(57)【要約】
2011522026.tif 000369  式（Ｉ）を有する化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩を記載する。それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、薬剤としてのそれらの使用および細菌感染の処置におけるそれらの使用も記載する。
2011522026.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ’）：
【化１】
2011522026.tif 000364
［式中、環Ａは、「＊」で示される炭素原子の一つに結合していて；
Ｘは、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ１は、一つまたはそれを超えるＲ７で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、該Ｃ１−６アルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロおよびアミノより独立して選択される一つまたはそれを超える基で置換されていてもよく；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルを形成し；ここにおいて、該ヘテロシクリルは、一つまたはそれを超えるＲ８で一つまたはそれを超える炭素原子上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが＝Ｎ−または−Ｓ−部分を含有する場合、その窒素は、一つのオキソ基で置換されていてもよく、そしてその硫黄は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ９より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｃ３−１４カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここにおいて、該カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、一つまたはそれを超えるＲ１０で一つまたはそれを超える炭素原子上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが＝Ｎ−または−Ｓ−部分を含有する場合、その窒素は、一つのオキソ基で置換されていてもよく、そしてその硫黄は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１１より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ１５は、各々の存在について独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノおよびＣ１−６アルキルスルファニルから成る群より選択され；ここにおいて、Ｒ４、Ｒ１３およびＲ１５は、互いに独立して、一つまたはそれを超えるＲ１２で一つまたはそれを超える炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ５’は、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１４シクロアルコキシまたは−ＮＲａＲｂであり；ここにおいて、該Ｃ１−６アルコキシ基は、Ｒ１４より独立して選択される一つまたはそれを超えるもので一つまたはそれを超える炭素原子上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−１４炭素環であり、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルを形成し、ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、Ｒ１４より独立して選択される一つまたはそれを超えるもので一つまたはそれを超える炭素原子上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが＝Ｎ−または−Ｓ−部分を含有する場合、その窒素は、一つのオキソ基で置換されていてもよく、そしてその硫黄は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２２より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ６’は、各々の存在について独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ３−１４カルボシクリル−Ｌ−およびヘテロシクリル−Ｌ−から成る群より選択され；ここにおいて、Ｒ６は、一つまたはそれを超えるＲ１６で一つまたはそれを超える炭素原子上に置換されていてよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが＝Ｎ−または−Ｓ−部分を含有する場合、その窒素は、一つのオキソ基で置換されていてもよく、そしてその硫黄は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１７’より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１３は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノおよびＣ１−６アルキルスルファニルから成る群より選択され；ここにおいて、Ｒ１３は、一つまたはそれを超えるＲ１６で一つまたはそれを超える炭素上に置換されていてもよく；または
Ｒ６’およびＲ１３は、介在する環原子と一緒に、縮合ヘテロシクリルを形成してよく、ここにおいて、該縮合ヘテロシクリルは、Ｒ１６より独立して選択される一つまたはそれを超えるもので一つまたはそれを超える炭素原子上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該縮合ヘテロシクリルが＝Ｎ−または−Ｓ−部分を含有する場合、その窒素は、一つのオキソ基で置換されていてもよく、そしてその硫黄は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該縮合ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１７’より選択される基で置換されていてもよく；
ｍは、０または１であり；
ｐは、０、１または２であり；
Ｌは、各々の存在について独立して、直接結合またはＣ１−６アルキレンであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１６は、各々の存在について独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ−（式中、ａは、０、１または２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−６カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択される炭素上の置換基であり；ここにおいて、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１６は、互いに独立して、一つまたはそれを超えるＲ１９で一つまたはそれを超える炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２０より選択される基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが＝Ｎ−または−Ｓ−部分を含有する場合、その窒素は、一つのオキソ基で置換されていてもよく、そしてその硫黄は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１１およびＲ２０は、各々の存在について独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；ここにおいて、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ２０は、互いに独立して、一つまたはそれを超えるＲ２３で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ１７’は、各々の存在について独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、Ｃ３−１４カルボシクリル−Ｌ−およびヘテロシクリル−Ｌ−より選択され；ここにおいて、Ｒ１７’は、各々独立して、一つまたはそれを超えるＲ２４で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２５より選択される基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが＝Ｎ−または−Ｓ−部分を含有する場合、その窒素は、一つのオキソ基で置換されていてもよく、そしてその硫黄は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ２２は、各々の存在について独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；ここにおいて、Ｒ２２は、各々の存在について独立して、一つまたはそれを超えるＲ２３で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ１９およびＲ２３は、各々の存在について独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択され；
Ｒ２４は、各々の存在について独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択され；そして
Ｒ２５は、各々の存在について独立して、Ｃ１−６アルキルより選択される］
を有する化合物であって、但し、該化合物は、次の化合物：
【化２】
2011522026.tif 000365
【化３】
2011522026.tif 000366
の内の一つではないという条件付きである化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
化合物が、式（Ｉａ’）：
【化４】
2011522026.tif 000367
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
化合物が、式（Ｉｂ）：
【化５】
2011522026.tif 000368
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
ＸがＣＨである、請求項１、請求項２または請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＮである、請求項１、請求項２または請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＣ１−６アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がエチルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が水素である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、５員または６員のヘテロアリールであり；ここにおいて、該ヘテロアリールは、一つまたはそれを超えるＲ１０で一つまたはそれを炭素原子上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロアリールが＝Ｎ−または−Ｓ−部分を含有する場合、その窒素は、一つのオキソ基で置換されていてもよく、そしてその硫黄は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロアリールが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１１より選択される基で置換されていてもよい、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル、４−エチルチアゾール−２−イルまたは４−フェニルチアゾール−２−イルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５’が、−ＯＨ、エトキシ、Ｎ−メチルアミノおよびＮ−エチルアミノから成る群より選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６’が、Ｃ１−６アルキルであって、Ｒ１６より独立して選択される一つまたはそれを超えるもので一つまたはそれを超える炭素原子上に置換されているものである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１６が、各々の存在について独立して、−ＯＨ、フルオロ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、メチルスルファニル、メチルスルホニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、２−オキソピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フェニルであって、一つまたはそれを超えるハロで置換されていてもよいもの、イソオキサゾリル、ピリジニルおよびシクロプロピルから成る群より選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６’が水素である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６’が、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６’が、３〜６個の環原子を有する非芳香族ヘテロシクリルであり；ここにおいて、該ヘテロシクリルが、一つまたはそれを超えるＲ１６で一つまたはそれを超える炭素原子上に置換されていてよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが＝Ｎ−または−Ｓ−部分を含有する場合、その窒素は、一つのオキソ基で置換されていてもよく、そしてその硫黄は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１７より選択される基で置換されていてもよい、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１３およびＲ６’が、介在する環原子と一緒に、５員または６員の縮合ヘテロシクリルを形成する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６’が、メチル、エチル、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル、２−メチルプロパン−１−イル、３−メチルブタン−１−イル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ベンジル、ピリジン−３−イルメチル、３−メトキシプロパン−１−イル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）−エチル、３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−プロパン−１−イル、１，３−ジメトキシプロパン−２−イルおよび１−メチルアゼチジン−３−イルから成る群より選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１３が水素である、請求項１〜１６のいずれか１項または請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ｍが０である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
ｐが０である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
ｐが１である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
医薬組成物であって、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる賦形剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項２４】
細菌ＤＮＡジャイレースおよび／または細菌トポイソメラーゼIVを阻害する処置を必要としている温血動物において細菌ＤＮＡジャイレースおよび／または細菌トポイソメラーゼIVを阻害する方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項２５】
抗細菌作用を生じる処置を必要としている温血動物において抗細菌作用を生じる方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項２６】
細菌感染を処置することを必要としている温血動物において細菌感染を処置する方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項２７】
細菌感染が、市中肺炎、院内感染性肺炎、皮膚・皮膚構造感染、慢性気管支炎の急性悪化、急性静脈洞炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、およびペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌およびバンコマイシン耐性腸球菌などの薬剤耐性細菌による感染、から成る群より選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
温血動物が、ヒトである、請求項２４〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
温血動物における抗細菌作用の生成に用いるための薬剤の製造のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項３０】
温血動物における細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害に用いるための薬剤の製造のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項３１】
温血動物における細菌感染の処置に用いるための薬剤の製造のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項３２】
細菌感染が、市中肺炎、院内感染性肺炎、皮膚・皮膚構造感染、慢性気管支炎の急性悪化、急性静脈洞炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌およびバンコマイシン耐性腸球菌から成る群より選択される、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
温血動物が、ヒトである、請求項２９〜３２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３４】
温血動物における抗細菌作用の生成に用いるための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３５】
温血動物における細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害に用いるための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３６】
温血動物における細菌感染の処置に用いるための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３７】
市中肺炎、院内感染性肺炎、皮膚・皮膚構造感染、慢性気管支炎の急性悪化、急性静脈洞炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌またはバンコマイシン耐性腸球菌の処置に用いるための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗細菌活性を示す化合物、それらの製造方法、活性成分としてそれらを含有する医薬組成物、ヒトなどの温血動物の細菌感染の処置に用いるための薬剤としてそれらの使用および薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。具体的には、本発明は、ヒトなどの温血動物の細菌感染の処置に有用な化合物、より具体的には、ヒトなどの温血動物の細菌感染の処置に用いるための薬剤の製造におけるこれら化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際微生物学界は、抗生物質耐性の進化が、現在入手可能な抗細菌薬が無効である菌株を生じうるという深刻な問題を発言し続けている。概して、細菌病原体は、グラム陽性かまたはグラム陰性の病原体として分類することができる。グラム陽性およびグラム陰性双方の病原体に対して有効な活性を有する抗生物質化合物は、概して、広スペクトラム活性を有すると考えられる。本発明の化合物は、グラム陽性病原体に対しても、特定のグラム陰性病原体に対しても有効であると考えられる。
【０００３】
グラム陽性病原体、例えば、ブドウ球菌（Staphylococci）、腸球菌（Enterococci）、連鎖球菌（Streptococci）およびミコバクテリアは、いったん定着すると、処置することも難しいし、病院環境から根絶することも難しい耐性菌株の発生ゆえに、特に重要である。このような菌株の例は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（staphylococcus aureus）（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）および多剤耐性エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）である。
【０００４】
このような耐性グラム陽性病原体の最終手段の処置に好ましい臨床的に有効な抗生物質は、バンコマイシンである。バンコマイシンは、糖ペプチドであり、腎毒性を含めた種々の毒性に関連している。更に、そして最も重要なことに、バンコマイシンおよび他の糖ペプチドへの抗細菌耐性も現れている。この耐性は、一定速度で増加していて、グラム陽性病原体の処置において、これら薬剤をしだいに有効でなくしている。更に、現在、インフルエンザ菌（H.influenzae）およびＭ．カタラリス（M.catarrhalis）を含めた特定のグラム陰性菌株によっても引き起こされる上気道感染の処置に用いられるβ−ラクタム系、キノロン系およびマクロライド系抗生物質などの物質に対して、ますます耐性が現れている。
【０００５】
したがって、広範な多剤耐性微生物の脅威を克服するために、新しい抗生物質、具体的には、新規な作用機構を有するか、および／または新しい薬物支持基（pharmacophoric groups）を含有するものを開発することが継続して要求されている。
【０００６】
デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ジャイレースは、細胞中のＤＮＡのトポロジー状態を制御するトポイソメラーゼII型ファミリーのメンバーである（Champoux, J. J.; 2001. Ann. Rev. Biochem. 70: 369-413）。II型トポイソメラーゼは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）加水分解による自由エネルギーを利用して、ＤＮＡ中に一時的二本鎖切断を導入し、その切断を介する鎖通過を触媒し、そしてＤＮＡを再閉することによって、ＤＮＡのトポロジーを変化させる。ＤＮＡジャイレースは、細菌中の不可欠な且つ保存された酵素であり、ＤＮＡ中に負の超コイルを導入するその能力が、トポイソメラーゼの中で独特である。その酵素は、ｇｙｒＡおよびｇｙｒＢでエンコードされる二つのサブユニットから成り、Ａ２Ｂ２四量体複合体を形成している。ジャイレースのＡサブユニット（ＧｙｒＡ）は、ＤＮＡ切断および再閉に関与し、鎖通過中にＤＮＡへの一時的共有結合を形成する保存されたチロシン残基を含有する。Ｂサブユニット（ＧｙｒＢ）は、ＡＴＰの加水分解を触媒し、そしてＡサブユニットと相互作用して、加水分解による自由エネルギーを、鎖通過およびＤＮＡ再閉を可能にする酵素のコンホメーション変化へと翻訳する。
【０００７】
トポイソメラーゼIVと称される、細菌中のもう一つの保存された且つ不可欠なII型トポイソメラーゼは、主に、複製において生じる連鎖閉環状細菌染色体を分離することに関与している。この酵素は、ＤＮＡジャイレースに密接に関連していて、ＧｙｒＡおよびＧｙｒＢに相同のサブユニットから形成される類似の四量体構造を有する。異なった細菌種におけるジャイレースとトポイソメラーゼIVとの間の全体の配列同一性は高い。したがって、細菌II型トポイソメラーゼを標的とする化合物は、細胞中の二つの標的、すなわち、ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼIVを阻害する可能性を有する；既存のキノロン抗細菌薬の場合と同様（Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109）。
【０００８】
ＤＮＡジャイレースは、キノロン系およびクマリン系を含めた抗細菌薬の十分に妥当な標的である。キノロン系（例えば、シプロフロキサシン）は、ＤＮＡ切断および酵素の再結合活性を阻害し且つＤＮＡと共有結合で複合体形成したＧｙｒＡサブユニットをトラップする広スペクトラム抗細菌薬である（Drlica, K., and X. Zhao, 1997, Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61: 377-392）。このクラスの抗細菌薬のメンバーは、更に、トポイソメラーゼIVを阻害し、そして結果として、これら化合物の主な標的は、種の中で異なる。キノロン系は、成功した抗細菌薬であるが、標的（ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼIV）中の突然変異によって主に生じる耐性は、Ｓ．aureus および Streptococcus pneumoniae を含めたいくつかの微生物においてますます問題になっている（Hooper, D. C., 2002, The Lancet Infectious Diseases 2: 530-538）。更に、化学クラスとしてのキノロン系は、小児でのそれらの使用を妨げる関節症を含めた毒性副作用を欠点として持っている（Lipsky, B. A. and Baker, C. A., 1999, Clin. Infect. Dis. 28: 352-364）。更に、ＱＴｃ間隔の延長によって予測される心臓毒性の可能性は、キノロン系の毒性問題として言及されている。
【０００９】
ＧｙｒＢサブユニットを結合することについてＡＴＰと拮抗するＤＮＡジャイレースの天然物阻害剤が、いくつか知られている（Maxwell, A. and Lawson, D.M. 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3: 283-303）。クマリン系は、ストレプトミセス属種（Streptomyces spp.）より単離された天然産物であり、その例は、ノボビオシン、クロロビオシン（chlorobiocin）およびクメルマイシン（coumermycin）Ａ１である。これら化合物は、効力のあるＤＮＡジャイレース阻害剤であるが、それらの治療的有用性は、真核生物における毒性およびグラム陰性細菌における不十分な浸透ゆえに、限られている（Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109）。ＧｙｒＢサブユニットを標的とする化合物の別の天然物クラスは、シクロチアリジン系（cyclothialidines）であるが、それらは、ストレプトミセス・フィリペンシス（Streptomyces filipensis）より単離される（Watanabe, J. et al 1994, J. Antibiot. 47: 32-36）。ＤＮＡジャイレースに対して効力のある活性にもかかわらず、シクロチアリジンは、若干の真正細菌種に対してのみ活性を示す不十分な抗細菌薬である（Nakada, N, 1993, Antimicrob. Agents Chemother. 37: 2656-2661）。
【００１０】
ＤＮＡジャイレースのＢサブユニットおよびトポイソメラーゼIVを標的とする合成阻害剤は、当該技術分野において知られている。例えば、クマリン含有化合物は、特許出願ＷＯ９９／３５１５５号に記載され、５，６−二環式ヘテロ芳香族化合物は、特許出願ＷＯ０２／０６０８７９号に記載され、そしてピラゾール化合物は、特許出願ＷＯ０１／５２８４５号（米国特許ＵＳ６，６０８，０８７号）に記載されている。AstraZeneca は、更に、抗細菌化合物を記載している特定の出願：ＷＯ２００５／０２６１４９号、ＷＯ２００６／０８７５４４号、ＷＯ２００６／０８７５４８号、ＷＯ２００６／０８７５４３号、ＷＯ２００６／０９２５９９号、ＷＯ２００６／０９２６０８号およびＷＯ２００７／０７１９６５号を公表した。
【発明の概要】
【００１１】
本発明者は、ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVを阻害するのに有用である化合物の新しいクラスを発見した。
一つの態様において、本発明により、式（Ｉ）：
【００１２】
【化１】
2011522026.tif 000003
【００１３】
［式中、環Ａは、「＊」で示される炭素原子の一つに結合していて；
Ｘは、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ１は、一つまたはそれを超えるＲ７で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、このＣ１−６アルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロおよびアミノより独立して選択される一つまたはそれを超える基で置換されていてもよく；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルを形成し；ここにおいて、このヘテロシクリルは、一つまたはそれを超えるＲ８で一つまたはそれを超える炭素原子上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが＝Ｎ−または−Ｓ−部分を含有する場合、その窒素は、一つのオキソ基で置換されていてもよく、そしてその硫黄は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ９より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｃ３−１４カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここにおいて、そのカルボシクリルまたはヘテロシクリルは、一つまたはそれを超えるＲ１０で一つまたはそれを超える炭素原子上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが＝Ｎ−または−Ｓ−部分を含有する場合、その窒素は、一つのオキソ基で置換されていてもよく、そしてその硫黄は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１１より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ１５は、各々の存在について独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノおよびＣ１−６アルキルスルファニルから成る群より選択され；ここにおいて、Ｒ４、Ｒ１３およびＲ１５は、互いに独立して、一つまたはそれを超えるＲ１２で一つまたはそれを超える炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ５は、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノであり；ここにおいて、そのＣ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノは、Ｒ１４より独立して選択される一つまたはそれを超えるもので一つまたはそれを超える炭素原子上に置換されていてもよく；
Ｒ６は、各々の存在について独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ３−１４カルボシクリルおよびヘテロシクリルから成る群より選択され；ここにおいて、Ｒ６は、一つまたはそれを超えるＲ１６で一つまたはそれを超える炭素原子上に置換されていてよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが＝Ｎ−または−Ｓ−部分を含有する場合、その窒素は、一つのオキソ基で置換されていてもよく、そしてその硫黄は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１７より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１３は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノおよびＣ１−６アルキルスルファニルから成る群より選択され；ここにおいて、Ｒ１３は、一つまたはそれを超えるＲ１６で一つまたはそれを超える炭素上に置換されていてもよく；または
Ｒ６およびＲ１３は、介在する環原子と一緒に、縮合ヘテロシクリルを形成してよく、ここにおいて、その縮合ヘテロシクリルは、Ｒ１６より独立して選択される一つまたはそれを超えるもので一つまたはそれを超える炭素原子上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、この縮合ヘテロシクリルが＝Ｎ−または−Ｓ−部分を含有する場合、その窒素は、一つのオキソ基で置換されていてもよく、そしてその硫黄は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、この縮合ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１７より選択される基で置換されていてもよく；
ｍは、０または１であり；
ｐは、０、１または２であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１６は、各々の存在について独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ−（式中、ａは、０、１または２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−６カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択される炭素上の置換基であり；ここにおいて、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１６は、互いに独立して、一つまたはそれを超えるＲ１９で一つまたはそれを超える炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２０より選択される基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが＝Ｎ−または−Ｓ−部分を含有する場合、その窒素は、一つのオキソ基で置換されていてもよく、そしてその硫黄は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１７およびＲ２０は、各々の存在について独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；ここにおいて、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１７およびＲ２０は、互いに独立して、一つまたはそれを超えるＲ２３で炭素上に置換されていてもよく；そして
Ｒ１９およびＲ２３は、各々の存在について独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］
を有する化合物であって、但し、その化合物は、次の化合物：
【００１４】
【化２】
2011522026.tif 000004
【００１５】
【化３】
2011522026.tif 000005
【００１６】
の内の一つではないという条件付きである化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ’）：
【００１７】
【化４】
2011522026.tif 000006
【００１８】
［式中、環Ａは、「＊」で示される炭素原子の一つに結合していて；
Ｘは、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ１は、一つまたはそれを超えるＲ７で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、このＣ１−６アルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロおよびアミノより独立して選択される一つまたはそれを超える基で置換されていてもよく；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルを形成し；ここにおいて、このヘテロシクリルは、一つまたはそれを超えるＲ８で一つまたはそれを超える炭素原子上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが＝Ｎ−または−Ｓ−部分を含有する場合、その窒素は、一つのオキソ基で置換されていてもよく、そしてその硫黄は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ９より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｃ３−１４カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここにおいて、そのカルボシクリルまたはヘテロシクリルは、一つまたはそれを超えるＲ１０で一つまたはそれを超える炭素原子上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが＝Ｎ−または−Ｓ−部分を含有する場合、その窒素は、一つのオキソ基で置換されていてもよく、そしてその硫黄は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１１より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ１５は、各々の存在について独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノおよびＣ１−６アルキルスルファニルから成る群より選択され；ここにおいて、Ｒ４、Ｒ１３およびＲ１５は、互いに独立して、一つまたはそれを超えるＲ１２で一つまたはそれを超える炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ５’は、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１４シクロアルコキシまたは−ＮＲａＲｂであり；ここにおいて、そのＣ１−６アルコキシ基は、Ｒ１４より独立して選択される一つまたはそれを超えるもので一つまたはそれを超える炭素原子上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−１４炭素環であり、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルを形成し、ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、Ｒ１４より独立して選択される一つまたはそれを超えるもので一つまたはそれを超える炭素原子上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが＝Ｎ−または−Ｓ−部分を含有する場合、その窒素は、一つのオキソ基で置換されていてもよく、そしてその硫黄は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２２より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ６’は、各々の存在について独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ３−１４カルボシクリル−Ｌ−およびヘテロシクリル−Ｌ−から成る群より選択され；ここにおいて、Ｒ６は、一つまたはそれを超えるＲ１６で一つまたはそれを超える炭素原子上に置換されていてよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが＝Ｎ−または−Ｓ−部分を含有する場合、その窒素は、一つのオキソ基で置換されていてもよく、そしてその硫黄は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１７’より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１３は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノおよびＣ１−６アルキルスルファニルから成る群より選択され；ここにおいて、Ｒ１３は、一つまたはそれを超えるＲ１６で一つまたはそれを超える炭素上に置換されていてもよく；または
Ｒ６’およびＲ１３は、介在する環原子と一緒に、縮合ヘテロシクリルを形成してよく、ここにおいて、その縮合ヘテロシクリルは、Ｒ１６より独立して選択される一つまたはそれを超えるもので一つまたはそれを超える炭素原子上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、この縮合ヘテロシクリルが＝Ｎ−または−Ｓ−部分を含有する場合、その窒素は、一つのオキソ基で置換されていてもよく、そしてその硫黄は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、この縮合ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１７’より選択される基で置換されていてもよく；
ｍは、０または１であり；
ｐは、０、１または２であり；
Ｌは、各々の存在について独立して、直接結合またはＣ１−６アルキレンであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１６は、各々の存在について独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ−（式中、ａは、０、１または２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−６カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択される炭素上の置換基であり；ここにおいて、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１６は、互いに独立して、一つまたはそれを超えるＲ１９で一つまたはそれを超える炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２０より選択される基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが＝Ｎ−または−Ｓ−部分を含有する場合、その窒素は、一つのオキソ基で置換されていてもよく、そしてその硫黄は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１１およびＲ２０は、各々の存在について独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；ここにおいて、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ２０は、互いに独立して、一つまたはそれを超えるＲ２３で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ１７’は、各々の存在について独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、Ｃ３−１４カルボシクリル−Ｌ−およびヘテロシクリル−Ｌ−より選択され；ここにおいて、Ｒ１７’は、各々独立して、一つまたはそれを超えるＲ２４で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２５より選択される基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが＝Ｎ−または−Ｓ−部分を含有する場合、その窒素は、一つのオキソ基で置換されていてもよく、そしてその硫黄は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ２２は、各々の存在について独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；ここにおいて、Ｒ２２は、各々の存在について独立して、一つまたはそれを超えるＲ２３で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ１９およびＲ２３は、各々の存在について独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択され；
Ｒ２４は、各々の存在について独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択され；そして
Ｒ２５は、各々の存在について独立して、Ｃ１−６アルキルより選択される］
を有する化合物であって、但し、その化合物は、次の化合物：
【００１９】
【化５】
2011522026.tif 000007
【００２０】
【化６】
2011522026.tif 000008
【００２１】
の内の一つではないという条件付きである化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
別の態様において、本発明は、医薬組成物であって、式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【００２２】
別の態様において、本発明は、細菌ＤＮＡジャイレースおよび／または細菌トポイソメラーゼIVを阻害する処置を必要としている温血動物において細菌ＤＮＡジャイレースおよび／または細菌トポイソメラーゼIVを阻害する方法であって、その動物に、有効量の式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。具体的な態様において、温血動物はヒトである。
【００２３】
別の態様において、本発明は、抗細菌作用を生じる処置を必要としている温血動物において抗細菌作用を生じる方法であって、その動物に、有効量の式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。具体的な態様において、温血動物はヒトである。
【００２４】
別の態様において、本発明は、細菌感染を処置することを必要としている温血動物において細菌感染を処置する方法であって、その動物に、有効量の式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。具体的な態様において、温血動物はヒトである。一つの態様において、細菌感染は、市中肺炎（community-acquired pneumonia）、院内感染性肺炎、皮膚・皮膚構造感染、慢性気管支炎の急性悪化、急性静脈洞炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、およびペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus）、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌（methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis）およびバンコマイシン耐性腸球菌（Vancomycin-Resistant Enterococci）などの薬剤耐性細菌による感染から成る群より選択される。具体的な態様において、温血動物はヒトである。
【００２５】
別の態様において、本発明は、温血動物における抗細菌作用の生成に用いるための薬剤の製造のための、式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。具体的な態様において、温血動物はヒトである。
【００２６】
別の態様において、本発明は、温血動物における細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害に用いるための薬剤の製造のための、式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。具体的な態様において、温血動物はヒトである。
【００２７】
別の態様において、本発明は、温血動物における細菌感染の処置に用いるための薬剤の製造のための、式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。一つの態様において、細菌感染は、市中肺炎、院内感染性肺炎、皮膚・皮膚構造感染、慢性気管支炎の急性悪化、急性静脈洞炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、ペニシリン耐性 Streptococcus pneumoniae、メチシリン耐性 Staphylococcus aureus、メチシリン耐性 Staphylococcus epidermidisおよびバンコマイシン耐性 Enterococciから成る群より選択される。具体的な態様において、温血動物はヒトである。
【００２８】
別の態様において、本発明は、温血動物における抗細菌作用の生成に用いるための、式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
別の態様において、本発明は、温血動物における細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害に用いるための、式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００２９】
別の態様において、本発明は、温血動物における細菌感染の処置に用いるための、式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
別の態様において、本発明は、市中肺炎、院内感染性肺炎、皮膚・皮膚構造感染、慢性気管支炎の急性悪化、急性静脈洞炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、ペニシリン耐性 Streptococcus pneumoniae、メチシリン耐性 Staphylococcus aureus、メチシリン耐性 Staphylococcus epidermidisまたはバンコマイシン耐性 Enterococciの処置に用いるための、式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本明細書中において、アルキルという用語は、直鎖および分枝状鎖双方の飽和炭化水素基を包含する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味し、そして例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルを包含する。しかしながら、プロピルなどの個々のアルキル基の意味は、特に断らない限り（例えば、イソプロピルのように）、直鎖型のみを特定する。類似の慣例が、他の包括的用語に当てはまる。
【００３１】
本明細書中で用いられる「アルキレン」という用語は、二つの結合点を有するアルキル基を意味する。アルキレン基の例には、メチレン、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−が含まれる。
【００３２】
本明細書中で用いられる「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
「ヘテロシクリル」は、少なくとも一つの原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される４〜１４個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式環であって、特に断らない限り、炭素または窒素連結していてよい環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし、そして環窒素は、Ｎ−オキシドを形成するように一つのオキソで置換されていてもよく、そして環硫黄は、一つまたは複数のＳ−オキシドを形成するように一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよい。本発明の一つの態様において、「ヘテロシクリル」は、少なくとも一つの原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される５個または６個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式環であり、それは、特に断らない限り、炭素または窒素連結していてよい。本発明のもう一つの側面において、「ヘテロシクリル」は、少なくとも一つの原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される５個または６個の原子を含有する不飽和の炭素連結した単環式環である。「ヘテロシクリル」という用語の例および適する意味は、モルホリニル、ピペリジル、ピリジニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリニル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、４，５−ジヒドロオキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、１Ｈ−トリアゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、キノリン−４（１Ｈ）−オン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、キノキサリニル、５，６−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリダジニル、ピリジン−Ｎ−オキシドおよびキノリン−Ｎ−オキシドである。「窒素連結したヘテロシクリル」の適する例は、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イルおよびイミダゾール−１−イルである。本発明のもう一つの側面において、「ヘテロシクリル」は、ヘテロアリールである。「ヘテロアリール」という用語は、不飽和且つ芳香族のヘテロシクリルを意味する。ヘテロアリール基の例および適する意味には、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリニル、チエニル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、１Ｈ−トリアゾリル、Ｎ−メチルピロリル、キノリン−４（１Ｈ）−オン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１−イソキノロン、キノキサリニル、ピリジン−Ｎ−オキシドおよびキノリン−Ｎ−オキシドが含まれる。具体的な態様において、ヘテロアリールは、５員または６員のヘテロアリール、例えば、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、１Ｈ−トリアゾリル、Ｎ−メチルピロリルおよびピリジン−Ｎ−オキシドである。
【００３３】
「カルボシクリル」は、３〜１４個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式、二環式または三環式炭素環であり；ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうる。一つの態様において、「カルボシクリル」は、５個または６個の原子を含有する単環式環、または９個または１０個の原子を含有する二環式環である。カルボシクリルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニルまたは１−オキソインダニルが含まれる。カルボシクリルという用語は、シクロアルキルおよびアリール双方の基を包含する。シクロアルキルという用語は、完全に飽和しているカルボシクリル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを意味する。「アリール」という用語は、完全に不飽和であり且つ芳香族であるカルボシクリルを意味する。Ｃ６−１４アリールは、６〜１４個の原子を含有する芳香族の単環式、二環式または三環式炭素環、例えば、フェニルまたはナフテニルである。
