(57)【要約】  本発明は本明細書中に記載した式（Ｉ）で表わされる一連の置換されたＮ−フェニル−ピロリジニルメチルピロリジンアミドを開示し、特許請求する。  より具体的には、本発明の化合物はＨ３受容体のモジュレーターであって、それにより医薬品として、特にＨ３受容体によって調節される種々の疾患（例えば中枢神経系に関連する疾患）を処置および／または予防するのに有用である。さらに、本発明は置換されたピロリジニルメチルピロリジンアミドおよびその中間体の製造方法も開示する。  【化１】2011500694.tif 000042
2011500694.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011500694.tif 000039
〔式中、
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、同一であるかまたは異なり、かつ互いに独立して水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはＣＦ3から選択され；
Ｒ4は、フェニル、シクロヘキシル、ピリジニル、フラニル、イソオキサゾリル、キノリニル、ナフチジリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、クロマニル、４−オキソ−４Ｈ−クロメニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリルおよび２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニルからなる群より選択され；ここで、該Ｒ4は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ＣＦ3、ヒドロキシメチル、２ヒドロキシエチルアミノ、メトキシエチルアミド、ベンジルオキシメチル、ピペリジニル、Ｎ−アセチル−ピペリジニル、ピロリル、イミダゾリルおよび５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾリルから選択される置換基で１回またはそれ以上の回数置換される〕
の化合物あるいはその塩またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項２】
式中、ＲおよびＲ2がメチルであり；Ｒ1およびＲ3が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ4がフェニルであり、該フェニルは、場合によりフッ素、メチル、ヒドロキシメチル、Ｎ−アセチル−ピペリジニル、イミダゾリルまたは５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾリルから選択される１つまたはそれ以上の基によって置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ4が、場合により塩素、２−ヒドロキシエチルアミノ、メトキシエチルアミド、ベンジルオキシメチルまたはピロリルによって１回またはそれ以上、置換されているピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ4が、キノリニル、ナフチジリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリルまたはベンゾフラニルであり、該Ｒ4は、場合により塩素、ヒドロキシ、メチルまたはメトキシによって１回またはそれ以上置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4が、クロマニル、４−オキソ−４Ｈ−クロメニルまたは２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニルであり、該Ｒ4は、場合によりヒドロキシまたはメチルによって１回またはそれ以上置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4が、ベンゾ［１，３］ジオキソリルまたは２，５ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物：
（２Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ヒドロキシメチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−イミダゾール−１−イル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−４−（３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−シクロヘキサンカルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
５−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
ピリジン−２，５−ジカルボン酸２−［（２−メトキシ−エチル）−アミド］  ５−（｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド）；
Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−６−ピロール−１−イル−ニコチンアミド；
６−ベンジルオキシメチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−フラン−３−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
４−ヒドロキシ−７−メチル−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
６−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
３，４−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；および
２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
またはこれらの薬学的に許容されうる塩。
【請求項９】
以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物：
（２Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド
（２Ｓ，３Ｒ）−５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ヒドロキシメチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−イミダゾール−１−イル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−４−（３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−シクロヘキサンカルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
５−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
ピリジン−２，５−ジカルボン酸２−［（２−メトキシ−エチル）−アミド］  ５−（｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド）；
Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−６−ピロール−１−イル−ニコチンアミド；
６−ベンジルオキシメチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−フラン−３−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
４−ヒドロキシ−７−メチル−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；および
２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
またはこれらの薬学的に許容されうる塩。
【請求項１０】
以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物：
（２Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド
（２Ｓ，３Ｒ）−５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ヒドロキシメチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−イミダゾール−１−イル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−４−（３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアミド；
５−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
ピリジン−２，５−ジカルボン酸２−［（２−メトキシ−エチル）−アミド］  ５−（｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド）；
Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−６−ピロール−１−イル−ニコチンアミド；および
６−ベンジルオキシメチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
またはこれらの薬学的に許容されうる塩。
【請求項１１】
式（Ｉ）：
【化２】
2011500694.tif 000040
式中、
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、同一であるかまたは異なり、かつ互いに独立して水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはＣＦ3から選択され；
Ｒ4は、フェニル、シクロヘキシル、ピリジニル、フラニル、イソオキサゾリル、キノリニル、ナフチジリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、クロマニル、４−オキソ−４Ｈ−クロメニル、２，３ジヒドロ−ベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリルおよび２，５ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニルからなる群より選択され；ここで、該Ｒ4は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ＣＦ3、ヒドロキシメチル、２ヒドロキシエチルアミノ、メトキシエチルアミド、ベンジルオキシメチル、ピペリジニル、Ｎ−アセチル−ピペリジニル、ピロリル、イミダゾリルおよび５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾリルから選択される置換基によって１回またはそれ以上置換されている；化合物あるいは
その薬学的に許容されうる塩またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマーを少なくとも１種類の薬学的に許容されうる賦形剤、希釈剤または担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の組成物であって、式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群より選択される：
（２Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ヒドロキシメチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−イミダゾール−１−イル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−４−（３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−シクロヘキサンカルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
５−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
ピリジン−２，５−ジカルボン酸２−［（２−メトキシ−エチル）−アミド］  ５−（｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド）；
Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−６−ピロール−１−イル−ニコチンアミド；
６−ベンジルオキシメチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−フラン−３−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸｛２−メチル−  ４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
４−ヒドロキシ−７−メチル−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
６−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
３，４−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；および
２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
またはこれらの薬学的に許容されうる塩。
【請求項１３】
請求項１１に記載の組成物であって、式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群より選択される：
（２Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ヒドロキシメチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−イミダゾール−１−イル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−４−（３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−シクロヘキサンカルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
５−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
ピリジン−２，５−ジカルボン酸２−［（２−メトキシ−エチル）−アミド］  ５−（｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド）；
Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−６−ピロール−１−イル−ニコチンアミド；
