(57)【要約】  本発明は、下記の構造式（I）を有するベンジルオキシアニリド誘導体に関する：本発明の化合物は、カリウムイオンチャネルの活性化又は調節によって影響を受ける疾患及び障害の治療及び予防に有用である。このような容態の1つは、発作性障害である。【化１】2011525538.tif 000077【選択図】なし
2011525538.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造式Iを有する化合物：
【化１】
2011525538.tif 000062
並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及びエステル
（式中、R1及びR2が、H、CN、ハロゲン、NH2、CH2CN、OH、NO2、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、C1-C6アルキル、C(＝O)C1-C6アルキル；NH-C1-C6アルキル；N(C1-C6アルキル)-C1-C6アルキル、NHC(＝O)C1-C6アルキル、C(＝O)N(CH3)2、C(＝O)N(Et)2、C(＝O)NH2、C(＝O)NH-C1-C6アルキル、SO2NH2、NHSO2-C1-C6アルキル；C(＝O)OC1-C6アルキル、OC(＝O)C1-C6アルキル、OC1-C6アルキル、SC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、(CH2)mC3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルケニル、(CH2)mC3-C6シクロアルケニル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、Ar、(CH2)mチエニル、(CH2)mイミダゾリル、(CH2)mピラジル、(CH2)mオキサゾリル、(CH2)mイソキサゾリル、(CH2)mチアゾリル、(CH2)mイソチアゾリル、(CH2)mフェニル、(CH2)mピロリル、(CH2)mピリジル、及び(CH2)mピリミジルからなる群から独立して選択され、式中、m＝0、1、又は2であり、Arは、5〜10員の単環式又は二環式芳香基であり、任意にN、O、及びSから独立して選択される1〜4個の環ヘテロ原子を含む；又はR1及びR2はそれらが結合する環炭素原子とともに、飽和、不飽和、若しくは芳香族であり得る5員若しくは6員の縮合環を形成し、O、N、及びSから独立して選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を任意に含む；R3及びR4は、H、CN、ハロゲン、CF3、OCF3、OC1-C3アルキル、及びC1-C3アルキルからなる群から独立して選択される；Xは、O又はSである；Yは、O又はSである；q＝1又は0；R5は、C1-C6アルキル、(CHR6)wC3-C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3-C6シクロアルキル、CH2(CHR6)wC3-C6シクロアルキル、CR6＝CH-C3-C6シクロアルキル、CH＝CR6-C3-C6シクロアルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、及び(CHR6)wCH2Arからなる群から選択され、式中、w＝0、1、2、又は3であり、ArはN、O、及びSから独立して選択される1〜4個の環ヘテロ原子を任意に含む5〜10員の単環式又は二環式芳香基である；R6は、H又はC1-C3アルキルである；ここで、すべてのシクロアルキル基及びシクロアルケニル基は、N、O、及びSから独立して選択される1個又は2個の環ヘテロ原子を任意に含む；ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、及びArにおけるすべてのアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、アルキニル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、C1-C3アルキル、ハロゲン、OH、OEt、OMe、CN、CH2F、OCF3、及びCF3からなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で任意に置換される；並びにここで、加えて、すべてのシクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、カルボニル基で任意に置換される。）。
【請求項２】
下記の構造式を有する請求項１記載の化合物：
【化２】
2011525538.tif 000063
（式中、R1は、H、ハロゲン、CN、CH2CN、CHF2、CF3、C1-C6アルキル、OCH3、(C＝O)OCH3、O(C＝O)CH3、OCF3、(CH2)mC3-C6シクロアルキル、フェニル、及びピリジルからなる群から選択される；R2は、H、F、OCH3、CH3、及びCF3からなる群から選択される；R3及びR4は、H、F、Cl、CF3、OCF3、OC1-C3アルキル、及びC1-C3アルキルからなる群から独立して選択される；並びに、R5は、C1-C6アルキル、(CHR6)wC3-C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3-C6シクロアルキル、CH2(CHR6)wC3-C6シクロアルキル、CR6＝CH-C3-C6シクロアルキル、CH＝CR6-C3-C6シクロアルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、及び(CHR6)wCH2Arからなる群から選択され、式中、w＝0〜3であり、Arは、フェニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、及びピリジルからなる群から選択される；並びにR6は、C1-C3アルキルである；ここで、R1、R2、R3、R4、R5、及びR6、並びにArにおけるすべてのアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、C1-C3アルキル、ハロゲン、OCH3、OCH2CH3、CN、及びCF3から独立して選択される1個又は2個の置換基で任意に置換される。）。
【請求項３】
R1が、H、F、Cl、Br、CHF2、CF3、C1-C6アルキル、OCH3、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、OCH2CH3、及びCH2OCH3からなる群から選択される；R2が、H、CH3、CH2CH3、及びハロゲンからなる群から選択される；R3及びR4が、H、F、Cl、CF3、OCF3、OCH3、及びCH3からなる群から独立して選択される；並びにR5が、C1-C6アルキル、CH2C3-C6シクロアルキル、CH2CH2C3-C6シクロアルキル、CH＝CH-C3-C6シクロアルキル、CH＝CH-C5-C6シクロアルケニル、CH2C5-C6シクロアルケニル、CH2CH2C5-C6シクロアルケニル、C2-C6アルケニル、及び(CH2)wArからなる群から選択され、式中、w＝1又は2である；Arが、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジルである；ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、及びArにおけるすべてのアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、CH3、ハロゲン、OCH3、OCH2CH3、CN、及びCF3からなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で任意に置換される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
R1が、H、F、Cl、Br、CF3、CHF2、及びC1-C6アルキルからなる群から選択される；R2が、H、CH3、CH2CH3、及びハロゲンからなる群から選択される；R3及びR4が、H、F、OCH3、及びCH3からなる群から独立して選択される；並びにR5が、C1-C6アルキル、CH2C3-C6シクロアルキル、又はCH2CH2C3-C6シクロアルキルからなる群から選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
下記からなる群から選択される、請求項４記載の化合物：
【化３】
2011525538.tif 000064
2011525538.tif 000065
2011525538.tif 000066
。
【請求項６】
下記の構造式を有する請求項１記載の化合物：
【化４】
2011525538.tif 000067
（式中、R1は、H、ハロゲン、CN、CH2CN、CHF2、CF3、C1-C6アルキル、OCH3、(C＝O)OCH3、O(C＝O)CH3、OCF3、(CH2)mC3-C6シクロアルキル、フェニル、及びピリジルからなる群から選択される；R2が、H、F、OCH3、CH3、及びCF3からなる群から選択される；R3及びR4が、H、F、Cl、CF3、OCF3、OC1-C3アルキル、及びC1-C3アルキルからなる群から独立して選択される；並びにR5が、C1-C6アルキル、(CHR6)wC3-C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3-C6シクロアルキル、CH2(CHR6)wC3-C6シクロアルキル、CR6＝CH-C3-C6シクロアルキル、CH＝CR6-C3-C6シクロアルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、及び(CHR6)wCH2Arからなる群から選択され、式中、w＝0〜3であり、Arは、フェニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、及びピリジルからなる群から選択される；並びにR6は、C1-C3アルキルである；ここで、R1、R2、R3、R4、R5、及びR6、並びにArにおけるすべてのアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、C1-C3アルキル、ハロゲン、OCH3、OCH2CH3、CN、及びCF3から独立して選択される1個又は2個の置換基で任意に置換される。）。
【請求項７】
R1が、H、F、Cl、Br、CHF2、CF3、C1-C6アルキル、OCH3、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、OCH2CH3、及びCH2OCH3からなる群から選択される；R2が、H、CH3、CH2CH3、及びハロゲンからなる群から選択される；R3及びR4が、独立して、H、F、Cl、CF3、OCF3、OCH3、及びCH3からなる群から選択される；並びに、R5が、C1-C6アルキル、CH2C3-C6シクロアルキル、CH2CH2C3-C6シクロアルキル、CH＝CH-C3-C6シクロアルキル、CH＝CH-C5-C6シクロアルケニル、CH2C5-C6シクロアルケニル、CH2CH2C5-C6シクロアルケニル、C2-C6アルケニル、及び(CH2)wArからなる群から選択され、式中、w＝1又は2である；Arが、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジルである；ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、及びArにおけるすべてのアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基が、CH3、ハロゲン、OCH3、OCH2CH3、CN、及びCF3からなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で任意に置換される、請求項２記載の化合物。
【請求項８】
R1が、H、F、Cl、Br、CF3、CHF2、及びC1-C6アルキルからなる群から選択される；R2が、H、CH3、CH2CH3、及びハロゲンからなる群から選択される；R3及びR4が、H、F、OCH3、及びCH3からなる群から独立して選択される；並びにR5が、C1-C6アルキル、CH2C3-C6シクロアルキル、又はCH2CH2C3-C6シクロアルキルからなる群から選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項９】
下記からなる群から選択される、請求項８記載の化合物：
【化５】
2011525538.tif 000068
。
【請求項１０】
医薬として許容し得る担体と下記：
i．式IA-1又は式IA-2の化合物、
ii．式IA-1又は式IA-2の化合物の医薬として許容し得る溶媒和物、
iii．式IA-1又は式IA-2の化合物の医薬として許容し得る塩；
iv．式IA-1又は式IA-2の化合物の医薬として許容し得るエステル
の1つ以上とを含む組成物。
【請求項１１】
前記式がIA-1である、請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
前記式がIA-2である、請求項１０記載の組成物。
【請求項１３】
式IA-1の化合物が、下記からなる群から選択される、請求項１１記載の組成物：
【化６】
2011525538.tif 000069
2011525538.tif 000070
2011525538.tif 000071
。
【請求項１４】
式IA-2の化合物が、下記からなる群から選択される、請求項１２記載の組成物：
【化７】
2011525538.tif 000072
。
【請求項１５】
電位開口型カリウムチャネルの活性化によって影響される疾患又は障害を予防又は治療する方法であって、その必要のある患者に、治療的有効量の式IA-1若しくは式IA-2の化合物、又はその塩、若しくはエステル、若しくは溶媒和物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１６】
前記式がIA-1である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記式がIA-2である、請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
式IA-1の化合物が、下記からなる群から選択される、請求項１６記載の方法：
【化８】
2011525538.tif 000073
2011525538.tif 000074
2011525538.tif 000075
。
【請求項１９】
式IA-2の化合物が、下記からなる群から選択される、請求項１７記載の方法：
【化９】
2011525538.tif 000076
。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、そのすべての内容が全体として引用により本明細書中に組み込まれている2008年6月24日に出願された米国仮出願シリアル番号第61/075,307号の優先権の利益を要求する。
本発明は、電位開口型カリウムチャネルを活性化し又はそれに代わるものとして調節するベンジルオキシアニリド誘導体を提供する。該化合物は、カリウムイオンチャネルの修飾によって影響を受ける疾患及び障害の治療及び予防に有用である。このような容態の1つは、発作性障害である。
【背景技術】
【０００２】
てんかんは、人口の約3％でみられる周知の神経学的疾患である。てんかん患者のおよそ30％は、現在利用可能な治療法に応答しない。世界人口の数千人のうちの数百人であるこのような不運な患者は、制御されていない発作、及びその結果として、健康保険、雇用、及び運転のような人生の不可欠な領域において選択肢を狭めることと闘わなければならない。
【０００３】
レチガビン（N-[2-アミノ-4-(4-フルオロベンジルアミノ)フェニル]カルバミン酸、エチルエステル）（米国特許第5,384,330号）は、発作性障害の有効な治療であることが発見されており、また、疼痛を治療する上で有用であることも発見されている。レチガビンは、薬剤不応性のタイプの痙攣についてのモデルにおいて特によく効くことが発見されている（Bialer, M.らの文献（Epilepsy Research 1999, 34, 1-41）；Blackburn-Munro及びJensenの文献（Eur. J. Pharmacol. 2003, 460, 109-116）；Wickenden, A.D.らの文献（Expert Opin. Ther. Patents, 2004, 14(4)））。
【０００４】
遺伝型のてんかんである「良性家族性新生児痙攣」は、KCNQ2/3チャネルにおける変異と関連付けられている（Biervert, C.らの文献（Science 1998, 27, 403-06）；Singh, N.A.らの文献（Nat. Genet.1998, 18, 25-29）；Charlier, C.らの文献（Nat. Genet. 1998, 18, 53-55）；Rogawskiの文献（Trends in Neurosciences 2000, 23, 393-398））。その後の研究で、レチガビンの作用に関する1つの重要な部位がKCNQ2/3チャネルであることが確立されている（Wickenden, A.D.らの文献（Mol. Pharmacol. 2000, 58,591-600）；Main, M.J.らの文献（Mol. Pharmcol. 2000, 58, 253-62））。レチガビンは、静止膜電位におけるチャネルの伝導率を増大させることが示されており、考えられ得る機構には、KCNQ2/3チャネルの活性化ゲートの結合が包含される（Wuttke, T.V.らの文献（Mol. Pharmacol. 2005））。加えて、レチガビンは、神経細胞M電流を増大させ、KCNQ2/3チャネルのチャネル開口確率を増大させることが示されている（Delmas, P.及びBrown, D.A.の文献（Nat. Revs Neurosci, vol. 6, 2005, 850-62）；Tatulian, L.及びBrown, D.A.の文献（J. Physiol, (2003) 549, 57-63））。
【０００５】
治療法に対して最も抵抗性のある発作のタイプは、いわゆる「複雑部分発作」である。レチガビンは、先に示した薬剤不応性てんかんについてのモデルを含むいくつもの発作モデルにおいて活性がある。レチガビンの広範な活性スペクトル及びその異常な分子機構のため、レチガビンが、治療に対して抵抗性であった複雑部分発作を含むいくつもの発作のタイプを管理する上で有効であろうという期待がある（Porter, R. J.、Nohria, V.、及びRundfeldt, Cの文献（Neurotherapeutics, 2007, vol. 4, 149-154））。
カリウムチャネル開口剤としてのレチガビンの認識をきっかけに、カリウムイオンチャネルの開口に影響を与えることができ又はそれに代わるものとして調節することができる他の化合物についてレチガビンと共通の構造特徴を有する化合物の中での探索がもたらされている。
【発明の概要】
【０００６】
（本発明の簡単な説明）
本発明は、式Iの化合物
【化１】
2011525538.tif 000003
