(57)【要約】  本発明は、５−ＨＴ受容体リガンド、特に５−ＨＴ６サブタイプであり、したがって５−ＨＴ活性の調節が望まれる疾患の治療に有用である、式（Ｉ）の新規なピリジニル誘導体［式中、Ｙ、Ｚ、Ｌ、Ｒ１からＲ１１、ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、ｔは、本明細書で規定するとおりである］に関する。本発明は、その薬学的に許容できる塩を含めた新規なピリジニル誘導体に関する。本発明はまた、そうした化合物の調製方法、その調製で使用する中間体、それを含有する医薬組成物、および統合失調症などの中枢神経系の疾患の治療におけるその使用に関する。【化１】2011511056.tif 000060
2011511056.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物
【化１】
2011511056.tif 000059
または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｌは、＞Ｃ＝Ｏまたは−ＳＯ２−であり、
Ｙは＞Ｃ（Ｒ７）であり、破線は存在しないか、またはＹは炭素であり、破線は二重結合であるか、またはＹは＞Ｎ−であり、破線は存在せず、
Ｚは、結合、−（Ｃ（Ｒ２）２）−、−Ｏ−、＞Ｃ＝Ｏ、または−Ｓ（Ｏ）ｔ−であり、ｔは、０、１または２から選択される整数であり、
Ｒ１は、水素、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、および（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−からなる群から選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、および（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−はそれぞれ、水素、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−からそれぞれ独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ２は、水素、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＳＲ１１、−（Ｓ＝Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル−、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−からなる基からそれぞれ独立に選択され、前記基はそれぞれ、水素、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−からそれぞれ独立に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく、
または、Ｒ１および前記Ｒ２の１つが、これらが結合している炭素または窒素と一緒になって、１個または２個の二重結合または三重結合を含んでいてもよく、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、置換されていてもよい３〜１０員複素環を形成していてもよく、
または、前記Ｒ２の２つが、これらが結合している炭素と一緒になって、１個または２個の二重結合または三重結合を含んでいてもよい、置換されていてもよい３〜１０員炭素環を形成していてもよく、前記３〜１０員炭素環は、Ｎ、ＳおよびＯからそれぞれ独立に選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、
Ｒ３は、水素、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ１１、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル−、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−からなる基から選択され、前記基はそれぞれ、水素、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−からそれぞれ独立に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣＦ３、−ＯＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１０、−（ＮＲ１０）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、−ＳＲ１１、−（Ｓ＝Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル−、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−からなる基から選択され、前記基はそれぞれ、水素、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−からそれぞれ独立に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素、ハロ、−ＯＲ９、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、
各Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−からなる基からそれぞれ独立に選択され、前記基はそれぞれ、水素、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−からなる基からそれぞれ独立に選択され、前記基はそれぞれ、水素、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−からそれぞれ独立に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、水素、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−からなる基からそれぞれ独立に選択され、前記基はそれぞれ、水素、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−からそれぞれ独立に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１１は、水素、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ−、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択され、
ｎは、１、２または３から選択される整数であり、
ｍは、０、１、２、３または４から選択される整数であり、
ｐは、０、１、２、３または４から選択される整数であり、
ｑは、０、１、２、３または４から選択される整数である］。
【請求項２】
Ｙが＞Ｎ−であり、破線が存在しない、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
ｍが０である、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ｒ３が水素である、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
Ｒ３が、水素、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−からそれぞれ独立に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
前記Ｒ３の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、水素、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−からそれぞれ独立に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよいメチルである、請求項５に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
Ｌが＞Ｃ＝Ｏである、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
ｑが１または２であり、各Ｒ６が、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣＦ３、−ＯＲ９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１０、−（ＮＲ１０）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、−ＳＲ１１、−（Ｓ＝Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−からなる基からそれぞれ独立に選択され、前記基はそれぞれ、水素、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル−、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−からそれぞれ独立に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよい、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
Ｚが結合である、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
Ｚが−Ｏ−である、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
Ｒ１および前記Ｒ２の１つが、これらが結合している炭素または窒素と一緒になって、１個または２個の二重結合または三重結合を含んでいてもよく、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、置換されていてもよい３〜１０員複素環を形成している、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１２】
１個または２個の二重結合または三重結合を含んでいてもよい前記の置換されていてもよい３〜１０員複素環が、アゼチジニル、ピロリジニル、３−ピロリン−１−イル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、ペルヒドロアゼピニル、ヘプタメチレンイニル、オクタヒドロアゾニニル、アザビシクロ（２．２．１）ヘプタン−３−オン、およびトロパニルから選択される、請求項１１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１３】
（６−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル）−（４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
［４−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
［４−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
［４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
［４−フルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
（４−フルオロ−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イル）−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
６−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−（４−ｏ−トリルオキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−（６−ピロリジン−３−イル−ピリジン−２−イル）−メタノン；
［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−［６−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；または
［６−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
または前記化合物それぞれの薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−［６−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−［６−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
［４−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
［４−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；または
［４−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−（３−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
または前記化合物それぞれの薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
哺乳動物において統合失調症を治療する方法であって、その哺乳動物に、治療有効量の前記請求項のいずれかに記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
【請求項１６】
治療有効量の前記請求項のいずれかに記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−ＨＴ受容体リガンド、詳細には５−ＨＴ６サブタイプであり、したがって５−ＨＴ活性の調節が望まれる疾患の治療に有用である、新規なピリジニル誘導体に関する。本発明は、その薬学的に許容できる塩を含めた新規なピリジニル誘導体に関する。本発明はまた、そうした化合物の調製方法、その調製で使用する中間体、それを含有する医薬組成物、および統合失調症などの中枢神経系の疾患の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）（５−ＨＴ）受容体は、ヒトおよび動物の多くの生理機能および行動機能において重大な役割を果たす。そうした機能は、体中のいたるところに分布した様々な５−ＨＴ受容体によって媒介される。現在約１５種類の異なるヒト５−ＨＴ受容体サブタイプがクローン化されており、多くは、ヒトにおける役割が明確になっている。最後に同定された５−ＨＴ受容体サブタイプの１つが、５−ＨＴ６受容体であり、まず１９９３年にラット組織から（Ｍｏｎｓｍａ，Ｆ．Ｊ．、Ｓｈｅｎ，Ｙ．、Ｗａｒｄ，Ｒ．Ｐ．、Ｈａｍｂｌｉｎ，Ｍ．Ｗ．、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９３、４３、３２０〜３２７）、引き続いてヒト組織から（Ｋｏｈｅｎ，Ｒ．、Ｍｅｔｃａｌｆ，Ｍ．Ａ．、Ｋｈａｎ，Ｎ．、Ｄｒｕｃｋ，Ｔ．、Ｈｕｅｂｎｅｒ，Ｋ．、Ｓｉｂｌｅｙ，Ｄ．Ｒ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９６、６６、４７  ５６）クローン化された。この受容体は、アデニル酸シクラーゼとプラスに共役したＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である（Ｒｕａｔ，Ｍ．、Ｔｒａｉｆｆｏｒｔ，Ｅ．、Ａｒｒａｎｇ，Ｊ−Ｍ．、Ｔａｒｄｉｖｅｌ−Ｌａｃｏｍｂｅ，Ｌ．、Ｄｉａｚ，Ｌ．、Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．、Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｊ−Ｃ．、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  １９９３、１９３、２６８〜２７６）。この受容体は、ラットでもヒトでも、ほとんど中枢神経系（ＣＮＳ）領域のみで見出される。ｍＲＮＡを使用してのラット脳における５−ＨＴ６受容体のインサイツハイブリダイゼーション研究では、線条、側坐核、嗅結節、および海馬の形成を含めて、５−ＨＴ投射の領域に主に局在することが示されている（Ｗａｒｄ，Ｒ．Ｐ．、Ｈａｍｂｌｉｎ，Ｍ．Ｗ．、Ｌａｃｈｏｗｉｃｚ，Ｊ．Ｅ．、Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｂ．Ｊ．、Ｓｉｂｌｅｙ，Ｄ．Ｒ．、Ｄｏｒｓａ，Ｄ．Ｍ．、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １９９５、６４、１１０５  １１１１）。
【０００３】
直接の効果、および利用可能な科学的研究による示唆に基づく、ヒトにおける５−ＨＴ６リガンドの潜在的な治療用途は多い。そうした研究としては、受容体の局在性、既知のｉｎ  ｖｉｖｏ活性を有するリガンドの親和性、およびこれまでに行われている様々な動物研究が挙げられる。
【０００４】
５−ＨＴ６受容体機能のモジュレーターの１つの潜在的な治療用途は、アルツハイマー病などのヒト疾患における認知および記憶の向上にある。尾状核／被殻、海馬、側坐核、および皮質を含めた、前脳の重要な構造において受容体が高レベルで見出されることは、これらの領域が、記憶において不可欠な役割を果たすことがわかっているので、受容体の記憶および認知における役割を示唆している（Ｇｅｒａｒｄ，Ｃ．、Ｍａｒｔｒｅｓ，Ｍ．−Ｐ．、Ｌｅｆｅｖｒｅ，Ｋ．、Ｍｉｑｕｅｌ，Ｍ．Ｃ．、Ｖｅｒｇｅ，Ｄ．、Ｌａｎｆｕｍｅｙ，Ｒ．、Ｄｏｕｃｅｔ，Ｅ．、Ｈａｍｏｎ，Ｍ．、Ｅｌ  Ｍｅｓｔｉｋａｗｙ，Ｓ．、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９７、７４６、２０７  ２１９）。既知の５−ＨＴ６受容体リガンドがコリン作動性伝達を強化し得ることも、認知の用途の承認に加えられた（Ｂｅｎｔｌｅｙ，Ｊ．Ｃ．、Ｂｏｕｒｓｓｏｎ，Ａ．、Ｂｏｅｓｓ，Ｆ．Ｇ．、Ｋｏｎｅ，Ｆ．Ｃ．、Ｍａｒｓｄｅｎ，Ｃ．Ａ．、Ｐｅｔｉｔ，Ｎ．、Ｓｌｅｉｇｈｔ，Ａ．Ｊ．、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９９、１２６（７）、１５３７〜１５４２）。研究から、既知の５−ＨＴ６選択的拮抗薬は、ノルアドレナリン、ドーパミン、または５−ＨＴのレベルを高めることなく、前頭皮質のグルタミン酸およびアスパラギン酸レベルを有意に増大させることが見出された。記憶および認知に関与することがわかっている神経化学物質の選択的な上昇は、認知における５−ＨＴ６リガンドの役割を強く示唆している（Ｄａｗｓｏｎ，Ｌ．Ａ．、Ｎｇｕｙｅｎ，Ｈ．Ｑ．、Ｌｉ，Ｐ．、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０００、１３０（１）、２３  ２６）。さらに、既知の選択的５−ＨＴ６拮抗薬を用いた記憶および学習の動物研究では、ある種のプラスの効果が見出された（Ｒｏｇｅｒｓ，Ｄ．Ｃ．、Ｈａｔｃｈｅｒ，Ｐ．Ｄ．、Ｈａｇａｎ，Ｊ．Ｊ．、Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ２０００、２６、６８０）。認知における選択的５−ＨＴ６リガンドの役割についての別の裏付けは、Ｗｏｏｌｌｅｙ，Ｍ．Ｌ．、Ｍａｒｓｄｅｎ，Ｃ．Ａ．、Ｓｌｅｉｇｈｔ，Ａ．Ｊ．、およびＦｏｎｅ，Ｋ．Ｃ．Ｆ．、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００３、１７０（４）、３５８  ３６７で見ることができる。
【０００５】
５−ＨＴ６リガンドの関連の潜在的治療用途は、子供と成人両方の注意欠陥障害（ＡＤＤ、注意欠陥多動性障害またはＡＤＨＤとしても知られている）の治療である。５−ＨＴ６拮抗薬は、黒質線状体ドーパミン経路の活性を高めるようであり、またＡＤＨＤは、尾状核５−ＨＴ６の異常と関連付けられているので、当業者らは、拮抗薬が注意欠陥障害を弱めることを見込んでいる（Ｅｒｎｓｔ，Ｍ、Ｚａｍｅｔｋｉｎ，Ａ．Ｊ．、Ｍａｔｏｃｈｉｋ，Ｊ．Ｈ．、Ｊｏｎｓ，Ｐ．Ａ．、Ｃｏｈｅｎ，Ｒ．Ｍ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １９９８、１８（１５）、５９０１  ５９０７）。
【０００６】
治療上の有用性がわかっているか、または既知の薬物との構造上の類似性が強い、様々なＣＮＳリガンドの親和性を調べる初期の研究は、統合失調症およびうつ病の治療における５−ＨＴ６リガンドの役割を示唆している。たとえば、クロザピンおよびオランザピン（有効な臨床的抗精神病薬）は、５−ＨＴ６受容体サブタイプへの親和性が高い。またいくつかの臨床的抗うつ薬も、この受容体への親和性が高く、この部位で拮抗薬として働く（Ｂｒａｎｃｈｅｋ，Ｔ．Ａ．、Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ，Ｔ．Ｐ．、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ２０００、４０、３１９  ３３４）。
【０００７】
５−ＨＴ６受容体拮抗薬は、肥満治療においても有用であることがわかっている。Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、１１（７／８）２００６。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
２００３年１０月２３日発行の国際特許公開ＷＯ０３／０８６３９８は、ある種のアミノカルボニルピリジンに言及し、それが血管形成阻害剤を有すると述べている。本発明の化合物は、長期間の高用量投与で卵胞萎縮などの典型的な抗血管形成効果を有することは認められていない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、次式の新規化合物
【００１０】
【化１】
2011511056.tif 000003
または薬学的に許容できるその塩に関する［式中、
Ｌは、＞Ｃ＝Ｏまたは−ＳＯ２−であり、
Ｙは＞Ｃ（Ｒ７）−であり、破線（−−−）は存在しないか、またはＹは炭素であり、破線（−−−）は二重結合であるか、またはＹは＞Ｎ−であり、破線（−−−）は存在せず、
Ｚは、結合、−（Ｃ（Ｒ２）２）−、−Ｏ−、＞Ｃ＝Ｏ、または−Ｓ（Ｏ）ｔ−であり、ｔは、０、１または２から選択される整数であり、
Ｒ１は、水素、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、および（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−からなる群から選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、および（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−はそれぞれ、水素、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−からそれぞれ独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ２は、水素、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＳＲ１１、−（Ｓ＝Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル−、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−からなる基からそれぞれ独立に選択され、前記基はそれぞれ、水素、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−からそれぞれ独立に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく、
または、Ｒ１および前記Ｒ２の１つが、これらが結合している炭素または窒素と一緒になって、１個または２個の二重結合または三重結合を含んでいてもよく、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、置換されていてもよい３〜１０員複素環を形成していてもよく、
または、前記Ｒ２の２つが、これらが結合している炭素と一緒になって、１個または２個の二重結合または三重結合を含んでいてもよい、置換されていてもよい３〜１０員炭素環を形成していてもよく、前記３〜１０員炭素環は、Ｎ、ＳおよびＯからそれぞれ独立に選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、
Ｒ３は、水素、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ１１、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル−、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−からなる基から選択され、前記基はそれぞれ、水素、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−からそれぞれ独立に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣＦ３、−ＯＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１０、−（ＮＲ１０）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、−ＳＲ１１、−（Ｓ＝Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル−、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−からなる基から選択され、前記基はそれぞれ、水素、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−からそれぞれ独立に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素、ハロ、−ＯＲ９、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、
各Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−からなる基からそれぞれ独立に選択され、前記基はそれぞれ、水素、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−からなる基からそれぞれ独立に選択され、前記基はそれぞれ、水素、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−からそれぞれ独立に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、水素、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−からなる基からそれぞれ独立に選択され、前記基はそれぞれ、水素、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−からそれぞれ独立に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１１は、水素、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ−、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択され、
ｎは、１、２または３から選択される整数であり、
ｍは、０、１、２、３または４から選択される整数であり、
ｐは、０、１、２、３または４から選択される整数であり、
ｑは、０、１、２、３または４から選択される整数である］。
【００１１】
