(57)【要約】  本発明は、一般に、ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈ受容体）のリガンド、ｎＡＣｈ受容体の活性化、およびニコチン性アセチルコリン受容体の欠陥または機能不全と関連している疾患状態、特に脳の疾患状態の処置の分野に関する。さらに、本発明は、α７ｎＡＣｈ受容体サブタイプのリガンドとして作用する新規な化合物、かかる化合物の調製方法、かかる化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法に関する。かかる新規な化合物は、式Ｉ：【化１】2011500728.tif 000086（式中、Ｘ、Ｒ１、およびＲ２は、本明細書中で規定のとおりである。）で表される化合物を含む。
2011500728.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011500728.tif 000072
（式中、
Ｘは、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＳまたはＯであり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素原子、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくはＲ１１で１もしくは２回以上置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換もしくはＲ１１で１もしくは２回以上置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルケニル、ハロ、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＲ３Ｒ４、非置換もしくはＲ１２で１もしくは２回以上置換されたアリール、非置換もしくはＲ１２で１もしくは２回以上置換されたヘテロシクリル、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２、またはＣＮであるか、あるいは
Ｒ１とＲ２が一緒になって
【化２】
2011500728.tif 000073
であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素原子、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ３〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ３〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくはＲ１１で１もしくは２回以上置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換もしくはＲ１１で１もしくは２回以上置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルケニル、非置換もしくはＲ１２で１もしくは２回以上置換されたアリール、非置換もしくはＲ１２で１もしくは２回以上置換されたヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は、各々独立して、ＣＲ７またはＮであり、ここで、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４のうち２以上がＮであるとこはなく；
Ｖ１およびＶ２は、各々独立して、Ｏ、ＣＲ８Ｒ８、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ３であり、ただし、Ｖ１またはＶ２の一方がＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ３を表す場合、他方はＣＲ８Ｒ８であるものとし；
ｍは、３、４、５または６であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｐは、１または２であり；
Ｒ５およびＲ８は、各々独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、アリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ７は、水素原子、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくはＲ１１で１もしくは２回以上置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換もしくはＲ１１で１もしくは２回以上置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルケニル、ハロ、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＲ３Ｒ４、非置換もしくはＲ１２で１もしくは２回以上置換されたアリール、非置換もしくはＲ１２で１もしくは２回以上置換されたヘテロシクリル、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＯ２、またはＣＮであり；
Ｒ８は、各場合において独立して、
Ｈ、
非置換またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロもしくはＮＲ３Ｒ４で１もしくは２回以上置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、
Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ＯＨ、
ハロ、あるいは
ＮＲ３Ｒ４であるか、または
２つのＲ８が一緒になってオキソを表していてもよい；
Ｒ９は、各場合において独立して、水素原子、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくはＲ１１で１もしくは２回以上置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換もしくはＲ１１で１もしくは２回以上置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルケニル、非置換もしくはＲ１２で１もしくは２回以上置換されたアリール、または非置換もしくはＲ１２で１もしくは２回以上置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ１０は、各場合において独立して、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルキニルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（該アルキル基は各々、独立して、１〜６個の炭素原子を有する）、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキル−アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル（該アルキル基は各々、独立して、１〜６個の炭素原子を有する）、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、２〜７個の炭素原子を有するアルカノイル、ベンゾイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファモイル、フェノキシ、ホルミルオキシ、２〜７個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ、およびベンゾイルオキシであり；
Ｒ１１は、各場合において独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルキニルオキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（該アルキル基は各々、独立して、１〜６個の炭素原子を有する）、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキル−アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル（該アルキル基は各々、独立して、１〜６個の炭素原子を有する）、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、２〜７個の炭素原子を有するアルカノイル、ベンゾイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファモイル、フェノキシ、ホルミルオキシ、２〜７個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ、およびベンゾイルオキシであり；
Ｒ１２は、各場合において独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルキニルオキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（該アルキル基は各々、独立して、１〜６個の炭素原子を有する）、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキル−アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル（該アルキル基は各々、独立して、１〜６個の炭素原子を有する）、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、２〜７個の炭素原子を有するアルカノイル、ベンゾイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファモイル、フェノキシ、ホルミルオキシ、２〜７個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ、およびベンゾイルオキシであり；
Ｒ１３は、各場合において独立して、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ３〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ３〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくはＲ１１で１もしくは２回以上置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換もしくはＲ１１で１もしくは２回以上置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルケニル、非置換もしくはＲ１２で１もしくは２回以上置換されたアリール、非置換もしくはＲ１２で１もしくは２回以上置換されたヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である。）
で表される化合物もしくはその互変異性体、またはその薬剤学的に許容し得る塩、エステル、もしくはエステルの塩、並びに、かかる化合物が対掌性を示す場合には、エナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物の形態であり得るか、または単一のエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーの形態であり得る。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、水素原子、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルケニル、ハロ、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＲ３Ｒ４、非置換もしくはＲ１１で１もしくは２回以上置換されたアリール、非置換もしくはＲ１１で１もしくは２回以上置換されたヘテロシクリル、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２、またはＣＮであるか、あるいは
Ｒ１とＲ２が一緒になって
【化３】
2011500728.tif 000074
である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｘが、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＳまたはＯであり；
Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、水素原子、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、ＮＨ２、非置換もしくはＲ１１で１もしくは２回以上置換されたフェニル、非置換もしくはＲ１１で１もしくは２回以上置換されたナフチル、非置換もしくはＲ１１で１もしくは２回以上置換された１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、非置換もしくはＲ１１で１もしくは２回以上置換されたピリジル、非置換もしくはＲ１１で１もしくは２回以上置換されたチエニル、もしくはＮＯ２であるか、または
Ｒ１とＲ２が一緒になって
【化４】
2011500728.tif 000075
であり；
並びに、ｍが、３、４、５または６である、
請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、水素原子、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、ＮＨ２、非置換もしくはＲ１１で１もしくは２回以上置換されたフェニル、非置換もしくはＲ１１で１もしくは２回以上置換されたナフチル、非置換もしくはＲ１１で１もしくは２回以上置換された１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、非置換もしくはＲ１１で１もしくは２回以上置換されたピリジル、非置換もしくはＲ１１で１もしくは２回以上置換されたチエニル、もしくはＮＯ２であるか、または
Ｒ１とＲ２が一緒になって
【化５】
2011500728.tif 000076
である、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アセチル、プロピオニル、アセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）、フェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、アミノフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、ナフチル、ピリジル、メチルピリジル、エチルピリジル、メトキシピリジル、エトキシピリジル、フルオロピリジル、クロロピリジル、アミノピリジル、シアノピリジル、ニトロピリジル、チエニル、メチルチエニル、フルオロチエニル、クロロチエニル、ピラゾール、またはメチルピラゾールである、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アセチル、プロピオニル、アセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、もしくはカルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）であり、および／または
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アセチル、プロピオニル、アセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）、フェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、アミノフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、ナフチル、ピリジル、メチルピリジル、エチルピリジル、メトキシピリジル、エトキシピリジル、フルオロピリジル、クロロピリジル、アミノピリジル、シアノピリジル、ニトロピリジル、チエニル、メチルチエニル、フルオロチエニル、クロロチエニル、ピラゾール、またはメチルピラゾールである、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アセチル、プロピオニル、アセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、もしくはカルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）であり、および／または
Ｒ２が、フェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、アミノフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、ナフチル、ピリジル、メチルピリジル、エチルピリジル、メトキシピリジル、エトキシピリジル、フルオロピリジル、クロロピリジル、アミノピリジル、シアノピリジル、ニトロピリジル、チエニル、メチルチエニル、フルオロチエニル、クロロチエニル、ピラゾール、またはメチルピラゾールである、請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ１とＲ２が一緒になって−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、または−（ＣＨ２）６−である、請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｒ１とＲ２が一緒になって−（ＣＨ２）３−または−（ＣＨ２）６−である、請求項８の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１とＲ２が一緒になって
【化６】
2011500728.tif 000077
である、請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｘが、ＮＨ、ＳまたはＯである、請求項１の化合物。
【請求項１２】
ＸがＯである、請求項１１の化合物。
【請求項１３】
化合物が、式Ｉａ：
【化７】
2011500728.tif 000078
で表されるものである、請求項１の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アセチル、プロピオニル、アセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）、フェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、アミノフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、ナフチル、ピリジル、メチルピリジル、エチルピリジル、メトキシピリジル、エトキシピリジル、フルオロピリジル、クロロピリジル、アミノピリジル、シアノピリジル、ニトロピリジル、チエニル、メチルチエニル、フルオロチエニル、クロロチエニル、ピラゾール、またはメチルピラゾールである、請求項１３の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アセチル、プロピオニル、アセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、もしくはカルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）であり、および／または
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アセチル、プロピオニル、アセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）、フェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、アミノフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、ナフチル、ピリジル、メチルピリジル、エチルピリジル、メトキシピリジル、エトキシピリジル、フルオロピリジル、クロロピリジル、アミノピリジル、シアノピリジル、ニトロピリジル、チエニル、メチルチエニル、フルオロチエニル、クロロチエニル、ピラゾール、もしくはメチルピラゾールである、請求項１３の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アセチル、プロピオニル、アセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびカルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）であり、ならびに／または
Ｒ２が、フェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、アミノフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、ナフチル、ピリジル、メチルピリジル、エチルピリジル、メトキシピリジル、エトキシピリジル、フルオロピリジル、クロロピリジル、アミノピリジル、シアノピリジル、ニトロピリジル、チエニル、メチルチエニル、フルオロチエニル、クロロチエニル、ピラゾール、もしくはメチルピラゾールである、請求項１３の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１とＲ２が一緒になって−（ＣＨ２）３、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、または−（ＣＨ２）６−である、請求項１３の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１とＲ２が一緒になって−（ＣＨ２）３−または−（ＣＨ２）６−である、請求項１７の化合物。
【請求項１９】
化合物が、式Ｉｂ：
【化８】
2011500728.tif 000079
で表されるものである、請求項１の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アセチル、プロピオニル、アセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）、フェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、アミノフェニル、シアノフェニル、またはニトロフェニルである、請求項１９の化合物。
【請求項２１】
化合物が、式Ｉｃ：
【化９】
2011500728.tif 000080
で表されるものである、請求項１の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アセチル、プロピオニル、アセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）、フェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、アミノフェニル、シアノフェニル、またはニトロフェニルである、請求項２１の化合物。
【請求項２３】
化合物が、式Ｉｄ：
【化１０】
2011500728.tif 000081
で表されるものである、請求項１の化合物。
【請求項２４】
Ｒ７が、各場合において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アセチル、プロピオニル、アセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）、またはメトキシピロリジニルである、請求項２３の化合物。
【請求項２５】
Ｒ７基が１つだけ存在し、前記１つのＲ７基が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アセチル、プロピオニル、アセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはカルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）である、請求項２３の化合物。
【請求項２６】
Ｒ７が、各場合において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アセチル、プロピオニル、アセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはカルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）である、請求項２３の化合物。
【請求項２７】
化合物が、式Ｉｅ：
【化１１】
2011500728.tif 000082
で示されるものである、請求項１の化合物。
【請求項２８】
Ｒ７が、各場合において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アセチル、プロピオニル、アセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはカルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）
である、請求項２７の化合物。
【請求項２９】
Ｒ７が、各場合において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アセチル、プロピオニル、アセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはカルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）である、請求項２７の化合物。
【請求項３０】
化合物が、式Ｉｆ：
【化１２】
2011500728.tif 000083
で示されるものである、請求項１の化合物。
【請求項３１】
Ｒ７が、各場合において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アセチル、プロピオニル、アセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはカルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）である、請求項３０の化合物。
【請求項３２】
Ｒ７が、各場合において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アセチル、プロピオニル、アセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはカルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）である、請求項３０の化合物。
【請求項３３】
化合物が、式Ｉｇ：
【化１３】
2011500728.tif 000084
で表されるものである、請求項１の化合物。
【請求項３４】
Ｒ７が、各場合において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アセチル、プロピオニル、アセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはカルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）である、請求項３３の化合物。
【請求項３５】
Ｒ７が、各場合において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アセチル、プロピオニル、アセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはカルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）である、請求項３４の化合物。
【請求項３６】
化合物が、式Ｉｈ：
【化１４】
2011500728.tif 000085
で表されるものである、請求項１の化合物。
【請求項３７】
Ｒ９が、各場合において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アセチル、プロピオニル、アセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはカルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）である、請求項３６の化合物。
【請求項３８】
Ｒ９が、各場合において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アセチル、プロピオニル、アセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはカルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）である、請求項３６の化合物。
【請求項３９】
化合物が、
４−［（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルボニル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−｛［５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−｛［５−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−｛［５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−（１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルボニル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−｛［５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）イソチアゾール−４−アミン、
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール、
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｃ］ピラゾール、
４−｛［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−｛［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−｛［５−（３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
