(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物は、ヒスタミン−３受容体リガンドによって予防または緩和される状態または障害の治療に有用である。また、式（Ｉ）の化合物の医薬組成物、かかる化合物および組成物の使用方法、ならびに化合物の調製方法が開示される。2011507884.tif 000056
2011507884.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2011507884.tif 000045
の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、アミドもしくは放射標識体
［式中、
Ｚは、硫黄および酸素から選択される原子であり、
ｎは、０から２の整数であり、
ｐは、０から１の整数であり、
Ｒ１およびＲ２の一方は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、フルオロアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）、−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）、式−Ｌ−Ｒ６の基または式−Ｌ２ａ−Ｒ６ａ−Ｌ２ｂ−Ｒ６ｂの基であり、
Ｒ１およびＲ２の他方は、水素、クロロ、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキル、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立に、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、フルオロアルコキシ、アルキルチオ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、アルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびシクロアルキルから選択され、またはＲ４およびＲ５は、それぞれが結合する窒素原子と一緒になって、式
【化２】
2011507884.tif 000046
の非芳香環を形成し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、出現するごとに、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキルおよびアルキルから選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシアルキル、アルキルおよびフルオロアルキルから選択され、
ＲｘおよびＲｙは、出現するごとに独立に、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、フルオロおよびジアルキルアミノからなる群から選択され、
Ｑは、ＯおよびＳから選択され、
ｍは、１から５の整数であり、
Ｒ６は、Ｌが結合、−Ｏ−、アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｎ（Ｒ１５）−である場合には、アリール、５員から６員のヘテロアリール環、８員から１２員の二環式ヘテロアリール環および４員から１２員の複素環式から選択され、またはＲ６は、Ｌが結合である場合にはブロモであり、
Ｒ６ａは、二価の５員から６員のヘテロアリール環、二価のシアノフェニル、二価の８員から１２員の二環式ヘテロアリール環および二価の４員から１２員の複素環式環から選択され、
Ｒ６ｂは、水素、５員から６員のヘテロアリール環、アリール環、８員から１２員の二環式ヘテロアリール環および４員から１２員の複素環式環から選択され、
Ｌ、Ｌ２ａおよびＬ２ｂは、それぞれ独立に、結合、−Ｏ−、アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｃ（Ｏ）−および−Ｎ（Ｒ１５）−から選択され、
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、それぞれ独立に、出現するごとに、水素、アルキルおよびシクロアルキルから選択され、
Ｒ１５は、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニルおよび（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）ＮＣ（Ｏ）−から選択され、
Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１９ａおよびＲ１９ｂは、独立に、出現するごとに、水素および低級アルキルから選択され、
ＲＡおよびＲＢは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルおよびホルミルから選択される。］。
【請求項２】
Ｒ１が−Ｌ−Ｒ６であり、Ｌが結合であり、Ｒ６が請求項１に定義の通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６が、アリール、５員から６員のヘテロアリール環、８員から１２員の二環式ヘテロアリール環または４員から１２員の複素環式環から選択され、前記基が非置換であり、またはアシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、フルオロアルコキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、オキソ、アルキルチオ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が、フリル、イミダゾリル、イミダゾリジン−２−オニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾロニル、チアジアジノニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾロニル、オキサジアジノニル、オキサゾリジン−２−オニル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、トリアゾリル、ピリダジノニル、ピリドニル、ピリミジノニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール、ピローロピリミジニル、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、アゾカニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、ピロリニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロピリジニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、［１，３］ジオキソラニル、キナゾリン−４−オニルおよびフェニルからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が、シアノフェニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリミジノニル、ピリジニル、ピリダジノニル、イミダゾリジン−２−オニル、オキサゾリジン−２−オニル、ピロリジニル、ピリダジニル、チアゾリル、モルホリニル、キナゾリン−４−オニルおよびピロリジン−２−オニルから選択される基であり、各基が、ヒドロキシ、メトキシ、オキソ、アミド、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロアルキルおよびメチルから選択される０、１または２個の置換基で置換されている、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ３ｂが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４およびＲ５が、それぞれが結合する窒素原子と一緒になって、４員から９員の非芳香環である非芳香環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４およびＲ５が、それぞれが結合する窒素原子と一緒になって、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、アゾカニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニルおよびヘキサヒドロピローロ［３，４−ｂ］ピロリルから選択される環を形成し、各環が、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびフルオロから選択される０、１または２個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＩＩ）
【化３】
2011507884.tif 000047
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に定義の通りである。）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式（ＩＩＩ）
【化４】
2011507884.tif 000048
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に定義の通りである。）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式（ＩＶ）
【化５】
2011507884.tif 000049
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に定義の通りである。）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｖ）
【化６】
2011507884.tif 000050
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に定義の通りである。）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式（ＶＩ）
【化７】
2011507884.tif 000051
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に定義の通りである。）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式（ＶＩＩ）
【化８】
2011507884.tif 000052
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に定義の通りである。）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１およびＲ２の一方がＬ２Ｒ６であり、Ｌ２が結合であり、Ｒ６が式
【化９】
2011507884.tif 000053
の構造であり、
式中、
Ｘが、酸素、ＮＲ２０およびＣＲ２１Ｒ２２から選択され、
ｑが、１から４の整数であり、
Ｒ２０が、水素および低級アルキルから選択され、
Ｒ２１およびＲ２２が、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキルおよび低級ハロアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚが酸素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＩＸ）
【化１０】
2011507884.tif 000054
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について請求項１に記載の通りである。）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
式（Ｘ）
【化１１】
2011507884.tif 000055
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について請求項１に記載の通りである。）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（ピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
２−（３−（アゼパン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（２−メチルピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−アミン；
２−（エチル（１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）アミノ）エタノール；
（Ｓ）−（１−（１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール；
６−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−６−ブロモ−２−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
４−（２−（（２Ｒ，３’Ｒ）−２−メチル−１，３’−ビピロリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；
（Ｒ）−４−（２−（１，３’−ビピロリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；
（Ｒ）−４−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；
（Ｒ）−６−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−６−（ピリミジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−６−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−２−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−３−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（２−（（Ｒ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピロリジン−２−オン；
４−（２−（（３Ｓ）−３−（２−メチルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（２−（３−（アゼパン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；
４−（２−（（３’Ｓ）−２−メチル−１，３’−ビピロリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（２−（１，３’−ビピロリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；
４−（２−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３’−ビピロリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（２−（３−（ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（２−（３−（エチル（メチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（２−（３−（イソプロピル（メチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−２−（１，３’−ビピロリジン−１’−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｓ）−２−（２−（１，３’−ビピロリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（３−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−６−ブロモ−２−（３−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−２−（１，３’−ビピペリジン−１’−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−４−（１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−３−イル）モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−（アゼパン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｓ）−２−（３−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｓ）−６−ブロモ−２−（３−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｓ）−２−（１，３’−ビピペリジン−１’−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｓ）−４−（１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−３−イル）モルホリン；
（Ｓ）−２−（３−（アゼパン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール；
６−ブロモ−２−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−６−メトキシ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール；
（Ｒ）−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ニコチンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−５−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−２−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−エチル２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート；
（Ｒ）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸；
（Ｒ）−モルホリノ（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）メタノン；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）（２−（（Ｒ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）メタノン；
（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−エチル−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−イソプロピル−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−イソプロピル６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピコリネート；
（Ｒ）−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピコリン酸；
（Ｒ）−メチル６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピコリネート；
（Ｒ）−メチル５−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピコリネート；
（Ｒ）−６−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピコリンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）イソニコチンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ニコチンアミド；
（Ｒ）−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピリダジン−３−オール；
（Ｒ）−５−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピリミジン−２−オール；
（Ｒ）−５−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピリジン−２−オール；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−５−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピコリンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−５−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ニコチンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ニコチンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）イソニコチンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−５−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）チアゾール−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（６−メトキシピリダジン−３−イルオキシ）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−６−（６−メトキシピリジン−２−イルオキシ）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピリダジン−３−オール；
３−［２−（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−メチル−３−［２−（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
４−［２−（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−モルホリン−３−オン；
２−メチル−３−［２−（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２，８−ジメチル−３−［２−（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−メチル−３−［２−（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−８−トリフルオロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−エチル−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
メチル２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキシレート；および
２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−Ｎ−エチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキサミド
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項２１】
有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、哺乳動物におけるヒスタミン−３受容体の効果を選択的に調節する方法。
【請求項２２】
有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、哺乳動物におけるヒスタミン−３受容体によって調節される状態または障害を治療する方法。
【請求項２３】
前記状態または障害が、急性心筋梗塞、アルツハイマー病、喘息、注意欠陥多動性障害、二極性障害、認知機能障害、精神障害における認知障害、記憶障害、学習障害、認知症、皮膚癌、薬物乱用、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、鬱病、てんかん、胃腸障害、炎症、インスリン抵抗性症候群、時差ぼけ、甲状腺髄様癌、黒色腫、メニエール病、代謝症候群、軽度認知機能障害、片頭痛、情緒および注意の変調、乗り物酔い、ナルコレプシー、神経性炎症、肥満、強迫性障害、疼痛、神経障害性疼痛、変形性関節症の疼痛、パーキンソン病、多嚢胞性卵巣症候群、統合失調症、統合失調症の認知障害、発作、敗血症ショック、Ｘ症候群、トゥレット症候群、回転性眩暈および睡眠障害からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記状態または障害が、注意欠陥多動性障害、アルツハイマー病、記憶障害、学習障害、認知症、軽度認知機能障害、統合失調症、統合失調症の認知障害、ナルコレプシー、睡眠障害、疼痛、神経障害性疼痛および変形性関節症の疼痛からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
放射性リガンドとしての、請求項１に記載の化合物の放射標識体の使用。
【請求項２６】
（Ｒ）−６−（１−（１１Ｃ）メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（４−（１８Ｆ）フルオロ−ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−２−（２−（３−（４−（１８Ｆ）フルオロ−ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
（Ｒ）−３−（２−（３−（４−（１８Ｆ）フルオロ−ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（２−（（Ｒ）−３−（４−（１８Ｆ）フルオロ−ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピロリジン−２−オン；および
（Ｒ）−Ｎ−（２−（１８Ｆ）フルオロエチル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項２５に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンゾチアゾールおよびベンゾオキサゾール誘導体などの複素環式化合物、かかる化合物を含む組成物、該化合物の製造方法、ならびにかかる化合物および組成物を使用した状態および障害の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンは、周知の神経活動の調節因子である。一般に、ヒスタミン−１、ヒスタミン−２、ヒスタミン−３およびヒスタミン−４と呼ばれる少なくとも４種のヒスタミン受容体が文献において報告されている。ヒスタミン−３受容体として公知の種類のヒスタミン受容体は、中枢神経系の神経伝達において役割を担っていると考えられる。
【０００３】
ヒスタミン−３（Ｈ３）受容体は、ヒスタミン感作性神経終末において最初に薬理学的に特徴付けられ（Ｎａｔｕｒｅ、３０２：８３２−８３７頁（１９８３年））、該受容体は、中枢神経系および末梢器官の両方、特に肺、心臓血管系および消化管において、神経伝達物質の放出を調節する。Ｈ３受容体は、ヒスタミン感作性神経終末に対して、ならびにアドレナリン、コリン、セロトニンおよびドーパミン活性などの他の活性を有するニューロンに対しても、前シナプスに配置されていると考えられる。Ｈ３受容体の存在は、選択的Ｈ３受容体アゴニストおよびアンタゴニストの発生によって確認されている（（Ｎａｔｕｒｅ、３２７：１１７−１２３頁（１９８７年）；ＬｅｕｒｓおよびＴｉｍｍｅｒｍａｎ編、「Ｔｈｅ  Ｈｉｓｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｈ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ａ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９９８年））。
【０００４】
Ｈ３受容体における活性は、Ｈ３受容体リガンドの投与によって改変または調節することができる。リガンドは、アンタゴニスト、逆アゴニスト、アゴニストまたは部分アゴニスト活性を示すことができる。例えば、Ｈ３受容体は、他の全身作用の中でも、記憶および認知過程、神経学的過程、心臓血管機能および血糖の調節に関係する状態および障害に関連している。Ｈ３受容体調節活性を示す様々な種類の化合物が存在するが、治療法に有用な医薬組成物に組み込むことができる、Ｈ３受容体において活性を示すさらなる化合物を提供することは有益であるはずである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ、３０２：８３２−８３７頁（１９８３年）
【非特許文献２】Ｎａｔｕｒｅ、３２７：１１７−１２３頁（１９８７年）
【非特許文献３】ＬｅｕｒｓおよびＴｉｍｍｅｒｍａｎ編、「Ｔｈｅ  Ｈｉｓｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｈ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ａ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９９８年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、ベンゾチアゾールおよびベンゾオキサゾール、より具体的には式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
2011507884.tif 000003
の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、アミドもしくは放射標識体を有する２−ジアミノ−ベンゾチアゾールおよび２−ジアミノ−ベンゾオキサゾール誘導体を対象とし、式中、
Ｚは、硫黄および酸素から選択される原子であり、
ｎは、０から２の整数であり、
ｐは、０から１の整数であり、
Ｒ１およびＲ２の一方は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、フルオロアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）、−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）、式−Ｌ−Ｒ６の基または式−Ｌ２ａ−Ｒ６ａ−Ｌ２ｂ−Ｒ６ｂの基であり、
Ｒ１およびＲ２の他方は、水素、クロロ、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキル、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立に、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、フルオロアルコキシ、アルキルチオ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、アルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびシクロアルキルから選択され、またはＲ４およびＲ５は、それぞれが結合する窒素原子と一緒になって、式
【０００８】
【化２】
2011507884.tif 000004
の非芳香環を形成し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、出現するごとに、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキルおよびアルキルから選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシアルキル、アルキルおよびフルオロアルキルから選択され、
ＲｘおよびＲｙは、出現するごとに独立に、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、フルオロおよびジアルキルアミノからなる群から選択され、
Ｑは、ＯおよびＳから選択され、
ｍは、１から５の整数であり、
Ｒ６は、Ｌが結合、−Ｏ−、アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｎ（Ｒ１５）−である場合には、アリール、５員から６員のヘテロアリール環、８員から１２員の二環式ヘテロアリール環および４員から１２員の複素環式から選択され、またはＲ６は、Ｌが結合である場合にはブロモであり、
Ｒ６ａは、二価の５員から６員のヘテロアリール環、二価のシアノフェニル、二価の８員から１２員の二環式ヘテロアリール環および二価の４員から１２員の複素環式環から選択され、
Ｒ６ｂは、水素、５員から６員のヘテロアリール環、アリール環、８員から１２員の二環式ヘテロアリール環および４員から１２員の複素環式環から選択され、
Ｌ、Ｌ２ａおよびＬ２ｂは、それぞれ独立に、結合、−Ｏ−、アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｃ（Ｏ）−および−Ｎ（Ｒ１５）−から選択され、
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、それぞれ独立に、出現するごとに、水素、アルキルおよびシクロアルキルから選択され、
Ｒ１５は、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニルおよび（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）ＮＣ（Ｏ）−から選択され、
Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１９ａおよびＲ１９ｂは、独立に、出現するごとに、水素および低級アルキルから選択され、
ＲＡおよびＲＢは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキルおよびホルミルから選択される。
【０００９】
本発明の別の態様は、本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。かかる組成物は、本発明の方法に従って、一般にＨ３受容体活性に関係する状態および障害の治療または予防のための治療レジメンの一部として投与することができる。
【００１０】
本発明のさらに別の態様は、Ｈ３受容体活性の選択的調節方法に関する。該方法は、哺乳動物におけるＨ３受容体の調節に関係する状態および障害の治療または予防に有用である。より具体的には、該方法は、記憶および認知過程、神経学的過程、心臓血管機能および体重に関係する状態および障害の治療または予防に有用である。したがって本発明の化合物および組成物は、Ｈ３受容体によって調節される疾患の治療または予防のための医薬品として有用である。
【００１１】
本発明のさらに別の態様は、放射性リガンドとして有用な放射標識医薬組成物に関する。式（Ｉ）の化合物の放射標識体は、本発明の組成物として提供することができ、本発明の方法に従って、一般には、例えば医用画像においてＨ３受容体活性に関係する状態および障害を評価または診断するために投与することができる。より具体的には、本発明の化合物の陽電子放出同位体は、ＰＥＴ（ポジトロン断層法）における医用画像のために使用することができ、ヒスタミンＨ３受容体の位置およびこれらの受容体がリガンドによって占有されている度合いを決定することができる。この使用において、本発明の化合物は、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎから選択される陽電子放出同位体の少なくとも１つの原子を有する。本発明の化合物はまた、ｓＰＥＣＴ画像に有用な同位体、例えば１２３Ｉを組み込むことができる。
【００１２】
化合物、該化合物を含む組成物、該化合物の製造方法、該化合物を投与することによって状態および障害を治療または予防する方法、該化合物の放射標識体、ならびに該化合物の放射標識体を含有する組成物を、以下にさらに記載する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
用語の定義
本明細書で使用される通り、幾つかの用語は、以下に詳説する通り、以下の定義を指すものとする。
【００１４】
「アシル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義の通りのカルボニル基を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義の通りのアルキル基を意味する。アシルの代表例には、それに限定されるものではないが、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルが含まれる。
【００１５】
「アシルオキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義の通りのアシル基を意味する。アシルオキシの代表例には、それに限定されるものではないが、アセチルオキシ、プロピオニルオキシおよびイソブチリルオキシが含まれる。
【００１６】
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、２個から１０個の炭素、好ましくは２、３、４、５または６個の炭素を含有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。アルケニルの代表例には、それに限定されるものではないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−へプテニル、２−メチル−１−へプテニルおよび３−デセニルが含まれる。
【００１７】
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義の通りのアルキル基を意味する。アルコキシの代表例には、それに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが含まれる。
【００１８】
「アルコキシアルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義の通りの別のアルコキシ基を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義の通りのアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシの代表例には、それに限定されるものではないが、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシおよびメトキシメトキシが含まれる。
【００１９】
「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義の通りのアルキル基を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義の通りのアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表例には、それに限定されるものではないが、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルが含まれる。
【００２０】
「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義の通りのカルボニル基を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義の通りのアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表例には、それに限定されるものではないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。
【００２１】
「アルコキシイミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義の通りのイミノ基を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義の通りのアルコキシ基を意味する。アルコキシイミノの代表例には、それに限定されるものではないが、エトキシ（イミノ）メチルおよびメトキシ（イミノ）メチルが含まれる。
【００２２】
「アルコキシスルホニル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義の通りのスルホニル基を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義の通りのアルコキシ基を意味する。アルコキシスルホニルの代表例には、それに限定されるものではないが、メトキシスルホニル、エトキシスルホニルおよびプロポキシスルホニルが含まれる。
【００２３】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１個から１０個の炭素原子、好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、それに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが含まれる。アルキル基の炭素原子のそれぞれは、水素で置換されており、またはアシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、フルオロアルコキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、オキソ、アルキルチオ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル−および（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されている。
【００２４】
「アルキレン」という用語は、１個から１０個の炭素原子の直鎖または分岐鎖の炭化水素に由来する二価の基を意味する。アルキレンの代表例には、それに限定されるものではないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が含まれる。
【００２５】
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、ＮＨ基を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義の通りのアルキル基を意味する。アルキルアミノの代表例には、それに限定されるものではないが、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノおよびブチルアミノが含まれる。
【００２６】
「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義の通りのカルボニル基を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義の通りのアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例には、それに限定されるものではないが、メチルカルボニル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル等が含まれる。
【００２７】
「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義の通りのスルホニル基を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義の通りのアルキル基を意味する。アルキルスルホニルの代表例には、それに限定されるものではないが、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが含まれる。
【００２８】
「アルキルチオ」という用語は、本明細書で使用される場合、硫黄原子を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義の通りのアルキル基を意味する。アルキルチオの代表例には、それに限定されるものではないが、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオおよびヘキシルチオが含まれる。
【００２９】
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、２個から１０個の炭素原子、好ましくは２、３、４または５個の炭素を含有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。アルキニルの代表例には、それに限定されるものではないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルが含まれる。
【００３０】
「アミド」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義の通りのカルボニル基を介して親分子部分に付加している、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を意味する。アミドの代表例には、それに限定されるものではないが、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、２−フルオロエチルアミノカルボニルおよびエチルメチルアミノカルボニルが含まれる。
【００３１】
「アミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＮＨ２基を意味する。
【００３２】
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、フェニル、二環式アリールまたは三環式アリールを意味する。二環式アリールは、二環式アリールに含まれる任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。二環式アリールの代表例には、それに限定されるものではないが、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニルおよびテトラヒドロナフタレニルが含まれる。三環式アリールは、アントラセンもしくはフェナントレンなどの三環式アリール環系、シクロアルキルに縮合した二環式アリール、シクロアルケニルに縮合した二環式アリールまたはフェニルに縮合した二環式アリールである。三環式アリールは、三環式アリールに含まれる任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。三環式アリールの代表例には、それに限定されるものではないが、アントラセニル、フェナントレニル、アズレニル、ジヒドロアントラセニル、フルオレニルおよびテトラヒドロフェナントレニルが含まれる。
【００３３】
本発明のアリール基の炭素原子は、水素で置換されており、または場合によって、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、フルオロアルコキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、アルキルチオ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。アリール基がフェニル基である場合、置換基の数は、０、１、２、３、４または５個である。アリール基が二環式アリールである場合、置換基の数は、０、１、２、３、４、５、６、７、８または９個である。アリール基が三環式アリールである場合、置換基の数は、０、１、２、３、４、５、６、７、８または９個である。
【００３４】
「アリールアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義の通りのアルキル基を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義の通りのアリール基を意味する。アリールアルキルの代表例には、それに限定されるものではないが、ベンジル、２−フェニルエチルおよび３−フェニルプロピルが含まれる。
【００３５】
「カルボニル」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。
【００３６】
「カルボキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
【００３７】
「シアノ」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素を介して親分子部分に結合している−ＣＮ基を意味する。
【００３８】
「シアノフェニル」という用語は、本明細書で使用される場合、フェニル基を介して親分子部分に付加している−ＣＮ基を意味し、これには、それに限定されるものではないが、４−シアノフェニル、３−シアノフェニルおよび２−シアノフェニルが含まれる。
【００３９】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、３個から８個の炭素を含有する飽和環式炭化水素基を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。
【００４０】
本発明のシクロアルキル基の炭素原子のそれぞれは、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、フルオロアルコキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、アルキルチオ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から選択される０、１または２個の置換基で置換されている。
【００４１】
「シクロアルキルカルボニル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義の通りのカルボニル基を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義の通りのシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルカルボニルの代表例には、それに限定されるものではないが、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルおよびシクロヘプチルカルボニルが含まれる。
【００４２】
「ジアルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、窒素原子を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義の通りの２つの独立したアルキル基を意味する。ジアルキルアミノの代表例には、それに限定されるものではないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノおよびブチルメチルアミノが含まれる。
【００４３】
「フルオロ」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｆを意味する。
【００４４】
「フルオロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義の通りのアルキル基を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義の通りの少なくとも１つのフルオロ基を意味する。フルオロアルキルの代表例には、それに限定されるものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルが含まれる。
【００４５】
「フルオロアルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義の通りのアルコキシ基を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義の通りの少なくとも１つのフルオロ基を意味する。フルオロアルコキシの代表例には、それに限定されるものではないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ヘプタフルオロプロピルオキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシが含まれる。
【００４６】
「ホルミル」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【００４７】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦを意味する。
【００４８】
「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義の通りのアルコキシを介して親分子部分に付加している、本明細書で定義の通りの少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表例には、それに限定されるものではないが、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシが含まれる。
【００４９】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義の通りのアルキル基を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義の通りの少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例には、それに限定されるものではないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルが含まれる。
【００５０】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、窒素、酸素もしくは硫黄、またはそれらの互変異性体から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有する芳香環を指す。かかる環は、本明細書でさらに記載する通り、単環式または二環式であってよい。ヘテロアリール環は、親分子部分またはＬ、Ｌ２ａもしくはＬ２ｂ（Ｌ、Ｌ２ａまたはＬ２ｂは、式（Ｉ）で定義されている。）に、炭素または窒素原子を介して結合している。
【００５１】
「単環式ヘテロアリール」または「５員または６員のヘテロアリール環」という用語は、本明細書で使用される場合、窒素、酸素もしくは硫黄、またはそれらの互変異性体から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、５員または６員の芳香環を指す。かかる環の例には、それに限定されるものではないが、１個の炭素がＯもしくはＳ原子で置き換えられており、１、２もしくは３個のＮ原子が適切な方式で配置して芳香環をもたらす環、または環中の２個の炭素原子が１個のＯもしくはＳ原子および１個のＮ原子で置き換えられている環が含まれる。かかる環には、それに限定されるものではないが、環の炭素原子の１個から４個が窒素原子で置き換えられている６員の芳香環、環中に硫黄、酸素または窒素を含有する５員環、１個から４個の窒素原子を含有する５員環、ならびに酸素または硫黄および１個から３個の窒素原子を含有する５員環が含まれ得る。５員から６員のヘテロアリール環の代表例には、それに限定されるものではないが、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、［１，２，３］チアジアゾリル、［１，２，３］オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、［１，２，３］トリアジニル、［１，２，４］トリアジニル、［１，３，５］トリアジニル、［１，２，３］トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾリルが含まれる。
【００５２】
「二環式ヘテロアリール」または「８員から１２員の二環式ヘテロアリール環」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも３つの二重結合を含有し、環の原子が、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む、８員、９員、１０員、１１員または１２員の二環式芳香環を指す。二環式ヘテロアリール環の代表例には、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ）またはベンゾオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール、１，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン−イルおよびピローロピリミジニルが含まれる。
【００５３】
本発明のヘテロアリール基は、それが単環式でも二環式でも、水素で置換されていてよく、または場合によって、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、フルオロアルコキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、アルキルチオ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよい。単環式ヘテロアリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環は、０、１、２、３、４または５個の置換基で置換されている。二環式ヘテロアリールまたは８員から１２員の二環式ヘテロアリール環は、０、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の置換基で置換されている。本発明のヘテロアリール基は、互変異性体として存在することができる。
【００５４】
「複素環式環」および「複素環」という用語は、本明細書で使用される場合、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される１、２、３、４または５個のヘテロ原子を含有し、さらに４個の他の原子に結合している少なくとも１個の炭素原子、またはオキソ基で置換されており２個の他の原子に結合している１個の炭素原子のいずれかを含有する、４員から１２員の単環式または二環式環を指す。４員および５員環は、０個または１個の二重結合を有することができる。６員環は、０、１または２個の二重結合を有することができる。７員および８員環は、０、１、２または３個の二重結合を有することができる。本発明の非芳香族複素環式基は、炭素原子または窒素原子を介して結合することができる。非芳香族複素環式基は、互変異性体として存在することができる。窒素含有複素環の代表例には、それに限定されるものではないが、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、アゾカニル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロピリジニルおよびチオモルホリニルが含まれる。非窒素含有非芳香族複素環の代表例には、それに限定されるものではないが、ジオキサニル、ジチアニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルおよび［１，３］ジオキソラニルが含まれる。
【００５５】
本発明の非芳香族複素環は、水素で置換されており、または場合によって、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、フルオロアルコキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、オキソ、アルキルチオ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から独立に選択される０、１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の置換基で置換されている。
【００５６】
