(57)【要約】  本発明は、化合物（２Ｓ）−２−アミノ−２−｛５−［４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−１−プロパノールヘミフマレート、その製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびＳ１Ｐ１受容体により媒介される症状または障害の処置におけるその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（２Ｓ）−２−アミノ−２−｛５−［４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−１−プロパノールヘミフマル酸塩。
【請求項２】
Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される症状または障害の処置のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３】
前記症状または障害が、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性障害、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血再灌流傷害、固形腫瘍および腫瘍転移、脈管形成関連疾患、血管病、疼痛症状、急性ウイルス性疾患、炎症性腸症状、インスリン依存性、およびインスリン非依存性糖尿病である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記症状が多発性硬化症である、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される症状または障害の処置において用いる薬剤の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項６】
前記症状または障害が、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性障害、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血再灌流傷害、固形腫瘍および腫瘍転移、脈管形成関連疾患、血管病、疼痛症状、急性ウイルス性疾患、炎症性腸症状、インスリン依存性、およびインスリン非依存性糖尿病である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記症状が多発性硬化症である、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項９】
Ｓ１Ｐ１受容体により媒介され得るヒトを含む哺乳類における症状または障害の処置方法であって、罹患者に治療上安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１０】
症状が多発性硬化症である、請求項９に記載の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
発明の分野
本発明は、薬理活性を有する新規チアジアゾール誘導体、その製造方法、それを含有する医薬組成物、および種々の障害の処置におけるその使用に関する。
【０００２】
背景技術
スフィンゴシン１−リン酸（Ｓ１Ｐ）は、スフィンゴシンキナーゼによるスフィンゴシンのリン酸化によって形成される生理活性脂質メディエーターであり、血中に高レベルで見られる。それは、血小板およびマスト細胞などの造血系起源のものを含む多くの細胞種によって産生および分泌される(Okamoto et al 1998 J Biol Chem 273(42):27104; Sanchez and Hla 2004, J Cell Biochem 92:913)。それは細胞増殖、分化、運動、血管新生、ならびに炎症細胞および血小板の活性化の調節を含む広範な生物学的作用を有する(Pyne and Pyne 2000, Biochem J. 349: 385)。受容体のＧタンパク質共役型内皮分化遺伝子ファミリーの一部を形成するＳ１Ｐ反応性受容体の５つのサブタイプ、Ｓ１Ｐ１（Ｅｄｇ−１）、Ｓ１Ｐ２（Ｅｄｇ−５）、Ｓ１Ｐ３（Ｅｄｇ−３）、Ｓ１Ｐ４（Ｅｄｇ−６）、およびＳ１Ｐ５（Ｅｄｇ−８）が記載されている(Chun et al 2002 Pharmacological Reviews 54:265, Sanchez and Hla 2004 J Cellular Biochemistry, 92:913）。これらの５つの受容体は示差的ｍＲＮＡ発現を示し、Ｓ１Ｐ１〜３は広く発現され、Ｓ１Ｐ４はリンパ系組織および造血系組織で発現され、Ｓ１Ｐ５は主として脳で、また、程度は低いが脾臓で発現される。それらは、異なるサブセットのＧタンパク質によってシグナルを伝達し、様々な生物学的応答を促進する(Kluk and Hla 2002 Biochem et Biophysica Acta 1582:72, Sanchez and Hla 2004, J Cellular Biochem 92:913)。
【０００３】