を提供し、式中、R1及びR2は独立して、H、CN、ハロゲン、CH2CN、OH、NO2、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、C1-C6アルキル、C(＝O)C1-C6アルキル；NH2、NH-C1-C6アルキル；N(C1-C6アルキル)-C1-C6アルキル、NHC(＝O)C1-C6アルキル、C(＝O)N(CH3)2、C(＝O)N(Et)2、C(＝O)NH2、C(＝O)NH-C1-C6アルキル、SO2NH2、NHSO2-C1-C6アルキル；C(＝O)OC1-C6アルキル、OC(＝O)C1-C6アルキル、OC1-C6アルキル、SC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、(CH2)mC3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルケニル、(CH2)mC3-C6シクロアルケニル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、Ar、(CH2)mチエニル、(CH2)mフリル、(CH2)mイミダゾリル、(CH2)mピラジル、(CH2)mオキサゾリル、(CH2)mイソキサゾリル、(CH2)mチアゾリル、(CH2)mイソチアゾリル、(CH2)mフェニル、(CH2)mピロリル、(CH2)mピリジル、又は(CH2)mピリミジルであり、該シクロアルキル基及び該シクロアルケニル基は、O、N、及びSから独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子を任意に含み、かつ以下に記載するように任意に置換される；式中、mは0、1、又は2であり、Arは、N、O、及びSから独立して選択される1〜4個の環ヘテロ原子を任意に含む5〜10員の単環式又は二環式芳香基である；又はR1及びR2はそれらが結合する環炭素原子とともに、縮合環が飽和、不飽和、若しくは芳香族であり得る5員若しくは6員の該縮合環を形成し、該環は、O、N、及びSから独立して選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を任意に含み、かつ以下に記載されるように任意に置換される；R3及びR4は独立して、H、CN、ハロゲン、CF3、OCF3、OC1-C3アルキル、又はC1-C6アルキルである； X＝O又はSである；Yは、O又はSである；q＝1又は0；R5は、C1-C6アルキル、(CHR6)wC3-C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3-C6シクロアルキル、CH2(CHR6)wC3-C6シクロアルキル、CR6＝CH-C3-C6シクロアルキル、CH＝CR6-C3-C6シクロアルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、又は(CHR6)wCH2Arであり、式中、w＝0、1、2、又は3であり、ArはN、O、及びSから独立して選択される1〜4個の環ヘテロ原子を任意に含む5〜10員の単環式又は二環式芳香基である；R6は、H又はC1-C3アルキルである；ここで、すべてのシクロアルキル基及びシクロアルケニル基は、N、O、及びSから独立して選択される1個又は2個の環ヘテロ原子を任意に含む；ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、及びArにおけるすべてのアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、アルキニル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、C1-C3アルキル、OCF3、ハロゲン、CN、OH、OMe、OEt、CN、CH2F、及びトリフルオロメチルからなる独立して選択される1個又は2個の置換基で任意に置換される；並びにここで、加えて、すべてのシクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、カルボニル基で任意に置換され、ハロゲンは、Cl、F、Br、又はIを示し、並びに用語アルキルは、分岐鎖又は非分岐鎖アルキル基及びその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及びエステルを指す。このような化合物は、カリウムチャネル活性化因子又はモジュレーターである。
【０００７】
式Iにおけるいくつかの変種の本質的にすべての組み合わせは、本発明によって包含される。
別の実施態様において、本発明は、医薬として許容し得る担体又は希釈剤と下記の少なくとも1つとを含む組成物を提供する：医薬的有効量の式Iの化合物、式Iの化合物の医薬として許容し得る塩、式Iの化合物の医薬として許容し得る溶媒和物、及び式Iの化合物の医薬として許容し得るエステル。
【０００８】
なおも別の実施態様において、本発明は、医薬として許容し得る担体又は希釈剤、小児科での用途のためのシロップ剤、及び下記の少なくとも1つを含む小児科用医薬組成物を提供する：医薬的有効量の式Iの化合物、式Iの化合物の医薬として許容し得る塩、式Iの化合物の医薬として許容し得るエステル、及び式Iの化合物の医薬として許容し得る溶媒和物。
【０００９】
なおも別の実施態様において、本発明は、医薬として許容し得る担体又は希釈剤と下記の少なくとも1つとを含む小児科的医薬用途に適した咀嚼可能な錠剤を提供する：医薬的有効量の式Iの化合物、式Iの化合物の医薬として許容し得る塩、式Iの化合物の医薬として許容し得る溶媒和物、及び式Iの化合物の医薬として許容し得るエステル。
【００１０】
なおも別の実施態様において、本発明は、活性化電位開口型カリウムチャネル（activation voltage-gated potassium channel）によって影響を受ける疾患又は障害を予防し又は治療することを必要とする患者に、治療的有効量の式IAの化合物又はその塩、若しくはエステル、若しくは溶媒和物を投与することを含む、該疾患又は障害を予防し又は治療する方法を提供する。
本発明には、本発明の化合物のすべての互変異性体及び塩を含む。本発明にはまた、その放射性同位体によって1つ以上の原子が置換される本発明のすべての化合物も含む。
【００１１】
本発明は、先の式Iの化合物を提供し、式中、NH-C(＝X)-(Y)q-R5基は下記の各々である：NHC(＝O)R5、NHC(＝O)OR5、NHC(＝S)R5、NHC(＝S)SR5、NHC(＝S)OR5、及びNHC(＝O)SR5。
【００１２】
従って、一実施態様において、本発明は、NH-C(＝X)-(Y)q-R5がNHC(＝O)R5である式Iの化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、NH-C(＝X)-(Y)q-R5がNHC(＝S)R5である式Iの化合物を提供する。
【００１３】
別の実施態様において、本発明は、NH-C(＝X)-(Y)q-R5がNHC(＝S)SR5である式Iの化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、NH-C(＝X)-(Y)q-R5が各々NHC(＝O)OR5である式Iの化合物を提供する。
【００１４】
別の実施態様において、本発明は、NH-C(＝X)-(Y)q-R5がNHC(＝S)OR5である式Iの化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、NH-C(＝X)-(Y)q-R5がNHC(＝O)SR5である式Iの化合物を提供する。
別の一般的な実施態様において、本発明は、qが0であり、かつR5がC1-C6アルキル又は(CHR6)wC3-C6シクロアルキルである式Iの化合物を提供する。
【００１５】
別の実施態様において、本発明は、R1が以下に示されるように配置される式Iの化合物を提供する；
【化２】
2011525538.tif 000004
別の実施態様において、R1は、以下に示されるように配置される：
【化３】
2011525538.tif 000005
別の実施態様において、R1は、以下に示されるように配置される。
【化４】
2011525538.tif 000006
【００１６】
別の実施態様において、本発明は、R2がHである式Iの化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、R2がハロゲンである式Iの化合物を提供する。
別の実施態様において、R2がCl又はFである式Iの化合物を提供する。
別の実施態様において、R2がトリフルオロメチルである式Iの化合物を提供する。
【００１７】
別の実施態様において、本発明は、R3及びR4が独立して、H、Cl、メチル、エチル、トリフルオロメチル、又はメトキシである、式Iの化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、qが0であり、かつR3及びR4がCl、エチル、メトキシ、又はメチルである、式Iの化合物を提供する。
【００１８】
別の実施態様において、本発明は、qが0であり、かつR3及びR4が両方ともメチルである、式Iの化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、R3及びR4が独立して、H、Cl、エチル、メトキシ、又はメチルである、式Iの化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、R3及びR4が独立して、H、Cl、エチル、メトキシ、又はメチルである、式Iの化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、R3及びR4が独立して、H、Cl、エチル、又はメチルである、式Iの化合物を提供する。
【００１９】
別の実施態様において、本発明は、qが0であり、かつR5がC1-C6アルキル又は(CHR6)wC3-C6シクロアルキルである、式Iの化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、qが1である；YがOである；かつR5がC1-C6アルキル又は(CHR6)wC3-C6シクロアルキルである、式Iの化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、qが1である；YがSである；かつR5がC1-C6アルキル又は(CHR6)wC3-C6シクロアルキルである、式Iの化合物を提供する。
【００２０】
別の実施態様において、本発明は、R2がHであり、かつR5がC1-C6アルキル、又は(CHR6)wC3-C6シクロアルキルである、式Iの化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、R2がHであり、かつR5がAr、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、又は(CHR6)wCH2Arである、式Iの化合物を提供する。
【００２１】
別の実施態様において、本発明は、R2がHであり、かつR5が(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、C2-C6アルケニル、又はC2-C6アルキニルである、式Iの化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、R2がHであり、かつR5が、CR6＝CH-C3-C6シクロアルキル又はCH＝CR6-C3-C6シクロアルキルである、式Iの化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、R3及びR4が、H、Cl、エチル、又はメチルである、式Iの化合物を提供する。
【００２２】
別の実施態様において、本発明は、R1がCl又はFである；かつR3及びR4がH、Cl、エチル、又はメチルである、式Iの化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、R1がCl又はFである；R3及びR4がH、Cl、エチル、又はメチルである；かつR5がC1-C6アルキル又は(CHR6)wC3-C6シクロアルキルである、式Iの化合物を提供する。
【００２３】
別の実施態様において、本発明は、R1が、任意に置換したフェニルである、式Iの化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、R1が、任意に置換したフェニルであり、かつR5が、C1-C6アルキル又は(CHR6)wC3-C6シクロアルキルである、式Iの化合物を提供する。
【００２４】
別の実施態様において、本発明は、R1が、NH-C1-C6アルキル、N(C1-C6アルキル)-C1-C6アルキル、C(＝O)NH-C1-C6アルキル、NH-C(＝O)C1-C6アルキル；O-C1-C6アルキル、C(＝O)-C1-C6アルキル、C(＝O)-OC1-C6アルキル、又はOC(＝O)C1-C6アルキルである；かつR5が、C1-C6アルキル又は(CHR6)wC3-C6シクロアルキルである、式Iの化合物を提供する。
【００２５】
別の実施態様において、本発明は、R1が、NH-C1-C6アルキル、N(C1-C6アルキル)-C1-C6アルキル、C(＝O)NH-C1-C6アルキル、又はNH-C(＝O)C1-C6アルキルである、式Iの化合物を提供する。
なおも別の実施態様において、本発明は、R1が、C(＝O)OC1-C6アルキル、OC(＝O)C1-C6アルキル、又はOC1-C6アルキルである、式Iの化合物を提供する。
【００２６】
別の具体的な実施態様において、本発明は、R1が、H、メチル、メトキシ、又はハロゲンであり、かつR2が、メチル又はエチルである、式Iの化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、R1が、H、メチル、メトキシ、又はハロゲンであり、かつR2がフェニルである、式Iの化合物を提供する。
【００２７】
別の実施態様において、本発明は、R1が、H、メチル、メトキシ、又はハロゲンであり、かつR2がFである、式Iの化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、R1が、メトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、又はメトキシエチルである、式Iの化合物を提供する。
【００２８】
別の実施態様において、本発明は、R1が、メトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、又はメトキシエチルである；R2が、H、メチル、又はハロゲンである；かつR3が、メチル又はClである、式Iの化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、R1が、任意に置換したフェニルであり、かつR2が、H、メチル、メトキシ、又はハロゲンである、式Iの化合物を提供する。
【００２９】
別の実施態様において、本発明は、R1が、CF3又はC1-C3アルキルであり、かつR2が、H、メチル、メトキシ、又はハロゲンである、式Iの化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、R1がメトキシであり、かつR2が、H、メチル、メトキシ、又はハロゲンである、式Iの化合物を提供する。
【００３０】
別の実施態様において、本発明は、R1が2-ジメチルアミノエチルであり、かつR2が、H、メチル、メトキシ、又はハロゲンである、式Iの化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、qが0であり、R2が、H、メチル、メトキシ、又はハロゲンであり、R1が、任意に置換したフェニルである；かつR3及びR4が、H、Cl、エチル、又はメチルである、式Iの化合物を提供する。
【００３１】
別の実施態様において、本発明は、qが0であり、R2が、H、メチル、メトキシ、又はハロゲンである；R1がCF3又はC1-C3アルキルである；かつR3及びR4が、H、Cl、エチル、又はメチルである、式Iの化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、qが0であり、R2が、H、メチル、メトキシ、又はハロゲンである；R1がFである；かつR3及びR4が、H、Cl、エチル、又はメチルである、式Iの化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、qが0である；R1がBrである；R2が、H、メチル、メトキシ、又はハロゲンである；かつR3及びR4が、H、Cl、エチル、又はメチルである、式Iの化合物を提供する。
【００３２】
別の実施態様において、本発明は、以下の式IA-1の化合物を提供する
【化５】
2011525538.tif 000007
（式中、R1は、H、ハロゲン、CN、CH2CN、CHF2、CF3、C1-C6アルキル、OCH3、(C＝O)OCH3、O(C＝O)CH3、OCF3、(CH2)mC3-C6シクロアルキル、フェニル、及びピリジルからなる群から選択される；R2は、H、F、OCH3、CH3、及びCF3からなる群から選択される；R3及びR4は独立して、H、F、Cl、CF3、OCF3、OC1-C3アルキル、及びC1-C3アルキルからなる群から選択される；かつR5は、C1-C6アルキル、(CHR6)wC3-C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3-C6シクロアルキル、CH2(CHR6)wC3-C6シクロアルキル、CR6＝CH-C3-C6シクロアルキル、CH＝CR6-C3-C6シクロアルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、及び(CHR6)wCH2Arからなる群から選択され、式中、w＝0〜3であり、Arは、フェニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、及びピリジルからなる群から選択される；かつR6は、C1-C3アルキルである；ここで、R1、R2、R3、R4、R5、及びR6、並びにArにおけるすべてのアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、C1-C3アルキル、ハロゲン、OCH3、OCH2CH3、CN、及びCF3から独立して選択される1個又は2個の置換基で任意に置換される。）。
【００３３】
別の実施態様において、本発明は、以下の式IA-2の化合物を提供する。別の実施態様において、本発明は、以下の式IA-3の化合物を提供し、
【化６】
2011525538.tif 000008
式中、R1は、H、ハロゲン、CN、CH2CN、CHF2、CF3、C1-C6アルキル、OCH3、(C＝O)OCH3、O(C＝O)CH3、OCF3、(CH2)mC3-C6シクロアルキル、フェニル、及びピリジルからなる群から選択される；R2は、H、F、OCH3、CH3、及びCF3からなる群から選択される；R3及びR4は独立して、H、F、Cl、CF3、OCF3、OC1-C3アルキル、及びC1-C3アルキルからなる群から選択される；かつR5は、C1-C6アルキル、(CHR6)wC3-C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3-C6シクロアルキル、CH2(CHR6)wC3-C6シクロアルキル、CR6＝CH-C3-C6シクロアルキル、CH＝CR6-C3-C6シクロアルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、及び(CHR6)wCH2Arからなる群から選択され、式中、w＝0〜3であり、Arは、フェニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、及びピリジルからなる群から選択される；かつR6は、C1-C3アルキルである；ここで、R1、R2、R3、R4、R5、及びR6、並びにArにおけるすべてのアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、C1-C3アルキル、ハロゲン、OCH3、OCH2CH3、CN、及びCF3から独立して選択される1個又は2個の置換基で任意に置換される。
【００３４】
さらに別の実施態様において、本発明は、以下の式IA-3の化合物を提供する。
【化７】
2011525538.tif 000009
なおも別の実施態様において、本発明は、以下の式IB-1の化合物を提供する。
【化８】
2011525538.tif 000010
別の具体的な実施態様において、本発明は、以下の式IB-2の化合物を提供する。
【化９】
2011525538.tif 000011
別の具体的な実施態様において、本発明は、以下の式IB-3の化合物を提供する。
【化１０】
2011525538.tif 000012
式IA-3、IB-1、IB-2、及びIB-3において、R1、R2、R3、R4、及びR5は、式Iのように定義される。
【００３５】
別のより具体的な実施態様において、本発明は、式IA-1、式IA-2、又は式IA-3の化合物を提供し、式中、R2は、H、アルキル、又はハロゲンである；かつR5は、C1-C6アルキル、(CHR6)wC3-C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC3-C6シクロアルキルである。
別の具体的な実施態様において、本発明は、式IA-1、式IA-2、又は式IA-3の化合物を提供し、式中、R1は、(CH2)mC3-C6シクロアルキルである；R2は、H、アルキル、又はハロゲンである；かつR5は、C1-C6アルキル、(CHR6)wC3-C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC3-C6シクロアルキルである。
【００３６】
別の具体的な実施態様において、本発明は、式IA-1、式IA-2、又は式IA-3の化合物を提供し、式中、R1は、メトキシ、メトキシメチル、又はメトキシエチルである；R2は、H、アルキル、又はハロゲンである；かつR5は、C1-C6アルキル、(CHR6)wC3-C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC3-C6シクロアルキルである。
【００３７】
なおも別の具体的な実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R5は、C1-C6アルキル、(CHR6)wC3-C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC3-C6シクロアルキルである。