本明細書では、用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、直鎖および分枝鎖を含めた飽和脂肪族炭化水素を包含すると定義される。アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する。アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有することがより好ましい。アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する低級アルキルであることが最も好ましい。たとえば、本明細書では、用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」ならびに本明細書で言及する他の基のアルキル部分（たとえば（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）は、１〜５個の適切な置換基で置換されていてもよい、１〜６個の炭素原子の線状または分枝状の基（たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、二級ブチル、三級ブチル）を指す。
【００１２】
本出願で数の範囲を使用する場合は常に、たとえば、「アルキル」の定義で１〜６を使用するとき、アルキル基は、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、６個以下の炭素原子を含んでいてよいことを意味する。
【００１３】
本明細書では、用語「（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖および分枝鎖を含めて、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素を包含すると定義される。アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する。アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有することがより好ましい。アルケニル基は、３〜４個の炭素原子を有することが最も好ましい。たとえば、本明細書では、用語「（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル」は、１〜５個の適切な置換基で置換されていてもよい、２〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の不飽和基を意味し、その限りでないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、ｉｓｏ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどがこれに含まれる。式Ｉの化合物がアルケニル基を含んでいるとき、アルケニル基は、純粋なＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）形態、純粋なＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）形態、またはその任意の混合物として存在し得る。
【００１４】
本明細書では、用語「（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル」は、１〜５個の適切な置換基で置換されていてもよい、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖および分枝鎖を含めて、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素を包含すると定義される。アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有することが好ましい。アルキニル基は、３〜４個の炭素原子を有することがより好ましい。
【００１５】
本明細書では、用語「（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル」は、１〜５個の適切な置換基で置換されていてもよい、飽和単環式炭化水素環（たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル）を包含すると定義される。シクロアルキル基は、３〜１０個の炭素原子を有する。シクロアルキル基は、４〜８個の炭素原子を有することがより好ましい。シクロアルキル基は、５〜６個の炭素原子を有することが最も好ましい。
【００１６】
本明細書では、用語「（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルケニル」は、１〜５個の適切な置換基で置換されていてもよい、不飽和（非芳香族）単環式炭化水素環（たとえば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、１，３−シクロブタジエンニル、１，３または１，４シクロペンタジエニル、１，３または１，４または１，５シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル）を包含すると定義される。シクロアルケニル基は、３〜１０個の炭素原子を有する。シクロアルキル基は、４〜７個の炭素原子を有することがより好ましい。シクロアルキル基は、５〜６個の炭素原子を有することが最も好ましい。一実施形態では、シクロアルケニルは、２個以上の非累積非芳香族二重結合を含んでいてもよい。
【００１７】
本明細書では、用語「（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル」は、６〜９個の炭素原子の上で定義したようなシクロアルキルが第２の炭素環に架橋されたもの（たとえば、デカヒドロナフタレニル、オクタヒドロインデニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、およびビシクロ［５．２．０］ノナニルなど）を包含すると定義される。ビシクロアルキル基は、６〜２０個の炭素原子を有することが好ましい。ビシクロアルキル基は、６〜１５個の炭素原子を有することがより好ましい。ビシクロアルキル基は、６〜１２個の炭素原子を有することが最も好ましい。ビシクロアルキルは、１〜５個の適切な置換基で置換されていてもよい。
【００１８】
本明細書では、用語「（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル」は、１個から３個の非累積非芳香族二重結合を含んでいる、６〜１０個の炭素原子の上で定義したような（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキルを包含すると定義される。
【００１９】
本明細書では、用語「（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」は、完全に共役したπ電子系を有する、炭素のみの単環式または縮合環多環式（すなわち、近接する炭素原子の対を分け合う環）の基を包含すると定義される。アリール基は、環中に６個、８個、９個または１０個の炭素原子を有する。アリール基は、環中に６個、８個または１０個の炭素原子を有することが好ましい。アリール基は、環中に６個または１０個の炭素原子を有することがより好ましい。アリール基は、環中に６個の炭素原子を有することが最も好ましい。たとえば、本明細書では、用語「（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、アントラセニル、インダニルなどの、６〜１０個の炭素原子を含んでいる芳香族基を意味する。アリール基は、１〜５個の適切な置換基で置換されていてもよい。
【００２０】
本明細書では、用語「（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール」は、環中にＯ、ＳおよびＮからそれぞれ独立に選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する、単環式または縮合環多環式の芳香族複素環基を包含すると定義される。ヘテロアリール基は、１個〜９個の炭素原子を含めた５〜１２個の環原子を有する。ヘテロアリール基は、１個〜４個のヘテロ原子を含めた５〜１０個の環原子を有することが好ましい。ヘテロアリール基は、１個、２個または３個のヘテロ原子を含めた５〜８個の環原子を有することがより好ましい。ヘテロアリール基は、１個または２個のヘテロ原子を含めた６〜８個の環原子を有することが最も好ましい。たとえば、用語「（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール」は、本明細書では、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（たとえば、１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（たとえば、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（たとえば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（たとえば、１，２，３−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（たとえば、１，３，４−チアジアゾリル）、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリルなどの、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子と、１〜９個の炭素原子とを含んでいる芳香族基を意味する。ヘテロアリール基は、１〜５個の適切な置換基で置換されていてもよい。
【００２１】
本明細書では、用語「（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル」は、１〜８個の炭素原子と、Ｏ、ＳおよびＮからそれぞれ独立に選択される１〜４個のヘテロ原子とを含んだ、単環式、架橋、多環式、または縮合多環式の飽和した３〜９員環を包含すると定義される。そのようなヘテロシクロアルキル環の例としては、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロ−チアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、およびベンゾオキサジニルなどが挙げられる。前記ヘテロシクロアルキル環の別の例は、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３テトラヒドロチアジン−３−イル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４−オキサジン−２−イル、１，２，５−オキサチアジン−４−イルなどである。ヘテロシクロアルキル環は、１〜５個の適切な置換基で置換されていてもよい。
【００２２】
本明細書では、用語「（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル−」とは、１〜３個の非累積非芳香族二重結合を含んでいる、前述のヘテロシクロアルキル環を指す。
【００２３】
本明細書では、用語「（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル−は、２〜９個の炭素環員の上で定義したような（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルが第２の炭素環または複素環に架橋されたもの（たとえば、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロインドリニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、およびビシクロ［５．２．０］ノナニルなど）を包含すると定義される。
【００２４】
本明細書では、用語「（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル−」は、１〜３個の非累積非芳香族二重結合を含んでいる、２〜９個の炭素環員の上で定義したような（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキルを包含すると定義される。
【００２５】
式Ｉの化合物は、たとえば、式Ｉの化合物の酸付加塩や塩基付加塩などの、薬学的に許容できる塩の形で存在する場合もある。「薬学的に許容できる塩」という表現は、本明細書では、別段指摘しない限り、式Ｉの化合物中に存在することのある酸性または塩基性の基の塩を包含する。
【００２６】
塩の例としては、酢酸塩、アクリル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩（クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩など）、炭酸水素塩、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、ブチン−１，４−二酸塩、エデト酸カルシウム、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、二塩酸塩、リン酸二水素塩、エデト酸塩、エジスリエート（ｅｄｉｓｌｙａｔｅ）、エストール酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩、エチルコハク酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌａｔｅ）、グリコリルアルサニル酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、イソチオン酸塩（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタリン酸塩、メタン−スルホン酸塩、メチル硫酸塩、リン酸一水素塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フタル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロパンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、プロピオル酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、次酢酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、亜硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエトヨウ化物、および吉草酸塩が挙げられるがこの限りでない。
【００２７】
適切な塩の実例として、グリシンやアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、第一級、第二級、および第三級アミン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンなどの環式アミンから得られる有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムから得られる無機塩が挙げられる。
【００２８】
アミノ基などの塩基性部分を含んだ式Ｉの化合物は、上述の酸に加えて、様々なアミノ酸と薬学的に許容できる塩を形成することができる。
【００２９】
本発明はまた、式Ｉの化合物の塩基付加塩に関する。性質が酸性である式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩基の塩を調製するのに試薬として使用することのできる化学塩基は、そうした化合物と非毒性の塩基の塩を形成するものである。そのような非毒性の塩基の塩として、アルカリ金属カチオン（たとえば、カリウムおよびナトリウム）や、アルカリ土類金属カチオン（たとえば、カルシウムおよびマグネシウム）などの薬理学的に許容できるカチオンから得られる塩、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、たとえばＮ−メチルグルカミン−（メグルミン）、ならびに低級アルカノールアンモニウム塩および薬学的に許容できる有機アミンの他の塩基の塩が挙げられるがこの限りでない。
【００３０】
酸および塩基の半塩（ｈｅｍｉｓａｌｔ）、たとえば、半硫酸塩および半カルシウム塩を生成することもできる。
【００３１】
本明細書では、「式Ｉ」および「式Ｉまたは薬学的に許容できるその塩」という用語は、その水和物、溶媒和物、異性体、結晶形態および非結晶形態、同形体、多形体、および代謝産物を含めたすべての形態の式Ｉの化合物を包含すると定義される。
【００３２】
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩は、溶媒和していない形態および溶媒和した形態で存在する場合がある。溶媒または水が固く結合しているとき、その錯体は、湿度と無関係に明確な化学量論性を有することになる。しかし、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物でのように、溶媒または水が緩く結合しているとき、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に応じて決まる。そのような場合では、非化学量論性が標準となる。用語「溶媒和物」は、本明細書では、本発明の化合物と、１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子（化学量論量または非化学量論量のもの、たとえばエタノール）とを含む分子錯体を述べるのに使用する。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに使用する。薬学的に許容できる溶媒和物には、水和物および他の溶媒和物が含まれ、結晶化の溶媒は、同位体で置換されていているもの、たとえば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯでもよい。
【００３３】
式Ｉの化合物は、クラスレートまたは他の錯体として存在してもよい。本発明の範囲内には、クラスレート、すなわち薬物−ホスト包接錯体などの錯体を含めるが、薬物およびホストは、前述の溶媒和物とは対照的に、化学量論量または非化学量論量で存在する。また、化学量論量でも非化学量論量でもよい２種以上の有機成分および／または無機成分を含んでいる式Ｉの錯体も含める。得られる錯体は、イオン化されていても、部分的にイオン化されていても、イオン化されていなくてもよい。こうした錯体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
【００３４】
本発明の範囲内には、式Ｉの化合物の代謝産物、すなわち、薬物が投与されるとｉｎ  ｖｉｖｏで生成される化合物も含める。
【００３５】
本発明の範囲内には、本明細書では同一物質の別の結晶形態を指す多形体も含める。
【００３６】
１個または複数の不斉炭素原子を含んでいる式Ｉの化合物は、２種以上の立体異性体として存在し得る。式Ｉの化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含んでいる場合、シス／トランス（またはＺ／Ｅ）幾何異性体が考えられる。化合物が、たとえばケト基もしくはオキシム基または芳香族部分を含んでいる場合、互変異性体の異性（「互変異性」）が生じ得る。これは、単一化合物が、１種類に留まらない異性を示す場合もあるということである。
【００３７】
特許請求の範囲に記載の本発明の化合物の範囲内には、１種類に留まらない異性を示す化合物を含めて、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体形態、ならびにその１種または複数の混合物を含める。対イオンが光学活性を有するもの、たとえば、Ｄ−乳酸もしくはＬ−リシン、またはラセミ化合物、たとえばＤＬ−酒石酸もしくはＤＬ−アルギニンである酸付加塩または塩基の塩も含める。
【００３８】
本発明は、１個または複数の原子が、原子番号は同じであるが原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子によって置き換えられている、薬学的に許容できるすべての同位体標識された式Ｉの化合物を包含する。
【００３９】
本発明の化合物中に含めるのに適する同位体の例として、２Ｈや３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉや１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎや１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、および３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。
【００４０】
特定の同位体標識された式Ｉの化合物、たとえば、放射性同位体が組み込まれている式Ｉの化合物は、薬物および／または基質の組織分布調査において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈ、およびカーボン１４、すなわち１４Ｃは、組み込み易く、検出手段が手近にあることから、この目的に特に有用である。
【００４１】
ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体で置換すると、代謝安定性がより高くなるために生じるある種の治療上の利点、たとえば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の減少がもたらされる場合もあり、したがってある状況においては好ましいといえる。（−−−）
【００４２】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放射同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）調査において有用となり得る。
【００４３】
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は一般に、以前から用いられている標識されていない試薬の代わりに同位体標識された適切な試薬を使用して、当業者に知られている従来の技術によって、または以下の実施例および調製例に記載の方法と類似の方法によって調製することができる。
【００４４】
本発明の詳細な一実施形態は、Ｙが−Ｃ（Ｒ７）−であり、破線（−−−）が存在しない式Ｉの化合物に関する。
【００４５】
本発明の別の詳細な実施形態は、Ｙが＞Ｃ（Ｒ７）−であり、破線（−−−）が存在せず、Ｒ７が水素である式Ｉの化合物に関する。
【００４６】
本発明の別の詳細な実施形態は、Ｙが＞Ｃ（Ｒ７）−であり、破線（−−−）が存在せず、Ｒ７がハロである式Ｉの化合物に関する。
【００４７】
本発明の別の詳細な実施形態は、Ｙが＞Ｃ（Ｒ７）−であり、破線（−−−）が存在せず、Ｒ７がフルオロである式Ｉの化合物に関する。
【００４８】
本発明の別の詳細な実施形態は、Ｙが＞Ｃ（Ｒ７）−であり、破線（−−−）が存在せず、Ｒ７が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物に関する。
【００４９】
本発明の別の詳細な実施形態は、Ｙが＞Ｃ（Ｒ７）−であり、破線（−−−）が存在せず、Ｒ７がメチルまたはエチルである式Ｉの化合物に関する。
【００５０】
本発明の別の詳細な実施形態は、Ｙが＞Ｃ（Ｒ７）−であり、破線（−−−）が存在せず、Ｒ７が−ＯＲ９である式Ｉの化合物に関する。
【００５１】
本発明の別の詳細な実施形態は、Ｒ９が、Ｈ、メチルまたはＣＦ３である式Ｉの化合物に関する。
【００５２】
本発明の別の詳細な実施形態は、Ｙが＞Ｎ−であり、破線（−−−−）が存在しない式Ｉの化合物に関する。
【００５３】
本発明の別の詳細な実施形態は、ｎが１である化合物に関する。出願人らはまた、本明細書において、前述の式Ｉの実施形態のそれぞれ（すなわち、＞Ｃ（Ｒ７）−および＞Ｎ−実施形態のそれぞれを、以下では「炭素または窒素ベースの実施形態」と呼ぶ）が、１に等しいｎも有する、他の式Ｉの詳細な実施形態も企図する。
【００５４】
本発明の別の詳細な実施形態は、ｎが２である化合物に関する。出願人らはまた、本明細書において、前述の炭素または窒素ベースの実施形態のそれぞれが、２に等しいｎも有する、他の式Ｉの詳細な実施形態も企図する。
【００５５】
本発明の別の詳細な実施形態は、ｎが３である化合物に関する。出願人らはまた、本明細書において、前述の炭素または窒素ベースの実施形態のそれぞれが、３に等しいｎも有する、他の式Ｉの詳細な実施形態も企図する。
【００５６】
本発明の他の詳細な実施形態は、ｍが０である式Ｉの化合物に関する。本発明のより詳細な他の実施形態は、前述の炭素または窒素ベースの実施形態のそれぞれが、０に等しいｍも有する式Ｉの化合物に関する。
【００５７】
本発明のさらに他の詳細な実施形態は、ｍが１である式Ｉの化合物に関する。本発明のさらにより詳細な実施形態は、前述の炭素または窒素ベースの実施形態のそれぞれが、１に等しいｍも有する式Ｉの化合物に関する。
【００５８】
出願人らは、ｍが２である式Ｉの化合物の本発明の他の詳細な実施形態も企図し、前述の炭素または窒素ベースの実施形態が、２に等しいｍも有する、式Ｉの化合物に関する本発明のより詳細な他の実施形態を構想する。
【００５９】
本発明者らが特に関心を寄せる一実施形態として、Ｒ３が水素である式Ｉの化合物が挙げられる。そうした露出した第二級アミン環は、特異な性質を有するので、本発明者らは、Ｙが炭素または窒素ベースの実施形態のどちらかであり、かつ／またはｍが０、１、２、３もしくは４として表される個々の実施形態を、前述の式Ｉの実施形態のそれぞれと共に企図する。
【００６０】
本発明者らが特に関心を寄せる別の実施形態として、Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（より詳細には、前記アルキルが、メチルへの関心がより高いとしても、メチル、エチルまたはプロピルのいずれかであるとき）である、より詳細には、このアルキルキャップが、水素、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよい式Ｉの化合物が挙げられる。こうしたアルキルキャップされた第二級アミン環も、特異な性質を有するので、本発明者らは、Ｙが炭素または窒素ベースの実施形態のどちらかであり、かつ／またはｍが０、１、２、３もしくは４として表され、かつ／またはｎが１、２もしくは３である個々の実施形態を、前述の式Ｉの実施形態のそれぞれと共に企図する。
【００６１】
本発明者らが特に関心を寄せる別の実施形態として、Ｒ３が、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−である式Ｉの化合物が挙げられる。こうしたビニルおよびアルキニルキャップされた第二級アミン環は、本発明者らの関心の対象であり、したがって本発明者らは、Ｙが炭素または窒素ベースの実施形態のどちらかであり、かつ／またはｍが０、１、２、３もしくは４として表され、かつ／またはｎが１、２もしくは３である個々の実施形態を、前述の式Ｉの実施形態のそれぞれと共に企図する。
【００６２】
本発明者らが特に関心を寄せる別の実施形態として、Ｒ３が、−ＣＦ３、−ＳＲ１１、−（Ｓ＝Ｏ）Ｒ１１、または−ＳＯ２Ｒ１１である式Ｉの化合物が挙げられる。こうしたトリフルオロベースおよび硫黄ベースのキャップされた第二級アミン環は、本発明者らの関心の対象であり、したがって本発明者らは、Ｙが炭素または窒素ベースの実施形態のどちらかであり、かつ／またはｍが０、１、２、３もしくは４として表され、かつ／またはｎが１、２もしくは３である個々の実施形態を、前述の式Ｉの実施形態のそれぞれと共に企図する。
【００６３】
本発明者らが特に関心を寄せる別の実施形態として、Ｒ３が、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−または（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル−であり、前記の基はそれぞれ、水素、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物が挙げられる。こうした環系も、本発明者らの関心の対象であり、したがって本発明者らは、Ｙが炭素または窒素ベースの実施形態のどちらかであり、かつ／またはｍが０、１、２、３もしくは４として表され、かつ／またはｎが１、２もしくは３である個々の実施形態を、前述の式Ｉの実施形態のそれぞれと共に企図する。
【００６４】
本発明者らが特に関心を寄せる別の実施形態として、Ｒ３が、（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル−、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、または（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−であり、前記の基はそれぞれ、水素、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物が挙げられる。こうした多環式環系は、本発明者らの関心の対象であり、したがって本発明者らは、Ｙが炭素または窒素ベースの実施形態のどちらかであり、かつ／またはｍが０、１、２、３もしくは４として表され、かつ／またはｎが１、２もしくは３である個々の実施形態を、前述の式Ｉの実施形態のそれぞれと共に企図する。
