(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：2011500767.tif 000098［式中：  Ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｒ６、−ＣＨＭｅ−Ｒ７、−ＣＭｅ２−Ｒ７、または所望により置換されていてもよいアリールであって、ここで、Ａが所望により置換されていてもよいアリールである場合、前記アリール基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１フルオロアルコキシ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、およびピリジル（式中：ピリジルは１個のメチルで所望により置換されていてもよい）からなる群より選択される、同一または異なっていてもよい、１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく；  Ｒ１は、塩素、フッ素、−ＣＦ３、シアノまたはＣ１−６アルキルであり；  Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の少なくとも１つが水素以外となるように、独立して、水素、フッ素、塩素、−ＣＦ３、シアノまたはＣ１−６アルキルであり；  Ｒ４は、水素である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。  これらの化合物および塩は、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストであると考えられている。本発明はまた、疼痛、炎症、関節リウマチ、変形性関節症、または神経変性疾患の治療のための医薬の製造のための化合物または塩の使用を提供する。
2011500767.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011500767.tif 000096
［式中：
Ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｒ６、−ＣＨＭｅ−Ｒ７、−ＣＭｅ２−Ｒ７、または置換されていてもよいアリールであり；
ここで、Ａが置換されていてもよいアリールである場合、前記アリール基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１フルオロアルコキシ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、およびピリジル（式中：ピリジルは、１個のメチルで置換されていてもよい）からなる群より選択される、同一または異なっていてもよい、１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、塩素、フッ素、−ＣＦ３、シアノまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の少なくとも１つが水素以外となるように、独立して、水素、フッ素、塩素、−ＣＦ３、シアノまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、水素であり；および
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１フルオロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１−３アルキル（式中：ｍは１または２である）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ（式中：ｎは０または１である）、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、非置換ピリジル、または置換されていてもよいフェニルであり；
ここで、Ｒ６およびＲ７において、独立して、フェニルは、同一または異なっていてもよい、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１フルオロアルコキシ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、およびピリジル（式中：ピリジルは１個のメチルで置換されていてもよい）からなる群より選択される、１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は一緒になって結合し、−（ＣＨ２）２−Ｘ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｘ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）ｐ１−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ２−、または−（ＣＨ２）ｐ３−ＣＨ（Ｒ１０）−（ＣＨ２）ｐ４−であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
ｐ１は、３、４、５または６であり；
ｐ２は、２、３、４または５であり；
ｐ３は、１または２であり、ｐ４は、１、２または３であり、ただし、ｐ３＋ｐ４は、２、３または４であり；および
Ｒ１０は、ＯＨまたはＣ１−３アルコキシである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ａが、Ｃ１−６アルキルまたは置換されていてもよいアリールであり、ここで、前記アリール基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３およびシアノからなる群より選択される、同一または異なっていてもよい、１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１が、塩素、−ＣＦ３、シアノまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の少なくとも１つが水素以外となるように、独立して、水素、フッ素、塩素、−ＣＦ３、シアノまたはＣ１−６アルキルであり；および
Ｒ４が、水素である、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ａが、同一または異なっていてもよい、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、シアノ、またはＮＲ８Ｒ９である、１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであるかあるいはＡが非置換ナフチルである、請求項１または２記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ａが、同一または異なっていてもよい、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−３アルキル、またはＮＲ８Ｒ９である、１〜３個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１、２または３に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ａが、同一または異なっていてもよい、フッ素、塩素、臭素、メチル、またはＮＲ８Ｒ９である、１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり、ただし、フェニル置換基の１個がＮＲ８Ｒ９である、請求項１、２、３または４の化合物または塩。
【請求項６】
Ａが、置換されたフェニルであり、以下の下位式（ａ）：
【化２】
2011500767.tif 000097
［式中：
Ｒ１１は、塩素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはシアノであり；
Ｒ１２およびＲ１４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、シアノ、またはＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ１３は、水素またはフッ素であり；および
Ｒ１５は、水素である］
を有する、請求項３、４または５記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ１１が、塩素、メチル、またはシアノであり；
Ｒ１２およびＲ１４の一方がＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ１２およびＲ１４の他方が水素であり；
Ｒ１３が、水素またはフッ素であり；および
Ｒ１５が、水素である、請求項６記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ１１が、塩素、メチルまたはシアノであり；
Ｒ１３がフッ素であり；および
Ｒ１２、Ｒ１４、およびＲ１５が水素である、請求項６記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ８およびＲ９が一緒になって結合して、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（（ＣＨ２）ｐ１−（式中：ｐ１は４または５である）、または−（ＣＨ２）ｐ３−ＣＨ（Ｒ１０）−（ＣＨ２）ｐ４−（式中：Ｒ１０はＯＨであり、ｐ３は１または２であり、ｐ４は２または３であって、ただし、ｐ３＋ｐ４は３または４である）である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ１が塩素である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒ２が、水素、塩素、−ＣＦ３またはメチルであり；
Ｒ３が、水素、フッ素または塩素であり；および
Ｒ５が、水素、フッ素、塩素、またはメチルであって、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の少なくとも１つが水素以外になるような、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジノン；
４−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジノン；
４−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−１−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジノン；
４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジノン；
４−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−１−（２−クロロフェニル）−２−ピペラジノン；
１−（２−ジクロロフェニル）−４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン；
１−（４−クロロフェニル）−４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン；
１−（２−クロロフェニル）−４−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン；
１−（２−クロロフェニル）−４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−ピペラジノン；
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−ピペラジノン；
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン；
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−ピペラジノン；
４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−ピペラジノン；
１−（３−クロロフェニル）−４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン；
１−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン；
４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−メチル−２−ピペラジノン；
４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−エチル−２−ピペラジノン；
４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−２−ピペラジノン；
４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジノン；または
４−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジノンである、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項１３】
実施例２１〜８７のいずれか１つの化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物または塩および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
医薬として用いる、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
疼痛、炎症、関節リウマチ、変形性関節症、または神経変性疾患を罹患しているヒトまたは動物対象の治療方法であって、有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物または塩を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項１７】
疼痛、炎症、関節リウマチ、変形性関節症、または神経変性疾患の治療のための医薬の製造のための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物または塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節し、Ｐ２Ｘ７受容体でのＡＴＰの作用を拮抗しうるピペラジノン誘導体（「Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト」）、その調製法、それらを含有する医薬組成物、および医薬としてのかかる化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｐ２Ｘ７受容体は、造血系の細胞、例えば、マクロファージ、小グリア細胞、マスト細胞、およびリンパ球（ＴおよびＢ）中で発現されるイオンチャネル内蔵型受容体であり（例えば、Ｃｏｌｌｏら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３６，ｐｐ１２７７−１２８３（１９９７）を参照）、細胞外ヌクレオチド、特に、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）により活性化される。Ｐ２Ｘ７受容体の活性化は、巨細胞形成、脱顆粒、細胞傷害性細胞死、ＣＤ６２Ｌシェディング、細胞増殖の調節、および炎症性サイトカイン、例えば、インターロイキン１β（ＩＬ−１β）（例えば、Ｆｅｒｒａｒｉら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，Ｖｏｌ．１７６，ｐｐ３８７７−３８８３（２００６）、インターロイキン１８（ＩＬ−１８）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）（例えば、Ｈｉｄｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ  ７５．，ｐｐ９６５−９７２（２０００））の放出に関与している。Ｐ２Ｘ７受容体はまた、抗原提示細胞、ケラチン生成細胞、耳下腺細胞、肝細胞、赤血球、赤白血病細胞、単球、線維芽細胞、骨髄細胞、ニューロン、および腎メサンギウム細胞に局在する。さらに、Ｐ２Ｘ７受容体は、中枢および末梢神経系におけるシナプス前終末で発現され、グリア細胞における放出を調節することが知られている（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｃ．ら．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５０，第９２頁（２０００））。
【０００３】
これらの細胞からの重要な炎症性メディエータの放出能を伴う、免疫系の重要な細胞へのＰ２Ｘ７受容体の局在は、疼痛および神経変性障害を含む広範囲の疾患の治療におけるＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストの役割の可能性を示唆する。最近の前臨床インビボ研究は、炎症性および神経因性疼痛両方におけるＰ２Ｘ７受容体に直接関与している（Ｄｅｌｌ’Ａｎｔｏｎｉｏら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，３２７，ｐｐ８７−９０（２００２）、Ｃｈｅｓｓｅｌｌ，ＩＰ．ら，Ｐａｉｎ，１１４，ｐｐ３８６−３９６（２００５）、Ｈｏｎｏｒｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，Ｖｏｌ．３１９，ｐｐ１３７６−１３８５（２００６））一方で、インビトロにおいて、Ｐ２Ｘ７受容体が皮膚ニューロンの小グリア細胞を調節するという証拠がある（Ｓｋａｐｅｒ，Ｓ．Ｄ．ら，Ｇｌｉａ，Ｖｏｌ．５４，ｐ．２３４−２４２（２００６））。さらに、Ｐ２Ｘ７受容体のアップレギュレーションは、アルツハイマー病のマウスモデルにおけるβ−アミロイドプラーク周辺で観測されている（Ｐａｒｖａｔｈｅｎａｎｉ，Ｌ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７８（１５），ｐｐ．１３３０９−１３３１７（２００３））。
【０００４】
ＪＰ４９１１０６８０（Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ  Ｃｏ．Ｌｔｄ）は、種々の障害についての一連の４−アシル−２−ピペラジノン誘導体を記載している。ＵＳ２００３／１８６９６０（Ｌａｕｆｆｅｒ，Ｄ．）は、神経疾患に有用であると言われている一連の環化アミノ酸誘導体を記載している。ＷＯ９５／２５４４３（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  Ｌｔｄ）は、オキシトキシンまたはバソプレシンアンタゴニストであると言われている一連のピペラジン誘導体を記載している。ＷＯ２００４／１０１５２９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）は、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害薬として有用であると言われている一連の含窒素複素環誘導体を記載している。ＷＯ９９／３７３０４（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｉｎｃ）は、不安定狭心症、卒中などを治療するのに有用であると言われている一連の複素環化合物を記載している。ＷＯ２００３／０１７９３９（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｙａｌｅ）は、ＧＧＴアーゼ阻害薬として有用であると言われている一連のピペラジノン化合物を記載している。ＷＯ２００６／０３４３１５およびＷＯ２００６／０３４４４０（両方ともＸｅｎｏｎ  Ｐｈａｒｍ  Ｉｎｃ）は、ステロイルコエンザイムＡデサチュラーゼ阻害薬であると言われている一連の複素環誘導体を記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＪＰ４９１１０６８０
【特許文献２】ＵＳ２００３／１８６９６０
【特許文献３】ＷＯ９５／２５４４３
【特許文献４】ＷＯ２００４／１０１５２９
【特許文献５】ＷＯ９９／３７３０４
【特許文献６】ＷＯ２００３／０１７９３９
【特許文献７】ＷＯ２００６／０３４３１５
【特許文献８】ＷＯ２００６／０３４４４０
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｃｏｌｌｏら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３６，ｐｐ１２７７−１２８３（１９９７）
【非特許文献２】Ｈｉｄｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ  ７５．，ｐｐ９６５−９７２（２０００）
【非特許文献３】Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｃ．ら．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５０，第９２頁（２０００）
【非特許文献４】Ｄｅｌｌ’Ａｎｔｏｎｉｏら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，３２７，ｐｐ８７−９０（２００２）
【非特許文献５】Ｃｈｅｓｓｅｌｌ，ＩＰ．ら，Ｐａｉｎ，１１４，ｐｐ３８６−３９６（２００５）
【非特許文献６】Ｈｏｎｏｒｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，Ｖｏｌ．３１９，ｐｐ１３７６−１３８５（２００６）
【非特許文献７】Ｓｋａｐｅｒ，Ｓ．Ｄ．ら，Ｇｌｉａ，Ｖｏｌ．５４，ｐ．２３４−２４２（２００６）
【非特許文献８】Ｐａｒｖａｔｈｅｎａｎｉ，Ｌ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７８（１５），ｐｐ．１３３０９−１３３１７（２００３）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節し、Ｐ２Ｘ７受容体でのＡＴＰの作用を拮抗しうる化合物（「Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト」）を提供する。
【０００８】
本発明の第１の態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2011500767.tif 000003
［式中：
Ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｒ６、−ＣＨＭｅ−Ｒ７、−ＣＭｅ２−Ｒ７、または所望により置換されていてもよいアリールであり；
ここで、Ａが所望により置換されていてもよいアリールである場合、前記アリール基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１フルオロアルコキシ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、およびピリジル（式中：ピリジルは、１個のメチルで所望により置換されていてもよい）からなる群より選択される、同一または異なっていてもよい、１〜３個（例えば、１または２個）の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１は、塩素、フッ素、−ＣＦ３、シアノまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の少なくとも１つが水素以外となるように、独立して、水素、フッ素、塩素、−ＣＦ３、シアノまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、水素であり；および
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１−３アルキル（式中：ｍは１または２である）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ（式中：ｎは０または１である）、テトラヒドロフラニル（例えば、テトラヒドロフラン−２−イルまたはテトラヒドロフラン−３−イル）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル（例えば、テトラヒドロフラン−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）、非置換ピリジル、または所望により置換されていてもよいフェニルであり；
ここで、Ｒ６およびＲ７において、独立して、フェニルは、同一または異なっていてもよい、ハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、−ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ１フルオロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＨ２Ｆ）、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、およびピリジル（式中：ピリジルは１個のメチルで所望により置換されていてもよい）からなる群より選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は一緒になって結合して、−（ＣＨ２）２−Ｘ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｘ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）ｐ１−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ２−、または−（ＣＨ２）ｐ３−ＣＨ（Ｒ１０）−（ＣＨ２）ｐ４−であり；
ＸはＯまたはＳであり；
ｐ１は３、４、５または６（例えば、４または５）であり；
ｐ２は２、３、４または５（例えば、３または４）であり；
ｐ３は１または２であり、ｐ４は１、２または３（例えば、２または３）であり、ただし、ｐ３＋ｐ４は２、３または４（例えば、３または４）であり；および
Ｒ１０は、ＯＨまたはＣ１−３アルコキシ（例えば、ＯＨまたはメトキシ、例えば、ＯＨ）である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
【０００９】
具体的な実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2011500767.tif 000004
［式中：
Ａは、Ｃ１−６アルキルまたは所望により置換されていてもよいアリールであって、ここで、前記アリール基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３およびシアノからなる群より選択される、同一または異なっていてもよい、１〜３個（例えば、１または２個）の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１は、塩素、−ＣＦ３、シアノまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の少なくとも１つが水素以外となるように、独立して、水素、フッ素、塩素、−ＣＦ３、シアノまたはＣ１−６アルキルであり；および
Ｒ４は、水素である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本明細書に用いられる、「アルキル」（基としてまたは「アルコキシ」などの基の一部として用いられる場合）なる語は、特定数の炭素原子を含有する直線状または分岐炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ１−６アルキルは、少なくとも１個、そして、最大で６個の炭素原子を含有する直線状または分岐炭化水素鎖を意味する。アルキルの例として、限定されるものではないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｎ−ヘキシルおよびイソヘキシルが挙げられる。本発明の具体的な実施態様において、アルキルは、Ｃ１−３アルキル、すなわち、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、またはイソプロピルである。本発明の具体的な実施態様において、「アルコキシ」は、Ｃ１−３アルコキシ、すなわち、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、またはイソプロピルオキシである。
【００１１】
「Ｃ３−６シクロアルキル」なる語は、特に明記しない限り（例えば、異なる特定数の炭素原子に基づいて）、閉鎖３〜６員の飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味する。
【００１２】
本明細書に用いられる「ハロゲン」なる語は、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である基を意味する。
【００１３】
本明細書に用いられる「アリール」なる語は、少なくとも１つの環が芳香族であるＣ６−１０単環式または二環式炭化水素環を意味する。かかる基の例として、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルが挙げられる。具体的な実施態様において、アリールは、フェニルである。
【００１４】
本発明が、（例えば、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ、ｎ、ｍ、ｐ１、ｐ２、ｐ３および／またはｐ４の）置換基または特徴の具体的な、好ましい、適当な、または他の実施態様の全ての可能な組合せ、例えば、実施態様が本明細書に記載される、異なる置換基または特徴の実施態様の全ての可能な組合せを包含および開示することを理解すべきである。
【００１５】
ある具体的な実施態様において、Ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、Ｃ１−３アルコキシ、例えば、メトキシまたはイソプロピルオキシ）、Ｃ１フルオロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＨ２Ｆ）、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、およびピリジル（式中：ピリジルは、メチルで所望により置換されていてもよい）からなる群より選択される選択される、同一または異なっていてもよい、１〜３個（例えば、１または２個）の置換基で所望により置換されていてもよいアリールである。
【００１６】
ある具体的な実施態様において、Ａは、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素または臭素、特に、フッ素または塩素）、Ｃ１−３アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル、特に、メチルまたはイソプロピル、例えば、メチル）、Ｃ１−３アルコキシ（例えば、メトキシまたはイソプロピルオキシ）、シアノまたはＮＲ８Ｒ９である、同一または異なっていてもよい、１〜３個（例えば、１または２個）の置換基で所望により置換されていてもよいアリールである。
【００１７】
ある具体的な実施態様において、Ａは、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素または臭素、特に、フッ素または塩素）、Ｃ１−３アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル、特に、メチルまたはイソプロピル、例えば、メチル）、Ｃ１−３アルコキシ（例えば、メトキシまたはイソプロピルオキシ）、シアノまたはＮＲ８Ｒ９である、同一または異なっていてもよい、１〜３個（例えば、１または２個）の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルであるか；あるいは、Ａは、非置換ナフチル（例えば、非置換１−ナフチル）である。
【００１８】
あるさらに具体的な実施態様において、Ａは、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素または臭素、特に、フッ素または塩素）、Ｃ１−３アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル、特に、メチルまたはイソプロピル、例えば、メチル）、またはＮＲ８Ｒ９である、同一または異なっていてもよい、１〜３個（例えば、１または２個）の置換基で所望により置換されていてもよい（例えば、置換された）フェニルである。
【００１９】
ある具体的な実施態様において、Ａが所望により置換されていてもよいフェニルである場合、フェニルは、１〜３個（例えば、１または２個）の置換基で置換されている。好ましくは、フェニル置換基（群）の１つは、ＮＲ８Ｒ９である。好ましくは、フェニルは、１個のＮＲ８Ｒ９置換基および１個のフッ素、塩素またはメチル（例えば、塩素またはメチル）置換基で置換されている。
【００２０】
好ましくは、Ａは、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素または臭素、特に、フッ素または塩素）、Ｃ１−３アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル、特に、メチルまたはイソプロピル、例えば、メチル）、またはＮＲ８Ｒ９である、同一または異なっていてもよい、１〜３個（例えば、１または２個）の置換基で置換されたフェニルである、ただし、フェニル置換基（群）の１つはＮＲ８Ｒ９である。特に、フェニルは、１個のＮＲ８Ｒ９置換基および１個のフッ素、塩素またはメチル（例えば、塩素またはメチル）置換基で置換されうる。
【００２１】
ある具体的な実施態様において、Ｒ８およびＲ９は一緒になって結合し、−（ＣＨ２）２−Ｘ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）ｐ１−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ２−、または−（ＣＨ２）ｐ３−ＣＨ（Ｒ１０）−（ＣＨ２）ｐ４−である。
【００２２】
ある具体的な実施態様において、ＸはＯである。
【００２３】
ある具体的な実施態様において、ｐ１は４または５である。
【００２４】
ある具体的な実施態様において、ｐ２は３または４である。
【００２５】
ある具体的な実施態様において、ｐ４は２または３であり、ｐ３＋ｐ４は３または４である。
【００２６】
ある具体的な実施態様において、Ｒ１０は、ＯＨまたはメトキシ、より具体的には、ＯＨである。
【００２７】
好ましくは、Ｒ８およびＲ９は一緒になって結合し、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）ｐ１−（式中：ｐ１は４または５である）、または−（ＣＨ２）ｐ３−ＣＨ（Ｒ１０）−（ＣＨ２）ｐ４−（式中：Ｒ１０はＯＨであり、ｐ３は１または２であり、ｐ４は２または３であり、ただし、ｐ３＋ｐ４は３または４である）である。
【００２８】