６−ベンジルオキシメチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−フラン−３−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
４−ヒドロキシ−７−メチル−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；および
２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
またはこれらの薬学的に許容されうる塩。
【請求項１４】
請求項１１に記載の組成物であって、式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群より選択される：
（２Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ヒドロキシメチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−イミダゾール−１−イル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−４−（３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアミド；
５−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
ピリジン−２，５−ジカルボン酸２−［（２−メトキシ−エチル）−アミド］  ５−（｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド）；
Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−６−ピロール−１−イル−ニコチンアミド；および
６−ベンジルオキシメチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
またはこれらの薬学的に許容されうる塩。
【請求項１５】
睡眠関連障害、痴呆、アルツハイマー病、多発性硬化症、認知障害、注意欠陥過活動性障害およびうつ病からなる群より選択される疾患を治療するための医薬組成物を製造するために、場合により薬学的に許容されうる担体と組み合わせる請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１６】
睡眠障害がナルコレプシー、概日リズム睡眠障害、閉塞型睡眠時無呼吸、周期性四肢運動障害および不穏下肢症候群、過度の眠気および投薬の副作用による嗜眠状態からなる群より選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
睡眠障害がナルコレプシーである、請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
疾患が認知障害である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１９】
疾患がアルツハイマー病である、請求項１５に記載の使用。
【請求項２０】
疾患がうつ病である、請求項１５に記載の使用。
【請求項２１】
疾患が痴呆である、請求項１５に記載の使用。
【請求項２２】
式（Ｉ）の化合物が以下からなる群より選択される、請求項１５に記載の使用：
（２Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ヒドロキシメチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−イミダゾール−１−イル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−４−（３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−シクロヘキサンカルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
５−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
ピリジン−２，５−ジカルボン酸２−［（２−メトキシ−エチル）−アミド］  ５−（｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド）；
Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−６−ピロール−１−イル−ニコチンアミド；
６−ベンジルオキシメチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−フラン−３−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
４−ヒドロキシ−７−メチル−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
６−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
３，４−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；および
２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
またはこれらの薬学的に許容されうる塩。
【請求項２３】
式（Ｉ）の化合物が以下からなる群より選択される、請求項１５に記載の使用：
（２Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ヒドロキシメチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−イミダゾール−１−イル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−４−（３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−シクロヘキサンカルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
５−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
ピリジン−２，５−ジカルボン酸２−［（２−メトキシ−エチル）−アミド］  ５−（｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド）；
Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−６−ピロール−１−イル−ニコチンアミド；
６−ベンジルオキシメチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−フラン−３−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
４−ヒドロキシ−７−メチル−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；および
２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
またはこれらの薬学的に許容されうる塩。
【請求項２４】
式（Ｉ）の化合物が以下からなる群より選択される、請求項１５に記載の使用：
（２Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ヒドロキシメチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−イミダゾール−１−イル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−４−（３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアミド；
５−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
ピリジン−２，５−ジカルボン酸２−［（２−メトキシ−エチル）−アミド］  ５−（｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド）；
Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−６−ピロール−１−イル−ニコチンアミド；および
６−ベンジルオキシメチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
またはこれらの薬学的に許容されうる塩。
【請求項２５】
化合物が式（ＩＩ）：
【化３】
2011500694.tif 000041
［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１に定義したとおりである］
の構造を有する、請求項１５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連の置換されたＮ−フェニル−ピロリジニルメチルピロリジンアミドに関する。本発明の化合物は、Ｈ３受容体のモジュレーターであるので、医薬品として、特に中枢神経系に関連する疾患のようなＨ３受容体によって調節される種々の疾患の治療および／または予防に有用である。さらに本発明は、置換されたＮ−フェニル−ピロリジニルメチルピロリジンアミドおよびこの中間体の製造方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンは、肥満細胞、陽クロム親和性細胞様細胞、およびニューロンから放出される偏在性のメッセンジャー分子である。このヒスタミンの生理学的作用は、薬学的に定義された４つのレセプター（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３およびＨ４）によって媒介される。全てのヒスタミン受容体は７回膜貫通領域を有しており（ｅｘｈｉｂｉｔ）、これらはＧタンパク質共役受容体スーパーファミリー（ＧＰＣＲｓ）のメンバーである。
【０００３】
Ｈ１受容体は、ジフェンヒドラミンやフェキソフェナジンのような古典的な抗ヒスタミン薬（拮抗薬）の開発に伴い、薬理学的に定義されたヒスタミン受容体ファミリーの最初のメンバーである。免疫系のＨ１受容体の拮抗作用は、通常アレルギー反応の処置に用いられるが、このＨ１受容体は、種々の末梢組織および中枢神経系（ＣＮＳ）においても発現される。脳内ではＨ１は覚醒、気分、食欲およびホルモン分泌の制御に関与している。
【０００４】
Ｈ２受容体もまたＣＮＳで発現され、そこで認知を含む種々のプロセスを調節していると考えられる。しかし、Ｈ２受容体拮抗薬は、主として壁細胞によるヒスタミン介在性胃酸分泌を阻害することによって、胃潰瘍を予防するために開発されてきた。典型的なＨ２拮抗薬としては、シメチジン、ラニチジン、およびファモチジンが挙げられる。
【０００５】
Ｈ４受容体の機能は十分に定義されていないが、免疫制御および炎症性プロセスに関与している可能性があることをさらに留意しておくべきである。
【０００６】
Ｈ３受容体もまた、ＣＮＳ、心臓、肺、および胃において薬理学的に確認されている。このＨ３受容体は配列相同性が低く、他のヒスタミン受容体と明らかに異なっている（Ｈ１：２２％、Ｈ２：２１％、Ｈ４：３５％）。Ｈ３は脳内のヒスタミン神経細胞上のシナプス前オートレセプターであり、また中枢神経系と末梢神経系の両方におけるヒスタミン非含有ニューロン中のシナプス前ヘテロレセプターである。ヒスタミンに加え、Ｈ３もアセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニンを含む他の神経伝達物質の放出および／または合成を調節している。特に注目すべきは、Ｈ３によるヒスタミン放出のシナプス前調節によって、脳内のＨ１およびＨ２受容体をかなり調節することができる点である。複数の神経伝達物質のシグナル経路を調節することで、Ｈ３は種々の生理学的プロセスに寄与していると考えられる。実際、広範囲にわたる前臨床エビデンスによって、Ｈ３が認知、睡眠−覚醒サイクルおよびエネルギー恒常性において役割を担っていることが示されている。
【０００７】
Ｈ３機能のモジュレーターは、肥満および中枢神経系障害（精神分裂病、アルツハイマー病、注意欠陥過活動性障害、パーキンソン病、うつ病、およびてんかん）、睡眠障害（ナルコレプシーおよび不眠症）、心血管障害（急性心筋梗塞）、呼吸障害（ぜん息）、および胃腸障害の治療に有用であると考えられる。総体的には非特許文献１および非特許文献２を参照のこと。
【０００８】
近年、本発明の化合物と一部構造的に関連する化合物が、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体拮抗薬として開示されている（詳細は、特許文献１を参照のこと）。しかし、Ｈ３受容体部位においては、その特許文献中に開示されている化合物の活性は開示されていないことを述べておかねばならない。
【０００９】
本明細書中に記載されている全ての参考文献はその全体が参考として本明細書中に組み入れられる。
【００１０】
従って、本発明の目的は、Ｈ３受容体によって調節されるＣＮＳ障害の処置のための選択的Ｈ３受容体リガンドとしての、一連の置換されたＮ−フェニル−ピロリジニルメチルピロリジンアミドを提供することである。
【００１１】
本明細書中に開示されるとおりの置換されたＮ−フェニル−ピロリジニルメチルピロリジンアミドの製造方法を提供することもまた、本発明の目的である。
【００１２】
本発明の他の目的およびさらなる適用可能性の範囲は、以下の詳細な記載から明らかとなろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第７，２２３，７８８号
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６  Ａｐｒ  １４；７１（８）：１１０３−１３
【非特許文献２】Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ  Ｉｎｔｅｒｖ．２００６  Ａｐｒ；６（２）：７７−８８，５９．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
驚いたことに、式（Ｉ）の化合物は、Ｈ３受容体拮抗薬および／またはインバースアゴニストとして有用であることが明らかとなった。式Ｉの化合物は、米国特許第７，２２３，７８８号中の開示に含まれないことをさらに注記しておかねばならない。さらに、意外なことに式（Ｉ）の化合物は、Ｈ３受容体においてのみ選択的に活性であり、ＭＣＨ−１受容体部位において示す活性は低いことが明らかとなっており、この見地は以下の詳細な記載から、より明らかとなる。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
従って、本発明の実施に従って、式（Ｉ）：
【化１】
2011500694.tif 000003
〔式中、
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、同一であるかまたは異なり、かつ互いに独立して水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはＣＦ3から選択され；
