリンは、それらの対応するプロエンドセリンのＴｒｐ２１−Ｖａｌ２２結合をエンドセリン変換酵素で切断することによって形成される。エンドセリンは、最も有力な血管収縮剤のなかでもよく知られたものであり、作用の持続時間が長いことを特徴とする。これらは、例えば細胞増殖および有糸分裂誘発、血管外漏出、および、走化性などの多様なその他の活性を示し、さらに、多数のその他の血管作用薬とも相互作用する。
【０００３】
エンドセリンは、血管内皮、血管平滑筋、腎臓、肝臓、子宮、気道、腸および白血球などの各種の組織および細胞源から放出される。放出は、低酸素症、剪断応力、身体的な損傷、ならびに多様なホルモンおよびサイトカインによって刺激される可能性がある。癌などのヒトの多数の病態で高いエンドセリンレベルが見出されている。
【０００４】
近年、エンドセリンＡ受容体アンタゴニストは、癌治療において有用である可能性があると認められている（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５６，６６３−６６８，Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １５ｔｈ，１９９６、および、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌｕｍｅ  １，Ｎｕｍｂｅｒ  ９，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １９９９，９４４−９４９）。
【０００５】
世界的に、推測で１０００万の人々が癌に冒されている。この数値は、発生、罹患および死亡した人数も含む。アジアから４４００万を超える癌のケースが報告されており、なかでも東アジアからは２５００万ケース報告されており、これは世界中で最も高い発生率である。比較すると、欧州は２８００万ケース、北アメリカは１４００万ケース、および、アフリカは６２７，０００ケースが存在する。
【０００６】
英国および米国において、米国、例えば、３人のうち１人より多くが、彼等の人生のうちどこかの時期に癌を発症すると予想される。米国における癌死亡率は、１年で約６００，０００件を占めると推測されており、これは、死亡件数４件毎に約１件にあたり、全死亡件数において心疾患に次いで二番目であり、１〜１４歳の子供の死亡原因として事故に次いで二番目である。米国における推測の癌の発生率は、現在、新規症例でいえば毎年約１，３８０，０００件である（ただし黒色癌以外の（基底細胞および扁平細胞）の皮膚癌である約９００，０００ケースを除く）。
【０００７】
また癌は、英国においても罹患率の主な原因であり、１９９７年には約２６０，０００件の新規症例（ただし黒色腫以外の皮膚癌を除く）が記録されている。癌は、主として年配の人々に影響を及ぼす病気であり、全ケースのうち６５％が６５歳を超える人々で起こっている。英国における平均寿命は１９世紀の中ごろに比べてほぼ２倍になったため、癌の危険性がある個体群も増加した。心疾患のようなその他の死亡原因による死亡率は近年低下しつつあるが、癌による死亡は比較的安定したままである。その結果としては、３人のうち１人が、彼等の寿命中に癌と診断されると予想され、４人のうち１人がは、癌によって死亡すると予想される。７５歳未満の人々において、癌による死亡は、虚血性心疾患および卒中などの循環系疾患による死亡を数で圧倒している。２０００年に、癌による死亡は、１５１，２００件であった。これらの５分の１より多く（２２パーセント）は肺癌によるものであり、４分の１（２６パーセント）は大腸、乳房および前立腺の癌によるものである。
【０００８】
世界的に、所定のタイプの癌（胃、乳房、前立腺、皮膚など）の発生率および死亡率は、広範囲な地理的な差があるが、この原因は、人種、文化および特に環境の影響にある。２００種を越える様々なタイプの癌があるが、４つの主要なタイプの癌、すなわち肺癌、乳癌、前立腺癌および結腸直腸癌が英国および米国で診断された全ケースの半分以上を占める。前立腺癌は、世界的に男性の間で第四の最も一般的な悪性疾患であり、１年で推測４００，０００件の新規症例が診断されており、これは全ての新規の癌症例のうち３．９パーセントを占める。
【０００９】
現在の癌治療に関する選択肢としては、外科的切除、外部ビーム放射線療法、および／または、全身化学療法が挙げられる。これらは、ある種の癌の形態においては部分的に成功しているが、それ以外の癌の形態においてはうまくいっていない。新規の治療的処置が必要なのは明白である。
【００１０】
化合物（Ｉ）は、ＷＯ９６／４０６８１で実施例３６として例示され、説明されている。ＷＯ９６／４０６８１は、そこで説明された心臓血管疾患を治療するためのエンドセリン受容体を特許請求している。癌治療および痛みにおける化合物（Ｉ）の使用は、ＷＯ０４／０１８０４４で説明されている。
【００１１】
化合物（Ｉ）は、以下の構造を有し、ジボテンタン（ｚｉｂｏｔｅｎｔａｎ）としても知られている。
【００１２】
【化１】
2011500548.tif 000002
【００１３】
ＷＯ０４／０１８０４４において、エンドセリンヒト受容体結合の分析が説明されている。ＥＴＡ受容体における化合物（Ｉ）に関するｐＩＣ５０（リガンドの５０％を置換するのに必要な化合物濃度の負の対数）は、８．２７［８．２３−８．３２］（ｎ＝４）であった。従って化合物（Ｉ）は、優れたエンドセリンアンタゴニストである。
【００１４】
ＷＯ９６／４０６８１は、一般論として、そこで説明された本発明の化合物を配合するのに使用可能な所定の医薬組成物（例えば、実施例７１を参照）を開示している。
ＷＯ０４／０１８０４４には、化合物（Ｉ）のラクトース製剤（化合物（Ｉ）、乳糖一水和物（充填剤）、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤）、ポビドン（結合剤）、ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）、ヒプロメロース（フィルムコートの構成要素）、ポリエチレングリコール３００（フィルムコートの構成要素）、二酸化チタン（フィルムコートの構成要素））が記載されている。
【００１５】
この錠剤の製剤は、充填剤の乳糖一水和物をベースとし、白色のフィルムコートを含み、これは第ＩおよびＩＩ相の臨床試験に使用するために開発されたものであるが、以下の理由により、進行度が末期での使用には不適切であることが示された。
【００１６】
・このような錠剤は、キャッピングおよび端部の損傷を受けやすいこと；
・活性成分が加水分解を受けること；
・活性成分が光に曝露した際に分解を受けること；および、
・ＥＭＥＡ／４１０／０１  Ｒｅｖ．２  Ｎｏｔｅ  ｆｏｒ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｏｎ  Ｍｉｎｉｍｉｓｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｒｉｓｋ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｍｉｔｔｉｎｇ  Ａｎｉｍａｌ  Ｓｐｏｎｇｉｆｏｒｍ  Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ  Ａｇｅｎｔｓ  ｖｉａ  Ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（２００３年１０月にＣＰＭＰ／ＣＶＭＰによって承認された）で説明されているような、ＴＳＥ（Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｂｌｅ  Ｓｐｏｎｇｉｆｏｒｍ  Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ；感染性海綿状脳症）の伝播の危険が最小化されるように、乳糖一水和物に厳密な制御が適用されなければならないこと。
【００１７】
用語「キャッピング」は、錠剤を形成するために材料を圧縮する間に、または、それに続く工程および／または取り扱いの際に、錠剤の上部または底部の表面から平皿形の層が完全にまたは部分的に分離することを意味する。キャッピングは、Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ，Ｊ．Ｔ．，Ｓｏｌｉｄ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ：ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｒａｔｅ  ｐｈｅｎｏｍｅｎａ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８０）、および、Ｓｈｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ．Ｖｏｌ  １．Ｅｄ  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎｎ，Ｐｕｂ．Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８０）で説明されている。
【００１８】
用語「端部の損傷」は、錠剤を形成するために材料を圧縮する間に、または、それに続く工程および／または取り扱いの際に、錠剤の表面が相交わる領域から材料が欠けることを意味する。
【００１９】
化合物（Ｉ）は、低いｐＨおよび高いｐＨで加水分解で処理され、その主要な分解産物生成物は、化合物（Ｉ）ホルミルヒドラジドである：
【００２０】
【化２】
2011500548.tif 000003
【００２１】
時間とともに、化合物（Ｉ）のホルミルヒドラジドはさらに分解して化合物（Ｉ）ヒドラジドを形成する可能性がある：
【００２２】
【化３】
2011500548.tif 000004
【００２３】
また化合物（Ｉ）ホルミルヒドラジドおよび化合物（Ｉ）ヒドラジドは、光に曝露した際の加水分解条件下でも形成される。光に曝露した後の主要な分解産物生成物は、固形状態の化合物（Ｉ）としてのデスピラジンである：
【００２４】
【化４】
2011500548.tif 000005
【００２５】
一形態において、化合物（Ｉ）としてのホルミルヒドラジドを提供する。
一形態において、化合物（Ｉ）としてのヒドラジドを提供する。
一形態において、化合物（Ｉ）としてのデスピラジンを提供する。
【００２６】
上記に加えて、それに続く加工または輸送の際に圧縮されたものがダメージを受けた状態にならないようにする錠剤は十分な硬度または十分な機械的強度を有する必要がある。これは、錠剤のサイズに関連し、キロポンド（ｋｐ）で測定した場合、典型的には１５ｋｐ未満である。適切には、即時放出錠剤は、５〜２０ｋｐの範囲の硬度を有し、例えば約１０ｋｐの硬度を有する。
【００２７】
破砕性は、機械的な撹拌を受けた場合（例えば、加工、取り扱いまたは輸送中）、錠剤の表面がダメージを受ける、および／または、ひび割れまたは破断の証拠を示すような現象である。
【００２８】
