(57)【要約】  座瘡治療のための組成物及び方法は、サリチル酸、アゼライン酸、アダパレン、過酸化ベンゾイル、及び抗生物質からなる群から選択される１種以上である第１の治療剤と、タウリン種を含む第２の治療剤とに基づく。２種の作用剤が１調製物に存在して同時に皮膚に塗布されてもよいし、或いは２種の作用剤が別々の調製物に存在して連続的に皮膚に塗布されてもよい。タウリン種は、遊離タウリン、タウリン塩類、タウリンエステル類、タウリン複合体、タウリン抱合体、及びタウリン前駆体のうち１種以上を含んでいてもよい。組成物は、リポソーム担体を含んでいてもよい。座瘡治療のために用いられる特定の調製物及び方法が更に開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
サリチル酸、アゼライン酸、アダパレン、過酸化ベンゾイル、抗生物質、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される第１の治療剤と、
タウリン種を含む第２の治療剤とを含む座瘡治療用組成物。
【請求項２】
前記タウリン種は、遊離タウリン、タウリン塩類、タウリンエステル類、タウリン複合体、タウリン抱合体、タウリン前駆体、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記タウリン複合体は、タウリン／ハロアミン複合体を含む請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記タウリン／ハロアミン複合体は、タウリン／クロラミン又はタウリン／ブロマミンを含む請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物は、リポソーム担体を更に含む請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記リポソーム担体は、ジアシルグリセロール−ＰＥＧに基づくリポソームを含む請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物は、レチノイド、グリコール酸、アルコルビン酸、ビタミンＡ、尿素、抗生物質、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される第３の治療剤を含む請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
皮膚中のタウリンチャネル型受容体の活性を上方制御する物質を更に含む請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
タウリン輸送チャネルを活性化する物質を更に含む請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
ヒドロキシ酸を更に含む請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
透過促進剤を更に含む請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記第１の治療剤は、０．０１重量％〜５０重量％の範囲で存在する請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記タウリン種は、０．０１重量％〜１０重量％の範囲で存在する請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物を皮膚に塗布する工程を含む座瘡治療方法。
【請求項１５】
サリチル酸、アゼライン酸、アダパレン、過酸化ベンゾイル、抗生物質、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される第１の治療剤と、
タウリン種を含む第２の治療剤と
を皮膚に塗布する工程を含む座瘡治療方法。
【請求項１６】
レチノイド、グリコール酸、アルコルビン酸、ビタミンＡ、尿素、抗生物質、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される第３の治療剤を、皮膚に塗布する工程を更に含む請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
