(57)【要約】  本発明は、少なくとも１種のテトラアルコキシシラン、ある量の少なくとも１種の酸化数０の金属を含むナノ粒子（金属ナノ粒子と呼ぶ）、加水分解触媒組成物、液体溶媒および水から、シリカ被覆金属ナノ粒子の被覆を可能にする加水分解／縮合を得るようにしてシリカ被覆金属ナノ粒子を調製する方法において、液体溶媒が、非アルコール有機溶剤からなるグループから選択される少なくとも１種の溶剤からなることを特徴とする方法に関する。
2011508070.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種のテトラアルコキシシラン、ある量の少なくとも１種の酸化数０の金属を含むナノ粒子（金属ナノ粒子と呼ぶ）、加水分解触媒組成物、液体溶媒および水から、シリカ被覆金属ナノ粒子の被覆を可能にする加水分解／縮合を得るようにしてシリカ被覆金属ナノ粒子を調製する方法において、液体溶媒が、非アルコール有機溶剤からなるグループから選択される少なくとも１種の溶剤からなることを特徴とする方法。
【請求項２】
最初のステップで、初期量の水と、ある量のテトラアルコキシシランと、加水分解触媒組成物と、ある量の液体溶媒とを含む溶液（加水分解溶液と呼ぶ）を調製し、次いで、その後のステップで、ある量の液体溶媒に懸濁させた金属ナノ粒子を含む懸濁液に前記加水分解溶液を加えることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
水／テトラアルコキシシランのモル比が３未満、特に２であることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
2011508070.tif 000007
、ただし
2011508070.tif 000008
式中、ｍｉは金属ナノ粒子の金属ｉの質量であり、
ＲＡｉは金属ｉの原子半径であり、
Ｒｍは金属ナノ粒子の平均半径であり、
Ｍｉは金属ｉのモル質量であり、
ｎはナノ粒子を構成する金属元素の数である）
が２０未満、とりわけ５ないし１６の間であり、特にほぼ１３に近い初期モル量Ｑｅの水を用いることを特徴とする、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
金属ナノ粒子と、ある量の液体溶媒と、加水分解触媒組成物と、防湿化合物と呼ぶ少なくとも１種の化合物であって、
−  表面金属原子へのグラフト化によって官能基−Ｏ−Ａ（Ａは水素とは異なる元素である）を形成することができ、
−  該官能基が水の存在下で安定である一方、シリカのグラフト化に対して反応性を持ち、
−  酸化数０の金属原子に対する前記防湿化合物のグラフト化の反応速度が酸化数０の前記金属原子の水による酸化反応速度よりも速い
化合物を含む防湿剤組成物と呼ぶ組成物とを混合し、次いで、その混合物にある量のテトラアルコキシシランと前記ある量の水とを加えることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
2011508070.tif 000009
、ただし
2011508070.tif 000010
式中、ｍｉは金属ナノ粒子の金属ｉの質量であり、
ＲＡｉは金属ｉの原子半径であり、
Ｒｍは金属ナノ粒子の平均半径であり、
Ｍｉは金属ｉのモル質量であり、
ｎはナノ粒子を構成する金属元素の数である）
が１２０未満、とりわけ３０ないし５０の間であり、特に３９に近い水の初期モル量Ｑｅを用いることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
少なくとも１種の防湿化合物が、Ａが、ホウ素、アルミニウム、鉛、カルシウム、マグネシウム、バリウム、ナトリウム、カリウム、鉄、亜鉛、マンガン、ケイ素およびリンからなるグループに属するように選択されることを特徴とする、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
少なくとも１種の防湿化合物が、
−  元素Ａと、
−  式Ｒ−Ａ−を有する少なくとも１つの官能基を含む化合物（Ｒは、脂肪族炭化水素置換基、ベンジル、トリル、フェニルおよびメトキシフェニルからなるグループから選択される）と、
−  式Ｒ−Ｏ−Ａを有する少なくとも１つの官能基を含む化合物（Ｒは、脂肪族炭化水素置換基、ベンジル、トリル、フェニルおよびメトキシフェニルからなるグループから選択される）と、
−  式ＨＯ−Ａ−を有する少なくとも１つのヒドロキシル基を含む化合物と
によって構成されるグループから選択されることを特徴とする、請求項５ないし７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
2011508070.tif 000011
（Ｎｓは上述の式（１）によって与えられる）が１／１０ないし１０の間、特に１／１０ないし３の間、とりわけおよそ１となるようなモル量Ｑｃｈの防湿化合物を用いることを特徴とする、請求項５ないし８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
防湿化合物としてリン酸を使用することを特徴とする、請求項５ないし９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
液体溶媒、テトラアルコキシシラン、加水分解触媒組成物および水をそれぞれ金属ナノ粒子と接触させる前に、前記液体溶媒、テトラアルコキシシラン、加水分解触媒組成物および水から気体の抽出を行うことを特徴とする、請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