【００６５】
本発明者らが特に関心を寄せる別の実施形態として、Ｌが＞Ｃ＝Ｏである式Ｉの化合物が挙げられる。こうしたヘテロアリールアミド環系（すなわち、ＬはＮＲ１と一緒になる）は、本発明者らが特に好んで関心を寄せる対象であり、したがって本発明者らは、Ｙが炭素または窒素ベースの実施形態のどちらかであり、ｍが０、１、２、３もしくは４として表され、かつ／またはｎが１、２もしくは３であり、Ｒ３が、上述の特異なキャップされた実施形態の１つとして表される、詳細な個々の実施形態を、前述の式Ｉの実施形態のそれぞれと共に企図する。これらの実施形態は特に、Ｙを主体とする炭素または窒素実施形態のいずれかが、「ｍ」実施形態のいずれかを備え、「ｎ」実施形態のいずれかと組み合わされ、Ｒ３実施形態のいずれかと組み合わされたものを含めて、これらの特徴それぞれを組み合わせた亜属実施形態を包含する。この見解を以下に列挙するまでもなく、当業者ならば、本発明者らが、記載する各実施形態とのそのような組合せおよび下位組合せを完全に企図することを理解されよう。
【００６６】
本発明者らが特に関心を寄せる別の実施形態として、Ｌが−ＳＯ２−である式Ｉの化合物が挙げられる。こうしたヘテロアリールスルホンアミド環系（すなわち、ＬはＮＲ１と一緒になる）は、本発明者らの特別の関心の対象であり、したがって本発明者らは、Ｙが炭素または窒素ベースの実施形態のどちらかであり、ｍが０、１、２、３もしくは４として表され、かつ／またはｎが１、２もしくは３であり、Ｒ３が、上述の特異なキャップされた実施形態の１つとして表される個々の実施形態を、前述の式Ｉの実施形態のそれぞれと共に企図する。
【００６７】
本発明者らが関心を寄せる別の実施形態として、ｑが１または２であり、各Ｒ６が、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣＦ３、−ＯＲ９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１０、−（ＮＲ１０）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、−ＳＲ１１、−（Ｓ＝Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−からなる基からそれぞれ独立に選択され、前記の基はそれぞれ、水素、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル−、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、および（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−からなる群からそれぞれ独立に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物が挙げられる。
【００６８】
本発明者らが特に関心を寄せる別の実施形態として、Ｚが結合である式Ｉの化合物が挙げられる。Ｚが結合である、さらに特別な関心が寄せられる化合物として、少なくとも１個のＲ２が水素以外であるこの種の化合物、または各Ｒ２が水素であるこの種の化合物が挙げられる。こうしたアリール置換された環式または非環式アミドは、本発明者らの特別の関心の対象であり、したがって本発明者らは、Ｙが炭素または窒素ベースの実施形態のどちらかであり、ｍが０、１、２もしくは３として表され、ｎが１、２もしくは３であり、Ｒ３が、上述の特異なキャップされた実施形態の１つとして表される個々の実施形態を、前述の式Ｉの実施形態のそれぞれと共に企図する。
【００６９】
本発明者らが特に関心を寄せる別の実施形態として、Ｚが−（Ｃ（Ｒ２）２）−である式Ｉの化合物が挙げられる。Ｚが−（Ｃ（Ｒ２）２）−である、さらに特別な関心が寄せられる化合物として、少なくとも１個のＲ２が水素以外であるこの種の化合物、または各Ｒ２が水素であるこの種の化合物が挙げられる。こうしたトリル置換された環式または非環式アミドは、本発明者らの特別の関心の対象であり、したがって本発明者らは、Ｙが炭素または窒素ベースの実施形態のどちらかであり、ｍが０、１、２、３もしくは４として表され、ｎが１、２もしくは３であり、Ｒ３が、上述の特異なキャップされた実施形態の１つとして表される個々の実施形態を、前述の式Ｉの実施形態のそれぞれと共に企図する。
【００７０】
本発明者らが特に関心を寄せる別の実施形態として、Ｚが−Ｏ−である式Ｉの化合物が挙げられる。こうしたアリールオキシ−環式または非環式アミドは、本発明者らの特別の関心の対象であり、したがって本発明者らは、Ｙが炭素または窒素ベースの実施形態のどちらかであり、ｍが０、１もしくは２として表され、ｎが１、２もしくは３であり、Ｒ３が、上述の特異なキャップされた実施形態の１つとして表される個々の実施形態を、前述の式Ｉの実施形態のそれぞれと共に企図する。
【００７１】
本発明者らが特に関心を寄せる別の実施形態として、Ｚが＞Ｃ＝Ｏである式Ｉの化合物が挙げられる。こうしたアロイル置換された環式または非環式アミドは、本発明者らの特別の関心の対象であり、したがって本発明者らは、Ｙが炭素または窒素ベースの実施形態のどちらかであり、ｍが０、１もしくは２として表され、ｎが１、２もしくは３であり、Ｒ３が、上述の特異なキャップされた実施形態の１つとして表される個々の実施形態を、前述の式Ｉの実施形態のそれぞれと共に企図する。
【００７２】
本発明者らが特に関心を寄せる別の実施形態として、Ｚが−Ｓ（Ｏ）ｔ−であり、ｔは、０、１または２から選択される整数である、式Ｉの化合物が挙げられる。こうしたアリールスルホニル環式または非環式アミドは、本発明者らの特別の関心の対象であり、したがって本発明者らは、Ｙが炭素または窒素ベースの実施形態のどちらかであり、ｍが０、１もしくは２として表され、ｎが１、２もしくは３であり、Ｒ３が、上述の特異なキャップされた実施形態の１つとして表される個々の実施形態を、前述の式Ｉの実施形態のそれぞれと共に企図する。
【００７３】
本発明者らが特に好んで関心を寄せる別の実施形態として、Ｒ１、および前記Ｒ２の１つが、これらが結合している炭素または窒素と一緒になって、１個または２個の二重結合または三重結合を含んでいてもよく、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、置換されていてもよい３〜１０員複素環を形成していてもよい、式Ｉの化合物が挙げられる。そのような化合物は、式
【００７４】
【化２】
2011511056.tif 000004
として描かれ、３〜１０環員の−Ｎ−（Ｃ（Ｒ２）２）−環を含んでいる。こうしたアザ環式化合物は、本発明者らが特に好んで関心を寄せる対象であり、したがって本発明者らは、Ｙが炭素または窒素ベースの実施形態のどちらかであり、ｍが０、１もしくは２として表され、ｎが１、２もしくは３であり、Ｒ３が、上述の特異なキャップされた実施形態の１つとして表される個々の実施形態を、前述の式Ｉの実施形態のそれぞれと共に企図する。本発明者らが特に関心を寄せる、こうしたアザ環式化合物のより詳細な実施形態としては、前記の置換されていてもよい３〜１０員複素環が、１個または２個の二重結合または三重結合を含んでいてもよく、アゼチジニル、ピロリジニル、３−ピロリン−１−イル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、ペルヒドロアゼピニル、ヘプタメチレンイニル、オクタヒドロアゾニニル、アザビシクロ（２．２．１）ヘプタン−３−オン、トロパニル（アザビシクロ［３．２．１］オクタン）、より詳細には（１，４）−ピペリジニル、（１，３）−ピペリジニル、および（１，３）−ピロリジニルからなる群から選択される、式Ｉの化合物が挙げられる。
【００７５】
本発明者らが特に関心を寄せる別の実施形態として、前記Ｒ２基の２つが、これらが結合している炭素と一緒になって、１個または２個の二重結合または三重結合を含んでいてもよい、置換されていてもよい３〜１０員炭素環を形成していてもよく、前記３〜１０員炭素環は、１個、２個または３個のヘテロ原子を含んでいてもよい、式Ｉの化合物が挙げられる。そのような化合物は、式
【００７６】
【化３】
2011511056.tif 000005
として描かれ、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｐ−環は、３〜１０の環員を含んでいる。こうした炭素環または複素環（炭素原子の１個が、窒素、酸素、または硫黄ヘテロ原子によって置き換えられている）化合物は、本発明者らの特別の関心の対象であり、したがって本発明者らは、Ｙが炭素または窒素ベースの実施形態のどちらかであり、ｍが０、１もしくは２として表され、ｎが１、２もしくは３であり、Ｒ３が、上述の特異なキャップされた実施形態の１つとして表される個々の実施形態を、前述の式Ｉの実施形態のそれぞれと共に企図する。本発明者らが特に関心を寄せるこうした炭素環または複素環化合物のより詳細な実施形態として、１個または２個の二重結合または三重結合を含んでいてもよい、前記の置換されていてもよい３〜１０員複素環が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジネニル、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニル、より詳細には（２，４）−シクロヘキサジネニル、（２，５）−シクロヘキサジネニル、（１，４）−ピペリジニル、（１，３）−ピペリジニル、または（１，３）−ピロリジニルからなる群から選択される、式Ｉの化合物が挙げられる。
【００７７】
本発明者らはまた、本明細書において、前述の実施形態のいくつかの実例となる、以下の各個の種も企図する。
（３，５−ジクロロ−６−（１−（フラン−２−イル）−２−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）（３−（３−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル）メタノン；
［３−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３，５−ジクロロ−１’−フラン−２−イル−２’−メチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６イル）メタノン；
Ｎ−（４−メトキシフェネチル）−５−クロロ−６−（５−（トリフルオロメチル）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−クロロ−６−［２−メチル−４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−トリフルオロメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
（４−クロロ−１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−［４−（３−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
［３，４−ジメトキシ−１’−（１−メチル−アリル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−［４−（３−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
（４−（ｍ−トリルスルホニル）ピペリジン−１−イル）（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メタノン；
［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（トルエン−３−スルホニル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
Ｎ−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−６−（５−（トリフルオロメチル）−２−メチル−４−（１−メチルピロリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
６−［２−メチル−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−カルボン酸メチル−［２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−アミド；
（４−（ｍ−トリルオキシ）ピペリジン−１−イル）（６−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）メタノン；
（４’−フルオロ−１’−メチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−（４−ｍ−トリルオキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
３−［１−（１’−イソプロピル−４’−メチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンゾニトリル；
６−（３−フェノキシ−ピロリジン−１−スルホニル）−１’−トリフルオロメチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−４’−オール；
６−（２，２，４−トリメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−フェノキシエチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（２，２，４−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸  （２−フェノキシ−エチル）−アミド；
６−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−フェノキシエチル）ピリジン−２−カルボキサミド；または
６−（３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（２−フェノキシ−エチル）−アミド；
またはこれらの薬学的に許容できる塩。
【００７８】
別の実施形態では、本発明はまた、本出願の実施例の項目にある実施例１〜１０１として記載する化合物およびそれらの薬学的に許容できる塩（溶媒和物および水和物を含める）に関する。
【００７９】
本発明の詳細なピペラジン実施形態として、以下のものも挙げられる。
（６−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル）−（４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
［４−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
［４−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
［４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
［４−フルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
（４−フルオロ−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イル）−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
６−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−（４−ｏ−トリルオキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−（６−ピロリジン−３−イル−ピリジン−２−イル）−メタノン；
［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−［６−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；または
［６−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；または
これらの薬学的に許容できる塩。
【００８０】
本発明の詳細なピロリジン実施形態として、以下のものも挙げられる。
［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−［６−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−［６−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
［４−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
［４−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；または
［４−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−（３−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；または
これらの薬学的に許容できる塩。
【００８１】
前記実施形態のそれぞれについて、そうした実施形態は、薬学的に許容できる塩に加えて、その水和物、溶媒和物、異性体、結晶形態および非結晶形態、同形体、多形体、ならびに代謝産物も含まれるように定義されることは十分理解されている。
【００８２】
一般に、本発明の化合物は、５−ＨＴリガンドである。詳細には、本発明の化合物は、５−ＨＴ６受容体に選択的に結合することができる（たとえば、受容体特異的作動薬または拮抗薬）。すなわち、本発明の化合物は、５−ＨＴ活性、特に５−ＨＴ６活性の調節が望まれる疾患の治療に有用である。したがって、本発明の化合物は、中枢神経系の疾患または障害の治療に、より詳細には、精神病、パラフレニー、精神病性うつ病、躁病、統合失調症、統合失調症様障害、不安、偏頭痛、薬物嗜癖、痙攣性障害、人格障害、外傷後ストレス症候群、アルコール中毒、パニック発作、強迫性障害、摂食障害（たとえば、気晴らし食い障害、食欲不振、および過食症）、体重減少または体重コントロール障害（たとえば、カロリーもしくは食物摂取の減少、および／または食欲抑制）、肥満または体重増加のコントロール（体重の減量または維持を含める）、ならびに睡眠障害の治療に有用である。本発明の化合物は、統合失調症の精神病症状、情動症状、自律神経症状、および精神運動症状、ならびに他の抗精神病薬の錐体外路性運動副作用の治療にも有用である。この最後の作用によって、副作用の減少の結果としてより多い用量の抗精神病薬を使用し、したがって抗精神病薬のより強い効力を得ることが可能になる。本発明の化合物は、摂食行動の調節においても有用であり、したがって過体重ならびに関連する病的状態および来るべき死の治療において有用である。
【００８３】
本発明はさらに、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を哺乳動物に投与することを含む、中枢神経系の疾患または障害の治療方法を提供する。治療するという用語は、予防的治療を包含する。詳細には、式Ｉの化合物は、うつ病、統合失調症、統合失調症様障害、および統合失調感情性障害の治療において有用である。ある実施形態では、式Ｉの化合物は、その限りでないが、肥満、妄想障害、ストレス関連疾患（たとえば、一般の不安障害）、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス症候群、免疫系機能低下（ｉｍｍｕｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、ストレスによって誘発される泌尿器系、胃腸管系、または心血管系の問題（たとえば、ストレス失禁）、神経変性障害、自閉症、化学療法によって誘発される嘔吐、高血圧、偏頭痛、群発頭痛、哺乳動物（たとえばヒト）における性機能不全、嗜癖障害および禁断症候群、適応障害、加齢に伴う学習および精神障害、神経性食欲不振症、感情鈍麻、一般の医学的状態による注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、行動障害（認知機能低下（たとえば、認知症、精神薄弱、または譫妄）に関連する状態における動揺を含める）、双極性障害、神経性過食症、慢性疲労症候群、行為障害、気分循環性障害、気分変調性障害、線維筋痛症および他の身体表現性障害、全身性不安障害、吸気障害、中毒障害、運動障害（たとえば、ハンチントン病または遅発性ジスキネジア）、反抗挑戦性障害、末梢神経障害、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、精神障害（短期間および長期間の障害、医学的状態による精神障害、精神障害ＮＯＳ）、気分障害（精神病の特徴を有する大うつ病性または双極性障害）、季節性情動障害、睡眠障害、特異的発達障害、動揺障害（ａｇｉｔａｔｉｏｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）「プープアウト」症候群、またはチック障害（たとえば、トゥーレット症候群）を含めて、他の疾患または障害に対する活性を有する場合もある。
【００８４】
本発明はさらに、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を哺乳動物に投与することを含む、不安、うつ病、またはストレス関連障害の治療方法を提供する。
【００８５】
本発明はさらに、中枢神経系の疾患または障害を治療または予防する医薬を調製するための式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
【００８６】
別の態様では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物を提供する。組成物は、薬学的に許容できる担体を含んだものでもよい。
【００８７】
本発明はさらに、哺乳動物において、５−ＨＴ受容体が関与し、５−ＨＴ機能の調節が望まれる疾患または状態を治療する方法であって、その哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
【００８８】
用語「治療有効量」とは、本明細書では、治療する障害の症状の１つまたは複数をある程度解消する、化合物の投与量を指す。認知障害の治療に関して、治療有効量とは、（１）認知障害が存在する統合失調症やアルツハイマー躁病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｍａｎｉａ）などの病態において認知障害を軽減する、（２）そのような病態において認知低下を抑制する（すなわち、ある程度緩慢化する、好ましくは阻止する）、（３）そのような病態において認知低下に関連する１つまたは複数の症状をある程度解消する（または好ましくは除去する）、かつ／または（４）そのような病態において学習および記憶を向上させる効果を有する量を指す。
【００８９】
「治療する」という用語は、本明細書では、別段指摘しない限り、このような用語が適用される障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つまたは複数の症状を後退させ、緩和し、その進行を妨げ、または予防することを意味する。用語「治療」とは、本明細書では、別段指摘しない限り、治療する行為を指し、「治療する」は、直前で定義したとおりである。用語「治療する」は、対象のアジュバント治療およびネオアジュバント治療も包含する。
【００９０】
本発明はまた、以下に記載する１種または複数の追加のＣＮＳ活性薬剤と組み合わせた式Ｉの化合物の使用も構想する。併用療法を使用するとき、１種または複数の追加のＣＮＳ活性薬剤は、本発明の化合物と共に順次または同時に投与することができる。一実施形態では、追加のＣＮＳ活性薬剤は、本発明の化合物の投与前に哺乳動物（たとえばヒト）に投与する。別の実施形態では、追加のＣＮＳ活性薬剤は、本発明の化合物の投与後に哺乳動物に投与する。別の実施形態では、追加のＣＮＳ活性薬剤は、本発明の化合物の投与と同時に哺乳動物（たとえばヒト）に投与する。
【００９１】
本発明はまた、一定量の上で定義したような式Ｉの化合物（薬学的に許容できるその塩を含める）を、ドネペジル、クロザピン、抗統合失調症薬アリールピペラゾール、キンタピン（ｑｕｉｎｔａｐｉｎｅ）、ジプラシドンからなる群から選択される１種または複数（好ましくは１種〜３種）のＣＮＳ活性薬剤と組み合わされて含み、活性薬剤および配合ＣＮＳ活性薬剤の量は、全体として考えた場合、統合失調症を治療するのに治療上有効である、配合医薬組成物に関する。
【００９２】
本明細書では、用語「併用療法」とは、式Ｉの化合物を、少なくとも１種の追加の医薬品または医薬（たとえば、抗統合失調症薬）と共に、順次または同時に投与することを指す。
【００９３】
本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患／状態を治療するために、他の医薬品と共に使用してもよい。したがって、本発明の化合物を他の医薬品と組み合わせて投与することを含んだ治療方法も提供される。本発明の化合物と組み合わせて使用することのできる適切な医薬品として、抗肥満薬、たとえば、アポリポタンパク質Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１β−ＨＳＤ  １型）阻害剤、ＰＹＹ３−３６およびその類似体、ＭＣＲ−４作動薬、コレシストキニンＡ（ＣＣＫ−Ａ）作動薬、モノアミン再取込み阻害剤（シブトラミンなど）、交感神経様作動薬、β３アドレナリン受容体作動薬、ドーパミン作動薬（ブロモクリプチンなど）、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド１受容体拮抗薬（たとえば、リモナバント）、メラニン凝集ホルモン拮抗薬、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチン受容体作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害剤（テトラヒドロリプスタチン、すなわちオーリスタットなど）、食欲抑制薬（ボンベシン作動薬など）、ニューロペプチドＹ受容体拮抗薬（たとえば、米国特許第６，５６６，３６７号、第６，６４９，６２４号、第６，６３８，９４２号、第６，６０５，７２０号、第６，４９５，５５９号、第６，４６２，０５３号、第６，３８８，０７７号、第６，３３５，３４５号、および第６，３２６，３７５号、米国出願公開第２００２／０１５１４５６号および第２００３／０３６６５２号、ならびにＰＣＴ公開ＷＯ０３／０１０１７５、ＷＯ０３／０８２１９０、およびＷＯ０２／０４８１５２に記載のスピロ化合物などのＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗薬）、甲状腺模倣薬（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体作動薬または拮抗薬、オレキシン受容体拮抗薬、ウロコルチン結合タンパク質拮抗薬、グルカゴン様ペプチド１受容体作動薬、毛様体神経栄養因子（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク州タリータウン、およびＰｒｏｃｔｅｒ＆Ｇａｍｂｌｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ、オハイオ州シンシナティから入手可能なＡｘｏｋｉｎｅ（商標）など）、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリン受容体拮抗薬、ヒスタミン３受容体拮抗薬または逆作動薬、ならびにニューロメジンＵ受容体作動薬が挙げられる。以下に記載する好ましい薬剤を含めて、他の抗肥満薬は、当業者によく知られており、またはこの開示に照らして容易に明らかとなろう。
【００９４】
好ましいのは、オーリスタット、シブトラミン、ブロモクリプチン、エフェドリン、レプチン、リモナバント、プソイドエフェドリン、ＰＹＹ３−３６またはその類似体、ならびに２−オキソ−Ｎ−（５−フェニルピラジニル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドからなる群から選択される抗肥満薬である。
【００９５】
