(57)【要約】  本発明は、置換基については本明細書で規定するとおりである式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容できるその塩および溶媒和物、そうした化合物を含有する組成物、ならびにアレルギー状態および呼吸器の状態を治療するためのそうした化合物の使用に関する。    【化１】2011524893.tif 000358
2011524893.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2011524893.tif 000357
もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ６は、Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、または−ＣＨ３であり、
Ｒ６ａは、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ｒ７は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ５〜Ｃ１２ビシクロアルキルであり、前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルは、フェニル環または５員もしくは６員芳香族ヘテロ環に縮合していてもよく、前記基Ｒ７は、（ａ）Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｂ、−ＣＯＲｂ、−ＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＲｂ  −ＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＨＣＯＯＲｂ、−ＮＨＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｂ、オキソ、および−ＣＮから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、また（ｂ）１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
Ｒａは、各場合において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、アリール１、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、およびＨｅｔ４からそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、アリール１、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、およびＨｅｔ４はそれぞれ、Ｒｃ、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、−ＣＯＲｄ、−ＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＲｄ、−ＣＯＯＲｄ、−ＮＲｘＣＯＲｄ、−ＣＯＮＲｘＲｄ  −ＮＲｘＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｄ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｄ、−ＮＨＣＯＯＲｄ、−ＮＨＣＯＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＯＲｄ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｄ、および−ＣＮから選択される１〜３個の置換基、ならびに１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
Ｒｂは、各場合において、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、アリール１、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、およびＨｅｔ４からそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、アリール１、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、およびＨｅｔ４はそれぞれ、Ｒｃ、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、−ＣＯＲｄ、−ＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＲｄ、−ＣＯＯＲｄ、−ＮＲｘＣＯＲｄ、−ＣＯＮＲｘＲｄ  −ＮＲｘＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｄ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｄ、−ＮＨＣＯＯＲｄ、−ＮＨＣＯＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＯＲｄ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｄ、および−ＣＮから選択される１〜３個の置換基、ならびに１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒｘは、各場合において、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルは、１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
アリール１は、フェニルまたはナフチルであり、
Ｈｅｔ１は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる、３〜８員の飽和または部分的不飽和の単環式複素環であり、
Ｈｅｔ２は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる、６〜１２員の飽和または部分的不飽和の多環式複素環であり、
Ｈｅｔ３は、（ｉ）１〜３個のＮ原子を含んでいる６員芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる５員芳香族複素環であり、
Ｈｅｔ４は、（ｉ）１〜４個のＮ原子を含んでいる１０員二環式芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる９員二環式芳香族複素環であり、
Ｒｃは、各場合において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、アリール２、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８からそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、アリール２、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８はそれぞれ、Ｒｅから選択される１〜３個の置換基および１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
Ｒｄは、各場合において、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、アリール２、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８からそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、アリール２、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８はそれぞれ、Ｒｅから選択される１〜３個の置換基および１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
アリール２は、フェニルまたはナフチルであり、
Ｈｅｔ５は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる、３〜８員の飽和または部分的不飽和の単環式複素環であり、
Ｈｅｔ６は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる、６〜１２員の飽和または部分的不飽和の多環式複素環であり、
Ｈｅｔ７は、（ｉ）１〜３個のＮ原子を含んでいる６員芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる５員芳香族複素環であり、
Ｈｅｔ８は、（ｉ）１〜４個のＮ原子を含んでいる１０員二環式芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる９員二環式芳香族複素環であり、
Ｒｅは、−ＯＲｘ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｘ、−ＣＯＲｘ、−ＮＲｘＲｘ、−ＯＣＯＲｘ、−ＣＯＯＲｘ、−ＮＲｘＣＯＲｘ、−ＣＯＮＲｘＲｘ  −ＮＲｘＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｘ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＮＲｘ、−ＮＨＣＯＯＲｘ、−ＮＨＣＯＮＲｘＲｘ、−ＯＣＯＮＲｘＲｘ、−ＯＣＯＯＲｘ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｘ、または−ＣＮであり、
但し、式（Ｉ）の化合物は、
Ｎ−シクロヘキシル−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）−２−メチル−６−（３−ブロモフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロペンチル｝−６−（２−メチルフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド、または
Ｎ−｛２−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロペンチル｝−６−（２−メトキシフェニル）−３−ピリジンカルボキサミドではない］。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ５がＨであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＨ、Ｒ２がＦであり、またはＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＨ、Ｒ２が−ＣＨ３であり、またはＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＨ、Ｒ２が−ＯＣＨ３であり、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５がＨ、Ｒ３がＦであり、またはＲ１、Ｒ３およびＲ５がＨ、Ｒ２およびＲ４が両方ともＦであり、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれＨである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ６がＨである、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ６ａがＨまたはＣｌである、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ７がＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、フェニル環または５員もしくは６員芳香族複素環に縮合していてもよく、前記基Ｒ７は、Ｒａ、−ＯＲｂ、−ＣＯＲｂ、−ＮＲｘＲｂ、−ＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＲｂ、オキソから選択される１〜３個の置換基および１個または複数のハロ原子で置換されていてもよい、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ７がＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、フェニル環または５員もしくは６員芳香族ヘテロ環に縮合していてもよく、前記基Ｒ７は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ３、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）Ｈｅｔ１、−ＣＯＨｅｔ１、Ｈｅｔ１、−ＯＨｅｔ３、−ＮＲｘＨｅｔ１、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ＯＲｘ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ＣＯＮＲｘＲｘ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ＮＲｘＲｘ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ＣＯＮＲｘＲｘ、−ＣＯＮＲｘＲｘ、−ＣＯＮＲｘ（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）Ｐｈ、−ＣＯＮＲｘ（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ＮＲｘＲｘ、−ＮＲｘＲｘ、−ＮＲｘＣＯＲｘ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、オキソから選択される１〜２個の置換基、または１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、各Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、前記Ｈｅｔ３、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）Ｈｅｔ１、−ＣＯＨｅｔ１、Ｈｅｔ１、−ＮＲｘＨｅｔ１および−ＯＨｅｔ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＯＲｘ、−ＮＲｘＲｘ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびＳ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ７がＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、またはピラゾリル環に縮合していてもよく、前記基Ｒ７は、ピリジル、イミダゾリル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）イミダゾリル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）チオイミダゾリル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）テトラゾリルオキシ、ピペラジニルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ピペラジニルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル）ピペラジニルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ピペラジニル、［（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＣＯ］［Ｃ１〜Ｃ６アルキル］ピペラジニルカルボニル、アミノアゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ヒドロキシピロリジニルカルボニル、ヒドロキシピロリジニル、アミノピロリジニルカルボニル、ヒドロキシピペリジニルカルボニル、ヒドロキシピペリジニル、モルホリニル、モルホリニルカルボニル、モルホリニル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ピペラジニル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、フラニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）カルボニルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヒドロキシル（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、［（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル］アミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル］［Ｃ１〜Ｃ６アルキル］アミノフェニル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、（フェニル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル））（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オキシカルボニル、カルボキシ、オキサゼピニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アミノカルボニル、（（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニルアミノ、およびフルオロから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛シス−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ニコチンアミド、
Ｎ−［トランス−４−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド、
Ｎ−［４−トランス−（シクロプロピルヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド、および
Ｎ−｛トランス−４−［アセトアミドエチル］シクロヘキシル｝−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミドアミド
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
前記請求項のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
Ｈ−ＰＧＤＳによって生成されるプロスタグランジンＤ２によって少なくとも一部が媒介される疾患または状態を治療の必要のある対象において治療する方法であって、治療有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物をその対象に投与することを含む方法。
【請求項１３】
疾患または状態が喘息である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｈ−ＰＧＤＳによって生成されるプロスタグランジンＤ２によって少なくとも一部が媒介される疾患または状態の治療用医薬を製造するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１５】
疾患または状態が喘息である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、薬理活性のある第二の薬剤とを含む組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチンアミド誘導体、そうした誘導体を含む医薬組成物、および医薬としてのその使用に関する。より詳細には、本発明は、造血器型プロスタグランジンＤ２合成酵素阻害剤であり、いくつかの疾患、特にアレルギー疾患および呼吸器疾患の治療に有用である、Ｎ−シクロアルキル−３−フェニルニコチンアミド誘導体を提供する。
【背景技術】
【０００２】
プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、アラキドン酸の代謝産物である。ＰＧＤ２は、睡眠を促進し、血小板凝集を抑制し、平滑筋収縮を弛緩させ、気管支収縮を誘発し、Ｔｈ２細胞、好酸球、および好塩基球を含めた炎症細胞を誘引する。リポカリン型ＰＧＤ合成酵素（Ｌ−ＰＧＤＳ）および造血器型ＰＧＤＳ（Ｈ−ＰＧＤＳ）のどちらもが、ＰＧＨ２をＰＧＤ２に変換する。
【０００３】
【化１】
2011524893.tif 000003
【０００４】
グルタチオン非依存性ＰＧＤＳまたは脳型ＰＧＤＳとしても知られているＬ−ＰＧＤＳは、脳において髄膜細胞、脈絡叢の上皮細胞、および乏突起膠細胞によって発現される２６ｋＤａの分泌タンパク質である。脳脊髄液へと分泌されたＬ−ＰＧＤＳは、中枢神経系におけるＰＧＤ２の供給源であると考えられる。さらに、精巣上体の上皮細胞および精巣のライジッヒ細胞も、Ｌ−ＰＧＤＳを発現し、精液中に見出されるＰＧＤ２の供給源になると考えられる。Ｌ−ＰＧＤＳは、レチノールおよびレチノイン酸結合タンパク質などの親油性リガンド担体タンパク質からなるリポカリンスーパーファミリーに属する。
【０００５】
対照的に、Ｈ−ＰＧＤＳは、肥満細胞、抗原提示細胞、およびＴｈ２細胞を含めた免疫および炎症細胞においてＰＧＤ２の合成を担う２６ｋＤａの細胞質タンパク質である。Ｈ−ＰＧＤＳは、σ型のグルタチオンＳトランスフェラーゼ（ＧＳＴ）の、脊椎動物における唯一のメンバーである。Ｈ−ＰＧＤＳおよびＬ−ＰＧＤＳは、どちらもＰＧＨ２をＰＧＤ２に変換するが、これら酵素の触媒作用の機序および比活性はまったく異なっている。
【０００６】
Ｈ−ＰＧＤＳによるＰＧＤ２の産生は、気道のアレルギーおよび炎症の過程において枢要な役割を果たすと考えられ、喘息患者における血管拡張、気管支収縮、肺の好酸球およびリンパ球浸潤、ならびにサイトカイン放出を誘発する。ＰＧＤ２レベルは、アレルゲン負荷後の気管支肺胞洗浄液では劇的に増大し、喘息患者がＰＧＤ２を吸入すると気管支収縮を示す所見からは、肺における高レベルのＰＧＤ２による病理学的な因果関係が強調される。ＰＧＤ２による処置は、ヒトおよびイヌにおいて著しい鼻充血および体液分泌を引き起こし、またＰＧＤ２は、ヒトにおいて鼻閉を引き起こす効力がヒスタミンの１０倍、ブラジキニンの１００倍であり、アレルギー性鼻炎におけるＰＧＤ２の役割が実証されている。
【０００７】
幾通りかの証拠から、ＰＧＤＳが、アレルギーおよび呼吸器系の疾患または状態に関して優れたターゲットであることが示唆される。Ｈ−ＰＧＤＳを過剰発現させるトランスジェニックマウスは、Ｔｈ２サイトカインおよびケモカインのレベルの上昇を伴うアレルギー反応性の増大、ならびに肺における好酸球およびリンパ球の集積の増進を示す。さらに、ＰＧＤ２は、２種のＧＰＣＲ受容体、ＤＰ１およびＣＲＴＨ２に結合する。抗原によって誘発される気道応答および炎症応答は、ＤＰ１−受容体欠損マウスでは著しく減少し、新しい証拠は、ＰＧＤ２のＣＲＴＨ２への結合が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＴｈ２細胞、好酸球、および好塩基球の細胞遊走および活性化を媒介し、ｉｎ  ｖｉｖｏでおそらくはアレルギー疾患を促進することを示している。最後に、発表されているいくつかの報告では、Ｈ−ＰＧＤＳ遺伝子の多型がアトピー型喘息と関連付けられている。たとえば、Ａｒｉｔａｋｅら、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＨＱＬ−７９，ａｎｄ  Ｏｒａｌｌｙ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｄ  Ｓｙｎｔｈａｓｅ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００６、２８１（２２）、１５２７７〜１５２８６頁は、Ｈ−ＰＧＤＳの阻害を、いくつかのアレルギー疾患および非アレルギー疾患を治療する有効な手段であると考える、理にかなった根拠を示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
薬物候補として適する、Ｈ−ＰＤＧＳの新規な阻害剤を提供することが求められている。そうした化合物は、適正な代謝安定性および薬物動態特性を有する、Ｈ−ＰＧＤＳの強力な選択的阻害剤でなければならない。今回、Ｈ−ＰＧＤＳの阻害剤であり、予想される有効な用量ではＬ−ＰＧＤＳまたはキナーゼをほとんど阻害しない化合物が発見された。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
したがって、本発明は、実施形態Ｅ１として、式（Ｉ）の化合物：
【００１０】
【化２】
2011524893.tif 000004
もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物を提供し、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ６は、Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、または−ＣＨ３であり、
Ｒ６ａは、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ｒ７は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ５〜Ｃ１２ビシクロアルキルであり、前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルは、フェニル環または５員もしくは６員芳香族ヘテロ環に縮合していてもよく、前記基Ｒ７は、（ａ）Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｂ、−ＣＯＲｂ、−ＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＲｂ  −ＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、オキソ、および−ＣＮから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、また（ｂ）１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
Ｒａは、各場合において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、アリール１、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、およびＨｅｔ４からそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、アリール１、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、およびＨｅｔ４はそれぞれ、Ｒｃ、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、−ＣＯＲｄ、−ＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＲｄ、−ＣＯＯＲｄ、−ＮＲｘＣＯＲｄ、−ＣＯＮＲｘＲｄ  −ＮＲｘＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｄ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｄ、−ＮＲｘＣＯＯＲｄ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＯＲｄ、−ＣＯＮＲｘＳＯ２Ｒｄ、オキソ、および−ＣＮから選択される１〜３個の置換基、ならびに１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
Ｒｂは、各場合において、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、アリール１、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、およびＨｅｔ４からそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、アリール１、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、およびＨｅｔ４はそれぞれ、Ｒｃ、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、−ＣＯＲｄ、−ＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＲｄ、−ＣＯＯＲｄ、−ＮＲｘＣＯＲｄ、−ＣＯＮＲｘＲｄ  −ＮＲｘＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｄ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｄ、−ＮＲｘＣＯＯＲｄ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＯＲｄ、−ＣＯＮＲｘＳＯ２Ｒｄ、オキソ、および−ＣＮから選択される１〜３個の置換基、ならびに１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒｘは、各場合において、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルは、１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
アリール１は、フェニルまたはナフチルであり、
Ｈｅｔ１は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる、３〜８員の飽和または部分的不飽和の単環式複素環であり、
Ｈｅｔ２は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる、６〜１２員の飽和または部分的不飽和の多環式複素環であり、
Ｈｅｔ３は、（ｉ）１〜３個のＮ原子を含んでいる６員芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる５員芳香族複素環であり、
Ｈｅｔ４は、（ｉ）１〜４個のＮ原子を含んでいる１０員二環式芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる９員二環式芳香族複素環であり、
Ｒｃは、各場合において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、アリール２、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８からそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、アリール２、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８はそれぞれ、Ｒｅから選択される１〜３個の置換基および１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
Ｒｄは、各場合において、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、アリール２、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８からそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、アリール２、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８はそれぞれ、Ｒｅから選択される１〜３個の置換基および１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
アリール２は、フェニルまたはナフチルであり、
Ｈｅｔ５は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる、３〜８員の飽和または部分的不飽和の単環式複素環であり、
Ｈｅｔ６は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる、６〜１２員の飽和または部分的不飽和の多環式複素環であり、
Ｈｅｔ７は、（ｉ）１〜３個のＮ原子を含んでいる６員芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる５員芳香族複素環であり、
Ｈｅｔ８は、（ｉ）１〜４個のＮ原子を含んでいる１０員二環式芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる９員二環式芳香族複素環であり、
Ｒｅは、−ＯＲｘ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｘ、−ＣＯＲｘ、−ＮＲｘＲｘ、−ＯＣＯＲｘ、−ＣＯＯＲｘ、−ＮＲｘＣＯＲｘ、−ＣＯＮＲｘＲｘ  −ＮＲｘＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｘ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＮＲｘ、−ＮＲｘＣＯＯＲｘ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｘ、−ＯＣＯＮＲｘＲｘ、−ＯＣＯＯＲｘ、−ＣＯＮＲｘＳＯ２Ｒｘ、オキソ、または−ＣＮであり、
但し、式（Ｉ）の化合物は、
Ｎ−シクロヘキシル−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）−２−メチル−６−（３−ブロモフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロペンチル｝−６−（２−メチルフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド、または
Ｎ−｛２−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロペンチル｝−６−（２−メトキシフェニル）−３−ピリジンカルボキサミドではない。
【００１１】
好ましい実施形態Ｅ２では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ７は、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００１２】
好ましい実施形態Ｅ３では、Ｒ１およびＲ５はＨであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ３、またはＯＣＨ３であり、Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ７は、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００１３】
好ましい実施形態Ｅ４では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はＨ、Ｒ２はＦであり、またはＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はＨ、Ｒ２は−ＣＨ３であり、またはＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はＨ、Ｒ２は−ＯＣＨ３であり、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はＨ、Ｒ３はＦであり、またはＲ１、Ｒ３およびＲ５はＨ、Ｒ２およびＲ４は両方ともＦであり、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨであり、Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ７は、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００１４】
好ましい実施形態Ｅ５では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はＨであり、Ｒ２はＦであり、Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ７は、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００１５】
好ましい実施形態Ｅ６では、Ｒ６はＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａおよびＲ７は、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００１６】
好ましい実施形態Ｅ７では、Ｒ６ａはＨまたはＣｌであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００１７】
好ましい実施形態Ｅ８では、Ｒ６ａはＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００１８】
好ましい実施形態Ｅ９では、Ｒ７は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、フェニル環または５員もしくは６員芳香族ヘテロ環に縮合していてもよく、前記基Ｒ７は、Ｒａ、−ＯＲｂ、−ＣＯＲｂ、−ＮＲｘＲｂ、−ＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＲｂ、オキソから選択される１〜３個の置換基、および１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ６ａは、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００１９】
好ましい実施形態Ｅ１０では、Ｒ７は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、フェニル環または５員もしくは６員芳香族ヘテロ環に縮合していてもよく、前記基Ｒ７は、−ＣＯＯＲｂ、Ｈｅｔ３、−ＣＯＨｅｔ１、Ｈｅｔ１、−ＯＨｅｔ３、−ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＣＯＲｂ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、オキソから選択される１〜３個の置換基、または１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ１、およびＨｅｔ３は、Ｒｃ、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、−ＣＯＲｄ、−ＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＲｄ、−ＣＯＯＲｄ、−ＮＲｘＣＯＲｄ、−ＣＯＮＲｘＲｄ  −ＮＲｘＳ（Ｏ）ｎＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｘＲｄ、および−ＣＮから選択される１〜３個の置換基、ならびに１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ６ａは、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００２０】
好ましい実施形態Ｅ１１では、Ｒ７は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、フェニル環または５員もしくは６員芳香族ヘテロ環に縮合していてもよく、前記基Ｒ７は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ３、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）Ｈｅｔ１、−ＣＯＨｅｔ１、Ｈｅｔ１、−ＯＨｅｔ３、−ＮＲｘＨｅｔ１、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ＯＲｘ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ＣＯＮＲｘＲｘ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ＮＲｘＲｘ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ＣＯＮＲｘＲｘ、−ＣＯＮＲｘＲｘ、−ＣＯＮＲｘ（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）Ｐｈ、−ＣＯＮＲｘ（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ＮＲｘＲｘ、−ＮＲｘＲｘ、−ＮＲｘＣＯＲｘ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、オキソから選択される１〜２個の置換基、または１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、各Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、前記Ｈｅｔ３、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）Ｈｅｔ１、−ＣＯＨｅｔ１、Ｈｅｔ１、−ＮＲｘＨｅｔ１および−ＯＨｅｔ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＯＲｘ、−ＮＲｘＲｘ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびＳ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ６ａは、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００２１】
好ましい実施形態Ｅ１２では、Ｒ７は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、またはピラゾリル環に縮合していてもよく、前記基Ｒ７は、ピリジル、イミダゾリル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）イミダゾリル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）チオイミダゾリル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）テトラゾリルオキシ、ピペラジニルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ピペラジニルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル）ピペラジニルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ピペラジニル、［（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＣＯ］［Ｃ１〜Ｃ６アルキル］ピペラジニルカルボニル、アミノアゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ヒドロキシピロリジニルカルボニル、ヒドロキシピロリジニル、アミノピロリジニルカルボニル、ヒドロキシピペリジニルカルボニル、ヒドロキシピペリジニル、モルホリニル、モルホリニルカルボニル、モルホリニル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ピペラジニル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、フラニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）カルボニルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヒドロキシル（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、［（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル］アミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル］［Ｃ１〜Ｃ６アルキル］アミノフェニル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、（フェニル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル））（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オキシカルボニル、カルボキシ、オキサゼピニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アミノカルボニル、（（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニルアミノ、およびフルオロから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ６ａは、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００２２】
好ましい実施形態Ｅ１３では、Ｒ７は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、またはピラゾリル環に縮合していてもよく、前記基Ｒ７は、（２−メチルピペラジン−４−イル）カルボニル、１−シクロプロピルピペラジン−４−イルカルボニル、（３−メチルピペラジン−４−イル）カルボニル、１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン−４−イルカルボニル、３−ヒドロキシピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、モルホリン−４−イルメチル、（１−メチルピペラジン−４−イル）メチル、（３−アミノアゼチジン−１−イル）カルボニル、（３−アミノピロリジン−１−イル）カルボニル、ピリド−２−イル、メトキシカルボニル、カルボキシ、（１−メチルピペラジン−４−イル）カルボニル、ピペラジン−４−イルカルボニル、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル、（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、ピロリジン−１−イルカルボニル、アミノ、オキサゼピニル、メチル、２−メトキシエトキシ、ベンジルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、（メチル）（エチル）アミノカルボニル、シクロペンチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、（２−メチルアミノエチル）（メチル）アミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、（ベンジル）（メチル）アミノカルボニル、（ジメチルアミノ）メチル、ジエチルアミノカルボニル、（１−エチルピペラジン−４−イル）カルボニル、２−ヒドロキシエトキシ、メチルアミノ、メトキシ、（ジメチルアミノカルボニル）メチル、２−メチルチオイミダゾール−３−イル、メチルカルボニルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ、フラン−３−イルアミノ、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、オキソ、エチル、イソプロピル、イミダゾール−１−イル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、（ジメチルアミノカルボニル）メチル、モルホリン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、イミダゾール−２−イル、２−メチルイミダゾール−１−イルメチル、２−メチルイミダゾール−１−イル、２−イソプロピルイミダゾール−１−イル、および１−メチルテトラゾール−５−イルオキシから選択される１個の置換基、またはフルオロ、メチル、ヒドロキシル、カルボキシ、および（１−メチルピペラジン−４−イル）カルボニルから選択される２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ６ａは、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００２３】
好ましい実施形態Ｅ１４では、Ｒ７は、実施形態Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２またはＥ１３のいずれか１つにおいて規定した置換がなされていてもよいシクロプロピル基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ６ａは、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００２４】
好ましい実施形態Ｅ１５では、Ｒ７は、実施形態Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２またはＥ１３のいずれか１つにおいて規定した置換がなされていてもよいシクロペンチル基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ６ａは、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００２５】
好ましい実施形態Ｅ１６では、Ｒ７は、実施形態Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２またはＥ１３のいずれか１つにおいて規定した置換がなされていてもよいシクロヘキシル基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ６ａは、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００２６】
好ましい実施形態Ｅ１７では、Ｒ７は、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾリル、または２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルであり、前記１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾリル、および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびヒドロキシルから選択される１個の基で置換されていてもよく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ６ａは、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００２７】
好ましい実施形態Ｅ１８では、Ｒ７は、Ｃ５〜Ｃ１２ビシクロアルキル、特にビシクロペンチルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ６ａは、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００２８】
好ましい実施形態Ｅ１９では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物：
【００２９】
【化３】
2011524893.tif 000005
もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物であり、Ｒ７は、実施形態Ｅ１、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７またはＥ１８のいずれか１つにおいて上で規定したとおりである。
【００３０】
さらなる本発明の好ましい実施形態は、Ｒ１〜Ｒ５について実施形態Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４またはＥ５のいずれか１つに示した定義を、Ｒ６について実施形態Ｅ１またはＥ６に示した定義、Ｒ６ａについて実施形態Ｅ１、Ｅ７またはＥ８のいずれか１つに示した定義、およびＲ７について実施形態Ｅ１、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７またはＥ１８のいずれか１つに示した定義と組み合わせることにより考案される。
【００３１】
好ましい実施形態Ｅ２０では、本発明は、
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛シス−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ニコチンアミド、
Ｎ−［トランス−４−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド、
Ｎ−［４−トランス−（シクロプロピルヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド、および
Ｎ−｛トランス−４−［アセトアミドエチル］シクロヘキシル｝−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミドアミド
から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３２】
特に好ましいのは、６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛シス−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ニコチンアミドまたは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物ならびにその各鏡像異性体、６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ニコチンアミドおよび６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ニコチンアミドまたはどちらもの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。最も好ましいのは、６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ニコチンアミドまたは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物である。
【００３３】
本発明は、その治療の必要のある対象において、Ｈ−ＰＧＤＳによって生成されるプロスタグランジンＤ２によって少なくとも一部が媒介される疾患または状態を治療する方法であって、その対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法；Ｈ−ＰＧＤＳによって生成されるプロスタグランジンＤ２によって少なくとも一部が媒介される疾患または状態を治療する医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用；医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物；Ｈ−ＰＧＤＳによって生成されるプロスタグランジンＤ２によって少なくとも一部が媒介される疾患または状態の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物；式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物；Ｈ−ＰＧＤＳによって生成されるプロスタグランジンＤ２によって少なくとも一部が媒介される疾患または状態を治療するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物も提供する。
【００３４】
Ｈ−ＰＧＤＳによって生成されるプロスタグランジンＤ２によって少なくとも一部が媒介される疾患または状態は、アレルギーまたは呼吸器の状態、たとえば、アレルギー性鼻炎、鼻充血、鼻汁、通年性鼻炎、鼻炎症、すべての種類の喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性または急性の気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞（ｓｍａｌｌ  ａｉｒｗａｙｓ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）、肺気腫、慢性好酸球性肺炎、成人呼吸窮迫症候群、他の薬物療法の結果として生じる気道反応性亢進の増悪、肺高血圧に関連する気道疾患、急性肺傷害、気管支拡張、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、またはアトピー性皮膚炎、特に喘息または慢性閉塞性肺疾患、とりわけ喘息であることが好ましい。
【００３５】
他の重要な疾患および状態は、炎症（神経性炎症（ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）を含める）、関節炎（リウマチ様関節炎、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス関節炎、骨関節炎、および痛風性関節炎を含める）、疼痛、発熱、肺サルコイドーシス、珪肺症、心血管疾患（アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、血栓症、うっ血性心不全、および心臓再潅流傷害を含める）、心筋症、卒中、虚血、再潅流傷害、脳浮腫、頭部外傷、神経変性、肝疾患、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含める）、腎炎、網膜炎、網膜症、黄斑変性、緑内障、糖尿病（１型および２型糖尿病を含める）、糖尿病性ニューロパシー、ウイルスおよび細菌感染、筋痛症、内毒素ショック、毒素性ショック症候群、自己免疫疾患、骨粗鬆症、多発性硬化症、子宮内膜症、月経痙攣、膣炎、カンジダ症、癌、線維症、肥満、筋ジストロフィー、多発性筋炎、アルツハイマー病、皮膚潮紅、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、および日焼けである、
【００３６】
喘息の種類としては、アトピー型喘息、非アトピー型喘息、アレルギー性喘息、アトピー型ＩｇＥ媒介型気管支喘息（ａｔｏｐｉｃ  ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  ｌｇＥ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ａｓｔｈｍａ）、気管支喘息、本態性喘息（ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ａｓｔｈｍａ）、真性喘息、病態生理学的な障害によって引き起こされる内因性喘息、環境要因によって引き起こされる外因性喘息、原因が不明または不詳の本態性喘息、気管支炎性喘息、肺気腫性喘息、運動誘発喘息、アレルゲン誘発喘息、冷気誘発喘息、職業喘息、細菌、真菌、原虫、またはウイルス感染によって引き起こされる感染性喘息、非アレルギー性喘息、初期喘息、乳児喘鳴症候群、および気管支炎が挙げられる。
【００３７】
喘息治療のための式（Ｉ）の化合物の使用として挙げられるのは、喘息の症状および状態、たとえば、喘鳴、咳、息切れ、胸部ひっ迫感、浅いまたは速い呼吸、鼻の開き（鼻孔サイズが呼吸と共に広がる）、陥没（首領域ならびに肋骨の間または下部が呼吸と共に内向きに動く）、チアノーゼ（皮膚が、口の周囲から始まって、灰色または青みを帯びた色になる）、鼻水または鼻詰まり、頭痛の姑息的な治療である。
【００３８】
本発明は、上で規定したような使用、方法、または組成物のいずれかにおいて、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を、薬理活性のある別の化合物、特に以下で表１に挙げる化合物のうちの１種と組み合わせて使用するものも提供する。本発明に従って使用可能な具体的な組合せとしては、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、（ｉ）糖質コルチコステロイドもしくはＤＡＧＲ（コルチコイド受容体の解離性作動薬）、（ｉｉ）β２作動薬、一例としては長時間作用型β２作動薬、（ｉｉｉ）ムスカリン性Ｍ３受容体拮抗薬もしくは抗コリン薬、（ｉｖ）ヒスタミン受容体拮抗薬（Ｈ１拮抗薬でもＨ３拮抗薬でもよい）、（ｖ）５−リポキシゲナーゼ阻害剤、（ｖｉ）トロンボキサン阻害剤、または（ｖｉｉ）ＬＴＤ４阻害剤とを含む組合せが挙げられる。一般に、組合せの化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤を共に用いて、製剤として一緒に投与されることになる。
【００３９】
表Ｉ
（ａ）５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗薬、
（ｂ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の拮抗薬を含めたロイコトリエン拮抗薬（ＬＴＲＡ）、
（ｃ）Ｈ１およびＨ３拮抗薬を含めたヒスタミン受容体拮抗薬、
（ｄ）うっ血除去薬として使用するためのα１およびα２アドレナリン受容体作動薬血管収縮薬交感神経様作動薬、
（ｅ）ムスカリン性Ｍ３受容体拮抗薬または抗コリン薬、
（ｆ）テオフィリンなどのＰＤＥ阻害剤、たとえば、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、およびＰＤＥ５阻害剤、
（ｇ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｈ）ＣＯＸ阻害剤阻害剤、非選択的および選択的の両方のＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害剤（ＮＳＡＩＤなど）、
（ｉ）糖質コルチコステロイドまたはＤＡＧＲ（コルチコイド受容体の解離性作動薬）、
（ｊ）内因性炎症性実体に対して活性のあるモノクローナル抗体、
（ｋ）長時間作用型β２作動薬を含めたβ２作動薬、
（ｌ）インテグリン拮抗薬、
（ｍ）ＶＬＡ−４拮抗薬を含めた接着分子阻害剤、
（ｎ）キニンＢ１およびＢ２受容体拮抗薬、
（ｏ）ＩｇＥ経路の阻害剤およびシクロスポリンを含めた免疫抑制薬、
（ｐ）ＭＭＰ９やＭＭＰ１２などのマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、
（ｑ）タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体拮抗薬、
（ｒ）エラスターゼ、キマーゼ、およびカテプシンＧ阻害剤などのプロテアーゼ阻害剤、
（ｓ）アデノシンＡ２ａ受容体作動薬およびＡ２ｂ拮抗薬、
（ｔ）ウロキナーゼの阻害剤、
（ｕ）Ｄ２作動薬などのドーパミン受容体に作用する化合物、
（ｖ）ＩＫＫ阻害剤などのＮＦκＢ経路のモジュレーター、
（ｗ）ｓｙｋキナーゼ、ＪＡＫキナーゼ阻害剤、ｐ３８キナーゼ、ＳＰＨＫ−１キナーゼ、Ｒｈｏキナーゼ、ＥＧＦ−Ｒ、ＭＫ−２などの、サイトカインシグナル伝達経路のモジュレーター、
（ｘ）粘液溶解薬または鎮咳薬、および粘液流動化薬（ｍｕｃｏｋｉｎｅｔｉｃ）として分類することのできる薬剤、
（ｙ）抗生物質、
（ｚ）抗ウイルス薬、
（ａａ）ワクチン、
（ｂｂ）ケモカイン、
（ｃｃ）上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）遮断薬または上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）阻害剤、
（ｄｄ）Ｐ２Ｙ２作動薬および他のヌクレオチド受容体作動薬、
（ｅｅ）トロンボキサンの阻害剤、
（ｆｆ）ナイアシン、