Ｒ4は、フェニル、シクロヘキシル、ピリジニル、フラニル、イソオキサゾリル、キノリニル、ナフチジリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、クロマニル、４−オキソ−４Ｈ−クロメニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリルおよび２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニルからなる群より選択され；ここで、該Ｒ4は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ＣＦ3、ヒドロキシメチル、２ヒドロキシエチルアミノ、メトキシエチルアミド、ベンジルオキシメチル、ピペリジニル、Ｎ−アセチル−ピペリジニル、ピロリル、イミダゾリルおよび５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾリルから選択される置換基で１回またはそれ以上の回数置換されている〕
の化合物が提供される。
【００１７】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の種々のエナンチオマーまたはジアステレオマーを含む式（Ｉ）の化合物の種々の塩を含む。
【００１８】
本発明の他の局面において、１種類またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物を含む、種々の医薬組成物ならびにＨ３受容体によって部分的におよび／または完全に仲介される種々の疾患を緩和するそれらの治療的用途も提供する。
【００１９】
本明細書で使用される用語は次の意味を有する：
本明細書で使用される「（Ｃ1-6）アルキル」なる用語はメチルおよびエチル基、さらに直鎖状または分枝鎖状のプロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシル基を包含する。特定のアルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルである。「（Ｃ1-4）アルコキシ」、「（Ｃ1-4）チオアルキル」、「（Ｃ1-4）アルコキシ（Ｃ1-4）アルキル」、「ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル」、「（Ｃ1-4）アルキルカルボニル」、「（Ｃ1-4）アルコキシカルボニル（Ｃ1-4）アルキル」、「（Ｃ1-4）アルコキシカルボニル」、「アミノ（Ｃ1-4）アルキル」、「（Ｃ1-4）アルキルアミノ」、「（Ｃ1-4）アルキルカルバモイル（Ｃ1-4）アルキル」、「（Ｃ1-4）ジアルキルカルバモイル（Ｃ1-4）アルキル」、「モノ−またはジ−（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ1-4）アルキル」、「アミノ（Ｃ1-4）アルキルカルボニル」、「ジフェニル（Ｃ1-4）アルキル」、「フェニル（Ｃ1-4）アルキル」、「フェニルカルボニル（Ｃ1-4）アルキル」および「フェノキシ（Ｃ1-4）アルキル」のような派生用語はそれに応じて解釈される。
【００２０】
本明細書で使用される「シクロアルキル」なる用語はすべての公知の環状基を包含する。「シクロアルキル」の典型的な例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどであるが、これらに限定されない。「シクロアルコキシ」、「シクロアルキルアルキル」、「シクロアルキルアリール」、「シクロアルキルカルボニル」のような派生用語はそれに応じて解釈される。
【００２１】
本明細書で使用される「（Ｃ2-6）アルケニル」なる用語はエテニル、直鎖状または分枝鎖状のプロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニル基を包含する。同様に、「（Ｃ2-6）アルキニル」なる用語はエチニル、プロピニル、直鎖状または分枝鎖状のブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル基を包含する。
【００２２】
本明細書で使用される「（Ｃ1-4）アシル」なる用語は「（Ｃ1-6）アルカノイル」と同じ意味を有し、構造的に「Ｒ−ＣＯ−」（ここでＲは本明細書中で定義されたような（Ｃ1-3）アルキルである）として表すこともできる。さらに、「（Ｃ1-3）アルキルカルボニル」は（Ｃ1-4）アシルと同じ意味を有する。特に、「（Ｃ1-4）アシル」はホルミル、アセチル、エタノイル、プロパノイル、ｎ−ブタノイルなどを意味する。「（Ｃ1-4）アシ
ルオキシ」および「（Ｃ1-4）アシルオキシアルキル」のような派生用語はそれに応じて解釈される。
【００２３】
本明細書で使用される「（Ｃ1-6）ペルフルオロアルキル」なる用語は前記アルキル基のすべての水素原子がフッ素原子で置換されることを意味する。具体的な例にはトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、直鎖状または分枝鎖状のヘプタフルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロペンチルおよびトリデカフルオロヘキシル基がある。「（Ｃ1-6）ペルフルオロアルコキシ」なる派生用語はそれに応じて解釈される。
【００２４】
本明細書で使用される「（Ｃ6-10）アリール」なる用語は置換されたまたは未置換のフェニルまたはナフチルを意味する。置換されたフェニルまたはナフチルの特定の例はｏ−、ｐ−、ｍ−トリル、１，２−、１，３−、１，４−キシリル、１−メチルナフチル、２−メチルナフチルなどである。「置換フェニル」または「置換ナフチル」はまた、本明細書でさらに定義されるような可能な置換基または当該技術分野で公知のものを包含する。「（Ｃ6-10）アリールスルホニル」なる派生用語はそれに応じて解釈される。
【００２５】
本明細書で使用される「（Ｃ6-10）アリール（Ｃ1-4）アルキル」なる用語は本明細書で定義されたような（Ｃ6-10）アリールがさらに本明細書で定義されたような（Ｃ1-4）アルキルに結合することを意味する。典型的な例はベンジル、フェニルエチル、２−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルなどである。
【００２６】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」なる用語はすべての公知のヘテロ原子を含有する芳香族基を包含する。典型的な５員のヘテロアリール基にはフラニル、チエニルまたはチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルなどがある。典型的な６員のヘテロアリール基にはピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル基などがある。二環式ヘテロアリール基の典型的な例はベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピリドフラニル、ピリドチエニル基などである。
【００２７】
本明細書で使用される「複素環」なる用語はすべての公知の実施化されているヘテロ原子を含有する環状基を包含する。典型的な５員の複素環基にはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、２−チアゾリニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリルなどがある。典型的な６員の複素環基にはピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルなどがある。様々な他の複素環基はアジリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルおよびトリアゾカニルなどがあるが、これらに限定されない。
【００２８】
「ハロゲン」または「ハロ」はクロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００２９】
本明細書で使用される「患者」は温血動物、例えばラット、マウス、イヌ、ネコ、モルモット、およびヒトのような霊長類を意味する。
【００３０】
本明細書で使用される「薬学的に許容されうる担体」なる用語は医薬組成物、すなわち患者に投与することができる投与形態の形成を可能にするために本発明の化合物と混合される非毒性の溶剤、分散剤、賦形剤、補助剤または他の物質を意味する。このような担体の一例は典型的に非経口投与で使用される薬学的に許容されうる油である。
【００３１】
本明細書で使用される「薬学的に許容されうる塩」なる用語は本発明の化合物の塩を医薬製剤で使用することができることを意味する。しかしながら、他の塩は本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容されうる塩の製造において有用であり得る。本発明の化合物の適当な薬学的に許容されうる塩には例えば本発明の化合物の溶液を例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、スルファミン酸、硫酸、メタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、グルタル酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、桂皮酸、２−フェノキシ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、、酒石酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、炭酸またはリン酸のような薬学的に許容されうる酸の溶液とを混合することにより生成することができる酸付加塩がある。オルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムのような酸金属塩もまた生成することができる。また、このようにして生成した塩は一酸塩または二酸塩として存在してもよく、そして実質的に無水または水和形態で存在することができる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その適切な薬学的に許容されうる塩としてはアルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、および適当な有機リガンドと共に生成した塩、例えば第４級アンモニウム塩を挙げることができる。
【００３２】
本明細書で使用される用語「プロドラッグ」は、当該分野において一般的に認められている意味を有するものとする。その様に定義されるものとしては、薬理学的に非活性な化学物質で、代謝された場合、または哺乳類系の様な生物系により化学的に転換された場合、薬理学的に活性な物質へ転換される物質が挙げられる。
【００３３】
「立体異性体」なる用語はそれらの原子の空間的配置だけが異なる個別分子のすべての異性体について使用される一般用語である。典型的には、それは通常少なくとも１個の不斉中心により生成する鏡像異性体（エナンチオマー）を包含する。本発明の化合物が２個またはそれ以上の不斉中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在してもよく、また特定の個別分子は幾何異性体（シス／トランス）として存在することもできる。同様に、特定の本発明の化合物は一般に互変異性体として知られている、急速な平衡状態にある２種またはそれ以上の構造的に異なる形態の混合物で存在することができる。互変異性体の典型的な例はケト−エノール互変異性体、フェノール−ケト互変異性体、ニトロソ−オキシム互変異性体、イミン−エナミン互変異性体などである。このような異性体およびそのあらゆる比率の混合物はすべて本発明の範囲内に包含されることは理解されよう。
【００３４】
本明細書に使用する場合、「Ｒ」および「Ｓ」は、キラル中心の特定の立体配置を表すために有機化学で一般に使用される用語として用いられる。「Ｒ」（ｒｅｃｔｕｓ：右）なる用語は、結合に沿って最も低い優先順位の基の方を見た時に基の優先順位が時計回りの関係（最も高い〜２番目の最も低い）を有するキラル中心の立体配置のことである。「Ｓ」（ｓｉｎｉｓｔｅｒ：左）なる用語は、結合に沿って最も低い優先順位の基の方を見た時に基の優先順位が反時計回りの関係（最も高い〜２番目の最も低い）を有するキラル中心の立体配置のことである。基の優先順位は順位規則に基づき、その際、優先順位は、第１に原子番号に基づく（原子番号が減少する順）。優先順位のリストおよび議論は、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｅｒｎｅｓｔ  Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ  ａｎｄ  Ｌｅｗｉｓ  Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４に含まれる。
【００３５】
（Ｒ）−（Ｓ）方式に加えて、本明細書では、特にアミノ酸に関してより古いＤ−Ｌ方式を使用して絶対配置を表すこともできる。この方式では、主鎖の１番の炭素が上部になるようにフィッシャー投影式の向きを定める。接頭辞「Ｄ」は、官能（決定）基がキラル中心で炭素の右側にある異性体の絶対配置を表すために使用され、そして「Ｌ」は、それが左にある異性体である。
【００３６】
本明細書で使用される「溶媒和物」なる用語は溶質イオンまたは分子と１種またはそれ以上の溶媒分子で構成される凝集物を意味する。同様に、「水和物」は溶質イオンまたは分子と１種またはそれ以上の水分子で構成されるものを意味する。
【００３７】
幅広い意味で、「置換された」なる用語は有機化合物のすべての許容される置換基を包含するものとする。本明細書で開示されたような幾つかの特定の実施形態において、「置換された」なる用語は独立して（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ1-6）ペルフルオロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、−ＣＯ2Ｈ、エステル、アミド、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルコキシ、−ＮＨ2、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−ＮＨ−低級アルキルおよび−Ｎ（低級アルキル）2からなる群より選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたことを意味する。しかしながら、当業者に公知のあらゆる他の適当な置換基もまた、これらの態様において使用することができる。
【００３８】
「治療的に有効な量」は、指定された疾患、障害または症状を治療するのに有効な化合物の量を意味する。
【００３９】
「治療する」なる用語は：
（ｉ）疾患、障害および／または症状にかかりやすいが、まだそうであると診断されていない患者に当該疾患、障害または症状が現れるのを予防すること；
（ｉｉ）疾患、障害または症状を阻害する、すなわちその進行を止めること；および
（ｉｉｉ）疾患、障害または症状を緩和する、すなわち疾患、障害および／または症状の退縮を引き起こすことを意味する。
【００４０】
従って、本発明の実施により、式Ｉ：
【化２】
2011500694.tif 000004
〔式中、
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、同一であるかまたは異なり、かつ互いに独立して水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはＣＦ3から選択され；