【００３４】
「Ｃ１−６アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルである。「Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ」の例は、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルアミノである。「Ｃ１−６アルコキシ」の例は、メトキシ、エトキシおよびプロポキシである。「Ｃ１−６アルカノイルアミノ」の例は、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノである。「Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０、１または２である）」の例は、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルである。「Ｃ１−６アルカノイル」の例は、プロピオニルおよびアセチルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ」の例は、メチルアミノおよびエチルアミノである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ」の例は、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノである。「Ｃ２−４アルケニル」の例は、ビニル、アリルおよび１−プロペニルである。「Ｃ２−４アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイルおよびＮ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイルおよびＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル」の例は、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル」の例は、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル」の例は、メトキシアミノカルボニルおよびイソプロポキシアミノカルボニルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル」の例は、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノカルボニルおよびＮ−メチル−Ｎ−エトキシアミノカルボニルである。「Ｃ３−６シクロアルキル」の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルおよびシクロヘキシルである。「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ」の例は、メチルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノおよびｔ−ブチルスルホニルアミノである。「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル」の例は、メチルスルホニルアミノカルボニル、イソプロピルスルホニルアミノカルボニルおよびｔ−ブチルスルホニルアミノカルボニルである。「Ｃ１−６アルキルスルホニル」の例は、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニルおよびｔ−ブチルスルホニルである。
【００３５】
「式（Ｉ）」という用語は、特に断らない限り、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）および式（Ｉｃ）が含まれるがこれに制限されるわけではない式（Ｉ）のすべての態様を意味する。
「式（Ｉ’）」という用語は、特に断らない限り、式（Ｉａ’）、式（Ｉｂ’）および式（Ｉｃ’）が含まれるがこれに制限されるわけではない式（Ｉ’）のすべての態様を意味する。
【００３６】
式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物は、安定な酸性塩または塩基性塩を形成することができるが、このような場合、塩としての化合物の投与は、適当でありうるし、そして薬学的に許容しうる塩は、下記のものなどの慣用法によって製造することができる。
【００３７】
適する薬学的に許容しうる塩には、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、α−グリセロリン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩および（あまり好ましくはないが）臭化水素酸塩などの酸付加塩が含まれる。更に適するのは、リン酸および硫酸で形成される塩である。別の側面において、適する塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチルｄ−グルカミン、およびリシンなどのアミノ酸のような塩基塩である。荷電官能基の数および陽イオンまたは陰イオンの原子価に依存して、二つ以上の陽イオンまたは陰イオンが存在してよい。好ましい薬学的に許容しうる塩は、ナトリウム塩である。
【００３８】
しかしながら、製造中の塩の単離を容易にするには、選択された溶媒中にあまり可溶性でない塩は、薬学的に許容しうるにせよし得ないにせよ、好適でありうる。
本発明中において、式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物またはその塩は、互変異性の現象を示すことがありうるということ、および本明細書中の化学式図形は、可能性のある互変異性体の内の一つだけを示すことができるということは理解されるはずである。本発明が、ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVを阻害するいずれの互変異性体も包含し、そして化学式図形中に利用されたいずれか一つの互変異性体だけに制限されるわけではないということは理解されるはずである。本明細書中の化学式図形は、可能性のある互変異性体の内の一つだけを示すことができるので、本明細書が、本明細書中に図式的に示すことが可能であったまさにその形ではなく描かれる化合物の可能性のある互変異性体をすべて包含するということは理解されるはずである。同じことが、化合物名に当てはまる。
【００３９】
式（Ｉ）または式（Ｉ’）を有する特定の化合物が、不斉置換炭素および／または硫黄原子を含有し、したがって、光学活性体及びラセミ体の形で存在することがありうるし、そして、単離されることがありうるということは、当業者に理解されるであろう。いくつかの化合物は、多形性を示すことがありうる。本発明が、ラセミ体、光学活性体、多形体または立体異性体の形またはそれらの混合物をいずれも包含し、それら形が、ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害に有用な性質を有するということは理解されるはずであり、光学活性な形を（例えば、再結晶法によるラセミ体の分割によって、光学活性出発物質からの合成によって、キラル合成によって、酵素的分割によって、バイオトランスフォーメーションによって、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離によって）製造する方法、およびＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害について以下に記載の標準試験によって効力を決定する方法は、当該技術分野において周知である。
【００４０】
明確にするために、本発明の化合物は、式（Ｉ）または式（Ｉ’）および本明細書中に開示されるいずれかの実施例または態様中に存在する原子の同位体をすべて包含する。例えば、Ｈ（または水素）は、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）を含めた水素のいずれかの同位体形であり；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃを含めた炭素のいずれかの同位体形であり；Ｏは、１６Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏを含めた酸素のいずれかの同位体形であり；Ｎは、１３Ｎ、１４Ｎおよび１５Ｎを含めた窒素のいずれかの同位体形であり；Ｐは、３１Ｐおよび３２Ｐを含めたリンのいずれかの同位体形であり；Ｓは、３２Ｓおよび３５Ｓを含めた硫黄のいずれかの同位体形であり；Ｆは、１９Ｆおよび１８Ｆを含めたフッ素のいずれかの同位体形であり；Ｃｌは、３５Ｃｌ、３７Ｃｌおよび３６Ｃｌを含めた塩素のいずれかの同位体形である。好ましい態様において、式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物は、それらの中の原子の豊富に天然に存在する異性体を含む。しかしながら、特定の状況において、通常はあまり豊富に存在しないと考えられる特定の同位体の一つまたはそれを超える原子を豊富にすることが望まれる。例えば、１Ｈは、通常は、９９．９８％より大で豊富に存在すると考えられる；しかしながら、本発明の化合物は、Ｈが存在する一つまたはそれを超える位置において２Ｈまたは３Ｈを豊富にすることができる。式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物の具体的な態様において、例えば、水素の重水素同位体を豊富にした場合、「Ｄ」という記号を用いて、重水素の豊富さを示す。一つの態様において、本発明の化合物の放射性同位体、例えば、３Ｈおよび１４Ｃを豊富にした場合、それらは、薬物および／または基質の組織分布検定において有用でありうる。本発明が、ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVを阻害するこのような同位体形をすべて包含するということは理解されるはずである。
【００４１】
更に、式（Ｉ）または式（Ｉ’）を有する特定の化合物およびそれらの塩は、溶媒和の形で、更には、非溶媒和の形で、例えば、水和した形などで存在しうるということは理解されるはずである。本発明が、ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVを阻害するこのような溶媒和の形をすべて包含するということは理解されるはずである。
【００４２】
本明細書中に挙げられる特定の置換基および基の具体的な且つ適する意味は、次の通りである。これら意味は、本明細書中の前にまたは以下に開示されるいずれかの定義および態様について、適所で用いることができる。疑わしさを免れるために、述べられる種類は各々、本発明の具体的な且つ独立した側面である。
【００４３】
一つの態様において、本発明の化合物は、式（Ｉａ）：
【００４４】
【化７】
2011522026.tif 000009
【００４５】
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１３、Ｒ１５、ｍおよびｐは、式（Ｉ）の場合のように定義される）
またはその薬学的に許容しうる塩で表される。
【００４６】
別の態様において、本発明の化合物は、式（Ｉａ’）：
【００４７】
【化８】
2011522026.tif 000010
【００４８】
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ１３、Ｒ１５、ｍおよびｐは、式（Ｉ’）の場合のように定義される）
またはその薬学的に許容しうる塩で表される。
【００４９】
別の態様において、その化合物は、式（Ｉｂ）：
【００５０】
【化９】
2011522026.tif 000011
【００５１】
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１３、Ｒ１５、ｍおよびｐは、式（Ｉ）の場合のように定義される）
またはその薬学的に許容しうる塩で表される。
【００５２】
別の態様において、その化合物は、式（Ｉｂ’）：
【００５３】
【化１０】
2011522026.tif 000012
【００５４】
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ１３、Ｒ１５、ｍおよびｐは、式（Ｉ’）の場合のように定義される）
またはその薬学的に許容しうる塩で表される。
【００５５】
別の態様において、本発明は、ＸがＣＨである式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、ＸがＮである式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物を提供する。
【００５６】
別の態様において、本発明は、ＸがＣＲ４であり、そしてＲ４が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシである式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物を提供する。
【００５７】
別の態様において、本発明は、Ｒ１がＣ１−６アルキルである式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物を提供する。例えば、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルである。具体的な態様において、Ｒ１はエチルである。
【００５８】
別の態様において、本発明は、Ｒ２が水素である式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｒ２がＣ１−６アルキルである式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物を提供する。例えば、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルである。
【００５９】
別の態様において、本発明は、Ｒ３が５員ヘテロアリールであり；そしてここにおいて、そのヘテロアリールは、一つまたはそれを超えるＲ１０で一つまたはそれ超える炭素原子上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロアリールが＝Ｎ−または−Ｓ−部分を含有する場合、その窒素は、一つのオキソ基で置換されていてもよく、そしてその硫黄は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロアリールが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１１より選択される基で置換されていてもよい、式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物を提供する。この態様の一つの側面において、Ｒ１０は、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメチルおよびピリジニルから成る群より選択される。この態様の別の側面において、Ｒ１１はメチルである。
【００６０】
別の態様において、本発明は、Ｒ３がチアゾリルであり；そしてここにおいて、そのチアゾリルは、一つまたはそれを超えるＲ１０で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、チアゾリルの＝Ｎ−は、一つのオキソ基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、チアゾリルの−Ｓ−は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよい式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物を提供する。この態様の一つの側面において、Ｒ１０は、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメチルおよびピリジニルから成る群より選択される。この態様の別の側面において、Ｒ１１はメチルである。
【００６１】
別の態様において、本発明は、Ｒ３が１，３，４−オキサジアゾリルであり；そしてここにおいて、その１，３，４−オキサジアゾリルは、一つまたはそれを超えるＲ１０で一つまたはそれを超える炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、１，３，４−オキサジアゾリルの＝Ｎ−は、各々独立して、一つのオキソ基で置換されていてもよい式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物を提供する。この態様の一つの側面において、Ｒ１０は、メチル、フェニル、トリフルオロメチルおよびピリジニルから成る群より選択される。この態様の別の側面において、Ｒ１１はメチルである。
【００６２】
別の態様において、本発明は、Ｒ３が１Ｈ−ピラゾリルであり；そしてここにおいて、その１Ｈ−ピラゾリルは、一つまたはそれを超えるＲ１０で一つまたはそれを超える炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、１Ｈ−ピラゾリルの＝Ｎ−は、一つのオキソ基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、１Ｈ−ピラゾリルの−ＮＨ−部分は、Ｒ１１より選択される基で置換されていてもよい式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物を提供する。この態様の一つの側面において、Ｒ１０は、メチル、フェニル、トリフルオロメチルおよびピリジニルから成る群より選択される。この態様の別の側面において、Ｒ１１はメチルである。
【００６３】
別の態様において、本発明は、Ｒ３が１，３−ベンゾチアゾリルであり；そしてここにおいて、その１，３−ベンゾチアゾリルは、一つまたはそれを超えるＲ１０で一つまたはそれを超える炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、１，３−ベンゾチアゾリルの＝Ｎ−は、一つのオキソ基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、１，３−ベンゾチアゾリルの−Ｓ−は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよい式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物を提供する。この態様の一つの側面において、Ｒ１０は、メチル、フェニル、トリフルオロメチルおよびピリジニルから成る群より選択される。この態様の別の側面において、Ｒ１１はメチルである。
【００６４】
別の態様において、本発明は、Ｒ３が、Ｃ６−１４アリールであって、一つまたはそれを超えるＲ１０で一つまたはそれを超える炭素原子上に置換されていてもよいものである式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物を提供する。
【００６５】
別の態様において、本発明は、Ｒ３が、４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル、４−エチルチアゾール−２−イルまたは４−フェニルチアゾール−２−イルである式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物を提供する。
【００６６】
別の態様において、本発明は、Ｒ５が−ＯＨである式（Ｉ）で表される化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｒ５’が−ＯＨである式（Ｉ’）で表される化合物を提供する。
【００６７】
別の態様において、本発明は、Ｒ５がＣ１−６アルコキシであり、ここにおいて、そのＣ１−６アルコキシ基は、Ｒ１４より独立して選択される一つまたはそれを超えるもので一つまたはそれを超える炭素原子上に置換されていてもよい式（Ｉ）で表される化合物を提供する。この態様の一つの側面において、Ｒ１４は、各々の存在について独立して、ヒドロキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２−アミノ、モルホリニル、Ｃ１−６アルコキシ、ピペラジニルおよびＮ−アルキルピペリジニルより選択される。この態様の別の側面において、Ｒ１４は、各々の存在について独立して、ヒドロキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、モルホリノ、メトキシ、ピペラジノおよびＮ−メチルピペリジノより選択される。
【００６８】
別の態様において、本発明は、Ｒ５がＣ１−６アルコキシである式（Ｉ）で表される化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｒ５がエトキシである式（Ｉ）で表される化合物を提供する。
【００６９】
別の態様において、本発明は、Ｒ５’がＣ１−６アルコキシであり、ここにおいて、そのＣ１−６アルコキシ基は、Ｒ１４より独立して選択される一つまたはそれを超えるもので一つまたはそれを超える炭素原子上に置換されていてもよい式（Ｉ’）で表される化合物を提供する。この態様の一つの側面において、Ｒ１４は、各々の存在について独立して、ヒドロキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２−アミノ、モルホリニル、Ｃ１−６アルコキシ、ピペラジニルおよびＮ−アルキルピペリジニルより選択される。この態様の別の側面において、Ｒ１４は、各々の存在について独立して、ヒドロキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、モルホリノ、メトキシ、ピペラジノおよびＮ−メチルピペリジノより選択される。
【００７０】
別の態様において、本発明は、Ｒ５’がＣ１−６アルコキシである式（Ｉ’）で表される化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｒ５’がエトキシである式（Ｉ’）で表される化合物を提供する。
【００７１】
別の態様において、本発明は、Ｒ５が、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノであり、ここにおいて、そのＣ１−６アルキル基は、各々独立して、Ｒ１４より独立して選択される一つまたはそれを超えるもので一つまたはそれを超える炭素原子上に置換されていてもよい式（Ｉ）で表される化合物を提供する。この態様の一つの側面において、Ｒ１４は、各々の存在について独立して、ヒドロキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２−アミノ、モルホリニル、Ｃ１−６アルコキシ、ピペラジニルおよびＮ−アルキルピペリジニルより選択される。この態様の別の側面において、Ｒ１４は、各々の存在について独立して、ヒドロキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、モルホリノ、メトキシ、ピペラジノおよびＮ−メチルピペリジノより選択される。
【００７２】
別の態様において、本発明は、Ｒ５が、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノである式（Ｉ）で表される化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｒ５’が、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノであり、ここにおいて、そのＣ１−６アルキル基は、各々独立して、Ｒ１４より独立して選択される一つまたはそれを超えるもので一つまたはそれを超える炭素原子上に置換されていてもよい式（Ｉ’）で表される化合物を提供する。この態様の一つの側面において、Ｒ１４は、各々の存在について独立して、ヒドロキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２−アミノ、モルホリニル、Ｃ１−６アルコキシ、ピペラジニルおよびＮ−アルキルピペリジニルより選択される。この態様の別の側面において、Ｒ１４は、各々の存在について独立して、ヒドロキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、モルホリノ、メトキシ、ピペラジノおよびＮ−メチルピペリジノより選択される。
【００７３】
別の態様において、本発明は、Ｒ５’が、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノである式（Ｉ’）で表される化合物を提供する。
【００７４】
別の態様において、本発明は、Ｒ５が、−ＯＨ、エトキシ、Ｎ−メチルアミノおよびＮ−エチルアミノから成る群より選択される式（Ｉ）で表される化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｒ５’が、−ＯＨ、エトキシ、Ｎ−メチルアミノおよびＮ−エチルアミノから成る群より選択される式（Ｉ’）で表される化合物を提供する。
【００７５】
別の態様において、本発明は、Ｒ５’が−ＮＲａＲｂであり、そしてＲａまたはＲｂの一方がＣ１−６アルキルであり且つもう一方が水素であり、ここにおいて、そのＣ１−６アルキルは、Ｒ１４より独立して選択される一つまたはそれを超えるもので一つまたはそれを超える炭素原子上に置換されていてもよい式（Ｉ’）で表される化合物を提供する。この態様の一つの側面において、Ｒ１４は、各々の存在について独立して、ヒドロキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２−アミノ、モルホリニル、Ｃ１−６アルコキシ、ピペラジニルおよびＮ−アルキルピペリジニルより選択される。この態様の別の側面において、Ｒ１４は、各々の存在について独立して、ヒドロキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、モルホリノ、メトキシ、ピペラジノおよびＮ−メチルピペリジノより選択される。
【００７６】
別の態様において、本発明は、Ｒ５’が−ＮＲａＲｂであり、そしてＲａまたはＲｂの一方がＣ３−６シクロアルキルであり且つもう一方が水素であり、ここにおいて、そのシクロアルキルは、Ｒ１４より独立して選択される一つまたはそれを超えるもので一つまたはそれを超える炭素原子上に置換されていてもよい式（Ｉ’）で表される化合物を提供する。
【００７７】
別の態様において、Ｒ５’は−ＮＲａＲｂであり；ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に、複素環を形成し、ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、Ｒ１４より独立して選択される一つまたはそれを超えるもので一つまたはそれを超える炭素原子上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが＝Ｎ−または−Ｓ−部分を含有する場合、その窒素は、一つのオキソ基で置換されていてもよく、そしてその硫黄は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２２より選択される基で置換されていてもよい。この態様の一つの側面において、Ｒ１４は、各々の存在について独立して、ヒドロキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２−アミノ、モルホリニル、Ｃ１−６アルコキシ、ピペラジニルおよびＮ−アルキルピペリジニルより選択される。この態様の別の側面において、Ｒ１４は、各々の存在について独立して、ヒドロキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、モルホリノ、メトキシ、ピペラジノおよびＮ−メチルピペリジノより選択される。この態様の別の側面において、Ｒ２２は、各々の存在について独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルおよびＣ１−６アルカノイルより選択される。この態様の別の側面において、Ｒ２２は、各々の存在について独立して、メチル、メチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルおよびアセチルより選択される。
【００７８】
別の態様において、本発明は、Ｒ５’が、メチルアミノ、Ｎ−シクロプロピルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−アミノ、Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エチル］−アミノ、Ｎ−（２−モルホリノエチル）−アミノ、Ｎ−［１−（メトキシメチル）−２−メトキシエチル］−アミノ、Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル］−アミノ、Ｎ−［２−（４−メチルピペラジノ）−エチル］−アミノ、Ｎ−（２−ピペラジノエチル）−アミノ、４−アセチルピペラジノ、４−メチルスルホニルピペラジノ、４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジノおよび４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−ピペラジノから成る群より選択される式（Ｉ’）で表される化合物を提供する。
【００７９】
別の態様において、本発明は、Ｒ５が、−ＯＨ、エトキシ、メチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−アミノ、Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エチル］−アミノ、Ｎ−（２−モルホリノエチル）−アミノ、Ｎ−［１−（メトキシメチル）−２−メトキシエチル］−アミノ、Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル］−アミノ、Ｎ−［２−（４−メチルピペラジノ）−エチル］−アミノおよびＮ−（２−ピペラジノエチル）−アミノから成る群より選択される式（Ｉ）で表される化合物を提供する。
【００８０】
別の態様において、本発明は、Ｒ５’が、メチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−アミノ、Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エチル］−アミノ、Ｎ−（２−モルホリノエチル）−アミノ、Ｎ−［１−（メトキシメチル）−２−メトキシエチル］−アミノ、Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル］−アミノ、Ｎ−［２−（４−メチルピペラジノ）−エチル］−アミノおよびＮ−（２−ピペラジノエチル）−アミノから成る群より選択される式（Ｉ’）で表される化合物を提供する。
【００８１】
別の態様において、本発明は、Ｒ５’が、４−アセチルピペラジノ、４−メチルスルホニルピペラジノ、４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジノおよび４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−ピペラジノから成る群より選択される式（Ｉ’）で表される化合物を提供する。
【００８２】
別の態様において、本発明は、Ｒ６が、Ｃ１−６アルキルであって、Ｒ１６より独立して選択される一つまたはそれを超えるもので一つまたはそれを超える炭素原子上に置換されているものである式（Ｉ）で表される化合物を提供する。この態様の一つの側面において、Ｒ１６は、各々の存在について独立して、−ＯＨ、フルオロ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、メチルスルファニル、メチルスルホニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、２−オキソピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、およびフェニルであって、一つまたはそれを超えるハロで置換されていてもよいもの、イソオキサゾリル、ピリジニルおよびシクロプロピルから成る群より選択される。この態様の別の側面において、Ｒ１６は、各々の存在について独立して、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよびカルボキシより選択される。この態様の別の側面において、Ｒ１６は、各々の存在について独立して、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシおよびカルボキシより選択される。
【００８３】
別の態様において、本発明は、Ｒ６’が、Ｃ１−６アルキルであって、Ｒ１６より独立して選択される一つまたはそれを超えるもので一つまたはそれを超える炭素原子上に置換されているものである式（Ｉ’）で表される化合物を提供する。この態様の一つの側面において、Ｒ１６は、各々の存在について独立して、−ＯＨ、カルボキシ、フルオロ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、メチルスルファニル、メチルスルホニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、２−オキソピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびフェニルから成る群より選択される。この態様の別の側面において、Ｒ１６は、各々の存在について独立して、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよびカルボキシより選択される。この態様の別の側面において、Ｒ１６は、各々の存在について独立して、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシおよびカルボキシより選択される。
【００８４】
別の態様において、本発明は、Ｒ６’が、Ｃ３−６カルボシクリル−Ｃ１−６アルキレンであって、一つまたはそれを超えるＲ１６で一つまたはそれを超える炭素原子上に置換されていてよいものである式（Ｉ’）で表される化合物を提供する。
【００８５】
別の態様において、本発明は、Ｒ６’が、非置換Ｃ３−６カルボシクリル−Ｃ１−６アルキレンである式（Ｉ’）で表される化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｒ６’が、シクロプロピルメチルまたはベンジルである式（Ｉ’）で表される化合物を提供する。
【００８６】
別の態様において、本発明は、Ｒ６’が、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキレンであって、一つまたはそれを超えるＲ１６で一つまたはそれを超える炭素原子上に置換されていてよいものであり；ここにおいて、このヘテロシクリルが＝Ｎ−または−Ｓ−部分を含有する場合、その窒素は、一つのオキソ基で置換されていてもよく、そしてその硫黄は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１７’より選択される基で置換されていてもよい式（Ｉ’）で表される化合物を提供する。この態様の一つの側面において、Ｒ１６は、各々の存在について独立して、オキソ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよびカルボキシより選択される。この態様の別の側面において、Ｒ１６は、各々の存在について独立して、オキソ、シクロプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシおよびカルボキシより選択される。この態様の別の側面において、Ｒ１６は、各々の存在について独立して、オキソおよびシクロプロピルより選択される。この態様の別の側面において、Ｒ１７’は、各々の存在について独立して、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−６）アルキレン、Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノより選択される。この態様の別の側面において、Ｒ１７’は、各々の存在について独立して、２−（メチルスルホニル）−エチル、１−メチルピロール−２−イルメチル、２，２−ジメチルプロピル、２−モルホリノエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−エチル、３−モルホリノ−２，２−ジメチルプロピル、２−ヒドロキシエチル、メチル、エチル、ピリジン−４−イルメチルおよびテトラヒドロフラン−２−イルメチルより選択される。この態様の別の側面において、Ｒ１７’は、各々の存在について独立して、Ｃ１−６アルキルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルケンより選択される。この態様の別の側面において、Ｒ１７’は、各々の存在について独立して、メチル、エチル、テトラヒドロフランメチル、２−ヒドロキシエチルおよび２−モルホリノエチルより選択される。
【００８７】
別の態様において、本発明は、Ｒ６が、カルボシクリルであって、一つまたはそれを超えるＲ１６で一つまたはそれを超える炭素原子上に置換されていてよいものである式（Ｉ）で表される化合物を提供する。この態様の一つの側面において、Ｒ１６は、各々の存在について独立して、オキソ、Ｃ３−６シクロアルキル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよびカルボキシより選択される。この態様の別の側面において、Ｒ１６は、各々の存在について独立して、オキソ、シクロプロピル、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシおよびカルボキシより選択される。この態様の別の側面において、Ｒ１６は、各々の存在について独立して、ヒドロキシまたはアミノより選択される。
【００８８】
別の態様において、本発明は、Ｒ６’が、カルボシクリルであって、一つまたはそれを超えるＲ１６で一つまたはそれを超える炭素原子上に置換されていてよいものである式（Ｉ’）で表される化合物を提供する。この態様の一つの側面において、Ｒ１６は、各々の存在について独立して、オキソ、Ｃ３−６シクロアルキル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよびカルボキシより選択される。この態様の別の側面において、Ｒ１６は、各々の存在について独立して、オキソ、シクロプロピル、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシおよびカルボキシより選択される。この態様の別の側面において、Ｒ１６は、各々の存在について独立して、ヒドロキシまたはアミノより選択される。
【００８９】
別の態様において、本発明は、Ｒ６が、ヘテロシクリルであって、一つまたはそれを超えるＲ１６で一つまたはそれを超える炭素原子上に置換されていてよいものであり；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが＝Ｎ−または−Ｓ−部分を含有する場合、その窒素は、一つのオキソ基で置換されていてもよく、そしてその硫黄は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１７より選択される基で置換されていてもよい式（Ｉ）で表される化合物を提供する。この態様の一つの側面において、Ｒ１６は、各々の存在について独立して、オキソ、Ｃ３−６シクロアルキル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよびカルボキシより選択される。この態様の別の側面において、Ｒ１６は、各々の存在について独立して、オキソ、シクロプロピル、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシおよびカルボキシより選択される。この態様の別の側面において、Ｒ１６は、各々の存在について独立して、ヒドロキシまたはアミノより選択される。この態様の別の側面において、Ｒ１７は、各々の存在について独立して、２−（メチルスルホニル）−エチル、２，２−ジメチルプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−エチル、２−ヒドロキシエチル、メチルおよびエチルより選択される。この態様の別の側面において、Ｒ１７は、各々の存在について独立して、Ｃ１−６アルキルより選択される。この態様の別の側面において、Ｒ１７は、各々の存在について独立して、メチル、エチルおよび２−ヒドロキシエチルより選択される。
【００９０】
別の態様において、本発明は、Ｒ６’が、ヘテロシクリルであって、一つまたはそれを超えるＲ１６で一つまたはそれを超える炭素原子上に置換されていてよいものであり；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが＝Ｎ−または−Ｓ−部分を含有する場合、その窒素は、一つのオキソ基で置換されていてもよく、そしてその硫黄は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１７’より選択される基で置換されていてもよい式（Ｉ’）で表される化合物を提供する。この態様の一つの側面において、Ｒ１６は、各々の存在について独立して、オキソ、Ｃ３−６シクロアルキル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよびカルボキシより選択される。この態様の別の側面において、Ｒ１６は、各々の存在について独立して、オキソ、シクロプロピル、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシおよびカルボキシより選択される。この態様の別の側面において、Ｒ１６は、各々の存在について独立して、ヒドロキシまたはアミノより選択される。この態様の別の側面において、Ｒ１７’は、各々の存在について独立して、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−６）アルキレン、Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノより選択される。この態様の別の側面において、Ｒ１７’は、各々の存在について独立して、２−（メチルスルホニル）−エチル、１−メチルピロール−２−イルメチル、２，２−ジメチルプロピル、２−モルホリノエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−エチル、３−モルホリノ−２，２−ジメチルプロピル、２−ヒドロキシエチル、メチル、エチル、ピリジン−４−イルメチルおよびテトラヒドロフラン−２−イルメチルより選択される。この態様の別の側面において、Ｒ１７’は、各々の存在について独立して、Ｃ１−６アルキルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルケンより選択される。この態様の別の側面において、Ｒ１７’は、各々の存在について独立して、メチル、エチル、テトラヒドロフランメチル、２−ヒドロキシエチルおよび２−モルホリノエチルより選択される。
【００９１】
別の態様において、本発明は、Ｒ６が水素である式（Ｉ）で表される化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｒ６が、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである式（Ｉ）で表される化合物を提供する。
【００９２】
別の態様において、本発明は、Ｒ６が、３〜６個の環原子を有する非芳香族ヘテロシクリルであり；ここにおいて、このヘテロシクリルは、一つまたはそれを超えるＲ１６で一つまたはそれを超える炭素原子上に置換されていてよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが＝Ｎ−または−Ｓ−部分を含有する場合、その窒素は、一つのオキソ基で置換されていてもよく、そしてその硫黄は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１７より選択される基で置換されていてもよい式（Ｉ）で表される化合物を提供する。
【００９３】
別の態様において、本発明は、Ｒ１３およびＲ６が、介在する環原子と一緒に、５員または６員の縮合ヘテロシクリルを形成する式（Ｉ）で表される化合物を提供する。この態様の一つの側面において、本発明の化合物は、式（Ｉｃ）：
【００９４】
【化１１】
2011522026.tif 000013
【００９５】
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１５、ｍおよびｐは、式（Ｉ）の場合のように定義される）
またはその薬学的に許容しうる塩で表される。
【００９６】
別の態様において、本発明は、Ｒ１３およびＲ６’が、介在する環原子と一緒に、５員または６員の縮合ヘテロシクリルを形成する式（Ｉ’）で表される化合物を提供する。この態様の一つの側面において、本発明の化合物は、式（Ｉｃ’）：
【００９７】
【化１２】
2011522026.tif 000014
【００９８】
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５’、Ｒ１５、ｍおよびｐは、式（Ｉ’）の場合のように定義される）
またはその薬学的に許容しうる塩で表される。
【００９９】
別の態様において、本発明は、Ｒ６が、水素、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エチル、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、モルホリン−３−イルメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、１−（２−メシルエチル）−ピペリジン−３−イル、１−（２，２−ジメチルプロピル）−ピペリジン−３−イル、１−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エチル］−ピペリジン−３−イル、２−ヒドロキシエチル、エチル、３−メトキシプロピル、メチル、シクロプロピル、イソプロピル、３−メチルブチル、プロピル、シクロプロピルメチル、２−ヒドロキシエチル、１−メトキシメチル−２−メトキシエチル、１−メチルアゼチジン−３−イル、ベンジル、３−ヒドロキシプロピル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、イソブチル、２−メトキシエチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、１−エチル−２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシメチル−３−メチルブチル、１−カルボキシ−２−メチルプロピル、１−メトキシメチル−２−メチルプロピル、ピロリジン−１−イルエチル、１−ヒドロキシメチル−２−メチルブチル、ピリジン−３−イルメチル、２−メトキシエチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチルプロピル、５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１−メチルイミダゾール−４−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、１−ヒドロキシメチル−プロピル、４−メチルピペラジン−１−イルエチル、１−メチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エチル、１−メチルピペリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル、１−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシプロピル、１−エチルピロリジン−３−イル、４−ヒドロキシピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、１−ヒドロキシメチル−エチル、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン−３−イルメチル、２−アミノシクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエチル、１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシメチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチル、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−３−イル、ピロリジン−３−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−３−イル、１−エチルピロリジン−３−イル、１−エチルピペリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−３−イルおよび１−エチルピペリジン−３−イルメチルより選択される式（Ｉ）で表される化合物を提供する。
【０１００】
別の態様において、本発明は、Ｒ６’が、水素、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エチル、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、モルホリン−３−イルメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、１−（２−メシルエチル）−ピペリジン−３−イル、１−（１−メチルピロール−２−イルメチル）−ピペリジン−３−イル、１−（２，２−ジメチルプロピル）−ピペリジン−３−イル、１−（２−モルホリノエチル）−ピロリジン−３−イルメチル、１−（２−モルホリノエチル）−ピペリジン−３−イル、１−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エチル］−ピペリジン−３−イル、１−（２，２−ジメチル−３−モルホリノプロピル）−ピペリジン−３−イル、２−ヒドロキシエチル、エチル、３−メトキシプロピル、メチル、シクロプロピル、３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−プロピル、イソプロピル、３−メチルブチル、プロピル、シクロプロピルメチル、２−ヒドロキシエチル、１−メトキシメチル−２−メトキシエチル、１−メチルアゼチジン−３−イル、ベンジル、３−ヒドロキシプロピル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、イソブチル、２−メトキシエチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、１−エチル−２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシメチル−３−メチルブチル、１−カルボキシ−２−メチルプロピル、１−メトキシメチル−２−メチルプロピル、ピロリジン−１−イルエチル、１−ヒドロキシメチル−２−メチルブチル、ピリジン−３−イルメチル、２−メトキシエチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチルプロピル、５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１−メチルイミダゾール−４−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、１−ヒドロキシメチル−プロピル、４−メチルピペラジン−１−イルエチル、１−メチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エチル、１−メチルピペリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル、１−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシプロピル、１−エチルピロリジン−３−イル、４−ヒドロキシピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、１−ヒドロキシメチル−エチル、１−（ピリジン−４−イルメチル）−ピペリジン−３−イル、１−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ピロリジン−３−イルメチル、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン−３−イルメチル、２−アミノシクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエチル、１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシメチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチル、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−３−イル、ピロリジン−３−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−３−イル、１−エチルピロリジン−３−イル、１−エチルピペリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、１−エチルピペリジン−３−イルメチルより選択される式（Ｉ’）で表される化合物を提供する。
【０１０１】
別の態様において、本発明は、Ｒ６が、メチル、エチル、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル、２−メチルプロパン−１−イル、３−メチルブタン−１−イル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ベンジル、ピリジン−３−イルメチル、３−メトキシプロパン−１−イル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）−エチル、３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−プロパン−１−イル、１，３−ジメトキシプロパン−２−イルおよび１−メチルアゼチジン−３−イルから成る群より選択される式（Ｉ）で表される化合物を提供する。
【０１０２】
別の態様において、本発明は、Ｒ１３が水素である式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、ｍが０である式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物を提供する。
【０１０３】
別の態様において、本発明は、ｍが０であり、そしてＸがＣＨである式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、ｍが０であり、そしてＸがＮである式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物を提供する。
【０１０４】
別の態様において、本発明は、ｍが１である式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、ｐが０である式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物を提供する。
【０１０５】
別の態様において、本発明は、ｐが１である式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物を提供する。
具体的な態様において、本発明は、
ＸがＣＨであり；
Ｒ１がＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３がチアゾリルであり；ここにおいて、そのチアゾリルは、一つまたはそれを超えるＲ１０で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ５が、−ＯＨ、エトキシ、Ｎ−メチルアミノまたはＮ−エチルアミノであり；
Ｒ６が、Ｃ１−６アルキルであって、一つまたはそれを超えるＲ１６で一つまたはそれを超える炭素原子上に置換されていてよいものであり；
Ｒ１０が、トリフルオロメチル、エチルまたはフェニルであり；
Ｒ１３が水素であり；
Ｒ１６が、各々の存在について独立して、−ＯＨ、フルオロ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、メチルスルファニル、メチルスルホニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、２−オキソピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フェニルであって、一つまたはそれを超えるハロで置換されていてもよいもの、イソオキサゾリル、ピリジニルおよびシクロプロピルから成る群より選択され；
ｍが０であり；そして
ｐが０である、上記の構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
【０１０６】
具体的な態様において、本発明は、
