(57)【要約】  本発明は、呼吸器疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患および喘息の処置に使用するための、ムスカリン受容体アンタゴニストである第一活性成分、およびβ２−アドレナリン受容体アゴニストである第二活性成分を含む、医薬品、キットまたは組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリダジン−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(５−フルオロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；および
(Ｒ)−１−[(２−メチル−ピリジン−４−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(ここで、Ｘは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである)
から選択されるムスカリンアンタゴニストである第一活性成分と、β２−アドレナリン受容体アゴニストである第二活性成分を組み合わせて含む、医薬品。
【請求項２】
第一活性成分が、２,５−ジクロロベンゼンスルホネートまたは１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホネートであるムスカリンアンタゴニストである、請求項１に記載の医薬品。
【請求項３】
第一活性成分が１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホネート塩であるムスカリンアンタゴニストである、請求項１に記載の医薬品。
【請求項４】
第一活性成分がブロマイド塩であるムスカリンアンタゴニストである、請求項１に記載の医薬品。
【請求項５】
β２−アドレナリン受容体アゴニストがフォルモテロールである、請求項１から４のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項６】
β２−アドレナリン受容体アゴニストが：
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド、
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]プロパンアミド、および
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
またはその薬学的に許容される塩
から選択される、請求項１から４のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項７】
β２−アドレナリン受容体アゴニストがＮ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１から４のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項８】
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ(ここで、Ｘは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである)である第一活性成分、およびＮ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミドまたはその薬学的に許容される塩である第二活性成分を組み合わせて含む、請求項１に記載の医薬品。
【請求項９】
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ(ここで、Ｘは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである)である第一活性成分、およびＮ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドまたはその薬学的に許容される塩である第二活性成分を組み合わせて含む、請求項１に記載の医薬品。
【請求項１０】
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ(ここで、Ｘは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである)である第一活性成分、およびインダカテロールである第二活性成分を組み合わせて含む、請求項１に記載の医薬品。
【請求項１１】
呼吸器疾患の処置用医薬の製造における、請求項１から１０のいずれか１項に記載の医薬品の使用。
【請求項１２】
呼吸器疾患が慢性閉塞性肺疾患である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
呼吸器疾患の処置方法であって：
(ａ)一定(治療有効)量の請求項１から４のいずれか１項に定義したムスカリン受容体アンタゴニストである第一活性成分；および
(ｂ)一定(治療有効)量のβ２−アドレナリン受容体アゴニストである第二活性成分；
を、それらを必要とする患者に同時に、連続的にまたは別々に投与することを含む、方法。
【請求項１４】
請求項１から４のいずれか１項に定義したムスカリン受容体アンタゴニストである第一活性成分の製剤、およびβ２−アドレナリン受容体アゴニストである第二活性成分の製剤および場合によりそれを必要とする患者へのこれらの製剤の同時の、連続的なまたは別々の投与のための指示を含む、キット。
【請求項１５】
請求項１から４のいずれか１項に定義したムスカリン受容体アンタゴニストである第一活性成分およびβ２−アドレナリン受容体アゴニストである第二活性成分を混合して含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、呼吸器疾患、特に慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)および喘息の処置に使用するための複数薬学的活性物質の組合せに関する。
【背景技術】
【０００２】
肺の必須機能は、汚染物、微生物、アレルゲン、および発癌物質を含む環境に大量に曝される脆い構造を必要とする。生活様式の選択肢および遺伝的構成の相互作用に起因する宿主因子は、この暴露への応答に影響する。肺の損傷または肺への感染が、広範な呼吸器系の疾患(または呼吸器疾患)を発生させ得る。これらの疾患の多くのは、公衆衛生上に極めて重要である。呼吸器疾患は急性肺傷害、急性呼吸器窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、職業性肺疾患、肺癌、結核、線維症、塵肺、肺炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)および喘息を含む。
【０００３】
最も一般的な呼吸器疾患の一つは喘息である。喘息は、一般に間欠的な気流閉塞が原因の臨床症状を伴う気道の炎症性障害として定義される。それは喘鳴、呼吸困難および咳の発作により臨床的に特徴付けられる。それは、有病率および重症度が上昇しているように見える、慢性機能障害性の疾患である。先進国における子供の１５％および成人の５％が喘息を患っていると概算される。故に、治療は通常の生活が可能となるような症状の抑制とともに基礎疾患である炎症の処置の基礎をもたらすことを目的とすべきである。
【０００４】
ＣＯＰＤは、正常な呼吸を阻害し得る広汎な肺疾患群に用いられる病名である。現在の臨床ガイドラインは、ＣＯＰＤを、完全には可逆性ではない気道流制限によって特徴付けられる疾病状態と定義している。気道流制限は、通常進行性のもの、および有害粒子またはガスに対する肺の炎症性応答と関係するもの両方である。このような粒子およびガに対する最重要寄与源は、少なくとも西側諸国ではタバコの煙である。ＣＯＰＤ患者は咳、息切れ、および痰の過剰産生を含む種々の症状を呈し、このような症状は、好中球、マクロファージ、および上皮性細胞を含む多くの細胞群の機能障害に由来する。ＣＯＰＤに含まれる２つの最も重要な症状は慢性気管支炎および気腫である。
【０００５】
慢性気管支炎は、気管支の長期にわたる炎症であり、後者は粘膜の産生増大およびその他の変化をもたらす。患者の症状は、咳および痰の喀出である。慢性気管支炎は、より頻繁で重篤な呼吸器感染、気管支の狭窄および閉塞、呼吸困難および能力障害に至り得る。
【０００６】
気腫は、肺胞および／または小気管支の末端に影響する慢性肺疾患である。肺はその弾力性を失い、そのために、肺の当該領域は拡張する。当該拡張領域は古い空気を滞留させ、それを新鮮な空気と効率的に交換しない。その結果呼吸困難をもたらし、そして血中への酸素の供給不足を生じる。気腫患者の主症状は息切れである。
【０００７】
呼吸器疾患の処置に使用される治療剤はβ２−アドレナリン受容体アゴニストを含む。これらの薬剤(β２(β２)−アゴニストとしても既知)は、気管支平滑筋を弛緩させ、気道閉塞を軽減し、肺高度膨脹を軽減し、そして息切れを減らすことにより、呼吸器疾患の症状を軽減する。１日１回β２アゴニストとして現在治験中の化合物がExpert Opin. Investig. Drugs 14 (7), 775-783 (2005)に記載されている。
【０００８】
呼吸器疾患の処置に使用される他の群の治療剤はムスカリンアンタゴニストである。ムスカリン受容体は、５種のファミリーメンバーＭ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４およびＭ５を有するＧタンパク質共役受容体(ＧＰＣＲ)ファミリーである。５種のムスカリンサブタイプのうち、３種(Ｍ１、Ｍ２およびＭ３)がヒト肺組織で生理学的作用を発揮することが知られている。副交感神経は、アセチルコリンをムスカリン受容体に遊離することにより、ヒト気道で気管支収縮を弛緩させ、気道緊張を仲介するための主経路である。気道緊張は呼吸器障害、例えば喘息および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の患者で高まっており、そしてこの理由でムスカリン受容体アンタゴニストが気道疾患における治療について開発されている。ムスカリン受容体アンタゴニスト(antagonsists)は、診療では抗コリン剤ともしばしば呼ばれ、ＣＯＰＤの個体の第一線治療として広く認められており、その使用は文献で徹底的にレビューされている(例えばLee et al, Current Opinion in Pharmacology 2001,1, 223-229)。
【０００９】
β２−アドレナリン受容体アゴニストまたはムスカリンアンタゴニストでの処置はかなりの成果を得ることができているが、しばしばこれらの薬剤の効果は満足とはほど遠いことがある。さらに、呼吸器疾患、例えば喘息およびＣＯＰＤの複雑さの点から、何らかの一つのメディエーターがそれだけでこの疾患を十分に治療できる可能性はなさそうである。それ故に呼吸器疾患、例えばＣＯＰＤおよび喘息に対する新規治療、特に疾患修飾能を有する治療への医学的な切迫した要求がある。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は：
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリダジン−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(５−フルオロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；および
(Ｒ)−１−[(２−メチル−ピリジン−４−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(ここで、Ｘは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである)
から選択される、ムスカリンアンタゴニストである第一活性成分と、β２−アドレナリン受容体アゴニストである第二活性成分を組み合わせて含む、医薬品を提供する。
【００１１】
本発明のムスカリンアンタゴニストをβ２−アドレナリン受容体アゴニストと組み合わせて使用したならば、呼吸器疾患の処置において有益な治療効果が観察され得る。有益な効果は、２種の活性物質を同時に(一つの医薬製剤としてまたは別々の製剤によって)、または別々の医薬製剤によって連続的にもしくは別々に投与したときに観察され得る。
【００１２】
本発明の医薬品は、例えば、第一および第二活性成分を混合して含む医薬組成物であり得る。あるいは、本医薬品は、例えば、第一活性成分の製剤および第二活性成分の製剤と、場合によりそれを必要とする患者へのこれらの製剤の同時の、連続的なまたは別々の投与のための指示を含む、キットであり得る。
【００１３】
本発明の組合せ剤の第一活性成分は：
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリダジン−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(５−フルオロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；および
(Ｒ)−１−[(２−メチル−ピリジン−４−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(ここで、Ｘは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである)
から選択されるムスカリンアンタゴニストである。
【００１４】
本発明のムスカリンアンタゴニストは、Ｍ３受容体に対する高い効果を示す同時係属出願ＰＣＴ／ＧＢ２００７／００４３５０(ＷＯ２００８／０５９２４５)に記載する新規化合物群の選抜メンバーである。ムスカリンアンタゴニストの名称は、実施例に記載した構造式、およびCahn-Ingold-Prelogシステムに従う立体異性に基づき、MDL Information Systems Inc.により供給されたBeilstein Autonom 2000 naming packageにより作成したＩＵＰＡＣ名であり、例えば、名称(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンは：
【化１】
2011520877.tif 000002
に由来した。
【００１５】
本発明のムスカリンアンタゴニストは、第４級窒素原子上の正電荷と結合したアニオンＸを含む。アニオンＸは、任意の一価または多価(例えば二価)酸の薬学的に許容されるアニオンであり得る。本発明の一態様において、Ｘは鉱酸のアニオン、例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、スルフェート、トルエンスルホネート(トシレート)、エジシレート(エタン−１,２−ジスルホネート)、イセチオネート(２−ヒドロキシエチルスルホネート)、ナイトレートまたはホスフェート；または適当な有機酸のアニオン、例えばアセテート、マレエート、フマレート、シトレート、ラクテート、オキサレート、オレイック(oreic)、スクシネート、タートレート、メタンスルホネート(メシレート)、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ナパジシレート(ナフタレン−１,５−ジスルホネート)(例えばヘミナパジシレート)、マレエート((Ｚ)−３−カルボキシ−アクリレート)、スクシネート(３−カルボキシ−プロピオネート)、マレート((Ｓ)−３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロピオネート)、ｐ−アセトアミドベンゾエート、２,５−ジクロロベンゼンスルホネート、１−ヒドロキシ−２−ナフトエート(キシナホエート)または１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホネートであり得る。
【００１６】
本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストは：
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−スルホネート；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン２,５−ジクロロベンゼンスルホネート；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホネート；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリダジン−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド；
(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホネート；
(Ｒ)−１−[(５−フルオロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド；および
(Ｒ)−１−[(２−メチル−ピリジン−４−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド
から選択される。
【００１７】
本発明の一態様において、は、ムスカリン受容体アンタゴニストブロマイドまたはナパジシレート塩の形である。
【００１８】
本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストはナパジシレート塩の形である。ムスカリンアンタゴニストがナパジシレート塩であるとき、カチオン／アニオン比は変わってよく、例えば１：１または２：１または１：１〜２：１の間の値であってよい。
【００１９】
本発明の一態様において、ムスカリンアンタゴニストはナパジシレート塩の形であり、ここでナパジシレート塩カチオン／アニオン比は２：１である。すなわちヘミ−ナパジシレートである。この態様に従うムスカリンアンタゴニストの例は：
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホネート；および
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホネート
を含む。
【００２０】
本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストは２,５−ジクロロベンゼンスルホネートまたは１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホネート塩の形である。
【００２１】
この態様に従うムスカリンアンタゴニストの例は：
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−スルホネート；および
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン２,５−ジクロロベンゼンスルホネート
を含む。
【００２２】
本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストはブロマイド塩の形である。
【００２３】
本発明の組合せ剤の第二活性成分はβ２−アドレナリン受容体アゴニストである。本発明のβ２−アドレナリン受容体アゴニストは、β２−受容体を刺激し、気管支拡張剤として作用できる全ての化合物または物質であり得る。本明細書の文脈で、特にことわらない限り、β２−アドレナリン受容体アゴニストの全ての記載は活性塩、溶媒和物または該β２−アドレナリン受容体アゴニストから製造され得る誘導体および全ての鏡像体およびそれらの混合物を含む。β２−アドレナリン受容体アゴニストの可能な塩または誘導体の例は、酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸、マレイン酸、トリフルオロ酢酸、Ｄ−マンデラートの塩および薬学的に許容されるエステル(例えばＣ１−Ｃ６アルキルエステル)である。β２−アゴニストはまた溶媒和物、例えば水和物の形でもあり得る。
【００２４】
この態様に従う医薬品で使用し得るβ２−アドレナリン受容体アゴニストの例は、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール(例えば硫酸塩として)、フォルモテロール(例えばフマル酸塩として)、サルメテロール(例えばキシナホ酸塩として)、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール(例えばメシル酸塩として)、ピルブテロールまたはインダカテロールを含む。この態様のβ２−アドレナリン受容体アゴニストは、長時間作用型β２−アゴニスト(すなわち２４時間を超えて持続する活性を有するβ２−アゴニスト)、例えばサルメテロール(例えばキシナホ酸塩として)、フォルモテロール(例えばフマル酸塩として)、バンブテロール(例えば塩酸塩として)、カルモテロール(TA 2005、化学的に２(１Ｈ)−キノロン、８−ヒドロキシ−５−[１−ヒドロキシ−２−[[２−(４−メトキシ−フェニル)−１−メチルエチル]−アミノ]エチル]−モノヒドロクロライド、[Ｒ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]と同定され、またChemical Abstract Service Registry Number 137888-11-0によっても同定され、米国特許４,５７９,８５４に記載されている)、インダカテロール(CAS no 312753-06-3; QAB-149)、ホルムアニリド誘導体、例えばＷＯ２００２／７６９３３に開示された３−(４−{[６−({(２Ｒ)−２−[３−(ホルミルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}−ブチル)−ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド誘導体、例えばＷＯ２００２／８８１６７に開示された３−(４−{[６−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシ−メチル)フェニル]エチル}アミノ)−ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、ＷＯ２００３／０４２１６４およびＷＯ２００５／０２５５５５に開示されたアリールアニリン受容体アゴニスト、ＷＯ２００４／０３２９２１、ＵＳ２００５／２２２１４４に開示されたインドール誘導体、化合物GSK 159797、GSK 159802、GSK 597901、GSK 642444およびGSK 678007を含む。
【００２５】
本発明の一態様において、β２−アドレナリン受容体アゴニストはフォルモテロールである。フォルモテロールの化学名はＮ−[２−ヒドロキシ−５−[(１)−１−ヒドロキシ−２−[[(１)−２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルエチル]アミノ]エチル]フェニル]−ホルムアミドである。フォルモテロールの製造は、例えば、ＷＯ９２／０５１４７に記載されている。この態様の一局面において、β２−アドレナリン受容体アゴニストはフマル酸フォルモテロールである。本発明は、フォルモテロールの全ての光学異性体およびラセミ体を含むそれらの混合物の使用を包含すると理解されるべきである。故に、例えば、用語フォルモテロールはＮ−[２−ヒドロキシ−５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[[(１Ｒ)−２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルエチル]アミノ]エチル]フェニル]−ホルムアミド、Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−[[(１Ｓ)−２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルエチル]アミノ]エチル]フェニル]−ホルムアミドおよびラセミ体を含むかかる鏡像体の混合物を包含する。
【００２６】
本発明の一態様において、β２−アドレナリン受容体アゴニストは：
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド、
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]プロパンアミド、および
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
またはその薬学的に許容される塩から選択される。この態様のβ２−アドレナリン受容体アゴニストは、本明細書の実験的製造の章に記載する通り製造し得る。この態様のβ２−アドレナリン受容体アゴニストの名前は、IUPAC NAME, ACD Labs Version 8 naming packageにより作成したＩＵＰＡＣ名である。
【００２７】
本発明のさらなる態様において、β２−アドレナリン受容体アゴニストは：
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミドジヒドロブロマイド、