複素環の追加の代表例には、それに限定されるものではないが、アゼチジン−２−オン、アゼパン−２−オン、イソインドリン−１，３−ジオン、（Ｚ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５（４Ｈ）−オン、ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、ピリジン−４（１Ｈ）−オン、ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、ピロリジン−２−オン、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン、ピリジン−４（１Ｈ）−オン、イミダゾリジン−２−オン、１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、ピペリジン−２−オン、モルホリン−２−オン、モルホリン−３−オン、３Ｈ−キナゾリン−４−オン、８−トリフルオロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、キナゾリン−ジオン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、チアジアジノン、オキサジアゾロン、オキサジアジノン、オキサゾリジン−２−オンおよび１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンが含まれる。
【００５７】
「ヒドロキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＯＨ基を意味する。
【００５８】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義の通りのアルキル基を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義の通りの少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例には、それに限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メチル−２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが含まれる。
【００５９】
「ヒドロキシ保護基」という用語は、合成手順中に、望ましくない反応からヒドロキシル基を保護する置換基を意味する。ヒドロキシ保護基の例には、それに限定されるものではないが、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジル、トリフェニルメチル、２，２，２−トリクロロエチル、ｔ−ブチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、メチレンアセタール、アセトニドベンジリデンアセタール、環状オルトエステル、メトキシメチレン、環状炭酸エステルおよび環状ボロン酸エステルが含まれる。ヒドロキシ保護基は、ヒドロキシ基を含有する化合物を、トリエチルアミンなどの塩基およびハロゲン化アルキル、アルキルトリフラート、トリアルキルシリルハロゲン化物、トリアルキルシリルトリフラート、アリールジアルキルシリルトリフラートもしくはクロロギ酸アルキルから選択される試薬、ＣＨ２Ｉ２、またはジハロボロン酸エステルと、例えばヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、トリエチルシリルトリフラート、塩化アセチル、塩化ベンジルまたは炭酸ジメチルと反応させることによって、ヒドロキシ基上に付加される。保護基はまた、ヒドロキシ基を含有する化合物を、酸およびアルキルアセタールと反応させることによって、ヒドロキシ基上に付加することができる。
【００６０】
「イミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｃ（＝ＮＨ）−基を意味する。
【００６１】
「メルカプト」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＳＨ基を意味する。
【００６２】
「（ＮＲＡＲＢ）アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義の通りのアルキル基を介して親分子部分に付加している−ＮＲＡＲＢ基（式中、ＲＡおよびＲＢは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキルおよびホルミルから選択される。）を意味する。（ＮＲＡＲＢ）アルキルの代表例には、それに限定されるものではないが、２−（メチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（アミノ）エチル、２−（エチルメチルアミノ）エチル等が含まれる。
【００６３】
「（ＮＲＡＲＢ）カルボニル−」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義の通りのカルボニル基を介して親分子部分に付加している、本明細書に定義の通りの−ＮＲＡＲＢ基を意味する。（ＮＲＡＲＢ）カルボニル−の代表例には、それに限定されるものではないが、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル、（エチルメチルアミノ）カルボニル、エチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、２−フルオロエチルアミノカルボニル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノカルボニル等が含まれる。
【００６４】
「（ＮＲＡＲＢ）スルホニル−」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義の通りのスルホニル基を介して親分子部分に付加している、本明細書に定義の通りの−ＮＲＡＲＢ基を意味する。（ＮＲＡＲＢ）スルホニル−の代表例には、それに限定されるものではないが、アミノスルホニル、（メチルアミノ）スルホニル、（ジメチルアミノ）スルホニルおよび（エチルメチルアミノ）スルホニルが含まれる。
【００６５】
「−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｒ１４ａ基（Ｒ１４ａは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである。）がさらに付加されている親部分および（Ｒ１４ｂ）基（Ｒ１４ｂは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである。）が付加されているＳＯ２基に結合しているアミノ基を意味する。−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）の代表例には、それに限定されるものではないが、Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが含まれる。
【００６６】
「−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）」という用語は、本明細書で使用される場合、ＳＯ２基に結合し、スルホニル基を介して親部分に付加している−Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）基（Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、それぞれ独立に、水素、アルキルまたはシクロアルキルである。）を意味する。−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）の代表例には、それに限定されるものではないが、（ジメチルアミノ）スルホニルおよびＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルスルホニルが含まれる。
【００６７】
「ニトロ」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＮＯ２基を意味する。
【００６８】
「窒素保護基」という用語は、本明細書で使用される場合、合成手順中に望ましくない反応から窒素原子を保護することを企図した基を意味する。窒素保護基は、カルバメート、アミド、Ｎ−ベンジル誘導体およびイミン誘導体を含む。好ましい窒素保護基は、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、フェニルスルホニル、ピバロイル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、トリフルオロアセチルおよびトリフェニルメチル（トリチル）である。窒素保護基は、アミン基を含有する化合物を、トリエチルアミンなどの塩基およびハロゲン化アルキル、アルキルトリフラート、例えば無水アルキル（アルキル−Ｃ＝Ｏ）２Ｏによって表されるような無水ジアルキル、無水アルコキシ、例えば（アリール−Ｃ＝Ｏ）２Ｏによって表されるような無水ジアリール、ハロゲン化アシル、クロロギ酸アルキルまたはハロゲン化アルキルスルホニル、ハロゲン化アリールスルホニルまたはハロ−ＣＯＮ（アルキル）２、例えば塩化アセチル、塩化ベンゾイル、臭化ベンジル、塩化ベンジルオキシカルボニル、フッ化ホルミル、塩化フェニルスルホニル、塩化ピバロイル、（ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ＝Ｏ）２Ｏ、無水トリフルオロ酢酸および塩化トリフェニルメチルから選択される試薬と反応させることによって、第１級または第２級アミノ基上に付加される。
【００６９】
「オキソ」という用語は、本明細書で使用される場合、（＝Ｏ）を意味する。
【００７０】
「スルホニル」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「アンタゴニスト」という用語は、ヒスタミンなどのＨ３受容体アゴニストのみによって受容体の活性化を防止する化合物を包含し、またそれを説明するものであり、また「逆アゴニスト」として公知の化合物を包含する。逆アゴニストは、ヒスタミンなどのＨ３受容体アゴニストによって受容体の活性化を防止するだけでなく、内因性のＨ３受容体の活性を阻害する化合物である。
【００７２】
本明細書で使用される場合、「放射標識」という用語は、原子の少なくとも１つが放射性原子または放射性同位体である本発明の化合物を指し、放射性原子または同位体は、γ線またはエネルギー粒子、例えばα粒子もしくはβ粒子または陽電子を自発的に放出する。かかる放射性原子の例には、それに限定されるものではないが、３Ｈ（トリチウム）、１４Ｃ、１１Ｃ、１５Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが含まれる。
【００７３】
本発明の化合物
本発明の化合物は、発明の概要に記載の通り、式（Ｉ）を有することができる。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物において、ｎは、０から２の整数であり、ｐは、０から１の整数である。好ましくは、ｎは１または２である。好ましくは、ｐは０である。最も好ましくは、ｎは１であり、ｐは０である。
【００７５】
Ｚは、硫黄および酸素から選択される原子である。
【００７６】
Ｌは、独立に、結合、−Ｏ−、アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｃ（Ｏ）−および−Ｎ（Ｒ１５）−から選択される。Ｌは、好ましくは結合である。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物においてＲ１およびＲ２の一方は、水素、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、フルオロアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、アルキルチオ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル−、−Ｎ（ＲＡ）アルキルスルホニル、（ＮＲ１４ａＲ１４ｂ）スルホニル−または式−Ｌ−Ｒ６もしくは−Ｌ２ａ−Ｒ６ａ−Ｌ２ｂ−Ｒ６ｂ−の基である。Ｒ１およびＲ２によって表される他の基は、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、フルオロアルコキシ、アルキルチオ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）または−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）であり、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、それぞれ独立に、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、より好ましくは、水素またはアルキルであり、特にメチルである。Ｒ１またはＲ２が−Ｌ−Ｒ６または−Ｌ２ａ−Ｒ６ａ−Ｌ２ｂ−Ｒ６ｂでない場合、好ましい基は水素である。
【００７８】
一実施形態では、Ｒ１は−Ｌ−Ｒ６または−Ｌ２ａ−Ｒ６ａ−Ｌ２ｂ−Ｒ６ｂであり、Ｒ２は水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびフルオロアルコキシである。より好ましくは、Ｒ１は−Ｌ−Ｒ６である。
【００７９】
別の実施形態では、Ｒ２は−Ｌ−Ｒ６または−Ｌ２ａ−Ｒ６ａ−Ｌ２ｂ−Ｒ６ｂであり、Ｒ１は水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびフルオロアルコキシである。より好ましくは、Ｒ２は−Ｌ−Ｒ６である。
【００８０】
一実施形態では、Ｒ６は、Ｌが結合、−Ｏ−、アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ１５）−である場合には、アリール、５員から６員のヘテロアリール環、８員から１２員の二環式ヘテロアリール環および４員から１２員の複素環式から選択される。別の実施形態では、Ｒ６はブロモであり、Ｌは結合である。特にＲ６は、ブロモ、アリール、ヘテロアリールまたは複素環である。好ましくは、Ｒ６は、場合によってシアノで置換されているフェニルである。より好ましくは、Ｒ６は、ヘテロアリールまたは複素環である。Ｒ６に適したヘテロアリールの例には、それに限定されるものではないが、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール、［１，２，３］チアジアゾリル、［１，２，３］オキサジアゾリル、［１，２，３］トリアジニル、［１，２，４］トリアジニル、［１，３，５］トリアジニル、［１，２，３］トリアゾリルおよび［１，２，４］トリアゾリルならびにピローロピリミジニルが含まれる。好ましいヘテロアリール環は、例えば、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、チアゾリルおよびピラゾリルである。ヘテロアリール環のそれぞれは独立に、例えば実施例または定義の通り非置換であり、または本明細書で記載した通りの置換基で置換されている。Ｒ６に適した複素環式環の例には、それに限定されるものではないが、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、アゾカニル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロピリジニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、［１，３］ジオキソラニル、アゼチジン−２−オニル、アゼパン−２−オニル、イソインドリン−１，３−ジオニル、（Ｚ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５（４Ｈ）−オニル、ピリダジン−３（２Ｈ）−オニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリミジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオニル、ピロリジン−２−オニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オニル、ピリジン−４（１Ｈ）−オニル、イミダゾリジン−２−オニル、１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、ピペリジン−２−オニル、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オニル、［１，２，４］チアジアゾロニル、［１，２，５］チアジアゾロニル、［１，３，４］チアジアジノニル、［１，２，４］オキサジアゾロニル、［１，２，５］オキサジアゾロニル、［１，３，４］オキサジアジノニル、オキサゾリジン−２−オニル、キナゾリン−４−オニルおよび１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニルが含まれる。好ましい複素環式環は、ピリダジン−３（２Ｈ）−オニル、ピロリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、キナゾリン−４−オニルおよびオキサゾリジン−２−オニルである。複素環式環のそれぞれは独立に、例えば実施例または定義の通り非置換であり、または本明細書で記載した通りの置換基で置換されている。
【００８１】
Ｌ２ａおよびＬ２ｂは、それぞれ独立に、結合、−Ｏ−、アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｃ（Ｏ）−および−Ｎ（Ｒ１５）−から選択され、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂおよびＲ１５は、発明の概要において式（Ｉ）について記載した通りである。好ましくは、Ｌ２ａは結合である。Ｌ２ｂも、結合であることが好ましい。
【００８２】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立に、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、フルオロアルコキシ、アルキルチオ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）または−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）であり、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、発明の概要において式（Ｉ）について記載した通りである。Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、両方水素であることが好ましい。
【００８３】
一実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、アルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはシクロアルキルである。この実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、好ましくは、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、より好ましくは、メチル、エチル、プロピルおよびヒドロキシエチルである。Ｒ４およびＲ５について選択される基は、同じである必要はない。
【００８４】
あるいは、より好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、それぞれが結合する窒素原子と一緒になって、非芳香環を形成する。非芳香環は、任意の窒素含有非芳香環を形成することができる。Ｒ４およびＲ５が一緒になって環を形成する実施形態に適した非芳香環の例には、それに限定されるものではないが、式
【００８５】
【化３】
2011507884.tif 000005
を有する非芳香環が含まれる。
式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、出現するごとに、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキルおよびアルキルから選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシアルキル、アルキルおよびフルオロアルキルから選択され、
ＲｘおよびＲｙは、出現するごとに独立に、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、フルオロおよびジアルキルアミノからなる群から選択され、
Ｑは、ＯまたはＳである。
【００８６】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０について好ましいのは水素である。Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４について好ましいのは水素である。
【００８７】
式（ａ）の基は、Ｒ４およびＲ５にとって、それらが一緒になって非芳香環を形成する場合に好ましい。Ｒ４およびＲ５にとって、それぞれが結合する窒素原子と一緒になって式（ａ）の基を形成する場合に好ましい基は、ピロリジン、ピペリジンおよびアゼパンである。
【００８８】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物である。
【００８９】
【化４】
2011507884.tif 000006
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について記載した通りである。一実施形態では、Ｒ１は−Ｌ−Ｒ６であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは両方水素であり、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって非芳香環を形成する。別の実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は−Ｌ−Ｒ６であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは両方水素であり、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって非芳香環を形成する。
【００９０】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物である。
【００９１】
【化５】
2011507884.tif 000007
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について記載した通りである。一実施形態では、Ｒ１は−Ｌ−Ｒ６であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは両方水素であり、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって非芳香環を形成する。別の実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は−Ｌ−Ｒ６であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは両方水素であり、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって非芳香環を形成する。
【００９２】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物である。
【００９３】
【化６】
2011507884.tif 000008
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について記載した通りである。一実施形態では、Ｒ１は−Ｌ−Ｒ６であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは両方水素であり、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって非芳香環を形成する。別の実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は−Ｌ−Ｒ６であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは両方水素であり、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって非芳香環を形成する。
【００９４】
本発明の別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物である。
【００９５】
【化７】
2011507884.tif 000009
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について記載した通りである。一実施形態では、Ｒ１は−Ｌ−Ｒ６であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは両方水素であり、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって非芳香環を形成する。別の実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は−Ｌ−Ｒ６であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは両方水素であり、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって非芳香環を形成する。
【００９６】
本発明の別の実施形態は、式（ＶＩ）の化合物である。
【００９７】
【化８】
2011507884.tif 000010
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について記載した通りである。一実施形態では、Ｒ１は−Ｌ−Ｒ６であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは両方水素であり、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって非芳香環を形成する。別の実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は−Ｌ−Ｒ６であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは両方水素であり、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって非芳香環を形成する。
【００９８】
本発明の別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物である。
【００９９】
【化９】
2011507884.tif 000011
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について記載した通りである。一実施形態では、Ｒ１は−Ｌ−Ｒ６であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは両方水素であり、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって非芳香環を形成する。別の実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は−Ｌ−Ｒ６であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは両方水素であり、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって非芳香環を形成する。
【０１００】
すべての実施形態において、式（Ｉ）の化合物における各位置に適した基、例えばＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５、ならびにｍ、ｎおよびｐによって表される整数は、それぞれ、化合物の他の位置における置換基とは独立に決定することができる。ある変数によって表される好ましい基（例えば、Ｒ１は−ＬＲ６であり、ＬはＲ１ついて定義の通りであり、Ｒ６は複素環である。）は、別の変数の好ましい基（例えば、Ｒ４およびＲ５は、Ｒ４およびＲ５から先に記載の通り、式（ａ）の基である。）を有する式（Ｉ）の化合物に組み込むことができることを企図する。
【０１０１】
本発明の一部として企図される一実施形態には、それに限定されるものではないが、ｎが１であり、ｐが０であり、−ＮＲ４Ｒ５がピペリジンであり、Ｌが結合であり、Ｒ６が複素環である式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【０１０２】
本発明の一部として企図される一実施形態には、それに限定されるものではないが、ｎが１であり、ｐが０であり、−ＮＲ４Ｒ５がピロリジンであり、Ｌが結合であり、Ｒ６が複素環である式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【０１０３】
本発明の一部として企図される一実施形態には、それに限定されるものではないが、ｎが２であり、ｐが０であり、−ＮＲ４Ｒ５がアゼパンであり、Ｌが結合であり、Ｒ６が複素環である式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【０１０４】
好ましい化合物の別の実施形態は、Ｒ１が−ＬＲ６であり、Ｌが結合であり、Ｒ６が式（ｃ）の構造である式（Ｉ）の化合物である。
【０１０５】
【化１０】
2011507884.tif 000012
式中、Ｘは、酸素、ＮＲ２０およびＣＲ２１Ｒ２２から選択され、ｑは１から４の整数であり、Ｒ２０は水素および低級アルキルから選択され、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキルおよび低級ハロアルキルから選択され、すべての他の変数は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。
【０１０６】
本発明の別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物
【０１０７】
【化１１】
2011507884.tif 000013
または薬学的に許容されるそれらの塩、エステル、アミドまたは放射標識体であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１９ａおよびＲ１９ｂは、発明の概要において式（Ｉ）の化合物について記載した通りである。
【０１０８】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物である。
【０１０９】
【化１２】
2011507884.tif 000014
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について記載した通りである。一実施形態では、Ｒ１は（ＮＲＡＲＢ）カルボニル−であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは両方水素であり、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって非芳香環を形成する。別の実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は（ＮＲＡＲＢ）カルボニル−であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは両方水素であり、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって非芳香環を形成する。
【０１１０】
本発明の別の実施形態は、式（Ｘ）の化合物である。
【０１１１】
【化１３】
2011507884.tif 000015
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について記載した通りである。一実施形態では、Ｒ１は（ＮＲＡＲＢ）カルボニル−またはアルコキシカルボニルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは両方水素であり、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって非芳香環を形成する。別の実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は（ＮＲＡＲＢ）カルボニル−またはアルコキシカルボニルであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは両方水素であり、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって非芳香環を形成する。
【０１１２】
本発明の一部として企図される特定の実施形態には、それに限定されるものではないが、定義した通りの式（Ｉ）の化合物、例えば
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（ピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
２−（３−（アゼパン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（２−メチルピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−アミン；
２−（エチル（１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）アミノ）エタノール；
（Ｓ）−（１−（１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール；
６−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−６−ブロモ−２−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
４−（２−（（２Ｒ，３’Ｒ）−２−メチル−１，３’−ビピロリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；
（Ｒ）−４−（２−（１，３’−ビピロリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；
（Ｒ）−４−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；
（Ｒ）−６−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−６−（ピリミジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−６−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−２−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−３−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（２−（（Ｒ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピロリジン−２−オン；
４−（２−（（３Ｓ）−３−（２−メチルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（２−（３−（アゼパン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；
４−（２−（（３’Ｓ）−２−メチル−１，３’−ビピロリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（２−（１，３’−ビピロリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；
４−（２−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３’−ビピロリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（２−（３−（ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（２−（３−（エチル（メチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（２−（３−（イソプロピル（メチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−２−（１，３’−ビピロリジン−１’−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｓ）−２−（２−（１，３’−ビピロリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（３−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−６−ブロモ−２−（３−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−２−（１，３’−ビピペリジン−１’−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−４−（１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−３−イル）モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−（アゼパン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｓ）−２−（３−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｓ）−６−ブロモ−２−（３−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｓ）−２−（１，３’−ビピペリジン−１’−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｓ）−４−（１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−３−イル）モルホリン；
（Ｓ）−２−（３−（アゼパン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール；
６−ブロモ−２−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−６−メトキシ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール；
（Ｒ）−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ニコチンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−５−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−２−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−エチル２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート；
（Ｒ）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸；
（Ｒ）−モルホリノ（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）メタノン；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）（２−（（Ｒ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）メタノン；
（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−エチル−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−イソプロピル−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−イソプロピル６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピコリネート；
（Ｒ）−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピコリン酸；
（Ｒ）−メチル６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピコリネート；
（Ｒ）−メチル５−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピコリネート；
（Ｒ）−６−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピコリンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）イソニコチンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ニコチンアミド；
（Ｒ）−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピリダジン−３−オール；
（Ｒ）−５−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピリミジン−２−オール；
（Ｒ）−５−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピリジン−２−オール；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−５−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピコリンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−５−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ニコチンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ニコチンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）イソニコチンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−５−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）チアゾール−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（６−メトキシピリダジン−３−イルオキシ）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−６−（６−メトキシピリジン−２−イルオキシ）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピリダジン−３−オール；
３−［２−（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−メチル−３−［２−（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
４−［２−（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−モルホリン−３−オン；
２−メチル−３−［２−（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２，８−ジメチル−３−［２−（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−メチル−３−［２−（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−８−トリフルオロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−エチル−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
メチル２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキシレート；および
２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−Ｎ−エチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキサミド
も含まれる。
【０１１３】
化合物名は、ドイツ、フランクフルトのＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＧｍｂＨ（以前はＢｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｓｙｓｔｅｍｅとして公知）から提供されており、ＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）ＵＬＴＲＡ  ｖ．６．０．２ソフトウェア一式の一部またはＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）ＵＬＴＲＡ  ｖ．９．０．７の一部としてのＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ命名アルゴリズムであるＡＵＴＯＮＯＭ命名ソフトウェアを使用することによって命名する。
【０１１４】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。これらの立体異性体は、キラル炭素原子周りの置換基の配置に応じて、「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書で使用される「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｉｎ  Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７６年、４５：１３−３０頁に定義の通りの配置である。本発明は、様々な立体異性体およびそれらの混合物を企図し、これらは、本発明の範囲に具体的に含まれる。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物が含まれる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル中心を含有する市販の出発材料から、またはラセミ混合物を調製し、続いて当業者で周知の分解によって、合成的に調製することができる。これらの分割方法は、（１）Ｆｕｒｎｉｓｓ、Ｈａｎｎａｆｏｒｄ、ＳｍｉｔｈおよびＴａｔｃｈｅｌｌ、「Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版（１９８９年）、Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＆  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ、Ｅｓｓｅｘ  ＣＭ２０  ２ＪＥ、Ｅｎｇｌａｎｄに記載の通り、エナンチオマーの混合物をキラル補助基に結合させ、得られたジアステレオマーの混合物を、再結晶もしくはクロマトグラフィーによって分離し、場合によって、その補助基から光学的に純粋な生成物を遊離させることによって、または（２）光学エナンチオマーの混合物を、キラルクロマトグラフィーカラムで直接分離することによって、または（３）分別再結晶法によって例示される。
【０１１５】
本発明の化合物は、環上の置換基が、それらが互いに対して環の同じ側にある（シス）、または互いに対して環の逆側にある（トランス）ように結合することができるシスまたはトランス異性体として存在することができる。例えば、シクロブタンは、シスまたはトランス配置で存在することができ、単一の異性体またはシスおよびトランス異性体の混合物として存在することができる。本発明の化合物の個々のシスまたはトランス異性体は、選択的有機変換を使用して市販の出発材料から、またはシスおよびトランス異性体の混合物の精製によって、単一の異性体として調製することによって、合成的に調製することができる。かかる方法は当業者に周知であり、これには、再結晶化またはクロマトグラフィーによる異性体の分離が含まれ得る。
【０１１６】
本発明の化合物は、互変異性体ならびに幾何異性体を有することができ、これらはまた本発明の態様を構成することを理解されたい。本発明の化合物は、各原子が異なる重量を有することができるアイソトポマー、例えば水素および重水素または１２Ｃおよび１３Ｃとして存在できることも理解される。
【０１１７】
本発明の化合物の調製方法
本発明の化合物は、化合物を調製することができる手段を例示する以下の合成スキームおよび方法との関連で、よりよく理解され得る。
【０１１８】
以下のスキームおよび実施例の記載に使用されている略語は、以下の通りである。Ａｃはアセチル；ＯＡｃはアセトキシ；Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル；Ｂｕはブチル；ｃｙｃ−Ｈｅｘはシクロヘキシル；ＤＩＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド；ＥＤＴＡはエチレンジアミンテトラ酢酸；Ｅｔはエチル；ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィー；Ｍｅはメチル；Ｍｓはメタンスルホニル；Ｐｈはフェニル；ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチル；ｒｔまたはＲＴは「室温」または適切には２０−３０℃の範囲の周囲温度；ＴＥＡはトリエチルアミン；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィー；ＴＥ緩衝剤はＴｒｉｓおよびＥＤＴＡ緩衝剤；ならびにＴｒｉｓはトリスヒドロキシメチルアミノメタン。マイクロ波による加熱は、市販のマイクロ波装置で実施した。
【０１１９】
本発明の化合物は、様々な合成手順によって調製することができる。代表的な手順を、それに限定されるものではないがスキーム１−１１に示す。
【０１２０】
【化１４】
2011507884.tif 000016
式（９）および（１０）の化合物は、スキーム１に記載の通りに調製することができ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１９ａおよびＲ１９ｂは、式（Ｉ）で定義した通りであり、
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ１５）から選択され、
化合物（９）のＸ２は、水素、クロロ、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキル、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から選択され、
化合物（１０）のＸ１は、水素、クロロ、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキル、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から選択され、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂおよびＲ１５は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。
【０１２１】
化合物（３）のＸ３は、フルオロ、クロロおよびブロモから選択される。
【０１２２】
化合物（２）のＹは、クロロおよび−ＳＯ２ＣＨ３から選択される。
【０１２３】
購入した（表１参照）または当業者に公知の方法を使用して調製した式（１）のヒドロキシ置換環状アミンは、式（２）の化合物および塩基、または式（３）の化合物および塩基、特にＣｓ２ＣＯ３で処理した場合、式（４）の中間体を生成する。
【０１２４】
式（１）の適切で容易に利用できる多くのヒドロキシ置換アミンが存在する。かかるヒドロキシ置換アミンの例は、それに限定されるものではないが、表１に示したものによって例示される。
【０１２５】
【表１】
2011507884.tif 000017
【０１２６】
Ｙがクロロである場合の式（２）の化合物は、６−ブロモ−２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール（ＣＡＳ＃８０９４５−８６−４、Ａｌｄｒｉｃｈ）および５−ブロモ−２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール（ＣＡＳ＃８２４４０３−２６−１、Ｎａｎｊｉｎｇ  Ｄａｘｉａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｌｔｄ．、Ｎａｎｊｉｎｇ、Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ  Ｒｅｐｕｂｌｉｃ  ｏｆ  Ｃｈｉｎａ）などで購入することができ、Ｙが−ＳＯ２ＣＨ３である場合には、当業者に公知の方法を使用して、適切に置換された市販の式（１１）のアニリンから調製することができる（スキーム２参照）。
【０１２７】
【化１５】
2011507884.tif 000018
したがって、式（１１）の化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、エチルキサントゲン酸カリウム（ＣＡＳ＃１４０−８９−６、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、約９５℃に加熱した場合（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．２００５年、４２（４）、７２７−７３０頁）、式（１２）の化合物を生成する。式（１２）の化合物を、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ヨウ化メチルで処理することによって、式（１３）の化合物が得られる。式（１３）の化合物におけるメチルチオ基を、過マンガン酸カリウムなどの酸化剤で酸化することによって（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９８４年、２１２５−２１２８頁）、式（２）の化合物（Ｙ＝ＳＯ２ＭＥ）が得られる。かかる適切に置換されたアニリンの例は、それに限定されるものではないが、表２に示したものによって例示される。
【０１２８】
【表２】
2011507884.tif 000019
2011507884.tif 000020
【０１２９】
スキーム１に戻ると、式（３）の化合物は、４−ブロモ−２−フルオロ−１−イソチオシアナートベンゼン（ＣＡＳ＃８１１７１−７１−３、Ａｌｄｒｉｃｈ）および４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニルイソチオシアネート（ＣＡＳ＃８８６５０１−３７−７、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．１７４１  Ｏｌｄ  Ｄｕｎｂａｒ  Ｒｄ．、Ｗｅｓｔ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ、２９１７２）などで購入することもでき、または適切に置換された市販のアニリン（表２参照）から、チオホスゲンで処理し（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６年、１６、３９７５−８０頁）、Ｏ，Ｏ−ジ（ピリジン−２−イル）カルボノチオアートで処理することによって（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６年、５１（１３）、２６１３−５頁）、または最初にトリエチルアミンの存在下、カルボンジスルフィドで処理し、続いてクロロギ酸エチルを添加することによって（Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．２００６年、１２７、１８２−６頁）、調製することができる。
【０１３０】
式（９）の化合物の最終調製について、式（４）の中間体は、Ｃｌ、またはより好ましくはＢｒもしくはＩから選択されるＸ１、ならびに水素、クロロ（Ｘ１がＣｌである場合を除く）、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキル、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から選択されるＸ２を有する。かかる適切に置換された式（４）の化合物は、「鈴木法」、「ウルマン法」または「スティル法」によって、式（５）の化合物に変換することができる。
【０１３１】
「鈴木法」では、購入したまたは当業者に公知の方法を使用して調製した（表３参照）ボロン酸（Ｒ２４＝Ｈ）またはボロン酸エステル（各Ｒ２４＝メチルもしくはアルキル、または混合した両方のＲ２４＝ピコリニル）が、ハロゲン部位Ｘ１において、それに限定されるものではないが、二酢酸パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム触媒の存在下、場合によって（ｃｙｃ−Ｈｅｘ）２ＰＲ２５（Ｒ２５は、アリールまたはビフェニル、例えば２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルである。）、トリ−ｔ−ブチルホスフィンまたはトリス（２−フリル）ホスフィンなどのパラジウムリガンドが添加されて、それに限定されるものではないが、水性Ｋ３ＰＯ４もしくはＮａ２ＣＯ３またはＫＦなどの塩基の存在下で反応して、Ｌが結合である式（５）の化合物が得られる。
【０１３２】
市販のまたは合成有機化学の科学文献に記載の通り調製することができる多くのアリール、ヘテロアリール、ならびに複素環式ボロン酸およびボロン酸エステルが存在する。式（Ｉ）の化合物の合成のための、ボロン酸およびボロン酸エステル試薬の一般的な例を、表３に示す。
【０１３３】
【表３】
2011507884.tif 000021
2011507884.tif 000022
【０１３４】
式Ｒ６−Ｂ（ＯＲ２４）２および
【０１３５】
【化１６】
2011507884.tif 000023
のボロン酸またはボロン酸エステルは、対応するＲ６のハロゲン化物またはトリフラートから（Ｒ６は、アリール、５員から６員のヘテロアリール環または８員から１２員の二環式ヘテロアリール環である。）、（１）有機リチウム剤を用いて金属交換し、続いてホウ酸アルキルもしくはホウ酸ピナコールを添加すること、または（２）それに限定されるものではないが、ビス（ピナコラート）ジボロン（ＣＡＳ＃７３１８３−３４−３）もしくはビス（ピナコラート）ボランなどの試薬を用いてクロスカップリングすることのいずれかによって調製することができる。最初の方法を記載している参考文献は、Ｂ．Ｔ．Ｏ’Ｎｅｉｌｌら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２：４２０１頁（２０００年）；Ｍ．Ｄ．Ｓｉｎｄｋｈｅｄｋａｒら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５７：２９９１頁（２００１年）；Ｗ．Ｃ．Ｂｌａｃｋら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４２：１２７４頁（１９９９年）；Ｒ．Ｌ．Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、８１：４９８−５０１頁（１９５９年）；およびＦ．Ｉ．Ｃａｒｒｏｌｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２２２９−２２３７（２００１年）である。第２の方法を記載している参考文献は、Ｔ．Ｉｓｈｉｙａｍａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５７：９８１３−９８１６頁（２００１年）；Ｔ．Ｉｓｈｉｙａｍａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６０：７５０８−７５１０頁（１９９５）；およびＴａｋａｇｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４３：５６４９−５６５１頁（２００２年）である。
【０１３６】
ボロン酸およびボロン酸エステルの他の調製方法は、Ｏ．Ｂａｕｄｏｉｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６５：９２６８−９２７１頁（２０００年）に記載されており、アリールまたはヘテロアリールハロゲン化物またはトリフラートは、ジオキサン中トリエチルアミンおよび酢酸パラジウム（ＩＩ）の存在下、ピナコールボランなどのジアルキルオキシボランで処理される。