５’−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−１−メチル−１Ｈ，２’Ｈ−３，３’−ビピラゾール、
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−６−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール、
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−８−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール、
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール、
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−６−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
４−（イソチアゾール−３−イルカルボニル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン
４−［（５−ブロモイソチアゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−１，５−ジヒドロイソクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−７−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
７−ブロモ−３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール、
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン、および
その互変異性体、およびその薬剤学的に許容し得る塩、並びに
かかる化合物が対掌性を示す場合には、エナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物の形態であり得るか、または単一のエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーの形態であり得るものから選択されるものである、請求項１の化合物。
【請求項４０】
化合物が、
４−［（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルボニル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−｛［５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−｛［５−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−｛［５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−（１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルボニル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−｛［５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）イソチアゾール−４−アミン、
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール、
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−イルカルボニル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｃ］ピラゾール、
４−｛［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−｛［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１）４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−｛［５−（３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
５’−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−１−メチル−１Ｈ，２’Ｈ−３，３’−ビピラゾール、
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−６−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール、
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−８−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール、
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール、
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−６−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
４−（イソチアゾール−３−イルカルボニル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン
４−［（５−ブロモイソチアゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−１，５−ジヒドロイソクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−−イルカルボニル）−７−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
７−ブロモ−３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール、および
その互変異性体、およびその薬剤学的に許容し得る塩、並びに
かかる化合物が対掌性を示す場合には、エナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物の形態であり得るか、または単一のエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーの形態であり得るものから選択されるものである、請求項３９の化合物。
【請求項４１】
化合物が、
４−［（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルボニル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−｛［５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−｛［５−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−｛［５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−（１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルボニル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−｛［５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）イソチアゾール−４−アミン、
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール、
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｃ］ピラゾール、
４−｛［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−｛［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−｛［５−（３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
５’−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−１−メチル−１Ｈ，２’Ｈ−３，３’−ビピラゾール、
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−６−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール、
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−８−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール、
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール、および
その互変異性体、およびその薬剤学的に許容し得る塩、並びに
かかる化合物が対掌性を示す場合には、エナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物の形態であり得るか、または単一のエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーの形態であり得るものから選択されるものである、請求項３９の化合物。
【請求項４２】
化合物が、
（１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルボニル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン塩酸塩、および
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール塩酸塩、および
その互変異性体、およびその薬剤学的に許容し得る塩、並びに
かかる化合物が対掌性を示す場合には、エナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物の形態であり得るか、または単一のエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーの形態であり得るものから選択されるものである、請求項３９の化合物。
【請求項４３】
請求項１〜４２のいずれか１項の化合物、および薬剤学的に許容し得る担体を含んでなる薬剤組成物。
【請求項４４】
少なくとも１種類のさらなる活性薬剤をさらに含み、前記さらなる活性薬剤が、別のα−７アゴニスト、ＰＤＥ４インヒビター、カルシウムチャネル遮断薬、ムスカリン性ｍ１もしくはｍ２モジュレーター、アデノシン受容体モジュレーター、アンパカイン、ＮＭＤＡ−Ｒモジュレーター、ｍＧｌｕＲモジュレーター、ドーパミンモジュレーター、セロトニンモジュレーター、カンナビノイドモジュレーター、コリンエステラーゼインヒビター、ＡＤＨＤの処置のための薬剤、抗鬱薬、抗炎症剤、抗精神病薬、βセクレターゼモジュレーター、双極性障害用薬剤、ＧＡＢＡ作動薬、γセクレターゼモジュレーター、ヒスタミンＨ３、キナーゼインヒビター、ＭＡＯ−Ｂインヒビター、気分安定薬、５ＨＴ４調節剤、５ＨＴ６アンタゴニスト、またはα４β２調節剤である、請求項４３の薬剤組成物。
【請求項４５】
患者に、有効量の請求項１〜４２のいずれか１項の化合物を投与することを含んでなる、精神病性疾患、コリン作動系の機能不全を伴う神経変性疾患、および／または記憶および／または認知障害の病状を患う患者の処置方法。
【請求項４６】
前記患者が、統合失調症、不安、躁病、鬱病、または躁鬱病を患う患者である、請求項４５の方法。
【請求項４７】
前記患者が、ツレット症候群、パーキンソン病、またはハンチントン病を患う患者である、請求項４５の方法。
【請求項４８】
前記患者が、アルツハイマー病、レヴィー小体型認知症、筋萎縮性側索硬化症、記憶障害、記憶喪失、認知欠陥、注意欠陥、または注意欠陥過活動性障害を患う患者である、請求項４５の方法。
【請求項４９】
前記患者が、アルツハイマー病、ピック病、びまん性レヴィー小体病、進行性核上性麻痺（スティール−リチャードソン症候群）、多系統変性（シャイ−ドレーガー症候群）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含む運動ニューロン疾患、、変性運動失調、大脳皮質基底核変性症、グアムのＡＬＳ−パーキンソン痴呆複合、亜急性硬化性汎脳炎、ハンチントン病、パーキンソン病、シヌクレイン病、一次性進行性失語症、線条体黒質変性症、マチャド−ジョセフ病／脊髄小脳性運動失調３型、オリーブ橋小脳変性、ジル・ド・ラ・ツレット病、延髄麻痺、偽性延髄麻痺、脊髄性筋萎縮症、脊髄延髄性筋萎縮（ケネディ病）、原発性側索硬化症、家族性痙性対麻痺、ヴェルドニッヒ−ホフマン病、クーゲルベルク−ヴェランデル病、テイ−サックス病、ザントホフ病、家族性痙性疾患、ヴォールファルト−クーゲルベルク−ヴェランデル病、痙性不全対麻痺、進行性多病巣性白質脳障害、クロイツフェルト−ヤーコブ病、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、クールー、または致死性家族性不眠症を患う患者である、請求項４５の方法。
【請求項５０】
前記患者が、脳虚血、脳梗塞、頭蓋内出血、または頭蓋内および脊椎内障害に起因する神経変性障害を患う患者である、請求項４５の方法。
【請求項５１】
前記患者が、加齢性認知症もしくは他の認知症、または記憶喪失を伴う病状を患う患者である、請求項４５の方法。
【請求項５２】
前記患者が、アルツハイマー病による記憶障害、加齢による軽度認知障害、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤーコブ病、鬱病、加齢、頭部外傷、脳卒中、ＣＮＳ低酸素症、脳の老化、多発脳梗塞性認知症、ＨＩＶ、または心血管疾患を患う患者である、請求項４５の方法。
【請求項５３】
前記患者が、化学療法、腎臓透析、術後の外科処置、または双極性障害の結果としての記憶障害を患う患者である、請求項４５の方法。
【請求項５４】
前記患者が、アルツハイマー病による認知症を患う患者である、請求項４５の方法。
【請求項５５】
前記患者が、遺伝性脳血管障害、非神経障害性遺伝性アミロイド、ダウン症候群、マクログロブリン血症、続発性家族性地中海熱、マックル−ウェルズ症候群、多発性骨髄腫、膵臓および心臓関連アミロイドーシス、慢性血液透析関節症、フィンランド型アミロイドーシス、またはアイオワ型アミロイドーシスを患う患者である、請求項４５の方法。
【請求項５６】
患者に、有効量の請求項１〜４２のいずれか１項の化合物を投与することを含んでなる、アルコール離脱のために患者を処置する方法、または抗中毒療法で患者を処置する方法。
【請求項５７】
患者に、有効量の請求項１〜４２のいずれか１項の化合物を投与することを含んでなる、ニコチン中毒、痛み、時差ぼけ、肥満および／または糖尿病を患う患者の処置方法、または患者に禁煙を促す方法。
【請求項５８】
患者に、有効量の請求項１〜４２のいずれか１項の化合物を投与することを含んでなる、炎症を患う患者の処置方法。
【請求項５９】
前記炎症が、関節リウマチ、糖尿病、敗血症、自己免疫疾患、線維筋痛症、または潰瘍性大腸炎によるものである、請求項５８の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）のリガンド、ｎＡＣｈＲの活性化、およびニコチン性アセチルコリン受容体の欠陥または機能不全と関連している疾患状態の処置（特に脳の受容体のもの）の分野に関する。さらに、本発明は、α７ｎＡＣｈＲサブタイプのリガンドとして作用する新規な化合物、かかる化合物の調製方法、かかる化合物を含む組成物、および使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経伝達物質であるアセチルコリンの受容体には、ムスカリンとニコチンそれぞれの作用選択性に基づいて、２つの型：ムスカリン性受容体とニコチン性受容体がある。ムスカリン性受容体は、Ｇ−タンパク質共役型受容体である。ニコチン性受容体は、リガンド開閉型イオンチャネルファミリーのメンバーである。活性化されると、ニコチン性イオンチャネルを横切るイオンのコンダクタンスが増加する。
【０００３】
ニコチン性α−７受容体タンパク質は、さまざまなカチオン（例えば、Ｃａ＋＋）に対して透過性の高いホモ五量体チャネルをインビトロで形成する。各ニコチン性α−７受容体は、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、およびＭ４と命名された４つの膜貫通ドメインを有する。Ｍ２ドメインは、該チャネルを裏打ちする壁を形成すると示唆されてきた。シークエンス・アラインメントは、ニコチン性α−７が進化の過程で高度に保存されていることを示している。チャネルを裏打ちするＭ２ドメインは、ニワトリからヒトまでタンパク質配列が同一である。α−７受容体の考察については、例えば、Ｒｅｖａｈら（１９９１），Ｎａｔｕｒｅ，３５３，８４６−８４９；Ｇａｌｚｉら（１９９２），Ｎａｔｕｒｅ  ３５９，５００−５０５；Ｆｕｃｉｌｅら（２０００），ＰＮＡＳ  ９７（７），３６４３−３６４８；Ｂｒｉｇｇｓら（１９９９），Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３６６（２−３），３０１−３０８；およびＧｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎら（１９９５），Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２９０（３），２３７−２４６を参照のこと。
【０００４】
ニコチン性α−７受容体チャネルは、種々の脳領域で発現されており、学習および記憶を含む、中枢神経系（ＣＮＳ）の多くの重要な生物学的プロセスに関与していると考えられている。ニコチン性α−７受容体は、シナプス前末端とシナプス後末端の両方に局在しており、シナプス伝達の調節に関与していることが示唆されてきた。したがって、ニコチン性アセチルコリン受容体の欠陥または機能不全と関連している疾患状態の処置のための、α７ｎＡＣｈＲサブタイプのリガンドとして作用する新規な化合物を開発することは、重要である。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、α７ｎＡＣｈＲサブタイプのリガンドとして作用する新規な化合物、かかる化合物の調製方法、かかる化合物を含む組成物、およびその使用方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
発明の詳細な説明
本発明は、
式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
2011500728.tif 000003
【０００８】
（式中、
Ｘは、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＳまたはＯであり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素原子、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくはＲ１１で１もしくは２回以上置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換もしくはＲ１１で１もしくは２回以上置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルケニル、ハロ、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＲ３Ｒ４、非置換もしくはＲ１２で１もしくは２回以上置換されたアリール、非置換もしくはＲ１２で１もしくは２回以上置換されたヘテロシクリル、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２、またはＣＮであるか、あるいは
Ｒ１とＲ２が一緒になって
【０００９】
【化２】
2011500728.tif 000004
【００１０】
であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素原子、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ３〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ３〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくはＲ１１で１もしくは２回以上置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換もしくはＲ１１で１もしくは２回以上置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルケニル、非置換もしくはＲ１２で１もしくは２回以上置換されたアリール、非置換もしくはＲ１２で１もしくは２回以上置換されたヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は、各々独立してＣＲ７またはＮであり、ここで、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４のうち２以上がＮであることはなく；
Ｖ１およびＶ２は、各々独立して、Ｏ、ＣＲ８Ｒ８、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ３であり、ただし、Ｖ１またはＶ２の一方がＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ３を表す場合、他方はＣＲ８Ｒ８であるものとし；
ｍは、３、４、５または６であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｐは、１または２であり；
Ｒ５およびＲ８は、各々独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、アリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ７は、水素原子、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくはＲ１１で１もしくは２回以上置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換もしくはＲ１１で１もしくは２回以上置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルケニル、ハロ、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＲ３Ｒ４、非置換もしくはＲ１２で１もしくは２回以上置換されたアリール、非置換もしくはＲ１２で１もしくは２回以上置換されたヘテロシクリル、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＯ２、またはＣＮであり；
Ｒ８は、各場合において独立して、
Ｈ、
非置換またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロもしくはＮＲ３Ｒ４で１もしくは２回以上置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、
Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ＯＨ、
ハロ、あるいは
ＮＲ３Ｒ４であるか、または
２つのＲ８が一緒になってオキソを表していてもよい；
Ｒ９は、各場合において独立して、水素原子、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくはＲ１１で１もしくは２回以上置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換もしくはＲ１１で１もしくは２回以上置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルケニル、非置換もしくはＲ１２で１もしくは２回以上置換されたアリール、または非置換もしくはＲ１２で１もしくは２回以上置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ１０は、各場合において独立して、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルキニルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（該アルキル基は各々、独立して、１〜６個の炭素原子を有する）、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキル−アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル（該アルキル基は各々、独立して、１〜６個の炭素原子を有する）、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、２〜７個の炭素原子を有するアルカノイル、ベンゾイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファモイル、フェノキシ、ホルミルオキシ、２〜７個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ、およびベンゾイルオキシであり；
Ｒ１１は、各場合において独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルキニルオキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（該アルキル基は各々、独立して、１〜６個の炭素原子を有する）、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキル−アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル（該アルキル基は各々、独立して、１〜６個の炭素原子を有する）、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、２〜７個の炭素原子を有するアルカノイル、ベンゾイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファモイル、フェノキシ、ホルミルオキシ、２〜７個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ、およびベンゾイルオキシであり；
Ｒ１２は、各場合において独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルキニルオキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（該アルキル基は各々、独立して、１〜６個の炭素原子を有する）、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキル−アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル（該アルキル基は各々、独立して、１〜６個の炭素原子を有する）、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、２〜７個の炭素原子を有するアルカノイル、ベンゾイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファモイル、フェノキシ、ホルミルオキシ、２〜７個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ、およびベンゾイルオキシであり；
Ｒ１３は、各場合において独立して、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ３〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ３〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくはＲ１１で１もしくは２回以上置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換もしくはＲ１１で１もしくは２回以上置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルケニル、非置換もしくはＲ１２で１もしくは２回以上置換されたアリール、非置換もしくはＲ１２で１もしくは２回以上置換されたヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である。）
で表される新規な化合物およびその互変異性体、その薬剤学的に許容し得る塩およびエステルを含むものであって、並びに、かかる化合物が対掌性を示す場合には、ラセミ化合物などのエナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物の形態であり得るか、または、単一のエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーの形態であり得る。
【００１１】
本発明の別の実施形態は、
Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、水素原子、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルケニル、ハロ、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＲ３Ｒ４、非置換もしくはＲ１１で１もしくは２回以上置換されたアリール、非置換もしくはＲ１１で１もしくは２回以上置換されたヘテロシクリル、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２、またはＣＮであるか、あるいは
Ｒ１とＲ２が一緒になって
【００１２】
【化３】
2011500728.tif 000005
【００１３】
である、式（Ｉ）の新規な化合物を含む。
【００１４】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）
【００１５】
【化４】
