(57)【要約】  本発明は、ＴＲＰＶ１拮抗剤である、式（Ｉ）の化合物2011500839.tif 000021（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍおよびｎは、本明細書で定義されている。）に関する。このような化合物を含む組成物ならびにこのような化合物および組成物を用いて状態および障害を治療するための方法も開示される。
2011500839.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物もしくは医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、またはこれらの組合せ
【化１】
2011500839.tif 000019
（式中、
Ｒ１は、それぞれが、Ｒ６基で表される、１、２、３、４または５つの置換基で場合によって置換されているフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、
Ｒ２は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（ハロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（アルキル）または−Ｎ（アルキル）２であり、または
Ｒ２およびその隣接する炭素原子は、Ｒ２が結合している炭素原子と一緒になって、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アリール、アミノアルキル、アミノおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で場合によって置換されている３−６員の単環式シクロアルキル環を形成し、この中で、アリールおよびアリールアルキルのアリール部分は、それぞれ独立して、非置換であり、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（アルキル）、Ｏ（ハロアルキル）、アミノおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されており、
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環であり、この中で各Ｒ４は、Ｒ７基で表される１、２、３、４、５または６つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ５は、シクロアルケン環上の場合による置換基を表し、ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、アルキル、アルケニル、アルキニルまたは−Ｇ１であり、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒｚ）であり、この中でＲｚは、水素、アルキルまたはＣＮであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ７は、各出現ごとに、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｇ２、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｃ）、ハロアルキル、−（ＣＲｊＲｋ）ｐ−ＣＮ、−（ＣＲｊＲｋ）ｐ−ＯＲａ、−（ＣＲｊＲｋ）ｐ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＲｊＲｋ）ｐ−ＳＲａ、−（ＣＲｊＲｋ）ｐ−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲｊＲｋ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（ＣＲｊＲｋ）ｐ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｊＲｋ）ｐ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＲｊＲｋ）ｐ−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（ＣＲｊＲｋ）ｐ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｊＲｋ）ｐ−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｊＲｋ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＲｊＲｋ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒａ）、−（ＣＲｊＲｋ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｃ）、または−（ＣＲｊＲｋ）ｐ−Ｇ２であり、
Ｒａは、各出現ごとに、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｇ２または−（ＣＲｕＲｖ）ｗ−Ｇ２であり、
Ｒｂは、各出現ごとに、独立してアルキル、ハロアルキル、−Ｇ２または−（ＣＲｕＲｖ）ｗ−Ｇ２であり、
Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環であり、これらのうちのそれぞれが、独立して、非置換であり、またはＲ８基で表される１、２、３、４、５もしくは６つの置換基で置換されており、
Ｒ６は、各出現ごとに、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｄ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、ハロアルキル、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−ＣＮ、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−ＯＲａ、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−ＳＲｄ、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｄ）、または−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｆ）であり、
Ｒ８は、各出現ごとに、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｄ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、ハロアルキル、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−ＣＮ、（ＣＲｓＲｔ）ｑ−ＯＲａ、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−ＳＲｄ、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｄ）、または−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｆ）であり、
Ｒｃ、ＲｄおよびＲｆは、各出現ごとに、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒｅは、各出現ごとに、独立して、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｓ、Ｒｌ、ＲｕおよびＲｖは、各出現ごとに、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり、および
ｐ、ｑおよびｗは、各出現ごとに、それぞれ独立して、１、２、３または４である。）。
【請求項２】
Ｒ２がハロゲンまたはアルキルである、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項３】
ｍが１であり、ＸがＯである、請求項１の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１が場合によって置換されているフェニルである、請求項３に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ１が場合によって置換されている単環式ヘテロアリールである、請求項３に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項６】
単環式ヘテロアリールがピリジニルである、請求項５に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ４が場合によって置換されているヘテロアリールである、請求項５に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ４が場合によって置換されているフェニルである、請求項５に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ２がハロゲンまたはアルキルである、請求項８に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項１０】
式（ＩＩＩ）を有する、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩
【化２】
2011500839.tif 000020
（式中、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎは、式（Ｉ）に定義された通りである。）。
【請求項１１】
Ｒ２がハロゲンまたはアルキルである、請求項１０に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項１２】
ｎが０である、請求項１３に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項１３】
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロシクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロシクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−４−フルオロシクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシ−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
４−フルオロ−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−フルオロ−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
４−フルオロ−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
４−フルオロ−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
４−フルオロ−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
４−フルオロ−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
４−フルオロ−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
（４Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロシクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
（４Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロシクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
（４Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
（４Ｓ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
４−［３−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
４−フルオロ−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
（４Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
（４Ｓ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−４−フルオロ−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−６−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）フェニル］シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝ビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−カルボキサミド；
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−６−メチル−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；および
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−メチルシクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミドからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項１４】
請求項１に記載の式（１）の化合物または医薬として許容されるその塩の治療有効量および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
アセトアミノフェンまたは１つもしくは複数の非ステロイド性抗炎症剤、またはこれらの組合せをさらに含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
非ステロイド性抗炎症剤がイブプロフェンである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１に記載の式（１）の化合物または医薬として許容されるその塩の治療有効量を投与するステップを含む、そのような治療を必要とする宿主哺乳動物において一過性受容体電位バニロイド−１（ＴＲＰＶ１）を阻害することによって障害が回復させられる、障害を治療するための方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の式（１）の化合物または医薬として許容されるその塩の治療有効量を投与するステップを含む、そのような治療を必要とする哺乳動物において疼痛を治療するための方法。
【請求項１９】
アセトアミノフェン、または１つもしくは複数の非ステロイド性抗炎症剤、またはこれらの組合せを同時投与するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
非ステロイド性抗炎症剤がイブプロフェンである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の式（１）の化合物または医薬として許容されるその塩の治療有効量を、そのような治療を必要とする対象に投与するステップを含む、急性脳虚血、疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、異痛症、炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、ニューロパチー、神経痛、糖尿病性ニューロパチー、ＨＩＶ関連ニューロパチー、神経傷害、リウマチ様関節炎痛、骨関節炎痛、熱傷、背痛、内臓痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、偏頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経症、骨盤過敏症、骨盤痛、月経痛、膀胱疾患、排尿障害、腎仙痛；炎症、神経変性疾患、肺疾患、消化器疾患、虚血、催吐または肥満を治療するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シクロアルケン含有化合物、このような化合物を含む組成物ならびにこのような化合物および組成物を用いて、状態および障害を治療する方法に一般的に関する。
【背景技術】
【０００２】
侵害受容器は、化学的、機械的、熱的およびプロトン（ｐＨ＜６）モダリティーによる刺激など、多種多様な侵害刺激によって活性化される一次感覚求心性（ＣおよびＡδ線維）ニューロンである。親油性バニロイドであるカプサイシンは、一過性受容器電位バニロイド１（ＴＲＰＶ１）としてクローン化された特定の細胞表面カプサイシン受容体を介して、一次感覚線維を活性化する。ＴＲＰＶ１は、バニロイドレセプター１（ＶＲ１）としても知られている。カプサイシンの皮内投与は、初期の灼熱または熱感覚と、これに続く長期の無痛覚を特徴とする。ＴＲＰＶ１受容体活性化の鎮痛成分は、カプサイシン誘導による一次感覚求心性神経末端の減感作によって媒介されると考えられる。よって、カプサイシンの抗侵害効果は長く持続することから、カプサイシン類似体が鎮痛剤として臨床に使用されるようになった。さらに、カプサイシン受容体拮抗物質であるカプサゼピンは、動物モデルにおいて炎症によって誘導される痛覚過敏を軽減することができる。ＴＲＰＶ１受容体は、膀胱を神経支配する感覚求心性神経にも局在する。カプサイシンまたはレシニフェラトキシンは、膀胱に注射すると失禁症状を改善することが示された。
【０００３】
ＴＲＰＶ１受容体は、いくつかの方法で活性化することができるので、侵害刺激の「多重モード検出器」と呼ばれている。受容体チャネルは、カプサイシンおよび他のバニロイドによって活性化され、したがってリガンド開口型のイオンチャネルとして分類される。カプサイシンによるＴＲＰＶ１受容体活性化は、競合するＴＲＰＶ１受容体拮抗物質カプサゼピンによって遮断し得る。このチャネルは、プロトンによっても活性化し得る。弱酸性条件（ｐＨ６−７）下では、この受容体に対するカプサイシンの親和性が増加する一方、このチャネルは、ｐＨ＜６で直接活性化される。加えて、膜温度が４３℃に到達すると、このチャネルは開放する。したがって、リガンドの非存在下、熱によってこのチャネルを直接開けることができる。カプサイシン類似体カプサゼピンは、カプサイシンの競合的拮抗薬であり、カプサイシン、酸または熱に応答してこのチャネルの活性化を遮断する。
【０００４】
このチャネルは、非特異的陽イオン伝導体である。細胞外ナトリウムとカルシウムの両方がこのチャネル孔を介して流入し、細胞膜脱分極を起こす。この脱分極によってニューロンの興奮性が増大し、脊髄への侵害性神経インパルスの活動電位発火および伝達が生じる。加えて、末梢神経末端の脱分極によって、炎症性ペプチド、例えば、これらだけには限定されないが、サブスタンスＰおよびＣＧＲＰなどが放出され、組織の末梢性感作が増強されることになる。
【０００５】
最近、２つのグループが、ＴＲＰＶ１受容体を欠いた「ノックアウト」マウスの産生を報告した。このような動物から得た感覚神経（後根神経節）の電気生理学的研究によって、カプサイシン、熱および低いｐＨを含めた侵害刺激により惹起される応答が著しく欠乏することが明らかとなった。これらの動物は、行動障害の明白な兆候は何も示さず、急性非侵害性の熱的および機械的刺激に対する応答が野生型マウスと異なることはなかった。ＴＲＰＶ１（−／−）マウスは、神経傷害誘発性の機械的痛覚または温痛覚に対する感度の減少も示さなかった。しかし、ＴＲＰＶ１ノックアウトマウスは、皮内カプサイシンの有害作用、高熱（５０−５５℃）に対して無反応であり、カラゲナンの皮内投与後に続いて起こる温熱性痛覚過敏がなかった。
【０００６】
ＴＲＰＶ１拮抗剤の新規シリーズを本明細書に記載する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、シクロアルケン含有化合物および医薬組成物、ならびにこのような化合物および医薬組成物を用いた、障害の治療のための方法を全般的に提供する。
【０００８】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、またはこれらの組合せを対象とする
【０００９】
【化１】
2011500839.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、それぞれが、Ｒ６基で表される、１、２、３、４または５つの置換基で場合によって置換されているフェニルまたは単環式のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（ハロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（アルキル）または−Ｎ（アルキル）２であり、または
Ｒ２および隣接する炭素原子は、Ｒ２が結合している炭素原子と一緒になって、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アリール、アミノアルキル、アミノおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で場合によって置換されている３−６員の単環式シクロアルキル環を形成し、この中で、アリールおよびアリールアルキルのアリール部分は、それぞれ独立して、非置換であり、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（アルキル）、Ｏ（ハロアルキル）、アミノおよびハロアルキルからなる群から選択される、１、２、３、４，または５つの置換基で置換されており、
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環であり、この中で各Ｒ４は、Ｒ７基で表される１、２、３、４、５または６つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ５は、シクロアルケン環上の場合による置換基を表し、ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、アルキル、アルケニル、アルキニルまたは−Ｇ１であり、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒｚ）であり、ここでＲｚは、水素、アルキルまたはＣＮであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ７は、各出現ごとに、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｇ２、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｃ）、ハロアルキル、−（ＣＲｊＲｋ）ｐ−ＣＮ、−（ＣＲｊＲｋ）ｐ−ＯＲａ、−（ＣＲｊＲｋ）ｐ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＲｊＲｋ）ｐ−ＳＲａ、−（ＣＲｊＲｋ）ｐ−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲｊＲｋ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（ＣＲｊＲｋ）ｐ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｊＲｋ）ｐ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＲｊＲｋ）ｐ−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（ＣＲｊＲｋ）ｐ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｊＲｋ）ｐ−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｊＲｋ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＲｊＲｋ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒａ）、−（ＣＲｊＲｋ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｃ）、または−（ＣＲｊＲｋ）ｐ−Ｇ２であり、
Ｒａは、各出現ごとに、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｇ２または−（（ＣＲｕＲｖ）ｗ−Ｇ２であり、
Ｒｂは、各出現ごとに、独立してアルキル、ハロアルキル、−Ｇ２または−（ＣＲｕＲｖ）ｗ−Ｇ２であり、
Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環であり、これらのうちのそれぞれが、独立して、非置換であり、またはＲ８基で表される１、２、３、４、５もしくは６つの置換基で置換されており、
Ｒ６は、各出現ごとに、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｄ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、ハロアルキル、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−ＣＮ、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−ＯＲａ、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−ＳＲｄ、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｄ）、または−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｆ）であり、
Ｒ８は、各出現ごとに、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｄ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、ハロアルキル、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−ＣＮ、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−ＯＲａ、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−ＳＲｄ、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｄ）、または−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｆ）であり、
Ｒｃ、ＲｄおよびＲｆは、各出現ごとに、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒｅは、各出現ごとに、独立して、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｓ、Ｒｌ、ＲＵおよびＲＶは、各出現ごとに、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり、ならびに
ｐ、ｑおよびｗは、各出現ごとに、それぞれ独立して、１、２、３または４である。）。
【００１０】
本発明の別の態様は、１つもしくは複数の本発明の化合物、または医薬として許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物、および１つもしくは複数の医薬として許容される担体を単独で、またはアセトアミノフェン、または１つもしくは複数の非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、またはこれらの組合せと同時投与することに関する。
【００１１】
さらに他の態様は、本明細書中以下に定義された疾患または障害を治療するための方法を提供する。前記方法は、１つもしくは複数の本発明の化合物、または医薬として許容されるその塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、これを必要とする対象に、場合によって１つまたは複数の医薬として許容される担体と共に、および単独で、または１つもしくは複数の非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、もしくはアセトアミノフェン、もしくはこれらの組合せと共に、投与するステップを含む。
【００１２】
本発明のさらなる態様は、本発明の化合物、または医薬として許容されるその塩もしくは溶媒和物を、本明細書中以下で定義された疾患または障害の治療のための薬物の製造において、単独で、またはアセトアミノフェンと組合せて、または１つもしくは複数の非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）と組合せて、またはアセトアミノフェンおよびＮＳＡＩＤと組合せて、ならびに単独でまたは１つもしくは複数の医薬として許容されるその塩と組合せての使用を提供する。
【００１３】
前述の一般的記載および以下の詳細な記載は両方とも、例示のためのものであり、本発明を制限するものではないことを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明において、式（Ｉ）の化合物が開示される
【００１５】
【化２】
2011500839.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ｍおよびｎは、上の発明の概要において、および以下の発明を実施するための形態において定義されている）。このような化合物を含む組成物、ならびにこのような化合物および組成物を用いて、状態および障害を治療する方法もまた開示される。
【００１６】
様々な実施形態において、本発明は、いかなる置換基において、または本発明の化合物において、または本明細書中の他のあらゆる式において、２回以上出現する少なくとも１つの可変要素を提供する。各出現箇所での可変要素の定義は、別の出現箇所での定義に依存しない。さらに、置換基の組合せは、このような組合せが、安定した化合物を生じる結果となる場合にのみ許容される。安定した化合物とは、反応混合物から単離することができる化合物である。
【００１７】
ａ．定義
本明細書および付随する特許請求の範囲に使用された場合、変更が明記されていない限り、以下の用語は、以下に示す意味を有する。
【００１８】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素を含有し、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含有する直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素を意味する。アルケニルの代表的な例として、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルが挙げられるが、これらに限らない。
【００１９】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、１から１０個の炭素原子を含有する飽和した直鎖もしくは分枝の炭化水素鎖を意味する。本明細書で使用される「Ｃ１−６アルキル」という用語は、１から６個の炭素原子を含有する飽和した直鎖もしくは分枝の炭化水素鎖を意味する。本明細書で使用される「Ｃ１−３アルキル」という用語は、１から３個の炭素原子を含有する飽和した直鎖もしくは分枝の炭化水素鎖を意味する。アルキルの代表的な例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルプロピル、１−エチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが挙げられるが、これらに限らない。
【００２０】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されているようなアルキル基を意味する。アルコキシの代表的な例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限らない。
【００２１】
本明細書で使用される「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書中で定義されているようなアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されているようなアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表的な例として、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルが挙げられるが、これらに限らない。
【００２２】
「アルキレン」という用語は、１から１０個の炭素原子を有する、飽和した直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素から誘導された二価の基を意味する。アルキレンの代表的な例として、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５））−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられるが、これらに限らない。
【００２３】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、２から１０個の炭素原子を含有し、少なくとも炭素炭素三重結合を含有する直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素基を意味する。アルキニルの代表的な例として、アセチルエニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１，１−ジメチルプロプ−２−イニル、１−プロピル−ペント−３−イニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルが挙げられるが、これらに限らない。
【００２４】
本明細書で使用される「アミノ」という用語は、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）（アルキル）またはＮ（アルキル）２を意味する。
【００２５】
本明細書で使用される「アミノアルキル」という用語は、本明細書中で定義されているようなアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されているようなアミノ基を意味する。
【００２６】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、フェニル、二環式アリールまたは三環式アリールを意味する。二環式アリールは、ナフチル、または単環式シクロアルキルに縮合したフェニル、または単環式シクロアルケニルに縮合したフェニルである。二環式アリールの代表的な例として、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニルおよびテトラヒドロナフタレニルが挙げられるが、これらに限らない。三環式アリールの例として、単環式シクロアルキルに縮合した二環式アリール、または単環式シクロアルケニルに縮合した二環式アリール、またはフェニルに縮合した二環式アリールが挙げられる。三環式アリールの代表的な例として、アントラセン、フェナントレン、ジヒドロアントラセニル、フルオレニル、１，２−ジヒドロアセナフチレニルおよびテトラヒドロフェナントレニルが挙げられるが、これらに限らない。フェニル、二環式および三環式のアリールは、フェニル、二環式および三環式アリール内にそれぞれ含有されている任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。
【００２７】
本明細書で使用される「アリールアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されているようなアリール基を意味する。アリールアルキルの代表的な例として、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよび２−ナフト−２−イルエチルが挙げられるが、これらに限らない。