提案されるＳ１Ｐ１受容体の役割としては、リンパ球輸送、サイトカイン誘導／抑制、および内皮細胞に対する作用が挙げられる(Rosen and Goetzl 2005 Nat Rev Immunol. 5:560)。Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストは、誘導された疾患の重篤度を軽減するために、ＭＳの実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルを包む多数の自己免疫性および移植動物モデルで用いられている(Brinkman et al 2003 JBC 277:21453; Fujino et al 2003 J Pharmacol Exp Ther 305:70; Webb et al 2004 J Neuroimmunol 153:108; Rausch et al 2004 J Magn Reson Imaging 20:16)。この活性は、リンパ系を介するリンパ球循環に対するＳ１Ｐ１アゴニストの作用により媒介されることが報告される。Ｓ１Ｐ１アゴニストによる処置の結果、リンパ節などの二次リンパ器官内へのリンパ球の隔離が起こり、動物モデルにおいて可逆性末梢リンパ球減少症を誘発する(Chiba et al 1998, J Immunology 160:5037, Forrest et al 2004 J Pharmacol Exp Ther 309:758; Sanna et al 2004 JBC 279:13839)。アゴニストについて公表されているデータは、化合物処置がインターナリゼーションによる細胞表面からのＳ１Ｐ１受容体の消失を誘導することを示唆しており(Graler and Goetzl 2004 FASEB J 18:551; Matloubian et al 2004 Nature 427:355; Jo et al 2005 Chem Biol 12:703)、リンパ節から血中へ戻るＴ細胞の移動の軽減に寄与するには、この免疫細胞上のＳ１Ｐ１の減少である。
【０００４】
Ｓ１Ｐ１遺伝子の欠失は胚致死を引き起こす。リンパ球移動および輸送におけるＳ１Ｐ１受容体の役割を調べる実験は、標識Ｓ１Ｐ１欠損Ｔ細胞の、照射された野生型マウスへの養子移入を含んでいた。これらの細胞は二次リンパ器官からの放出の低下を示した(Matloubian et al 2004 Nature 427:355)。
【０００５】
Ｓ１Ｐ１はまた、内皮細胞間結合調節における役割が記載されている(Allende et al 2003 102:3665, Blood Singelton et al 2005 FASEB J 19:1646)。この内皮作用に関して、Ｓ１Ｐ１アゴニストは、免疫障害の調節における役割に寄与している可能性がある単離リンパ節に対する作用を有することが報告されている。Ｓ１Ｐ１アゴニストは、リンパ節のドレナージを行い、リンパ球放出を防ぐリンパ洞の内皮間質「ゲート」の閉鎖を引き起こした(Wei wt al 2005, Nat. Immunology 6:1228)。
【０００６】
免疫抑制化合物ＦＴＹ７２０（ＪＰ１１０８００２６−Ａ）は、動物およびヒトにおいて循環リンパ球を減少させること、免疫障害動物モデルにおいて疾患調節活性を有すること、および再発性緩解型多発性硬化症において緩解率を低下させることが示されている(Brinkman et al 2002 JBC 277:21453, Mandala et al 2002 Science 296:346, Fujino et al 2003 J Pharmacology and Experimental Therapeutics 305:45658, Brinkman et al 2004 American J Transplantation 4:1019, Webb et al 2004 J Neuroimmunology 153:108, Morris et al 2005 EurJ Immunol 35:3570, Chiba 2005 Pharmacology and Therapeutics 108:308, Kahan et al 2003, Transplantation 76:1079, Kappos et al 2006 New Eng J Medicine 335:1124)。この化合物は、スフィンゴシンキナーゼによりin vivoでリン酸化されてＳ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４、およびＳ１Ｐ５受容体においてアゴニスト活性を有する分子をもたらすプロドラッグである。臨床研究においては、ＦＴＹ７２０による処置が処置２４時間で徐脈をもたらすことを実証している(Kappos et al 2006 New Eng J Medicine 335:1124)。この徐脈は、多数の細胞および動物実験に基づけば、Ｓ１Ｐ３受容体での促進作用によるものと考えられる。これらは、野生型マウスとは異なってＦＴＹ７２０投与後の徐脈を示さないＳ１Ｐ３ノックアウト動物の使用およびＳ１Ｐ１選択的化合物の使用を含む(Hale et al 2004 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14:3501, Sanna et al 2004 JBC 279:13839, Koyrakh et al 2005 American J Transplantation 5:529)。
【０００７】
したがって、低い徐脈誘導傾向を示すと思われる、Ｓ１Ｐ３を超える選択性を有するＳ１Ｐ１受容体アゴニスト化合物が求められている。
【０００８】
以下の特許出願：ＷＯ０４／０２４６７３号公報、ＷＯ０４／０９６７５２号公報、ＷＯ０２／１８３９５号公報、ＷＯ０３／０６１５６７号公報、ＷＯ０２／０６４６１６号公報、ＷＯ０４／０１０９４９号公報、米国特許第７，０６４，２１７号公報、およびＷＯ０５／０４１８９９号公報には、Ｓ１Ｐ１アゴニストとして有用な化合物が記載されている。
【０００９】
国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１７２８２号公報（ＷＯ０８／０１６６９２号公報）には、（２Ｓ）−２−アミノ−２−｛５−［４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−１−プロパノールおよびその薬学上許容される塩を含む、Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストとしてのチアジアゾール誘導体が記載されている。