2011500728.tif 000006
【００１６】
（式中、
Ｘは、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＳまたはＯであり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素原子、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、ＮＨ２、非置換もしくはＲ１１で１もしくは２回以上置換されたフェニル、非置換もしくはＲ１１で１もしくは２回以上置換されたナフチル、非置換もしくはＲ１１で１もしくは２回以上置換された１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、非置換もしくはＲ１１で１もしくは２回以上置換されたピリジル、非置換もしくはＲ１１で１もしくは２回以上置換されたチエニル、もしくはＮＯ２であるか、または
Ｒ１とＲ２が一緒になって
【００１７】
【化５】
2011500728.tif 000007
【００１８】
であり；
ｍが、３、４、５または６である。）
で表される新規な化合物、その互変異性体、その薬剤学的に許容し得る塩およびエステルを含むものであって、並びに、かかる化合物が対掌性を示す場合、ラセミ化合物などのエナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物の形態であり得るか、または単一のエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーの形態であり得る。
【００１９】
本発明の別の実施形態は、Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、水素原子、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくはＲ１０で１もしくは２回以上置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、ＮＨ２、非置換もしくはＲ１１で１もしくは２回以上置換されたフェニル、非置換もしくはＲ１１で１もしくは２回以上置換されたナフチル、非置換もしくはＲ１１で１もしくは２回以上置換された１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、非置換もしくはＲ１１で１もしくは２回以上置換されたピリジル、非置換もしくはＲ１１で１もしくは２回以上置換されたチエニル、もしくはＮＯ２であるか、または
Ｒ１とＲ２が一緒になって
【００２０】
【化６】
2011500728.tif 000008
【００２１】
である、式（Ｉ）の新規な化合物を含む。
【００２２】
１もしくは２回以上置換された原子団は、例示した置換基のうちの好ましくは１〜３個の置換基、特に１または２個の置換基を有する。ハロゲン化アルキルなどのハロゲン化原子団は、好ましくはフッ素化物であり、トリフルオロメチルなどのペルハロ原子団がを含むものである。
【００２３】
上記に特定した用語は、全体を通して以下の意味を有する：アルキルは、全体を通して、特に記載のない限り、好ましくは１〜６個の炭素原子、特に１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素原子団を意味する。好適なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。さらなる好適なアルキル基としては、ペンチル、ヘキシル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、エチルメチルプロピル、トリメチルプロピルなどが挙げられる。ハロゲン化アルキル基は、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で１もしくは２回以上置換されたアルキル基である。例えば、ハロゲン化アルキル基は、Ｆで１もしくは２回以上置換されたアルキル基（例えば、ＣＦ３、およびＣＨＦ２）でもよい。
【００２４】
アルキル基が「置換されている」場合、特に記載のない限り、Ｒ１０基、すなわち、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルキニルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（該アルキル基は各々、独立して、１〜６個の炭素原子を有する）、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキル−アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル（該アルキル基は各々、独立して、１〜６個の炭素原子を有する）、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、２〜７個の炭素原子を有するアルカノイル、ベンゾイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファモイル、フェノキシ、ホルミルオキシ、２〜７個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ（例えば、アセトキシ）、およびベンゾイルオキシで１もしくは２回以上置換されている（すなわち、水素原子が置換基で置き換えられ得る）。例えば、望ましい場合には、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノで置換され得る。
【００２５】
アルケニルは、全体を通して、特に記載のない限り、好ましくは２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル原子団の少なくとも１つのＣＨ２ＣＨ２基がＣＨ＝ＣＨで置き換えられたものを意味する。好適なアルケニル基としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，３−ブタジエニル、および３−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。
【００２６】
アルケニル基が「置換されている」場合、特に記載のない限り、Ｒ１０基、すなわち、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルキニルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（該アルキル基は各々、独立して、１〜６個の炭素原子を有する）、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキル−アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル（該アルキル基は各々、独立して、１〜６個の炭素原子を有する）、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、２〜７個の炭素原子を有するアルカノイル、ベンゾイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファモイル、フェノキシ、ホルミルオキシ、２〜７個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ（例えば、アセトキシ）、およびベンゾイルオキシで１もしくは２回以上置換されている（すなわち、水素原子が置換基で置き換えられ得る）。例えば、望ましい場合には、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノで置換され得る。
【００２７】
アルキニルは、全体を通して、特に記載のない限り、好ましくは２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル原子団の少なくとも１つのＣＨ２ＣＨ２基がＣ≡Ｃで置き換えられたものを意味する。好適なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニルなどが挙げられる。
【００２８】
アルキニル基が「置換されている」場合、特に記載のない限り、Ｒ１０基、すなわち、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルキニルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（該アルキル基は各々、独立して、１〜６個の炭素原子を有する）、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキル−アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル（該アルキル基は各々、独立して、１〜６個の炭素原子を有する）、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、２〜７個の炭素原子を有するアルカノイル、ベンゾイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファモイル、フェノキシ、ホルミルオキシ、２〜７個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ（例えば、アセトキシ）、およびベンゾイルオキシで１もしくは２回以上置換されている（すなわち、水素原子が置換基で置き換えられ得る）。例えば、望ましい場合には、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノで置換され得る。
【００２９】
アルコキシは、特に記載のない限り、アルキル−Ｏ−基であって、該アルキル部分が好ましくは１〜６個の炭素原子、特に１〜４個の炭素原子を有するものを意味する。好適なアルコキシ基またはＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、およびｓｅｃ−ブトキシが挙げられる。ハロアルコキシ基は、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で１もしくは２回以上置換されたアルコキシ基である。例えば、アルコキシ基は、Ｆで１もしくは２回以上置換され得る（例えば、ＯＣＦ３、およびＯＣＨＦ２）。
【００３０】
アリールは、それ自体基もしくは置換基としてまたは基もしくは置換基の一部として、特に記載のない限り、６〜１２個の炭素原子を含む芳香族炭素環式原子団をいう。好適なアリール基としては、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが挙げられる。フェニルが好ましい。
【００３１】
アリール基が「置換されている」場合、特に記載のない限り、Ｒ１２基、すなわち、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルキニルオキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（該アルキル基は各々、独立して、１〜６個の炭素原子を有する）、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキル−アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル（該アルキル基は各々、独立して、１〜６個の炭素原子を有する）、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、２〜７個の炭素原子を有するアルカノイル、ベンゾイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファモイル、フェノキシ、ホルミルオキシ、２〜７個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ（例えば、アセトキシ）、およびベンゾイルオキシで１もしくは２回以上置換されている（すなわち、水素原子が置換基で置き換えられ得る）。アリール基に対する好ましい置換基としては、例えば、ハロゲン、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノが挙げられる。
【００３２】
シクロアルキルは、特に記載のない限り、３〜８個の炭素原子を有する環式、二環式または三環式の飽和炭化水素原子団を意味する。好適なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。他の好適なシクロアルキル基としては、スピロペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、およびビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。
【００３３】
シクロアルキル基が「置換されている」場合、特に記載のない限り、Ｒ１１基、すなわち、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルキニルオキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（該アルキル基は各々、独立して、１〜６個の炭素原子を有する）、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキル−アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル（該アルキル基は各々、独立して、１〜６個の炭素原子を有する）、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、２〜７個の炭素原子を有するアルカノイル、ベンゾイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファモイル、フェノキシ、ホルミルオキシ、２〜７個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ（例えば、アセトキシ）、およびベンゾイルオキシで１もしくは２回以上置換されている（すなわち、水素原子が置換基で置き換えられ得る）。シクロアルキル基に対する好ましい置換基としては、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、１〜４個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、および／またはジアルキルアミノ（該アルキル基は各々、１〜４個の炭素原子を有する）が挙げられる。
【００３４】
シクロアルケニルは、全体を通して、特に記載のない限り、３〜８個の炭素原子を有する環式、二環式または三環式の飽和炭化水素原子団の少なくとも１つのＣＨ２ＣＨ２基がＣＨ＝ＣＨで置き換えられたものを意味する。好適なシクロアルケニル基としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロオクタジエニルなどが挙げられる。
【００３５】
シクロアルケニル基が「置換されている」場合、特に記載のない限り、Ｒ１１基、すなわち、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルキニルオキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（該アルキル基は各々、独立して、１〜６個の炭素原子を有する）、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキル−アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル（該アルキル基は各々、独立して、１〜６個の炭素原子を有する）、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、２〜７個の炭素原子を有するアルカノイル、ベンゾイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファモイル、フェノキシ、ホルミルオキシ、２〜７個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ（例えば、アセトキシ）、およびベンゾイルオキシで１もしくは２回以上置換されている（すなわち、水素原子が置換基で置き換えられ得る）。シクロアルケニル基に対する好ましい置換基としては、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、１〜４個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、および／またはジアルキルアミノ（該アルキル基は各々、１〜４個の炭素原子を有する）が挙げられる。
【００３６】
ハロは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００３７】
ヘテロシクリル基は、１、２または３個の環、好ましくは１〜２個の環、および総数５〜１４個の環原子、好ましくは５〜１０個の環原子を有し、環原子の少なくとも１つがＮ、ＯまたはＳ原子である飽和、部分飽和および完全不飽和（すなわち、ヘテロアリール）の複素環原子団をいう。好ましくは、ヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ環原子、例えば１または２個のヘテロ原子を含むものである。好適な飽和および部分飽和ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適なヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾピラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適なヘテロシクリル基の他の例は、２−キノリニル、１，３−ベンゾジオキシル、２−チエニル、２−ベンゾフラニル、２−ベンゾチオフェニル、３−チエニル、２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル、４−インドリル、４−ピリジル、３−キノリニル、４−キノリニル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、３−インドリル、２−ピロリル、ベンゾピラン−６−イル、５−インドリル、１，５−ベンゾキセピン−８−イル、３−ピリジル、６−クマリニル、５−ベンゾフラニル、２−イソイミダゾール−４−イル、３−ピラゾリル、３−カルバゾリル、２−チアゾリル、２−オキサゾリル、１−イミダゾリル、および２−イミダゾリルである。
【００３８】
ヘテロシクリル基が「任意に置換されている」と特徴付けられる場合、適当な置換基、例えば、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルキニルオキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（該アルキル基は各々、独立して、１〜６個の炭素原子を有する）、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキル−アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル（該アルキル基は各々、独立して、１〜６個の炭素原子を有する）、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、２〜７個の炭素原子を有するアルカノイル、ベンゾイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファモイル、６〜１２個の炭素原子を有するアリール、フェノキシ、ホルミルオキシ、２〜７個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ（例えば、アセトキシ）、およびベンゾイルオキシで１もしくは２回以上置換され得る（すなわち、水素原子が置換基で置き換えられ得る）。ヘテロシクリル基に対する好ましい置換基としては、例えば、ハロゲン、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノが挙げられる。
【００３９】
本発明のさらなる態様によれば、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アセチル、プロピオニル、アセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）、フェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、アミノフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、ナフチル、ピリジル、メチルピリジル、エチルピリジル、メトキシピリジル、エトキシピリジル、フルオロピリジル、クロロピリジル、アミノピリジル、シアノピリジル、ニトロピリジル、チエニル、メチルチエニル、フルオロチエニル、クロロチエニル、ピラゾール、またはメチルピラゾールである。
【００４０】
本発明のさらなる態様によれば、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アセチル、プロピオニル、アセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、もしくはカルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）であり、および／またはＲ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アセチル、プロピオニル、アセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）、フェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、アミノフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、ナフチル、ピリジル、メチルピリジル、エチルピリジル、メトキシピリジル、エトキシピリジル、フルオロピリジル、クロロピリジル、アミノピリジル、シアノピリジル、ニトロピリジル、チエニル、メチルチエニル、フルオロチエニル、クロロチエニル、ピラゾール、もしくはメチルピラゾールである。
【００４１】
本発明のさらなる態様によれば、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アセチル、プロピオニル、アセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、もしくはカルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）であり、および／またはＲ２は、フェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、アミノフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、ナフチル、ピリジル、メチルピリジル、エチルピリジル、メトキシピリジル、エトキシピリジル、フルオロピリジル、クロロピリジル、アミノピリジル、シアノピリジル、ニトロピリジル、チエニル、メチルチエニル、フルオロチエニル、クロロチエニル、ピラゾール、もしくはメチルピラゾールである。
【００４２】
本発明のさらなる態様によれば、Ｒ１とＲ２は一緒になって−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、または−（ＣＨ２）６−であり、特に−（ＣＨ２）３−または−（ＣＨ２）６−である。
【００４３】
本発明のさらなる態様によれば、Ｒ１とＲ２は一緒になって
【００４４】
【化７】
2011500728.tif 000009
【００４５】
である。
【００４６】
本発明のさらなる態様によれば、Ｘは、好ましくはＮＨ、ＳまたはＯであり、特にＯである。
【００４７】
さらなる態様によれば、本発明は、式Ｉａ：
【００４８】
【化８】
2011500728.tif 000010
【００４９】
（式中、Ｘ、Ｒ１、およびＲ２は、式Ｉに規定のとおりである。）
で表される化合物に関する。
【００５０】
さらなる態様によれば、本発明は、Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アセチル、プロピオニル、アセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）、フェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、アミノフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、ナフチル、ピリジル、メチルピリジル、エチルピリジル、メトキシピリジル、エトキシピリジル、フルオロピリジル、クロロピリジル、アミノピリジル、シアノピリジル、ニトロピリジル、チエニル、メチルチエニル、フルオロチエニル、クロロチエニル、ピラゾール、またはメチルピラゾールである、式Ｉａの化合物に関する。
【００５１】
さらなる態様によれば、本発明は、Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アセチル、プロピオニル、アセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、もしくはカルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）であり、および／またはＲ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アセチル、プロピオニル、アセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）、フェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、アミノフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、ナフチル、ピリジル、メチルピリジル、エチルピリジル、メトキシピリジル、エトキシピリジル、フルオロピリジル、クロロピリジル、アミノピリジル、シアノピリジル、ニトロピリジル、チエニル、メチルチエニル、フルオロチエニル、クロロチエニル、ピラゾール、もしくはメチルピラゾールである、式Ｉａの化合物に関する。
【００５２】
さらなる態様によれば、本発明は、Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アセチル、プロピオニル、アセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびカルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）であり、および／またはＲ２が、フェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、アミノフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、ナフチル、ピリジル、メチルピリジル、エチルピリジル、メトキシピリジル、エトキシピリジル、フルオロピリジル、クロロピリジル、アミノピリジル、シアノピリジル、ニトロピリジル、チエニル、メチルチエニル、フルオロチエニル、クロロチエニル、ピラゾール、もしくはメチルピラゾールから選択される、式Ｉａの化合物に関する。
【００５３】
さらなる態様によれば、本発明は、Ｒ１とＲ２が一緒になって−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、または−（ＣＨ２）６−であり、特に−（ＣＨ２）３−または−（ＣＨ２）６−である、式Ｉａの化合物に関する。
【００５４】
さらなる態様によれば、本発明は、式Ｉｂ：
【００５５】
【化９】
2011500728.tif 000011
【００５６】
（式中、Ｘ、Ｒ１、およびＲ２は、式Ｉに規定のとおりである。）
で表される化合物に関する。
【００５７】
さらなる態様によれば、本発明は、Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アセチル、プロピオニル、アセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）、フェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、アミノフェニル、シアノフェニル、またはニトロフェニルである、式Ｉｂの化合物に関する。
【００５８】
さらなる態様によれば、本発明は、式Ｉｃ：
【００５９】
【化１０】
2011500728.tif 000012
【００６０】
（式中、Ｘ、Ｒ１、およびＲ２は、式Ｉに規定のとおりである。）
で表される化合物に関する。
【００６１】
さらなる態様によれば、本発明は、Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アセチル、プロピオニル、アセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）、フェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、アミノフェニル、シアノフェニル、またはニトロフェニルである、式Ｉｃの化合物に関する。
【００６２】
さらなる態様によれば、本発明は、式Ｉｄ：
【００６３】
【化１１】
2011500728.tif 000013
【００６４】
（式中、Ｒ７は、式Ｉに規定のとおりである。）
で表される化合物に関する。
【００６５】
さらなる態様によれば、本発明は、Ｒ７が、各場合において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アセチル、プロピオニル、アセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）、または任意に置換されたヘテロシクリル（例えば、メトキシピロリジニル）である、式Ｉｄの化合物に関する。
【００６６】
さらなる態様によれば、本発明は、Ｒ７基が１つだけ存在し、それが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アセチル、プロピオニル、アセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはカルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）である、式Ｉｄの化合物に関する。
【００６７】