（ｇｇ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）の阻害剤、および
（ｈｈ）ＶＬＡＭ、ＩＣＡＭ、およびＥＬＡＭを含めた接着因子。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物は、ヒトの治療に有用であるほか、伴侶動物、外来動物、および家畜の獣医学的治療にも有用である。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
本出願で使用する際、次の略語は、以下で述べる意味を有する。
ＡＰＣＩ（質量分析に関して）は、大気圧化学イオン化であり、
ＢＯＣまたはＢｏｃは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
ＢＯＰは、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり、
ＣＤＩは、１，１−カルボニルジイミダゾールであり、
ＣＨ２Ｃｌ２は、ジクロロメタンであり、
ＣＯ２Ｅｔは、エチルカルボキシレートであり、
ＤＣＣは、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、
ＤＣＭは、ジクロロメタンであり、
ＣＤＣｌ３は、重クロロホルムであり、
ＤＥＡは、ジエチルアミンであり、
ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンであり、
ＤＩＰＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、
ＤＭＡは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、
ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンであり、
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドであり、
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり、
ＤＭＳＯ−ｄ６は、完全重水素化ジメチルスルホキシドであり、
ＥＤＣ／ＥＤＡＣは、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、
ＥＳ（質量分析に関して）は、エレクトロスプレーであり、
Ｅｔは、エチルであり、
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり、
ＧＣＭＳは、ガスクロマトグラフィー質量分析であり、
ｈは、時間であり、
ＨＡＴＵは、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、
ＨＢＴＵは、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、
１Ｈ  ＮＭＲまたは１Ｈ  ＮＭＲは、プロトン核磁気共鳴であり、
ＨＯＡｔは、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールであり、
ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーであり、
ＨＲＭＳは、高分解能質量分析であり、
ＩＰＡは、イソプロピルアルコールであり、
ｉＰｒは、イソプロピルであり、
ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分析であり、
ＬＲＭＳは、低分解能質量分析であり、
Ｍｅは、メチルであり、
ＭｅＣＮは、アセトニトリルであり、
ＭｅＯＨは、メタノールであり、
ＭｅＯＤ−ｄ４は、完全重水素化メタノールであり、
ＭｇＳＯ４は、硫酸マグネシウムであり、
ｍｉｎは、分であり、
ＮＨ４Ｃｌは、塩化アンモニウムであり、
ＮＨ４ＯＨは、アンモニア水溶液であり、
ＭＳは、質量分析であり、
ＮＭＭは、４−メチルモルホリンであり、
ＮＭＰは、Ｎ−メチルピロリジノンであり、
ＲＴは、保持時間であり、
ＴＢＴＵは、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートであり、
ＴＥＡは、トリエチルアミンであり、
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり、
ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。
【００４２】
本明細書で別段定義しない限り、本発明に関連して使用する科学用語および技術用語は、当業者に一般に理解されている意味を有するべきである。
【００４３】
語句「治療有効」とは、化合物もしくは医薬組成物の量、または併用療法の場合では組み合わされた活性成分の量を形容するものである。その量または組み合わされた量は、該当する状態の治療目標を実現するものになる。
【００４４】
用語「治療」とは、本明細書で本発明について述べるのに使用するとき、また別段限定しない限り、化合物、医薬組成物、または組合せを投与して、予防的、姑息的、支持的、回復推進的、または治癒的な治療を実現することを意味する。治療という用語は、該当する状態または疾患に関して、対象における客観的または主観的ないかなる改善をも包含する。
【００４５】
用語「予防的治療」とは、本明細書で本発明について述べるのに使用するとき、対象に化合物、医薬組成物、または組合せを投与して、対象、特に該当する状態になる素因がかなりある集団の対象または構成員において該当する状態が発生するのを抑制または阻止することを意味する。
【００４６】
用語「姑息的治療」とは、本明細書で本発明について述べるのに使用するとき、対象に化合物、医薬組成物、または組合せを投与して、該当する状態の進行または根底にある病因を必ずしも修正することなく、状態の徴候および／または症状を治すことを意味する。
【００４７】
用語「支持的治療」とは、本明細書で本発明について述べるのに使用するとき、化合物、医薬組成物、または組合せを、療法の投与計画の一環として対象に投与するが、その療法は、その化合物、医薬組成物、または組合せの投与に限らないことを意味する。別段明確に記載しない限り、支持的治療は、特に化合物または医薬組成物が、支持療法の別の構成成分と組み合わされるとき、予防的、姑息的、回復推進的、または治癒的治療を包含する場合もある。
【００４８】
用語「回復推進的治療」とは、本明細書で本発明について述べるのに使用するとき、対象に化合物、医薬組成物、または組合せを投与して、状態の根源的な進行または病因を修正することを意味する。非限定的な例として、肺の障害の１秒間強制呼気容量（ＦＥＶ１）の増加、進行性の神経破壊の抑制、疾患または障害に関連し、かつ相関のあるバイオマーカーの減少、再発の減少、生活の質の向上などが挙げられる。
【００４９】
用語「治癒的治療」とは、本明細書で本発明について述べるのに使用するとき、化合物、医薬組成物、もしくは組合せを、疾患もしくは障害を完全に寛解させる目的で対象に投与すること、またはそうした治療後に疾患もしくは障害が検知されないことを意味する。
【００５０】
用語「アルキル」とは、単独または複合語で、線状でも分枝状でもよい、式ＣｎＨ２ｎ＋１の非環式飽和炭化水素基を意味する。そのような基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−アミル、およびヘキシルが挙げられる。別段指定しない限り、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含む。
【００５１】
用語「アルキレン」とは、線状でも分枝状でもよい、式ＣｎＨ２ｎの二価の非環式飽和炭化水素基を意味する。そのような基の例として、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられる。別段指定しない限り、アルキレン基は、１〜６個の炭素原子を含む。
【００５２】
アルキルおよび他の様々な含炭化水素部分の含炭素原子数は、その部分の下方または上方の炭素原子数を意味する接頭辞によって示されるが、すなわち、接頭辞Ｃｉ〜Ｃｊは、整数「ｉ」個から整数「ｊ」個（ｉとｊを含める）の炭素原子からなる部分を示す。したがって、たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルとは、１個〜６個（１と６を含める）の炭素原子のアルキルを指す。
【００５３】
用語「ヒドロキシ」とは、本明細書では、ＯＨラジカルを意味する。
【００５４】
Ｈｅｔ１およびＨｅｔ５は、飽和または部分的に飽和した（すなわち、非芳香族の）ヘテロ環であり、環窒素原子を介して結合していても、環炭素原子を介して結合していてもよい。同様に、置換されているとき、置換基は、環窒素原子上に位置しても、環炭素原子上に位置してもよい。詳細な例としては、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキセパニル、オキサゼパニル、およびジアゼピニルが挙げられる。
【００５５】
Ｈｅｔ２およびＨｅｔ６は、飽和または部分的に飽和したヘテロ環であり、環窒素原子を介して結合していても、環炭素原子を介して結合していてもよい。同様に、置換されているとき、置換基は、環窒素原子上に位置しても、環炭素原子上に位置してもよい。Ｈｅｔ２およびＨｅｔ６は、２個以上の環を含んでいる多環式ヘテロ環基である。そうした環は、以下で２個の６員環を用いて例示するとおり（ヘテロ原子は示さない）、架橋、縮合、またはスピロ縮合環系を生成するように結合していてよい。
【００５６】
【化４】
2011524893.tif 000006
Ｈｅｔ２およびＨｅｔ６は、完全に飽和していても、部分的不飽和でもよく、すなわち、１以上の不飽和度を有する場合もあるが、完全に芳香族になることはない。縮合環系の場合では、環の一方が芳香族である場合もあるが、その両方がそうなることはない。
【００５７】
Ｈｅｔ３およびＨｅｔ７は、芳香族ヘテロ環であり、適切な原子価を有する環炭素原子または環窒素原子を介して結合していてよい。同様に、置換されているとき、置換基は、適切な原子価を有する環炭素原子上または環窒素原子上に位置してよい。詳細な例として、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
【００５８】
Ｈｅｔ４およびＨｅｔ８は、芳香族ヘテロ環であり、適切な原子価を有する環炭素原子または環窒素原子を介して結合していてよい。同様に、置換されているとき、置換基は、適切な原子価を有する環炭素原子上または環窒素原子上に位置してよい。Ｈｅｔ４およびＨｅｔ８は、芳香族であり、したがって、必然的に縮合二環になる。詳細な例として、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリジル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、１，５−ナフチリジニル、２，６−ナフチリジニル、２，７−ナフチリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピラジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジニル、ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジニル、およびピリミド［４，５−ｄ］ピリミジンが挙げられる。
【００５９】
用語「シクロアルキル」とは、式ＣｎＨ２ｎ−１の単環式飽和炭化水素基を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。別段指定しない限り、シクロアルキル基は、３〜８個の炭素原子を含む。
【００６０】
用語ビシクロアルキルとは、２個の環が、縮合、スピロ縮合、または架橋方式で結合している（上記を参照のこと）、式ＣｎＨ２ｎ−３の二環式飽和炭化水素基を意味する。以下の基は、Ｃ５〜Ｃ１２ビシクロアルキルの実例である（描かれているとおり、これらの基は、結合手になるはずの余分の水素原子を有することを留意されたい）。
【００６１】
【化５】
2011524893.tif 000007
【００６２】
Ｒ７の定義において、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル環は、フェニル環または５員もしくは６員芳香族ヘテロ環に縮合していてよい。そうした縮合の場合では、Ｒ７基は、シクロアルキル環または縮合環の中でアミド窒素に結合していてよいが、シクロアルキル環の中で結合していることが好ましい。同様に、Ｒ７基が置換されている場合では、その置換は、シクロアルキル環上、縮合環上、または両方に存在してよい。５員もしくは６員芳香族ヘテロ環は、（ｉ）１〜３個のＮ原子を含んでいる６員芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる５員芳香族複素環であることが好ましい。好ましい５員もしくは６員芳香族ヘテロ環の詳細な例は、上でＨｅｔ３／Ｈｅｔ７に関して示している。Ｒ７のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル環が縮合している場合、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、またはピラゾリル環に縮合していることが特に好ましい。
【００６３】
用語「オキソ」とは、二重結合した酸素を意味する。
【００６４】
用語「アルコキシ」とは、メトキシラジカルなどの、酸素原子に結合しているアルキルラジカルを含むラジカルを意味する。そのようなラジカルの例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００６５】
本明細書では、用語「共投与」、「共投与する」、および「組み合わせて」は、式（Ｉ）の化合物と１種または複数の他の治療薬の組合せに関して、以下のものを包含する。
・式（Ｉ）の化合物と別の治療薬のそうした組合せの、治療の必要のある患者への同時投与（このとき、そのような構成要素は、単一剤形に一緒に製剤され、単一剤形から、前記構成要素が実質的に同時期に前記患者に放出される）、
・式（Ｉ）の化合物と別の治療薬のそうした組合せの、治療の必要のある患者への実質的同時投与（このとき、そのような構成要素は、別個の剤形に互いに離れて製剤され、別個の剤形が、前記患者によって実質的に同時期に使用され、その後前記構成要素は、実質的に同時期に前記患者に放出される）、および
・式（Ｉ）の化合物と別の治療薬のそうした組合せの、治療の必要のある患者への逐次投与（このとき、そのような構成要素は、別個の剤形に互いに離れて製剤され、別個の剤形が、前記患者によって、各投与間にかなりの時間間隔を置いて連続的に使用され、その後前記構成要素は、実質的に異なる時期に前記患者に放出される）。
【００６６】
用語「賦形剤」は、式（Ｉ）の化合物以外の任意の成分を述べるのに使用する。賦形剤の選択は、大部分は、特定の投与方式、賦形剤が溶解性および安定性に及ぼす影響、剤形の種類などの要素に応じて決まる。用語「賦形剤」は、希釈剤、担体、または佐剤を包含する。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基の塩が含まれる。
【００６８】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成されるものである。例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、およびキシノホ酸塩が挙げられる。
【００６９】
適切な塩基の塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成されるものである。例として、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられる。
【００７０】
酸および塩基の半塩、たとえば、半硫酸塩および半カルシウム塩を生成してもよい。適切な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、以下の３通りの方法の１つまたは複数によって調製することができる。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法、
（ｉｉ）所望の酸または塩基を使用して、式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から、酸または塩基に不安定な保護基を除去するか、または適切な環状前駆体、たとえば、ラクトンもしくはラクタムを開環することによる方法、または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の塩を、適切な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって、別の塩に変換することによる方法。
【００７２】
３通りの反応はすべて、通常は溶液中で実施する。得られる塩は、析出する場合もあり、濾過によって収集してもよいし、または溶媒を蒸発させて回収してもよい。得られる塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほとんどイオン化していない程度まで様々となり得る。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物はまた、溶媒和していない形態で存在しても、溶媒和した形態で存在してもよい。用語「溶媒和物」とは、本明細書では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、１個または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールとを含む分子錯体を述べるのに使用する。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに用いる。
【００７４】
有機水和物について現在受け入れられている分類系統は、隔離部位水和物、チャネル水和物、または金属イオン配位水和物を規定するものである。Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓによる「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ」（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。隔離部位水和物は、水分子が、介在する有機分子によって互いとの直接の接触から隔離されている水和物である。チャネル水和物では、水分子は、格子チャネルの中に位置し、そこで他の水分子と隣り合っている。金属イオン配位水和物では、水分子は金属イオンに結合している。
【００７５】
溶媒または水が堅く結合しているとき、錯体は、湿度に関係なく明確な化学量論性を有することになる。しかし、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物でのように溶媒または水の結合が弱いとき、水／溶媒含量は、湿度および乾燥条件に左右されることになる。そのような場合では、非化学量論性が標準となる。
【００７６】
本発明の範囲内には、薬物および少なくとも１種の他の構成要素が化学量論量または非化学量論量で存在する（塩および溶媒和物以外の）多構成要素の錯体が含まれる。この種類の錯体としては、クラスレート（薬物−ホスト包接錯体）および共結晶が挙げられる。後者は通常、非共有結合性の相互作用によって結合し合った中性の分子成分からなる結晶性錯体であると定義されるが、中性分子と塩の錯体になる場合もあるはずである。共結晶は、溶融結晶化によって、溶媒から再結晶させて、または構成要素を物理的に擦り合わせて調製することができる。Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏによるＣｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９〜１８９６（２００４）を参照されたい。多構成要素錯体の一般的な総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
【００７７】
本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶の範囲の一連の固体状態で存在してよい。用語「非晶質」とは、材料が分子レベルで長距離秩序を欠き、温度に応じて、固体または液体の物理的性質を示し得る状態を指す。通常、このような材料は、特有のＸ線回折パターンを与えず、固体の性質を示しながらも、より正式には液体であると記述される。加熱すると、固体の性質から液体の性質への変化が起こるが、通常は二次の状態変化を特徴とする（「ガラス転移」）。用語「結晶」とは、材料が、分子レベルで規則的な整った内部構造を有し、明確なピークを伴う特有のＸ線回折パターンを与える固相を指す。このような材料も、十分に加熱すると液体の性質を示すが、固体から液体への変化は、通常は一次の相変化を特徴とする（「融点」）。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物は、適切な条件下に置かれたとき、中間状態で（中間相または液晶として）存在してもよい。中間状態とは、真の結晶状態と真の液体状態（融解物または溶液）の中間である。温度変化の結果として生じる中間状態は、「温度転移型」であると記述され、水や別の溶媒などの第二の成分を加えた結果として生じる中間状態は、「濃度転移型」であると記述される。濃度転移型の中間相を生成する潜在的可能性を有する化合物は、「両親媒性」であると記述され、イオン性（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン性（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）の極性頭部基を有する分子からなる。これ以上の情報については、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔによる「Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ」、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照されたい。
【００７９】
以下では、式（Ｉ）の化合物（本発明の化合物とも呼ぶ）への言及はすべて、その塩、溶媒和物、多構成要素錯体、および液晶、ならびにその塩の溶媒和物、多構成要素錯体、および液晶への言及を包含する。
【００８０】
本発明の範囲内には、以下で規定するような、式（Ｉ）の化合物のすべての多形体および晶癖、そのプロドラッグおよび異性体（光学異性体、幾何異性体、および互変異性体を含める）、ならびにその同位体標識された形態も含まれる。
【００８１】
指摘したように、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。したがって、それ自体は薬理活性をほとんどまたはまったくもたなくてもよい式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体は、身体中または身体上に投与されたとき、たとえば、加水分解による切断によって、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換することができる。そのような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用に関するこれ以上の情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）、ならびに「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、米国薬剤師会編）で見ることができる。
【００８２】
本発明によるプロドラッグは、たとえば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、たとえばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているように、当業者に「ｐｒｏ−部分」として知られている特定の部分と交換することにより生成できる。
【００８３】
本発明によるプロドラッグのいくつかの例として、以下のものが挙げられる。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含んでいる場合、そのエステル、たとえば、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルと交換されている化合物、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含んでいる場合、そのエーテル、たとえば、式（Ｉ）の化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルと交換されている化合物、および
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（Ｒ≠Ｈである））を含んでいる場合、そのアミド、たとえば、式（Ｉ）の化合物のアミノ官能基の、場合により一方または両方の水素が、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルと交換されている化合物。
【００８４】
前述の例に従う交換基（ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）の別の例、および他のプロドラッグタイプの例は、前掲の参照文献で見ることができる。
【００８５】
また、特定の式（Ｉ）の化合物は、それ自体が他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして働く場合もある。
【００８６】
１個または複数の不斉炭素原子を含んでいる式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在し得る。式（Ｉ）の化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含んでいる場合、幾何的なシス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が考えられる。構造異性体が低いエネルギー障壁で相互変換可能な場合、互変異性体の異性（「互変異性」）が存在し得る。互変異性は、たとえばイミノ、ケト、もしくはオキシム基を含んでいる式（Ｉ）の化合物ではプロトン互変異性、または芳香族部分を含んでいる化合物ではいわゆる原子価互変異性の形をとり得る。これは、単一化合物が複数種の異性を示す場合もあるということである。
【００８７】
本発明の範囲内には、複数種の異性を示す化合物を含めて、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体形態、ならびにこれらの１つまたは複数の混合物が含まれる。対イオンが光学活性のあるもの、たとえばｄ−乳酸もしくはｌ−リシン、またはラセミ体、たとえばｄｌ−酒石酸もしくはｄｌ−アルギニンである、酸付加塩または塩基の塩も含まれる。
【００８８】
シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技術、たとえばクロマトグラフィーおよび分別結晶法によって分離することができる。
【００８９】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技術としては、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、または、たとえばキラルな高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。別法として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、光学活性のある適切な化合物、たとえば、アルコール、または式（Ｉ）の化合物が酸性または塩基性の部分を含んでいる場合では、１−フェニルエチルアミンや酒石酸などの塩基または酸と反応させることもできる。得られるジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶法によって分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。キラルな式（Ｉ）の化合物（およびそのキラルな前駆体）は、０〜５０体積％、通常は２％〜２０％のアルコール溶媒、たとえばイソプロパノール、および０〜５体積％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いる不斉樹脂でのクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを使用して、鏡像異性体を豊富に含む形で得ることができる。溶出液を濃縮すると、濃縮された混合物が得られる。亜臨界および超臨界流体を使用するキラルクロマトグラフィーを使用してもよい。本発明の一部の実施形態において有用なキラルクロマトグラフィーの方法は、当業界で知られている（たとえば、Ｓｍｉｔｈ，Ｒｏｇｅｒ  Ｍ．、Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、英国ラフバラ、Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｓｅｒｉｅｓ（１９９８）、７５（Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ｗｉｔｈ  Ｐａｃｋｅｄ  Ｃｏｌｕｍｎｓ）、２２３〜２４９頁、およびそこに引用されている参照文献を参照されたい）。本明細書におけるいくつかの該当する例では、カラムを、ダイセル化学工業株式会社（東京）の子会社であるＣｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ、米国ペンシルヴェニア州Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒから入手した。
【００９０】
任意のラセミ体が結晶するとき、２種の異なるタイプの結晶が考えられる。第一のタイプは、上で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）であり、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する１種類の均質な形態の結晶が生成する。第二のタイプは、ラセミ混合物または集成体であり、２種類の形態の結晶が等モル量で生成して、それぞれが単一の鏡像異性体を含む。ラセミ混合物中に存在する結晶形は、両方とも同一の物理的性質を有するが、これらの結晶形は、真のラセミ体と比べると異なる物理的性質を有する場合もある。ラセミ混合物は、当業者に知られている従来の技術によって分離することができる。たとえば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、１９９４）を参照されたい。
【００９１】
本発明は、１個または複数の原子が、原子番号は同じであるが原子質量または質量数が自然界で優位を占める原子質量または質量数と異なっている原子と交換されている、薬学的に許容できるすべての同位体標識された式（Ｉ）の化合物を包含する。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に、以前から用いられている標識されていない試薬の代わりに同位体標識された適切な試薬を使用し、当業者に知られている従来の技術によって、または付属の実施例および調製例に記載の方法と類似した方法によって調製することができる。
【００９２】
本発明の範囲内には、式（Ｉ）の化合物の代謝産物、すなわち、薬物が投与されるとｉｎ  ｖｉｖｏで生成される化合物も含まれる。本発明による代謝産物の一部の例として、以下のものが挙げられる。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がメチル基を含んでいる場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコキシ基を含んでいる場合、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第三級アミノ基を含んでいる場合、その第二級アミノ誘導体（−ＮＲ１Ｒ２→−ＮＨＲ１または−ＮＨＲ２）、
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物が第二級アミノ基を含んでいる場合、その第一級誘導体（−ＮＨＲ１→−ＮＨ２）、
（ｖ）式（Ｉ）の化合物がフェニル部分を含んでいる場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）、および
（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物がアミド基を含んでいる場合、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ２→ＣＯＯＨ）。
【００９３】
ヒト患者への投与では、式（Ｉ）の化合物の合計１日量は通常、当然のことながら投与方式に応じて、０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲にある。本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の合計１日量は通常、０．１ｍｇ〜３００ｍｇの範囲にある。本発明のさらに別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の合計１日量は通常、１ｍｇ〜３０ｍｇの範囲にある。合計１日量は、１用量または分割用量で投与することができ、医師の指示のもとで、ここで示す通常の範囲から外れてもよい。こうした投与量は、体重が約６５ｋｇ〜７０ｋｇである平均的なヒト対象に基づいている。医師は、乳幼児や高齢者などの、体重がこの範囲外にある対象のための用量を容易に決定することができよう。
【００９４】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合では、投与量単位は、充填済カプセル、ブリスター、もしくはポケットによって、または重量測定により供給がなされる投薬チャンバーを利用するシステムによって決定される。本発明による単位は通常、１〜５０００μｇの薬物を含有する計量された用量または「一吹き」を投与するように整えられる。全体としての１日量は通常、１μｇ〜２０ｍｇの範囲になり、これを１回で投与してもよいし、またはより普通には、その日を通して数回に分けて投与してもよい。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物は、それ自体を投与しても、または医薬組成物の形で投与してもよく、医薬組成物は、通例の薬学的に無害な賦形剤および／または添加剤に加えて、活性成分として、有効な用量の少なくとも１種の本発明の化合物を含有する。
【００９６】
本発明の化合物の送達に適する医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に明らかとなろう。そのような組成物およびその調製方法は、たとえば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）で見ることができる。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むものもよいし、または化合物が口から直接血流に入る頬側もしくは舌下投与を用いてもよい。経口投与に適する製剤としては、固体製剤、たとえば、錠剤；微粒子、液体、もしくは粉末を含有するカプセル剤；ロゼンジ（液体充填型を含める）、咀嚼剤、多粒子およびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム、膣坐剤、スプレー、ならびに液体製剤が挙げられる。経口投与は、特に錠剤の形では好ましい。
【００９８】
液体製剤としては、懸濁液、溶液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。このような製剤は、軟または硬カプセル中の充填剤として用いることもでき、通常は、担体、たとえば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油と、１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤とを含む。液体製剤は、たとえば小袋から出した固体を還元（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）して調製することもできる。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載のものなどの、急速溶解急速崩壊型の剤形にして使用することもできる。
【０１００】
錠剤剤形では、薬物は、用量に応じて、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的な例では剤形の５重量％〜６０重量％を占めてよい。薬物に加えて、錠剤は一般に、崩壊剤も含有する。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、崩壊剤は、１重量％〜２５重量％を占めることになる。本発明の一実施形態では、崩壊剤は、剤形の５重量％〜２０重量％を占めることになる。結合剤は一般に、錠剤製剤に粘着性の性質を与えるのに使用される。適切な結合剤としては、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成のゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤も含有してよい。錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムやポリソルベート８０などの界面活性剤および二酸化ケイ素やタルクなどの滑剤も場合により含んでよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を占めてよく、滑剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めてよい。錠剤は一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤も含有する。滑沢剤は一般に、０．２５重量％〜１０重量％を占める。本発明の一実施形態では、滑沢剤は、錠剤の０．５重量％〜３重量％を占める。考えられる他の成分として、抗酸化剤、着色剤、着香剤、保存剤、および矯味剤が挙げられる。
【０１０１】
例となる錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。
【０１０２】
錠剤ブレンドを直接にまたはローラーによって圧縮すると、錠剤を形成することができる。別法として、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部分を、湿式、乾式、もしくは溶融造粒、溶融凝固、または押出し成形の処理にかけた後に打錠することもできる。最終製剤は、１重または複数の層を含んでもよく、コーティングされていてもされていなくてもよく、さらにはカプセル封入されていてもよい。錠剤の製剤については、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、第１巻（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨーク、１９８０）で論述されている。
【０１０３】
ヒトまたは獣医学での使用向けの摂取可能な経口フィルムは通常、急速溶解性でも粘膜付着性でもよい可撓性の水溶性または水膨張性薄膜剤形であり、通常は式（Ｉ）の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調整剤、ならびに溶媒を含む。製剤の構成成分には、複数の機能を果たし得るものもある。フィルム形成ポリマーは、天然の多糖類、タンパク質、または合成親水コロイドから選択されるものでよく、通常は、０．０１〜９９重量％の範囲、より典型的な例では３０〜８０重量％の範囲で存在する。考えられる他の成分としては、抗酸化剤、着色剤、着香剤および香味剤、保存剤、唾液腺刺激剤、冷却剤、共溶媒（油を含める）、緩和剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤、ならびに矯味剤が挙げられる。本発明によるフィルムは通常、可剥性の支持担体または紙に塗布された薄い水溶性フィルムを蒸発乾燥させて調製する。これは、乾燥オーブンもしくは乾燥トンネル、通常は複合塗工乾燥機にて、または凍結乾燥もしくは真空乾燥によって行うことができる。
【０１０４】
経口投与用の固体製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型の放出としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が挙げられる。本発明の目的に適する変更型放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散や浸透性粒子および被覆粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、ＶｅｒｍａらによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）で見られるはずである。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が挙げられる。非経口投与に適する装置としては、（微細針を含めた）針注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。
【０１０６】
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、皮膚上にまたは経皮的に投与することもできる。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物は、通常は（単独、たとえばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、もしくはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しもしくは使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、もしくはネブライザーからエアロゾルスプレーとして、または点鼻薬として、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできる。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、たとえばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
【０１０８】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、たとえば、エタノール、エタノール水溶液、または化合物を分散させ、可溶化し、もしくはその放出を延長するのに適する別の物質、溶媒としての噴射剤、ならびにトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、オリゴ乳酸などの随意選択の界面活性剤を含む、式（Ｉ）の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０１０９】
乾燥粉末または懸濁液製剤にして使用する前に、薬物製品は、吸入による送達に適する大きさ（通常は５ミクロン未満）に超微粉砕される。これは、スパイラルジェット粉砕、流動層ジェット粉砕、ナノ粒子を生成するための超臨界流体処理、高圧ホモジナイズ、噴霧乾燥などの任意の適切な微粉砕法によって実現することができる。
【０１１０】
吸入器または注入器に入れて使用するためのカプセル（たとえばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製のもの）、ブリスター、およびカートリッジは、本発明の化合物の粉末混合物、ラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、ステアリン酸マグネシウムなどの性能改質剤を含有するように製剤することができる。ラクトースは、無水でも一水和物の形でもよいが、後者であることが好ましい。他の適切な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが挙げられる。
【０１１１】
電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザーでの使用に適する溶液製剤は、１作動あたり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有してよく、作動体積は１μｌ〜１００μｌと様々でよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含むものでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することのできる別の溶媒としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１１２】
鼻腔内投与を目的とするこうした本発明の製剤に、メントールやｌ−メントールなどの適切な着香剤、またはサッカリンやサッカリンナトリウムなどの甘味剤を加えてもよい。鼻腔内投与用の製剤は、たとえばＰＧＬＡを使用して、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することもできる。変更型放出としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が挙げられる。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物は、通常はｐＨ調整された等張性無菌食塩水中の微粒子化懸濁液または溶液の液滴の形で、眼または耳に直接に投与することもできる。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物は、上述の投与方式のいずれかでの使用に向けてその溶解性、溶解速度、矯味、生物学的利用能、および／または安定性を向上させるために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体やポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性の高分子物質と組み合わせることができる。たとえば、薬物−シクロデキストリン錯体は、ほとんどの剤形および投与経路に一般に有用であることがわかっている。包接錯体および非包接錯体の両方を使用することができる。薬物との直接の錯形成に代わるものとして、シクロデキストリンを、補助添加剤として、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することもできる。そうした目的で最も一般的に使用されるのは、α、βおよびγシクロデキストリンであり、その例は、国際公開ＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８、およびＷＯ−Ａ−９８／５５１４８で見ることができる。
【０１１５】
たとえば特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合もあるので、その少なくとも１種が式（Ｉ）の化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、組成物の共投与に適するキットの形で好都合に組み合わせてよいことは、本発明の範囲内である。したがって、本発明のキットは、その少なくとも１種が式（Ｉ）の化合物を含有する１種または複数の別個の医薬組成物と、容器、分割されたボトル、分割されたホイル製袋などの、前記組成物を別々に保持するための手段とを含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用される、なじみ深いブリスターパックである。こうしたキットは、たとえば経口と非経口の異なる剤形を投与する、別個の組成物を異なる投与間隔で投与する、または別個の組成物の用量を互いに対して漸増するのに特に適する。服薬遵守を援助するために、キットは通常、投与の説明書を含み、いわゆるメモリーエイドを添えて提供してもよい。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物はすべて、以下で述べる詳細かつ包括的な実験手順に、当業者に共通の一般知識を組み合わせることにより製造できる（たとえば、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」ＢａｒｔｏｎおよびＯｌｌｉｓ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ；「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、Ｌａｒｏｃｋ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓを参照されたい）。
【０１１７】
アミドである式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に従い、式（ＩＩＩ）のアミンと式（ＩＩ）の酸を結合させることにより調製すると好都合である。
【０１１８】
【化６】
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【０１１９】
当業者ならば、アミドを調製する方法が数多く知られていることはわかるであろう。たとえば、Ｍｏｎｔａｌｂｅｔｔｉ，Ｃ．Ａ．Ｇ．ＮおよびＦａｌｑｕｅ，Ｖ．、「Ａｍｉｄｅ  ｂｏｎｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ」、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００５、６１（４６）、１０８２７〜１０８５２頁、ならびにそこに引用されている参照文献を参照されたい。したがって、本明細書で示す例は、例示的なものにすぎず、非限定的なものではない。
【０１２０】
以下の一般法ｉ、ｉｉおよびｉｉｉを使用した。
（ｉ）カルボン酸（０．１５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、０．３ｍｍｏｌのＰＳ−カルボジイミド樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ、１．３ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。混合物を１０分間振盪し、次いでアミン（０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、引き続いて０．６０ｍｍｏｌｅのＰＳ−トリスアミン（Ａｒｇｏｎａｕｔ、３．８ｍｍｏｌ／ｇ）で処理した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製した。
（ｉｉ）カルボン酸（０．１５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．１７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、０．４５ｍｍｏｌのトリエチルアミンを加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いでアミン（０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、引き続いて水と適切な有機溶媒とに分配した。有機相を分離し、真空中で濃縮し、逆相クロマトグラフィー、順相クロマトグラフィー、または結晶化のいずれかによって精製した。
（ｉｉｉ）カルボン酸（０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いでアミン（０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、引き続いて水と適切な有機溶媒とに分配した。有機層を分離し、真空中で濃縮し、逆相クロマトグラフィー、順相クロマトグラフィー、または結晶化のいずれかによって精製した。
【０１２１】
化合物を、より前の実施例について述べたようにして調製したと記載する場合、当業者ならば、反応時間、試薬の当量の数字、および反応温度は、それぞれの特定の反応に合わせて変更してよいこと、ならびに異なる後処理条件または精製条件を用いることがやはり必要または望ましい場合もあることは得心されよう。
【０１２２】
当業者ならば、式（ＩＩ）のアリールピリジンを調製する方法が数多く知られていることはわかるであろう。そのような方法は、上で参照文献として引用した教本およびそれらの中に引用されている参照文献を含めて、技術者に共通の一般知識を構成する特許教本および実験手引書で開示されている。通常、アリール（またはヘテロアリール）のハロゲン化物（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）またはトリフルオロメタンスルホン酸エステルを、スタナンなどの有機金属種、有機マグネシウム誘導体、またはボロン酸エステルもしくはボロン酸と共に、テトラヒドロフラン、トルエン、ＤＭＦ、および水を含めた溶媒中にて、触媒、通常はパラジウム誘導体の存在下、０℃〜１２０℃の間で１〜２４時間撹拌する。たとえば、アリール（またはヘテロアリール）臭化物を、水／トルエンの混合物中にて、炭酸ナトリウムや水酸化ナトリウムなどの塩基、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムなどの相間移動触媒、およびアリール（またはヘテロアリール）ボロン酸またはボロン酸エステルと共に、１００℃に加熱することができる。第二の例として、アリール（またはヘテロアリール）ボロン酸エステル、アリール（またはヘテロアリール）ハロゲン化物（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）またはアリール（またはヘテロアリール）トリフルオロメタンスルホン酸エステル、およびＫＦやＣｓＦなどのフッ化物供給源を、１，４−ジオキサンなどの非水性反応媒質中で使用してもよい。こうしたカップリング反応の間、式（ＩＩ）の化合物の酸官能基を保護する必要がある場合もある。適切な保護基およびその使用は、当業者によく知られている（たとえば、Ｔｈｅｏｒｏｒａ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（第３版、１９９９、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ）を参照されたい）。
【０１２３】
式（ＩＩＩ）のアミンは、多くの場合市販されており、そうでなければ当業者によく知られている標準の方法によって調製することができる。たとえば、Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｌａｒｏｃｋによる「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」（１９９９、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．）を参照されたい。
【実施例】
【０１２４】
表にまとめた以下の化合物は、上述の方法を使用して調製した。精製および特徴付けに関するデータは表中に示し、関連するＨＰＬＣ方法およびＬＣＭＳ方法は、表より後に、選択した化合物の調製および特徴付けに関するより詳細な細目と共に詳述する。
【０１２５】
【化７】
2011524893.tif 000009
【０１２６】
【表１】
2011524893.tif 000010
【０１２７】
【化８】
2011524893.tif 000011
【０１２８】
【表２】
2011524893.tif 000012
【０１２９】
【化９】
2011524893.tif 000013
【０１３０】
【表３】
2011524893.tif 000014
【０１３１】
【化１０】
2011524893.tif 000015
【０１３２】
【表４】
2011524893.tif 000016
【０１３３】
【化１１】
2011524893.tif 000017
【０１３４】
【表５】
2011524893.tif 000018
【０１３５】
【化１２】
2011524893.tif 000019
【０１３６】
【表６】
2011524893.tif 000020
【０１３７】
【化１３】
2011524893.tif 000021
【０１３８】
【表７】
2011524893.tif 000022
【０１３９】
【化１４】
2011524893.tif 000023
【０１４０】
【表８】
2011524893.tif 000024
【０１４１】
【化１５】
2011524893.tif 000025
【０１４２】
【表９】
2011524893.tif 000026
【０１４３】
【化１６】
2011524893.tif 000027
【０１４４】
【表１０】
2011524893.tif 000028
【０１４５】
【化１７】
2011524893.tif 000029
【０１４６】
【表１１−１】
2011524893.tif 000030
【０１４７】
【表１１−２】
2011524893.tif 000031
【０１４８】
【表１１−３】
2011524893.tif 000032
【０１４９】
【化１８】
2011524893.tif 000033
【０１５０】
【表１２−１】
2011524893.tif 000034
【０１５１】
【表１２−２】
2011524893.tif 000035
【０１５２】
【表１２−３】
2011524893.tif 000036
【０１５３】
【表１２−４】
2011524893.tif 000037
【０１５４】
【表１２−５】
2011524893.tif 000038
【０１５５】
【表１２−６】
2011524893.tif 000039
【０１５６】
【化１９】
2011524893.tif 000040
【０１５７】
【表１３−１】
2011524893.tif 000041
【０１５８】
【表１３−２】
2011524893.tif 000042
【０１５９】
【化２０】
2011524893.tif 000043
【０１６０】
【表１４−１】
2011524893.tif 000044
【０１６１】
【表１４−２】
2011524893.tif 000045
【０１６２】
【表１４−３】
2011524893.tif 000046
【０１６３】
【表１４−４】
2011524893.tif 000047
【０１６４】
【表１４−５】
2011524893.tif 000048
【０１６５】
【表１４−６】
2011524893.tif 000049
【０１６６】
【表１４−７】
2011524893.tif 000050
【０１６７】
【表１４−８】
2011524893.tif 000051
【０１６８】
【化２１】
2011524893.tif 000052
【０１６９】
【表１５】
2011524893.tif 000053
【０１７０】
【化２２】
2011524893.tif 000054
【０１７１】
【表１６】
2011524893.tif 000055
【０１７２】
【化２３】
2011524893.tif 000056
【０１７３】
【表１７】
2011524893.tif 000057
【０１７４】
【化２４】
2011524893.tif 000058
【０１７５】
【表１８】
2011524893.tif 000059
【０１７６】
上の表に参照先を示した精製方法の詳細を、表にまとめた実施例から選択した実施例の調製および特徴付けに関するさらなる詳細と共に以下のセクションに示す。
【０１７７】
【表１９】
2011524893.tif 000060
【０１７８】
【表２０】
2011524893.tif 000061
【０１７９】
【表２１】
2011524893.tif 000062
【０１８０】
（実施例６）
Ｎ−シクロプロピル−６−（３−フルオロ−フェニル）−ニコチンアミド
【０１８１】
【化２５】
2011524893.tif 000063
６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（０．１５ｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させた。この撹拌した溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．１４６ｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０９４ｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）を加えた後、シクロプロピルアミン（０．０３９４ｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、水（３ｍＬ）を加え、相を分離した。溶媒を蒸発させ、生成物を、ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８５／１５の勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、４４ｍｇの表題の生成物を得た。
【０１８２】
（実施例９）
Ｎ−シクロペンチル−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０１８３】
【化２６】
2011524893.tif 000064
６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（１０．８ｍｇ、５０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９ｍｇ、５０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（５．１ｍｇ、５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させた。シクロペンチルアミン（４．３ｍｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、化合物をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（６ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ方法Ｃに、使用した分析条件を示す。ＨＰＬＣ方法Ｄに、使用した分取条件を示す。
【０１８４】
実施例１、１０、２４、２５、１０４、１２５および１３０は、シクロペンチルアミンの代わりに適切なアミンを用いて同様に調製した。
【０１８５】
【表２２】
2011524893.tif 000065
【０１８６】
【表２３】
2011524893.tif 000066
【０１８７】
（実施例１１ａ）
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンタンカルボン酸
【０１８８】
【化２７】
2011524893.tif 000067
この化合物は、（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンタンカルボン酸エチルエステルから出発して、実施例２７と同じようにして調製した。
【０１８９】
（実施例１１ｂ）
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンタンカルボン酸
【０１９０】
【化２８】
2011524893.tif 000068
この化合物は、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンタンカルボン酸メチルエステルから出発して、実施例１１ａと同じようにして調製した。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ
ppm 1.56-1.69 (m, 1H) 1.73-1.97 (m, 4H) 2.17-2.26 (m, 1H) 2.70-2.83 (m, 1H)
4.25-4.32 (m, 1H) 7.25-7.35 (m, 1H) 7.52-7.61 (m, 1H) 7.89-8.03 (m, 2H)
8.10-8.16 (m, 1H) 8.26-8.30 (m, 1H) 8.57-8.61 (m, 1H) 9.08-9.09 (m, 1H) 12.08
(br s, 1H).
