(57)【要約】  本発明は、貧血および同様の状態を治療するためのＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤として有用なテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ縮合ピリドン化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩および溶媒和物
【化１】
2011513223.tif 000054
（式中、
ＸまたはＹのうちの一方は、ＮＲ８であり、他方の部分は、−ＣＲ４Ｒ５であり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル（ヒドロキシ、−ＳＨ、−ＮＨ２または−ＣＯ２Ｈで場合によって置換されている。）およびＣ３−６シクロアルキル（ヒドロキシ、−ＳＨ、−ＮＨ２または−ＣＯ２Ｈで場合によって置換されている。）から選択され、
ｎは１または２であり、
Ｒ１は、
−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｃ２−１０アルケニル、
−Ｃ５−１０シクロアルケニル、
−Ｃ２−１０アルキニル、
−Ｃ０−１０アルキルアリール、
−Ｃ０−１０アルキルヘテロシクリル、
−Ｃ０−１０アルキルＣ３−１０シクロアルキル、
−Ｃ０−１０アルキルＣ３−１０ヘテロシクロアルキルおよび
パーフルオロＣ１−６アルキル
から選択され、
Ｒ１の中で、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、それぞれ、１つまたは複数のＲ９置換基で場合によって置換されており、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、フェニル、ヘテロシクリルおよび−Ｃ１−１０アルキルから選択され、ここで、Ｃ１−１０アルキルは、非置換であり、または１つもしくは複数のフッ素原子で置換されており、フェニルは非置換であり、またはフルオロ、クロロ、ヒドロキシル、Ｃ１−１０アルキルおよび−ＯＣ１−１０アルキルから選択される、もしくはより多くの置換基で置換されており、
Ｒ８は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−（Ｃ０−１０アルキル）Ｃ３−１０シクロアルキル、−（Ｃ０−１０アルキル）Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０−１０アルキル）アリール、−（Ｃ０−１０アルキル）ヘテロシクリル、−（Ｃ０−１０アルキル）Ｃ５−１０シクロアルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＲａＣ（＝Ｎ）ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄから選択され、ここで、前記アリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシは、１つまたは複数の置換基Ｒ１０で場合によって置換されており、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、シアノ、オキソ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−（Ｃ０−１０アルキル）アリール、（Ｃ０−１０アルキル）ヘテロシクリル、−Ｃ５−１０シクロアルケニル、−Ｃ２−１０アルキニル、−ＳＯｎ（Ｃ１−１０アルキル）および−ＳＯｎアリールから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロシクリルは、１つまたは複数の置換基Ｒ９で場合によって置換されており、
場合により、一組の置換基、Ｒ４およびＲ５、またはＲ６およびＲ７は、一緒に連結することによって、１つまたは複数の置換基Ｒ９で場合によって置換されている、５から８個の原子の環を形成し、前記環は、部分的にまたは完全に不飽和であり、独立して、−ＮＲ６−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ｎ−から選択される０、１または２個のヘテロ原子を有し、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｄＣＯＮＲｂＲｃ、−ＳＣ０−６アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄから選択され、ここで、前記アリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシは、１つまたは複数の置換基Ｒ１０で場合によって置換されており、
Ｒ１０は、ヒドロキシ、アリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）０−１Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）パーフルオロアルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルスルホニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、−Ｓ（Ｃ０−６アルキル）およびＮＨ２から選択され、
Ｒａは、水素、−Ｃ１−１０アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）Ｃ３−８シクロアルキルおよび−（Ｃ１−６アルキル）フェニルから選択され、
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、１つまたは複数の置換基Ｒ１０で場合によって置換されている。）。
【請求項２】
Ｘが−ＮＲ８であり、ＹがＣＲ４Ｒ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが−ＮＲ８であり、ＸがＣＲ４Ｒ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−Ｃ０−１０アルキルアリールおよび−Ｃ０−１０アルキルヘテロシクリルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｃ０−１０アルキルアリールが、−Ｃ１−３アルキルアリールであり、前記アリール部分が、フェニル、ナフチル、テトラヒドロ−ナフチル、インダニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルおよびビフェニルフェニルから選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ８が、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−（Ｃ０−１０アルキル）Ｃ３−１０シクロアルキル、−（Ｃ０−１０アルキル）Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０−１０アルキル）アリール、−（Ｃ０−１０アルキル）ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄから選択され、前記アリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシが、１つまたは複数の置換基Ｒ１０で場合によって置換されている、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ８が、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−（Ｃ１−１０アルキル）Ｃ３−１０シクロアルキル、−（Ｃ１−１０アルキル）Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１−１０アルキル）アリール、−（Ｃ１−１０アルキル）ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄから選択され、前記アリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシが、１つまたは複数の置換基Ｒ１０で場合によって置換されている、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が−Ｃ０−１０アルキルヘテロシクリルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１の−Ｃ０−１０アルキルヘテロシクリルにおいて、前記ヘテロシクリル部分が、アザベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール、およびベンゾ−１，３−ジオキソリルから選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１の−Ｃ０−１０アルキルヘテロシクリルにおいて、−Ｃ１−３アルキルヘテロシクリルが、ピリミジニルフェニル、ピリジニルフェニル、ピリジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、キノリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、ピラジニルおよびピリジニルから選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−ペント−４−エノイル−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−ペント−４−エノイル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−ペント−４−エノイル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［１−（３−ブロモベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−ペント−４−エノイル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−（４−ブロモベンジル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−６−ペント−４−エノイル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−（４−ブロモベンジル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−６−ペント−４−エノイル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イウム−３−イル｝カルボニル）グリシン・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（｛６−（３−クロロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛６−アセチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−６−（メチルスルホニル）−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル｝−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−６−（モルホリン−４−イルカルボニル）−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛６−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリエイン；
Ｎ−（｛６−（シクロプロピルカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−６−（メトキシアセチル）−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛６−（２，２−ジメチルプロパノイル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛６−（エトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛６−（２−クロロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（フェニルスルホニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル｝−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（６−（シクロペンチルカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛６−（４−クロロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−（エトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛６−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルカルボニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（ピリジン−３−イルカルボニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−６−［（６−メチルピリジン−３−イル）カルボニル］−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−Ｌ−プロリル）−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（５−オキソ−Ｌ−プロリル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１，３−チアゾール−５−イルカルボニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛６−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−３−イル）カルボニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシンクロリド；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−６−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジニウム−２−イル］カルボニル｝−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−６−（イソオキサゾール−５−イルカルボニル）−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１，２，３−チアジアゾール−４−イルカルボニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−６−［（６−メチルピリジニウム−３−イル）カルボニル］−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−６−（１，３−オキサゾール−４−イルカルボニル）−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛６−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イウム−３−イル｝カルボニル）グリシン・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（６−（３−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イウム−３−イル｝カルボニル）グリシンクロリド；
Ｎ−（｛６−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イウム−３−イル｝カルボニル）グリシン・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（｛６−（３−シアノピリジニウム−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−｛［１−（ビフェニル−３−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−ペント−４−エノイル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−（ビフェニル−３−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−［（４’−クロロビフェニル−３−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（３−ピリミジン−５−イルベンジル）−６−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−［２’−クロロビフェニル−３−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−６−ペント−４−エノイル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−（ビフェニル−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−［（３’−クロロビフェニル−３−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（３−ピリジン−４−イルベンジル）−６−（１，３−チアゾール−３−イウム−４−イルカルボニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（３−ピリジン−３−イルベンジル）−６−（１，３−チアゾール−３−イウム−４−イルカルボニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−［１−［３−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−６−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−（２−シアノベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