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]プロパンアミドジヒドロブロマイド、および
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オンジヒドロブロマイド
から選択される。
【００２８】
本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸであり、β２−アドレナリン受容体アゴニストはフォルモテロール(例えばフマル酸塩として)である。この態様の一局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライドである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−スルホネートである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン２,５−ジクロロベンゼンスルホネートである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホネートである。
【００２９】
本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸであり、そしてβ２−アドレナリン受容体アゴニストはフォルモテロール(例えばフマル酸塩として)である。この態様の一局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドである。
【００３０】
本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸであり、そしてβ２−アドレナリン受容体アゴニストはフォルモテロール(例えばフマル酸塩として)である。この態様の一局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライドである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホネートである。
【００３１】
本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−１−[(５−フルオロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸであり、そしてβ２−アドレナリン受容体アゴニストはフォルモテロール(例えばフマル酸塩として)である。この態様の一局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−１−[(５−フルオロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライドである。
【００３２】
本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸであり、そしてβ２−アドレナリン受容体アゴニストはＮ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミドまたはその薬学的に許容される塩(例えばジヒドロブロマイド)である。この態様の一局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライドである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−スルホネートである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン２,５−ジクロロベンゼンスルホネートである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホネートである。
【００３３】
本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸであり、そしてβ２−アドレナリン受容体アゴニストはＮ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミドまたはその薬学的に許容される塩(例えばジヒドロブロマイド)である。この態様の一局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドである。
【００３４】
本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸであり、そしてβ２−アドレナリン受容体アゴニストはＮ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミドまたはその薬学的に許容される塩(例えばジヒドロブロマイド)である。この態様の一局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライドである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホネートである。
【００３５】
一態様において、本発明は、(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ(ここで、Ｘは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである)である第一活性成分、およびＮ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミドまたはその薬学的に許容される塩である第二活性成分を組み合わせてふｋウム、医薬品を提供する。
【００３６】
本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドであり、そしてβ２−アドレナリン受容体アゴニストはＮ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミドジヒドロブロマイドである。
【００３７】
本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−１−[(５−フルオロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸであり、そしてβ２−アドレナリン受容体アゴニストはＮ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミドまたはその薬学的に許容される塩(例えばジヒドロブロマイド)である。この態様の一局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−１−[(５−フルオロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライドである。
【００３８】
本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸであり、そしてβ２−アドレナリン受容体アゴニストは７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オンまたはその薬学的に許容される塩(例えばジヒドロブロマイド)である。この態様の一局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライドである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−スルホネートである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン２,５−ジクロロベンゼンスルホネートである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホネートである。
【００３９】
本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸであり、そしてβ２−アドレナリン受容体アゴニストは７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オンまたはその薬学的に許容される塩(例えばジヒドロブロマイド)である。この態様の一局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドである。
【００４０】
本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸであり、そしてβ２−アドレナリン受容体アゴニストは７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オンまたはその薬学的に許容される塩(例えばジヒドロブロマイド)である。この態様の一局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライドである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホネートである。
【００４１】
本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−１−[(５−フルオロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸであり、そしてβ２−アドレナリン受容体アゴニストは７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オンまたはその薬学的に許容される塩(例えばジヒドロブロマイド)である。この態様の一局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−１−[(５−フルオロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライドである。
【００４２】
本発明の一態様において、β２−アドレナリン受容体アゴニストはＮ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドまたはその薬学的に許容される塩である。この態様のβ２−アドレナリン受容体アゴニストはＷＯ２００８／０７５０２６Ａ１に記載の通り製造し得る。この態様の別の局面において、β２−アドレナリン受容体アゴニストはＮ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩である。この態様の別の局面において、β２−アドレナリン受容体アゴニストはＮ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドジヒドロブロマイド塩である。この態様の別の局面において、β２−アドレナリン受容体アゴニストはＮ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド二Ｄ−マンデル酸塩である。
【００４３】
本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸであり、そしてβ２−アドレナリン受容体アゴニストはＮ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドまたはその薬学的に許容される塩(例えば二Ｄ−マンデル酸塩)である。この態様の一局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライドである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−スルホネートである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン２,５−ジクロロベンゼンスルホネートである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホネートである。
【００４４】
本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸであり、そしてβ２−アドレナリン受容体アゴニストはＮ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドまたはその薬学的に許容される塩(例えば二Ｄ−マンデル酸塩)である。この態様の一局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドである。
【００４５】
本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸであり、そしてβ２−アドレナリン受容体アゴニストはＮ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドまたはその薬学的に許容される塩(例えば二Ｄ−マンデル酸塩)である。この態様の一局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライドである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホネートである。
【００４６】
一態様において、本発明は、(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ(ここで、Ｘは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである)である第一活性成分、およびＮ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドまたはその薬学的に許容される塩である第二活性成分を組み合わせて含む医薬品を提供する。
【００４７】
本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドであり、そしてβ２−アドレナリン受容体アゴニストはＮ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド二Ｄ−マンデル酸塩である。
【００４８】
本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−１−[(５−フルオロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸであり、そしてβ２−アドレナリン受容体アゴニストはＮ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドまたはその薬学的に許容される塩(例えば二Ｄ−マンデル酸塩)である。この態様の一局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−１−[(５−フルオロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライドである。
【００４９】
本発明の一態様において、β２−アドレナリン受容体アゴニストはインダカテロールである。
【００５０】
本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸであり、そしてβ２−アドレナリン受容体アゴニストはインダカテロールである。この態様の一局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライドである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−スルホネートである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン２,５−ジクロロベンゼンスルホネートである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホネートである。
【００５１】
本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸであり、そしてβ２−アドレナリン受容体アゴニストはインダカテロールである。この態様の一局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドである。
【００５２】
本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸであり、そしてβ２−アドレナリン受容体アゴニストはインダカテロールである。この態様の一局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライドである。この態様の他の局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホネートである。
【００５３】
本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−１−[(５−フルオロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸであり、そしてβ２−アドレナリン受容体アゴニストはインダカテロールである。この態様の一局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは(Ｒ)−１−[(５−フルオロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライドである。
【００５４】
本発明の組合せ剤は、呼吸器疾患の処置に有益な治療効果を提供し得る。かかる可能性のある効果の例は、次の１個以上のパラメータの改善を含む：肺への炎症性細胞流入の軽減、軽度および重度増悪、ＦＥＶ１(一秒量)、肺活量(ＶＣ)、最大呼気流量(ＰＥＦ)、症状スコアおよびクオリティ・オブ・ライフ。
【００５５】
本発明のムスカリンアンタゴニスト(第一活性成分)およびβ２−アドレナリン受容体アゴニスト(第二活性成分)を呼吸器疾患を処置するために同時に、連続的にまたは別々に投与し得る。連続投与により、これらの複数活性成分を、任意の順番で、一方の直後に他方を投与することを意味する。それらを別々に投与しても望む効果をなお有し得るが、この方法で投与するとき、一般に４時間以上は離れないで、より好都合には２時間以上離れないで、より好都合には３０分間以上離れないで、そして最も好都合には１０分間以上離れないで投与する。
【００５６】
本発明のこれらの複数活性成分を経口または非経腸(例えば静脈内、皮下、筋肉内または関節内)投与により慣用の全身投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、水性または油性溶液または懸濁液、エマルジョンおよび滅菌注射可能水性または油性溶液または懸濁液で投与してよい。これらの複数活性成分をまた局所的に(肺および／または気道に)溶液、懸濁液、エアロゾル剤および乾燥粉末製剤の形で投与してよい。これらの投与形態は、通常、例えば、アジュバント、担体、結合剤、滑剤、希釈剤、安定化剤、乾燥剤、乳化剤、粘性調節剤、界面活性剤、防腐剤、香味剤および着色剤から選択され得る１種以上の薬学的に許容される成分を含む。当業者には理解される通り、これらの複数活性成分を投与する最も好適な方法は多くの因子による。
【００５７】
本発明の一態様において、これらの複数活性成分を別々の医薬製剤により投与してよい。それ故、一局面において、本発明は、本発明のムスカリンアンタゴニストである第一活性成分の製剤、およびβ２−アドレナリン受容体アゴニストである第二活性成分の製剤、および場合によりそれを必要とする患者へのこれらの製剤の同時の、連続的なまたは別々の投与のための指示を含むキットを提供する。
【００５８】
他の態様において、これらの複数活性成分は一医薬組成物により投与してよい。それ故、本発明は、さらに、本発明のムスカリンアンタゴニストである第一活性成分、およびβ２−アドレナリン受容体アゴニストである第二活性成分を混合して含む、医薬組成物を提供する。
【００５９】
本発明の医薬組成物は、ムスカリンアンタゴニスト(第一活性成分)とβ２−アドレナリン受容体アゴニスト(第二活性成分)および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することにより製造し得る。それ故、本発明のさらなる局面において、本発明のムスカリンアンタゴニストとβ２−アドレナリン受容体アゴニストおよび薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、医薬組成物の製造方法が提供される。
【００６０】
本発明に従い投与される各活性成分の治療用量は、用いる特定の活性成分、活性成分を投与する方式、および処置する状態または障害により変わることは理解されよう。
【００６１】
本発明の一態様において、本発明のムスカリンアンタゴニストを吸入により投与する。吸入により投与するとき、本発明のムスカリンアンタゴニストの投与量は、一般に、０.１マイクログラム(μg)〜５０００μg、０.１〜１０００μg、０.１〜５００μg、０.１〜１００μg、０.１〜５０μg、０.１〜５μg、５〜５０００μg、５〜１０００μg、５〜５００μg、５〜１００μg、５〜５０μg、５〜１０μg、１０〜５０００μg、１０〜１０００μg、１０〜５００μg、１０〜１００μg、１０〜５０μg、２０〜５０００μg、２０〜１０００μg、２０〜５００μg、２０〜１００μg、２０〜５０μg、５０〜５０００μg、５０〜１０００μg、５０〜５００μg、５０〜１００μg、１００〜５０００μg、１００〜１０００μgまたは１００〜５００μgの範囲である。この投与量を、一般に、１日１〜４回、好都合には１日１回または２回、および最も好都合には１日１回で投与する。
【００６２】
本発明の一態様において、β２−アドレナリン受容体アゴニストを好都合には吸入により投与し得る。吸入により投与するとき、β２−アゴニストの投与量は、０.１〜５０μg、０.１〜４０μg、０.１〜３０μg、０.１〜２０μg、０.１〜１０μg、５〜１０μg、５〜５０μg、５〜４０μg、５〜３０μg、５〜２０μg、５〜１０μg、１０〜５０μg、１０〜４０μg、１０〜３０μg、または１０〜２０μgの範囲である。この投与量を、一般に、１日１〜４回、好都合には１日１回または２回、および最も好都合には１日１回で投与する。
【００６３】
一態様において、本発明は、本発明のムスカリンアンタゴニストである第一活性成分、およびβ２−アドレナリン受容体アゴニストである第二活性成分を組み合わせて含む医薬品を提供し、ここで、各活性成分は吸入投与用に製剤されている。
【００６４】
本発明のこれらの複数活性成分は、好都合には吸入により(例えば肺および／または気道に局所的に)、溶液、懸濁液、エアロゾルおよび乾燥粉末製剤の形で投与される。例えば定量噴霧式吸入器を、適当な噴射剤に分散されており、そしてさらなる賦形剤、例えばエタノール、界面活性剤、滑剤または安定化剤を伴うかまたは伴わない、これらの複数活性成分の投与に使用できる。適当な噴射剤は炭化水素、クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロアルカン(例えばヘプタフルオロアルカン)噴射剤、または任意のかかる噴射剤の混合物を含む。好ましい噴射剤はＰ１３４ａおよびＰ２２７であり、これらの各々は単独でまたは他の噴射剤および／または界面活性剤および／または他の賦形剤と共に使用し得る。噴霧水性懸濁液または、好ましくは、溶液も、適当なｐＨおよび／または張性調節剤と共にまたは伴わずに、単位投与または多回投与量製剤のいずれかとして使用し得る。
【００６５】
これらの複数活性成分の乾燥粉末製剤および加圧ＨＦＡエアロゾルを経口または経鼻吸入により投与し得る。吸入用に、本化合物は望ましくは微粉化されている。微粉化化合物は、好ましくは１０μm未満の質量中央直径を有し、噴射剤混合物に分散剤、例えばＣ８−Ｃ２０脂肪酸またはその塩(例えば、オレイック酸)、胆汁酸塩、リン脂質、アルキルサッカライド、過フッ素化またはポリエトキシル化界面活性剤、または他の薬学的に許容される分散剤の助けを借りて懸濁され得る。
【００６６】
一つの可能性は、微粉化した本発明の化合物と担体物質、例えば、モノ−、ジ−またはポリサッカライド、糖アルコール、または他のポリオールの混合である。適当な担体は類、例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール；およびデンプンである。あるいは微粉化化合物を他の物質でコーティングしてよい。粉末混合物をまた、各々所望用量の活性化合物を含む硬ゼラチンカプセルに分配してよい。
【００６７】
他の可能性は、微粉化した粉末を、吸入過程の間に崩壊する球体に加工することである。この球体化粉末を、多投与量吸入器、例えば、投与ユニットが所望量を定量し、それがその後患者により吸入されるTurbuhaler(登録商標)として既知のもの薬剤貯蔵部に充填し得る。この系で、活性成分は、担体物質を伴いまたは伴わず、患者に送達される。
【００６８】
本発明の組合せ剤は、呼吸器−管障害、例えば慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、全てのタイプの慢性気管支炎(それに伴う呼吸困難を含む)、喘息(アレルギー性および非アレルギー性；‘喘鳴幼児症候群(wheezy-infant syndrome)’)、成人／急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性呼吸器閉塞、気管支機能亢進、肺線維症、肺気腫、およびアレルギー性鼻炎、他の薬物治療、特に他の吸入薬物治療の結果の気道反応性亢進の増悪または塵肺(例えばアルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症)の処置または予防に有用である。
