(57)【要約】【化１】2011500625.tif 000050  本発明は、式（Ｉ）の置換された１−（アルキル）−３−アニリン−５−アリールトリアゾール誘導体およびそのアナログもしくは製薬学的に許容しうる塩、それらを製造する方法、それらを含有する製薬学的組成物ならびに治療におけるそれらの使用に関する。本発明は特に、ニコチン性受容体アゴニストの効能を増加する能力を有するニコチン性アセチルコリン受容体の強力なポジティブアロステリックモジュレーターに関する。【選択図】  なし
2011500625.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2011500625.tif 000048
［式中、
Ｒ１はメチル、エチルアミノもしくはメトキシエチルアミノであり；
Ｒ２は水素もしくはメチルであり；
Ｒ３はフルオロ、クロロ、トリフルオロメチルもしくはメチルであり；
Ｒ４は水素もしくはフルオロであり；
Ｒ５は水素、フルオロ、クロロもしくはメトキシであり；
Ｒ６はＣ１〜３アルキルである］
の化合物もしくはその立体異性体、あるいはその製薬学的に許容しうる塩または水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉ−ａ）
【化２】
2011500625.tif 000049
［式中、
Ｒ１はメチル、エチルアミノもしくはメトキシエチルアミノであり；
Ｒ２は水素もしくはメチルであり；
Ｒ３はフルオロ、クロロ、トリフルオロメチルもしくはメチルであり；
Ｒ４は水素もしくはフルオロであり；
Ｒ５は水素、フルオロもしくはメトキシであり；
Ｒ６はＣ１〜３アルキルである］
の請求項１に記載の化合物もしくはその立体異性体、あるいはその製薬学的に許容しうる塩または水和物もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が２−メチル、２−エチルアミノもしくは２−メトキシエチルアミノであり；
Ｒ２が水素もしくは６−メチルであり；
Ｒ３がフルオロ、クロロ、トリフルオロメチルもしくはメチルであり；
Ｒ４が水素もしくはフルオロであり；
Ｒ５が水素、フルオロ、クロロもしくはメトキシであり；
Ｒ６がＣ１〜３アルキルである
請求項１に記載の化合物もしくはその立体異性体、あるいはその製薬学的に許容しうる塩または水和物もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が２−メチル、２−エチルアミノもしくは２−メトキシエチルアミノであり；
Ｒ２が水素もしくは６−メチルであり；
Ｒ３がフルオロ、クロロ、トリフルオロメチルもしくはメチルであり；
Ｒ４が水素もしくはフルオロであり；
Ｒ５が水素、フルオロ、クロロもしくはメトキシであり；
Ｒ６がメチルである
請求項１に記載の化合物もしくはその立体異性体、あるいはその製薬学的に許容しうる塩または水和物もしくは溶媒和物。
【請求項５】
化合物がその任意の立体異性体またはその製薬学的に許容しうる付加塩もしくは溶媒和物を包含する
（Ｓ）−１−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ブタン−２−オール、
（Ｒ）−１−［３−（３−クロロ−フェニルアミノ）−５−（２−エチルアミノ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ブタン−２−オール、
（Ｓ）−１−［５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−３−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ブタン−２−オール、
（Ｓ）−１−［３−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−５−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ブタン−２−オールＨＣｌ塩、
（Ｓ）−１−［３−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−５−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ブタン−２−オール、
（Ｓ）−１−［５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−３−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ブタン−２−オールＨＣｌ塩、
（Ｓ）−１−［５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−３−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ブタン−２−オール、
もしくは（Ｓ）−１−［３−（４−フルオロ−３−メチル−フェニルアミノ）−５−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ブタン−２−オール
である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
薬剤としての使用のための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
α７ニコチン性受容体の調節が有益である精神障害、知的機能障害もしくは疾患、炎症性疾患もしくは症状から選択される疾患もしくは症状の処置もしくは予防における使用のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
製薬学的に許容しうる担体および有効成分として請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項９】
製薬学的に許容しうる担体を請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量と密接に混合することを特徴とする、請求項８に記載の組成物を製造する方法。
【請求項１０】
α７ニコチン性受容体の調節が有益である疾患を予防するかもしくは処置することにおける同時、別個もしくは逐次使用のための組み合わされた製剤として、（ａ）請求項１に記載の化合物および（ｂ）α７ニコチン性受容体アゴニストを含んでなる製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換された１−アルキル−３−アニリン−５−アリールトリアゾール誘導体およびその製薬学的に許容しうる塩、それらを製造する方法、それらを含有する製薬学的組成物ならびに治療におけるそれらの使用に関する。本発明は、ニコチン性受容体アゴニストの効能を増加する能力を有するα７ニコチン性アセチルコリン受容体の選択的な強力なポジティブアロステリックモジュレーターに関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１は、神経ペプチドＹ受容体リガンドとして３−アルキルアミノ−１，２，４−トリアゾールを記述する。
【０００３】
Ｍａｋａｒａ  Ｇ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．による論文（非特許文献１）は、３−アルキルアミノ−１，２，４−トリアゾールの固相合成を記述し、そしてＮ−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−５（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンのうまくいかなかった合成を例示し、そしてこの化合物の潜在的治療応用について、特にα７ニコチン性アセチルコリン受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのその使用について語らない。
【０００４】
Ｃｈｅｎ  Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．は、非特許文献２において、１−アルキル−３−アミノ−５−アリール−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール、特にＮ−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンの合成、およびコルチコトロピン放出因子−１（ＣＲＦ１）アンタゴニストとしてのそれらの使用を記述する。
【０００５】
コリン作動性受容体は、通常は、内因性神経伝達物質アセチルコリン（ＡＣｈ）に結合し、それによりイオンチャンネルの開口を引き起こす。哺乳類中枢神経系におけるＡＣｈ受容体は、それぞれ、ムスカリンおよびニコチンのアゴニスト活性に基づいてムスカリン性（ｍＡＣｈＲ）およびニコチン性（ｎＡＣｈＲ）サブタイプに分類することができる。ニコチン性アセチルコリン受容体は、５個のサブユニットを含有するリガンド依存性イオンチャンネルである。ｎＡＣｈＲサブユニット遺伝子ファミリーのメンバーは、それらのアミノ酸配列に基づいて２群；いわゆるβサブユニットを含有する一群およびαサブユニットを含有する第二群に分類されている。３種類のαサブユニット、α７、α８およびα９は、単独で発現した場合に機能的受容体を形成することが示されており、従って、ホモオリゴマーペンタマー受容体を形成すると推定される。
【０００６】
ｎＡＣｈＲのアロステリック転移状態モデルが構築されており、これは少なくとも静止状態、活性化状態および「脱感作」閉チャンネル状態（受容体がアゴニストに対して非感受性になる過程）を含む。異なるｎＡＣｈＲリガンドは、それらが優先的に結合する受容体の立体配座状態を安定させることができる。例えば、アゴニストＡＣｈおよび（−）−ニコチンは、それぞれ活性および脱感作状態を安定させる。
【０００７】
ニコチン性受容体の活性の変化は、多数の疾患に関与している。これらのいくつか、例えば重症筋無力症および常染色体優性夜間前頭葉癲癇（ＡＤＮＦＬＥ）は、受容体数の減少もしくは増大した脱感作のいずれかによるニコチン性伝達の活性の減少と関連する。
【０００８】
ニコチン性受容体の減少はまた、アルツハイマー病および統合失調症のような疾患において見られる認知障害を媒介すると仮定されている。
【０００９】
タバコからのニコチンの作用もまたニコチン性受容体により媒介され、そしてニコチンの作用は脱感作状態の受容体を安定させることであるので、ニコチン性受容体の増加した活性は喫煙に対する欲求を減らし得る。
【００１０】
ｎＡＣｈＲに結合する化合物は、学習障害、認知障害、注意欠陥もしくは記憶喪失のような減少したコリン作動性機能を伴う様々な障害の処置に示唆されている。α７ニコチン性受容体活性の調節は、アルツハイマー病、レビー小体認知症、注意欠陥多動性障害、不安、統合失調症、躁病、躁鬱病、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥーレット症候群、脳損傷、または時差ぼけ、ニコチン中毒、疼痛を包含する、コリン作動性シナプスの喪失がある他の神経、変性もしくは精神障害を包含する多数の疾患において有益であると考えられる。
【００１１】
しかしながら、ＡＣｈは受容体活性を活性化するだけでなく、脱感作および非競合的遮断を含む過程を通して阻害もするので、ＡＣｈと同じ部位で作用するニコチン性受容体アゴニストでの処置は問題がある。さらに、長期的活性化は長期にわたる不活性化を誘導するように思われる。従って、ＡＣｈのアゴニストは活性を高めると同様にそれを減少させると考えることができる。
【００１２】
一般に、ニコチン性受容体で、そして特にα７ニコチン性受容体で、脱感作は適用したアゴニストの作用の持続時間を限定する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】ＥＰ１０４４９７０明細書
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００２）Ｖｏｌ．４（１０）；１７５１−１７５４
【非特許文献２】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １１（２００１）３１６５−３１６８
【発明の概要】
【００１５】
［発明の記述］
驚くべきことに、ある種の新規化合物はニコチン性アセチルコリン受容体でのアゴニストの効能を増加できることが見出された。このタイプの作用を有する化合物は「ポジティブアロステリックモジュレーター」と呼ばれ、そしてニコチン性伝達の減少と関連する症状の処置に有用であると思われる。治療環境において、そのような化合物は活性化の時間的プロフィールに影響を及ぼさずに正常なニューロン間伝達を回復し得る。さらに、ポジティブアロステリックモジュレーターは、アゴニストの反復もしくは長期適用後に起こり得るような受容体の長期間の不活性化を引き起こすと考えられない。
【００１６】
本発明のポジティブｎＡＣｈＲモジュレーターは、α７ニコチン性受容体の調節が有益である精神障害、知的機能障害もしくは疾患、または炎症性疾患もしくは症状の処置もしくは予防に有用である。
【００１７】
本発明は、α７ニコチン性受容体でアゴニストの効能を増加する、ポジティブアロステリックモジュレーター特性を有する置換された１−アルキル−３−アニリン−５−アリールトリアゾール誘導体に関する。本発明はさらに、それらの製造方法およびそれらを含んでなる製薬学的組成物に関する。本発明はまた、α７ニコチン性受容体の調節が有益であ
る精神障害、知的機能障害もしくは疾患、炎症性疾患もしくは症状の処置もしくは予防における使用のための式（Ｉ）の化合物にも関する。本発明はまた、α７ニコチン性受容体の調節が有益である精神障害、知的機能障害もしくは疾患、炎症性疾患もしくは症状の処置もしくは予防用の薬剤の製造のためのこれらの誘導体の使用にも関する。
【００１８】
本発明の化合物は、先行技術化合物と構造的にそしてα７ニコチン性アセチルコリン受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの活性により薬理学的に異なる。キラル炭素原子での絶対配置は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体の電気生理学的反応へのわずかな影響を有する。
