(57)【要約】フェニレフリンまたはその薬剤学的に許容可能な塩を含む医薬品組成物、およびその医薬品組成物を投与する方法であり、ここでその組成物は、フェニレフリンの全身性吸収のために調合して初回通過代謝を回避する。本発明の組成物を調合して、動物の口腔粘膜に適用し、フェニレフリンの治療的に活性な形態の全身性送達の増強を可能にする。本発明はさらに、フェニレフリンまたはその薬剤学的に許容可能な塩の舌下全身性投与に適当な医薬品組成物を提供し、ここでその組成物は、口床からのフェニレフリンの全身性吸収を可能にする。
2011506337.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フェニレフリンまたは薬剤学的に許容可能なその塩を含む医薬品組成物であって、該組成物は、口腔粘膜に適用されるように調合されて、治療的に活性な形態のフェニレフリンの全身性吸収の増強を可能にする、組成物。
【請求項２】
治療的に活性な形態のフェニレフリンの即時全身性吸収を可能にするように調合される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
治療的に活性な形態のフェニレフリンの持続全身性吸収を可能にするように調合される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
フェニレフリンまたは薬剤学的に許容可能なその塩の舌下全身性投与のために適切な医薬品組成物であって、該組成物は、口床からのフェニレフリンの全身性吸収を可能にする、組成物。
【請求項５】
フェニレフリンの即時放出を提供するように調合される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
フェニレフリンの持続放出を提供するように調合される、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
フェニレフリンまたは薬剤学的に許容可能なその塩の口腔全身性投与のために適切な医薬品組成物であって、該組成物は、頬側粘膜からのフェニレフリンの吸収を可能にする、組成物。
【請求項８】
フェニレフリンの即時放出を提供するように調合される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
フェニレフリンの持続放出を提供するように調合される、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
少なくとも４時間の期間にわたって、被験体において治療的に活性な形態のフェニレフリンの測定可能な血漿濃度を提供するように、フェニレフリンの放出を提供する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
少なくとも６時間の期間にわたって、被験体において治療的に活性な形態のフェニレフリンの測定可能な血漿濃度を提供するように、フェニレフリンの放出を提供する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
少なくとも８時間の期間にわたって、被験体において治療的に活性な形態のフェニレフリンの測定可能な血漿濃度を提供するように、フェニレフリンの放出を提供する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
少なくとも１２時間の期間にわたって、被験体において治療的に活性な形態のフェニレフリンの測定可能な血漿濃度を提供するように、フェニレフリンの放出を提供する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
少なくとも１６時間の期間にわたって、被験体において治療的に活性な形態のフェニレフリンの測定可能な血漿濃度を提供するように、フェニレフリンの放出を提供する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
少なくとも２０時間の期間にわたって、被験体において治療的に活性な形態のフェニレフリンの測定可能な血漿濃度を提供するように、フェニレフリンの放出を提供する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
少なくとも２４時間の期間にわたって、被験体において治療的に活性な形態のフェニレフリンの測定可能な血漿濃度を提供するように、フェニレフリンの放出を提供する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
フェニレフリンを全身投与する方法であって、該方法は、口腔粘膜を、フェニレフリンまたは薬剤学的に許容可能なその塩を含む医薬品組成物と接触させる工程を含み、該組成物は、口腔粘膜へのフェニレフリンの放出を可能にする、方法。
【請求項１８】
水溶性基剤物質に分布したフェニレフリンを含む溶解性組成物であって、該組成物は、ヒトまたは動物被験体の口の粘膜への、フェニレフリンの口腔間投与のための細片として提供される、組成物。
【請求項１９】
前記基剤物質が、計りとった投与量のフェニレフリンのための送達システムとして働く細片として適合する担体を含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記細片は、該細片上に被覆されたフェニレフリンを含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
前記細片は、約２０ミクロンから約２５０ミクロンの厚さを有する可撓性フィルムを含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２２】
前記細片の担体または前記細片の基剤物質が、可溶性ゲル状物質を含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２３】
前記フェニレフリンまたは薬剤学的に許容可能なその塩の一部または全てが、カプセル化構造の中にカプセル化される、請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
前記カプセル化構造は、口腔の粘膜へ接着するように選択される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記カプセル化構造は、前記フェニレフリンまたは薬剤学的に許容可能なその塩を経時的にゆっくり放出するように選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項２６】
前記カプセル化構造は、多層状微粒子を含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２７】
非生体接着性裏打ち層、生体接着性層、およびフェニレフリンまたは薬剤学的に許容可能なその塩を含む組成物を含む、生体分解性、水溶性担体デバイスであって、該生体接着性層は、哺乳動物の粘膜表面に接着するよう調合され、そして該組成物の持続性送達を提供する、担体デバイス。
【請求項２８】
前記組成物はさらに、哺乳動物の粘膜表面への投与に適切な液体担体を含む、請求項２７に記載の担体デバイス。
【請求項２９】
前記液体担体は、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、メタノール、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、またはテトラヒドロフランを含む、請求項２８に記載の担体デバイス。
【請求項３０】
前記組成物が、ポリマー性または非ポリマー性の親水性薬剤を含む、請求項２７に記載の担体デバイス。
【請求項３１】
前記親水性薬剤が、ポリエチレングリコールを含む、請求項３０に記載の担体デバイス。
【請求項３２】
前記生体接着性層は、水溶性である、請求項２７に記載の担体デバイス。
【請求項３３】
前記生体接着性層は、水溶性ポリマーを形成するフィルムを含む、請求項２７に記載の担体デバイス。
【請求項３４】
前記生体接着性層は、生体接着性ポリマーを含む、請求項２７に記載の担体デバイス。
【請求項３５】
前記生体接着性層の水溶性ポリマーを形成するフィルムは、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、またはそれらの組合せを含む、請求項３３に記載の担体デバイス。
【請求項３６】
前記生体接着性層の水溶性ポリマーを形成するフィルムは、架橋されるか、または可塑化されている、請求項３３に記載の担体デバイス。
【請求項３７】
前記生体接着性層の生体接着性ポリマーは、ポリアクリル酸、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはポリビニルピロリドン、あるいはそれらの組み合わせを含む、請求項３４に記載の担体デバイス。
【請求項３８】
前記ポリアクリル酸は、部分的に架橋される、請求項３７に記載の担体デバイス。
【請求項３９】
前記非生体接着性裏打ち層は、薬剤学的に許容可能な、フィルムを形成する水溶性ポリマーを含む、請求項２７に記載の担体デバイス。
【請求項４０】
前記薬剤学的に許容可能な、フィルムを形成する水溶性ポリマーは、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、エチレンオキシド−プロピレンオキシドコポリマー、またはそれらの組み合わせを含む、請求項３９に記載の担体デバイス。
【請求項４１】
基剤中に多層微粒子の分布を含む、頬側または舌下に適用するための組成物であって、ここでフェニレフリンまたは薬剤学的に許容可能なその塩は、微粒子の層に吸着され、その結果、頬側または舌下の粘膜に、経間的に徐々に放出される、組成物。
【請求項４２】
スプレー、ムース、または水薬の手段による適用のための形態の、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
可溶性の固体基剤またはゲル基剤中の多層微粒子の分布を含み、該基剤物質は口内で溶解し、そして該微粒子を放出して、該微粒子の口腔粘膜との接触を可能にするよう調合される、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４４】
前期多層微粒子が、口腔粘膜への良好な接着を示すように選択される、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４５】
前記多層微粒子は、０．１ミクロン〜１０ミクロンの範囲である、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４６】
前記多層微粒子は、エアロゾルスプレーを含む、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４７】