【発明の概要】
【００１０】
今般、（２Ｓ）−２−アミノ−２−｛５−［４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−１−プロパノールの新規な塩は、Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される障害の処置に用い得ることが見出された。
【００１１】
本発明は、（２Ｓ）−２−アミノ−２−｛５−［４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−１−プロパノールヘミフマル酸塩を提供する。
【発明の具体的説明】
【００１２】
ヘミフマル酸塩の一つの利点は、安定な結晶形が確立しやすいことである。本発明はその範囲に化学量論的水和物または溶媒和物ならびに種々の量の水および／または溶媒を含む化合物を含む。
【００１３】
本発明の範囲にはまた、本発明の化合物のあらゆる溶媒和物、水和物、多型、プロドラッグが含まれる。
【００１４】
さらなる態様において、本発明は、（２Ｓ）−２−アミノ−２−｛５−［４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−１−プロパノール（ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１７２８２に記載されているものを含む常法により製造）をフマル酸で処理することにより製造され得る、本発明の化合物の製造方法を提供する。
【００１５】
別の態様において、本発明は、以下の本発明の化合物の製造方法を提供する。
【化１】
2011511029.tif 000002
【００１６】
Ｓ１Ｐ１受容体に対する本発明の化合物の有効性および効力は、本明細書に記載されているようなヒトクローニング受容体に対して行われるＧＴＰγＳアッセイにより測定することができる。本発明の化合物は、本明細書に記載されているような機能分析により、Ｓ１Ｐ１受容体においてアゴニスト活性を有する。
【００１７】
従って、本発明の化合物はＳ１Ｐ１受容体により媒介される症状または障害の処置に用いられる。特に、本発明の化合物は、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性障害、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血再灌流傷害、固形腫瘍および腫瘍転移、脈管形成関連疾患、血管病、疼痛症状、急性ウイルス性疾患、炎症性腸症状、インスリン依存性およびインスリン非依存性糖尿病（本明細書では以下「本発明の障害」と呼ぶ）の処置に用いられる。
【００１８】
よって、本発明の化合物は紅斑性狼瘡の処置に用いられる。
【００１９】
よって、本発明の化合物は乾癬の処置に用いられる。
【００２０】
よって、本発明の化合物は多発性硬化症の処置に用いられる。
【００２１】
本明細書において「処置」とは、予防および確立された症状の軽減を含むものと理解すべきである。
【００２２】
このように、本発明はまた、特にＳ１Ｐ１受容体により媒介される症状または障害の処置において治療物質として用いるための本発明の化合物を提供する。特に、本発明は、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性障害、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血再灌流傷害、固形腫瘍および腫瘍転移、脈管形成関連疾患、血管病、疼痛症状、急性ウイルス性疾患、炎症性腸症状、インスリン依存性およびインスリン非依存性糖尿病の処置において治療薬として用いるための本発明の化合物を提供する。
【００２３】
よって、本発明の化合物は紅斑性狼瘡の処置において治療物質として用いられる。
【００２４】
よって、本発明の化合物は乾癬の処置において治療物質として用いられる。
【００２５】
よって、本発明の化合物は多発性硬化症の処置において治療物質として用いられる。
【００２６】
別の態様においては、本発明は、Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される症状または障害の処置において用いるための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００２７】
本発明の化合物は紅斑性狼瘡の処置において用いるための薬剤の製造に用いられる。
【００２８】
本発明の化合物は乾癬の処置において用いるための薬剤の製造に用いられる。
【００２９】
本発明の化合物は多発性硬化症の処置において用いるための薬剤の製造に用いられる。
【００３０】
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳類においてＳ１Ｐ１受容体におり媒介され得る症状または障害を処置する方法であって、罹患者に治療上安全かつ有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００３１】
本発明は、罹患者に治療上安全かつ有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる、紅斑性狼瘡の処置方法を提供する。
【００３２】
本発明は、罹患者に治療上安全かつ有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる、乾癬の処置方法を提供する。
【００３３】
本発明は、罹患者に治療上安全かつ有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる、多発性硬化症の処置方法を提供する。
【００３４】