【０１３７】
「ウルマン法」では、銅／ヨウ化銅（１）触媒作用が、一般にピリジンなどの配位性溶媒下および／またはＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンなどの銅キレート剤と炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、式（４）の化合物上での、ハロゲン部位Ｘ１に対するＲ６ＮＨ含有複素環の窒素またはヘテロアリールとのカップリングを媒介して、Ｌが結合である式（５）の化合物が得られる。容易に利用できるＮＨ含有Ｒ６複素環またはヘテロアリール化合物は、それに限定されるものではないが、表４の例によって例示される。
【０１３８】
【表４】
2011507884.tif 000024
2011507884.tif 000025
【０１３９】
「ウルマン法」はまた、式（４）の化合物が、購入したまたは当業者に公知の方法を使用して調製したヒドロキシ置換アリールまたはヘテロアリール化合物（Ｒ６−ＬＨ＝Ｒ６−ＯＨ）とカップリングした場合、ＬがＯである式（５）の化合物を生成する。「ウルマン法」はまた、式（４）の化合物が、購入したまたは当業者に公知の方法を使用して調製したメルカプト置換アリールまたはヘテロアリール化合物（Ｒ６−ＬＨ＝Ｒ６−ＳＨ）とカップリングした場合、ＬがＳである式（５）の化合物を生成する。「ウルマン法」はまた、式（４）の化合物が、購入したまたは当業者に公知の方法を使用して調製したＨ（Ｒ１５）Ｎ置換アリールまたはヘテロアリール化合物（Ｒ６−ＬＨ＝Ｒ６−Ｎ（Ｒ１５））とカップリングした場合、Ｌが−Ｎ（Ｒ１５）である式（５）の化合物を生成する。
【０１４０】
別法として、スティルカップリングなどの他のカップリング法を利用して、式（４）の化合物を、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（ＣＡＳ＃５２４０９−２２−０）またはパラジウム二酢酸（ＣＡＳ＃３３７５−３１−３）などのパラジウム供給源、およびトリ（２−フリル）ホスフィン（ＣＡＳ＃５５１８−５２−５）またはトリフェニルアルシン（ＣＡＳ＃６０３−３２−７）などのリガンドの存在下、式Ｒ６Ｓｎ（Ｒｘ’’）３の有機スタンナンで処理することによって、式（５）の化合物に変換することができる。この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、約２５℃から約１５０℃の温度で実施することができる。かかる方法は、例えばＪ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ  Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２５：５０８（１９８６年）およびＴ．Ｎ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、８０３（１９９２年）に記載されている。
【０１４１】
多くのスタンナンが市販されており、または文献に記載されているが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム供給源の存在下、ハロゲン化アリール、アリールトリフラート、ハロゲン化ヘテロアリールおよびヘテロアリールトリフラートから、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式ハロゲン化物およびトリフラートを用いる式（（Ｒｘ’’）３Ｓｎ）２のヘキサ−アルキルジスタンナン（式中、Ｒｘ’’は、アルキルまたはアリールである。）との反応によって、新しいスタンナンを調製することも可能である。ヘキサ−アルキルジスタンナンの例には、それに限定されるものではないが、ヘキサメチルジスタンナン（ＣＡＳ＃６６１−６９−８）が含まれる。かかる方法は、例えばＫｒｉｓｃｈｅら、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  ８１（１１）：１９０９−１９２０頁（１９９８年）およびＢｅｎａｇｌｉａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３８：４７３７−４７４０頁（１９９７年）に記載されている。あるいは、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式有機リチウムおよびマグネシウム試薬を、塩化トリブチルスズで処理して、スティル試薬を生成することができる。これらの試薬は、スティル条件下、式（４）の化合物と反応して、式（５）の化合物を生成することができる。スティル反応を記載している参考文献は、Ａ．Ｆ．Ｌｉｔｔｋｅら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２４：６３４３−６３４８頁（２００２年）である。
【０１４２】
式（１０）の化合物の最終調製について、式（４）の中間体は、Ｃｌ、またはより好ましくはＢｒもしくはＩから選択されるＸ２、ならびに水素、クロロ（Ｘ２がＣｌである場合を除く）、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキル、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）−から選択されるＸ１を有する。かかる適切に置換された式（４）の化合物は、式（４）の化合物の式（５）の化合物への変換についての先の説明と同様にして、「鈴木法」または「ウルマン法」または「スティル法」によって、式（６）の化合物に変換することができる。
【０１４３】
アルコール（５）または（６）は、それに限定されるものではないが、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、塩化メシル、塩化トシルもしくは塩化ノシルなどの塩化スルホニルＲ２３ＳＯ２Ｃｌ（式中、Ｒ２３は、アルキル、フルオロアルキルまたはアリールである。）またはトリフルオロメタンスルホン酸無水物などのスルホン酸無水物（Ｒ２３ＳＯ２）２Ｏで処理した場合、それぞれ式（７）および（８）の化合物を生成する。
【０１４４】
スルホネート（７）または（８）は、それに限定されるものではないが、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、または過剰のＲ４Ｒ５ＮＨの存在下、式Ｒ４Ｒ５ＮＨのアミン（表５参照）で処理した場合、それぞれ本発明の化合物の代表的な化合物である化合物（９）および（１０）を生成する。スルホネート（７）が単一エナンチオマーである場合、得られる化合物（９）は、アミンの置換え中にキラル中心における反転により逆配置を有する。同様に、スルホネート（８）が単一エナンチオマーである場合、得られる化合物（１０）は逆配置を有する。
【０１４５】
Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義した通りである式Ｒ４Ｒ５ＮＨの、多くの適切で容易に利用できるアミンが存在する。
【０１４６】
【表５】
2011507884.tif 000026
【０１４７】
【化１７】
2011507884.tif 000027
式（９）および（１０）の化合物の調製の別の代替手法は、先のスキーム３に概説されており、置換基の定義は、スキーム１と同じである。購入した（表１参照）または当業者に公知の方法を使用して調製した式（１）のヒドロキシ置換環状アミンは、式（２）の化合物および塩基、または式（３）の化合物および塩基、特にＣｓ２ＣＯ３で処理した場合、式（４）の中間体を生成する。式（９）の化合物の最終調製について、式（４）の中間体は、Ｃｌ、またはより好ましくはＢｒもしくはＩから選択されるＸ１、ならびに水素、クロロ（Ｘ１がＣｌである場合を除く）、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキル、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から選択されるＸ２を有する。かかる適切に置換された式（４）の化合物は、スキーム１に図示した手法について前述した通り、「鈴木法」、「ウルマン法」または「スティル法」によって、式（５）の化合物に変換することができる。同様に、式（１０）の化合物の最終調製について、式（４）の中間体は、Ｃｌ、またはより好ましくはＢｒもしくはＩから選択されるＸ２、ならびに水素、クロロ（Ｘ２がＣｌである場合を除く）、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキル、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から選択されるＸ１を有する。かかる適切に置換された式（４）の化合物は、スキーム１に図示した手法について前述した通り、「鈴木法」、「ウルマン法」または「スティル法」によって、式（６）の化合物に変換することができる。次いで、式（５）および（６）の化合物は、それに限定されるものではないが、デス−マーチンペルヨージナン（１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードオキソール−３−（１Ｈ）−オン、ＣＡＳ＃８７４１３−０９−０）などの酸化剤を用いる処理によって、それぞれ式（１４）および（１５）の対応するケト誘導体に変換することができる。次いで、式（１４）および（１５）のケト誘導体は、式Ｒ４Ｒ５ＮＨのアミンおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたは水素化シアノホウ素ナトリウムなどの還元剤を使用する還元的アミノ化によって、それぞれ式（９）および（１０）の化合物に変換される。
【０１４８】
【化１８】
2011507884.tif 000028
式（９）および（１０）の化合物の調製の別の代替手法は、先のスキーム４に概説されており、置換基の定義は、スキーム１と同じである。スキーム１および３に概説の手法と同様に、合成を、購入した（表１参照）または当業者に公知の方法を使用して調製した式（１）のヒドロキシ置換環状アミンと、式（２）の化合物および塩基、または式（３）の化合物および塩基、特にＣｓ２ＣＯ３の反応によって開始して、式（４）の中間体を生成する。スキーム１および３に図示した手法から出発して、このスキームの式（４）の化合物は、次に２つの経路の一方を介する。
【０１４９】
第１経路において、式（４）のアルコールは、それに限定されるものではないが、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、塩化メシル、塩化トシルもしくは塩化ノシルなどの塩化スルホニルＲ２３ＳＯ２Ｃｌ（式中、Ｒ２３は、アルキル、フルオロアルキルまたはアリールである。）またはトリフルオロメタンスルホン酸無水物などのスルホン酸無水物（Ｒ２３ＳＯ２）２Ｏで処理した場合、式（１６）の化合物を生成する。式（１６）のスルホネートは、それに限定されるものではないが、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、または過剰のＲ４Ｒ５ＮＨの存在下、式Ｒ４Ｒ５ＮＨのアミン（表５参照）で処理した場合、式（１８）の化合物を生成する。式（１６）のスルホネートが単一エナンチオマーである場合、得られる式（１８）の化合物は、アミンの置換え中にキラル中心における反転により逆配置を有する。
【０１５０】
第２の経路において、式（４）の化合物は、それに限定されるものではないが、デス−マーチンペルヨージナン（１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードオキソール−３−（１Ｈ）−オン、ＣＡＳ＃８７４１３−０９−０）などの酸化剤を用いる処理によって、式（１７）の対応するケト誘導体に変換することができる。次いで、式（１７）のケト誘導体は、式Ｒ４Ｒ５ＮＨのアミンおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたは水素化シアノホウ素ナトリウムなどの還元剤を使用する還元的アミノ化によって、式（１８）の化合物に変換される。
【０１５１】
式（９）の化合物の最終調製について、式（１８）の中間体は、Ｃｌ、またはより好ましくはＢｒもしくはＩから選択されるＸ１、ならびに水素、クロロ（Ｘ１がＣｌである場合を除く）、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキル、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から選択されるＸ２を有する。かかる適切に置換された式（１８）の化合物は、「鈴木法」、「ウルマン法」または「スティル法」によって、式（９）の化合物に変換することができる。
【０１５２】
「鈴木法」では、購入したまたは当業者に公知の方法を使用して調製したボロン酸（Ｒ２４＝Ｈ）またはボロン酸エステル（各Ｒ２４＝メチルもしくはアルキル、または混合した両方のＲ２４＝ピコリニル）が、ハロゲン部位Ｘ１において、それに限定されるものではないが、二酢酸パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム触媒の存在下、場合によって（ｃｙｃ−Ｈｅｘ）２ＰＲ２５（Ｒ２５は、アリールまたはビフェニル、例えば２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルである。）、トリ−ｔ−ブチルホスフィンまたはトリス（２−フリル）ホスフィンなどのパラジウムリガンドが添加されて、それに限定されるものではないが、水性Ｋ３ＰＯ４もしくはＮａ２ＣＯ３またはＫＦなどの塩基の存在下で、式（１８）の化合物と反応して、Ｌが結合である式（９）の化合物が得られる。
【０１５３】
市販のまたは合成有機化学の科学文献に記載の通り調製することができる多くのアリール、ヘテロアリール、ならびに複素環式ボロン酸およびボロン酸エステルが存在する。式（Ｉ）の化合物の合成のための、ボロン酸およびボロン酸エステル試薬の一般的な例を、先の表３に示す。
【０１５４】
式Ｒ６−Ｂ（ＯＲ）２および
【０１５５】
【化１９】
2011507884.tif 000029
のボロン酸またはボロン酸エステルは、対応するＲ６のハロゲン化物またはトリフラートから、（１）有機リチウム剤を用いて金属交換し、続いてホウ酸アルキルもしくはホウ酸ピナコールを添加すること、または（２）それに限定されるものではないが、ビス（ピナコラート）ジボロン（ＣＡＳ＃７３１８３−３４−３）もしくはビス（ピナコラート）ボランなどの試薬を用いてクロスカップリングすることのいずれかによって調製することができる。最初の方法を記載している参考文献は、Ｂ．Ｔ．Ｏ’Ｎｅｉｌｌら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２：４２０１頁（２０００年）；Ｍ．Ｄ．Ｓｉｎｄｋｈｅｄｋａｒら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５７：２９９１頁（２００１年）；Ｗ．Ｃ．Ｂｌａｃｋら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４２：１２７４頁（１９９９年）；Ｒ．Ｌ．Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、８１：４９８−５０１頁（１９５９年）；およびＦ．Ｉ．Ｃａｒｒｏｌｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２２２９−２２３７（２００１年）である。第２の方法を記載している参考文献は、Ｔ．Ｉｓｈｉｙａｍａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５７：９８１３−９８１６頁（２００１年）；Ｔ．Ｉｓｈｉｙａｍａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６０：７５０８−７５１０頁（１９９５）；およびＴａｋａｇｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４３：５６４９−５６５１頁（２００２年）である。
【０１５６】
ボロン酸およびボロン酸エステルの他の調製方法は、Ｏ．Ｂａｕｄｏｉｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６５：９２６８−９２７１頁（２０００年）に記載されており、アリールまたはヘテロアリールハロゲン化物またはトリフラートは、ジオキサン中トリエチルアミンおよび酢酸パラジウム（ＩＩ）の存在下、ピナコールボランなどのジアルキルオキシボランで処理される。
【０１５７】
「ウルマン法」では、銅／ヨウ化銅（Ｉ）触媒作用が、一般にピリジンなどの配位性溶媒下および／またはＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンなどの銅キレート剤と炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、ハロゲン部位Ｘ１におけるＲ６ＮＨ含有複素環の窒素またはヘテロアリールと式（１８）の化合物との間のカップリングを媒介して、Ｌが結合である式（９）の化合物が得られる。「ウルマン法」はまた、式（１８）の化合物が、購入したまたは当業者に公知の方法を使用して調製したヒドロキシ置換アリールまたはヘテロアリール化合物（Ｒ６−ＬＨ＝Ｒ６−ＯＨ）とカップリングした場合、ＬがＯである式（９）の化合物を生成する。「ウルマン法」はまた、式（１８）の化合物が、購入したまたは当業者に公知の方法を使用して調製したメルカプト置換アリールまたはヘテロアリール化合物（Ｒ６−ＬＨ＝Ｒ６−ＳＨ）とカップリングした場合、ＬがＳである式（９）の化合物を生成する。「ウルマン法」はまた、式（１８）の化合物が、購入したまたは当業者に公知の方法を使用して調製したＨ（Ｒ１５）Ｎ置換アリールまたはヘテロアリール化合物（Ｒ６−ＬＨ＝Ｒ６−Ｎ（Ｒ１５））とカップリングした場合、Ｌが−Ｎ（Ｒ１５）である式（９）の化合物を生成する。
【０１５８】
別法として、スティルカップリングなどの他のカップリング法を利用して、適切に置換された式（１８）の化合物を、トリス（ジベンジリジンアセトン）−ジパラジウム（ＣＡＳ＃５２４０９−２２−０）またはパラジウム二酢酸（ＣＡＳ＃３３７５−３１−３）などのパラジウム供給源、およびトリ（２−フリル）ホスフィン（ＣＡＳ＃５５１８−５２−５）またはトリフェニルアルシン（ＣＡＳ＃６０３−３２−７）などのリガンドの存在下、Ｒｘ’’がアルキル、アリールまたはハロゲンである式Ｒ６Ｓｎ（Ｒｘ’’）３の有機スタンナンで処理することによって、式（９）の化合物に変換することができる。この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、約２５℃から約１５０℃の温度で実施することができる。かかる方法は、例えばＪ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ  Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２５：５０８（１９８６年）およびＴ．Ｎ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、８０３（１９９２年）に記載されている。
【０１５９】
多くのスタンナンが市販されており、または文献に記載されているが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム供給源の存在下、ハロゲン化アリール、アリールトリフラート、ハロゲン化ヘテロアリールおよびヘテロアリールトリフラートから、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式ハロゲン化物およびトリフラートを用いる式（（Ｒｘ’’）３Ｓｎ）２のヘキサ−アルキルジスタンナン（式中、Ｒｘ’’は、アルキル、アリールまたはハロゲンである。）との反応によって、新しいスタンナンを調製することも可能である。ヘキサ−アルキルジスタンナンの例には、それに限定されるものではないが、ヘキサメチルジスタンナン（ＣＡＳ＃６６１−６９−８）が含まれる。かかる方法は、例えばＫｒｉｓｃｈｅら、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  ８１（１１）：１９０９−１９２０頁（１９９８年）およびＢｅｎａｇｌｉａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３８：４７３７−４７４０頁（１９９７年）に記載されている。あるいは、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式有機リチウムおよびマグネシウム試薬を、塩化トリブチルスズで処理して、スティル試薬を生成することができる。これらの試薬は、スティル条件下、適切に置換された式（１８）の化合物と反応して、式（９）の化合物を生成することができる。スティル反応を記載している参考文献は、Ａ．Ｆ．Ｌｉｔｔｋｅら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２４：６３４３−６３４８頁（２００２年）である。
【０１６０】
同様に、式（１０）の化合物の最終調製について、式（１８）の中間体は、Ｃｌ、またはより好ましくはＢｒもしくはＩから選択されるＸ２、ならびに水素、クロロ（Ｘ２がＣｌである場合を除く）、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキル、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から選択されるＸ１を有する。かかる適切に置換された式（１８）の化合物は、前述の通り、「鈴木法」、「ウルマン法」または「スティル法」によって、式（１０）の化合物に変換することができる。
【０１６１】
【化２０】
2011507884.tif 000030
あるいは、式（９）および（１０）の化合物は、購入した（表６参照）または当業者に公知の方法を使用して調製した、式（１９）のＮ保護されたヒドロキシ置換環状アミンを、式（２０）のスルホネートに変換することにより、式（２３）のジアミン中間体を最初に調製することによって調製することができる。それに限定されるものではないが炭酸カリウムなどの塩基の存在下、または過剰のＲ４Ｒ５ＮＨの存在下での式Ｒ４Ｒ５ＮＨのアミンでのその後の置換えによって、式（２２）の化合物が得られ、これが酸、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸での窒素の脱保護の際に、式（２３）の所望のジアミン中間体を生成する。式（２２）の被保護ジアミンは、１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（ＣＡＳ＃７９０９９−０７−３、Ａｌｄｒｉｃｈ）もしくは１−Ｂｏｃ−３−アゼチジノン（ＣＡＳ＃３９８４８９−２６−４、Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒ）などの市販されている式（２１）のケトアミンの還元的アミン化によって調製することもでき、または当業者に公知の方法を使用して、表６のような式（１）のヒドロキシ置換環状アミンのＮ保護型の酸化によって調製することができる。
【０１６２】
【表６】
2011507884.tif 000031
【０１６３】
こうして得られた式（２３）のジアミン中間体は、式（２）の化合物および塩基、または式（３）の化合物およびＣｓ２ＣＯ３のいずれかで処理した場合、式（１８）の中間体を生成する。
【０１６４】
式（９）の化合物の最終調製について、式（１８）の中間体は、ＢｒまたはＩから選択されるＸ１、ならびに水素、クロロ、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキル、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から選択されるＸ２を有する。かかる適切に置換された式（１８）の化合物は、スキーム４について前述した通り、「鈴木法」または「ウルマン法」または「スティル法」によって、式（９）の化合物に変換することができる。
【０１６５】
式（１０）の化合物の最終調製について、式（１８）の中間体は、ＢｒまたはＩから選択されるＸ２、ならびに水素、クロロ、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキル、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から選択されるＸ１を有する。かかる適切に置換された式（１８）の化合物は、式（１８）の化合物の式（９）の化合物への変換についての先の説明と同様にして、「鈴木法」または「ウルマン法」または「スティル法」によって、式（１０）の化合物に変換することができる。
【０１６６】
【化２１】
2011507884.tif 000032
【０１６７】
Ｌが−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＣＯ−または−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２−である式（９）および（１０）の化合物は、スキーム６に記載の通り調製することができ、置換基の定義はスキーム１と同じである。
【０１６８】
式（９）の化合物の最終調製について、前述の式（２３）のジアミンは、Ｘ１＝ＮＨ２およびＹ＝Ｃｌである式（２）の化合物（２−クロロベンゾチアゾール−６−イルアミン、ＣＡＳ＃２４０６−９０−８、ＫａｉｒｏｎＫｅｍ、ＢＰ２９、２３  Ａｖｅｎｕｅ  Ｂｏｃｏｕｍａｊｏｕｒ、Ｃａｒｒｙ  ｌｅ  Ｒｏｕｅｔ、１３６２０、Ｆｒａｎｃｅなど）と反応して、Ｘ１＝ＮＨ２である構造（１８）の化合物を生成する。塩基の存在下、Ｘ１＝ＮＨ２である式（１８）の化合物とＲ６ＣＯＣｌの反応、またはＲ６ＣＯ２Ｈおよびアミドカップリング試薬との反応によって、Ｌが−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＣＯ−であり、Ｒ１４ａがＨである式（９）の化合物が得られる。他のＲ１４ａ基は、Ｘ１＝ＮＨ２である式（１８）の化合物の還元的アミン化およびその後のアミドカップリングによって導入することができる。塩基の存在下、Ｘ１＝ＮＨ２である式（１８）の化合物とＲ６ＳＯ２Ｃｌの反応によって、Ｌが−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２−であり、Ｒ１４ａがＨである式（９）の化合物が得られる。他のＲ１４ａ基は、Ｘ１＝ＮＨ２である式（１８）の化合物の還元的アミン化およびその後のスルホンアミド形成によって導入することができる。
【０１６９】
式（１０）の化合物の最終調製について、前述の式（２３）のジアミンは、Ｘ２＝ＮＨ２およびＹ＝Ｃｌである式（２）の化合物（２−クロロ−５−ベンゾチアゾールアミン、ＣＡＳ＃８０９４５−８２−０、Ｃｈｅｍｓｔｅｐ、２０  Ａｖｅｎｕｅ  Ｖｉｃｔｏｒ  Ｈｕｇｏ、Ｃａｒｂｏｎ  Ｂｌａｎｃ、３３５６０、Ｆｒａｎｃｅなど）と反応して、Ｘ２＝ＮＨ２である構造（１８）の化合物を生成する。塩基の存在下、Ｘ２＝ＮＨ２である式（１８）の化合物とＲ６ＣＯＣｌの反応、またはＲ６ＣＯ２Ｈおよびアミドカップリング試薬との反応によって、Ｌが−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＣＯ−であり、Ｒ１４ａがＨである式（１０）の化合物が得られる。他のＲ１４ａ基は、Ｘ２＝ＮＨ２である式（１８）の化合物の還元的アミン化およびその後のアミドカップリングによって導入することができる。塩基の存在下、Ｘ２＝ＮＨ２である式（１８）の化合物とＲ６ＳＯ２Ｃｌの反応によって、Ｌが−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２−であり、Ｒ１４ａがＨである式（１０）の化合物が得られる。他のＲ１４ａ基は、Ｘ２＝ＮＨ２である式（１８）の化合物の還元的アミン化およびその後のスルホンアミド形成によって導入することができる。
【０１７０】
【化２２】
2011507884.tif 000033
【０１７１】
Ｌが−ＣＯＮ（Ｒ１４ａ）−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）−である式（９）および（１０）の化合物は、スキーム７に記載の通り調製することができる。Ｌ＝−ＣＯＮ（Ｒ１４ａ）−である式（９）の化合物の最終調製について、Ｘ１＝ＣＯＣｌおよびＹ＝Ｃｌである式（２）の化合物（米国特許第３，６５４，２９６号の通り調製した２−クロロ−６−ベンゾチアゾールカルボニルクロリド、ＣＡＳ＃３７５２５−５９−０など）は、最初に０℃から５℃で、次いで室温で、１当量の式Ｒ６ＮＨ（Ｒ１４ａ）のアミンおよび非求核塩基と反応して、Ｙ＝ＣｌおよびＬ＝−ＣＯＮ（Ｒ１４ａ）−である式（２４）の化合物を生成する。その後、塩基の存在下、１００℃および１５０℃の間で加熱しながら、Ｙ＝ＣｌおよびＬ＝−ＣＯＮ（Ｒ１４ａ）−である式（２４）の化合物と、１当量の前述の式（２３）のジアミンを反応させることによって、Ｌが−ＣＯＮ（Ｒ１４ａ）−である式（９）の化合物が得られる。
【０１７２】
同様に、Ｌ＝−ＣＯＮ（Ｒ１４ａ）−である式（１０）の化合物の最終調製について、Ｘ２＝ＣＯＣｌおよびＹ＝Ｃｌである式（２）の化合物（米国特許第３，６５４，２９６号の通り調製した２−クロロ−５−ベンゾチアゾールカルボニルクロリド、ＣＡＳ＃２０４９−０６−１など）は、最初に０℃から５℃で、次いで室温で、１当量の式Ｒ６ＮＨ（Ｒ１４ａ）のアミンおよび非求核塩基と反応して、Ｙ＝ＣｌおよびＬ＝−ＣＯＮ（Ｒ１４ａ）−である式（２５）の化合物を生成する。その後、塩基の存在下、１００℃および１５０℃の間で加熱しながら、Ｙ＝ＣｌおよびＬ＝−ＣＯＮ（Ｒ１４ａ）−である式（２５）の化合物と、１当量の前述の式（２３）のジアミンを反応させることによって、Ｌが−ＣＯＮ（Ｒ１４ａ）−である式（１０）の化合物が得られる。
【０１７３】
Ｌ＝−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）−である式（９）の化合物の最終調製について、Ｘ１＝ＳＯ２ＣｌおよびＹ＝Ｃｌである式（２）の化合物（国際公開ＷＯ２００１／７７０９２号の通り、２−クロロベンゾチアゾール、ＣＡＳ＃６１５−２０−３、Ａｌｄｒｉｃｈを、クロロスルホン酸、ＣＡＳ＃７７９０−９４−５、Ａｌｄｒｉｃｈで処理することによって調製した２−クロロ−６−ベンゾチアゾールスルホニルクロリド、ＣＡＳ＃６６０８−５０−０など）は、最初に０℃から５℃で、次いで室温で、１当量の式Ｒ６ＮＨ（Ｒ１４ａ）のアミンおよび非求核塩基と反応して、Ｙ＝ＣｌおよびＬ＝−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）−である式（２４）の化合物を生成する。その後、塩基の存在下、１００℃および１５０℃の間で加熱しながら、Ｙ＝ＣｌおよびＬ＝−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）−である式（２４）の化合物と、１当量の前述の式（２３）のジアミンを反応させることによって、Ｌが−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）−である式（９）の化合物が得られる。
【０１７４】
同様に、Ｌ＝−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）−である式（１０）の化合物の最終調製について、Ｘ２＝ＳＯ２ＣｌおよびＹ＝Ｃｌである式（２）の化合物（Ｓｋｏｐｅｎｋｏ，Ｖ．Ｎ．ら、Ｕｋｒａｉｎｓｋｉｉ  Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｒｎａｌ（Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）１９７７年、４３（５）、５１８−２１頁の通り調製した２−クロロ−５−ベンゾチアゾールスルホニルクロリド、ＣＡＳ＃６６０８−４９−７など）は、最初に０℃から５℃で、次いで室温で、１当量の式Ｒ６ＮＨ（Ｒ１４ａ）のアミンおよび非求核塩基と反応して、Ｙ＝ＣｌおよびＬ＝−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）−である式（２５）の化合物を生成する。その後、塩基の存在下、１００℃および１５０℃の間で加熱しながら、Ｙ＝ＣｌおよびＬ＝−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）−である式（２５）の化合物と、１当量の前述の式（２３）のジアミンを反応させることによって、Ｌが−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）−である式（１０）の化合物が得られる。
【０１７５】
【化２３】
2011507884.tif 000034
【０１７６】
先のスキーム４のＬ＝Ｏ、ＮＲ１５またはＳである式（９）および（１０）の化合物の調製について記載している、「ウルマン法」の一代替手法は、その構造および置換基により、塩基と化合物Ｒ６−Ｘ４（Ｘ４＝Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒ６はＳＮＡｒ反応のために活性化されている。）の反応によって、Ｌ＝Ｏ、ＮＲ１５またはＳである式（２８）および（３１）の化合物を、先のスキーム８のＬ＝Ｏ、ＮＲ１５またはＳである式（９）および（１０）の化合物に変換するものである（Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．、Ｍａｒｃｈ’ｓ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第５編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、２００１年、８５０−８５９頁）。式（２８）および（３１）の化合物は、それに限定されるものではないが、炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、式（２３）のジアミンを、式（２７）および（３０）の化合物とそれぞれ反応させることによって調製することができる。
【０１７７】
式（２７）の化合物またはそれらの前駆体は、購入することができ（表７）または当業者に公知の方法を使用し、適切に置換された式（２６）のアニリン（表８）を、エチルキサントゲン酸カリウム（ＣＡＳ＃１４０−８９−６、Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、最初にＹ＝ＳＨである式（２７）の２−メルカプト−ベンゾチアゾールを得、続いてａ）塩化スルフリル（ＣＡＳ＃７７９１−２５−５、Ａｌｄｒｉｃｈ）との反応によって、Ｙ＝Ｃｌである式（２７）の化合物を得（Ｚｈｕ，Ｌ．ら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．２００５年、４２、７２７−７３０頁）、またはｂ）ヨードメタン（ＣＡＳ＃７４−８８−４、Ａｌｄｒｉｃｈ）との反応によって、Ｙ＝ＣＨ３Ｓ−である式（２７）の中間体を得、続いて過マンガン酸カリウム（ＣＡＳ＃７７２２−６４−７、Ａｌｄｒｉｃｈ）などの酸化剤で酸化させて、Ｙ＝ＣＨ３ＳＯ２−である式（２７）の化合物を得ることによって調製することができる。式（２６）の化合物においてＬＨ＝ＳＨである場合、手法ａ）が好ましい。
【０１７８】
【化２４】
2011507884.tif 000035
式（３２）の化合物は、ピリジンなどの溶媒中、エチルキサントゲン酸カリウム（ＣＡＳ＃１４０−８９−６、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、加熱還流した場合、Ｙ＝ＳＨである式（３３）の化合物を生成する。
【０１７９】
【化２５】
2011507884.tif 000036
式（３９）および（４０）の化合物は、スキーム１０に記載の通り調製することができ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１９ａおよびＲ１９ｂは、式（Ｉ）で定義した通りであり、式中、
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ１５）から選択され、
化合物（３９）のＸ２は、水素、クロロ、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキル、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から選択され、
化合物（４０）のＸ１は、水素、クロロ、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキル、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から選択され、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂおよびＲ１５は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。
【０１８０】
化合物（３３）のＹは、ＳＨである。
【０１８１】
購入した（表１参照）または当業者に公知の方法を使用して調製した式（１）のヒドロキシ置換環状アミンは、キシレン中、式（３３）の化合物で処理し、１５０℃に加熱した場合、式（３４）の中間体を生成する。
【０１８２】
式（１）の適切で容易に利用できる多くのヒドロキシ置換アミンが存在する。かかるヒドロキシ置換アミンの例は、それに限定されるものではないが、表１に示したものによって例示される。
【０１８３】
式（３９）の化合物の最終調製について、式（３４）の中間体は、Ｃｌ、またはより好ましくはＢｒもしくはＩから選択されるＸ１、ならびに水素、クロロ（Ｘ１がＣｌである場合を除く）、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキル、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から選択されるＸ２を有する。かかる適切に置換された式（３４）の化合物は、スキーム１に記載の通り、「鈴木法」、「ウルマン法」または「スティル法」によって、式（３５）の化合物に変換することができる。
【０１８４】
式（４０）の化合物の最終調製について、式（３４）の中間体は、Ｃｌ、またはより好ましくはＢｒもしくはＩから選択されるＸ２、ならびに水素、クロロ（Ｘ２がＣｌである場合を除く）、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキル、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から選択されるＸ１を有する。かかる適切に置換された式（３４）の化合物は、式（３４）の化合物の式（３５）の化合物への変換についての先の説明と同様にして、「鈴木法」または「ウルマン法」または「スティル法」によって、式（３６）の化合物に変換することができる。
【０１８５】
アルコール（３５）または（３６）は、スキーム１に記載の方法に従って、化合物（３９）および（４０）に変換することができる。
【０１８６】
【化２６】
2011507884.tif 000037
式（４４）および（４５）の化合物は、スキーム１１に記載の通り、（３３）と（２３）を一緒に混合することによって調製され、Ｘ１またはＸ２の一方は、カルボメトキシ［Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ］である。有機合成の業者に公知の方法に従って、エステルをカルボン酸に加水分解し、その後アミド結合を形成して、化合物（４４）および（４５）を形成することができる。
【０１８７】
【表７】
2011507884.tif 000038
【０１８８】
【表８】
2011507884.tif 000039
【０１８９】
式（３０）の化合物またはそれらの前駆体は、購入することができ（表９）または当業者に公知の方法を使用し、適切に置換された式（２９）のアニリン（表１０）を、エチルキサントゲン酸カリウム（ＣＡＳ＃１４０−８９−６、Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、最初にＹ＝ＳＨである式（３０）の２−メルカプト−ベンゾチアゾールを得、続いてａ）塩化スルフリル（ＣＡＳ＃７７９１−２５−５、Ａｌｄｒｉｃｈ）との反応によって、Ｙ＝Ｃｌである式（３０）の化合物を得（Ｚｈｕ，Ｌ．ら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．２００５年、４２、７２７−７３０頁）、またはｂ）ヨードメタン（ＣＡＳ＃７４−８８−４、Ａｌｄｒｉｃｈ）との反応によって、Ｙ＝ＣＨ３Ｓ−である式（３０）の中間体を得、続いて過マンガン酸カリウム（ＣＡＳ＃７７２２−６４−７、Ａｌｄｒｉｃｈ）などの酸化剤で酸化させて、Ｙ＝ＣＨ３ＳＯ２−である式（３０）の化合物を得ることによって調製することができる。式（２９）の化合物においてＬＨ＝ＳＨである場合、手法ａ）が好ましい。
【０１９０】
【表９】
2011507884.tif 000040
【０１９１】
【表１０】
2011507884.tif 000041
【０１９２】
式Ｒ６−Ｘ４の化合物またはそれらの前駆体は、購入することができ（表１１）または当業者に公知の方法を使用して調製することができる。
【０１９３】
【表１１】
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【０１９４】
本発明の化合物および中間体は、有機合成の業者に周知の方法によって単離し、精製することができる。化合物の単離および精製のための従来の方法の例には、それに限定されるものではないが、例えばＦｕｒｎｉｓｓ、Ｈａｎｎａｆｏｒｄ、ＳｍｉｔｈおよびＴａｔｃｈｅｌｌによる「Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５編（１９８９年）、ｐｕｂ．Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＆  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ、Ｅｓｓｅｘ  ＣＭ２０  ２ＪＥ、Ｅｎｇｌａｎｄに記載の通り、シリカゲル、アルミナ、または活性炭を用いる場合による事前処理を伴う高温または低温での再結晶化によってアルキルシラン基で誘導体化したシリカなどの固体支持体上のクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、様々な圧力下における蒸留、真空下での昇華、および粉砕が含まれ得る。
【０１９５】
本発明の化合物は、少なくとも１つの塩基性窒素を有し、それによって該化合物は、酸で処理して、所望の塩を形成することができる。例えば、化合物は、室温以上において酸と反応して、所望の塩を生成することができ、これを沈殿させ、冷却後に濾過によって収集する。反応に適した酸の例には、それに限定されるものではないが、酒石酸、乳酸、コハク酸ならびにマンデル酸、アトロラクチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、炭酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、クエン酸またはヒドロキシ酪酸、カンファースルホン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等が含まれる。
【０１９６】
本発明の組成物
本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。該組成物は、１つまたは複数の非毒性の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化された本発明の化合物を含む。医薬組成物は、固体または液体の形態で経口投与に合わせて、非経口注入に合わせて、または直腸投与に合わせて製剤化することができる。
【０１９７】
「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書で使用される場合、非毒性の不活性な固体、半固体または液体充填剤、希釈剤、封入材料または任意の種類の製剤化助剤を意味する。薬学的に許容される担体として働くことができる材料の幾つかの例は、ラクトース、グルコースおよびショ糖などの糖類；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロースならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐剤用ワックス；ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などの油；グリコール；プロピレングリコールなど；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の相溶性のある潤滑剤、ならびに製剤化の業者の判断に従って、やはり組成物中に存在することができる着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、保存剤ならびに抗酸化剤である。
【０１９８】
本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に、経口、直腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏剤またはドロップ剤として）、経頬（ｂｕｃａｌｌｙ）投与することができ、または経口もしくは鼻腔スプレー剤として投与することができる。「非経口的に」という用語は、本明細書で使用される場合、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、関節内注射および注入を含む投与方法を指す。
【０１９９】
非経口注射用の医薬組成物は、薬学的に許容される滅菌水性または非水性液剤、分散剤、懸濁剤または乳剤および滅菌注入液剤もしくは分散剤に再構成するための滅菌散剤を含む。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等、および適切なそれらの混合物）、植物油（オリーブ油など）およびオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステル、またはそれらの適切な混合物が含まれる。組成物の適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングを使用することによって、分散剤の場合には必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって維持することができる。
【０２００】
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散化剤などのアジュバントを含有することもできる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等によって確実にすることができる。等張剤、例えば糖類、塩化ナトリウム等を含むことも望ましい。注入可能な医薬形態の延長吸収は、吸収遅延剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することによってもたらすことができる。
【０２０１】
幾つかの場合、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射により薬物の吸収を遅延させることがしばしば望ましい。これは、低い水溶性を有する結晶性または非晶質材料の懸濁剤を使用することによって達成され得る。したがって、薬物の吸収速度は、その溶解速度に応じて決まり、これは結晶の大きさおよび結晶形に応じて変わり得る。あるいは、非経口投与される薬物形態の遅延吸収は、油性ビヒクルに薬物を溶解または懸濁することによって達成される。
【０２０２】
懸濁剤は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えばエトキシ化イソステアリールアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびそれらの混合物を含有することができる。
【０２０３】
所望により、より効果的な分布のために、本発明の化合物は、ポリマーマトリックス、リポソームおよびミクロスフィア剤などの徐放または標的送達系に組み込むことができる。これらは、例えば細菌保持フィルターを介する濾過によって、または使用直前に滅菌水もしくは幾つかの他の注入可能な滅菌媒体に溶解することができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
【０２０４】
注入可能なデポー製剤は、薬物のマイクロカプセル化マトリックスを、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーに形成することによって製造される。薬物対ポリマーの比および使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。注入可能なデポー製剤は、身体組織と相溶性のあるリポソームまたはマイクロエマルション内に薬物を封入することによっても調製される。
【０２０５】
注入可能な製剤は、例えば細菌保持フィルターを介する濾過によって、または使用直前に滅菌水もしくは他の注入可能な滅菌媒体に溶解もしくは分散することができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
【０２０６】
注入可能な製剤、例えば注入可能な滅菌水性または油性懸濁剤は、公知の技術に従って、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化することができる。注入可能な滅菌製剤は、１，３−ブタンジオール中溶液などの非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、注入可能な滅菌液剤、懸濁剤または乳剤であってもよい。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として好都合に使用される。この目的では、合成モノまたはジグリセリドを含む任意のブランドの固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注入可能な製剤に使用される。
【０２０７】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。かかる固体製剤において、１つまたは複数の本発明の化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される担体、および／またはａ）デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびサリチル酸などの充填剤もしくは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤；ｃ）グリセロールなどの湿潤剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギニン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤；ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、該剤形は、緩衝剤を含むこともできる。
【０２０８】
ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールを使用して、類似の種類の固体組成物を、軟性および硬性充填ゼラチンカプセル内の充填剤として使用することもできる。
【０２０９】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、場合によって乳白剤を含有することができ、これらが活性成分（複数可）のみを放出する、または好ましくは遅延方式で腸管のある一部において放出する組成物であってもよい。活性剤の遅延放出に有用となり得る材料の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれ得る。
【０２１０】
直腸または経膣投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが、体温では液体になり、したがって直腸または膣腔内で溶融し、活性化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスなどの適切な非刺激性担体と混合することによって調製することができる坐剤である。
【０２１１】
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は、活性化合物に加えて、例えば水または他の溶媒などの当技術分野で一般に使用される不活性な希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの可溶化剤および乳化剤を含有することができる。
【０２１２】
不活性な希釈剤を除いて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および香料などのアジュバントを含むこともできる。
【０２１３】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が含まれる。本発明の所望の化合物は、滅菌条件下、薬学的に許容される担体および必要とされ得る場合には任意の必要な保存剤または緩衝剤と混合される。点眼剤、点耳薬、眼軟膏剤、散剤および液剤も、本発明の範囲に含まれるものとして企図される。
【０２１４】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤はまた、本発明の活性化合物に加えて、動物および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポレチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはそれらの混合物を含有することができる。
【０２１５】
散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物を含有することができる。スプレー剤はさらに、クロロフルオロ炭化水素などの通常の推進剤を含有することができる。
【０２１６】
本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与することができる。当技術分野で公知の通り、リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体に分散している単層または多層水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる任意の非毒性の生理的に許容される代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤等を含有することができる。好ましい脂質は、別個にまたは一緒に使用される天然および合成リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。
【０２１７】
リポソームの形成方法は、当技術分野で公知である。例えばＰｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９７６年）、３３頁以下参照。
【０２１８】
本発明の化合物の局所投与用の剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏剤および吸入剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下、薬学的に許容される担体および必要とされ得る場合には任意の必要な保存剤、緩衝剤または推進剤と混合される。点眼剤、眼軟膏剤、散剤および液剤が、本発明の範囲に含まれるものとして企図される。本発明の化合物を含む水性液体組成物も企図される。
【０２１９】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩もしくはエステル、または無機もしくは有機酸に由来するアミドの形態で使用することができる。「薬学的に許容される塩およびエステルおよびアミド」という用語は、本明細書で使用される場合、適切な医療判断の範囲に含まれ、ヒトおよび低級動物の組織に、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしに接触して使用するのに適しており、妥当な損益比に見合っており、それらの所期の使用に関して有効である式（Ｉ）の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、双性イオンならびにエステルおよびアミドを指す。
【０２２０】
「薬学的に許容される塩」という用語は、適切な医療判断の範囲に含まれ、ヒトおよび低級動物の組織に、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしに接触して使用するのに適しており、妥当な損益比に見合うような塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にその場で調製することができ、または遊離塩基官能基を適切な有機酸と反応させることによって、個別に調製することができる。適切な塩の例は、塩酸塩である。
【０２２１】
代表的な酸付加塩には、それに限定されるものではないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。本発明の化合物の好ましい塩は、酒石酸塩および塩酸塩である。
【０２２２】
また、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどのジアルキル硫酸塩；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよびフェネチルなどのアリールアルキルハロゲン化物および他のものなどの薬剤で四級化することができる。それによって、水または油に可溶性または分散性の生成物が得られる。
【０２２３】
薬学的に許容される酸付加塩を形成するのに使用できる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が含まれる。
【０２２４】
塩基付加塩は、カルボン酸含有部分を、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化塩、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの適切な塩基と反応させることによって、またはアンモニアもしくは有機第１級、第２級もしくは第３級アミンと反応させることによって、本発明の化合物の最終単離および精製中にその場で調製することができる。薬学的に許容される塩には、それに限定されるものではないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属系カチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、エチルアンモニウム等を含む非毒性の第４級アンモニアおよびアミンカチオンが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンが含まれる。
【０２２５】
「薬学的に許容されるエステル」という用語は、本明細書で使用される場合、インビボで加水分解する本発明の化合物のエステルを指し、これには、ヒトの体内で容易に分解して、親化合物またはその塩を残すものが含まれる。本発明の薬学的に許容される非毒性のエステルの例には、Ｃ１からＣ６アルキルエステルおよびＣ５からＣ７シクロアルキルエステルが含まれるが、Ｃ１からＣ４アルキルエステルが好ましい。式（Ｉ）の化合物のエステルは、定法に従って調製することができる。例えば、かかるエステルは、ヒドロキシ基を含有する化合物を、酸および酢酸などのアルキルカルボン酸と、または酸および安息香酸などのアリールカルボン酸と反応させることによって、ヒドロキシ基上に付加することができる。カルボン酸基を含有する化合物の場合、薬学的に許容されるエステルは、化合物を、トリエチルアミンおよびアルキルハロゲン化物、アルキルトリフラートなどの塩基と、例えばヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、ヨウ化シクロペンチルと反応させることによって、カルボン酸基を含有する化合物から調製される。それらはまた、化合物を、塩酸などの酸およびメタノールまたはエタノールなどのアルコールと反応させることによって調製することができる。
【０２２６】
