(57)【要約】  本発明は、殺菌活性なフェニルプロパルギルエーテル誘導体の調製に有用な中間体の調製方法に関する。上記方法は、カルボン酸を、アミンと、（ａ）触媒を用いず、（ｂ）ボロン酸の存在下でカップリングすることを含む。
2011520826.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式（ＩＩ）：
【化１】
2011520826.tif 000038
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり；
Ｒ９は、水素、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアルケニル、又は所望により置換されているアルキニルであり；
Ｒ１０は、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリールであり；
Ｘは、Ｈ、保護基、又は次の式（ＩＩＩ）：
【化２】
2011520826.tif 000039
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、又は所望により置換されているアリールであり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素又はアルキルである）
の基であり；
Ｙは、Ｒ４、Ｈ又は保護基であり；
Ｒ４は、アルキル、アルケニル又はアルキニルであり；
Ｚは、ハロゲン、所望により置換されているアリールオキシ、所望により置換されているアルコキシ、所望により置換されているアルケニルオキシ、所望により置換されているアルキニルオキシ、所望により置換されているアリールチオ、所望により置換されているアルキルチオ、所望により置換されているアルケニルチオ、所望により置換されているアルキニルチオ、所望により置換されているアルキルスルフィニル、所望により置換されているアルケニルスルフィニル、所望により置換されているアルキニルスルフィニル、所望により置換されているアルキルスルホニル、所望により置換されているアルケニルスルホニル、又は所望により置換されているアルキニルスルホニルである）
の化合物の調製方法であって、
次の式（ＩＶ）：
【化３】
2011520826.tif 000040
のカルボン酸を、次の式（Ｖ）：
【化４】
2011520826.tif 000041
のアミンと反応させることを含み、
ここで、前記反応が、ボロン酸触媒の存在下で実施される、
前記調製方法。
【請求項２】
前記ボロン酸触媒が、アリールボロン酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ボロン酸触媒が、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニルボロン酸、フェニルボロン酸又はホウ酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１０が、４−クロロフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ９が水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ＺがＯ−プロパルギルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ５〜Ｒ８が水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
Ｙがメチルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ＸがＨである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、Ｈであり；
Ｒ９が、Ｈであり；
Ｒ１０が、次の式（ＶＩ）：
【化５】
2011520826.tif 000042
（式中、Ｒは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、上述の基（ハロゲンを除く）は、下記から選択される、１又は２以上の、同一又は異なる基により置換されることができる：Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ；Ｃ２〜Ｃ４−アルケニルオキシ；Ｃ２〜Ｃ４−アルキニルオキシ；Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル；ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ；ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ；Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニル；ホルミル；Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；アミノ；Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ；ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ；Ｃ２〜Ｃ４−カルボキシル；Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−カルボニル；Ｃ２〜Ｃ４−アルケニルオキシ−Ｃ２〜Ｃ４−カルボニル；及びＣ２〜Ｃ４−アルキニルオキシ−Ｃ２〜Ｃ４−カルボニル；そしてｎは、０〜３の整数である）
の基であり；
Ｚが、Ｃ３〜Ｃ４アルキニルオキシであり；
Ｙが、Ｒ４であり；
Ｒ４が、ＣＨ3であり；
Ｘが、Ｈ、保護基、又は次の式（ＩＩＩ）：
【化６】
2011520826.tif 000043