さらなる態様によれば、本発明は、Ｒ７が、各場合において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アセチル、プロピオニル、アセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはカルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）である、式Ｉｄの化合物に関する。
【００６８】
さらなる態様によれば、本発明は、式Ｉｅ：
【００６９】
【化１２】
2011500728.tif 000014
【００７０】
（式中、Ｒ７は、式Ｉに規定のとおりである。）
で表される化合物に関する。
【００７１】
さらなる態様によれば、本発明は、Ｒ７が、各場合において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アセチル、プロピオニル、アセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはカルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）である、式Ｉｅの化合物に関する。
【００７２】
さらなる態様によれば、本発明は、Ｒ７が、各場合において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アセチル、プロピオニル、アセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはカルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）である、式Ｉｅの化合物に関する。
【００７３】
さらなる態様によれば、本発明は、式Ｉｆ：
【００７４】
【化１３】
2011500728.tif 000015
【００７５】
（式中、Ｒ７は、式Ｉに規定のとおりである。）
で表される化合物に関する。
【００７６】
さらなる態様によれば、本発明は、Ｒ７が、各場合において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アセチル、プロピオニル、アセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはカルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）である、式Ｉｆの化合物に関する。
【００７７】
さらなる態様によれば、本発明は、Ｒ７が、各場合において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アセチル、プロピオニル、アセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはカルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）である、式Ｉｆの化合物に関する。
【００７８】
さらなる態様によれば、本発明は、式Ｉｇ：
【００７９】
【化１４】
2011500728.tif 000016
【００８０】
（式中、Ｒ７は、式Ｉに規定のとおりである。）
で表される化合物に関する。
【００８１】
さらなる態様によれば、本発明は、Ｒ７が、各場合において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アセチル、プロピオニル、アセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはカルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）である、式Ｉｇの化合物に関する。
【００８２】
さらなる態様によれば、本発明は、Ｒ７が、各場合において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アセチル、プロピオニル、アセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはカルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）である、式Ｉｇの化合物に関する。
【００８３】
さらなる態様によれば、本発明は、式Ｉｈ：
【００８４】
【化１５】
2011500728.tif 000017
【００８５】
（式中、Ｒ９は、式Ｉに規定のとおりである。）
で表される化合物に関する。
【００８６】
さらなる態様によれば、本発明は、Ｒ９が、各場合において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アセチル、プロピオニル、アセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはカルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）である、式Ｉｈの化合物に関する。
【００８７】
さらなる態様によれば、本発明は、Ｒ９が、各場合において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アセチル、プロピオニル、アセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはカルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）である、式Ｉｈの化合物に関する。
【００８８】
さらなる態様によれば、本発明は、式Ｉの下記化合物：
４−［（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルボニル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−｛［５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−｛［５−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−｛［５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−（１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルボニル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−｛［５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）イソチアゾール−４−アミン、
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール、
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｃ］ピラゾール、
４−｛［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−｛［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−｛［５−（３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
５’−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−１−メチル−１Ｈ，２’Ｈ−３，３’−ビピラゾール、
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−６−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール、
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−８−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール、
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール、
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−６−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
４−（イソチアゾール−３−イルカルボニル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン
４−［（５−ブロモイソチアゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−１，５−ジヒドロイソクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−７−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
７−ブロモ−３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール、
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン、
その互変異性体、およびその薬剤学的に許容し得る塩（塩酸塩など）に関するものであり、並びに、かかる化合物が対掌性を示す場合には、ラセミ化合物などのエナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物の形態であり得るか、または単一のエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーの形態であり得る。
【００８９】
さらなる態様によれば、本発明は、式Ｉの下記化合物：
４−［（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルボニル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−｛［５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−｛［５−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−｛［５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−（１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルボニル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−｛［５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）イソチアゾール−４−アミン、
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール、
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｃ］ピラゾール、
４−｛［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−｛［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−｛［５−（３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
５’−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−１−メチル−１Ｈ，２’Ｈ−３，３’−ビピラゾール、
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−６−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール、
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−８−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール、
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール、
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−６−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
４−（イソチアゾール−３−イルカルボニル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン
４−［（５−ブロモイソチアゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−１，５−ジヒドロイソクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−７−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
７−ブロモ−３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール、
その互変異性体、およびその薬剤学的に許容し得る塩（塩酸塩など）に関するものであり、並びに、かかる化合物が対掌性を示す場合には、ラセミ化合物などのエナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物の形態であり得るか、または単一のエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーの形態であり得る。
【００９０】
さらなる態様によれば、本発明は、式Ｉの下記化合物：
４−［（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルボニル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−｛［５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−｛［５−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−｛［５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−（１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルボニル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−｛［５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）イソチアゾール−４−アミン、
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール、
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｃ］ピラゾール、
４−｛［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−｛［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−｛［５−（３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
４−［（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、
５’−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−１−メチル−１Ｈ，２’Ｈ−３，３’−ビピラゾール、
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−６−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール、
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−８−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール、
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
その互変異性体、およびその薬剤学的に許容し得る塩（塩酸塩など）に関するものであり、並びに、
かかる化合物が対掌性を示す場合には、ラセミ化合物などのエナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物の形態であり得るか、または単一のエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーの形態であり得る。
【００９１】
さらなる態様によれば、本発明は、下記化合物：
（１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルボニル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン塩酸塩、および
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール塩酸塩
に関するものであり、
かかる化合物が対掌性を示す場合には、ラセミ化合物などのエナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物の形態であり得るか、または単一のエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーの形態であり得る。
〔新規化合物の他の形態〕
【００９２】
また、本発明の化合物には、（ａ）その立体異性体、（ｂ）その薬剤学的に許容し得る塩、（ｃ）その互変異性体、（ｄ）その保護型の酸および共役酸、ならびに（ｅ）そのプロドラッグが包含される。
【００９３】
当業者には、式Ｉの化合物が様々な幾何異性の形態で存在し得ることが理解されよう。幾何異性体の例としては、二重結合を挟んだシス異性体またはトランス異性体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、一部の本発明の化合物は、１つまたは２つ以上の不斉原子を有し、したがって、光学異性体の形態、ならびにそのラセミ混合物または非ラセミ混合物の形態、ならびに、とりわけジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物の形態で存在し得る。このような化合物、例えば、シス異性体、トランス異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ化合物、エナンチオマーの非ラセミ混合物、実質的に純粋なエナンチオマーおよび純粋なエナンチオマーはすべて、本発明の範囲内である。実質的に純粋なエナンチオマーは、対応する反対のエナンチオマーを５％ｗ／ｗ以下しか含まないものであり、好ましくは２％以下、最も好ましくは１％以下しか含まない。
【００９４】
光学異性体は、慣用的な方法に従って、例えば、光学的に活性な酸もしくは塩基を用いたジアステレオマー塩の形成、または共有結合性ジアステレオマーの形成によって、ラセミ混合物を分割することにより得ることができる。
【００９５】
適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびショウノウスルホン酸である。ジアステレオマーの混合物は、その物理的および／または化学的な差に基づき、当業者には既知の方法（例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶）によって、それぞれの個々のジアステレオマーに分離することができる。次いで、光学的に活性な塩基または酸を、分離したジアステレオマー塩から遊離させる。
【００９６】
別の光学異性体分離方法は、慣用的な誘導体化を伴うまたは伴わない、エナンチオマーの分離が最大となるように最適に選択されたキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣカラム）の使用を伴うものである。好適なキラルＨＰＬＣカラムは、Ｄｉａｃｅｌにより製造されており、多くのもののうち、例えばＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤおよびＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪがあるが、すべて常套的に選択可能である。誘導体化を伴うまたは伴わない酵素的分離もまた有用である。式Ｉの光学的に活性な化合物は、光学的に活性な出発材料を、キラル合成プロセスにおいて、ラセミ化を引き起こさない反応条件下で使用することにより、同様にして得ることができる。
【００９７】
また、当業者には、該化合物が、同位体が富化された様々な形態（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃおよび／または１４Ｃの含有量が富化された形態）で使用できることが理解されよう。特定の一実施形態では、該化合物は重水素化されたものである。かかる重水素化した形態は、米国特許第５，８４６，５１４号および同第６，３３４，９９７号に記載の手順によって作製することができる。米国特許第５，８４６，５１４号および同第６，３３４，９９７号に記載のように、重水素化は、有効性を改善し、薬物の作用持続期間を増大し得る。
【００９８】
重水素置換化合物は、種々の方法を用いて、例えば、Ｄｅａｎ，Ｄｅｎｎｉｓ  Ｃ；編者．Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．［Ｉｎ：Ｃｕｒｒ．，Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，２０００；６（１０）］（２０００），１１０  ｐｐ．ＣＡＮ  １３３：６８８９５  ＡＮ  ２０００：４７３５３８  ＣＡＰＬＵＳ；Ｋａｂａｌｋａ，Ｇｅｏｒｇｅ  Ｗ．；Ｖａｒｍａ，Ｒａｊｅｎｄｅｒ  Ｓ．Ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｖｉａ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９８９），４５（２１），６６０１−２１，ＣＯＤＥＮ：ＴＥＴＲＡＢ  ＩＳＳＮ：００４０−４０２０．ＣＡＮ  １１２：２０５２７  ＡＮ  １９９０：２０５２７  ＣＡＰＬＵＳ；およびＥｖａｎｓ，Ｅ．Ａｎｔｈｏｎｙ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊ．Ｒａｄｉｏａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．（１９８１），６４（１−２），９−３２．ＣＯＤＥＮ：ＪＲＡＣＢＮ  ＩＳＳＮ：００２２−４０８１，ＣＡＮ  ９５：７６２２９  ＡＮ  １９８１：４７６２２９  ＣＡＰＬＵＳに記載のものなどを用いて、合成することができる。
【００９９】
本発明の化合物の薬剤学的に許容し得る塩としては、アルカリ金属塩を形成するため、または遊離酸もしくは遊離塩基の付加塩を形成するために、一般に使用されている塩が挙げられる。塩の性質は、薬剤学的に許容し得るものである限り、重要ではない。好適な薬剤学的に許容し得る酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。かかる無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、複素環式、カルボン酸系、およびスルホン酸系の類型の有機酸から選択することができる。有機酸系およびスルホン酸系の類型の有機酸の例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン（パモ）酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルゲン酸、Ｎ−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸、ならびにこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１００】
本発明の化合物の互変異性体は本発明に包含される。したがって、例えば、カルボニルには、そのヒドロキシ互変異性体が包含される。保護型の酸としては、エステル、ヒドロキシアミノ誘導体、アミドおよびスルホンアミドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１０１】
本発明は、プロドラッグおよびプロドラッグの塩を包含する。親化合物の性質を向上させるためのプロドラッグの形成は当該技術分野でよく知られている；かかる性質としては、可溶性、吸収性、生体内安定性、および放出時間が挙げられる（例えば、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”（第６版）、Ａｎｓｅｌら編，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版、第２７〜２９頁，（１９９５）（これは、引用により本明細書に組み込まれる）参照のこと）。一般に使用されているプロドラッグは、主要な薬物生体内変換反応を利用するように設計されたものであり、同様に本発明の範囲に含まれるとみなされる。主要な薬物生体内変換反応としては、Ｎ−脱アルキル化、Ｏ−脱アルキル化、脂肪族ヒドロキシル化、芳香族ヒドロキシル化、Ｎ−酸化、Ｓ−酸化、脱アミノ化、加水分解反応、グルクロン酸抱合、硫酸化、およびアセチル化が挙げられる（例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第９版）、編者Ｍｏｌｉｎｏｆｆら，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌにより出版、第１１〜１３頁，（１９９６）（これは、引用により本明細書に組み込まれる）参照のこと）。
【０１０２】
好ましい態様としては、本発明の化合物および薬剤学的に許容し得る担体ならびに、任意選択により後述する別の活性薬剤を含む薬剤組成物；α−７ニコチン性受容体を刺激、活性化または阻害する方法（これは、例えば、慣用的なアッセイまたは本明細書に記載のアッセイによって、インビトロまたはインビボ（動物において、例えば、動物モデル、あるいは哺乳動物もしくはヒトにおいて）のいずれかで測定される）；神経性症候群、例えば、記憶（特に長期記憶）の喪失、認知の欠陥または低下、記憶障害などの処置方法；ならびに哺乳動物（例えば、ヒト）の、ニコチン性α−７活性によって調節される疾患状態（例えば、本明細書に記載のもの）の処置方法が挙げられる。
〔一般的な調製方法〕
【０１０３】
一般に、本発明において使用される化合物は、当該技術分野で知られた標準的な手法、それに対する既知の類似方法、および／または本明細書に記載の方法によって、市販のものまたは常套的で慣用的な化学的方法に従って作製可能なもののいずれかである出発材料を用いて、調製することができる。以下の調製方法は、読者が本発明の化合物を合成するのを補助するために示すものである。
【０１０４】
また、式（Ｉ）の化合物上の感受性基または反応性基は、上記のいずれかの方法において、保護および脱保護することが必要となる可能性がある。一般に保護基は、当該技術分野でよく知られた慣用的な方法によって付加および除去することができる（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）参照）。
【０１０５】
本発明の化合物の調製に使用される具体的な方法は、所望される具体的な化合物によって決まる。具体的な部分の選択、および分子上の種々の位置における考えられ得る具体的な置換基などの要素はすべて、本発明の当該具体的な化合物の調製において辿る経路において、一定の役割を果たす。このような要素は、当業者には容易に認識されよう。
【０１０６】
本発明の化合物は、慣用的に調製することができる。使用され得る既知の方法の一部を後述する。出発材料はすべて、既知のものであるか、または既知の出発材料から慣用的に調製することができるものである。
【０１０７】
類似の化合物の合成が、２００５年５月６日に出願された同時係属中の出願第１１／１２３，２１９号（これは、米国特許仮出願第６０／５６８，６９６号（２００４年５月７日出願）、米国特許仮出願第６０／５７４，７１２号（２００４年５月２７日出願）、および米国特許仮出願第６０／６２６，４６９号（２００４年１１月１０日出願）の利益を主張するものである）に開示されており、各々の全開示内容は、引用により本明細書に組み込まれる。
【０１０８】
ビシクロ塩基アミドの調製において使用される酸は、市販のもの、または当業者には既知の簡単な方法によって調製されるもののいずれかである。
【０１０９】
ビシクロ塩基アミドの調製において使用されるビシクロアミンは、市販されている（Ｏｌａｉｎｆａｒｍ）。ビシクロ塩基アミドは、ＤＭＦ中、酸と、ビシクロアミンおよびＨＡＴＵまたはＨＢＴＵとのカップリング反応によって、調製することができる。カップリングは、一般に、室温で１８〜２４時間行なわれる。得られる付加物は単離され、当業者が通常行なう標準的な手法（クロマトグラフィーまたは再結晶など）によって精製される。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物は、最も一般的には、反応スキーム１に示すカップリング反応によって調製される。
【０１１１】
【化１６】
2011500728.tif 000018
【０１１２】
このスキームでは、ＤＭＦなどの不活性極性溶媒中、ＨＡＴＵなどのカップリング試薬およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などの塩基によって促進させながら、式（ＩＩ）の複素環式カルボン酸を式（ＩＩＩ）の二環式アミンとカップリングさせる。カルボン酸は市販のもの、または当該技術分野で知られた方法によって調製されるものである。
【０１１３】
例えば、式中のＲ１とＲ２が
【０１１４】
【化１７】
2011500728.tif 000019
【０１１５】
である式（ＩＩａ）のカルボン酸は、反応スキーム２に示した経路によって、調製することができる。
【０１１６】
【化１８】
2011500728.tif 000020
【０１１７】
このスキームでは、任意選択的に置換された式ＡのフェノールをＯ−アルキル化して式Ｂのフェノキシアルカン酸を得、次に、これを、ポリリン酸などの酸触媒を使用して環化し、式Ｃのクロマノンとする。次いで、式Ｃの中間体を、シュウ酸エチルと強塩基を用いてアシル化し、式Ｄのケトエステルを得、これをヒドラジンで処理すると、式Ｅの縮合ピラゾールエステルが得られる。このエステルは、塩基性条件下で所望のカルボン酸に加水分解され、式（ＩＩａ）の化合物が得られる。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物の塩（例えば、塩酸塩）は、有機酸または無機酸（例えば、ＨＣｌ、ＣＦ３ＣＯ２Ｈなど）の非水溶液（例えば、メタノール溶液）を、式（Ｉ）の化合物の溶液に添加し、形成された結晶性の塩を分離することによって調製することができる。非溶媒（エーテルなど）の添加によって、塩の単離が促進される。