「薬学的に許容されるアミド」という用語は、本明細書で使用される場合、アンモニア、第１級Ｃ１からＣ６アルキルアミンおよび第２級Ｃ１からＣ６ジアルキルアミン由来の本発明の非毒性アミドを指す。第２級アミンの場合、アミンは、１つの窒素原子を含有する５員または６員の複素環の形態であってもよい。アンモニア由来のアミド、Ｃ１からＣ３アルキル第１級アミドおよびＣ１からＣ２ジアルキル第２級アミドが好ましい。式（Ｉ）の化合物のアミドは、定法に従って調製することができる。薬学的に許容されるアミドは、アミノ基を含有する化合物を、無水アルキル、無水アリール、ハロゲン化アシルまたはハロゲン化アリールと反応させることによって、第１級または第２級アミン基を含有する化合物から調製される。カルボン酸基を含有する化合物の場合、薬学的に許容されるエステルは、化合物を、トリエチルアミンなどの塩基、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールなどの脱水剤、およびアルキルアミン、ジアルキルアミンと、例えばメチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジンと反応させることによって、カルボン酸基を含有する化合物から調製される。これらはまた、化合物を、硫酸などの酸および酢酸などのアルキルカルボン酸と、または酸および安息香酸などのアリールカルボン酸と、分子ふるいが添加された場合と同様に脱水条件下で反応させることによって調製することができる。組成物は、薬学的に許容されるプロドラッグの形態の本発明の化合物を含有することができる。
【０２２７】
本発明は、化学的に合成された、または式（Ｉ）の化合物のインビボでの生体内変化によって形成された薬学的に活性な化合物を企図する。
【０２２８】
本発明の方法
本発明の化合物および組成物は、ヒトおよび動物の特定の疾患および障害を治療および予防するのに有用である。本発明の化合物の、細胞内のヒスタミン−３受容体の作用を調節する能力の重要な結果として、本発明に記載の化合物は、ヒトおよび動物における生理学的過程に影響を及ぼし得る。このように、本明細書に記載の化合物および組成物は、ヒスタミン−３受容体によって調節される疾患および障害の治療および予防に有用である。一般に、かかる疾患および障害の治療または予防は、哺乳動物におけるヒスタミン−３受容体を選択的に調節することによって、本発明の化合物または組成物を単独で、または治療レジメンの一部としての別の活性剤を組み合わせて投与することによって、行うことができる。
【０２２９】
それに限定されるものではないが、実施例で特定されているものを含む本発明の化合物は、ヒスタミン−３受容体に対する親和性を有し、したがって本発明の化合物は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥、認知症、および記憶、学習障害を伴う疾患、統合失調症、統合失調症の認知障害、精神障害における認知障害および機能障害、アルツハイマー病、軽度認知機能障害、てんかん、発作、アレルギー性鼻炎および喘息、乗り物酔い、浮遊性眩暈（ｄｉｚｚｉｎｅｓｓ）、メニエール病、前庭障害、回転性眩暈（ｖｅｒｔｉｇｏ）、肥満、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｘ症候群、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、神経障害性疼痛、変形性関節症の疼痛、ニューロパシーを含む疼痛、睡眠障害、ナルコレプシー、病理学的眠気、時差ぼけ、薬物乱用、気分変化、二極性障害、鬱病、強迫性障害、トゥレット症候群、パーキンソン病ならびに甲状腺髄様癌、黒色腫および多嚢胞性卵巣症候群などの疾患または状態の治療および予防に有用となり得る。ヒスタミン−３受容体モジュレーター、したがって本発明の化合物のかかる障害の予防または治療能力は、以下の参考文献に見られる例によって示される。
【０２３０】
それに限定されるものではないが、実施例で特定されているものを含む本発明の化合物の、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）および注意欠陥を治療する能力は、Ｃｏｗａｒｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５年、４８、３８−５５頁；Ｆｏｘ，Ｇ．Ｂ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ＡＢＴ−２３９：ＩＩ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｂｒｏａｄ  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｉｎ  Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  ｏｆ  ａ  Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００５年）３１３、１７６−１９０頁；「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ＧＴ−２３３１  ａｎｄ  ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ  ｉｎ  ａ  ｒｅｐｅａｔｅｄ  ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  ａｖｏｉｄａｎｃｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｒａｔ  ｐｕｐ．」、Ｆｏｘ，Ｇ．Ｂ．ら、Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００２年）、１３１（１，２）、１５１−１６１頁；Ｙａｔｅｓら、ＪＰＥＴ（１９９９年）２８９、１１５１−１１５９頁、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｎｅｗ  １Ｈ−４−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−Ｉｍｉｄａｚｏｙｌ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｌｉｇａｎｄｓ」；Ｌｉｇｎｅａｕら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９９８年）、２８７、６５８−６６６頁；Ｔｏｚｅｒ，Ｍ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００年）１０、１０４５頁；Ｍ．Ｔ．Ｈａｌｐｅｒｎ、「ＧＴ−２３３１」Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｅｎｔｒａｌ  ａｎｄ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ（１９９９年）１、５２４−５２７頁；Ｓｈａｙｗｉｔｚら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、８２：７３−７７（１９８４年）；Ｄｕｍｅｒｙ  ａｎｄ  Ｂｌｏｚｏｖｓｋｉ、Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、６７：６１−６９頁（１９８７年）；Ｔｅｄｆｏｒｄら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２７５：５９８−６０４頁（１９９５年）；Ｔｅｄｆｏｒｄら、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．、２２：２２（１９９６年）；ならびにＦｏｘら、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、１３１：１５１−１６１頁（２００２年）；Ｇｌａｓｅ，Ｓ．Ａ．ら、「Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ  ｄｅｆｉｃｉｔ  ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｎｅｗ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ．」、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅ���ｉｓｔｒｙ（２００２年）、３７  １１−２０頁；Ｓｃｈｗｅｉｔｚｅｒ，Ｊ．Ｂ．およびＨｏｌｃｏｍｂ，Ｈ．Ｈ．「Ｄｒｕｇｓ  ｕｎｄｅｒ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ａｔｔｅｎｔｉｏｎ−ｄｅｆｉｃｉｔ  ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ」、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｒｕｇｓ（２００２年）３、１２０７頁によって示され得る。
【０２３１】
それに限定されるものではないが、実施例で特定されているものを含む本発明の化合物の、認知症ならびに記憶および学習障害を伴う疾患を治療する能力は、「Ｔｗｏ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｎｏｎｉｍｉｄａｚｏｌｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  Ａ−３０４１２１  ａｎｄ  Ａ−３１７９２０：ＩＩ．Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ．」、Ｆｏｘ，Ｇ．Ｂ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００３年６月）、３０５（３）、８９７−９０８頁；「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（Ｈ３Ｒ）ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｗｉｔｈ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ．」、Ｆｏｘ，Ｇ．Ｂ．；Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００３年）、５２（Ｓｕｐｐｌ．１）、Ｓ３１−Ｓ３２頁；Ｂｅｒｎａｅｒｔｓ，Ｐ．ら、「Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ  ｄｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｍｅｍｏｒｙ  ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ａｍｎｅｓｉａ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｄｉｚｏｃｉｌｐｉｎｅ  ｏｒ  ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ  ｉｎ  ａ  ｏｎｅ−ｔｒｉａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ａｖｏｉｄａｎｃｅ  ｔａｓｋ  ｉｎ  ｍｉｃｅ」、Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １５４（２００４年）２１１−２１９頁；Ｏｎｏｄｅｒａら、Ｎａｕｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ’  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９８年）、３５７、５０８−５１３頁；Ｐｒａｓｔら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９６年）７３４、３１６−３１８頁；Ｃｈｅｎら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９９年）８３９、１８６−１８９頁、「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ｏｎ  ＭＫ−８０１−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍｅｍｏｒｙ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｒａｄｉａｌ  ｍａｚｅ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｉｎ  ｒａｔｓ」；Ｐａｓｓａｎｉら、「Ｃｅｎｔｒａｌ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ」、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（２０００年）２４、１０７−１１３頁によって示され得る。
【０２３２】
それに限定されるものではないが、実施例で特定されているものを含む本発明の化合物の、統合失調症、統合失調症の認知障害および認知障害を治療する能力は、Ｆｏｘ，Ｇ．Ｂ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ＡＢＴ−２３９：ＩＩ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｂｒｏａｄ  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｉｎ  Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  ｏｆ  ａ  Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００５年）３１３、１７６−１９０頁ならびに「Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｒｅｐｕｌｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｔａｒｔｌｅ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ  ａｎｄ  ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ」、Ｂｒｏｗｍａｎ，Ｋａｉｔｌｉｎ  Ｅ．ら、Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００４年）、１５３（１）、６９−７６頁；「Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｂｙ  ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ．」；Ｋｏｍａｔｅｒ，Ｖ．Ａ．ら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）（２００３年）、１６７（４）、３６３−３７２頁；ＡＡ  Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ、ＦＰ  Ｊａｎｓｅｎ、Ｒ  Ｌｅｕｒｓ、Ｈ  ＴｉｍｍｅｒｍａｎおよびＧＤ  Ｐｒｅｌｌ、「Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｌｏｚａｐｉｎｅ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ」、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９５年）、１１４（８）、１５２３−１５２４頁；Ｐａｓｓａｎｉら「Ｃｅｎｔｒａｌ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ」、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（２０００年）２４、１０７−１１３頁；Ｍｏｒｒｉｓｅｔ，Ｓ．ら、「Ａｔｙｐｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃｓ  Ｅｎｈａｎｃｅ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｔｕｒｎｏｖｅｒ  ｉｎ  Ｂｒａｉｎ  Ｖｉａ  ５−Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ２Ａ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｌｏｃｋａｄｅ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９９９年）２８８、５９０−５９６頁；ならびにＳｏｕｔｈａｍ，Ｅ．ら、「Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ  ｉｎｔｏ  ｔｈｅ  ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＧＳＫ２０７０４０」、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００９年）２０１、４８３−４９４頁によって示され得る。
【０２３３】
それに限定されるものではないが、実施例で特定されているものを含む本発明の化合物の、精神障害における機能障害、アルツハイマー病および軽度認知機能障害を治療する能力は、Ｍｅｇｕｒｏら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ（１９９５年）５０（３）、３２１−３２５頁；Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅ，Ｔ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ａ−３４９８２１，ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔ  ｈｕｍａｎ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ６８（２００４年）９３３−９４５頁；Ｈｕａｎｇ，Ｙ．−Ｗ．ら、「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３−ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ  ｏｎ  ｓｐａｔｉａｌ  ｍｅｍｏｒｙ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ＭＫ−８０１  ａｓ  ｅｖａｌｕａｔｅｄ  ｂｙ  ｒａｄｉａｌ  ｍａｚｅ  ｉｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ  ｒａｔｓ」、Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １５１（２００４年）２８７−２９３頁；Ｍａｚｕｒｋｉｅｗｉｃｚ−Ｋｗｉｌｅｃｋｉ  ａｎｄ  Ｎｓｏｎｗａｈ，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８９年）６７、７５−７８頁；Ｐ．Ｐａｎｕｌａ，ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９７年）８２、９９３−９９７頁；Ｈａａｓら、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．（１９９５年）６６、４１−４４頁；Ｄｅ  Ａｌｍｅｉｄａ  ａｎｄ  Ｉｚｑｕｉｅｒｄｏ、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．（１９８６年）、２８３、１９３−１９８頁；Ｋａｍｅｉら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９０年）１０２、３１２−３１８頁；ＫａｍｅｉおよびＳａｋａｔａ、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９１年）、５７、４３７−４８２頁；Ｓｃｈｗａｒｔｚら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｔｈｅ  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ．Ｂｌｏｏｍ  ａｎｄ  Ｋｕｐｆｅｒ（ｅｄｓ）．Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９５年）３９７；ならびにＷａｄａら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９１年）１４、４１５頁によって示され得る。
【０２３４】
それに限定されるものではないが、実施例で特定されているものを含む本発明の化合物の、てんかんおよび発作を治療する能力は、Ｈａｒａｄａ，Ｃら、「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｉｏｄｏｐｈｅｎｐｒｏｐｉｔ，ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｏｎ  ａｍｙｇｄａｌｏｉｄ  ｋｉｎｄｌｅｄ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ」、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（２００４年）６３、１４３−１４６頁；ならびにＹｏｋｏｙａｍａら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９３年）２３４、１２９−１３３頁；Ｙｏｋｏｙａｍａら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９４年）２６０、２３頁；ＹｏｋｏｙａｍａおよびＩｉｎｕｍａ、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ（１９９６年）５、３２１頁；Ｖｏｈｏｒａ、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２０００年）６６、２９７−３０１頁；Ｏｎｏｄｅｒａら、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．（１９９４年）４２、６８５頁；Ｃｈｅｎ，Ｚ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃａｒｃｉｎｉｎｅ  ｏｎ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ」、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００４年）１４３、５７３−５８０頁；Ｒ．Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．Ｃ．ＶｏｌｌｉｎｇａおよびＨ．Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ、「Ｔｈｅ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ」、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９５年）４５、１７０−１６５頁；ＬｅｕｒｓおよびＴｉｍｍｅｒｍａｎ、Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．（１９９２年）３９、１２７頁；Ｈ．ＹｏｋｏｙａｍａおよびＫ．Ｉｉｎｕｍａ、「Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ａｎｄ  Ｓｅｉｚｕｒｅｓ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ」、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ、５（５）：３２１−３３０頁（１９９５年）；ならびにＫ．Ｈｕｒｕｋａｍｉ、Ｈ．Ｙｏｋｏｙａｍａ、Ｋ．Ｏｎｏｄｅｒａ、Ｋ．ＩｉｎｕｍａおよびＴ．Ｗａｔａｎａｂｅ、「ＡＱ−０１４５，Ａ  ｎｅｗｌｙ  ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｓｅｉｚｕｒｅ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ」、Ｍｅｔｈ．Ｆｉｎｄ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１７（Ｃ）：７０−７３頁（１９９５年）；Ｙａｗａｔａら、「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ｉｎ  ＥＬ  ｍｉｃｅ」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １３２（２００４年）１３−１７頁；ならびにＳｃｈｗａｒｔｚ，Ｊ．−Ｃ．およびＬｅｃｏｍｔｅ，Ｊ．−Ｍ．、「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｗｉｔｈ  ｎｏｎ−ｉｍｉｄａｚｏｌｅ  ａｌｋｙｌａｍｉｎｅ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ���ｉｇａｎｄｓ」、国際公開ＷＯ  ２００６／１０３５３７  Ａ２号によって示され得る。
【０２３５】
それに限定されるものではないが、実施例で特定されているものを含む本発明の化合物の、アレルギー性鼻炎および喘息を治療する能力は、ＭｃＬｅｏｄ，Ｒ．Ｌ．、Ｍｉｎｇｏ，Ｇ．Ｇ．、Ｈｅｒｃｚｋｕ，Ｃ、ＤｅＧｅｎｎａｒｏ−Ｃｕｌｖｅｒ，Ｆ．、Ｋｒｅｕｔｎｅｒ，Ｗ．、Ｅｇａｎ，Ｒ．Ｗ．、Ｈｅｙ，Ｊ．Ａ．、「Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ１  ａｎｄ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｎａｓａｌ  ｄｅｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｎａｓａｌ  ｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ」、Ａｍ．Ｊ．Ｒｈｉｎｏｌ．（１９９９ａ）１３、３９１−３９９頁；ＭｃＬｅｏｄ，Ｒｏｂｂｉｅ  Ｌ．；Ｅｇａｎ，Ｒｏｂｅｒｔ  Ｗ．；Ｃｕｓｓ，Ｆｒａｎｃｉｓ  Ｍ．；Ｂｏｌｓｅｒ，Ｄｏｎａｌｄ  Ｃ；Ｈｅｙ，Ｊｏｈｎ  Ａ．（Ａｌｌｅｒｇｙ，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪ、ＵＳＡ．）Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００１年）、３１（ｉｎ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  Ａｓｔｈｍａ，Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  ＣＯＰＤ）、１３３−１３６頁；Ａ．Ｄｅｌａｕｎｏｉｓ  Ａ．ら、「Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ，ｃａｐｓａｉｃｉｎ  ａｎｄ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ｐ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｂｙ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｐｅｒｆｕｓｅｄ  ｒａｂｂｉｔ  ｌｕｎｇｓ」、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９５年）２７７、２４３−２５０頁；Ｄｉｍｉｔｒｉａｄｏｕら、「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｍａｓｔ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  Ｃ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｎｅｒｖｅ  ｆｉｂｒｅｓ  ｅｖｉｄｅｎｃｅｄ  ｂｙ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔ  ｌｕｎｇ  ａｎｄ  ｓｐｌｅｅｎ」、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９４年）、８７、１５１−１６３頁によって示され得る。
【０２３６】
それに限定されるものではないが、実施例で特定されているものを含む本発明の化合物の、乗り物酔い、浮動性眩暈、メニエール病、前庭障害および回転性眩暈を治療する能力は、Ｐａｎら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｆｉｎｄｉｎｇｓ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９８年）、２０（９）、７７１−７７７頁；Ｏ’Ｎｅｉｌｌら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｆｉｎｄｉｎｇｓ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９９年）２１（４）、２８５−２８９頁；ならびにＲ．Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．Ｃ．ＶｏｌｌｉｎｇａおよびＨ．Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ、「Ｔｈｅ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ」、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９５年）、４５、１７０−１６５頁、Ｌｏｚａｄａら、「Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｖｅｓｔｉｂｕｌａｒ  ｎｕｃｌｅｉ  ａｆｔｅｒ  ｌａｂｙｒｉｎｔｈｅｃｔｏｍｙ  ｉｎ  ｒａｔ」、ＢｉｏＭｅｄＣｅｎｔｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００４年、５：３２によって示され得る。
【０２３７】
それに限定されるものではないが、実施例で特定されているものを含む本発明の化合物の、肥満、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｘ症候群、インスリン抵抗性症候群および代謝症候群を治療する能力は、Ｈａｎｃｏｃｋ，Ａ．Ａ．、「Ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ａ−３３１４４０，ａ  ｎｏｖｅｌ  ｎｏｎ−ｉｍｉｄａｚｏｌｅ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００４年）４８７、１８３−１９７頁；Ｈａｎｃｏｃｋ，Ａ．Ａ．ら、「Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｉｎ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ」、Ｉｎｆｌａｍｍ．ｒｅｓ．（２００４年）５３、Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  １  Ｓ４７−Ｓ４８頁；ならびにＥ．Ｉｔｏｈ、Ｍ．ＦｕｊｉｍｉａｙおよびＡ．Ｉｎｕｉ、「Ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ，Ａ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｐｏｗｅｒｆｕｌｌｙ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ＹＹ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｆｏｏｄ  ｉｎｔａｋｅ  ｉｎ  ｒａｔｓ」、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈ．（１９９９年）４５（４）、４７５−４８１頁；Ｓ．Ｉ．Ｙａｔｅｓら、「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ＧＴ−２３９４，ｏｎ  ｆｏｏｄ  ｉｎｔａｋｅ  ａｎｄ  ｗｅｉｇｈｔ  ｇａｉｎ  ｉｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ  ｒａｔｓ」、Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１０２．１０：２１９（２０００年９月）；ならびにＣ．Ｂｊｅｎｎｉｎｇら、「Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｌｙ  ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ  ｅｌｅｖａｔｅｓ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ｌｅｖｅｌｓ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔｌｙ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｆｏｏｄ  ｉｎｔａｋｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ  ｒａｔ」、Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅｎｄａｉ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ、Ｓｅｎｄａｉ、Ｊａｐａｎ、＃Ｐ３９（２０００年９月）；Ｓａｋａｔａ  Ｔら、「Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  ａｄ  ｌｉｂｉｔｕｍ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｂｙ  ｒａｔｓ」、Ｂｒａｉｎ  ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９０年１２月２４日）、５３７（１−２）、３０３−６頁によって示され得る。
【０２３８】
それに限定されるものではないが、実施例で特定されているものを含む本発明の化合物の、神経障害性疼痛およびニューロパシーを含む疼痛を治療する能力は、Ｍａｌｍｂｅｒｇ−Ａｉｅｌｌｏ，Ｐｅｔｒａ；Ｌａｍｂｅｒｔｉ，Ｃｌａｕｄｉａ；Ｇｈｅｌａｒｄｉｎｉ，Ｃａｒｌａ；Ｇｉｏｔｔｉ，Ａｌｂｅｒｔｏ；Ｂａｒｔｏｌｉｎｉ，Ａｌｅｓｓａｎｄｒｏ．Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９４年）、１１１（４）、１２６９−１２７９頁；Ｈｒｉｓｃｕ，Ａｎｉｓｏａｒａ；Ｇｈｅｒａｓｅ，Ｆｌｏｒｅｎｔａ；Ｐａｖｅｌｅｓｃｕ，Ｍ．；Ｈｒｉｓｃｕ，Ｅ．、「Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎａｌｇｅｓｉｃ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｓｏｍｅ  ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅｓ  ａｓ  ｐｒｏｏｆ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｐａｉｎ」、Ｆａｒｍａｃｉａ（２００１年）、４９（２）、２３−３０頁、７６頁を含み、多様な研究所によって示されている。現在さらに、Ｍｅｄｈｕｒｓｔ，Ａ．Ｄ．ら「Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙ  ｎｏｖｅｌ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ＧＳＫ２０７０４０  ａｎｄ  ＧＳＫ３３４４２９  ｉｍｐｒｏｖｅ  ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｃａｐｓａｉｃｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｒａｔｓ」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００７年）、７３（８）、１１８２−１１９４頁；ならびにＭｅｄｈｕｒｓｔ，Ｓ．Ｊ．ら、「Ｎｏｖｅｌ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ＧＳＫ１８９２５４  ａｎｄ  ＧＳＫ３３４４２９  ａｒｅ  ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ  ｉｎ  ｓｕｒｇｉｃａｌｌｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｎｄ  ｖｉｒａｌｌｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ」、Ｐａｉｎ（２００８年）、第１３８巻、６１−６９頁を含み、神経障害性疼痛におけるＨ３アンタゴニストの有効性を示すものがある。
【０２３９】
それに限定されるものではないが、実施例で特定されているものを含む本発明の化合物の、ナルコレプシーおよび病理学的眠気を含む睡眠障害ならびに時差ぼけを治療する能力は、Ｂａｒｂｉｅｒ，Ａ．Ｊ．ら、「Ａｃｕｔｅ  ｗａｋｅ−ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ＪＮＪ−５２０７８５２，ａ  ｎｏｖｅｌ，ｄｉａｍｉｎｅ−ｂａｓｅｄ  Ｈ３  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００４年）１−１３頁；Ｍｏｎｔｉら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９６年）１５、３１−３５頁；Ｌｉｎら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．（１９９０年）５２３、３２５−３３０頁；Ｍｏｎｔｉら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９６年）１５、３１−３５頁；Ｌｉｇｎｅａｕら、ｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９９８年）、２８７、６５８−６６６頁；Ｓａｋａｉら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．（１９９１年）４８、２３９７−２４０４頁；Ｍａｚｕｒｋｉｅｗｉｃｚ−ＫｗｉｌｅｃｋｉおよびＮｓｏｎｗａｈ、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８９年）６７、７５−７８頁；Ｐ．Ｐａｎｕｌａら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９８年）４４、４６５−４８１頁；Ｗａｄａら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１年）１４、４１５頁；ならびにＭｏｎｔｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９１年）、２０５、２８３頁；Ｄｖｏｒａｋ，Ｃら、「４−Ｐｈｅｎｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅｓ：Ｐｏｔｅｎｔ，Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌｌｙ  Ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ，Ｎｏｎ−Ｉｍｉｄａｚｏｌｅ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５年）４８、２２２９−２２３８頁；ならびにＳｃｈｗａｒｔｚ，Ｊ．−Ｃ．およびＬｅｃｏｍｔｅ，Ｊ．−Ｍ．、「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｓｌｅｅｐ  ａｐｎｅａ，ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｗｉｔｈ  Ｌｅｗｙ  ｂｏｄｉｅｓ，ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｗｉｔｈ  ｎｏｎ−ｉｍｉｄａｚｏｌｅ  ａｌｋｙｌａｍｉｎｅ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ」、国際特許ＷＯ  ２００６／１０３５４６  Ａ２号によって示され得る。
【０２４０】
それに限定されるものではないが、実施例で特定されているものを含む本発明の化合物の、薬物乱用を治療する能力。アンフェタミンは、ヒトにおける乱用刺激剤である。アンフェタミンおよび類似の乱用薬物は、動物の運動活性を刺激するが、Ｈ３アンタゴニストチオペラミドは、アンフェタミンによって誘発される運動刺激を抑制することが見出されており、したがってＨ３アンタゴニストは、Ｃｌａｐｈａｍ  Ｊ．；Ｋｉｌｐａｔｒｉｃｋ  Ｇ．Ｊ．「Ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ，ｔｈｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｓｔｉｍｕｌａｎｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｏｕｓｅ」、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９４年）、２５９（２）、１０７−１４頁によって示され得る通り、薬物乱用の治療に有用である可能性が高い。
【０２４１】
それに限定されるものではないが、実施例で特定されているものを含む本発明の化合物の、気分変化、二極性障害、鬱病、強迫性障害およびトゥレット症候群を治療する能力は、Ｌａｍｂｅｒｔｉら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９８年）１２３、１３３１−１３３６頁；Ｐｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａ  Ｃら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌｉｎ）（１９９９年）１４２（２）：２１５−２０頁によって示され得る。
【０２４２】
それに限定されるものではないが、実施例で特定されているものを含む本発明の化合物の、パーキンソン病（患者が運動を開始する能力に障害を有し、患者の脳が低いドーパミンレベルを有する疾患）を治療する能力は、Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｌｅｍｕｓ，Ｅ．ら、「Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃＡＭＰ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔ  ｓｔｒｉａｔａｌ  ｓｌｉｃｅｓ」、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００４年）３６４、１７９−１８４頁；Ｓａｋａｉら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．（１９９１年）４８、２３９７−２４０４頁；Ｆｏｘ，Ｇ．Ｂ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ＡＢＴ−２３９：ＩＩ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｂｒｏａｄ  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｉｎ  Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  ｏｆ  ａ  Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、３１３：１７６−１９０頁、２００５年；Ｃｈｅｎ，Ｚ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃａｒｃｉｎｉｎｅ  ｏｎ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ」、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００４年）１４３、５７３−５８０頁；ならびにＳｃｈｗａｒｔｚ，Ｊ．−Ｃ．およびＬｅｃｏｍｔｅ，Ｊ．−Ｍ．、「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｓｌｅｅｐ  ａｐｎｅａ，ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｗｉｔｈ  Ｌｅｗｙ  ｂｏｄｉｅｓ，ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｗｉｔｈ  ｎｏｎ−ｉｍｉｄａｚｏｌｅ  ａｌｋｙｌａｍｉｎｅ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ」、国際公開ＷＯ  ２００６／１０３５４６  Ａ２によって示され得る。
【０２４３】
それに限定されるものではないが、実施例で特定されているものを含む本発明の化合物の、甲状腺髄様癌、黒色腫、多嚢胞性卵巣症候群を治療する能力は、Ｐｏｌｉｓｈ  Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．Ｍｏｎ．（１９９８年）４（５）：７４７；Ａｄａｍ  Ｓｚｅｌａｇ、「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」、Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．Ｍｏｎｉｔｏｒ（１９９８年）４（５）：７４７−７５５頁；およびＣ．Ｈ．Ｆｉｔｚｓｉｍｏｎｓら、「Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｉｎ  ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｈ−ｒａｓ  ｇｅｎｅ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ」、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．（１９９８年）４７（Ｓｕｐｐｌ  １）：Ｓ５０−Ｓ５１頁によって示され得る。
【０２４４】
本発明の化合物は、記憶または認知に影響を及ぼす状態または疾患、例えばアルツハイマー病、注意欠陥多動性障害、統合失調症または統合失調症の認知障害の治療および予防に特に有用である。
【０２４５】
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投与レベルは、特定の患者、組成物および投与方法にとって望ましい治療反応を達成するのに有効な量の活性化合物（複数可）を得るために、変更することができる。選択される投与レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療を受ける状態の重症度、ならびに治療を受ける患者の状態および既往歴に応じて変わる。しかし、所望の治療効果を達成するのに必要なレベルより低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまでその用量を漸増することは、当業者に周知である。
【０２４６】
先のまたは他の治療において使用される場合、治療有効量の本発明の化合物の１つは、純粋形態で、またはかかる形態が存在する場合には、薬学的に許容される塩もしくはエステル、またはアミド形態で使用することができる。あるいは、該化合物は、対象となる化合物を、１つまたは複数の薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物として投与することができる。本発明の化合物の「治療有効量」という句は、任意の薬物治療に適用できる妥当な損益比で障害を治療するのに十分な化合物の量を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の１日の総使用量は、適切な医学的判断の範囲内で、担当医によって決定されることが理解される。任意の特定の患者に対する特定の治療有効用量レベルは、治療を受ける障害および該障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別および食事；投与時間、投与経路および使用する特定の化合物の排出率；治療期間；使用する特定の化合物と組み合わせて、または同時に使用する薬物；ならびに医療分野で周知の因子を含む様々な因子に応じて変わる。例えば、所望の治療効果を達成するのに必要なレベルより低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまでその用量を漸増することは、当業者に周知である。
【０２４７】
疾患の治療または予防に関して、ヒトまたは低級動物に投与される本発明の化合物の１日当たりの総用量は、約０．０００３ｍｇ／ｋｇ／日から３０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲をとり得る。経口投与目的では、より好ましい用量は、約０．０００３ｍｇ／ｋｇ／日から１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。所望により、１日当たりの有効量は、投与の目的に応じて多回用量に分割することができ、したがって、単一の投与組成物は、１日当たりの用量を構成するためのかかる量またはその複数分割量を含有することができる。
【０２４８】
本発明の化合物および組成物は、診断用ツールとしても有用である。内因性リガンド（ヒスタミンＨ３受容体に対するヒスタミンなど）または薬物（脳のヒスタミンレベルに影響を及ぼす、臨床的に使用される薬物など）によって、ヒトおよび動物における受容体の占有度を探査するためのＰＥＴ（ポジトロン断層法）およびｓＰＥＣＴの能力は、広く認識されている。これは、薬物を用いた薬理学的介入の有効性を評価するためのバイオマーカーとしてのＰＥＴの使用の構成要素となる。これらの目的のための陽電子放出リガンドの論題および使用は、一般に、例えば「ＰＥＴ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｆｏｒ  ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｏｃｃｕｐａｎｃｙ  ｉｎ  ｖｉｖｏ」、Ｂｕｒｎｓら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００１年）、３６、２６７−２７６頁；「Ｌｉｇａｎｄ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ａｓ  ｓｔｕｄｉｅｄ  ｂｙ  ＰＥＴ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」ｂｙ  Ｊａｒｍｏ  Ｈｉｅｔａｌａ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｈｅｌｓｉｎｋｉ）（１９９９年）、３１（６）、４３８−４４３頁；「Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  ｎｅｕｒｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｍａｇｉｎｇ  ａｓ  ａ  ｔｏｏｌ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」、Ｂｕｒｎｓら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９９年）、３（４）、３８８−３９４頁に概説されている。１１Ｃ、１８Ｆまたは他の陽電子放出同位体で合成した本発明の化合物は、ＰＥＴに適したリガンドツールであり、幾つかの陽電子放出試薬が合成されており、利用することができ、当業者に公知である。この使用に特に適した本発明の化合物は、１１ＣＨ３基を１１ＣＨ３Ｉとの反応によって組み込むことができる化合物である。また、この使用に特に適した化合物は、１８Ｆ基を１８Ｆフッ化物アニオンとの反応によって該化合物に組み込むことができる化合物である。１１ＣＨ３Ｉの組込みは、１２ＣＨ３Ｉの代わりに１１ＣＨ３Ｉを使用することによって実施できる。例えば、Ｒ６、Ｒ６ａまたはＲ６ｂがピラゾール−４−イルまたはピラゾール−２−イルである式（Ｉ）の化合物は、塩基および１１ＣＨ３Ｉで処理して、ＰＥＴ研究における使用のためのリガンドを調製することができる。本発明の化合物または組成物への１８Ｆの組込みについて、Ｒ４Ｒ５Ｎが４−ヒドロキシピペリジンまたは４−ヒドロキシメチルピロリジンである式（Ｉ）の化合物は、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、メタンスルホン酸無水物またはトリフルオロメタンスルホン酸無水物および塩基で処理することができ、得られた化合物（メタンスルホネートまたはトリフラート）は、合成有機化学または医薬品化学の業者に周知の方法によって、１８Ｆフッ化物で処理することができる。ＰＥＴ研究のためのリガンドとしての使用に適した本発明の化合物の中には、それに限定されるものではないが、
（Ｒ）−６−（１−（１１Ｃ）メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（４−（１８Ｆ）フルオロ−ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−２−（２−（３−（４−（１８Ｆ）フルオロ−ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
（Ｒ）−３−（２−（３−（４−（１８Ｆ）フルオロ−ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（２−（（Ｒ）−３−（４−（１８Ｆ）フルオロ−ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピロリジン−２−オン；および
（Ｒ）−Ｎ−（２−（１８Ｆ）フルオロエチル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
を含む本発明の化合物の１８Ｆおよび１１Ｃ同位体がある。
【０２４９】
本発明の化合物および方法は、本発明を例示し、その範囲を限定するものではない以下の実施例を参照することによって、より良好に理解される。
【０２５０】
参考例
参考例１
１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−オール
２，４−ジブロモフェニルイソチオシアネート（ＣＡＳ＃１３０３７−６３−３、３．０２ｇ、０．０１０３モル）および３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（ＣＡＳ＃１８６２１−１８−６、１．１８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３５ｍＬ）に懸濁した。トリエチルアミン（１．５３ｍＬ、０．０１１モル）を、撹拌した懸濁液に滴加した。室温で２０分撹拌した後、反応混合物は、薄黄色溶液になった。室温でさらに１０分撹拌した後、イソチオシアネートが消費され、中間体であるＮ−（２，４−ジブロモフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボチオアミドが形成した。必ずしも必要ではないが、この中間体であるチオ尿素を単離し、ヘキサン／酢酸エチル１：１（１５０ｍＬ）と１Ｍ水性ＫＨ２ＰＯ４（３５ｍＬ）に分離することによって精製した。有機層を、飽和水性重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。濾液を、チオ尿素が結晶化する時点まで部分的に濃縮した。結晶を濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、Ｎ−（２，４−ジブロモフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボチオアミドを得た。
【０２５１】
Ｎ−（２，４−ジブロモフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボチオアミド（０．３６６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．４８９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁し、撹拌反応混合物を、マイクロ波照射の下、１５０℃で１２分間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン／酢酸エチル２：１から１：２）、１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−オールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．８５−３．９１（ｍ，２Ｈ）、４．２９−４．３６（ｍ，２Ｈ）、４．６１−４．７２（ｍ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６−７．４４（ｍ，２Ｈ）、８．０２−８．０３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
参考例２
１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−オール
１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−オール（参考例１、１．４２６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（ＣＡＳ＃７６１４４６−４４−０、１．２４８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１４０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および（２−ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン（０．０７０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジオキサン／エタノール１：１（１２ｍＬ）中混合物を、脱酸素化１Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（６．０ｍＬ）で処理した。次いで、反応混合物を、マイクロ波照射の下、１５０℃で１０分間加熱した。次いで反応混合物を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、珪藻土紙を介して濾過し、それをその後、ジクロロメタン／メタノール９：１ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）で処理してスラリーを得、それを濾過した。濾過ケーキを、メタノール／水４：１（５ｍＬ）で処理し、得られたスラリーを濾過した。濾過ケーキを、メタノール／水４：１（３ｍＬ）ですすぎ、次いで真空下で乾燥させて、１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−オールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．８２−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、４．６２−４．７２（ｍ，１Ｈ）、５．８６−５．９１（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
参考例３
１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル４−ニトロベンゼンスルホネート