【０１９１】
（実施例２２）
Ｎ−シクロヘキシル−６−（４−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０１９２】
【化２９】
2011524893.tif 000069
ポリマー結合型カルボジイミド（０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液に、６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、およびシクロヘキシルアミン（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィー（方法Ｅ）によって精製した。生成物を、ＬＣＭＳ（方法Ｆ）を使用して分析した。これによって（５０ｍｇ）の表題化合物が得られた。
【０１９３】
ＨＰＬＣ方法Ｅ（分取）
精製は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム  ２０×５０ｍｍ×５μｍを使用し、水／アセトニトリル／０．１％ギ酸の勾配、通常は８分間かけて８５％の水〜５％の水で溶離して実施した。流量は３０ｍｌ／分とし、トリガーには質量分析を用いた。
【０１９４】
ＬＣＭＳ方法Ｆ（分析）
分析は、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム、２．１×５０ｍｍ×５μｍを使用して行った。勾配溶離は、水／アセトニトリル／０．１％ギ酸、８分間かけて９５〜５％の水の勾配、作業終了時の１分間の保持、流量１ｍＬ／分、ＵＶ（２１５ｎＭ）による純度評価を用いて実施した。
【０１９５】
【表２４】
2011524893.tif 000070
【０１９６】
【表２５】
2011524893.tif 000071
【０１９７】
実施例２、３、４、５、および１８、１９、２０、２１、２２は、同様にして調製した。
【０１９８】
（実施例２７）
シス−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸
【０１９９】
【化３０】
2011524893.tif 000072
メチルシス−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（実施例１３３、０．８１５ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（４５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、４５ｍＬ）を５５℃で滴下した。得られる溶液を熱源から移し、室温で５分間撹拌した。反応が完了したことがわかったので、反応混合物がｐＨ２になるまで塩酸水溶液（２Ｍ）を滴下した。得られる混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）でさらに抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、７４７ｍｇのシス−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸を白色の固体として得た。
【０２００】
（実施例４１）
Ｎ−シス−３−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０２０１】
【化３１】
2011524893.tif 000073
表題化合物は、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールをカップリング剤として使用し、一般法のセクションに記載したとおりに調製した。
【０２０２】
化合物の鏡像異性体を、以下のＨＰＬＣ条件を使用して分離し、鏡像異性体Ａ（ピーク１）実施例４１ａおよび鏡像異性体Ｂ（ピーク２）実施例４１ｂを得た。
【０２０３】
ＨＰＬＣ条件：
【０２０４】
【表２６】
2011524893.tif 000074
【０２０５】
【表２７】
2011524893.tif 000075
【０２０６】
（実施例４４）
Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０２０７】
【化３２】
2011524893.tif 000076
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カルバメート、調製例１４０（６８０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液（５ｍＬ）に溶解させ、次いで室温で終夜撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）とに分配した。有機層を相分離チューブで濾過し、蒸発にかけて、褐色のゴム状物（４５０ｍｇ）を得た。生成物は、立体化学構造が未知の１種のみの立体異性体であると思われる。
【０２０８】
（実施例４５および４６）
Ｎ−（４−アセトアミドシクロヘキシル）−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミドおよび６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［２−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］シクロヘキシル｝ニコチンアミド
【０２０９】
【化３３】
2011524893.tif 000077
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カルバメート、調製例１４０（３９５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に溶かした撹拌した溶液に、ジメチル（２，２−ジエトキシエチル）ジチオイミドカルボネート（２４９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８時間還流させ、次いで冷ました。減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。酢酸エチルを除去し、水層をジクロロメタンでもう一度抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４を使用して乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア水溶液  １００：０：０〜９５：５：０．２５を溶離液とするシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、化合物（Ｂ）を褐色のゴム状物（２５０ｍｇ）として得た。カラムをジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア水溶液  ８０：２０：２でさらに溶離すると、化合物（Ａ）（４０ｍｇ）が得られた。
【０２１０】
（実施例４７）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０２１１】
【化３４】
2011524893.tif 000078
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［２−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］シクロヘキシル｝ニコチンアミド（実施例４５）（２２５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）とエタノール（２０ｍＬ）の混合物に溶かした溶液に、ラネーニッケル（１６８０ｍｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で９０分間撹拌した。１時間後および２時間後にさらにラネーニッケル（５００ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１Ｍアンモニアメタノール溶液（３０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄しながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、液を合わせて蒸発にかけると、褐色のゴム状物（１００ｍｇ）が得られた。フィルターパッドをジクロロメタン／１Ｍアンモニアメタノール溶液（２：１の比、５０ｍＬ）中に４８時間懸濁させた。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を濾別し、溶媒を蒸発させて、別の３０ｍｇの褐色のゴム状物を得た。残渣のバッチを合わせ、酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア水溶液  １００：０：０〜７５：２５：２．５を溶離液とするシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡褐色の固体として得た。
【０２１２】
（実施例４９および５０）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルシクロヘキシル）ニコチンアミド
【０２１３】
【化３５】
2011524893.tif 000079
表題化合物は、ピペリジン−４−オールの代わりにモルホリン（１０４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例６２と似たようにして調製した。後処理の後、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３（９５：５：０．５）、１００／０〜０／１００を溶離液とするシリカでの精製にかけ、次いでＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３、９０：１０：１〜８０：２０：２２で溶離して、表題化合物のシスおよびトランス異性体である２種の生成物を得た。溶出された最初の生成物は、無色のゴム状物（２２ｍｇ）として得られ、溶出された次の生成物は、無色の固体（４４ｍｇ）として得られた。
【０２１４】
（実施例５１および５２）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０２１５】
【化３６】
2011524893.tif 000080
表題化合物は、ピペリジン−４−オールの代わりにＮ−メチルピペラジン（１２０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例６２と似たようにして調製した。後処理の後、残渣を、ジクロロメタン／ジクロロメタン：ＭｅＯＨ：ＮＨ３（７０：３０：３）、１００／０〜０／１００を溶離液とするシリカでの精製にかけて、表題化合物のシスおよびトランス異性体である２種の生成物を得た。溶出された最初の生成物は、褐色のゴム状物（６ｍｇ）として得られ、溶出された次の生成物は、無色の固体（４４ｍｇ）として得られた。
【０２１６】
（実施例５３）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（１，４−オキサゼパン−４−イル）シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０２１７】
【化３７】
2011524893.tif 000081
表題化合物は、ピペリジン−４−オールの代わりに１，４−オキサゼパン塩酸塩（９９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例６２と似たようにして調製した。後処理の後、化合物（５８ｍｇ）がＤＭＳＯ（１ｍＬ）晶出した。
【０２１８】
（実施例５４および５５）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］シクロヘキシル｝ニコチンアミド
【０２１９】
【化３８】
2011524893.tif 000082
表題化合物は、ピペリジン−４−オールの代わりに２−メトキシエタンアミン（６０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＨＰＬＣの溶離液としてヘプタン：ＩＰＡ：ＤＥＡ（９０：１０：０．１）を使用し、実施例６２と似たようにして調製した。これにより、６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］シクロヘキシル｝ニコチンアミドのシスおよびトランス異性体である２種の化合物（２９ｍｇ）および（１５ｍｇ）が得られた。
【０２２０】
（実施例５６および５７）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０２２１】
【化３９】
2011524893.tif 000083
表題化合物は、ピペリジン−４−オールの代わりにテトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩（９９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＨＰＬＣの溶離液としてヘプタン：ＩＰＡ：ＤＥＡ（８３：１７：０．１）を使用し、実施例６２と似たようにして調製した。これにより、６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）シクロヘキシル］ニコチンアミドのシスおよびトランス異性体である２種の化合物（２５ｍｇ）および（５ｍｇ）が得られた。
【０２２２】
（実施例５８および５９）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル｝ニコチンアミド
【０２２３】
【化４０】
2011524893.tif 000084
表題化合物は、ピペリジン−４−オールの代わりに（２−メトキシ−エチル）メチルアミン、ＨＰＬＣの溶離液としてヘプタン：ＩＰＡ：ＤＥＡ（８０：２０：０．１）を使用し、実施例６２と似たようにして調製した。これにより、６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル｝ニコチンアミドのシスおよびトランス異性体である２種の化合物（２０ｍｇ）および（３０ｍｇ）が得られた。
【０２２４】
（実施例６０および６１）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］シクロヘキシル｝ニコチンアミド
【０２２５】
【化４１】
2011524893.tif 000085
表題化合物は、ピペリジン−４−オールの代わりに（３Ｓ）−ピロリジン−３−オール塩酸塩（９９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を使用し、実施例６２と似たようにして調製した。生成物を、実施例６２と同じ条件、溶離液のヘプタン：ＩＰＡ：ＤＥＡ  ８０：２０：１を使用するＨＰＬＣによって精製して、２種の異性体（２０ｍｇおよび４ｍｇ）を得た。
【０２２６】
（実施例６２）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］ニコチンアミドＰＦ−
【０２２７】
【化４２】
2011524893.tif 000086
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）ニコチンアミド（２５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフランとＤＭＳＯの１：１混合物（３ｍＬ）に溶解させた。ピペリジン−４−オール（８１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および酢酸（７２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌しておき、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１５時間撹拌した。溶液のｐＨを３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で１２に調整した。水（５ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた。得られた二相性の層を２０分間すばやく撹拌し、有機層を除去し、相分離管で濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（内径２５０×１．２ｍｍ）カラムを使用し、ヘプタン：ＩＰＡ：ＤＥＡ（８０：２０：０．１）を溶離液として用いるＨＰＬＣによって精製した。これにより、シス／トランス立体化学の割当てが不明の１種の化合物（２５ｍｇ）が得られた。
【０２２８】
（実施例６３および６４）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］ニコチンアミド（シスおよびトランスジアステレオ異性体）
【０２２９】
【化４３】
2011524893.tif 000087
調製例１９からの出発材料（Ａ）（２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（８９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア水溶液  １００：０：０〜７５：２５：０．７５を溶離液とするシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物６３を淡褐色のゴム状物（５７ｍｇ）として得た。
【０２３０】
調製例１９からの出発材料（Ｂ）（２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させた。トリエチルアミン（８９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア水溶液  １００：０：０〜７５：２５：０．７５を溶離液とするシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物６４を淡褐色のゴム状物として得た。ゴム状物をアセトニトリル／メタノールからトリチュレートして、ベージュ色の固体（５ｍｇ）を得た。
【０２３１】
（実施例６６）
シス−４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸
【０２３２】
【化４４】
2011524893.tif 000088
メチルシス−４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（実施例１３２、０．２５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のメタノール（１４ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、１４ｍＬ）を５５℃で滴下した。得られる溶液を熱源から移し、室温で５分間撹拌した。反応が完了したことがわかったので、反応混合物がｐＨ２になるまで塩酸水溶液（２Ｍ）を滴下した。得られる混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配し、水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）でさらに抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、２４０ｍｇのシス−４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸を無色のゴム状物として得た。数日後、ゴム状物は、放置されて結晶しており、これをトルエンでトリチュレートし、室温に冷却した。得られる固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、約８％のトランス異性体を含有する１０１ｍｇの表題化合物を得た。
【０２３３】
（実施例８２）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛トランス−４−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）オキシ］シクロヘキシル｝ニコチンアミド
【０２３４】
【化４５】
2011524893.tif 000089
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ニコチンアミド（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、実施例１０４の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、水素化ナトリウム（６０％の油中分散液、５．０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（２５ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間、次いで還流温度で１８時間撹拌した。冷ました反応混合物を水（２０ｍＬ）とジクロロメタン（１５ｍＬ）とに分配し、有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０２３５】
（実施例８４）
トランス−４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸
【０２３６】
【化４６】
2011524893.tif 000090
メチルトランス−４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（実施例１３１、１．８０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）のメタノール（１３０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）を５５℃で滴下した。得られる溶液を熱源から移し、室温に冷ました。反応が完了したことがわかったので、反応混合物がｐＨ２になるまで塩酸水溶液（２Ｍ）を滴下した。得られる混合物を氷浴で冷却し、１５分間撹拌した。沈殿した生成物を濾別し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、５０℃で真空乾燥して、１．６ｇ（９３％）のトランス−４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸を得た。
【０２３７】
（実施例８９）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［トランス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０２３８】
【化４７】
2011524893.tif 000091
調製例９からの化合物（１００ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ギ酸アンモニウム（１４１ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）および２０％水酸化パラジウム担持炭素（１０ｍｇ）を加えた。反応液を２時間還流させ、室温で１８時間撹拌し、次いでさらに４時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、Ａｒｂｏｃｅｌで濾過し、蒸発にかけた。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製した。
【０２３９】
（実施例９２Ａ）
Ｎ−［トランス−４−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０２４０】
【化４８】
2011524893.tif 000092
６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（調製例１）（２１．０１ｇ、９６．７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５２０ｍＬ）溶液に、１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、１５．６９ｇ、９６．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２日間撹拌した。追加のＣＤＩ（３．８１ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１時間続けた後、ＣＤＩ（１．９ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）をさらに加え、さらに３０分間撹拌した。４−アミノシクロヘキシルカルボン酸ジメチルアミド（ＷＯ−２００８／０６８１７１、２０．０ｇ、９６．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流させながら１８時間加熱した。冷却した後、生成物を濾過によって反応混合物から単離し、アセトニトリルで洗浄し、４０℃で真空乾燥して、４０．５０ｇ（１１３％）の白色の固体を得た。２４ｇを、（体積で）９０：１０〜１０：９０の勾配の０．１％ギ酸水溶液：メタノールを溶離液とするＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）粒子径３μｍでの逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、１４．２ｇの表題化合物を得た。
【０２４１】
（実施例９４）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０２４２】
【化４９】
2011524893.tif 000093
実施例１３７の化合物（８３．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、５ｍＬ）を５５℃で加えた。メタノール（５ｍＬ）をさらに加え、反応混合物を５５℃で５分間加熱し、次いで室温に冷却した。得られる混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（７５ｍＬ）とに分配し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。有機抽出物を合わせて水酸化ナトリウム水溶液（０．２Ｍ、５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発にかけて、４３ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た。
【０２４３】
（実施例９７）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［トランス−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０２４４】
【化５０】
2011524893.tif 000094
６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（５．５２ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした室温の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４．６７ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間撹拌した後、トランス−２−（４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（４．００ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．９ｍＬ、６４．０ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を１８時間続けた。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配した。有機相を分離し、ブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、白色の固体を得た。アセトニトリルから再結晶させると、６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［トランス−４−（１−ヒドロキシ−１メチルエチル）シクロヘキシル］ニコチンアミドが白色の固体（６．７ｇ）として得られた。
【０２４５】
（実施例１０５）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［トランス−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０２４６】
【化５１】
2011524893.tif 000095
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［トランス−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル］ニコチンアミドは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、６２、２００６、８１９９〜８２０６に記載の方法を使用して調製した。すなわち、Ｎ−（トランス−４−アミノ−シクロヘキシル）−６−（３−フルオロ−フェニル）−ニコチンアミド、実施例１４２Ｂ（１４０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液を、４０％グリオキサール水溶液（１０２μＬ、０．８９４ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（６８．９ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）、およびアセトアルデヒド（５０μＬ、０．８９４ｍｍｏｌ）と共に５時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、真空中で濃縮し、次いでジクロロメタン（１５ｍＬ）と２Ｍ水酸化ナトリウム（５ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、蒸発にかけ、残渣を、９０：１０：１の比のジクロロメタン：メタノール：アンモニアを溶離液としながらシリカで精製した。生成物を含有する画分を蒸発にかけ、次いで逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０２４７】
（実施例１０６）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［トランス−４−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０２４８】
【化５２】
2011524893.tif 000096
表題化合物は、アセトアルデヒドでなくイソブチルアルデヒドを使用し、実施例１０５と似たように調製した。
【０２４９】
（実施例１１１）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛トランス−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝ニコチンアミド
【０２５０】
【化５３】
2011524893.tif 000097
６−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［トランス−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）ニコチンアミド、実施例１０３（７３０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびピリジン（７ｍＬ）をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶かした溶液に、メタンスルホン酸無水物（５９９ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間撹拌し、次いで適当な分量の反応液を取り出し、Ｎ−メチルピペラジン（５５６ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）と８０℃で終夜反応させた。反応液を蒸発乾燥させ、逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０２５１】
実施例１１０、１１２および１１３は、同様に調製した。
【０２５２】
同様に、実施例６７、７９、８０および８１も、６−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［シス−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミドから出発して、同じ方法を使用して調製した。
【０２５３】
（実施例１１４）
５−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［トランス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０２５４】
【化５４】
2011524893.tif 000098
５−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（トランス−４−アミノシクロヘキシル）メタノール、調製例２（３３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４２．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（２７．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）に加えた。Ｎ−メチルモルホリン（０．０５５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を終夜室温で撹拌した。反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を取り出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発にかけて、表題化合物を得た。
【０２５５】
（実施例１１６）
シス−４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸
【０２５６】
【化５５】
2011524893.tif 000099
メチルシス−４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−１−メチルシクロヘキサンカルボキシレート（８６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、実施例１３５）を１，４ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させた。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で６０時間撹拌した。減圧下でジオキサンを蒸発させ、残存する液のｐＨをｐＨ１に調整した。得られる水溶液をジクロロメタン（３ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを相分離管で濾過し、減圧下で蒸発させた。これにより３１ｍｇの生成物が得られた。
【０２５７】
（実施例１１７）
トランス−４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸
【０２５８】
【化５６】
2011524893.tif 000100
メチルシス−４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−１−メチルシクロヘキサンカルボキシレート（５９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、実施例１３６）を、実施例１１６と同じ条件および精製手順を使用して水酸化ナトリウム溶液（３ｍＬ）で加水分解し、１１ｍｇの表題化合物を得た。
【０２５９】
（実施例１１９）
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０２６０】
【化５７】
2011524893.tif 000101
６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（４９０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９４４ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（４３７ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素中にて室温で１５分間撹拌し、次いで４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミン（４９０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけた。残渣を一部ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し直した。残存する固体を濾別し、それが表題化合物（１４０ｍｇ）であることがわかった。
【０２６１】
（実施例１２６）
Ｎ−（１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−６−（３−フルオロ−フェニル）−ニコチンアミド
【０２６２】
【化５８】
2011524893.tif 000102
６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（３７ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミン（調製例３０、２８ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２８ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（５１ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素中にて室温で４８時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾燥し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。水相をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出し直した。有機相を合わせて無水の硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水溶液  １００：０：０〜９０：１０：１の混合物を溶離液とするシリカでのクロマトグラフィーを使用して精製した。生成物画分を合わせ、蒸発にかけて、所望の生成物を白色の固体（５ｍｇ）として得た。
【０２６３】
以下の追加の実施例は、以下で述べる詳細な方法を使用して調製した。
【０２６４】
（実施例１３１）
メチルトランス−４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０２６５】
【化５９】
2011524893.tif 000103
６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（１．４４ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１．１７ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を加え、得られる溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン（１．０６ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）を加えた後、トランス−１，４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（１．３９ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られる溶液を室温で１７時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、固体残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）とに分配した。水層に塩酸水溶液（２Ｍ）を加えて、ｐＨを２に調整した。有機層を分離し、さらなる塩酸水溶液（２Ｍ、７５ｍＬ）、炭酸ナトリウム水溶液（２％、７５ｍＬ）、および水（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて、１．８１ｇの表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32-1.48 (m, 4H) 1.89 - 1.99 (m, 4H)
2.25-2.32 (m, 1H) 3.59 (s, 3H) 3.72-3.81 (m, 1H) 7.28-7.32 (m, 1H) 7.52-7.56
(m, 1H) 7.93 - 7.96 (m, 1H) 7.98-8.00 (m, 1H) 8.10-8.12 (m, 1H) 8.26-8.27 (m,
1H) 8.46-8.48 (m,1H) 9.06-9.07 (m,1H).
【０２６６】
（実施例１３２）
メチルシス−４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０２６７】
【化６０】
2011524893.tif 000104
６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（０．８０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした撹拌した溶液に、ＨＢＴＵ（１．５４ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加え、得られる溶液を室温で３０分間撹拌した。シス−１，４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（０．８２ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０（２）、１９９７、２７９〜２９０の方法によって調製したもの）を少量ずつ加え、溶液を室温で１７時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、油性残渣を酢酸エチル（７０ｍＬ）と水（７０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、水（２×７０ｍＬ）でさらに洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて、赤／褐色の油状物を得た。粗生成物を、ヘプタン：酢酸エチル  ４：１、２：１、１：１体積混合物を溶離液とするシリカでのクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発にかけて、８２０ｍｇの表題生成物を淡褐色の油状物として得た。放置すると、生成物が結晶し、それをジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、真空乾燥して、表題生成物を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50-1.75 (m, 6H) 2.01-2.07 (m, 2H)
2.56-2.62 (m, 1H) 3.66 (s, 3H) 3.92-3.97 (m, 1H) 7.31-7.36 (m, 1H) 7.56-7.62(m,
1H) 7.96-7.99 (m, 1H) 8.02-8.04 (m, 1H) 8.13-8.15 (d, 1H), 8.29-8.32 (m, 1H)
8.43-8.45 (m, 1H) 9.09 (s, 1H). 
LRMS: m/z (APCI) 357 [MH]+.
【０２６８】
（実施例１３３）
メチルシス−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０２６９】
【化６１】
2011524893.tif 000105
実施例１３２の調製について述べた方法を使用し、シス−３−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから出発して、表題化合物を調製した。
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.28-1.39 (m, 2H) 1.44-1.56 (m, 2H)
1.94-2.02 (m, 3H) 2.26-2.31 (m, 1H) 2.53-2.61 (m, 1H) 3.72 (s, 3H) 3.97 - 4.04
(m, 1H) 7.23-7.28 (m, 1H) 7.54-7.58 (m, 1H) 7.85-7.89 (m, 1H) 7.91-7.93 (m, 1H)
8.02-8.04 (m, 1H) 8.29-8.33 (m, 1H) 9.09 (m, 1H).
【０２７０】
（実施例１３４）
エチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンタンカルボキシレート
【０２７１】
【化６２】
2011524893.tif 000106
表題化合物は、エチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンタンカルボキシレートから出発して、実施例１３２と同じようにして調製した。
1H NMR
(400MHz, MeOD-d4) δ
ppm 1.26-1.32 (m, 3H) 1.82-1.86 (m, 1H) 1.92-1.99 (m, 1H) 2.05-2.11 (m, 3H)
2.36-2.43 (m, 1H) 2.97-3.04 (m, 1H) 4.11-4.23 (m, 2H) 4.45-4.48 (m, 1H)
7.23-7.27 (m, 1H) 7.54-7.59 (m, 1H) 7.85-7.79 (m, 1H) 7.91-7.93 (m, 1H)
8.02-8.04 (m, 1H) 8.30-8.33 (m, 1H) 9.08-9.09 (m, 1H).
【０２７２】
（実施例１３５）
メチルシス−４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−１−メチルシクロヘキサンカルボキシレート
【０２７３】
【化６３】
2011524893.tif 000107
メチルシス−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩（４１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、調製例１５）および６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（４３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）に溶解させた。反応液を撹拌し、トリエチルアミン（１００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（９３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。次いで減圧下で溶媒を除去した。残渣を、ヘプタン：酢酸エチル  ９５：５および７５：２５混合物を溶離液とするシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６８ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
LRMS (ES): 実測値 371 (M+1), 計算値
371.17 [M+1].
1H NMR
(400 MHz DMSO-d6) δ
ppm 1.16-1.42 (m, 7H) 1.95-2.10 (m, 2H) 2.20-2.32 (m, 2H) 3.72 (s, 3H)
3.92-4.06 (m, 1H) 5.90-6.00 (m, 1H) 7.09-7.19 (m, 1H) 7.41-7.49 (m, 1H)
7.72-7.84 (m, 3H) 8.10-8.19 (m, 1H) 8.94-9.01 (m, 1H).
【０２７４】
（実施例１３６）
メチルトランス−４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−１−メチルシクロヘキサンカルボキシレート
【０２７５】
【化６４】
2011524893.tif 000108
表題化合物は、メチルトランス−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩とメチル４−アミノシクロヘキサンカルボキシレート（調製例１４）の１：１混合物を、実施例１３５で使用した試薬と共に、同じモルスケールで使用して調製した。この方法により、表題化合物（５９ｍｇ）が、メチル４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチルシクロヘキサンカルボキシレートとの１：１混合物として得られた。
LRMS (ES): 実測値 371 (M+1), 計算値
371.17 [M+1].
【０２７６】
（実施例１３７）
６−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−トランス−｛４−［メチル−（２，２，−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］シクロヘキシル｝−ニコチンアミド
【０２７７】
【化６５】
2011524893.tif 000109
６−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−トランス−｛４−［メチル−（２，２，−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］シクロヘキシル｝−ニコチンアミドは、６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸および調製例５の化合物から出発し、ＨＢＴＵを用いる標準のアミドカップリング方法を使用して調製した。
LRMS (ES): 実測値 424 [M+1], 計算値
424.41 [M+1].
【０２７８】
（実施例１３８）
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−｛［トランス−４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
【０２７９】
【化６６】
2011524893.tif 000110
表題化合物は、６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートから、ＨＢＴＵを用いる一般のアミドカップリング方法に従って調製した。
LRMS: 実測値 523 [M-1], 計算値
523.63 [M-1].
【０２８０】
（実施例１３９）
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−｛［トランス−４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
【０２８１】
【化６７】
2011524893.tif 000111
表題化合物は、実施例１３８の方法を使用して調製した。
LRMS: 実測値 523 [M-1], 計算値
523.63 [M-1].
【０２８２】
（実施例１４０）
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カルバメート
【０２８３】
【化６８】
2011524893.tif 000112
６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（１．０１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノシクロヘキシル）カルバメート（１．０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた。溶液を撹拌し、トリエチルアミン（２．３６ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２．２１ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、次いで室温で６０時間放置しておいた。次いで減圧下で溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）と半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）とに分配した。有機層を相分離管での濾過によって分離し、次いで減圧下で蒸発にかけた。残渣を、ヘプタン：酢酸エチル  １００：０および２０：８０混合物を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６８０ｍｇ）を褐色の固体として得た。LRMS (ES): 実測値 412
(M-1), 計算値 412.21 [M-1]. 1H
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31-1.41 (s, 9H), 1.49-1.61 (m, 4H), 1.66-1.81 (m, 4H), 3.36-3.44
(m, 1H), 3.79-3.87 (m, 1H), 6.57-6.67 (m, 1H), 7.26-7.35 (m, 1H), 7.51-7.59 (m,
1H), 7.91-8.02 (m, 2H), 8.04-8.14 (m, 1H), 8.24-8.34 (m, 2H), 9.02-9.08 (m,
1H).
【０２８４】
（実施例１４１）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）ニコチンアミド
【０２８５】
【化６９】
2011524893.tif 000113
水（５ｍＬ）と１２Ｍ塩酸水溶液（５ｍＬ）の混合物に、Ｎ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド、調製例２１（１．４５ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を還流させながら１時間加熱した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応混合物のｐＨを９に調整した。得られる沈殿を濾別し、乾燥させて、表題化合物を無色の固体（１．０９ｇ）として得た。
LRMS (ES): 実測値 311 [M-1], 計算値
311.13 [M-1].
1H NMR
(400 MHz CDCl6) δ
ppm 1.74-1.90 (m, 2H), 2.34-2.64 (m, 6H), 4.40-4.55 (m, 1H), 6.14-6.23 (m, 1H),
7.09-7.20 (m, 1H), 7.39-7.52 (m, 1H), 7.73-7.84 (m, 3H), 8.13-8.23 (m, 1H),
8.98-9.06 (m, 1H).
【０２８６】
（実施例１４２Ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル［シス−４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カルバメート
【０２８７】
【化７０】
2011524893.tif 000114
６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（１０１５ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、１，１−カルボニルジイミダゾール（９０９ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−３−アミノシクロヘキシル）カルバメート（１０００ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。不溶性材料の濃厚なスラリーが生成した。さらに１，１−カルボニルジイミダゾール（０．５ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を撹拌しながら１８時間６０℃に加熱した。ジメチルホルムアミドを蒸発させ、残渣に水（２０ｍＬ）を加え、残存する固体を濾過によって単離し、乾燥させて表題化合物（９００ｍｇ）を白色の固体として得た。
LRMS: [M+1] 414 (実測値); [M+1] 414.5 (計算値).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.24-1.33 (m, 1H) 1.37-1.46 (m, 4H) 1.39-1.40 (m, 10 H)
1.62-1.78 (m, 6H) 2.40-2.60 (m, 1H) 3.71-3.78 (m, 1H) 6.70-6.75 (m, 1H)
7.31-7.36 (m, 1H) 7.56-7.70 (m, 1H) 7.96-8.00 (m, 1H) 8.01-8.02 (m, 1H)
8.14-8.16 (m, 1H) 8.29-8.32 (m, 1H) 8.46-8.48 (m, 1H) 9.09-9.10 (m, 1H).
