(57)【要約】  下記式（I）：2011506380.tif 000408[式中、W, V, X, Y, A, R及びR’は、本明細書に記載される通りである]で表される化合物及び医薬的に許容できるその塩及びエステル、前記化合物の製造方法、及び特に抗癌剤としてのそれらの使用方法が提供される。
2011506380.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
2011506380.tif 000406
[式中、Xは、-Cl、-F又は-Brであり；
Rは、置換されたフェニル又は置換されたヘテロアリールであり、そして前記置換されたフェニル又は置換されたヘテロアリールは、下記式：
【化２】
2011506380.tif 000407
から成る群から選択され；
Wは、-F、-Cl、-Br、-I、メチル、エチル、シクロプロピル、シアノ、メトキシ、ヒドロキシメチル、-COOMe、エチニル、-CF3、ビニル、イソプロペニル、１−プロピニル、３−メチル−１−ブチニル、３，３−ジメチル−１−ブチニル、３−トリフルオロエチニル、フェニル、２−フラニル、２−チオフェニル及び４−チアゾリルから成る群から選択され；
Yは、水素、-F、-Cl又はメチルであり；
Vは、水素、-F、-Cl又はメチルであり；
Aは、結合、O、NH、CH2、C(=O)、C(=O)NH、NHC(=O)、NHC(=O)NH、S、S(=O)2 及びO(CH2)nから成る群から選択され；
nは、１，２又は３であり；
R’は、複素環、置換された複素環、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリール、置換されたアリール、置換されたシクロアルキル、及び-CR1R2C(=O)NR3R4から成る群から選択され、ここで
R1, R2は、水素又は低級アルキルであり、あるいは独立して結合して、置換された又は未置換のシクロアルキルから選択された環状構造を形成し；そして
R3, R4は、水素、低級アルキル、アリール、低級アルケニル、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環、シクロアルキル及び置換されたシクロアルキルから成る群から独立して選択され、但しR3, R4は両者とも水素ではなく、又はR3/R4は独立して連結して、置換された又は未置換のヘテロアリール、置換された又は未置換のシクロアルキル、置換された又は未置換のシクロアルケニルあるいは置換された又は未置換の複素環から選択された環状構造を形成する]
で表される化合物；及び医薬的に許容できるその塩及びエステル。
【請求項２】
W, X, Y, A, R及びR’が請求項１記載の通りであり、そしてVが水素又はFである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
W, X, A, R及びR’が請求項１記載の通りであり、Vが水素又はFであり、そしてYが水素又はFである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
X, A, R及びR’が請求項１記載の通りであり、WがF, Cl, Br, I又はエチニルであり、Yが水素又はFであり、そしてVが水素又はFである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
X, R及びR’が請求項１記載の通りであり、WがF, Cl, Br, I又はエチニルであり、Yが水素又はFであり、Vが水素又はFであり、そしてAがO又はNHであり、但しY及びVが両者ともFであることはない、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Rが３−クロロフェニルであり；
Aが-O-又は-NH-であり；
R’がピペリジニル、テトラヒドロ−ピラニル、シクロヘキシル、ピロリジニル、フェニル、ピラジニル及びピラゾリルであり、それらのすべては置換されていないか、又は１〜５個の置換基により置換され得；そして
残りのすべての置換基が請求項１記載の意味を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルメトキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルメトキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルメトキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、 
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、 
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、 
キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、 
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルアミノ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン 及び
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルアミノ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-プロピオニル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[1-(3-メタンスルホニル-プロピル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、 
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-メタンスルホニル-4-ピペリジニルオキシ)フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-メタンスルホニル-4-ピペリジニルオキシ)フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)- フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ブロモ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ブロモ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-エチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、 
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-2-フルオロ-6-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、及び
キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-2-フルオロ-6-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-ジエチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-ヨード-2-[1-(ピロリジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[1-(ピロリジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-イソプロピル4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、 
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[1-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)-3-クロロ-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-3-クロロ-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[3-クロロ-6-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[3-クロロ-6-(1-メチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-メチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、及び
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[1-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ-2-[1-(1-ピロリジン-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ-2-[1-(1-ピロリジン-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-エトキシカルボニル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-エトキシカルボニル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-イソブチリル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、及び
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-イソプロポキシカルボニル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-イソブチリル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-イソプロポキシカルボニル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛2-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-4-ピペリジニルオキシ]-5-ヨード-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、 
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-メトキシカルボニルメチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-tert-ブトキシカルボニルメチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、 
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-ヒドロキシカルボニルメチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-カルバモイルメチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、 
キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-カルバモイルメチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-3-ピロリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-3-ピロリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-メトキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-メトキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、及び
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-メトキシフェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(2,5-ジメチルフェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(2-メトキシ4-メトキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-ヒドロキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ-2-[4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチルカルバモイル)-フェノキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ-2-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチルカルバモイル)-フェノキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-カルバモイル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(2-クロロ-4-メトキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-メトキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ]-5-ヨード-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ]-5-ヨード-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-｛5-クロロ-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ]-フェニル｝-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、及び
キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-｛5-クロロ-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ]-フェニル｝-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(2,6-ジメチル-4-ピリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-(5-クロロ-2-イミダゾール-1-イル-フェニル)-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(4-シアノ-フェノキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(4-シアノ-フェノキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(4-シアノ-フェノキシ)-5-エチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(4-シアノ-フェノキシ)-5-エチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(4-メトキシフェノキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(4-メトキシフェノキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(4-メトキシフェノキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(4-メトキシカルボニルフェノキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(4-メトキシカルボニルフェノキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(4-ヒドロキシカルボニル-フェノキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-カルバモイル-フェノキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、及び
キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-カルバモイル-フェノキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(2,6-ジメチル4-ピリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(2,6-ジメチル4-ピリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-クロロ-2-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(3-シアノ-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ-2-[4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-フェノキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-シアノ-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-シアノ-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-メチルスルファニル-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-メチルスルホニル-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-メチルスルフィニル-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-ニトロ-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、及び
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-アミノ-フェノキシ)-5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-アミノ-フェノキシ)-5-クロロフェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-アセチルアミノ-フェノキシ)-5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-オキソ-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’S, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[2-クロロ-6-(4-メトキシ-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(シス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(シス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、及び
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-4-フルオロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-4-フルオロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-4-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-クロロ-2-(2,2,6,6-テトラメチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-クロロ-2-(2,2,6,6-テトラメチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’R)-6-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’R)-6-クロロ-4’-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ-2-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ- 2-[ 2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ- 2- [1-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)-エトキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ- 2- (1-ジメチルカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2- (2-ジメチルカルバモイル-2-メチル-プロポキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2- (2,2-ジメチル-3-オキソ-3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、及び
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ブロモ- 2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ) フェニル] スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ- 2-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(3-エチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)]-5-トリフルオロメチル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-チオフェニル)-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
キラル (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-フラニル)-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-フェニル-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-クロロ-2-(2-ピラジニルオキシ)-フェニル]-スピロ-[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-ヒドロキシ-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-(2-フラニル)-2-ヒドロキシ-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-ヒドロキシ-5-(2-チオフラニル)-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-ヒドロキシ-5-フェニル]-フェニル-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、及び
ラセミ性 (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-ヒドロキシ-5-(2-チアゾリル)-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
ラセミ性 (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-ヒドロキシ-5-(2-チアゾリル)-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
キラル (2’R, 3R,4’S)-2’-｛2-[3-(tert-ブトキシカルボニル)-ピロリジニルオキシ]-5-クロロフェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-クロロ-(3-ピロリジニルオキシ)-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(3-メタンスルホニル-ピロリジニルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(3-エチルカルバモイル-ピロリジニルオキシ)-フェニル｝-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-3-ピロリジニルオキシ)-5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[トランス-4-(3-ヒドロキシ-1-メタンスルホニル-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
キラル (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-フルオロ-フェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
キラル (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-チオピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
キラル (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(シクロヘキシルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
キラル (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(シクロペンチルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、及び
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(シクロヘキシルオキシ-フェニル)]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-4’-(3-フルオロ-フェニル)- スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-チオピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-4’-(3-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ -4’-(3-フルオロ -フェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェノキシ-フェニル)] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-4’-(3-クロロ-フェニル)-6-フルオロ-2’-[ 2-(2,4-ジフルオロ-フェニルオキシ)-5-フルオロ-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-4’-(2,5-ジフルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-2’-[ 2-(4-シアノ-フェニルオキシ)-5-フルオロ-フェニル]-4’-(2,5-ジフルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[ 2-(4-シアノ-フェニルオキシ)-5-フルオロ-フェニル]-4’-(3-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-4’-(3-クロロ-フェニル)-2’-[ 2-(4-シアノ-フェニルオキシ)-5-フルオロ-フェニル]-6-フルオロ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[5-フルオロ-2-(4-メトキシ-フェニルオキシ)-フェニル]-4’-(3-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-4’-(3-クロロ-フェニル)-6-フルオロ-2’-[5-フルオロ-2-(4-メトキシフェニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-2’-[5-フルオロ-2-(4-メトキシ-フェニルオキシ)-フェニル]-4’-(2,5-ジフルオロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
キラル (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロ-フェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(4-メトキシ-フェニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
キラル (2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-4’-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(4-メトキシ-フェニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、及び
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-2’-｛ 5-フルオロ-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ] フェニル｝-4’-(2,5-ジフルオロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-4’-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2’-｛ 5-フルオロ-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ] フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-フルオロ-フェニル)-2’-｛5-フルオロ-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ] フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-4’-(3-クロロ-フェニル)-6-フルオロ-2’-｛5-フルオロ-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ] フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロ-フェニル)-2’-｛5-フルオロ-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ] フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-4’-(5-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(5-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-2’-[5-ヨード-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
(2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(5-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-2’-[2-(シクロヘキシルオキシ)-5-フルオロ-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
キラル (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] -4’-(3-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
キラル (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[5-フルオロ-2-(シクロペンチルオキシ)-フェニル]-4’-(3-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[2-(シクロヘキシルオキシ-5-ヨード)-フェニル]-4’-(3-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[2-(シクロヘキシルオキシ-5-フルオロ)-フェニル]-4’-(3-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[2-(シクロヘキシルオキシ-5-エチニル)-フェニル]-4’-(3-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロ-フェニル)-2’-[2-(シクロヘキシルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、及び
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロ-フェニル)-2’-[2-(シクロヘキシルオキシ)-5-エチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-4’-(2,5-ジフルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
キラル (2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-2’-[2-シクロヘキシルオキシ-5-フルオロ-フェニル] -4’-(2,5-ジフルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-2’-[5-クロロ-2-(シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロ-フェニル)-6-フルオロ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-4’-(3-クロロ-フェニル)-2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イルオキシ-フェニル)]-6-フルオロ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(シクロヘキシルオキシ-フェニル)]-4’-(3-フルオロ -フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
キラル (2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-4’-(2,5-ジフルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、及び
キラル (2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-4’-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、
から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜21のいずれか１項記載の化合物、及び医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項２３】
薬剤として使用するための請求項１〜21のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
癌、特に固形腫瘍、より特定には乳癌、結腸癌、肺癌及び前立腺癌の処理のための薬剤として使用するための請求項１〜21のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
癌、特に固形腫瘍、より特定には乳癌、結腸癌、肺癌及び前立腺癌の処理のための薬剤の製造のためへの請求項１〜21のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２６】
実質的に前述のような新規化合物、方法、工程及び使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
p53は、癌の進行に対する保護において中心的役割を演じる腫瘍抑制タンパク質である。それらは細胞統合性を抑制し、そして増殖抑制又はアポプトシスの誘発により、細胞の永久的に損傷されたクローンの増殖を妨げる。分子レベルで、p53は、細胞周期及びアポプトシスの調節に関係する一連の遺伝子を活性化することができる転写因子である。p53は、細胞レベルで、MDM2により確実に調節される有能な細胞周期インヒビターである。MDM2及び、p53は、フィードバック制御ループを形成する。MDM2はp53を結合し、そしてp53−調節された遺伝子のトランスアクチベーション能力を阻害する。さらに、MDM2は、p53のユビキチン−依存性分解を仲介する。p53は、MDM2遺伝子の発現を活性化し、従って、MDM2タンパク質の細胞レベルを高めることができる。このフィードバック調節ループは、MDM2及びp53の両者が正常な増殖細胞において低レベルで維持されることを保証する。MDM2はまた、細胞周期調節において中心的役割を演じる、E2Fのための補因子である。
【０００２】
MDM2：p53（E2F）の比は、多くの癌において異常調節される。時折存在する分子のp16INK4/p19ARF遺伝子座における欠失は、MDM2タンパク質分解に対して影響を及ぼすことが示されている。野生型p53と腫瘍細胞におけるMDM2-p53との相互作用の阻害は、p53の蓄積、細胞周期阻止及び/又はアポプトシスを導くべきである。従って、MDM2アンタゴニストは、単一の例として、又は広範囲の他の抗腫瘍治療と組合して、癌治療への新規アプローチを提供する。この手段の実施の可能性は、MDM2−p53相互作用の阻害のための異なった高分子手段（例えば、抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド）の使用により示されている。MDM2はまた、p53として、保存された結合領域を通してE2Fを結合し、そしてサイクリンAのE2F−依存性転写を活性化し、このことは、MDM2アンタゴニストが、p53変異体細胞において効果を有することを示唆する。
【０００３】
MDM2のアンタゴニストとしての一連のスピロインドリノンは、これまでJ. Am Chem. Soc., 2005, 127, 10130に開示されている。
【０００４】
本発明は、MDM2−p53相互作用の小分子インヒビターであるスピロインドリノン誘導体を供給する。細胞フリー及び細胞に基づくアッセイにおいては、本発明の化合物は、MDM2タンパク質とp53−様ペプチドとの相互作用を阻害することが示されている。細胞に基づくアッセイにおいては、それらの化合物は機械的活性を示す。癌細胞と野生型p53とのインキュベーションは、p53タンパク質の蓄積、p53−調節されたp21遺伝子の誘発、及びG1及びG2期における細胞周期阻止を導き、インビトロでの野生型p53細胞に対する可能性ある抗増殖活性をもたらす。対照的に、それらの活性は、匹敵する化合物濃度で変異体p53に関する癌細胞においては観察されなかった。従って、MDM2アンタゴニストの活性は同様に、作用のその機構に連結されている。それらの化合物は、有能且つ選択的抗癌剤であり得る。
【０００５】
本発明は、下記式（I）：
【化１】
2011506380.tif 000003
【０００６】
[式中、Xは、-Cl、-F又は-Brであり；
Rは、置換されたフェニル又は置換されたヘテロアリールであり、そして前記置換されたフェニル又は置換されたヘテロアリールは、下記式：
【０００７】
【化２】
2011506380.tif 000004
【０００８】
から成る群から選択され；
Wは、-F、-Cl、-Br、-I、メチル、エチル、シクロプロピル、シアノ、メトキシ、ヒドロキシメチル、-COOMe、エチニル、-CF3、ビニル、イソプロペニル、１−プロピニル、３−メチル−１−ブチニル、３，３−ジメチル−１−ブチニル、３−トリフルオロエチニル、フェニル、２−フラニル、２−チオフェニル及び４−チアゾリルから成る群から選択され；
Yは、水素、-F、-Cl又はメチルであり；
Vは、水素、-F、-Cl又はメチルであり；
【０００９】
Aは、結合、O、NH、CH2、C(=O)、C(=O)NH、NHC(=O)、NHC(=O)NH、S、S(=O)2 及びO(CH2)nから成る群から選択され；
nは、１，２又は３であり；
R’は、複素環、置換された複素環、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリール、置換されたアリール、置換されたシクロアルキル、及び-CR1R2C(=O)NR3R4から成る群から選択され、ここで
R1, R2は、水素又は低級アルキルであり、又は独立して結合し、置換された又は未置換のシクロアルキルから選択された環状構造を形成し；そして
【００１０】
R3, R4は、水素、低級アルキル、アリール、低級アルケニル、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環、シクロアルキル及び置換されたシクロアルキルから成る群から独立して選択され、但しR3, R4は両者とも水素ではなく、又はR3/R4は独立して連結し、置換された又は未置換のヘテロアリール、置換された又は未置換のシクロアルキル、置換された又は未置換のシクロアルケニル又は置換された又は未置換の複素環から選択された環状構造を形成する]で表されるスピロインドリノン；及び医薬的に許容できるその塩及びエステルに関する。
【００１１】
W, X, Y, A, R及びR’が上記の通りであり、そしてVが水素又はFである、式（I）の化合物が好ましい。
W, X, A, R及びR’が上記の通りであり、Vが水素又はFであり、そしてYが水素又はFである、式（I）の化合物がさらに好ましい。
X, A, R及びR’が上記の通りであり、WがF, Cl, Br, I又はエチニルであり、Yが水素又はFであり、そしてVが水素又はFである、式（I）の化合物がさらに好ましい。
X, R及びR’が上記の通りであり、WがF, Cl, Br, I又はエチニルであり、Yが水素又はFであり、Vが水素又はFであり、そしてAがO又はNHであり、但しY及びVが両者ともFではない、式（I）の化合物がさらに好ましい。
【００１２】
Rが３−クロロフェニルであり；
Aが-O-又は-NH-であり；
R’がピペリジニル、テトラヒドロ−ピラニル、シクロヘキシル、ピロリジニル、フェニル、ピラジニル及びピラゾリルであり、それらのすべては置換されていないか、又は１〜５個の置換基により置換され得；そして
残りのすべての置換基が上記の意味を有する、式（I）の化合物がさらに好ましい。
【００１３】
最も好ましい化合物は、下記群から選択される：
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルメトキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルメトキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルメトキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン, 
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン, 
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン, 
キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン, 
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルアミノ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルアミノ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
【００１４】
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-プロピオニル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[1-(3-メタンスルホニル-プロピル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン, 
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-メタンスルホニル-4-ピペリジニルオキシ)フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-メタンスルホニル-4-ピペリジニルオキシ)フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)- フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ブロモ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ブロモ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-エチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン, 
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-2-フルオロ-6-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-2-フルオロ-6-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
【００１５】
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-ジエチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-ヨード-2-[1-(ピロリジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[1-(ピロリジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-イソプロピル4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン, 
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[1-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)-3-クロロ-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-3-クロロ-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[3-クロロ-6-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[3-クロロ-6-(1-メチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-メチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
【００１６】
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[1-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ-2-[1-(1-ピロリジン-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ-2-[1-(1-ピロリジン-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-エトキシカルボニル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-エトキシカルボニル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-イソブチリル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-イソプロポキシカルボニル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
【００１７】
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-イソブチリル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-イソプロポキシカルボニル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛2-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-4-ピペリジニルオキシ]-5-ヨード-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン, 
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-メトキシカルボニルメチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン, 
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-tert-ブトキシカルボニルメチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン, 
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-ヒドロキシカルボニルメチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン, 
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-カルバモイルメチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン, 
キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-カルバモイルメチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン, 
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-3-ピロリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-3-ピロリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-メトキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-メトキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-メトキシフェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
【００１８】
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(2,5-ジメチルフェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(2-メトキシ4-メトキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-ヒドロキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ-2-[4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチルカルバモイル)-フェノキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ-2-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチルカルバモイル)-フェノキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-カルバモイル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(2-クロロ-4-メトキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-メトキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ]-5-ヨード-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ]-5-ヨード-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-｛5-クロロ-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ]-フェニル｝-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-｛5-クロロ-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ]-フェニル｝-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
【００１９】
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(2,6-ジメチル-4-ピリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-(5-クロロ-2-イミダゾール-1-イル-フェニル)-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(4-シアノ-フェノキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(4-シアノ-フェノキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(4-シアノ-フェノキシ)-5-エチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(4-シアノ-フェノキシ)-5-エチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(4-メトキシフェノキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(4-メトキシフェノキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(4-メトキシフェノキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(4-メトキシカルボニルフェノキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(4-メトキシカルボニルフェノキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(4-ヒドロキシカルボニル-フェノキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-カルバモイル-フェノキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-カルバモイル-フェノキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
【００２０】
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(2,6-ジメチル4-ピリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(2,6-ジメチル4-ピリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-クロロ-2-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(3-シアノ-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ-2-[4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-フェノキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-シアノ-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-シアノ-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-メチルスルファニル-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-メチルスルホニル-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-メチルスルフィニル-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-ニトロ-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-アミノ-フェノキシ)-5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
【００２１】
キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-アミノ-フェノキシ)-5-クロロフェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-アセチルアミノ-フェノキシ)-5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-オキソ-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’S, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[2-クロロ-6-(4-メトキシ-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(シス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(シス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-4-フルオロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
【００２２】
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-4-フルオロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-4-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-クロロ-2-(2,2,6,6-テトラメチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-クロロ-2-(2,2,6,6-テトラメチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’R)-6-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’R)-6-クロロ-4’-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ-2-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ- 2-[ 2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ- 2- [1-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)-エトキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ- 2- (1-ジメチルカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2- (2-ジメチルカルバモイル-2-メチル-プロポキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2- (2,2-ジメチル-3-オキソ-3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
【００２３】
キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ブロモ- 2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ) フェニル] スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ- 2-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(3-エチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)]-5-トリフルオロメチル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-チオフェニル)-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
キラル (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-フラニル)-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-フェニル-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-クロロ-2-(2-ピラジニルオキシ)-フェニル]-スピロ-[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-ヒドロキシ-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-(2-フラニル)-2-ヒドロキシ-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-ヒドロキシ-5-(2-チオフラニル)-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-ヒドロキシ-5-フェニル]-フェニル-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-ヒドロキシ-5-(2-チアゾリル)-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
【００２４】
ラセミ性 (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-ヒドロキシ-5-(2-チアゾリル)-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
キラル (2’R, 3R,4’S)-2’-｛2-[3-(tert-ブトキシカルボニル)-ピロリジニルオキシ]-5-クロロフェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-クロロ-(3-ピロリジニルオキシ)-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(3-メタンスルホニル-ピロリジニルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(3-エチルカルバモイル-ピロリジニルオキシ)-フェニル｝-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-3-ピロリジニルオキシ)-5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[トランス-4-(3-ヒドロキシ-1-メタンスルホニル-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
キラル (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-フルオロ-フェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
キラル (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-チオピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
キラル (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(シクロヘキシルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
キラル (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(シクロペンチルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(シクロヘキシルオキシ-フェニル)]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
【００２５】
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-4’-(3-フルオロ-フェニル)- スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-チオピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-4’-(3-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ -4’-(3-フルオロ -フェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェノキシ-フェニル)] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-4’-(3-クロロ-フェニル)-6-フルオロ-2’-[ 2-(2,4-ジフルオロ-フェニルオキシ)-5-フルオロ-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-4’-(2,5-ジフルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-2’-[ 2-(4-シアノ-フェニルオキシ)-5-フルオロ-フェニル]-4’-(2,5-ジフルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[ 2-(4-シアノ-フェニルオキシ)-5-フルオロ-フェニル]-4’-(3-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-4’-(3-クロロ-フェニル)-2’-[ 2-(4-シアノ-フェニルオキシ)-5-フルオロ-フェニル]-6-フルオロ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[5-フルオロ-2-(4-メトキシ-フェニルオキシ)-フェニル]-4’-(3-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-4’-(3-クロロ-フェニル)-6-フルオロ-2’-[5-フルオロ-2-(4-メトキシフェニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-2’-[5-フルオロ-2-(4-メトキシ-フェニルオキシ)-フェニル]-4’-(2,5-ジフルオロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