１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−オール（参考例２、０．１４３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０５ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）および１−（４−ニトロフェニルスルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．１７８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中懸濁液を、数時間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜撹拌した後、さらなる１−（４−ニトロフェニルスルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．０７６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに１日撹拌し、次いでシリカカラム上に直接置き、クロマトグラフィーによって精製して（ＣＨ２Ｃｌ２１００％からＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル８０：２０）、１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル４−ニトロベンゼンスルホネートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ３．９１（ｓ，３Ｈ）、４．２０−４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．４６−４．５２（ｍ，２Ｈ）、５．４１−５．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
参考例４
１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−オン
１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−オール（参考例２、０．１４３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン（１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードオキソール−３−（１Ｈ）−オン、ＣＡＳ＃８７４１３−０９−０、０．６３６ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アセトン／ジメチルスルホキシド１５：１（１５ｍＬ／１ｍＬ）中で撹拌した。反応混合物を、４時間、還流温度近くに加熱し、次いでさらなるデス−マーチンペルヨージナン（０．２１２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、還流温度近くにさらに３時間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物を、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）で希釈し、不溶性材料を濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮して、ジメチルスルホキシドを除くすべてを除去した。この残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン９：１（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分離した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル９０：１０から４０：６０）によって精製した。生成物を含有する画分を混合し、減圧下で濃縮して、ガム状の固体を得、それをジエチルエーテルで粉砕した後、１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−オンを固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ３．９５（ｓ，３Ｈ）、５．００（ｓ，４Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
参考例５
（Ｒ）−１−（ピロリジン−３−イル）ピペリジンジヒドロクロリド
参考例５ａ
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
０℃の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（１０．４ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５．５ｍＬ、０．１１１１モル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（５．２ｍＬ、０．０６６６５モル）を滴加した。添加が完了したら、反応混合物を室温に温め、次いで終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得、それを酢酸エチルと飽和水性炭酸ナトリウムに分離した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン１００％からヘキサン／酢酸エチル７０：３０）によって精製した。生成物を含有する画分を混合し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．４７（ｓ，９Ｈ）、２．１４−２．２９（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｓ，１Ｈ）、３．３６−３．６７（ｍ，４Ｈ）、５．２４−５．３０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋、２８３（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０２５６】
参考例５ｂ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（参考例５ａ、１２．１５ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１００ｍＬ、１．０１５６８モル）の混合物を、終夜７０℃で撹拌した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル１００％から酢酸エチル／メタノール９７：３）によって精製した。生成物を含有する画分を混合し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．４５（ｓ，９Ｈ）、１．４５−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．６６−１．８４（ｍ，１Ｈ）、２．０９−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．６０（ｍ，４Ｈ）、２．７３−２．８９（ｍ，１Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７−３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８−３．６６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
参考例５ｃ
（Ｒ）−１−（ピロリジン−３−イル）ピペリジンジヒドロクロリド
室温の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（参考例５ｂ、６．８７ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中撹拌溶液を、ジオキサン（６７．５ｍＬ、０．２７００モル）中４ＮのＨＣｌで処理した。反応混合物を、室温で終夜撹拌し、次いで揮発物を減圧下で除去した。得られた固体を、メタノール／エーテルから結晶化させて、（Ｒ）−１−（ピロリジン−３−イル）ピペリジンジヒドロクロリドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．４６−２．０３（ｍ，６Ｈ）、２．３２−２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．５３−２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．９５−３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．３３−３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．４７−３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．７８−３．８５（ｍ，１Ｈ）、４．０９（五重線，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
参考例６
（Ｓ）−１−（６−ヨードベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−オール
参考例６ａ
６−ヨードベンゾ［ｄ］チアゾール−２−チオール
２−フルオロ−４−ヨードアニリン（２４．１９ｇ、０．１００モル）およびエチルキサントゲンカリウム（３５．２７ｇ、０．２２０モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中混合物を、９５℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水（１５０ｍＬ）および１Ｎ水性ＨＣｌ（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を、終夜室温で撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水ですすいだ。固体を、真空オーブン中、終夜８５℃で乾燥させて、６−ヨードベンゾ［ｄ］チアゾール−２−チオールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．０９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、１３．８２（Ｓ（広幅），１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
参考例６ｂ
６−ヨード−２−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール
室温の６−ヨードベンゾ［ｄ］チアゾール−２−チオール（参考例６ａ、１．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．７０７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中撹拌混合物に、ヨウ化メチル（０．３５ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜室温で撹拌し、次いで揮発物を減圧下で除去して固体を得た。固体を、飽和水性炭酸ナトリウムとクロロホルムに分離した。クロロホルム層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、６−ヨード−２−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．７８（ｓ，３Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
参考例６ｃ
６−ヨード−２−（メチルスルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
室温の６−ヨード−２−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（参考例６ｂ、１．２２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、過マンガン酸カリウム（０．１９０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の水（６０ｍＬ）中溶液を滴加した。反応混合物を、室温で６８時間撹拌し、次いで水性亜硫酸ナトリウムでクエンチした。得られた混合物を、終夜室温で激しく撹拌した。得られた沈殿物を、濾過によって収集し、水ですすいだ。固体を酢酸エチルに溶解し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、６−ヨード−２−（メチルスルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ３．４１（ｓ，３Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，２Ｈ）、８．３８（ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋、３５７（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０２６１】
参考例６ｄ
（Ｓ）−１−（６−ヨードベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−オール
６−ヨード−２−（メチルスルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（参考例６ｃ、１．５０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（０．５００ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２２２ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１．５ｍＬ）中撹拌混合物を、マイクロ波照射の下、１５０℃にして１０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水（３５０ｍＬ）に注いで、沈殿物を得た。沈殿物を濾過によって収集し、水ですすぎ、次いで酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗固体を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３１００％からＣＨＣｌ３／メタノール９７：３）によって精製した。生成物を含有する画分を混合し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−１−（６−ヨードベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−オールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．０３−２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．１５−２．２９（ｍ，１Ｈ）、３．４７−３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．７５（ｍ，３Ｈ）、４．５３−４．５９（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．９５−７．９８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
参考例７
（Ｓ）−１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−３−オール
６−ブロモ−２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ピペリジン−３−オール塩酸塩（０．６０９ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．５１ｍＬ、０．０２０１２モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中混合物を、マイクロ波照射の下、１５０℃にして１５分間加熱した。反応混合物を、１００ｍＬの丸底フラスコ（メタノールですすぐ）に移し、揮発物を減圧下で除去した。残渣をＣＨＣｌ３と飽和水性炭酸ナトリウムに分離した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水した。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗材料を、カラムクロマトグラフィーによって、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ−２８０（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ１５−１２ｇ、ＣＨＣｌ３１００％からＣＨＣｌ３／酢酸エチル６０：４０）で精製した。生成物を含有する画分を混合し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−３−オールを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．５２−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．８４−２．０９（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．３３−３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．６９−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５−７．７７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
【表１２】
2011507884.tif 000043
【０２６４】
参考例１０
（Ｓ）−１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−３−イルメタンスルホネート
磁気撹拌棒を備えた２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、（Ｓ）−１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−３−オール（参考例７、１．１５ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を反応バイアルに添加して、溶液を得た。この撹拌溶液に、２．５当量のトリエチルアミン（１．２７９ｍＬ、９．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルにセプタムを取り付け、バブラー内に放出した。バイアルを氷水浴に入れた。この撹拌した０℃の溶液に、２．０当量のメタンスルホニルクロリド（０．５７２ｍＬ、７．３４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで氷浴を除去し、撹拌を終夜室温で継続した。反応混合物を水で洗浄し、次いで脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して油を得、それをカラムクロマトグラフィーによって、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ−２８０（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ１０−４ｇ［２つを連続して接続した］、ジクロロメタン１００％）で精製した。生成物を含有する画分を混合し、減圧下で濃縮して固体を得、それをジエチルエーテルで処理した。この懸濁液を濾過して、（Ｓ）−１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−３−イルメタンスルホネートを収集した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．６８−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．９４−２．１６（ｍ，３Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、３．５１−３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．８５−３．９０（ｍ，２Ｈ）、４．８６−４．９３（ｍ，１Ｈ）、７．３７−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．６９−７．７１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
【表１３】
2011507884.tif 000044
【０２６６】
参考例１３
（Ｓ）−１−（６−（４−シアノフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イルメタンスルホネート
参考例１３ａ
（Ｓ）−１−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−オール
２，６−ジクロロベンゾ［ｄ］チアゾール（ＣＡＳ＃３６２２−２３−９、０．３１４ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（０．３１４ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２４ｇ、９．００ｍｍｏｌ）の水／エタノール（１０ｍＬ／８ｍＬ）中撹拌混合物を、マイクロ波照射の下、１５０℃で５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでジクロロメタンと飽和水性炭酸ナトリウムに分離した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗固体を得、それを酢酸エチル／ヘキサンから結晶化することによって精製した。結晶を濾過によって収集し、次いで真空下で乾燥させて、（Ｓ）−１−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−オールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．０４−２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．１６−２．２９（ｍ，１Ｈ）、３．４８−３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．７５（ｍ，３Ｈ）、４．５４−４．５９（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
参考例１３ｂ
（Ｓ）−４−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル
（Ｓ）−１−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−オール（参考例１３ａ、０．２５４７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−シアノフェニルボロン酸（ＣＡＳ＃１２６７４７−１４−６、０．２２０４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＣＡＳ＃６５７４０８−０７−６、０．０１０２ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．４２４６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のトルエン／イソプロパノール（２ｍＬ／２ｍＬ）中混合物を、マイクロ波照射の下、１５０℃で１０分間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。この残渣を、酢酸エチルと飽和水性炭酸ナトリウムに分離した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／イソプロパノール８０：２０から６０：４０）によって精製した。生成物を含有する画分を混合し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−４−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９１−２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．０６−２．１９（ｍ，１Ｈ）、３．３８−３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．５６−３．６８（ｍ，３Ｈ）、４．４１−４．４８（ｍ，１Ｈ）、５．１４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６８】
参考例１３ｃ
（Ｓ）−１−（６−（４−シアノフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イルメタンスルホネート
０℃の（Ｓ）−４−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル（参考例１３ｂ、７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のピリジン（２．５ｍＬ）中撹拌溶液を、メタンスルホニルクロリド（０．０２２ｍＬ、０．２８０ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を除去し、撹拌を終夜室温で継続した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（Ｓ）−１−（６−（４−シアノフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イルメタンスルホネートを得、それをさらなる精製なしに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．３６−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．５３−２．６３（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、３．８４−４．１５（ｍ，４Ｈ）、５．４７−５．５２（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７−７．７５（ｍ，４Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
参考例１４
（Ｒ）−１−（６−（４−シアノフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イルメタンスルホネート
参考例１４ａ
（Ｒ）−４−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル
標題化合物を、実施例１３ｂの方法によって、（Ｓ）−１−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−オール（参考例１３ａ）の代わりに（Ｒ）−１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−オール（参考例８）を使用して調製して、（Ｒ）−４−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９３−２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．０７−２．１８（ｍ，１Ｈ）、３．３９−３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．５６−３．６７（ｍ，３Ｈ）、４．４３−４．４８（ｍ，１Ｈ）、５．１５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６−７．９１（ｍ，４Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
参考例１４ｂ
（Ｒ）−１−（６−（４−シアノフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イルメタンスルホネート
標題化合物を、実施例１３ｃの方法によって、（Ｓ）−４−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル（参考例１３ｂ）の代わりに（Ｒ）−４−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル（参考例１４ａ）を使用して調製して、（Ｒ）−１−（６−（４−シアノフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イルメタンスルホネートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．３７−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．５０−２．５６（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、３．７８−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４６−５．４９（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８−７．７３（ｍ，４Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
実施例
実施例１
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル４−ニトロベンゼンスルホネート（参考例３、３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．０２４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中撹拌溶液を、マイクロ波照射の下、１６０℃で１５分間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ジクロロメタン／イソプロパノール中２ＭのＮＨ３６０：３０：１０）によって精製した。これらの生成物の画分を、再度シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ジクロロメタン／イソプロパノール中２ＭのＮＨ３７９：２０：１から７０：２５：５）によって精製した。最後のシリカゲルクロマトグラフィー精製を、最初にジクロロメタン１００％からジクロロメタン／酢酸エチル８０：２０でカラムを溶出し、続いてジクロロメタン／メタノール９９：１から９６：４で溶出することによって実施して、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．４７−１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．６５（五重線，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ）、２．３７−２．４５（ｍ，４Ｈ）、３．３６−３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、４．０２−４．０９（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
実施例２
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（ピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−オン（参考例４、１７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．０１５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）および触媒量の酢酸（０．００５ｍＬ）のトルエン（０．４ｍＬ）中混合物を、室温で５分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜室温で撹拌した。次いで反応混合物を、１Ｍ水性Ｋ３ＰＯ４（０．４ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトニトリル６０：４０からジクロロメタン／アセトニトリル／メタノール５６：４０：４）によって精製して、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（ピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．８４−１．９０（ｍ，４Ｈ）、２．５９−２．６６（ｍ，４Ｈ）、３．５９−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、４．０６−４．１２（ｍ，２Ｈ）、４．２６−４．３２（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
実施例３
２−（３−（アゼパン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
標題化合物を、実施例２の方法によって、ピロリジンの代わりにヘキサメチレンイミンを使用して調製して、２−（３−（アゼパン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．６３−１．７７（ｍ，７Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ）、３．６４−３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．９７−４．０３（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
実施例４
（Ｒ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
標題化合物を、実施例２の方法によって、ピロリジンの代わりに（Ｒ）−２−メチルピロリジンを使用して調製して、（Ｒ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．１２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．４２−１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．９６−２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５５−２．６８（ｍ，１Ｈ）、３．０４−３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、４．１２−４．２７（ｍ，３Ｈ）、４．３６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
実施例５
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（２−メチルピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
標題化合物を、実施例２の方法によって、ピロリジンの代わりに２−メチルピペリジンを使用して調製して、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（２−メチルピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．０６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．７５（ｍ，４Ｈ）、２．１４−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．４８−２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．７７−２．８６（ｍ，１Ｈ）、３．７４−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、４．０８−４．１５（ｍ，２Ｈ）、４．１８−４．３２（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
実施例６
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−アミン
標題化合物を、実施例２の方法によって、ピロリジンの代わりにＮ−エチルメチルアミンを使用して調製して、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．１１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、４．０１−４．０８（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
実施例７
２−（エチル（１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）アミノ）エタノール
標題化合物を、実施例２の方法によって、ピロリジンの代わりに２−（エチルアミノ）エタノールを使用して調製して、２−（エチル（１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）アミノ）エタノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．０８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．６５−２．７５（ｍ，４Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．９３−４．０３（ｍ，１Ｈ）、４．０６−４．１２（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
実施例８
（Ｓ）−（１−（１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール
標題化合物を、実施例２の方法によって、ピロリジンの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノールを使用して調製して、（Ｓ）−（１−（１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピロリジン−２−イル）メタノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．６３−２．０１（ｍ，４Ｈ）、２．５３−２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．７１−２．８１（ｍ，１Ｈ）、３．０４−３．１３（ｍ，１Ｈ）、３．４２−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．９４−４．０３（ｍ，１Ｈ）、４．０７−４．３５（ｍ，４Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１，２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
実施例９
６−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イルメタンスルホネート（参考例１２ｂ、６１．７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．２５０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０６２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中混合物を、９０−９５℃で２日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×４ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を、水（２×５ｍＬ）で洗浄し、次いで脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル／メタノール９０：１０：０から８８：１０：２）によって精製した。第２のカラムを同じ溶出勾配で実施した。生成物を含有する画分を混合し、減圧下で濃縮して、６−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．４７−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．６４（五重線，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５−２．４５（ｍ，４Ｈ）、３．３６−３．４６（ｍ，１Ｈ）、４．０２−４．０８（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
実施例１０
（Ｒ）−６−ブロモ−２−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
標題化合物を、実施例９の方法によって、ピペリジンの代わりに（Ｒ）−２−メチルピロリジンを使用して調製して、（Ｒ）−６−ブロモ−２−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．１２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．４２−１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．９６−２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、２．５７−２．７０（ｍ，１Ｈ）、３．０３−３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．８１−３．９２（ｍ，１Ｈ）、４．１３−４．２７（ｍ，３Ｈ）、４．３６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
実施例１１
４−（２−（（２Ｒ，３’Ｒ）−２−メチル−１，３’−ビピロリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル
（Ｓ）−１−（６−（４−シアノフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イルメタンスルホネート（参考例１３ｃ、３２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルピロリジン（２７．３ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中撹拌溶液を、マイクロ波照射の下、１５０℃にして２０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水性ＮＨ４ＯＨ９８：２：０から９８：２：１）によって精製した。生成物を含有する画分を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、４−（２−（（２Ｒ，３’Ｒ）−２−メチル−１，３’−ビピロリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．１７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．４５−１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．９８−２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．２４−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３−２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．９９−３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．３６−３．６２（ｍ，３Ｈ）、３．６９−３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．８６−３．９３（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，４Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
実施例１２
（Ｒ）−４−（２−（１，３’−ビピロリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル
標題化合物を、実施例１１の方法によって、（Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりにピロリジンを使用して調製して、（Ｒ）−４−（２−（１，３’−ビピロリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．８３−１．９１（ｍ，４Ｈ）、２．０４−２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．７６（ｍ，４Ｈ）、３．０５−３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．４６−３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．７３−３．８９（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，４Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
実施例１３
（Ｒ）−４−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル
標題化合物を、実施例１１の方法によって、（Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりにピペリジンを使用して調製して、（Ｒ）−４−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．４６−１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．６６（五重線，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ）、１．９５−２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．３２−２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．４６−２．６６（ｍ，４Ｈ）、３．０５−３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２−３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．７２−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．８４−３．９３（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，４Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
実施例１４
（Ｒ）−６−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
実施例１４ａ
（Ｒ）−６−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
２−クロロ−６−ブロモベンゾチアゾール（２．４８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（ピロリジン−３−イル）ピペリジンジヒドロクロリド（参考例５ｃ、２．７３ｇ、０．０１２０モル）および炭酸カリウム（６．００ｇ、０．０４４３８モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中撹拌混合物を、油浴を用いて１００℃にして１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水（３００ｍＬ）に注いだ。得られた沈殿物を濾過によって収集し、濾過ケーキを水（６００ｍＬ）ですすいだ。固体をジクロロメタンに溶解し、溶液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、固体を得、それを加熱した酢酸エチルから結晶化して、（Ｒ）−６−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．４６−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．６５（五重線，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ）、１．９２−２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．２９−２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．４３−２．６４（ｍ，４Ｈ）、３．００−３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．３３−３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．４６−３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．６６−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．７７−３．８６（ｍ，１Ｈ）、４．０７−４．３５（ｍ，４Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
実施例１４ｂ（代替調製）
（Ｒ）−６−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
（Ｒ）−１−（ピロリジン−３−イル）ピペリジンジヒドロクロリド（参考例５ｃ）の最小量の水中溶液を、過剰の固体水酸化ナトリウムおよび塩化ナトリウムで処理した。この混合物を、ジクロロメタンで抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（Ｒ）−１−（ピロリジン−３−イル）ピペリジンを、遊離塩基として得た（３０８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）。この遊離塩基であるジアミンを、４−ブロモ−２−フルオロフェニルイソチオシアネート（０．４６４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。炭酸セシウム（２．６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。次いで反応混合物を、マイクロ波照射の下、１５０℃にして３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン１００％からジクロロメタン／ジクロロメタン９０％およびメタノール１０％５０：５０）によって精製した。生成物を含有する画分を混合し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−６−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールを得た。
【０２８６】
実施例１５
（Ｒ）−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
（Ｒ）−６−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（実施例１４、３７．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（３１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、（２−ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン（３．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のエタノール／ジオキサン１：１（０．４０ｍＬ）中撹拌混合物を、１Ｍの水性炭酸ナトリウム（０．１５０ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応管を封止し、撹拌混合物を、マイクロ波照射の下、１５０℃にして１０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、珪藻土を介して濾過し、続いてアセトニトリル／ジクロロメタン（１０ｍＬ）ですすいだ。濾液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトニトリル／メタノール７０：３０：０から６３：３０：７）によって精製した。生成物を含有する画分を混合し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  １．４３−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．６１（五重線，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ）、２．００（五重線，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４−２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．５８（ｍ，４Ｈ）、３．０１（五重線，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０−３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９−３．８６（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
実施例１６
（Ｒ）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−６−（ピリミジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
標題化合物を、実施例１５の方法によって、２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジンの代わりにピリミジン−５−ボロン酸を使用して調製して、（Ｒ）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−６−（ピリミジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  １．４３−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．５７−１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．９７−２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．５９（ｍ，４Ｈ）、３．０３（五重線，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．７１−３．８８（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，２Ｈ）、９．１０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
実施例１７
（Ｒ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
標題化合物を、実施例１５の方法によって、２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジンの代わりに１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して調製して、（Ｒ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  １．４３−１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．６０（五重線，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ）、１．９９（五重線，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３−２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．５８（ｍ，４Ｈ）、３．００（五重線，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８−３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
実施例１８
（Ｒ）−６−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
標題化合物を、実施例１５の方法によって、２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジンの代わりに２，６−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを使用して調製して、（Ｒ）−６−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  １．４３−１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．６１（五重線，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ）、２．０１（五重線，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、３．０２（五重線，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９−３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
実施例１９
（Ｒ）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
標題化合物を、実施例１５の方法によって、２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジンの代わりに２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸を使用して調製して、（Ｒ）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  １．４３−１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．９９（五重線，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．５７（ｍ，４Ｈ）、３．０１（五重線，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９−３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝３，８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
実施例２０
（Ｒ）−２−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