より好ましくは、Ｒ８およびＲ９は一緒になって結合し、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−である。
【００２９】
ある具体的な実施態様において、Ａは、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）またはＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル、例えば、メチル）である、同一または異なっていてもよい、１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよいアリールである。
【００３０】
ある実施態様において、Ａは、非置換ナフチル、例えば、非置換１−ナフチルである。
【００３１】
ある具体的な実施態様において、Ａは、フッ素、塩素またはメチルである、同一または異なっていてもよい、１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルである。
【００３２】
ある実施態様において、Ａは、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル）である。
【００３３】
Ａが、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素または臭素、特に、フッ素または塩素）、Ｃ１−３アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル、特に、メチルまたはイソプロピル、例えば、メチル）、Ｃ１−３アルコキシ（例えば、メトキシまたはイソプロピルオキシ）、シアノ、またはＮＲ８Ｒ９である、同一または異なっていてもよい、１〜３個（例えば、１または２個）の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルである場合、その場合、好ましくは、Ａは、置換されたフェニルであり、以下の下位式（ａ）：
【化３】
2011500767.tif 000005
［式中：
Ｒ１１は、塩素、Ｃ１−３アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル、特に、メチル）、Ｃ１−３アルコキシ（例えば、メトキシまたはイソプロピルオキシ）またはシアノであり；
Ｒ１２およびＲ１４は、独立して、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素または臭素、特に、フッ素または塩素）、Ｃ１−３アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル、特に、メチルまたはイソプロピル、例えば、メチル）、Ｃ１−３アルコキシ（例えば、メトキシまたはイソプロピルオキシ）、シアノまたはＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ１３は、水素またはフッ素であり；および
Ｒ１５は、水素である］
を有する。
【００３４】
ある具体的な実施態様において、Ｒ１２およびＲ１４の少なくとも１つは、水素以外である。
これらの実施態様において、好ましくは、Ｒ１１は、塩素、Ｃ１−３アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）またはシアノ（特に、塩素、メチル、またはシアノ）であり；
Ｒ１２およびＲ１４は、Ｒ１２およびＲ１４の少なくとも１つが水素以外（好ましくは、ＮＲ８Ｒ９）となるように、独立して、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素または臭素、特に、フッ素または塩素）またはＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ１３は、水素またはフッ素（特に、水素）であり；および
Ｒ１５は、水素である。
これらの実施態様において、好ましくは、Ｒ１２およびＲ１４の一方は、水素以外（好ましくは、ＮＲ８Ｒ９）であり、Ｒ１２およびＲ１４の他方は、水素である。
【００３５】
ある別の具体的な実施態様において、
Ｒ１１は、塩素、Ｃ１−３アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル、特に、メチル）、Ｃ１−３アルコキシ（例えば、メトキシまたはイソプロピルオキシ）、またはシアノであり；
Ｒ１３は、フッ素であり；および
Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は、水素である。
これらの実施態様において、好ましくは、Ｒ１１は、塩素、メチル、またはシアノである。
【００３６】
ある具体的な実施態様において、Ｒ１は、塩素、フッ素またはメチル、例えば、塩素またはフッ素である。
【００３７】
好ましくは、Ｒ１は、塩素である。
【００３８】
ある具体的な実施態様において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、独立して、水素、フッ素、塩素、−ＣＦ３またはＣ１−６アルキル（例えば、メチル）である。
【００３９】
ある具体的な実施態様において、Ｒ２は、水素、フッ素もしくは塩素（例えば、塩素）、−ＣＦ３またはＣ１−６アルキル（例えば、メチル）である。
【００４０】
ある具体的な実施態様において、Ｒ３は、水素、フッ素または塩素である。
【００４１】
本発明において、Ｒ４は、水素である。
【００４２】
ある具体的な実施態様において、Ｒ５は、水素、フッ素、塩素、−ＣＦ３またはＣ１−６アルキル（例えば、メチル）、特に、水素、フッ素、塩素、またはメチル、より具体的には、水素または塩素である。Ｒ５は、例えば、水素となりうる。
【００４３】
Ｒ５が、フッ素、塩素、−ＣＦ３、シアノまたはＣ１−６アルキルである場合（すなわち、Ｒ５が、水素以外である場合）、その場合、好ましくは、Ｒ２は水素である。例えば、Ｒ５が、フッ素、塩素、またはメチルである場合、その場合、好ましくは、Ｒ２は水素である。
【００４４】
好ましくは、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の少なくとも１つが水素以外となるように、
Ｒ２は、水素、塩素、−ＣＦ３またはメチルであり；
Ｒ３は、水素、フッ素または塩素であり；および
Ｒ５は、水素、フッ素、塩素またはメチルである。
【００４５】
より好ましくは、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の少なくとも１つが水素以外となるように、
Ｒ１は、塩素であり；
Ｒ２は、水素、塩素、−ＣＦ３またはメチルであり；
Ｒ３は、水素、フッ素または塩素であり；および
Ｒ５は、水素、フッ素、塩素、またはメチルである。
【００４６】
本発明の１の好ましい実施態様において、
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジノン（例えば、Ｅ１）；
４−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジノン（例えば、Ｅ２）；
４−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−１−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジノン（例えば、Ｅ３）；
４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジノン（例えば、Ｅ４）；
４−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−１−（２−クロロフェニル）−２−ピペラジノン（例えば、Ｅ５）；
１−（２−ジクロロフェニル）−４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（例えば、Ｅ６）；
１−（４−クロロフェニル）−４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（例えば、Ｅ７）；
１−（２−クロロフェニル）−４−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（例えば、Ｅ８）；
１−（２−クロロフェニル）−４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−ピペラジノン（例えば、Ｅ９）；
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−ピペラジノン（例えば、Ｅ１０）；
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（例えば、Ｅ１１）；
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−ピペラジノン（例えば、Ｅ１２）；
４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−ピペラジノン（例えば、Ｅ１３）；
１−（３−クロロフェニル）−４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（例えば、Ｅ１４）；
１−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（例えば、Ｅ１５）；
４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−メチル−２−ピペラジノン（例えば、Ｅ１６）；
４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−エチル−２−ピペラジノン（例えば、Ｅ１７）；
４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−２−ピペラジノン（例えば、Ｅ１８）；
４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジノン（例えば、Ｅ１９）；または
４−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジノン（例えば、Ｅ２０）である、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
【００４７】
本発明の別の好ましい実施態様において、実施例２１〜８７のいずれかの化合物またはその医薬上許容される塩である、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
【００４８】
Ｐ２Ｘ７のアンタゴニストは、種々の疼痛状態（例えば、神経因性疼痛、慢性炎症性疼痛、および内臓痛）、炎症、または神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病を予防、治療または改善するのに有用でありうる。Ｐ２Ｘ７アンタゴニストはまた、関節リウマチまたは変形性関節症の管理における有用な治療剤に寄与しうる。
【００４９】
Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節し、Ｐ２Ｘ７受容体でのＡＴＰの作用を拮抗しうる本発明の化合物または塩（「Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト」）は、Ｐ２Ｘ７受容体機能の競合的アンタゴニスト、逆アゴニスト、または負のアロステリック調節因子でありうる。
【００５０】
式（Ｉ）のある化合物には、その酸付加塩を形成しうる場合がある。当然のことながら、医薬用途について、式（Ｉ）の化合物は塩として使用することができ、その場合、該塩は医薬上許容されるべきである。医薬上許容される塩には、Ｂｅｒｇｅ，Ｂｉｇｈｌｅｙ  ａｎｄ  Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９に記載されているものが含まれる。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物が塩基性である場合、１の実施態様において、医薬上許容される塩は、医薬上許容される酸、例えば、無機酸または有機酸から調製される。かかる酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。具体的な実施態様において、医薬上許容される酸は、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、硫酸またはｐ−トルエンスルホン酸である。
【００５２】
医薬上許容される塩の例として、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、塩酸、硫酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸から形成されるものが挙げられる。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、結晶形または非結晶形（例えば、結晶または非晶質固体形態）で調製されてもよく、特に結晶形の場合、例えば、水和物として所望により溶媒和化されてもよい。本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の溶媒和物（例えば、水和物）、例えば、化学量論的溶媒和物（例えば、水和物）ならびに可変量の溶媒（例えば、水）を含有する化合物をその範囲内に含む。
【００５４】
式（Ｉ）のある化合物またはその塩は、立体異性体（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）として存在することができるものがあり、本発明は、これらの立体異性体の各々、およびラセミ化合物を包含するその混合物にまで及ぶ。異なる立体異性体は、常法により相互に分離されてもよく、または、立体特異的合成法または不斉合成法によって任意の所定の異性体を得てもよい。本発明また、任意の互変異性体およびその混合物にまで及ぶ。
【００５５】
本発明にはまた、同位体標識化合物が含まれ、それは、１個または複数の原子が最も一般的に自然界に見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられるということ以外は式（Ｉ）に記載のものまたはその塩と同一である。本発明の化合物または塩に組み込まれうる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。
【００５６】
前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される塩は、本発明の範囲内にある。本発明の同位体標識化合物または塩、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が取り込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化同位体、すなわち、３Ｈ同位体、および炭素−１４同位体、すなわち、１４Ｃ同位体は、例えば、それらの調製および検出の容易性から所望により選択されうる。１１Ｃ同位体および８Ｆ同位体は、一般にＰＥＴ（陽電子放射型断層撮影法）において有用であり、１２５Ｉ同位体は、一般にＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピューター断層撮影法）において有用である。ＰＥＴおよびＳＰＥＣＴは、脳画像診断において有用である。さらに、ジューテリウム、すなわち、２Ｈなどの重い同位体との置換は、より大きな代謝安定性から生じるある種の治療的利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要量の減少をもたらすことができ、故に、選択されることがある。本発明の式（Ｉ）の同位体標識化合物またはその塩は、１の実施態様およびある場合において、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることによって下記のスキームおよび／または実施例に記載されている製法を実施することにより調製される。
【００５７】
本発明のさらなる具体的な態様は、放射性同位体標識化合物または塩ではない式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。具体的な実施態様において、化合物または塩は、同位体標識化合物または塩ではない。
【００５８】
化合物の調製
【化４】
2011500767.tif 000006
式（Ｉ）の化合物（式中：変数は本明細書の記載と同義である）およびその医薬上許容される塩は、本発明のさらなる態様を構成する、下記の方法によって調製されうる。
【００５９】
本発明のさらなる態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の調製法は、以下の工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）；および該化合物の医薬上許容される塩を所望により調製してもよいことを含む。
（ａ）一般式（４）の化合物と一般式（５）のカルボン酸（またはその活性化誘導体）とのカップリングによる式（Ｉ）の化合物の調製（スキーム１、スキーム３、スキーム４および／またはスキーム５を参照）（式中：Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は本明細書の記載と同義である）。化合物（４）および（５）は所望により保護されていてもよい。
（ｂ）一般式（６）の化合物と一般式（７）の化合物との反応による式（Ｉ）の化合物の調製（スキーム２を参照）（式中：Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は本明細書の記載と同義である）。化合物（６）および（７）は所望により保護されていてもよい。
（ｃ）保護されている式（Ｉ）の化合物の脱保護。保護基の例およびその除去手段は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，第４版，２００６）にて見出されうる。
（ｄ）式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の他の化合物への相互変換。通常の相互変換法の例として、エピマー化、酸化、還元、アルキル化、芳香族置換、求核置換、アミドカップリングおよびエステル加水分解が挙げられる。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物の調製の具体的な方法は、以下のスキーム１〜５に示される：
【化５】
2011500767.tif 000007
工程（ｉ）は、典型的には、適当な溶媒、例えば、１，４−ジオキサン中適当な温度、例えば、還流温度での、銅（Ｉ）塩、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）の存在下およびアミンリガンド、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミンおよび塩基、例えば、リン酸カリウムの存在下における、化合物（２）と式（３）の化合物（式中：Ａは、フェニルまたは単環式ヘテロアリール基を表し、Ｘは、適当な脱離基、例えば、ハロゲン（例えば、臭素またはヨウ素）を表す）とのカップリングを含む。
【００６１】
工程（ｉｉ）は、典型的には、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中適当な温度、例えば、０℃〜室温での、活性化剤、例えば、水溶性カルボジイミドおよび適当な塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４−ピリジンアミンの存在下における、式（４）の化合物と式（５）のカルボン酸（式中：Ｙ＝ＯＨ）とのカップリングを含む。
【００６２】
あるいは、式（５）の化合物は、活性化誘導体（例えば、酸塩化物）として用いられてもよく、かかる場合では、工程（ｉｉ）は、典型的には、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中適当な温度、例えば、０℃〜室温での、適当な塩基、例えば、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンの存在下における、前記活性化誘導体（５）（Ｙ＝Ｃｌ）と化合物（４）との処理を含む。
【００６３】
【化６】
2011500767.tif 000008
工程（ｉ）は、典型的には、スキーム１の工程（ｉｉ）に記載の反応に類似の反応を含む。
【００６４】
工程（ｉｉ）は、典型的には、適当な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中適当な温度、例えば、０℃〜室温での、適当な塩基、例えば、水素化ナトリウムの存在下における、式（６）の化合物と式（７）の化合物（式中：Ａは、Ｃ１−６アルキル基または−ＣＨ２−Ｒ６を表し、Ｌは、適当な脱離基、例えば、ハロゲン原子（例えば、臭素またはヨウ素）を表す）との反応を含む。
【００６５】
【化７】
2011500767.tif 000009
工程（ｉ）は、典型的には、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中適当な温度、例えば、０℃または室温での、適当な還元剤、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび適当な脱水剤、例えば、４Åモレキュラーシーブでの、化合物（８）の化合物（９）との処理を含む。
【００６６】
工程（ｉｉ）は、典型的には、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中適当な温度、例えば、０℃または室温での、適当な塩基、例えば、水酸化ナトリウムでの、化合物（１０）の適当な試薬、例えば、臭化ブロモアセチル（１１）との処理を含む。
【００６７】
工程（ｉｉｉ）は、典型的には、適当な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中適当な温度、例えば、５０℃または室温での、化合物（１２）の適当な塩基、例えば、炭酸カリウムとの処理を含む。
【００６８】
工程（ｉｖ）は、典型的には、適当な溶媒、例えば、１，４−ジオキサン中適当な温度、例えば、室温での、化合物（１３）の適当な酸、例えば、塩酸との処理を含む。
【００６９】
工程（ｖ）は、典型的には、スキーム１の工程（ｉｉ）に記載の反応に類似の反応を含む。
【００７０】
一般式（２）、（３）、（５）、（７）、（８）、（９）および（１１）の化合物は、典型的には、商業的供給源から入手可能であるかまたは化学文献に記載の方法を用いて（または類似の方法を用いて）当業者によって調製されうるかのいずれかである。
【００７１】
【化８】
2011500767.tif 000010
工程（ｉ）は、典型的には、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中適当な温度、例えば、５℃または室温での、適当な塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下における、化合物（８）の化合物（１４）（式中：Ｌ１およびＬ２は、適当な脱離基、例えば、塩素を表す）との処理を含む。
【００７２】
工程（ｉｉ）は、典型的には、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中適当な温度、例えば、５℃〜５０℃での、化合物（１５）の化合物（１６）との処理を含む。
【００７３】
工程（ｉｉｉ）は、典型的には、化合物（１７）を適当なアミン保護基（Ｐ１）、例えば、ｔ−ブトキシカルバモイルで保護することを含む。保護基の例およびその除去手段は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，第４版，２００６）にて見出されうる。
【００７４】
工程（ｉｖ）は、典型的には、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中適当な温度、例えば、室温での、適当な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下における、適当な試薬、例えば、塩化メタンスルホニルを用いる、化合物（１８）のヒドロキシル基の適当な脱離基（Ｌ３）、例えば、メシラートへの変換を含む。
【００７５】
工程（ｖ）は、典型的には、適当な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中適当な温度、例えば、室温での、化合物（１９）の適当な塩基、例えば、水素化ナトリウムとの処理を含む。
【００７６】
工程（ｖｉ）は、典型的には、適当な溶媒、例えば、１，４−ジオキサン中適当な温度、例えば、室温での、適当な試薬、例えば、塩酸での化合物（２０）の脱保護を含む。
【００７７】
工程（ｖｉｉ）は、典型的には、スキーム１の工程（ｉｉ）に記載の反応に類似の反応を含む。
【００７８】
一般式（５）、（８）、（１４）、および（１６）の化合物は、典型的には、商業的供給源から入手可能であるかまたは化学文献に記載の方法を用いて（または類似の方法を用いて）当業者によって調製されうるかのいずれかである。
【００７９】
【化９】
2011500767.tif 000011
工程（ｉ）は、典型的には、化合物（２１）を適当なアミン保護基（Ｐ２）、例えば、ベンゾイルカルバモイルで保護することを含む。保護基の例およびその除去手段は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，第４版，２００６）にて見出されうる。
【００８０】
工程（ｉｉ）は、典型的には、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中適当な温度、例えば、０℃または室温での、適当な塩基、例えば、水酸化ナトリウムを用いる、化合物（２２）の適当な試薬、例えば、臭化ブロモアセチル（１１）との処理を含む。
【００８１】
工程（ｉｉｉ）は、典型的には、適当な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中適当な温度、例えば、５０℃または室温での、化合物（２３）の適当な塩基、例えば、炭酸カリウムとの処理を含む。
【００８２】
工程（ｉｖ）は、典型的には、適当な溶媒、例えば、エタノールおよび酢酸の混合物中適当な温度、例えば、室温での、試薬、例えば、炭素担体パラジウムにおける水素での化合物（２４）の脱保護を含む。
【００８３】
工程（ｖ）は、典型的には、スキーム１の工程（ｉｉ）に記載の反応に類似の反応を含む。
【００８４】
一般式（５）、（１１）、および（２１）の化合物は、典型的には、商業的供給源から入手可能であるかまたは化学文献に記載の方法を用いて（または類似の方法を用いて）当業者によって調製されうるかのいずれかである。
【００８５】
関連する場合、医薬上許容される塩は、適当な酸または酸誘導体との反応によって通常調製されうる。
【００８６】
臨床的適応
本発明の化合物または医薬上許容される塩は、Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節し、Ｐ２Ｘ７受容体でのＡＴＰの作用を拮抗しうる（Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト）ので、それらは、急性疼痛、慢性疼痛、慢性関節痛、筋骨格痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌に伴う疼痛、偏頭痛に伴う疼痛、緊張型頭痛および群発性頭痛、機能性腸障害に伴う疼痛、腰部頚部疼痛、捻挫および筋挫傷に伴う疼痛、交感神経的に維持されている疼痛；筋炎、インフルエンザまたは感冒などの他のウイルス感染症に伴う疼痛、リウマチ熱に伴う疼痛、心筋虚血に伴う疼痛、術後痛、癌化学療法、頭痛、歯痛および月経困難症を含む、疼痛の治療に有用でありうると考えられている。
【００８７】
慢性関節痛状態には、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風関節炎および若年性関節炎が含まれる。
【００８８】
特に、本発明の化合物または医薬上許容される塩は、関節炎における疼痛（例えば、炎症性疼痛）、例えば、関節リウマチまたは変形性関節症における疼痛（例えば、炎症性疼痛）の治療または予防に有用でありうる。
【００８９】
機能性腸障害に伴う疼痛には、非潰瘍性胃腸障害、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群が含まれる。
【００９０】
神経因性疼痛症候群には、糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、非特異的腰痛、三叉神経痛、多発性硬化症痛、線維筋痛症、ＨＩＶ関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、および、身体外傷、切断、幻肢症候群、脊髄手術、癌、毒素または慢性炎症性症状により生じる疼痛が含まれる。さらに、神経因性疼痛状態には、「ピリピリした感覚（pins and needles）」などの通常は無痛の感覚に伴う痛み（知覚異常および異常感覚）、触れられた時の感受性の増大（知覚過敏）、無害な刺激後の痛い感覚（動的、静的、熱的または冷感異痛症）、侵害性刺激に対する感受性の増大（熱的、冷感、機械的痛覚過敏症）、刺激の除去後の痛みの感覚の継続（痛覚過敏）または選択的感覚経路の不在または欠損（痛覚鈍麻）が含まれる。
【００９１】
本発明の化合物または医薬上許容される塩により処置される可能性のある他の病態には、発熱、炎症、免疫疾患、血小板機能異常疾患（例えば、閉塞性血管疾患）、インポテンスまたは勃起不全；異常な骨代謝または再吸収を特徴とする骨疾患；非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）またはシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤の血行動態的副作用、心血管疾患；神経変性疾患および神経変性、外傷後神経変性、耳鳴、オピオイド（例えば、モルヒネ）、ＣＮＳ（中枢神経系）抑制剤（例えば、エタノール）、覚醒剤（例えば、コカイン）およびニコチンなどの依存症誘発性薬剤における依存症；Ｉ型糖尿病の合併症、腎機能障害、肝機能障害（例えば、肝炎、肝硬変）、胃腸障害（例えば、下痢）、結腸癌、過活動膀胱および切迫性尿失禁が含まれる。うつ病およびアルコール依存症はまた、本発明の化合物または医薬上許容される塩によって治療される可能性がある。
【００９２】
炎症および前記炎症に付随する炎症性病態には、皮膚病態（例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、乾癬）、髄膜炎、眼疾患、例えば、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、および眼組織に対する急性損傷（例えば、結膜炎）、炎症性肺障害（例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト愛好家病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ、気管支炎および／または肺気腫を含む）、気道過敏症）；胃腸管障害（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、疣状胃炎（gastritis varialoforme）、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃腸逆流症）；臓器移植、ならびに血管疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症無筋力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性紅斑性狼瘡、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎およびシェーグレン症候群などの炎症性要素を有する他の病態が含まれる。
【００９３】
免疫疾患には、自己免疫疾患、免疫不全疾患または臓器移植が含まれる。
【００９４】
異常な骨代謝または再吸収を特徴とする骨疾患には、骨粗鬆症（特に、閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、パジェット骨疾患、骨溶解症、骨転移を伴うか伴わない悪性高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、変形性関節症、骨痛、骨減少症、癌性悪液質、結石症（calculosis）、結石症（lithiasis）（特に、尿路結石症）、固形癌、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および滑液包炎が含まれる。
【００９５】
異常な骨代謝または再吸収を特徴とする骨疾患は、特に、本発明の化合物または医薬上許容される塩によって処置される可能性のある、関節リウマチまたは変形性関節症でありうる。
【００９６】
心臓血管疾患には、高血圧または心筋虚血；アテローム性動脈硬化症；機能性または器質性静脈不全；静脈瘤療法；痔；および動脈圧の著しい低下に伴うショック状態（例えば、敗血症性ショック）が含まれる。
【００９７】
神経変性疾患には、認知症、特に、変性認知症（老人性認知症、レビー小体型認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および運動ニューロン疾患を含む；特に、アルツハイマー病）；血管性認知症（多発脳梗塞性認知症を含む）；ならびに、頭蓋内占拠性病変、外傷、感染症および関連病態（ＨＩＶ感染症、髄膜炎および帯状疱疹を含む）、代謝、毒素、無酸素症およびビタミン欠乏症に伴う認知症；および加齢に伴う軽度認知機能障害、特に加齢に伴う記憶障害が含まれる。
【００９８】
該化合物または塩によって処置される神経変性疾患は、例えば、変性認知症（特に、アルツハイマー病）、血管性認知症（特に、多発脳梗塞性認知症）、または軽度認識障害、例えば、加齢に付随するＭＣＩ、例えば、加齢に伴う記憶障害でありうる。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩はまた、神経防護作用ならびに外傷後神経変性、例えば、卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳障害、脊髄損傷などの治療において有用でありうる。
【０１００】
本発明の化合物またはその医薬上許容される塩はまた、悪性細胞増殖および／または転移、ならびに筋芽細胞性白血病の治療に有用でありうる。
【０１０１】
Ｉ型糖尿病の合併症には、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑変性症、緑内障、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病およびサルコイドーシスが含まれる。
【０１０２】
腎機能障害には、腎炎、糸球体腎炎、特に、メサンギウム増殖性糸球体腎炎および腎炎症候群が含まれる。
【０１０３】
治療への言及は、他に明示的に記載しない限り、確立された症状の治療および予防的治療の両方を包含すると理解すべきである。
【０１０４】
したがって、本発明のさらなる態様によれば、本発明者らは、医薬としておよび／またはヒトまたは動物薬として用いる、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１０５】
