(57)【要約】  約２０％（ｗ／ｗ）〜約６５％（ｗ／ｗ）の最終濃度でポリ（ビニルアルコール）、および約２％（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）の最終濃度でポリエチレングリコールを含む生成ヒドロゲル組成物を形成する方法であって、ヒドロゲル組成物が、その作製の前に作製された前駆体ポリマー溶液の全ポリマー含量よりも高い約３０％（ｗ／ｗ）を超える全ポリマー含量を有する、方法。ヒドロゲル組成物は、約０．１０％（ｗ／ｗ）〜約０．７５％（ｗ／ｗ）の最終濃度でポリ（ビニルピロリドン）をさらに含んでいてよい。
2011522092.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約２０％（ｗ／ｗ）〜約６５％（ｗ／ｗ）の最終濃度でポリ（ビニルアルコール）、および約２％（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）の最終濃度でポリエチレングリコールを含むヒドロゲル組成物であって、その作製の前に作製された前駆体ポリマー溶液の全ポリマー含量よりも高い約３０％（ｗ／ｗ）を超える全ポリマー含量を有するヒドロゲル組成物。
【請求項２】
約０．１０％（ｗ／ｗ）〜約０．７５％（ｗ／ｗ）の最終濃度でポリ（ビニルピロリドン）をさらに含む、請求項１に記載のヒドロゲル組成物。
【請求項３】
前駆体ポリマー溶液のポリ（ビニルアルコール）対ポリエチレングリコール比が、約１：１０〜約２０：１である、請求項１に記載のヒドロゲル組成物。
【請求項４】
前駆体ポリマー溶液のポリ（ビニルアルコール）対ポリエチレングリコール比が、約１：１０〜約２０：１である、請求項２に記載のヒドロゲル組成物。
【請求項５】
少なくとも０．１ＭＰａの浸透圧を有する、請求項１に記載のヒドロゲル組成物。
【請求項６】
約５０ｋＰａ〜約５，０００ｋＰａの圧縮コード弾性率を有する、請求項１に記載のヒドロゲル組成物。
【請求項７】
約４５℃で約０．０２ｋＰ〜約２．０ｋＰの粘度を有する、請求項１に記載のヒドロゲル組成物。
【請求項８】
約３７℃で少なくとも０．４７５ｋＰの粘度を有する、請求項１に記載のヒドロゲル組成物。
【請求項９】
放射線不透過性成分をさらに含む、請求項１に記載のヒドロゲル組成物。
【請求項１０】
放射線不透過性成分が硫酸バリウムである、請求項９に記載のヒドロゲル組成物。
【請求項１１】
ポリ（ビニルアルコール）およびポリエチレングリコールを含む生成ヒドロゲル組成物であって、第１にポリ（ビニルアルコール）の溶液を調製すること、次いでポリエチレングリコールを添加して前駆体ポリマー溶液を形成すること、ならびに相分離を生じさせて液状水性上清、および前駆体ポリマー溶液の全ポリマー含量よりも高い全ポリマー含量を有する生成ヒドロゲル組成物の形成を結果としてもたらすことによって作製される生成ヒドロゲル組成物。
【請求項１２】
ポリ（ビニルピロリドン）をさらに含む、請求項１１に記載の生成ヒドロゲル組成物。
【請求項１３】
ポリ（ビニルピロリドン）の最終濃度が、約０．１０％（ｗ／ｗ）〜約０．７５％（ｗ／ｗ）である、請求項１２に記載の生成ヒドロゲル組成物。
【請求項１４】
前駆体ポリマー溶液のポリ（ビニルアルコール）対ポリエチレングリコール比が、約１：１０〜約２０：１である、請求項１１に記載のヒドロゲル組成物。
【請求項１５】
前駆体ポリマー溶液のポリ（ビニルアルコール）対ポリエチレングリコール比が、約１：１０〜約２０：１である、請求項１２に記載のヒドロゲル組成物。
【請求項１６】
ポリ（ビニルアルコール）の最終濃度が、約２０％（ｗ／ｗ）〜約６５％（ｗ／ｗ）である、請求項１１に記載の生成ヒドロゲル組成物。
【請求項１７】
ポリエチレングリコールの最終濃度が、約２％（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）である、請求項１１に記載の生成ヒドロゲル組成物。
【請求項１８】
少なくとも０．１ＭＰａの浸透圧を有する、請求項１１に記載のヒドロゲル組成物。
【請求項１９】
約５０ｋＰａ〜約５，０００ｋＰａの圧縮コード弾性率を有する、請求項１１に記載のヒドロゲル組成物。
【請求項２０】
約４５℃で約０．０２ｋＰ〜約２．０ｋＰの粘度を有する、請求項１１に記載のヒドロゲル組成物。
【請求項２１】
約３７℃で少なくとも０．４７５ｋＰの粘度を有する、請求項１１に記載のヒドロゲル組成物。
【請求項２２】
放射線不透過性成分をさらに含む、請求項１１に記載のヒドロゲル組成物。
【請求項２３】
放射線不透過性成分が硫酸バリウムである、請求項２２に記載のヒドロゲル組成物。
【請求項２４】
前駆体ポリマー溶液が、ポリエチレングリコールの添加後に冷却される、請求項１１に記載のヒドロゲル組成物。
【請求項２５】
患者の脊柱の椎間板の内部空洞内に生成ヒドロゲル組成物をインプラントする方法であって、
ａ）約２０％（ｗ／ｗ）〜約６５％（ｗ／ｗ）の最終濃度でポリ（ビニルアルコール）、および約２％（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）の最終濃度でポリエチレングリコールを含む生成ヒドロゲル組成物を用意すること、
ｂ）椎間板の内部空洞内に通路を作り出すこと、
ｃ）生成ヒドロゲル組成物を約６５℃〜約１００℃に加熱して、注入可能な組成物を得ること、
ｄ）ヒドロゲル組成物を脊柱の椎間板の内部空洞内に注入すること、ならびに
ｅ）ヒドロゲル組成物を固体化させて固体インプラントを形成すること
を含む方法。
【請求項２６】
ヒドロゲル組成物が、約０．１０％（ｗ／ｗ）〜約０．７５％（ｗ／ｗ）の最終濃度でポリ（ビニルピロリドン）をさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ポリ（ビニルアルコール）およびポリエチレングリコールを含む生成ヒドロゲル組成物を作製する方法であって、
ａ）ポリ（ビニルアルコール）の溶液を調製すること、
ｂ）ポリエチレングリコールを添加して前駆体ポリマー溶液を形成すること、ならびに
ｃ）ポリエチレングリコールによって前駆体ポリマー溶液から水を除去することにより、液状水性上清、および前駆体ポリマー溶液の全ポリマー含量よりも高い全ポリマー含量を有する生成ヒドロゲル組成物の形成を結果としてもたらすこと
を含む方法。
【請求項２８】
ポリ（ビニルアルコール）の最終濃度が約２０％（ｗ／ｗ）〜約６５％（ｗ／ｗ）であり、ポリエチレングリコールの最終濃度が約２％（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ステップａ）の溶液が、ポリ（ビニルピロリドン）をさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
