(57)【要約】プロゲステロンの生物学的利用能をより大きく促進できる、急速崩壊錠の形態である、プロゲステロンの舌下投与のための医薬組成物を記載し；前記医薬組成物を製造する方法もまた記載する。
2011500534.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
舌下部位内にＣＯ２を放出できる賦形剤を含む、急速崩壊錠の形態をしていることを特徴とする、シクロデキストリンと組み合わせたプロゲステロンの舌下投与のための医薬組成物。
【請求項２】
舌下部位内にＣＯ２を放出できる前記賦形剤がクエン酸および重炭酸塩であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
舌下部位内にＣＯ２を放出できる前記賦形剤がクエン酸および重炭酸ナトリウムであることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が、前記組成物の全質量の５〜２０％ｗ／ｗのクエン酸、好ましくは１０％ｗ／ｗに達するクエン酸を含むことを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が、前記組成物の全質量の５〜２０％ｗ／ｗの重炭酸塩、好ましくは１２％ｗ／ｗに達する重炭酸塩を含むことを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
前記シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンまたは２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのいずれかから選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記シクロデキストリンに対する前記プロゲステロンのモル比が１〜２であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
シクロデキストリンの含有量が組成物の全質量の２７〜４０％ｗ／ｗであることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
舌下に置かれる、前記錠剤は約６０〜１２０秒の時間内で完全に崩壊することを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
従前の請求項の１項以上に記載の医薬組成物を製造する方法であって、ａ）成分を篩過する工程；ｂ）該成分をともに混合する工程；および、ｃ）該混合物を圧縮して、前記錠剤を作製する工程を含むことを特徴とする、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
プロゲステロンの舌下投与のための医薬組成物、およびその製造方法
説明
本発明は、プロゲステロンの舌下投与のための新規な医薬組成物、およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロゲステロンは、出産年齢の妊娠可能な女性の月経周期の後半の卵巣によって自然に分泌されるステロイドホルモンである；それは治療目的、たとえば、閉経期の女性のためのホルモン補充療法において、経口避妊薬において、および月経周期を制御するための、治療目的に使用される。
プロゲステロンを投与する様々な方法、つまり、非経口から経膣までの方法、経口の方法が知られており、このうち最後の方法は、特に患者が長い治療期間を経験しなければならない場合、該患者にとって断然に容易に受け入れ可能でありかつ快適である。
しかしながら、プロゲステロンを経口投与する場合、プロゲステロンの治療効率は厳密に減少し、これはその水に対する溶解度および肝臓によるその急速分解に由来する、より限られた生物学的利用能による；これらの２つの要因は、胃腸管における活性成分の非常に貧弱な吸収に寄与する。
これらの問題を克服するために、プロゲステロンを口腔内の吸収により投与することが提案されており、この場合プロゲステロンは、プロゲステロンが胃腸管内で吸収されるときよりも、肝臓中での急速な代謝の影響は小さい。前記投与形態は、一般的に、プロゲステロンを水可溶性の誘導体の形態で投与しない限り、プロゲステロンの最適な血液レベルのみを生じさせる。
特許文献１は、たとえば、プロゲステロンを特定のベータ−シクロデキストリンと組み合わせて、口腔中でプロゲステロンを頬側にまたは舌下に投与するための錠剤の処方設計を記載する。実際に、これらの化合物と組み合わせると、プロゲステロンは水性環境において可溶である包接錯体を形成し、その結果、その生物学的利用能に有利に働く。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許第４，５９６，７９５号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