本発明の別の態様によれば、本発明者らは、例えば、哺乳動物、例えば、ヒトまたは齧歯動物、例えば、ヒトまたはラット、例えば、ヒトにおける、Ｐ２Ｘ７受容体によって媒介される病態、例えば、本明細書に記載の病態または疾患（特に、疼痛、炎症、関節リウマチ、変形性関節症または神経変性疾患、より具体的には、疼痛、例えば、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛）の治療または予防（例えば、治療）に用いる式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１０６】
本発明のさらなる態様によれば、本発明者らは、Ｐ２Ｘ７受容体によって媒介される病態、例えば、本明細書に記載の病態または疾患（特に、疼痛、炎症、関節リウマチ、変形性関節症または神経変性疾患、より具体的には、疼痛、例えば、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛）に罹患している、ヒトまたは動物（例えば、齧歯動物、例えば、ラット）対象、例えば、ヒト対象の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を前記対象に投与することを含む方法を提供する。
【０１０７】
本発明のさらなる態様によれば、本発明者らは、疼痛、炎症、関節リウマチ、変形性関節症または神経変性疾患（より具体的には、疼痛、例えば、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛）に罹患している、ヒトまたは動物（例えば、齧歯動物、例えば、ラット）対象、例えば、ヒト対象の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を前記対象に投与することを含む方法を提供する。
【０１０８】
本発明のよりさらなる態様によれば、本発明者らは、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛（関節炎（例えば、関節リウマチまたは変形性関節症）における、疼痛、例えば、炎症性疼痛）に罹患している、ヒトまたは動物（例えば、齧歯動物、例えば、ラット）対象、例えば、ヒト対象の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を前記対象に投与することを含む方法を提供する。
【０１０９】
本発明のさらなる態様によれば、本発明者らは、アルツハイマー病に罹患している、対象、例えば、ヒト対象の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を前記対象に投与することを含む方法を提供する。
【０１１０】
本発明の別の態様によれば、本発明者らは、例えば、ヒトまたは齧歯動物などの哺乳動物、例えば、ヒトまたはラット、例えば、ヒトにおける、Ｐ２Ｘ７受容体の作用によって媒介される病態、例えば、本明細書に記載の病態または疾患（特に、疼痛、炎症、関節リウマチ、変形性関節症または神経変性疾患、より具体的には、疼痛、例えば、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛、さらにより具体的には、関節炎（例えば、関節リウマチまたは変形性関節症）における、疼痛、例えば、炎症性疼痛）の治療または予防（例えば、治療）のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【０１１１】
本発明の別の態様によれば、本発明者らは、例えば、哺乳動物、例えば、ヒトまたは齧歯動物、例えば、ヒトまたはラット、例えば、ヒトにおける、疼痛、炎症、関節リウマチ、変形性関節症または神経変性疾患（特に、疼痛、例えば、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛、より具体的には、関節炎（例えば、関節リウマチまたは変形性関節症）における、疼痛、例えば、炎症性疼痛）の治療または予防（例えば、治療）のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【０１１２】
本発明の別の態様によれば、本発明者らは、例えば、哺乳動物、例えば、ヒトまたはラット、例えば、ヒトまたはラット、例えば、ヒトにおける、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛（特に、関節炎、例えば、関節リウマチまたは変形性関節症における炎症性疼痛）の治療または予防（例えば、治療）のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【０１１３】
本発明の１の態様において、本発明者らは、哺乳動物、例えば、ヒトまたは齧歯動物、例えば、ヒトまたはラット、例えば、ヒトにおける、アルツハイマー病の治療または予防（例えば、治療）のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【０１１４】
ヒトおよび／または他の哺乳動物の治療に式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を使用するためには、通常、医薬組成物として標準的調剤業務にしたがって処方される。したがって、本発明の別の態様において、ヒトまたは動物薬としての使用に適した、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
【０１１５】
医薬として式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を使用するためには、通常、標準的調剤業務にしたがって医薬組成物に処方されるであろう。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【０１１６】
医薬組成物は、本明細書に記載の、治療方法または使用または治療もしくは予防に用いるためのものであってもよい。
【０１１７】
例えば、常温および大気圧で混合することによって調製されてもよい、本発明の医薬組成物は、通常、経口投与、非経口投与または直腸投与に適している。医薬組成物は、それ自体、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、復元用散剤、注射用もしくは注入用液剤もしくは懸濁剤、または坐剤の剤形であってもよい。一般的に、経口投与用組成物が好ましい。
【０１１８】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位投与形態であってもよく、賦形剤（群）、例えば、結合剤、充填剤、錠剤化潤滑剤、崩壊剤（例えば、錠剤崩壊剤）および／または許容される湿潤剤を含有していてもよい。錠剤は、調剤業務にて周知の方法にしたがって被覆されうる。
【０１１９】
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形であってもよく、または、使用前に水または他の好適なビヒクルで復元するための乾燥製剤の剤形であってもよい。かかる液体製剤は、添加剤、例えば、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）および／または保存剤、ならびに／あるいは必要に応じて、香味剤または着色料を含有していてもよい。
【０１２０】
非経口投与について、流動性の単位投与剤形は、例えば、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを利用して調製される。１の実施態様において、該化合物または塩は、ビヒクルおよび使用濃度に依存して、ビヒクルに懸濁または溶解される。液剤を調製する際には、該化合物または塩を、例えば、注射用に溶解し、濾過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。１の実施態様において、アジュバント（群）、例えば、局所麻酔剤、保存剤および／または緩衝剤がビヒクルに溶解される。安定性を強化するために、該組成物を、例えば、バイアルに充填した後に冷凍し、水分を真空除去することができる。非経口懸濁液は、典型的には、化合物または塩が、典型的には、ビヒクルに溶解される代わりに懸濁されることおよび滅菌が濾過によっては通常行えないこと以外は実質的に同一の方法で調製される。該化合物または塩は、例えば、滅菌ビヒクルに懸濁させる前にエチレンオキシドへの暴露によって滅菌されうる。具体的な実施態様において、本発明の化合物または塩の均一な分布を促進するために該組成物に界面活性剤または湿潤剤が含まれる。
【０１２１】
１の実施態様において、組成物は、例えば、投与方法によって、活性物質（本発明の化合物または医薬上許容される塩）を０．１％〜９９％（組成物の重量）、特に、０．１〜６０重量％または１〜６０重量％または１０〜６０％含有する。組成物中に含有される担体（群）および／または賦形剤（群）は、例えば、組成物の１重量％〜９９．９重量％、例えば、１０重量％〜９９重量％存在しうる。
【０１２２】
上記障害／疾患／病態の治療または予防（例えば、治療）に用いられる化合物または医薬上許容される塩の投与量は、通常どおり、障害の重篤度、患者の体重、および／または他の同様のファクターによって異なっていてもよい。しかしながら、一般的指針として、１の実施態様において、本発明の化合物または医薬上許容される塩の、０．０５〜１０００ｍｇ、例えば、０．０５〜２００ｍｇ、例えば、２０〜４０ｍｇの適当な単位投与量（化合物として測定）を用いてもよい。１の実施態様において、かかる単位投与量は、例えば、ヒトなどの哺乳動物に１日１回投与されるか；あるいは、かかる単位投与量は、ヒトなどの哺乳動物に１日１回以上（例えば、２回）投与されうる。かかる療法は、何週間または何ヶ月に及んでもよい。
【０１２３】
組合せ
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、他の治療剤、例えば、上記障害の治療または予防（例えば、治療）に有用であると言われる医薬と組み合わせて用いられうる。
【０１２４】
他のかかる治療剤の適当な例として、例えば、ＷＯ２００７／００８１５５および／またはＷＯ２００７／００８１５７に記載の、呼吸器障害（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））の治療のための、β２アゴニスト（β２アドレナリン受容体作動薬としても既知、例えば、フォルモテロール）および／またはコルチコステロイド（例えば、ブデソニド、フルチカゾン（例えば、プロピオン酸またはフロ酸エステルとして）、モメタゾン（例えば、フロ酸塩として）、ベクロメタゾン（例えば、１７−プロピオン酸または１７，２１−ジプロピオン酸エステルとして）、シクレソニド、トライアムシナロン（例えば、アセトニドとして）、フルニソリド、ロフレポニド、およびブチキソコルト（例えば、プロピオン酸エステルとして）が挙げられうる。
【０１２５】
さらなる治療剤には、例えば、ＷＯ２００６／０８３２１４に記載の、心血管障害（例えば、アテローム性動脈硬化症）の治療のための、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル  コエンザイムＡ（ＨＭＧ  ＣｏＡ）レダクターゼ阻害薬（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチン）が含まれうる。
【０１２６】
さらなる治療剤には、例えば、ＷＯ２００５／０２５５７１に記載の、炎症疾患または障害（例えば、関節リウマチまたは変形性関節症）の治療のための、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ；例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、アスピリン、セレコキシブ、ジクロフェナク、エトドラク、フェノプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、オキサプロジン、ナブメトン、スリンダク、トルメチン、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、メロキシカム、エトリコキシブおよびパレコキシブ）が含まれうる。
【０１２７】
さらなる治療剤には、特に、例えば、ＷＯ２００４／１０５７９８に記載の、炎症疾患または障害（例えば、関節リウマチまたは変形性関節症）の治療のための、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）阻害薬（例えば、エタネルセプトまたは抗ＴＮＦα抗体、例えば、インフリキシマブおよびアダリムマブ）（例えば、非経口投与用、例えば、皮下または静脈内投与）が含まれうる。
【０１２８】
さらなる治療剤には、特に、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体（例えば、静脈内投与などの非経口投与用）、例えば、オファツムマブ（ＨｕＭａｘ−ＣＤ２０（商標）、Ｇｅｎｍａｂ  ＡＳが一部開発）（例えば、静脈内投与用オファツムマブ）、リツキシマブ、ＰＲＯ７０７６９、ＡＭＥ−１３３（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）、またはｈＡ２０（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、特にオファツムマブまたはリツキシマブが含まれうる。
【０１２９】
さらなる治療剤には、特に、例えば、ＷＯ２００４／１０５７９７に記載の、炎症疾患または障害（例えば、関節リウマチ）の治療のための、２−ヒドロキシ−５−［［４−［（２−ピリジニルアミノ）スルホニル］フェニル］アゾ］安息香酸（スルファサラジン）が含まれうる。
【０１３０】
さらなる治療剤には、特に、例えば、ＷＯ２００４／１０５７９６に記載の、炎症疾患または障害（例えば、関節リウマチ）の治療のための、Ｎ−［４−［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸（メトトレキサート）が含まれうる。
【０１３１】
さらなる治療剤には、特に、例えば、ＷＯ２００４／０７３７０４に記載の、炎症疾患または障害（例えば、関節リウマチ）の治療のための、プロＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害薬が含まれうる。
【０１３２】
さらなる治療剤には、例えば、ＷＯ２００６／００３５１７に記載の、ＩＬ−１媒介疾患（例えば、関節リウマチ）の治療のための、
ａ）スルファサラジン；
ｂ）スタチン（例えば、経口投与用）、例えば、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、クリルバスタチン、ダルバスタチン、ロスバスタチン、テニバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、ダルバスタチン、ニスバスタチン、ベルバスタチン、ピタバスタチン、リバスタチン、グレンタスタチン、エプタスタチン、テニバスタチン、フルラスタチン、ロスバスタチンまたはイタバスタチン；
ｃ）グルココルチコイド剤（例えば、経口または皮膚局所投与）、例えば、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロンおよびヒドロコルチゾン；
ｄ）ｐ３８キナーゼ阻害薬（例えば、経口投与用）；
ｅ）抗ＩＬ−６受容体抗体、例えば、抗ＩＬ−６受容体モノクローナル抗体（例えば、静脈内投与などの非経口投与用）
ｆ）アナキンラ；
ｇ）抗ＩＬ−１モノクローナル抗体（例えば、静脈内投与などの非経口投与用）；
ｈ）ＪＡＫ３プロテインチロシンキナーゼ阻害薬；
ｉ）抗マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）モノクローナル抗体；または
ｊ）抗ＣＤ２０モノクローナル抗体（例えば、静脈内投与などの非経口投与用）、例えば、オファツムマブ（ＨｕＭａｘ−ＣＤ２０（商標）、Ｇｅｎｍａｂ  ＡＳが一部開発）（例えば、静脈内投与用オファツムマブ）、リツキシマブ、ＰＲＯ７０７６９、ＨｕＭａｘ−ＣＤ２０（Ｇｅｎｍａｂ  ＡＪＳ）、ＡＭＥ−１３３（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）、またはｈＡ２０（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、特に、オファツムマブまたはリツキシマブが含まれうる。
【０１３３】
化合物が他の治療剤と組み合わせて用いられる場合、組成物は、任意の便利な経路で連続してまたは同時に投与されうる。
【０１３４】
したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩とさらなる治療剤（複数）を一緒に含む組合せを提供する。
【０１３５】
上記の組合せは、都合のよいことには、医薬処方の形態での使用を示しうるので、上記組合せと医薬上許容される担体または賦形剤を一緒に含む医薬処方は、本発明のさらなる態様を包含する。かかる組合せの個々の成分は、個々のまたは合した医薬処方で連続してまたは同時に投与されうる。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩が、同一の病状に対して活性である第２治療剤と組み合わせて用いられる場合、各化合物の投与量は、化合物が単独で用いられる場合と異なっていてもよい。
【０１３７】
以下の実施例は、本発明の化合物または塩の調製を説明するものであるが、限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０１３８】
本発明の化合物の調製のための、一般法（ａ）〜（ｄ）は、上記のスキーム１〜５に記載の合成法に加えて、以下の限定されない実施例によりさらに説明される。
【０１３９】
略語は、そのいくつかは本明細書に用いされていてもよく、以下のものを含む：
ＢＩＮＡＰ    ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
ＢＯＣ        ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＯＣ２Ｏ    炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＭＡＰ      ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）
ＥＤＣ        １−（３−ジメチルアミノフェニル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ      ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ      エタノール
ＨＥＰＥＳ    ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン−１−エタンスルホン酸
【化１０】
2011500767.tif 000012
ＩＰＡ        イソプロパノール（イソプロピルアルコール）
ＭｅＣＮ      アセトニトリル
ＭｅＯＨ      メタノール
ＭＤＡＰ      マスディレクティッド自動分取ＨＰＬＣ
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
【０１４０】
ｅｑ                          当量
ＨＰＬＣ                      高速液体クロマトグラフィー
ｈ                            時間
ｍｉｎ                        分
ＬＣＭＳまたはＬＣ／ＭＳ      液体クロマトグラフィー／質量分析
ＮＭＲ                        核磁気共鳴
ＳＣＸ                        固相（例えば、ＩＳＴ  Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）カラム）上で固定化されたベンゼンスルホン酸残基を有する固相抽出（ＳＰＥ）カラム。アンモニア／メタノールで溶出する場合、ＳＣＸで単離された化合物は、通常、遊離塩基形態であると考えられている。
ＴＬＣ                        薄層クロマトグラフィー
ＲＴ                          室温（常温）；これは、通常、約１８〜約２５℃の範囲内であるか、または本明細書に記載のものを除く、該範囲内の一部の範囲である。
【０１４１】
実施例１
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジノン（Ｅ１）
【化１１】
2011500767.tif 000013
１−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジノン（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、下記のとおりに調製）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２４２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（３８５ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中溶液を、アルゴン下室温にて攪拌した。２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１７７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物をアルゴン下室温にて一晩攪拌し続けた。ジクロロメタンおよび水性３Ｎクエン酸を加え、混合物をジクロロメタン（ｘ２）に抽出した。ジクロロメタン層を合し、水（ｘ１）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（ｘ１）、水（ｘ１）、およびブライン（ｘ１）で続けて洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させて、粗生成物を、イソヘキサン中３０〜１００％酢酸エチルで溶出する、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として生成物４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジノンを得た（１３８ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７、保持時間＝２．７７分。
【０１４２】
上記製法にて用いられる１−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジノンを、以下のとおりに調製した：
２−ピペラジノン（１．６５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、１−ヨード−２−メチルベンゼン（２．０９ｍｌ、１６．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．６２８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（１．０４ｍｌ、６．６ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１０．４９ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中懸濁液を、アルゴン下還流温度（１００℃）にて２０時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、ジクロロメタンおよび水で希釈した。混合物をジクロロメタン（ｘ３）に抽出し、次いで、合した有機抽出液を水（ｘ４）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させ、次いで、粗生成物をジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出する、フラッシュシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付してさらに精製した。関連するフラクションを合し、溶媒を真空中で蒸発させて、黄色油を得、ジクロロメタン中５％メタノールで溶出する、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して再度精製し、暗黄色油として１−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジノン（１．３３ｇ）を得、さらに精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９１、保持時間＝０．８５分。
【０１４３】
実施例２
４−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジノン（Ｅ２）
【化１２】
2011500767.tif 000014
４−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジノンを、２，４−ジクロロ安息香酸を２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに用いること以外は、実施例１の４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３、保持時間＝２．７１分。
【０１４４】
実施例３
４−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−１−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジノン（Ｅ３）
【化１３】
2011500767.tif 000015
１−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジノン（１４６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、上記実施例１の記載のとおりに調製）およびＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．２０ｍｌ、１．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中溶液を、アルゴン下０℃にて攪拌した。塩化２−クロロ−４−フルオロベンゾイル（１４８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温に加温し、週末にかけて攪拌した。ジクロロメタンおよび水性３Ｎクエン酸を加え、得られた混合物をジクロロメタン（ｘ２）に抽出した。ジクロロメタン層を合し、水（ｘ１）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（ｘ１）、水（ｘ１）、およびブライン（ｘ１）で続けて洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させて、粗生成物を、イソヘキサン中０〜６０％酢酸エチルで溶出する、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として４−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−１−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジノンを得た（５４ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７、保持時間＝２．５１分。
【０１４５】
実施例４
４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジノン（Ｅ４）
【化１４】
2011500767.tif 000016
１−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジノン（７２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、下記のとおりに調製）をジクロロメタン（４ｍｌ）に懸濁した。トリエチルアミン（０．０６ｍｌ、０．４５ｍｍｏｌ）および塩化２，３−ジクロロベンゾイル（９５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、マスディレクティッド自動化ＨＰＬＣに付して精製した。生成物含有フラクションを真空下で濃縮して、灰白色固体として４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジノンを得た（７９ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３、保持時間＝２．６３分。
【０１４６】
上記製法に用いられる１−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジノンを、以下のとおりに調製した：
（ｉ）Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノアセトアルデヒド（２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、４オングストロームのモレキュラーシーブ（０．３ｇ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、酢酸（２．１６ｍｌ、３７．７ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．９９ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）およびｏ−トルイジン（１．４３ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。暗褐色混合物を室温に加温し、１５時間攪拌した。反応物を飽和水性重炭酸ナトリウム（３０ｍｌ）でクエンチし、１０分間攪拌した。有機層を、疎水性フリットを用いて分離し、真空下で濃縮した。粗物質を、酢酸エチルのヘキサン中０〜７０％勾配で溶出する、自動化フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４）に付して精製し、橙色油として１，１−ジメチルエチル  ｛２−［（２−メチルフェニル）アミノ］エチル｝カルバメートを得た（２．３１ｇ）。
（ｉｉ）１，１−ジメチルエチル  ｛２−［（２−メチルフェニル）アミノ］エチル｝カルバメート（２．３１ｇ、９．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。２Ｎ水酸化ナトリウム（５．８ｍｌ、１１．６ｍｍｏｌ）を加え、二相性混合物を勢いよく攪拌した。臭化ブロモアセチル（０．８８ｍｌ、１０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃にて３０分間攪拌した。その後、混合物を室温に加温し、さらに９０分間攪拌した。水（２０ｍｌ）を加え、混合物を攪拌した。有機層を疎水性フリットを用いて分離し、真空下で濃縮して、橙色油として１，１−ジメチルエチル  ｛２−［（ブロモアセチル）（２−メチルフェニル）アミノ］エチル｝カルバメート（３．３３ｇ）を得、さらに精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ］＋＝２７１，２７３。
（ｉｉｉ）１，１−ジメチルエチル  ｛２−［（ブロモアセチル）（２−メチルフェニル）アミノ］エチル｝カルバメート（３．３３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（３．７１ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を加えた。橙色懸濁液を室温にて２４時間攪拌し、次いで、５０℃に加温し、さらに２４時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（８０ｍｌ）と水（８０ｍｌ）の間に分配し、有機層を疎水性フリットを用いて分離し、真空下で濃縮した。残渣を、０〜５０％酢酸エチルのヘキサン中勾配で溶出する、自動化フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４）に付して精製し、橙色油として４−（２−メチルフェニル）−３−オキソ−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た（１．０８ｇ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１。
（ｉｖ）４−（２−メチルフェニル）−３−オキソ−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．０８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をジオキサン中塩酸（４Ｎ）（９ｍｌ、３６．０ｍｍｏｌ）に溶解し、室温にて１時間攪拌した。反応物を真空下で濃縮して、残渣をメタノール（約１０ｍｌ）に溶解し、予め調整されたＳＣＸカートリッジ上に充填し、メタノール（８０ｍｌ）、次いで、メタノール中２Ｍアンモニア（８０ｍｌ）で洗浄した。アンモニアフラクションを真空下で濃縮して、橙色油として１−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジノン（０．６０４ｇ）を得、さらに精製することなく用いた。
【０１４７】
実施例５
４−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−１−（２−クロロフェニル）−２−ピペラジノン（Ｅ５）
【化１５】
2011500767.tif 000017
１−（２−クロロフェニル）−２−ピペラジノン塩酸塩（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．１１ｍｌ、０．６１ｍｍｏｌ）を、０℃にてジクロロメタン（４ｍｌ）中に一緒に加えた。次いで、塩化２−クロロ−４−フルオロベンゾイル（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物をアルゴン下氷浴中に置き、一晩絶えず攪拌しながら室温に戻した。ジクロロメタンおよび水性３Ｎクエン酸を加え、混合物をジクロロメタン（ｘ２）に抽出した。ジクロロメタン層を合し、水（ｘ１）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（ｘ１）、水（ｘ１）、およびブライン（ｘ１）で続けて洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させて、粗生成物を、イソヘキサン中３０〜１００％酢酸エチルで溶出する、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として４−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−１−（２−クロロフェニル）−２−ピペラジノンを得た（７９ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７、保持時間＝２．５４分。