【００１９】
本発明は式（Ｉ）
【００２０】
【化１】
2011500625.tif 000003
【００２１】
［式中、
Ｒ１はメチル、エチルアミノもしくはメトキシエチルアミノであり；
Ｒ２は水素もしくはメチルであり；
Ｒ３はフルオロ、クロロ、トリフルオロメチルもしくはメチルであり；
Ｒ４は水素もしくはフルオロであり；
Ｒ５は水素、フルオロ、クロロもしくはメトキシであり；
Ｒ６はＣ１〜３アルキルである］
の化合物もしくはその立体異性体、あるいはその製薬学的に許容しうる塩または水和物もしくは溶媒和物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
第一の態様において、本発明は式（Ｉ−ａ）
【００２３】
【化２】
2011500625.tif 000004
【００２４】
［式中、
Ｒ１はメチル、エチルアミノもしくはメトキシエチルアミノであり；
Ｒ２は水素もしくはメチルであり；
Ｒ３はフルオロ、クロロ、トリフルオロメチルもしくはメチルであり；
Ｒ４は水素もしくはフルオロであり；
Ｒ５は水素、フルオロ、クロロもしくはメトキシであり；
Ｒ６はＣ１〜３アルキルである］
の化合物もしくはその立体異性体、あるいはその製薬学的に許容しうる塩または水和物もしくは溶媒和物に関する。
【００２５】
第二の態様において、本発明は式（Ｉ−ａ）
【００２６】
【化３】
2011500625.tif 000005
【００２７】
［式中、
Ｒ１はメチル、エチルアミノもしくはメトキシエチルアミノであり；
Ｒ２は水素もしくはメチルであり；
Ｒ３はフルオロ、クロロ、トリフルオロメチルもしくはメチルであり；
Ｒ４は水素もしくはフルオロであり；
Ｒ５は水素、フルオロもしくはメトキシであり；
Ｒ６はＣ１〜３アルキルである］
の化合物もしくはその立体異性体、あるいはその製薬学的に許容しうる塩または水和物もしくは溶媒和物に関する。
【００２８】
第三の態様において、本発明は、
Ｒ１が２−メチル、２−エチルアミノもしくは２−メトキシエチルアミノであり；
Ｒ２が水素もしくは６−メチルであり；
Ｒ３がフルオロ、クロロ、トリフルオロメチルもしくはメチルであり；
Ｒ４が水素もしくはフルオロであり；
Ｒ５が水素、フルオロ、クロロもしくはメトキシであり；
Ｒ６がＣ１〜３アルキルである
式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体、あるいはその製薬学的に許容しうる塩または水和物もしくは溶媒和物に関する。
【００２９】
第四の態様において、本発明は、
Ｒ１が２−メチル、２−エチルアミノもしくは２−メトキシエチルアミノであり；
Ｒ２が水素もしくは６−メチルであり；
Ｒ３がフルオロ、クロロ、トリフルオロメチルもしくはメチルであり；
Ｒ４が水素もしくはフルオロであり；
Ｒ５が水素、フルオロ、クロロもしくはメトキシであり；
Ｒ６がメチルである
式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体、あるいはその製薬学的に許容しうる塩または水和物もしくは溶媒和物に関する。
【００３０】
第五の態様において、本発明は絶対Ｒ配置を有する式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３１】
第六の態様において、本発明は絶対Ｓ配置を有する式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３２】
第七の態様において、本発明はフェニル環のオルト位にＲ３置換を有する式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３３】
第八の態様において、本発明は、
Ｒ５が水素、フルオロもしくはメトキシである
前の態様のいずれかの化合物に関する。
【００３４】
第九の態様において、式（Ｉ）の化合物は：
その任意の立体化学的異性体を包含する
（Ｓ）−１−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ブタン−２−オール、
（Ｒ）−１−［３−（３−クロロ−フェニルアミノ）−５−（２−エチルアミノ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ブタン−２−オール、
（Ｓ）−１−［５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−３−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ブタン−２−オール、
（Ｓ）−１−［３−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−５−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ブタン−２−オールＨＣｌ塩、
（Ｓ）−１−［３−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−５−（２−メ
チル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ブタン−２−オール、
（Ｓ）−１−［５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−３−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ブタン−２−オールＨＣｌ塩、
（Ｓ）−１−［５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−３−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ブタン−２−オール、
（Ｓ）−１−［３−（４−フルオロ−３−メチル−フェニルアミノ）−５−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ブタン−２−オール
ならびにその製薬学的に許容しうる付加塩および溶媒和物を含んでなる群から選択される。
【００３５】
第十の態様において、式（Ｉ）の化合物は：
その任意の立体化学的異性体を包含する
（Ｓ）−１−［５−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（２，３，４−トリフルオロ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ブタン−２−オール、
（Ｓ）−１−［５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−３−（２，３，４−トリフルオロ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ブタン−２−オール、
（Ｓ）−１−［５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−３−（２，３，４−トリフルオロ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ブタン−２−オールＨＣｌ塩、
（Ｓ）−１−［３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ブタン−２−オール、
（Ｓ）−１−［３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ブタン−２−オールＨＣｌ塩
ならびにその製薬学的に許容しうる付加塩および溶媒和物を含んでなる群から選択される。
【００３６】
さらなる態様において、本発明は好ましくは（Ｓ）−１−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ブタン−２−オールもしくは（Ｒ）−１−［３−（３−クロロ−フェニルアミノ）−５−（２−エチルアミノ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ブタン−２−オールに関する。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの付加塩、水和物および溶媒和物は１個もしくはそれ以上のキラリティー中心を含有し、そして立体化学的異性体として存在する。
【００３８】
「立体化学的異性体」という用語は、上記にもしくは以下に用いる場合、式（Ｉ）の化合物およびそれらの付加塩が有し得る全ての可能な立体異性体を定義する。他に記載されないかもしくは示されない限り、化合物の化学表示は全ての可能な立体化学的異性体の混合物を意味し、該混合物は基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび鏡像異性体ならびに他の異性体を実質的に含まない、すなわち、１０％未満、好ましくは５％未満、特に２％未満そして最も好ましくは１％未満と関連する、式（Ｉ）の個々の異性体およびそれらの塩、溶媒和物の各々を含有する。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は、明らかに
本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００３９】
治療用途には、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容しうるものである。しかしながら、製薬学的に許容できない酸および塩基の塩もまた、例えば製薬学的に許容しうる化合物の製造もしくは精製において、用途を見出すことができる。全ての塩は、製薬学的に許容しうるかもしくはそうでないにしても、本発明の範囲内に包含される。
【００４０】
上記もしくは下記のような製薬学的に許容しうる酸および塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる治療的に有効な無毒の酸および塩基付加塩形態を含んでなるものとする。製薬学的に許容しうる酸付加塩は、塩基形態をそのような適切な酸で処理することにより都合良く得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸；または例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などのような有機酸を含んでなる。逆に、該塩形態は適切な塩基での処理により遊離塩基形態に転化することができる。
【００４１】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩が形成することのできる水和物およびアルコラートをさす。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物のあるものはまた、それらの互変異性体において存在することもできる。そのような形態は、上記の式において明白に示されないが、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００４３】
化合物の製造
本発明の化合物は一連の段階により一般に製造することができ、その各々は当業者に既知である。特に、本特許出願における化合物は以下の製造方法の１つもしくはそれ以上に従って製造することができる。以下のスキームにおいて、そして他に示されない限り、全ての変記号は式（Ｉ）において定義したとおり使用される。Ｌ’は式
【００４４】
【化４】
2011500625.tif 000006
【００４５】
の基を表し、そしてＱは
【００４６】
【化５】
2011500625.tif 000007
【００４７】
を表し、ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記に定義したとおりである。
【００４８】
本発明の化合物は、有機化学の当業者により一般に使用されるいくつかの標準的な合成方法のいずれかにより製造することができる。
【００４９】
【化６】
2011500625.tif 000008
【００５０】
式（ＶＩＩＩ）の極めて重要な中間体は、一般に、当該技術分野で既知の条件下で適切なヒドラジン（ＶＩ）を用いて一般式（Ｖ）のＮ−アシルカルバムイミドチオ酸（ｃａｒｂｏｍｉｍｉｄｏｔｈｉｏｉｃ  ａｃｉｄ）、メチルエステル誘導体を式（ＶＩＩＩ）の１，２，４−トリアゾールに転化することによりスキーム１に従って製造することができる。この転化は、メタノールもしくは例えば２−メチル−２−プロパノール（ｔ−ＢｕＯＨ）のような高級アルコールのようなプロトン性溶媒において典型的に行われ、そして室温〜１５０℃の間の温度を必要とする。特定の態様において、高級アルコールは第三級ブチルアルコールであり、そして反応温度は７０℃〜１２０℃の間、最も好ましくは１００℃である。ヒドラジン（ＶＩ）がＨＣｌ塩として用いられる反応には、塩基の化学量論量の添加が好ましい。該塩基は酢酸カリウムもしくは炭酸カリウムのような無機塩基であることができ、しかしながら、より好ましくは、該塩基はジイソプロピルエチルアミンなどのような第三級アミンである（スキーム１）。スキーム１における全ての変記号は、前に定義したとおりである。
【００５１】
場合により、式（ＶＩＩＩ）の中間体における遊離ヒドロキシル基は、例えばアセチル基のような、典型的な保護基（ＰＧ）により保護することができ、これによって（ＶＩＩＩ−１）と呼ばれる。このタイプの反応は、酢酸エチルの存在下で行うことができる。典型的に、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（ＤＭＡＰ）のような触媒が加えられる。反応は、例えば還流温度でのような高温で行うことができる。
【００５２】
【化７】
2011500625.tif 000009
【００５３】
【化８】
2011500625.tif 000010
【００５４】