【０２８８】
（実施例１４２Ｂ）
Ｎ−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド塩酸塩
【０２８９】
【化７１】
2011524893.tif 000115
ｔｅｒｔ−ブチル［シス−４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カルバメート（実施例１４２Ａ）（９００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を、４Ｍ塩化水素１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を、７０℃で１．５時間加熱した。反応液を蒸発させ、残渣を真空乾燥して、表題化合物（９００ｍｇ）を白色の固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.44-1.51 (m, 4H) 1.93-2.04 (m, 4H) 2.95-3.02 (m, 1H) 3.70-3.77
(m, 1H) 7.32-7.37 (m, 1H) 7.57-7.62 (m, 1H) 7.97-8.04 (m, 2H) 8.15-8.18 (m, 3H)
8.34-8.35 (m, 1H) 8.61-8.63 (m, 1H) 9.11-9.13 (m, 1H).
【０２９０】
（実施例１４２）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［トランス−４−（グリコロイルアミノ）シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０２９１】
【化７２】
2011524893.tif 000116
グリコール酸（１５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（３８．３ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中で１．５時間一緒に撹拌した。Ｎ−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド（実施例１４２Ｂ）（７６．１ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．１０３ｍＬ、０．５９１ｍｍｏｌ）およびさらなるジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を音波処理し、次いで１８時間５５℃に加熱した。別のバイアルにおいて、グリコール酸（１５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（３８．３ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中で１．５時間一緒に撹拌し、次いで反応混合物に加え、これを引き続いて６５℃で１８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）と水（３ｍＬ）とに分配し、有機層を分離し、蒸発にかけて、クリーム色の固体を得、これを逆相ＨＰＬＣ方法（Ｂ）で精製して、１５．８ｍｇの表題化合物を得た。LCMS方法(B) 保持時間2.69分 100%面積 ES m/z [M+]
371.16.
【０２９２】
（実施例１４３）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛トランス−４−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）アミノ］シクロヘキシル｝ニコチンアミド
【０２９３】
【化７３】
2011524893.tif 000117
２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（４１ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（７０．２ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中で１．５時間一緒に撹拌した。Ｎ−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド（実施例１４２Ｂ）（７６．１ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．１０３ｍＬ、０．５９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間７５℃に加熱した。反応混合物を、逆相ＨＰＬＣ方法（Ｂ）を使用して精製し、１８．０ｍｇの表題化合物を得た。
LCMS方法(A) 保持時間2.76分 100%面積 ES m/z [M+] 371.16.
【０２９４】
（実施例１４４）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（トランス−４−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］アミノ｝シクロヘキシル）ニコチンアミド
【０２９５】
【化７４】
2011524893.tif 000118
（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（７．５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６．２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中で１．５時間一緒に撹拌した。Ｎ−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド（実施例１４２Ｂ、３２．１ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０４３ｍＬ、０．２４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。別のバイアルにおいて、（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（１５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（３２．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（０．２ｍＬ）中で１．５時間一緒に撹拌し、次いで反応混合物に加え、これを引き続いて６０℃で２４時間加熱した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ方法（Ｂ）で精製して、８．５ｍｇの表題化合物を得た。LCMS方法(A) 保持時間2.61分 100%面積 ES m/z [M+]
385.18.
【０２９６】
（実施例１４５）
Ｎ−｛トランス−４−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］シクロヘキシル｝−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０２９７】
【化７５】
2011524893.tif 000119
Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１４．５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６．２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中で１．５時間一緒に撹拌し、Ｎ−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド（実施例１４２Ｂ、３２．１ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０４３ｍＬ、０．２４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。別のバイアルにおいて、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１７．２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（３２．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（０．２ｍＬ）中で１．５時間一緒に撹拌し、次いで反応混合物に加え、これを引き続いて６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ方法（Ａ）で精製して、１１．０ｍｇの表題化合物を得た。LCMS方法(B) 保持時間2.77分, 100%面積, ES m/z
[M+] 398.21.
【０２９８】
（実施例１４６Ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［トランス−４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバメート
【０２９９】
【化７６】
2011524893.tif 000120
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（１４．５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解させ、１，１’カルボニルジイミダゾール（１６．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ））を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。Ｎ−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド（調製例１４２Ｂ、３２．１ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．２４９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配し、有機層を分離し、真空中で蒸発にかけて、生成物をゴム状物として得た。
LRMS [M+1] 471 (実測値) [M+1] 470.54 (計算値).
【０３００】
（実施例１４６）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［トランス−４−（グリシルアミノ）シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０３０１】
【化７７】
2011524893.tif 000121
（実施例１４６Ａで調製した）ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［トランス−４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバメートのジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩化水素１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、メタノール、次いでアンモニアメタノール溶液を溶離液としながらＩｓｏｌｕｔｅ（商標）ＳＣＸ−２カラムに通した。生成物画分を合わせ、蒸発にかけ、逆相ＨＰＬＣ方法（Ｂ）によって精製して、８．４ｍｇの表題化合物を得た。LCMS方法(B) 保持時間2.60分 100%面積, ES m/z [M+]
370.18.
【０３０２】
（実施例１４７）
Ｎ−［トランス−４−（１−アセトアミドエチル］シクロヘキシル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０３０３】
【化７８】
2011524893.tif 000122
６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（０．１７０ｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）およびＮ−［１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）エチル］アセトアミド（調製例７６）（０．０７２ｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させた。次いでＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２２２ｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３６ｍＬ、０．７８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、得られる沈殿を濾別し、メタノール：ジクロロメタン  ５：９５を溶離液としながらシリカで精製して、表題化合物を白色の固体（６３ｍｇ）として得た。LRMS: [M+1] 384 (実測値);
[M+1] 383.46 (計算値). 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.98-1.00 (m, 3H) 1.03-1.10 (m, 2H) 1.18-1.37 (m, 3H) 1.68-80
(m, 5H) 1.88-1.95 (m, 2H) 3.58-3.68 (m, 2H) 3.69-3.80 (m, 1H) 7.31-7.36 (m, 1H)
7.56-7.58 (m, 1H) 7.63-7.65 (m, 1H) 7.96-8.03 (m, 2H) 8.13-8.15 (m, 1H)
8.28-8.30 (m, 1H) 8.46-8.48 (m, 1H) 9.07 (s, 1H).
【０３０４】
（実施例１４８および実施例１４９）
Ｎ−｛トランス−４−［（１Ｒ）−アセトアミドエチル］シクロヘキシル｝−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミドおよびＮ−｛トランス−４−［（１Ｓ）−アセトアミドエチル］シクロヘキシル｝−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０３０５】
【化７９】
2011524893.tif 000123
実施例１４７の生成物を、メタノール：エタノール  １：１を移動相とし、流量を毎分１８ｍＬとしたＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡカラムでのキラル分取ＨＰＬＣによって、２種の鏡像異性体に分離した。鏡像異性体（１）は、３．６分で純度＞９９．５％のピーク溶出であり、鏡像異性体（２）は、３．８分で純度９７％のピーク溶出である。画分を蒸発にかけて、４．５ｍｇの各鏡像異性体を白色の固体として得た。
【０３０６】
（実施例１５０）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［トランス４（メタンスルホニルアミノメチル）シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０３０７】
【化８０】
2011524893.tif 000124
６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（１０８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ−（４−アミノシクロヘキシルメチル）メタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、調製例８９）を加えた後、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２０．２ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１０３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮乾燥し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）とＤＣＭ（４０ｍＬ）とに分配した。有機層を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機層を濾過し、濃縮すると、白色の粉末が得られ、これをＨＰＬＣ方法（Ｄ）によって精製して、表題化合物を得た
。1H NMR (400MHz,CDCl3): δ ppm 1.22(m, 5H), 1.95(m, 2H), 2.21(m. 2H), 3.03(m, 3H), 3.97(m,1H),
4.31(m, 1H), 6.00(m, 1H), 7.15(m, 1H), 7.45(m, 1H), 7.80(m, 3H), 8.15(dd, 1H),
8.99(d, 1H), 交換可能なプロトン2個が見えない。
LRMS: m/z (AP+) [M+1] 406.
【０３０８】
（実施例１５１）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（トランス４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル）ニコチンアミドおよび６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（シス４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル）ニコチンアミド
【０３０９】
【化８１】
2011524893.tif 000125
表題化合物は、６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸および４−アミノ−１−トリフルオロメチルシクロヘキサノール（調製例８５）から出発し、一般法（ｉｉ）を使用して調製し、生成物は、ＨＰＬＣ方法Ａによって精製した。保持時間2.51分, m/z (ES+)
[M+1] 383.
【０３１０】
（実施例１５２）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（トランス２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０３１１】
【化８２】
2011524893.tif 000126
実施例２６１Ａ（７０６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．５ｍＬ）懸濁液を４０℃に加熱し、数滴の３．０Ｍ臭化メチルマグネシウム（ＭｅＭｇＢｒ）エーテル溶液を加えた。混合物は、直ちに透明な黄色になった。さらに数滴のＭｅＭｇＢｒを加えた。還流が検出された。熱源を取り外し、残りのＭｅＭｇＢｒ（合計３．１８ｍＬ、９．５３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液が黄色から濃い橙色に変わった。３０分後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で反応を慎重に失活させ、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、橙色の固体を得た。この固体を、ジエチルエーテルとアセトニトリルの２：１体積混合物に懸濁させ、濾過して、５４５ｍｇの淡橙色の固体を得た（収率７８％）。粗生成物の一部（１００ｍｇ）を、４：６体積のヘプタン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体４５ｍｇとして得た。LRMS: m/z (AP+) [M+1] 371.
1H NMR(400MHz,CD3OD)
δ ppm 1.19(m, 2H), 1.20(s, 6H),
1.39-1.47(m, 5H) 1.96(m, 4H), 3.84(m, 1H), 7.20(m, 1H), 7.51(m, 1H), 7.83(m,
2H), 7.98(m, 1H), 8.24(m, 1H), 9.01(d, 1H), 交換可能なプロトン2個が見えない。
【０３１２】
（実施例１５３）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１イルメチルシクロヘキシル）ニコチンアミド
【０３１３】
【化８３】
2011524893.tif 000127
調製例８７の化合物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびピペリジン（４３１ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）中で合わせ、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配し、有機相を水で２回洗浄し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ（１００％）〜９５：５：０．５体積の勾配のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨを溶離液とするシリカカラムクロマトグラフィーによって精製すると、黄色の固体が得られ、これを最小量の酢酸エチルでトリチュレートすると、表題化合物がオフホワイトの固体（２０ｍｇ）として得られた。LCMS方法(G) 保持時間0.91分 m/z (ES+) [M+1] 412.
【０３１４】
（実施例１５４）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル］６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド塩酸塩
【０３１５】
【化８４】
2011524893.tif 000128
表題化合物は、２ステップの方法で調製した。
【０３１６】
ステップ（ａ）：６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸および調製例８８の生成物から出発し、一般法（ｉｉ）を使用。
【０３１７】
ステップ（ｂ）：ステップ（ａ）の生成物を４Ｎ  ＨＣｌジオキサンで処理し、７０℃で２時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、３回ＭｅＯＨに溶解し直し、蒸発にかけると、表題化合物が塩酸塩（１６０ｍｇ）として得られた。この材料の一部（３０ｍｇ）を、ＨＰＬＣ方法（Ａ）によってさらに精製した。0.91分 m/z (ES+)[M+1]
372.
【０３１８】
（実施例１５５Ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル［シス−４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カルバメート
【０３１９】
【化８５】
2011524893.tif 000129
６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（２００ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（３６７ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（シス−４−アミノシクロヘキシル）カルバメート（１９７ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１３５ｍＬ、０．９６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。ジメチルホルムアミドを蒸発させ、反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発にかけて、表題化合物を白色の固体（１２７ｍｇ）として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ
ppm 1.44 (s, 9H) 1.63-1.70 (m, 4H) 1.81-1.90 (m, 4H) 3.62-3.72 (m, 1H)
4.10-4.14 (m, 1H) 6.05-6.07 (m, 1H) 7.13-7.17 (m, 1H) 7.43-7.46 (m, 1H)
7.76-7.81 (m, 3H) 8.15-8.18 (m, 1H) 9.00-9.01 (m, 1H).
【０３２０】
（実施例１５５）
Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０３２１】
【化８６】
2011524893.tif 000130
ｔｅｒｔ−ブチル［シス−４−（｛［６−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カルバメート（実施例１５５Ａ、１２７ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩化水素１，４−ジオキサン溶液（１．５４ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を希水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、有機抽出物を蒸発にかけて、ほとんど無色のゴム状物（７３ｍｇ）を得た。ゴム状物を、逆相ＨＰＬＣ方法（Ｂ）を使用して精製し、２７．７ｍｇの表題化合物を得た。LCMS方法(A), 保持時間2.93分 100%面積 ES m/z [M+]
313.16.
【０３２２】
表にまとめた以下の７種の化合物は、予め記載してある一般法（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）によって調製した。
【０３２３】
【化８７】
2011524893.tif 000131
【０３２４】
【表２８−１】
2011524893.tif 000132
【０３２５】
【表２８−２】
2011524893.tif 000133
【０３２６】
（実施例１６３）
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ジメチルカルバモイル）シクロペンチル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０３２７】
【化８８】
2011524893.tif 000134
表題化合物は、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンタンカルボン酸（実施例１１ｂ）とジメチルアミンから、実施例６に記載の条件と類似の条件を使用して調製した。粗生成物は、ＨＰＬＣ方法（Ｂ）によって精製した。LCMS方法(A) 保持時間3.22分 (100%) ES+ m/z 356.17 [M+1].
【０３２８】
（実施例１６４）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）カルバモイル］シクロペンチル｝ニコチンアミド
【０３２９】
【化８９】
2011524893.tif 000135
表題化合物は、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンタンカルボン酸（実施例１１ｂ）と（２Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノールから、実施例６に記載の条件と類似の条件を使用して調製した。粗生成物は、ＨＰＬＣ方法（Ｂ）によって精製した。LCMS方法(A) 保持時間2.77分 (100%) ES+ m/z 386.18 [M+1].
【０３３０】
（実施例１６５）
Ｎ−［（１Ｒ、３Ｓ）−３−ジメチルカルバモイル−シクロペンチル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０３３１】
【化９０】
2011524893.tif 000136
実施例１１ａの酸（４０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（０．５ｍｌ）に溶解させ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２４ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、ジメチルアミン塩酸塩（０．１８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３２μＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で１８時間続けた。生成物をＨＰＬＣ方法（Ｂ）によって精製して、３０．６ｍｇの表題化合物を得た（保持時間3.12分 m/z [M+1] 355）。
【０３３２】
（実施例１６６）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）シクロペンチル］ニコチンアミド
【０３３３】
【化９１】
2011524893.tif 000137
表題化合物は、６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（調製例１）と２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンチル）プロパン−２−オール（調製例８６）から出発して、一般法（ｉｉ）を使用して調製し、生成物は、ＨＰＬＣ方法（Ａ）によって精製した（保持時間2.97分、m/z (ES+)
[M+1] 343）。
【０３３４】
（実施例１６７）
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝シクロペンチル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０３３５】
【化９２】
2011524893.tif 000138
表題化合物は、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンタンカルボン酸（実施例１１ｂ）とＮ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミンから、実施例６に記載の条件と類似の条件を使用して調製した。粗生成物は、ＨＰＬＣ方法（Ｂ）によって精製した（LCMS方法(A) 保持時間2.21分 (100%) ES+ m/z 399.21 [M+1]）。
【０３３６】
（実施例１６８）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝シクロペンチル］ニコチンアミド
【０３３７】
【化９３】
2011524893.tif 000139
表題化合物は、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンタンカルボン酸（実施例１１ｂ）と４−ピペリジンエタノールから、実施例６に記載の条件と類似の条件を使用して調製した。粗生成物は、ＨＰＬＣ方法（Ｂ）によって精製した（LCMS方法(A) 保持時間3.06分 (100%) ES+ m/z 440.22 [M+1]）。
【０３３８】
（実施例１６９）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］シクロペンチル｝ニコチンアミド
【０３３９】
【化９４】
2011524893.tif 000140
表題化合物は、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンタンカルボン酸（実施例１１ｂ）と１−アミノ−２−メトキシエタンから、実施例６に記載の条件と類似の条件を使用して調製した。粗生成物は、ＨＰＬＣ方法（Ｂ）によって精製した（LCMS方法(A) 保持時間3.07分 (100%) ES+ m/z 386.18 [M+1]）。
【０３４０】
（実施例１７０）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロペンチル］ニコチンアミド
【０３４１】
【化９５】
2011524893.tif 000141
表題化合物は、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンタンカルボン酸（実施例１１ｂ）とモルホリンから、実施例６に記載の条件と類似の条件を使用して調製した。粗生成物は、ＨＰＬＣ方法（Ｂ）によって精製した（LCMS方法(A) 保持時間3.06分 (100%) ES+ m/z 398.16 [M+1]）。
【０３４２】
（実施例１７１）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］シクロペンチル｝ニコチンアミド
【０３４３】
【化９６】
2011524893.tif 000142
表題化合物は、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンタンカルボン酸（実施例１１ｂ）と１−アミノ−２−メチル−２−プロパノールから、実施例６に記載の条件と類似の条件を使用して調製した。粗生成物は、ＨＰＬＣ方法（Ｂ）によって精製した１２．２であった（LCMS方法(A) 保持時間2.90分 (100%) ES+ m/z 400.19 [M+1]）。
【０３４４】
（実施例１７２）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル）カルバモイル］シクロペンチル｝ニコチンアミド
【０３４５】
【化９７】
2011524893.tif 000143
表題化合物は、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンタンカルボン酸（実施例１１ｂ）と３−アミノ−３−メチル−１−ブタノールから、実施例６に記載の条件と類似の条件を使用して調製した。粗生成物は、ＨＰＬＣ方法（Ｂ）によって精製した（LCMS方法(A) 保持時間2.97分 (100%) ES+ m/z 414.21 [M+1]）。
【０３４６】
（実施例１７３）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロペンチル｝ニコチンアミド
【０３４７】
【化９８】
2011524893.tif 000144
表題化合物は、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンタンカルボン酸（実施例１１ｂ）と１−メチル−２−ピペラジノンから、実施例６に記載の条件と類似の条件を使用して調製した。粗生成物は、ＨＰＬＣ方法（Ｂ）によって精製した（LCMS方法(A) 保持時間2.83分 (100%) ES+ m/z 425.19 [M+1]）。
【０３４８】
（実施例１７４）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］シクロペンチル｝ニコチンアミド
【０３４９】
【化９９】
2011524893.tif 000145
表題化合物は、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンタンカルボン酸（実施例１１ｂ）と１−メチル−４−アミノ−ピペリジンから、実施例６に記載の条件と類似の条件を使用して調製した。粗生成物は、ＨＰＬＣ方法（Ｂ）によって精製した（LCMS方法(A) 保持時間2.24分 (100%) ES+ m/z 425.22 [M+1]）。
【０３５０】
（実施例１７５）
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−カルバモイルシクロペンチル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０３５１】
【化１００】
2011524893.tif 000146
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンタンカルボン酸（実施例１１ｂ、４９．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（２７．９ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。アンモニアジオキサン溶液（０．５Ｍ、１．０ｍｌ）を加え、混合物を室温で１７時間撹拌し、次いで密閉容器中にて７０℃で１５時間加熱した。冷ました反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解させた。溶液を水（７ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、ＨＰＬＣ方法（Ｂ）によって精製した（LCMS方法(A) 保持時間2.91分 (100%) ES+ m/z 328.22 [M+1]）。
【０３５２】
（実施例１７６）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］ニコチンアミド
【０３５３】
【化１０１】
2011524893.tif 000147
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンタンカルボン酸（実施例１１ｂ、５９．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５４．６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かした溶液に、ＨＢＴＵ（７８．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２．８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温でさらに１７時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３５ｍｌ）で希釈し、水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をＨＣｌジオキサン溶液（４Ｎ、２０ｍｌ）に溶解させ、得られる溶液を室温で６時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣ方法（Ｂ）によって精製した（LCMS方法(A) 保持時間2.14分 (100%) ES+ m/z 397.19 [M+1]）。
【０３５４】
（実施例１７７）
Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（４−アミノピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロペンチル｝−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０３５５】
【化１０２】
2011524893.tif 000148
表題化合物は、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンタンカルボン酸（実施例１１ｂ）と４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジンから、実施例１７６に記載の条件と類似の条件を使用して調製した。粗生成物は、ＨＰＬＣ方法（Ｂ）によって精製した（LCMS方法(A) 保持時間2.16分 (100%) ES+ m/z 411.21 [M+1]）。
【０３５６】
（実施例１７８）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロペンチル｝ニコチンアミド
【０３５７】
【化１０３】
2011524893.tif 000149
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンタンカルボン酸（実施例１１ｂ、４９．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６８．２ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＢＴＵ（６５．２ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。１−メチルピペラジン−２−オン（２９．４ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で終夜撹拌した。ジメチルホルムアミドを真空中で蒸発させて除去し、残渣を水（７ｍＬ）と酢酸エチル（７ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、蒸発にかけて、赤褐色のゴム状物を得、これをＨＰＬＣ方法（Ｂ）によって精製して、２３．２ｍｇの表題化合物を得た（LCMS方法(A)、保持時間2.83分、100%面積 ES m/z [M+]
424.19）。
【０３５８】
（実施例１７９）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロペンチル］ニコチンアミド
【０３５９】
【化１０４】
2011524893.tif 000150
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンタンカルボン酸（実施例１１ａ、４０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）溶液を、１，１−カルボニルジイミダゾール（２３．７ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１．５時間撹拌した。モルホリン（０．０１３ｍＬ、０．１４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を、逆相ＨＰＬＣ方法（Ｂ）を使用して精製して、２１．１ｍｇの表題化合物を得た（LCMS方法(A) 保持時間3.00分 100%面積、[M+] 397.18）。
【０３６０】
（実施例１８０）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロペンチル］ニコチンアミド
【０３６１】
【化１０５】
2011524893.tif 000151
表題化合物は、モルホリンの代わりに（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン（１８．３ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を使用することを除き、実施例１７９に記載の条件と類似の条件を使用して調製した。逆相ＨＰＬＣ方法（Ｂ）を使用して表題化合物（２９ｍｇ）を単離した（LCMS方法(A) 保持時間3.25分 100%面積, [M+] 399.18）。
【０３６２】
（実施例１８１）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロペンチル］ニコチンアミド
【０３６３】
【化１０６】
2011524893.tif 000152
表題化合物は、モルホリンの代わりに（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン（１８．３ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を使用することを除き、実施例１７９に記載の条件と類似の条件を使用して調製した。逆相ＨＰＬＣ方法（Ｂ）を使用して表題化合物（２８．２ｍｇ）を単離した（LCMS方法(A) 保持時間3.21分 100%面積, ES m/z [M+]
399.18）。
【０３６４】
（実施例１８２）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロペンチル｝ニコチンアミド
【０３６５】
【化１０７】
2011524893.tif 000153
表題化合物は、モルホリンの代わりに１−メチルピペラジン−２−オン（１３．９ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を使用することを除き、実施例１７９に記載の条件と類似の条件を使用して調製した。逆相ＨＰＬＣ方法（Ｂ）を使用して表題化合物（２０．５ｍｇ）を単離した（LCMS方法(A) 保持時間2.74分 100%面積, [M+] 424.19）。
【０３６６】
（実施例１８３）
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（２−ジメチルアミノ）エチルカルバモイル｝シクロペンチル］６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０３６７】
【化１０８】
2011524893.tif 000154
表題化合物は、モルホリンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１６．１ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を使用することを除き、実施例１７９に記載の条件と類似の条件を使用して調製した。逆相ＨＰＬＣ方法（Ｂ）を使用して表題化合物（２０．６ｍｇ）を単離した（LCMS方法(A) 保持時間2.24分, 100%面積, [M+]
398.21）。
【０３６８】
（実施例１８４）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝シクロペンチル｝ニコチンアミド
【０３６９】
【化１０９】
2011524893.tif 000155
表題化合物は、モルホリンの代わりに２−ピペラジン−１−イルエタノール（１９．０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を使用することを除き、実施例１７９に記載の条件と類似の条件を使用して調製した。逆相ＨＰＬＣ方法（Ｂ）を使用して表題化合物（２３．３ｍｇ）を単離した（LCMS方法(A) 保持時間2.22分 100%面積, ES m/z [M+]
440.22）。
【０３７０】
（実施例１８５）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−メトキシエチル）カルバモイル］シクロペンチル｝ニコチンアミド
【０３７１】
【化１１０】
2011524893.tif 000156
表題化合物は、モルホリンの代わりに２−メトキシエチルアミン（１３．７ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を使用することを除き、実施例１７９に記載の条件と類似の条件を使用して調製した。逆相ＨＰＬＣ方法（Ｂ）を使用して表題化合物（２２．３ｍｇ）を単離した（LCMS方法(A) 保持時間3.07分 100%面積, ES m/z [M+]
385.18）。
【０３７２】
（実施例１８６）
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−カルバモイルシクロペンチル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０３７３】
【化１１１】
2011524893.tif 000157
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンタンカルボン酸（実施例１１ａ、４０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）に溶解させ、得られる溶液を１，１−カルボニルジイミダゾール（２３．７ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１．５時間撹拌した。アンモニアのエタノール溶液（２Ｍ、０．１２２ｍＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。さらにアンモニアエタノール溶液（２Ｍ、０．１２２ｍＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で４時間加熱し、次いで室温で終夜撹拌した。逆相ＨＰＬＣ方法（Ｂ）を使用して表題化合物（６．１ｍｇ）を単離した（LCMS方法(A) 保持時間2.74分, 100%面積, ES m/z
[M+] 327.14）。
【０３７４】
（実施例１８７Ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）カルバメート
【０３７５】
【化１１２】
2011524893.tif 000158
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンタンカルボン酸（６０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を、１，１−カルボニルジイミダゾール（３５．７ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１．５時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（４４．１ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で６０時間撹拌した。反応液を水（３ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）とに分配し、有機層を蒸発にかけて、表題化合物（８５ｍｇ）を白色の固体として得た（LRMS 511 [M+1] ES+ (実測値) 511.610 [M+1] (計算値)）。
【０３７６】
（実施例１８７）
Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［４−アミノピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロペンチル｝−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０３７７】
【化１１３】
2011524893.tif 000159
ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、実施例１８７Ａ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解させ、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、０．５８９ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を滴下した。メタノール（０．２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をさらなるジクロロメタンに溶解させ、溶媒を再び蒸発させて、白色の泡沫を得た。粗生成物を、メタノール、次いでアンモニアメタノール溶液を溶離液とするＩｓｏｌｕｔｅ（商標）ＳＣＸ−２カラムでのクロマトグラフィーによって精製して、ゴム状物を得、逆相ＨＰＬＣ方法（Ｂ）を使用してさらに精製して、４６ｍｇの表題化合物を得た（LCMS方法(A) 保持時間2.38分 100%面積, ES m/z [M+]
410.21）。
【０３７８】
（実施例１８８）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−３−｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カルバモイル｝シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０３７９】
【化１１４】
2011524893.tif 000160
表題化合物は、３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンタンカルボン酸（実施例２７）と（２Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノールから、実施例６に記載の条件と類似の条件を使用して調製した。粗生成物は、ＨＰＬＣ方法（Ｂ）によって精製した（LCMS方法(A) 保持時間2.82分 (100%) ES+ m/z 400.19 [M+1]）。
【０３８０】
（実施例１８９）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−シス−３−｛［２−（メチルアミノ）エチル］カルバモイル｝シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０３８１】
【化１１５】
2011524893.tif 000161
表題化合物は、シス−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（実施例２７）と（２−アミノ−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例１７６に記載の条件と類似の条件を使用して調製した。粗生成物は、ＨＰＬＣ方法（Ｂ）によって精製した（LCMS方法(A) 保持時間2.24分 (100%) ES+ m/z 399.21 [M+1]）。
【０３８２】
（実施例１９０）
Ｎ−シス−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド塩酸塩
【０３８３】
【化１１６】
2011524893.tif 000162
表題化合物は、シス−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（実施例２７）とカルバミン酸，Ｎ−（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル−１，１−ジメチルエチルエステルから、実施例１７６に記載の条件と類似の条件を使用して調製した。LCMS方法(G) 保持時間0.96分 (100%) ES+ m/z 423 [M+1].
【０３８４】
（実施例１９１）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−シス−３−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）シクロヘキシル］ニコチンアミド塩酸塩
【０３８５】
【化１１７】
2011524893.tif 000163
表題化合物は、シス−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（実施例２７）と４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンから、実施例１７６に記載の条件と類似の条件を使用して調製した。LCMS方法(G) 保持時間0.96分 (100%) ES+ m/z 425 [M+1].
【０３８６】
（実施例１９２）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［メチル（ピペリジン−４−イル）カルバモイル］シクロヘキシル｝ニコチンアミド
【０３８７】
【化１１８】
2011524893.tif 000164
表題化合物は、シス−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（実施例２７）と４−メチルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンから、実施例１７６に記載の条件と類似の条件を使用して調製した。LCMS方法(G) 保持時間0.97分 (100%) ES+ m/z 439 [M+1].
【０３８８】
（実施例１９３）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイル｝シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０３８９】
【化１１９】
2011524893.tif 000165
シス−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（実施例２７、７８．７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．０ｍｌ）に溶かした溶液に、ＨＢＴＵ（１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−アセトアミド（調製例５）を加え、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１５ｍｌ）で希釈し、水（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をメタノール（１２．０ｍｌ）に溶解させ、得られる溶液を、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ  ３．０ｍｌ）を滴下しながら還流温度で加熱した。滴下した後、加熱を１時間続けた。冷ました反応混合物を、ＤＣＭ（１５ｍｌ）、メタノール（３．５ｍｌ）、および水（７．５ｍｌ）の混合物中に注いだ。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮して、白色の固体を得た。
HRMS: C26H34FN402
(MH+) 計算値 453.2665; 実測値 453.2645.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ
ppm 0.89-1.59 (m, 7H) 1.59-1.90 (m, 9H) 2.10-2.27 (m, 5H) 3.34-3.50 (m, 1H)
3.75-3.89 (m, 1H) 7.26-7.37 (m, 1H) 7.52-7.67 (m, 2H) 7.90-8.03 (m, 2H)
8.09-8.15 (m, 1H) 8.25-8.31 (m, 1H) 8.46-8.54 (m, 1H) 9.04-9.09 (m, 1H).
【０３９０】
（実施例１９４）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−シス−３−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カルバモイル｝シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０３９１】
【化１２０】
2011524893.tif 000166
表題化合物は、シス−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（実施例２７）と（２Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノールから、一般法（ｉｉ）（ＨＢＴＵカップリング）を使用して調製した。粗生成物は、ＨＰＬＣ方法（Ｂ）によって精製した（LCMS方法(A) 保持時間2.75分 (100%) ES- m/z 398.19 [M+1]）。
【０３９２】
（実施例１９５）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］シクロヘキシル｝ニコチンアミド
【０３９３】
【化１２１】
2011524893.tif 000167
表題化合物は、シス−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（実施例２７）と１−アミノ−２−メチル−２−プロパノールから、一般法（ｉｉ）（ＨＢＴＵカップリング）を使用して調製した。粗生成物は、ＨＰＬＣ方法（Ａ）によって精製した（LCMS方法(B) 保持時間2.77分 (100%) ES+ m/z 414.21 [M+1]）。
【０３９４】
（実施例１９６）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−シス−３−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝ニコチンアミド
【０３９５】
【化１２２】
2011524893.tif 000168
表題化合物は、シス−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（実施例２７）と２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールから、一般法（ｉｉ）（ＨＢＴＵカップリング）を使用して調製した。粗生成物は、ＨＰＬＣ方法（Ｂ）によって精製した（LCMS方法(A) 保持時間2.83分 (100%) ES- m/z 414.21 [M+1]）。
【０３９６】
（実施例１９７）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−シス−３−［（２−ヒドロキシブチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝ニコチンアミド
【０３９７】
【化１２３】
2011524893.tif 000169
表題化合物は、シス−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（実施例２７）と１−アミノ−２−ブタノールから、一般法（ｉｉ）（ＨＢＴＵカップリング）を使用して調製した。粗生成物は、ＨＰＬＣ方法（Ａ）によって精製した（LCMS方法(B) 保持時間2.83分 (100%) ES+ m/z 414.21 [M+1]）。
【０３９８】
（実施例１９８）
Ｎ−シス−３−｛［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］カルバモイル｝シクロヘキシル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０３９９】
【化１２４】
2011524893.tif 000170
表題化合物は、シス−３−（｛［６−（３−ｆフルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（実施例２７）と２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドから、一般法（ｉｉ）（ＨＢＴＵカップリング）を使用して調製した。粗生成物は、ＨＰＬＣ方法（Ｂ）によって精製した（LCMS方法(A) 保持時間2.83分 (100%) ES+ m/z 427.20 [M+1]）。
【０４００】
（実施例１９９）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（シス）−３−（１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０４０１】
【化１２５】
2011524893.tif 000171
調製例５３の生成物（５７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解させ、６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（８６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ＤＩＰＥＡ（０．１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．１８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を、ＤＣＭ：メタノール  ９５：５体積を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を蒸発にかけて、表題化合物（５３ｍｇ）を黄色の油状物として得た（LCMS方法(H) 保持時間3.09分 (73%)面積, ES m/z
[M+1] 343.2）。
【０４０２】
（実施例２００Ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル［シス−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カルバメート
【０４０３】
【化１２６】
2011524893.tif 000172
６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（１０２５ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、１，１−カルボニルジイミダゾール（８７１ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（シス−３−アミノシクロヘキシル）カルバメート（１０００ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を音波処理し、すると厚い沈殿が生成した。さらにジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加え、反応混合物を撹拌しながら１８時間５０℃に加熱した。ジメチルホルムアミドを真空中で蒸発させ、残渣に水（２０ｍＬ）を加え、生成物を濾別し、６５℃で真空乾燥して、表題化合物（１．９０ｇ）をベージュ色の固体として得た。
LRMS: [M+1] 414, [2M+1] 828.
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.07-1.16 (m, 1H) 1.23-1.37 (m, 4H) 1.39-1.40 (m, 9H) 1.75-1.85
(m, 3H) 2.00-2.03 (m, 1H) 3.81-3.87 (m, 1H) 6.84-6.86 (m, 1H) 7.31-7.36 (m, 1H)
7.56-7.70 (m, 1H) 7.96-8.04 (m, 2H) 8.14-8.16 (m, 1H) 8.29-8.32 (m, 1H)
8.51-8.52 (m, 1H) 9.09-9.10 (m, 1H).