【０１４８】
実施例６
１−（２−ジクロロフェニル）−４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｅ６）
【化１６】
2011500767.tif 000018
１−（２−ジクロロフェニル）−４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノンを、塩化２，３−ジクロロベンゾイルを塩化２−クロロ−４−フルオロベンゾイルの代わりに用いること以外は、実施例５の４−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−１−（２−クロロフェニル）−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５、保持時間＝２．７０分。
【０１４９】
実施例７
１−（４−クロロフェニル）−４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｅ７）
【化１７】
2011500767.tif 000019
１−（４−クロロフェニル）−４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノンを、１−（４−クロロフェニル）−２−ピペラジノン塩酸塩を１−（２−クロロフェニル）−２−ピペラジノン塩酸塩の代わりに用いること以外は、実施例６の４−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−１−（２−クロロフェニル）−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５、保持時間＝２．８１分。
【０１５０】
実施例８
１−（２−クロロフェニル）−４−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｅ８）
【化１８】
2011500767.tif 000020
１−（２−クロロフェニル）−２−ピペラジノン塩酸塩（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド（０．１１５ｍｌ、０．６４７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（１９８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中溶液を、アルゴン下室温にて攪拌した。２，４−ジクロロ安息香酸（７７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物をアルゴン下室温にて一晩攪拌し続けた。ジクロロメタンおよび水性３Ｎクエン酸を加え、混合物をジクロロメタン（ｘ２）に抽出した。ジクロロメタン層を合し、水（ｘ１）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（ｘ１）、水（ｘ１）、およびブライン（ｘ１）で続けて洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させて、粗生成物を、イソヘキサン中３０〜１００％酢酸エチルで溶出する、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として１−（２−クロロフェニル）−４−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノンを得た（７５ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５、保持時間＝２．７４分。
【０１５１】
実施例９
１−（２−クロロフェニル）−４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−ピペラジノン（Ｅ９）
【化１９】
2011500767.tif 000021
１−（２−クロロフェニル）−４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−ピペラジノンを、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，４−ジクロロ安息香酸の代わりに用いる以外は、実施例８の１−（２−クロロフェニル）−４−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７、保持時間＝２．７９分。
【０１５２】
実施例１０
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−ピペラジノン（Ｅ１０）
【化２０】
2011500767.tif 000022
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ピペラジノン（７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、下記のとおりに調製）、１−（３−ジメチルアミノフェニル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０１ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（１６０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中溶液を、アルゴン下室温にて攪拌した。２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（７４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物をアルゴン下室温にて一晩攪拌し続けた。
ジクロロメタンおよび水性３Ｎクエン酸を加え、生成物をジクロロメタン（ｘ２）に抽出した。ジクロロメタン層を合し、水（ｘ１）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（ｘ１）、水（ｘ１）、およびブライン（ｘ１）で続けて洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させて、粗生成物を、イソヘキサン中３０〜１００％酢酸エチルで溶出する、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。得られた生成物を再度、イソヘキサン中３０〜７０％酢酸エチルで溶出する、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として生成物１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−ピペラジノンを得た（１８ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５、保持時間＝２．８４分。
【０１５３】
上記製法に用いられる１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ピペラジノンを、以下のとおりに調製した：
２−ピペラジノン（１．５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロ−１−ヨードベンゼン（３．８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（１．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（６．４ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中懸濁液を、アルゴン下還流温度（１００℃）にて２０時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、ジクロロメタンおよび水で希釈された０．８８Ｍアンモニア（１：５）で希釈した。混合物をジクロロメタン（ｘ３）に抽出し、次いで、合した有機抽出液を水（ｘ２）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させて、粗生成物を、５％の２Ｍアンモニア／メタノール／ジクロロメタンで溶出する、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、褐色油として生成物１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ピペラジノン（２５０ｍｇ）を得、さらに精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２９。
【０１５４】
実施例１１
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｅ１１）
【化２１】
2011500767.tif 000023
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ピペラジノン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、上記実施例１０の記載のとおりに調製）およびＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．１２ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）を、０℃にてジクロロメタン（４ｍｌ）中で一緒に加えた。次いで、塩化２，３−ジクロロベンゾイル（１０１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を、アルゴン下氷浴中に置き、一晩絶えず攪拌しながら室温に戻した。ジクロロメタンおよび水性３Ｎクエン酸を加え、混合物をジクロロメタン（ｘ２）に抽出した。ジクロロメタン層を合し、水（ｘ１）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（ｘ１）、水（ｘ１）、およびブライン（ｘ１）で続けて洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させて、粗生成物を、イソヘキサン３０〜１００％酢酸エチルで溶出する、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノンを得た（４７ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３、保持時間＝２．７６分。
【０１５５】
実施例１２
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−ピペラジノン（Ｅ１２）
【化２２】
2011500767.tif 000024
１−（４−フルオロフェニル）−２−ピペラジノン（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、下記のとおりに調製）、１−（３−ジメチルアミノフェニル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（２５２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中溶液を、アルゴン下室温にて攪拌した。２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１１６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を一晩静置した。次いで、ジクロロメタンおよび水性３Ｎクエン酸を加え、混合物をジクロロメタン（ｘ２）に抽出した。ジクロロメタン層を合し、水（ｘ１）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（ｘ１）、水（ｘ１）、およびブライン（ｘ１）で続けて洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させて、粗生成物を、イソヘキサン中３０〜７０％酢酸エチルで溶出する、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−ピペラジノンを得た（１０１ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１、保持時間＝２．７０分。
【０１５６】
上記製法に用いられる１−（４−フルオロフェニル）−２−ピペラジノンを、以下のとおりに調製した：
２−ピペラジノン（１．５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−４−ヨードベンゼン（３．５ｍｌ、３０．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．９５ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（９．５ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中混合物を、アルゴン下還流温度（１１０℃）にて２４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、メタノールで希釈し、メタノールで洗浄しながらセライトパッドで濾過した。濾液を真空中で蒸発させ、得られた残渣を水（約３０ｍｌ）中ジクロロメタンおよび０．８８水性アンモニア溶液（約５ｍｌ）に溶解した。次いで、混合物をジクロロメタン（ｘ３）に抽出し、合した有機抽出液を水（ｘ１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させて、粗生成物を、ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出する、フラッシュシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付してさらに精製した。関連するフラクションを合し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、最初にメタノールで、次いで、メタノール中２Ｍアンモニアで溶出する、ＳＣＸに付して精製した。塩基性フラクションを合し、溶媒を真空中で蒸発させて、粗生成物を得、再度、２０％の２Ｍアンモニア／メタノール／ジクロロメタンで溶出する、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、無色固体として１−（４−フルオロフェニル）−２−ピペラジノンを得た（５６０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９５。
【０１５７】
実施例１３
４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−ピペラジノン（Ｅ１３）
【化２３】
2011500767.tif 000025
１−（４−フルオロフェニル）−２−ピペラジノン（１５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、上記実施例１２の記載のとおりに調製）およびＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．２０ｍｌ、１．１６ｍｍｏｌ）を、０℃にてジクロロメタン（４ｍｌ）中に一緒に加えた。次いで、塩化２，３−ジクロロベンゾイル（１７８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を、アルゴン下氷浴中に置き、一晩絶えず攪拌しながら室温に戻した。次いで、ジクロロメタンおよび水性３Ｎクエン酸を加え、混合物をジクロロメタン（ｘ２）に抽出した。ジクロロメタン層を合し、水（ｘ１）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（ｘ１）、水（ｘ１）、および水（ｘ１）で続けて洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させて、白色固体として４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−ピペラジノンを得た（２２４ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７、保持時間＝２．６２分。
【０１５８】
実施例１４
１−（３−クロロフェニル）−４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｅ１４）
【化２４】
2011500767.tif 000026
１−（３−クロロフェニル）−４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノンを、１−（３−クロロフェニル）−２−ピペラジノンを１−（４−フルオロフェニル）−２−ピペラジノンの代わりに用いること以外は、実施例１３の４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５、保持時間＝２．８１分。
【０１５９】
実施例１５
１−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｅ１５）
【化２５】
2011500767.tif 000027
４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、下記のとおりに調製）および水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（３５．１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、０℃にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中に一緒に加えた。１５分後、１−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−フルオロベンゼン（３２７ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、アルゴン下氷浴中に置き、一晩絶えず攪拌しながら室温に戻した。反応物を、メタノールおよび飽和水性塩化アンモニウムを加えてクエンチし、次いで、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウムに溶解し、次いで、ジクロロメタン（ｘ３）に抽出した。合した有機抽出液を、水（ｘ１）、次いで、ブライン（ｘ１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させて、粗生成物を、イソヘキサン中３０〜７０％酢酸エチルで溶出する、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、透明／白色固体として１−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノンを得た（１６５ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７、保持時間＝２．８８分。
【０１６０】
上記製法に用いられる４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノンを、以下のとおりに調製した：
２−ピペラジノン（１ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（２．６２ｍｌ、１４．９８ｍｍｏｌ）を、０℃にてジクロロメタン（２０ｍｌ）に一緒に加えた。次いで、塩化２，３−ジクロロベンゾイル（２．３０ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物をアルゴン下氷浴中に置き、３時間絶えず攪拌しながら室温に戻した。ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウムを加え、混合物をジクロロメタン（ｘ３）に抽出した。ジクロロメタン層を合し、水（ｘ１）、次いで、ブライン（ｘ１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させて、粗生成物を、ジクロロメタン中０〜５％メタノールで溶出する、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノンを得た（１．４ｇ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３、保持時間＝１．７６分。
【０１６１】
実施例１６〜１８（Ｅ１６〜Ｅ１８）
上記実施例１５に記載の方法に類似の方法において、下表（表１）の化合物を、上記製法にて用いられる１−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−フルオロベンゼンの代わりに適当な臭化アルキル（またはヨウ化アルキル）を用いて調製した。表１に用いられるハロゲン化アルキルはすべて、商業的供給源から入手可能である。
【表１】
2011500767.tif 000028
【０１６２】
実施例１９
４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジノン（Ｅ１９）
【化２６】
2011500767.tif 000029
０℃にて、ジクロロメタン（３ｍｌ）中１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジノン（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、下記のとおりに調製）に、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．２５ｍｌ、１．４１ｍｍｏｌ）を、次いで、塩化２，３−ジクロロベンゾイル（２１７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を、０℃にて３０分間、次いで、室温にて一晩攪拌した。ジクロロメタンおよび水性３Ｎクエン酸を加え、混合物をジクロロメタン（ｘ２）に抽出した。ジクロロメタン層を合し、水（ｘ１）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（ｘ１）、ブライン（ｘ１）で続けて洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させて、粗生成物を、イソヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶出する、フラッシュシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付してさらに精製した。関連するフラクションを合し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、マスディレクティッド自動化ＨＰＬＣに付してさらに精製し、白色固体として４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジノンを得た（９９ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５、保持時間＝２．６５分。
【０１６３】
上記製法に用いられる１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジノンを、以下のとおりに調製した：
２−ピペラジノン（２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−１−ヨードベンゼン（７．２ｍｌ、６０．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．７６１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，２−エタンジアミン（１．２１ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１２．７ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中懸濁液を、アルゴン下還流温度（１１０℃）にて一晩加熱した。さらに２，４−ジフルオロ−１−ヨードベンゼン（１．５当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１当量）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，２−エタンジアミン（０．２当量）を加え、混合物をさらに２４時間静置した。混合物を室温に冷却し、次いで、メタノールで希釈し、メタノールで洗浄しながらセライトで濾過した。濾液を真空中で蒸発させて、残渣を、ジクロロメタンおよび０．８８水性アンモニアの水中溶液（２０％）に溶解した。得られた混合物をジクロロメタン（ｘ３）に抽出し、次いで、合した有機抽出液を水（ｘ２）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させて、残渣をメタノールに溶解し、次いで、最初にメタノールで、次いで、メタノール中２Ｍアンモニアで溶出する、ＳＣＸに付してさらに精製した。塩基性フラクションを合し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン中０〜１２％メタノールで溶出する、フラッシュシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付してさらに精製した。関連するフラクションを合し、溶媒を真空中で蒸発させて、褐色油を得、イソヘキサン中５０〜１００％酢酸エチルで溶出する、カラムクロマトグラフィーに付してさらに精製し、暗褐色ガムとして１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジノン（６００ｍｇ）を得、さらに精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１３、保持時間＝０．７１分。
【０１６４】
実施例２０
４−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジノン（Ｅ２０）
【化２７】
2011500767.tif 000030
０℃にて、ジクロロメタン（３ｍｌ）中１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジノン（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、上記実施例１９の記載のとおりに調製）に、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．２５ｍｌ、１．４１ｍｍｏｌ）、次いで、塩化２，４−ジクロロベンゾイル（２１７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を、０℃にて３０分間、次いで、室温にて一晩攪拌した。
次いで、飽和水性炭酸水素ナトリウムを加え、混合物をジクロロメタン（ｘ２）に抽出した。合した有機抽出液を、水（ｘ１）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させて、粗生成物を、イソヘキサン中０〜６０％酢酸エチルで溶出する、フラッシュシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付してさらに精製した。関連するフラクションを合し、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた残渣を再度、マスディレクティッド自動化ＨＰＬＣに付して精製し、白色固体として４−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジノンを得た（１６０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５、保持時間＝２．７０分。
【０１６５】
実施例２１
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジノン（Ｅ２１）
【化２８】
2011500767.tif 000031
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジノン（２００ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ、上記実施例１９の記載のとおりに調製）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン、４６１ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノフェニル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８９ｍｇ、１．５０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍｌ）中攪拌溶液に、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（２３３ｍｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭおよび３Ｎクエン酸（水溶液）で希釈し、生成物をＤＣＭ（ｘ２）に抽出した。合した有機抽出液を、水（ｘ１）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）、ブライン（ｘ１）で洗浄し、次いで、（ＭｇＳＯ４）乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させて、暗褐色油３６０ｍｇを得、ＭＤＡＰに付して精製した。関連するフラクションを合し、溶媒を真空中で蒸発させて、黄色油を得、ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によると、基準不純物を含有していた。これを、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出する、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して精製した。関連するフラクションを合し、溶媒を真空中で蒸発させて、淡黄色泡沫を得た。ＬＣＭＳおよびＮＭＲは不純物を含有していることを示すので、これをＭＤＡＰに付して再度精製した。関連するフラクションを合し、溶媒を真空中で蒸発させて、白色固体、４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジノンを得た（９５ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、２２．８７％収率）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９、保持時間＝２．７６分。
【０１６６】
実施例２２
４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−（１−ナフタレニル）−２−ピペラジノン（Ｅ２２）
【化２９】
2011500767.tif 000032
丸底フラスコ中にて、１−（１−ナフタレニル）−２−ピペラジノン（１００ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１６ｍｌ、０．６６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍｌ）中に加えて、無色溶液を得た。試薬を氷浴中で冷却し、塩化２，３−ジクロロベンゾイル（１０２ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で徐々に加えた。塩化２，３−ジクロロベンゾイルを加えると、反応物を、０℃にて１時間、次いで、常温にて２時間攪拌した。
ジクロロメタンおよび水性３Ｎクエン酸を加え、生成物をジクロロメタンに抽出した。ジクロロメタン層を、水、飽和水性炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させた。生成物をメタノールでトリチュレートし、次いで、高真空下で乾燥し、オーブン中に一晩静置して、淡橙色固体として４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−（１−ナフタレニル）−２−ピペラジノンを得た（１１０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、５９．２％収率）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９、保持時間＝２．８９分。
【０１６７】
上記反応に用いられる１−（１−ナフタレニル）−２−ピペラジノンを、ｏ−トルイジンの代わりに１−ナフチルアミンを用いること以外は、１−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジノンの調製のための実施例４に記載の方法に類似の方法で調製した。
【０１６８】
実施例２３
４−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−１−（１−ナフタレニル）−２−ピペラジノン（Ｅ２３）
【化３０】
2011500767.tif 000033
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中塩化チオニル（０．０１６ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−フルオロ安息香酸（０．０３６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０４３ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中溶液に加え、アルゴン下室温にて３０分間攪拌した。次いで、１−（１−ナフタレニル）−２−ピペラジノン塩酸塩（０．０７０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０４３ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に加え（溶液は透明黄色に変化した）、反応物をアルゴン下室温にて２時間攪拌した。反応物を、２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットで分離し、真空下で蒸発させて、灰白色固体を得た。これをＭＤＡＰに付して精製し、凍結乾燥して、白色固体を得た。いくつかの残存不純物を、さらにＭＤＡＰに付して除去し、凍結乾燥して、白色固体として純粋な４−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−１−（１−ナフタレニル）−２−ピペラジノンを得た（０．０１２ｇ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．９３、保持時間＝２．７１分。
【０１６９】
上記合成に用いられる１−（１−ナフタレニル）−２−ピペラジノン塩酸塩を、以下の方法で調製した：