【００２８】
本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、環内に０個のヘテロ原子を含有する単環式の単環式または二環式のシクロアルケニルを意味する。シクロアルケニルは、３、４、５、６、７または８個の炭素原子およびゼロ個のヘテロ原子を有する。３員または４員環系は、１つの二重結合を有し、５または６員環系は、１または２つの二重結合を有し、７または８員環系は、１、２または３つの二重結合を有する。単環式シクロアルケニルの代表的な例として、シクロヘキセニル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イルおよび３−シクロペンテン−１−イルが挙げられるが、これらに限らない。二環式シクロアルケニルとして、単環式シクロアルキルに縮合した単環式シクロアルケニルまたは単環式シクロアルケニルに縮合した単環式シクロアルケニルが挙げられる。二環式シクロアルケニルの代表的な例として、３ａ、４、５、６、７、７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−インデンおよびオクタヒドロナフタレニルが挙げられるが、これらに限らない。本発明のシクロアルケニル基は、基内の置換可能な任意の炭素原子を介して親分子部分に付加され、１、２、３または４個の炭素原子でできた、１または２つのアルキレン架橋を含有してもよく、この中で、各架橋は、基内の２つの隣接していない原子を連結している。
【００２９】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、飽和した、単環式または二環式の環系を意味する。単環式のシクロアルキルは、環原子として、３−、４−、５−、６、７または８個の炭素原子、０個のヘテロ原子および０個の二重結合を含有する炭素環系である。これらの単環式シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロオクチルが挙げられる。二環式シクロアルキルとして、２つの単環式シクロアルキル環の縮合が挙げられる。二環式シクロアルキルの代表的な例として、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン、ビシクロ［６．１．０］ノナン、オクタヒドロインデンおよびデカヒドロナフタレンが挙げられるが、これらに限らない。本発明の単環式および二環式シクロアルキル基は、１、２、３または４個の炭素原子でできた、１または２つのアルキレン架橋を含有してもよく、各架橋は、基内で隣接していない２つの原子を連結している。このような架橋されたシクロアルキルの例として、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、アダマンタン（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）およびノルアダマンタン（オクタヒドロ−２，５−メタノペンタレン）が挙げられるが、これらに限らない。本発明の単環式および二環式シクロアルキル基は、基の中の任意の置換可能な炭素原子を介して親分子部分に付加することができる。
【００３０】
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００３１】
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、この中で１、２、３、４、５、６または７つの水素原子が、ハロゲンで置き換えられている、本明細書中で定義されているようなアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシの代表的な例として、フルオロメトキシ、２，２−ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび２−フルオロエトキシが挙げられるが、これらに限らない。
【００３２】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、この中で、１、２、３、４、５、６または７個の水素原子が、ハロゲンで置き換えられている、本明細書中で定義されているようなアルキル基を意味する。代表的なハロアルキルの例として、クロロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル、ジフルオロメチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチルおよび２−ヨードエチルが挙げられるが、これらに限らない。
【００３３】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５または６員の環である。５員環は、２つの二重結合を含有し、１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する。６員環は、３つの二重結合を含有し、１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する。単環式ヘテロアリールの代表的な例として、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル（ピリジン−２−イルを含む）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル（１，３−チアゾール−２−イルを含む）、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルが挙げられるが、これらに限らない。二環式ヘテロアリールの例として、フェニルに縮合した単環式ヘテロアリールまたは単環式シクロアルキルに縮合した単環式ヘテロアリールまたは単環式シクロアルケニルに縮合した単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリールまたは単環式複素環に縮合した単環式ヘテロアリールが挙げられる。二環式ヘテロアリールの代表的な例は、ベンゾフラニル、ベンゾキサジアゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、クロメニル、シンノリニル、フロピリジン、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジン、キノリニル、チエノピリジンおよびチエノピリジニルが挙げられるが、これらに限らない。単環式および二環式ヘテロアリール基は、この基の中に含有されている、置換可能な任意の炭素原子または置換可能な任意の窒素原子を介して親分子部分に結合している。ヘテロアリール環の窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合によって酸化されていてもよく、本発明の範囲内であると想定されている。
【００３４】
本明細書で使用される「複素環」または「複素環式」という用語は、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する単環式または二環式の環系を意味する。単環式複素環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される環内の少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、３、４、５、６、７または８員の環である。３または４員環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を環内に含有し、場合によって１つの二重結合を含有する。５員環は、０または１つの二重結合を含有し、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される１，２または３個のヘテロ原子を環内に含有する。６、７または８員の環は、０、１または２つの二重結合を含有し、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される、１、２または３個のヘテロ原子を環内に含有する。単環式複素環の代表的な例は、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、３，４−ジヒドロピラン−６−イル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルが挙げられるが、これらに限らない。本発明の二環式複素環の例として、フェニル基に縮合した単環式複素環または単環式シクロアルキル基に縮合した単環式複素環または単環式シクロアルケニル基に縮合した単環式複素環または単環式複素環基に縮合した単環式複素環が挙げられる。二環式複素環の代表的な例として、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル、１，３−ベンゾジチオールイル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシンイル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリルおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルが挙げられるが、これらに限らない。複素環基は、この基内に含有されている任意の置換可能な炭素原子または任意の置換可能な窒素原子を介して親分子部分に結合している。本発明の単環式または二環式複素環基は２、３または４個の炭素原子でできたアルケニレン架橋を含有していてもよく、または１、２、３もしくは４個の炭素原子でできた、１または２つのアルキレン架橋を含有していてもよく、各架橋は、基内で隣接していない２つの炭素原子を連結している。このような架橋された複素環の例として、オキサアダマンタン（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）、オクタヒドロ−２，５−エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，５−メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび２，４−ジオキサビシクロ［４．２．１］ノナンが挙げられるが、これらに限らない。複素環内の窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合によって酸化していてもよく、窒素原子は、場合によって４級化されていてもよい。
【００３５】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、この中で、１、２または３個の水素原子が、ＯＨで置き換えられている、本明細書中に定義されているようなアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表的な例として、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが挙げられるが、これらに限らない。
【００３６】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、本明細書で使用する場合、＝Ｏを意味する。
【００３７】
ｂ）化合物
本発明の化合物は、上述の式（Ｉ）を有する。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物における可変の基の特定の意味は、以下の通りである。このような意味は、適切ならば、本明細書中のこれより前に、または本明細書中のこれから後に定義されている、他の意味、定義、特許請求の範囲または実施形態のいずれかと共に使用してもよい。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、発明の概要において全般的に記載されている意味を有する。
【００４０】
Ｒ２は、例えばハロゲン（例えばＦ）、アルキル（例えばＣ１−３アルキル、例えばこれだけには限定されないがメチルなど）、ハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）、−ＣＮ、−Ｏ（アルキル）（例えば−ＯＣＨ３）、−Ｏ（ハロアルキル）または−ＯＨである。
【００４１】
本発明の一実施形態は、Ｒ２が、アルキル（例えばＣ１−３アルキル、例えばこれだけには限定されないがメチルなど）またはハロゲンである式（Ｉ）化合物を提供する。例えば、Ｒ２は、Ｃ１−３アルキル（例えばメチル）、塩素またはフッ素である。
【００４２】
本発明の他の実施形態は、Ｒ２が−ＯＨである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４３】
本発明のさらに他の実施形態は、Ｒ２が−Ｏ（アルキル）である式（Ｉ）の化合物を提供する。例えば、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【００４４】
本発明の別の実施形態は、Ｒ２がハロアルキルである式（Ｉ）の化合物を提供する。例えば、Ｒ２はＣＦ３である。
【００４５】
本発明の他の実施形態は、Ｒ２が−ＣＮである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４６】
特定の実施形態において、Ｒ２および隣接する炭素原子は、Ｒ２が結合している炭素原子と一緒になって、３−６員の単環式シクロアルキル環（発明の概要において記載されているように場合によって置換されている）を形成する。したがって、本発明は式（ＩＩ）の化合物もまた想定している。
【００４７】
【化３】
2011500839.tif 000005
（式中、ｕは、１、２、３または４であり、ｖは、０、１、２、３または４であり、Ｒ９は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アリール、アミノアルキル、アミノおよびハロゲンであり、この中で、アリールおよびアリールアルキルのアリール部分は、それぞれ独立して、非置換であり、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（アルキル）、Ｏ（ハロアルキル）、アミノおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、４，または５つの置換基で置換されており、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ｍおよびｎは、発明の概要で全般的に記載されている通りである。）。
【００４８】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１は、フェニルであり、または単環式ヘテロアリール（例えば、ピリジニルまたはチアゾリル）であり、これらはそれぞれ、Ｒ６基として表される、１、２、３、４または５つの置換基で場合によって置換されている。本発明の一実施形態は、式中、Ｒ１が、発明の概要に記載されているように、場合によって置換されている、例えば１または２つのＲ６基で場合によって置換されているピリジニルである、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を提供する。本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、この中でＲ１は、式（ｉ）である。本発明のさらなる実施形態は、Ｒ１が式（ｉｉ）である、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００４９】
【化４】
2011500839.tif 000006
【００５０】
本発明のさらに別の実施形態は、式中、Ｒ１が、フェニルであり、発明の概要に記載されているように、場合によって置換されている、例えば１または２つのＲ６基で場合によって置換されている式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に関する。例えば、Ｒ１は式（ｉｉｉ）である。Ｒ１の他の例は、式（ｉｖ）である。
【００５１】
【化５】
2011500839.tif 000007
【００５２】
ある実施形態において、式（ｉｉ）または（ｉｖ）の、場合によるＲ６基は、親分子部分のシクロアルケン環に結合している炭素原子に対して、４位に位置する。
【００５３】
本明細書中上に記載されている実施形態においてＲ６は、発明の概要のセクションに記載された意味を有する。本発明のある実施形態は、式中、Ｒ６が、例えはハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ）、アルキル（例えばＣ１−６アルキル、例えばこれだけには限定されないが、メチルなど）、ハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）またはＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）（式中、ＲｄおよびＲｆは発明の概要に記載された通りである。）である式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に関する。例えば、ＲｄおよびＲｆは、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキル、例えばこれだけには限定されないが、メチルなどである。Ｒ６のさらなる例として、塩素、フッ素、メチル、トリフルオロメチルおよびＮ（Ｃ１−６アルキル）２が挙げられるが、これらに限らない。
【００５４】
Ｒ３は、発明の概要に全般的に記載されている意味を有する。例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物において、Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルである。本発明の一実施形態は、Ｒ３が水素である化合物を提供する。
【００５５】
Ｒ４は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環であり、この中で各Ｒ４は、Ｒ７で表される１、２、３、４、５または６つの置換基で場合によって置換されており、Ｒ７は、発明の概要のセクションに記載された通りである。
【００５６】
本発明の一実施形態は、この中でＲ４は、場合によって置換されているフェニルである、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００５７】
本発明の別の実施形態は、この中でＲ４は、場合によって置換されているヘテロアリールである、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００５８】
本発明のさらに別の実施形態は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を提供し、この中でＲ４は、場合によって置換されている単環式のヘテロアリール（例えばピリジニル）である。
【００５９】
さらに、本発明の他の実施形態は、この中でＲ４がフェニルであり、または単環式ヘテロアリールであり、各Ｒ４が、本明細書中に記載されている発明の概要および実施形態において開示されているように場合によって置換されている化合物を提供する。
【００６０】
特定の実施形態において、Ｒ４は、１または２つのＲ７基で場合によって置換されている。
【００６１】
特定の実施形態において、Ｒ４は、１または２つのＲ７基で置換されており、Ｒ７基のうちの少なくとも１つが、親分子部分の窒素原子に結合している炭素原子に対して４位のフェニルまたは単環式ヘテロアリール環に結合している。
【００６２】
Ｒ７の例として、アルキル（例えばＣ１−６アルキル、例えばこれだけには限定されないが、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、ハロゲン（例えばＣｌ、Ｆ）、−ＯＲａ、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｃ）、ハロアルキル（例えばトリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロメチル−１−メチルエチル）および−（ＣＲｊＲｋ）ｐＣＮ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｊ、Ｒｋおよびｐは、発明の概要のセクションで記載した通りである。）が挙げられるが、これらに限らない。ＲａおよびＲｂは、例えばそれぞれ独立して、アルキル（例えばメチル）またはハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）である。ＲｊおよびＲｋは、例えば、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキル（例えばメチル）である。ｐは、例えば、１または２である。特定の実施形態において、ｐは１である。本発明の一実施形態は、この中で、Ｒ７がｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、塩素、フッ素、−Ｏ（ＣＦ３）、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＦ３）、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３および−（ＣＲｊＲｋ）ｐ−ＣＮであり、Ｒｊ、Ｒｋおよびｐが本明細書中の上に記載されている発明の概要および実施形態に記載されている通りである化合物に関する。
【００６３】
本発明の一実施形態は、ｎが０である化合物に関する。
【００６４】
本発明のさらに他の実施形態は、式中、ｎが１である式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００６５】
Ｒ５は、発明の概要に全般的に記載された意味を有する。
【００６６】
本発明の特定の実施形態は、式中、Ｒ５が、これが存在する場合、アルキル、例えばこれだけには限定されないが、Ｃ１−３アルキルである式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含むがこれに限らない。例えば、Ｒ５はメチルである。
【００６７】
本発明の特定の実施形態は、式中、Ｘが０である、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００６８】
本発明の他の実施形態は、式中、ＸがＳである式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００６９】
さらに別の実施形態は、式中、ＸがＮ（Ｒｚ）であり、この中で、Ｒｚが水素、アルキルまたはＣＮである、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に関する。
【００７０】
ｍは０、１または２である。一実施形態においてｍは１である。式（Ｉ）においてｍが１である場合には、式（Ｉａ）の化合物を指すことを理解されたい
【００７１】
【化６】
2011500839.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘおよびｎは、発明の概要および発明を実施するための形態において記載された意味を有する）。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘおよびｎに対する実施形態、ならびに特定の実施形態、および式（Ｉ）に対して記載されたさらに特定された実施形態を含めた実施形態の組合せも、式（Ｉａ）の化合物として想定される。
【００７２】
本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）の化合物を、特定の実施形態、さらに特定された実施形態および好ましい実施形態を含む前述の実施形態との組合せとともに想定していることが理解される。
【００７３】
したがって、本発明の一態様は、式中、Ｘが０であり、ｍが１である、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のグループに関する。
【００７４】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のグループの他の例は、式中、ＸがＳであり、ｍが１であるものを含む。
【００７５】
式（Ｉ）または（ＩＩ）化合物のグループの他の例は、式中、ＸがＮ（Ｒｚ）であり、ｍが１であるものを含む。
【００７６】
式（Ｉ）または（ＩＩ）化合物のグループのさらに他の例は、式中、ＸがＯであり、ｍが２であるものを含む。
【００７７】
式（Ｉ）または（ＩＩ）化合物のグループのまたさらなる例は、式中、ＸがＳであり、ｍが２であるものを含む。
【００７８】
式（Ｉ）または（ＩＩ）化合物のグループの別の例は、式中、ＸがＮ（Ｒｚ）であり、ｍが２であるものを含む。
【００７９】
式（Ｉ）または（ＩＩ）化合物のグループのさらなる例は、式中、ＸがＯであり、ｍが０であるものを含む。
【００８０】
式（Ｉ）または（ＩＩ）化合物のグループのまた他の例は、式中、ＸがＳであり、ｍが０であるものを含む。
【００８１】
式（Ｉ）または（ＩＩ）化合物のグループのまた別の例は、式中、ＸがＮ（Ｒｚ）であり、ｍが０であるものを含む。
【００８２】
前の段落に記載された式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）の化合物の各グループの中で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｚおよびｎは、発明の概要において定義された意味を有する。
【００８３】
したがって、前の段落に記載された式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）の化合物の各グループの中で、サブグループの例は、式中、Ｒ１が単環式ヘテロアリールで場合によって置換されているものも含む。例えば、Ｒ１は、発明の概要に記載された通り、場合によって置換されているピリジニルまたはチアゾリルである。一実施形態においてＲ１は、置換されているピリジニルであり、発明の概要に記載されているように場合によって置換されており、例えば１または２つの置換基Ｒ６で場合によって置換されている。他の実施形態は、式中、Ｒ１が式（ｉ）である化合物に関する。また他の実施形態は、式中、Ｒ１が式（ｉｉ）である化合物に関する。
【００８４】
サブグループの他の例は、式中、Ｒ１が場合によって置換されているフェニルであるものを含む。例えば、Ｒ１は式（ｉｉｉ）である。Ｒ１のさらになる例は式（ｉｖ）である。
【００８５】
本明細書中上で記載された式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）の化合物のグループおよびサブグループのすべての例の中で、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｚ、Ｒ５、ｎおよびＲ１の場合による置換基は、発明の概要および発明を実施するための形態において記載された意味を有する。
【００８６】
例えば、化合物の前述のグループおよびサブグループのそれぞれに対して、Ｒ１の場合による置換基（Ｒ６）の例として、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ）、アルキル（例えばＣ１−６アルキル、例えばこれだけには限定されないが、メチルなど）、ハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）またはＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）（式中、ＲｄおよびＲｆは、発明の概要に記載された通りである。）が挙げられるが、これらに限らない。例えば、ＲｄおよびＲｆは、それぞれ独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、例えば、これだけには限定されないが、メチルである。Ｒ６のさらなる例として、塩素、フッ素、メチル、トリフルオロメチルおよびＮ（Ｃ１−６アルキル）２が挙げられるが、これらに限らない。Ｒ４は、例えば、発明の概要のセクションで記載されているように場合によって置換されているフェニルであり、例えば、１または２つのＲ７で場合によって置換されている。Ｒ４のまた他の例は、１または２つのＲ７基で置換されているフェニルであり、この中で、少なくとも１つのＲ７は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）の窒素原子に結合している炭素原子に対してフェニル環の４位に位置している。Ｒ４のさらなる例として、これらに限らないが、ヘテロアリール（例えば単環式ヘテロアリール、例えばこれだけには限定されないが、ピリジニルなど）が挙げられ、これは、発明の概要および発明を実施するための形態のセクションで記載されている通り場合によって置換されている。本発明の特定の実施形態は、ヘテロアリールが１または２つのＲ７基で場合によって置換されている化合物に関する。また特定の実施形態は、式中、Ｒ４が、１または２つの置換基（この中で、場合による置換基Ｒ７のうちの少なくとも１つが、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）の窒素原子に結合している炭素に対して、環の４位に位置している）で置換されている単環式ヘテロアリール（例えば、ピリジニル）である式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）の化合物に関する。Ｒ７の例は、発明の概要および発明を実施するための形態のセクションに記載されている通りである。本発明の特定の実施形態は、式中、Ｒ５が存在する場合、Ｒ５は、例えばこれだけには限定されないが、Ｃ１−３アルキルなどのアルキルである化合物に関連する。例えばｎは１である。また他の実施形態は、式中、ｎが０である式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）の化合物を含む。Ｒ２は、例えばハロゲン（例えばＦ）、アルキル（例えばＣ１−３アルキル、例えばこれだけには限定されないが、メチルなど）、ハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）、−ＣＮ、−Ｏ（アルキル）（例えばＯＣＨ３）、−Ｏ（ハロアルキル）または−ＯＨである。本発明の特定の実施形態は、式中、Ｒ２が、例えばハロゲン（例えばＦ）またはアルキル（例えばＣ１−３アルキル、例えばこれだけには限定されないが、メチルなど）である式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を含む。例えば、Ｒ２はＣ１−３アルキル（例えばメチル）、塩素またはフッ素である。一実施形態において、Ｒ２はハロゲン、例えばこれだけには限定されないが、フッ素または塩素である。別の実施形態において、Ｒ２は−ＯＨである。さらに別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｏ（アルキル）、例えばこれだけには限定されないが、−ＯＣＨ３である。さらに別の実施形態において、Ｒ２はハロアルキル、例えばこれだけには限定されないが、トリフルオロメチルである。さらに別の実施形態において、Ｒ２は−ＣＮである。式中、Ｒ２および隣接する炭素原子が、Ｒ２が結合している炭素原子と一緒になって、３−６員の単環式シクロアルキル環（発明の概要および発明を実施するための形態のセクションに記載されているように場合によって置換されている）を形成する式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物もまた本発明に含まれる。上述の式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）の化合物の各グループおよびサブグループに対して、Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルである。本発明の一実施形態は、Ｒ３が水素である、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００８７】
本発明のまた別の態様は、式中、Ｒ１が式（ｉ）であり、ＸがＯであり、ｍが１であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がフェニルである式（Ｉ）の化合物に関する。したがって、本発明の一実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する
【００８８】
【化７】
2011500839.tif 000009
（式中、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎは、発明の概要および発明を実施するための形態のセクションで開示された通りである。）。Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎに対する実施形態、ならびに特定の実施形態、および式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）に対して記載されているようなさらに特定の実施形態を含めた実施形態の組合せもまた式（ＩＩＩ）の化合物として想定されていることを理解されたい。
【００８９】
本発明の化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のシクロアルケン環の中に、１つまたは複数の非対称的に置換されている炭素原子を含有する。例えば、式（Ｉ）および（ＩＩＩ）の化合物は、これらだけには限定されないが、以下に示すものなどを含む立体異性体を有することができる
【００９０】
【化８】
2011500839.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、ｍおよびｎは、発明の概要および発明を実施するための形態のセクションに開示された通りである。）。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、ｍおよびｎに対する実施形態、ならびに特定の実施形態、および式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）に対して記載されているようなさらに特定の実施形態を含めた実施形態の組合せは、式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）の化合物として想定されていることを理解されたい。ｎが１の場合、Ｒ５基が結合している炭素原子は、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有することができる。本明細書中で使用される「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ１９７４年、Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７６年、４５：１３−３０頁で定義された配置である。本発明は、様々な個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）およびこれらの混合物を想定している。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心またはキラル中心を含有する市販の出発物質から合成により調製してもよく、またはラセミ混合物を調製し、続いて当業者に既知の方法を用いて個々の立体異性体を分割することによって調製してもよい。分割の例としては、例えば、（ｉ）エナンチオマー混合物をキラル補助基に結合し、生成したジアステレオマー混合物を再結晶またはクロマトグラフィーにより分離、続いて光学的に純粋な生成物を遊離すること、または（ｉｉ）エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物をキラルクロマトグラフィーカラム上で分離するなどの例がある。
【００９１】
本発明は、炭素炭素二重結合、炭素窒素二重結合、シクロアルキル基または複素環基の周りの置換基の配置から生成される様々な幾何異性体およびその混合物も想定している。炭素炭素二重結合または炭素窒素結合の周りの置換基は、ＺまたはＥ配置として表され、シクロアルキルまたは複素環の周りの置換基は、シスまたはトランス構造として表される。
【００９２】
本発明の中で、本明細書中に開示される化合物は、互変異性の現象を示してもよく、すべての互変異性異性体が、本発明の範囲内に含まれることを理解されたい。
【００９３】
本発明の具体的化合物は、以下を含むが、これらに限らない
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロシクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロシクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−４−フルオロシクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシ−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
