(57)【要約】  本明細書中、化合物およびそのオキシド、エステル、プロドラッグ、溶媒和物および薬学的に許容される塩、単独または少なくとも１個の更なる治療剤と組み合わせた、薬学的に許容される化合物を含む化合物の組成物、ならびに単独または少なくとも１個の更なる治療剤と組み合わせた該化合物の使用が開示されている。この態様は、細胞増殖を阻害し、腫瘍の増殖および／または転移を阻害し、癌を処置または予防し、関節リウマチのような変性骨疾患を処置または予防し、および／またはＣＳＦ−１Ｒのような分子を阻害するのに有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者のＣＳＦ−１Ｒ介在性障害を処置する方法であって、式(Ｉ)：
【化１】
2011500635.tif 000161
｛式中、
Ａは、
６員環であり、ここで、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５は、それぞれ独立して、Ｃ−Ｒ３またはＮ[但し、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５のうち少なくとも１個は、Ｎであり、そしてＱ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５のうち多くとも３個がＮである]であり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素またはＲ３ａであり、ここで、Ｒ３ａは、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群より選択されるか；または２個の隣接するＲ３ａ基は、一体となって、環Ａと縮合するアリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール基を形成し；
ＨＥＴ１は、
(ａ)
【化２】
2011500635.tif 000162
からなる群より選択される[６,６]縮合二環式環：
(ｂ)
【化３】
2011500635.tif 000163
からなる群より選択される[５,６]縮合二環式環；
(ｃ)
【化４】
2011500635.tif 000164
からなる群より選択される[６,５]縮合二環式環；および
(ｄ)
【化５】
2011500635.tif 000165
からなる群より選択される[５,５]縮合二環式環；
[上記において、波線は、Ｘと結合する点を表し、点線は、−ＮＲ１Ｒ２と結合する点を表す]
からなる群より選択される二環式環であり；
Ｒ１およびＲ２は、
独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびアミノカルボニルからなる群より選択されるか、またはＲ１およびＲ２は、一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成し(但し、Ｒ１およびＲ２は、両方が水素であることはない)；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は、独立してＣ−Ｒ５およびＮからなる群より選択され；ここで、Ｒ５は、それぞれ独立して、水素またはＲ５ａであり；
Ｒ５ａは、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびハロからなる群より選択されるか、または所望により、ｍが少なくとも２であるとき、２個のＲ５ａは、それら両方が結合している炭素原子と一体となって、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓ基を形成していてもよく；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｚ１およびＺ２は、独立して、Ｃ(−Ｒ５)２、Ｏ、Ｎ−Ｒ６、ＳおよびＳ(Ｏ)からなる群より選択され；ここで、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群より選択され；そして
Ｘは、
Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２およびＮ−Ｒ４からなる群より選択される[ここで、Ｒ４は、水素、アルキル、または置換アルキルである]；但し、ＸがＯであるとき、ＨＥＴ１は、
【化６】
2011500635.tif 000166
ではない}
の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む方法。
【請求項２】
ＣＳＦ−１Ｒ介在性疾患が、骨粗しょう症、関節炎、アテローム性動脈硬化症および慢性糸球体腎炎からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＣＳＦ−１Ｒ介在性疾患が関節リウマチである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ＣＳＦ−１Ｒ介在性疾患が腫瘍性疾患であり、ここで、腫瘍性疾患がＲａｆキナーゼによって仲介されない、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
腫瘍性疾患が、骨髄性白血病、特発性骨髄線維症、乳癌、子宮頸癌、卵巣癌、子宮体癌、前立腺癌、肝細胞癌、多発性骨髄腫、肺癌、腎臓癌および骨癌からなる群より選択される癌である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式(II)：
【化７】
2011500635.tif 000167
｛式中、
Ａは、
６員環であり、ここで、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５は、それぞれ独立して、Ｃ−Ｒ３またはＮ[但し、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５のうち少なくとも１個は、Ｎであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５のうち多くとも３個が、Ｎである]であり；
各Ｒ３は、独立して、水素またはＲ３ａであり、ここで、Ｒ３ａは、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群より選択されるか；または２個の隣接するＲ３ａ基は、一体となって、環Ａに縮合するアリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール基を形成し；
ＨＥＴは、
(ａ)
【化８】
2011500635.tif 000168
からなる群より選択される[６,６]縮合二環式環：
(ｂ)
【化９】
2011500635.tif 000169
からなる群より選択される[５,６]縮合二環式環：
(ｃ)
【化１０】
2011500635.tif 000170
からなる群より選択される[６,５]縮合二環式環：および
(ｄ)
【化１１】
2011500635.tif 000171
からなる群より選択される[５,５]縮合二環式環：
[ここで、波線は、Ｘと結合する点を表し、そして点線は、−ＮＲ１Ｒ２と結合する点を表す]
からなる群より選択される二環式環であり；
Ｒ１およびＲ２は、
独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびアミノカルボニルからなる群より選択されるか、またはＲ１およびＲ２は、一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成し(但し、Ｒ１およびＲ２は、両方が水素であることはない)；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は、独立してＣ−Ｒ５およびＮからなる群より選択され；
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、独立して、Ｃ−Ｒ５およびＮからなる群より選択され、但し、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３のうち少なくとも１個は、Ｎであり；
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素またはＲ５ａであり；
Ｒ５ａは、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびハロからなる群より選択されるか、または所望により、ｍが少なくとも２であるとき、２個のＲ５ａは、それら両方が結合している炭素原子と一体となって、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓ基を形成していてもよく；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｚ１およびＺ２は、独立して、Ｃ(−Ｒ５)２、Ｏ、Ｎ−Ｒ６、ＳおよびＳ(Ｏ)からなる群より選択され；ここで、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群より選択され；そして
Ｘは、
Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２およびＮ−Ｒ４からなる群より選択される[ここで、Ｒ４は、水素、アルキル、または置換アルキルである]；但し、ＸがＯであるとき、ＨＥＴは、
【化１２】
2011500635.tif 000172
ではない}
の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項７】
ＨＥＴが、
【化１３】
2011500635.tif 000173
[ここで、各二環式環は、所望により、１〜４個のＲ５ａ基で置換されていてよく、そしてＲ５ａは、請求項６で定義されている通りである]
からなる群より選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＨＥＴが、
【化１４】
2011500635.tif 000174
[ここで、各二環式環は、所望により、１〜３個のＲ５ａ基で置換されていてよく、そしてＲ５ａ、Ｙ１およびＺ１は、請求項６で定義されている通りである]
からなる群より選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
ＨＥＴが、
【化１５】
2011500635.tif 000175
[ここで、Ｙ１およびＺ１は、請求項６で定義されている通りである]
からなる群より選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
ＨＥＴが、
【化１６】
2011500635.tif 000176
【化１７】
2011500635.tif 000177
[ここで、各二環式環は、所望により、１〜２個のＲ５ａ基で置換されていてよく、Ｒ５ａおよびＲ６は、請求項６で定義されている通りである]
からなる群より選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
式(III)：
【化１８】
2011500635.tif 000178
[式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｘ、Ｒ１、Ｒ６およびＲ５ａは、請求項６で定義されている通りであり；そして
ｎは、０、１または２である]
の化合物、またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
式(IV)：
【化１９】
2011500635.tif 000179
[式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｘ、Ｒ１およびＲ５ａは、請求項６で定義されている通りであり；そして
ｐは、０または１である]
の化合物、またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１３】
式(Ｖ)：
【化２０】
2011500635.tif 000180
[式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｘ、Ｒ１およびＲ５ａは、請求項６で定義されている通りであり；そして
ｑは、０、１、２または３である]
の化合物、またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１４】
式(VI)：
【化２１】
2011500635.tif 000181
[式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５ａは、請求項６で定義されている通りであり；そして
ｑは、０、１、２または３である]
の化合物、またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１５】
ＸがＯである、請求項６〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
ＸがＮ−Ｒ４[ここで、Ｒ４は、請求項１に定義されている通りである]である、請求項６〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
ＸがＳである、請求項６〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
ＸがＳ(Ｏ)である、請求項６〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
ＸがＳ(Ｏ)２である、請求項６〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびアミノカルボニルからなる群より選択される、請求項６〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、Ｌ−Ｒ７
[式中、Ｌは、共有結合、アルキレン、置換アルキレン、−Ｃ(Ｏ)および−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−からなる群より選択され；そして
Ｒ７は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロ環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される]
である、請求項６〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｌが共有結合である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｌが、独立して、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノカルボニル、カルボキシルエステルおよびカルボキシルから選択される、０、１、２または３個の置換基で置換されたＣ１−３アルキレンである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｌが、−ＣＨ２−、−ＣＨ(ＣＨ３)−および−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群より選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｌが、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ７が、フェニル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロへキセニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２,３−ジヒドロベンゾフラン、チアゾリル、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン、３,４ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン、ピラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノン、ピロリジノン、ピリジン−２(１Ｈ)−オン、モルホリノ、ナフチル、ビシクロ[３.１.１]ヘプタン、ビシクロ[２.２.１]ヘプタン、１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソリルおよびアゼパン−２−オンから選択される、所望により置換されていてよい環である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ７が、
【化２２】
2011500635.tif 000182
からなる群より選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ７が、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ７が、
【化２３】
2011500635.tif 000183
からなる群より選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ７が、
【化２４】
2011500635.tif 000184
である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｌ−Ｒ７が、
【化２５】
2011500635.tif 000185
からなる群より選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ７が、
【化２６】
2011500635.tif 000186
[ここで、該環は、所望により、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、
【化２７】
2011500635.tif 000187
からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい]
からなる群より選択される環である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ７が、
【化２８】
2011500635.tif 000188
からなる群より選択される群より選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｌ−Ｒ７が、
【化２９】
2011500635.tif 000189
からなる群より選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｌ−Ｒ７が、
【化３０】
2011500635.tif 000190
からなる群より選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３６】
下記：
【表１】
2011500635.tif 000191
から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項３７】
式(VII)：
【化３１】
2011500635.tif 000192
[式中、
Ｙは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１ａは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アシルおよびアミノカルボニルからなる群より選択され；そして
Ｒ３ａは、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群より選択される；
但し、Ｒ１ａは、
【化３２】
2011500635.tif 000193
ではない]
の化合物、またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項３８】
Ｒ１ａが、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１ａが、シクロヘキシルまたはシクロペンチル[ここで、該シクロヘキシルおよびシクロペンチルは、所望により、ヒドロキシおよびアミノからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよいか；または２個の隣接する置換基が、一体となって、シクロヘキシルまたはシクロペンチルと縮合するベンゼンを形成する]である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１ａが、
【化３３】
2011500635.tif 000194
からなる群より選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１ａが、テトラヒドロピラン、ピペリジニルまたは置換ピペリジニルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１ａが、アルキルまたは置換アルキルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１ａが、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシ、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されているアルキルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１ａが、ヒドロキシル、シクロプロピル、シクロヘキシル、モルホリノ、フェニル、置換フェニル、チアゾールおよび置換チアゾールからなる群より選択される、少なくとも１個の置換基で置換されているアルキルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１ａがアシルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１ａが、−ＣＯ−Ｒ８または−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ８[ここで、Ｒ８は、所望により置換されていてよいフェニル、または所望により置換されていてよいシクロヘキシルである]である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ３ａが、水素、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルから選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ３ａが、水素、ピラゾリル、置換ピラゾリル、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピリジニル、置換ピリジニル、アシルアミノおよびアミノカルボニルからなる群より選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ３ａ基が、水素、
【化３４】
2011500635.tif 000195
からなる群より独立して選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項５０】
下記：
【表２】
2011500635.tif 000196
【表３】
2011500635.tif 000197
【表４】
2011500635.tif 000198
【表５】
2011500635.tif 000199
【表６】
2011500635.tif 000200
の化合物、またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物から選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項５１】
下記：
【表７】
2011500635.tif 000201
【表８】
2011500635.tif 000202
【表９】
2011500635.tif 000203
の化合物、またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物から選択される化合物。
【請求項５２】
下記：
【表１０】
2011500635.tif 000204
の化合物、またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物から選択される化合物。
【請求項５３】
治療的に有効な量の請求項６〜１４および３６〜５２のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体を含む、患者に投与されたとき、患者のＣＳＦ−１Ｒ活性を阻害するのに有効な医薬組成物。
【請求項５４】
該化合物が、ＣＳＦ−１Ｒ阻害に関して１μＭ未満のＩＣ５０値を示す、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
更なる薬剤をさらに含む、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５６】
該更なる薬剤が、ビスフォスフォネートである、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
該化合物が、ＲａｆキナーゼよりもＣＳＦ−１Ｒを優先的に阻害する、請求項６〜１４および３６〜５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項５８】
該化合物が、Ｒａｆキナーゼの場合と比較してＩＣ５０値に関して約５倍高い活性でＣＳＦ−１Ｒを阻害する、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
該化合物が、Ｒａｆキナーゼの場合と比較してＩＣ５０値に関して約１０倍、約２０倍、約３０倍、または約５０倍高い活性でＣＳＦ−１Ｒを阻害する、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
該化合物が、Ｒａｆキナーゼの場合と比較してＩＣ５０値に関して約１００倍、約２５０倍、約５００倍、約７５０倍、約１０００倍、または約２０００倍高い活性でＣＳＦ−１Ｒを阻害する、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
患者のＣＳＦ−１Ｒ介在性障害を処置する方法であって、患者のＣＳＦ−１Ｒ活性を阻害するのに有効な請求項６〜１４および３６〜５２のいずれかに記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
【請求項６２】
該化合物が選択的にＣＳＦ−１Ｒを阻害する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
ＣＳＦ−１Ｒ介在性障害が、癌、骨粗しょう症、関節炎、アテローム性動脈硬化症および慢性糸球体腎炎からなる群より選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
ＣＳＦ−１Ｒ介在性障害が、骨髄性白血病、特発性骨髄線維症、乳癌、子宮頸癌、卵巣癌、子宮体癌、前立腺癌、肝細胞癌、多発性骨髄腫、肺癌、腎臓癌および骨癌からなる群より選択される癌である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
ＣＳＦ−１Ｒ介在性障害が関節リウマチである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
細胞を、請求項６〜１４および３６〜５２のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む、ＣＳＦ−１Ｒの阻害方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ＣＳＦ−１Ｒ阻害化合物、そのオキシド、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、または薬学的に許容される塩に関する。本発明はまた、薬学的に許容される担体を共に加えた化合物の組成物に関する。別の局面では、本発明は、癌の予防または処置において、そして他のＣＳＦ−１Ｒ介在性疾患において、単独または少なくとも１個の更なる治療剤と組み合わせる、化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＣＳＦ−１Ｒは、Ｍ−ＣＳＦ(マクロファージコロニー刺激因子、ＣＳＦ−１とも呼ばれる)の受容体であり、このサイトカインの生物学的作用を仲介する(Sherr 1985)。コロニー刺激因子−１受容体(ｃ−ｆｍｓとも呼ばれる)のクローニングは、最初にRoussel et al., Nature 325：549-552 (1987)中で述べられた。この刊行物では、ＣＳＦ−１Ｒは、Ｃｂｌに結合し、それによって受容体の下方制御を調節する、抑制性チロシン９６９リン酸化の喪失を含むタンパク質のＣ−末端部分の変化に左右される形質転換能力を有することが示された(Lee 1999)。
【０００３】
ＣＳＦ−１Ｒは、一本鎖の膜貫通受容体型チロシンキナーゼ(ＲＴＫ)であり、そして受容体の細胞外部分の反復Ｉｇドメインによって特徴付けられるＲＴＫを含む免疫グロブリン(Ｉｇ)モチーフのファミリーメンバーである。この細胞内タンパク質チロシンキナーゼドメインは、血小板由来成長因子受容体(ＰＤＧＦＲ)、幹細胞成長因子受容体(ｃ−Ｋｉｔ)およびｆｍｓ様サイトカイン受容体(ＦＬＴ３)を含む他の関連するＲＴＫクラスIIIファミリーメンバー中にも存在する特有の挿入ドメインによって遮断される。成長因子のこのファミリーの間の構造的相同性にもかかわらず、これらは異なる組織特異的機能を有する。ＣＳＦ−１Ｒは、主として単球系列細胞上ならびに雌性生殖管および胎盤中で発現される。加えて、ＣＳＦ−１Ｒの発現については、皮膚のランゲルハンス細胞、平滑筋細胞のサブセット(Inaba 1992)、Ｂ細胞(Baker 1993)およびマイクログリア(Sawada 1990)中に報告されている。
【０００４】
ＣＳＦ−１Ｒシグナル伝達(signaling)の主要な生物学的作用は、分化、増殖、移動および単球系列に由来する前駆体マクロファージおよび破骨細胞の生存である。ＣＳＦ−１Ｒの活性化は、その唯一のリガンドであるＭ−ＣＳＦによって仲介される。Ｍ−ＣＳＦがＣＳＦ−１Ｒと結合すると、ホモダイマーの形成およびチロシンリン酸化によるキナーゼ活性が誘発される(Stanley 1997)。更なるシグナル伝達は、ＰＩ３Ｋのｐ８５サブユニット、ならびにＰＩ３Ｋ／ＡＫＴおよびＲａｓ／ＭＡＰＫ経路に連結しているＧｒｂ２によってそれぞれ仲介される。こうした２通りの重要なシグナル伝達経路によって、増殖、生存およびアポトーシスを調節することができる。ＣＳＦ−１Ｒのリン酸化細胞内ドメインに結合する他のシグナル伝達分子には、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、ＰＬＣγおよびＣｂｌがある(Bourette 2000)。
【０００５】
ＣＳＦ−１Ｒシグナル伝達は、免疫応答、骨リモデリングおよび生殖系において生理学的な役割を有する。Ｍ−ＣＳＦ−１(op／op マウス; Pollard 1996)またはＣＳＦ−１Ｒ(Dai 2002)のノックアウト動物は、それぞれの細胞タイプにおけるＣＳＦ−１Ｒの役割に一致した骨硬化、造血、組織マクロファージおよび生殖表現型を有していることが示されている。
【０００６】
ハーセプチン(登録商標)およびアバスチン(登録商標)の最近の成功によって、特定の生物学的標的をターゲットとする治療を開発することの重要性が強調されている。こうした薬剤は、有害事象を最小にし、より大きな予測性を有し、その処置において医師により大きな自由度を与え、そして研究者に特定の標的をよりよく理解させることを提供することができる。加えて、標的化治療は、同一のシグナル伝達経路によって影響を受ける多くの適応症の処置を可能にし、その結果、毒性を管理することがほとんどなく、潜在的に容易である(BioCentury, V. 14(10) Feb, 2006)。個々のキナーゼの阻害、例えば、癌または他の疾患に関連する経路内に組み込まれているＣＳＦ−１Ｒは、下流のキナーゼもまた効果的に調節することができ、それによって全経路に影響を与えることができる。しかしながら、４９１のヒトタンパク質キナーゼドメインの活性部位は高度に保存されており、選択的阻害剤の設計が大変な挑戦となっている(Cohen 2005)。従って、選択的ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤のような選択的キナーゼ阻害剤の必要性がある。
【発明の概要】
【０００７】
発明の概要
細胞増殖を阻害し、腫瘍の増殖を阻害し、癌を処置し、細胞周期停止を調節し、および／またはＣＳＦ−１Ｒのような分子を特異的に阻害する化合物、ならびにかかる化合物を含む医薬製剤および医薬の継続的な必要性が存在する。選択的にＣＳＦ−１Ｒを阻害する化合物の必要性もまた存在する。こうした化合物、医薬製剤および医薬を、それを必要とする患者または対象に投与する方法の必要性もまた存在する。
【０００８】
いくつかの態様では、本発明は患者のＣＳＦ−１Ｒ介在性障害を処置する方法であって、式(Ｉ)；
【化１】
2011500635.tif 000002
｛式中、
Ａは、
６員環であり、ここで、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５は、それぞれ独立して、Ｃ−Ｒ３またはＮ[但し、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５のうち少なくとも１個は、Ｎであり、そしてＱ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５のうち多くとも３個がＮである]であり、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素またはＲ３ａであり、ここで、Ｒ３ａは、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群より選択されるか；または２個の隣接するＲ３ａ基は、一体となって、環Ａと縮合するアリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール基を形成し；
【０００９】
ＨＥＴ１は、
(ａ)
【化２】
2011500635.tif 000003
からなる群より選択される[６,６]縮合二環式環；
(ｂ)
【化３】
2011500635.tif 000004
からなる群より選択される[５,６]縮合二環式環；
(ｃ)
【化４】
2011500635.tif 000005
からなる群より選択される[６,５]縮合二環式環；および
(ｄ)
【化５】
2011500635.tif 000006
からなる群より選択される[５,５]縮合二環式環；
[上記において、波線はＸと結合する点を表し、点線は−ＮＲ１Ｒ２と結合する点を表す]
からなる群より選択される二環式環であり；
【００１０】
Ｒ１およびＲ２は、
独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびアミノカルボニルからなる群より選択されるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成し(但し、Ｒ１およびＲ２は、両方が水素であることはない)；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は、独立してＣ−Ｒ５およびＮからなる群より選択され；ここで、Ｒ５は、それぞれ独立して、水素またはＲ５ａであり；
Ｒ５ａは、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびハロからなる群より選択されるか、または所望により、ｍが少なくとも２であるとき、２個のＲ５ａは、それら両方が結合している炭素原子と一体となって、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓ基を形成し；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｚ１およびＺ２は、独立して、Ｃ(−Ｒ５)２、Ｏ、Ｎ−Ｒ６、ＳおよびＳ(Ｏ)からなる群より選択され；ここで、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群より選択され；そして
Ｘは、
Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２およびＮ−Ｒ４からなる群より選択される[ここで、Ｒ４は、水素、アルキル、または置換アルキルである]；但し、ＸがＯであるとき、ＨＥＴ１は、
【化６】
2011500635.tif 000007
ではない}
の化合物、またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む方法を対象とする。
【００１１】
この化合物の局面のいくつかの態様では、本発明は、式(II)：
【化７】
2011500635.tif 000008
｛式中、
Ａは、
６員環であり、ここで、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５は、それぞれ独立して、Ｃ−Ｒ３またはＮ[但し、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５のうち少なくとも１個は、Ｎであり、そしてＱ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５のうち多くとも３個がＮである]であり、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素またはＲ３ａであり、ここで、Ｒ３ａは、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群より選択されるか；または２個の隣接するＲ３ａ基は、一体となって、環Ａと縮合するアリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール基を形成し；
【００１２】
ＨＥＴは、
(ａ)
【化８】
2011500635.tif 000009
からなる群より選択される[６,６]縮合二環式環；
(ｂ)
【化９】
2011500635.tif 000010
からなる群より選択される[５,６]縮合二環式環；
(ｃ)
【化１０】
2011500635.tif 000011
からなる群より選択される[６,５]縮合二環式環；および
(ｄ)環
【化１１】
2011500635.tif 000012
からなる群より選択される[５,５]縮合二環式；
[上記において、波線はＸの結合する点を表し、点線は−ＮＲ１Ｒ２と結合する点を表す]
からなる群より選択される二環式環であり；
【００１３】
Ｒ１およびＲ２は、
独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびアミノカルボニルからなる群より選択されるか、またはＲ１およびＲ２は、一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成し(但し、Ｒ１およびＲ２は、両方が水素であることはない)；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は、独立してＣ−Ｒ５およびＮからなる群より選択され；