（Ｒ）−６−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（実施例１４、０．７９２ｇ、２．１６２ｍｍｏｌ）、ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．４１５ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、銅粉末（０．１３７ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５７．６ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．８９６ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、磁気撹拌棒を備えたＢｉｏｔａｇｅ製大型マイクロ波バイアル中で混合した。バイアルに、セプタムを備えたクリンプキャップを取り付けた。ピリジン（１７．３ｍＬ）を、シリンジを介して導入した。反応混合物を３回パージし（真空／窒素）、次いでシリンジを介してＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０６５ｍＬ、０．６０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１７℃で２４時間加熱しながら撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでバイアルのキャップを取りはずし、内容物を１００ｍＬの丸底フラスコ（メタノールですすぐ）に移した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をＣＨＣｌ３と水性水酸化アンモニウムに分離した。有機層をブラインで洗浄し、次いで脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、固体を得、それをトルエンで処理し、残りのピリジンを除去するために、ロータリーエバポレーターに戻した。固体を得た。これを、カラムクロマトグラフィーによって、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ−２８０（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ６５−２２０ｇ、ＣＨＣｌ３１００％からＣＨＣｌ３／メタノール９７：３）で精製した。生成物を含有する画分を混合し、減圧下で濃縮して、固体を得、それをジエチルエーテルで撹拌した。固体を濾過によって収集し、酢酸エチルで１回、ヘキサンで数回すすいだ。固体を、加熱した酢酸エチルから結晶化させた。最初の結晶バッチを濾過によって収集し、真空オーブン中、８４℃で５時間乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、固体残渣を、第２の結晶化のために加熱した酢酸エチルに溶解した。第２の結晶バッチを、濾過によって収集し、第１のバッチと共に、真空オーブン中、終夜８８℃で乾燥させた。混合した２種類の乾燥結晶バッチによって、（Ｒ）−２−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．５１−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．７０（五重線，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈ）、１．９９−２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．３６−２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．５６−２．７７（ｍ，４Ｈ）、３．１７−３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３−３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．７３−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．８７−３．９６（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ＝２，４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
実施例２１
（Ｒ）−３−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキサゾリジン−２−オン
標題化合物を、実施例２０の方法によって、ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの代わりにオキサゾリジン−２−オンを使用して調製した。材料を、カラムクロマトグラフィーによって、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ−２８０（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ１０−４ｇ、ジクロロメタン１００％からジクロロメタン／メタノール中２ＭのＮＨ３９７：３）で精製して、（Ｒ）−３−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキサゾリジン−２−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４２−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．６３（五重線，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈ）、１．９３−２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．２４−２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．３９−２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．９３−３．０６（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８−３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．８９（ｍ，２Ｈ）、４．０５−４．１２（ｍ，２Ｈ）、４．４５−４．５２（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
実施例２２
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（２−（（Ｒ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピロリジン−２−オン
標題化合物を、実施例２０の方法によって、ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの代わりに（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オンを使用して調製した。材料を、カラムクロマトグラフィーによって、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ−２８０（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ１５−１２ｇ、ジクロロメタン１００％からジクロロメタン／メタノール中２ＭのＮＨ３９７：３）で精製して、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（２−（（Ｒ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピロリジン−２−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４２−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．６３（五重線，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈ）、１．９４−２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．２４−２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．６７（ｍ，５Ｈ）、２．９４−３．０６（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．７１−３．８８（ｍ，４Ｈ）、４．４４−４．５２（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
実施例２３
４−（２−（（３Ｓ）−３−（２−メチルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル
（Ｒ）−１−（６−（４−シアノフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イルメタンスルホネート（参考例１４ｂ、２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、２−メチルピペリジン（０．０２９ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０１ｍＬ）のイソプロパノール（０．５０ｍＬ）中撹拌溶液を、マイクロ波照射の下、１５０℃で１５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル１００：０から７０：３０、次いでジクロロメタン／メタノール９８：２から９２：８）によって精製した。生成物を含有する画分を混合し、減圧下で濃縮して、４−（２−（（３Ｓ）−３−（２−メチルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  １．０６−１．１２（ｍ，３Ｈ）、１．３７−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．６７−１．７７（ｍ，２Ｈ）、２．０１−２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．１９−２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．８１−２．９５（ｍ，１Ｈ）、３．３６−３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．７９（ｍ，５Ｈ）、７．５５（ｓ，２Ｈ）、７．７２（ｓ，４Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
実施例２４
（Ｓ）−４−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル
標題化合物を、実施例２３の方法によって、２−メチルピペリジンの代わりにピペリジンを使用して調製して、（Ｓ）−４−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  １．４３−１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．５９（五重線，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ）、１．９８（五重線，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．３８−２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．９９（五重線，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０−３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．８６（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｓ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，４Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
実施例２５
（Ｓ）−４−（２−（３−（アゼパン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル
標題化合物を、実施例２３の方法によって、２−メチルピペリジンの代わりにヘキサメチレンイミンを使用して調製して、（Ｓ）−４−（２−（３−（アゼパン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  １．５８−１．６９（ｍ，８Ｈ）、１．９４−２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．２１−２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．６５−２．７７（ｍ，４Ｈ）、３．３４−３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．４９−３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．６７−３．８５（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｓ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，４Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
実施例２６
４−（２−（（３’Ｓ）−２−メチル−１，３’−ビピロリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル
標題化合物を、実施例２３の方法によって、２−メチルピペリジンの代わりに２−メチルピロリジンを使用して調製して、４−（２−（（３’Ｓ）−２−メチル−１，３’−ビピロリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  １．０８−１．１２（ｍ，３Ｈ）、１．４１−１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．６８−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．９２−２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．０３−２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．５１−２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．７９−３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．３１−３．６２（ｍ，３Ｈ）、７．５５（ｓ，２Ｈ）、７．７２（ｓ，４Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
実施例２７
（Ｓ）−４−（２−（１，３’−ビピロリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル
標題化合物を、実施例２３の方法によって、２−メチルピペリジンの代わりにピロリジンを使用して調製して、（Ｓ）−４−（２−（１，３’−ビピロリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  １．７６−１．８２（ｍ，４Ｈ）、２．０２−２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．５３−２．６２（ｍ，４Ｈ）、２．９１−２．９９（ｍ，１Ｈ）、３．４３−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．６８−３．８２（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｓ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，４Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
実施例２８
４−（２−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３’−ビピロリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル
標題化合物を、実施例２３の方法によって、２−メチルピペリジンの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノールを使用して調製して、４−（２−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３’−ビピロリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  １．７１−１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．８４−２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．０６−２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．５６−２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．９５−３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．０７−３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．３５−３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．４４−３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．６９−３．８３（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｓ，２Ｈ）、７．７２（ｓ，４Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３００】
実施例２９
（Ｓ）−４−（２−（３−（ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル
標題化合物を、実施例２３の方法によって、２−メチルピペリジンの代わりにジエチルアミンを使用して調製して、（Ｓ）−４−（２−（３−（ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  １．０３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）、２．００（五重線，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２０−２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．６１−２．７２（ｍ，４Ｈ）、３．３６（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２−３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．６７−３．８６（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｓ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，４Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
実施例３０
（Ｓ）−４−（２−（３−（エチル（メチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル
標題化合物を、実施例２３の方法によって、２−メチルピペリジンの代わりにＮ−エチルメチルアミンを使用して調製して、（Ｓ）−４−（２−（３−（エチル（メチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  １．０７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）、１．０５（五重線，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２２−２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．４９−２．６０（ｍ，２Ｈ）、３．１７（五重線，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．８５（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｓ，２Ｈ）、７．７２（ｓ，４Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
実施例３１
（Ｓ）−４−（２−（３−（イソプロピル（メチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル
標題化合物を、実施例２３の方法によって、２−メチルピペリジンの代わりにＮ−イソプロピルメチルアミンを使用して調製して、（Ｓ）−４−（２−（３−（イソプロピル（メチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  １．０４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）、２．０１（五重線，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８−２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、３．０５（七重線，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０−３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．５０−３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．７１−３．８７（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｓ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，４Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
実施例３２
（Ｓ）−２−（１，３’−ビピロリジン−１’−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール
（Ｒ）−１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イルメタンスルホネート（参考例１２、０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．２２１ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５４９ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、撹拌棒を備えた１０ｍＬのＣＥＭマイクロ波バイアルに入れた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）を添加し、バイアルにキャップを取り付け、反応物をマイクロ波照射の下、１００℃にして１５分間加熱し、次いで冷却用空気を入れ、７０℃でさらに１５分間、加熱を継続した。反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチルと飽和水性炭酸ナトリウムに分離した。水層を、酢酸エチルでさらに１回抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで２回洗浄し、次いで脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、油を得、それをジエチルエーテルで粉砕固化した。固体を濾過によって収集し、ジエチルエーテルですすぎ、次いでカラムクロマトグラフィーによって、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ−２８０（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ１５−１２ｇ、ジクロロメタン１００％からジクロロメタン／メタノール９８：２）で精製した。生成物を含有する画分を混合し、減圧下で濃縮して、固体を得、それを真空オーブン中、終夜７０℃で乾燥させて、（Ｓ）−２−（１，３’−ビピロリジン−１’−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．７８−１．９３（ｍ，４Ｈ）、２．０１−２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．２６−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．５８−２．７４（ｍ，４Ｈ）、３．００−３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．４０−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．４９−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．６６−３．８３（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
実施例３３
（Ｓ）−２−（２−（１，３’−ビピロリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
標題化合物を、実施例２０の方法によって、（Ｒ）−６−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（実施例１４）の代わりに（Ｓ）−２−（１，３’−ビピロリジン−１’−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール（実施例３２）を使用して調製して、（Ｓ）−２−（２−（１，３’−ビピロリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを得た。．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．８０−１．９４（ｍ，４Ｈ）、２．０３−２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．２９−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．６０−２．７６（ｍ，４Ｈ）、３．０４−３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．４５−３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．５４−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．７２−３．８８（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ＝２，４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
実施例３４
（Ｒ）−２−（３−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール
１当量の（Ｓ）−１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−３−イルメタンスルホネート（参考例１０、０．０７８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）および２当量の炭酸カリウム（５５．３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を秤量し、磁気撹拌棒を備えたＢｉｏｔａｇｅ製２．５ｍＬのマイクロ波バイアルに入れた。アセトニトリル（１ｍＬ）を添加し、次いで６当量のアゼチジン（６８．５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を秤量し、反応混合物に入れた。バイアルを、セプタムキャップで封止し、反応混合物を８０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を、１００ｍＬの丸底フラスコ（メタノールですすぐ）に移した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を、酢酸エチルと飽和水性炭酸ナトリウムに分離した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、油を得た。油を、カラムクロマトグラフィーによって、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ−２８０（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ１０−４ｇ、ジクロロメタン１００％からジクロロメタン／メタノール中２ＭのＮＨ３９８：２）で精製した。生成物を含有する画分を混合し、減圧下で濃縮して、油を得、それをジエチルエーテルに溶解し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、半固体を得、それをジエチルエーテル／ヘキサンで粉砕して、（Ｒ）−２−（３−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾールを固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．２３−１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．５３−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．９６（ｍ，２Ｈ）、２．１１（五重線，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、２．３２−２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．９３−３．０２（ｍ，１Ｈ）、３．２２−３．３８（ｍ，５Ｈ）、３．７９（ｄｔ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
実施例３５
（Ｒ）−６−ブロモ−２−（３−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
標題化合物を、実施例３４の方法によって、アゼチジンの代わりにピロリジンを使用して調製して、（Ｒ）−６−ブロモ−２−（３−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．４７−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．９５（ｍ，５Ｈ）、２．１１−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．６７−２．７６（ｍ，４Ｈ）、３．０６−３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．８７−３．９６（ｍ，１Ｈ）、４．２５−４．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
実施例３６
（Ｒ）−１−（１，３’−ビピペリジン−１’−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール
標題化合物を、実施例３４の方法によって、アゼチジンの代わりにピペリジンを使用して調製して、（Ｒ）−２−（１，３’−ビピペリジン−１’−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．４５−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．７３（ｍ，６Ｈ）、１．８２−１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．０４−２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．４６−２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．５９−２．７４（ｍ，４Ｈ）、３．０４−３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．９６−４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．２２−４．３０（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
実施例３７
（Ｒ）−４−（１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−３−イル）モルホリン
標題化合物を、実施例３４の方法によって、アゼチジンの代わりにモルホリンを使用して調製して、（Ｒ）−４−（１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−３−イル）モルホリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．７５−２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．０２−２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．３２−２．４３（ｍ，１Ｈ）、３．２９−３．４８（ｍ，３Ｈ）、３．５０−３．７３（ｍ，４Ｈ）、３．８０−３．９６（ｍ，３Ｈ）、４．０３−４．１９（ｍ，２Ｈ）、４．５６−４．６５（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
実施例３８
（Ｒ）−２−（３−（アゼパン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール
標題化合物を、実施例３４の方法によって、アゼチジンの代わりにヘキサメチレンイミンを使用して調製して、（Ｒ）−２−（３−（アゼパン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．７３−２．１０（ｍ，１１Ｈ）、２．２５−２．３３（ｍ，１Ｈ）、３．３４−３．６２（ｍ，７Ｈ）、３．８４−３．９３（ｍ，１Ｈ）、４．５４−４．６６（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
実施例３９
（Ｓ）−２−（３−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール
標題化合物を、実施例３４の方法によって、（Ｓ）−１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−３−イルメタンスルホネート（参考例１０）の代わりに（Ｒ）−１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−３−イルメタンスルホネート（参考例１２）を使用して調製して、（Ｓ）−２−（３−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．２３−１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．５３−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．９６（ｍ，２Ｈ）、２．１１（五重線，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、２．３２−２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．９３−３．０２（ｍ，１Ｈ）、３．２２−３．３８（ｍ，５Ｈ）、３．７９（ｄｔ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
実施例４０
（Ｓ）−６−ブロモ−２−（３−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
標題化合物を、実施例３４の方法によって、（Ｓ）−１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−３−イルメタンスルホネート（参考例１０）の代わりに（Ｒ）−１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−３−イルメタンスルホネート（参考例１２）を使用し、アゼチジンの代わりにピロリジンを使用して、（Ｓ）−６−ブロモ−２−（３−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．４７−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．９５（ｍ，５Ｈ）、２．１１−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．６７−２．７６（ｍ，４Ｈ）、３．０６−３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．８７−３．９６（ｍ，１Ｈ）、４．２５−４．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
実施例４１
（Ｓ）−２−（１，３’−ビピペリジン−１’−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール
標題化合物を、実施例３４の方法によって、（Ｓ）−１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−３−イルメタンスルホネート（参考例１０）の代わりに（Ｒ）−１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−３−イルメタンスルホネート（参考例１２）を使用し、アゼチジンの代わりにピペリジンを使用して調製して、（Ｓ）−２−（１，３’−ビピペリジン−１’−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール（０．０１８ｇ、収率２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．４５−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．７３（ｍ，６Ｈ）、１．８２−１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．０４−２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．４６−２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．５９−２．７４（ｍ，４Ｈ）、３．０４−３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．９６−４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．２２−４．３０（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
実施例４２
（Ｓ）−４−（１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−３−イル）モルホリン
標題化合物を、実施例３４の方法によって、（Ｓ）−１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−３−イルメタンスルホネート（参考例１０）の代わりに（Ｒ）−１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−３−イルメタンスルホネート（参考例１２）を使用し、アゼチジンの代わりにモルホリンを使用して、（Ｓ）−４−（１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−３−イル）モルホリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．７５−２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．０２−２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．３２−２．４３（ｍ，１Ｈ）、３．２９−３．４８（ｍ，３Ｈ）、３．５０−３．７３（ｍ，４Ｈ）、３．８０−３．９６（ｍ，３Ｈ）、４．０３−４．１９（ｍ，２Ｈ）、４．５６−４．６５（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
実施例４３
（Ｓ）−２−（３−（アゼパン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール
標題化合物を、実施例３４の方法によって、（Ｓ）−１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−３−イルメタンスルホネート（参考例１０）の代わりに（Ｒ）−１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−３−イルメタンスルホネート（参考例１２）を使用し、アゼチジンの代わりにヘキサメチレンイミンを使用して、（Ｓ）−２−（３−（アゼパン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール（０．０７１２ｇ、収率９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．７３−２．１０（ｍ，１１Ｈ）、２．２５−２．３３（ｍ，１Ｈ）、３．３４−３．６２（ｍ，７Ｈ）、３．８４−３．９３（ｍ，１Ｈ）、４．５４−４．６６（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
実施例４４
６−ブロモ−２−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
１当量の６−ブロモ−２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール（２４８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および１．１当量の４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン（０．１７０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を秤量し、磁気撹拌棒を備えた１０ｍＬのＣＥＭマイクロ波バイアルに入れた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）および３当量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５２４ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加した。反応混合物を、マイクロ波照射の下、冷却力を伴って、１５０℃に１５分間加熱した。反応混合物を、２５０ｍＬの丸底フラスコ（メタノールですすぐ）に移し、揮発物を減圧下で除去した。残渣を、飽和水性炭酸ナトリウムとＣＨＣｌ３に分離した。水層を、ＣＨＣｌ３でさらに１回抽出し、次いで混合有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、固体を得た。この粗固体を、カラムクロマトグラフィーによって、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ−２８０（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ１５−１２ｇ、ジクロロメタン１００％からジクロロメタン／メタノール中２Ｍのアンモニア９７：３）で精製した。生成物を含有する画分を混合し、減圧下で濃縮して、固体を得、それを加熱した酢酸エチルに溶解し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を０℃の冷凍庫に入れて、結晶化を促進した。結晶を濾過によって収集し、真空オーブン中で乾燥させて、６−ブロモ−２−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．５１−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．８８（ｍ，４Ｈ）、２．０４−２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．７２（ｍ，４Ｈ）、３．１６−３．２７（ｍ，２Ｈ）、４．０６−４．１５（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
実施例４５
２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール
標題化合物を、実施例４４の方法によって、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジンの代わりに４−ピペリジノピペリジンを使用して調製して、２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．４３−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．７０（ｍ，６Ｈ）、１．９７−２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．５４−２．６６（ｍ，５Ｈ）、３．１１−３．２３（ｍ，２Ｈ）、４．１２−４．２１（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
実施例４６
（Ｒ）−６−メトキシ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
１当量の６−ブロモ−２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾールおよび１．１当量の（Ｒ）−１−（ピロリジン−３−イル）ピペリジン（参考例５Ｃの遊離塩基）を秤量し、磁気撹拌棒を備えた１０ｍＬのＣＥＭマイクロ波バイアルに入れる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは２−メトキシエタノールを添加して、約２Ｍの溶液を得、続いて４当量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを得る。反応混合物を、マイクロ波照射の下、冷却力を伴って、２０分間、１５０℃に加熱した。次いで、反応混合物の揮発物を減圧下で除去する。残渣を、飽和水性炭酸ナトリウムとＣＨＣｌ３に分離する。水層を、ＣＨＣｌ３でさらに１回抽出し、次いで混合有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン／メタノール中２Ｍアンモニア９７：３で溶出して精製する。生成物を含有する画分を混合し、減圧下で濃縮して、固体を得、それを加熱した酢酸エチルに溶解し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過する。濾液を減圧下で濃縮して、（Ｒ）−６−メトキシ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールを得る。
【０３１８】
実施例４６の代替調製法
（Ｒ）−６−メトキシ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールジヒドロクロリド
（Ｒ）−１−（ピロリジン−３−イル）ピペリジン（参考例５Ｃの遊離塩基、０．７２１ｇ、４．６６８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（０．８４８ｇ、４．２４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７７ｍＬ、１２．７３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中混合物を、マイクロ波照射の下、１５０℃にして１．５時間加熱した。反応混合物を水（３５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ−２８０（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ４０−１２０ｇ、酢酸エチル／メタノール９８：２）で精製した。生成物を含有する画分を混合し、減圧下で濃縮して、固体を得た。固体を、加熱した酢酸エチルに溶解し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルを用いて結晶化のための試みを設定した。ガム状の固体が形成した。残りの溶液をデカントし、この固体を除去し、デカントしたものを過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌで処理して、標題化合物を沈殿物として得、それを濾過によって収集した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．５３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６−４．２１（ｍ，２Ｈ）、４．２０−３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．９３−３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．７４−３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．２５−３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．８４−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．０７−１．８２（ｍ，５Ｈ）、１．６８−１．４９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
実施例４７
（Ｒ）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール
（Ｒ）−６−メトキシ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（実施例４６）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（約０．０５Ｍ）中撹拌溶液を、乾燥窒素雰囲気下、−７８℃に冷却する。ヘプタン中１Ｍの三臭化ホウ素溶液（４当量）を滴加する。添加が完了したら、反応混合物を周囲温度に温め、撹拌を１８時間継続する。氷水を注意深く反応混合物に添加し、撹拌を１５分間継続する。次いで反応混合物のｐＨを、水性重炭酸ナトリウムを添加することによって７に調節する。１０分間急速に撹拌した後、有機層を単離する。水層を塩化ナトリウムで飽和させ、ＣＨＣｌ３で抽出する。有機層を混合し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン／アセトニトリル／メタノール９０：５：５で溶出して精製する。生成物を含有する画分を混合し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オールを得る。
【０３２０】
実施例４７の代替調製法
（Ｒ）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール
（Ｒ）−６−メトキシ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（実施例４６、９２０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）中撹拌溶液を、乾燥窒素雰囲気下、乾燥氷／アセトン浴で−７８℃に冷却した。次いで、ヘプタン中１．０Ｍの三臭化ホウ素溶液（１１．６００ｍＬ、１１．６０ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加した。反応混合物を、周囲温度にゆっくり温めながら終夜撹拌した。多量の沈殿物が形成した。反応ミックスを０℃に冷却し、次いで５当量の炭酸ナトリウムを含有する氷水を添加した。混合物を、３０分間激しく撹拌した。混合物を濾過して、不溶性固体を除去した。濾液をＣＨＣｌ３で抽出した。固体を、３Ｎ水性水酸化ナトリウムに溶解した。この塩基性水溶液を、水性クエン酸でｐＨ約７にし、次いでＣＨＣｌ３で抽出した。２種類の有機抽出物を、ＴＬＣ（ジクロロメタン／アセトニトリル９０％およびメタノール１０％１：１）によって比較した。第２の抽出物は生成物を含有していたが、このことは、濾過によって収集した不溶性材料が、実際は該生成物であったことを意味する。水層を再度ｐＨ約７に調節し、塩化ナトリウムで飽和させ、ＣＨＣｌ３で再度抽出した。混合有機抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、固体を得た。固体を、カラムクロマトグラフィーによって、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ−２８０（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ１５−１２ｇ、ジクロロメタン１００％からジクロロメタン／アセトニトリル９０％およびメタノール１０％５０：５０）で精製した。生成物を含有する画分を混合し、減圧下で濃縮して、固体を得、それを温ＣＨＣｌ３／テトラヒドロフラン１：１に溶解した。この溶液を脱水し、（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた固体を、加熱したメタノールに溶解し、得られた溶液を濾過し、次いで減圧下で濃縮した。濃縮メタノール溶液をスパチュラで引っかき、結晶化を誘発した。第１の結晶バッチを、真空オーブン中、終夜６０℃で乾燥させて、標題化合物を結晶として得た。さらなる標題化合物を、濾液の結晶化および他のカラム分画から得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５−３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．７４−３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．５６−３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．４１−３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．１６−３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．６７−２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．４０−２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．０７−１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．７２−１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．５７−１．４５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
実施例４８
（Ｒ）−Ｎ−メチル−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシニコチンアミド
（Ｒ）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（実施例４７）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（約０．０６Ｍ）中混合物を、乾燥窒素雰囲気下、マイクロ波バイアルに入れ、撹拌する。水酸化ナトリウムまたはテトラヒドロフラン（１．２当量）中１Ｍのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液を、反応混合物に添加し、撹拌を４５分間継続する。６−クロロ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキサミド（ＣＡＳ＃５４１８９−８２−１、１．２当量）を反応混合物に添加し、マイクロ波照射の下、加熱サイクル期間中に残っている冷却空気を用いて、撹拌を１００℃で２−３時間継続する。反応混合物を周囲温度に冷却し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン／メタノール中２ＭのＮＨ３９８：２で溶出して精製する。生成物を含有する画分を混合し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−Ｎ−メチル−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ニコチンアミドを得る。
【０３２２】
実施例４９
（Ｒ）−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ニコチンアミド
実施例４８の手順を反復し、６−クロロ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキサミドの代わりに６−クロロニコチンアミド（ＣＡＳ＃６２７１−７８−９）を使用して、（Ｒ）−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ニコチンアミドを得る。
【０３２３】
実施例５０
（Ｒ）−Ｎ−メチル−５−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
メチル５−クロロ−２−ピリダジンカルボキシレート（ＣＡＳ＃３３３３２−２５−１）を加水分解して、対応するカルボン酸、５−クロロピラジン−２−カルボン酸を得る。次いでこの酸を、塩化チオニルまたは塩化オキサリルのいずれかで処理することによって、対応する酸塩化物、５−クロロピラジン−２−カルボニルクロリドに変換する。次いでこの酸塩化物を、テトラヒドロフラン中２Ｍのメチルアミン溶液で処理して、５−クロロ−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミドを得る。次いで、実施例４８の手順を反復し、６−クロロ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキサミドの代わりに５−クロロ−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミドを使用して、（Ｒ）−Ｎ−メチル−５−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミドを得る。
【０３２４】
実施例５１
（Ｒ）−５−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
２−クロロ−５−ブロモベンゾチアゾール（ＣＡＳ＃８２４４０３−２６−１、カタログ番号２０２８４、Ｄａｘｉａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｌｔｄ．、＃１７９、１０１６９  Ｎｅｗ  Ｈａｍｐｓｈｉｒｅ  Ａｖｅ．、Ｓｉｌｖｅｒ  Ｓｐｒｉｎｇ、ＭＤ２０９０３、２．４８５ｇ、０．０１００モル）、（Ｒ）−１−（ピロリジン−３−イル）ピペリジンジヒドロクロリド（参考例５ｃ、２．７３ｇ、０．０１２０モル）および炭酸カリウム（６．００ｇ、０．０４４３８モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中撹拌混合物を、油浴を用いて１００℃にして１５時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、次いで水に注ぐ（３００ｍＬ）。得られた沈殿物を濾過によって収集し、濾過ケーキを水（６００ｍＬ）ですすぐ。固体をジクロロメタンに溶解し、溶液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過する。濾液を減圧下で濃縮して、固体を得、それを加熱した酢酸エチルから結晶化させて、（Ｒ）−５−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールを得る。
【０３２５】
実施例５１ｂ（代替調製）
（Ｒ）−５−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