４−フルオロ−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−フルオロ−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
４−フルオロ−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
４−フルオロ−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
４−フルオロ−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
４−フルオロ−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；４−フルオロ−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
（４Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロシクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
（４Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロシクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
（４Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
（４Ｓ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
４−［３−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
４−フルオロ−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
（４Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
（４Ｓ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−４−フルオロ−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−６−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）フェニル］シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝ビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−カルボキサミド；
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−６−メチル−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；および
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−メチルシクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド。
【００９４】
ｃ．生物学的データ
（ｉ）インビトロデータ−阻害効力の測定
ダルベッコ改変イーグル培地（Ｄ−ＭＥＭ）（４．５ｍｇ／ｍＬグルコースを含む）およびウシ胎児血清は、Ｈｙｃｌｏｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．（Ｌｏｇａｎ、Ｕｔａｈ）から購入した。ダルベッコリン酸緩衝食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）（１ｍｇ／ｍＬグルコースおよび３．６ｍｇ／ｌ  Ｎａピルビン酸を含み、フェノールレッドを含まない）、Ｌ−グルタミン、ハイグロマイシンＢおよびＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）は、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、Ｎ．Ｙ）から購入した。Ｇ４１８硫酸塩は、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｏｒｐ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ）から購入した。カプサイシン（８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド）は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ）から購入した。フルオ−４ＡＭ（Ｎ−［４−［６−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２，７−ジフルオロ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル］−２−［２−［２−［ビス［２−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２−オキシエチル］アミノ］−５−メチルフェノキシ］エトキシ］フェニル］−Ｎ−［２−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２−オキシエチル］−グリシン，（アセチルオキシ）メチルエステル）は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ（Ｅｕｇｅｎｅ、Ｏｒｅｇ）から購入した。
【００９５】
ヒトのＴＲＰＶ１受容体のｃＤＮＡは、公表された配列（Ｈａｙｅｓら、Ｐａｉｎ、Ｖｏｌ．８８、２０５−２１５頁、２０００年）に等しい開始および停止コドンを包囲するように設計されたプライマーを用いて、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、Ｃａｌｉｆ）から供給されたヒト小腸ポリＡ＋ＲＮＡから、逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応法（ＲＴ−ＰＣＲ）により単離した。生成したｃＤＮＡ  ＰＣＲ生成物を、ｐＣＩｎｅｏ哺乳動物発現ベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ）へとサブクローニングし、蛍光色素−ターミネーター試薬（Ｐｒｉｓｍ、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）およびＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓモデル３７３ＤＮＡシーケンサーまたはＭｏｄｅｌ３１０遺伝子分析装置を用いて、配列を完全に決定した。ｈＴＲＰＶ１  ｃＤＮＡをコードする発現プラスミドは、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）を用いて、１３２１Ｎ１ヒト星状腫細胞へと個々に形質移入した。形質移入から４８時間後、ネオマイシン耐性細胞を、８００μｇ／ｍＬ  Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）を含有する増殖媒体を用いて選択した。生存している個々のコロニーを単離し、ＴＲＰＶ１受容体活性に対してスクリーニングした。組換え型ホモマーＴＲＰＶ１受容体を発現する細胞は、４ｍＭＬ−グルタミン、３００μｇ／ｍＬ、Ｇ４１８（Ｃａｌ−ｂｉｏｃｈｅｍ）および１０％ウシ胎児血清を含有するＤ−ＭＥＭ中、加湿した５％ＣＯ２雰囲気下３７℃で維持した。
【００９６】
ＴＲＰＶ１受容体での化合物の機能活性を、Ｃａ２＋流入アッセイおよび細胞内Ｃａ２＋濃度（［Ｃａ２＋］ｉ）の測定を用いて求めた。１１点半対数濃度範囲に渡りすべての化合物について試験した。化合物のＤ−ＰＢＳ（４×最終濃度）中溶液を調製し、Ｂｉｏｍｅｋ２０００ロボット自動ワークステーション（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、Ｃａｌｉｆ）を用いて、９６穴ｖ底面組織培養プレート全体に渡り順次希釈した。ＴＲＰＶ１作用物質カプサイシンのＤ−ＰＢＳ中０．２μＭ溶液も調製した。Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＴＰＲ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、Ｃａｌｉｆ．）を用いた９６穴様式の［Ｃａ２＋］ｉの相対濃度の指示薬として蛍光のＣａ２＋キレート化色素フルオ−４ＡＭを使用した。細胞は、９６穴黒色壁の組織培養プレート内で密集するまで増殖させた。次いで、アッセイ前に、１穴につき１００μＬのフルオ−４ＡＭ（２μＭ、Ｄ−ＰＢＳ中）を、２３℃で１−２時間細胞に添加した。細胞を洗浄することによって、細胞外のフルオ−４ＡＭ（２×１ｍＬ  Ｄ−ＰＢＳ／穴）を取り出し、その後、ＦＬＩＰＲ装置の読取りチャンバーに細胞を配置した。実験運転の１０秒のタイムマークにおいて、化合物溶液５０μＬを細胞に加えた。次いで、３分遅れて、ＴＲＰＶ１受容体検証のために、１９０秒のタイムマークでカプサイシン溶液５０μＬを加えた（０．０５μＭ最終濃度）（最終容量＝２００μＬ）。実験運転時間の長さは２４０秒であった。蛍光は、実験運転中１から５秒間隔で読み取った。相対蛍光単位（マイナスベースライン）におけるピーク増加は、実験運転の１９０秒のタイムマークから最後まで計算し、０．０５μＭカプサイシン（対照）応答のパーセンテージで表した。データのカーブフィッティングは、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ）中の４−パラメータロジスティックヒル式を用いて解析し、ＩＣ５０値を計算した。
【００９７】
本発明のある化合物を、上述したアッセイで試験したが、これらは、ＩＣ５０値が約１０μＭから約１０ｎＭ、例えば、約１μＭから約１０ｎＭ、好ましくは、約１００ｎＭから約１０ｎＭである有効なＴＲＰＶ１アンタゴニストである。
【００９８】
（ｉｉ）インビボデータ−骨関節炎痛の評価
軽いイソフルラン麻酔をかけた（２−４％）オスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、２６Ｇニードルを用いて、モノヨード酢酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）（無菌の等張生理食塩水０．０５ｍＬ中３ｍｇ）を間接腔へと単回の関節内（ｉ．ａ）注射することによって、片側だけの変形性関節炎を誘発させた。注射の後、動物達は、ホームケージに戻す前に、麻酔の影響から回復させた（通常５−１０分）。約２１日後、試験化合物を経口的に投与した。試験化合物の投与から１時間後、骨関節炎のラットにおいて活性誘発された疼痛の目安として握力を評価した。市販の握力測定システム（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨ）における後肢の歪みゲージに加えられた最大圧縮力（ＣＦｍａｘ）を記録することで、後肢の握力の測定を行った。試験の間各ラットは、緩く拘束し、歪みゲージに付けられたワイヤーメッシュフレームを握らせた。実験者は次いで動物を吻側から尾側の方向へ動かし、握った足を放すまでこれを続けた。各ラットは順次、約２−３分間隔で２回試験し、生の平均握力値（ＣＦｍａｘ、グラム重量単位）を得た。ラット間の体重差を考慮に入れ、ＣＦｍａｘをラットの体重（ｋｇ）で割ることによって［（ＣＦｍａｘグラム重量）／ｋｇ体重］、この生の平均握力値を各動物の最大後肢握力に変換した。年齢を一致させた、関節炎を誘発させていない動物のグループが各実験に含められた。各投与実験には、関節炎を誘発させていないラット６匹、媒体制御されたラット６匹および薬物投与ラット６匹が含まれていた。試験化合物の様々な投与グループから得たデータを、関節炎を誘発させていないグループからのデータと比較した。媒体対照群には、０％の値という割り当て、その一方で関節炎を誘発させていないグループに１００％という値を割り当てた。各投与グループの効果を、関節炎を誘発させていないグループに見られるような正常な握力まで回復する％として表した。
【００９９】
本発明のある化合物は、上に概要を述べたような一般的プロトコルを用いて試験を行い、痛みを緩和する効力を示した。薬物を与えられた動物グループが、媒体対照群と比較して、３０％から約８０％の正常な握力への回復があったと測定されたように、このような化合物からは、例えば１００μｍｏｌ／ｋｇの濃度で、疼痛緩和が得られた。
【０１００】
ｄ．化合物を使用する方法
本発明の一実施形態は、そのような治療を必要とする宿主の哺乳動物において、バニロイドレセプターサブタイプ１（ＴＲＰＶ１）受容体を阻害することにより回復し得る障害を治療するための方法を提供する。この方法は、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩の治療有効量を投与することを含む。
【０１０１】
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする哺乳動物において、疼痛を治療するための方法を提供する。本方法は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩の治療有効量を投与することを含む。
【０１０２】
本発明のまた別の実施形態は、哺乳動物、特にヒトにおける、急性脳虚血を含めた虚血；疼痛、例えば慢性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、異痛症、炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏、ヘルペス後神経痛、ニューロパチー、神経痛、糖尿病性ニューロパチー、ＨＩＶ関連ニューロパチー、神経傷害、リウマチ様関節炎痛、骨関節炎痛、熱傷、背痛、内臓痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、偏頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経症、骨盤過敏症、骨盤痛、月経痛など；膀胱疾患、例えば失禁および膀胱過敏性、排尿障害、腎仙痛および膀胱炎など；炎症、例えば、熱傷、関節リウマチおよび変形性関節炎など；神経変性疾患、例えば卒中、卒中後の痛みおよび多発性硬化症など；肺疾患、例えば喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支収縮など；消化器疾患、例えば胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、嚥下障害、潰瘍、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎およびクローン病など；虚血、例えば脳血管虚血など；催吐、例えば癌化学療法誘導催吐、ならびに肥満を治療する方法を提供する。例えば、本発明の化合物は、疼痛、特に侵害受容性および炎症性の疼痛の治療に有用である。本方法は、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【０１０３】
本発明の化合物は、例において特定されたものを含むが、これらだけには限定されず、Ｎｏｌａｎｏ、Ｍ．ら、Ｐａｉｎ、８１（１９９９年）、１３５頁、Ｃａｔｅｒｉｎａ、Ｍ．Ｊ．およびＪｕｌｉｕｓ、Ｄ．、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２４、（２００１年）、４８７−５１７頁、Ｃａｔｅｒｉｎａ、Ｍ．Ｊ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８８（２０００年）、３０６−３１３頁、Ｃａｔｅｒｉｎａ、Ｍ．Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、３８９（１９９７年）、８１６−８２４頁で実証されているように、疼痛を治療するために使用することができる。
【０１０４】
本発明の化合物は、例において特定されたものを含むが、これらだけには限定されず、Ｆｏｗｌｅｒ、Ｃ．、Ｕｒｏｌｏｇｙ、５５（２０００年）６０頁で実証されているように、膀胱過敏性および／または尿失禁を治療するために使用することができる。
【０１０５】
本発明の化合物は、例において特定されたものを含むが、これらだけには限定されず、Ｄａｖｉｓ、Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、４０５（２０００年）１８３−１８７頁で実証されているように、炎症性温熱性痛覚過敏を治療するために使用することができる。
【０１０６】
本発明の化合物は、単独でまたは１つもしくは複数の他の本発明の化合物と組合せて、または１つもしくは複数の追加の医薬品と組合せて（すなわち同時投与で）投与し得る。例えば、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩もしくは溶媒和物は、アセトアミノフェンと組合せて、または１つもしくは複数の非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）と組合せて、またはこれらの組合せの形で投与し得る。非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）の例として、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンおよびゾメピラックが挙げられるが、これらに限らない。併用療法は、１つまたは複数の本発明の化合物および１つまたは複数の追加の医薬品を含有する単一の医薬投与製剤を投与すること、ならびに本発明の化合物およびそれぞれ追加の医薬品を、それぞれ別の医薬投与製剤内に入れて投与することを含む。例えば、本発明の化合物および１つまたは複数の追加の医薬品を一緒に、各活性成分の比が固定されている単一経口投与組成物の中、例えば錠剤またはカプセル剤などで患者に投与してもよく、またはそれぞれの薬剤を別個の経口投与製剤で投与してもよい。
【０１０７】
別個の投与製剤を用いる場合、本発明の化合物および１つまたは複数の追加の医薬品は、基本的に同時刻（例えば同時に）または別々にずらした時刻に（例えば逐次的に）投与してもよい。
【０１０８】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量は、ある特定の患者、組成物および投与方法に対して、所望する治療の反応を達成するために有効な活性化合物（複数可）の量を得るために変更することができる。選択された投与量は、特定の化合物の活性、投与経路、治療している状態の重症度、治療を受けている患者の前の治療歴および状態に応じて決まることになる。しかし、所望の治療効果を得るために必要なレベルよりも低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果が得られるまで徐々に投与量を増加させることは、当業者の技能の範囲内である。
【０１０９】
本発明の化合物は、１つまたは複数の医薬として許容される担体と組合せた、目的の化合物を含む医薬組成物として投与することもできる。本発明の化合物の「治療有効量」という句は、いずれの医療用治療にも適用可能な合理的な利益／リスク比で、障害を治療するのに十分な化合物の量を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の一日の総使用量は、担当の内科医によって健全な医学的判断の範囲内で判定されることになることを理解されたい。任意の特定の患者に対する特定の治療上有効量は、治療される障害および障害の重症度、使用する特定の化合物の活性、使用する特定の組成物、患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食生活、投与時間、投与経路および使用する特定の化合物の排出速度、治療の期間、使用する特定の化合物と組合せてまたは同時に使用される薬物など、医療分野においてよく知られている要素を含めた、様々な要素によって決まることになる。例えば、所望の治療効果を得るために必要なレベルよりも低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果が得られるまで徐々に投与量を増加させることは、十分に当業者の技能の範囲内である。
【０１１０】
本発明の化合物の一日の総投与量は、約０．１０μｇ／ｋｇ体重から約４０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で、ヒトまたは下等動物に投与してもよい。より好ましい投与量は、約０．１０μｇ／ｋｇ体重から約５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲とすることができる。必要に応じて、有効な一日量は、投与の目的のために複数回投与に分割することができる。したがって、単一用量組成物は、このような量またはその分割用量を含有することによって、一日量を構成することもできる。
【０１１１】
ｃ．医薬組成物
本発明は、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物をさらに提供する。この医薬組成物は、１つまたは複数の医薬として許容される無毒性担体と一緒に配合し得る本発明の化合物を含む。
【０１１２】
本発明の別の態様は、本発明の化合物、または医薬として許容されるその塩もしくは溶媒和物、および１つもしくは複数の医薬として許容される担体を、単独でまたはアセトアミノフェンと組合せて、または１つもしくは複数の非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせて、またはこれらの組合せの形で含む医薬組成物である。
【０１１３】
本発明の医薬組成物は、経口的に、直腸から、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤またはドロップ剤により）、頬側に、または口腔用もしくは鼻腔用スプレー剤としてヒトおよび他の哺乳動物に投与することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内の注射および点滴を含めた投与方法を指す。
【０１１４】
本明細書で使用される「医薬として許容される担体」という用語は、任意のタイプの無毒性の不活性固体、半固体もしくは液体充填剤、希釈剤、封入材料または製剤助剤を意味する。医薬として許容される担体としてしての機能を果たすことのできる材料の一部の例は、糖、例えばこれだけには限定されないが、ラクトース、グルコースおよびスクロースなど；澱粉、例えばこれだけには限定されないが、コーンスターチおよびジャガイモ澱粉など；セルロースおよびその誘導体、例えばこれだけには限定されないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど；トラガカント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばこれだけには限定されないが、ココアバターおよび坐剤ワックスなど；油、例えば、これだけには限定されないが、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油；グリコール、例えばプロピレングリコールなど；エステル、例えば、これだけには限定されないが、オレイン酸エチルおよびエチルラウリン酸エステルなど；寒天；緩衝剤、例えば、これだけには限定されないが、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸塩緩衝液、ならびに他の無毒性の相容性滑沢剤、例えば、これだけには限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤であり、保存剤および抗酸化剤も処方者の判断により組成物中に存在することができる。
【０１１５】
非経口の注射用の本発明の医薬組成は、医薬として許容される無菌水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに使用直前に戻して無菌注射用溶液または分散液とする無菌粉末を含む。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または媒体の例として、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、植物油（例えばオリーブ油）、注射用有機エステル（例えばオレイン酸エチル）および適切なこれらの混合物が挙げられる。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング材料を使用することによって、分散液の場合に必要な粒度を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって維持することができる。
【０１１６】
このような組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含有することもできる。微生物の作用は、様々な抗菌剤のおよび抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含むことによって、確実に予防することができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことも望ましい。注射用医薬形態の長時間吸収は、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの吸収を遅らせる薬剤を含めることによって実現できる。
【０１１７】
場合によっては、薬物の効果をより長く持続させるために、皮下または筋肉内投与からの薬物の吸収を遅くすることが望ましいこともある。これは、水溶性の乏しい結晶性または非晶質材料の液体の懸濁液を使用することによって遂行することができる。薬物の吸収速度は溶解速度に依存し、この溶解速度は、結晶の大きさおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口的に投与された薬物形態の後発性の吸収は、薬物を油媒体に溶解または懸濁させることによって達成される。
【０１１８】
注射用デポー形態は、ポリ乳酸−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。薬物とポリマーの比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤は、体組織と相容性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョンの中に薬物を封入することによって調製することもできる。
【０１１９】
注射用製剤は、例えば細菌保持フィルターを介した濾過によって、または使用直前に、滅菌水または他の無菌注射用媒体中に溶解または分散させることができる無菌固体組成物の形態の滅菌剤の取り込みによって無菌化することができる。
【０１２０】
経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な、医薬として許容される賦形剤もしくは担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウムなどおよび／またはａ）充填剤または増量剤、例えば澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸など、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなど、ｃ）湿潤剤、例えばグリセロールなど、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種のシリケートおよび炭酸ナトリウムなど、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィンなど、ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物など、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土など、ならびにｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物などと混合してもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。
【０１２１】
類似タイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖、さらに高分子量ポリエチレングリコールなどの担体を用いた軟および硬充填ゼラチンカプセル剤の充填剤としても使用することができる。
【０１２２】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬剤処方技術において周知の他のコーティングなどのコーティングならびにシェルを用いて調製することができる。これらは、不透明化剤を場合によって含有していてもよく、腸管のある部分において活性成分（複数可）のみを、または活性成分を優先的に、場合によっては遅延させて、放出するような組成物とすることもできる。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー材料およびワックスが挙げられる。
【０１２３】
活性化合物は、マイクロカプセル化した形態であることができ、適切であれば、１つまたは複数の上述の担体と共に用いることができる。
【０１２４】
経口投与用の液体剤形として、医薬として許容される乳剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。液体剤形は、活性化合物に加えて、当分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒など、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚種油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステルなど、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。
【０１２５】
経口組成物は、不活性希釈剤に加えて、補助剤、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などを含んでもよい。
【０１２６】
懸濁剤は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタ水酸化物、ベントナイト、寒天、トラガカントならびにこれらの混合物などを含有してもよい。
【０１２７】
直腸投与または経膣投与用の組成物は、室温で固体であるが、体温では液体であり、したがって直腸もしくは膣腔内で溶融し、活性化合物を放出する適切な非刺激性担体（複数可）、例えばココアバター、ポリエチレングリコールもしくは坐剤ワックスなどを本発明の化合物と混合することによって調製することができる坐剤であることが好ましい。
【０１２８】
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当分野で知られている通り、リポソームは、リン脂質または他の脂質物質に一般的に由来する。リポソームは、水性媒体中に分散した単層または多層状の水和物液晶によって形成されている。リポソームを形成することができる、任意の無毒性で、生理学的に許容可能および代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態での本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤などを含有することができる。好ましい脂質は、別々または一緒に使用される天然および合成リン脂質ならびにホスファチジルコリン（レシチン）である。
【０１２９】
リポソームを形成する方法は当分野で知られている。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ、Ｅｄ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９７６年）、３３頁以下を参照されたい。
【０１３０】
本発明の化合物の局所的投与用剤形として、散剤、スプレー剤、軟膏剤および吸入剤が挙げられる。活性化合物は、医薬として許容される担体および必要とされる任意の保存剤、必要となり得る緩衝液または噴霧剤と、無菌条件下で混合することができる。眼用製剤、眼軟膏剤、散剤および溶液剤もまた本発明の範囲内であると想定している。
【０１３１】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸由来の、医薬として許容される塩の形態で使用することができる。「医薬として許容される塩」という句は、健全な医学的判断の範囲内で、必要以上の毒性、刺激作用、アレルギー反応などなしに、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適し、合理的な利益／リスク比と釣り合いの取れた塩を意味する。
【０１３２】
医薬として許容される塩は、当分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらが、（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６：１頁以下）で、医薬としてに許容される塩を詳細に記載している。塩は、本発明の化合物の最終単離および精製の間にその場で、遊離塩基官能基を適切な有機酸と別々に反応させることによって調製することができる。代表的な酸付加塩として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられるが、これらに限らない。また、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル、例えばこれだけには限定されないが、塩化、臭化およびヨウ化のメチル、エチル、プロピルおよびブチルなど、硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミルなど、長鎖ハロゲン化物、例えば、これだけには限定されないが、塩化、臭化およびヨウ化のデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなど、ハロゲン化アリールアルキル、例えば臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの試薬を用いて四級化することができる。水溶性もしくは油溶性または分散性生成物がこれによって得られる。医薬として許容される酸付加塩を形成するために使用することができる酸の例として挙げられるのは、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸など、ならびに有機酸、例えば酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸などである。
【０１３３】
塩基性付加塩は、カルボン酸含有部分を、適切な塩基、例えば、これだけには限定されないが、医薬として許容される金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩と、またはアンモニアもしくは有機一級、二級もしくは三級のアミンと反応させることによって、本発明の化合物の最終単離および精製中にその場で調製することができる。医薬として許容される塩として、例えば、これだけには限定されないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属をベースとする陽イオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどを含めた、無毒な四級アンモニアおよびアミン陽イオンが挙げられるがこれらに限らない。塩基付加塩を生成するために有用な他の代表的な有機アミンとして、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどが挙げられる。
【０１３４】
本明細書で使用される「医薬として許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、必要以上の毒性、刺激作用、アレルギー反応などなしに、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適し、妥当なレベルの利益／リスク比に相当し、ならびその意図された用途に対して有効である、本発明の化合物のプロドラッグを表す。
【０１３５】
本発明は、合成による方法で生成された、またはプロドラッグのインビボでの生体内変換により生成された、本発明の化合物を想定している。
【０１３６】