ポリ（ビニルピロリドン）の最終濃度が、約０．１０％（ｗ／ｗ）〜約０．７５％（ｗ／ｗ）である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
生成ヒドロゲル組成物を乾燥させて、注入可能なインプラントとしての使用の前に再水和することができる固体予備成形インプラントデバイスにすることをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの生体適合剤と、例えばポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）および／またはポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）などのポリマー成分とを含むヒドロゲル組成物に関する。ヒドロゲル組成物は、脊椎円板用、または他の身体適用での用途、例えば関節置換におけるベアリング面として、間隙充填組成物として、もしくは美容目的での他のインプラントとしての用途のための置換材料としての潜在的用途を有する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト椎間板は、椎間板輪としばしば称される外側または周囲腱構造、および通常中心領域に位置する内側のゲル状の髄核の２つの主要な構造から構成される。髄核の退化は、一般に自然老化に関連しており、椎間板の劣化および機能の損失につながり得る。
椎間板の負傷または加齢に伴う退化によって生じる慢性背痛は、多くの患者によって経験される状態である。現在の処置の範囲は、安静から、椎間板切除、脊椎固定術および部分的または全椎間板置換を含めた侵襲的な外科手術までに及ぶ。
部分的または完全な椎間板切除は、神経障害によって生じる患者の背痛を軽減し得るが、椎間板に健康的な生理的機能を回復することも、椎間板またはその輪のさらなる摩耗または悪化を防止することもない。髄核の置換または補完は、疼痛を軽減し、椎間板に健康的な生理的機能を回復し、および／または輪のさらなる摩耗もしくは悪化を防止することができる。現在のところ、哺乳動物の選択部位内へ脊椎円板の髄核を補完または置換する侵襲性の非常に低い技法は、ほとんど存在しない。損傷した椎間板をその全能力まで回復する生理的／機械的特性を提供することができる技法すらほとんどない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
したがって、損傷した椎間板を修復するためのインプラント、システムおよび技法を提供することが望ましい。本発明の他の目的および利点は、添付の明細書および例から明らかになるであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの生体適合剤と、例えばポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）および／またはポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）などのポリマー成分とを含むヒドロゲル組成物に関する。
１つの好ましい実施形態は、約２０％（ｗ／ｗ）〜約６５％（ｗ／ｗ）の最終濃度でポリ（ビニルアルコール）、および約２％（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）の最終濃度でポリエチレングリコールを含むヒドロゲル組成物であって、その作製の前に作製された前駆体ポリマー溶液の全ポリマー含量よりも高い約３０％（ｗ／ｗ）を超える全ポリマー含量を有するヒドロゲル組成物を含み得る。ヒドロゲル組成物は、約０．１０％（ｗ／ｗ）〜約０．７５％（ｗ／ｗ）の最終濃度でポリ（ビニルピロリドン）をさらに含んでいてよい。
別の好ましい実施形態は、ポリ（ビニルアルコール）およびポリエチレングリコールを含む生成ヒドロゲル組成物であって、第１にポリ（ビニルアルコール）の溶液を調製すること、次いでポリエチレングリコールを添加して前駆体ポリマー溶液を形成すること、これにより相分離が生じて液状水性上清、および前駆体ポリマー溶液の全ポリマー含量よりも高い全ポリマー含量を有する生成ヒドロゲル組成物の形成を結果としてもたらすことによって作製される生成ヒドロゲル組成物を含み得る。生成ヒドロゲル組成物は、ポリ（ビニルピロリドン）をさらに含んでいてよい。該ヒドロゲル組成物はまた、前駆体ポリマー溶液をポリエチレングリコールが添加された後に冷却すること、ならびに相分離を生じさせて液状水性上清および生成ヒドロゲル組成物の形成を結果としてもたらすことによって作製されてもよい。生成ヒドロゲル組成物は、約０．１０％（ｗ／ｗ）〜約０．７５％（ｗ／ｗ）の最終濃度でポリ（ビニルピロリドン）を有していてよい。生成ヒドロゲル組成物は、約２０％（ｗ／ｗ）〜約６５％（ｗ／ｗ）の最終濃度でポリ（ビニルアルコール）を有していてよい。生成ヒドロゲル組成物は、約２％（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）の最終濃度でポリエチレングリコールを有していてよい。
【０００５】
ヒドロゲル組成物は、少なくとも０．１ＭＰａの浸透圧を好ましくは有していてよい。ヒドロゲル組成物は、約５０ｋＰａ〜約５，０００ｋＰａの圧縮コード弾性率を好ましくは有し得る。ヒドロゲル組成物は、約４５℃で約０．０２ｋＰ〜約２．０ｋＰの粘度を好ましくは有し得る。ヒドロゲル組成物は、約３７℃で少なくとも０．４７５ｋＰの粘度を好ましくは有し得る。ヒドロゲル組成物は、好ましくは硫酸バリウムであってよい放射線不透過性成分を好ましくはさらに含んでいてよい。
別の実施形態は、患者の脊柱の椎間板の内部空洞内に生成ヒドロゲル組成物をインプラントする方法であって、約２０％（ｗ／ｗ）〜約６５％（ｗ／ｗ）の最終濃度でポリ（ビニルアルコール）、および約２％（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）の最終濃度でポリエチレングリコールを含む生成ヒドロゲル組成物を用意すること、椎間板の内部空洞内に通路を作り出すこと、生成ヒドロゲル組成物を約６５℃〜約１００℃に加熱して、注入可能な組成物を得ること、該ヒドロゲル組成物を脊柱の椎間板の内部空洞内に注入すること、ならびに該ヒドロゲル組成物を固体化させて固体インプラントを形成することを含む方法を含み得る。該ヒドロゲル組成物は、約０．１０％（ｗ／ｗ）〜約０．７５％（ｗ／ｗ）の最終濃度でポリ（ビニルピロリドン）をさらに含んでいてよい。