金属ナノ粒子が、０Ｖ未満、特に−０．５Ｖないし−０．２Ｖの標準酸化還元電位を持つ金属からなるグループから選択される少なくとも１種の金属を含むことを特徴とする、請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
金属ナノ粒子が、鉄、コバルト、ニッケルおよびマンガンからなるグループから選択される少なくとも１種の金属を含むことを特徴とする、請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
テトラアルコキシシランが、一般式Ｓｉ（ＯＲ１）（ＯＲ２）（ＯＲ３）（ＯＲ４）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は脂肪族炭化水素基からなるグループから選択される）を有することを特徴とする、請求項１ないし１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
テトラアルコキシシランが１７未満の炭素原子数を持つことを特徴とする、請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
テトラアルコキシシランが、テトラメトキシシランおよびテトラエトキシシランからなるグループから選択されることを特徴とする、請求項１ないし１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
液体溶媒が、非プロトン性極性溶剤、特にケトン溶剤およびエーテル溶剤からなるグループから選択される少なくとも１種の溶剤から構成されることを特徴とする、請求項１ないし１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
液体溶媒が、テトラヒドロフランおよびジメトキシエーテルからなるグループから選択される少なくとも１種の溶剤から構成されることを特徴とする、請求項１ないし１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
反応を密閉容器中で不活性ガス雰囲気下で行い、該不活性ガスが、アルゴン、ヘリウムおよび窒素からなるグループから選択されることを特徴とする、請求項１ないし１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記加水分解触媒組成物が、少なくとも１種のアミン、特に脂肪族第一級アミンを含むことを特徴とする、請求項１ないし１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記加水分解触媒組成物が、ブチルアミン、オクチルアミン、ドデシルアミンおよびヘキサデシルアミンからなるグループから選択される少なくとも１種のアミンを含むことを特徴とする、請求項１ないし２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
金属ナノ粒子がある量の前記液体溶媒中で予め調製されることを特徴とする、請求項１ないし２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
得られるシリカ被覆金属ナノ粒子が磁気を帯びるように、かつ、得られるシリカ被覆金属ナノ粒子の磁化値と出発物質である金属ナノ粒子の磁化値との差が１５％未満となるように反応条件を選択することを特徴とする、請求項１ないし２２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シリカ被覆金属ナノ粒子の製造方法に関する。
【０００２】
シリカ被覆金属ナノ粒子は、特に生物医学分野、とりわけ局所的な温熱療法を用いる治療用途のほか、情報技術やマイクロエレクトロニクスの分野で有用である。金属ナノ粒子の被覆はナノ粒子の金属核を電気的または化学的に隔離することができる。生物医学分野では、このシリカ被覆はナノ粒子表面への有機標的配位子のグラフト化も可能にする。とりわけ、シリカ被覆金属ナノ粒子は、全身経路を通して生体内に送達することにより、その治療標的に到達することができるものであり、新たな治療法の開発に資する。例えば、シリカ被覆金属ナノ粒子は、磁界を与えることにより、標的レベルで局所的に温度を上げることができる。そうすることで、シリカ被覆金属ナノ粒子は、同じく全身経路によって投与された薬剤に対する細胞または組織の感受性を局所的温熱によって高めることができる。
【背景技術】
【０００３】
シリカ被覆金属ナノ粒子については、すでに様々な調製方法が知られている。Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｙ．ら（２００３）、Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂ、１０７、７４２０〜７４２５ページは、水２００ｍＬとエタノール８００ｍＬを含む混合極性溶剤中でテトラエチルオルトシリケート（ＴＥＯＳ）および３−アミノプロピル−トリメトキシシランの存在下にコバルトのナノ粒子を被覆するための加水分解／縮合のゾル＝ゲル式の方法について記載している。しかし、このような方法では、磁化値が大きい金属ナノ粒子を得ることはできない。
【０００４】
Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｐａｃｈｅｃｏ  Ｒ．ら（２００６）、Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１７、１１８８〜１１９２ページは、電気アークにより真空中で粉末状のシリカ（ＳｉＯ２）を昇華させることによるシリカ被覆金属ナノ粒子の調製方法について記載している。こうして昇華させたシリカは、続いて金属粒子の周りに凝結させる。このような方法は、放電発生装置と、反応容器内に高真空を作り出し、それを保つ装置との使用を想定している。こうした方法は、工業規模で実施するには複雑であり、デリケートである。さらに、この方法では、最適な磁気特性を持つシリカ被覆金属ナノ粒子、とりわけ酸化金属誘導体をほとんど含まないシリカ被覆金属ナノ粒子を得ることはできない。
【発明の概要】
【０００５】
そこで、本発明は、シリカ被覆金属ナノ粒子、とりわけ易酸化性と呼ぶ金属またはそうした金属の合金を主体とする金属ナノ粒子の製造方法であって、前記シリカ被覆金属ナノ粒子の調製の間も当初の金属ナノ粒子の磁気特性を保つことができる方法を提案することによって、それらの不都合に対処することを目的とする。
【０００６】
本発明は、とりわけ、治療およびエレクトロニクスの分野での用途に適合させた磁気特性を持つシリカ被覆金属ナノ粒子の調製を可能にする方法を提案することを目的とする。
【０００７】
本発明は、さらに、ナノメートル単位の大きさ、すなわち面積／体積比の高い金属ナノ粒子から易酸化性金属またはそうした金属の合金を主体とするシリカ被覆金属ナノ粒子の調製を可能にする方法を提案することを目的とする。
【０００８】
本発明は、また、免疫系によって認識されて中和されることも、細網内皮系によって除去されることもない体内治療用途向けのシリカ被覆金属ナノ粒子の調製方法を提案することを目的とする。
【０００９】
本発明は、また、シリカのアクセス可能な表面に標的モチーフ（特に抗体）を後から化学的にグラフト化することができるシリカ被覆金属ナノ粒子の調製方法を提案することを目的とする。
【００１０】
本発明は、また、ほとんど酸化されていない金属ナノ粒子の事前調製方法と両立可能なシリカ被覆金属ナノ粒子の調製方法を提案することを目的とする。
【００１１】
本発明は、また、原料である金属材料（金属または金属の合金）が酸化数０のときに持つ磁気特性とほぼ等価の磁気特性を持つシリカ被覆金属ナノ粒子の製造方法を提案することを目的とする。
【００１２】
さらに、本発明は、真空引きおよび真空保持のための複雑な装置を使用せずに単一の容器内で単一の溶剤を用いて、市販品として容易に入手できる合成試薬を加えるだけで行うことが可能な、簡易で実施の容易なシリカ被覆金属ナノ粒子の製造方法を提案することを目的とする。
【００１３】
本発明は、また、非酸化性の非アルコール系有機溶剤中で予め作製した出発物質のナノ粒子の利用と両立可能なシリカ被覆金属ナノ粒子の調製方法を提案することを目的とする。
【００１４】
本発明は、加えて、化学における通常の高価でない手段を用いて行われる原価の安いシリカ被覆金属ナノ粒子調製方法を提案することによって、それらの目的を低コストで果たすことを目的とする。
【００１５】
以下に記載するすべてにおいて、「ナノ粒子」という用語は、球に内接する形状を持ち、該球の平均直径が２ｎｍないし１００ｎｍである粒子を指す。
【００１６】
そこで、本発明は、少なくとも１種のテトラアルコキシシラン、ある量の少なくとも１種の酸化数０の金属を含むナノ粒子（金属ナノ粒子と呼ぶ）、加水分解触媒組成物、液体溶媒および水から、シリカ被覆金属ナノ粒子の被覆を可能にする加水分解／縮合を得るようにしてシリカ被覆金属ナノ粒子を調製する方法において、
−  液体溶媒が、非アルコール系有機溶剤からなるグループから選択される少なくとも１種の溶剤からなり、
−  得られるシリカ被覆金属ナノ粒子が磁気を帯びるように、かつ、得られるシリカ被覆金属ナノ粒子の（飽和状態の）磁化値と出発物質である金属ナノ粒子の（飽和状態の）磁化値との差が１５％未満となるように反応条件を選択することを特徴とする方法に関する。
【００１７】
発明者らは、少なくとも１種の非アルコール系有機溶剤、したがって非含水性溶剤からなる液体溶媒を使用することにより、反応媒質中の水の量を加水分解／縮合反応に真に必要な量だけに制限できることを発見した。そうすることで、シリカによる被覆反応の前に金属ナノ粒子が酸化するのを防ぐことができる。そのため、その他の反応条件を（被覆前のナノ粒子の金属表面と水の直接接触が起きないように）適当に選択すれば、そうした液体溶媒の使用により、酸化金属がほとんどなく、シリカ被覆金属ナノ粒子の磁化値と出発物質である金属ナノ粒子の磁化値との差が出発物質である金属ナノ粒子の磁化値の１５％未満であるシリカ被覆金属ナノ粒子を調製することができる。特に、該差は０．５％ないし５％の範囲である。とりわけ、シリカ被覆金属ナノ粒子の磁気特性は、磁化値の測定の不確かさを除いて、出発物質である金属ナノ粒子の磁気特性とほとんど見分けがつかない。
【００１８】
こうした液体溶媒を使用することにより、シリカ被覆金属ナノ粒子であって、その調製後の化学的手段による改質ステップのために、とりわけ該金属ナノ粒子の外面に対する調製後の化学的改質ステップ、特に該金属ナノ粒子外面への調製後の認識モチーフのグラフト化ステップのために、該液体溶媒に懸濁させた状態で直接使用することができるシリカ被覆金属ナノ粒子の調製がさらに可能となる。
【００１９】
発明者らは、また、非アルコール系有機溶剤からなるグループから選択される少なくとも１種の溶剤からなる液体溶媒を使用することにより、テトラアルコキシシラン、加水分解触媒および水の可溶化が可能となり、さらに金属ナノ粒子を懸濁させることができることを発見した。
【００２０】