なおも別の具体的な実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物を提供し、式中、R5は、C1-C6アルキル、(CHR6)wC3-C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC3-C6シクロアルキルである。
【００３８】
なおも別の具体的な実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R5は、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、又は(CHR6)wCH2Arである。
なおも別の具体的な実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物を提供し、式中、R5は、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、又は(CHR6)wCH2Arである。
【００３９】
なおも別の実施態様において、本発明は、式IA-3の化合物を提供し、式中、R5は、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、又は(CHR6)wCH2Arである。
なおも別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R5は、CR6＝CH-C3-C6シクロアルキル、CH＝CR6-C3-C6シクロアルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、C2-C6アルケニル、又はC2-C6アルキニルである。
【００４０】
なおも別の実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物を提供し、式中、R5は、CR6＝CH-C3-C6シクロアルキル、CH＝CR6-C3-C6シクロアルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、C2-C6アルケニル、又はC2-C6アルキニルである。
なおも別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R2はHである；R3はメチルである；かつR5は、C1-C6アルキル、(CHR6)wC3-C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC3-C6シクロアルキルである。
【００４１】
なおも別の実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物を提供し、式中、R2はHである；R3はメチルである；かつR5は、C1-C6アルキル、(CHR6)wC3-C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC3-C6シクロアルキルである。
なおも別の実施態様において、本発明は、式IA-3の化合物を提供し、式中、R2はHである；R3はメチルである；かつR5は、C1-C6アルキル、(CHR6)wC3-C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC3-C6シクロアルキルである。
【００４２】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R1は、H、F、Cl、Br、メトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、又はトリフルオロメチルである；R3はメチルである；かつR5は、C4-C6アルキル、(CHR6)wCH2C5-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC5-C6シクロアルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物を提供し、式中、R1は、H、F、Cl、Br、メトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、又はトリフルオロメチルである；R3はメチルである；かつR5は、C4-C6アルキル、(CHR6)wCH2C5-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC5-C6シクロアルキルである。
【００４３】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R5は、C4-C6アルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC5-C6シクロアルキルである；かつR1は、H、F、Cl、Br、メトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、又はトリフルオロメチルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物を提供し、式中、R5は、C4-C6アルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC5-C6シクロアルキルである；かつR1は、H、F、Cl、Br、メトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、又はトリフルオロメチルである。
【００４４】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R1は、H、F、Cl、Br、メトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、又はトリフルオロメチルである；R2は、H、メチル、又はFである；R3はメチルである；R4は、メチル又はClである；かつR5は、C4-C6アルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC5-C6シクロアルキルである。
【００４５】
別の実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物を提供し、式中、R1は、H、F、Cl、Br、メトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、又はトリフルオロメチルである；R2は、H、メチル、又はFである；R3はメチルである；R4は、メチル又はClである；かつR5は、C4-C6アルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC5-C6シクロアルキルである。
【００４６】
別の実施態様において、本発明は、式IA-3の化合物を提供し、式中、R1は、H、F、Cl、Br、メトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、又はトリフルオロメチルである；R2は、H、メチル、又はFである；R3はメチルである；R4は、メチル又はClである；かつR5は、C4-C6アルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC5-C6シクロアルキルである。
【００４７】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R1は、(CH2)mC3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルケニル、又は(CH2)mC3-C6シクロアルケニルである；かつR3は、メチル又はClである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R1は、(CH2)mC3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルケニル、又は(CH2)mC3-C6シクロアルケニルである。
【００４８】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R1は、メトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル；又はメトキシエチルである；R2は、H又はFである；R3はメチルである；R4は、メチル又はClである；かつR5は、(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル又は(CHR6)wArである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R1は、任意に置換したフェニルである。
【００４９】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R1は、メチル、ハロメチル、エチル、又はハロエチルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R1は、C1-C4アルキルである。
【００５０】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R1は、メチル又はエチルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R2は、フルオロであり、R5は、C4-C6アルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC5-C6シクロアルキルである；かつR1は、H、F、Cl、Br、メトキシ、又はトリフルオロメチルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物を提供し、式中、R2は、4-フルオロであり、R5は、C4-C6アルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC5-C6シクロアルキルである；かつR1は、H、F、Cl、Br、メトキシ、又はトリフルオロメチルである。
【００５１】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R1は、(CH2)mイミダゾリル、(CH2)mピラジル、(CH2)mフリル、(CH2)mチエニル、(CH2)mオキサゾリル、(CH2)mイソキサゾリル、(CH2)mチアゾリル、(CH2)mイソチアゾリル、(CH2)mフェニル、(CH2)mピロリル、(CH2)mピリジル、又は(CH2)mピリミジルである；かつR2はHである。
【００５２】
別の実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物を提供し、式中、R1は、(CH2)mイミダゾリル、(CH2)mピラジル、(CH2)mフリル、(CH2)mチエニル、(CH2)mオキサゾリル、(CH2)mイソキサゾリル、(CH2)mチアゾリル、(CH2)mイソチアゾリル、(CH2)mフェニル、(CH2)mピロリル、(CH2)mピリジル、又は(CH2)mピリミジルである；R2はHであり、かつR5は、任意に置換したピリジル又はフェニルである。
【００５３】
別の実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物であり、式中、R2は、CF3又はC1-C3アルキルである；R5は、C4-C6アルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC5-C6シクロアルキルである；かつR1は、H、F、Cl、Br、メトキシ、又はトリフルオロメチルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物であり、式中、R3及びR4は、メチル又はトリフルオロメチルである；R5は、C4-C6アルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC5-C6シクロアルキルである；かつR1は、H、F、Cl、Br、メトキシ、又はトリフルオロメチルである。
【００５４】
別の実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物であり、式中、R2は、メトキシ又はエトキシである；かつR5は、C4-C6アルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC5-C6シクロアルキルである；かつR1は、H、F、Cl、Br、メトキシ、又はトリフルオロメチルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物を提供し、式中、R2は、任意に置換したフェニルである；R5は、C4-C6アルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC5-C6シクロアルキルである；かつR1は、H、F、Cl、Br、メトキシ、又はトリフルオロメチルである。
【００５５】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R1は、(CH2)mイミダゾリル、(CH2)mピラジル、(CH2)mフリル、(CH2)mチエニル、(CH2)mオキサゾリル、(CH2)mイソキサゾリル、(CH2)mチアゾリル、(CH2)mイソチアゾリル、(CH2)mフェニル、(CH2)mピロリル、(CH2)mピリジル、又は(CH2)mピリミジルである；R2はHである；かつR5は、任意に置換したピリジル又はフェニルである。
【００５６】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R2は、CF3又はC1-C3アルキルである；R5は、C4-C6アルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC5-C6シクロアルキルである；かつR1は、H、F、Cl、Br、メトキシ、又はトリフルオロメチルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R3及びR4は、メチル又はトリフルオロメチルである；R5は、C4-C6アルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC5-C6シクロアルキルである；かつR1は、H、F、Cl、Br、メトキシ、又はトリフルオロメチルである。
【００５７】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物であり、式中、R2は、メトキシ又はエトキシである；かつR5は、C4-C6アルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC5-C6シクロアルキルである；かつR1は、H、F、Cl、Br、メトキシ、又はトリフルオロメチルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物であり、式中、R2は、任意に置換したフェニルである；R5は、C4-C6アルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC5-C6シクロアルキルである；かつR1は、H、F、Cl、Br、メトキシ、又はトリフルオロメチルである。
【００５８】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物であり、式中、R'は、任意に置換した4-フェニルである；R5は、C4-C6アルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC5-C6シクロアルキルである；かつR1は、H、F、Cl、Br、メトキシ、又はトリフルオロメチルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物であり、式中、R'は、CF3又はC1-C3アルキルである；R5は、C4-C6アルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC5-C6シクロアルキルである；かつR1は、H、F、Cl、Br、メトキシ、又はトリフルオロメチルである。
【００５９】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R'は、4-メチル又は4-エチルである；R5は、C4-C6アルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC5-C6シクロアルキルである；かつR1は、H、F、Cl、Br、メトキシ、又はトリフルオロメチルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R'は、メトキシ又はエトキシであり、R5は、C4-C6アルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC5-C6シクロアルキルである；かつR1は、H、F、Cl、Br、メトキシ、又はトリフルオロメチルである。
【００６０】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R1は、H、F、Cl、Br、メトキシ、又はトリフルオロメチルである；R5は、C4-C6アルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC5-C6シクロアルキルである；かつR1は、H、F、Cl、Br、メトキシ、又はトリフルオロメチルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R2は、H、F、又はメチルである；R5は、C4-C6アルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC5-C6シクロアルキルである；かつR1は、H、F、Cl、Br、メトキシ、又はトリフルオロメチルである。
【００６１】
別の実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物を提供し、式中、R'はHである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物を提供し、式中、R'はハロゲンである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物を提供し、式中、R'はFである。
【００６２】
別の実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物を提供し、式中、R'は、メチル又はエチルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物を提供し、式中、R'は、メチル又はエチルである；R5は、C4-C6アルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC5-C6シクロアルキルである；かつR1は、H、F、Cl、Br、メトキシ、又はトリフルオロメチルである。
【００６３】
別の実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物を提供し、式中、R'はハロゲンである；R5は、C4-C6アルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC5-C6シクロアルキルである；かつR1は、H、F、Cl、Br、メトキシ、又はトリフルオロメチルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物を提供し、式中、R'はHである；R5は、C4-C6アルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC5-C6シクロアルキルである；かつR1は、H、F、Cl、Br、メトキシ、又はトリフルオロメチルである。
【００６４】
別の実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物を提供し、式中、R'は、任意に置換した1-フェニルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物を提供し、式中、R'は、任意に置換した4-フェニルである。
【００６５】
別の実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物を提供し、式中、R'は、CF3又はC1-C3アルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-3の化合物を提供し、式中、R'はHである；R5は、C4-C6アルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC5-C6シクロアルキルである；かつR1は、H、F、Cl、Br、メトキシ、又はトリフルオロメチルである。
【００６６】