特許文献１は、舌下投与の場合には、崩壊すべき錠剤についての必要性を示し、それは数分間かかる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明によれば、現在、特定の賦形剤をプロゲステロンおよびシクロデキストリンを含む組成物に加えることにより、圧縮して包装するのに十分にコンパクトであるが、それにもかかわらず舌下に投与されたとき急速に崩壊する錠剤を得ることができる粉沫が得られること、および前記急速崩壊性錠剤は、舌下に投与された場合、前記賦形剤を欠く錠剤よりプロゲステロンの生物学的利用能をより大きく促進できることを見出したことは驚くべきことであった。
急速崩壊は、好ましくはわずか２分間におよぶ時間を意味する。
したがって、本発明の要旨は、舌下部位内にＣＯ２を放出できる賦形剤を含む、急速崩壊錠の形態をしていることを特徴とする、シクロデキストリンと会合させたプロゲステロンの舌下投与のための医薬組成物である。
前記目的のために、それは、好ましくは、重炭酸ナトリウムのような重炭酸塩、およびクエン酸のような適当な酸を含む。
本発明によれば、シクロデキストリンと会合させたまたは組み合わせたプロゲステロンは、特許文献１に記載のものなどの錯化誘導体を意味する。
本発明の別の側面は、上記の医薬組成物を製造するために使用される方法であり、次工程によって達成され得る：
ａ）賦形剤および原料を篩過すること；
ｂ）混合すること；
ｃ）混合物を圧縮し、前記最終錠剤を作製すること。
本発明に係る医薬組成物の特性および利点をより詳細に下記の記載において例証する。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】図１は、例１（発明）および例２（参照）において製造された錠剤を使用した、２０ｍｇの活性成分の舌下投与後の時間に対する血清中のプロゲステロンの濃度（ｎｇ／ｍｌ）を比較したダイアグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
以下に、舌下部位内にＣＯ２を放出できる前記賦形剤がクエン酸および重炭酸ナトリウムである、非制限的な態様について言及する。
本発明の組成物に含まれるクエン酸の量は、たとえば、該組成物の全質量の５〜２０％ｗ／ｗであり、好ましくは１０％ｗ／ｗに達する。
本発明の組成物に含まれる重炭酸塩の量は、たとえば、該組成物の全質量の５〜２０％ｗ／ｗであり、好ましくは１２％ｗ／ｗに達する。
本発明の組成物に含まれる重炭酸塩は、好ましくは、重炭酸ナトリウムである。
本発明の好ましい態様によれば、シクロデキストリンに対するプロゲステロンのモル比は１〜２である。
本組成物において使用に適したシクロデキストリンは、たとえば、β−シクロデキストリンまたは２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのいずれかであってもよく；本発明の組成物は好ましくは２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む。
該組成物に含まれるシクロデキストリンの量は、好ましくは、該組成物の全質量の２７〜４０％ｗ／ｗであり得る。
活性成分（プロゲステロン）シクロデキストリンおよび発泡（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ）活性を有する賦形剤の組み合わせ（クエン酸および重炭酸塩）に加えて、本発明に係る医薬組成物は、急速崩壊錠剤の形態にある組成物を得るために、医薬品において慣例上使用されているものの中から選ばれる、薬理学的に適した賦形剤をさらに含んでもよい。
錠剤形態にある本医薬組成物は、その形状を保持し得る、かつ、完全な状態を維持し得るのに十分な堅さがあり、その生成物を包装および保存し得ることができるけれども、該組成物を舌下に置いたとき、それにもかかわらず該組成物は急速に崩壊し、概して６０〜１２０秒の時間内で完全に崩壊する。
さらに、薬物動態研究（例３により詳細に述べられている）により、クエン酸および重炭酸ナトリウムのような発泡性賦形剤の組み合わせを欠く舌下投与用の類似の組成物と比較して、本発明に係る組成物中のプロゲステロンの生物学的利用能は、およそ３０％増加することが実証されている。
本発明に係る組成物は、プロゲステロンの種々の単位投与、たとえば、５〜３０ｍｇのプロゲステロン、好ましくは２０ｍｇに達するプロゲステロンを含有することによって製造され得る。
本発明の非制限的な実施態様として、以下の例が挙げられる。
【実施例】
【０００８】
製造方法１の例
処方設計
１）ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、クレプトース（Ｋｌｅｐｔｏｓｅ）（ＨＰＢＣＤ）バッチＥ００３３  １３．５ｋｇ
２）プロゲステロン  ミクロン．バッチＬ０００２５４９４  １．３５ｋｇ