（Ｒ）−１−（ピロリジン−３−イル）ピペリジンジヒドロクロリド（参考例５ｃ）の最小量の水中溶液を、過剰の固体水酸化ナトリウムおよび塩化ナトリウムで処理する。この混合物を、ジクロロメタンで抽出する。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過する。濾液を減圧下で濃縮して、（Ｒ）−１−（ピロリジン−３−イル）ピペリジンを遊離塩基油として得る（３０８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）。この遊離塩基ジアミンを、５−ブロモ−２−フルオロフェニルイソチオシアネート（５−ブロモ−２−フルオロアニリンから調製、ＣＡＳ＃２９２４−０９−６、カタログ番号１８２９７、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＰＯ  Ｂｏｘ  ２５０６７、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、Ｓｏｕｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ  ２９２２４）（０．４６４ｇ、２．０モル）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中撹拌溶液に添加する。炭酸セシウム（２．６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加する。次いで反応混合物を、マイクロ波照射の下、１５０℃にして３０分間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、次いで水で希釈し、クロロホルムで抽出する。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過する。濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン１００％からジクロロメタン／ジクロロメタン９０％およびメタノール１０％５０：５０）によって精製する。生成物を含有する画分を混合し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−５−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールを得る。
【０３２６】
実施例５２
（Ｒ）−２−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
（Ｒ）−５−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（実施例５１、０．７９２ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．４１５ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、銅粉末（０．１３７ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５７．６ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．８９６ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の混合物を秤量して、磁気撹拌棒を備えたＢｉｏｔａｇｅ製大型マイクロ波バイアルに入れる。バイアルに、セプタムを備えたクリンプキャップを取り付ける。ピリジン（１７．３ｍＬ）を、シリンジを介して入れる。反応混合物を、３回パージし（真空／窒素）、次いでＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０６５ｍＬ、０．６０５ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加し、反応混合物を１１７℃で加熱しながら２４時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、次いでバイアルのキャップを取りはずし、内容物を１００ｍＬの丸底フラスコ（メタノールですすぐ）に移す。揮発物を減圧下で除去し、残渣をＣＨＣｌ３と水性水酸化アンモニウムに分離する。有機層をブラインで洗浄し、次いで脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過する。濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得、それをトルエンで処理し、残りのピリジンを除去するためにロータリーエバポレーターに戻す。この残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ−２８０（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ６５−２２０ｇ、ＣＨＣｌ３１００％からＣＨＣｌ３／メタノール９７：３）で精製する。生成物を含有する画分を混合し、減圧下で濃縮して、固体を得、それをジエチルエーテルで撹拌する。固体を濾過によって収集し、酢酸エチルで１回、ヘキサンで数回すすぐ。固体を、加熱した酢酸エチルから結晶化させる。最初の結晶バッチを濾過によって収集し、真空オーブン中、８４℃で５時間乾燥させる。濾液を減圧下で濃縮し、固体残渣を、第２の結晶化のために加熱した酢酸エチルに溶解する。第２の結晶バッチを、濾過によって収集し、第１のバッチと共に、真空オーブン中、終夜８８℃で乾燥させる。混合した２種類の乾燥結晶バッチによって、（Ｒ）−２−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを得る。
【０３２７】
実施例５３
（Ｒ）−エチル２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート
エチル２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート（１．６２ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（ピロリジン−３−イル）ピペリジンジヒドロクロリド（参考例５ｃ、１．８０ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．１１ｍＬ、３６．６６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１９ｍＬ）の混合物を、周囲温度で１７時間撹拌した。ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）によれば、出発塩化物のスポットは、かなり低いＲｆのニンヒドリン陽性スポットによって置き換えられた。反応混合物を水で希釈し（４００ｍＬ）、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物をブラインで洗浄し（２×２００ｍＬ）、次いで脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ−２８０（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ４０−１２０ｇ、酢酸エチル／メタノール９９：１）で精製した。生成物を含有する画分を混合し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．３４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，８．５，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｄｔ，Ｊ＝８．８，１８．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３−３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６−３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．６７−２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．４３−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．１１−１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．７２−１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．５８−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
実施例５４
（Ｒ）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
（Ｒ）−エチル２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート（実施例５３、１．３８ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびメタノール（２５ｍＬ）中溶液を、水酸化リチウム一水和物（０．５０４ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を、周囲温度で１９時間撹拌した。一定分量を、ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール９９：１）によってチェックした。より低いＲｆスポットが明らかになったが、著しい出発エステルが残存し、したがって反応混合物を４０℃にして７時間加熱した。出発エステルが依然存在していたため、反応混合物を周囲温度で約６５時間撹拌した。出発エステルが消費されたように見えたため、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、メタノール（１００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）および３当量のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、終夜周囲温度で撹拌した。沈殿物が終夜形成した。メタノールのほとんどを減圧下で除去し、次いで混合物をさらなる水で希釈し、沈殿物を濾過によって収集した。この固体をベンゼンと共沸混合して、残りの水を除去し、次いで真空下で乾燥させて、標題化合物を二水和物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６−３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．８１−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．３６（ｍ，３Ｈ）、２．９４−２．６９（ｍ，４Ｈ）、２．５１−２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．２３−２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．６６−１．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２９】
実施例５５
（Ｒ）−モルホリノ（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）メタノン
（Ｒ）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸、実施例５４の生成物（４０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、モルホリン（１２μＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（５１ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中で混合した。トリエチルアミン（５２μＬ、０．３７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜室温で撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層をシリカゲルで吸収し、混合物を、カラムクロマトグラフィーによって、メタノールおよびジクロロメタンの勾配（２−１８％）で溶出して精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４１−１．５４（ｍ，２Ｈ）１．５９−１．７０（ｍ，４Ｈ）１．９４−２．１２（ｍ，１Ｈ）２．２４−２．３８（ｍ，１Ｈ）２．３９−２．６０（ｍ，４Ｈ）２．９５−３．１１（ｍ，１Ｈ）３．３７−３．４８（ｍ，１Ｈ）３．４９−３．６１（ｍ，１Ｈ）３．６１−３．８０（ｍ，９Ｈ）３．８１−３．９３（ｍ，１Ｈ）７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，１．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
実施例５６
（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
実施例５４の生成物（４４ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン中２．０Ｍのメチルアミン溶液（１００μＬ、０．２００ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（５５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中で混合した。トリエチルアミン（５７μＬ、０．４１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜室温で撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層をシリカゲルで吸収し、混合物を、カラムクロマトグラフィーによって、メタノールおよびジクロロメタンの勾配（２−１８％）で溶出して精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４１−１．５３（ｍ，２Ｈ）１．５８−１．７１（ｍ，４Ｈ）１．９２−２．１３（ｍ，１Ｈ）２．２２−２．３７（ｍ，１Ｈ）２．３８−２．６０（ｍ，４Ｈ）２．９４−３．０９（ｍ，４Ｈ）３．４４（ｔ，Ｊ＝９．３２Ｈｚ，１Ｈ）３．５０−３．６４（ｍ，１Ｈ）３．６９−３．９４（ｍ，２Ｈ）６．０９（ｄ，Ｊ＝３．９７Ｈｚ，１Ｈ）７．５１−７．５８（ｍ，１Ｈ）７．５８−７．６５（ｍ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
実施例５７
（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）（２−（（Ｒ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）メタノン
実施例５４の生成物（４９ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（１４ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を、実施例５５の条件下で処理して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３９−１．５３（ｍ，２Ｈ）１．５９−１．６９（ｍ，４Ｈ）１．７２−１．８６（ｍ，Ｊ＝１５．２６，７．１２Ｈｚ，１Ｈ）１．９１−２．１２（ｍ，３Ｈ）２．２３−２．３８（ｍ，１Ｈ）２．３７−２．６０（ｍ，４Ｈ）２．９１−３．１０（ｍ，１Ｈ）３．３７−３．４９（ｍ，１Ｈ）３．４９−３．９４（ｍ，８Ｈ）４．５３（ｄ，Ｊ＝３０．１８Ｈｚ，１Ｈ）７．４２−７．５８（ｍ，１Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
実施例５８
（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
実施例５４の生成物（４５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）および１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１３ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を、実施例５５の条件下で処理して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３０（ｓ，６Ｈ）１．４１−１．５３（ｍ，２Ｈ）１．５８−１．７０（ｍ，４Ｈ）１．９４−２．１２（ｍ，１Ｈ）２．２４−２．６２（ｍ，６Ｈ）２．９３−３．１０（ｍ，１Ｈ）３．３８−３．５２（ｍ，３Ｈ）３．５１−３．６４（ｍ，１Ｈ）３．７１−３．９４（ｍ，２Ｈ）６．５４（ｔ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．５１−７．６０（ｍ，１Ｈ）７．６４−７．７２（ｍ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝１．３６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
実施例５９
（Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
実施例５４の生成物（４７ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチレンアミン（１３μＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）を、実施例５５の条件下で処理して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ１．１２−１．３４（ｍ，５Ｈ）１．５６−１．７９（ｍ，４Ｈ）１．９４−２．１１（ｍ，１Ｈ）２．２９−２．４２（ｍ，１Ｈ）２．５１−２．８０（ｍ，４Ｈ）２．９５−３．１０（ｍ，４Ｈ）３．２６（ｓ，２Ｈ）３．４３−３．５８（ｍ，２Ｈ）３．６０−３．７１（ｍ，１Ｈ）３．８３（ｔ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．１４，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝１．３６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
実施例６０
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
実施例５４の生成物（４８ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン塩酸塩（１３ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を、実施例５５の条件下で処理して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４４−１．５７（ｍ，Ｊ＝５．４２Ｈｚ，２Ｈ）１．６８（ｔ，Ｊ＝４．０７Ｈｚ，４Ｈ）１．９４−２．１１（ｍ，１Ｈ）２．２６−２．４１（ｍ，１Ｈ）２．４９−２．７４（ｍ，４Ｈ）３．００−３．１８（ｍ，７Ｈ）３．２４−３．４０（ｍ，１Ｈ）３．４５−３．５９（ｍ，１Ｈ）３．６３−３．７５（ｍ，Ｊ＝９．４９，９．４９Ｈｚ，１Ｈ）３．８３（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，１．８６Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝１．３６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
実施例６１
（Ｒ）−Ｎ−エチル−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
実施例５４の生成物（４８ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）およびエチルアミン塩酸塩（１３ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を、実施例５５の条件下で処理して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２１−１．３１（ｍ，３Ｈ）１．４３−１．５２（ｍ，２Ｈ）１．５８−１．６９（ｍ，４Ｈ）１．９３−２．１１（ｍ，１Ｈ）２．２５−２．３６（ｍ，１Ｈ）２．３８−２．５９（ｍ，４Ｈ）２．９４−３．０８（ｍ，１Ｈ）３．３８−３．６３（ｍ，４Ｈ）３．７７（ｔ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）３．８２−３．９２（ｍ，１Ｈ）６．０５（ｔ，Ｊ＝４．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．５１−７．５７（ｍ，１Ｈ）７．５９−７．６６（ｍ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝１．３６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
実施例６２
（Ｒ）−Ｎ−イソプロピル−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
実施例５４の生成物（４８ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（１６μＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）を、実施例５５の条件下で処理して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２７（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，６Ｈ）１．４４−１．５３（ｍ，２Ｈ）１．５９−１．６８（ｍ，４Ｈ）１．９６−２．０８（ｍ，１Ｈ）２．２６−２．３４（ｍ，１Ｈ）２．３９−２．６０（ｍ，４Ｈ）２．９５−３．０８（ｍ，１Ｈ）３．４４（ｔ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）３．５０−３．６１（ｍ，１Ｈ）３．６８−３．９４（ｍ，Ｊ＝４９．４３Ｈｚ，２Ｈ）４．２４−４．３６（ｍ，１Ｈ）５．８９（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．５１−７．５８（ｍ，１Ｈ）７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．２４，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
実施例６３
（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
実施例５４の化合物（（Ｒ）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液（２５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）に、２−フルオロエタンアミン塩酸塩（１１．２６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２．７１ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３２ｍＬ、０．２２６ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５．９１ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、終夜室温で撹拌し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを真空下で除去した。残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３で処理しジクロロメタン（４×２ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、乾燥させ、真空下で濃縮し、次いでシリカゲルカラムでの中圧液体クロマトグラフィーによって、１０％メタノール／ジクロロメタン）で溶出して精製して、（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１４（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）、６．４７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．９，１Ｈ）、４．７０（ｔ，Ｊ＝４．７，１Ｈ）、４．５４（ｔ，Ｊ＝４．７，１Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．３，１Ｈ）、３．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１０．２，１Ｈ）、３．５７（ｔｄ，Ｊ＝６．８，９．９，１Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝９．３，１Ｈ）、３．０３（ｄｔ，Ｊ＝５．５，１６．６，１Ｈ）、２．５８−２．４０（ｍ，３Ｈ）、２．３７−２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．１２−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．６６−１．６０（ｍ，６Ｈ）、１．５４−１．４１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３３７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
実施例６４
（Ｒ）−イソプロピル６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピコリネート
実施例６４Ａ
（Ｒ）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
（Ｒ）−６−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（実施例１４の生成物、１２３ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１１９ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２７．４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）および無水酢酸カリウム（ＫＯＡｃ、６６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中混合物を、バイアル中、終夜７０℃にして加熱した。混合物を冷却し、１ＭのＮａＯＨ（５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に分離した。各層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で抽出した。混合ＣＨ２Ｃｌ２層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２中２％から１０％の勾配で溶出して（メタノール：水酸化アンモニウム９：１）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｓ，１２Ｈ）１．４２−１．５２（ｍ，２Ｈ）１．５７−１．６８（ｍ，４Ｈ）１．９６−２．０８（ｍ，１Ｈ）２．２３−２．３４（ｍ，１Ｈ）２．３９−２．５７（ｍ，４Ｈ）２．９３−３．０７（ｍ，１Ｈ）３．４３（ｔ，１Ｈ）３．５５（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ）３．７６（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）３．８２−３．９１（ｍ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｔ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
実施例６４Ｂ
（Ｒ）−イソプロピル６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピコリネート
イソプロパノール（１ｍＬ）に懸濁した（Ｒ）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（実施例６４Ａ、３１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、メチル６−ブロモ−２−ピリジンカルボキシレート（１６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、７μｍｏｌ）を入れたバイアルを、８０℃にして２時間加熱した。混合物を、終夜室温に静置した。混合物を１ＭのＮａＯＨ（５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に分離した。各層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で抽出した。混合ＣＨ２Ｃｌ２層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２中２％から１０％（メタノール：水酸化アンモニウム９：１）の勾配で溶出し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル：ＨＣＯ２Ｈ：Ｈ２Ｏ１０：１：１から７：１：１の勾配で溶出した。残渣を、１ＭのＮａＯＨとＣＨ２Ｃｌ２に分離した。このＣＨ２Ｃｌ２層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４２−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、１．５９−１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．９６−２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．２６−２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．９５−３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３−３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．８５−３．９４（ｍ，１Ｈ）、５．２９−５．３９（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０−７．９９（ｍ，４Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
実施例６５
（Ｒ）−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピコリン酸
メタノール（０．５ｍＬ）中、（Ｒ）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（実施例６４Ａ、２３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、メチル６−ブロモ−２−ピリジンカルボキシレート（１２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、７μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を入れたバイアルを、８０℃にして２時間加熱し、冷却した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）５ｕｍの１００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）で精製した。アセトニトリル（Ａ）および水中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の勾配を、流速５０ｍＬ／分で使用した（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分線形勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分線形勾配９５−１０％Ａ）。サンプルを、１．５ｍＬジメチルスルホキシド：メタノール（１：１）に注入した。以下のモジュール：Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣ４０００分取用ポンプ；Ｗａｔｅｒｓ  ９９６ダイオードアレイ検出器；Ｗａｔｅｒｓ  ７１７＋オートサンプラー；Ｗａｔｅｒｓ  ＳＡＴ／ＩＮモジュール、Ａｌｌｔｅｃｈ  Ｖａｒｅｘ  ＩＩＩ蒸発型光散乱検出器；Ｇｉｌｓｏｎ  ５０６Ｃインターフェースボックス；および２つのＧｉｌｓｏｎ  ＦＣ２０４フラクションコレクターからなる、特別注文の精製系を使用した。この系は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ３２ソフトウェアを使用して制御した。フラクションを、ＵＶ信号閾値を基に収集し、フラクションを選択し、その後、フローインジェクション分析を用いた質量分析によって正ＡＰＣＩイオン化を使用して、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱでメタノール：１０ｍＭのＮＨ４ＯＨ（水性）７０：３０を使用して、流速０．８ｍＬ／分で分析した。ループインジェクション質量スペクトルを、ＬＣＱ  Ｎａｖｉｇａｔｏｒ  １．２ソフトウェアで稼働するＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱおよびフラクション注入用のＧｉｌｓｏｎ  ２１５リキッドハンドラーを使用して得た。標題化合物を、ビストリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．５２−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．７４−１．９３（ｍ，３Ｈ）、１．９５−２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．３２−２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．６４−２．７５（ｍ，１Ｈ）、３．０２−３．２３（ｍ，２Ｈ）、３．５１−３．７６（ｍ，３Ｈ）、３．７９−３．９５（ｍ，２Ｈ）、４．０８−４．２２（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９−８．０９（ｍ，２Ｈ）、８．１０−８．１７（ｍ，２Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
実施例６６
（Ｒ）−メチル６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピコリネート
ｔｅｒｔ−ブタノール（０．５ｍＬ）中、（Ｒ）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（実施例６４Ａ，３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、メチル６−ブロモ−２−ピリジンカルボキシレート（１６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、７μｍｏｌ）を入れたバイアルを、８０℃にして１時間加熱し、冷却した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。残渣を、実施例６５に記載の通り、分取ＨＰＬＣによって、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）５ｕｍの１００Ａ  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）で精製した。標題化合物を、ビストリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．５２−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．７４−１．９３（ｍ，３Ｈ）、１．９６−２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．７６（ｍ，１Ｈ）、３．０４−３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．７７（ｍ，３Ｈ）、３．８１−３．９５（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、４．０８−４．２１（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８−８．０７（ｍ，２Ｈ）、８．０８−８．１５（ｍ，２Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
実施例６７
（Ｒ）−メチル５−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピコリネート
標題化合物を、実施例６６の方法によって、メチル６−ブロモ−２−ピリジンカルボキシレートの代わりにメチル５−ブロモピリジン−２−カルボキシレートを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．５３−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．７４−１．９１（ｍ，３Ｈ）、１．９６−２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．３１−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．７５（ｍ，１Ｈ）、３．０４−３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．５１−３．７５（ｍ，３Ｈ）、３．７８−３．９４（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、４．０８−４．２３（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
実施例６８
（Ｒ）−６−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
標題化合物を、実施例６６の方法によって、メチル６−ブロモ−２−ピリジンカルボキシレートの代わりに３−クロロ−６−メトキシピリダジンを使用し、ｔｅｒｔ−ブタノールの代わりにイソプロピルアルコールを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．５３−１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．９６−２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．７５（ｍ，１Ｈ）、３．０４−３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．５１−３．７６（ｍ，３Ｈ）、３．８０−３．９６（ｍ，２Ｈ）、４．０９−４．２４（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｓ，３Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
実施例６９
（Ｒ）−Ｎ−メチル−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピコリンアミド
実施例６９Ａ
６−ブロモピコリノイルクロリド
６−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸（１ｇ、５ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（１０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）中混合物を、７０℃にして６時間加熱し、濃縮乾固させて、標題化合物を得た。
【０３４５】
実施例６９Ｂ
６−ブロモ−Ｎ−メチルピコリンアミド
６−ブロモピコリノイルクロリド（実施例６９Ａ、３５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中溶液を、メチルアミン（水中４０ｗｔ．％、４ｍＬ、４６．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中溶液に、ピペットを介して２分かけて少しずつ添加した。混合物を１５分間撹拌し、水（５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に分離した。各層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で抽出した。混合ＣＨ２Ｃｌ２層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望の生成物である６−ブロモ−Ｎ−メチルピコリンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ３．０３および３．０４（ｓおよびｓ，３Ｈ）、７．４５および７．６０（ｄｄおよびｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１および７．８２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５−７．８８（ｂｓ，１Ｈ）、８．１１−８．１８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
実施例６９Ｃ
（Ｒ）−Ｎ−メチル−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピコリンアミド
標題化合物を、実施例６６の方法によって、メチル６−ブロモ−２−ピリジンカルボキシレートの代わりに６−ブロモ−Ｎ−メチルピコリンアミド（実施例６９Ｂ）を使用し、ｔｅｒｔ−ブタノールの代わりにイソプロピルアルコールを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．５１−１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．７１−１．９４（ｍ，３Ｈ）、１．９７−２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．３２−２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．６４−２．７６（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、３．０５−３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．７６（ｍ，３Ｈ）、３．７８−３．９６（ｍ，２Ｈ）、４．０９−４．２３（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５−８．０４（ｍ，２Ｈ）、８．０３−８．１１（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
実施例７０
（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）イソニコチンアミド
実施例７０Ａ
２−ブロモ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド
標題化合物を、実施例６９Ａおよび実施例６９Ｂの方法によって、６−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸の代わりに２−ブロモ−４−ピリジンカルボン酸を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ３．０３および３．０５（ｄおよびｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｂｓ，１Ｈ）、７．５２および７．５５（ｄｄおよびｄｄ，Ｊ＝５，１Ｈｚ，１Ｈ））７．６５および７．８０（ｍおよびｍ，１Ｈ）、８．５０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４８】
実施例７０Ｂ
（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）イソニコチンアミド
標題化合物を、実施例６６の方法によって、メチル６−ブロモ−２−ピリジンカルボキシレートの代わりに２−ブロモ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（実施例７０Ａ）を使用し、ｔｅｒｔ−ブタノールの代わりにイソプロピルアルコールを使用して調製した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２中２％から１０％（メタノール：水酸化アンモニウム９：１）の勾配で溶出してさらに精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．４７−１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．７１（ｍ，４Ｈ）、１．９４−２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．３１−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．４６−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、３．０２−３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．３８−３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．７１−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．８２−３．９１（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４９】
実施例７１
（Ｒ）−Ｎ−メチル−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ニコチンアミド
実施例７１Ａ
６−クロロ−Ｎ−メチルニコチンアミド
標題化合物を、実施例６９Ａおよび実施例６９Ｂの方法によって、６−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸の代わりに６−クロロニコチン酸を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ３．０４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）、６．２５（ｂｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  １７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５０】
実施例７１Ｂ
（Ｒ）−Ｎ−メチル−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ニコチンアミド
標題化合物を、実施例６６の方法によって、メチル６−ブロモ−２−ピリジンカルボキシレートの代わりに６−クロロ−Ｎ−メチルニコチンアミド（実施例７１Ａ）を使用し、ｔｅｒｔ−ブタノールの代わりにイソプロピルアルコールを使用して調製した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２中２％から１０％（メタノール：水酸化アンモニウム９：１）の勾配で溶出してさらに精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．４６−１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．９７−２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．３２−２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．６５（ｍ，４Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、３．０３−３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．３８−３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．７２−３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．８３−３．９２（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（該当なし，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．００（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５１】
実施例７２
（Ｒ）−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピリダジン−３−オール
（Ｒ）−６−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（実施例６８、１９．８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の臭化水素酸（水中４８ｗｔ．％、０．２５ｍＬ、２．２１０ｍｍｏｌ）中溶液を、８０℃にして１時間加熱し、窒素流で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２中２％から１０％（メタノール：水酸化アンモニウム９：１）の勾配で溶出して、所望の生成物である（Ｒ）−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピリダジン−３−オールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．４７−１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．９５−２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．３２−２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．４６−２．６６（ｍ，４Ｈ）、３．０５−３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．３８−３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．７２−３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．８４−３．９２（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
実施例７３
（Ｒ）−５−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピリミジン−２−オール
（Ｒ）−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（実施例１５、２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の臭化水素酸（水中４８ｗｔ．％、０．２５ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）中溶液を、８０℃にして１時間加熱し、窒素流で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２中２％から２０％（メタノール：水酸化アンモニウム９：１）の勾配で溶出して、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．４８−１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．９８−２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．３２−２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．４７−２．６７（ｍ，４Ｈ）、３．０５−３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．３９−３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．７１−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．８４−３．９２（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
実施例７４
（Ｒ）−５−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピリジン−２−オール
標題化合物を、実施例７３の方法によって、（Ｒ）−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（実施例１５）の代わりに（Ｒ）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（実施例１９）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．４７−１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．９６−２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．３１−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．４６−２．６５（ｍ，４Ｈ）、３．０３−３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．３７−３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．８３−３．９０（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５４】
実施例７５
（Ｒ）−Ｎ−メチル−５−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピコリンアミド
実施例７５Ａ
５−ブロモ−Ｎ−メチルピコリンアミド
標題化合物を、実施例６９Ａおよび実施例６９Ｂの方法によって、６−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸の代わりに５−ブロモピリジン−２−カルボン酸を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ３．０３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）、７．８８（ｂｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５５】
実施例７５Ｂ
（Ｒ）−Ｎ−メチル−５−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピコリンアミド
標題化合物を、実施例６６の方法によって、メチル６−ブロモ−２−ピリジンカルボキシレートの代わりに５−ブロモ−Ｎ−メチルピコリンアミド（実施例７５Ａ）を使用し、ｔｅｒｔ−ブタノールの代わりにイソプロピルアルコールを使用して調製した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２中２％から１０％（メタノール：水酸化アンモニウム９：１）の勾配で溶出してさらに精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４３−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．９７−２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．２６−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．６０（ｍ，４Ｈ）、２．９７−３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．０６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．４２−３．５０（ｍ，Ｊ＝９．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３−３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．７４−３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．８５−３．９３（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｂｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５６】
実施例７６
（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
実施例７６Ａ
２−クロロ−Ｎ−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
標題化合物を、実施例６９Ａおよび実施例６９Ｂの方法によって、６−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸の代わりに２−ブロモ−５−チアゾールカルボン酸を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ３．００（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）、６．００（ｂｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  １７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５７】
実施例７６Ｂ
（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
標題化合物を、実施例６６の方法によって、メチル６−ブロモ−２−ピリジンカルボキシレートの代わりに２−クロロ−Ｎ−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（実施例７６Ａ）を使用し、ｔｅｒｔ−ブタノールの代わりにイソプロピルアルコールを使用して調製した。ＨＰＬＣ精製の代わりに、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２中２−１０％（メタノール：水酸化アンモニウム９：１）の勾配で溶出し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル：ＨＣＯ２Ｈ：Ｈ２Ｏ２２：１：１から４：１：１の勾配で溶出した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４３−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．９５−２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．２６−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．３９−２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．９６−３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１−３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．７３−３．９３（ｍ，２Ｈ）、５．８９−５．９７（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５８】
実施例７７
（Ｒ）−Ｎ−メチル−５−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ニコチンアミド
実施例７７Ａ
５−ブロモ−Ｎ−メチルニコチンアミド