別の実施態様において、本発明は、式IA-3の化合物を提供し、式中、R'はFである；R5は、C4-C6アルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC5-C6シクロアルキルである；かつR1は、H、F、Cl、Br、メトキシ、又はトリフルオロメチルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-3の化合物を提供し、式中、R'は、任意に置換した1-フェニルである；R5は、C4-C6アルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC5-C6シクロアルキルである；かつR1は、H、F、Cl、Br、メトキシ、又はトリフルオロメチルである。
【００６７】
別の実施態様において、本発明は、式IA-3の化合物を提供し、式中、R'は、任意に置換した4-フェニルである；R5は、C4-C6アルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC5-C6シクロアルキルである；かつR1は、H、F、Cl、Br、メトキシ、又はトリフルオロメチルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-3の化合物を提供し、式中、R2は、CF3又はC1-C3アルキルである；R5は、C4-C6アルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC5-C6シクロアルキルである；かつR1は、H、F、Cl、Br、メトキシ、又はトリフルオロメチルである。
【００６８】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R1及びR2は、独立して、H、CN、F、Cl、Br、CH2CN、OCH3、CH2OCH3、CH2、CH2OCH3、CH2OCH2CH3；CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、又はC1-C6アルキルであり、かつR5は、C1-C6アルキル、又はCH2(CHR6)wC3-C6シクロアルキルであり、式中、w＝0、1、又は2である。
【００６９】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、R1は、H、CN、F、Cl、Br、CH2CN、OCH3、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、又はC1-C6アルキルである；R2は、H、F、Cl、又はメチルである；R3は、メチル又はクロロである；かつR5は、C1-C6アルキル又はCH2(CHR6)wC3-C6シクロアルキルであり、式中、R6はH又はメチルであり、かつw＝1又は2である。
【００７０】
別の実施態様において、本発明は、式IAの化合物を提供し、式中、R5は、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、又は(CHR6)wCH2Arである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物を提供し、式中、R5は、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、又は(CHR6)wCH2Ar1である。
別の実施態様において、本発明は、式IA-3の化合物を提供し、式中、R5は、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、又は(CHR6)wCH2Arである。
【００７１】
別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物を提供し、式中、R5は、CR6＝CH-C3-C6シクロアルキル、CH＝CR6-C3-C6シクロアルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、C2-C6アルケニル、又はC2-C6アルキニルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R5は、CR6＝CH-C3-C6シクロアルキル、CH＝CR6-C3-C6シクロアルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、C2-C6アルケニル、又はC2-C6アルキニルである。
【００７２】
別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物を提供し、式中、R5はハロアルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R5はハロアルキルである。
【００７３】
別の実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物を提供し、式中、R5はハロアルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-3の化合物を提供し、式中、R5はハロアルキルである。
【００７４】
別の実施態様において、本発明は、式IB-1の化合物を提供し、式中、R5はハロアルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IB-2の化合物を提供し、式中、R5はハロアルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IB-3の化合物を提供し、式中、R5はハロアルキルである。
【００７５】
別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物を提供し、式中、R5はメトキシアルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物を提供し、式中、R5はシアノアルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物を提供し、式中、R5は、CH2-シクロアルキル又はCH2CH2-シクロアルキルである。
【００７６】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R5は、CH2-シクロアルキル又はCH2CH2-シクロアルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物を提供し、式中、R5は、CH2-シクロアルキル又はCH2CH2-シクロアルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-3の化合物を提供し、式中、R5は、CH2-シクロアルキル又はCH2CH2-シクロアルキルである。
【００７７】
別の実施態様において、本発明は、式IB-1の化合物を提供し、式中、R5は、CH2-シクロアルキル又はCH2CH2-シクロアルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IB-2の化合物を提供し、式中、R5は、CH2-シクロアルキル又はCH2CH2-シクロアルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IB-3の化合物を提供し、式中、R5は、CH2-シクロアルキル又はCH2CH2-シクロアルキルである。
【００７８】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R5は、CH2-C5-C6シクロアルキル又はCH2CH2-C5-C6シクロアルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物を提供し、式中、R5は、CH2-C5-C6シクロアルキル又はCH2CH2-C5-C6シクロアルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-3の化合物を提供し、式中、R5は、CH2-C5-C6シクロアルキル又はCH2CH2-C5-C6シクロアルキルである。
【００７９】
別の実施態様において、本発明は、式IB-1の化合物を提供し、式中、R5は、CH2-C5-C6シクロアルキル又はCH2CH2-C5-C6シクロアルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IB-2の化合物を提供し、式中、R5は、CH2-C5-C6シクロアルキル又はCH2CH2-C5-C6シクロアルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IB-3の化合物を提供し、式中、R5は、CH2-C5-C6シクロアルキル又はCH2CH2-C5-C6シクロアルキルである。
【００８０】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R5は、C5-C6アルキル又はCH2-C5-C6アルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物を提供し、式中、R5は、C5-C6アルキル又はCH2-C5-C6アルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-3の化合物を提供し、式中、R5は、C5-C6アルキル又はCH2-C5-C6アルキルである。
【００８１】
別の実施態様において、本発明は、式IB-1の化合物を提供し、式中、R5は、C5-C6アルキル又はCH2-C5-C6アルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IB-2の化合物を提供し、式中、R5は、C5-C6アルキル又はCH2-C5-C6アルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IB-3の化合物を提供し、式中、R5は、C5-C6アルキル又はCH2-C5-C6アルキルである。
【００８２】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R3及びR4は、クロロ、メトキシ、又はメチルであり、かつR5はCH2-シクロアルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R3及びR4は、クロロ、メトキシ、又はメチルであり、かつR5は、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、又はメトキシアルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R3及びR4はメチルであり、かつR5は、C5-C6アルキル又はメトキシアルキルである。
【００８３】
別の実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物を提供し、式中、R3及びR4はメチルであり、かつR5は、C5-C6アルキル又はクロロアルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物を提供し、式中、R3及びR4はトリフルオロメチルであり、かつR5はメトキシアルキルである。
【００８４】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R3及びR4は両方ともメチルであり、かつR5は2-(2-ハロ-シクロペンチル)エチルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R3及びR4は両方ともメチルであり、かつR5は2-(2-フリル)エチルである。
【００８５】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R3及びR4は両方ともメチルであり、かつR5は2-(2-テトラヒドロフリル)エチルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R3及びR4は両方ともメチルであり、かつR5は2-フェニルエチルである。
【００８６】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R3及びR4は両方ともメチルであり、かつR5は3-フェニルプロピルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R3及びR4は両方ともメチルであり、かつR5は2-フェニルプロピルである。
【００８７】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R5は、C1-C6アルキル、(CHR6)wC3-C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3-C6シクロアルキル、又はCH2 (CHR6)wC3-C6シクロアルキルである；かつR1はハロゲンである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R5は、C1-C6アルキル、(CHR6)wC3-C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC3-C6シクロアルキルである；R2は、H又はハロゲンである；かつR1はハロゲンである。
【００８８】
別の実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物を提供し、式中、R5は、C1-C6アルキル、(CHR6)wC3-C6シクロアルキル、又は (CHR6)wCH2C3-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC3-C6シクロアルキルである；R2は、H又はハロゲンである；かつR1はハロゲンである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-3の化合物を提供し、式中、R5は、C1-C6アルキル、(CHR6)wC3-C6シクロアルキル、又は (CHR6)wCH2C3-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC3-C6シクロアルキルである；R2は、H又はハロゲンである；かつR1はハロゲンである。
【００８９】
別の実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物を提供し、式中、R5は、C1-C6アルキル又はCH2(CHR6)wC3-C6シクロアルキルである；R2は水素である；かつR1はハロゲンである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-3の化合物を提供し、式中、R5は、C1-C6アルキル、(CHR6)wC3-C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC3-C6シクロアルキルである；R2は水素である；かつR1はハロゲンである。
【００９０】
別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物を提供し、式中、R5は、CR6＝CH-C3-C6シクロアルキル、CH＝CR6-C3-C6シクロアルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、C2-C6アルケニル、又はC2-C6アルキニルである。
別の実施態様において、本発明は、式IAの化合物を提供し、式中、R5は、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、又は(CHR6)wCH2Ar1である。
【００９１】
別の実施態様において、本発明は、式IA-3の化合物を提供し、式中、R1はハロアルキルである；R2は、H又はFである；R3及びR4は、Cl、メトキシ、又はメチルである；かつR5は、C1-C6アルキル、(CHR6)wC3-C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC3-C6シクロアルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IAの化合物を提供し、式中、R1は、C1-C3アルキル、ハロゲン、又はハロアルキルである；R2は、H又はFである；R3及びR4は、H、メチル、又はClである；かつR5は、CH2CR6-C3-C6シクロアルキル、CR6＝CH-C3-C6シクロアルキル、CH＝CR6-C3-C6シクロアルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、C4-C6アルキル、C2-C6アルケニル、又はC2-C6アルキニルである。
【００９２】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R1は、C1-C3アルキル、ハロゲン、又はハロアルキルである；R2は、H又はFである；R3及びR4は、H、メチル、又はClである；かつR5は、CH2CR6-C3-C6シクロアルキル、CR6＝CH-C3-C6シクロアルキル、CH＝CR6-C3-C6シクロアルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、C4-C6アルキル、C2-C6アルケニル、又はC2-C6アルキニルである。
【００９３】
別の実施態様において、本発明は、式IA-3の化合物を提供し、式中、R1は、C1-C3アルキル、ハロゲン、又はハロアルキルである；R2は、H又はFである；R3及びR4は、H、メチル、又はClである；かつR5は、CH2CR6-C3-C6シクロアルキル、CR6＝CH-C3-C6シクロアルキル、CH＝CR6-C3-C6シクロアルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、C4-C6アルキル、C2-C6アルケニル、又はC2-C6アルキニルである。
【００９４】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R1は、C1-C3アルキル、ハロゲン、又はハロアルキルである；R2は、H又はFである；R3及びR4は、H、メチル、又はClである；かつR5は、CH2CR6-C3-C6シクロアルキル又はC2-C6アルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-3の化合物を提供し、式中、R1は、C1-C3アルキル、ハロゲン、又はハロアルキルである；R2は、H又はFである；R3及びR4は、H、メチル、又はClである；かつR5は、CH2CR6-C3-C6シクロアルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、C2-C6アルケニル、又はC2-C6アルキニルである。
【００９５】
別の実施態様において、本発明は、式IA-3の化合物を提供し、式中、R1は、ハロゲン又はハロアルキルである；R2は、H又はFである；かつR5は、CR6＝CH-C3-C6シクロアルキル、CH＝CR6-C3-C6シクロアルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、C2-C6アルケニル、又はC2-C6アルキニルである。
【００９６】
別の実施態様において、本発明は、式IA-3の化合物を提供し、式中、R1は、ハロゲン又はハロアルキルである；R2は、H又はFである；かつR5は、CR6＝CH-C3-C6シクロアルキル、CH＝CR6-C3-C6シクロアルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、C2-C6アルケニル、又はC2-C6アルキニルである。
【００９７】
別の実施態様において、本発明は、式IA-3の化合物を提供し、式中、R1は、ハロゲン又はハロアルキルである；R2は、H又はFである；R3及びR4は、Cl、メトキシ、又はメチルである；かつR5は、C1-C6アルキル、(CHR6)wC3-C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC3-C6シクロアルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-3の化合物を提供し、式中、R1は、ハロゲン又はハロアルキルである；R2は、H又はFである；かつR5は、CR6＝CH-C3-C6シクロアルキル、CH＝CR6-C3-C6シクロアルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、C2-C6アルケニル、又はC2-C6アルキニルである。
【００９８】