【０４０４】
（実施例２００）
Ｎ−［シス−３−アミノシクロヘキシル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０４０５】
【化１２７】
2011524893.tif 000173
ｔｅｒｔ−ブチル−シス−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カルバメート（実施例２００Ａ、２４５ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液を、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、２．９６ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）と希水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）とに分配し、有機層を希水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し直した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて、白色の固体（４３ｍｇ）を得、これを方法（Ｂ）を使用して精製して、２０．４ｍｇの表題化合物を得た（LCMS方法(B) 保持時間2.90分, 100%面積 ES m/z [M+]
313.16）。
【０４０６】
（実施例２０１）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［トランス−４−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０４０７】
【化１２８】
2011524893.tif 000174
表題化合物は、トランス−４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（実施例８４）と４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンから、実施例１７６に記載の条件と類似の条件を使用して調製した。LCMS方法(G) 保持時間0.93分 (100%) ES+ m/z 425 [M+1].
【０４０８】
実施例２０２〜２０６の一般手順
実施例２０２〜２０６は、以下の一般手順を使用して調製した。適切な酸（０．１２９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）溶液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１２９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１．５時間撹拌した。Ｎ−［シス−３−アミノシクロヘキシル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド（０．１２９ｍｍｏｌ、実施例２００）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６７ｍＬ）と共に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。必要な場合、１．５時間かけて適量の１，１’−カルボニルジイミダゾールと共にジメチルスルホキシドに溶解させておいた、さらなる当量の適切な酸反応物を加えた。反応液が十分な変換を経たと判断されたとき、逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０４０９】
（実施例２０２）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［シス−３−グリコロイルアミノ｝シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０４１０】
【化１２９】
2011524893.tif 000175
実施例２０２〜２０６について上述した方法においてグリコール酸を使用し、ＨＰＬＣ方法（Ａ）を用いて１８．７ｍｇの表題化合物を単離した。LCMS方法(B) 保持時間2.60分, 100%面積 ES m/z [M+]
371.16.
【０４１１】
（実施例２０３）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−シス−［３−（２−メトキシアセチルアミノ）シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０４１２】
【化１３０】
2011524893.tif 000176
実施例２０２〜２０６について上述した方法においてメトキシ酢酸を使用し、ＨＰＬＣ方法（Ａ）を用いて１５．１ｍｇの表題化合物を単離した。LCMS方法(B) 保持時間2.96分 100%面積, ES m/z [M+]
385.18.
【０４１３】
（実施例２０４）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−シス−３−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０４１４】
【化１３１】
2011524893.tif 000177
実施例２０２〜２０６について上述した方法において（４−メチルピペラジン−１−イル）酢酸を使用し、ＨＰＬＣ方法（Ｂ）を用いて８ｍｇの表題化合物を単離した。LCMS方法(B) 保持時間2.17分 100%面積, ES m/z [M+]
453.25.
【０４１５】
（実施例２０５）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−シス−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニルアミノ）シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０４１６】
【化１３２】
2011524893.tif 000178
実施例２０２〜２０６について上述した方法において２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸を使用し、ＨＰＬＣ方法（Ａ）を用いて２０．４ｍｇの表題化合物を単離した。LCMS方法(A) 保持時間2.84分 100%面積, ES m/z [M+]
399.20.
【０４１７】
（実施例２０６）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛シス−３−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］アミノ｝シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０４１８】
【化１３３】
2011524893.tif 000179
表題化合物は、（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用し、この場合では反応混合物を終夜７０℃に加熱し、次いで８０℃で４時間加熱したことを除き、実施例２０２〜２０６について上述した方法によって調製した。ＨＰＬＣ方法（Ａ）を用いて表題化合物（１５．３ｍｇ）を単離した。LCMS方法(A) 保持時間2.78分 100%面積, ES m/z [M+]
385.18.
【０４１９】
（実施例２０７）
６−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−シス−（３−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
【０４２０】
【化１３４】
2011524893.tif 000180
Ｎ−［シス−３−アミノシクロヘキシル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド（４９．８ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、実施例２００）をジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６７ｍＬ）を加えた。塩化メタンスルホニル（０．０１５ｍＬ、０．１９４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ方法（Ａ）によって精製して、１５．５ｍｇの表題化合物を得た。LCMS方法(A) 保持時間2.97分 100%面積, ES m/z [M+]
391.14.
【０４２１】
（実施例２０８および２０９）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［４−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル｝ニコチンアミドおよび６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［４−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル］シクロヘキシル｝ニコチンアミド
【０４２２】
【化１３５】
2011524893.tif 000181
シス−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（実施例２７、７１ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解させ、得られる溶液を１，１’−カルボニルジイミダゾール（４０．２ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１．５時間撹拌した。Ｎ−メチルピペラジン（２１．７ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。ジメチルホルムアミドを蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）とに分配し、有機層を分離し、蒸発にかけると、ゴム状物が得られ、擦ると結晶した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルでトリチュレートすると、２種の表題化合物の混合物が白色の固体（９５ｍｇ）として得られた。ラセミ混合物を、１：１（体積）のメタノール：エタノール混合物を溶離液とし、毎分１５ｍＬの流量を使用するＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラムでのキラル分取ＨＰＬＣによって、２種の鏡像異性体に分離した。画分１は、４．７分で純度＞９９．０％のピーク溶出であった。画分２は、６．３分で純度９９．６％のピーク溶出であった。２種の画分を蒸発にかけ、次いでｔ−ブチル−メチルエーテルで蒸発にかけ直して、表題化合物を白色の固体として得た（それぞれ２６ｍｇ得られた）。
【０４２３】
（実施例２１０）
Ｎ−（トランス−４−｛［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０４２４】
【化１３６】
2011524893.tif 000182
表題化合物は、トランス−４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（実施例８４）とカルバミン酸，Ｎ−（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル−，１，１−ジメチルエチルエステルから、実施例１７６に記載の条件と類似の条件を使用して調製した。LCMS方法(G) 保持時間0.91分 (100%), ES+ m/z 423 [M+1].
【０４２５】
（実施例２１１）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛トランス−４−［メチル（ピペリジン−４−イル）カルバモイル］シクロヘキシル｝ニコチンアミド
【０４２６】
【化１３７】
2011524893.tif 000183
表題化合物は、トランス−４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（実施例８４）と４−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例１７６に記載の条件と類似の条件を使用して調製した。粗生成物は、ＨＰＬＣ方法（Ｂ）によって精製した（LCMS方法(A) 保持時間2.25分 (100%), ES+ m/z 439.24 [M+1]）。
【０４２７】
（実施例２１２）
Ｎ−［４−トランス−（（Ｒ）−シクロプロピルヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０４２８】
【化１３８】
2011524893.tif 000184
６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（調製例１、４７５ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、ＣＤＩ（４２５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。調製例３３のアミン（３７０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ溶液（１ｍｌ）として加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。真空中でＤＭＦを除去して、白色の固体を得、これをＤＣＭ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の混合物に加えた。混合物を激しく振盪したが、２つの層の界面に固体が残った。メタノール（３ｍｌ）を加え、激しい振盪を続けた。有機層を分離し、水層を１０％ＭｅＯＨ  ＤＣＭ溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄した。若干の固体が依然として残った。したがって、減圧下で水相をその元の体積の半分に減らし、次いで酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。固体の大部分が溶解した。種々の有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発にかけて、白色の固体（８５０ｍｇ）を得た。粗生成物をエタノール（２０ｍＬ）から再結晶化すると、白色の固体が得られ、これを濾過によって収集し、エタノール（２×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（４０８ｍｇ）を得た。８０／２０  ヘプタン／イソプロパノールを溶離液とするＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡカラムでのキラルＨＰＬＣによって、生成物は、鏡像体過剰率が９７．３％であることが示された。濾液を真空中で濃縮して、さらなる収量の表題化合物（３９７ｍｇ）を得たが、鏡像異性体純度は低下していた（鏡像体過剰率８７．８％）。
LCMS方法 (G): 保持時間 1.51分, m/z (ES+) [M+1] 369.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δppm 0.21(m,
2H), 0.36(m, 2H), 0.80(m, 1H), 1.20(m, 2H), 1.33(m, 3H), 1.83(m, 1H), 1.94(m,
2H), 2.61(m, 1H), 3.74(m,1H), 4.28(d, 1H), 7.32(t, 1H), 7.58(m, 1H), 7.94(m,
1H), 8.00(m, 1H), 8.12(d, 1H), 8.30(m, 1H), 8.43(m, 1H), 9.08(d, 1H).
【０４２９】
（実施例２１３）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（トランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）ニコチンアミド
【０４３０】
【化１３９】
2011524893.tif 000185
６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（１３５ｍｇ、調製例１）のＤＣＭ懸濁液を塩化オキサリル（１当量）で処理し、５分間撹拌した。ＤＭＦ（１滴）を加え、混合物を室温で４時間撹拌し、その間不均質な混合物／懸濁液が均質な黄色の溶液になった。溶液を蒸発にかけ、残渣をトルエン（３×５０ｍｌ）と共沸させ、ＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解させた。４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシルアミン（１５０ｍｇ）を加え、混合物を０℃に冷却した。次いでトリエチルアミン（０．３５ｍｌ）を滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を１０％炭酸カリウム水溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発にかけて、非晶質の淡褐色の固体（２００ｍｇ）を得た。固体をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解させ、４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液（２０ｍｌ）で処理し、蒸発にかけた。残渣を真空中にて６０℃で終夜乾燥させて、粗生成物（２３８ｍｇ）を得、これをＨＰＬＣ方法（Ｂ）によってさらに精製した。LCMS方法(A) 保持時間2.15分, [M+1] 368.2.
【０４３１】
（実施例２１４Ａ）
６−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−ホルミル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
【０４３２】
【化１４０】
2011524893.tif 000186
実施例１０３の生成物（１．７８ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した。デス−マーチンペルヨージナン（ＣＨ２Ｃｌ２中１５％、１３．５ｍｌ）を撹拌しながら滴下した。反応混合物を室温に温め、ＴＨＦ（３０ｍｌ）を加え、溶液を加熱還流した。３時間後、真空中で溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル（１００ｍｌ）とＭｅＯＨ（１０ｍｌ）の混合物に溶解させた。得られる溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥した。得られるオフホワイトの粉末を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  １０／９０を溶離液とするシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、７５５ｍｇの微細な白色粉末を得た。LRMS: m/z 327.2 [M+1].
【０４３３】
（実施例２１４）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［トランス−４−（１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０４３４】
【化１４１】
2011524893.tif 000187
表題化合物は、実施例２１４Ａの生成物０．１０ｇから、調製例５４に記載の条件と類似の条件を使用して調製した。生成物は、白色の粉末（４０ｍｇ）として得た。LCMS方法(Y): 保持時間3.31分, LRMS m/z [M+1] 357.2.
【０４３５】
（実施例２１５）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［トランス−４−（１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０４３６】
【化１４２】
2011524893.tif 000188
表題化合物は、実施例２１４Ａの生成物０．１５ｇを使用して、調製例５４と似たようにして調製した。生成物は、白色の粉末（７４ｍｇ）として得た。LCMS方法(Y): 保持時間, 3.15分 [M+1] 343.2.
【０４３７】
（実施例２１６）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛シス−４−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）アミノ］シクロヘキシル｝ニコチンアミド
【０４３８】
【化１４３】
2011524893.tif 000189
実施例１５５の生成物（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、ＨＯＡｔ（２１．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１２２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、次いでさらにＥＤＣ（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。室温でもう２４時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）を加え、得られる懸濁液を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得、これをエーテル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）でトリチュレートした。これにより、表題化合物（２２ｍｇ）が白色の固体として得られた。LCMS方法(X): 保持時間2.91分 (95%)面積, ES m/z
[M+1] 400.2.
【０４３９】
以下の化合物２１７〜２２２は、実施例２１６と同様にして調製した。
【０４４０】
【化１４４】
2011524893.tif 000190
【０４４１】
【表２９】
2011524893.tif 000191
【０４４２】
（実施例２２３）
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［シス−４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバメート
【０４４３】
【化１４５】
2011524893.tif 000192
実施例１５５の生成物（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（０．１１ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（０．１８ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４８時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発にかけて、表題化合物（１６０ｍｇ）を得た。
【０４４４】
（実施例２２４）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［シス−４−（グリシルアミノ）シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０４４５】
【化１４６】
2011524893.tif 000193
実施例２２３の生成物（０．１６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で処理し、得られる溶液を室温で３時間撹拌した。次いで減圧下で溶媒を除去し、残渣を水に溶解させ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で水相のｐＨを８に調整し、溶液をさらに酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発にかけた。残渣を、ＤＣＭ：メタノール  ９０：１０体積を溶離液として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１６ｍｇを黄色の油状物として得た。LCMS方法(H): 保持時間2.61分 (98%)面積, ES m/z
[M+1] 371.2.
【０４４６】
（実施例２２５）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシシクロヘキシル］ニコチンアミド
【０４４７】
【化１４７】
2011524893.tif 000194
表題化合物（白色粉末として３５ｍｇ）は、アミド生成に一般法（ｉｉｉ）を使用して、調製例３９の生成物（８９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（１２７ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ、調製例１）から調製した。LCMS方法(H): 保持時間2.88分, [M+1] 359.
【０４４８】
（実施例２２６）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−ヒドロキシ−４−（イソプロポキシメチル）シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０４４９】
【化１４８】
2011524893.tif 000195
表題化合物（白色の固体３６ｍｇ）は、調製例４１Ａから出発し、類似した反応および中間体を使用して、実施例２２５と同様にして調製した。LCMS方法(H): 保持時間3.23分, [M+1] 387.
【０４５０】
（実施例２２７）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０４５１】
【化１４９】
2011524893.tif 000196
表題化合物（白色の固体３６ｍｇ）は、調製例９１から出発し、類似した反応および中間体を使用して、実施例２２５と同様にして調製した。LCMS方法(H): 保持時間3.15分, [M+1] 343.2.
【０４５２】
（実施例２２８）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−ヒドロキシ−４−（プロポキシメチル）シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０４５３】
【化１５０】
2011524893.tif 000197
表題化合物（白色の粉末として１１１ｍｇ）は、調製例９３から出発し、類似した反応および中間体を使用し、実施例２２５と同様にして調製した。LCMS方法(H): 保持時間3.28分, [M+1] 387.
【０４５４】
（実施例２２９）
１−［トランス−４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］−１−メチルエチルメチルカルバメート
【０４５５】
【化１５１】
2011524893.tif 000198
実施例４８の生成物（０．０５０ｇ）を０．５ｍｌのＴＨＦに溶解させ、０．１２ｇのメチルイソシアネートを加えた。得られるその溶液を、マイクロ波装置に入れて３０分間１５０℃に加熱した。次の分割量の１００μｌのメチルイソシアネートを加え、反応混合物をマイクロ波装置に入れて１時間１４０℃に加熱した。２０ｍｌのＭｅＯＨで反応を失活させ、真空中で濃縮した。得られる白色の固体を、２：９８〜６：９４体積の勾配のＭｅＯＨ：ＤＣＭを溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、６０ｍｇの白色の粉末を得た。生成物を、次のフラッシュカラムを使用し、１：４〜１：１体積の勾配のＥｔＯＡｃ：ヘプタンを溶離液としてさらに精製すると、生成物（１９ｍｇ）が透明な油状物として得られ、放置すると結晶した。LCMS方法(H): 保持時間2.01分, [M+1] 414.2.
【０４５６】
（実施例２３０）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−メチル−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ニコチンアミド
【０４５７】
【化１５２】
2011524893.tif 000199
表題化合物は、０．１０ｇの実施例２３１から、調製例６３に記載の条件と類似の条件を使用して調製した。生成物（８４ｍｇ）は、無色の油状物として得た。LCMS (X): 保持時間2.65分, [M+1] 439.2.
【０４５８】
（実施例２３１Ａ）
エチル３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−１−メチルシクロヘキサンカルボキシレート
【０４５９】
【化１５３】
2011524893.tif 000200
表題化合物は、アミド生成に一般法（ｉｉｉ）を使用して、調製例４５の生成物から調製した。LCMS方法(H) 保持時間2.23分, [M+1] 385.2.
【０４６０】
（実施例２３１）
（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸
【０４６１】
【化１５４】
2011524893.tif 000201
実施例２３１Ａの生成物（１．９５ｇ）をＴＨＦ（２５．０ｍｌ）に溶かした撹拌した溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．０６４ｇ）の水（２５．０ｍｌ）溶液を室温で加えた。得られる反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。追加の水酸化リチウム一水和物（０．４２６ｇ、２．０当量）を加え、反応混合物を６０℃でさらに１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮してＴＨＦを除去した。残渣を水（２０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化した。生成した沈殿を濾過によって収集し、空気流で乾燥させて、粗生成物をピンク色の固体として得た。未精製の材料をメタノール（５ｍｌ）に溶解させ、シリカ６０〜２００μｍ（２ｇ）を加えた。真空中で溶媒を慎重に除去し、吸着された材料をフラッシュカラム（シリカ２０〜４５μｍ）に装入し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９９：１〜９０：１０体積の勾配で溶離して、ピンク色の固体（３５０ｍｇ）としての生成物とした。LCMS方法(H): 保持時間1.92分, [M+1] 357.
【０４６２】
（実施例２３２）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシエチル）−４−メトキシシクロヘキシル］ニコチンアミド
【０４６３】
【化１５５】
2011524893.tif 000202
表題化合物（無色の油状物２１２ｍｇ）は、調製例４８Ａ（１８７ｍｇ）から出発し、類似した反応および中間体を使用して、実施例２２５と同様にして調製した。LCMS方法(H): 保持時間1.85分, [M+1] 373.
【０４６４】
（実施例２３３）
Ｎ−｛（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−３−メチルシクロヘキシル｝−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０４６５】
【化１５６】
2011524893.tif 000203
表題化合物は、実施例２３１の生成物０．１０ｇを用い、調製例６１に記載の条件と類似の条件を使用して調製した。生成物（７９ｍｇ）は、無色の油状物として得た。LCMS方法(X): 保持時間2.68分, [M+1] 453.2.
【０４６６】
（実施例２３４）
Ｎ−｛シス−４−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］シクロヘキシル｝−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０４６７】
【化１５７】
2011524893.tif 000204
ＣＤＩ（０．０７８ｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かしたすばやく撹拌した溶液に、実施例１５５の生成物（０．１５ｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＰＡ（０．１６７ｍｌ、０．９５７ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶かした溶液を滴下した。室温で１時間経過後、反応混合物を２ｍｌの２ＭジメチルアミンＴＨＦ溶液で処理した。さらに２時間経過後、真空中で溶媒を除去し、残渣を２０ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解させた。得られる溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発にかけて、１９７ｍｇの透明な油状物を得た。油状物を２０ｍｌのジエチルエーテルおよび２ｍｌのＤＣＭと共に撹拌し、得られる固体を濾過によって収集し、乾燥させて、３７ｍｇの生成物を白色の粉末として得た。LCMS方法(X): 保持時間2.0分, [M+1] 385.2.
【０４６８】
（実施例２３５）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０４６９】
【化１５８】
2011524893.tif 000205
表題化合物（淡黄色の粉末２１ｍｇ）は、調製例４０から出発し、類似した反応および中間体を用い、実施例２２６の方法を使用して調製した。LCMS方法(X): 保持時間1.83分, [M+1] 359.
【０４７０】
（実施例２３６）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛シス−４−［（メチルカルバモイル）アミノ］シクロヘキシル｝ニコチンアミド
【０４７１】
【化１５９】
2011524893.tif 000206
表題化合物（白色の薄片３３ｍｇ）は、実施例１５５の生成物７５ｍｇから、実施例２３４と同様にして調製した。LCMS方法(X): 保持時間1.94分, [M+1] 371.1.
【０４７２】
（実施例２３７）
Ｎ−［（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（ジメチルカルバモイル）−３−メチルシクロヘキシル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０４７３】
【化１６０】
2011524893.tif 000207
表題化合物は、実施例２３１の生成物０．９３ｇを使用し、調製例６１と似たようにして調製した。生成物（５６ｍｇ）は、無色の油状物として得た。LCMS方法(X): 保持時間3.20分, [M+1] 384.2.
【０４７４】
（実施例２３８Ａ）
トランス−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸
【０４７５】
【化１６１】
2011524893.tif 000208
表題化合物は、６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸とトランス−３−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから、実施例２７に記載の条件と類似の条件を使用して調製した。
LCMS: 保持時間 1.34分 (100%) ES+
m/z 343 [M+1].
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ
ppm 1.4-1.79 (m, 7H) 1.88-1.96 (m, 1H) 2.71-2.80 (m, 1H) 4.04-4.14 (m, 1H)
7.26-7.34 (m, 1H) 7.52-7.61 (m, 2H) 7.92-8.03 (m, 2H) 8.08-8.14 (m, 1H)
8.25-8.30 (m, 1H) 8.32-8.37 (m, 1H) 9.04-9.08 (m, 1H) 12.05-12.21 (br s, 1H).
【０４７６】
（実施例２３８）
Ｎ−トランス−３−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０４７７】
【化１６２】
2011524893.tif 000209
表題化合物は、アミド結合形成に一般法（ｉｉ）（ＨＢＴＵカップリング）を使用して、トランス−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（実施例２３８Ａ）とジメチルアミンから調製した。生成物は、ＨＰＬＣ方法（Ｂ）によって精製した。LCMS方法(A): 保持時間2.97分 (100%) ES+ m/z 370.18 [M+1].
【０４７８】
（実施例２３９）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−トランス−３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０４７９】
【化１６３】
2011524893.tif 000210
表題化合物は、一般法（ｉｉ）（ＨＢＴＵカップリング）を使用して、トランス−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（実施例２３８Ａ）とピロリジンから調製した。生成物は、ＨＰＬＣ方法（Ｂ）によって精製した。LCMS方法(A): 保持時間3.13分 (100%) ES+ m/z 396.20 [M+1].
【０４８０】
（実施例２４０）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−トランス−３−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝ニコチンアミド
【０４８１】
【化１６４】
2011524893.tif 000211
表題化合物は、一般法（ｉｉ）（ＨＢＴＵカップリング）を使用して、トランス−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（実施例２３８Ａ）と２−メトキシ−エチルアミンから調製した。生成物は、ＨＰＬＣ方法（Ｂ）によって精製した。LCMS方法(A): 保持時間2.97分 (100%) ES+ m/z 400.19 [M+1].
【０４８２】
（実施例２４１）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−トランス−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０４８３】
【化１６５】
2011524893.tif 000212
表題化合物は、一般法（ｉｉ）（ＨＢＴＵカップリング）を使用して、トランス−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（実施例２３８Ａ）とモルホリンから調製した。生成物は、ＨＰＬＣ方法（Ｂ）によって精製した。LCMS方法(A): 保持時間3.14分 (100%) ES+ m/z 412.19 [M+1].
【０４８４】
（実施例２４２）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−トランス−３−［（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］シクロヘキシル｝ニコチンアミド
【０４８５】
【化１６６】
2011524893.tif 000213
表題化合物は、一般法（ｉｉ）（ＨＢＴＵカップリング）を使用して、トランス−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（実施例２３８Ａ）と３−アミノ−プロパン−１−オールから調製した。生成物は、ＨＰＬＣ方法（Ｂ）によって精製した。LCMS方法(A): 保持時間2.77分 (100%) ES+ m/z 400.19 [M+1].
【０４８６】
（実施例２４３）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−トランス−３−（ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０４８７】
【化１６７】
2011524893.tif 000214
表題化合物は、トランス−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸とピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例１７６に記載の条件と類似の条件を使用して調製した。生成物は、ＨＰＬＣ方法（Ｂ）によって精製した。LCMS方法(A): 保持時間2.31分 (100%) ES+ m/z 411.21 [M+1].
【０４８８】
（実施例２４４Ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル［トラン−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カルバメート
【０４８９】
【化１６８】
2011524893.tif 000215
６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（１０１ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）を、ＨＢＴＵ（１７７ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−３−アミノシクロヘキシル）カルバメート（調製例７０、１００ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０６８ｍＬ、０．４９０ｍｍｏｌ）と共にジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配し、有機層を分離し、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発にかけて、表題化合物を白色の固体（１７３ｍｇ）として得た。LRMS: [M+1] 414 AP+, 412 [M-1].
【０４９０】
（実施例２４４）
Ｎ−［トランス−３−アミノシクロヘキシル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０４９１】
【化１６９】
2011524893.tif 000216
ｔｅｒｔ−ブチル−トランス−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カルバメート（実施例２４４Ａ、１７３ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩化水素１，４−ジオキサン溶液（０．５０４ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を週末に室温で撹拌した。４Ｍ塩化水素１，４−ジオキサン溶液をさらに１．０８ｍＬ加え、撹拌を４時間続けた。溶媒を蒸発させ、残渣を４Ｍ塩化水素１，４−ジオキサン溶液（２．０２ｍＬ、８．０６ｍｍｏｌ）に溶解させ、反応液を室温で終夜撹拌した。未精製の反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）と希水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）とに分配した。有機層を希水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し直し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて、白色の固体（１６９ｍｇ）を得た。粗生成物の一部（８０ｍｇ）を、ＨＰＬＣ方法（Ａ）を使用して精製して、１９．１ｍｇの表題化合物を得た。LCMS方法(B): 保持時間2.93分, 100%面積, ES m/z
[M+] 313.16.
【０４９２】
（実施例２４５）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［トランス−３−グリコロイルアミノ｝シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０４９３】
【化１７０】
2011524893.tif 000217
表題化合物は、実施例２０２に記載の条件と類似の条件を使用して調製した。粗生成物は、ＨＰＬＣ方法（Ａ）を使用して精製した。LCMS方法(B): 保持時間2.61分 100%面積, ES m/z [M+]
371.16.
【０４９４】
（実施例２４６）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛トランス−３−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］アミノ｝シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０４９５】
【化１７１】
2011524893.tif 000218
表題化合物は、実施例２０６に記載の条件と類似の条件を使用して調製した。粗生成物は、ＨＰＬＣ方法（Ａ）を使用して精製した。LCMS方法(A): 保持時間2.78分 100%面積, ES m/z [M+]
385.18.
【０４９６】
（実施例２４７）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛トランス−３−｛［４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０４９７】
【化１７２】
2011524893.tif 000219
表題化合物は、実施例２０４に記載の条件と類似の条件を使用して調製した。粗生成物は、ＨＰＬＣ方法（Ａ）を使用して精製した。LCMS方法(A): 保持時間2.20分 100%面積, ES m/z [M+]
453.25.
【０４９８】
（実施例２４８）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−トランス−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニルアミノ）シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０４９９】
【化１７３】
2011524893.tif 000220
表題化合物は、実施例２０５に記載の条件と類似の条件を使用して調製した。粗生成物は、ＨＰＬＣ方法（Ａ）によって精製した。LCMS方法(B): 保持時間2.75分 100%面積, ES m/z [M+]
399.20.
【０５００】
（実施例２４９）
６−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−トランス−（３−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
【０５０１】
【化１７４】
2011524893.tif 000221
表題化合物は、実施例２０７に記載の条件と類似の条件を使用して調製した。粗生成物は、ＨＰＬＣ方法（Ａ）によって精製した。LCMS方法(A): 保持時間2.98分 100%面積, [M+]
391.14.
【０５０２】
（実施例２５０）
Ｎ−［（１Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−アミノシクロヘキシル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０５０３】
【化１７５】
2011524893.tif 000222
６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（９２．５ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）、［１Ｓ＊，３Ｓ＊］−３−アミノシクロヘキシル］メタノール（調製例８３）（５０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（１５４ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２．０ｍＬに溶かした溶液に、トリエチルアミン（０．０５７ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。真空中でジメチルホルムアミドを蒸発させ、得られる油状物を週末に室温で放置しておき、すると油状物が結晶し始めた。油状物をジクロロメタン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配し、有機層を分離した。これをブライン（１０ｍＬ）、次いで飽和炭酸カリウム溶液（１０ｍＬ）でさらに洗浄し、有機層を分離し、真空中で蒸発にかけると、無色のゴム状物（１２９ｍｇ）が得られ、放置すると結晶した。この材料６５ｍｇを、逆相ＨＰＬＣ方法（Ａ）を使用して精製して、２５．６ｍｇの表題化合物を得た。LCMS方法(B) 保持時間2.97分. 100%面積 ES m/z [M+]
328.16.
【０５０４】
（実施例２５１Ａ）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−シス−３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０５０５】
【化１７６】
2011524893.tif 000223
メチルシス−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（実施例１３３、４．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素リチウム（２Ｍ、１１．２ｍｌ、２２．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物をこの温度で１５時間撹拌し、次いで還流させながら３時間加熱した。反応混合物の体積を減らし、４℃に冷却し、まず（１００ｍｌ）で、次いで水溶液のｐＨがｐＨ２になるまでＨＣｌ（２Ｎ）で希釈した。得られる混合物を１５分間撹拌した。次いで炭酸ナトリウムでｐＨをｐＨ９に調整し、混合物を酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて真空中で濃縮して黄色の固体を得、これを酢酸エチルからの再結晶によって精製して、表題化合物（１．７３ｇ）を得た。
LCMS方法(G): 保持時間1.33分 (100%), ES+ m/z 329 [M+1].
【０５０６】
（実施例２５１Ｂ）
シス−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］メチルメタンスルホネート
【０５０７】
【化１７７】
2011524893.tif 000224
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−シス−３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ニコチンアミド（実施例２５１Ａ、１．７ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸無水物（１．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１７時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）とに分配し、有機相を分離し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を少量のＥｔＯＡｃでトリチュレートして、白色の固体（１．７ｇ）を得た。
LCMS方法(G): 保持時間1.47分 (100%), ES+ m/z 407 [M+1].
【０５０８】
（実施例２５１Ｃ）
Ｎ−シス−３−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］シクロヘキシル｝−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０５０９】
【化１７８】
2011524893.tif 000225
シス−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］メチルメタンスルホネート（実施例２５１Ｂ、１．１３ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２２ｍｌ）溶液に、カリウムフタルイミド（０．９８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で４時間加熱した。冷ました反応混合物をメタノール（３０ｍｌ）で希釈し、溶液を水（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）とに分配した。有機相を分離し、水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を熱メタノールでトリチュレートし、得られる白色の固体（０．７ｇ）を濾過によって単離した。MS (ES+): m/z 458 [M+1].
【０５１０】
（実施例２５１Ｄ）
Ｎ−シス−３−（アミノメチル）シクロヘキシル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０５１１】
【化１７９】
2011524893.tif 000226
Ｎ−シス−３−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］シクロヘキシル｝−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド（実施例２５１Ｃ、０．７ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をメチルアミンエタノール溶液（エタノール中３３％、７５ｍｌ）に懸濁させた懸濁液を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られる油状物を、メタノール（２５ｍｌ）に懸濁し直し、メタノール（７５ｍｌ）、次いでアンモニアメタノール溶液（２Ｍ、３００ｍｌ）を溶離液とするＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２イオン交換カラム（２０ｇ）でのクロマトグラフィーによって精製して、生成物をゴム状物（４００ｍｇ）として得た。
LCMS方法(G): 保持時間0.90分 (100%), ES+ m/z 328 [M+1].
【０５１２】
（実施例２５１）
Ｎ−シス−３−（アセトアミドメチル）シクロヘキシル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０５１３】
【化１８０】
2011524893.tif 000227
表題化合物は、Ｎ−シス−３−（アミノメチル）シクロヘキシル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド（実施例２５１Ｄ）と酢酸から、実施例６に記載の条件と類似の条件を使用して調製した。粗生成物は、ＨＰＬＣ方法（Ｂ）によって精製した。LCMS方法(A): 保持時間2.92分 (100%), ES+ m/z 370.18 [M+1].
【０５１４】
（実施例２５２）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−シス−３−｛［（メトキシアセチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０５１５】
【化１８１】
2011524893.tif 000228
表題化合物は、Ｎ−シス−３−（アミノメチル）シクロヘキシル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド（実施例２５１Ｄ）とメトキシ酢酸から、実施例６に記載の条件と類似の条件を使用して調製した。粗生成物は、ＨＰＬＣ方法（Ａ）によって精製した。LCMS方法(A): 保持時間2.84分 (100%), ES+ m/z 400.19 [M+1].
【０５１６】
（実施例２５３）
Ｎ−シス−３−｛［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０５１７】
【化１８２】
2011524893.tif 000229
表題化合物は、Ｎ−シス−３−（アミノメチル）シクロヘキシル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド（実施例２５１Ｄ）とＮ，Ｎ−ジメチルグリシンから、実施例６に記載の条件と類似の条件を使用して調製した。粗生成物は、ＨＰＬＣ方法（Ｂ）によって精製した。LCMS方法(A): 保持時間2.33分 (100%), ES+ m/z 413.19 [M+1].
【０５１８】
（実施例２５５）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−シス−３−（｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０５１９】
【化１８３】
2011524893.tif 000230
表題化合物は、Ｎ−シス−３−（アミノメチル）シクロヘキシル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド（実施例２５１Ｄ）と１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸から、実施例６に記載の条件と類似の条件を使用して調製した。粗生成物は、ＨＰＬＣ方法（Ｂ）によって精製した。LCMS方法(A): 保持時間3.06分 (100%), ES+ m/z 436.27 [M+1].
【０５２０】
（実施例２５６）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝ニコチンアミド
【０５２１】
【化１８４】
2011524893.tif 000231
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−シス−３−ホルミルシクロヘキシル］ニコチンアミド（実施例２５１Ｄ、５２．２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に、３−アゼチジノール（２０．２ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、および水（０．２ｍｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６７．８ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。塩酸（２Ｎ、１．０ｍｌ）を加えて反応混合物を失活させ、５分間撹拌した後、５％炭酸ナトリウム溶液でｐＨを１０に調整した。得られる混合物をＤＣＭ（７ｍｌ）と水（７ｍｌ）とに分配し、有機相を分離し、乾燥させ、真空中で濃縮して、ゴム状物を得た。粗生成物をＨＰＬＣ方法（Ｂ）によって精製した。LCMS方法(B): 保持時間2.90分 (100%), ES+ m/z 384.21 [M+1].