から選択される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の、エリスロポエチンの体内産生を高めるために有効な量を、哺乳動物に投与するステップを含む、前記哺乳動物におけるエリスロポエチンの体内産生を高める方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を哺乳動物に投与するステップを含む、前記哺乳動物における貧血を予防または治療する方法。
【請求項１５】
ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼにより媒介された状態を治療する薬物の製造における、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の要旨）
本発明は、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼを阻害する化合物、エリスロポエチンの体内産生を高めるため、およびエリスロポエチンの体内産生の低下に伴う状態、例えば貧血などの状態を治療するためのこれらの化合物の使用、ならびにこのような化合物および薬学的担体を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞および組織への酸素の不十分な送達は、血液の酸素運搬能力の欠乏として定義される貧血ならびに血液供給の制限が血管の狭窄または閉塞により引き起こされる虚血と関連している。貧血は、赤血球の損失（出血）、過剰な赤血球破壊（溶血）または赤血球形成（骨髄に存在する先駆物質からの赤血球の産生）の欠乏により引き起こされる可能性がある。貧血の症状として、脱力、めまい、疲労、蒼白、認知機能障害および生活の質の全般的な低下を挙げることができる。慢性および／または重度の貧血は、心筋虚血、脳虚血または末梢性虚血の悪化および心不全をもたらす可能性がある。虚血は、組織または器官への絶対的または相対的な酸素不足として定義され、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、血栓塞栓症、低血圧などの障害によって起こる可能性がある。心臓、脳および腎臓は、血液供給の低下により引き起こされる虚血性ストレスに特に敏感である。
【０００３】
貧血に対する主要な薬理学的治療は、組換え型ヒトエリスロポイエチン（ＥＰＯ）の何らかの変異体の投与である。腎疾患に伴う貧血、化学療法誘発性貧血、ＨＩＶ治療による貧血または失血が原因で起こる貧血に対して、組換え型ＥＰＯを投与することによって、ホルモンの供給を強化し、赤血球不足を補正し、血液の酸素運搬能力を高める。ＥＰＯの補充は、最適な赤血球形成（例えば、鉄処理機能の障害を持つ患者において）を刺激する上で常に十分であるわけではなく、関連リスクを伴う。
【０００４】
低酸素誘導因子（ＨＩＦ）は、低酸素に対する細胞反応の主要制御因子として識別されている。ＨＩＦは、高度に調節されたα−サブユニット（ＨＩＦ−α）および恒常的に発現するβ−サブユニット（ＨＩＦ−βは、ＡＲＮＴすなわちアリール炭化水素受容体核内輸送担体としても知られている。）からなるヘテロ二量体遺伝子転写因子である。ＨＩＦ標的遺伝子は、様々な局面の赤血球形成（例えば、エリスロポエチン（ＥＰＯ）およびＥＰＯ受容体）、解糖および血管形成（例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ））に関係していることが報告されている。鉄の吸収、移送および利用ならびにヘム合成に関与するタンパク質の遺伝子もまたＨＩＦの標的である。
【０００５】
正常な酸素結合の下で、ＨＩＦ−αは、酸素分子との反応における基質であり、これは、鉄（ＩＩ）依存性、２−ケトグルタル酸塩依存性およびアスコルビン酸塩依存性のＰＨＤ−１（ＥＧＬＮ２、または産卵異常表現型９相同体２）、ＰＨＤ２（ＥＧＬＮ１）およびＰＨＤ３（ＥＧＬＮ３）と呼ばれるジオキシゲナーゼ酵素のファミリーにより触媒される。ＨＩＦ−αのプロリン残基は、ヒドロキシル化（例えば、ＨＩＦ−ＩαのＰｒｏ−４０２およびＰｒｏ−５６４）され、生成された生成物は、タンパク質ユビキチン化に関与するＥ３ユビキチンリガーゼ多タンパク質錯体の成分である、抑制タンパク質ｖｏｎ−Ｈｉｐｐｅｌ  Ｌｉｎｄａｕの標的である。低酸素結合の下で、ＨＩＦ−αヒドロキシル化反応は、効果がより低く、ＨＩＦ−αは、ＨＩＦ−βと二量体化するために利用可能である。ＨＩＦ二量体は、細胞核に転位し、ここで、ＨＩＦ標的遺伝子の低酸素症反応性エンハンサー因子と結合する。
【０００６】
ＨＩＦの細胞レベルは、低酸素症の状態、および低酸素症摸倣薬への曝露後に増加することが知られている。後者には、特定の金属イオン（例えば、コバルト、ニッケル、マンガン）、鉄キレート剤（例えば、デスフェリオキサミン）および２−ケトグルタル酸類似体（例えば、Ｎ−オキサリルグリシン）が含まれるが、これらに限らない。本発明の化合物は、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ（ＰＨＤ−１、ＰＨＤ−２、ＰＨＤ−３）を阻害し、ＨＩＦ濃度を調節する役目も果たすことができる。したがってこのような化合物は、ＨＩＦ調節が望まれるような障害または状態、例えば貧血および虚血などの治療および／または予防に有用である。組換え型エリスロポエチンによる治療の代替として、本発明の化合物は、貧血の管理に対してより簡単で、より範囲の広い方法を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。
【０００８】
【化１】
2011513223.tif 000002
（式中、
ＸまたはＹのうちの一方は、ＮＲ８であり、他方の部分は、−ＣＲ４Ｒ５であり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル（ヒドロキシ、−ＳＨ、−ＮＨ２または−ＣＯ２Ｈで場合によって置換されている。）およびＣ３−６シクロアルキル（ヒドロキシ、−ＳＨ、−ＮＨ２または−ＣＯ２Ｈで場合によって置換されている。）から選択され、
ｎは、１または２であり、
Ｒ１は、
−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｃ２−１０アルケニル、
−Ｃ５−１０シクロアルケニル、
−Ｃ２−１０アルキニル、
−Ｃ０−１０アルキルアリール、
−Ｃ０−１０アルキルヘテロシクリル、
−Ｃ０−１０アルキル−Ｃ０−１０シクロアルキル、
−Ｃ０−１０アルキル−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキルおよび
パーフルオロＣ１−６アルキル、
から選択され、
Ｒ１の中で、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、それぞれ、１つまたは複数のＲ９置換基で場合によって置換されており、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、フェニル、ヘテロシクリルおよび−Ｃ１−１０アルキルから選択され、ここで、Ｃ１−１０アルキルは、非置換であり、または１つもしくは複数のフッ素原子で置換されており、フェニルは非置換であり、またはフルオロ、クロロ、ヒドロキシル、Ｃ１−１０アルキルおよび−ＯＣ１−１０アルキルから選択される、もしくはより多くの置換基で置換されており、
Ｒ８は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−（Ｃ０−１０アルキル）Ｃ３−１０シクロアルキル、−（Ｃ０−１０アルキル）Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０−１０アルキル）アリール、−（Ｃ０−１０アルキル）ヘテロシクリル、−（Ｃ０−１０アルキル）Ｃ５−１０シクロアルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＲａＣ（＝Ｎ）ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄか選択され、前記アリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシは、１つまたは複数の置換基Ｒ１０で、場合によって置換されており、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素、シアノ、オキソ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−（Ｃ０−１０アルキル）アリール、（Ｃ０−１０アルキル）ヘテロシクリル、−Ｃ５−１０シクロアルケニル、−Ｃ２−１０アルキル、−ＳＯｎ（Ｃ０−１０アルキル）および−ＳＯｎアリール、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロシクリルは、１つまたは複数の置換基Ｒ９で場合によって置換されており、場合により、一組の置換基、Ｒ４およびＲ５、またはＲ６およびＲ７は、一緒に連結することによって、１つまたは複数の置換基Ｒ９で場合によって置換されている、５から８個の原子の環を形成し、前記環は、部分的にまたは完全に不飽和であり、独立して、−ＮＲ６−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ｎ−から選択される０、１または２個のヘテロ原子を有し、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｄＣＯＮＲｂＲｃ、−ＳＣ０−６アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄから選択され、前記アリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシは、１つまたは複数の置換基Ｒ１０で場合によって置換されており、
Ｒ１０は、ヒドロキシ、アリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）０−１Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）パーフルオロアルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルスルホニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニル、−（Ｃ＝０）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、−Ｓ（Ｃ０−６アルキル）およびＮＨ２から選択され、
Ｒａは、水素、−Ｃ１−１０アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）Ｃ３−８シクロアルキルおよび−（Ｃ１−６アルキル）フェニルから選択され、
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、１つまたは複数の置換基Ｒ１０で場合によって置換されている。）。
【０００９】
例示的であるが、非制限的な本発明の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物の例は、
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−ペント−４−エノイル−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−ペント−４−エノイル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−ペント−４−エノイル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−（３−ブロモベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−ペント−４−エノイル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［１−（４−ブロモベンジル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−６−ペント−４−エノイル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−（４−ブロモベンジル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−６−ペント−４−エノイル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イウム−３−イル｝カルボニル）グリシン・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（｛６−（３−クロロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛６−アセチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−６−（メチルスルホニル）−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−６−（モルホリン−４−イルカルボニル）−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛６−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル）グリシン；
．Ｎ−（｛６−（シクロプロピルカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−６−（メトキシアセチル）−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛６−（２，２−ジメチルプロパノイル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛６−（エトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリエイン；
Ｎ−（｛６−（２−クロロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（フェニルスルホニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛６−（シクロペンチルカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛６−（４−クロロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−（エトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛６−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルカルボニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ｛３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（ピリジン−３−イルカルボニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−６−［（６−メチルピリジン−３−イル）カルボニル］−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−Ｌ−プロリル）−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（５−オキソ−Ｌ−プロリル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１，３−チアゾール−５−イルカルボニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛６−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−３−イル）カルボニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシンクロリド；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−６−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジニウム−２−イル］カルボニル）−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−６−（イソオキサゾール−５−イルカルボニル）−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１，２，３−チアジアゾール−４−イルカルボニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−６−［（６−メチルピリジニウム−３−イル）カルボニル］−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル）グリシン・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−６−（１，３−オキサゾール−４−イルカルボニル）−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛６−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イウム−３−イル｝カルボニル）グリシン・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（｛６−（３−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イウム−３−イル｝カルボニル）グリシンクロリド；