前記微粒子は、陽性の表面電荷を有する極性構造を一般的に含む、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４８】
抗ヒスタミン薬、抗菌剤、抗炎症剤、および鎮痛薬化合物からなる群から選択されるさらなる活性成分をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４９】
前記抗ヒスタミン薬は、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、プロメタジン、クレマスチン、ドキシラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、シメチジン（ｃｉｍｅｔａｄｉｎｅ）、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、クロモリン、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
１つまたはそれを超える潤滑剤および／または湿潤油を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５１】
前記潤滑剤および／または湿潤油は、ヒアルロン酸またはヒアルロン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙａｌｕｒｏｎｉｑｕｅ）、グリセロール、キンセンカの花の抽出物、またはグリセリン抽出物、グアーヒドロキシプロピルトリモニウム塩化物、キサンタンゴム、セルロースゴム、塩化ナトリウム、オリーブ油、ヒマワリ油、アーモンド油、ゴマ油、アロエベラ、バルバドスアロエ、およびその組み合わせからなる群から選択される、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
フェニレフリンまたは薬剤学的に許容可能なその塩を含む組成物の口腔への迅速な放出のための口腔での舌下適用のために適応した薬剤送達デバイスであって、該デバイスは、該デバイス中に分布した組成物を有する本体を含み、そして舌下適用に適したサイズおよび形を有する、デバイス。
【請求項５３】
前記本体は、錠剤、ソフトゲル、カプセル、または即時溶解フィルムの形態である、請求項５２に記載のデバイス。
【請求項５４】
前記錠剤は、即時溶解錠剤または即時融解錠剤である、請求項５３に記載のデバイス。
【請求項５５】
フェニレフリンまたは薬剤学的に許容可能なその塩を含む組成物の口腔粘膜上での徐放のために、口腔粘膜への適用および接着に適応した、医薬品調合物であって、該組成物は、液体または半固体の形態である、医薬品調合物。
【請求項５６】
前記液体または半固体は、口腔粘膜への適用後に凝結する、請求項５５に記載の医薬品調合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
この項または本明細書のいかなる部分におけるいかなる参考文献の同定または考察も、そのような参考文献が本出願に対する先行技術として利用可能であることの承認として解釈されない。
【０００２】
経口投与は、全身性の医薬品投与の最も好ましい経路である。しかし、いくつかの医薬品の経口投与は、肝臓初回通過代謝および腸壁内における酵素的代謝を受けるために、薬剤の広範囲の前全身性（ｐｒｅ−ｓｙｓｔｅｍｉｃ）代謝をもたらす。この広範囲の前全身性代謝は、最終的に血流に吸収され、そして治療的作用に利用可能な医薬品の有効な量を劇的に減少させる。薬剤送達の経粘膜経路（すなわち、鼻腔、直腸の腔、眼の腔、および口腔の粘膜内層）は、医薬品の経口投与に対して利点を提供し、それは初回通過効果および腸壁内における前全身性の排出を回避し、そして血流への吸収を促進する。
【０００３】
フェニレフリンは、広範囲な前全身性代謝を受け、代謝の大部分は胃腸管の腸細胞内で起こる（例えば、非特許文献１を参照のこと）。フェニレフリンは、第Ｉ相および第ＩＩ相酵素システム、主にそれぞれモノアミンオキシダーゼおよびスフロトランスフェラーゼ（ｓｕｆｌｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）によって代謝される。Ｉｂｒａｈｉｍおよび共同研究者らは、経口および吸入投与後のフェニレフリンの代謝を測定し、そして４つの主な代謝物である、非抱合型ｍ−ヒドロキシマンデル酸、ｍ−ヒドロキシフェニルグリコールの硫酸塩抱合体、フェニレフリンの硫酸塩（ｓｕｆａｔｅ）抱合体、およびフェニレフリンのグルクロニド抱合体が尿に排泄されることを見出した。フェニレフリン代謝物の比は、投与経路に依存して異なっていたが、どちらの経路も、親（代謝を受けていない）フェニレフリンの持続した血漿レベルを示さなかった。別の研究は、１０または２０ｍｇのフェニレフリンを含むＣｏｍｈｉｓｔ（登録商標）錠の経口投与は、血漿中の親フェニレフリンの濃度が、２ｎｇ／ｍｌの定量限界を下回ったことを報告した（非特許文献２のＡｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎｓ）。
【０００４】
２００７年６月１日に提出された、米国特許出願第１１／７５６，８８１号は、フェニレフリンおよびその薬剤学的に許容可能な塩を、結腸に直接送達し、前全身性代謝を回避する調合物を記載する。その出願は、これらの調合物は増加したレベルの親フェニレフリン化合物の全身性吸収を可能にし、数時間まで明白な親フェニレフリンの血中レベルを生じることを示す。
【０００５】
鼻、直腸、および眼の粘膜は一定の利点を提供するが、患者のアクセプタビリティの限度により、それらを全身性薬剤投与よりは寧ろ局所投与のために確保する。特に、可能性のある刺激および慢性的な適用による鼻腔の不可逆的な損傷は、フェニレフリンの有効な全身性投与のために必要な、数回の投薬量を投与する方法として、それをより魅力的でなくする。あるいは、経皮および経口の粘膜送達は、慢性治療のために高度に認容性の投与経路を提供する。口腔粘膜は、豊富な血液の供給を有して比較的透過性であり、そしてストレスまたは損傷後の短い回復時間を示す（非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５）。ランゲルハンス細胞の実質的な欠失は、口腔粘膜を、潜在的なアレルゲンに対して寛容性にする（非特許文献６）。口腔経粘膜薬剤送達はまた、肝臓初回通過代謝を迂回し、そして胃腸管における前全身性の排出を回避する。
【０００６】
従って、未代謝のフェニレフリンの実質的な全身性投与を可能にする組成物が有用である。さらに、未代謝フェニレフリンの持続投与を可能にする組成物が有用である。さらに、経口全身性投与に関連する代謝の問題を回避する、経口投与されるフェニレフリン組成物が有用である。
【０００７】
これらおよび他の目的が、本明細書中で記載および請求される発明によって提供される。本明細書中で引用される全ての参考文献は、これによってその全体として本出願に組み込まれる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｉｂｒａｈｉｍ，Ｋ．Ｅ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３５、１４４−１４７（１９８３）
【非特許文献２】Ｇｕｍｂｈｉｒ，Ｋ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２１６頁（１９９３）
【非特許文献３】Ｙａｊａｍａｎ  Ｓ．ら、Ｊ．  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ．Ｒｅｌｅａｓｅ．１１４：２００６、１５−４０
【非特許文献４】Ｒａｔｈｂｏｎｅ，Ｍ．Ｊ．およびＨａｄｇｒａｆｔ，Ｊ．、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．７４：９−２４、１９９１
【非特許文献５】Ｓｑｕｉｅｒ，Ｃ．Ａ．、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｒａｌ  Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２：１３−３２、１９９１．１５．Ｓｑｕｉｅｒ，Ｃ
【非特許文献６】Ｈａｒｒｉｓ，Ｄ．およびＲｏｂｉｎｓｏｎ，Ｊ．Ｒ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，８１：１−１０、１９９２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、フェニレフリンまたはその薬剤学的に許容可能な塩を含む医薬品組成物を提供し、ここでその組成物は、口腔粘膜に適用するよう調合され、治療的に活性な形態のフェニレフリンの全身性吸収の増強を可能にする。
【００１０】
本発明はさらに、フェニレフリンまたはその薬剤学的に許容可能な塩の舌下全身性投与に適当な医薬品組成物を提供し、ここでその組成物は、口床からのフェニレフリンの全身性吸収を可能にする。
【００１１】
本発明はまた、フェニレフリンまたはその薬剤学的に許容可能な塩の、口腔全身性投与に適当な医薬品組成物を提供し、ここでその組成物は、頬側粘膜からのフェニレフリンの吸収を可能にする。
【００１２】
本発明はまた、口腔粘膜に、フェニレフリンまたはその薬剤学的に許容可能な塩を含む医薬品組成物を接触させる工程を含む、フェニレフリンを全身性に投与する方法を提供し、ここでその組成物は、フェニレフリンの口腔粘膜への放出を可能にする。
【００１３】
本発明はさらに、水溶性基剤物質に分布したフェニレフリンを含む、溶解性組成物を提供し、ここでその組成物は、ヒトまたは動物被験体の口の粘膜への、フェニレフリンの口腔間（ｉｎｔｅｒ−ｏｒａｌ）投与のための細片（ｓｔｒｉｐ）として提供される。
【００１４】
本発明はまた、生体接着性でない裏打ち層、生体接着性の層、およびフェニレフリンまたはその薬剤学的に許容可能な塩を含む組成物を含む、生体分解性、水溶性の担体デバイスを提供し、ここでその生体接着性の層を、哺乳類の粘膜表面に接着するよう調合し、そしてその組成物の持続性送達を提供する。
【００１５】
本発明はさらに、基剤中に多層微粒子の分布を含む、頬側または舌下に適用するための組成物を提供し、ここでフェニレフリンまたはその薬剤学的に許容可能な塩は、微粒子の層に吸着され、頬側または舌下粘膜に、時間につれて徐々に放出される。
【００１６】
本発明はまた、フェニレフリンまたはその薬剤学的に許容可能な塩を含む組成物の、迅速な放出のための、口腔での舌下適用のために適応した薬剤送達デバイスを提供し、当該デバイスは、その中に分布した組成物を有する本体を含み、そして舌下適用に適したサイズおよび形を有する。
【００１７】