【０５２２】
（実施例２５７）
Ｎ−シス−３−｛［（１−アセチルアゼチジン−３−イル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０５２３】
【化１８５】
2011524893.tif 000232
表題化合物は、６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−シス−３−ホルミルシクロヘキシル］ニコチンアミド（実施例２５１Ｄ）と１−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−エタノンから、実施例２５６に記載の条件と類似の条件を使用して調製した。粗生成物は、ＨＰＬＣ方法（Ａ）によって精製した。LCMS方法(B): 保持時間2.77分 (100%), ES+ m/z 425.22 [M+1].
【０５２４】
（実施例２５８）
Ｎ−シス−３−（アゼチジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０５２５】
【化１８６】
2011524893.tif 000233
表題化合物は、６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−シス−３−ホルミルシクロヘキシル］ニコチンアミド（実施例２５１Ｄ）とアゼチジンから、実施例２５６に記載の条件と類似の条件を使用して調製した。粗生成物は、ＨＰＬＣ方法（Ｂ）によって精製した。LCMS方法(B): 保持時間3.46分 (100%), ES+ m/z 368.20 [M+1].
【０５２６】
（実施例２５９）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−シス−３−［（Ｌ−プロリルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝ニコチンアミド
【０５２７】
【化１８７】
2011524893.tif 000234
表題化合物は、Ｎ−シス−３−（アミノメチル）シクロヘキシル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド（実施例２５１Ｄ）と（２Ｒ）−１，２−ピロリジンジカルボン酸，１−（１，１−ジメチルエチル）エステルから、実施例６に記載の条件と類似の条件を使用して調製した。生成物を４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液に溶解させ、得られる溶液を６時間撹拌した。溶媒を蒸発させて残渣を得、これをＨＰＬＣ方法（Ｂ）によって精製して、２２．８ｍｇの表題化合物を得た。LCMS方法(A): 保持時間2.23分 (100%), ES+ m/z 425.27 [M+1].
【０５２８】
（実施例２６０）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ニコチンアミド
【０５２９】
【化１８８】
2011524893.tif 000235
６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（３７０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）に溶解させ、１，１−カルボニルジイミダゾール（３３２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで１−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロヘキシル］カルボニル｝ピペリジン−４−オール塩酸塩（調製例３２、４９８ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．５９４ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。真空中でジメチルホルムアミドを除去し、残渣を水（１５ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、希炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、蒸発にかけて粗生成物を得、これを酢酸エチルでトリチュレートし、エタノール（５ｍＬ）から再結晶させて、表題化合物を白色の固体（３９０ｍｇ）として得た。
LCMS方法 (G): 保持時間 1.24分 100% 面積, [M+1] 426 実測値,
[M+1] 426.50 計算値.
1H NMR
(400 MHz, MeOD): δ ppm
1.39-1.58 (m, 6H) 1.70-1.75 (m, 1H) 1.82-2.03 (m, 5H) 2.87-2.93 (m, 1H)
3.11-3.15 (m, 1H) 3.32-3.35 (m, 1H) 3.84-3.89 (m, 2H) 3.99-4.05 (m, 2H)
7.19-7.23 (m, 1H) 7.49-7.55 (m, 1H) 7.81-7.89 (m, 2H) 7.97-7.99 (m, 1H)
8.27-8.29 (m, 1H) 9.05 (s, 1H).
【０５３０】
（実施例２６１Ａ）
（４−｛［６−フルオロフェニル）−ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）酢酸メチルエステル
【０５３１】
【化１８９】
2011524893.tif 000236
（４−アミノシクロヘキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（１６６ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液に、６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（調製例１、１５４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１８ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．６８ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をブライン（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）とに分配し、有機相を分離し、ブライン（５×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をアセトニトリルで洗浄し、濾過して、２１８ｍｇの表題化合物を白色の粉末として得た。
LRMS: m/z (ES+) [M+1] 371.
1H
NMR(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.18(m, 2H), 1.30(m, 2H),1/71(m, 1H), 1.85(m, 2H), 2.15(m, 2H),
2.25(d, 2H), 3.68(s, 3H), 3.96(m, 1H), 5.98(d, 1H), 7.15(m, 1H), 7.44(m, 1H),
7.78(m, 3H), 8.16(m, 1H), 9.00(m, 1H).
【０５３２】
（実施例２６１Ｂ）
（４−｛［６−フルオロフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）酢酸
【０５３３】
【化１９０】
2011524893.tif 000237
（４−｛［６−フルオロフェニル）−ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）酢酸メチルエステル（実施例２６１Ａ、８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、水酸化リチウム（２Ｍ、５．４０ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ１〜２に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相を蒸発にかけると、６９ｍｇの表題化合物が白色の固体として得られた。
LRMS: m/z (ES+) [M+1] 357.
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.06(m, 2H), 1.34(m, 2H), 1.62(広幅 s, 1H), 1.75(d, 2H), 1.86(m, 2H), 2.11(m, 2H), 3.73(m, 1H), 7.30(m,
1H), 7.55(m, 1H), 7.96(m, 2H), 8.11(m, 1H), 8.25(m, 1H), 8.45(d, 1H), 9.05(d,
1H), 12.08(広幅, 1H).
【０５３４】
（実施例２６１）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［トランス４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０５３５】
【化１９１】
2011524893.tif 000238
実施例２６１Ｂの生成物（６９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液を１，１’−カルボニルジイミダゾール（４７ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）で処理し、反応液を室温で２時間撹拌した。次いでＮ−ヒドロキシアセトアミジン（１７ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を撹拌しながら８５℃で２時間加熱した。次いで反応温度を１１０℃に上げ、撹拌を７２時間続けた。粗生成物をＨＰＬＣ方法（Ａ）によって精製し、１１ｍｇの表題化合物を得た。LCMS: 保持時間3.14分, m/z 395 [M+1].
【０５３６】
（実施例２６２）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１，３シス−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０５３７】
【化１９２】
2011524893.tif 000239
実施例１３３の生成物（２．０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、塩化メチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（３Ｍ、７．４８ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。さらなる分量の塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ、１．８７ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加えてから、１時間後にさらに（１．８７ｍＬ）を加え、反応混合物を再び１８時間撹拌しておいた。次いで塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ、１．８７ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を１時間間隔で５時間かけて加え、引き続いて反応混合物を４０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水の滴下によって失活させ、真空中で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。ＤＣＭ〜９８：２体積のＤＣＭ：ＭｅＯＨの勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーによって２回精製すると、表題化合物がオフホワイトの固体（６０ｍｇ）として得られた。LCMS方法(G): 保持時間1.40分, m/z (ES+) [M+1] 357.
【０５３８】
（実施例２６３）
Ｎ−｛３−シアノ−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０５３９】
【化１９３】
2011524893.tif 000240
６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（６１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）懸濁液をＤＭＦ（１ｍＬ）で処理した。溶液を０℃に冷却し、ＥＤＣ（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えながら激しく撹拌した。次いで調製例６２（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で１時間、次いで室温で４８時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を、ＤＣＭ：メタノール  ９５：５体積を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。この溶媒系を使用して有機材料をすべて除去したなら、カラムをＤＣＭ：メタノール  １：１体積での溶離にかけ、生成物を含有する画分を蒸発にかけ、残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）と共に撹拌した。固体を濾別し、ＤＣＭ：メタノール  ９：１体積を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し直した。生成物を含有する画分を蒸発にかけ、残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）と共に１６時間撹拌した。固体を濾別し、乾燥させて、表題化合物２０ｍｇを灰色の固体として得た。LCMS方法(I): 保持時間3.13分 (56%) and 3.28分
(40%)面積, ES m/z [M+1] 450.2.
【０５４０】
（実施例２６４）
Ｎ−｛３−シアノ−３−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０５４１】
【化１９４】
2011524893.tif 000241
６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（６４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、および調製例６４（７８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（３８ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．１４５ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をジ−イソプロピルエーテル（２０ｍＬ）と共に１６時間撹拌した。ジ−イソプロピルエーテルをデカントし、残存する固体を、ＤＣＭ：メタノール  ９６：４体積を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物４１ｍｇを黄色の固体として得た。LCMS方法(H): 保持時間2.70分 (88%)面積, ES m/z
[M+1] 464.2.
【０５４２】
（実施例２６５）
Ｎ−［３−シアノ−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキシル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０５４３】
【化１９５】
2011524893.tif 000242
６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（６９ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液を０℃に冷却し、ＨＢＴＵ（１５６ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を加えながら激しく撹拌した。次いで調製例６６（７５ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で１時間、次いで室温で７２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をジイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）と共に１６時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルをデカントし、固体をＤＣＭ（２０ｍＬ）と共に撹拌した。ＤＣＭ部分とジイソプロピルエーテル部分を合わせて減圧下で蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ：メタノール  ９６：４体積を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発にかけて固体を得た。固体をＤＣＭ（２０ｍＬ）と共に撹拌し、残存する固体を濾別し、母液を蒸発にかけて、黄色の油状物を得た。油状物を、ＤＣＭ：メタノール  ９６：４体積を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し直した。生成物を含有する画分を蒸発にかけ、材料を、酢酸エチル：ｎ−ヘプタン  ２：１体積を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し直した。生成物を含有する画分を蒸発にかけて、表題化合物（１７ｍｇ）を得た。LCMS方法(H): 保持時間3.26分 (97%)面積, ES m/z
[M+1].
【０５４４】
（実施例２６６）
Ｎ−［３−シアノ−３−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０５４５】
【化１９６】
2011524893.tif 000243
６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（１２５ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液を０℃に冷却し、ＨＢＴＵ（２３９ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）を加えながら激しく撹拌した。次いで実施例６８（１１２ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７４ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で７２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をジイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）中で１６時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルをデカントし、固体を、ＤＣＭ：メタノール  ９６：４体積を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発にかけて固体を得た。固体をジエチルエーテル（２０ｍＬ）と共に６時間撹拌し、濾別し、乾燥させて、表題化合物（８ｍｇ）を得た。LCMS方法(H): 保持時間3.15分 (93%)面積, ES m/z
[M+1] 395.2.
【０５４６】
（実施例２６７）
Ｎ−シス−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］モルホリン−４−カルボキサミド
【０５４７】
【化１９７】
2011524893.tif 000244
Ｎ−［シス−３−アミノシクロヘキシル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド（４９．８ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、実施例２００）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．２５８ｍｍｏｌ）、および１，１−カルボニルジイミダゾール（２０．９ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシドと共に１．５時間撹拌した。次いでモルホリン（０．０１７ｍＬ、０．１９４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ方法（Ａ）によって精製して、１１．７ｍｇの表題化合物を得た。LCMS方法(A): 保持時間2.76分 100%面積, ES m/z [M+]
426.21.
【０５４８】
（実施例２６８）
Ｎ−［シス−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
【０５４９】
【化１９８】
2011524893.tif 000245
Ｎ−［シス−３−アミノシクロヘキシル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド（実施例２００、４９．８ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．２５８ｍｍｏｌ）、および１，１−カルボニルジイミダゾール（２０．９ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシドと共に１．５時間撹拌した。次いでＮ−メチルピペラジン（０．０２１ｍＬ、０．１９４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で６０時間撹拌した。粗生成物をＨＰＬＣ方法（Ｂ）で精製した。LCMS方法(B): 保持時間2.80分 100%面積, ES m/z
[M+]  439.24.
【０５５０】
（実施例２６９）
Ｎ−［トランス−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
【０５５１】
【化１９９】
2011524893.tif 000246
Ｎ−［トランス−３−アミノシクロヘキシル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド（４９．８ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、実施例２４４）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．２５８ｍｍｏｌ）、および１，１−カルボニルジイミダゾール（２０．９ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシドと共に１．５時間撹拌した。モルホリン（０．０１７ｍＬ、０．１９４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ方法（Ａ）で精製した。LCMS方法(B): 保持時間2.85分 100%面積, ES m/z [M+]
426.21.
【０５５２】
（実施例２７０）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛トランス−４−［メチルカルバモイル］アミノ｝シクロヘキシル｝ニコチンアミド
【０５５３】
【化２００】
2011524893.tif 000247
Ｎ−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、実施例１４２Ｂ）をジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）に溶解させた。得られる溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．１３５ｍＬ、０．７７４ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（２５．１ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いでメチルアミン塩酸塩（１０．５ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を、さらなるＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６７ｍＬ、０．３８７ｍｍｏｌ）と共に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで１８時間５０℃に加熱した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ方法（Ｂ）を使用して精製して、１１．５ｍｇの表題化合物を得た。LCMS方法(B): 保持時間2.69分 100%面積, ES m/z [M+]
370.18.
【０５５４】
（実施例２７１）
６−Ｎ−｛トランス−４−［ジメチルカルバモイル）アミノ］シクロヘキシル｝−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０５５５】
【化２０１】
2011524893.tif 000248
Ｎ−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド（４９．８ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、実施例１４２Ｂ）をジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．１３５ｍＬ、０．７７４ｍｍｏｌ）を加えた後、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２５．１ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いでジメチルアミン塩酸塩（１２．６ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を、さらなりＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６７ｍＬ、０．３８７ｍｍｏｌ）と共に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで５０℃に１８時間加熱した。反応液を、逆相ＨＰＬＣ方法（Ａ）を使用して精製して、１４．９ｍｇの表題化合物を得た。LCMS方法(A): 保持時間2.83分 100%面積, ES m/z [M+]
384.20.
【０５５６】
（実施例２７２）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛トランス−４−［メチル（メチルカルバモイル）アミノ］シクロヘキシル｝ニコチンアミド
【０５５７】
【化２０２】
2011524893.tif 000249
メチルアミン塩酸塩（１０．５ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３５ｍＬ、０．７７４ｍｍｏｌ）、および１，１−カルボニルジイミダゾール（２５．１ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）と共に１．５時間撹拌した。６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−ニコチンアミド（５１．６ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、実施例９４）およびさらなるＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６７ｍＬ、０．３８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで１８時間５０℃に温めた。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ方法（Ａ）を使用して精製して、２３．６ｍｇの表題化合物を得た。LCMS方法(B): 保持時間2.76分 100%面積, ES m/z [M+]
384.20.
【０５５８】
（実施例２７３Ａ）
メチル［シス−４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］アセテート
【０５５９】
【化２０３】
2011524893.tif 000250
６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（１０５６ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、１，１−カルボニルジ−イミダゾール（８９８ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いでメチル（シス−４−アミノシクロヘキシル）アセテート塩酸塩（１．０ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２６ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ジメチルホルムアミドを蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、蒸発にかけるとゴム状物が得られ、放置すると結晶した。ゴム状物をｔ−ブチルメチルエーテルでトリチュレートし、得られる固体を濾別し、乾燥させて表題化合物（１．３ｇ）を得た。
LRMS: [M+1] 371 (実測値), [M+1] 371.424 (計算値).
1H NMR (400
MHz, DMSO-d6): δ
ppm, 1.49-1.75 (m, 8H), 1.91-2.01 (m, 1H) 2.35-2.37 (m, 2H) 3.62 (s, 3H)
3.97-4.03 (m, 1H) 7.31-7.36 (m, 1H) 7.56-7.60 (m, 1H) 7.96-8.04 (m, 2H)
8.14-8.16 (m, 1H) 8.28-8.33 (m, 2H) 9.09 (s, 1H).
【０５６０】
（実施例２７３Ｂ）
［シス−４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］酢酸
【０５６１】
【化２０４】
2011524893.tif 000251
メチル［シス−４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］アセテート（実施例２７３Ａ）（１．００ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）懸濁液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２．９７ｍＬ）を加え、得られる混合物を室温で３時間、次いで４０℃で終夜撹拌した。メタノールの約半量を蒸発させ、残渣を２Ｎ塩酸でｐＨ２に酸性化した。ゴム状物の沈殿が生成し、擦ると結晶し始めた。ゴム状物および固体を、白色の結晶性固体になるまでスパチュラで粉砕した。次いで白色の固体を濾別し、６５℃で真空乾燥して、表題化合物（０．９５ｇ）を得た。
LRMS: [M+1] 357 (実測値), [M+1] 356.397 (計算値).
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.47-1.69 (m, 8H) 1.90-1.93 (m, 1H) 3.95-4.01 (m, 1H) 7.29-7.32
(m, 1H) 7.54-7.59 (m, 1H) 7.94-8.02 (m, 2H) 8.11-8.12 (m, 1H) 8.26-8.32 (m, 2H)
9.06-9.07 (m, 1H) 11.95 (広幅 s,
1H).
【０５６２】
（実施例２７３）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛シス−４−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾリル−２−イル）メチル］シクロヘキシル｝ニコチンアミド
【０５６３】
【化２０５】
2011524893.tif 000252
［シス−４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］酢酸（５０．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、実施例２７３Ｂ）をジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）に溶解させ、１，１−カルボニルジイミダゾール（２４．２ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いでＮ−ヒドロキシアセトアミジン（１１．０ｍｇ、０．１４７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で６０時間撹拌した。次いでさらなるＮ−ヒドロキシアセトアミジン（６．００ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃で終夜加熱した。反応液を、方法（Ｂ）を使用する逆相ＨＰＬＣによって精製して、２６．６ｍｇの表題化合物を得た。LCMS方法(A): 保持時間3.34分 100%面積, ES m/z [M+]
394.18.
【０５６４】
（実施例２７４）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛シス−４−［２−（−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］シクロヘキシル｝ニコチンアミド
【０５６５】
【化２０６】
2011524893.tif 000253
［シス−４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］酢酸（５０．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、実施例２７３Ｂ）のジメチルスルホキシド（０．７５ｍＬ）溶液に、１，１−カルボニルジイミダゾール（２５．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いでＮ−メチルピペラジン（０．０１６ｍＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗生成物を、方法（Ｂ）を使用する逆相ＨＰＬＣによって精製して、３５．６ｍｇの表題化合物を得た。LCMS方法(A): 保持時間2.23分 100%面積, ES m/z [M+]
438.24.
【０５６６】
（実施例２７５）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［シス−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０５６７】
【化２０７】
2011524893.tif 000254
６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（５０．０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に、１，１−カルボニルジイミダゾール（４４．８ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで２−（シス−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（３６．２ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、調製例７８）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水（３ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）とに分配し、有機層を真空中で蒸発にかけてゴム状物を得た。粗生成物を、方法（Ａ）を使用する逆相ＨＰＬＣによって精製して、２４．８ｍｇの表題化合物を得た。LCMS方法(A): 保持時間3.00分 100%面積, ES m/z
[M+]  356.19.
【０５６８】
（実施例２７６）
エチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンタンカルボキシレート
【０５６９】
【化２０８】
2011524893.tif 000255
表題化合物は、メチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタンカルボキシレートから出発して、実施例１３１に記載の条件と類似の条件を使用して調製した。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ
ppm 1.62-1.69 (m, 1H) 1.79-1.97 (m, 4H) 2.19-2.27 (m, 1H) 2.83-2.89 (m, 1H)
3.61 (s, 3H) 4.25-4.32 (m, 1H) 7.23-7.27 (m, 1H) 7.54-7.59 (m, 1H) 7.92-7.97
(m, 1H) 7.98-8.01 (m, 1H) 8.10-8.14 (m, 1H) 8.26-8.30 (m, 1H) 8.57-8.61 (m, 1H)
9.08-9.09 (m, 1H).
【０５７０】
（実施例２７７）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−シス−３−ホルミルシクロヘキシル］ニコチンアミド
【０５７１】
【化２０９】
2011524893.tif 000256
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−シス−３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ニコチンアミド（実施例２５１Ａ、１．０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍｌ）溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（２．８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発によって体積を４０ｍｌに減らし、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）で希釈した。得られる溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）中に注ぎ、すばやく撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液（５％、５０ｍｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。有機相を分離し、炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体（４６０ｍｇ）として得た。LRMS (ES+): m/z 327 [M+1].
【０５７２】
（実施例２７８）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ニコチンアミド
【０５７３】
【化２１０】
2011524893.tif 000257
表題化合物は、実施例２８で生成された鏡像異性体の混合物（４４０ｍｇ）を分離して調製した。以下のＨＰＬＣ条件を使用した。
【０５７４】
【表３０】
2011524893.tif 000258
【０５７５】
この分離によって、以下に記載の分析系で保持時間が１５．４９分であり、９８．５％ｅｅである１１８ｍｇの表題化合物、および以下に記載の分析系で保持時間が１５．５１分であり、８３．１％ｅｅであった１６０ｍｇの実施例２６０が得られた。表題化合物のＮＭＲおよび質量スペクトルは、実施例２６０と同一であった。
【０５７６】
ＨＰＬＣ分析条件：
【０５７７】
【表３１】
2011524893.tif 000259
【０５７８】
（実施例２７９）
Ｎ−｛トランス−４−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］シクロヘキシル｝−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０５７９】
【化２１１】
2011524893.tif 000260
６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（２３１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に、Ｎ’Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（２２０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を２時間撹拌した。次いで調製例９６（０．１８ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２１５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７２時間室温で撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせてブライン（３×４０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン〜ヘプタン：酢酸エチル  ２０：８０体積の勾配で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を固体（９８ｍｇ）として得た。‘Ｈ  ＮＭＲおよび質量スペクトルのデータは、実施例２１２の生成物で得られたデータと同一であった。
【０５８０】
以下のセクションでは、前述の実施例の調製で使用した中間体の合成について述べる。
【０５８１】
調製例１
６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸
６−クロロニコチン酸（３７．０ｇ、０．２３５ｍｏｌ）のトルエン溶液に、３−フルオロフェニルボロン酸（３９．５ｇ、０．２８２ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５０ｇ）の水（７００ｍＬ）溶液、［Ｂｕ４Ｎ］Ｂｒ（３．５ｇ、０．０１０７ｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２．４ｇ、０．０１０７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流させながら２０時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を濾過し、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。得られる沈殿を濾過によって分離し、乾燥させて、６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（４９．９ｇ）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ
ppm 7.29 (td, J=8.46, 2.42 Hz, 1 H) 7.50-7.56 (m, 1 H) 7.93 (dd, J=10.47, 2.15
Hz, 1 H) 7.97 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 8.30 (dd, J=8.32,
2.15 Hz, 1 H) 9.11 (d, J=1.88 Hz, 1 H), 13.48 (bs, 1H).
【０５８２】
調製例２
５−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸
【０５８３】
【化２１２】
2011524893.tif 000261
丸底フラスコに、５，６−ジクロロニコチン酸（５００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（３６４ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２５ｍＬ）、２Ｍ  Ｃｓ２ＣＯ３（６ｍＬ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３０．１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間９０℃に加熱し、次いで室温に冷ました。混合物を酢酸エチル／水で希釈し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発にかけて固体を得、これをクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物である５−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（６２３ｍｇ、９５％）を得た。
LRMS: 実測値 252 [M+H]、計算値
252.02 [M+H].
【０５８４】
調製例３
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−ニコチン酸
【０５８５】
【化２１３】
2011524893.tif 000262
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモニコチネートの調製  ２−ブロモ−５−ピリジンカルボン酸（１０．０ｇ、４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液を含有する丸底フラスコに、臭化オキサリル（７．４ｍＬ）および５滴のＤＭＦを加えた。若干の気体を放出させた後、反応混合物を還流温度で約６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、ヘプタン（１００ｍＬ）で希釈し、濃縮した。次いで混合物をＴＨＦ（４００ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却した。ｔ−ＢｕＯＫ（５．８ｇ、５２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温に温め、２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、１Ｎ  ＮａＯＨ、水、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  ０〜８０％、３Ｌ）によって精製して、表題化合物４．２ｇ（３６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.78-8.86 (1 H, m), 8.14 (1 H, dd,
J=8.4, 2.4 Hz), 7.81 (1 H, d, J=8.4 Hz), 1.56 (9 H, s).
【０５８６】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（３，５−ジフルオロフェニル）ニコチネートの調製  丸底フラスコに、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（１．８４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（８９．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモニコチネート（２．０ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で３回排気した。固体をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させた後、２Ｍ炭酸セシウム（１１ｍＬ）を加えた。得られる混合物を、ＨＰＬＣによって出発臭化物材料が見出されなくなるまで約９０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで分液漏斗に注いだ後、ＥｔＯＡｃおよび水（１×２００ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機抽出物をブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、橙色の油状物を得た。未精製の混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、２〜１０％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液、約２．５Ｌ）によって精製して、表題化合物（２．１ｇ、９３％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10-9.14 (1 H, m), 8.29-8.35 (1 H,
m), 8.20-8.25 (1 H, m), 7.90 (2 H, dd, J=9.0, 1.5 Hz), 7.42 (1 H, s), 1.59 (9
H, s).
【０５８７】
ステップＣ：６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ニコチン酸の調製  ｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジフルオロフェニル）ニコチネートを含有するＤＣＭ（８０ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、トルエンを加え（１００ｍＬ）、溶媒を除去して、粗生成物を白色の粉末として得た。固体をＭｅＯＨから再結晶させて、表題化合物１．２６９ｇ（７４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.16 (1 H, d, J=1.7 Hz), 8.37 (1 H,
dd, J=8.2, 2.0 Hz), 8.23 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.86-7.95 (2 H, m), 7.36-7.47 (1
H, m).
【０５８８】
調製例５
Ｎ−トランス−（４−アミノシクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
【０５８９】
【化２１４】
2011524893.tif 000263
調製例６の化合物（３２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（１５ｍＬ）を加え、溶液を室温で３時間撹拌し、その後白色の沈殿が生成した。反応混合物を蒸発にかけて、２５５ｍｇの表題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42-1.51 (m, 2H) 1.61-1.87 (m, 4H)
1.99-2.09 (m, 2H) 2.88, 2.97 (2重線, 全体で3H) 2.99 (m,
1H) 3.54-4.62, 4.07-4.13 (多重線, 全体で1H) 8.02-8.13 (s 広幅, 3H).
【０５９０】
調製例６
ｔｅｒｔ−ブチル｛トランス−４−［メチル（トリフルオロアセチル）アミノ］−シクロヘキシル｝カルバメート
【０５９１】
【化２１５】
2011524893.tif 000264
ｔｅｒｔ−ブチル｛トランス−４−［（トリフルオロアセチルアミノ）］−シクロヘキシル｝カルバメート（２．０５ｇ、６．６１ｍｍｏｌ、ＷＯ−Ａ−２０００／０５５１６２に記載の方法を使用して調製したもの）の溶液を、５０℃に温めることによりジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解させた。溶液を室温に冷却し、炭酸セシウム（３．２３ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）を加え、次いでメチル−パラトルエンスルホネート（１．４８ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応液を７２時間７５℃に加熱した。さらなる炭酸セシウム（８１５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびさらなるメチル−パラトルエンスルホネート（３７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。７５℃でさらに１７時間経過後、反応液を室温に冷却し、真空中で濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）とに分配した。水層を２モル濃度の塩酸水溶液でｐＨ７に調整し、混合物を分配し直した。有機層を合わせて水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をエーテルでトリチュレートし、得られる白色の固体を濾過して、１．４ｇの表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21-1.30 (m, 2H) 1.39 (s, 9H)
1.57-.67 (m, 3H) 1.75-1.90 (m, 3H) 2.87+2.97(2重線, 全体で3H) 3.23-3.36,
3.58-3.64, 4.00-4.10 (3 多重線, 全体で2H) 6.74-6.76 (m, 1H).
【０５９２】
調製例７
ｔｅｒｔ−ブチル−｛トランス−４−［２−（ベンジルオキシエトキシ］シクロヘキシル｝カルバメート
【０５９３】
【化２１６】
2011524893.tif 000265
トランス−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（２ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（６０％の油中分散液、３７．２ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３０分間撹拌した。［（２−ブロモエトキシメチル］ベンゼン（１４７μＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６０時間撹拌し、次いで酢酸エチルと希炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を分離し、蒸発にかけて、３００ｍｇの表題化合物を得た。LRMS (ES): 実測値 250
(BOC基の欠損)、[M+1] 計算値 350.2 [M+1].
【０５９４】
調製例８
トランス−４−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］シクロヘキシルアミン，塩酸塩
【０５９５】
【化２１７】
2011524893.tif 000266
調製例７の化合物（３００ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ）０．８５８ｍＬを加えた。反応液を室温で１８時間撹拌した。反応液を蒸発乾燥させて、１００ｍｇの表題化合物を得た。
LRMS: 実測値 APCI 250 [M+1], 計算値
250.2 [M+1].
【０５９６】
調製例９
Ｎ−｛トランス−４−［（２−ベンジルオキシ）エトキシ］シクロヘキシル｝−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０５９７】
【化２１８】
2011524893.tif 000267
表題化合物は、トランス−４−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］シクロヘキシルアミン塩酸塩（調製例８）との、ＨＢＴＵを使用する一般のアミドカップリング条件に従って調製した。
LRMS (ES): 実測値 449 [M+1], 計算値
449.2 [M+1].
【０５９８】
調製例１２
ベンジル（２Ｒ）−４−｛［トランス−４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
【０５９９】
【化２１９】
2011524893.tif 000268
表題化合物は、ベンジル（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートから出発して、実施例１３８の方法を使用して調製した。
LRMS (ES): 実測値 560 [M+1], 計算値
559.65 [M+1].
【０６００】
調製例１３
ベンジル（２Ｓ）−４−｛［トランス−４−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
【０６０１】
【化２２０】
2011524893.tif 000269
表題化合物は、ベンジル（２Ｓ）−２メチルピペラジン−１−カルボキシレートから出発して、調製例１２の方法を使用して調製した。
LRMS (ES): 実測値 560 [M+1], 計算値
559.65 [M+1].
【０６０２】
調製例１４
メチルシス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチルシクロヘキサンカルボキシレート（Ａ）およびメチルトランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチルシクロヘキサンカルボキシレート（Ｂ）
【０６０３】
【化２２１】
2011524893.tif 000270
ジイソプロピルアミン（２．９２ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（３．９ｍＬの２．５Ｍヘキサン溶液、９．６５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応液を０℃で１５分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。メチル４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボキシレート（１．０８ｇ、４．２ｍｍｏｌ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、４７１〜５０４、５８、２００２に記載のとおりに調製）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させたものを、５分間かけて加えた。次いで温度を−３０℃に上昇させ、反応液を３０分間撹拌した。濃厚な懸濁液をジメトキシエタン（５ｍｌ）で希釈し、−６０℃でもう４５分間撹拌した。次いでヨウ化メチル（５９６ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−６０℃で１時間撹拌した。次いで、クエン酸水溶液（１０％  ｗ／ｗ、２０ｍｌ）を加えて反応を失活させた。溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機相を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、残渣を、ヘプタン：酢酸エチル  １００：０、８０：２０および７０：３０の混合物を溶離液とするシリカでのクロマトグラフィーによって精製した。
【０６０４】
最初に、メチルシス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチルシクロヘキサンカルボキシレート（Ａ）（２４５ｍｇ）を無色の油状物として収集した。1H NMR (400 MHz CDCl3) δ ppm 1.07-1.28 (m, 7H), 1.35-1.48 (m, 9H),
1.82-1.91 (m, 2H), 2.12-2.21 (m, 2H), 3.33-3.44 (m, 1H), 3.66 (s, 3H),
4.28-4.39 (m, 1H).
【０６０５】
次いで、メチルトランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチルシクロヘキサンカルボキシレート（Ｂ）を出発材料との３：２混合物（５０ｍｇ）として収集した。
【０６０６】
調製例１５
メチルシス−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩
【０６０７】
【化２２２】
2011524893.tif 000271
メチルシス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチルシクロヘキサンカルボキシレート（２５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ  １，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）に溶解させ、反応混合物を室温で３時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去して、無色の固体（２００ｍｇ）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3H), 1.15-1.34 (m, 4H),
1.76-1.86 (m, 2H), 2.01-2.12 (m, 2H), 2.95 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 7.90 (bs,
3H).
【０６０８】
調製例１６
メチルトランス−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩
【０６０９】
【化２２３】
2011524893.tif 000272
メチルトランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチルシクロヘキサンカルボキシレートおよびメチル４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボキシレートの混合物（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、４Ｎ  ＨＣｌ  １，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を室温で３時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去して、無色の固体（４１ｍｇ）を得た。
【０６１０】
調製例１８
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］カルバメート
【０６１１】
【化２２４】
2011524893.tif 000273
ｔｅｒｔ−ブチル（４−ホルミルシクロヘキシル）カルバメート（８５０ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、エチレンジアミン（２４７ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素中にて室温で３０分間撹拌し、次いで炭酸カリウム（１．５５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１．１９ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で３時間撹拌し、すると反応液が濃褐色から淡黄色に変化した。５％ｗ／ｗメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で反応を失活させ、次いでジクロロメタン（５０ｍＬ）を使用して抽出にかけた。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ）で再び抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて、生成物を黄色のゴム状物（８００ｍｇ）として得た。
LRMS (ES): 実測値 268, 計算値 268.2
[M+1].
【０６１２】
調製例１９
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］カルバメート
【０６１３】
【化２２５】
2011524893.tif 000274
ジアセトキシヨードベンゼン（１．０６ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４５４ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］カルバメート（８００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。有機層を分離し、水相を再び酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発にかけ、ジクロロメタン〜ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア水溶液  ７０：３０：３を使用するシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、（Ａ）として割り当てた流出量の多い生成物（７０ｍｇ）、および（Ｂ）として割り当てた流出量の少ない少量生成物（４０ｍｇ）を得た。
（Ａ）として割り当てた化合物について−LRMS
(ES): 実測値 264 (M-1), 計算値 264.18 [M-1].
（Ｂ）として割り当てた化合物について−LRMS
(ES): 実測値 264 (M-1), 計算値 264.18 [M-1].
【０６１４】
調製例２０
４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロヘキシルアミンのシスおよびトランス異性体
【０６１５】
【化２２６】
2011524893.tif 000275
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］カルバメートジアステレオ異性体（Ａ）（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）（調製例１９）を４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液（１０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで減圧下で溶媒を除去した。残渣をメタノールに溶解させ、ＳＣＸ−２カートリッジを通して、まずメタノールで、次いで０．５Ｍアンモニアメタノール溶液で溶離した。溶媒を蒸発させて、表題化合物（２９ｍｇ）を褐色のゴム状物として得た。
LRMS (APCI): 実測値 166 (M+1), 計算値
166.24 [M+1].
【０６１６】
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］カルバメートジアステレオ異性体（Ｂ）（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）（調製例１９）を４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液（１０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで減圧下で溶媒を除去した。残渣をメタノールに溶解させ、ＳＣＸ−２カートリッジを通して、まずメタノールで、次いで０．５Ｍアンモニアメタノール溶液で溶離した。溶媒を蒸発させて、表題化合物（２７ｍｇ）を褐色のゴム状物として得た。
LRMS (APCI): 実測値 166 (M+1), 計算値
166.24 [M+1].