そのため、有利には、本発明によれば、前記ある量の水が金属ナノ粒子の外面と直接接触することによる前記金属ナノ粒子の酸化を防ぐようにテトラアルコキシシランの加水分解／縮合反応を行う。これをなすには幾つもの変形実施形態が可能である。第１の変形形態では、連続する２つのステップに分けて反応を行うが、そのうちの最初のステップは、金属ナノ粒子の不在下で加水分解を起こさせ、ある量の水を顕著に減少させることができる。第２の変形形態では、金属ナノ粒子の前記直接酸化を制限または阻害することができる保護被膜をナノ粒子の周囲に形成するために適当な防湿剤組成物を使用する。この２つの変形形態は組み合わせることが可能であり、さらに、金属ナノ粒子の初期磁気特性を保つことができるその他の変形形態も可能である。
【００２１】
そのため、第１の変形形態では、本発明は、少なくとも１種のテトラアルコキシシラン、ある量の少なくとも１種の酸化数０の金属を含むナノ粒子（金属ナノ粒子と呼ぶ）、加水分解触媒組成物、液体溶媒および水から、シリカ被覆金属ナノ粒子を被覆することができる加水分解／縮合が得られるようにしてシリカ被覆金属ナノ粒子を調製する方法において、
−  液体溶媒が、非アルコール系有機溶剤からなるグループから選択される少なくとも１種の溶剤からなり、
−  最初のステップで、ある量の水と、ある量のテトラアルコキシシランと、加水分解触媒組成物と、ある量の液体溶媒とを含む溶液（加水分解溶液と呼ぶ）を調製し、次いで、その後のステップで、ある量の液体溶媒に懸濁させた金属ナノ粒子を含む懸濁液に前記加水分解溶液を加えることを特徴とする方法に関する。
【００２２】
発明者らは、かくして、連続する２つのステップで加水分解／縮合反応を行い、その最初のステップが、非アルコール系有機溶剤中で加水分解触媒構成物およびある量の水の存在下にテトラアルコキシシランの加水分解を起こさせることで、すなわち、ナノ粒子の不在下にテトラアルコキシシランの該加水分解を行うことで、前記金属ナノ粒子の酸化を抑えることができることを発見した。
【００２３】
かくして、ある量の水および液体溶媒の存在下に、加水分解触媒組成物の存在下に、テトラアルコキシシランの加水分解の最初のステップを含む２つのステップで加水分解／縮合反応を行うことで、その加水分解ステップの終了後、十分な長さの反応時間の後に、ある量の反応性シラノール誘導体を含む一方で水をほとんど含まない溶液を得ることができる。そのため、該反応性シラノール誘導体を含む該溶液と金属ナノ粒子との接触によって該金属ナノ粒子の酸化が起こることはなく、該金属ナノ粒子はその磁気特性を保つ。
【００２４】
加水分解／縮合反応の最初のステップで加水分解触媒組成物を使用することにより、反応の最初のステップにおけるテトラアルコキシシランからシラノール誘導体への加水分解に必要な時間を顕著に短縮することができる。そのため、最初のステップにおけるテトラアルコキシシランの迅速かつほぼ完全な加水分解により、とりわけ反応の最初のステップの間、シラノール誘導体同士の縮合を防ぐことができ、さらに、金属ナノ粒子の被覆のために有効量のシラノールを含む調製物を金属ナノ粒子の懸濁物と混合することができる。
【００２５】
そのため、この第１の変形形態では、本発明による方法は、加水分解のステップ、したがって与えられた初期量の水を消費するステップと、金属ナノ粒子上へのシラノール誘導体の縮合ステップとが分離された形で行われ、それによって該量の水と前記金属ナノ粒子が直接接触することによる前記金属ナノ粒子の酸化を防ぐことができる。
【００２６】
有利には、本発明の第１の変形形態による方法では、水の量／テトラアルコキシシランの量のモル比は３未満であり、特に２である。発明者らは、意外にも、かかるモル比が、金属ナノ粒子の効率的な被覆を可能にするのに十分であるばかりでなく、加水分解／縮合反応の最初の加水分解の段階における反応媒質中の遊離水の量を十分に長い時間の末に顕著に減少させるのに十分な小ささであることを発見した。反応媒質中の遊離水の量のこうした顕著な減少は、とりわけシリカ被覆金属ナノ粒子の磁気特性の維持を可能にするものである。
【００２７】
さらにそれ以上に意外なこととして、発明者らは、初期量の水がテトラアルコキシシランのそれぞれの置換基の加水分解の化学量論的量に満たない量であっても、非アルコール系液体溶媒中におけるシラノール誘導体と金属ナノ粒子の間およびシラノール誘導体同士のその後の重縮合反応がきわめて効率的であることを発見した。この意外な結果について考えられる１つの説明は、テトラアルコキシシランのアルコキシシラン置換基からシラノール誘導体への追加的な加水分解を可能とするのに十分な追加的な量の水を重縮合反応が脱水によってその場に発生させるというものであろう。
【００２８】
この追加量の水のその場での生成は、テトラアルコキシシランのアルコキシシラン置換基のシラノールへの加水分解を可能にするが、一方で、金属ナノ粒子を構成する金属材料（金属または金属合金）の酸化を引き起こすものではない。
【００２９】
有利には、本発明の第１の変形形態による方法では、比
2011508070.tif 000003
、ただし
2011508070.tif 000004
式中、ｍｉは金属ナノ粒子の金属ｉの質量であり、
ＲＡｉは金属ｉの原子半径であり、
Ｒｍは金属ナノ粒子の平均半径であり、
Ｍｉは金属ｉのモル質量であり、
ｎはナノ粒子を構成する金属元素の数である）
が２０未満、とりわけ５ないし１６の間であり、特にほぼ１３に近い初期モル量Ｑｅの水を用いる。
【００３０】
数Ｎｓは、金属ナノ粒子の表面でアクセスすることができる酸化数０の金属サイトの数を表す数であって、ほかの条件がすべて同一であるとき、金属ナノ粒子の大きさに応じて面積の変化を考慮に入れることを可能にする数である。