崩壊は、流体と接触した場合、錠剤が壊れてそれを構成する粒子になる工程である。即時放出錠剤にとって、崩壊により表面積の増加が起こり溶解速度の増加が起こる可能性があるため、崩壊は望ましい特性である。インビボでの崩壊は、消化管への投与後するとすぐに（例えば１５分間以内）起こると予想される。即時放出錠剤に関して、標準的な米国薬局方（ＵＳＰ）による崩壊方法を用いた場合の適切な崩壊時間は、例えば約３〜１５分間の範囲であり、典型的には５〜８分間の範囲である。一般的にインビボでの設定において、即時放出錠剤は、口腔中で有意な崩壊を示すようには設計されていない。むしろ崩壊は上部消化管で起こり、胃で優勢に起こる。即時放出錠剤の製剤は、錠剤の崩壊を促進するために崩壊剤を含んでいてもよい。
【００２９】
即時放出は、胃腸の内容物中で薬物を溶解させることを可能にするものであり、薬物の溶解または吸収を遅らせたり、または引き延ばすことは意図されてない（ＩＣＨ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  Ｑ６Ａ；“Ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ：Ｔｅｓｔ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ａｎｄ  Ａｃｃｅｐｔａｎｃｅ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ”  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｒｅｇｉｓｔｅｒ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２９，２０００，Ｖｏｌｕｍｅ  ６５，Ｎｕｍｂｅｒ  ２５１，Ｎｏｔｉｃｅｓ，Ｐａｇｅ  ８３０４１−８３０６３）。
【００３０】
溶解は、流体に晒された後に錠剤から活性物質が放出されて、薬物が流体に溶解した状態になる工程のことである。流体は、試験目的の場合、一般的には消化管内の状態が模擬されるように選択され、最も一般的には低ｐＨまたは中性ｐＨの水性媒体である。即時放出錠剤の場合、溶解は迅速であると予想され、例えば、実質的に、標準的な試験条件下で流体に晒した後４５分間以内に完了すると予想される。例えば、溶解は、溶解媒体として９００ｍＬの０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．８）を用いた装置２（Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ２）、および、５０ｒｐｍの撹拌器速度を用いた一般的なＵＳＰの方法に従って測定した。典型的なＵＳＰ承認の即時放出錠剤からの溶解に関する溶解した活性成分の量の基準は、典型的には、錠剤中で活性成分が７５〜８０質量％である。硬度の増加により崩壊時間の増加が起こり、それにより溶解速度が低下する可能性があるという点で、錠剤の硬度、崩壊時間および溶解速度は相互に関連している可能性がある。即時放出錠剤に関して目標となるプロファイルは、砕けやすい問題を防ぎ得る十分な硬度を有するが、消化管内で急速に崩壊および溶解するプロファイルである。適性の評価は、錠剤硬度の決定から着手される場合があり、それ続いて、適切であれば、崩壊試験および／または溶解試験などのより複雑な試験が行われる。
【００３１】
上述の化合物（Ｉ）を含むラクトース製剤を用いて問題を解決しようとする試みにおいて、化合物（Ｉ）を含む組成物の代替の充填剤を調査した。許容できる結果から、１．５％を超える最大の全不純物量、および、溶解に関しては４５分間にわたり８０％の最小の溶解が示された（本明細書において以下の実施例の章で説明した通り）。
【００３２】
充填剤としてのリン酸カルシウム二水和物（欧州薬局方（ＰｈＥｕｒ）で定義された通り）（ＣａｌｉｐｈａｒｍＴＭ）Ｄと共に化合物（Ｉ）を含むように製造された錠剤コアが、特に溶解性能に関して劣っていた。同様に、充填剤として重質炭酸マグネシウムを使用（ＰｈＥｕｒで定義された通り）しても、不純物レベルに関して性能が不十分な錠剤コアしか得られなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３３】
【特許文献１】ＷＯ９６／４０６８１
【特許文献２】ＷＯ０４／０１８０４４
【非特許文献】
【００３４】
【非特許文献１】Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５６，６６３−６６８，Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １５ｔｈ，１９９６
【非特許文献２】Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌｕｍｅ  １，Ｎｕｍｂｅｒ  ９，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １９９９，９４４−９４９
【非特許文献３】ＥＭＥＡ／４１０／０１  Ｒｅｖ．２  Ｎｏｔｅ  ｆｏｒ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｏｎ  Ｍｉｎｉｍｉｓｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｒｉｓｋ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｍｉｔｔｉｎｇ  Ａｎｉｍａｌ  Ｓｐｏｎｇｉｆｏｒｍ  Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ  Ａｇｅｎｔｓ  ｖｉａ  Ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ
【非特許文献４】Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ，Ｊ．Ｔ．，Ｓｏｌｉｄ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ：ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｒａｔｅ  ｐｈｅｎｏｍｅｎａ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８０）
【非特許文献５】Ｓｈｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ．Ｖｏｌ  １．Ｅｄ  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎｎ，Ｐｕｂ．Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８０）
【非特許文献６】ＩＣＨ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  Ｑ６Ａ；“Ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ：Ｔｅｓｔ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ａｎｄ  Ａｃｃｅｐｔａｎｃｅ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ”  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｒｅｇｉｓｔｅｒ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２９，２０００，Ｖｏｌｕｍｅ  ６５，Ｎｕｍｂｅｒ  ２５１，Ｎｏｔｉｃｅｓ，Ｐａｇｅ  ８３０４１−８３０６３
【発明の概要】
【００３５】
微結晶性セルロースは吸湿性であることから（例えば：‘Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ  ｍｏｉｓｔｕｒｅ  ｃｏｎｔｅｎｔ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ’Ｃａｌｌａｈａｎ，Ｊ．Ｃ，Ｃｌｅａｒｙ，Ｇ．Ｗ．，Ｅｌｅｆａｎｔ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｉｎｄ  Ｐｈａｒｍ  １９８２；８；３５５−３６９を参照）、それを充填剤として用いた錠剤の貯蔵中に水分を取り込むことが期待された（化合物（Ｉ）の加水分解を引き起こす）。しかしながら、驚くべきことに、我々は、賦形剤の１種として微結晶性セルロースを含む所定の錠剤組成物は、化合物（Ｉ）の過剰な加水分解をまったく引き起こすことがないことを見出した。所定のその他の賦形剤と一緒に充填剤として微結晶性セルロースを含む化合物（Ｉ）を含む錠剤コアは有意なキャッピングまたは端部の損傷を示さず、溶解性能に関して許容できる結果を示し、さらに、遮光された場合は有意な化学分解を示さなかった。光に晒した後ある程度の分解が観察されたが、この研究における錠剤は、フィルムコートされていなかった。
【００３６】
より早期に製造されたマンニトールベースの製剤を含むプラセボの錠剤コアは、これらの錠剤コア（化合物（Ｉ）含まず）は貯蔵中に硬くなりやすいため、崩壊時間の増加を招くことを示したにも関わらず、充填剤としてマンニトールと共に化合物（Ｉ）が含まれるように製造された錠剤コアは、硬度実験で許容できる結果を示した。これらのマンニトールベースの錠剤コアも溶解性能に関して許容できるものであり；および、高温および高湿度で保存された場合、製剤の１つにおいて溶解性能の劣化が観察されたにもかかわらず、この作用は、製剤中に存在する崩壊剤および／または結合剤が原因と考えられており、溶解性能を評価するために用いられた基準に関して有意とはみなされなかった。
【００３７】
充填剤としてマンニトールと微結晶性セルロースの両方を含む、化合物（Ｉ）を含むおよび含まない錠剤コアは、長期にわたる硬度および物理的安定性の両方に関して許容できるものであった。また充填剤としてマンニトールおよび微結晶性セルロースの両方を含む化合物（Ｉ）を含む錠剤コアも、微結晶性セルロースは吸湿性の性質を有するにもかかわらず過剰な加水分解を示さず、溶解に関して許容できるものであった。
【００３８】
マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）の製剤は、以下から選択される１種またはそれより多くの有利な特性を有する。
・このような製剤は、ＴＳＥ伝播の可能性を最小化するために厳密な制御を必要としない賦形剤を使用していること
・このような製剤が錠剤の形態である場合、製剤は、以下の特性の１またはそれより多くを示すため物理的に安定であること
・このような製剤は、有意なキャッピング／端部の損傷を受けないこと
・このような製剤は、貯蔵時に硬くなる傾向が少ないこと
・このような製剤は、貯蔵時に有意な量の水を吸収しないこと
・このような製剤は、化合物（Ｉ）の加水分解レベルが低いという点で化学的に安定であること
それゆえに、本発明の一形態において、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本明細書において「マンニトールおよび／または微結晶性セルロース」という場合、本発明の一形態において、これは、マンニトールを含むが微結晶性セルロースを含まないことを意味する。本発明のさらなる形態において、これは、微結晶性セルロースを含むが、マンニトールは含まないことを意味する。本発明のさらなる形態において、これは、マンニトールおよび微結晶性セルロースの両方を意味する。
【００４０】