その本発明の化合物を治療に使用するためには、通常、それを標準的な薬務に従って医薬組成物に処方する。本発明はまた、本発明の化合物と薬学上許容される担体または賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００３５】
さらなる態様では、本発明は医薬組成物を製造する方法を提供し、その方法は本発明の化合物と、薬学上許容される担体または賦形剤とを混合することを含んでなる。
【００３６】
好適には周囲温度および大気圧下での混合により製造され得る本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口、または直腸投与に適しており、それ自体、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、粉末、顆粒、トローチ剤、再構成可能な粉末、注射もしくは注入用溶液、もしくは懸濁液、または坐剤の形態であり得る。経口投与可能な組成物が一般に好ましい。
【００３７】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は単位投与形であってよく、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、増量剤（例えば、ラクトース、微晶質セルロースまたはリン酸水素ナトリウム）、錠剤化用滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはグリコール酸ナトリウムデンプン）、および許容される湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの慣用の賦形剤を含み得る。錠剤は通常の薬務で周知の方法に従ってコーティングしてもよい。
【００３８】
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、液体、エマルション、シロップまたはエリキシル剤の形態であり得るか、または、使用前に水または他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥製品の形態であり得る。このような液体製剤は、沈殿防止剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアガム）、非水性ビヒクル（食用油、例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは精留植物油を含み得る）、保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸）、および所望により、慣用の香味剤または着色剤、必要に応じて緩衝塩および甘味剤などの慣用の添加剤を含み得る。経口投与用製剤は、有効化合物の制御放出を与えるように適宜処方してもよい。
【００３９】
非経口投与用としては、流動性単位投与形を、本発明の化合物またはその薬学上許容される塩および無菌ビヒクルを用いて製造する。注射用製剤は、本発明の化合物またはその薬学上許容される誘導体および無菌ビヒクルを用い、所望により保存剤を添加して、例えばアンプル中に単位投与形で、または多用量で提供することができる。該組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションなどの形態をとってよく、沈殿防止剤、安定剤および／または分散剤などの処方剤を含み得る。あるいは、有効成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば滅菌パイロジェンフリー水で構成するための粉末であってもよい。該化合物は、ビヒクルおよび使用濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁または溶解させることができる。溶液の作製において、該化合物は注射用に溶解させ、濾過除菌した後、好適なバイアルまたはアンプルに充填し、密閉することができる。有利には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤などのアジュバントをそのビヒクルに溶解させる。安定性を高めるために、該組成物をバイアルに充填した後に冷凍し、真空下で水分を除去することもできる。非経口懸濁液は、該化合物をビヒクルに溶解させるのではなく懸濁させることおよび滅菌が濾過によって行うことができないこと以外は実質的に同様の方法で作製される。該化合物は、無菌ビヒクルに懸濁させる前に酸化エチレンに曝すことにより滅菌することができる。有利には、化合物の均一な分布を促進するために組成物に界面活性剤または湿潤剤を含ませる。
【００４０】
ローション剤は、水性または油性基剤を用いて処方してもよく、一般に、１種類以上の乳化剤、安定剤、分散剤、沈殿防止剤、増粘剤、または着色剤も含有する。滴剤は、水性または非水性基剤を用いて処方することができ、１種類以上の分散剤、安定剤、可溶化剤、または沈殿防止剤も含む。それらは保存剤を含んでもよい。
【００４１】
本発明の化合物はまた、例えばカカオ脂または他のグリセリドなどの慣用の坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸などの直腸用組成物として処方してもよい。
【００４２】
本発明の化合物はまた、デポー製剤として処方してもよい。このような長期作用処方物は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉注射によって投与され得る。従って、例えば、本発明の化合物は、好適な高分子または疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、または難溶性誘導体、例えば、難溶性塩として処方してもよい。
【００４３】