本発明の化合物と組み合わせて投与することのできる他の適切な医薬品としては、タバコ乱用を治療するように設計された薬物（たとえば、ニコチン受容体部分作動薬、特にＣｈａｍｐｉｘ（商標）、ブプロピオン塩酸塩（Ｚｙｂａｎ（商標）の商標名でも知られている）、およびニコチン置換療法）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ治療薬（たとえば、Ｒｉｔａｌｉｎ（商標）、Ｓｔｒａｔｔｅｒａ（商標）、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（商標）、およびＡｄｄｅｒａｌｌ（商標））、ならびにアルコール中毒を治療するための薬剤、たとえば、オピオイド拮抗薬（たとえば、ナルトレキソン（ＲｅＶｉａ（商標）の商標名でも知られている）およびナルメフェン）、ジスルフィラム（Ａｎｔａｂｕｓｅ（商標）の商標名でも知られている）、およびアカンプロセート（Ｃａｍｐｒａｌ（商標）の商標名でも知られている））が挙げられる。加えて、ベンゾジアゼピン、β遮断薬、クロニジン、カルバマゼピン、プレガバリン、ギャバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（商標））などの、アルコール禁断症状を軽減するための薬剤も、共投与することができる。アルコール中毒の治療は、動機づけ強化療法、認知行動療法、Ａｌｃｏｈｏｌ  Ａｎｏｎｙｍｏｕｓ（ＡＡ）を含めた自助集団への紹介といった構成要素を含めて、行動療法と組み合わせて投与を行うことが好ましい。Ｚｙｂａｎに加え、他の有用なニコチン受容体部分作動薬が、米国特許第６，２３５，７３４号、第６，４１０，５５０号、および第６，４６２，０３５号に記載されており、これらすべてを参照により本明細書に援用する。
【００９６】
組み合わせて使用することのできる他の医薬品としては、抗うつ薬（たとえば、フルオキセチン塩酸塩（Ｐｒｏｚａｃ（商標）））、および神経保護薬（たとえば、メマンチン）が挙げられる。
【００９７】
別の実施形態では、本発明の化合物を、ドネペジル塩酸塩（Ａｒｉｃｅｐｔ（商標））および他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）拮抗薬；ならびにα７ニコチン性アセチルコリン受容体作動薬などの認知強化薬と組み合わせて使用する。代表的なα７作動薬化合物は、米国特許第６，９１１，５４３号、第６，８０９，０９４号、および第６，８８１，７３４に列挙されており、これらすべてを参照により本明細書に援用する。
【００９８】
さらに別の態様によれば、本発明は、男性性機能不全を、本発明の化合物と少なくとも１種の追加の医薬品を組み合わせた治療によって治療および／または予防する方法もさらに提供する。男性性機能不全（たとえば、男性勃起機能不全）の治療で使用する好ましい追加の医薬品としては、（１）１種または複数のドーパミン作用薬（たとえば、Ｄ２、Ｄ３またはＤ４作動薬、およびアポモルヒネ）、（２）ＮＰＹ（ニューロペプチドＹ）の１種または複数（好ましくは、ＮＰＹ−１および／またはＮＰＹ−５阻害剤）、（３）メラノコルチン受容体作動薬もしくはモジュレーターまたはメラノコルチン賦活薬の１種または複数、（４）ＮＥＰ阻害剤の１種または複数、（５）ＰＤＥ阻害剤の１種または複数（好ましくは、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ−５阻害剤）、ならびに（６）ボンベシン受容体拮抗薬またはモジュレーターの１種または複数が挙げられる。
【００９９】
本発明の別の態様によれば、女性性機能不全（ＦＳＤ）を治療するための、本発明の化合物と１種または複数の追加の活性薬剤の使用が提供される。１種または複数の追加の活性薬剤は、エストロゲン受容体モジュレーター（たとえば、エストロゲン作動薬および／またはエストロゲン拮抗薬）；テストステロン補充薬および／またはテストステロン（トストレル（Ｔｏｓｔｒｅｌｌｅ））および／またはジヒドロテストステロンおよび／またはデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）および／またはテストステロン植込錠；エストロゲン、（組合せとしての）エストロゲンとメドロキシプロゲステロンもしくは酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）、またはエストロゲンとメチルテストステロンホルモン補充療法薬の組合せ；１種または複数のドーパミン作用薬；１種または複数のＮＰＹ（ニューロペプチドＹ）阻害剤；１種または複数のメラノコルチン受容体モジュレーターまたはメラノコルチン賦活薬；１種または複数のＮＥＰ（中性エンドペプチダーゼ）阻害剤；１種または複数のＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤；ならびに１種または複数のボンベシン受容体モジュレーターからなる群から選択されることが好ましい。
【０１００】
別の態様では、本発明の化合物は、下部尿路機能不全を治療するために他の薬剤と組み合わせて使用することができる。そのような他の薬剤としては、トルテロジンなどのムスカリン性アセチルコリン受容体拮抗薬；αアドレナリン受容体拮抗薬、特にα１アドレナリン受容体拮抗薬またはα２アドレナリン受容体拮抗薬；αアドレナリン受容体作動薬または部分作動薬、特にα１アドレナリン受容体作動薬もしくは部分作動薬、またはα２アドレナリン受容体作動薬もしくは部分作動薬；セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）；そのラセミ体または（Ｓ，Ｓ）鏡像異性体形態のレボキセチンなどのノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＮＲＩ）；カプサイシンなどのバニロイド受容体（ＶＲ）拮抗薬；ギャバペンチンやプレガバリンなどのα２δリガンド；β３アドレナリン受容体作動薬；５ＨＴ１ａ受容体拮抗薬または５ＨＴ１ａ受容体逆作動薬；プロスタノイド受容体拮抗薬、たとえば、ＥＰ１受容体拮抗薬が挙げられる。
【０１０１】
組み合わせるのに有用な適切な抗精神病薬は、たとえば、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、チオリダジン、チオチキセン、またはトリフルオペラジンでよい。これらの薬物はすべて、ドーパミン２受容体に対して親和性を有する。抗精神病薬は、たとえば、アセナピン、ジプラシドン、オランザピン、クロザピン、リスペリドン、セルチンドール、クエチアピン、アリピプラゾール、またはアミスルプリドでもよい。
【発明を実施するための形態】
【０１０２】
式Ｉの化合物は、以下の反応スキームおよび論述に従って調製することができる。別段指摘しない限り、反応スキームおよびそれに続く論述において、Ｙ、Ｚ、Ｌ、Ｒ１からＲ１１、ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、ｔ、および構造式Ｉは、上で規定したとおりである。
【０１０３】
【化４】
2011511056.tif 000006
【０１０４】
【化５】
2011511056.tif 000007
【０１０５】
スキーム１に関して、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物から、前記式ＩＩの化合物（Ｌ１は、活性化型のカルボニル基またはスルホニル基である）を次式の化合物
【０１０６】
【化６】
2011511056.tif 000008
と、塩基の存在下、場合により活性化剤を含有する状態で反応させることにより調製できる。適切な塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、ルチジン、ピロリジン、トリエチルアミン、およびピリジン、好ましくはジイソプロピルエチルアミンなどのアミンが挙げられる。適切な活性化型カルボニル基またはスルホニル基としては、カルボン酸、無水物、酸ハロゲン化物（好ましくは塩化物）、五フッ化物、アリールエステル、およびスルホニルハロゲン化物（好ましくは塩化物）が挙げられる。適切な活性化剤としては、適切な添加剤と混合されたトリアゾールウロニウム塩が挙げられる。適切なトリアゾールウロニウム塩としては、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−ビス（ピロリジノ）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＢＣ）、５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１−メチル２Ｈ−ピロリウムヘキサクロロアンチモネート（ＢＤＭＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンイミニウムヘキサクロロアンチモネート（ＢＯＭＩ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＰｙＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−ビス（ペンタメチレン）ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＡＰｉｐＵ）が挙げられる。適切な添加剤としては、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＤＨＢＴ）などの、ヒドロキシトリアゾールまたはピリジンが挙げられる。あるいは、カルボニル基活性化剤として、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの触媒存在下の、Ｎ，Ｎ−１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）や１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）などのカルボジイミドが挙げられる。あるいは、カルボニル基活性化剤は、アミン塩基存在下の、シアノホスホン酸ジエチルなどのホスホン酸エステルでもよい。適切な溶媒としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、塩化メチレン、アセトニトリルなどの極性溶媒が挙げられる。適切な反応温度は、約０℃〜約１５０℃、好ましくは約１０℃〜約２５℃（すなわち室温）の範囲でよい。反応は、約０．５時間〜約４８時間、好ましくは約１６時間以内に完了する。
【０１０７】
式ＩＩの化合物［式中、Ｙは＞Ｃ（Ｒ７）−であり、破線（−−−）は存在しないか、またはＹは炭素であり、破線（−−−）は二重結合であるか、またはＹは＞Ｎ−であり、破線（−−−）は存在せず、Ｌ１はカルボン酸基（−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ）である］は、式ＩＶの化合物［式中、Ｙは＞Ｃ（Ｒ７）−であり、破線（−−−）は存在しないか、またはＹは炭素であり、破線（−−−）は二重結合であるか、またはＹは＞Ｎ−であり、破線（−−−）は存在せず、Ｌ３は、ニトリル基（−ＣＮ）または保護された酸基（−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＰ）である］から、加水分解剤での処理によって調製することができる。適切な加水分解剤としては、水の存在下の塩酸や硫酸などの酸、または水の存在下の水酸化リチウム、ナトリウム、もしくはカリウムなどの塩基が挙げられる。「Ｐ」は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、第２版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１に記載されているような保護基である。保護基は、メチル、エチル、ｎ−ブチル、またはｔ−ブチルエステルなどのエステルであることが好ましい。あるいは、保護された酸基がベンジルエステルであるとき、加水分解試薬を、好ましくは水素雰囲気中にてパラジウム／炭素上で使用して、変換に影響を及ぼすこともできる。適切な反応温度は、約２５℃〜約１００℃、好ましくは約１００℃（すなわち、沸騰温度）の範囲でよい。反応は、約０．５時間〜約２４時間、好ましくは約１６時間以内に完了する。
【０１０８】
Ｌ１がスルホン酸である式ＩＩの化合物は、Ｌ３がスルホン酸エステルである式ＩＶの化合物から、エタノールやメタノールといったアルコールまたはアルコール水混合物などの溶媒中にて、水酸化ナトリウムなどの塩基で処理して調製することができる。適切な反応温度は、約０℃〜約１００℃、好ましくは約６０℃の範囲でよい。反応は、約４時間〜約２４時間、好ましくは約１２時間以内に完了する。
【０１０９】
Ｙが＞Ｎ−であり、破線（−−−−）は存在しない式ＩＶの化合物は、式Ｖの化合物［Ｌ２は、クロロ、ブロモ、ヨードなどのハロゲン化物であり、Ｌ３は、ニトリルなどの保護されたカルボン酸またはスルホン酸相当物、または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｐもしくは−ＳＯ２−Ｏ−Ｐである］を、次式の化合物
【０１１０】
【化７】
2011511056.tif 000009
［式中、Ｙは窒素であり、Ｒ３ａは、窒素保護基、または上でＲ３として述べた基である］と、塩基の存在下で結合させることにより調製できる。適切な塩基としては、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２、またはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどのアルコキシド塩基、好ましくは炭酸ナトリウムまたはカリウムが挙げられる。適切な溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、トルエン、ジオキサン、またはエーテル系溶媒、好ましくはＤＭＦまたはＤＭＳＯが挙げられる。前記反応は、温度約４０℃〜１１０℃で約１〜４８時間実施することができる。
【０１１１】
あるいは、前記結合は、いわゆるＢｕｃｈｗａｌｄ条件下でのハロゲン化物の処理によって、たとえば、２−ジシクロヘキシルホスフィノビフェニルなどのホスフィン配位子存在下にてパラジウム触媒で処理することによって、円滑にすることもできる。このような条件は、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９８、３７、２０４６〜２０６７に総説があり、当業者によく知られている。好ましいＢｕｃｈｗａｌｄ条件では、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）またはパラジウムテトラ−トリフェニルホスフィン（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）をパラジウム源として使用する。
【０１１２】
あるいは、式ＩＩの化合物［Ｙは＞Ｃ（Ｒ７）−であり、破線（−−−−）は存在せず、Ｒ７は水素であり、Ｌ１は保護された酸基（−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＰ）またはカルボン酸であり、破線（−−−−）は存在しない］は、式ＩＶの化合物［Ｙは炭素であり、破線（−−−−）は二重結合であり、Ｌ１は、保護されたカルボン酸もしくはスルホン酸基（たとえば、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＰ）、またはカルボン酸もしくはスルホン酸である］から、還元剤での処理によって調製することもできる。還元は、水素ガス（Ｈ２）を用い、パラジウム担持炭素（Ｐｄ／Ｃ）、パラジウム担持硫酸バリウム（Ｐｄ／ＢａＳＯ４）、白金担持炭素（Ｐｔ／Ｃ）、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム塩化物（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）などの触媒を使用し、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチルなどの適切な溶媒中にて、圧力約１〜約５気圧および温度約１０℃〜約６０℃で、「Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｐａｕｌ  Ｒｙｌａｎｄｅｒ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、３１〜６３（１９７９）に記載されているとおりに実施することができる。以下の条件が好ましい。すなわち、Ｐｄ担持炭素、メタノール、２５℃、水素ガス圧５０ｐｓｉ。この方法は、上記手順において１Ｈ２を２Ｈ２または３Ｈ２に置き換えることによって、水素同位体（すなわち、ジュウテリウム、トリチウム）の導入にも対応する。適切な還元剤として、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサンなどの溶媒中の、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡＩＨ４）、およびＴＨＦ中ボラン（ＢＨ３・ＴＨＦ）も挙げられる。
【０１１３】
Ｙが炭素であり、破線（−−−−）が二重結合である式ＩＶの化合物は、式Ｖの化合物から、次式の化合物
【０１１４】
【化８】
2011511056.tif 000010
［式中、Ｙは炭素であり、破線（−−−−）は二重結合であり、Ｂ’はボロン酸エステルであり、Ｒ３ａは、窒素保護基、または上でＲ３として述べた基である］と、触媒の存在下で反応させることにより調製できる。適切な触媒としては、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、ジ（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（Ｏ）（Ｐｄ（ｄｂａ）２）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２などのパラジウム触媒、ならびにトリアリールホスフィン配位子、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン（ＤＰＰＦ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスファニル）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、またはＰＨＡＮＥＰＨＯＳ、好ましくはトリ（オルト−トリル）ホスフィンなどの適切な配位子が挙げられる。適切な塩基としては、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２、またはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、好ましくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルコキシド塩基が挙げられる。適切な溶媒としては、トルエンまたはエーテル系溶媒、好ましくはジオキサンが挙げられる。前記反応は、温度約４０℃〜１１０℃で約１〜４８時間実施することができる。このような条件は、Ａｋｉｒａ  Ｓｕｚｕｋｉ、「Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｏｒｇａｎｏｂｏｒｏｎ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｗｉｔｈ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｉｌｅｓ、１９９５〜１９９８」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９９）、５７６（１〜２）、１４７〜１６８；およびＰａｕｌ  Ｒ．Ｅａｓｔｗｏｏｄ、「Ａ  ｖｅｒｓａｔｉｌｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ４−ａｒｙｌｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅｓ  ｖｉａ  ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｓｕｚｕｋｉ  ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｃｙｃｌｉｃ  ｖｉｎｙｌ  ｂｏｒｏｎａｔｅｓ」、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０００）、４１（１９）、３７０５〜３７０８に総説があり、当業者によく知られている。適切な溶媒としては、ＴＨＦ、トルエン、またはエーテル系溶媒が挙げられる。前記反応は、温度約２５℃〜１１０℃で約１〜４時間、好ましくは２時間実施することができる。Ｎｉ（ｃｏｄ）（ニッケル１，５−シクロオクタジエン）などのニッケル触媒もよく知られており、たとえば、Ｖｉｊａｙａ  ＧｒａｃｉａｓおよびＲａｊｅｓｈ  Ｉｙｅｎｇａｒ、「Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｎｉｃｋｅｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｓｕｚｕｋｉ  ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」、Ｃｈｅｍｔｒａｃｔｓ（２００５）、１８（６）、３３９〜３４８を参照されたい。
【０１１５】
あるいは、Ｙが炭素であり、破線（−−−−）が二重結合である式ＩＶの化合物、いわゆる「逆鈴木」カップリングは、Ｌ２がボレートまたはボロン酸である前記式Ｖの化合物を、次式の化合物
【０１１６】
【化９】
2011511056.tif 000011
［式中、Ｙは炭素であり、破線（−−−−）は二重結合であり、Ｌ４は、ハロ（好ましくはＢｒもしくはＩ）またはトリフレートである］と、触媒、塩基、および脱水剤の存在下で反応させて調製することもできる。適切なボレートとしては、（ＨＯ）２Ｂ−、９−ＢＢＮ、およびアルキルボランが挙げられる。適切な触媒としては、銅またはパラジウム（酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、パラジウムトリフェニルホスフィン、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２など）、好ましくは酢酸銅（ＩＩ）が挙げられる。適切な脱水剤としては、４オングストローム分子篩が挙げられる。適切な塩基としては、トリエチルアミンやピリジンなどの第三級アミン塩基、Ｎａ２ＣＯ３、ナトリウムエトキシド、およびＫ３ＰＯ４が挙げられる。適切な溶媒としては、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が挙げられる。前記反応は通常、酸素ガス雰囲気中にて温度約１０℃〜５０℃、好ましくは約２３℃で約６〜７２時間実施する。パラジウムを触媒とするボロン酸カップリングは、Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．、Ｙａｎａｇｉ，Ｔ．、Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９８１、１１、７、ｐ．５１３に記載されている。
【０１１７】
あるいは、Ｙが＞Ｃ（Ｒ７）−であり、Ｒ７がヒドロキシルであり、破線（−−−−）が存在しない式ＩＶの化合物を、Ｌ２がハロゲン化物（好ましくは臭化物）である式Ｖの化合物から、次式の化合物
【０１１８】
【化１０】
2011511056.tif 000012
［式中、Ｙは炭素である］との、いわゆる金属−ハロゲン交換反応による反応によって調製することもできる。当業者ならば、金属交換を円滑にするためにハロゲン化物を強塩基で前処理してから、カルボニル化合物を加えることは得心されよう。適切な溶媒としては、ジエチルエーテル、ジオキサン、グリム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル、好ましくはＴＨＦが挙げられる。前記反応は通常、不活性雰囲気中にて温度約−８０℃〜６０℃、好ましくは約−８０℃で交換反応を実施した後、結合させる間反応液が０℃になるようにし、または必要ならば反応液を約１〜１２時間加熱もして実施される。
【０１１９】
Ｒ７がハロ（好ましくはフルオロ）である式ＩＶの化合物は、Ｒ７がヒドロキシルである式ＩＶの化合物から、塩化メチレンなどの不活性溶媒中にて、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、ＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（登録商標）、またはＤｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（商標）（Ａｉｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）を用いて調製することができる。前記反応は通常、不活性雰囲気中にて温度約−８０℃〜８０℃、好ましくは約２２℃（室温）で約１〜２４時間実施する。
【０１２０】
Ｙが＞Ｃ（Ｒ７）−であり、破線（−−−−）が存在せず、Ｒ７が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである式ＩＶの化合物は、Ｙが炭素であり、破線（−−−−）が二重結合である式ＩＶの化合物から、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、ジオキサン、グリム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）など、好ましくはＴＨＦ）中にて温度約０℃で強塩基（ブチルリチウムなど）および炭素求電子剤（硫酸ジメチルなど）で処理して、中間体Ｒ７アルキルエナミンを生成することによって調製できるが、この中間体を、弱還元剤（水素化ホウ素ナトリウムなど）の存在下、アルコール溶媒（メタノールまたはエタノール）中にて好ましくは０℃で還元すると、式ＩＶの所望のアミン生成物に変換することができる。
【０１２１】
Ｙが炭素であり、破線（−−−−）が二重結合である式ＩＶの化合物は、破線（−−−−）が存在せず、Ｙが＞Ｃ（Ｒ７）−であり、Ｒ７がヒドロキシルである式ＩＶの化合物から、炭酸カリウムや水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、トリフル酸無水物や塩化メタンスルホニルなどの脱水試薬と反応させることにより調製できる。適切な溶媒としては、ジエチルエーテル、ジオキサン、グリム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル、好ましくはＴＨＦが挙げられる。前記反応は通常、温度約０℃〜１００℃で約１〜２４時間実施する。
【０１２２】
式Ｖの化合物は、市販されており、または当業者によく知られている方法によって生成することができる。
【０１２３】
スキーム２に関して、式Ｉの化合物は、Ｌ２がスキーム１で規定したとおりである式ＶＩＩの化合物から、スキーム１における式Ｖの化合物の式ＩＶの化合物への変換について上で述べた方法と類似の方法に従って、式ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃまたはＶＩｄの化合物と反応させることにより調製できる。
【０１２４】
式ＶＩＩの化合物は、式Ｖの化合物から、スキーム１における式ＩＩの化合物の式Ｉの化合物への変換について上で述べた方法と類似の方法に従って、式ＩＩＩの化合物と反応させることにより調製できる。
【０１２５】
キラル中心を有する式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶＩＩの化合物は、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体などの立体異性体として存在する場合もある。個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技術としては、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、またはたとえばキラルな高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ体の分割が挙げられる。あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、光学活性のある適切な化合物、たとえばアルコール、またはその化合物が酸性もしくは塩基性部分を含んでいる場合では、酒石酸や１−フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させてもよい。得られるジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって、対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。キラルな式Ｉの化合物（およびキラルなその前駆体）は、０〜５０％、通常は２〜２０％のイソプロパノール、および０〜５％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いる不斉樹脂でのクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを使用して、鏡像異性体を豊富に含む形で得ることができる。溶出液を濃縮すると、濃縮された混合物が得られる。異性体の集合体は、当業者に知られている従来の技術によって分離することができる。たとえば、Ｅ  Ｌ  Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたく、この開示の全体を参照により本明細書に援用する。