別の実施態様において、本発明は、式IA-3の化合物を提供し、式中、R1は、メチル、フルオロ、又はフルオロアルキルである；R2は、H又はFである；かつR5は、C1-C6アルキル、(CHR6)wC3-C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC3-C6シクロアルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-3の化合物を提供し、式中、R1は、Cl、F、又はCF3である；R2は、H又はFである；R'は、H又はCH3である；かつR5は、CR6＝CH-C3-C6シクロアルキル、CH＝CR6-C3-C6シクロアルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、C2-C6アルケニル、又はC2-C6アルキニルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-3の化合物を提供し、式中、R1は、Cl、F、又はCF3である；R2はH又はFである；R'は、H又はCH3である；かつR5は、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、又は(CHR6)wCH2Arである。
【００９９】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R3及びR4は、H、メチル、又はClである；かつR5は、C1-C6アルキル、(CHR6)wC3-C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC3-C6シクロアルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R3及びR4は、H、メチル、又はClである；かつR5は、CR6＝CH-C3-C6シクロアルキル、CH＝CR6-C3-C6シクロアルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、C2-C6アルケニル、又はC2-C6アルキニルである。
【０１００】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R3及びR4は、H、メチル、又はClである；かつ式中、R1及びR2は、隣接する炭素原子上において6員環を形成する。
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R3及びR4は、H、メチル、又はClである；式中、R5は、C2-C6アルキル、CH2-C5-C6シクロアルキル、CH2CH2-C5-C6シクロアルキル、CR6＝CH-C3-C6シクロアルキル、CH＝CR6-C3-C6シクロアルキル、又はC2-C6アルケニルである；かつ式中、R1及びR2は、隣接する炭素原子上にあり、かつ両方ともH以外である。
【０１０１】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R3及びR4は、H、メチル、又はClである；式中、R5は、C2-C6アルキル、CH2-C5-C6シクロアルキル、CH2CH2-C5-C6シクロアルキル、CR6＝CH-C3-C6シクロアルキル、CH＝CR6-C3-C6シクロアルキル、又はC2-C6アルケニルである；かつ式中、R1及びR2は、隣接する炭素原子上にあり、かつ両方ともハロゲンである。
【０１０２】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R3及びR4は、H、メチル、又はClである；式中、R5は、C2-C6アルキル、CH2-C5-C6シクロアルキル、CH2CH2-C5-C6シクロアルキル、CR6＝CH-C3-C6シクロアルキル、CH＝CR6-C3-C6シクロアルキル、又はC2-C6アルケニルである；かつ式中、R1及びR2は、隣接する炭素原子上にあり、かつ両方ともフッ素である。
【０１０３】
一実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R'は、F、メチル、又はHである；R3及びR4は、H、メチル、又はClである；かつR5は、C1-C6アルキル、(CHR6)wC3-C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC3-C6シクロアルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R'は、F、メチル、又はHである；R5は、CR6＝CH-C3-C6シクロアルキル、CH＝CR6-C3-C6シクロアルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、C2-C6アルケニル、C2-C6シクロアルキニルである
【０１０４】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R'はハロゲンであり、かつR5は、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、又は(CHR6)wCH2Ar1である。
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R1及びR2は隣接した炭素原子上にあり、かつ両方ともH以外である。
【０１０５】
一実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、隣接した炭素原子上にあるR1及びR2は独立して、トリフルオロメチル又はハロゲンである；かつ式中、R5は、C1-C6アルキル、(CHR6)wC3-C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC3-C6シクロアルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R5は、(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、C2-C6アルケニル、又はC2-C6アルキニルである。
【０１０６】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R1はハロゲンであり、かつR2はHであり、又は隣接した炭素原子上にあるR1及びR2は独立して、トリフルオロメチル又はハロゲンである；かつ式中、R5は、CR6＝CH-C3-C6シクロアルキル、CH＝CR6-C3-C6シクロアルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、C2-C6アルケニル、又はC2-C6アルキニルである。
【０１０７】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R5は、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、又は(CHR6)wCH2Ar1である。
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R1は、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、かつR2はHであり、又は隣接した炭素原子上にあるR1及びR2は独立して、トリフルオロメチル又はハロゲンである；かつ式中、R5は、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、又は(CHR6)wCH2Arである。
【０１０８】
別の実施態様において、本発明は、式IAの化合物を提供し、式中、XはSであり、q＝1であり、YはOであり、かつR5は、C1-C6アルキル、(CHR6)wC3-C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC3-C6シクロアルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IAの化合物を提供し、式中、XはSであり、q＝1であり、YはOであり、かつR5は、CR6＝CH-C3-C6シクロアルキル、CH＝CR6-C3-C6シクロアルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、C2-C6アルケニル、又はC2-C6アルキニルである。
別の実施態様において、本発明は、式IAの化合物を提供し、式中、XはSであり、q＝1であり、YはOであり、かつR5は、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、又は(CHR6)wCH2Arである。
【０１０９】
別の実施態様において、本発明は、式IAの化合物を提供し、式中、XはSであり、q＝0であり、かつR5は、C1-C6アルキル、(CHR6)wC3-C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3-C6シクロアルキル、又はCH2(CHR6)wC3-C6シクロアルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IAの化合物を提供し、式中、XはSであり、q＝0であり、かつR5は、CR6＝CH-C3-C6シクロアルキル、CH＝CR6-C3-C6シクロアルキル、(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5-C6シクロアルケニル、C2-C6アルケニル、又はC2-C6アルキニルである。
【０１１０】
別の実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物を提供し、式中、R5は、C1-C6アルキル又は(CHR6)wC3-C6シクロアルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-3の化合物を提供し、式中、R5は、C1-C6アルキル又は(CHR6)wC3-C6シクロアルキルである。
【０１１１】
別の実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物を提供し、式中、R1は、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、かつR2はHであり、又は隣接する炭素原子上にあるR1及びR2は独立して、ハロゲン又はトリフルオロメチルである；かつR5は、C1-C6アルキル又は(CHR6)wC3-C6シクロアルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-3の化合物を提供し、式中、R1は、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、かつR2はHであり、又は隣接する炭素原子上にあるR1及びR2は独立して、ハロゲン又はトリフルオロメチルである；かつR5は、C1-C6アルキル又は(CHR6)wC3-C6シクロアルキルである。
【０１１２】
別の実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物を提供し、式中、R1及びR2は独立して、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、F、Cl、又はHである；かつR5は、C1-C6アルキル又は(CHR6)wC3-C6シクロアルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-3の化合物を提供し、式中、R1及びR2は独立して、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、F、Cl、又はHである；R'はHである；かつR5は、C1-C6アルキル又は(CHR6)wC3-C6シクロアルキルである。
【０１１３】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1又はIA-2又はIA-3の化合物を提供し、式中、R1は、ハロゲン、C1-C6アルキル、モノ-ハロC1-C6アルキル、CN、ジ-ハロC1-C6アルキル、CF3、CN、又はO-C1-C6アルキルである；R'は、メチル又はエチルである；かつR5は、C5-C6アルキル又はCH2-C3-C6シクロアルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-1又はIA-2又はIA-3の化合物を提供し、式中、R1は、H、ハロゲン、シアノ、CF3、又はメトキシであり、R2は、H、F、又はメチルであり、R'は、H、ハロゲン、メチル、エチル、又はメトキシであり、かつR5は、C5-C6アルキル又はCH2-C3-C6シクロアルキルである。
【０１１４】
別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物を提供し、式中、R1は、F、Cl、又はCF3である；R2はHである；かつR'は、ハロゲン、メチル、エチル、又はメトキシである；R3及びR4は、H、メチル、又はClである；かつR5は、C5-C6アルキル又はCH2-C3-C6シクロアルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物を提供し、式中、R1は、ハロゲン又はCF3である；R2は、H、F、又はメチルであり、R'はフェニルである；R3及びR4は、H、メチル、又はClである；かつR5は、C5-C6アルキル又はCH2-C5-C6シクロアルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物を提供し、式中、R1は、ハロゲン又はCF3である；F2は、H、F、又はメチルであり、R'はハロフェニルである；R3及びR4は、H、メチル、又はClである；かつR5は、C5-C6アルキル又はCH2-C5-C6シクロアルキルである。
【０１１５】
別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物を提供し、式中、R1は、NH2、NH-C1-C6アルキル；N(C1-C6アルキル)-C1-C6アルキル、NHC(＝O)C1-C6アルキル、C(＝O)N(CH3)2、C(＝O)N(Et)2、C(＝O)NH2、C(＝O)NH-C1-C6アルキル、SO2NH2、NHSO2-C1-C6アルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物を提供し、式中、R1は、NH2、NH-C1-C6アルキル；又はN(C1-C6アルキル)-C1-C6アルキルである；かつR2は、H又はハロゲンである。
【０１１６】
別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物を提供し、式中、R1は、NHC(＝O)C1-C6アルキル、C(＝O)N(CH3)2、C(＝O)N(Et)2、C(＝O)NH2、又はC(＝O)NH-C1-C6アルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物を提供し、式中、R1は、NHC(＝O)C1-C6アルキル、C(＝O)N(CH3)2、C(＝O)N(Et)2、C(＝O)NH2、又はC(＝O)NH-C1-C6アルキルである。
【０１１７】
別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物を提供し、式中、R1は、SO2NH2又はNHSO2-C1-C6アルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物を提供し、式中、R1は、SO2NH2又はNHSO2-C1-C6アルキルである。
【０１１８】
別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物を提供し、式中、R1は、C(＝O)OC1-C6アルキル、OC(＝O)C1-C6アルキル、OC1-C6アルキル、又はSC1-C6アルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物を提供し、式中、R1は、(CH2)mC3-C6シクロアルケニル、C2-C6アルケニル、又はC2-C6アルキニルである。
別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物を提供し、式中R1は、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、OC1-C6アルキル、又はSC1-C6アルキルである。
【０１１９】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R1は、C(＝O)OC1-C6アルキル、OC(＝O)C1-C6アルキル、OC1-C6アルキル、又はSC1-C6アルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中R1は、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、OC1-C6アルキル、又はSC1-C6アルキルである。
【０１２０】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R1は、C(＝O)OC1-C6アルキル、OC(＝O)C1-C6アルキル、OC1-C6アルキル、又はSC1-C6アルキルである；R2は、H、F、又はメチルであり、R'は、ハロゲン又はメチルである；かつR5は、C5-C6アルキル又はCH2-C5-C6シクロアルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R1は、NH2、NH-C1-C6アルキル；又はN(C1-C6アルキル)-C1-C6アルキルである；R2は、H、F、又はメチルであり、R'は、ハロゲン又はメチルである；かつR5は、C5-C6アルキル又はCH2-C5-C6シクロアルキルである。
【０１２１】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R1は、NHC(＝O)C1-C6アルキル、C(＝O)N(CH3)2、C(＝O)N(Et)2、C(＝O)NH2、C(＝O)NH-C1-C6アルキル、SO2NH2、又はNHSO2-C1-C6アルキルである；R2は、H、F、又はメチルであり、R'は、ハロゲン又はメチルである；かつR5は、C5-C6アルキル又はCH2-C5-C6シクロアルキルである。
【０１２２】
別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物を提供し、式中、R1は、任意に置換したC2-C6アルキニルである。
別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物を提供し、式中、R1及びR2は、縮合した窒素含有環を形成する。
別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物を提供し、式中、R1及びR2は、縮合した酸素含有環を形成する。
【０１２３】
別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物を提供し、式中、R1及びR2は、縮合したチアゾロ基又はイソチアゾロ基を形成する。
別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物を提供し、式中、R1及びR2は、任意に置換した縮合したシクロペンタンを形成する。
別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物を提供し、式中、R1及びR2は、任意に置換した縮合したシクロヘキサンを形成する。
【０１２４】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1又はIA-2の化合物を提供し、式中、R1及びR2は、縮合した窒素含有環を形成する。
別の実施態様において、本発明は、式IA-1又はIA-2の化合物を提供し、式中、R1及びR2は、縮合した酸素含有環を形成する。
【０１２５】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1又はIA-2の化合物を提供し、式中、R1及びR2は、縮合したチアゾロ基又はイソチアゾロ基を形成する。
別の実施態様において、本発明は、式IA-1又はIA-2の化合物を提供し、式中、R1及びR2は、任意に置換した縮合したシクロペンタンを形成する。
別の実施態様において、本発明は、式IA-1又はIA-2の化合物を提供し、式中、R1及びR2は、任意に置換した縮合したシクロヘキサンを形成する。
【０１２６】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1又はIA-2の化合物を提供し、式中、R1及びR2は、縮合した窒素含有環を形成する；かつR5は、C5-C6アルキル又はCH2-C5-C6シクロアルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-1又はIA-2の化合物を提供し、式中、R1及びR2は、縮合した酸素含有環を形成する；かつR5は、C5-C6アルキル又はCH2-C5-C6シクロアルキルである。