本発明のトリ置換されたトリアゾールの合成における共通の中間体（Ｖ）は、一般式（ＩＩ）の塩化アシルから出発して、３つの合成転化からなるプロトコルにより典型的に製造される（スキーム２）。第一の段階において、塩化アシル（ＩＩ）、混合もしくは対称無水物、フッ化アシルなどのようなアシル化剤を例えばチオシアン酸カリウムもしくはチオシアン酸アンモニウムのようなチオシアン酸１価陽イオン（Ｍ＋）（スキーム２におけるＭＮＣＳ）と反応させて対応するイソチオシアン酸アシルを生成せしめる。この反応は、通常、溶媒としてアセトンを用いてそして０℃〜７０℃の間の温度で、好ましくは室温で行われる。
【００５５】
中間体イソチオシアン酸アシルは単離されないが、同じ反応媒質において適切なアニリン（ＩＩＩ）で処理されて一般式（ＩＶ）のＮ−アシルチオ尿素を生成せしめる。この転化は通常は０℃〜７０℃の間の温度で、好ましくは室温で行われる。
【００５６】
最終段階において、Ｎ−アシルチオ尿素（ＩＶ）のＳ−メチル化により一般式（Ｖ）のＮ−アシルカルバムイミドチオ酸、メチルエステル誘導体を生成せしめる。この最終転化は塩基、好ましくは強無機塩基、例えばＮａＨもしくは炭酸カリウムの存在を必要とし、そして例えばＤＭＦ、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）などのような非プロトン性溶媒において、−７０℃〜室温の間の温度、好ましくは０℃で行われる（スキーム２）。
【００５７】
【化９】
2011500625.tif 000011
【００５８】
一般式ＶＩのヒドラジンアルコールは、過剰のヒドラジン水和物において加熱することにより一般式（ＶＩＩ）のモノ置換されたオキシランから製造することができる（スキーム３）。好ましくは、反応温度は４０〜７０℃であり、そして反応時間は２時間である。オキシラン（ＶＩＩ）が光学的に純粋な形態において利用可能である場合、得られるヒドラジンアルコール（ＶＩ）は対応する立体化学的同一性および純度で得られる（例えばＲ
６＝メチルの場合のような）。本発明における他の例において、該オキシラン（ＶＩＩ）はラセミ混合物として利用可能であり、従って、対応する中間体および最終生成物はラセミ混合物として得られる。そのような場合、最終生成物はキラルクロマトグラフィーを用いたラセミ混合物の分離により鏡像異性的に純粋な形態において得ることができる。特定の態様において、該キラルクロマトグラフィーは超臨界ＣＯ２を移動相として行われる。
【００５９】
【化１０】
2011500625.tif 000012
【００６０】
一般式（Ｉｃ）の２−エチルアミノ−ピリドトリアゾールは、場合によりＴＨＦなどのような共溶媒の存在下で、そして高温で、好ましくはマイクロ波オーブンにおいて１４０℃〜１６０℃の間の範囲において、もしくはオートクレーブにおいて１６０℃〜１８０℃で加熱して、メタノールもしくは１−ブタノールなどのようなアルコール溶媒におけるエチルアミンでの対応するクロロピリジル前駆体（ＶＩＩＩａ）の処理により得ることができる（スキーム４）。該転化は、ジクロロピリジル化合物（ＶＩＩＩｄ）から出発することによりより穏やかな条件（１００℃〜１３０℃の間のような、より低い温度）下でもたらされて一般式（ＶＩＩＩｂ）の中間体を生成せしめることができる。（ＶＩＩＩｂ）における残留塩素原子は、酢酸カリウムのような無機塩基もしくはトリエチルアミンのようなアミン塩基などの存在下で、水素雰囲気下でそして触媒としてＰｄ／Ｃを用いて、触媒的に取り除くことができる（スキーム４）。あるいはまた、置換基Ｑが接触水素化条件と適合しない官能基を含有する場合、一般式（Ｉｃ）の目的化合物はメタノールもしくは２−プロパノールなどのようなプロトン性溶媒においてナトリウムメトキシドのような強塩基の存在下で、Ｐｄ触媒［１，３−ビス［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−２−イミダゾリジニリデン］クロロ（η３−２−プロペニル）−パラジウム（ＣＡＳ［４７８９８０−０１−７］）のようなカルベノイド触媒での処理により、一般式（ＶＩＩＩｂ）のクロロピリジンから得ることができる。該反応は、マイクロ波オーブンにおいて１００〜１２０℃のような、高温で実施することができる（スキーム４）。
【００６１】
【化１１】
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【００６２】
一般式（Ｉｅ）のモノ−メチル−置換されたピリドトリアゾールは、有機溶媒もしくは例えばＴＨＦ／ＮＭＰの混合物のような異なる溶媒からなる溶媒系において触媒量の鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネートの存在下で過剰（３〜１５当量）のグリニャール試薬ＭｅＭｇＢｒでの２−クロロピリジル前駆体（ＶＩＩＩａ）の処理により製造することができる。典型的なＴＨＦ／ＮＭＰ（１−メチル−２−ピロリジノン）混合物は、容積で７５％〜９９％のＴＨＦおよび１％〜２５％のＮＭＰからなる。該転化は０℃〜５０℃の間、最も好ましくは０℃〜２５℃の間の温度範囲において行うことができる（スキーム５）。
【００６３】
【化１２】
2011500625.tif 000014
【００６４】
一般式（Ｉｆ）のジ−メチル−置換されたピリドトリアゾールは、有機溶媒もしくは例えばＴＨＦ／ＮＭＰの混合物のような異なる溶媒からなる溶媒系において触媒量の鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネートの存在下で過剰（１０〜１５当量）のグリニャール試薬での２，６−ジクロロピリジル前駆体（ＶＩＩＩｄ）の処理により製造することができる。典型的なＴＨＦ／ＮＭＰ（１−メチル−２−ピロリジノン）混合物は、容積で７５％〜９９％のＴＨＦおよび１％〜２５％のＮＭＰからなる。該転化は０℃〜５０℃の間、最も好ましくは０℃〜２５℃の間の温度範囲において行うことができる（スキーム６）。
【００６５】
【化１３】
2011500625.tif 000015
【００６６】
あるいはまた、一般式（Ｉｅ）のモノ−メチル−置換されたピリドトリアゾールおよび一般式（Ｉｆ）のジ−メチル−置換されたピリドトリアゾールは、共通の中間体（ＶＩＩＩｇ）を通して得ることができる（スキーム７）。上記のような条件を用いて、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネートにより触媒される、メチルグリニャール試薬ＭｅＭｇＢｒとの反応は、最終化合物（Ｉｆ）をもたらす（スキーム７）。上記のような当該技術分野で既知の条件を用いる中間体（ＶＩＩＩｇ）の接触水素化の際に、最終化合物（Ｉｅ）が形成される。あるいはまた、置換基Ｑが接触水素化条件と適合しない官能基を含有する場合、一般式（Ｉｅ）の目的化合物は、メタノールもしくは２−プロパノールなどのようなプロトン性溶媒においてナトリウムメトキシドのような強塩基の存在下で、Ｐｄ触媒［１，３−ビス［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−２−イミダゾリジニリデン］クロロ（η３−２−プロペニル）−パラジウム（ＣＡＳ［４７８９８０−０１−７］）のようなカルベノイド触媒での処理により、一般式（ＶＩＩＩｇ）のクロロピリジンから得ることができる。該反応は、マイクロ波オーブンにおいて１００〜１２０℃のような、高温で実施することができる。
【００６７】
中間体（ＶＩＩＩｇ）が例えばアセテートのような保護されたヒドロキシル基を有する場合、一般式（Ｉｆ）の化合物は、有機溶媒もしくは例えばＮＭＰとＴＨＦの混合物のような有機溶媒の混合物の存在下で鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネートにより触媒される、メチルグリニャール試薬ＭｅＭｇＢｒとの反応により得ることができる。保護基（例えばアセチル基のような）の除去を容易にするために、場合により例えばＮａＯＨのような塩基を反応混合物に加えることができる。
【００６８】
薬理学
本発明の化合物は、α７ニコチン性受容体のポジティブアロステリックモジュレーターであることが見出された。α７ニコチン性受容体（α７ｎＡＣｈＲ）は、５−ＨＴ３、ＧＡＢＡＡおよびグリシン受容体ファミリーを包含するｃｙｓ−ループイオンチャンネル型リガンド依存性イオンチャンネルのスーパーファミリーに属する。それはアセチルコリン
およびその分解産物コリンにより活性化され、そしてα７ｎＡＣｈＲの主な特徴はアゴニストの持続的存在下でのその迅速な脱感作である。それは脳における２番目に豊富なニコチン性受容体サブタイプであり、そして多数の神経伝達物質の放出の重要な調節因子である。それは、海馬および前頭前皮質のような、注意および認知過程に関連性を有するいくつかの脳構造における離散分布を有し、そしてヒトにおける様々な精神および神経障害に関与している。それはまた、コリン作動性炎症経路にも関与している。
【００６９】
統合失調症とのその関連の遺伝学的証拠は、統合失調症マーカー（感覚ゲーティング障害）と１５ｑ１３−１４上のα７遺伝子座およびα７遺伝子のコアプロモーター領域における多型との間の強い連鎖の形態において見られる。
【００７０】
病理学的証拠は、統合失調症脳の海馬、前頭および帯状皮質における、パーキンソン病およびアルツハイマー病そして自閉症における室傍核および結合核におけるα７免疫反応性およびα−Ｂｔｘ結合の喪失を提示する。
【００７１】
健常者と比較して統合失調症患者の顕著な喫煙習慣のような薬理学的証拠は、α７ニコチン作動性伝達の障害を補うために自分で治療しようとする患者による試みとして解釈されている。ニコチン投与の際の動物モデルおよびヒトの両方における感覚ゲーティングの障害の一時的正常化（プレパルス抑制ＰＰＩ）および前脳コリン作動性活性が低い場合（例えば段階２睡眠）の統合失調症患者における正常な感覚ゲーティングの一時的回復は、両方ともα７ニコチン性受容体の一時的活性化およびその後に続く脱感作の結果であると解釈されている。
【００７２】
従って、α７ｎＡＣｈＲを活性化することは多数のＣＮＳ（精神および神経）障害に治療的に有益な効果を有すると考える十分な理由がある。
【００７３】
すでに述べたように、α７ｎＡＣｈＲは天然の伝達物質アセチルコリンならびにニコチンのような外来リガンドの持続的存在下で迅速に脱感作する。脱感作状態において、受容体はリガンドと結合したままであるが、機能的に不活性である。アセチルコリンおよびコリンのような天然の伝達物質は、非常に強力な分解（アセチルコリンエステラーゼ）およびクリアランス（コリン輸送体）機序の基質であるので、これはこれらにとってそれほど問題ではない。これらの伝達物質分解／クリアランス機序は、生理学的に有用な範囲において活性化可能な（ａｃｔｉｖａｔｉｂｌｅ）および脱感作したα７ｎＡＣｈＲ間の平衡を維持すると思われる。しかしながら、天然の分解およびクリアランス機序の基質ではない合成アゴニストは、過剰刺激ならびに持続的脱感作状態にα７ｎＡＣｈＲ個体群平衡を推し進めることの両方の潜在的不利益を有すると考えられ、それはα７ｎＡＣｈＲ発現もしくは機能の欠損が一因となる障害において望ましくない。アゴニストは、本質的に、異なるニコチン性受容体サブタイプにわたって高度に保存されるＡＣｈ結合ポケットを標的としなければならず、他のニコチン性受容体サブタイプの非特異的活性化による有害反応の可能性につながる。従って、これらの潜在的不利益を防ぐために、α７アゴニスム（ａｇｏｎｉｓｍ）の代替治療戦略は、ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）で天然のアゴニストに対する受容体反応性を高めることである。ＰＡＭは、アゴニスト結合部位と異なる部位に結合しそしてそれ故にアゴニストもしくは脱感作特性を有すると考えられないが、天然の伝達物質に対するα７ｎＡＣｈＲの反応性を高める薬剤として定義される。この戦略の価値は、所定量の伝達物質に対してα７ｎＡＣｈＲ反応の大きさがＰＡＭの不在下において可能な伝達のレベルに対してその存在下で増加されることである。従って、α７ｎＡＣｈＲタンパク質の欠損がある障害について、α７ニコチン作動性伝達のＰＡＭにより誘導される増加は有益であることができる。ＰＡＭは天然の伝達物質の存在に依存するので、過剰刺激の可能性は天然の伝達物質の分解／クリアランス機序により限定される。
【００７４】
本発明の化合物は、全細胞電圧固定記録により決定した場合に、定性的速度論的性質に基づいて、１〜４型として分類される。この分類は、アゴニスト適用により誘発されるシグナルへの、上記のような、α７ＰＡＭ化合物の効果に基づく。特に、該アゴニストは１ｍＭの濃度のコリンである。好ましい実験設定において、該α７ＰＡＭ化合物およびコリンは、下記の通り、細胞に同時に適用される。脱感作は、アゴニストによる初期活性化後に外向き電流の減少として見られる全細胞電圧固定電気生理学測定におけるアゴニストの適用中の活性化の際の受容体の閉鎖として定義される。
【００７５】
ＰＡＭ１〜４型の定義を以下に記述する：
１型化合物は、１ｍＭのコリンにより誘発される電流のエフェクトサイズを高めるが、受容体の反応速度論を最低限にしか改変しない。特に、アゴニストにより誘発される、脱感作の速度および程度は影響されない。従って、１ｍＭのコリンに対する化合物により調節される反応は、α７  ＰＡＭ化合物の不在下での１ｍＭコリン反応の線形に近いスケーリング（ｃｌｏｓｅ  ｔｏ  ｌｉｎｅａｒ  ｓｃａｌｉｎｇ）である。
【００７６】
２型化合物は、脱感作の速度および／もしくは程度を減少させながら１ｍＭのコリンにより誘発される電流のエフェクトサイズを高める。
【００７７】
３型化合物は、１ｍＭのコリンにより誘発される電流のエフェクトサイズを高める。１０μＭまでのより高い濃度で試験した場合に、それらは脱感作を完全に抑制する、特に２５０ミリ秒の１ｍＭのコリン適用。
【００７８】
４型化合物は受容体の初期脱感作、続いてアゴニスト適用中の受容体の再開口を可能にする。α７  ＰＡＭ化合物の低効能濃度で、脱感作が後に続く、アゴニストにより誘導される活性化は、初期内向き電流最大値として化合物により誘導される再開口からなお分離することができる。α７  ＰＡＭ化合物のより高い効能濃度で、再開口は脱感作による閉鎖より速く起こり、その結果として初期電流最大値は消失する。