【０１２６】
式Ｉの化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含んでいる場合、シス／トランス（またはＺ／Ｅ）幾何異性体が考えられる。シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技術、たとえば、クロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。本発明の塩は、当業者に知られている方法に従って調製することができる。
【０１２７】
性質が塩基性である式Ｉの化合物は、様々な無機酸および有機酸と広範な種類の塩を形成することができる。そうした塩は、動物に投与するには薬学的に許容できなければならないが、実際には、本発明の化合物を反応混合物から薬学的に許容されない塩として最初に単離し、次いで後者をアルカリ試薬での処理によって単純に変換して遊離塩基化合物に戻し、引き続いて後者の遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが望ましい場合が多い。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を、水性の溶媒媒質、またはメタノールやエタノールなどの適切な有機溶媒中で実質的に等価な量の選択した鉱酸または有機酸で処理することにより、調製することができる。溶媒を蒸発させると、所望の固体塩が得られる。溶液に適切な鉱酸または有機酸を加えることにより、遊離塩基の有機溶媒溶液から所望の酸の塩を沈殿させることもできる。
【０１２８】
性質が酸性である式Ｉの化合物は、薬理学的に許容できる様々なカチオンと塩基の塩を形成することができる。こうした塩は、すべてが、従来の技術、たとえば、アミン（第一級、第二級、または第三級）、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物などの無機塩基または有機塩基での遊離酸の処理によって調製される。こうした塩は、対応する酸性化合物を、所望の薬理学的に許容できるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで得られる溶液を好ましくは減圧下で蒸発にかけて乾燥させることによって調製することもできる。別法として、酸性化合物と所望のアルカリ金属アルコキシドの各低級アルカノール溶液を混ぜ合わせ、次いで、得られる溶液を前と同じようにして蒸発乾燥することにより調製してもよい。どちらの場合でも、反応の完全性および所望の最終生成物の最大収率を確保するために、化学量論量の試薬を用いることが好ましい。
【０１２９】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容できる塩は、当業界で利用可能な任意の適切な方法、たとえば、遊離塩基を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸やガラクツロン酸などのピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ  ａｃｉｄ）、クエン酸や酒石酸などのα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸やグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸やケイ皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸やエタンスルホン酸などのスルホン酸といった有機酸で処理する方法によって調製してもよい。
【０１３０】
適切な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。
【０１３１】
多形体は、Ｇｒａｎｔ，Ｄａｖｉｄ  Ｊ．Ｗ．、「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ」、Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、９５、第１章、１〜３３頁、および第５章、１８３〜２１９頁、Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．（１９９９）に記載の技術などの、当業者によく知られている技術に従って調製することができる。
【０１３２】
同位体標識された式Ｉの化合物は、一般に、そうでなく用いられる標識されていない試薬の代わりに、同位体標識された適切な試薬を使用して、当業者に知られている従来の技術によって、または本明細書に記載の手順と類似の手順によって調製することができる。
【０１３３】
本発明によるプロドラッグは、たとえば、式Ｉの化合物中に存在する適切な官能基を、たとえば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載の、当業者に「ｐｒｏ−部分」として知られている特定の部分で置き換えることにより生成できる。
【０１３４】
本発明の化合物が５−ＨＴ受容体作動薬または拮抗薬として作用し得るかどうかは、当業界で知られているｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを使用して決定することもできる。本明細書で提供する実施例化合物はすべて、５−ＨＴリガンドであり、１μＭの濃度で、１種または複数の５−ＨＴ受容体サブタイプから放射標識された試験リガンドの＞５０％を置換する能力を有する。このような置換を試験するのに使用する手順は、よく知られており、以下で例示する。
【０１３５】
５−ＨＴ６受容体結合アッセイ
細胞の増殖および膜の調製
クローン化されたヒト５−ＨＴ６受容体を含んでいるＨｅｌａ細胞を、米国国立衛生研究所のＤａｖｉｄ  Ｒ．Ｓｉｂｌｅｙ博士の研究室から入手した（Ｓｉｂｌｅｙ，Ｄ．Ｒ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６６、４７〜５６、１９９６を参照されたい）。Ｌ−グルタミン、０．５％のピルビン酸ナトリウム、０．３％のペニシリン−ストレプトマイシン、０．０２５％のＧ−４１８、および５％のＧｉｂｃｏウシ胎児血清を補充した高グルコースダルベッコ変法イーグル培地において細胞を増殖させ、次いで、コンフルエントになったとき、冷リン酸緩衝溶液中に回収した。
【０１３６】
回収した無処置の細胞を冷リン酸緩衝溶液で１回洗浄した。細胞をペレット化し、１００ｍｌの冷えた５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、および５ｍＭ  ＥＧＴＡ、ｐＨ７．４に再懸濁した。ホモジナイズは、Ｖｉｒ  Ｔｉｓｈｅａｒ発生装置を用い、４サイクルをそれぞれ５０にセットして３０秒間とした。ホモジナイズした細胞を７００ＲＰＭ（１０００×ｇ）で１０分間遠心分離し、上清を除去した。ペレットを、１００ｍｌの上記緩衝液に再懸濁し、２サイクルで再びホモジナイズした。次いで、ホモジナイズした細胞を７００ＲＰＭ（１０００×ｇ）で１０分間遠心分離し、上清を除去した。合わせた上清（２００ｍｌ）を、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｒｏｔｏｒ（４２．１  Ｔｉ）にて２３，０００ＲＰＭ（８０，０００×ｇ）で１時間遠心分離した。膜ペレットを、ＨＥＰＥＳ  ２０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、ＮａＣｌ  １５０ｍＭ、ＥＤＴＡ  １ｍＭ、ｐＨ７．４を含有する５０−８−ｍｌのアッセイ緩衝液に再懸濁し、−７０℃で一定分量ずつ凍結保存した。
【０１３７】
５−ＨＴ６受容体結合アッセイ
この放射リガンド結合アッセイでは、［３Ｈ］−リゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）を使用した。このアッセイは、Ｗａｌｌａｃ  ９６ウェルサンプルプレートにおいて、１１μｌの適切な希釈度の試験サンプル（このアッセイでは、１１段階濃度のサンプルを二通りに使用した）、１１μｌの放射リガンド、およびＷＧＡでコートしたＳＰＡビーズと膜を結合緩衝液中に混ぜた洗浄した１７８μｌの混合物を加えることによって実施した。プレートを約５分間振盪し、次いで室温で１時間インキュベートした。次いで、プレートをカウント用カセットに装入し、Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘシンチレーションカウンターでカウントした。
【０１３８】
結合定数（Ｋｉ）の決定
結合定数の決定は、ＰＥ／Ｃｅｔｕｓ  Ｐｒｏ／Ｐｅｔｔｅピペッタを使用して、化合物をアッセイプレートに加える段階希釈、たとえば１１段階の希釈を行うことにより実現できる。このような希釈の後、放射リガンド、および上述したとおりに調製したビーズ−膜混合物を加える。特異的結合ｃｐｍを得た後、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍバージョン２．０を使用して、データを一部位結合モデルに適合させる。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．Ｃ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２２、３０９９〜１０８、１９７３）を使用して、推定ＩＣ５０値をＫｉ値に変換する。
【０１３９】
肥満および関連障害
自発的な食物摂取
以下のスクリーニングを使用して、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける自発的食物摂取の抑制について試験化合物の有効性を評価する。
【０１４０】
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットは、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（マサチューセッツ州ウィルミントン）から入手することができる。ラットは個々に収容し、粉末飼料を与える。ラットは、１２時間の明／暗サイクルで飼養し、食物および水を自由に与える。試験を行う前に、動物を１週間かけて飼育器に慣らす。調査の３０時間前にラットを個々の試験ケージに移す。暗サイクルが開始される１５〜３０分前に、ラットに試験化合物または媒体のみ（化合物なし）を投与する。試験化合物は、化合物に応じて０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲で投与する。標準媒体は、０．５％（ｗ／ｖ）のメチルセルロースまたは３０％のβ−シクロデキストリン水溶液であり、標準投与経路は、経口である。しかし、必要な場合は、様々な化合物に対応するために異なる媒体および投与経路を使用する。
【０１４１】
自動式のＣｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓシステム（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、オハイオ州）を使用して食物摂取をモニターする。個々のラットの食物摂取を、投与時から出発して少なくとも１２時間にわたり１０分間隔で継続的に記録する。化合物処置ラットの食物摂取パターンを媒体と比較することにより、化合物の有効性を判定する。
【０１４２】
本発明の化合物は、適切な賦形剤と組み合わされた化合物を含有する医薬組成物にして好都合に投与することができる。そのような医薬組成物は、当業界でよく知られている方法によって調製することができ、当業界でよく知られている賦形剤を含有する。そのような方法および成分についての一般に認められている概要は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．、第１５版、１９７５）である。本発明の化合物および組成物は、（たとえば、静脈内、腹腔内、もしくは筋肉内注射による）非経口投与、局所投与、経口投与、または直腸投与を行うことができる。
【０１４３】
経口の治療的投与では、活性化合物は、１種または複数の賦形剤と組み合わせ、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェーハなどの形で使用することができる。そのような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。組成物および製剤のパーセンテージは、当然のことながら様々でよく、好都合なところでは所与の単位剤形の重量の約２％〜約６０％の間でよい。そうした治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与量レベルが実現されるような量である。
【０１４４】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などは、トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプン、ゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；ならびにスクロース、フルクトース、ラクトース、アスパルテームなどの甘味剤、またはハッカ、冬緑油、サクランボ香料などの着香剤も含有してよい。上に挙げたものは代表例にすぎず、当業者ならば、他の結合剤、賦形剤、甘味剤などを思い描くことができるはずである。単位剤形がカプセル剤であるとき、単位剤形は、上記種類の材料に加えて、植物油やポリエチレングリコールなどの液体担体を含有してもよい。他の様々な材料は、剤皮として存在する場合もあり、または固体単位剤形の物理形態を別な形で修飾するために存在する場合もある。たとえば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤は、ゼラチン、ロウ、セラック、または糖などでコーティングされていてもよい。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素、ならびにサクランボフレーバーやオレンジフレーバーなどの香料を含有してもよい。当然のことながら、任意の単位剤形の調製で使用されるどんな材料も、用いた量で薬学的に許容でき、実質的に非毒性でなければならない。さらに、活性化合物は、その限りでないが、浸透圧を利用して所望の放出プロフィールを得るもの（たとえば、Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎが設計および開発したＯＲＯＳ薬物送達デバイス）を含めて、持効性製剤およびデバイスに組み込むこともできる。
【０１４５】
化合物または組成物は、注入または注射によって、静脈内投与または腹腔内投与することもできる。活性化合物またはその塩の溶液は、場合により非毒性界面活性剤と混合した水で調製することができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびこれらの混合物中、ならびに油中に分散液を調製することもできる。通常の貯蔵および使用条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐために保存剤を含有する。
【０１４６】
注射または注入に適する医薬品剤形として、無菌の水性溶液もしくは分散液、または注射もしくは注入可能な無菌の溶液もしくは分散液の即時調製に適合させた、場合によりリポソームに封入された活性成分を含む無菌粉末を含めることができる。すべての場合において、最終的な剤形は、無菌の流体であり、製造および貯蔵条件下で安定であるべきである。液体担体または媒体は、たとえば、水、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性のグリセリルエステル、およびこれらの適切な混合物を含む溶媒または液体分散媒体でよい。適正な流動度は、たとえば、リポソームの生成、分散液の場合では必要な粒径の保持、または界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の活動の阻止は、様々な抗菌剤および抗カビ剤、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって実現することができる。多くの場合、等張性物質、たとえば、糖、緩衝剤、または塩化ナトリウムを含めることが好ましくなる。注射用組成物の吸収の延長は、組成物中に吸収を遅らせる物質、たとえば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することにより実現できる。
【０１４７】
無菌注射用溶液は、必要な量の活性化合物を、必要に応じて、上で列挙した他の様々な成分と共に適切な溶媒に混ぜた後、フィルター滅菌することにより調製できる。無菌注射用溶液を調製するための無菌粉末の場合では、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これらによって、活性成分と、予め滅菌濾過された溶液中に存在する追加の所望の成分の粉末が得られる。粉末の滅菌は、照射および  無菌結晶化法によって実現することもできる。選択される滅菌方法は、当業者の選択に委ねられる。
【０１４８】
局所投与では、本化合物は、純粋な形で、すなわち液体であるときに適用することができる。しかし、本化合物を、固体でも液体でもよい皮膚科学的に許容できる担体と組み合わせて、組成物または製剤として皮膚に投与することが一般に望ましくなる。
【０１４９】
有用な固体担体としては、タルク、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナなどの、細かく砕かれた固体が挙げられる。有用な液体担体としては、本化合物を、場合により非毒性界面活性剤を採用して、有効なレベルで溶解または分散させることのできる、水、アルコールもしくはグリコール、または水−アルコール／グリコールブレンドが挙げられる。フレグランスや追加の抗菌剤などの佐剤を加えて、所与の使用に合わせて性状を最適化することができる。得られた液体組成物は、吸収性パッドから適用してもよいし、絆創膏および他の包帯剤に含浸するのに使用してもよいし、またはポンプ型もしくはエアロゾル噴霧器を使用して患部にスプレーしてもよい。合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪族アルコール、加工セルロース、改質鉱物材料などの増粘剤を液体担体と共に使用して、使用者の皮膚に直接適用するための塗布可能な泥膏、ゲル、軟膏、石けんなどを生成することもできる。この点で、本発明はさらに、ローション、洗浄料、パウダー、化粧品などのパーソナルケア組成物への、薬学的に活性のある材料の使用を企図する。
【０１５０】
化合物は、たとえば、単位剤形あたり約０．０５ｍｇ〜約５００ｍｇ、好都合には約０．１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、最も好都合には約１ｍｇ〜約１５０ｍｇの活性成分を含有する単位剤形にして投与することが好都合である。所望の用量は、好都合なことに、１回量で与えてもよいし、またはたとえば、１日２回、３回、４回、もしくはより多い部分用量として適切な間隔で投与される分割量として与えてもよい。部分用量それ自体を、たとえば、ばらばらに間隔をあけたいくつかの不連続の投与にさらに分けることもできる。
【０１５１】
組成物は、哺乳動物の体重１ｋｇあたり約０．０１〜約１５０ｍｇ、好ましくは約０．１〜約５０ｍｇ、より好ましくは約０．１〜約３０ｍｇの用量レベルで好都合に経口投与、舌下投与、経皮投与、または非経口投与することができる。
【０１５２】
非経口投与では、化合物は、約０．１〜約１０％、より好ましくは約０．１〜約７％の濃度の水溶液にして与えられる。溶液は、乳化剤、酸化防止剤、緩衝剤などの他の成分を含有してもよい。
【０１５３】
本明細書で開示する化合物および組成物の投与についての厳密な投薬計画は、治療を受ける個々の対象の要求、治療の種類、および当然のことながら担当従業者の判断に応じて必然的に決まることになる。
【０１５４】
一般に、本発明の化合物は、５−ＨＴリガンドである。本発明の化合物が５−ＨＴ受容体で結合もしくは作用し得るかどうか、または特定の５−ＨＴ受容体サブタイプで選択的に結合もしくは作用し得るかどうかは、当業界で知られているｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを使用して決定することができる。本明細書では、用語「選択的に結合する」とは、化合物が、所与の５−ＨＴサブタイプに、１種または複数の他のサブタイプの少なくとも２倍、好ましくは少なくとも１０倍、より好ましくは少なくとも５０倍の容易さで結合することを意味する。好ましい本発明の化合物は、１種または複数の５−ＨＴ受容体サブタイプに選択的に結合する。最も好ましい本発明の化合物は、５−ＨＴ６受容体サブタイプに選択的に結合する。
【０１５５】
投与量計画は、所望の最適な応答が得られるように調整することができる。たとえば、単一のボーラスを投与してもよいし、いくつかの分割量を時間をかけて投与してもよいし、または用量を、治療状況の緊急性による必要に応じて増減してもよい。非経口組成物を投与量単位形態にして製剤することは、投与を容易にし、投与量を均等にするのに特に有利である。投与量単位形態とは、本明細書では、治療を受ける哺乳動物対象の単位投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同で所望の治療効果を生じるように算出された、予め決められた量の活性化合物を含有する。本発明の投与量単位形態の規格は、（ａ）活性薬剤の独特な特徴、および実現しようとする特定の治療または予防効果、ならびに（ｂ）個人の敏感性の治療のためにこうした活性化合物を配合する当分野に固有の制約によって規定され、これらの事項に直接左右される。
【０１５６】
したがって、当業者ならば、本明細書で提供される開示から、用量および投与計画は、当治療分野でよく知られている方法に従って調整されることを理解されるはずである。すなわち、最大耐用量は容易に確立することができ、検出可能な治療利益を患者に提供する有効量も決定することができ、各薬剤を投与して検出可能な治療利益を患者に提供する時間的要件も決定することができる。したがって、特定の用量および投薬計画を本明細書で例示するとはいえ、そうした例は決して、本発明を実践する際に患者に提供することのできる用量および投与計画を限定しない。
【０１５７】
投与量の値は、緩和しようとする状態のタイプおよび重症度によって様々でよく、１回量または複数回用量を含めてよいことを留意されたい。任意の特定の対象について、詳細な投与量計画は、個人の要求、および組成物の投与を管理または監督する者の専門的な判断に従って時間をかけて調整すべきであること、ならびに本明細書に記載の投与量範囲は、例示的なものにすぎず、特許を請求する組成物の範囲または実用を限定するものではないことはさらに理解されよう。たとえば、用量は、薬物動態または薬力学パラメータに基づき調整することができるが、これらのパラメータとして、毒作用などの臨床上の作用、および／または実験室の値を挙げることができる。したがって、本発明は、当業者によって決定される、患者内の用量の段階的増加を包含する。化学療法薬の投与のために適切な投与量および投薬計画を決定することは、関係のある分野ではよく知られており、本明細書で開示する教示が示されたなら当業者によって実現されることは理解されるはずである。
【０１５８】
本発明の化合物およびその製剤については、以下の実施例と関連付けて理解が深まるであろうが、実施例は、本発明を例示するものであり、本発明の範囲を限定してはいない。
【実施例】
【０１５９】
以下の実施例および調製例において、「ＢＯＣ」、「Ｂｏｃ」または「ｂｏｃ」はＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し、「ＤＣＭ」（ＣＨ２Ｃｌ２）は塩化メチレンを意味し、「ＤＩＰＥＡ」または「ＤＩＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＤＭＡ」はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを意味し、「ＤＭＦ」はＮ−Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＤＰＰＰ」は１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを意味し、「ＨＯＡｃ」は酢酸を意味し、「ＩＰＡ」はイソプロピルアルコールを意味する。「ＭＴＢＥ」はメチルｔ−ブチルエーテルを意味し、「ＮＭＰ」は１−メチル２−ピロリジノンを意味し、「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＭｇＳＯ４」は硫酸マグネシウムを意味し、「ＮａＳＯ４」は硫酸ナトリウムを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「Ｈ２Ｏ」は水を意味し、「ＨＣｌ」は塩酸を意味し、「ＰＯＣｌ３」はオキシ塩化リンを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「Ｋ２ＣＯ３」は炭酸カリウムを意味し、「Ｎ」は規定を意味し、「Ｍ」はモル濃度を意味し、「ｍＬ」はミリリットルを意味し、「ｍｍｏｌ」はミリモルを意味し、「μｍｏｌ」はマイクロモルを意味し、「ｅｑ．」は当量を意味し、「℃」はセルシウス度を意味し、「Ｐａ」はパスカルを意味する。
【０１６０】
【化１１】
2011511056.tif 000013
【０１６１】
（実施例１）
６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル
６−クロロ−ピリジン−２−カルボニトリル（４２５ｇ、３．０８ｍｏｌ、９８％、Ｍａｔｒｉｘ）のＤＭＦ（４５００ｍｌ）溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（９２４ｇ、９．２４ｍｏｌ、９８％、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＫ２ＣＯ３（１７００ｇ、１２．３２ｍｏｌ、９９％、無水、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られる反応混合物を１００℃で終夜撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して、６２０ｇ（９９％）の６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニトリルを得た。
【０１６２】
６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸
６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル（３１８ｇ、１．５７ｍｏｌ）に濃塩酸（２５００ｍＬ、３６％、Ｃａｌｅｄｏｎ）を加え、混合物を終夜還流させ、冷却し、濃縮した。残渣に撹拌しながらＭｅＯＨ（２００ｍＬ）、次いでＥｔ２Ｏ（２５００ｍＬ）を加えると、沈殿が得られた。固体を濾別し、少量のＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、５００ｇ（９６％）の６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩を白色の固体として得た。
【０１６３】
４−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ブロモ−１−フルオロ−３−メチルベンゼン（３．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を７０ｍＬのＴＨＦに溶かし−７８℃に冷却した溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１４．９ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン溶液）を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その時点で１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（３．１６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を含有する１５ｍＬのＴＨＦを滴下した。混合物を周囲温度に温め、飽和塩化アンモニウムで失活させ、酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、４−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固体（３．０ｇ、６１％）として得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7.10 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.85 (m, 1H), 4.10 - 3.90 (m, 2H), 3.30