【０１２７】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1又はIA-2の化合物を提供し、式中、R1及びR2は、縮合したチアゾロ基又はイソチアゾロ基を形成する；かつR5は、C5-C6アルキル又はCH2-C5-C6シクロアルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-1又はIA-2の化合物を提供し、式中、R1及びR2は、任意に置換した縮合したシクロペンタンを形成する；かつR5は、C5-C6アルキル又はCH2-C5-C6シクロアルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-1又はIA-2の化合物を提供し、式中、R1及びR2は、任意に置換した縮合したシクロヘキサンを形成する；かつR5は、C5-C6アルキル又はCH2-C5-C6シクロアルキルである。
【０１２８】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R1はハロゲンである；R2は、H、F、又はメチルであり、R'は、ハロゲン又はメチルである；かつR5は、C5-C6アルキル又はCH2-C5-C6シクロアルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R1はハロゲンである；R2は、H、F、又はメチルであり、R'は2-(ジメチルアミノ)エチルである；かつR5は、C5-C6アルキル又はCH2-C5-C6シクロアルキルである。
【０１２９】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R1はハロゲンである；R2は、H、ハロゲン、又はメチルであり、R'はHである；かつR5は、C5-C6アルキル又はCH2-C5-C6シクロアルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物を提供し、式中、R1はハロゲンである；R2は、H又はメチルであり、R'は、ハロゲン又はメチルである；かつR5は、C5-C6アルキル又はCH2-C5-C6シクロアルキルである。
【０１３０】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R1は、Br、Cl、F、又はメチルである；R2は、H又はFであり、かつR5は、t-ブチル又はシクロペンチルメチルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R1はトリフルオロメチルである；R2は、H又はメチルであり、R'は、ハロゲン又はメチルである；かつR5は、C5-C6アルキル又はCH2-C5-C6シクロアルキルである。
【０１３１】
別の実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物を提供し、式中、R1は、式中、R1は、トリフルオロメチルである；R2は、H又はメチルであり、R'は、ハロゲン又はメチルである；かつR5は、C5-C6アルキル又はCH2-C5-C6シクロアルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-3の化合物を提供し、式中、R1は、式中、R1は、トリフルオロメチルである；R2は、H又はメチルであり、R'は、ハロゲン又はメチルである；かつR5は、C5-C6アルキル又はCH2-C5-C6シクロアルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-1又はIA-2の化合物を提供し、式中、R1は、式中、R1は、トリフルオロメチルである；R2は、H又はメチルであり、R'は、ハロゲン又はメチルである；かつR5は、C5-C6アルキル又はCH2-C5-C6シクロアルキルである。
【０１３２】
別の実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物を提供し、式中、R1は、トリフルオロメチルである；R2はFである；R'は、ハロゲン又はメチルである；かつR5は、C5-C6アルキル又はCH2-C5-C6シクロアルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物を提供し、式中、R1又はR5は、CH2Ar又はCH2CH2-Arであり、式中、Arは、フェニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、又はチアゾリルである。
【０１３３】
別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物を提供し、式中、R1はFである。
別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物を提供し、式中、R1はClである。
別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物を提供し、式中、R1はBrである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R1はFである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R1はClである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R1はBrである。
【０１３４】
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R1はFであり、かつR2は、H、OCH3、又はFである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R1はFである；R3及びR4は両方ともメチルである；かつR'はHである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R1はCF3である；R3及びR4は両方ともメチルである；かつR'はHである。
【０１３５】
別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物を提供し、式中、R1及びR2は両方ともFである。
別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物を提供し、式中、R1は、モノ-、ジ-、又はトリ-ハロメチルである。
【０１３６】
別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物を提供し、式中、R1は、CH2F、CHF2、又はCF3である。
別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物を提供し、式中、R1は、CH2Clである。
別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物を提供し、式中、R1は、CH2Brである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R1及びR2は両方ともFである；R3及びR4は両方ともメチルである；かつR'はHである。
【０１３７】
別の実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物を提供し、式中、R1はFである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物を提供し、式中、R1及びR2は両方ともFである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-3の化合物を提供し、式中、R1はFである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-3の化合物を提供し、式中、R1及びR2は両方ともFである。
【０１３８】
別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物を提供し、式中、R1又はR5は、CH2Ar又はCH2CH2-Arであり、式中、Arは、イソキサゾリル又はイソチアゾリルである。
別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物を提供し、式中、R1又はR5は、CH2Ar又はCH2CH2-Arであり、式中、Arは、キノリル又はイソキノリルである。
【０１３９】
別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物を提供し、式中、R1又はR5は、CH2Ar又はCH2CH2-Arであり、式中、Arは、ピリミジル又はプリニルである。
別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物を提供し、式中、R1又はR5は、CH2Ar又はCH2CH2-Arであり、式中、Arは、インドリル、イソインドリル、又はベンズイミダゾリルである。
【０１４０】
一実施態様において、本発明は、式Iの化合物を提供し、式中、R1又はR5は、CH2Ar又はCH2CH2-Arであり、式中、Arは、ハロフェニルである。
別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物を提供し、式中、R1又はR5は、CH2Ar又はCH2CH2-Arであり、式中、Arは、ジハロフェニル又はジハロピリジルである。
別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物を提供し、式中、R1又はR5は、CH2Ar又はCH2CH2-Arであり、式中、Arは、モノ-若しくはジ-ハロチエニル、モノ-若しくはジ-ハロフリル、モノ-若しくはジ-ハロベンゾチエニル、又はモノ-若しくはジ-ハロベンゾフリルである。
【０１４１】
別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物を提供し、式中、R1又はR5は、CH2Ar又はCH2CH2-Arであり、式中、Arは、o-、m-、若しくはp-キシリル、又はo-、m-、若しくはp-アニシルである。
別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物を提供し、式中、R1又はR5は、CH2Ar又はCH2CH2-Arであり、式中、Arは、m-若しくはp-シアノフェニル、又はm-若しくはp-シアノメチルフェニルである。
【０１４２】
別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物を提供し、式中、R3及びR4は、ハロゲン、CF3、又はC1-C3アルキルであり、かつR5は、C1-C6アルキルであり、ここで、アルキル基は、OH、OMe、OEt、F、CF3、Cl、又はCNから独立して選択される1個又は2個の基で置換される。
別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物を提供し、式中、R3及びR4は、ハロゲン、CF3、OCF3、C1-C3アルキル、又はOC1-C3アルキルであり、かつR5は、(CH2)wC3-C6シクロアルキルであり、式中、wは1又は2であり、ここで、シクロアルキル基は、Me、OH、OMe、OEt、F、CF3、Cl、又はCNで置換される。
【０１４３】
一実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R3及びR4は、ハロゲン、CF3、又はC1-C3アルキルであり、かつR5は、任意に置換した(CH2)w-C5-C6シクロアルキル、又は任意に置換した(CH2)w-C5-C6ヘテロシクロアルキルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R1は、CH2フェニル又はCH2CH2-フェニルである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R1は、Ar、CH2Ar、又はCH2CH2-Arであり、式中、Arは、3,5-ジクロロフェニル又は3,5-ジフルオロフェニルである。
【０１４４】
一実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R5は、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、又は(CHR6)wCH2Arであり、式中、Arは、フェニル又はピリジルである；R3及びR4は、H或いは、非置換又はOH、OMeから選択される1個若しくは2個の基で置換したC1-C6アルキルである；かつR6は、CN、CH2CN、又はハロゲンである。
別の実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R5は、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、又は(CHR6)wCH2Arであり、式中、Arは、フェニル又はピリジルである；かつR1は、F、CH2F、CHF2、CF3、又はCF2CF3である。
【０１４５】
一実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R5は、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、又は(CHR6)wCH2Arであり、式中、Arは、フェニル又はピリジルであり、かつR1は、OC1-C6アルキル又はC(＝O)C1-C6アルキルである。
一実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R5は、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、又は(CHR6)wCH2Arであり、式中、Arは、フェニル又はピリジルであり、かつR1は、C(＝O)C1-C6アルキル又はOC(＝O)C1-C6アルキルである。
【０１４６】
一実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R5は、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、又は(CHR6)wCH2Arであり、式中、Arは、フェニル又はピリジルであり、R1は、C2-C6アルケニル又はC2-C6アルキニルであり、qは1であり、かつX及びYは、両方ともOである。
一実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R5は、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、又は(CHR6)wCH2Arであり、Arは、フェニル又はピリジルであり、かつR1は、SC1-C6アルキルである。
一実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R5は、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、又は(CHR6)wCH2Arであり、式中、Arは、フェニル又はピリジルであり、R3及びR4は、H、Cl、メトキシ、又はC1-C3アルキルであり、かつR1は、C1-C6アルキルである。
【０１４７】
一実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物を提供し、式中、R5は、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、又は(CHR6)wCH2Arであり、式中、Arは、フェニル又はピリジルである；R3及びR4は、H、Cl、メトキシ、或いは非置換又はOH、OMeから選択される1個若しくは2個の基で置換したC1-C2アルキルである；かつR1は、CN、CH2CN、又はハロゲンである。  
別の実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物を提供し、式中、R5は、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、又は(CHR6)wCH2Arであり、式中、Arは、フェニル又はピリジルである；かつR1は、F、CH2F、CHF2、CF3、又はCF2CF3である。
【０１４８】
一実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物を提供し、式中、R5は、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、又は(CHR6)wCH2Arであり、式中、Arは、フェニル又はピリジルであり、かつR1は、OC1-C6アルキル又はC(＝O)C1-C6アルキルである。
一実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物を提供し、式中、R5は、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、又は(CHR6)wCH2Arであり、式中、Arは、フェニル又はピリジルであり、かつR1は、OC1-C6アルキル又はC(＝O)C1-C6アルキルである。
【０１４９】
一実施態様において、本発明は、式IA-3の化合物を提供し、式中、R5は、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、又は(CHR6)wCH2Arであり、式中、Arは、フェニル又はピリジルであり、かつR1は、OC1-C6アルキル又はC(＝O)C1-C6アルキルである。
一実施態様において、本発明は、式IA-3の化合物を提供し、式中、R'は、フェニル又はメトキシであり、R2はHであり、かつR5は、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、又は(CHR6)wCH2Arであり、式中、Arは、フェニル又はピリジルであり、かつR1は、C(＝O)OC1-C6アルキル又はOC(＝O)C1-C6アルキルである。
【０１５０】
一実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物を提供し、式中、R5は、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、又は(CHR6)wCH2Arであり、Arは、フェニル又はピリジルであり、かつR1は、SC1-C6アルキルである。
一実施態様において、本発明は、式IA-2の化合物を提供し、式中、R5は、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、又は(CHR6)wCH2Arであり、式中、Arは、フェニル又はピリジルであり、R3及びR4は、H又はC1-C3アルキルであり、かつR1は、C1-C6アルキルである。
【０１５１】
別の実施態様において、本発明は、1日あたり最大約2000mgの量での式Iの化合物の投与を含む、患者におけるカリウムイオンチャネルの調節によって影響を受ける疾患、障害、又は容態を治療又は予防する方法を提供する。
【０１５２】
別の実施態様において、本発明は、1日あたり約10mg〜約2000mgの量での式Iの化合物の投与を含む、患者におけるカリウムイオンチャネルの調節によって影響を受ける疾患、障害、又は容態を治療又は予防する方法を提供する。
【０１５３】
別の実施態様において、本発明は、1日あたり最大約2000mgの量での式IA-1の化合物の投与を含む、患者におけるカリウムイオンチャネルの調節によって影響を受ける疾患、障害、又は容態を治療又は予防する方法を提供する。
【０１５４】
別の実施態様において、本発明は、1日あたり最大約2000mgの量での式Iの化合物の投与を含む、患者における発作性障害を治療又は予防する方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、1日あたり約10mg〜1日あたり約2000mgの量での式Iの化合物の投与を含む、患者における発作性障害を治療又は予防する方法を提供する。
【０１５５】
別の実施態様において、本発明は、1日あたり約300mg〜1日あたり約2000mgの量での式Iの化合物の投与を含む、患者における発作性障害を治療又は予防する方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、1日あたり約300mg〜1日あたり約1200mgの量での式Iの化合物の投与を含む、患者における発作性障害を治療又は予防する方法を提供する。
【０１５６】
別の実施態様において、本発明は、1日あたり最大2000mgの量での式IA-1の化合物の投与を含む、患者における発作性障害を治療又は予防する方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、1日あたり約10mg〜1日あたり約2000mgの量での式IA-1の化合物の投与を含む、患者における発作性障害を治療又は予防する方法を提供する。
【０１５７】