本発明のその他の形態において、化合物（Ｉ）、マンニトールおよび微結晶性セルロースを含む医薬組成物を提供し、ここでマンニトール：微結晶性セルロースの質量比は、約１０：１〜約１：２である。例えば、マンニトール：微結晶性セルロースの質量比は、約１０：１〜約１：１である。その他の実施態様において、マンニトール：微結晶性セルロースの質量比は、約８：１〜約２：１である。さらなる実施態様において、マンニトール：微結晶性セルロースの質量比は、約７：１〜約５：１である。例えば、マンニトール：微結晶性セルロースの質量比は、約６：１である。
【００４１】
微結晶性セルロースは、欧州薬局方（ＰｈＥｕｒ）で説明されている通り、「セルロース、微結晶性」を意味する。本発明に係る組成物は、例えば錠剤のような医薬組成物に使用するのに適していればどのような微結晶性セルロースを使用していてもよい。一実施態様において、微結晶性セルロースのグレードは、特定の表面積によって定義することもでき、例えばプラセボ錠剤の場合は１．２１〜１．３０ｍ２／ｇであり、化合物（Ｉ）を含む錠剤の場合は１．０６〜１．１２ｍ２／ｇである。その他の実施態様において、微結晶性セルロースは、約４０〜約１２０μｍ、例えば約５０〜約１００μｍの範囲の平均粒度を有する。具体的な実施態様において、微結晶性セルロースは、約５０μｍの平均粒度を有する。その他の具体的な実施態様において、微結晶性セルロースは、約１００μｍの平均粒度を有する。適切には、微結晶性セルロースのかさ密度は、（組成物に取り込まれる前に）約０．２５〜約０．３８ｇ／ｃｍ３である。例えば一実施態様において、かさ密度は、約０．２６〜約０．３１ｇ／ｃｍ３である。その他の実施態様において、かさ密度は、０．２８〜約０．３３ｇ／ｃｍ３である。一実施態様において、微結晶性セルロースは、本発明に係る組成物に取り込まれる前は実質的に水分を含まない（例えば、３、２または１質量％未満の水を含む）。その他の実施態様において、微結晶性セルロースは、組成物に取り込まれる前は約３〜６質量％の水、例えば約５％の水を含む。また、本明細書で用いられる微結晶性セルロースは、商標名アビセル（Ａｖｉｃｅｌ（Ｒ））（例えばＦＭＣ社）で販売されている微結晶性セルロースを意味する場合もある。一実施態様において、微結晶性セルロースは、アビセル（Ｒ）ＰＨ−１０１である。その他の実施態様において、微結晶性セルロースは、アビセル（Ｒ）ＰＨ−１０２である。
【００４２】
さらに代替の崩壊剤も調査した。崩壊剤としてのクロスカルメロースナトリウムの使用（ＰｈＥｕｒで述べられている）は、クロスポビドンと比較してより低いレベルの不純物しか生じないことが見出された。
【００４３】
一形態において、本医薬組成物はさらに、１種またはそれより多くの崩壊剤を含む。その他の形態において、本医薬組成物はさらに、１種の崩壊剤を含む。その他の形態において、本医薬組成物はさらに、クロスカルメロースナトリウムを含む。医薬製剤に適していればどのようなグレードのクロスカルメロースナトリウムを使用してもよく、例えばアクジゾル（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）（ＦＭＣ社）を使用してもよい。
【００４４】
一形態において、本医薬組成物はさらに、１種またはそれより多くの結合剤を含む。適切な結合剤としては、例えば、ラクトース、スターチ、加工デンプン、糖類、アラビアゴム、トラガカントゴム、グアールガム、ペクチン、ワックス系結合剤、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コポリビドン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）、および、アルギン酸ナトリウムが挙げられる。その他の形態において、本医薬組成物はさらに、ラクトース、スターチ、加工デンプン、糖類、アラビアゴム、トラガカントゴム、グアールガム、ペクチン、ワックス系結合剤、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コポリビドン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、および、アルギン酸ナトリウムから選択される１種の結合剤を含む。その他の形態において、本医薬組成物はさらに、ポビドンを含む。
【００４５】
当業者であれば、錠剤の構成要素は、１つより多くの能力において作用し得ることを理解しているものとする。例えばいくつかの実施態様において、微結晶性セルロースは、結合剤および／または崩壊剤として作用し、同様に、充填剤として作用する可能性がある。
【００４６】
それについて特に「ポビドン」という場合、これは、Ｎ−ビニルピロリドン（また、１−ビニル−２−ピロリジノンポリマー；ポリビニルピロリドン；ポリビドン；または、ＰＶＰとしても知られている）からなる合成の水溶性ホモポリマーを意味する。様々な分子量を有する様々なグレードのポビドンが利用可能である。ポビドンのグレードは、Ｋ値で示されることが多いが、これは希釈溶液の粘度測定から計算され、重合度または分子のサイズを示すのに用いられる。低いＫ値は、低分子量を示し、高いＫ値は高分子量を示す。例えば、グレードＫ−１２のポビドンは、およそ４０００の重量平均分子量を有し、Ｋ−１７は約１０，０００、Ｋ−２６は約３４，０００、Ｋ３０は約４９，０００、および、Ｋ−２９／３２は約５８，０００の重量平均分子量を有する。本発明の一実施態様において、ポビドンは、グレードＫ３０である。その他の実施態様において、ポビドンは、ポビドンＫ２９／３２（例えば、プラスドン（ＰｌａｓｄｏｎｅＴＭ）Ｋ２９／３２）である。その他の実施態様において、ポビドンは、コリドン（ＫｏｌｌｉｄｏｎＴＭ）Ｋ３０である。
【００４７】
一形態において、本医薬組成物はさらに、１種またはそれより多くの滑沢剤を含む。適切な滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバ蝋、硬化植物油、ミネラルオイル、ポリエチレングリコール、および、フマル酸ステアリルナトリウムが挙げられる。その他の形態において、本医薬組成物はさらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバ蝋、硬化植物油、ミネラルオイル、ポリエチレングリコール、および、フマル酸ステアリルナトリウムから選択される１種の滑沢剤を含む。その他の形態において、本医薬組成物はさらに、ステアリン酸マグネシウムを含む。
【００４８】
一形態において、本医薬組成物は、２〜４０質量％の化合物（Ｉ）を含む。例えば本医薬組成物は、２〜２５質量％の化合物（Ｉ）を含む。一実施態様において、本組成物は、２〜２０質量％の化合物（Ｉ）を含む。具体的に、本組成物は、４．５〜８．５質量％の化合物（Ｉ）を含む。適切には、本発明に係る組成物、例えばカプセルまたは錠剤は、１０ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。その他の形態において、本組成物、例えばカプセルまたは錠剤は、１５ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。
【００４９】
その他の形態において、本医薬組成物は、５０〜９５質量％の充填剤を含む。その他の形態において、本組成物は、８２〜８５質量％の充填剤を含む。具体的には、本組成物は、８４〜８８質量％の充填剤を含む。
【００５０】
一形態において、充填剤は、マンニトールである。その他の形態において、充填剤は、微結晶性セルロースである。その他の形態において、充填剤は、マンニトールおよび微結晶性セルロースである。一実施態様において、本組成物は、約６５〜７５質量％のマンニトールを含み、例えば約７１〜７４質量％のマンニトールを含む。その他の実施態様において、本組成物は、約１０〜１５質量％の微結晶性セルロースを含み、例えば約１２〜１３質量％の微結晶性セルロースを含む。具体的には、本組成物は、１２．５〜１６．５質量％の微結晶性セルロースを含む。その他の実施態様において、本組成物は、約６５〜７５質量％のマンニトール、および、約１０〜１５質量％の微結晶性セルロースを含む。
【００５１】
その他の形態において、本医薬組成物は、１〜５質量％の崩壊剤を含む。具体的には、本医薬組成物は、２．５〜３．５質量％の崩壊剤を含む。
その他の形態において、本医薬組成物は、１〜５質量％の結合剤を含む。具体的には、本医薬組成物は、２．５〜３．５質量％の結合剤を含む。
【００５２】
典型的には、１種またはそれより多くの滑沢剤は、０．５〜２．５質量％の量で、具体的には０．７５〜２質量％の量で、および、特に０．７５〜１．２５質量％の量で存在すると予想される。
【００５３】
一形態において、本発明は：
・４．５〜８．５質量％の量の化合物（Ｉ）；
・７１〜７６質量％（例えば、７１．５〜７５．５質量％）の量のマンニトール；および、
・１０．５〜１４．５質量％の量の微結晶性セルロース、
を含む医薬組成物に関する。
【００５４】
その他の形態において、本発明は：
・４．５〜８．５質量％の量の化合物（Ｉ）；
・７１〜７６質量％（例えば、７１．５〜７５．５質量％）の量のマンニトール；
・１０．５〜１４．５質量％の量の微結晶性セルロース；
・２．５〜３．５質量％の量のクロスカルメロースナトリウム；
・２．５〜３．５質量％の量の１種またはそれより多くの結合剤；および、
・０．７５〜２．０質量％（例えば、０．７５〜１．２５質量％）の量の１種またはそれより多くの滑沢剤、
を含む医薬組成物に関する。
【００５５】
その他の形態において、本発明は：
・４．５〜８．５質量％の量の化合物（Ｉ）；
・７１〜７６質量％（例えば、７１．５〜７５．５質量％）の量のマンニトール；
・１０．５〜１４．５質量％の量の微結晶性セルロース；
・２．５〜３．５質量％の量のクロスカルメロースナトリウム；
・２．５〜３．５質量％の量の１種またはそれより多くの結合剤；および、
・０．７５〜２．０質量％（例えば、０．７５〜１．２５質量％）の量でのステアリン酸マグネシウム、
を含む医薬組成物に関する。
【００５６】
その他の形態において、本発明は：
・４．５〜８．５質量％の量の化合物（Ｉ）；
・７１〜７６質量％（例えば、７１．５〜７５．５質量％）の量のマンニトール；
・１０．５〜１４．５質量％の量の微結晶性セルロース；
・２．５〜３．５質量％の量のクロスカルメロースナトリウム；
・２．５〜３．５質量％の量のポビドン（例えば、コリドンＴＭＫ−３０またはプラスドンＴＭＫ２９／３２）；および、
・０．７５〜２．０質量％（例えば、０．７５〜１．２５質量％）の量の１種またはそれより多くの滑沢剤、
を含む医薬組成物に関する。
【００５７】
その他の形態において、本発明は：
・４．５〜８．５質量％の量の化合物（Ｉ）；
・７１〜７６質量％（例えば、７１．５〜７５．５質量％）の量のマンニトール；
・１０．５〜１４．５質量％の量の微結晶性セルロース；
・２．５〜３．５質量％の量のクロスカルメロースナトリウム；
・２．５〜３．５質量％の量のポビドン（例えば、コリドンＴＭＫ−３０またはプラスドンＴＭＫ２９／３２）；および、
・０．７５〜２．０質量％（例えば、０．７５〜１．２５質量％）の量でのステアリン酸マグネシウム、
を含む医薬組成物に関する。
【００５８】
当然ながら、本明細書において、組成物が組成物の構成要素の質量％で説明されている場合、組成物の全ての構成要素の質量％の合計は１００％である。