さらなる実施形態は、ポリ（ビニルアルコール）およびポリエチレングリコールを含む生成ヒドロゲル組成物を作製する方法であって、ポリ（ビニルアルコール）の溶液を調製すること、ポリエチレングリコールを添加して前駆体ポリマー溶液を形成すること、ならびにポリエチレングリコールによって前駆体ポリマー溶液から水を除去することにより、液状水性上清、および前駆体ポリマー溶液の全ポリマー含量よりも高い全ポリマー含量を有する生成ヒドロゲル組成物の形成を結果としてもたらすことを含む方法を含み得る。生成ヒドロゲル組成物は、ポリ（ビニルピロリドン）をさらに含んでいてよい。生成ヒドロゲル組成物は、約０．１０％（ｗ／ｗ）〜約０．７５％（ｗ／ｗ）の最終濃度でポリ（ビニルピロリドン）を有していてよい。生成ヒドロゲル組成物は、約２０％（ｗ／ｗ）〜約６５％（ｗ／ｗ）の最終濃度でポリ（ビニルアルコール）を有していてよい。生成ヒドロゲル組成物は、約２％（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）の最終濃度でポリエチレングリコールを有していてよい。
【０００６】
以上の概要、ならびに本出願の好ましい実施形態の以下の詳細な記載は、添付の図面と関連づけて読み取られるとき、さらに理解されるであろう。本明細書内に記載されている図面、例および実施形態は、本発明の構造、特徴、組成物、技法および態様の説明および例示として理解されるべきであり、本発明の範囲を限定するものとして理解されるべきでない。本出願は、示される厳密な配置、構造、特徴、用途、組成物、技法および手段に限定されないこと、ならびに特徴および構造が単独で用いられても、他のまたは代替の実施形態に記載されている他の特徴および構造と組み合わせて用いられてもよいことが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】３０分間で成形される生成ＰＶＡ／ＰＥＧヒドロゲル組成物（１５％ＰＥＧ／ＰＶＡ）および４時間で成形される対照ＰＶＡヒドロゲル組成物（ＰＥＧ不含）の圧縮弾性率のグラフ表示である。
【図２】ＰＶＡ／ＰＥＧヒドロゲル組成物の示差走査熱量サーモグラムのグラフ表示である。
【図３】種々の成分比におけるＰＶＡ／ＰＥＧヒドロゲル組成物の相分布のグラフ表示である。
【図４】種々の成分比における固体ヒドロゲルのポリマー含量のグラフ表示である。
【図５】種々の成分比における上清のポリマー含量のグラフ表示である。
【図６】ＰＥＧ含有（点線）およびＰＥＧ不含（実線）ヒドロゲル組成物の示差走査熱量サーモグラムのグラフ表示である。
【図７】平均複素弾性率（すなわち、貯蔵および損失）のグラフ表示である。
【図８】貯蔵（Ｇ’；○）および損失（Ｇ’’；●）弾性率のグラフ表示である。
【図９】ＰＶＡ／ＰＶＰ／ＰＥＧヒドロゲル組成物の粘度特性のグラフ表示である。
【図１０】ＰＥＧ欠失ヒドロゲル組成物（点線）と比較したＰＥＧ−含有ヒドロゲル組成物（実線）の粘度特性のグラフ表示である。
【図１１】１５％の歪みの際の２４時間にわたる生成ヒドロゲル組成物の圧縮弾性率のグラフ表示である。
【図１２】生成ヒドロゲル組成物の浸透圧のグラフ表示である。
【図１３】０．２ＭＰａの溶液中での５６日間にわたる生成ヒドロゲル組成物の膨潤のグラフ表示である。
【図１４】０．２ＭＰａの浸透溶液中での５６日間にわたる生成ヒドロゲル組成物の密度のグラフ表示である。
【図１５】０．２ＭＰａの浸透溶液中での５６日間にわたる浸漬での生成ヒドロゲル組成物の乾燥質量安定性のグラフ表示である。
【図１６】様々な温度における様々なＰＥＧ濃度の生成ヒドロゲル組成物の粘度のグラフ表示である。
【図１７】プレセット温度およびポストセット温度における様々なＰＥＧ濃度の生成ヒドロゲル組成物の粘度のグラフ表示である。
【図１８】前駆体ポリマー溶液中の様々なＰＥＧ濃度から得られる生成ヒドロゲル組成物の様々な温度における複素粘度のグラフ表示である。
【図１９】前駆体ポリマー溶液中の様々なＰＥＧ濃度から得られる生成ヒドロゲル組成物の様々な温度における複素粘度のグラフ表示である。
【図２０】前駆体ポリマー溶液中の様々なＰＥＧ濃度から得られる生成ヒドロゲル組成物の４５℃および３７℃で測定される粘度の差のグラフ表示である。
【図２１】前駆体ポリマー溶液中の様々なＰＥＧ濃度から得られる生成ヒドロゲル組成物の様々な温度における複素粘度のグラフ表示である。
【図２２】前駆体ポリマー溶液中の様々な水濃度から得られる生成ヒドロゲル組成物の様々な温度における複素粘度のグラフ表示である。
【図２３】前駆体ポリマー溶液中の様々な水濃度から得られる生成ヒドロゲル組成物の４５℃および３７℃で測定される粘度の差のグラフ表示である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本明細書内に記載されている方法、例および実施形態は、本発明の組成物、構造、特徴、技法および態様の説明および例示として理解されるべきであり、本発明の範囲を限定するものとして理解されるべきでない。ある特定の専門用語は、以下の記載において便宜のためのみに用いられ、限定的でない。用語「右」、「左」、「頂部」および「底部」は、参照される図面において方向を指示する。用語「内側の」および「外側の」は、それぞれ、デバイスおよびその指示した部分の幾何学的中心に向いておよびそこからの方向を称する。用語「前方の」、「後方の」、「上位の」、「下位の」、「側方の」、「中央の」ならびに関連用語および／または句は、参照される人体における好ましい位置および配向を指示し、限定的であることを意味していない。全ての百分率は、別途示さない限り、質量／質量（ｗ／ｗ）基準である。専門用語は、先に列挙した用語、その派生語、および同様の意味の用語を包含する。
【０００９】
ヒドロゲル組成物は、脊髄適用での用途および脊椎円板核の置換としての用途に関して記載されているが、例えば美容用インプラント、または体および脊椎における他の関節および位置における多くの他の用途を有し得ることが認識されるべきである。本発明のヒドロゲル組成物は、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの生体適合剤を、ポリマー溶液、例えば、好ましくは、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）の溶液、またはＰＶＡおよびポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）の溶液に添加することによって作製されてよく、元のポリマー溶液よりも高いポリマー含量を含有する最終ヒドロゲル組成物を結果としてもたらす。生体適合剤は、ポリマー溶液から水を好ましくは引き出し、好ましくは約４５℃〜約９５℃において注入粘度を低下させることによって最終ヒドロゲル組成物において可塑剤として作用することもできる。