本発明はまた、フェニレフリンまたはその薬剤学的に許容可能な塩を含む組成物の徐放のために、口腔粘膜への適用および接着に適応した、医薬品調合物を提供し、ここでその組成物は、液体または半固体の形態である。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１Ａおよび１Ｂは、フェニレフリン（■）は、α１ａを発現するＣＨＯ細胞およびα１ｂを発現するＣＨＯ細胞において、細胞内カルシウムを増加させるが、３−ヒドロキシマンデル酸（◆）は増加させないことを実証する、カルシウム流入研究を示すグラフ。
【図２】図２Ａおよび２Ｂは、フェニレフリン（■）は、３Ｈ−プラゾシンのα１ａＣＨＯ細胞膜およびα１ｂＣＨＯ細胞膜への結合を阻害するが、３−ヒドロキシマンデル酸（◆）は阻害しないことを実証する、受容体結合研究を示すグラフ。
【図３】図３Ａ、３Ｂ、および３Ｃは、フェニレフリン（■）は、［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳのα２ａＣＨＯ細胞膜およびα２ｂＣＨＯ細胞膜およびα２ｃＣＨＯ細胞膜への結合を刺激するが、３−ヒドロキシマンデル酸（▲（３Ａ、３Ｂ）、◆（３Ｃ））は刺激しないことを実証する、受容体結合研究を示すグラフ。
【図４】図４Ａ、４Ｂ、および４Ｃは、フェニレフリン（■）は、［３Ｈ］−ＵＫ１４３０４のα２ａＣＨＯ細胞膜およびα２ｂＣＨＯ細胞膜およびα２ｃＣＨＯ細胞膜への結合を阻害するが、３−ヒドロキシマンデル酸（▲）は阻害しないことを実証する、受容体結合研究を示すグラフ。
【図５】図５Ａおよび５Ｂは、フェニレフリン硫酸塩（▲）は、α１ａを発現するＣＨＯ細胞およびα１ｂを発現するＣＨＯ細胞において最小の細胞内カルシウムの増加を誘発することを実証する、カルシウム流入研究を示すグラフ。（■＝ＰＥ；●＝理論上の０．１％ＰＥ）
【図６】図６Ａおよび６Ｂは、フェニレフリン（■）は、３Ｈ−プラゾシンのα１ａＣＨＯ細胞膜およびα１ｂＣＨＯ細胞膜への結合を阻害するが、ＰＥ硫酸塩（▲）は阻害しないことを実証する、受容体結合研究を示すグラフ。（●＝理論上の０．１％ＰＥ）
【図７】図７Ａ、７Ｂ、および７Ｃは、フェニレフリン（■）は、［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳのα２ａＣＨＯ細胞膜およびα２ｂＣＨＯ細胞膜およびα２ｃＣＨＯ細胞膜への結合を刺激するが、ＰＥ硫酸塩（▲）は刺激しないことを実証する、受容体結合研究を示すグラフ。（●＝理論上の０．１％ＰＥ）
【図８】図８Ａ、８Ｂ、および８Ｃは、フェニレフリン（■）は、［３Ｈ］−ＵＫ１４３０４のα２ａＣＨＯ細胞膜およびα２ｂＣＨＯ細胞膜およびα２ｃＣＨＯ細胞膜への結合を阻害するが、ＰＥ硫酸塩（▲）は阻害しないことを実証する、受容体結合研究を示すグラフ。（●＝理論上の０．１％ＰＥ）
【図９】図９Ａおよび９Ｂは、ＰＥグルクロニド（▲）は、混入フェニレフリンのレベルと一致して、α１ａを発現するＣＨＯ細胞およびα１ｂを発現するＣＨＯ細胞における細胞内カルシウムの増加を誘発することを実証する、カルシウム流入研究を示すグラフ。（■＝ＰＥ；●＝理論上の０．２８％ＰＥ）
【図１０】図１０Ａおよび１０Ｂは、フェニレフリン（■）は、３Ｈ−プラゾシンのα１ａ受容体（ＣＨＯ細胞膜）およびα１ｂ受容体（ＣＨＯ細胞膜）への結合を阻害するが、ＰＥグルクロニド（▲）（バッチ２）は阻害しないことを実証する、受容体結合研究を示すグラフ。
【図１１】図１１Ａ、１１Ｂ、１１Ｃは、フェニレフリン（■）は、［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳのα２ａＣＨＯ細胞膜およびα２ｂＣＨＯ細胞膜およびα２ｃＣＨＯ細胞膜への結合を刺激するが、ＰＥグルクロニド（▼）（バッチ２）は刺激しないことを実証する、受容体結合研究を示すグラフ。
【図１２】図１２Ａ、１２Ｂ、および１２Ｃは、ＰＥグルクロニド（▲）は、混入フェニレフリンのレベルと一致して、［３Ｈ］−ＵＫ１４３０４のα２ａ受容体（ＣＨＯ細胞膜）およびα２ｂ受容体（ＣＨＯ細胞膜）およびα２ｃ受容体（ＣＨＯ細胞膜）への結合を弱く阻害することを実証する、受容体結合研究を示すグラフ。（■＝ＰＥ；●＝理論上の０．２８％ＰＥ）
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、フェニレフリンまたはその薬剤学的に許容可能な塩を含む医薬品組成物を提供し、ここでその組成物は、フェニレフリンの全身性吸収を増強するために調合され、それは初回通過代謝を回避する。ある実施態様において、本発明の組成物は、動物、ヒト、または他の口腔粘膜に適用するために調合され、治療的に活性な形態のフェニレフリンの全身性送達の増強を可能にし、そして従って前全身性代謝を迂回することによって、治療的に活性な形態のフェニレフリンの全身性曝露を最適化する。
【００２０】
本明細書中で使用される場合、フェニレフリンの薬剤学的に許容可能な塩は、フェニレフリン塩酸塩、フェニレフリン酒石酸水素塩、フェニレフリンタンニン酸塩等を含むがこれに限らない。１つの好ましい実施態様において、フェニレフリンの薬剤学的に許容可能な塩は、フェニレフリン塩酸塩である。
【００２１】
「未代謝フェニレフリン」という用語は、被験体の体内に入ってから、フリー塩基の放出以外は、第Ｉ相または第ＩＩ相酵素システム、または他のあらゆる酵素システムによって、新しい化学的実体に生体内変化を受けていないフェニレフリンを意味する、すなわち、スルホトランスフェラーゼまたはＵＤＰ−グルクロンシルトランスフェラーゼ（ＵＤＰ−ｇｌｕｃｕｒｏｎｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）酵素類によって抱合されていない、または被験体の体内において、微生物の酵素システムを含む、いかなる酵素システムによっても化学的に変化していないフェニレフリンを意味する。未代謝フェニレフリンは、治療的活性（複数可）を示す。「未代謝フェニレフリン」は、抱合によって一度に不活性化されたが、後に非抱合型となり、そして治療的に活性でないフェニレフリンを含まない。本明細書中で使用される、「治療的に活性な形態のフェニレフリンの増強された全身性吸収」という用語は、非口腔粘膜薬剤送達形態と比較して、しばしば血漿濃度対時間曲線下面積として特徴付けられる、投与されたフェニレフリンの治療的に活性な化学的形態、すなわち全身性循環に吸収され、そして体組織に分布した未代謝フェニレフリン、の増加した量を指す。
【００２２】
フェニレフリンに関連して本明細書中で使用される、「前全身性修飾」という用語は、フェニレフリンが血流に取り込まれる前の、そして従って血漿に取り込まれる前の、フェニレフリンの修飾を意味する。前全身性修飾は、肝臓によるか、または血流内でのフェニレフリンの修飾を除く。
【００２３】
本明細書中で使用される、「全身性口腔粘膜送達」という用語は、全身性の取り込みのための、口腔内の粘膜への投与を意味する。本明細書中で記載された本発明の組成物および方法は、角化上皮と比較して水および他の小分子に対してかなりより透過性である、軟口蓋の粘膜、口床、および頬側粘膜において見出されるような、非角化上皮に対する投与を利用するためにデザインされる。特に、口腔粘膜送達は、口床の内側を覆う粘膜を通した薬剤の全身性送達である舌下送達、および頬の内側を覆う粘膜（頬側粘膜）を通した薬剤投与である頬側送達を含むよう意味する。口腔粘膜の透過性は、表皮および腸（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ）粘膜の間であることが見出された。一般的に、口腔粘膜の透過性は、舌下から頬側、そして頬側から口蓋領域へと減少する。舌下粘膜は、比較的より透過性であり、そして迅速な吸収は、多くの薬剤の許容可能な生物学的利用能を生じ、そして簡便で、利用しやすく、そして一般的によく認容される（Ｈａｒｒｉｓ，Ｄ．およびＲｏｂｉｎｓｏｎ．Ｊ．Ｒ．、Ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｖｉａ  ｔｈｅ  ｍｕｃｏｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｒａｌ  ｃａｖｉｔｙ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８１：１−１０、１９９２）。本発明は、親フェニレフリンの同様の全身性取り込みを可能にする、口腔粘膜のこれらの領域に対するフェニレフリンの投与を企図する。
【００２４】
本明細書中で使用される「投与量」または「用量」は、１度に投与される、治療的に活性な薬剤（複数可）を含む医薬品組成物の量を意味する。「投与量」または「用量」は、同時に投与される医薬品組成物の１つまたはそれを超える単位の投与を含む。
【００２５】
本明細書中で使用される「ＡＵＣ」は、いかなる所定の薬剤に関しても、台形公式によって計算された、薬剤の投与または活性化からある時点までの「濃度−時間曲線下面積」を意味する。ＡＵＣは、時間につれた薬剤の累積血漿濃度を示すパラメーターであり、血漿中の薬剤の全量および利用可能性の指標である。「ＡＵＣ０−ｔ」は、最大２４時間までの時間（ｔ）のあらゆる値に関するＡＵＣと定義される。好ましい実施態様において、ｔは２４時間である（本明細書中でＡＵＣ０−２４と呼ばれる）。「ＡＵＣ０−∞」は、無限大まで外挿して計算したＡＵＣとして定義される。ＡＵＣ０−∞は、ＡＵＣ０−ｔ＋Ｃｔ／λｚと等しいとして計算され、ここでＣｔは２４時間における濃度であり、そしてλｚは、最終または消失速度定数である。最終または消失速度定数であるλｚは、曲線の最終データポイントにおける線形回帰を用いて、薬剤濃度−時間曲線の傾きから決定される。「相対的ＡＵＣ０−ｔ」は、投与レジメからの、被験体の血漿における全フェニレフリンのＡＵＣ０−ｔ値と比較した、非抱合型フェニレフリンのＡＵＣ０−ｔ値のパーセンテージとして定義される。
【００２６】
医薬品組成物
本発明の組成物は、液体、固体、または半固体を含む、医薬品組成物の経口投与に適したいくつかの形態のいずれかをとり得る。
【００２７】
液体形態は、ポンプスプレーまたはエアロゾルスプレーなど加圧式スプレー装置から噴霧するのに適したものであり得る。液体はまた、カプセルのような固体担体から口腔粘膜へ送達し得、その固体担体は開いてその内容物を口中に移し得る。例えば、米国特許第６，６７６，９３１号、第６，９６９，５０８号、第６，７６７，９２５号は、例えばスプレーすることによって、口腔粘膜を通して吸収するための、活性薬剤を口へ送達する液体調合物を開示する。
【００２８】