キラル (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロ-フェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(4-メトキシ-フェニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
キラル (2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-4’-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(4-メトキシ-フェニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-2’-｛ 5-フルオロ-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ] フェニル｝-4’-(2,5-ジフルオロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
【００２６】
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-4’-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2’-｛ 5-フルオロ-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ] フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン, 
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-フルオロ-フェニル)-2’-｛5-フルオロ-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ] フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-4’-(3-クロロ-フェニル)-6-フルオロ-2’-｛5-フルオロ-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ] フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロ-フェニル)-2’-｛5-フルオロ-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ] フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-4’-(5-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(5-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-2’-[5-ヨード-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
(2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(5-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-2’-[2-(シクロヘキシルオキシ)-5-フルオロ-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
キラル (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] -4’-(3-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
キラル (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[5-フルオロ-2-(シクロペンチルオキシ)-フェニル]-4’-(3-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[2-(シクロヘキシルオキシ-5-ヨード)-フェニル]-4’-(3-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[2-(シクロヘキシルオキシ5-フルオロ)-フェニル]-4’-(3-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[2-(シクロヘキシルオキシ-5-エチニル)-フェニル]-4’-(3-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロ-フェニル)-2’-[2-(シクロヘキシルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロ-フェニル)-2’-[2-(シクロヘキシルオキシ)-5-エチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
【００２７】
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-4’-(2,5-ジフルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
キラル (2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-2’-[2-シクロヘキシルオキシ-5-フルオロ-フェニル] -4’-(2,5-ジフルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-2’-[5-クロロ-2-(シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロ-フェニル)-6-フルオロ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-4’-(3-クロロ-フェニル)-2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イルオキシ-フェニル)]-6-フルオロ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(シクロヘキシルオキシ-フェニル)]-4’-(3-フルオロ -フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
キラル (2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-4’-(2,5-ジフルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン 及び
キラル (2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-4’-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン。
【００２８】
種々の基を示している本明細書及び特許請求の範囲においては、特にR’における基は、低級 アルキル、低級-アルケニル、低級-アルキニル、ジオキソ-低級-アルキレン (例えばベンゾジオキシル基を形成する)、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-CF3、-NH2、-N(H、低級-アルキル)、-N(低級-アルキル)2、アミノカルボニル、カルボキシ、-NO2、低級-アルコキシ、チオ-低級-アルコキシ、低級-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級-アルキルカルボニル、低級-アルキルカルボニルオキシ、低級-アルコキシカルボニル、低級-アルキル-カルボニル-NH、フルオロ-低級-アルキル、フルオロ-低級-アルコキシ、低級-アルコキシ-カルボニル-低級-アルコキシ、カルボキシ-低級-アルコキシ、カルバモイル-低級-アルコキシ、ヒドロキシ-低級-アルコキシ、-NH2-低級-アルコキシ、-N(H、低級-アルキル)-低級-アルコキシ、-N(低級-アルキル)2-低級-アルコキシ、ベンジルオキシ-低級-アルコキシ、一- 又はニ-低級 アルキル置換されたアミノスルホニル及び低級-アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、-N(H、低級-アルキル)又は -N(低級-アルキル)2により任意に置換され得る）から成る群から独立して選択された、１〜５個、又は好ましくは１〜３個の置換基により置換され得る。アリール、ヘテロアリール及び複素環のための好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル及びアミノである。
【００２９】
アルキル、アルケニル、アルキニル又は類似する基が同じ成分に両端で連結される場合、前記成分の２つの水素がアルキル、アルケニル、アルキニル又は類似する基の２つの端により置換され、従って環状構造体、例えばテトラリン、大環状環又はスピロ化合物が創造される。
【００３０】
用語“アルキル”とは、１〜約20個の炭素原子を有する、直鎖又は枝分れ鎖の飽和炭化水素基を言及する。ある態様においては、アルキル置換基は、低級アルキル置換基であり得る。用語“低級アルキル”とは、１〜８個の炭素原子及びある態様においては、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を言及する。アルキル基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル及びs−ペンチルを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００３１】
本明細書において使用される場合、“シクロアルキル”とは、炭素原子のみから成るいずれかの安定した単環式又は多環式システムを言及し、それらのいずれかの環は飽和されており、そして用語“シクロアルケニル”とは、炭素原子のみから成るいずれかの安定した単環式又は多環式システムを言及し、そしてその少なくとも１つの環は部分的に不飽和である。両者の場合、５〜12個の炭素原子から成る単環式又はニ環式システムが特に好ましい。シクロアルキルの例は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、ビシクロアルキル、例えばビシクロオクタン、例えば[２．２．２]ビシクロオクタン又は[３．３．０]ビシクロオクタン、ビシクロノナン、例えば[４．３．０]ビシクロノナン、及びビシクロデカン、例えば[４．４．０]ビシクロデカン（デカリン）、又はスピロ化合物。シクロアルケニルの例は、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００３２】
用語“アルケニル”とは、本明細書において使用される場合、１つの二重結合を含み、そして２〜８個、好ましくは２〜６個の炭素原子を有する不飽和の直鎖又は枝分れ鎖の脂肪族炭化水素を意味する。そのような“アルケニル基”の例は、ビニル（エテニル）、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル及び５−ヘキセニルである。
【００３３】
用語“アルキニル”とは、本明細書において使用される場合、１つの三重結合を含み、そして２〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する不飽和の直鎖又は枝分れ鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。そのような“アルキニル基”の例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル及び５−ヘキシニルである。
【００３４】
用語“ハロゲン”とは、本明細書において使用される場合、弗素、塩素、ヨウ素又は臭素、好ましくは弗素及び塩素を意味する。
【００３５】
“アリール”とは、一価の単環式又は二環式の芳香族炭化水素基、好ましくは６〜10員の芳香族環システムを意味する。好ましいアリール基は、フェニル、ナフチル、トリル及びキシリルを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００３６】
“ヘテロアリール”とは、１〜４個の炭素原子がヘテロ原子により置換されている、単環式又はニ環式、好ましくは５〜10員の芳香族炭化水素を意味する。好ましいヘテロアリール基は、チエニル、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアキソリル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾール及びテトラゾリルを包含するが、但しそれらだけには限定されない。ニ環式であるアリール又はヘテロアリールの場合、１つの環はアリールであり得るが、他はヘテロアリールであり、そして両者は置換されているか又は置換されていないことが理解されるべきである。
【００３７】
“複素環”とは、置換されているか又は置換されていない、５〜８員の単環式又はニ環式の芳香族又は非芳香族炭化水素を意味し、ここで１〜３個の炭素原子が、窒素、酸素又は硫黄原子から選択されたヘテロ原子により置換されている。それらの例は、ピロリジン−２−イル；ピロリジン−３−イル；ピペリジニル；モルホリン−４−イル及び同様のものを包含する。
【００３８】
“ヘテロ原子”とは、N, O及びSから選択された原子を意味する。
【００３９】
“アルコキシ、アルコキシル又は低級アルコキシ”とは、酸素原子に結合される上記低級アルキル基のいずれかを言及する。典型的な低級アルコキシ基は、メトキシ、イソプロポキシ、イソプロポキシ又はプロポキシ、ブチルオキシ及び同様のものを包含する。複数のアルコキシ側鎖、例えばエトキシエトキシ、メトキシエトキシ、メトキシエトキシエトキシ及び同様のもの、及び置換されたアルコキシ側鎖、例えばジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジメトキシ−ホスホリルメトキシ及び同様のものもさらに、エトキシの意味内に包含される。
【００４０】
“医薬的に許容できる”、例えば医薬的に許容できるキャリヤー、賦形剤、等とは、特定の化合物が投与される対象に対して薬理学的に許容でき、且つ実質的に非毒性であることを意味する。
【００４１】
“医薬的に許容できる塩”とは、式Iの化合物の生物学的有効性及び性質を保持し、そして適切な非毒性有機又は無機酸又は有機又は無機塩基から形成される、通常の酸付加塩又は塩基付加塩を言及する。酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭酸、ヨウ酸、硫酸、スルファミド酸、リン酸及び硝酸に由来するそれらの塩、及び有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、修酸、琥珀酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、及び同様のものに由来するそれらの塩を包含する。塩基付加塩は、カリウム、ナトリウム、アンモニウム及び第四アンモニウム水酸化物、例えばテトラメチルアンモニウム水酸化物に由来するそれらの塩化を包含する。用語“医薬的に許容できる塩”とはまた、式［I］の多環式化合物又はその対応する塩のプロドラッグも含んで成る。医薬化合物（すなわち、薬剤）の塩への化学的変性は、化合物の改良された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を得るために当業者に良く知られている技法である。例えば、H. Ansel など., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457を参照のこと。
【００４２】
式（I）の化合物類及びそれらの塩は、少なくとも１つの不斉炭素原子を有し、そして従って、ラセミ混合物又は異なった立体異性体として存在することができる。種々の異性体は、既知分離方法、例えばクロマトグラフィーにより単離され得る。本発明はすべての立体異性体を包含する。
【００４３】
本発明の化合物は、細胞増殖性疾患、より特定には腫瘍学的疾患の処理又は制御において薬剤として有用である。それらの化合物、及び前記化合物を含む製剤は、固形腫瘍、例えば乳癌、結腸癌、肺癌及び前立腺癌の処理又は制御において有用であり得る。
【００４４】
本発明の化合物の“治療的有効量”とは、疾病の徴候を妨げるか、軽減するか、又は改善するために効果的であるか、又は処理される対象の生存を延長するために効果的である化合物の量を意味する。治療的有効量の決定は、当業者の範囲内である。
【００４５】
本発明の化合物の治療的有効量又は用量は、広い限界内で変化し、そして当業界において知られている態様で決定され得る。そのような用量は、個々の特定の場合における個々の必要条件、例えば投与される特定の化合物、投与の経路、処理される条件、及び処理される患者に従って調節されるであろう。一般的に、約70kgの体重のヒト成人への経口又は非経口投与の場合、約10mg〜約10,000mg、好ましくは約200mg〜約1,000mgの毎日の用量が適切であり、但しその上限は、指摘される場合、限度をこえることができる。毎日の用量は、単一用量として又は分割された用量で投与され、又は非経口投与に関しては、それは連続注入として与えられ得る。
【００４６】
本発明の製剤は、経口、鼻腔、局部（頸側及び舌下を包含する）、直腸、膣及び/又は非経口の投与のために適切なそれらの製剤を包含する。製剤は、便利には、単位投与量形で存在することができ、そして当業界において良く知られているいずれかの方法により調製され得る。単一投与量形を形成するためにキャリヤー材料と組合され得る活性成分の量は、処理される宿主、及び投与の特定の態様に依存して、変化するであろう。単一投与量形を形成するためにキャリヤー材料と組合され得る活性成分の量は一般的に、治療効果を生成する式I又はII又はIII の化合物のその量であろう。一般的に、100％から、この量は、約１％〜約99％、好ましくは約５％〜約70％、最も好ましくは約10％〜約30％の活性成分の範囲であろう。
【００４７】
それらの製剤又は組成物の調製方法は、本発明の化合物とキャリヤー及び任意には、１又は複数の付属成分とを結合する段階を包含する。一般的に、製剤は、本発明の化合物と液体キャリヤー、又は細かく分割された固体キャリヤー、又は両者とを、均等に且つ親密に結合し、そして次に、必要なら、生成物を形状化することにより調製される。
【００４８】
経口投与のために適切な本発明の製剤は、カプセル、カシェ剤、香料粉、ピル、錠剤、トローチ（風味を与えられら基材、通常スクロース及びアカシア又はトラガカントを用いる）、粉末、顆粒の形で、又は水性又は非水性液体中、溶液又は懸濁液として、又は水中油又は油中水液体エマルジョンとして、又はエリキシール又はシロップとして、又はパステル剤（不活性基材、例えばゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアを用いる）として、及び/又はマウスウォシャーとして及び同様のものとして存在することができ、それぞれは、活性成分として、予定された量の本発明の化合物を含む。本発明の化合物はまた、ボーラス、舐剤又は又はペーストとして投与され得る。
【００４９】
“有効量”とは、疾病の徴候を妨げ、軽減し、そして改善するか、又は処理される対象の生存性を延長するために有効である量を意味する。
“IC50”とは、特定の測定された活性の50％を阻害するために必要とされる特定の化合物の濃度を言及する。IC50は、中でも、続いて記載されるようにして、測定され得る。
【００５０】
“医薬的に許容できるエステル”とは、カルボキシル基又はヒドロキシ基を有する式（I）の従来の通りにエステル化された化合物を言及し、このエステルは、式Iの化合物の生物学的有効性及び性質を保持し、そしてインビボで（生物において）、それぞれその対応する活性カルボン酸又はアルコールに分解される。
【００５１】
本発明の式（I）の化合物は、次の一般的スキームに従って合成され得る。式（I）の化合物は一般合成路における試薬又は剤の置換により調製され得ることは当業者に容易に明らかであろう。キラルクロマトグラフィーによる精製を用いて、式（I）の化合物は、光学的に純粋な又は富化された鏡像異性体として得られる。
【００５２】
【化３】
2011506380.tif 000005
【００５３】
一般的に、適切に選択されたアルデヒドIが、リチウムヘキサメチルジシラミド、クロロトリアルキルシラン及び塩化アセチルと、ワンポット多段階態様で反応せしめられ、２−アザ−１，３−ブタジエンIIが生成され（スキーム１）、そして粗生成物として使用され得る。Ghosez, L. 及び他の人々は、２−アザ−１，３−ブタジエン類の調製、及び複素環を形成するためにアザDiels-Alder反応へのそれらの使用を報告している（参照：Tetrahedron 1995, 11021; J. Am. Chem. Soc. 1999, 2617；及びそこに引用される文献）。適切に選択されたアルデヒドIは、市販されているか、又は十分に確立された多数の文献の方法により合成され得る。
【００５４】
【化４】
2011506380.tif 000006
【００５５】
オキシインドールIII が、プロトン性様メタノール、エタノール、又は非プロトン性溶媒、例えばトルエン、O−キシレンのいずれかにおいて、加熱された条件下で塩基の存在下で、適切に置換されたアルデヒド又はケトンと反応せしめられ、中間体IVが得られる。通常使用される塩基は、ピロリジン又はピペラジンのいずれかである。中間体IVは保護され、中間体Vが得られる。保護基は、エチルクロロホルメート、ジ−tert−ブチルジカーボネート、SEM-Cl、臭化ベンジル、及び塩基、例えば４−（ジメチルアミン）ピリジン（DMAP）、トリエチルアミン、NaH又はLiHを用いることにより、十分に確立された文献の方法に従って結合され得る。保護基形成及びそれらの保護解除の例は、Greene, T.W. et al in “Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition. John Wiley & Sons Inc.により、包括的に記載され、そして再考されて来た。
【００５６】
【化５】
2011506380.tif 000007
【００５７】
中間体Vが、110℃〜160℃の加熱及び無水条件下で、トルエン又は０−キシレンにおいて、スキーム１下で調製され、選択された２−アザ−ブタジエンIIと反応せしめられ、２種の鏡像異性体のラセミ混合物として示される主要生成物として中間体VI及びVI’が形成される。保護基（Pg）を除去するための続く反応は、種々のR2誘導体化された化合物VII 及びVII ′を導く（スキーム３）。PgがBoc基である場合、Boc基は、トリフルオロ酢酸又は110〜116℃の温度での延長された加熱のいずれかにより除去され得る。VI及びVI’又はVII 及びVII ’のラセミ混合物は、キラルSuper Fluid Chromatography (SFC)、キラルHPLC、又はキラルカラムクロマトグラフィーにより、２種のキラル鏡像異性体に容易に分割され得る。
【００５８】
【化６】
2011506380.tif 000008
【００５９】
R’が複素環又は置換された基である場合、化合物Iは、加熱条件下で、無水N, N−ジメチルホルムアミド又はN, N−ジメチルアセトアミド中、試薬VIII、及び化合物R’−L、塩基、例えばK2CO3又はCs2CO3の反応により調製され得る。Lは良好な脱離基、例えばCl, Br, I, OMs又はOTsである。化合物VIIIは、市販されているか、又は十分に確立された文献の方法に従って容易に調製される（スキーム４）。他方では、出発材料IXが、Mitsunobu反応条件下でR’−OHと反応され、中間体Xが得られ、これがLiAlH4又はDIBAL又はアルコールにより還元され、次にMnO2により又はSwern酸化条件下で酸化され、中間体Iが得られる（スキーム５）。
【００６０】
【化７】
2011506380.tif 000009
【００６１】
【化８】
2011506380.tif 000010
【００６２】
R’がアリール、置換されたアリール、ヘテロアリール又は置換されたヘテロアリール基が選択される場合、中間体Iは、加熱条件下での化合物XI及びR’−OHのカップリング反応により調製され得る（スキーム６）。
【００６３】
Wがエチニル、１−プロピニル、イソプロペニル、１−プロピニル、３−メチル−１−ブチニル、３，３−ジメチル−１−ブチニル、３−トリフルオロエチニルである場合、化合物XII−a又はXII−bに再び接近するために、他の合成方法が用いられ得る。典型的には、対応するヨード−又はブロモ−置換されたフェニルを有する類似体XII−aが、まず、スキーム１−３における方法に従って調製され、続いて触媒パラジウム介在性Sonogashira反応により、それらのXII−bが得られる（スキーム７）。
【００６４】
【化９】
2011506380.tif 000011
【００６５】
類似体XIII −aは、最初にスキーム１−３における方法に従って調製され、続いてXIII −bにおけるアミン基へのニトロ基の還元、次に還元性アミノ化反応を伴い、XIII −Cが得られる（スキーム８）。類似体XIV−bは、スキーム9にける方法に従って調製され得る。
【００６６】
【化１０】
2011506380.tif 000012
【００６７】
【化１１】
2011506380.tif 000013
【００６８】
次の例及び引例は、本発明の理解を助けるために提供され、その真の範囲は特許請求の範囲に示される。
【実施例】
【００６９】
例1a：中間体E/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製：
【化１２】
2011506380.tif 000014
【００７０】
メタノール（109ml）中、６−クロロオキシンドール（16.2g、92mモル）（Crescent）及び３−クロロ−ベンズアルデヒド（12.9g、92mモル）（Aldrich）の混合物に、ピロリジン（6.55g、92mモル）（Aldrich）を滴下した。次に、その混合物を70℃で３時間、加熱した。4℃への冷却の後、その混合物を濾過し、そして得られる沈殿物を集め、乾燥し、淡黄色の固形物（収量25.2g、95％）としてE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を得た。
【００７１】
例1b：中間体E/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製：
【化１３】
2011506380.tif 000015
【００７２】
ジクロロメタン（50ml）中、例５aで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（1g、3.4mモル）の溶液に、室温で、ジ−tert−ブチル−ジカルボネート（1.5g、6.9mモル）（Aldrich）を添加し、続いて４−ジメチルアミノピリジン（1g、8.2mモル）を添加した。その反応混合物を室温で１時間、撹拌した。次に、その混合物を濃縮し、そして残渣をクロマトグラフィーにより精製し、E/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、オレンジ色の固形物（収量1.3g、96％）として得た。
【００７３】
例1c：中間体４−（２−ホルミル−４−ヨード−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製：
【化１４】
2011506380.tif 000016
【００７４】
N, N−ジメチルホルムアミド（20ml）中、５−ヨードサリチルアルデヒド（2g、8.2mモル）（Aldrich）の溶液に、無水K2CO3（1.15g、8.2mモル）及び４−ブロモメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（2.3g、8.2mモル、Pharmacore）を添加した。反応混合物を60℃で18時間、加熱した。粗混合物を室温に冷却し、酢酸エチルにより希釈し、水、ブラインにより洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、４−（２−ホルミル−４−ヨード−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（収量2.3g、63％）を得た。
【００７５】
例1d：中間体１−[２−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニルメトキシ）−５−ヨード−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化１５】
2011506380.tif 000017
【００７６】
１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（0.8g、5mモル）（Aldrich)に、室温で窒素下でn−ブチルリチウム（2.5M、2ml、5mモル）（Aldrich）を添加した。その反応混合物を室温で10分間、撹拌した。次に、無水テトラヒドロフラン（20ml）を添加し、続いて例1cにおいて調製された４−（２−ホルミル−４−ヨード−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（2.3g、5mモル）を添加した。混合物を室温で0.5時間、撹拌した後、塩化トリメチルシリル（0.55g、5mモル）（Aldrich）を滴下した。
【００７７】
次に、混合物の温度を、冷却浴上で0℃に低めた。この混合物に、トリエチルアミン（0.7g、6.8mモル）を少しずつ、次にジエチルエーテル（40ml）中、塩化アセチル（0.5g、6.8mモル）の溶液を滴下した。冷却浴を除き、そしてその混合物を室温で１時間、撹拌した。混合物を窒素下でセライト上ですばやく濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮し、黄色の油状物として粗１−[２−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニルメトキシ）−５−ヨード−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを得、そしてさらに精製しないで、次の段階のために使用した。
【００７８】
例1e：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルメトキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１６】
2011506380.tif 000018
【００７９】
トルエン（20ml）中、例1dで調製された１−[２−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニルメトキシ）−５−ヨード−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（5mモル）の溶液に、例1bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.7g、1.8mモル)を添加した。その反応混合物を、窒素下で150℃で５時間、加熱した。
【００８０】
その溶液を室温に冷却した後、メタノール（10ml）を添加し、そしてその混合物を濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（EtOAc：CH2Cl2＝１：１、次にEtOAc）に精製し、黄色の固形物（収量0.89g、64％）として、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルメトキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを得た。
C35H36Cl2IN3O5+ H [(M+H)+]について計算されたHRMS(ES+) m/z: 776.1150。実測値: 776.1154。
【００８１】
例２：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルメトキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１７】
2011506380.tif 000019
【００８２】
無水テトラヒドロフラン（30ml）中、例1eにおいて調製されたラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルメトキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.89g、1.15mモル）の溶液に、トリメチルシリルアセチレン（0.23g、2.3mモル）（Aldrich）、CuI（0.44g、2.3mモル）（Aldrich）及びトリエチルアミン（0.13g、2.3mモル）を添加した。その混合物を窒素下で５分間、ガス抜きし、次にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（160mg、0.23mモル）（Strem）を添加し、そしてその反応混合物を窒素下で80℃で２時間、加熱した。
【００８３】
その反応混合物を室温に冷却し、そしてシリカゲルの短いパッドを通して濾過し、シリカゲルを酢酸エチルにより洗浄した。濾液を濃縮した。残渣に、メタノール（20ml）及びNaOH水溶液（1N、10ml）を添加した。その混合物を室温で２時間、撹拌し、次に酢酸エチルと水との間に分けた。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を組合し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（EtOAc：ヘキサン＝２：１）により精製し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルメトキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形物（収量0.24g、31％）として得た。
C37H37Cl2N3O5+ H [(M+H)+]について計算されたHRMS(ES+) m/z: 674.2183。実測値: 674.2185。
【００８４】
例3a：中間体ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)- 6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)2’-[5-エチニル-2-（4-ピペリジニルメトキシ)-フェニル]- スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１８】
2011506380.tif 000020
【００８５】
例２で調製されたラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルメトキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.22g、0.32mモル）を、蟻酸（88％、Alfa）に溶解した。その反応混合物を室温で１時間、撹拌し、次に飽和NaHCH3水溶液に注いだ。その混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を分離し、水、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、粗ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)- 6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)2’-[5-エチニル-2-（4-ピペリジニルメトキシ)-フェニル]- スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色固形物（収量0.19g、100％）として得た。
【００８６】
例3b：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルメトキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１９】
2011506380.tif 000021
【００８７】
ジクロロメタン（10ml）中、例３aで調製されたラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)- 6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)2’-[5-エチニル-2-（4-ピペリジニルメトキシ)-フェニル]- スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの溶液に、無水K2CO3（0.2g、1.5mモル）及び無水酢酸（50mg、0.49mモル）を添加した。その反応混合物を室温で１時間、撹拌した。その混合物を酢酸エチルにより希釈し、水、ブラインにより洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（EtOAc：MeOH＝92：8）により精製し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルメトキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形物（収量0.12g、61％）として得た。
C34H31Cl2N3O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 616.1765。実測値: 616.1764。
【００８８】
例4a：中間体４−（２−ホルミル−４−ヨード−フェノキシ）−ピペリジン１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製：
【化２０】
2011506380.tif 000022
【００８９】
N, N−ジメチルホルムアミド（20ml）中、５−ヨードサリチルアルデヒド（3g、12.1mモル）（Aldrich）の溶液に、無水K2CO3（5g、36.3mモル）及び４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（5.4g、18.1mモル、ASTATECH）を添加した。反応混合物を60℃で18時間、加熱した。その混合物を室温に冷却し、酢酸エチルにより希釈し、水により洗浄した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を組合し、水、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、粗４−（２−ホルミル−４−ヨード−フェノキシ）−ピペリジン１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、黄色の油状物（収量4.38g、84％）として得た。
【００９０】
例4b：中間体１−[２−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニルオキシ）−５−ヨード−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化２１】
2011506380.tif 000023
【００９１】
例1dに記載される方法に類似する態様で、例4aで調製された４−（２−ホルミル−４−ヨード−フェノキシ）−ピペリジン１−カルボン酸tert−ブチルエステル（22g、51mモル）を、４−（２−ホルミル−４−ヨード−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、出発材料として使用し、１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（13.4ml、51mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、25.7ml、51mモル）、塩化トリメチルシリル（8.09ml、51mモル）、トリエチルアミン（11.7ml、66mモル）及び塩化アセチル（5.88ml、66mモル）と反応せしめ、粗１−[２−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニルオキシ）−５−ヨード−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。
【００９２】
例4c：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２２】
2011506380.tif 000024
【００９３】
例1eに記載される方法に類似する態様で、例5bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（14g、36mモル）を、トルエン（200ml）中、例4bにおいて調製された１−[２−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニルオキシ）−５−ヨード−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンと140℃で６時間、反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色固形物（収量4.1g、15％）として得た。
C34H34Cl2IN3O5+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 762.0993。実測値:762.0993。
【００９４】
例5a：中間体ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S) -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-（4-ピペリジニルオキシ）-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２３】
2011506380.tif 000025
【００９５】
トリフルオロ酢酸（30ml）を、ジクロロメタン（30ml）中、例4cにおいて調製されたラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（2g、2.62mモル）の溶液に添加した。その混合物を室温で１時間、撹拌した。溶媒を真空下で蒸発し、次の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。その混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を分離し、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S) -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-（4-ピペリジニルオキシ）-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、黄色の固形物（収量1.7g、98％）として得た。
【００９６】
例5b：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２４】
2011506380.tif 000026
【００９７】
無水テトラヒドロフラン（2ml）中、例5aにおいて調製されたラセミ性 (2’R, 3R, 4’S) -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-（4-ピペリジニルオキシ）-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（50mg、0.076mモル）の溶液に、トリエチルアミン（11.4mg、0.114mモル）及び塩化アセチル（6.5mg、0.083mモル）を添加した。その反応混合物を室温で0.5時間、撹拌した。その混合物を酢酸エチルにより希釈し、そして水により洗浄した。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を組合し、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をジクロロメタン及びヘキサンと共に粉砕し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色固形物（収量43mg、81％）として得た。
C31H28Cl2IN3O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 704.0575。実測値: 704.0573。
【００９８】
例5c：キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２５】
2011506380.tif 000027
【００９９】
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンからの２種の鏡像異性体の分離を、キラルSFCにより実施し、キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形物（20mg、31％）（RO5219461-000）として、及びキラル (2’S, 3S, 4’R)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形物（17mg、27％）（RO5219462-000）として得た。
【０１００】
例6a：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２６】
2011506380.tif 000028
【０１０１】
無水N, N−ジメチルホルムアミド（1ml）中、例5bにおいて調製されたラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの溶液に、トリメチルシリルアセチレン（0.2ml、1.4mモル）（Aldrich）、CuI（2mg）（Aldrich）及びトリエチルアミン（0.59ml、4.2mモル）を添加した。その混合物を窒素下で５分間、ガス抜きし、次にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（10mg、0.014mモル）（Strem）を添加し、そしてその反応混合物を窒素下で90℃で２時間、加熱した。その混合物を室温に冷却し、そして酢酸エチルと水との間に分けた。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルにより抽出した。
【０１０２】
有機層を組合し、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーにより精製し、黄色の固形物（50mg）を得た。固形物を、メタノール（10ml）に溶解し、そしてNaOH水溶液（1N, 1.2ml）を添加した。その混合物を室温で2時間、撹拌し、次に酢酸エチルと水との間に分けた。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを黄色の固形物（収量17mg、20％）として得た。
C33H29Cl2N3O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 602.1608。実測値: 602.1610。
【０１０３】
例6b：キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２７】
2011506380.tif 000029
【０１０４】
例6aにおいて調製されたラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(70mg)からの２種の鏡像異性体の分離を、キラルSFCにより実施し、キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形物（15mg、22％）として、及びキラル (2’S, 3S, 4’R)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形物（30mg、44％）（RO5208432-000）として得た。
【０１０５】
例７：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２８】
2011506380.tif 000030
【０１０６】
メタノール（10ml）中、例5aにおいて調製されたラセミ性 (2’R, 3R, 4’S) -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-（4-ピペリジニルオキシ）-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの溶液に、ホルムアルデヒド（0.045ml、0.6mモル）及びNaCNBH3（28mg、0.45mモル）の水溶液（37重量％、Aldrich）を添加した。その反応混合物を室温で１時間、撹拌し、次に濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間に分けた。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を組合し、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（EtOAc：トリエチルアミン＝10：3.5）により精製し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色固形物（収量70mg、35％）として得た。
C30H28Cl2IN4O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 676.0625。実測値: 676.0628。
【０１０７】
例8a：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２９】
2011506380.tif 000031
【０１０８】
例6aに記載される方法に類似する態様で、例７において調製されたラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.35g、0.51mモル）を、無水N, N−ジメチルホルムアミド中、トリメチルシリルアセチレン（0.51ml、5.1mモル）、CuI（10mg）、トリエチルアミン（1.56g、15.3mモル）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（36mg、0.051mモル）と反応せしめ、そして次にメタノール中、水性NaOHにより処理し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-(3-エチニル-4-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、オフホワイト色の固形物（収量0.115g、39％）として得た。
【０１０９】
例8b：キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化３０】
2011506380.tif 000032
【０１１０】
例8aにおいて調製されたラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(100mg)からの２種の鏡像異性体の分離を、キラルSFCにより実施し、キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを黄色固形物（35mg、35％）(RO5212439-000)として、及びキラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを黄色固形物（40mg、40％）（RO5212440-000）として得た。
C32H29Cl2N3O3+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 574.1659。実測値: 574.1656。
【０１１１】
例9a：中間体５−ヨード−２−ニトロ−ベンズアルデヒドの調製：
【化３１】
2011506380.tif 000033
【０１１２】
0℃での無水テトラヒドロフラン（200ml）中、５−ヨード−2−ニトロ安息香酸（37g、126mモル）の溶液に、ボランテトラヒドロフラン（1M、360ml、360mモル）を滴下した。次に、反応混合物を室温で24時間、撹拌した。その混合物を濃縮し、そして残渣を酢酸エチルと水との間に分けた。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、そして粉砕した。沈殿物５−ヨード−２−ニトロ−フェニル−メタノールを、黄色の固形物（20g、57％）として集めた。
【０１１３】
固形物（5.5g）をジクロロメタン（100ml）に溶解し、そして活性化されたMnO2(15g)を添加した。次に、その混合物を還流下で４時間、加熱し、室温に冷却し、そしてセライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、５−ヨード−２−ニトロ−ベンズアルデヒドを黄色の固形物（収量4.2g、76％）として得た。
【０１１４】
例9b：中間体１−（５−ヨード−２−ニトロフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化３２】
2011506380.tif 000034
【０１１５】
例1dに記載される方法に類似する態様で、例9aで調製された５−ヨード−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（4.2g、15mモル）を、2-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-5-ヨード-ベンズアルデヒドの代わりに、出発材料として使用し、１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（2.4g、15mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、６ml、15mモル）、塩化トリメチルシリル（1.6g、15mモル）、トリエチルアミン（2.1g、20mモル）及び塩化アセチル（1.5g、20mモル）と反応せしめ、粗１−（５−ヨード−２−ニトロフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０１１６】
例9c：中間体ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-（5-ヨード-2-ニトロフェニル） スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化３３】
2011506380.tif 000035
【０１１７】
トルエン（40ml）中、例9bにおいて調製された１−（５−ヨード−２−ニトロフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの溶液に、例1bにおいて調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（2g、5mモル）を添加した。反応混合物を窒素下で150℃で３時間、撹拌した。その後、溶液を室温に冷却し、そして濃縮した。残渣をジクロロメタン（20ml）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(10ml)を添加した。
【０１１８】
反応混合物を室温で0.5時間、撹拌した後、その混合物を濃縮した。残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間に分けた。水性層を酢酸エチルにより抽出した。組合された有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（EtOAc：CH2Cl2＝１：４）により精製し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-（5-ヨード-2-ニトロフェニル） スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、黄色の固形物（収量1.8g、59％）として得た。
C24H16Cl2IN3O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 607.9636。実測値: 607.9638。
【０１１９】
例9d：中間体ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S) -2’-（2-アミノ-5-ヨードフェニル）-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化３４】
2011506380.tif 000036
【０１２０】
メタノール（50ml）中、例9cにおいて調製されたラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-（5-ヨード-2-ニトロフェニル） スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.7g、1.15mモル）の懸濁液に、NH4Cl水溶液（0.61g、11.5mモル、20ml）、続いてZn粉末（0.75g、11.5mモル）を添加した。反応混合物を室温で１時間、撹拌し、次にセライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチル及びジクロロメタンにより抽出した。有機層を組合し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（EtOAc、次にEtOAc：MeOH＝19:1）により精製し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S) -2’-（2-アミノ-5-ヨードフェニル）-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色の固形物（収量0.41g、61％）として得た。
C24H18Cl2IN3O2+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 577.9894。実測値: 577.9894。
【０１２１】
例９e：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルアミノ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化３５】
2011506380.tif 000037
【０１２２】
o−キシレン（50ml）中、例9dにおいて調製されたラセミ性 (2’R, 3R, 4’S) -2’-（2-アミノ-5-ヨードフェニル）-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.16g、0.28mモル）の懸濁液に、１−アセチル−４−ピペリジノン（0.14g、1mモル、Lancaster）及びp−トルエンスルホン酸一水和物（15mg）を添加した。反応混合物を還流（180℃）下で８時間、加熱し、次に室温に冷却し、そして濃縮した。残渣に、メタノール（10ml）、酢酸（1ml）及びNaCNBH3（0.1g、1.6mモル）を添加した。
【０１２３】
反応混合物を室温で１時間、撹拌し、次に濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間に分けた。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を組合し、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（EtOAc：メタノール＝９：１）により精製し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルアミノ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色固形物（収量、0.15g、76％）として得た。
C31H29Cl2IN4O3+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 703.0734。実測値: 703.0730。
【０１２４】
例10：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルアミノ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化３６】
2011506380.tif 000038
【０１２５】
例２に記載される方法に類似する態様で、例9eにおいて調製されたラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルアミノ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.14g、0.2mモル）を、無水テトラヒドロフラン中、トリメチルシリルアセチレン（39mg、0.4mモル）、CuI（76mg、0.4mモル）、トリエチルアミン（40mg、0.4mモル）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（30mg、0.04mモル）と反応せしめ、そして次にメタノール中、水性NaOHにより処理し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルアミノ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、オフホワイト色の固形物（収量0.25g、84％）として得た。
C33H30Cl2N4O3+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 601.1768。実測値: 601.1767。
【０１２６】
例11a：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-プロピオニル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化３７】
2011506380.tif 000039
【０１２７】
例5bに記載される方法に類似する態様で、塩化プロピオニル（15.4mg、0.17mモル）を、塩化アセチルの代わりに、出発材料として使用し、テトラヒドロフラン中、例5aにおいて調製されたラセミ性(2’R, 3R, 4’S) -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-（4-ピペリジニルオキシ）-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.1g、0.15mモル）及びトリエチルアミンと反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-プロピオニル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、黄色の固形物（収量0.11g、100％）として得た。
【０１２８】
例11b：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-プロピオニル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化３８】
2011506380.tif 000040
【０１２９】
例6aに記載される方法に類似する態様で、例11aにおいて調製されたラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-プロピオニル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.1g、0.14mモル）を、無水N, N−ジメチルホルムアミド中、トリメチルシリルアセチレン（0.14g、1.4mモル）、CuI（２mg）、トリエチルアミン（0.42g、4.17mモル）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（9.8mg、0.014mモル）と反応せしめ、そして次にメタノール中、水性NaOHにより処理し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-プロピオニル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、オフホワイト色の固形物（収量10mg）として得た。
C34H31Cl2N3O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 616.1765。実測値: 616.1760。
【０１３０】
例12a：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-ヨード-2-[1-(3-メタンスルホニル-プロピル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化３９】
2011506380.tif 000041
【０１３１】
エタノール（２ml）中、例5aにおいて調製されたラセミ性 (2’R, 3R, 4’S) -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-（4-ピペリジニルオキシ）-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの溶液に、メタンスルホン酸3-メタンスルホニル-プロピルエステル（54mg、0.25mモル）(WO2001062668)及びトリエチルアミン（0.031ml、0.225mモル）を添加した。その反応混合物を68℃で18時間、加熱し、次に室温に冷却し、そして濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間に分けた。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を組合し、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、粗ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-ヨード-2-[1-(3-メタンスルホニル-プロピル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、淡黄色の固形物（収量0.1g）として得た。
【０１３２】
例12b：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[1-(3-メタンスルホニル-プロピル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化４０】
2011506380.tif 000042
【０１３３】
例6aに記載される方法に類似する態様で、例12aにおいて調製されたラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-ヨード-2[1-(3-メタンスルホニル-プロピル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.1g、0.13mモル）を、無水N, N−ジメチルホルムアミド中、トリメチルシリルアセチレン（0.13g、1.3mモル）、CuI（３mg）、トリエチルアミン（0.39g、3.84mモル）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（8.9mg、0.013mモル）と反応せしめ、そして次にメタノール中、水性NaOHにより処理し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[1-(3-メタンスルホニル-プロピル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、褐色の固形物（収量39mg、45％）として得た。
C35H35Cl2N3O5S+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 680.1747。実測値: 680.1746。
【０１３４】
例13a：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-メタンスルホニル-4-ピペリジニルオキシ)フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化４１】
2011506380.tif 000043
【０１３５】
ジクロロメタン（２ml）中、例5aにおいて調製されたラセミ性 (2’R, 3R, 4’S) -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-（4-ピペリジニルオキシ）-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.1g、0.15mモル）の溶液に、トリエチルアミン(18.3mg、0.18mモル)及び塩化メタンスルホニル(19.1mg、0.165mモル)を添加した。その混合物を室温で0.5時間、撹拌した。その混合物をジクロロメタンにより希釈し、水により洗浄した。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-メタンスルホニル-4-ピペリジニルオキシ)フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、黄色の固形物（収量、0.11g、99％）として得た。