ｉ）トリエチルアミン（３．４ｍＬ、２４．５４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（１−ナフチル）−エチレンジアミン二塩酸塩（２．１２ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中懸濁液に加えた。クロロギ酸ベンジル（１．１６ｍＬ、８．１８ｍｍｏｌ）を徐々に加え、反応物を室温にて３時間攪拌した。反応物を室温にてさらに３時間、次いで、一晩攪拌した。クロロギ酸ベンジル（０．１２ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を再度加え、反応物を６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間に分配した。水層をＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（３：１）（１００ｍＬ）で抽出し、合した有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、次いで、２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットで分離し、次いで、真空下で濃縮した。４０分かけて酢酸エチルのヘキサン中０〜４０％勾配で溶出する、自動化シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、透明油としてフェニルメチル  ［２−（１−ナフタレニルアミノ）エチル］−カルバメートを得た（０．８８８ｇ）。
ｉｉ）水酸化ナトリウム（１．７ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を、フェニルメチル  ［２−（１−ナフタレニルアミノ）エチル］カルバメート（０．８８ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に加え、５分間勢いよく攪拌し、次いで、臭化ブロモアセチル（０．２６３ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて３時間攪拌した。反応物を水で洗浄し、有機層を疎水性フリットで分離した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、合した有機層を真空下で濃縮して、透明油としてフェニルメチル  ｛２−［（ブロモアセチル）（１−ナフタレニル）アミノ］エチル｝カルバメート（１．２９ｇ）を得、さらに精製することなく次の工程にて用いた。
ｉｉｉ）炭酸カリウム（１．１４ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を、フェニルメチル  ｛２−［（ブロモアセチル）（１−ナフタレニル）アミノ］エチル｝カルバメート（１．２９ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に加え、室温にて一晩攪拌した。次いで、反応物を５０℃にて一晩攪拌した。反応物を真空下で蒸発乾固して、ＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間に分配した。水層をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出し、疎水性フリットで分離した。有機層を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルのヘキサン中１０％〜１００％勾配で溶出する、自動化シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、一部純粋な４−（１−ナフタレニル）−３−オキソ−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチルを得、次の工程にて用いた。
ｉｖ）一部純粋な４−（１−ナフタレニル）−３−オキソ−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（０．５００ｇ、約０．７８ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍＬ）および酢酸（５ｍＬ）に溶解し、炭素担体パラジウム（１０％、０．１００ｇ）で処理し、次いで、水素下室温にて一晩攪拌した。反応物を珪藻土で濾過し（エタノールで洗浄）、次いで、真空下で蒸発させて、黄色ガムを得た。最小量のＤＣＭに溶解し、エタノール中１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。得られた黄色固体を濾去し、乾燥して、１−（１−ナフタレニル）−２−ピペラジノン塩酸塩を得た（０．１４４ｇ）。
【０１７０】
実施例２４
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−（１−ナフタレニル）−２−ピペラジノン（Ｅ２４）
【化３１】
2011500767.tif 000034
１−（１−ナフタレニル）−２−ピペラジノン（１１２ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ、実施例２２に記載の方法に類似の方法で調製）、ＥＤＣ（１５２ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２４２ｍｇ、１．９８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下室温にて攪拌した。２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１１１ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、一晩攪拌し続けた。
ジクロロメタンおよび水性３Ｎクエン酸を加え、ジクロロメタン（ｘ２）に抽出した。ジクロロメタン層を、水（ｘ１）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（ｘ１）、水（ｘ１）、およびブライン（ｘ１）で洗浄し、次いで、それを硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。
生成物をＭＤＡＰに付して精製し、フラクションを合し、次いで、溶媒を真空中で蒸発させて、白色固体４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−（１−ナフタレニル）−２−ピペラジノンを得た（７５ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、３５．０％収率）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．９、保持時間＝２．９７分。
【０１７１】
実施例２５
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−［２−（１−メチルエチル）フェニル］−２−ピペラジノン（Ｅ２５）
【化３２】
2011500767.tif 000035
１−［２−（１−メチルエチル）フェニル］−２−ピペラジノン（１００ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４１ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２２４ｍｇ、１．８３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍＬ）中溶液を、アルゴン雰囲気下室温にて攪拌した。２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１０３ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、一晩攪拌し続けた。ジクロロメタンおよび水性３Ｎクエン酸を加え、生成物をジクロロメタン（ｘ２）に抽出した。ジクロロメタン層を、水（ｘ１）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（ｘ１）、水（ｘ１）、およびブライン（ｘ１）で洗浄し、次いで、それを硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。
生成物をＭＤＡＰに付して精製し、フラクションを合し、次いで、溶媒を真空中で蒸発させて、白色固体４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−［２−（１−メチルエチル）フェニル］−２−ピペラジノンを得た（３５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１７．９８％収率）。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５、保持時間＝３．０５分。
【０１７２】
上記反応に用いられる１−［２−（１−メチルエチル）フェニル］−２−ピペラジノンを、ｏ−トルイジンの代わりに［２−（１−メチルエチル）フェニル］アミンを用いること以外は、１−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジノンの調製のための実施例４に記載の方法に類似の方法で調製した。
【０１７３】
実施例２６
４−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−１−［２−（１−メチルエチル）フェニル］−２−ピペラジノン（Ｅ２６）
【化３３】
2011500767.tif 000036
４−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−１−［２−（１−メチルエチル）フェニル］−２−ピペラジノンを、２−クロロ−４−フルオロ安息香酸を２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに用いる以外は、実施例２５の４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−［２−（１−メチルエチル）フェニル］−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．０、保持時間＝２．８２分。
【０１７４】
実施例２７
４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−［２−（１−メチルエチル）フェニル］−２−ピペラジノン（Ｅ２７）
【化３４】
2011500767.tif 000037
丸底フラスコ中にて、１−［２−（１−メチルエチル）フェニル］−２−ピペラジノン（１００ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ、実施例２５に記載の方法に類似の方法で調製）およびＤＩＰＥＡ（０．１２０ｍｌ、０．６８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍｌ）中に加えて、無色溶液を得た。試薬を氷浴中で冷却し、次いで、塩化２，３−ジクロロベンゾイル（１０６ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で徐々に加えた。反応物を一晩攪拌し続けた。ジクロロメタンおよび水性３Ｎクエン酸を加え、生成物をジクロロメタンに抽出した。
ジクロロメタン層を、水、飽和水性炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させた。生成物を、０％〜５０％酢酸エチルのイソヘキサン中勾配で溶出する、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して精製した。フラクションを回収し、溶媒を真空中で蒸発させた。生成物を再度、ＭＤＡＰに付して精製し、フラクションを合し、次いで、溶媒を真空中で蒸発させて、白色固体４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−［２−（１−メチルエチル）フェニル］−２−ピペラジノンを得た（４０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、２２．３２％収率）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０．９、保持時間＝２．９５分。
【０１７５】
実施例２８
４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピペラジノン（Ｅ２８）
【化３５】
2011500767.tif 000038
丸底フラスコ中にて、１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピペラジノン（９０ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１３ｍｌ、０．６４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍｌ）中に加えて、無色溶液を得た。試薬を氷浴中で冷却し、次いで、塩化２，３−ジクロロベンゾイル（１００ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で徐々に加えた。反応物を一晩攪拌し続けた。ジクロロメタンおよび水性３Ｎクエン酸を加え、生成物をジクロロメタンに抽出した。
ジクロロメタン層を、水、飽和水性炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させた。生成物をＭＤＡＰに付して精製し、フラクションを合し、次いで、溶媒を真空中で蒸発させて、白色固体４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピペラジノンを得た（７３．５ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、４４．６％収率）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０．９、保持時間＝２．７２分。
【０１７６】
上記合成に用いられる１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピペラジノンを、以下の方法で調製した：
２−ピペラジノン（５００ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−１−ヨード−２−メチルベンゼン（１０００ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中攪拌混合物に、リン酸カリウム（５３０１ｍｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９５１ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．７８７ｍｌ、４．９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン下還流温度にて３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、ＭｅＯＨで希釈した。反応混合物を、ＭｅＯＨで洗浄しながら、セライトパッドで濾過し、次いで、濾液を真空中で蒸発させた。残渣をＤＣＭおよび０．８８水性ＮＨ３（約１０ｍｌ）の水（約１００ｍｌ）中溶液に溶解し、生成物をＤＣＭ（ｘ２）に抽出した。合した有機抽出液を、水（ｘ１）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させて、暗褐色油を得た（約１ｇ）。粗生成物を、水中５〜１００％アセトニトリルで溶出する、逆相カラムクロマトグラフィーに付して精製した。関連するフラクションを、最初にＭｅＯＨで、次いで、２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出する、ＳＣＸカートリッジに通した。塩基性フラクションを合し、溶媒を真空中で蒸発させて、暗黄色油を得た。これを、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付してさらに精製した。関連するフラクションを合し、溶媒を真空中で蒸発させて、黄色ガム１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピペラジノンを得た（１１０ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ、１０．５８％収率）。
【０１７７】
実施例３０
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［（２−クロロ−３−メチルフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｅ３０）
【化３６】
2011500767.tif 000039
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［（２−クロロ−３−メチルフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノンを、２−クロロ−３−メチル安息香酸を２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに用いる以外は、実施例１０の１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０．９、保持時間＝１．００分。（２分の方法）。
【０１７８】
実施例３１
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｅ３１）
【化３７】
2011500767.tif 000040
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノンを、塩化２，６−ジクロロベンゾイルを塩化２，３−ジクロロベンゾイルの代わりに用いる以外は、実施例１１の１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２．９、保持時間＝２．６４分。
【０１７９】
実施例３２
４−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ピペラジノン（Ｅ３２）
【化３８】
2011500767.tif 000041
４−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ピペラジノンを、２−クロロ−３，４−ジフルオロ安息香酸を２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに用いる以外は、実施例１０の１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２．８、保持時間＝２．７２分。
【０１８０】
実施例３３
４−［（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ピペラジノン（Ｅ３３）
【化３９】
2011500767.tif 000042
４−［（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ピペラジノンを、２−クロロ−３，６−ジフルオロ安息香酸を２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに用いる以外は、実施例１０の１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２．９、保持時間＝２．６７分。
【０１８１】
実施例３５
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−メチル−２−ピペラジノン（Ｅ３５）
【化４０】
2011500767.tif 000043
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−メチル−２−ピペラジノンを、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸および１−メチル−２−ピペラジノンを、各々、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸および１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ピペラジノンの代わりに用いる以外は、１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．１、保持時間＝２．２１分。
【０１８２】
実施例３６
４−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−メチル−２−ピペラジノン（Ｅ３６）
【化４１】
2011500767.tif 000044
４−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−メチル−２−ピペラジノンを、塩化２，４−ジクロロベンゾイルおよび１−メチル−２−ピペラジノンを、各々、塩化２，３−ジクロロベンゾイルおよび１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ピペラジノンの代わりに用いること以外は、実施例１１の１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．１、保持時間＝２．０７分。
【０１８３】
実施例３７
４−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−１−メチル−２−ピペラジノン（Ｅ３７）
【化４２】
2011500767.tif 000045
４−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−１−メチル−２−ピペラジノンを、塩化２−クロロ−４−フルオロベンゾイルおよび１−メチル−２−ピペラジノンを、各々、塩化２，３−ジクロロベンゾイルおよび１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ピペラジノンの代わりに用いること以外は、実施例１１の１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．１、保持時間＝１．８１分。
【０１８４】
実施例３８
２−｛４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−オキソ−１−ピペラジニル｝−５−フルオロベンゾニトリル（Ｅ３８）
【化４３】
2011500767.tif 000046
アルゴン下０℃にて、５−フルオロ−２−（２−オキソ−１−ピペラジニル）ベンゾニトリル．ＨＣｌ（９０ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（７ｍｌ）中懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．１５４ｍｌ、０．８８０ｍｍｏｌ）を、次いで、塩化２，３−ジクロロベンゾイル（８１ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温に加温し、アルゴン下室温にて一晩攪拌した。
ジクロロメタン（１５ｍｌ）および水性３Ｎクエン酸（１５ｍｌ）を加え、生成物をジクロロメタン（ｘ２）に抽出した。ジクロロメタン層を合し、水（１５ｍｌ）（ｘ１）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１５ｍｌ）（ｘ１）、水（１５ｍｌ）（ｘ１）、およびブライン（１５ｍｌ）（ｘ１）で続けて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させて、褐色油を得た。
粗生成物を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出する、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。生成物含有フラクションを真空下で濃縮して、橙色固体２−｛４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−オキソ−１−ピペラジニル｝−５−フルオロベンゾニトリルを得た（４５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、３１．０％収率）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．０、保持時間＝２．２８分。
【０１８５】
上記合成にて出発物質として用いられる５−フルオロ−２−（２−オキソ−１−ピペラジニル）ベンゾニトリル．ＨＣｌを、以下の方法で調製した：
ｉ）アルゴン下０℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ｍｌ）中Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝グリシン酸メチル（１５．６３ｍｌ、１０６ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（４．４４ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を１０分間攪拌した後、臭化アリル（１０．０６ｍｌ、１１６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を、アルゴン下０℃にて１時間攪拌し続け、次いで、室温に加温し、室温にて一晩攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）（約１００ｍｌ）および酢酸エチル（約１２０ｍｌ）を少しずつ加えてクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル（ｘ３）に抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させて、黄色油を得た。
粗生成物を、０〜５０％Ｅｔ２Ｏ／イソヘキサンで溶出する、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付してさらに精製した。生成物を含有するフラクションを合し、溶媒を真空中で蒸発させて、淡黄色油、Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｎ−２−プロペン−１−イルグリシン酸メチルを得た（１５．１ｇ、６５．９ｍｍｏｌ、６２．３％収率）。
ｉｉ）−７０℃にて、Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｎ−２−プロペン−１−イルグリシン酸メチル（１５．０ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（３００ｍｌ）中溶液を、１０分間アルゴンで、次いで、約３時間オゾンでフラッシュした（溶液が青色に変わるまで）。過剰のオゾンをアルゴンでパージし、次いで、ジメチルスルフィド（１４．５２ｍｌ、１９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に加温し、アルゴン下室温にて一晩攪拌した。
溶媒を真空中で蒸発させて、無色油を得、ＥｔＯＡｃ中で処理し、水（ｘ２）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を真空中で蒸発させて、無色油、Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｎ−（２−オキソエチル）グリシン酸メチルを得た（１７．２ｇ、３７．２ｍｍｏｌ、５６．８％収率）。
ｉｉｉ）０℃にて、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍｌ）中Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｎ−（２−オキソエチル）グリシン酸メチル（１ｇ、２．１６２ｍｍｏｌ）に、モレキュラーシーブ（４Å）（５００ｍｇ、２．１６２ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−フルオロベンゾニトリル（０．２９４ｇ、２．１６２ｍｍｏｌ）および酢酸（３滴）（触媒）を順に加えた。反応混合物を０℃にて１５分間攪拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５５０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温に加温し、アルゴン下室温にて週末にかけて攪拌した。
反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、次いで、濾過した。ＤＣＭ濾液を、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）（約２５ｍｌ）を加えてクエンチし、次いで、生成物をＤＣＭ（ｘ２）に抽出した。合した有機抽出液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、溶媒を真空中で蒸発させて、黄色油を得た。
粗生成物を、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出する、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付してさらに精製した。生成物を含有するフラクションを合し、溶媒を真空中で蒸発させて、Ｎ−｛２−［（２−シアノ−４−フルオロフェニル）アミノ］エチル｝−Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝グリシン酸メチルを得た（２４０ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ、３１．６％収率）。
ｉｖ）１，４−ジオキサン（２．５ｍｌ）中Ｎ−｛２−［（２−シアノ−４−フルオロフェニル）アミノ］エチル｝−Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝グリシン酸メチル（２４０ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）に、塩酸（濃）（０．４ｍｌ、１３．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて１０分間攪拌し、次いで、還流温度にて２時間加熱した。
反応混合物を室温に冷却し、次いで、溶媒を真空中で蒸発させて、暗褐色泡沫、５−フルオロ−２−（２−オキソ−１−ピペラジニル）ベンゾニトリル．ＨＣｌを得た（１８０ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ、１０３％収率）。
【０１８６】
実施例３９
４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−（２−メチルプロピル）−２−ピペラジノン（Ｅ３９）
【化４４】
2011500767.tif 000047
４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−（２−メチルプロピル）−２−ピペラジノンを、１−ブロモ−２−メチルプロパンを１−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−フルオロベンゼンの代わりに用いること以外は、実施例１５の１−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ＝３２９／３３１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．４４（５分）。
【０１８７】
実施例４０
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｅ４０）
【化４５】
2011500767.tif 000048
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノンを、塩化２−クロロ−４−フルオロベンゾイルを塩化２，３−ジクロロベンゾイルの代わりに用いること以外は、実施例１１の１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４．８、保持時間＝０．９７分（２分の方法）。
【０１８８】
実施例４１
４−［（２−クロロ−３−メチルフェニル）カルボニル］−１−メチル−２−ピペラジノン（Ｅ４１）
【化４６】
2011500767.tif 000049
４−［（２−クロロ−３−メチルフェニル）カルボニル］−１−メチル−２−ピペラジノンを、２−クロロ−３−メチル安息香酸および１−メチル−２−ピペラジノンを、各々、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸および１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ピペラジノンの代わりに用いること以外は、実施例１０の１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７．１、保持時間＝１．８８分。
【０１８９】
実施例４２
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−エチル−２−ピペラジノン（Ｅ４２）
【化４７】
2011500767.tif 000050
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−エチル−２−ピペラジノンを、ヨードエタンおよび４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−ピペラジノンを、各々、１−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−フルオロベンゼンおよび４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノンの代わりに用いること以外は、実施例１５の１−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ＝３３５／３３７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．３１分。
【０１９０】
次いで、４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−ピペラジノンもまた、塩化２，３−ジクロロベンゾイルの代わりに塩化２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルを用いること以外は、実施例１５に記載の方法を用いて調製した。
【０１９１】
実施例４３
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−（１−メチルエチル）−２−ピペラジノン（Ｅ４３）
【化４８】
2011500767.tif 000051
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−（１−メチルエチル）−２−ピペラジノンを、ヨードエタンの代わりに２−ブロモプロパンを用いること以外は、実施例４２の４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−エチル−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ＝３４９／３５１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．４７