【００６９】
乾燥粉末吸入器は、これらの複数活性成分を、単独でまたは薬学的に許容される担体と共に、後者の場合、微粉化粉末または秩序混合物として投与するために使用し得る。乾燥粉末吸入器は一投与量または多回投与量であってよく、乾燥粉末または粉末含有カプセルを利用してよい。
【００７０】
定量吸入器、ネブライザーおよび乾燥粉末吸入器は既知であり、種々のかかる装置が利用可能である。
【００７１】
本発明は、さらに、治療において同時に、連続的にまたは別々に使用するための本発明の医薬品、キットまたは医薬組成物を提供する。
【００７２】
本発明は、さらに、呼吸器疾患、特に慢性閉塞性肺疾患または喘息の処置における、本発明の医薬品、キットまたは医薬組成物の使用を提供する。
【００７３】
本発明はさらに、呼吸器疾患、特に慢性閉塞性肺疾患または喘息処置用医薬の製造における、本発明の医薬品、キットまたは医薬組成物の使用を提供する。
【００７４】
本発明は、なおさらに呼吸器疾患の処置方法であって：
(ａ)一定(治療有効)量の本発明のムスカリンアンタゴニストである第一活性成分；および
(ｂ)一定(治療有効)量のβ２−アドレナリン受容体アゴニストである第二活性成分；
を、それらを必要とする患者に同時に、連続的にまたは別々に投与することを含む、方法を提供する。
【００７５】
本明細書の文脈で、用語“治療”はまた、異なる具体的指示がない限り、“予防”も含む。用語“治療的”および“治療的に”もこれに従い解釈すべきである。予防は、当該疾患または状態の前のエピソードに罹患したか、または、他の方法でリスクが増加していると見なされるヒトの処置に特に関連すると期待される。特定の疾患または状態を発症するリスクのあるヒトは、一般に、該疾患または状態の家族歴を有するか、または、遺伝子試験またはスクリーニングで該疾患または状態の発症に特に感受性であることが同定されているヒトを含む。
【００７６】
本発明の医薬品、キットまたは組成物は場合により第三活性成分を含んでよく、該第三活性成分は呼吸器疾患の処置に適切な物質である。本発明に包含し得る第三活性成分の例は
・  ホスホジエステラーゼ阻害剤、
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーター、
・  キナーゼ機能の阻害剤、
・  プロテアーゼ阻害剤、
・  ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、および
・  非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される。
【００７７】
この態様の第三活性成分として使用し得るホスホジエステラーゼ阻害剤の例は、ＰＤＥ４阻害剤、例えばアイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤、ＰＤＥ３阻害剤およびＰＤＥ５阻害剤を含む。例は化合物
(Ｚ)−３−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−２−[４−(２−インダニルオキシ−５−メトキシ−２−ピリジル]プロペンニトリル、
Ｎ−[９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３,４,６,７−テトラヒドロピロロ[３,２,１−ｊｋ][１,４]ベンゾジアゼピン−３(Ｒ)−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(ＣＩ−１０４４)、
３−(ベンジルオキシ)−１−(４−フルオロベンジル)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)フェニル]−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
(１Ｓ−ｅｘｏ)−５−[３−(ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルオキシ)−４−メトキシフェニル]テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジノン(アチゾラム)、
Ｎ−(３,５,ジクロロ−４−ピリジニル)−２−[１−(４−フルオロベンジル)−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル]−２−オキソアセトアミド(ＡＷＤ−１２−２８１)、
β−[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]−１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド(ＣＤＣ−８０１)、
Ｎ−[９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３,４,６,７−テトラヒドロピロロ[３,２,１−ｊｋ][１,４]ベンゾジアゼピン−３(Ｒ)−イル]ピリジン−４−カルボキサミド(ＣＩ−１０１８)、
ｃｉｓ−[４−シアノ−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)シクロヘキサン−１−カルボン酸(シロミラスト)、
８−アミノ−１,３−ビス(シクロプロピルメチル)キサンチン(シパムフィリン(cipamfylline))、
Ｎ−(２,５−ジクロロ−３−ピリジニル)−８−メトキシ−５−キノリンカルボキサミド(Ｄ−４４１８)、
５−(３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン)−２−イミノチアゾリジン−４−オン(ダルブフェロン)、
２−メチル−１−[２−(１−メチルエチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−イル]−１−プロパノン(イブジラスト)、
２−(２,４−ジクロロフェニルカルボニル)−３−ウレイドベンゾフラン−６−イルメタンスルホネート(リリミラスト(Lirimilast))、
(−)−(Ｒ)−５−(４−メトキシ−３−プロポキシフェニル)−５−メチルオキサゾリジン−２−オン(メソプラム(mesopram))、
(−)−ｃｉｓ−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１,２,３,４,４ａ,１０ｂ−ヘキサヒドロ−６−(４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル)−ベンゾ[ｃ][１,６]ナフチリジン(プマフェントリン(Pumafentrine))、
３−(シクロプロピルメトキシ)−Ｎ−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−４−(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド(ロフルミラスト)、
ロフルミラストのＮ−オキシド、
５,６−ジエトキシベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボン酸(チベネラスト(Tibenelast))、
２,３,６,７−テトラヒドロ−２−(メシチルイミノ)−９,１０−ジメトキシ−３−メチル−４Ｈ−ピリミド[６,１−ａ]イソキノリン−４−オン(トレキンシン(trequinsin))、および
３−[[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]−メチル]−Ｎ−エチル−８−(１−メチルエチル)−３Ｈ−プリン−６−アミン(V-11294A)
を含む。
【００７８】
この態様の第三活性成分として使用し得るケモカイン受容体機能のモジュレーターの例は、ＣＣＲ３受容体アンタゴニスト、ＣＣＲ４受容体アンタゴニスト、ＣＣＲ５受容体アンタゴニストおよびＣＣＲ８受容体アンタゴニストを含む。
【００７９】
この態様の第三活性成分として使用し得るキナーゼ機能の阻害剤の例は、ｐ３８キナーゼ阻害剤およびＩＫＫ阻害剤を含む。
【００８０】
この態様の第三活性成分として使用し得るプロテアーゼ阻害剤の例は、好中球エラスターゼの阻害剤またはＭＭＰ１２の阻害剤を含む。
【００８１】
この態様の第三活性成分として使用し得るステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストは、ブデソニド、フルチカゾン(例えばプロピオン酸エステルとして)、モメタゾン(例えばフロ酸エステルとして)、ベクロメタゾン(例えば１７−プロピオン酸または１７,２１−ジプロピオン酸エステルとして)、シクレソニド、ロテプレドノール(例えばエタボネートとして)、エチプレドノール(etiprednol)(例えばジクロロ(diclo)アセテートとして)、トリアムシノロン(例えばアセトニドとして)、フルニソリド、ゾチカゾン(zoticasone)、フルモキソニド(flumoxonide)、ロフレポニド、ブチキソコート(例えばプロピオン酸エステルとして)、プレドニゾロン、プレドニゾン、チプレダン(tipredane)、ステロイドエステル類、例えば６α,９α−ジフルオロ−１７α−[(２−フラニルカルボニル)オキシ]−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−(２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル)エステルおよび６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−[(４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボニル)オキシ]−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、ＤＥ４１２９５３５のステロイドエステル類、ＷＯ２００２／００６７９、ＷＯ２００５／０４１９８０のステロイド、またはステロイドＧＳＫ８７００８６、ＧＳＫ６８５６９８およびＧＳＫ７９９９４３を含む。
【００８２】
この態様の第三活性成分として使用し得る非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストのモジュレーターの例は、ＷＯ２００６／０４６９１６に記載されたものを含む。
【００８３】
本発明を以下の非限定的実施例により説明する。実施例において、次の図面が示される：
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】ムスカリンアンタゴニスト(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド結晶形態ＡのＸ線粉末回折パターン(実施例１)。
【図２】ムスカリンアンタゴニスト(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド結晶形態ＡのＸ線粉末回折パターン(実施例２)。
【図３】ムスカリンアンタゴニスト(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド結晶形態ＡのＸ線粉末回折パターン(実施例３)。
【図４】ムスカリンアンタゴニスト(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド結晶形態ＡのＸ線粉末回折パターン(実施例４)。
【図５】ムスカリンアンタゴニスト(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−スルホネート結晶形態ＡのＸ線粉末回折パターン(実施例５)。
【図６】ムスカリンアンタゴニスト(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン２,５−ジクロロ−ベンゼンスルホネート結晶形態ＡのＸ線粉末回折パターン(実施例６)。
【図７】ムスカリンアンタゴニスト(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホネート結晶形態ＡのＸ線粉末回折パターン(実施例７)。
【図８】ムスカリンアンタゴニスト(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホネート結晶形態ＡのＸ線粉末回折パターン(実施例１４)。
【図９】インビトロでモルモット気管のインダカテロール(１０nM)、(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(化合物Ｚ)(１nM)およびインダカテロール(１０nM)と(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(化合物Ｚ)(１nM)の組合せの弛緩パーセント。
【図１０】インビトロでモルモット気管のＮ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド(化合物Ｖ)(１０nM)、(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(化合物Ｚ)(１nM)およびＮ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド(化合物Ｖ)(１０nM)と(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(化合物Ｚ)(１nM)の組合せの弛緩パーセント。
【図１１】インビトロでモルモット気管のＮ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドジ−Ｄ−マンデラート(化合物Ｗ)(１nM)、(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(化合物Ｚ)(１nM)およびＮ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド二Ｄ−マンデル酸塩(化合物Ｗ)(１nM)と(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(化合物Ｚ)(１nM)の組合せの弛緩パーセント。
【発明を実施するための形態】
【００８５】
ムスカリンアンタゴニストの製造
本発明のムスカリンアンタゴニストは次の通り製造し得る。ここに記載した別の塩は、ここに記載する方法に準じた方法を使用して通常の化学により製造し得る。
【００８６】
ムスカリンアンタゴニストの製造に関する一般的実験詳細
特に断らない限り、次の一般的条件をムスカリンアンタゴニストの製造に使用した。
全ての反応を特に断らない限り窒素の雰囲気下に行った。
【００８７】
実施例中、ＮＭＲスペクトルをVarian Unity Inova分光計で３００または４００または５００MHzいずれかのプロトン周波数で、またはBruker DRX分光計で４００または５００MHzのプロトン周波数で、またはBruker Avance分光計で６００MHzのプロトン周波数でまたはBruker Avance DPX 300分光計で３００MHzのプロトン周波数で測定した。ＭＳスペクトルはAgilent 1100 MSD G1946D分光計またはHewlett Packard HP1100 MSD G1946A分光計またはWaters Micromass ZQ2000分光計のいずれかで測定した。名称は、MDLにより提供されるAutonom 2000 (version 4.01.305)ソフトウェアで作成した。
【００８８】
ＸＲＰＤデータをPANalytical CubiX PRO機またはPANalytical X-Pert機のいずれかを使用して集めた。
【００８９】
Ｘ線粉末回折  −  ＸＲＰＤ  −  PANalytical CubiX PRO
データは、PANalytical CubiX PRO機で、θ−θ配置で、２°〜４０°  ２θの範囲にわたり、０.０２°増分あたり１００秒暴露で集めた。Ｘ線を４５kVおよび４０mAで操作する銅の長−高精度焦点管で発生させた。銅Ｘ線の波長は１.５４１８Åであった。データを〜２mgの本化合物を載せたゼロ背景ホルダー上に回収した。ホルダーはシリコンの単結晶製であり、それは、非回折平面に沿って切断され、次いで光学的平面仕上げに磨いた。Ｘこの表面へのＸ線投射は、Bragg消光により打ち消された。
【００９０】
Ｘ線粉末回折  −PANalytical X-Pert
データは、ANalytical X-Pert機で、２θ−θ配置で、２°〜４０°  ２θの範囲にわたり、０.０２°増分あたり１００秒暴露で集めた。Ｘ線を４５kVおよび４０mAで操作する銅の長−高精度焦点管で発生させた。銅Ｘ線の波長は１.５４１８Åであった。データを〜２mgの本化合物を載せたゼロ背景ホルダー上に回収した。ホルダーはシリコンの単結晶製であり、それは、非回折平面に沿って切断され、次いで光学的平面仕上げに磨いた。Ｘこの表面へのＸ線投射は、Bragg消光により打ち消された。
【００９１】
示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムを、アルミニウム・パンおよび穿孔した蓋と共に、TA Q1000示差走査熱量計を使用して測定した。サンプル重量は０.５〜５mgの間で変化した。本工程は、窒素ガス流(５０ml／分)下で、１０℃／分で一定速度で温度を上昇させて、２５〜３００℃の試験温度で行った。
【００９２】
熱重量分析(ＴＧＡ)サーモグラムを、TA Instruments Q500 TGA Thermogravimetric Analyserで、白金パンを用いて測定した。サンプル重量は１〜５mgで変わった。本工程は、窒素ガス流(６０ml／分)下で、１０℃／分で一定速度で温度を上昇させて、２５〜３００℃の試験温度で行った。
【００９３】
重量蒸気吸着(ＧＶＳ)プロファイルをSurface Measurements Systems Dynamic Vapour Sorption DVS-1、またはDVS Advantage GVS装置を使用して測定した。固体サンプル約４−１０mgをガラス容器に入れ、サンプル重量をデュアルサイクル工程法の間記録した(１０％ＲＨ段階の４０〜９０〜０〜９０〜０％相対湿度(ＲＨ))。
【００９４】
実験の章で使用する略語：
Ａｑ＝水性
ＤＣＥ＝１,２−ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＤＳＣ＝示差走査熱量計
ＧＶＳ＝重量蒸気吸着
ＴＧＡ＝熱重量分析
ＸＲＰＤ＝Ｘ線粉末回折
ＨＡＴＵ＝Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＭｅＣＮ−アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＲＴ＝室温
Ｒｔ＝保持時間
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｓａｔｄ＝飽和
【００９５】
ここに使用するムスカリンアンタゴニスト、およびその製造に使用する中間体は、実施例に記載した構造式、およびCahn-Ingold-Prelogシステムに従う立体異性に基づき、MDL Information Systems Inc.により供給されたBeilstein Autonom 2000 naming packageにより作成したＩＵＰＡＣ名である。
【実施例】
【００９６】
実施例１：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
ａ)  １−フェニル−シクロヘプタノール
【化２】
2011520877.tif 000003
無水テトラヒドロフラン(６０mL)中のマグネシウム(１.２ｇ)に、窒素の環境下、結晶のヨウ素、続いてブロモベンゼン(７.８５ｇ)を、反応が一定の還流を維持するような速度で添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次いでシクロヘプタノン(４.４８ｇ)を注意しながら添加した。１０分間撹拌後飽和水性塩化アンモニウム(１０mL)を添加し、反応を水(１００mL)およびイソヘキサン(１００mL)に分配した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、副題化合物(７.６ｇ)を油状物として得た。
1H NMR (299.946MHz, CDCl3) δ 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 2.07 (ddd, 2H), 1.97 - 1.50 (m, 11H)。
【００９７】
ｂ)  １−メトキシ−１−フェニル−シクロヘプタン
【化３】
2011520877.tif 000004
１−フェニル−シクロヘプタノール(実施例１ａ)(７.６ｇ)をテトラヒドロフラン(１００mL)に溶解し、水素化ナトリウム(油中６０％、２.０ｇ)を添加した。反応を６０℃で５分間撹拌し、ヨードメタン(７.１ｇ)を添加した。混合物６０℃で一夜維持し、次いでさらに水素化ナトリウム(油中６０％、２.０ｇ)およびヨードメタン(７.１ｇ)を添加し、反応を７０時間還流した。反応混合物を水(１００mL)およびイソヘキサン(１００mL)に分配し、有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、副題化合物(１１.３１ｇ)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.12 - 1.88 (m, 4H), 1.88 - 1.45 (m, 8H)。
【００９８】
ｃ)  １−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸
【化４】
2011520877.tif 000005
カリウム(２.６２ｇ)およびナトリウム(０.５２ｇ)を一緒に１２０℃で鉱油中、窒素の環境下、３０分間加熱し、次いで室温に冷却した。油状物を除き、エーテル(１００mL)に置き換え、１−メトキシ−１−フェニル−シクロヘプタン(実施例１ｂ)(４.９ｇ)を添加し、反応を窒素下、一夜室温で撹拌した。反応を−７８℃に冷却し、固体二酸化炭素(〜２０ｇ)を撹拌しながら添加した。反応を室温に温め、水(１５０mL)を、窒素の環境下、注意深く添加した。水性層を分離し、濃塩酸で中和し、ジエチルエーテル(１５０mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、副題化合物(４.１５ｇ)を油状物として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.20 (m, 5H), 2.49 - 2.35 (m, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.76 - 1.47 (m, 8H)。
【００９９】
ｄ)  １−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル
【化５】
2011520877.tif 000006
１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(実施例１ｃ)(４.１５ｇ)を、メタノール(１５０mL)および濃塩酸(５mL)中で２４時間還流した。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテル(１００mL)に溶解し、それを水(１００mL)、飽和重炭酸ナトリウム(５０mL)および水(１００mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、副題化合物(３.５ｇ)を油状物として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.18 (m, 5H), 3.63 (s, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.70 - 1.48 (m, 8H)。
【０１００】
ｅ)  １−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル
【化６】
2011520877.tif 000007
１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル(実施例１ｄ)(１.０ｇ)および(Ｒ)−キヌクリジン−３−オール(０.３９ｇ)を、ナトリウム(〜５mg)含有ヘプタン(５０mL)中、ディーン・スターク装置で２４時間還流した。ヘプタン(２０mL)をトルエン(２０mL)に変え、還流を３日間続けた。反応を水(５０mL)およびエーテル(５０mL)に分配し、エーテル層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル／トリエチルアミン(９９／１)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を油状物として得た(０.８３ｇ)。
m/e 328 [M+H]+