【００７９】
従って、唯一の活性物質としてポジティブアロステリックモジュレーターを投与し、そのようにしてアセチルコリンもしくはコリンのような内因性ニコチン性受容体アゴニストの活性を調節すること、またはニコチン性受容体アゴニストと一緒にポジティブアロステリックモジュレーターを投与することのいずれかを含む処置の方法を提供することは本発明の目的である。本発明のこの態様の特定の形態において、処置の方法は本明細書に記述されるようなα７ニコチン性受容体のポジティブアロステリックモジュレーターおよびα７ニコチン性受容体アゴニストもしくは部分アゴニストでの処置を含んでなる。α７ニコチン性受容体アゴニスト活性を有する適当な化合物の例には：
−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸，４−ブロモフェニルエステル，１塩酸塩（ＳＳＲ１８０７１１Ａ）；
−（−）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタン−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
−３−［（２，４−ジメトキシ）ベンジリデン］−アナバセイン２塩酸塩（ＧＴＳ−２１）；
−［Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド塩酸塩］ＰＮＵ−２８２９８７）
が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００８０】
本発明のポジティブｎＡＣｈＲモジュレーターは、α７ニコチン性受容体活性の調節が有益である精神障害、知的機能障害もしくは疾患もしくは症状の処置もしくは予防に有用である。本発明の方法の特定の態様は、学習障害、認知障害、注意欠陥もしくは記憶喪失
の処置の方法であり、α７ニコチン性受容体活性の調節は、アルツハイマー病、レビー小体認知症、注意欠陥多動性障害、不安、統合失調症、躁病、躁鬱病、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥーレット症候群、脳損傷、または時差ボケ、ニコチン中毒、疼痛を包含する、コリン作動性シナプスの損失がある他の神経、変性もしくは精神障害を包含する多数の疾患において有益であると考えられる。
【００８１】
ニコチン性アセチルコリン受容体α７サブユニットはコリン作動性炎症経路によるサイトカイン合成を抑制するために必須であるので、これらの化合物はまた抗炎症薬としても治療用途を見出し得る。これらの化合物により処置することができる適応症の例は、内毒素血症、内毒素性ショック、敗血症、関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、炎症性腸疾患、炎症性胆汁疾患、クローン病、膵炎、心不全および同種移植片拒絶である。
【００８２】
上記の薬理学的性質を考慮して、式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群、それらの製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体は薬剤として使用することができる。
【００８３】
上記の薬理学的性質を考慮して、式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群、それらの製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体は、α７ニコチン性受容体の調節が有益である精神障害、知的機能障害もしくは疾患、炎症性疾患もしくは症状の処置もしくは予防において用いることができる。
【００８４】
上記の薬理学的性質を考慮して、本発明の化合物は、α７ニコチン性受容体の調節が有益である精神障害、知的機能障害もしくは疾患、炎症性疾患もしくは症状の処置もしくは予防のための薬剤の製造に用いることができる。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物の有用性を考慮して、統合失調症、躁病および躁鬱病、不安、アルツハイマー病、学習障害、認知障害、注意欠陥、記憶喪失、レビー小体認知症、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥーレット症候群、脳損傷、時差ぼけ、ニコチン中毒および疼痛のような、α７ニコチン性受容体の調節が有益である疾患を患っているヒトを包含する温血動物を処置する方法、もしくはヒトを包含する温血動物が患うのを予防する方法が提供される。該方法は、ヒトを包含する温血動物への、その全ての立体化学的異性体、その製薬学的に許容しうる付加塩、溶媒和物もしくは水和物を包含する式（Ｉ）の化合物の有効量の投与、すなわち、全身もしくは局所投与、好ましくは経口投与を含んでなる。
【００８６】
本発明のＰＡＭの治療的に有効な量はα７ニコチン性受容体の活性を調節するために十分な量であること、およびこの量はとりわけ疾患のタイプ、治療製剤における化合物の濃度および患者の症状により異なることを当業者は認識する。一般に、統合失調症、躁病および躁鬱病、不安、アルツハイマー病、学習障害、認知障害、注意欠陥、記憶喪失、レビー小体認知症、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥーレット症候群、脳損傷、時差ぼけ、ニコチン中毒および疼痛のような、α７ニコチン性受容体の調節が有益である疾患を処置するための治療薬として投与されるＰＡＭの量は、主治医によりケースバイケースで決定される。
【００８７】
一般に、適当な用量は０．５ｎＭ〜２００μＭ、そしてより通常には５ｎＭ〜５０μＭの範囲の処置部位でのＰＡＭの濃度をもたらすものである。これらの処置濃度を得るために、おそらく処置を必要とする患者は０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、特に０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．５０ｍｇ／ｋｇ体重の間で投与される。治療的効果を得るために必要とされる、有効成分とも本明細書において呼ばれる本発明の化合物の量は、もちろんケースバイケースで異なり、特定の化合物、投与の経路、レシピエントの年齢および症状
、ならびに処置する特定の障害もしくは疾患によって異なる。処置の方法にはまた、１日当たり１〜４回の間の服用の処方計画で有効成分を投与することを含むこともできる。これらの処置方法において、本発明の化合物は好ましくはアドミッション（ａｄｍｉｓｓｉｏｎ）の前に調合される。以下に本明細書において記述されるように、適当な製薬学的製剤は周知のそして容易に利用可能な成分を用いて既知の方法により製造される。
【００８８】
本発明はまた、統合失調症、躁病および躁鬱病、不安、アルツハイマー病、学習障害、認知障害、注意欠陥、記憶喪失、レビー小体認知症、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥーレット症候群、脳損傷、時差ぼけ、ニコチン中毒および疼痛のような、α７ニコチン性受容体の調節が有益である疾患を予防するかもしくは処置するための組成物も提供する。該組成物は、式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量および製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤を含んでなる。
【００８９】
有効成分を単独で投与することは可能であるが、製薬学的組成物としてそれを与えることが好ましい。従って、本発明はさらに、製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤と一緒に、本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。担体もしくは希釈剤は、組成物の他の成分と適合しそしてそのレシピエントに有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。
【００９０】
本発明の製薬学的組成物は、薬学の当該技術分野において周知である任意の方法により、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，特にＰａｒｔ  ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照）に記載のもののような方法を用いて製造することができる。有効成分として、塩基形態もしくは付加塩形態の特定の化合物の治療的に有効な量を、投与に所望される製剤の形態により多種多様な形態をとり得る、製薬学的に許容しうる担体とよく混合して合わせる。望ましくは、これらの製薬学的組成物は、好ましくは、経口、経皮もしくは非経口投与のような全身投与；または吸入、鼻腔用スプレー、点眼薬によるかもしくはクリーム、ゲル、シャンプーなどによるような局所投与に適当な単位投与形態物においてである。例えば、経口用投与形態物における組成物を製造することにおいて、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤のような経口用液状製剤の場合には例えば水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒質のいずれかを：または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には澱粉、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体を用いることができる。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与の容易さのために、最も都合のよい経口用投与単位形態物に相当し、この場合、固形の製薬学的担体が明らかに用いられる。非経口組成物では、例えば溶解性を促進するために、他の成分を含むことができるが、担体は通常は少なくとも大部分において滅菌水を含んでなる。例えば、注入可能な液剤を製造することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液状担体、沈殿防止剤などを用いることができる。経皮投与に適当な組成物において、担体は、場合によりわずかな割合の任意の性質の適当な添加剤と組み合わせて、場合により浸透促進剤および／もしくは適当な湿潤剤を含んでなってもよく、これらの添加剤は皮膚へのいかなる重大な有害効果も引き起こさない。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることができ、そして／もしくは所望の組成物を製造するために役立ち得る。これらの組成物は様々な方法において、例えば経皮パッチとして、スポットオンとしてもしくは軟膏として投与することができる。
【００９１】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために投与単位形態物における上記の製薬学的組成物を調合することは特に好都合である。投与単位形態物は、本明細書および本明細書の
請求項において用いる場合、単位投薬量として適当な物理的に分離した単位をさし、各単位は、必要とされる製薬学的担体と会合して所望の治療効果をもたらすように計算された有効成分の所定量を含有する。そのような投与単位形態物の例は錠剤（分割錠もしくはコート錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、カシェ剤、注入可能な液剤もしくは懸濁剤、茶さじ一杯分、大さじ一杯分など、およびその分離した倍量である。
【００９２】
本発明の化合物は、経口、経皮もしくは非経口投与のような全身投与；または吸入、鼻腔用スプレー、点眼薬によるかもしくはクリーム、ゲル、シャンプーなどによるような局所投与に用いることができる。化合物は、好ましくは経口投与される。正確な投薬量および投与の頻度は、当業者に周知であるように、使用する式（Ｉ）の特定の化合物、処置する特性の症状、処置する症状の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度および一般的な身体状態ならびに個体が服用している可能性がある他の薬剤により決まる。さらに、該有効毎日量は、処置した患者の反応によりそして／もしくは本発明の化合物を処方する医師の評価により減らすかもしくは増やし得ることは明らかである。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物はまた、例えば１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸，４−ブロモフェニルエステル，１塩酸塩（ＳＳＲ１８０７１１Ａ）；（−）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタン−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン；３−［（２，４−ジメトキシ）ベンジリデン］−アナバセイン２塩酸塩（ＧＴＳ−２１）；もしくは［Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド塩酸塩］ＰＮＵ−２８２９８７）のような他の通常のα７ニコチン性受容体アゴニストと組み合わせて用いることもできる。従って、本発明はまた式（Ｉ）の化合物およびα７ニコチン性受容体アゴニストの組み合わせにも関する。該組み合わせは、薬剤として使用することができる。本発明はまた、α７ニコチン性受容体の調節が有益である疾患の処置における同時、別個もしくは逐次使用のための組み合わされた製剤として、（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）α７ニコチン性受容体アゴニストを含んでなる製品にも関する。異なる薬剤は、製薬学的に許容しうる担体と一緒に単一の製剤において組み合わせることができる。
【実施例】
【００９４】
実験部分
化学