【００１０】
ヒドロゲル組成物を形成する例示的な一方法は以下の通りである。第１に、約８７℃〜約１００℃の間、好ましくは約９５℃の温度で水にポリマー（複数可）を溶解させることによって、ポリマー水溶液を調製することができる。場合により、オートクレーブを、１００℃を超える温度で使用してもよい。ポリマーは、例えば、ＰＶＡ単独、またはＰＶＡおよびＰＶＰの両方であってよい。第２に、例えばＰＥＧなどの生体適合剤をポリマー溶液に約６５℃〜約１００℃、好ましくは約７５℃の温度で添加して、前駆体ポリマー溶液を作り出すことができる。相分離が生じて、固体ヒドロゲルおよび液体上清相の形成を結果としてもたらす。また、ヒドロゲル組成物を、前駆体ポリマー溶液をポリエチレングリコールが添加された後に冷却すること、ならびに相分離を生じさせて液状水性上清および生成ヒドロゲル組成物の形成を結果としてもたらすことによって作製することもできる。水溶液中のＰＥＧからなり得る上清相を、除去および廃棄することができる。生成される固体ヒドロゲルは、前駆体ポリマー溶液より高いポリマー含量を有するヒドロゲル組成物であり得る。ＰＶＡとＰＥＧとの間の非相溶性に起因して、先に議論した相分離が生じ得、ヒドロゲルのポリマーを濃縮して、生成ヒドロゲル組成物の機械的特性、例えば、弾性、粘度および圧縮弾性率などを改善することができる。
【００１１】
前駆体ポリマー溶液中のＰＶＡ対ＰＥＧ比は、約１：１０〜約２０：１、好ましくは約１：３〜約１３：１、より好ましくは約１：１であってよい。
ヒドロゲル組成物の例示的な一実施形態は、例えば、ポリマーＰＶＡおよびＰＥＧを含んでいてよい。生成ヒドロゲル組成物中のポリマー含量は、約４５％〜約８２％であってよい。
ヒドロゲル組成物の別の例示的な実施形態は、ＰＶＡ、ＰＶＰおよびＰＥＧを含んでいてよい。ＰＶＡの最終濃度は、約２０％〜約６５％、好ましくは約２９％〜約３５％、より好ましくは３３．５％であってよい。ＰＶＰの最終濃度は、約０．１０％〜約０．７５％、好ましくは０．２５％〜約０．３８％、より好ましくは約０．３％であってよい。ＰＥＧの最終濃度は、約２％〜約２０％、好ましくは約６％〜８％、より好ましくは約６．５％であってよい。
生成ヒドロゲルは、約５０ｋＰａ〜約５，０００ｋＰａ、好ましくは約１００ｋＰａ〜約２，５００ｋＰａ、より好ましくは約４５０ｋＰａの圧縮コード弾性率を有し得る。
生成ヒドロゲルは、４５℃で約０．０２ｋＰ〜約２．０ｋＰ、好ましくは約０．２ｋＰ〜約１．０ｋＰ、より好ましくは約０．８ｋＰのプレセット粘度を有し得る。
生成ヒドロゲルは、３７℃で約０．４７５ｋＰ、好ましくは少なくとも０．４７５ｋＰのポストセット粘度を有し得る。
【００１２】
ヒドロゲル組成物は、放射線不透過性成分、例えば硫酸バリウム、ヨウ素含有物質、および他の公知の放射線不透過化剤の添加によって、インプラント化の間および後に可視化に関して放射線不透過性にされてもよい。この放射線不透過性成分を、上記組成物に、初めのポリマー溶液を製造するプロセスの間に添加してよいし、またはヒドロゲルの注入の直前、またはそのインプラント化の間に成分を混合するまではいつでも添加してよい。
水に富む上清相を生成ヒドロゲル組成物から除去したら、生成ヒドロゲルを約７５℃に加熱しながら成形して、固定化用パッケージにすることができる。パッケージは、生成ヒドロゲルを患者に送達するためのカートリッジとして機能することができる。次いで、固体化された生成ヒドロゲルを含有するカートリッジを二重にパックして、加熱滅菌に付してもよい。また、生成ヒドロゲルを乾燥させて、注入可能なインプラントとしての使用の前に再水和することができる固体予備成形インプラントデバイスにすることもできる。
滅菌されたヒドロゲル生成物の最終パッケージングの後に、生成ヒドロゲル組成物を手術室に運び、ここで、二重パッケージの内側の小袋を開いてカートリッジを、例えば温度調節器を備える送達銃などの送達デバイス内に挿入することができる。
【００１３】
銃の内部に、室温（すなわち、約２２℃〜約２７℃の間）または手術室温度（すなわち、約１７℃〜約２７℃の間）で注入可能であることができない生成ヒドロゲル組成物を十分な時間量で約６５℃〜約１００℃に加熱して熱エネルギーを増大させて、ポリマー間で分子内および分子間の会合を移動させ、該組成物の流動性を維持することができる。十分な長さの加熱時間の後に、ここでは流動性である生成ヒドロゲル組成物を、例えばカニューレの下方に銃から注入することなどによって、椎間髄核において作り出される空洞などの標的部位内に送達することができる。流動性の生成ヒドロゲル組成物を約９５℃未満で好ましくは注入して、ヒドロゲルからの過度の熱の結果としての体内組織、細胞および器官への損傷または壊死を最小にし、防止する。生成ヒドロゲル組成物は、標的部位において冷却することができ、標的部位において約４５℃に冷却する際に好ましくは弾性固体になり得る。
反応性エラストマー形成系、例えばシリコーンまたはポリウレタンをベースとする公知のインプラント組成物とは対照的に、本発明の生成ヒドロゲル組成物は、触媒も浸出性分子も含有しないため、ヒドロゲルに近接する周辺組織への損傷を防止する。
本発明の生成ヒドロゲル組成物を、例えば、軟組織の置換または修復として、非剛性インプラント生体材料として用いることができる。ヒドロゲルを脊椎（例えば、腰部、胸部または頸部）において核置換として一般に用いることができるが、当業者は、ヒドロゲルを体の他の部分にも用いることができることを認識するであろう。ヒドロゲルはまた、例えば、他の関節において、および美容用インプラントとしてなどの他の適用および用途を有することもでき、記載および説明されている構造または用途に限定されるべきではない。
【００１４】
例および実験
以下の例および実験は、本明細書で記載の好ましい生成ヒドロゲル組成物の特性の一部を記載しており、生成ヒドロゲル組成物およびその中間体の配置、組成物、構造、特性、特徴、技法および態様の解説および説明を助けることのみを意図しており、本発明の範囲を、記載されている厳密な配置、組成物、構造、特性、特徴技法、製造方法、および態様に限定することを意図していない。
【００１５】
例１：ＰＶＡ／ＰＥＧヒドロゲル組成物の調製および機械的試験
生成ＰＶＡ／ＰＥＧヒドロゲル組成物の特性を明らかにするために、ＰＶＡ／ＰＥＧヒドロゲル組成物サンプルを機械的試験に付した。