【０１９２】
実施例４４
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−（２−メチルプロピル）−２−ピペラジノン（Ｅ４４）
【化４９】
2011500767.tif 000052
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−（２−メチルプロピル）−２−ピペラジノンを、ヨードエタンの代わりに１−ヨード−２−メチルプロパンを用いること以外は、実施例４２の４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−エチル−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ＝３６３／３６５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．６７。
【０１９３】
実施例４５
１−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−ピペラジノン（Ｅ４５）
【化５０】
2011500767.tif 000053
１−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−ピペラジノンを、１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ピペラジノンの代わりに１−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピペラジノンを用いること以外は、実施例１０の１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５、保持時間＝３．０６分。
【０１９４】
次いで、１−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピペラジノンを、ｏ−トルイジンの代わりに５−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルアニリンを用いること以外は、１−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジノンの調製のための実施例４に記載の方法を用いて調製した。
【０１９５】
実施例４６
１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−ピペラジノン（Ｅ４６）
【化５１】
2011500767.tif 000054
１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−ピペラジノンを、１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−ピペラジノンおよび塩化２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルを、各々、１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ピペラジノンおよび塩化２，３−ジクロロベンゾイルの代わりに用いること以外は、実施例１１の１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．７、保持時間＝１．１１分（２分の方法）。
【０１９６】
次いで、１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−ピペラジノンを、ｏ−トルイジンの代わりに３−ブロモ−２−メチルアニリンを用いること以外は、１−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジノンの調製のための実施例４に記載の方法を用いて調製した。
【０１９７】
実施例４７
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−（１−エチルプロピル）−２−ピペラジノン（Ｅ４７）
【化５２】
2011500767.tif 000055
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−（１−エチルプロピル）−２−ピペラジノンを、ヨードエタンの代わりに３−ブロモペンタンを用いること以外は、実施例４２の４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−エチル−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ＝３７７／３７９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．７６分。
【０１９８】
実施例４８
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−（シクロプロピルメチル）−２−ピペラジノン（Ｅ４８）
【化５３】
2011500767.tif 000056
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−（シクロプロピルメチル）−２−ピペラジノンを、ヨードエタンの代わりに（ブロモメチルイ）シクロプロパンを用いること以外は、実施例４２の４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−エチル−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ＝３６１／３６３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．５５分。
【０１９９】
実施例４９
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−プロピル−２−ピペラジノン（Ｅ４９）
【化５４】
2011500767.tif 000057
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−プロピル−２−ピペラジノンを、ヨードエタンの代わりに１−ヨードプロパンを用いること以外は、実施例４２の４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−エチル−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ＝３４９／３５１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．４８分。
【０２００】
実施例５０
２−（４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−オキソ−１−ピペラジニル）−５−フルオロベンゾニトリル（Ｅ５０）
【化５５】
2011500767.tif 000058
２−（４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−オキソ−１−ピペラジニル）−５−フルオロベンゾニトリルを、５−フルオロ−２−（２−オキソ−１−ピペラジニル）ベンゾニトリル．ＨＣｌ（実施例３８に記載のとおりに調製）および塩化２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルを、各々、１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ピペラジノンおよび塩化２，３−ジクロロベンゾイルの代わりに用いること以外は、実施例１１の１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノンについて上記する方法に類似の方法で調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．１、保持時間＝２．０７分。
【０２０１】
実施例５１
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−（シクロブチルメチル）−２−ピペラジノン（Ｅ５１）
【化５６】
2011500767.tif 000059
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−（シクロブチルメチル）−２−ピペラジノンを、ヨードエタンの代わりに（ブロモメチル）シクロブタンを用いること以外は、実施例４２の４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−エチル−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ＝３７５／３７７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．４９分。
【０２０２】
実施例５２
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−シクロペンチル−２−ピペラジノン（Ｅ５２）
【化５７】
2011500767.tif 000060
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−シクロペンチル−２−ピペラジノンを、ヨードエタンの代わりにブロモシクロペンタンを用いること以外は、実施例４２の４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−エチル−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ＝３７５／３７７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．４４分。
【０２０３】
実施例５３
１−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−ピペラジノン（Ｅ５３）
【化５８】
2011500767.tif 000061
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍｌ）中１−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−ピペラジノン（２６０ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）に、最初にポリマー結合トリエチルアミン（４５３ｍｇ、１．４４９ｍｍｏｌ）を、次いで、塩化２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（２５８ｍｇ、１．０６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて３時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）（約５ｍｌ）を加え、次いで、溶液を、ＤＣＭで洗浄する、相分離器カートリッジで濾過した。ＤＣＭ濾液を真空中で蒸発させて、黄色油を得た。
粗生成物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出する、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製した。関連するフラクションを合し、溶媒を真空中で蒸発させて、淡黄色ガムを得、イソヘキサンでトリチュレートし、固体を濾去して、白色固体、１−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−ピペラジノンを得た（３００ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ、６２．０％収率）。
［Ｍ＋Ｈ］＋４７７、保持時間２．８５分。
【０２０４】
上記合成に用いられる１−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−ピペラジノンを、以下の方法で調製した：
ｉ）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍｌ）中５−ブロモ−２−メチルアニリン（６ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を、氷／水浴中で約５℃に冷却し、次いで、炭酸カリウム（１２．２６ｇ、８９ｍｍｏｌ）の水（３０ｍｌ）中溶液を加えた。次いで、塩化クロロアセチル（３．２３ｍｌ、４０．３ｍｍｏｌ）を、急速に攪拌した二相性溶液に１５分かけて滴下した。反応物を、１時間攪拌しながら室温に加温し（ＬＣＭＳ：Ｎ６０８９−３９−Ｒ１）、次いで、有機層を分離した。有機層を再度、約５℃に冷却し、次いで、エタノールアミン（７ｍｌ、１１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温し、室温にて一晩攪拌した。反応混合物を５０℃に加熱し、５０℃にて４時間攪拌した。室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加えた。生成物はＥｔＯＡｃ層中にクラッシュアウトするように見えたので、有機層を分離し、次いで、濾過し、乾燥して、白色固体、Ｎ１−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−Ｎ２−（２−ヒドロキシエチル）グリシンアミドを得た（８．０５ｇ、２８．０ｍｍｏｌ、８７％収率）。
Ｍ＋Ｈ  ２８７、２８９；保持時間０．９１分。
ｉｉ）０℃にて、Ｎ１−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−Ｎ２−（２−ヒドロキシエチル）グリシンアミド（７．０５ｇ、２４．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５０ｍｌ）中一部懸濁液に、ＢＯＣ−無水物（６．２７ｍｌ、２７．０ｍｍｏｌ）を、次いで、トリエチルアミン（５ｍｌ、３５．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、次いで、エーテルを加えた。得られた固体を濾去し、濾液を真空中で蒸発させて、無色油、１，１−ジメチルエチル  ｛２−［（５−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝（２−ヒドロキシエチル）カルバメートを得た（９．５ｇ、２４．５３ｍｍｏｌ、１００％収率）。
ｉｉｉ）塩化メタンスルホニル（０．２１１ｍｌ、２．７１ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル  ｛２−［（５−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．３９６ｍｌ、２．８４ｍｍｏｌ）中攪拌溶液に加えた。反応混合物を室温にて１時間攪拌し、次いで、さらに０．２ｍｌのトリエチルアミンおよび０．１ｍｌのＭｓＣｌを加え、反応物を室温にて一晩攪拌した。ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）を加え、生成物をＤＣＭ（ｘ２）に抽出し、次いで、合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させて、淡橙色油を得た。粗生成物を、５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出する、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して精製した。関連するフラクションを合し、溶媒を真空中で蒸発させて、無色油、２−（｛２−［（５−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル  メタンスルホン酸塩を得た（４５０ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ、３７．４％収率）。
ｉｖ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４５ｍｌ）中２−（｛２−［（５−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル  メタンスルホン酸塩（５．３ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（６０％分散液）（５００ｍｇ、１２．５０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物をアルゴン下室温にて一晩攪拌した。ＭｅＯＨ（３ｍｌ）を加え、次いで、反応混合物を室温にて１０分間攪拌し、次いで、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）およびＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）（２０ｍｌ）に溶解し、生成物をＤＣＭ（ｘ２）に抽出した。合した有機抽出液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、白色固体、４−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−オキソ−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た（１．４２ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、３３．８％収率）。
ｖ）室温にて、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１２ｍｌ）中４−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−オキソ−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（５００ｍｇ、１．３５４ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（４ｍｌ）を加え、反応物を室温にて６時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させて、残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨで、次いで、２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出する、ＳＣＸに付して精製した。塩基性フラクションを合し、溶媒を真空中で蒸発させて、淡黄色油、１−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−ピペラジノンを得た（２６０ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ、７１．３％収率）。
【０２０５】
実施例５４
４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−［２−メチル−５−（４−モルホリニル）フェニル］−２−ピペラジノン（Ｅ５４）
【化５９】
2011500767.tif 000062
４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−［２−メチル−５−（４−モルホリニル）フェニル］−２−ピペラジノンを、１−［２−メチル−５−（４−モルホリニル）フェニル］−２−ピペラジノンを１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ピペラジノンの代わりに用いること以外は、実施例１１の１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．９８、保持時間＝２．５８分。
【０２０６】
次いで、１−［２−メチル−５−（４−モルホリニル）フェニル］−２−ピペラジノンを、ｏ−トルイジンの代わりに２−メチル−５−（４−モルホリニル）アニリンを用いること以外は、１−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジノンの調製のための実施例４に記載の方法を用いて調製した。
【０２０７】
２−メチル−５−（４−モルホリニル）アニリンを、以下の方法で調製した：
リン酸カリウム（８５００ｍｇ、４０．０ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（４６１ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（３８１ｍｇ、２．００２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下にて５−ブロモ−２−メチルアニリン（２．５ｍｌ、２０．０２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２．６２ｍｌ、３０．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１５ｍｌ）中溶液に加え、１２０℃にて一晩攪拌した。
反応物を１２０℃にてさらに６時間攪拌した。反応物を冷却し、水（約４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出し、有機層を分離し、水（ｘ２）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で逆抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて、褐色油を得た。ＳＰ４クロマトグラフィーに付して精製し、淡褐色固体５１２ｍｇを得た。さらに精製することなく次の工程に進めた。
【０２０８】
実施例５５
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−［２−メチル−５−（４−モルホリニル）フェニル］−２−ピペラジノン（Ｅ５５）
【化６０】
2011500767.tif 000063
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−［２−メチル−５−（４−モルホリニル）フェニル］−２−ピペラジノンを、１−［２−メチル−５−（４−モルホリニル）フェニル］−２−ピペラジノンおよび塩化２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルを、各々、１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ピペラジノンおよび塩化２，３−ジクロロベンゾイルの代わりに用いること以外は、実施例１１の１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。
［Ｍ＋Ｈ］＋４８２、保持時間２．４８分。
【０２０９】
次いで、１−［２−メチル−５−（４−モルホリニル）フェニル］−２−ピペラジノンを、ｏ−トルイジンの代わりに２−メチル−５−（４−モルホリニル）アニリン（ＣＡＳ［１００７２１１−９１−７］、ＷＯ２００８０１８４２６Ａ１の調製例を参照）を用いる以外は、１−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジノンの調製のための実施例４に記載の方法を用いて調製した。
【０２１０】
実施例５６
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−ピペラジノン（Ｅ５６）
【化６１】
2011500767.tif 000064
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−ピペラジノンを、塩化２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルを塩化２，３−ジクロロベンゾイルの代わりに用いること以外は、実施例１１の１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．８５、保持時間＝１．０３分（２分の方法）。
【０２１１】
実施例５７
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−｛４−フルオロ−２−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−２−ピペラジノン（Ｅ５７）
【化６２】
2011500767.tif 000065
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−｛４−フルオロ−２−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−２−ピペラジノンを、１−｛４−フルオロ−２−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−２−ピペラジノンおよび塩化２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルを、各々、１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ピペラジノンおよび塩化２，３−ジクロロベンゾイルの代わりに用いること以外は、実施例１１の１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．９９、保持時間＝３．０２分。
【０２１２】
次いで、４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−｛４−フルオロ−２−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−２−ピペラジノンを、ｏ−トルイジンの代わりに４−フルオロ−２−［（１−メチルエチル）オキシ］アニリンを用いること以外は、１−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジノンの調製のための実施例４に記載の方法を用いて調製した。
【０２１３】
実施例５８
４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−｛４−フルオロ−２−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−２−ピペラジノン（Ｅ５８）
【化６３】
2011500767.tif 000066
４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−｛４−フルオロ−２−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−２−ピペラジノンを、１−｛４−フルオロ−２−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−２−ピペラジノンを１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ピペラジノンの代わりに用いること以外は、実施例１１の１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．９３、保持時間＝２．９４分。
【０２１４】
次いで、４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−｛４−フルオロ−２−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−２−ピペラジノンを、ｏ−トルイジンの代わりに４−フルオロ−２−［（１−メチルエチル）オキシ］アニリンを用いること以外は、１−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジノンの調製のための実施例４に記載の方法を用いて調製した。
【０２１５】
実施例５９
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｅ５９）
【化６４】
2011500767.tif 000067
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノンを、３−クロロ−２−フルオロ安息香酸を２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに用いること以外は、実施例１０の１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４．９、保持時間＝２．７０分。
【０２１６】
実施例６０
４−［（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ピペラジノン（Ｅ６０）
【化６５】
2011500767.tif 000068
４−［（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ピペラジノンを、３−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸を２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに用いること以外は、実施例１０の１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２．９、保持時間＝２．７７分。
【０２１７】
実施例６２
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−ピペラジノン（Ｅ６２）
【化６６】
2011500767.tif 000069
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−ピペラジノンを、ヨードエタンの代わりに１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタンを用いること以外は、実施例４２の４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−エチル−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ＝３８９／３９１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．６４。
【０２１８】
実施例６３
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−２−ピペラジノン（Ｅ６３）
【化６７】
2011500767.tif 000070
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−２−ピペラジノンを、ヨードエタンの代わりに２−ブロモエチル  メチル  エーテルを用いること以外は、実施例４２の４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−エチル−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ＝３６５／３６７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．２６（５分）。
【０２１９】
実施例６４
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−［５−ヨード−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−ピペラジノン（Ｅ６４）
【化６８】
2011500767.tif 000071
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−［５−ヨード−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−ピペラジノンを、１−［５−ヨード−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−ピペラジノンおよび塩化２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルを、各々、１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ピペラジノンおよび塩化２，３−ジクロロベンゾイルの代わりに用いること以外は、実施例１１の１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．０、保持時間＝３．０３分。
【０２２０】
次いで、１−［５−ヨード−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−ピペラジノンを、ｏ−トルイジンの代わりに［５−ヨード−２−（メチルオキシ）フェニル］アミンを用いること以外は、１−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジノンの調製のための実施例４に記載の方法を用いて調製した。
【０２２１】
実施例６５
（４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−オキソ−１−ピペラジニル）アセトニトリル（Ｅ６５）
【化６９】
2011500767.tif 000072
（４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−オキソ−１−ピペラジニル）アセトニトリルを、ヨードエタンの代わりにヨードアセトニトリルを用いること以外は、実施例４２の４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−エチル−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ＝３４６／３４８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．２８分。
【０２２２】
実施例６６
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ピペラジノン（Ｅ６６）
【化７０】
2011500767.tif 000073
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ピペラジノンを、ヨードエタンの代わりに（ブロモメチル）シクロヘキサンを用いること以外は、実施例４２の４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−エチル−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ＝４０３／４０５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝３．０３分。
【０２２３】
実施例６７
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−（４−ピリジニルメチル）−２−ピペラジノン（Ｅ６７）
【化７１】
2011500767.tif 000074