本発明の化合物を製造するためのいくつかの方法を以下の実施例において例示する。他に記載されない限り、全ての出発材料は商業的供給業者から入手し、そしてさらに精製せずに使用した。
【００９５】
以下でそして上記で、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し；「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し；「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；「ＮＭＰ」は１−メチル−２−ピロリジノンを意味し、「ｑ．ｓ．」は適量を意味し、「Ｉ．Ｄ．」は内径を意味し、そして「ｔ−ＢｕＯＨ」は２−メチル−２−プロパノールを意味する。
【００９６】
マイクロ波支援反応は、シングルモード反応器：ＩｎｉｔｉａｔｏｒＴＭ  Ｓｉｘｔｙ
ＥＸＰマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ）においてもしくはマルチモード反応器：ＭｉｃｒｏＳＹＮＴＨ  Ｌａｂｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ，Ｉｎｃ．）において行われた。
【００９７】
分析データは、パートＣにおいて示される。
【００９８】
Ａ．中間体の製造
説明１
１−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−チオ尿素（Ｄ１）
【００９９】
【化１４】
2011500625.tif 000016
【０１００】
チオシアン酸アンモニウム塩（１０．６ｇ）を２−クロロ−６−メチル−４−ピリジンカルボニルクロリド（２２．０４ｇ；１１６ｍｍｏｌ）およびアセトン（４００ｍｌ）の混合物に加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、そして次に３，４−ジフルオロベンゼンアミン（１４．９８ｇ；１１６ｍｍｏｌ）を添加漏斗によってゆっくりと加えた。得られる溶液を２時間撹拌し、水（１００ｍｌ）によりクエンチし、そして次にＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍｌ）により抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。収量：３８．１ｇの中間体Ｄ１。
【０１０１】
説明２
１−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−イソチオ尿素（Ｄ２）
【０１０２】
【化１５】
2011500625.tif 000017
【０１０３】
ＴＨＦ（４００ｍｌ）中の中間体Ｄ１（３８ｇ；１１１．４ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、そしてＮａＨ（６０％純粋）（６．７ｇ；１６７ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、そして次にＣＨ３Ｉ（１４．２ｇ；１００ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を室温まで温め、そして２時間撹拌した。水の添加により反応をクエンチし、そして次に混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶媒をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した（勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０〜５０／５０）。収量：２２．２ｇの中間体Ｄ２。
【０１０４】
説明３
（Ｓ）−１−ヒドラジノ−ブタン−２−オール（Ｄ３）
【０１０５】
【化１６】
2011500625.tif 000018
【０１０６】
（２−Ｓ）２−エチルオキシラン（１５ｇ；２０８ｍｍｏｌ）をヒドラジン、６４％（４２ｇ；８３２ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、そして次に５０℃で水浴においてフード下で蒸発させた。キシレンを加えて（ｘ２）過剰量のヒドラジンを粗反応混合物から共蒸発させた。収量：１８．９ｇの中間体Ｄ３（白色の固体；Ｓ−鏡像異性体）。
【０１０７】
説明４
（Ｓ）−１−［５−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ブタン−２−オール（Ｄ４）
【０１０８】
【化１７】
2011500625.tif 000019
【０１０９】
中間体Ｄ２（１ｇ；２．８１ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（４０ｍｌ）に溶解し、そして次に中間体Ｄ３（０．４４ｇ；４．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、そして４時間還流させ、そして次に溶媒を蒸発させた。残留物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＣＨ３ＯＨ  １００／０〜０／１００）。収量：１．１ｇの中間体Ｄ４（Ｓ−鏡像異性体）。
【０１１０】
説明５
１−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−３−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−チオ尿素（Ｄ５）
【０１１１】
【化１８】
2011500625.tif 000020
【０１１２】
チオシアン酸ナトリウム（６．９９８ｇ、０．０８６３２ｍｏｌ）をアセトン（２ｌ）中の２−クロロ−６−メチル−４−ピリジンカルボニルクロリド（１４．９１２ｇ、０．０７８４７２ｍｏｌ）の溶液に加えた。得られる混合物を室温で１時間撹拌した（褐色の沈殿物の形成）。次に、３−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゼンアミン（１５ｇ、０．０７８４７２ｍｏｌ）を滴下して加え、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した（褐色の沈殿物）。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｌ）に溶解し、そして次に２ｘ２５０ｍｌの水およびブラインで洗浄した。分離した有機層を蒸発させ、そして残留物をＤＩＰＥ／ヘプタンで一晩研和した。生成物を濾過して分離し、そして真空中で乾燥させた。収量：２１．３２ｇの中間体Ｄ５（６７％）。
【０１１３】
説明６
１−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−３−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−イソチオ尿素（Ｄ６）
【０１１４】
【化１９】
2011500625.tif 000021
【０１１５】
（Ｎ２雰囲気下で行われる反応）ＮａＨ（１．２６７ｇ、０．０５２７９ｍｏｌ）をＴＨＦ（４８０ｍｌ）中の中間体Ｄ５（２１．３２ｇ、０．０５２７９ｍｏｌ）のよく冷えた溶液に少しずつ加え、そして得られる混合物を０℃で１５分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のＣＨ３Ｉ（７．４９３ｇ、０．０５２７９ｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をＤＩＰＥ／ヘプタンで研和した。黄色がかった白色の固体を濾過して分離し、そして乾燥させて１６．２０３ｇの中間体Ｄ６（７３．５％）を生成せしめた。ヘプタンおよびＨ２Ｏを濾液に加え、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。黄色がかった白色の沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させて追加（１．９５７ｇ）の中間体Ｄ６（９％）を生成
せしめた。
【０１１６】
説明７
（Ｓ）−１−［５−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ブタン−２−オール（Ｄ７）
【０１１７】
【化２０】
2011500625.tif 000022
【０１１８】
エタノール（２００ｍｌ）中の中間体Ｄ６（８．３５６ｇ、０．０２０ｍｏｌ）および中間体Ｄ３（２．０８３ｇ、０．０２０ｍｏｌ）の混合物を還流で一晩撹拌した。次に、溶媒を蒸発させて中間体Ｄ７（Ｓ−鏡像異性体）を黄色の油として生成せしめ、それを次の反応段階においてそのようなものとして使用した。
【０１１９】
説明８
酢酸（Ｓ）−１−［５−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル］−プロピルエステル（Ｄ８）
【０１２０】
【化２１】
2011500625.tif 000023
【０１２１】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（０．１２２２ｇ、０．００１ｍｏｌ）を酢酸アセチル（３７８ｍｌ）中の中間体Ｄ７（９．１１７ｇ、０．０２０ｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を還流で３０分間撹拌した。次に、混合物を室温に冷却し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解した。この有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、そして次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。得られる黄色の油を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した（Ｓｈａｎｄｏｎ  ＨｙｐｅｒｐｒｅｐＲ  Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不
活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）。３つの移動相での勾配をかけた（相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液；相Ｂ：メタノール；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ）。所望の画分を集めた。溶媒を蒸発させ、そしてメタノールで共蒸発させた。生成物をＤＩＰＥ／ヘプタンから結晶化させた。白色の結晶を濾過して分離し、そして真空中で乾燥させた。収量：３．６７７ｇの中間体Ｄ８（３７％；Ｓ−鏡像異性体）。
【０１２２】
説明９
１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−カルボニル）−３−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−チオ尿素（Ｄ９）
【０１２３】
【化２２】
2011500625.tif 000024
【０１２４】
イソチオシアン酸アンモニウム（７．７２６ｇ、０．１０１５ｍｏｌ）をアセトン（３００ｍｌ）中の２，６−ジクロロ−４−ピリジンカルボニルクロリド（１７．８ｇ、０．０８４６ｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を３０分間撹拌し、そして次に２，３，４−トリフルオロベンゼンアミン塩酸（．ＨＣｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、そして次にＨ２Ｏ（１００ｍｌ）でクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ８０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０〜５０／５０）。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させた。収量：２２．２ｇの中間体Ｄ９（６９％）。
【０１２５】
説明１０
１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−カルボニル）−２−メチル−３−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−イソチオ尿素（Ｄ１０）
【０１２６】
【化２３】
2011500625.tif 000025
【０１２７】
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の中間体Ｄ９（２８．５ｇ、０．０４４９８ｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）にＮａＨ（２．７０ｇ、０．０６７４７ｍｏｌ）を注意深く加えた。混合物を１５分間撹拌し、そして次にＣＨ３Ｉ（６．３８ｇ、０．０４４９８ｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り除き、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、混合物をＨ２Ｏでク
エンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配  ８０／２０〜５０／５０）。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させた。収量：５．７ｇの中間体Ｄ１０（３２％）。
【０１２８】
説明１１
（Ｓ）−１−［５−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−３−（２，３，４−トリフルオロ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ブタン−２−オール（Ｄ１１）