【０１３６】
例13b：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-メタンスルホニル-4-ピペリジニルオキシ)フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化４２】
2011506380.tif 000044
【０１３７】
例6aに記載される方法に類似する態様で、例13aにおいて調製されたラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-メタンスルホニル-4-ピペリジニルオキシ)フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.11g、0.15mモル）を、無水N, N−ジメチルホルムアミド中、トリメチルシリルアセチレン（0.15ml、1.49mモル）、CuI（３mg）、トリエチルアミン（0.45g、4.46mモル）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（10mg、0.015mモル）と反応せしめ、そして次にメタノール中、水性NaOHにより処理し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-メタンスルホニル-4-ピペリジニルオキシ)フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、淡黄色の固形物（収量51mg、54％）として得た。
C32H29Cl2N3O5S + H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 638.1278。実測値: 638.1274。
【０１３８】
例13c：キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-メタンスルホニル-4-ピペリジニルオキシ)フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化４３】
2011506380.tif 000045
【０１３９】
例13bにおいて調製されたラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-メタンスルホニル-4-ピペリジニルオキシ)フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(100mg)からの２種の鏡像異性体の分離を、キラルSFCにより実施し、キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-メタンスルホニル-4-ピペリジニルオキシ)フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形物（31mg、31％）(RO5246414-000)として、及びキラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-メタンスルホニル-4-ピペリジニルオキシ)フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形物（34mg、34％）（RO5216413-000）として得た。
【０１４０】
例14a：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化４４】
2011506380.tif 000046
【０１４１】
例5bに記載される方法に類似する態様で、塩化ジメチルカルバミル（17.9mg、0.17mモル）を、塩化アセチルの代わりに、出発材料として使用し、テトラヒドロフラン中、例5aにおいて調製されたラセミ性(2’R, 3R, 4’S) -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-（4-ピペリジニルオキシ）-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.1g、0.15mモル）及びトリエチルアミンと反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、黄色の固形物（収量0.1g、91％）として得た。
【０１４２】
例14b：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化４５】
2011506380.tif 000047
【０１４３】
例6aに記載される方法に類似する態様で、例14aにおいて調製されたラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.1g、0.14mモル）を、無水N, N−ジメチルホルムアミド中、トリメチルシリルアセチレン（0.13g、1.4mモル）、CuI（３mg）、トリエチルアミン（0.41g、4.08mモル）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（9.5mg、0.014mモル）と反応せしめ、そして次にメタノール中、水性NaOHにより処理し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、黄色の固形物（収量35mg、41％）として得た。
C34H32Cl2N4O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 631.1874。実測値: 631.1873。
【０１４４】
例15a：中間体４−（４−ブロモ−２−ホルミル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製：
【化４６】
2011506380.tif 000048
【０１４５】
例4aに記載される方法に類似する態様で、５−ブロモサリチルアルデヒド（5.65g、28mモル）（Aldrich）を、N, N−ジメチルホルムアミド中、４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（5g, 14mモル、ASTATECH）及びK2CO3と反応せしめ、黄色のガム状物（収量5.15g、51％）として４−（４−ブロモ−２−ホルミル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
【０１４６】
例15b：中間体１−[５−ブロモ−２−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化４７】
2011506380.tif 000049
【０１４７】
例1dに記載される方法に類似する態様で、例15aで調製された４−（４−ブロモ−２−ホルミル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（5.5g、14.3mモル）を、4-(2-ホルミル-4-ヨード-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに、出発材料として使用し、１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（3.97ml、14.3mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、5.7ml、14.3mモル）、塩化トリメチルシリル（1.81ml、14.3mモル）、トリエチルアミン（2.59ml、18.6mモル）及び塩化アセチル（1.31ml、18.6mモル）と反応せしめ、粗１−[５−ブロモ−２−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０１４８】
例15c：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)- フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化４８】
2011506380.tif 000050
【０１４９】
例1eに記載される方法に類似する態様で、例5bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.8 g、4.62 mモル）を、トルエン（50ml）中、例15 bにおいて調製された１−[５−ブロモ−２−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン(14.3 mモル)と140℃で６時間、反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)- フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色固形物（収量4.1g、15％）として得た。
C34H34Cl2BrN3O5+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 714.1132。実測値: 714.1134。
【０１５０】
例16a：中間体ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-ピペリジニルオキシ)- フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化４９】
2011506380.tif 000051
【０１５１】
例5aに記載される方法に類似する態様で、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)- フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.13g、0.18mモル）を、ジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-ピペリジニルオキシ)- フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色固形物（収量90mg、82％）として得た。
【０１５２】
例16b：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ブロモ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化５０】
2011506380.tif 000052
【０１５３】
例5aに記載される方法に類似する態様で、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-ピペリジニルオキシ)- フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（90mg、0.146mモル）を、無水テトラヒドロフラン中、塩化アセチル（13.8mg、0.175mモル）及びトリエチルアミンと反応せしめ、(2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ブロモ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色固形物（収量50mg、52％）として得た。
C31H28Cl2BrN3O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 656.0713。実測値: 656.0713。
【０１５４】
例16c：キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ブロモ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化５１】
2011506380.tif 000053
【０１５５】
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ブロモ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(140mg)からの２種の鏡像異性体の分離を、キラルSFCにより実施し、キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ブロモ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形物（49mg、35％）(RO5219468-000)として、及びキラル (2’S, 3S, 4’R)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ブロモ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形物（54mg、39％）（RO5219469-000）として得た。
【０１５６】
例17a：中間体３−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンズアルデヒドの調製：
【化５２】
2011506380.tif 000054
【０１５７】
-78℃でのテトラヒドロフラン（100ml）中、４−ブロモ−３−フルオロアニソール（10g、48.7mモル、Matrix）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミン（32.5ml、THF中、1.8M、58.4mモル）を、15分間にわたって滴下した。その混合物を-78℃でさらに20分間、撹拌した。次に、N、N−ジメチル−ホルムアミド（4.53ml、58.4mモル）を添加した。その混合物を、-78℃で10分間、撹拌し、次に酢酸（12g、194mモル）により急冷し、そして続いて、水（16ml）を添加した。その混合物を酢酸エチルと水との間に分けた。有機層を分離し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（EtOAc：ヘキサン＝１：４）により精製し、３−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンズアルデヒドを黄色の固形物（収量10g、89％）として得た。
【０１５８】
例17b：中間体３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドの調製：
【化５３】
2011506380.tif 000055
【０１５９】
-50℃でのジクロロメタン（200ml）中、３−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンズアルデヒド（9.8g、42.06mモル）の溶液に、BBr3のジクロロメタン溶液（1M）（126ml、126mモル）を滴下した。その混合物を室温に徐々に暖め、そして１時間、撹拌し、次に水により急冷した。その混合物を、ジクロロメタンにより３度、抽出した。有機層を組合し、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを白色固形物（収量9g、98％）として得た。
【０１６０】
例17c：中間体４−（４−ブロモ−３−フルオロ−２−ホルミル−フェノキシ）−ピペリジン-1-カルボン酸tert−ブチルエステルの調製：
【化５４】
2011506380.tif 000056
【０１６１】
例4aに記載される方法に類似する態様で、３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（3.69g、16.8mモル）を、N, N−ジメチルホルムアミド中、４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４g、11.2mモル、ASTATECH）及びK2CO3と反応せしめ、褐色の油状物（収量4.23g、94％）として４−（４−ブロモ−３−フルオロ−２−ホルミル−フェノキシ）−ピペリジンカルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
【０１６２】
例17d：中間体１−[３−ブロモ−６−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニルオキシ）−２−フルオロ−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化５５】
2011506380.tif 000057
【０１６３】
例1dに記載される方法に類似する態様で、４−（４−ブロモ−３−フルオロ−２−ホルミル−フェノキシ）−ピペリジンカルボン酸tert−ブチルエステル（4.22g、10.5mモル）を、４−（２−ホルミル−４−ヨード−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、出発材料として使用し、１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（2.18ml、10.5mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、4.2ml、10.5mモル）、塩化トリメチルシリル（1.33ml、10.5mモル）、トリエチルアミン（1.9ml、13.6mモル）及び塩化アセチル（0.97ml、13.6mモル）と反応せしめ、粗１−[３−ブロモ−６−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニルオキシ）−２−フルオロ−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。  
【０１６４】
例17e：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化５６】
2011506380.tif 000058
【０１６５】
例1eに記載される方法に類似する態様で、例5bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.36g、3.5mモル）を、トルエン（30ml）中、１−[３−ブロモ−６−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニルオキシ）−２−フルオロ−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン(10.5 mモル)と140℃で６時間、反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、淡黄色の固形物（収量0.7g、28％）として得た。
C34H33BrCl2FN3O5+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 732.1038。実測値: 732.1035。
【０１６６】
例17f：キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化５７】
2011506380.tif 000059
【０１６７】
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(87mg)からの２種の鏡像異性体の分離を、キラルSFCにより実施し、キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを淡黄色の固形物（37mg、43％）(RO5219470-000)として、及びキラル (2’S, 3S, 4’R)-2’-[3-ブロモ-6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを淡黄色の固形物（28mg、32％）（RO5219473-000）として得た。
【０１６８】
例18a：中間体ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-2-フルオロ-6-(4-ピペリジニルオキシ) -フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化５８】
2011506380.tif 000060
【０１６９】
例5aに記載される方法に類似する態様で、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.6g、0.818mモル）を、ジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-2-フルオロ-6-(4-ピペリジニルオキシ) -フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、黄色の固形物（収量0.5g、98％）として得た。
【０１７０】
例18b：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化５９】
2011506380.tif 000061
【０１７１】
例5aに記載される方法に類似する態様で、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-2-フルオロ-6-(4-ピペリジニルオキシ) -フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.1g、0.158mモル）を、無水テトラヒドロフラン中、塩化アセチル（14.9mg、0.189mモル）及びトリエチルアミンと反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、オフホワイト色の固形物（収量48mg、45％）として得た。
C31H27BrCl2FN3O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 674.0619。実測値: 674.0617。
【０１７２】
例19a：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-エチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化６０】
2011506380.tif 000062
【０１７３】
例７に記載される方法に類似する態様で、例5aにおいて調製されたラセミ性 (2’R, 3R, 4’S) -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-（4-ピペリジニルオキシ）-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.17g、0.257mモル）を、メタノール中、アセトアルデヒド（22mg、0.514mモル）及びNaCNBH3（22.5mg、0.39mモル）と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-エチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンをオフホワイト色の固形物（収量80mg、45％）として得た。
【０１７４】
例19b：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-エチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化６１】
2011506380.tif 000063
【０１７５】
例6aに記載される方法に類似する態様で、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-エチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（80mg、0.116mモル）を、無水N, N−ジメチルホルムアミド中、トリメチルシリルアセチレン（0.114g、1.16mモル）、CuI（５mg）、トリエチルアミン（0.35g、3.46mモル）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（８mg、0.012mモル）と反応せしめ、そして次にメタノール中、水性NaOHにより処理し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-(3-エチニル-4-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、オフホワイト色の固形物（収量54mg、79％）として得た。
C33H31Cl2N3O3+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 588.1815。実測値: 588.1818。
【０１７６】
例20a：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-2-フルオロ-6-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化６２】
2011506380.tif 000064
【０１７７】
例７に記載される方法に類似する態様で、例18aにおいて調製されたラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-2-フルオロ-6-(4-ピペリジニルオキシ) -フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、メタノール中、ホルムアルデヒド（37 wt%、Aldrich、0.028ml、0.38mモル）及びNaCNBH3（18mg、0.28mモル）と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-2-フルオロ-6-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンをオフホワイト色の固形物（収量25mg、20％）として得た。
C30H27BrCl2FN3O3+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 646.0670。実測値: 646.0674。
【０１７８】
例20b：キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-2-フルオロ-6-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化６３】
2011506380.tif 000065
【０１７９】
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-2-フルオロ-6-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(105mg)からの２種の鏡像異性体の分離を、キラルSFCにより実施し、キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-2-フルオロ-6-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンをオフホワイト色の固形物（39mg、37％）(RO5221404-000)として、及びキラル (2’S, 3S, 4’R)-2’-[3-ブロモ-2-フルオロ-6-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを淡黄色の固形物（41mg、39％）（RO5221405-000）として得た。
【０１８０】
例21a：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化６４】
2011506380.tif 000066
【０１８１】
例5bに記載される方法に類似する態様で、例18aにおいて調製されたラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-2-フルオロ-6-(4-ピペリジニルオキシ) -フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（42mg、0.066mモル）を、テトラヒドロフラン中、塩化ジメチルカルバモイル（8.54mg、0.079mモル）及びトリメチルアミンと反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、オフホワイト色の固形物（収量27mg、58％）として得た。
C32H30BrCl2FN4O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 703.0885。実測値: 703.0882。
【０１８２】
例21b：キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化６５】
2011506380.tif 000067
【０１８３】
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(100mg)からの２種の鏡像異性体の分離を、キラルSFCにより実施し、キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンをオフホワイト色の固形物（28mg、28％）(RO5219463-000)として、及びキラル (2’S, 3S, 4’R)-2’-[3-ブロモ-6-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを淡黄色の固形物（23mg、23％）（RO5219466-000）として得た。
【０１８４】
例22a：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-ジエチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化６６】
2011506380.tif 000068
【０１８５】
例5bに記載される方法に類似する態様で、塩化ジエチルカルバミル（24.6mg、0.18mモル）を、塩化アセチルの代わりに、出発材料として使用し、テトラヒドロフラン中、例5aにおいて調製されたラセミ性(2’R, 3R, 4’S) -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-（4-ピペリジニルオキシ）-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.1g、0．15mモル）及びトリエチルアミンと反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-ジエチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色の固形物（収量50mg、36％）として得た。
【０１８６】
例22b：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-ジエチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化６７】
2011506380.tif 000069
【０１８７】
例6aに記載される方法に類似する態様で、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-ジエチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（50mg、0.066mモル）を、無水N, N−ジメチルホルムアミド中、トリメチルシリルアセチレン（64.7g、0.66mモル）、CuI（５mg）、トリエチルアミン（0.2g、1.97mモル）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（4.56mg、0.0066mモル）と反応せしめ、そして次にメタノール中、水性NaOHにより処理し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-ジエチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、黄色の固形物（収量36mg、83％）として得た。
C36H36Cl2N4O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 659.2187。実測値: 659.2192。
【０１８８】
例23a：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-ヨード-2-[1-(ピロリジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化６８】
2011506380.tif 000070
【０１８９】
例5bに記載される方法に類似する態様で、1-ピロリジンカルボニル塩化物（24.2mg、0.18mモル）を、塩化アセチルの代わりに、出発材料として使用し、テトラヒドロフラン中、例5aにおいて調製されたラセミ性(2’R, 3R, 4’S) -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-（4-ピペリジニルオキシ）-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.1g、0．15mモル）及びトリエチルアミンと反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-ヨード-2-[1-(ピロリジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色の固形物（収量90mg、82％）として得た。
C34H33Cl2IN4O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 759.0997。実測値: 759.1002。
【０１９０】
例23b：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[1-(ピロリジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化６９】
2011506380.tif 000071
【０１９１】
例6aに記載される方法に類似する態様で、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-ヨード-2-[1-(ピロリジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（90mg、0.118mモル）を、無水N, N−ジメチルホルムアミド中、トリメチルシリルアセチレン（0.117g、1.18mモル）、CuI（５mg）、トリエチルアミン（0.36g、3.55mモル）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（8.3mg、0.012mモル）と反応せしめ、そして次にメタノール中、水性NaOHにより処理し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[1-(ピロリジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色の固形物（収量８mg、10％）として得た。
C36H34Cl2N4O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 657.2030。実測値: 657.2034。
【０１９２】
例24a：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-イソプロピル4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化７０】
2011506380.tif 000072
【０１９３】
N, N−ジメチルホルムアミド（2ml）中、例5aにおいて調製されたラセミ性 (2’R, 3R, 4’S) -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-（4-ピペリジニルオキシ）-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(0.1g、0.15mモル)の溶液に、トリエチルアミン（30.5mg、0.3mモル）及び２−ヨードプロパン（77mg、0.45mモル）を添加した。その反応混合物を75℃で24時間、加熱した。その混合物を室温に冷却し、酢酸エチルにより希釈し、水により洗浄した。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を組合し、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、粗ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-イソプロピル4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、淡黄色の固形物（収量80mg、73％）として得た。
【０１９４】
例24b：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-イソプロピル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化７１】
2011506380.tif 000073
【０１９５】
例6aに記載される方法に類似する態様で、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-イソプロピル4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（80mg、0.11mモル）を、無水N, N−ジメチルホルムアミド中、トリメチルシリルアセチレン（0.11g、1.1mモル）、CuI（５mg）、トリエチルアミン（0.34g、3.3mモル）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（8mg、0.012mモル）と反応せしめ、そして次にメタノール中、水性NaOHにより処理し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-イソプロピル4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、オフホワイト色の固形物（収量10mg、15％）として得た。
C34H33Cl2N3O3+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 602.1972。実測値: 602.1977。
【０１９６】
例25a：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-ヨード-2-[1-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化７２】
2011506380.tif 000074
【０１９７】
例5bに記載される方法に類似する態様で、1-クロロカルボニル-2-イミダゾリジノン（40.4mg、0.27mモル）(Aldrich)を、塩化アセチルの代わりに、出発材料として使用し、テトラヒドロフラン中、例5aにおいて調製されたラセミ性(2’R, 3R, 4’S) -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-（4-ピペリジニルオキシ）-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.15g、0.23mモル）及びトリエチルアミンと反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-ヨード-2-[1-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色の固形物（収量0.12g、71％）として得た。
【０１９８】
例25b：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[1-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化７３】
2011506380.tif 000075
【０１９９】
例6aに記載される方法に類似する態様で、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-ヨード-2-[1-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.12g、0.15mモル）を、無水N, N−ジメチルホルムアミド中、トリメチルシリルアセチレン（0.15g、1.55mモル）、CuI（５mg）、トリエチルアミン（0.47g、4.65mモル）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（11mg、0.016mモル）と反応せしめ、そして次にメタノール中、水性NaOHにより処理し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[1-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、オフホワイト色の固形物（収量25mg、25％）として得た。
C35H31Cl2N5O5+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 672.1775。実測値: 672.1774。
【０２００】
例26a：中間体３−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンズアルデヒドの調製：
【化７４】
2011506380.tif 000076
【０２０１】
-78℃でのテトラヒドロフラン（100ml）中、４−クロロ−３−フルオロアニソール（10.2g、63.5mモル、Oakwood）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミン（42.3ml、THF中、1.8M、76.2mモル）を、15分間にわたって滴下した。その混合物を-78℃でさらに20分間、撹拌した。次に、N、N−ジメチル−ホルムアミド（5.9ml、76.2mモル）を一度に添加した。その混合物を、-78℃で10分間、撹拌し、次に酢酸（15.6g、254mモル）により急冷し、そして続いて、水（80ml）を添加した。その混合物を酢酸エチルと水との間に分けた。有機層を分離し、濃縮し、３−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンズアルデヒドを黄色の固形物（収量10g、85％）として得た。
【０２０２】
例25b：中間体３−クロロ−２−フルオロ−６−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドの調製：
【化７５】
2011506380.tif 000077
【０２０３】
-78℃でのジクロロメタン（200ml）中、３−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンズアルデヒド（10g、53.2mモル）の溶液に、BBr3のジクロロメタン溶液（1M）（159ml、159mモル）を滴下した。その混合物を室温に徐々に暖め、そして１時間、撹拌し、次に水により急冷した。その混合物を、ジクロロメタンにより３度、抽出した。有機層を組合し、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、残渣を得た。残渣をジクロロメタン及びヘキサンと共に粉砕し、３−クロロ−２−フルオロ−６−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを褐色の固形物（収量2.07g、22％）として得た。
【０２０４】
例25c：中間体４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−ホルミル−フェノキシ）−ピペリジンカルボン酸tert−ブチルエステルの調製：
【化７６】
2011506380.tif 000078
【０２０５】
例4aに記載される方法に類似する態様で、３−クロロ−２−フルオロ−６−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（2.07g、11.8mモル）を、N, N−ジメチルホルムアミド中、４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（3.51g、9.88mモル、ASTATECH）及びK2CO2と反応せしめ、褐色の油状物（収量3.75g、84％）として４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−ホルミル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
【０２０６】
例25d：中間体１−[６−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニルオキシ）−３−クロロ−２−フルオロ−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化７７】
2011506380.tif 000079
【０２０７】
例1dに記載される方法に類似する態様で、４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−ホルミル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（3.75g、10.5mモル）を、４−（２−ホルミル−４−ヨード−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、出発材料として使用し、１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（2.18ml、10.5mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、4.2ml、10.5mモル）、塩化トリメチルシリル（1.33ml、10.5mモル）、トリエチルアミン（1.9ml、13.6mモル）及び塩化アセチル（0.97ml、13.6mモル）と反応せしめ、粗１−[６−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニルオキシ）−３−クロロ−２−フルオロ−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。  
【０２０８】
例25e：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)-3-クロロ-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化７８】
2011506380.tif 000080
【０２０９】
例1eに記載される方法に類似する態様で、例5bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.63g、4. 2 mモル）を、トルエン（50ml）中、１−[６−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニルオキシ）−３−クロロ−２−フルオロ−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン(10.5 mモル)と140℃で６時間、反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)-3-クロロ-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、淡黄色の固形物（収量1.13g、39％）として得た。
C34H33Cl3FN3O5+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 688.1543。実測値: 688.1541。
【０２１０】
例26a：中間体ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)- 6-クロロ-2’-[3-クロロ-2-フルオロ-6-(4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]- 4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化７９】
2011506380.tif 000081
【０２１１】
例5aに記載される方法に類似する態様で、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)-3-クロロ-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（1.0g、1.45mモル）を、ジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)- 6-クロロ-2’-[3-クロロ-2-フルオロ-6-(4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]- 4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、黄色の固形物（収量0.85g、100％）として得た。
【０２１２】
例26b：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-3-クロロ-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化８０】
2011506380.tif 000082
【０２１３】
例5aに記載される方法に類似する態様で、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)- 6-クロロ-2’-[3-クロロ-2-フルオロ-6-(4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]- 4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（72.5mg、0.123mモル）を、無水テトラヒドロフラン中、塩化アセチル（11.6mg、0.148mモル）及びトリエチルアミンと反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-3-クロロ-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、オフホワイト色の固形物（収量30mg、39％）として得た。
C31H27Cl3FN3O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 630.1124。実測値: 630.1128。
【０２１４】
例27：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[3-クロロ-6-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化８１】
2011506380.tif 000083
【０２１５】
例5bに記載される方法に類似する態様で、例26aにおいて調製されたラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)- 6-クロロ-2’-[3-クロロ-2-フルオロ-6-(4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]- 4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（87.7mg、0.149mモル）を、無水テトラヒドロフラン中、塩化ジメチルカルバモイル（19.2mg、0.178mモル）及びトリエチルアミンと反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[3-クロロ-6-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、オフホワイト色の固形物（収量51mg、52％）として得た。
C32H30Cl3FN4O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 659.1390。実測値: 659.1392。
【０２１６】
例28：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[3-クロロ-6-(1-メチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化８２】
2011506380.tif 000084
【０２１７】
ジクロロメタン（2ml）中、例26aにおいて調製されたラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)- 6-クロロ-2’-[3-クロロ-2-フルオロ-6-(4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]- 4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.1g、0.17mモル）の溶液に、トリエチルアミン（34.3mg、0.34mモル）及びメチルイソシアネート（11.6mg、0.2mモル）を添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。その混合物をジクロロメタンにより希釈し、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ジクロロメタン及びヘキサンと共に粉砕し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[3-クロロ-6-(1-メチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、淡黄色の固形物（収量23mg、21％）として得た。
C32H28Cl3FN4O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 645.1233。実測値: 645.1232。
【０２１８】
例29：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-メチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化８３】
2011506380.tif 000085
【０２１９】
例28に記載される方法に類似する態様で、例18aにおいて調製されたラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-2-フルオロ-6-(4-ピペリジニルオキシ) -フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（40mg、0.063mモル）をトリエチルアミン及びメチルイソシアネート（4.3mg、0.076mモル）と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-メチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、淡黄色の固形物（収量37mg、85％）として得た。
C32H28BrCl2FN4O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 689.0728。実測値: 689.0732。
【０２２０】
例30：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化８４】
2011506380.tif 000086
【０２２１】
例5bに記載される方法に類似する態様で、例５aにおいて調製されたラセミ性 (2’R, 3R, 4’S) -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-（4-ピペリジニルオキシ）-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.1g、0.15mモル）を、テトラヒドロフラン中、塩化ジメチルカルバモイル（19.5mg、0.18mモル）及びトリエチルアミンと反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、オフホワイト色の固形物（収量75mg、６８％）として得た。
C32H31Cl2IN4O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 733.0840。実測値: 733.0841。
【０２２２】
例31a：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-ヨード-2-[1-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化８５】
2011506380.tif 000087
【０２２３】
例5bに記載される方法に類似する態様で、例５aにおいて調製されたラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.15g、0.23mモル）を、テトラヒドロフラン中、４−メチルピペラジン−１−カルボニル塩化物（44.5mg、0.27mモル）及びトリメチルアミンと反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-ヨード-2-[1-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、黄色のガム状物（収量0.19g、99％）として得た。
【０２２４】
例31b：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[1-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化８６】
2011506380.tif 000088
【０２２５】
例6aに記載される方法に類似する態様で、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-ヨード-2-[1-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.18g、0.23mモル）を、無水N, N−ジメチルホルムアミド中、トリメチルシリルアセチレン（0.23g、2.28mモル）、CuI（５mg）、トリエチルアミン（0.69g、6.8mモル）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（16mg、0.023mモル）と反応せしめ、そして次にメタノール中、水性NaOHにより処理し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[1-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、褐色の固形物（収量0.12g、71％）として得た。
C37H37Cl2N5O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 686.2296。実測値: 686.2295。
【０２２６】
例32a：中間体メタンスルホン酸テトラヒドロピラン−４−イルエステルの調製：
【化８７】
2011506380.tif 000089
【０２２７】
0℃でのジクロロメタン（90ml）中、４−ヒドロキシテトラヒドロピラン（4.5g、44mモル）（Aldrich）の溶液に、トリエチルアミン（5.4g、53mモル）及び塩化メタンスルホニル（3.73ml、48mモル、Aldrich）を添加した。反応混合物を0℃で１時間、次に室温で1.5時間、撹拌した。その混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンにより抽出した。有機層を分離し、水、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、粗メタンスルホン酸テトラヒドロピラン−４−イルエステルを白色の固形物（収量8g、100％）として得た。
類似する転換がSuto, M.J. et al in J. Med. Chem, 1991, 2484により記載されている。
【０２２８】
例32b：中間体５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒドの調製：
【化８８】
2011506380.tif 000090
【０２２９】
例4aに記載される方法に類似する態様で、５−ヨードサリチルアルデヒド（3g、12.1mモル）（Aldrich）と、N, N−ジメチルホルムアミド中、メタンスルホン酸テトラヒドロピラン−４−イルエステル(4g、22mモル)及びK2CO3と反応せしめ、５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒドを黄色の固形物（収量3.4g、85％）として得た。
【０２３０】
例32c：中間体１−[５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化８９】
2011506380.tif 000091
【０２３１】
例1dに記載される方法に類似する態様で、５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（3.3g、10mモル）を、４−（２−ホルミル−４−ヨード−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、出発材料として使用し、１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（1.6g、10mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、4ml、10mモル）、塩化トリメチルシリル（1.1g、10mモル）、トリエチルアミン（1.36g、13.6mモル）及び塩化アセチル（1g、13.6mモル）と反応せしめ、粗１−[５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０２３２】
例32d：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化９０】
2011506380.tif 000092
【０２３３】
例５bにおいて調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.2g、3mモル）を、トルエン（30ml）中、１−[５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（10mモル）の溶液に添加した。反応混合物を窒素下で140℃で２時間、加熱した。その混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（10ml）により希釈し、続いてトリフルオロ酢酸（5ml）を添加した。
【０２３４】
反応混合物を室温で１時間、撹拌し、次に濃縮した。残渣を、炭酸水素ナトリウム水溶液によりpH7に中和した。次に、その混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（EtOAc：CH2Cl2＝１：１）により精製し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを黄色の固形物（収量1.5g、75％）として得た。
C29H25Cl2IN2O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 663.0309。実測値: 663.0309。
【０２３５】
例33a：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化９１】
2011506380.tif 000093
【０２３６】
例２に記載される方法に類似する態様で、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（1.3g、1.97mモル）を、トリメチルシリルアセチレン（0.4g、3.94mモル）、CuI（0.75g、3.94mモル）、トリエチルアミン（0.4ml、3.94mモル）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（0.28g、0.39mモル）と反応せしめ、そして次にメタノール中、水性NaOHにより処理し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、オフホワイト色の固形物（収量0.62g、56％）として得た。
C31H26Cl2N2O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 561.1343。実測値: 561.1342。
【０２３７】
例33b：キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化９２】
2011506380.tif 000094
【０２３８】
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(0.6g)からの２種の鏡像異性体の分離を、キラルSFCにより実施し、キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンをオフホワイト色の固形物（0.177g、30％）(RO5236850-000)として、及びキラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンをオフホワイト色の固形物（0.176g、29％）（RO5236849-000）として得た。
【０２３９】
例34a：中間体５−ブロモ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒドの調製：
【化９３】
2011506380.tif 000095
【０２４０】
例4aに記載される方法に類似する態様で、５−ブロモサリチルアルデヒド（3g、15mモル）（Aldrich）と、N, N−ジメチルホルムアミド中、例32aにおいて調製されたメタンスルホン酸テトラヒドロピラン−４−イルエステル(4g、22mモル)及びK2CO3と反応せしめ、５−ブロモ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒドを黄色の固形物（収量2.86g、67％）として得た。
【０２４１】
例34b：中間体１−[５−ブロモ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化９４】
2011506380.tif 000096
【０２４２】
例1dに記載される方法に類似する態様で、５−ブロモ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（2.86g、10mモル）を、４−（２−ホルミル−４−ヨード−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、出発材料として使用し、１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（1.6g、10mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、4ml、10mモル）、塩化トリメチルシリル（1.1g、10mモル）、トリエチルアミン（1.36g、13.6mモル）及び塩化アセチル（1g、13.6mモル）と反応せしめ、粗１−[５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０２４３】
例34c：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化９５】
2011506380.tif 000097
【０２４４】
例32dに記載される方法に類似する態様で、例5bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.0g、2.5 mモル）を、トルエン中、１−[５−ブロモ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン(4g、10mモル)と140℃で反応せしめ、次にジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸により処理し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、黄色の固形物（収量0.76g、49％）として得た。
C29H25BrCl2N2O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 615.0448。実測値: 615.0444。
【０２４５】
例34d：キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化９６】
2011506380.tif 000098
【０２４６】
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(0.7g)からの２種の鏡像異性体の分離を、キラルSFCにより実施し、キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを黄色の固形物（0.208g、30％）(RO5249032-000)として、及びキラル (2’S, 3S, 4’R)-2’-[5-ブロモ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを黄色の固形物（0.21g、30％）（RO5249031-000）として得た。
【０２４７】