鼻腔内投与用としては、本発明の化合物は、好適な定量型または単一用量デバイスによる投与のための溶液として、あるいはまた、好適な送達デバイスを使用する投与に好適な担体との粉末混合物として処方することができる。従って、本発明の化合物は、経口投与、頬側投与、非経口投与、局所投与（眼内投与および鼻腔内投与を含む）、デポー投与、または直腸投与用として、または吸入または吹送（口または鼻のいずれかを介する）による投与に好適な液体で処方することができる。
【００４４】
本発明の化合物は、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、ペッサリー剤、エアゾール剤、または滴剤（例えば、点眼剤、点耳剤または点鼻剤）の形態で局所投与用に処方することができる。軟膏およびクリーム剤は、例えば、好適な増粘剤および／またはゲル化剤の添加を伴って水性または油性基剤を用いて処方することができる。眼への投与のための軟膏剤、滅菌成分を用いて無菌的に製造することができる。
【００４５】
該組成物は、投与方法に応じて、０．１〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の有効物質を含有することができる。上記障害の処置に用いられる化合物の用量は、通常、障害の重篤度、罹患者の体重、および他の同様の因子によって異なる。しかしながら、一般的な指針として好適な単位用量は０．０５〜１０００ｍｇ、１．０〜５００ｍｇ、または１．０〜２００ｍｇであり得、このような単位用量は１日１回より多く、例えば、１日２回または３回投与することができる。
【００４６】
本発明の化合物は組合せ製剤で使用可能である。例えば、本発明の化合物は、シクロスポリンＡ、メトトレキサート、ステロイド類、ラパマイシン、炎症性サイトカイン阻害剤、生物製品を含む免疫調節剤またはその他の治療上有効な化合と併用することができる。
【００４７】
限定されるものではないが、本明細書に引用した特許および特許出願を含む全ての刊行物は、完全に本明細書の開示の一部として個々の刊行物が具体的かつ個々に示されるかのように引用することにより本明細書の開示の範囲とされる。
【実施例】
【００４８】
以下の説明および実施例は本発明の化合物の製造を示す。
略号：
ｇ  −  グラム
ｍｇ  −  ミリグラム
ｋｇ  −  キログラム
ｍｌ  −  ミリリットル
Ｌ−  リットル
ＲＴ  −  室温
℃  −  セ氏度
ｓａｔ．  −  飽和
ＮａＨＭＤＳ−  ナトリウムビス（トリメチルジシリル）アミド
ＴＢＭＥ−  ｔｅｒｆ−ブチルジメチルエーテル
ＨＣｌ−  塩酸
ＭｅＴＨＦ−  ２−メチルテトラヒドロフラン
ＴＨＦ  −  テトラヒドロフラン
ＮａＨＣＯ３−  重炭酸ナトリウム
ＣＤＩ  −  １，１’カルボニルジイミダゾール
ｃｏｎｃ．  −  濃
【００４９】
一般化学セクション
実施例の製造のための中間体は必ずしも記載された特定のバッチから製造されたものでなくてもよい。
【００５０】
説明１
４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（Ｄ１）
【化２】
2011511029.tif 000003
ＴＨＦ中、ＮａＨＭＤＳの１．５Ｍ溶液（９容量、２．８当量）をＴＨＦ（４．５容量）で希釈し、ｎ−オクタノール（１．５２容量、２当量）を添加し、５５〜６０℃まで加熱する。ＴＨＦ（２容量）中、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１重量、１当量）の溶液を添加し、さらなるＴＨＦ（１容量）で洗浄する。この反応混合物を５７±３℃で、ＨＰＬＣにより完了と思われるまで（およそ２４時間、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸残留面積＜４％）攪拌する。次に、この反応物を２０〜２５℃まで冷却し、真空蒸留により水（１０容量）と溶媒交換を行い（およそ１５容量の蒸留物を除去）、黄褐色のスラリーを得、これをＴＢＭＥ（１０容量）に抽出する。有機層に水（１０容量）を添加し、生成物を水層に抽出する。水層をＴＢＭＥ（４×５容量）で洗浄した後、５Ｎ  ＨＣｌ（３容量）で酸性化し、ＴＢＭＥ（２×５容量）に抽出する。合わせた有機抽出液を水（３×５容量）および１５％ブライン溶液（４容量）で洗浄した後、硫酸マグネシウム（０．２重量）で乾燥させ、濾過し、さらなるＴＢＭＥ（２容量）で洗浄する。揮発性成分を真空下で除去し、Ｄ１の黄褐色固体を得る（１．０２ｋｇ、９６％ｔｈ．、１４６重量％）。
【００５１】
説明１（別法）
４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（Ｄ１）
ＴＨＦ中、１Ｍ  ＮａＨＭＤＳの溶液（１３．５容量、２．８当量）に１−オクタノール（１．５２容量、２．０当量）を添加し、５５〜６０℃まで温める。ＴＨＦ（２容量）中、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１重量、１当量）の溶液を添加し、さらなるＴＨＦ（１容量）で洗浄する。この反応混合物を５５〜６０℃で、ＨＰＬＣにより完全と思われるまで（およそ２４時間、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸残留面積＜４）攪拌する。次に、この反応物を蒸留により水（１０容量）と溶媒交換を行い（およそ１５容量の蒸留物を除去）、黄褐色のスラリーを得、これをＴＢＭＥ（１０容量）に抽出する。有機層に水（１０容量）を添加し、生成物を水層に抽出する。水層をＴＢＭＥ（４×５容量）で洗浄した後、５Ｎ  ＨＣｌ（３容量）で酸性化し、ＴＢＭＥ（２×５容量）に抽出する＊。合わせた有機抽出液を水（３×５容量）および１５％ブライン溶液（４容量）で洗浄した後、硫酸マグネシウム（０．２重量）で乾燥させ、濾過し、さらなるＴＢＭＥ（２容量）で洗浄する。揮発性成分を真空下で除去し、Ｄ１の黄褐色固体を得る（１．０２ｋｇ、９６％ｔｈ．、１４６重量％）。