【０１２９】
【化２４】
2011500625.tif 000026
【０１３０】
ｔ−ＢｕＯＨ（４０ｍｌ）中の中間体Ｄ１０（０．３ｇ、０．０００４５７ｍｏｌ）の溶液に中間体Ｄ３（０．１４３ｇ，０．００１３７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流で一晩撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配  ２０／８０〜５０／５０）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．１６０ｇの中間体Ｄ１１（８１％；Ｓ−鏡像異性体）。
【０１３１】
説明１２
（Ｓ）−１−［３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−５−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ブタン−２−オール（Ｄ１２）
【０１３２】
【化２５】
2011500625.tif 000027
【０１３３】
Ｄ１１の合成に使用した方法と同様の方法に従って中間体Ｄ１２を製造した。収率：中間体Ｄ１２（７９％；Ｓ−鏡像異性体）。
【０１３４】
説明１３
１−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−３−（３−フルオロ−５
−メトキシ−フェニル）−チオ尿素（Ｄ１３）
【０１３５】
【化２６】
2011500625.tif 000028
【０１３６】
アセトン（１ｌ）中の２−クロロ−６−メチル−４−ピリジンカルボニルクロリド（４４．０８７ｇ、０．２３２ｍｏｌ）をイソチオシアン酸アンモニウム（２１．１９２ｇ、０．２７８ｍｏｌ）で処理し、そして混合物を室温で１時間撹拌した。次に、アセトン（２００ｍｌ）中の３−フルオロ−５−メトキシベンゼンアミン（３６．０２ｇ、０．２５５ｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、そして反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１ｌ）に溶解した。この有機溶液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて褐色の固体を生成せしめた。褐色の固体をアセトニトリル（０．８ｌ）において研和し、一晩撹拌し、そして固体を濾過して分離し、そして乾燥させた（真空オーブン、６５℃で４時間）。収量：５９．６９ｇの中間体Ｄ１３（７３％）。
【０１３７】
説明１４
１−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−３−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−イソチオ尿素（Ｄ１４）
【０１３８】
【化２７】
2011500625.tif 000029
【０１３９】
ＮａＨ  パラフィン中６０％（１０．１２３ｇ、０．２５３ｍｏｌ）をＴＨＦ（１０００ｍｌ）中の中間体Ｄ１３（５９．６９ｇ、０．１６９ｍｏｌ）のよく冷えた溶液に少しずつ加えた。１５分後に、ＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解したＣＨ３Ｉ（１５．６５１ｍｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、そして次にＨ２Ｏ（２５ｍｌ）でクエンチした。処理（ｗｏｒｋ  ｕｐ）および溶媒の蒸発後に、固体をＤＩＰＥ（０．５ｌ）およびＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）で研和した。混合物を３時間撹拌し、そして次に生成物を濾過して分離し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｌ）に溶解した。有機溶液をＨ２Ｏ（０．８ｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。収量：５２．３ｇの中間体Ｄ１４（８４．３％）。
【０１４０】
説明１５
（Ｓ）−１−［５−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ブタン−２−オール（Ｄ１５）
【０１４１】
【化２８】
2011500625.tif 000030
【０１４２】
混合物をＮ２でパージしながら中間体Ｄ３（２２．２１３ｇ、０．２１３ｍｏｌ）、中間体Ｄ１４（５２．３ｇ、０．１４２ｍｏｌ）およびエタノール（５００ｍｌ）の混合物を１６時間還流させた。混合物をＮａＯＣｌ溶液でクエンチした。次に、溶媒を真空中で蒸発させ、そして残留物をＤＩＰＥ（４００ｍｌ）から結晶化させた。薄黄色の固体を濾過して分離し、そして次の反応段階においてそのようなものとして使用した。収量：３３．１２４ｇの中間体Ｄ１５（５７．４％；Ｓ−鏡像異性体）。
【０１４３】
Ｂ．化合物の製造
実施例Ｂ１
（Ｓ）−１−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ブタン−２−オール（Ｅ１）
【０１４４】
【化２９】
2011500625.tif 000031
【０１４５】
中間体Ｄ４（１．１ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、そして鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート（０．０９９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（１ｍｌ）を加えた。次に、反応混合物を０℃に冷却した。Ｎ２（気体）保護下で、ＣＨ３ＭｇＢｒ  Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ（４ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで温め、そして反応が終了するまで１時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、そして次にＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた
有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した（Ｓｈａｎｄｏｎ  ＨｙｐｅｒｐｒｅｐＲ  Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）。２もしくは３つの移動相での勾配をかけた（相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ（任意）；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ）。
収量：０．１５２ｇの化合物Ｅ１（Ｓ−鏡像異性体）。
【０１４６】
実施例Ｂ２
（Ｓ）−１−［３−（３−クロロ−フェニルアミノ）−５−（２−エチルアミノ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ブタン−２−オール（Ｅ２）
【０１４７】
【化３０】
2011500625.tif 000032
【０１４８】
中間体１−［３−（３−クロロ−フェニルアミノ）−５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ブタン−２−オール（説明４に従って製造した）（１．１５ｇ；３．０４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、そして次にエチルアミン（３ｇ）を加えた。反応混合物を圧力下で１６０℃で１６時間撹拌した（反応が進行して完了するまで）。次に、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した（Ｓｈａｎｄｏｎ  ＨｙｐｅｒｐｒｅｐＲ
Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）。２つの移動相での勾配をかけた（相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）。所望の画分を集め、処理し、そして最終的に残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化させた。収量：０．１５９５ｇの化合物Ｅ２（Ｓ−鏡像異性体）。
【０１４９】
実施例Ｂ３
１−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−５−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ヘキサン−２−オール（Ｅ３）
【０１５０】
【化３１】
2011500625.tif 000033
【０１５１】
ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の中間体、１−［５−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ヘキサン−２−オール（Ｄ４に従って製造した）（１．５ｇ；３．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２ｍｌ）の混合物をチオフェン溶液（０．１ｍｌ；ＤＩＰＥ中４％）の存在下でＰｄ／Ｃ１０％（０．０２０ｇ）を触媒として水素化した。Ｈ２（１当量）の取り込みが止まった後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を真空中で蒸発させた。残留物をＤＩＰＥに懸濁し、そして濾過した。触媒を７０℃で真空オーブンにおいて一晩乾燥させた。
収量：８７６ｍｇの化合物Ｅ３（６５％）。
【０１５２】
実施例Ｂ４
（−）−１−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ヘキサン−２−オール（Ｅ４）および（＋）−１−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ヘキサン−２−オール（Ｅ５）
【０１５３】
【化３２】
2011500625.tif 000034
【０１５４】
化合物Ｅ７（５６４ｍｇ；１．４ｍｍｏｌ）を５０ｍｌ／分の流速でＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（３０ｘ２５０ｎｍ）上で超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により鏡像異性体に分離した。３０％ＣＨ３ＯＨ（＋０．２％２−プロピルアミン）／７０％ＣＯ２の混合物を溶離剤として用いた。カラムヒーターを４０℃に設定し、そしてノズル圧力を１００ｂａｒに設定した。
【０１５５】
最初に溶出する異性体、ピーク「Ａ」を集め、そして濃縮し、油性残留物をＤＩＰＥとヘプタンの混合物から研和した。白色の固体を濾過により集め、ヘプタンで洗浄し、そして真空オーブンにおいて乾燥させた。収量：白色の粉末（結晶質）として２００ｍｇの化合物Ｅ４。
【０１５６】
２番目に溶出する異性体、ピーク「Ｂ」を集め、そして濃縮し、油性残留物をＤＩＰＥとヘプタンの混合物から研和した。白色の固体を濾過により集め、ヘプタンで洗浄し、そして真空オーブンにおいて乾燥させた。収量：白色の粉末（結晶質）として２１２ｍｇの化合物Ｅ５。
【０１５７】
実施例Ｂ５
（Ｓ）−１−［５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−３−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ブタン−２−オール（Ｅ３０）
【０１５８】
【化３３】
2011500625.tif 000035
【０１５９】
ＴＨＦ（１０ｍｌ；過剰乾燥（ｅｘｔｒａ  ｄｒｙ））中の中間体Ｄ８（４９８．０８ｇ、０．００１ｍｏｌ）の溶液にＮＭＰ（１ｍｌ；過剰乾燥）および鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート（３５．３３ｇ、０．０００１ｍｏｌ）を加え、そして混合物を０℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム（１．６７ｍｌ、０．００５ｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして反応混合物を０℃で５分間撹拌した。次に、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をメタノールに再溶解し、そしてＮａＯＨ（８００ｍｇ、０．０２０ｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：（７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２勾配  ０／１００〜１０／９０）。生成物画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をヘプタンで処理し、白色の結晶を生成せしめた。これらの白色の結晶を濾過して分離し、そして真空中で乾燥させた。収量：０．６３２ｇの化合物Ｅ３０（８３％；Ｓ−鏡像異性体）。
【０１６０】
実施例Ｂ６
（Ｓ）−１−［５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−３−（２，３，４−トリフルオロ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾール−１イル］−ブタン−２−オール（Ｅ３２）および
（Ｓ）−１−［５−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（２，３，４−トリフルオロ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ブタ