Ｒ4は、フェニル、シクロヘキシル、ピリジニル、フラニル、イソオキサゾリル、キノリニル、ナフチジリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、クロマニル、４−オキソ−４Ｈ−クロメニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリルおよび２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニルからなる群より選択され；ここで、該Ｒ4は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ＣＦ3、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、メトキシエチルアミド、ベンジルオキシメチル、ピペリジニル、Ｎ−アセチル−ピペリジニル、ピロリル、イミダゾリルおよび５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾリルから選択される置換基で１回またはそれ以上の回数置換されている〕
の化合物が提供される。
【００４１】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の種々のエナンチオマーまたはジアステレオマーを含む式（Ｉ）の化合物の種々の塩を含む。上記で述べたように、また以下の特定の実施例をとおして、薬学的に許容されうる塩を含む形成され得る全ての塩が本発明の一部である。さらに上記で述べた、また以下で述べるように、式（Ｉ）の化合物の考えうる全てのエナンチオマー形態およびジアステレオマー形態もまた、本発明の一部である。
【００４２】
１つの実施形態において、ＲおよびＲ2がメチルであり；Ｒ1およびＲ3が水素である本発明の式（Ｉ）の化合物が開示される。
【００４３】
本発明の別の実施形態において、Ｒ4がフェニルであり、該フェニルは、場合によりフッ素、メチル、ヒドロキシメチル、Ｎ−アセチル−ピペリジニル、イミダゾリルまたは５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾリルから選択される１つまたはそれ以上の基によって置換されている式（Ｉ）の化合物が開示される。
【００４４】
本発明のなお別の実施形態において、Ｒ4が、場合により塩素、２−ヒドロキシエチルアミノ、メトキシエチルアミド、ベンジルオキシメチルまたはピロリルによって１回またはそれ以上、置換されているピリジニルである式（Ｉ）の化合物が開示される。
【００４５】
本発明のさらなる実施形態において、Ｒ4が、キノリニル、ナフチジリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリルまたはベンゾフラニルであり、該Ｒ4は、場合により塩素、ヒドロキシ、メチルまたはメトキシによって１回またはそれ以上置換されている式（Ｉ）の化合物が開示される。
【００４６】
本発明の別の実施形態において、Ｒ4が、クロマニル、４−オキソ−４Ｈ−クロメニルまたは２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニルであり、該Ｒ4は、場合によりヒドロキシまたはメチルによって１回またはそれ以上置換されている式（Ｉ）の化合物が開示される。
【００４７】
本発明の別の実施形態において、Ｒ4が、ベンゾ［１，３］ジオキソリルまたは２，５ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニルである式（Ｉ）の化合物もまた開示される。
【００４８】
本発明の実施形態において、いかなる限定もされない式（Ｉ）の特定の化合物は、以下からなる群から選択される：
（２Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ヒドロキシメチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−イミダゾール−１−イル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−４−（３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−シクロヘキサンカルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
５−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
ピリジン−２，５−ジカルボン酸２−［（２−メトキシ−エチル）−アミド］５−（｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド）；
Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−６−ピロール（ｐｙｒｒｏｌ）−１−イル−ニコチンアミド；
６−ベンジルオキシメチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−フラン−３−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
４−ヒドロキシ−７−メチル−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌｅ）−５−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
６−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
３，４−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；および
２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド。
【００４９】
上記の全ての化合物は、それらの薬学的に許容されうる塩を含むことができる場合には対応する塩も含んでいてもよい。
【００５０】
本発明の別の局面において、いかなる限定もされない本発明の式（Ｉ）の化合物に包含される以下の化合物を列挙する：
（２Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ヒドロキシメチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−イミダゾール−１−イル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−４−（３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−シクロヘキサンカルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
５−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
ピリジン−２，５−ジカルボン酸２−［（２−メトキシ−エチル）−アミド］５−（｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド）；
Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−６−ピロール（ｐｙｒｒｏｌ）−１−イル−ニコチンアミド；
６−ベンジルオキシメチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−フラン−３−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
４−ヒドロキシ−７−メチル−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；および
２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌｅ）−５−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド。
【００５１】
また、薬学的に許容されうる塩を含む、上述の化合物の考えられうる塩の全てもまた、本発明の一部である。
【００５２】
本発明のさらなる局面において、本発明の範囲内の以下の化合物を列挙する：
（２Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド
（２Ｓ，３Ｒ）−５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ヒドロキシメチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−イミダゾール−１−イル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−４−（３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアミド；
５−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
ピリジン−２，５−ジカルボン酸２−［（２−メトキシ−エチル）−アミド］５−（｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド）；
Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−６−ピロール（ｐｙｒｒｏｌ）−１−イル−ニコチンアミド；および
６−ベンジルオキシメチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ニコチンアミド。
【００５３】
また、薬学的に許容されうる塩を含む上述の化合物の考えられうる塩の全ても本発明の一部である。
【００５４】
本発明の別の局面において、本発明の化合物は式（ＩＩ）：
【化３】
2011500694.tif 000005
［式中、
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上に定義したとおりである］
の特定の立体異性形態によって表わすことができる。
【００５５】
本発明の化合物は、当業者に公知の任意の方法によって合成することができる。具体的には、本発明の化合物の製造に用いるいくつかの出発物質は、公知であるかまたそれ自体が市販されている。本発明の化合物およびいくつかの前駆体化合物もまた、文献内で報告されている化合物、また本明細書中にさらに記載されている化合物と同様の化合物を製造するのに用いられている方法によって製造することができる。例えば、上で述べたように、構造的に類似している化合物のいくつかは、米国特許第７，２２３，７８８号に開示されている。Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，」ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９もまた参照されたい。
【００５６】
種々の有機反応において、反応中に不必要な関与を避けるために、例えばアミノ基のような反応性官能基を保護することが必要であることも周知のことである。従来の保護基は標準的な手法に従って用いることができ、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１．より当業者に公知である。例えば、適切なアミン保護基としては、限定するわけではないが以下：スルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えば、ベンジル）が挙げられ、これらは加水分解または水素付加によって連続的に除去することができる。他の適切なアミン保護基としては、トリフルオロアセチル［−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ3］が挙げられ、これは塩基触媒による加水分解、または固相樹脂結合ベンジル基（例えば、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂結合２，６−ジメトキシベンジル基（Ｅｌｌｍａｎリンカー）または２，６−ジメトキシ−４−［２−（ポリスチリルメトキシ）エトキシ］ベンジル（これらは、例えばＴＦＡのような酸触媒による加水分解によって除去することができる）により除去することができる。
【００５７】
より具体的には、本明細書中に開示される化合物およびそのために用いられる種々の前駆体は、以下のスキーム１〜３の手順に従って合成することができ、スキームの式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は他に示されない限り式Ｉで定義されたとおりである。
【００５８】
例えば、スキーム１は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，１２（１０）、２６０３に開示される手順に従って製造される中間体（８）の製造を示している。
【化４】
2011500694.tif 000006
【００５９】
スキーム１の工程１において、α−アミノ−酢酸（２）は、ホルムアルデヒドの存在下でアクリル酸ブチル（１）と縮合され、ピロリジン−３−カルボン酸ブチルエステル（３）を生成する。この反応は通常、還流温度条件下、トルエンのような適切な有機溶媒下で実施される。しかし、当業者に公知の他の種々の最適条件も用いることができる。
【００６０】
スキーム１の工程２において、中間体（３）の窒素原子は例えばｔ−ブチルオキシカルボニル基によって窒素を保護できるようにｔ−ブチルカルボン酸無水物との反応によって適切に保護され、中間体（４）を生成する。このような反応は当業者に公知の任意の手順を用いても実施することができる。その他の既知の任意の保護基を用いても同じ結果に到達する（すなわち適切に保護された中間体（４）を生成することができる）ことも理解されたい。
【００６１】
スキーム１の工程３において、中間体（４）はさらにメタノールのような適切な溶媒中で例えば塩基（水酸化リチウムなど）のような適切な試薬と反応させることによりカルボン酸中間体（５）を生成する。このようなエステル加水分解も、既知の種々の酸および／または酸性試薬ならびに当業者に周知であるシリル化合物を用いて、酸性条件および／または基本的には中性の条件下で実施され得る。
【００６２】
スキーム１の工程４において、酸中間体（５）は、式（６）の置換されたピロリジン（式中Ｒは本明細書中で定義されるとおり）と反応する。このようなカップリング反応は、ジクロロメタンのような適切な有機溶媒の存在下でＮ−メチルモルホリン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびＥＤＣ塩酸塩の組み合わせなどの試薬の存在下で実施され得る。しかし、この変換をもたらす他のいずれの方法もここで用いることができる。
【００６３】
スキーム１の工程５において、中間体（７）はメタノールのような適切な溶媒の存在下で、例えば塩酸を用いて脱保護されて中間体（８）を生成する。また、窒素を脱保護するその他のいかなる既知の酸性試薬および／または塩基性試薬もこの工程中で使用することができる。
【００６４】
最後に、スキーム１の工程６において、中間体（８）を還元性条件に供することで所望の中間体（９）が生成される。カルボニルをメチレン基に変換する種々の公知の反応方法もこの工程中で用いることができる。例えば、中間体（８）をテトラヒドロフランのような有機溶媒中で水素化アルミニウムリチウムの存在下で還元性条件に供することで中間体（９）が生成される。
【００６５】