ＰＶＡ（クラレスペシャリティヨーロッパによって供給されている（Ｍｏｗｉｏｌ  ２８−９９：１４５ｋＤａ；完全に加水分解されている））および脱イオン水を密閉ガラス瓶において混合し、オートクレーブにおいて１２１℃で３０分間加熱することによって、第１にＰＶＡ水溶液（２８％ｗ／ｗ）を調製することにより、ＰＶＡ／ＰＥＧヒドロゲル組成物サンプルを作製した。次いで溶液を水浴中７５℃で貯蔵した。ＰＶＡ溶液を１５％ｗ／ｗの最終濃度になるようにＰＥＧ（Ｆｌｕｋａによって供給されている（１０ｋＤａ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号８１２８０））を添加する間に７５℃±１℃で維持して、前駆体ポリマー溶液を作製した。前駆体ポリマー組成物の成分の初期濃度範囲を表１にまとめる。次いで前駆体ＰＶＡ／ＰＥＧ溶液を、３７℃で平衡化させるように３７℃の水浴において２時間冷却した。平衡化の間に、固体の生成ヒドロゲルおよび水性上清を形成した。次いで上清を生成ヒドロゲルからデカントした。次いで生成ヒドロゲルをオートクレーブにおいて１２１℃に加熱して、ヒドロゲルを流動性の状態に戻した。生成ヒドロゲル組成物を使用するまで７５℃の水浴で貯蔵した。
【００１６】
【表１】
2011522092.tif 000003
流動性のＰＶＡ／ＰＥＧ生成ヒドロゲル組成物を、３７℃で予め平衡化した密閉円筒形金型に注入することによって、円筒形サンプル（ｎ＝４）（高さ約８ｍｍ、直径１２ｍｍ）を７５℃でＰＶＡ／ＰＥＧ生成ヒドロゲル組成物から直接成形した。金型を３７℃で３０分間維持した。ＰＶＡのみ（すなわち、ＰＥＧ不含）の対照のヒドロゲル円筒は、ＰＶＡを脱イオン水に可溶化させ、溶液を金型内に注入し、３７℃で約３０分間ヒドロゲルを形成させることによって製造した。
試験用円筒を金型から取り出し、Ｉｎｓｔｒｏｎ（モデル番号３３４２）において（１００％歪み／分の速度で）圧縮して試験した。図１は、生成ＰＶＡ／ＰＥＧヒドロゲル組成物から製造された円筒の圧縮弾性率が、同じグレードのＰＶＡ単独（すなわち、ＰＥＧ不含）から成形された対照の円筒と比較して、大幅に増加することを示す。
【００１７】
例２：ＰＶＡ／ＰＥＧヒドロゲル組成物のポリマー含量
３つの生成ＰＶＡ／ＰＥＧヒドロゲル組成物を例１に記載のように形成した。この３つのＰＶＡ／ＰＥＧヒドロゲル組成物について含水量を算出すると、０．６５の標準偏差で平均して５１．７％であった（表２を参照）；残りの４８．３％はポリマーである。
【００１８】
【表２】
2011522092.tif 000004
【００１９】
例３：生成ＰＶＡ／ＰＥＧヒドロゲル組成物の示差走査熱量分析
例１において調製した生成ＰＶＡ／ＰＥＧヒドロゲル組成物の熱転移を、示差走査熱量（ＤＳＣ）を用いて調査した。熱量測定を２℃／分の傾斜で２５℃〜１５０℃まで実施した。図２は、熱流量（ワット／グラム（Ｗ／ｇ））対温度のグラフである。ＰＶＡ／ＰＥＧヒドロゲル組成物について、２つの主な融解転移が観察された。第１の融解転移は、生成ＰＶＡ／ＰＥＧヒドロゲル組成物を約５５℃〜６５℃に加熱したときに観察された。第２の融解転移は、生成ＰＶＡ／ＰＥＧヒドロゲル組成物を約９０℃〜９７℃に加熱したときに観察された。融解転移は、示した温度にて、曲線において僅かなくぼみとしてグラフ上に描かれている。観察された融解転移は、結晶（例えば、溶解していないＰＥＧ）の融解およびヒドロゲル内での特定の鎖の会合に起因し得る。ＰＥＧ不含組成物は、これらの融解転移を示さなかった。
【００２０】
例４：生成ＰＶＡ／ＰＥＧヒドロゲル組成物の組成分析
種々のＰＶＡ対ＰＥＧ比の一連の前駆体ＰＶＡ／ＰＥＧ溶液を例１に記載のように調製し、生成ヒドロゲルの質量およびポリマー含量を測定した。前駆体ポリマー溶液の全含水量を、全ての組成物について６０％ｗ／ｗで維持した。ＰＶＡ／ＰＥＧ比を変動させて、生成ヒドロゲル組成物へのＰＶＡ／ＰＥＧ比の影響を測定した。表３は、調査した組成物を記載する。
【００２１】
【表３】
2011522092.tif 000005
平衡に到達するように３７℃の水浴で約２〜３時間、ＰＶＡ／ＰＥＧ溶液をインキュベーションした後、ＰＶＡ／ＰＥＧヒドロゲルを２相に分離した。単離した固体ヒドロゲルを上清から分離して秤量することによって、その質量を測定した。固体ヒドロゲルの質量を組成物の元の質量から差し引くことによって、上清相の質量を算出した。図３は、実験した各ＰＶＡ／ＰＥＧ比について２相の質量％分布を示す。
図３は、単離された生成固体ヒドロゲルの質量％が、全質量（すなわち、ヒドロゲルおよび上清を合わせた質量）の約３０％（ＰＶＡ：ＰＥＧ比１０：３０）〜全質量の約６８％（ＰＶＡ：ＰＥＧ比２５：１５）の範囲であったことを示す。したがって、上清（液体）相の質量は、全質量の約３２％〜７０％の範囲であった。このデータは、２相、すなわち固体ヒドロゲルおよび液体上清の分布が、初めのＰＶＡ／ＰＥＧ比に依存し得ることを示している。
【００２２】
図４は、単離された生成固体ヒドロゲル中のポリマー含量を示す。ポリマー含量を、水和した生成ヒドロゲルを秤量すること、オーブンにおいて乾燥させて水を除くこと、次いで残存する乾燥ポリマー材料を秤量することによって測定した。ポリマー含量は、最終乾燥質量を水和したヒドロゲルの湿潤質量で割ったものに等しい。
図４は、ポリマー含量が、固体生成ヒドロゲルについて約７０％〜８０％の範囲であったことを示す。したがって、ヒドロゲルの含水量は、ほんの約２０％〜３０％であった。このような低含水量は、典型的な溶液製造方法によって得るのは困難であり、このヒドロゲル形成方法が、以下により詳細に記載する他の方法よりも有利であり得ることを示している。
【００２３】
図５は、液体上清相のポリマー含量を示す。ポリマー含量を上記のように算出した。図５は、上清のポリマー含量が、約３３％〜４２％の範囲であることを示す。したがって、上清相の含水量は約５８％〜６７％であり、ヒドロゲルの含水量よりも高かった。
図３〜５のデータは、このヒドロゲル形成方法によって、前駆体ポリマー溶液のポリマー含量に比べて、生成ヒドロゲル組成物中のポリマー含量がより高くなることを示す。ヒドロゲル組成物を形成する他の方法として、ポリマーを室温で溶媒に溶解することを挙げることができる。例えば、ＰＶＡの製造者の仕様書には、このような条件下での溶解限界は１３％であることが示されている。別の方法では、ポリマーを溶媒に高温加圧下で、例えばオートクレーブにおいて溶解してもよい。この方法により、約２８％のポリマー含量を達成することが予測され得る。ＰＥＧの添加に続く脱水により、前駆体ポリマー溶液よりも高いポリマー含量を有する生成ヒドロゲル組成物の形成を可能にする。さらに、組成物中のＰＶＡ／ＰＥＧ比を変更することがヒドロゲルの生成ポリマー含量に影響を与え得ること、ならびに初めの溶液がどれだけ分離するか、およびこの混合物の成分が固体ヒドロゲルまたは上清相の間でどのように分配されるかが分かる。
【００２４】
例５：ＰＶＡ／ＰＶＰ／ＰＥＧヒドロゲル組成物の調製