【００３１】
かくして、発明者らは、そうした比τ１が２０未満、とりわけ５ないし１６の間であり、特にほぼ１３に近ければ、高品質で、その磁気特性が被覆なしの当初の金属ナノ粒子の磁気特性に匹敵するものであるシリカ被覆金属ナノ粒子を得ることができることを発見した。
【００３２】
すなわち、磁気特性が保たれたシリカ被覆金属ナノ粒子が得られるための条件は、酸化数が０で、水によるアクセスが実際に可能である金属の割合に、したがって金属ナノ粒子の比表面積に、したがって金属ナノ粒子の大きさに依存する。
【００３３】
第２の変形形態では、本発明は、少なくとも１種のテトラアルコキシシラン、ある量の少なくとも１種の酸化数０の金属を含むナノ粒子（金属ナノ粒子と呼ぶ）、加水分解触媒組成物、液体溶媒および水から、シリカ被覆金属ナノ粒子を被覆することができる加水分解／縮合が得られるようにしてシリカ被覆金属ナノ粒子を調製する方法において、
−  液体溶媒が、非アルコール系有機溶剤からなるグループから選択される少なくとも１種の溶剤からなり、
−  金属ナノ粒子と、ある量の液体溶媒と、加水分解触媒組成物と、防湿化合物と呼ぶ少なくとも１種の化合物であって、
・  表面金属原子にグラフト化によって官能基−Ｏ−Ａ（Ａは水素とは異なる元素）を形成することができ、
・  該官能基が水の存在下で安定である一方、シリカのグラフト化に対して反応性を持ち、
・  酸化数０の金属原子に対する前記防湿化合物のグラフト化の反応速度が酸化数０の前記金属原子の水による酸化反応速度よりも速い
化合物を含む防湿剤組成物と呼ぶ組成物とを混合し、次いで、その混合物にある量のテトラアルコキシシランと前記ある量の水とを加えることを特徴とする方法に関する。
【００３４】
発明者らは、かくして、少なくとも１種の非アルコール系有機溶剤からなる溶媒中で、金属ナノ粒子、加水分解触媒組成物および防湿剤組成物の存在下に、予め調製したその反応媒質にある量の水とある量のテトラアルコキシシランを加えることによって、１回の加水分解および縮合ステップで加水分解／縮合反応を行って、初期の水による前記金属ナノ粒子の酸化を防ぐことができることを発見した。とりわけ、そうして得られる金属ナノ粒子は、出発物質である金属ナノ粒子の磁気特性とほぼ同一の磁気特性を持つ。
【００３５】
この意外な結果に対して明瞭な説明を与えることはできないが、発明者らは、かかる防湿剤組成物が金属ナノ粒子の表面における犠牲金属酸化物の形成を可能とし、それによって水との直接接触による金属ナノ粒子の酸化を防ぐ一方、得られる金属ナノ粒子の磁気特性をさほど変化させないのであると考える。
【００３６】
実際、本発明の第２の変形形態による方法の実施条件では、金属ナノ粒子に対する防湿化合物のグラフト化反応の速度は水による金属ナノ粒子表面の酸化反応の速度を上回る。
【００３７】
また、その同じ条件の下で、水による金属ナノ粒子表面の酸化反応の速度は金属ナノ粒子表面に対するテトラアルコキシシランのグラフト化反応の速度と同程度である。
【００３８】
その結果、本発明の第２の変形形態による方法を実施する際、非アルコール系有機溶剤からなるグループから選択される液体溶媒と、金属ナノ粒子と、加水分解触媒組成物と、防湿剤組成物とを同時に混合すると、防湿化合物と金属の間の結合の形成が第一義的かつ迅速に行われ、それによって金属ナノ粒子表面に犠牲保護酸化物が形成されて、反応媒質中に存在する遊離水による金属ナノ粒子の酸化を阻害する。
【００３９】
防湿化合物は、酸化数０の（金属ナノ粒子の）表面金属原子にグラフト化によって官能基−Ｏ−Ａ（Ａは水素とは異なる元素）を形成することができる化合物である。本発明による防湿化合物は、ナノ粒子の磁気特性を変える可能性のある官能基−ＯＨを表面金属原子にグラフト化によって形成することはできない。
【００４０】
官能基−Ｏ−Ａは、水の存在下では安定であり、すなわち水の存在下で壊れることはなく、水による酸化から金属ナノ粒子の金属を守る。
【００４１】
官能基−Ｏ−Ａは、金属ナノ粒子の被覆のシリカとの間で後から等価結合を形成することができるという点において、シリカのグラフト化に対して反応性を持つ。
【００４２】
そのため、本発明による方法のこの第２の変形形態では、ごく部分的かつ完璧なコントロール下での酸化を、防湿剤組成物により、金属ナノ粒子の限られた厚さで行い、該限られた厚さの酸化金属が前記ある量の初期の水と前記金属ナノ粒子の直接的な接触を妨げ、それによって金属ナノ粒子の中核の主要部分は酸化から守られて、酸化せずに残る。
【００４３】
有利には、本発明の第２の変形形態による方法では、比
2011508070.tif 000005
（Ｎｓは上述の式（１）によって与えられる）が１２０未満、とりわけ３０ないし５０の間であり、特に３９に近い初期モル量Ｑｅの水を用いる。
【００４４】
このような比τ１の値は、意外なことに、金属ナノ粒子の酸化を妨ぐことができる。
【００４５】
有利には、本発明によれば、少なくとも１種の防湿化合物は、Ａが、ホウ素、アルミニウム、鉛、カルシウム、マグネシウム、バリウム、ナトリウム、カリウム、鉄、亜鉛、マンガン、ケイ素およびリンからなるグループに属するように選択される。
【００４６】
とりわけ、かかる防湿化合物を使用することにより、金属ナノ粒子表面の金属サイトとの間に、その金属サイトと水の間の直接的な接触を妨げる酸化物（犠牲酸化物と呼ぶ）を形成することができる。とりわけ、この犠牲酸化物の形成の反応速度は、水による金属ナノ粒子の酸化の反応速度よりも速い。
【００４７】