Ｎ−（｛６−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イウム−３−イル｝カルボニル）グリシン・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（｛６−（３−シアノピリジニウム−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル）グリシン・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ｛［１−（ビフェニル−３−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−ペント−４−エノイル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−（ビフェニル−３−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［１−［（４’−クロロビフェニル−３−イルメチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（３−ピリミジン−５−イルベンジル）−６−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−［（２’−クロロビフェニル−３−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−６−ペント−４−エノイル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−（ビフェニル−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−［（３’−クロロビフェニル−３−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（３−ピリジン−４−イルベンジル）−６−（１，３−チアゾール−３−イウム−４−イルカルボニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（３−ピリジン−３−イルベンジル）−６−（１，３−チアゾール−３−イウム−４−イルカルボニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−｛［１−［３−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−６−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−（２−シアノベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本明細書で使用する場合、明記されていない限り、「アルキル」とは、分枝および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図し、これには、特定数の炭素原子を有するすべての異性体が含まれる。アルキル基に対して一般的に使用される略語が、明細書を通して用いられ、例えばメチルは、「Ｍｅ」またはＣＨ３で表され、エチルは、「Ｅｔ」またはＣＨ２ＣＨ３で表すことができ、プロピルは、「Ｐｒ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３で表すことができ、ブチルは、「Ｂｕ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３で表すことができる。「Ｃ１−６アルキル」（または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、例えば、直鎖または分枝鎖アルキル基を意味し、これには、特定数の炭素原子を有するすべての異性体が含まれる。Ｃ１−６アルキルは、すべてのヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体ならびにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを含む。「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。「アルキレン」という用語は、分枝および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を指し、これには、特定数の炭素を有し、末端に２個の末端鎖が結合しているすべての異性体が含まれる。例示すると、「非置換のＡ−Ｃ４アルキレン−Ｂ」という用語は、Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂを表す。「アルコキシ」という用語は、酸素架橋を介して結合し、示された数の炭素原子の直鎖または分枝のアルキル基を表す。
【００１１】
「非置換しかされていない」もしくは「置換しかされていない」と特に明記されている場合を除いて、または置換基が列挙されている場合を除いて、アルキル基（単独の基として、またはアルコキシ、アルキルチオおよびアラルキルなどの基の一部としてのいずれかで）は、非置換であり、または各炭素原子上の１から３つの置換基、すなわちハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環およびシアノ−ヘテロシクリルアルキルなどで置換されている。
【００１２】
「Ｃ０」という用語は、「Ｃ０−６アルキル」などの表現で使用される場合、直接共有結合を意味し、または置換基の終端にこの用語が現れた場合、Ｃ０−６アルキルは、水素またはＣ１−６アルキルを意味する。同様に、基の中のある特定数の原子の存在を定義する整数がゼロと等しい場合、これは、この近くの原子が結合により直接結びついていることを意味する。例えば、構造
【００１３】
【化２】
2011513223.tif 000003
（式中、ｓは、ゼロ、１または２に等しい整数である。）において、
ｓがゼロの場合、構造は、
【００１４】
【化３】
2011513223.tif 000004
である。
【００１５】
「Ｃ３−８シクロアルキル」（または「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）という用語は、合計３から８個の炭素原子を有するアルカンの環式環（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）を意味する。「Ｃ３−７シクロアルキル」、「Ｃ３−６シクロアルキル」、「Ｃ５−７シクロアルキル」などの用語は、類似の意味を有する。
【００１６】
「ハロゲン」（または「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素（代わりにフルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）とも呼ばれる。）を指す。
【００１７】
「アリール」という用語は、芳香族の単環式および多環式の炭素環系を指し、ここで、多環系内の個々の炭素環は、一重結合を介して互いに縮合または結合している。適切なアリール基として、フェニル、ナフチルおよびビフェニルエニルが挙げられる。
【００１８】
「炭素環」という用語（およびその変形、例えば「炭素環の」または「カルボシクリル」など）は、本明細書で使用する場合、特に指定しない限りは、（ｉ）Ｃ３からＣ８単環式の、飽和もしくは不飽和の環、または（ｉｉ）Ｃ７からＣ１２二環式の、飽和もしくは不飽和の環系を指す。（ｉｉ）における各環は、もう一方の環から独立している、またはもう一方の環に縮合している、のいずれかであり、各環は飽和または不飽和である。炭素環は、任意の炭素原子の箇所で分子の残りに結合していてもよく、この結果安定した化合物が生じる。縮合した二環式炭素環は、炭素環のサブセットであり、すなわち「縮合した二環式炭素環」という用語は、各環が飽和または不飽和であり、２個の隣接する炭素原子がこの環系の中の各環により共有されている、Ｃ７からＣ１０二環式環系を一般的に指す。一方の環が飽和しており、もう一方の環が飽和している、縮合した二環式炭素環は、飽和した二環式環系である。一方の環がベンゼンであり、もう一方の環が飽和している、縮合した二環式炭素環は、不飽和の二環式環系である。一方の環がベンゼンであり、もう一方の環が不飽和である、縮合した二環式炭素環は、不飽和の環系である。飽和した炭素環はまた、シクロアルキル環、例えば、シクロプロピル、シクロブチルなどとも呼ばれている。他に記載のない限り、炭素環は、非置換である、またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アリール、ハロゲン、ＮＨ２もしくはＯＨで置換されている。縮合した二環式不飽和炭素環のサブセットは、一方の環がベンゼン環であり、もう一方の環が飽和または不飽和であり、安定な化合物を生じるような任意の炭素原子を介しての結合を有する二環式炭素環である。このサブセットの代表的な例は、以下を含む。
【００１９】
【化４】
2011513223.tif 000005
「複素環」（およびその変形、例えば「複素環の」または「ヘテロシクリル」など）という用語は、（ｉ）安定した４−から８員の、飽和もしくは不飽和の単環式環、または（ｉｉ）安定した７から１２員の二環式環系を大まかに指し、（ｉｉ）の各環は、もう一方の環（複数可）から独立している、またはもう一方の環に縮合しており、各環は、飽和または不飽和であり、この単環式環系または二環式環系は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子（例えば、１から６個のヘテロ原子、または１から４個のヘテロ原子）、ならびにあるバランスの炭素原子（単環式環は通常、少なくとも１個のカーボン原子を含有し、この環系は通常、少なくとも２個の炭素原子を含有する。）を含有し、任意の１つまたは複数の窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合によって酸化されており、任意の１つまたは複数の窒素ヘテロ原子は、場合によって四級化されている。特に指定しない限り、複素環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原子の箇所で結合していてもよい、ただし、結合した結果安定した構造体が生成されるものとする。特に指定しない限り、複素環式環が置換基を有する場合、置換基は、ヘテロ原子または炭素原子に関わらず、この環の任意の原子へ結合することができることが理解されているが、ただし、この結果安定な化学構造が生じるものとする。
【００２０】
複素環部分の非制限的な例としてはこれらに限定されないが、アザベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、２、３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾールおよびベンゾ−１，３−ジオキソリルが挙げられる。
【００２１】
飽和した複素環は、複素環のサブセットを形成する、すなわち、「飽和した複素環の」という用語は、上に定義されたように、環系全体（単環式または多環式に関わらず）が飽和している複素環を一般的に指す。「飽和した複素環の環」という用語は、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子からなる、４から８員の飽和した単環式環または安定した７から１２員の二環式環系を指す。代表的な例として、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびテトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）が挙げられる。
【００２２】
ヘテロ芳香族は、複素環の別のサブセットを形成する、すなわち、「ヘテロ芳香族」（あるいは」ヘテロアリール」）という用語は、上に定義されたように、環系全体（単環式または多環式に関わらず）が芳香環系である複素環を一般的に指す。「芳香族複素環」という用語は、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子からなる、５もしくは６員の単環式芳香環または７から１２員の二環式環を指す。少なくとも１個の窒素原子を含有する置換されたヘテロアリール環（例えば、ピリジン）の場合、このような置換は、Ｎ−オキシドを形成する結果となるものでもよい。芳香族複素環の代表的な例として、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（またはチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられる。
【００２３】
二環式複素環の代表的な例として、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（すなわち、
【００２４】
【化５】
2011513223.tif 000006
である。）、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール、（すなわち、
【００２５】
【化６】
2011513223.tif 000007
である。）およびベンゾ−１，３−ジオキソリル（すなわち、
【００２６】
【化７】
2011513223.tif 000008
である。）が挙げられる。本明細書中のある文脈において、
【００２７】
【化８】
2011513223.tif 000009
は、２個の隣接する炭素原子に結合しているメチレンジオキシを置換基として有するフェニルと代替的に呼ばれる。
【００２８】
「アリールアルキル」および「アルキルアリール」という用語は、アルキル部分（アルキルは、上に定義された通りである。）を含み、アリール部分（アリールは上に定義された通りである。）を含む。アリールアルキルの例としてはこれらに限定されないが、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチルおよびナフチルエチルが挙げられる。アルキルアリールの例としてはこれらに限定されないが、トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、メチルピリジン、エチルピリジン、プロピルピリジンおよびブチルピリジンが挙げられる。
【００２９】
「非置換しかされていない」もしくは「置換しかされていない」と特に明記されている場合を除いて、または置換基が列挙されている場合を除いて、シクロアルキル、アリール（フェニルを含む。）および複素環（ヘテロアリールを含む。）基は、非置換であり、または置換されている。本明細書で使用する場合、「置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル」、「置換されたアリール（フェニルを含む。）」および「置換された複素環」という用語は、化合物の残りの部分への結合点に加え、１から３つの置換基を含有する環状基を含むことを意図する。好ましくは、置換基は、これらに限らないが、ハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、アリール−Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６ａｌｋｙｌ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環およびシアノ−ヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される。
【００３０】
特に逆の記載がない限り、「不飽和」環は、部分的または完全に不飽和な環である。例えば、「不飽和の単環式Ｃ６炭素環」は、シクロヘキセン、シクロヘキサジエンおよびベンゼンを指す。
【００３１】
特に逆の記載がない限り、本明細書中に引用された全範囲は、両端を含む。例えば「１から４個のヘテロ原子」を含有すると記載された複素環とは、１、２、３または４個のヘテロ原子を含有することのできる複素環を意味する。
【００３２】
本発明の化合物を表現および記述する任意成分または任意式中に、任意の変数が２回以上出現する場合には、出現時毎のその定義は、他の全出現時のその定義から独立している。また、置換基および／または変数の組合せは、このような組合せにより安定した化合物が得られる場合のみ許容される。
【００３３】
「置換された」という用語（例えば、「１つまたは複数の置換基で場合によって置換されているアリール」など）は、このような単一および複数の置換（同じ部位での複数の置換を含む。）が化学的に許容される程度までの、指定された置換基による単置換および多置換を含む。
【００３４】
「オキシ」という用語は、酸素（Ｏ）原子を意味する。「チオ」という用語は、硫黄（Ｓ）原子を意味する。「オキソ」という用語は、「＝Ｏ」を意味する。「カルボニル」」という用語は、「Ｃ＝Ｏ」を意味する。
【００３５】
任意の置換基または式Ｉ−ＩＩＩにおいて、任意の変数（例えば、Ｒ２、Ｒ３、など）が２回以上出現する場合には、出現時毎のその定義は、他の全出現時のその定義から独立している。また、置換基および／または変数の組合せは、このような組合せにより安定した化合物が得られる場合のみ許可される。
【００３６】
本開示を通して使用した標準的な命名法のもと、その指定された側鎖の末端部分が第１に記載され、続いて結合点に向かって隣接する官能基が記載される。例えば、Ｃ１−５アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル置換基は、
【００３７】
【化９】
2011513223.tif 000010
に等しい。
【００３８】
本発明の化合物を選択する上で、様々な置換基、すなわちＲ１、Ｒ２、Ｒ３などは、化学構造結合性の周知の原理と一致するように選択されることになっていることは、当業者であれば、認識されよう。
【００３９】
置換基から環系へと引かれた線は、示された結合は、置換可能な環原子のいずれにも結合することができることを示している。環系が多環式の場合、結合は、近位の環上の適切な炭素原子のいずれかだけに結合されることを意図している。
【００４０】
本発明の化合物上の置換基および置換パターンは、化学的に安定した化合物であり、容易に入手可能な出発物質から、当分野で知られている技法によって、ならびに以下に記載のような方法によって、容易に合成することができる化合物を提供するよう、当業者により選択することができることは理解されている。置換基それ自体が、２つ以上の基で置換されている場合、このような複数の基は、これにより安定した構造体が得られる限り、同じカーボン上、または異なるカーボン上に存在することができることは理解されている。「１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている」という句は、「少なくとも１つの置換基で場合によって置換されている」という句と同じであると考えられるべきであり、そのような場合、一実施形態は、ゼロから３つの置換基を有することになる。
【００４１】
本発明の一実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ０−１０アルキルアリール、−Ｃ０−１０アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−１０アルキルＣ３−１０シクロアルキルおよびパーフルオロＣ１−６アルキルから選択される。