ン−２−オール（Ｄ１６）
【０１６１】
【化３４】
2011500625.tif 000036
【０１６２】
中間体Ｄ１１（０．４７ｇ、０．００１１ｍｏｌ）、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート（０．０３８３ｇ、０．０００１１ｍｏｌ）、ＮＭＰ（１ｍｌ）およびＴＨＦ（２５ｍｌ）の混合物を０℃で撹拌した。ＣＨ３ＭｇＢｒ  Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ（２．９ｍｌ、０．００８７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した（Ｓｈａｎｄｏｎ  ＨｙｐｅｒｐｒｅｐＲ  Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）。３つの移動相での勾配をかけた（相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液；相Ｂ：メタノール；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ）。２つの異なる生成物画分を集め、そして処理した。収量：０．０７７ｇの中間体Ｄ１６（１７％）。収量：０．１８３ｇの化合物Ｅ３２（４３％；Ｓ−鏡像異性体）。
【０１６３】
化合物Ｅ３２の一部を当業者に明らかな標準的方法によりＨＣｌ塩に転化して化合物Ｅ３３（ＨＣｌ塩；Ｓ−鏡像異性体）を生成せしめた。
【０１６４】
実施例Ｂ７
（Ｓ）−１−［５−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（２，３，４−トリフルオロ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ブタン−２−オール（Ｅ３１）
【０１６５】
【化３５】
2011500625.tif 000037
【０１６６】
２−プロパノール（４ｍｌ）中の中間体Ｄ１６（０．１３ｇ、０．０００３１６ｍｏｌ）、［１，３−ビス［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−２−イミダゾリジニリデン］クロロ（η３−２−プロペニル）−パラジウム（ＣＡＳ［４７８９８０−０１
−７］；触媒）（０．０１８１４ｇ，０．００００３１６ｍｏｌ）およびＮａＯＣＨ３（メタノール中０．５Ｍ）（１ｍｌ）の混合物を１２０℃でマイクロ波照射下で１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして濃縮物をＨ２Ｏで洗浄し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した（Ｓｈａｎｄｏｎ  ＨｙｐｅｒｐｒｅｐＲ  Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）。３つの移動相での勾配をかけた（相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液；相Ｂ：メタノール；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ）。所望の画分を集め、そして処理した。収量：０．０５１９ｇの化合物Ｅ３１（４３．５％；Ｓ−鏡像異性体）。
【０１６７】
実施例Ｂ８
（Ｓ）−１−［３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ブタン−２−オールＨＣｌ塩（Ｅ３５）
【０１６８】
【化３６】
2011500625.tif 000038
【０１６９】
中間体Ｄ１２（２．６ｇ、０．００６０４ｍｏｌ）、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート（０．４２７ｇ、０．００１２１ｍｏｌ）、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）およびＮＭＰ（３５ｍｌ）の混合物を０℃で撹拌した。ＣＨ３ＭｇＢｒ  Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ（１０ｍｌ）を加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。追加のＣＨ３ＭｇＢｒ  Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ（１０ｍｌ）およびメタノールを加えた。溶媒を蒸発させ、そしてＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏ（数ｍｌ）を残留物に加えた。混合物を珪藻土上で濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をＤＩＰＥに溶解した。この溶液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、そして有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を２−プロパノールに溶解し、そして氷浴上で冷却しながらＨＣｌ／２−プロパノールを溶液に加えた。次に、溶媒を蒸発させ、そして残留物をアセトンにおいて撹拌した。結晶を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．９６ｇの化合物Ｅ３５（３７％；Ｓ−鏡像異性体；ＨＣｌ塩）。追加量の化合物Ｅ３５を濾液から得ることができ、６３％の総収率をもたらした。
【０１７０】
実施例Ｂ９
（Ｓ）−１−［３−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−５−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ブタン−２−オールＨＣｌ塩（Ｅ３６）および（Ｅ３８）（Ｅ３６の遊離塩基）
【０１７１】
【化３７】
2011500625.tif 000039
【０１７２】
２−プロパノール（１０ｍｌ）中の中間体Ｄ１５（０．４０６ｇ、０．００１ｍｏｌ）、［１，３−ビス［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−２−イミダゾリジニリデン］クロロ（η３−２−プロペニル）パラジウム（ＣＡＳ［４７８９８０−０１−７］；触媒）（０．０５５ｇ，０．００００９５７ｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（０．２ｍｌのＭｅＯＨ中５．３３Ｍ溶液、０．００１０６６ｍｏｌ）の混合物を１２０℃でマイクロ波において１０分間加熱した。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００／０〜９５／５）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて０．３００ｇの無色の油を生成せしめた（化合物Ｅ３８、これは化合物Ｅ３６の遊離塩基である）。化合物Ｅ３８（Ｓ−鏡像異性体）をそのＨＣｌ塩に転化した：油をＤＩＰＥに溶解し、そして２−プロパノール中６ＮのＨＣｌで処理し、そしてこの混合物を５時間撹拌した。黄色の沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた（真空オーブン、６５℃、３日）。収量：０．２３７ｇの化合物Ｅ３６（５８％；Ｓ−鏡像異性体；ＨＣｌ塩）。
【０１７３】
表１および２は、上記実施例（実施例番号）の１つと同様にして製造した式（Ｉ）の化合物を記載する。
【０１７４】
【表１】
2011500625.tif 000040
【０１７５】
【表２】
2011500625.tif 000041
【０１７６】
【表３】
2011500625.tif 000042
【０１７７】
Ｃ．分析パート
ＬＣＭＳ
一般的方法Ａ
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置を有するクォータナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（他に示されない限り、４０℃で設定する）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下のそれぞれの方法において特定されるようなカラムを含んでなるＡｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９０（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行った。カラムからのフローは、ＭＳ分光器に分けられた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて設定された。質量スペクトルは、０．１秒の滞留時間を用いて１秒で１００〜１０００をスキャンすることにより得られた。キャピラリーニードル電圧は３ｋＶであり、そして供給源温度を１４０℃で保った。窒素をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムで行った。
【０１７８】
一般的方法Ｂ
ＬＣ測定は、バイナリポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター（５５℃で設定する）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下のそれぞれの方法において特定されるようなカラムを含んでなるＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行った。カラムからのフローは、ＭＳ分光器に分けられた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて設定された。質量スペクトルは、０．０２秒の滞留時間を用いて０．１８秒で１００〜１０００をスキャンすることにより得られた。キャピラリ
ーニードル電圧は３．５ｋＶであり、そして供給源温度を１４０℃で保った。窒素をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムで行った。
【０１７９】
ＬＣＭＳ−方法１
一般的方法Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣを１．６ｍｌ／分の流速でＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）上で実施した。３つの移動相（移動相Ａ：９５％の２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％のアセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用いて６．５分で１００％Ａから１％Ａ、４９％Ｂおよび５０％Ｃまで、１分で１％Ａおよび９９％Ｂまでの勾配条件を行い、そしてこれらの条件を１分間保持し、そして１００％Ａで１．５分間再平衡化した。１０μｌの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは１０Ｖ、そしてネガティブイオン化モードでは２０Ｖであった。
【０１８０】
ＬＣＭＳ−方法２
一般的方法Ａに加えて：カラムヒーターを６０℃で設定した。逆相ＨＰＬＣを１．６ｍｌ／分の流速でＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）上で実施した。３つの移動相（移動相Ａ：９５％の２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％のアセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用いて６．５分で１００％Ａから５０％Ｂおよび５０％Ｃまで、０．５分で１００％Ｂまでの勾配条件を行い、そしてこれらの条件を１分間保持し、そして１００％Ａで１．５分間再平衡化した。１０μｌの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは１０Ｖ、そしてネガティブイオン化モードでは２０Ｖであった。
【０１８１】
ＬＣＭＳ−方法３
一般的方法Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣを１．６ｍｌ／分の流速でＡｔｌａｎｔｉｓ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）上で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：７０％メタノール＋３０％Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：Ｈ２Ｏ中０．１％のギ酸／メタノール  ９５／５）を用いて１２分で１００％Ｂから５％Ｂ＋９５％Ａまでの勾配条件を行った。１０μｌの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは１０Ｖ、そしてネガティブイオン化モードでは２０Ｖであった。
【０１８２】
ＬＣＭＳ−方法４（中間体：Ｄ１、Ｄ２およびＤ４にのみ使用した）
一般的方法Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣを３ｍｌ／分の流速でＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（４．６ｘ２５ｍｍ）上で実施した。３つの移動相（移動相Ａ：９５％の２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％のアセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用いて０．９分で９６％Ａ、２％Ｂおよび２％Ｃから４９％Ｂおよび４９％Ｃまで、０．３分で１００％Ｂまでの勾配条件を行い、そして０．２分間保持した。２μｌの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは１０Ｖ、そしてネガティブイオン化モードでは２０Ｖであった。