また、かかる保護化合物は、金属ナノ粒子を水による酸化から守ることができるだけでなく、テトラアルコキシシランの加水分解縮合によって形成されるシリカ層にシリカ被覆ナノ粒子の機能特性を加減できる元素を導入することも可能にする。実際、酸化数０の（金属ナノ粒子の）表面金属原子にグラフト化によって官能基−Ｏ−Ａ（Ａは水素とは異なる元素である）を形成することができる防湿化合物は、さらに、かつ有利には、グラフト化によって同様の官能基−Ｏ−Ａをシリカに形成することができる。
【００４８】
有利には、本発明の第２の変形形態による方法では、少なくとも１種の防湿化合物が、
−  元素Ａと、
−  式Ｒ−Ａ−を有する少なくとも１つの官能基を含む化合物（Ｒは、脂肪族炭化水素置換基、ベンジル、トリル、フェニルおよびメトキシフェニルからなるグループから選択される）と、
−  式Ｒ−Ｏ−Ａを有する少なくとも１つの官能基を含む化合物（Ｒは、脂肪族炭化水素置換基、ベンジル、トリル、フェニルおよびメトキシフェニルからなるグループから選択される）と、
−  式ＨＯ−Ａ−を有する少なくとも１つのヒドロキシル基を含む化合物と
によって構成されるグループから選択される。
【００４９】
有利には、本発明の第２の変形形態による方法では、比
2011508070.tif 000006
（Ｎｓは上述の式（１）によって与えられる。）が１／１０ないし１０の間、とりわけ１／１０ないし３の間であり、特におよそ１となるようなモル量Ｑｃｈの防湿化合物を用いる。
【００５０】
有利には、本発明の第２の変形形態による方法では、防湿化合物としてリン酸を使用する。そのため、有利には、本発明によれば、前記防湿剤組成物はリン酸組成物である。発明者らは、本発明の第２の変形形態による反応媒質にある量のリン酸を防湿化合物として加えることにより、磁化を生じるシリカ被覆金属ナノ粒子を得ることができ、その場合、得られるシリカ被覆金属ナノ粒子の磁化値と出発物質である金属ナノ粒子の磁化値の差が１５％未満であることを発見した。
【００５１】
有利には、本発明による方法では（上述の２つの変形形態では）、液体溶媒、テトラアルコキシシラン、加水分解触媒組成物および水をそれぞれ金属ナノ粒子と接触させる前に、該液体溶媒、テトラアルコキシシラン、加水分解触媒組成物および水の脱気をそれぞれ行う。
【００５２】
発明者らは、反応媒質に加える液体媒質（特に液体溶媒、水およびテトラアルコキシシラン）からの気体、特に溶存酸素の抽出は、とりわけ、磁気特性が保たれた金属ナノ粒子を得ることを可能にすることを発見した。
【００５３】
とりわけ、気体の抽出は、脱気（気体抽出）対象の液体を入れた容器内部の空気の圧力を下げ、次いで不活性ガスを容器内に導入して大気圧に戻すことによって得ることができる。例えば、脱気（気体抽出）対象の液体を冷凍固体の形態にしておいて、該脱気対象の液体を入れた容器内部の圧力を下げるなどして、気体の除去を行う。
【００５４】
有利には、本発明による方法（上述の２つの変形形態）では、金属ナノ粒子は、０Ｖ未満、特に−０．５Ｖないし−０．２Ｖの標準酸化還元電位を持つ金属からなるグループから選択される少なくとも１種の金属を含む。
【００５５】
有利には、本発明によれば、金属ナノ粒子は、鉄、コバルト、ニッケルおよびマンガンからなるグループから選択される少なくとも１種の金属を含む。とりわけ、金属ナノ粒子は、−０．５Ｖないし−０．２Ｖの標準酸化還元電位を持つ磁性金属、特に鉄、コバルト、ニッケルおよびマンガンによって形成される少なくとも１種の金属合金を含む。実施例に示すＦｅ／Ｃｏ合金の金属ナノ粒子の場合はこれに該当する。しかし、−０．５Ｖないし−０．２Ｖの標準酸化還元電位を持つ少なくとも１種の磁性金属、特に鉄、コバルト、ニッケルおよびマンガンと、ホウ素、炭素、アルミニウム、ケイ素、リン、硫黄、チタン、バナジウム、クロム、マンガン、銅、ガリウム、ゲルマニウム、ジルコニウム、ニオブ、モリブデン、ロジウム、パラジウム、インジウム、スズ、アンチモン、プラセオジム、ネオジム、タングステン、白金、ビスマスからなるグループから選択される元素との金属合金を含む金属ナノ粒子を使用することを妨げるものではない。ただし、金属ナノ粒子を構成する金属合金におけるかかる金属の割合は、形成される金属合金において−０．５Ｖないし−０．２Ｖの標準酸化還元電位を持つ金属の磁気特性がほぼ保たれるように選択される。
【００５６】
有利には、本発明によれば、テトラアルコキシシランは、一般式Ｓｉ（ＯＲ１）（ＯＲ２）（ＯＲ３）（ＯＲ４）を有し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は脂肪族炭化水素基からなるグループから選択される。
【００５７】
有利には、本発明によれば、テトラアルコキシシランは１７未満の炭素原子数を有する。実際、発明者らは、炭素原子数が１７未満のテトラアルコキシシランは、出発物質の金属ナノ粒子と比較して磁気特性が保たれたシリカ被覆金属ナノ粒子の調製を可能とするのに十分な速さの加水分解反応速度を持つことを発見した。また、発明者らは、炭素原子数が１７未満のテトラアルコキシシランは、本発明の実施条件のもとでは、水による金属ナノ粒子の酸化速度を上回る加水分解反応速度を示すことを発見した。したがって、本発明による方法では、初期のある量の水は、シリカ被覆金属ナノ粒子の磁気特性を著しく低下させることなく、炭素原子数が１７未満のテトラアルコキシシランの加水分解を可能にする。
【００５８】
有利には、本発明によれば、テトラアルコキシシランは、テトラメトキシシランおよびテトラエトキシシランからなるグループから選択される。
【００５９】