例35a：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ-2-[1-(1-ピロリジン-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化９７】
2011506380.tif 000099
【０２４８】
例5bに記載される方法に類似する態様で、1-ピロリジンカルボニル塩化物（26mg、0.195mモル）を、塩化アセチルの代わりに、出発材料として使用し、テトラヒドロフラン中、例16aにおいて調製されたラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-ピペリジニルオキシ)- フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.1g、0．16mモル）及びトリエチルアミンと反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ-2-[1-(1-ピロリジン-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、黄色の固形物（収量54mg、82％）として得た。
C34H33BrCl2N4O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 711.1135。実測値: 711.1133。
【０２４９】
例35b：キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ-2-[1-(1-ピロリジン-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化９８】
2011506380.tif 000100
【０２５０】
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ-2-[1-(1-ピロリジン-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(140mg)からの２種の鏡像異性体の分離を、キラルSFCにより実施し、キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ-2-[1-(1-ピロリジン-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを淡黄色の固形物（38mg、27％）(RO5221431-000)として、及びキラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ-2-[1-(1-ピロリジン-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを淡黄色の固形物（37mg、26％）（RO5221430-000）として得た。
【０２５１】
例36：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化９９】
2011506380.tif 000101
【０２５２】
例5bに記載される方法に類似する態様で、塩化ジメチルカルバミル（25mg、0.234mモル）を、塩化アセチルの代わりに、出発材料として使用し、テトラヒドロフラン中、例16aにおいて調製されたラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-ピペリジニルオキシ)- フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.12g、0．195mモル）及びトリエチルアミンと反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、淡黄色の固形物（収量87mg、65％）として得た。
C32H31BrCl2N4O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 685.0979。実測値: 685.0975。
【０２５３】
例37：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-エトキシカルボニル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１００】
2011506380.tif 000102
【０２５４】
例5bに記載される方法に類似する態様で、例５aにおいて調製されたラセミ性 (2’R, 3R, 4’S) -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-（4-ピペリジニルオキシ）-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.15g、0.23mモル）を、テトラヒドロフラン中、エチルクロロホルメート（29.4mg、0.27mモル）及びトリメチルアミンと反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-エトキシカルボニル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、淡黄色の固形物（収量0.11g、65％）として得た。
C32H30Cl2IN3O5+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 734.0680。実測値: 734.0682。
【０２５５】
例38：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-エトキシカルボニル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１０１】
2011506380.tif 000103
【０２５６】
例5bに記載される方法に類似する態様で、例16aにおいて調製されたラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-ピペリジニルオキシ)- フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.11g、0.179mモル）を、テトラヒドロフラン中、エチルクロロホルメート（23.3mg、0.214mモル）及びトリエチルアミンと反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-エトキシカルボニル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色の固形物（収量17mg、14％）として得た。
C32H30BrCl2N3O5+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 686.0819。実測値: 686.0814。
【０２５７】
例39：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-イソブチリル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１０２】
2011506380.tif 000104
【０２５８】
例5bに記載される方法に類似する態様で、例16aにおいて調製されたラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-ピペリジニルオキシ)- フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（50g、0.081mモル）を、テトラヒドロフラン中、塩化イソブチリル（10mg、0.097mモル）及びトリエチルアミンと反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-イソブチリル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、淡黄色の固形物（収量42mg、76％）として得た。
C33H32BrCl2N3O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 684.1026。実測値: 684.1025。
【０２５９】
例40：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-イソプロポキシカルボニル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１０３】
2011506380.tif 000105
【０２６０】
例5bに記載される方法に類似する態様で、例16aにおいて調製されたラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-ピペリジニルオキシ)- フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.1g、0.16mモル）を、テトラヒドロフラン中、イソプロピルクロロホルメート（0.19ml、0.196mモル）及びトリエチルアミンと反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-イソプロポキシカルボニル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色の固形物（収量27mg、24％）として得た。
C33H32BrCl2N3O5+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 700.0975。実測値: 700.0972。
【０２６１】
例41：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-イソブチリル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１０４】
2011506380.tif 000106
【０２６２】
例5bに記載される方法に類似する態様で、例５aにおいて調製されたラセミ性 (2’R, 3R, 4’S) -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-（4-ピペリジニルオキシ）-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.15g、0.23mモル）を、テトラヒドロフラン中、塩化イソブチリル（29mg、0.27mモル）及びトリメチルアミンと反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-イソブチリル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、淡黄色の固形物（収量91mg、54％）として得た。
C33H32Cl2IN3O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 732.0888。実測値: 732.0892。
【０２６３】
例42：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-イソプロポキシカルボニル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１０５】
2011506380.tif 000107
【０２６４】
例5bに記載される方法に類似する態様で、例５aにおいて調製されたラセミ性 (2’R, 3R, 4’S) -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-（4-ピペリジニルオキシ）-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.1g、0.15mモル）を、テトラヒドロフラン中、イソプロピルクロロホルメート（0.15ml、0.15mモル）及びトリメチルアミンと反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-イソプロポキシカルボニル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、淡黄色の固形物（収量54mg、48％）として得た。
C33H32Cl2IN3O5+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 748.0837。実測値: 748.0835。
【０２６５】
例43：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛2-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-4-ピペリジニルオキシ]-5-ヨード-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１０６】
2011506380.tif 000108
【０２６６】
エタノール（2ml）中、例5aにおいて調製されたラセミ性 (2’R, 3R, 4’S) -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-（4-ピペリジニルオキシ）-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(0.1g、0.15mモル)の溶液に、トリエチルアミン（45.7mg、0.46mモル）及び２−ブロモエタノール（42.4mg、0.345mモル）(Aldrich)を添加した。その反応混合物を80℃で18時間、加熱し、次に室温に冷却し、そして濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間に分けた。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を組合し、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(MeOH:EtOAc:NEt3= 12:88:5)により精製し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛2-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-4-ピペリジニルオキシ]-5-ヨード-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色の固形物（収量36mg、34％）として得た。
C31H30Cl2IN3O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 706.0731。実測値: 706.0729。
【０２６７】
例44：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-メトキシカルボニルメチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１０７】
2011506380.tif 000109
【０２６８】
エタノール（2ml）中、例5aにおいて調製されたラセミ性 (2’R, 3R, 4’S) -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-（4-ピペリジニルオキシ）-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(0.36g、0.54mモル)の溶液に、トリエチルアミン（0.15ml 、1.08mモル）及びメチルブロモアセテート（0.124g、0.81mモル）(Aldrich)を添加した。その反応混合物を80℃で２時間、加熱し、次に室温に冷却した。混合物をジクロロメタンと水との間に分けた。有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンにより抽出した。有機層を組合し、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(MeOH:EtOAc = 7:93)により精製し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-メトキシカルボニルメチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、淡黄色の固形物（収量0.21g、53％）として得た。
C32H30Cl2IN3O5+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 734.0680。実測値: 734.0683。
【０２６９】
例45：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-tert-ブトキシカルボニルメチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１０８】
2011506380.tif 000110
【０２７０】
例44に記載される方法に類似する態様で、例５aにおいて調製されたラセミ性 (2’R, 3R, 4’S) -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-（4-ピペリジニルオキシ）-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.32g、0.48mモル）を、エタノール中、tert-ブチルブロモアセテート（0.14g、0.72mモル）及びトリエチルアミンと反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-tert-ブトキシカルボニルメチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、淡黄色の固形物（収量0.25g、67％）として得た。
C35H36Cl2IN3O5+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 776.1150。実測値: 776.1147。
【０２７１】
例46：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-ヒドロキシカルボニルメチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１０９】
2011506380.tif 000111
【０２７２】
ジクロロメタン（2ml）中、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-tert-ブトキシカルボニルメチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.22g、0.28mモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（2ml）を添加した。その反応混合物を室温で18時間、撹拌し、次に濃縮した。残渣をジクロロメタン及びヘキサンと共に粉砕し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-ヒドロキシカルボニルメチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンをトリフルオロ酢酸塩：黄色の固形物（収量の0.18g）として得た。
C31H28Cl2IN3O5+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 720.0524。実測値: 720.0525。
【０２７３】
例47a：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-カルバモイルメチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１１０】
2011506380.tif 000112
【０２７４】
無水N,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)中、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-ヒドロキシカルボニルメチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(50mg、0.069mモル)の溶液に、EDCI (26.5 mg、0.139 mモル)、HOBT (18.8 mg、0.139 mモル)、 ジイソプロピルエチルアミン (35.9 mg、0.278 mモル)、NH4Cl (7.4 mg、0.278 mモル)を添加した。その反応混合物を80℃で１時間、加熱し、次に室温に冷却した。その混合物を酢酸エチルと水との間に分けた。
【０２７５】
有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を組合し、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(MeOH:EtOAc = 8:92)により精製し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-カルバモイルメチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、オフホワイト色の固形物（収量25.6mg、51％）として得た。
C31H29Cl2IN4O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 719.0684。実測値: 719.0690。
【０２７６】
例47b：キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-カルバモイルメチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１１１】
2011506380.tif 000113
【０２７７】
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-カルバモイルメチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(0.3g)からの２種の鏡像異性体の分離を、キラルSFCにより実施し、キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-カルバモイルメチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを淡黄色の固形物（83mg、28％）(RO5236850-000)として、及びキラル (2’S, 3S, 4’R)-2’-[2-(1-カルバモイルメチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを淡黄色の固形物（88mg、29％）（RO5249057-000）として得た。
【０２７８】
例48a：中間体（S）−３−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製：
【化１１２】
2011506380.tif 000114
【０２７９】
0℃でのジクロロメタン（130ml）中、（S）−１−tert−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジン（7.7g、41mモル）（Aldrich）の溶液に、トリエチルアミン（10.4g、103mモル）及び塩化メタンスルホニル（8g、70mモル、Aldrich）を添加した。反応混合物を0℃で１時間、次に室温で0.5時間、撹拌した。その混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンにより抽出した。有機層を分離し、水、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、粗（S）−３−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色の油状物（収量11g、100％）として得た。
【０２８０】
例48b：中間体（R/S）−３−（４−ブロモ−2−ホルミル−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製：
【化１１３】
2011506380.tif 000115
【０２８１】
例4aに記載される方法に類似する態様で、５−ブロモサリチルアルデヒド（3.6g、18mモル）（Aldrich）と、N, N−ジメチルホルムアミド中、（S）−３−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.3g、20mモル)及びK2CO3と反応せしめ、（R/S）−３−（４−ブロモ−2−ホルミル−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをオレンジ色の油状物（収量3.6g、54％）として得た。
【０２８２】
例48c：中間体（R/S）−１−[５−ブロモ−２−（１−tert−ブトキシカルボニル−３−ピロリジニルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化１１４】
2011506380.tif 000116
【０２８３】
例1dに記載される方法に類似する態様で、（R/S）−３−（４−ブロモ−2−ホルミル−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（2.7g、7.4mモル）を、４−（２−ホルミル−４−ヨード−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、出発材料として使用し、１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（1.2g、7.4mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、3ml、7.5mモル）、塩化トリメチルシリル（0.8g、7.4mモル）、トリエチルアミン（1g、10mモル）及び塩化アセチル（0.79g、10mモル）と反応せしめ、粗（R/S）−１−[５−ブロモ−２−（１−tert−ブトキシカルボニル−３−ピロリジニルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０２８４】
例48d：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-3-ピロリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１１５】
2011506380.tif 000117
【０２８５】
例1eに記載される方法に類似する態様で、例5bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（0.6g、1.5mモル）を、トルエン（30ml）中、（R/S）−１−[５−ブロモ−２−（１−tert−ブトキシカルボニル−３−ピロリジニルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン(7.4 mモル)と140℃で６時間、反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-3-ピロリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、オフホワイト色の固形物（収量0.5g、48％）として得た。
C33H32BrCl2N3O5+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 700.0975。実測値: 700.0973。
【０２８６】
例49a：中間体（R/S）−３−（２−ホルミル−４−ヨード−フェノキシ）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製：
【化１１６】
2011506380.tif 000118
【０２８７】
例4aに記載される方法に類似する態様で、５−ヨードサリチルアルデヒド（５g、20mモル）（Aldrich）と、N, N−ジメチルホルムアミド中、例48aにおいて調製された（S）−３−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(７g、26mモル)及びK2CO3と反応せしめ、（R/S）−３−（２−ホルミル−４−ヨード−フェノキシ）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色の発泡体（収量５g、60％）として得た。
【０２８８】
例49b：中間体（R/S）−1−[２−（１−tert−ブトキシカルボニル−３−ピロリジニルオキシ）−５−ヨードフェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化１１７】
2011506380.tif 000119
【０２８９】
例1dに記載される方法に類似する態様で、（R/S）−３−（２−ホルミル−４−ヨード−フェノキシ）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（4.2g、10mモル）を、４−（２−ホルミル−４−ヨード−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、出発材料として使用し、１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（1.6g、10mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、4ml、10mモル）、塩化トリメチルシリル（1.1g、10mモル）、トリエチルアミン（1.36g、13.6mモル）及び塩化アセチル（１g、13.6mモル）と反応せしめ、粗（R/S）−1−[２−（１−tert−ブトキシカルボニル−３−ピロリジニルオキシ）−５−ヨードフェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０２９０】
例49c：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-3-ピロリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１１８】
2011506380.tif 000120
【０２９１】
例1eに記載される方法に類似する態様で、例5bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.1g、2.8mモル）を、トルエン（30ml）中、（R/S）−1−[２−（１−tert−ブトキシカルボニル−３−ピロリジニルオキシ）−５−ヨードフェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン(5.3g、10mモル)と140℃で４時間、反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-3-ピロリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、黄色の固形物（収量0.5g、48％）として得た。
C33H32Cl2IN3O5+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 748.0837。実測値: 748.0837。
【０２９２】
例50a：中間体４−（４−ブロモ−２−ホルミル−フェノキシ）−安息香酸メチルエステルの調製：
【化１１９】
2011506380.tif 000121
【０２９３】
N, N−ジメチルアセトアミド（30ml）中、５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（4.04g、20mモル）（Alfa）の溶液に、無水K2CO3（2.76g、20mモル）及びメチル４−ヒドロキシベンゾエート（3.1g、20mモル、Aldrich）を添加した。反応混合物を170℃で１時間、加熱した。その混合物を室温に冷却し、酢酸エチルにより希釈し、水、ブラインにより洗浄した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルにより抽出した。組合された有機層を水により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（EtOAc：ヘキサン＝１：８続いて１：４）により精製し、４−（４−ブロモ−２−ホルミル−フェノキシ）−安息香酸メチルエステルを白色の固形物（収量6.4g、95％）として得た。
類似する転換が、Marsh, G. et al in Eur. J. Org. Chem. 2003, 2566-2576により記載されている。その方法が少々の改良を伴って使用された。
【０２９４】
例50b：中間体1−[５−ブロモ−２−（４−メトキシカルボニル−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化１２０】
2011506380.tif 000122
【０２９５】
例1dに記載される方法に類似する態様で、４−（４−ブロモ−２−ホルミル−フェノキシ）−安息香酸メチルエステル（５g、15mモル）を、１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（2.4g、15mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、６ml、15mモル）、塩化トリメチルシリル（1.6g、15mモル）、トリエチルアミン（２g、20mモル）及び塩化アセチル（1.5g、15mモル）と反応せしめ、粗1−[５−ブロモ−２−（４−メトキシカルボニル−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０２９６】
例50c：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-メトキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１２１】
2011506380.tif 000123
【０２９７】
例32dに記載される方法に類似する態様で、例1bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.1g、2.8mモル）を、トルエン中、1−[５−ブロモ−２−（４−メトキシカルボニル−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン(6.6g、15mモル)、次にジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-メトキシカルボニルフェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、オフホワイト色の固形物（収量1.2g、64％）として得た。
C32H23BrCl2N2O5+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 665.0240。実測値: 665.0238。
【０２９８】
例50d：キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-メトキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１２２】
2011506380.tif 000124
【０２９９】
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-メトキシカルボニルフェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(79mg)からの２種の鏡像異性体の分離を、キラルSFCにより実施し、キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-メトキシカルボニルフェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色の固形物（26mg、33％）(RO5224517-000)として、及びキラル (2’S, 3S, 4’R)-2’-[5-ブロモ-2-(4-メトキシカルボニルフェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色の固形物（27mg、34％）（RO5224528-000）として得た。
【０３００】
例51a：中間体５−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェノキシ）ベンズアルデヒドの調製：
【化１２３】
2011506380.tif 000125
【０３０１】
例50aに記載される方法に類似する態様で、５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（2.1g、10mモル）（Alfa）を、N, N−ジメチルアセトアミド中、４−メトキシフェノール（1.24g、10mモル）及びK2CO3と反応せしめ、５−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェノキシ）ベンズアルデヒドを白色固形物（収量3.1g、92％）として得た。
【０３０２】
例51b：中間体1−[５−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化１２４】
2011506380.tif 000126
【０３０３】
例1dに記載される方法に類似する態様で、５−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェノキシ）ベンズアルデヒド（3.1g、10mモル）を、１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（1.6g、10mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、４ml、10mモル）、塩化トリメチルシリル（1.1g、10mモル）、トリエチルアミン（1.36g、13.6mモル）及び塩化アセチル（1.0g、13.6mモル）と反応せしめ、粗1−[５−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０３０４】
例51c：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-メトキシフェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１２５】
2011506380.tif 000127
【０３０５】
例32dに記載される方法に類似する態様で、例1bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（0.6g、1.5mモル）を、トルエン中、1−[５−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン(4.2g、10mモル)、次にジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-メトキシフェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、オフホワイト色の固形物（収量0.61g、64％）として得た。
C31H23BrCl2N2O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 637.0291。実測値: 637.0289。
【０３０６】
例52a：中間体５−ブロモ−２−（２,５−ジメチル−フェノキシ）ベンズアルデヒドの調製：
【化１２６】
2011506380.tif 000128
【０３０７】
例50aに記載される方法に類似する態様で、５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（2.1g、10mモル）（Alfa）を、N, N−ジメチルアセトアミド中、２,５−ジメチルフェノール（1.4g、11mモル）及びK2CO3と反応せしめ、５−ブロモ−２−（２,５−ジメチル−フェノキシ）ベンズアルデヒドをオレンジ色油状物（収量3g、98％）として得た。
【０３０８】
例52b：中間体1−[５−ブロモ−２−（２,５−ジメチル−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化１２７】
2011506380.tif 000129
【０３０９】
例1dに記載される方法に類似する態様で、５−ブロモ−２−（２,５−ジメチル−フェノキシ）ベンズアルデヒド（1.6g、５mモル）を、１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（0.8g、５mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、２ml、５mモル）、塩化トリメチルシリル（0.55g、10mモル）、トリエチルアミン（0.7g、７mモル）及び塩化アセチル（0.5g、７mモル）と反応せしめ、粗1−[５−ブロモ−２−（２,５−ジメチル−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０３１０】
例52c：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(2,5-ジメチルフェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１２８】
2011506380.tif 000130
【０３１１】
例32dに記載される方法に類似する態様で、例1bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（0.3g、0.77mモル）を、トルエン中、1−[５−ブロモ−２−（２,５−ジメチル−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン(2.2g、５mモル)、次にジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(2,5-ジメチルフェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、オフホワイト色の固形物（収量0.38g、78％）として得た。
C32H25BrCl2N2O3+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 635.0499。実測値: 635.0498。
【０３１２】
例53a：中間体４−（４−ブロモ−２−ホルミル−フェノキシ）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルの調製：
【化１２９】
2011506380.tif 000131
【０３１３】
例50aに記載される方法に類似する態様で、５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（４.1g、２０mモル）（Alfa）を、N, N−ジメチルアセトアミド中、メチルバニレート（3.64g、20mモル）(Aldrich)及びK2CO3と反応せしめ、４−（４−ブロモ−２−ホルミル−フェノキシ）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルを白色の固形物（収量3.1g、92％）として得た。
【０３１４】
例53b：中間体1−[５−ブロモ−２−（２−メトキシ−４−メトキシカルボニル−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化１３０】
2011506380.tif 000132
【０３１５】
例1dに記載される方法に類似する態様で、４−（４−ブロモ−２−ホルミル−フェノキシ）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（3.7g、10mモル）を、１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（1.6g、10mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、４ml、10mモル）、塩化トリメチルシリル（1.1g、10mモル）、トリエチルアミン（1.36g、13.6mモル）及び塩化アセチル（1.0g、10mモル）と反応せしめ、粗1−[５−ブロモ−２−（２−メトキシ−４−メトキシカルボニル−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０３１６】
例53c：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(2-メトキシ-4-メトキシカルボニルフェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１３１】
2011506380.tif 000133
【０３１７】
例32dに記載される方法に類似する態様で、例1bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.0g、2.56mモル）を、トルエン中、1−[５−ブロモ−２−（２−メトキシ−４−メトキシカルボニル−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン(4.8g、10mモル)、次にジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(2-メトキシ4-メトキシカルボニルフェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、オフホワイト色の固形物（収量0.65g、36％）として得た。
C33H25BrCl2N2O6+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 695.0346。実測値: 695.0346。
【０３１８】
例54：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-ヒドロキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１３２】
2011506380.tif 000134
【０３１９】
テトラヒドロフラン（20ml）中、例50cにおいて調製されたラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-メトキシカルボニルフェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.8g、1.2mモル）の溶液に、NaOH（10ml、10mモル）及びメタノール（10ml）の水溶液（1M）を添加した。その反応混合物を室温で18時間、撹拌し、次に濃HCl水溶液により“pH”2に酸性化した。その混合物を濃縮し、酢酸エチルと水との間に分けた。有機層を分離し、水、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-ヒドロキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色の固形物（収量0.6g、74％）として得た。
C31H21BrCl2N2O5+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 651.0084。実測値: 651.0083。
【０３２０】
例55a：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-フルオロカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１３３】
2011506380.tif 000135
【０３２１】
0℃でのジクロロメタン（50ml）中、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-ヒドロキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.18g、0.28mモル）の溶液に、弗化シアヌル（120mg、0.88mモル）（Alfa）及びピリジン（100mg、1.3mモル）を添加した。その混合物を0℃で２時間、撹拌した後、混合物を水とジクロロメタンとの間に分けた。有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンにより抽出した。有機層を組合し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-フルオロカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、黄色の発泡体（収量0.18g、98％）として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０３２２】
例55b：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ-2-[4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチルカルバモイル)-フェノキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１３４】
2011506380.tif 000136
【０３２３】
テトラヒドロフラン（20ml）中、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-フルオロカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.18g、0.28mモル）の溶液に、２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オール（0.2g、2.24mモル）、N−メチルホルムホリン（0.2g、2mモル）及び４−ジメチルアミノピリジン（3mg、0.025mモル）を添加した。反応混合物を窒素下で100℃で１時間、加熱し、次に室温に冷却した。
【０３２４】
その混合物を酢酸エチルにより希釈し、1NのHCl水溶液及び水により洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（MeOH：EtOAc＝１：19）により精製し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ-2-[4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチルカルバモイル)-フェノキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色固形物（収量84mg、42％）として得た。
C35H30BrCl2N3O5+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 722.0819。実測値: 722.0815。
【０３２５】
例56：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ-2-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチルカルバモイル)-フェノキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１３５】
2011506380.tif 000137
【０３２６】
例55bに記載される方法に類似する態様で、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-フルオロカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.18g、0.28mモル）を、テトラヒドロフラン中、N−（２−アミノエチル）ピロリジン（0.4g、3.5mモル）、N−メチルモルホリン及び４−ジメチルアミノピリジンと反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ-2-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチルカルバモイル)-フェノキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色固形物（収量0.17g、83％）として得た。
C37H33BrCl2N4O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 747.1135。実測値: 747.1133。
【０３２７】
例57：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-カルバモイル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１３６】
2011506380.tif 000138
【０３２８】
例55aにおいて調製されたラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-フルオロカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.14g、0.21mモル）を、メタノール性アンモニア溶液（7N、10ml）において室温で18時間、撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして残渣を、クロマトグラフィー（EtOAc：メタノール＝19：１）により精製し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-カルバモイル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを黄色の固形物（収量0.11g、80％）として得た。
C31H22BrCl2N3O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 650.0244。実測値: 650.0246。
【０３２９】
例58a：中間体４−（４−ブロモ−２−ホルミル−フェノキシ）−３−クロロ−安息香酸メチルエステルの調製：
【化１３７】
2011506380.tif 000139
【０３３０】
例50aに記載される方法に類似する態様で、５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（４.1g、２０mモル）（Alfa）を、N, N−ジメチルアセトアミド中、メチル3−クロロ−４−ヒドロキシベンゾエート（４g、2１mモル）(Lancaster)及びK2CO3と反応せしめ、４−（４−ブロモ−２−ホルミル−フェノキシ）−３−クロロ−安息香酸メチルエステルをオフホワイト色の固形物（収量3.７g、50％）として得た。
【０３３１】
例58b：中間体1−[５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−メトキシカルボニル−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化１３８】
2011506380.tif 000140
【０３３２】
例1dに記載される方法に類似する態様で、４−（４−ブロモ−２−ホルミル−フェノキシ）−３−クロロ−安息香酸メチルエステル（3.7g、10mモル）を、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン（1.6g、10mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、４ml、10mモル）、塩化トリメチルシリル（1.1g、10mモル）、トリエチルアミン（1.36g、13.6mモル）及び塩化アセチル（1.0g、10mモル）と反応せしめ、粗1−[５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−メトキシカルボニル−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０３３３】
例58c：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(2-クロロ-4-メトキシカルボニルフェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１３９】
2011506380.tif 000141
【０３３４】
例32dに記載される方法に類似する態様で、例1bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（0.6g、1.53mモル）を、トルエン中、1−[５−ブロモ−２−（２−メトキシ−４−メトキシカルボニル−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン(4.6g、9.5mモル)、次にジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(2-クロロ-4-メトキシカルボニルフェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、黄色の固形物（収量0.6g、56％）として得た。
C32H22BrCl3N2O5+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 698.9851。実測値: 698.9845。
【０３３５】
例59a：中間体４−（４−クロロ−２−ホルミル−フェノキシ）−安息香酸メチルエステルの調製：
【化１４０】
2011506380.tif 000142
【０３３６】
例50aに記載される方法に類似する態様で、５−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（4.2g、26mモル）（Alfa）を、N, N−ジメチルアセトアミド中、メチル４−ヒドロキシベンゾエート（４g、28mモル）(Aldrich)及びK2CO3と反応せしめ、４−（４−クロロ−２−ホルミル−フェノキシ）−安息香酸メチルエステルを白色の固形物（収量6.1g、80％）として得た。
【０３３７】
例59b：中間体1−[５−クロロ−２−（４−メトキシカルボニル−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化１４１】
2011506380.tif 000143
【０３３８】
例1dに記載される方法に類似する態様で、４−（４−クロロ−２−ホルミル−フェノキシ）−安息香酸メチルエステル（2.9g、10mモル）を、1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン（1.6g、10mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、４ml、10mモル）、塩化トリメチルシリル（1.1g、10mモル）、トリエチルアミン（1.36g、13.6mモル）及び塩化アセチル（1.0g、10mモル）と反応せしめ、粗1−[５−クロロ−２−（４−メトキシカルボニル−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０３３９】
例59c：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-メトキシカルボニルフェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１４２】
2011506380.tif 000144
【０３４０】
例32dに記載される方法に類似する態様で、例1bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.0g、2.56mモル）を、トルエン中、1−[５−クロロ−２−（４−メトキシカルボニル−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン(4g、9.9mモル)、次にジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-メトキシカルボニルフェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、オフホワイト色の固形物（収量1.2g、75％）として得た。
C32H23Cl3N2O5+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 621.0746。実測値: 621.0744。
【０３４１】
例60a：中間体4−（２−ヒドロキシ−エトキシ）フェノールの調製：
【化１４３】
2011506380.tif 000145
【０３４２】
0℃での無水テトラヒドロフラン（30ml）中、４−ヒドロキシフェノキシ酢酸（4.9g、29mモル）（Aldrich）の溶液に、ボランテトラヒドロフラン（1M、90ml、90mモル）を滴下した。次に反応混合物を室温で２時間、撹拌した。その混合物を濃縮し、そして残渣を酢酸エチルと水との間にわけた。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、標記化合物を黄色の油状物（4.2g、94％）として得た。
【０３４３】
例60b：中間体４−[２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ]−フェノールの調製：
【化１４４】
2011506380.tif 000146
【０３４４】
0℃での無水N, N−ジメチルホルムアミド（30ml）中、４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェノール（4.2g、27mモル）の溶液に、イミダゾール（2.1g、31mモル）及びtert−ブチルジメチルクロロシラン（4g、27mモル）を添加した。次に、反応混合物を0℃で１時間、撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分けた。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルにより抽出した。組合された有機層を水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（EtOAc：ヘキサン＝１：４）により精製し、４−[２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ]−フェノールを、無色の油状物（5.1g、70％）として得た。
【０３４５】
例60c：中間体２−[４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェノキシ]−５−ヨード−ベンズアルデヒドの調製：
【化１４５】
2011506380.tif 000147
【０３４６】
例50aに記載される方法に類似する態様で、２−フルオロ−５−ヨードベンズアルデヒド（2.5g、10mモル）（Aldrich）を、N, N−ジメチルアセトアミド中、４−[２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ]−フェノール（2.7g、10mモル）及びK2CO3と反応せしめ、２−[４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェノキシ]−５−ヨード−ベンズアルデヒドを黄色の固形物（収量3.8g、98%）として得た。
【０３４７】
例60d：中間体２−｛４[２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ]−フェノキシ｝−５−ヨード−ベンズアルデヒドの調製：
【化１４６】
2011506380.tif 000148
【０３４８】
例60bに記載される方法に類似する態様で、２−[４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェノキシ]−５−ヨード−ベンズアルデヒド（3.8g、9.8mモル）を、N, N−ジメチルアセトアミド中、tert−ブチルジメチルクロロシラン（1.8g、12mモル）及びイミダゾールと反応せしめ、２−｛４[２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ]−フェノキシ｝−５−ヨード−ベンズアルデヒドを白色の固形物（収量4.7g、95%）として得た。
【０３４９】
例60e：中間体１−｛２−｛４−[２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ]−フェノキシ｝−５−ヨード−フェニル｝−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化１４７】
2011506380.tif 000149
【０３５０】
例1dに記載される方法に類似する態様で、２−｛４[２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ]−フェノキシ｝−５−ヨード−ベンズアルデヒド（4.7g、9.4mモル）を、1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン（1.6g、10mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、４ml、10mモル）、塩化トリメチルシリル（1.1g、10mモル）、トリエチルアミン（1.36g、13.6mモル）及び塩化アセチル（1.0g、10mモル）と反応せしめ、粗１−｛２−｛４−[２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ]−フェノキシ｝−５−ヨード−フェニル｝−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０３５１】
例60f：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ]-5-ヨード-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１４８】
2011506380.tif 000150
【０３５２】
例32dに記載される方法に類似する態様で、例1bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.0g、2.56mモル）を、トルエン中、１−｛２−｛４−[２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ]−フェノキシ｝−５−ヨード−フェニル｝−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン(5g、8.2mモル)、次にジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ]-5-ヨード-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、淡黄色の固形物（収量0.9g、49％）として得た。
C32H25Cl2IN2O5+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 715.0258。実測値: 715.0258。
【０３５３】
例60g：キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ]-5-ヨード-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１４９】
2011506380.tif 000151
【０３５４】
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ]-5-ヨード-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(220mg)からの２種の鏡像異性体の分離を、キラルSFCにより実施し、キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ]-5-ヨード-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを黄色の固形物（93mg、42％）(RO5250875-000)として、及びキラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ]-5-ヨード-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを黄色の固形物（87mg、40％）（RO5250874-000）として得た。
【０３５５】
例61a：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１５０】
2011506380.tif 000152
【０３５６】
例２に記載される方法に類似する態様で、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ]-5-ヨード-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.9g、1.26mモル）を、テトラヒドロフラン中、トリメチルシリルアセチレン（0.25g、2.5mモル）、CuI（0.48g、2.5mモル）、トリエチルアミン（0.25g、2.5mモル）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（0.18g、0.025mモル）と反応せしめ、そして次にメタノール中、水性NaOHにより処理し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、オフホワイト色の固形物（収量0.58g、75％）として得た。