固体形態は、口へ挿入され、そして咀嚼するかまたは溶解して医薬品薬剤を放出するよう工夫された全ての形態を含み、そして錠剤、カプセル、ゴム、フィルム、ロゼンジ、ディスク、球、およびマイクロスフィアを含むがこれに限らない。例えば、米国特許第ＲＥ３３，０９３号および第６，０７２，１００号および第６３７５９６３号は、口腔内薬剤送達のための、生体接着性ホットメルト押出式フィルムおよびその加工を記載する。米国特許第６，５９６，２９８号は、粘膜接着性の性質を有さない、経口溶解フィルムを記載する。米国特許第６，２８４，２６４号は、粘膜接着性経口溶解フィルムを記載する。米国特許第４，７５５，３８９号は、頬側吸収のための成分を含む咀嚼可能な組成物で満たしたハードゼラチンカプセルを開示する。米国特許第５，４３７，８７２号は、医薬品薬剤の放出制御および徐放を提供する、医薬品錠剤およびロゼンジ形態を記載する。そのような形態はまた、急速溶解、速溶、およびフラッシュ融解（ｆｌａｓｈ  ｍｅｌｔ）固体形態と呼ばれる形態を含む。例えば、米国特許第６，７２３，３４８号は、嚥下しやすい懸濁液の形成によって、唾液と接触したときに口腔内で崩壊する速溶錠を記載する。米国特許第５，４６４，６３２号、第６，１０６，８６１号、および第６，６５６，４９２号およびＰＣＴ公開出願ＷＯ００／２７３５７およびＷＯ００／５１５６８は、活性成分がコーティングされた微結晶またはコーティングされた微顆粒を含む経口崩壊錠の形態である、速溶錠調合物を記載する。
【００２９】
半固体形態は、チューインガム、粘稠性の液体、軟膏、ゲルおよびヒドロゲルシステムを含むがこれに限らない。例えば、米国特許第７，０７８，０５２号、第６，７７３，７１６号、および第６，５５８，６９２号は、活性薬剤を口腔粘膜に送達するための、医薬品チューインガム調合物を開示する。
【００３０】
ある実施態様において、本発明の組成物はまた、速く溶解する層およびゆっくり溶解する層の組み合わせを含む、多層化（ｍｕｌｔｉｌａｙｅｒｅｄ）形態を含み得る。本明細書中で使用される、多層化という用語は、分離した材料の層に限らず、ゆっくり溶解する性質、および速く溶解する性質を有する粒子の混合物も含み得る。
【００３１】
本発明のある実施態様において、その組成物を、フェニレフリンの即時の全身性吸収を可能にするように調合する。本発明のさらなる実施態様において、その組成物を、フェニレフリンの持続した全身性吸収を可能にするように調合する。本発明のさらなる実施態様において、その組成物を、フェニレフリンの即時の全身性吸収および持続した全身性吸収をどちらも可能にするように調合する。
【００３２】
ある実施態様において、その組成物は舌下投与に適当であり、その組成物は口床からのフェニレフリンの全身性吸収を可能にする。
【００３３】
ある実施態様において、その組成物は頬側投与に適当であり、その組成物は頬側粘膜からのフェニレフリンの吸収を可能にする。頬側粘膜は、前全身性代謝からフェニレフリンを迂回させる内頚静脈を通じた全身性循環への直接接続による良好な到達可能性を有する。頬側投与に適当な本発明のある実施態様は、マトリックス錠およびフィルムを含み得る。ある実施態様において、頬側投与に適した本発明の組成物は、少なくとも１つの以下の性質を有する：（ｉ）数分から数時間まで頬側粘膜に接着する；（ｉｉ）即時のバーストまたは徐放のいずれかまたは両方によってフェニレフリンを放出する；（ｉｉｉ）一方向性の方式で直接粘膜へ、または全ての方向へフェニレフリンを放出する；（ｉｖ）頬側粘膜を通じた薬剤の吸収を促進する；（ｖｉ）話すことまたは飲むことなどの通常の機能を妨害しないように適応させる。
【００３４】
ある実施態様において、本発明の組成物は、水溶性基剤物質に分散したフェニレフリンを含む、溶解性組成物を含み得、ここでその組成物は、ヒトまたは動物被験体の口の粘膜への、フェニレフリンの口腔間投与のための細片として提供される。ある実施態様において、その溶解性組成物は、計りとった投与量のフェニレフリンに関する送達システムとして働く細片として適合する担体を含む基剤物質を含み得る。ある実施態様において、その細片は、フェニレフリンの口腔への分布を可能にする、フェニレフリンを浸透させた、フェニレフリンをコーティングした、または他の方法でフェニレフリンを有するフィルムであり得る。そのフィルムは一般的に、可塑剤と共にまたは可塑剤無しに、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースのホモポリマーおよびコポリマーのような、１つまたはそれを超える水溶性または水膨潤性の熱可塑性ポリマーを含む。その細片／フィルムは、被験体への経口投与に適した厚さ、典型的には約２０ミクロンから約２５０ミクロンの厚さを有し得る。
【００３５】
ある実施態様において、その組成物は、カプセル化構造の中にカプセル化された、フェニレフリンまたはその薬剤学的に許容可能な塩の一部または全てを含み得る。カプセル化構造は、口腔の粘膜への接着を提供するよう選択し得、そして／またはフェニレフリンを時間につれてゆっくり放出するよう適合させ得る。ある実施態様において、そのカプセル化構造は、多層状微粒子を含み得る。
【００３６】
ある実施態様において、本発明の組成物は、非生体接着性裏打ち層、生体接着性層、およびフェニレフリンまたはその薬剤学的に許容可能な塩を含む組成物を含む、生体分解性、水溶性担体デバイスを含み得る。ある実施態様において、その生体接着性層は、口腔粘膜表面に接着するよう調合され得、組成物の持続性送達を可能にする。ある実施態様において、その担体デバイスはさらに、哺乳類の粘膜表面への投与に適当な液体担体を含み得る。その液体担体は、１つまたはそれを超える、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、メタノール、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、またはテトラヒドロフランのような物質を含み得る。ある実施態様において、その担体デバイスはさらに、ポリエチレングリコールのような、ポリマー性または非ポリマー性親水性薬剤を含み得る。
【００３７】
ある実施態様において、本発明の組成物は、薬剤学的に許容可能な、フィルムを形成する水溶性ポリマーのような、非生体接着性裏打ち層を含み得る。薬剤学的に許容可能な、フィルムを形成する水溶性ポリマーの例は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、エチレンオキシド−プロピレンオキシドコポリマー、およびその組み合わせを含むがこれに限らない。
【００３８】
ある実施態様において、本発明の組成物は、基剤に多層微粒子の分布を含み得、ここでフェニレフリンまたはその薬剤学的に許容可能な塩は、時間につれて頬側粘膜または舌下粘膜に徐々に放出されるように、微粒子の層に吸着される。そのような微粒子を含む組成物を、フィルム、ゲル、カプセル、錠剤、エアロゾル化または他の方法で加圧したスプレー、非加圧化ポンプスプレー、ムースまたは水薬等のような、様々な手段によって投与し得る。ある実施態様において、多層微粒子の分布は、可溶性の固体基剤またはゲル基剤の形態であり、基剤物質は口内で溶解し、そして微粒子を放出して、微粒子の口腔粘膜との接触を可能にするよう調合される。ある実施態様において、多層微粒子は、０．１−１０ミクロンの範囲である。ある実施態様において、その微粒子は、粘膜表面への接着を可能にするために、陽性の表面電荷を有する極性構造を含み得る。米国特許第６，８６１，０６６号は、均一なミクロン以下の粒子および小滴サイズの化学物質または粒状物質を生成するために、ミクロフルイダイザー（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ）によるような、高せん断速度の使用を記載する。
【００３９】
ある実施態様において、本発明の組成物は、持続期間の間、被験体において親（未代謝）フェニレフリンの測定可能な血液レベルを提供するために、フェニレフリンの徐放を提供し得、ここでその期間は、少なくとも約５、１０、１５、３０、または４５分、または少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４時間である。
【００４０】
ある実施態様において、本発明の組成物は、フェニレフリンに加えて、さらなる治療薬を含み得る。そのさらなる治療薬は、風邪、季節性または非季節性アレルギー、枯草熱、または副鼻腔炎（ｓｉｎｕｓ  ｐｒｏｂｌｅｍ）の症状の軽減を助ける、抗ヒスタミン剤、解熱剤、非ステロイド性抗炎症薬を含むうっ血除去薬、またはあらゆる他の治療薬またはそのような薬剤の２つまたはそれを超える組み合わせであり得る。好ましい実施態様において、その医薬品組成物は、抗ヒスタミン薬を含む。抗ヒスタミン薬は、Ｈ１またはＨ２アンタゴニストまたは、他の型のヒスタミン放出阻害剤であり得る。そのＨ１アンタゴニストは、特にジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、プロメタジン、クレマスチン、ドキシラミン、アステミゾール、テルフェナジン、およびロラタジンのような、鎮静作用があるかまたは鎮静作用がないものであり得る。Ｈ２アンタゴニストの例は、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、およびラニチジンを含むがこれに限らない。ヒスタミン放出阻害剤の例は、クロモリンを含む。ロラタジン、デスロラタジン、アザタジン（ａｚａｔｉｄｉｎｅ）、フェキソフェナジン、テルフェナジン、セチリジン、アステミゾール、およびレボカバスチン、またはその薬剤学的に許容可能な塩から成る１つまたはそれを超える群から選択される、長時間作用型抗ヒスタミン薬が、本発明の医薬品組成物に適当である。
【００４１】
好ましい抗ヒスタミン薬は、ロラタジンおよびデスロラタジンを含む。ロラタジンは、米国特許第４，２８２，２３３号において、例えばくしゃみおよびかゆみのような、季節性アレルギー性鼻炎症状の軽減に有用な非鎮静抗ヒスタミン薬として開示される。ロラタジンの活性代謝物がデスロラタジンであり、それは約１５時間から１９時間の半減期（ｔ１／２）を有する。米国特許第５，５９５，９９７号は、デスロラタジンを用いて季節性アレルギー性鼻炎症状を治療するための方法および組成物を開示する。ロラタジンおよびデスロラタジンは、活性薬剤を従来の方式で放出する、従来の錠剤の形態で入手可能である。典型的な調合物は、崩壊および溶解の過程によってロラタジンを放出し、ロラタジンは１時間から３時間以内に抗ヒスタミン効果を発揮し始め、そしてその効果は２４時間を越えて持続する。フェニレフリンと比較してロラタジンの長い半減期のために、本発明による調合物中のロラタジンは、好ましくは即時の放出のために利用可能である。例えば、ロラタジンまたはデスロラタジンは、液体コアの担体液体の溶液中に存在し得るか、または製品の一番上のコーティングに組み込まれ得る。他の抗ヒスタミン薬も、本発明の実施のために有用である。アザタジンは、ベルギー特許第６４７，０４３号において、および対応する米国特許第３，３２６，９２４号および第３，４１９，５６５号において開示される。排出半減期は、９時間から１２時間であると報告される。テルフェナジンおよびフェキソフェナジンは、米国特許第３，８７８，２１７号において開示され、そしてそれぞれ１２時間から２４時間、および２４時間を超える作用時間を有する。セチリジンは、米国特許第４，５２５，３５８号において開示され、そして１２時間から２４時間の作用時間を有することが報告される。アステミゾールは、米国特許第４，２１９，５５９号において開示され、そして２４時間を超える作用時間を有することが報告される。レボカバスチンは、米国特許第４，３６９，１８４号において開示され、そして１６時間から２４時間の作用時間を有することが報告される。ロラタジンまたはデスロラタジンのような抗ヒスタミン薬の投与量は、１−２０ｍｇのような異なる濃度；好ましくは２．５ｍｇ、５ｍｇ、または１０ｍｇで存在し得る。