有利には、本発明によれば、液体溶媒は、非プロトン性極性溶剤、特にケトン溶剤およびエーテル溶剤からなるグループから選択される少なくとも１種の溶剤から構成される。
【００６０】
有利には、本発明によれば、液体溶媒は、テトラヒドロフランおよびジメトキシエーテルからなるグループから選択される少なくとも１種の溶剤から構成される。本発明による方法では、有利には、前記ある量の初期の水が完璧に混ざり合って液体溶媒に対する前記ある量の初期の水の混合物が真溶液を形成するような液体溶媒を選択する。
【００６１】
有利には、本発明によれば、反応は密閉容器の中で不活性ガス雰囲気下で行い、該不活性ガスは、アルゴン、ヘリウムおよび窒素からなるグループから選択される。
【００６２】
有利には、本発明によれば、前記加水分解触媒組成物は、少なくとも１種のアミン、特に脂肪族第一級アミンを含む。
【００６３】
有利には、本発明によれば、前記加水分解触媒組成物は、ブチルアミン、オクチルアミン、ドデシルアミンおよびヘキサデシルアミンからなるグループから選択される少なくとも１種のアミンを含む。
【００６４】
有利には、本発明によれば、金属ナノ粒子はある量の前記液体溶媒中で調製される。
【００６５】
本発明は、さらに、本発明による方法によって得られるシリカ被覆金属ナノ粒子において、酸化数が０超の金属（酸化金属と呼ぶ）を１５％未満の原子比率で含むことを特徴とするシリカ被覆金属ナノ粒子に関する。
【００６６】
本発明は、また、シリカ被覆金属ナノ粒子の製造方法において、前述または後述の特徴のすべてまたは一部を組み合わせたものを特徴とするシリカ被覆金属ナノ粒子の製造方法に関する。
【００６７】
本発明のその他の目的、特徴および利点は、もっぱら非限定的な例としてのみ示す本発明の好ましい実施態様を表した添付の図面を参照して行う以下の説明を読めば明らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】本発明による方法の変形形態の１つを示した総合フローチャートである。
【図２】ａおよびｃは金属ナノ粒子の電子顕微鏡写真であり、ｂおよびｄは本発明の第１の変形形態による方法を特徴づける金属ナノ粒子の磁化曲線である。
【図３】ａおよびｃは金属ナノ粒子の電子顕微鏡写真であり、ｂおよびｄは本発明の第２の変形形態による方法を特徴づける金属ナノ粒子の磁化曲線である。
【発明を実施するための形態】
【００６９】
（実施例１）
１回のステップによる反応
米国特許出願公開第２００５／０２００４３８号に記載された方法によるＦｅ／Ｃｏ合金の金属ナノ粒子を予め調製する。実際の操作では、新たに蒸留後、真空下で冷凍／抽出による脱気を２０分間行ったメシチレン５０ｍＬに、オレイン酸２８２．４５ｍｇ、ヘキサデシルアミン（Ｆｌｕｋａ、Ｓａｉｎｔ−Ｑｕｅｎｔｉｎ−Ｆａｌｌａｖｉｅｒ、フランス）２４１ｍｇを機械的撹拌によって溶解させる。オレイン酸のメシチレン溶液を、コバルト前駆体（Ｃｏ（ＣＯＤ）２、Ｎａｎｏｍｅｐｓ、Ｔｏｕｌｏｕｓｅ、フランス）２７６ｍｇと鉄前駆体（Ｆｅ（ＣＯ）５、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓａｉｎｔ−Ｑｕｅｎｔｉｎ−Ｆａｌｌａｖｉｅｒ、フランス）２７０μＬを入れたＦｉｓｃｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒ反応器型の容器に加え、その反応媒質を温度１５０°Ｃ、圧力３０００ｈＰａで４８時間加熱する。
【００７０】
被覆前に２５℃での金属ナノ粒子の磁化をＳＱＵＩＤ磁力計を使って測定し、金属ナノ粒子の形状および大きさを透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）で調べる。帯磁曲線を図２ｂに、得られたＴＥＭ写真を図２ａにそれぞれ示す。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、ＳＤＳ、Ｐｅｙｐｉｎ、フランス）に懸濁した被覆前の金属ナノ粒子の飽和磁化値を磁気飽和曲線（図２ｂ）および元素分析に基づいて計算した値は、ナノ粒子１グラム当たり１３０電磁単位（ｅｍｕ／ｇ）である。金属ナノ粒子の大きさの分布は均質であり、平均の大きさは１４．３ｍｍである。
【００７１】
上で調製したような、有機配位子（ヘキサデシルアミンとオレイン酸）４ｍｇと、鉄７．６ｍｇと、コバルト８．４ｍｇと、蒸留によって新たに精製し、脱気したＴＨＦ４ｍＬと、ヘキサデシルアミン６５ｍｇとを含むＦｅ／Ｃｏ合金のナノ粒子２０ｍｇをアルゴンの不活性雰囲気下で気密性のガラス製反応器、特にＳｈｌｅｎｋ管に入れる。均質化の後、不活性雰囲気を保ちながら、リン酸（Ｈ３ＰＯ４、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓａｉｎｔ−Ｑｕｅｎｔｉｎ−Ｆａｌｌａｖｉｅｒ、フランス）２．６５ｍｇをＴＨＦ１ｍＬに溶かした溶液を反応器内に加える。
【００７２】
次いで、予め蒸留し、脱気したＴＨＦ３ｍＬに、テトラエトキシシラン（ＴＥＯＳ、Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）６０μＬと脱気水１４μＬを混合したものを、不活性雰囲気下、反応器内で加える。得られた混合物を１７０時間撹拌状態に置く。これらの条件で、Ｆｅ／Ｃｏ合金、ＴＥＯＳ、ヘキサデシルアミンおよび水のモル比率は１対１対１対３である。さらに、Ｆｅ／Ｃｏ合金とリン酸の間のモル比は１０である。
【００７３】