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、独立して、Ｃ−Ｒ５およびＮからなる群より選択され[但し、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３のうち少なくとも１個は、Ｎである]；
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素またはＲ５ａであり；
Ｒ５ａは、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびハロからなる群より選択されるか、または所望により、ｍが少なくとも２であるとき、２個のＲ５ａは、それら両方が結合している炭素原子と一体となって、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓ基を形成し；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｚ１およびＺ２は、独立して、Ｃ(−Ｒ５)２、Ｏ、Ｎ−Ｒ６、ＳおよびＳ(Ｏ)からなる群より選択され；ここで、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群より選択され；そして
Ｘは、
Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２およびＮ−Ｒ４からなる群より選択される[ここで、Ｒ４は、水素、アルキル、または置換アルキルである]；但し、ＸがＯであるとき、ＨＥＴは、
【化１２】
2011500635.tif 000013
ではない}
の化合物、またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を対象とする。
【００１４】
この化合物の局面のいくつかの態様では、本発明は、式(VII)：
【化１３】
2011500635.tif 000014
[式中、
Ｙは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１ａは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アシルおよびアミノカルボニルからなる群より選択され；そして
Ｒ３ａは、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群より選択される；
但し、Ｒ１ａは、
【化１４】
2011500635.tif 000015
ではない]
の化合物、またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物を対象とする。
【００１５】
この化合物の局面の他の態様では、本発明は、下記の表１−４中の化合物のいずれかを対象とする。
本発明のこれらのおよび他の態様は、更に次の詳細な説明中に述べられている。
【００１６】
詳細な説明
本願全体にわたって、この明細書では化合物、組成物および方法に関する種々の態様に言及している。この述べられている種々の態様は、種々の例証的な実施例を提供することを意図しているものであって、別の種類の記載であると解釈されてはならない。本明細書中で提供されている種々の態様の記載は、むしろ重複している範囲のものであり得るということを注意すべきである。本明細書中で検討されている態様は、単に例証的なものにすぎず、本発明の範囲を限定する意図ではない。
【００１７】
定義
特段、別途特に定義しない限り、本明細書中で使用されている用語は、下記に定義されている。
【００１８】
“アルキル”は、１〜１０個の炭素原子、好ましくは、１〜６個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。“Ｃｘ−ｙアルキル”は、ｘ〜ｙ個の炭素を有するアルキル基を意味する。この用語は、例としては、直鎖および分枝鎖のヒドロカルビル基、例えば、メチル(ＣＨ３−)、エチル(ＣＨ３ＣＨ２−)、ｎ−プロピル(ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−)、イソプロピル((ＣＨ３)２ＣＨ−)、ｎ−ブチル(ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−)、イソブチル((ＣＨ３)２ＣＨＣＨ２−)、ｓｅｃ−ブチル((ＣＨ３)(ＣＨ３ＣＨ２)ＣＨ−)、ｔ−ブチル((ＣＨ３)３Ｃ−)、ｎ−ペンチル(ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−)およびネオペンチル((ＣＨ３)３ＣＣＨ２−)を含む。
【００１９】
“置換アルキル”は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シアネート(cyanate)、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、スピロシクロアルキリデン、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオ[ここで、該置換基は本明細書中に定義されている]からなる群より選択される、１〜５個、好ましくは１〜３個、またはより好ましくは１〜２個の置換基を有するアルキル基を意味する。
【００２０】
“アルキリデン”または“アルキレン”は、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する二価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。“Ｃｘ−ｙアルキレン”は、ｘ〜ｙ個の炭素を有するアルキレン基を意味する。このアルキリデンおよびアルキレン基は、分枝鎖および直鎖のヒドロカルビル基を含む。
【００２１】
“置換アルキリデン”または“置換アルキレン”は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シアネート、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、オキソ、チオン(thione)、スピロシクロアルキリデン、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオ[ここで、該置換基は本明細書中に定義されている]からなる群より選択される、１〜５個、好ましくは１〜３個、またはより好ましくは１〜２個の置換基を有するアルキリデン基を意味する。
【００２２】
“アルコキシ”は、基−Ｏ−アルキルを意味し、ここで、アルキルは本明細書中で定義されている。アルコキシは、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｎ−ペントキシを含む。
“置換アルコキシ”は、基−Ｏ−(置換アルキル)を意味し、ここで、置換アルキルは、本明細書中で定義されている。
【００２３】
“アシル”は、基Ｈ−Ｃ(Ｏ)−、アルキル−Ｃ(Ｏ)−、置換アルキル−Ｃ(Ｏ)−、アルケニル−Ｃ(Ｏ)−、置換アルケニル−Ｃ(Ｏ)−、アルキニル−Ｃ(Ｏ)−、置換アルキニル−Ｃ(Ｏ)−、シクロアルキル−Ｃ(Ｏ)−、置換シクロアルキル−Ｃ(Ｏ)−、シクロアルケニル−Ｃ(Ｏ)−、置換シクロアルケニル−Ｃ(Ｏ)−、アリール−Ｃ(Ｏ)−、置換アリール−Ｃ(Ｏ)−、置換ヒドラジノ−Ｃ(Ｏ)−、ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)−、置換ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)−、ヘテロ環−Ｃ(Ｏ)−および置換ヘテロ環−Ｃ(Ｏ)−[ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書中で定義されている通りである]を意味する。アシルは、“アセチル”基ＣＨ３Ｃ(Ｏ)−を含む。
【００２４】
“アシルアミノ”は、基−ＮＲ２０Ｃ(Ｏ)アルキル、−ＮＲ２０Ｃ(Ｏ)置換アルキル、−ＮＲ２０Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、−ＮＲ２０Ｃ(Ｏ)置換シクロアルキル、−ＮＲ２０Ｃ(Ｏ)シクロアルケニル、−ＮＲ２０Ｃ(Ｏ)置換シクロアルケニル、−ＮＲ２０Ｃ(Ｏ)アルケニル、−ＮＲ２０Ｃ(Ｏ)置換アルケニル、−ＮＲ２０Ｃ(Ｏ)アルキニル、−ＮＲ２０Ｃ(Ｏ)置換アルキニル、−ＮＲ２０Ｃ(Ｏ)アリール、−ＮＲ２０Ｃ(Ｏ)置換アリール、−ＮＲ２０Ｃ(Ｏ)ヘテロアリール、−ＮＲ２０Ｃ(Ｏ)置換ヘテロアリール、−ＮＲ２０Ｃ(Ｏ)ヘテロ環および−ＮＲ２０Ｃ(Ｏ)置換ヘテロ環[ここで、Ｒ２０は、水素またはアルキルであり、そしてアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書中で定義されている通りである]を意味する。
【００２５】
“アシルオキシ”は、基アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、置換アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、アルケニル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、アルキニル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、アリール−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、置換アリール−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シクロアルケニル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、置換シクロアルケニル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、ヘテロ環−Ｃ(Ｏ)Ｏ−および置換ヘテロ環−Ｃ(Ｏ)Ｏ−[ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、そして置換ヘテロシクリルは、本明細書中で定義されている通りである]を意味する。
“アミノ”は、基−ＮＨ２を意味する。
【００２６】
“置換アミノ”は、基−ＮＲ２１Ｒ２２[ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロ環および−ＳＯ２−置換ヘテロ環からなる群より選択され、そして、ここでＲ２１およびＲ２２は、所望により、それらに結合している窒素と一体となって結合し、ヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成することもある(但し、Ｒ２１およびＲ２２が、両方とも水素であることはなく、そして、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは、本明細書中で定義されている通りである)]を意味する。Ｒ２１が水素であり、そしてＲ２２がアルキルであるとき、置換アミノ基は、本明細書中ではしばしばアルキルアミノと呼ばれる。Ｒ２１およびＲ２２がアルキルであるとき、置換アミノ基は、本明細書中ではしばしばジアルキルアミノと呼ばれる。一置換アミノを意味するとき、Ｒ２１またはＲ２２の何れかが水素であり、両方とも水素であることはないことが意図されている。二置換アミノを意味するとき、Ｒ２１またはＲ２２のどちらも水素ではないことが意図されている。
【００２７】
“ヒドロキシアミノ”は、基−ＮＨＯＨを意味する。
“アルコキシアミノ”は、基−ＮＨＯ−アルキル[ここで、アルキルは本明細書中で定義されている]を意味する。
【００２８】
“アミノカルボニル”は、基−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２３Ｒ２４[ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびアシルアミノからなる群より選択され、そして、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、所望により、それらに結合している窒素と一体となって、ヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成していてもよく、そして、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書中で定義されている通りである]を意味する。
【００２９】
“アミノチオカルボニル”は、基−Ｃ(Ｓ)ＮＲ２３Ｒ２４[ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群より選択され、そして、ここでＲ２３およびＲ２４は、所望により、それに結合している窒素と一体となって結合し、ヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成していてもよく、そして、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書中で定義されている通りである]を意味する。
【００３０】
“アミノカルボニルアミノ”は、基−ＮＲ２０Ｃ(Ｏ)ＮＲ２３Ｒ２４[ここで、Ｒ２０は、水素またはアルキルであり、そしてＲ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群より選択され、そして、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、所望により、それに結合している窒素と一体となって結合し、ヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成していてもよく、そして、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書中で定義されている通りである]を意味する。
【００３１】
“アミノチオカルボニルアミノ”は、基−ＮＲ２０Ｃ(Ｓ)ＮＲ２３Ｒ２４[ここで、Ｒ２０は、水素またはアルキルであり、そしてＲ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群より選択され、そして、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、所望により、それに結合している窒素と一体となって結合し、ヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成していてもよく、そして、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書中で定義されている通りである]を意味する。
【００３２】
“アミノカルボニルオキシ”は、基−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２３Ｒ２４[ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群より選択され、そして、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、所望により、それに結合している窒素と一体となって結合し、ヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成していてもよく、そして、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書中で定義されている通りである]を意味する。
【００３３】
“アミノスルホニル”は、基−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４[ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群より選択され、そして、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、所望により、それに結合している窒素と一体となって結合し、ヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成していてもよく、そして、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書中で定義されている通りである]を意味する。
【００３４】
“アミノスルホニルオキシ”は、基−Ｏ−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４[ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群より選択され、そして、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、所望により、それに結合している窒素と一体となって結合し、ヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成することもあり、そして、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書中で定義されている通りである]を意味する。
【００３５】
“アミノスルホニルアミノ”は、基−ＮＲ２０−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４[ここで、Ｒ２０は、水素またはアルキルであり、そしてＲ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群より選択され、そして、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、所望により、それに結合している窒素と一体となって結合し、ヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成していてもよく、そして、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書中で定義されている通りである]を意味する。
【００３６】
“アミジノ”は、基−Ｃ(＝ＮＲ２５)ＮＲ２３Ｒ２４[ここで、Ｒ２５、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群より選択され、そして、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、所望により、それに結合している窒素と一体となって結合し、ヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成していてもよく、そして、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書中で定義されている通りである]を意味する。
【００３７】
“アリール”または“Ａｒ”は、単環(例えば、フェニル)または多環式縮合環(例えば、ナフチルまたはアントリル)を有する、６〜１４個の炭素原子の一価の芳香族炭素環式基を意味し、多環式縮合環においては、その縮合環は、芳香族であってもなくてもよい(例えば、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３(４Ｈ)−オン−７−イルなど)が、但し、結合の部位は芳香族炭素原子である。アリール基は、フェニルおよびナフチルを含む。
【００３８】
“置換アリール”は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シアネート(cyanate)、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオ[ここで、該置換基は、本明細書中に定義されている]からなる群より選択される、１〜５個、好ましくは１〜３個、またはより好ましくは１〜２個の置換基で置換されているアリール基を意味する。
【００３９】
“アリールオキシ”は、基−Ｏ−アリール[ここで、アリールは、本明細書中で定義されている通りである]を意味し、一例としてフェノキシおよびナフトキシを含む。
“置換アリールオキシ”は、基−Ｏ−(置換アリール)[ここで、置換アリールは本明細書中で定義されている通りである]を意味する。
【００４０】
“アリールチオ”は、基−Ｓ−アリール[ここで、アリールは、本明細書中で定義されている通りである]を意味する。
“置換アリールチオ”は、基−Ｓ−(置換アリール)[ここで、置換アリールは、本明細書中で定義されている通りである]を意味する。
【００４１】
“アルケニル”は、２〜６個の炭素原子、そして好ましくは、２〜４個の炭素原子を有し、そして、少なくとも１個、好ましくは、１〜２個のビニル不飽和(＞Ｃ＝Ｃ＜)の部位を有するアルケニル基を意味する。こうした基には、例えば、ビニル、アリルおよびブト−３−エン−イルが例示される。
【００４２】
“置換アルケニル”は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオ[ここで、該置換基は、本明細書中で定義されており、但し、いずれのヒドロキシまたはチオール置換も、ビニル(不飽和)炭素原子には結合しない]からなる群より選択される、１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基を有するアルケニル基を意味する。
【００４３】
“アルキニル”は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜３個の炭素原子を有し、そして少なくとも１個、好ましくは、１〜２個のアセチレン系不飽和(−ＣＣ−)の部位を有するヒドロカルビニル基を意味する。
【００４４】
“置換アルキニル”は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオ[ここで、該置換基は、本明細書中で定義され、但し、いずれのヒドロキシまたはチオール置換も、アセチレン系炭素原子には結合しない]からなる群より選択される、１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基を有するアルキニル基を意味する。
【００４５】
“アジド”は、基−Ｎ３を意味する。
“ヒドラジノ”は、基−ＮＨＮＨ２を意味する。
【００４６】
“置換ヒドラジノ”は、基−ＮＲ２６ＮＲ２７Ｒ２８[ここで、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロ環および−ＳＯ２−置換ヘテロ環からなる群より選択され、そして、ここでＲ２７およびＲ２８は、所望により、それらに結合している窒素と一体となって結合し、ヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成していてもよく、但し、Ｒ２７およびＲ２８は、両方とも水素であることはなく、そして、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは、本明細書中で定義されている通りである]を意味する。
【００４７】
“シアノ”または“カルボニトリル”は、基−ＣＮを意味する。
“シアネート”は、基−ＯＣＮを意味する。
“カルボニル”は、二価の基−Ｃ(Ｏ)−を意味し、これは−Ｃ(＝Ｏ)−と同義である。
“カルボキシル”または“カルボキシ”は、−ＣＯＯＨまたはその塩を意味する。
【００４８】
“カルボキシルエステル”または“カルボキシエステル”は、基−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルケニル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキニル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アリール、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換アリール、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロ環およびＣ(Ｏ)Ｏ−置換ヘテロ環[ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは、本明細書中で定義されている通りである]を意味する。
【００４９】
“(カルボキシルエステル)アミノ”は、基−ＮＲ２０−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキル、−ＮＲ２０−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換アルキル、−ＮＲ２０−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルケニル、−ＮＲ２０−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲ２０−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキニル、−ＮＲ２０−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲ２０−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アリール、−ＮＲ２０−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換アリール、−ＮＲ２０−Ｃ(Ｏ)Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ２０−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲ２０−Ｃ(Ｏ)Ｏ−シクロアルケニル、−ＮＲ２０−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換シクロアルケニル、−ＮＲ２０−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ２０−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲ２０−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロ環および−ＮＲ２０−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換ヘテロ環[ここで、Ｒ２０は、アルキルまたは水素であり、そしてアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは、本明細書中で定義されている通りである]を意味する。
【００５０】
“(カルボキシルエステル)オキシ”は、基−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換アルキル、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルケニル、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換アルケニル、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキニル、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換アルキニル、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換アリール、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロ環および−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換ヘテロ環[ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは、本明細書中で定義されている通りである]を意味する。
【００５１】
“シクロアルキル”は、縮合、架橋およびスピロ環系を含む、単環式または多環式環を有する３〜１０個の炭素原子の環状アルキル基を意味する。縮合環系において、１個以上の環は、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリールがあり得るが、但し、結合する箇所は、シクロアルキル環を介してである。適当なシクロアルキル基の例には、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロオクチルが含まれる。“Ｃｘ−ｙシクロアルキル”は、ｘ〜ｙ個の炭素を有するシクロアルキル基を意味する。
【００５２】
“シクロアルケニル”は、単環式または多環式環を有し、そして少なくとも１個の＞Ｃ＝Ｃ＜の環不飽和の箇所、そして好ましくは、１〜２個の＞Ｃ＝Ｃ＜の環不飽和の箇所を有する４〜１０個の炭素原子の非芳香族式環状アルキル基を意味する。“Ｃｘ−ｙシクロアルケニル”は、ｘ〜ｙ個の炭素を有するシクロアルケニル基を意味する。
【００５３】
“置換シクロアルキル”および“置換シクロアルケニル”は、オキソ、チオン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シアネート、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオ[ここで、該置換基は、本明細書中に定義されている]からなる群より選択される１〜５個、または好ましくは１〜３個の置換基を有する、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基を意味する。
【００５４】
“シクロアルキルオキシ”は、−Ｏ−シクロアルキルを意味する。
“置換シクロアルキルオキシ”は、−Ｏ−(置換シクロアルキル)を意味する。
“シクロアルキルチオ”は、−Ｓ−シクロアルキルを意味する。
“置換シクロアルキルチオ”は、−Ｓ−(置換シクロアルキル)を意味する。
【００５５】
“シクロアルケニルオキシ”は、−Ｏ−シクロアルケニルを意味する。
“置換シクロアルケニルオキシ”は、−Ｏ−(置換シクロアルケニル)を意味する。
“シクロアルケニルチオ”は、−Ｓ−シクロアルケニルを意味する。
“置換シクロアルケニルチオ”は、基−ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ２を意味する。
“グアニジノ”は、−Ｓ−(置換シクロアルケニル)を意味する。
【００５６】
“置換グアニジノ”は、−ＮＲ２９Ｃ(＝ＮＲ２９)Ｎ(Ｒ２９)２[ここで、Ｒ２９は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群より選択され、そして共通のグアニジノ窒素原子に結合している２個のＲ２９基は、所望により、それに結合している窒素と一体となって結合し、ヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成していてもよく、但し、少なくとも１個のＲ２９は、水素ではなく、そして該置換基は本明細書中で定義されている通りである]を意味する。
【００５７】
“ハロ”または“ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
“ハロアルキル”は、１〜５個、または好ましくは１〜３個のハロ基を用いるアルキル基の置換を意味する。
【００５８】
“ハロアルコキシ”は、１〜５個、または好ましくは１〜３個のハロ基を用いるアルコキシ基の置換を意味する。
“ヒドロキシ”または“ヒドロキシル”は、基−ＯＨを意味する。
【００５９】
“ヘテロアリール”は、１〜１０個の炭素原子ならびに環内に酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を有する芳香族式基を意味する。こうしたヘテロアリール基は、単環式環(例えば、ピリジニルまたはフリル)または多環式縮合環(例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル)を有することができ、該縮合環は、芳香族であってもなくてもよく、および／またはヘテロ原子を含んでいてもよい[但し、結合部位は、芳香族式ヘテロアリール基の原子を介する]。一態様では、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄環原子は、所望により酸化されて、Ｎ−オキシド(Ｎ→Ｏ)、スルフィニル、またはスルホニル部分を提供する。ヘテロアリールは、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニルおよびフラニルを含む。
【００６０】
“置換ヘテロアリール”は、置換アリールで定義されている置換基と同じ基からなる群より選択される１〜５個、好ましくは、１〜３個、またはより好ましくは、１〜２個の置換基で置換されているヘテロアリール基を意味する。
【００６１】
“ヘテロアリールオキシ”は、−Ｏ−ヘテロアリールを意味する。
“置換ヘテロアリールオキシ”は、基−Ｏ−(置換ヘテロアリール)を意味する。
“ヘテロアリールチオ”は、基−Ｓ−ヘテロアリールを意味する。
“置換ヘテロアリールチオ”は、基−Ｓ−(置換ヘテロアリール)を意味する。
【００６２】
“ヘテロ環”または“ヘテロ環式”または“ヘテロシクロアルキル”または“ヘテロシクリル”は、縮合架橋およびスピロシクリル環系を含み、１〜１０個の炭素原子ならびに環内に窒素、硫黄または酸素からなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、単環式または多環式縮合環を有する、飽和、部分的飽和、または不飽和基(芳香族ではない)[ここで、縮合環系では、１個以上の環は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得るが、但し、結合の部位は、非芳香族環を介する]を意味する。一つの態様では、ヘテロ環基の窒素および／または硫黄原子は、所望により酸化されて、Ｎ−オキシド(Ｎ→Ｏ)、スルフィニル、またはスルホニル部分を提供する。
【００６３】
“置換ヘテロ環”または“置換ヘテロシクロアルキル”または“置換ヘテロシクリル”は、１〜５個、または好ましくは１〜３個の置換の、シクロアルキルで定義されているものと同じ置換基で置換されているヘテロシクリル基を意味する。
【００６４】
“ヘテロシクリルオキシ”は、基−Ｏ−ヘテロシクリルを意味する。
“置換ヘテロシクリルオキシ”は、基−Ｏ−(置換ヘテロシクリル)を意味する。
“ヘテロシクリルチオ”は、基−Ｓ−ヘテロシクリルを意味する。
“置換ヘテロシクリルチオ”は、基−Ｓ−(置換ヘテロシクリル)を意味する。
【００６５】
ヘテロ環およびヘテロアリールの例には、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、ファタルイミド、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[ｂ]チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル(チオモルホリニルとも称される)、１,１−ジオキソチアモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジンおよびテトラヒドロフラニルが含まれるが、これらには限定されない。
【００６６】
“ニトロ”は、基−ＮＯ２を意味する。
“オキソ”は、原子(＝Ｏ)を意味する。
“オキシド”は、１個以上のヘテロ原子の酸化から生じる生成物を意味する。例には、Ｎ−オキシド、スルホキシドおよびスルホンが含まれる。
【００６７】
次の：
【化１５】
2011500635.tif 000016
構造によって例示されるように、“スピロシクリル”は、スピロ連結を伴う(唯一の環の共通構成員である単一原子によって形成されている結合)シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を有する３〜１０個の炭素原子の二価の環状基を意味する。
【００６８】
“スピロシクロアルキル”または“スピロシクロアルキリデン”は、スピロシクリルの場合で述べられているように、スピロ連結を有するシクロアルキル環を有する二価の環状基を意味する。
“スルホニル”は、二価の基−Ｓ(Ｏ)２−を意味する。
【００６９】
“置換スルホニル”は、基−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロ環、−ＳＯ２−置換ヘテロ環[ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書中で定義されている通りである]を意味する。置換スルホニルは、メチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−および４−メチルフェニル−ＳＯ２−のような基を含む。
【００７０】
“スルホニルオキシ”は、基−ＯＳＯ２−アルキル、−ＯＳＯ２−置換アルキル、−ＯＳＯ２−アルケニル、−ＯＳＯ２−置換アルケニル、−ＯＳＯ２−シクロアルキル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＯＳＯ２−シクロアルケニル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＯＳＯ２−アリール、−ＯＳＯ２−置換アリール、−ＯＳＯ２−ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−ヘテロ環、−ＯＳＯ２−置換ヘテロ環[ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書中で定義されている通りである]を意味する。
【００７１】
“チオアシル”は、基Ｈ−Ｃ(Ｓ)−、アルキル−Ｃ(Ｓ)−、置換アルキル−Ｃ(Ｓ)−、アルケニル−Ｃ(Ｓ)−、置換アルケニル−Ｃ(Ｓ)−、アルキニル−Ｃ(Ｓ)−、置換アルキニル−Ｃ(Ｓ)−、シクロアルキル−Ｃ(Ｓ)−、置換シクロアルキル−Ｃ(Ｓ)−、シクロアルケニル−Ｃ(Ｓ)−、置換シクロアルケニル−Ｃ(Ｓ)−、アリール−Ｃ(Ｓ)−、置換アリール−Ｃ(Ｓ)−、ヘテロアリール−Ｃ(Ｓ)−、置換ヘテロアリール−Ｃ(Ｓ)−、ヘテロ環−Ｃ(Ｓ)−および置換ヘテロ環−Ｃ(Ｓ)−[ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書中で定義されている通りである]を意味する。
【００７２】
“チオール”は、基−ＳＨを意味する。
“アルキルチオ”は、基−Ｓ−アルキル[ここで、アルキルは、本明細書中で定義されている通りである]を意味する。
【００７３】
“置換アルキルチオ”は、基−Ｓ−(置換アルキル)[ここで、置換アルキルは、本明細書中で定義されている通りである]を意味する。
【００７４】
“チオカルボニル”は、二価の基−Ｃ(Ｓ)−を意味し、−Ｃ(＝Ｓ)−と等しい。
“チオン”は、原子(＝Ｓ)を意味する。
“チオシアネート”は、基−ＳＣＮを意味する。
【００７５】