同様に、中間体（９）の鏡像異性的に純粋な形態は、スキーム１に示された手順に従って適切な出発物質を用いて生成することができる。本発明の鏡像異性的に富化された化合物の具体例は以下に示される。
【００６６】
スキーム２は、式（１２）のアミノ−フェニル−ピロリジニル−メチルピロリジン中間体の製造方法を示し、式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ2は本明細書中で定義されているとおりである。
【化５】
2011500694.tif 000007
【００６７】
スキーム２の工程１において式（１０）の適切に置換されたニトロベンゼン（式中、ＸはＣｌ、Ｆ、Ｂｒまたはトリフレート（ＯＴｆ）のような適切な脱離基である）は、式（９）の［１，３’］−ピロリジニル−メチルピロリジンによって縮合されて式（１１）の中間体を生成する。このような縮合反応は当業者に公知の任意の手順によっても実施することができる。例えば、このような縮合反応は炭酸カリウムのような塩基の存在下、ＤＭＳＯのような極性溶媒中で周囲温度〜周囲温度を超える温度条件で実施することができる。
【００６８】
スキーム２の工程２において、式（１１）の中間体は水素化または塩酸に溶解させた塩化第一スズを用いるなどの他の公知の化学的手法によって還元され、重要な中間体（１２）を生成する。
【００６９】
スキーム３は、酸自体またはその酸塩化物の形態のいずれかである式Ｒ4−ＣＯ2Ｈの所望のカルボン酸の入手可能性により、方法Ａまたは方法Ｂのいずれかを用いる本発明の式（Ｉ）の化合物の製造を示しており、式中Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は本明細書中で記載されているとおりであり、Ｒ3は水素である。
【００７０】
方法Ａのスキーム３においてに、式（１３）の酸塩化物を当業者に公知の任意の条件を用いて中間体（１２）と反応させる。典型的にはこのような条件として限定するわけではないが、ピリジンのような適切な塩基の存在下で、例えばジクロロメタンのような適切な有機溶媒中で行うその酸塩化物と式（１２）の中間体との反応が挙げられる。このような反応は一般的には周囲温度以下の温度条件（例えば約０℃）で実施されるが、酸塩化物および中間体（１２）の性質によっては特定の状況において周囲温度を超える温度条件も適切であり得る。
【化６】
2011500694.tif 000008
【００７１】
同様に、方法Ｂのスキーム３において、式（１４）のカルボン酸を当業者に公知の種々の反応条件下で式（１２）の中間体と反応させる。例えば、式（１４）の酸は、例えばＮ−メチルモルホリン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびＥＤＣの混合物などの適切な試薬の存在下、周囲温度以下の温度条件で式（１２）の中間体と反応させる。
【００７２】
上ですでに述べたように、本発明の化合物は容易に塩に変換することができる。より具体的には、本発明の化合物は塩基性であり、このような本発明の化合物はその遊離塩基形態または薬学的に許容されうる酸付加塩形態で有用である。酸付加塩は使用するのにより便利な形態である。実際、塩形態での使用は、本質的には遊離塩基形態での使用に等しい。酸付加塩の製造に用いることのできる酸としては、遊離塩基と組み合わせた場合に薬学的に許容されうる塩となり、その塩のアニオンは塩の調合用量内では患者に対して非毒性であってその遊離塩基に固有の有益な阻害効果がアニオンに起因する副作用によって損なわれないような酸が好ましい。前出の塩基化合物の薬学的に許容されうる塩が好ましいが、例えばその塩が精製や同定の目的のためだけに生成されたり、イオン交換法による薬学的に許容されうる塩を製造する際の中間体として使用されたりする場合のような、それ自体が中間生成物としてのみ所望されている特定の塩であるとしても、全ての酸付加塩が遊離塩基形態の供給源として有用である。
【００７３】
本実施形態の別の局面において、本発明の化合物で処置することのできる特定の疾患、障害または、症状としては、限定するわけではないが以下が挙げられる：睡眠関連障害（非限定的具体例として、ナルコレプシー、概日リズム睡眠障害、閉塞型睡眠時無呼吸、周期性四肢運動障害および不穏下肢症候群、過度の眠気および投薬の副作用による嗜眠状態などが挙げられる）、神経障害（非限定的具体例として、痴呆、アルツハイマー病、多発性硬化症、てんかんおよび神経因性疼痛などが挙げられる）、神経心理学的認知障害（ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（非限定的具体例として、精神分裂病、注意欠陥障害／多動性障害、アルツハイマー病、うつ病、季節性感情障害および認知機能障害などが挙げられる）。
【００７４】
具体例として本明細書中以下に記載するように、式（Ｉ）の化合物は、Ｈ３受容体に結合し、Ｈ３機能活動に対してインバースアゴニズムを示す。従って、本発明の化合物は、Ｈ３受容体リガンドによって改善する疾患または症状の処置に有用であると考えられる。より具体的には、本発明の化合物は、受容体の活性を拮抗させることによってＨ３受容体の機能を調節するＨ３受容体リガンドである。さらに、本発明の化合物は、受容体の基礎活性（ｂａｓａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）を阻害するインバースアゴニストであっても、受容体活性化アゴニストの作用を完全にブロックする拮抗薬であってもよい。さらに、本発明の化合物は、Ｈ３受容体を部分的にブロックするかまたは部分的に活性化させる部分的アゴニストであっても、その受容体を活性化させるアゴニストであってもよい。従って、本発明の化合物は、機能の発現程度、ヒスタミンの性質（ｔｏｎｅ）および／または組織の様子（ｃｏｎｔｅｘｔ）によって、拮抗薬、インバースアゴニストおよび／または部分的アゴニストとして差動的に作用することができる。従って、これらの化合物の差時的な活性によって具体的に上に挙げたような複数の疾患状態を改善することができると考えられる。
【００７５】
従って、本発明の１つの局面において、患者の疾患（睡眠関連障害、痴呆、アルツハイマー病、多発性硬化症、認知障害、注意欠陥過活動性障害およびうつ病からなる群より選択される）を処置する方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物をその患者に投与する工程を含む方法が提供される。
【００７６】
当業者であれば、本明細書中に明示されているその病理状態や疾患状態は、限定することを意図するのではなくむしろ本発明の化合物の効果を説明するためであることを容易に理解できる。従って、本発明の化合物はＨ３受容体の効果によって引き起こされる全ての疾患を処置するために用いることができると理解される。つまり、上記のように本発明の化合物はＨ３受容体のモジュレーターであり、Ｈ３受容体によって全てまたは一部媒介される全ての疾患状態を改善するために効果的に投与することができる。
【００７７】
本明細書中に開示される本発明の化合物の種々の実施形態の全てを、本明細書中に記載されるような種々の疾患状態の処置方法で用いることができる。本明細書中で述べたとおり、本発明の方法で使用する化合物は、Ｈ３受容体の効果を阻害し、それによってＨ３の活性によって引き起こされる効果および／または症状を緩和することができる。
【００７８】
本発明の方法の別の実施形態において、本発明の化合物は当該分野で公知の任意の方法で投与することができる。具体的には、本発明の化合物は、経口、筋肉内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内、または局所的経路によって投与することができる。
【００７９】
最後に、本発明のなお別の実施形態において、薬学的に許容されうる担体および式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物（該化合物のエナンチオマー、立体異性体、および互変異性体ならびにこれらの薬学的に許容されうる塩、溶媒または誘導体を含む）もまた提供され、該化合物は本明細書中に記載された式Ｉに示される一般的構造を有している。
【００８０】
本明細書中に記載されるように、本発明の医薬組成物はＨ３阻害活性を特徴とし、それにより患者においてＨ３の影響に起因する全ての疾患、症状または障害を処置するのに有用である。また、上記のとおり、本明細書中に開示される本発明の化合物の好ましい実施形態の全てを、本明細書中に記載される医薬組成物を製造するために用いることができる。
【００８１】
好ましくは本発明の医薬組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸投与のための、または吸入もしくは吹入による投与のための錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末、顆粒剤、滅菌非経口液もしくは懸濁液、計量式エアロゾル剤もしくは液体スプレー剤、点滴剤、アンプル、自動インジェクターデバイスまたは坐剤のような単位剤形である。あるいは、組成物は、週１回または月１回の投与に適した形態で提供することができ、例えば、活性化合物の不溶性の塩（例えばデカン酸塩）適合させて筋肉内注射用のデポー製剤を提供することができる。活性成分を含む浸食性のポリマーを想定してもよい。錠剤のような固体組成物を製造するには、主要な活性成分を医薬担体、例えばコーンスターチ、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはゴムといったような従来の錠剤化成分、および他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の均一混合物を含む固体予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物を均一と称する場合、組成物を錠剤、丸剤およびカプセル剤といったような有効な単位剤形に等しく容易に細分することができるように、活性成分が組成物の全体を通して一様に分散されていることを意味する。次に、この固体予備製剤組成物を、本発明の活性成分０．１〜約５００ｍｇを含む、上記タイプの単位投与形態に細分する。矯味矯臭した単位剤形は、活性成分１〜１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇを含む。新規組成物の錠剤または丸剤は、コーティングするかまたは別なやり方で配合することで持続作用の利点を有する剤形を提供することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側投与成分および外側投与成分を含むことができ、後者は前者の外被形態で存在する。２つの成分は、腸溶層によって隔てることができ、それは胃中での分解に抵抗する役目を果たし、内側成分が十二指腸に無損傷で通過するまたはその放出を遅延させるのを可能にする。種々の物質をこのような腸溶層またはコーティングのために用いることができ、このような物質には、多くのポリマー酸並びにポリマー酸とシェラック、セチルアルコールおよびセルロースアセテートのような物質との混合物がある。
【００８２】
本発明の新規組成物を経口的にまたは注射による投与のために配合することができる液体形態としては、水性液剤、適切に矯味矯臭されたシロップ剤、水性または油性懸濁剤、並びに綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはラッカセイ油といったような可食油で矯味矯臭された乳剤、同様のエリキシル剤および類似の医薬ビヒクルの剤が含まれる。水性懸濁液に適した分散剤または懸濁化剤には、トラガント、アカシア、アルギナート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンのような合成および天然ゴムが含まれる。
【００８３】
本発明の医薬組成物は、当該分野で公知の任意の方法によって投与することができる。一般に、本発明の医薬組成物は、経口、筋肉内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内または局所経路によって投与することができる。本発明の医薬組成物の好ましい投与は、経口経路による。経口経路または鼻腔内経路によって医薬組成物を投与するための公知の方法はいずれも本発明の組成物を投与するために使用することができる。
【００８４】
本明細書に記載した種々の疾患状態の治療において、適切な用量レベルは、１日当たり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、そして特に１日当たり約０．０５〜２０ｍｇ／ｋｇである。化合物は、１日当たり１〜４回の用法で投与することができる。
【００８５】
本発明は、さらに以下の実施例によって説明するが、これらは説明するために提供するのであって、本発明の範囲をどのようにも制限するものではない。
【実施例】
【００８６】
特に明記しない限り、反応は一般に窒素雰囲気下で実施した。溶媒を、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥し、そしてロータリーエバポレータ上、真空下で蒸発させた。ＴＬＣ分析をＵＶ照射によって可視化して、ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅシリカゲル６０Ｆ２５４プレートで実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、Ａｌｌｔｅｃｈのあらかじめ充填されたシリカゲルカートリッジを用いて実施した。1Ｈ  ＮＭＲは、Ｇｅｍｉｎｉ  ３００またはＶａｒｉａｎ  ＶＸＲ  ３００分光計において３００ＭＨｚで実施し、そして特に明記しない限り、重水素を含む溶媒（例えばＣＤ3ＯＤまたはＣＤＣｌ3）中で測定した。化学シフト値は、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を基準にして１００万分率（ｐｐｍ）で表した。ＬＣ／ＭＳは、マイクロマスプラットフォーム（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ）ＬＣＺで実施した。
【００８７】