皮膚中のタウリンチャネル型受容体の活性を上方制御する物質を、皮膚に塗布する工程を更に含む請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記第１の治療剤及び前記第２の治療剤を同時に皮膚に塗布する請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記第１の治療剤及び前記第２の治療剤を連続的に皮膚に塗布する請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
タウリン種を含む治療剤と、
ジアシルグリセロール−ＰＥＧに基づくリポソームを含むリポソーム担体とを含む座瘡治療用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、米国仮出願第６１／０８１，４１７号（２００８年７月１７日提出、名称「座瘡治療のための方法及び物質」）に基づき優先権を主張し、この参照によりその内容全体を本願明細書に引用したものとする。
【０００２】
本発明は全体として、座瘡治療のための局所療法及び物質に関する。より具体的には本発明は、座瘡治療のための組成物及び方法に関する。より具体的には本発明は、座瘡治療に用いられるタウリン系組成物及び方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
本明細書で言う座瘡とは、丘疹及び／又は膿疱を通常は伴う発赤及び炎症によって特徴付けられる、皮膚疾患群を参照するものと理解される。本明細書の文脈において「座瘡」は、特に尋常性座瘡、酒さ及び脂漏性皮膚炎を含む疾患を言うが、これらに限定されるものではない。
【０００４】
タウリンは、スルホン酸基とアミン基とを含む生体分子である。それ故タウリンは、カルボン酸の官能基を有さないにもかかわらず、概してアミノ酸に分類される。タウリンはタンパク質に取り込まれないが、高濃度で哺乳類血漿及び細胞中に存在し、中枢神経系及び網膜の発達、カルシウム調節膜安定化、生殖、免疫等の多くの生体内必須過程において重要な役割を果たしている。タウリンは更に、細胞内で浸透圧調節、アポトーシス抑制及び治癒過程に関与することが判明している。タウリンは、皮膚の水分補給を促進することができる。またタウリンは、イオン輸送に作用を発揮し皮膚を弛緩させることができる。タウリンは更に、皮膚の治癒を促進する。
【０００５】
なお本明細書の文脈内で「タウリン種（species）」の語は、遊離アミノ酸とその関連物質、例えば誘導体、塩類、エステル類、複合体、前駆体等との両方を参照するのに用いる。このような誘導体及び複合体には、具体的にはタウリン及びタウロリジンが含まれる。またこのような誘導体には、タウリンと、特にグリコール酸、アルコルビン酸、ハロカルボン酸、アミノ酸等の有機酸との組み合わせ又は他の複合体が含まれる。これらの誘導体及び複合体は、タウリンと鉱酸又は鉱塩基（mineral bases）との反応により得られる生成物を含んでいてもよい。タウリン種の定義に含まれるものとしては更に、タウリンの生物学的前駆体及び合成前駆体の両方が挙げられ、このような前駆体は、タウリンに分解されるか、タウリンに代謝されるか、別の方法によりインビトロでタウリンを生成する分子を含むものと理解される。タウリン前駆体には、システイン及びメチオニンを含むものがある。
【０００６】
先行技術には、あるタウリン由来物質が抗菌作用を示し、それゆえ座瘡治療に有用であることが示唆されている。この点に関して、米国特許出願第２００４／０２１４８９１号公報は、座瘡治療に用いるものとして、タウリン−ブロマミンを殺菌剤として石鹸等に含有することについて記載している。米国特許出願第２００５／０００８６８４号公報は、タウロリジン及び／又はタウルルタム系組成物を使用した、座瘡等の皮膚疾患の治療方法について記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許出願第２００４／０２１４８９１号公報
【特許文献２】米国特許出願第２００５／０００８６８４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