３）１３．０６．０５の蒸留水  ５５．４６２５ｋｇ
溶液を作製し凍結乾燥する方法：
１）４２．２６２５ｋｇの蒸留水を２００Ｌの容量の溶解剤（Ａ）へ転送する；
２）第１の半製品を別個のステンレス鋼容器（Ｂ）の中で製造する；
蒸留水  ６．６ｋｇ
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、クレプトース（ＨＰＢＣＤ）  ６．７５ｋｇ
および環境温度にて２０分間攪拌する；
脱気した溶液は透明であり、および、残留物を含まない；
３）プロゲステロン  ミクロン．  ０．６７５ｋｇを工程２によって製造された溶液に加える；
該混合物を環境温度にて４５分間攪拌する；
生じた溶液を、工程１によって製造された溶解剤に転送する；
４）第２の半製品をステンレス鋼容器（Ｂ）中で工程２および３によって製造し、および工程１および３によって製造した溶解剤（Ａ）に転送する；
５）最終溶液を２００Ｌの溶解剤において１０分間混合する；
生じた溶液は透明であり、および、空気泡を含んでいない；およそ４０ｍＬの溶液を、分析のために取り置きする；
該溶液を凍結乾燥装置に置く；
６）２ｂａｒの無水空気圧下で、該溶液を０．４６μｍカラムフィルターに押し通す；
７）該溶液を連続フローにおける使い捨て高密度ポリエチレンマット（１ｃｍの厚さのバルクを１６−維持する）上に置く；
８）該生成物を凍結乾燥する；
９）生じたバルク生成物を、転動造粒機中で粉砕し、および１ｍｍの篩に圧し通す；
１３．９ｋｇの最終生成物を得る；
１０）該生成物を３つのアルミニウム容器に置き、次いで密閉する。
生じた粉沫は以下の特性を有する：
該マットから取り外したときのバルク湿度  ０．９％
粉砕後の湿度  １．５％
注入後のバルク密度＝０．２６ｇ／ｍｌ
圧縮後のバルク密度＝０．３２ｇ／ｍｌ
粒度分布：
５０〜８００μｍにおいて９５％
平均＝２６０μｍ
例１
本発明に係るプロゲステロンの舌下投与用錠剤を製造する方法
以下の通りに、各成分を別々に計量および標識付けした：
【０００９】
【表１】
2011500534.tif 000003
【００１０】
成分１）、２）、３）、４）、５）、６）および９）を前もって混合し、１ｍｍのネットメッシュ穴を有する網篩に通して篩過し、および混合機にかける。
成分８）を、別途０．５ｍｍの網篩に通して篩過し、および混合機にかける。
該成分を、２０ｒｐｍ／６０”の速度で２５分間混合する。
成分９）を、０．２ｍｍの網篩に通して篩過し、および混合機にかける。
混合は２０ｒｐｍ／６０”の速度にて５分間他の成分とともに続ける。
粉沫を取り除き、６６５ｍｇ±３％の平均質量および３５Ｎ±３Ｎの平均堅さに設定した直径１６ｍｍの丸ポンチで圧縮する。
錠剤を適当な形態でブリスター包装し、およびダンボール箱に置く。
得られた錠剤は以下の特性を有する：
平均質量＝６６０．４、平均力価＝１０３．１％ｄ．ｄ．、堅さ＝３３Ｎおよび崩壊時間＝１００秒
例２（比較）
クエン酸および重炭酸塩を含まないプロゲステロンの舌下投与用錠剤を製造する方法
以下の通りに、各成分を別々に計量および標識付けした：
【００１１】
【表２】
2011500534.tif 000004
【００１２】
成分１）、２）、３）、４）および７）を前もって混合し、１ｍｍのネットメッシュ穴を有する網篩に通して篩過し、および混合機にかける。
成分６）を、別途０．５ｍｍの網篩に通して篩過し、および混合機にかける。
該成分を、２０ｒｐｍ／６０”の速度で２５分間混合する。
成分５）を、０．２ｍｍの網篩に通して篩過し、および混合機にかける。
混合は２０ｒｐｍ／６０”の速度にて５分間他の成分とともに続ける。
粉沫を取り除き、６６５ｍｇ±３％の平均質量および３５Ｎ±３Ｎの平均堅さに設定した直径１６ｍｍの丸ポンチで圧縮する。
錠剤を適当な形態でブリスター包装し、およびダンボール箱に置く。
得られた錠剤は以下の特性を有する：
平均質量＝６６４、平均力価＝１０１．１％ｄ．ｄ．、堅さ＝３２Ｎおよび崩壊時間＝９０秒
例３
薬物動態研究
例１において記載されている通りに得られた本発明に係る錠剤の投与を、例２において記載されている比較のために製造されたものの投与と比較することにより、予備薬物動態研究を実施した。
添付の図（図１）中のダイアグラムは、例１（発明）および例２（参照）において製造された錠剤を使用した、２０ｍｇの活性成分の舌下投与後の時間に対する血清中のプロゲステロンの濃度（ｎｇ／ｍｌ）を比較している。
該ダイアグラム中でプロットされた２本の曲線は、上記した通りに投与された３被験体において得られた値の平均（＋ＳＤ）を表わす。
明らかに、例１に関する曲線は、例２に関する曲線よりも、およそ３０％のより大きな平均生物学的利用能を示す。
【図１】
2011500534.tif 000005
【国際調査報告】
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