本発明の化合物は、溶媒和されていない形態で存在することができ、さらに半水化物などの水和した形態を含めた溶媒和した形態で存在することができる。一般的に、医薬として許容される溶媒、例えば中でも水およびエタノールを含む溶媒和した形態は、本発明の目的のためには、溶媒和されていない形態と同等である。
【０１３７】
ｆ．一般の合成
本発明は、合成プロセスまたは代謝プロセスで調製された場合、本発明の化合物を包含することを意図する。代謝プロセスによる化合物の調製は、ヒトのまたは動物の体内（インビボ）での代謝プロセスまたはインビトロで起こるプロセスを含む。
【０１３８】
本発明の化合物は、この種類の化合物の調製に対して周知の様々な方法で調製し得る。例えば、本発明の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎおよびＸの基は、特に明記されない限り、発明を実施するための形態のセクションに記載の意味を有する。）は、スキーム１−７に示されたように合成することができる。
【０１３９】
スキームおよび実施例の記載において使用されたある略語は、以下の意味を有することを意図する：ＥｔＯＡｃは酢酸エチル、９−ＢＢＮは９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＰはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、ＤＡＳＴは三フッ化ジエチルアミノ硫黄、ＤＭＳＯはジメチルスルホンアミド、ＬｉＨＭＤＳはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＯＴｆはトリフルオロメチルスルホネート、ＴＢＡＦはフッ化テトラブチルアンモニウムおよびＴＨＦはテトラヒドロフランである。
【０１４０】
一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは０であり、ｍは１である。）は、スキーム１に例示されている一般手順を用いて調製することができる。
【０１４１】
【化９】
2011500839.tif 000011
式（４）の化合物は、式（１）のケタールまたは式（６）のエノンから調製することができる。例えば、式（１）の化合物を酸と反応させることによって、式（２）のケトンを得ることができる。変換に適切な酸の例は、例えばこれだけには限定されないが、トリフルオロ酢酸などの無機酸、例えばこれだけには限定されないが塩酸などの無機酸、またはこれらの混合物である。反応は、一般的に、例えば、これだけには限定されないが、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジオキサンまたはこれらの混合物などの溶媒中で、室温付近の温度から約６０℃付近の温度で行われる。あるいは、式（２）のケトンは、５％白金／炭素などの触媒の存在下、水素付加によるエノン（６）の選択性還元から得ることができる。反応は一般的に、例えばこれだけには限定されないが、テトラヒドロフランなどの溶媒中、室温付近の温度で行われる。式（６）のエノンは、２段階のプロセスを経て、式（２）のケトンへと変換することができ、このプロセスでは、最初にエノンを、置換されているシクロアルカンアルコールへと還元し、続いてヒドロキシ官能基を対応するケトンへと酸化させる。この還元および酸化反応は、当分野で周知である。
【０１４２】
式（２）のケトンを、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびトリフレート化剤で処理した場合、式（３）の化合物が得られる。適切なトリフレート化剤の例として、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミドおよびＮ−（５−クロロ−２−ピリジル）トリフルイミドが挙げられるが、これらに限らない。反応は一般的に、例えば、約−７８℃付近から室温付近の温度で、例えばこれだけには限定されないがＴＨＦなどの溶媒中で行われる。
【０１４３】
式（３）のエノールトリフレートは、一酸化炭素、塩基およびパラジウム触媒、例えば、これだけには限定されないが、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の存在下、式Ｒ３Ｒ４ＮＨのアミンで処理した場合、式（４）アミドへと変換することができる。あるいは、式（３）のエノールトリフレートは、一酸化炭素雰囲気、塩基、パラジウム触媒、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）など、およびリガンド、例えばこれだけには限定されないが、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、トリフェニルホスフィン、または２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル）などの存在下、Ｒ３Ｒ４ＮＨで処理することによって、式（４）のアミドへと変換することができる。変換に適切な塩基の例として、トリエチルアミンなどの有機塩基または炭酸セシウムなどの無機塩基が挙げられるが、これらに限らない。反応は一般的に、室温付近の温度から約１００℃で、例えばこれだけには限定されないが、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、またはこれらの混合物などの溶媒中で行われる。あるいは、式（４）の化合物は、式（５）のエステル（式中、Ｒ１０１はアルキル（塩基、パラジウム触媒およびリガンドの存在下、一酸化炭素および式Ｒ１０１ＯＨのアルコールで処理することによって、式（３）のエノールトリフレートから調製される）である。）から合成することができる。エステル（５）は、例えばこれだけには限定されないが、トルエンまたはジクロロメタンなどの溶媒中で、トリメチルアルミニウムおよび式Ｒ３Ｒ４ＮＨのアミンを用いて、式（４）の化合物へと変換することができる。式（４）の単一のエナンチオマーは、例えばこれだけには限定されないが、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤまたはＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＳカラム（ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ、ＰＡ）などのキラルカラムを用いて、キラルＨＰＬＣにより分離することができる。
【０１４４】
式（１）の化合物（式中、Ｒ２は、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（ハロアルキル）、フッ素または塩素である。）は、スキーム２で表されたものなどの一般手順を用いて合成することができる。
【０１４５】
【化１０】
2011500839.tif 000012
ケトン（７）は、ｎ−ブチルリチウムなどの塩基および式Ｒ１Ｒ１０３の化合物（式中、Ｒ１０３はハロゲン化物（例えば、ブロミド）またはＯＴｆである。）で処理することによって、式（８）の化合物（式中、Ｒ１０２は水素である。）を得ることができる。変換は、例えばこれだけには限定されないが、ジエチルエーテルなどの溶媒中で、−７０℃から室温付近の温度で遂行することができる。従来のアルキル化剤および当業者に既知の条件を用いて、式（８）の化合物（式中、Ｒ１０２は水素である。）をアルキル化することによって、式（８）の化合物（式中、Ｒ１０２はアルキルまたはハロアルキルである。）を得る。例えば、化合物（８）（式中、Ｒ１０２は水素である。）は、例えばこれだけには限定されないが、水素化ナトリウムなどの塩基、およびハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ化メチル）などのアルキル化剤で処理することによって、化合物（８）（式中、Ｒ１０２はアルキルである。）を得ることができる。反応は一般的に、約２５℃の温度で、例えばこれだけには限定されないが、ＴＨＦなどの溶媒中で行われる。化合物（８）（式中、Ｒ１０２は水素である。）は、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）または塩化チオニルのいずれかで処理することによって、中間体（９）または（１０）をそれぞれ得ることができる。
【０１４６】
式（７）のケトン（式中、ｎは０である。）は、市販されている。ケトン（７）（式中、ｎは１であり、Ｒ５はアルキルである。）は、スキーム３に示されたものなどの一般手順を用いて調製することができる。
【０１４７】
【化１１】
2011500839.tif 000013
市販の４−ヒドロキシシクロヘキサノン（ＩＩ）は、例えばこれだけには限定されないが、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドなどのハロゲン化トリアルキルシリルでの処理により保護することによって、式（１２）の中間体（式中、Ｐ１０１は、トリアルキルシリル基である。）を得ることができる。例えばこれだけには限定されないが、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたは水素化ナトリウムなどの塩基を用いた式（１２）のケトンの脱プロトン化、それに続く、スキーム２に記載の反応条件を用いてのハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ化メチル）などのアルキル化剤での処理により、ケトン（１３）を得る。カルボニル官能基の保護、それに続く、ヒドロキシ官能基の脱保護、およびヒドロキシの酸化により、（１３）を（１４）へと変換する。（１３）から（１４）への変換のための保護、脱保護および酸化反応は、文献に十分に記載されている。
【０１４８】
式（６）の中間体（式中、Ｒ２はハロアルキルまたは−ＣＮである。）は、スキーム４で表されたものなど当業者に既知の一般手順を用いて調製することができる。
【０１４９】
【化１２】
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式（１５）の化合物（式中、Ｒ１０３はハロゲン化物（例えば、ブロミド）またはＯＴｆである。）は、文献において知られている、パラジウム触媒でのカップリング反応を用いて、式（１６）のボロン酸エステル（式中、Ｒ２はハロアルキルまたは−ＣＮであり、各Ｒ１０４は、独立してアルキルである。）で処理することによって、式（１７）の化合物を得ることができる。例えば反応は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒および炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下、例えばこれらだけには限定されないが、１，２−ジメトキシエタン、水、またはこれらの混合物などの溶媒中で、室温付近から約１５０℃の温度で行うことができる。式（１７）の化合物を、例えばこれだけには限定されないが、芳香族炭化水素、例えばトルエンなどの溶媒中、室温付近から使用する溶媒の還流温度に近い温度で、式（１８）のジエン（式中、Ｐ１０２はヒドロキシ保護基であり、Ｒ１０５はＮ（アルキル）２またはＯ（アルキル）であり、Ｒ１０６は水素またはアルキルである。）で処理することによって、式（１９）のシクロヘキセンを得る。ヒドロキシ保護基は、当分野で周知である。ヒドロキシ保護基の適切な例として、トリアルキルシリル基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどが挙げられるが、これらに限らない。例えばこれだけには限定されないが、テトラヒドロフランなどの溶媒中、塩酸などの酸で（１９）を処理することによって、式（２０）化合物を得る。
【０１５０】
エノン（６）（式中、Ｒ２はメチル、ハロアルキルまたは−ＣＮである。）は、スキーム５で表された手順など、当業者に既知の一般手順を用いて調製することができる。
【０１５１】
【化１３】
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当分野で知られている反応条件を用いての式（１７）の化合物のヒドロホウ素化反応、例えば９−ＢＢＮでの処置、これに続く酸化剤での処理により、式（２１）のヒドロキシ中間体を得る。適切な酸化剤として、過酸化水素が挙げられるが、これに限らない。（２１）の酸化によって、アルデヒド（２２）を得る。例えば、（２１）をＳｗｅｒｎ酸化条件に晒すことによって、アルデヒド（２２）を得ることができる。α、β不飽和ケトン（２３）（式中、Ｒ１０７は水素またはアルキルである。）を用いての（２２）のアルドール縮合により、式（２４）のエノンを得る。例えば、（２２）および（２３）は、塩基、例えばこれだけには限定されないが、水酸化カリウムなどの無機塩基の存在下で反応させることができる。
【０１５２】
スキーム６は、式（２）のケトン（式中、ｎは１であり、Ｒ５はアルキルである。）の調製のための例示としての合成方法を示す。
【０１５３】
【化１４】
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アルキル求核剤をエノン（２５）へ１，４−共役付加することにより、式（２６）を有する置換されているケトン（式中、Ｒ５はアルキルである。）を得る。例えば、場合によってヨウ化銅（Ｉ）の存在下で、当分野で知られている反応条件を用いて、例えばこれだけには限定されないが、アルキルグリニャール試薬（例えば、メチルグリニャール）などのアルキル求核剤で（２５）を処理することにより、（２６）をもたらす。
【０１５４】
一般式（Ｉ）の化合物（式中、ＸはＳである。）は、例えばスキーム７で示されるように生成することができる。
【０１５５】
【化１５】
2011500839.tif 000017
例えば、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８、（１９５５年）７１３−４頁またはＣｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２、（２０００年）１３９８−９頁に記載の手順に従い、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）で処理することによって、式（２７）の化合物を得る。
【０１５６】
【化１６】
2011500839.tif 000018
式（Ｉ）の化合物（式中、ｎは１であり、Ｒ５はＮＨ２、Ｎ（Ｈ）（アルキル）またはＮ（アルキル）２である。）は、スキーム８で概要を述べたような一般手順を利用して調製することができる。
【０１５７】
例えば、式（２８）のケトンは、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびトリイソプロピルシリルクロリドなどの塩基で処理した場合、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）エノールエーテル（２９）をもたらす。トリメチルシリルアジドの存在下での、ヨードシルベンゼンでのトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）エノールエーテル（２９）の処理は、β−アジド付加反応物（３０）を生成する。式（３１）のケトンは、塩酸などの酸での（３０）の処理から誘導することができる。スキーム１および５に記載の反応条件を用いての中間体（３１）の操作、これに続く水素化リチウムアルミニウムを用いてのアジドの還元により、アミン（３２）が得られる。式（３２）の化合物中のアミノ基は、当業者に既知の反応条件を用いて、モノまたはジ−アルキレート化することができる。
【０１５８】
実施例のセクションに例示された合成スキームおよび特定の実施例は、説明を目的とするものであり、付随する特許請求の範囲で定義されている本発明の範囲を制限すると判断されるものではないことを認識されたい。合成方法および特定の実施例のすべての代替、修正および等価物が、特許請求の範囲に含まれる。
【０１５９】
それぞれ個々のステップに対する最適の反応条件および反応時間は、使用されている特定の反応体および使用されている反応体に存在する置換基に応じて異なる。特に指定しない限り、溶媒、温度および他の反応条件は、当業者であれば容易に選択し得る。特定の手順は、合成の実施例のセクションで提供される。従来の方法、例えば残留物から溶媒を取り除き、当分野で一般的に知られている方法、例えば、これだけには限定されないが、結晶化、蒸留、抽出、粉砕およびクロマトグラフィーなどによりさらに精製することによって、反応をさらに進行させることもできる。特に明記しない限り、出発物質および試薬は、市販されており、または化学的な文献に記載されている方法を用いて、市販の材料から当業者が調製することもできる。
【０１６０】
反応条件、試薬および合成経路の順序の適切な操作、反応条件に必ずしも合っていない任意の化学的官能基の保護、および方法の反応順序における適切な点での脱保護を含めた、所定の実験法が本発明の範囲に含まれる。適切な保護基、ならびにこのような適切な保護基を用いて異なる置換基を保護および脱保護するための方法は、当業者には周知であり、このような方法の例は、その全体が本明細書に参照により組み込まれているＴ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９９）に見出すことができる。本発明の化合物の合成は、本明細書中、上に記載された合成スキームに記載のもの、および特定の実施例に記載されたものと類似の方法により遂行し得る。
【０１６１】
出発物質が市販されていない場合、出発物質は、標準的な有機化学の技法、既知の、構造が似た化合物の合成と類似の技法、または上記スキームまたは合成実施例のセクションに記載の手順と類似の技法から選択される手順により調製してもよい。
【０１６２】
本発明の化合物の光学活性な形態が必要な場合、これは、本明細書に記載されている手順の一つを実施することにより、光学活性な出発物質を用いて（例えば、適切な反応ステップの不斉誘導により調製）、または化合物もしくは中間体の立体異性体の混合物を、標準的手順（例えばクロマトグラフィーの分離、再結晶または酵素の分割）を用いて分割することにより、得ることができる。
【０１６３】
同様に、本発明の化合物の純粋な幾何異性体が必要な場合、これは、出発物質として純粋な幾何異性体を用いて、上記手順のうちの１つを実施することにより、またはクロマトグラフィーによる分離など標準的手順を用いて、化合物または中間体の幾何異性体の混合物を分割することにより、得ることができる。
【０１６４】
以下の例は、例示目的のために使用されるものであり、本発明の範囲を狭めることを目的としない。
【０１６５】
ｇ）実施例
【０１６６】
実施例１
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキサミド
実施例１Ａ
８−（３−クロロピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オール
ｎ−ブチルリチウム（２３ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、５８．２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４０ｍＬ）中−６０℃溶液に、２−ブロモ−３−クロロピリジン（Ａｌｆａ、８．０ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（６０ｍＬ）中溶液を１５分間に渡り加えた。この反応混合物を４０分間撹拌し、続いて１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ、８．４４ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）中溶液にゆっくりと添加（約１５分間）し、反応混合物が周辺温度（約３時間）に温まるまで撹拌した。この混合物を飽和したＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、濃縮し、残留物を酢酸エチルヘキサンから晶出することによって、表題化合物５．５ｇを得た。母液をさらに２回結晶化することにより、さらに１．６１ｇの物質を生成した。全収量：７．１３ｇ（６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５９（ｄ，Ｊ＝１２．６９Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０（ｄ，Ｊ＝１２．６９Ｈｚ，２Ｈ）、１．９４（ｔｄ，Ｊ＝１２．６９，４．３６Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０−２．４１（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，４Ｈ）、５．３６（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．９３，４．７６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．９３，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄｄ，Ｊ＝−４．７６，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２７０．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
実施例１Ｂ
３−クロロ−２−（８−フルオロ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカ‐８−イル）ピリジン
実施例１Ａの生成物（７．１３ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中、−７８℃溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ、６．０ｇ、４．８９ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周辺温度へ温め、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、濃縮した。生成した残留物を、０％−３０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけることによって、表題化合物を得た（３．０ｇ、４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６９−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｔｄ，Ｊ＝１２．８９，４．７５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５−２．４０（ｍ，４Ｈ）、３．９１（ｓ，４Ｈ）、７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１４，４．７５，０．６８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．９７，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｄｔ，Ｊ＝４．７５，１．１９Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２７２．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
実施例１Ｃ
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロシクロヘキサノン
実施例１Ｂの生成物（３．０ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中溶液に、３Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を一晩周辺温度で撹拌し、３Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、濃縮した。生成した残留物を、０％−３０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけることによって、９５％純粋な所望の生成物を白色固体として得た（２．６ｇ、１０３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ＰＰＭ  ２．２９−２．３７（Ｍ，２Ｈ）、２．５４−２．７５（Ｍ，６Ｈ）、７．４８（ＤＤＤ，Ｊ＝８．１４，４．７５，１．０２ＨＺ，１Ｈ）、８．０１（ＤＤ，Ｊ＝８．１４，１．７０ＨＺ，１Ｈ）、８．５４（Ｄ，Ｊ＝４．７５ＨＺ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）Ｍ  ／Ｚ  ２２８．０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
実施例１Ｄ
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート
実施例１Ｃの生成物（３．０ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（５．１８ｇ、１４．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中、−７８℃溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１４．５ｍＬ、１４．５０ｍｍｏｌ）５分間に渡り加えた。この反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、次いで周辺温度でさらに１．５時間撹拌し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄した。有機層を分離し、濃縮した。残留物を、０％−３０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけることによって、表題化合物を９２−９４％純粋な粘稠の油として得た（４．１ｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．３７−２．６１（ｍ，３Ｈ）、２．７１−２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．８８−３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．０６−３．２６（ｍ，１Ｈ）、５．７７−５．８０（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１４，４．７５，０．６８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．９７，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝４．７５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３６０．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
実施例１Ｅ
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキサミド
実施例１Ｄの生成物（１．５９０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）アニリン（１．４２４ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２４ｍＬ、８．９０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中混合物を、アルゴン下、２５０ｍＬ圧力ビンの中の酢酸パラジウム（ＩＩ）（４９．３ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（ジメチルアミノ）ビフェニル（１７４．７ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）に加えた。この混合物を一酸化炭素（６０ｐｓｉ）で加圧し、周辺温度で１４時間撹拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で処理し、飽和した重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中０−４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、黄色の油へと濃縮した。ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上で、次いでジクロロメタン中３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフィーでの処理を繰り返すことによって、表題化合物１．４２４ｇ（収率８１％）を淡黄色固体として生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１５−２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．８９−３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．０８−３．２１（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１３，４．５６，０．７９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，２Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．１３，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ）、１０．１０（ｓ，１Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．２６−２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．９３−３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．１５−３．３３（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、７．２２−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．１３，１．３５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．５８，１．５２，０．８５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９８．９５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦ４Ｎ２Ｏの計算値：Ｃ  ５７．２３，Ｈ  ３．７９，Ｎ  ７．０２；実測値：Ｃ  ５７．１１，Ｈ  ３．４９，Ｎ  ６．９２。
【０１７１】
実施例２
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−カルボキサミド
４−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに４−クロロアニリンを使用したことを除いては、実施例１Ｅに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１４−２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．８６−２．９９（ｍ，１Ｈ）、３．１２−３．２５（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１４，４．５７，０．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．１４，１．３６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，１Ｈ）、９．８８（ｓ，１Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ２．２７−２．６４（ｍ，４Ｈ）、２．８６−２．９９（ｍ，１Ｈ）、３．１３−３．２７（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１４，４．７５，０．６８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，２Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝４．７４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６４．９４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ１５Ｃｌ２ＦＮ２Ｏの計算値：Ｃ  ５９．１９，Ｈ  ４．１４，Ｎ  ７．６７；実測値：Ｃ  ５８．９２，Ｈ  ４．０１，Ｎ  ７．５１。
【０１７２】
実施例３
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキサミド
４−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに４−（トリフルオロメチルスルホニル）アニリンを使用したことを除いては、実施例１Ｅに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１５−２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．９０−３．０３（ｍ，１Ｈ）、３．１１−３．２２（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．１３，４．５６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．１４，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ，２Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝９．５２Ｈｚ，２Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝４．３６Ｈｚ，１Ｈ）、１０．５０（ｓ，１Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．２５−２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．５６−２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．９４−３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．１７−３．２７（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、７．２３−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．７６−７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝４．３６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６２．９５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値：Ｃ  ４９．３０，Ｈ  ３．２７，Ｎ  ６．０５；実測値：Ｃ  ４９．２９，Ｈ  ３．０７，Ｎ  ５．６８。
【０１７３】
実施例４
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−カルボキサミド