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、水素である）
の基である、
請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
次の式（ＩＩ）：
【化７】
2011520826.tif 000044
（式中、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、Ｈであり；
Ｒ９は、Ｈであり；
Ｒ１０は、次の式（ＶＩ）：
【化８】
2011520826.tif 000045
（式中、Ｒは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、上述の基（ハロゲンを除く）は、下記から選択される、１又は２以上の、同一又は異なる基により置換されることができる：Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ；Ｃ２〜Ｃ４−アルケニルオキシ；Ｃ２〜Ｃ４−アルキニルオキシ；Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル；ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ；ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ；Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニル；ホルミル；Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；アミノ；Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ；ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ；Ｃ２〜Ｃ４−カルボキシル；Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−カルボニル；Ｃ２〜Ｃ４−アルケニルオキシ−Ｃ２〜Ｃ４−カルボニル；及びＣ２〜Ｃ４−アルキニルオキシ−Ｃ２〜Ｃ４−カルボニル；そしてｎは０〜３の整数である）
の基であり；
Ｚは、Ｃ３〜Ｃ４−アルキニルオキシであり；
Ｙは、Ｒ４であり；
Ｒ４は、ＣＨ3であり；
Ｘは、Ｈ、保護基、又は次の式（ＩＩＩ）：
【化９】
2011520826.tif 000046
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、水素である）
の基である）
の化合物の調製方法であって、
次の式（ＩＶ）：
【化１０】
2011520826.tif 000047
のカルボン酸を、次の式（Ｖ）：
【化１１】
2011520826.tif 000048
のアミンと反応させることを含み、
ここで、前記反応が、触媒が存在しない条件下で実施される、
前記調製方法。
【請求項１２】
式（ＩＩ）の化合物を、次の式（Ｉ）：
【化１２】
2011520826.tif 000049
（式中、Ｒ１〜Ｒ１０及びＺは、請求項１又は１１に記載される通りである）
の殺菌活性な化合物に転化することをさらに含む、請求項１又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
式（ＩＩ）の化合物を、次の式（ＸＩＩ）
【化１３】
2011520826.tif 000050
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１又は１１に記載される通りであり、そしてＬＧは脱離基である）
と反応させ、次の式（Ｉ）：
【化１４】
2011520826.tif 000051
（式中、Ｒ１〜Ｒ１０及びＺは、請求項１又は請求項１１に記載の通りである）
の化合物を得るさらなるステップを含む、請求項１又は１１に記載の方法。
【請求項１４】
次の式（ＸＩＩＩ）
【化１５】
2011520826.tif 000052
の化合物を調製するための請求項１又は１１に記載の方法であって、
次の式（ＸＩＶ）：
【化１６】
2011520826.tif 000053
の酸を、次の式（ＸＶ）：
【化１７】
2011520826.tif 000054
のアミンと反応させることを含む方法。
【請求項１５】
式（ＸＩＩＩ）の化合物を、次の式（ＸＶＩＩ）：
【化１８】
2011520826.tif 000055
（式中、ＬＧは脱離基である）
と反応させ、次の式（ＸＶＩ）：
【化１９】
2011520826.tif 000056
のマンジプロパミド、又は農業として許容可能なその塩を得るさらなるステップを含む、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一定の殺菌活性なフェニルプロパルギルエーテル誘導体の調製方法、及び一定の中間体の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明に従って調製されうる殺菌活性なフェニルプロパルギルエーテル誘導体は、例えば、国際公開第０１／８７８２２号に記載されている。これらの殺菌活性なフェニルプロパルギルエーテル誘導体は、次の式（Ｉ）：
【化１】
2011520826.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル又は所望により置換されているアリールであり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり；
Ｒ４は、アルキル、アルケニル又はアルキニルであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり；
Ｒ９は、水素、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアルケニル又は所望により置換されているアルキニルであり；