さらなる形態において、本発明は、本明細書において説明されているように、直接圧縮または湿式造粒法によって製造された医薬組成物に関する。本明細書において説明される錠剤は、造粒によって製造してもよく、具体的には湿式造粒法、または、直接圧縮によって製造してもよい。
【００５９】
直接圧縮法においては、医薬物質、圧縮可能な充填剤およびその他の成分は必要に応じて均一な組成物になるまで混合され、続いてタブレットプレス機で圧縮されて錠剤が製造される。直接圧縮法で用いられる全ての材料は、混合中の分離を避け、適切な流れおよび圧縮特性が確保されるように、粒度分布、密度、物理的形状に関して慎重に選択しなければならない。
【００６０】
またこのような特性は、造粒によって与えられる場合もあり、ここで造粒とは、一次粒子（粉末）を、凝集させて顆粒と呼ばれるより大きい多重粒子体が形成されるように製造する工程である。通常、造粒は、混合によって成分の分布が適度に均一になるように粉末化した成分を最初に乾式混合した後、開始される。造粒法は２つのタイプに分けることができ、１つは顆粒を形成するのに液体を利用する湿式造粒法であり、もう１つはそのようなものを利用しない乾式の方法である。
【００６１】
湿式造粒法は、造粒しようとする構成要素を、乾燥混合物（例えば、化合物（Ｉ）、希釈剤、崩壊剤、および、任意に結合剤）として混合することを含む。続いて、顆粒を形成するために、このような乾燥混合物を造粒用流体（ｇｒａｎｕｌａｔｉｎｇ  ｆｌｕｉｄ）を用いて結集させる。造粒工程中に、十分な量の造粒用流体が、顆粒を形成するための上記乾燥混合物に添加され、例えば１０〜５０質量％、適切には１５〜２５質量％の造粒用流体が造粒中に乾燥混合物に添加される。造粒用流体は溶媒を含んでいてもよく、ここで溶媒は、乾燥させることにより除去することができ、さらに非毒性である。しかしながら、適切には、造粒用流体は水である。造粒用流体は、単独で用いてもよいし、または、粒子が乾燥状態で確実に凝集するように結合剤（バインダー）と共に用いてもよい。上記系に、結合剤を添加してもよく、これは、結合剤溶液として（造粒用流体の一部として）添加してもよいし、または、一次粉末の粒子と混合した乾燥材料として（乾燥混合物の一部として）添加してもよい。適切には、混合物中で実質的に均一の液状内容物が得られるように、造粒用液体は乾燥粉末混合物に添加され、例えば、造粒中に粉末上に液体を噴霧することによって添加される。湿式造粒機がよく知られており、湿式顆粒を形成するのにあらゆる適切な造粒機が使用できる。３種の主要なタイプの湿式造粒機、すなわち、剪断造粒機（例えば、プラネタリーミキサー）、高剪断ミキサー造粒機（例えば、ベクター（Ｖｅｃｔｏｒ）、フィールダー（Ｆｉｅｌｄｅｒ）、または、ディオズナ（Ｄｉｏｓｎａ））、および、流動層造粒機（例えば、エアロマティック（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ）、または、グラット（Ｇｌａｔｔ））がある。
【００６２】
湿式造粒法を行った後、造粒中に形成される可能性があるあらゆる大きい塊を除去するために、得られた湿った塊をコースメッシュ（ｃｏｕｒｓｅ  ｍｅｓｈ）（例えば、９ｍｍメッシュ）に通過させてもよい。このような顆粒を、例えば流動層乾燥のような適切な乾燥方法を用いて適切な含水量になるまで乾燥させ、典型的には含水量が２質量％未満になるまでまで乾燥させる。続いて、より同質の粒度分布が得られるように、得られた顆粒を任意に磨砕してもよい。
【００６３】
乾式造粒法において、一次粒子の粉末は、加圧下で（または圧縮下で）凝集する。２種の主要な工程があり：すなわち、頑丈なタブレットプレス機を用いて大きい錠剤（また、スラッグ（ｓｌｕｇ）としても知られている）を製造する工程か、または、粒子粉末を２つのローラー間で圧縮して、材料のシートまたは「リボン」を製造する工程である（これは、ローラー圧縮として知られている工程である）。いずれのケースにおいても、圧縮された材料は、顆粒状の材料を製造するのに適切な磨砕技術を用いて磨砕される。続いてこのような顆粒を標準的なタブレットプレス機で圧縮し、錠剤を製造することができる。
【００６４】
造粒後、得られた顆粒はカプセル組成物で用いてもよいし、または、圧縮して錠剤を形成してもよい。適切に錠剤を形成するために、これらの顆粒を滑沢剤とブレンドして、錠剤に圧縮してもよい。続いて本明細書において説明されているような錠剤に、適切なコーティングをに適応してもよい。
【００６５】
一形態において、本明細書において開示された、直接圧縮法によって製造された経口投与に適した医薬組成物を提供する。
その他の形態において、本明細書において開示されたように、湿式造粒法によって製造された経口投与に適した医薬組成物を提供する。
【００６６】
その他の形態において、本明細書において開示されたように、乾式造粒法によって製造された経口投与に適した医薬組成物を提供する。
その他の形態において、本発明は、湿式造粒法によって得ることができる、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物に関する。
【００６７】
このような本発明の湿式造粒法の形態において、本発明者等は、湿式造粒グレードのマンニトールを用いた場合、柔らかく砕けやすい錠剤が製造されることを見出した。しかしながら、本明細書において説明される湿式造粒法で直接圧縮グレードのマンニトールを用いたところ、この問題は回避された。
【００６８】
本発明のさらなる特徴において、本発明者等は、直接圧縮グレードのマンニトールを用いれば、湿式造粒法および直接圧縮法のどちらでも好ましい組成物の十分なバッチを製造できることを見出した。
【００６９】
メルク・ケミカルズ社（Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．）から供給されている「直接圧縮グレードのマンニトール」、例えばパーテック（ＰａｒｔｅｃｋＴＭ）Ｍグレードのマンニトールは、マンニトールを針状のミクロ構造で結晶化させ、同時に顆粒状のマクロ構造を構築する噴霧乾燥工程によって製造することができる。直接圧縮グレードのマンニトールの平均粒度は、適切には、約１５０〜３５０μｍであり、例えば２００〜３００μｍである。直接圧縮グレードのマンニトールは、適切には約０．４５〜０．５０ｇ／ｍｌのかさ密度を有する。噴霧乾燥によって製造された直接圧縮グレードのマンニトールの例としては、パーテックＴＭＭ２００、パーテックＴＭＭ３００、パーリトール（ＰｅａｒｌｉｔｏｌＴＭ）ＳＤ２００、または、マンノゲム（ＭａｎｎｏｇｅｍＴＭ）ＥＺが挙げられる。本発明の一実施態様において、マンニトールは、パーテックＴＭＭ２００である。
【００７０】
「湿式造粒グレードのマンニトール」は、一般的に、直接圧縮グレードのマンニトールと比較して、顆粒状の粒子形状を多く有する。湿式造粒グレードのマンニトールは、適切には約２００〜３００μｍの範囲の平均粒度を有する。例えば、ロケットフレール社（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ  Ｆｒｅｒｅｓ  Ｓ．Ａ．）から供給されたパーリトールＴＭ１６０Ｃは、１６０ミクロンの平均直径を有する立方晶系結晶を含む。
【００７１】
その他の形態において、本発明は、湿式造粒法によって得ることができる、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物に関し、ここで直接圧縮グレードのマンニトールは、湿式造粒法で用いられる。
【００７２】
その他の形態において、本発明は、湿式造粒法によって製造された、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物に関し、ここで直接圧縮グレードのマンニトールは、湿式造粒法で用いられる。
【００７３】
マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む組成物が湿式造粒法によって製造される場合、特に直接圧縮グレードのマンニトールが用いられる。
その他の形態において、本発明は、湿式造粒法によって得ることができる、化合物（Ｉ）、マンニトール、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、結合剤および滑沢剤を含む医薬組成物に関する。
【００７４】
その他の形態において、本発明は、湿式造粒法によって得ることができる、化合物（Ｉ）、マンニトール、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、結合剤、および、ステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物に関する。
【００７５】
その他の形態において、本発明は、湿式造粒法によって得ることができる、化合物（Ｉ）、マンニトール、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポビドンおよび滑沢剤を含む医薬組成物に関する。
【００７６】
その他の形態において、本発明は、湿式造粒法によって得ることができる、化合物（Ｉ）、マンニトール、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポビドンおよびステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物に関する。
【００７７】
その他の形態において、本発明は、湿式造粒法によって得ることができる、化合物（Ｉ）、マンニトール、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよび結合剤を含む医薬組成物に関する。
【００７８】
その他の形態において、本発明は、湿式造粒法によって得ることができる薬物錠剤組成物に関し、ここで湿式造粒法は：
（ｉ）化合物（Ｉ）、マンニトール、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよび結合剤を湿式造粒すること；
（ｉｉ）得られた顆粒を滑沢剤とブレンドすること；および、
（ｉｉｉ）工程（ｉｉｉ）で得られた混合物を錠剤に圧縮すること、
を含む。
【００７９】
これらの実施態様において、本明細書において説明されるあらゆるマンニトール、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、結合剤および滑沢剤が使用できる。具体的な実施態様において、マンニトールは、直接圧縮グレードのマンニトールであり、例えばパーテックＭ２００である。
【００８０】
一形態において、本医薬組成物は、固形の剤形であり、例えば錠剤またはカプセルである。その他の形態において、本医薬組成物は、錠剤の形態である。本発明のさらなる特徴において、本組成物は、即時放出するように設計された錠剤の形態である。即時放出錠剤は、適切には、すでに説明したように投与後迅速に崩壊すると予想される。例えば、インビトロでの溶解時間は、典型的には約３〜１５分間、典型的には５〜８分間であることが示されている。
【００８１】
本発明のさらなる形態によれば、本発明に係る医薬組成物の製造方法が提供され、本方法は、化合物（Ｉ）とマンニトールおよび／または微結晶性セルロースとを混合すること、および、この混合物を例えば錠剤またはカプセルのような１回投与量にすることを含む。
【００８２】