【０１１９】
このような上記の方法を使用することにより、以下の表１に示す本発明の式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【０１２０】
【表１−１】
2011500728.tif 000021
【０１２１】
【表１−２】
2011500728.tif 000022
【０１２２】
【表１−３】
2011500728.tif 000023
【０１２３】
【表１−４】
2011500728.tif 000024
【０１２４】
【表１−５】
2011500728.tif 000025
【０１２５】
〔処置方法〕
【０１２６】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する薬剤は、種々の疾患および病状、特に精神病性疾患、コリン作動系の機能不全を伴う神経変性疾患、ならびに記憶および／または認知障害の病状、例えば、統合失調症、不安、躁病、鬱病、躁鬱病など［これらは精神病性障害の例である］、ツレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病［これらは神経変性疾患の例である］、認知障害（アルツハイマー病、レヴィー小体型認知症、筋萎縮性側索硬化症、記憶障害、記憶喪失、認知欠陥、注意欠陥、注意欠陥過活動性障害など）の処置および／または予防、ならびに他の用途、例えば、ニコチン中毒の処置、禁煙の誘導、痛みの処置（すなわち、鎮痛用途）、神経保護の提供、および時差ぼけの処置などに有用であることが示されてきた。例えば、ＷＯ９７／３０９９８；ＷＯ９９／０３８５０；ＷＯ００／４２０４４；ＷＯ０１／３６４１７；Ｈｏｌｌａｄａｙら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０：２６，４１６９−９４（１９９７）；Ｓｃｈｍｉｔｔら，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，４１−５１（２０００）；Ｓｔｅｖｅｎｓら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｔｏｌｏｇｙ，（１９９８）１３６：３２０−２７；およびＳｈｙｔｌｅら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，（２００２），７，ｐｐ．５２５−５３５を参照のこと。
【０１２７】
したがって、本発明によれば、患者に有効量の式Ｉによる化合物を投与することを含む、精神病性疾患、コリン作動系の機能不全を伴う神経変性疾患、ならびに記憶および／または認知障害の病状、例えば、統合失調症、不安、躁病、鬱病、躁鬱病など［これらは精神病性障害の例である］、ツレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病［これらは神経変性疾患の例である］、および／または認知障害（アルツハイマー病、レヴィー小体型認知症、筋萎縮性側索硬化症、記憶障害、記憶喪失、認知欠陥、注意欠陥、注意欠陥過活動性障害など）を患う患者（特に、ヒト）の処置方法が提供される。
【０１２８】
本発明の方法に含まれる神経変性障害としては、アルツハイマー病、ピック病、びまん性レヴィー小体病、進行性核上性麻痺（スティール−リチャードソン症候群）、多系統変性（シャイ−ドレーガー症候群）、運動ニューロン疾患、例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、変性運動失調、大脳皮質基底核変性症、グアムのＡＬＳ−パーキンソン痴呆複合、亜急性硬化性汎脳炎、ハンチントン病、パーキンソン病、シヌクレイン病、一次性進行性失語症、線条体黒質変性症、マチャド−ジョセフ病／脊髄小脳性運動失調３型、オリーブ橋小脳変性、ジル・ド・ラ・ツレット病、延髄麻痺、偽性延髄麻痺、脊髄性筋萎縮症、脊髄延髄性筋萎縮（ケネディ病）、原発性側索硬化症、家族性痙性対麻痺、ヴェルドニッヒ−ホフマン病、クーゲルベルク−ヴェランデル病、テイ−サックス病、ザントホフ病、家族性痙性疾患、ヴォールファルトークーゲルベルク−ヴェランデル病、痙性不全対麻痺、進行性多病巣性白質脳障害、プリオン病（クロイツフェルト−ヤーコブ病、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、クールーおよび致死性家族性不眠症など）、ならびに脳虚血または脳梗塞（例えば、塞栓性閉塞および血栓性閉塞）の他、任意の型の頭蓋内出血（例えば、硬膜外、硬膜下、クモ膜下および大脳内のものが含まれるが、これらに限定されない）、および頭蓋内および脊椎内の障害（例えば、挫傷、穿通、剪断、圧迫および裂傷が含まれるが、これらに限定されない）に起因する神経変性障害の処置および／または予防が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１２９】
また、本発明の化合物などのα７ｎＡＣｈ受容体アゴニストは、加齢性認知症および他の認知症、ならびに記憶喪失を伴う病状、例えば、加齢性記憶喪失、老化、血管性認知症、びまん性白質病（ビンスヴァンガー病）、内分泌性または代謝性起源の認知症、頭部外傷およびびまん性脳損傷の認知症、ボクサー認知症および前頭葉認知症を処置するために使用され得る。例えば、ＷＯ９９／６２５０５を参照のこと。したがって、本発明によれば、患者に有効量の式Ｉによる化合物を投与することを含む、加齢性認知症および他の認知症ならびに記憶喪失を伴う病状を患う患者（特に、ヒト）の処置方法が提供される。
【０１３０】
したがって、さらなる実施形態によれば、本発明は、有効量の式Ｉによる化合物を投与することを含む、例えばアルツハイマー病による記憶障害、加齢による軽度認知障害、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤーコブ病、鬱病、加齢、頭部外傷、脳卒中、ＣＮＳ低酸素症、脳の老化、多発脳梗塞性認知症および他の神経性の病状、ならびにＨＩＶおよび心血管疾患を患う患者の処置方法を含む。
【０１３１】
また、本発明は、有効量の式Ｉによる化合物を投与することを含む、例えば、化学療法、腎臓透析、術後の外科処置の結果としての記憶障害、ならびに双極性障害を伴う記憶障害を患う患者の処置方法を含む。
【０１３２】
アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）ならびにこれに由来するＡβペプチド、例えば、Ａβ１−４０、Ａβ１−４２および他の断片は、アルツハイマー病の病態に関与していることがわかっている。Ａβ１−４２ペプチドは、神経毒性に関与しているだけでなく、コリン作動性伝達物質の機能を阻害することもわかっている。さらに、Ａβペプチドはα７ｎＡＣｈ受容体に結合することが解ってきた。したがって、α−７ｎＡＣｈＲに対するＡβペプチドの結合をブロックする薬剤は、神経変性疾患の処置に有用である。例えば、ＷＯ９９／６２５０５を参照のこと。また、α７ｎＡＣｈ受容体の刺激により、Ａβペプチドと関連している細胞傷害からニューロンを保護することができる。例えば、Ｋｉｈａｒａ，Ｔ．ら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９７，４２，１５９を参照のこと。
【０１３３】
したがって、本発明の一実施形態によれば、被検体に、治療有効量の式Ｉによる化合物を投与し、アミロイドβペプチド（好ましくは、Ａβ１−４２）とｎＡＣｈ受容体、好ましくはα７ｎＡＣｈ受容体、最も好ましくはヒトα７ｎＡＣｈ受容体との結合を阻害することを含む、アルツハイマー病患者の認知症の処置および／または予防方法（ならびにアルツハイマー病の他の臨床症状（認知および言語の欠落、失行症、鬱病、妄想ならびに他の神経精神病の症状および徴候、ならびに動作および歩行の異常が挙げられるが、これらに限定されない）の処置および／または予防方法）が提供される。
【０１３４】
また、本発明は、他のアミロイドーシス疾患、例えば、遺伝性脳血管障害、非神経障害性遺伝性アミロイド、ダウン症候群、マクログロブリン血症、続発性家族性地中海熱、マックル−ウェルズ症候群、多発性骨髄腫、膵臓および心臓関連アミロイドーシス、慢性血液透析関節症、ならびにフィンランド型およびアイオワ型アミロイドーシスを処置するための方法を提供する。
【０１３５】
また、ニコチン性受容体は、アルコール摂取に対する身体の応答に一定の役割を果たすものとして関係づけられてきた。したがって、α７ｎＡＣｈ受容体のアゴニストは、アルコール離脱の処置および抗中毒療法に使用され得る。したがって、本発明の一実施形態によれば、患者に有効量の式Ｉによる化合物を投与することを含む、患者をアルコール離脱に向けて処置する方法、または患者を抗中毒療法で処置する方法が提供される。
【０１３６】
また、α７ｎＡＣｈ受容体サブタイプのアゴニストは、脳卒中および虚血およびグルタミン酸化合物誘導性興奮毒性と関連している損傷からの神経保護に使用され得る。したがって、本発明の一実施形態によれば、患者に有効量の式Ｉによる化合物を投与することを含む、脳卒中および虚血およびグルタミン酸化合物誘導性興奮毒性と関連している損傷からの神経保護をもたらす患者の処置方法が提供される。
【０１３７】
上記のように、α７ｎＡＣｈ受容体サブタイプのアゴニストは、また、禁煙を含むニコチン中毒の処置、痛みの処置、ならびに時差ぼけ、肥満、糖尿病、および炎症の処置にも使用され得る。したがって、本発明の一実施形態によれば、患者に有効量の式Ｉによる化合物を投与することを含む、ニコチン中毒、痛み、時差ぼけ、肥満および／または糖尿病を患う患者の処置方法、あるいは患者に禁煙を促す方法が提供される。
【０１３８】
炎症反射は、炎症シグナルに対する自律神経系の応答である。炎症刺激を感知したら、自律神経系は、迷走神経を介して、アセチルコリンを放出してマクロファージ上のニコチン性α７受容体を活性化することにより応答する。このようなマクロファージは、次に、サイトカインを放出する。この経路の機能不全は、ヒト炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、糖尿病および敗血症に関連づけられてきた。マクロファージは、ニコチン性α７受容体を発現し、そして、おそらく、この受容体がコリン作動性抗炎症応答を媒介している。したがって、マクロファージ上のα７ｎＡＣｈ受容体に対する親和性を有する化合物は、ヒト炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、糖尿病および敗血症に有用であり得る。例えば、Ｃｚｕｒａ，Ｃ  Ｊら，Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，２００５，２５７（２），１５６−６６を参照のこと。
【０１３９】
したがって、本発明の一実施形態によれば、患者に有効量の式Ｉによる化合物を投与することを含む、炎症を患う患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）の処置方法が提供される。同様に、本発明の別の実施形態によれば、患者に有効量の式Ｉによる化合物を投与することを含む、炎症性疾患（例えば、関節リウマチ、糖尿病または敗血症などであるが、これに限定されるものではない）を患う患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）の処置方法が提供される。本発明のさらなる実施形態によれば、患者に有効量の式Ｉによる化合物を投与することを含む、自己免疫疾患、線維筋痛症、または潰瘍性大腸炎など（但し、これらに限定されるものではない）による炎症を患う患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）の処置方法が提供される。
【０１４０】
また、α７ｎＡＣｈ受容体に対する親和性のため、式Ｉの化合物の標識誘導体（例えば、Ｃ１１またはＦ１８標識誘導体）は、例えば、脳内の該受容体の神経画像処理に使用され得る。したがって、かかる標識薬剤をインビボでの該受容体の画像化に使用することが、例えばＰＥＴ画像法を用いて行なわれ得る。記憶障害の状態は、新たな情報を学習する能力の障害、および／または以前に学習した情報を思い出すことができないことによって明らかになる。記憶障害は、認知症の初期症状であり、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤーコブ病、ＨＩＶ、心血管疾患、および頭部外傷ならびに加齢関連認知低下などの疾患と関連している症状でもあり得る。
【０１４１】
したがって、本発明の一実施形態によれば、患者に有効量の式Ｉによる化合物を投与することを含む、例えば、軽度認知障害（ＭＣＩ）、血管性認知症（ＶａＤ）、加齢関連認知低下（ＡＡＣＤ）、開心術、心停止および／または全身麻酔と関連した健忘症、麻酔剤への早期曝露による記憶欠落、睡眠不足誘導性認知障害、慢性疲労症候群、ナルコレプシー、ＡＩＤＳ関連認知症、癲癇関連認知障害、ダウン症候群、アルコール依存症関連認知症、薬物／物質誘導性記憶障害、ボクサー認知症（ボクサー症候群）を患う患者、ならびに動物の認知症（例えば、イヌ、ネコ、ウマなど）の処置方法が提供される。
【０１４２】
本発明の化合物の投薬量は、さまざまな要素によって決まり、数ある考慮事項の中でも、例えば、処置対象の具体的な症候群、症状の重症度、投与経路、投与間隔の頻度、使用される具体的な化合物、該化合物の有効性、毒物学的プロフィール、薬物動態プロフィール、および有害な何らかの副作用の存在によって決まる。
【０１４３】
本発明の化合物は、患者（例えば哺乳動物、特にヒト）に、上記の既知のα−７ニコチン性受容体アゴニスト化合物などα−７ニコチン性受容体アゴニストに慣用的な典型的な投薬レベルで投与することができる。例えば、該化合物は、単回投与または複数回投与で、例えば０．０００１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量レベルの経口投与によって投与され得る。単位投薬形態には、例えば１〜２００ｍｇの活性化合物が含まれ得る。静脈内投与では、該化合物は、単回投薬量または複数回投薬量で投与され得る。
【０１４４】
本発明の手順の実施において、特定のバッファー、培地、試薬、細胞、培養条件などに対する言及は、限定を意図するものではなく、その説明が提示された具体的な状況において当業者が重要であるまたは価値があると認識し得る、あらゆる関連物を包含するように読解されるべきであることは、もちろん理解されよう。例えば、多くの場合、あるバッファー系または培養培地を別のもので置き換えることが可能であり、同一でないとしても、なお同様の結果が得られる。当業者は、不必要に実験を行なうことなく、本明細書に開示した方法および手順の使用において、その目的に最も役立つような置き換えを可能とするための、かかる系および方法論についての充分な知識を有する。
【０１４５】
また、本発明の化合物は、本発明の他の種類の化合物を作製するための中間体として有用である。したがって、例えば、比較的低い活性を示す化合物も、本発明の他の種類の化合物の調製に有用である。
【０１４６】
式（Ｉ）の化合物は、単独の活性薬剤として、または他の医薬用薬剤（認知障害および／または記憶喪失の処置に使用されている他の薬剤など、例えば、他のα−７アゴニスト、ＰＤＥ４インヒビター、カルシウムチャネル遮断薬、ムスカリン性ｍ１およびｍ２モジュレーター、アデノシン受容体モジュレーター、アンパカイン、ＮＭＤＡ−Ｒモジュレーター、ｍＧｌｕＲモジュレーター、ドーパミンモジュレーター、セロトニンモジュレーター、カンナビノイドモジュレーター、コリンエステラーゼインヒビター（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、およびガランタミン）、ＡＤＨＤの処置のための薬剤、抗鬱薬、抗炎症剤、抗精神病薬（例えば、ＰＤＥ１０インヒビター）、βセクレターゼモジュレーター、双極性障害用薬剤、ＧＡＢＡ作動薬、γセクレターゼモジュレーター、ヒスタミンＨ３、キナーゼインヒビター、ＭＡＯ−Ｂインヒビター、気分安定薬、５ＨＴ４調節剤、５ＨＴ６アンタゴニスト、ならびにα４β２調節剤）と併用して投与され得る。かかる併用において、各活性成分は、その通常の投薬量範囲に従って、または通常の投薬量範囲より少ない用量のいずれかで投与され得る。
【０１４７】
本発明の化合物は、ニコチン性受容体アゴニストの有効性を増強する「正のモジュレーター」とともに使用することができる。例えば、ＷＯ９９／５６７４５、ＷＯ０１／３２６１９、およびＷＯ０１／３２６２２に開示された正のモジュレーターを参照のこと。かかる併用療法は、ニコチン伝達の低下と関連している病状／疾患の処置に使用され得る。
【０１４８】
さらに、該化合物は、Ａβペプチドに結合し、それによりα７ｎＡＣｈｒサブタイプに対する該ペプチドの結合を阻害する化合物とともに使用してもよい。例えば、ＷＯ９９／６２５０５を参照のこと。
【０１４９】
さらに、本発明は、α−７ニコチン性受容体の活性化を伴う処置方法を含む。したがって、本発明は、患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）において、α−７ニコチン性受容体を選択的に活性化／刺激する方法を含み、ここで、かかる活性化／刺激は治療効果を有するものである（例えば、かかる活性化によって、神経障害症候群（記憶、特に長期記憶の喪失など）を伴う病状が軽減され得る場合など）。かかる方法は、患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に、有効量の式Ｉの化合物を単独または製剤の一部として、本明細書に開示したようにして投与することを含む。かかる併用療法は、２または３種類以上の薬物の任意の組合せで投与され得るものである。かかる併用療法は、後述するように、薬剤組成物の形態で投与してもよい。
〔薬剤組成物〕
【０１５０】
本明細書で用いる場合、種々の用語は以下のように定義される。本発明のまたはその好ましい実施形態（１つまたは複数）の要素を取り上げて記載する際、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および「前記（ｓａｉｄ）」は、該要素が１または２以上存在することを意味するものとする。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」は、包括的であることを意図し、列挙された要素以外のさらなる要素が存在していてもよいことを意味する。
【０１５１】
用語「被検体」は、本明細書で用いる場合、哺乳動物（例えば、ヒトおよび動物）を包含する。
【０１５２】
用語「処置」は、被検体（例えば、ヒト）に、被検体の病状の直接もしくは間接的な改善、または被検体の病状もしくは障害の進行の遅滞を目的とした医療上の救済を施す任意の方法、作用、適用、治療法などを包含する。
【０１５３】
用語「併用療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ／ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）」は、病状および／または障害を処置するための２または３種類以上の治療用薬剤の投与を意味する。かかる投与には、実質的に同時の様式での、例えば、定められた比率の活性成分を有する単一のカプセル剤でのまたは各インヒビター薬剤のそれぞれのカプセル剤複数での、２または３種類以上の治療用薬剤の共投与が包含される。また、かかる投与には、各型の治療用薬剤の逐次の様式での使用が包含される。また、各治療用薬剤は、同じ投与様式を用いて投与しても、異なる投与様式を用いて投与してもよい。
【０１５４】
語句「治療有効」は、ニコチン性アセチルコリン受容体の欠陥または機能不全と関連している障害の病状または重症度の改善という目的が達成される一方、施された治療的処置と関連する有害な副作用が回避されるか、または最小限となる各薬剤の投与量を意味する。
【０１５５】
用語「薬剤学的に許容し得る」は、対象の品目が医薬品における使用に適切であることを意味する。
【０１５６】
上記に特定した哺乳動物の病状の処置に対する有効性を決定するために使用されるよく知られたアッセイに基づいて、および、これらの結果を該病状を処置するために使用される既知の医薬の結果と比較することによって、各所望の適応症の処置のための式（Ｉ）の化合物（１種類または複数種）の有効投薬量を、容易に決定することができる。このような病状の１つの処置において投与される活性成分（例えば、式（Ｉ）の化合物）の量は、使用される具体的な化合物および投薬単位、投与様式、処置期間、処置対象の患者の年齢および性別、ならびに処置対象の病状の性質および程度などの考慮事項に応じて、広く異なり得る。
【０１５７】
本発明の方法において使用される式（Ｉ）の化合物は、化合物それ自体を投与してもよい。あるいはまた、式（Ｉ）の化合物は、許容し得る担体とともに薬剤組成物の形態で投与してもよい。薬剤学的に許容し得る担体は、該組成物のその他の成分と適合するものでなければならず、レシピエントに対して耐え難いほど有害であってはならない。担体は、固形であっても液状であってもその両方であってもよく、好ましくは該化合物とともに単位用量組成物（例えば、錠剤）として製剤化され、該組成物は、該投薬形態の総重量に対して約０．０５％〜約９５重量％の活性化合物（１種類または複数種）を含むものであり得る。また、他の薬理学的に活性な物質、例えば、ニコチン性アセチルコリン受容体の欠陥または機能不全と関連している病状の処置に有用な他の化合物を存在させてもよい。
【０１５８】
本発明の方法において使用される式（Ｉ）の化合物は、任意の適当な経路によって、好ましくは、かかる経路に適合させた薬剤組成物の形態で、意図される処置のための治療有効用量で、投与することができる。式（Ｉ）の化合物は、例えば、経口、舌下、経鼻、肺内、経粘膜、非経口、血管内、腹腔内、皮下、筋肉内または局所投与され得る。単位用量製剤、特に、経口投与可能な単位用量製剤（錠剤またはカプセル剤など）は、一般に、例えば約０．００１〜約５００ｍｇ、好ましくは約０．００５ｍｇ〜約１００ｍｇ、より好ましくは約０．０１〜約５０ｍｇの活性成分を含む。薬剤学的に許容し得る塩の場合は、活性成分について上記に示した重量は、該塩から誘導される薬剤学的に活性なイオンの重量を示す。
【０１５９】
もちろん、ニコチン性アセチルコリン受容体の欠陥または機能不全と関連する病状または障害を予防、処置、軽減または改善するための、あるいは、各患者をこのような病状から保護または処置するための具体的な初期および継続的投与計画は、担当診断医によって判定される該病状の性質および重症度、使用される具体的な式（Ｉ）の化合物の活性、患者の年齢、患者の食事、投与時間、投与経路、薬物の排出速度、薬物の併用、薬理学的考慮事項、例えば、使用される具体的な式（Ｉ）インヒビターの活性、有効性、薬物動態および毒物学的プロフィール、ドラッグ・デリバリー・システムが使用されるかどうか、ならびに式（Ｉ）の化合物が他の活性成分とともに投与されるかどうかなどに応じて異なる。α７ｎＡＣｈＲインヒビターの所望の処置様式および投与回数は、当業者により、慣用的な処置試験を用いて確認され得る。
【０１６０】
式（Ｉ）の化合物は、所望の薬理学的効果を得るために、それを必要とする患者に、適切に製剤化された薬剤組成物にて投与することによって使用され得る。患者は、本発明の目的において、特定の病状または疾患の処置を必要とする哺乳動物、例えばヒトである。したがって、本発明は、薬剤学的に許容し得る担体および治療有効量の式（Ｉ）の化合物で構成された薬剤組成物を含むものである。薬剤学的に許容し得る担体は、活性成分の有効な活性と一致する濃度において、患者に対して比較的無毒性および無害であり、そのため、担体に起因するいかなる副作用によっても活性成分の有益な効果を損なわない任意の担体である。式（Ｉ）の化合物は、薬剤学的に許容し得る担体とともに、任意の有効な慣用的な単位投薬形態（例えば、即放性および時限放出性製剤を、経口的、非経口的、局所的になどが挙げられる）を用いて投与することができる。
【０１６１】
経口投与では、式（Ｉ）の化合物は、固形または液状の製剤、例えば、カプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、融解剤（ｍｅｌｔ）、散剤、液剤、ペースト剤、シロップ剤、懸濁剤、または乳剤などに製剤化することができ、当該技術分野で知られた薬剤組成物製造方法に従って調製することができる。固形単位投薬形態は、カプセル剤であり得、これは、例えば、界面活性剤、滑沢剤、および不活性充填剤（ラクトース、スクロース、リン酸カルシウム、およびコーンスターチなど）を含む通常の硬質殻または軟質殻ゼラチン型であり得る。薬剤組成物は、好ましくは、特定の量の活性成分を含む投薬単位の形態に作製される。
【０１６２】
式（Ｉ）の化合物は、慣用的な錠剤基剤（ラクトース、スクロース、およびコーンスターチなど）を、結合剤（アカシア、コーンスターチ、またはゼラチン）；投与後の錠剤の分解および溶解の補助を意図した崩壊剤（ジャガイモデンプン、アルギン酸、コーンスターチ、およびグアーガムなど）；錠剤造粒時の流動性の改善および打錠用ダイスおよびパンチの表面への錠剤材料の付着の抑制を意図した滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸、またはマグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛のステアリン酸塩）；色素；着色剤；ならびに錠剤の美観的特質の向上、および患者に対してより許容されるようにすることを意図したフレーバー剤などと共に、打錠してもよい。経口液状投薬形態において使用する好適な賦形剤としては、希釈剤（水およびアルコール（例えば、エタノール、ベンジルアルコール、およびポリエチレンアルコール）など、薬剤学的に許容し得る界面活性剤を添加したものか、またはしていないものかのいずれか）、懸濁化剤、または乳化剤が挙げられる。種々の他の物質を、コーティングとして、あるいは投薬単位の物理的形態を変更するために存在させてもよい。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、セラック、糖類または両方でコーティングしてもよい。
【０１６３】
分散性の散剤および顆粒剤は、水性懸濁剤の調製に適している。これらは、分散剤または加湿剤、懸濁化剤、および１または２種類以上の保存剤と混合した活性成分を提供する。好適な分散剤または加湿剤および懸濁化剤としては、既に上記のものが例示される。さらなる賦形剤、例えば、上記の甘味剤、フレーバー剤および着色剤を存在させてもよい。
【０１６４】
また、本発明の薬剤組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、液状パラフィンまたは植物油混合物などであり得る。好適な乳化剤は、（１）天然のガム（アカシアガムおよびトラガカントガムなど）、（２）天然のホスファチド（ダイズおよびレシチンなど）、（３）脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、ならびに（４）前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。また、乳剤には、甘味剤およびフレーバー剤を含めてもよい。
【０１６５】
また、油性懸濁剤は、活性成分を、植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナッツ油など）；または鉱油（液状パラフィンなど）に懸濁させることにより製剤化され得る。油性懸濁剤には、濃化剤（例えば、蜜蝋、硬質パラフィン、またはセチルアルコールなど）を含めてもよい。また、懸濁剤には、１または２種類以上の保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル；１または２種類以上の着色剤；１または２種類以上のフレーバー剤；および／または１または２種類以上の甘味剤（スクロースもしくはサッカリンなど）を含めてもよい。
【０１６６】
シロップ剤およびエリキシル剤は、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースなどの甘味剤を用いて製剤化され得る。また、かかる製剤には、粘膜保護剤ならびに保存剤、フレーバー剤および着色剤を含めてもよい。式（Ｉ）の化合物（１種類または複数種）の経口送達としては、任意の数のメカニズムによる、薬物の消化管への即放性送達または遅延性もしくは徐放性送達をもたらす、当該技術分野でよく知られた製剤を挙げることができる。即放性製剤としては、経口液剤、経口懸濁剤、速溶解性錠剤またはカプセル剤、舌下錠剤、崩壊性錠剤などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。遅延性または徐放性送達製剤としては、小腸でのｐＨ変化に基づいた投薬形態からの活性成分のｐＨ感受性放出、錠剤もしくはカプセル剤の低速での浸食、製剤の物性に基づいた胃内貯留、腸管の粘膜内層への投薬形態の生体接着、または投薬形態からの活性薬物の酵素的放出が挙げられるが、これらに限定さるものではない。意図される効果は、投薬形態の操作によって、活性薬物分子が作用部位に送達される期間を長くすることである。したがって、腸溶性コーティング製剤および腸溶性コーティング放出制御製剤は、本発明の方法において使用され得る。好適な腸溶性コーティング材としては、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレートならびにメタクリル酸のアニオン性ポリマーおよびメタクリル酸メチルエステルが挙げられる。
【０１６７】
薬剤組成物は、任意の適当な調剤方法によって調製することができ、該方法は、式（Ｉ）の化合物と担体（これは、１または２種類以上の補助成分を構成するものであり得る）を合わせる工程を含む。一般に、該組成物は、式（Ｉ）の化合物を、液状または微細化した固形の担体あるいはこれら両方と、均一かつ充分に混合し、次いで、必要であれば、生成物を成形することにより調製される。例えば、錠剤は、該インヒビターの散剤または顆粒剤を、任意選択で１または２種類以上の補助成分とともに圧縮または成型することにより、調製することができる。圧縮錠剤は、適当な機械内で、自由流動形態の該化合物（散剤または顆粒剤）を、任意選択で結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤および／または表面活性剤／分散剤と混合して、圧縮することにより調製することができる。成型錠剤は、例えば、粉末化した該化合物を、適当な機械内で成型することにより作製することができる。
【０１６８】