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.27 (m, 4H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 4.78 - 4.71 (m, 1H), 3.12 (ddd, 1H), 2.79 - 2.32 (m, 7H), 2.16 - 1.98 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.70 - 1.34 (m, 12H)。
【０１０１】
ｆ)  ２−ブロモ−Ｎ−ピラジン−２−イル−アセトアミド
【化７】
2011520877.tif 000008
撹拌しているピラジン−２−イルアミン(１.８７８ｇ)および炭酸カリウム(８.１９ｇ)のジクロロメタン(２５mL)懸濁液に２−ブロモアセチルブロマイド(１.７２mL)を添加した。反応を一夜撹拌し、次いで水(２×５０mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、副題化合物を固体として得た(０.７００ｇ)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.51 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 4.06 (s, 2H)。
【０１０２】
実施例１：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド結晶形態Ａ
【化８】
2011520877.tif 000009
１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１ｅ)(０.２００ｇ)および２−ブロモ−Ｎ−ピラジン−２−イル−アセトアミド(実施例１ｆ)(０.１３２ｇ)をアセトニトリル(１mL)に溶解し、一夜静置した。得られた固体を濾過し、アセトニトリル(２×１mL)およびジエチルエーテル(３mL)で洗浄した。乾燥させた固体をアセトン(１５mL)およびジエチルエーテル(１０mL)から再結晶して、表題化合物を得た(０.２４０ｇ)。
m/e 463 [M]+
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 11.37 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.50 - 8.46 (m, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 4H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 5.16 - 5.08 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 3.69 - 3.56 (m, 4H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 2.44 - 2.26 (m, 3H), 2.25 - 2.04 (m, 2H), 2.03 - 1.87 (m, 3H), 1.85 - 1.71 (m, 1H), 1.68 - 1.45 (m, 8H)。
【０１０３】
実施例１の分析：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド結晶形態Ａ
上記の方法で得た実施例１の結晶結晶形態ＡのサンプルをＸＲＰＤ(PANalytical X'PertまたはCubiX system)、ＤＳＣおよびＴＧＡで分析した。
ＤＳＣで決定した実施例１のブロマイド形態Ａの融点は２０２℃(開始)(±２℃)であることが判明した。ＴＧＡによる融解の前に観察された重量損失は２.７％であった。ＧＶＳ決定は、８０％ＲＨ(±０.２％)で３％重量増加(％ｗ／ｗ)となった。
実施例１のブロマイド形態ＡのＸＲＰＤスペクトルを図１に示す。
【０１０４】
実施例２：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド
ａ)  ２−クロロ−Ｎ−ピラジン−２−イル−アセトアミド
【化９】
2011520877.tif 000010
撹拌しているピラジン−２−イルアミン(４.６ｇ)および炭酸カリウム(２０.０５ｇ)のジクロロメタン(５０mL)懸濁液に２−クロロアセチルクロライド(３.８５mL)を添加した。反応を一夜撹拌し、次いで水(２×５０mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、固体を得て、それを酢酸エチル／イソヘキサン(５：９５)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、副題化合物白色固体として得た(２.２ｇ)。
m/e 172 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 11.12 (s, 1H), 9.31 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 4.40 (s, 2H)。
【０１０５】
実施例２：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド結晶形態Ａ
【化１０】
2011520877.tif 000011
１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１ｅ)(０.５５ｇ)および２−クロロ−Ｎ−ピラジン−２−イル−アセトアミド(実施例２ａ)(０.２８８ｇ)をアセトニトリル(４mL)中、一夜撹拌した。さらにアセトニトリル(１４mL)を添加し、混合物を２時間撹拌した。固体を濾過により回収し、ジエチルエーテル(４×１０mL)で洗浄して、表題化合物を固体として得た(０.７３５ｇ)。
m/e 463 [M]+
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 11.52 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.49 - 8.45 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 4H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 5.15 - 5.10 (m, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.14 (ddd, 1H), 3.73 - 3.59 (m, 4H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 2.42 - 2.29 (m, 2H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 2.04 - 1.87 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 3H), 1.71 - 1.45 (m, 9H)。
【０１０６】
実施例２の分析：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド結晶形態Ａ
上記の方法で得た実施例２の結晶形態Ａの結晶サンプルをＸＲＰＤ(PANalytical X'PertまたはCubiX system)、ＤＳＣおよびＴＧＡで分析した。
ＤＳＣで決定した実施例２のクロライド形態Ａの融点は２１５℃(開始)(±２℃)であることが判明した。ＧＶＳ決定により、８０％ＲＨ(±０.２％)で９％重量増加(％ｗ／ｗ)であった。
実施例２のクロライド形態ＡのＸＲＰＤスペクトルを図２に示す。
【０１０７】
実施例３：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド
ａ)  シクロヘプチル−フェニル−メタノン
【化１１】
2011520877.tif 000012
フェニルマグネシウムブロマイド(ジエチルエーテル中３.０Ｍ溶液)(２７１mL)を撹拌している(オーバーヘッドスターラー)シクロヘプタンカルボニトリル(５０ｇ)の２２９mL  ジエチルエーテル溶液に、窒素下、穏やかな還流が維持されるような速度で添加した。反応混合物を、次いで３時間加熱還流した。ＴＬＣは反応混合物中に出発物質がないことを示した。反応混合物を室温に冷却し、窒素下、一夜静置した。反応混合物を０℃に冷却し、１０２mL  ４Ｎ  ＨＣｌ(水性)の滴下により、温度を２０℃以下に維持しながら処理した。４Ｎ  硫酸(２０３mL)を最初に急速に、次いで終わりに向かってより速く滴下した。氷浴を除き、ジエチルエーテルを留去した。反応混合物を８０−９０℃で３.５時間加熱し、次いで室温に冷却し、一夜静置した。混合物をエーテル(約４５０mL)および水(１００mL)で希釈した。層を分離し、水性層をエーテル(２×４００mL)で抽出した。有機層を合わせ、飽和水性炭酸水素ナトリウム(６００mL)および塩水(６００mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物をオレンジ色溶液として得た(８６.５ｇ)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.96-7.91 (d, 2H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.48-7.40 (t, 2H), 3.48-3.37 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.85-1.44 (m, 10H)。
【０１０８】
ｂ)  (１−クロロ−シクロヘプチル)−フェニル−メタノン
【化１２】
2011520877.tif 000013
スルフリルクロライド(２１０mL)を、非希釈(neat)シクロヘプチル−フェニル−メタノン(実施例３ａ)(８６.５ｇ)に０℃で約１時間にわたり滴下した。ガス発生と発熱が観察された。内部温度を添加中１５℃以下に維持し、発生したガスをＮａＯＨの１０.２Ｍ水性溶液を通して洗浄した。反応混合物を一夜加熱還流した。ＴＬＣは出発物質が残っていないことを示した。反応混合物を０℃に冷却し、ゆっくり撹拌しながら氷(１Ｌ)に注いだ。層を分離し、水性層をエーテル(２×４００mL)で抽出した。合わせた有機層を水(６００mL)、飽和水性炭酸水素ナトリウム(６００mL)、および塩水(６００mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を褐色油状物として得た(１００ｇ)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.10-8.06 (d, 2H), 7.52-7.46 (t, 1H), 7.44-7.36 (t, 2H), 2.50 (ddd, 2H), 2.29 (ddd, 2H), 1.84-1.73 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.58-1.43 (m, 4H)。
【０１０９】
ｃ)  １−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸
【化１３】
2011520877.tif 000014
(１−クロロ−シクロヘプチル)−フェニル−メタノン(実施例３ｂ)(１００ｇ)の７５０mL  ジオキサン溶液を、濁った硝酸銀(１３７ｇ)の水(８５mL)溶液の滴下により急速に処理し、沈殿を形成させた。反応混合物を７５℃で４.５時間加熱した。ＴＬＣは出発物質が残っていないことを示した。反応混合物を室温に冷却し、次いで濾過し、約２００mLまで濃縮した。水(２００mL)およびエーテル(３００mL)を添加し、層を分離した。水性層をエーテル(２×２５０mL)で抽出した。合わせた有機層を１０％水性炭酸ナトリウム(３×２５０mL)で抽出した。合わせた塩基性抽出物を９０℃で４０分間加熱し、次いで室温に冷却し、濃ＨＣｌ(水性)で酸性化した。得られた褐色固体を濾取し、水(×２)で洗浄し、真空で５０℃で乾燥させた。熱エタノール(４０mL)からの結晶化により、副題化合物を薄褐色結晶として得た(９.８３ｇ)。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.36-7.26 (m, 4H), 7.21-7.15 (m, 1H), 2.43-2.35 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.70-1.53 (m, 8H)。
【０１１０】
ｄ)  １−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル
【化１４】
2011520877.tif 000015
トリメチルシリルジアゾメタンの２.０Ｍ溶液(２９.２mL)を、１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(実施例３ｃ)(９.８ｇ)のメタノール(８５mL)およびトルエン(３００mL)中の溶液に、窒素の雰囲気下滴下した。４５分後のＴＬＣは出発物質が存在しないことを示した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を０−１０％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製した。関連するフラクションを合わせて、生成物を薄黄色油状物として得た(９.２５ｇ)。
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.32-7.24 (m, 4H), 7.21-7.12 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 8H)。
【０１１１】
ｅ)  １−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル
【化１５】
2011520877.tif 000016
(Ｒ)−(３)−キヌクリジノール(１０.１３ｇ)および１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル(実施例３ｄ)(９.２５ｇ)のトルエン(９０mL)溶液を、ディーン・スタークトラップで３０分間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、トラップを外した。水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散)(３.１９ｇ)を窒素下少しずつ添加し、反応混合物を窒素下一夜加熱還流した。ＴＬＣは出発物質が残っていないことを示した。反応混合物を氷浴で希釈し、酢酸エチル(２００mL)および水(２００mL)で希釈した。混合物を濾過し、層を分離した。水性層を酢酸エチル(２×２５０mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得て、それを１％トリエチルアミン含有ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。関連するフラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を無色油状物として得た(７.６３ｇ)。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.34-7.28 (m, 4H), 7.23-7.17 (m, 1H), 4.80-4.75 (m, 1H), 3.12 (ddd, 1H), 2.75-2.65 (m, 3H), 2.53-2.37 (m, 4H), 2.14-2.06 (m, 2H), 1.88-1.85 (m, 1H), 1.69-1.54 (m, 10H), 1.54-1.42 (m, 1H), 1.35-1.24 (m, 1H)。
【０１１２】
ｆ)  ２−クロロ−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド
【化１６】
2011520877.tif 000017
２−アミノ−ピリジン(１.０ｇ)の乾燥ジクロロメタン(１０.６mL)溶液を、窒素下、０℃でトリエチルアミン(１.６３mL)で処理し、続いてクロロアセチルクロライド(０.９３mL)をゆっくり添加した。反応混合物を室温に温めた。２時間後、混合物をジクロロメタンおよび水に分配した。相を分離し、水性層をジクロロメタン(×２)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得て、それを０−３０％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。関連するフラクションを合わせ、蒸発させて、表題化合物(１.４３ｇ)をピンク色固体として得た。４０−６０石油エーテルで摩砕してさらに精製して、１.１５ｇの所望の生成物を得た。還流アセトニトリル(２.４mL)からの０.９４ｇ分の物質の結晶化により、副題化合物をピンク色固体として得た(０.７３ｇ)。
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.96 (s, 1H), 8.32 (ddd, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.76 (ddd, 1H), 7.12 (ddd, 1H), 4.20 (s, 2H)。
【０１１３】
実施例３：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド結晶形態Ａ
【化１７】
2011520877.tif 000018
１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例３ｅ)(２５４mg)のアセトニトリル(５mL)溶液を２−クロロ−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド(実施例３ｆ)(４６mg)で処理し、得られた黄色溶液を室温で一夜撹拌し、その間に固体が沈殿した。反応混合物を２mLのエーテルで処理し、固体を濾取し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物(２１７mg)を灰白色固体として得た。還流アセトニトリル(２０mL)からの結晶化により精製を行い、９８mgの表題化合物を白色結晶性固体として得た。
m/e 462 [M]+
1H NMR (400MHz, DMSO-D6):δ 11.09 (s, 1H), 8.34-8.32 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.85-7.79 (t, 1H), 7.33-7.25 (m, 4H), 7.21-7.13 (m, 2H), 5.07 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.07 (ddd, 1H), 3.65-3.51 (m, 4H), 3.41-3.29 (m, 1H), 2.36-2.23 (m, 2H), 2.17-2.04 (m, 2H), 1.99-1.81 (m, 3H), 1.78-1.66 (m, 1H), 1.77-1.19 (m, 9H)。
【０１１４】
実施例３の分析：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド結晶形態Ａ
上記の方法で得た実施例３の結晶形態Ａの結晶サンプルをＸＲＰＤ(PANalytical X'Pert system)、ＤＳＣおよびＴＧＡで分析した。
ＤＳＣで決定した実施例３のクロライド形態Ａの融点は２３９℃(開始)(±２℃)であることが判明した。ＴＧＡによる融解の前に観察された重量損失は無視できた。ＧＶＳ決定は、８０％ＲＨ(±０.２％)で無視できる重量増加(％ｗ／ｗ)となった。
実施例３のクロライド形態ＡのＸＲＰＤスペクトルを図３に示す。
【０１１５】
実施例４：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
ａ)  ２−ブロモ−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド
【化１８】
2011520877.tif 000019
２−アミノピリジン(４８.８mmol)の無水ＴＨＦ(９８mL)溶液に、室温でＥｔ３Ｎ(５８.６mmol)およびブロモアセチルブロマイド(５８.６mmol)を滴下した。混合物を一夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)でクエンチした。ＥｔＯＡｃを混合物に添加し、層を分離した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、褐色固体を得た。１−２％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、副題化合物を黄色固体として得た(１.１４ｇ)。
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.75 (s, 1H), 8.26 (ddd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.67 (ddd, 1H), 7.03 (ddd, 1H), 3.94 (s, 2H)。
【０１１６】
実施例４：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド結晶形態Ａ
【化１９】
2011520877.tif 000020
１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例３ｅ)(０.７９mmol)および２−ブロモ−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド(実施例４ａ)(０.８７mmol)を、一緒に無水ＭｅＣＮ中、室温で２.５日間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、黄色固体を２−８％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄褐色固体を得た。固体を還流ＭｅＣＮに溶解し、溶液を室温に冷却した。得られた結晶を濾取し、少量の冷ＭｅＣＮで洗浄して、表題化合物(２１１mg)を白色結晶性固体として得た。
m/e 462 [M]+
1H NMR (400MHz, DMSO-D6):δ 11.02 (s, 1H), 8.33 (ddd, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 4H), 7.23-7.12 (m, 2H), 5.09-5.04 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.06 (ddd, 1H), 3.63-3.49 (m, 4H), 3.41-3.29 (m, 1H), 2.37-2.22 (m, 2H), 2.17-2.04 (m, 2H), 1.98-1.83 (m, 3H), 1.78-1.66 (m, 1H), 1.65-1.39 (m, 9H)。
【０１１７】
実施例４の分析：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド結晶形態Ａ
上記の方法で得た実施例４の結晶形態Ａの結晶サンプルをＸＲＰＤ(PANalytical X'Pert system)、ＤＳＣおよびＴＧＡで分析した。
ＤＳＣで決定した実施例４のブロマイド形態Ａの融点は２３０℃(開始)(±２℃)であることが判明した。ＴＧＡによる融解の前に観察された重量損失は無視できた。ＧＶＳ決定は、８０％ＲＨ(±０.２％)で無視できる重量増加(％ｗ／ｗ)となった。
実施例４のブロマイド形態ＡのＸＲＰＤスペクトルを図４に示す。
【０１１８】
実施例５：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−スルホネート結晶形態Ａ
【化２０】
2011520877.tif 000021
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド(実施例２)(１００mg)および１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホン酸カリウム塩(２００mg)を、別々の漏斗で水(１０mL)およびジクロロメタン(２５mL)に分配した。ジクロロメタンを分離し、水(１０mL)で洗浄し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、固体を得て、それをアセトニトリルから再結晶させて、表題化合物を固体として得た(９７mg)。
m/e 463 [M]+