本方法の一実施態様において、化合物（Ｉ）とマンニトールおよび／または微結晶性セルロース（および必要に応じて、その他の任意の成分、例えば、すでに説明したような結合剤および崩壊剤）とを混合した後、この混合物を造粒し、適切な１回投与量にする。適切な造粒方法は、すでに説明した通りである。例えばこのような混合物は、本明細書において説明されているようにして湿式造粒してもよい。本組成物中に結合剤が用いられる場合、結合剤（例えばＰＶＰ）は、乾燥粉末として造粒する前に、混合物に包含させてもよい。あるいは、結合剤は、湿式造粒用液体との溶液または分散液として添加してもよい。造粒後、顆粒をすでに説明したように乾燥させ、磨砕して、例えば錠剤に圧縮してもよい。適切には、本組成物は、以下で説明されているように化合物（Ｉ）を光分解から保護するための手段と共に提供される。例えば、本組成物が錠剤の形態である場合、錠剤は、以下で説明されているような遮光コーティングと共に提供される。
【００８３】
従って、本発明のさらなる形態において、本発明に係る薬物即時放出錠剤組成物の製造方法を提供し、本方法は：
（ｉ）化合物（Ｉ）とマンニトールおよび／または微結晶性セルロースとを混合すること；
（ｉｉ）工程（ｉ）で形成された混合物を造粒して、顆粒を形成すること；
（ｉｉｉ）任意にこの顆粒を磨砕すること；
（ｉｖ）この顆粒を滑沢剤と混合すること；および、
（ｖ）顆粒を圧縮して錠剤にすること、
を含む。
【００８４】
上記で説明した方法の工程（ｉ）における混合物に、追加の賦形剤、例えば崩壊剤および結合剤が含まれていてもよく、これは実施例で説明される。
具体的な実施態様において、造粒工程（ｉｉ）は、上記で説明したような湿式造粒法である。造粒工程（ｉｉ）が湿式造粒法である場合、顆粒は、適切には、（行われる場合は）磨砕の前に乾燥させ、続いて錠剤に圧縮する。
【００８５】
薬物即時放出錠剤組成物の製造方法のさらなる実施態様において、本方法は、工程（ｖ）からの錠剤をフィルムコーティングでコーティングすることをさらに含む。
化合物（Ｉ）は、所定の結晶性形状で存在する。本発明の具体的な形態において、化合物（Ｉ）は結晶性形状で存在しており、これは、ケンブリッジ結晶構造データベース（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃ  ｄａｔａｂａｓｅ）でフォーム１と称される。［Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−［４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−３−スルホンアミド（ＺＤ４０５４フォーム１）．Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃａ，Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  Ｏｎｌｉｎｅ（２００４），Ｅ６０（１０），ｏ１８１７−ｏ１８１９。
【００８６】
その他の形態において、本発明は、上記で定義された医薬組成物に関し、ここで化合物（Ｉ）は結晶性形状である。
さらにその他の形態において、本発明は、実質的にフォーム１としての化合物（Ｉ）を含む上記で定義された医薬組成物に関する。
【００８７】
実質的にフォーム１としてとは、９５％より多くのフォーム１が存在することを意味する。具体的には、９６％より多くのフォーム１が存在する。具体的には、９７％より多くのフォーム１が存在する。具体的には、９８％より多くのフォーム１が存在する。具体的には、９９％より多くのフォーム１が存在する。具体的には、９９．５％より多くのフォーム１が存在する。具体的には、９９．８％より多くのフォーム１が存在する。
【００８８】
すでに述べたように、本組成物が錠剤の形態である場合、錠剤は、適切には、フィルムでコーティングされる。我々は、着色されていない（白色の）フィルムコーティングを、コア質量に対して２．３％〜約３．２５％のレベルで有するコーティングされた錠剤コアは、光に晒した後化合物（Ｉ）の化学分解を示したことを見出した。酸化鉄顔料をコア質量に対して３．５％のレベルで含むフィルムコートでコーティングされた錠剤コアは、光に晒した後も有意な化学分解を示さなかった。それより低いレベルで酸化鉄顔料を含むフィルムコーティングを含むコーティングは、二酸化チタンを含む白色のフィルムコートの使用と比較して、光による化合物（Ｉ）の分解を減少させる可能性がある。本発明の一実施態様において、本組成物は、酸化第二鉄を含むコーティング、適切にはフィルムコーティングでコーティングされた錠剤の形態である。この実施態様において、酸化第二鉄は、適切には、錠剤の約０．０２５〜０．０７５質量％で存在し、例えば錠剤の約０．０５質量％で存在する。酸化第二鉄のコーティングは、例えばカラコン社（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ  Ｉｎｃ）から供給されたオパドライ（ＯｐａｄｒｙＴＭ）フィルムのような市販のコーティングを用いて塗布してもよい。
【００８９】
着色された（具体的にはベージュ色の）フィルムをコーティングを含む化合物（Ｉ）の製剤は、光誘起性の分解レベルが低いことから化学的に安定であるという点で、このような製剤は後期の製薬開発における薬剤の固形の剤形に関する必要条件を満たす。
【００９０】
一形態において、本医薬組成物は、１またはそれより多くの着色剤を含むコーティングを有する錠剤である。その他の形態において、本医薬組成物は、３種の着色剤を含むコーティングを有する錠剤である。その他の形態において、本医薬組成物は、酸化鉄顔料を含むコーティングを有する錠剤である。その他の形態において、本医薬組成物は、酸化鉄顔料を含むコーティングを有する錠剤である。その他の形態において、本医薬組成物は、酸化鉄（黄色）、酸化鉄（赤色）および酸化鉄（黒色）を含むコーティングを有する錠剤である。酸化鉄顔料を含むコーティングは市販されており、例えばオパドライ・ベージュ（Ｏｐａｄｒｙ  Ｂｅｉｇｅ）（カラコン０３Ｂ２７１６４）があり、これは、錠剤に水溶液または懸濁液として塗布してもよい
一形態において、本医薬組成物は、コーティング質量が例えば錠剤コア質量の１〜１０％の錠剤であり、例えば錠剤コア質量の２〜１０質量％、例えば錠剤コア質量の３〜６質量％の錠剤である。具体的には、コーティング質量は、錠剤コア質量の３〜４質量％である。その他の実施態様において、コーティング質量は、錠剤コア質量の約１〜約２質量％である。
【００９１】
一形態において、本医薬組成物は、１種またはそれより多くのフィルム形成剤を含むコーティングを有する錠剤である。その他の形態において、本医薬組成物は、１種のフィルム形成剤を含むコーティングを有する錠剤である。その他の形態において、本医薬組成物は、水溶性フィルム形成剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばヒプロメロース２９１０（ＰｈＥｕｒで定義されている）を含むコーティングを有する錠剤である。
【００９２】
一形態において、本医薬組成物は、１種またはそれより多くの乳白剤を含むコーティングを有する錠剤である。その他の形態において、本医薬組成物は、１種の乳白剤を含むコーティングを有する錠剤である。その他の形態において、本医薬組成物は、二酸化チタンを含むコーティングを有する錠剤である。
【００９３】
一形態において、本医薬組成物は、１種またはそれより多くの可塑剤を含むコーティングを有する錠剤である。その他の形態において、本医薬組成物は、１種の可塑剤を含むコーティングを有する錠剤である。その他の形態において、本医薬組成物は、ポリエチレングリコール可塑剤、例えばマクロゴール４００（ＰｈＥｕｒで定義されている）を含むコーティングを有する錠剤である。
【００９４】
錠剤のコーティングは、従来の当業界公知の方法を用いて行ってもよく、例えばパンコーティング装置でコーティングを用いて行ってもよい。フィルムコートは、錠剤コア上にフィルム形成剤、乳白剤、可塑剤および着色剤の水性懸濁液を噴霧することによって塗布してもよい。
【００９５】
その他の形態において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組成物に関し、この組成物は、酸化鉄（黄色）、酸化鉄（赤色）および酸化鉄（黒色）を含むコーティングを有する錠剤である。
【００９６】
その他の形態において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組成物に関し、この組成物は、ヒプロメロース２９１０、二酸化チタン、マクロゴール４００、酸化鉄（黄色）、酸化鉄（赤色）および酸化鉄（黒色）を含むコーティングを有する錠剤である。
【００９７】
その他の形態において、本発明は、マンニトールおよび／または微結晶性セルロースを含み、さらに酸化鉄（黄色）、酸化鉄（赤色）および酸化鉄（黒色）を含むコーティングを含む、式（Ｉ）で示される化合物を含むコアを含む錠剤に関する。
【００９８】
その他の形態において、本発明は、マンニトールおよび／または微結晶性セルロースを含み、さらに、ヒプロメロース２９１０、二酸化チタン、マクロゴール４００、酸化鉄（黄色）、酸化鉄（赤色）および酸化鉄（黒色）を含むコーティングを含む、式（Ｉ）で示される化合物を含むコアを含む錠剤に関する。
【００９９】
その他の形態において、コーティングは、５０〜７５質量％のフィルム形成剤を含む。具体的には、コーティングは、６０．５〜６４．５質量％のフィルム形成剤を含む。
その他の形態において、コーティングは、２０〜４０質量％の乳白剤を含む。具体的には、コーティングは、２７．５〜３１．５質量％の乳白剤を含む。
【０１００】
その他の形態において、コーティングは、５〜２０質量％の可塑剤を含む。具体的には、コーティングは、４．５〜８．５質量％の可塑剤を含む。
その他の形態において、コーティングは、０．５〜１０質量％の着色剤を含む。具体的には、コーティングは、１〜２質量％の着色剤を含む。
【０１０１】
その他の形態において、コーティングは、０．０２５〜０．０７５質量％の酸化鉄顔料を含む。
その他の形態において、コーティングは、０．０２５〜０．０７５質量％の酸化鉄顔料）、および、０．８〜１．２質量％の二酸化チタンを含む。例えば、約０．０５％の酸化鉄、および、約１質量％の二酸化チタンを含むコーティングであり、ここで質量は、コーティングが塗布される錠剤コア質量に対する質量％である。
【０１０２】
一形態において、本発明は、錠剤コアおよびコーティングを含む医薬組成物に関し、ここで錠剤コアは：
・コアの４．５〜８．５質量％の量のの化合物（Ｉ）；
・コアの７１．５〜７５．５質量％の量のマンニトール；および、
・コアの１０．５〜１４．５質量％の量の微結晶性セルロース、
を含み；および、ここで錠剤コア上のコーティングは：
・コーティングの０．７５〜１．７５質量％の量の酸化鉄（黄色）；
・コーティングの０．１〜０．６質量％の量の酸化鉄（赤色）；および、
・コーティングの０．０６〜１質量％の量の酸化鉄（黒色）、
を含む。
【０１０３】
その他の形態において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を含むコア、および、コーティングを含む医薬組成物に関し、コーティングは：
・６０．５〜６４．５質量％の量の水溶性フィルム形成剤、例えばヒプロメロース２９１０；
・２７．５〜３１．５質量％の量の二酸化チタン；