生成ＰＶＡ／ＰＶＰ／ＰＥＧヒドロゲル組成物をＰＶＡ／ＰＥＧヒドロゲルについて例１に概して記載したように調製した。端的に言うと、ヒドロゲル組成物の調製は、ＰＶＡ／ＰＶＰ溶液の形成、ならびに続いてのステップ：ＰＥＧをＰＶＡ／ＰＶＰ溶液に添加してヒドロゲルを脱水し、次いで生成ヒドロゲルおよび上清相を形成するステップを含んだ。得られた脱水されたヒドロゲル相を上清の廃棄物ストリームから分離した。ヒドロゲル成分を分離した後、次いでこれを成形する。
より詳細には、第１ステップにおいて、ＰＶＡ（２８−９９；９９％加水分解されている；Ｍｗ＝１４５，０００Ｄａ）およびＰＶＰ（Ｃ−３０；Ｍｗ＝５８，０００Ｄａ）の水溶液を、脱イオン水において、室温でのゲル化に十分である２８％の最終ポリマー濃度に調製した。溶液を約８７℃〜約１２０℃、好ましくは９５℃の温度で調製した。ＰＶＡ対ＰＶＰ比は９９：１であった。
この例において、次いで硫酸バリウム（１〜１０ｕｍ）を混合により溶液内に分散させて懸濁液を形成した。生成ヒドロゲル組成物中５％〜１５％の硫酸バリウム濃度は、ヒドロゲルが放射線不透過性であるには十分であった。硫酸バリウムの添加は、任意のステップである。
第２ステップにおいて、ＰＶＡ／ＰＶＰ溶液を約６５℃〜約１００℃、好ましくは約７５℃の温度に維持しながらＰＥＧ（Ｍｒ＝１０，０００Ｄａ）を該溶液内に混合することによって、前駆体ポリマー溶液を調製した。ＰＥＧの存在は、注入性のためのヒドロゲルの可塑剤として、ならびにヒドロゲルのポリマー含量を増大するための濃縮剤としての２つの役割を果たした。ＰＥＧの添加は、相分離を結果としてもたらし、ヒドロゲルから水を引き出した上清相の形成を結果としてもたらした。水溶液中のＰＥＧからなる上清を除去し、次いで生成ヒドロゲルを例１に記載のように成形した。
【００２５】
前駆体ポリマー溶液中の成分の濃度を表４に示す。表４は、各段階（ＰＶＡ／ＰＶＰ溶液形成、バリウム添加およびＰＥＧ添加）における組成を示す。
【００２６】
【表４】
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上記の生成ヒドロゲル組成物および液体上清について質量収支分析を実施した。固体成分を、オーブンにおいて１０５℃で乾燥させる際に失われる質量によって水と区別した。硫酸バリウム含量を、炉において６５０℃で点火するときの質量損失によって得た。核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）を用いてＰＶＡとＰＥＧとを区別し、それぞれＰＶＡおよびＰＥＧにおける化学官能基の位置が、ブレンドしたポリマーサンプルにおける各物質の質量の表示を与えた。表５は、生成ヒドロゲル組成物の組成を示す。
【００２７】
【表５】
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【００２８】
例６：示差走査熱量分析
生成ヒドロゲルの相転移挙動を特徴づけるために、ＤＳＣ実験を２つのサンプル組成物において実施した。第１サンプルは、例５に記載のように作製した生成ＰＶＡ／ＰＶＰ／ＰＥＧヒドロゲル組成物であった。生成ヒドロゲル組成物を２５℃で平衡化し、次いで、５℃／分の速度で１２０℃に加熱した。第２サンプルは、ＰＶＡ／ＰＶＰヒドロゲルの対照組成物（すなわち、ＰＥＧ不含）であった。残りの成分の比は、ＰＶＡ／ＰＶＰ／ＰＥＧヒドロゲルと同じであった。
図６は、生成ＰＶＡ／ＰＶＰ／ＰＥＧヒドロゲル組成物（点線）および対照組成物（実線）を示す。生成ＰＶＡ／ＰＶＰ／ＰＥＧヒドロゲル組成物において２つの融解転移が観察され、対照組成物においては転移が観察されなかった。約６０℃では、ＰＥＧを含有する生成ヒドロゲル組成物には融解転移が存在するが、ＰＥＧ不含のヒドロゲル組成物には存在しない。さらに、９０℃〜９５℃では、ＰＥＧ含有ヒドロゲル組成物について融解転移が存在する。僅かにより高い温度、約１００℃ではＰＥＧ不含のヒドロゲル組成物について僅かな吸熱がある。ＰＥＧ含有ヒドロゲル組成物において、ＰＥＧの融解温度（すなわち、約６０℃）の範囲内である６０℃での融解転移の存在は、この温度がＰＥＧの融解に関係し、ＰＥＧ溶液の融解に関係しないため、ＰＥＧが溶融形態であり、溶液（すなわち、溶媒および溶質）ではないことを示す。９０℃〜９５℃の融解転移は、ヒドロゲルが溶融され流動性になって送達されるのに必要とされる温度の範囲内である。
【００２９】
例７：平行平板レオメトリー分析
平行平板レオメトリーを利用して、処理温度および送達温度の範囲にわたっての生成ヒドロゲル組成物の粘弾性特性を求めた。例５において調製した生成ヒドロゲル組成物サンプル（ｎ＝４）を、０．７５０ｍｍの平板ギャップを有し、０．５％の歪みで、１Ｈｚでねじれて振動する２つの平行平板の間で試験した。試験により、生成ヒドロゲル組成物サンプルについての粘度および弾性率データを得、組成物の粘弾性挙動に見識を与えた。ペルチェ平板加熱システムは、生成ヒドロゲル組成物サンプルの温度範囲での分析を可能にした。
患者にインプラントされたＰＥＧ−含有生成ヒドロゲル組成物のインビボ冷却を模倣するように設定されたこのレオメータを用いて試験を設計した。この試験では、生成ヒドロゲル組成物を９５℃に加熱してヒドロゲルにおけるポリマー間のいずれの物理的会合も除去し、次いで、３７℃で２０分にわたって制御された冷却に付した。弾性率（貯蔵すなわちＧ’）および粘性弾性率（損失すなわちＧ’’）をそれぞれ用いることによって、弾性および粘性の効果の相対的寄与を記載した。図７は、温度範囲に対する平均複素弾性率（すなわち、貯蔵および損失）を示す。より低い温度（すなわち、４５℃）では弾性率（貯蔵すなわちＧ’）成分の急増が観察された。この急増は、同じヒドロゲル組成物サンプルによる図９における粘度測定について観察されたものと同様であった。低い作業温度を可能にする４５℃での固体化が示され、注入による送達についての生成ヒドロゲル組成物の加工性（すなわち、注入性および／または流動性）を改善した。転移温度の位置は、約２９℃〜約４０℃の間の生理的温度に近づくという点において有利であった。図７において約４５℃で示される弾性の急増は予測されていない。対照サンプルについて図８で示されるように温度が低下するときには、弾性の漸増が予測され得る。
弾性率（貯蔵すなわちＧ’）と粘性弾性率（損失すなわちＧ’’）との交差点における温度をＡＳＴＭ  Ｄ４４７３（ＡＳＴＭ  ０４４７３−０８、プラスチックの標準試験法：動的機械的特性：硬化挙動）においてゲル点として定義する。このゲル点は、弾性成分と粘性成分とが分岐する点であると考えられる。これは、ＰＥＧ−含有生成ヒドロゲル組成物について約６０℃で生じた（図７参照）。
【００３０】