Ｒ１０は、所望により置換されているアリール又は所望により置換されているヘテロアリールであり；そして
Ｚは、ハロゲン、所望により置換されているアリールオキシ、所望により置換されているアルコキシ、所望により置換されているアルケニルオキシ、所望により置換されているアルキニルオキシ、所望により置換されているアリールチオ、所望により置換されているアルキルチオ、所望により置換されているアルケニルチオ、所望により置換されているアルキニルチオ、所望により置換されているアルキルスルフィニル、所望により置換されているアルケニルスルフィニル、所望により置換されているアルキニルスルフィニル、所望により置換されているアルキルスルホニル、所望により置換されているアルケニルスルホニル、又は所望により置換されているアルキニルスルホニルである）
に従い、その光学異性体及び当該光学異性体の混合物を含む。
【０００３】
式（Ｉ）の化合物を調製するための種々の方法が、国際公開第０１／８７８２２号に記載されている。国際公開第２００７／０２０３８１号は、上記化合物を調製するための別の方法を記載する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物が、アミン及びカルボン酸を、それぞれ、ボロン酸触媒の存在下、又は触媒を除外して、カップリングすることにより有利に製造されうることが見出された。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
第１の実施形態では、本発明は、次の式（ＩＩ）：
【化２】
2011520826.tif 000004
（式中、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり；
Ｒ９は、水素、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアルケニル、又は所望により置換されているアルキニルであり；
Ｒ１０は、所望により置換されているアリール、又は所望により置換されているヘテロアリールであり；
Ｘは、Ｈ、保護基、又は次の式（ＩＩＩ）：
【化３】
2011520826.tif 000005
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル又は所望により置換されているアリールであり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり）
の基であり、
Ｙは、Ｒ４、Ｈ又は保護基であり、
Ｒ４は、アルキル、アルケニル又はアルキニルであり；
Ｚは、ハロゲン、所望により置換されているアリールオキシ、所望により置換されているアルコキシ、所望により置換されているアルケニルオキシ、所望により置換されているアルキニルオキシ、所望により置換されているアリールチオ、所望により置換されているアルキルチオ、所望により置換されているアルケニルチオ、所望により置換されているアルキニルチオ、所望により置換されているアルキルスルフィニル、所望により置換されているアルケニルスルフィニル、所望により置換されているアルキニルスルフィニル、所望により置換されているアルキルスルホニル、所望により置換されているアルケニルスルホニル、又は所望により置換されているアルキニルスルホニルである）
の化合物の調製方法に関し、
次の式（ＩＶ）：
【化４】
2011520826.tif 000006
のカルボン酸を、次の式（Ｖ）：
【化５】
2011520826.tif 000007
のアミンと、ボロン酸触媒の存在下で反応させることを含む。
【０００６】
アミンをカルボン酸とカップリングすることによりアミドを合成するためのボロン酸触媒の使用は、一般に、例えば、Ａｒｎｏｌｄらの，Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２００６，３４８，８１３−８２０から公知であるが、ボロン酸触媒を用いて達成された速度及び収率は、予想外であり、そして驚くべきことであった。
【０００７】
好ましくは、Ｒ１０は、所望により置換されているアリールである。
さらに好ましくは、Ｒ１０は、次の式（ＶＩ）：
【化６】
2011520826.tif 000008
（式中、
Ｒは、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、フェニル又はフェニルアルキルであり、上述の基（ハロゲンを除く）は、下記から選択される、１又は２以上の、同一又は異なる基により置換されることができる：アルコキシ；アルケニルオキシ；アルキニルオキシ；アルコキシアルキル；ハロアルコキシ；アルキルチオ；ハロアルキルチオ；アルキルスルホニル；ホルミル；アルカノイル；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；カルボキシル；アルコキシカルボニル；アルケニルオキシカルボニル；及びアルキニルオキシカルボニル；そしてｎは、０〜３、好ましくは０又は１の整数である）
の基である。
好ましくは、Ｒ１０は、ハロ置換されたフェニルである。
【０００８】