・４．５〜８．５質量％の量のポリエチレングリコール可塑剤、例えばマクロゴール４００；
・０．７５〜１．７５質量％の量の酸化鉄（黄色）；
・０．１〜０．６質量％の量の酸化鉄（赤色）；および、
・０．０６〜１質量％の量の酸化鉄（黒色）、
を含み；ここで質量は、コーティングの質量％である。
【０１０４】
その他の形態において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を含むコアとマンニトールとを含む医薬組成物に関し、ここで本医薬組成物は、任意に微結晶性セルロースおよびコーティングを含んでいてもよく、ここでコーティングは：
・６０．５〜６４．５質量％の量の水溶性フィルム形成剤、例えばヒプロメロース２９１０；
・２７．５〜３１．５質量％の量の二酸化チタン；
・４．５〜８．５質量％の量のポリエチレングリコール可塑剤、例えばマクロゴール４００；
・０．７５〜１．７５質量％の量の酸化鉄（黄色）；
・０．１〜０．６質量％の量の酸化鉄（赤色）；および、
・０．０６〜１質量％の量の酸化鉄（黒色）、
を含み；ここで質量は、コーティングの質量％である。
【０１０５】
その他の形態において、本発明は、錠剤コアとコーティングとを含む薬剤即時放出錠剤組成物に関し、ここで錠剤コアは：
・錠剤コアの６．０〜８．０質量％の量の式（Ｉ）で示される化合物；
・錠剤コアの７２．０〜７５．０質量％の量のマンニトール；
・錠剤コアの１０．５〜１４．５質量％の量の微結晶性セルロース；
・錠剤コアの２．５〜４．５質量％の量のクロスカルメロースナトリウム；および、
・錠剤コアの２．５〜４．５質量％の量のＰＶＰ（例えば、コリドンＴＭＫ３０またはプラスドンＴＭＫ２９／３２）；および、
・０．７５〜２．０質量％（例えば、０．８〜１．７５質量％）の量の滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、
を含み；および、ここで錠剤コア上のコーティングは、酸化鉄顔料を含み、さらにコーティングは、錠剤コアの３〜６質量％の量で存在する。
【０１０６】
その他の形態において、本発明は、錠剤コアとコーティングとを含む薬剤即時放出錠剤組成物に関し、ここで錠剤コアは：
・錠剤コアの６．０〜８．０質量％の量の式（Ｉ）で示される化合物；
・錠剤コアの７２．０〜７５．０質量％の量のマンニトール；
・錠剤コアの１０．５〜１４．５質量％の量の微結晶性セルロース；
・錠剤コアの２．５〜４．５質量％の量のクロスカルメロースナトリウム；および、
・錠剤コアの２．５〜４．５質量％の量のＰＶＰ（適切には、コリドン−Ｋ３０、または、プラスドンＫ２９／３２）；および、
・０．７５〜２．０質量％（例えば、０．８〜１．７５質量％）の量の滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、
を含み；および、ここで錠剤コア上のコーティングは：
・コーティングの６０．５〜６４．５質量％の量の水溶性フィルム形成剤、例えばヒプロメロース２９１０；
・コーティングの２７．５〜３１．５質量％の量の二酸化チタン；
・コーティングの４．５〜８．５質量％の量のポリエチレングリコール可塑剤、例えばマクロゴール４００；
・コーティングの０．７５〜１．７５質量％の量の酸化鉄（黄色）；
・コーティングの０．１〜０．６質量％の量の酸化鉄（赤色）；および、
・コーティングの０．０６〜１質量％の量の酸化鉄（黒色）含む。
【０１０７】
この実施態様において、適切には、コーティングは、錠剤コアの２．５〜５質量％の量で存在し、例えば錠剤コアの約３．５質量％の量で存在する。
本発明のさらなる形態において、医薬品として使用するための、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物を提供する。
【０１０８】
それゆえに、本発明のこの形態によれば、温血動物（例えばヒト）における癌治療のための、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物を提供する。
【０１０９】
本発明のその他の特徴によれば、温血動物（例えばヒト）における癌治療のための医薬品を製造するための、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１１０】
本発明のこの形態のさらなる特徴によれば、温血動物（例えばヒト）に、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物の有効量を投与することを含む癌の治療方法を提供する。
【０１１１】
本発明のその他の形態において、温血動物（例えばヒト）において癌細胞の異常な増殖を減少させるための、または、癌細胞の分化を誘導するための、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物を提供する。
【０１１２】
本発明のその他の形態において、温血動物（例えばヒト）において癌細胞の異常な増殖を減少させる、または、癌細胞の分化を誘導する医薬品を製造するための、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１１３】
本発明のその他の形態において、温血動物（例えばヒト）に、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物の有効量を投与することを含む、癌細胞の異常な増殖を減少させる、または、癌細胞の分化を誘導する方法を提供する。
【０１１４】
本発明のその他の形態において、温血動物（例えばヒト）の癌細胞においてアポトーシスを誘導するための、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物を提供する。
【０１１５】
本発明のその他の形態において、温血動物（例えばヒト）の癌細胞においてアポトーシスを誘導する医薬品を製造するための、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１１６】
本発明のその他の形態において、温血動物（例えばヒト）に、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物の有効量を投与することを含む、癌細胞においてアポトーシスを誘導する方法を提供する。
【０１１７】
本発明のその他の形態において、温血動物（例えばヒト）において癌細胞を供給する血管中で抗血管新生剤および血管標的薬剤を提供するための、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物を提供する。
【０１１８】
本発明のその他の形態において、温血動物（例えばヒト）において癌細胞を供給する血管中に抗血管新生剤および血管標的薬剤を提供する医薬品を製造するための、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１１９】
本発明のその他の形態において、温血動物（例えばヒト）に、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物の有効量を投与することを含む、癌細胞を供給する血管中に抗血管新生剤および血管標的薬剤を提供する方法を提供する。
【０１２０】
用語「血管標的薬剤」は、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物の作用部位が、腫瘍ではなく血管系それ自身にあると予想されるものと理解されるものとする。
【０１２１】
本発明のその他の形態において、温血動物（例えばヒト）における抗血管形成剤としての、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物を提供する。
【０１２２】
本発明のその他の形態において、温血動物（例えばヒト）における抗血管形成剤としての医薬品を製造するための、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１２３】
本発明のその他の形態において、温血動物（例えばヒト）に、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物の有効量を投与することを含む、抗血管新生作用を提供する方法を提供する。
【０１２４】
本発明のその他の形態において、温血動物（例えばヒト）における骨転移の阻害剤および浸潤阻害剤としての、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物を提供する。
【０１２５】
本発明のその他の形態において、温血動物（例えばヒト）における骨転移の阻害剤および浸潤阻害剤としての医薬品を製造するための、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１２６】
本発明のその他の形態において、温血動物（例えばヒト）に、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物の有効量を投与することを含む、骨転移の阻害方法および浸潤の阻害方法を提供する。
【０１２７】
本発明のその他の形態において、温血動物（例えばヒト）における骨転移の阻害剤としての、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物を提供する。
【０１２８】
本発明のその他の形態において、温血動物（例えばヒト）における骨転移の阻害剤としての医薬品を製造するための、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１２９】
本発明のその他の形態において、温血動物（例えばヒト）に、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物の有効量を投与することを含む、骨転移の阻害方法を提供する。
【０１３０】
本発明のその他の形態において、温血動物（例えばヒト）において骨転移を予防するための、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物を提供する。
【０１３１】
本発明のその他の形態において、温血動物（例えばヒト）において骨転移を予防する医薬品を製造するための、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１３２】
本発明のその他の形態において、温血動物（例えばヒト）に、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物の有効量を投与することを含む、骨転移の予防方法を提供する。
【０１３３】
本発明のその他の形態において、温血動物（例えばヒト）において骨転移を治療するための、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物を提供する。
【０１３４】
本発明のその他の形態において、温血動物（例えばヒト）において骨転移を治療する医薬品を製造するための、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１３５】
本発明のその他の形態において、温血動物（例えばヒト）に、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物の有効量を投与することを含む、骨転移の治療方法を提供する。