- 3.20 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.50
(s, 9H).
【０１６４】
４−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶かした溶液を、１．５時間かけて１００℃に加熱した。混合物を冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で中和し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、４−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをオフホワイトの固体（１．３７ｇ、７４％）として得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7.15 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.85 (t, 1H), 5.60 (s, 1H), 3.70 (m,
2H), 3.30 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.25 (s, 3H).
【０１６５】
４−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２５ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのＭｅＯＨに溶かした溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１．２ｇ、１０％Ｐｄ、ｗｅｔ）を加えた。反応混合物を室温にて５０ｐｓｉで４０時間かけて水素化し、セライトで濾過し、濃縮して、４−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをゴム質（０．７５ｇ、５９．５％）として得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7.10 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.85 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.08 - 2.92
(m, 3H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.80 (d, 2H).
【０１６６】
４−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン塩酸塩
４−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶かした溶液を、０℃に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌエーテル溶液（３．９ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、濃縮し、エーテルで洗浄して、４−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン塩酸塩を白色の固体（０．６５ｇ、７３％）として得た。1H NMR 400 MHz (DMSO - d6) δ 7.18 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.98 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.15 - 3.00
(m, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.20 (d, 1H), 1.78 (d, 2H).
【０１６７】
［４−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン
６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩（０．２５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、４−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン塩酸塩（０．１６ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに溶かした混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（０．８５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）および２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０．３２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、［４−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノンを白色の泡沫（０．１８ｇ、６５％）として得た。MS m/z 397 (M+1). 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7.58 (t, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.96 - 6.84 (m, 3H), 6.66 (d, 1H), 4.90
(d, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.60 (t, 4H), 3.06 (t, 2H), 2.80 (t, 1H), 2.50 (t, 4H),
2.38 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 1.78 (d, 1H), 1.72 (d, 2H).
【０１６８】
［４−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン塩酸塩
［４−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン（０．１８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタンに溶かした溶液を、０℃に冷却し、その時点で１．３６ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌエーテル溶液を滴下した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、濃縮し、エーテルで洗浄して、［４−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン塩酸塩を白色の固体（０．１５５ｇ、７３％）として得た。MS m/z 397 (M+1), HPLC 96.9%, mp = 163 - 164.7℃. 1H NMR 400 MHz (CD3OD) δ 7.75 (t, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 2H), 6.88
- 6.80 (m, 1H), 4.80 (d, 1H), 4.55 (d, 2H), 3.90 (d, 1H), 3.60 (d, 2H), 3.30 -
3.10 (m, 6H), 3.00 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.25 - 2.10 (m, 2H),
1.80 (d, 1H), 1.65 (d, 1H).
【０１６９】
【化１２】
2011511056.tif 000014
【０１７０】
（実施例２）
［４−（２−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン
６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩（０．９ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのジクロロメタンに混ぜた混合物に、塩化オキサリル（０．６４ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＭＦを２滴加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、濃縮した。未精製の６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニル塩化物（０．４１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含有する２０ｍＬのジクロロメタンに、４−（２−フルオロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（０．１８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、ジクロロメタンで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、［４−（２−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノンを白色の泡沫（０．１５ｇ、３９％）として得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7.55 (t, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 7.15 - 6.98 (m, 3H), 6.70 (d,
1H), 6.00 - 5.85 (m, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 2H), 4.00 - 3.75 (m, 2H), 3.62 - 3.55
(m, 4H), 2.62 (m, 2H), 2.52 - 2.42 (m, 4H), 2.35 (s, 3H).
【０１７１】
［４−（２−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン塩酸塩
［４−（２−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン（０．１４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶かした０℃の溶液に、１．０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌエーテル溶液を滴下した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、濃縮し、エーテルで洗浄して、［４−（２−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノンを黄色の固体（０．１４ｇ、８１％）として得た。MS m/z 381 (M+1), HPLC 93%, 分取HPLCにより再精製して97.6%とした, mp 176.7 - 177.2℃. 1H NMR
400 MHz (CD3OD) δ 7.80 (t, 1H), 7.35 - 7.25
(m, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 3H), 6.05 - 5.90 (m, 1H), 4.55 (d, 2H),
4.35 - 4.20 (m, 2H), 3.95 (t, 1H), 3.70 (t, 1H), 3.60 (d, 2H), 3.25 (d, 2H),
3.22 (d, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.68 - 2.60 (m, 2H).
【０１７２】
【化１３】
2011511056.tif 000015
【０１７３】
（実施例３）
（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（２．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン（２．５０ｇ、１４ｍｍｏｌ））、ジイソプロピルエチルアミン（４．４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（５．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＤＭＦに混ぜた混合物を、室温で１８時間撹拌し、次いで水およびＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルに吸着させた。勾配をつけたＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけると、（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−メタノンがオフホワイトの固体（３．８５ｇ、９５％）として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.64 - 2.01 (m, 4 H) 2.83 - 2.93
(m, 1 H) 3.10 - 3.22 (m, 2 H) 3.98 - 4.08 (m, 1 H) 4.81 - 4.88 (m, 1 H) 6.97 - 7.03
(m, 1 H) 7.04 - 7.11 (m, 1 H) 7.13 - 7.24 (m, 2 H) 7.28 - 7.39 (m, 1 H) 7.49 -
7.58 (m, 1 H) 7.67 - 7.79 (m, 1 H). MS [M+H] = 319.
【０１７４】
［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−メタノン
（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン（０．４０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ））、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（０．３５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．１７ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル（４４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（１４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのトルエンに混ぜた混合物を、窒素で脱気し、次いで１８時間かけて１１０℃に加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルに吸着させた。１０％の２Ｎ  ＮＨ３メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２溶液を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけると、４−｛６−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが黄色の泡沫（０．４１ｇ）として得られた。LCMS, >97%. カルバメートを５ｍＬのＤＣＭに溶解させ、２ｍＬのＴＦＡで処理した。溶液を周囲温度で４時間撹拌し、次いで５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）に加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルに吸着させた。１０％の２Ｎ  ＮＨ３メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２溶液を溶離液とするクロマトグラフィーにかけると、［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−メタノンが淡黄色のガラス（０．２７ｇ、５８％）として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.50-2.00 (m, 5 H), 2.20-2.40 (m, 1 H) 2.60-3.30 (m, 6 H) 3.49
(m, 4 H) 4.12 (m, 1 H) 4.86 (m, 1 H) 6.62 (m, 1 H) 6.80-7.30 (m, 5 H) 7.50 (m,
1 H). MS [M+H] = 369.
【０１７５】
【化１４】
2011511056.tif 000016
【０１７６】
（実施例４）
４−［６−（２−ｏ−トリル−ピペリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（６−カルボキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３０７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−ｏ−トリル−ピペリジン（０．２３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに混ぜた混合物、およびジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．４２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を周囲温度で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（２０〜３０％のＥｔＯＨ／ヘキサン）によって精製して、４−［６−（２−ｏ−トリル−ピペリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の泡沫（０．３４ｇ、７３％）として得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.20 - 6.88 (m, 3H),6.65
- 6.50 (m, 1H), 5.94 (br s, 1/2H), 5.20 (br s, 1/2H), 4.80 (d, 1/2H), 3.78 (d,
1/2H), 3.60 - 3.45 (m, 6H), 4.40 - 3.35 (m, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 2H), 2.40 (s,
3H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 2H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.50 (s,
9H).
【０１７７】
（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−（２−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
４−［６−（２−ｏ−トリル−ピペリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３４ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を６ｍＬのジクロロメタンおよび２ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶かした溶液を、室温で終夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、ジクロロメタンで抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−（２−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イル）−メタノンを白色の固体（０．２９ｇ、定量的）として得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7.60 - 7.40 (m, 3H), 7.20 - 6.80 (m, 3H), 6.70 - 6.50 (m, 1H), 5.95
(br s, 1/2H), 5.25 (br s, 1/2H), 4.80 (d, 1/2H), 3.80 (d, 1/2H), 3.60 - 3.45
(m, 2H), 3.25 - 3.10 (m, 2H), 3.00 - 2.78 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.20 - 1.85
(m, 4H), 1.70 - 1.58 (m, 4H).
【０１７８】
（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−（２−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イル）−メタノン塩酸塩
（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−（２−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（０．２９ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンおよび１ｍＬのメタノールに溶かした溶液に、１ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌエーテル溶液を滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、反応混合物を濃縮し、エーテルで洗浄して、（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−（２−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イル）−メタノン塩酸塩を淡黄色の固体（０．３２ｇ、定量的）として得た。MS m/z 365 (M+1), HPLC 95.02%, mp = 105.6- 106℃. 1H NMR 400 MHz (CD3OD) δ 7.75 - 7.50 (m, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.20 - 7.05 (m, 3H), 6.95
- 6.70 (m, 1H), 5.70 (br s, 1/2H), 5.00 (br s, 1/2H), 3.80 - 3.60 (m, 2H), 3.40
- 3.25 (m, 2H), 3.20 - 2.90 (m, 6H), 2.40 - 2.20 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.80 -
1.40 (m, 4H), 1.10 (s, 1H).
【０１７９】
【化１５】
2011511056.tif 000017
【０１８０】
（実施例５）
［６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（６−カルボキシ−ピリジン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（０．２４ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１．１４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４８ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を、室温で終夜撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、９５：５）にかけると、４−［６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９５ｇ、未精製）が白色の粘着性塊体として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。MS m/z 391 [C20H30N4O4+1].
【０１８１】
４−｛６−［（Ｓ）−３−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピリジン−２−イル｝−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェノール（０．０７ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（２７２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７．５ｍＬ）に混ぜた混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．２０ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を６０℃で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１：２）にかけると、４−｛６−［（Ｓ）−３−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピリジン−２−イル｝−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとトリフェニルホスフィンオキシドの混合物が得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.20-6.83 (m, 6H), 6.55 (dd, 1H), 4.98 (br. s, 1H), 4.20-3.15 (m,
12H), 2.39-1.82 (m, 4H), 1.43-1.41 (2s, 9H). MS m/z 485
[C26H33FN4O4+1].
【０１８２】
（６−［１，４］ジアゼパン−１−イル−ピリジン−２−イル）−［（Ｓ）−３−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
４−｛６−［（Ｓ）−３−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピリジン−２−イル｝−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（未精製４００ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を終夜室温で撹拌し、次いで０℃に冷却した。水を加え（１０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムを少量ずつ加えて溶液のｐＨを８に調整した。ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した後、濾液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム、９：１：０．２）にかけると、（６−［１，４］ジアゼパン−１−イル−ピリジン−２−イル）−［（Ｓ）−３−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン（１００ｍｇ、３８％）が粘着性の黄色残渣として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (m, 1H), 7.27-7.09 (m, 3H), 6.97 (m, 2H), 6.75 (dd, 1H), 5.13
(br. s, 1H), 4.00-3.60 (m, 8H), 2.99-2.77 (m, 4H), 2.16 (m, 2H), 1.86-1.76 (m,
2H), 1NH不明、HPLC (X5酸性型):
92.42%. MS m/z 385 [C21H25FN4O2+1].