ＸがＣＨであり；
Ｒ１がＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３がチアゾリルであり；ここにおいて、そのチアゾリルは、一つまたはそれを超えるＲ１０で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ５’が、−ＯＨ、エトキシ、Ｎ−メチルアミノまたはＮ−エチルアミノであり；
Ｒ６’が、Ｃ１−６アルキルであって、一つまたはそれを超えるＲ１６で一つまたはそれを超える炭素原子上に置換されていてよいものであり；
Ｒ１０が、トリフルオロメチル、エチルまたはフェニルであり；
Ｒ１３が水素であり；
Ｒ１６が、各々の存在について独立して、−ＯＨ、フルオロ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、メチルスルファニル、メチルスルホニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、２−オキソピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フェニルであって、一つまたはそれを超えるハロで置換されていてもよいもの、イソオキサゾリル、ピリジニルおよびシクロプロピルから成る群より選択され；
ｍが０であり；そして
ｐが０である、上記の構造式（Ｉ’）を有する化合物を提供する。
【０１０７】
具体的な態様において、本発明は、
ＸがＣＨであり；
Ｒ１がエチルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３がチアゾリルであり；ここにおいて、そのチアゾリルは、一つまたはそれを超えるＲ１０で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ５が、−ＯＨ、エトキシ、Ｎ−メチルアミノまたはＮ−エチルアミノであり；
Ｒ６が、Ｃ１−６アルキルであって、一つまたはそれを超えるＲ１６で一つまたはそれを超える炭素原子上に置換されていてよいものであり；
Ｒ１０がトリフルオロメチルであり；
Ｒ１３が水素であり；
Ｒ１６が、各々の存在について独立して、−ＯＨまたはＣ１−６アルコキシより選択され；
ｍが０であり；そして
ｐが０である、上記の構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
【０１０８】
具体的な態様において、本発明は、
ＸがＣＨであり；
Ｒ１がエチルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３がチアゾリルであり；ここにおいて、そのチアゾリルは、一つまたはそれを超えるＲ１０で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ５’が、−ＯＨ、エトキシ、Ｎ−メチルアミノまたはＮ−エチルアミノであり；
Ｒ６’が、Ｃ１−６アルキルであって、一つまたはそれを超えるＲ１６で一つまたはそれを超える炭素原子上に置換されていてよいものであり；
Ｒ１０がトリフルオロメチルであり；
Ｒ１３が水素であり；
Ｒ１６が、各々の存在について独立して、−ＯＨまたはＣ１−６アルコキシより選択され；
ｍが０であり；そして
ｐが０である、上記の構造式（Ｉ’）を有する化合物を提供する。
【０１０９】
本発明の具体的な化合物は、実施例の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩であり、それらは各々、本発明のもう一つの独立した側面を提供する。
別の態様において、本発明は、医薬組成物であって、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と、式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１１０】
もう一つの側面において、本発明は、式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を製造する方法を提供するが、ここにおいて、下のスキーム中の可変基は、特に断らない限り、式（Ｉ）または式（Ｉ’）に定義の通りである。概して、式（Ｉ）の化合物は、スキームＩおよびスキームＩＩに示されるように、ボロン酸エステルまたは酸誘導体（ｉ）または（iv）およびハロ誘導体（ii）または（iii）の、パラジウムで触媒される鈴木カップリング反応によって製造することができる。同様に、式（Ｉ’）の化合物は、スキームＩ’およびスキームＩＩ’に示されるように、ボロン酸エステルまたは酸誘導体（ｉ）または（iv’）およびハロ誘導体（ii’）または（iii）の、パラジウムで触媒される鈴木カップリング反応によって製造することができる。典型的に、そのカップリング反応は、加熱し、そしてＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で行う。
【０１１１】
【化１３】
2011522026.tif 000015
【０１１２】
【化１４】
2011522026.tif 000016
【０１１３】
【化１５】
2011522026.tif 000017
【０１１４】
【化１６】
2011522026.tif 000018
【０１１５】
ボロン酸エステル誘導体は、ハロ誘導体を、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）などの二ホウ素化合物と一緒に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリドの存在下において有機溶媒中で加熱することによって製造することができる。
【０１１６】
中間体（ii）、（ii’）、（iv）および（iv’）中のＲ５またはＲ５’は、典型的に、鈴木カップリング反応中に概して安定であるアルコキシ基である。Ｒ５またはＲ５’は、カップリング反応後に、生成物を、水、アルコール、またはアルコールおよび有機溶媒の混合物（例えば、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ）などのプロトン性溶媒中において強塩基で処理することによって、−ＯＨ基へ変換することができる。Ｒ５またはＲ５’は、エステル誘導体をアミノ、Ｎ−アルキルアミノまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノと、そのままでまたはアルコールなどの溶媒中で加熱することによって、アミノ、Ｎ−アルキルアミノまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノへ変換することができる。
【０１１７】
本発明の化合物の尿素部分は、アミン誘導体からの鈴木カップリング反応の前かまたは後に、イソシアネート誘導体から製造することができる。鈴木カップリング反応を、尿素形成の前に行う場合、そのアミンを、アミン保護基で保護する。尿素誘導体を形成時に、イソシアネート誘導体（vi）は、典型的に、スキームＩＩＩに示されるように、有機溶媒中でアミン誘導体（ｖ）と一緒にし、そして加熱する。その溶媒は、水性、有機、または水性混和性有機溶媒および水の混合物でありうる。
【０１１８】
【化１７】
2011522026.tif 000019
【０１１９】
Ｒ３が、アリールまたはヘテロアリールである場合、鈴木カップリング反応を用いて、スキームIVに示されるように、それを環Ａへ結合させることができる。スキームIVは、環Ａを１，４−ジヒドロキノリン環へ連結するカップリング反応の前に存在するＲ３のカップリング反応を示すが、それら反応は、別の順序で行いうると考えられる。基Ｒ３を、１，４−ジヒドロキノリン環を結合するカップリング反応の前に結合させる場合、環Ａは、それを１−ブロモピロリジン−２，５−ジオンと一緒に加熱することによって臭素化して、スキームIIに示される鈴木カップリング反応のための基質を形成することができる。
【０１２０】
【化１８】
2011522026.tif 000020
【０１２１】
或いは、Ｒ３がヘテロシクリルである場合、それは、エステル誘導体から、１，４−ジヒドロキノリン環の環Ａへのカップリングの前かまたは後に製造することができる。例えば、Ｒ３がチアゾリル基である場合、エステル誘導体（xiii）は、アルコール中のアンモニア溶液でそれを処理することによって、アミド（xiv）へ変換することができる。次に、アミド誘導体（xiv）は、そのアミドをローソン試薬（Lawessons）試薬で処理することによって、チオアミド（xv）へ変換することができる。次に、チオアミド（xv）を、α−ハロケトンまたはα−ハロアルデヒド（xvi）と一緒に加熱後、トリフルオロ酢酸などの酸で処理して、チアゾール（xvii）を形成する（スキームＶを参照されたい）。チアゾール環は、スキームＶの場合、１，４−ジヒドロキノリン環を結合する鈴木カップリング反応の前に製造されるが、それは、１，４−ジヒドロキノリン環へのエステル誘導体のカップリング反応後に製造することもありうると考えられる。
【０１２２】
【化１９】
2011522026.tif 000021
【０１２３】
Ｒ３がテトラゾリルである場合、それは、スキームVIに示されるように、シアノ誘導体をアジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウムと一緒に溶媒中で加熱することによって製造することができる。テトラゾリル基Ｒ３は、１，４−ジヒドロキノリン環の環Ａへのカップリングの前かまたは後に、スキームVIに示される反応によって製造することができる。
【０１２４】
【化２０】
2011522026.tif 000022
【０１２５】
Ｒ３が１，３，４−オキサジアゾリル基である場合、それは、エステル誘導体（xx）から、そのエステルを塩基で処理してカルボン酸（xxi）を形成することによって製造することができる。次に、カルボン酸（xxi）を、アミドカップリング試薬ＨＡＴＵの存在下でヒドラジド誘導体（xxii）へカップリングさせて、ジヒドラジド誘導体（xxiii）を形成する。次に、そのジヒドラジド（xxiii）を、非プロトン性有機溶媒中、過剰量の非プロトン性塩基の存在下においてトリフェニルホスフィンで処理して、スキームVIIに示されるように、基Ｒ３が１，３，４−オキサジアゾリルである化合物（xxiv）を形成する。１，３，４−オキサジアゾリル基Ｒ３は、スキームVIIに示される反応によって、１，４−ジヒドロキノリン環の環Ａへのカップリングの前かまたは後に製造することができる。
【０１２６】
【化２１】
2011522026.tif 000023
【０１２７】
Ｒ３が１，３，４−チアジアゾリル基である場合、それは、ジヒドラジド誘導体（xxiii）から製造することができる（ジヒドラジド誘導体の製造については、スキームVIIを参照されたい）。そのジヒドラジド誘導体（xxiii）を、五硫化リンおよびヘキサメチルジシロキサンと一緒に有機溶媒中で加熱して、スキームVIIIに示されるように、１，３，４−チアジアゾリル基Ｒ３を有する化合物（xxv）を形成する。１，３，４−チアジアゾリル基Ｒ３は、スキームVIIIに示される反応によって、１，４−ジヒドロキノリン環の環Ａへのカップリングの前かまたは後に製造することができる。
【０１２８】
【化２２】
2011522026.tif 000024
【０１２９】
Ｒ３が、２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリルまたは２−チオキソ−１，３，４−オキサジアゾリル基である場合、それは、カルボン酸（xxi）から製造することができる（カルボン酸誘導体の製造については、スキームVIIを参照されたい）。そのカルボン酸誘導体（xxi）を、ヒドラジン水和物と一緒にアルコール中で加熱して、ヒドラジド誘導体（xxvi）を形成する。次に、ヒドラジド誘導体（xxvi）を、非プロトン性塩基の存在下の非プロトン性溶媒中においてカルボニルジイミダゾールまたはジ（１−Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタンチオン（xxvii）と反応させて、スキームIXに示されるように、２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル基または２−チオキソ−１，３，４−オキサジアゾリル基Ｒ３を有する化合物（xxviii）を形成する。２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル基または２−チオキソ−１，３，４−オキサジアゾリル基Ｒ３は、スキームIXに示される反応によって、１，４−ジヒドロキノリン環の環Ａへのカップリングの前かまたは後に製造することができる。
【０１３０】
【化２３】
2011522026.tif 000025
【０１３１】
Ｒ３が１，２，４−トリアゾリル基である場合、それは、アミド誘導体（xxix）から、それを１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシエタン（xxx）中で加熱して（xxxi）を形成することによって製造することができる。次に、（xxxi）を、酢酸中においてアセトヒドラジドと一緒に加熱して、スキームＸに示されるように、１，２，４−トリアゾリル基Ｒ３を有する化合物（xxxii）を形成する。１，２，４−トリアゾリル基Ｒ３は、スキームＸに示される反応によって、１，４−ジヒドロキノリン環の環Ａへのカップリングの前かまたは後に製造することができる。
【０１３２】
Ｒ３が１，２，４−オキサジアゾリル基である場合、それは、（xxxi）から、（xxxi）をヒドロキシルアミン塩酸塩と一緒に、ジオキサン中の７０％酢酸中の水酸化ナトリウム溶液中で加熱して、スキームＸに示されるように、Ｒ３が１，２，４−オキサジアゾリル基である化合物（xxxiii）を形成することによって製造することができる。１，２，４−オキサジアゾリル基Ｒ３は、スキームＸに示される反応によって、１，４−ジヒドロキノリン環の環Ａへのカップリングの前かまたは後に製造することができる。
【０１３３】
【化２４】
2011522026.tif 000026
【０１３４】
Ｒ３がイミダゾリル基である場合、それは、シアノ誘導体（xvii）から、そのシアノ誘導体（xvii）をメタノール中のナトリウムメトキシド溶液中において室温で数時間撹拌することによって製造することができる。次に、１，１−ジメトキシ−２−アミノエタン（xxxiv）を、その溶液に加え、そしてそれを加熱して、スキームXIに示されるように、Ｒ３がイミダゾリル基である化合物（xxxv）を生じる。イミダゾリル基Ｒ３は、スキームXIに示される反応によって、１，４−ジヒドロキノリン環の環Ａへのカップリングの前かまたは後に製造することができる。
【０１３５】
【化２５】
2011522026.tif 000027
【０１３６】
１，４−ジヒドロキノリン誘導体（xxxviii）は、（Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロ−５−ハロベンゾイル）アクリル酸アルキルまたは（Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロ−４−ハロベンゾイル）アクリル酸アルキル（xxxvi）から、スキームXIIに示されるように、それを第一級アミン（xxxvii）と一緒に塩基の存在下で加熱することによって製造することができる。
【０１３７】
【化２６】
2011522026.tif 000028
【０１３８】
或いは、１，４−ジヒドロキノリン誘導体（xxxix）は、ジアルキル（アルコキシメチリデン）プロパンジオエート（xli）の存在下においてアニリン（xl）を加熱して中間体（xlii）を形成することによって製造することができる。中間体（lxii）は、溶媒中で約２００℃〜３００℃に加熱するか、またはそれを、Eaton’s試薬などの脱水試薬の存在下においてより低い温度（例えば、約８０℃〜１２０℃）に加熱して、１，４−ジヒドロキノリン誘導体（xxxix）を生じることができる。１，４−ジヒドロキノリン誘導体（xxxix）は、それを、炭酸カリウムなどの塩基の存在下においてアルキルハライドと一緒に加熱することによって、１，４−ジヒドロキノリン誘導体（xxxviii）へ変換することができる。
【０１３９】
【化２７】
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【０１４０】
薬学的に許容しうる塩の形成は、標準的な技法を用いた普通の有機化学者の技術の範囲内である。
本発明の化合物中の特定のいろいろな環置換基は、上述の方法の前かまたは直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入することができるしまたは慣用的な官能基修飾によって生じることができ、そしてそれ自体、本発明の方法側面に包含されるということは理解されるであろう。このような環置換基を導入するのに用いられる試薬は、商業的に入手可能であるかまたは、当該技術分野において知られている方法によって製造される。
【０１４１】
環中への置換基の導入は、式（Ｉ）を有する一つの化合物を、式（Ｉ）を有する別の化合物へと変換することができる。同様に、環中への置換基の導入は、式（Ｉ’）を有する一つの化合物を、式（Ｉ’）を有する別の化合物へと変換することができる。このような反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、置換基の酸化、置換基のエステル化、置換基のアミド化、ヘテロアリール環の形成が含まれる。このような手順のための試薬および反応条件は、当化学技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体的な例には、アルコキシドの導入、ジアゾ化反応後のチオール基、アルコール基、ハロゲン基の導入が含まれる。修飾の例には、アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【０１４２】
当有機化学業者は、上の参考文献およびその中にある実施例、そして更には、本明細書中の実施例中に含まれている且つ論じられている情報を用い且つ適応させて、必要な出発物質および生成物を得ることができるであろう。商業的に入手可能でないとしても、上記のものなどの手順に必要な出発物質は、標準的な有機化学技法；既知の構造的に類似の化合物の合成に類似した技法；または上記の手順または実施例中に記載の手順に類似した技法より選択される手順によって製造することができる。上記のような合成方法のための出発物質の多くは、商業的に入手可能であるおよび／または科学文献に広く報告されている、または科学文献に報告された方法の適応を用いて商業的に入手可能な化合物から製造されうるということが注目される。読者は、更に、反応条件および試薬の一般的な指針について、Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, by Jerry March, published by John Wiley & Sons 1992を参照されたい。
【０１４３】
更に、本明細書中に述べられているいくつかの反応において、化合物中のいずれかの感受性基を保護することが必要でありうる／望まれることがありうるということは理解されるであろう。保護が必要であるまたは望まれる状況は、このような保護に適する方法と同様、当業者に知られている。慣用的な保護基は、標準的な慣例にしたがって用いることができる（詳しい例については、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991を参照されたい）。
【０１４４】
ヒドロキシ基に適する保護基の例は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アロイル基、例えば、ベンゾイル；トリメチルシリルなどのシリル基；またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なるであろう。したがって、例えば、アルカノイル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物などの適する塩基、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムでの加水分解によって除去することができる。或いは、トリメチルシリルなどのシリル基は、例えば、フッ化物でまたは水性酸で除去することができるし；またはベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒の存在下における水素化によって除去することができる。
【０１４５】
アミノ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基；アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル；またはアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なる。したがって、例えば、アルカノイル基またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物などの適する塩基、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムでの加水分解によって除去することができる。或いは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸、またはトリフルオロ酢酸のような適する酸での処理によって除去することができるし、そしてベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって、またはルイス酸、例えば、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去することができる。第一級アミノ基に適する別の保護基は、例えば、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンまたは２−ヒドロキシエチルアミンでの、またはヒドラジンでの処理によって除去することができるフタロイル基である。
【０１４６】
カルボキシ基に適する保護基は、例えば、エステル形成性基、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基での加水分解によって除去することができる、例えば、メチル基またはエチル基；または例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって除去することができる、例えば、ｔ−ブチル基；または例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって除去することができる、例えば、ベンジル基；または例えば、酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒の使用によって除去することができる、例えば、アリル基である。
【０１４７】
それら保護基は、当化学技術分野において周知の慣用的な技法を用いた合成におけるいずれか好都合な段階で除去することができるし、またはそれらは、より後の反応工程または処理中に除去することができる。
【０１４８】
本発明の化合物の光学活性な形が必要とされる場合、それは、上の手順の一つを、（例えば、適する反応工程の不斉誘導によって形成される）光学活性出発物質を用いて行うことによって、または標準法を用いたラセミ体の形の化合物または中間体の分割によって、または（生じた場合の）ジアステレオ異性体のクロマトグラフィー分離によって得ることができる。酵素的技法も、光学活性な化合物および／または中間体の製造に有用でありうる。
【０１４９】
同様に、本発明の化合物の純粋なレギオ異性体が必要とされる場合、それは、純粋なレギオ異性体を出発物質として用いて上の手順の一つを行うことによって、または標準法を用いたレギオ異性体または中間体の混合物の分割によって得ることができる。
【０１５０】
酵素効力試験法
Ｅ．coli ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼ阻害活性：化合物は、大腸菌（E.coli）ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼ活性の阻害について、モリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーン基剤ホスフェート検出検定（Lanzetta, P. A., L. J. Alvarez, P. S. Reinach, and O. A. Candia, 1979, 100: 95-97）を用いて調べることができる。検定は、マルチウェルプレートにおいて、５０ｍＭのHepes 緩衝液ｐＨ７．５、７５ｍＭ酢酸アンモニウム、８．０ｍＭ塩化マグネシウム、０．５ｍＭエチレンジアミン四酢酸、５％グリセロール、１ｍＭの１，４−ジチオ−ＤＬ−トレイトール、２００ｎＭウシ血清アルブミン、１．６μｇ／ｍｌの剪断済みサケ精子ＤＮＡ、４００ｐＭのＥ．coli ＧｙｒＡ、４００ｐＭのＥ．coli ＧｙｒＢ、２５０μＭのＡＴＰおよび化合物をジメチルスルホキシド中に含有する３０μｌの反応中で行うことができる。反応は、１．２ｍＭマラカイトグリーン塩酸塩、８．５ｍＭモリブデン酸アンモニウム四水和物および１Ｍ塩酸を含有する３０μｌのモリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーン検出試薬で停止させることができる。プレートは、吸光度プレートリーダーにおいて６５０ｎｍで読み取ることができ、そして阻害パーセント値は、０％阻害対照としてのジメチルスルホキシド（２％）含有反応および１００％阻害対照としてのＥＤＴＡ含有（２．４μＭ）反応を用いて計算する。各々の化合物についての化合物効力のＩＣ５０測定値は、１０種類の異なった化合物濃度の存在下で行われる反応から決定することができる。
【０１５１】
Ｅ．coli トポイソメラーゼIV  ＡＴＰアーゼ阻害活性：化合物は、３０μｌ反応が、次の、２０ｍＭ  ＴＲＩＳ緩衝液ｐＨ８、５０ｍＭ酢酸アンモニウム、８ｍＭ塩化マグネシウム、５％グリセロール、５ｍＭの１，４−ジチオ−ＤＬ−トレイトール、０．００５％ Brij−３５、５μｇ／ｍｌの剪断済みサケ精子ＤＮＡ、５００ｐＭのＥ．coli ＰａｒＣ、５００ｐＭのＥ．coli ＰａｒＥ、１６０μＭのＡＴＰおよび化合物をジメチルスルホキシド中に含有することを除いて、Ｅ．coli ＧｙｒＢについて上に記載したように、Ｅ．coli トポイソメラーゼIV  ＡＴＰアーゼ活性の阻害について調べることができる。各々の化合物についての化合物効力のＩＣ５０測定値は、１０種類の異なった化合物濃度の存在下で行われる反応から決定することができる。
【０１５２】
本発明の化合物の多くを、Ｅ．coli ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼおよびＥ．coli トポイソメラーゼIV  ＡＴＰアーゼの阻害を測定するための上記の検定と実質的に同様の検定で調べたが、本発明の化合物は、一方または双方の検定において、＜２００μＭのＩＣ５０値を有していた。
【０１５３】
Ｓ．aureus ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼ阻害活性：化合物は、Ｓ．aureus ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼ活性の阻害について、モリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーン基剤ホスフェート検出検定（Lanzetta, P. A., L. J. Alvarez, P. S. Reinach, and O. A. Candia, 1979, 100: 95-97）を用いて調べることができる。検定は、マルチウェルプレートにおいて、５０ｍＭのHepes 緩衝液ｐＨ７．５、７５ｍＭ酢酸アンモニウム、８．０ｍＭ塩化マグネシウム、０．５ｍＭエチレンジアミン四酢酸、５％グリセロール、１．０ｍＭの１，４−ジチオ−ＤＬ−トレイトール、２００ｎＭウシ血清アルブミン、１．０μｇ／ｍｌの剪断済みサケ精子ＤＮＡ、２５０ｐＭのＥ．coli ＧｙｒＡ、２５０ｐＭのＳ．aureus ＧｙｒＢ、２５０μＭのＡＴＰおよび化合物をジメチルスルホキシド中に含有する３０μｌの反応中で行うことができる。反応は、１．２ｍＭマラカイトグリーン塩酸塩、８．５ｍＭモリブデン酸アンモニウム四水和物および１Ｍ塩酸を含有する３０μｌのモリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーン検出試薬で停止させることができる。プレートは、吸光度プレートリーダーにおいて６５０ｎｍで読み取ることができ、そして阻害パーセント値は、０％阻害対照としてのジメチルスルホキシド（２％）含有反応および１００％阻害対照としてのＥＤＴＡ含有（２．４μＭ）反応を用いて計算することができる。各々の化合物についての化合物効力のＩＣ５０測定値は、１０種類の異なった化合物濃度の存在下で行われる反応から決定することができる。
【０１５４】
下の表中の化合物を、Ｓ．aureus ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼの阻害を測定するための上記の検定と実質的に同様の検定で調べたが、それらは、表に示されるように１μＭでＳ．aureus ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼの阻害パーセントを有することが判明した。化合物が二回以上検定された場合、各検定の阻害パーセントが表に示される。
【０１５５】
【表１】
2011522026.tif 000030
【０１５６】
【表２】
2011522026.tif 000031
【０１５７】
【表３】
2011522026.tif 000032
【０１５８】
【表４】
2011522026.tif 000033
【０１５９】
【表５】
2011522026.tif 000034
【０１６０】
細菌感受性試験法
化合物の抗微生物活性について、液体培地中の感受性試験によって調べることができる。化合物は、ジメチルスルホキシド中に溶解させ、そして感受性検定において１０回の二倍希釈で調べることができる。検定に用いられる微生物は、適する寒天培地上で一晩増殖させた後、その微生物の増殖に適当な液体培地中に懸濁させることができる。その懸濁液は、０．５ McFarland でありうるが、更に１０分の１希釈を、同液体培地中で作成して、１００μＬ中の最終微生物懸濁液を調製することができる。プレートは、適当な条件下において３７℃で２４時間インキュベート後、読み取ることができる。最小阻止濃度（Minimum Inhibitory Concentration）（ＭＩＣ）は、増殖を８０％またはそれを超えて減少させることが可能な最低薬物濃度として決定することができる。
【０１６１】
上に匹敵する検定において、実施例９は、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）に対して０．０２μＭのＭＩＣを有した。
本発明のもう一つの特徴により、療法によるヒトまたは動物体の処置方法に用いるための、式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１６２】
一つの態様において、本発明は、ヒトなどの動物の細菌感染を処置する方法であって、その動物またはヒトに、有効量の式（Ｉ）または式（Ｉ’）のいずれか一つを有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１６３】
本発明者は、本発明の化合物が、細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVを阻害し、したがって、それらの抗細菌作用について興味深いということを発見した。本発明の一つの側面において、本発明の化合物は、細菌ＤＮＡジャイレースを阻害し、したがって、それらの抗細菌作用について興味深い。本発明の一つの側面において、本発明の化合物は、トポイソメラーゼIVを阻害し、したがって、それらの抗細菌作用について興味深い。本発明の一つの側面において、本発明の化合物は、ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼIV双方を阻害し、したがって、それらの抗細菌作用について興味深い。したがって、本発明の化合物は、細菌感染を処置するまたは予防する場合に有用である。
【０１６４】
本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、アシネトバクター・バウマニ（Acinetobacter baumanii）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、アシネトバクター・ヘモリティカス（Acinetobacter haemolyticus）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、アシネトバクター・ジュニイ（Acinetobacter junii）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、アシネトバクター・ジョンソニイ（Acinetobacter johnsonii）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、アシネトバクター・ルウォフィ（Acinetobacter lwoffi）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バクテロイデス・ビビウス（Bacteroides bivius）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バクテロイデス・フラジリス（Bacteroides fragilis）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、キャンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クラミジア肺炎病原体（Chlamydia pneumoniae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クラミジア・ウレアリティカス（Chlamydia urealyticus）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クラミドフィラ・ニューモニアエ（Chlamydophila pneumoniae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クロストリジウム・ディフィシレ（Clostridium difficile）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、エンテロバクター・アエロゲネス（Enterobacter aerogenes）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、エンテロバクター・クロアカエ（Enterobacter cloacae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、大腸菌（Escherichia coli）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ガルドネレラ・バギナリス（Gardnerella vaginalis）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、パラインフルエンザ菌（Haemophilus parainfluenzae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）による感染を意味する。本発明の一つの側���において、「感染」または「細菌感染」は、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、メチシリン感受性 Staphylococcus aureus による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、モラクセラ・カタラリス（Moraxella catarrhalis）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、モルガネラ・モルガニイ（Morganella morganii）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、肺炎マイコプラズマ（Mycoplasma pneumoniae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペニシリン感受性 Streptococcus pneumoniae による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペプトストレプトコッカス・マグヌス（Peptostreptococcus magnus）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペプトストレプトコッカス・ミクロス（Peptostreptococcus micros）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス（Peptostreptococcus anaerobius）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペプトストレプトコッカス・アサッカロリチカス（Peptostreptococcus asaccharolyticus）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペプトストレプトコッカス・プレボチイ（Peptostreptococcus prevotii）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペプトストレプトコッカス・テトラディウス（Peptostreptococcus tetradius）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペプトストレプトコッカス・バギナリス（Peptostreptococcus vaginalis）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、キノロン耐性 Staphylococcus aureus による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、キノロン耐性表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermis）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、腸チフス菌（Salmonella typhi）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」ま��は「細菌感染」は、パラチフス菌（Salmonella paratyphi）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、腸炎菌（Salmonella enteritidis）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ネズミチフス菌（Salmonella typhimurium）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、霊菌（Serratia marcescens）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、Staphylococcus aureus による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、Staphylococcus epidermidis による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、スタフィロコッカス・サプロフィティカス（Staphylococcus saprophyticus）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ストレプトコッカス・アガラクティアエ（Streptoccocus agalactiae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、Streptococcus pneumoniae による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、化膿性連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ウレアプラズマ・ウレアリティカム（Ureaplasma urealyticum）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バンコマイシン耐性 Enterococcus faecium による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バンコマイシン耐性 Enterococcus faecalis による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バンコマイシン耐性 Staphylococcus aureus による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バンコマイシン耐性 Staphylococcus epidermis による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ヒト結核菌（Mycobacterium tuberculosis）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ウェルシュ菌（Clostridium perfringens）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クレブシエラ・オキシトカ（Klebsiella oxytoca）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、髄膜炎菌（Neisseria miningitidis）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、フゾバクテリウム属種（Fusobacterium spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペプトコッカス属種（Peptococcus spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、プロテウス・ブルガリス（Proteus vulgaris）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌属（Coagulase-negative Staphylococcus）（スタフィロコッカス・ルグドゥネン���ス（Staphylococcus lugdunensis）、スタフィロコッカス・カピティス（Staphylococcus capitis）、スタフィロコッカス・ホミニス（Staphylococcus hominis）およびスタフィロコッカス・サプロフィティカス（Staphylococcus saprophyticus）を含めた）による感染を意味する。
【０１６５】
本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、アシネトバクター属種（Acinetobacter spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バクテロイデス属種（Bacteroides spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バークホルデリア属種（Burkholderia spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、キャンピロバクター属種（Campylobacter spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クラミジア属種（Chlamydia spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クラミドフィラ属種（Chlamydophila spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クロストリジウム属種（Clostridium spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、エンテロバクター属種（Enterobacter spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、エンテロコッカス属種（Enterococcus spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、エシェリキア属種（Escherichia spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ガルドネレラ属種（Gardnerella spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ヘモフィルス属種（Haemophilus spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ヘリコバクター属種（Helicobacter spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クレブシエラ属種（Klebsiella spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、レジオネラ属種（Legionella spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、モラクセラ属種（Moraxella spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、モルガネラ属種（Morganella spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、マイコプラズマ属種（Mycoplasma spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ナイセリア属種（Neisseria spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペプトストレプトコッカス属種（Peptostreptococcus spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、プロテウス属種（Proteus spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、シュードモナス属種（Pseudomonas spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、サルモネラ属種（Salmonella spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、セラチア属種（Serratia spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「���菌感染」は、ブドウ球菌属種（Staphylococcus spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、連鎖球菌属種（Streptoccocus spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ステノトロホモナス属種（Stenotrophomonas spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ウレアプラズマ属種（Ureaplasma spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、好気性菌による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、偏性嫌気性菌による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、通性嫌気性菌による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、グラム陽性細菌による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、グラム陰性細菌による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、グラム不定細菌による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、非定型性呼吸器病原体による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、腸内菌（Enterics）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、赤痢菌属種（Shigella spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、シトロバクター属（Citrobacter）による感染を意味する。
【０１６６】
本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、婦人科的感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、気道感染（ＲＴＩ）を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、性感染症を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、尿路感染症を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、慢性気管支炎の急性悪化（ＡＣＥＢ）を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、急性中耳炎を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、急性静脈洞炎を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、薬剤耐性細菌による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、カテーテル関連敗血症を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、軟性下疳を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クラミジアを意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、市中肺炎（ＣＡＰ）を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、複雑性皮膚・皮膚構造感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、単純性皮膚・皮膚構造感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、心内膜炎を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、熱性好中球減少症を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、淋菌性子宮頸管炎を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、淋菌性尿道炎を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、院内感染性肺炎（ＨＡＰ）を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、骨髄炎を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、敗血症を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、梅毒を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、人工呼吸器関連肺炎を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、腹腔内感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、淋疾を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、髄膜炎を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、破傷風を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、結核を意味する。
【０１６７】
一つの態様において、本発明の化合物は、市中肺炎、院内感染性肺炎、皮膚・皮膚構造感染、慢性気管支炎の急性悪化、急性静脈洞炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、およびペニシリン耐性 Streptococcus pneumoniae、メチシリン耐性 Staphylococcus aureus、メチシリン耐性 Staphylococcus epidermidisおよびバンコマイシン耐性 Enterococciなどの薬剤耐性細菌による感染が含まれるがこれに制限されるわけではない細菌感染を処置する場合に有用であろうと考えられる。
【０１６８】
本発明のもう一つの特徴により、抗細菌作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物に抗細菌作用を生じる方法であって、その動物に、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１６９】
本発明のもう一つの特徴により、細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害処置を必要としているヒトなどの温血動物の細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害方法であって、その動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１７０】
本発明のもう一つの特徴により、細菌感染の処置を必要としているヒトなどの温血動物の細菌感染を処置する方法であって、その動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１７１】
本発明のもう一つの特徴により、市中肺炎、院内感染性肺炎、皮膚・皮膚構造感染、慢性気管支炎の急性悪化、急性静脈洞炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、およびペニシリン耐性 Streptococcus pneumoniae、メチシリン耐性 Staphylococcus aureus、メチシリン耐性 Staphylococcus epidermidisおよびバンコマイシン耐性 Enterococciなどの薬剤耐性細菌による感染より選択される細菌感染の処置を必要としているヒトなどの温血動物のこのような細菌感染を処置する方法であって、その動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１７２】
本発明のもう一つの特徴は、薬剤として用いるための、式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物およびその薬学的に許容しうる塩である。好適には、その薬剤は、抗細菌薬である。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗細菌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１７３】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１７４】
したがって、本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の細菌感染の処置に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１７５】