【００４２】
本実施形態のサブセットにおいて、Ｒ１は、−Ｃ０−１０アルキルアリールおよび−Ｃ０−１０アルキルヘテロシクリルから選択される。
【００４３】
本発明の一実施形態において、Ｒ１のアリール部分は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロ−ナフチル、インダニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルおよびビフェニルから選択される。
【００４４】
本実施形態のサブセットにおいて、Ｒ１のアリール部分は、フェニルおよびビフェニルから選択される。
【００４５】
Ｒ１におけるヘテロシクリル部分は、これらに限定されないが、以下が挙げられる：アザベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、２、３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール、ピリミジニルフェニル、ピリジニルフェニルおよびベンゾ−１，３−ジオキソリル。
【００４６】
本実施形態の変法において、Ｒ１におけるヘテロシクリル部分として、以下が挙げられる：アザベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、メチレンジオキシベンジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、ピリミジニルフェニル、ピリジニルフェニル。
【００４７】
別の実施形態において、Ｒ１におけるヘテロシクリル部分は、以下から選択される：ピリミジニルフェニル、ピリジニルフェニル、ピリジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、キノリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、ピラジニルおよびピリジニル。本実施形態の変法において、Ｒ１は、ピリミジニルフェニル、ピリジニルフェニルおよびベンゾチアゾリルから選択される。
【００４８】
本発明の一実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ１−３アルキルアリールおよび−Ｃ１−３アルキルヘテロシクリルから選択される。
【００４９】
本発明の一実施形態において、Ｒ１２は、水素およびＣ１−６アルキル（ヒドロキシ、−ＳＨ、−ＮＨ２または−ＣＯ２Ｈで場合によって置換されている。）から選択される。
【００５０】
本実施形態の変法において、Ｒ１２は水素である。
【００５１】
本発明の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素および−Ｃ１−１０アルキルから選択され、Ｃ１−１０アルキルは、非置換であり、または１つもしくは複数のフッ素原子で置換されており、フェニルは、非置換であり、またはフルオロ、クロロ、ヒドロキシル、Ｃ１−１０アルキルおよび−ＯＣ１−１０アルキルから選択される、もしくはより多くの置換基で置換されている。
【００５２】
本実施形態のサブセットにおいて、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ水素である。
【００５３】
一実施形態においてＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ０−１０アルキル）アリール、（Ｃ０−１０アルキル）ヘテロアリールから選択され、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、１つまたは複数の置換基Ｒ９で場合によって置換されている。
【００５４】
上述の実施形態のサブセットにおいて、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、１つまたは複数の置換基Ｒ９で場合によって置換されているＣ１−１０アルキルおよび水素から選択される。
【００５５】
一実施形態において、Ｒ８は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−（Ｃ０−１０アルキル）Ｃ３−１０シクロアルキル、−（Ｃ０−１０アルキル）Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０−１０アルキル）アリール、−（Ｃ０−１０アルキル）ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄから選択され、前記アリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシは、１つまたは複数の置換基Ｒ１０で場合によって置換されている。
【００５６】
別の実施形態において、Ｒ８は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−（Ｃ１−１０アルキル）Ｃ３−１０シクロアルキル、−（Ｃ１−１０アルキル）Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１−１０アルキル）アリール、−（Ｃ１−１０アルキル）ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄから選択され、前記アリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシは、１つまたは複数の置換基Ｒ１０で場合によって置換されている。
【００５７】
メチル基で終端している置換基を有する化合物の構造上の表現は、末端メチル基を、「ＣＨ３」の文字、例えば「−ＣＨ３」を用いて、またはメチル基の存在を表す直線、例えば
【００５８】
【化１０】
2011513223.tif 000011
を用いて示すことができ、例えば、
【００５９】
【化１１】
2011513223.tif 000012
は、等しい意味を有する。
【００６０】
繰返しの条件を含有する変数の定義、例えば、（ＣＲｉＲｊ）ｒ（式中、ｒは、整数２であり、Ｒｉは、定義された変数であり、Ｒｊは、定義された変数である。）に対し、Ｒｉの意味は、それが出現する各事例ごとに異なってもよく、Ｒｊの意味は、それが出現する各事例ごとに異なってもよい。例えば、ＲｉおよびＲｊが、独立して、メチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択される場合、（ＣＲｉＲｊ）２は、
【００６１】
【化１２】
2011513223.tif 000013
であってよい。
【００６２】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
本明細書に記載された化合物は、不斉中心を含有し得るので、したがって鏡像異性体として存在してもよい。本発明による化合物が２つ以上の不斉中心を所有する場合、これらはジアステレオマーとしてさらに存在することができる。本発明は、実質的に純粋な、分解された鏡像異性体、そのラセミ混合物、ならびにジアステレオマー混合物として、このようなすべての可能な立体異性体を含む。上記式Ｉは、特定の位置における確定的な立体配置なしに示されている。本発明は、式Ｉのすべての立体異性体ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を含む。特に記述されていない限り、１つの異性体への言及は、いずれの可能な異性体にも当てはまる。異性体の組成物が特定されていない場合はいつでも、すべての可能な異性体が含まれる。鏡像異性体のジアステレオ異性体ペアは、適切な溶媒から、例えば分別再結晶により分離することができ、こうして得た鏡像異性体のペアは、従来の手段、例えば光学活性な酸もしくは塩基を分割剤として用いて、またはキラルＨＰＬＣカラム上で、個々の立体異性体へと分離することができる。さらに、一般式Ｉの化合物の任意の鏡像異性体またはジアステレオマーは、既知の配置の光学的に純粋な出発物質または試薬を用いて、立体特異性合成により得ることができる。
【００６３】
本明細書に記載される化合物がオレフィン二重結合を含有する場合、特に指定のない限り、そのような二重結合は、Ｅ幾何異性体およびＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。
【００６４】
本明細書に記載される化合物のいくつかは、水素の異なる結合点を有して存在することができ、これらを互変異性体と呼んでいる。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基（ケト型）を含む化合物は、互変異性によりヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール型）を形成することができる。ケト型およびエノール型は両方とも、個別で、さらにこれらの混合物としても、本発明の範囲内に含まれる。
【００６５】
塩
薬学的に許容される塩は、金属塩（無機塩）および有機酸塩の両方を含み、これらの一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、１４１８頁（１９８５年）に載っている。適切な塩の形態は、物理的および化学的安定度、流速能力、吸湿性ならびに溶解度に基づいて選択されることは当業者には周知である。理解される通り、「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される無毒性の塩基または酸から調製した塩を指す。本発明の化合物が酸性の場合、その対応する塩は、無機塩基または有機塩基から有利に調製することができる。このような無機塩基由来の塩として、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩（第二銅塩および第一銅塩）、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩（第二マンガン塩および第一マンガン塩）、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などの塩が挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が好ましい。有機塩基から調製される塩として、自然発生および合成の両供給元に由来する第一級、第二級および第三級アミンの塩が挙げられる。塩をそれから形成できる、薬学的に許容される、有機の無毒性塩基として、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、メチル−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
【００６６】
本発明の化合物が塩基性の場合、その対応する塩は、無機酸または有機酸から有利に調製することができる。このような酸として、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエン−スルホン酸などが挙げられる。クエン酸、臭水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が好ましい。
【００６７】
溶媒和物
本発明は、その範囲において、式Ｉの化合物の溶媒和物を含む。本明細書で使用する場合、「溶媒和物」という用語は、溶質（すなわち、式Ｉの化合物）または薬学的に許容されるその塩および溶質の生物活性を妨げない溶媒により形成される様々な化学量論的錯体を指す。溶媒の例としてはこれらに限定されないが、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。溶媒が水の場合、溶媒和物は、水和物として知られているが、水和物には、これらに限定されないが、半水和物、一水和物、セスキ水和物、二水和物および三水和物が含まれる。
【００６８】
プロドラッグ
本発明には、その範囲において、本発明の化合物のプロドラッグの使用を含む。一般的に、このようなプロドラッグは、必要な化合物にインビボで容易に変換することができる本発明の化合物の機能的誘導体となる。したがって、本発明の治療方法において、「投与する」という用語は、式Ｉの化合物を用いて、または式Ｉの化合物ではないとしても、患者への投与後に式Ｉの化合物へとインビボで変換される化合物を用いて、記載した様々な状態を治療することを包含するものとする。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製の従来からの手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年に記載されている。
【００６９】
有用性
本発明の化合物は、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）プロリルヒドロキシラーゼの阻害剤であり、このため、ＨＩＦ調節が望まれるような疾患および条件、例えば貧血および虚血の治療および予防に有用である。本発明の化合物は、低酸素誘導因子の安定化を誘発するため、エリスロポエチンの産生および分泌を急速および可逆的に刺激するために、選択的および管理された方法で使用することができる。したがって、本発明の別の態様は、哺乳動物における疾患または状態を治療または予防する方法を提供し、この治療または予防は、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ阻害により達成または促進されるが、これは、式Ｉの化合物の、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの阻害に有効な量を投与するステップを含む。本発明の本態様は、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼにより調節される疾患または状態を治療または予防する薬物の製造において、式Ｉの化合物を使用することをさらに含む。
【００７０】
一実施形態は、式Ｉの化合物の、エリスロポエチンの体内産生を高めるために有効な量を哺乳動物に投与するステップを含む、前記哺乳動物におけるエリスロポエチンの体内産生を高める方法である。
【００７１】
別の実施形態は、式Ｉの化合物の治療有効量を哺乳動物に投与するステップを含む、前記哺乳動物において貧血を治療する方法である。「貧血」とは、これらに限定されないが、慢性腎疾患による貧血、化学療法誘発性貧血（例えば、ＨＩＶおよびＣ型肝炎ウイルスなどの感染症のための抗ウイルス剤療法から結果として生じた貧血など）、慢性疾患の貧血、がんの状態に伴う貧血、がんの放射線治療により結果として生じる貧血、関節リウマチなどの慢性的な免疫障害の貧血、炎症性腸疾患およびループスなどの慢性的な免疫障害の貧血、さらに月経または老化に起因する貧血、または、鉄は十分にあるが、鉄を適切に利用することができない人々など、鉄処理機能が欠損しているその他の個人における貧血が含まれる。
【００７２】
別の実施形態は、式Ｉの化合物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物における虚血性の疾患を治療する方法である。
【００７３】
併用療法
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑制または回復に使用される他の薬剤との併用でもよい。このような他の薬剤は、このために一般的に使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時または経時的に投与されてもよい。式Ｉの化合物が、１つまたは複数の他の薬剤と同時に使用される場合、式Ｉの化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて、１つまたは複数の他の有効成分も含有するものを含む。
【００７４】
投与経路／用量
本発明の化合物は、本発明に従い、温血動物の体内の有効成分化合物の作用部位との接触をもたらす任意の手段によって、苦痛、疾患および病気の治療または予防のために投与することができる。例えば、投与は、経口的、局所的（経皮を含む。）、眼球、口腔内、鼻腔内、吸入、膣内、直腸、嚢内および非経口的に行うことができる。「非経口」という用語は、本明細書で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内注射または注入、胸骨内および腹腔内を含めた投与の様式を指す。本開示の目的において、温血動物とは、恒常性維持機構を所有する動物界の構成員であり、哺乳動物および鳥類を含む。
【００７５】
化合物は、製薬との併用のために利用可能な任意の従来の手段により、個別の治療薬として、または治療薬との組合せのいずれかで投与することができる。これらは、単独で投与することもできるが、選択した投与経路および標準的な製薬の慣習に基づき選択される薬学的担体と共に一般的に投与される。
【００７６】
投与する用量は、レシピエントの年齢、健康状態および体重、疾患の程度、同時に行う治療の種類（該当する場合）、治療の回数および所望する効果の本質などに依存することになる。通常、有効成分化合物の日用量は、一日あたり約０．１−２０００ミリグラムとなる。普通は、１回または複数回の適用で、一日あたり１０から５００ミリグラムが、所望の結果を得るのに有効である。このような用量は、上述した苦痛、疾患および疾病、例えば貧血などを治療および予防する有効量である。
【００７７】
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物の中の「組成物」という用語は、有効成分（複数可）およびその担体を形成する不活性成分（複数可）（薬学的に許容される添加剤）を含む生成物、ならびに、直接的または間接的に、２つ以上の任意の成分の組合せ、錯体生成もしくは凝集、または１つもしくは複数の成分の解離、または１つもしくは複数の成分の他の種類との反応または相互作用の結果として生じた任意の生成物を包含することを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、追加の有効成分（複数可）、および薬学的に許容される添加剤を混和することにより生成される任意の組成物を包含する。
【００７８】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての、式Ｉにより表される化合物（または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物）、薬学的に許容される担体、場合によっては、他の治療用成分またはアジュバントを含む。この組成物は、経口、直腸、局所的および非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む。）の投与に適した組成物を含むが、所与の場合の最適な経路は、有効成分が投与される特定の宿主、ならびに状態の性質および重症度に依存することになる。医薬組成物は、単位剤形で有利に提供されてよく、製薬の分野で周知のいずれかの方法で調製してもよい。