C34H26Cl2N2O5+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 613.1292。実測値: 613.1289。
【０３５７】
例61b：キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１５１】
2011506380.tif 000153
【０３５８】
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(550mg)からの２種の鏡像異性体の分離を、キラルSFCにより実施し、キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンをオフホワイト色の固形物（195mg、36％）(RO5246718-000)として、及びキラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色の固形物（183mg、30％）（RO5246719-000）として得た。
【０３５９】
例62a：中間体５−クロロ−２−[４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェノキシ]−ベンズアルデヒドの調製：
【化１５２】
2011506380.tif 000154
【０３６０】
例50aに記載される方法に類似する態様で、５−クロロ−２−フロオロベンズアルデヒド（1.2g、7.6mモル）（Aldrich）を、N, N−ジメチルアセトアミド中、例60bにおいて調製された４−[２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ]−フェノール（2.1g、7.8mモル）及びK2CO3と反応せしめ、５−クロロ−２−[４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェノキシ]−ベンズアルデヒドを無色の油状物（収量1.68g、75%）として得た。
【０３６１】
例62b：中間体２−｛４-[２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ]−フェノキシ｝−５−クロロ−ベンズアルデヒドの調製：
【化１５３】
2011506380.tif 000155
【０３６２】
例60bに記載される方法に類似する態様で、５−クロロ−２−[４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェノキシ]−ベンズアルデヒド（1.68g、5.7mモル）を、N, N−ジメチルホルムアミド中、tert−ブチルジメチルクロロシラン（1.3g、8.6mモル）及びイミダゾールと反応せしめ、２−｛４-[２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ]−フェノキシ｝−５−クロロ−ベンズアルデヒドを無色の固形物（収量2.1g、90%）として得た。
【０３６３】
例62c：中間体１−｛２−｛４−[２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ]−フェノキシ｝−５−クロロ−フェニル｝−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化１５４】
2011506380.tif 000156
【０３６４】
例1dに記載される方法に類似する態様で、２−｛４-[２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ]−フェノキシ｝−５−クロロ−ベンズアルデヒド（2.1g、5.1mモル）を、1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン（0.8g、５mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、２ml、５mモル）、塩化トリメチルシリル（0.55g、５mモル）、トリエチルアミン（0.68g、6.8mモル）及び塩化アセチル（0.5g、6.8モル）と反応せしめ、粗１−｛２−｛４−[２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ]−フェノキシ｝−５−クロロ−フェニル｝−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０３６５】
例62d：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-｛5-クロロ-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ]-フェニル｝-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１５５】
2011506380.tif 000157
【０３６６】
例32dに記載される方法に類似する態様で、例1bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（0.4g、1.03mモル）を、トルエン中、１−｛２−｛４−[２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ]−フェノキシ｝−５−クロロ−フェニル｝−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン(2.5g、4.8mモル)、次にジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-｛5-クロロ-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ]-フェニル｝-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、淡黄色の固形物（収量0.36g、57％）として得た。
C32H25Cl3N2O5+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 623.0902。実測値: 623.0900。
【０３６７】
例62e：キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-｛5-クロロ-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ]-フェニル｝-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１５６】
2011506380.tif 000158
【０３６８】
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-｛5-クロロ-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ]-フェニル｝-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(200mg)からの２種の鏡像異性体の分離を、キラルSFCにより実施し、キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-｛5-クロロ-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ]-フェニル｝-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを黄色の固形物（84mg、42％）(RO5249565-000)として、及びキラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-2’-｛5-クロロ-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ]-フェニル｝-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを黄色の固形物（77mg、39％）（RO5249599-000）として得た。
【０３６９】
例63a：中間体５−ブロモ−２−（２,６−ジメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒドの調製：
【化１５７】
2011506380.tif 000159
【０３７０】
例50aに記載される方法に類似する態様で、５−ブロモ−２−フロオロベンズアルデヒド（4.1g、20mモル）（Alfa）を、N, N−ジメチルアセトアミド中、２,６−ジメチル−４−ヒドロキシピリジン（2.5g、20mモル）及びK2CO3と反応せしめ、５−ブロモ−２−（２,６−ジメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒドをオフホワイト色の固形物（収量６g、98%）として得た。
【０３７１】
例63b：中間体１− [５−（ブロモ−２−（２,６−ジメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化１５８】
2011506380.tif 000160
【０３７２】
例1dに記載される方法に類似する態様で、５−ブロモ−２−（２,６−ジメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（3.1g、10mモル）を、1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン（1.6g、10mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、４ml、10mモル）、塩化トリメチルシリル（1.1g、10mモル）、トリエチルアミン（1.36g、13.6mモル）及び塩化アセチル（1.0g、13.6モル）と反応せしめ、粗１− [５−（ブロモ−２−（２,６−ジメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０３７３】
例63c：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(2,6-ジメチル-4-ピリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１５９】
2011506380.tif 000161
【０３７４】
例32dに記載される方法に類似する態様で、例1bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.0g、2.56mモル）を、トルエン中、１− [５−（ブロモ−２−（２,６−ジメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン(4.2g、10mモル)、次にジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(2,6-ジメチル4-ピリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色の固形物（収量0.99g、61％）として得た。
C31H24BrCl2N3O3+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 636.0451。実測値: 636.0454。
【０３７５】
例64a：中間体５−クロロ−２−ヨード−ベンズアルデヒドの調製：
【化１６０】
2011506380.tif 000162
【０３７６】
0℃での無水テトラヒドロフラン（100ml）中、５−クロロ−２−ヨード安息香酸（4.92g、17mモル）（TRANS）の溶液に、ボランテトラヒドロフラン（1M、34ml、34mモル）を滴下した。次に、反応混合物を室温で18時間、撹拌した。その混合物を濃縮し、そして残渣を酢酸エチルと水との間にわけた。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、無色の油状物を得た。油状物を、１，２−ジクロロエタン（50ml）に溶解し、そして活性化されたMnO2（15g）を添加した。次に、その混合物を還流下で２時間、加熱し、室温に冷却し、そしてセライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、そしてクロマトグラフィー（EtOAc：ヘキサン＝１：８）により精製し、５−クロロ−２−ヨード−ベンズアルデヒドを白色の固形物（収量5.5g、25％）として得た。
【０３７７】
例64b：中間体１−（５−クロロ−２−ヨードフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化１６１】
2011506380.tif 000163
【０３７８】
例5dに記載される方法に類似する態様で、例23aにおいて調製された５−クロロ−２−ヨード−ベンズアルデヒド（3.97g、15mモル）を、2-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-5-ヨード-ベンズアルデヒドの代わりに、出発材料として使用し、１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（2.4g、15mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、6ml、15mモル）、塩化トリメチルシリル（1.6g、15mモル）、トリエチルアミン（２g、20mモル）及び塩化アセチル（1.5g、20mモル）と反応せしめ、粗１−（５−クロロ−２−ヨードフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０３７９】
例64c：中間体ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) -2’-(5-クロロ-2-ヨードフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１６２】
2011506380.tif 000164
【０３８０】
例７ｂに記載される方法に類似する態様で、例1bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２g、5.6mモル）を、トルエン中、例23bにおいて調製された粗１−（５−クロロ−２−ヨードフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン(5.6g、15mモル)、次にジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) -2’-(5-クロロ-2-ヨードフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、黄色の固形物（収量2.1g、63％）として得た。
C24H16Cl3IN2O2+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 596.9395。実測値: 596.9393。
【０３８１】
例64d：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-(5-クロロ-2-イミダゾール-1-イル-フェニル)-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１６３】
2011506380.tif 000165
【０３８２】
無水N, N−ジメチルホルムアミド（10ml）中、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) -2’-(5-クロロ-2-ヨードフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.3g、0.5mモル）の溶液に、Cs2CO3（1.2g、4mモル）（Aldrich）、CuI（95mg、0.5mモル）（Aldrich）、N, N, N’, N’−テトラメチルエチレンジアミン（0.2ml、2mモル）及びイミダゾール（80mg、1mモル）を添加した。その混合物を窒素下で170℃で0.5時間、加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水との間に分けた。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルにより抽出した。
【０３８３】
有機層を組合し、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（EtOAc：メタノール＝９：１）により精製し、粗生成物997mgを得、これをさらに、RP−HPLCにより精製し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-(5-クロロ-2-イミダゾール-1-イル-フェニル)-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色の固形物（収量16mg）として得た。
C27H19Cl3N4O2+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 537.0647。実測値: 537.0646。
【０３８４】
例65a：中間体４−（２−ホルミル−４−ヨード−フェノキシ）−ベンゾニトリルの調製：
【化１６４】
2011506380.tif 000166
【０３８５】
例50aに記載される方法に類似する態様で、２−フロオロ−５−ヨードベンズアルデヒド（２g、８mモル）（Aldrich）を、N, N−ジメチルアセトアミド中、４−シアノフェノール（1.43g、12mモル）及びK2CO3と反応せしめ、４−（２−ホルミル−４−ヨード−フェノキシ）−ベンゾニトリルを淡黄色の固形物（収量1.9g、70.4%）として得た。
【０３８６】
例65b：中間体１− [２−（４−シアノ−フェノキシ）−５−ヨード−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化１６５】
2011506380.tif 000167
【０３８７】
例1dに記載される方法に類似する態様で、４−（２−ホルミル−４−ヨード−フェノキシ）−ベンゾニトリル（1.9g、5.44モル）を、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン（1.13ml、5.44mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、2.18ml、5.45mモル）、塩化トリメチルシリル（0.69ml、5.44mモル）、トリエチルアミン（0.98ml、7.07mモル）及び塩化アセチル（0.66ml、7.07mモル）と反応せしめ、粗１− [２−（４−シアノ−フェノキシ）−５−ヨード−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０３８８】
例65c：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(4-シアノ-フェノキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１６６】
2011506380.tif 000168
【０３８９】
例32dに記載される方法に類似する態様で、例1bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（0.85g、2.18mモル）を、トルエン中、１− [２−（４−シアノ−フェノキシ）−５−ヨード−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン(5.44mモル)、次にジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(4-シアノ-フェノキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色の固形物（収量0.8g、54％）として得た。
C31H20Cl2IN3O3+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 679.9999。実測値: 679.9999。
【０３９０】
例65d：キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(4-シアノ-フェノキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１６７】
2011506380.tif 000169
【０３９１】
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(4-シアノ-フェノキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(500mg)からの２種の鏡像異性体の分離を、キラルSFCにより実施し、キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(4-シアノ-フェノキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色の固形物（0.23g、46％）(RO5249341-000)として、及びキラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(4-シアノ-フェノキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色の固形物（0.21g、42％）（RO5249340-000）として得た。
【０３９２】
例66a：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(4-シアノ-フェノキシ)-5-エチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１６８】
2011506380.tif 000170
【０３９３】
例６aに記載される方法に類似する態様で、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(4-シアノ-フェノキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.65g、0.96mモル）を、無水N,N−ジメチルホルムアミド中、トリメチルシリルアセチレン（0.94g、9.6mモル）、CuI（10mg）、トリエチルアミン（2.89g、28.7mモル）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（53.6mg、0.077mモル）と反応せしめ、そして次にメタノール中、水性NaOHにより処理し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(4-シアノ-フェノキシ)-5-エチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、オフホワイト色の固形物（収量0.285g、51％）として得た。
C33H21Cl2N3O3+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 578.1033。実測値: 578.1030。
【０３９４】
例66b：キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(4-シアノ-フェノキシ)-5-エチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１６９】
2011506380.tif 000171
【０３９５】
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(4-シアノ-フェノキシ)-5-エチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(260mg)からの２種の鏡像異性体の分離を、キラルSFCにより実施し、キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(4-シアノ-フェノキシ)-5-エチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色の固形物（98mg、38％）(RO5249051-000)として、及びキラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(4-シアノ-フェノキシ)-5-エチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色の固形物（102mg、39％）（RO5249050-000）として得た。
【０３９６】
例67a：中間体５−ヨード−２−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンズアルデヒドの調製：
【化１７０】
2011506380.tif 000172
【０３９７】
例50aに記載される方法に類似する態様で、２−フロオロ−５−ヨードベンズアルデヒド（1.2g、4.8mモル）（Aldrich）を、N, N−ジメチルアセトアミド中、４−メトキシフェノール（0.71g、5.76mモル）及びK2CO3と反応せしめ、５−ヨード−２−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンズアルデヒドを黄色の油状物（収量1.12g、66%）として得た。
【０３９８】
例67b：中間体１− [５−ヨード−２−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化１７１】
2011506380.tif 000173
【０３９９】
例1dに記載される方法に類似する態様で、５−ヨード−２−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンズアルデヒド（1.12g、3.16mモル）を、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン（0.66ml、3.16mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、1.26ml、3.16mモル）、塩化トリメチルシリル（0.4ml、3.16mモル）、トリエチルアミン（0.57ml、4.1mモル）及び塩化アセチル（0.39ml、4.1mモル）と反応せしめ、粗１− [５−ヨード−２−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０４００】
例67c：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(4-メトキシ-フェノキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１７２】
2011506380.tif 000174
【０４０１】
例32dに記載される方法に類似する態様で、例1bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（0.49g、1.26mモル）を、トルエン中、１− [５−ヨード−２−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン(3.16mモル)、次にジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(4-メトキシフェノキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色の固形物（収量0.35g、41％）として得た。
C31H23Cl2IN2O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 685.0153。実測値: 685.0155。
【０４０２】
例68a：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(4-メトキシフェノキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１７３】
2011506380.tif 000175
【０４０３】
例６aに記載される方法に類似する態様で、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(4-メトキシフェノキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.29g、0.42mモル）を、無水N,N−ジメチルホルムアミド中、トリメチルシリルアセチレン（0.41g、4.2mモル）、CuI（５mg）、トリエチルアミン（1.76ml、12.7mモル）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（23.4mg、0.034mモル）と反応せしめ、そして次にメタノール中、水性NaOHにより処理し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(4-メトキシフェノキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色の固形物（収量0.15g、61％）として得た。
C33H24Cl2N2O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 583.1186。実測値: 583.1187。
【０４０４】
例68b：キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(4-メトキシフェノキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１７４】
2011506380.tif 000176
【０４０５】
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(4-メトキシフェノキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(500mg)からの２種の鏡像異性体の分離を、キラルSFCにより実施し、キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(4-メトキシフェノキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを淡黄色の固形物（0.24g、48％）(RO5249052-000)として、及びキラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(4-メトキシフェノキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを淡黄色の固形物（0.24g、48％）（RO5249053-000）として得た。
【０４０６】
例69a：中間体４−（２−ホルミル−４−ヨード−フェノキシ）−安息香酸メチルエステルの調製：
【化１７５】
2011506380.tif 000177
【０４０７】
例50aに記載される方法に類似する態様で、２−フロオロ−５−ヨードベンズアルデヒド（3.6g、14.4mモル）（Aldrich）を、N, N−ジメチルアセトアミド中、メチル４−ヒドロキシベンゾエート（2.62g、17.3mモル）及びK2CO3と反応せしめ、４−（２−ホルミル−４−ヨード−フェノキシ）−安息香酸メチルエステルを黄色の油状物（収量3.8g、69%）として得た。
【０４０８】
例69b：中間体１− [５−ヨード−２−（４−メトキシカルボニル−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化１７６】
2011506380.tif 000178
【０４０９】
例1dに記載される方法に類似する態様で、４−（２−ホルミル−４−ヨード−フェノキシ）−安息香酸メチルエステル（3.8g、9.94mモル）を、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン（2.06ml、9.94mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、3.97ml、9.94mモル）、塩化トリメチルシリル（1.26ml、9.94mモル）、トリエチルアミン（1.79ml、12.9mモル）及び塩化アセチル（1.22ml、12.9mモル）と反応せしめ、粗１− [５−ヨード−２−（４−メトキシカルボニル−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０４１０】
例69c：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(4-メトキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１７７】
2011506380.tif 000179
【０４１１】
例32dに記載される方法に類似する態様で、例1bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.55g、3.98mモル）を、トルエン中、１− [５−ヨード−２−（４−メトキシカルボニル−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン(9.94mモル)、次にジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(4-メトキシカルボニルフェノキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色の固形物（収量1.5g、53％）として得た。
C32H23Cl2IN2O5+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 713.0102。実測値: 713.0102。
【０４１２】
例70：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(4-メトキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１７８】
2011506380.tif 000180
【０４１３】
例６aに記載される方法に類似する態様で、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(4-メトキシカルボニルフェノキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.45g、0.63mモル）を、無水N,N−ジメチルホルムアミド中、トリメチルシリルアセチレン（0.45g、6.3mモル）、CuI（３mg）、トリエチルアミン（2.63ml、18.9mモル）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（35.3mg、0.05mモル）と反応せしめ、そして次にメタノール中、水性NaOHにより処理し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(4-メトキシカルボニルフェノキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色の固形物（収量0.28g、73％）として得た。
C34H24Cl2N2O5+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 611.1135。実測値: 611.1134。
【０４１４】
例71：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(4-ヒドロキシカルボニル-フェノキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１７９】
2011506380.tif 000181
【０４１５】
例54に記載される方法に類似する態様で、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(4-メトキシカルボニルフェノキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.68g、0.95mモル）を、テトラヒドロフラン及びメタノール中、LiOH（0.41g、9.5mモル）の水溶液と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(4-ヒドロキシカルボニル-フェノキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色の固形物（収量0.5g、75％）として得た。
C31H21Cl2IN2O5+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 698.9945。実測値: 698.9941。
【０４１６】
例72a：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-カルバモイル-フェノキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１８０】
2011506380.tif 000182
【０４１７】
例47aに記載される方法に類似する態様で、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(4-ヒドロキシカルボニル-フェノキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.4g、0.57mモル）を、N, N−ジメチルホルムアミド中、EDCl（0.22g、1.14mモル）、HOBT（0.154g、1.14mモル）、ジイソプロピルエチルアミン（0.29g、2.28mモル）、NH4Cl（60mg、1.14mモル）と反応し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-カルバモイル-フェノキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色の固形物（収量0.35g、88％）として得た。
【０４１８】
例72b：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-カルバモイル-フェノキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１８１】
2011506380.tif 000183
【０４１９】
例６aに記載される方法に類似する態様で、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-カルバモイル-フェノキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.35g、0.5mモル）を、無水N,N−ジメチルホルムアミド中、トリメチルシリルアセチレン（0.49g、５mモル）、CuI（３mg）、トリエチルアミン（1.52ml、15mモル）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（28mg、0.04mモル）と反応せしめ、そして次にメタノール中、水性NaOHにより処理し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-カルバモイル-フェノキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色の固形物（収量0.25g、84％）として得た。
C33H23Cl2N3O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 596.1139。実測値: 596.1135。
【０４２０】
例72c：キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-カルバモイル-フェノキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１８２】
2011506380.tif 000184
【０４２１】
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-カルバモイル-フェノキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(300mg)からの２種の鏡像異性体の分離を、キラルSFCにより実施し、キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-カルバモイル-フェノキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンをオフホワイト色の固形物（111mg、37％）(RO5247924-000)として、及びキラル (2’S, 3S, 4’R)-2’-[2-(4-カルバモイル-フェノキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンをオフホワイト色の固形物（112mg、37％）（RO5247926-000）として得た。
【０４２２】
例73a：中間体２−（２,６−ジメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−５−ヨード−ベンズアルデヒドの調製：
【化１８３】
2011506380.tif 000185
【０４２３】
例50aに記載される方法に類似する態様で、２−フロオロ−５−ヨードベンズアルデヒド（２g、８mモル）（Aldrich）を、N, N−ジメチルアセトアミド中、２,６−ジメチル−４−ヒドロキシピリジン（1.08g、8.8mモル）及びK2CO3と反応せしめ、２−（２,６−ジメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−５−ヨード−ベンズアルデヒドを黄色の固形物（収量2.63g、92%）として得た。
【０４２４】
例73b：中間体１− [２−（２,６−ジメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−５−ヨード−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化１８４】
2011506380.tif 000186
【０４２５】
例1dに記載される方法に類似する態様で、２−（２,６−ジメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−５−ヨード−ベンズアルデヒド（2.63g、7.4mモル）を、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン（1.55ml、7.4mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、2.98ml、7.4mモル）、塩化トリメチルシリル（0.945ml、7.4mモル）、トリエチルアミン（1.34ml、9.7mモル）及び塩化アセチル（0.68ml、9.7mモル）と反応せしめ、粗１− [２−（２,６−ジメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−５−ヨード−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０４２６】
例73c：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(2,6-ジメチル-4-ピリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１８５】
2011506380.tif 000187
【０４２７】
例32dに記載される方法に類似する態様で、例1bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.15g、2.96mモル）を、トルエン中、１− [２−（２,６−ジメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−５−ヨード−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン(7.4mモル)、次にジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(2,6-ジメチル4-ピリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色の固形物（収量0.8g、39％）として得た。
C31H24Cl2IN3O3+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 684.0312。実測値: 684.0315。
【０４２８】
例74：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(2,6-ジメチル-4-ピリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１８６】
2011506380.tif 000188
【０４２９】
例６aに記載される方法に類似する態様で、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(2,6-ジメチル4-ピリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.62g、0.9mモル）を、無水N,N−ジメチルホルムアミド中、トリメチルシリルアセチレン（0.89g、９mモル）、CuI（５mg）、トリエチルアミン（2.74ml、27mモル）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（50.7mg、0.07mモル）と反応せしめ、そして次にメタノール中、水性NaOHにより処理し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(2,6-ジメチル4-ピリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、淡黄色の固形物（収量0.28g、53％）として得た。
C33H25Cl2N3O3+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 582.1346。実測値: 582.1346。
【０４３０】
例75a：中間体５−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンズアルデヒドの調製：
【化１８７】
2011506380.tif 000189
【０４３１】
例50aに記載される方法に類似する態様で、５−ブロモ−２−フロオロベンズアルデヒド（4.1g、20mモル）（Alfa）を、N, N−ジメチルアセトアミド中、４−フルオロフェノール（2.5g、22mモル）（Aldrich）及びK2CO3と反応せしめ、５−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンズアルデヒドを黄色の固形物（収量5.8g、97%）として得た。
【０４３２】
例75b：中間体１− [５−（ブロモ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化１８８】
2011506380.tif 000190
【０４３３】
例1dに記載される方法に類似する態様で、５−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンズアルデヒド（5.8g、20mモル）を、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン（4.1g、20mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、８ml、20mモル）、塩化トリメチルシリル（2.5ml、20mモル）、トリエチルアミン（3.55ml、25mモル）及び塩化アセチル（1.8ml、25.5mモル）と反応せしめ、粗１− [５−（ブロモ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０４３４】
例75c：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１８９】
2011506380.tif 000191
【０４３５】
例32dに記載される方法に類似する態様で、例1bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（3.1g、7.8mモル）を、トルエン中、１− [５−（ブロモ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン(20mモル)、次にジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色の固形物（収量0.67g、14％）として得た。
C30H20BrCl2FN2O3+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 625.0091。実測値: 625.0094。
【０４３６】
例76a：中間体５−ブロモ−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンズアルデヒドの調製：
【化１９０】
2011506380.tif 000192
【０４３７】
例50aに記載される方法に類似する態様で、５−ブロモ−２−フロオロベンズアルデヒド（2.1g、11mモル）（Alfa）を、N, N−ジメチルアセトアミド中、４−トリフルオロメチルフェノール（1.9g、12mモル）(Aldrich)及びK2CO3と反応せしめ５−ブロモ−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンズアルデヒドを黄色の固形物（収量2.47g、68%）として得た。
【０４３８】
例76b：中間体１− [５−ブロモ−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化１９１】
2011506380.tif 000193
【０４３９】
例1dに記載される方法に類似する態様で、５−ブロモ−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンズアルデヒド（2.47g、７mモル）を、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン（1.5ml、７mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、2.9ml、７mモル）、塩化トリメチルシリル（0.9ml、７mモル）、トリエチルアミン（1.3ml、９mモル）及び塩化アセチル（0.5ml、9mモル）と反応せしめ、粗１− [５−ブロモ−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０４４０】
例76c：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１９２】
2011506380.tif 000194
【０４４１】
例32dに記載される方法に類似する態様で、例1bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.1g、2.8mモル）を、トルエン中、１− [５−（ブロモ−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン(７mモル)、次にジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色の固形物（収量0.3g、16％）として得た。
C31H20BrCl2F3N2O3+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 675.0059。実測値: 675.0060。
【０４４２】
例77a：中間体５−クロロ−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンズアルデヒドの調製：
【化１９３】
2011506380.tif 000195
【０４４３】
例50aに記載される方法に類似する態様で、５−クロロ−２−フロオロベンズアルデヒド（0.88g、5.6mモル）（Beta Pharma）を、N, N−ジメチルアセトアミド中、４−トリフルオロメチルフェノール（１g、6.6mモル）(Aldrich)及びK2CO3と反応せしめ５−クロロ−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンズアルデヒドを黄色の固形物（収量0.98g、58%）として得た。
【０４４４】
例77b：中間体１− [５−クロロ−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化１９４】
2011506380.tif 000196
【０４４５】
例1dに記載される方法に類似する態様で、５−クロロ−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンズアルデヒド（0.98g、3.3mモル）を、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン（0.67ml、3.3mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、1.3ml、3.3mモル）、塩化トリメチルシリル（0.41ml、3.3mモル）、トリエチルアミン（0.59ml、4.2mモル）及び塩化アセチル（0.3ml、4.2mモル）と反応せしめ、粗１− [５−クロロ−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０４４６】
例77c：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-クロロ-2-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１９５】
2011506380.tif 000197
【０４４７】
例32dに記載される方法に類似する態様で、例1bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（0.5g、1.3mモル）を、トルエン中、１− [５−クロロ−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン(3.3mモル)、次にジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-クロロ-2-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色の固形物（収量0.22g、27％）として得た。
C31H20Cl3F3N2O3+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 631.0565。実測値: 631.0568。
【０４４８】
例78a：中間体３−（４−ブロモ−２−ホルミル−フェノキシ）−ベンゾニトリルの調製：
【化１９６】
2011506380.tif 000198
【０４４９】
例50aに記載される方法に類似する態様で、５−ブロモ−２−フロオロベンズアルデヒド（2.2g、11mモル）（Alfa）を、N, N−ジメチルアセトアミド中、３−シアノフェノール（1.4g、12mモル）(Aldrich)及びK2CO3と反応せしめ３−（４−ブロモ−２−ホルミル−フェノキシ）−ベンゾニトリルを褐色の固形物（収量３g、100%）として得た。
【０４５０】
例78b：中間体１− [５−ブロモ−２−（３−シアノ−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化１９７】
2011506380.tif 000199
【０４５１】
例1dに記載される方法に類似する態様で、３−（４−ブロモ−２−ホルミル−フェノキシ）−ベンゾニトリル（３g、10mモル）を、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン（2.1ml、10mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、４ml、10mモル）、塩化トリメチルシリル（1.3ml、10mモル）、トリエチルアミン（1.8ml、13mモル）及び塩化アセチル（0.92ml、13mモル）と反応せしめ、粗１− [５−ブロモ−２−（３−シアノ−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０４５２】
例78c：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(3-シアノ-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化１９８】
2011506380.tif 000200
【０４５３】
例32dに記載される方法に類似する態様で、例1bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.55g、４mモル）を、トルエン中、１− [５−ブロモ−２−（３−シアノ−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン(10mモル)、次にジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(3-シアノ-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色の固形物（収量0.4g、16％）として得た。
C31H20BrCl2N3O3+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 632.0138。実測値: 632.0140。
【０４５４】
例79a：中間体５−ブロモ−２−[４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェノキシ]−ベンズアルデヒドの調製：
【化１９９】
2011506380.tif 000201
【０４５５】
例50aに記載される方法に類似する態様で、５−ブロモ−２−フロオロベンズアルデヒド（5.5g、27mモル）（Alfa）を、N, N−ジメチルアセトアミド中、３−（４−ヒドロキシフェニル）−1−プロパノール（4.5g、30mモル）(Aldrich)及びK2CO3と反応せしめ、５−ブロモ−２−[４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェノキシ]−ベンズアルデヒドを褐色の油状物（収量９g、99%）として得た。
【０４５６】
例79b：中間体５−ブロモ−２−｛４−[３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル]−フェノキシ｝−ベンズアルデヒドの調製：
【化２００】
2011506380.tif 000202
【０４５７】
例60bに記載される方法に類似する態様で、５−ブロモ−２−[４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェノキシ]−ベンズアルデヒド（９g、27mモル）を、N, N−ジメチルアセトアミド中、tert−ブチルジメチルクロロシラン（4.45g、30mモル）及びイミダゾールと反応せしめ、５−ブロモ−２−｛４−[３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル]−フェノキシ｝−ベンズアルデヒドを褐色の油状物（収量12g、100%）として得た。
【０４５８】
例79c：中間体1-｛5-ブロモ-2-｛4-[3-（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)-プロピル]−フェノキシ｝-フェニル｝-3-トリメチルシリルオキシ-2-アザ-1，3-ブタジエンの調製：
【化２０１】
2011506380.tif 000203
【０４５９】
例1dに記載される方法に類似する態様で、５−ブロモ−２−｛４−[３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル]−フェノキシ｝−ベンズアルデヒド（4.72g、10.5mモル）を、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン（2.18ml、10．5mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、4.2ml、10．5mモル）、塩化トリメチルシリル（1.33ml、10.5mモル）、トリエチルアミン（1.89ml、13.6mモル）及び塩化アセチル（0.97ml、13.6mモル）と反応せしめ、粗1-｛5-ブロモ-2-｛4-[3-（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)-プロピル]−フェノキシ｝-フェニル｝-3-トリメチルシリルオキシ-2-アザ-1，3-ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０４６０】
例79d：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ-2-[4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-フェノキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２０２】
2011506380.tif 000204
【０４６１】
例32dに記載される方法に類似する態様で、例1bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.64g、4.2mモル）を、トルエン中、1-｛5-ブロモ-2-｛4-[3-（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)-プロピル]−フェノキシ｝-フェニル｝-3-トリメチルシリルオキシ-2-アザ-1，3-ブタジエン(10.5mモル)、次にジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ-2-[4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-フェノキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色の固形物（収量0.4g、14％）として得た。
C33H27BrCl2N2O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 665.0604。実測値: 665.0600。
【０４６２】
例80a：中間体４−（４−クロロ−２−ホルミル−フェノキシ）−ベンゾニトリルの調製：
【化２０３】
2011506380.tif 000205
【０４６３】
例50aに記載される方法に類似する態様で、５−クロロ−２−フロオロベンズアルデヒド（２g、１２．８mモル）（Beta Pharma）を、N, N−ジメチルアセトアミド中、４−シアノフェノール（1.67g、14mモル）及びK2CO3と反応せしめ、４−（４−クロロ−２−ホルミル−フェノキシ）−ベンゾニトリルを淡黄色の固形物（収量2.81g、85%）として得た。
【０４６４】
例80b：中間体１− [５−クロロ−２−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化２０４】
2011506380.tif 000206
【０４６５】
例1dに記載される方法に類似する態様で、４−（４−クロロ−２−ホルミル−フェノキシ）−ベンゾニトリル（2.8g、11mモル）を、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン（2.3ml、11mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、4.4ml、11mモル）、塩化トリメチルシリル（1.4ml、11mモル）、トリエチルアミン（２ml、14mモル）及び塩化アセチル（１ml、14mモル）と反応せしめ、粗１− [５−クロロ−２−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０４６６】
例80c：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-シアノ-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２０５】
2011506380.tif 000207
【０４６７】
例32dに記載される方法に類似する態様で、例1bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.7g、4.4mモル）を、トルエン中、１− [５−クロロ−２−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン(11mモル)、次にジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-シアノ-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色の固形物（収量0.6g、23％）として得た。
C31H20Cl3N3O3+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 588.0643。実測値: 588.0643。
【０４６８】
例80d：キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-シアノ-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２０６】
2011506380.tif 000208
【０４６９】
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-シアノ-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(500mg)からの２種の鏡像異性体の分離を、キラルSFCにより実施し、キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-シアノ-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色の固形物（0.19g、38％）(RO5254876-000)として、及びキラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-シアノ-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色の固形物（0.19g、38％）（RO5254875-000）として得た。
【０４７０】
例81a：中間体５−クロロ−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンズアルデヒドの調製：
【化２０７】
2011506380.tif 000209
【０４７１】
例50aに記載される方法に類似する態様で、５−クロロ−２−フロオロベンズアルデヒド（２g、12.8mモル）（Beta Pharma）を、N, N−ジメチルアセトアミド中、４−（メチルチオ）フェノール（1.97g、14mモル）及びK2CO3と反応せしめ、５−クロロ−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンズアルデヒドを褐色の油状物（収量3.5g、98%）として得た。
【０４７２】
例81b：中間体１− [５−クロロ−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化２０８】
2011506380.tif 000210
【０４７３】
例1dに記載される方法に類似する態様で、５−クロロ−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンズアルデヒド（3.5g、12.6mモル）を、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン（2.6ml、12.6mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、５ml、12.6mモル）、塩化トリメチルシリル（1.6ml、12.6mモル）、トリエチルアミン（2.3ml、16mモル）及び塩化アセチル（1.2ml、16mモル）と反応せしめ、粗１− [５−クロロ−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０４７４】
例81c：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-メチルスルファニル-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２０９】
2011506380.tif 000211
【０４７５】
例32dに記載される方法に類似する態様で、例1bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.96g、５mモル）を、トルエン中、１− [５−クロロ−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン(12.6mモル)、次にジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-メチルスルファニル-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色の固形物（収量0.6g、20％）として得た。