したがって、本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の市中肺炎、院内感染性肺炎、皮膚・皮膚構造感染、慢性気管支炎の急性悪化、急性静脈洞炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、およびペニシリン耐性 Streptococcus pneumoniae、メチシリン耐性 Staphylococcus aureus、メチシリン耐性 Staphylococcus epidermidisおよびバンコマイシン耐性 Enterococciなどの薬剤耐性細菌による感染より選択される細菌感染の処置に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１７６】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗細菌作用の生成に用いるための、式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害に用いるための、式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１７７】
したがって、本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の細菌感染の処置に用いるための、式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１７８】
したがって、本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の市中肺炎、院内感染性肺炎、皮膚・皮膚構造感染、慢性気管支炎の急性悪化、急性静脈洞炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、およびペニシリン耐性 Streptococcus pneumoniae、メチシリン耐性 Staphylococcus aureus、メチシリン耐性 Staphylococcus epidermidis およびバンコマイシン耐性 Enterococci などの薬剤耐性細菌による感染より選択される細菌感染の処置に用いるための、式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１７９】
式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩（以下、医薬組成物に関するこの項において「本発明の化合物」）を、ヒトを含めた哺乳動物の治療的（予防的を含めた）処置に用いるために、具体的には、感染を処置する場合、それは、通常は、標準的な医薬慣例にしたがって医薬組成物として製剤化される。
【０１８０】
したがって、別の側面において、本発明は、医薬組成物であって、式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩と、薬学的に許容しうる希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１８１】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物で抗細菌作用を生じる場合に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１８２】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１８３】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の細菌感染の処置に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１８４】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の市中肺炎、院内感染性肺炎、皮膚・皮膚構造感染、慢性気管支炎の急性悪化、急性静脈洞炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、およびペニシリン耐性 Streptococcus pneumoniae、メチシリン耐性 Staphylococcus aureus、メチシリン耐性 Staphylococcus epidermidis およびバンコマイシン耐性 Enterococci などの薬剤耐性細菌による感染より選択される細菌感染の処置に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１８５】
本発明のそれら組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル剤、水性または油状懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状液剤または懸濁剤として）、吸入による投与に（例えば、微粉散剤または液体エアゾル剤として）、吹入による投与に（例えば、微粉散剤として）または非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内投与用の滅菌水性または油状液剤として、または直腸投与用の坐剤として）適する形であってよい。
【０１８６】
本発明の組成物は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて慣用法によって得ることができる。したがって、経口使用を予定した組成物は、例えば、一つまたはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有してよい。
【０１８７】
錠剤製剤に適する薬学的に許容しうる賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルゲン酸（algenic acid）などの造粒剤および崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなどの保存剤；およびアスコルビン酸などの酸化防止剤が含まれる。錠剤製剤は、未コーティングであってよいし、または胃腸管内でのそれらの崩壊および引き続きの活性成分の吸収を変更するかまたは、それらの安定性および／または外観を改善するために、どちらの場合も、当該技術分野において周知の慣用的なコーティング剤および手順を用いてコーティングされていてよい。
【０１８８】
経口使用のための組成物は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセル剤の形であってよいし、または活性成分が、ラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの油または水と混合されているゼラチン軟カプセル剤としてあってよい。
【０１８９】
水性懸濁剤は、概して、微粉の形の活性成分を、一つまたはそれを超える懸濁化剤であって、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどのもの；分散助剤または湿潤剤であって、レシチン；またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）；またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール；またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのような、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物；またはエチレンオキシドと、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートなどのものと一緒に含有する。それら水性懸濁剤は、更に、一つまたはそれを超える保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなど）、酸化防止剤（アスコルビン酸など）、着色剤、着香剤および／または甘味剤（スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなど）を含有してよい。
【０１９０】
油状懸濁剤は、活性成分を、植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など）中にまたは鉱油（流動パラフィンなど）中に懸濁させることによって製剤化することができる。それら油状懸濁剤は、更に、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してよい。上に挙げられたものなどの甘味剤、および着香剤は、風味のよい経口製剤を提供するために加えられてよい。これら組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存することができる。
【０１９１】
水の添加による水性懸濁剤の製造に適する分散性散剤および顆粒剤は、概して、活性成分を、分散助剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたはそれを超える保存剤と一緒に含有する。適する分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に既述されたものによって代表される。甘味剤、着香剤および着色剤などの追加の賦形剤も、存在してよい。
【０１９２】
本発明の医薬組成物は、更に、水中油エマルジョンの形であってよい。油状相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油または鉱油、例えば、流動パラフィンなど、またはいずれかこれらの混合物であってよい。適する乳化剤は、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然に存在するガム；ダイズ、レシチンなどの天然に存在するホスファチド；脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート）；およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのような、この部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物であってよい。それらエマルジョンは、更に、甘味剤、着香剤および保存剤を含有してよい。
【０１９３】
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースなどの甘味剤と一緒に製剤化することができるし、そして更に、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤を含有してよい。
【０１９４】
それら医薬組成物は、更に、滅菌注射可能水性または油状懸濁液の形であってよく、それらは、既知の手順にしたがって、上に挙げられた一つまたはそれを超える適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化することができる。滅菌注射可能製剤は、更に、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってよい。
【０１９５】
吸入による投与用の組成物は、活性成分を、微粉固体を含有するエアゾルかまたは液体粒子として分配するように配置された慣用的な加圧エアゾルの形であってよい。揮発性のフッ素化炭化水素または炭化水素などの慣用的なエアゾル噴射剤を用いることができ、そしてエアゾル装置は、好都合には、一定計測量の活性成分を分配するように配置される。
【０１９６】
製剤についての追加の情報について、読者は、Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照されたい。
【０１９７】
一つまたはそれを超える賦形剤と混合されて単一剤形を生じる活性成分の量は、必然的に、処置される宿主および具体的な投与経路に依存して異なるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を予定した製剤は、概して、全組成物の約５〜約９８重量％であってよい適当且つ好都合な量の賦形剤と配合される、例えば、０．５ｍｇ〜２ｇの活性剤を含有するであろう。単位剤形は、概して、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。投与経路および投与計画についての追加の情報について、読者は、Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照されたい。
【０１９８】
本明細書中に記載の本発明の化合物は、単独療法として適用することができるし、または本発明の化合物に加えて、一つまたはそれを超える他の物質および／または処置を包含することができる。このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。投与が逐次的または別々である場合、第二成分を投与する場合の遅れは、その組合せの有益な作用を損なうことがないようにすべきである。適するクラスおよび物質は、次の一つまたはそれを超えるものより選択することができる。
【０１９９】
（ｉ）他の抗細菌薬、例えば、マクロライド系、例えば、エリスロマイシン、アジスロマイシンまたはクラリスロマイシン；キノロン系、例えば、シプロフロキサシンまたはレボフロキサシン（levofloxacin）；β−ラクタム系、例えば、ペニシリン類、例えば、アモキシリンまたはピペラシリン；セファロスポリン類、例えば、セフトリアキソン（ceftriaxone）またはセフタジジム；カルバペネム類、例えば、メロペネムまたはイミペネム等；アミノグリコシド系、例えば、ゲンタマイシンまたはトブラマイシン；またはオキサゾリジノン類；および／または
（ii）抗感染薬、例えば、抗真菌性の、例えば、トリアゾール、またはアンホテリシン；および／または
（iii）生物学的タンパク質治療薬、例えば、抗体、サイトカイン、殺細菌性／透過増進性タンパク質（permeability-increasing protein）（ＢＰＩ）製品；および／または
（iv）流出ポンプ阻害剤。
【０２００】
したがって、本発明のもう一つの側面において、式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩と、
（ｉ）一つまたはそれを超える追加の抗細菌薬；および／または
（ii）一つまたはそれを超える抗感染薬；および／または
（iii）生物学的タンパク質治療薬、例えば、抗体、サイトカイン、殺細菌性／透過増進性タンパク質（ＢＰＩ）製品；および／または
（iv）一つまたはそれを超える流出ポンプ阻害剤
より選択される化学療法薬を提供する。
【０２０１】
別の態様において、本発明は、ヒトなどの動物の細菌感染を処置する方法であって、その動物に、有効量の式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩と、
（ｉ）一つまたはそれを超える追加の抗細菌薬；および／または
（ii）一つまたはそれを超える抗感染薬；および／または
（iii）生物学的タンパク質治療薬、例えば、抗体、サイトカイン、殺細菌性／透過増進性タンパク質（ＢＰＩ）製品；および／または
（iv）一つまたはそれを超える流出ポンプ阻害剤
より選択される化学療法薬を投与することを含む方法に関する。
【０２０２】
上述のように、特定の疾患状態の治療的または予防的処置に必要とされる用量サイズは、必然的に、処置される宿主、投与経路、処置されている疾患の重症度、そして追加の化学療法薬が本発明の化合物との組合せで投与されるか否かに依存して異なるであろう。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日用量を用いる。しかしながら、その１日用量は、必然的に、処置される宿主、具体的な投与経路、処置されている疾患の重症度、そして追加の化学療法薬が本発明の化合物との組合せで投与されるか否かに依存して異なるであろう。したがって、最適投薬量は、いずれか特定の患者を処置している医療の実務家によって決定されてよい。
【０２０３】
上述のように、本発明の一つの態様は、細菌感染による疾患を処置することまたは予防することに関するが、ここにおいて、細菌は、ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼまたはトポイソメラーゼIV  ＡＴＰアーゼ酵素を含む。「細菌感染による疾患を有する対象を処置すること」には、次の一つまたはそれを超えるもの、すなわち、感染の進行、重症度および／または持続期間の減少または改善；感染の拡散を止めること；感染に関連した臨床症状または臨床指標（組織または血清成分など）を改善することまたは向上させること；および感染の再発を予防することを部分的にまたは実質的に達成することが含まれる。
【０２０４】
本明細書中で用いられる「細菌感染を予防すること」という用語は、感染を獲得するリスクの減少、または感染の再発の減少または阻止を意味する。好ましい態様において、本発明の化合物は、患者、好ましくは、ヒトへの予防処置として、その患者に外科的処置を行う前に投与して、感染を予防する。
【０２０５】
本明細書中で用いられる「有効量」という用語は、細菌感染を処置するまたは予防するための本発明の化合物の量が、感染の開始を予防する；感染の重症度、持続期間または進行を減少させるまたは改善する；感染の増進を予防する；感染の退行を引き起こす；感染に関連した症状の再発、発生、開始または進行を予防する；または別の療法の一つまたは複数の予防的または治療的作用を増強するまたは向上させるのに十分である量を意味する。
【０２０６】
治療薬でのその使用に加えて、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、新しい治療薬の探求の一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物でのＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害剤の作用の評価のためのin-vitroおよびin-vivo試験システムの開発および規格化における薬理学的手段としても有用である。
【０２０７】
上の他の医薬組成物、プロセス、方法、使用および薬剤製造の特徴において、本明細書中に記載の本発明の化合物の別の且つ具体的な態様も当てはまる。
【実施例】
【０２０８】
ここで、本発明を、次の実施例によって詳しく説明するが、これに制限されるわけではなく、ここにおいて、特に断らない限り、
（ｉ）蒸発は、真空中のロータリーエバポレーションによって行い、そして作業手順は、濾過による残留固体の除去後に行った；
（ii）操作は、概して、周囲温度で、すなわち、典型的には、１８〜２６℃の範囲内の温度で、そして特に断らない限り、または当業者がそれ以外に不活性雰囲気下で作業しない限り、排気することなく行った；
（iii）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）を、化合物を精製するのに用い、そして特に断らない限り、Merck Kieselgel シリカ（Art. ９３８５）上で行った；
（iv）収率は、単に例示のために与えられ、必ずしも、達成可能な最大値ではない；本発明の最終生成物の構造は、概して、ＮＭＲおよび質量スペクトル法によって確認した；プロトン磁気共鳴スペクトルを引用しているが、それは、概して、特に断らない限り、３００ＭＨｚの磁場強度で操作するBruker ＤＲＸ−３００スペクトロメーターを用いて、ＤＭＳＯ−ｄ６中で決定した。化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシランより低磁場の百万分率で報告し（δスケール）、そしてピーク多重度は、ｓ，一重線；ｄ，二重線；ＡＢまたはｄｄ，二重の二重線；ｄｔ，二重の三重線；ｄｍ，二重の多重線；ｔ，三重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広のように示している；高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量スペクトルデータは、概して、エレクトロスプレーで運転するPlatformスペクトロメーター（Micromassによって供給される）を用いて得、そして適所で、正イオンデータかまたは負イオンデータを集め、または大気圧化学イオン化モードで運転する、Sedex ７５ＥＬＳＤを装備したAgilent １１００系列ＬＣ／ＭＳＤを用い、そして適所で、正イオンデータかまたは負イオンデータを集めた；質量スペクトルは、直接暴露プローブを用いた化学イオン化（ＣＩ）モードにおいて７０電子ボルトの電子エネルギーで行った；指定の場合、イオン化は、電子衝撃法（ＥＩ）、高速原子衝撃法（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレー（ＥＳ）で行った；ｍ／ｚの値を与えている；概して、親質量を示すイオンのみを報告している；
（vi）各々の中間体は、次の段階に必要な標準へと精製し、そして帰属の構造が正しいことを確認するように十分に詳細に特性決定した；純度は、高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーまたはＮＭＲによって評価し、そして同定は、適宜、赤外分光法（ＩＲ）、質量分光法またはＮＭＲ分光法によって確かめた；
（vii）次の略語を用いることができる：
ＡＣＮは、アセトニトリルである；
ＣＤＣｌ３は、重水素置換クロロホルムである；
ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである；
ＤＣＭは、ジクロロメタンである；
ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンである；
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである；
ＥＤＣは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドである；
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルである；
ＥｔＯＨは、エタノールである；
ＨＡＴＵは、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ−］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシドである；
ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである；
ＭｅＯＨは、メタノールである；
ＭＳは、質量分光法である；
ＲＴまたはｒｔは、室温である；
ＳＭは、出発物質である；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である；
ＴＦＡＡは、無水トリフルオロ酢酸である；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランである；そして
（viii）温度は、℃として引用している。
【０２０９】
実施例１
６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【０２１０】
【化２８】
2011522026.tif 000035
【０２１１】
６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（実施例５１，０．０９０ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．０９２ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）／ＴＨＦ（１ｍＬ）中で一緒にし、そしてマイクロ波中において１００℃に１５分間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、水（１．０００ｍＬ）で希釈し、そして化合物が溶解するまで加熱した。得られた溶液を濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。ＨＣｌ（１Ｎ）を加え、そして得られた沈殿を、濾過によって集め、水で洗浄し、一晩乾燥させて、白色固体（０．０６３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓについて５６２；
NMR: 1.11 (t, 3H), 3.19-3.23 (m, 5H), 3.71 (d, 2H), 4.81 (q, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.49 (s, 1H)。
【０２１２】
実施例２〜４
次の実施例を、実施例１に記載の手順により、指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０２１３】
【表６】
2011522026.tif 000036
【０２１４】
【表７】
2011522026.tif 000037
【０２１５】
実施例５
６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸ナトリウム
【０２１６】
【化２９】
2011522026.tif 000038
【０２１７】
６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（０．０３２ｇ，０．０６ｍｍｏｌ，実施例１）を、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）／ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中に懸濁させた。１ＮのＮａＯＨ（０．０５７ｍＬ，０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液になったら、反応混合物を、減圧下で濃縮し、数時間乾燥させて、白色固体（０．０３０ｇ）を得た。
【０２１８】
実施例６〜８
次の実施例を、実施例５に記載の手順により、指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０２１９】
【表８】
2011522026.tif 000039
【０２２０】
【表９】
2011522026.tif 000040
【０２２１】
実施例９〜３２
次の実施例を、実施例１に記載の手順により、指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０２２２】
【表１０】
2011522026.tif 000041
【０２２３】
【表１１】
2011522026.tif 000042
【０２２４】
【表１２】
2011522026.tif 000043
【０２２５】
【表１３】
2011522026.tif 000044
【０２２６】
【表１４】
2011522026.tif 000045
【０２２７】
【表１５】
2011522026.tif 000046
【０２２８】
【表１６】
2011522026.tif 000047
【０２２９】
【表１７】
2011522026.tif 000048
【０２３０】
【表１８】
2011522026.tif 000049
【０２３１】
【表１９】
2011522026.tif 000050
【０２３２】
【表２０】
2011522026.tif 000051
【０２３３】
実施例３３〜４１
次の化合物を、下記の一般的な手順によって合成した。
エチルエステル出発物質（ＳＭ）（０．０９ｍｍｏｌ）を、エタノール中の３３％メチルアミン（３．５ｍｌ）中に懸濁させた。得られた懸濁液を、マイクロ波中において９０℃で１．５時間加熱した。反応を終えた時点で、その溶液を室温に冷却し、そしてメチル tert−ブチルエーテル（４ｍｌ）を加えた。反応混合物を１時間放置後、濾過した。その固体を、メチル tert−ブチルエーテル（４ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン中において５０℃で４時間乾燥させた。
【０２３４】
【表２１】
2011522026.tif 000052
【０２３５】
【表２２】
2011522026.tif 000053
【０２３６】
【表２３】
2011522026.tif 000054
【０２３７】
【表２４】
2011522026.tif 000055
【０２３８】
【表２５】
2011522026.tif 000056
【０２３９】
実施例４２
１−エチル−７−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【０２４０】
【化３０】
2011522026.tif 000057
【０２４１】
１，４−ジオキサン（８ｍｌ）中の６−（３−エチルウレイド）−４−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体１７，３３０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）、１−エチル−７−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体９，２８１ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および trans−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（５３ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）のスラリーに、水（３ｍｌ）中の炭酸カリウム（２１０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応を、７０℃で１．５時間撹拌した。反応を室温に冷却し、そして酢酸エチル（８ｍＬ）を加えて、層を分離させた。水層を除去し、有機相を水（３ｍＬ）で洗浄した。次に、反応物を濃縮し、エタノール（５ｍＬ）を加えた。その懸濁液を濾過し、そして固体を、メチル tert−ブチルエーテル（２ｘ，５ｍｌ）で洗浄した。固体を真空オーブン中において５０℃で４時間乾燥させて、１９５ｍｇ（６０％）の１−エチル−７−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルをオフホワイト固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２６Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓについて５６０（ＭＨ＋）
1H NMR (CDCl3): δ 1.24 (m, 3H), 1.28 9 (m, 6H), 3.50 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.42 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.53 (s, 1H) 8.59 (m, 1H), 9.03 (m, 1H)。
【０２４２】
実施例４３〜５０
次の実施例を、実施例４２に記載の手順により、指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０２４３】
【表２６】
2011522026.tif 000058
【０２４４】
【表２７】
2011522026.tif 000059
【０２４５】
【表２８】
2011522026.tif 000060
【０２４６】
実施例５１
６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【０２４７】
【化３１】
2011522026.tif 000061
【０２４８】
１−エチル−３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）尿素（０．１７１ｇ，０．３９ｍｍｏｌ，中間体１７）、６−ヨード−１−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（０．１５５ｇ，０．３９ｍｍｏｌ，中間体２０）、炭酸セシウム（０．２１４ｇ，０．６６ｍｍｏｌ，Aldrich）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．０３５ｇ，０．０４ｍｍｏｌ，Aldrich）またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｏｌ％，Strem）を、ジオキサン（２ｍＬ）／水（０ｍＬ）中で一緒にし、１００℃に加熱した。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、氷浴中に入れた。得られた沈殿を、濾過によって集め、真空下で乾燥させて、所望の生成物（０．０９０ｇ）を与えた。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２７Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓについて５９０；
NMR: 1.11 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 3.24 (m, 5H), 3.66 (d, 2H), 4.24 (q, 2H), 4.61 (q, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.46 (s, 1H)。
【０２４９】
実施例５２〜５４
次の実施例を、実施例５１に記載の手順により、指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０２５０】
【表２９】
2011522026.tif 000062
【０２５１】
【表３０】
2011522026.tif 000063
【０２５２】
実施例５５〜６１
次の実施例を、実施例５１に記載の手順により、指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０２５３】
【表３１】
2011522026.tif 000064
【０２５４】
【表３２】
2011522026.tif 000065
【０２５５】
【表３３】
2011522026.tif 000066
【０２５６】
実施例６２
次の中間体を、実施例５１に記載の手順により、指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０２５７】
【表３４】
2011522026.tif 000067
【０２５８】
実施例６３〜７０
次の中間体を、実施例４２に記載の手順により、指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０２５９】
【表３５】
2011522026.tif 000068
【０２６０】
【表３６】
2011522026.tif 000069
【０２６１】
【表３７】
2011522026.tif 000070
【０２６２】
実施例７１
（Ｓ）−６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【０２６３】
【化３２】
2011522026.tif 000071
【０２６４】
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（実施例９７，２００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）の溶液に、２Ｍ水酸化リチウム（０．３３９ｍＬ）を加えた。その混合物を、マイクロ波中において１００℃で１５分間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、水で希釈した。１ＮのＨＣｌを、ｐＨ３〜４に達するまで加えた。反応混合物を、酢酸エチル（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）とに分配した。水性層を、酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）で抽出し、そして有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、０〜９５％アセトニトリル／水勾配）による精製、そして減圧下で濃縮して、（Ｓ）−６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸を淡黄色固体（９２ｍｇ，４８％）として与えた。
ＭＳ（ＥＳＰ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓについて５６２。
H1NMR (d6-DMSO) δ 14.98 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.87-7.83 (dd, 1H), 7.65 (t, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.25-3.16 (m, 3H), 1.56 (d, 3H), 1.11 (t, 3H)。
【０２６５】
実施例７２〜７９
次の実施例を、実施例７１に記載の手順により、指定の出発物質から製造した。
【０２６６】
【表３８】
2011522026.tif 000072
【０２６７】
【表３９】
2011522026.tif 000073
【０２６８】
【表４０】
2011522026.tif 000074
【０２６９】
【表４１】
2011522026.tif 000075
【０２７０】
実施例８０
６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【０２７１】
【化３３】
2011522026.tif 000076
【０２７２】
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中の６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（実施例１０３，１０７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）の溶液に、２Ｍ水酸化リチウム（０．１６２ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波中において１００℃に１５分間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、水で希釈した。反応混合物を濾過し、濾液を乾燥させた。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜９５％アセトニトリル／水勾配）による精製、そして減圧下で濃縮して、６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸を淡黄色固体（２６．５ｍｇ，２６％）として与えた。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２９Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓについて６３２（Ｍ＋１）。
NMR (d6-DMSO) δ 15.03 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.51 (t, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.73-3.63 (3H), 3.19-3.10 (m, 2H), 2.31-2.2 (m, 1H), 1.73-1.68 (m, 1H), 1.59-1.5 (m, 1H), 1.16-1.09 (m, 1H), 1.04 (t, 3H), 1.0-0.94 (m, 1H)。
【０２７３】
実施例８１
６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−１−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【０２７４】
【化３４】
2011522026.tif 000077
【０２７５】
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（実施例１０４，２１２．７ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ水酸化リチウム（０．２５３ｍＬ，０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波反応器中において１００℃で１５分間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、水で希釈した。１ＮのＨＣｌを、ｐＨ３〜４に達するまで加えた。形成された沈殿を、濾過によって集め、水およびヘキサンで洗浄した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、９５：５の塩化メチレン／メタノール）による精製は、（Ｓ）−６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸を淡黄色固体（７２．３ｍｇ，３５％）として与えた。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２８Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓについて６０４（Ｍ＋１）。
NMR (d6-DMSO) δ 15.01 (s, 1H), 9.4 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.5 (t, 1H), 5.12-5.08 (m, 1H), 4.09-3.96 (m, 2H), 3.17-3.08 (m, 2H), 1.02 (t, 3H), 0.89 (s, 9H)。
【０２７６】
実施例８２
６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−１−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【０２７７】
【化３５】
2011522026.tif 000078
【０２７８】
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（実施例１１０，２１３ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ水酸化リチウム（０．２５９ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波反応器中において１００℃で１５分間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、水で希釈し、そして１ＮのＨＣｌでｐＨ３〜４まで処理した。形成された沈殿を、濾過によって集め、水およびヘキサンで洗浄した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜９５％アセトニトリル／水勾配）による精製は、（Ｓ）−６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸を淡黄色固体（１４６．４ｍｇ，７２％）として与えた。
【０２７９】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２７Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓについて５９０。
NMR (d6-DMSO) δ 14.98 (s, 1H), 9.5 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.62 (t, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.0 (d, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.22-3.19 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 1.11 (t, 3H), 1.09 (d, 3H), 0.74 (d, 3H)。
【０２８０】
実施例８３〜９５
次の実施例を、実施例８３に記載の手順により、指定の出発物質から製造した。
【０２８１】
【表４２】
2011522026.tif 000079
【０２８２】
【表４３】
2011522026.tif 000080
【０２８３】
【表４４】
2011522026.tif 000081
【０２８４】
【表４５】
2011522026.tif 000082
【０２８５】
【表４６】
2011522026.tif 000083
【０２８６】
【表４７】
2011522026.tif 000084
【０２８７】
【表４８】
2011522026.tif 000085
【０２８８】
実施例９６
【０２８９】
【化３６】
2011522026.tif 000086
【０２９０】
無水エタノール中の３３重量％メチルアミン溶液（４ｍＬ，３２．１３ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−エチル６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（実施例１１９，２８０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中において８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、９５：５の塩化メチレン／メタノール）による精製は、（Ｓ）−６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドを淡黄色固体（２１９．２ｍｇ，８０％）として与えた。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２９Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓについて６１７。
NMR (d6-DMSO) δ 9.75-9.7 (m, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.62 (t, 1H), 5.19 (t, 1H), 5.12 (s, 1H), 3.79-3.7 (m, 2H), 3.25-3.17 (m, 2H), 2.86 (d, 3H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.48-1.34 (m, 1H), 1.11 (t, 3H), 0.91 (d, 3H), 0.85 (d, 3H)。
【０２９１】
実施例９７
６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−１−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【０２９２】
【化３７】
2011522026.tif 000087
【０２９３】
アセトニトリル（３ｍＬ）中の酢酸パラジウム（II）（２８．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，０．１ｅｑｕｉｖ．）および１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（５９．１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，０．１ｅｑｕｉｖ．）の溶液に、（Ｓ）−エチル１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（中間体４９，５００ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を加えた後、６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体１７，４５３ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）と、水（１ｍＬ）中の炭酸カリウム（２５８ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ，１．５ｅｑｕｉｖ．）の溶液を加えた。反応混合物を、６０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、水（２ｍＬ）で希釈した。形成された沈殿を、濾過によって集め、水およびヘキサンで洗浄し、乾燥させて、（Ｓ）−エチル６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレートを灰色固体（５８３ｍｇ，７９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２７Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓについて５９０。
NMR (d6-DMSO) δ 9.47 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.19 (d, 1h), 8.106 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.66 (t, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.11-5.06 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.79 (d, 2H), 3.25-3.17 (m, 2H), 1.51 (d, 3H), 1.29 (t, 3H), 1.11 (t, 3H)。
【０２９４】
実施例９８〜１０８
次の実施例を、実施例９７に記載の手順により、指定の出発物質から製造した。
【０２９５】
【表４９】
2011522026.tif 000088
【０２９６】
【表５０】
2011522026.tif 000089
【０２９７】
【表５１】
2011522026.tif 000090
【０２９８】
【表５２】
2011522026.tif 000091
【０２９９】
【表５３】
2011522026.tif 000092
【０３００】
【表５４】
2011522026.tif 000093
【０３０１】
実施例１０９
１−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル］−６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【０３０２】
【化３８】
2011522026.tif 000094
【０３０３】
アセトニトリル（３ｍＬ）中の酢酸パラジウム（II）（２３．５２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，０．１ｅｑｕｉｖ．）および１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（４９．７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，０．１ｅｑｕｉｖ．）の溶液に、（Ｓ）−エチル１−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（中間体５１，５００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた後、６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体１７，３８１ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）と、水（１ｍＬ）中の炭酸カリウム（２１７ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、６０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、水（２ｍＬ）で希釈した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）とに分配した。水性層を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、そして有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−エチル６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレートを灰色固体（６１９ｍｇ，８９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２８Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓについて６２０。
NMR (d6-DMSO) δ 9.43 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.64-7.56 (m, 2H), 5.35-5.29 (m, 2H), 4.29-4.19 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.25-3.16 (m, 3H), 1.3 (t, 3H), 1.1 (t, 3H)。
【０３０４】
実施例１１０〜１１９
次の実施例を、実施例１０９に記載の手順により、指定の出発物質から製造した。
【０３０５】
【表５５】
2011522026.tif 000095
【０３０６】
【表５６】
2011522026.tif 000096
【０３０７】
【表５７】
2011522026.tif 000097
【０３０８】
【表５８】
2011522026.tif 000098
【０３０９】
【表５９】
2011522026.tif 000099
【０３１０】
実施例１２０
６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−１−［１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【０３１１】
【化３９】
2011522026.tif 000100
【０３１２】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の１−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体６４，２８２ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）および６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体１７，３５０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（１ｍＬ）中の炭酸セシウム（４６７ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた後、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（４８．７ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１００℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、水（２ｍＬ）で希釈した。形成された沈殿を、濾過によって集め、水およびヘキサンで洗浄した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、９５：５の塩化メチレン／メタノール）による精製は、６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルを黄／橙色固体（１３６ｍｇ，２７％）として与えた。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２８Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓについて６０４。
NMR (d6-DMSO) δ 9.44 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 5.23-5.18 (m, 1H), 4.9 (s, 1H), 4.27-4.2 (m, 2H), 3.82-3.76 (m, 2H), 3.26-3.16 (m, 2H), 2.0-1.93 (m, 2H), 1.28 (t, 3H), 1.11 (t, 3H), 0.88 (t, 3H)。
【０３１３】
実施例１２１
次の実施例を、実施例１２０に記載の手順により、指定の出発物質から製造した。
【０３１４】
【表６０】
2011522026.tif 000101
【０３１５】
実施例１２２
６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【０３１６】
【化４０】
2011522026.tif 000102
【０３１７】
６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（実施例１３２，０．２２５ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を、２：１のＭｅＯＨ：ＴＨＦ（３ｍＬ）で希釈した。２ＭのＬｉＯＨ水溶液（０．３５ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を、マイクロ波中において１００℃に１５分間加熱した。その混合物を真空中で濃縮し、そして１Ｎ水性ＨＣｌで約ｐＨ３へ酸性にした。得られた固体を集め、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカ、９５：５の塩化メチレン／メタノール）によって精製後、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜９５％アセトニトリル／水勾配）によって精製した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２８Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓについて６１８