【００４２】
本組成物のために有用な、適当な抗炎症薬および／または解熱薬は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、エンフェナム酸、エトフェナメート、フルフェナム酸、イソニキシン、メクロフェナム酸、メフェナム酸（ｍｅｆａｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、ニフルミン酸、タルニフルマート、テロフェナマートおよびトルフェナム酸のようなアミノアリールカルボン酸誘導体；アセメタシン、アルクロフェナク、アンフェナク、ブフェキサマク、シンメタシン、クロピラク、ジクロフェナクナトリウム、エトドラク、フェルビナク、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、グルカメタシン、イブフェナク、インドメタシン、イソフェゾラク、イソキセパク、ロナゾラク、メチアジン酸、オキサメタシン（ｏｘａｍｅｔａｃｉｎｅ）、プログルメタシン、スリンダク、チアラミド、トルメチン、およびゾメピラクのようなアリール酢酸誘導体；ブマジゾン、ブチブフェン、フェンブフェン、およびキセンブシンのようなアリール酪酸誘導体；クリダナク、ケトロラク、およびチノリジンのようなアリールカルボン酸；アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピケトプロフェン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スプロフェン、およびチアプロフェン酸のようなアリールプロピオン酸誘導体；ジフェナミゾールおよびエピリゾールのようなピラゾール；アパゾン、ベンズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、モラゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピペブゾン、プロピフェナゾン、ラミフェナゾン、スキシブゾン、およびチアゾリノブタゾンのようなピラゾロン；アセトアミノサロール、アスピリン、ベノリラート（ｂｅｎｏｒｙｌａｔｅ）、ブロモサリゲニン、アセチルサリチル酸カルシウム、ジフルニサル、エテルサラート、フェンドサル、ゲンチシン酸、サリチル酸グリコール、サリチル酸イミダゾール、アセチルサリチル酸リシン、メサラミン、サリチル酸モルホリン、サリチル酸１−ナフチル、オルサラジン、パルサルミド、アセチルサリチル酸フェニル、サリチル酸フェニル、サラセタミド、サリチルアミンｏ−酢酸、サリチル硫酸、サルサラート、およびスルファサラジンのようなサリチル酸誘導体；ドロキシカム、イソキシカム、ピロキシカム、およびテノキシカムのようなチアジンカルボキサミド；ｙ−アセトアミドカプロン酸、ｓ−アデノシルメチオニン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、アミキセトリン、ベンダザック、ベンジダミン、ブコローム、ジフェンピラミド、ジタゾール、エモルファゾン、グアイアズレン、ナブメトン、ニメスリド、オルゴテイン、オキサセプロール、パラニリン、ペリソキサール、ピホキシム、プロカゾン、プロキサゾール、およびテニダップのような他のもの；およびその薬剤学的に許容可能な塩；およびアセトアミノフェンのような他の鎮痛薬であり得る。アスピリン、アセトアミノフェン等のような鎮痛薬および／または解熱薬の投与量は、当業���に公知であり、そして８０ｍｇから２５０ｍｇの範囲であり得る。ＮＳＡＩＤの投与量は、当業者に公知であり、そして８０ｍｇから５００ｍｇの範囲であり得る。
【００４３】
本発明の組成物のある実施態様は、口腔粘膜を標的として一方向性にフェニレフリンを放出するようにデザインされる。本発明の組成物のさらなる実施態様は、粘膜および唾液に直接、複数の方向にフェニレフリンを放出するようデザインされる。本発明の組成物のある実施態様はまた、フェニレフリンの徐放を可能にするために、ある期間に口腔における組成物の保持を促進するための、薬剤学的に許容可能な生体接着性または粘膜接着性添加物を含み得る。薬剤学的に許容可能な生体接着性および粘膜接着性物質の例は、当該分野において公知であり、そしてヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース誘導体、および米国特許第４，９４０，５８７号において記載されたような他のものを含むがこれに限らない。ある実施態様において、その生体接着性層は、水溶性であるかまたは非水溶性であり得る。ある水溶性生体接着性層は、フィルムを形成する水溶性ポリマーおよび生体接着性ポリマーを含む。フィルムを形成する水溶性ポリマーの例は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、およびその組み合わせを含むがこれに限らない。ある実施態様において、その生体接着性層におけるフィルムを形成する水溶性ポリマーは、架橋しているか、または可塑化されている。生体接着性ポリマーの例は、ポリアクリル酸、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはポリビニルピロリドンおよびその組み合わせを含むがこれに限らない。ある実施態様において、ポリアクリル酸は完全にまたは部分的に架橋され得る。粘膜接着性物質の例は、米国特許第６，５０９，０２８号で記載されたような、活性成分を送達するために十分な期間、被験体の粘膜に接着し得る、ゲル、ペースト、高分子、ポリマー、およびオリゴマー、およびその混合物を含む。
【００４４】
ある実施態様において、本発明の組成物は、フェニレフリンまたはその薬剤学的に許容可能な塩とマトリックスを形成するために、少なくとも１つのまたは組み合わせの生物分解性ポリマーを含み、そのマトリックスが口腔粘膜に接触したときに、水を吸収することなく、即時のフェニレフリン放出を提供する。ある実施態様において、そのマトリックスは、生物分解性ポリマーを含むフィルムまたは格子の形態であり得る。そのようなポリマーは当該分野で公知であり、そしてゼラチン、デキストラン、デキストリン、アルギン酸塩（すなわちアルギン酸ナトリウム）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはその塩、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ）、ショ糖または他の圧縮糖、デキストロース、デキストレート、マルトデキストリン（ｍａｌｔｏｄｅｘｔｒｉｎｅ）、デンプン、加工デンプン（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｓｔａｒｃｈ）、微晶性セルロース、ケイ化微晶性セルロース（ｓｉｌｉｄｉｆｉｅｄ  ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ポリエチレングリコール、ラクトースまたは他の薬剤学的に許容可能な担体物質を含むものを含む制限しない例から選択され得る。ある実施態様において、本発明の組成物はまた、より良い性能のために加え得る、医薬品ワックスを含み得る。
【００４５】
本発明の組成物は、任意で透過増強剤を含み得る。透過増強剤の例は：サリチル酸ナトリウム、３−メトキシサリチル酸塩、５−メトキシサリチル酸塩、およびホモバニレートのようなサリチル酸塩；タウロコール酸、タウロデオキシコール酸、デオキシコール酸、コール酸、グリコール酸、リトコール酸塩、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、ウルソコール酸、デヒドロコール酸、フシジン酸等のような胆汁酸；ポリオキシエチレンエーテル（例えばＢｒｉｊ３６Ｔ（登録商標）、Ｂｒｉｊ５２（登録商標）、Ｂｒｉｊ５６（登録商標）、Ｂｒｉｊ７６（登録商標）、Ｂｒｉｊ９６（登録商標）、Ｔｅｘａｐｈｏｒ（登録商標）Ａ６、Ｔｅｘａｐｈｏｒ（登録商標）Ａ１４、Ｔｅｘａｐｈｏｒ（登録商標）Ａ６０等）、ｐ−ｔ−オクチルフェノールポリオキシエチレン（Ｔｒｉｒｏｎ（登録商標）Ｘ−４５、Ｔｒｉｒｏｎ（登録商標）Ｘ−１００、Ｔｒｉｒｏｎ（登録商標）Ｘ−１１４、Ｔｒｉｒｏｎ（登録商標）Ｘ−３０５等）、ノニルフェノキシポリオキシエチレン（ｎｏｎｙｌｐｈｅｎｏｘｙｐｏｌｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ）（例えばＩｇｅｐａｌ（登録商標）ＣＯシリーズ）、ポリオキシエチレンソルビタンエステル（例えばＴｗｅｅｎ（登録商標）−２０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）−８０等）のような非イオン性界面活性剤；スルホコハク酸ジオクチルナトリウムのような、陰イオン性界面活性剤；リゾレシチンおよびリゾホスファチジルエタノールアミンのようなリゾリン脂質；ラウロイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ラウロイルコリン、ミリストイルコリン、パルミトイルコリン、デキサデシルリシン、Ｎ−アシルフェニルアラニン、Ｎ−アシルグリシン等のようなアシルカルニチン、アシルコリン、およびアシルアミノ酸；水溶性リン脂質；中鎖脂肪酸（カプリル酸、カプリン酸、およびラウリン酸）を含む、モノ−、ジ−、およびトリグリセリドの混合物である中鎖グリセリド；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）；塩化セチルピリジニウムのような陽イオン性界面活性剤；Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）等のようなポリエチレングリコールの脂肪酸誘導体；およびラウリルマルトシド、ラウロイルスクロース、ミリストイルスクロース、およびパルミトイルスクロースのようなアルキルサッカライドである。
【００４６】