標題化合物を、実施例６９Ａおよび実施例６９Ｂの方法によって、６−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸の代わりに５−ブロモ−ニコチン酸を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ３．０５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５９】
実施例７７Ｂ
（Ｒ）−Ｎ−メチル−５−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ニコチンアミド
標題化合物を、実施例６６の方法によって、メチル６−ブロモ−２−ピリジンカルボキシレートの代わりに５−ブロモＮ−メチルニコチンアミドを使用し、ｔｅｒｔ−ブタノールの代わりにイソプロピルアルコールを使用して調製した。ＨＰＬＣ精製の代わりに、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２中２−１０％（メタノール：水酸化アンモニウム９：１）の勾配で溶出し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル：ＨＣＯ２Ｈ：Ｈ２Ｏ２２：１：１から４：１：１の勾配で溶出した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４３−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．６９（ｍ，４Ｈ）、１．９６−２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．２６−２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．９６−３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）、３．４６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４−３．９４（ｍ，２Ｈ）、６．２０−６．２８（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
実施例７８
（Ｒ）−Ｎ−メチル−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ニコチンアミドの代替調製
（Ｒ）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（実施例４７、２０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、６−クロロ−Ｎ−メチルニコチンアミド（実施例７１Ａ、１１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２５ｍＬ）中混合物を、１００℃にして１時間加熱し、冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過し、濃縮した。残渣を、実施例６６に記載の通りＨＰＬＣによって精製した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２中２％から１０％（メタノール：水酸化アンモニウム９：１）の勾配で溶出してさらに精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４４−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．９４−２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．２４−２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．３９−２．５７（ｍ，４Ｈ）、２．９５−３．０６（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．８９（ｍ，２Ｈ）、６．０９−６．１８（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６１】
実施例７９
（Ｒ）−Ｎ−メチル−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアミド
標題化合物を、実施例７８の方法によって、６−クロロ−Ｎ−メチルニコチンアミドの代わりに６−ブロモ−Ｎ−メチルピコリンアミド（実施例６９Ｂ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４３−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．６９（ｍ，４Ｈ）、１．９５−２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．２６−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．９０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．９５−３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３−３．９１（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４−７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６２】
実施例８０
（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）イソニコチンアミド
標題化合物を、実施例７８の方法によって、６−クロロ−Ｎ−メチルニコチンアミドの代わりに２−ブロモ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（実施例７０Ａ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４２−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．９３−２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．２３−２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．３８−２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．９４−３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１−３．８９（ｍ，１Ｈ）、６．２４−６．３２（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６３】
実施例８１
（Ｒ）−Ｎ−メチル−５−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアミド
標題化合物を、実施例７８の方法によって、６−クロロ−Ｎ−メチルニコチンアミドの代わりに５−ブロモ−Ｎ−メチルピコリンアミド（実施例７５Ａ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４４−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．９６−２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．２６−２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．３９−２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．９５−３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１−３．９０（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１−７．８８（ｍ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６４】
実施例８２
（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）チアゾール−５−カルボキサミド
標題化合物を、実施例７８の方法によって、６−クロロ−Ｎ−メチルニコチンアミドの代わりに２−クロロ−Ｎ−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（実施例７６Ａ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４３−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．９５−２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．２４−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．９５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．９８−３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１−３．８９（ｍ，１Ｈ）、５．９１−５．９９（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６５】
実施例８３
（Ｒ）−６−（６−メトキシピリダジン−３−イルオキシ）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
（Ｒ）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（実施例４７、４０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、３−クロロ−６−メトキシピリダジン（２８．６ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．９６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（８４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）中混合物を、終夜１００℃で加熱し、冷却し、１ＭのＮａＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。混合ＣＨ２Ｃｌ２層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２中２−１０％（メタノール：水酸化アンモニウム９：１）の勾配で溶出して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４３−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．６９（ｍ，４Ｈ）、１．９４−２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．９５−３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１−３．８９（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６６】
実施例８４
（Ｒ）−６−（６−メトキシピリジン−２−イルオキシ）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
標題化合物を、実施例８３の方法によって、３−クロロ−６−メトキシピリダジンの代わりにブロモ−６−メトキシピリジンを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４３−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．９４−２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．２６−２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．９４−３．０６（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｔ，１Ｈ）、３．５５（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１−３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．８３−３．８９（ｍ，１Ｈ）、６．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６７】
実施例８５
（Ｒ）−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピリダジン−３−オール
標題化合物を、実施例７３の方法によって、（Ｒ）−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの代わりに（Ｒ）−６−（６−メトキシピリダジン−３−イルオキシ）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（実施例８３）を使用して調製した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、酢酸エチル：ＨＣＯ２Ｈ：Ｈ２Ｏ１０：１：１から４：１：１の勾配で溶出してさらに精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４２−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．９４−２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．２３−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．５７（ｍ，４Ｈ）、２．９５−３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｔ，１Ｈ）、３．５３（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、１０．１１（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
実施例８６
３−［２−（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
（Ｒ）−６−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（実施例１４、８０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３１．５ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（３１．１ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、銅（２７．８ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（８．３２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍｌ）中溶液をマイクロ波反応器中、２００℃にして３０分間加熱した。混合物をエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、水、少量の水性ＮＨ４ＯＨおよびブラインで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中３％（メタノール：濃ＮＨ４ＯＨ９：１）で溶出して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４３−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．６９（ｍ，４Ｈ）、１．９４−２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．３９−２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．９６−３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．４０−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．７２−３．９２（ｍ，２Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６９】
実施例８７
６−メチル−３−［２−（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
標題化合物を、実施例８６に記載の手順を使用し、ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの代わりに６−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４５−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．９７−２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．２３−２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．３４−２．３７（ｍ，３Ｈ）、２．４０−２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．９６−３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．３８−３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．７１−３．９２（ｍ，２Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．３７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７０】
実施例８８
４−［２−（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−モルホリン−３−オン
標題化合物を、実施例８６に記載の手順を使用し、ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの代わりにモルホリン−３−オンを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４３−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．９６−２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．２３−２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．３９−２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．９５−３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．３８−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．７０−３．８０（ｍ，３Ｈ）、３．８１−３．８９（ｍ，１Ｈ）、４．０１−４．０６（ｍ，２Ｈ）、４．３３−４．３７（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．０３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５−７．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７１】
実施例８９
２−メチル−３−［２−（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
実施例８９Ａ
（Ｒ）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−アミン
（Ｒ）−６−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（実施例１４、１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（６６．３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンキシリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（６３．９ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍｌ）中溶液を、マイクロ波反応器中、３０分間、１６０℃に加熱した。混合物をＨＣｌ（１Ｎ、１ｍＬ）で処理し、５分間撹拌した。次いでそれをＮａＯＨ（１０％）で塩基化し、エーテルで希釈し、分離した。有機物を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中２％（メタノール：濃ＮＨ４ＯＨ９：１）で溶出して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４３−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．９１−２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．３９−２．５６（ｍ，４Ｈ）、２．９０−３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６−３．５８（ｍ，３Ｈ）、３．６６−３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．５２，７．５４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．３３，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７２】
実施例８９Ｂ
２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン
２−アミノ安息香酸（３００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の無水酢酸（２ｍＬ）中溶液を、１６時間、１３０℃に加熱した。混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．４４−２．５２（ｍ，３Ｈ）、７．４４−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．７６−７．８７（ｍ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．９７，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  １６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７３】
実施例８９Ｃ
２−メチル−３−［２−（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
（Ｒ）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−アミン（実施例８９Ａ、２７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）および２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（実施例８９Ｂ、１４．３９ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の酢酸（１ｍＬ）中溶液を、マイクロ波反応器中、１６０℃にして２０分間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中２％（メタノール：濃ＮＨ４ＯＨ９：１）で溶出して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４５−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．９８−２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．２６−２．３０（ｍ，Ｊ＝１．３６Ｈｚ，３Ｈ）、２．２９−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．９４−３．１０（ｍ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．７１−３．９４（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｄｄ，１Ｈ）、７．４３−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．６６−７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．７４−７．８１（ｍ，１Ｈ）、８．２４−８．３１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７４】
実施例９０
２，８−ジメチル−３−［２−（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
実施例９０Ａ
２，８−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン
標題化合物を、実施例８９Ａに記載の手順を使用し、２−アミノ安息香酸の代わりに２−アミノ−３−メチル安息香酸を使用して調製した。
【０３７５】
実施例９０Ｂ
２，８−ジメチル−３−［２−（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
標題化合物を、実施例８９Ｃに記載の手順を使用し、２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オンの代わりに２，８−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オンを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４４−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．６９（ｍ，４Ｈ）、１．９５−２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．３０（ｍ，３Ｈ）、２．３０−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．９７−３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．４０−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．５３−３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．７３−３．９３（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．０３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝２．３７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
実施例９１
２−メチル−３−［２−（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−８−トリフルオロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
実施例９１Ａ
２−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン
標題化合物を、実施例８９Ｂに記載の手順を使用し、２−アミノ安息香酸の代わりに２−アミノ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を使用して調製した。
【０３７７】
実施例９１Ｂ
２−メチル−３−［２−（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−８−トリフルオロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
標題化合物を、実施例８９Ｃに記載の手順を使用し、２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オンの代わりに２−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（実施例９１Ａ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４５−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．７１（ｍ，４Ｈ）、１．９９−２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．３５（ｍ，Ｊ＝１．３６Ｈｚ，３Ｈ）、２．３４−２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．６２（ｍ，４Ｈ）、２．９７−３．１３（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｓ，１Ｈ）、３．５４−３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．０３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７８】
実施例９２
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド
実施例９２Ａ
メチル２−チオキサ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキシレート
メチル４−アミノ−３−ヒドロキシベンゾアート（１６．７ｇ、１００ｍｍｏｌ、ケミカルアブストラクト番号６３４３５−１６−５、Ａｌｆａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、２６  Ｐａｒｋｒｉｄｇｅ  Ｒｄ、Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ、ＭＡ０１８３５−８０９９から利用可能）およびカリウムＯ−エチルカルボジチオアート（２０．８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１００ｍＬ）中で混合し、２時間還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、生成物を濾過し、水で洗浄し、真空オーブン中、終夜４５℃で乾燥させて、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．８７（ｄ，３Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．６９，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ
２０７．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０３７９】
実施例９２Ｂ
２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸
メチル２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキシレート（実施例９２Ａ、４７０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１．２６ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン、メタノールおよび水（１０：１：１）の混合物１１．６ｍＬ中で混合し、４５℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎの塩酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ１９３．８（Ｍ−Ｈ）−。
【０３８０】
実施例９２Ｃ
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド
２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸（実施例９２Ｂ、３９４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（１８１ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（８４４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中で混合した。ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎの塩酸水溶液で洗浄し、シリカゲルで吸収した。粗混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中メタノールの勾配（２−２０％）で溶出して精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２２２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８１】
実施例９２Ｄ
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド（実施例９２Ｃ、４４ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（ピロリジン−３−イル）ピペリジンジヒドロクロリド（参考例５ｃ、５４ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を、キシレン（１ｍＬ）中で混合し、１５０℃にして３０分間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、有機層をシリカゲルで吸収した。粗混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中メタノールの勾配（２−２０％）で溶出して精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４３−１．５３（ｍ，２Ｈ）１．５９−１．７０（ｍ，４Ｈ）１．９１−２．０７（ｍ，１Ｈ）２．２３−２．３５（ｍ，１Ｈ）２．４０−２．６２（ｍ，４Ｈ）２．９３−３．１３（ｍ，７Ｈ）３．４１−３．５１（ｍ，１Ｈ）３．５５−３．６６（ｍ，１Ｈ）３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ）３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．００，７．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ）７．３０−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．３７−７．４０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８２】
実施例９３
（Ｒ）−Ｎ−エチル−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド
実施例９３Ａ
Ｎ−エチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド
２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸（実施例９２Ｂ、４２４ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、エタンアミン塩酸塩（２６６ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ，’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（９９１ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中で混合した。トリエチルアミン（１．４ｍＬ、９７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎの塩酸水溶液で洗浄し、シリカゲルで吸収した。粗混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中メタノールの勾配（２−２０％）で溶出して精製した。クロマトグラフィーにかけた材料を、ジクロロメタンで粉砕して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２２０．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０３８３】
実施例９３Ｂ
（Ｒ）−Ｎ−エチル−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド
Ｎ−エチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド（実施例９３Ａ、５６ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（ピロリジン−３−イル）ピペリジン（参考例５ｃ、３９ｍｇ、２５３ｍｍｏｌ）を、トルエン（１ｍＬ）中で混合し、１時間、１３０℃に加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層をシリカゲルで吸収した。粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム）を使用し、メタノール／ジクロロメタン（１−１８％）の勾配で溶出して精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２６（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）１．４０−１．５３（ｍ，２Ｈ）１．５９−１．６９（ｍ，４Ｈ）１．８９−２．０７（ｍ，１Ｈ）２．２２−２．３５（ｍ，１Ｈ）２．３６−２．６０（ｍ，４Ｈ）２．８９−３．０３（ｍ，１Ｈ）３．４２−３．５８（ｍ，３Ｈ）３．５９−３．６８（ｍ，１Ｈ）３．８２−３．９２（ｍ，１Ｈ）３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１０．１１，７．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．９８−６．１１（ｍ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．３３，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８４】
実施例９４
メチル２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキシレート
実施例９４Ａ
メチル２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキシレート
メチル３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾアート（５．０９ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）およびカリウムＯ−エチルカルボノジチオアート（６．３５ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を、ピリジン（５０ｍＬ）中で混合し、２時間、加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却した。混合物を濾過し、１Ｎの塩酸水溶液で洗浄し、真空フィルター上で終夜乾燥させて、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．８８（ｓ，３Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ２０７．８７（Ｍ−Ｈ）−。
【０３８５】
実施例９４Ｂ
メチル２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキシレート
メチル２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキシレート（実施例９４Ａ、３００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および１，４’−ビピペリジン（４８３ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を、キシレン（２ｍＬ）中で混合した。混合物を、マイクロ波の下、２０分間、１３０℃に加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、有機層をシリカゲルで吸収した。粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム）を使用し、メタノール／ジクロロメタン（３−１８％）の勾配で溶出して精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３８−１．５０（ｍ，２Ｈ）１．５４−１．７２（ｍ，５Ｈ）１．９５（ｄ，Ｊ＝１２．８９Ｈｚ，２Ｈ）２．４６−２．５９（ｍ，６Ｈ）３．０３−３．１６（ｍ，２Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）４．３２−４．３６（ｍ，１Ｈ）４．３６−４．４１（ｍ，１Ｈ）７．２５（ｄ，１Ｈ）７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８６】
実施例９５
２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−Ｎ−エチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキサミド
実施例９５Ａ
２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボン酸
メチル２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキシレート（実施例９４、２２０ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウムを、テトラヒドロフラン、メタノールおよび水（９：１：１、７ｍＬ）の混合物中で混合し、終夜４０℃で撹拌した。混合物を濃塩酸で中和し、減圧下で濃縮し、クロロホルムで粉砕して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８７】
実施例９５Ｂ
２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−Ｎ−エチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキサミド
２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボン酸（実施例９５Ａ、４０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、エタンアミン塩酸塩（１５ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（５５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中で混合した。トリエチルアミン（５１μＬ、０．３６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜４５℃で撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、シリカゲルで吸収した。粗混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中メタノール（３−１８％）の勾配で溶出して精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２５（ｔ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，３Ｈ）１．３９−１．５１（ｍ，２Ｈ）１．５２−１．７５（ｍ，７Ｈ）１．９６（ｄ，Ｊ＝１２．８９Ｈｚ，２Ｈ）２．４４−２．６１（ｍ，Ｊ＝４．７５Ｈｚ，４Ｈ）３．０１−３．１５（ｍ，２Ｈ）３．４３−３．５８（ｍ，２Ｈ）４．２９−４．４１（ｍ，２Ｈ）６．０１（ｓ，１Ｈ）７．２１−７．２８（ｍ，１Ｈ）７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，１．８６Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝１．３６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８８】
生物活性の決定
本発明の代表的化合物の、ヒスタミン−３受容体リガンド（Ｈ３受容体リガンド）としての有効性を決定するために、過去に記載の方法に従って以下の試験を実施した（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１８８：２１９−２２７頁（１９９０年）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２７５：５９８−６０４頁（１９９５年）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２７６：１００９−１０１５頁（１９９６年）；およびＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２２：３０９９−３１０８頁（１９７３年）参照）。
【０３８９】
ラットのＨ３受容体をクローン化し、細胞内で発現させ、前述の方法に従って、競合結合アッセイを実施した（Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第３１３巻：１６５−１７５頁、２００５年；Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ６８（２００４年）９３３−９４５頁；Ｋｒｕｅｇｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第３１４巻：２７１−２８１頁、２００５年参照）。膜は、ラットのヒスタミンＨ３受容体を発現するＣ６またはＨＥＫ２９３細胞から、ＴＥバッファー（５ｍＭのＥＤＴＡを含有する５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌバッファー、ｐＨ７．４）、１ｍＭのベンゾアミジン、２μｇ／ｍｌのアプロチニン、１μｇ／ｍｌのロイペプチンおよび１μｇ／ｍｌのペプスタチン中、氷上でホモジナイズすることによって調製した。ホモジネートを、４０，０００ｇで２０分間、４℃で遠心分離にかけた。このステップを反復し、得られたペレットを、ＴＥバッファーに再懸濁した。一定分量を、必要になるまで−７０℃で冷凍した。アッセイのある日、膜を解凍し、ＴＥバッファーで希釈した。
【０３９０】
膜調製物を、Ｈ３受容体競合結合のリガンドの濃度を増加して、またはそれなしに［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン（０．５−１．０ｎＭ）でインキュベートした。結合用インキュベーションを、最終体積０．５ｍｌのＴＥバッファー中、２５℃において実施し、３０分後に終了した。チオペラミド（３０μＭ）を使用して、非特異的結合を定義した。すべての結合反応は、真空下でポリエチレンイミン（０．３％）を事前に含浸したＵｎｉｆｉｌｔｅｒｓ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）またはＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂフィルター上にろ過し、続いて２ｍＬの氷冷ＴＥバッファーで３回簡単に洗浄することによって終了した。結合した放射性標識物を、液体シンチレーション計数によって決定した。放射性リガンド競合結合アッセイのすべてについて、ＩＣ５０値およびＨｉｌｌ傾斜を、データのＨｉｌｌ変換によって決定し、ｐＫｉ値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ等式によって決定した。競合結合アッセイにおける効力を決定するための一般法はＥｓｂｅｎｓｈａｄｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第３１３巻：１６５−１７５頁、２００５年に具体的に記載されている通り、ヒトのＨ３受容体における化合物の効力を決定するのにも適している。
【０３９１】
一般に、ヒスタミンＨ３受容体において結合親和性を示した本発明の代表的化合物は、約０．１ｎＭから約３，１００ｎＭの範囲である。好ましい本発明の化合物は、約０．１ｎＭから約５００ｎＭの結合親和性で、ヒスタミン−３受容体に結合した。より好ましい本発明の化合物は、約０．１ｎＭから約１００ｎＭの結合親和性で、ヒスタミン−３受容体に結合した。
【０３９２】
本発明の化合物は、ヒスタミン−３受容体の機能を、その受容体の活性を変えることによって調節するヒスタミン−３受容体リガンドである。これらの化合物は、受容体の基礎活性を阻害する逆アゴニストであってよく、または受容体活性化アゴニストの作用を完全に遮断するアンタゴニストであってよい。これらの化合物は、ヒスタミン−３受容体を部分的に遮断もしくは部分的に活性化する部分アゴニストであってもよく、または受容体を活性化するアゴニストであってもよい。
【０３９３】
Ｈ３受容体における化合物の効力を特徴付けるインビトロ法の利用に加えて、化合物の利用性を示すのに利用できる動物疾患モデルがある。当業者に周知の異なる疼痛モデルにおいて、化合物の活性を試験する幾つかの方法がある。疼痛状態は、ヒトおよび他の動物によって示され、多数の疼痛の動物モデルがある。疼痛の動物モデルの概要は、ＪｏｓｈｉおよびＨｏｎｏｒｅ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（２００４年）１、３２３−３３４頁に見られる。ラットにおけるホルマリン試験の説明、ラットの神経障害性疼痛モデル、試験法の一般的説明および疼痛モデルの説明は、文献「Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ、第２版」（編集者Ｈ．Ｇｅｒｈａｒｄ  Ｖｏｇｅｌ；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００２年；７０２−７０６頁）に見られる。
【０３９４】
神経障害性疼痛に対する鎮痛効果の決定
動物を、片脚に神経障害性疼痛を誘発する外科手術を使用することによって、試験のために準備した。雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ（ミシガン州ポーテッジ）から購入した。手術の前に、動物を群にして収容し、温度制御された環境下で維持した。神経結紮術後、動物を群にして収容し、食物および水を不断給餌した。
【０３９５】
麻酔したラットのＬ５およびＬ６脊髄神経を、過去に記載の方式できつく結紮した（ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ、Ｐａｉｎ（１９９２年）第５０巻、３５５−３６３頁参照）。臀部背側部を切開し、筋肉を鈍的剥離して、脊髄突起を露呈した。Ｌ６横突起を除去し、左側のＬ５およびＬ６脊髄神経を、５．０の絹編糸縫合糸（ｂｒａｉｄｅｄ  ｓｉｌｋ  ｓｕｔｕｒｅ）できつく結紮した。傷を清浄にし、膜を４．０の吸収性Ｖｉｃｒｙｌ縫合糸で縫合し、傷用クリップで皮膚を閉じた。外科手術を受けた脚（左脚）は、アロディニア反応、機械的および他の刺激に対する過敏性を発症し、神経障害性疼痛は、右側の対照の脚と比較して、手術を受けたアロディニアの（左）脚における過敏性の増大として評価され、アロディニアの（左側の）脚の反応と、罹患していない右側の対照の脚の反応を比較することによって測定する。
【０３９６】
神経障害性疼痛の評価のために、脊髄神経結紮を受けた動物の罹患した脚における機械的アロディニアを、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを用いる試験を使用して評価した。Ｓ．Ｒ．Ｃｈａｐｌａｎら（「Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔａｃｔｉｌｅ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｐａｗ」、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈ．（１９９４年）第５３巻、５５−６３頁）によって過去に記載の通り、手術の２週間後、ラットを、動物の後脚の底面に接するようにしたワイヤーメッシュの床を備えた、プレキシガラスから構成された試験ボックスに馴化させた。Ｕｐ−Ｄｏｗｎ法を使用し（Ｄｉｘｏｎ、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．（１９８０年）第２０巻、４４１−４６２頁；Ｃｈａｐｌａｎら、「Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔａｃｔｉｌｅ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｐａｗ」、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９９４年）第５３巻、５５−６３頁）、硬直を増大するｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを、後脚の底面に適用し、動物の引き込み（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）反応を観測したが、神経障害性疼痛を有する施術を受けた脚（左側の脚）について、アロディニアのベースラインレベルは、圧力４ｇ以下の引き込み閾値を有する。比較すると、アロディニアのない対照の脚（この場合、右側の脚）については、一般的な引き込み圧力は約１５ｇである。試験の３０分前に腹腔内投与した本発明の代表的化合物は、神経障害性疼痛の症候を低減し、アロディニア（左側）の肢の引き込み閾値の用量依存性増大を、最大効果１５ｇまで誘発する。神経障害性疼痛を低減する、様々な用量の化合物の有効性は、手術を受けた脚の反応と、対照の脚の反応の比較によって決定される。これは、ＭＰＥ（最大パーセント効果）として、またはアロディニア（左側）の引き込み閾値を、対照（右側）の引き込み閾値で除算し、それに１００をかけたものとして表される。このモデルにおいて、実施例２０の化合物（（Ｒ）−２−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン）は非常に有効であり、腹腔内注射によって投与された３ｍｇ／ｋｇの用量における引き込み閾値を４０％低減した（ｐ＜０．０１）。併発副作用は、全く観測されなかった。
【０３９７】
変形性関節症モデルの活性
片側性膝関節変形性関節症を、ラットにおいて、モノヨード酢酸（ＭＩＡ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ミズーリ州セントルイス）（滅菌等張食塩水５０μｌ中３ｍｇ）を、軽度（１−３％）イソフルラン麻酔下で右膝関節腔に単回関節内（ｉ．ａ．）注射することによって誘発した。
【０３９８】
疼痛挙動を、変形性関節炎の成体ラットにおける後肢の把持力（ＧＦ）を測定することによって評価した。ＭＩＡの片側注射後（雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ、３２５−３５０ｇ、ＭＩＡ注射後２０日目に試験した）、活性誘発型疼痛の挙動測定を実施した。ピークの後肢の把持力の測定は、市販の把持力測定系（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、オハイオ州コロンバス）において、後肢の歪みゲージ設定で実施したグラム重量の最大圧縮力（ＣＦｍａｘ）の記録によって実施した。
【０３９９】
試験中、各ラットを、その胸郭周りを掴むことによってそっと抑え、次いで歪みゲージに接続したワイヤーメッシュフレームを把持させた。次いでそのグリップが損傷するまで、実験者は、吻側から尾側方向に動物を移動した。生の平均把持力（ＣＦｍａｘ）を得るために、約２−３分の間隔で連続２回、各ラットを試験した。この生の平均把持力データを、順に、各動物について体重１ｋｇ当たりのグラム重量として、後肢の最大累積圧縮力（ＣＦｍａｘ）に変換した。
【０４００】
化合物の効果を評価するために、後肢の把持力を、ＮＩＡの関節内注射の２０日後に行った。年齢適合ナイーブ（ＭＩＡを注射していない）動物の群を、薬物投与群との比較対照として加えた。ＭＩＡ処理動物の各群のビヒクル対照反応を、０％反応（０％効果）と定義し、ナイーブ対照群を、正常な反応および１００％効果として定義した。各投与群の％効果を、ナイーブ群と比較した常態の反応の％リターンとして表した。即ち、％効果＝（処理ＣＦｍａｘ−ビヒクルＣＦｍａｘ）／ビヒクルＣＦｍａｘ］×１００）。このモデルにおける薬物効果を評価するすべての実験は、無作為盲検方式で実施した。このモデルにおいて、実施例２０の化合物（（Ｒ）−２−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン）は非常に有効であり、腹腔内注射によって投与された３ｍｇ／ｋｇの用量における引き込み閾値を６９％低減し（ｐ＜０．０１）、１ｍｇ／ｋｇの用量における引き込み閾値を４９％低減した（ｐ＜０．０１）。併発副作用は、全く観測されなかった。
【０４０１】
アルツハイマー病、認知症、加齢に関係する認知障害、統合失調症および統合失調症の認知障害などの記憶および認知欠陥を伴う疾患を治療する化合物の能力は、動物モデルにおいて評価することができる。記憶を強化する化合物の能力を評価するあるモデルは、Ｔｉｅｔｊｅら（Ｔｉｅｔｊｅ，Ｋ．Ｒ．ら、「Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａ−５８２９４１：Ａ  Ｎｏｖｅｌ  α７  Ｎｅｕｒｏｎａｌ  Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｂｒｏａｄ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ−Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」、ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２００８年、ｖ１４、６５−８２頁）に記載の、単一試験による２４時間阻害回避モデルである。このマウスモデルでは、腹腔内注射によって投与された０．０３ｍｇ／ｋｇの用量において、実施例２０の化合物（（Ｒ）−２−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン）は、完全な有効性を達成した（ｐ＜０．０１対ビヒクル注射対照マウス）。
【０４０２】
先の詳細な説明および添付の実施例は、単に例示的なものであり、添付の特許請求の範囲およびそれらの等価物によってのみ定義される本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでないことを理解されたい。開示の実施形態に対する様々な変更および改変は、当業者に明らかとなろう。それに限定されるものではないが、化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤化もしくは方法に関係するものを含むかかる変更および改変、または本発明の使用のかかる変更および改変の任意の組合せは、その精神および範囲から逸脱せずに行うことができる。
【国際調査報告】
2011507884.tif 000057
2011507884.tif 000058
2011507884.tif 000059