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 11.61 (s, 1H), 11.36 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.49 - 8.45 (m, 2H), 8.17 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 3H), 7.38 - 7.29 (m, 5H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 5.16 - 5.09 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.68 - 3.54 (m, 4H), 3.48 - 3.35 (m, 1H), 2.42 - 2.27 (m, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 2.03 - 1.89 (m, 3H), 1.84 - 1.71 (m, 1H), 1.66 - 1.51 (m, 9H)。
【０１１９】
実施例５の分析：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−スルホネート結晶形態Ａ
上記の方法で得た実施例５の結晶形態Ａの結晶サンプルをＸＲＰＤ(PANalytical X'PertまたはCubiX system)およびＤＳＣで分析した。
ＤＳＣで決定した実施例５の１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−スルホネート形態Ａの融点は１９３℃(開始)(±２℃)であることが判明した。ＧＶＳ決定は、８０％ＲＨ(±０.２％)で０.３％(％ｗ／ｗ)程度の無視できる重量増加となった。
実施例５の１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−スルホネート形態ＡのＸＲＰＤスペクトルを図５に示す。
【０１２０】
実施例６：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン２,５−ジクロロ−ベンゼンスルホネート結晶形態Ａ
【化２１】
2011520877.tif 000022
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド(実施例２)(１００mg)を、別の漏斗で水(１０mL)およびジクロロメタン(２５mL)の間に懸濁させた。,２５−ジクロロベンゼンスルホン酸ナトリウム塩の水性溶液(０.１Ｍ、８mL)を添加し、混合物を振盪した。ジクロロメタンを分離し、水(１０mL)で洗浄し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、固体を得て、それをアセトニトリル／ジエチルエーテルから再結晶して、表題化合物を得た(８１mg)。
m/e 463 [M]+
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 11.36 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 6H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 5.16 - 5.09 (m, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.69 - 3.55 (m, 4H), 3.48 - 3.36 (m, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 2H), 2.23 - 2.10 (m, 2H), 2.03 - 1.87 (m, 3H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.69 - 1.46 (m, 9H)。
【０１２１】
実施例６の分析：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン２,５−ジクロロ−ベンゼンスルホネート結晶形態Ａ
上記の方法で得た実施例６の結晶形態Ａの結晶サンプルをＸＲＰＤ(PANalytical X'Pert system)およびＤＳＣで分析した。
ＤＳＣで決定した実施例６の２,５−ジクロロ−ベンゼンスルホネート形態Ａの融点は１５８℃(開始)(±２℃)であることが判明した。ＧＶＳ決定は、８０％ＲＨ(±０.２％)で０.２％(％ｗ／ｗ)程度の無視できる重量増加であった。
実施例６の２,５−ジクロロ−ベンゼンスルホネート形態ＡのＸＲＰＤスペクトルを図６に示す。
【０１２２】
実施例７：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホネート結晶形態Ａ
【化２２】
2011520877.tif 000023
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド(実施例２)(１００mg)のジクロロメタン(２５mL)溶液を４×１０mLのナフタレン−１,５−ジスルホン酸二ナトリウム塩(１００mL中２.８８ｇ酸に１.６８ｇの重炭酸ナトリウムを添加することにより製造)の水性溶液で洗浄した。有機相を回収し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いで濃縮乾固した。残留物をアセトン(１mL)およびジエチルエーテル(３mL)に溶解し、溶液を結晶化させて、表題化合物を得た(７８mg)。
m/e 463 [M]+
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 11.10 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.43 (d, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.28 - 7.38 (m, 5H), 7.17 - 7.26 (m, 1H), 5.09 - 5.17 (m, 1H), 4.25 - 4.32 (m, 2H), 4.05 - 4.16 (m, 1H), 3.54 - 3.68 (m, 4H), 3.35 - 3.50 (m, 1H), 2.96 - 3.04 (m, 3H), 2.28 - 2.41 (m, 1H), 2.10 - 2.26 (m, 1H), 1.90 - 2.10 (m, 2H), 1.73 - 1.86 (m, 1H), 1.48 - 1.72 (m, 9H)。
【０１２３】
実施例７の分析：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホネート結晶形態Ａ
上記の方法で得た実施例７の結晶形態Ａの結晶サンプルをＸＲＰＤ(PANalytical X'PertまたはCubiX system)およびＤＳＣで分析した。
ＤＳＣで決定した実施例７のヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホネート形態Ａの融点は、２２２℃(開始)(±２℃)であることが判明した。ＧＶＳ決定は、８０％ＲＨ(±０.２％)で１.６％重量増加(％ｗ／ｗ)となった。
実施例７のヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホネート形態ＡのＸＲＰＤスペクトルを図７に示す。
【０１２４】
実施例８：(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
ａ)  ２−ブト−３−エニル−２−(３−フルオロ−フェニル)−ヘキシ−５−エン酸メチルエステル
【化２３】
2011520877.tif 000024
(３−フルオロ−フェニル)−酢酸メチルエステル(４.３０ｇ)をテトラヒドロフラン(２０mL)に溶解し、−７８℃に冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(２５.６mL、１Ｍ  ＴＨＦ溶液)を添加し、溶液を３０分間撹拌した。４−ブロモ−ブト−１−エン(２.６０mL)を添加し、反応を室温に温め、１時間撹拌した。反応を再び−７８℃に冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(２５.６mL、１Ｍ  ＴＨＦ溶液)を添加し、溶液を３０分間撹拌した。４−ブロモ−１−ブテン(２.６０mL)を添加し、反応を室温に温め、１時間撹拌した。反応を再び−７８℃に冷却し、さらにリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(２５.６mL、１Ｍ  ＴＨＦ溶液)および４−ブロモ−１−ブテン(２.６０mL)を、上に略記した工程に従い添加した。一夜撹拌後、水(２０mL)を添加し、反応混合物をジエチルエーテル(２×６０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた液体を、酢酸エチル／イソヘキサン(１／９９)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(５.０ｇ)。
m/e 277 [M+H]+
【０１２５】
ｂ)  １−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプト−４−エンカルボン酸メチルエステル
【化２４】
2011520877.tif 000025
２−ブト−３−エニル−２−(３−フルオロ−フェニル)−ヘキシ−５−エン酸メチルエステル(実施例８ａ)(５.０ｇ)のジクロロメタン(１００mL)溶液に、Grubbs触媒(第二世代、Sigma-Aldrich Company Ltd)(０.０５ｇ)を添加した。混合物を窒素下、還流まで温めた。２０時間後、反応を室温に冷却し、油状物となるまで蒸発させ、酢酸エチル／イソヘキサン(５／９５)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、油状物を得た。生成物の分析は相当量の出発物質が混合物に存在することを示し、そのため混合物を再び該反応条件下で反応させ、上記の通り精製させて、副題化合物を無色油状物として得た(３.６０ｇ)。
m/e 249 [M+H]+
【０１２６】
ｃ)  １−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル
【化２５】
2011520877.tif 000026
１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプト−４−エンカルボン酸メチルエステル(実施例８ｂ)(１.０９ｇ)をメタノール(２０mL)に溶解し、パラジウム炭素(５０mg)を添加し、混合物を４気圧の水素下一夜撹拌した。溶液を濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た(１.０９ｇ)。
m/e 251 [M+H]+
【０１２７】
ｄ)  １−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル
【化２６】
2011520877.tif 000027
１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル(実施例８ｃ)(０.２８０ｇ)をトルエン(１００mL)に溶解し、(Ｒ)−キヌクリジン−３−オール(０.３２０ｇ)を添加した。トルエン(１０mL)をディーン・スターク装置で留去し、冷却後水素化ナトリウム(１０mg)を添加した。反応をディーン・スターク装置で４時間還流し、その後さらなる量の水素化ナトリウム(１０mg)を添加し、反応をさらに４時間還流した。室温に冷却後、トルエンを水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物を酢酸エチル／イソヘキサン／トリエチルアミン(５０／５０／１)、次いで酢酸エチル／トリエチルアミン(９９／１)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(０.２００ｇ)。
m/e 346 [M+H]+
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.26 (td, 1H), 7.10 - 7.07 (m, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.90 (ddd, 1H), 4.78 - 4.73 (m, 1H), 3.14 (ddd, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 3H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.53 - 2.46 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 2H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.90 - 1.85 (m, 1H), 1.73 - 1.40 (m, 11H), 1.29 - 1.18 (m, 1H)。
【０１２８】
実施例８：(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化２７】
2011520877.tif 000028
１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例８ｄ)(０.１００ｇ)をアセトニトリル(８mL)に溶解し、２−ブロモ−Ｎ−ピラジン−２−イル−アセトアミド(実施例１ｆ)(０.０５ｇ)を添加した。反応を３日間撹拌し、ジエチルエーテル(８mL)で希釈し、さらに１０分間撹拌し、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテル(３×８mL)で洗浄して、固体を得て、それを熱ブタノン(８mL)から再結晶して、表題化合物を固体として得た(０.０８１ｇ)。
m/e 481 [M+]
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 11.42 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.49 - 8.45 (m, 2H), 7.40 (td, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 7.09 (td, 1H), 5.17 - 5.10 (m, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.71 - 3.57 (m, 4H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 2.26 - 2.19 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 2.05 - 1.87 (m, 3H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.71 - 1.46 (m, 9H)。
【０１２９】
実施例９：(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
ａ)  ２−ブロモ−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−アセトアミド
【化２８】
2011520877.tif 000029
イソキサゾール−３−イルアミン(１.１４ｇ)をジクロロメタン(５０mL)に溶解し、炭酸カリウム(３.７４ｇ)を添加した。ブロモアセチルクロライド(１.１２mL)を撹拌しながらゆっくり添加し、懸濁液を一夜撹拌した。反応を水(２×５０mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。生成物をジクロロメタン／イソヘキサンから再結晶して、副題化合物を得た(２.３ｇ)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.03 (s, 2H)。
【０１３０】
実施例９：(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化２９】
2011520877.tif 000030
１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例８ｄ)(５０mg)および２−ブロモ−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−アセトアミド(実施例９ａ)(３０mg)をアセトニトリル(４mL)に溶解し、一夜撹拌した。溶液をジエチルエーテル(１２mL)で希釈し、一夜撹拌した。得られた結晶を濾取し、エーテル(３×１０mL)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を固体として得た(４８mg)。
m/e 470 [M+]
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 11.69 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 7.40 (td, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 3H), 6.91 (d, 1H), 5.16 - 5.10 (m, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.09 (ddd, 1H), 3.68 - 3.53 (m, 4H), 3.43 (dd, 1H), 2.42 - 2.27 (m, 2H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 2.04 - 1.88 (m, 3H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.69 - 1.51 (m, 9H)。
【０１３１】
実施例１０：(Ｒ)−１−[(５−フルオロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド
ａ)  ２−クロロ−Ｎ−(５−フルオロ−ピリジン−２−イル)−アセトアミド
【化３０】
2011520877.tif 000031
表題化合物(０.９９ｇ、７３％、白色固体)を、実施例３ｆで用いた方法に従い、２−アミノ−５−フルオロ−ピリジンを使用して製造した。
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 10.91 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H), 4.34 (s, 2H)。
【０１３２】
実施例１０：(Ｒ)−１−[(５−フルオロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド
【化３１】
2011520877.tif 000032
２−クロロ−Ｎ−(５−フルオロ−ピリジン−２−イル)−アセトアミド(実施例１０ａ)(３１mg)を、１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例３ｅ)(４９mg)のアセトニトリル(１mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。ジエチルエーテル(２mL)を反応混合物に添加し、白色固体を濾取し、数回ジエチルエーテルで洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させて、表題化合物を得た(４９mg)。
m/e 480 [M]+
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 11.19 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.81 (ddd, 1H), 7.33-7.26 (m, 4H), 7.22-7.17 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.11-4.03 (m, 1H), 3.64-3.50 (m, 4H), 3.41-3.29 (m, 1H), 2.36-2.23 (m, 2H), 2.17-2.05 (m, 2H), 1.99-1.82 (m, 3H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.70-1.41 (m, 9H)。
【０１３３】
実施例１１：(Ｒ)−１−[(２−メチル−ピリジン−４−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド
ａ)  ２−クロロ−Ｎ−(２−メチル−ピリジン−４−イル)−アセトアミド
【化３２】
2011520877.tif 000033
表題化合物(１.０ｇ)を、実施例３ｆで用いた方法に従い、４−アミノ−２−メチルピリジンを使用して製造した。
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 10.64 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 2.42 (s, 3H)。
【０１３４】
実施例１１：(Ｒ)−１−[(２−メチル−ピリジン−４−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド
【化３３】
2011520877.tif 000034
表題化合物を、実施例１０の製造に使用した方法に準じる方法を使用して製造した。０−２０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーでさらに精製して、表題化合物白色固体として得た(５７mg)。
m/e 476 [M]+
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 11.32 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.35-7.26 (m, 5H), 7.22-7.16 (m, 1H), 5.09-5.04 (m, 1H), 4.30 (dd, 2H), 4.09-4.01 (m, 1H), 3.64-3.49 (m, 4H), 3.41-3.29 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.39-2.23 (m, 2H), 2.17-2.05 (m, 2H), 1.97-1.82 (m, 3H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.65-1.41 (m, 9H)。
【０１３５】
実施例１２：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド
ａ)  ２−クロロ−Ｎ−ピリジン−３−イル−アセトアミド
【化３４】
2011520877.tif 000035
３−アミノピリジン(３５０mg)および水酸化ナトリウム(０.６ｇ)の混合物を水(８mL)に溶解し、反応混合物を氷浴で冷却した。クロロアセチルクロライド(１.１９mL)を滴下し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を濃縮し、０−６０％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(０.１０ｇ)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 10.51 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.03 (ddd, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 4.30 (s, 2H)。
【０１３６】
実施例１２：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド
【化３５】
2011520877.tif 000036
表題化合物(７８mg)を、実施例３で使用した方法に準じて、２−クロロ−Ｎ−ピリジン−３−イル−アセトアミドの代わりに２−ブロモ−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミドを使用して製造した。
m/e 462 [M]+
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 11.27 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.98 (ddd, 1H), 7.37 (ddd, 1H), 7.33-7.25 (m, 4H), 7.22-7.15 (m, 1H), 5.07 (d, 1H), 4.28 (dd, 2H), 4.11-4.03 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 4H), 3.41-3.29 (m, 1H), 2.37-2.21 (m, 2H), 2.19-2.05 (m, 2H), 1.97-1.83 (m, 3H), 1.78-1.66 (m, 1H), 1.71-1.27 (m, 9H)。