例えば、Ｒは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、上述の基（ハロゲンを除く）は、下記から選択される、１又は２以上の、同一又は異なる基により置換されることができる：Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ；Ｃ２〜Ｃ４−アルケニルオキシ；Ｃ２〜Ｃ４−アルキニルオキシ；Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル；ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ；ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ；Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニル；ホルミル；Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；アミノ；Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ；ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ；Ｃ２〜Ｃ４−カルボキシル；Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−カルボニル；Ｃ２〜Ｃ４−アルケニルオキシ−Ｃ２〜Ｃ４−カルボニル；及びＣ２〜Ｃ４−アルキニルオキシ−Ｃ２〜Ｃ４−カルボニル；そしてｎは、０〜３、好ましくは０又は１の整数である。好ましくは、Ｒ10は、ハロ置換されたフェニルである。
【０００９】
好ましくは、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、Ｈであり；
Ｒ９は、Ｈであり；
Ｒ１０は、次の式（ＶＩ）：
【化７】
2011520826.tif 000009
式中、Ｒは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、上述の基（ハロゲンを除く）は、下記から選択される、１又は２以上の、同一又は異なる基により置換されることができる：Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ；Ｃ２〜Ｃ４−アルケニルオキシ；Ｃ２〜Ｃ４−アルキニルオキシ；Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル；ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ；ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ；Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニル；ホルミル；Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；アミノ；Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ；ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ；Ｃ２〜Ｃ４−カルボキシル；Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−カルボニル；Ｃ２〜Ｃ４−アルケニルオキシ−Ｃ２〜Ｃ４−カルボニル；及びＣ２〜Ｃ４−アルキニルオキシ−Ｃ２〜Ｃ４−カルボニル；そしてｎは、０〜３、好ましくは０又は１の整数であり）
の基であり；
Ｒ10は、好ましくはハロ置換されたフェニルであり、
Ｚは、Ｃ３〜Ｃ４アルキニルオキシであり；
Ｙは、Ｒ４であり；Ｒ４は、ＣＨ3であり；
Ｘは、Ｈ、保護基、又は次の式（ＩＩＩ）：
【化８】
2011520826.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、水素である）
の基である。
【００１０】
さらなる態様では、本発明は、次の式（ＩＩ）の化合物の調製方法を提供し、
【化９】
2011520826.tif 000011
（式中、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、Ｈであり；
Ｒ９は、Ｈであり；
Ｒ１０は、次の式（ＶＩ）：
【化１０】
2011520826.tif 000012
（式中、
Ｒは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、上述の基（ハロゲンを除く）は、下記から選択される、１又は２以上の、同一又は異なる基により置換されることができる：Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ；Ｃ２〜Ｃ４−アルケニルオキシ；Ｃ２〜Ｃ４−アルキニルオキシ；Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル；ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ；ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ；Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニル；ホルミル；Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；アミノ；Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ；ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ；Ｃ２〜Ｃ４−カルボキシル；Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−カルボニル；Ｃ２〜Ｃ４−アルケニルオキシ−Ｃ２〜Ｃ４−カルボニル；及びＣ２〜Ｃ４−アルキニルオキシ−Ｃ２〜Ｃ４−カルボニル；及びｎは、０〜３、好ましくは０又は１の整数である）
の基であり、；Ｒ１０は、好ましくはハロ置換されたフェニルであり；
Ｚは、Ｃ３〜Ｃ４アルキニルオキシであり；
Ｙは、Ｒ4であり；Ｒ4は、ＣＨ3であり；
Ｘは、Ｈ、保護基、又は次の式（ＩＩＩ）：
【化１１】
2011520826.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、水素である）
の基であり；