【０１８３】
ＬＣＭＳ−方法５
一般的方法Ａに加えて：カラムヒーターを４５℃で設定した。逆相ＨＰＬＣを１．６ｍｌ／分の流速でＡｔｌａｎｔｉｓ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）上で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：７０％のメタノール＋３０％のＨ２Ｏ；移動相Ｂ：Ｈ２Ｏ中０．１％のギ酸／メタノール  ９５／５）を用いて９分で１００％Ｂから５％Ｂ＋９５％Ａまでの勾配条件を行い、そしてこれらの条件を３分間保持した。１０μｌの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは１０Ｖ、そしてネガティブイオン化モードでは２０Ｖであった。
【０１８４】
ＬＣＭＳ−方法６
一般的方法Ｂに加えて：逆相ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）を０．８ｍｌ／分の流速で架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）上で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％のギ酸／メタノール  ９５／５；移動相Ｂ：メタノール）を用いて１．３分で９５％Ａおよび５％Ｂから５％Ａおよび９５％Ｂまでの勾配条件を行い、そして０．２分間保持した。０．５μｌの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは１０Ｖ、そしてネガティブイオン化モードでは２０Ｖであった。
【０１８５】
融点
多数の化合物について、融点（ｍ．ｐ．）をＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）で決定した。融点は３０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は４００℃であった。
【０１８６】
値は、この分析方法と一般に関連する実験不確実性で得られる。
【０１８７】
【表４】
2011500625.tif 000043
【０１８８】
【表５−１】
2011500625.tif 000044
【０１８９】
【表５−２】
2011500625.tif 000045
【０１９０】
旋光度：
旋光度は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ３４１偏光計を用いて測定した。［α］Ｄ２０は、２０℃の温度でナトリウムのＤ線の波長（５８９ｎｍ）での光で測定される旋光度を示す。セル路長は１ｄｍである。実際の値の後ろに旋光度を測定するために使用した溶液の濃度および溶媒を記載する。
【０１９１】
【表６】
2011500625.tif 000046
【０１９２】
Ｄ．薬理学的実施例
実施例Ｄ．１：Ｃａ２＋フラックスイメージング（ＦＤＳＳ）
材料
ａ）アッセイバッファー
１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）、５ｍＭの最終濃度までのＣａＣｌ２、０．１％ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ＮＶ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を補足した、ハンクス緩衝食塩水溶液（ＨＢＳＳ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）。
ｂ）カルシウム感受性色素−Ｆｌｕｏ−４ＡＭ
Ｆｌｕｏ−４ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，ＵＳＡ）を１０％プルロン酸（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，ＵＳＡ）を含有するＤＭＳＯに溶解してストック溶液を生成せしめ、それを５ｍＭプロベニシド（Ｓｉｇｍａ，Ａｌｄｒｉｃｈ  ＮＶ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を補足したアッセイバッファーにおいて希釈して２μＭの最終濃度を与えた。
ｃ）３８４ウェルプレート
ＰＤＬでプレコートした、ブラック３８４ウェルプレートブラック／クリアプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，ＵＳＡ）
ｄ）カルシウムフラックス測定
機能的薬剤スクリーニングシステム（ＦＤＳＳ，Ｈａｍａｍａｔｓｕ）を細胞内遊離カルシウムフラックスシグナルを測定するために使用した。
【０１９３】
方法
ｈα７−ｗｔ  ｎＡＣｈＲを発現するＧＨ４Ｃ１細胞の単層をマルチウェルプレート、特にポリ−Ｄ−リシンを被覆したブラック表面の（ｂｌａｃｋ−ｓｉｄｅｄ）透明な底の３８４ウェルプレートにおいて２４時間培養し、その後で蛍光カルシウム指示薬を負荷し、特定の態様においてｆｌｕｏ−４ＡＭを１２０分までにわたって負荷した。
【０１９４】
ＰＡＭ活性は、ＦＤＳＳにおける蛍光による細胞カルシウム動員の常時モニタリング中にα７ニコチン性受容体アゴニストと一緒に負荷細胞に試験する化合物を適用することによりリアルタイムで検出した。アゴニスト単独による応答より大きいピーク蛍光応答を与える化合物は、α７  ｎＡＣｈＲ  ＰＡＭであると考えられた。特定の態様において、α７ニコチン性受容体アゴニストはコリンであり、より特定の態様において１００μＭの最大下濃度で適用するコリンであった。本発明のさらなる設定において、試験する化合物はα７ニコチン性受容体アゴニストの前に、特定の態様においてアゴニストの前に１０分まで適用した。
【０１９５】
コリンに対するコントロール応答は、コリンもしくはアッセイバッファーのいずれかを単独で与えるウェルにおける蛍光のピークの差から各プレート上で計算した。本発明の化合物は、０．０１μＭ〜３０μＭの濃度範囲で試験した。化合物は、３０μＭの濃度で試験した時にそれらが少なくとも２００％でコリンシグナルを強化した場合に興味深い活性を有すると考えられた（１００μＭのコリンの効能をＰＡＭの不在下で１００％と定義した）。
【０１９６】
ＥＣ５０値（効能）、最大効果（％効能）およびヒルスロープは、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いてデータにＳ字方程式（ｓｉｇｍｏｉｄａｌ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）を適合させることにより概算された。ＥＣ５０（もしくはｐＥＣ５０）は、トップがプラトーな明白なＳ字形曲線が得られた場合に、最大効果の半分に関連する濃度として決定された。
【０１９７】
本発明の化合物はまた、下記の通り、ヒト野生型α７受容体を安定に過剰発現するＧＨ４Ｃｌ細胞において全細胞電圧固定電気生理学により測定した場合にコリンに対する応答への増強効果も有する。
【０１９８】
実施例Ｄ．２：全細胞電圧固定記録
哺乳類細胞からの全細胞電圧固定記録は、リガンド依存性イオンチャンネルのサブユニットであると考えられる膜タンパク質の機能を評価する強力な手段を提供している。内因性もしくは外来リガンドによるそのようなタンパク質の活性化は、受容体と関連する細孔の開口を引き起こし、それを通してイオンはそれらの電気化学的勾配を流れ降りる。ｈα７−ｗｔ  ｎＡＣｈＲを発現するＧＨ４Ｃｌ組換え細胞系の場合においてこの受容体のカルシウムに対する優先的透過性は、ＡＣｈ、コリンおよびカルシウム電流を引き起こす他のニコチン性リガンドによる活性化の際にカルシウムが細胞に流入することを意味する。この受容体はアゴニストの存在下で迅速に脱感作するので、アゴニスト適用の時間と一致する受容体応答の部分的もしくは完全な脱感作を防ぐために溶液の非常に迅速な交換（＜
１００ｍｓ）ができる適用システムを用いることが重要である。結果として、ニコチン性効能の増大を評価するための第二の都合のよい技術は、迅速な適用システムと連結したｈα７−ｗｔ  ｎＡＣｈＲを発現するＧＨ４Ｃｌ細胞からの全細胞電圧固定記録である。
【０１９９】
材料
ａ）アッセイバッファー
外部記録溶液は、１５２ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭカルシウム、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．３からなった。内部記録溶液は、１４０ｍＭ  ＣｓＣｌ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．３からなった。
ｂ）パッチクランプ記録は、パッチクランプ増幅器（Ｍｕｌｔｉｃｌａｍｐ  ７００Ａ，Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて実施した。ｈα７−ｗｔ
ｎＡＣｈＲを発現するＧＨ４Ｃｌ細胞の膜電位は、内部記録溶液で満たした場合に１．５〜３ＭΩの先端抵抗のホウケイ酸ガラス電極で全細胞形態において電位固定した（Ｈａｍｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ，１９８１）。記録は、膜抵抗＞５００ＭΩそしてより好ましくは１ＧΩおよび少なくとも６０％の直列抵抗補償で直列抵抗＜１５ＭΩで細胞上で行った。膜電位は、−７０ｍＶで固定された。
ｃ）アゴニスト
ＡＣｈ、コリンは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ＮＶ，Ｂｅｌｇｉｕｍから購入した。
ｄ）化合物適用
ｈα７−ｗｔ  ｎＡＣｈＲを発現するＧＨ４Ｃｌ細胞にコントロール、アゴニストおよびＰＡＭ化合物を適用するために溶液の迅速な交換（交換分解時間（ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ
ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ）＜１００ｍｓ）用の１６チャンネルＤｙｎｆｌｏｗ
ＤＦ−１６マイクロ流体システム（Ｃｅｌｌｅｃｔｒｉｃｏｎ，Ｓｗｅｄｅｎ）を用いた。
【０２００】
方法
ｈα７−ｗｔ  ｎＡＣｈＲを発現するＧＨ４Ｃｌ細胞をＤｙｎａｆｌｏｗ灌流チャンバーにおいて外部記録溶液中で平板培養し、そして２０分までにわたって定着させた（ｓｅｔｔｌｅ）。個々の細胞を全細胞パッチし、そしてパッチピペットでチャンバーの底から外部記録溶液の連続的に流れる灌流の流れ（０．７５μｌ／分）に穏やかに持ち上げた。ＰＡＭ活性は、試験する化合物を負荷細胞にあらかじめ適用し、続いて細胞膜電流の常時モニタリング中にα７ニコチン性受容体アゴニストを適用することによりリアルタイムで検出した。アゴニスト単独による応答より大きい電流応答を与える化合物は、α７  ｎＡＣｈＲ  ＰＡＭであると考えられた。特定の態様において、α７ニコチン性受容体アゴニストは非選択的ニコチン性アゴニストにより活性化され、さらに特定の態様においてアゴニストはコリン、そしてさらにより特定の態様において１ｍＭの最大下濃度で適用されるコリンであった。本発明のさらなる設定において、試験する化合物はα７ニコチン性受容体アゴニストの前に、さらに特定の態様においてアゴニストの前に３０秒まで適用された。コントロール応答は、２５０ｍｓ間の最大下コリンの適用に対して各細胞において誘発される電流の曲線下面積から計算された。曲線下面積は経時的な正味電流の積分であり、そしてチャンネルを通った全イオンフラックスの一般的表現である。ポジティブアロステリックモジュレーターにより引き起こされるアゴニスト効能の増加は、アゴニスト応答の「曲線下面積」（ＡＵＣ）の増強パーセントとして計算された。本発明の化合物により引き起こされるコントロールＡＵＣより大きい増強は、それらが有用な治療活性を有すると考えられることを示す。
【０２０１】
【表７】
2011500625.tif 000047
【０２０２】
１型化合物は、１ｍＭのコリンにより誘発される電流のエフェクトサイズを高めるが、受容体の反応速度論を最低限にしか改変しない。特に、アゴニストにより誘発される、脱感作の速度および程度は影響されない。従って、１ｍＭのコリンに対する化合物により調節される反応は、α７  ＰＡＭ化合物の不在下での１ｍＭコリン反応の線形に近いスケーリングである。
【０２０３】
２型化合物は、脱感作の速度および／もしくは程度を減少させながら１ｍＭのコリンにより誘発される電流のエフェクトサイズを高める。
【０２０４】
３型化合物は、１ｍＭのコリンにより誘発される電流のエフェクトサイズを高める。１０μＭまでのより高い濃度で試験した場合に、それらは脱感作を完全に抑制する、特に２５０ミリ秒の１ｍＭコリン適用。
【０２０５】
４型化合物は、受容体の初期脱感作およびその後のアゴニスト適用中の受容体の再開口を可能にする。α７  ＰＡＭ化合物の低効能濃度で、脱感作が後に続く、アゴニストにより誘発される活性化は、初期内向き電流最大値として化合物により誘発される再開口からなお分離することができる。α７  ＰＡＭ化合物のより高い効能濃度で、再開口は脱感作による閉鎖より速く起こり、その結果として初期電流最大値は消失する。
【０２０６】
驚くべきことに、絶対立体化学は調節型への影響を有し：ほどんと全ての場合において、おそらく全て絶対Ｒ配置を有する左旋性化合物は１型モジュレーターであり、一方、おそらく全て絶対Ｓ配置を有する対応する右旋性化合物は２型モジュレーターである。しかしながら思いがけなく、左旋性化合物Ｅ２８は２型モジュレーターであり、一方、対応する右旋性化合物Ｅ２０は４型モジュレーターである。
【０２０７】
実施例Ｄ．３：ｈＥＲＧ
ｈＥＲＧカリウムチャンネルでの本発明の全ての試験化合物の結合親和性は、１０μＭを上回る（ｐＩＣ５０＜５）。
【国際調査報告】
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