【００７９】
有効成分は、固体剤形、例えばカプセル剤、錠剤、トローチ剤、糖衣錠、顆粒剤および散剤など、または液体剤形、例えばエリキシル剤、シロップ剤、乳濁剤、分散剤および懸濁剤などで経口投与できる。有効成分はまた、無菌の液体剤形、例えば分散化剤、懸濁化剤または溶液剤の形で非経口的に投与することもできる。局所的投与用に、軟膏剤、クリーム剤、ドロップ剤、経皮パッチ剤または散剤として、眼球投与用に、眼用の溶液剤または懸濁剤調製物、すなわち、点眼剤として、吸入または鼻腔内投与用に、エアゾールスプレー剤または散剤組成物として、または直腸または経膣投与用に、クリーム剤、軟膏剤、スプレー剤または坐剤として、他の剤形もまた、有効成分を投与するために使用することができる。
【００８０】
ゼラチンカプセル剤は、有効成分および粉末化した担体、例えばラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有する。同様の賦形剤を使用することによって、圧縮された錠剤を作製することができる。錠剤とカプセル剤は両方とも、ある時間に渡り薬物を連続して放出するために提供される徐放性製品として製造することができる。圧縮した錠剤は、糖コーティングまたは膜コーティングを施すことによって、あらゆる不快な味を隠し、大気から錠剤を保護することができ、または消化管において選択的に分解されるよう腸溶コーティングを施すことができる。
【００８１】
経口投与のための液体剤形は、患者がより受け入れやすいように着色剤および香味剤を含有することができる。
【００８２】
一般的に、水、適切な油、生理食塩水、水性ブドウ糖（グルコース）ならびに関連した糖液およびグリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどが、非経口の溶液剤に適した担体である。非経口投与用の溶液剤は、有効成分の水溶性の塩、適切な安定化剤、および必要に応じて、緩衝物質を含有することが好ましい。重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸などの抗酸化剤は、単独または組合せのいずれの場合でも、適切な安定化剤である。同様に使用されるのは、クエン酸およびその塩ならびにナトリウムＥＤＴＡである。加えて、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベンおよびクロロブタノールなどの保存剤を含有することができる。
【００８３】
適切な薬学的な担体は、本分野における標準参考書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ａ．Ｏｓｏｌに記載されている。
【００８４】
吸入による投与には、本発明の化合物は、加圧パックまたはネブライザーから提供されるエアゾールスプレー剤という形態で有利に送達されてよい。化合物はまた、調合し得る散剤として送達されてもよく、この散剤組成物は、吸入用散剤の吸入装置の助けを借りて吸入することができる。吸入に好ましい送達システムは、計量用量吸入（ＭＤＩ）エアゾール剤であり、これは、フルオロカーボンまたは炭化水素などの適切な噴射剤中の式Ｉの化合物の懸濁剤または溶液剤として調合することができる。
【００８５】
眼球投与には、化合物が眼の角膜および内部領域への浸透を可能とするだけの十分な時間この化合物が眼球表面に接触したまま維持されるよう、適切な眼科用ビヒクル中の、式Ｉの化合物の適切な重量パーセントの溶液または懸濁液を用いて点眼剤を調合し得る。
【００８６】
本発明の化合物の投与に対して有用な薬学的剤形としてはこれらに限定されないが、硬質および軟質のゼラチンカプセル剤、錠剤、非経口の注射剤および経口の懸濁剤が挙げられる。
【００８７】
多数の単位カプセル剤は、粉末化した有効成分１００ミリグラム、ラクトース１５０ミリグラム、セルロース５０ミリグラムおよびステアリン酸マグネシウム６ミリグラムをそれぞれ、標準的なツーピースの硬ゼラチンカプセルに充填することにより調製される。
【００８８】
ダイズ油、綿実油またはオリーブ油などの消化のよい油中の有効成分の混合物は、プラス交換ポンプの手段によりゼラチンへと調製および注入することによって、有効成分１００ミリグラムを含有する軟ゼラチンカプセルを形成することができる。カプセル剤は、洗浄し、乾燥させる。
【００８９】
多数の錠剤は、投与単位が、有効成分１００ミリグラム、コロイド状二酸化ケイ素０．２ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム５ミリグラム、微結晶性のセルロース２７５ミリグラム、デンプン１１ミリグラムおよびラクトース９８．８ミリグラムとなるように、従来の手順により調製する。適切なコーティングを適用することによって、嗜好性または遅延吸収を高めることもできる。
【００９０】
注射による投与に適した非経口組成物は、１．５重量％の有効成分を、１０容量％のプロピレングリコール中で撹拌することにより調製される。溶液剤は、注射用に水でその容量にして滅菌する。
【００９１】
水性懸濁剤は、細かく分割した有効成分１００ミリグラム、カルボキシメチルセルロースナトリウム１００ミリグラム、安息香酸ナトリウム５ミリグラム、ソルビトール溶液１．０グラム、Ｕ．Ｓ．Ｐ．およびバニリン０．０２５ミリリットルがそれぞれ５ミリリットル中に含有されるように、経口投与用に調製される。
【００９２】
本発明の化合物を段階的にまたは別の治療薬と併用投与する場合、同一の剤形を一般的に使用することができる。薬剤を物理的な組合せで投与する場合、剤形および投与経路は、組み合わせた薬剤の相容性に応じて選択されるべきである。したがって、同時投与という用語は、２つの薬剤を同時または順次投与すること、あるいは２つの有効成分の一定用量での組合せとして投与することを含むと理解されている。
【００９３】
本発明の化合物は、唯一の有効成分として、または患者におけるエリスロポエチンのレベルを改善するのに有用であると知られている他の有効成分を含めた、第２の有効成分との組合せとして投与することができる。
【００９４】
本発明の化合物の調製の記載において使用される略語：
ＡｃＯＨ  酢酸
Ａｑ  水性の
ブライン  飽和した水性の塩化ナトリウム溶液
ＣＨ２Ｃｌ２  ジクロロメタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｄｐｐｆ  １，１”−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＩＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
Ｅｔ（ｅｔ）  エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
Ｅｔ２Ｏまたはエーテル  ジエチルエーテル
Ｇ  グラム
ｈまたはｈｒ  時間
ＨＣｌ  塩酸
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ  ２−プロパノール
ｉ−ＰｒＯＨ  イソプロピルアルコール
Ｍｇ  ミリグラム
ｍＬ  ミリリットル
Ｍｍｏｌ  ミリモル
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  メタノール
Ｍｉｎ  分間
ｍｓまたはＭＳ  質量スペクトル
μＬ  マイクロリットル
ＮａＯＥｔ  ナトリウムエトキシド
ＮａＯＭｅ  ナトリウムメトキシド
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
Ｒｔ  保持時間
Ｒｔまたはｒ  室温
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
μＬ  マイクロリットル
【００９５】
合成
本発明の化合物は、文献において知られているまたは実験手順において例証されている他の標準的操作に加え、以下のスキームに示されている反応を利用することによって調製してもよい。したがって、以下の例示のためのスキームは、列挙された化合物または例示目的で使用された任意の特定の置換基により制限されない。スキームに示された置換基の番号付けは、特許請求の範囲において使用されているものと必ずしも関連しているわけではなく、多くの場合、明確さの目的で、以前に定義された式Ｉの定義のもとで許容される複数の置換基の代わりに、単独の置換基が化合物に付加しているのが示されている。
【００９６】
本発明の一実施形態は、図１に示されている構造式Ｉａにより表される置換されたＮ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル］グリシンからなる。第２の
本発明の別の実施形態は、図１に同様に示されている式Ｉｂの置換されたＮ−［（７−ヒドロキシ−５−オキソ−２，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）カルボニル］グリシンからなる。
【００９７】
【化１３】
2011513223.tif 000014
有機合成の文献において知られている合成による転換に基づくいくつかの戦略を、一般式ＩａおよびＩｂの表題化合物の調製に用いることができる。逆合成的に表されている合成手順を、反応スキーム１に例示するが、ここでは、構造体１ａ、ｂおよび２ａ、ｂにおける置換基ＰＧは、アミノ保護基を指す。この合成手順は、一般式２ａおよび２ｂの場合により置換されたアルキルオキソピロリジンカルボキシレートの初期の調製を含む。次のステップにおいて、２ａまたは２ｂのピロリジン環のｂ面にピリドン環を環状化することによって、一般式１ａおよび１ｂの置換されたアルキルオキソピロロピリジンカルボキシレートが生じる。合成の最終段階において、化合物１ａおよび１ｂのピリドンの３位にあるエステルを、場合によって置換されたグリシンアミド側鎖に転換し、Ｒ８置換基を導入する。
【００９８】
一般式Ｉａの化合物を合成する１つの順序は、反応スキーム２−４に例示されており、一般式Ｉｂの化合物を合成するもう１つの順序が以下の反応スキーム５−７に例示されている。
【００９９】
【化１４】
2011513223.tif 000015
上記に指摘されたように、本発明の表題化合物の第一の実施形態を表している、一般式Ｉａの化合物を合成する方法は、一般式２ａのアミノ保護されたアルキル４−オキソピロリジン−３−カルボキシレートから開始する。場合によっては、アルキル４−オキソピロリジン−３−カルボキシレートは、市販されていてもよく、アミノ基保護を施すことによって、一般式２ａの化合物が生じる。あるいは一般式２ａ（例えば７）の化合物を、Ｍｏｒｅｎｏ−Ｍａｎａｓらにより出版され（Ｒｏｇｌａｎｓ、Ａ．；Ｍａｒｑｕｅｔ、Ｊ．；Ｍｏｒｅｎｏ−Ｍａｎａｓ、Ｍ．Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．、１９９２年、２２、１２４９−５８頁）、反応スキーム２に例示されたＭｉｃｈａｅｌ付加反応およびＤｉｅｃｋｍａｎｎ縮合反応の方法を用いて調製することもできる。この合成において、置換されたアルキルグリシナート３またはその塩を、水酸化ナトリウム水溶液中の一般式４の置換されたアクリレートエステルと反応させる。反応混合物のワークアップおよび精製後、一般式５のＭｉｃｈａｅｌ付加物を得る。一般式５の化合物の第２級アミノ基を次に保護することで、異なるアミノ基の次のアシル化反応の間、このアミノ基が反応しないようにする。
【０１００】
アミンに対する多数の保護基が、有機合成の技術分野において知られているが、ペンテノイルアミド（Ｄｅｂｅｎｈａｍ、Ｊ．Ｓ．；Ｍａｄｓｅｎ、Ｒ．；Ｒｏｂｅｒｔｓ、Ｃ；Ｆｒａｓｅｒ−Ｒｅｉｄ、Ｂ．Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９５年、１１７、３３０２−３頁）は、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの存在下、合成の後の方の段階で容易に取り除くことができるので特に有用な保護基である（以下を参照）。その結果、一般式５の化合物を、Ｆｒａｓｅｒ−Ｒｅｉｄらにより記載の方法を用いて、一般式６の対応するペンテノイルアミドへと変換する。次いで一般式６の化合物に分子内のＤｉｅｃｋｍａｎｎ環化を施すことによって、一般式７の保護されたアルキル４−オキソピロリジン−３−カルボキシレートが生じる。この反応は、溶媒としてのアルコール中に入ったアルカリ金属アルコキシドなどの塩基を用いて行われ、この場合、一般式６の化合物中に存在するアルキル基に対応するようアルコールを選択することによって、一般式７の生成物においてエステル混合物が形成されるのを防ぐ。この環化反応は通常、室温とアルコールの還流温度の間の温度で行われ、一般的に、例えば０．２５から４時間内で、完了まで急速に進行する。
【０１０１】
【化１５】
2011513223.tif 000016
一般式Ｉａの表題化合物の合成の次のステップが、反応スキーム３に示されている。一般式７の保護されたアルキル４−オキソピロリジン−３−カルボキシレートを、一般式８の第１級アミンと反応させることによって、一般式９のビニローグアミドを得る。この反応は通常、エタノールなどの溶媒中、高温で、例えば５０℃と８０℃の間の温度で行われ、反応は普通１−２４時間で完了する。場合によっては、ビニローグアミドの形成は、数モルパーセントの酢酸を反応混合物に加えることによって、触媒されてもよい。あるいは、一般式８の第１級アミンが塩酸塩などの塩の形態で得られる場合、トリエチルアミンなどの第３級アミン塩基の当量が、通常反応混合物へ加えられる。
【０１０２】
ビニローグアミド９の形成が完了すると、この反応混合物をワークアップし、この生成物を、クロマトグラフィーで精製する、または次のステップでそのまま使用することができる。次いで一般式９の化合物は、メチルマロニルクロリドでアシル化することによって、一般式１０の置換されたアルキル２、５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート誘導体が生じる。一般式１０の化合物は通常、標準的ワークアップ手順を用いて反応混合物から単離し、次いでさらなる精製なしで次の反応に使用する。
【０１０３】
一般式Ｉａの新規化合物の合成の次のステップは、一般式１１の置換されたアルキル４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレートを生じるための、一般式１０の化合物の分子内Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ反応である。この環化反応は通常、１−２当量のアルカリ金属アルコキシドを塩基として用いて、対応するアルコールを溶媒として用いて行われる。使用するアルコールおよびアルコキシドは、一般式１０の化合物におけるエステル上のアルキル置換基に対応するように選択することによって、エステル混合物の形成を防ぐ。環化反応は通常、室温または室温よりもわずかに上で行い、反応は一般的に、例えば０．２５から４時間内で、完了まで急速に進行する。
【０１０４】
【化１６】
2011513223.tif 000017
一般式Ｉａの化合物の合成における最後のステップは、反応スキーム４に記載の通り、一般式１１の化合物のエステル基の、ピリジン環の３位に存在する置換されたグリシンアミド置換基への変換、ピロリジンＮ−保護基の脱保護およびＲ８置換基の取り込みを含む。これらの転換の第１番目は、まず一般式１１の化合物内の３位のエステルを対応するカルボン酸へと加水分解し、次いで標準的アミド結合カップリング方法を用いて、一般式１３の置換されたグリシン誘導体とカップリングさせることにより行うことができる。１１から１４への変換のための１つの方法は、適切な溶媒中でエステル１１をグリシン誘導体（１３）と共に加熱することを含み、これによって単一ステップでアミド１４を生成する。この後者の転換は通常、ｎ−プロパノールなどの溶媒中、８０と１００℃の間の温度で、１−５時間の間行う。
【０１０５】
【化１７】
2011513223.tif 000018
合成のこの時点で、ピロリジン環窒素原子上の保護基を取り除く。Ｆｒａｓｅｒ−Ｒｅｉｄらにより記載されたように、テトラヒドロフランおよび水の溶液中のヨウ素を用いて脱保護を遂行し、一般式１６（Ｒ８＝Ｈ）の化合物を生成する。一般式Ｉａの表題化合物のＲ８置換基が、水素原子以外の基であることが望まれる場合、Ｒ８置換基を次いで導入する。反応スキーム４は、一般式１４の化合物のペンテノイルアミド保護基をまず取り除き、生成した第２級アミノ基を、一般式１５の一般化したアルキル化試薬、アシル化試薬またはスルホニル化試薬と反応させている２つのステップの工程を例示している。この例において、一般式１５の化合物内のＸ基は、ハロゲン化物、メシレート、トリフレートなどの離脱基を示している。しかし、有機合成において知られている他の方法により、例えば、適切なカルボニル化合物との還元的アミノ化反応を用いて、またはＢｕｃｈｗａｌｄらにより記載された、パラジウム触媒によるアミンのクロスカップリング反応を用いて（Ｋｉｅｎｌｅ、Ｍ．；Ｄｕｂｂａｋａ、Ｓ．Ｒ．；Ｂｒａｄｅ、Ｋ．；Ｋｎｏｃｈｅｌ、Ｐ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．．Ｃｈｅｍ．、２００７年、２５、４１６６−７６頁）、Ｒ８置換基が、一般式１６の化合物に組み込まれることも本発明の範囲内である。
【０１０６】
一般式Ｉａの新規化合物の合成における最終ステップは、一般式６の中間体のグリシンエステルの対応するカルボン酸への変換である。これを遂行する１つの方法は、一般式１３のグリシン誘導体（式中、Ｒ基は、ｔｅｒｔ−ブチル基である。）を選択するステップを含む。これにより、一般式１６のグリシネートを、ジクロロメタンなどの溶媒中でトリフルオロ酢酸などの酸での処理により加水分解することが可能となることによって、一般式Ｉａの化合物が生じる。この反応は通常、室温または室温よりもわずかに上で行い、この反応は、数時間から一晩の間行う。一般式１６のエステル中に存在する置換基Ｒがメチル、エチルなどである場合、塩基性条件下での標準的加水分解反応により、エステル１６を一般式Ｉａのグリシンアミド誘導体へと変換する。
【０１０７】