本明細書中で使用されている“化合物”および“化合物類”は、本明細書中で開示されている一般式、任意の下位概念の一般式によって包含される化合物、およびそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、一般式および下位概念の一般式内の任意の特定の化合物を意味する。この用語は、化合物または化合物類の立体異性体および互変異性体をさらに含む。
【００７６】
化合物の“溶媒和物”または“溶媒和物類”は、化学量論的または非化学量論的な量の溶媒と結合する、上記の定義と同様な化合物を意味する。溶媒和物は、開示されている一般式および下位概念の一般式のオキシド、エステル、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩を含む。好ましい溶媒は、微量で、揮発性であり、非毒性であり、そして／またはヒトへの投与に許容できるものである。適当な溶媒は水である。
【００７７】
“立体異性体”または“立体異性体類”は、１個以上の立体中心のキラリティにおいて異なる化合物を意味する。立体異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。
【００７８】
“互変異性体”は、プロトンの位置が異なる化合物の別の形態を意味し、例えば、エノール−ケトおよびイミン−エナミン互変異性体、またはピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾールのような環の−ＮＨ−部分および＝Ｎ−部分の双方に結合している環原子を含むヘテロアリール基の互変異性体を意味する。
【００７９】
“プロドラッグ”は、患者に投与したとき、態様の化合物またはその活性代謝物または残留物を直接または間接的に提供することができる態様の化合物の何れかの誘導体を意味する。特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、こうした化合物を患者に投与したとき、態様の化合物の生物学的利用性を増大させるもの(例えば、経口投与した化合物を速やかに血中に吸収させることを可能にすることによる)、または親種に比較して親化合物の生物学的区画(例えば、脳またはリンパ系)への送達を高めるものがある。プロドラッグは、本発明の化合物のエステル形態を含む。エステルプロドラッグの例は、ホルマート、アセタート、プロピオナート、ブチラート、アクリラートおよびエチルサクシナート誘導体を含む。プロドラッグの一般的な概略については、T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中に提供されており、この双方とも引用によって本明細書中に組み込まれる。
【００８０】
“薬学的に許容される塩”は、当技術分野においてよく知られている、種々の有機および無機の対イオンに由来する薬学的に許容される塩を意味し、そして一例に過ぎないがナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびテトラアルキルアンモニウムを含み、そして分子が塩基性官能基を含むとき、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩およびシュウ酸塩の有機または無機酸の塩を含む。化合物の薬学的に許容される塩は、開示された一般式および下位概念の一般式のオキシド、エステル、またはプロドラッグの塩を含む薬学的に許容される塩を意味する。
【００８１】
“患者”は、哺乳動物を意味し、ヒトおよびヒト以外の哺乳動物を含む。
患者の疾患を“処置”または“処置する”は、１)罹患しやすい患者または未だ疾患の兆候を示していない患者において、疾患を発症しないように予防すること；２)疾患を抑制するか、またはその進行を妨げること；または３)疾患を寛解するか、または疾患の退縮をもたらすことを意味する。
【００８２】
“選択的”阻害の言及は、特定の標的またはある種の標的を優先的に阻害する化合物、組成物、または化学種を意味する。“ＣＳＦ−１Ｒの選択的阻害”の言及は、ＣＳＦ−１Ｒの優先的阻害および所望により、例えば、ＰＤＧＦＲであるキナーゼ受容体などの優先的阻害を指す。いくつかの態様では、ＣＳＦ−１Ｒの選択的阻害は、Ｒａｆキナーゼに優先してＣＳＦ−１Ｒの優先的阻害を意味する。“選択的”、“標的”、“特異的”または“優先的”阻害は、あらゆる他のキナーゼまたは受容体に関する阻害活性が完全に欠けていることを意味する意図ではない。
【００８３】
“ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤”は、ＣＳＦ−１Ｒを阻害することができる化合物を意味する。好ましくは、ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤は、他の標的よりＣＳＦ−ＩＲに選択的である。一つの態様では、ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼに優先して、ＣＳＦ−１Ｒの選択的阻害を有する。別の態様では、こうした選択的阻害は、Ｒａｆキナーゼと比較して本発明の化合物は、ＣＳＦ−１Ｒに対して少なくとも２：１の結合優先性を意味する。更に他の態様では、この結合優先性は、少なくとも５：１である。なお他の態様では、この結合優先性は、少なくとも１０：１である。
【００８４】
別途時に記載しない限り、本明細書中ではっきりと定義されていない置換基の命名は、官能性末端部分を命名し、引き続いて結合部分に向かって隣接する官能基を命名することによって達成される。例えば、置換基“アリールアルキルオキシカルボニル”は、基(アリール)−(アルキル)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
【００８５】
上記に定義されているすべての置換基の中で、それ自体に対する更なる置換基を有する定義された置換基によって到達したポリマー(例えば、それ自体置換アリール基などによって更に置換されているアリール基で置換されている置換基として置換アリール基を有する置換アリール基)は、本明細書中に含まれることを意図していないということが理解される。こうした場合、こうした置換基の最大数は３である。例えば、２個の他の置換アリール基を有する置換アリール基も連続的置換は、−置換アリール−(置換アリール)−置換アリールに限られる。
【００８６】
同様に、上記の定義は、許容されない置換パターン(例えば、５−フルオロ基で置換されたメチル)を含むことを意図しないことが理解される。こうした許容されない置換パターンは、当業者によく知られている。
【００８７】
こうした化合物の局面のいくつかの態様では、本発明は、式(II)：
【化１６】
2011500635.tif 000017
｛式中、
Ａは、
６員環であり、ここで、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５は、それぞれ独立して、Ｃ−Ｒ３またはＮ[但し、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５のうち少なくとも１個は、Ｎであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５のうち多くとも３個が、Ｎである]であり；
各Ｒ３は、独立して、水素またはＲ３ａ[ここで、Ｒ３ａは、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群より選択される]であるか；または２個の隣接するＲ３ａ基は、一体となって、環Ａに縮合するアリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール基を形成し；
【００８８】
ＨＥＴは、
(ａ)
【化１７】
2011500635.tif 000018
からなる群より選択される[６,６]縮合二環式環：
(ｂ)
【化１８】
2011500635.tif 000019
からなる群より選択される[５,６]縮合二環式環：
(ｃ)
【化１９】
2011500635.tif 000020
からなる群より選択される[６,５]縮合二環式環：および
(ｄ)
【化２０】
2011500635.tif 000021
からなる群より選択される[５,５]縮合二環式環：
[ここで、波線はＸと結合する点を表し、そして点線は−ＮＲ１Ｒ２と結合する点を表す]
からなる群より選択される二環式環であり；
【００８９】
Ｒ１およびＲ２は、
独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびアミノカルボニルからなる群より選択されるか、またはＲ１およびＲ２は、一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成し(但し、Ｒ１およびＲ２は、両方が水素であることはない)；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は、独立してＣ−Ｒ５およびＮからなる群より選択され；
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、独立して、Ｃ−Ｒ５およびＮからなる群より選択され[但し、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３のうち少なくとも１個は、Ｎである]；
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素またはＲ５ａであり；
Ｒ５ａは、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびハロからなる群より選択されるか、または所望により、ｍが少なくとも２であるとき、２個のＲ５ａは、それら両方が結合している炭素原子と一体となってＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓ基を形成し；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｚ１およびＺ２は、独立して、Ｃ(−Ｒ５)２、Ｏ、Ｎ−Ｒ６、ＳおよびＳ(Ｏ)からなる群より選択され；ここで、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群より選択され；そして
Ｘは、
Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２およびＮ−Ｒ４からなる群より選択される[ここで、Ｒ４は、水素、アルキル、または置換アルキルである]；但し、ＸがＯであるとき、ＨＥＴは、
【化２１】
2011500635.tif 000022
ではない}
の化合物、またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供する。
【００９０】
いくつかの態様では、ＨＥＴは、
【化２２】
2011500635.tif 000023
[ここで、各二環式環は、所望により、１〜４個のＲ５ａ基で置換され、そしてＲ５ａは、本明細書中で定義されている通りである]
からなる群より選択される。
【００９１】
いくつかの態様では、ＨＥＴは、
【化２３】
2011500635.tif 000024
[ここで、各二環式環は、所望により、１〜３個のＲ５ａ基で置換され、そしてＲ５ａ、Ｙ１およびＺ１は、本明細書中で定義されている通りである]
からなる群より選択される。
【００９２】
いくつかの態様では、ＨＥＴは、
【化２４】
2011500635.tif 000025
[ここで、Ｙ１およびＺ１は、本明細書中で定義されている通りである]
からなる群より選択される。
【００９３】
いくつかの態様では、ＨＥＴは、
【化２５】
2011500635.tif 000026
【化２６】
2011500635.tif 000027
[ここで、各二環式環は、所望により、１〜２個のＲ５ａ基で置換され、Ｒ５ａおよびＲ６は、本明細書中で定義されている通りである]
からなる群より選択される。
【００９４】
こうした化合物の局面のいくつかの態様では、本発明は、式(III)：
【化２７】
2011500635.tif 000028
[式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｘ、Ｒ１、Ｒ６およびＲ５ａは、本明細書中で定義されている通りであり；そしてｎは、０、１、または２である]
の化合物、またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供する。
【００９５】
こうした化合物の局面のいくつかの態様では、本発明は、式(IV)：
【化２８】
2011500635.tif 000029
[式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｘ、Ｒ１およびＲ５ａは、本明細書中で定義されている通りであり；そしてｐは、０または１である]
の化合物、またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供する。
【００９６】
こうした化合物の局面のいくつかの態様では、本発明は、式(Ｖ)：
【化２９】
2011500635.tif 000030
[式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｘ、Ｒ１およびＲ５ａは、本明細書中で定義されている通りであり；そしてｑは、０、１、２または３である]
の化合物、またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供する。
【００９７】
こうした化合物の局面のいくつかの態様では、本発明は、式(VI)：
【化３０】
2011500635.tif 000031
[式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５ａは、本明細書中で定義されている通りであり；そしてｑは、０、１、２または３である]
の化合物、またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供する。
【００９８】
式(II)〜(VI)の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物に関する種々の態様が下記に与えられている。こうした態様は、種々の置換基または可変部分に言及しているとき、互いにまたは本明細書中で述べられている任意の他の態様と組み合わせることができる。ある局面では、１個以上の次の特徴を有する式(II)〜(VI)の化合物が提供される。
【００９９】
いくつかの態様では、この化合物は、塩である。
いくつかの態様では、ＸはＳである。
いくつかの態様では、ＸはＯである。
【０１００】
いくつかの態様では、ＸはＳ(Ｏ)である。
いくつかの態様では、オキシドは、ＸがＳ(Ｏ)２であるオキシドである。
いくつかの態様では、Ｘは、Ｎ−Ｒ４である。
【０１０１】
いくつかの態様では、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびアミノカルボニルからなる群より選択される。
【０１０２】
いくつかの態様では、Ｒ１は、Ｌ−Ｒ７
[式中、Ｌは、共有結合、アルキレン、置換アルキレン、−Ｃ(Ｏ)および−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−からなる群より選択され；そして
Ｒ７は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロ環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される]
である。
いくつかの態様では、Ｌは、共有結合である。
【０１０３】
いくつかの態様では、Ｌは、独立して、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノカルボニル、カルボキシルエステルおよびカルボキシルから選択される、０、１、２または３個の置換基で置換されたＣ１−３アルキレンである。
【０１０４】
いくつかの態様では、Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＨ(ＣＨ３)−および−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群より選択される。
いくつかの態様では、Ｌは、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−である。
【０１０５】
いくつかの態様では、Ｒ７は、フェニル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロへキセニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２,３−ジヒドロベンゾフラン、チアゾリル、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン、ピラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノン、ピロリジノン、ピリジン−２(１Ｈ)−オン、モルホリノ、ナフチル、ビシクロ[３.１.１]ヘプタン、ビシクロ[２.２.１]ヘプタン、１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソリルおよびアゼパン−２−オンから選択される、所望により置換されていてよい環である。
【０１０６】
いくつかの態様では、Ｒ７は、
【化３１】
2011500635.tif 000032
からなる群より選択される。
いくつかの態様では、Ｒ７は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。
【０１０７】
いくつかの態様では、Ｒ７は、
【化３２】
2011500635.tif 000033
からなる群より選択される。
【０１０８】
いくつかの態様では、Ｒ７は、
【化３３】
2011500635.tif 000034
である。
【０１０９】
いくつかの態様では、Ｌ−Ｒ７は、
【化３４】
2011500635.tif 000035
からなる群より選択される。
【０１１０】
いくつかの態様では、Ｒ７は、
【化３５】
2011500635.tif 000036
[ここで、該環は、所望により、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、
【化３６】
2011500635.tif 000037
からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい]
からなる群より選択される環である。
【０１１１】
いくつかの態様では、Ｒ７は、
【化３７】
2011500635.tif 000038
からなる群より選択される。
【０１１２】
いくつかの態様では、Ｌ−Ｒ７は、
【化３８】
2011500635.tif 000039
からなる群より選択される。
【０１１３】
いくつかの態様では、Ｌ−Ｒ７は、
【化３９】
2011500635.tif 000040
からなる群より選択される。
【０１１４】
いくつかの態様では、Ｒ２は、水素またはメチルである。
【０１１５】
いくつかの態様では、Ｒ３ａは、それぞれ独立して、ハロ、ニトロ、ヒドロキシアミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群より選択される。
【０１１６】
いくつかの態様では、各Ｒ３ａ基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、アミノ、置換アミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノン、ピロリジノン、ピリジン−２(１Ｈ)−オン、モルホリノ、チアモルホリノ、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ナフチルおよびピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル[ここで、該Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノン、ピロリジノン、ピリジン−２(１Ｈ)−オン、モルホリノ、チアモルホリノ、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ナフチル、またはピロロ[２,３−ｂ]ピリジニルは、ハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アシルアミノ、アミノ、アミノカルボニル、カルボニトリル、カルボキシルエステル、カルボキシル、置換スルホニル、アルキル、置換アルキル、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群より、独立して、選択される、０、１、２、または３個の置換基で、置換される]からなる群より選択される。
【０１１７】
いくつかの態様では、Ｒ３ａ基は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、
【化４０】
2011500635.tif 000041
からなる群より選択される。
【０１１８】
いくつかの態様では、２個の隣接する炭素原子上の２個のＲ３ａ基は、それらに結合している炭素原子と一体となって、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成する。
【０１１９】
いくつかの態様では、２個の隣接する炭素原子上の２個のＲ３ａ基は、それらに結合している炭素原子と一体となって、ベンゼン、チオフェン、またはピラゾール環を形成し、ここで、該ベンゼン、チオフェン、またはピラゾール環は、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基で置換されている。
【０１２０】
いくつかの態様では、２個の隣接する炭素原子上の２個のＲ３ａ基は、それらに結合している炭素原子と一体となって、
【化４１】
2011500635.tif 000042
を形成する。
【０１２１】
いくつかの態様では、環Ａは、
【化４２】
2011500635.tif 000043
である。
【０１２２】
いくつかの態様では、環Ａは、
【化４３】
2011500635.tif 000044
【化４４】
2011500635.tif 000045
からなる群より選択される。
【０１２３】
いくつかの態様では、環Ａは、
【化４５】
2011500635.tif 000046
である。
【０１２４】
いくつかの態様では、環Ａは、
【化４６】
2011500635.tif 000047
からなる群より選択される。
【０１２５】
いくつかの態様では、環Ａは、
【化４７】
2011500635.tif 000048
からなる群より選択される。
【０１２６】
こうした化合物の局面のいくつかの態様では、本発明は、
式(VII)：
【化４８】
2011500635.tif 000049
[式中、
Ｙは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１ａは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アシルおよびアミノカルボニルからなる群より選択され；そして
Ｒ３ａは、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群より選択される。但し、Ｒ１ａは、
【化４９】
2011500635.tif 000050
ではない]
の化合物、そのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供する。
【０１２７】
いくつかの態様では、Ｒ１ａは、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０１２８】
いくつかの態様では、Ｒ１ａは、シクロヘキシルまたはシクロペンチルであり、ここで、該シクロヘキシルおよびシクロペンチルは、所望により、ヒドロキシおよびアミノからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよいか；または２個の隣接する置換基が一体となって、シクロヘキシルまたはシクロペンチルと縮合するベンゼン環を形成する。
【０１２９】
いくつかの態様では、Ｒ１ａは、
【化５０】
2011500635.tif 000051
からなる群より選択される。
【０１３０】
いくつかの態様では、Ｒ１ａは、テトラヒドロピラン、ピペリジニルまたは置換ピペリジニルである。
いくつかの態様では、Ｒ１ａは、アルキルまたは置換アルキルである。
【０１３１】
いくつかの態様では、Ｒ１ａは、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシ、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される、１〜４個の置換基で置換されているアルキルである。
【０１３２】
いくつかの態様では、Ｒ１ａは、ヒドロキシル、シクロプロピル、シクロヘキシル、モルホリノ、フェニル、置換フェニル、チアゾールおよび置換チアゾールからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアルキルである。
【０１３３】
いくつかの態様では、Ｒ１ａは、−ＣＯ−Ｒ８または−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ８であり、ここで、Ｒ８は、所望により置換されていてよいフェニルまたは所望により置換されていてよいシクロヘキシルである。
【０１３４】
いくつかの態様では、Ｒ３ａは、水素、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルから選択される。
【０１３５】
いくつかの態様では、Ｒ３ａは、水素、ピラゾリル、置換ピラゾリル、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピリジニル、置換ピリジニル、アシルアミノおよびアミノカルボニルからなる群より選択される。
【０１３６】
いくつかの態様では、Ｒ３ａ基は、水素、
【化５１】
2011500635.tif 000052
からなる群より、独立して、選択される。
【０１３７】
いくつかの態様では、表１〜４から選択される化合物、またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物が提供される。
【０１３８】
【表１】
2011500635.tif 000053
【０１３９】
【表２】
2011500635.tif 000054
【表３】
2011500635.tif 000055
【表４】
2011500635.tif 000056
【表５】
2011500635.tif 000057
【表６】
2011500635.tif 000058
【表７】
2011500635.tif 000059
【０１４０】
【表８】
2011500635.tif 000060
【表９】
2011500635.tif 000061
【表１０】
2011500635.tif 000062
【０１４１】
【表１１】
2011500635.tif 000063
【０１４２】
いくつかの態様では、治療的に有効な量の、式(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)および(VII)のいずれかの化合物、または表１〜４のいずれかの化合物、またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を含む本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、ヒトまたは動物対象に投与されたとき、ＣＳＦ−１Ｒ活性を阻害するのに有効な医薬組成物が提供される。
【０１４３】
式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)および(VII)のいずれかの化合物、または表１〜４のいずれかの化合物、またはそれらの何れかの薬学的に許容される塩、エステル、オキシドおよびプロドラッグを含む本発明の化合物は、互変異性化されることができ、それ故に、種々の互変異性体形態として存在し得ることは、当業者にとって明らかでもある。
【０１４４】
式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)および(VII)のいずれかの化合物、または表１〜４のいずれかの化合物、ならびにそれらの何れかの薬学的に許容される塩、エステル、オキシドおよびプロドラッグは、不斉置換された炭素原子を含み得る。こうした不斉置換された炭素原子は、完全立体化学(例えば、(Ｒ)−または(Ｓ)−形態)の点から見て、定義することができるエナンチオマー、ジアスレオマーおよび他の立体異性体として存在している化合物を生じ得る。その結果、そうした光学的に純粋な形態のかかる可能性のある異性体、個々の立体異性体、その混合物、ラセミ体混合物(または、“ラセミ体”)、ジアステレオマーの混合物、ならびに化合物の個々のジアスレテオマーのすべてを意図している。本明細書中で使用されている、用語“Ｓ”および“Ｒ”の立体配置は、IUPAC 1974 RECOMMENDATIONS FOR SECTION E、FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY、Pure Appl. Chem. 45:13-30 (1976)によって定義されている通りである。
【０１４５】
ＣＳＦ−１Ｒ介在性疾患を処置する方法
ＣＳＦ−１Ｒシグナル伝達が腫瘍増殖および転移に関与している可能性がある三つの異なったメカニズムがある。第一は、ＣＳＦ−リガンドおよび受容体の発現が女性の生殖システム(乳房、卵巣、子宮内膜、子宮頸部)に起源する腫瘍細胞中に見出され(Scholl 1994; Kacinski 1997; Nagan 199; Kirma 2007)、そしてこの発現は、乳癌異種移植増殖ならびに乳癌患者における悪い予後に関連している。２箇所の突然変異が、一つの研究で試験された、約１０％〜２０％の急性骨髄球性白血病、慢性骨髄球性白血病および脊髄形成異常症患者におけるＣＳＦ−１Ｒ中に見出され、そして突然変異の一つは、受容体ターンオーバー(Ridge 1990)を中断させることが判明した。しかしながら、突然変異の発生率は、その後の研究(Abu-Duhier 2003)では確認されなかった。突然変異はまた、肝細胞癌(Yang 2004)および特発性の骨髄性線維症(Abu-Duhier 2003)のいくつかの場合にも見出された。
【０１４６】
色素性絨毛結節性滑膜炎(ＰＶＮＳ)および腱鞘巨細胞腫(ＴＧＣＴ)は、Ｍ−ＣＳＦ遺伝子をコラーゲン遺伝子COL6A3に融合させる転座の結果起こり、その結果Ｍ−ＣＳＦの過剰発現になる(West 2006)。ランドスケープ効果(landscape effect)は、その結果生じる、Ｍ−ＣＳＦを発現する細胞によって引き付けられた単球細胞からなる腫瘍塊の原因であることが提案されている。ＴＧＣＴは、大抵の場合に指に発症し、そこから比較的容易に取り除くことができるより小さな腫瘍である。ＰＶＮＳは、大関節で再発し得る際は、より攻撃的であり、そして外科的に容易に制御されない。
【０１４７】
第二のメカニズムは、破骨細胞形成、骨吸収および溶骨性骨病変を誘発する骨の転移部位でＭ−ＣＳＦ／ＣＳＦ−１Ｒを介するシグナル伝達を遮断することに基づく。乳癌、腎臓癌および肺癌は、骨に転移することが見出される癌の例であり、骨格合併症に繋がる溶骨性骨疾患を引き起こす。腫瘍細胞およびストロマによって放出されるＭ−ＣＳＦは、造血性脊髄単球系前駆細胞の分化を誘発し、核因子κＢリガンド−ＲＡＮＫＬの受容体アクティベーターと協力して破骨細胞を成熟させる。このプロセスの間、Ｍ−ＣＳＦは、生存シグナル伝達を破骨細胞に与えることによって許容因子(permissive factor)として働く(Tanaka 1993)。破骨細胞分化および成熟の間、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ活性を小分子阻害剤で阻害することは、転移疾患における溶骨性疾患および関連する骨格関連事象を引き起こす破骨細胞のアンバランスな活性を防止する可能性がある。一方、乳癌、肺癌および多発性骨髄腫は、通例、溶骨性病変になり、前立腺癌における骨への転移は、最初に、骨形成活性の増大が、正常な骨の典型的な層状構造とは異なる‘線維性骨’になる骨芽細胞骨硬化性病変(osteoblastic appearance)を有している。疾患の進行中、骨病変は、顕著な溶骨性成分、並びに骨吸収の高血清レベルを示し、そして抗吸収療法が有用であることを示唆している。ビスフォスフォネートによって、溶骨性病変の形成が抑制されることが示されてきており、そしてホルモン不応性転移性前立腺癌に罹患しているヒトにおける骨格関連事象の数だけが減少しているが、しかしこの点では、骨芽細胞病変に対するこうした効果は議論のあるところであり、そしてビスフォスフォネートは、今日まで骨転移またはホルモン応答性前立腺癌を防止するのに有益ではなかった。混合型溶骨性／骨芽細胞前立腺癌における抗吸収剤の効果は、依然として臨床的に研究されている(Choueiri 2006; Vessella 2006)。
【０１４８】
第三のメカニズムは、乳癌、前立腺癌、卵巣癌および子宮頸癌の固形癌に見出される腫瘍関連マクロファージ(ＴＡＭ)が、良くない予後に相関関係があるという最近の観察に基づく(Bingle 2002; Pollard 2004)。マクロファージは、Ｍ−ＣＳＦおよび他のケモカインによって腫瘍に召集される。次いでこのマクロファージは、血管形成因子、プロテアーゼおよび他の増殖因子及びサイトカインの分泌を介して腫瘍の進展の一助になる可能性があり、そしてＣＳＦ−１Ｒシグナル伝達を阻害することによって遮断することができる。最近、腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦα)、Ｍ−ＣＳＦ、または両者の組み合わせのｓｉＲＮＡの発現は、マウス異種移植モデルにおいて、それぞれのｓｉＲＮＡを異種移植片中に腫瘍内注入後、３４％〜５０％腫瘍増殖を減少させ得るということがZinsら(Zins 2007)によって示された。ヒトＳＷ６２０細胞によって分泌されるＴＮＦαを標的とするｓｉＲＮＡによって、マウスのＭ−ＣＳＦが減少片をＭ−ＣＳＦ抗体を対象とする抗原結合フラグメントで処置することは、４０％の腫瘍増殖阻害という結果となり、化学療法剤と組み合わせて与えた場合、化学療法剤に対する抵抗性を後退させ、マウスの生存を改善した(Paulus 2006)。
【０１４９】
ＴＡＭは、慢性炎症と癌との間の明らかになりつつある関連の唯一の例である。多くの慢性疾患が癌の危険性の増大に関連し、癌は、慢性炎症および炎症の化学メディエーターの部位で発見されるので、炎症と癌の間の関連の更なる証拠が存在する；炎症の細胞または化学メディエーターの枯渇は、実験的な癌の進行を抑制し、そして長期間にわたる抗炎症剤の使用は、いくつかの癌の危険性を減少させる。ピロリ菌によって誘発される胃癌に対する胃炎、膀胱癌に対する住血吸虫症、カポジ肉腫に対するＨＨＶ８、卵巣癌に対する子宮内膜症および前立腺癌に対する前立腺炎の間のいくつかの炎症状態と癌との関連が存在する(Balkwill 2005)。マクロファージは、慢性炎症における鍵となる細胞であり、そしてそうした微小環境に異なった応答をする。連続機能的状態における極端(extremes)であると考えられるマクロファージには２個の型がある：Ｍ１マクロファージは、タイプ１反応に関与している。こうした反応は、微生物による産物による活性化、そしてその後の活性酸素中間体によりもたらされる病原体微生物の殺菌を含む。極端なものの他の例は、タイプ２反応に関与しているＭ２マクロファージであり、これは、細胞増殖、調整炎症(tune inflammation)および適応免疫を促進し、そして組織リモデリング、血管形成および修復を促進する(Mantovani 2004)。新生組織形成の確立に繋がる慢性炎症は、通常、Ｍ２マクロファージに関連している。炎症反応を仲介する極めて重要なサイトカインは、その名前に背かないＴＮＦ−αであり、これは、高用量で抗腫瘍免疫および出血性壊死を刺激するが、最近になって腫瘍細胞によって発現され、腫瘍プロモーターとして働くことが見出された(Zins 2007; Balkwill 2006)。マクロファージの腫瘍に関する特定の役割は、依然として、空間ポテンシャル(potential spatial)および機能への時間依存性および特定の腫瘍タイプへの関連を含めてより理解する必要性がある。
【０１５０】
別の態様では、歯周炎、組織球増殖症Ｘ、骨粗しょう症、骨のページェット病(ＰＤＢ)、癌療法による骨量の減少、人工装具周辺の骨溶解、グルココルチコイド誘発性骨粗しょう症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、炎症性関節炎(アースライディティエス)(inflammatory arthridities)および炎症を処置する方法が提供される。
【０１５１】
Rabello 2006は、ＣＳＦ１遺伝子中のＳＮＰｓが、攻撃的な歯周炎、歯槽骨の吸収(resorption)による歯欠損を引き起こす歯周組織の炎症性疾患とポジティブに関連していることを示した。
【０１５２】
組織球増殖症Ｘ(また、ランゲルハンス細胞組織球増殖症とも呼ばれる、ＬＣＨ)は、骨の溶骨細胞および骨外性ＬＣＨ病変に分化するランゲルハンス樹状細胞の増殖性疾患である。ランゲルハンス細胞は、循環血液中の単球に由来する(Ginoux 2006)。血清および病変部中で測定されたＭ−ＣＳＦレベルが増大すると、疾患の重篤度と互いに関連していることが見出された(da Costa 2005)。この疾患は、主として小児患者集団中で発生し、そして疾患が全身的または再発性になったとき、化学療法で処置されなければならない。
【０１５３】
骨粗しょう症の病態生理学は、骨を形成する骨芽細胞の喪失(loss)および増大した破骨細胞依存性骨再吸収によって仲介される。支持データは、Cenciらによって述べられており、これには抗Ｍ−ＣＳＦ抗体注入が、骨密度を維持し、そして卵巣摘出マウスにおいて骨吸収を阻害するということが示されている(Cenci 2000)。最近になって、エストロゲン不足による閉経後の骨量減少との可能性のある関連が確認され、そしてＴＮＦα産生Ｔ細胞の存在が骨代謝に影響を与えることが見出された(Roggia 2004)。可能性のあるメカニズムは、インビボにおけるＴＮＦαによるＭ−ＣＳＦの誘導であり得る。ＴＮＦαによって誘起された破骨細胞形成におけるＭ−ＣＳＦの重要な役割は、マウスにおいてＴＮＦαによって誘起された骨溶解を遮断する、Ｍ−ＣＳＦ阻害剤を対象とする抗体の効果によって確認され、それによってＣＳＦ−１Ｒの阻害剤を、炎症性関節炎のシグナル伝達の可能性のある標的とした(Kitaura 2005)。
【０１５４】