＊あるいは、この生成物を２−Ｍｅ  ＴＨＦ（５容量）に抽出し、水（３×５容量）で洗浄し、吸着脱着蒸留(put-and-take distillation)により２−Ｍｅ  ＴＨＦ（およそ３×５容量）とともに乾燥させ(azeodried)、そのまま次の工程に用いられるＤ１の乾燥２−Ｍｅ  ＴＨＦ溶液を得ることができる。
【００５２】
説明２
４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド（Ｄ２）
Ｄ１（１重量、１当量）を２−Ｍｅ  ＴＨＦ（４容量）に溶解させ、ＣＤＩ（０．６６重量、１．３当量）を添加し、２−Ｍｅ  ＴＨＦ（１容量）ですすぐ。この混合物を２５±５℃で、ＨＰＬＣにより活性化が完全と思われるまで（およそ１５分、ａ／ａ  Ｄ１残留≦２％）攪拌する。次に、この溶液を２−Ｍｅ  ＴＨＦ（２容量）中のヒドラジン水和物（３５％溶液、０．５８容量、２当量）にゆっくり加え、さらなる２−ＭｅＴＨＦ（１容量）ですすぐ。得られた反応混合物を２５±５℃で、ＨＰＬＣにより反応が完全と思われるまで（およそ３０分、ａ／ａ活性化中間体残留＜２％）攪拌する。この反応物を１Ｍ  ＨＣｌ（２×５容量）および１５重量％炭酸カリウム水溶液（４容量）で連続的に洗浄した後、硫酸マグネシウム（０．５重量）で乾燥させ、濾過し、さらなる２−Ｍｅ  ＴＨＦ（２容量）で洗浄する。揮発性成分を真空下で除去し、Ｄ２の黄褐色固体を得る（１．０７ｋｇ、１０１％ｔｈ．残留溶媒に関して補正）。
【００５３】
説明２（別法）
４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド（Ｄ２）
Ｄ１（１重量、１当量）を２−Ｍｅ  ＴＨＦ（４容量）に溶解させ、ＣＤＩ（０．６６重量、１．３当量）を添加し、２−Ｍｅ  ＴＨＦ（１容量）ですすぐ。この混合物を２５±５℃で、ＨＰＬＣにより活性化が完全と思われるまで（およそ１５分、ａ／ａ  Ｄ１残留≦２％）攪拌する。次に、この溶液を２−Ｍｅ  ＴＨＦ（２容量）中のヒドラジン水和物（２当量）にゆっくり加え、さらなる２−ＭｅＴＨＦ（１容量）ですすぐ。得られた反応混合物を２５±５℃で、ＨＰＬＣにより反応が完全と思われるまで（およそ３０分、ａ／ａ活性化中間体残留＜２％）攪拌する。この反応物を１Ｍ  ＨＣｌ（２×５容量）および１５重量％炭酸カリウム水溶液（４容量）で連続的に洗浄した後、硫酸マグネシウム（０．５重量）で乾燥させ、濾過し、さらなる２−Ｍｅ  ＴＨＦ（２容量）で洗浄する＊。揮発性成分を真空下で除去し、Ｄ２の黄褐色固体を得る（１．０７ｋｇ、１０１％ｔｈ．残留溶媒に関して補正）。
＊あるいは、水性洗浄の後に生成物溶液を吸着脱着蒸留により２−Ｍｅ  ＴＨＦ（およそ３×５容量）とともに乾燥させ、そのまま次の工程に用いられるＤ２の乾燥２−Ｍｅ  ＴＨＦ溶液を得ることができる。
【００５４】
説明３Ａおよび３Ｂ
（４Ｓ）−２，２，４−トリメチル−４−［（２−｛［４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝ヒドラジノ）カルボニル］−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸  １，１−ジメチルエチル（Ｄ３Ａ）
【化３】
2011511029.tif 000004
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（１，１−ジメチルエチル）−４−メチル−４−［（２−｛［４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝ヒドラジノ）カルボニル］−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸  １，１−ジメチルエチル（Ｄ３Ｂ）
【化４】
2011511029.tif 000005
（４Ｓ）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，２，４−トリメチル−１，３−オキサゾリジン−４−カルボン酸（０．８２重量、１．０５当量）または（２Ｒ，４Ｓ）−２−（１，１−ジメチルエチル）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−メチル−１，３−オキサゾリジン−４−カルボン酸（０．９１重量、１．０５当量）を２−Ｍｅ  ＴＨＦ（２．５容量）およびＣＤＩ（０．５８重量、１．２当量）を添加し、２−Ｍｅ  ＴＨＦ（０．５容量）で洗浄する。この反応物を４０±５℃で加熱し、この温度でＨＰＬＣにより完全と思われるまで（およそ２時間）攪拌する。２−プロパノール（０．２容量）を添加し、反応物を４０±５℃でおよそ３０分間攪拌する。２−Ｍｅ  ＴＨＦ（４．５容量）中、４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド（１重量、１当量）の溶液を添加し、２−Ｍｅ  ＴＨＦ（０．５容量）で洗浄し、得られた溶液を少なくとも３時間４０±５℃でＨＰＬＣにより反応が完全と思われるまで攪拌する。この混合物を２０±５℃まで冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ（２×３容量）、５重量％ＮａＨＣＯ３溶液（４容量）および水（２容量）で連続的に洗浄する。有機層を２−Ｍｅ  ＴＨＦ（およそ２×５容量）の吸着脱着蒸留によりともに乾燥させ、９容量に調整し、そのまま次の工程に用いられる２−ＭｅＴＨＦ中の乾燥Ｄ３ＡまたはＤ３Ｂ溶液（〜２０重量％溶液）を得る。
【００５５】
説明３Ａおよび３Ｂ（別法）