経口投与のための液状投薬形態としては、当該技術分野で一般に使用されている不活性希釈剤（水など）を含有する、薬剤学的に許容し得る、乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられ得る。また、かかる組成物には、佐剤、例えば、加湿剤、乳化剤および懸濁化剤、ならびに甘味剤、フレーバー剤、および香料剤を含めてもよい。
【０１６９】
口腔内（舌下）投与に適した薬剤組成物としては、ロゼンジ剤（式（Ｉ）の化合物を、フレーバー基剤（通常、スクロース、およびアカシアまたはトラガカント）中に含むもの）、ならびにトローチ剤（該インヒビターを、不活性基剤（ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなど）中に含むもの）が挙げられる。
【０１７０】
また、式（Ｉ）の化合物（１種類または複数種）は、非経口的に、すなわち、皮下、静脈内、筋肉内、または腹腔内に、生理学的に許容し得る希釈剤中に医薬用担体とともに該化合物を含む注射剤として、投与することができる。該担体は、滅菌液または液体混合物、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロースおよび関連糖類溶液；アルコール（エタノール、イソプロパノール、もしくはヘキサデシルアルコールなど）；グリコール（プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールなど）；グリセロールケタール（２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノールなど）、エーテル（ポリ（エチレングリコール）４００など）；油類；脂肪酸；脂肪酸エステルもしくはグリセリド；またはアセチル化脂肪酸グリセリドなどであり得、薬剤学的に許容し得る界面活性剤（石鹸もしくは洗剤）、懸濁化剤（ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはカルボキシメチルセルロースなど）、または乳化剤および他の医薬用佐剤の添加を伴ってもまたは伴わなくてもよい。
【０１７１】
本発明の非経口製剤に使用され得る例示的な油類は、石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ワセリン、および鉱油である。好適な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、およびイソステアリン酸が挙げられる。好適な脂肪酸エステルは、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。好適な石鹸としては、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩、およびトリエタノールアミン塩が挙げられ、好適な洗剤としては、カチオン性洗剤（例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハロゲン化物、アルキルピリジニウムハロゲン化物、およびアルキルアミン酢酸塩）；アニオン性洗剤（例えば、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、およびオレフィンスルホネート、アルキルスルフェート、オレフィンスルフェート、エーテルスルフェート、およびモノグリセリドスルフェート、ならびにスルホスクシネート）；非イオン性洗剤（例えば、脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、およびポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマー）；ならびに両性洗剤（例えば、アルキル−β−アミノプロピオネート、および２−アルキルイミダゾリン第４級アンモニウム塩、ならびに混合物が挙げられる。
【０１７２】
本発明の非経口用組成物は、典型的には、重量基準で約０．５％〜約２５％の活性成分を溶液中に含むものであり得る。また、保存剤および緩衝剤を好都合に使用してもよい。注射部位における刺激を最小限にする、または解消するため、かかる組成物に、約１２〜約１７の親水性・親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン性界面活性剤を含めてもよい。かかる製剤中の界面活性剤の量は、重量基準で約５％〜約１５％の範囲である。界面活性剤は、上記のＨＬＢを有する単一成分のものであってもよく、所望のＨＬＢを有する２または３種類以上の成分の混合物であってもよい。
【０１７３】
非経口製剤に使用される例示的な界面活性剤は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、例えば、ソルビタンモノオレエート、およびエチレンオキシドと疎水性基剤との高分子量付加物（プロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合によって形成される）である。
【０１７４】
薬剤組成物は、滅菌注射用水性懸濁剤の形態であってもよい。かかる懸濁剤は、既知の方法に従い、適当な分散剤または加湿剤および懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム；分散剤または加湿剤（これは、天然のホスファチド、例えば、レシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）などであり得る）などを用いて製剤化され得る。
【０１７５】
また、滅菌注射用製剤は、毒性のない非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒での、滅菌注射用液剤または懸濁剤であってもよい。使用され得る希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌した不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として、慣用的に使用される。この目的には、任意の無刺激性の不揮発性油、例えば、合成モノまたはジグリセリドが使用され得る。また、オレイン酸などの脂肪酸を、注射用剤の調製に使用することもできる。
【０１７６】
本発明の組成物は、薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与されるものであってもよい。このような組成物は、薬物（例えば、式（Ｉ）の化合物）を、常温では固形であるが直腸温度では液状となり、したがって直腸内で融解して該薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合することにより調製され得る。かかる物質は、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【０１７７】
本発明の方法に使用される別の製剤では、経皮送達デバイス（「貼付剤」）が使用される。かかる経皮貼付剤は、制御された量での本発明の化合物の連続的または非連続的注入をもたらすために使用することができる。医薬用薬剤の送達のための経皮貼付剤の構築および使用は、当該技術分野でよく知られている（例えば、米国特許第５，０２３，２５２号（引用により本明細書に組み込まれる）参照のこと）。かかる貼付剤は、医薬用薬剤の連続送達、拍動性送達または用時送達のために構築されたものであり得る。
【０１７８】
薬剤組成物を患者に機械的送達デバイスによって投与することが、望ましいまたは必要であることがあり得る。医薬用薬剤の送達のための機械的送達デバイスの構築および使用は、当該技術分野でよく知られている。例えば、薬物を脳に直接投与するための直接的な手法は、通常、血液脳関門をバイパスするための患者の脳室系内への薬物送達用カテーテルの留置を伴うものである。体内の特定の解剖学的領域への薬剤の輸送に使用される、かかる埋め込み可能な送達系の一例は、米国特許第５，０１１，４７２号（引用により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１７９】
上記のように、式（Ｉ）の化合物は、単独の活性薬剤として、または他の医薬用薬剤と組み合わせて投与され得る。したがって、本発明による薬剤組成物は、少なくともさらなる活性薬剤、例えば、認知障害および／または記憶喪失の処置に使用される他の薬剤など、例えば、他のα−７アゴニスト、ＰＤＥ４インヒビター、カルシウムチャネル遮断薬、ムスカリン性ｍ１およびｍ２モジュレーター、アデノシン受容体モジュレーター、アンパカイン、ＮＭＤＡ−Ｒモジュレーター、ｍＧｌｕＲモジュレーター、ドーパミンモジュレーター、セロトニンモジュレーター、カンナビノイドモジュレーター、コリンエステラーゼインヒビター（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、およびガランタミン）、ＡＤＨＤの処置のための薬剤、抗鬱薬、抗炎症剤、抗精神病薬（例えば、ＰＤＥ１０インヒビター）、βセクレターゼモジュレーター、双極性障害用薬剤、ＧＡＢＡ作動薬、γセクレターゼモジュレーター、ヒスタミンＨ３、キナーゼインヒビター、ＭＡＯ−Ｂインヒビター、気分安定薬、５ＨＴ４調節剤、５ＨＴ６アンタゴニスト、ならびにα４β２調節剤をさらに含むものであってもよい。かかる併用において、各活性成分は、その通常の投薬量範囲に従うか、または通常の投薬量範囲より少ない用量のいずれかで、投与され得る。
【０１８０】
本発明による薬剤組成物は、ニコチン性受容体アゴニストの効果を増強する少なくとも１種類の「正のモジュレーター」をさらに含むものであってもよい。例えば、ＷＯ９９／５６７４５、ＷＯ０１／３２６１９、およびＷＯ０１／３２６２２に開示された正のモジュレーターを参照のこと。かかる併用療法は、ニコチン性伝達の低下と関連している病状／疾患の処置に使用され得る。
【０１８１】
本発明による薬剤組成物は、Ａβペプチドに結合し、それによりα７ｎＡＣｈｒサブタイプに対する該ペプチドの結合を阻害する少なくとも１種類の化合物をさらに含むものであってもよい。例えば、ＷＯ９９／６２５０５を参照のこと。
【０１８２】
また、本発明の組成物は、一般に担体または希釈剤と称される他の慣用的な薬剤学的に許容し得る配合用成分を、必要によりまたは所望により、含むものであってよい。本発明の組成物はいずれも、抗酸化剤（アスコルビン酸など）または他の適当な保存料の添加によって保存され得る。かかる組成物を適切な投薬形態に調製するために、慣用的な手順を使用することができる。
【０１８３】
該組成物をその意図される投与経路用に製剤化するのに適宜使用され得る慣用的な医薬用成分としては、酸性化剤（例えば、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸であるが、これらに限定されるものではない）；およびアルカリ化剤（例えば、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンであるがこれらに限定されるものではない）が挙げられる。
【０１８４】
他の医薬用成分としては、例えば、吸着剤（例えば、粉末化セルロースおよび活性炭）；エーロゾル用噴霧剤（例えば、二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２およびＣＣｌＦ３）；空気置換剤（例えば、窒素およびアルゴン）；抗真菌性保存剤（例えば、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム）；抗菌性保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサール）；抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム）；結合物質（例えば、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーンおよびスチレン−ブタジエンコポリマー）；緩衝剤（例えば、メタリン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物）；担持剤（例えば、アカシアシロップ、芳香性シロップ、芳香性エリキシル、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、ピーナッツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射液および静菌性注射用水）；キレート化剤（例えば、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸）；着色剤（例えば、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．８、カラメルおよび赤色酸化鉄）；清澄化剤（例えば、ベントナイト）；乳化剤（限定されないが、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリエチレン５０ステアレート）；カプセル化剤（例えば、ゼラチンおよびセルロースアセテートフタレート）；フレーバー（例えば、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリン）；湿潤剤（例えば、グリセリン、プロピレングリコールおよびソルビトール）；研磨剤（例えば、鉱油およびグリセリン）；油類（例えば、ラッカセイ油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油および植物油）；軟膏基剤（例えば、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏、およびローズ水軟膏）；浸透向上剤（経皮送達）（例えば、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、ケファリン、テルペン類、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素）；可塑剤（例えば、フタル酸ジエチルおよびグリセリン）；溶媒（例えば、アルコール、コーン油、綿実油、グリセリン、イソプロピルアルコール、��油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、滅菌注射用水および滅菌洗浄用水）；硬化剤（例えば、セチルアルコール、セチルエステルワックス、微晶質ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白色ワックスおよび黄色ワックス）；坐剤用基剤（例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコール（混合物））；界面活性剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、ノンオキシノール１０、オキシトキシノール９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびソルビタンモノパルミテート）；懸濁化剤（例えば、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガム）；甘味剤（例えば、アスパルテーム、デキストロース、グリセリン、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびスクロース）；錠剤用付着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク）；錠剤用結合剤（例えば、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性糖類、エチルセルロース、ゼラチン、液状グルコース、メチルセルロース、ポビドンおよびアルファー化デンプン）；錠剤およびカプセル剤用希釈剤（例えば、二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微晶質セルロース、粉末化セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプン）；錠剤コーティング剤（例えば、液状グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレートおよびシェラック）；錠剤直接圧縮賦形剤（例えば、二塩基性リン酸カルシウム）；錠剤用崩壊剤（例えば、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微晶質セルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプン）；錠剤用流動促進剤（例えば、コロイド状シリカ、コーンスターチおよびタルク）；錠剤用滑沢剤（例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛）；錠剤／カプセル剤用不透明化剤（例えば、二酸化チタン）；錠剤用光沢剤（例えば、カルナウバワックスおよび白色ワックス）；濃化剤（例えば、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィン）；等張化剤（例えば、デキストロースおよび塩化ナトリウム）；増粘剤（例えば、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポビドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカント）；ならびに加湿剤（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ポリエチレンソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、およびポリオキシエチレンステアレート）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１８５】
各インヒビターの総一日用量は、患者に、単回で投与しても複数回分割用量で投与してもよい。典型的には、分割用量は、１日あたり、２〜６回、好ましくは２〜４回、さらにより好ましくは２〜３回投与され得る。用量は、ニコチン性アセチルコリン受容体の欠陥または機能不全と関連している病状に対して所望の制御が得られるのに充分有効な、即放性形態または徐放性形態であり得る。
【０１８６】
また、式（Ｉ）の化合物（１種類または複数種）は、組成物に、研究および診断に、または解析の参照標準などとして使用してもよい。したがって、本発明は、不活性担体と有効量の式（Ｉ）の化合物で構成された組成物を含むものである。不活性担体は、担持される化合物とは相互作用せず、該担持される化合物に、支持体、運搬体、嵩高さ、追跡可能な物質などを与える任意の物質である。化合物の有効量は、実施される具体的な処置に対して、結果をもたらすまたは影響を及ぼす量である。
【０１８７】
また、本発明の方法において使用される式（Ｉ）の化合物は、α７ｎＡＣｈＲの刺激、活性化または阻害活性を有することがわかっているいずれかの化合物の薬剤学的に許容し得る塩、保護型の酸、共役酸、互変異性体、プロドラッグまたは立体異性体として投与してもよい。互変異性体としては、例えば、ヒドロキシ互変異性体が挙げられる。保護型の酸としては、エステル、ヒドロキシアミノ誘導体、アミドおよびスルホンアミドなどの保護型の酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。親化合物の性質を向上させるためのためのプロドラッグの形成は、当該技術分野でよく知られている；かかる性質としては、可溶性、吸収性、生体内安定性および放出時間が挙げられる（“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”（第６版）、Ａｎｓｅｌら編，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版、第２７〜２９頁，（１９９５）（これは、引用により本明細書に組み込まれる）参照のこと）。一般に使用されているプロドラッグは、主要な薬物生体内変換反応を利用するように設計されたものであり、同様に本発明の範囲に含まれるとみなされる。主要な薬物生体内変換反応としては、Ｎ−脱アルキル化、Ｏ−脱アルキル化、脂肪族ヒドロキシル化、芳香族ヒドロキシル化、Ｎ−酸化、Ｓ−酸化、脱アミノ化、加水分解反応、グルクロン酸抱合、硫酸化およびアセチル化が挙げられる（Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第９版）、編者Ｍｏｌｉｎｏｆｆら，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌにより出版、第１１〜１３頁，（１９９６）（これは、引用により本明細書に組み込まれる）参照のこと）。
【０１８８】
ヒトの処置に有用であることに加え、式（Ｉ）の化合物の投与は、愛玩動物（例えば、ウマ、イヌ、ネコなど）、外来動物および家畜の獣医学的処置にも有用であり得る。本発明をヒト生物学に関して記載したが、当業者には、本発明が他の哺乳動物にも同様に適用可能であることが理解されよう。
【０１８９】
皮下用、静脈内用、筋肉内用などに；適当な医薬用担体に；ならびに製剤化および投与技術に適した製剤は、当該技術分野でよく知られた任意の方法によって調製され得る（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，第２０版，２０００参照のこと）。
【０１９０】
次に、本発明を以下の非限定的な実施例によってさらに説明する。これら実施例の開示を応用する場合においては、本発明により開示した方法の他の実施形態および異なる実施形態が、関連分野の当業者に疑いなく示唆されるであろうことを、明確に心に留め置くべきである。
【０１９１】
前述の記載および以下の実施例において、温度はすべて、訂正なしで、摂氏で示しており；特に記載のない限り、部およびパーセントはすべて重量基準である。
【０１９２】
上記および以下に挙げるすべての特許出願、特許および刊行物の全開示内容は、引用により本明細書に組み込まれる。
〔略語および頭文字語〕
【０１９３】
当業者である有機化学者によって使用されている略語の包括的リストが、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の初版に示されている；このリストは、典型的には、標準的な略語リスト（Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｌｉｓｔ  ｏｆ  Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ）の標題で表に示されている。前記リストに含まれた略語、および当業者である有機化学者によって使用されているすべての略語は、引用により本明細書に組み込まれる。本発明の意図するところによれば、化学元素は、Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ版，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第６７版，１９８６−８７の周期表によって特定されるものである。
【０１９４】
より詳しくは、以下の略語が本明細書中で使用されている場合、以下の意味を有する。
Ａｃ  アセチル
ＡｃＯＨ    酢酸
ＡＩＢＮ    アゾビスイソブチロニトリル
ａｍｕ      原子質量単位
ａｑ  水性
Ｂｕ  ブチル
ＣＤＩ      カルボニルジイミダゾール
セライト（登録商標）    珪藻土濾過剤の銘柄、Ｃｅｌｉｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの社の登録商標
ｃｏｎｃ    濃縮物
ｄ          ダブレット
ｄｄ        ダブレットのダブレット
ｄｄｄ      ダブレットのダブレットのダブレット
ＤＩＢＡＬ  水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＡ    ジイソプロピルアミン
ＤＭＥ      ジメチルオキシエタン
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６     ジメチルスルホキシド−ｄ６
ｄｐｐｆ    １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ    １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＩ        電子衝撃イオン化
ＥＩ−ＭＳ  電子衝撃−質量分析
ｅｑｕｉｖ  当量
ＥＳ−ＭＳ    エレクトロスプレー質量分析
Ｅｔ        エチル
Ｅｔ２Ｏ     ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ     トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ    エタノール
Ｅｘ        実施例
ｇ          グラム
ＧＣ−ＭＳ  ガスクロマトグラフィー−質量分析
ｈ          時間
ＨＡＴＵ    Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ    Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｘ      ヘキサン類
［３Ｈ］ＭＬＡ    トリチウム化メチルリカコニチンクエン酸塩
１Ｈ  ＮＭＲ       プロトン核磁気共鳴
ＨＯＡＴ    １−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ    ＥＳ−ＭＳ  高速液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレー質量分析
Ｉｎｔ      中間体
ＫＯｔＢｕ  カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
Ｌ          リットル
ＬＣＭＳ    液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ          多重項
Ｍ          モル
ｍＬ        ミリリットル
ｍ／ｚ      質量電荷比
Ｍｅ        メチル
ＭｅＣＮ    アセトニトリル
ＭｅＯＨ    メタノール
ｍｇ  ミリグラム
ＭＨｚ      メガヘルツ
ｍｉｎ      分
ｍｍｏｌ    ミリモル
ｍｏｌ      モル
ｍｐ  融点
ＭＳ  質量分析
Ｎ    正常
ＮａＯＡｃ  酢酸ナトリウム
ＮＢＳ      Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＭ      ４−メチルモルホリン
１Ｈ  ＮＭＲ  核磁気共鳴
Ｐｄ２（ｄｂａ）３       トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２         酢酸パラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ／Ｃ  パラジウム担持炭素
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２   ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｈ        フェニル
ｐｐｍ      １００万分率
Ｐｒ        プロピル
ｐｓｉ      ポンド毎平方インチ
ｑ          カルテット
ｑｔ        クインテット
Ｒｆ         ＴＬＣ保持因子
ｒｔ        室温
ｓ          シングレット
ｔ          トリプレット
ｔＲ         保持時間（ＨＰＬＣ）
ＴＢＡＦ    テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＳＣｌ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＢＳ      ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＴＵ    Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＴＬＣ      薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ      テトラメチルシラン
ｐＴＳＡ    ４−メチルベンゼンスルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸）
ｖ／ｖ      単位容量あたりの容量
ｖｏｌ      容量
ｗ／ｗ      単位重量あたりの重量
【０１９５】
以下の具体的な実施例は、本明細書に記載の本発明をさらに説明するために示すが、本発明の範囲を、いかなる方法においても限定するものと解釈されるべきでない。
〔実験例〕
〔概要〕
【０１９６】
１ＨＮＭＲスペクトルは、特に記載のない限り、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＮＭＲにおいて３００ＭＨｚで記録したのもである。カップリング定数（Ｊ）の単位はヘルツ（Ｈｚ）であり、ピークはＴＭＳ（δ０．００ｐｐｍ）に対して相対的に示す。
【０１９７】
スルホン酸イオン交換樹脂（ＳＣＸ）は、Ｖａｒｉａｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入したものである。
【０１９８】
分析用ＨＰＬＣ／／ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓにおいて、４．６ｍｍ×１００ｍｍのＸｔｅｒｒａ  ＲＰ１８  ３．５μカラムを使用し、（ｉ）８分間かけて２０／８０〜８０／２０のアセトニトリル（０．１％ギ酸）／水（０．１％ギ酸）の勾配（方法Ａ）、または（ｉｉ）８分間かけて５／９５〜８０／２０のアセトニトリル（０．１％ギ酸）／水（０．１％ギ酸）の勾配（方法Ｂ）を用いて行なう。分取ＨＰＬＣは、２０ｍｍ×２５０ｍｍの５μＳＨＩＳＥＩＤＯ、ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８カラムにおいて、２５分間かけて９０／１０〜０／１００の水／アセトニトリルの勾配を用いて行ない、この間、ＵＶスペクトルのλ２５４ｎｍをモニタリングする。
【０１９９】
本実験に使用されるカルボン酸の多くは市販されている。市販されていないカルボン酸を調製するための手順は、後述している。１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン２塩酸塩は、Ｏｌａｉｎｆａｒｍから購入した。二環アミドの塩酸塩は、塩酸のエーテル溶液を二環式アミドのメタノール溶液に添加した後、得られた沈殿物を単離することにより調製される。
【０２００】
本実験に使用される他のカルボン酸は、当業者には既知の簡単な合成方法によって、例えば、以下に記載する手順１〜５に示した方法を用いて調製される。