【０１３７】
実施例１３：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリダジン−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
ａ)  ２−ブロモ−Ｎ−ピリダジン−３−イル−アセトアミド
【化３６】
2011520877.tif 000037
ピリダジン−３−イルアミン(２.７ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン(６.３mL)のジクロロメタン(１００mL)懸濁液に、０℃でブロモ酢酸無水物(９.０ｇ)のジクロロメタン(１０mL)を滴下した。混合物を０℃で０.５時間撹拌し、次いでｒｔに温めた。得られた懸濁液を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、副題化合物を固体として得た(２.０ｇ)。
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 11.51 (s, 1H), 9.00 (dd, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 4.15 (s, 2H)。
【０１３８】
実施例１３：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリダジン−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化３７】
2011520877.tif 000038
１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１ｅ)(０.１６０ｇ)および２−ブロモ−Ｎ−ピリダジン−３−イル−アセトアミド(実施例１３ａ)(０.１０６ｇ)をアセトニトリル(１mL)に溶解し、一夜静置した。溶媒を減圧下除去し、残留物をメタノール／ジクロロメタン(１：９)で溶出するクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た(１８０mg)。
m/e 463 [M]+
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 11.68 (s, 1H), 9.06 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 4H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 5.15 - 5.10 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.16 - 4.06 (m, 2H), 3.69 - 3.56 (m, 4H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 2.04 - 1.89 (m, 3H), 1.84 - 1.71 (m, 1H), 1.68 - 1.45 (m, 8H)。
【０１３９】
実施例１４：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホネート結晶形態Ａ
【化３８】
2011520877.tif 000039
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド(実施例３)(１００mg)のジクロロメタン(４mL)溶液を、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸二ナトリウム塩の水性溶液(２mLのＨ２Ｏ中７３mg)と振盪した。有機相を回収し、水性層をジクロロメタン(４mL)で抽出した。合わせた有機層を相分離カートリッジを通し、得られた溶液を蒸発させて、無色油状物を得た。残留物をジエチルエーテルで摩砕し、得られた固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、５０℃で真空下乾燥させた。固体を熱アセトニトリル(１mL)に溶解そ、次いで蒸発させて、泡状物を得て、それを、次いでアセトン(２mL)に溶解した。混合物を４８時間静置し、その間に結晶化が起こった。得られた結晶を濾過により回収し、氷冷アセトンで洗浄し、次いで５０℃で真空下乾燥させて、表題化合物白色固体として得た(６７mg)。
m/e 462 [M]+
1H NMR (400MHz, DMSO-D6):δ 11.06 (s, 1H), 8.85-8.88 (d, 1H), 8.40-8.36 (d, 1H), 7.98-8.06 (d, 1H), 7.91-7.94 (dd, 1H), 7.90-7.85 (dd, 1H), 7.42-7.36 (dd, 1H),7.33-7.25 (m, 4H), 7.21-7.13 (m, 2H), 5.07 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.07 (ddd, 1H), 3.65-3.51 (m, 4H), 3.41-3.29 (m, 1H), 2.36-2.23 (m, 2H), 2.17-2.04 (m, 2H), 1.99-1.81 (m, 3H), 1.78-1.66 (m, 1H), 1.77-1.19 (m, 9H)。
【０１４０】
実施例１４の分析：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホネート結晶形態Ａ
上記の方法で得た実施例１４の結晶形態Ａの結晶サンプルをＸＲＰＤ(PANalytical X'PertまたはCubiX system)およびＤＳＣで分析した。
ＤＳＣで決定した実施例１４のヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホネート形態Ａの融点は１９８℃(開始)(±２℃)であることが判明した。ＧＶＳ決定は８０％ＲＨ(±０.３％)で１％重量増加(％ｗ／ｗ)となった。
実施例１４のヘミ−ナフタレン−１,５−ジスルホネート形態ＡのＸＲＰＤスペクトルを図８に示す。
【０１４１】
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(実施例４)の別の製造法
一般的条件：特にことわらない限り全反応を不活性雰囲気(窒素)下で行った；試薬および溶媒は商業的に得て、受け取ったまま使用した；試薬グレード溶媒を使用した。
【０１４２】
(ａ)シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル
シクロヘプタンカルボン酸(３.７５kg)およびメタノール(３７.５０Ｌ)を反応容器に入れ、得られた混合物を撹拌した。硫酸(１００％、５１.７３ｇ)を入れ、温度が６０℃に上がり、撹拌を１８時間続けた。メタノールを減圧蒸留により除去し、総体積を１１.２５Ｌにした。トルエン(３７.５０Ｌ)を入れ、さらに１５Ｌの溶媒を減圧蒸留により除去した。１Ｈ  ＮＭＲ分光学による分析を行い、メタノールがもはや溶液中に存在しないことを確認した。混合物を環境温度に冷却し、トルエン(７.５０Ｌ)で希釈した。飽和水性重炭酸ナトリウム(１８.７５Ｌ)を入れた。反応混合物を１５分間撹拌し、次いで撹拌を止め、層を分離した。下部水性層を取り出し、廃棄した。飽和水性塩化ナトリウム(１８.７５Ｌ)を入れた。反応混合物を１５分間撹拌し、次いで撹拌を止め、層を分離した。下部水性層を取り出し、廃棄した。粗生成物溶液を減圧下の共沸蒸留により乾燥させ、７.５Ｌのトルエンを除去し、２８.３kgのシクロヘプタンカルボン酸メチルエステルの１４.０８％ｗ／ｗ  トルエン溶液を得た。
【０１４３】
(ｂ)１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル
ジイソプロピルアミン(３.４４kg)およびトルエン(１６.５２kg)を第一反応容器に入れ、撹拌しながら０℃に冷却した。Ｎ−ヘキシルリチウム(８.８１kg、３３％ｗ／ｗ)を、５℃±５℃の温度を維持しながら添加した。混合物を２０分間、この温度で撹拌した。シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル(トルエン中１４.０８％ｗ／ｗ；２６.９３kg)を最初に１１.３７Ｌのトルエンの減圧蒸留による除去により濃縮し、次いで５℃±５℃の温度を維持しながら第一反応容器に入れた。内容物を２０℃に温め、２０分間、この温度で撹拌し、次いで０℃に再冷却した。第二反応容器に、ジブロモビス(トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン)ジパラジウム(Ｉ)(Johnson Matthey Pd-113；１８９.１５ｇ)；ブロモベンゼン(３.０６Ｌ)およびトルエン(７.５８Ｌ)を、不活性雰囲気下、環境温度で入れた。第二容器の内容物を、第一容器に、５℃±５℃が維持されるような速度で添加し、続いてトルエン(３.７９Ｌ)でラインを洗浄した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで２０℃に温め、この温度で一夜撹拌した。２Ｍ塩酸(１８.９６Ｌ)を、３０℃以下の温度を維持しながら添加し、次いで混合物を２０℃で１５分間撹拌し、撹拌を止め、層を分離した。下部水性層を取り出し、廃棄した。２回目の２Ｍ塩酸(１８.９６Ｌ)を添加し、次いで混合物を２０℃で１５分間撹拌し、撹拌を止め、層を分離した。下部水性層を取り出し、廃棄した。水(１８.９６Ｌ)を入れ、混合物を２０℃で１５分間撹拌し、次いで撹拌を止め、層を分離した。下部水性層を取り出し、廃棄した。粗生成物溶液を、Phosphonics SPM32スカベンジャーを含むカートリッジを通し、次いで回転しているフィルムエバポレーターで減圧乾燥させて、１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステルを移動性の褐色油状物として得た(３.１２kg)。
【０１４４】
(ｃ)１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸
水酸化ナトリウム(１２.６４kg)を水(３１.６０Ｌ)に溶解し、２０℃に冷却した。１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル(６.３２kg)のメタノール(３１.６０Ｌ)溶液を添加し、続いてメタノール(５Ｌ)でラインを濯いだ。混合物を６０℃で１８時間撹拌し、次いで２０℃に冷却した。濃塩酸(２９.４３Ｌ)を沈殿生成物に、５０℃以下に温度を維持しながら添加し、次いで混合物２０℃に冷却し、１８時間撹拌した。粗生成物を濾過により回収し、水(３１.６０Ｌ)で洗浄し、次いでメタノール(３７.４１Ｌ)および水(９.３５Ｌ)に分配した。混合物を撹拌しながら６２℃に１℃／分の速度で加熱し、次いで５℃に０.３℃／分の速度で冷却し、５℃で一夜維持した。生成物を濾過により回収し、水(２×１２.６４Ｌ)で洗浄し、真空オーブンで４０℃で７２時間で乾燥させて、１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(５.６０kg)を得た。
【０１４５】
(ｄ)１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル
１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(２.７０kg)およびブタンニトリル(２１.６０Ｌ)を第一反応容器に入れた。内容物を撹拌しながら７０±５℃に加熱して、均一溶液を得た。第二反応容器に、１,１'−カルボニルジイミダゾール(１.１当量(モル濃度)；２.１６kg)およびブタンニトリル(１０.８０Ｌ)を入れた。内容物を撹拌しながら５０±５℃に加熱した。第一容器の内容物を第二容器に移し、温度が７０±５℃に上がり、撹拌を３０±１５分間続けた。(Ｒ)−(−)−３−キヌクリジノール(１.６７kg)およびブタンニトリル(８.１０Ｌ)、続いてカリウム−ｔ−アミレート(７.３２Ｌ)を第一反応容器に入れた。この混合物を１５分間撹拌し、次いで第二容器に入れ、続いてブタンニトリル(１.３５Ｌ)でラインを濯いだ。混合物を７０℃で１８時間撹拌し、次いで２０℃に冷却した。１Ｍ塩酸(２９.７０Ｌ)を入れ、続いて、ｐＨを７以下に下げるのに十分量の濃塩酸(２.２７６kg添加)を添加した。混合物を１５分間撹拌し、撹拌を止め、層を分離した。下部層を取り出し、廃棄した。飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(２７.００Ｌ)を入れた。混合物を１５分間撹拌し、撹拌を止め、層を分離した。下部層を取り出し、廃棄した。溶媒を減圧蒸留により除去し、副題生成物の３１.９％ｗ／ｗ溶液を得た(１０.７３kgの溶液および３.４２kgの生成物)。
【０１４６】
(ｅ)(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
ブロモ酢酸(３.００kg)の酢酸メチル(２４.１８Ｌ)溶液に、第一反応容器中、１−プロパンホスホン酸環状無水物(Ｔ３Ｐ)(１９.５１Ｌ)の酢酸メチル(５０％ｗ／ｗ溶液)を入れた。内容物を撹拌しながら５℃に冷却し、次いで１０℃に予冷した２−ピリジンアミン(８.１３kg)の酢酸メチル(２４.２９Ｌ)溶液を、容器内容物の温度を５℃以下に維持しながら添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで撹拌を止め、層を分離した。下部層を分離し、廃棄した。２−ブロモ−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド(４２.０４kgを３.９０％ｗ／ｗ)を含む残った溶液を第二反応容器に移し、０℃に冷却した。
１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(ブタンニトリル中３１.９％ｗ／ｗ溶液；７.８８kg)を第二反応容器に入れ、混合物を０℃で１８時間撹拌した。固体生成物を濾過により回収し、酢酸メチル(６.２２Ｌ)で洗浄し、真空オーブンで５０℃で乾燥させて、粗生成物を得た(３.５１kgで９０.５％ｗ／ｗ  全体で３.１７Kg)。
粗生成物(３.４８kg)のエタノール(６９.６２Ｌ)溶液を、完全に溶解するまで７５℃に加熱した。溶液を１.２ミクロンフィルターを通して濾過し、次いで０.３℃／分の速度で０℃に冷却し、この温度で１８時間撹拌した。固体生成物を濾過により回収し、エタノール(７.４７Ｌ)で洗浄し、真空オーブンで５０℃で４８時間で乾燥させて、精製生成物を得た(２.８２kg)。
【０１４７】
ムスカリンアンタゴニストの生物学的活性
ムスカリンアンタゴニスト化合物の阻害効果を、ムスカリン受容体放射性リガンド結合アッセイで試験した。
[３Ｈ]−Ｎ−メチルスコポラミン([３Ｈ]−ＮＭＳ)および市販のヒトムスカリン受容体(Ｍ２またはＭ３)を発現する細胞膜を利用した放射性リガンド結合試験を使用して、ムスカリンアンタゴニストのＭ２およびＭ３受容体に対する親和性を評価した。ＴＲＩＳ緩衝液中の膜を９６ウェルプレート中、[３Ｈ]−ＮＭＳおよび種々の濃度のＭ３アンタゴニストと３時間インキュベートした。膜および結合した放射性リガンドを、次いで濾過により回収し、一夜乾燥させた。シンチレーション液を、次いで添加し、結合した放射性リガンドをCanberra Packard Topcountシンチレーションカウンターを使用して計数した。
【０１４８】
各ムスカリン受容体でのアンタゴニストの半減期を、別の放射性リガンド[３Ｈ]−ＱＮＢを使用し、上記親和性アッセイの改変により測定した。アンタゴニストを、[３Ｈ]−ＱＮＢ  リガンドで決定したそのＫｉより１０倍高い濃度で、３時間、ヒトムスカリン受容体を発現する膜と共にインキュベーションした。この期間の終わりに、[３Ｈ]−ＱＮＢを、試験した受容体のＫｄより２５倍高い濃度で添加し、インキュベーションを１５分間から１８０分間の種々の時間続けた。膜および結合した放射性リガンドを、次いで濾過により回収し、一夜乾燥させた。シンチレーション液を、次いでを添加し、結合した放射性リガンドをCanberra Packard Topcountシンチレーションカウンターを使用して計数した。
【０１４９】
[３Ｈ]−ＱＮＢがムスカリン受容体に結合することが検出される割合は、アンタゴニストが受容体が解離する割合、すなわち該受容体上のアンタゴニストの半減期と関連する。
【０１５０】
表１は、実施例１のｐＩＣ５０値を示す。
【表１】
2011520877.tif 000040
【０１５１】
表２は、実施例化合物のＩＣ５０強度を示す。
【表２】
2011520877.tif 000041
Ｍ３結合  ＩＣ５０  ＜２nM  “＋＋＋”；ＩＣ５０  ２−１０nM  “＋＋”；ＩＣ５０  ＞１０nM  “＋”；ＮＴ  −  試験せず。
【０１５２】
β２−アドレナリン受容体アゴニストの製造
本発明の組合せ剤に用い得る次のβ２−アドレナリン受容体アゴニストを、次の通り製造した。
【０１５３】
β２−アドレナリン受容体アゴニストの製造のための一般的実験的詳細
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルをVarian Inova 400MHzまたはVarian Mercury-VX 300MHz装置で記録した。クロロホルム−ｄ(δＨ  ７.２７ppm)、ジメチルスルホキシド−ｄ６(δＨ  ２.５０ppm)、アセトニトリル−ｄ３(δＨ  １.９５ppm)またはメタノール−ｄ４(δＨ  ３.３１ppm)を内部参照として使用した。カラムクロマトグラフィーを、シリカゲル(０.０４０−０.０６３mm、Merck)を使用して行った。特に断らない限り、出発物質は市販品であった。全溶媒および市販試薬は研究室グレードであり、受け取ったまま使用した。
【０１５４】
ＬＣ／ＭＳ分析について次の方法を使用した：
装置Agilent 1100；カラムWaters Symmetry 2.1×30mm；マスＡＰＣＩ；流速０.７ml／分；波長２５４nm；溶媒Ａ：水＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；勾配１５−９５％／Ｂ  ８分間、９５％Ｂ  １分間。
【０１５５】
分析的クロマトグラフィーを３.５μm粒子径のSymmetry  Ｃ１８−カラム、２.１×３０mmで、アセトニトリル／水／０.１％トリフルオロ酢酸を移動相として、０.７ml／分の流速で５％から９５％アセトニトリルの８分間にわたる勾配で用いて行った。
【０１５６】
実施例で使用する略語または用語は次の意味を有する：
【表３】
2011520877.tif 000042
【０１５７】
β２−アドレナリン受容体アゴニストおよびその製造に使用する中間体は、ここで、記載した構造式に基づき、IUPAC NAME, ACD Labs Version 8 naming packageを使用して命名する。
【０１５８】
β２−アドレナリン受容体アゴニスト１：(ＢＡ１)：製造例１
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミドジヒドロブロマイド
【化３９】
2011520877.tif 000043
ａ)  ｔｅｒｔ−ブチル３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパノエート
１−ナフタレンエタノール(１０ｇ)をベンジルトリメチル水酸化アンモニウム(Triton B(登録商標)；０.９mLの４０％メタノール溶液)で処理し、得られた混合物を真空で３０分間撹拌した。混合物を、次いで０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート(８.１９ｇ)で処理した。得られた混合物を室温にゆっくり温め、一夜撹拌した。粗混合物を続いてアルミニウムオキシド(３０ｇ)に吸着させ、ジエチルエーテル(２００mL)で溶出した。有機物を濃縮して、粗物質(１６.６ｇ)を得て、それを１：８、ジエチルエーテル：ヘキサンで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物(１２.８３ｇ)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 8.05 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.54-7.34 (m, 4H), 3.81-3.69 (m, 4H), 3.35 (t, 2H), 2.52-2.47 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
【０１５９】
ｂ)  ３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパン酸
ｔｅｒｔ−ブチル３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパノエート(６.１９ｇ)をジクロロメタン(３０mL)に取り込み、トリフルオロ酢酸(５mL)で処理した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、さらに１mLのトリフルオロ酢酸を添加し、溶液一夜撹拌した。混合物を濃縮し、２Ｍ  水酸化ナトリウム溶液(３０mL)に取り込み、エーテル(２×２０mL)で洗浄した。水性層を続いて酸化し(１Ｍ塩酸使用)、エーテル(２×３０mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水(２０mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、副題化合物(５.６６ｇ)を透明油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 8.05 (bs, 1H), 7.85 (bs, 1H), 7.74 (bs, 1H), 7.50-7.38 (m, 4H), 3.84-3.75 (bm, 4H), 3.39 (bs, 2H), 2.65 (bs, 2H)。
【０１６０】
ｃ)  Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド
塩化オキサリル(０.３３ｇ)を、３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパン酸(０.５３ｇ)のジクロロメタン(１０mL)溶液に滴下し、ジメチルホルムアミド(１滴)を添加し、撹拌を室温で１時間続けた。混合物を続いて濃縮し、ジクロロメタン(１０mL)に再溶解し、２−(２−ジエチルアミノエチルアミノ)エタノール(０.３５ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.５６ｇ)のジクロロメタン(１０mL)溶液を滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、希釈し(ジクロロメタン、５０mL)、水(２×２０mL)、塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物(０.９１ｇ)を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(５−７％メタノールのジクロロメタン溶液)で精製して、０.６３ｇの副題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 8.05 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 2H), 3.84-3.78 (m, 6H), 3.72-3.70 (m, 1/2H), 3.45-3.35 (m, 6H), 2.79-2.77 (m, 1+1/2H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.54-2.49 (m, 4H), 1.04-1.01 (m, 6H)。
【０１６１】
ｄ)  Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド
ジメチルスルホキシド(０.０９７ｇ)のジクロロメタン(１mL)溶液を、塩化オキサリル(０.０７９ｇ)のジクロロメタン(１０mL)溶液に−７８℃で添加した。反応を１５分間撹拌し、次いでＮ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド(０.２２ｇ)のジクロロメタン(１mL＋１mL  洗液)を添加し、反応混合物をさらに１５分間撹拌した。トリエチルアミン(０.２９ｇ)を添加し、反応を１時間にわたり室温に温め、混合物を続いて希釈し(ジクロロメタン３０mL)、有機物を重炭酸ナトリウム(２０mL)、塩水(２０mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、副題化合物を得た(０.２１ｇ)。
【０１６２】