骨のページェット病(ＰＤＢ)は、骨粗しょう症後の最も普通に見られる二番目の骨代謝障害であり、これは、骨代謝回転が増大する限局性異常が、骨疼痛、変形、病的骨折および難聴のような合併症に導く。正常な破骨細胞機能を調節し、そして個体をＰＤＢおよび関連障害に罹りやすくする、四つの遺伝子の突然変異が確証された：TNFRSF11Aの挿入変異(これは、核因子(ＮＦ)κＢ(RANK)破骨細胞機能の重要な調節因子の受容体アクティベーターをコードしている)、TNFRSF11Bの不活性化変異(これは、オステオプロテゲリン(osteoprotegerin)(RANKリガンドのおとり受容体)をコードしている)、セクエストソーム１遺伝子(SQSTM1)の変異(これは、ＮＦカッパＢ経路中の重要な骨格タンパク質をコードしている)、ならびにバロシン(valosin)含有タンパク質(ＶＣＰ)遺伝子中の変異。この遺伝子は、ＶＣＰをコードしており、これはプロテアゾームによる分解のためのＮＦカッパＢ阻害剤を標的とする際の役割を有している(Daroszewska, 2006)。標的ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤は、ＲＡＮＫＬシグナル伝達を間接的に脱制御することを遮断し、更なる処置オプションを現在使用されているビスフォスフォネートに加える機会を提供する。
【０１５５】
特に乳癌および前立腺癌患者において、癌治療によって誘発された骨量減少は、標的化ＣＳＦ−１阻害剤が骨量減少を防止することができる更なる適応症である(Lester 2006)。早期の乳癌のときの予後の改善と共に、アジュバント療法の長期間の結果が、化学療法、放射線、アロマターゼ阻害剤を含むいくつかの治療としてますます重要になってきており、そして卵巣除去によって、骨無機質密度を減少させることによる骨代謝が影響を受けており、その結果、骨粗しょう症および関連する骨折の増大になっている(Lester 2006)。乳癌におけるアジュバントアロマターゼ阻害剤治療と等価のものは、前立腺癌におけるアンドロゲン除去療法であり、これは骨ミネラル密度の減少に繋がり、そして顕著に骨粗しょう症関連骨折のリスクを増大させる(Stoch 2001)。
【０１５６】
標的細胞タイプが破骨細胞およびマクロファージを含むとき、ＣＳＦ−１Ｒシグナル伝達の標的阻害は、他の適応症においてもまた有益であるようであり、例えば、関節リウマチの結果としての関節置換術に応答する特定の合併症の処置がある。人工装具周辺の骨量減少によるインプラント失敗およびその結果人工装具を緩めることは、関節置換術の主要な合併症であり、個々の患者およびヘルスケアシステムのための社会経済的に重い負担となる外科手術の繰り返しが必要となる。今日まで、人工装具周辺の骨溶解を防止または阻害する承認された薬物療法は全くない(Drees 2007)。
【０１５７】
グルココルチコイドによって誘発される骨粗しょう症(GIOP)は、別の適応症であり、そこでは、ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤が、慢性閉塞性肺疾患、喘息および関節リウマチの人々の間で種々の状態の結果として与えられる、長期間のグルココルチコイド使用の後の骨量減少を防止することが可能であろう(Guzman-Clark 2007; Feldstein 2005)。
【０１５８】
関節リウマチ、乾癬性関節炎および炎症性関節炎(アースライディティエス)(inflammatory arthridities)は、それ自体、それらは、マクロファージ成分、そして、種々の程度まで骨破壊を構成成分としているという意味でＣＳＦ−１Ｒシグナル伝達阻害剤の可能性のある適応症である(Ritchlin 2003)。骨関節炎および関節リウマチは、結合組織中のマクロファージの集積およびマクロファージの滑液への浸潤によって引き起こされる炎症性の自己免疫疾患であり、これは、少なくとも部分的にＭ−ＣＳＦによって仲介される。Campbell et al. (2000)は、インビトロにおいてＭ−ＣＳＦが、ヒト関節組織細胞(軟骨組織、滑膜線維芽細胞)によって産生され、そして関節リウマチに罹患している患者の滑液中に見いだされることを示し、それは、疾患の原因に関連している滑液組織増殖およびマクロファージ浸潤に寄与していることを示唆している。ＣＳＦ−１Ｒシグナル伝達の阻害は、関節中のマクロファージの数を制御する可能性があり、そして関連する骨破壊に起源する疼痛を軽減する。悪影響を最小にし、こうした適応症におけるＣＳＦ−１Ｒシグナル伝達の影響を更に理解するためには、一つの方法は、Ｒａｆキナーゼのような多種多様な他のキナーゼを標的とすることなく、特異的にＣＳＦ−１Ｒを阻害することである。
【０１５９】
最近の文献レポートによると、循環するＭ−ＣＳＦの増大を良くない予後および慢性冠動脈疾患におけるアテローム性動脈硬化の進行と相互に関連付けている(Saitoh 2000; Ikonomidis 2005)；Ｍ−ＣＳＦは、ＣＳＦ−１Ｒを発現し、初期プラークを表す泡沫細胞(摂取した酸化ＬＤＬを含むマクロファージ)の形成を助けることによってアテローム性動脈硬化のプロセスに影響を与えている(Murayama 1999)。
【０１６０】
Ｍ−ＣＳＦおよびＣＳＦ−１Ｒの発現およびシグナル伝達は、活性化ミクログリア中に見出される。ミクログリアは、中枢神経系の常在マクロファージであり、感染症および外傷を含む種々の損傷によって活性化され得る。Ｍ−ＣＳＦは、脳における炎症応答のキーになるレギュレーターであり、そしてＭ−ＣＳＦレベルは、ＨIV−１脳炎、アルツハイマー病(ＡＤ)および脳腫瘍において増大するものと考えられている。Ｍ−ＣＳＦ／ＣＳＦ−１Ｒによる自己分泌シグナル伝達の結果としての小膠細胞症(Microgliosis)は、炎症性サイトカインの誘導に帰着し、そして例えば、実験的ニューロン損傷モデルを用いることによって示されるように、一酸化窒素が放出される(Hao 2002; Murphy 1998)。ＣＳＦ−１Ｒの発現を増加させるミクログリアは、ＡＤおよびＡＤのアミロイド前駆体タンパク質Ｖ７１７Ｆトランスジェニックマウスモデル内でプラークを取り囲むことが判明している(Murphy 2000)。一方、脳内にほとんどミクログリアを含んでいないop／opマウスは、正常対照と比較してＡβの線維沈着およびニューロン減少に帰着し、このことは、op／opマウスにおけるＡＤ欠如の進展において、ミクログリアが神経防護機能を有していることを示唆している(Kaku 2003)。
【０１６１】
本方法の局面のいくつかの態様では、本発明は、患者のＣＳＦ−１Ｒ介在性障害を処置する方法であって、式(Ｉ)：
【化５２】
2011500635.tif 000064
｛式中、
Ａは、
６員環であり、ここで、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５は、それぞれ独立して、Ｃ−Ｒ３またはＮ[但し、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５のうち少なくとも１個は、Ｎであり、そしてＱ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５のうち多くとも３個がＮである]であり、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素またはＲ３ａであり、ここで、Ｒ３ａは、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群より選択されるか；または２個の隣接するＲ３ａ基は、一体となって、環Ａと縮合するアリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール基を形成し；
【０１６２】
ＨＥＴ１は、
(ａ)
【化５３】
2011500635.tif 000065
からなる群より選択される[６,６]縮合二環式環；
(ｂ)
【化５４】
2011500635.tif 000066
からなる群より選択される[５,６]縮合二環式環；
(ｃ)
【化５５】
2011500635.tif 000067
からなる群より選択される[６,５]縮合二環式環；および
(ｄ)
【化５６】
2011500635.tif 000068
からなる群より選択される[５,５]縮合二環式環；
[上記において、波線はＸと結合する点を表し、点線は−ＮＲ１Ｒ２と結合する点を表す]
からなる群より選択される二環式環であり；
【０１６３】
Ｒ１およびＲ２は、
独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびアミノカルボニルからなる群より選択されるか、またはＲ１およびＲ２は、一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成し(但し、Ｒ１およびＲ２は、両方が水素であることはない)；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は、独立してＣ−Ｒ５およびＮからなる群より選択され；ここで、Ｒ５は、それぞれ独立して、水素またはＲ５ａであり；
Ｒ５ａは、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびハロからなる群より選択されるか、または所望により、ｍが少なくとも２であるとき、２個のＲ５ａは、それら両方が結合している炭素原子と一体となって、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓ基を形成し；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｚ１およびＺ２は、独立して、Ｃ(−Ｒ５)２、Ｏ、Ｎ−Ｒ６、ＳおよびＳ(Ｏ)からなる群より選択され；ここで、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群より選択され；そして
Ｘは、
Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２およびＮ−Ｒ４からなる群より選択される[ここで、Ｒ４は、水素、アルキル、または置換アルキルである]；但し、ＸがＯであるとき、ＨＥＴ１は、
【化５７】
2011500635.tif 000069
ではない}
の化合物、またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１６４】
いくつかの態様では、ＣＳＦ−１Ｒ介在性障害は、骨粗しょう症、関節炎、アテローム性動脈硬化症および慢性糸球体腎炎からなる群より選択される。いくつかの態様では、ＣＳＦ−１Ｒ介在性障害は、関節リウマチである。
【０１６５】
いくつかの態様では、ＣＳＦ−１Ｒ介在性障害は、Ｒａｆキナーゼによって仲介されない腫瘍性疾患である。いくつかの態様では、この腫瘍性疾患は、骨髄性白血病、特発性骨髄線維症、乳癌、子宮頸癌、卵巣癌、子宮体癌、前立腺癌、肝細胞癌、多発性骨髄腫、肺癌、腎臓癌および骨癌からなる群より選択される癌である。
【０１６６】
本方法の局面の他の態様では、そうした処置を必要とするヒトまたは動物対象におけるＣＳＦ−１Ｒ関連障害を処置する方法であって、対象における腫瘍増殖を減少または防止するのに有効な量の式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)および(VII)のいずれかの化合物、または表１〜４のいずれかの化合物を、該対象に投与することを含む方法を提供する。
【０１６７】
他の態様では、そうした処置を必要とするヒトまたは動物対象におけるＣＳＦ−１Ｒ関連障害を処置する方法であって、対象における破骨細胞形成、骨吸収および／または骨病変を減少または防止するのに有効な量の式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)および(VII)のいずれかの化合物、または表１〜４のいずれかの化合物を、該対象に投与することを含む方法を提供する。
【０１６８】
更に他の態様では、そうした処置を必要とするヒトまたは動物対象におけるＣＳＦ−１Ｒ関連障害を処置する方法であって、腫瘍増殖および／または転移、破骨細胞形成、骨吸収および／または骨病変を処置するための少なくとも１個の更なる薬剤と組み合わせて対象における障害を処置するのに有効な量の式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)および(VII)のいずれかの化合物、または表１〜４のいずれかの化合物を、該対象に投与することを含む方法を提供する。より詳細な態様では更なる薬剤は、ビスフォスフォネートである。
【０１６９】
更に他の態様では、ＣＳＦ−１Ｒを選択的に、または優先的に阻害することができる、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)および(VII)のいずれかの化合物、または表１〜４のいずれかの化合物を提供する。一つの態様では、ＣＳＦ−１Ｒの選択的阻害剤は、Ｒａｆキナーゼの阻害活性と比較して(例えば、ＩＣ５０値について)、約５倍、または約１０倍、または約２０倍、または約３０倍、または約５０倍、または約１００倍、または約２５０倍、または約５００倍、または約７５０倍、または約１,０００倍、または約２,０００倍大きく、ＣＳＦ−１Ｒを阻害することができる。
【０１７０】
他の態様では、細胞を、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)および(VII)のいずれか、または表１〜４のいずれかのＣＳＦ−１Ｒ阻害剤と接触させることを含む、ＣＳＦ−１Ｒを阻害する方法を提供する。
【０１７１】
いくつかの態様では、Ｒａｆに対するＣＳＦ−１Ｒ阻害化合物の阻害効果は、次のビオチン化アッセイを用いて決定される。このＲａｆキナーゼ活性は、ＡＴＰ、組み換えキナーゼ不活性ＭＥＫ基質を提供し、そしてリン酸部分(phosphate moiety)のＭＥＫ残基への転移をアッセイすることによって測定される。不活性Ｋ９７Ｒ ＡＴＰ結合部位変異を有する(キナーゼを不活性にする)組み換え完全長ＭＥＫをＥ.ｃｏｌｉ内で発現させ、精製後にビオチンで標識する。このＭＥＫ ｃＤＮＡは、Ｎ−末端(Ｈｉｓ)６タグを用いてサブクローン化され、Ｅ.ｃｏｌｉ内で発現させ、そして組み替えＭＥＫ基質を、ニッケル親和性クロマトグラフィー、次いでアニオン交換によってＥ.ｃｏｌｉ溶解物から精製する。最終のＭＥＫ基質調製では、ビオチン化し(Pierce EZ-Link Sulfo-NHS-LC Biotin)そして約１１.２５μＭまで濃縮する。組み替えＲａｆ(ｃ−Ｒａｆおよび変異Ｂ−Ｒａｆイソフォームを含む)は、相当するヒトＲａｆ組み換え発現ベクターで感染されたｓｆ９昆虫細胞から精製することによって得られる。この組み換えＲａｆイソフォームは、Ｇｌｕ抗体相互作用を介してまたは金属イオンクロマトグラフィーによって精製される。
【０１７２】
それぞれのアッセイについて、化合物を連続希釈し、例えばＤＭＳＯ中３倍希釈を用いて２５μＭで開始し、次いで種々のＲａｆイソフォームと混和する(各約０.５０ｎＭ)。このキナーゼ不活性ビオチンＭＥＫ基質(５０ｎＭ)を、反応バッファーとＡＴＰ(１μＭ)中に加える。この反応バッファーは、３０ｍＭ トリス−ＨＣｌ２ ｐＨ７.５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＤＴＴ、４ｍＭ ＥＤＴＡ、２５ｍＭ ベータ−グリセロフォスファート(glycerophosphate)、５ｍＭ ＭｎＣｌ２および０.０１％ ＢＳＡ／ＰＢＳを含む。次いで反応液を、室温で約２時間インキュベートし、そして０.５ＭＥＤＴＡを添加して停止させる。停止した反応混合物をニュートラダビンでコーティングしたプレートに移し、約１時間インキュベートする。リン酸化された生成物を、一次抗体としてウサギ抗ｐ−ＭＥＫ(細胞シグナル伝達)そして二次抗体としてユーロピウム標識抗−ウサギ抗体(europium labeled anti−rabbit)を用いて、DELFIA時間分解蛍光システムを用いて測定する。時間分解蛍光は、Wallac 1232 DELFIA蛍光光度計を用いて読み取ることができる。５０％阻害(ＩＣ５０)のための化合物濃度は、XL Fit data analysis softwareを用いて非線形回帰によって計算される。
【０１７３】
更に他の局面では、そうした処置を必要とするヒトまたは動物対象におけるＣＳＦ−１Ｒ関連障害を処置する方法であって、癌の処置のための少なくとも１個の更なる薬剤と組み合わせて、対象における腫瘍増殖を減少または防止するのに有効な量の式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)および(VII)のいずれかの化合物、または表１〜４のいずれかの化合物を、該対象に投与することを含む方法が提供される。より詳細な態様では更なる薬剤は、ビスフォスフォネートである。
【０１７４】
組み合わせ療法として使用されるいくつかの適当な抗癌剤は、使用を意図されている。更なる抗癌剤の例には、アポトーシスを誘発する薬剤；ポリヌクレオチド(例えば、リボザイム類)；ポリペプチド(例えば、酵素類)；薬物；生物学的模倣薬；アルカロイド；アルキル化剤；抗腫瘍性抗生物質；代謝拮抗剤；ホルモン；白金化合物；抗癌剤と連結したモノクローナル抗体、トキシン類(toxin)および／または放射性核種；生物学的反応修飾物質(例えば、インターフェロン[例えば、ＩＦＮ−αなど]およびインターロイキン[例えば、ＩＬ−２など]など)；養子免疫療法剤；造血成長因子；腫瘍細胞分化を誘発する薬剤(例えば、オールトランスレチノイン酸など)；遺伝子療法試薬；アンチセンス療法試薬およびヌクレオチド；腫瘍ワクチン；血管新生阻害剤などが含まれるが、それらには限定されない。開示された式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)および(VI)のいずれかの化合物、または表１〜４のいずれかの化合物との共投与に適する、化学療法化合物および抗癌剤療法の非常に多くの他の例が、当技術分野の当業者に知られている。
【０１７５】
いくつかの態様では、こうした化合物類と組み合わせて使用される更なる抗癌剤は、アポトーシスを誘発するか、または刺激する薬剤を含む。アポトーシスを誘発する薬剤には、放射線(radiation)(例えば、ω)；キナーゼ阻害剤(例えば、上皮細胞増殖因子受容体[ＥＧＦＲ]キナーゼ阻害剤、血管内皮細胞増殖因子受容体[ＶＥＧＦＲ]キナーゼ阻害剤、線維芽細胞増殖因子受容体[ＦＧＦＲ]キナーゼ阻害剤、血小板由来増殖因子受容体[ＰＤＧＦＲ]Ｉキナーゼ阻害剤およびＳＴＩ−５７１、グリベック(Gleevec)およびグリベック(Glivec)のようなＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤])；アンチセンス分子；抗体[例えば、ハーセプチンおよびリツキサン]；抗エストロゲン類[例えば、ラロキシフェンおよびタモキシフェン]；抗アンドロゲン類[例えば、フルタミド、ビカルタミド、フィナステリド、アミノグルテチミド(aminoglutethamide)、ケトコナゾールおよびコルチコステロイド類]；シクロオキシゲナーゼ２(ＣＯＸ−２)阻害剤類[例えば、セレコキシブ、メロキシカム、ＮＳ−３９８および非ステロイド系抗炎症剤(NSAIDs)]；および癌化学療法剤[例えば、イリノテカン(Camptosar)、ＣＰＴ−１１、フルダラビン(Fludara)、ダカルバジン(DTIC)、デキサメタゾン、ミトキサントロン(mitoxantrone)、マイロターグ(Mylotarg)、ＶＰ−１６、シスプラチン(cisplatinum)、５−ＦＵ、ドキソルビシン(Doxrubicin)、タキソテールまたはタキソール；細胞シグナル伝達分子(cellular signaling molecules)；セラミド類(ceramides)およびサイトカイン類；およびスタウロスポリン(staurosprine)などが含まれるが、それらには限定されない。
【０１７６】
本明細書中で提供される開示された態様の化合物は、癌細胞の増殖を阻害するのに、インビトロまたはインビボで有用である。この化合物は、単独で使用してもよいし、薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせても使用してもよい。
【０１７７】
他の局面では、少なくとも１個の式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)および(VII)のいずれかの化合物、または表１〜４のいずれかの化合物と、ヒトまたは動物対象への投与に適する薬学的に許容される担体とを、単独または他の抗癌剤と共に含む医薬組成物が提供される。
【０１７８】
他の局面では、本明細書中で述べられている、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)および(VII)のいずれかの化合物、または表１〜４のいずれかの化合物の製造方法が提供される。
【０１７９】
他の局面では、本明細書中で述べられている、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)および(VII)のいずれかの化合物、または表１〜４のいずれかの化合物を含む医薬組成物が提供される[ここで、上記化合物は、Ｒａｆキナーゼに優先して、ＣＳＦ−１Ｒを優先的に阻害する]。より詳しくは、上記化合物は、約１μＭより大きい値で、Ｒａｆキナーゼを阻害する。
【０１８０】
他の局面では、別の薬剤を更に含む。より詳細には、該別の薬剤は、ビスフォスフォネートである。
【０１８１】
他の局面では、投与されたとき、ヒトまたは動物対象中でＣＳＦ−１Ｒ活性を阻害するのに有効である、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)および(VII)のいずれかの化合物、または表１〜４のいずれかの化合物が提供される。より詳しくは、該化合物は、ＣＳＦ−１Ｒ阻害に関して、約１μＭ未満のＩＣ５０値を示す。より詳細には、該化合物は、Ｒａｆ阻害に対して、約１μＭを超えるＩＣ５０値を示す。
【０１８２】
別の態様では、ＣＳＦ−１Ｒを阻害する方法が提供される[ここで、該化合物は、ＣＳＦ−１Ｒを選択的に阻害する]。
【０１８３】
態様の化合物は、インビトロまたはインビボにおいて癌細胞の増殖を阻害するのに有用である。この化合物は、単独で、または薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物で使用されてもよい。
【０１８４】
投与および医薬組成物
一般的に、本態様の化合物は、同様の有用性を供給する薬剤のための許容された任意の投与形式によって治療的に有効な量で投与され得る。この化合物、すなわち、活性成分の実際の量は、処置される疾患の重篤度、対象の年齢および相対的健康度、使用される化合物の有効性、投与経路および形態、ならびに他の因子のような非常にたくさんの因子に左右されるものである。薬物は、１日に１回以上、好ましくは１日につき１回または２回投与することができる。こうしたすべての因子は治療する医師の技量内にある。
【０１８５】
有効な量の化合物は、通例、本明細書中で述べられているあらゆるアッセイによって、当分野の当業者に知られている他のＣＳＦ−１Ｒキナーゼ活性アッセイによって、または癌の症状を抑制または軽減することを検出することによって、ＣＳＦ−１Ｒ活性を検出可能に阻害するのに十分な量を含む。
【０１８６】
単回投与形態を製造するために担体材料と混合され得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与形式によって異なる。しかしながら、特定の患者の特定の投与量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全身的健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物組み合わせ、ならびに治療を受けている特定の疾患の重篤度を含む種々の因子に左右され得ることが理解され得る。所与の状況の場合の治療的に有効な量は、常套の実験によって容易に決定することができ、そして通常の医師の技量と判断の範囲内である。
【０１８７】
治療的に有効な用量は、通例、単回または分割用量における宿主に投与される総１日用量であってよく、例えば、約０.００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ(体重／日)ないし約１.０〜約３０ｍｇ／ｋｇ(体重／日)の量であり得る。投与単位組成物は、こうしたその約数(submultiple)の量を含み、１日用量を構成し得る。
【０１８８】
製剤の選択は、薬物投与方法および薬物物質の生物学的利用性のような種々の因子に左右される。薬物は、次の経路：経口、全身的(例えば、経皮、鼻腔内、または坐剤による)、または非経腸的(例えば、筋肉内、静脈内または皮下)投与のいずれかによって医薬組成物として投与され得る。投与の一方法は、便利な一日投与レジメンを用いる経口投与であり、それは病気の程度によって調節することができる。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体剤、粉剤、持続放出製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾル剤、または他のあらゆる適当な組成物の形態をとり得る。別の投与方法は、治療剤を直接、気道に送達するような吸入である(米国特許５,６０７,９１５号参照)。
【０１８９】
適当な薬学的に許容される担体または賦形剤は、例えば、加工剤(processing agents)および薬物送達変更剤および促進剤を含み、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、スターチ、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ブドウ糖、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ワックス、イオン交換樹脂など、ならびにそのいずれか２個以上の組み合わせなどがある。液体および半固体賦形剤は、石油、動物、植物または合成起源のもの、例えばピーナツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などを含む、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび種々の油状物から選択される。いくつかの態様では、液体担体は、特に注入可能な溶液の場合、水、食塩水、ブドウ糖水溶液およびグリコールを含む。他の適当な薬学的に許容される賦形剤は、“Remington's Pharmaceutical Sciences,” Mack Pub. Co., New Jersey (1991)中に記載されている。
【０１９０】
本明細書中で使用される際には、“薬学的に許容される塩”という用語は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)および(VII)のいずれかの化合物、または表１〜４のいずれかの化合物の非毒性酸またはアルカリ土類金属塩を意味する。こうした塩は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)および(VII)のいずれかの化合物、または表１〜４のいずれかの化合物を最終的に単離および精製する間に、インサイチュで調製されるか、または塩基または酸官能基を適当な有機または無機酸または塩基とそれぞれ別々に反応させることによって調製され得る。代表的な塩類には、次のものが含まれるが、それらには限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、カンファー酸塩(camphorate)、カンファースルホンサン塩、ジグルコン酸塩(digluconate)、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペプチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化アルキル(例えば、塩化、臭化およびヨウ化の、メチル、エチル、プロピルおよびブチル)；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよび硫酸ジアミルのような硫酸ジアルキル；長鎖のハロゲン化物(例えば、塩化、臭化およびヨウ化の、デシル、ラウリル、ミリスチル、ステアリルおよびステアリル)；ベンジルおよびフェネチルブロミドなどのようなハロゲン化アラルキルのような薬剤を用いて四級化することができる。水溶性または油溶性、あるいは分散性生成物をそうすることにより得ることができる。
【０１９１】
薬学的に許容される酸付加塩を形成するのに使用できる酸の例には、塩酸、硫酸およびリン酸のような無機酸およびシュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸が含まれる。塩基付加塩は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)および(VII)のいずれかの化合物、または表１〜４のいずれかの化合物を最終的に単離および精製する間に、インサイチュで調製されるか、またはカルボン酸部分を、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩のような適当な塩基と、またはアンモニア、または有機第一、第二もしくは第三級アミンと別々に反応させることによって調製され得る。薬学的に許容される塩類には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩などのようなアルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオン、ならびに非毒性アンモニウム、第四級アンモニウムおよびアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含む(但し、これらには限定されない)アミンカチオンが含まれるが、それらには限定されない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる。
【０１９２】
本明細書中で使用される際には、“薬学的に許容されるエステル”という用語は、インビボで加水分解され、そしてヒト体内において容易に分解され、親化合物またはその塩に脱離するものを含むエステルを意味する。適当なエステル基には、例えば、薬学的に許容される脂肪族のカルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカンジオン酸から誘導されるものが含まれ、上記において、それぞれのアルキルまたはアルケニル部分は、６個以下の炭素原子を有するのが有利である。特定のエステルの例には、ホルマート、アセタート、プロピオナート、ブチラート、アクリラートおよびエチルスクシナートが含まれる。
【０１９３】
本明細書中で使用される“薬学的に許容されるプロドラッグ”という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などがなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比率に釣り合っており、そしてその意図した使用、ならびに可能なとき、態様の化合物の双性イオン形態に有効である、健全な医学的判断の範囲内の化合物のそうしたプロドラッグを意味する。用語“プロドラッグ”は、インビボで容易に変化し(例えば、血中において加水分解による)、上記の式の親化合物を生じさせる化合物を意味する。十分な検討は、T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series および Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中に提供されており、この双方とも引用により本明細書中に組み込まれる。
【０１９４】
式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)および(VII)のいずれかの化合物、または表１〜４のいずれかの化合物、またはそれらの任意の薬学的に許容される塩、エステル、オキシドおよびプロドラッグは、ヒトまたは動物体または細胞における代謝を介してインビボで処理され、代謝物を製造することができる。本明細書中で使用される用語“代謝物”は、親化合物の投与後、対象において製造される、こうした式のあらゆる誘導体を意味する。この誘導体は、対象における種々の生物化学的変化(例えば、酸化、還元、加水分解、またはコンジュゲーション)によって親化合物から製造され、そして例えば、酸化物および脱メチル誘導体を含む。態様の化合物の代謝物は、当技術分野で公知の常套の手法を用いて同定することができる。例えば、Bertolini, G. et al., J. Med. Chem. 40:2011-2016 (1997); Shan, D. et al., J. Pharm. Sci. 86(7):765-767; Bagshawe K., Drug Dev. Res. 34:220-230 (1995); Bodor, N., Advances in Drug Res. 13:224-331 (1984); Bundgaard, H., Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); および Larsen, I. K., Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)参照。式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)および(VII)のいずれかの化合物、または表１〜４のいずれかの化合物、またはそれらの任意の薬学的に許容される塩、エステル、オキシドおよびプロドラッグの代謝物である個々の化学的化合物は、本明細書中に提供される態様内に含まれることが理解されるべきである。
【０１９５】
好ましい態様の化合物は、一般に行われている非毒性の薬学的に許容される所望の担体、アジュバントおよびビヒクルを含む投与単位製剤の形で、経口、非経腸、舌下的、エアロゾルまたは吸入スプレーによって、直腸、または局所的に投与することができる。局所的投与は、また経皮パッチまたはイオン浸透療法デバイスのような経皮投与の使用を伴うこともできる。本明細書中で使用されている用語、非経腸は、皮下注入、静脈、鞘内、筋肉内、胸骨内注入または注射手法を含む。
【０１９６】
注入可能な製剤、例えば、無菌の注入可能な水溶性または油性の懸濁液は、適当な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて公知の技法によって製剤化することができる。無菌の注入可能な製剤は、また、非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中の(例えば、１,３−プロパンジオールなどの溶液として)、無菌の注入可能な溶液または懸濁液とすることもできる。使用できる許容されたビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液(Ringer's solution)および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む任意の無菌固定油を使用することができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸にも、注入可能な製剤中の使用が見出される。
【０１９７】
薬物の直腸投与のための坐剤は、薬物を、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体であり、それ故に直腸で溶解し、そして薬物を放出するようになる、ココア脂およびポリエチレングリコールのような適当な非刺激性の賦形剤と混合することによって製造することができる。
【０１９８】
経口投与のための固体投与形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒を含み得る。こうした固体投与形態では、活性化合物は、少なくとも１個の不活性な希釈剤(例えば、ショ糖、乳糖またはスターチなど)と混合され得る。こうした投与形態は、また、通常の方法と同様に、不活性希釈剤以外の添加物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような滑剤を含むことができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、この投与形態は緩衝剤を含むこともできる。錠剤および丸剤は、加えて腸溶性被覆で製剤化することができる。
【０１９９】
経口投与のための液体投与形態は、例えば水のような、当技術分野で通常使用されている不活性な希釈剤を含む、薬学的に許容されるエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含むことができる。こうした組成物は、また、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、シクロデキストリンおよび甘味剤、フレーバーおよび芳香剤のようなアジュバントを含むことができる。
【０２００】
本態様の化合物はまた、リポソームの形態で投与することもできる。当分野で知られているように、リポソームは、一般にリン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水溶性媒体中に分散される一または多重層の水和した脂質結晶によって形成される。リポソームを形成できる、あらゆる非毒性の、生理学的に許容され、かつ代謝される脂質を、使用することができる。リポソーム形態の本組成物は、安定剤、保存剤、賦形剤などを含み得る。脂質の例には、天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン(レシチン)がある。リポソームを形成する方法は、当技術分野で知られている例えば、Prescott, Ed.. Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.W., p. 33 et seq. (1976)参照。
【０２０１】
圧縮ガスは、エアロゾル形態でこの態様の化合物を分散させるのに使用することができる。この目的のために適している不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。他の適当な薬学的賦形剤およびその製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)中に述べられている。
【０２０２】
吸入を介する送達の場合は、化合物は、液体溶液、懸濁液、エアロゾル噴射剤または乾燥粉末として製剤化でき、そして投与のための適当なディスペンサーに充填することができる。いくつかの型の薬学的吸入デバイス−ネブライザー吸入器、定量投与吸入器(ＭＤＩ)および乾燥粉末吸入器(ＤＰＩ)がある。ネブライザーデバイスは、治療剤(液体形態で製剤化されている)を、高速エアーの流れを作り出し、患者の気道に送達されるミストとしてスプレーする。ＭＤＩは、通例、圧縮ガスでパッケージされた製剤である。作動させると、このデバイスは、測定量の治療剤を圧縮ガスによって発射させ、こうして一定量の薬剤を投与する信頼できる方法を提供する。ＤＰＩは、デバイスによって吸い込んでいる間、患者の吸入するエアーの流れ中に分散することができる易流動性の粉末の形態で治療剤を分配する。易流動性粉末を達成するために、この治療剤は、乳糖のような賦形剤で製剤化される。計量量の治療剤は、カプセル形態で貯蔵されそして作動のたびごとに分配される。
【０２０３】