次の式（ＩＶ）：
【化１２】
2011520826.tif 000014
のカルボン酸を、次の式（Ｖ）：
【化１３】
2011520826.tif 000015
のアミンと反応させることを含み、
ここで、上記反応は、触媒なしで実施される。
【００１１】
驚くべきことに、この反応は、触媒を除外して、商業的に有利な収率で実施されることが見出された。これは、一般的な有機化学系のテキスト、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ４th  ｅｄｉｔｉｏｎ［ＩＳＢＮ  ０−４７１−６０１８０−２］（４１９頁に、カルボン酸をアンモニアで処理することを含む、アミドを得るための手順は、準備する価値を有しない）における教示に反する。
【００１２】
さらに好ましくは（本発明の態様において）、Ｒ１０は、ハロフェニルである。さらに好ましくは、Ｒ１０は、４−ハロフェニルである。最も好ましくは、Ｒ１０は、４−クロロフェニルである。
好ましくは、Ｒ９は、水素である。
好ましくは、Ｚは、所望により置換されているアルキニルオキシである。さらに好ましくは、Ｚは、Ｏ−プロパルギル（−ＣＨ2ＣＣＨ）である。
好ましくは、Ｒ５は、水素である。好ましくは、Ｒ６は、水素である。好ましくは、Ｒ７は、水素である。好ましくは、Ｒ８は、水素である。
好ましくは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、全て水素である。
好ましくは、Ｘは、Ｈである。
好ましくは、Ｙは、Ｒ４である；
好ましくは、Ｒ４は、アルキル、さらに好ましくはＣＨ3である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
さらなる実施形態では、本発明は、本発明の方法により得られる化合物に関する。さらなる実施形態では、本発明は、本発明の方法により得られた化合物に関する。さらなる実施形態では、本発明は、実施例に関連して本明細書に実質的に記載される方法に関する。
【００１４】
［さらなる転換］
本発明は、殺菌活性なフェニルプロパルギルエーテル誘導体の調製時に、中間体として重要でありうる化合物（新規な化合物を含む）を提供する。
【００１５】
ある実施形態では、本発明の方法は、さらなる転換の必要なく、国際公開第０１／８７８２２号に記載される、殺菌活性なフェニルプロパルギルエーテル誘導体、例えば、下記：
【化１４】
2011520826.tif 000016
（式中、Ｒ１〜Ｒ１０及びＺは、上述の通りである）
を直接製造する。
【００１６】
別の実施態様では、式（Ｉ）の殺菌活性なフェニルプロパルギルエーテル誘導体を得るために、式（ＩＩ）の中間体のさらなる化学転換が、必要な場合がある。
【００１７】
例えば、Ｙが保護基を表す実施態様において、これは、適切な条件下で取り除くことができ、そしてフェノール（ＶＩＩＩ）を、好適なアルキル化剤ＬＧ−Ｒ４でアルキル化することができる（ここで、ＬＧは、脱離基を表す）。
【００１８】
【化１５】
2011520826.tif 000017
【００１９】
保護基Ｙの脱離に関する好適な条件は、この基の性質によって決まり、そして当業者に明白であろう。
好ましい実施態様では、Ｙは、Ｒ４であり、そしてＸは、水素である。この実施形態では、フェノール（ＸＩ）のアルキル化は、化合物（ＸＩＩ）を用いて達成され、そこでは、ＬＧは離脱基を表し、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ３は上述の通りであり、式（Ｉ）の最終化合物を得る。
【００２０】
好適な試薬及び上記転換のための条件は、国際公開第０１／０８７８２２号に記載されている。
【００２１】
【化１６】
2011520826.tif 000018
【００２２】
非常に好ましい実施形態では、本発明は、下記：
【化１７】
2011520826.tif 000019
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−プロパ−２−イニルオキシ−アセトアミド（ＸＩＩＩ）の調製のための方法に関し、下記：
【化１８】
2011520826.tif 000020
２−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−２−イニルオキシ−酢酸（ＸＩＶ）を、下記：
【化１９】
2011520826.tif 000021
４−（２−アミノエチル）−２−メトキシフェノール（ＸＶ）と、
（ａ）触媒を除外して、
（ｂ）ボロン酸触媒の存在下で、
反応させることを含む。
【００２３】
所望により、そして好ましくは、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物と反応させることにより、マンジプロパミド（２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（３−メトキシ−４−プロパ−２−イニル−フェニル）−エチル］−２−プロパ−２−イニルオキシアセトアミド（ＸＶＩ））に転換される（式中、ＬＧは脱離基、好ましくは、ブロミドである）。
【００２４】
【化２０】
2011520826.tif 000022
【００２５】
この転換に関する適切な条件は、例えば、国際公開第２００７／０２０３８１号に記載されている。
【００２６】
さらなる実施形態では、本発明は、下記：
【化２１】
2011520826.tif 000023
マンジプロパミド  （２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（３−メトキシ−４−プロパ−２−イニル−フェニル）−エチル］−２−プロパ−２−イニルオキシアセトアミド（ＸＶＩ））の調製方法に関し、下記：
【化２２】
2011520826.tif 000024