以下の実施例および製造に使用するように、その中に使用した用語は、記載された意味を有する：「ｋｇ」はキログラムのことであり、「ｇ」はグラムのことであり、「ｍｇ」はミリグラムのことであり、「μｇ」はマイクログラムのことであり、「ｐｇ」はピコグラムのことであり、「ｌｂ」はポンドのことであり、「ｏｚ」はオンスのことであり、「ｍｏｌ」はモルのことであり、「ｍｍｏｌ」はミリモルのことであり、「μｍｏｌｅ」はマイクロモルのことであり、「ｎｍｏｌｅ」はナノモルのことであり、「Ｌ」はリットルのことであり、「ｍＬ」または「ｍｌ」はミリリットルのことであり、「μＬ」はマイクロリットルのことであり、「ｇａｌ」はガロンのことであり、「℃」は摂氏の度のことであり、「Ｒf」は保持因子のことであり、「ｍｐ」または「ｍ．ｐ．」は融点のことであり、「ｄｅｃ」は分解のことであり、「ｂｐ」または「ｂ．ｐ．」は沸点のことであり、「ｍｍ  ｏｆ  Ｈｇ」は水銀柱ミリメートルでの圧力のことであり、「ｃｍ」はセンチメートルのことであり、「ｎｍ」はナノメートルのことであり、「ａｂｓ」は無水のことであり、「ｃｏｎｃ．」は濃縮されたことを指し、「ｃ」はｇ／ｍＬでの濃度のことであり、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランのことであり、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドのことであり、「ＮＭＰ」は１−メチル−２−ピロリドンのことであり、「ブライン」は飽和塩化ナトリウム水溶液のことであり、「Ｍ」はモル濃度のことであり、「ｍＭ」はミリモル濃度のことであり、「μＭ」はマイクロモル濃度のことであり、「ｎＭ」はナノモル濃度のことであり、「Ｎ」は規定のことであり、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィのことであり、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィのことであり、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析のことであり、「Ｌ．Ｏ．Ｄ．」は乾燥減量のことであり、「μＣｉ」はマイクロキュリーのことであり、「ｉ．ｐ．」は腹腔内のことであり、「ｉ．ｖ．」は静脈内のことであり、「ａｎｄｙｄ」は無水のことであり、「ａｑ」は水性のことであり、「ｍｉｎ」は分のことであり、「ｈ」または「ｈｒ」は時間のことであり、「ｄ」は日のことであり、「ｓａｔ．」は飽和のことであり、「ｓ」は一重線を表し、「ｄ」は二重線を表し、「ｔ」は三重線を表し、「ｑ」は四重線を表し、「ｍ」は多重線を表し、「ｄｄ」は二重線の二重線を表し、「ｂｒ」はブロードを表し、「ＬＣ」は液体クロマトグラフのことであり、「ＭＳ」は質量分析器のことであり、「ＥＳＩ／ＭＳ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析のことであり、「ＲＴ」は保持時間のことであり、「Ｍ」は分子イオンのことである。
【００８８】
中間体（ｉ）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７】
2011500694.tif 000009
（３Ｓ）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａｓｔａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ，より購入  ０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、その溶液を氷浴中で冷却した。この溶液に、１ｍＬのＤＣＭに溶かした（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ，Ｉｎｃ．より購入、２３５ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、１．２当量）溶液を加え、その後、Ｎ−メチルモルホリン（７００ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ、３当量）および１−ヒドロキシルベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（４０４ｍｇ、３ｍｍｏｌ、１．３当量）を連続的に加え、最後にＥＤＣ．ＨＣｌ（５７６ｍｇ、３ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。得られた透明の明褐色溶液を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（１０％  ＭｅＯＨ（ＤＣＭに溶解））およびＬＣ／ＭＳにより、３．２３８分の保持時間（ＭＳ  ２２７（Ｍ−ｔ−Ｂｕ））で生成物ピークを検出した。この反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）でクエンチした。２つの相を分離し、水相をＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を、炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥（無水炭酸カリウム）させ、濾過し、減圧して濃縮して、濃厚な油状物として表題化合物０．６５ｇ（収率１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝３．２３８ｍｉｎ．；ＭＳ：２２７（Ｍ−ｔＢｕ）．
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．９５−３．２０（ｍ，６Ｈ）、２．６５−２．００（ｍ，５Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｓ，９Ｈ）、１．３５（ｍ，２Ｈ）。
【００８９】
中間体（ｉｉ）
（２Ｓ，３Ｓ）（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピロリジン−３−イル−メタノン
【化８】
2011500694.tif 000010
上記で得られた（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（約２．３ｍｍｏｌ）を３ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌ（ジオキサンに溶解）により、０℃〜室温の温度範囲で一晩処理した。ＬＣ／ＭＳによりｔ＝１．２１９（ＭＳ  １８３）で生成物ピークを検出した。出発物質のピークは検出されなかった。その反応混合物に乾いた窒素を吹き付けることで余分な試薬を除去し、塩酸を吸収するために水酸化カリウムカラムに１時間通した。溶媒を高減圧下でのエバポレートにより除去した。残留物を高減圧下で２時間さらに乾燥させ、半固体として表題化合物０．８５ｇ（不特定数の水和を持つ塩酸塩として）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｔ＝１．２１９分、ＭＳ：１８３（Ｍ＋Ｈ）．
【００９０】
中間体（ｉｉｉ）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−１−ピロリジン−３−イルメチル−ピロリジン
【化９】
2011500694.tif 000011
（２Ｓ，３Ｓ）−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピロリジン−３−イル−メタノン（２．３ｍｍｏｌ、上記で得られたもの）溶液（乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解）に２ＭのＢＨ3ＳＭｅ2溶液（ＴＨＦに溶解、５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、４当量）を滴下した。この混合物を２時間還流させた。溶液を室温まで冷却し、５ｍＬのメタノールを加え、２時間室温で攪拌した。溶媒を乾燥させるためにエバポレートし、半固体として０．４６ｇの表題生成物を得た。ＬＣ／ＭＳは、１６９（Ｍ＋Ｈ）、保持時間１．７４２分で表題化合物の分子イオンピークを示した。
【００９１】
中間体（ｉｖ）
（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−［１−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ピロリジン
【化１０】
2011500694.tif 000012
（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−１−ピロリジン−３−イルメチル−ピロリジン（２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に５−フルオロ−２−ニトロトルエン（６２０ｍｇ、４ｍｍｏｌ、２当量）を加え、その後粉末の炭酸カリウム（１．１ｇ、８ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。この懸濁液を、ＬＣ／ＭＳのアッセイで出発物質が消費されるまで４時間、油浴で８５℃（油浴温度）まで加熱した。ＭＳは、３０４（ベース）を示した。
【００９２】
この懸濁液に５ｍＬの水と１０ｍＬのＤＣＭを加えた。２つの相を分離し、水相をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ×２）で連続的に洗浄し、乾燥（無水炭酸カリウム）させ、濾過し、減圧して濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラム上で精製し、０〜２％のＭｅＯＨ（ＤＣＭに溶解）で溶出し、乾燥後黄色固形物として表題化合物を得た。ＭＳ：３０４（Ｍ＋１）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：８．０８（ｄ，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｄｄ，９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．４０−１．６０（ｍ，８Ｈ）、１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．０８（ｄ，６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９３】
中間体（ｖ）
（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニルアミン
【化１１】
2011500694.tif 000013
（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−［１−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル−メチル］−ピロリジン（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１５ｍＬ）を脱気し、窒素を導入した。この溶液にＰｄ−Ｃ（１０％、３０ｍｇ）を加えた。この混合物をＨ2雰囲気下で室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（１０％  ＭｅＯＨ（ＤＣＭに溶解））およびＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示し、生成物ピークは、ｔ＝１．４５８ｍｉｎ、ｍ／ｚ：２７４（Ｍ）であった。この混合物を、セライトパッドを通過させ、メタノールでリンスした。濾過物を濃縮して乾燥させ、さらに高減圧下で乾燥させて、高減圧下での乾燥後、赤みのかかった褐色液状物として表題化合物を得た。
【００９４】
実施例１
２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌｅ）−５−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド
【化１２】
2011500694.tif 000014
２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニルアミン（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌｅ）−５−カルボン酸（１７．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロメタンと１ｍＬのジメチルホルムアミドの混合物に溶解した。次いで、この溶液にＮ−メチルモルホリン（３３μｌ、０．３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２２ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２０時間攪拌した。エバポレートとＲＰ−ＨＰＬＣによって、塩としてトリフルオロ酢酸を含む（４６％）、２５ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ：４３２．５（Ｍ＋Ｈ）。
【００９５】
実施例２
５−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ニコチンアミド
【化１３】
2011500694.tif 000015
２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニルアミンと５−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ニコチン酸とをカップリングさせることによって実施例１と実質的に同じ方法で表題化合物を製造した。ＭＳ：４７２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【００９６】
実施例３
７−クロロ−４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド
【化１４】
2011500694.tif 000016
２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニルアミンと７−クロロ−４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸とをカップリングさせることによって実施例１と実質的に同じ方法で表題化合物を製造した。ＭＳ：４７９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００９７】
実施例４
Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−６−ピロール（ｐｙｒｒｏｌ）−１−イル−ニコチンアミド
【化１５】
2011500694.tif 000017
２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニルアミンと６−ピロール（ｐｙｒｒｏｌ）−１−イル−ニコチン酸とをカップリングさせることによって実施例１と実質的に同じ方法で表題化合物を製造した。ＭＳ：４４４．５（Ｍ＋Ｈ）。
【００９８】
実施例５
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド
【化１６】
2011500694.tif 000018
２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニルアミンと２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸とをカップリングさせることによって実施例１と実質的に同じ方法で表題化合物を製造した。ＭＳ：４２０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【００９９】
実施例６
６−ベンジルオキシメチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ニコチンアミド
【化１７】
2011500694.tif 000019
２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニルアミンと６−ベンジルオキシメチル−ニコチン酸とをカップリングさせることによって実施例１と実質的に同じ方法で表題化合物を製造した。ＭＳ：４９９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１００】
実施例７
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド
【化１８】
2011500694.tif 000020