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−（４−ピリジニルメチル）−２−ピペラジノンを、ヨードエタンの代わりに４−（ブロモメチル）ピリジン塩酸塩を用いること以外は、実施例４２の４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−エチル−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ＝３９８／４００（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝１．６６分。
【０２２４】
実施例６８
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−（３−ピリジニルメチル）−２−ピペラジノン塩酸塩（Ｅ６８）
【化７２】
2011500767.tif 000075
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−（３−ピリジニルメチル）−２−ピペラジノン臭化水素酸塩を、ヨードエタンの代わりに３−（ブロモメチル）ピリジン塩酸塩を用いること以外は、実施例４２の４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−エチル−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ＝３９８／４００（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝１．３５分。
【０２２５】
実施例６９
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−（２−ピリジニルメチル）−２−ピペラジノン（Ｅ６９）
【化７３】
2011500767.tif 000076
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−（２−ピリジニルメチル）−２−ピペラジノンを、ヨードエタンの代わりに２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩を用いること以外は、実施例４２の４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−エチル−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ＝３９８／４００（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝１．７２分。
【０２２６】
実施例７０
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−２−ピペラジノン（Ｅ７０）
【化７４】
2011500767.tif 000077
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−２−ピペラジノンを、ヨードエタンの代わりに２−（ブロモメチル）テトラヒドロフランを用いること以外は、実施例４２の４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−エチル−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ＝３９１／３９３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．１１分。
【０２２７】
実施例７１
３−（４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−オキソ−１−ピペラジニル）プロパンニトリル（Ｅ７１）
【化７５】
2011500767.tif 000078
３−（４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−オキソ−１−ピペラジニル）プロパンニトリルを、ヨードエタンの代わりに３−ブロモプロパンニトリルを用いること以外は、実施例４２の４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−エチル−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ＝３６０／３６２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．０１分。
【０２２８】
実施例７２
２−（４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−オキソ−１−ピペラジニル）プロパンニトリル（Ｅ７２）
【化７６】
2011500767.tif 000079
２−（４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−オキソ−１−ピペラジニル）プロパンニトリルを、ヨードエタンの代わりに２−クロロプロパンニトリルを用いること以外は、実施例４２の４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−エチル−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ＝３６０／３６２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．２３分。
【０２２９】
実施例７３
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−［２−メチル−５−（１−ピロリジニル）フェニル］−２−ピペラジノン（Ｅ７３）
【化７７】
2011500767.tif 000080
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍｌ）中１−［２−メチル−５−（１−ピロリジニル）フェニル］−２−ピペラジノン（４８ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）に、最初にポリマー結合トリエチルアミン（８７ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を、次いで、塩化２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（５０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて２時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）（約５ｍｌ）を加え、次いで、溶液を、ＤＣＭで洗浄する相分離器カートリッジで濾過した。ＤＣＭ濾液を真空中で蒸発させて、暗橙色油を得た。
粗生成物を、ＨＰＬＣに付して精製した。関連するフラクションを合し、溶媒を真空中で蒸発させて、黄色ガムを得、イソヘキサンでトリチュレートし、固体を濾去して、灰白色固体、４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−［２−メチル−５−（１−ピロリジニル）フェニル］−２−ピペラジノンを得た（２３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、２５．３％収率）。
［Ｍ＋Ｈ］＋４６６、保持時間２．６９分。
【０２３０】
上記合成に用いられる１−［２−メチル−５−（１−ピロリジニル）フェニル］−２−ピペラジノンを、以下のとおりに調製した：
ｉ）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍｌ）中５−ブロモ−２−メチルアニリン（６ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を、氷／水浴中で約５℃に冷却し、次いで、炭酸カリウム（１２．２６ｇ、８９ｍｍｏｌ）の水（３０ｍｌ）中溶液を加えた。次いで、塩化クロロアセチル（３．２３ｍｌ、４０．３ｍｍｏｌ）を、急速に攪拌された二相性溶液に１５分かけて滴下した。反応物を、１時間攪拌しながら室温に加温し、次いで、有機層を分離した。有機層を再度、約５℃に冷却し、次いで、エタノールアミン（７ｍｌ、１１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温し、室温にて一晩攪拌した。反応混合物を５０℃に加熱し、５０℃にて４時間攪拌した。室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加えた。生成物はＥｔＯＡｃ層中にクラッシュアウトするように見えたので、有機層を分離し、次いで、濾過し、乾燥して、白色固体として生成物、Ｎ１−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−Ｎ２−（２−ヒドロキシエチル）グリシンアミンを得た（８．０５ｇ、２８．０ｍｍｏｌ、８７％収率）。
Ｍ＋Ｈ  ２８７、２８９；保持時間０．９１分。
ｉｉ）０℃にて、Ｎ１−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−Ｎ２−（２−ヒドロキシエチル）グリシンアミド（７．０５ｇ、２４．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５０ｍｌ）中一部懸濁液に、ＢＯＣ−無水物（６．２７ｍｌ、２７．０ｍｍｏｌ）を、次いで、トリエチルアミン（５ｍｌ、３５．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、次いで、エーテルを加えた。得られた固体を濾去し、濾液を真空中で蒸発させて、無色油、１，１−ジメチルエチル  ｛２−［（５−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝（２−ヒドロキシエチル）カルバメートを得た（９．５ｇ、２４．５３ｍｍｏｌ、１００％収率）。
ｉｉｉ）塩化メタンスルホニル（０．２１１ｍｌ、２．７１ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル  ｛２−［（５−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．３９６ｍｌ、２．８４ｍｍｏｌ）中攪拌溶液に加えた。反応混合物を室温にて１時間攪拌し、次いで、さらに０．２ｍｌのトリエチルアミンおよび０．１ｍｌのＭｓＣｌを加え、反応物を室温にて一晩攪拌した。ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）を加え、生成物をＤＣＭ（ｘ２）に抽出し、次いで、合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させて、淡橙色油を得た。粗生成物を、５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出する、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して精製した。関連するフラクションを合し、溶媒を真空中で蒸発させて、無色油、２−（｛２−［（５−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル  メタンスルホン酸塩を得た（４５０ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ、３７．４％収率）。
ｉｖ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４５ｍｌ）中２−（｛２−［（５−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル  メタンスルホン酸塩（５．３ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（６０％分散液）（５００ｍｇ、１２．５０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を、アルゴン下室温にて一晩攪拌した。ＭｅＯＨ（３ｍｌ）を加え、次いで、反応混合物を室温にて１０分間攪拌し、次いで、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）およびＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）（２０ｍｌ）に溶解し、生成物をＤＣＭ（ｘ２）に抽出した。合した有機抽出液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、白色固体、４−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−オキソ−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た（１．４２ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、３３．８％収率）。
ｖ）４−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−オキソ−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２００ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．０９０ｍｌ、１．０８３ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍｌ）中混合物を、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７８ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５４．０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）で処理し、反応物をアルゴン下還流温度（約１１５℃）にて２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で希釈した。生成物を、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）に抽出し、次いで、合した有機抽出液を、水（ｘ１）（２０ｍｌ）、ブライン（ｘ１）（２０ｍｌ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させて、暗黄色油を得た。
粗生成物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出する、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。関連するフラクションを合し、溶媒を真空中で蒸発させて、黄色油、４−［２−メチル−５−（１−ピロリジニル）フェニル］−３−オキソ−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た（７０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、３６．０％収率）。
ｖｉ）ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍｌ）中４−［２−メチル−５−（１−ピロリジニル）フェニル］−３−オキソ−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（７０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）に、室温にてトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１ｍｌ）を加え、反応混合物を室温にて１時間攪拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣をＭｅＯＨに溶解した。反応物を、最初にＭｅＯＨで、次いで、２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出する、ＳＣＸに付して精製した。塩基性フラクションを合し、溶媒を真空中で蒸発させて、暗黄色油、１−［２−メチル−５−（１−ピロリジニル）フェニル］−２−ピペラジノンを得た（５０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、９９％収率）。
【０２３１】
実施例７４
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−［２−メチル−５−（６−メチル−３−ピリジニル）フェニル］−２−ピペラジノン塩酸塩（Ｅ７４）
【化７８】
2011500767.tif 000081
１−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−ピペラジノン（１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、上記の実施例５３のとおりに調製）、（６−メチル−３−ピリジニル）ボロン酸（５７．６ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１１１ｍｇ、１．０５１ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（２ｍｌ）および水（２．０００ｍｌ）中混合物を、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１４６ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を１００℃（高吸収）にて２時間マイクロ波中で加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）およびＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）（１５ｍｌ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（ｘ２）に抽出した。合した有機層を、水（１５ｍｌ）、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させて、暗褐色油を得た。
粗生成物をＨＰＬＣに付して精製した。関連するフラクションを合し、溶媒を真空中で蒸発させて、無色残渣（ギ酸塩）を得、ＤＣＭ（１０ｍｌ）およびＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）に溶解した。生成物をＤＣＭに抽出し、次いで、ＤＣＭを硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させて、白色固体／ガムを得た。これを１ｍｌのＤＣＭに溶解し、０．５ｍｌのＥｔ２Ｏ中１Ｍ  ＨＣｌで処理し、反応混合物を室温にて３０分間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで、Ｅｔ２Ｏで共蒸発させて、灰白色固体、４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−［２−メチル−５−（６−メチル−３−ピリジニル）フェニル］−２−ピペラジノン．ＨＣｌを得た（３５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、２８．６％収率）、［Ｍ＋Ｈ］＋４８８、保持時間１．７６分。
【０２３２】
実施例７５
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−［２−メチル−３−（１−ピロリジニル）フェニル］−２−ピペラジノン（Ｅ７５）
【化７９】
2011500767.tif 000082
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−［２−メチル−３−（１−ピロリジニル）フェニル］−２−ピペラジノンを、５−ブロモ−２−メチルアニリンの代わりに３−ブロモ−２−メチルアニリンを用いること以外は、実施例７３の４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−［２−メチル−５−（１−ピロリジニル）フェニル］−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。
［Ｍ＋Ｈ］＋４６６；保持時間２．０２分。
【０２３３】
実施例７６
１−［２−クロロ−５−（４−モルホリニル）フェニル］−４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｅ７６）
【化８０】
2011500767.tif 000083
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中１−［２−クロロ−５−（４−モルホリニル）フェニル］−２−ピペラジノン（２５０ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）に、最初にポリマー結合トリエチルアミン（３９６ｍｇ、１．２６８ｍｍｏｌ）を、次いで、塩化２，３−ジクロロベンゾイル（０．１３１ｍｌ、０．９７２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、１０分間攪拌し、有機層を疎水性フリットに通して分離し、真空下で蒸発させた。残渣を、１００％酢酸エチルで溶出する、１０〜１００％酢酸エチル／イソヘキサン勾配でＳＰ４シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体を得た。
１−［２−クロロ−５−（４−モルホリニル）フェニル］−４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（２７７ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ、６８．５％収率）
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．０２、保持時間＝２．５３分
【０２３４】
上記合成に用いられる１−［２−クロロ−５−（４−モルホリニル）フェニル］−２−ピペラジノンを、以下のとおりに調製した：
ｉ）クロロホルム（２００ｍｌ）中Ｎ−クロロスクシンイミド（６．５１ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を、室温にて３−（４−モルホリニル）アニリン（８．６９ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２００ｍｌ）中溶液に徐々に加え、３時間攪拌した。８８０アンモニア溶液を加え、反応物を３０分間攪拌し、その後、有機層を疎水性フリットで分離し、減圧下で蒸発させた。粗物質を、イソヘキサン中０〜２５％酢酸エチルで溶出するＳＰ４シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した（粗物質を４つのカラム上に分離、２５０ｍＬ＠０％、２５０ｍＬ＠５％、２５０ｍＬ＠１０％、７５０ｍＬ＠１５％、７５０ｍＬ＠２０％および２５０ｍＬ＠２５％）。
純粋なフラクションを合し、真空下で蒸発させて、黄色固体を得た。
２−クロロ−５−（４−モルホリニル）アニリン（２．６ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ、２４．５７％収率）。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２１２．９２、保持時間＝０．８２。
ｉｉ）テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中２−クロロ−５−（４−モルホリニル）アニリン（３．２５ｇ、１５．２８ｍｍｏｌ）を、氷／水浴中で約５℃に冷却し、次いで、炭酸カリウム（５．８１ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）の水（１５ｍｌ）中溶液を加えた。次いで、塩化クロロアセチル（１．５３０ｍｌ、１９．１０ｍｍｏｌ）を、急速に攪拌された二相性溶液に１０分かけて滴下した。反応物を、１時間攪拌しながら室温に加温した。有機層を分離し、約５℃に冷却し、次いで、エタノールアミン（０．９２４ｍｌ、１５．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温まで加温し、２時間攪拌し、次いで、５０℃にて一晩攪拌した。エタノールアミン（０．９２４ｍｌ、１５．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流温度にてさらに３時間攪拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム（２．２９１ｇ、１５．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流温度で２時間攪拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルと水の間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合した有機層を、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗物質を、ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出するＳＰ４シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、黄色油を得、高真空下で固化して、黄色固体を得た。
Ｎ１−［２−クロロ−５−（４−モルホリニル）フェニル］−Ｎ２−（２−ヒドロキシエチル）グリシンアミド（２．８５ｇ、８．６３ｍｍｏｌ、５６．５％収率）
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３．９７、保持時間＝０．４７分。
ｉｉｉ）ＢＯＣ−無水物（２．３２０ｍｌ、９．９９ｍｍｏｌ）を、Ｎ〜１〜−［２−クロロ−５−（４−モルホリニル）フェニル］−Ｎ〜２〜−（２−ヒドロキシエチル）グリシンアミド（２．８５ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液に加え、室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、高真空下で乾燥して、灰白色泡沫を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．００、保持時間＝０．９３分。
ｉｖ）塩化メタンスルホニル（２．１６９ｍｌ、２７．８ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル−２−｛［２−クロロ−５−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（３．６ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）およびトリエチルアミン（９．７ｍｌ、６９．６ｍｍｏｌ）中溶液に加え、反応物を室温にて１．５時間攪拌した。反応物を、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配し、水層をジクロロメタンで抽出し、疎水性フリットで分離し、合した有機層を真空下で蒸発させて、ピンク色ガムを得た；１００％変換したと推測する。精製することなく次の工程に進めた。ＬＣ／ＭＳ（ＪＨＧ１１３１０）は、８４％の所望の化合物を示す。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．９１、保持時間＝１．０５分。
ｖ）水素化ナトリウム（油中６０％分散液）（０．５６１ｇ、１４．０２ｍｍｏｌ）を、２−（（２−｛［２−クロロ−５−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル  メタンスルホン酸塩（４．６ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中溶液に徐々に加え、室温にて一晩攪拌した。反応物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（ｘ２）で抽出した。合した有機層を真空下で蒸発させ、４０分かけてイソヘキサン中１２〜１００％酢酸エチルで溶出するＳＰ４シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体を得た。
４−［２−クロロ−５−（４−モルホリニル）フェニル］−３−オキソ−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２．２ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、５８．２％収率）。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．８３、保持時間＝１．０８分。
ｖｉ）４−［２−クロロ−５−（４−モルホリニル）フェニル］−３−オキソ−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２．２ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中溶液を、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ、５１．９ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて６時間攪拌した。溶媒を、トルエンと共沸して真空下で蒸発させ、高真空下で一晩乾燥した。暗ピンク色ガムをメタノールに溶解し、ＳＣＸカートリッジ上に充填し、メタノールで洗浄し、２Ｎ  ＮＨ３／メタノール溶液で溶出した。生成物含有フラクションを真空下で蒸発させて、淡黄色固体を得た。
１−［２−クロロ−５−（４−モルホリニル）フェニル］−２−ピペラジノン（１．５ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、８９％収率）。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２９５．９６、保持時間＝０．４６（２分の実行）。
【０２３５】
実施例７７
１−［２−クロロ−５−（４−モルホリニル）フェニル］−４−［（２，４，６−トリクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｅ７７）
【化８１】
2011500767.tif 000084
１−［２−クロロ−５−（４−モルホリニル）フェニル］−４−［（２，４，６−トリクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノンを、塩化２，３−ジクロロベンゾイルの代わりに塩化２，４，６−トリクロロベンゾイルを用いること以外は、実施例７６の１−［２−クロロ−５−（４−モルホリニル）フェニル］−４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．９４、保持時間２．６９〜２．７４分；２つのピーク−異なる回転異性体。
【０２３６】
実施例７８
１−［２−クロロ−５−（４−モルホリニル）フェニル］−４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−カルボニル｝−２−ピペラジノン（Ｅ７８）
【化８２】
2011500767.tif 000085
１−［２−クロロ−５−（４−モルホリニル）フェニル］−４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−カルボニル｝−２−ピペラジノンを、塩化２，３−ジクロロベンゾイルの代わりに塩化２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルを用いること以外は、実施例７６の１−［２−クロロ−５−（４−モルホリニル）フェニル］−４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．９４、保持時間２．６９〜２．７４分；２つのピーク−異なる回転異性体
【０２３７】
実施例７９
１−［２−クロロ−３−（４−モルホリニル）フェニル］−４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−ピペラジノン（Ｅ７９）
【化８３】
2011500767.tif 000086
１−［２−クロロ−３−（４−モルホリニル）フェニル］−４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−ピペラジノンを、塩化２，３−ジクロロベンゾイルおよび２−クロロ−５−（４−モルホリニル）アニリンの代わりに、各々、塩化２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルおよび塩化２−クロロ−３−（４−モルホリニル）アニリンを用いること以外は、実施例７６の１−［２−クロロ−５−（４−モルホリニル）フェニル］−４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。
［Ｍ＋Ｈ］＋５０２、保持時間２．５８分
【０２３８】
上記合成に用いられる２−クロロ−３−（４−モルホリニル）アニリンを、以下の方法で調製した：
ｉ）酢酸パラジウム（ｉｉ）（２３．７４ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（９９ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５１７ｍｇ、１．５８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７ｍｌ）中で合し、アルゴン下室温にて３０分間攪拌した。１−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロベンゼン（２５０ｍｇ、１．０５７ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．２７６ｍｌ、３．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、アルゴン下８５℃にて１６時間加熱還流した。
ＬＣＭＳ（Ｎ４６６９−１９−Ａ１：ＨＨＪ２２９８３）は、１．００分の所望の生成物を示す（３２％）。
反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、触媒残渣を濾去した。濾液を真空中で濃縮して、橙色油を得た。粗物質を最小量のＤＣＭに溶解し、２５＋Ｓ  Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジ上に充填した。これを、ＳＰ４を用いて酢酸エチルのヘキサン中０〜１００％勾配で溶出した。生成物はきれいに溶出されなかったが、生成物フラクションを真空中で濃縮して、黄色固体として粗４−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）モルホリンを得た（０．１４９８ｇ、０．６１７ｍｍｏｌ、５８．４％収率）。粗物質を次の反応に進めるであろう。