別の実施態様において、本発明は、1日あたり約300mg〜1日あたり約2000mgの量での式IA-1の化合物の投与を含む、患者における発作性障害を治療又は予防する方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、1日あたり約300mg〜1日あたり約1200mgの量での式IA-1の化合物の投与を含む、患者における発作性障害を治療又は予防する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０１５８】
（本発明の詳細な説明）
本発明によって提供されるように、式IAの化合物は、1日あたり最大2000mgの経口投薬又は静脈内投薬のために設計される。なおも、これらの化合物の多くの高い活性は、成人におけるレチガビンの現在、期待の大きな投薬レベルである1日あたり1200mg未満の投薬が可能であることを示している。従って、本発明は、経口投与のために製剤される式IAの化合物の錠剤、カプセル剤、溶液、及び懸濁液を含む。同様に、式IAの化合物に加えて、多くの他の例のうちでソルビトール又はプロピレングリコール等のシロップ剤を含む小児科用経口投与に適した溶液及び懸濁液も企図される。アリー（ally）、式IAの化合物に加えて、小児科用経口投与に適した着色料及び調味料とともに、ソルビトール又はプロピレングリコール等のシロップ剤を含む溶液及び懸濁液も企図される。加えて、医薬として許容し得る錠剤形成剤並びに他の医薬として許容し得る担体及び賦形剤とともに式IAの化合物を含む、咀嚼可能な錠剤及び咀嚼不可能な錠剤も両方とも企図される。本明細書で使用されるように、用語医薬として許容し得る担体は、医薬製剤の分野で典型的に使用される賦形剤、結合剤、潤滑剤、錠剤形成剤、崩壊剤、保存料、抗酸化物質、調味料、及び着色料を含む。このような薬剤の例には、デンプン、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二カルシウム、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース乳糖、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、グリコール、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、及びポビドンを含むが、これらに限定されるわけではない。加えて、各群について非常に多くの例のうちでとりわけ、グリコール酸デンプンナトリウムなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びSiO2などの潤滑剤；並びにシクロデキストリンなどの溶解度増強剤が企図される。このような材料及び該材料を使用する方法は、医薬分野において周知である。追加的な例は、Kibbeらの文献「医薬賦形剤のハンドブック（Handbook of Pharmaceutical Excipients）」（London, Pharmaceutical Press, 2000）において提供される。
【０１５９】
本明細書において使用されるように、用語「医薬として許容し得る酸塩」は、非毒性の陰イオンを提供する酸から形成した酸付加塩を指す。医薬として許容し得る陰イオンには、非常に多くの例のうちでとりわけ、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、硫酸水素（bisulfate）塩、硫酸塩、塩化物イオンの塩、臭化物イオンの塩、スルホン酸ベンゼン、スルホン酸メチル、リン酸塩、リン酸（acid phosphate）、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルクロン酸塩、グルコナートオキサラート（gluconate oxalate）、パルミチン酸塩、パモ酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩を含むが、これらに限定されるわけではない。ヘミ硫酸塩を含むがこれに限定されるわけではないヘミ塩（hemi-salt）も同様に企図される。
適切な塩に関する総説については、Stahl及びWermuthの文献「医薬塩のハンドブック：特性、選択、及び使用（Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use）」（Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002）を参照されたい。
【０１６０】
周知のように、式Iの化合物の医薬として許容し得る塩は、式Iの化合物と所望の酸との反応によって；式Iの化合物の適切な前駆体からの保護基の除去によって、又は所望の酸若しくは塩基を使用して、適切な環状前駆体、例えばラクトン又はラクタムを開環することによって；及び適切な酸若しくは塩基との反応による又は適切なイオン交換カラムの通過による式Iの化合物の1つの塩の別の塩への変換によって製造されてもよい。
【０１６１】
本明細書で使用されるように、用語「医薬として許容し得る溶媒和物」は、本発明の化合物と、水及びエタノールを含むがこれらに限定されるわけではない化学量論量の1つ以上の医薬として許容し得る溶媒分子とを含む分子複合体を述べるために指す。従って、用語溶媒和物には、1つの例として水和物を、別の例としてエタノール付加物を含む。
【０１６２】
本発明の化合物は、1つ以上の不斉炭素を有してもよい。従って、分離される任意の光学異性体及びラセミ混合物を含む任意の混合物が、本発明の範囲によって包含される。ラセミ混合物の分割は、当業者に公知の方法によって達成することができる。
また、本発明の化合物は、幾何異性体として、及び異なる互変異性形態で存在してもよい。該幾何異性体及び互変異性形態は、本発明の範囲内に含まれる。
本明細書で使用されるように、イオンチャネルの調節は、イオンチャネルを活性化すること、イオンチャネルの開閉の動態に影響を及ぼすこと、又はイオンチャネルのチャネル開口確率における任意の変化を生じさせることを指す。
【０１６３】
（化合物の製造）
（式Iの化合物の製造は、スキームI及びIIにおいて概略される。）
【化１１】
2011525538.tif 000013
先のスキームIにおいてニトロフェノールが例示される場合、非常に多くの置換ニトロフェノールが公知であり、それゆえ、スキームIによって包含される。このように、例えば、式Iの化合物（式中、R3及びR4は、CF3、OCF3、OC1-C3アルキル、又はC1-C3アルキル又はC1-C3アルキルである。）は、適切な置換ニトロフェノール出発材料から製造することができる。同様に、スキームIの例示されたフルロベンジルクロリド（flurobenzylchloride）は、いくつかの他の置換塩化ベンジルによって置換することができる。例えば、式Iの化合物（式中、R1及びR2が独立して、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、又はOC1-C6アルキルから選択される。）が、適切な置換塩化ベンジル出発材料から製造することができる場合である。スキームIの塩化ベンジルは、単一のR基によって置換されるが、式IのR1基及びR2基に相当するであろう第二のR基が含まれることは理解されるべきである。
【０１６４】
スキームIは、置換カルバミン酸エチルエステル（ここで、エチル基は、式IのR5の位置に相当するであろう。）の製造を例示しているが、スキームIのピロ炭酸ジエチルに対する適切な試薬の置換で、R5によって定義される相応部分が生じるであろうことは理解されるべきである。
【０１６５】
（1-ニトロ-4-(4-フルオロベンジルオキシ)-ベンゼン）
20mLの無水DMFにおける4-ニトロフェノール（1.39g、10mmol）、炭酸カリウム（1.38g、10mmol）、及び臭化4-フルオロベンジル（1.89g、10mmol）の混合物を100℃で2日間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を200mLの氷水に撹拌しながら注いだ。固体を濾過し、水で洗浄して乾燥させて、2.37g（96％）の1-ニトロ-4-(4-フルオロベンジルオキシ)-ベンゼンを黄色の固体として与えた。
【０１６６】
下記の化合物を同一の手順によって合成した：
1-ニトロ-2-フルオロ-4-(4-フルオロベンジルオキシ)-ベンゼン、黄色の固体、96％
1-ニトロ-2-メチル-4-(4-フルオロベンジルオキシ)-ベンゼン、黄色の固体、97％
1-ニトロ-2-トリフルオロメチル-4-(4-フルオロベンジルオキシ)-ベンゼン、黄色の固体、95％
1-ニトロ-3-フルオロ-4-(4-フルオロベンジルオキシ)-ベンゼン、黄色の固体、91％
1-ニトロ-3-クロロ-4-(4-フルオロベンジルオキシ)-ベンゼン、黄色の固体、85％
1-ニトロ-3-メトキシ-4-(4-フルオロベンジルオキシ)-ベンゼン、黄色の固体、97％
【０１６７】
（4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-アニリン）
1-ニトロ-4-(4-フルオロベンジルオキシ)-ベンゼン（2.37g）を200mLのメタノールに溶解し、触媒量のラネーニッケルを添加した。混合物を大気圧下で水素大気において室温で3時間撹拌した。セライト上でラネーニッケルを濾過し、メタノールで洗浄した後、得られた濾液を減圧下で濃縮して、次の工程のために十分純粋である固体生成物4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-アニリンを与えた。
【０１６８】
下記の化合物を同一の手順によって合成した：
2-フルオロ-4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-アニリン
2-トリフルオロメチル-4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-アニリン
2-メチル-4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-アニリン
3-フルオロ-4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-アニリン
3-クロロ-4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-アニリン
3-メトキシ-4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-アニリン。
【０１６９】
（[4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]カルバミン酸エチルエステル）
【化１２】
2011525538.tif 000014
4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-アニリン（0.22g、1mmol）を8mLの無水エタノールに溶解し、ピロ炭酸ジエチル（0.20g、1.2mmol）を室温で滴下して添加した。結果として生じる混合物を室温で4時間撹拌した後、−20℃で一晩保存した。結晶を濾過し、冷エタノールで洗浄して、純粋な生成物を結晶固体として与えた（88mg、30％）。濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮して、残渣をシリカゲルカラムによって精製して、別のバッチの純粋な生成物を与えた。
【化１３】
2011525538.tif 000015
【０１７０】
下記の化合物を同一の手順によって合成した：
（[2-メチル-4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル）
【化１４】
2011525538.tif 000016
【化１５】
2011525538.tif 000017
【０１７１】
（[2-フルオロ-4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル）
【化１６】
2011525538.tif 000018
【化１７】
2011525538.tif 000019
【０１７２】
（[2-トリフルオロメチル-4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]カルバミン酸エチルエステル）
【化１８】
2011525538.tif 000020
【化１９】
2011525538.tif 000021
【０１７３】
（[3-フルオロ-4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル）
【化２０】
2011525538.tif 000022
【化２１】
2011525538.tif 000023
【０１７４】
（[3-クロロ-4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル）
【化２２】
2011525538.tif 000024
【化２３】
2011525538.tif 000025
【０１７５】
（[3-メトキシ-4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル）
【化２４】
2011525538.tif 000026
【化２５】
2011525538.tif 000027
【０１７６】
【化２６】
2011525538.tif 000028
先のスキームIIにおいて3,5-ジメチルフェノールが例示されているが、非常に多くの置換フェノールが公知であり、該スキームによって包含される。従って、例えば、式Iの化合物（式中、R3及びR4は、CF3、OCF3、OC1-C3アルキル、又はC1-C3アルキルである。）は、相応のニトロフェノールを生じるために、適切な置換フェノール又は二置換フェノール出発材料から製造することができる。同様に、例示した先のスキームに関して例示された(フルオロ)-塩化ベンジルは、いくつかの他の置換塩化ベンジルによって置換することができる。例えば、式Iの化合物（式中、R1及びR2が、独立して選択されたC1-C3アルキル、C1-C3シクロアルキル、又はOC1-C6アルキルである。）は、適切な置換塩化ベンジル出発材料から製造することができる。スキームIの塩化ベンジルが単一のR基によって置換されるが、式IのR1基及びR2基に相応するであろう第二のR基が含まれることは理解されるべきである。
先のスキームIIにおいて、スキームIIのR1が、式IのR5に相応するであろうし、かつRが、式IのR1及びR2に相応するであろう。
【０１７７】
（3,5-ジメチル-4-ニトロフェノール）
［3,5-ジメチル-4-ニトロフェノールを、引用手順（米国特許第4564640号）によって合成した。］750mLの濃塩酸を、750mLの95％エタノールにおける3,5-ジメチルフェノール（80.6g）の溶液に添加した。混合物を氷／メタノール槽において0℃に冷却した。5℃未満の反応混合物の温度を維持しながら、150mLの水におけるNaNO2（69.0g）の溶液を反応混合物に滴下して添加した。混合物を0℃で1時間超撹拌した後、9Lの水に注いだ。水性混合物を濾過して、黄色の固体を与え、熱メタノールから再結晶し、濾過して、71.45gの3,5-ジメチル-4-ニトロソフェノールを黄色の固体として与えた。融点180〜181℃。
【０１７８】
770mLの氷酢酸における先に由来する3,5-ジメチル-4-ニトロソフェノール（70.63g）及び(NH4)6Mo7O24・4H2O（2.83g）の混合物を100℃に加温した。発熱反応が観察されるまで、30％のH2O2（84mL）を混合物に10mLずつ添加した。次に、反応混合物を撹拌し、残りのH2O2溶液を少しずつ添加した。透明な暗赤色の溶液が結果として生じるまで、反応混合物を加熱及び撹拌した。さらに20〜30分間撹拌した後、黄色-橙色の固体が溶液から沈殿した。反応混合物を一晩撹拌し、濾過して、少量の黄色の固体及び透明な暗赤色の濾液を与えた。赤色の濾液を真空濃縮して、水とエタノールの間に分画した。水性層をエーテルで洗浄し、水性層が塩基性になるまで、組み合わせたエーテル抽出物を10％炭酸ナトリウムで洗浄した。エーテル抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、一晩冷却しておいた。氷槽における冷却の後、混合物を濾過して、49.5gの3,5-ジメチル-4-ニトロフェノールを黄色-緑色の固体として与えた。融点106〜108℃。
【０１７９】
（5-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-2-ニトロ-メタ-キシレン）
50mLのアセトンにおける3,5-ジメチル-4-ニトロフェノール（0.97g、5.79mmol）、塩化4-フルオロベンジル（1.26g、8.69mmol）、及び無水炭酸カリウム（1.24g、9.0mmol）の混合物を還流下で22時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーで、この反応が完了していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を乾燥するまで蒸発させて、粗生成物を与え、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１８０】
下記の化合物を同一の手順によって合成した：
5-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-2-ニトロ-メタ-キシレン
5-(4-ブロモ-ベンジルオキシ)-2-ニトロ-メタ-キシレン
5-(4-メチル-ベンジルオキシ)-2-ニトロ-メタ-キシレン
5-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-2-ニトロ-メタ-キシレン
5-(2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-2-ニトロ-メタ-キシレン
5-(3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-2-ニトロ-メタ-キシレン
5-(3-クロロ-ベンジルオキシ)-2-ニトロ-メタ-キシレン
5-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-2-ニトロ-メタ-キシレン
5-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-2-ニトロ-メタ-キシレン
5-(3,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-2-ニトロ-メタ-キシレン
【０１８１】
（4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-2,6-ジメチルアニリン）
1-ニトロ-4-(4-フルオロベンジルオキシ)-ベンゼン（0.5g）を60mLのメタノールに溶解し、触媒量のラネーニッケルを添加した。混合物を大気圧下で水素大気において室温で3時間撹拌した。セライト上でラネーニッケルを濾過し、メタノールで洗浄した後、得られた濾液を減圧下で濃縮して、次の工程のために十分純粋である固体生成物4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-2,6-ジメチルアニリンを与えた。
【０１８２】
下記の化合物を同一の手順によって合成した：
4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-2,6-ジメチルアニリン
4-(4-ブロモ-ベンジルオキシ)-2,6-ジメチルアニリン
4-(4-メチル-ベンジルオキシ)-2,6-ジメチルアニリン
4-(3,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-2,6-ジメチルアニリン
4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-2,6-ジメチルアニリン
4-(4-トリフルオロ-ベンジルオキシ)-2,6-ジメチルアニリン
4-(3-トリフルオロ-ベンジルオキシ)-2,6-ジメチルアニリン
4-(2-トリフルオロ-ベンジルオキシ)-2,6-ジメチルアニリン
4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-2,6-ジメチルアニリン
4-(3-クロロ-ベンジルオキシ)-2,6-ジメチルアニリン
【０１８３】
（N-[4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]-3,3-ジメチル-ブチルアミド）
【化２７】
2011525538.tif 000029