C31H23Cl3N2O3S + H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 609.0568。実測値: 609.0568。
【０４７６】
例82：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-メチルスルホニル-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２１０】
2011506380.tif 000212
【０４７７】
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-メチルスルファニル-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.36g、0.59mモル）の溶液に、MCPBA（67％、0.145g、0.87mモル）を添加した。反応混合物を室温で0.5時間、撹拌し、次にNa2S2O3の飽和水溶液及びNaHCO3の水溶液により連続的に洗浄した。有機層を分離し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（EtOAc：CH2Cl2＝１：１）により精製し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-メチルスルホニル-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、淡黄色の固形物（収量0.16g、42％）として得た。
C31H23Cl3N2O5S + H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 641.0466。実測値: 641.0464。
【０４７８】
例83：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-メチルスルフィニル-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２１１】
2011506380.tif 000213
【０４７９】
例82におけるクロマトグラフィー（メタノール：EtOAtc＝６：94）による精製は、他のマイナーな生成物ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-メチルスルフィニル-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色の固形物（収量0.07g、19％）として導く。
C31H23Cl3N2O4S + H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 625.0517。実測値: 625.0515。
【０４８０】
例84a：中間体５−クロロ−２−（４−ニトロ−フェノキシ）−ベンズアルデヒドの調製：
【化２１２】
2011506380.tif 000214
【０４８１】
例50aに記載される方法に類似する態様で、５−クロロ−２−フロオロベンズアルデヒド（1.71g、10.9mモル）（Beta Pharma）を、N, N−ジメチルアセトアミド中、４−ニトロフェノール（1.67g、12mモル）(Aldrich)及びK2CO3と反応せしめ、５−クロロ−２−（４−ニトロ−フェノキシ）−ベンズアルデヒドを褐色の油状物（収量2.23g、73%）として得た。
【０４８２】
例84b：中間体１− [５−クロロ−２−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化２１３】
2011506380.tif 000215
【０４８３】
例1dに記載される方法に類似する態様で、５−クロロ−２−（４−ニトロ−フェノキシ）−ベンズアルデヒド（2.23g、８mモル）を、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン（1.67ml、８mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、3.2ml、８mモル）、塩化トリメチルシリル（1.0ml、８mモル）、トリエチルアミン（1.45ml、10mモル）及び塩化アセチル（0.74ml、10mモル）と反応せしめ、粗１− [５−クロロ−２−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０４８４】
例85c：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-ニトロ-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２１４】
2011506380.tif 000216
【０４８５】
例32dに記載される方法に類似する態様で、例1bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.25g、3.2mモル）を、トルエン中、１− [５−クロロ−２−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン(８mモル)、次にジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-ニトロ-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、淡黄色の固形物（収量0.4g、21％）として得た。
C30H20Cl3N3O5 + H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 608.0542。実測値: 608.0543。
【０４８６】
例86a：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-アミノ-フェノキシ)-5-クロロフェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２１５】
2011506380.tif 000217
【０４８７】
無水エタノール（20ml）中、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-ニトロ-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの溶液に、レーニー−Ni（0.6g）及び無水ヒドラジン（0.118g、2.54mモル）を添加した。反応混合物を室温で0.5時間、撹拌し、次にセライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間に分けた。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルにより３度、抽出した。有機層を組合し、水、ブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-アミノ-フェノキシ)-5-クロロフェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色の固形物（収量0.28g、95％）として得た。
C30H22Cl3N3O3 + H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 578.0800。実測値: 578.0797。
【０４８８】
例86b：キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-アミノ-フェノキシ)-5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２１６】
2011506380.tif 000218
【０４８９】
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-アミノ-フェノキシ)-5-クロロフェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(60mg)からの２種の鏡像異性体の分離を、キラルSFCにより実施し、キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-アミノ-フェノキシ)-5-クロロフェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンをオフホワイト色の固形物（24mg、40％）(RO5259489-000)として、及びキラル (2’S, 3S, 4’R)-2’-[2-(4-アミノ-フェノキシ)-5-クロロフェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンをオフホワイト色の固形物（24mg、40％）（RO5259490-000）として得た。
【０４９０】
例87：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-アセチルアミノ-フェノキシ)-5-クロロフェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２１７】
2011506380.tif 000219
【０４９１】
例5bに記載される方法に類似する態様で、例86aにおいて調製されたラセミ性 (2’S, 3S, 4’R)-2’-[2-(4-アミノ-フェノキシ)-5-クロロフェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.18g、0.32mモル）を、テトラヒドロフラン中、塩化アセチル（28ml、0.352mモル）及びトリエチルアミンと反応せしめ、ラセミ性 (2’S, 3S, 4’R)-2’-[2-(4-アセチルアミノ-フェノキシ)-5-クロロフェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、黄色の固形物（収量0.13g、65％）として得た。
C32H24Cl3N3O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 620.0905。実測値: 620.0905。
【０４９２】
例88a：中間体５−ヨード−２−（1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イルオキシ）−ベンズアルデヒドの調製：
【化２１８】
2011506380.tif 000220
【０４９３】
例50aに記載される方法に類似する態様で、２−フルオロ−５−ヨードベンズアルデヒド（5.84g、23.4mモル）（Aldrich）を、N, N−ジメチルアセトアミド中、1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−オール（3.24g、25.7mモル）及びK2CO3と反応せしめ、５−ヨード−２−（1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イルオキシ）−ベンズアルデヒドを黄色の固形物（収量8.1g、97%）として得た。1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−オールは、Fagan, P. J., et al in Can. J. Chem. 1979, vol 57, 904-912により記載される方法に従って調製された。
【０４９４】
例88b：中間体１− [５−ヨード−２−（1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化２１９】
2011506380.tif 000221
【０４９５】
例1dに記載される方法に類似する態様で、５−ヨード−２−（1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（8.1g、23mモル）を、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン（4.7ml、23mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、9.1ml、23mモル）、塩化トリメチルシリル（2.9ml、23mモル）、トリエチルアミン（4.1ml、30mモル）及び塩化アセチル（2.1ml、30mモル）と反応せしめ、粗１− [５−ヨード−２−（1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０４９６】
例88c：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1,3,5-トリ-メチル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２２０】
2011506380.tif 000222
【０４９７】
例32dに記載される方法に類似する態様で、例1bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（3.5g、９mモル）を、トルエン中、１− [５−ヨード−２−（1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン(23mモル)、次にジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1,3,5-トリメチル1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、淡黄色の固形物（収量0.64g、10％）として得た。
C30H25Cl2IN4O3 + H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 687.0421。実測値: 687.0425。
【０４９８】
例89a：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２２１】
2011506380.tif 000223
【０４９９】
例６aに記載される方法に類似する態様で、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1,3,5-トリメチル1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.62g、0.9mモル）を、無水N,N−ジメチルホルムアミド中、トリメチルシリルアセチレン（0.88g、９mモル）、CuI（10 mg）、トリエチルアミン（2.71g、27mモル）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（50.5 mg、0.07mモル）と反応せしめ、そして次にメタノール中、水性NaOHにより処理し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1,3,5-トリメチル1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色の固形物（収量0.47 g、90 ％）として得た。
C32H26Cl2N4O3+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 584.1455。実測値: 584.1457。
【０５００】
例89b ：キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２２２】
2011506380.tif 000224
【０５０１】
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1,3,5-トリメチル1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(0.4g)からの２種の鏡像異性体の分離を、キラルSFCにより実施し、キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1,3,5-トリメチル1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンをオフホワイト色の固形物（0.18g、45％）(RO5260375-000)として、及びキラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1,3,5-トリメチル1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンをオフホワイト色の固形物（0.17g、44％）（RO5260376-000）として得た。
【０５０２】
例90a：中間体５−ブロモ−２−（1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イルオキシ）−ベンズアルデヒドの調製：
【化２２３】
2011506380.tif 000225
【０５０３】
例50aに記載される方法に類似する態様で、５−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（２g、10mモル）（Acros）を、N, N−ジメチルアセトアミド中、1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−オール（1.3g、10mモル）及びK2CO3と反応せしめ、５−ブロモ−２−（1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イルオキシ）−ベンズアルデヒドを白色の固形物（収量3.1g、100%）として得た。
【０５０４】
例90b：中間体１− [５−ブロモ−２−（1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化２２４】
2011506380.tif 000226
【０５０５】
例1dに記載される方法に類似する態様で、５−ブロモ−２−（1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（3.1g、10mモル）を、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン（1.6g、10mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、４ml、10mモル）、塩化トリメチルシリル（1.1g、10mモル）、トリエチルアミン（1.36g、13mモル）及び塩化アセチル（1g、13mモル）と反応せしめ、粗１− [５−ブロモ−２−（1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０５０６】
例90c：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２２５】
2011506380.tif 000227
【０５０７】
例32dに記載される方法に類似する態様で、例1bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.2g、３mモル）を、トルエン中、１− [５−ブロモ−２−（1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン(4.2g、10mモル)、次にジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1,3,5-トリメチル1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、淡黄色の固形物（収量0.2g、10％）として得た。
C30H25BrCl2N4O3 + H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 639.0560。実測値: 639.0561。
【０５０８】
例91a：中間体メタンスルホン酸１，４−ジオキサ−スピロ[4.5]デク−８−イルエステルの調製：
【化２２６】
2011506380.tif 000228
【０５０９】
例32aに記載される方法に類似する態様で、１，４−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−８−オール（5.1g、32mモル）（Alfa）を、ジクロロメタン中、塩化メタンスルホニル（3.7g、32mモル、Aldrich）及びトリエチルアミンと反応せしめ、メタンスルホン酸１，４−ジオキサ−スピロ[4.5]デク−８−イルエステルを、淡黄色の油状物（収量6.8g、90％）として得た。
【０５１０】
例91b：中間体５−クロロ−２−（１，４−ジオキサ−スピロ[4.5]デク−８−イルオキシ）−ベンズアルデヒドの調製：
【化２２７】
2011506380.tif 000229
【０５１１】
例4aに記載される方法に類似する態様で、５−クロロサリチルアルデヒド（2.32g、14.8mモル）（Aldrich）を、N, N−ジメチルホルムアミド中、メタンスルホン酸１，４−ジオキサ−スピロ[4.5]デク−８−イルエステル（3.5g、14.8mモル）及びK2CO3と反応せしめ、５−クロロ−２−（１，４−ジオキサ−スピロ[4.5]デク−８−イルオキシ）−ベンズアルデヒドを、無色の油状物（収量1.5g、34％）として得た。
【０５１２】
例91c：中間体１−[５−クロロ−２−（１，４−ジオキサ−スピロ[4.5]デク−８−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化２２８】
2011506380.tif 000230
【０５１３】
例1dに記載される方法に類似する態様で、５−クロロ−２−（１，４−ジオキサ−スピロ[4.5]デク−８−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（1.5g、５mモル）を、4−(2−ホルミル−4-ヨード−フェノキシメチル) −ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、出発材料として使用し、１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（0.8g、５mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、２ml、５mモル）、塩化トリメチルシリル（0.55g、５mモル）、トリエチルアミン（0.7g、6.8mモル）及び塩化アセチル（0.5g、6.8mモル）と反応せしめ、粗１−[５−クロロ−２−（１，４−ジオキサ−スピロ[4.5]デク−８−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０５１４】
例91d：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２２９】
2011506380.tif 000231
【０５１５】
例1eに記載される方法に類似する態様で、例1bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（0.4g、1mモル）を、トルエン中、１−[５−クロロ−２−（１，４−ジオキサ−スピロ[4.5]デク−８−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン(1.5g、５mモル)と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、オフホワイト色の固形物（収量0.23g、37％）として得た。
C32H29Cl3N2O5 + H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 627.1215。実測値: 627.1217。
【０５１６】
例92：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-オキソ-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２３０】
2011506380.tif 000232
【０５１７】
テトラヒドロフラン（15ml）及び水（1ml）中、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.2g、0.32mモル）の溶液に、水性HCl（２N, 1ml）を添加した。反応混合物を室温で１時間、撹拌し、次にNaHCO3水溶液により“pH7”に中和した。次に、その混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（EtOAc：CH2Cl2＝１：１）により精製し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-オキソ-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色の固形物（収量0.1g、54％）として得た。
C30H25Cl3N2O4 + H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 583.0953。実測値: 583.0953。
【０５１８】
例93a：中間体２−クロロ−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンズアルデヒドの調製：
【化２３１】
2011506380.tif 000233
【０５１９】
例50aに記載される方法に類似する態様で、２,６−ジクロロベンズアルデヒド（2.7g、15mモル）（Aldrich）を、N, N−ジメチルアセトアミド中、４−メトキシフェノール（1.8g、15mモル）及びK2CO3と反応せしめ、２−クロロ−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンズアルデヒドを、黄色の油状物（収量3.2g、80％）として得た。
【０５２０】
例93b：中間体１− [２−クロロ−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化２３２】
2011506380.tif 000234
【０５２１】
例1dに記載される方法に類似する態様で、２−クロロ−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンズアルデヒド（2.8g、10mモル）を、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン（1.6g、10mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、４ml、10mモル）、塩化トリメチルシリル（1.1g、10mモル）、トリエチルアミン（1.36g、13mモル）及び塩化アセチル（1g、10mモル）と反応せしめ、粗１− [２−クロロ−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０５２２】
例93c：ラセミ性 (2’S, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[2-クロロ-6-(4-メトキシフェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２３３】
2011506380.tif 000235
【０５２３】
例32dに記載される方法に類似する態様で、例1bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（0.56g、1.4mモル）を、トルエン中、１− [２−クロロ−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン(10mモル)、次にジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸と反応せしめ、ラセミ性 (2’S, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[2-クロロ-6-(4-メトキシフェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、淡黄色の固形物（収量0.52g、60％）として得た。
C31H23Cl3N2O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 593.0796。実測値: 593.0797。
【０５２４】
例94a：中間体トランス−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサノールの調製：
【化２３４】
2011506380.tif 000236
【０５２５】
0℃での無水N, N−ジメチルホルムアミド（30ml）中、トランス−１，４−シクロヘキサンジオール（3g、26mモル）の溶液に、イミダゾール（1.7g、26mモル）及びtert−ブチルジメチルクロロシラン（3.87g、26mモル）を添加した。次に、反応混合物を0℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分けた。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルにより抽出した。組合された有機層を水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（EtOAc：ヘキサン＝１：２）により精製し、トランス−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサノールを、白色の固形物（収量3.9g、64％）として得た。
出発材料トランス−１，４−シクロヘキサンジオールは、Org. Lett. 2005, Vol 7, No. 22, 5035-5038により記載される方法に従って、シス/トランス−１，４−シクロヘキサンジオールの１：１混合物からの結晶化により調製された。
【０５２６】
例94b：中間体シス−２−[４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ]−５−クロロ−安息香酸メチルエステルの調製：
【化２３５】
2011506380.tif 000237
【０５２７】
0℃での無水テトラヒドロフラン（10ml）中、メチル５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾエート（2.07g、11mモル）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（2.98g、14mモル）（Aldrich）の溶液に、テトラヒドロフラン（40ml）中、トランス−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサノール（3.2g、14mモル）及びトリフェニルホスフィン（3.64g、14mモル）の混合物を添加した。反応混合物を室温で18時間、撹拌した。その混合物を水に注ぎ、酢酸エチルにより３度、抽出した。有機層を組合し、水、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（５％EtOAc：ヘキサン）により精製し、シス−２−[４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ]−５−クロロ−安息香酸メチルエステルを黄色の油状物（収量4.0g、90％）として得た。
【０５２８】
例94c：中間体シス−２−[４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ]−５−クロロ−ベンズアルデヒドの調製：
【化２３６】
2011506380.tif 000238
【０５２９】
0℃での無水エチルエーテル（30ml）中、シス−２−[４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ]−５−クロロ−安息香酸メチルエステル（4g、10mモル）の溶液に、LiAlH4のエチルエーテル（1M）溶液（10ml、10mモル）を滴下した。反応混合物を室温に暖め、そして0.5時間、撹拌した。、混合物を、水（0.38ml）、NaOH水溶液（15％、0.38ml）及び水（1.14ml）の連続した滴下により急冷した。混合物を濾過し、粒状沈殿物を酢酸エチルにより３度、洗浄した。濾液を組合し、水、ブラインにより洗浄し、分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、無色の油状物（3.6g）を得た。その油状物を、１，２−ジクロロエタンに溶解し、そして活性化されたMnO2（8.34g、97モル）を添加した。反応混合物を80℃で１時間、加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトの短いパットを通して濾過した。濾液を濃縮し、シス−２−[４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ]−５−クロロ−ベンズアルデヒドを黄色の固形物（収量3.6g、97％）として得た。
【０５３０】
例94d：中間体1−[２−[シス−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ]−５−クロロ−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化２３７】
2011506380.tif 000239
【０５３１】
例1dに記載される方法に類似する態様で、シス−２−[４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ]−５−クロロ−ベンズアルデヒド（3.6g、9.8mモル）を、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン（1.6g、10mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、４ml、10mモル）、塩化トリメチルシリル（1.1g、10mモル）、トリエチルアミン（1.36g、13mモル）及び塩化アセチル（1g、13mモル）と反応せしめ、粗1−[２−[シス−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ]−５−クロロ−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０５３２】
例94d：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(シス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２３８】
2011506380.tif 000240
【０５３３】
例1eに記載される方法に類似する態様で、例1bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.52g、3.8mモル）を、トルエン中、1−[２−[シス−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ]−５−クロロ−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン(9.8mモル)と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(シス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色の固形物（収量0.4g、18％）として得た。
C30H27Cl3N2O4 + H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 585.1109。実測値: 585.1111。
【０５３４】
例94e ：キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(シス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２３９】
2011506380.tif 000241
【０５３５】
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(シス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(350mg)からの２種の鏡像異性体の分離を、キラルSFCにより実施し、キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(シス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色の固形物（0.15g、43％）(RO5256716-000)として、及びキラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(シス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色の固形物（0.15g、43％）（RO5256713-000）として得た。
【０５３６】
例95a：中間体シス−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサノールの調製：
【化２４０】
2011506380.tif 000242
【０５３７】
例94aに記載される方法に類似する態様で、シス−１，４−シクロヘキサンジオール（3.8g、33mモル）を、N, N−ジメチルホルムアミド中、tert−ブチルジメチルクロロシラン（5g、34mモル）及びイミダゾールと反応せしめ、シス−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサノールを、無色の油状物（2.4g、31％）として得た。
出発材料シス−１，４−シクロヘキサンジオールは、変更なしにEP218433号に記載される方法に従って、シス/トランス−１，４−シクロヘキサンジオールの１：１混合物から調製された。
【０５３８】
例95b：中間体トランス−２−[４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ]−５−クロロ−安息香酸メチルエステルの調製：
【化２４１】
2011506380.tif 000243
【０５３９】
例94bに記載される方法に類似する態様で、シス−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサノール（2.7g、12mモル）を、テトラヒドロフラン中、メチル５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾエート（1.77g、9.5mモル）及びジイソプロピルアゾジカボキシレートにより処理し、トランス−２−[４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ]−５−クロロ−安息香酸メチルエステルを、黄色の油状物（収量2.7g、71％）として得た。
【０５４０】
例95c：中間体トランス−２−[４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ]−５−クロロ−ベンズアルデヒドの調製：
【化２４２】
2011506380.tif 000244
【０５４１】
例94cに記載される方法に類似する態様で、トランス−２−[４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ]−５−クロロ−安息香酸メチルエステル（2.7、6.76mモル）を、エチルエーテル中、LiAlH4（1M、6.76ml、6.76mモル）と反応せしめ、次にジクロロメタン中、活性化されたMnO2（4.64g、54mモル）により酸化し、トランス−２−[４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ]−５−クロロ−ベンズアルデヒドを、白色固形物（収量1.12g、44％）として得た。
【０５４２】
例95d：中間体1−[２−[トランス−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ]−５−クロロ−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化２４３】
2011506380.tif 000245
【０５４３】
例1dに記載される方法に類似する態様で、トランス−２−[４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ]−５−クロロ−ベンズアルデヒド（1.12g、３mモル）を、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン（0.63ml、３mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、1.2ml、３mモル）、塩化トリメチルシリル（0.39ml、３mモル）、トリエチルアミン（0.55ml、４mモル）及び塩化アセチル（0.28ml、４mモル）と反応せしめ、粗1−[２−[トランス−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ]−５−クロロ−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０５４４】
例95d：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２４４】
2011506380.tif 000246
【０５４５】
例1eに記載される方法に類似する態様で、例1bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（0.47g、1.2mモル）を、トルエン中、1−[２−[トランス−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ]−５−クロロ−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン(３mモル)と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(シス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、淡黄色の固形物（収量0.3g、42％）として得た。
C30H27Cl3N2O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 585.1109。実測値: 585.1111。
【０５４６】
例95e ：キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２４５】
2011506380.tif 000247
【０５４７】
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(250mg)からの２種の鏡像異性体の分離を、キラルSFCにより実施し、キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを淡黄色の固形物（88mg、35％）として得た。
【０５４８】
例96a：中間体５−クロロ−４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒドの調製：
【化２４６】
2011506380.tif 000248
【０５４９】
例4aに記載される方法に類似する態様で、５−クロロ−４−フルオロ−２−ベンズアルデヒド（2g、11.5mモル）を、N, N−ジメチルホルムアミド中、例32aにおいて調製されたメタンスルホン酸テトラヒドロピラン−４−イルエステル（3.72g、17mモル）及びK2CO3と反応せしめ、５−クロロ−４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒドを、黄色の固形物（収量1.32g、44％）として得た。
出発材料５−クロロ−４−フルオロ−２−ベンズアルデヒドは、変更なしに、アメリカ特許第6077850号においてCarter、J. S.,などにより記載される方法に従って調製された。
【０５５０】
例96b：中間体１−[５−クロロ−４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化２４７】
2011506380.tif 000249
【０５５１】
例1dに記載される方法に類似する態様で、５−クロロ−４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（1.32g、５mモル）を、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（0.8g、10mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、２ml、５mモル）、塩化トリメチルシリル（0.55g、５mモル）、トリエチルアミン（0.7g、７mモル）及び塩化アセチル（0.5g、７mモル）と反応せしめ、粗１−[５−クロロ−４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０５５２】
例96c：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-4-フルオロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２４８】
2011506380.tif 000250
【０５５３】
例32dに記載される方法に類似する態様で、例5bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（0.79g、2mモル）を、トルエン中、１−[５−クロロ−４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン(5mモル)、次にジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-4-フルオロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色の固形物（収量0.59g、50％）として得た。
C29H24Cl3FN2O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 589.0859。実測値: 589.0858。
【０５５４】
例96c ：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-4-フルオロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２４９】
2011506380.tif 000251
【０５５５】
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-4-フルオロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(0.3g)からの２種の鏡像異性体の分離を、キラルSFCにより実施し、キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-4-フルオロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色の固形物（0.099g、33％）(RO5259545-000)として、及びキラル (2’S, 3S, 4’R) -6-クロロ-2’-[5-クロロ-4-フルオロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色の固形物（0.128g、43％）（RO5259544-000）として得た。
【０５５６】
例97a：中間体５−クロロ−４−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒドの調製：
【化２５０】
2011506380.tif 000252
【０５５７】
例4aに記載される方法に類似する態様で、５−クロロ−４−メチル−２−ベンズアルデヒド（2g、11.7mモル）(Asta tech)を、N, N−ジメチルホルムアミド中、例32aにおいて調製されたメタンスルホン酸テトラヒドロピラン−４−イルエステル（3.8g、17.6mモル）及びK2CO3と反応せしめ、５−クロロ−４−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒドを、黄色の固形物（収量2g、67％）として得た。
【０５５８】
例97b：中間体１−[５−クロロ−４−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化２５１】
2011506380.tif 000253
【０５５９】
例1dに記載される方法に類似する態様で、５−クロロ−４−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（2g、7.9mモル）を、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（1.6ml、7.9mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、3.1ml、7.9mモル）、塩化トリメチルシリル（0.99ml、7.9mモル）、トリエチルアミン（1.42ml、10mモル）及び塩化アセチル（0.73ml、10mモル）と反応せしめ、粗１−[５−クロロ−４−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０５６０】
例97c：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-4-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２５２】
2011506380.tif 000254
【０５６１】
例32dに記載される方法に類似する態様で、例5bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.22g、3.14mモル）を、トルエン中、１−[５−クロロ−４−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン(7.8mモル)、次にジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-4-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色の固形物（収量0.59g、33％）として得た。
C30H27Cl3N2O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 585.1109。実測値: 585.1109。
【０５６２】
例98a：中間体メタンスルホン酸2,2,6,6−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステルの調製：
【化２５３】
2011506380.tif 000255
【０５６３】
例32aに記載される方法に類似する態様で、2,2,6,6−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール（5.5g、35mモル）を、ジクロロメタン中、塩化メタンスルホニル（6g、52mモル、Aldrich）及びトリエチルアミンと反応せしめ、メタンスルホン酸2,2,6,6−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステルを、黄色の油状物（収量8.5g、100％）として得た。
出発材料2,2,6,6−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−オールは、わずかな変更を伴って、Nemeroff, N. et al in J. Org. Chem. 1978, 43(2), 331-334により記載される方法により調製された。
【０５６４】
例98b：中間体５−クロロ−２−（2,2,6,6−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒドの調製：
【化２５４】
2011506380.tif 000256
【０５６５】
例4aに記載される方法に類似する態様で、５−クロロサリチルアルデヒド（4.6g、30mモル）（Aldrich）を、N, N−ジメチルホルムアミド中、メタンスルホン酸2,2,6,6−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル（8g、34mモル）及びK2CO3と反応せしめ、５−クロロ−２−（2,2,6,6−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒドを、オフホワイト色の固形物（収量0.94g、10％）として得た。
【０５６６】
例98c：中間体１−[５−クロロ−２−（2,2,6,6−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化２５５】
2011506380.tif 000257
【０５６７】
例1dに記載される方法に類似する態様で、５−クロロ−２−（2,2,6,6−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（0.94g、3mモル）を、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（0.66ml、3mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、1.3ml、3mモル）、塩化トリメチルシリル（0.4ml、3mモル）、トリエチルアミン（0.57ml、4mモル）及び塩化アセチル（0.29ml、4mモル）と反応せしめ、粗１−[５−クロロ−２−（2,2,6,6−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０５６８】
例98d：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-クロロ-2-(2,2,6,6-テトラメチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２５６】
2011506380.tif 000258
【０５６９】
例1eに記載される方法に類似する態様で、例1bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（0.49g、1.3mモル）を、トルエン中、１−[５−クロロ−２−（2,2,6,6−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン(3mモル)と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-クロロ-2-(2,2,6,6-テトラメチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色の固形物（収量0.3g、37％）として得た。
C33H33Cl3N2O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 627.1579。実測値: 627.1576。
【０５７０】
例98e：キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-クロロ-2-(2,2,6,6-テトラメチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２５７】
2011506380.tif 000259
【０５７１】
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-クロロ-2-(2,2,6,6-テトラメチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(0.1g)からの２種の鏡像異性体の分離を、キラルSFCにより実施し、キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-クロロ-2-(2,2,6,6-テトラメチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色の固形物（33mg、33％）(RO5260373-000)として、及びキラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-クロロ-2-(2,2,6,6-テトラメチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色の固形物（33mg、33％）（RO5260374-000）として得た。
【０５７２】
例99a：中間体５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒドの調製：
【化２５８】
2011506380.tif 000260
【０５７３】
例4aに記載される方法に類似する態様で、５−クロロサリチルアルデヒド（6g、39mモル）（Aldrich）を、N, N−ジメチルホルムアミド中、例32aで調整されたメタンスルホン酸テトラヒドロピラン−４−イルエステル（10g、46mモル）及びK2CO3と反応せしめ、５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒドを、黄色の固形物（収量2g、64％）として得た。
【０５７４】
例99b：中間体１−[５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化２５９】
2011506380.tif 000261
【０５７５】
例1dに記載される方法に類似する態様で、５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（2g、8.3mモル）を、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（1.7ml、8.3mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、3.3ml、8.3mモル）、塩化トリメチルシリル（1.06ml、8.3mモル）、トリエチルアミン（1.5ml、11mモル）及び塩化アセチル（0.77ml、11mモル）と反応せしめ、粗１−[５−クロロ−４−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０５７６】
例99c：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２６０】
2011506380.tif 000262
【０５７７】
例32dに記載される方法に類似する態様で、例5bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.3g、3.3mモル）を、トルエン中、１−[５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン(8.3mモル)、次にジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色の固形物（収量1.2g、64％）として得た。
C29H25Cl3N2O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 571.0953。実測値: 571.0951。
【０５７８】
例100a：中間体E/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製：
【化２６１】
2011506380.tif 000263
【０５７９】
例1a及び1bに記載される方法に類似する態様で、３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（3.1g、20mモル）を、メタノール中、６−クロロオキシンドール（3.3g、20mモル）及びピロリジン、次にジクロロメタン中、ジ−tert−ブチル−ジカーボネート（6.5g、30mモル）(Aldrich)、トリエチルアミン及び４−ジメチルアミノピリジンと反応せしめ、E/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、黄色の固形物（収量6.1g、75％）として得た。
【０５８０】
例100b：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’R)-6-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２６２】
2011506380.tif 000264
【０５８１】
例32dに記載される方法に類似する態様で、E/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（0.68g、1.66mモル）を、トルエン中、１−[５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン(4mモル)、次にジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’R)-6-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色の固形物（収量0.12g、12％）として得た。
C29H24Cl3FN2O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 589.0859。実測値: 589.0856。
【０５８２】
例101a：中間体E/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製：
【化２６３】
2011506380.tif 000265
【０５８３】
例1a及び1bに記載される方法に類似する態様で、３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（3.5g、23mモル）を、メタノール中、６−クロロオキシンドール（4.7g、28mモル）及びピロリジン、次にジクロロメタン中、ジ−tert−ブチル−ジカーボネート（5g、23mモル）(Aldrich)、トリエチルアミン及び４−ジメチルアミノピリジンと反応せしめ、E/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、黄色の固形物（収量4.5g、48％）として得た。
【０５８４】
例101b：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’R)-6-クロロ-4’-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２６４】
2011506380.tif 000266
【０５８５】
例32dに記載される方法に類似する態様で、E/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（0.68g、1.66mモル）を、トルエン中、１−[５−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン(4mモル)、次にジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’R)-6-クロロ-4’-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色の固形物（収量0.14g、14％）として得た。
C29H24Cl3FN2O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 589.0859。実測値: 589.0856。
【０５８６】
例102a：中間体２−（４−ブロモ−２−ホルミル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルの調製：
【化２６５】
2011506380.tif 000267
【０５８７】
DHF（100ml）中、５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（14g、70mモル）、KI(5g)及びK2CO3（19g、140mモル）の混合物に、２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（17.6g、90mモル）を添加した。その混合物を140℃で２時間、加熱し、そして次に、室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間に分けた。有機層を水により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（15g）を得た。
【０５８８】
例102b：中間体１−[５−ブロモ−２−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化２６６】
2011506380.tif 000268
【０５８９】
0℃でのTHF（80ml）中、２−（４−ブロモ−２−ホルミル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（6g、19mモル）の混合物に、THF中、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（1M、19ml、19mモル）の溶液を添加した。その混合物をアルゴン下で0℃で１時間、撹拌した。次に、塩化トリメチルシリル（2.4ml、19mモル）を滴下し、続いてトリエチルアミン（3.44ml、24.6mモル）、及びジエチルエーテル（80ml）中、塩化アセチルの溶液（1.75ml、24.6mモル）を滴下した。冷却浴を除き、そしてその混合物を室温で１時間、撹拌した。その混合物を、アルゴン下でセライト上で、すばやく濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（19ml）に溶解し、標記化合物の溶液（1M）を得た。
【０５９０】
例102c：中間体ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-（1-エトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ）-フェニル] -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２６７】
2011506380.tif 000269
【０５９１】
トルエン中、１−[５−ブロモ−２−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−アザ−１，３−ブタジエンの溶液（1M、12ml、12mモル）に、E/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１−（カルボン酸tert−ブチルエステル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（1.5g、3.8mモル）を添加した。反応混合物を、135℃で40分、マイクロ波により照射し、次にカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を白色の固形物（800mg）として得た。
【０５９２】
例102d：中間体ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-（1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ）-フェニル] -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２６８】
2011506380.tif 000270
【０５９３】
メタノール（20ml）中、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-（1-エトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ）-フェニル] -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（700mg、1.08mモル）の混合物に、水（10ml）中、NaOH（120mg、3mモル）の溶液を添加した。混合物を60℃で1.5時間、加熱し、蒸発し、メタノールを除去し、室温に冷却し、そして水性HClにより“pH2”に酸性化した。沈殿物を集め、水により洗浄し、そして乾燥し、標記化合物を白色の固形物（610mg）として得た。
【０５９４】
例102e：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ-2-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２６９】
2011506380.tif 000271
【０５９５】
THF（2ml）中、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-（1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ）-フェニル] -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（40mg、0.065mモル）、EDCl（18.7mg、0.098mモル）、HOBt（15mg、0.098mモル）及びDIPEA（25mg、0.2mモル）の混合物に、１−ピペラジン−１−イル−エタノン（25mg、0.195mモル）を添加した。その混合物を室温で一晩、撹拌し、予備−HPLCにより精製し、標記化合物を白色の固形物（11mg）として得た。m/z (M+H)+: 727
【０５９６】
例103：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ- 2-[ 2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２７０】