【０６１７】
調製例２１
Ｎ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０６１８】
【化２２７】
2011524893.tif 000276
６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（７４６ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（５４０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（１．７３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１．６３ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）と半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）とに分配した。ジクロロメタン層を相分離管で濾過し、減圧下で蒸発にかけた。残渣を、ヘプタン：酢酸エチル  ９０：１０〜０：１００を溶離液とするシリカでのクロマトグラフィーによって精製した。これにより表題化合物が固体（１．４５ｇ）として得られた。
LRMS (ES): 実測値 357 [M+1], 計算値
357.15 [M+1].
1H NMR
(400 MHz CDCl6) δ
ppm 1.58-1.87 (m, 6H), 2.02-2.13 (m, 2H), 3.95 (s, 4H), 4.04-4.16 (m, 1H),
6.03-6.12 (m, 1H), 7.09-7.19 (m, 1H), 7.39-7.48 (m, 1H), 7.72-7.83 (m, 3H),
8.09-8.20 (m, 1H), 8.95-9.01 (m, 1H).
【０６１９】
調製例２３
シス−３−（ジベンジルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロブタンカルボキサミド
【０６２０】
【化２２８】
2011524893.tif 000277
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−オキソシクロブタンカルボキサミド（７．３３ｇ、５１ｍｍｏｌ）およびジベンジルアミン（１０．９５ｍＬ、５６．９ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（２００ｍＬ）と共に１時間撹拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５．３ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）および酢酸（２．９６ｇ、５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５日間撹拌した。炭酸水素ナトリウム溶液で反応を失活させ、ジクロロメタンでの抽出にかけた。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて、１６．７ｇの残渣を得た。これを、ヘプタン：酢酸エチル  ５０：５０、次いで酢酸エチル１００％を溶離液としながらシリカで精製して、（１５．９ｇ）の表題化合物を得た。
【０６２１】
調製例２４
シス−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３−［（ジメチルアミノ）メチル］シクロブタンアミン
【０６２２】
【化２２９】
2011524893.tif 000278
調製例２３の化合物（１５．９ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かした氷冷溶液に、水素化リチウムアルミニウムの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、４８．９ｍＬ）を滴下した。全部滴下した後、反応液を室温に温め、１時間撹拌した。反応液を氷冷し、水（０．８８ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．８８ｍＬ）、および水（２．６４ｍＬ）を順次滴下して失活させた。反応液を１時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。フィルターパッドを酢酸エチルで洗浄し、濾液を蒸発にかけた。残渣を、２−メチルテトラヒドロフラン含有メタノール（３％）およびアンモニア水溶液（５％）、次いで２−メチルテトラヒドロフラン含有メタノール（２０％）およびアンモニア水溶液（２０％）を溶離液としながらシリカのカラムにかけた。これにより１４．２ｇの表題化合物が得られた。
【０６２３】
調製例２５
シス−３−［（ジメチルアミノ）メチル］シクロブタンアミン
【０６２４】
【化２３０】
2011524893.tif 000279
調製例２４の化合物（１．３５ｇ）のメタノール（９０ｍＬ）溶液を、脱ベンジルの標準条件を使用して５０℃で水素化した。溶媒を蒸発させた後、塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、４ｍＬ）を加えて、塩酸塩を生成した。これを蒸発にかけた後、９４０ｍｇの表題化合物が黄色の固体として得られた。
LRMS: 実測値 129 [M+1], 計算値
129.13 [M+1].
1H NMR
(400 MHz MeOD-d4) δ
ppm 2.05-2.09 (m, 2H) 2.58-2.64 (m, 3H) 2.86 (s, 6H) 3.27-3.32 (m, 3H)
3.72-3.78 (m, 1H).
【０６２５】
調製例２６
１−イソプロピル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インダゾール−４−オン
【０６２６】
【化２３１】
2011524893.tif 000280
２−［（ジメチルアミノ）メチレン］シクロヘキサン−１．３−ジオン（３ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、イソプロピルヒドラジン（１．９８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、および水酸化ナトリウム（７１８ｍｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍＬ）中にて０℃で混合した。反応混合物を室温に温め、終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル／メタノールの溶媒混合物を溶離液としながらシリカで精製して、２．２ｇの表題生成物を得た。
LRMS: 実測値 [M]+ 178, 計算値 178.2
[M]+.
【０６２７】
調製例２７
１−イソプロピル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インダゾール−４−オンオキシム
【０６２８】
【化２３２】
2011524893.tif 000281
調製例２６の化合物（１．６３ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．１８ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３．７５ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を還流させながら６時間加熱し、冷まし、蒸発にかけた。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１．０ｇの表題化合物を固体として得た。
LRMS (ES): 実測値 194 [M+1], 計算値
193.1.
【０６２９】
調製例２８
１−イソプロピル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インダゾール−４−イルアミン
【０６３０】
【化２３３】
2011524893.tif 000282
水素化リチウムアルミニウム（２１６ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、調製例２７の化合物（１．１ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）を加えた。全部加えた後、反応混合物を終夜還流させ、次いで室温に冷ました。反応混合物を水および２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で希釈した。混合物を３０分間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、フィルターパッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて、０．９８ｇの表題化合物を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０６３１】
調製例２９
１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン
【０６３２】
【化２３４】
2011524893.tif 000283
１−エチル−１，４，６，７−テトラヒドロベンゾイミダゾロン（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびｐ−メトキシベンジルアミン（６３ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）と共に混合した。これに、酢酸（２７ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９６ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を加えた。上記試薬を１８時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８〜９に塩基性化し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、相分離器に通し、有機相を蒸発にかけた。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水溶液  １００：０：０〜９０：１０：１の混合物を溶離液とするシリカでのクロマトグラフィーを使用して精製した。生成物画分を合わせ、蒸発にかけて、所望の生成物を油状物（７２ｍｇ）として得た。
LRMS (ES+): 実測値 286 [M+1], 計算値
286.39 [M+1].
1H NMR
(400 MHz MeOD-d4) δ
ppm 0.84-0.94 (m, 3H) 1.67-1.81 (m, 1H) 2.15-2.25 (m, 1H) 2.39-2.48 (m, 1H) 2.50-2.61
(m, 1H) 2.64-2.74 (m, 1H) 2.86-2.95 (m, 1H) 3.00-3.09 (m, 1H) 3.77-3.93 (m, 8H)
6.87-6.93 (m, 2H) 7.28-7.34 (m, 2H) 7.47-7.51 (m, 1H).
【０６３３】
調製例３０
１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミン
【０６３４】
【化２３５】
2011524893.tif 000284
調製例２９の化合物（７２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、エタノール（３ｍＬ）、２０％水酸化パラジウム担持炭素（４２ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、およびギ酸アンモニウム（１５９ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素中にて還流温度で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ａｒｂｏｃｅｌで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、黄色の油状物を得、これを、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水溶液  １００：０：０〜９０：１０：１の混合物を溶離液とするシリカでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を合わせ、蒸発にかけて、所望の生成物を黄色の油状物（２８ｍｇ）として得た。
LRMS (ES): 実測値 166 [M+1], 計算値
166.24 [M+1].
1H NMR
(400 MHz CDCl3) δ
ppm 1.33-1.41 (m, 3H) 1.66-1.80 (m, 1H) 1.97-2.08 (m, 1H) 2.37-2.47 (m, 1H)
2.49-2.66 (m, 2H) 2.86-2.95 (m, 1H) 3.20-3.30 (m, 1H) 3.78-3.87 (m, 2H)
7.33-7.39 (m, 1H).
【０６３５】
調製例３１
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル］カルバメート
【０６３６】
【化２３６】
2011524893.tif 000285
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶解させ、１，１−カルボニルジイミダゾール（４３３ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌すると、沈殿が生成した。次いで４−ヒドロキシピペリジン（２７０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）とに分配し、有機層を分離し、蒸発にかけて、表題化合物を白色の泡沫（６７１ｍｇ）として得た。
LRMS: (AP+) [M+1] 327 実測値, [M+1] 327.43 計算値.
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ
ppm 1.08-1.12 (m, 1H) 1.40-1.49 (m, 13H) 1.69-1.70 (m, 1H) 1.79-1.89 (m, 3H)
1.96-2.00 (m, 3H) 2.58-2.64 (m, 1H) 3.15-3.28 (m, 2H) 3.44-3.54 (m, 2H)
3.74-3.83 (m, 1H) 3.93-3.97 (m, 1H) 4.05-4.11 (m, 1H) 4.44-4.51 (m, 1H).
【０６３７】
調製例３２
１−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロヘキシル］カルボニル｝ピペリジン−４−オール塩酸塩
【０６３８】
【化２３７】
2011524893.tif 000286
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル］カルバメート（６７０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩化水素１，４−ジオキサン溶液（６．９３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。真空中で溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解させ、溶媒を再び蒸発させて、表題化合物を泡沫（５００ｍｇ）として得た。
1H NMR (400
MHz, DMSO-d6): δ ppm
1.12-1.51 (m, 6H) 1.61-1.75 (m, 4H) 1.86-1.97 (m, 2H) 2.74-2.78 (m, 1H)
2.94-3.08 (m, 2H) 3.19-3.25 (m, 1H) 3.64-3.74 (m, 3H) 3.87-3.92 (m, 1H) 8.12
(bs, 3H).
【０６３９】
調製例３３
（１Ｒ）−（４−アミノシクロヘキシル）シクロプロピルメタノール
【０６４０】
【化２３８】
2011524893.tif 000287
ステップ（ａ）：トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸（１８．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５２．３ｇ、３７８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３１４ｍＬ）に混ぜた混合物に、臭化ベンジル（４５．６ｍＬ、３８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で２４時間撹拌し、水（２００ｍＬ）で失活させ、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、４６ｇの４−ジベンジルアミノシクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステルを白色の固体として得た。
【０６４１】
ステップ（ｂ）：Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（４．８６ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、得られる溶液を−１０℃に冷却した。塩化イソプロピルマグネシウムのＴＨＦ溶液（２Ｍ、３６．３ｍＬ、７２．５ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した後、ステップ（ａ）の生成物（３．０ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）として滴下した。反応混合物を−１０℃で２時間撹拌し、次いで室温に温め、１８時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を滴下して反応を失活させ、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ）とＮＨ４Ｃｌ水溶液とに分配した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発にかけて、３．４２ｇの淡黄色の油状物を得た。粗生成物を先の分（未精製２．０２ｇ）と合わせ、ヘプタン〜ヘプタン：酢酸エチル  ３：１体積の勾配で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製すると、生成物（４．１６ｇ）が無色の油状物として得られ、これを放置するとロウ状の固体に変わり始めた。
LRMS: m/z (ES+) [M+1] 367.
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δppm 1.38-1.47
(m, 4H); 1.82-1.86 (m, 2H); 1.94-1.99 (m, 2H); 2.55-2.63 (m, 2H); 3.15 (s, 3H);
3.63 (s, 4H); 3.68 (s, 3H); 7.18-7.22 (m, 2H); 7.25-7.29 (m, 4H); 7.35-7.37 (m,
4H).
【０６４２】
ステップ（ｃ）：臭化シクロプロピル（３．６１ｍＬ、４５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（１．７Ｍ、２６．６ｍＬ、４５．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いでステップ（ｂ）の生成物（４．１５ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）として加えた。反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌しておいた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）を加えて反応を失活させ、酢酸エチル（１５０ｍＬ）での抽出にかけた。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発にかけて、３．９３８ｇのシクロプロピル−（４−ジベンジルアミノシクロヘキシル）−メタノンを橙色のゴム状物として得た。
LC-MS (6分): 348 - MH+, 1.97分;
100% ELSD.
【０６４３】
ステップ（ｄ）：ステップ（ｃ）の生成物（１．５０ｇ、４．３１７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（１．２６ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、−７８℃に冷却した。ボランのＴＨＦ溶液（１Ｍ、４．５３ｍＬ、４．５３ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。反応混合物を１８時間かけて室温に温め、ＭｅＯＨを加えて失活させ、４時間撹拌した。真空中で溶媒を除去して、濁った淡黄色のゴム状物を得、これを７０ｍｌの１０％ＭｅＯＨ酢酸エチル溶液に溶かして、濁った溶液を得、これを４０ｍｌの０．８８０アンモニア水溶液で洗浄した。水層をさらなる酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄し、有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、２．５７ｇの淡黄色のゴム状物を得た。粗生成物を、ＤＣＭ、次いで９８／２／０．２、最後に９０／１０／１体積のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３を溶離液とするシリカクロマトグラフィーによって精製して、１．１３２ｇの（１Ｒ）−シクロプロピル−（トランス−４−ジベンジルアミノシクロヘキシル）メタノールを無色のゴム状物として得た。キラルＨＰＬＣ（逆相）によって、材料は、必要な鏡像異性体に有利に、鏡像異性体過剰率９２％であることが示された。
LCMS: (preAP3): 保持時間1.85分, m/z [M+1]349.
【０６４４】
ステップ（ｅ）：ステップ（ｄ）の生成物（０８１５ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気中で水酸化パラジウム（９８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１．４７ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られる懸濁液を還流させながら２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、窒素流中でＡｒｂｏｃｅｌに通した。溶離液をＳＣＸ−２カートリッジにかけ、エタノール（５０ｍＬ）、次いで２Ｍ  ＮＨ３メタノール溶液（６０ｍＬ）で溶離して、真空中で蒸発にかけた後、表題化合物（３７３ｍｇ）を淡黄色のゴム状物として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δppm
0.20-0.28 (m, 2H); 0.45-0.60 (m, 2H); 0.88-0.97 (m, 1H); 1.05-1.23 (m, 4H);
1.42-1.50 (m, 1H); 1.86-1.98 (m, 4H); 2.58-2.66 (m, 2H).
【０６４５】
調製例３４
（４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６４６】
【化２３９】
2011524893.tif 000288
トルエンに、（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．９ｇ、２３ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（５．８ｇ）を加えた後、１，４−ジブロモブタン（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで不均一な混合物を、窒素雰囲気中にてＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いながら還流温度で１８時間加熱して、水を除去した。混合物を室温に冷却し、濾過し、蒸発にかけた。未精製残渣を酢酸エチルに溶解させ、シリカパッド（１２０ｇ）にかけ、酢酸エチル（約３００ｍｌ）、次いで９０／１０／２の酢酸エチル／ＭｅＯＨ／０．８８０アンモニア（４００ｍｌ）で溶離した。溶出液を蒸発にかけて、表題化合物を非晶質の固体（５．１ｇ）として得た。LRMS: m/z [M+1] 269.
【０６４７】
調製例３５
４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシルアミン
【０６４８】
【化２４０】
2011524893.tif 000289
表題化合物（５０２ｍｇ）は、調製例３４の生成物８００ｍｇから出発して、実施例４４と似たようにして調製した。
【０６４９】
調製例３６
ジベンジル−（１−オキサ−スピロ［２．５］オクト−６−イル）−アミン
【０６５０】
【化２４１】
2011524893.tif 000290
水素化ナトリウム（２．１２１ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１１．２１ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）中にて室温で１時間撹拌した。次いで、４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノン（１２．４５ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのジメチルスルホキシドに溶かした溶液を滴下し、撹拌を１時間続けた。酢酸エチル（２００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を加え、相を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させた。これにより１２．９６ｇの淡橙色の油状物が得られ、これを放置すると結晶し、ヘプタン：酢酸エチル  ９５：５〜８５：１５体積の勾配で溶離するシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４．２１３ｇの表題化合物を白色の固体として得た。LRMS: m/z 307 [M+].
【０６５１】
調製例３７および３８
４−ジベンジルアミノ−１−メトキシメチル−シクロヘキサノールおよびＰＥＢ４（４−ジベンジルアミノ−１−メトキシ−シクロヘキシル）−メタノール
【０６５２】
【化２４２】
2011524893.tif 000291
調製例３６の生成物５．５１ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５５ｍｌ）溶液を、濃Ｈ２ＳＯ４（４７８μｌ）で処理し、還流温度で３時間加熱した。反応混合物を１００ｍｌの水で希釈し、５０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて塩基性化した。白色の懸濁液が生成した。懸濁液を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせてブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を透明な油状物として得た。粗生成物を、ヘプタン：酢酸エチル  ７５：２５〜３０：７０体積の勾配で溶離するシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせて、２種の生成物を得た。
４−ジベンジルアミノ−１−メトキシメチル−シクロヘキサノール（調製例３７）：白色の固体として１．８３２ｇ。
LCMS方法 (X): 保持時間 1.50分, [M+1] 340.2.
1H NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.20 (m, 2H), 1.51 (m, 4), 1.71 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 3.02 (s,
2H), 3.20 (s, 3H), 3.59 (s, 4H), 4.58 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.30 (m, 4H) 7.36
(m, 4H).
（４−ジベンジルアミノ−１−メトキシ−シクロヘキシル）−メタノール（調製例３８）：  放置すると凝固した無色の油状物として０．９３４ｇ。
LCMS方法 (X): 保持時間 1.46分, [M+1] 340.2.
1H NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.09 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 2.47 (m,
2H), 3.06 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.31 (m, 8H).
【０６５３】
調製例３９
（４−アミノ−１−メトキシ−シクロヘキシル）−メタノール
【０６５４】
【化２４３】
2011524893.tif 000292
調製例３７の材料（１７５ｍｇ）を調製例５３のとおりに処理して、８９ｍｇの表題化合物を得た。
【０６５５】
調製例４０
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシシクロヘキシル］ニコチンアミド
【０６５６】
【化２４４】
2011524893.tif 000293
調製例３８の材料（０．９３４ｇ）を調製例５３のとおりに処理して、表題化合物を得た。
【０６５７】
調製例４１
４−ジベンジルアミノ−１−イソプロポキシメチル−シクロヘキサノール
【０６５８】
【化２４５】
2011524893.tif 000294
２−プロパノール（５．０ｍｌ）にナトリウムの塊（１１５ｍｇ）を加え、すべてのナトリウムが反応し切るまで混合物を撹拌した。次いで調製例３６の生成物０．６ｇを加えた。反応液を５０℃で２時間、周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を水（２５ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）とに分配し、水相を再びＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせてブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発にかけて、粗生成物を淡色の固体として得た。粗生成物を、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  ９５：５〜７５：２５体積での勾配溶離を使用するシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色の固体（３５１ｍｇ）として得た。LCMS 方法 (X): 保持時間1.58分, [M+1] 368.
【０６５９】
調製例４１Ａ
４−アミノ−１−イソプロポキシメチル−シクロヘキサノール
【０６６０】
【化２４６】
2011524893.tif 000295
調製例４１の生成物（３４５ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）を調製例５３と同様にして処理して、１６４ｍｇの表題化合物を得、これをそれ以上の特徴付けをせずに未精製のまま使用した。
【０６６１】
調製例４２
１−メチル−３−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル
【０６６２】
【化２４７】
2011524893.tif 000296
３−メチルシクロヘキサノン（１０ｇ）を、１５％Ｈ２Ｏ／ＤＭＦ（１００ｍｌ）中にてＫＣＮ（１．２当量）およびＮＨ４Ｃｌ（１．２当量）と共に１０５℃で１６時間加熱した。得られる混合物を周囲温度に冷却し、真空中で濃縮した。水（１００ｍｌ）を加え、得られる混合物をＤＣＭ（７５ｍｌ）で２回抽出した。有機抽出物を合わせて水（２５ｍｌ）およびブライン（２×３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空中で溶媒を除去して、褐色の油状物を得、これを、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２．７８ｇ）を橙色の油状物として得た。GCMS: [M+] 137.
【０６６３】
調製例４３
１−メチル−３−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０６６４】
【化２４８】
2011524893.tif 000297
３０ｍｌのＥｔＯＨに、冷却しながら塩化アセチル（１５．４ｍｌ）を滴下した。調製例４２の生成物をＥｔＯＨ溶液（１５ｍｌ）として加え、反応混合物を７２時間６８℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、固体を濾過によって除去した。濾液を真空中で濃縮し、トルエン（３０ｍｌ）およびＤＣＭ（２０ｍｌ）との共蒸発に２回かけて、３．９２ｇの褐色の油状物を得た。生成物を、２：１のＨｅｐｔ−ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。１．７２ｇの生成物を黄色の油状物として得た。GCMS: [M+] 184.
【０６６５】
調製例４４
エチル３−ベンジルアミノ−１−メチルシクロヘキサンカルボキシレート
【０６６６】
【化２４９】
2011524893.tif 000298
調製例４３の生成物およびベンジルアミンをＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶かした溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を少量ずつ加えた。得られる混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、ｐＨが塩基性になるまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させた。層を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発にかけて、生成物（２．３３４ｇ）を得た。LCMS 方法 (Y): [M+1]
276.2.
【０６６７】
調製例４５
エチル３−アミノ−１−メチルシクロヘキサンカルボキシレート
【０６６８】
【化２５０】
2011524893.tif 000299
表題化合物は、調製例４４の生成物２．３ｇから、調製例５３の方法と似たようにして調製した。表題化合物（１．７１ｇ）は、無色の油状物として得た。GCMS: [M+] 185.
【０６６９】
調製例４７
４−ジベンジルアミノ−１−メトキシ−シクロヘキサンカルバルデヒド
【０６７０】
【化２５１】
2011524893.tif 000300
表題化合物は、調製例３９の（４−ジベンジルアミノ−１−メトキシ−シクロヘキシル）メタノール０．６５６ｇを使用して、調製例５１の方法と似たようにして調製した。表題化合物（５２３ｍｇ）は、無色の油状物として得た。LCMS 方法 (X): 保持時間1.55分, [M+1] 338.
【０６７１】
調製例４８
１−（４−ジベンジルアミノ−１−メトキシ−シクロヘキシル）−エタノール
【０６７２】
【化２５２】
2011524893.tif 000301
表題化合物は、調製例４７の生成物０．４７ｇから、調製例５２の方法と似たようにして調製した。表題化合物（０．３８８ｇ）は、白色の固体として得た。LCMS 方法 (H): 保持時間1.46分, m/z 338 [M+1].
【０６７３】
調製例４８Ａ
１−（４−アミノ−１−メトキシ−シクロヘキシル）−エタノール
【０６７４】
【化２５３】
2011524893.tif 000302
調製例４８の生成物（３８０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を調製例５３のとおりに処理して、１８７ｍｇの表題化合物を得、これをそれ以上の特徴付けをせずに未精製のまま使用した。
【０６７５】
調製例４９
ベンジル（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０６７６】
【化２５４】
2011524893.tif 000303
シス−３−アミノシクロヘキサンカルボン酸（５ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に懸濁させた激しく撹拌した懸濁液に、炭酸カリウム（１４．４８ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を加えた後、臭化ベンジル（１４．６ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をヘプタン（６０ｍＬ）で希釈し、０℃で１時間撹拌した。得られる懸濁液を濾過し、ヘプタン（６０ｍＬ）に溶解し直し、室温で７２時間撹拌した。残存する固体を乾燥させて、表題化合物（８．６４ｇ）を固体として得た。
LCMS 方法 (X): 保持時間3.14分 (100%)面積, ES m/z [M+1] 414.2.
【０６７７】
調製例５０
［（シス）−３−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル］メタノール
【０６７８】
【化２５５】
2011524893.tif 000304
調製例４９の生成物（４ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、溶液を窒素ガス雰囲気中に置き、０℃に冷却した。次いで、撹拌した溶液に、２．４Ｍ水素化リチウムアルミニウムヘキサン溶液（８ｍｌ、１９．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。泡立ちが止むまで硫酸ナトリウム十水和物を加えた。過剰な５０ｍＬのＴＨＦを加え、懸濁液を５分間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機溶離液を合わせて蒸発にかけ、残渣を、酢酸エチル：ヘプタン  ２５：７５の混合物を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、蒸発にかけた後、生成物の混合物を得た。ヘプタン（６０ｍＬ）を加え、混合物を終夜４℃で貯蔵した。生成油状物からヘプタンをデカントし、残渣を、０．５Ｍ塩酸水溶液（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物に溶解させた。水層を除去し、０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）をそれに加えた。次いで生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで蒸発にかけて、表題化合物（１．４７ｇ）を黄色の油状物として得た。
ES: m/z [M+1] 309.5.
【０６７９】
調製例５１
（シス）−３−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサンカルバルデヒド
【０６８０】
【化２５６】
2011524893.tif 000305
調製例５０（１．３７ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にジメチルスルホキシド（１．８８ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、トリエチルアミン（３．７ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を加えた後、三酸化硫黄ピリジン錯体（２．１ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、水層を合わせてＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水（５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発にかけて残渣を得、これを、酢酸エチル：ヘプタン  ８：１を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより表題化合物（０．７１ｇ）が不純な液体として得られた。この材料を後続の実験で未精製のまま使用した。
ES: m/z [M+1] 308.2.
【０６８１】
調製例５２
１−［（シス）−３−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル］エタノール
【０６８２】
【化２５７】
2011524893.tif 000306
調製例５１の生成物（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、得られる溶液を−１０℃に冷却した。２２％ｗ／ｗの塩化メチルマグネシウムＴＨＦ溶液（１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を−１０℃で撹拌した。９０分後に水（５ｍＬ）を加えて反応を失活させた。減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）と共に１時間撹拌した。酢酸エチルを蒸発させて、表題化合物を油状物（０．４２ｇ）として得た。
ES: m/z [M+1] 324.2.
【０６８３】
調製例５３
１−［（シス）−３−アミノシクロヘキシル］エタノール
【０６８４】
【化２５８】
2011524893.tif 000307
調製例５２の生成物（０．１４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウム担持炭素（４６ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気中（１気圧）に置き、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、フィルターケーキをエタノール（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を合わせて蒸発にかけて、表題化合物５７ｍｇを無色の油状物として得た。
ES: m/z [M+1] 144.2.
【０６８５】
調製例５４
１−［（シス）−３−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル］プロパン−１−オール
【０６８６】
【化２５９】
2011524893.tif 000308
表題化合物は、０．３５ｇの調製例５１（１．１４ｍｍｏｌ）を使用して、調製例５２と似たようにして調製し、油状物（２１４ｍｇ）として得られた。
ES: m/z [M+1] 338.2.
【０６８７】
調製例５５
１−［（シス）−３−アミノシクロヘキシル］プロパン−１−オール
【０６８８】
【化２６０】
2011524893.tif 000309
表題化合物は、１５７ｍｇの調製例５４（０．４７ｍｍｏｌ）を使用して、調製例５３と似たようにして調製し、油状物（３８ｍｇ）として得られた。
ES: m/z [M+1] 158.2.
【０６８９】
調製例５６
ジベンジルＮ，Ｎ−ジベンジルグルタメート
【０６９０】
【化２６１】
2011524893.tif 000310
グルタミン酸塩酸塩（１５ｇ、９１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（７５ｍＬ）と水（７５ｍＬ）の混合物に溶解させた。得られる溶液を、室温で水酸化ナトリウム（１１．８ｇ、２９５ｍｍｏｌ）を加えながら撹拌した。次いで炭酸カリウム（２８．２ｇ、２０４ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（６９．９ｍｌ、４０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流させながら１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、白色のゲルが生成するまで濃縮した。ゲルを水（１Ｌ）とＤＣＭ（５００ｍＬ）とに分配した。メタノール（２５０ｍＬ）を加え、有機層を除去し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発にかけて、表題化合物４２ｇを無色の油状物として得た。
ES: m/z [M+1] 508.2.
【０６９１】
調製例５７
２−（ジベンジルアミノ）ペンタン−１，５−ジオール
【０６９２】
【化２６２】
2011524893.tif 000311
調製例５６の生成物（４２．１ｇ、８３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（２．４Ｍ  ＴＨＦ溶液４１．５ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、２時間後に水（３０ｍＬ）で反応を失活させた。ＴＨＦが蒸発し切るまで反応液から溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ（４００ｍＬ）およびメタノール（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発にかけて残渣を得、これを、酢酸エチル：ヘプタン１：１を溶離液として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２０．８８ｇ）を無色の油状物として得た。
ES: m/z [M+1] 300.2.
【０６９３】
調製例５８
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１，５−ジクロロペンタン−２−アミン
【０６９４】
【化２６３】
2011524893.tif 000312
調製例５７（０．５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（０．６ｇ、５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで反応混合物を７７℃で３０分間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の混合物に溶解し直した。有機相を除去し、水相を別の分量のジエチルエーテル（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた。これにより表題化合物（４４９ｍｇ）が黄色の油状物として得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
ES: m/z [M] 336.2.
【０６９５】
調製例５９
エチル１−シアノ−３−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０６９６】
【化２６４】
2011524893.tif 000313
調製例５８の生成物（１０．３ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液に、シアノ酢酸エチル（３．４６ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２９．９ｇ、９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７９℃で１６時間撹拌し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を、ヘプタン：酢酸エチル  ６：１を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を蒸発にかけると、６．８３ｇの油状物が得られ、放置すると凝固した。
ES: m/z [M+1] 377.2.
【０６９７】
調製例６０
１−シアノ−３−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸
【０６９８】
【化２６５】
2011524893.tif 000314
調製例５９の生成物をＴＨＦ（３５ｍＬ）と水（３５ｍＬ）の混合物に溶かした溶液に、水酸化リチウム一水和物（３．３４ｇ、８０ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を５２℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を冷まし、減圧下でＴＨＦを除去した。得られる白色懸濁液のｐＨを１Ｍ塩酸水溶液で６に調整し、それをＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけて、表題化合物（４．６２ｇ）を白色の固体として得た。
ES: m/z [M+1] 349.2.
【０６９９】
調製例６１
３−（ジベンジルアミノ）−１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボニトリル
【０７００】
【化２６６】
2011524893.tif 000315
調製例６０の生成物（０．５ｇ、１．４３５ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（４ｇ、４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、得られる溶液を、ＨＡＴＵ（０．６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えながら０℃で撹拌した。反応混合物を０℃で５０分間、次いで室温で４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発にかけ、残渣をブライン（３０ｍＬ）と酢酸エチル（２×２０ｍＬ）とに分配した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発にかけた。残渣を、ＤＣＭ：メタノール  ９：１を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．２８５ｇ）を黄色の油状物として得た。
ES: m/z [M+1] 431.4.
【０７０１】
調製例６２
３−アミノ−１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボニトリル
【０７０２】
【化２６７】
2011524893.tif 000316
調製例６１の生成物（０．２６ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウム担持炭素（０．１９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気中（１気圧）で２４時間撹拌し、次いでさらなる１０％パラジウム担持炭素（０．１９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた）。反応混合物を室温でさらに２４時間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。フィルターケーキをエタノール（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶離液を合わせて蒸発にかけて、表題化合物０．１４７ｇを油状物として得た。この材料を後続の実験で未精製のまま使用した。
【０７０３】
調製例６３
３−（ジベンジルアミノ）−１−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボニトリル
【０７０４】
【化２６８】
2011524893.tif 000317
調製例６０の生成物（０．５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、得られる溶液を撹拌し、０℃に冷却した後、ＨＡＴＵ（０．８１８ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、次いでＮ−エチルピペラジン（４．５９ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で５０分間、次いで室温で４８時間撹拌した。余分な分量のＨＡＴＵ（０．４１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、溶液をもう８８時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を、ＤＣＭ：メタノール  ９：１を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を減圧下で蒸発にかけ、残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）と共に２時間撹拌した。生じる固体を濾別し、母液を蒸発にかけて、表題化合物２１３ｍｇを褐色の油状物として得た。
ES: m/z [M+1] 445.4.
【０７０５】
調製例６４
３−アミノ−１−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボニトリル
【０７０６】
【化２６９】
2011524893.tif 000318
調製例６３の生成物（０．２１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウム担持炭素（２ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素ガス雰囲気中（１気圧）に置き、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ（２０ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶離液を合わせて蒸発にかけて、表題化合物（７８ｍｇ）を褐色の油状物として得た。
ES: m/z [M+1] 265.2.
【０７０７】
調製例６５
３−（ジベンジルアミノ）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボニトリル
【０７０８】
【化２７０】
2011524893.tif 000319
調製例６０の生成物（０．５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、溶液を０℃に冷却した。反応混合物を、ＨＡＴＵ（０．８１８ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、次いでモルホリン（３．５４ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を加えながら撹拌した。次いで反応混合物を０℃で５０分間、室温で４８時間撹拌した。余分な分量のＨＡＴＵ（０．４１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、溶液をもう８８時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を、ＤＣＭ：メタノール  ９５：５を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を減圧下で蒸発にかけて、表題化合物（１６１ｍｇ）を褐色の油状物として得た。
ES: m/z [M+1] 418.2.
【０７０９】
調製例６６
３−アミノ−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボニトリル
【０７１０】
【化２７１】
2011524893.tif 000320
調製例６５（０．１６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウム担持炭素（２ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素ガス雰囲気中（１気圧）に置き、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ（２０ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。有機画分を合わせて蒸発にかけて、表題化合物（７５ｍｇ）を褐色の油状物として得た。この材料を後続の反応で未精製のまま使用した。
【０７１１】
調製例６７
１−シアノ−３−（ジベンジルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
【０７１２】
【化２７２】
2011524893.tif 000321
調製例６０（０．５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、溶液を０℃に冷却した。反応混合物を、ＨＡＴＵ（０．８１８ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、次いでジメチルアミン（１．８ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を加えながら撹拌した。次いで反応混合物を０℃で５０分間、次いで室温で４８時間撹拌した。余分な分量のＨＡＴＵ（０．４１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、溶液をもう８８時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を、ＤＣＭ：メタノール  ９５：５を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を減圧下で蒸発にかけ、残渣をエーテル（２０ｍＬ）と共に２時間撹拌した。生じる固体を濾別し、母液を蒸発にかけて、表題化合物（０．１３９ｇ）を油状物として得た。
ES: m/z [M+1] 376.2.
【０７１３】
調製例６８
３−アミノ−１−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
【０７１４】
【化２７３】
2011524893.tif 000322
調製例６７の生成物（０．２２７ｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウム担持炭素（２ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素ガス雰囲気中（１気圧）に置き、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ（２０ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。有機画分を合わせて蒸発にかけて、表題化合物（１１２ｍｇ）を褐色の油状物として得た。この材料を後続の実験で未精製のまま使用した。
【０７１５】
調製例６９
ｔｅｒｔ−ブチル（シス−３−アミノシクロヘキシル）カルバメート
【０７１６】
【化２７４】
2011524893.tif 000323
シス−１，３−シクロヘキサンジアミン二塩酸塩（１．８０ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２５ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（９．６３ｍＬ、９．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで氷冷し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（２．１０ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）の溶液の滴下によって１５分間かけて処理した。得られる、撹拌した溶液を室温に温め、室温で１時間撹拌した。反応液を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で塩基性化し、真空中で蒸発にかけてメタノールを除去した。反応混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせてブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて、表題化合物を淡黄褐色の固体（２．２ｇ）として得た。
LRMS: 215 [M+1] (実測値), [M+1] 214.3 (計算値).