1H NMR (DMSO-d6): δ14.93 (br s, 1H); 9.52 (s, 1H); 8.96 (s, 1H); 8.55 (s, 1H); 8.49 (m, 1H); 8.37 (m, 2H); 8.22 (s, 1H); 7.73 (m, 1H); 7.63 (m, 1H); 5.48 (t, 1H); 4.29 (m, 2H); 3.75 (m, 4 H); 3.21 (m, 2H); 2.54 -2.32 (br m, 4 H); 1.11 (t, 3H)。
【０３１８】
実施例１２３
６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−１−（ピペリジン−２−イルメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【０３１９】
【化４１】
2011522026.tif 000103
【０３２０】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびアニソール（０．２０８ｍＬ，１．９０ｍｍｏｌ）中の１−（（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）−６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（実施例１３８，０．８８８ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ溶液（９．５ｍＬ，３８ｍｍｏｌ）を滴下した。添加完了後、氷浴を除去し、そして反応を室温で１．５時間撹拌した。更に４０ｍＬのジオキサン中の４ＭのＨＣｌを加え、反応混合物を５日間撹拌した。次に、反応混合物の容量を、真空中において３分の２まで減少させた。ジエチルエーテル（１５ｍＬ）を、Ｎ２下において反応混合物に加え、それを１時間撹拌した。得られた固体を集め、エーテルですすぎ洗浄した。精製を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜９５％アセトニトリル／水勾配）によって行って、所望の生成物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２８Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓについて６０１
1H NMR (DMSO-d6): δ9.48 (s, 1H); 8.94 (s, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); 8.31 (d, 1H); 8.21 (s, 1H); 8.13 (d, 1H); 7.82 (dd, 1H); 7.60 (m, 1H); 4.60 (dd, 1H); 4.34 (m, 1H); 3.21 (m, 2H); 2.86 (m, 2H); 2.30 (m, 1H); 1.73 (m, 2H); 1.47 (m, 1H); 1.27 (m, 2H); 1.11 (m, 1H); 1.11 (t, 3H)。
【０３２１】
実施例１２４−１２７
一般的な手順
次の化合物を、下記のどちらかの手順により、表に指定の出発物質から製造した。
【０３２２】
手順Ａ：適当なエチルエステル（１ｅｑ）を、２：１のＭｅＯＨ：ＴＨＦで希釈した。２ＭのＬｉＯＨ水溶液（２ｅｑ）を加え、そして反応混合物を、マイクロ波中において１００℃に１５分間加熱した。その混合物を真空中で濃縮後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、０℃に冷却した。混合物を、１Ｎ水性ＨＣｌで約ｐＨ４へ酸性にした。層を分離し、有機層を真空中で濃縮した。精製を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、９５：５の塩化メチレン／メタノール）によって行って、所望の生成物を得た。
【０３２３】
手順Ｂ：適当なエチルエステル（１ｅｑ）を、２：１のＭｅＯＨ：ＴＨＦで希釈した。２ＭのＬｉＯＨ水溶液（２ｅｑ）を加え、そして反応混合物を、マイクロ波中において１００℃に１５分間加熱した。その混合物を、０℃に冷却し、１Ｎ水性ＨＣｌで酸性にし、真空中で濃縮した。精製を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜９５％アセトニトリル／水勾配）によって行って、所望の生成物を得た。
【０３２４】
【表６１】
2011522026.tif 000104
【０３２５】
【表６２】
2011522026.tif 000105
【０３２６】
実施例１２８
１−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【０３２７】
【化４２】
2011522026.tif 000106
【０３２８】
１−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（実施例４，０．１１２ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に懸濁させた。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０．１０５ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた後、ジイソプロピルエチルアミン（０．１９３ｍＬ，１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１５分間撹拌した。４−アミノテトラヒドロピラン塩酸塩（０．０３８ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を一度に加え、その混合物を室温で２日間撹拌した。水を加え、そして得られた固体を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、９５：５の塩化メチレン／メタノール）によって精製して、生成物を固体として得た。その固体を、ＣＨ２Ｃｌ２およびヘキサンでの摩砕（trituration）によって更に精製した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ３２Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓについて６８９
1H NMR (DMSO-d6): δ9.99 (m, 1H); 9.46 (s, 1H); 8.93 (s, 1H); 8.50 (s, 1H); 8.32 (d, 2H); 8.24 (s, 1H); 8.15 (d, 1H); 7.73 (m, 1H); 7.61 (m, 1H); 5.45 (br s, 1H); 3.92 (m, 7H); 3.45 (m, 2H); 3.25 (m, 8H); 1.87 (m, 2H); 1.50 (m, 2H); 1.11 (t, 3H)。
【０３２９】
実施例１２９
１−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【０３３０】
【化４３】
2011522026.tif 000107
【０３３１】
１−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（実施例４，０．１１２ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に懸濁させた。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０．１０５ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた後、ジイソプロピルエチルアミン（０．０９７ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１５分間撹拌した。ＴＨＦ中の２．０Ｍメチルアミン溶液（０．２ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で２日間撹拌した。水を加え、そして固体沈殿を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、９５：５の塩化メチレン／メタノール）によって精製した。その固体を、ＣＨ２Ｃｌ２およびヘキサンでの摩砕によって更に精製した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２８Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ５Ｓについて６１９
1H NMR (DMSO-d6): δ9.69 (m, 1H); 9.46 (s, 1H); 8.92 (s, 1H); 8.50 (s, 1H); 8.29 (m, 3H); 8.14 (d, 1H); 7.74 (m, 1H); 7.63 (m, 1H); 5.44 (br s, 1H); 3.84 (m, 4H); 3.25 (m, 8H); 2.86 (m, 3H); 1.11 (t, 3H)。
【０３３２】
実施例１３０
（Ｓ）−２−（６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（メチルカルバモイル）−４−オキソキノリン−１（４Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸
【０３３３】
【化４４】
2011522026.tif 000108
【０３３４】
（Ｓ）−tert−ブチル２−（６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（メチルカルバモイル）−４−オキソキノリン−１（４Ｈ）−イル）−３−メチルブタノエート（実施例１３１，０．０７９ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）で希釈した。トリエチルシラン（０．０４７ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えた直後、トリフルオロ酢酸（０．１１８ｍＬ，１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、室温で一晩撹拌した。追加の２６ｅｑのＴＦＡ（０．２４ｍＬ）および５ｅｑのトリエチルシラン（０．１ｍＬ）を加え、その混合物を２日間撹拌した。混合物を真空中で濃縮後、エーテルで希釈し、そして再度真空中で濃縮した。エーテルを、残留物に加え、得られた固体を集め、エーテルで洗浄した。その固体を、ＥｔＯＡｃでの摩砕によって精製した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２８Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ５Ｓについて６１７
1H NMR (DMSO-d6): δ9.64 (s, 1H); 9.46 (s, 1H); 8.91 (s, 1H); 8.50 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 8.23 (m, 2H); 7.76 (m, 1H); 7.62 (s, 1H); 5.43 (s, 1H); 3.21 (m, 3H); 2.86 (m, 3H); 1.13 (m, 6H); 0.81 (br s, 3H)。
【０３３５】
実施例１３１
（Ｓ）−tert−ブチル２−（６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（メチルカルバモイル）−４−オキソキノリン−１（４Ｈ）−イル）−３−メチルブタノエート
【０３３６】
【化４５】
2011522026.tif 000109
【０３３７】
無水エタノール中の３３重量％メチルアミン溶液（３ｍＬ，２４．１ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−エチル１−（１−tert−ブトキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（実施例１３７，０．１００ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中において８０℃に１５分間加熱した。その混合物を、真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカ、９５：５の塩化メチレン／メタノール）によって精製して、所望の生成物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ３２Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ５Ｓについて６７３
1H NMR (DMSO-d6): δ9.62 (m, 1H); 9.46 (s, 1H); 8.90 (br s, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 7.75 (m, 1H); 7.60 (m, 2H); 5.43 (m, 1H); 3.21 (m, 2H); 2.86 (d, 3H); 2.59 (m, 1H); 1.36 (br s, 9H); 1.17 (br s, 3H); 1.11 (t, 3H); 0.82 (br s, 3H)。
【０３３８】
実施例１３２〜１３７
次の化合物を、下記のどちらかの手順により、表に指定の出発物質から合成した。
手順Ａ：６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体１７）（１ｅｑ）および適当なアリールヨージド（１ｅｑ）を一緒にし、ジオキサンで希釈した。水中のＣｓ２ＣＯ３溶液（１．７ｅｑ）を加えた（反応中において４：１の比率のジオキサン対水を用いた）。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１ｅｑ）を加え、反応混合物を１００℃で加熱した。室温に冷却後、水を加え、得られた固体を集めた。いくつかの場合、精製を、カラムクロマトグラフィーによって行った。
【０３３９】
手順Ｂ：６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体１７）（１ｅｑ）および適当なアリールヨージド（１ｅｑ）を一緒にし、ジオキサンで希釈した。水中のＣｓ２ＣＯ３溶液（３ｅｑ）を加えた（反応中において４：１の比率のジオキサン対水を用いた）。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１ｅｑ）を加え、反応混合物を１００℃で加熱した。室温に冷却後、水を加え、得られた固体を集めた。その固体を、カラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０３４０】
【表６３】
2011522026.tif 000110
【０３４１】
【表６４】
2011522026.tif 000111
【０３４２】
【表６５】
2011522026.tif 000112
【０３４３】
実施例１３８
１−（（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）−６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【０３４４】
【化４６】
2011522026.tif 000113
【０３４５】
６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体１７，０．４４８ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）および１−（（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体７２，０．６７２ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を一緒にし、ジオキサン（６ｍＬ）で希釈した。水（１．５ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（０．６８９ｇ，２．１１ｍｍｏｌ）溶液を加えた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１４４ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、１００℃で一晩加熱した。室温に冷却後、水およびＭｅＯＨを加え、その混合物を真空中で濃縮した。残留物を、１Ｎ水性ＨＣｌで酸性にした後、凍結乾燥機で乾燥させた。得られた固体を、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物を生じ、それを、更に精製することなく用いた。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ３３Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓについて７０１。
【０３４６】
実施例１３９
４−｛［１−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル
【０３４７】
【化４７】
2011522026.tif 000114
【０３４８】
ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の４−｛［１−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（中間体７９，４００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンガスでパージ後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６９．２５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を、次に１−エチル−３−｛５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝尿素（中間体１７，３６０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で撹拌し、そして最少量の水中に溶解させた炭酸ナトリウム（２１７ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９５℃に３時間加熱した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを介して濾過し、そして濾液を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させて、粗製化合物を得た。その粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより、３０％酢酸エチル／石油エーテル〜６０％酢酸エチル／石油エーテルの勾配で溶離して精製して、２６０ｍｇ（４９％）の４−｛［１−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.13 (t, 3H), 1.41 (s, 9H), 3.02 (s, 3H), 3.18 - 3.29 (m, 8H), 3.31 - 3.72 (m, 8H), 3.79 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.37 (2s, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.47 (s, 1H)。
ＭＡＳＳ（ＡＰＣＩ＋ve Scan）：ｍ／ｚ７７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４９】
実施例１４０
１−｛５−［１−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−４−オキソ−３−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロキノリン−６−イル］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−３−エチル尿素
【０３５０】
【化４８】
2011522026.tif 000115
【０３５１】
４−｛［１−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（実施例１３９，２６０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解させた。トリフルオロ酢酸（１９５ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を、その混合物に加え、それを室温で３０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そしてそのｐＨを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で８に調整して、固体化合物を生じ、それを、濾過し、乾燥させて、１６０ｍｇ（７２％）の１−｛５−［１−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−４−オキソ−３−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロキノリン−６−イル］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−３−エチル尿素を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.13 (t, 3H), 2.4-2-82 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.18 - 3.29 (m, 7H), 3.31 - 3.72 (m, 8H), 3.79 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.37 (2s, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.47 (s, 1H)。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ６７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５２】
実施例１４１
１−｛５−［１−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−３−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−６−イル］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−３−エチル尿素
【０３５３】
【化４９】
2011522026.tif 000116
【０３５４】
１−｛５−［１−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−４−オキソ−３−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロキノリン−６−イル］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−３−エチル尿素（実施例１４０，１８０ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１５ｍＬ）中に溶解させた。炭酸カリウム（７３．７ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加えた後、２−ブロモエタノール（４０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を５５℃に１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、乾燥させて、粗製化合物を生じた。その粗製物を、水（１０ｍＬ）中に溶解させ、そしてそのｐＨを２に調整した。その水溶液を、酢酸エチルで洗浄後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で約８のｐＨへ塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６５ｍｇ（３４％）の１−｛５−［１−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−３−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−６−イル］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−３−エチル尿素をオフホワイト固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.09 (t, 3H), 2.41 - 2.44 (m, 5H), 2.66 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.21 - 3.24 (m, 7H), 3.49 - 3.60 (m, 7H), 3.77 (br s, 1H), 4.39 (t, 1H), 4.53 (t, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.26 (s, 2H), 8.43 (d, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.44 (s, 1H)。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ７１８．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５５】
実施例１４２
４−｛［１−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド
【０３５６】
【化５０】
2011522026.tif 000117
【０３５７】
１−｛５−［１−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−４−オキソ−３−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロキノリン−６−イル］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−３−エチル尿素（実施例１４０，２５０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２５ｍＬ）中に溶解させ、そして炭酸カリウム（２０４．７ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を加えた後、ジメチルスルファミルクロリド（１３３ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、７０℃で１６時間撹拌後、濾過した。濾液を濃縮して、粗製化合物を生じた。その粗製化合物を、酢酸エチル（６０ｍＬ）中に溶解させ、水（２ｘ６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１１８ｍｇの４−｛［１−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミドを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.07 - 1.13 (m, 4H), 2.74 - 2.78 (m, 6H), 3.04 (s, 3H), 3.13 - 3.20 (m, 1H), 3.25 - 3.37 (m, 6H), 3.42 (m, 3H), 3.51 (d, 3H), 3.68 - 3.69 (br d, 1H), 3.85 (br d, 1H), 4.47 - 4.50 (t, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.69 - 7.72 (d, 1H), 8.04 - 8.08 (m, 1H)，
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ７８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５８】
実施例１４３
１−（５−｛１−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−６−イル｝−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素
【０３５９】
【化５１】
2011522026.tif 000118
【０３６０】
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の１−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−６−ヨード−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］キノリン−４（１Ｈ）−オン（中間体８０，３００ｍｇ，０．６０１２ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。その溶液を、アルゴンガスでパージし、そしてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６９．２５ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）を、次に１−エチル−３−｛５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝尿素（中間体１７，３９８ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で撹拌した。炭酸ナトリウム（１２５ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を、最少量の水中に溶解させ、そしてその溶液を、反応混合物に加えた。反応混合物を、９５℃に３時間加熱した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを介して濾過し、そして濾液を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、１／２時間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させて、粗生成物を得、それを、カラムクロマトグラフィーにより、１００％酢酸エチル〜５５メタノール／酢酸エチルの勾配で溶離して精製して、１５０ｍｇ（４８％）の１−（５−｛１−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−６−イル｝−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.14 (t, 3H), 2.22 (s, 4H), 2.34 (d, 2H), 2.37 (d, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.18 - 3.33 (m, 7H), 3.42 (m, 1H), 3.44 - 3.56(m, 4H), 4.83 (s, 1H), 4.51 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.28 (d, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.48 (s, 1H)。
ＬＣ−ＭＳ：９８．２３％でｍ／ｚ６８８．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６１】
実施例１４４〜１４５
次の化合物を、実施例１４３について記載の手順にしたがって、表に指定の出発物質から製造した。
【０３６２】
【表６６】
2011522026.tif 000119
【０３６３】
実施例１４６
１−シクロプロピル−６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【０３６４】
【化５２】
2011522026.tif 000120
【０３６５】
エタノールアミン（０．５ｍＬ）中の１−シクロプロピル−６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（実施例５８，５０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波中において１００℃に３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。形成された沈殿を、濾過によって単離し、そしてメチル tert−ブチルエーテルおよび水で洗浄後、乾燥させて、２０ｍｇの白色固体を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２７Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓについて５８７（ＭＨ＋）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.11 (m, 4H), 1.32 (m, 3H), 3.21 (q, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.50 (q, 2H), 3.79 (brs, 1H), 4.82 (t, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.25 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.91 (s, 1H)。
【０３６６】
実施例１４７〜１４９
次の化合物を、実施例１４６について記載の手順にしたがって、指定の出発物質から製造した。
【０３６７】
【表６７】
2011522026.tif 000121
【０３６８】
【表６８】
2011522026.tif 000122
【０３６９】
実施例１５０
１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−４−オキソ−６−（６−（３−プロピルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【０３７０】
【化５３】
2011522026.tif 000123
【０３７１】
バイアル中において、ジメトキシエタン（９．７ｍＬ）中の６−ヨード−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体３１，５００ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、加熱しながら撹拌して、溶液を得た。その溶液を３０℃に冷却し、そしてtransジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１１１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で約１０分間撹拌後、６−（３−プロピルウレイド）−４−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体４７，１．３ｅｑ）を、その混合物に加えた後、炭酸水素ナトリウム水溶液（２．４ｍＬの水中に２５２ｍｇ）を加え、バイアルを密封した。その混合物を、７５℃で１時間撹拌後、０℃に冷却した。形成された固体を、濾過によって単離し、少量のジメトキシエタンで、次にメチル tert−ブチルエーテルで洗浄して、７３５ｍｇの黄色固体を生じ、それを、更に精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓについて６１５（ＭＨ＋）。
【０３７２】
実施例１５１
１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−４−オキソ−６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【０３７３】
【化５４】
2011522026.tif 000124
【０３７４】
次の化合物を、実施例１５０について記載の手順にしたがって、中間体２９および中間体４７から製造した。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２９Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓについて６１７（ＭＨ＋）。
【０３７５】
実施例１５２
１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−オキソ−６−（６−（３−プロピルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【０３７６】
【化５５】
2011522026.tif 000125
【０３７７】
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−オキソ−６−（６−（３−プロピルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（実施例１５０，１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１Ｍ，６５０μＬ）を加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。有機層を、窒素流下で除去し、そして形成された沈殿を、濾過によって単離し、水（１ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中において４０℃で一晩乾燥させて、７０ｍｇの帯黄色固体を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２７Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓについて５８９（ＭＨ＋）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.11 (t, 3H), 1.63 (m, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.87 (q, 2H), 4.50 (q, 2H), 4.39 (t, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.87(s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.78 (s, 1H)
実施例１５３
１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−４−オキソ−６−（６−（３−プロピルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【０３７８】
【化５６】
2011522026.tif 000126
【０３７９】
次の化合物を、実施例１５２について記載の手順にしたがって、実施例１５１を出発物質として用いて製造した。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２７Ｈ２４Ｆ３Ｎ６ＮａＯ４Ｓについて５８７（ＭＨ＋）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.00 (t, 3H), 1.63 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 3.51 (m, 2H),  4.09 (t, 2H), 5.17 (m, 1H), 7.60 (s, 3H), 7.89 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.66 (s, 1H)。
【０３８０】
実施例１５４
４−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−オキソ−６−（６−（３−プロピルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド
【０３８１】
【化５７】
2011522026.tif 000127
【０３８２】
ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−オキソ−６−（６−（３−プロピルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（実施例１５３，８０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（７８．４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を、次にジイソプロピルエチルアミン（９５．２μＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。これに、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド（５２．７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加え、その反応を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、分取ＨＰＬＣ（水−メタノール−０．１％ギ酸）によって精製した。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ３４Ｈ４２Ｆ３Ｎ９Ｏ７Ｓ２について７６４．４（ＭＨ＋）
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.99 (t, 3H), 1.63 (m, 2H), 2.43 (s, 6H), 2.85 (s, 6H), 2.92 (t, 2H), 3.32 (brs, 6H), 3.47 (brs, 2H), 3.81 (brs, 2H), 4.55 (t, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.32 (s, 2H)。
【０３８３】
実施例１５５〜１７２
次の化合物を、実施例１５４について記載の手順にしたがって、表に指定の出発物質から製造した。
【０３８４】
【表６９】
2011522026.tif 000128
【０３８５】
【表７０】
2011522026.tif 000129
【０３８６】
【表７１】
2011522026.tif 000130
【０３８７】
【表７２】
2011522026.tif 000131
【０３８８】
【表７３】
2011522026.tif 000132
【０３８９】
【表７４】
2011522026.tif 000133
【０３９０】
【表７５】
2011522026.tif 000134
【０３９１】
【表７６】
2011522026.tif 000135
【０３９２】
【表７７】
2011522026.tif 000136
【０３９３】
実施例１７３
１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−（６−（３−イソプロピルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【０３９４】
【化５８】
2011522026.tif 000137
【０３９５】
マイクロ波バイアル中において、ジメトキシエタン（４．８ｍＬ）中の１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体２９，２５０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、加熱しながら撹拌して、溶液を得た。次に、その溶液を３０℃に冷却し、trans−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（５５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で１０分間撹拌した。６−（３−イソプロピルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体８９，２９４ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を、その混合物に加えた後、炭酸水素ナトリウム水溶液（１．２ｍＬの水中に１６３ｍｇ）を加え、そのバイアルを密封した。混合物を、加熱ブロック中において６５℃で３０分間撹拌後、室温に冷却した。粗製反応混合物を、冷蔵庫中に２時間置いた。形成された固体沈殿を、濾過によって集め、少量のジメトキシエタン、メチル tert−ブチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、約２７０ｍｇの帯黄色固体を得た。
【０３９６】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２９Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓについて６３４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７４〜１８８
次の化合物を、実施例１７３について記載の手順にしたがって、指定の出発物質から製造した。
【０３９７】
【表７８】
2011522026.tif 000138
【０３９８】
【表７９】
2011522026.tif 000139
【０３９９】
【表８０】
2011522026.tif 000140
【０４００】
【表８１】
2011522026.tif 000141
【０４０１】
【表８２】
2011522026.tif 000142
【０４０２】
【表８３】
2011522026.tif 000143
【０４０３】
実施例１８９
１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−（６−（３−イソプロピルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【０４０４】
【化５９】
2011522026.tif 000144
【０４０５】
１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−（６−（３−イソプロピルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（実施例１７３，１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中に溶解させ、１Ｍ水酸化リチウム（１ｍＬ）で処理し、その混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、水で希釈し、そして１ＮのＨＣｌでｐＨ４へ酸性にした。形成された固体を、濾過によって集め、酢酸エチルで洗浄して、乾燥後に６０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２７Ｈ２６Ｆ３Ｎ６ＮａＯ４Ｓについて５８９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.07 (d, 6H), 2.19 (s, 6H), 2.58 (t, 2H), 3.35-3.80 (m, 1H), 4.38 (t, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.02-8.05 (m, 2H), 8.14 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.54 (d, 1H)
実施例１９０〜２０２
次の化合物を、実施例１８９について記載の手順にしたがって、表に指定の出発物質から製造した。
【０４０６】
【表８４】
2011522026.tif 000145
【０４０７】
【表８５】
2011522026.tif 000146
【０４０８】
【表８６】
2011522026.tif 000147
【０４０９】
【表８７】
2011522026.tif 000148
【０４１０】
【表８８】
2011522026.tif 000149
【０４１１】
【表８９】
2011522026.tif 000150
【０４１２】
【表９０】
2011522026.tif 000151
【０４１３】
実施例２０３
１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−６−（６−（３−プロピルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【０４１４】
【化６０】
2011522026.tif 000152
【０４１５】
エタノールアミン（０．５ｍＬ）中の１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−オキソ−６−（６−（３−プロピルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（実施例１７４，５０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８５〜９０℃に３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして形成された沈殿を、濾過によって単離し、アセトニトリルおよび水で洗浄後、高真空下で一晩乾燥させた。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２９Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓについて５８９（Ｍ＋Ｈ＋）
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.00 (t, 3H), 1.64 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.78 (t, 2H), 3.37 (q, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.83 (brs, 2H), 4.37 (t, 2H), 7.60 (m, 4H), 8.01 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.1 (brs, 1H), 10.25 (brs, 1H)。
【０４１６】
実施例２０４〜２３２
次の化合物を、実施例２０３について記載の手順にしたがって、表に指定の出発物質から製造した。
【０４１７】
【表９１】
2011522026.tif 000153
【０４１８】
【表９２】
2011522026.tif 000154
【０４１９】
【表９３】
2011522026.tif 000155
【０４２０】
【表９４】
2011522026.tif 000156
【０４２１】
【表９５】
2011522026.tif 000157
【０４２２】
【表９６】
2011522026.tif 000158
【０４２３】
【表９７】
2011522026.tif 000159
【０４２４】
【表９８】
2011522026.tif 000160
【０４２５】
【表９９】
2011522026.tif 000161
【０４２６】
【表１００】
2011522026.tif 000162
【０４２７】
【表１０１】
2011522026.tif 000163
【０４２８】
【表１０２】
2011522026.tif 000164
【０４２９】
【表１０３】
2011522026.tif 000165
【０４３０】
【表１０４】
2011522026.tif 000166
【０４３１】
【表１０５】
2011522026.tif 000167
【０４３２】
実施例２３３
（Ｒ）−エチル６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
【０４３３】
【化６１】
2011522026.tif 000168
【０４３４】
バイアルに、ジメトキシエタン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル６−ヨード−４−オキソ−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート塩酸塩（中間体９７，１．０ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）、６−（３−エチルウレイド）−４−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体１７，９４０ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（７３０ｍｇ，８．６５ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を、Ｎ２で約５分間パージ後、trans−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１６０ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０〜８５℃で３時間加熱後、室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を加えた。沈殿した固体を濾過によって集めて、真空下において４０℃で一晩乾燥後、（Ｒ）−エチル６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（１．１ｇ，８２．７％）を淡褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓについて６１５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３５】
実施例２３４
（Ｓ）−エチル６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
【０４３６】
【化６２】
2011522026.tif 000169
【０４３７】
バイアルに、ジメトキシエタン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル６−ヨード−４−オキソ−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート塩酸塩（中間体９８，１．０ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）、６−（３−エチルウレイド）−４−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体１７，９４０ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（７３０ｍｇ，８．６５ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を、Ｎ２で約５分間パージ後、trans−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１６０ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、８０〜８５℃で１時間加熱後、室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を加えた。形成された沈殿を濾過によって集めて、真空下において４０℃で一晩乾燥後、（Ｓ）−エチル６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（１．１６ｇ，８７．２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓについて６１５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３８】
実施例２３５
（Ｒ）−エチル６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１−（２−モルホリノエチル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
【０４３９】
【化６３】
2011522026.tif 000170
【０４４０】