粗生成物をメタノール(１０mL)に溶解し、７−(２−アミノエチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ｂｅｎチアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(Organic Process Research & Development 2004, 8(4), 628-642に概説の方法に従い製造；０.１３１ｇ)を酢酸(０.１mL)および水(０.１mL)と共に添加した。室温で３０分間撹拌後、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０２０ｇ)を添加し、反応混合物を一夜撹拌した。アンモニア(メタノール中７Ｎ、１mL)を添加し、混合物を濃縮した。粗残留物を１％アンモニア；５％−７％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。粗生成物を次工程に直接使用した。
【０１６３】
ｅ)  Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミドジヒドロブロマイド
【化４０】
2011520877.tif 000044
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド(０.０５２ｇ)をエタノール(１.５mL)に溶解し、４８％臭化水素酸(２１μl)で処理した。白色固体ジヒドロブロマイド塩(０.０５８ｇ)を濾過により回収した。
MS:APCI(+ve)579 (M+1)
1H NMR δ(DMSO)11.78-11.71 (m, 1H), 10.11-10.06 (m, 1H), 9.51-9.43 (m, 0.33H), 9.21-9.13 (m, 0.66H), 8.75-8.66 (m, 1H), 8.59-8.51 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.60-7.48 (m, 2H), 7.47-7.39 (m, 2H), 6.87 (t, 1H), 6.76 (dd, 1H), 3.78-3.53 (m, 10H), 3.25-3.09 (m, 10H), 2.91-2.80 (m, 2H), 2.73-2.61 (m, 2H), 1.26-1.15 (m, 6H)。ＮＭＲは、２９８Ｋでロータマーの約２：１混合物を示した。
【０１６４】
β２−アドレナリン受容体アゴニスト１：(ＢＡ１)：製造例２
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミドジヒドロブロマイド
【化４１】
2011520877.tif 000045
ａ)  Ｎ'−(２,２−ジメトキシエチル)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−エタン−１,２−ジアミン。
【化４２】
2011520877.tif 000046
Ｎ,Ｎ−ジエチル−エチレンジアミン(１５０ｇ)のメタノール(５００mL)溶液を、グリオキサールジメチルアセタール(６０ｗｔ％水溶液、２２５ｇ)で１０−１５℃で急速に処理した。添加完了後、溶液を１５℃に、次いで２２℃に温め、この温度で１６時間維持した。反応混合物を５％パラジウム炭素(Johnson-Matthey type 38Hペースト、１５ｇ)で処理し、６barで反応がＧＣ／ＭＳで判断して完了するまで水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固し(トルエン共沸、２.５Ｌ)、１９６.２ｇの副題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3):4.48 (t, 1H), 3.39 (s, 6H), 2.75 (d, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.57-2.48 (m, 6H), 1.01 (ts, 6H)。
【０１６５】
ｂ)  Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド
【化４３】
2011520877.tif 000047
塩化オキサリル(１５１mL)を、４５分間にわたり、３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパン酸(３８９ｇ)(実施例７工程ｂ))のジクロロメタン(２.１Ｌ)およびＤＭＦ(０.５mL)中の溶液に滴下した。反応混合物をさらに１６時間撹拌した。混合物を続いて濃縮し、ＤＣＭ(１.７Ｌ)に再溶解し、１.７５時間にわたり、０℃でＮ'−(２,２−ジメトキシエチル)−Ｎ,Ｎ−ジエチルエタン−１,２−ジアミン(３２５ｇ)およびイソプロピルジエチルアミン(５５１mL)のＤＣＭ(１.７Ｌ)溶液に滴下した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、水性飽和重炭酸ナトリウム溶液(５ｘ１Ｌ)、水(１.５Ｌ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、６５０ｇの副題化合物を得た。
m/e 431 (M+H+, 100%)
【０１６６】
ｃ)  Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]−Ｎ−(２−オキソエチル)プロパンアミド
【化４４】
2011520877.tif 000048
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド(９３ｇ)のＤＣＭ(２７０mL)溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸(２７０mL)の滴下により１.５時間にわたり処理した。添加後反応混合物を室温に温め、さらに１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水性飽和重炭酸ナトリウム溶液(１８００mL、注意)に注いだ。水性混合物をＤＣＭ(４ｘ４００mL)で抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を次の反応に直接使用した。
【０１６７】
ｄ)  Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミドジヒドロブロマイド
【化４５】
2011520877.tif 000049
７−(２−アミノ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンヒドロクロライド(５３ｇ)の乾燥ＮＭＰ(２１６mL)懸濁液を６０℃に加熱し、ＮａＯＨ(８.２ｇ)のメタノール(１０２mL)で一度に処理した。明オレンジ色懸濁液を室温に冷却し、Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]−Ｎ−(２−オキソエチル)プロパンアミドのジクロロメタン(４７５mL)溶液の滴下により２０分間処理した。反応を２５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(９１.５ｇ)を、次いで２０分間にわたり少しずつ添加し、混合物をさらに５０分間撹拌した。反応混合物を水(１.８Ｌ)に注ぎ、酸性溶液(ｐＨ５)をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(ＴＢＭＥ)(３×５００mL)で洗浄した。水性相を固体炭酸カリウム添加によりｐＨ８に塩基性化し、ジクロロメタン(３×７５０mL)で抽出した；合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、暗色油状物を得た。これをエタノール(２００mL)に溶解し、４８％水性臭化水素酸(７３mL)を添加した。溶液を３０分間熟成させ(aged)、次いで蒸発乾固した。残留物をエタノール(５６０mL)で摩砕した；得られた固体を濾過により回収し、５０℃で真空乾燥した。粘性固体を沸騰エタノール(１００mL)に懸濁し、熱い間に濾過した。集めた固体を５０℃で真空乾燥した。この物質をエタノール／水(３：１、５００mL)から再結晶した。一夜静置後、得られた固体を濾過により回収し、氷冷エタノール(７５mL)で洗浄した。真空で５０℃で２４時間の乾燥により、５７ｇの表題化合物を得た。
【０１６８】
β２−アドレナリン受容体アゴニスト２：(ＢＡ２)：
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]プロパンアミドジヒドロブロマイド
【化４６】
2011520877.tif 000050
ａ)  ｔｅｒｔ−ブチル３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]プロパノエート
２−(３−クロロフェニル)エタノール(２０ｇ)をベンジルトリメチル水酸化アンモニウム(Triton B(登録商標))(２.６７mL)で処理し、得られた混合物を真空で３０分間撹拌した。混合物を、次いで０℃に冷却し、ｔ−ブチルアクリレート(１７.４０ｇ)で処理した。反応を室温に温め、１６時間撹拌した。混合物を、エーテル(７５mL)で溶出するアルミニウムオキシド(１５ｇ)を通して濾過した。集めた濾液を濃縮し、副題化合物(３４.４０ｇ)を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3)δ 7.26-7.07 (m, 4H), 3.69-3.59 (m, 4H), 2.86-2.81 (t, 2H), 2.50-2.45 (t, 2H), 1.43 (s, 9H)
【０１６９】
ｂ)  ３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]プロパン酸
ｔｅｒｔ−ブチル３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]プロパノエート(実施例１ａ)、３４.４０ｇ)をジクロロメタン(１５０mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(５０mL)で処理した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、ジクロロメタン(２×１０mL)と共沸蒸留した。残留物をジクロロ(dichlor)メタン(３００mL)に取り込み、飽和炭酸水素ナトリウム(２００mL)で抽出した。塩基性層をジクロロメタン(２０mL)で洗浄し、次いで２Ｍ塩酸で酸性化した。酸性層をジクロロメタン(２×２００mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、副題化合物(２４.５０ｇ)を油状物として得た。
m/e 227 [M-H]
【０１７０】
ｃ)  Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]プロパンアミド
【化４７】
2011520877.tif 000051
塩化オキサリル(９.５０mL)を、４５分間にわたり、３−[２−(３−クロロ(chlro)フェニル)エトキシ]プロパン酸(２２.５０ｇ)(実施例１ｂ)のジクロロメタン(１２０ml)およびＤＭＦ(０.５mL)の溶液に滴下した。反応混合物をさらに１６時間撹拌した。混合物を続いて濃縮し、ＤＣＭ(１.７Ｌ)に再溶解し、１.７５時間にわたり、０℃で、Ｎ'−(２,２−ジメトキシエチル)−Ｎ,Ｎ−ジエチルエタン−１,２−ジアミン(２０.２０ｇ)(実施例１６ａ)およびイソプロピルジエチルアミン(３４.４３mL)のＤＣＭ(２００mL)溶液に滴下した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、水性飽和重炭酸ナトリウム溶液(３×１Ｌ)、水(１.５Ｌ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、３９.５０ｇの副題化合物を得た。
m/e 415 (M+H+, 83%)
【０１７１】
ｄ)  Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−(２−オキソエチル)プロパンアミド
【化４８】
2011520877.tif 000052
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]プロパンアミド(実施例１ｃ)(２０ｇ)のＤＣＭ(５００mL)溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸(５０mL)の滴下により３０分間処理した。添加後反応混合物を室温に温め、さらに１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水性飽和重炭酸ナトリウム溶液(１８００mL、注意)に注いだ。水性混合物をＤＣＭ(３×４００mL)で抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を次の反応に直接使用した。
【０１７２】
ｅ)  Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]プロパンアミドジヒドロブロマイド
【化４９】
2011520877.tif 000053
７−(２−アミノ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンヒドロクロライド(１１.７７ｇ)の乾燥ＮＭＰ(５０mL)懸濁液を６５℃に加熱し、ＮａＯＨ(１.８３ｇ)のメタノール(２３mL)溶液で一度に処理した。明オレンジ色懸濁液を室温に冷却し、Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−(２−オキソエチル)プロパンアミド(実施例１ｄ)のジクロロメタン(５０mL)溶液の滴下により３０分間にわたり処理した。反応を３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２０.３３ｇ)を、次いで２０分間にわたり少しずつ添加し、混合物をさらに１６時間撹拌した。反応混合物を水(１.８Ｌ)に注ぎ、固体炭酸カリウムの添加によりｐＨ８に塩基性過し、ジクロロメタン(２×５００mL)で抽出した；合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、暗色油状物を得た。残留物を１０％(０.１％ａｑＮＨ３／ＭｅＯＨ)／ＤＣＭを溶離剤として用いるシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を褐色油状物として得た。収量(６.５８ｇ)。これをエタノール(１５０mL)に溶解し、４８％水性臭化水素酸(１０mL)を添加した。溶液を３０分間熟成させ、次いで蒸発乾固した。残留物をエタノール(１００mL)で摩砕した；得られた固体を濾過により回収し、５０℃で真空乾燥させた。この物質をエタノール／水(６：１、５００mL)から再結晶した；一夜静置後、得られた固体を濾過により回収し、氷冷エタノール(７５mL)で洗浄した。真空で５０℃で２４時間乾燥させて、４.９６ｇの表題化合物を得た。
MS:APCI (+ve):563 (M+1)99.3%purity (T9505M)。
1H NMR (DMSO, 90℃), δ 11.75-11.73 (m, 1H), 10.08-10.06 (d, 1H), 8.65 (bs, 1H), 7.33-7.19 (m, 4H), 6.89-6.84 (t, 1H), 6.77-6.74 (m, 1H), 3.68-3.58 (m, 8H), 3.17-3.16 (m, 10H), 2.86-2.80 (m, 4H), 2.67-2.62 (m, 2H), 1.23-1.19 (t, 6H)。
元素分析
ＣＨＮＳ          Ｃ：４６.５４％(４６.３９)；Ｈ：５.７５％(５.７０)；Ｎ：７.９４％(７.７３)；Ｓ：４.４６％(４.４２)
【０１７３】
β２−アドレナリン受容体アゴニスト３：(ＢＡ３)：
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オンジヒドロブロマイド
【化５０】
2011520877.tif 000054
ａ)  １−クロロ−２−[(Ｅ)−２−ニトロビニル]ベンゼン
【化５１】
2011520877.tif 000055
２−クロロベンズアルデヒド(販売Aldrich)(１０.０ｇ)をニトロメタン(２６.０５ｇ)およ酢酸アンモニウム(２１.９２ｇ)と酢酸(２００mL)中で混合し、混合物を４０分間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、酢酸の大部分を真空除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し水、次いで炭酸カリウム溶液(×２)、次いで再び水で洗浄した。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、所望の物質をオレンジ色油状物として得た(１２.８３ｇ)。
1H NMR δ( CDCl3)8.41 (d, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.43 (dt, 1H), 7.34 (ddd, 1H)
【０１７４】
ｂ)  ２−(２−クロロフェニル)エタナミン
【化５２】
2011520877.tif 000056
アルミニウムハイドライドを、硫酸(８.４０mL)の乾燥ＴＨＦ(６０mL)溶液を、撹拌している１.０Ｍ  リチウムアルミニウムハイドライドのＴＨＦ(３１４mL)溶液に、０−１０℃で、窒素雰囲気下滴下することにより製造した。５℃で３０分間撹拌後、１−クロロ−２−[(Ｅ)−２−ニトロビニル]ベンゼン(１２.８３ｇ)の乾燥ＴＨＦ(１６０mL)溶液を、内部温度を０℃〜１０℃に維持しながら滴下した。添加が完了したら反応を５分間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、次いで０℃に冷却し、イソプロパノール(２２mL)を、温度を２０℃以下に維持しながら注意深く滴下した。２Ｍ  水酸化ナトリウム(３５mL)を、温度を２０℃以下に維持しながら注意深く滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでセライトの層を通して濾過し、それを、次いでＴＨＦ(×３)で洗浄した。濾液を蒸発乾固した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチルを物質の充填に使用し、次いで１０％トリエチルアミンの酢酸エチル溶液、続いて１０％トリエチルアミンの４５％エタノール：４５％酢酸エチル溶液を溶離剤として使用して、所望の物質を得た(４.６６ｇ)。
1H NMR δ( CDCl3)7.36 (dd, 1H), 7.25-7.13 (m, 3H), 2.98 (dt, 2H), 2.91-2.87 (m, 2H)
【０１７５】
ｃ)  ｔｅｒｔ−ブチル[２−(２−クロロフェニル)エチル]カルバメート
【化５３】
2011520877.tif 000057
撹拌している２−(２−クロロフェニル)エタナミン(２５.５７ｇ)およびトリエチルアミン(２２.８７mL)の乾燥ＴＨＦ(３００mL)溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(３５.８５ｇ)の乾燥ＴＨＦ(５０mL)溶液を１０分間にわたり、環境温度で、窒素雰囲気滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、所望の物質を黄色油状物として得た(４２.０ｇ)。
1H NMR δ(CDCL3)7.35 (d, 1H), 7.25-7.14 (m, 3H), 4.57 (s, 1H), 3.43-3.35 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 1.43 (d, 9H)
【０１７６】
ｄ)  ｔｅｒｔ−ブチルアリル[２−(２−クロロフェニル)エチル]カルバメート
【化５４】
2011520877.tif 000058
エーテル(×３)で洗浄した水素化ナトリウム(鉱油中６０％)(７.２３ｇ)の乾燥ＤＭＦ(２００mL)中の懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル[２−(２−クロロフェニル)エチル]カルバメート(４２.０ｇ)の乾燥ＤＭＦ(５０mL)溶液を１５分間にわたり、３５℃で、窒素雰囲気下滴下した。添加完了後、混合物を５０℃で９０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いでアリルブロマイド(１５.６３mL)を、２５℃の温度に外的冷却を用いて維持しながらゆっくり添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水で希釈し酢酸エチル(×３)で抽出した。有機物を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、１％酢酸エチルのイソヘキサンで充填し、次いでイソヘキサンと酢酸エチル(０％、１％、２％、％５)を溶離剤として使用して、所望の物質(２７.０ｇ)を得た。数個の混合フラクションが存在したため、それらを合わせ、上記の通りのシリカカラムクロマトグラフィーで再精製して、４ｇの所望の物質を再び得た。両方の生成物を合わせて、合計３１.０ｇを得た。
1H NMR δ( CDCl3)7.36-7.31 (m, 1H), 7.21-7.12 (m, 3H), 5.83-5.68 (m, 1H), 5.17-5.05 (m, 2H), 3.86-3.66 (m, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.03-2.90 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)
HPLC:95.90%@ 220nm [M+H-Boc]+ = 196.1 (Calc = 295.1339)(multimode+)
【０１７７】
ｅ)  ｔｅｒｔ−ブチル[２−(２−クロロフェニル)エチル]{３−[(２−ヒドロキシエチル)チオ]プロピル}カルバメート
【化５５】
2011520877.tif 000059
ｔｅｒｔ−ブチルアリル[２−(２−クロロフェニル)エチル]カルバメート(３１.０ｇ)を２−メルカプトエタノール(７.３７mL)およびＡＩＢＮ(１.１５ｇ)と混合し、６５℃で４５分間撹拌した。混合物を冷却し、さらにメルカプトエタノール(１mL)およびＡＩＢＮ(２００mg)を添加した。混合物を、次いで６５℃でさらに３０分間加熱した。物質をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、物質を２０％酢酸エチルのイソヘキサン中で充填し、次いで２０％酢酸エチルのイソヘキサンで溶出し、５０％に変えて、所望の物質(３１.９４ｇ)を得た。
1H NMR δ( CDCl3)7.38-7.32 (m, 1H), 7.22-7.13 (m, 3H), 3.75-3.68 (m, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.32-3.14 (m, 2H), 3.03-2.91 (m, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.54-2.36 (m, 2H), 1.85-1.71 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)HPLC:92.31%@ 220nm [M+H-Boc]+ = 274.1 (Calc = 373.1478)(multimode+)
【０１７８】
ｆ)  ｔｅｒｔ−ブチル[２−(２−クロロフェニル)エチル]{３−[(２−オキソエチル)チオ]プロピル}カルバメート
【化５６】
2011520877.tif 000060
三酸化硫黄：ピリジン複合体(３０.５２ｇ)をＤＭＳＯ(２００mL)に溶解し、室温で、窒素雰囲気下、１５分間撹拌した。ＤＣＭ(１００mL)を添加し、続いて、ｔｅｒｔ−ブチル[２−(２−クロロフェニル)エチル]{３−[(２−ヒドロキシエチル)チオ]プロピル}カルバメート(２３.９ｇ)およびヒューニッヒ塩基(６３.５mL)のＤＣＭ(１６０mL)を一度に添加した(発熱)。得られた混合物を環境温度で１５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、次いで１Ｎ  ＨＣｌ、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。物質を、２０％酢酸エチルのイソヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の物質(１２.４３ｇ)を得た。
1H NMR δ( CDCl3)9.46 (t, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 3H), 3.40 (t, 2H), 3.29-3.13 (m, 4H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.45-2.34 (m, 2H), 1.82-1.69 (m, 2H), 1.49-1.36 (m, 9H)