これらの教示にもかかわらず、先行技術では、様々なタウリン種の材料を用いた、座瘡治療のための有効な方法又は物質の開発に成功していない。本明細書に記載するように、本発明は、タウリン種及び他の治療用物質及び／又はリポソーム媒体の相乗的製剤に基づく、極めて有効な座瘡治療法を提供する。本発明の上記した利点及びその他の利点は、以下の議論及び説明により明らかになるであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
座瘡治療用組成物が開示される。組成物は、サリチル酸、アゼライン酸、アダパレン、過酸化ベンゾイル、及び抗生物質の単独又はそれらの組み合わせからなる群から選択される第１の治療剤を含む。組成物はまた、タウリン種を含む第２の治療剤を含む。 場合によって組成物は、前記２種の治療剤を同時に皮膚に塗布するように、両方の治療剤を含む一調製物を含んでいてもよい。他の場合には組成物は、第１の治療剤を含む第１の製剤と第２の治療剤を含む第２の製剤との２種の別の製剤を含んでいてもよい。このような２剤を含む組成物では、２種の治療剤を連続的に皮膚に塗布してもよい。
【００１０】
場合によってタウリン種は、遊離タウリン、タウリン塩類、タウリンエステル類、タウリン複合体、タウリン抱合体、及びタウリン前駆体のうち１種以上を含んでいてもよい。場合によって組成物は、リポソーム担体を含んでいてもよく、また本発明で用いられるある特定のリポソーム担体群は、ジアシルグリセロール−ＰＥＧに基づくものである。
【００１１】
他の場合には組成物は、レチノイド、グリコール酸等のヒドロキシ酸、アルコルビン酸、ビタミンＡ、尿素、及び抗生物質のうち、１種以上を含みうる第３の治療剤を更に含んでいてもよい。組成物は、皮膚中のタウリンチャネル型受容体の活性を上方制御する及び／又はタウリン輸送チャネルを活性化する物質を更に含んでいてもよい。組成物中の他の成分は、グリコール、界面活性剤等の透過促進剤を含んでいてもよい。
【００１２】
具体的な例として、第１の治療剤は、０．０１重量％〜５０重量％の範囲で存在する。ある場合にはタウリン種は、０．０１〜１０重量％の範囲で存在する。
【００１３】
これら組成物の使用に基づく座瘡治療方法が更に開示される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、タウリンが皮膚に対して多くの有益な効果を示し、座瘡治療に有用であるという認識に立つものである。この点に関して、タウリン種には抗菌効果があることが示されている。タウリン種には、抗酸化作用や抗炎症性があることも実証されており、また皮膚の治癒及び保湿を促進することが示されている。これら全ての点に関して、タウリン種は単独で、座瘡疾患に対して有益な効果を示す。更に、座瘡疾患に用いられる他の治療剤と組み合わせた場合にも、タウリン種の特性は有益である。この点に関して、タウリン種は、炎症、紅斑、皮膚落屑（scaling）、及び乾燥等の、局所治療剤に関連する副作用を改善することができる。またタウリン種は、従来の治療剤の浸透及び／又は取り込みを高めるように作用することができ、これによって生物活性及び生物学的利用能が高められる。
【００１５】
本発明に合致して、タウリン種は、直接の治療効果を有することに加えて他の治療剤と相乗的に相互作用し、副作用を低減し及び／又は有益な効果を高めることから、タウリン種には、座瘡用の製剤及び治療法において顕著な有用性があることが判明している。
【００１６】
本発明によると、座瘡治療用組成物は、治療剤の混合物に基づくものであってもよいことが判明している。製剤の第１の成分はタウリン種であり、本明細書の文脈において、この第１の成分が、１つのタウリン種又は複数のタウリン種の混合物のいずれかを含んでいてもよいことが理解されるべきである。タウリン種の具体例としては、タウリンとハロアミンとの複合体が挙げられ、ハロアミンの例としてはクロラミン又はブロムアミン（bromine）が挙げられる。
【００１７】
組成物はまた、座瘡に対して有益な効果を示す１種以上の第２の治療剤を含む。そのような治療剤は数多く存在し、特定の治療剤としては、過酸化ベンゾイル、サリチル酸、アゼライン酸、及びアダパレンが挙げられる。他の治療剤は、レチノイド類、グリコール酸等のヒドロキシ酸類、又はアルコルビン酸、並びにビタミンＡ、尿素等を含んでいてもよい。
【００１８】