〔手順１〕
【０２０１】
以下の手順は、フェノールからの置換型および修飾型のジヒドロクロメン−４−オンの調製を記載したものである。
【０２０２】
【化１９】
2011500728.tif 000026
【０２０３】
ジヒドロクロメン−４−オンの合成（ケトンの合成１）
【０２０４】
２−メトキシフェノール（４０．３ｍｍｏｌ）の水酸化カリウム（１５ｍＬ）溶液を、３−クロロプロパン酸（４０．７ｍｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム（４０．５ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）溶液に添加する。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱し、ｒｔまで放冷する。反応混合物のｐＨを１０％塩酸水で５に調整し、エーテル（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム（３×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた水層のｐＨを１０％塩酸水で５に調整する。水層をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮すると、３−（２−メトキシフェノキシ）プロパン酸（目的物Ｂ）が収率１４％で、黄色固形物として得られる。
【０２０５】
３−（２−メトキシフェノキシ）プロパン酸（５．６１ｍｍｏｌ）とポリリン酸（２５ｍＬ）を合わせ、６７℃で１時間加熱する。反応混合物を氷水（１５０ｍＬ）で希釈し、沈殿した固形物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させると、８−メトキシ−２，３−ジヒドロクロメン−４−オン（目的物Ｃ２）が収率６７％で、褐色固形物として得られる。
【０２０６】
以下のジヒドロクロメン−４−オンは、この手順を使用し、適切に置換されたフェノールを出発物質として調製される。
８−メトキシ−２，３−ジヒドロクロメン−４−オン
７−メトキシ−２，３−ジヒドロクロメン−４−オン
６−メトキシ−２，３−ジヒドロクロメン−４−オン
７−ブロモ−２，３−ジヒドロクロメン−４−オン
３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンは市販されている。
〔手順２〕
【０２０７】
以下の手順は、シクロヘキサン−１，３−ジオンからのテトラヒドロキノリン−５−オンの調製を記載したものである。
【０２０８】
【化２０】
2011500728.tif 000027
【０２０９】
テトラヒドロキノリン−５−オンの合成（ケトンの合成２）
【０２１０】
ディーン・スターク・コンデンサーを備えた丸底フラスコ内で、酢酸アンモニウム（１５１ｍｍｏｌ）とシクロヘキサン−１，３−ジオン（１５０．００ｍｍｏｌ）を合わせ、トルエン（３００ｍＬ）で希釈する。反応混合物を４時間還流加熱し、濃縮する。固形残渣を再結晶させると（酢酸エチル）、３−アミノ−２−シクロヘキセン−１−オンが黄色固形物として得られる。この物質は、後の変換に使用するのに充分な純度である。
【０２１１】
３−アミノシクロヘキサ−２−エノン（１００ｍｍｏｌ）、１，１，３，３−テトラエトキシプロパン（１１０ｍｍｏｌ）、および４−メチルベンゼンスルホン酸（２．９１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）で希釈し、反応混合物を１６時間還流加熱する。反応混合物をｒｔまで放冷し、重炭酸ナトリウムで中和し、水（４００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（１０／１石油エーテル／酢酸エチル）によって精製すると、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オンが収率７％で、無色油状物として得られる。
【０２１２】
以下のテトラヒドロキノリン−５−オンは、この手順を用いて調製される。
５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オン
〔手順３〕
【０２１３】
以下の手順は、２−メチルベンゾニトリルからのイソクロメン−４（３Ｈ）−オンの合成を記載したものである。
【０２１４】
【化２１】
2011500728.tif 000028
【０２１５】
１Ｈ−イソクロメン−４（３Ｈ）−オンの合成（ケトンの合成３）
【０２１６】
アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ、２９．２５ｍｍｏｌ）を、２−メチルベンゾニトリル（３２５ｍｍｏｌ）とＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、３４６ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（３００ｍＬ）溶液に添加する。反応混合物を９０℃で２時間加熱し、ｒｔまで放冷する。沈殿した固形物を濾過によって除去し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４×１２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮する。得られた固形物をヘキサン（４×５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、２−（ブロモメチル）ベンゾニトリルが収率５７％で、黄色固形物として得られる。２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（２１４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）溶液を、９０分間かけて、２−ヒドロキシ酢酸エチル（４３１ｍｍｏｌ）とナトリウムエトキシド（２１５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１４．５ｍＬ）溶液に添加する。反応混合物をｒｔで１時間維持し、６５℃で５時間加熱し、ｒｔまで放冷する。反応混合物を氷水（５０ｇ）で希釈し、エーテル（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（１００／１〜５０／１の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製すると、［（２−シアノベンジル）オキシ］酢酸エチルが黄色油状物として得られる。
【０２１７】
水酸化カリウム（３０９ｍｍｏｌ）を、［（２−シアノベンジル）オキシ］酢酸エチル（６２．５ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）の溶液に添加する。反応混合物を９０℃で１６時間加熱し、ｒｔまで放冷し、濃塩酸でｐＨを約１に調整する。得られた溶液をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮すると、粗製２−［（カルボキシメトキシ）メチル］安息香酸が褐色固形物として得られる。この物質は、後の工程で使用するのに充分な純度である。２−［（カルボキシメトキシ）メチル］安息香酸（３７．６ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（１６９．２ｍｍｏｌ）を合わせ、無水酢酸（１１２ｍＬ）で希釈する。反応混合物を１３８℃で２時間加熱し、濃縮する。残渣を氷水（２５ｇ）で希釈し、エーテル（３×９００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮する。残渣をエタノール（１５０ｍＬ）と４Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）で希釈し、反応混合物をｒｔで２時間維持する。反応混合物をエーテル（３×９００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（１００／１〜３０／１のヘキサン／酢酸エチル）によって精製すると、１Ｈ−イソクロメン−４（３Ｈ）−オンが収率４７％で、黄色油状物として得られる。
【０２１８】
以下のイソクロメノンは、この手順を用いて調製される。
１Ｈ−イソクロメン−４（３Ｈ）−オン
〔手順４〕
【０２１９】
以下の手順は、市販のものまたは手順１〜３によって上記のようにして調製したもののである、いずれかのケトンを出発物質とした、ピラゾールカルボン酸の調製を記載したものである。
【０２２０】
【化２２】
2011500728.tif 000029
【０２２１】
ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール酸の合成
【０２２２】
ナトリウムヘキサメチルジシラジド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、４．０２ｍｍｏｌ）を、８−メトキシ−２，３−ジヒドロクロメン−４−オン（Ｃ２、３．９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に−７８℃で滴下し、反応混合物を３０分間維持する。シュウ酸ジエチル（４．０２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をｒｔまで昇温させ、１時間維持する。反応混合物を１０％塩酸水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出する（１５０ｍＬ）。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮すると、２−（８−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（目的物Ｌ）が収率９６％で、黄色油状物として得られる。
【０２２３】
ヒドラジン水和物（４．００ｍｍｏｌ）を、２−（８−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（Ｌ、３．９６ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を１時間還流加熱する。反応混合物を氷水（１４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮すると、６−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチル（目的物Ｍ）が収率６５％で、黄色固形物として得られる。
【０２２４】
水酸化ナトリウム（１２．８ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を、６−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチル（Ｍ，２．４３ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）の溶液に添加する。反応混合物を３時間還流加熱し、濃縮する。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出する。水層のｐＨを１０％塩酸水で２〜３に調整し、沈殿した固形物を濾過によって回収し、水とヘキサンで洗浄し、乾燥させると、６−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（目的物Ｎ）が収率６４％で、黄色固形物として得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２（１Ｈ，ｄ）、６．９（２Ｈ，ｍ）、５．４（２Ｈ，ｓ）、３．７（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  ２４７。
【０２２５】
以下の置換型ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール酸は、適切なケトンを出発物質とし、この方法を用いて調製される。
６−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
７−ブロモ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
８−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−３−カルボン酸
１，５−ジヒドロイソクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
〔手順５〕
【０２２６】
以下の手順は、６−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を調製するための方法を記載したものである。
【０２２７】
【化２３】
2011500728.tif 000030
【０２２８】
３−エトキシ−２−シクロヘキセン−１−オン（１５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）溶液を、１０分間かけて、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、１５．０ｍＬ）のテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）溶液に、−５℃で添加する。反応混合物を３０分間維持し、ｒｔまで昇温させ、さらに２時間維持する。この溶液を１Ｎ塩酸水に注入し、１時間維持する。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出する。有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（９０／１０〜６５／３５のヘキサン／酢酸エチル）によって精製すると、３−（４−フルオロフェニル）シクロヘキサ−２−エン−１−オンが収率４９％で得られる。
【０２２９】
３−（４−フルオロフェニル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン（７．４０ｍｍｏｌ）のエーテル（１０．０ｍＬ）溶液を、ヘキサメチルジシラジドリチウム（テトラヒドロフラン中１．００Ｍ、８．０ｍＬ）のエーテル（１０．０ｍＬ）溶液に、−７８℃で添加する。１５分後、シュウ酸、ジメチルエステル（１１．０ｍｍｏｌ）のエーテル（１０．０ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物をｒｔまで昇温させ、１６時間維持する。反応混合物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）間に分配し、１Ｎ塩酸で中和する。層分離させ、有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮すると、黄色固形物が得られる。この固形物を再結晶させると（エタノール）、［４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソシクロヘキサ−３−エン−１−イル］（オキソ）酢酸メチルが収率７３％で、明黄色固形物として得られる。
【０２３０】
ヒドラジン（３．８０ｍｍｏｌ）を、［４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソシクロヘキサ−３−エン−１−イル］（オキソ）酢酸メチル（２．７０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０．０ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を３０分間還流加熱する。混合物をｒｔまで放冷し、沈殿した固形物を濾過によって回収すると、６−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルが収率８０％で、オフホワイト色固形物として得られる。この化合物の酸を、標準的なケン化条件（水酸化ナトリウム含有エタノール／水）によって調製し、さらに精製せずに使用する。
【０２３１】
以下の酸は、この方法を用いて調製される。
６−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
〔手順６〕
【０２３２】
以下の手順は、５−アミノ−３−メチルイソチアゾール塩酸塩からのイソチアゾール−３−カルボン酸の合成を記載したものである。
【０２３３】
【化２４】
2011500728.tif 000031
【０２３４】
硝酸ナトリウム（３６．４ｍｍｏｌ）を、数回に分けて５−アミノ−３−メチルイソチアゾール塩酸塩（３３．１ｍｍｏｌ）の硫酸（２５ｍＬ）溶液に、０℃で添加する。この溶液に、酸化銅（ＩＩ）（１．６７ｍｍｏｌ）の３０％リン酸（７０ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を０℃で１時間維持する。反応混合物を４０℃まで昇温させ、さらに１時間維持する。反応混合物のｐＨを２５％水酸化ナトリウムで約９に調整し、エーテル（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮すると、３−メチルイソチアゾールが収率１２％で、黄色油状物として得られる。
【０２３５】
酸化クロム（ＩＶ）（９．００ｍｍｏｌ）を、数回に分けて３−メチルイソチアゾール（３．０３ｍｍｏｌ）の発煙硫酸（１０ｍＬ）溶液に、０℃で添加する。反応混合物をｒｔまで昇温させ、１６時間維持する。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、エーテル（６×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製すると、イソチアゾール−３−カルボン酸が収率１３％で、白色固形物として得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．４３（ｓ，１Ｈ）、９．１７（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  １２８。
【０２３６】
以下の酸は、この方法を用いて調製される。
イソチアゾール−３−カルボン酸
〔手順７〕
【０２３７】
以下の手順は、５−アミノ−３−メチルイソチアゾール塩酸塩からの５−ブロモイソチアゾール−３−カルボン酸の調製を記載したものである。
【０２３８】
【化２５】
2011500728.tif 000032
【０２３９】
硝酸ナトリウム（６６．７ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）溶液を、３−メチルイソチアゾール−５−アミン塩酸塩（６６．２ｍｍｏｌ）のリン酸（２５ｍＬ）および硝酸（１３ｍＬ）溶液に、０℃で滴下し、反応混合物を３０分間維持する。臭化銅（Ｉ）（６６．２ｍｍｏｌ）の濃臭化水素酸（５０ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を０℃で６０分間維持し、このときの溶液のｐＨを２Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）で約４に調整する。得られた溶液をエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮する。固形残渣を石油エーテル／酢酸エチルから再結晶させると、５−ブロモ−３−メチルイソチアゾールが収率１３％で、黄色油状物として得られる。
【０２４０】
酸化クロム（ＩＶ）（２１．９ｍｍｏｌ）を、数回に分けて、５−ブロモ−３−メチルイソチアゾール（７．３０ｍｍｏｌ）の発煙硫酸（３０ｍＬ）溶液に０℃で添加する。反応混合物をｒｔまで昇温させ、１６時間維持する。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、エーテル（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製すると、５−ブロモイソチアゾール−３−カルボン酸が収率１３％で、白色固形物として得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８（ブロード  ｓ，１Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ］＋  ２０８
【０２４１】
以下の酸は、この手順を用いて調製される。
５−ブロモイソチアゾール−３−カルボン酸
【０２４２】
二環アミドの塩酸塩は、塩酸のエーテル溶液を二環式アミドのメタノール溶液に添加した後、得られた沈殿物を単離することにより調製される。
〔手順８〕
【０２４３】
以下の手順は、７−ブロモ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルからの７−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸塩酸塩の合成を記載したものである。
【０２４４】
【化２６】
2011500728.tif 000033
【０２４５】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１１．９ｍｍｏｌ）と４−メチルベンゼンスルホン酸（０．５８ｍｍｏｌ）を、７−ブロモ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチル（９．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物をｒｔで１６時間維持する。反応混合物を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮すると、７−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルが収率４３％で、褐色固形物として得られる。
【０２４６】
７−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチル（３．９８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−メトキシピロリジン（８．０２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．４８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０．１ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、トルエン（１００ｍＬ）で希釈する。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱し、濃縮する。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（２０／１〜１０／１の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製すると、７−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルが収率５９％で、白色固形物として得られる。
【０２４７】
水酸化ナトリウム（１０．０ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を、７−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１．８７ｍｍｏｌ）のエタノール（３５ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を９０℃で１時間加熱する。反応混合物を濃縮し、水（３５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出する。合わせた水層のｐＨを１０％塩酸水で約３に調整し、濃縮すると、７−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸が収率４５％で、白色固形物として得られる。ガス状の塩酸を、７−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（０．８５ｍｍｏｌ）の１，４−オキソラン（６０ｍＬ）溶液に通して、３０分間起泡させる。反応混合物をｒｔで２時間維持し、濃縮する。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、７−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸塩酸塩が収率１９％で、黄色固形物として得られる。
【０２４８】
以下の酸は、この方法を用いて調製される。
７−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸塩酸塩
本発明化合物の代表的な調製例
〔実施例１〕
４−［（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナンの調製
（代表的な手順Ａ）
【０２４９】
【化２７】
2011500728.tif 000034
【０２５０】
以下に、ビシクロ塩基とカルボン酸をカップリングさせてカルボキサミド誘導体を形成するための一般的な方法を示す。
【０２５１】
４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．４７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１．０６ｍｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン２塩酸塩（０．９７９ｍｍｏｌ）の固形混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．７ｍｍｏｌ）で希釈し、反応混合物をｒｔで１６時間維持する。反応混合物をＳＣＸカラム（１０ｇ）に移し、５容量のメタノールで洗浄する。次いで、部分的に精製された生成物を、２．０Ｍアンモニア含有メタノールを用いてを溶出させ、濃縮する。残渣を勾配分取クロマトグラフィー（開始時１００／０から５０／５０の比の溶媒Ａ／溶媒Ｂの混合物、ここで、Ａ＝酢酸エチル、Ｂは（５０／５０／２）酢酸エチル／メタノール／ジメチルエチルアミンである）によって精製すると、生成物が収率６４％で、オフホワイト色固形物として得られる。
【０２５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ［３／１回転異性体混合物］  ７．８０（ｓ，１Ｈ）、４．７１（ｍ，０．７５Ｈ）、４．１０（ｍ，０．２５Ｈ）、３．９８（ｍ，０．５Ｈ）、３．６８（ｍ，１．５Ｈ）、３．０９−２．９８（ｍ，６Ｈ）、２．１７−１．８４（４ｍ、４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ  １．４５分間（方法Ａ）、ｍ／ｚ  ２５５．１分間。
【０２５３】
実施例１の上記の手順Ａを使用して、実施例２〜３８の以下のカルボキサミド誘導体化合物が同様に調製され得、以下のように特徴付けられる。
〔実施例２〕
４−［（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン
【０２５４】
【化２８】
2011500728.tif 000035
【０２５５】
この化合物は、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン２塩酸塩と、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を出発物質とし、実施例１に記載のようにして調製される：ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ  ３．９０分間（方法Ｂ）、ｍ／ｚ  ２６６．１。
〔実施例３〕
４−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン
【０２５６】
【化２９】
2011500728.tif 000036
【０２５７】
この化合物は、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン２塩酸塩と、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を出発物質とし、実施例１に記載のようにして調製される：ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ  １．４２分間（方法Ａ）、ｍ／ｚ  ２３５．１。
〔実施例４〕
４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルボニル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン
【０２５８】
【化３０】
2011500728.tif 000037
【０２５９】
この化合物は、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン２塩酸塩と１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を出発物質とし、実施例１に記載のようにして調製される：ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ  ４．４０分間（方法Ｂ）、ｍ／ｚ  ２２１．１。
〔実施例５〕
４−｛［５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン
【０２６０】
【化３１】
2011500728.tif 000038
【０２６１】
この化合物は、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン２塩酸塩と、５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を出発物質とし、実施例１に記載のようにして調製される：ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ  ２．５８分間（方法Ａ）、ｍ／ｚ  ３２７．１。
〔実施例６〕
４−［（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン
【０２６２】
【化３２】
2011500728.tif 000039
【０２６３】
この化合物は、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン２塩酸塩と、５−フェニルイソキサゾール−３−カルボン酸を出発物質とし、実施例１に記載のようにして調製される：ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ  ３．５３分間（方法Ａ）、ｍ／ｚ  ２９８．１。