本発明の組成物のある実施態様は、フェニレフリンまたは他の活性薬剤と共に、水性媒質中での迅速な溶解を促進するための１つまたはそれを超える可溶化剤を含み得る。適当な可溶化剤は、ポリソルベートおよびポロクサマーのような湿潤剤、非イオン性およびイオン性界面活性剤、食物酸および食物塩基（例えば炭酸水素ナトリウム）、およびアルコール、およびｐＨコントロールのために緩衝液塩を含む。適当な酸は、酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、および塩酸を含むがこれに限らない。
【００４７】
本発明の組成物のある実施態様は、薬剤学的に活性な成分の吸収を助けるための、緩衝化物質を含み得る。緩衝化調合物のある実施態様は、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、またはその組み合わせ、および当業者に公知の他の同様の物質を含み得る。本発明のある実施態様は、任意で、香料および／または甘味料のような、味覚マスキング剤を含む。その組成物はさらに、ヒアルロン酸またはヒアルロン酸ナトリウム、グリセロール、キンセンカの花の抽出物、またはグリセリン抽出物、グアーヒドロキシプロピルトリモニウム塩化物、キサンタンゴム、セルロースゴム、塩化ナトリウム、オリーブ油、ヒマワリ油、アーモンド油、ゴマ油、アロエベラ、バルバドスアロエ、およびその組み合わせを含むがこれに限らない、１つまたはそれを超える潤滑剤および／または湿潤油を含み得る。
【００４８】
その調合物を製造するための一般的な過程
本発明の別の局面は、上記で記載された調合物を製造する過程である。固体調合物を、経口送達される、単層および多層化投与形態を調製するために当該分野で一般的に公知である方法を用いて調製する。例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．（１９７５）、およびＬｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．およびＬａｃｈｍａｎ，Ｌ．編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９８０）を参照のこと。２年またはそれを超える有効期間をシミュレートするために、安定性の分析および分解の分析を、「Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ  ｉｎ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ」ガイドラインにおいて記載されたような、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）標準に従って行い得る。例えば、安定性試験を、４０℃／７５％相対湿度で３ヶ月間行い得る。標準的な医薬品保存条件は、当該分野で公知である。本発明による組成物を、報告（ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ）限界以下である、好ましくは構造決定（ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ）限界以下である、そして最も好ましくは安全性確認（ｑｕａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）限界以下である、分解物レベルによる活性な医薬品アッセイに関する全てのＩＣＨガイドラインを満たすようにアッセイし得る。本発明の組成物を包装し、製品の安定性を維持することができる。好ましい包装方法は、細片の箔様物質中へのラミネート包装、または箔様物質またはテフロン（登録商標）様物質を用いたブリスター包装を含む。
【００４９】
治療および投与の方法
本発明の方法は、鼻腔内の分泌を増加させ得る、風邪、季節性および他のアレルギー、枯草熱、副鼻腔炎またはアレルギー性および非アレルギー性鼻炎によって引き起こされる、うっ血および／または鼻詰まり（ｓｔｕｆｆｉｎｅｓｓ）の一時的な軽減のための医薬品組成物の投与に向けられる。
【００５０】
ある実施態様において、本発明の組成物は、単回用量が被験体に投与された後の一定の期間に、治療的に有効なフェニレフリンの投与量を提供する。その被験体は、フェニレフリンによる治療が必要な、あらゆる動物、ヒト、または他であり得る。企図される期間は、５分から２４時間を超えるどこかであり得る。被験体の初回通過代謝を回避することによって、本発明の組成物の単回投与から一定の期間、持続する治療的投与量を得ることができ、それは典型的には複数回投与量で投与され、そして胃腸管を通じて吸収される、経口投与された即時放出組成物と、治療的に等価である。従って、薬物動態学的パラメーターに関して見た場合、本発明の組成物のある実施態様の単回投与は、その被験体が、フェニレフリンの標準的な即時放出経口投与調合物の複数回投与量によって得られるＡＵＣおよび／またはＣｍａｘの約８０％から約１２５％と等価である、フェニレフリンの平均ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘを示すように、被験体にフェニレフリンを提供する。そのようなフェニレフリンの標準的即時放出経口投与調合物は、典型的には約１０ｍｇのフェニレフリンを含み、そして持続する治療的投与量を提供するために、２４時間かけて、２、３、４、５、６、またはそれを超える服薬のような、複数回投与量で投与される。
【００５１】
従って、本発明のある実施態様は、単回投与量が被験体に投与された後の一定の期間、治療的に有効なフェニレフリン投与量を提供し、ここでその期間は少なくとも約５、１０、１５、３０、または４５分であるか、または少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４時間である。それに加えて、本発明のある実施態様は、フェニレフリンまたはその薬剤学的に許容可能な塩を、その必要のある被験体に送達するための単回投与量形態として調合され、その単回投与量は、その組成物が口腔粘膜に接触した後の約０．１時間から約１．５時間の時点で、被験体の血漿中の未代謝フェニレフリンのピーク濃度を生じる。本発明のある実施態様において、被験体における未代謝フェニレフリンの量は、２０ピコグラム／ｍｌより高いレベルで維持される。本発明のある実施態様において、被験体における未代謝フェニレフリンの量は、その組成物を置いて口腔粘膜と接触させた後、約２分の１時間から１２時間の期間維持される。未代謝フェニレフリンの存在は、血漿中において医薬品化合物を検出するための当業者によって使用される方法によって検出可能である（Ｐ．Ｐｔａｃｅｋら、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｂ．８５８（２００７）２６３−２６８）。
【００５２】
本明細書中で使用される、「口腔粘膜と接触させる」という用語は、本発明の組成物を、舌下または口床に置くか、または置いて頬側粘膜と接触させることを含み得る。本発明のある実施態様において、その組成物は、口内に組成物の固体、半固体、または液体形態を置くことによって、口腔粘膜に接触する。これらの接触方法はまた、組成物が口腔粘膜に適用される方式で、組成物を口内にスプレーする工程を含み得る。
【００５３】
従って、本発明はさらに、口腔粘膜にフェニレフリンまたはその薬剤学的に許容可能な塩を含む医薬品組成物を接触させることを含む、フェニレフリンを被験体に全身性投与する方法を提供し、ここでその組成物は口腔粘膜によるフェニレフリンの吸収を可能にする。ある実施態様において、本発明は、本明細書中で記載された医薬品組成物を投与する工程を含む、その必要のある被験体において、風邪、インフルエンザ、またはアレルギーの症状を治療する方法を含む。ある実施態様において、その方法は、医薬品組成物を８、１２、１６、または２４時間ごとに投与する工程を含む。
【００５４】
ある実施態様において、本発明の方法は、フェニレフリンを被験体の舌下の口床に投与する工程を含む。ある実施態様において、本発明の方法は、フェニレフリンを被験体の頬側粘膜に投与する工程を含む。
【００５５】
フェニレフリン代謝物の活性アッセイ
フェニレフリン代謝物の親和性および活性を、ヒト組換えα１アドレナリン作用性受容体およびα２アドレナリン作用性受容体の結合アッセイおよび活性アッセイにおいて評価した。ＰＥは広範囲の前全身性代謝を受ける。健康なボランティアへの約２４ｍｇのＰＥの経口投与後、４つの主な代謝物が尿中に排出された（１０）。これらの代謝物は：１）非抱合型ｍ−ヒドロキシマンデル酸（投与量の３０％）；２）ｍ−ヒドロキシフェニルグリコールの硫酸塩抱合体；３）ＰＥの硫酸塩抱合体（４７％）；および４）ＰＥのグルクロニド抱合体（１２％）である。本研究の目的は、ヒト組換えα１アドレナリン作用性受容体（α１ａおよびα１ｂサブタイプ）、およびα２アドレナリン作用性受容体（α２ａ、α２ｂ、およびα２ｃサブタイプ）において、ｍ−ヒドロキシマンデル酸、ＰＥ硫酸塩抱合体、およびＰＥグルクロニド抱合体の親和性および機能的活性を決定することであった。代謝物の親和性を、受容体結合アッセイによって決定した。代謝物の機能的活性を、α２受容体サブタイプに対する［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合交換アッセイおよびα１受容体サブタイプに対する細胞に基づくカルシウム流入反応を用いて評価した。
【００５６】
ＰＥの主な代謝物を評価して、α１アドレナリン作用性受容体サブタイプα１ａおよびα１ｂおよびα２アドレナリン作用性受容体サブタイプα２ａ、α２ｂ、およびα２ｃに結合する、またはそれを活性化するその能力を決定した。評価した代謝物は、３−ヒドロキシマンデル酸、ＰＥ硫酸塩およびＰＥグルクロニドであった。それぞれの結合アッセイおよび機能的アッセイにおいて、代謝物をＰＥと比較した。
【００５７】
材料および方法
（Ｒ）−（−）−フェニレフリン（ＰＥ）を、Ｓｉｇｍａから得た（カタログ番号Ｐ６１２６−２５Ｇ、ＣＡＳ［６１−７６−７］）。ｍ−ヒドロキシマンデル酸としても公知である、３−ヒドロキシマンデル酸を、Ｆｌｕｋａから得て（カタログ番号５５５２０−１Ｇ、ＣＡＳ［１７１１９−１５−２］）、そして記載されたように特徴付けた（１１）。（Ｒ）−ＰＥ硫酸塩を、記載されたようにＰＥから調製した（１１）。ＮＭＲによって、（Ｒ）−ＰＥ−硫酸塩バッチ４は、０．１％より少ないＰＥを含むと推定された（１１）。（Ｒ）−ＰＥ−グルクロニドを、記載されたように調製した（１１）。２つのバッチ：バッチ２（「ｂ２」）またはバッチ４（「ｂ４」）を調製した。ＰＥグルクロニド中のＰＥの量は、ＬＣ／ＭＳによって検出不能（ｂ２）であるかまたは約０．２８％（ｂ４）であると見積もられた（１１）。
【００５８】
［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合