活性物質の濃度は、特定の用途に応じて広範囲にわたって調節することができる。概してタウリン種は、０．０１〜１０重量パーセントの範囲で存在し、他の治療剤は、その治療剤の性質に応じて０．０１〜５０重量パーセントの範囲に渡って存在してもよい。例えば、レチノイド等の効力の高い作用剤は、比較的低い濃度で用いてもよく、一方尿素等の作用剤は、高濃度で存在してもよい。
【００１９】
当分野で知られるように、組成物は通常、担体を含んでいる。最も単純な場合、担体は、水をベースにしたものであってもよいし、有機溶媒に基づくものであってもよい。他の場合には組成物は、当分野で公知のクリーム製剤又はローション製剤に基づくものであってもよい。そのような担体は、様々なエマルジョン、小胞構造体等を含んでいてもよく、特定の場合、担体は、リポソームに基づくものである。更に他の場合、ゲル又は発泡体を担体として用いてもよい。
【００２０】
本発明において有用な、特定のリポソーム系担体群には、ジアシルグリセロール−ＰＥＧ脂質に基づく、自己形成する熱力学的に安定したリポソーム群がある。そのようなリポソーム物質は、例えば米国特許第６，６１０，３２２号、第６，９５８，１６０号、及び第７，１５０，８８３号に記載されている（この参照によりその内容全体を本願明細書に引用したものとする）。タウリン物質及びこれら特定のリポソーム担体を含む組成物は、第２の治療用物質の存在・不在のいずれにおいても、座瘡治療において極めて有効であることが判明している。このように有効性が増加したのは、この特定のリポソーム担体を含ませた結果であると考えられる。
【００２１】
治療用組成物は、様々な治療成分の皮膚への浸透を高める働きを持つ他の活性物質を含んでいてもよい。そのような物質は、プロピレングリコール、ブチレングリコール等のグリコール類、並びに当分野で公知の種類の界面活性剤及び他の透過促進剤を含む。
【００２２】
皮膚内へのタウリン種の輸送は、皮膚中のタウリンチャネル型受容体の活性を上方制御する作用剤の使用によっても高められる。これら作用剤は、タウリン輸送チャネルを活性化するように作用して、タウリン物質の取り込みを促進する。この活性を有する物質として、皮膚中のイオンチャネルを活性化する及び／又は少なくとも数種のＡＴＰの細胞内活性を模倣する物質が挙げられる。そのようなタウリン輸送促進剤は、グリコール酸等のヒドロキシ酸類、並びにアルコルビン酸、ビタミンＡ、及び尿素、並びにそれらの誘導体を含んでいてもよい。
【００２３】
本発明の組成物は、局所麻酔剤、抗生物質、及び抗菌剤等の他の治療上活性な薬剤を更に含んでいてもよい。これらの製剤において有用性のある抗生物質の例としては、クリンダマイシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、ネオマイシン、ポリミキシンＢ、バシトラシン及びダプソンが挙げられる。日焼け止め剤、香料、皮膚軟化剤、レオロジー制御剤等の更なる成分を組成物に組み込むこともできる。当業者は、本明細書の教示を考慮して、本発明による様々な組成物を容易に調製することが可能である。
【００２４】
本発明を踏まえて組成物の臨床評価を行った。上記した自己形成する熱力学的に安定したジアシルグリセロール−ＰＥＧ脂質に基づく技術を利用して、タウリン並びにサリチル酸及びグリコール酸を含む組成物を、リポソーム調製物として調合した。
【００２５】
具体的には、本評価で用いた調製物は以下を含む（重量／重量ベース）。
１．水                                    １２０．７ｇ、６０．３５％
２．タウリン                                  ６．０ｇ、  ３．００％
３．サリチル酸                                ４．０ｇ、  ２．００％
４．グリコール酸                              ８．０ｇ、  ４．００％
５．水酸化ナトリウム                          １．５ｇ、  ０．７５％
６．トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル  ４．０ｇ、  ２．００％
７．ステアリン酸グリセリル                    ８．０ｇ、  ４．００％
８．セチルアルコール                          ８．０ｇ、  ４．００％
９．ジステアリン酸グリセリル（ＧＤＳ−１２）  ６．０ｇ、  ３．００％