【０１７９】
ｇ)  ｔｅｒｔ−ブチル[２−(２−クロロフェニル)エチル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバメート
【化５７】
2011520877.tif 000061
ｔｅｒｔ−ブチル[２−(２−クロロフェニル)エチル]{３−[(２−オキソエチル)チオ]プロピル}カルバメート(１１.３２ｇ)をメタノール(２００mL)と酢酸(１.７４ml)の混合物に溶解した。７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(８.０ｇ)を溶液に添加し、混合物を室温で、窒素雰囲気下、１時間撹拌した。ナトリウムシアノボロハイドライド(１.９２ｇ)を添加し、混合物さらに２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を水で希釈し、０.８８０水性アンモニアで塩基性化し、酢酸エチル(×３)(抽出中セライトを通して濾過)で抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、褐色残留物(１５.５ｇ)を得た。この物質をシリカカラムクロマトグラフィーを使用して、ＤＣＭとＭｅＯＨ(２％、５％、１０％、２０％および３０％、全て１％０.８８０水性ＮＨ３含有)を溶離剤として使用して、所望の物質(６.６７ｇ)を得た(３８％収率)
1H NMR δ(DMSO)7.43-7.38 (m, 1H), 7.30-7.21 (m, 3H), 6.86 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.56 (dd, 1H), 3.23-3.10 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.71-2.48 (m, 8H), 2.46-2.39 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.40-1.22 (m, 9H)
HPLC:97.46%@ 220nm [M+H]+=582.1 (Calc = 582.1863)(multimode+)
【０１８０】
ｈ)  ７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オンジヒドロブロマイド
【化５８】
2011520877.tif 000062
撹拌しているパートｇ)(５.９３ｇ)からのＢｏｃ化合物のＤＣＭ(２０mL)懸濁液にトリフルオロ酢酸(２０mL)を０℃で添加し、得られた混合物を窒素下、３０分間撹拌した。混合物をトルエンで希釈し溶媒除去し、次いでトルエン(×２)と共沸蒸留した。残留物をアセトニトリルに溶解し、４８％水性ＨＢｒで酸性化し、真空濃縮した(乾固はしない)。混合物をさらにアセトニトリルで希釈し、沈殿した固体を濾過により回収し、アセトニトリルで洗浄し、真空下で乾燥させて、６.３５ｇ得た。３.８％不純物が存在し(パートｅ)からの異性体)、そのためその物質をアセトニトリル：水の１：１混合物に再溶解し、分取ＨＰＬＣ(Sunfire 30×80mm C8カラム；ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液；アセトニトリル５−５０％で１０分間)を使用して精製した。得られた物質を、一夜デシケーター中、１０mbarでＫＯＨおよびＨ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた二酢酸塩を水に溶解し、０.８８０水性アンモニアで塩基性化した。白色ガム状物が形成し、そのため水性液を傾捨し、ガム状物を真空乾燥させて遊離塩基を得た(４.１１ｇ)。これを熱エタノールに溶解し、溶液を濾過し、次いで室温に冷却した。溶液を４８％水性ＨＢｒで酸性化し、結晶化させた。白色固体を濾過により回収し、エタノールで洗浄し、真空乾燥させて、３.８１ｇの１回目の収穫物を得た。
1H NMR δ(DMSO)11.67 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.70 (s, 4H), 7.50-7.30 (m, 4H), 6.94 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.96-4.90 (m, 1H), 3.22-3.02 (m, 10H), 2.86-2.76 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 1.91 (quintet, 2H)
HPLC:99.63%@ 220nm [M+H]+=482 (calc=482.1339)(MultiMode+)
【表４】
2011520877.tif 000063
【０１８１】
母液を蒸発乾固して、次いでアセトニトリルで摩砕した。固体を濾過により回収して、７１９mgの２回目の収穫物を得た(合計４.５３ｇ)。
1H NMR δ(DMSO)11.67 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.80-8.60 (m, 4H), 7.50-7.29 (m, 4H), 6.94 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.96-4.89 (m, 1H), 3.22-3.00 (m, 10H), 2.85-2.76 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 1.90 (quintet, 2H)
HPLC:99.20%@ 220nm [M+H]+=482 (calc=482.1339)(MultiMode+）
【表５】
2011520877.tif 000064
【０１８２】
β２−アドレナリン受容体アゴニストの生物学的活性
アドレナリンβ２仲介ｃＡＭＰ産生
細胞調製
Ｈ２９２細胞を２２５cm２  フラスコインキュベーター中、３７℃、５％ＣＯ２で、１０％(ｖ／ｖ)ＦＢＳ(ウシ胎児血清)および２mM  Ｌ−グルタミン含有ＲＰＭＩ培地中増殖させた。
【０１８３】
実験法
付着Ｈ２９２細胞を組織培養flasksから、AccutaseＴＭ細胞脱離溶液で１５分間処理することにより除去した。Flasksを１５分間、加湿インキュベーターで３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。脱離細胞をＲＰＭＩ培地(１０％(ｖ／ｖ)ＦＢＳおよび２mMのＬ−グルタミン含有)に０.０５×１０６細胞／mLで再懸濁した。１００μL中の５０００細胞を、組織培養処理９６ウェルプレートの各ウェルに添加し、細胞を一夜、加湿インキュベーターで３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。培養培地を除去し、細胞を２回１００μLアッセイ緩衝液で洗浄し、５０μLアッセイ緩衝液(１０mMのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.４および５mMのグルコース含有ＨＢＳＳ溶液)で置き換えた。細胞を室温で２０分間休ませ、その後２５μLのロリプラム(２.４％(ｖ／ｖ)ジメチルスルホキシド含有アッセイ緩衝液に１.２mMで製造)を添加した。細胞を、ロリプラムと１０分間インキュベートし、その後化合物Ａを添加し、細胞を６０分間、室温でインキュベートした。アッセイ中の最終ロリプラム濃度は３００μMであり、最終媒体濃度は１.６％(ｖ／ｖ)ジメチルスルホキシドであった。上清の除去により反応を停止し、１回１００μLアッセイ緩衝液で線樹脂、５０μL溶解緩衝液で置き換えた。細胞単層を−８０℃で３０分間(または一夜)凍結させた。
【０１８４】
AlphaScreenＴＭ  ｃＡＭＰ検出
ｃＡＭＰ(環状アデノシン一リン酸)の細胞溶解物中の濃度をAlphaScreenＴＭ方法を使用して測定した。凍結細胞プレートを、プレートシェーカーで２０分間融解し、次いで１０μLの細胞溶解物を９６ウェル白色プレートに移した。ビオチニル化ｃＡＭＰとプレインキュベートした、４０μLの混合したAlphaScreenＴＭ検出ビーズを各ウェルに添加し、プレートを室温で１０時間、暗所でインキュベートした。AlphaScreenＴＭシグナルを、製造社の推奨設定で、EnVision分光光度計(Perkin-Elmer Inc.)を使用して測定した。ｃＡＭＰ濃度を標準ｃＡＭＰ濃度を使用した同じ実験で決定した較正曲線を参照して決定した。化合物Ａの濃度応答曲線を構築し、データをｐＥＣ５０および内因性活性両方を決定するために４パラメータロジスティック方程式に適合させた。内因性活性を、各実験でフォルモテロールについて決定された最大活性に対する分画として示した。結果を表１に示す。
【０１８５】
選択性アッセイ
アドレナリンα１Ｄ
膜調製
膜を、組み換えヒトα１Ｄ受容体を発現するヒト胚腎臓２９３(ＨＥＫ２９３)細胞から調製した。これらをアッセイ緩衝液(５０mMのＨＥＰＥＳ、１mMのＥＤＴＡ、０.１％ゼラチン、ｐＨ７.４)で希釈して、最大および最小特異的結合の間に明らかなウィンドウをもたらす最終濃度を提供した。
【０１８６】
実験方法
アッセイをＵ字型９６ウェルポリプロピレンプレートで行った。１０μLの[３Ｈ]−プラゾシン(０.３nM最終濃度)および１０μLの化合物Ａ(最終濃度の１０倍)を各試験ウェルに添加した。各アッセイプレートについて、８複製を[３Ｈ]−プラゾシン結合について１０μLの媒体(アッセイ緩衝液中１０％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯ；最大結合を規定)または１０μLのＢＭＹ７３７８(１０μMの最終濃度；非特異的結合を規定(ＮＳＢ))の存在下で得た。次いで膜を添加して１００μLの最終体積を達成した。プレートを２時間室温でインキュベートし、次いで１時間アッセイ緩衝液に予め浸したＰＥＩ被覆ＧＦ／Ｂフィルタープレートに、Tomtec細胞ハーベスターを使用して濾過した。２５０μLの洗浄緩衝液(５０mMのＨＥＰＥＳ、１mMのＥＤＴＡ、ｐＨ７.４)での５回の洗浄を４℃で行い、非結合放射活性を除去した。プレートを乾燥させ、次いで底面からPackardプレートシーラーを使用して密封し、MicroScint-O(５０μL)を各ウェルに添加した。プレートを密封し(TopSeal A)、フィルター結合放射活性を、３分間計数プロトコルを使用して、シンチレーションカウンター(TopCount, Packard BioScience)で測定した。
【０１８７】
総特異的結合(Ｂ０)を、平均最大結合から平均ＮＳＢを引くことにより決定した。ＮＳＢ値をまた全ての他のウェル由来の値から引いた。これらのデータはＢ０のパーセントとして示した。化合物濃度−効果曲線([３Ｈ]−プラゾシン結合の阻害)を、典型的に０.１nM〜１０μMの範囲の連続希釈を使用して測定した。データを化合物有効性を決定するための４パラメータロジスティック方程式に適合させ、それをｐＩＣ５０として示した([３Ｈ]−プラゾシン結合の５０％阻害を誘導する負の対数のモル濃度)。結果は下記表１に示す。
【０１８８】
アドレナリンβ１
膜調製
組み換えヒトアドレナリンベータ１受容体を含む膜をEuroscreenから得た。これらをアッセイ緩衝液(５０mMのＨＥＰＥＳ、１mMのＥＤＴＡ、１２０mMのＮａＣｌ、０.１％ゼラチン、ｐＨ７.４)で希釈して、最大および最小特異的結合の間に明らかなウィンドウをもたらす最終濃度を提供した。
【０１８９】
実験方法
アッセイをＵ字型９６ウェルポリプロピレンプレートで行った。１０μLの[１２５Ｉ]−ヨードシアノピンドロール(０.０３６nM最終濃度)および１０μLの化合物Ａ(最終濃度の１０倍)を各試験ウェルに添加した。各アッセイプレートについて、８複製を[１２５Ｉ]−ヨードシアノピンドロール結合について１０μLの媒体(アッセイ緩衝液中１０％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯ；最大結合を規定)または１０μLのプロプラノロール(１０μMの最終濃度；非特異的結合を規定(ＮＳＢ))の存在下で得た。次いで膜を添加して１００μLの最終体積を達成した。プレートを２時間室温でインキュベートし、次いで１時間アッセイ緩衝液に予め浸したＰＥＩ被覆ＧＦ／Ｂフィルタープレートに、Tomtec細胞ハーベスターを使用して濾過した。２５０μLの洗浄緩衝液(５０mMのＨＥＰＥＳ、１mMのＥＤＴＡ、１２０mMのＮａＣｌ、ｐＨ７.４)での５回の洗浄を４℃で行い、非結合放射活性を除去した。プレートを乾燥させ、次いで底面からPackardプレートシーラーを使用して密封し、MicroScint-O(５０μL)を各ウェルに添加した。プレートを密封し(TopSeal A)、フィルター結合放射活性を、３分間計数プロトコルを使用して、シンチレーションカウンター(TopCount, Packard BioScience)で測定した。
【０１９０】
総特異的結合(Ｂ０)を、平均最大結合から平均ＮＳＢを引くことにより決定した。ＮＳＢ値をまた全ての他のウェル由来の値から引いた。これらのデータはＢ０のパーセントとして示した。化合物濃度−効果曲線([１２５Ｉ]−ヨードシアノピンドロール結合の阻害)を、典型的に０.１nM〜１０μMの範囲の連続希釈を使用して測定した。データを化合物有効性を決定するための４パラメータロジスティック方程式に適合させ、それをｐＩＣ５０として示した([１２５Ｉ]−ヨードシアノピンドロール結合の５０％阻害を誘導する負の対数のモル濃度)。結果を下記表１に示す。
【０１９１】
ドーパミンＤ２
膜調製
組み換えヒトドーパミンサブタイプＤ２ｓ受容体を含む膜を、Perkin Elmerから得た。これらをアッセイ緩衝液(５０mMのＨＥＰＥＳ、１mMのＥＤＴＡ、１２０mMのＮａＣｌ、０.１％ゼラチン、ｐＨ７.４)で希釈して、最大および最小特異的結合の間に明らかなウィンドウをもたらす最終濃度を提供した。
【０１９２】
実験方法
アッセイをＵ字型９６ウェルポリプロピレンプレートで行った。３０μLの[３Ｈ]−スピペロン(０.１６nM最終濃度)および３０μLの化合物Ａ(最終濃度の１０倍)を各試験ウェルに添加した。各アッセイプレートについて、８複製を[３Ｈ]−スピペロン結合について３０μLの媒体(アッセイ緩衝液中１０％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯ；最大結合を規定)または３０μLのハロペリドール(１０μMの最終濃度；非特異的結合を規定(ＮＳＢ))の存在下で得た。次いで膜を添加して３００μLの最終体積を達成した。プレートを２時間室温でインキュベートし、次いで１時間アッセイ緩衝液に予め浸したＰＥＩ被覆ＧＦ／Ｂフィルタープレートに、Tomtec細胞ハーベスターを使用して濾過した。２５０μLの洗浄緩衝液(５０mMのＨＥＰＥＳ、１mMのＥＤＴＡ、１２０mMのＮａＣｌ、ｐＨ７.４)での５回の洗浄を４℃で行い、非結合放射活性を除去した。プレートを乾燥させ、次いで底面からPackardプレートシーラーを使用して密封し、MicroScint-O(５０μL)を各ウェルに添加した。プレートを密封し(TopSeal A)、フィルター結合放射活性を、３分間計数プロトコルを使用して、シンチレーションカウンター(TopCount, Packard BioScience)で測定した。
【０１９３】
総特異的結合(Ｂ０)を、平均最大結合から平均ＮＳＢを引くことにより決定した。ＮＳＢ値をまた全ての他のウェル由来の値から引いた。これらのデータはＢ０のパーセントとして示した。化合物濃度−効果曲線([３Ｈ]−スピペロン結合の阻害)を、典型的に０.１nM〜１０μMの範囲の連続希釈を使用して測定した。データを化合物有効性を決定するための４パラメータロジスティック方程式に適合させ、それをｐＩＣ５０として示した([３Ｈ]−スピペロン結合の５０％阻害を誘導する負の対数のモル濃度)。結果を表３に示す。
【０１９４】
【表６】
2011520877.tif 000065
【０１９５】
組合せデータ
モルモット単離気管輪調製物での気管支拡張活性評価。
モルモット(３００−５００ｇ)を頸椎脱臼により殺し、気管を単離した。気管を、２−３子の軟骨輪幅の切片に切断し、修飾クレブス溶液(mM；ＮａＣｌ、９０；ＮａＨＣＯ３、４５；ＫＣｌ、５；ＭｇＳＯ４.７Ｈ２Ｏ、０.５；Ｎａ２ＨＰＯ４.２Ｈ２Ｏ、１；ＣａＣｌ２、２.２５；グルコース、１０；ｐＨ７.４で５％ＣＯ２、９５％Ｏ２でガス挿入、３７℃)の１０ml臓器浴に懸濁した(organ bath)。気管輪を、等尺性張力(isometric tension)のを測定するために等尺性力変換器(isometric force transducer)に結合した。組織を洗浄し、１ｇの力を各組織に掛けた。輪をメタコリン(１μM)で収縮させた。収縮がプラトーに達すると、媒体(蒸留Ｈ２Ｏ中０.０１％ＤＭＳＯ)、インダカテロール(１０nM)、Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミドジヒドロブロマイド(１０nM)、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド二Ｄ−マンデル酸塩(１nM)、(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(１nM)、(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(１nM)とインダカテロール(１０nM)の組合せ、Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミドジヒドロブロマイド(１０nM)と(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(１nM)の組合せおよび／またはＮ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド二Ｄ−マンデル酸塩(１nM)と(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(１nM)の組合せを添加し、組織を６０分間放置した。各輪ての緊張を、化合物添加６０分後に測定し、メタコリン(１μM)に対する収縮の弛緩％どぇ示した(平均±ｓ.ｅ.平均)。データをChart 4 software (ADInstruments, Charlgrove, UK)を使用して集めた。
【０１９６】
インダカテロールと(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドの組合せの評価：
インダカテロール(１０nM)の弛緩(メタコリン(１μM)に対する最大応答のパーセンテージとして示す)は２４±６.９であり、(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(１nM)の弛緩パーセントは９±９.４であり、そしてインダカテロール(１０nM)と(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(１nM)の組合せの弛緩パーセントは４０±３.６であった。媒体の弛緩パーセントは０±０であった(ｎ＝３；図９参照、ここで、化合物Ｚは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドである)。
【０１９７】
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミドジヒドロブロマイドと(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドの組合せの評価：
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミドジヒドロブロマイド(１０nM)の弛緩(メタコリン(１μM)に対する最大応答のパーセンテージとして示す)は１８±１１.２であり、(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド：(１nM)の弛緩パーセントは９±４.３であり、そしてＮ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミドジヒドロブロマイド(１０nM)と(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド：(１nM)の組合せの弛緩パーセントは３２±１４.１であった。媒体の弛緩パーセントは６±４.５であった(ｎ＝４；図１０参照、ここで、化合物ＶはＮ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミドジヒドロブロマイドであり、そして化合物Ｚは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドである)。
【０１９８】
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドジ−Ｄ−マンデラートと(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドの組合せの評価：
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドジ−Ｄ−マンデラート(１nM)の弛緩(メタコリン(１μM)に対する最大応答のパーセンテージとして示す)は２３±１０であり、(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド：(１nM)の弛緩パーセントは５±１.８であり、そしてＮ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドジ−Ｄ−マンデラート(１nM)と(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド：(１nM)の組合せの弛緩パーセントは４２±１１.１であった。媒体の弛緩パーセントは６±４.５であった(ｎ＝４；図１１参照、ここで、化合物ＷはＮ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドジ−Ｄ−マンデラートであり、そして化合物Ｚは(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドである)。
【０１９９】
インビボ組合せデータ
麻酔したモルモットの肺機能の評価
雄Dunkin-Hartleyモルモット(３００−６００ｇ)を秤量し、媒体(０.０５Ｍ  ホスフェート、０.１％Ｔｗｅｅｎ  ８０、０.６％食塩水、ｐＨ６)または化合物を、回復可能なガス麻酔(酸素中５％ハロタン)下に気管内経路により投与する。動物に化合物または媒体を、メタコリン投与２時間前に投与する。
モルモットを、最初の気管支収縮剤投与約３０分前にペントバルビトン(１mL／kgの６０mg／mL溶液ｉ.ｐ.)で麻酔する。気管にカニューレを挿入し、動物を一定体積呼吸器ポンプ(Harvard Rodent Ventilator model 683)で、６０呼吸／分の速度および一回換気量５mL／kgで換気する。頸静脈にメタコリンまたは維持麻酔(０.１mLのベントバルビトン溶液、６０mg／mL、必要に応じて)投与用のカニューレを挿入する。
【０２００】
動物を気道抵抗性を測定するためにFlexivent System(SCIREQ, Montreal, Canada)に移す。動物を、６０呼吸／分の速度および一回換気量５mL／kgで換気する(擬似正弦曲線換気パターン)。２−３cm  Ｈ２Ｏの呼吸終末陽圧を提供する。呼吸器抵抗性をFlexivent“snapshot”facility (１秒間、１Hz周波数)を使用して測定する。安定なベースライン抵抗性値が得られたら、動物に、メタコリンを、頸部カテーテルから４分感覚で用量を増加させながら(０.５、１、２、３および５μg／kg、ｉ.ｖ)投与する。気管支収縮剤の各投与後、ピーク抵抗性値を記録する。モルモットを、肺機能測定終了後、静脈内への約１.０mL  ペントバルビトンナトリウム(Euthatal)により殺す。化合物により生じる気管支保護パーセンテージを、気管支収縮剤の各投与量で、下記の通り計算する：
【数１】
2011520877.tif 000066
式中、％変化Ｒｖｅｈは、媒体処置群での気道抵抗性の変化の最大パーセンテージの平均である。
【図１】
2011520877.tif 000067
【図２】
2011520877.tif 000068
【図３】
2011520877.tif 000069
【図４】
2011520877.tif 000070
【図５】
2011520877.tif 000071
【図６】
2011520877.tif 000072
【図７】
2011520877.tif 000073
【図８】
2011520877.tif 000074
【図９】
2011520877.tif 000075
【図１０】
2011520877.tif 000076
【図１１】
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【国際調査報告】
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