【０１８３】
（６−［１，４］ジアゼパン−１−イル−ピリジン−２−イル）−［（Ｓ）−３−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン塩酸塩
３（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、１ｍＬのＨＣｌ（１Ｍエーテル溶液）を室温で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をエーテルで摩砕し、デカント法によって乾燥させて、（６−［１，４］ジアゼパン−１−イル−ピリジン−２−イル）−［（Ｓ）−３−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン塩酸塩（７２ｍｇ、８５％）を黄色の泡沫、ｍｐ＝７５〜７７℃として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.02 (br. s, 2H), 7.64 (dd, 1H), 7.25-7.12 (m, 3H), 7.06-6.92 (m,
2H), 6.82 (dd, 1H), 5.12 (br. s, 1H), 4.10-3.57 (m, 8H), 3.25-3.06 (m, 4H),
2.21-1.97 (m, 4H). HPLC (X5酸性型): 95.04%. MS m/z 385 [C21H25FN4O2+1].
【０１８４】
【化１６】
2011511056.tif 000018
【０１８５】
（実施例６）
［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−［６−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン
（６−［１，４］ジアゼパン−１−イル−ピリジン−２−イル）−［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン（６２７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、０．１ＭのヨードメタンＴＨＦ溶液（１６．３ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を４５分間撹拌した。水を加え（５０ｍＬ）、水層をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン、８：１．５：０．５）にかけると、［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−［６−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン（１０１ｍｇ、１６％）が粘着性の残渣として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.56-7.51 (m, 1H), 7.20-6.91 (m, 5H), 6.53-6.51 (dd, 1H), 4.99 (br.
s, 1H), 4.20-3.79 (m, 6H), 3.67-3.57 (m, 2H), 2.77-2.58 (m, 4H), 2.43-2.39 (m,
3H), 2.38-1.99 (m, 4H). HPLC (X5酸性型): 96.25%. MS m/z 399 [C22H27FN4O2+1].
【０１８６】
［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−［６−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン塩酸塩
［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−［６−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン（１０１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、２ｍＬのＨＣｌ（１Ｍエーテル溶液）を室温で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をエーテルで摩砕し、デカント法によって乾燥させて、［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−［６−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン塩酸塩（１０８ｍｇ、９８％）を黄色の泡沫、ｍｐ＝１０６〜１０８℃として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.58 (br. s, 1H), 7.71-7.65 (dd, 1H), 7.28-6.94 (m, 5H), 6.85-6.79
(dd, 1H), 5.12 (br. s, 1H), 4.30-3.36 (m, 8H), 3.20-3.01 (m, 4H), 2.79-2.74 (d,
3H), 2.46-2.16 (m, 4H). HPLC (X5酸性型): 96.94%. MS m/z
399 [C22H27FN4O2+1].
【０１８７】
【化１７】
2011511056.tif 000019
【０１８８】
（実施例７）
２−ベンジルスルファニル−６−フルオロ−ピリジン
水素化ナトリウム（２．４ｇ、５９．５ｍｍｏｌ、６０％油中分散液）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に懸濁させた撹拌した懸濁液に、ベンジルメルカプタン（５．４ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気中滴下した。混合物を３０分間撹拌し、その時点で２，６−ジフルオロピリジン（５．０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、次いで水で慎重に失活させ、Ｅｔ２Ｏで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（５％のＥｔＯＨ／ヘキサン）によって精製して、２−ベンジルスルファニル−６−フルオロ−ピリジンを透明な液体（９．２ｇ、９２％）として得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7.58 (q, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.02 (d,
1H), 6.60 (d, 1H), 4.40 (s, 2H).
【０１８９】
６−フルオロ−ピリジン−２−スルホニル塩化物
２−ベンジルスルファニル−６−フルオロ−ピリジン（０．５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのクロロホルムおよび２５ｍＬの水に混ぜた激しく撹拌した混合物に、塩素ガスを９５分間通気した。混合物をメタ重亜硫酸ナトリウム（水溶液）で希釈し、クロロホルムで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、６−フルオロ−ピリジン−２−スルホニル塩化物を透明な油状物（０．７ｇ、７８％）として得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.20 (q, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.60 (d, 1H).
【０１９０】
２−フルオロ−６−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−スルホニル］ピリジン
６−フルオロ−ピリジン−２−スルホニル塩化物（０．２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン塩酸塩（０．１６ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を含有する５ｍＬのクロロホルムを滴下した。混合物を１０分間撹拌し、次いで水で失活させ、クロロホルムで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（１００％のＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、２−フルオロ−６−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−スルホニル］ピリジンを白色の固体（０．１ｇ、３８％）として得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.02 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 3H), 7.08 (d, 1H), 7.00
(t, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 3H), 1.90 - 1.80 (m, 4H).
【０１９１】
４−｛６−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−スルホニル］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−フルオロ−６−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−スルホニル］ピリジン（０．１ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（０．０７１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．０６８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＳＯに混ぜた混合物を、８０℃で終夜加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（４％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、４−｛６−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−スルホニル］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の泡沫（０．１１ｇ、７４％）として得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7.62 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 - 7.18 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.00
(t, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.10 (d, 2H), 3.62 - 3.52 (m, 8H), 2.90 - 2.80 ( m, 3H),
1.90 - 1.82 (m, 4H), 1.50 (s, 9H).
【０１９２】
１−｛６−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−スルホニル］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン
４−｛６−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−スルホニル］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンおよび２ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶かした溶液を、周囲温度で終夜撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）とジクロロメタンとに分配し、相を分離し、有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、分取薄層クロマトグラフィー（７％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、１−｛６−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−スルホニル］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジンを白色の固体（０．０４ｇ、４５％）として得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7.70 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 7.00
(t, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 4H), 3.38 - 3.22 ( m, 4H),
2.98 - 2.82 (m, 1H), 2.80 (t, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 4H).
【０１９３】
１−｛６−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−スルホニル］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン塩酸塩
１−｛６−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−スルホニル］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン（０．３８ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロメタンおよび２ｍＬのメタノールに溶かした溶液に、１ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌエーテル溶液を滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、反応混合物を濃縮し、エーテルで洗浄して、１−｛６−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−スルホニル］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン塩酸塩を白色の固体（０．０４５ｇ、定量的）として得た。MS m/z 405 (M+1), HPLC 95.2%, mp 211 - 212.2℃. 1H NMR 400 MHz (CD3OD) δ 7.75 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 6.85 (t, 1H), 3.90
(d, 2H), 3.82 - 3.75 (m, 4H) 3.30 - 3.20 (m, 4H), 2.80 - 2.70 (m, 3H), 1.80 -
1.65 (m, 4H).
【０１９４】
２−フルオロ−６−（４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−スルホニル）−ピリジン
６−フルオロ−ピリジン−２−スルホニル塩化物（０．４ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、４−ｏ−トリル−ピペリジン塩酸塩（０．３ｇ、１．４２）を含有する１０ｍＬのクロロホルムを滴下した。混合物を１０分間撹拌し、次いで水で失活させ、クロロホルムで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（１００％のＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、２−フルオロ−６−（４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−スルホニル）−ピリジンを白色の固体（０．１８ｇ、３８％）として得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 5H), 4.10 (d,
2H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.90 - 1.80 (m,
4H).
【０１９５】
１−メチル−４−［６−（４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−スルホニル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン
２−フルオロ−６−（４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−スルホニル）−ピリジン（０．１８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１−メチル−ピペラジン（０．０８ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．１２４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＭＳＯに混ぜた混合物を、終夜８０℃に加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（３％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、１−メチル−４−［６−（４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−スルホニル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジンを白色の泡沫（０．２ｇ、９０％）として得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7.62 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 4H), 6.80 (d, 1H), 4.08
(d, 2H), 3.68 - 3.60 (m, 4H), 2.88 - 2.70 ( m, 3H), 2.56 - 2.50 (m, 4H), 2.36
(s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.86 - 1.76 (m, 4H).
【０１９６】
１−メチル−４−［６−（４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−スルホニル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン塩酸塩
１−メチル−４−［６−（４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−スルホニル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン（０．２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶かした溶液に、１ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌエーテル溶液を滴下した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、濃縮し、エーテルで洗浄して、１−メチル−４−［６−（４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−スルホニル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン塩酸塩を淡黄色の固体（０．２ｇ、８８％）として得た。MS m/z 415 (M+1), HPLC 95.6%, mp 203-204.5℃.
1H NMR 400 MHz (DMSO - d6) δ 7.88
(t, 1H), 7.25 (t, 2H), 7.18 - 7.04 (m, 4H), 4.45 (d, 2H), 3.85 (d, 2H), 3.60 -
3.45 (m, 2H) 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.20 - 3.00 (m, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 6H),
2.25 (s, 3H), 1.75 (d, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 2H).
【０１９７】
【化１８】
2011511056.tif 000020
【０１９８】
（実施例８）
［６−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（（Ｒ）−３−ｏ−トリルオキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
（６−［１，４］ジアゼパン−１−イル−ピリジン−２−イル）−（（Ｒ）−３−ｏ−トリルオキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン（１９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のギ酸（２ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．４ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃で１５分間加熱し、次いでそれを水で失活させた。炭酸水素ナトリウムを加えて溶液のｐＨを８に調整し、水層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン、８：１．５：０．５）での精製にかけると、［６−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（（Ｒ）−３−ｏ−トリルオキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン（３１ｍｇ、１６％）が粘着性の残渣として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59-7.53 (dd, 1H), 7.20-7.11 (m, 3H), 6.91-6.75 (m, 2H), 6.57-6.52
(dd, 1H), 5.01 (br. s, 1H), 4.12-3.83 (m, 6H), 3.69-3.56 (m, 4H), 2.97-2.63 (m,
4H), 2.58-2.52 (2s, 3H), 2.32-2.08 (m, 4H), 2.20-2.16 (2s, 3H). HPLC (X5酸性型): 92.84%. MS m/z 395 [C23H30N4O2+1].
【０１９９】
［６−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（（Ｒ）−３−ｏ−トリルオキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン塩酸塩
［６−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（（Ｒ）−３−ｏ−トリルオキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン（３１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、１ｍＬのＨＣｌ（１Ｍエーテル溶液）を室温で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をエーテルで摩砕し、デカント法によって乾燥させて、［６−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（（Ｒ）−３−ｏ−トリルオキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン塩酸塩（２５ｍｇ、７４％）を褐色の泡沫、ｍｐ＝９４〜９６℃として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (br. s, 1H), 7.70-7.65 (dd, 1H), 7.19-6.79 (m, 6H), 5.11 (br.
s, 1H), 4.00-3.39 (m, 10H), 3.17-3.01 (m, 2H), 2.82-2.77 (2s, 3H), 2.35-2.09
(m, 4H), 2.14-2.09 (2s, 3H). HPLC (X5酸性型): 95.10%. MS
m/z 395 [C23H30N4O2+1].
【０２００】
【化１９】
2011511056.tif 000021
【０２０１】
（実施例９）
２−フルオロ−６−（４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−スルホニル）−ピリジン
６−フルオロ−ピリジン−２−スルホニル塩化物（０．４ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、その時点で４−ｏ−トリル−ピペリジン（０．３ｇ、１．４２）を含有する１０ｍＬのクロロホルムを滴下した。混合物を１０分間撹拌し、次いで水で失活させ、クロロホルムで抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１００％のＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、２−フルオロ−６−（４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−スルホニル）−ピリジンを白色の固体（０．１８ｇ、３８％）として得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 5H), 4.10 (d,
2H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.90 - 1.80 (m,
4H).
【０２０２】
１−メチル−４−［６−（４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−スルホニル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン
２−フルオロ−６−（４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−スルホニル）−ピリジン（０．１８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１−メチル−ピペラジン（０．０８ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＭＳＯに混ぜた混合物および１，１，３，３テトラメチルグアニジン（０．１２４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を終夜８０℃で加熱し、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、１−メチル−４−［６−（４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−スルホニル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジンを白色の泡沫（０．２ｇ、９０％）として得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7.62 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 4H), 6.80 (d, 1H), 4.08
(d, 2H), 3.68 - 3.60 (m, 4H), 2.88 - 2.70 ( m, 3H), 2.56 - 2.50 (m, 4H), 2.36
(s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.86 - 1.76 (m, 4H).
【０２０３】
１−メチル−４−［６−（４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−スルホニル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン塩酸塩
１−メチル−４−［６−（４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−スルホニル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン（０．２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶かした溶液に、１ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌエーテル溶液を滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、反応混合物を濃縮し、エーテルで洗浄して、１−メチル−４−［６−（４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−スルホニル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン塩酸塩を淡黄色の固体（０．２ｇ、８８％）として得た。MS m/z 415 (M+1), HPLC 95.57 %, mp. 203 - 204.5℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO - d6) δ 7.88 (t, 1H), 7.25 (t, 2H), 7.18 - 7.04 (m, 4H), 4.45 (d, 2H), 3.85
(d, 2H), 3.60 - 3.45 (m, 2H) 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.20 - 3.00 (m, 2H), 2.85 -
2.75 (m, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.75 (d, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 2H).
【０２０４】
【化２０】
2011511056.tif 000022
【０２０５】
（実施例１０）
６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
市販の６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（５００ｍＬ）溶液に、ピリジン（７０ｍＬ）、次いでＴｓＣｌ（３８．１ｇ、２００ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。周囲温度で３時間撹拌した後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で失活させ、３０分間撹拌し（ｐＨ約８）、その時点で溶媒を濃縮して総体積約１００ｍＬとした。ブフナー漏斗で濾過した後、白色の針状物を収集し、水で数回洗浄し、次いで真空中にてＰ２Ｏ５で乾燥させて、６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３．７ｇ、９３％）を白色の針状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03-8.01 (dd, 1H), 7.95-7.88 (m, 2H), 1.56 (s, 9H).
【０２０６】
３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−６，１’−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０．０ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２２．８ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）、およびフッ化セシウム（１７．６ｇ、１１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４０ｍＬ）に混ぜた混合物を３０分間脱気し、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（８．５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で終夜加熱し、冷却し、濃縮した。ＥｔＯＡｃを加え、懸濁液をセライトパッドで濾過した。濾液を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル５：１を使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−６，１’−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１．４ｇ、７６％）を橙色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.90 (dd, 1H), 7.80-7.75 (dd, 1H), 7.51 (m, 1H), 6.80-6.70 (br. s,
1H), 4.18 (br. s, 1H), 3.65 (br. s, 1H), 2.70 (br. s, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.48
(s, 9H). MS m/z 361 [C20H28N2O4+1].
【０２０７】
３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−６，１’−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−６，１’−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム担持炭素（約４ｇ）を加えた。反応混合物を５０ｐｓｉの水素ガス中にて周囲温度で終夜撹拌した。次いでそれをセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して、３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−６，１’−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．３３ｇ、９３％）を緑色の油状物として得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.30 (dd, 1H), 4.20 (br. s, 1H), 3.01
(m, 1H), 2.82 (br. s, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.61 (s, 9H), 1.43 (s,
9H). MS m/z 363 [C20H30N2O4+1].
【０２０８】
１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４ＭのＨＣｌジオキサン溶液（１００ｍＬ）を、３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−６，１’−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．３ｇ、２５．６６ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）をｐＨ８に達するまで加えた。水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．８ｇ、７１％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (br. s, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 3.55
(m, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.18 (br. s, 4H), 1.58 (s, 9H). MS m/z 263 [C15H22N2O2+1].
【０２０９】
１’−メチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．８ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７％水溶液、８．７ｍＬ、７３．２ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に混ぜた混合物を、周囲温度で１５分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．６ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。反応を水で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、１’−メチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．６８ｇ、９２％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.98 (m,
1H), 2.43 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.61 (s, 9H). MS m/z 276 [C16H24N2O2+1].
【０２１０】
１’−メチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸
１’−メチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．６８ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の濃塩酸（５０ｍＬ）溶液を、周囲温度で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を最小量のＭｅＯＨに溶解させた。Ｅｔ２Ｏを固体が沈殿するまで加え、固体を濾過によって収集し、乾燥させて、１’−メチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸塩酸塩（４．９２ｇ、定量的）をベージュ色の固体として得、これをそれ以上精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (br. s, 1H), (dd, 1H), 8.00-7.91 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.42
(d, 1H移動性), 7.33 (d, 1H移動性),
7.18 (d, 1H移動性), 3.50 (m, 2H), 3.15-3.02 (m, 3H), 2.78
(2s, 3H), 2.18-2.02 (m, 4H). MS m/z 221 [C12H16N2O2+1].
【０２１１】
（１’−メチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−（４−ｏ−トリルオキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
１’−メチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸塩酸塩（０．３５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、４−ｏ−トリルオキシ−ピペリジン塩酸塩（０．２６ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍＬ、９．０９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（０．６１ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を、周囲温度で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、有機相を分離し、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）にかけると、（１’−メチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−（４−ｏ−トリルオキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（０．１２ｇ、２７％）が琥珀色の泡沫として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.83 (m,
2H), 4.64 (br. s, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.41 (m, 3H),
3.01 (m, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.10-1.82 (m, 8H). HPLC (X5酸性型): 95.82%. MS m/z 394 [C24H31N3O2+1].
【０２１２】
（１’−メチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−（４−ｏ−トリルオキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン塩酸塩
（１’−メチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−（４−ｏ−トリルオキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、２ｍＬのＨＣｌ（１Ｍエーテル溶液）を周囲温度で滴下添加した。混合物を１時間撹拌し、濃縮した。残渣をエーテルで摩砕し、濾過し、乾燥させて、（１’−メチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−（４−ｏ−トリルオキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン塩酸塩（０．１１ｇ、８４％）を琥珀色の泡沫として得た。HPLC (X5酸性型): 95.8%, MS m/z 394 [C24H31N3O2+1],
mp = 118-120℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 7.91 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.15 (m,
2H), 7.00 (dd, 1H), 6.82 (dd, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.70-3.47 (m,
4H), 3.39 (m, 1H), 3.16-2.96 (m, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.14-1.92 (m,
6H), 1.81-1.63 (m, 2H). 元素分析: C24H31N3O2
2.2HCl・2CH2Cl2の計算値: C, 48.52; H, 5.83; N, 6.53; 実測値: C, 48.40;
H, 5.85; N, 6.96.