１０．パルミチン酸イソプロピル                ５．０ｇ、  ２．５０％
１１．シクロメチコン                          ３．０ｇ、  １．５０％
１２．ジメチコン                              ３．０ｇ、  １．５０％
１３．セテアリルアルコール                    ４．０ｇ、  ２．００％
１４．Ｓｏｆｔｓａｎ  １４２                  ３．０ｇ、  １．５０％
１５．ステアリン酸ソルビタン                  ７．０ｇ、  ３．５０％
１６．ステアリン酸ＰＥＧ−４０                ２．０ｇ、  １．００％
１７．ステアリン酸ＰＥＧ−１００              ８．０ｇ、  ４．００％
１８．Ｕｎｉｐｈｅｎ  Ｐ−２３                ２．８ｇ、  １．４０％
【００２６】
成分１〜５をビーカー内で混合し、６５〜７５℃の温度範囲に加熱し、均一になるまで混合して、組成物を調製した。成分６〜１７を別のビーカーに入れ、６０〜７０℃の温度範囲に加熱し、均一になるまで混合した。混合物を４０℃未満の温度に冷却した。その後、最初の５成分の混合物を、成分６〜１７の混合物に添加した。２−フェノキシエタノール溶媒中のパラオキシ安息香酸のエチル、メチル、プロピル、及びブチルエステルの混合である保存料を含む成分１８を添加し、得られる混合物を攪拌して、リポソームのクリーム様最終調製物を生成した。
【００２７】
得られた調製物を、座瘡治療に関する長期的な比較臨床試験に用いた。調査は、ベースラインで評価された参加者９人により、１週間間隔で行った。この調査において、本発明の組成物を各患者の顔の右側に塗布し、従来の広く用いられている過酸化ベンゾイル座瘡用調製物を各患者の顔の左側に塗布した。患者を週ベースで評価した。この評価は、全般的評価（ＧＡ）、炎症病変数（ＩＬ）及び非炎症病変数（ＮＩ）、皮膚落屑（ＳＣ）、紅斑（ＥＲ）、掻痒（ＩＴ）、灼熱感（ＢＵ）、刺痛（ＳＴ）、変色（ＰＩ）を含む。また各評価において、被験者は、一方もしくは他方の薬剤治療のいずれを好むかについての質問をうけた。
【００２８】
評価において、対応のあるｔ検定を行って、顔の左右の側に見られる変化度において観察された差異が、実質効果を表しうるか、測定値間の偶然の差異であるかを調べた。変色（ＰＩ）及び皮膚落屑（ＳＣ）の変化度における差異は、統計的に有意であり、一般的評価及び感染病変数における変化度の差異には、統計上の有意性に向かう趨勢が見られた。本発明の製剤で処置した各患者の顔の右側は、皮膚落屑（ｐ＜０．０３７）及び炎症後色素沈着（変色）（ｐ＜０．００８）に関して、先行技術の製剤で処置した左側と比較して顕著に改善した。先行技術の組成物で処置した側と比較して、本発明の組成物で処置した側の一般的評価及び炎症病変は良好であった（ｐ＜０．０７）。
【００２９】
長期的一般的評価のフルセットを用いて追加分析を行い、患者の顔の左側と右側との間の差異が経時的に増加するか否かを調べた。一般化推定方程式（ＧＥＥ）を用いたところ、顔の各側についての一般的評価に時間が及ぼす有意な影響が明らかになった（左側、ｐ＜０．００２；右側、ｐ＜０．００１）。
【００３０】
被験者は、臨床測定に加えて、薬剤治療の評価及びその効果について質問を受けた。９人の被験者全員は、右側に適用した本発明の薬剤を好むと答えた（両側２項検定、ｐ＜０．００４）。この試験の結果、数種の臨床測定による評価では、座瘡の改善について先行技術の治療と本治療法との両方が有効であったが、皮膚落屑及び変色については本発明の組成物によって著しく改善されたことが実証された。また、本発明の組成物が９人の被験者中９人に好まれたことは非常に重要である。
【００３１】
全活性剤を１組成物に混合した治療用物質について説明したが、活性物質と他の物質とを連続的に皮膚に塗布することによっても、本発明による治療法を実施可能であることは理解されよう。当業者には、本明細書の教示を考慮して、他の様々な治療方法及び組成物が容易に明らかとなるであろう。あらゆる同等物を含む付属の請求項によって、本発明の範囲を規定する。
【国際調査報告】
2011528377.tif 000002
2011528377.tif 000003
2011528377.tif 000004