４−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンを使用したことを除いては、実施例１Ｅに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２６（ｓ，９Ｈ）、２．１５−２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．８５−２．９９（ｍ，１Ｈ）、３．０４−３．２４（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１４，４．５７，０．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．１４，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝４．４１Ｈｚ，１Ｈ）、９．６６（ｓ，１Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３１（ｓ，９Ｈ）、２．２８−２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．５２−２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．９０−３．０４（ｍ，１Ｈ）、３．１１−３．３１（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．８０，４．７４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．１４，１．３６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝４．４１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８７．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＦＮ２Ｏの計算値：Ｃ  ６８．３０，Ｈ  ６．２５，Ｎ  ７．２４；実測値：Ｃ  ６７．９２，Ｈ  ６．２５，Ｎ  ７．０７。
【０１７４】
実施例５
４（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキサミド
４−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを使用したことを除いては、実施例１Ｅに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１４−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．８６−３．００（ｍ，１Ｈ）、３．０６−３．２６（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１４，４．７５，０．６８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，２Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．１４，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝４．７５Ｈｚ，１Ｈ）、９．９４（ｓ，１Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．２７−２．６６（ｍ，４Ｈ）、２．８６−２．９９（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１３，４．５６，０．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ，２Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．１４，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１４．９８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ２の計算値：Ｃ  ５５．０２，Ｈ  ３．６５，Ｎ  ６．７５；実測値：Ｃ  ５４．７９，Ｈ  ３．５２，Ｎ  ６．７４。
【０１７５】
実施例６
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−カルボキサミド
４−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパンニトリルを使用したことを除いては、実施例１Ｅに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６７（ｓ，６Ｈ）、２．１４−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．８６−３．００（ｍ，１Ｈ）、３．０６−３．２５（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１４，４．５８，０．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，２Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．１４，１．３６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝４．４１Ｈｚ，１Ｈ）、９．８４（ｓ，１Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．７２（ｓ，６Ｈ）、２．２５−２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．５４−２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．９１−３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．１２−３．３２（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１３，４．４１，０．６８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．１４，１．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝４．４１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９８．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
実施例７
Ｎ（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシシクロヘキサ−１−エン−１−カルボキサミド
実施例７Ａ
３−クロロ−２−（８−メトキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ‐８−イル）ピリジン
実施例１Ａの生成物（２．１６ｇ、８．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中溶液に６０％水素化ナトリウム（０．９６ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、続いてヨウ化メチル（１．６ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周辺温度で５時間撹拌し、飽和した塩化アンモニウム（３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、水（３００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、黄色の油へと濃縮した。残留物をヘキサン中の０−３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけることによって、表題化合物２．１４７ｇを無色の油として得た（収率９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５９（ｄ，Ｊ＝１２．５５Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０（ｔｄ，Ｊ＝１２．８８，３．７３Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４（ｔｄ，Ｊ＝１３．５７，３．７３Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３−２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，４Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．９７，４．５８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．９７，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．５８，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２８４．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
実施例７Ｂ
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシシクロヘキサノン
実施例７Ａの生成物（２．１４７ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）中溶液に３Ｎ塩酸（２５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を周辺温度で３時間撹拌し、３Ｎ水酸化ナトリウム（３５ｍＬ）でクエンチ、続いて水（２００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で２回抽出し、水（２００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、黄色の油へと濃縮した。残留物を、ヘキサン中で０−３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけることによって、表題化合物１．６９８ｇを白色固体として得た（収率９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１７−２．３１（ｍ，４Ｈ）、２．５４−２．６５（ｍ，４Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．９７，４．５８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．１４，１．３６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．５８，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２４０．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
実施例７Ｃ
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシシクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート
実施例７Ｂの生成物（１．６４８ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（２．５９ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中溶液を−７５℃に冷やし、続いてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、８．４ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を１０分間に渡り滴加した。この生成した混合物を−７５℃で５０分間撹拌し、次いで冷浴を除去することによって周辺温度に温め、２時間撹拌した。次いでこの混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）で処理し、１：１酢酸エチル：ヘキサン（２００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、オレンジ色の油へと濃縮した。残留物を、ヘキサン中０−２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけることによって、表題化合物２．０８９ｇを無色の油として得た（収率８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．２０−２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．６３（ｍ，３Ｈ）、２．８１−２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、５．７５（ｔ，Ｊ＝４．２４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．９７，４．５８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．９７，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．５８，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３７２．０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
実施例７Ｄ
Ｎ（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシシクロヘキサ−１−エン−１−カルボキサミド
４−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンを使用し、実施例１Ｄの生成物の代わりに実施例７Ｃの生成物を使用したことを除いては、実施例１Ｅに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２６（ｓ，９Ｈ）、２．２０−２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｓ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、６．６５（ｔ，Ｊ＝３．７７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１３，４．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．１３，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．７６，１．５８Ｈｚ，１Ｈ）、９．５４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９９．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ２の計算値：Ｃ  ６９．２５，Ｈ  ６．８２，Ｎ  ７．０２；実測値：Ｃ  ６９．３４，Ｈ  ６．７９，Ｎ  ７．２４。
【０１８０】
実施例８
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシ−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキサミド
４−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに４−（トリフルオロメチルスルホニル）アニリンを使用し、実施例１Ｄの生成物の代わりに実施例７Ｃの生成物を使用したことを除いては、実施例１Ｅに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２１−２．４４（ｍ，４Ｈ）、２．９０（ｓ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、６．８１（ｔ，Ｊ＝３．９０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．１４，４．４１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．９７，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，２Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，２Ｈ）、８．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．７５，１．３５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７５．０２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓ・０．１６  ＴＦＡの計算値：Ｃ  ４９．４９，Ｈ  ３．７１，Ｎ  ５．６８；実測値：Ｃ  ４９．５７，Ｈ  ３．５７，Ｎ  ５．４２。
【０１８１】
実施例９
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキサミド
実施例１Ｄの生成物の代わりに実施例７Ｃの生成物を使用したことを除いては、実施例１Ｅに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２１−２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．８７（ｓ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、６．７３（ｔ，Ｊ＝３．７７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１３，４．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝９．５２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．９３，１．５８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．５６，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）、９．９９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１１．０２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２・０．１３  ＴＦＡの計算値：Ｃ  ５７．１７，Ｈ  ４．２９，Ｎ  ６．５８；実測値：Ｃ  ５７．１９，Ｈ  ３．８４，Ｎ  ６．４４。
【０１８２】
実施例１０
４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキサミド
実施例１０Ａ
８−（３−メチルピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オール
３−クロロ−２−ブロモピリジンの代わりに３−メチル−２−ブロモピリジンを使用したことを除いては、実施例１Ａに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３２（ｄｄ，Ｊ  １．５および４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ  １．５および７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ  ４．５および７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，４Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ  ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
実施例１０Ｂ
２−（８−フルオロ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカ‐８−イル）−３−メチルピリジン
実施例１Ａの生成物の代わりに実施例１０Ａの生成物を使用したことを除いては、実施例１Ｂに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３７（ｄ，Ｊ  ４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ  ４．５および７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，４Ｈ）、２．４５−１．６２（ｍ，１１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ  ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
実施例１０Ｃ
４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキサノン
実施例１Ｂの生成物の代わりに実施例１０Ｂの生成物を使用したことを除いては、実施例１Ｃに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．３７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４−２．９３（ｍ，４Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．１８−２．４６（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ  ２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
実施例１０Ｄ
４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート
実施例１Ｃの生成物の代わりに実施例１０Ｃの生成物を使用したことを除いては、実施例１Ｄに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ）５．８６−６．０１（ｍ，１Ｈ）２．９９−３．２９（ｍ，２Ｈ）２．５４−２．８６（ｍ，２Ｈ）２．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）２．２７−２．４４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ  ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
実施例１０Ｅ
４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキサミド
実施例１Ｄの生成物の代わりに実施例１０Ｄの生成物を使用したことを除いては、実施例１Ｅに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．０９（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ  ２Ｈ）、７．６８（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．８０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２−６．７９（ｍ，１Ｈ）、３．０６−３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．０４−２．３８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｃ  ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２０Ｈ１８Ｆ４Ｎ２Ｏ・０．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ  ６２．８９，Ｈ  ４．８６，Ｎ  ７．３３；実測値  Ｃ  ６２．８１，Ｈ  ４．７１，Ｎ  ７．３８。
【０１８７】
実施例１１
４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキサミド
実施例１Ｄの生成物の代わりに実施例１０Ｄの生成物を使用し、４−トリフルオロメチルアニリンの代わりに４−トリフルオロメトキシアニリンを使用したことを除いては、実施例１Ｅに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．９３（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｍ，１Ｈ）７．７７−７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．２２−７．３６（ｍ，３Ｈ）、６．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．２６−３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．００−３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．０１−２．３８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２０Ｈ１８Ｆ４Ｎ２Ｏ２の計算値：Ｃ  ６０．９１，Ｈ  ４．６０，Ｎ  ７．１０；実測値  Ｃ  ６０．７５，Ｈ  ４．４５，Ｎ  ７．０３。
【０１８８】
実施例１２
４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキサミド
実施例１Ｄの生成物の代わりに実施例１０Ｄの生成物を使用し、４−トリフルオロメチルアニリンの代わりに４−トリフルオロメチルスルホニルアニリンを使用したことを除いては、実施例１Ｅに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．４９（ｓ，１Ｈ）８．１１−８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．０１−８．１１（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．２６−３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．０４−３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．６１−２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、１．８６−２．４１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２０Ｈ１５Ｆ４Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値：Ｃ  ５４．３０，Ｈ  ４．１０，Ｎ  ６．３３；実測値  Ｃ  ５４．０７，Ｈ  ３．９７，Ｎ  ６．２３。
【０１８９】
実施例１３
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキサミド
実施例１Ｄの生成物の代わりに実施例１０Ｄの生成物を使用し、４−トリフルオロメチルアニリンの代わりに４−クロロアニリンを使用したことを除いては、実施例１Ｅに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．８７（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１−７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８−７．４６（ｍ，３Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、３．２６−３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．０２−３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．６１−２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）２．０２−２．３７（ｍ，２Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦＮ２Ｏ・０．１Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ  ６５．８４，Ｈ  ５．２９，Ｎ  ８．０８；実測値  Ｃ  ６５．７０，Ｈ  ５．０２，Ｎ  ７．９８。
【０１９０】
実施例１４
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキサミド
実施例１Ｄの生成物の代わりに実施例１０Ｄの生成物を使用し、４−トリフルオロメチルアニリンの代わりに４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンを使用したことを除いては、実施例１Ｅに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．６４（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４９−７．７８（ｍ，３Ｈ）、７．１６−７．４１（ｍ，３Ｈ）、６．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．２２−３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．９４−３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．６４−２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、１．９６−２．３７（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ２Ｏの計算値：Ｃ  ７５．３８，Ｈ  ７．４３，Ｎ  ７．６４；実測値  Ｃ  ７５．１７，Ｈ  ７．３３，Ｎ  ７．５８。
【０１９１】
実施例１５
４−フルオロ−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキサミド
実施例１５Ａ
８−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
３−クロロ−２−ブロモピリジンの代わりに３−フルオロ−２−ブロモピリジンを使用したことを除いては、実施例１Ａに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３６（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，４Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ  ２５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
実施例１５Ｂ
３−フルオロ−２−（８−フルオロ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカ‐８−イル）ピリジン
実施例１Ａの生成物の代わりに実施例１５Ａの生成物を使用したことを除いては、実施例１Ｂに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４１（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，４Ｈ）、２．３８−１．７０（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ  ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
実施例１５Ｃ
４−フルオロ−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサノン
実施例１Ｂの生成物の代わりに実施例１５Ｂの生成物を使用したことを除いては、実施例１Ｃに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４１（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、２．８０−２．２２（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ  ２１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
実施例１５Ｄ
４−フルオロ−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート
実施例１Ｃの生成物の代わりに実施例１５Ｃの生成物を使用したことを除いては、実施例１Ｄに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４１（ｍ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、５．９５（ｍ，１Ｈ）、３．２０−２．２０（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ  ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
実施例１５Ｅ
４−フルオロ−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキサミド
実施例１Ｄの生成物の代わりに実施例１５Ｄの生成物を使用したことを除いては、実施例１Ｅに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．１０（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８−８．００（ｍ，３Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０−７．６２（ｍ，１Ｈ）、６．６５−６．８５（ｍ，１Ｈ）、３．２３−３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．０３−３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．６９−２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．５１−２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．３８−２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．０４−２．３１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ１５Ｆ５Ｎ２Ｏの計算値：Ｃ  ５９．６９，Ｈ  ３．９５，Ｎ  ７．３３；実測値  Ｃ  ５９．７３，Ｈ  ３．８３，Ｎ  ７．２９。
【０１９６】
実施例１６
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−フルオロ−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキサミド
実施例１Ｄの生成物の代わりに実施例１５Ｄの生成物を使用し、４−トリフルオロメチルアニリンの代わりに４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンを使用したことを除いては、実施例１Ｅに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．６６（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４８−７．６８（ｍ，３Ｈ）７．２３−７．３９（ｍ，２Ｈ）６．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）３．２５−３．４３（ｍ，２Ｈ）２．９８−３．２１（ｍ，１Ｈ）２．６７−２．９４（ｍ，１Ｈ）２．３５−２．４６（ｍ，１Ｈ）１．９８−２．３３（ｍ，１Ｈ）１．２６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２２Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏの計算値：Ｃ  ７１．３３，Ｈ  ６．５３，Ｎ  ７．５６；実測値  Ｃ  ７１．１９，Ｈ  ６．５９，Ｎ  ７．５４。
【０１９７】
実施例１７
４−フルオロ−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキサミド
実施例１Ｄの生成物の代わりに実施例１５Ｄの生成物を使用し、４−トリフルオロメチルアニリンの代わりに２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリジンを使用したことを除いては、実施例１Ｅに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｍ，１Ｈ）、８．４４（ｍ，１Ｈ）、８．２８（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）６．９０（ｍ，１Ｈ）３．２２−３．４２（ｍ，１Ｈ）３．０１−３．２２（ｍ，１Ｈ）２．６７−２．９５（ｍ，１Ｈ）２．５１−２．６１（ｍ，１Ｈ）２．３３−２．４６（ｍ，１Ｈ）２．０２−２．３１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ１４Ｆ５Ｎ３Ｏの計算値：Ｃ  ５６．４０，Ｈ  ３．６８，Ｎ  １０．９６；実測値  Ｃ  ５６．４１，Ｈ  ３．４５，Ｎ  １０．７４。
【０１９８】
実施例１８
４−フルオロ−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキサミド
実施例１Ｄの生成物の代わりに実施例１５Ｄの生成物を使用し、４−トリフルオロメチルアニリンの代わりに４−トリフルオロメチルスルホニルアニリンを使用したことを除いては、実施例１Ｅに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．４８（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１−８．２０（ｍ，２Ｈ）、８．０１−８．１１（ｍ，２Ｈ）、７．７６−７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．５０−７．６２（ｍ，１Ｈ）、３．２８−３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．０４−３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．７６−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．５１−２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．３７−２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．０２−２．３４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ１５Ｆ５Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値：Ｃ  ５１．１２，Ｈ  ３．３９，Ｎ  ６．２８；実測値  Ｃ  ５０．９７，Ｈ  ３．３２，Ｎ  ６．０９。
【０１９９】
実施例１９
４−フルオロ−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキサミド
実施例１Ｄの生成物の代わりに実施例１５Ｄの生成物を使用し、４−トリフルオロメチルアニリンの代わりに４−アミノフェニルサルファーペンタフルオリド（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用したことを除いては、実施例１Ｅに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．１８（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４−８．００（ｍ，６Ｈ）、７．４４−７．６６（ｍ，１Ｈ）、６．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．２３−３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．０１−３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．３６−２．６０（ｍ，２Ｈ，ＤＭＳＯが被る）、２．００−２．３３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ１５Ｆ７Ｎ２ＯＳの計算値：Ｃ  ４９．０９，Ｈ  ３．４３，Ｎ  ６．３６；実測値  Ｃ  ４９．０５，Ｈ  ３．３５，Ｎ  ６．２６。
【０２００】
実施例２０
４−フルオロ−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキサミド
実施例２０Ａ
８−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オール
３−クロロ−２−ブロモピリジンの代わりに２−ブロモチアゾールを使用したことを除いては、実施例１Ａに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．５１−７．５７（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，４Ｈ）、２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．６９−１．９５（ｍ，４Ｈ）、１．５２−１．７０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ  ２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
実施例２０Ｂ
２−（８−フルオロ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカ−８−イル）−１，３−チアゾール
実施例１Ａの生成物の代わりに実施例２０Ａの生成物を使用したことを除いては、実施例１Ｂに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．６７−７．９９（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，４Ｈ）、２．２３−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．０６−２．２５（ｍ，３Ｈ）、１．６４−１．９２（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ  ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
実施例２０Ｃ
４−フルオロ−４−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサノン
実施例１Ｂの生成物の代わりに実施例２０Ｂの生成物を使用したことを除いては、実施例１Ｃに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８２−７．９５（ｍ，２Ｈ）、２．６１−２．７２（ｍ，６Ｈ）、２．２４−２．４２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ  ２００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
実施例２０Ｄ
４−フルオロ−４−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート
実施例１Ｃの生成物の代わりに実施例２０Ｃの生成物を使用したことを除いては、実施例１Ｄに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８５−７．９５（ｍ，２Ｈ）、５．９０−６．０８（ｍ，１Ｈ）、２．９４−３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．７４−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．５８−２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．１７−２．５０（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ  ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
実施例２０Ｅ
４−フルオロ−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキサミド
実施例１Ｄの生成物の代わりに実施例２０Ｄの生成物を使用したことを除いては、実施例１Ｅに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．１３（ｓ，１Ｈ）、７．８１−８．０８（ｍ，４Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．９７−３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．６９−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．５１−２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．４１（ｍ，２Ｈ）、１．９５−２．２１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３７ｌ（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ１４Ｆ４Ｎ２ＯＳの計算値：Ｃ  ５５．１３，Ｈ  ３．８１，Ｎ  ７．５６；実測値  Ｃ  ５５．１６，Ｈ  ３．６５，Ｎ  ７．５１。
【０２０５】
実施例２１
４−フルオロ−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキサミド
実施例１Ｄの生成物の代わりに実施例２０Ｄの生成物を使用し、４−トリフルオロメチルアニリンの代わりに４−トリフルオロメチルスルホニルアニリンを使用したことを除いては、実施例１Ｅに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．５２（ｓ，１Ｈ）、７．９９−８．２３（ｍ，４Ｈ）、７．８２−７．９６（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．９９−３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．０４−２．２１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ１４Ｆ４Ｎ２Ｏ３Ｓ２の計算値：Ｃ  ４７．００，Ｈ  ３．２５，Ｎ  ６．４５；実測値  Ｃ  ４７．２６，Ｈ  ３．２５，Ｎ  ６．３３。
【０２０６】
実施例２２
（４Ｒ）−Ｎ（４−クロロフェニル）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−カルボキサミド
ヘキサン中５０％イソプロパノールを用いた、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＪカラム上での実施例２の生成物のキラル分離により、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１４−２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．８６−２．９９（ｍ，１Ｈ）、３．０６−３．２５（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．１３，４．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，２Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．１３，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝３．９７Ｈｚ，１Ｈ）、９．８８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６４．９３（Ｍ＋Ｈ）＋。［α］Ｄ：＋１１．６°（ｃ：１．０，ＣＨ３ＯＨ）。Ｃ１８Ｈ１５Ｃｌ２ＦＮ２Ｏの計算値：Ｃ  ５９．１９，Ｈ  ４．１４，Ｎ  ７．６７；実測値：Ｃ  ５８．９８，Ｈ  ３．９０，Ｎ  ７．４７。
【０２０７】
実施例２３
（４Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−カルボキサミド
ヘキサン中５０％イソプロパノールを用いた、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＪカラム上での実施例２の生成物のキラル分離により、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１３−２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．８６−２．９９（ｍ，１Ｈ）、３．０６−３．２５（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１３，４．５６，０．７９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝９．１３Ｈｚ，２Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．１３，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝４．３６Ｈｚ，１Ｈ）、９．８８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６４．９２（Ｍ＋Ｈ）＋。［α］Ｄ：−９．７°（ｃ：１．０，ＣＨ３ＯＨ）。Ｃ１８Ｈ１５Ｃｌ２ＦＮ２Ｏの計算値：Ｃ  ５９．１９，Ｈ  ４．１４，Ｎ  ７．６７；実測値：Ｃ  ５８．８５，Ｈ  ３．９１，Ｎ  ７．３９。
【０２０８】
実施例２４
（４Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキサミド
超臨界液体ＣＯ２中の２４％エタノールを用いた、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラム上での実施例１の生成物のキラル分離により、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１４−２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．８８−３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．０８−３．２０（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１３，４．５６，０．７９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，２Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．３３，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝４．３６Ｈｚ，１Ｈ）、１０．１０（ｓ，１Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．２５−２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．９２−３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．１４−３．３３（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、７．２３−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．９３，１．１９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９８．９８（Ｍ＋Ｈ）＋。［α］Ｄ：＋１１．４°（ｃ：１．０，ＣＨ３ＯＨ）。Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦ４Ｎ２Ｏの計算値：Ｃ  ５７．２３，Ｈ  ３．７９，Ｎ  ７．０２；実測値：Ｃ  ５７．１７，Ｈ  ３．６３，Ｎ  ６．９５。
【０２０９】
実施例２５
（４Ｓ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキサミド
超臨界液体ＣＯ２中の２４％エタノールを用いた、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラム上での実施例１の生成物のキラル分離により、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１６−２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．９４−３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．０８−３．２１（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１４，４．７５，０．６８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．１４，１．６９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝４．７５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．１１（ｓ，１Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．２５−２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．９２−３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．１４−３．３３（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、７．２３−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．１３，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝４．３７Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９８．９６（Ｍ＋Ｈ）＋。［α］Ｄ：−１０．３°（ｃ：１．０，ＣＨ３ＯＨ）。Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦ４Ｎ２Ｏの計算値：Ｃ  ５７．２３，Ｈ  ３．７９，Ｎ  ７．０２；実測値：Ｃ  ５７．２１，Ｈ  ３．７２，Ｎ  ６．９５。
【０２１０】
実施例２６
４−（３−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサ−１−エンカルボキサミド
実施例２６Ａ
３−クロロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−２−イル）ピリジン
２−ブロモ−３−クロロピリジン（Ｍａｔｒｉｘ、１．６５１ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）、４，４，６−トリメチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボリナン（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ、２．０ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．７４ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）の脱気した１，２−ジメトキシエタン（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４９６ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８時間還流させ、周辺温度に冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で２回抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、黄色の液体へと濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＡｎａＬｏｇｉｘ（登録商標）ＳＦ２５−４０Ｇ、５０ミクロンシリカ、ヘキサン中０−２０％酢酸エチル、３０ｍＬ／分で溶出）で精製することによって、表題化合物を無色の液体として得た（１．５３０ｇ、７．３７ｍｍｏｌ、収率８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．４，１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．６，１Ｈ）、６．５１−６．４６（ｍ，１Ｈ）、６．１３−６．１０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ  ２０７（Ｍ）＋。
【０２１１】
実施例２６Ｂ
４−（３−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−２−エノン
実施例２６Ａ（４１８ｍｇ、２．０１４ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−１，３−ジエン−１−アミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、５２７ｍｇ、２．３１６ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）中溶液をマイクロ波の中で、１４０℃で２時間加熱し、次いでシリカゲル（ＡｎａＬｏｇｉｘ  ＳＦ１５−２４Ｇ、５０ミクロンシリカ、ヘキサン中０−５０％酢酸エチル、２０ｍＬ／分で溶出）上でクロマトグラフィーにかけた。実施例２６Ａ（４２２ｍｇ、２．０３３ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−１，３−ジエン−１−アミン（６９３ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中溶液を用いて、マイクロ波の中で、１２０℃で２時間、反応を繰返し行い、次いでシリカゲル（ＡｎａＬｏｇｉｘ（登録商標）ＳＦ１５−２４Ｇ、５０ミクロンシリカ、ヘキサン中０−５０％酢酸エチル、２０ｍＬ／分で溶出）上でクロマトグラフィーにかけた。表題化合物（１６５ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）をオレンジ色の固体として単離した。単離した中間体７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，５−ジメチル−９ａ−（トリフルオロメチル）−５ａ，８，９，９ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−５−イウムクロリド（３９５ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９ｍＬ）中溶液を１Ｎ塩酸（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を一晩周辺温度で撹拌し、重炭酸ナトリウム溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ）で２回抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、オレンジ色の油へと濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＡｎａＬｏｇｉｘ（登録商標）ＳＦ１０−８Ｇ、５０ミクロンシリカ、ヘキサン中０−４０％酢酸エチル、１５ｍＬ／分で溶出）で精製することによって、追加の表題化合物を、オフホワイト色固体として得た（１３１ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．１，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．５，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝１０．２，１Ｈ）、３．５４−３．４４（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．４５−２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．１３−１．９７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ  ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
実施例２６Ｃ
４−（３−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノン
実施例２６Ｂ（２６１ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）を、パーシェーカー内のエタノール（３０ｍＬ）およびトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロライド（５０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。このガラス反応器を密閉し、アルゴンでフラッシュし、次いで水素（５０ｐｓｉ）で加圧した。この混合物を周辺温度で２４時間振盪し、濃縮した。この残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＡｎａＬｏｇｉｘ（登録商標）ＳＦ１０−８Ｇ、５０ミクロンシリカ、ヘキサン中０−５０％酢酸エチル、１２ｍＬ／分で溶出）で精製することによって、表題化合物を黄色固体として得た（１２５ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ、収率４７．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．４，１Ｈ）、３．７７−３．６３（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，６Ｈ）、２．４６−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．３０−２．１１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ  ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
実施例２６Ｄ
４−（３−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エニルトリフルオロメタンスルホネート
実施例２６Ｃ（１０９ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（２９１．１ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液を冷却槽で−７５℃に冷やし、テトラヒドロフラン中の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．９２ｍＬ、０．９２０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を−７５℃で１時間撹拌した。冷却槽を取り除き、混合物を一晩周辺温度で撹拌させておいた。この反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＡｎａＬｏｇｉｘ（登録商標）ＳＦ１０−８Ｇ、５０ミクロンシリカ、ヘキサン中０−２０％酢酸エチル、１２ｍＬ／分で溶出）で精製することによって、表題化合物を無色の油として得た（１３４ｍｇ、３２０μｍｏｌ、収率８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．４，１Ｈ）、５．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．３，１Ｈ）、４．５２−４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．３５−３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．６９−２．４９（ｍ，７Ｈ）、２．４０−２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．１１−１．９８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
実施例２６Ｅ
４−（３−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサ−１−エンカルボキサミド
実施例２６Ｄ（１３１ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）アニリン（７６ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８８ｍＬ、０．６３１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液を、圧力ビン内のパラジウム（ＩＩ）アセテート（１．８ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（ジメチルアミノ）−ビフェニル（６．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）にアルゴン下で加えた。この混合物を一酸化炭素（６０ｐｓｉ）で加圧し、１６時間周辺温度で撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で処理し、水（５０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで２回［（１）ＡｎａＬｏｇｉｘ（登録商標）Ｓ１Ｏ−８Ｇ、５０ミクロンシリカ、ヘキサン中０−４０％酢酸エチル、１２ｍＬ／分で溶出、（２）ＡｎａＬｏｇｉｘ（登録商標）ＳＦ１０−８Ｇ、５０ミクロンシリカ、ヘキサン中５０％ジクロロメタン、次いでヘキサン中５０％酢酸エチル、１２ｍＬ／分）で溶出］精製することによって、表題化合物を淡黄色の泡として得た（８４ｍｇ、１８４μｍｏｌ、収率５８．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．８，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．５，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝５．４，１Ｈ）、４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，６．１，１Ｈ）、３．４０−３．２８（ｍ，１Ｈ）、２．７５−２．４３（ｍ，８Ｈ）、２．３０−２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．０７−１．９５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２２Ｈ２１Ｆ６Ｎ３Ｏ・０．０８  Ｈ２Ｏ−０．２０  ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ  ５７．４７，Ｈ  ４．８１，Ｎ  ８．８２；実測値：Ｃ  ５７．４７，Ｈ  ４．５５，Ｎ  ８．７０。
【０２１５】
実施例２７
４−フルオロ−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝シクロヘキサ−ｌ−エン−１−カルボキサミド
実施例２７Ａ
８−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オール
ｎ−ブチルリチウム（１０．４ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、２６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）中−７８℃溶液に、シリンジを介して２−ブロモチアゾール（３．２８ｇ、１．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応混合物を１５分間撹拌し、続いてジエチルエーテル（５５ｍＬ）中の１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オン（４．２２ｇ、２７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この反応混合物を周辺温度に温め、一晩撹拌した。この反応混合物を塩化アンモニウム飽和水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで２回に分けて抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残留物を、０％−４０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけることによって、表題化合物を得た（４．５３ｇ、９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ）、３．８８（ｓ，４Ｈ）、２．１１（ｔｄ，Ｊ＝４．２，１２．８，２Ｈ）、１．９３−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．５３（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
実施例２７Ｂ
２−（８−フルオロ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イル）チアゾール
実施例２７Ａの生成物（４．５３ｇ、１７．７７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）中−７８℃溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（４．１８ｇ、３．９７ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−７８℃で４時間撹拌し、次いで周辺温度に温め、一晩撹拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機層を分離し、濃縮した。生成した残留物を、０％−１５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけることによって、表題化合物を得た（３．５５ｇ、７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．７９（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，４Ｈ）、２．４１−２．０７（ｍ，４Ｈ）、１．９１−１．６３（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
実施例２７Ｃ
４−フルオロ−４−（チアゾール−２−イル）シクロヘキサノン
実施例２７Ｂの生成物（３．５５ｇ、１４．５９ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）中溶液に、１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加えた。この反応混合物を一晩周辺温度で撹拌し、１０Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、１：１酢酸エチル−ヘキサンで３回に分けて抽出した。合わせた有機層を濃縮した。生成した残留物を、０％−２０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけることによって、表題化合物を得た（２．１５ｇ、７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８２−７．９５（ｍ，２Ｈ）、２．６１−２．７２（ｍ，６Ｈ）、２．２４−２．４２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
実施例２７Ｄ
４−フルオロ−４−（チアゾール−２−イル）シクロヘキサ−１−エニルトリフルオロメタンスルホネート