ＮＥＮ  Ｂａｓｉｃ  ＦｌａｓｈＰｌａｔｅｓ（登録商標）で４組、α２アドレナリン作用性受容体のそれぞれを発現する、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞由来の膜（２０μｇ／ウェル）を、フェニレフリン（ＰＥ）の段階希釈物、ＰＥ代謝物、または標準物質、ＵＫ１４３０４、または１μＭのコールドＧＴＰγＳ（非特異的結合）および０．１ｎＭの［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳと、室温で３０分間インキュベートした。アッセイ緩衝液は、７５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＤＴＡおよび１μＭのＧＤＰであった。プレートをＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔにおいてカウントした。［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの基礎結合（ｂａｓａｌ  ｂｉｎｄｉｎｇ）に対する増加パーセント、効力の尺度を、以下のように計算した：１００×［［平均全サンプルｃｐｍ−基礎ｃｐｍ］÷基礎ｃｐｍ］。基礎ｃｐｍは、アゴニスト化合物の非存在下での平均ｃｐｍから平均非特異的結合ｃｐｍを引いた値として定義された。最大半量有効濃度（ＥＣ５０、それ自身の最大刺激の５０％を生じるために必要な化合物の濃度）を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍによって非線形回帰を用いて計算した。
【００５９】
競合結合アッセイ
α２アドレナリン作用性受容体に対する競合結合アッセイを、結合緩衝液（７５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＤＴＡ、０．２％のウシ血清アルブミン）中で、ウェルあたり２０μｇの膜タンパク質を用いて行った。［３Ｈ］−ＵＫ１４３０４を、放射性リガンドとして用いた。α１アドレナリン作用性受容体に対する競合結合を、［３Ｈ］−プラゾシンを放射性リガンドとして用いて同様に行った。α２ａ、α２ｂおよびα２ｃに対する［３Ｈ］−ＵＫ１４３０４のＫｄは、それぞれ０．９、２６．５、および２．４ｎＭである。α１ａおよびα１ｂに対する［３Ｈ］−プラゾシンのＫｄは、それぞれ０．２および０．３ｎＭである。コールドの競合物として様々な濃度のＰＥまたはＰＥ代謝物を用いて、競合結合を行った。Ｐａｃｋａｒｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて、ＧＦ／Ｃユニフィルタープレートを通した急速ろ過によって結合を終了させ、０．３%のポリエチレンイミンで予浸し、０．５ｍｌのコールド５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４による５回の洗浄を行った。乾燥後、結合した放射活性を、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０、５０μｌ／ウェルを用いて、液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ）によって決定した。結合データを、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて分析した。
【００６０】
細胞カルシウム流入
細胞内カルシウムレベルを、蛍光光度画像プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）を用いて測定した。α１アドレナリン作用性受容体を発現する細胞を、９６穴黒壁透明底プレート（Ｐａｃｋａｒｄ）において、１５，０００細胞／ウェルで一晩培養した。２．５ｍＭのプロベネシド（Ｓｉｇｍａ）を含むＦＬＩＰＲ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｐｌｕｓ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）を用いて、接着細胞を３７℃で１時間加えた。化合物（１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭで）を、希釈緩衝液（ＨＢＳＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭのプロベネシド、０．５％のＢＳＡ、ｐＨ７．４）で希釈した。ノルエピネフリンの滴定を各実験に含み、そしてノルエピネフリン（１μＭで）をまた、各アッセイプレートにおけるプレート標準として使用した。全てのカルシウム測定において細胞を３７℃に維持した。蛍光データを、１秒間隔で６０秒間、続いて２秒間隔で３０秒間集めた。バックグラウンド蛍光を、添加物無しの細胞を含むウェルにおいて定量し、そして全ての実験サンプルから引いた。全ての条件を、４組行った。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いた非線形回帰分析を用いて、ＥＣ５０値を計算した。
【００６１】
データ分析
全てのアッセイにおいて、ＰＥを参照化合物として試験した。各代謝物を、少なくとも２つの独立した実験における各アッセイにおいて評価し、そして各代謝物／アッセイの組み合わせの代表的なアッセイを示す。ＥＣ５０およびＫｉ値を、２−４の独立したアッセイの平均値±ＳＤとして表す。
【００６２】
低レベルのＰＥがＰＥ硫酸塩（０．１％未満）またはＰＥグルクロニドバッチ４（約０．２８％）に存在することが見積もられた。理論的な用量反応曲線を、非線形回帰（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ）を用いて生成して、ＰＥがＰＥ硫酸塩に０．１％存在する場合、またはＰＥグルクロニドバッチ４に０．２８％存在する場合に予測される活性を見積もった。
【００６３】
結果
試験したＰＥおよび全てのＰＥ代謝物の効力および親和性を、表１にまとめる。
【００６４】
【表１】
2011506337.tif 000003
ＰＥは、α１ａ発現ＣＨＯ細胞（ＥＣ５０＝１０１±５２ｎＭ）およびα１ｂ発現ＣＨＯ細胞（ＥＣ５０＝１３．６±２０．６ｎＭ）において、細胞内カルシウムの増加を誘導した。対照的に、３−ヒドロキシマンデル酸は、α１ａおよびα１ｂのカルシウムアッセイにおいて活性でなかった（図１）。ＰＥは、α１ａ受容体（Ｋｉ＝１８７３±１０４３ｎＭ）およびα１ｂ受容体（Ｋｉ＝６７３７±５６５０ｎＭ）に対する結合を示した。最大１００μＭまでの濃度の３−ヒドロキシマンデル酸と、これらの受容体との感知できる結合は検出されなかった（図２）。
【００６５】
［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合交換アッセイにおいて、ＰＥはα２受容体サブタイプに対して機能的活性を示した。α２ａ、α２ｂ、およびα２ｃサブタイプに対するＰＥの効力は、それぞれ２２５±４６ｎＭ、２３３４±５２２ｎＭ、および８８４±３１２ｎＭである。対照的に、３−ヒドロキシマンデル酸は、α２ａ、α２ｂ、およびα２ｃ［３５］Ｓ−ＧＴＰγＳアッセイにおいて活性を有さなかった（図３）。また、３−ヒドロキシマンデル酸は、α２受容体サブタイプに対して有意な結合を示さなかった（図４）。対照的に、ＰＥはα２ａ受容体、α２ｂ受容体、およびα２ｃ受容体に、中程度の親和性：それぞれＫｉ＝１３０±１５ｎＭ、５５８±１８８ｎＭ、および６７±１６ｎＭで結合した。
【００６６】
ＰＥと対照的に、ＰＥ硫酸塩は、α１ａまたはα１ｂのカルシウムアッセイにおいてそれぞれ活性を有さないか、または最小の活性しか有さなかった（図５）。理論曲線も生成して、ＰＥがＰＥ硫酸塩中に、ＮＭＲによるＰＥの検出限界である０．１％で存在する場合に予測される活性を示した。両方のアッセイにおいて、ＰＥ硫酸塩の活性は、ＰＥがアッセイの検出限界で存在する場合にＰＥに関して予測されるよりもずっと低かった（図５）。α１ａ受容体およびα１ｂ受容体において、ＰＥ硫酸塩の感知できる結合は検出されなかった（図６）。
【００６７】
ＰＥ硫酸塩を、［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳアッセイを用いて、α２ａサブタイプ、α２ｂサブタイプ、およびα２ｃサブタイプにおける活性に関しても評価した（図７）。ＰＥ硫酸塩の活性は検出されず、そしてこれはＰＥがアッセイの検出限界で存在する場合にＰＥに関して予測されるものよりも少なかった。それに加えて、α２受容体サブタイプにおいて、ＰＥ硫酸塩の感知できる結合は観察されなかった（図８）。各受容体サブタイプにおいて１００μＭで検出された極めて最少の結合は、ＰＥがアッセイの検出限界で存在する場合にＰＥに関して予測されるものよりも低かった。
【００６８】
ＰＥグルクロニドを、上記で記載したアッセイにおいて評価した。ＰＥグルクロニドｂ４は、約０．２８％のＰＥを含むことが見積もられ、そしてα１カルシウムアッセイ（図９）およびα２結合アッセイ（図１２）において評価した。ＰＥグルクロニドｂ４は、α１ａ細胞またはα１ｂ細胞におけるカルシウム増加の誘導において、ＰＥより約３００−４５０倍効力が弱かった（図９）。ＰＥグルクロニド中に約０．２８％存在する、混入ＰＥに関して予測される活性を反映するように、理論曲線も生成した。両方のアッセイにおいて、ＰＥグルクロニドの活性は、ＰＥが０．２８％で存在する場合にＰＥに関して予測されるものと同様であるかまたはわずかに低かった（図９）。これは、ＰＥグルクロニドの弱い活性は、低レベルの混入ＰＥに起因することを示す。
【００６９】
検出可能なＰＥを含まない、ＰＥグルクロニドｂ２を、α１結合アッセイにおいて評価した（図１０）。α１ａ受容体およびα１ｂ受容体において、ＰＥグルクロニドの感知できる結合は検出されなかった（図１０）。α２［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳアッセイ（図１１）において、ＰＥグルクロニドｂ２は、試験した最も高い濃度である１００μＭでのみ、α２ａ膜への非常に弱い結合を刺激した。α２ｂ膜およびα２ｃ膜において、刺激活性は観察されなかった。
【００７０】
α２受容体サブタイプにおいて、ＰＥグルクロニドｂ４の少量の結合が観察され、それはＰＥのものより有意に低く（図１２）、そしてＫｉ値を決定できなかった。ＰＥグルクロニドｂ４中に約０．２８％で存在する混入ＰＥに関して予測される活性を反映するように、理論曲線を生成した。全てのα２受容体結合アッセイにおいて、ＰＥグルクロニドｂ４の活性は、ＰＥが０．２８％で存在する場合にＰＥに関して予測されるものと同様であった（図１２）。これは、ＰＥグルクロニドの弱い活性は、低レベルの混入ＰＥに起因することを示す。
【００７１】
結論