【０１３６】
本発明のさらなる形態において、本明細書において説明されているように、骨転移の阻害、治療および／または予防を提供し、ここで骨転移は、腎臓、甲状腺、肺、乳房または前立腺癌の結果である。
【０１３７】
本発明のその他の形態において、温血動物（例えばヒト）における高いエンドセリン−１生産に付随する痛みを予防または治療するための、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物を提供する。
【０１３８】
本発明のその他の形態において、温血動物（例えばヒト）における高いエンドセリン−１生産に付随する痛みを予防または治療する医薬品を製造するための、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１３９】
本発明のその他の形態において、温血動物（例えばヒト）に、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物の有効量を投与することを含む、高いエンドセリン−１生産に付随する痛みの治療方法を提供する。
【０１４０】
本発明のその他の形態において、温血動物（例えばヒト）における痛みを予防または治療するための、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物を提供する。
【０１４１】
本発明のその他の形態において、温血動物（例えばヒト）における痛みを予防または治療する医薬品を製造するための、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１４２】
本発明のその他の形態において、温血動物（例えばヒト）に、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物の有効量を投与することを含む、痛みの治療方法を提供する。
【０１４３】
本発明のその他の形態において、温血動物（例えばヒト）におけるＥＴＡ受容体刺激に付随する痛みを予防または治療するための、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物を提供する。
【０１４４】
本発明のその他の形態において、温血動物（例えばヒト）におけるＥＴＡ受容体刺激に付随する痛みを予防または治療する医薬品を製造するための、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１４５】
本発明のその他の形態において、温血動物（例えばヒト）に、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物の有効量を投与することを含む、ＥＴＡ受容体刺激に付随する痛みの治療方法を提供する。
【０１４６】
癌という場合、具体的に言えば、それは、食道癌、骨髄腫、肝細胞の、膵臓の、子宮頚癌、ユーイング腫瘍、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）−胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、リンパ腫、および、白血病を意味する。より具体的に言えば、それは、前立腺癌を意味する。加えて、より具体的に言えば、それは、ＳＣＬＣ、ＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌、卵巣癌、および／または、乳癌を意味する。加えて、より具体的に言えば、それは、前立腺癌、ＮＳＣＬＣ、卵巣癌、膀胱癌、胃癌、および／または、乳癌を意味する。加えて、より具体的に言えば、それは、前立腺癌、ＮＳＣＬＣ、卵巣癌、膀胱癌、および／または、胃癌を意味する。加えて、より具体的に言えば、それは、前立腺癌、ＮＳＣＬＣ、卵巣癌、および／または、膀胱癌を意味する。加えて、より具体的に言えば、それは、ＳＣＬＣを意味する。加えて、より具体的に言えば、それは、ＮＳＣＬＣを意味する。加えて、より具体的に言えば、それは、結腸直腸癌を意味する。加えて、より具体的に言えば、それは、卵巣癌を意味する。加えて、より具体的に言えば、それは、乳癌を意味する。その上、より具体的に言えば、それは、膀胱癌、食道癌、胃癌、黒色腫、子宮頚癌、および／または、腎臓癌を意味する。加えてそれは、子宮内膜、肝臓、胃、甲状腺、直腸および／または脳の癌を意味する。本発明のその他の形態において、上記癌は、黒色腫ではない。本発明のその他の実施態様において、具体的に言えば、上記癌は転移性の状態であり、より具体的に言えば、上記癌は骨への転移を引き起こす。本発明のさらなる実施態様において、具体的に言えば、上記癌は転移性の状態であり、より具体的に言えば、上記癌は皮膚への転移を引き起こす。本発明のさらなる実施態様において、具体的に言えば、上記癌は転移性の状態であり、より具体的に言えば、上記癌はリンパへの転移を引き起こす。本発明のさらなる実施態様において、癌は、転移性の状態ではない。
【０１４７】
当然のことながら、癌が転移性の状態である場合、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物は、転移の予防、治療および阻害によって、原発腫瘍の部位と転移の両方に作用する。
【０１４８】
本発明に係る組成物は、癌治療に単独で用いてもよい。あるいは、本発明に係る組成物はまた、癌治療のための所定のその他の抗癌剤と組み合わせて用いてもよく、このような抗癌剤は、例えば、ＷＯ２００４／０３５０５７、ＷＯ２００５／０２３２６４、および、ＷＯ２００６／０５６７６０で説明されているものが挙げられる。例えば、本発明に係る組成物は、痛みに関して無症状であるか、またはいくらか症状がある患者において、ホルモン抵抗性前立腺癌、具体的には転移性のホルモン抵抗性前立腺癌、より具体的には転移性のホルモン抵抗性前立腺癌を治療するためのドセタキセルと組み合わせると有用な場合もある。
【０１４９】
本発明の一形態において、痛みという場合、これは、高いエンドセリン−１レベルに付随する痛みである。本発明のその他の形態において、これは、ＥＴＢのダウンレギュレーションの発生により、異常なＥＴＡ刺激および／またはエンドセリン−１レベルの上昇が引き起こされている状況から生じたＥＴＡ受容体刺激に付随する痛みである。これは、具体的には癌に付随する痛みである。これは、より具体的には前立腺癌に付随する痛みである。
【０１５０】
加えて、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物は、例えば急性的に痛む状態、加えて慢性的に痛む状態などの、発生源と原因が異なる痛みの治療および／または予防において有用であることが期待される。このような痛みとしては、例えば、化学的、機械的、放射線（例えば日焼け）、熱（例えばやけど）、感染または炎症性の組織外傷または癌によって引き起こされる痛み、術後疼痛、産後の痛み、関節の状態（例えば、リウマチ様関節炎および変形性関節炎）に付随する痛み、歯の状態（例えば、虫歯および歯肉炎）に付随する痛み、筋筋膜疼痛および腰痛、骨の疾患（例えば、骨粗しょう症、悪性疾患のカルシウム過剰血症、および、ページェット病）に付随する痛み、および、スポーツによる傷害および捻挫に付随する痛みが挙げられる。
【０１５１】
また、中枢または末梢由来の神経障害性の痛みの状態も、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物を用いて治療または予防することができる。これらの疼痛状態の例は、三叉神経痛に付随する痛み、ヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）に付随する痛み、糖尿病性モノ／ポリニューロパシーに付随する痛み、神経の外傷に付随する痛み、脊髄の損傷に付随する痛み、中枢性卒中に付随する痛み、多発性硬化症に付随する痛み、および、パーキンソン病に付随する痛みである。
【０１５２】
また、その他の内臓由来の痛みの状態、例えば潰瘍、月経困難症、子宮内膜症、過敏性腸症候群、消化不良などによって引き起こされる痛みの状態も、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物で治療または予防することができる。
【０１５３】
本発明のさらなる形態は、神経障害性または中枢性疼痛の状態の経口治療のために、マンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物を使用することである。
【０１５４】
当然のことながら、本明細書において説明した使用および処理方法は、本明細書において説明したマンニトールおよび／または微結晶性セルロース含有の化合物（Ｉ）を含む組成物のいずれかを使用する可能性がある。
【実施例】
【０１５５】
実験の概要
【０１５６】
【化５】
2011500548.tif 000006
【０１５７】
硬度
シュロニガー（Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ）硬度計モデル６Ｄまたはそれと同等のものを用いて、欧州薬局方で指定された手順に従って硬度試験を行ったが（錠剤の押しつぶしに対する耐性）、試験される錠剤の数は、表に記載した通りとした。各錠剤の硬度をその直径に沿って測定した。平均「硬度」は、キロポンド（ｋｐ）で報告した。
【０１５８】
崩壊時間
欧州薬局方で指定された手順に従って、ただしディスクを用いず、媒体として水を用いて崩壊時間を測定した。崩壊時間は、分で報告した。
【０１５９】
化合物（Ｉ）の分析および不純物
化合物（Ｉ）、化合物（Ｉ）ホルミルヒドラジド、および、全不純物の含有量を高速液体クロマトグラフィーＨＰＬＣを用いて決定した。以下の表１に記載の濃度勾配プログラムで定義した通りに、水／アセトニトリル／ギ酸を９００：１００：２（溶出液Ａ）／４００：６００：２（溶出液Ｂ）の比率で含む移動相に１０μＬのサンプルを注入した。
【０１６０】
不純物量決定のための溶液は、抽出溶媒として１：１のアセトニトリル：水を用いて、細粒化した既知質量の錠剤から抽出し、続いて０．４５ミクロンのＰＴＦＥフィルターでろ過し、試験溶液中の化合物（Ｉ）の目標濃度が０．２５ｍｇ／ｍＬになるように製造した。
【０１６１】
【表１】
2011500548.tif 000007
【０１６２】
移動相は、ゼロ時間で１００％の溶出液Ａとして開始し、続いて溶出液Ｂの比率を次第に且つ直線的に増加させることによって組成を改変し、５０分後には移動相に１００％の溶出液Ｂが含まれるようにした。この組成を１分間維持し、続いてカラムを平衡化するために１００％の溶出液Ａに戻した。
【０１６３】
不純物の分離は、３．５μｍの粒度を有するウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）のシンメトリー（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ）Ｃ８固定相を充填した長さ１５ｃｍ×内径４．６ｍｍのカラムを用いて行われた。移動相の流速を１．０ｍＬ／分とし、温度を２５℃に制御し、不純物濃度を２５４ｎｍでの吸光度の比較によって決定し、波長が変えられるＵＶ検出器を用いて、参照標準として外部の化合物（Ｉ）の波長を用いて測定した。
【０１６４】
溶解