本発明の表題化合物の第２の実施形態を表す一般式Ｉｂの化合物を合成する１つの方法は、一般式２ｂのアミノ保護されたアルキル３−オキソプロリネートから開始する。場合によっては、このアルキル３−オキソプロリネートは市販されていてもよく、アミノ基保護を施すことによって、一般式２ｂまたは１７の化合物が生じる（反応スキーム５）。あるいは、アルキル３−オキソプロリネートを合成する方法は、例えば、Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｉら（Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｉ、Ｎ．；Ｓｃｈｍｉｔｔ、Ｍ．；Ｇｕｅｒｙ、Ｓ．；Ｂｏｕｒｇｕｉｇｎｏｎ、Ｊ．−Ｊ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２００２年、４３、３２４３−４６頁）により記載の方法または（Ｍｏｒｅａｕ、Ｒ．Ｊ．；Ｓｏｒｅｎｓｅｎ、ＥＪ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００７年、６３、６４４６−５３頁）のＭｏｒｅａｕおよびＳｏｒｅｎｓｅｎの方法など、有機合成の文献に現れる。
【０１０８】
これら参考文献に記載されている保護されたアルキル３−オキソプロリネート（２ｂ）は、特に、選択した保護基が一般式１７の化合物において示されているペンテノイルアミドである場合、反応スキーム６および７に例示の方法で使用することによって、一般式Ｉｂの表題化合物を調製することができる。上記で考察されているように、このペンテノイルアミドは、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの存在下容易に取り除くことができるので有用な保護基である（Ｄｅｂｅｎｈａｍ、Ｊ．Ｓ．；Ｍａｄｓｅｎ、Ｒ、；Ｒｏｂｅｒｔｓ、Ｃ；Ｆｒａｓｅｒ−Ｒｅｉｄ、Ｂ．Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５年、１１７、３３０２−３頁）。あるいは、一般式２ｂの化合物の合成のために異なる保護基を使用する場合、この保護基は、適切な条件を用いて取り除き、次いで反応スキーム５において示されているように、対応するペンテノイルアミドへと変換することができる。
【０１０９】
【化１８】
2011513223.tif 000019
一般式Ｉｂの表題化合物の合成の次のステップが、反応スキーム６において示されている。一般式１７のペンテノイルアミドにより保護されたアルキル３−オキソプロリネートを、一般式８の第１級アミンと反応させることによって、一般式１８のビニローグアミドを得る。この反応は通常、高温，例えば、５０℃と８０℃の間の温度で、エタノールなどの溶媒中で行われ、反応は普通、１−２４時間内に完了する。場合によっては、ビニローグアミドの形成は、数モルパーセントの酢酸を反応混合物に加えることによって触媒されてもよい。あるいは、一般式８の第１級アミンが、塩酸塩などの塩の形態で得られる場合、トリエチルアミンなどの第３級アミン塩基の当量を通常反応混合物に加える。
【０１１０】
ビニローグアミド１８の形成が完了したら、この反応混合物をワークアップし、この生成物は、クロマトグラフィーで精製する、または次のステップでそのまま使用することができる。次いで一般式１８の化合物を、メチルマロニルクロリドでアシル化することによって、一般式１９の置換されたアルキル３−アミノ−１−ペント−４−エノイル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート誘導体が生じる。一般式１９の化合物は通常、標準的なワークアップ手順を用いて反応混合物から単離し、次いでさらなる精製なしに次の反応において使用する。
【０１１１】
一般式Ｉｂの化合物の合成の次のステップは、一般式２０の置換されたアルキル７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−ペント−４−エノイル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートを生じるための一般式１９の化合物の分子内のＤｉｅｃｋｍａｎｎ反応である。この環化反応は通常、塩基として１−２当量のアルカリ金属アルコキシドおよび溶媒として対応するアルコールを用いて行われる。使用されるアルコールおよびアルコキシドは、エステル混合物の形成を防ぐため、一般式１９の化合物のエステル上のアルキル置換基に対応させるために再び選択される。この環化反応は通常、室温または室温よりもわずかに上で行われ、一般的に、例えば０．２５から４時間内で、完了まで急速に進行する。
【０１１２】
【化１９】
2011513223.tif 000020
一般式Ｉｂの化合物の合成の最終ステップは、一般式２０の化合物のエステル基を、ピリジン環の３位に存在する置換されたグリシンアミド置換基へと変換し、ピロリジンＮ−保護基を脱保護し、反応スキーム７に示されているようにＲ８置換基を組み込むことを含む。これら転換の第１番目は、一般式２０の化合物の３位エステルをまず、対応するカルボン酸へと加水分解することによって行われ、次いでこれを、標準的なアミド結合カップリング方法を用いて、一般式１３の置換されたグリシン誘導体とカップリングすることによって行うことができる。２１を２２へと変換するための有用な方法は、適切な溶媒中でエステル２１をグリシン誘導体（１３）と共に加熱することを含み、これによって単一ステップでアミド２２を生成する。この後者の転換は通常、ｎ−プロパノールなどの溶媒中、８０と１００℃の間の温度で１−５時間の間行う。
【０１１３】
【化２０】
2011513223.tif 000021
【０１１４】
【化２１】
2011513223.tif 000022
合成のこの時点で、ピロリジン環の窒素原子上の保護基を取り除く。今回も、Ｆｒａｓｅｒ−Ｒｅｉｄらにより記載の通りテトラヒドロフランおよび水の溶液中のヨウ素を用いて脱保護を遂行し、一般式２２（Ｒ８＝Ｈ）の化合物を生成する。一般式Ｉｂの表題化合物のＲ８置換基が水素原子以外の基であることが望まれる場合、Ｒ８置換基を次いで導入する。
【０１１５】
反応スキーム７は、２つのステップの工程を例示しており、この工程において、一般式２１の化合物のペンテノイルアミド保護基をまず取り除き、生成した第２級アミノ基を一般式１５の一般化したアルキル化試薬、アシル化試薬またはスルホニル化試薬と反応させる。この実施例において、一般式１５の化合物のＸ基は、ハロゲン化物、メシレート、トリフレートなどの離脱基を表示している。しかし、有機合成において知られている他の方法、例えば適切なカルボニル化合物との還元的アミノ化反応を用いて、またはＢｕｃｈｗａｌｄらにより記載されたアミンのパラジウム触媒によるアミンのクロスカップリング反応（Ｋｉｅｎｌｅ、Ｍ．、Ｄｕｂｂａｋａ、Ｓ．Ｒ．、Ｂｒａｄｅ、Ｋ．、Ｋｎｏｃｈｅｌ、Ｐ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、２００７年、２５、４１６６−７６頁）を用いて、Ｒ８置換基が、一般式２２の化合物に組み込まれることも本発明の範囲内である。
【０１１６】
一般式Ｉｂの新規化合物の合成における最終ステップは、一般式２２の中間体のグリシンエステルの、対応するカルボン酸への変換である。１つの有用な方法は、Ｒ基がｔｅｒｔ−ブチル基である一般式１３のグリシン誘導体を選択するステップを含む。次いで、一般式２２のグリシネートを、ジクロロメタンなどの溶媒中で、トリフルオロ酢酸などの酸の処理により加水分解することが可能になることによって、一般式Ｉｂの化合物が生じる。この反応は通常、室温または室温よりもわずかに上で行い、反応は、数時間から一晩の間行う。一般式２２のエステル中に存在する置換基Ｒがメチル、エチルなどである場合、塩基性条件下での標準的加水分解反応により、エステル２２を一般式Ｉｂのグリシンアミド誘導体へと変換する。
【０１１７】
本発明の範囲内である一般式ＩａおよびＩｂの追加の化合物が、有機合成の技術分野で知られている反応を用いて、先行反応スキームに示された１つまたは複数の化合物から合成し得ることも認識されたい。例えば、反応スキーム８は、Ｒ１からＲ８までの置換基のうちの一方に組み込まれたアリールまたはヘテロアリール環のクロスカップリング反応を使用して、追加の置換基を組み込む方法を例示している。この実施例において、一般式２３ａまたは２３ｂの中間体のＲ１置換基中に存在するアリール基は、一般式２４の適切なアリールまたはヘテロアリール有機金属試薬とのクロスカップリング反応において反応させる。好ましいクロスカップリング反応として、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅ、Ｎｅｇｉｓｈｉおよび有機合成の技術分野において知られている同様のクロスカップリング反応が挙げられる。これらの実施例において、Ｘ基は、適切な離脱基、例えばハロゲン原子またはトリフレートを指し、カップリングパートナー２４中のＭ基は、スタンナン、ボロン酸、ボロン酸エステルなどを指し、これらの反応の生成物は、ビアリールエレメントをＲ１置換基に組み込んでいる一般式２５ａおよび２５ｂの誘導体である。
【０１１８】
反応スキーム８に例示された合成方法の変法は、本発明の範囲内であることは、認識されている。例えば新規に形成されたビアリールエレメント内のアリール基のうちの一方または両方は、上記に定義されたヘテロアリール環であってよい。一般式２５ａまたは２５ｂの化合物は、次いで以前に記載された方法を用いて、一般式ＩａおよびＩｂの表題化合物へと変換される。
【０１１９】
【化２２】
2011513223.tif 000023
【０１２０】
【化２３】
2011513223.tif 000024
【０１２１】
実験に関する全般的コメント
以下の実施例において、特に明示されない限り、湿気または空気に敏感な反応は、窒素下で、必要に応じて、無水溶媒および試薬を用いて実施した。反応の進行は、Ｅ．ＭＥＲＣＫプレコート済みＴＬＣプレート、シリカゲル６０Ｆ−２５４、層厚０．２５ｍｍで実施した分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または液体クロマトグラフィー質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）のいずれかにより決定された。質量分析は、エレクトロスプレイイオン化を正イオン検出モードで用いて、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ（登録商標）ＺＱ（商標）上で実施した。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８  ＸＴｅｒｒａ  ３．５μｍ  ３．０×５０ｍｍカラム、勾配１０：９０−１００ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ｖ  ０．０５％ＴＦＡ上での、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＨＰＬＣで、３．７５分に渡り行い、次いでこれを１００ＣＨ３ＣＮ＋ｖ０．０５％ＴＦＡで１．７５分間、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ波長２５４ｎｍで維持した。溶液の濃縮を、ロータリーエバポレーター上で、減圧下で行った。
【０１２２】
フラッシュクロマトグラフィーは、プレパックカートリッジ内のシリカゲル上での（３２−６３ｍＭ、６０Å細孔径）Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー装置（Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐ．）を用いて実施した。略語：酢酸（ＡｃＯＨ）、水性（ａｑ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、Ｅｔ（エチル）、エタノール（ＥｔＯＨ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ジエチルエーテル（エーテルまたはＥｔ２Ｏ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ＮａＯＥｔ（ナトリウムエトキシド）、ＮａＯＭｅ（ナトリウムメトキシド）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、グラム（複数も含む）（ｇ）、時間（複数も含む）（ｈまたはｈｒ）、マイクロリットル（複数も含む）（μＬ）、ミリグラム（複数も含む）（ｍｇ）、ミリリットル（複数も含む）（ｍＬ）、ミリモル（ｍｍｏｌ）、質量スペクトル（ｍｓまたはＭＳ）、２−プロパノール（ＩＰＡ）、保持時間（Ｒ１）、室温（ｒｔ）、塩化ナトリウム飽和水溶液（ブライン）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および分（複数も含む）（ｍｉｎ）。キラル分析用クロマトグラフィーは、アイソクラチック溶媒系として、示されたパーセンテージのヘキサン（％Ｅｔ／Ｈｅｘ）中のエタノールまたはヘプタン（％ＩＰＡ／Ｈｅｐ）中のイソプロパノールを用いて、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤまたはＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪカラム（２５０×４．６ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｌｔｄ．）のうちの１つの上で実施した。キラル分取クロマトグラフィーは、キラル分析用クロマトグラフィー上で識別された所望のアイソクラチック溶媒系を用いて、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤまたはＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪカラム（２０×２５０ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｌｔｄ．）のうちの１つで行った。
【０１２３】
【化２４】
2011513223.tif 000025
エチル４−オキソ−１−ペント−４−エノイルピロリジン−３−カルボキシレート（１−１）
【０１２４】
ステップＡ：エチルＮ−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−β−アラニネート（１−ａ）
【０１２５】
０℃で、水（２０ｍＬ）中のエチルグリシネート塩酸塩（１２．９ｇ、９２ｍｍｏｌ）に冷たい水性ＮａＯＨ（１９．５ｍＬ、９３ｍｍｏｌ、４．７５Ｍ）を加え、続いてアクリル酸エチル（９．１８ｇ、９２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を約１８時間撹拌し、室温に温めた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で４回抽出し、溶液を脱水させた（Ｎａ２ＳＯ４）。この物質を約１１０℃（１．８トル）で蒸留することによって、生成物１−ａが生じた。
【０１２６】
ステップＢ：エチルＮ−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−Ｎ−ペント−４−エノイル−β−アラニネート（１−ｂ）
【０１２７】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のステップＡ、１−ａ、（５．１０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の生成物に、ペント−４−エノイルクロリド（２．８３ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ、９８％純度）およびＮＥｔ３（４．２０ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）を５℃で加えた。この反応物を約１８時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ）およびブラインで洗浄し、脱水させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮することによって、生成物１−ｂが生じた。
【０１２８】
ステップＣ：エチル４−オキソ−１−ペント−４−エノイルピロリジン−３−カルボキシレート１−１
【０１２９】
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のステップＢ、１−ｂ、（７．０６ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の生成物に、ＮａＯＥｔ（２０．３ｍＬ、５４．４ｍｍｏｌ、ＥｔＯＨ中２１ｗｔ％）を加えた。この反応物を３時間加熱還流し、次いで冷却し、水性ＨＣｌ（２８ｍＬ、２Ｍ）を加え、続いてＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。この溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、脱水させる（Ｎａ２ＳＯ４）ことによって、表題化合物、１−１が生じ、これをさらなる精製なしに使用して中間体４を調製した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：２４０．１（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝２．２２ｍｉｎ。
【０１３０】
【化２５】
2011513223.tif 000026
エチル５−メチル−４−オキソ−１−ペント−４−エノイルピロリジン−３−カルボキシレート２−１
【０１３１】
ステップＡでのエチルグリシネート塩酸塩の代わりに（±）エチルアラニネート塩酸塩を用いたことを除いて、中間体１と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：２５４．１（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝２．９１ｍｉｎ。
【０１３２】
【化２６】
2011513223.tif 000027
エチル２−メチル−４−オキソ−１−ペント−４−エノイルピロリジン−３−カルボキシレート３−１
【０１３３】
ステップＡでのアクリル酸エチルの代わりにクロトン酸メチルを用いたことを除いて、中間体１と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：２５４．０（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝２．２２ｍｉｎ。
【０１３４】
【化２７】
2011513223.tif 000028
メチル４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−ペント−４−エノイル−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート４−１