最近、医薬製剤は、生物学的利用性が表面積を増加させること、即ち粒子サイズを小さくすることによって増加することができるという原理に基づいて生物学的利用性が低いことを示す薬物のために特に開発されてきた。例えば、米国特許第４,１０７,２８８号は、活性物質が架橋マトリックスのマクロ分子で支持されている約１０〜約１,０００ｎｍのサイズ範囲の粒子を有する医薬組成物を記載している。米国特許第５,１４５,６８４号は、表面改質剤の存在下で、薬物物質を粉砕してナノ粒子(平均粒子サイズ、約４００ｎｍ)にし、次いで液体媒体に分散させ、顕著な高生物学的利用性を示す医薬組成物が生じる薬剤製剤の製造を記載している。
【０２０４】
組み合わせ治療
態様の化合物は、単独の活性医薬剤として投与することができる一方で、これらは、癌の処置に使用されている１個以上の他の薬剤を組み合わせて使用することもできる。本態様の化合物はまた、公知の治療剤および抗癌剤と組み合わせると有用であり、そして現在開示されている化合物と他の抗癌剤または化学療法剤との組み合わせは、この態様の範囲内にある。かかる薬剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology, V. T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (Feb. 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers中に見出すことができる。当業者であれば、薬物の特定の特徴および関与している癌に基づいて、どんな薬剤の組み合わせが有用であるかを識別できるであろう。こうした抗癌剤には、次のもの：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞障害性／細胞分裂阻害性薬剤、抗増殖性剤、プレニル化タンパク質転移酵素阻害剤(prenyl-protein transferase inhibitors)、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤および他の血管新生阻害剤、細胞増殖および生存シグナル伝達阻害剤(cell proliferation and survival signaling)、アポトーシス誘発剤および細胞周期チックポイントを妨害する薬剤が含まれるが、それらには限定されない。態様の化合物は、また、放射線治療と共に共投与するときも有用である。
【０２０５】
故に、一態様では、本化合物はまた、例えば、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞障害性薬剤、抗増殖性剤、プレニル化タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤および他の血管新生阻害剤を含む公知の抗癌剤と組み合わせて使用される。
【０２０６】
エストロゲン受容体モジュレーターは、機序に関わらず、エストロゲンが受容体に結合することを妨害するか、または阻害することができる化合物である。エストロゲン受容体モジュレーターの例には、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−[７−(２,２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル]−フェニル−２,２−ジメチルプロパノアート、４,４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２,４−ジニトロフェニル−ヒドラゾンおよびＳＨ６４６が含まれるが、それらには限定されない。
【０２０７】
アンドロゲン受容体モジュレーターは、アンドロゲンがアンドロゲン受容体に結合することを妨害するか、または阻害することができる化合物である。アンドロゲン受容体モジュレーターの代表的例には、フィナステリドおよび他の５α−還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンが含まれる。レチノイド受容体モジュレーターは、レチノイドがレチノイド受容体に結合することを妨害するか、または阻害することができる化合物である。レチノイド受容体モジュレーターの例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−(４’−ヒドロキシフェニル)レチンアミドおよびＮ４−カルボキシフェニルレチンアミドが含まれる。
【０２０８】
細胞障害性および／または細胞分裂阻害性薬剤は、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、干渉物質(intercalator)、低酸素状態により活性化される化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシン阻害剤、有糸分裂進行に関与しているキナーゼの阻害剤、代謝拮抗剤；生物学的応答調節物質(biological response modifiers)；ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血細胞増殖因子、モノクローナル抗体標的治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤およびユビキチン連結酵素阻害剤(ubiquitin ligase inhibitors)を含む、細胞死を引き起こすか、または細胞の機能を直接的に妨害することによって第一に細胞増殖を阻害するか、または有糸分裂細胞を阻害するか、または妨害することができる化合物である。
【０２０９】
細胞障害性薬剤の例には、セルテネフ、カケクチン、イフォスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファン・トシラート、トロフォスファミド、ニムスチン、ジブロスピジウム・クロリド、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ(２−メチル−ピリジン)プラチナ、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、(トランス,トランス,トランス)−ビス−ｍｕ−(ヘキサン−１,６−ジアミン)−ｍｕ−[ジアミン−プラチナ(II)]ビス[ジアミン(クロロ)プラチナ(II)]テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−(１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル)−３,７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナファイド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナファイド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシンが含まれるが、これらに限定されない(ＷＯ ００／５００３２を参照)。
【０２１０】
低酸素状態により活性化される化合物の代表的な例は、チラパザミンである。
プロテアソーム阻害剤の例には、ラクタシスチンおよびボルテゾミブが含まれるが、これらに限定されない。
【０２１１】
微小管阻害剤／微小管安定化剤の例には、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’,４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリン・イセチオナート、オーリスタチン(auristatin)、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、無水ビンブラスチン、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロピル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン(例えば、米国特許第６,２８４,７８１号および第６,２８８,２３７号を参照)およびＢＭＳ１８８７９７が含まれる。
【０２１２】
代表的なトポイソメラーゼ阻害剤の例は、トポテカン、ハイカプタミン(hycaptamine)、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’,４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−シャルトルーシン(chartreusin)、９−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ[３,４,５−ｋｌ]アクリジン−２−(６Ｈ)プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ,１２Ｈ−ベンゾ[デ(ｄｅ)]ピラノ[３’,４’：ｂ,７]−インドリジノ[１,２ｂ]キノリン−１０,１３(９Ｈ,１５Ｈ)ジオン、ルルトテカン(lurtotecan)、７−[２−(Ｎ−イソプロピルアミノ)エチル]−(２０Ｓ)カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスファート、テニポシド、ソブゾキサン(sobuzoxane)、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９−ヒドロキシ−５,６−ジメチル−６Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、(５ａ,５ａＢ,８ａａ,９ｂ)−９−[２−[Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−メチルアミノ]エチル]−５−[４−ヒドロオキシ−３,５−ジメトキシフェニル]−５,５ａ,６,８,８ａ,９−ヘキサヒドロフロ(３’,４’：６,７)ナフト(２,３−ｄ)−１,３−ジオキソール−６−オン、２,３−(メチレンジオキシ)−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ[ｃ]−フェナントリジニウム、６,９−ビス[(２−アミノエチル)アミノ]ベンゾ[ｇ]イソギノリン−５,１０−ジオン、５−(３−アミノプロピルアミノ)−７,１０−ジヒドロキシ−２−(２−ヒドロキシエチルアミノメチル)−６Ｈ−ピラゾロ[４,５,１’−デ(ｄｅ)]アクリジン−６−オン、Ｎ−[１−[２(ジエチルアミノ)エチルアミノ]−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル]ホルムアミド、Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)アクリジン−４−カルボキサミド、６−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ[２,１−ｃ]キノリン−７−オンおよびジメスナ(dimesna)である。
【０２１３】
有糸分裂キネシン阻害剤、例えば、ヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、ＰＣＴ公開公報ＷＯ ０１／３０７６８およびＷＯ ０１／９８２７８、ＷＯ ０３／０５０,０６４(２００３年６月１９日)、ＷＯ ０３／０５０,１２２(２００３年６月１９日)、ＷＯ ０３／０４９,５２７(２００３年６月１９日)、ＷＯ ０３／０４９,６７９(２００３年６月１９日)、ＷＯ ０３／０４９,６７８(２００３年６月１９日)およびＷＯ ０３／３９４６０(２００３年５月１５日)、並びに係属中のＰＣＴ出願番号 ＵＳ ０３／０６４０３(２００３年３月４日出願)、ＵＳ ０３／１５８６１(２００３年５月１９日出願)、ＵＳ ０３／１５８１０(２００３年５月１９日出願)、ＵＳ ０３／１８４８２(２００３年６月１２日出願)およびＵＳ ０３／１８６９４(２００３年６月１２日出願)中に述べられている。一つの実施形態において、有糸分裂キネシンの阻害剤には、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、CENP−Eの阻害剤、MCAKの阻害剤、Kif14の阻害剤、Mphosph1の阻害剤およびRab6−KIFLの阻害剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０２１４】
有糸分裂進行に関与しているキナーゼの阻害剤は、オーロラキナーゼ(aurora kinase)の阻害剤、Polo様キナーゼ(PLK)の阻害剤；(例えば、PLK−1の阻害剤)、bub−1の阻害剤およびbub−1Rの阻害剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０２１５】
抗増殖性剤には、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１のようなアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、ならびにエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート(cytarabine ocfosfate)、フォステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−[５−(２,３−ジヒドロ−ベンゾフリル)スルホニル]−Ｎ’−(３,４−ジクロロフェニル)尿素、Ｎ６−[４−デオキシ−４−[Ｎ２−[２(Ｅ),４(Ｅ)−テトラデカジエノイル]グリシルアミノ]−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル]アデニン、アプリジン、エクテイナシジン(ecteinascidin)、トロキサシタビン、４−[２−アミノ−４−オキソ−４,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ[５,４−ｂ][１,４]チアジン−６−イル−(Ｓ)−エチル]−２,５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−(カルバモイルオキシメチル)−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１,１−ジアザテトラシクロ(７.４.１.０.０)−テトラデカ−２,４,６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン(swainsonine)、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンのような代謝拮抗剤が含まれる。
【０２１６】
モノクローナル抗体標的治療剤の例には、癌細胞特異的または標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合した細胞障害性薬剤または放射性同位体を有する治療剤が含まれる。例には、例えば、ベキサール(Bexxar)が含まれる。
【０２１７】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤である。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害活性を有する化合物は、米国特許番号第４,２３１,９３８号およびＷＯ ８４／０２１３１中に述べられているか、または引用されているもののような当技術分野でよく知られているアッセイを用いることによって容易に確認することができる。使用され得るＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の例には、ロバスタチン(MEVACOR(登録商標)；米国特許番号第４,２３１,９３８号、同４,２９４,９２６号および同４,３１９,０３９号参照)、シンバスタチン(ZOCOR(登録商標)；米国特許第４,４４４,７８４号、第４,８２０,８５０号および第４,９１６,２３９号を参照)、プラバスタチン(PRAVACHOL(登録商標)；米国特許番号第４,３４６,２２７号、同４,５３７,８５９号、同４,４１０,６２９号、同５,０３０,４４７号および同５,１８０,５８９号を参照)、フルバスタチン(LESCOL(登録商標)；米国特許番号第５,３５４,７７２号、同４,９１１,１６５号、同４,９２９,４３７号、同５,１８９,１６４号、同５,１１８,８５３号、同５,２９０,９４６号および同５,３５６,８９６号を参照)およびアトルバスタチン(LIPITOR(登録商標)；米国特許番号第５,２７３,９９５号、同４,６８１,８９３号、同５,４８９,６９１号；および米国特許番号第５,３４２,９５２号を参照)が含まれるが、これらに限定されない。本方法において使用され得る、そうした、その他のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の構造式は、M. Yalpani, “Cholesterol Lowering Drugs”, Chemistry & Industry, pp. 85−89(5 Feb. 1996)の８７ページならびに米国特許第４,７８２,０８４号および第４,８８５,３１４号に記載されている。一つの態様では、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ロバスタチンまたはシンバスタチンから選択される。
【０２１８】
プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤は、ファルネシル−タンパク質転移酵素(FPTase)、ゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素Ｉ型(GGPTase−I)およびゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素II型(GGPTase-II、Rab GGPTaseとも称される)を含む、プレニル−タンパク質転移酵素のいずれか一つまたは任意の組み合わせを阻害する化合物である。プレニル−タンパク質転移酵素阻害化合物の例には、(±)−６−[アミノ(４−クロロフェニル)(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチル]−４−(３−クロロフェニル)−１−メチル−２(１Ｈ)キノリノン、(−)−６−[アミノ(４−クロロフェニル)(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチル]−４−(３−クロロフェニル)−１−メチル−２(１Ｈ)−キノリノン、(＋)−６−[アミノ(４−クロロフェニル)(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチル]−４−(３−クロロフェニル)−１−メチル−２(１Ｈ)−キノリノン、５(Ｓ)−ｎ−ブチル−１−(２,３−ジメチルフェニル)−４−[１−(４−シアノベンジル)−５−イミダゾリルメチル−２−ピペラジノン、(Ｓ)−１−(３−クロロフェニル)−４−[１−(４−シアノベンジル)−５−イミダゾリルメチル]−５−[２−(エタンスルホニル)メチル)−２−ピペラジノン、５(Ｓ)−ｎ−ブチル−１−(２−メチルフェニル)−４−[１−(４−シアノベンジル)−５−イミダゾリルメチル]−２−ピペラジノン、１−(３−クロロフェニル)−４−[１−(４−シアノベンジル)−２−メチル−５−イミダゾリルメチル]−２−ピペラジノン、１−(２,２−ジフェニルエチル)−３−[Ｎ−(１−(４−シアノベンジル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル)カルバモイル]ピペリジン、４−｛−[４−ヒドロキシメチル−４−(４−クロロピリジン−２−イルメチル)−ピペリジン−１−イルメチル]−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル}ベンゾニトリル、４−｛−５−[４−ヒドロキシメチル−４−(３−クロロベンジル)−ピペリジン−１−イルメチル]−２−メチルイミダゾール(imnidazol)−１−イルメチル}ベンゾニトリル、４−｛３−[４−(２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル)ベンジル]−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル}ベンゾニトリル、４−｛３−[４−(５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−[１,２’]ビピリジン−５’−イルメチル]−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル}ベンゾニトリル、４−｛３−[４−(２−オキソ−２Ｈ−[１,２’]ビピリジン−５’−イルメチル]−３Ｈ−イミダゾール４−イルメチル}ベンゾニトリル、４−[３−(２−オキソ−１−フェニル−１,２−ジヒドロピリジン−４−イルメチル)−３Ｈ−イミダゾール(midazol)−４−イルメチル}ベンゾニトリル、１８,１９−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ,１７Ｈ−６,１０：１２,１６−ジメテノ(dimetheno)−１Ｈ−イミダゾ[４,３−ｃ][１,１１,４]ジオキサアザシクロ−ノナデシン(nonadecine)−９−カルボニトリル、(±)−１９,２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８,２１−エタノ(ethano)−１２,１４−エテノ(etheno)−６,１０−メテノ(metheno)−２２Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾ[４,３−ｋ][１,６,９,１２]オキサトリアザ−シクロオクタデシン(octadecine)−９−カルボニトリル、１９,２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ,１７Ｈ−１８,２１−エタノ−６,１０：１２,１６−ジメテノ−２２Ｈ−イミダゾ[３,４−ｈ][１,８,１���,１４]オキサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリルおよび(.＋−.)−１９,２０−ジヒドロ−３−メチル−１９−オキソ−５Ｈ−１８,２１−エタノ−１２,１４−エテノ−６,１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾ[４,３−ｋ][１,６,９,１２]オキサ−トリアザシクロオクタデシン−９−カルボニトリルが含まれる。プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤の他の例は、以下の公報および特許に見出すことができる：プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤は、ＷＯ ９６／３０３４３、ＷＯ ９７／１８８１３、ＷＯ ９７／２１７０１、ＷＯ ９７／２３４７８、ＷＯ ９７／３８６６５、ＷＯ ９８／２８９８０、ＷＯ ９８／２９１１９、ＷＯ ９５／３２９８７、米国特許第５,４２０,２４５号、米国特許第５,５２３,４３０号、米国特許第５,５３２,３５９号、米国特許第５,５１０,５１０号、米国特許第５,５８９,４８５号、米国特許第５,６０２,０９８号、欧州特許公報０ ６１８ ２２１、欧州特許公報 ０ ６７５ １１２、欧州特許公報 ０ ６０４ １８１、欧州特許公報０ ６９６ ５９３、ＷＯ ９４／１９３５７、ＷＯ ９５／０８５４２、ＷＯ ９５／１１９１７、ＷＯ ９５／１２６１２、ＷＯ ９５／１２５７２、ＷＯ ９５／１０５１４、米国特許第５,６６１,１５２号、ＷＯ ９５／１０５１５、ＷＯ ９５／１０５１６、ＷＯ ９５／２４６１２、ＷＯ ９５／３４５３５、ＷＯ ９５／２５０８６、ＷＯ ９６／０５５２９、ＷＯ ９６／０６１３８、ＷＯ ９６／０６１９３、ＷＯ ９６／１６４４３、ＷＯ ９６／２１７０１、ＷＯ ９６／２１４５６、ＷＯ ９６／２２２７８、ＷＯ ９６／２４６１１、ＷＯ ９６／２４６１２、ＷＯ ９６／０５１６８、ＷＯ ９６／０５１６９、ＷＯ ９６／００７３６、米国特許第５,５７１,７９２号、ＷＯ ９６／１７８６１、ＷＯ ９６／３３１５９、ＷＯ ９６／３４８５０、ＷＯ ９６／３４８５１、ＷＯ ９６／３００１７、ＷＯ ９６／３００１８、ＷＯ ９６／３０３６２、ＷＯ ９６／３０３６３、ＷＯ ９６／３１１１１、ＷＯ ９６／３１４７７、ＷＯ ９６／３１４７８、ＷＯ ９６／３１５０１、ＷＯ ９７／００２５２、ＷＯ ９７／０３０４７、ＷＯ ９７／０３０５０、ＷＯ ９７／０４７８５、ＷＯ ９７／０２９２０、ＷＯ ９７／１７０７０、ＷＯ ９７／２３４７８、ＷＯ ９７／２６２４６、ＷＯ ９７／３００５３、ＷＯ ９７／４４３５０、ＷＯ ９８／０２４３６および米国特許番号第５,５３２,３５９号。血管新生に対するプレニル−タンパク質転移酵素阻害剤の役割の例については、European J. of Cancer 35(9)：1394−1401 (1999)を参照されたい。
【０２１９】
血管新生阻害剤は、機序にかかわらず、新しい血管形成を阻害することができる化合物を意味する。血管新生阻害剤の例は、チロシンキナーゼ阻害剤を含み、例えば、チロシンキナーゼ受容体Flt−1(VEGFR1)およびFlk−1／KDR(VEGFR2)の阻害剤、上皮由来、繊維芽細胞由来、または血小板由来の増殖因子の阻害剤、ＭＭＰ(マトリックスメタロプロテアーゼ)阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリサルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(アスピリンおよびイブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症薬(ＮＳＡＩＤ)ならびにセレコキシブおよびロフェコキシブのような選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含む)(PNAS 89:7384 (1992); JNCI 69:475 (1982); Arch. Ophthalmol. 108:573 (1990); Anat. Rec., (238):68 (1994); FEBS Letters 372:83 (1995)；Clin, Orthop. 313：76 (1995); J. Mol. Endocrinol. 16:107 (1996); Jpn. J. Pharmacol. 75：105 (1997); Cancer Res. 57:1625 (1997); Cell 93:705 (1998); Intl. J. Mol. Med. 2:715 (1998); J. Biol. Chem. 274:9116 (1999))、ステロイド系抗炎症薬(コルチコステロイド、鉱質コルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレド、ベタメタゾンなど)、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル)−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンIIアンタゴニスト(Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105：141−145 (1985)を参照)およびVEGFに対する抗体 (Nature Biotechnology, 17:963-968 (October 1999を参照); Kim et al., Nature, 362:841-844 (1993); WO 00／44777; and WO 00／61186を参照)がある(これには限定されない)。
【０２２０】
血管新生を調節または阻害し、態様の化合物と組み合わせて使用することもできる他の治療剤には、凝固系および繊維素溶解系を調節または阻害する薬剤が含まれる(Clin. Chem. La. Med. 38：679-692(2000)を参照)。凝固経路および繊維素溶解経路を調節または阻害するこうした薬剤の例には、ヘパリン(Thromb. Haemost. 80:10-23(1998)参照)、低分子量ヘパリンおよびカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤(活性トロンビン活性化可能な繊維素溶解阻害剤[TAFIa]の阻害剤とも呼ばれている)(Thrombosis Res. 101:329−354(2001)参照)が含まれるが、これらに限定されない。TAFIa阻害剤は、ＰＣＴ公開ＷＯ ０３／０１３,５２６および米国出願６０／３４９,９２５号(２００２年１月１８日出願)に記載されている。
【０２２１】
この態様は、また、態様の化合物と、選択的ＣＯＸ−２阻害剤(通例、細胞またはミクロソームアッセイによって評価されたＣＯＸ−１のＩＣ５０に対するＣＯＸ−２のＩＣ５０の比によって測定した場合に、ＣＯＸ−１に対するＣＯＸ−２阻害の少なくとも約１００倍である特異性を有するものとして定義されている)であるＮＳＡＩＤとの組み合わせも包含する。こうした化合物には、米国特許第５,４７４,９９５号(１９９５年１２月１２日発行)、米国特許第５,８６１,４１９号(１９９９年１月１９日発行)、米国特許第６,００１,８４３号(１９９９年１２月１４日発行)、米国特許第６,０２０,３４３号(２０００年２月１日発行)、米国特許第５,４０９,９４４号(１９９５年４月２５日発行)、米国特許第５,４３６,２６５号(１９９５年７月２５日発行)、米国特許第５,５３６,７５２号(１９９６年７月１６日発行)、米国特許第５,５５０,１４２号(１９９６年８月２７日発行)、米国特許第５,６０４,２６０号(１９９７年２月１８日発行)、米国特許第５,６９８,５８４号(１９９７年１２月１６日発行)、米国特許第５,７１０,１４０号(１９９８年１月２０日発行)、ＷＯ ９４／１５９３２(１９９４年７月２１日公開)、米国特許第５,３４４,９９１号(１９９４年６月６日発行)、米国特許第５,１３４,１４２号(１９９２年７月２８日発行)、米国特許第５,３８０,７３８号(１９９５年１月１０日発行)、米国特許第５,３９３,７９０号(１９９５年２月２０日発行)、米国特許第５,４６６,８２３号(１９９５年１１月１４日発行)、米国特許第５,６３３,２７２号(１９９７年５月２７日発行)および米国特許第５,９３２,５９８号(１９９９年８月３日発行)に開示されている化合物が含まれるが、これらに限定されるものではない(これらのすべては、引用により本明細書に組み込まれる)。
【０２２２】
態様の方法に有用であるＣＯＸ−２の代表的な阻害剤は、３−フェニル−４−(４−(メチルスルホニル)フェニル)−２−(５Ｈ)−フラノン；および５−クロロ−３−(４−メチルスルホニル)フェニル−２−(２−メチル−５−ピリジニル)ピリジンを含む。ＣＯＸ−２の特異的な阻害剤として述べられている化合物は、それ故、態様およびその合成方法において有用であり、次の特許、係属中の出願および公開の中に見出すことができる(これらは引用により本明細書中に組み込まれる)：ＷＯ ９４／１５９３２(１９９４年７月２１日公開)、米国特許番号第５,３４４,９９１号(１９９４年６月６日発行)、米国特許番号第５,１３４,１４２号(１９９２年７月２８日発行)、米国特許番号第５,３８０,７３８号(１９９５年１月１０日発行)、米国特許番号第５,３９３,７９０号(１９９５年２月２０日発行)、米国特許番号第５,４６６,８２３号(１９９５年１１月１４日発行)、米国特許番号第５,６３３,２７２号(１９９７年５月２７日発行)、米国特許番号第５,９３２,５９８号(１９９９年８月３日発行)、米国特許番号第５,４７４,９９５号(１９９５年１２月１２日発行)、米国特許番号第５,８６１,４１９号(１９９９年１月１９日発行)、米国特許番号第６,００１,８４３号(１９９９年１２月１４日発行)、米国特許番号第６,０２０,３４３号(２０００年２月１日発行)、米国特許番号第５,４０９,９４４号(１９９５年４月２５日発行)、米国特許番号第５,４３６,２６５号(１９９５年７月２５日発行)、米国特許番号第.５,５３６,７５２号(１９９６年７月１６日発行)、米国特許番号第５,５５０,１４２号(１９９６年８月２７日発行)、米国特許番号第５,６０４,２６０号(１９９７年２月１８日発行)、米国特許番号第５,６９８,５８４号(１９９７年１２月１６日発行)および米国特許番号第５,７１０,１４０号(１９９８年１月２０日発行)。
【０２２３】
血管新生阻害剤の他の例には、エンドスタチン、ウクライン(ukrain)、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−[２−メチル−３−(３−メチル−２−ブテニル)オキシラニル]−１−オキサスピロ[２,５]オクタ−６−イル(クロロアセチル)カルバマート、アセチルジナナリン(acetyldinanaline)、５−アミノ−１−[[３,５−ジクロロ−４−(４−クロロベンゾイル)フェニル]メチル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン(squalamine)、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースリン酸、７,７−(カルボニル−ビス[イミノ−Ｎ−メチル−４,２−ピロロカルボニルイミノ[Ｎ−メチル−４,２−ピロール]−カルボニルイミノ]−ビス−(１,３−ナフタレン ジスルホナート)および３−[(２,４−ジメチルピロール−５−イル)メチレン]−２−インドリノン(ＳＵ５４１６)が含まれるが、それらには限定されない。
【０２２４】
細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤は、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達する(transduce)タンパク質キナーゼを阻害することができる化合物であり、それによって癌細胞をＤＮＡ損傷剤に対して感受性にさせる。このような薬剤には、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２キナーゼの阻害剤ならびにｃｄｋおよびｃｄｃキナーゼ阻害剤が含まれ、そして具体的には、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２(Cyclacel)およびＢＭＳ−３８７０３２が例示される。
【０２２５】
細胞増殖および生存シグナル伝達経路の阻害剤は、細胞表面受容体およびこうした表面受容体の下流にあるシグナル伝達カスケードを阻害することができる医薬品であり得る。このような薬剤には、ＥＧＦＲの阻害剤(例えば、ゲフィチニブおよびエルロチニブ)、ＥＲＢ−２の阻害剤(例えば、トラスツズマブ)、ＩＧＦＲの阻害剤、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＩ３Ｋの阻害剤(例えば、ＬＹ２９４００２)、セリン／トレオニンキナーゼ(ＷＯ ０２／０８３０６４、ＷＯ ０２／０８３１３９、ＷＯ ０２／０８３１４０およびＷＯ ０２／０８３１３８中に記載されているようなＡｋｔの阻害剤を含むが、これらに限定されない)、Ｒａｆキナーゼの阻害剤(例えば、ＢＡＹ−４３−９００６)、ＭＥＫの阻害剤(例えば、ＣＩ−１０４０およびＰＤ−０９８０５９)およびｍＴＯＲの阻害剤(例えば、Wyeth CCI-779)が含まれる。こうした薬剤は、小分子阻害剤化合物および抗体アンタゴニストを含む。
【０２２６】
アポトーシス誘発剤は、ＴＮＦ受容体ファミリーメンバーのアクティベーター(TRAIL受容体を含む)を含む。
【０２２７】
ある態様では、癌の処置のための態様の化合物との組み合わせに有用な代表的な薬剤は、例えば、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン類、テザシタビン、シクロフォスファミド、ビンカアルカロイド類、イマチニブ(Gleevec)、アントラサイクリン類、リツキシマブ、トラスツズマブおよび他の癌化学療法剤を含む。
【０２２８】
態様の化合物と組み合わせて使用される上記の化合物は、Physicians' Desk Reference (PDR) 47th Edition (1993)(これは、本明細書中に引用によって組み込まれる)中に示されている治療量か、または当技術分野の当業者に知られているような治療的に有用な量で使用することができる。
【０２２９】
態様の化合物および他の抗癌剤は、推奨される最大の臨床投与量又はそれより低い用量で投与することができる。態様の組成物中の活性化合物の投与レベルは、投与経路、疾患の重篤度および患者の応答によって所望の治療応答を得るために変わり得る。この組み合わせは、別々の組成物として、または双方の薬剤を含んでいる単一の投与形態として投与することができる。組み合わせとして投与される場合は、治療剤は、同時または異なる時間に与えられる、別々の組成物として、または単一の組成物として与えることができる治療剤として製剤化することができる。
【０２３０】
一般的合成方法
本明細書中で開示されている化合物は、次の一般的製法および手順を用いて容易に入手できる出発物質から製造することができる。通例、または好ましい製法条件(すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など)が与えられれば、他の製法条件も、他に特に記載がない限り、使用され得ることは理解されるところである。最適反応条件は、特定の反応物質または使用される溶媒によって変わり得るが、こうした条件は、当技術分野の当業者によって、通常行われている最適手順によって決定することができる。
【０２３１】
加えて、当技術分野の当業者にとって明らかなように、従来の保護基は、ある官能基が所望でない反応を受けることを防止する必要がある。種々の官能基の適当な保護基ならびに特定の官能基の保護および脱保護のための適当な条件は、当技術分野でよく知られている。例えば、非常に沢山の保護基が、T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999および本明細書中に引用されている文献中に記載されている。
【０２３２】
更に、本明細書中で開示されている化合物は、１個以上のキラル中心を含み得る。従って、所望ならば、こうした化合物を、純粋な立体異性体として、即ち、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして、または立体異性体の高富化混合物として製造するか、または単離することができる。こうした立体異性体(および高富化混合物)は全て、他に特に記載されない限り、本態様の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体(または高富化混合物)は、例えば、光学的に活性な出発物質、または当技術分野でよく知られている立体選択的試薬を用いて製造することができる。あるいは、こうした化合物のラセミ体混合物を、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを用いて分離することができる。
【０２３３】