３−ヒドロキシマンデル酸は、アゴニスト活性を評価するα１アッセイまたはα２アッセイにおいて、評価した最も高い濃度（１０μＭ）において活性を有さなかった。それぞれ組換えヒトアドレナリン作用性受容体を過剰発現する細胞を利用するので、カルシウム流入アッセイおよび［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合交換アッセイの両方は、それぞれα１アドレナリン作用性受容体活性およびα２アドレナリン作用性受容体活性に対し感度のよいアッセイと考えられる。それに加えて、３−ヒドロキシマンデル酸は、評価した最も高い濃度（１００μＭ）において、α１受容体サブタイプまたはα２受容体サブタイプに対して親和性を有さなかった。従って、３−ヒドロキシマンデル酸は、ＰＥの不活性な代謝物である。
【００７２】
ＰＥ硫酸塩は、評価した最も高い濃度（１００μＭ）において、α１受容体サブタイプまたはα２受容体サブタイプに対して親和性を有さなかった。ＰＥ硫酸塩は、α２サブタイプ［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳアッセイにおいて、評価した最も高い濃度（１００μＭ）において、活性を有さなかった。α１カルシウムアッセイにおいて、非常に低レベルの活性が検出され、そしてこの活性は、ＰＥがアッセイの検出限界で存在する場合にＰＥに関して予測されるよりもずっと低かった。従って、ＰＥ硫酸塩は、α１アドレナリン作用性受容体またはα２アドレナリン作用性受容体における活性が最小から無しである。
【００７３】
ＰＥグルクロニドは、α１サブタイプ受容体結合アッセイおよびα２サブタイプ受容体結合アッセイにおいて、ならびにα１受容体およびα２受容体の機能的活性を測定するアッセイにおいて、薬理学的に不活性であった。ＰＥグルクロニドは、α１ａ受容体またはα１ｂ受容体に対して結合親和性を有さないばかりか［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳのα２受容体サブタイプへの結合を活性化しなかった。α１ａおよびα１ｂのカルシウムアッセイおよびα２受容体結合アッセイにおいて観察された、ＰＥグルクロニドバッチ４の極小の活性は、完全に混入ＰＥのレベル（０．２８％）と一致していた。
【００７４】
【数１】
2011506337.tif 000004
【００７５】
【数２】
2011506337.tif 000005
【００７６】
【数３】
2011506337.tif 000006
【００７７】
【数４】
2011506337.tif 000007
【００７８】
【数５】
2011506337.tif 000008
以下の実施例は、本発明の組成物および方法のある実施態様を記載する。本実施例は、本発明の範囲を制限することを意図せず、そしてそのように解釈されるべきではなく、それはその後に現れる特許請求の範囲においてより完全に定義される。
【実施例】
【００７９】
実施例１
経口崩壊錠投与剤型
以下の表は、経口崩壊錠の形態における、本発明の組成物の代表的な調合物を示す。
【００８０】
【表２】
2011506337.tif 000009
その投与剤型を、フェニレフリンＨＣｌ、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１、およびポビドンを、造粒機に装填し、そして混合することによって調製する。次いでその混合物を、水と共に顆粒化し、そして８メッシュスクリーンのようなスクリーンを通す。次いでその顆粒を、例えばトレイドライヤーを用いることによって乾燥し、そして乾燥した顆粒を、適当なサイズのスクリーニングミルに通す。その顆粒を次いで選択された賦形剤と混合し、そして錠剤へ圧縮する。
【００８１】
実施例２
ソフトゲルカプセル投与剤型
以下の表は、ソフトゲルカプセルの形態における、本発明の組成物の代表的な調合物を示す。
【００８２】
【表３】
2011506337.tif 000010
その調合物を、ＰＥＧ４００および水の重さを量り、そしてミキサーでよく混合することによって調製する。次いでフェニレフリンＨＣｌを入れ、そして全てのフェニレフリンが溶解するまで混合する。次いでその組成物をソフトゲルカプセルに充填する。
【００８３】
実施例３
口腔錠投与剤型
以下の表は、約７ｍｍの直径および６−８ｋＰ（キロパスカル）の硬度を有する、口腔接着錠の形態における、本発明の組成物の代表的な調合物を示す。
【００８４】
【表４】
2011506337.tif 000011
その錠剤を、約１ｍｇから約７５ｍｇの間のフェニレフリンまたは薬剤学的に許容可能な塩、および生体接着性ポリマーとして約９０ｍｇから約４００ｍｇのカルボポール（登録商標）９７１Ｐのような賦形剤、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム、ｓｕｐｐｅｒ崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム、顆粒状の糖（例えばデキストロース、マルチデキストリン（ｍｕｌｔｉｄｅｘｔｒｉｎｅ）、マンニトール（ｍａｎｉｔｏｌ）等）、人工甘味料としてスクラロース、および人工香料を含む錠剤ミックスを、回転錠剤圧縮機を用いて直接圧縮することによって調製する。
【００８５】
実施例４
ロゼンジ投与剤型
ロゼンジは、口内に保持し、唾液で湿らせ、そして溶解するまで吸う、投薬のための香味のある用量送達システムである。薬剤のほとんどが口腔から吸収され、そして嚥下されそして胃腸管で失われるものがより少なくなるように、ゆっくりと溶解するロゼンジがより好ましい。以下の表は、約２０ｍｍの直径および約１２ｋＰおよび約３０ｋＰの間の硬度を有するロゼンジの形態の、本発明の組成物の代表的な調合物を示す。
【００８６】
【表５】
2011506337.tif 000012
そのロゼンジを、５−７５ｍｇのフェニレフリン、およびステアリン酸マグネシウム、マンニトール、カルボポール９７１Ｐおよびキサンタンゴムなどの適当な賦形剤（８０−９００ｍｇ）から成る錠剤ミックスを、回転錠剤圧縮機を用いて、直接圧縮することによって調製する。
【００８７】
実施例５−８
頬側／舌下フィルム投与剤型
以下の表は、粘膜接着を有さない、経口消費のための迅速に崩壊／溶解するフィルムの形態の、本発明の組成物の代表的な調合物を示す。
【００８８】
【表６】
2011506337.tif 000013
本発明のこの局面による１枚のフィルム投与量の成分の範囲は、以下のようであり得る：
【００８９】
【表７】
2011506337.tif 000014
実施例５および実施例６のフィルムを、以下のように調製する。ポリソルベート８０およびＡｔｍｏｓ３００以外のフィルム形成成分（例えばプルラン、キサンタンゴム、ローカストビーンゴム、およびカラゲナン）を混合し、そして熱い精製水中で水和してゲルを形成し、そして約４℃の温度で一晩、冷蔵庫中で保存して調製物Ａを形成する。甘味料およびフェニレフリン塩酸塩を、精製水に溶解して、調製物Ｂを形成する。調製物Ｂを調製物Ａに加え、そして混合して調製物Ｃを形成する。香料（例えば冷却剤およびメントール）を混合して、調製物Ｄを形成する。ポリソルベート８０およびＡｔｍｏｓ３００を調製物Ｄに加え、そしてよく混合して調製物Ｅを形成し、調製物Ｅを調製物Ｃに加え、そしてよく混合して調製物Ｆを形成する。調製物Ｆを型に注ぎ、そして成形して室温で望ましい厚さのフィルムを形成する。そのフィルムを、温風を用いて乾燥し、望ましい寸法に切断し、包装し、保存する。そのフィルムは、約１０秒のオーダーの非常に迅速な溶解時間を有する
以下の表は、粘膜接着性の性質を有する、経口消費のための崩壊／溶解フィルムの形態の、本発明の組成物の代表的な調合物を示す：
【００９０】
【表８】
2011506337.tif 000015
本発明のこの局面による１枚のフィルム投与量の成分の範囲は、以下のようであり得る：
【００９１】
【表９】
2011506337.tif 000016
実施例７および実施例８のフィルムを、以下のように調製する。ソルビトール、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ３０、グリセロール、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、Ｂｒｉｊ３５、ペパーミント香料、およびアスパルテームを、十分な量の水およびエタノール（例えばおおよそ７５ｇのバッチサイズに８００グラム）に、６０℃で撹拌しながら溶解する。全ての成分が溶解した（透明の溶液を得た）後、撹拌しながらヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を加える。ＨＰＭＣが完全に溶解した後、その溶液を室温に冷却し、そして従来のコーティング条件および乾燥条件を用いて、適当な担体ウェブ（例えば非シリコン処理、ポリエチレンコーティングクラフト紙）にコーティングする。２０ミクロンおよび５０ミクロンの間の乾燥フィルムの厚さを達成するために、コーティングギャップおよびウェブスピードを調整しなければならない。できたフィルムから担体ウェブをはがし、そして適当な形およびサイズの断片に切断する。
【００９２】
実施例９
半固体（チューインガム）投与剤型
以下の表は、半固体チューインガム組成物の形態の、本発明の組成物の代表的な調合物を示す：
【００９３】
【表１０】
2011506337.tif 000017
そのチューインガム組成物は、水に不溶性のチューインガム基剤部分、甘味料およびフェニレフリンまたはその薬剤学的に許容可能な塩を含む水溶性部分、不溶性であるかまたは部分的に可溶性であり得る賦形剤および香料および着色剤からなる。フェニレフリンおよび賦形剤以外の全ての可溶性成分を、混合容器において溶解し、そして賦形剤と共に顆粒化する。その顆粒を適当なドライヤーで乾燥し、そして次いで適当な粒子サイズ分布で粉砕する。粉砕した顆粒を次いで、適当なミキサーにおいてガム基剤と混合する。その混合物を次いで、適当な回転圧縮装置を用いてチューインガムに圧縮する。
【図１】
2011506337.tif 000018
【図２】
2011506337.tif 000019
【図３】
2011506337.tif 000020
【図４】
2011506337.tif 000021
【図５】
2011506337.tif 000022
【図６】
2011506337.tif 000023
【図７】
2011506337.tif 000024
【図８】
2011506337.tif 000025
【図９】
2011506337.tif 000026
【図１０】
2011506337.tif 000027
【図１１】
2011506337.tif 000028
【図１２】
2011506337.tif 000029
【国際調査報告】
2011506337.tif 000030
2011506337.tif 000031
2011506337.tif 000032
2011506337.tif 000033