実施例２７Ｃの生成物（２．１５ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（３．８５ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中−７８℃溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１３．９５ｍＬ、１３．９５ｍｍｏｌ）を５分間に渡り加えた。この反応混合物を周辺温度に温め、一晩撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルおよびヘキサンで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残留物を、０％−２０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけることによって、表題化合物を得た（２．５４ｇ、７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８５−７．９５（ｍ，２Ｈ）、５．９０−６．０８（ｍ，１Ｈ）、２．９４−３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．７４−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．５８−２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．１７−２．５０（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
実施例２７Ｅ
４−フルオロ−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝シクロヘキサ−１−オン−１−カルボキサミド
４−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに４−（トリフルオロメチルスルホニル）アニリンを使用し、実施例１Ｄの生成物の代わりに実施例２７Ｄの生成物を使用したことを除いては、実施例１Ｅに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．５２（ｓ，１Ｈ）、７．９９−８．２３（ｍ，４Ｈ）、７．８２−７．９６（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．９９−３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．０４−２．２１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ１４Ｆ４Ｎ２Ｏ３Ｓ２の計算値：Ｃ  ４７．００，Ｈ  ３．２５，Ｎ  ６．４５；実測値：Ｃ  ４７．２６，Ｈ  ３．２５，Ｎ  ６．３３。
【０２２０】
実施例２８
（４Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキサミド
第１にエナンチオマーを溶出する、分取超臨界液体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ３ｃｍ  ＩＤ×２５ｃｍカラム、ＳＦＣ  ＣＯ２中３０％エタノール、１５０ｂａｒ、流速：４０ｇ／分、カラム温度：４０℃）により、実施例３のキラル分離から表題化合物を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．４６（ｄ，Ｊ＝４．７，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ）、７．８２−７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、３．３８−３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．１０−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．７９−２．５５（ｍ，３Ｈ）、２．４９−２．２３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ：＋１３．９°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）；Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値：Ｃ  ４９．３０，Ｈ  ３．２７，Ｎ  ６．０５；実測値：Ｃ  ４９．１２，Ｈ  ３．１９，Ｎ  ５．９９。
【０２２１】
実施例２９
（４Ｓ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキサミド
第２にエナンチオマーを溶出する、Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ３ｃｍ  ＩＤ×２５ｃｍカラム、ＳＦＣ  ＣＯ２中３０％エタノール、１５０ｂａｒ、流速：４０ｇ／分、カラム温度：４０℃）により、実施例３のキラル分離から表題化合物を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．５，１．２，０．７，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ）、７．８２−７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、３．３９−３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．１０−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．８０−２．５４（ｍ，３Ｈ）、２．４８−２．２３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ：−１２．２°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）；Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値：Ｃ  ４９．３０，Ｈ  ３．２７，Ｎ  ６．０５；実測値：Ｃ  ４９．１７，Ｈ  ３．０６，Ｎ  ６．０２。
【０２２２】
実施例３０
Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−４−フルオロ−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキサミド
４−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに４−（ジフルオロメチルスルホニル）アニリンを使用し、実施例１Ｄの生成物の代わりに実施例１５Ｄの生成物を使用したことを除いては、実施例１Ｅに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．３７（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝４．６，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝９．０，２Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝９．０，２Ｈ）、７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．３，８．４，１１．８，１Ｈ）、７．５６（ほぼｄｔ，Ｊ＝４．２，８．４，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝５２．３，１Ｈ（ＣＦ２Ｈ））、６．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．２８−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．９８−２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．６１−２．３５（ｍ，３Ｈ）、２．３５−２．０３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）、ｍ／ｚ  ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ１６Ｆ４Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値：Ｃ  ５３．２７，Ｈ  ３．７６，Ｎ  ６．５４；実測値：Ｃ  ５３．００，Ｈ  ３．６１，Ｎ  ６．３６。
【０２２３】
実施例３１
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］シクロヘキサ−１−エン−］−カルボキサミド
４−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに４−アミノフェニル硫黄五フッ化ヨウ素（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用したことを除いては、実施例１Ｅに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．１８（ｓ，１Ｈ）、８．６１−８．５０（ｍ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．１，１Ｈ）、７．９６−７．７７（ｍ，４Ｈ）、７．５５−７．４１（ｍ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、３．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，２４．１，４７．８，２Ｈ）、２．５８−２．４１（ｍ，３Ｈ）、２．３８−２．１０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＦ６Ｎ２ＯＳの計算値：Ｃ  ４７．３２，Ｈ  ３．３１，Ｎ  ６．１３；実測値：Ｃ  ４７．２７，Ｈ  ３．２５，Ｎ  ６．０１。
【０２２４】
実施例３２
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−６−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキサミド
実施例３２Ａ
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルシクロヘキサノン
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキサノン（７．０３ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有する５．０Ｌ丸底フラスコへ、ＴＨＦ（１００ｍＬ）を加え、この反応物を−７８℃に冷却した。この反応混合物に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３３．９ｍｌ、３３．９ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、この反応混合物を３０分間撹拌し、これに続いてヨードメタン（２．３０９ｍｌ、３６．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３０分間−７８℃で撹拌し、２時間室温で撹拌し、飽和したＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上で精製し、０−２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出することによって、収率８６％で白色固体（６．４０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ４．１９−４．０７（ｍ，１Ｈ）、２．９８−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．５０−１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．９１−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．４４（ｍ，１Ｈ）、１．１５（ｄｔ，Ｊ＝４．４，６．８，１Ｈ）、１．０７−０．９９（ｍ，３Ｈ）、０．９５−０．８５（ｍ，９Ｈ）、０．１１（ｄ，Ｊ＝１．６，６Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）Ｍ／Ｚ  ２４３。
【０２２５】
実施例３２Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（６−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イルオキシ）シラン
実施例３２Ａ（６．２５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（１．７２５ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．４７１ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有する２００ｍＬ丸底フラスコに、ベンゼン（８０ｍＬ）を加え、この反応混合物を１８時間加熱還流した。この反応混合物を飽和ＮＨ４ＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上で精製し、ヘキサン酢酸エチル０−２０％で溶出することによって、収率８９％で無色の油を生成した（６．５７ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ４．２３−４．０４（ｍ，５Ｈ）、３．０７−２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．５３−２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．４４（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｄｔ，Ｊ＝４．４，６．８，１Ｈ）、１．１０−１．００（ｍ，３Ｈ）、０．９０−０．８０（ｍ，９Ｈ）、０．１４（ｄ，Ｊ＝１．６，６Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）Ｍ／Ｚ  ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
実施例３２Ｃ
６−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オール
実施例３２Ｂ（３．９５ｇ、１３．７９ｍｍｏｌ）を含有する２００ｍＬ丸底フラスコに、ＴＢＡＦ（２７．６ｍｌ、２７．６ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を飽和した重炭酸ナトリウムに注ぎ入れ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上で精製し、０から４０％ヘキサン／酢酸エチルで６０分間に渡り溶出することによって、収率６３％で無色の油を生成した（１．５０ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ４．００−３．８６（ｍ，４Ｈ）、３．６９（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１４．８，１Ｈ）、２．２５−１．１９（ｍ，７Ｈ）、０．９４−０．８１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）Ｍ／Ｚ  １７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
実施例３２Ｄ
６−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン
実施例３２Ｃの生成物（１．５０ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）およびＤＭＰ（４．０６ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有する２００ｍＬ丸底フラスコに、塩化メチレン（１００ｍＬ）を加え、この反応混合物を１時間室温で撹拌した。この反応混合物を飽和したＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２上でヘキサン／エチルアセテート０−２０％を用いて精製することによって、収率７６％で無色の油（１．１２ｇ）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ４．２０−３．９５（ｍ，４Ｈ）、２．６３−１．９７（ｍ，６Ｈ）、１．９４−１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．０４−０．８３（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）Ｍ／Ｚ  １７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
実施例３２Ｅ
８−（３−クロロピリジン−２−イル）−６−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オール
ジエチルエーテル（４０ｍＬ）を含有する２００ｍＬ丸底フラスコに、ｎ−ブチルリチウム（１Ｍ）（３．４１ｍｌ、８．５２ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、続いて２−ブロモ−３−クロロピリジン（１．６３９ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）の添加を行い、この反応物を１時間−６５℃で撹拌した。実施例３２Ｄ（１．４５ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル２０ｍＬ中の反応物に加え、３０分間撹拌した。この反応混合物をゆっくりと室温まで温め、２時間撹拌し、飽和したＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。この物質をＳｉＯ２上で精製し、ヘキサン／酢酸エチル（２０％）で溶出することによって、収率５３．４％で無色の油を得た（１．２９５ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．５２−８．３４（ｍ，１Ｈ）、７．７７−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝４．６，６．１，７．９，１Ｈ）、４．０４−３．８５（ｍ，４Ｈ）、２．９９−２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．５６−２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．２４−１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．３３−１．１２（ｍ，２Ｈ）、１．０３−０．８１（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）Ｍ／Ｚ  ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
実施例３２Ｆ
３−クロロ−２−（８−フルオロ−６−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン
実施例３２Ｅ（１．３０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却し、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．７３０ｍｌ、５．９６ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、この反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。２時間後この反応は部分的に完了し、混合物をさらに２時間撹拌させておいた。この反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）へと注ぎ入れ、飽和したＮａ２ＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。この物質をＳｉＯ２上で精製し、ヘキサン／酢酸エチル（２０％）で溶出することによって、収率４８％で白色固体を得た（０．６２５ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．７，１Ｈ）、７．６７（ｄｔ，Ｊ＝１．２Ｃ，８．０，１Ｈ）、７．１７−７．０９（ｍ，１Ｈ）、４．１７−３．９２（ｍ，４Ｈ）、２．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝５．４，１０．７，１９．５，３Ｈ）、２．５７−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．０６−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４．１，１Ｈ）、１．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２０．９，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）Ｍ／Ｚ  ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
実施例３２Ｇ
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−２−メチルシクロヘキサノン
２００ｍＬ丸底フラスコに、１，４−ジオキサン１０ｍＬ中の実施例３２Ｆ（０．６１２ｇ、２．１４２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物に、３Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、この反応物を室温で５時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ入れ、Ｎａ２ＣＯ３で中和し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。この物質をＳｉＯ２上で精製し、ヘキサン／酢酸エチル（２０％）で溶出することによって、収率８４％で白色固体を得た（０．４３ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．４５−８．３８（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｄｔ，Ｊ＝６．７，１３．６，１Ｈ）、７．３０−７．２４（ｍ，１Ｈ）、３．１３−２．８５（ｍ，３Ｈ）、２．８２−２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．６３−２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．１４（ｄｔ，Ｊ＝３．３，１０．１，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）Ｍ／Ｚ  ２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
実施例３２Ｈ
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−６−メチルシクロヘキサ−１−エニルトリフルオロメタンスルホネート
２００ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（０．７２７ｇ、２．０３４ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）および実施例３２Ｇ（０．４４７ｇ、１．８４９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を−７８℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（０．９５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。この反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）中に取り出した。有機物の部分を飽和した重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空中で濃縮した。この粗原料をＳｉＯ２で精製し、ヘキサン／酢酸エチル４／１で溶出することによって、表題化合物を収率８４％で白色固体として得た（０．５８ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．５０−８．３７（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．４，１Ｈ）、５．８１−５．６８（ｍ，１Ｈ）、３．２８−２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．７９−２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）Ｍ／Ｚ  ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
実施例３２Ｉ
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−６−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキサミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）を含有する２００ｍＬ丸底フラスコに、パラジウムアセテート（ＩＩ）（０．０１４ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）（Ｓｔｒｅｍ）、実施例３２Ｈ（０．１２０ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９０ｍｌ、０．６４２ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）および４−（トリフルオロメチル）アニリン（０．０６７ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。この反応混合物をＣＯ（ｇ）にさらし、この反応物を室温で２時間撹拌した。この反応物を１／４の容量に濃縮し、酢酸エチル１５０ｍＬへと注ぎ入れ、飽和したバイカーボネートで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空中で濃縮した。この粗原料混合物をＳｉＯ２（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）ＳＦ６５−２００ｇ３５ミクロンシリカ）上で精製し、０から２０％酢酸エチル勾配で、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１／１）で、６０分間に渡り溶出し、１２０分間保持した。実施例３２Ｉを収率５４％で白色固体として得た（７２ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．２８（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝４．５，１Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．１，２Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，７．９，１Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、３．１８−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．７７−２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．０９−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）Ｍ／Ｚ  ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
実施例３３
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキサミド
実施例３３Ａ
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−２−エナミン
実施例２６Ａ（６１２ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−１，３−ジエン−１−アミン（９６６ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）のトルエン（２．５ｍＬ）中溶液をマイクロ波上で、６０℃で３０分間加熱し、次いで７０℃で３０分間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＡｎａＬｏｇｉｘ（登録商標）ＳＦ２５−４０Ｇ、５０ミクロンシリカ、ヘキサン中０−５０％酢酸エチル、３０ｍＬ／分で溶出）による精製によって、表題化合物を淡黄色の油として得た（７８７ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、収率６１．４％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
実施例３３Ｂ
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−２−エノン
実施例３３Ａ（７８７ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２２ｍＬ）中溶液に、１Ｎ塩酸（４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、一晩周辺温度で撹拌した。この反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＡｎａＬｏｇｉｘ（登録商標）ＳＦ１５−２４Ｇ、５０ミクロンシリカ、ヘキサン中０−４０％酢酸エチル、２０ｍＬ／分で溶出）で精製することによって、表題化合物を白色固体として得た（４４９ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、収率９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．９，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．５，１Ｈ）、６．１５（ｄ，Ｊ＝１０．４，１Ｈ）、３．６２−３．５２（ｍ，１Ｈ）、２．５７−２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．０，１Ｈ）、２．３２−２．１８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ  ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
実施例３３Ｃ
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノン
実施例３３Ｂ（５３９ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を、パーシェーカー内のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）および湿った５％炭素上白金（１１２．７ｍｇ）の混合物に加えた。ガラス反応器を密閉し、アルゴンでフラッシュし、次いで水素（３０ｐｓｉ）で加圧した。この混合物を周辺温度で２０時間振盪し、濾過し、メタノールで濯ぎ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＡｎａＬｏｇｉｘ（登録商標）ＳＦ１５−２４Ｇ、５０ミクロンシリカ、ヘキサン中０−４０％酢酸エチル、２０ｍＬ／分で溶出）で精製することによって、表題化合物を白色固体として得た（３１８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、収率５８．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．４，１Ｈ）、３．６５−３．５０（ｍ，２Ｈ）、２．５３−２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．３１−２．１３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ  ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
実施例３３Ｄ
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エニルトリフルオロメタンスルホネート
実施例３３Ｃ（３０４ｍｇ、１．０９５ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（４３０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を、−７５℃に冷やし、テトラヒドロフラン中の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）で処理し、−７５℃で１．５時間撹拌し、冷却槽を取り除き、一晩周辺温度で撹拌した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。この反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＡｎａＬｏｇｉｘ（登録商標）ＳＦ１５−２４Ｇ、５０ミクロンシリカ、ヘキサン中０−２０％酢酸エチル、２０ｍＬ／分で溶出）で精製することによって、表題化合物を無色の油として得た（２８７ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ、収率６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．４，１Ｈ）、５．７８（ｄ，Ｊ＝６．７，１Ｈ）、３．９７−３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．５３−３．４５（ｍ，１Ｈ）、２．６４−２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．５１−２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．１２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ  ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
実施例３３Ｅ
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサ−１−エンカルボキサミド
実施例３３Ｄ（２８３ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）アニリン（１６７ｍｇ、１．０３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１９３ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液を、圧力ビンの中の酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．８８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（ジメチルアミノ）−ビフェニル（１３．５９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）にアルゴン下で加えた。混合物を一酸化炭素（６０ｐｓｉ）で加圧し、３．５時間周辺温度で撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、褐色油へと濃縮した。この混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで２回精製［（Ｉ）ＡｎａＬｏｇｉｘ（登録商標）ＳＦ１５−２４Ｇ、５０ミクロンシリカ、ヘキサン中０−２５％酢酸エチル、２０ｍＬ／分で溶出、（２）ＡｎａＬｏｇｉｘ（登録商標）ＳＦ１５−２４Ｇ、５０ミクロンシリカ、ジクロロメタンで、２０ｍＬ／ｍｉｎで溶出］することによって、表題化合物を白色固体として得た（１４９ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ、収率４８．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．５，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、４．０７−３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．５６−３．４９（ｍ，１Ｈ）、２．６７−２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．１８−２．０８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＦ６Ｎ２Ｏの計算値：Ｃ  ５３．５３，Ｈ  ３．３７，Ｎ  ６．２４；実測値：Ｃ  ５３．４５，Ｈ  ３．１０，Ｎ  ５．９９。