次の反応の出発物質は、通例、公知化合物であるか、または公知の手順もしくはその自明の変更によって製造することができる。例えば、出発物質の多くは、Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA), Emka−Chemce または Sigma (St. Louis, Missouri, USA)のような商業的な供給者から入手することができる。他は、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1−15 (John Wiley and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1−5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1−40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition)およびLarock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)のような標準的な参照テキスト中に述べられている、手順、またはその自明の変更によって製造することができる。
【０２３４】
態様の種々の出発物質、中間体および化合物は、適宜、沈殿、ろ過、結晶化、蒸発、蒸留およびクロマトグラフィーのような従来からよく行われている手法を用いて、単離および精製することができる。こうした化合物の特性化は、従来からよく行われている方法、例えば、融点、質量分析、核磁気共鳴および種々の他の分光学的分析を用いて行うことができる。
【０２３５】
態様の化合物は、通例、当技術分野の当業者に熟知されているいくつかの方法を用いて製造することができ、そして、通例、次の反応スキーム１〜６に従って製造することができ、詳細には下記の実施例に述べられている。
【０２３６】
一般的スキーム：
スキーム１〜６は、態様の中間体および化合物の一般的製造方法を説明する。こうした化合物は、本技術分野で公知か、商業上入手できる出発物質から製造される。特定の化合物は、単に説明の目的にすぎない。
【０２３７】
【化５８】
2011500635.tif 000070
スキーム１に示されている通り、式１−Ｖの本発明の化合物は、ヒドロキシル−２−キナザロン(quinazalone)(１−II、Ｘ＝Ｎ)もしくはその誘導体、またはヒドロキシル−２−キナロン(quinalone)(１−II、Ｘ＝ＣＨ)もしくはその誘導体から出発し、そして置換または非置換のハロピリジン１−Ｉ、もしくはその誘導体と反応させて、式１−IIIの中間体を形成することによって、本技術分野の当業者に公知の方法によって製造することができる。式１−IIIの中間体を、ＰＯＣｌ３または等価の試薬で処理すると、式１−IVのクロロキノリン(クロロキナゾリン)中間体が提供される。次いで、室温〜２００℃の温度で、例えば、ＤＭＦまたはＮＭＰなどの溶媒中で第１級または第２級アミン、およびＫ２ＣＯ３またはＣｓ２Ｃ３のような塩基と処理すると、一般構造式１−Ｖの本発明化合物が提供される。ハロピリジン１−Ｉを代替的に、置換ハロピリジン、ハロピペラジンおよびハロピリミジンに置き換えることができ、構造１−Ｖの関連するアナログが提供されることは十分予想されるところである。こうした反応は、当技術分野の当業者にとってよく知られている変換である。
【０２３８】
【化５９】
2011500635.tif 000071
あるいは、スキーム２に示されている通り、式１−Ｖの本発明の化合物は、ヒドロキシル−２−アミノキナゾリン(２−Ｉ、Ｘ＝Ｎ)もしくはその誘導体、またはヒドロキシル−２−アミノキノリン(２−Ｉ、Ｘ＝ＣＨ)もしくはその誘導体から出発し、そして置換または非置換ハロピリジン１−Ｉ、またはその誘導体と反応させ、式２−IIの中間体を形成する、当業者に公知の方法によって製造することができる。式２−IIの中間体を、例えば、ＴＨＦまたはジオキサンのような溶媒中で、例えば、ＮａＨＢ(ＯＡｃ)３またはＮａＨ３Ｂ(ＣＮ)のような還元剤の存在下でアルデヒドまたはケトンで処理することによって構造１−Ｖの化合物が提供される。ハロピリジン１−Ｉを代替的に、置換ハロピリジン、ハロピペラジンおよびハロピリミジンに置き換えることができ、構造１−Ｖの関連するアナログが提供されることは十分予想されるところである。こうした反応は、当技術分野の当業者にとってよく知られている変換である。
【０２３９】
【化６０】
2011500635.tif 000072
スキーム３中に示されている通り、式３−Ｖの本発明の化合物は、６−メトキシ−２−ハロキナゾリン(３−Ｉ、Ｘ＝Ｎ)もしくはその誘導体、または６−メトキシ−２−ハロキノリン(３−Ｉ、Ｘ＝ＣＨ)もしくはその誘導体から出発し、そして例えば、メチル硫酸ナトリウム(sodium methylsulfide)のような試薬と反応させ、式３−IIの中間体を形成する、当業者に公知の方法によって製造することができる。式３−IIの中間体を、例えば、ＮＭＰのような溶媒中で、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３のような塩基の存在下で、ハロピリジン１−Ｉもしくはその誘導体で処理することによって、式３−IIIの中間体が提供される。ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中で、ｍＣＰＢＡのような試薬もしくは等価物で酸化すると、式３−IVの中間体が提供される。式３−IVの中間体を、第１級または第２級アミンで、例えば、ＮＭＰまたはジオキサンのような溶媒中、例えばＫ２ＣＯ３またはｉＰｒ２ＮＥｔのような塩基の存在下で処理すると、構造３−Ｖの本発明の化合物が提供される。ハロピリジン１−Ｉを代替的に、置換ハロピリジン、ハロピペラジンおよびハロピリミジンに置き換えることができ、構造３−Ｖの関連するアナログが提供されることは十分予想されるところである。こうした反応は、当技術分野の当業者にとってよく知られている変換である。
【０２４０】
【化６１】
2011500635.tif 000073
スキーム４中に示されている通り、式４−Ｖの本発明の化合物は、式４−IIの置換アニリンもしくはその誘導体から出発し、そして、室温〜２００℃で、例えばＤＭＦ、ＮＭＰまたはジオキサンのような溶媒中、例えば、Ｋ２ＣＯ３、ＣｓＣＯ３またはｉＰｒ２ＮＥｔのような塩基を加えて、式４−Ｉのようなハロピリジンもしくはその誘導体と反応させることによって、当業者に公知の方法によって製造することができる。式４−IIIの中間体は、−２０〜２００℃の範囲の温度で、ＨＯＡｃ中のＢｒ２の存在下で、ＮＨ４ＳＣＮで処理し、式４−IVの中間体を形成することができる。式４−IVの中間体を、例えば、ＴＨＦまたはジオキサンのような溶媒中、例えば、ＮａＨＢ(ＯＡｃ)３またはＮａＨ３Ｂ(ＣＮ)のような還元剤の存在下でアルデヒドまたはケトンで処理すると、構造４−Ｖの化合物が提供される。４−Ｉのようなハロピリジンを代替的に、置換ハロピリジン、ハロピペラジンおよびハロピリミジンに置き換えることができ、構造４−Ｖの関連するアナログが提供されることは十分予想されるところである。こうした反応は、当技術分野の当業者にとってよく知られている変換である。
【０２４１】
【化６２】
2011500635.tif 000074
スキーム５中に示されている通り、式５−VIの本発明の化合物は、式５−Ｉの６−メトキシ−２−チオベンザゾール(benzazole)から出発し、当業者に公知の方法によって製造することができる。式５−Ｉの化合物を、室温〜１５０℃で、例えば、ジオキサンまたはトルエンのような溶媒中、ＢＢｒ３のような試薬もしくは等価物で処理すると、式５−IIの中間体が提供される。式５−IIの中間体を、−２０℃〜室温で、ジクロロメタンのような溶媒中、ヨウ化メチルもしくは等価物と処理すると、式５−IIIの中間体が提供される。次いで、通例５０〜１５０℃の温度で、例えば、ＤＭＦまたはＮＭＰのような溶媒中、例えばＣｓ２ＣＯ３のような塩基の存在下で、式１−Ｉのハロピリジン、またはその誘導体と処理すると、式５−IVの中間体が提供される。室温で、ジクロロメタンのような溶媒中、例えば、ｍＣＰＢＡのような試薬で酸化させると、式５−Ｖの中間体が提供される。式５−Ｖの中間体を、例えば、ＮＭＰまたはジオキサンのような溶媒中、例えばＫ２ＣＯ３またはｉＰｒ２ＮＥｔのような塩基の存在下で、第１級または第２級アミンと処理すると、構造５−VIの本発明の化合物が提供される。ハロピリジン１−Ｉを代替的に、置換ハロピリジン、ハロピペラジンおよびハロピリミジンに置き換えることができ、構造５−VIの関連するアナログが提供されることは十分予想されるところである。こうした反応は、当技術分野の当業者にとってよく知られている変換である。
【０２４２】
【化６３】
2011500635.tif 000075
あるいは、スキーム６中に示されている通り、式５−VIの本発明の化合物は、式６−Ｉの６−メトキシ−２−ハロベンザゾールもしくはその誘導体から出発して、当業者に公知の方法によって製造することができる。式６−Ｉの中間体を、通例、９０℃〜２５０℃の温度で、例えばＤＭＦ、ＮＭＰまたはジオキサンのような溶媒中、例えばＣｓ２ＣＯ３またはｉＰｒ２ＮＥｔのような塩基の存在下で、第１級または第２級アミンと反応させると、式６−IIの中間体が提供される。式６−IIの中間体を、通例、室温〜１５０℃の温度で、例えば、ジオキサンまたはトルエン(toluent)のような溶媒中、例えばＢＢｒ３のような試薬で処理すると、式６−IIIの中間体が提供される。あるいは、式IIの中間体を、通例、室温〜１００℃の温度で、例えば、メタノールのような溶媒中、ＮａＳＭｅもしくは等価物で処理すると、式６−IIIの中間体が提供される。次いで、通例、５０〜１５０℃の温度で、例えば、ＤＭＦまたはＮＭＰのような溶媒中、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３のような塩基の存在下で、式１−Ｉのハロピリジン、またはその誘導体と処理することにより、式５−VIの中間体が提供される。ハロピリジン１−Ｉを代替的に、置換ハロピリジン、ハロピペラジンおよびハロピリミジンに置き換えることができ、構造５−VIの関連するアナログが提供されることは十分予想されるところである。こうした反応は、当技術分野の当業者にとってよく知られている変換である。
【０２４３】
式(Ｉ)中のＨＥＴ１または式(II)中のＨＥＴとしての他の５員−５員、５員−６員、６員−５員および６員−６員の二環式系を有する化合物、または式(III)〜(VII)または表１〜４の化合物中のいずれかにおける二環式系は、上記に述べられているものと同様な一般的アプローチおよび方法を用いて製造することができる。
【０２４４】
上記に提供された一般化したスキーム１〜６に加えて、本発明の化合物は、実施例中に概説されている方法に従って製造することができる。
【実施例】
【０２４５】
実施例
下記の実施例に言及すると、好ましい態様の化合物は、本明細書中に記載の方法、または当技術分野で公知の他の方法を用いて合成された。
【０２４６】
こうした化合物および／または中間体は、2695 Separation Moduleを備えるWaters Millenium chromatography system(Milford, MA)を用いる高性能液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によって特性化された。分析カラムは、Alltech (Deerfield, IL)からの、逆相Phenomenex Luna Ｃ１８−５μ、４.６×５０ｍｍであった。勾配溶離は、通例、１０分間にわたり、５％アセトニトリル／９５％水から出発し、１００％アセトニトリルまで進捗させて、用いられた(流速２.５ｍＬ／分)。全ての溶媒は、０.１％トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)を含んでいた。化合物は、紫外線(ＵＶ)吸収によって２２０または２５４ｎｍのどちらかで検出した。ＨＰＬＣ溶媒は、Burdick and Jackson (Muskegan, MI), または Fisher Scientific (Pittsburgh,PA)に起源した。
【０２４７】
いくつかの例では、純度は、ガラスまたはBaker-Flex Silica Gel 1B2-F flexible sheetsのようなプラスティックバックシリカゲルプレート(plastic backed)を用いる薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)によって評価された。ＴＬＣ結果は、紫外線下か、またはよく知られたヨード蒸気および他の種々の着色手法を使用することによって視覚的に容易に検出できた。
【０２４８】
質量スペクトル分析は、２個のＬＣＭＳ機器のうちの１個で行われた：Waters System (Alliance HT HPLC and a Micromass ZQ mass spectrometer；カラム：Eclipse XDB−C18、２.１×５０ｍｍ；勾配：４分間にわたり０.０５％ＴＦＡを加えた、５〜９５％(または３５〜９５％、または６５〜９５％または９５〜９５％)アセトニトリル(水中)；流速０.８ｍＬ／分；分子量範囲２００〜１５００；コーン電圧 ２０Ｖ；ラム温度４０℃)、またはHewlett Packard System(Series 1100 HPLC；カラム：Eclipse XDB−C18、２.１×５０ｍｍ；勾配：４分間にわたり０.０５％ＴＦＡを加えた、５−９５％アセトニトリル(水中)；流速０.８ｍＬ／分；分子量範囲１５０−８５０；cone Voltage ５０Ｖ；カラム温度３０℃)。質量は全て、プロトン化親イオンの質量として報告された。
【０２４９】
ＧＣＭＳ分析は、Hewlett Packard instrument (Mass Selective Detector 5973を備えるHP6890 Series gas chromatograph)で行われたか、あるいは、行われ得る；注入器容量：１μＬ；最初のカラム温度：５０℃；最終カラム温度：２５０℃；ランプ時間(ramp time)：２０分；ガス流速：１ｍＬ／分；カラム：５％フェニルメチルシロキサン、モデル番号、ＨＰ１９０９１５−４４３、寸法：３０.０ｍ×２５ｍ×０.２５ｍ)。
【０２５０】
核磁気共鳴(ＮＭＲ)分析は、Varian 300 MHz NMR(Palo Alto, CA)を用いて、いくつかの化合物について行われた。スペクトル参照は、ＴＭＳまたは溶媒の公知の化学シフトのどちらかであった。いくつかの化合物試料は、試料の溶解性の増加を促進するために高温(例えば、７５℃)で進められた。
【０２５１】
いくつかの化合物の純度は、元素分析によって評価された(Desert Analytics,Tucson, AZ)。
融点は、Laboratory Devices Mel−Temp apparatus (Holliston, MA)によって決定された。
【０２５２】
分取分離は、Flash４０クロマトグラフィーシステムおよびKP−Sil, 60A (Biotage, Charlottesville, VA)を用いるか、シリカゲル(２３０−４００メッシュ)充填剤を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによるか、またはWaters 2767 Sample Manager、C−18逆相カラム、３０×５０ｍｍ、流速７５ｍＬ／分を用いるＨＰＬＣによって行われる。フラッシュ４０バイオタージシステム及びフラッシュカラムクロマトグラフィーの場合に使用される通例の溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、アンモニア水溶液(または水酸化アンモニウム)およびトリエチルアミンである。逆相ＨＰＬＣの場合に使用される溶媒は、通例、種々の濃度のアセトニトリルおよび水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)である。
【０２５３】
好ましい態様による有機化合物は、互変異性体の現象を示すことがあり得ることが理解されるべきある。本明細書中の化学構造は、単に可能性のある互変異性体形態の一つを示すことができるに過ぎないので、好ましい態様は、描かれた構造のあらゆる互変異性体を包含することが理解されるべきである。
【０２５４】
本発明は、例証のために本明細書中で述べられている態様に限定されることはないが、上記の範囲内にあるその形態をすべて包含することが理解される。
【０２５５】
下記および本明細書全体にわたる実施例では、次の略語は、次の意味を有する。定義されていない場合は、その用語は、その一般的に許容される意味を有する。
【表１２】
2011500635.tif 000076
【０２５６】
実施例１
４−(２−((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)キノリン−６−イルオキシ)−ｎ−メチルピコリンアミド
【化６４】
2011500635.tif 000077
表題化合物は、下記の一般的スキームによって製造された：
【化６５】
2011500635.tif 000078
【０２５７】
工程１. ４−(２−ヒドロキシキノリン−６−イルオキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミドの製造
室温で、１０ｍＬのＮＭＰ中の２,６−キノリンジオール(５００ｍｇ、３.１０ｍｍｏｌ、１.０当量)の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(２.５２ｇ、７.７５ｍｍｏｌ、２.５当量)および４−クロロ−Ｎ−メチルピコリンアミド(６３２ｍｇ、３.７２ｍｍｏｌ、１.２当量)を加え、そしてこの反応物を８０℃で約１２時間撹拌した。その後、この反応物を、水(約１００ｍＬ)を用いてクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ(３×１００ｍＬ)で抽出した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、表題化合物を得た(これは更に精製することなく次の工程で用いた)。Ｍ＋Ｈ＝[２９６]。
【０２５８】
工程２. ４−(２−クロロキノリン−６−イルオキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミドの製造
ＰＯＣｌ３中の４−(２−ヒドロキシキノリン−６−イルオキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミド(６００ｍｇ、２.０３ｍｍｏｌ)の溶液を、密封ガラスボム(glass bomb)中、８０℃で約１時間加熱した。この反応物を周囲温度にした後、ＰＯＣｌ３を真空中で除去し、そして残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(２００ｍＬ)で中和した後、水相からＥｔＯＡｃで抽出した(３×２５０ｍＬ)；その後、有機層を集めて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空のもとで濃縮して、表題化合物を得た(これは、次の反応のために十分純粋であった)。Ｍ＋Ｈ＝[３１４.０]。
【０２５９】
工程３. ４−(２−((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)キノリン−６−イルオキシ)−Ｎメチルピコリンアミドの製造
約１ｍＬのＮＭＰ中の４−(２−クロロキノリン−６−イルオキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミド(２５ｍｇ、０.０７９ｍｍｏｌ)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(４１μＬ、０.２３７ｍｍｏｌ、３当量)および(１Ｒ,２Ｒ)−２−アミノシクロヘキサノール−ＨＣｌ(１８ｍｇ、０.１１９ｍｍｏＬ、１.５当量)を加えた。この反応物を１１０℃で数日間撹拌した。その後Ｋ２ＣＯ３(３２ｍｇ、０.２３７ｍｍｏｌ、３当量)を加え、そして更に、同じ温度で４８時間以上加熱した後、生成物を逆相クロマトグラフィーによって単離した。Ｍ＋Ｈ＝[３９３.１]。
【０２６０】
実施例２
４−(２−((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)キナゾリン−６−イルオキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミド
【化６６】
2011500635.tif 000079
この表題化合物は、下記の一般的スキームによって製造された：
【０２６１】
工程１. ２−(メチルチオ)キナゾリン−６−オールの製造
【化６７】
2011500635.tif 000080
ＤＭＦ中の２−クロロ−６−メトキシキナゾリン(５００ｍｇ、２.５６ｍｍｏｌ)の溶液に、ＮａＳＭｅ(６３０ｍｇ、８.９９ｍｍｏｌ、３.５当量)を加え、そしてこの反応物を、８０℃で約１６時間加熱した。その後、この反応物を、水(約１００ｍＬ)を用いてクエンチした。水層を数滴のＨＣｌで中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した(３×１００ｍＬ)。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、表題化合物を得た(これは更に精製することなく次の工程に用いた)。Ｍ＋Ｈ＝[１９３.１]
【０２６２】
工程２. Ｎ−メチル−４−(２−(メチルチオ)キナゾリン−６−イルオキシ)ピコリンアミドの製造
【化６８】
2011500635.tif 000081
１０ｍＬのＮＭＰ中の２−(メチルチオ)キナゾリン−６−オール(２５０ｍｇ、１.３０ｍｍｏｌ、１.０当量)の溶液に、室温でＣｓ２ＣＯ３(１.０５ｇ、３.２５ｍｍｏｌ、２.５当量)および４−クロロ−Ｎ−メチルピコリンアミド(２４３ｍｇ、１.４３ｍｍｏｌ、１.１当量)を加え、そしてこの反応物を８０℃で、約１２時間撹拌した。その後、この反応物を、水(約１００ｍＬ)を用いてクエンチし、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した(３×１００ｍＬ)。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、表題化合物を得た(これは更に精製することなく次の工程で用いた)。Ｍ＋Ｈ＝[３２７.１]。
【０２６３】
工程３. Ｎ−メチル−４−(２−(メチルスルフィニル)キナゾリン−６−イルオキシ)ピコリンアミドの製造
【化６９】
2011500635.tif 000082
ＤＣＭ中のＮ−メチル−４−(２−(メチルチオ)キナゾリン−６−イルオキシ)ピコリンアミド(４２３ｍｇ、１.３０ｍｍｏｌ、１.０当量)の溶液に、０℃で(７７％)ｍＣＰＢＡ(３１９ｍｇ、１.４２ｍｍｏｌ、１.１当量)を少しずつ加え、そしてこの反応物を室温で３０〜４５分間撹拌した。その後、この反応物をＮａＨＣＯ３(約１００ｍＬ)でクエンチし、そして水層をＤＣＭで抽出した(３×１００ｍＬ)。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、表題化合物を得た(これは更に精製することなく次の工程で用いた)。Ｍ＋Ｈ＝[３４３.３]。
【０２６４】
工程４. ４−(２−((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)キナゾリン−６−イルオキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミドの製造
【化７０】
2011500635.tif 000083
約１ｍＬのＮＭＰ中のＮ−メチル−４−(２−(メチルスルフィニル)キナゾリン−６−イルオキシ)ピコリンアミド(２５ｍｇ、０.０７３ｍｍｏｌ)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(３８μＬ、０.２１９ｍｍｏｌ、３当量)および(１Ｒ,２Ｒ)−２−アミノシクロヘキサノール−ＨＣｌ(１６ｍｇ、０.１０９ｍｍｏｌ、１.５当量)を加え、そしてこの反応物を１１０℃で約１６時間撹拌し、そしてその後生成物を逆相クロマトグラフィーによって単離した。Ｍ＋Ｈ＝[３９４.１]。
【０２６５】
実施例３
４−(２−(シクロヘキシルメチルアミノ)キナゾリン−６−イルオキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミド
【化７１】
2011500635.tif 000084
表題化合物は、下記の一般的スキームによって製造された。
【０２６６】
工程１. Ｎ−メチル−４−(２−(メチルスルホニル)キナゾリン−６−イルオキシ)ピコリンアミドの製造
【化７２】
2011500635.tif 000085
４０.５ｍＬのＤＣＭ中のＮ−メチル−４−(２−(メチルチオ)キナゾリン−６−イルオキシ)ピコリンアミド(１.０ｇ、３.０６ｍｍｏｌ、１.０当量)の溶液に、０℃で４.０５ｍＬのＡｃＯＨ(１０％)を加え、そしてこの混合物を１５分間撹拌した。その後ｍＣＰＢＡ(１.５９ｇ、９.２０ｍｍｏｌ、３.０当量)を少しずつ加え、この反応物を室温で１時間撹拌した。この反応物をＨ２Ｏ(１００ｍＬ)でクエンチし、更にＤＣＭで抽出した(３×１００ｍＬ)。有機層を集め、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液(１×１００ｍＬ)および塩水(１×１００ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空中で濃縮すると、表題化合物が白色固体として生じた(これは更に精製することなく次の工程で用いた)。Ｍ＋Ｈ＝[３５８]。
【０２６７】
工程２. ４−(２−(シクロヘキシルメチルアミノ)キナゾリン−６−イルオキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミドの製造
【化７３】
2011500635.tif 000086
約１ｍＬのＤＭＦ中のＮ−メチル−４−(２−(メチルスルホニル)キナゾリン−６−イルオキシ)ピコリンアミド(１００ｍｇ、０.２７９ｍｍｏｌ)の溶液に、シクロヘキシルメタンアミン(３６３μＬ、２.７９ｍｍｏＬ、１０当量)を加え、そしてこの反応物をマイクロウェーブ中、１７０℃で１５分間加熱した。その後生成物を逆相クロマトグラフィーによって単離した。Ｍ＋Ｈ＝[３９２.１]。
【０２６８】
実施例４
４−(２−((２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−５−イル)メチルアミノ)キナゾリン−６−イルオキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミド
【化７４】
2011500635.tif 000087
４−(２−((２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−５−イル)メチルアミノ)キナゾリン−６−イルオキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミドの製造
約４００μＬのＤＭＦ中のＮ−メチル−４−(２−(メチルスルホニル)キナゾリン−６−イルオキシ)ピコリンアミド(実施例３、工程１；２０ｍｇ、０.０５５ｍｍｏｌ)の溶液に、(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−５−イル)メタンアミン ＨＣｌ(９２ｍｇ、０.５５８ｍｍｏｌ、１０当量)およびＴＥＡ(７８μＬ、０.５５８、１０当量)を加え、そしてこの反応物をマイクロウェーブ中、１７０℃で１５分間加熱した。その後この反応物をＨ２Ｏ(１０ｍＬ)でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した(３×１０ｍＬ)。有機層を集め、塩水(１×１０ｍＬ)で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして生成物を逆相クロマトグラフィーによって単離した。Ｍ＋Ｈ＝[４４４.１]。
【０２６９】
実施例５
４−(２−(２−メトキシフェニルアミノ)キナゾリン−６−イルオキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミド
【化７５】
2011500635.tif 000088
４−(２−(２−メトキシフェニルアミノ)キナゾリン−６−イルオキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミドの製造
約１ｍＬのＤＭＦ中のＮ−メチル−４−(２−(メチルスルホニル)キナゾリン−６−イルオキシ)ピコリンアミド(実施例３、工程１；１０ｍｇ、０.０２７ｍｍｏｌ)の溶液に、ＮａＨ(１.２ｍｇ、０.０５４ｍｍｏｌ、２当量)および２−メトキシアニリン(１７μＬ、０.１３９ｍｍｏｌ、５当量)を加え、そしてこの反応物をマイクロウェーブ中、１７０℃で１０分間加熱した。その後この反応物をＨ２Ｏ(１０ｍＬ)でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した(３×１０ｍＬ)。有機層を集め、塩水(１×１０ｍＬ)で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして生成物を逆相クロマトグラフィーによって単離した。Ｍ＋Ｈ＝[４０２.２]。
【０２７０】
実施例６
Ｎ−メチル−４−(２−(１−(チアゾール−２−イル)エチルアミノ)キナゾリン−６−イルオキシ)ピコリンアミド
【化７６】
2011500635.tif 000089
この表題化合物は、下記の一般的スキームによって製造された。
【０２７１】
工程１. １−(チアゾール−２−イル)エタンアミンの製造
【化７７】
2011500635.tif 000090
１ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル １−(チアゾール−２−イル)エチルカルバマート(３１.７ｍｇ、０.１３８ｍｍｏｌ、１当量)の溶液に、２０％ＴＦＡを加え、そしてこの反応物を室温で１時間撹拌した。その後、この生成物を減圧下で乾燥させ、そして遊離アミンは、次の工程のために使用された。
【０２７２】
工程２. Ｎ−メチル−４−(２−(１−(チアゾール−２−イル)エチルアミノ)キナゾリン−６−イルオキシ)ピコリンアミドの製造
【化７８】
2011500635.tif 000091
約１ｍＬのＤＭＦ中のＮ−メチル−４−(２−(メチルスルホニル)キナゾリン−６−イルオキシ)ピコリンアミド(実施例３、工程１；２０ｍｇ、０.０５５ｍｍｏｌ)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１５ｍｇ、０.１１１ｍｍｏｌ、２当量)および１−(チアゾール−２−イル)エタンアミン(１８ｍｇ、０.１３７ｍｍｏｌ、２.５当量)を加え、そしてこの反応物をマイクロウェーブ中、１７０℃で１０分間加熱した。その後この反応物をＨ２Ｏ(１０ｍＬ)でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した(３×１０ｍＬ)。有機層を集め、塩水(１×１０ｍＬ)で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして生成物を逆相クロマトグラフィーによって単離した。Ｍ＋Ｈ＝[４０７.１]。
【０２７３】
実施例７
Ｎ−メチル−４−(２−(ｍ−トリルアミノ)キナゾリン−６−イルオキシ)ピコリンアミド
【化７９】
2011500635.tif 000092
Ｎ−メチル−４−(２−(ｍ−トリルアミノ)キナゾリン−６−イルオキシ)ピコリンアミドの製造
約１ｍＬのＤＭＦ中のＮ−メチル−４−(２−(メチルスルホニル)キナゾリン−６−イルオキシ)ピコリンアミド(実施例３、工程１；２０ｍｇ、０.０５５ｍｍｏｌ)の溶液に、ＮａＨ(２.６ｍｇ、０.１１０ｍｍｏｌ、２当量)およびｏ−トルイジン(１２μＬ、０.１１０ｍｍｏｌ、２当量)を加え、そしてこの反応物をマイクロウェーブ中、１７０℃で１０分間加熱した。その後この反応物をＨ２Ｏ(１０ｍＬ)でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した(３×１０ｍＬ)。有機層を集め、塩水(１×１０ｍＬ)で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして生成物を逆相クロマトグラフィーによって単離した。Ｍ＋Ｈ＝[３８６.２]。
【０２７４】
実施例８
Ｎ−メチル−４−(２−(２−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニルアミノ)キナゾリン−６−イルオキシ)ピコリンアミド
【化８０】
2011500635.tif 000093
この表題化合物は、一般的スキームによって製造される。
【０２７５】
工程１. １−メチル−４−(２−ニトロフェニル)ピペラジンの製造
【化８１】
2011500635.tif 000094
１ｍＬのＮＭＰ中の１−フルオロ−２−ニトロベンゼン(１００μＬ、０.９４９ｍｍｏｌ)の溶液に、１−メチルピペラジン(１２６μＬ、１.１３ｍｍｏｌ、１.２当量)およびＴＥＡ(３９７μＬ、２.８４ｍｍｏｌ、３当量)を加え、そしてこの反応物を６０℃で１２時間加熱した。その後この反応物をＨ２Ｏ(１０ｍＬ)でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した(３×１０ｍＬ)。有機層を集め、塩水(１×１０ｍＬ)で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そしてこの粗生成物は、更に精製することなく使用した。
【０２７６】
工程２. ２−(４−メチルピペラジン−１−イル)アニリンの製造
【化８２】
2011500635.tif 000095
５ｍＬのＥｔＯＨ中の１−メチル−４−(２−ニトロフェニル)ピペラジン(１８０ｍｇ、０.８１３ｍｍｏｌ)の溶液に、アルゴン下、１０％Ｐｄ／Ｃ(３６ｍｇ、２０％(重量))を加え、そしてこの混合物を、バルーン下、室温で１２時間水素添加に処した。その後、この反応混合物をセライトを通してろ過し、そしてろ液を真空下で濃縮すると、アミンが生じた(これは、次の工程中で使用した)。
【０２７７】
工程３. Ｎ−メチル−４−(２−(２−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニルアミノ)キナゾリン−６−イルオキシ)ピコリンアミドの製造
【化８３】
2011500635.tif 000096
この表題化合物は、実施例３、工程２の場合に述べられている方法に従って製造された。Ｍ＋Ｈ＝[４７０.１]。
【０２７８】
実施例９
４−(２−(シクロヘキシルメトキシ)キナゾリン−６−イルオキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミド
【化８４】
2011500635.tif 000097
４−(２−(シクロヘキシルメトキシ)キナゾリン−６−イルオキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミドの製造
約１ｍＬのＤＭＦ中のＮ−メチル−４−(２−(メチルスルホニル)キナゾリン−６−イルオキシ)ピコリンアミド(実施例３、工程１；２０ｍｇ、０.０５５ｍｍｏｌ)の溶液に、シクロヘキシルメタノール(１０３μＬ、０.８３７ｍｍｏＬ、１５当量)を加え、そしてこの反応物をマイクロウェーブ中、１７０℃で１０分間加熱した。その後この反応物をＨ２Ｏ(１０ｍＬ)でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した(３×１０ｍＬ)。有機層を集め、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１×１０ｍＬ)、塩水(１×１０ｍＬ)で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして生成物を逆相クロマトグラフィーによって単離した。Ｍ＋Ｈ＝[３９３.１]。
【０２７９】
実施例１０
４−(２−(シクロヘキサンカルボキサミド)キナゾリン−６−イルオキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミド
【化８５】
2011500635.tif 000098
【０２８０】
この表題化合物は、一般的スキームによって製造された。
【化８６】
2011500635.tif 000099
【０２８１】
工程１. ４−(２−アジドキナゾリン−６−イルオキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミドの製造
【化８７】
2011500635.tif 000100
２ｍＬのＮＭＰ中のＮ−メチル−４−(２−(メチルスルホニル)キナゾリン−６−イルオキシ)ピコリンアミド(１００ｍｇ、０.２７９ｍｍｏｌ)の溶液に、アジ化ナトリウム(９１ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ、５当量)を加え、そしてこの反応物を８０℃で１２時間加熱した。その後、Ｈ２Ｏ(１０ｍＬ)を加え、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出した(３×２５ｍＬ)。有機層を集め、飽和ＮａＨＣＯ３(１×２５ｍＬ)および塩水(１×２５ｍＬ)で洗浄し、ＮＡ２ＳＯ４上で乾燥させた。生成物は逆相クロマトグラフィーで精製した。
【０２８２】
工程２. ４−(２−アミノキナゾリン−６−イルオキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミドの製造
【化８８】
2011500635.tif 000101
１.５ｍＬのＴＨＦおよび１.５ｍＬのＨ２Ｏ中の４−(２−アジドキナゾリン−６−イルオキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミド(２００ｍｇ、０.６２２ｍｍｏｌ)の溶液に、ＰＰｈ３(２００ｍｇ、０.７６２ｍｍｏｌ、１.２当量)を加え、そしてこの反応物を６５℃で１２時間加熱した。その後、Ｈ２Ｏ(２０ｍＬ)を添加し、６Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを３に合わせて、アミンを水相に導いた。このＰＰｈ３Ｏを、ＤＣＭで抽出する(３×２５ｍＬ)ことによって除去した。この水相をＮＨ４ＯＨで処理し、ｐＨを７に調整し、そしてこのアミンを新鮮なＤＣＭ中に抽出した(３×２５ｍＬ)。このアミンを含むＤＣＭ層を集め、塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去して、緑色固体を得た(これは、次の工程のために十分純粋であった)。
【０２８３】
工程３. ４−(２−(シクロヘキサンカルボキサミド)キナゾリン−６−イルオキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミドの製造
【化８９】
2011500635.tif 000102