ｉｉ）４−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）モルホリン（４３０ｍｇ、１．７７２ｍｍｏｌ）を酢酸（２５ｍｌ）に溶解し、鉄（顆粒）（９９０ｍｇ、１７．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間５０℃に加温した。室温に冷却した後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃで洗浄しながら濾過し、次いで、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（６０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間に分配した。生成物をＥｔＯＡｃ（ｘ２）に抽出し、次いで、合した有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させて、暗褐色固体、２−クロロ−３−（４−モルホリニル）アニリンを得た（３４０ｍｇ、１．５９９ｍｍｏｌ、９０％収率）。
【０２３９】
実施例８０
４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−［２−メチル−３−（４−モルホリニル）フェニル］−２−ピペラジノン（Ｅ８０）
【化８４】
2011500767.tif 000087
４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−［２−メチル−３−（４−モルホリニル）フェニル］−２−ピペラジノンを、塩化２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルおよび１−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロベンゼンの代わりに、各々、塩化２，３−ジクロロベンゾイルおよび６−ブロモ−２−ニトロトルエンを用いること以外は、実施例７９の１−［２−クロロ−３−（４−モルホリニル）フェニル］−４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．０９、保持時間＝２．４６分。
【０２４０】
実施例８１
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−［２−メチル−３−（４−モルホリニル）フェニル］−２−ピペラジノン（Ｅ８１）
【化８５】
2011500767.tif 000088
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−［２−メチル−３−（４−モルホリニル）フェニル］−２−ピペラジノンを、１−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロベンゼンの代わりに６−ブロモ−２−ニトロトルエンを用いること以外は、実施例７９の１−［２−クロロ−３−（４−モルホリニル）フェニル］−４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．０９、保持時間＝２．５９分（５分の実行）
【０２４１】
実施例８２
１−［２−メチル−３−（４−モルホリニル）フェニル］−４−［（２，４，６−トリクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｅ８２）
【化８６】
2011500767.tif 000089
４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−１−［２−メチル−３−（４−モルホリニル）フェニル］−２−ピペラジノンを、塩化２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルおよび１−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロベンゼンの代わりに、各々、塩化２，４，６−トリクロロベンゾイルおよび６−ブロモ−２−ニトロトルエンを用いること以外は、実施例７９の１−［２−クロロ−３−（４−モルホリニル）フェニル］−４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．０３、保持時間２．６４〜２．６８分；２つのピーク−異なる回転異性体。
【０２４２】
実施例８３
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−［５−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−２−メチルフェニル］−２−ピペラジノン（Ｅ８３）
【化８７】
2011500767.tif 000090
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍｌ）中１−［５−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−２−メチルフェニル］−２−ピペラジノン（３０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）に、ポリマー結合トリエチルアミン（１０９ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）を、次いで、塩化２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（３０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて２時間攪拌し、次いで、ＤＣＭで洗浄しながら疎水性フリットに通して濾過した。ＤＣＭ濾液を真空中で蒸発させ、次いで、残渣を０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出する、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。関連するフラクションを合し、溶媒を真空中で蒸発させ、Ｅｔ２Ｏおよびイソヘキサンで共蒸発させて、灰白色固体、４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−［５−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−２−メチルフェニル］−２−ピペラジノンを得た（２２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、３７．７％収率）。
［Ｍ＋Ｈ］＋４８２、保持時間２．３９分
【０２４３】
上記合成に用いられる１−［５−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−２−メチルフェニル］−２−ピペラジノンを、以下の方法で調製した：
ｉ）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍｌ）中５−ブロモ−２−メチルアニリン（６ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を、氷／水浴中で約５℃に冷却し、次いで、炭酸カリウム（１２．２６ｇ、８９ｍｍｏｌ）の水（３０ｍｌ）中溶液を加えた。次いで、塩化クロロアセチル（３．２３ｍｌ、４０．３ｍｍｏｌ）を、急速に攪拌された二相性溶液に１５分かけて滴下した。反応物を、１時間攪拌しながら室温に加温し、次いで、有機層を分離した。有機層を再度、約５℃に冷却し、次いで、エタノールアミン（７ｍｌ、１１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温し、室温にて一晩攪拌した。次いで、反応混合物を５０℃に加熱し、５０℃にて３時間攪拌した。室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加えた。生成物をＥｔＯＡｃ（ｘ２）に抽出し、次いで、合した有機抽出液を真空中で蒸発させて、紫色固体を得、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして、白色固体として生成物、Ｎ１−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−Ｎ２−（２−ヒドロキシエチル）グリシンアミドを得た（７．５ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、８１％収率）。
Ｍ＋Ｈ  ２８７、２８９；保持時間０．９７分。
ｉｉ）Ｎ１−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−Ｎ２−（２−ヒドロキシエチル）グリシンアミド（７．５ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（３５０ｍｌ）中懸濁液に、ＢＯＣ−無水物（６．６７ｍｌ、２８．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて一晩攪拌した（ＮＢ：ＳＭは時間をかけて徐々に溶液になる）。溶媒を減圧下で除去し、次いで、Ｅｔ２Ｏを加えた。得られた固体を濾去し、濾液を真空中で蒸発させて、無色油、１，１−ジメチルエチル  ｛２−［（５−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝（２−ヒドロキシエチル）カルバメートを得た（１１．３ｇ、２９．２ｍｍｏｌ、１１２％収率）。
ｉｉｉ）塩化メタンスルホニル（３ｍｌ、３８．５ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル  ｛２−［（５−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（１０．１ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍｌ）およびトリエチルアミン（７ｍｌ、５０．２ｍｍｏｌ）中攪拌溶液に加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）を加え、生成物をＤＣＭ（ｘ２）に抽出し、次いで、合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させて、淡橙色油を得た。
粗生成物を、５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出する、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して精製した。関連するフラクションを合し、溶媒を真空中で蒸発させて、無色油、２−（｛２−［（５−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル  メタンスルホン酸塩を得た（３．４ｇ、７．３１ｍｍｏｌ、２８．０％収率）。
ｉｖ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍｌ）中２−（｛２−［（５−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル  メタンスルホン酸塩（３．４ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（６０％分散液）（３５０ｍｇ、８．７５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を、アルゴン下室温にて一晩攪拌した。さらに０．５当量の水素化ナトリウムを加え、反応混合物をアルゴン下室温にてさらに３時間攪拌した。ＭｅＯＨ（約１０ｍｌ）を加え、次いで、反応混合物を室温にて１０分間攪拌し、次いで、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（３０ｍｌ）およびＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）（２０ｍｌ）に溶解し、生成物をＤＣＭ（ｘ２）に抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出する、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。関連するフラクションを合し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、白色固体、４−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−オキソ−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た（９５０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、３５．２％収率）。
ｖ）４−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−オキソ−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２００ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）および３−ピロリジノール（０．０８８ｍｌ、１．０８３ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍｌ）中混合物を、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７８ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５４．０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）で処理し、反応物をアルゴン下還流温度（約１１５℃）にて一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃ（ｘ２）に抽出し、次いで、合した有機抽出液を、水（ｘ１）（２０ｍｌ）、ブライン（ｘ１）（２０ｍｌ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させて、暗黄色油を得た。
粗生成物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出する、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。生成物はきれいに溶出されなかったが、関連するフラクションを合し、溶媒を真空中で蒸発させて、橙色油、４−［５−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−２−メチルフェニル］−３−オキソ−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た（５０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、２４．５９％収率）。
ｖｉ）ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍｌ）中４−［５−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−２−メチルフェニル］−３−オキソ−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（５０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）に、室温にてトリフルオロ酢酸（１ｍｌ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて１時間攪拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣をＭｅＯＨに溶解した。反応物を、最初にＭｅＯＨで、次いで、２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出する、ＳＣＸに付して精製した。塩基性フラクションを合し、溶媒を真空中で蒸発させて、橙色油、１−［５−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−２−メチルフェニル］−２−ピペラジノンを得た（３０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、８２％収率）。粗生成物を次の工程に進めた。
【０２４４】
実施例８４
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−［２−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジニル）フェニル］−２−ピペラジノン（Ｅ８４）
【化８８】
2011500767.tif 000091
１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−ピペラジノン（２５０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ、実施例４６に記載のとおりに調製）、（６−メチル−３−ピリジニル）ボロン酸（１４４ｍｇ、１．０５１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２７９ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（２ｍｌ）および水（２．０００ｍｌ）中混合物を、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３６４ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を１００℃（高吸収）にて２時間マイクロ波中で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）およびＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）（１５ｍｌ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（ｘ２）に抽出した。合した有機層を水（１５ｍｌ）、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させて、暗褐色油を得た。粗生成物を、イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。回収されたフラクション中には生成物は見出せなかったので、生成物を再度、ＥｔＯＡｃ中０〜５０％メタノールで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。関連するフラクションを合し、溶媒を真空中で蒸発させて、褐色溶液を得た。混合物を活性炭と攪拌し、次いで、セライトで濾過して、淡黄色生成物を得た。
生成物を、２ｍｌのＤＣＭおよび１ｍｌのエーテル中塩酸を加えて塩酸塩に変換し、溶液を室温にて１時間攪拌し続けた。
溶媒を真空中で蒸発させて、黄色粉末を得た。化合物を乾燥し、エーテルでトリチュレートし、次いで、再度オーブン中で乾燥した。生成物をＤＭＳＯに溶解し、マスディレクティッド自動化ＨＰＬＣに付して精製した。
生成物含有フラクションを減圧下で濃縮した。回収したフラクションを、メタノールで、次いで、２Ｎ  ＮＨ３／メタノールで溶出するＳＣＸに付して精製した。
アンモニアフラクションを合した。溶媒を真空中で蒸発させ、生成物を２ｍｌのＤＣＭおよび１ｍｌのエーテル中塩酸を加えて塩酸塩に変換し、溶液を室温にて１時間攪拌し続けた。
溶媒を真空中で蒸発させて、淡黄色粉末、４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−［２−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジニル）フェニル］−２−ピペラジノンを得た（６５ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、２５．３％収率）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．０８、保持時間＝１．７４分
【０２４５】
実施例８５
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−（１−フェニルエチル）−２−ピペラジノン（Ｅ８５）
【化８９】
2011500767.tif 000092
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−（１−フェニルエチル）−２−ピペラジノンを、ヨードエタンの代わりに（１−ブロモエチル）ベンゼンを用いること以外は、実施例４２の４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１−エチル−２−ピペラジノンの合成について上記する方法に類似の方法で調製した。
［Ｍ＋Ｈ］＋４１１；保持時間２．７１分
【０２４６】
実施例８６
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン
【化９０】
2011500767.tif 000093
【０２４７】
実施例８７
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［（２，３−ジフルオロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン
【化９１】
2011500767.tif 000094
【０２４８】
マスディレクティッド自動ＨＰＬＣ
上記実施例に示される場合、以下の装置および条件を用いて、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣによる精製を行った：
【０２４９】
ハードウェア
Ｗａｔｅｒｓ  ２５２５  Ｂｉｎａｒｙ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｍｏｄｕｌｅ
Ｗａｔｅｒｓ  ５１５  Ｍａｋｅｕｐ  Ｐｕｍｐ
Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｕｍｐ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｍｏｄｕｌｅ
Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７  Ｉｎｊｅｃｔ  Ｃｏｌｌｅｃｔ
Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｍａｎａｇｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
Ｇｉｌｓｏｎ  ２０２  ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ
Ｇｉｌｓｏｎ  Ａｓｐｅｃ  ｗａｓｔｅ  ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ
【０２５０】
ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ４  ＳＰ２
【０２５１】
カラム
用いられるカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓであり、その寸法は、１９ｍｍｘ１００ｍｍ（小スケール）および３０ｍｍｘ１００ｍｍ（大スケール）である。固定相粒径は５μｍである。
【０２５２】
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．１％ギ酸
後処理溶媒＝メタノール：水  ８０：２０
ニードル洗浄溶媒＝メタノール
【０２５３】
方法
目的化合物の分析的保持時間に依存して用いられる５つの方法がある。それらは、１３．５分の実行時間を有しており、該実行時間は、１０分間の勾配、次いで、３．５分間のカラムフラッシュおよび再平衡化工程を含む。
大／小  スケール  １．０−１．５＝５−３０％Ｂ
大／小  スケール  １．５−２．２＝１５−５５％Ｂ
大／小  スケール  ２．２−２．９＝３０−８５％Ｂ
大／小  スケール  ２．９−３．６＝５０−９９％Ｂ
大／小  スケール  ３．６−５．０＝８０−９９％Ｂ（６分間、次いで、７．５分間のフラッシュおよび再平衡化）
【０２５４】
流速
上記方法は、全て、２０ｍｌ／分（小スケール）または４０ｍｌ／分（大スケール）の流速を有する。
【０２５５】
液体クロマトグラフィー／質量分析法
以下の装置および条件を用いて、液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）による上記実施例１〜７１および７４〜７８の分析を行った：
【０２５６】
ハードウェア
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｐｕｍｐ
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ  
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＤＡＤ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｄｅｇａｓｓｅｒ  
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｏｖｅｎ
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
Ｓｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ  ８５
【０２５７】
ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０  ＳＰ２
【０２５８】
カラム
用いられるカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓであり、その寸法は４．６ｍｍｘ５０ｍｍである。固定相粒径は３μｍである。
【０２５９】
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．０５％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
【０２６０】
方法
用いられる一般的な方法は５分間の実行時間を有する。
【表２】
2011500767.tif 000095
【０２６１】
上記方法の流速は３ｍｌ／分である。
一般的方法についての注入量は５ｕｌである。
カラム温度は３０℃である。
ＵＶ検出範囲は２２０ないし３３０ｎｍである。
【０２６２】
薬理学的データ
本発明の化合物または塩は、以下の研究にしたがってＰ２Ｘ７受容体におけるインビトロ生物活性について試験されうる：
【０２６３】
エチジウム蓄積アッセイ
以下の組成：１４０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン−１−エタンスルホン酸］、５ｍＭのＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、５．６ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＤ−グルコース、０．５ｍＭのＣａＣｌ２（ｐＨ７．４）のＮａＣｌアッセイバッファーを用いて研究を行った。
【０２６４】
ヒト組み換えＰ２Ｘ７受容体を安定発現する、ヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）２９３細胞を、ポリ−Ｌ−リジンで予め処理した９６ウェルプレートにて１８〜２４時間増殖させた。（ヒトＰ２Ｘ７受容体のクローニングはＵＳ６，１３３，４３４に記載されている、例えば、その中の実施例３を参照）。細胞を３５０μｌのアッセイバッファーで２回洗浄し、その後、５０μｌの推定Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト化合物を含有するアッセイバッファーを加えた。（化合物を最初に溶解するための、少量のジメチルスルホキシドは、所望により用いられてもよく、該５０μｌの試験化合物サンプル中に存在する）。次いで、細胞を室温（１９〜２１℃）にて３０分間インキュベートし、その後、ＡＴＰおよびエチジウム（１００μＭの最終アッセイ濃度）を加えた。ＡＴＰ濃度は、受容体型についてのＥＣ８０付近を選択し、ヒトＰ２Ｘ７受容体についての研究では１ｍＭであった。インキュベーションを８または１６分間続け、４ｍＭのＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト、リアクティブ・ブラック５（Aldrich）を含む１．３Ｍのスクロースを２５μｌ加えて終了した。エチジウムの細胞内蓄積は、Canberra Packard Fluorocount（14 Station Road, Pangbourne, Reading, Berkshire RG8 7AN, United Kingdom）またはMolecular DevicesからのFlexStation II 384（660-665 Eskdale Road, Wokingham, Berkshire RG41 5TS, United Kingdom）を用いて、プレート下からの蛍光（５３０ｎｍの励起波長および６２０ｎｍの発光波長）を測定することにより決定した。ＡＴＰ応答を阻止するためのアンタゴニストｐＩＣ５０値は、反復曲線適合法を用いて決定した。
【０２６５】
蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）Ｃａアッセイ
以下の組成：１３７ｍＭのＮａＣｌ；２０ｍＭのＨＥＰＥＳ［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン−１−エタンスルホン酸］；５．３７ｍＭのＫＣｌ；４．１７ｍＭのＮａＨＣＯ３；１ｍＭのＣａＣｌ２；０．５ｍＭのＭｇＳＯ４；および１ｇ／ＬのＤ−グルコース（ｐＨ７．４）のＮａＣｌアッセイバッファーを用いて、ヒトＰ２Ｘ７についての研究を行った。
【０２６６】
ヒト組み換えＰ２Ｘ７受容体を安定発現する、ヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）２９３細胞を、ポリ−Ｌ−リジンで予め処理した３８４ウェルプレート中で室温にて２４〜４８時間（ウェルの底の均質層の細胞の増殖に十分な時間）増殖させた。あるいは、ヒトＰ２Ｘ７受容体をコードする遺伝子を送達するためのヒトＰ２Ｘ７受容体の変性バキュロウイルス（ＢａｃＭａｍ）ベクターで形質導入された（すなわち、ヒト組み換えＰ２Ｘ７受容体を一過性に発現する）、ヒト骨肉腫（Ｕ−２ＯＳ）細胞（商業的に入手可能）を、ウェルプレートをポリ−Ｄ−リジンで予め処理しなかったこと以外は、ＨＥＫ２９３細胞と実質的に同一の条件で増殖させた。（ヒトＰ２Ｘ７受容体のクローニングはＵＳ６，１３３，４３４に記載されている、例えば、その中の実施例３を参照）。細胞を８０μｌのアッセイバッファーで３回洗浄し、３７℃にて１時間２μＭのＦｌｕｏ４−ＡＭ［４−（６−アセトキシメトキシ−２，７−ジフルオロ−３−オキソ−９−キサンテニル）−４’−メチル−２，２’−（エチレンジオキシ）ジアニリン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸テトラキス（アセトキシメチル）エステル］、Ｃａ２＋感受性、細胞透過性、蛍光色素(Tef Labs. Inc., 9415 Capitol View Drive, Austin, TX 78747, USA)でロードし、再度３回洗浄し（３ｘ８０μｌ）、３０μｌのバッファーと共に残し、その後、選択された最終アッセイ濃度の４倍にて加えられた推定Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト化合物を含有する１０μｌのアッセイバッファーを加えた。推定Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト化合物の溶液を、（ｉ）最終アッセイ濃度の２００倍にてＤＭＳＯ中ストック溶液を作製するために該化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解すること、および（ｉｉ）最終アッセイ濃度の約４倍の溶液を作製するために１μｌの該化合物のＤＭＳＯ中ストック溶液を５０μｌのアッセイバッファーと混合することによって作製した。
【０２６７】
次いで、細胞を室温にて３０分間インキュベートし、その後、例えば、６０μＭの最終アッセイ濃度のＢｚＡＴＰ（ＢｚＡＴＰを、該最終濃度の５倍で加えた）を作製するために、ベンゾイルベンゾイル−ＡＴＰ（ＢｚＡＴＰ）を含有する１０μｌのアッセイバッファーを加えた（オンライン式，ＦＬＩＰＲ３８４またはＦＬＩＰＲ３装置によって（Molecular Devices, 1311 Orleans Drive, Sunnyvale, CA 94089-1136, USA））。ＢｚＡＴＰ濃度は、受容体型についてのＥＣ８０付近を選択された。インキュベーションおよびリーディングを９０秒間続け、細胞内カルシウム増大を、ＦＬＩＰＲ電荷結合素子（ＣＣＤ）カメラを用いてプレート下からの蛍光（４８８ｎｍの励起波長および５１６ｎｍの発光波長）を測定することにより決定した。ＢｚＡＴＰ応答を阻止するためのアンタゴニストｐＩＣ５０値は、反復曲線適合法を用いて決定した。
【０２６８】
実施例１〜３、５〜１１、１３〜１８および２０の化合物は、ヒトＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト活性についてＦＬＩＰＲ  Ｃａアッセイ（ＨＥＫ２９３またはＵ−２ＯＳ細胞を使用）にて試験され、実施例１〜３、５〜１１、１３〜１５、１８および２０は、ＦＬＩＰＲ  Ｃａアッセイでは５．５を超えるｐＩＣ５０値を有することが見出された。実施例１〜２０の化合物は、ヒトＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト活性についてエチジウム蓄積アッセイにて試験され、エチジウム蓄積アッセイでは約６．１〜約８．３の範囲のｐＩＣ５０値を有することが見出された。特に、実施例１〜２および４〜１９は、エチジウム蓄積アッセイでは約６．７〜約８．３の範囲のｐＩＣ５０値を有することが見出された。
【０２６９】
実施例２１〜８７の化合物は、ヒトＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト活性についてＦＬＩＰＲ  Ｃａアッセイ（ＨＥＫ２９３またはＵ−２ＯＳ細胞を使用）にて試験され、実施例２１〜３５、３８〜４０、４２〜６４、および６６〜８５は、ＦＬＩＰＲ  Ｃａアッセイでは約５．０を超えるｐＩＣ５０値を有することが見出された。実施例２１〜８７の化合物は、ヒトＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト活性についてエチジウム蓄積アッセイにて試験され、エチジウム蓄積アッセイでは約６．２〜約８．６の範囲のｐＩＣ５０値を有することが見出された。特に、実施例２１〜３２、３５、３８、３９、４５〜５０、５３〜５８、６４、６６、および７３〜８５は、エチジウム蓄積アッセイでは約７．０〜約８．６の範囲のｐＩＣ５０値を有することが見出された。
【国際調査報告】
2011500767.tif 000099
2011500767.tif 000100