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.82-1.00 (m, 3H) 1.13-1.19 (m, 1H) 1.39 (s, 9H) 1.61-1.66 (m,
3H) 1.83-1.86 (m, 1H) 3.04-3.10 (m, 1H) 3.29-3.41 (m, 1H) 6.68-6.72 (m, 1H).
【０７１７】
調製例７０
ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−３−アミノシクロヘキシル）カルバメート
【０７１８】
【化２７５】
2011524893.tif 000324
トランス−１，３−シクロヘキサンジアミン酒石酸塩（２．５５ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２５ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ水酸化ナトリウム（９．６３ｍＬ、９．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで氷冷し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（２．１０ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）の溶液の滴下によって１５分間かけて処理した。得られる混合物を室温に温め、室温で１時間撹拌した。反応液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で塩基性化し、蒸発にかけてメタノールを除去した。反応混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせてブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて、表題化合物を淡黄褐色の固体（１．６ｇ）として得た。
LRMS: 215 [M+1] (実測値), 214.3 [M+1] (計算値).
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.82-1.00 (m, 3H) 1.13-1.19 (m, 1H) 1.39 (s, 9H) 1.61-1.66 (m,
3H) 1.83-1.86 (m, 1H) 3.04-3.10 (m, 1H) 3.29-3.41 (m, 1H) 6.70-6.74 (m, 1H).
【０７１９】
調製例７１
トランス−１，３−ジアミノシクロヘキサン酒石酸塩
【０７２０】
【化２７６】
2011524893.tif 000325
１，３−ジアミノシクロヘキサン（５．００ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）のシス／トランス混合物をメタノール（６０ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌した。この溶液に、Ｄ−酒石酸（６．５７ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）の温メタノール（６０ｍＬ）溶液を加えた。得られる固体状の白色の塊を、還流させながら５時間加熱し、次いで室温で終夜放置した。得られる混合物を濾過すると、１１ｇの固体が得られ、ＮＭＲによると３：１のトランス：シス混合物であった。これをメタノール（２００ｍＬ）に懸濁させ、加熱還流した。多量の沈殿が残った。材料がほとんど溶液になるまで水を加え、次いで懸濁液を一晩かけて冷ました。結晶した生成物が存在しなかったので、溶液を蒸発にかけて透明な油状物とした。メタノールを加えると、沈殿が生じ、蒸発にかけると、白色の固体が得られた。この固体を水（１５ｍＬ）に懸濁／溶解させ、メタノール（３００ｍＬ）を加えた。得られる混合物を還流させながら１時間加熱し、次いで一晩かけて冷ました。結晶性固体から液をデカントし、固体を乾燥させて、１０．９ｇの生成物を得た。ＮＭＲによって、１：４の比のシス：トランス異性体の存在が示された。この固体を水（２０ｍＬ）に溶解させ、メタノール（５０ｍＬ）を加え、得られる混合物を６５℃に加熱した。さらにメタノール（１５０ｍＬ）を加え、混合物を還流させながらさらに１時間加熱し、次いで一晩かけてゆっくりと室温に冷ました。沈殿した固体を濾過し、乾燥させると、８．８ｇの生成物が得られ、シス：トランス  １．０：６．５であることが示された。水（３５ｍＬ）およびメタノール（１００ｍＬ）を使用して再結晶を繰り返した。室温に冷却した後、沈殿した固体を濾別し、乾燥させて、８．０６ｇの表題化合物を白色の固体として得た。ＮＭＲによって、１：２４のシス：トランス比が示された。1H NMR (400 MHz, D2O-d6):
δ ppm 1.23-1.31 (m, 3H)
1.63-1.43 (m, 2H) 1.87-1.99 (m, 3H) 2.29-2.32 (m, 1H) 3.19-3.26 (m, 2H).
【０７２１】
調製例７２
メチルトランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩
【０７２２】
【化２７７】
2011524893.tif 000326
メチルトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩（６．７８５ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）懸濁液に、炭酸カリウム（１４．５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１０．４ｍＬ、８８．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。塩を濾別し、溶媒を蒸発させて、透明な油状物（１５．３ｇ）を得た。この油状物をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ  ＨＣｌジエチルエーテル溶液（５０ｍＬ）を滴下した。得られる粘着性の懸濁液を室温で１時間撹拌し、得られる微細な白色の粉末を濾別し、乾燥させて、表題化合物（１３．２ｇ）を得た。
LRMS: [M+1] 338 (実測値), [M+1] 338.42 (計算値).
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.18-1.28 (m, 2H) 1.70-1.83 (m, 2H) 2.00-2.09 (m, 2H) 2.21-2.90
(m, 2H) 2.30-2.38 (m, 2H) 3.05-3.11(m, 1H) 3.55-3.62 (m, 3H) 4.11-4.20 (m, 2H)
4.42-4.50 (m, 2H) 7.39-7.45 (m, 6H) 7.52-7.55 (m, 4H) 10.24 (bs, 1H).
【０７２３】
調製例７３
トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
【０７２４】
【化２７８】
2011524893.tif 000327
メチルトランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩（１０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を６Ｍ塩酸（５０ｍＬ）に溶解させ、得られる溶液を還流させながら１５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で溶媒を蒸発させた。残渣をエタノール（１００ｍＬ）に懸濁させ、蒸発にかけて、表題化合物を白色の固体（９．７４ｇ）として得た。
LRMS [M+1] 324 (実測値), [M+1] 324.39 (計算値).
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.14-1.23 (m, 2H) 1.70-1.79 (m, 2H) 2.00-2.09 (m, 2H) 2.17-2.29
(m, 3H) 3.00-3.03 (m, 1H) 4.11-4.16 (m, 2H) 4.43-4.48 (m, 2H) 7.39-7.42 (m, 6H)
7.59-7.62 (m, 4H) 10.64 (bs, 1H) 12.25 (bs, 1H).
【０７２５】
調製例７４
トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル
【０７２６】
【化２７９】
2011524893.tif 000328
メチルトランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩（調製例７３、９．７ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させ、得られる溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（２６．３ｍＬ、１８９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（４．３３ｇ、８１ｍｍｏｌ）を加えた後、１−プロパンホスホン酸環状無水物（２４．１ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を還流させながら終夜加熱し、次いで室温に冷却し、真空中で蒸発にかけた。酢酸エチル（２５０ｍＬ）を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）と共に加え、相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させた。残渣を、酢酸エチル：ヘプタン  １：９〜９：１の勾配で溶離しながらシリカで精製した。これにより表題化合物が透明な油状物（３．３４ｇ）として得られ、これを、勾配溶離で酢酸エチル：ヘプタン  １：９〜１：２で溶離しながらシリカで精製し直した。これにより表題化合物を白色の結晶性粉末（２．１９ｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.30-1.50 (m, 4H) 1.81-1.89 (m, 2H)
1.99-2.08 (m, 2H) 2.37-2.46 (m, 1H) 2.56-2.63 (m, 1H) 7.17-7.20 (m, 2H)
7.28-7.35 (m, 8H).
【０７２７】
調製例７５
Ｎ−｛１−［トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル］エチル｝アセトアミド
【０７２８】
【化２８０】
2011524893.tif 000329
トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル（調製例７４、１００ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、得られる溶液を０℃に冷却した。塩化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（１．６Ｍ、０．８２１ｍＬ、１．３１４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を還流しながら２時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウムのテトラグリム溶液（０．０４６ｍＬ、１．３１４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。次いで無水酢酸（０．５ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）で反応を失活させ、３０分間激しく撹拌した。エタノール（１０ｍＬ）を加え、溶媒を蒸発させた。得られる残渣をジクロロメタン：エタノール  １：１（１０ｍＬ）で撹拌し、塩を濾別した。塩をジクロロメタン：エタノール  １：１（１０ｍＬ）で洗浄し直した。濾液を蒸発にかけて、白色の粉末（１２５ｍｇ）を得、これを、メタノール：ジクロロメタン  ５：９５〜１０：９０の勾配で溶離しながらシリカで精製した。LRMS: [M+1] 365 (実測値),
[M+1] 365.52 (計算値). 純度７０％の所望の生成物の存在を示す質量分析によれば、別の生成物が存在した。この粗生成物をそれ以上精製せずに調製例７６で使用した。
【０７２９】
調製例７６
Ｎ−［１−トランス−４−アミノシクロヘキシル）エチル］アセトアミド
【０７３０】
【化２８１】
2011524893.tif 000330
Ｎ−｛１−［トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル］エチル｝アセトアミド（調製例７５、０．１２９ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、得られる溶液を、１気圧にて１０％パラジウム担持炭素（０．０３８ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）で２時間かけて水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、フィルターパッドをエタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。溶離液を合わせて蒸発にかけて、表題化合物を透明な油状物（７２ｍｇ）として得た。
LRMS: [M+1] 185 (実測値), [M+1] 185.28 (計算値).
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ
ppm 1.02-1.12 (m, 7H) 1.69-1.81 (m, 2H) 1.89-1.94 (m, 2H) 2.57-2.63 (m, 1H)
3.80-3.89 (m, 1H) 5.28-5.34 (m, 1H). 
【０７３１】
調製例７７
２−［シス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル］プロパン−２−オール
【０７３２】
【化２８２】
2011524893.tif 000331
ベンジルシス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（ＵＳ−２００８／０２１０４８、０．７ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解させ、得られる溶液を氷浴で冷却した。臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（３Ｍ、４．５２ｍＬ）を滴下し、反応混合物をゆっくりと室温に温めた。反応液を室温で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を氷冷し、塩化アンモニウム溶液を滴下して失活させた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて、油状物を得た。未精製の油状物を、ヘプタン：酢酸エチル  ９０：１０〜８０：２０の勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、生成物を含有する画分を合わせ、蒸発にかけて、表題化合物をゴム状物（５１０ｍｇ）として得た。
LRMS: [M+1] 338 (実測値), [M+1] 338.5 (計算値).
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ
ppm 1.20 (s, 6H) 1.40-1.58 (m, 7H) 2.10-2.19 (m, 2H) 2.79-2.82 (m, 1H)
7.18-7.71 (m, 2H) 7.25-7.30 (m, 8H).
【０７３３】
調製例７８
２−（シス−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール
【０７３４】
【化２８３】
2011524893.tif 000332
２−［シス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル］プロパン−２−オール（調製例７７、５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、得られる溶液を、室温および３０ｐ．ｓ．ｉ．の圧力にて２０％水酸化パラジウム担持炭素（１００ｍｇ）で２０時間かけて水素化した。反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）で濾過し、フィルターパッドをメタノールで洗浄し、濾液を蒸発にかけて、表題化合物をゴム状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.18 (s, 6H) 1.20-1.30 (m, 1H)
1.58-1.62 (m, 3H) 1.68-1.72 (m, 5H) 3.20-3.21 (m, 1H).
【０７３５】
調製例７９
メチル｛シス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アセテート
【０７３６】
【化２８４】
2011524893.tif 000333
｛シス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝酢酸（４．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．５３ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした懸濁液に、ヨウ化メチル（１．１６ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発にかけて、表題化合物を白色の固体（３．８ｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.43 (s, 9H) 1.54-1.64 (m, 7H)
1.86-1.93 (m, 1H) 2.23-2.25 (m, 2H) 3.65(s, 3H) 3.67-3.71 (m, 1H) 4.55-4.60 (m,
1H).
【０７３７】
調製例８０
メチル（シス−４−アミノシクロヘキシル）アセテート塩酸塩
【０７３８】
【化２８５】
2011524893.tif 000334
メチル｛シス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アセテート（調製例７９、３．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化水素１，４−ジオキサン溶液（３５ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を蒸発にかけて、表題化合物を白色の固体（１．９ｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.67-1.74 (m, 4H) 1.87-1.92 (m, 4H)
2.12-2.17 (m, 1H) 2.73-2.74 (m, 2H) 3.36-3.40 (m, 1H) 3.86 (s, 3H) 8.36 (bs,
3H).
【０７３９】
調製例８１
ベンジル−トランス−［３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カルバメート
【０７４０】
【化２８６】
2011524893.tif 000335
ｔｅｒｔ−ブチル−トランス−（３−ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカルバメート（調製例８０、５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、室温にて４Ｍ塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４．９４ｍＬ）で処理した。溶媒を蒸発させ、残存する油状物をアセトニトリルでトリチュレートして、無色であるが濁った濃厚な油状物とした。この材料を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の混合物に溶解させ、炭酸カリウム（９．３２ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）を加えた後、クロロギ酸ベンジル（４．９４ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて、表題化合物を透明な無色の液体（６．０ｇ）として得た。この粗生成物を、ジクロロメタン〜メタノール：ジクロロメタン  ５：９５の勾配で溶離しながらシリカで精製した。これにより表題化合物（４．２ｇ）が透明な無色の油状物として得られた。LCMS: [M+1] 264 (実測値),
[M+1] 264.34 (計算値) ES+, 保持時間2.57分 91%面積.
【０７４１】
調製例８２
ベンジル［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カルバメート
【０７４２】
【化２８７】
2011524893.tif 000336
ラセミ体のベンジル−トランス−［３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カルバメート、調製例８１を、２５％エタノール／７５％ＣＯ２を溶離液とし、２００ｍＬ／分の流量を用いるＡＤ−Ｈ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）５０×２５０ｍｍカラムでのクロマトグラフィーによって、２種の鏡像異性体に分離した。画分をＡＤ−Ｈカラム（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、溶離液５０％エタノール／５０％ＣＯ２で分析した。表題化合物は、１．７７分で溶出した第二のピークである。
【０７４３】
調製例８３
［（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロヘキシル］メタノール
【０７４４】
【化２８８】
2011524893.tif 000337
ベンジル［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カルバメート（調製例８２、５．７０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）をエタノール（７０ｍＬ）に溶解させ、得られる溶液を、室温および５０ｐ．ｓ．ｉの圧力にて１０％パラジウム担持素（０．５７ｇ）で４時間かけて水素化した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、フィルターパッドをエタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、表題化合物を透明な油状物（３．０ｇ）として得た。冷却器で終夜冷却した後、粘着性の固体が生成した。これをエタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。得られる透明な溶液を濃縮して、油状物を得た。さらに酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、溶液を蒸発にかけ直し、表題化合物が凝固するまでこの過程を繰り返した（２．８ｇ）。LCMS: [M+1] 130 (実測値)
[M+1] 130.20 (計算値), 保持時間0.13分 100%面積.
【０７４５】
調製例８４
（４−アミノシクロヘキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩
【０７４６】
【化２８９】
2011524893.tif 000338
ステップ（ａ）：（４−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノシクロヘキシル）酢酸（３．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．９ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、ヨウ化メチル（０．８７ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせてブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを白色の固体２．８７ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）として得た。
LRMS: m/z (AP+) [M+1-CO2tBu]
172.
1H NMR
(400Mhz, CDCl3): δ
ppm 1.09(m. 4H), 1.41(s, 9H), 1.72(m, 1H), 1.75(m, 2H), 1.97(m, 2H), 2.17(d,
2H), 3.35(広幅 s, 1H), 3.64(s,
3H), 4.39(広幅 s, 1H).
【０７４７】
ステップ（ｂ）：窒素中にあるステップ（ａ）の生成物のＤＣＭ溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ  １，４ジオキサン溶液を慎重に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで真空中で蒸発にかけて、表題化合物を白色の固体２．２ｇとして得た。
LRMS: m/z (AP+) [M+1] 172.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.029(m,
2H), 1.30(m, 2H), 1.60(m, 1H), 1.70(m, 2H), 1.90(m, 2H), 2.18(d, 2H), 2.87( 広幅 s, 1H), 3.31(s, 3H), 7.97(広幅 s, 2H).
【０７４８】
調製例８５
４−アミノ−１−トリフルオロメチルシクロヘキサノール
【０７４９】
【化２９０】
2011524893.tif 000339
ステップ（ａ）：ジベンジルアミノシクロヘキサノン［ドイツ国公開４３２６３４４、１．０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、得られる溶液にトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（５３３ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃に冷却し、フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（１Ｍ、０．５ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を室温に温め、その温度で１８時間撹拌した。反応混合物に６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５ｍｌ）を加え、撹拌を２４時間続けた。真空中でＴＨＦを除去し、残存する混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を相分離カートリッジに通し、真空中で濃縮した。次いで、得られる油状物を、ＤＣＭ〜９５：５  ＤＣＭ：ＭｅＯＨの勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーによって精製して、４−ジベンジルアミノ−１−トリフルオロメチルシクロヘキサノール（２３０ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ
ppm 1.33(m, 2H), 1.72(m, 4H), 1.94(m, 2H), 2.62(m, 1H), 3.60(s, 4H), 7.28(m, 10H).
19F NMR
(376MHz, DMSO-d6): δ
ppm-79.97ppm.
【０７５０】
ステップ（ｂ）：ステップ（ａ）の生成物（２３０ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、得られる溶液を、Ｎ２雰囲気中にてＰｄ（ＯＨ）２担持炭素（１０７ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（３９９ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２時間加熱還流し、冷却し、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）で濾過し、濃縮して油状物を得た。この粗生成物を、メタノール（１００ｍｌ）、次いで８８０ＮＨ３（水溶液）の１０％メタノール溶液を溶離液としながらＳＣＸ−２カラムにかけた。溶媒を除去すると、表題化合物が黄色の油状物（６０ｍｇ）として得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 1.46-1.58(m, 4H), 1.85-2.22(m, 5H),
3.18(m, 1H).
LRMS: m/z (ES+) [M+1]184.
【０７５１】
調製例８６
２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンチル）プロパン−２−オール
【０７５２】
【化２９１】
2011524893.tif 000340
ステップ（ａ）：（＋）−（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノシクロペンタンカルボン酸（３５５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２５２ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解させ、得られる溶液を真空中で蒸発にかけた。残渣を２回、無水トルエンに懸濁させ、真空中で濃縮した。次いで残渣を無水ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させ、ヨードメタン（２９０ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）を加え、得られる溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭと水とに分配し、有機相を乾燥させ、濃縮し、ＤＣＭ〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭの勾配で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、２２４ｍｇの（１Ｓ  ３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを淡黄色の油状物として得た。
1H NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ
ppm 1.44(s, 9H), 1.62(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.92(m, 3H), 2.21(m, 1H), 2.83(m,
1H), 3.69(s, 3H), 4.04(広幅
1H),4.91(広幅, 1H).
【０７５３】
ステップ（ｂ）：０℃に冷却した、ステップ（ａ）の生成物のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、塩化メチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（３Ｍ、１．２０ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、終夜撹拌した。水を滴下して反応を失活させ、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、濾過し、蒸発にかけ、ＤＣＭ〜２％ＭｅＯＨ  ＤＣＭ溶液の勾配で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、１５０ｍｇの（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アセチルシクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
1H NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ
ppm 1.43(s,9H), 1.62(m, 1H), 1.68(m, 1H), 1.88(m, 3H), 2.11(m, 1H), 2.18(s,
3H), 3.00(m,1H), 4.02(m, 1H), 4.83(m, 1H).
【０７５４】
ステップ（ｃ）：ステップ（ｂ）の生成物（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）溶液に、塩化メチルマグネシウム溶液のＴＨＦ溶液（３Ｍ、０．８８ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温に温め、２４時間撹拌した。水を滴下して反応を失活させ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発にかけて、１１３ｍｇの未精製［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）シクロペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステルを得、これをステップ（ｄ）でそのまま使用した。
【０７５５】
ステップ（ｄ）：ステップ（ｃ）の生成物に、４Ｎ  ＨＣｌ  １，４ジオキサン溶液（２．２３ｍＬ、９．２８ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、メタノールに溶解させ、ＳＣＸカートリッジを通して、メタノール、次いで１０％ＮＨ３／メタノールで溶離した。真空中で溶媒を除去して、３８ｍｇの表題化合物を得、これを後続の実験でそのまま使用した。
【０７５６】
調製例８７
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イル）ニコチンアミド
【０７５７】
【化２９２】
2011524893.tif 000341
ステップ（ａ）：実施例１０４の生成物（１００ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を加え、得られる溶液を５分間撹拌した。ピリジン三酸化硫黄錯体（２０２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。水を加えて反応を失活させると、生成物が白色の固体として沈殿し、それを濾過によって収集した（８０ｍｇ、純度９０％）。
MS: m/z (ES+) [M+1] 313.
【０７５８】
ステップ（ｂ）：水素化ナトリウム（５６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）懸濁液をヨウ化トリメチルスルホキソニウム（３１０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）で処理し、還流させながら４時間加熱した。次いで得られる溶液を０℃に冷却し、１０分間撹拌した後、ステップ（ａ）の生成物（２２０ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）溶液として加えた。得られる混合物を室温で７２時間撹拌した。水を加え、反応混合物を３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。有機相を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、２１５ｍｇの表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS: m/z (ES+) [M+1] 327.
【０７５９】
調製例８８
［３−（４−アミノシクロヘキシル）−３−ヒドロキシプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル
【０７６０】
【化２９３】
2011524893.tif 000342
ステップ（ａ）：アセトニトリル（０．５３５ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物を−７８℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液のＴＨＦ溶液（１Ｍ、１０．６ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）の滴下によって処理し、５分間撹拌した。次いでメチル４−（ジベンジルアミン）シクロヘキサンカルボキシレート（ＥＰ−Ａ−５３７６９６、１．７８ｇ、５．２７５ｍｍｏｌ）を１回で加え、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した後、冷却浴を外し、混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水とに分配した（２Ｍ塩酸水溶液を使用してｐＨ１に酸性化した）。有機相をブラインで洗浄し、相分離カートリッジを使用して乾燥させ、真空中で濃縮して、１．３３ｇの３−（４−アミノシクロヘキシル）−３−オキソプロピオニトリルを固体として得た。
MS: m/z (ES+) [M+1] 347.
【０７６１】
ステップ（ｂ）：前のステップの生成物（１．３３ｇ、３．８３９ｍｍｏｌ）をＮ２中でＴＨＦ（１１ｍｌ）に溶解させ、得られる溶液を０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ溶液（２Ｍ、１．９４ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。次いで混合物を３０分間６０℃に加熱し、０℃に冷却し、さらなる分量のＬｉＡｌＨ４（３．８３ｍＬ、７．６７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌し、次いで６０℃で１時間加熱した。水（０．４５ｍＬ）、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．４５ｍＬ）、およびさらなる水（１．３５ｍＬ）で反応を慎重に失活させ、次いでジエチルエーテルで希釈し、１８時間撹拌しておいた。沈殿したアルミニウム塩を濾別し、フィルターケーキをジエチルエーテルおよび酢酸エチルで洗浄した。有機相を合わせて水で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を、９５：５のＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離液とするシリカクロマトグラフィーによって精製すると、３−アミノ−１−（４−アミノシクロヘキシル）プロパン−１−オール３５０ｍｇが黄色の油状物として得られ、放置すると結晶した。
LRMS: m/z (ES+) [M+1] 349.
【０７６２】
ステップ（ｃ）：氷浴で冷却した、ステップ（ｂ）の生成物（３５０ｍｇ、０．９９３ｍｍｏＬ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２１７ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。真空中で溶媒を除去して、［３−（４−アミノシクロヘキシル）−３−ヒドロキシプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（４８５ｍｇ）を白色の固体として得た。
MS: m/z (ES+) [M+1] 453.
【０７６３】
ステップ（ｄ）：ステップ（ｃ）の生成物（４８６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解させ、水酸化パラジウム担持炭素（１８１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。窒素流中でギ酸アンモニウム（６７７ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２中で２時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）で濾過して触媒を除去し、フィルターをさらなるエタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣を分配しようとすると、所望の生成物が水溶性であることがわかった。したがって、すべての相を合わせ、真空中で濃縮して、油状物を得た。油状物をメタノールと共に加熱して完全に溶解させ、得られる溶液を冷ました。生じる固体を濾過によって除去した。真空中で濾液を蒸発にかけると、表題化合物（３９４ｍｇ）が油状物として得られ、放置すると凝固し、後続の実験で未精製のまま使用した。
【０７６４】
調製例８９
Ｎ−（４−アミノシクロヘキシルメチル）−メタンスルホンアミド
【０７６５】
【化２９４】
2011524893.tif 000343
ｔｅｒｔ−ブチル−トランス−４−アミノシクロヘキシルカルバメート（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、窒素中でＤＩＥＡ（０．６６ｍｌ、３．７８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（０．１８ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料（ＳＭ）が期待生成物に７５％変換されたことが示された。出発材料はＤＣＭに完全に可溶性ではなかったので、ＤＭＦ（３ｍＬ）を加えた後、さらにＤＩＥＡ（０．６６ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．１８ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで反応混合物を室温で５時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、およびブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発にかけて、４５０ｍｇの表題化合物をオフホワイトの粉末として得た。
LRMS: m/z (ES-) [M-1] 305.
【０７６６】
調製例９０
４−ジベンジルアミノ−１−ヒドロキシメチル−シクロヘキサノール
【０７６７】
【化２９５】
2011524893.tif 000344
調製例３６の生成物（２５６ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）を、調製例３７の方法を使用して処理して、１４２ｍｇの表題化合物を得、これをそれ以上の特徴付けをせずに未精製のまま使用した。
【０７６８】
調製例９１
４−ジベンジルアミノ−１−ヒドロキシメチル−シクロヘキサノール
【０７６９】
【化２９６】
2011524893.tif 000345
調製例９０の生成物である４−ジベンジルアミノ−１−ヒドロキシメチル−シクロヘキサノール（１２８ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を、調製例５３の方法を使用して処理して、４７ｍｇの表題化合物を得、これをそれ以上の特徴付けをせずに未精製のまま使用した。
【０７７０】
調製例９２
４−ジベンジルアミノ−１−ｎ−プロポキシメチル−シクロヘキサノール
【０７７１】
【化２９７】
2011524893.tif 000346
調製例３６からの材料（６００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を調製例４１のとおりに処理して、６８５ｍｇの表題化合物を得、これをそれ以上の特徴付けをせずに未精製のまま使用した。
【０７７２】
調製例９３
４−アミノ−１−ｎ−−プロポキシメチル−シクロヘキサノール
【０７７３】
【化２９８】
2011524893.tif 000347
調製例９２の生成物である４−ジベンジルアミノ−１−ｎ−プロポキシメチル−シクロヘキサノール（６２０ｍｇ、１．６８７ｍｍｏｌ）を、調製例５３のとおりに処理して、３４２ｍｇの表題化合物を得、これをそれ以上の特徴付けをせずに未精製のまま使用した。
【０７７４】
調製例９４
トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサンカルバルデヒド
【０７７５】
【化２９９】
2011524893.tif 000348
表題化合物は、［トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル］メタノール（ＷＯ−２００８／０５１４９３、３．０ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）を使用して、調製例５１と似たようにして調製した。この材料を後続の反応で未精製のまま使用した。ES: m/z [M+1] 308.2.
【０７７６】
調製例９５
シクロプロピル［トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル］メタノール
【０７７７】
【化３００】
2011524893.tif 000349
調製例９４の生成物（３．３８ｇ、１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解させ、溶液を０℃に冷却した。臭化シクロプロピルマグネシウム（０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液、２６．３ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に温めた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、さらなる臭化シクロプロピルマグネシウムを加えた（２２ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）。反応液を０℃でもう１時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル：ヘプタン  １：４〜１：２体積の勾配で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより表題化合物（０．７ｇ）が油状物として得られた。鏡像異性体の調製例９５ａと調製例９５ｂを含有する粗生成物を、以下の条件を使用するＨＰＬＣによって分析した。
【０７７８】
【表３２】
2011524893.tif 000350
【０７７９】
２種の鏡像異性体は、上記システムで保持時間が７．６分および１０．５分であった。以下の分取ＨＰＬＣ条件を使用して、反応生成物をその個々の鏡像異性体に分離した。
【０７８０】
【表３３】
2011524893.tif 000351
【０７８１】
これにより、３２０ｍｇの調製例９５ａ（保持時間７．６分）および３１０ｍｇの調製例９５ｂ（保持時間１０．５分）が得られた。
１H NMR
(400MHz, CDCl3): δppm
0.18-0.22 (m, 2H), 0.42-0.58 (m, 2H) 0.03-0.91 (m, 1H) 1.00-1.12 (m, 2H)
1.35-148 (m, 4H) 1.90-2.00.
【０７８２】
調製例９６
（Ｓ）−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）（シクロプロピル）メタノール
【０７８３】
【化３０１】
2011524893.tif 000352
表題化合物は、３５０ｍｇの調製例９５ｂ（１．０ｍｍｏｌ）を使用して、調製例５３と似たようにして調製した。生成物は、それ以上の特徴付けをせずに後続の実験で未精製のまま使用した。
【０７８４】
生物学的データ
ｈ−ＰＧＤＳＴＢＡ蛍光強度酵素アッセイ
プロスタグランジンＤ合成酵素（ＰＧＤＳ）は、基質のプロスタグランジンＨ２（ＰＧＨ２）をプロスタグランジンＤ２に変換する。ＰＧＨ２の減少を、残存するＰＧＨ２のマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）と１２−ＨＨＴへのＦｅ（ＩＩ）還元を通して測定した。この酵素アッセイは、実質的にＬｏｍｂａｒｄｔによる米国特許出願公開ＵＳ−２００４／１５２１４８に記載されているように、非蛍光化合物ＭＤＡと２−チオバルビツール酸（ＴＢＡ）から蛍光錯体が形成される量に基づく。
【０７８５】
酵素アッセイ物（３１μｌ）は、１００ｍＭのトリス塩基ｐＨ８．０、１００μＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍｌのＩｇＧウサギ血清、５．０μＭのＰＧＨ２（Ｃａｙｍａｎ、エタノール溶液、＃１７０２０）、２．５ｍＭのＬ−グルタチオン（Ｓｉｇｍａ、還元型＃Ｇ４２５１）、１：１７５，０００のヒト組換え型Ｈ−ＰＧＤＳ（１ｍｇ／ｍｌから）、０．５％のＤＭＳＯ、および阻害剤（様々な濃度）を含有するものであった。３μｌの希釈した阻害剤（ＤＭＳＯに溶解したもの）を３８４ウェルアッセイプレートに加えた後、ｈ−ＰＧＤＳ、トリス、ＭｇＣｌ２、ＩｇＧ、およびＬ−グルタチオンを含有する酵素溶液を２５μｌ加えた。阻害剤および酵素溶液を室温で１０分間プレインキュベートした後、基質を１０ｍＭ  ＨＣｌに溶かした溶液を３μｌ加えて反応を開始した。４２秒後、ＦｅＣｌ２およびクエン酸を含有する停止緩衝液（３μｌ）を加えて、反応を終了させた。４５．５μｌのＴＢＡを加えた後、プレートを７０℃のオーブンで１時間加熱した。プレートを一晩かけて室温に冷却し、翌日、励起５３０ｎｍおよび発光５６５ｎｍでのプレートリーダーによる読取りにかけた。
【０７８６】
阻害剤のＩＣ５０は、３倍段階希釈で２通りに１１の阻害剤濃度を使用して、４パラメータフィットを用いて算出した。各プレートの対照には、阻害剤なし（効果０％）、およびそのＩＣ５０を超過する１０倍の阻害剤（効果１００％）が含まれた。試験した最高阻害剤濃度は、通常は１μＭとした。
【０７８７】
実施例６〜８、１１ａ〜１６、２３、２６〜４７、４９〜１０３、１０５〜１１３、１１５〜１１８、および１２６〜１２８は、以下の若干変更したアッセイで試験した。酵素アッセイ物（生物学的過程の間は３０μｌ）は、１００ｍＭのＴｒｉｚｍａ  ｐＨ８．０、１００μＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍｌのＩｇＧウサギ血清、５．０μＭのＰＧＨ２（Ｃａｙｍａｎ、エタノール溶液、＃１７０２０）、２．５ｍＭのＬ−グルタチオン（Ｓｉｇｍａ、還元型＃Ｇ４２５１）、１：４０，０００のヒト組換え型Ｈ−ＰＧＤＳ（１ｍｇ／ｍｌから）、０．５％のＤＭＳＯ、および阻害剤（様々な濃度）を含有するものであった。３μｌの希釈した阻害剤（ＤＭＳＯに溶解したもの）を３８４ウェルアッセイプレートに加えた後、ｈ−ＰＧＤＳ、Ｔｒｉｚｍａ、ＭｇＣｌ２、ＩｇＧ、およびＬ−グルタチオンを含有する酵素溶液を２４μｌ加えた。阻害剤および酵素溶液を室温で１０分間プレインキュベートした後、基質を１０ｍＭ  ＨＣｌに溶かした溶液を３μｌ加えて反応を開始した。４０秒後、ＦｅＣｌ２およびクエン酸を含有する３μｌの停止緩衝液を加えて、反応を終了させた。４５μｌのＴＢＡを加えた後、プレートを７０℃のオーブンで１時間加熱した。プレートを一晩かけて室温に冷却し、翌日、励起５３０ｎｍおよび発光５６０ｎｍでのプレートリーダーによる読取りにかけた。阻害剤のＩＣ５０は、１／２対数段階希釈で２通りに１１の阻害剤濃度を使用して、４パラメータフィットを用いて算出した。各プレートの対照には、阻害剤なし（効果０％）、およびＩＣ５０を超過する５００倍の阻害剤（効果１００％）が含まれた。試験した最高阻害剤濃度は、通常は１０μＭとした。
【０７８８】
以下の表に、そうして得られたＩＣ５０値を示す。
【０７８９】
【表３４−１】
2011524893.tif 000353
【０７９０】
【表３４−２】
2011524893.tif 000354
【０７９１】
【表３４−３】
2011524893.tif 000355
【０７９２】
【表３４−４】
2011524893.tif 000356
【０７９３】
実施例４１ａ／４１ｂ、１４８／１４９、および２０８／２０９の場合では、各場合において、２種の鏡像異性体の構造が割り当てられていなかったため、可能性のある２つのアッセイ結果を示す。
【国際調査報告】
2011524893.tif 000359
2011524893.tif 000360
2011524893.tif 000361
2011524893.tif 000362