図８は、ＰＥＧ欠失ヒドロゲル組成物についての結果を示す。弾性率（貯蔵すなわちＧ’）は、全ての実験温度（すなわち、約３５℃〜約９５℃の範囲内）における粘性弾性率（損失すなわちＧ’’）よりも高く、物質が、全ての作業温度（すなわち、最大で約８０℃）においてそのゲル点よりも低い、したがって常にゲルであることを示した。これは、ＰＥＧ欠失組成物の流動性がＰＥＧ−含有ヒドロゲル組成物よりも低いことを示した。
【００３１】
例８：粘度分析
粘度データは、例７においてより詳細に記載した試験条件を用いて得た。生成ＰＶＡ／ＰＶＰ／ＰＥＧヒドロゲル組成物サンプル（ｎ＝４）を例５に記載のように調製した。ＰＥＧ不含対照サンプル（ｎ＝４）も試験した。この試験による温度変化に伴う粘度変化を図９に示す。温度を２０分間で３７℃〜９５℃に上昇させた（すなわち、短時間設定（２０分の温度上昇））。ＰＥＧ−含有ヒドロゲル組成物が約４５℃で転移を経験することが観察され、約３７℃〜約４５℃の間での粘度増加を結果としてもたらした。粘度測定値は、「｜ｎ*｜」記号で表示される複素粘度の尺度である。単位はセンチポイズ（ｃＰ）で表される。
ＰＥＧのヒドロゲル組成物への包含が最終粘度に及ぼす影響を図１０に示す。生成ＰＥＧ含有ヒドロゲル組成物の代表的な粘度曲線を実線で示す。対照ＰＥＧ欠失ヒドロゲル組成物については点線で示す。注入粘度（Ｔ＞４２℃）は、ＰＥＧ不含サンプルと比較すると、ＰＥＧ含有サンプルの方がより低い。
【００３２】
例９：機械的試験
例５と同様に調製した生成ヒドロゲル組成物の円筒（ｎ＝４）を成形し、軸方向に圧縮して試験した。各生成ヒドロゲル組成物を試験時まで湿潤環境にて３７℃で金型に密封貯蔵した。図１１は、圧縮弾性率（１５％の歪みの際のコード弾性率として表す）を示す。弾性率を０．５、２、４および２４時間の時点で得、弾性率は実験を通して着実に増大し、ヒドロゲル組成物が経時的により堅くより弾性のゲルになったことを示した。
【００３３】
例１０：浸透膨潤および安定性の分析
椎間板の浸透圧は約０．１〜約０．３メガパスカル（ＭＰａ）の範囲である。したがって、生成ヒドロゲル組成物が約０．１ＭＰａより高い浸透圧環境において体積および膨潤を維持することが有利であり得る。例５において調製した生成ＰＥＧ−含有ヒドロゲル組成物を、異なる濃度のＰＥＧ溶液に置いた。ＰＥＧ溶液は、予測可能な浸透圧を有することが公知であるため、特定のＰＥＧ濃度を有する溶液を浸透圧の範囲にすることができる。これにより、非拘束環境（すなわち、何もヒドロゲルに接触せず、何もヒドロゲルを拘束しない、したがって、膨潤していない）での体積変化を測定して、ヒドロゲル組成物が異なる浸透圧環境においてどのように反応するかを測定することができる。ＰＥＧ溶液の体積は、「シンク」状態（すなわち、水がゲルから出てくるとき、ＰＥＧ液体の体積が、浸透圧が変化し得ないように過剰である）にするのに十分であり、ここで、溶液の体積対ヒドロゲル組成物の質量の比は約３５：１であった。溶液を３７℃で７日間維持した。
【００３４】
図１２は、ヒドロゲル組成物が置かれている浸透圧に対する体積変化（最終／初期体積）を示す。最終／初期体積が１に達すると、体積が変化せず、ヒドロゲル組成物の浸透圧を示す。図１２のグラフから分かるように、ヒドロゲル組成物の浸透圧は約１．５ＭＰａである。１．５ＭＰａの浸透圧は、浸透圧が１．５ＭＰａより低い環境においてはヒドロゲル組成物が膨潤し得、浸透圧が１．５ＭＰａより高い環境においてはヒドロゲル組成物が収縮し得ることを意味する。そのため、０．１〜０．３ＭＰａの椎間板の浸透圧環境においては生成ヒドロゲル組成物が膨潤するとは予測され得ない。
例５と同様に調製した別の生成ヒドロゲル組成物サンプルをシンク状態で０．２ＭＰａの溶液に置くことによってさらなる試験を実施して、物質の非拘束膨潤および乾燥質量安定性を測定した。生成ヒドロゲル組成物の密度および体積の変化を観察することによって異なる時点で膨潤を測定した。乾燥質量安定性は、ヒドロゲル組成物の（水を含まない）元の乾燥質量が浸漬後にヒドロゲル組成物と共にどれだけ残存しているかの尺度であり、ヒドロゲル組成物がこの浸透圧環境においてどれだけ安定であるかを示している。図１３、１４、および１５は、それぞれ、浸漬時間に対する膨潤比、密度、および乾燥質量の保持を示す。
図１３は、生成体積（Ｖ）対初期体積（Ｖo）の比として測定した膨潤比が、５６日の時点で１．５をちょうど超えて横ばい状態になったことを示す。１を超える膨潤比は、ヒドロゲル組成物が水を引き込み、体積が増大したことを示した。
図１４は、約１．１５ｇ／ｍｌで横ばい状態になった密度減少を示す。この密度減少はまた、ヒドロゲル組成物が水を引き込むことも示し、ヒドロゲル組成物の膨潤もさらに示す。
図１５は、生成ヒドロゲル組成物が、０．２ＭＰａの溶液に５６日間浸漬されたとき、その元の乾燥質量の約９５％を維持することを示す。乾燥質量の百分率は、横ばい状態になったように思われ、これは、生成ヒドロゲル組成物がその平衡状態に達したこと、およびもはや変化しないことを示し得る。膨潤および安定性の試験からの結論は、生成ヒドロゲル組成物は、膨潤するが、椎間板の浸透圧環境をシミュレートするシンク状態において安定であるということであった。
【００３５】
例１１：種々の成分濃度の組成物の粘度分析
生成ヒドロゲル組成物中の成分濃度を変更する効果を測定するために、５つのサンプルとしての生成ヒドロゲル組成物を調製し（すなわち、サンプルＡ〜Ｅ）、次いで、本明細書において先に記載した粘度分析に付した。前駆体ポリマー溶液中の成分の濃度（％ｗ／ｗ）を表６に示す。前駆体ポリマー溶液において全ポリマー濃度を一定に維持した。これにより、前駆体ポリマー溶液中の個々のポリマー成分を変更しても、前駆体ポリマー溶液中の全ポリマー含量は依然として同じであった。
【００３６】
【表６】
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生成ヒドロゲル組成物サンプルについて、例５で記載したように質量収支分析を実施した。結果を表７に示す。「％固体」は、上清が固体ヒドロゲルからデカントされ、液体がヒドロゲルから乾燥除去された後の固体成分の全体量を表す。「％固体」は、硫酸バリウムも含んだ。
【００３７】
【表７】
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例８でさらに詳細に記載したように、振動剪断において平行平板レオメータを用いて粘度データを得た。各データ点は、各サンプル組成物（例えば、４つのサンプルＡ組成物）の４つのサンプルから構成された。図１６は、サンプル組成物Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥについて３７℃〜９５℃の範囲の温度で測定した粘度を示す。いずれの所与の温度においても、より高いＰＥＧ濃度を有するヒドロゲル組成物がより高い粘度を示した。