約１ｍＬのＮＭＰ中の４−(２−アミノキナゾリン−６−イルオキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミド(１８ｍｇ、０.０６０ｍｍｏｌ)の溶液に、シクロヘキサンカルボニルクロリド(５０μＬ、０.３６５ｍｍｏｌ、６当量)およびＴＥＡ(６０μＬ、０.４２ｍｍｏｌ、７当量)を加えた。この反応物をマイクロウェーブ中、１７０℃で１０分間加熱した。その後この反応物をＨ２Ｏ(１０ｍＬ)でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した(３×１０ｍＬ)。有機層を集め、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１×１０ｍＬ)、塩水(１×１０ｍＬ)で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして生成物を逆相クロマトグラフィーによって単離した。Ｍ＋Ｈ＝[４０６.０]。
【０２８４】
実施例１１
４−(２−(３−シクロヘキシルウレイド)キナゾリン−６−イルオキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミド
【化９０】
2011500635.tif 000103
４−(２−(３−シクロヘキシルウレイド)キナゾリン−６−イルオキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミドの製造
約１ｍＬのＴＨＦ中の４−(２−アミノキナゾリン−６−イルオキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミド(実施例１０、工程２、１８ｍｇ、０.０６０ｍｍｏｌ)の溶液に、イソシアネートシクロヘキサン(７５μＬ、０.６０ｍｍｏｌ、１０当量)を加え、そしてこの反応物をマイクロウェーブ中、１２０℃で１０分間加熱した。その後この反応物をＨ２Ｏ(１０ｍＬ)でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した(３×１０ｍＬ)。この有機層を集めて、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１×１０ｍＬ)そして塩水(１×１０ｍＬ)で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。生成物を逆相クロマトグラフィーによって単離した。Ｍ＋Ｈ＝[４２１.１]。
【０２８５】
実施例１２
４−(２−(２−(２−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)キナゾリン−６−イルオキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミド
【化９１】
2011500635.tif 000104
この表題化合物は、一般的スキームによって製造された。
【０２８６】
工程１. １−(２−メトキシエトキシ)−２−ニトロベンゼンの製造
【化９２】
2011500635.tif 000105
１５ｍＬのメチルエチルケトン中の２−ニトロフェノール(１.０ｇ、７.２０ｍｍｏｌ)の溶液に、１−ブロモ−２−メトキシエタン(１.１ｇ、７.９ｍｍｏｌ、１.１当量)、Ｋ２ＣＯ３(２ｇ、１４.４ｍｍｏｌ、２当量)およびＫＩ(１２０ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ、０.１当量)を加えた。この反応物を８０℃で１２時間加熱した。その後メチルエチルケトンを真空下で除去し、この反応物をＨ２Ｏ(５０ｍＬ)でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した(３×５０ｍＬ)。この有機層を集めて、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１×５０ｍＬ)および塩水(１×５０ｍＬ)で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。この粗生成物は、更に精製することなく使用した。
【０２８７】
工程２. ２−(２−メトキシエトキシ)アニリンの製造
【化９３】
2011500635.tif 000106
１０ｍＬのＥｔＯＨ中の１−(２−メトキシエトキシ)−２−ニトロベンゼン(７６６ｍｇ、３.８８ｍｍｏｌ)の溶液に、アルゴン下で１０％Ｐｄ／Ｃ(１５３ｍｇ、２０％(重量))を加え、そしてこの混合物を、バルーン下で、室温で１２時間水素添加に処した。その後、この反応混合物を、セライトを通してろ過し、そしてろ液を真空下で濃縮すると、アミンが生じ、これは、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３溶媒勾配(９７：３：０.１の比率)を用いるＳｉ−Ｇｅｌカラムで精製した。
【０２８８】
工程３. ４−(２−(２−(２−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)キナゾリン−６−イルオキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミドの製造
【化９４】
2011500635.tif 000107
実施例３、工程２中に述べられている方法に従って合成される。
【０２８９】
実施例１３
４−(２−(２−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニルアミノ)キナゾリン−６−イルオキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミド
【化９５】
2011500635.tif 000108
この表題化合物は、一般的スキームによって製造された。
【０２９０】
工程１. ２−(２−ニトロフェノキシ)エタノールの製造
【化９６】
2011500635.tif 000109
１０ｍＬのＤＭＦ中の１−フルオロ−２−ニトロベンゼン(２.０ｇ、１４.１７ｍｍｏｌ)の溶液に、エチレングリコール(１.０ｇ、１７.０ｍｍｏｌ、１.２当量)およびＫ２ＣＯ３(３.９ｇ、２８.４ｍｍｏｌ、２当量)を加えた。この反応物を８０℃で１２時間加熱した。その後この反応物をＨ２Ｏ(５０ｍＬ)でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した(３×５０ｍＬ)。有機層を集め、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１×５０ｍＬ)および塩水(１×５０ｍＬ)で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。この粗生成物は、更に精製することなく使用した。
【０２９１】
工程２. ｔｅｒｔ−ブチルジメチル(２−(２−ニトロフェノキシ)エトキシ)シランの製造
【化９７】
2011500635.tif 000110
７ｍＬのＤＭＦ中の２−(２−ニトロフェノキシ)エタノール(２００ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ)の溶液に、イミダゾール(１５０ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ、２.０当量)およびＴＢＤＭＳ−Ｃｌ(２４０ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ、１.５当量)およびＤＭＡＰ(１３ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ、０.１当量)を加えた。この反応物をＮ２下で２時間撹拌した。その後この反応物をＨ２Ｏ(５０ｍＬ)でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した(３×５０ｍＬ)。有機層を集め、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１×５０ｍＬ)、塩水(１×５０ｍＬ)で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして粗製物をＥｔＯＡｃ：ヘキサン：１：９ 勾配を用いるＳｉ−Ｇｅｌカラムで精製して、溶媒を除去すると、純粋な生成物が黄色固形物として生じた。
【０２９２】
工程３. ２−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)アニリンの製造
【化９８】
2011500635.tif 000111
この化合物は、実施例１２の工程２中に述べられている手順に従って製造された。
【０２９３】
工程４. ４−(２−(２−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)フェニルアミノ)キナゾリン−６−イルオキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミドの製造
【化９９】
2011500635.tif 000112
約１ｍＬのＤＭＦ中のＮ−メチル−４−(２−(メチルスルホニル)キナゾリン−６−イルオキシ)ピコリンアミド(２０ｍｇ、０.０５５ｍｍｏｌ)の溶液に、２−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)アニリン(８０ｍｇ、０.３００ｍｍｏｌ、５当量)を加えた。そしてこの反応物をマイクロウェーブ中、１７０℃で１５分間加熱した。その後この反応物をＨ２Ｏ(１０ｍＬ)でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し(３×１０ｍＬ)、有機層を集め、ＮａＨＣＯ３飽和溶液(１×１０ｍＬ)、塩水(１×１０ｍＬ)で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして粗製物をＥｔＯＡｃ：ヘキサン：１：９ 勾配を用いるＳｉ−Ｇｅｌカラムで精製すると、生成物が褐色油状物として生じた。
【０２９４】
工程５. ４−(２−(２−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニルアミノ)キナゾリン−６−イルオキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミドの製造
【化１００】
2011500635.tif 000113
約１ｍＬのＴＨＦ中の４−(２−(２−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)フェニルアミノ)キナゾリン−６−イルオキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミド(２４ｍｇ、０.０４３ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃で、ＴＢＡＦ(５６ｍｇ、０.２１９ｍｍｏｌ、５当量)を加え、そしてこの反応物を室温まで温め、そして３０分間撹拌した。その後この反応物をＮＨ４Ｃｌ(１０ｍＬ)でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した(３×１０ｍＬ)。有機層を集め、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１×１０ｍＬ)、塩水(１×１０ｍＬ)で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。この粗製物を、逆相クロマトグラフィーで精製した。Ｍ＋Ｈ＝[４３２.４]。
【０２９５】
実施例１４
４−(２−ベンズアミドキナゾリン−６−イルオキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミド
【化１０１】
2011500635.tif 000114
この表題化合物は、次の工程によって製造された。
【化１０２】
2011500635.tif 000115
【０２９６】
工程１. Ｎ−ベンゾイル−４−(２−(Ｎ−ベンゾイルベンズアミド)キナゾリン−６−イルオキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミドの製造
【化１０３】
2011500635.tif 000116
約１ｍＬのジオキサン中の４−(２−アミノキナゾリン−６−イルオキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミド(実施例１０、工程２；１８ｍｇ、０.０６０ｍｍｏｌ)の溶液に、塩化ベンゾイル(１１ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ、１.３当量)、ＴＥＡ(１０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ、２.０当量)およびＤＭＡＰ(１ｍｇ、０.００６ｍｍｏｌ、０.１当量)を加えた。この反応物を１００℃で６時間以上加熱した。その後この反応物をＨ２Ｏ(１０ｍＬ)でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した(３×１０ｍＬ)。有機層を集め、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１×１０ｍＬ)、塩水(１×１０ｍＬ)で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そしてこの生成物は、更に精製することなく使用された。
【０２９７】
工程２. ４−(２−ベンズアミドキナゾリン−６−イルオキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミドの製造
【化１０４】
2011500635.tif 000117
約１ｍＬのＴＨＦ中のＮ−ベンゾイル−４−(２−(Ｎ−ベンゾイルベンズアミド)キナゾリン−６−イルオキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミド(３０ｍｇ、０.０４９ｍｍｏｌ)の溶液に、５００μＬの１Ｎ ＮａＯＨを加え、そしてこの反応物を室温で４５分間撹拌した。その後この反応物をＨ２Ｏ(５ｍＬ)でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した(３×１０ｍＬ)。有機層を集め、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１×１０ｍＬ)、塩水(１×１０ｍＬ)で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そしてこの生成物を、逆相クロマトグラフィーを用いて精製した。Ｍ＋Ｈ＝[４００.１]。
【０２９８】
実施例１５
２−Ｎ−置換 ４−(２−アミノキナゾリン−６−イルオキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミド
【化１０５】
2011500635.tif 000118
【０２９９】
この表題化合物は、最終工程では一般的手順によって次のように製造された。
【化１０６】
2011500635.tif 000119
一般的方法：約１ｍＬのＤＭＦ中のＮ−メチル−４−(２−(メチルスルホニル)キナゾリン−６−イルオキシ)ピコリンアミド(１当量)の溶液に、アミンＮＨ２Ｒ(２当量〜５当量)を加え、そしてこの反応物を、マイクロウェーブ中、１７０℃で、１５分間加熱した。その後生成物を逆相クロマトグラフィーによって単離した。
【０３００】
実施例１６
４−(２−(２−モルホリノフェニルアミノ)キナゾリン−６−イルオキシ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１０７】
2011500635.tif 000120
【０３０１】
工程１. ６−メトキシ−Ｎ−(２−モルホリノフェニル)キナゾリン−２−アミンの合成
【化１０８】
2011500635.tif 000121
８０ｍＬのエタノール中の２−クロロ−６−メトキシキナゾリン(４.０ｇ、２０.６ｍｍｏｌ)の溶液に、２−モルホリノアニリン(７.３３ｇ、４１.１ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を還流下で２日間撹拌した。この溶媒を除去した。この残渣に、１００ｍＬの酢酸エチルおよび２０ｍＬの重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。この結果生じた混合物を５分間撹拌した。この有機層を分離しそして水および塩水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると表題化合物が生じた。ＭＳ：ＭＨ＋＝３３７.２。
【０３０２】
工程２：２−(２−モルホリノフェニルアミノ)キナゾリン−６−オールの合成
【化１０９】
2011500635.tif 000122
１０ｍＬのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の６−メトキシ−Ｎ−(２−モルホリノフェニル)キナゾリン−２−アミン(６４８ｍｇ、１.９３ｍｍｏｌ、１.０当量)の溶液に、１５５℃でナトリウムチオメトキシド(１.３５ｇ、１９.３ｍｍｏｌ、１０当量)を加えた。この混合物をこの温度で５０分間撹拌した。この混合物を室温に冷却した後、２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。この結果生じた混合物を酢酸エチルで抽出した(２×６０ｍＬ)。この有機層を集めて、水(１０ｍＬ)、塩水(１０ｍＬ)を用いて洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で蒸発させると、粗生成物が生じ、これを酢酸エチルおよびヘキサンで溶離するシリカゲルカラムによって精製すると、表題化合物が生じた。ＭＳ：ＭＨ＋＝３２３。
【０３０３】
工程３：４−(２−(２−モルホリノフェニルアミノ)キナゾリン−６−イルオキシ)−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１１０】
2011500635.tif 000123
２ｍＬのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−(２−モルホリノフェニルアミノ)キナゾリン−６−オール(３２０ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ、１当量)、４−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド(１７９ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ、１.０５当量)および炭酸セシウム(５８７ｍｇ、１.８ｍｍｏｌ、１.８当量)の溶液を、マイクロウェーブ中、１５０℃で１２００秒間加熱した。この混合物に、５ｍＬの水を加え、そしてこの結果生じた混合物を酢酸エチルで抽出した(３×５０ｍＬ)。この有機層を集め、水(１０ｍＬ)、塩水(１０ｍＬ)を用いて洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で蒸発させると粗生成物が生じ、これを酢酸エチルおよびヘキサンで溶離するシリカゲルカラムによって精製すると、表題化合物が生じた。ＭＳ：ＭＨ＋＝４５７。
【０３０４】
工程４：４−(２−(２−モルホリノフェニルアミノ)キナゾリン−６−イルオキシ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１１１】
2011500635.tif 000124
２ｍＬのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−(２−(２−モルホリノフェニルアミノ)キナゾリン−６−イルオキシ)−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド(１５ｍｇ、０.０３２８ｍｍｏｌ、１.０当量)の溶液に、炭酸セシウム(２１.４ｍｇ、０.０６５６ｍｍｏｌ、２.０当量)およびヨウ化メチル(９.３ｍｇ、０.０６５６ｍｍｏｌ、２.０当量)を室温で加えた。この反応混合物をこの温度で一晩撹拌した。この混合物に５ｍＬの水を加えた。この結果生じた混合物を酢酸エチルで抽出した(３×２０ｍＬ)。この有機層を集めて、塩水(１０ｍＬ)で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で蒸発させると粗生成物が生じ、これを分取ＴＬＣシートによって精製すると、表題化合物が生じた。ＭＳ：ＭＨ＋＝４７１。
【０３０５】
実施例１７
Ｎ−(２−モルホリノフェニル)−６−(ピリジン−４−イルオキシ)キナゾリン−２−アミン
【化１１２】
2011500635.tif 000125
この表題化合物は、実施例１６、工程３中で述べられている方法に従って製造された。ＭＳ：ＭＨ＋＝４００。
【０３０６】
実施例１８
６−(２−アミノピリジン−４−イルオキシ)−Ｎ−(２−モルホリノフェニル)キナゾリン−２−アミン
【化１１３】
2011500635.tif 000126
この表題化合物は、実施例１６、工程３中に述べられている方法に従って製造された。ＭＳ：ＭＨ＋＝４１５。
【０３０７】
実施例１９
Ｎ−(４−(２−(２−モルホリノフェニルアミノ)キナゾリン−６−イルオキシ)ピリジン−２−イル)アセトアミドの合成
【化１１４】
2011500635.tif 000127
２ｍＬの塩化メチレン中の６−(２−アミノピリジン−４−イルオキシ)−Ｎ−(２−モルホリノフェニル)キナゾリン−２−アミン(実施例１８,５.０ｍｇ、０.０１３ｍｍｏｌ、１.０当量)の溶液に、酢酸無水物(２.６ｍｇ、０.０２６ｍｍｏｌ、２.０当量)およびトリエチルアミン(５.２ｍｇ、０.０５１ｍｍｏｌ、４.０当量)を室温で加えた。この反応混合物をその温度で一晩撹拌した。次いでこの混合物を２０ｍＬの塩化メチレンで希釈した。この結果生じた混合物を、重炭酸ナトリウム水溶液(５ｍＬ)、塩水(５ｍＬ)で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で蒸発させると粗生成物が生じ、これを分取ＴＬＣシートによって精製すると、表題化合物が生じた。ＭＳ：ＭＨ＋＝４５７。
【０３０８】
実施例２０
４−(２−(２−モルホリノフェニルアミノ)キナゾリン−６−イルオキシ)ピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１１５】
2011500635.tif 000128
【０３０９】
工程１. ｔｅｒｔ−ブチル ４−(２−(２−モルホリノフェニルアミノ)キナゾリン−６−イルオキシ)ピリジン−２−カルボキシラートの合成
【化１１６】
2011500635.tif 000129
１ｍＬのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド中の２−(２−モルホリノフェニルアミノ)キナゾリン−６−オール(３２ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ、１.０当量)、ｔｅｒｔ−ブチル ４−クロロピリジン−２−カルボキシラート(４２ｍｇ、０.２０ｍｍｌ,２.０当量)および炭酸セシウム(９７ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ、３.０当量)の溶液を、マイクロウェーブ中、１６０℃で、１５００秒間加熱した。この混合物に５ｍＬの水を加え、そしてこの結果生じた混合物を酢酸エチルで抽出した(３×５０ｍＬ)。この有機層を集めて、水(１０ｍＬ)、塩水(１０ｍＬ)を用いて洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で蒸発させると粗生成物が生じ、これを酢酸エチルおよびヘキサンで溶離するシリカゲルカラムによって精製すると、表題化合物が生じた。ＭＳ：ＭＨ＋＝５００。
【０３１０】
工程２. ４−(２−(２−モルホリノフェニルアミノ)キナゾリン−６−イルオキシ)ピリジン−２−カルボン酸の合成
【化１１７】
2011500635.tif 000130
３ｍＬの塩化メチレン中のｔｅｒｔ−ブチル ４−(２−(２−モルホリノフェニルアミノ)キナゾリン−６−イルオキシ)ピリジン−２−カルボキシラートの溶液に、１ｍＬの２,２,２−トリフルオロ酢酸を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで更に１ｍＬの２,２,２−トリフルオロ酢酸を加えた。この反応混合物を３時間撹拌した後、この溶媒を除去した。この粗生成物は、更に精製することなく次の工程で直接使用された。ＭＳ：ＭＨ＋＝４４４。
【０３１１】
工程３. ４−(２−(２−モルホリノフェニルアミノ)キナゾリン−６−イルオキシ)ピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化１１８】
2011500635.tif 000131
１ｍＬのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−(２−(２−モルホリノフェニルアミノ)キナゾリン−６−イルオキシ)ピリジン−２−カルボン酸(１１ｍｇ、０.０２５ｍｍｏｌ、１.０当量)の溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(２２ｍｇ、０.０５０ｍｍｏｌ、２.０当量)および水酸化アンモニウム(２８％、０.３ｍＬ)を室温で加えた。この反応混合物をこの温度で４時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そして逆相分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物が生じた。ＭＳ：ＭＨ＋＝４４３。
【０３１２】
実施例２１
４−(２−(２−モルホリノフェニルアミノ)キナゾリン−６−イルオキシ)−Ｎ−エチルピリジン−２−カルボキサミド
【化１１９】
2011500635.tif 000132
この表題化合物は、実施例２０、工程３中に述べられている方法に従って製造された。ＭＳ：ＭＨ＋＝４７１。
【０３１３】
実施例２２
(２−(シクロヘキシルメチルアミノ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)(ピリジン−４−イル)メタノンの合成
【化１２０】
2011500635.tif 000133
【０３１４】
工程１. (２−アミノベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)(ピリジン−４−イル)メタノンの製造
【化１２１】
2011500635.tif 000134
冷水浴中で、丸底フラスコ中、５ｍＬのＡｃＯＨ中の(４−アミノフェニル)(４−ピリジル)メタノン(２５ｍｇ、０.１２６ｍｍｏｌ、１.０当量)の溶液に、ＮＨ４ＳＣＮ(２３ｍｇ、０.３１５ｍｍｏｌ、２.５当量)を加え、そしてこの反応物を１０分間撹拌し、その後、Ｂｒ２(２４ｍｇ、０.１５１ｍｍｏｌ、１.２当量)を加え、そしてこの反応物を更に室温で撹拌した。反応の進行は、ＬＣＭＳによって追跡した。次いで、微量のＮＨ４ＳＣＮおよびＢｒ２を加えることによって、１時間以内で完了した。その後、ＡｃＯＨを真空中で除去し、そしてこの反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３(２５ｍＬ)でクエンチし、そしてこの生成物をＥｔＯＡｃで抽出した(３×５０ｍＬ)。有機抽出物を集めて、水(５０ｍＬ)および塩水(５０ｍＬ)を用いて洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。得られたこの粗生成物は、次の工程のために十分純粋であった。ＭＨ＋＝２５６.０。
【０３１５】
工程２. (２−(シクロヘキシルメチルアミノ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)(ピリジン−４−イル)メタノンの製造
【化１２２】
2011500635.tif 000135
１ｍＬのＤＭＦ中の(２−アミノベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)(ピリジン−４−イル)メタノン(３０ｍｇ、０.１１７ｍｍｏｌ、１当量)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３(３２ｍｇ、０.２３４ｍｍｏｌ、２当量)およびブロモメチルシクロヘキサン(３１ｍｇ、０.１７５ｍｍｏｌ、１.５当量)を加え、そしてこの反応物を８０℃で１２時間にわたって加熱した。その後、オートプレップ(auto prep.)によって生成物を単離した。ＭＨ＋＝３５１.４７。
【０３１６】
実施例２３
(２−(シクロヘキシルメチルアミノ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)(ピリジン−４−イル)メタノールの合成
【化１２３】
2011500635.tif 000136
１ｍＬのＥｔＯＨ中の(２−(シクロヘキシルメチルアミノ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)(ピリジン−４−イル)メタノン(約１５ｍｇ)の溶液に、過剰のＮａＢＨ４を加え、そしてこの反応物を室温で１０〜１５分間撹拌した。その後、生成物をオートプレップで単離した。ＭＨ＋＝３５４.１。
【０３１７】
実施例２４
Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−６−(ピリジン−４−イルメチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミンの合成
【化１２４】
2011500635.tif 000137
この表題化合物は、Tetrahedron, 41(9)：1753−1762, 1985中に述べられている手順に従って製造された。ＭＨ＋＝３３８.１。
【０３１８】
実施例２５
４−(２−(シクロヘキシルメチルアミノ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルチオ)−Ｎ−メチルピコリンアミド
【化１２５】
2011500635.tif 000138
【０３１９】
工程１.４−(４−アミノフェニルチオ)−Ｎ−メチルピコリンアミドの製造
【化１２６】
2011500635.tif 000139
この化合物は、the Journal of Medicinal Chemistry, 48(5)：1359−1366, 2005中に述べられている手順に従って製造された。
【化１２７】
2011500635.tif 000140
上記の変換は、実施例２２の工程１および２中に例示されている通りに行われた。ＭＨ＋＝４１３.１。
【０３２０】
実施例２６
４−(２−((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−Ｎ−メチルピコリンアミドの合成
【化１２８】
2011500635.tif 000141
【０３２１】
工程１.Ｎ−メチル−４−(２−(メチルチオ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)ピコリンアミドの製造
【化１２９】
2011500635.tif 000142
５ｍＬのＩＰＡ中の２−(メチルチオ)−１−３−ベンゾチアゾール−６−アミン(４２３ｍｇ、２.４８ｍｍｏｌ、１.０当量)および４−クロロ−Ｎ−メチルピコリンアミド(４８６ｍｇ、２.４８ｍｍｏｌ、１.０当量)の溶液に、５００μＬの濃塩酸および１ｍＬのＨ２Ｏを加えた。この反応物を９０℃で１２時間撹拌した。その後、この反応混合物を真空中で濃縮し、そして飽和重炭酸ナトリウム(５０ｍＬ)でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した(３×５０ｍＬ)。有機抽出物を集めて、塩水(１×５０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。０％〜１００％−ＥｔＯＡｃ−ヘキサン 勾配を用いるＩＳＣＯで精製後、純粋な生成物が得られた。ＭＨ＋＝３３１.１。
【０３２２】
【化１３０】
2011500635.tif 000143
上記の変換は、実施例２の工程２および３中に述べられている方法に従って行われた。ＭＨ＋＝３９８.１。
【０３２３】
実施例２７
４−(２−((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−５−イルオキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミド
【化１３１】
2011500635.tif 000144
この表題化合物は、一般的スキームによって製造された。
【０３２４】
工程１. ２−メルカプトベンゾ[ｄ]チアゾール−５−オールの製造
【化１３２】
2011500635.tif 000145
【０３２５】
この化合物は、米国特許番号第４,８７３,３４６号中に述べられている手順に従って製造された−置換ベンゾチアゾール類、ベンゾイミダゾール類そしてベンゾオキサゾール類；Anderson, David J.; The Upjohn Company, Kalamazoo, Michigan；１９８９年１０月１０日に発行された。
この場合、この反応物は、油浴中１１０℃で還流後、１時間以内で完結することを留意されたい。ＭＨ＋＝１８４.０。
【０３２６】
工程２. ２−(メチルチオ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−５−オールの製造
【化１３３】
2011500635.tif 000146
５ｍＬのＤＣＭ中の２−メルカプト−ベンゾチアゾール−６−オール(２５０ｍｇ、１.３７ｍｍｏｌ、１.０当量)の氷冷却した溶液に、０℃で、トリエチルアミン(３８５μＬ、２.７４ｍｍｏｌ、２.０当量)を加え、引き続いてヨードメタン(１０２μＬ、１.６４ｍｍｏｌ、１.２当量)をゆっくり滴下した。完全に添加した後、この反応物を、０℃〜室温で３０分間撹拌したままにした。この溶媒を真空中で除去し、そしてこの残渣を水(約２０ｍＬ)を用いてクエンチし、そして酢酸エチル(３×１０ｍＬ)で抽出した。有機抽出物を集めて、硫酸ナトリウム上で乾燥させそして真空中で濃縮すると、所望の生成物が生じた(この生成物は、次の工程のために十分純粋であり、更に精製することはしなかった)。ＭＨ＋＝１９８.０。
【０３２７】
工程３. Ｎ−メチル−４−(２−(メチルチオ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−５−イルオキシ)ピコリンアミドの製造
【化１３４】
2011500635.tif 000147
１ｍＬのＮＭＰ中の２−(メチルチオ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−５−オール(３３ｍｇ、０.１６９ｍｍｏｌ、１.０当量)の溶液に、４−クロロ−Ｎ−メチルピコリンアミド(３４ｍｇ、０.２０３ｍｍｏｌ、１.２当量)および炭酸セシウム(１６５ｍｇ、０.５０７ｍｍｏｌ、３.０当量)を室温で加えた。この反応混合物を８５℃で、１２時間撹拌した。その後、この混合物を水(約１０ｍＬ)で希釈し、そして水相を酢酸エチルで抽出した(約３０ｍＬ×３)。この有機層を集めて、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮すると粗生成物が生じ、０％〜１００％−酢酸エチル−ヘキサン混合物の勾配を用いるＩＳＣＯで精製した。ＭＨ＋＝[３３２.０]。
【０３２８】
工程４. Ｎ−メチル−４−(２−(メチルスルフィニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−５−イルオキシ)ピコリンアミドの製造
【化１３５】
2011500635.tif 000148
１０ｍＬのＤＣＭ中のＮ−メチル−４−(２−(メチルチオ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−５−イルオキシ)ピコリンアミド(５０ｍｇ、０.１５１ｍｍｏｌ、１.０当量)の溶液に、ｍＣＰＢＡ(２８ｍｇ、０.１６６ｍｍｏｌ、１.１当量)を０℃で加えた。この反応物を、３０〜４５分間撹拌した。その後、それを、水(１０ｍＬ)を用いてクエンチし、そして水相を酢酸エチルで抽出した(２５ｍＬ×５)。有機層を集めて、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過しそして減圧下で濃縮すると、粗生成物が生じた(これは、十分純粋であり、更に精製することなく次の工程に用いた)。ＭＨ＋＝３４８.０。
【０３２９】
工程５. ４−(２−((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−５−イルオキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミドの合成
【化１３６】
2011500635.tif 000149
ＮＭＰ中のＮ−メチル−４−(２−(メチルスルフィニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−５−イルオキシ)ピコリンアミド(５０ｍｇ、０.１４４ｍｍｏｌ、１.０当量)の溶液に、(１Ｒ,２Ｒ)−２−アミノシクロヘキサノール・塩酸塩(４３ｍｇ、０.２８８ｍｍｏｌ、２.０当量)およびＤＩＰＥＡ(１２５μＬ、０.７２０ｍｍｏｌ、５.０当量)を加え、そしてこの反応混合物を、油浴内で、１１０℃で４８時間にわたって加熱した。その後、この生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。ＭＨ＋＝３９９.０。
【０３３０】
実施例２８
４−(２−((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−６−イルオキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミド
【化１３７】
2011500635.tif 000150
【０３３１】
この表題化合物は、次の工程によって製造された。
【化１３８】
2011500635.tif 000151
【０３３２】
工程１. ４−(２−((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−６−イルオキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミドの製造
ＭｅＯＨ中の４−(３,４−ジアミノフェノキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミド(２５ｍｇ、０.０９６ｍｍｏｌ、１.０当量)の溶液に、(１Ｒ,２Ｒ)−２−イソチオシアナトシクロヘキサノール(１５ｍｇ、０.０９６ｍｍｏｌ、１.０当量)を加え、そしてこの反応物を室温で１２時間撹拌し、その後、ＦｅＣｌ３(２３ｍｇ、０.１４４ｍｍｏｌ、１.５当量)を、この反応混合物に加え、そしてこの反応物を、更に室温で３時間撹拌した。この生成物を逆相ＨＰＬＣによって単離した。ＭＨ＋＝３８２。
【０３３３】
次の表５中の化合物は、上記の手順、または方法欄に示されている上記の実施例に述べられている手順と同様な手順に従って製造された。
【０３３４】
表５.