〔実施例７〕
４−｛［５−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン
【０２６４】
【化３３】
2011500728.tif 000040
【０２６５】
この化合物は、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン２塩酸塩と、５−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を出発物質とし、実施例１に記載のようにして調製される：ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ  ２．５４分間（方法Ａ）、ｍ／ｚ  ３０３。
〔実施例８〕
４−［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン
【０２６６】
【化３４】
2011500728.tif 000041
【０２６７】
この化合物は、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン２塩酸塩と、５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を出発物質とし、実施例１に記載のようにして調製される：ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ  ２．５８分間（方法Ａ）、ｍ／ｚ  ２９７．１。
〔実施例９〕
４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン
【０２６８】
【化３５】
2011500728.tif 000042
【０２６９】
この化合物は、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン２塩酸塩と、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を出発物質とし、実施例１に記載のようにして調製される：ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ  １．５５分間（方法Ａ）、ｍ／ｚ  ２６１．２。
〔実施例１０〕
４−｛［５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン
【０２７０】
【化３６】
2011500728.tif 000043
【０２７１】
この化合物は、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン２塩酸塩と、５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を出発物質とし、実施例１に記載のようにして調製される：ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ  ２．６４分間（方法Ａ）、ｍ／ｚ  ３２７．２。
〔実施例１１〕
４−（１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルボニル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン
【０２７２】
【化３７】
2011500728.tif 000044
【０２７３】
この化合物は、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン２塩酸塩と、１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタピラゾール−３−カルボン酸を出発物質とし、実施例１に記載のようにして調製される：ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ  １．５２分間（方法Ａ）、ｍ／ｚ  ２６１．２。
〔実施例１２〕
４−｛［５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン
【０２７４】
【化３８】
2011500728.tif 000045
【０２７５】
この化合物は、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン２塩酸塩と、５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を出発物質とし、実施例１に記載のようにして調製される：ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ  ２．６３分間（方法Ａ）、ｍ／ｚ  ３２７．２。
〔実施例１３〕
４−［（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン
【０２７６】
【化３９】
2011500728.tif 000046
【０２７７】
この化合物は、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン２塩酸塩と、４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を出発物質とし、実施例１に記載のようにして調製される：ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ  １．４７分間（方法Ａ）、ｍ／ｚ  ２９９／３０１。
〔実施例１４〕
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）イソチアゾール−４−アミン
【０２７８】
【化４０】
2011500728.tif 000047
【０２７９】
この化合物は、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン２塩酸塩と、４−アミノイソチアゾール−３−カルボン酸を出発物質とし、実施例１に記載のようにして調製される：ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ  １．４１分間（方法Ａ）、ｍ／ｚ  ２５３．１。
〔実施例１５〕
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
【０２８０】
【化４１】
2011500728.tif 000048
【０２８１】
この化合物は、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン２塩酸塩と、１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸を出発物質とし、実施例１に記載のようにして調製される：ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ  ２．７７分間（方法Ａ）、ｍ／ｚ  ３２５．１。
〔実施例１６〕
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｃ］ピラゾール
【０２８２】
【化４２】
2011500728.tif 000049
【０２８３】
この化合物は、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン２塩酸塩と、４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸を出発物質とし、実施例１に記載のようにして調製される：ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ  ２．５４分間（方法Ａ）、ｍ／ｚ  ３０３．１。
〔実施例１７〕
４−｛［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン
【０２８４】
【化４３】
2011500728.tif 000050
【０２８５】
この化合物は、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン２塩酸塩と、５−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を出発物質とし、実施例１に記載のようにして調製される：ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ  ２．５４分間（方法Ａ）、ｍ／ｚ  ３５５．１
〔実施例１８〕
４−｛［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン
【０２８６】
【化４４】
2011500728.tif 000051
【０２８７】
この化合物は、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン２塩酸塩と、５−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を出発物質とし、実施例１に記載のようにして調製される：ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ  ３．７９分間（方法Ａ）、ｍ／ｚ  ３４７．２。
〔実施例１９〕
４−｛［５−（３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン
【０２８８】
【化４５】
2011500728.tif 000052
【０２８９】
この化合物は、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン２塩酸塩と、５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を出発物質とし、実施例１に記載のようにして調製される：ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ  ２．５４分間（方法Ａ）、ｍ／ｚ  ３０３．１。
〔実施例２０〕
４−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン
【０２９０】
【化４６】
2011500728.tif 000053
【０２９１】
この化合物は、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン２塩酸塩と、５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を出発物質とし、実施例１に記載のようにして調製される：ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ  ２．６３分間（方法Ａ）、ｍ／ｚ  ３１５．１。
〔実施例２１〕
４−［（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン
【０２９２】
【化４７】
2011500728.tif 000054
【０２９３】
この化合物は、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン２塩酸塩と、５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を出発物質とし、実施例１に記載のようにして調製される：ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ  １．４２分間（方法Ａ）、ｍ／ｚ  ２９８．２。
〔実施例２２〕
４−［（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン
【０２９４】
【化４８】
2011500728.tif 000055
【０２９５】
この化合物は、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン２塩酸塩と、５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を出発物質とし、実施例１に記載のようにして調製される：ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ  １．３５分間（方法Ａ）、ｍ／ｚ  ２９８．１。
〔実施例２３〕
４−［（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン
【０２９６】
【化４９】
2011500728.tif 000056
【０２９７】
この化合物は、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン２塩酸塩と、５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を出発物質とし、実施例１に記載のようにして調製される：ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ  １．４０分間（方法Ａ）、ｍ／ｚ  ２９８．１。
〔実施例２４〕
５’−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−１−メチル−１Ｈ，２’Ｈ−３，３’−ビピラゾール
【０２９８】
【化５０】
2011500728.tif 000057
【０２９９】
この化合物は、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン２塩酸塩と、１’−メチル−２Ｈ，１’Ｈ−［３，３’］ビピラゾリル−５−カルボン酸を出発物質とし、実施例１に記載のようにして調製される：ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ  １．４５分間（方法Ａ）、ｍ／ｚ  ３０１．２。
〔実施例２５〕
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−６−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
【０３００】
【化５１】
2011500728.tif 000058
【０３０１】
この化合物は、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン２塩酸塩と、６−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸を出発物質とし、実施例１に記載のようにして調製される：ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ  ２．５５分間（方法Ａ）、ｍ／ｚ  ３５５．２。
〔実施例２６〕
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−８−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
【０３０２】
【化５２】
2011500728.tif 000059
【０３０３】
この化合物は、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン２塩酸塩と、８−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸を出発物質とし、実施例１に記載のようにして調製される：ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ  ２．９４分間（方法Ａ）、ｍ／ｚ  ３５５．２。
〔実施例２７〕
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
【０３０４】
【化５３】
2011500728.tif 000060
【０３０５】
この化合物は、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン２塩酸塩と、８−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸を出発物質とし、実施例１に記載のようにして調製される：ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ  ２．８７分間（方法Ａ）、ｍ／ｚ  ３５５．２。
〔実施例２８〕
（１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルボニル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン塩酸塩（代表的な手順Ｂ）
【０３０６】
【化５４】
2011500728.tif 000061
【０３０７】
以下に、代表的な手順Ａを用いて創製される、ビシクロ塩基付加物の塩の作製のための、一般的な方法を示す。
【０３０８】
４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルボニル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナンを、１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸と１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン２塩酸塩から、実施例１を用いて調製する（収率７１％）。このアミド（０．６４５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ塩酸含有エーテル（７ｍＬ）で処理する。反応混合物を２時間維持し、エーテル（１５ｍＬ）で希釈し、さらなる晶出を誘導する。固形物を単離し、メタノール／酢酸エチルから再結晶させると、該塩が収率４６％で、無色固形物として得られる。
【０３０９】
１ＨＮＭＲ：ＣＤ３ＯＤ  δ７．７６（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、５．２０（ブロード  ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．５２（ｍ，７Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．１８（Ｍ，２Ｈ）。
【０３１０】
実施例２８の上記の手順Ｂを使用して、実施例２９の以下の化合物が同様に調製され得、以下のように特徴付けられる。
〔実施例２９〕
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール塩酸塩
【０３１１】
【化５５】
2011500728.tif 000062
【０３１２】
この化合物は、実施例１５で調製される化合物を出発物質とし、実施例２８で記載のようにして調製される：ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ  ２．８２分間（方法Ａ）、ｍ／ｚ  ３２５．１。
〔実施例３０〕
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−６−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０３１３】
【化５６】
2011500728.tif 000063
【０３１４】
この化合物は、６−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を出発物質とし、実施例１に記載のようにして調製される：ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ  ３．８３（方法Ａ）、ｍ／ｚ  ３６７．２。
〔実施例３１〕
４−（イソチアゾール−３−イルカルボニル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン
【０３１５】
【化５７】
2011500728.tif 000064
【０３１６】
この化合物は、イソチアゾール−３−カルボン酸を出発物質とし、実施例１に記載のようにして調製される：ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ  １．４７分間（方法Ａ）、ｍ／ｚ  ２３８．１。
〔実施例３２〕
４−［（５−ブロモイソチアゾール−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン
【０３１７】
【化５８】
2011500728.tif 000065
【０３１８】
この化合物は、５−ブロモイソチアゾール−３−カルボン酸を出発物質とし、実施例１に記載のようにして調製される：ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ  ２．５５（方法Ａ）、ｍ／ｚ  ３１６．０／３１８．０。
〔実施例３３〕
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール
【０３１９】
【化５９】
2011500728.tif 000066
【０３２０】
この化合物は、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸を出発物質とし、実施例１に記載のようにして調製される：ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ  ２．５３分間（方法Ａ）、ｍ／ｚ  ３２３．２。
〔実施例３４〕
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−１，５−ジヒドロイソクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
【０３２１】
【化６０】
2011500728.tif 000067
【０３２２】
この化合物は、１，５−ジヒドロイソクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸を出発物質とし、実施例１に記載のようにして調製される：ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ  ２．４２分間（方法Ａ）、ｍ／ｚ  ３２５。
〔実施例３５〕
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン
【０３２３】
【化６１】
2011500728.tif 000068
【０３２４】
この化合物は、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−３−カルボン酸を出発物質とし、実施例１に記載のようにして調製される：ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ  １．２７分間（方法Ａ）ｍ／ｚ  ３２４．１。
〔実施例３６〕
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−７−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
【０３２５】
【化６２】
2011500728.tif 000069
【０３２６】
この化合物は、７−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸を出発物質とし、実施例１に記載のようにして調製される：ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ  ３．３８分間（方法Ａ）、ｍ／ｚ  ４２４．２。
〔実施例３７〕
７−ブロモ−３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
【０３２７】
【化６３】
2011500728.tif 000070
【０３２８】
この化合物は、７−ブロモ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸を出発物質とし、実施例１に記載のようにして調製される：ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ  ３．８７分間（方法Ａ）、ｍ／ｚ  ４０２．１／４０５．０。
〔実施例３８〕
３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【０３２９】
【化６４】
2011500728.tif 000071
【０３３０】
この化合物は、５−アミノピラゾール−３−カルボン酸を出発物質とし、実施例１に記載のようにして調製される：ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ  １．４２分間（方法Ａ）、ｍ／ｚ  ２３６．１。
〔実施例３９〕
［３Ｈ］ＭＬＡ結合アッセイによる化合物の評価
【０３３１】
［３Ｈ］ＭＬＡ結合アッセイの手順は、受容体源がヒト化サルα７受容体（ＷＯ０３／０９５９７６参照のこと）であること以外は、ＷＯ２００４／０２９０５０Ａ１に記載のものと同じである。
材料：
ヒト化サルα７受容体
プロテアーゼインヒビターカクテル錠剤：Ｒｏｃｈｅ、カタログ番号１６９７４９８
膜調製物
ラット脳を、プロテアーゼインヒビター（１錠／５０ｍｌ）を加えた２０容量（ｗ／ｖ）の氷冷０．３２Ｍスクロース中で、ポリトロンにより設定１１で１０秒間ホモジナイズし、次いで、１０００ｇ、４℃で１０分間遠心分離する。上清みを、２０，０００ｇ、４℃で２０分間再度遠心分離する。ペレットを結合バッファー（２００ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１４４ｍＭ  ＮａＣｌ、１．５ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＳＯ４、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ）に再懸濁させ、膜調製物を−８０℃で保存する。
【０３３２】
飽和アッセイのため、結合バッファーに入れられたアッセイ混合物２００μｌに、２００μｇの膜タンパク質、０．２〜４４ｎＭの［３Ｈ］ＭＬＡを含める。非特異的結合は、１μＭのＭＬＡを用いて規定する。競合アッセイは、２ｎＭの［３Ｈ］ＭＬＡおよび所望の範囲の化合物を用いて行なう。アッセイ混合物を、２２℃で２時間、インキュベートする。本発明の好ましい化合物の結合親和性は、３ｎＭ〜１０μＭである。
〔カプセル製剤〕
【０３３３】
カプセル剤製剤を、以下から調製する：
式（Ｉ）の化合物            １０ｍｇ
デンプン                    １０９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    １ｍｇ
成分をブレンドし、適切な網目の篩に通し、硬質ゼラチンカプセル内に充填する。
〔錠剤製剤〕
【０３３４】
錠剤を、以下から調製する：
式（Ｉ）の化合物            ２５ｍｇ
微晶質のセルロース          ２００ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素      １０ｍｇ
ステアリン酸                ５．０ｍｇ
成分を混合し、圧縮して錠剤を形成する。嗜好性の増大、品質および安定性の改善、または吸収の遅延のために、適切な水性および非水性コーティングを施してもよい。
〔滅菌溶液ＩＶ〕
【０３３５】
滅菌注射用水を用いて、式（Ｉ）の化合物の溶液（ｍｇ／ｍＬ）を作製し、必要であればｐＨを調整する。この溶液を、投与のために滅菌５％デキストロースで希釈し、注入液ＩＶとして投与する。
〔筋肉内用懸濁剤〕
【０３３６】
以下の筋肉内用懸濁剤を調製する：
式（Ｉ）の化合物                        ５０μｇ／ｍＬ
カルボキシメチルセルロースナトリウム    ５ｍｇ／ｍＬ
ＴＷＥＥＮ  ８０                        ４ｍｇ／ｍＬ
塩化ナトリウム                          ９ｍｇ／ｍＬ
ベンジルアルコール                      ９ｍｇ／ｍＬ
この懸濁剤は筋肉内投与される。
〔硬質殻カプセル剤〕
【０３３７】
多数の単位カプセル剤は、標準的なツーピース型硬質カプセル剤の各々に、粉末化活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース、および６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより作製される。
〔軟質ゼラチンカプセル剤〕
【０３３８】
活性成分と消化性油（ダイズ油、綿実油、またはオリーブ油など）の混合物を調製し、ポジティプ・ディスプレースメント・ポンプによって、溶融ゼラチン内に注入し、活性成分を含有する軟質ゼラチンカプセル剤を形成する。このカプセル剤を洗浄し、乾燥させる。活性成分をポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解させ、水混和性医薬混合物を調製することができる。
〔即放性錠剤／カプセル剤〕
【０３３９】
これらは、慣用的プロセスおよび新規なプロセスによって作製される固形経口投薬形態である。これらの単位は、該医薬の即座の溶解および送達のために、水なしで経口摂取される。活性成分は、糖類、ゼラチン、ペクチンおよび甘味料などの成分を含有する液体中に混合される。このような液体を、フリーズドライおよび固相抽出手法によって固化させて、固形の錠剤またはカプセル剤にする。薬物化合物を粘弾性および熱弾性の糖類およびポリマーまたは発泡性成分とともに圧縮し、水が必要でない即放を意図した多孔質マトリックスを作製してもよい。
【０３４０】
一般的または具体的に記載した本発明の反応物および／または操作条件で、前述の実施例で使用したものを置き換えても、前述の実施例は、同様に好成績で繰り返すことができる。
【０３４１】
本発明を特定の化合物の作製に関して説明したが、当業者には、本発明の変形および修正が、本発明の精神または範囲から逸脱することなく行われ得ることが、すぐに自明となろう。
【０３４２】
上記の明細書中に挙げた刊行物および特許はすべて、引用により本明細書に組み込まれる。
【０３４３】
本発明記載の方法の種々の修正および変形は、当業者にとって、本発明の範囲および精神から逸脱することなしに自明であろう。本発明を特定の好ましい実施形態に関して記載したが、特許請求の範囲に記載の発明は、かかる特定の実施形態に不当に限定されるべきでないことを理解されたい。実際、糖尿病および関連する分野の当業者に自明な、本発明を実施するための上記様式の種々の変形は、以下の特許請求の範囲に含まれるものとする。当業者には、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物が認識されようし、または常套的な範囲内の実験手法を用いて確認することができよう。かかる均等物は以下の特許請求の範囲に包含されるものとする。
【国際調査報告】
2011500728.tif 000087
2011500728.tif 000088
2011500728.tif 000089