2011506380.tif 000272
【０５９７】
THF（2ml）中、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-（1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ）-フェニル] -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（40mg、0.065mモル）、EDCl（18.7mg、0.098mモル）、HOBt（15mg、0.098mモル）及びDIPEA（75mg、0.6mモル）の混合物に、４,４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（30mg、0.195mモル）を添加した。その混合物を室温で一晩、撹拌し、予備−HPLCにより精製し、標記化合物を白色の固形物（19mg）として得た。m/z (M+H)+: 720
【０５９８】
例104：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ- 2- [1-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)-エトキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２７１】
2011506380.tif 000273
【０５９９】
THF（2ml）中、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-（1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ）-フェニル] -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（40mg、0.065mモル）、EDCl（18.7mg、0.098mモル）、HOBt（15mg、0.098mモル）及びDIPEA（75mg、0.6mモル）の混合物に、２,２,２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩（25mg、0.185mモル）を添加した。その混合物を室温で一晩、撹拌し、予備−HPLCにより精製し、標記化合物を白色の固形物（19mg）として得た。m/z (M+H)+: 698
【０６００】
例105：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ- 2- (1-ジメチルカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２７２】
2011506380.tif 000274
【０６０１】
THF（2ml）中、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-（1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ）-フェニル] -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（40mg、0.065mモル）、EDCl（18.7mg、0.098mモル）、HOBt（15mg、0.098mモル）及びDIPEA（75mg、0.6mモル）の混合物に、ジメチルアミン塩酸塩（20mg、0.25mモル）を添加した。その混合物を室温で一晩、撹拌し、予備−HPLCにより精製し、標記化合物を白色の固形物（26mg）として得た。m/z (M+H)+: 644
【０６０２】
例106a：中間体２，２−ジメチル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−プロピオン酸メチルエステルの調製：
【化２７３】
2011506380.tif 000275
【０６０３】
DCM（100ml）中、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル（13.2g、0.1mモル）、K2CO3（20g、0.14モル）及びDMAP（6.2g、0.05モル）の混合物に、p−トルエンスルホニル塩化物（19g、0.1mモル）を添加した。その混合物を室温で一晩、撹拌し、次に濾過した。濾液を水性HCl（1M）及び水により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、標記化合物（15g）を得た。
【０６０４】
例106b：中間体３−（４−ブロモ−２−ホルミル−フェノキシ）−２,２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステルの調製：
【化２７４】
2011506380.tif 000276
【０６０５】
DHF（10ml）中、５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（4g、20mモル）、KI(1g)及びK2CO3（4g、29mモル）の混合物に、２，２−ジメチル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−プロピオン酸メチルエステル（6.9g、24mモル）を添加した。その混合物を140℃で２時間、加熱し、そして次に、室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間に分けた。有機層を水により３度洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（5.4g）を得た。
【０６０６】
例106c：中間体１−[５−ブロモ−２−（２−メトキシカルボニル−２−メチル−プロポキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化２７５】
2011506380.tif 000277
【０６０７】
0℃でのTHF（80ml）中、３−（４−ブロモ−２−ホルミル−フェノキシ）−２,２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル（5g、16mモル）の混合物に、THF中、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（1M、16ml、16mモル）の溶液を添加した。その混合物をアルゴン下で同じ温度で1.5時間、撹拌した。次に、塩化トリメチルシリル（2ml、16mモル）を滴下し、続いてトリエチルアミン（2.87ml、20.8mモル）、及びジエチルエーテル（80ml）中、塩化アセチルの溶液（1.46ml、20.8mモル）の溶液を滴下した。冷却浴を除き、そしてその混合物を室温で１時間、撹拌した。その混合物を、窒素下でセライト上で、すばやく濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（16ml）に溶解し、標記化合物の溶液（1M）を得た。
【０６０８】
例106d：中間体ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-（2-メトキシカルボニル-2-メチル-プロポキシ）-フェニル] -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２７６】
2011506380.tif 000278
【０６０９】
トルエン中、１−[５−ブロモ−２−（２−メトキシカルボニル−２−メチル−プロポキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの溶液（1M、12ml、12mモル）に、E/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１−（カルボン酸tert−ブチルエステル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（1.5g、3.8mモル）を添加した。反応混合物を、135℃で40分、マイクロ波により照射し、次にカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を白色の固形物（300mg）として得た。
【０６１０】
例106e：中間体ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-（2-ヒドロキシカルボニル-2-メチル-プロポキシ）-フェニル] -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２７７】
2011506380.tif 000279
【０６１１】
メタノール（６ml）中、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-（2-メトキシカルボニル-2-メチル-プロポキシ）-フェニル] -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（106mg、0.16mモル）の混合物に、水（3ml）中、NaOH（30mg、0.75mモル）の溶液を添加した。混合物を60℃で５時間、加熱し、蒸発し、メタノールを除去し、室温に冷却し、そして水性HClにより“pH2”に酸性化した。沈殿物を集め、そして乾燥し、標記化合物を白色の固形物（70mg）として得た。m/z  (M+H)+: 617
【０６１２】
例106f：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2- (2-ジメチルカルバモイル-2-メチル-プロポキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２７８】
2011506380.tif 000280
【０６１３】
THF（2ml）中、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-（2-ヒドロキシカルボニル-2-メチル-プロポキシ）-フェニル] -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（50mg、0.08mモル）、EDCl（23mg、0.12mモル）、HOBt（18.4mg、0.12mモル）及びDIPEA（62mg、0.48mモル）の混合物に、ジメチルアミン塩酸塩（20mg、0.25mモル）を添加した。その混合物を室温で一晩、撹拌し、予備−HPLCにより精製し、標記化合物を白色の固形物（20mg）として得た。m/z (M+H)+: 658
【０６１４】
例107：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2- (2,2-ジメチル3-オキソ-3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２７９】
2011506380.tif 000281
【０６１５】
THF（2ml）中、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-（2-ヒドロキシカルボニル-2-メチル-プロポキシ）-フェニル] -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（50mg、0.08mモル）、EDCl（23mg、0.12mモル）、HOBt（18.4mg、0.12mモル）及びDIPEA（62mg、0.48mモル）の混合物に、ピロリジン（17mg、0.24mモル）を添加した。その混合物を室温で一晩、撹拌し、予備−HPLCにより精製し、標記化合物を白色の固形物（33mg）として得た。
【０６１６】
例108a：中間体トルエン−４−スルホン酸３−メチル−オキセタン−３−イルメチルエステルの調製：
【化２８０】
2011506380.tif 000282
【０６１７】
DCM（100ml）中、（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メタノール（10.2g、0.1mモル）、及びDMAP（18.3g、0.15モル）の混合物に、４−メチル−ベンゼンスルホニル塩化物（19g、0.1mモル）を添加した。その混合物を室温で１時間、撹拌し、次に濾過した。濾液を水性HCl（1M）及び水により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、標記化合物（18g）を得た。
【０６１８】
例108b：中間体５−ブロモ−２−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンズアルデヒドの調製：
【化２８１】
2011506380.tif 000283
【０６１９】
DHF（100ml）中、５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（14g、70mモル）、KI(5g)及びK2CO3（19g、140mモル）の混合物に、トルエン−４−スルホン酸３−メチル−オキセタン−３−イルメチルエステル（18g、70mモル）を添加した。その混合物を140℃で２時間、加熱し、そして次に、室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間に分けた。有機層を水により３度洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（10g）を得た。
【０６２０】
例108c：中間体１−[５−ブロモ−２−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化２８２】
2011506380.tif 000284
【０６２１】
0℃でのTHF（80ml）中、５−ブロモ−２−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンズアルデヒド（4.5g、16mモル）の混合物に、THF中、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（1M、16ml、16mモル）の溶液を添加した。その混合物をアルゴン下で同じ温度で1時間、撹拌した。次に、塩化トリメチルシリル（2ml、16mモル）(Aldrich)を滴下し、続いてトリエチルアミン（2.87ml、20.9mモル）、及びジエチルエーテル（80ml）中、塩化アセチルの溶液（1.46ml、20.9mモル）の溶液を滴下した。冷却浴を除き、そしてその混合物を室温で１時間、撹拌した。その混合物を、窒素下でセライト上で、すばやく濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（16ml）に溶解し、標記化合物の溶液（1M）を得た。
【０６２２】
例108d：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２８３】
2011506380.tif 000285
【０６２３】
トルエン中、１−[５−ブロモ−２−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの溶液（1M、12ml、12mモル）に、E/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１−（カルボン酸tert−ブチルエステル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（1.5g、3.8mモル）を添加した。反応混合物を、135℃で40分、マイクロ波により照射し、次にカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を白色の固形物（300mg）として得た。m/z  (M+H)+: 616
【０６２４】
例108e：キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ブロモ- 2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ) フェニル] スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２８４】
2011506380.tif 000286
【０６２５】
ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S) -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) -2’-[5-ブロモ-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(RO5220487-000) (40mg)からの２種の鏡像異性体の分離を、キラル予備HPLCにより実施し、キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ブロモ- 2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ) フェニル] スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（15mg）(RO5247601-000)及びキラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ブロモ- 2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ) フェニル] スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（15mg）（RO5247602-000）として得た。
【０６２６】
例109a：中間体５−ブロモ−２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒドの調製：
【化２８５】
2011506380.tif 000287
【０６２７】
DHF（100ml）中、５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（5g、25mモル）、KI(2g)及びK2CO3（7g、50mモル）の混合物に、１−クロロメチル−４−フルオロ−ベンゼン（3.96g、28mモル）を添加した。その混合物を140℃で２時間、加熱し、そして次に、室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間に分けた。有機層を水により３度洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（4.5g）を得た。
【０６２８】
例109b：１−[５−ブロモ−２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化２８６】
2011506380.tif 000288
【０６２９】
0℃でのTHF（60ml）中、５−ブロモ−２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド（4.4g、14mモル）の混合物に、THF中、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（1M、14ml、14mモル）の溶液を添加した。その混合物をアルゴン下で同じ温度で１時間、撹拌した。次に、塩化トリメチルシリル（1.75ml、14mモル）を滴下し、続いてトリエチルアミン（2.51ml、18mモル）、及びジエチルエーテル（60ml）中、塩化アセチルの溶液（1.28ml、18mモル）を滴下した。冷却浴を除き、そしてその混合物を室温で１時間、撹拌した。その混合物を、窒素下でセライト上で、すばやく濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（14ml）に溶解し、標記化合物の溶液（1M）を得た。
【０６３０】
例109c：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ- 2-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２８７】
2011506380.tif 000289
【０６３１】
トルエン中、１−[５−ブロモ−２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの溶液（1M、12ml、12mモル）に、E/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１−（カルボン酸tert−ブチルエステル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（1.5g、3.8mモル）を添加した。反応混合物を、135℃で40分、マイクロ波により照射し、次にカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を白色の固形物（160mg）として得た。m/z  (M+H)+: 639
【０６３２】
例110a：中間体トルエン−４−スルホン酸３−エチル−オキセタン−３−イルメチルエステルの調製：
【化２８８】
2011506380.tif 000290
【０６３３】
DCM（100ml）中、（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メタノール（11.6g、0.1mモル）、及びDMAP（18.3g、0.15モル）の混合物に、４−メチル−ベンゼンスルホニル塩化物（19g、0.1mモル）を添加した。その混合物を室温で１時間、撹拌し、次に濾過した。濾液を水性HCl（1M）及び水により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、標記化合物（19g）を得た。
【０６３４】
例110b：中間体５−ブロモ−２−（３−エチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンズアルデヒドの調製：
【化２８９】
2011506380.tif 000291
【０６３５】
DHF（100ml）中、５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（14g、70mモル）、KI(5g)及びK2CO3（19g、140mモル）の混合物に、トルエン−４−スルホン酸３−エチル−オキセタン−３−イルメチルエステル（19g、70mモル）を添加した。その混合物を140℃で２時間、加熱し、そして次に、室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間に分けた。有機層を水により３度洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（10g）を得た。
【０６３６】
例110c：中間体１−[５−ブロモ−２−（３−エチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化２９０】
2011506380.tif 000292
【０６３７】
0℃でのTHF（80ml）中、５−ブロモ−２−（３−エチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンズアルデヒド（5.9g、20mモル）の混合物に、THF中、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（1M、20ml、20mモル）の溶液を添加した。その混合物をアルゴン下で同じ温度で1時間、撹拌した。次に、塩化トリメチルシリル（2.5ml、20mモル）(Aldrich)を滴下し、続いてトリエチルアミン（3.6ml、26mモル）、及びジエチルエーテル（80ml）中、塩化アセチルの溶液（1.83ml、26mモル）の溶液を滴下した。冷却浴を除き、そしてその混合物を室温で１時間、撹拌した。その混合物を、窒素下でセライト上で、すばやく濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（20ml）に溶解し、標記化合物の溶液（1M）を得た。
【０６３８】
例110d：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(3-エチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２９１】
2011506380.tif 000293
【０６３９】
トルエン中、１−[５−ブロモ−２−（３−エチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの溶液（1M、12ml、12mモル）に、E/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１−（カルボン酸tert−ブチルエステル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（1.5g、3.8mモル）を添加した。反応混合物を、135℃で40分、マイクロ波により照射し、次にカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を白色の固形物（200mg）として得た。m/z  (M+H)+: 629
【０６４０】
例111a：中間体４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製：
【化２９２】
2011506380.tif 000294
【０６４１】
0℃でのDCM（50ml）中、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（4g、20.20mモル）及びDMAP（3g、24mモル）の溶液に、塩化メタンスルホニル（2.7g、24mモル）を添加した。２時間の撹拌の後、その混合物を濾過した。濾液を、0.5NのHCl（50ml）、Na2CO3水溶液（1M、50ml）及びブライン（50ml）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、標記化合物を黄色の固形物（5g）として得た。
【０６４２】
例111b：中間体４−（２−ホルミル−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製：
【化２９３】
2011506380.tif 000295
【０６４３】
無水N, N−ジメチルホルムアミド（15ml）中、２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（1.36g、7.17mモル）、４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（2.2g、7,88mモル）及びK2CO3（2.96g、21.5mモル）の混合物を、100℃で１時間、加熱した。室温への冷却の後、混合物を濾過し、そして濾液を濃縮した。残渣をDCM（50ml）に溶解した。その溶液を水により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（1.43g）を得た。
【０６４４】
例111c：中間体1-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)]-5-トリフルオロメチル-フェニル]-3-トリメチルシリルオキシ-2-アザ- 1,3-ブタジエンの調製：
【化２９４】
2011506380.tif 000296
【０６４５】
無水テトラヒドロフラン（10ml）に、THF（1M）中、LiHMDS（3.8mモル、3.8ml）の溶液を、アルゴン下で室温で添加し、続いて４−（２−ホルミル−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（143g、3.83mモル）を添加した。混合物を室温で0.5時間、撹拌した後、塩化トリメチルシリル（0.48ml、3.8mモル）を滴下した。次に、混合物の温度を、冷却氷浴上で0℃に下げた。この混合物に、トリエチルアミン（0.71ml、4.87mモル）を添加し、続いてジエチルエーテル（20ml）中、塩化アセチル（0.36ml、4.87mモル）の溶液を滴下した。冷却浴を除き、そして混合物を室温で一晩、撹拌した。その混合物を窒素下でセライト上ですばやく濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮し、標記化合物を黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで次の段階に使用した。
【０６４６】
例111d：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)]-5-トリフルオロメチル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２９５】
2011506380.tif 000297
【０６４７】
トルエン（5.4ml）中、1-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)]-5-トリフルオロメチル-フェニル]-3-トリメチルシリルオキシ-2-アザ- 1,3-ブタジエンの溶液（2.6g、5.4mモル）に、E/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１−（カルボン酸tert−ブチルエステル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（300mg、0.77mモル）を添加した。混合物を、130℃で30分、アルゴン下でマイクロ波により照射により加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムにより精製し、標記化合物（10mg）を得た。m/z  (M+H)+: 704。
【０６４８】
例112a：中間体５−ブロモ−２−ヨード−ベンズアルデヒドの調製：
【化２９６】
2011506380.tif 000298
【０６４９】
DCM（15ml）中、５−ブロモ−２−ヨード−ベンゾニトリル（1.54g、5mモル）の溶液に、DIBALH（6ml、6mモル）の溶液を0℃で滴下した。添加の後、反応混合物を室温に暖め、そして２時間、撹拌した。次に、その混合物を、20gの氷及び20mlの1NのHCl中に注ぎ、濾過し、そしてDCM（40ml）により抽出し、水性炭酸ナトリウムにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、粗生成物（収量1.2g）を得た。
【０６５０】
例112b：中間体１−（２−ヨード−５−ブロモ−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化２９７】
2011506380.tif 000299
【０６５１】
無水テトラヒドロフラン（120ml）に、THF中、LiHMDS（42mモル、42ml）の溶液を、アルゴン下で室温で添加し、続いて５−ブロモ−２−ヨード−ベンズアルデヒド（13g、42mモル）を添加した。混合物を室温で0.5時間、撹拌した後、塩化トリメチルシリル（5.32ml、42mモル）を滴下した。次に、混合物の温度を、冷却氷浴上で0℃に下げた。この混合物に、トリエチルアミン（7.6ml、54.4mモル）を添加し、続いてジエチルエーテル（200ml）中、塩化アセチル（3.9ml、54.4mモル）の溶液を滴下した。冷却浴を除き、そして混合物を室温で１時間、撹拌した。その混合物を窒素下でセライト上ですばやく濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮し、標記化合物を黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで次の段階に使用した。
【０６５２】
例112c：ラセミ性(2’S, 3R, 4’S)-2’-(5-ブロモ-2-ヨード-フェニル)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２９８】
2011506380.tif 000300
【０６５３】
32dに記載される方法に類似する態様で、E/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１−カルボン酸tert−ブチルエステル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（3.9g、0.8mモル）を、トルエン中、１−（５−ブロモ−２−ヨード）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（21mモル）と反応せしめ、標記化合物を白色の固形物（収量600mg）として得た。
【０６５４】
例112d：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化２９９】
2011506380.tif 000301
【０６５５】
DMF（5ml）中、ラセミ性(2R, 3R, 4R)- 6-クロロ-4’- (3-クロロフェニル) -2’-(5-ブロモ-2-ヨード-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（32mg、0.05mモル）の溶液に、アルゴン下で１−メチル−ピペリジン−４−イルアミン（８mg、0.075mモル）、Cs2CO3（33mg、0.01mモル）、２−アセチル−シクロヘキサン（1.4mg）及びCuI(1mg)を添加した。その混合物を室温で５時間、撹拌し、次に酢酸エチルと水との間に分けた。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルにより抽出した。組合された有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣を予備HPLCにより精製し、標記化合物を白色固形物(収量10mg)として得た。m/z  (M+H)+: 627。
【０６５６】
例113a：中間体２−[２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ]−５−ヨード−ベンズアルデヒドの調製：
【化３００】
2011506380.tif 000302
【０６５７】
N, N−ジメチルホルムアミド（150ml）中、５−ヨードサリチルアルデヒド（6.68g、26.9mモル）（Aldrich）の溶液に、無水K2CO3（11.17g、80.7mモル）及び（２−ブロモ−エトキシ）−tert−ブチル−ジメチル−シラン（7.74g、32.3mモル、Aldrich）を添加した。反応混合物を65℃で18時間、加熱した。粗製物を室温に冷却し、酢酸エチルにより希釈し、水、ブラインにより洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、２−[２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ]−５−ヨード−ベンズアルデヒドを黄色の油状物（収量10g、100％）として得た。
【０６５８】
例113b：中間体１−[２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ）−５−ヨード−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化３０１】
2011506380.tif 000303
【０６５９】
１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（4.36mg、21mモル）（Aldrich)に、室温でアルゴン下でn−ブチルリチウム（2.5M、8.4ml、21mモル）（Aldrich）を添加した。その反応混合物を室温で10分間、撹拌した。次に、無水テトラヒドロフラン（60ml）を添加し、続いて２−[２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ]−５−ヨード−ベンズアルデヒド（8.53g、21mモル）を添加した。混合物を室温で0.5時間、撹拌した後、塩化トリメチルシリル（2.66ml、21mモル）（Aldrich）を滴下した。次に、混合物の温度を、冷却浴上で0℃に低めた。この混合物に、トリエチルアミン（3.8ml、27.2mモル）を少しずつ、次にジエチルエーテル（100ml）中、塩化アセチル（1.94ml、27.2mモル）の溶液を滴下した。冷却浴を除き、そしてその混合物を室温で１時間、撹拌した。混合物を窒素下でセライト上ですばやく濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮し、黄色の油状物として粗１−[２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ）−５−ヨード−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを得、そしてさらに精製しないで、次の段階のために使用した。
【０６６０】
例113c：中間体ラセミ性 (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：
【化３０２】
2011506380.tif 000304
【０６６１】
トルエン（30ml）中、１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］５−ヨード−フェニル］−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（21mモル）の溶液に、例1bにおいて調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.2g、3.1mモル）を添加した。反応混合物を密封した管において窒素下で140℃で45分間、撹拌した。その後、溶液を室温に冷却し、そして反応混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン（20ml）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(20ml)を添加した。
【０６６２】
反応混合物を室温で４時間、撹拌した後、その混合物を濃縮した。残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間に分けた。水性層を酢酸エチルにより抽出した。組合された有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（EtOAc：CH2Cl2＝１：３）により精製し、ラセミ性 (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、黄色の固形物（収量0.46g、25％）として得た。
C26H21Cl2IN2O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 622.9996。実測値: 622.9995。
【０６６３】
例113d：ラセミ性 (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-チオフェニル)-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３０３】
2011506380.tif 000305
【０６６４】
ラセミ性 (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-ヨード-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン（150mg、0.24mモル）、トリフェニルホスフィン（Aldrich, 25mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Strem Chemicals, MA, 25mg）、ヨウ化銅（2mg、Aldrich）及び２−（トリブチルスタニル）チオフェン（585mg、1.56mモル、Aldrich）を、１，４−ジオキサン（4ml）中に、組合した。その混合物を窒素によりパージし、そして85℃で1.5時間、撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、EtOAcにより抽出した。組合された有機層を水、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、黄色の残渣を得た。それを、EtOAc〜5％MeOH/EtOAcにより溶出するISCO機械上でのクロマトグラフィー処理し、続いてCH2Cl2/ヘキサンから再結晶化し、オフホワイト色の固形物（20mg）を得た。
C30H24Cl2N2O4S + H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 579.0905。実測値: 579.0907。
【０６６５】
例114：キラル (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-フラニル)-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３０４】
2011506380.tif 000306
【０６６６】
ラセミ性 (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-ヨード-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン（120mg、0.19mモル）、トリフェニルホスフィン（Aldrich, 30mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Strem Chemicals, MA, 20mg）、ヨウ化銅（2mg、Aldrich）及び２−（トリブチルスタニル）フラン（200mg、0.56mモル、Aldrich）を、１，４−ジオキサン（4ml）中に、組合した。
【０６６７】
その混合物を窒素によりパージし、そして80℃で1.5時間、撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、EtOAcにより抽出した。組合された有機層を水、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、黄色の残渣を得た。それを、EtOAc〜5％MeOH/EtOAcにより溶出するISCO機械上でのクロマトグラフィー処理し、黄色のフィルム状物32mgを得た。次に、その生成物を2ml/分、３５％メタノール、100バール及び30℃でSFC機械上で分解し、２種の鏡像異性体を得た。  
C30H24Cl2N2O5 + H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 563.1133。計算値: 563.1135。
【０６６８】
例115：ラセミ性 (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-フェニル-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３０５】
2011506380.tif 000307
【０６６９】
ラセミ性 (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-ヨード-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン（200mg、0.32mモル）、トリフェニルホスフィン（Aldrich, 30mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Strem Chemicals, MA, 32mg）、ヨウ化銅（3mg、Aldrich）及びトリブチルフェニルチン（587mg、1.60mモル、Aldrich）を、１，４−ジオキサン（4ml）中に、組合した。その混合物を窒素によりパージし、そして80℃で２時間、撹拌した。反応混合物をTHFにより希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、褐色の残渣を得、これを、50％EtOAc/ヘキサン〜EtOAcにより溶出するISCO機械上でのクロマトグラフィー処理し、続いて25−65％のCH3CN/H2OによるHPLC精製し、白色の固形物（7.8mg）を得た。
C32H26Cl2N2O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 573.1340。実測値: 573.1343。
【０６７０】
例116a：中間体４−クロロ−２−tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ−ベンズアルデヒドの調製：
【化３０６】
2011506380.tif 000308
【０６７１】
塩化メチレン（150ml）中、５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（Aldrich, 7.83g、50mモル）の撹拌された溶液に、イミダゾール（Aldrich, 3.72g、54.6mモル）及びtert−ブチル−ジメチル−クロロ−シラン（Aldrich, 7.84g, 52mモル）を添加した。その混合物を室温で５時間、撹拌した。イミダゾールの第２部分（1.2g）を添加し、そしてその混合物を１時間撹拌した。次に、その混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（150ml）中に注いだ。有機層を分離し、そして水性層を塩化メチレン（２×50ml）により抽出した。組合された抽出物を水、ブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の除去により、オフホワイト色の固形物13.62gを得た。
【０６７２】
例116b：中間体１−[２−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−５−クロロ−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化３０７】
2011506380.tif 000309
【０６７３】
0℃での１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（3.34g、20mモル）の撹拌された溶液に、n−Buli（2.5M、8ml）をゆっくり添加し、そしてその混合物を15分間、撹拌した。次に、THF（40ml）、続いて４−クロロ−２−tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ−ベンズアルデヒド（5.42g、20mモル）を添加した。その混合物を室温で30分間、撹拌した。次に、塩化トリメチルシラニル（26mモル）、塩化アセチル（26mモル）及びトリメチルアミン（26mモル）を添加し、そしてその混合物を室温で１時間、撹拌した。その混合物をシリカゲルの短いパッドにすばやく通し、そしてパッドを30％EtOAc/ヘキサンにより洗浄し、アザジエンが完全に通過したことを確かめた。濾液を室温で濃縮し、そして次の段階のために直接使用した。
【０６７４】
例116c：中間体ラセミ性(2’R,3R,4’S)-2’-[2-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2,6’-ジオキソ-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製：
【化３０８】
2011506380.tif 000310
【０６７５】
E/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（3.89g、10mモル）及び１−[５−クロロ−２−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（20mモル）を、トルエン（110ml）に組合した。その混合物を110℃で２時間、撹拌した。溶媒を除去し、そして残渣をクロマトグラフィー処理し（15％〜35％のEtOAc/ヘキサン）、発泡体1.66gを得た。MS (H+), 701。
【０６７６】
例116d：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-クロロ-2-(2-ピラジニルオキシ)-フェニル]-スピロ-[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３０９】
2011506380.tif 000311
【０６７７】
１，４−ジオキサン（4ml）中、ラセミ性(2’R,3R,4’S)-2’-[2-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2,6’-ジオキソ-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの撹拌された溶液に、テトラブチルアンモニウム弗化物（Aldrich, 0.4mモル、THF中、1M溶液0.4ml）を添加し、そしてその混合物を室温で30分間、撹拌した。次に、２−クロローピラジン（Aldrich, 0.40mモル）を添加し、そして得られる混合物を還流下で８時間、撹拌した。溶媒を除去し、そして残渣をISCO機械（塩化メチレン中、５％メタノール）上でのクロマトグラフィー処理し、褐色の固形物24mgを得た。MS (H+), 565。
【０６７８】
例117a：中間体４−ヨード−２−tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ−ベンズアルデヒドの調製：
【化３１０】
2011506380.tif 000312
【０６７９】
塩化メチレン（100ml）中、５−ヨード−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（Aldrich, 15.5g、62.5mモル）の撹拌された溶液に、イミダゾール（Aldrich, 4.28g、63mモル）及びtert−ブチル−ジメチル−クロロ−シラン（Aldrich, 9.45g, 63mモル）を添加した。その混合物を室温で5.5時間、撹拌し、そして次に、その混合物を、１Nの水酸化ナトリウム溶液（150ml）中に注いだ。有機層を分離し、そして水性層を塩化メチレン（２×50ml）により抽出した。組合された抽出物を水、ブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の除去により、油状物を得、これを、クロマトグラフィー処理し（溶離剤としてヘキサン)、無色の油状物16.6gを得た。
【０６８０】
例117b：中間体１−[５−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化３１１】
2011506380.tif 000313
【０６８１】
0℃での１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（6.4g、40mモル）の撹拌された溶液に、n−Buli（2.5M、16ml）をゆっくり添加し、そしてその混合物を15分間、撹拌した。次に、THF（80ml）、続いて４−ヨード−２−tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ−ベンズアルデヒド（14.48g、40mモル）を添加した。その混合物を室温で30分間、撹拌した。次に、塩化トリメチルシラニル（40mモル）、塩化アセチル（40mモル）及びトリメチルアミン（40mモル）を添加し、そしてその混合物を室温で１時間、撹拌した。その混合物をシリカゲルの短いパッドにすばやく通し、そしてパッドを30％EtOAc/ヘキサンにより洗浄し、アザジエンが完全に通過したことを確かめた。濾液を室温で濃縮し、そして次の段階のために直接使用した。
【０６８２】
例117c：中間体ラセミ性(2’R,3R,4’S)-2’-[2-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2,6’-ジオキソ-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製：
【化３１２】
2011506380.tif 000314
【０６８３】
E/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（3.85g、13mモル）及び１−[５−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（40mモル）を、トルエン（110ml）に組合した。その混合物を110℃で２時間、撹拌した。溶媒を除去し、そして残渣をクロマトグラフィー処理し（15％〜35％のEtOAc/ヘキサン）、発泡体4.65gを得た。MS (H+), 693。
【０６８４】
例117d：ラセミ性 (2’R, 3R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-ヒドロキシ-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３１３】
2011506380.tif 000315
【０６８５】
ラセミ性(2’R,3R,4’S)-2’-[2-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2,6’-ジオキソ-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（200mg、0.25mモル）を30％TFA/CH2Cl2（5ml）に溶解し、そしてその溶液を室温で２時間、撹拌した。溶媒を除去し、そして残渣を水と塩化メチレンとの間に分けた。有機層を分離し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィー処理し、白色固形物を得、これを次の段階に直接使用した。MS（H+）、579。
【０６８６】
例117e：ラセミ性 (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-(2-フラニル)-2-ヒドロキシ-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３１４】
2011506380.tif 000316
【０６８７】
例114に記載される方法に類似する態様で、標記化合物を、ラセミ性 (2’R, 3R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-ヒドロキシ-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンから調製した。
C28H20Cl2N2O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 519.0873。実測値: 519.0873。
【０６８８】
例118：ラセミ性 (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-ヒドロキシ-5-(2-チオフラニル)-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３１５】
2011506380.tif 000317
【０６８９】
例113dに記載される方法に類似する態様で、標記化合物を、ラセミ性 (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-ヒドロキシ-5-ヨード-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンから調製した。
C28H20Cl2N2O3S + H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 535。実測値: 534。
【０６９０】
例119：ラセミ性 (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-ヒドロキシ-5-フェニル]-フェニル-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３１６】
2011506380.tif 000318
【０６９１】
例115に記載される方法に類似する態様で、標記化合物を、ラセミ性 (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-ヒドロキシ-5-ヨード-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンから調製した。
C30H22Cl2N2O3+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 529.1080。実測値: 529.1080。
【０６９２】
例120：ラセミ性 (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-ヒドロキシ-5-(2-チアゾリル)-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３１７】
2011506380.tif 000319
【０６９３】
例113dに記載される方法に類似する態様で、標記化合物を、ラセミ性 (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-ヒドロキシ-5-ヨード-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン(214d)及び４−（トリブチルスタニル）チアゾール(Synthonix)から調製した。
C27H19Cl2N3O3S + H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 536.0598。実測値: 536.0597。
【０６９４】
例121：ラセミ性 (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-ヒドロキシ-5-(2-チアゾリル)-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３１８】
2011506380.tif 000320
【０６９５】
例113dに記載される方法に類似する態様で、標記化合物を、ラセミ性 (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-ヒドロキシ-5-ヨード-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン及び２−（トリブチルスタニル）チアゾール(Synthonix)から調製した。
C27H19Cl2N3O3S + H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 536.0598。実測値: 536.0597。
【０６９６】
例122a：中間体（S）−３−（４−クロロ−２−ホルミル−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製：
【化３１９】
2011506380.tif 000321
【０６９７】
0℃でのCH2Cl2（100ml）中、（R）−１−N−boc−３−ヒドロキシピロリジン（4.89g、26.12mモル、Aldrich）の溶液に、塩化メタンスルホニル、続いてEt3N（4.4ml、31.35mモル）を添加した。反応物を室温で２時間、撹拌し、0.5NのHCl、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、淡黄色の油状物を得た。
その黄色の油状成物を、DMF（100ml）中、５−クロロサリチルアルデヒド（4.07g、26mモル、Aldrich）及びCs2CO3（21.2g、65mモル）と共に組合し、75℃で一晩加熱し、水中に注ぎ、そしてEtOAc（３×）により抽出した。組合された有機物を、0.5NのNaOH、水、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、濃黄色の油状物（6.82g、80％の収率）を得、これを次の段階に直接使用した。
【０６９８】
例122b：キラル (2’R, 3R,4’S)-2’-｛2-[3-(tert-ブトキシカルボニル)-ピロリジニルオキシ]-5-クロロフェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３２０】
2011506380.tif 000322
【０６９９】
例48c、48dに記載される方法に類似する態様で、標記ジアステレオマー化合物（RO5254307−000）を、中間体（R）−３−（４−クロロ−２−ホルミル−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルMS（H+）、656から出発して、２段階で調製した。キラルSFCによる、さらなる精製により、キラル (2’R, 3R,4’S)-2’-｛2-[3-(tert-ブトキシカルボニル)-ピロリジニルオキシ]-5-クロロフェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン（RO5254767−000）を得た。
C33H32Cl3N3O5 + H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 656.1481。実測値: 656.1481。
【０７００】
例123：キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-クロロ-(3-ピロリジニルオキシ)-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３２１】
2011506380.tif 000323
【０７０１】
ラセミ性 (2’R, 3R,4’S)-2’-｛2-[3-(tert-ブトキシカルボニル)-ピロリジニルオキシ]-5-クロロ-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン（800mg、1.22mモル）を30％TFA/CH2Cl2（15ml）に溶解し、そしてその溶液を室温で30分間、撹拌した。溶媒を除去し、そして残渣をEtOAcと10% Na2CO3との間に分けた。有機層を分離し、水、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。黄色固形物を得、これを次の段階に直接使用した。MS（H+）、556。
【０７０２】
類似する態様で、標記化合物を、キラル(2’R, 3R, 4’S)-2’-｛2-[3-(tert-ブトキシカルボニル)-ピロリジニルオキシ]5-クロロ-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンから調整した。MS(H+)、556。
【０７０３】
例124：キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(3-メタンスルホニル-ピロリジニルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３２２】
2011506380.tif 000324
【０７０４】
例13aに記載される方法に類似する態様で、標記化合物を、キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-クロロ-(3-ピロリジニルオキシ)-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン(RO5256628-000)から調製した。
C29H26Cl3N3O5S + H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 634.0729。実測値: 634.0732。
【０７０５】
例125：キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(3-エチルカルバモイル-ピロリジニルオキシ)-フェニル｝-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３２３】
2011506380.tif 000325
【０７０６】
例29に記載される方法に類似する態様で、標記化合物を、ラセミ性 (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-クロロ-(3-ピロリジニルオキシ)-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンから調製した。続くSFC分離により、標記化合物を得た。
C31H29Cl3N4O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 627.1324。実測値: 627.1327。
【０７０７】
例126：キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-3-ピロリジニルオキシ)-5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３２４】
2011506380.tif 000326
【０７０８】
例6aに記載される方法に類似する態様で、標記化合物を、キラル (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-クロロ-(3-ピロリジニルオキシ)-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンから調製した。
C29H26Cl3N3O3+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 570。実測値: 570。
【０７０９】
例127a：中間体７−オキサ−３−アザ−ビシクロ[４．１．０]ヘプタン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製：
【化３２５】
2011506380.tif 000327
【０７１０】
0℃での塩化メチレン（600ml）中、３，６−ジヒドロ−2H−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（Aldrich、15.99g、87.28mモル）の撹拌された溶液に、mCPBA（Aldrich, 29.4g、77％、131mモル）を添加し、そしてその混合物を一晩、撹拌した。反応を10％Na2S2O3により急冷し、そして有機層を分離し、そして5％炭酸ナトリウム、ブライン及び水により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、淡黄色の油状物を得、これをクロマトグラフィー処理し（10％EtOAc/ヘキサン）、無色の油状物14.93gを得た。化合物を次の段階に直接使用した。
【０７１１】
例127b：中間体ラセミ性４−（２−ホルミル−４−ヨード−フェノキシ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製：
【化３２６】
2011506380.tif 000328
【０７１２】
DMF（80ml）中、２−ヒドロキシ−５−ヨード−ベンズアルデヒド（Aldrich, 4.96g、20mモル）の撹拌された溶液に、炭酸カリウム（10g、60mモル）及び７−オキサ−３−アザ−ビシクロ[４．１．０]ヘプタン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（8g、40mモル）を添加し、そしてその混合物を70℃で３日間及び80℃で２日間、撹拌した。その混合物を１NのHCl中に注ぎ、そしてその混合物をEtOAc（３×50ml）により抽出した。抽出物を組合し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、油状物を得、これをISCO機械（10−30％EtOAc/ヘキサン）上でクロマトグラフィー処理し、油状物3.4gを得た。MS（M+）、348。
【０７１３】
例127c：中間体３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（２−ホルミル−４−ヨード−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製：
【化３２７】
2011506380.tif 000329
【０７１４】
0℃でのDMF（７ml）中、４−（２−ホルミル−４−ヨード−フェノキシ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.12g、2.50mモル）の撹拌された溶液に、２，６−ルチジン（Aldrich, 1.16ml、10mモル）、続いてTBDSOTｆ(Aldrich, 10mモル）を添加し、そしてその混合物を40分間、撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、そしてEtOAc（３×25ml）により抽出した。抽出物を組合し、そして乾燥し、そして濃縮し、黄色の油状物1.6gを得、これをクロマトグラフィーにより精製した。MS(H+)、562。
【０７１５】
例127d：中間体3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-[4-ヨード-2-(2-アザ-3-トリメチルシラニルオキシ-ブタ-1,3-ジエニル)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製：
【化３２８】
2011506380.tif 000330
【０７１６】