【０２３８】
実施例３４
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキサミド
４−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに４−イソプロピルアニリンを使用したことを除いては、実施例１Ｅに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．４８−８．４４（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝３．６，０．６，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、３．３２−３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．０６−２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．７８−２．５１（ｍ，３Ｈ）、２．４８−２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｃ  ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＦＮ２Ｏの計算値：Ｃ  ６７．６５，Ｈ  ５．９５，Ｎ  ７．５Ｉ；実測値：Ｃ  ６７．４２，Ｈ  ６．０４，Ｎ  ７．４２。
【０２３９】
実施例３５
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）フェニル］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキサミド
実施例３５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−２−イル）フェニルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモフェニルカルバメート（１．６７ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．３８ｇ、２４．４６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３６５ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）の混合物に、４，４，６−トリメチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボリナン（１．６４ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）を加え、１，２−ジメトキシエタン（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を脱気した。この混合物を２時間還流させ、周辺温度に冷却し、４，４，６−トリメチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボリナン（４７５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８９ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）をさらに加え、５時間還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で２回抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、オレンジ色の油へと濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＡｎａＬｏｇｉｘｇＳＦ２５−４０Ｇ、５０ミクロンシリカ、ヘキサン中０−１５％酢酸エチル、３０ｍＬ／分で溶出）で精製することによって、表題化合物を黄色の固体として得た。（１．２２３ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、６９．４％収率）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．５３（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、６．０３−５．９９（ｍ，１Ｈ）、５．９７−５．９４（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ  ３０５（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２４０】
実施例３５Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）フェニルカルバメート
実施例３５Ａ（１．２２３ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を、パーシェーカー内のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）および５％炭素上パラジウム（０．２４ｇ）の混合物に加えた。ガラス反応器を密閉し、アルゴンでフラッシュし、次いで水素（４０ｐｓｉ）で加圧した。混合物を周辺温度で６時間振盪した。パラジウムを濾別し、メタノールで濯いだ。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＡｎａＬｏｇｉｘ（登録商標）ＳＦ１５−２４Ｇ、５０ミクロンシリカ、ヘキサン中０−２０％酢酸エチル、２０ｍＬ／分で溶出）で精製することによって、ピンクの固体として表題化合物を得た（１．１２９ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、収率９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．３６（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、３．７６−３．５７（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ  ３０７（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２４１】
実施例３５Ｃ
４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アニリン
実施例３５Ｂ（１．０５９ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加え、周辺温度で３．５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、３Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）で処理し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で２回抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＡｎａＬｏｇｉｘ（登録商標）ＳＦ１５−２４Ｇ、５０ミクロンシリカ、ヘキサン中０−３０％酢酸エチル、２０ｍＬ／分で溶出）で油へと精製することによって、表題化合物を液体として得た（６３５ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、収率９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、３．５５−３．４１（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ  １９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
実施例３５Ｄ
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）フェニル）シクロヘキサ−１−エンカルボキサミド
４−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに実施例３５Ｃを使用したことを除いては、実施例１Ｅに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．４７−８．４４（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．７２−６．６７（ｍ，１Ｈ）、３．４７−３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．３３−３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．０６−２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．７２−２．５２（ｍ，３Ｈ）、２．４７−２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦ４Ｎ２Ｏの計算値：Ｃ  ５９．０９，Ｈ  ４．４９，Ｎ  ６．５６；実測値：Ｃ  ５９．３５，Ｈ  ４．４９，Ｎ  ６．５１。
【０２４３】
実施例３６
６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝ビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−カルボキサミド
実施例３６Ａ
８−（３−（トリフルオロメチル］）ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オール
２−ブロモ−３−クロロピリジンの代わりに２−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（４．６１ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を使用したことを除いては、実施例１Ａに記載の手順と同様の手順を用いて表題化合物を調製した。収率３．５ｇ、５７％。
【０２４４】
実施例３６Ｂ
２−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカ‐７−エン−８−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン
実施例３６Ａ（１．２ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中−７８℃溶液に、ＤＡＳＴ（０．９７ｇ、０．７６ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を周辺温度に温めた。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、濃縮し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、０％−３０％）上でのクロマトグラフィーにかけることによって表題化合物を得た（０．９ｇ、８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．７８（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．２，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、５．５６（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，４Ｈ）、２．３５（ｍ，３Ｈ）、１．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１６．３，１Ｈ）、１．８０（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
実施例３６Ｃ
２−（スピロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−６−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン
ジエチル亜鉛（３．８６ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）（ヘキサン中１Ｍ溶液）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中−７８℃溶液に、ジヨードメタン（０．６２ｍＬ、７．７１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を−１５℃で３０分間撹拌後、トリフルオロ酢酸（０．３０ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液を加えた。さらに３０分間撹拌後、実施例３６Ｂ（０．５５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液を加え、この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を周辺温度に温め、周辺温度で１６時間撹拌し、３時間還流させ、周辺温度に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、２０−１００％）上でのクロマトグラフィーにかけることによって、表題化合物を得た（０．１０ｇ、１７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．７５（ｄｄ，Ｊ＝０．９，４．８，１Ｈ）、８．１０（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｍ，４Ｈ）、２．２６−１．００（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
実施例３６Ｄ
６−（３−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オン
実施例３６Ｃ（０．１２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．５ｍＬ）中溶液に、３Ｍ水性ＨＣｌ（２．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を周辺温度に２時間温め、３Ｍ水性ＮａＯＨでクエンチングした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回洗浄した。有機相を分離させ、真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２、１０−１００％）上でのクロマトグラフィーにかけることによって、表題化合物を得た（０．０６ｇ、５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．７９（ｄｄ，Ｊ＝０．９，４．８，１Ｈ）、８．１６（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．０８（ｍ，５Ｈ）、１．６７−１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．２３−１．０７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
実施例３６Ｅ
６−（３−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプト−２−エン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート
実施例１Ｃの代わりに実施例３６Ｄ（０．０６５ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を使用したことを除いては、実施例１Ｄに記載の手順と同様の手順を用いて表題化合物を調製した。収率０．０３ｇ、３０％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．７９（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、５．８４（ｄｔ，Ｊ＝２．８，５．４，１Ｈ）、２．８２（ｍ，３Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝５．６，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
実施例３６Ｆ
６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝ビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−カルボキサミド
実施例１Ｄの代わりに実施例３６Ｅ（０．０３ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を使用し、４−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに４−（トリフルオロメチルスルホニル）アニリンを使用したことを除いては、実施例１Ｅに記載の手順と同様の手順を用いて表題化合物を調製した。収率０．０２３ｇ、６１％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  １０．４６（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝３．８，１Ｈ）、８．２６−７．９６（ｍ，５Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、２．７５−０．７６（ｍ，７Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
実施例３７
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−６−メチル−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキサミド
４−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに４−（トリフルオロメチルスルホニル）アニリンを使用したことを除いては、実施例３２Ｉに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。生成物を６４％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．５２−８．４３（ｍ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、７．９５−７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．８３−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．５４−６．４１（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．３，３７．０，５９．８，３Ｈ）、２．７７−２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，１４．１，３６．７，１Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６．９，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）Ｍ／Ｚ  ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
実施例３８
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキサミド
実施例３８Ａ
２−（３−クロロピリジン−２−イル）プロパンニトリル
ジイソプロピルアミン（３．０４ｇ、４．２８ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１３．２ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２０分間−７８℃で撹拌し、続いてプロピオニトリル（１．６５ｇ、２．１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をさらに５０分間撹拌し、続いてＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−３−クロロピリジン（１．９２ｇ、１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いでこの反応物を周辺温度に温め、一晩撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテルで２回に分けて抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮し、残留物を３０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけることによって表題化合物を得た（１．５２ｇ、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．７，１Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．１，１Ｈ）、４．７３（ｑ，Ｊ＝７．１，１Ｈ）、１．５９（ｄ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  １６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
実施例３８Ｂ
エチル２−（３−クロロピリジン−２−イル）プロパノエート
実施例３８Ａ（１．１５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１４ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。濃硫酸（１３．５４ｇ、７．３６ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周辺温度に温めた。次いでこの反応物を２時間加熱還流させ、冷却し、氷に注いだ。この混合物を重炭酸ナトリウム飽和水で中和し、酢酸エチルで２回に分けて抽出した。有機層を分離させ、濃縮することによって、表題化合物を得た（１．３４ｇ、９１％）。これをさらなる精製なしで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．７，１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．１，１Ｈ）、４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１，１Ｈ）、４．０７（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）、１．１１（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
実施例３８Ｃ
２−（３−クロロピリジン−２−イル）プロパン−１−オール
実施例３８Ｂの生成物（１．３４ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中−１５℃溶液に、水素化リチウムアルミニウム（０．２３８ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１時間の間−５℃と−１５℃の間に維持し、次いで固体の硫酸ナトリウム十水和物の添加によってクエンチした。クエンチした反応混合物を、酢酸エチルを用いてセライトのパッドを介して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、３５％酢酸エチル−ヘキサンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけることによって、表題化合物を得た（０．９０ｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．６，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．１，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．１，１Ｈ）、４．７０−４．５５（ｍ，１Ｈ）、３．８２−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．３９（ｍ，２Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６．５，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  １７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
実施例３８Ｄ
２−（３−クロロピリジン−２−イル）プロパナール
ジメチルスルホキシド（４．０４ｇ、３．６７ｍＬ、５１．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）中−７８℃溶液に、塩化オキサリル（３．２８ｇ、２．２６ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）中溶液を２分間に渡り加えた。この反応混合物を１５分間撹拌し、次いで実施例３８Ｃの生成物（０．７４ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）中溶液を８分間に渡り加えた。この反応物を周辺温度に温め、水でクエンチした。クエンチした反応混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、２５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけることによって、表題化合物を得た（０．７１ｇ、９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．７３（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．７，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．１，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．１，１Ｈ）、４．２８（ｑ，Ｊ＝７．０，１Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  １７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
実施例３８Ｅ
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−メチルシクロヘキサ−２−エノン
実施例３８Ｄの生成物（０．７１ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）中０℃溶液に、水酸化カリウム（メタノール中３Ｍ、０．５６ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いてメチルビニルケトン（０．４７ｇ、０．５５ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周辺温度に温め、一晩撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残留物を、２５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけることによって、表題化合物を得た（０．２０ｇ、２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．６，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０，１Ｈ）、７．４５−７．２６（ｍ，２Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝１０．２，１Ｈ）、２．８２−２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．６４−２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２，１７．３，１Ｈ）、２．１２−２．００（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
実施例３８Ｆ
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−メチルシクロヘキサノン
実施例３８Ｅの生成物（０．２２５ｇ、１．０１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液を、５０ｍｌ圧力ビンの中の湿った５％Ｐｔ−Ｃ（２２５ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）に加えた。この混合物を水素（４０ｐｓｉ）で加圧し、１６時間周辺温度で撹拌し、濾過して触媒を取り出し、濃縮した。残留物を、３０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけることによって、表題化合物を得た（９０ｍｇ、４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．６，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．０，１Ｈ）、２．９６−２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．１，４Ｈ）、２．０３−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
実施例３８Ｇ
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−メチルシクロヘキサ−１−エニルトリフルオロメタンスルホネート
実施例３８Ｆの生成物（９０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１４４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中−７８℃溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．４８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周辺温度に温め、一晩撹拌した。次いでこの反応混合物を酢酸エチルおよびヘキサンで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残留物を８％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけることによって、表題化合物を得た（１１７ｍｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．０，１Ｈ）、５．９９−５．８６（ｍ，１Ｈ）、３．２１−３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．７８−２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．４３−２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．１７−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
実施例３８Ｈ
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキサミド
実施例１Ｄの生成物の代わりに実施例３８Ｇの生成物を使用したことを除いては、実施例１Ｅに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．８６（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ）、７．９９−７．７９（ｍ，３Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．０，１Ｈ）、６．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．４５−３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．６５−２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．１５−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ・０．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ  ６０．２９，Ｈ  ４．６５，Ｎ  ７．０３；実測値：Ｃ  ６０．１０，Ｈ  ４．４８，Ｎ  ６．８９。
【０２５８】
実施例３９
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルボキサミド
４−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンを使用し、実施例１Ｄの生成物の代わりに実施例３８Ｇの生成物を使用したことを除いては、実施例１Ｅに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．４１（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．５，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、７．４１−７．２０（ｍ，３Ｈ）、６．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．４２−３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．６２−２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．１５−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ・０．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ  ７１．４７，Ｈ  ７．１４，Ｎ  ７．２５；実測値：Ｃ  ７１．５０，Ｈ  ６．８９，Ｎ  ６．９６。
【０２５９】
前述の発明を実施するための形態および付随する実施例は、単に例示のためのもので、本発明の範囲を制限するものとみなしてはならず、本発明の範囲は、付随する特許請求するおよびその等価物によってのみ定義されることを理解されたい。開示した実施形態に対する様々な変更および修正が当業者には明らかなである。化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成物、配合物および／または本発明の使用の方法に関するものを制限なしで含めた、そのような変更および修正が、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなしに行われてもよい。
【国際調査報告】
2011500839.tif 000022
2011500839.tif 000023
2011500839.tif 000024