２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニルアミンとベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸とをカップリングさせることによって実施例１と実質的に同じ方法で表題化合物を製造した。ＭＳ：４２２．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０１】
実施例８
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド
【化１９】
2011500694.tif 000021
２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニルアミンと１Ｈ−インドール−６−カルボン酸とをカップリングさせることによって実施例１と実質的に同じ方法で表題化合物を製造した。ＭＳ：４１７．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０２】
実施例９
４−イミダゾール−１−イル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド
【化２０】
2011500694.tif 000022
２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニルアミンと４−イミダゾール−１−イル−安息香酸とをカップリングさせることによって実施例１と実質的に同じ方法で表題化合物を製造した。ＭＳ：４４４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０３】
実施例１０
４−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド
【化２１】
2011500694.tif 000023
２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニルアミンと４−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−安息香酸とをカップリングさせることによって実施例１と実質的に同じ方法で表題化合物を製造した。ＭＳ：５０３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０４】
実施例１１
４−ヒドロキシメチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド
【化２２】
2011500694.tif 000024
２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニルアミンと４−ヒドロキシメチル−安息香酸とをカップリングさせることによって実施例１と実質的に同じ方法で表題化合物を製造した。ＭＳ：４０８．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０５】
実施例１２
５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド
【化２３】
2011500694.tif 000025
２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニルアミンと５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸とをカップリングさせることによって実施例１と実質的に同じ方法で表題化合物を製造した。ＭＳ：４４７．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０６】
実施例１３
２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド
【化２４】
2011500694.tif 000026
２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニルアミンと２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸とをカップリングさせることによって実施例１と実質的に同じ方法で表題化合物を製造した。ＭＳ：４７６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０７】
実施例１４
ピリジン−２，５−ジカルボン酸２−［（２−メトキシ−エチル）−アミド］  ５−（｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド）
【化２５】
2011500694.tif 000027
２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニルアミンとピリジン−２，５−ジカルボン酸２−［（２−メトキシ−エチル）−アミド］  とをカップリングさせることによって実施例１と実質的に同じ方法で表題化合物を製造した。ＭＳ：４８０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０８】
実施例１５
６−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド
【化２６】
2011500694.tif 000028
２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニルアミンと６−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸とをカップリングさせることによって実施例１と実質的に同じ方法で表題化合物を製造した。ＭＳ：４４８．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０９】
実施例１６
３，４−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド
【化２７】
2011500694.tif 000029
２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニルアミンと３，４−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボン酸とをカップリングさせることによって実施例１と実質的に同じ方法で表題化合物を製造した。ＭＳ：４９４．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１０】
実施例１７
４−ヒドロキシ−７−メチル−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド
【化２８】
2011500694.tif 000030
２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニルアミンと４−ヒドロキシ−７−メチル−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸とをカップリングさせることによって実施例１と実質的に同じ方法で表題化合物を製造した。ＭＳ：４６０．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１１】
実施例１８
Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−４−（３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアミド
【化２９】
2011500694.tif 000031
２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニルアミンと４−（３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−安息香酸とをカップリングさせることによって実施例１と実質的に同じ方法で表題化合物を製造した。ＭＳ：４７４．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１２】
実施例１９
６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド
【化３０】
2011500694.tif 000032
２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニルアミンと６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸とをカップリングさせることによって実施例１と実質的に同じ方法で表題化合物を製造した。ＭＳ：４６０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１３】
実施例２０
（２Ｓ，３Ｒ）−５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド
【化３１】
2011500694.tif 000033
（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニルアミン（９２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）に溶解した。この溶液を氷浴中で冷却した。この溶液に５−フルオロ−２−メチル塩化ベンゾイル（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒより購入、０．４８ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、１．６当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を室温で２時間攪拌した。反応が完了したことをＴＬＣ（１０％  ＭｅＯＨ（ＤＣＭに溶解））およびＬＣ／ＭＳが２７４でＳＭを検出せず、保持時間３．０２分で４１０．２の生成物ピークのみしか示さないことで判断した。ポリマー結合させたジエチレントリアミン（４ｍｍｏｌ／ｇ、０．１２ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌し、その後濾過してＤＭＣでリンスした。溶媒をエバポレートして乾燥させ、ＤＣＭとＮａＨＣＯ3の水溶液に再溶解させた。２つの相を分離し、水相をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ×２）で連続的に洗浄し、乾燥させ（無水炭酸カリウム）、シリカゲルパッド（自己充填、約１０ｇ）を通過させ、ＤＣＭ（生成物なし）でリンスし、その後ＤＣＭに溶解させた１０％  ＭｅＯＨ（生成物含有）でリンスした。この溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。その粗生成物を０〜１０％のＭｅＯＨ（ＤＣＭに溶解）で溶出することで、シリカゲルカラム上で精製し、半固体として４８ｍｇ（収率３４％）の表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｔ＝３．０２０分、  ＭＳ：４１０．２。
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．４１（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｔ，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｓ，１Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｄ，６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１４】
実施例２１
（２Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド
【化３２】
2011500694.tif 000034
（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニルアミンと３−フルオロ−塩化ベンゾイルとをカップリングさせることによって実施例２０と実質的に同じ方法で表題化合物を製造した（収率３９％）。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．９４９分、ＭＳ：３９６．２０（Ｍ＋Ｈ）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：７．８７（ｄ，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．３９（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｔ，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．４０−３．１９（ｍ，３Ｈ）、３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．８２−２．６８（ｍ，３Ｈ）、２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．１１−１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．４３（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１５】
実施例２２
（２Ｓ，３Ｒ）−フラン−３−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド
【化３３】
2011500694.tif 000035
（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニルアミンと３−塩化フロイル（ｆｕｒｏｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）とをカップリングさせることによって実施例２０と実質的に同じ方法で表題化合物を製造した（収率３５％）。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．５０２分、ＭＳ：３６８．２（Ｍ＋Ｈ）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：８．１６（ｂｓ，１Ｈ）、７．６１（ｂｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｂｓ，１Ｈ）、６．４９（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．２７（ｍ，３Ｈ）、３．０８−２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１６】
実施例２３
（２Ｓ，３Ｒ）−３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド
【化３４】
2011500694.tif 000036
（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニルアミンと３，５−ジメチル（ｄｉｍｅｔｈｙ）イソオキサゾール−４−塩化カルボニルとをカップリングさせることによって実施例２０と実質的に同じ方法で表題化合物を製造した（収率５０％）。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．５２１分、ＭＳ：３９７．３（Ｍ＋Ｈ）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：７．４６（ｂ，１Ｈ）、６．９２（ｂ，１Ｈ）、６．３９（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｍ，３Ｈ）、２．１５（ｍ，３Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１７】