粘度測定値をプレセット温度およびポストセット温度においても採取した。サンプルを９５℃で５分間保持し、次いで２０分間で３７℃まで冷却して、硬化開始前の温度（「プレセット」）（すなわち、４５℃超）、および設定温度（「ポストセット」）（すなわち、３７℃）で粘度を評価した。図１７は、全てのサンプルの生成ヒドロゲル組成物について、ポストセットサンプルが、プレセットサンプルよりも高い粘度を有したことを示す。ポストセット粘度とプレセット粘度との差は、前駆体ポリマー溶液中により多量のＰＥＧを有するサンプルで最も大きかった。ポストセット粘度が増大したのと同様に、プレセット粘度も増大した。
全てのサンプル組成物は、５分間で９５℃に内部加熱した後、内径２．５ｍｍのカニューレ（すなわち、「Ｈｙｄｒａｆｉｌカニューレ」）を用いて送達銃から注入可能であった。
前駆体ポリマー溶液中により低いＰＥＧ濃度を有するサンプルでは、生成ヒドロゲルの含水量が高く、ポストセット粘度を低減する場合がある。これらの生成ヒドロゲルサンプルのプレセット粘度は、ＰＶＡ濃度の増大に起因して高かった。
【００３８】
例１２：前駆体ポリマー溶液中の様々なＰＥＧ濃度から得られる生成ヒドロゲル組成物の粘度分析
前駆体ポリマー溶液中のＰＥＧ濃度を変更する効果を測定するために、５つのサンプルとしての生成ヒドロゲル組成物（ｎ＝３）を調製し（すなわち、サンプルＡ〜Ｅ）、次いで、本明細書において先に記載した粘度分析に付した。２つの対照サンプル（すなわち、対照１および対照２）（ｎ＝３）も調製した。前駆体ポリマー溶液中の成分の量（ｍｍｏｌ）を表８に示す。
【００３９】
【表８】
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例８でさらに詳細に記載のように、振動剪断において平行平板レオメータを用いて粘度データを得た。各データ点は、各サンプル／対照組成物（例えば、３つのサンプルＡ組成物）からの３つのサンプルから成った。図１８は、対照２ならびにサンプルＤおよびＥについての異なる温度での粘度測定値を示す。粘度測定値は、「｜ｎ*｜」記号で表示される複素粘度の尺度である。前駆体ポリマー溶液中にＰＥＧを含まない対照２、および前駆体ポリマー溶液中に０．０００７９７ｍｍｏｌのＰＥＧを含むサンプルＥは、上清を形成せず、温度が低下するにしたがって着実な粘度増大を示した。前駆体ポリマー溶液中に０．００１５９ｍｍｏｌのＰＥＧを含むサンプルＤは、上清を形成し、また温度が低下するにしたがって着実な粘度増大も示した。しかし、サンプルＤは、測定した最低温度、３７℃において僅かな上昇を示した。
【００４０】
図１９は、全てが上清を形成したサンプルＡ、ＢおよびＣについての異なる温度での粘度測定値を示す。図１６における観察と同様に、サンプルＡ、ＢおよびＣは、対照２、サンプルＤおよびサンプルＥにおいても観察されなかった、より低温での粘度の急増を示した。図１８を参照。
図２０は、観察された状況の挙動（すなわち、上清および生成ヒドロゲル組成物の形成）の指標となる、４５℃および３７℃で測定した粘度の差（すなわち、４５℃での粘度−３７℃での粘度）を示す。概して、前駆体ポリマー溶液中のより多量のＰＥＧは、より大きな粘度増大と相関した。サンプルＡと同じ量のＰＥＧを有するがＰＶＰも含む対照１は、最高粘度を示した。
図２１は、サンプルＡおよび対照１についての異なる温度での粘度測定値を示す。対照１は、より低い温度においてサンプルＡよりも高い粘度を示した。
【００４１】
例１３：前駆体ポリマー溶液中の様々な水濃度から得られる生成ヒドロゲル組成物の粘度分析
前駆体ポリマー溶液中の水濃度を変更する効果を測定するために、５つのサンプルとしての生成ヒドロゲル組成物（ｎ＝３）を調製し（すなわち、サンプルＡ〜Ｅ）、次いで、先に記載した粘度分析に付した。１つの対照サンプル（ｎ＝３）も調製した。前駆体ポリマー溶液中の成分の量（ｍｍｏｌ）を表９に示す。また、各サンプルについての生成ヒドロゲル組成物中の水濃度も表９に示す。
【００４２】
【表９】
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例８でさらに詳細に記載のように、振動剪断において平行平板レオメータを用いて粘度データを得た。各データ点は、各サンプル／対照組成物からの３つのサンプルから成った（例えば、３つのサンプルＡ組成物）。図２２は、サンプルＡ〜Ｅについての異なる温度での粘度測定値を示す。粘度測定値は、「｜ｎ*｜」記号で表示される複素粘度の尺度である。図２２は、粘度と生成ヒドロゲル組成物中の含水量との間の反比例関係を示す。前駆体ポリマー溶液中の水が少ないほど、生成ヒドロゲル組成物中の水が少なく、試験される全ての温度での粘度が高い。
図２３は、観察された状況の挙動（すなわち、上清および生成ヒドロゲル組成物の形成）の指標となる、４５℃および３７℃で測定した粘度の差（すなわち、４５℃での粘度−３７℃での粘度）を示す。概して、前駆体ポリマー溶液中のより多量の水は、粘度増大と相関した。
【００４３】
記載した実施形態は、前述の記載から明らかになるものの中でも、効果的に達成され、また、上記の形成方法を実施する際および生成される組成物について、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、ある特定の変更を行うことができるため、先の記載に含まれる全ての物質が説明としてのものであり、限定的な意味ではないと解釈されることを意図している。
本明細書に提示した実施形態が、本明細書に記載の組成物の全ての全体的および具体的特徴を包含することを意図していること、ならびに、本発明の範囲の全ての記述が、文言によっては、それらの間にあると言うことができることも理解されよう。特に、上記実施形態において、単数で列挙した成分または化合物は、該成分の互換可能な混合物を含むことを意図していることが理解されるべきである。
【００４４】
上記の実施形態に対して、その広い発明概念から逸脱することなく変更が行われ得ることが当業者によって認識されよう。したがって、本発明は、開示した特定の実施形態に限定されないが、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神および範囲内での改変を包含することを意図していることが理解される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【国際調査報告】
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