バイアルに、メタノール（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（実施例２３３，７００ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）およびモルホリン−４−イルアセトアルデヒド一水和物塩酸塩（２５０ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を入れた。ＭＰ−シアノボロヒドリド（７３０ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）ビーズを加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌させた。反応混合物を濾過し、そしてビーズを、追加のメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、そしてAnalogix ＳＦ１５−２４ｇにより、ジクロロメタン／メタノール系中で精製して、淡黄色固体（３２０ｍｇ，３８．６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ３５Ｈ４０Ｆ３Ｎ７Ｏ５Ｓについて７２８．１（ＭＨ＋）。
【０４４１】
実施例２３６
（Ｓ）−エチル６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１−（２−モルホリノエチル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
【０４４２】
【化６４】
2011522026.tif 000171
【０４４３】
バイアルに、メタノール（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（実施例２３４，８００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）およびモルホリン−４−イルアセトアルデヒド一水和物塩酸塩（２７０ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を入れた。ＭＰ−シアノボロヒドリド（８５０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）ビーズを加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌させた。混合物を濾過し、そしてビーズを、追加のメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、そしてAnalogix ＳＦ１５−２４ｇにより、ＤＣＭ／メタノール系中で精製して、淡黄色固体（３８０ｍｇ，４５．８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ３５Ｈ４０Ｆ３Ｎ７Ｏ５Ｓについて７２８．１（ＭＨ＋）
実施例２３７
（Ｒ）−６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１−（２−モルホリノエチル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【０４４４】
【化６５】
2011522026.tif 000172
【０４４５】
（Ｒ）−エチル６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１−（２−モルホリノエチル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（実施例２３５，３２０ｍｇ）を、メタノール（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、２４重量％水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を濃縮して、有機溶媒を除去した。水（１０ｍＬ）を加え、そして水性層を、１Ｎ塩酸でｐＨ６〜７へ酸性にした。その溶液を遠心分離して、沈殿した固体を単離させ、そして沈殿を冷水で１回洗浄して、乾燥後に淡黄色固体（２６０ｍｇ，８６．９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ３３Ｈ３６Ｆ３Ｎ７Ｏ５Ｓについて７００．２（ＭＨ＋）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.11 (t, 3H), 2.38-2.50 (bm, 4H), 3.18-3.25 (bm, 8H), 3.50-3.62 (bm, 6H), 4.13 (br, 1H), 4.75 (br, 2H), 7.67 (bt, 1H), 7.86 (dd, 1H), 8.23-8.25 (b, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.55 (s, 1H)
19F NMRスペクトル(DMSO-d6) -62.79
実施例２３８
（Ｓ）−６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１−（２−モルホリノエチル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【０４４６】
【化６６】
2011522026.tif 000173
【０４４７】
（Ｓ）−エチル６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１−（２−モルホリノエチル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（実施例２３６，３８０ｍｇ）を、メタノール（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、２４重量％水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を加え、その反応を室温で一晩撹拌した。次に、その溶液を濃縮して有機溶媒を除去した。水（１０ｍＬ）を加え、そして水性層を、１Ｎ塩酸でｐＨ６〜７へ注意深く酸性にした。その溶液を遠心分離して、沈殿した固体を単離させ、それを、冷水で１回洗浄して、乾燥後に淡黄色固体（３００ｍｇ，８２．１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ３３Ｈ３６Ｆ３Ｎ７Ｏ５Ｓについて７００．２（ＭＨ＋）
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 1.23 (m, 3H), 1.99-2.1 (br, 1H), 2.25-2.4 (br, 2H), 3.2-3.3 (m, 4H), 3.30-3.5 (m, 6H), 3.6-3.7 (m, 4H), 3.9-4.0 (m, 4H), 4.70-4.8 (br, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.37  (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 9.09 (s, 1H)
19F NMRスペクトル(CD3OD) -65.78。
【０４４８】
実施例２３９
６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【０４４９】
【化６７】
2011522026.tif 000174
【０４５０】
トールバイアルに、ジメトキシエタン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の６−ヨード−４−オキソ−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル塩酸塩（中間体１２６，１．５ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）、６−（３−エチルウレイド）−４−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体１７，１．４１ｇ，３．９ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１．１ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を、Ｎ２で約５分間パージ後、trans−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（２２８ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、７５℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を加えた。固体が沈殿し、それを集めて、真空オーブン中において４０℃で一晩乾燥後、６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（１．６ｇ，８０．４％）を淡褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓについて６１５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５１】
実施例２４０
６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１−（２−モルホリノエチル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【０４５２】
【化６８】
2011522026.tif 000175
【０４５３】
バイアルに、６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（実施例２３９，７００ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、モルホリン−４−イルアセトアルデヒド一水和物塩酸塩（２６０ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）を入れた。ＭＰ−シアノボロヒドリドビーズ（７３０ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌させた。反応は、ＬＣに基づいて完了とした。混合物を濾過し、ビーズをメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、そして Analogix ＳＦ１５−２４ｇカラムにより、ジクロロメタン／メタノール系で溶離して精製して、淡黄色固体（３１０ｍｇ，３７．４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ３５Ｈ４０Ｆ３Ｎ７Ｏ５Ｓについて７２８．１（ＭＨ＋）。
【０４５４】
実施例２４１
６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１−（２−モルホリノエチル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【０４５５】
【化６９】
2011522026.tif 000176
【０４５６】
６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１−（２−モルホリノエチル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（実施例２４０，３４０ｍｇ）を、メタノール（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、２４重量％水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。その溶液を減圧下で濃縮して、有機層を除去した。水（７ｍＬ）を加え、そして水性層を、１Ｎ塩酸で約３のｐＨへ注意深く酸性にした。固体が沈殿し、その混合物を遠心分離して固体を集めさせた後、それを冷水で１回洗浄し、乾燥させて、淡黄色固体（２７０ｍｇ，８１．２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ３３Ｈ３６Ｆ３Ｎ７Ｏ５Ｓについて７００．２（ＭＨ＋）
1H NMR (CD3OD): 1.23 (m, 3H), 1.99-2.1 (br, 1H), 2.25-2.4 (br, 2H), 3.3-3.4 (m, 6H), 3.45-3.6 (m, 4H), 3.7-3.8 (m, 4H), 3.9-4.0 (m, 4H), 4.85-4.9 (br, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.11 (s, 1H)。
【０４５７】
実施例２４２
（Ｒ）−１−（（１−ピペリジン−３−イル）メチル）−６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【０４５８】
【化７０】
2011522026.tif 000177
【０４５９】
１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル６−ヨード−４−オキソ−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（中間体１０８，２００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）および６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体１７，１５１ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４８．５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ，０．１ｅｑｕｉｖ．）を加えた後、水（１．５ｍＬ）中の炭酸セシウム（２０５ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ，１．５ｅｑｕｉｖ．）の溶液を加えた。これを１００℃で２時間撹拌した。次に、２Ｍ水酸化リチウム（０．６２９ｍＬ，１．２６ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．）を加え、その混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そして形成された沈殿を、濾過によって集め、水およびヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させた。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜９５％アセトニトリル／水勾配）による精製は、（Ｒ）−６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸を淡黄色固体（９２．５ｍｇ，３６％）として与えた。
Ｃ２８Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓの理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：６０１．０６。
【０４６０】
実施例２４３〜２５２
次の実施例を、実施例２４２に記載の手順にしたがって、指定の出発物質から製造した。
【０４６１】
【表１０６】
2011522026.tif 000178
【０４６２】
【表１０７】
2011522026.tif 000179
【０４６３】
【表１０８】
2011522026.tif 000180
【０４６４】
【表１０９】
2011522026.tif 000181
【０４６５】
実施例２５３
６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（cis−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【０４６６】
【化７１】
2011522026.tif 000182
【０４６７】
酢酸パラジウム（II）（０．０２７ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（０．０５８ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、１ｍｌのアセトニトリル中に溶解させた。１−（cis−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体１２１，０．５３９ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）および６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体１７，０．４４４ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を、更に２ｍｌのアセトニトリルと一緒に加えた。炭酸カリウム（０．２５３ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）を、水（１．３３３ｍＬ）中に溶解させた後、混合物に加えた。その反応を、１００℃で３０分間撹拌後、室温に冷却し、そして水（２ｍｌ）でクエンチした。沈殿を濾取し、水、酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄後、真空オーブン中において５０℃で１８時間乾燥させて、０．６０６ｇ（７８％）の６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（cis−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルを淡褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ３０Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓについて６３０。
【０４６８】
実施例２５４〜２６０
次の実施例を、実施例２５３に記載の手順により、指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０４６９】
【表１１０】
2011522026.tif 000183
【０４７０】
【表１１１】
2011522026.tif 000184
【０４７１】
【表１１２】
2011522026.tif 000185
【０４７２】
【表１１３】
2011522026.tif 000186
【０４７３】
【表１１４】
2011522026.tif 000187
【０４７４】
【表１１５】
2011522026.tif 000188
【０４７５】
実施例２６１
（Ｓ）−エチル６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−１−（ピペリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
【０４７６】
【化７２】
2011522026.tif 000189
【０４７７】
（Ｓ）−エチル１−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（実施例２５９，５．００ｇ，７．００ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に入れ、そしてジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（０．４８６ｍＬ，１３．９９ｍｍｏｌ）を、室温で１時間撹拌しながら加えた。真空中で溶媒を除去し、そして残留物を、メタノールおよび水中に戻し入れた。その反応を、ＮａＨＣＯ３を用いて中和し、そして沈殿を集め、エーテルで洗浄し、高真空下で一晩乾燥させて、（Ｓ）−エチル６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−１−（ピペリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（３．１０ｇ，７２．１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓについて６１５。
【０４７８】
実施例２６２
次の実施例を、実施例２６１に記載の手順により、指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０４７９】
【表１１６】
2011522026.tif 000190
【０４８０】
実施例２６３
（Ｒ）−エチル６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−１−（ピペリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
【０４８１】
【化７３】
2011522026.tif 000191
【０４８２】
（Ｒ）−エチル６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−１−（ピペリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（実施例２６２，０．１５０ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中に入れ、ピバルアルデヒド（０．０３０ｍｌ，０．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０７８ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応を６０℃で１８時間撹拌した。次に、その反応を、ＮａＨＣＯ３でクエンチして、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、溶媒を真空中で除去した。残留物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、（ジクロロメタン−メタノール）を用いて精製して、（Ｒ）−エチル６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−１−（ピペリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（０．０６０ｇ，３８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ３４Ｈ３９Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓについて６８５
実施例２６４〜２７２
次の実施例を、実施例２６３に記載の手順により、指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０４８３】
【表１１７】
2011522026.tif 000192
【０４８４】
【表１１８】
2011522026.tif 000193
【０４８５】
【表１１９】
2011522026.tif 000194
【０４８６】
【表１２０】
2011522026.tif 000195
【０４８７】
実施例２７２
（Ｒ）−エチル６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
【０４８８】
【化７４】
2011522026.tif 000196
【０４８９】
（Ｒ）−エチル６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−１−（ピペリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（実施例２６２，０．１５０ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（２ｍＬ）中に入れ、メチルビニルスルホン（０．０２６ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、密封容器中において１００℃で１８時間撹拌後、室温に冷却し、溶媒を真空中で除去し、そしてシリカ上に直接的に載せた。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン−メタノールを用いて精製して、（Ｒ）−エチル６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（０．１１０ｇ，６２．５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ３２Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ２について７２１。
【０４９０】
実施例２７３
次の実施例を、実施例２７２に記載の手順にしたがって、指定の出発物質から製造した。
【０４９１】
【表１２１】
2011522026.tif 000197
【０４９２】
実施例２７４
（Ｒ）−エチル１−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ピペリジン−３−イル）−６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
【０４９３】
【化７５】
2011522026.tif 000198
【０４９４】
（Ｒ）−エチル６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−１−（ピペリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（実施例２６２，０．１００ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に入れ、Ｋ２ＣＯ３（０．１１２ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタナミン塩酸塩（０．０３１ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、１００℃に一晩加熱後、反応を室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、ブラインで２回および水で２回洗浄後、溶媒を真空中で除去し、そして残留物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン−メタノールを用いて精製して、（Ｒ）−エチル１−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ピペリジン−３−イル）−６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（０．０２０ｇ，１７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ３５Ｈ４２Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓについて７１４。
【０４９５】
実施例２７５
次の実施例を、実施例２７４について記載の手順にしたがって、指定の出発物質から製造した。
【０４９６】
【表１２２】
2011522026.tif 000199
【０４９７】
実施例２７６
６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（cis−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【０４９８】
【化７６】
2011522026.tif 000200
【０４９９】
６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（cis−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（実施例２５３，０．２４０ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波容器（ＣＥＭ）中においてＭｅＯＨ（６ｍＬ）中に懸濁させた。ＴＨＦ（３．００ｍＬ）を加えた。２．０ＭのＬｉＯＨ水溶液（０．３８１ｍＬ，０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波容器を、マイクロ波中において１００℃で１５分間加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空中で除去して、残留物を生じ、それを、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン−メタノールを用いて精製して、６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（cis−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（０．１１３ｇ，４９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２８Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓについて６０２。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.10 (s, 1 H), 9.48 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.36 (s, 2 H), 8.29 (d, J=9.80 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.85 (d, J=7.54 Hz, 1 H), 7.57 - 7.65 (m, 1 H), 5.20 (d, J=4.52 Hz, 1 H), 5.09 (d, J=10.55 Hz, 1 H), 3.96 (br. s., 1 H), 3.15 - 3.27 (m, 2 H), 2.29 (d, J=11.30 Hz, 1 H), 1.74 - 1.96 (m, 4 H), 1.62 (d, J=7.54 Hz, 2 H), 1.48 (d, 1 H), 1.11 (t, J=7.16 Hz, 3 H)。
【０５００】
実施例２７７〜２８６
次の実施例を、実施例２７６について記載の手順にしたがって、指定の出発物質から製造した。
【０５０１】
【表１２３】
2011522026.tif 000201
【０５０２】
【表１２４】
2011522026.tif 000202
【０５０３】
【表１２５】
2011522026.tif 000203
【０５０４】
【表１２６】
2011522026.tif 000204
【０５０５】
【表１２７】
2011522026.tif 000205
【０５０６】
【表１２８】
2011522026.tif 000206
【０５０７】
【表１２９】
2011522026.tif 000207
【０５０８】
【表１３０】
2011522026.tif 000208
【０５０９】
【表１３１】
2011522026.tif 000209
【０５１０】
実施例２８７〜２９２
次の化合物を、実施例２７６に記載の手順にしたがって製造し、そしてＣ１８カラム上のGilson ＨＰＬＣにより、アセトニトリル／水／ＴＦＡを用いて精製して、ＴＦＡ塩を得た。
【０５１１】
【表１３２】
2011522026.tif 000210
【０５１２】
【表１３３】
2011522026.tif 000211
【０５１３】
【表１３４】
2011522026.tif 000212
【０５１４】
【表１３５】
2011522026.tif 000213
【０５１５】
【表１３６】
2011522026.tif 000214
【０５１６】
【表１３７】
2011522026.tif 000215
【０５１７】
実施例２９３
（Ｒ）−tert−ブチル３−（（３−（エトキシカルボニル）−６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソキノリン−１（４Ｈ）−イル）メチル）モルホリン−４−カルボン酸
【０５１８】
【化７７】
2011522026.tif 000216
【０５１９】
（Ｒ）−tert−ブチル３−（（３−（エトキシカルボニル）−６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソキノリン−１（４Ｈ）−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（実施例２５４，０．１５０ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波容器（ＣＥＭ）中においてＭｅＯＨ（６ｍＬ）中に懸濁させた。ＴＨＦ（３．００ｍＬ）を加えた。２．０ＭのＬｉＯＨ水溶液（０．３８１ｍＬ，０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。そのマイクロ波容器を、マイクロ波中において１００℃で１５分間加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空中で除去し、そして残留物をジクロロメタン（２ｍｌ）中に入れ、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（１ｍｌ）を加えた。その混合物を、室温で１時間撹拌後、水（３ｍｌ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。その混合物を、ＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、そして残留物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン−メタノールを用いて精製して、（Ｒ）−tert−ブチル３−（（３−（エトキシカルボニル）−６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソキノリン−１（４Ｈ）−イル）メチル）モルホリン−４−カルボン酸（０．０４２ｇ，３６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２７Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ５Ｓについて６０３。
ＮＭＲ：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.06 (br. s., 1 H), 9.48 (s, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.34 (d, J=17.33 Hz, 2 H), 8.10 - 8.24 (m, 2 H), 7.83 (d, J=7.54 Hz, 1 H), 7.60 (br. s., 1 H), 4.65 (d, J=10.55 Hz, 1 H), 4.33 (dd, J=14.69, 8.67 Hz, 1 H), 3.86 (d, J=9.04 Hz, 1 H), 3.55 - 3.66 (m, 1 H), 3.34 - 3.44 (m, 1 H), 3.21 (t, J=6.40 Hz, 3 H), 3.05 (br. s., 1 H), 2.68 - 2.86 (m, 1 H), 1.11 (t, J=7.16 Hz, 3 H)。
【０５２０】
実施例２９４
次の実施例を、実施例２９３に記載の手順により、指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０５２１】
【表１３８】
2011522026.tif 000217
【０５２２】
上記実施例について別の可能な製造方法を、実施例１１９について下に記載する。
実施例１１９
（Ｓ）−エチル６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
【０５２３】
【化７８】
2011522026.tif 000218
【０５２４】
３−（ジメチルアミノ）−２−（５−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾイル）アクリル酸エチル（０．１５０ｇ，０．２６ｍｍｏｌ，中間体１２５）および（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタン−１−オール（０．０３３ｍｌ，０．２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）中に入れた。その混合物を、油浴中に入れ、６０℃に２時間加熱した。炭酸カリウム（０．１０７ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＭＦ（１ｍｌ）を加え、その混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応を室温に冷却し、真空中で濃縮した。次に、残留物を、水（０．５ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。１ＮのＨＣｌを、約４のｐＨまで滴下した。淡黄色固体を、濾過によって集め、水で洗浄し、真空オーブン中において５０℃で一晩乾燥させて、（Ｓ）−エチル６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（０．０７２ｇ，４４％）を黄色固体として生じた。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ３０Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓについて６３２。
【０５２５】
実施例２９５〜３０４
次の実施例を、下記の一般的な手順にしたがって製造した。
一般的な手順
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の６−（３−エチルウレイド）−４−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体１７，２０２ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、適当なジヒドロキノリン（０．５０ｍｍｏｌ）およびtrans−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（３３ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）のスラリーに、水（２ｍＬ）中の炭酸カリウム（１３０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応を、７０℃で１．５時間撹拌した。反応を室温に冷却し、酢酸エチル（８ｍＬ）を加えて、層を分離させた。水層を除去し、有機相を水（３ｍＬ）で洗浄した。次に、反応を濃縮し、そしてその物質を、精製のために、４ｇ Analogix カラム上においてジクロロメタン中の０〜１０％メタノールを用いてクロマトグラフィー分離するかまたはエタノールで摩砕した。
【０５２６】
【表１３９】
2011522026.tif 000219
【０５２７】
【表１４０】
2011522026.tif 000220
【０５２８】
【表１４１】
2011522026.tif 000221
【０５２９】
【表１４２】
2011522026.tif 000222
【０５３０】
【表１４３】
2011522026.tif 000223
【０５３１】
実施例３０５〜３１４
次の実施例を、下記の一般的な手順にしたがって製造した。
一般的な手順
エチルエステル（約１１０ｍｇ）を、メタノール（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍＬ）を加え、反応を室温で３時間撹拌した。その溶液を濃縮して、有機層を除去した。水（３ｍＬ）を加え、そして水性層を、メチル tert−ブチルエーテル（３ｍＬ）で洗浄した。水性相を濾過した後、１Ｎ塩酸で約３のｐＨへ酸性にした。実施例３０８および実施例３１０の化合物については、その水性相を、ｐＨ１とし且つ３時間撹拌して保護基を除去した後、１Ｎ水酸化ナトリウムで約３のｐＨへ塩基性にし戻した。それら酸を、１：１の酢酸エチル：テトラヒドロフラン（３ｘ，各５ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。
【０５３２】
【表１４４】
2011522026.tif 000224
【０５３３】
【表１４５】
2011522026.tif 000225
【０５３４】
【表１４６】
2011522026.tif 000226
【０５３５】
【表１４７】
2011522026.tif 000227
【０５３６】
【表１４８】
2011522026.tif 000228
【０５３７】
実施例３１５〜３１９
次の実施例を、実施例２９５〜３０４について記載の一般的な手順にしたがって、指定の出発物質から製造した。
【０５３８】
【表１４９】
2011522026.tif 000229
【０５３９】
【表１５０】
2011522026.tif 000230
【０５４０】
【表１５１】
2011522026.tif 000231
【０５４１】
実施例３２０〜３２４
次の実施例を、実施例２９３について記載の手順にしたがって、指定の出発物質から製造した。
【０５４２】
【表１５２】
2011522026.tif 000232
【０５４３】
【表１５３】
2011522026.tif 000233
【０５４４】
【表１５４】
2011522026.tif 000234
【０５４５】
実施例３２５
１−シクロプロピル−６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【０５４６】
【化７９】
2011522026.tif 000235
【０５４７】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−シクロプロピル−６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（実施例２０，８０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１１２ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０５１ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えた後、２−メトキシエタナミン（２２．１１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌後、ＬＣ−ＭＳは、反応の完了を示す。ＤＭＦを、真空下で除去し、そして残留物を、ＩＳＣＯカラムにより、ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（０〜２０％）を用いて精製して、白色固体（４７．３ｍｇ，５３．５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２８Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓについて６０１．２２（Ｍ＋１）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.11 (t, J=7.07 Hz, 3H); 1.20 - 1.37 (m, 4H); 3.15 - 3.25 (m, 2H); 3.40 - 3.54 (m, 4H); 3.73 - 3.85 (m, 1H); 7.56 - 7.67 (m, 1H); 7.80 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1H); 8.14 - 8.29 (m, 3H); 8.33 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 8.75 (s, 1H); 9.45 (s, 1H); 9.74 - 9.99 (m, 1H)。
【０５４８】
実施例３２６〜３２９
次の実施例を、実施例３２５について記載の手順にしたがって、指定の出発物質から製造した。
【０５４９】
【表１５５】
2011522026.tif 000236
【０５５０】
【表１５６】
2011522026.tif 000237
【０５５１】
実施例３３０〜３７９
次の実施例を、実施例３３について記載の手順にしたがって、指定の出発物質から製造した。
【０５５２】
【表１５７】
2011522026.tif 000238
【０５５３】
【表１５８】
2011522026.tif 000239
【０５５４】
【表１５９】
2011522026.tif 000240
【０５５５】
【表１６０】
2011522026.tif 000241
【０５５６】
【表１６１】
2011522026.tif 000242
【０５５７】
【表１６２】
2011522026.tif 000243
【０５５８】
【表１６３】
2011522026.tif 000244
【０５５９】
【表１６４】
2011522026.tif 000245
【０５６０】
【表１６５】
2011522026.tif 000246
【０５６１】
【表１６６】
2011522026.tif 000247
【０５６２】
【表１６７】
2011522026.tif 000248
【０５６３】
【表１６８】
2011522026.tif 000249
【０５６４】
【表１６９】
2011522026.tif 000250
【０５６５】
【表１７０】
2011522026.tif 000251
【０５６６】
【表１７１】
2011522026.tif 000252
【０５６７】
【表１７２】
2011522026.tif 000253
【０５６８】
【表１７３】
2011522026.tif 000254
【０５６９】
【表１７４】
2011522026.tif 000255
【０５７０】
【表１７５】
2011522026.tif 000256
【０５７１】
【表１７６】
2011522026.tif 000257
【０５７２】
【表１７７】
2011522026.tif 000258
【０５７３】
【表１７８】
2011522026.tif 000259
【０５７４】
【表１７９】
2011522026.tif 000260
【０５７５】
【表１８０】
2011522026.tif 000261
【０５７６】
【表１８１】
2011522026.tif 000262
【０５７７】
中間体１
５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）イソニコチン酸メチル
【０５７８】
【化８０】
2011522026.tif 000263
【０５７９】
クロロホルム（５００ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモイソニコチン酸メチル（５０ｇ，２１６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、密封管中に入れた。次に、イソシアン酸エチル（５１ｍＬ，６４９．４ｍｍｏｌ）を、６時間にわたって２回で加えた。その密封管を閉じ、４０℃で３日間加熱した。次に、反応混合物を、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、そして酢酸エチル（３Ｌ）および水（１Ｌ）で抽出した。次に、酢酸エチル層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６８．４ｇの淡黄色固体（９６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ３について３０２（Ｍ＋Ｈ＋）
1H NMR (CDCl3): δ 1.22 (t, 3H), 3.41 (q, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.42 (s, 1H)。
【０５８０】
中間体２
５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）イソニコチンアミド
【０５８１】
【化８１】
2011522026.tif 000264
【０５８２】
メタノール中の７Ｎアンモニア（１Ｌ）中の５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）イソニコチン酸メチル（中間体１，５６．２２ｇ，１８６．０ｍｍｏｌ）の溶液を、密封フラスコ中において室温で１日半の間撹拌させた。形成された沈殿を、濾過によって集め、アセトニトリル（５００ｍＬ）ですすぎ洗浄後、高真空ポンプで一晩乾燥させて、５０．８ｇの固体（９５．１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ９Ｈ１１ＢｒＮ４Ｏ２について２８７（Ｍ＋Ｈ＋）
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.1 (t, 3H), 3.18 (q, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.39 (s, 1H)。
【０５８３】
中間体３
５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）ピリジン−４−カルボチオアミド
【０５８４】
【化８２】
2011522026.tif 000265
【０５８５】
５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）イソニコチンアミド（中間体２，５２．１７ｇ，１８１．７３ｍｍｏｌ）、ローソン試薬（７３．５０ｇ，１８１．７３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（８４０ｍＬ）の溶液を調製し、還流で加熱しながら一晩撹拌した。約１２時間後、それをＬＣＭＳにより、反応が完了したことを確認した；したがって、撹拌を止め、そして鮮黄色沈殿を静置して、濾過を容易にさせた。次に、沈殿を濾過した後、５００ｍＬの追加のテトラヒドロフランで洗浄した。次に、その固体を、真空オーブン中において５０℃で３０分間乾燥させて、５１ｇの鮮黄色固体（９２．５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ９Ｈ１１ＢｒＮ４ＯＳについて３０４（Ｍ＋Ｈ＋）
1H NMR (DMSO-d6):  δ 1.1 (t, 3H), 3.18 (q, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 10.28 (s, 1H)。
【０５８６】
中間体４
２−（（４−ヨードフェニルアミノ）メチレン）マロン酸ジエチル
【０５８７】
【化８３】
2011522026.tif 000266
【０５８８】
トルエン（３００ｍｌ）中のエトキシメチレンマロン酸ジエチルエステル（２０．１ｍＬ，０．１０ｍｏｌ）および４−ヨードアニリン（２２ｇ，０．１０モル）の混合物を、加熱して１時間還流させた。この時間後、溶媒を真空下で除去し、そして粗製物質を、メチル tert−ブチルエーテル中で沈殿させ、得られた白色固体を濾過し、真空下で乾燥させて、３０ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１４Ｈ１６ＩＮＯ４について３９０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８９】
中間体５
６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【０５９０】
【化８４】
2011522026.tif 000267
【０５９１】
方法Ａ：２−（（４−ヨードフェニルアミノ）メチレン）マロン酸ジエチル（中間体４，１０ｇ，２５ｍｍｏｌ）を、サーモカップルおよびスターラーを装備した丸底フラスコに加えた後、Eaton’s 試薬（２６ｍｌ）を、そのフラスコに加えた。反応混合物を、窒素下において９５℃で６時間撹拌した。この時間後、反応混合物を５℃に冷却し、そして１０℃に冷却された過剰の飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）中に徐々に移した。沈殿した固体を濾過し、水（約２０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物（８０％収率）を得た。
【０５９２】
方法Ｂ：フェニルエーテル（７０ｍｌ）を、撹拌しながら２４０℃に加熱後、２−（（４−ヨードフェニルアミノ）メチレン）マロン酸ジエチル（中間体４，１０ｇ，２５ｍｍｏｌ）を徐々に加え、得られた混合物を、２８０℃で１時間還流させた。反応を室温に冷却後、得られた固体を濾過によって集め、メチル tert−ブチルエーテルおよびジクロロメタンで洗浄して、白色固体（３０％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１２Ｈ１０ＩＮＯ３について３４４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９３】
中間体６
１−エチル−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【０５９４】
【化８５】
2011522026.tif 000268
【０５９５】
ジメチルホルムアミド（２６ｍｌ，０．２Ｍ）中の６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体５，５ｇ，０．０１３ｍｏｌ）に、炭酸カリウム（４．５０ｇ，０．０３３モル）および臭化エチル（５．７１ｇ，０．０５３モル）を加えた。その反応を、９０℃で一晩撹拌後、溶媒を真空中で除去した。残留物を、酢酸エチル中に入れ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、そして残留物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン−酢酸エチルを用いて精製して、所望のキノロン生成物（９０％）と、痕跡量のＯ−アルキル化不純物を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１４Ｈ１４ＩＮＯ３について３７２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９６】
中間体７
２−（（３−ヨードフェニルアミノ）メチレン）マロン酸ジエチル
【０５９７】
【化８６】
2011522026.tif 000269
【０５９８】
トルエン（２３０ｍｌ）中のエトキシメチレンマロン酸ジエチルエステル（１３．７２ｇ，０．０６８ｍｏｌ）および３−ヨードアニリン（１５ｇ，０．０６８モル）の混合物を、１時間還流させた。この時間後、溶媒を真空下で除去し、そして粗製物質を、メチル tert−ブチルエーテル中で沈殿させ、得られた白色固体を濾過し、真空下で乾燥させた（２４．３ｇ，９３％）。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１４Ｈ１６ＩＮＯ４について３９０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９９】
中間体８
７−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【０６００】
【化８７】
2011522026.tif 000270
【０６０１】
方法Ａ：２−（（３−ヨードフェニルアミノ）メチレン）マロン酸ジエチル（中間体７，１０ｇ，２５ｍｍｏｌ）を、サーモカップルおよびスターラーを装備した丸底フラスコに加えた後、Eaton’s 試薬（２６ｍｌ）を、そのフラスコに加えた。反応混合物を、窒素下において９５℃で６時間撹拌した。この時間後、反応混合物を５℃に冷却し、そして１０℃に冷却された過剰の飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）中に徐々に移した。沈殿した固体を濾過し、水（約２０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物（８０％収率）を得た。
【０６０２】
方法Ｂ：フェニルエーテル（７０ｍｌ）を、撹拌しながら２４０℃に加熱後、２−（（３−ヨードフェニルアミノ）メチレン）マロン酸ジエチル（中間体７，１０ｇ，２５ｍｍｏｌ）を徐々に加え、得られた混合物を、２８０℃で１時間還流させた。その反応を室温に冷却後、得られた固体を濾過によって集め、メチル tert−ブチルエーテルおよびジクロロメタンで洗浄して、白色固体（３０％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１２Ｈ１０ＩＮＯ３について３４４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０３】
中間体９
１−エチル−７−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【０６０４】
【化８８】
2011522026.tif 000271
【０６０５】
ジメチルホルムアミド（２６ｍｌ，ｃ＝０．２Ｍ）中の６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体８，５ｇ，０．０１３ｍｏｌ）に、炭酸カリウム（４．５０ｇ，０．０３３モル）および臭化エチル（５．７１ｇ，０．０５３モル）を加えた。その反応を、９０℃で一晩撹拌後、溶媒を真空中で除去した。残留物を、酢酸エチル中に入れ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、そして粗製物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン−酢酸エチルを用いて精製して、所望のキノロン（９０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１４Ｈ１４ＩＮＯ３について３７２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０６】
中間体１０
２−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）メチレン）マロネート