（４Ｓ）−２，２，４−トリメチル−４−［（２−｛［４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝ヒドラジノ）カルボニル］−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸  １，１−ジメチルエチル（Ｄ３Ａ）
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（１，１−ジメチルエチル）−４−メチル−４−［（２−｛［４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝ヒドラジノ）カルボニル］−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸  １，１−ジメチルエチル（Ｄ３Ｂ）
（４Ｓ）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，２，４−トリメチル−１，３−オキサゾリジン−４−カルボン酸（０．８２重量、１．０５当量）または（２Ｒ，４Ｓ）−２−（１，１−ジメチルエチル）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−メチル−１，３−オキサゾリジン−カルボン酸（０．９１重量、１．０５当量）を２−Ｍｅ  ＴＨＦに溶解させＣＤＩ（０．５８重量、１．２当量）を添加し、２−Ｍｅ  ＴＨＦで洗浄する。この反応物を４０±５℃に加熱し、この温度でＨＰＬＣにより完全と思われるまで（およそ２時間）攪拌する。２−プロパノール（０．２容量）を添加し、この反応物を４０±５℃でおよそ３０分間攪拌する。２−Ｍｅ  ＴＨＦ中、４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド（１重量、１当量）の溶液を添加し、２−Ｍｅ  ＴＨＦで洗浄し、得られた溶液を４０±５℃で少なくとも３時間、ＨＰＬＣにより反応が完全と思われるまで攪拌する。この混合物を２０±５℃まで冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ（２×３容量）、５重量％ＮａＨＣＯ３溶液（４容量）および水（２容量）で連続的に洗浄する。有機層を２−Ｍｅ  ＴＨＦ（およそ３×５容量）の吸着脱着蒸留によりともに乾燥させ、およそ９容量に調整し、そのまま次の工程に用いられる２−ＭｅＴＨＦ中の乾燥Ｄ３ＡまたはＤ３Ｂ溶液（〜２０重量％溶液）を得る。
【００５６】
説明４Ａおよび４Ｂ
（４Ｓ）−２，２，４−トリメチル−４−｛５−［４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸  １，１−ジメチルエチル（Ｄ４Ａ）
【化５】
2011511029.tif 000006
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（１，１−ジメチルエチル）−４−メチル−４−｛５−［４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸  １，１−ジメチルエチル（Ｄ４Ｂ）
【化６】
2011511029.tif 000007
２−ＭｅＴＨＦ中、Ｄ３ＡまたはＤ３Ｂの溶液にローソン試薬（１．３４重量、１．１当量）を添加し、２−Ｍｅ  ＴＨＦ（０．５容量）で洗浄する。この反応物を７０±５℃まで温め、この温度で少なくとも１時間、ＨＰＬＣにより反応が完全と思われるまで（ａ／ａ残留Ｄ３Ａ／Ｄ３Ｂ≦２％）加熱する。この反応物を２０±５℃まで放冷し、５Ｎ  ＮａＯＨ（２×２．５容量）、次いで１５％ブライン（２容量）で洗浄する。有機相を、吸着脱着蒸留により酢酸イソプロピルと溶媒交換し、１０容量に調整し、酢酸イソプロピル中のＤ４ＡまたはＤ４Ｂ溶液（〜２０重量％溶液）を得る。
【００５７】
説明４Ａおよび４Ｂ（別法）
（４Ｓ）−２，２，４−トリメチル−４−｛５−［４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸  １，１−ジメチルエチル（Ｄ４Ａ）
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（１，１−ジメチルエチル）−４−メチル−４−｛５−［４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸  １，１−ジメチルエチル（Ｄ４Ｂ）
２−ＭｅＴＨＦ中、Ｄ３ＡまたはＤ３Ｂの溶液にローソン試薬（１．３４重量、１．１当量）を添加し、２−Ｍｅ  ＴＨＦで洗浄する。この反応物を７０±５℃まで温め、この温度で少なくとも１時間、ＨＰＬＣにより反応が完全と思われるまで（ａ／ａ残留Ｄ３Ａ／Ｄ３Ｂ≦２％）加熱する。この反応物を２０±５℃まで放冷し、５Ｎ  ＮａＯＨ（２×２．５容量）、次いで１５％ブライン（２容量）で洗浄する。有機相を、吸着脱着蒸留により酢酸イソプロピルと溶媒交換し、およそ１０容量に調整し、酢酸イソプロピル中のＤ４ＡまたはＤ４Ｂ溶液（〜２０重量％溶液）を得る。
【００５８】
説明５
（２Ｓ）−２−アミノ−２−｛５−［４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−１−プロパノール（Ｄ５）
【化７】
2011511029.tif 000008
酢酸イソプロピル中Ｄ４ＡまたはＤ４Ｂ（〜２０重量％溶液）に水（１容量）および濃硫酸（０．２容量、１．２当量）を加え、この反応物を７０±５℃に、ＨＰＬＣにより完全と思われるまで（〜６時間）温める。水（５容量）を加え［Ｄ４Ｂの投入に関しては、トリメチルアセトアルデヒドを酢酸イソプロピル（５容量）の吸着脱着蒸留により除去する］、反応物を２０±５℃まで冷却する。この反応物を２Ｎ  ＮａＯＨ（５×３容量）、次いで１５％ブライン（３容量）で洗浄する。この溶液を蒸留により３容量まで濃縮し、そのまま次の工程に用いられるＤ５の酢酸イソプロピル溶液（〜３５重量％溶液）を得る。