【０２１３】
【化２１】
2011511056.tif 000023
【０２１４】
（実施例１１）
６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（２０．０ｇ、９９．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１３．８ｇ、６４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.15 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 4.00 (s, 3H).
【０２１５】
［１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−アゼチジニル］ヨード−亜鉛
２５ｍＬ丸底フラスコに１８０ｍｇのセライトを装入し、オーブンで１時間乾燥させ、次いで真空中で冷却した。ＤＭＡ（２．３２ｍＬ）および亜鉛塵（０．７８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素中で撹拌しながら、ＴＭＳＣｌ（０．１２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびジブロモエタン（０．２１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を同時に１０分間かけて滴下し、内部温度は４０℃以下に保った。加えた後、混合物を室温で３０分間撹拌した。３−ヨード−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４．６４ｍＬ）溶液を滴下して、内部温度を４０℃より低く保ち、次いで室温で２時間撹拌して、［１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−アゼチジニル］ヨード−亜鉛を１．０Ｍ  ＤＭＡ溶液として得、これを直ちに次のステップで使用した。
【０２１６】
６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（８．８３ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐａ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（１．３５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（０．７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２０ｍＬ）に混ぜた混合物に、［１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−アゼチジニル］ヨード−亜鉛の溶液（１．０Ｍ  ＤＭＡ溶液、２５ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で１０分間脱気し、次いで終夜８０℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を１Ｎ  ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１：１）にかけると、６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（６．５ｇ、４９％）が淡黄色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, 2H), 7.90 (t, 2H), 7.60 (d, 2H), 4.20 (t, 2H), 4.10 (t,
2H), 4.05 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).
【０２１７】
６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸
６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（６．２ｇ、０．０２ｍｏｌ）を６０ｍＬのＴＨＦおよび１２ｍＬの水に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４．４５ｇ、０．１０ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを５〜６に調整した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸を褐色の固体（４．７ｇ、８５％）として得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.18 (d, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 4.38 (t, 2H), 4.18 (t,
2H), 4.00 - 3.90 (m, 1H).
【０２１８】
３−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボニル］−ピリジン−２−イル｝−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（０．３５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン（０．３２ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに混ぜた混合物、およびジイソプロピルエチルアミン（０．３５８ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、２−（７−ａｚａ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０．５２ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（５０〜７５％のＥｔＯＨ／ヘキサン）によって精製して、３−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボニル］−ピリジン−２−イル｝−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の泡沫（０．３６ｇ、６２．８％）として得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7.75 (t, 1H), 7.58 (d 1H), 7.22 (d, 1H), 6.98 (t, 2H), 6.90 - 6.85
(m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.90 - 3.75 (m, 4H), 3.60 -
3.52 (m, 1H), 2.10 - 1.82 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
【０２１９】
（６−アゼチジン−３−イル−ピリジン−２−イル）−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
３−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボニル］−ピリジン−２−イル｝−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンおよび２ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶かした溶液を、室温で終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物をジクロロメタンで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、（６−アゼチジン−３−イル−ピリジン−２−イル）−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−メタノンを白色の粘着性物質（０．２７５ｇ、定量的）として得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7.80 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.98 (t, 2H), 6.90 - 6.80
(m, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.50 - 4.30 (m, 5H), 4.00 - 3.85 (m, 2H), 3.75 (m, 1H),
3.55 (m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 2H), 2.00 - 85 (m, 2H).
【０２２０】
［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−［６−（１−メチル−アゼチジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン
（６−アゼチジン−３−イル−ピリジン−２−イル）−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン（０．２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールおよび０．１７ｍＬのホルムアルデヒドに溶かした溶液を、室温で１５分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１４ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、再び室温で３０分間撹拌し、水で失活させ、ジクロロメタンで抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ、１％のＮＨ４ＯＨジクロロメタン溶液）によって精製して、［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−［６−（１−メチル−アゼチジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノンを透明な粘着性材料（０．１４ｇ、６８％）として得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7.72 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.00 (t, 2H), 6.90 - 6.85
(m, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.00 -3.92 (m, 1H), 3.90 - 3.75 (m, 5H), 3.60 - 3.52 (m,
1H), 3.38 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.10 - 1.85 (m, 4H).
【０２２１】
【化２２】
2011511056.tif 000024
【０２２２】
（実施例１２）
１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−６，１’−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、塩酸（１０．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、４Ｍジオキサン溶液）を加えた。混合物を周囲温度に温め、２５分間撹拌し、次いで０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で中和した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、これをそれ以上精製せずに使用した（０．８０ｇ）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03 (m, 2H), 7.86 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.50 (m,
2H), 2.97 (m, 2H), 1.66 (s, 9H). MS (ES) 261.01 [C15H20N2O2+H]+.
【０２２３】
１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（１．３７ｍＬ、１２．３０ｍｍｏｌ、３７％水溶液）を加えた。混合物を２０分間撹拌し、その時点でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．７７２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで水（５ｍＬ）を加えて失活させた。減圧下で揮発性物質を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０％のメタノールＣＨ２Ｃｌ２溶液）によって精製して、１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３１ｇ、４１％）をゴム質の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.49 (dd, 1H), 6.77 (m, 1H), 3.19 (AB
q, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.63 (s, 9H). MS (ES) 275.07 [C16H22N2O2+H]+.
【０２２４】
１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸塩酸塩
１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３１ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に懸濁させた０℃の懸濁液に、濃塩酸（６ｍＬ）を加え、次いで混合物を周囲温度で４時間撹拌した。減圧下で揮発性物質を除去して、１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸塩酸塩を褐色の固体（定量的収率）として得、これをそれ以上精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 4.20 (m,
1H), 3.92 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 3.06 (s, 3H); MS
(ES) 219.04 [C12H14N2O2+H]+.
【０２２５】
［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−（１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−メタノン
１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸塩酸塩（０．２９ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、４−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン塩酸塩（０．２６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０．６０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１．５７ｍＬ、９．０４ｍｍｏｌ）を加え、全部を周囲温度で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−（１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−メタノンを油状物（７０ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.23 - 7.00 (m, 3H), 6.94
(m, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.50 (m, 1H),
3.30 (m, 2H), 2.77 (m, 4H), 2.46 (m, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.86 (m, 2H); 19F
NMR (400 MHz, CD3OD) δ -136. MS (ES) 396.19 [C23H26FN3O2+H]+.
HPLC 純度 (95.1%).
【０２２６】
［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−（１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−メタノン塩酸塩
［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−（１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−メタノン（７０ｍｇ）を無水ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、塩酸（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、１Ｍジエチルエーテル溶液）を加えた。混合物を１時間撹拌し、濃縮して、［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−（１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−メタノン塩酸塩（７０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。MS (ES) 396.06 [C23H26FN3O2+H]+;
HPLC純度(96.3%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 7.96 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.20 - 7.06
(m, 3H), 6.96 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.00 (m, 1H),
3.88 (m, 1H), 3.78 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.16 - 2.90 (m, 5H),
2.08 (m, 2H), 1.90 (m, 2H); 19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -136. 元素分析: C23H26FN3O2.2HCl.H2Oの計算値 %C 56.79, H 6.22, N 8.64; 実測値: C 57.13, H
6.08, N 8.87.
【０２２７】
【化２３】
2011511056.tif 000025
【０２２８】
（実施例１３）
６−ビニル−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．０ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ジブチルエステル（８．５５ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．２１ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に混ぜた混合物を、３０分間脱気し、その時点でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．２３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜１００℃で加熱し、周囲温度に冷却し、濃縮した。ＥｔＯＡｃを加え、懸濁液をセライトパッドで濾過した。濾液を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル５：１を使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６−ビニル−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．２、７８％）を橙色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.00-6.90 (m, 1H), 6.28
(d, 1H), 5.38 (d, 1H), 1.60 (s, 9H). MS (ES+)
m/z 205.26 (M + 1).
【０２２９】
６−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−ビニル−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）およびＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（２．７７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次いで水で失活させ、固体ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。有機材料を分離し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過し、溶媒を蒸発させた後、未精製の材料を、５％のＭｅＯＨと１％のＮＨ４ＯＨ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８ｇ、８５％）を褐色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, 1H), 7.78-7.70 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.40-7.20 (m, 5H),
3.78-3.62 (m, 3H), 3.10-2.98 (m, 1H), 2.90-2.70 (m, 3H), 2.44-2.39 (m, 1H),
2.10-2.00 (m, 1H), 1.62 (s, 9H). MS (ES+)
m/z 339.16 (M + 1).
【０２３０】
６−ピロリジン−３−イル−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（７．８ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ／Ｃ（２．０ｇ、１０湿重量％）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に混ぜた混合物を、窒素中にて２時間還流させた。固体触媒をセライトで濾過して除去した。濾液を、１０％のＭｅＯＨおよび１％の水酸化アンモニウムＣＨ２Ｃｌ２溶液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−ピロリジン−３−イル−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８ｇ、８８％）を褐色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.90-7.80 (m 1H), 7.78-7.70 (m, 1H), 6.39-6.30 (m, 1H), 3.60-3.50
(m, 1H), 3.38-3.00 (m, 3H), 2.40-1.98 (m, 3H), 1.60 (s, 9H). MS (ES+) m/z 249.10 (M + 1).
【０２３１】
６−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸
６−ピロリジン−３−イル−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（２．０ｍｌ、３７％水溶液）、およびギ酸（２．０ｍＬ）の混合物を、１５分間かけて１００℃に加熱し、冷却し、水で失活させ、固体ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。次いで水層をＥｔＯＡｃで抽出して、不純物を除去した。減圧下で水を蒸発させると、未精製の固体が得られ、次いでこれをＭｅＯＨで摩砕し、濾過した。濾液を蒸発にかけると、目的化合物６−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１．７ｇ、未精製）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.82-7.79 (m 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 3.58-3.44
(m, 1H), 3.01-2.80 (m, 2H), 2.50-2.10 (m, 6H), 1.81-1.70 (m, 1H). MS (ES+) m/z 206.25 (M + 1).
【０２３２】
［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−［６−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン
６−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸一水和物（０．２２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、未精製）、４−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン塩酸塩（０．１９ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（０．４４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に混ぜた混合物を、周囲温度で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、有機相を分離し、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５、１％のＮＨ４ＯＨ添加）にかけると、［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−［６−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン（９０ｍｇ、２３％）が白色の泡沫として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.79-7.70 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 6.80-6.62
(m, 3H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.00-3.50 (m, 5H), 3.30-3.18 (m, 1H), 3.08-2.97 (m,
1H), 2.80-2.68 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.19-1.90 (m, 5H). MS (ES+) m/z 384.09 (M + 1).
【０２３３】
［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−［６−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン塩酸塩
［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−［６−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、２．０ｍＬのＨＣｌ（１Ｍエーテル溶液）を周囲温度で滴下した。混合物を１５分間撹拌し、濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させて、［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−［６−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン塩酸塩（８５ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。HPLC: 96.5%, MS (ES+) m/z 384.15 (M + 1), mp = 85-86℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.30 (br s, 1H), 10.98 (br s, 1H), 8.06-7.99 (m, 1H), 7.60-7.50
(m, 2H), 7.41-7.30 (m, 1H), 7.00-6.79 (m, 3H), 4.82-4.78 (m, 1H), 4.18-3.20 (m,
9H), 2.98 (s, 3H), 2.50-1.82 (6H). 元素分析: C22H26FN3O2
1.5 HCl. 1.0 H2Oの計算値: C, 57.93%; H, 6.52%;
N, 9.21%; 実測値: C, 58.00%; H, 6.73%; N, 9.16%.
【０２３４】
【化２４】
2011511056.tif 000026
【０２３５】
（実施例１４）
［４−フルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン塩酸塩
４−フルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン、ＴＦＡ塩（約０．６７ｍｍｏｌ）、６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（０．３５８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、および０．７ｍＬのトリエチルアミンを２０ｍＬのジクロロメタンに溶かした溶液に、シアノホスホン酸ジエチル（０．１３ｇ、８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。加えた後、混合物を室温で１時間撹拌し、次いでクロマトグラフィー（２．５〜１０％のメタノールジクロロメタン溶液）によって精製して、化合物７を若干のＥｔ３Ｎ・ＴＦＡ塩と共に得た。この混合物を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、室温にて１時間１ｍＬのＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ溶液）で処理した。固体を濾過によって収集し、ジクロロメタンで洗浄して、［４−フルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン塩酸塩を固体（０．２５ｇ、７０％）として得た。HPLC: 97.05%; MS m/n = 401 [MH]+. 1H NMR (400
MHz, CDCl3): δ 7.81 (dd, 1H); 7.56 (dd, 1H);
7.40-7.10 (m, 4H); 7.03 (d, 1H); 4.70 (m, 1H); 4.55 (m, 2H); 3.85 (m, 1H); 3.60
(m, 3H); 3.20 (m, 5H); 2.96 (s, 3H); 2.40 (m, 2H); 2.00 (m, 2H).
【０２３６】
【化２５】
2011511056.tif 000027
【０２３７】
（実施例１５）
６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
２，５−ジヒドロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８４０ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、窒素で通気し、次いで６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．８００ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３３ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２３３ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を加え、全体を１００℃で２．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、濃縮し、未精製材料を、２０％から３０％の勾配をつけたＥｔＯＡｃヘキサン溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを白色の固体（７００ｍｇ、８０．５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.00 (dd, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.54 & 7.26 (d, 1H, 回転異性体), 6.70 & 6.63 (t, 1H, 回転異性体), 4.62 (m,
2H), 4.38 (m, 2H), 4.00 & 3.99 (s, 3H, 回転異性体), 1.52
& 1.51 (s, 9H, 回転異性体).
【０２３８】
６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸
６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．７０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のメタノール（１１ｍＬ）溶液に、水（３５ｍＬ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．２８９ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。減圧下でメタノールを除去し、次いで水性懸濁液を塩酸で酸性化して、ｐＨ約４〜５に調整した。沈殿を濾別し、真空中で乾燥させて、６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（５５０ｍｇ、８２％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.91 - 7.74 (m, 2H), 7.60 & 7.49 (d, 1H, 回転異性体), 6.76 & 6.68 (t, 1H, 回転異性体), 4.62 (m,
2H), 4.31 (m, 2H), 1.51 (s, 9H); MS (ES) 291.1 [C15H18N2O4+1]+.
【０２３９】
３−｛６−［４−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ピリジン−２−イル｝−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、４−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン（１５８ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（３６７ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（４８０μＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌し、その際反応の終了をＴＬＣによって確認した。真空中で揮発性物質を除去した。残渣を水で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２５％から４０％の勾配をつけた酢酸エチルヘキサン溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけて、３−｛６−［４−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ピリジン−２−イル｝−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の油状物（２８０ｍｇ、９１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.78 (t, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.49 & 7.34 (d, 1H, 回転異性体), 7.07 (dt, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.56 & 6.52 (t,
1H, 回転異性体), 4.94 (m, 1H), 4.65 - 4.45 (m, 2H), 4.45 -
4.20 (m, 3H), 3.25 - 3.00 (m, 2H), 2.85 (t, 1H), 2.45 - 2.20 (m, 5H), 1.80 (m,
1H), 1.70 (m, 1H), 1.58 & 1.50 (s, 9H, 回転異性体); 19F
NMR (400 MHz, CDCl3) δ: -114; MS (ES) 466.2
[C27H32FN3O3+H]+.
【０２４０】
［６−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
化合物１１（２４０ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を無水のジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、塩酸（１．０ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ、４Ｍジオキサン溶液）を加え、１．５時間撹拌した。沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、化合物［６−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン（１６１ｍｇ、６６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.98 (t, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.09 (dt, 1H), 6.98 (d,
1H), 6.85 (dd, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.80 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 4.35 (d, 2H),
3.91 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 1.83 (d,
1H), 1.68 (d, 1H); 19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ: -116; MS (ES) 366.1 [C22H24FN3O+H]+;
HPLC 純度 (98.55%).
【０２４１】
以下の化合物は、上述の方法に従って生成することができる。
【０２４２】
【表１−１】
2011511056.tif 000028
【０２４３】
【表１−２】
2011511056.tif 000029
【０２４４】
【表１−３】
2011511056.tif 000030
【０２４５】
【表１−４】
2011511056.tif 000031
【０２４６】
【表１−５】
2011511056.tif 000032
【０２４７】
【表１−６】
2011511056.tif 000033
【０２４８】
【表１−７】
2011511056.tif 000034
【０２４９】
【表１−８】
2011511056.tif 000035
【０２５０】
【表１−９】
2011511056.tif 000036
【０２５１】
【表１−１０】
2011511056.tif 000037
【０２５２】
【表１−１１】
2011511056.tif 000038
【０２５３】
【表１−１２】
2011511056.tif 000039
【０２５４】
【表１−１３】
2011511056.tif 000040
【０２５５】
【表１−１４】
2011511056.tif 000041
【０２５６】
【表１−１５】
2011511056.tif 000042
【０２５７】
【表１−１６】
2011511056.tif 000043
【０２５８】
【表１−１７】
2011511056.tif 000044
【０２５９】
【表１−１８】
2011511056.tif 000045
【０２６０】
【表１−１９】
2011511056.tif 000046
【０２６１】
【表１−２０】
2011511056.tif 000047
【０２６２】
【表１−２１】
2011511056.tif 000048
【０２６３】
【表１−２２】
2011511056.tif 000049
【０２６４】
【表１−２３】
2011511056.tif 000050
【０２６５】
【表１−２４】
2011511056.tif 000051
【０２６６】
【表１−２５】
2011511056.tif 000052
【０２６７】
【表１−２６】
2011511056.tif 000053
【０２６８】
【表１−２７】
2011511056.tif 000054
【０２６９】
【表１−２８】
2011511056.tif 000055
【０２７０】
【表１−２９】
2011511056.tif 000056
【０２７１】
【表１−３０】
2011511056.tif 000057
【０２７２】
【表１−３１】
2011511056.tif 000058
【国際調査報告】
2011511056.tif 000061
2011511056.tif 000062