【表１３】
2011500635.tif 000152
【０３３５】
【表１４】
2011500635.tif 000153
【０３３６】
【表１５】
2011500635.tif 000154
【０３３７】
【表１６】
2011500635.tif 000155
【０３３８】
【表１７】
2011500635.tif 000156
【０３３９】
【表１８】
2011500635.tif 000157
【０３４０】
表５に列挙されている各化合物は、ＣＳＦ−１Ｒの阻害に関連する活性を有し、ＩＣ５０は、約１０μＭ未満であることが示された。多くの化合物は、約１μＭ未満のＩＣ５０、または約０.１μＭ未満、または約０.０１μＭ未満であるＣＳＦ−１Ｒの阻害対する活性を示した。それ自体では、表５の各化合物は、個々に、そしていくつかの群として好ましい。
【０３４１】
ＣＳＦ−１Ｒ阻害活性に加えて、表５の多くの化合物はまた、Ｒａｆならびに他のキナーゼ阻害の有無をスクリーニングされ[ＵＳ１０／４０５,９４５(引用によってその全体を本明細書中に組み込まれる)中に述べられている生化学的スクリーニングによる]、そしてスクリーニングされたＲａｆおよび他のキナーゼと比較して(約２から約１,０００倍大きい)顕著に大きくＣＳＦ−１Ｒを阻害することが示された。より詳細には、多くのスクリーニングされた化合物は、Ｒａｆ阻害に対して約１μＭより大きい活性を有しており、これに反して、少なくとも約０.１μＭ未満でＣＳＦ−１Ｒに対する活性を示した。それ自体では、表５の多くの化合物は、強力な、選択的なＣＳＦ−１Ｒの阻害剤である。
【０３４２】
生物学的実施例
生物学的実施例１
コロニー刺激因子−１受容体(ＣＳＦ−１Ｒ)のインビトロキナーゼアッセイ
種々のタンパク質チロシンキナーゼのキナーゼ活性は、ＡＴＰおよび適当なペプチドまたはタンパク質チロシン含有基質を提供し、リン酸部分のチロシン残基への転移をアッセイすることによって測定することができる。ヒトＣＳＦ−１Ｒの細胞質ドメインの相当する組み換えタンパク質は、Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA U.S.A. (#PV3249)から購入した。各アッセイの場合、試験化合物を、３８４ウェルプレート中のＤＭＳＯ中に、２５μＭでスタートして３倍希釈で段階希釈し、次いで、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、０.１％ ＢＳＡ、ｐＨ ７.５、１.０ｍＭ ジチオスレイトール、０.０１％ Tween８０と１μＭ ＡＴＰから構成されている適当なキナーゼ反応バッファーと混和した。キナーゼタンパク質および適当なビオチン化ペプチド基質(５０ｎＭ)を加え、２０μＬの最終容量が提供され、反応物を室温で２時間インキュベートし、１０μＬの４５ｍＭ ＥＤＴＡ、５０ｍＭ ＨｅｐｅｓｐＨ７.５を加えることによって反応を停止させた。停止した反応混合物に、３０μＬのPT66 Alphascreenビーズ(Perkin Elmer, Boston, MA, U.S.A.)を加えた。この反応物を一晩インキュベートし、Envision(Perkin Elmer)で読み取った。リン酸化ペプチド生成物を、抗ホスホチロシン抗体ＰＴ６６でコーティングされているアクセプタービーズ(acceptor beads)とストレプトアビジンでコーティングされているドナービーズ(donor beads)を用いて(それらが近接している場合、５２０〜６２０ｎＭの発光波長で蛍光シグナルを放つ)AlphaScreen system(Perkin Elmer)を用いて測定した。５０％阻害する各化合物濃度(ＩＣ５０)が、XL Fit data analysis softwareを用いる非線形回帰によって計算された。
【０３４３】
ＣＳＦ−１Ｒキナーゼを、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７.０、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、１.０μＭ ＡＴＰおよび０.０５μＭ ビオチン−ＧＧＧＧＲＰＲＡＡＴＦ−ＮＨ２(配列番号：２)ペプチド基質でアッセイした。ＣＳＦ−１Ｒキナーゼを、終濃度４ｎＭで加えた。
【０３４４】
生物学的実施例２
ＣＳＦ−１Ｒ受容体チロシンリン酸化反応のインビトロでの阻害
ＣＳＦ−１Ｒ受容体チロシンリン酸化反応の阻害を試験するために、実験室内で哺乳動物エピソームトランスフェクションベクターにクローニングされた、完全長型ヒトＣＳＦ−１Ｒ受容体でトランスフェクトされたＨＥＫ２９３Ｈ(Invitrogenから購入、Cat. # 11631017 細胞)を、３倍希釈物を用いる１０μＭで開始する化合物の段階希釈を行って、１時間インキュベートし、次いで８分間、５０ｎｇ／ｍＬ ＭＣＳＦで刺激した。上清を除去した後、細胞を、溶解バッファー(１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ トリス、ｐＨ ７.５、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１％ トリトンＸ−１００およびＮａＦ、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤)を用いて氷上で溶解し、次いで４℃で１５〜２０分間振とうした。次いでこの溶解物を、ＣＳＦ−１Ｒ抗体の全量(total CSF−R antibody)でコーティングされている９６−ウェルプレート(メソスケールディスカバリー(Mesoscale discovery)(ＭＳＤ)から３％ブロッカーＡ(Blocker A)で２時間、既にブロックされている)に移し、その後洗浄した。溶解物を４℃で一晩インキュベートし、次いでプレートを４回MSD トリス洗浄バッファーで洗浄した。MSDからのSULFO-TAG抗-pTyr抗体を、１％ブロッカーＡ(MSD)溶液中、２０ｎＭ(最終)まで希釈し、そして洗浄プレートに加え、読み込みバッファー(read buffer)(MSD)の添加前に、１.５〜２時間インキュベートした。このプレートをSector 6000 instrument (MSD)上で読み込んだ。生データをAbaseに取り込み、ＥＣ５０を、XL-fit data analysis softwareで計算した。
【０３４５】
生物学的実施例３
ＭＮＦＳ６０−Ｐｋ／ＰｄモデルにおけるＣＳＦ−１Ｒ阻害剤
５００万個のＭＮＦＳ−６０細胞を、右脇腹に埋め込んだ(ＨＢＳＳ／マトリゲル(matrigel)溶液中、皮下(s.q.))。腫瘍細胞注入のおよそ３週間後に腫瘍を測定し、そして選択されたマウスを無作為(ｎ＝６の場合、ｎ＝３(ビヒクル群を除く))に腫瘍サイズを基に群に分けた。
【０３４６】
ＭＮＦＳ−６０細胞でのＭ−ＣＳＦ介在性増殖およびＣＳＦ−１Ｒのリン酸化を阻害し、ＥＣ５０が１００ｎＭ未満である化合物が、ＭＮＦＳ−６０同系腫瘍モデルで試験された(５×１０６が、マトリゲル中、皮下に埋めこまれ、３〜４週間増殖した場合、やがておよそ１５０ｍｍ２に達した)。表１に列挙された代表的化合物の単回用量１００ｍｇ／ｋｇが、ＭＮＦＳ−６０によって腫瘍となった動物に投与された；血漿および腫瘍試料が投与開始から１時間から最高２４時間後の種々の時点で回収された。
【０３４７】
本明細書中で開示されているいくつかの化合物は、ウェスタンブロットによって決定された投与の４時間後に、ビヒクル対照と比較して、５０％を超えて、腫瘍溶解物中のＣＳＦ−１ＲのＴｙｒ７２３リン酸化を阻害することが示された。
【０３４８】
加えて、本明細書中で開示されているいくつかの化合物は、急激に発症した重篤な関節炎マウスモデル(Terato, K. et al., Journal of Immunology 148:2103-2108; 1992)で試験され、そして処置を、抗コラーゲン抗体カクテルを注入し、次いでＬＰＳ刺激した３日後に開始した。ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤での処理の１２日間、足蹠の腫れの程度および骨吸収重症度が記録された。顕著な腫れの減衰は、対照群と比較して処理群に観察されなかった；しかしながら、骨吸収重症度の改善に対する傾向があった。これまでに、関節炎モデルでＣＳＦ−１Ｒ阻害剤が効果的であったという報告はない。疾患の進展の唯一の成功した減少は、それほど重症でない、遅発性関節炎マウスモデルにおいて抗ＭＣＳＦ抗体を用いるＣＳＦ−１Ｒのシグナル伝達による阻害の場合に報告されていた(Campbell et al J. Leukoc. Biol. 68: 144-150; 2000)。
【０３４９】
生物学的実施例４
インビトロでの生化学アッセイにおけるＲａｆキナーゼシグナル伝達の阻害
Ｒａｆに対する化合物の阻害効果が、次のビオチン化アッセイを用いて決定された。このＲａｆキナーゼ活性は、ＡＴＰ、組み換えキナーゼ不活性ＭＥＫ基質を提供し、そしてリン酸部分のＭＥＫ残基への転移をアッセイすることによって測定された。不活性Ｋ９７Ｒ ＡＴＰ結合部位変異を有する(キナーゼを不活性にする)組み換え完全長ＭＥＫが、Ｅ.ｃｏｌｉ内で発現され、精製後、ビオチンで標識した。このＭＥＫ ｃＤＮＡは、Ｎ−末端(Ｈｉｓ)６タグを用いてサブクローン化し、Ｅ.ｃｏｌｉ内で発現させ、そして組み替えＭＥＫ基質を、ニッケル親和性クロマトグラフィーし、次いでアニオン交換によってＥ.ｃｏｌｉ溶解物から精製する。最終のＭＥＫ基質調製では、ビオチン化し(Pierce EZ-Link-Sulfo-NHS-LC-Biotin)、そして約１１.２５μＭまで濃縮した。組み替えＲａｆ(ｃ−Ｒａｆおよび変異Ｂ−Ｒａｆイソフォームを含む)は、相当するヒトＲａｆ組み替え発現ベクターで感染されたｓｆ９昆虫細胞から精製することによって得られた。この組み換えＲａｆイソフォームは、Ｇｌｕ抗体を介して相互作用または金属イオンクロマトグラフィーによって精製された。
【０３５０】
それぞれのアッセイの場合、化合物は、段階希釈、ＤＭＳＯ中３倍希釈を用いて２５μＭでスタートさせ、次いで種々のＲａｆイソフォームと混和した(各０.５０ｎＭ)。このキナーゼ不活性化ビオチンＭＥＫ基質(５０ｎＭ)を、反応バッファーとＡＴＰ(１μＭ)中に加えた。この反応バッファーは、３０ｍＭ トリス−ＨＣｌ２ ｐＨ７.５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＤＴＴ、４ｍＭ ＥＤＴＡ、２５ｍＭ ベータグリセロフォスフェート、５ｍＭ ＭｎＣｌ２および０.０１％ ＢＳＡ／ＰＢＳを含んでいた。次いで反応液を、室温で２時間インキュベートし、そして０.５ＭＥＤＴＡを添加して停止させた。停止した反応混合物をニュートラダビンでコーティングしたプレート(Pierce)に移し、１時間インキュベートした。リン酸化された生成物を、一次抗体としてウサギ−抗ｐ−ＭＥＫ(細胞シグナル伝達)、そして二次抗体としてユーロピウム標識抗−ウサギ抗体を用いて、DELFIA時間分解蛍光システム(Wallac)を用いて測定した。時間分解蛍光は、Wallac 1232 DELFIA蛍光光度計を用いて読み取ることができる。５０％阻害する化合物濃度(ＩＣ５０)が、XL Fit data analysis softwareを用いて、非線形回帰によって計算された。
【０３５１】
生物学的実施例５
インビトロでの生化学アッセイにおけるｃＫＩＴおよびＰＤＧＦＲｂキナーゼシグナル伝達の阻害
ＲＴＫ阻害の場合のＩＣ５０値は、それぞれの酵素による基質へのリン酸基の転移の、化合物による阻害を測定するアルファスクリーンフォーマットで決定された。簡潔に述べれば、ヒト組み換えタンパク質(cKIT Upstate #14-559, PDGFRb Invitrogen ＃P3082)として、購入されたそれぞれのＲＴＫドメインを、基質および酵素の３倍以内のミカエリス定数(km)の濃度のＡＴＰの存在下で、化合物を段階希釈してインキュベートした。
【０３５２】
ｃＫＩＴのキナーゼドメインは、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ＝７.５、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０.１％ ＢＳＡ(０.０６μＭビオチン化ペプチド基質(ＧＧＬＦＤＤＰＳＹＶＮＶＱＮＬ−ＮＨ２)および１５μＭ ＡＴＰ[ＡＴＰ(見掛け上のミカエリス定数ＫＭ)＝１５μＭ]中でアッセイされた。ＰＤＧＦＲβのキナーゼドメインは、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ＝７.５、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０.１％ ＢＳＡ(０.１μＭ ビオチン化ペプチド基質(ＧＧＬＦＤＤＰＳＹＶＮＶＱＮＬ−ＮＨ２))および１０μＭ ＡＴＰ[ＡＴＰ(見掛け上のミカエリス定数ＫＭ)＝２５μＭ]中でアッセイされた。反応物は、室温で３〜４時間インキュベートされ、そしてバッファー(２０ｍＭ ＥＤＴＡ、０.０１ ％ ツイーン−２０(ＰＤＧＦＲβおよびｃＫＩＴの両方の場合))で停止させた。アルファスクリーンＰＹ２０ビーズを停止したｃＫＩＴ反応物およびＰＹ２０ Ａｂ／タンパク質Ａに加えた。アルファスクリーンビーズをＰＤＧＦＲβ停止反応物に加えた。両方の反応物を一晩インキュベートしたアルファスクリーンリーダーで読み取った。XL−Fit data analysis softwareを用いる非線形回帰を使用して５０％阻害(ＩＣ５０)の化合物濃度を計算した。対照化合物として、スタウロスポリンがすべてのアッセイに使用され、そして結果の正当性を実証するのにＺ’＞０.５が必要である。
【０３５３】
生物学的実施例６
ＭＣＳＦ依存性ＭＮＦＳ６０細胞における細胞生存率アッセイ
細胞生存率をCell Titer Glo, Promegaによって評価した。化合物を添加する前に、ＭＮＦＳ６０(マウス(murine)ＡＭＬ細胞)を、ＲＰＭＩ−１６４０、１０％ＦＢＳおよび１％ペニシリン ストレプトマイシン中、ウェル当たり５,０００個の細胞密度でＴＣ処理９６−ウェルプレートに播種した。試験化合物を、ＤＭＳＯ中、５００×終濃度まで段階希釈(３倍)した。試験化合物の各濃度の場合、２μｌ(５００×)分割量の化合物または１００％ＤＭＳＯ(コントロール)を、５００μｌの２×終濃度増殖因子ＭＣＳＦ(２×濃度)を含む培養培地に希釈し、そして細胞上で１×希釈した。ＭＣＳＦの終濃度は、１０ｎｇ／ｍＬである。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で７２時間インキュベートした。インキュベーションの後、１００μｌ細胞Titer Gloを各ウェルに加え、生存細胞を決定した。このアッセイは、製造業者の指示書に従って行われた(Promega Corporation, Madison, WI. USA)。各実験条件は、３回同じ方法で行われた。生データをAbaseに取り込み、ＥＣ５０を、XL−fit data analysis softwareで計算した。媒体中にＭＣＳＦを加えない細胞を含んでおり、そして結果として増殖しなかったウェルの相対発光量が１００％阻害しているものとして定義された。
【０３５４】
生物学的実施例７
腫瘍誘発性骨溶解モデル
腫瘍誘発骨溶解(ＴＩＯ)モデルによって、骨溶解性腫瘍転移に罹患している癌患者に見られる全体の骨破壊が繰り返されていることが示され、そしてビスフォスフォネート文献および新規な抗骨溶解剤の試験と共に広範囲に報告されている。こうした研究からの結果は、ヒト臨床活性とかなり相関関係がある(Kim S-J et al., 2005, Canc. Res., 65(9): 3707; Corey, E et al., 2003, Clin. Canc. Res., 9：295 ; Alvarez, E. et al., 2003, Clin. Canc. Res., 9：5705)。この手順は、腫瘍細胞を脛骨近位端に直接注入することを含む。一旦、この細胞が確立されると、それらは、増殖し、そして破骨細胞活性を増強する因子を分泌し、結果的に骨梁および皮質の骨吸収に繋がる。動物は、腫瘍細胞埋め込みの後、抗骨吸収剤で処置され、そして検討の最後に骨破壊をいくつかの方法で測定する。
【０３５５】
このプロトコールで利用されている腫瘍細胞株は、ヒトを起源とするものであり、そしてXenogenシステムを用いて、動物中の腫瘍細胞を追跡するために、酵素ルシフェラーゼを発現させるように、事前に修正された腫瘍株を表す。光シグナル強度によってもまた、およそどのくらい多くの腫瘍細胞が、特定の部位に位置しているかが示唆される。
【０３５６】
マウスは、細胞接種前に、２.５ｍｇ／ｋｇフルニキシン メグルミン(３０分)を皮下注入し、手順後の無痛を与える。次いでこのマウスをイソフルラン吸入によって麻酔する(イソフルランが利用できない場合、ケタミン／キシラジン注入が使用されてもよい)。麻酔動物を、背位置におき、２６または２７ゲージ針が取り付けられた５０または１００μＬマイクロシリンジ中への腫瘍細胞の吸引の後、皮質骨折の機会を最小限にするために回転“ドリル様”移動をして、針が右脛骨の前部の結節の皮質を介して挿入されることになる。針を、皮質を通過し、髄へうまく通過させるには、針の前方の動きに対する抵抗をなくすことによることが指摘される。一旦骨皮質を通り抜けると、１０〜２０μｌの細胞懸濁液(６×１０５ ＭＤＡ−ＭＢ−２３１Ｌｕｃ乳癌または３×１０５ ＰＣ−３Ｍｌｕｃ前立腺癌細胞)が、脛骨骨髄中に注入されることになる。動物は、麻酔から回復するまで平穏に回復(パッドまたはランプを暖めて)するのを確認するために観察される。
【０３５７】
骨の腫瘍増殖の進行は、５ステージに分割することができる(ステージ０−４)。このステージは、次のように定義され、そしてマウスの、注入されていない(左)足と比較してモニタリングすることができる：
ステージ０：正常、骨中に何の変化の兆候もない。
ステージ１：あいまいなまたは最小限の病変；皮質／構造 正常。
ステージ２：明確な病変；最小限の皮質／構造破壊。
ステージ３：大きな病変；皮質／構造破壊。
ステージ４：全体的な破壊；構造が維持されていない“後期ステージ”。このステージに達している動物は、検討からはずされ、安楽死させることになる。
【０３５８】
足の光子撮像が、Xenogenシステムを用いて検討中、脛骨中の腫瘍細胞を定量し、そして他のエリアへの漏出の欠如を確認するために、注入及び遠位部位での細胞増殖を評価するのに使用される。足のＸ線写真をFaxitron X 線ユニットを用いる検討の終わりまで、最高１週間に一回まで採取し、注入部位での皮質骨破壊を評価する。PC-3M-Lucのようなより侵略的な細胞株を用い、我々は、注入後１〜２週間、その後毎週、骨損傷をモニターする。MDA−MB−231Lucのような、埋め込み後、４〜５週間まで骨損傷を示さない、よりゆっくりとした割合で病変を形成する細胞株の場合は、最初のＸ線画像は、動物が細胞を脛骨内に埋め込まれた後、およそ４週間後に採取され、ベースライン対照を確立し、次いで、病変がモデルディベロップメント・パイロットスタディに基づいて進展し始める時点で開始して、週に１回骨損傷を測定する。例えば、MDA-MB-231Lucを注入されたマウスでは、画像は、埋め込みのおよそ４週間後、その後は毎週画像を取ることになるであろう。
【０３５９】
動物は、小分子、モノクローナル抗体またはタンパク質を、標準的な経路で、一日１回または２回投薬される。
【０３６０】
この検討の終点は、大部分の未処理(陰性対照)動物が、後期疾患(ステージ４)に達し、そして安楽死させる時点である。その時点では、検討中の残っている動物は、それらの腫瘍ステージにかかわらす、安楽死させる。検討は、細胞株によるが、およそ５〜１０週間続けられる。最後のＸ線が取られた後、血液を心穿刺によって動物から取り出す(血清骨マーカーのアッセイの場合は、下記参照)。次いで終点のＸ線は、上記に詳細に述べられているスコアリングシステムに従って各画像をスコアリングしている５人のボランティアに分け与えられる。各マウスのスコアは、平均化され、そして平均の骨溶解スコアまたは重篤な骨溶解をもつ動物(２を超えるスコアを持つ動物)の割合として表される。
【０３６１】
生物学的実施例８
マウスＴｒａｐ５ｂアッセイ(IDS Inc., Fountain Hills, AZ)
このアッセイは、マウス血清試料中の破骨細胞由来酒石酸抵抗性酸フォスフォターゼ５ｂの決定のための、固相免疫固定酵素活性アッセイ(solid phase immunofixed enzyme activity assay)である。Ｔｒａｐ５ｂは、骨吸収破骨細胞によって発現され、血液循環に分泌される。従って、血清Ｔｒａｐ５ｂは、破骨細胞の活性、数および骨吸収の有用なマーカーであると考えられている。
【０３６２】
マウスＴｒａｐ５ｂアッセイは、抗原として組み換えマウスＴｒａｐ５ｂを用いて調製されるポリクローナル抗体を用いる。この試験では、抗体を抗ウサギＩｇＧによってコーティングされているマイクロタイターウェル中でインキュベートする。洗浄後、標準、対照および希釈血清試料をウェル中でインキュベートし、そして結合Ｔｒａｐ５ｂの活性を、色を発色させて色原体基質で決定する。この反応を停止させ、そして反応混合物の吸収をマイクロタイタープレートリーダーで読み取る(４０５ｎｍ)。着色強度は、試料に存在するＴｒａｐ５ｂの量と活性に正比例する。横座標上の濃度に対する縦座標上の各標準の場合の平均吸収をプロットすることによって、未知の試料の値を標準曲線から読み取り、そしてＵ／ＬＴｒａｐ５ｂで表現することができる。このアッセイの分析的感度は、０.１Ｕ／Ｌであり、そして測定間および測定内変動は、１０％以下である。Ｔｒａｐ５ｂレベルは、平均骨溶解性スコアと十分関連しあっていることが見いだされた(Ｘ線で評価された)。
【０３６３】
本発明のいくつかの態様およびその変法は、詳細な記載に述べられているが、使用の他の改変および方法は、当技術分野の当業者にとって容易に明らかであろう。従って、種々の適用、改変および置換は、本発明の精神または特許請求の範囲から逸脱することなく、等価のものであり得るということが理解されるべきである。
【０３６４】
表６は、生物学的実施例中で述べられている指示されたアッセイにおいて約１μＭで試験されたときの、本発明の代表的化合物の活性阻害％を示す。
【０３６５】
【表１９】
2011500635.tif 000158
【表２０】
2011500635.tif 000159
【表２１】
2011500635.tif 000160
【０３６６】
次の参照が本明細書中で引用されている。
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【手続補正書】
【提出日】平成22年9月24日(2010.9.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2011500635000001.app
【国際調査報告】
2011500635.tif 000205
2011500635.tif 000206
2011500635.tif 000207
2011500635.tif 000208
2011500635.tif 000209
2011500635.tif 000210
2011500635.tif 000211