【００５９】
説明５（別法）
（２Ｓ）−２−アミノ−２−｛５−［４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−１−プロパノール（Ｄ５）
酢酸イソプロピル中のＤ４ＡまたはＤ４Ｂ（〜２０重量％溶液）に水（１容量）および濃硫酸（０．２容量、１．２当量）を加え、この反応物を７０±５℃まで、ＨＰＬＣにより完全と思われるまで（〜６時間）温める。水（５容量）を加え［Ｄ４Ｂの投入に関しては、トリメチルアセトアルデヒドを酢酸イソプロピル（５容量）の吸着脱着蒸留により除去する］、反応物を２０±５℃まで冷却する。この反応物を２Ｎ  ＮａＯＨ（５×３容量）、次いで１５％ブライン（３容量）で洗浄する。この溶液を酢酸イソプロピルの添加により９容量に調整し、そのまま次の工程に用いられるＤ５の酢酸イソプロピル溶液（〜１２重量％溶液）を得る。
【００６０】
実施例１
（２Ｓ）−２−アミノ−２−｛５−［４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−１−プロパノールヘミフマレート（Ｅ１）
【化８】
2011511029.tif 000009
Ｄ５の酢酸イソプロピル溶液をさらなる酢酸イソプロピルで希釈し、フマル酸を添加する。この反応物を温めて［曇りのある］溶液を得、これを水で洗浄する。この溶液をさらなる酢酸イソプロピルを用いた吸着脱着蒸留によりともに乾燥させた後、≦５ミクロンフィルターで濾過することにより明澄化し、さらなる酢酸イソプロピルで洗浄する。冷却により結晶化を確立し、得られたスラリーをさらに２０±５℃まで冷却する。これらの固体を濾取し、酢酸イソプロピルで洗浄した後、真空下で乾燥させ、Ｅ１の白色固体を得る。
【００６１】
ある特定のバッチで、実施例１に概略を示したプロトコールを用い、酢酸イソプロピル中Ｄ５のおよそ３５重量％溶液（２．８９ｋｇ溶液）を酢酸イソプロピル（５．６Ｌ）で希釈し、フマル酸（０．１４ｋｇ）で処理した。この混合物を７０℃まで加熱し、水（３×１．６Ｌ）で洗浄し、この溶液を、さらなる酢酸イソプロピル（総量１５．５Ｌ）を用い、吸着脱着蒸留により乾燥させた。この溶液を５ミクロンフィルターで明澄化し、これらのラインをさらなる酢酸イソプロピル（０．８Ｌ）を通して洗浄する。この溶液を５０±５℃まで冷却したところ、この時点で結晶化が始まった。このスラリーを５０±５℃で２．５時間熟成させた後、２０±５℃まで放冷した。これらの固体を濾過により単離し、酢酸イソプロピル（３×２Ｌ）で洗浄し、真空下５０±５℃で乾燥させ、白色固体としてＥ１を得る（０．６４ｋｇ）。典型的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）／熱重量分析（ＴＧＡ）は〜１１１〜１１４℃での融解を示す。
【００６２】
実施例１（別法）
（２Ｓ）−２−アミノ−２−｛５−［４−（オクチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−１−プロパノールヘミフマレート（Ｅ１）
Ｄ５の酢酸イソプロピル溶液にフマル酸を添加し、この反応物を温めて［曇りのある］溶液を得、これを水で洗浄する。この溶液をさらなる酢酸イソプロピルを用いた吸着脱着蒸留によりともに乾燥させた後、≦５ミクロンフィルターで濾過することにより明澄化し、さらなる酢酸イソプロピルで洗浄する。冷却により結晶化を確立し、得られたスラリーをさらに２０±５℃まで冷却する。この溶液を蒸留により１０容量まで濃縮し、６０±３℃まで冷却し、標品ＧＳＫ１８４２７９９Ｃを播種する。このスラリーをさらに２０±５℃まで冷却し、固体を濾取し、酢酸イソプロピルで洗浄した後、真空下で乾燥させ、Ｅ１の白色固体を得る。
【００６３】
ある特定のバッチで、実施例１に概略を示したプロトコールを用い、酢酸イソプロピル中Ｄ５のおよそ３５重量％溶液（およそ７６Ｌ溶液）をフマル酸（１．４４ｋｇ）で処理した。この混合物を７０℃まで加熱して曇りのある溶液を得た後、６２±２℃まで冷却し、水（２×１７Ｌ）で洗浄した。この溶液をさらなる酢酸イソプロピルを用い、吸着脱着蒸留により乾燥させ、５ミクロンフィルターで明澄化し、これらのラインをさらなる酢酸イソプロピルを通して洗浄した。この溶液をおよそ１０容量まで濃縮した後、６０±３℃まで冷却し、ＧＳＫ１８４２７９９Ｃ結晶（８．４ｇ）を播種した。得られたスラリーを６０±３℃で１時間熟成させた後、２０±５℃まで放冷した。これらの固体を濾過により単離し、酢酸イソプロピル（３×２１Ｌ）で洗浄し、真空下５０±５℃で乾燥させ、Ｅ１を白色固体として得た（５．１ｋｇ）。典型的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）／熱重量分析（ＴＧＡ）は〜１１１〜１１４℃での融解を示す。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.85 (3 H, t, J=6.9 Hz) 1.20 - 1.37 (8H, m) 1.37 - 1.49 (2H, m) 1.47 (3H, s) 1.70 - 1.79 (2H, m) 3.52 (1 H, d, J=10.5 Hz) 3.69 (1 H, d, J=10.5 Hz) 4.19 (2 H, t, J=6.2 Hz) 4.90 - 6.35 (3 H, bs) 6.58 (1 H, s) 7.41 (1 H, d, J=8.8 Hz) 8.11 (1 H, d, J=2.0 Hz) 8.15 (1 H, dd, J=8.7, 2.1 Hz).
【国際調査報告】
2011511029.tif 000010
2011511029.tif 000011
2011511029.tif 000012
2011511029.tif 000013