【０１３５】
ステップＡ：エチル１−ペント−４−エノイル−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート４−ａ
【０１３６】
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の中間体１（５．７９ｇ、２４．２ｒｎｍｏｌ）の生成物に、１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン（３．５８ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ、９７％ｐｕｒｉｔｙ）およびＡｃＯＨ（０．２７７ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を約１００分間加熱還流し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ）およびブラインで洗浄した。濃縮した残留物を、０−９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル勾配上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、生成物４−ａが生じた。
【０１３７】
ステップＢ：エチル４−｛（３−メトキシ−３−オキソプロパノイル）［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−１−ペント−４−エノイル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（４−ｂ）
【０１３８】
ＭｅＣＮ（３５ｍＬ）中のステップＡ、４−ａ、（７．６３ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の生成物に、よくパージしたＮ２雰囲気下でメチル３−クロロ−３−オキソプロパノエート（９．２９ｍＬ、８７．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を５０℃で２時間３０分撹拌し、次いで冷却した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ）およびブラインで洗浄した。濃縮した残留物を、０−９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル勾配上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、生成物が生じた。
【０１３９】
ステップＣ：メチル４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−ペント−４−エノイル−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（４−１）
【０１４０】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のステップＢ、４−ｂ、（６３０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の生成物に、ＮａＯＭｅ（４．３５ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中２５重量％）を室温で加えた。約１５分後、この反応物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＨＣｌ（２Ｍ）およびブラインで洗浄した。物質がＥｔＯＡｃおよびヘキサンから結晶化されることによって、表題化合物、４−１が生じた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：４５１．０（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝３．３３ｍｉｎ。
【０１４１】
【化２８】
2011513223.tif 000029
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−ペント−４−エノイル−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシネート５−１
１−プロパノール（３６ｍＬ）中の中間体４（２．６１ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の生成物に、ｔｅｒｔ−ブチルグリシネート（１．５８ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を１時間還流させ、次いで冷却し、濃縮した。残留物を、０−８５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル勾配上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物５−１が生じた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５５０．１（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝３．８５ｍｉｎ。
【０１４２】
【化２９】
2011513223.tif 000030
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシネート塩酸塩６−１
【０１４３】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）および水（１５．５ｍＬ）中の中間体５（１．５３ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の生成物に、室温でヨウ素（２．１２ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を３０分間撹拌し、次いでＮａ２Ｓ２Ｏ３（変色）でクエンチした。この溶液を飽和した水性のＮａＨＣＯ３で希釈して中性ｐＨ付近を維持した。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、脱水させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル勾配上で、続いて０−１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル勾配上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、生成物が生じた。この濃縮した生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、ジオキサン中のＨＣｌ（１当量）で処理した。この混合物を濃縮することによって表題化合物、６−１が生じた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：４６８．０（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝２．９９ｍｉｎ。
【０１４４】
実施例１
【０１４５】
【化３０】
2011513223.tif 000031
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−ペント−４−エノイル−１−｛４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン（Ｅ１−１）
【０１４６】
ＣＨ２Ｃｌ２（０．７ｍＬ）中の中間体５（１１２ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）の生成物に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を室温で加えた。この反応物を２５分間撹拌し、濃縮した。この生成物をＥｔ２Ｏおよびヘキサンで凝固させた。この溶液を別の容器に注ぎ、固体をヘキサンで洗浄し、表題化合物、Ｅ１−１が生じた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：４９４．０（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝３．２９ｍｉｎ。
【０１４７】
中間体１から中間体５および実施例１のものと類似の合成法、ならびに中間体４のステップＡの手順における適切なアミンを一緒に用いて、表１に示すように、実施例２から４を調製した。
【０１４８】
【表１】
2011513223.tif 000032
【０１４９】
実施例５
【０１５０】
【化３１】
2011513223.tif 000033
Ｎ−｛［１−（４−ブロモベンジル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−６−ペント−４−エノイル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン（Ｅ５−１）
【０１５１】
実施例１の手順と同様の手順を用いて、中間体２から開始し、１−［４−（トリフロメチル）フェニル］メタンアミンの代わりに中間体４のステップＡの４−ブロモベンジルアミン塩酸塩を利用して、表題化合物を調製した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５１９．８（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝３．１１ｍｉｎ。
【０１５２】
実施例６
【０１５３】
【化３２】
2011513223.tif 000034
Ｎ−｛［１−（４−ブロモベンジル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−６−ペント−４−エノイル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン（Ｅ６−１）
【０１５４】
実施例１の手順と同様の手順を用いて、中間体３から開始し、１−［４−（トリフロメチル）フェニル］メタンアミンの代わりに中間体４のステップＡの４−ブロモベンジルアミン塩酸塩を利用して、表題化合物Ｅ６−１を調製した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５２０．０（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝３．１３ｍｉｎ。
【０１５５】
実施例７
【０１５６】
【化３３】
2011513223.tif 000035
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−｛４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イウム−３−イル｝カルボニル）グリシン・トリフルオロ酢酸塩（Ｅ７−１）
【０１５７】
ＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）中の中間体６（遊離塩基として使用）（２５．５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の生成物に、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）を加えた。この反応物を３０℃で５０分間撹拌し、次いで濃縮した。物質をＥｔ２Ｏで結晶化することによって、生成物、Ｅ７−１が生じた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：４１２．０（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝２．３２ｍｉｎ。
【０１５８】
実施例８
【０１５９】
【化３４】
2011513223.tif 000036
Ｎ−（｛６−（３−クロロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン（Ｅ８−１）
【０１６０】
中間体６（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、３−クロロベンゾイルクロリド（１０．５ｍｇ、８ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周辺温度で１５分間撹拌した。ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに１５分間撹拌した。この反応物を濃縮し、残留物をエーテルで希釈した。生成した沈殿物を単離することによって、表題化合物、Ｅ８−１が生じた。５５０．０（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝３．４５ｍｉｎ。
【０１６１】
実施例８に記載の手順と同様の手順および適切な酸塩化物、塩化スルホノイル、塩化カルバモイル、塩化クロロホルムまたは塩化スルファモイルを用いて、表２に示されているように、以下の化合物、実施例９−２１を調製した。
【０１６２】
【表２】
2011513223.tif 000037
2011513223.tif 000038
【０１６３】
実施例２、Ｅ２−１の生成物ならびに実施例７および実施例８に記載の手順を用いて、以下の化合物を調製した。
【０１６４】
【表３】
2011513223.tif 000039
【０１６５】
実施例２３
【０１６６】
【化３５】
2011513223.tif 000040
Ｎ−（｛６−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン、Ｅ２３−１）
【０１６７】
中間体６、６−１、（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１ｍＬ）中に溶解し、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−Ｓ−カルボン酸（１３．５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（４０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６．５ｍｇ、２２ｕＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１５分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、ブラインおよび水性ＨＣｌ（２Ｍ）で洗浄し、脱水させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。生成した混合物をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を３０分間撹拌し、濃縮した。残留物をエーテルで希釈し、生成した沈殿物を単離することによって、表題化合物が生じた。Ｅ２３−１．５３４．０（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝３．１８ｍｉｎ。
【０１６８】
実施例２３に記載の手順と類似の手順および適切なカルボン酸を用いて、表４において見出されるように、以下の化合物、実施例２４から３７を調製した。
【０１６９】
【表４】
2011513223.tif 000041
2011513223.tif 000042
【０１７０】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシネート塩酸塩（中間体６、６−１と同様の方法で調製した。）を用いて、および実施例２３の調製に対して記載の手順と類似の手順を用いて、表５に記載の通り、以下の化合物、実施例３８を調製した。
【０１７１】
【表５】
2011513223.tif 000043
【０１７２】
実施例３９
Ｅ３９−１
Ｎ−（｛６−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イウム−３−イル｝カルボニル）グリシン・トリフルオロ酢酸塩（Ｅ３９−１）
【０１７３】
中間体６、化合物６−１（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、４−クロロベンジルブロミド（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０４５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２４時間還流させた。この反応物を室温に冷却し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。この反応物を濃縮し、残留物を、水中の０−９０％ＭｅＣＮで溶出するＣ−１８逆相クロマトグラフィーカラム上で精製した。所望の画分を一晩凍結乾燥することによって、表題化合物、Ｅ３９−１が生じた。５３５．８（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝２．８０ｍｉｎ。
【０１７４】
実施例３９のものと類似の合成技法を用いて、および適切な出発物質を用いて、表６に示されているように、以下の化合物、実施例４０から４１を得た。
【０１７５】
【表６】
2011513223.tif 000044
【０１７６】
実施例４２
【０１７７】
【化３６】
2011513223.tif 000045
Ｎ−（｛６−（３−シアノピリジニウム−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン・トリフルオロ酢酸塩（Ｅ４２−１）
【０１７８】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（｛６−（３−シアノピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシネート（Ｅ４２−ａ）
【０１７９】
中間体６の生成物、化合物６−１、（遊離塩基形態）（３２．０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）に、ＣＥＭ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのマイクロ波管内で、ＤＭＡ（０．７５ｍＬ）、ＤＩＥＡ（０．３６ｍＬ、２０５ｍＬ）および２−クロロニコチンニトリル（９．５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。次いでこの管をＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波反応器の上に置き、１２０℃で１２分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。濃縮した残留物を、１５−１００％  ＭｅＣＮ／水（それぞれ０．０５％ＴＦＡを含む。）で溶出するＣ１８カラム上の半分取逆相ＨＰＬＣで精製することによって、生成物，Ｅ４２−ａが生じた。