２−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−２−イニルオキシ−酢酸（ＸＩＶ）を、下記：
【化２３】
2011520826.tif 000025
化合物（ＸＶＩＩＩ）と、
（ａ）触媒を除外して、
（ｂ）ボロン酸触媒の存在下で、
反応させることを含む。
【００２７】
［溶媒］
本発明の反応は、所望により（そして好ましくは）好適な溶媒中で実施される。好適な溶媒には、直鎖、分岐鎖又は環式の、脂肪族炭化水素、例えば、リグロイン又はシクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、並びに芳香族溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
好ましい溶媒は、キシレン、モノクロロベンゼン及びトルエンである。特に好ましい溶媒は、キシレンである。
【００２９】
［温度］
本発明の反応は、許容可能な反応が達成されるような温度で実施されうる。好ましくは、上記反応は、０℃〜２００℃の温度で実施される。さらに好ましくは、上記反応は、５０℃〜１８０℃の温度で実施される。さらに好ましくは、上記反応は、１００℃〜１７０℃の温度で実施される。さらに好ましくは、上記反応は、１４０℃〜１６０℃の温度で実施される。
【００３０】
［水の除去］
好ましくは、設備は、反応混合物から水を除去するように、例えば、反応の完了前に水を除去するように製造されうる。水は、継続的に、反応から除去されうる。好適な方法は、水の共沸除去である。水の共沸除去を実施するために好適な装置は、当業者に公知であろう。我々は、製品へと商業的に有用な転換を達成するために、水の除去が高度に望ましいことを見出した。
【００３１】
［ボロン酸］
ボロン酸の例には、ホウ酸、フェニルボロン酸、２−メチルフェニルボロン酸、３−メチルフェニルボロン酸、４−メチルフェニルボロン酸、２，３−ジメチルフェニルボロン酸、４−ジメチルフェニルボロン酸、２，５−ジメチルフェニルボロン酸、２−エチルフェニルボロン酸、４−ｎ−プロピルフェニルボロン酸、４−イソプロピルフェニルボロン酸、４−ｎ−ブチルフェニルボロン酸、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸、１−ナフチルボロン酸、２−ナフチルボロン酸、２−ビフェニルボロン酸、３−ビフェニルボロン酸、４−ビフェニルボロン酸、２−フルオロ−４−ビフェニルボロン酸、２−フルオレニルボロン酸、９−フルオレニルボロン酸、９−フェナントレニルボロン酸、９−アントラセニルボロン酸、１−ピレニルボロン酸、２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸、３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸、４−トリフルオロフェニルボロン酸、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸、２−メトキシフェニルボロン酸、３−メトキシフェニルボロン酸、４−メトキシフェニルボロン酸、２，５−ジメトキシフェニルボロン酸、４，５−ジメトキシフェニルボロン酸、２，４−ジメトキシフェニルボロン酸、２−エトキシフェニルボロン酸、３−エトキシフェニルボロン酸、４−エトキシフェニルボロン酸、４−フェノキシボロン酸、４−メチレンジオキシフェニルボロン酸、２−フルオロフェニルボロン酸、３−フルオロフェニルボロン酸、４−フルオロフェニルボロン酸、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸、２，５−ジフルオロフェニルボロン酸、４，５−ジフルオロフェニルボロン酸、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸、２−ホルミルフェニルボロン酸、３−ホルミルフェニルボロン酸、４−ホルミルフェニルボロン酸、３−ホルミル−４−メトキシフェニルボロン酸、２−シアノフェニルボロン酸、３−シアノフェニルボロン酸、４−シアノフェニルボロン酸、３−ニトロフェニルボロン酸、３−アセチルフェニルボロン酸、４−アセチルフェニルボロン酸、３−トリフルオロアセチルフェニルボロン酸、４−トリフルオロアセチルフェニルボロン酸、４−メチルチオフェニルボロン酸、４−ビニル（樹脂）フェニルボロン酸、３−カルボキシフェニルボロン酸、４−カルボキシフェニルボロン酸、３−アミノフェニルボロン酸、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルボロン酸、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルボロン酸、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルボロン酸、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニルボロン酸、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニルボロン酸、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニルボロン酸、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニルボロン酸、フラン−２−ボロン酸、フラン−３−ボロン酸、４−ホルミル−２−フランボロン酸、ジベンゾフラン−４−ボロン酸、ベンゾフラン−２−ボロン酸、チオフェン−２−ボロン酸、チオフェン−３−ボロン酸、５−メチルチオフェン−２−ボロン酸、５−クロロチオフェン−２−ボロン酸、４−メチルチオフェン−２−ボロン酸、５−メチルチオフェン−２−ボロン酸、２−アセチルチオフェン−５−ボロン酸、５−メチルチオフェン−２−ボロン酸、ベンゾチオフェン−２−ボロン酸、ジベンゾチオフェン−４−ボロン酸、ピリジン−３−ボロン酸、ピリジン−４−ボロン酸、ピリミジン−５−ボロン酸、キノリン−８−ボロン酸、イソキノリン−４−ボロン酸、４−ベンゼンビス（ボロン酸）、フェニルボロン酸−ピナコールエステル、及び４−シアノフェニルボロン酸−ピナコールエステルが含まれる。