実施例２４
（２Ｓ，３Ｒ）−シクロヘキサンカルボン酸｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド
【化３５】
2011500694.tif 000037
（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニルアミンとシクロヘキサン塩化カルボニルとをカップリングさせることによって実施例２０と実質的に同じ方法で表題化合物を製造した（収率４５％）。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．９７２分、ＭＳ：３８４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１８】
生物学的実施例
実施例２５
この実施例は、Ｈ３受容体リガンドとしての本発明の化合物の効果を示す。本発明の化合物は、アカゲザル（Ｍａｃａｃｃａ  Ｍｕｌａｔｔａ）のＨ３受容体を発現する哺乳動物細胞膜に結合する［3Ｈ］−メチルヒスタミン放射性リガンドを置き換えることが証明されている。これらの化合物は、１μＭ〜１ｎＭ未満の範囲のアカゲザルＨ３親和定数（Ｋｉ）を示す。さらに、本発明の化合物は、細胞膜におけるアカゲザルＨ３の構成的機能活性（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）を阻害することが、ＧＴＰγＳ放射性リガンド結合アッセイによって証明されている。基本的なアカゲザルＨ３が媒介するＧＴＰγＳ放射性リガンド結合の阻害は、本発明の化合物がインバースアゴニストとしての効用があることを示している。これらの化合物は、基礎レベルの０〜４０％未満までアカゲザルＨ３のＧＴＰγＳ放射性リガンド結合を減少させた。
【０１１９】
アカゲザルＨ３膜を、アカゲザル（Ｍａｃａｃｃａ  Ｍｕｌａｔｔａ）４４５アミノ酸Ｈ３受容体を含むｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ／ＴＯ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＹ２３１１６４）で安定的にトランスフェクションしたＦｌｐ−Ｉｎ  Ｔ−ＲＥｘ  ２９３細胞株（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）から調製した。標準的な組織培養法によって安定的にトランスフェクションした培地を組織培養フラスコ中で増幅させ、５００  ｎｇ／ｍｌのテトラサイクリン（Ｃｅｌｌｇｒｏ）に２４時間曝すことによってアカゲザルＨ３の発現を誘導させた。誘導後、細胞をＣｅｌｌ  Ｓｔｒｉｐｐｅｒ（登録商標）（Ｃｅｌｌｇｒｏ）を利用してフラスコから分離した。細胞を遠心分離（１Ｋ×ｇ、５分）し、エタノール−ドライアイス浴中でペレットを凍らせて細胞膜を破壊した。凍らせた細胞ペレットを、１０ｍｌ／１０００ｃｍ2−収集細胞（ｈａｒｖｅｓｔｅｄ  ｃｅｌｌｓ）で、５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中に再懸濁した。この細胞懸濁物を１８ゲージ注射針に通し（２〜３回）、その後２３ゲージ注射針に通して（２〜３回）さらに細胞膜を破壊した。この細胞懸濁物を遠心分離した（４０Ｋ×ｇ、３０分）。細胞膜ペレットを、最終タンパク質濃度が１０ｍｇ／ｍｌであるように５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に再懸濁した。アカゲザルＨ３膜を［3Ｈ］−メチルヒスタミンとＧＴＰγＳ放射性リガンドの結合アッセイに使用する前に液体窒素下に貯蔵した。
【０１２０】
アカゲザルＨ３放射性リガンド結合アッセイを、アカゲザルＨ３受容体膜（上記のとおりに調製したもの）、［3Ｈ］−メチルヒスタミン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）およびＷＧＡ  ＳＰＡ（小麦胚芽凝集素シンチレーション近接アッセイ）ビーズ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて実施した。このアッセイは、９６ウエルのＯｐｔｉ−Ｐｌａｔｅｓ（登録商標）（Ｐａｃｋａｒｄ）で実施した。各反応で５０μｌのアカゲザルＨ３膜（総タンパク質  ２０〜３０μｇ）、５０μｌのＷＧＡ  ＳＰＡビーズ（０．１μｇ）および５０μｌの８３Ｃｉ／ｍｍｏｌ  ［3Ｈ］−メチルヒスタミン（最終濃度２ｎＭ）および５０μｌの試験化合物を入れた。本発明の化合物および／またはビヒクルを、１０ｍＭのＤＭＳＯ由来の結合緩衝液で希釈した。アッセイプレートをＴｏｐＳｅａｌ（登録商標）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で密封して振盪機で混合した（２５℃、１時間）。アッセイプレートをＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）で読み取った。結果をＨｉｌｌトランスフォーメーション（Ｈｉｌｌ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）で分析し、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式でＫｉ値を求めた。本発明のいくつかの代表的な化合物の結合データを表１にまとめた。
【０１２１】
【表１】
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【０１２２】
実施例２６
この実施例は本発明の化合物がＨ３受容体において選択的親和性を持ち、ＭＣＨ−１受容体部位において低い活性を示すことを示す。
本発明の化合物のＨ３親和性は、実施例２５に示した手順に従って測定した。
ＭＣＨ−１受容体部位における本発明の化合物の活性は、たとえあったとしても以下に示す手順で測定した。
試験化合物：本発明の化合物を９６ウエルのマイクロタイタープレート（１μｌ、１０ｍＭ、１００％  ＤＭＳＯ）中に貯蔵した。各試験サンプルを２４９μｌの１００％  ＤＭＳＯで希釈した（希釈比１：２５０）。この試験化合物をアッセイの間に１：４（０．１％  ＤＭＳＯ）でさらに希釈し、最終濃度１０μＭの本発明の試験化合物を得た。
ネガティブコントロール：コントロール用として、０．４％のＤＭＳＯを加えたアッセイ緩衝液に溶解した４０μＭのＭＣＨ−１を、希釈用マイクロタイタープレート（ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ  ｐｌａｔｅ）に移して最終濃度を１０μＭとした。
ブランク：ブランク用として、０．４％のＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液を、希釈用マイクロタイタープレートに移した。
アッセイ手順：２５０ｍＬの０．５％  ＰＥＩ−溶液／ウエルをのせたフィルタープレートを室温で２時間インキュベートした。ＰＥＩをピペット操作の直前に減圧濾過で除去した（Ｕｎｉｖａｃ  Ｐｏｌｙｆｉｌｔｒｏｎｉｃ／Ｗｈａｔｍａｎ）。上記で調製した化合物の溶液（５０μｌ）、またはＭＣＨ−１（ネガティブコントロール）または緩衝液（Ｐｕｆｆｅｒ）／ＤＭＳＯ（ポジティブコントロール）を９６ウエルの丸底マイクロタイタープレートに加えた。次いで、５０μｌの［125Ｊ］−リガンド溶液を加え、その後１００μｌの膜懸濁液を加えた。このプレートを蓋で閉じて、２５℃で６０分間インキュベートした。このサンプルをＧＦ／Ｂフィルタープレートに移した。反応混合物を減圧濾過によって除去し、３００μｌの氷冷洗浄用緩衝液で４回洗浄し、その洗浄溶液を減圧濾過により除去した。次いで、プレート底部のゴム層を取り除き、フィルターを室温で一晩乾燥させた。２５μｌのシンチレーションカクテルを加え、そのプレートをシールしてプレートフレームを加えて室温で１時間インキュベートした。次いで、放射能を測定した（125Ｊ標準、３０秒／ウエル）。これより、リガンド結合の阻害率を測定した。
結果：一般的には本発明の化合物は、約１００ｎＭ〜５ｎＭ未満の範囲でアカゲザルＨ３結合Ｋｉ値を示したにもかかわらず、このＭＣＨ−１受容体でのリガンド結合の阻害率は１０μＭの濃度で３５％未満であった。この比較実施例によって、本発明の化合物はＭＣＨ−１受容体部位よりもＨ３受容体部位のほうが１０００倍以上もより選択的であることが示された。
【０１２３】
実施例２７
この実施例は、動物モデルにおいて覚醒を増加させる本発明の化合物の効果についての研究を示している。
体重が２５０±１０ｇである雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（ＳＤラット）（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｆｒａｎｃｅ）にＺｏｌｅｔｉｌ（登録商標）５０（６０ｍｇ／ｋｇ  ｉｐ）で麻酔をかけ、定位固定装置にのせた。頭蓋内電極（直径０．９ｍｍの小さなステンレス鋼のスクリュー電極）を、感覚運動皮質（脳の中央縫合線の１．５ｍｍ外側で、冠状縫合の１．５ｍｍ後ろ）および視覚皮質（中央縫合線の１．５ｍｍ外側で頭頂後頭溝（ｐａｒｉｅｔｏ−ｏｃｃｉｐｉｔａｌ  ｓｕｔｕｒｅ）の１．５ｍｍ前）を覆う骨と、小脳（参照電極）を覆う骨にねじで取り付けた。頭蓋内電極をコネクター（Ｗｉｎｃｈｅｓｔｅｒ、７リード）に接続して頭蓋骨に歯科用セメントで固定した。
手術の回復から三週間後、動物をプレシキグラスシリンダー（直径６０ｃｍ）に食物と水を自由にとれるよう置いた。室温を一定（２１±１℃）にし、午前７時から午後７時まではライトを点けておいた。このラットを連続した三日間の午前１０時から午後４時まで記録した：基準日（Ｄ１）、薬物投与日（Ｄ２）および薬物投与後の日（Ｄ３）。ビヒクル（Ｄ１およびＤ３）、または薬物（Ｄ２）は、記録する１５分前に投与した。
感覚運動皮質および視覚皮質の活性を小脳皮質の上に配置した参照電極と比較して記録した。３段階に区別された：
−覚醒（Ｗ）は、低電位の早い皮質電気（ＥＣｏＧ）活動により特徴づけられ；
−ＮＲＥＭ睡眠（非急速眼球運動または徐波睡眠（ＳＷＳ））は、皮質電気活動の増加（睡眠紡錘波のいくつかの群発を伴う高振幅で遅い波の発達）によって特徴づけられ；
−ＲＥＭ睡眠（急速眼球運動またはパラ睡眠：ＰＳ）は、視覚野におけるシータ（θ）波の過同期（ｈｙｐｅｒｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）によって特徴づけられる。
ＥＣｏＧシグナルの分析は、１０秒間の逐次スペクトル分析（Ｄｅｌｔａｍｅｄのソフトウエア「Ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ」）を用いて種々の睡眠段階を区別するコンピュータシステムによって自動的に行った。
本発明の化合物は０．６％のＭＴＣ  ｔｗｅｅｎに溶かして経口投与した。注入量は０．５ｍｌ／１００ｇ−体重とした。
１時間分析と６時間分析の２つのタイプの分析によって、睡眠−覚醒変化における本発明の化合物の影響を数量化した。
結果を時間（分）（１時間分析）またはコントロール値（１００％）に対する比率として表わした。コントロール値からの有意な変動を測定するために、このデータの統計解析を対応値のスチューデントのｔ検定により行った。
【０１２４】
実施例２８
成体ラットにおけるストレス誘発性超音波発声
この実施例は、動物モデルにおける抗欝薬としての本発明の化合物の効果の研究を示す。
手順は、Ｖａｎ  Ｄｅｒ  Ｐｏｅｌ  Ａ．Ｍ，Ｎｏａｃｈ  Ｅ．Ｊ．Ｋ，Ｍｉｃｚｅｋ  Ｋ．Ａ（１９８９）Ｔｅｍｐｏｒａｌ  ｐａｔｔｅｒｎｉｎｇ  ｏｆ  ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  ｄｉｓｔｒｅｓｓ  ｃａｌｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｄｕｌｔ  ｒａｔ：  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｍｏｒｐｈｉｎｅ  ａｎｄ  ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ９７：１４７−８に記載される技術に沿って行った。トレーニング期の間、ラットをステンレス製のグリッド床を備えたケージ（ＭＥＤ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．  Ａｌｂａｎｓ，ＶＴ）に入れておいた。７秒ごとに４回の電気ショック（０．８ｍＡ、３秒）を与え、超音波発声（ＵＶ、２２ＫＨｚ）をＵｌｔｒａｖｏｘシステム（Ｎｏｌｄｕｓ、Ｗａｇｅｎｉｎｇｅｎ、Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）で２分間連続的に記録した。改良した超音波検出器（Ｍｉｎｉ−３  ｂａｔモデル）をマイクに接続し、超音波音を可聴音に変換するのに用いた。次いで、信号をフィルタリングし、１０分以上にわたるＵＶの一区切りそれぞれをＵｌｔｒａｖｏｘソフトウエアで記録するコンピューターに送った。ＵＶ持続時間（＞４０秒）を基にラットを選択し、トレーニングの４時間後に試験した。その試験では、ラットをトレーニングの際に用いたのと同じケージに入れた。１回の電気ショック（０．８ｍＡ、３秒）を与え、ＵＶ（持続時間と頻度）を２分間にわたりＵｌｔｒａｖｏｘシステムで連続的に記録した。本発明の化合物は試験６０分前に経口投与した。
【０１２５】
実施例２９
ラットの強制水泳試験
この実施例は、動物モデルにおける抗欝薬としての本発明の化合物の効果の研究をさらに示す。
手順は、Ｐｏｒｓｏｌｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：  ａ  ｎｅｗ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｔｏ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ．  Ｎａｔｕｒｅ  ２６６：７３０−２に記載される手順を改良した。ラットを、３０ｃｍの高さまで水（２１℃）を入れた個々のガラスシリンダー（高さ４０ｃｍ、直径１７ｃｍ）に入れた。２回の水泳セッションを実施した（１５分のトレーニングセッションの２４時間後に６分の試験）。各水泳セッション後、ラットを低体温症の防止のため、加熱灯の下においた。６分の試験の間には静止持続時間を測定した。本発明の化合物は２度（トレーニングセッションの１５分後と試験の６０分前）経口投与した。
【０１２６】
本発明は前出の特定の実施例によって例示されているが、これらの実施例によって限定されるように構成しているわけではなく、本発明は本明細書中に開示した一般的な分野を包含する。本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の改良および実施形態がなされる。
【国際調査報告】
2011500694.tif 000043
2011500694.tif 000044
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