無水塩化メチレン（20mL）における先に由来する4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-2,6-ジメチルアニリン（0.20g、0.82mmol）及びトリエチルアミン（125mg、1.24mmol）の溶液に、塩化tert-ブチルアセチル（135mg、1mmol）を0℃で滴下して添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、混合物を飽和鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ISCO、ヘキサン／EtOAc、0〜40％、40分）によって精製して、ヘキサン／EtOAc（5：1）から再結晶して、230mg（82％）の白色固体を与えた。
【化２８】
2011525538.tif 000030
【０１８４】
下記の化合物を同一の手順によって合成した：
（N-[4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]-3,3-ジメチル-ブチルアミド）
【化２９】
2011525538.tif 000031
【化３０】
2011525538.tif 000032
【０１８５】
（N-[4-(4-ブロモ-ベンジルオキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]-3,3-ジメチル-ブチルアミド）
【化３１】
2011525538.tif 000033
【化３２】
2011525538.tif 000034
【０１８６】
（N-[4-(4-メチル-ベンジルオキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]-3,3-ジメチル-ブチルアミド）
【化３３】
2011525538.tif 000035
【化３４】
2011525538.tif 000036
【０１８７】
（N-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]-3,3-ジメチル-ブチルアミド）
【化３５】
2011525538.tif 000037
【化３６】
2011525538.tif 000038
【０１８８】
（N-[4-(2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]-3,3-ジメチル-ブチルアミド）
【化３７】
2011525538.tif 000039
【化３８】
2011525538.tif 000040
【０１８９】
（N-[4-(3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]-3,3-ジメチル-ブチルアミド）
【化３９】
2011525538.tif 000041
【化４０】
2011525538.tif 000042
【０１９０】
（N[4-(3-クロロ-ベンジルオキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]-3,3-ジメチル-ブチルアミド）
【化４１】
2011525538.tif 000043
【化４２】
2011525538.tif 000044
【０１９１】
（N-[4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]-3,3-ジメチル-ブチルアミド）
【化４３】
2011525538.tif 000045
【化４４】
2011525538.tif 000046
【０１９２】
（N-[4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]-3,3-ジメチル-ブチルアミド）
【化４５】
2011525538.tif 000047
【化４６】
2011525538.tif 000048
【０１９３】
（N-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]-3,3-ジメチル-ブチルアミド）
【化４７】
2011525538.tif 000049
【化４８】
2011525538.tif 000050
【０１９４】
（3-シクロペンチル-N-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]-プロピオンアミド）
【化４９】
2011525538.tif 000051
【化５０】
2011525538.tif 000052
【０１９５】
（3-シクロペンチル-N-[4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]-プロピオンアミド）
【化５１】
2011525538.tif 000053
【化５２】
2011525538.tif 000054
【０１９６】
（生物学的結果）
本発明の式の化合物を、細胞ベースのRb＋エフラックスアッセイにおけるカリウムチャネルに対する活性について評価した。この細胞バイオアッセイは、KCNQ2/3ヘテロ多量体を使用して同定されたM電流チャネル活性を忠実に表すと考えられている。本発明の最も活性のある化合物は、一桁のnM範囲のEC50を有する。加えて、インビボでの抗発作活性をマウス最大電気ショック発作（MES）モデルにおいて評価し、神経毒性をロータロッド認知神経科学的運動障害モデルから決定した。
【０１９７】
（方法：）
（ルビジウムエフラックス試験）
10％ウマ血清、5％ウシ胎仔血清、2mMグルタミン、100U/mLペニシリン、及び100U/mLストレプトマイシンを補充したDMEM/F12培地（Carlsbad, CAのInvitrogenから入手可能なNutrient Mix F-12を有するダルベッコ変法イーグル培地）において、PC-12細胞を37℃及び5％CO2で生育した。ポリ-D-リシンコーティングした96ウェル細胞培養マイクロプレートにおいて、該細胞を40,000個／ウェルの密度で蒔種し、100ng/mLのNFG-7sを使用して2〜5日間分化させた。該アッセイのために、培地を吸引し、細胞を洗浄緩衝液（25mM HEPES, pH7.4、150mM NaCl、1mM MgCl2、0.8mM NaH2PO4、2mM CaCl2）における0.2mLで1回洗浄した。次に、細胞に0.2mLのRb＋負荷緩衝液（洗浄緩衝液＋5.4mM RbCl2、5mMグルコース）を負荷し、37℃で2時間インキュベートした。付着した細胞を緩衝液（Rb＋負荷緩衝液と同じものだが、RbClの替わりに5.4mM KClを含む。）で迅速に3回洗浄して細胞外Rb＋を除去した。洗浄直後、化合物を有する又は有さない0.2mLの脱分極緩衝液（洗浄緩衝液＋15mM KCl）を細胞に添加し、カリウムイオンチャネルのエフラックスを活性化させた。室温で10分間のインキュベーション後、上清を注意深く移し及び回収した。細胞を0.2mLの溶解緩衝液（脱分極緩衝液＋0.1％トリトンX-100）の添加によって溶解し、細胞溶解液も回収した。回収した試料を原子吸収分析（以下参照）によってRb＋含有量について即時に分析しない場合、その後のRb＋分析にいかなる負の影響も及ぼすことなく該試料を4℃で保存した。
【０１９８】
上清（Rb＋Sup）及び細胞溶解液（Rb＋Lys）の濃度を、製造元によって規定される条件下でICR8000炎光原子吸収分析計（Aurora Biomed Inc., Vancouver, B.C.）を使用して定量した。0.05mL容積の試料を、マイクロタイタープレートから等量のRb＋試料分析緩衝液を使用した希釈及び空気-アセチレン炎光への注入によって自動的に処理した。光源としての中空の陽極ランプ及びPMT検出器を使用して、試料におけるRb＋の量を780nmでの吸収によって測定した。試料分析緩衝液における0〜5mg/LのRb＋の範囲にわたる検量線を、各セットのプレートを使用して作成した。％Rb＋エフラックス（F）を
【数１】
2011525538.tif 000055
によって定義し、ここで、Fcは、脱分極緩衝液中の化合物の存在におけるエフラックスであり、Fbは、基礎緩衝液におけるエフラックスであり、及びFsは、脱分極緩衝液におけるエフラックスであり、及びFcは、脱分極緩衝液中の化合物の存在におけるエフラックスである。エフラックス（F）及び化合物濃度の関係をプロットして、最大Rb＋エフラックスの50％に対する化合物の濃度であるEC50値を算出した。結果を以下の表１に示す。
【０１９９】
（最大電気ショック発作（MES）及び急性毒性試験）
（MES試験）
MES試験プロトコールは、University of Utahにおける抗痙攣薬スクリーニングプログラム（ASP）と関連して、米国国立神経疾患・脳卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke）において確立した手順に基づいている（R.H. Levy、R.H. Mattson、B.S. Meldrum、及びE. Peruccaの文献「抗てんかん薬第5版（Antiepileptic Drugs, 5th Edition）」（2002, Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins）におけるWhite, H.S.、Woodhead, J.H.、Wilcox, K.S.、Stables, J.P.、Kupferberg, H.J.及びWolf, H.H.の文献「一般的な原理：抗てんかん薬の発見及び前臨床開発（General Princples: Discovery and Preclinical Development of Antiepileptic Drugs）」）。試験の目的は、PC-12細胞ベースのRb＋エフラックスアッセイにおいて活性があることが示された任意の化合物のインビボでの抗痙攣活性の迅速な同定及び特徴づけであった。
【０２００】
成体雄CF-1アルビノマウス（18〜25g、Charles River Laboratories）を化合物の室内MESスクリーニングに専ら使用する。また、雄スプラーグ-ドーリーアルビノラット（100〜125g、Charles River Laboratories）を使用して、抗痙攣薬化合物を試験する。試験結果の変動性は、同一の性別、齢、及び体重の動物を使用することによって低下する。実験前の少なくとも48時間、動物を安静にして、移動から回復させる。動物をAED試験に1回だけ使用する。いくつかの場合、薬物動態アッセイのための血液回収及び／又は全脳抽出の前に、動物を麻酔してもよい。動物はすべて、標準的な動物取扱指針において概略されるように維持及び取り扱う。
【０２０１】
実験において、試験化合物を、溶解度にかかわらず、水における0.5％メチルセルロース（Sigma、カタログ番号M0512、粘度：20℃で4000cP）における懸濁液として調製する。乾燥粉末化合物をまず試験チューブにおいてガラス棒で、数滴のメチルセルロースにおいて粉砕してペーストを作製し、どのような大きな塊も押しつぶす。数分間の粉砕後、懸濁液の容積を所望の終濃度に増大させる。次に、水槽におけるBranson超音波処理機モデル3510を使用して、懸濁液を室温で15分間超音波処理する。化合物懸濁液をさらにボルテックスした後に動物に投薬する。いくつかの場合、DMSOを使用して、まず化合物を少量可溶化し、次に、この溶液を0.5％メチルセルロース溶液に添加し、より均等なかつ塊のより少ない化合物懸濁液を調製する。DMSOの終濃度は3.75％であり、本発明者の通常のロータロッド試験及びMES試験において明白な毒性効果も神経保護効果もない量である。メチルセルロース／DMSO化合物懸濁液を、マウスへ腹腔内に（i.p.）又はラットへ経口的に（p.o.）投薬するために同一に調製する。
【０２０２】
まず、動物の体重を電子秤で測定した後、標識する。各化合物の評価のためにデータ記録シートを作製する。マウス又はラットに0.01mL/体重gで化合物懸濁液を投薬する。典型的な注入容積範囲は、マウスについて180〜250μLである。化合物は、懸濁液の粘度に応じて、25ゲージ又は22ゲージの針を使用してマウスにi.p.によって投薬する。可撓性の供給チューブを使用して、ラットにp.o.投薬し、典型的には5mg/kgの化合物用量で開始する。
【０２０３】
齧歯類電気痙攣刺激装置（モデル200、Hamit-Darvin-Freesh, Snow Canyon Clinic, Ivins, UT）をMES試験に使用する。角膜電極を通じて60Hzの交流電流（マウス向け50mA；ラット向け150mA）を0.2秒間マウスに送達する。0.5％テトラカイン（Sigma、カタログ番号T-7508）溶液を1滴点眼した後、電流を送達する。その後、電極を動物の眼に静かに置き、フットペダル活性化装置を通じての惹起によって電気ショックを開始する。動物を手で拘束し、ショックが送達されかつ痙攣が始まると穏やかに放す。該試験についての終点としての後肢硬直性伸展について動物をモニターする。電流送達は、全体的な発作誘導電位の測定単位として記録する。電流送達は、動物におけるインピーダンス及び電流送達の質（すなわち、角膜における電極の正確な配置）に応じて、およそ30〜55mA（マウス）又は90〜160mA（ラット）で変動させることができる。発作は、該電流範囲を通じて対照動物においてうまく誘導されるであろう。硬直性伸展は、後肢が身体の平面で180°に完全に伸長し損なう場合、消失したと考えられる。硬直性伸展の欠失は、試験化合物が、神経組織を通じて発作性放電の伝播を予防したことを示唆している。マウスにおいては必要ないが、ラットでは、MESを使用して発作誘導電位について24時間、予備検査した後、化合物を投薬し、その後MES試験を実施する。92〜100％の成功率を、ラット発作誘導電位について決定している。予備検査中に硬直性／慢性発作を顕出し損なうラットは、薬剤試験に使用しない。
【０２０４】
化合物試験について、最大効果到達時間（time-to-peak effect）の研究を、0.5、1、2、4、8、及び24時間の時点を使用して、典型的には単回の5又は25mg/kg用量を使用して、初期的に実施する。決定した最大効果到達時間を、マウス及びラットの両モデルにおいて化合物の効力（ED50、電気的に誘導される発作から動物の50％を保護する薬剤の用量）のさらなる用量設定に使用する。用量設定について、8個体の動物を1つの濃度につき使用し、用量（通常、5つの濃度）は、完全な用量反応曲線を得ることができるまで変動させる。（より低い用量／効果値を限定する）Graph Padにおけるプロビット分析（ASP法）又は非線形回帰分析を使用して、試験化合物についてのED50値を算出する。
【０２０５】
（ロータロッド試験）
MES試験の前に、ゆっくりと回転する（6rpm）ロータロッド装置（モデル755、シリーズ8、IITC Life Sciences, Woodland Hills, CA）における運動障害によって規定される異常な神経学的状態について、化合物を投薬したマウスを精査する。1分間にわたってロータロッド上でマウスが平衡状態を維持することができないこと（3回の落下＝失敗）は、運動障害、すなわち急性毒性を意味する。該測定を、MESアッセイと同時点で実施する。処置していない正常マウスは、ロータロッド上で平衡状態を少なくとも1分間落下せずに維持することができる。化合物の毒性中央値（TD50、動物の50％において運動障害を結果として生じる薬剤の用量）を決定する。
【０２０６】
（オープンフィールド試験）
MES試験の前に、化合物で処置したラットをオープンフィールド試験において急性毒性の徴候についておよそ1分間視覚的に観察する。ここで、ラットをプレキシガラスの囲いの中に静かに置き、運動失調、振戦、活動低下（壁を探索しないことを含む。）、過敏性、探索行動の欠如、開放区域の回避の欠如を含む、毒性と一致した行動についてモニターする。典型的には、ラットがこれらの異常な行動の2つ以上を呈する場合、毒性として評価する。
【０２０７】
【表１】
2011525538.tif 000056
2011525538.tif 000057
2011525538.tif 000058
2011525538.tif 000059
【０２０８】
（ツメガエル卵母細胞における電気生理学的パッチクランプを使用するKCNQ2/3開口活性及びKCNQサブタイプ選択性に関する研究）
（アフリカツメガエル卵母細胞における発現）
雌アフリカツメガエルで摘出した卵巣は、eNASCO（LM00935MX, eNASCO Fort Atkinson, WI）から購入することができる。卵母細胞をより小さな群に手動で解体した後、無カルシウム培養槽溶液（88ｍM NaCl、1mM KCl、0.82mM MgSO4、2.4mM NaHCO3、及び5mM HEPES、pH7.5）の存在下で、2型コラゲナーゼ（LS004177, Worthington, Lakewood, NJ）による1〜1/2時間の酵素処理によって、卵母細胞を濾胞除去する。次に、補充した培養槽溶液（88mM NaCl、1mM KCl、0.82mM MgSO4、0.9mM CaCl2、2.4mM NaHCO3、1mMピルビン酸ナトリウム、0.05mg/mLジェネティシン、100U/mLペニシリン、0.1mg/mLストレプトマイシン、及び5mM HEPES、pH7.5）において卵母細胞を19℃で24時間維持した後、cRNAを注入した。およそ50nLのcRNA（約50ng）をKCNQ1、KCNQ4、及びKCNQ5に対して、Nanoject微量注入器（Drummond, Broomall, PA, USA）を使用して注入する。KCNQ2及びKCNQ3の同時発現、並びにKCNQ1及びKCNE1の同時発現のために、cRNAを等モル比で混合した後、およそ50nLを注入する。混合物はそれぞれ、約10＋10ng及び12.5＋2.5ngのcRNAを含んでいる。KCNQ2／KCNQ3及びKCNQ1／KCNE1が同時発現する場合、より大きな電流が生じるので、必要な量は少なくなる。卵母細胞は、培養槽溶液に19℃で維持し（毎日交換する。）、電流は3〜5日後に記録する。
【０２０９】
（電気生理学）
アフリカツメガエル卵母細胞において発現したKCNQチャネル電流は、2電極電圧固定を使用して記録する。記録は、2電極電圧固定増幅器（OC-725C, Warner Instrument, Hamden, CT, USA）を使用して、記録溶液（96mM NaCl、2mM KCl、1mM MgCl2、1.8mM CaCl2、及び5mM HEPES、pH7.5）において室温で実施する。卵母細胞に、連続フローシステムに接続した特注の灌流チャンバーに配置し、Flaming/Brown Micropipette Puller（Sutter Instruments Co, Novato, CA, USA）におけるホウケイ酸ガラスから引っ張られた電流電極及び電位固定電極を刺入する。記録電極は、3M KClで満たされており、0.5〜2.5MΩの抵抗を有した。
【０２１０】
（化合物）
すべての化合物をDMSOに溶解して、濃縮原液を得る。電気生理学的実験当日、該原液を解凍し、記録溶液において終濃度に希釈する。DMSOの終濃度は、0.1％を決して一度も超えない。化合物の送達は、フローシステムに接続した特注の多重バレル装置を使用して実施する。
【０２１１】
（計算）
データは、Axograph Xソフトウェア（Axograph Scientific, Sydney, AU）によって取得し、Graph Pad Prism（GraphPad Software Inc., CA, USA）を使用して分析する。
濃度-反応曲線は、薬剤濃度の関数としての％で表される定常状態電流の増大をプロットすることによって作図する。実験の時間経過の間、種々の濃度の薬剤を投薬しながら、静止電位を−90mVに保持し、KCNQ2／KCNQ3、KCNQ4及びKCNQ5チャネルに対してそれぞれ5秒間、−60mV、−40mV、及び−50mVにパルスする。次に、プロットをHill関数にあてはめる：
【数２】
2011525538.tif 000060
式中、R1は、初期反応であり、R2は、最大反応であり、Cは、薬剤濃度であり、及びnHは曲線の傾き（Hill係数）である。
【０２１２】
（ポジティブコントロールとしての）レチガビンと比較した本発明の化合物の有効性は、EC75の薬剤の存在下でのチャネルについて、先の電圧プロトコールを使用して定常電流を記録することによって決定する。定常チャネル電流をEC75のレチガビンの存在下で記録した後、いずれの薬剤も存在せずに定常電流が正常レベルに回復するまで、記録した卵母細胞を記録溶液で洗浄する。次に、チャネル定常電流をEC75の検査化合物の存在下で記録する。次に、％有効性を下記のように表す：
【数３】
2011525538.tif 000061
式中、C2は、EC75の追跡化合物の存在下で記録した定常電流であり、C1は、EC75のレチガビンの存在下で記録した定常電流である。
【０２１３】
先の点において、本発明のいくつかの目的が達成され、かつ他の有利な結果が獲得されたことがわかるであろう。
本発明の範囲から逸脱せずに先の方法及び製造物において種々の変更がなされ得るので、先の明細書に含まれるすべての事柄は、説明として解釈されるべきであり、限定する意味で解釈されるべきではないことが意図される。
【国際調査報告】
2011525538.tif 000078