【００３２】
本発明において触媒として用いるために好ましいボロン酸は、アリールボロン酸及びホウ酸、特にアリールボロン酸である。最も好ましいのは、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニルボロン酸及びフェニルボロン酸である。
【００３３】
［出発原料］
カルボン酸（ＩＶ）及びアミン（Ｖ）は、例えば、国際公開第０１０８７８２２号パンフレット及び国際公開第２００７０２０３８１号パンフレットに教示される方法を用いて、好適に調製される。
【００３４】
［触媒の量］
好ましくは、用いられる触媒の量は、カルボン酸（ＩＶ）の量に基づいて、最大５０モル％である。さらに好ましくは、用いられる触媒の量は、カルボン酸（ＩＶ）の量に基づいて、最大２５モル％である。さらに好ましくは、用いられる触媒の量は、カルボン酸（ＩＶ）の量に基づいて、最大１５モル％である。
【００３５】
好ましくは、用いられる触媒の量は、カルボン酸（ＩＶ）の量に基づいて、少なくとも０．０１モル％である。さらに好ましくは、用いられる触媒の量は、カルボン酸（ＩＶ）の量に基づいて、少なくとも０．１モル％である。さらに好ましくは、用いられる触媒の量は、カルボン酸（ＩＶ）の量に基づいて、少なくとも１モル％である。
【００３６】
好ましくは、用いられる触媒の量は、カルボン酸（ＩＶ）の量に基づいて、０．０１〜５０モル％である。さらに好ましくは、用いられる触媒の量は、カルボン酸（ＩＶ）の量に基づいて、０．１〜２５モル％である。さらに好ましくは、用いられる触媒の量は、カルボン酸（ＩＶ）の量に基づいて、１〜１５モル％である。さらに好ましくは、用いられる触媒の量は、カルボン酸（ＩＶ）の量に基づいて、８〜１２モル％である。
【００３７】
好ましくは、用いられる触媒の量は、アミン（Ｖ）の量に基づいて、最大５０モル％である。さらに好ましくは、用いられる触媒の量は、アミン（Ｖ）の量に基づいて、最大２５モル％である。さらに好ましくは、用いられる触媒の量は、アミン（Ｖ）の量に基づいて、最大１５モル％である。
【００３８】
好ましくは、用いられる触媒の量は、アミン（Ｖ）の量に基づいて、少なくとも０．０１モル％である。さらに好ましくは、用いられる触媒の量は、アミン（Ｖ）の量に基づいて、少なくとも０．１モル％である。さらに好ましくは、用いられる触媒の量は、アミン（Ｖ）の量に基づいて、少なくとも１モル％である。
【００３９】
好ましくは、用いられる触媒の量は、アミン（Ｖ）の量に基づいて、０．０１〜５０モル％である。さらに好ましくは、用いられる触媒の量は、アミン（Ｖ）の量に基づいて、０．１〜２５モル％である。さらに好ましくは、用いられる触媒の量は、アミン（Ｖ）の量に基づいて、１〜１５モル％である。さらに好ましくは、用いられる触媒の量は、アミン（Ｖ）の量に基づいて、８〜１２モル％である。
【００４０】
通常、反応において、１種の触媒が用いられるであろう。しかし、本発明はまた、１種超の触媒、例えば、分離して、連続的に、又は同時に、のいずれかが用いられる反応をカバーする。
【００４１】
［離脱基］
本明細書において、用語「離脱基」は、求核性試薬（例えば、ヒドロキシル基）により置換され、化学結合（求核性試薬として、ヒドロキシル基の場合には、エーテル）を形成しうる基を指す。
離脱基の例は、クロロ、ブロモ、ヨード、及びアルキル−及びアリールスルホネート（例えばトシレート、メシレート、トリフルオロ（ｔｒｉｆｌｕｏ）メタンスルホネート）である。
【００４２】
［保護基］
好適な保護基は、当業者に周知である、それらの導入及び除去のための条件と共に、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；４  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｏｃｔｏｂｅｒ  ３０，２００６））に教示されている。
好適なヒドロキシル−保護基の例は、エーテル（例えば、ベンジルエーテル）及びシリルエーテル（例えば、トリメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）である。
【実施例】
【００４３】
［例１］
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−プロパ−２−イニルオキシ−アセトアミドの調製−触媒を含まない
【００４４】
【化２４】
2011520826.tif 000026
【００４５】
【表１】
2011520826.tif 000027
【００４６】
［手順］
５０ｍＬの３首丸底フラスコに、温度計、磁気スターラー及びディーン・スターク（Ｄｅａｎ  ａｎｄ  Ｓｔａｒｋ）装置（３Åのモレキュラーシーブス（８〜１２メッシュ）及び５ｍＬのキシレンで満たされている）を取り付けた。系を、窒素でパージした。
ＡＥ−フェノール（０．５ｇ）、プロパルギル−ＣＭ−酸（３．７５ｇ）及びキシレン（２０ｍＬ）を、上記フラスコに充填した。得られた白色のスラリーを、還流（約１４３℃）で加熱し、そしてこの温度を４時間保持した。初期スラリーは、反応が進行するにつれて、イエローブラウンの溶液になった。
【００４７】
反応を、ＨＰＬＣによりモニターし、４時間後に、１００％の転換を達成した。
反応塊を室温まで冷却し、次いで、アセトニトリル（２０ｍＬ）を添加した。混合物を減圧下で濃縮して、８３％の収率及び高品質の、所望の生成物を得た。
真正材料と、ＮＭＲ，ＨＰＬＣ，ＧＣＭＳ、及びＩＲ比較することにより、生成物同一性を確認した。
【００４８】
［例２］