反応後、金属ナノ粒子の２５℃での磁化を測定し、透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）でシリカ被覆ナノ粒子の形状および大きさを調べる。帯磁曲線を図２ｄに、得られたＴＥＭ写真を図２ｃにそれぞれ示す。ＴＨＦに懸濁した被覆前の金属ナノ粒子の飽和磁化値を磁気飽和曲線（図２ｄ）および元素分析に基づいて計算した値は、金属ナノ粒子１グラム当たり１３０ｅｍｕであり、これは被覆なしの金属粒子のものと等価である。シリカ被覆金属ナノ粒子の平均直径は１７．９ｎｍで、出発物質の金属ナノ粒子の直径を顕著に上回る。この実施例では、τ１の値は３９であり、τ２の値は１．４である。
【００７４】
（実施例２）
２回のステップによる反応
気密性のガラス製反応器、特にＳｃｈｌｅｎｋ管内で、図１に示すような懸濁液１を調製する。これを行うため、上に実施例１で示し、米国特許出願公開第２００５／０２００４３８号に記載されている方法に従って予め調製したＦｅ／Ｃｏ合金のナノ粒子であって、有機配位子（ヘキサデシルアミンおよびオレイン酸）４ｍｇと、鉄７．６ｍｇと、コバルト８．４ｍｇと、新たに蒸留し、脱気したＴＨＦ４ｍＬと、ブチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓａｉｎｔ−Ｑｕｅｎｔｉｎ−Ｆａｌｌａｖｉｅｒ、フランス）６．８μＬとを含むナノ粒子２０ｍｇを入れる。機械的撹拌を行って、均質な懸濁液２を得る。
【００７５】
被覆前に２５℃での金属ナノ粒子の磁化をＳＱＵＩＤ磁力計を使って測定し、この実施例で使用する状態の金属ナノ粒子の形状および大きさを透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）で調べる。帯磁曲線を図３ｂに、得られたＴＥＭ写真を図３ａにそれぞれ示す。ＴＨＦに懸濁した被覆前の金属ナノ粒子の飽和磁化値を、磁気飽和曲線（図３ｂ）および元素分析に基づいて計算した値は、ナノ粒子１グラム当たり１８０電磁単位（ｅｍｕ／ｇ）である。金属ナノ粒子の平均直径は１４．３ｎｍである。
【００７６】
ガラス製反応器（Ｓｃｈｌｅｎｋ管）の気密口と合うガラス製小フラスコ内で、真空下の冷凍／抽出によって脱気したＴＨＦ２ｍＬと、真空下の冷凍／抽出によって水／ＴＥＯＳモル比２で脱気したＴＥＯＳ３０μＬおよび水４．８６μＬとをアルゴン雰囲気下で混合して溶液３を調製する。２５℃で１時間の機械的撹拌（渦流式）を行った後、溶液４を得る。金属ナノ粒子の脱気ＴＨＦ懸濁液２を入れたガラス製反応器内に不活性雰囲気を保ったまま溶液４を加える。この条件で、反応混合物中のＦｅ／Ｃｏ合金、ＴＥＯＳ、ブチルアミンおよび水のモル比率は２対１対０．５対２である。反応混合物５を２５℃で約１７０時間撹拌状態に置く。最終生成物６を得る。
【００７７】
そうして得られたシリカ被覆金属ナノ粒子の磁化を媒質６内で２５℃で測定し、該金属ナノ粒子の形状および大きさを透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）で調べる。帯磁曲線を図３ｄ、得られたＴＥＭ写真を図３ｃにそれぞれ示す。ＴＨＦに懸濁した被覆前の金属ナノ粒子の飽和磁化値を磁気飽和曲線（図３ｄ）および元素分析に基づいて計算した値は、金属ナノ粒子１グラム当たり１７９ｅｍｕであり、これは被覆なしの金属ナノ粒子のものとほぼ等価である。シリカ被覆金属ナノ粒子の平均直径は１７．２ｎｍで、被覆前の金属ナノ粒子の平均直径を顕著に上回る。この実施例では、τ１の値は１３である。
【００７８】
（比較のための実施例３）
１回のステップによる、リン酸を加えない反応
上に記したとおりの方法によって得られた金属ナノ粒子の磁化を２５℃で測定する。ＴＨＦに懸濁したそうした金属ナノ粒子の飽和磁化値は、金属ナノ粒子１グラム当たり１７９ｅｍｕである。
【００７９】
上で調製したような、有機配位子（ヘキサデシルアミンとオレイン酸）４ｍｇと、鉄７．６ｍｇと、コバルト８．４ｍｇと、蒸留によって新たに精製したＴＨＦ４ｍＬと、ヘキサデシルアミン６．５ｍｇとを含むＦｅ／Ｃｏ合金のナノ粒子２０ｍｇをアルゴンの不活性雰囲気下で気密性のガラス製反応器、特にＳｃｈｌｅｎｋ管に入れる。機械的撹拌を１時間行って、懸濁液を均質化する。
【００８０】
次いで、ＴＥＯＳ６０μＬと脱気水１４μＬを、予め蒸留し、脱気したＴＨＦ２ｍＬに、不活性雰囲気下、反応器内で加える。得られた混合物を１７０時間撹拌状態に置く。
【００８１】
これらの条件で、Ｆｅ／Ｃｏ合金、ＴＥＯＳ、ヘキサデシルアミンおよび水のモル比率は１対１対１対３であり、特に実施例１で選択された比率と同一であるが、リン酸は用いない。
【００８２】
被覆後、そうして得られたシリカ被覆金属ナノ粒子の２５℃での磁化を測定する。ＴＨＦに懸濁した金属ナノ粒子の被覆操作後の飽和磁化値は、金属ナノ粒子１グラム当たり６７ｅｍｕであり、これは被覆処理前の磁化値をかなり顕著に（６２％）下回る値である。
【００８３】
したがって、これらの実施例は、本発明によるシリカ被覆金属ナノ粒子の調製方法では、単に当初の金属ナノ粒子と比較して磁気特性が保たれるというだけでなく、その磁気特性が治療やエレクトロニクスにかかわる産業用途での利用にも好適である高品質のシリカ被覆金属ナノ粒子を得ることができることを示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
2011508070.tif 000014
【国際調査報告】
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2011508070.tif 000019
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