【０６０７】
【化８９】
2011522026.tif 000272
【０６０８】
トルエン（７５ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１５ｇ，６３．２９ｍｍｏｌ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（４１．０５ｇ，０．１９ｍｏｌ）の溶液を、Dean-Starkコンデンサーで加熱して７時間還流させた。その混合物を冷却し、濃縮し、メチル tert−ブチルエーテル（５００ｍｌ）で洗浄した。次に、そのメチル tert−ブチルエーテル層を濃縮し、そして残留物を、ヘプタン（５００ｍｌ）で洗浄して、黄色溶液から沈殿した白色固体を生じた。次に、この固体を集めて、２３．６ｇ（９１％）の２−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）メチレン）マロン酸ジエチルを得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１４Ｈ１５ＦＩＮＯ４について４０７（Ｍ＋Ｈ＋）
1H NMR (CDCl3): δ 1.40 (t, 6H), 4.30 (q, 4H), 7.03 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 11.02 (d, 1H)。
【０６０９】
中間体１１
８−フルオロ−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【０６１０】
【化９０】
2011522026.tif 000273
【０６１１】
２−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）メチレン）マロン酸ジエチル（中間体１０，１３．４５ｇ，３３．０５ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬ丸底フラスコ中に、Eaton’s Reagent（５５ｍＬ，０．２９ｍｏｌ）と一緒に入れ、撹拌しながら９０℃で４〜５日間熟成させた。次に、その反応を５℃に冷却し、そして飽和炭酸ナトリウム溶液（５００ｍｌ）で１０℃において徐々にクエンチして、塊状の帯褐色〜黄色固体を形成させた。その沈殿を、真空濾過し、水（３００ｍｌ）で洗浄した。集めた固体を、真空下において５０℃で１６時間乾燥させて、１０．７ｇ（９０％）の淡黄褐色固体を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１２Ｈ９ＦＩＮＯ３について３６２（Ｍ＋Ｈ＋）
1H NMR (CDCl3): δ 1.37 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 6.59 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.64 (d, 1H)。
【０６１２】
中間体１２
８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【０６１３】
【化９１】
2011522026.tif 000274
【０６１４】
８−フルオロ−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体１１，７．２２ｇ，２０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）中に溶解させた。次に、粉末炭酸カリウム（８．２８ｇ，６０ｍｍｏｌ）および２−ヨードエタノール（１１．３ｍｌ，１４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１時間撹拌させた。反応混合物を室温に冷却し、ブライン（３００ｍｌ）中に注いだ後、水（５０ｍｌ）を加えて、その物質を溶解させた。この溶液を、９：１のテトラヒドロフラン：メチル tert−ブチルエーテル（５ｘ２００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、ブライン（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、暗黄色油状物の８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルを生じ、それを、更に精製することなく次の反応へ続けた。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１４Ｈ１３ＦＩＮＯ４について４０５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６１５】
中間体１３
９−ヨード−７−オキソ−３，７−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチル
【０６１６】
【化９２】
2011522026.tif 000275
【０６１７】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体１２，２０ｍｍｏｌ）の溶液を、１．８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５．６ｍｌ，４０ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を、１００℃で２４時間撹拌した。次に、溶媒を真空中で除去し、そして残留物を、シリカゲル上においてジクロロメタン中の０〜５％（メタノール中の０．２Ｎアンモニア）を用いてクロマトグラフィー分離して、１．４ｇ（１８％）の９−ヨード−７−オキソ−３，７−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチルを白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１４Ｈ１２ＩＮＯ４について３８６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６１８】
中間体１４
１−（５−ブロモ−４−（４−エチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素
【０６１９】
【化９３】
2011522026.tif 000276
【０６２０】
５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）ピリジン−４−カルボチオアミド（中間体３，６．０６ｇ，２０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１５０ｍｌ）中に懸濁させた。１−ブロモブタン−２−オン（３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、還流しながら１６時間加熱した。その反応を０℃に冷却し、懸濁液を濾過した。その固体を、アセトニトリル（５０ｍｌ）で洗浄し、集め、真空オーブン中において５０℃で４時間乾燥させて、オフホワイト固体を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮ４ＯＳについて３５６（ＭＨ＋）
1H NMR (d6-DMSO): δ 0.91 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 3.83 (q, 2 H), 3.18 (q, 2H), 7.31 (bs, 1H), 7.66 (s, 1 H), 8.37 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.37 (s, 1H)。
【０６２１】
中間体１５〜１６
次の中間体を、中間体１４の製造について記載の手順により、指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０６２２】
【表１８２】
2011522026.tif 000277
【０６２３】
中間体１７
１−エチル−３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）尿素
【０６２４】
【化９４】
2011522026.tif 000278
【０６２５】
１−（５−ブロモ−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（中間体１６，２００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３８６ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１４９ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（２０．７２ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中に入れ、アルゴンで脱気した。ＤＭＳＯ（４ｍＬ）を、バイアルに加え、そしてその溶液を、９０℃で５時間加熱した。反応混合物を、水と酢酸エチルとに分配した。層を分離し、そして有機層を、酢酸エチルで３回抽出し戻した。有機層を一緒にし、水およびブラインで洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡褐色固体を生じたが、それは、標題化合物（３５％）、｛６−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝ボロン酸（２５％）およびＮ−エチル−Ｎ’−｛４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝尿素（２５％）の混合物であった。その粗製混合物を、更に精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１２Ｈ１２ＢＦ３Ｎ４Ｏ３Ｓについて３６１（ＭＨ＋）
1H NMR (d6-DMSO): δ 1.11 (t, 3H), 3.16-3.22 (q, 2 H), 7.71 (bt, 1H), 7.89 (d, 1 H), 8.16 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.26 (s, 1H)。
【０６２６】
中間体１８
次の中間体を、中間体１７に記載の手順により、指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０６２７】
【表１８３】
2011522026.tif 000279
【０６２８】
中間体１９
６−（３−エチルウレイド）−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸
【０６２９】
【化９５】
2011522026.tif 000280
【０６３０】
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（２．９７ｇ，７．３６ｍｍｏｌ，中間体１５）の溶液を、−７８℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中の２．０Ｍ；８．８４ｍＬ，１７．６７ｍｍｏｌ，Aldrich）を徐々に加え、その反応を、−１５℃に徐々に加温後、−７８℃に冷却し戻した。次に、Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ；１４．７３ｍＬ，３６．８２ｍｍｏｌ，Aldrich）を加え、そして反応を−７８℃で１時間撹拌した。ホウ酸トリメチル（８．２１ｍＬ，７３．６４ｍｍｏｌ，Aldrich）を全部一度に加え、発熱を認めた。発熱後、反応混合物を室温に温め、３時間撹拌させた。次に、反応混合物を０℃に冷却し、そして２０ｍＬの水を徐々に加えた後、１０ｍＬの６ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物を室温に温め、３０分間撹拌させた。反応混合物を、減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。水性部分を、１ＮのＮａＯＨおよびジエチルエーテルで希釈した。不純物はエーテル層（黄色）中に行き、残留する白色固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。次に、その固体を希酸（ｐＨ４．５）で摩砕して、塩を除去した。その固体を一晩乾燥させて、生成物を白色固体（１．６０ｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１７Ｈ１７ＢＮ４Ｏ３Ｓについて３６９
NMR: 1.10 (t, 3H), 3.20 (q, 2H), 7.37-7.51 (m, 3H),  7.79 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.06 (d, 2H), 8.28 (d, 2H), 9.30 (s, 1H)。
【０６３１】
中間体２０
６−ヨード−１−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【０６３２】
【化９６】
2011522026.tif 000281
【０６３３】
（Ｚ）−エチル３−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロ−５−ヨードベンゾイル）アクリレート（０．４２８ｇ，１．０９ｍｍｏｌ，中間体２４）および２−メトキシエタナミン（０．０８２ｇ，１．０９ｍｍｏｌ，Acros）を、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で一緒にした。炭酸カリウム（０．１５１ｇ，１．０９ｍｍｏｌ，Fisher）を加え、その反応を、マイクロ波中において９０℃で３０分間加熱した。３０分後、ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、そして水中に徐々に注いだ。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、一晩乾燥させて、白色固体（０．２７７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１５Ｈ１６ＩＮＯ４について４０２；
NMR: 1.28 (t, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.55 (t, 2H), 7.68 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.60 (s, 1H)。
【０６３４】
中間体２１〜２３
次の中間体を、中間体２０に記載の手順により、指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０６３５】
【表１８４】
2011522026.tif 000282
【０６３６】
【表１８５】
2011522026.tif 000283
【０６３７】
中間体２４
（Ｚ）−エチル３−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロ−５−ヨードベンゾイル）アクリレート
【０６３８】
【化９７】
2011522026.tif 000284
【０６３９】
２−フルオロ−５−ヨード安息香酸（５．２０ｇ，１９．５５ｍｍｏｌ，Aldrich）を、塩化チオニル（１．４２７ｍＬ，１９．５５ｍｍｏｌ，Aldrich）中に懸濁させ、加熱して３０分間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、黄褐色固体とした。その固体を、トルエン（３０ｍＬ）中に溶解させ、再度減圧下で濃縮した。トルエン（３０ｍＬ）中の得られた固体（５．２０ｇ，１９．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．７２ｍＬ，１９．５５ｍｍｏｌ，Acros）および（Ｚ）−エチル３−（ジメチルアミノ）アクリレート（３．６４ｍＬ，２５．４１ｍｍｏｌ，Acros）を加え、そして反応混合物を９０℃に１時間加熱した。反応混合物を、水で希釈し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。Iscoカラム（０％〜１００％酢酸エチル／ジクロロメタン）による精製は、所望の化合物を黄色固体（６．５１ｇ）として与えた。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１４Ｈ１５ＦＩＮＯ３について３９２
NMR: 0.88 (t, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.85 (q, 2H), 7.03 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.77 (s, 2H)。
【０６４０】
中間体２５〜２６
次の中間体を、中間体９に記載の手順により、指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０６４１】
【表１８６】
2011522026.tif 000285
【０６４２】
中間体２７〜３１
次の中間体を、中間体２０に記載の手順により、指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０６４３】
【表１８７】
2011522026.tif 000286
【０６４４】
【表１８８】
2011522026.tif 000287
【０６４５】
中間体３２
ジエチル｛［（３−ブロモフェニル）アミノ］メチリデン｝プロパンジオアート
【０６４６】
【化９８】
2011522026.tif 000288
【０６４７】
３−ブロモアニリン（１０．０ｇ，５８．１ｍｍｏｌ）およびジエチル（エトキシメチリデン）プロパンジオアート（１３．９ｍＬ，６３．９ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃に１時間加熱した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した。得られた固体を濾過し、乾燥させて、１６．０ｇ、７８％のジエチル｛［（３−ブロモフェニル）アミノ］メチリデン｝プロパンジオアートを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.37 (m, 6H), 4.25 (m, 4H), 7.05 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 8.44 (d, 1H), 10.95 (d, 1H)。
【０６４８】
中間体３３
７−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【０６４９】
【化９９】
2011522026.tif 000289
【０６５０】
Dowtherm（５０ｍＬ）を、二口丸底フラスコ（１００ｍＬ）中に入れ、砂浴中において２５０℃に加熱した。この温度で、ジエチル｛［（３−ブロモフェニル）アミノ］メチリデン｝プロパンジオアート（中間体３２，１０．０ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）を加え、その反応温度を２５０℃で更に１時間維持した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、白色固体を濾過によって集め、乾燥させて、６．０ｇ（６９．３％）の７−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.07 (t, 3H), 1.22 (s, 12H), 3.16 (q, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.44 (s, 1H)。
【０６５１】
中間体３４〜４１
次の中間体を、中間体９に記載の手順により、指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０６５２】
【表１８９】
2011522026.tif 000290
【０６５３】
【表１９０】
2011522026.tif 000291
【０６５４】
【表１９１】
2011522026.tif 000292
【０６５５】
中間体４２
５−ブロモ−２−（３−プロピルウレイド）イソニコチン酸メチル
【０６５６】
【化１００】
2011522026.tif 000293
【０６５７】
２−アミノ−５−ブロモイソニコチン酸メチル（１００ｇ，４３３ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（６００ｍＬ）中に溶解させ、１Ｌ密封管中に入れた。次に、イソシアン酸プロピル（１２２．５ｍＬ，１．２９ｍｏｌ）を加えた。その反応器を、５５℃で７２時間加熱し、その時点で、反応が完了したことを確かめた。次に、混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、そして固体を、２：１の酢酸エチル：テトラヒドロフラン（３Ｌ）中に溶解させた。この溶液を、水（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、そして水層を、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し戻した。次に、有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１２９ｇ（９５％）の５−ブロモ−２−（３−プロピルウレイド）イソニコチン酸メチルを暗黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ３について３１６．１（ＭＨ＋）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.88 (t, 3H), 1.45 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.21 (bt, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.40 (s, 1H)。
【０６５８】
中間体４３
５−ブロモ−２−（３−プロピルウレイド）イソニコチンアミド
【０６５９】
【化１０１】
2011522026.tif 000294
【０６６０】
５−ブロモ−２−（３−プロピルウレイド）イソニコチン酸メチル（中間体４２，１２８ｇ，４０５ｍｍｏｌ）およびメタノール中の７Ｎアンモニア（１Ｌ）の溶液を、室温で３日間撹拌させた。次に、反応のための撹拌を止め、固体を静置させた。次に、沈殿物を真空濾過し、メタノール（２ｘ５００ｍＬ）ですすぎ洗浄後、高真空ポンプで一晩乾燥させて、１２３ｇ（定量的）の５−ブロモ−２−（３−プロピルウレイド）イソニコチンアミドを白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１０Ｈ１３ＢｒＮ４ＯＳについて３０１．１（ＭＨ＋）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.88 (t, 3H), 1.46 (m, 2H), 3.18 (q, 2H), 7.41 (bs, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.78 (bs, 1H), 8.08 (bs, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.31 (s, 1H)。
【０６６１】
中間体４４
５−ブロモ−２−（３−プロピルウレイド）ピリジン−４−カルボチオアミド
【０６６２】
【化１０２】
2011522026.tif 000295
【０６６３】
５−ブロモ−２−（３−プロピルウレイド）イソニコチンアミド（中間体４３，１２３ｇ，４０７ｍｍｏｌ）、ローソン試薬（Lawesson’s Reagent）（１３１．６ｇ，３２６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１．５５Ｌ）の懸濁混合物を、７０℃で１８時間撹拌した。撹拌を止め、そして鮮黄色沈殿を静置させた。次に、沈殿を真空濾過し、メチル tert−ブチルエーテル（２ｘ５００Ｌ）で洗浄した。次に、この固体を、真空オーブン中において５０℃で１２時間乾燥させて、５０ｇの生成物固体を生じた。その母液を濃縮し、そして残留物をトルエン（３００ｍＬ）中に懸濁させた。このようにして得られた固体を濾過し、前の固体と一緒にした。一緒にした合計１１０ｇ（８５％）のオフホワイト固体としての５−ブロモ−２−（３−プロピルウレイド）ピリジン−４−カルボチオアミド。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１０Ｈ１３ＢｒＮ４ＯＳについて３１７．２（ＭＨ＋）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.88 (t, 3H), 1.42 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 10.28 (s, 1H)。
【０６６４】
中間体４５
１−（５−ブロモ−４−（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−プロピル尿素
【０６６５】
【化１０３】
2011522026.tif 000296
【０６６６】
アセトニトリル（１．５Ｌ）中の５−ブロモ−２−（３−プロピルウレイド）ピリジン−４−カルボチオアミド（中間体４４，１００ｇ，３１５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトン（６４ｍＬ，６３０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２０時間加熱した。次に、その溶液を冷却し、減圧下で濃縮した。これは、橙色油状物を生じ、それを、更に精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１３Ｈ１４ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ２Ｓについて４２６．９（ＭＨ＋）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.88(t, 3H), 1.48 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.62 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 7.30 (bs, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.42 (s, 1H)。
【０６６７】
中間体４６
１−（５−ブロモ−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−プロピル尿素
【０６６８】
【化１０４】
2011522026.tif 000297
【０６６９】
テトラヒドロフラン（１．３Ｌ）中の１−（５−ブロモ−４−（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−プロピル尿素（中間体４５，３１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１７ｍＬ，１．５７ｍｏｌ）の溶液を調製し、室温で撹拌した。メタンスルホニルクロリド（６１ｍＬ，７８７ｍｍｏｌ）を、１時間にわたって滴下した。この混合物を、２６℃で４時間撹拌した。次に、撹拌を止め、そして固体を濾過し、テトラヒドロフラン（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、捨てた。合わせたテトラヒドロフラン層を濃縮して、粘稠な黄色半固体とした後、それを、メタノール（１Ｌ）で摩砕した。固体を濾過し、メタノール（２ｘ３００ｍＬ）で洗浄した。次に、その固体を、真空オーブン中において５０℃で１２時間乾燥させた。これは、９９．４ｇ（７６％）の１−（５−ブロモ−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−プロピル尿素をオフホワイト固体として与えた。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１３Ｈ１２ＢｒＦ３Ｎ４ＯＳについて４０９．１（ＭＨ＋）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.89 (t, 3H), 1.47 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.39 (s, 1H)。
【０６７０】
中間体４７
６−（３−プロピルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸
【０６７１】
【化１０５】
2011522026.tif 000298
【０６７２】
テトラヒドロフラン（１．２５Ｌ）中の１−（５−ブロモ−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−プロピル尿素（中間体４６，５０ｇ，１２３ｍｍｏｌ）の懸濁液を調製し、−５０℃で撹拌した。テトラヒドロフラン中の２．０Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド（１８３ｍＬ，３６８ｍｍｏｌ）を、４５分間にわたって滴下して、その温度が−３５℃より上昇しないようにした。反応混合物を、−４０℃で更に１時間撹拌後、−７８℃に冷却した。次に、ヘキサン中の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（２９５ｍＬ，７３５ｍｍｏｌ）を、その反応溶液に１時間にわたって滴下して、その温度が−６５℃より上昇しないようにした。次に、この混合物を、−７８℃で１．５時間反応させた。ホウ素メトキシド（１６４ｍＬ，１．４７ｍｏｌ）を一度に加え、冷浴を除去した。その反応を、室温に温め、１時間撹拌した。次に、３Ｎ塩酸（５００ｍＬ）を徐々に加えて、発泡を最小限にし、そして反応を室温で３０分間撹拌して、固体がすべて溶解するようにした。反応を濃縮してテトラヒドロフランを除去し、そして水（１Ｌ）を加えた。その溶液を、２４％水酸化ナトリウムでｐＨ１０へ塩基性にし、そしてその全容量を、水で増加させて２Ｌとした。その水溶液を、メチル tert−ブチルエーテル（３ｘ６５０ｍＬ）で抽出した。層は徐々に分離した。有機層を一緒にし、５％水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）で抽出した。水性相を一緒にし、６Ｎ塩酸でｐＨ５．５へ酸性にし、懸濁液が形成された。この懸濁液を、２：１の酢酸エチル：ＴＨＦ（５ｘ４００ｍＬ）で抽出して、すべての固体を有機相中に溶解させた。それら有機相を一緒にし、水（１Ｌ）で洗浄し戻した。有機層を濃縮し、メチル tert−ブチルエーテル（１Ｌ）で摩砕した。得られた固体を、真空オーブン中において５０℃で１８時間乾燥させた。これは、２５ｇ（５５％）の６−（３−プロピルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸をオフホワイト固体として与えた。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１３Ｈ１４ＢＦ３Ｎ４Ｏ３Ｓについて３７５．０（ＭＨ＋）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.90 (t, 3H), 1.45-1.52 (m, 2H), 3.07-3.16 (m, 2H), 7.81 (bt, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.20 (br, 2H), 8.31 (d, 1H), 8.65 (m, 1H), 9.32 (s, 1H)。
【０６７３】
中間体４８
１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【０６７４】
【化１０６】
2011522026.tif 000299
【０６７５】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した３−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロ−５−ヨードベンゾイル）アクリル酸エチル（中間体２４，１ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（３００ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に懸濁させた。炭酸カリウム（１．０６ｇ，７．６７ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．）を加え、反応混合物を７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、１ＮのＨＣｌでクエンチした。形成された沈殿を、濾過によって集め、水およびヘキサンで洗浄して、（Ｒ）−エチル１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（４４６ｍｇ，３９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ１６ＩＮＯ４について４０２。
NMR (d6-DMSO) δ 8.65 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.05-4.98 (m, 1H), 4.27-4.2 (m, 2H), 3.74。
【０６７６】
中間体４９〜６８
次の実施例を、中間体４８に記載の手順により、指定の出発物質から製造した。
【０６７７】
【表１９２】
2011522026.tif 000300
【０６７８】
【表１９３】
2011522026.tif 000301
【０６７９】
【表１９４】
2011522026.tif 000302
【０６８０】
【表１９５】
2011522026.tif 000303
【０６８１】
【表１９６】
2011522026.tif 000304
【０６８２】
【表１９７】
2011522026.tif 000305
【０６８３】
【表１９８】
2011522026.tif 000306
【０６８４】
中間体６９
６−ヨード−１−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【０６８５】
【化１０７】
2011522026.tif 000307
【０６８６】
ＴＨＦ（５．５ｍＬ）中に溶解した３−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロ−５−ヨードベンゾイル）アクリル酸エチル（中間体２４，１ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（１−メチルピペリジン−４−イル−エタナミン（０．４０６ｍＬ，２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。炭酸カリウム（１．０６ｇ，７．６７ｍｍｏｌ）を加え、その反応を１８時間撹拌し、室温に冷却した。その反応を、１ＮのＨＣｌでクエンチし、そしてジクロロメタン（１０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配した。水性層を、ジクロロメタン（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、そして有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、６−ヨード−１−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルを淡黄色固体（１．０８ｇ，９０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２０Ｈ２５ＩＮ２Ｏ４について４６９。
NMR (d6-DMSO) δ 8.7 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.089 (dd, 1H), 7.6 (d, 1H), 4.4-4.35 (m, 1H), 4.26-4.19 (m, 2H), 2.75-2.7 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.83-1.74 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 4H), 1.28 (t, 3H), 1.25-1.13 (m, 2H)。
【０６８７】
中間体７０
６−ヨード−１−［１−（メトキシメチル）−２−メチルプロピル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【０６８８】
【化１０８】
2011522026.tif 000308
【０６８９】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した３−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロ−５−ヨードベンゾイル）アクリル酸エチル（中間体２４，１ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メトキシ−３−メチルブタン−２−アミン塩酸塩（３６６ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸カリウムを加えた。反応混合物を６０℃で２日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に再懸濁させた。炭酸カリウム（９７８ｍｇ，７．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、そして１ＮのＨＣｌでクエンチした。反応混合物を、水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）とに分配した。水性層を、酢酸エチルで抽出し、そして有機層を乾燥させ、濃縮して、６−ヨード−１−（１−メトキシ−３−メチルブタン−２−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（６２３ｍｇ，６０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ２２ＩＮＯ４について４４４。
NMR (d6-DMSO) δ 8.69 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 4.83-4.78 (m, 1H), 4.26-4.2 (m, 2H), 3.9-3.74 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.46-3.4 (m, 1H), 2.3-2.26 (m, 1H), 1.28 (t, 3H), 1.11 (d, 3H), 0.92-0.85 (m, 2H), 0.71 (d, 3H)。
【０６９０】
中間体７１〜７７
次の化合物を、下記のどちらかの手順にしたがって、指定の出発物質から製造した。
一般的な手順
手順Ａ：（Ｚ）−エチル３−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロ−５−ヨードベンゾイル）アクリレート（中間体２４，ｅｑ，２．５ｍｍｏｌ）および適当なアミン（１．１〜１．２ｅｑ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し、６０℃に１時間加熱した。室温に冷却後、混合物を真空中で濃縮した。炭酸カリウム（３ｅｑ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた後、その混合物を７０℃に一晩加熱した。混合物を０℃に冷却し、そして１Ｎ水性ＨＣｌで約ｐＨ４へ酸性にした。得られた固体を集め、そして更に精製することなく用いた。
【０６９１】
手順Ｂ：（Ｚ）−エチル３−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロ−５−ヨードベンゾイル）アクリレート（中間体２４，１ｅｑ，２．５ｍｍｏｌ）および適当なアミン塩酸塩（１．１〜１．２ｅｑ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈した。炭酸カリウム（１．２ｅｑ）を加え、その混合物を６０℃に１時間加熱した。室温に冷却後、混合物を真空中で濃縮した。追加の炭酸カリウム（３ｅｑ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた後、その混合物を７０℃に一晩加熱した。混合物を０℃に冷却し、そして１Ｎ水性ＨＣｌで約ｐＨ４へ酸性にした。得られた固体を集め、そして更に精製することなく用いた。
【０６９２】
【表１９９】
2011522026.tif 000309
【０６９３】
【表２００】
2011522026.tif 000310
【０６９４】
【表２０１】
2011522026.tif 000311
【０６９５】
中間体７８
１−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【０６９６】
【化１０９】
2011522026.tif 000312
【０６９７】
１−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体２２，２７０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中に溶解させた。水酸化リチウム（５６ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、反応混合物を８０℃で１時間還流させた。反応混合物を、減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）を加えた。そのｐＨを、塩酸（２Ｎ）で２に調整し、そして沈殿した固体を、濾過によって集め、乾燥させて、１８５ｍｇ（７５％）の１−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.22 (s, 6H), 3.62 (q, 2H), 3.72 (q, 2H), 4.68 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.14 (s, 1H)。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１７．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９８】
中間体７９
４−｛［１−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル
【０６９９】
【化１１０】
2011522026.tif 000313
【０７００】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（中間体７８，５００ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（３１２ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（１８３ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（４８４ｍｇ，４．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、そして１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ ＨＣｌ）（３９０．ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、希塩酸（２Ｎ，３０ｍＬ）でクエンチし、そして層を分離した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）、そして最後にブラインで逐次的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、４００ｍｇ（５７％）の４−｛［１−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルを濃厚油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.40 (s, 9H), 3.08 - 3.28 (m, 12H), 3.22 - 3.72 (m, 8H), 3.79 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.78 (2s, 2H)。
ＭＡＳＳ（ＡＰＣＩ＋ve Scan）：ｍ／ｚ５８６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０１】
中間体８０
１−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−６−ヨード−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］キノリン−４（１Ｈ）−オン
【０７０２】
【化１１１】
2011522026.tif 000314
【０７０３】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（中間体７８，３００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（１００ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（１１０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２９０ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、そして１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ ＨＣｌ）（２３４ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、２Ｎ塩酸（３０ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）、そして最後にブラインで逐次的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３００ｍｇ（８０％）の１−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−６−ヨード−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］キノリン−４（１Ｈ）−オンを濃厚油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.17 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.21 - 3.46 (m, 4H), 3.16 - 3.31 (s, 6H), 3.41 - 3.72 (m, 5H), 3.85 (s, 1H), 4.57 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.74 (2s, 2H)。
ＭＡＳＳ（ＡＰＣＩ＋ve Scan）：ｍ／ｚ５００（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０４】
中間体８１〜８２
次の化合物を、中間体８０について記載の手順にしたがって、表に記載の出発物質から製造した。
【０７０５】
【表２０２】
2011522026.tif 000315
【０７０６】
中間体８３
２−（ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ブロモイソニコチン酸メチル
【０７０７】
【化１１２】
2011522026.tif 000316
【０７０８】
５Ｌ丸底フラスコに、２−アミノ−５−ブロモイソニコチン酸メチル（２００ｇ，８６６ｍｍｏｌ）および tert−ブタノール（３０００ｍＬ）を入れた。反応混合物を３０℃で保持した後、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，６．３ｇ，５２ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジ−tert−ブチル（５６６ｇ，２．６ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、徐々に６０℃に２時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、４分の１容量とした。黄色針状固体が沈殿し、それを濾過によって集め、エタノールで洗浄した。真空下において２５℃で一晩乾燥後、最初の収量を２８２ｇの淡黄色針状固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ６について２７７．１（Ｍ＋Ｈ＋−Ｂｏｃ−ｔＢｕ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.5 (s, 18H), 4.0 (s, 32H), 7.7 (s, 1H), 8.7 (s, 1H)。
【０７０９】
中間体８４
５−ブロモ−４−カルバモイルピリジン−２−イルカルバミン酸 tert−ブチル
【０７１０】
【化１１３】
2011522026.tif 000317
【０７１１】
メタノール中の７Ｎアンモニア（６００ｍＬ）中の２−（ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ブロモイソニコチン酸メチル（中間体８３，１００ｇ，２３２ｍｍｏｌ）の溶液を、１Ｌ密封管中において５０℃で一晩撹拌させた。得られた混合物を、蒸発乾固させ、そして粗生成物を、更に精製することなく次の工程に直接的に用いた。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ３について３３９．９（Ｍ＋Ｎａ＋）
1H NMR (300 MHz, dmso-d6): δ 1.47 (s, 9H), 7.82 (d, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 10.2 (s, 1H)。
【０７１２】
中間体８５
５−ブロモ−４−カルバモチオイルピリジン−２−イルカルバミン酸 tert−ブチル
【０７１３】
【化１１４】
2011522026.tif 000318
【０７１４】
粗製５−ブロモ−４−カルバモイルピリジン−２−イルカルバミン酸 tert−ブチル（中間体８４，２３２ｍｍｏｌ）を、ローソン試薬（Lawesson’s Reagent）（９４ｇ，２３２ｍｍｏｌ，１ｅｑ）およびテトラヒドロフラン（７００ｍＬ）で処理し、得られた混合物を、還流しながら１時間加熱後、それを、室温で週末にわたって撹拌させた。その混合物を、真空中で濃縮乾固させ、トルエン（約３００ｍＬ）を加えた。沈殿した鮮黄色固体が形成し、それを、濾過によって集め、トルエンで洗浄後、真空オーブン中において５０℃で４時間乾燥させて、７５ｇの鮮黄色固体（９７％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ２Ｓについて３５４．２（Ｍ＋Ｎａ＋）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.53 (s, 9H), 7.03 (br, 1H), 7.61 (br, 1H), 7.74 (br, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.35 (s, 1H)。
【０７１５】
中間体８６
５−ブロモ−４−（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イルカルバミン酸 tert−ブチル
【０７１６】
【化１１５】
2011522026.tif 000319
【０７１７】
２Ｌ丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（８００ｍＬ）中の５−ブロモ−４−カルバモチオイルピリジン−２−イルカルバミン酸 tert−ブチル（中間体８５，５０ｇ，１５１ｍｍｏｌ）を入れ、次に、固体炭酸水素ナトリウム（２５．４ｇ，３０２ｍｍｏｌ）を加えた後、１，１，１−トリフルオロ−３−ブロモアセトン（３１ｍＬ，２９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物（黄色懸濁液）を、室温で一晩撹拌させた。白色懸濁液を濾過し、そして固体を水（２．２〜２．５Ｌ）で洗浄した。白色固体を真空下で乾燥させて、５６．８ｇの白色粉末（８５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓについて３８６．０（Ｍ−ｔ−Ｂｕ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.6 (s, 9 H), 3.3 (br, 2H), 3.6 (d, 1H), 3.9 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.5 (s, 1H)。
【０７１８】
中間体８７
５−ブロモ−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イルカルバミン酸 tert−ブチル
【０７１９】
【化１１６】
2011522026.tif 000320
【０７２０】
２Ｌ丸底フラスコに、５−ブロモ−４−（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イルカルバミン酸 tert−ブチル（中間体８６，５６．８ｇ，１２８ｍｍｏｌ）およびジメトキシエタン（８００ｍＬ）を入れた。反応混合物を、氷水浴中で冷却後、無水トリフルオロ酢酸（６９ｍＬ，５１４ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（１３３ｍＬ，１．１５ｍｏｌ）を同時に１時間にわたって加えた。得られた橙／黄色溶液を、氷水浴中で３０分間撹拌させた後、その溶液を室温に加温した。その橙色溶液を、減圧下で濃縮乾固させ、得られた残留物をメタノールで摩砕した。固体を濾過によって集め、追加のメタノールで洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、４９ｇの白色固体を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１４Ｈ１３ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ２Ｓについて３６８．０（Ｍ−ｔ−Ｂｕ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.6 (s, 9H), 8.0 (s, 1H), 8.2 (br, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)。
【０７２１】
中間体８８
１−（５−ブロモ−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−イソプロピル尿素
【０７２２】
【化１１７】
2011522026.tif 000321
【０７２３】
５−ブロモ−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イルカルバミン酸 tert−ブチル（中間体８７，２５ｇ，５９ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（２５０ｍＬ）およびアセトニトリル（１００ｍＬ）の混合物を、Parr Bomb装置中において１３０℃で５０時間加熱した（約１５０ＰＳＩ）。反応混合物を室温に冷却し、そしてその反応を、Celiteを介して濾過し、濾液をテトラヒドロフラン（約３００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、メタノール（２００ｍＬ）で摩砕し、濾過し、そして固体を乾燥させて、１４．６ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１３Ｈ１２ＢｒＦ３Ｎ４ＯＳについて４１０（ＭＨ＋）。
【０７２４】
中間体８９
６−（３−イソプロピルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸
【０７２５】
【化１１８】
2011522026.tif 000322
【０７２６】
テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−イソプロピル尿素（中間体８８，１４．６ｇ，３５．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を調製し、−５０℃で撹拌した。テトラヒドロフラン中の２．０Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド（５３．６ｍＬ，１０７ｍｍｏｌ）を、４５分間にわたって滴下して、その温度が−３５℃より上昇しないようにした。反応混合物を、−４０℃で１時間撹拌後、−７８℃に冷却した。次に、ヘキサン中の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（８５．８ｍＬ，２１５ｍｍｏｌ）を、その反応溶液に滴下して、その温度が−６５℃より上昇しないようにした。次に、この反応混合物を、−７８℃で１．５時間反応させた。ホウ素メトキシド（４４ｍＬ，３９４ｍｍｏｌ）を一度に加え、冷浴を除去した。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。次に、３Ｎ塩酸（５００ｍＬ）を徐々に加えて、発泡を最小限にし、その反応を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、高真空下で濃縮してテトラヒドロフランおよび水（１Ｌ）を除去した。その溶液を、２４％水酸化ナトリウムでｐＨ１０へ塩基性にし、そしてその全容量を、水で増加させて２Ｌとした。その水溶液を、メチル tert−ブチルエーテル（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、５％水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）で抽出した。水性相を一緒にし、６Ｎ塩酸でｐＨ５．５へ酸性にし、懸濁液が形成された。この懸濁液を、２：１の酢酸エチル：ＴＨＦ（５ｘ４００ｍＬ）で抽出した。それら有機相を一緒にし、水（１Ｌ）で洗浄し戻した。有機層を濃縮し、メチル tert−ブチルエーテル（１Ｌ）で摩砕した。得られた固体を、真空オーブン中において５０℃で乾燥させて、１０．４ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１３Ｈ１４ＢＦ３Ｎ４Ｏ３Ｓについて３７５．０（ＭＨ＋）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (d, 6H), 3.98 (m, 1H), 7.80 (bt, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.20 (br, 2H), 8.31 (d, 1H), 8.63 (m, 1H), 9.32 (s, 1H)。
【０７２７】
中間体９０
６−ヨード−１−（２−モルホリノエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【０７２８】
【化１１９】
2011522026.tif 000323
【０７２９】
２−モルホリノエタナミン（０．８８ｇ，６．７ｍｍｏｌ）を、（Ｚ）−エチル３−（ジメチルアミノ）−２−（３−ヨードベンゾイル）アクリレート（中間体２４，０．３８Ｍ，１８ｍＬ，７ｍｍｏｌ）の原液に加え、その混合物を４０℃で３時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、得られた残留物を、真空オーブン中で１．５時間乾燥させた。次に、その残留物を、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解させ、炭酸カリウム粉末（１．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、７０℃で更に３時間加熱後、室温に冷却した。粗製反応混合物を、冷蔵庫中に３時間置いた。形成された固体沈殿を、濾過によって集め、少量のジメチルホルムアミドで、次に水で洗浄後、高真空下で乾燥させた。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ２１ＩＮ２Ｏ４について４５７（Ｍ＋Ｈ＋）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.28 (t, 3H), 2.42 (brs, 4H), 2.61 (brs, 2H), 3.50 (br, 4H), 4.23 (q, 2H), 4.46 (br, 2H), 7.67 (d, 1H), 8.05, (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.64 (s, 1H)。
【０７３０】
中間体９１〜９４
次の化合物を、中間体９０について記載の手順にしたがって、指定の出発物質から製造した。
【０７３１】
【表２０３】
2011522026.tif 000324
【０７３２】
【表２０４】
2011522026.tif 000325
【０７３３】
中間体９５
（Ｒ）−エチル１−（（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
【０７３４】
【化１２０】
2011522026.tif 000326
【０７３５】
（Ｒ）−３−（アミノメチル）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン（９９４ｍｇ，４．８６ｍｍｏｌ）を、（Ｚ）−エチル３−（ジメチルアミノ）−２−（３−ヨードベンゾイル）アクリレート（中間体２４，０．３４Ｍ，１３ｍＬ，４．４２ｍｍｏｌ）の原液に加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残留物を、真空オーブン中で１．５時間乾燥させた。次に、得られた残留物を、ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中に溶解させ、炭酸カリウム粉末（６７０ｍｇ，４．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６０℃で一晩加熱後、室温に冷却した。水（５０ｍＬ）を加え、その懸濁液を、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、定量的（Ｒ）−エチル１−（（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレートを褐色粘着性固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２７ＩＮ２Ｏ５について５２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.42 (t, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.71 (m, 1H), 2.02 (bm, 1H), 2.78 (bs, 1H), 3.12 (bs, 1H), 3.25-3.62 (bm, 3H), 3.96-4.40 (bm, 2H), 4.42 (q, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.83 (s, 1H)。
【０７３６】
中間体９６
（Ｓ）−エチル１−（（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
【０７３７】
【化１２１】
2011522026.tif 000327
【０７３８】
（Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン（９９４ｍｇ，４．８６ｍｍｏｌ）を、（Ｚ）−エチル３−（ジメチルアミノ）−２−（３−ヨードベンゾイル）アクリレート（中間体２４，０．３４Ｍ，１３ｍＬ，４．４２ｍｍｏｌ）の原液に加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残留物を、真空オーブン中で１．５時間乾燥させた。次に、得られた残留物を、ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中に溶解させ、炭酸カリウム粉末（６７０ｍｇ，４．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６０℃で一晩加熱後、室温に冷却した。水（５０ｍＬ）を加え、その懸濁液を、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、定量的（Ｓ）−エチル１−（（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレートを褐色粘着性固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２７ＩＮ２Ｏ５について５２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.42 (t, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.71 (m, 1H), 2.02 (bm, 1H), 2.78 (bs, 1H), 3.12 (bs, 1H), 3.25-3.62 (bm, 3H), 3.96-4.40 (bm, 2H), 4.42 (q, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.83 (s, 1H)。
【０７３９】
中間体９７
（Ｒ）−エチル６−ヨード−４−オキソ−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート塩酸塩
【０７４０】
【化１２２】
2011522026.tif 000328
【０７４１】
粗製（Ｒ）−エチル１−（（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（中間体９５，約４．４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中に溶解させ、そして１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ塩化水素（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。次に、その固体を、真空オーブン中において４０℃で１８時間乾燥させて、２．３ｇ（定量的収量）の（Ｒ）−エチル６−ヨード−４−オキソ−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート塩酸塩を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ１９ＩＮ２Ｏ３について４２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７４２】
中間体９８
（Ｓ）−エチル６−ヨード−４−オキソ−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート塩酸塩
【０７４３】
【化１２３】
2011522026.tif 000329
【０７４４】
粗製（Ｓ）−エチル１−（（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（中間体９６，約４．４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中に溶解させ、そして１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ塩化水素（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。次に、その固体を、真空オーブン中において４０℃で１８時間乾燥させて、２．３ｇ（定量的収量）の（Ｓ）−エチル６−ヨード−４−オキソ−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート塩酸塩を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ１９ＩＮ２Ｏ３について４２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
中間体９９
１−（（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【０７４５】
【化１２４】
2011522026.tif 000330
【０７４６】
３−（アミノメチル）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン（２．５ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を、（Ｚ）−エチル３−（ジメチルアミノ）−２−（３−ヨードベンゾイル）アクリレート（中間体２４，０．３４Ｍ，３４ｍＬ，１１．３ｍｍｏｌ）の原液に加えた。反応混合物を、５０℃で３時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、得られた残留物を、真空オーブン中で１．５時間乾燥させた。次に、残留物を、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に溶解させ、炭酸カリウム粉末（２．２ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、７０℃で３時間加熱後、室温に冷却した。水（１００ｍＬ）を加え、その懸濁液を、１：１の酢酸エチル：メチル tert−ブチルエーテル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留物を、メチル tert−ブチルエーテル（２０ｍＬ）中に懸濁させ、４０℃で１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を乾燥させて、４．１５ｇ（７０％収率）の１−（（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルを帯黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２７ＩＮ２Ｏ５について５２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.42 (t, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.71 (m, 1H), 2.02 (bm, 1H), 2.78 (bs, 1H), 3.12 (bs, 1H), 3.25-3.62 (bm, 3H), 3.96-4.40 (bm, 2H), 4.42 (q, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.83 (s, 1H)
中間体１００
６−ヨード−４−オキソ−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル塩酸塩
【０７４７】
【化１２５】
2011522026.tif 000331
【０７４８】
１−（（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体９９，３．０ｇ，５．７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中に溶解させ、１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ塩化水素（１０ｍＬ）を加えた。その反応を、２３℃で３時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。次に、固体を、真空オーブン中において５０℃で１８時間乾燥させて、２．６１（定量的収量）の６−ヨード−４−オキソ−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル塩酸塩を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ１９ＩＮ２Ｏ３について４２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
中間体１０１
（Ｒ）−エチル６−ヨード−４−オキソ−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
【０７４９】
【化１２６】
2011522026.tif 000332
【０７５０】
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル６−ヨード−４−オキソ−１−（ピロリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（中間体１１０，２８２ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）の溶液に、ヨードメタン（０．０４７１ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑｕｉｖ．）を加えた後、炭酸カリウム（３７８ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ，４ｅｑｕｉｖ．）を加えた。これを、６０℃で１日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、そして酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。水性層を、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮して、（Ｒ）−エチル６−ヨード−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレートを淡黄色固体（２８２ｍｇ，＞９９％）として得た。
NMR (d6-DMSO) δ 8.97 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 5.46-4.38 (m, 1H), 4.28-4.18 (m, 2H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.24-3.1 (m, 3H), 2.6-2.54 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.26-2.14 (m, 2H), 1.28 (t, 3H)。
【０７５１】
中間体１０２〜１０７
次の中間体を、中間体１０１について記載の手順にしたがって、指定の出発物質から製造した。
【０７５２】
【表２０５】
2011522026.tif 000333
【０７５３】
【表２０６】
2011522026.tif 000334
【０７５４】
中間体１０８
（Ｓ）−エチル１−（１−ピペリジン−３−イル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
【０７５５】
【化１２７】
2011522026.tif 000335
【０７５６】
ジクロロメタン（１８ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル１−（（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）メチル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（中間体１１２，２．４７ｇ，４．５７ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）の溶液に、４Ｎ塩化水素（４．５７ｍＬ，１８．２８ｍｍｏｌ，４ｅｑｕｉｖ．）を加えた。これを、室温で１２時間撹拌した。その沈殿を、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、（Ｒ）−エチル６−ヨード−４−オキソ−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレートを淡黄色固体（２．１ｇ，＞９９％）として得た。
Ｃ１８Ｈ２１-ＩＮ２Ｏ３の理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４４０．９５。
【０７５７】
中間体１０９〜１１１
次の中間体を、中間体１０８について記載の手順にしたがって、指定の出発物質から製造した。
【０７５８】
【表２０７】
2011522026.tif 000336
【０７５９】
中間体１１２〜１１５
次の中間体を、中間体９６について記載の手順にしたがって、指定の出発物質から製造した。
【０７６０】
【表２０８】
2011522026.tif 000337
【０７６１】
【表２０９】
2011522026.tif 000338
【０７６２】
中間体１１６
１−（２−（ジメチルアミノ）プロピル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【０７６３】
【化１２８】
2011522026.tif 000339
【０７６４】
（Ｚ）−エチル３−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロ−５−ヨードベンゾイル）アクリレート（０．５００ｇ，１．２８ｍｍｏｌ，中間体２４）、Ｎ２，Ｎ２−ジメチルプロパン−１，２−ジアミン塩酸塩（０．１７７ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１９４ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中で一緒にした。その反応を、６０℃で２時間加熱した。２時間後、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）を加えた後、炭酸カリウム（０．５３０ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、９０℃で６時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、そして１ＮのＨＣｌを、ｐＨが約４になるまで徐々に加えた。得られた沈殿を、濾過し、水で洗浄し、一晩乾燥させて、淡黄色固体（０．４２８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１７Ｈ２１ＩＮ２Ｏ３について４２９；
NMR: 10.99 (br. s., 1 H), 8.73 (br. s., 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.07 (dd, J=8.67, 1.88 Hz, 1 H), 7.83 - 7.97 (m, 1 H), 4.92 (d, J=12.06 Hz, 1 H), 4.59 (t, J=11.30 Hz, 1 H), 4.24 (q, J=7.54 Hz, 2 H), 3.70 - 3.89 (m, 1 H), 2.68 - 2.86 (m, 6 H), 1.29 (t, J=7.16 Hz, 4 H), 1.15 (d, J=3.77 Hz, 3 H)。
【０７６５】
中間体１１７〜１２３
次の中間体を、中間体１１６に記載の手順により、指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０７６６】
【表２１０】
2011522026.tif 000340
【０７６７】
【表２１１】
2011522026.tif 000341
【０７６８】
【表２１２】
2011522026.tif 000342
【０７６９】
【表２１３】
2011522026.tif 000343
【０７７０】
中間体１２４
５−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸
【０７７１】
【化１２９】
2011522026.tif 000344
【０７７２】
６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体１７，０．２６１ｇ，０．７２ｍｍｏｌ，中間体１７）および２−フルオロ−５−ヨード安息香酸（０．１７５ｇ，０．６６ｍｍｏｌ，aldrich）を、ジオキサン（１ｍｌ）中で一緒にした。水（０．６５８ｍｌ）中の炭酸セシウム（０．３６４ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７６ｇ，０．０７ｍｍｏｌ，strem）および追加のジオキサン（２．６３ｍｌ）を加えた。そのフラスコを、１００℃に予熱された油浴中に入れ、１時間加熱後、０℃に冷却し、そして１ＮのＨＣｌを、ｐＨが約３になるまで加えた。ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）を加え、固体を粉砕し、濾過によって集め、ＥｔＯＡｃで洗浄後、乾燥させて、灰色固体５−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸（０．１８０ｇ，６０．２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１９Ｈ１４Ｆ４Ｎ４Ｏ３Ｓについて４５５
NMR: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (br. s., 1 H), 9.43 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.76 (d, J=6.78 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=3.77 Hz, 2 H), 7.35 - 7.47 (m, 1 H), 3.18 - 3.25 (m, 2 H), 1.10 (t, J=7.16 Hz, 3 H)。
【０７７３】
中間体１２５
３−（ジメチルアミノ）−２−（５−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾイル）アクリル酸エチル
【０７７４】
【化１３０】
2011522026.tif 000345
【０７７５】
５−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸（０．１８０ｇ，０．４０ｍｍｏｌ，中間体１２４）を、トルエン（３ｍＬ）中に懸濁させた。塩化チオニル（０．１４５ｍＬ，１．９８ｍｍｏｌ，Aldrich）および１滴のＤＭＦを加え、その混合物を、４５℃に１５分間加熱した。室温に冷却後、混合物を真空中で濃縮し、トルエンを加えた後、その混合物を、再度真空中で濃縮して、暗黄色残留物を生じた。高真空下で一晩乾燥後、その油状物は、暗黄色薄膜に変わった。この薄膜を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解した。別のフラスコ中において、３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（０．０７４ｇ，０．５１ｍｍｏｌ，Acros）およびトリエチルアミン（０．０８２ｍＬ，０．５９ｍｍｏｌ，Acros）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解させた。ＴＨＦ中の酸塩化物の溶液（２ｍｌ）を、アクリレート溶液に滴加した後、そのフラスコを、７２℃に予熱された油浴中に入れ、１時間撹拌した。室温に冷却後、その混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、そして有機層を、１ＮのＨＣｌで、水で２回、ブラインで１回洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を橙色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２６Ｈ２５Ｆ４Ｎ５Ｏ４Ｓについて５８０。
【０７７６】
中間体１２６
６−ヨード−４−オキソ−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル塩酸塩
【０７７７】
【化１３１】
2011522026.tif 000346
【０７７８】
１−（（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体１００，３．０ｇ，５．７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中に溶解させ、１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ塩化水素（１０ｍＬ）を加えた。その反応を、２３℃で３時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。次に、その固体を、真空オーブン中において５０℃で１８時間乾燥させて、２．６１（定量的収量）の６−ヨード−４−オキソ−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル塩酸塩を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ１９ＩＮ２Ｏ３について４２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
中間体１２７
１−（（１−エチルピロリジン−３−イル）メチル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【０７７９】
【化１３２】
2011522026.tif 000347
【０７８０】
６−ヨード−４−オキソ−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル塩酸塩（中間体１２６，５００ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍＬ）中に懸濁させた後、アセトアルデヒド（３００μｌ，５．４ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（６１２ｍｇ，９．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、２３℃で１６時間撹拌した。反応の容量を半分まで減少させ、そして水（２５ｍＬ）を加えた。その懸濁液を、２：１の酢酸エチル：テトラヒドロフラン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。その残留物を、シリカゲル（２ｇ）のプラグを介して通過させ、ジクロロメタン中の１０％メタノールで溶離して、残留するボロヒドリドを除去した。次に、その固体を、真空オーブン中において５０℃で１８時間乾燥させて、３７８ｍｇ（７７％収率）の１−（（１−エチルピロリジン−３−イル）メチル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルをオフホワイト固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ２１ＩＮ２Ｏ３について４５５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７８１】
中間体１２８
６−ヨード−１−（（１−（２−モルホリノエチル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【０７８２】
【化１３３】
2011522026.tif 000348
【０７８３】
６−ヨード−４−オキソ−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル塩酸塩（中間体１２７，５００ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍＬ）中に懸濁させた後、モルホリン−４−イルアセトアルデヒド一水和物塩酸塩（１ｇ，５．４ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（６１２ｍｇ，９．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、２３℃で１６時間撹拌した。反応の容量を半分まで減少させ、そして水（２５ｍＬ）を加えた。その懸濁液を、２：１の酢酸エチル：テトラヒドロフラン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。その残留物を、シリカゲル（２ｇ）のプラグを介して通過させ、ジクロロメタン中の１０％メタノールで溶離して、残留するボロヒドリドを除去した。次に、その固体を、真空オーブン中において５０℃で１８時間乾燥させて、２２５ｍｇ（３８％収率）の６−ヨード−１−（（１−（２−モルホリノエチル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルをオフホワイト固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２３Ｈ３０ＩＮ３Ｏ４について５４０．０（Ｍ＋Ｈ＋）
中間体１２９
６−ヨード−４−オキソ−１−（（１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）メチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【０７８４】
【化１３４】
2011522026.tif 000349
【０７８５】
６−ヨード−４−オキソ−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル塩酸塩（中間体１２６，５００ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に懸濁させた後、テトラヒドロフルフリルクロリド（１ｍＬ）および炭酸カリウム粉末（４００ｍｇ，２２．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、７０℃で３６時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を加え、その懸濁液を、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。その残留物を、４ｇ Analogixカラム上においてジクロロメタン中の０〜１０％メタノールを用いてクロマトグラフィー分離した。次に、その固体を、真空オーブン中において５０℃で１８時間乾燥させて、１８１ｍｇ（３２％収率）の６−ヨード−４−オキソ−１−（（１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）メチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルをオフホワイト固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２７ＩＮ２Ｏ４について５１１．１（Ｍ＋Ｈ＋）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.38 (t, 3H), 1.42-1.61 (m, 2H), 1.81-2.08 (m, 4H), 2.38-2.81 (m, 6H), 2.84-2.96 (m, 1H), 3.71-4.28 (m, 6H), 4.38 (q, 2H), 7.28( dd, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.83 (d, 1H)。
【０７８６】
中間体１３０
１−（（１−（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）ピロリジン−３−イル）メチル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【０７８７】
【化１３５】
2011522026.tif 000350
【０７８８】
６−ヨード−４−オキソ−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル塩酸塩（中間体１２６，５００ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍＬ）中に懸濁させた後、（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド（１ｍＬ，５．４ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（６１２ｍｇ，９．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、２３℃で１６時間撹拌した。反応の容量を半分まで減少させ、水（２５ｍＬ）を加えた。その懸濁液を、２：１の酢酸エチル：テトラヒドロフラン（３ｘ，１０ｍＬ）で抽出した。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。その残留物を、４ｇ Analogixカラム上においてジクロロメタン中の０〜１０％メタノールで溶離してクロマトグラフィー分離した。次に、その固体を、真空オーブン中において５０℃で１８時間乾燥させて、２５３ｍｇ（３９％収率）の１−（（１−（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）ピロリジン−３−イル）メチル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルをオフホワイト固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２５Ｈ２８ＩＮ２Ｏ４Ｓｉについて５８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７８９】
中間体１３１
１−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【０７９０】
【化１３６】
2011522026.tif 000351
【０７９１】
３−アミノ−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（２．５ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を、（Ｚ）−エチル３−（ジメチルアミノ）−２−（３−ヨードベンゾイル）アクリレート（中間体２４，０．３４Ｍ，３４ｍＬ，１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、５０℃で３時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、そして残留物を、真空オーブン中で１．５時間乾燥させた。次に、残留物を、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に溶解させ、炭酸カリウム粉末（２．２ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、７０℃で３時間加熱後、室温に冷却した。水（１００ｍＬ）を加え、その懸濁液を、１：１の酢酸エチル：メチル tert−ブチルエーテル（３ｘ，５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留物を、メチル tert−ブチルエーテル（２０ｍＬ）中に懸濁させ、４０℃で１時間撹拌した。その懸濁液を濾過し、固体を乾燥させて、４．９３ｇ（８２％収率）の１−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルを帯黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２７ＩＮ２Ｏ５について５２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (t, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.61-1.90(bm, 4H), 2.18 (bs, 2H), 2.94 (bs, 1H), 3.20 (bs, 1H), 3.83 (bd, 1H), 4.08 (bd, 1H), 4.23 (q, 2H), 4.62 (bs, 1H), 7.77 (bd, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.61 (s, 1H)。
【０７９２】
中間体１３２
６−ヨード−４−オキソ−１−（ピペリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル塩酸塩
【０７９３】
【化１３７】
2011522026.tif 000352
【０７９４】
１−（（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体１３１，３．０ｇ，５．７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中に溶解させ、１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ塩化水素（１０ｍＬ）を加えた。その反応を、２３℃で３時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。次に、その固体を、真空オーブン中において５０℃で１８時間乾燥させて、２．６４ｇ（定量的収量）の６−ヨード−４−オキソ−１−（ピペリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル塩酸塩を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２７ＩＮ２Ｏ５について４２７．０（Ｍ＋Ｈ＋）
中間体１３３
６−ヨード−４−オキソ−１−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【０７９５】
【化１３８】
2011522026.tif 000353
【０７９６】
６−ヨード−４−オキソ−１−（ピペリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル塩酸塩（中間体１３２，５００ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍＬ）中に懸濁させた後、４−ピリジンカルボキシアルデヒド（５２０μｌ，５．４ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（６１２ｍｇ，９．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、２３℃で１６時間撹拌した。反応の容量を半分まで減少させ、水（２５ｍＬ）を加えた。その懸濁液を、２：１の酢酸エチル：テトラヒドロフラン（３ｘ，１０ｍＬ）で抽出した。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。その残留物を、シリカゲル（２ｇ）のプラグを介して通過させ、ジクロロメタン中の１０％メタノールで溶離して、残留するボロヒドリドを除去した。次に、その固体を、真空オーブン中において５０℃で１８時間乾燥させて、４６０ｍｇ（８２％収率）の６−ヨード−４−オキソ−１−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルをオフホワイト固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＦ３Ｎ４ＯＳについて７０６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７９７】
中間体１３４
６−ヨード−１−（１−メチルピペリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【０７９８】
【化１３９】
2011522026.tif 000354
【０７９９】
６−ヨード−４−オキソ−１−（ピペリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル塩酸塩（中間体１３２，５００ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍＬ）中に懸濁させた後、水中の３７％ホルムアルデヒド（４０５μｌ，５．４ｍｍｏｌ）と、ナトリウムシアノボロヒドリド（６１２ｍｇ，９．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、２３℃で１６時間撹拌した。反応の容量を半分まで減少させ、水（２５ｍＬ）を加えた。その懸濁液を、２：１の酢酸エチル：テトラヒドロフラン（３ｘ，１０ｍＬ）で抽出した。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。その残留物を、シリカゲル（２ｇ）のプラグを介して通過させ、ジクロロメタン中の１０％メタノールで溶離して、残留するボロヒドリドを除去した。次に、その固体を、真空オーブン中において５０℃で１８時間乾燥させて、３８６ｍｇ（８１％収率）の６−ヨード−１−（１−メチルピペリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルをオフホワイト固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ２１ＩＮ２Ｏ３について４４１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８００】
中間体１３５
（Ｓ）−エチル１−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
【０８０１】
【化１４０】
2011522026.tif 000355
【０８０２】
（Ｓ）−３−アミノ−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン（１ｇ，５．３６ｍｍｏｌ）を、（Ｚ）−エチル３−（ジメチルアミノ）−２−（３−ヨードベンゾイル）アクリレート（中間体２４，０．３４Ｍ，１４．３ｍＬ，４．８８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、５０℃で３時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、そして残留物を、真空オーブン中で１．５時間乾燥させた。次に、残留物を、ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中に溶解させ、炭酸カリウム粉末（１．０ｇ，６．８３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、７０℃で３時間加熱後、室温に冷却した。水（４０ｍＬ）を加え、その懸濁液を、１：１の酢酸エチル：メチル tert−ブチルエーテル（３ｘ，３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留物を、メチル tert−ブチルエーテル（２０ｍＬ）中に懸濁させ、４０℃で１時間撹拌した。その懸濁液を濾過し、固体を乾燥させて、１．７６ｇ（７１％収率）の（Ｒ）−エチル１−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレートを帯黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２１Ｈ２５ＩＮ２Ｏ５について５１３．０（Ｍ＋Ｈ＋）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.23 (t, 3H), 1.42 (s, 9H), 2.22 (bs, 2H), 2.48 (bs, 2H), 3.40 (bd, 2H), 3.73 (bm, 2H), 4.18 (q, 2H), 5.31 (bs, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 8.41 (bd, 1H), 8.52  (s, 1H)。
【０８０３】
中間体１３６
（Ｓ）−エチル６−ヨード−４−オキソ−１−（ピロリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート塩酸塩
【０８０４】
【化１４１】
2011522026.tif 000356
【０８０５】
（Ｓ）−エチル１−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（１．２ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解させ、そして１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ塩化水素（４ｍＬ）を加えた。その反応を、２３℃で３時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。次に、その固体を、真空オーブン中において５０℃で１８時間乾燥させて、１．０３ｇ（定量的収量）の（Ｒ）−エチル６−ヨード−４−オキソ−１−（ピロリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート塩酸塩を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１６Ｈ１７ＩＮ２Ｏ３について４１２．９（Ｍ＋Ｈ＋）
中間体１３７
（Ｓ）−エチル６−ヨード−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
【０８０６】
【化１４２】
2011522026.tif 000357
【０８０７】
（Ｓ）−エチル６−ヨード−４−オキソ−１−（ピロリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート塩酸塩（中間体１３６，４８４ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍＬ）中に懸濁させた後、水中の３７％ホルムアルデヒド（４０５μｌ，５．４ｍｍｏｌ）と、ナトリウムシアノボロヒドリド（６１２ｍｇ，９．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、２３℃で１６時間撹拌した。反応の容量を半分まで減少させ、水（２５ｍＬ）を加えた。その懸濁液を、２：１の酢酸エチル：テトラヒドロフラン（３ｘ，１０ｍＬ）で抽出した。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。その残留物を、シリカゲル（２ｇ）のプラグを介して通過させ、ジクロロメタン中の１０％メタノールで溶離して、残留するボロヒドリドを除去した。次に、その固体を、真空オーブン中において５０℃で１８時間乾燥させて、３７９ｍｇ（８２％収率）の（Ｓ）−エチル６−ヨード−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレートをオフホワイト固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ１９ＩＮ２Ｏ３について４２６．９（Ｍ＋Ｈ＋）
中間体１３８
trans−エチル １−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
【０８０８】
【化１４３】
2011522026.tif 000358
【０８０９】
trans−tert−ブチル ３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ）を、（Ｚ）−エチル３−（ジメチルアミノ）−２−（３−ヨードベンゾイル）アクリレート（中間体２４，０．３４Ｍ，６．７ｍＬ，２．２５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を、５０℃で３時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、そして残留物を、真空オーブン中で１．５時間乾燥させた。次に、その残留物を、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解させ、炭酸カリウム粉末（４３５ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、７０℃で３時間加熱後、室温に冷却した。水（３０ｍＬ）を加え、その懸濁液を、１：１の酢酸エチル：メチル tert−ブチルエーテル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。その残留物を、メチル tert−ブチルエーテル（２０ｍＬ）中に懸濁させ、４０℃で１時間撹拌した。その懸濁液を濾過し、固体を乾燥させて、７５１ｍｇ（６４％収率）のラセミ体trans−エチル １−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレートを帯黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２１Ｈ２５ＩＮ２Ｏ６について５２８．９（Ｍ＋Ｈ＋）
中間体１３９
６−ヨード−１−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【０８１０】
【化１４４】
2011522026.tif 000359
【０８１１】
１−（１−メチルピペリジン−３−イル）メタナミン（５００ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）を、（Ｚ）−エチル３−（ジメチルアミノ）−２−（３−ヨードベンゾイル）アクリレート（中間体２４，０．３４Ｍ，１０．４ｍＬ，２．２５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を、５０℃で３時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、そして残留物を、真空オーブン中で１．５時間乾燥させた。次に、残留物を、ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中に溶解させ、炭酸カリウム粉末（６９５ｍｇ，５．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、７０℃で３時間加熱後、室温に冷却した。水（３０ｍＬ）を加え、その懸濁液を、１：１の酢酸エチル：メチル tert−ブチルエーテル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留物を、メチル tert−ブチルエーテル（２０ｍＬ）中に懸濁させ、４０℃で１時間撹拌した。その懸濁液を濾過し、固体を乾燥させて、１．１２ｍｇ（６９％収率）の６−ヨード−１−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルを帯黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ２３ＩＮ２Ｏ３について４５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (m, 1H), 1.28 (t, 3H), 1.29-1.60 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.98-2.19 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.20-2.42 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 4.26( q, 2H), 4.20-4.41 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.63 (s, 1H)。
【０８１２】
中間体１４０
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【０８１３】
【化１４５】
2011522026.tif 000360
【０８１４】
（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−１，２−ジアミノシクロヘキサン（５００ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ）を、（Ｚ）−エチル３−（ジメチルアミノ）−２−（３−ヨードベンゾイル）アクリレート（中間体２４，０．３４Ｍ，１１．７ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を、５０℃で３時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、その残留物を、真空オーブン中で１．５時間乾燥させた。次に、残留物を、ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中に溶解させ、炭酸カリウム粉末（７５３ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、７０℃で３時間加熱後、室温に冷却した。水（３０ｍＬ）を加え、その懸濁液を、１：１の酢酸エチル：メチル tert−ブチルエーテル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留物を、メチル tert−ブチルエーテル（２０ｍＬ）中に懸濁させ、４０℃で１時間撹拌した。その懸濁液を濾過し、固体を乾燥させて、７２４ｍｇ（４２％収率）の１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルを帯黄色粉末として生じたが、それは、約４０％のビスジヒドロキノリンを混入していた。この物質を、カップリング工程の場合のように用いた。
【０８１５】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ２１ＩＮ２Ｏ３について４４１．０（Ｍ＋Ｈ＋）
中間体１４１〜１４５
次の中間体を、中間体１４０について記載の手順にしたがって、指定の出発物質から製造した。
【０８１６】
【表２１４】
2011522026.tif 000361
【０８１７】
【表２１５】
2011522026.tif 000362
【０８１８】
【表２１６】
2011522026.tif 000363
【国際調査報告】
2011522026.tif 000370
2011522026.tif 000371