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−プロパ−２−イニルオキシ−アセトアミドの調製−触媒される
【００４９】
【化２５】
2011520826.tif 000028
【００５０】
【表２】
2011520826.tif 000029
【００５１】
［手順］
５０ｍＬの３首丸底フラスコに、温度計、磁気スターラー及びディーン・スターク（Ｄｅａｎ  ａｎｄ  Ｓｔａｒｋ）装置（３Åのモレキュラーシーブス（８〜１２メッシュ）及び５ｍＬのキシレンで満たされている）を取り付けた。系を、窒素でパージした。
【００５２】
ＡＥ−フェノール（０．４９ｇ）、プロパルギル−ＣＭ−酸（３．７７ｇ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニルボロン酸（０．０４５ｇ）及びキシレン（２０ｍＬ）を、上記フラスコに充填した。得られた白色のスラリーを、還流（約１４３℃）で加熱し、そしてこの温度を２時間保持した。
反応を、ＨＰＬＣによりモニターし、１時間後に９６％の転換を達成し、そして２時間後に１００％の転換を達成した。
真正材料と、ＮＭＲ，ＨＰＬＣ，ＧＣＭＳ、及びＩＲ比較することにより、生成物同一性を確認した。
【００５３】
［例３］
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−プロパ−２−イニルオキシ−アセトアミドの調製−触媒される
【００５４】
【化２６】
2011520826.tif 000030
【００５５】
【表３】
2011520826.tif 000031
【００５６】
［手順］
０．５Ｌの３首ガラス反応器に、温度計、３−ブレード撹拌器及びディーン・スターク（Ｄｅａｎ  ａｎｄ  Ｓｔａｒｋ）装置を取り付けた。系を、窒素でパージした。
ＡＥ−フェノール（５７．６２ｇ）、プロパルギル−ＣＭ−酸（２０１．４４ｇ）、フェニルボロン酸（３．７８ｇ）及びモノクロロベンゼン（５３６ｍＬ）を、上記反応器に充填した。得られた白色のスラリーを、還流（約１３２℃）で加熱し、そしてこの温度を６時間保持した。
反応を、ＨＰＬＣによりモニターし、６時間後に３２％の転換を達成した。
真正材料と、ＨＰＬＣ比較することにより、生成物同一性を確認した。
【００５７】
［例４］
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−プロパ−２−イニルオキシ−アセトアミドの調製−触媒される
【００５８】
【化２７】
2011520826.tif 000032
【００５９】
【表４】
2011520826.tif 000033
【００６０】
［手順］
０．５Ｌの３首ガラス反応器に、温度計、３−ブレード撹拌器及びディーン・スターク（Ｄｅａｎ  ａｎｄ  Ｓｔａｒｋ）装置を取り付けた。系を、窒素でパージした。
モノクロロベンゼン内の溶液としてのプロパルギル−ＣＭ−酸（１４７．９３ｇ）を、上記反応器に充填した。モノクロロベンゼンの減圧蒸留の後、ＡＥ−フェノール（４２．１ｇ）、フェニルボロン酸（２．７３ｇ）及びキシレン（３５８ｍＬ）を、上記フラスコに充填した。得られた白色のスラリーを、還流（約１４３℃）で加熱し、そしてこの温度を６時間保持した。
上記反応を、ＨＰＬＣによりモニターし、５時間後に８５％の転換を達成し、そして６時間後に８７％の転換を達成した。
真正材料と、ＨＰＬＣ比較することにより、生成物同一性を確認した。
【００６１】
［例５］
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−プロパ−２−イニルオキシ−アセトアミドの調製−触媒される
【００６２】
【化２８】
2011520826.tif 000034
【００６３】
【表５】
2011520826.tif 000035
【００６４】
［手順］
０．５Ｌの３首ガラス反応器に、温度計、３−ブレード撹拌器及びディーン・スターク（Ｄｅａｎ  ａｎｄ  Ｓｔａｒｋ）装置を取り付けた。系を、窒素でパージした。
ＡＥ−フェノール（５６．１５ｇ）、プロパルギル−ＣＭ−酸（２０１．８１ｇ）、ホウ酸（１．８７ｇ）及びモノクロロベンゼン（２９７ｍＬ）を、上記反応器に充填した。得られた白色のスラリーを、還流（約１３２℃）で加熱し、そしてこの温度を６時間保持した。
反応を、ＨＰＬＣによりモニターし、６時間後に９％の転換を達成した。
真正材料と、ＨＰＬＣ比較することにより、生成物同一性を確認した。
【００６５】
［例６］
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−プロパ−２−イニルオキシ−アセトアミドの調製−触媒される
【００６６】
【化２９】
2011520826.tif 000036
【００６７】
【表６】
2011520826.tif 000037
【００６８】
［手順］
０．５Ｌの３首ガラス反応器に、温度計、３−ブレード撹拌器及びディーン・スターク（Ｄｅａｎ  ａｎｄ  Ｓｔａｒｋ）装置を取り付けた。系を、窒素でパージした。
モノクロロベンゼン内の溶液としてのプロパルギル−ＣＭ−酸（２００．９ｇ）を、上記反応器に充填した。モノクロロベンゼンの減圧蒸留の後、ＡＥ−フェノール（５５．５ｇ）、ホウ酸（１．９ｇ）及びキシレン（３５０ｍＬ）を、上記フラスコに充填した。得られた白色のスラリーを、還流（約１４３℃）で加熱し、そしてこの温度を６時間保持した。
【００６９】
上記反応を、ＨＰＬＣによりモニターし、６時間後に１４％の転換を達成した。
真正材料と、ＨＰＬＣ比較することにより、生成物同一性を確認した。
例３〜６において得られた生成物の収率の低さは、この種の反応のために最適化されていない反応器を使用したためと考えられる。
【国際調査報告】
2011520826.tif 000057
2011520826.tif 000058
2011520826.tif 000059
2011520826.tif 000060