米国薬局方（ＵＳＰ）の一般的な方法に従って、装置２を用いて、溶解媒体として９００ｍＬの０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．８）を用い、撹拌速度を５０ｒｐｍとして溶解度を決定した。１５、３０および４５分の時点で、１０ｍｌの溶解媒体を引き出し、０．４５μｍのＰＴＦＥフィルターでろ過し、最初の２ｍｌのろ液を捨てた。上述の手順に類似したＨＰＬＣの手順を用いて（ただし、この方法は、移動相として水：アセトニトリルオルトリン酸を７００：３００：２の比率で用いて均一濃度の条件下で行われた）、溶液中の化合物（Ｉ）の量を測定した。サンプル体積は５０μＬであり、固定相をジョーンズ・クロマトグラフィー・ジェネシス（Ｊｏｎｅｓ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｇｅｎｅｓｉｓ）Ｃ１８とし、移動相の流速は、１．５ｍＬ／分であり、温度を４０℃に制御し、測定波長は、２２４ｎｍであった。
【０１６５】
破砕性
２０個の錠剤の重さを正確に量り、回転ドラム（コプレイ（Ｃｏｐｌｅｙ）ＴＡ−１０またはそれと同等のもの）に入れた。ドラムを１００回回転させ、錠剤を取り出した。目の詰まっていないほこり状のものを錠剤から除去し、再度錠剤の重さを量った。破砕性は、質量の損失として示され、これは、最初の質量に対するパーセンテージとして計算される。
【０１６６】
実験および結果
以下の結果および表において、「ＮＤ」と記載されている場合、当然のことながら、これは、用いられた方法の検出限界よりも低い値であることを述べているものとする。
【０１６７】
実施例１：化合物（Ｉ）の強制分解試験
暗い室内および高温（表２）、および、室温で２時間、光に晒した状態（表３）における水性緩衝液の溶液中での最初の濃度０．５ｍｇ／ｍＬにおける医薬物質の化合物（Ｉ）の２４時間の安定性を、強制分解試験で調査した。表２および３に結果をまとめる。表２および３に記載の「ＮＤ」は、「測定されなかった」ことを意味する。
【０１６８】
【表２】
2011500548.tif 000008
【０１６９】
【表３】
2011500548.tif 000009
【０１７０】
実施例２：ラクトースベースの錠剤の安定性試験
化合物（Ｉ）ラクトースベースの錠剤を、表４で示した製剤を用いて、湿式造粒法、圧縮およびフィルムコーティング法を用いて製造した。粉末化した成分（結合剤および滑沢剤以外）を適切なミキサーに入れ、混合して、均一の分布の医薬物質（化合物（Ｉ））を製造した。結合剤の水溶液（ポビドン）を製造し、これを上記粉末に添加し、適切な湿った塊が得られるまでさらに混合した。湿った塊をスクリーン（メッシュサイズ９ｍｍ）に通過させ、得られた顆粒を適切な含水量（２質量％未満）になるまで乾燥させた。
【０１７１】
この乾燥した顆粒に滑沢剤を添加し、続いてこれを適切なスクリーン（メッシュサイズ１．４ｍｍ）に通過させ、その後ブレンドした。ブレンドした顆粒を、錠剤形成装置（必要な硬度、崩壊および外観を有する錠剤を得るために、回転式のプレスを用いた）を用いて圧縮して錠剤コアにした。続いて圧縮したコアを、目打ちされたドラム式コーター（例えば、オハラ（Ｏ’ｈａｒａ）のコーター）を用いて、フィルムコーティング構成要素の水性懸濁液でコーティングした。
【０１７２】
【表４】
2011500548.tif 000010
【０１７３】
これらの錠剤を、製造直後に、および、表５で示したような温度および相対湿度（ＲＨ）の様々な条件下での貯蔵期間の後に、化合物（Ｉ）の分析および不純物に関して試験した。
【０１７４】
【表５】
2011500548.tif 000011
【０１７５】
実施例３：賦形剤の適合性試験
表６で示す実験計画表に従って、可能性のある材料を評価した。
【０１７６】
【表６】
2011500548.tif 000012
【０１７７】
各実験について、以下の製剤を用いた：
【０１７８】
【表７】
2011500548.tif 000013
【０１７９】
この試験に関して錠剤コアを、実施例２で説明したものと類似の湿式造粒法を用いた湿式造粒法、圧縮工程を用いて製造した。これらの錠剤コアを、製造直後に、および、表８で示したような温度および相対湿度（ＲＨ）の様々な条件下での貯蔵期間の後に化合物（Ｉ）分析／不純物および溶解に関して試験した。
【０１８０】
【表８】
2011500548.tif 000014
【０１８１】
実施例４：マンニトール／微結晶性セルロース製剤
（ｉ）マンニトール、および、（ｉｉ）マンニトールおよび微結晶性セルロースを含むプラセボ錠剤コアをそれらの引張強度および崩壊時間に関して調査した。
【０１８２】
実施例４ｉ：充填剤としてマンニトールを用いて製造されたプラセボ錠剤コア
【０１８３】
【表９】
2011500548.tif 000015
【０１８４】
実施例４ｉで説明した製剤を、実施例２で説明されている方法と類似の方法で湿式造粒および圧縮法によって製造したが、乾燥混合段階における粉末として結合剤を添加し、湿式混合段階での顆粒化の媒体として水を用いた。
【０１８５】
実施例４ｉｉ：充填剤としてマンニトールおよび微結晶性セルロースを用いて製造されたプラセボ錠剤コア
【０１８６】
【表１０】
2011500548.tif 000016
【０１８７】
実施例４ｉｉで説明した製剤を、実施例２で説明した方法に類似した湿式造粒および圧縮法によって製造したが、乾燥混合段階における粉末として結合剤を添加し、湿式混合段階における顆粒化の媒体として水を用いた。
【０１８８】
実施例４ｉおよび４ｉｉからの錠剤コアを、製造直後に、および、表１１で示したように、温度およびＲＨの様々な条件下で４週間貯蔵した後に硬度および崩壊時間に関して試験した。
【０１８９】
【表１１】
2011500548.tif 000017
【０１９０】
実施例５：製剤
表１２に１０ｍｇ錠剤の製剤を示す。
【０１９１】
【表１２−１】
2011500548.tif 000018
【０１９２】
錠剤は、例えば以下の湿式造粒法を用いて製造してもよい：
化合物（Ｉ）（１．３３４ｋｇ）、マンニトール（パーテックＭ２００、メルク、１４．７６ｋｇ）、微結晶性セルロース（アビセルTMＰＨ１０１、ＦＭＣ、２．５ｋｇ）、クロスカルメロースナトリウム（アクジゾル、ＦＭＣ、６００ｇ）、および、ポリビニルピロリドン（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ、６００ｇ）をベクター（Ｖｅｃｔｏｒ）ＧＭＸ７５高剪断ブレンダーで一緒に混合する。この混合物に水（４．５ｋｇ、添加速度は１．２ｋｇ／分）を噴霧し、この混合物を約５分間造粒する。得られた顆粒をオハラ３０／６０流動層乾燥機（吸気温度７０℃、顆粒層を流動させるのに十分な空気流速で）で含水量が２％ｗ／ｗ未満になるまで乾燥させ、クアドロ・コ・ミル（Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏ  ｍｉｌ）１９４（スクリーンメッシュは０．０６２インチ（１．６ｍｍ）、４００ｒｐｍ）を用いて乾燥した顆粒を磨砕する。
【０１９３】
上記の部分のうち４種を合わせて、８００ｇのステアリン酸マグネシウムを添加した。この８０ｋｇのバッチをファーマテック（Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ）ＢＶ４００ブレンダーに移し、この混合物をブレンドした。続いて、ＩＭＡキリアン・シンセシス（ＩＭＡ  Ｋｉｌｉａｎ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）５００タブレットプレス機（錠剤８０，０００個／時間、圧縮力は７．５ｋＮ）を用いてこの混合物を錠剤に圧縮した（１５０ｍｇの圧縮質量、プレーン、丸形、直径７ｍｍの両凸型）。続いて、マネスティー・プレミア（Ｍａｎｅｓｔｙ  Ｐｒｅｍｉｅｒ）２００コーターを用いて、オパドライ・ベージュ（カラコン０３Ｂ２７１６４、３１５ｇ／ｋｇ水溶液）でこの錠剤をコーティングした。塗布されたコーティング溶液全量は、錠剤コアの質量ごとに３５ｇ／ｋｇのオパドライと同等である。
【０１９４】
またこれらの錠剤は、造粒用液体として上述の方法での水の代わりに水性ＰＶＰを用いて製造してもよい。
表１２Ａに１５ｍｇの錠剤の製剤を示す。
【０１９５】
【表１２−２】
2011500548.tif 000019
【０１９６】
１５ｍｇの錠剤は、表１２で示した１０ｍｇの錠剤の製造に関して説明した方法と類似の方法を用いて製造することもできる。
表１２で説明したようにして製造したベージュ色のフィルムでコーティングされた１０ｍｇの錠剤のバッチで安定性試験を行い；および、その結果を表１３にまとめた。
【０１９７】
【表１３】
2011500548.tif 000020
【０１９８】
実施例６：マンニトールのグレードの比較
マンニトールが、錠剤製造中の医薬品賦形剤として使用するための２つのグレードのものを利用することができ：湿式造粒グレード、例えばロケットフレール社から供給されたパーリトール（Ｒ）Ｃ、および、直接圧縮グレード、例えばメルク・ケミカルズ社から供給されたパーテックＴＭを利用することができる。表１２で説明したような錠剤コアの３つのバッチを、表１４に示したマンニトールのグレードと製造方法を用いて加工した。
【０１９９】
【表１４】
2011500548.tif 000021
【０２００】
直接圧縮法を用いて、直接圧縮による錠剤を製造した。化合物（Ｉ）およびマンニトールを篩ってボウルに入れ、続いてプラネタリーミキサー中で１０分間一緒に混合した。続いてこのボウルに残存するマンニトール、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびポビドンＫ２９／３２を添加し、この混合物をさらに１０分間混合した。続いてステアリン酸マグネシウムを篩を通して添加し、この混合物をさらに５分間混合した。続いて得られた混合物を５．０ＫＮの目標圧縮力を用いて錠剤コアに圧縮した。
【０２０１】
実施例２で説明されている方法と類似の方法で、湿式造粒法を用いて製造した錠剤を製造した。
これまでに説明された手順を用いて（ただし、溶解媒体は、５００ｍＬのｐＨ１．４塩化ナトリウム／塩酸緩衝液（０．１Ｍ）であり、撹拌速度は、７５ｒｐｍとした）、錠剤コアの３つのバッチの物理特性を決定し、溶解度を測定した。表１５にその結果をまとめた。
【０２０２】
【表１５】
2011500548.tif 000022
【０２０３】
実施例７：化合物（Ｉ）を含むマンニトール／微結晶性セルロース製剤
最終的な製剤（表１２）の場合と同じように同じ比率で化合物（Ｉ）およびステアリン酸マグネシウムを含み、結合剤および崩壊剤の含量を高め（３％から５％に）、微結晶性セルロース（表１６）を含ませず、さらに微結晶性セルロースの含有量を１２．５％から２５％に高めた（表１７）２種の実験用バッチを製造した。得られた錠剤コアを、製造直後に、および、２５℃／６５％ＲＨで１６ヶ月貯蔵した後に（表１８）硬度に関して試験した。
【０２０４】
【表１６】
2011500548.tif 000023
【０２０５】
【表１７】
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【０２０６】
【表１８】
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【国際調査報告】
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