【０１８０】
ステップＢ：Ｎ−（｛６−（３−シアノピリジニウム−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン・トリフルオロ酢酸塩（Ｅ４２−ｂ）
【０１８１】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のステップＡの全部の生成物に、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）を加えた。この反応物を３３℃で７０分間加熱し、次いで濃縮した。この物質をＥｔ２Ｏで結晶化し、ヘキサンで洗浄することによって、表題化合物、Ｅ４２−１が生じた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５１４．０（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝３．４９ｍｉｎ。
【０１８２】
実施例４３
【０１８３】
【化３７】
2011513223.tif 000046
Ｎ−｛［１−（ビフェニル−３−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−ペント−４−エノイル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン（Ｅ４３−１）
【０１８４】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［１−（３−ブロモベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−ペント−４−エノイル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシネート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、中間体５（化合物５−１）と同様の方法で調製した。）を、ＣＥＭ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  ３００Ｗａｔｔマイクロ波反応器の１０ｍＬ反応管内のＤＭＡ（２ｍＬ）中に溶解した。水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を加え、この管を窒素でパージし、キャップをし、マイクロ波反応器内へと挿入し、１１５℃で１５分間加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、脱水させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、水中の０−１００％ＭｅＣＮで溶出するＣ−１８逆相クロマトグラフィーカラム上で精製した。所望の画分を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。有機の部分を単離し、脱水させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮することによって、表題化合物、Ｅ４３−１が生じた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５０１．９（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝３．２２ｍｉｎ。
【０１８５】
適切な出発物質および実施例４３のものと類似の手順を用いて、表７において見出されるように、化合物、実施例４４から４８を調製した。
【０１８６】
【表７】
2011513223.tif 000047
【０１８７】
実施例４９
【０１８８】
【化３８】
2011513223.tif 000048
Ｎ−｛［１−（ビフェニル−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３．４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン（Ｅ４９−１）
【０１８９】
ステップＡ
Ｅ４９−ａ  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［１−（２−ブロモベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシネート（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、中間体５、化合物５−１と同様の方法で調製した。）を、ＣＥＭ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  ３００ワットマイクロ波反応器の１０ｍＬ反応管内のＤＭＡ（１ｍＬ）中に溶解した。水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、０．１２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加え、この管を窒素でパージし、キャップをし、マイクロ波反応器内へと挿入し、１１５℃で、２０ワットの最大出力で１５分間加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、脱水させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中の０−４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーカラム上で精製した。所望の画分を濃縮することによって、化合物、Ｅ４９−ａが生じた。
【０１９０】
ステップＢ  Ｎ−｛［１−ビフェニル−２−イルメチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン（Ｅ４９−ｂ）
【０１９１】
ステップＡの生成物、化合物Ｅ４９−ａ（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周辺温度で２時間撹拌した。この反応物を濃縮し、残留物を、水中の０−１００％ＭｅＣＮで溶出するＣ−１８逆相クロマトグラフィーカラム上で精製した。所望の画分を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。有機の部分を単離し、脱水させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮することによって、表題化合物、Ｅ４９−１が生じた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５３１．１（Ｍ＋１）、Ｒｔ−３．０６ｍｉｎ。
【０１９２】
適切な出発物質を用いて、および実施例４９に記載の手順と類似の手順を用いて、表８に示されているように、以下の化合物、実施例５０から５３を得た。
【０１９３】
【表８】
2011513223.tif 000049
【０１９４】
実施例５４
【０１９５】
【化３９】
2011513223.tif 000050
Ｎ−｛［１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン（Ｅ５４−１）
【０１９６】
この試みは失敗したが、シクロヘキシルボロン酸と、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［１−（２−ブロモベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシネート（中間体５と同様の方法で調製した。）とのカップリングにおいて、および実施例４９、ステップＡに記載の手順と同様の手順を用いて、上記副生成物、化合物Ｅ５４−１を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：４５４．９（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝２．６７ｍｉｎ。
【０１９７】
実施例５５
【０１９８】
【化４０】
2011513223.tif 000051
Ｎ−｛［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−６−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン（Ｅ５５−１）
【０１９９】
ステップＡ：１，３−チアゾール−４−カルボニルクロリド（Ｅ５５−ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．４２３ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル（０．３４ｍＬ、３．９３ｍＬ）およびＤＭＦ（５滴）を加えた。この反応物をしばらくの間約３０−３５℃に温め、次いで室温で２時間撹拌した。この反応物を濃縮することによって、生成物が生じた。
【０２００】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［１−（４−ブロモベンジル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−６−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシネート（Ｅ５５−ｂ）
【０２０１】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［１−（４−ブロモベンジル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシネート（１．３４４ｇ、２．７３ｍｍｏｌ、中間体６と同様の方法で、適切な出発物質を利用して調製した。）に、ステップＡの生成物（０．４０３ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．３８ｍＬ、２．７３ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で約１７時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ）およびブラインで洗浄した。濃縮した残留物を、０−６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル勾配上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、生成物が生じた。
【０２０２】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−６−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシネート（Ｅ５５−ｃ）
【０２０３】
実施例４９、ステップＡに記載の手順と同様の手順を用いてＥ５５−ｃを調製した。両方の鏡像異性体を、５５％ＩＰＡ／ヘプタンで溶出するＩＡキラルカラム上で分離した。
【０２０４】
ステップＤ：Ｎ−｛［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−６−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン（Ｅ５５−ｂ）
【０２０５】
ステップＣにおいて単離した両方の鏡像異性体を、実施例７の条件と同様の条件で、独立して処理することによって、表題化合物、Ｅ５５−１が生じた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５４４．９（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝３．２０ｍｉｎ。
【０２０６】
実施例５６
【０２０７】
【化４１】
2011513223.tif 000052
Ｎ−｛［１−（２−シアノベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン（Ｅ５６−１）
【０２０８】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［１−（２−シアノベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシネート（Ｅ５６−ａ）
【０２０９】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［１−（２−ブロモベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシネート（０．２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、中間体５と同様の方法で調製した。）をＤＭＦ（４ｍＬ）および水（０．０４ｍＬ）中に溶解した。Ｚｎ（ＣＮ）２（４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（２４．８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、このフラスコから空気を抜き、窒素で３回充填し直した。この混合物を１１０℃で一晩加熱した。この反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃと２Ｍ  ＨＣｌとの間で分割し、脱水させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中の０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル勾配上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、生成物が生じた。
【０２１０】
ステップＢ：Ｎ−｛［１−（２−シアノベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
【０２１１】
ステップＡの生成物（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周辺温度で一晩撹拌した。この反応物を濃縮し、残留物を、水中の０−１００％ＭｅＣＮで溶出するＣ−１８逆相クロマトグラフィーカラム上で精製した。所望の画分を濃縮することによって、表題化合物が生じた。４８０．０（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝２．５３ｍｉｎ。
【０２１２】
生物学的アッセイ
例証した本発明の化合物、実施例１から５６は、ＰＨＤ２とＨＩＦペプチドの間の相互作用を阻害すること、および１ナノモルから１０マイクロモルまでの範囲のＩＣ５０値を示すことが認められている。好ましい活性を検出するのに有用であり得るアッセイの非限定的な例は、以下の出版物において開示されている：Ｏｅｈｍｅ、Ｆら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、３３０：７４−８０頁（２００４年）、Ｈｉｒｓｉｌａ、Ｍら、Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．、２７８（３３）：３０７７２−３０７８０頁（２００５年）、Ｈｙｕｎｊｕ、Ｃら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．、３３０（２００５年）２７５−２８０頁およびＨｅｗｉｔｓｏｎ、Ｋ．Ｓら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、（Ｏｘｙｇｅｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｈｙｐｏｘｉａ）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ（２００７年）、２５−４２頁（ＩＳＳＮ：００７６−６８７９）。
【０２１３】
本発明の化合物の生物学的活性は、以下に記載のアッセイを用いて評価することができる。
【０２１４】
９６−ウェルプレートの各ウェルに、ＤＭＳＯ中のテスト化合物１μＬ、およびバキュロウイルスに感染したＳｆ９細胞において発現し、このＳｆ９細胞から精製した、０．１５μｇ／ｍｌＦＬＡＧ標識した完全な長さのＰＨＤ２を含む、アッセイ緩衝液２０μｌ（５０ｍＭトリスｐＨ７．４／０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０／０．１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン／１０μＭ硫酸第一鉄／１ｍＭアスコルビン酸ナトリウム／２０μｇ／ｍｌカタラーゼ）を加えた。３０分間の室温でのプレインキュベーション後、酵素による反応を基質４μＬ（０．２μのＭ２−オキソグルタレートおよび０．５μＭのＨＩＦ−１αペプチドビオチニル−ＤＬＤＬＥＭＬＡＰＹＩＰＭＤＤＤＦＱＬの最終濃縮物）の添加により開始した。室温で２時間後、この反応を終了させ、２５μＬクエンチ／検出ミックスを、１ｍＭオルト−フェナントロリン、０．１ｍＭＥＤＴＡ、０．５ｎＭａｎｔｉ−（Ｈｉｓ）６ＬＡＮＣＥ試薬（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、１００ｎＭ  ＡＦ６４７−標識したストレプトアビジン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および２μｇ／ｍｌ（ＨｉＳ）６−ＶＨＬ複合体（Ｓ．Ｔａｎ（２００１）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｘｐｒ．Ｐｕｒｉｆ．２１、２２４−２３４）の最終濃縮物に添加することによって、標識を発現させた。６６５および６２０ｎｍでの時間分解蛍光標識の割合を求め、平行して行われた阻害されていない対照試料の測定と比較して阻害パーセントを計算した。
【０２１５】
ＨＩＦ−ＰＨＤｌおよびＨＩＦ−ＰＨＤ３の触媒活性の阻害を、同様に求めることができる。
【０２１６】
表９は、実施例１から５６において開示された本発明の化合物に対してＩＣ５０（ｎＭ）で表されたＰＨＤ２結合活性を列挙している。
【０２１７】
【表９】
2011513223.tif 000053
【国際調査報告】
2011513223.tif 000055