−20℃でのビストリメチルシラニルアミン（Aldrich, 0.50ml、2.4mモル）の撹拌された溶液に、n−Buli（Aldrich、ヘキサン中、2.5M、0.96ml、2.4mモル）をゆっくり添加し、そしてその混合物を５分間、撹拌した。10mlのTHF中、THF（10ml）、続いて３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（２−ホルミル−４−ヨード−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（2.4mモル、上記で製造された）を添加した。その混合物を室温に徐々に暖め、そして１時間、撹拌した。反応を0℃に冷却し、そしてTMSCI（Aldrich, 2.4mモル）、Et3N（Aldrich, 2.4mモル）及び塩化アセチル（Aldrich, 2.4mモル）を添加し、そしてその混合物を２時間、撹拌した。次に、その混合物をセライトの短いパッドを通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮し、濃黄色のペーストを得、これを次の段階に直接使用した。
【０７１７】
例127e：ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[トランス-4-(3-ヒドロキシ-1-メタンスルホニル-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３２９】
2011506380.tif 000331
【０７１８】
3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-[4-ヨード-2-(2-アザ-3-トリメチルシラニルオキシ-ブタ-1,3-ジエニル)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（2.4mモル）及び例１bにおけるE/Z−６−クロロ−３−[１−（３−クロロ−フェニル）−メタ−イリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（375mg、0.96mモル）を、トルエン（10ml）中に組合し、そしてその混合物を125℃で14時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をISCO機械（EtOAc/ヘキサン、０％〜40％)上でクロマトグラフィー処理し、黄色の発泡体324mgを得た。
【０７１９】
固形物（250mg、0.28mモル）を、5mlのTHFに溶解した。この撹拌された溶液に、弗化テトラブチルアンモニウム（Aldrich, THF中、1M、0.6ml）を添加し、そしてその混合物を室温で一晩、撹拌した。溶媒を除去し、そして残渣を4mlの塩化メチレン及びトリフルオロ酢酸（１：１）に溶解した。その混合物を室温で30分間、撹拌し、そして溶媒を除去し、発泡体を得、これを次の段階に直接使用した。
【０７２０】
固形物をTHF（3ml）に溶解した。この撹拌された溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム（1.5ml）、続いて塩化メタンスルホニル（Aldrich、２当量、0.56mモル）を添加した。反応混合物を室温で１時間、撹拌し、そしてEtOAc（３×5ml）により抽出した。抽出物を組合し、そして乾燥した。残渣を逆相HPLC（30−70％アセトニトリル/水）上で精製し、白色粉末9mgを得た。MS(H+)、756。
【０７２１】
例128a：中間体５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒドの調製：
【化３３０】
2011506380.tif 000332
【０７２２】
例4aに記載される方法に類似する態様で、５−フルオロサリチルアルデヒド（Aldrich）を、ジメチルホルムアミド中、メタンスルホン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル（例32a）及びK2CO3と反応せしめ、固形物を得た。MS (H+), 225。
【０７２３】
例128b：中間体１−[５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化３３１】
2011506380.tif 000333
【０７２４】
例112bに記載される方法に類似する態様で、５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒドを、LHMDS、塩化アセチル、トリエチルアミン及びクロロ−トリエチル−シランにより処理し、所望する化合物を得、これを次の段階に直接使用した。
【０７２５】
例128c：ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３３２】
2011506380.tif 000334
【０７２６】
例1eの調製に類似する態様で、例1bにおいて調製された６−クロロ−３−[ 1-（３−クロロ−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと、１−[５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとの反応により、所望する生成物を得た。MS（M+H+）、555。
【０７２７】
例129a：中間体６−クロロ−３−[１−（３−フルオロ−フェニル）−メチリデン]−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製：
【化３３３】
2011506380.tif 000335
【０７２８】
６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（Aldrich, 7.5g、44.92mモル）を、メタノール（50ml）及びピペリジン（0.2ml）中、３−フルオロ−ベンズアルデヒド（Aldrich, 5.57g, 44.92mモル）により処理した。その混合物を75℃で一晩、加熱し、そして次に室温に冷却した。固形物を濾過し、そして乾燥し、黄色の固形物8.8gを得た。
【０７２９】
例129b：中間体６−クロロ−３−[１−（３−フルオロ−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製：
【化３３４】
2011506380.tif 000336
【０７３０】
６−クロロ−３−[１−（３−フルオロ−フェニル）−メチリデン]−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（3.8g、13.1mモル）を、塩化メチレン（50ml）中、(t-BuOCO)2O (Aldrich, 3.05g, 14mモル)及び触媒量のDMAP（Aldrich, 25mg）により処理した。その混合物を室温で５時間、撹拌し、そして0.05NのHClにより、すばやく洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の除去により、黄色の固形物4.1gを得た。
【０７３１】
例129c：キラル (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-フルオロ-フェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３３５】
2011506380.tif 000337
【０７３２】
例1eの調製に類似する態様で、例129bにおいて調製された６−クロロ−３−[ 1-（３−フルオロ−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと、例128bにおいて調製された１−[５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとの反応により、所望する生成物を得た。MS（M+H+）、539。
キラルSFC分離（30％MeOH、100Par、30℃）により、所望の鏡像異性体を得た。MS (M+H+)、539。
【０７３３】
例130a：中間体メタンスルホン酸テトラヒドロ−チオピラン−４−イルエステルの調製：
【化３３６】
2011506380.tif 000338
【０７３４】
0℃での塩化メチレン中、４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン（Aldrich, 2.0g, 17mモル）の撹拌された溶液に、塩化メタンスルホニル（18mモル）及びトリエチルアミン（18mモル）をゆっくり添加し、そしてその混合物を１時間、撹拌した。反応を水により急冷し、そしてその混合物を塩化メチレンにより抽出した。抽出物を組合し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の除去により、オフホワイト色の固形物2.15gを得た。
【０７３５】
例130b：中間体５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒドの調製：
【化３３７】
2011506380.tif 000339
【０７３６】
例128aに記載される方法に類似する態様で、５−フルオロサリチルアルデヒド（Aldrich）を、ジメチルホルムアミド中、例130aにおいて調製されたメタンスルホン酸テトラヒドロ−チオピラン−４−イルエステル及びK2CO3と反応せしめ、固形物を得た。MS (H+),241。
【０７３７】
例130c：中間体１−[５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化３３８】
2011506380.tif 000340
【０７３８】
例112bに記載される方法に類似する態様で、５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒドを、LHMDS、塩化アセチル、トリエチルアミン及びトリメチルシランにより処理し、所望する化合物を得、これを次の段階に直接使用した。
【０７３９】
例130d：ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３３９】
2011506380.tif 000341
【０７４０】
例1eの調製に類似する態様で、例1bにおいて調製された６−クロロ−３−[ 1-（３−クロロ−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと、例130cにおいて調製された１−[５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとの反応により、所望する生成物を得た。MS（M+H+）、571。
【０７４１】
例131：キラル (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-チオピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３４０】
2011506380.tif 000342
【０７４２】
塩化メチレン（15ml）中、ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(テトラヒドロ-チオピラン4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン（300mg）の撹拌された溶液に、MCPBA（Aldrich, 77％, 180mg, 0.79mモル）を添加し、そしてその混合物を一晩、撹拌した。反応をチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液により急冷し、そして有機層を分離し、そして炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒の除去により、粗生成物を得、これをISCO機械（EtOAc/CH2Cl2）上でクロマトグラフィー処理し、所望する生成物を、白色の固形物72mgとして得た。MS（M+H+）、603。
ラセミ体を、さらに30％MeOH、100Par及び30℃の条件下でSFC上で分離し、鏡像異性体26mgを得た。
【０７４３】
例132a：中間体メタンスルホン酸シクロヘキシルエステルの調製：
【化３４１】
2011506380.tif 000343
【０７４４】
0℃での塩化メチレン(250ml)中、シクロヘキサノール（Aldrich, 10.2g, 100mモル）の撹拌された溶液に、塩化メタンスルホニル（8.52ml、110mモル）及びトリエチルアミン（17.5ml、125mモル）をゆっくり添加し、そしてその混合物を２時間、撹拌した。反応を水により急冷し、そしてその混合物を0.5ＮのＨＣl及びブライン溶液により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の除去により、黄色の油状物18.05gを得た。
【０７４５】
例132b：中間体５−フルオロ−２−シクロヘキシル−ベンズアルデヒドの調製：
【化３４２】
2011506380.tif 000344
【０７４６】
例４aに記載される方法に類似する態様で、５−フルオロサリチルアルデヒド（Aldrich）を、ジメチルホルムアミド中、メタンスルホン酸シクロヘキシルエステル及びK2CO3と反応せしめ、固形物を得た。MS (H+),223。
【０７４７】
例132c：中間体１−[５−フルオロ−２−（シクロヘキシルオキシ−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化３４３】
2011506380.tif 000345
【０７４８】
例112bに記載される方法に類似する態様で、５−フルオロ−２−（シクロヘキシルオキシ）−ベンズアルデヒドを、LHMDS、塩化アセチル、トリエチルアミン及びクロロ−トリメチル−シランにより処理し、所望する化合物を得、これを次の段階に直接使用した。
【０７４９】
例132d：キラル (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(シクロヘキシルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３４４】
2011506380.tif 000346
【０７５０】
例1eの調製に類似する態様で、例1bにおいて調製された６−クロロ−３−[ 1-（３−クロロ−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと、例132cにおいて調製された１−[５−フルオロ−２−（シクロヘキシルオキシ−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとの反応により、所望する生成物を得た。MS（M+H+）、553。
ラセミ体を、さらに30％MeOH、100Par及び30℃の条件下でSFC上で分離し、鏡像異性体を得た。MS(M+H+), 553。
【０７５１】
例133a：中間体メタンスルホン酸シクロペンチルエステルの調製：
【化３４５】
2011506380.tif 000347
【０７５２】
0℃での塩化メチレン(150ml)中、シクロペンタノール（Aldrich, 2.85g, 30mモル）の撹拌された溶液に、塩化メタンスルホニル（2.55ml、33mモル）及びトリエチルアミン（5.23ml、37.5mモル）をゆっくり添加し、そしてその混合物を1.5時間、撹拌した。反応を水により急冷し、そしてその混合物を0.5NのHCl及びブライン溶液により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の除去により、無色の油状物5.1gを得た。
【０７５３】
例133b：中間体２−シクロペンチルオキシ−５−フルオロ−ベンズアルデヒドの調製：
【化３４６】
2011506380.tif 000348
【０７５４】
例４aに記載される方法に類似する態様で、５−フルオロサリチルアルデヒド（Aldrich）を、ジメチルホルムアミド中、例133aにおいて調製されたメタンスルホン酸シクロペンチルエステル及びK2CO3と反応せしめ、淡黄色の油状物を得た。MS (H+),221。
【０７５５】
例133c：中間体１−[５−フルオロ−２−（シクロペンチルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化３４７】
2011506380.tif 000349
【０７５６】
例112bに記載される方法に類似する態様で、５−フルオロ−２−（シクロペンチルオキシ）−ベンズアルデヒドを、LHMDS、塩化アセチル、トリエチルアミン及びクロロ−トリメチル−シランにより処理し、所望する化合物を得、これを次の段階に直接使用した。
【０７５７】
例133d：キラル (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(シクロペンチルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３４８】
2011506380.tif 000350
【０７５８】
例1eの調製に類似する態様で、例1bにおいて調製された６−クロロ−３−[ 1-（３−クロロ−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと、例133cにおいて調製された１−[５−フルオロ−２−（シクロペンチルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとの反応により、所望する生成物を得た。MS（M+H+）、539。
ラセミ体を、さらにキラルSFC（30％MeOH、100Par及び30℃）により分離し、鏡像異性体を得た。
【０７５９】
例134a：中間体５−クロロ−２−シクロヘキシルオキシ−ベンズアルデヒドの調製：
【化３４９】
2011506380.tif 000351
【０７６０】
例４aに記載される方法に類似する態様で、５−クロロサリチルアルデヒド（Aldrich）を、ジメチルホルムアミド中、例132aにおいて調製されたメタンスルホン酸シクロヘキシルエステル及びK2CO3と反応せしめ、固形物を得た。MS (H+),239。
【０７６１】
例134b：中間体１−[５−クロロ−２−（シクロヘキシルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化３５０】
2011506380.tif 000352
【０７６２】
例112bに記載される方法に類似する態様で、５−クロロ−２−（シクロヘキシルオキシ）−ベンズアルデヒドを、LHMDS、塩化アセチル、トリエチルアミン及びクロロ−トリメチル−シランにより処理し、所望する化合物を得、これを次の段階に直接使用した。
【０７６３】
例134c：ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(シクロヘキシルオキシ-フェニル)]-4’-(3-クロロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３５１】
2011506380.tif 000353
【０７６４】
例1eに記載される方法に類似する態様で、６−クロロ−３−[ 1-（３−クロロ−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと、１−[５−クロロ−２−（シクロヘキシルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとの反応により、白色の固形物を得た。MS（M+H+）、569。
【０７６５】
例135a：中間体５−クロロ−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒドの調製：
【化３５２】
2011506380.tif 000354
【０７６６】
例４aに記載される方法に類似する態様で、５−クロロサリチルアルデヒド（Aldrich）を、ジメチルホルムアミド中、例130aにおいて調製されたメタンスルホン酸テトラヒドロ−チオピラン−４−イルエステル及びK2CO3と反応せしめ、固形物を得た。MS (H+),257。
【０７６７】
例135b：中間体１−[５−クロロ−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化３５３】
2011506380.tif 000355
【０７６８】
例112bに記載される方法に類似する態様で、５−クロロ−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒドを、LHMDS、塩化アセチル、トリエチルアミン及びトリメチルシランにより処理し、所望する化合物を得、これを次の段階に直接使用した。
【０７６９】
例135c：ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-チオピラン4-イルオキシ)-フェニル]-4’-(3-フルオロ-フェニル)- スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３５４】
2011506380.tif 000356
【０７７０】
例1eの調製に類似する態様で、例129bにおいて調製された６−クロロ−３−[ 1-（３−フルオロ−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと、１−[５−クロロ−２−（テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとの反応により、所望の生成物を得た。MS（M+H+）、571。
【０７７１】
例136：ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-チオピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-4’-(3-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３５５】
2011506380.tif 000357
【０７７２】
例131の調製に類似する態様で、(2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ -4’-(3-フルオロ -フェニル)-2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ)−フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンとMCPBAとの反応により、所望する生成物を得た。MS(M+H+)、603。
【０７７３】
例137a：中間体１−[５−クロロ−２−（4−フルオロ−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化３５６】
2011506380.tif 000358
【０７７４】
例112bに記載される方法に類似する態様で、５−フルオロ−２−（4−フルオロ−フェニルオキシ）−ベンズアルデヒド（VWR）を、LHMDS、塩化アセチル、トリエチルアミン及びクロロ−トリメチル−シランにより処理し、所望する化合物を得、これを次の段階に直接使用した。
【０７７５】
例137b：ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ -4’-(3-フルオロ -フェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェノキシ-フェニル)] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３５７】
2011506380.tif 000359
【０７７６】
例1eに記載される方法に類似する態様で、例129bにおいて調製された６−クロロ−３−[ 1-（３−フルオロ−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと、１−[５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとの反応により、白色の固形物を得た。MS（M+H+）、549。
【０７７７】
例138a：中間体１−[５−フルオロ−２−（２,４−ジフルオロ−フェニルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化３５８】
2011506380.tif 000360
【０７７８】
例112bに記載される方法に類似する態様で、５−フルオロ−２−（２,４−フルオロ−フェニルオキシ）−ベンズアルデヒド（VWR）を、LHMDS、塩化アセチル、トリエチルアミン及びクロロ−トリメチル−シランにより処理し、所望する化合物を得、これを次の段階に直接使用した。
【０７７９】
例138b：中間体３−[１−（３−クロロ−フェニル）−メチリデン]−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製：
【化３５９】
2011506380.tif 000361
【０７８０】
例1a及び1bに記載される方法に類似する態様で、６−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（Aldrich）を、３−クロロ−ベンズアルデヒドと反応せしめ、６−フルオロ−３−[１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドールを得、続いてこれを、(t-BuOCO)2O及びDMAPと反応せしめ、そして次の段階に直接使用した。
【０７８１】
例138c：ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-4’-(3-クロロ-フェニル)-6-フルオロ-2’-[ 2-(2,4-ジフルオロフェニルオキシ)-5-フルオロ-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３６０】
2011506380.tif 000362
【０７８２】
例1eの調製に類似する態様で、６−フルオロ−３−[ 1-（３−クロロ−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと、１−[2−(2,４−ジフルオロ−フェニルオキシ）−５−フルオロ−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとの反応により、所望の生成物を得た。MS（M+H+）、567。
【０７８３】
例139a：中間体５−クロロ−２−[（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化３６１】
2011506380.tif 000363
【０７８４】
例112bに記載される方法に類似する態様で、５−クロロ−２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド（Chembrdg-BB）を、LHMDS、塩化アセチル、トリエチルアミン及びクロロ−トリメチル−シランにより処理し、所望する化合物を得、これを次の段階に直接使用した。
【０７８５】
例139b：中間体６−クロロ−３−[１−（２,５−ジフルオロ−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製：
【化３６２】
2011506380.tif 000364
【０７８６】
例1a及び1bに記載される方法に類似する態様で、６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（Aldrich）を、２,５−ジフルオロ−ベンズアルデヒドと反応せしめ、６−クロロ−３−[１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドールを得、続いてこれを、(t-BuOCO)2O及びDMAPと反応せしめた。
【０７８７】
例139c：ラセミ性 (2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-4’-(2,5-ジフルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３６３】
2011506380.tif 000365
【０７８８】
例1eに記載される方法に類似する態様で、６−クロロ−３−[１−（２,５−ジフルオロ−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと、５−クロロ−２−[（2−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとの反応により、所望の生成物を得た。MS（M+H+）、631。
【０７８９】
例140a：中間体２−（４−シアノフェニルオキシ）−５−フルオロ−ベンズアルデヒドの調製：
【化３６４】
2011506380.tif 000366
【０７９０】
DMF（100ml）中、４−シアノフェノール（Aldrich, 5.00g, 42mモル）の撹拌された溶液に、炭酸カリウム（63mモル）及び２，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド−（Aldrich, 5.97g、42mモル）を添加し、そしてその混合物を90℃で一晩、撹拌した。その混合物を室温に冷却し、そして水中に注いだ。固形物を濾過し、そして乾燥し、淡黄色の固形物5.2gを得た。MS(H+), 242。
【０７９１】
例140b：中間体１−[２−（４−シアノ−フェニルオキシ）−５−フルオロ−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化３６５】
2011506380.tif 000367
【０７９２】
例112bに記載される方法に類似する態様で、２−（４−シアノ−フェニルオキシ）−５−フルオロ−ベンズアルデヒドを、LHMDS、塩化アセチル、トリエチルアミン及びクロロ−トリメチル−シランにより処理し、所望する化合物を得、これを次の段階に直接使用した。
【０７９３】
例140c：ラセミ性 (2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-2’-[ 2-(4-シアノ-フェニルオキシ)-5-フルオロ-フェニル]-4’-(2,5-ジフルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３６６】
2011506380.tif 000368
【０７９４】
例1eに記載される方法に類似する態様で、例139bにおいて調製された６−クロロ−３−[１−（２,５−ジフルオロ−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと、１−[２−（４−シアノ−フェニルオキシ）−５−フルオロ−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとの反応により、所望の生成物を得た。MS（M+H+）、573。
【０７９５】
例141：ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[ 2-(4-シアノ-フェニルオキシ)-5-フルオロ-フェニル]-4’-(3-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３６７】
2011506380.tif 000369
【０７９６】
例1eに記載される方法に類似する態様で、例129bにおいて調製された６−クロロ−３−[１−（３−フルオロ−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと、例140bにおいて調製された１−[２−（４−シアノ−フェニルオキシ）−５−フルオロ−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとの反応により、所望の生成物を得た。MS（M+H+）、556。
【０７９７】
例142：ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-4’-(3-クロロ-フェニル)-2’-[ 2-(4-シアノ-フェニルオキシ)-5-フルオロ-フェニル]-6-フルオロ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３６８】
2011506380.tif 000370
【０７９８】
例1eに記載される方法に類似する態様で、例138bにおいて調製された６−フルオロ−３−[１−（３−クロロ−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと、例140bにおいて調製された１−[２−（４−シアノ−フェニルオキシ）−５−フルオロ−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとの反応により、所望の生成物を得た。MS（M+H+）、556。
【０７９９】
例143a：中間体２−（４−メトキシ−フェニルオキシ）−５−フルオロ−ベンズアルデヒドの調製：
【化３６９】
2011506380.tif 000371
【０８００】
例140aに記載される方法に類似する態様で、２，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（Aldrich）を、４−メトキシ−フェノール及び炭酸カリウムと反応せしめ、固形物を得た。MS（H+）、247。
【０８０１】
例143b：中間体１−[５−フルオロ−2−(4−メトキシ−フェニルオキシ)−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化３７０】
2011506380.tif 000372
【０８０２】
例112bに記載される方法に類似する態様で、２−（４−メチキシ−フェニルオキシ）−５−フルオロ−ベンズアルデヒドを、LHMDS、塩化アセチル、トリエチルアミン及びクロロ−トリメチル−シランにより処理し、所望する化合物を得、これを次の段階に直接使用した。
【０８０３】
例143c：ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[5-フルオロ-2-(4-メトキシフェニルオキシ)-フェニル]-4’-(3-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３７１】
2011506380.tif 000373
【０８０４】
例1eに記載される方法に類似する態様で、例129bにおいて調製された６−クロロ−３−[１−（３−ジフルオロ−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと、１−[２−（４−メトキシ−フェニルオキシ）−５−フルオロ−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとの反応により、所望の生成物を得た。MS（M+H+）、561。
【０８０５】
例144：ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-4’-(3-クロロ-フェニル)-6-フルオロ-2’-[5-フルオロ-2-(4-メトキシ-フェニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３７２】
2011506380.tif 000374
【０８０６】
例1eに記載される方法に類似する態様で、例138bにおいて調製された６−フルオロ−３−[１−（３−クロロ−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと、例143bにおいて調製された１−[２−（４−メトキシ−フェニルオキシ）−５−フルオロ−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとの反応により、所望の生成物を得た。MS（M+H+）、561。
【０８０７】
例145：ラセミ性 (2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-2’-[5-フルオロ-2-(4-メトキシ-フェニルオキシ)-フェニル]-4’-(2,5-ジフルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３７３】
2011506380.tif 000375
【０８０８】
例1eに記載される方法に類似する態様で、例139bにおいて調製された６−クロロ−３−[１−（２,５−ジフルオロ−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと、例143bにおいて調製された５−フルオロ−１−[２−（４−メトキシ−フェニルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとの反応により、所望の生成物を得た。MS（M+H+）、579。
【０８０９】
例146：キラル (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロ-フェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(4-メトキシフェニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３７４】
2011506380.tif 000376
【０８１０】
例1eに記載される方法に類似する態様で、例1bにおいて調製された６−クロロ−３−[１−（３−クロロ−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと、例143bにおいて調製された１−[２−（４−メトキシ−フェニルオキシ）−５−フルオロ−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとの反応により、所望の生成物を得た。SFC分離(30% MeOH、100 par、 30oC)により、所望の鏡像異性体を得た。MS（M+H+）、577。
【０８１１】
例147a：中間体６−クロロ−３−（５−クロロ−２−フルオロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製：
【化３７５】
2011506380.tif 000377
【０８１２】
例1a及び1bに記載される方法に類似する態様で、６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（Aldrich）を、５−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドと反応せしめ、６−クロロ−３−[１−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドールを得、続いてこれを、(t-BuOCO)2O及びDMAPにより保護した。
【０８１３】
例147b：キラル (2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-4’-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(4-メトキシ-フェニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３７６】
2011506380.tif 000378
【０８１４】
例1eに記載される方法に類似する態様で、６−クロロ−３−[１−（３−フルオロ−５−クロロ−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと、例143bにおいて調製された１−[２−（４−メトキシ−フェニルオキシ）−５−フルオロ−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとの反応により、所望の生成物を得た。SFC分離(30% MeOH、100 par、 30oC)により、所望の鏡像異性体を得た。MS（M+H+）、595。
【０８１５】
例148a：中間体４−[２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ]−フェノールの調製：
【化３７７】
2011506380.tif 000379
【０８１６】
DMF（300ml）中、ヒドロキノン（Aldrich, 11.01g、100mモル）の撹拌された溶液に、（２−ブロモ−エトキシ）−tert−ブチル−ジメチル−シラン（Aldrich, 12.0g, 50mモル）、炭酸セシウム（40.7g, 125mモル）を添加し、そしてその混合物を60℃で一晩、撹拌した。その混合物を水（300ml）中に注ぎ、そして6NのHClを添加し、pHを６に調節した。その混合物をEtOAc（３×60ml）により抽出し、そして抽出物を組合し、そして乾燥した。溶媒の除去により粗生成物を得、これをEtOAc/ヘキサン（0−30％）により溶出するISCO機械上でクロマトグラフィー処理し、淡褐色の固形物5.71gを得た。
【０８１７】
例148b：中間体５−フルオロ−２−｛４−[２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）エトキシ]−フェノキシ｝−ベンズアルデヒドの調製：
【化３７８】
2011506380.tif 000380
【０８１８】
例140aに記載される方法に類似する態様で、２，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（Aldrich）を、４−[２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ]−フェノール及び炭酸カリウムを反応せしめ、淡褐色の油状物を得、これを静置下で固化した。MS（H+）、391。
【０８１９】
例148c：中間体１−[５−フルオロ−2−｛4−[２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)エトキシ]フェノキシ｝−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化３７９】
2011506380.tif 000381
【０８２０】
例112bに記載される方法に類似する態様で、５−フルオロ−２−｛4−[２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)エトキシ]フェノキシ｝−ベンズアルデヒドを、LHMDS、塩化アセチル、トリエチルアミン及びクロロ−トリメチル−シランにより処理し、所望する化合物を得、これを次の段階に直接使用した。
【０８２１】
例148d：ラセミ性 (2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-2’-｛ 5-フルオロ-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ] フェニル｝-4’-(2,5-ジフルオロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３８０】
2011506380.tif 000382
【０８２２】
例1eに記載される方法に類似する態様で、例139bにおいて調製された６−クロロ−３−[１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと、１−[５−フルオロ−2−｛4−[２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)エトキシ]フェノキシ｝−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとの反応、続く弗化テトラブチルアンモニウムによる保護解除反応により、所望の生成物を白色の固形物として得た。MS（M+H+）、609。
【０８２３】
例149：ラセミ性 (2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-4’-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2’-｛ 5-フルオロ-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ] フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３８１】
2011506380.tif 000383
【０８２４】
例1eに記載される方法に類似する態様で、例147aにおいて調製された６−クロロ−３−[１−（２−フルオロ−５−クロロ−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと、例148cにおいて調製された１−[５−フルオロ−2−｛4−[２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)エトキシ]フェノキシ｝−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとの反応、続く弗化テトラブチルアンモニウムによる保護解除反応により、所望の生成物を白色の固形物として得た。MS（M+H+）、625。
【０８２５】
例150：ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-フルオロ-フェニル)-2’-｛5-フルオロ-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ] フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３８２】
2011506380.tif 000384
【０８２６】
例1eに記載される方法に類似する態様で、例129bにおいて調製された６−クロロ−３−[１−（３−フルオロ−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと、例148cにおいて調製された１−[５−フルオロ−2−｛4−[２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)エトキシ]フェノキシ｝−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとの反応、続く弗化テトラブチルアンモニウムによる保護解除反応により、所望の生成物を白色の固形物として得た。MS（M+H+）、591。
【０８２７】
例151：ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-4’-(3-クロロフェニル)-6-フルオロ-2’-｛5-フルオロ-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ] フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３８３】
2011506380.tif 000385
【０８２８】
例1eに記載される方法に類似する態様で、例138bにおいて調製された６−フルオロ−３−[１−（３−クロロ−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと、例148cにおいて調製された１−[５−フルオロ−2−｛4−[２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)エトキシ]フェノキシ｝−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとの反応、続く弗化テトラブチルアンモニウムによる保護解除反応により、所望の生成物を白色の固形物として得た。MS（M+H+）、591。
【０８２９】
例152：ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-フルオロ-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ] フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３８４】
2011506380.tif 000386
【０８３０】
例1eに記載される方法に類似する態様で、例1bにおいて調製された６−クロロ−３−[１−（３−クロロ−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと、例148cにおいて調製された１−[５−フルオロ−2−｛4−[２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)エトキシ]フェノキシ｝−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとの反応、続く弗化テトラブチルアンモニウムによる保護解除反応により、所望の生成物を白色の固形物として得た。MS（M+H+）、607。
【０８３１】
例153a：中間体６−クロロ−３−[１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製：
【化３８５】
2011506380.tif 000387
【０８３２】
例1a及び1bに記載される方法に類似する態様で、６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（Aldrich）を、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（Aldrich）と反応せしめ、６−クロロ−３−[１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドールを得、続いてこれを、ジ−tert−ブチル−ジカーボネート及びDMAPと反応せしめ、そして次の段階に直接使用した。
【０８３３】
例153b：ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-4’-(5-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３８６】
2011506380.tif 000388
【０８３４】
例1eに記載される方法に類似する態様で、６−クロロ−３−[１−（３−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと、例99bにおいて調製された１−[５−クロロ−2−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとの反応により、所望の生成物を得た。
【０８３５】
例154a：中間体１−[５−ヨード−２−（シクロヘキシルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：
【化３８７】
2011506380.tif 000389
【０８３６】
例128a及び112bに記載される方法に類似する態様で、５−ヨード−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを、メタンスルホン酸シクロヘキシルエステル及び炭酸カリウムと反応せしめ、５−ヨード−２−（シクロヘキシルオキシ）−ベンズアルデヒドを得、これを続いて、LHMDS、塩化アセチル、トリエチルアミン及びクロロ−トリメチル−シランと反応せしめ、標記化合物を得、そして次の段階に直接使用した。
【０８３７】
例154b：ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(5-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-2’-[5-ヨード-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３８８】
2011506380.tif 000390
【０８３８】
例1eに記載される方法に類似する態様で、例153aにおいて調製された６−クロロ−３−[１−（３−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと、１−[５−ヨード−2−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとの反応により、所望の生成物を得た。MS(M+H+), 731。
【０８３９】
例155：(2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(5-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-2’-[2-(シクロヘキシルオキシ)-5-フルオロ-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３８９】
2011506380.tif 000391
【０８４０】
例1eに記載される方法に類似する態様で、例153aにおいて調製された６−クロロ−３−[１−（３−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと、例132cにおいて調製された１−[2−（シクロヘキシルオキシ）−５−フルオロ−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとの反応により、所望の生成物を得た。MS(M+H+), 621。
【０８４１】
例156：キラル (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] -4’-(3-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３９０】
2011506380.tif 000392
【０８４２】
例1eに記載される方法に類似する態様で、例129bにおいて調製された６−クロロ−３−[１−（３−フルオロ−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと、例99bにおいて調製された１−[５−クロロ−2−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとの反応により、所望の生成物を得た。MS(M+H+), 555。
SFC分離(30% MeOH、100 par、 30oC)により、所望の鏡像異性体を得た。MS（M+H+）、555。
【０８４３】
例157：キラル (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[5-フルオロ-2-(シクロペンチルオキシ)-フェニル]-4’-(3-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３９１】
2011506380.tif 000393
【０８４４】
例1eに記載される方法に類似する態様で、例129bにおいて調製された６−クロロ−３−[１−（３−フルオロ−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと、例133cにおいて調製された１−[５−フルオロ−2−（シクロペンチルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとの反応により、所望の生成物を得た。MS(M+H+), 523。
ラセミ体をさらに30% MeOH、100 par及び30oCの条件下で、SFC上で分離し、鏡像異性体を得た。MS（M+H+）、523。
【０８４５】
例158：ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[2-(シクロヘキシルオキシ-5-ヨード)-フェニル]-4’-(3-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３９２】
2011506380.tif 000394
【０８４６】
例1eに記載される方法に類似する態様で、例129bにおいて調製された６−クロロ−３−[１−（３−フルオロ−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと、例154aにおいて調製された１−[2−（シクロヘキシルオキシー５−ヨード）−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとの反応により、所望の生成物を得た。
【０８４７】
例159：ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[2-(シクロヘキシルオキシ-5-フルオロ)-フェニル]-4’-(3-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３９３】
2011506380.tif 000395
【０８４８】
例1eに記載される方法に類似する態様で、例129bにおいて調製された６−クロロ−３−[１−（３−フルオロ−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと、例132cにおいて調製された１−[2−（シクロヘキシルオキシー５−フルオロ）−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとの反応により、所望の生成物を得た。MS(M+H+), 537。
【０８４９】
例160：ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[2-(シクロヘキシルオキシ-5-エチニル)-フェニル]-4’-(3-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３９４】
2011506380.tif 000396
【０８５０】
DMF（3ml）中、例158において調製されたラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[2-(シクロヘキシルオキシ5-ヨード)-フェニル]-4’-(3-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン（100mg、0.16mモル）の撹拌された溶液に、トリメチルシリルアセチレン（Aldrich, 220μl、1.55mモル）、PdCl2(PPh3)2 (Aldrich, 5mg, 0.07mモル)、CuI（Aldrich, 1mg）及びEt3N(1ml)を添加し、そしてその混合物を窒素下で65℃で３時間、撹拌した。その混合物を水中に注ぎ、そして新しい混合物をEtOAc（３×10ml）により抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去し、そして残渣をISCO機械（2％EtOAc/塩化メチレン）上で精製し、オフホワイト色の固形物を得た。そのオフホワイト色の固形物を、水性NaOH（2N, 3ml）及びメタノール（3ml）の混合物と共に室温で２時間、撹拌した。その混合物をpH5に酸性化し、そして固形物を濾過し、そして乾燥した。50.8mg。MS(M+H+), 543。
【０８５１】
例161：ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(シクロヘキシルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３９５】
2011506380.tif 000397
【０８５２】
例1eに記載される方法に類似する態様で、例1bにおいて調製された６−クロロ−３−[１−（３−クロロ−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと、例132cにおいて調製された１−[2−（シクロヘキシルオキシ−５−ヨード）−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとの反応により、所望の生成物を得た。MS(M+H+), 661。
【０８５３】
例162：ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロ-フェニル)-2’-[2-(シクロヘキシルオキシ)-5-エチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３９６】
2011506380.tif 000398
【０８５４】
例160に記載される方法に類似する態様で、ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロ−フェニル)-2’-[2-(シクロヘキシルオキシ-5-ヨード)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンと、トリメチルシリルアセチレン、PdCl2(PPh3)2、CuI及びEt3Nとの反応、続くメタノール中、NaOHとの反応により、白色の固形物を得た。MS(M+H+), 543。
【０８５５】
例163：ラセミ性 (2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-4’-(2,5-ジフルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３９７】
2011506380.tif 000399
【０８５６】
例1eに記載される方法に類似する態様で、例139bにおいて調製された６−クロロ−３−[１−（２,５−ジフルオロ−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと、例135bにおいて調製された１−[５−クロロ−2−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとの反応により、所望の生成物を得た。MS(M+H+), 589。
【０８５７】
例164：キラル (2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-2’-[2-シクロヘキシルオキシ-5-フルオロ-フェニル] -4’-(2,5-ジフルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３９８】
2011506380.tif 000400
【０８５８】
例1eに記載される方法に類似する態様で、例139bにおいて調製された６−クロロ−３−[１−（２,５−ジフルオロ−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと、例132cにおいて調製された１−[５−フルオロ−2−（シクロヘキシルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとの反応により、所望の生成物を得た。キラルSFC分離(30% MeOH、100 par、 30oC)により、所望の鏡像異性体を得た。MS(M+H+), 555。
【０８５９】
例165：ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-2’-[5-クロロ-2-(シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル)-6-フルオロ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化３９９】
2011506380.tif 000401
【０８６０】
例1eに記載される方法に類似する態様で、例138bにおいて調製された６−フルオロ−３−[１−（３−クロロ−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと、例134bにおいて調製された１−[５−クロロ−2−（シクロヘキシルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとの反応により、白色の固形物を得た。MS(M+H+), 553。
【０８６１】
例166：ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-4’-(3-クロロ-フェニル)-2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イルオキシ-フェニル)]-6-フルオロ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化４００】
2011506380.tif 000402
【０８６２】
例1eに記載される方法に類似する態様で、例138bにおいて調製された６−フルオロ−３−[１−（３−クロロ−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと、例135bにおいて調製された１−[５−クロロ−2−（テトラヒドロ-チオピラン4-イルオキシ−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとの反応により、白色の固形物を得た。MS(M+H+), 571。
【０８６３】
例167：ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(シクロヘキシルオキシフェニル)]-4’-(3-フルオロ -フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化４０１】
2011506380.tif 000403
【０８６４】
例1eに記載される方法に類似する態様で、例129bにおいて調製された６−クロロ−３−[１−（３−フルオロ−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと、例134bにおいて調製された１−[５−クロロ−2−（シクロヘキシルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとの反応により、白色の固形物を得た。MS(M+H+), 553。
【０８６５】
例168：キラル (2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-4’-(2,5-ジフルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化４０２】
2011506380.tif 000404
【０８６６】
例1eに記載される方法に類似する態様で、例139bにおいて調製された６−クロロ−３−[１−（２,５−ジフルオロ−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと、例99bにおいて調製された１−[５−クロロ−2−（テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとの反応により、所望の生成物を得た。キラルSFC分離(30% MeOH、100 par、 30oC)により、所望の鏡像異性体を得た。MS(M+H+), 573。
【０８６７】
例169：キラル (2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-4’-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオンの調製：
【化４０３】
2011506380.tif 000405
【０８６８】
例1eに記載される方法に類似する態様で、例139bにおいて調製された６−クロロ−３−[１−（２,５−ジフルオロ−フェニル）−メチリデン]−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと、例128bにおいて調製された１−[５−フルオロ−2−（テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシラニルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとの反応により、所望の生成物を得た。キラルSFC分離(30% MeOH、100 par、 30oC)により、所望の鏡像異性体を得た。MS(M+H+), 557。
【０８６９】
例170：インビトロ活性アッセイ：
p53とMDM2タンパク質との間の相互作用を阻害する化合物の能力を、HTRF（均質の時間−決定された蛍光）アッセイにより測定され、ここで組換えGST−標識されたMDM2が、p53のMDM2−相互作用領域に類似するペプチドに結合する。GST−MDM2タンパク質及びp53−ペプチド（そのN−末端上でビオチニル化された）の結合は、ユーロピウム（Eu）−ラベルされた抗−GST抗体とストレプタビジン−接合されたアロフィコシアニン（APC）との間のFRET（蛍光共鳴エネルギー移行）により表わされる。
【０８７０】
90nMのビオチニル化されたペプチド、160ng/mlのGST−MDM2、20nMのストレプタビジン−APC（Perkin Elmer Wallac）、2nMのEu−ラベルされた抗−GST−抗体（Perkin Elmer Wallac）、0.2%ウシ血清アルブミン（BSA）、1mMのジチオトレイトール（DTT）及び20mMのトリス−ボレート塩（TBS）緩衝液を、40μlの合計体積で含む黒色平底の384−ウェルプレート（Costar）において、試験を次の通りに行う：反応緩衝液中、10μlのGST−MDM2（640ng/mlの使用液）を個々のウェルに添加する。10μlの希釈された化合物（反応緩衝液における１：５の希釈度）を個々のウェルに添加し、振盪することにより混合する。
【０８７１】
反応緩衝液中、20μlのビオチニル化されたp53ペプチド（180nMの使用液）を個々のウェルに添加し、そしてシェーカー上で混合する。37℃で1時間インキュベートする。0.2%BSAを有するTBS緩衝液中、20μlのストレプタビジン−APC及びEu−抗−GST抗体混合物（6nMのEu−抗−GST及び60nMのストレプタビジン−APC使用液）を添加し、室温で30分間、振盪し、そしてTRF−可能プレートリーダーを用いて、665及び615nmで読み取る（Victor5, Perkin Elmer Wallac）。特定されていない場合、試薬は、Sigma Chemical Co.から購入した。
本発明の生物学的活性を示すIC50は、約10μM以下の活性を示す。
代表的な値は、次の通りである：
【０８７２】
例 IC50（μM、0.2％BSA）
２                    0.205
5c                    0.034
22b                   0.042
56                    0.131
87                    0.048
【国際調査報告】
2011506380.tif 000409
2011506380.tif 000410