(57)【要約】モキシフロキサシンおよびデキサメタゾンリン酸エステルの、局所眼用および局所耳用溶液組成物が開示される。本発明の組成物は、モキシフロキサシンおよびデキサメタゾンの水溶性の組成物である。この組成物は、安定性があり、保存された、複数回用量の溶液組成物である。この組成物は、眼または耳に局所的に投与可能で、モキシフロキサシン塩酸塩と、デキサメタゾンリン酸エステルと、エデト酸二ナトリウムと、イオン性等張化剤と、ホウ酸と、非イオン性界面活性剤と、塩化ベンザルコニウムまたはソルビトールのいずれか一方とから実質的になる。この組成物は７．５〜８．１のｐＨを有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）０．５〜０．６％（ｗ／ｖ）のモキシフロキサシンまたはその薬学的に許容される塩と、
ｂ）０．１０〜０．１２％（ｗ／ｖ）のデキサメタゾンリン酸エステル、または０．１０〜０．１２％（ｗ／ｖ）のデキサメタゾンリン酸エステル（ｄｅｘａｍｅｔｈｓｏｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）に相当する量のその薬学的に許容される塩と、
ｃ）０．００５〜０．０２％（ｗ／ｖ）のエデト酸二ナトリウムと、
ｄ）０．５〜０．７５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムと、
ｅ）０．２〜０．４％（ｗ／ｖ）のホウ酸と、
ｆ）０．１〜０．３％（ｗ／ｖ）のソルビトールまたは０．００５〜０．０１５％の塩化ベンザルコニウムのいずれか一方と、
ｇ）０．０４〜０．０６％（ｗ／ｖ）の量の非イオン性界面活性剤と、
ｈ）前記組成物がｐＨ７．５〜８．１を有するのに十分な量のｐＨ調整剤と、
ｉ）水と、
から実質的になる、水溶性の、保存された、複数回用量の、局所的に投与可能な、眼用または耳用の溶液組成物。
【請求項２】
前記組成物が眼用組成物であって、前記組成物が
ａ）０．５４５％（ｗ／ｖ）のモキシフロキサシン塩酸塩と、
ｂ）０．１１％（ｗ／ｖ）のデキサメタゾンリン酸エステルナトリウムと、
ｃ）０．０１％（ｗ／ｖ）のエデト酸二ナトリウムと、
ｄ）０．５〜０．７５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムと、
ｅ）０．３％（ｗ／ｖ）のホウ酸と、
ｆ）０．２％（ｗ／ｖ）のソルビトールと、
ｇ）０．０５％（ｗ／ｖ）のチロキサポールと、
ｈ）前記組成物がｐＨ７．８〜８．０を有するのに十分な量のＮａＯＨまたはＨＣｌと、
ｉ）水と、
から実質的になる請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物が耳用組成物であって、前記組成物が
ａ）０．５４５％（ｗ／ｖ）のモキシフロキサシン塩酸塩と、
ｂ）０．１１％（ｗ／ｖ）のデキサメタゾンリン酸エステルナトリウムと、
ｃ）０．０１％（ｗ／ｖ）のエデト酸二ナトリウムと、
ｄ）０．５〜０．７５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムと、
ｅ）０．３％（ｗ／ｖ）のホウ酸と、
ｆ）０．０１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムと、
ｇ）０．０５％（ｗ／ｖ）のチロキサポールと、
ｈ）前記組成物がｐＨ７．８〜８．０を有するのに十分な量のＮａＯＨまたはＨＣｌと、
ｉ）水と、
から実質的になる請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼または耳への局所投与に好適なモキシフロキサシンおよびデキサメタゾンリン酸エステルの溶液製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
モキシフロキサシンは、既知の抗菌性化合物である。例として、米国特許第４，９９０，５１７号および同第５，６０７，９４２号を参照されたい。モキシフロキサシンを含む局所的に投与可能な眼用溶液は、Ａｌｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．から、塩基として０．５％のＶＩＧＡＭＯＸ（登録商標）（モキシフロキサシンＨＣｌ眼用溶液）として市販されている。米国特許第６，７１６，８３０号を参照されたい。この’８３０特許は、特に眼、耳、および鼻の組織に局所適用するために処方された組成物を開示している。’８３０特許は、必要に応じて抗炎症剤を含むモキシフロキサシン組成物を開示している。開示された抗炎症剤は、ステロイド系および非ステロイド系の抗炎症剤を含む。’８３０特許によると、眼用および耳用に使用するための好ましいステロイド系の抗炎症剤は、デキサメタゾン、ロテプレドノール、リメキソロン、プレドニゾロン、フルオロメトロン、およびヒドロコルチゾンを含む。モキシフロキサシンおよびデキサメタゾン（微粒子化した）を含み、ｐＨが５．５である懸濁液組成物が、’８３０特許の実施例２で提供されている。’８３０特許は、モキシフロキサシンおよびデキサメタゾンリン酸エステルを含む溶液組成物については特に何も開示していない。
【０００３】
デキサメタゾンリン酸エステルはデキサメタゾンの既知の１つの形態である。例として、米国特許第２，９３９，８７３号を参照されたい。デキサメタゾンのこの形態は、局所眼用および局所耳用の組成物中で用いられてきた。たとえば、米国特許第５，６７９，６６５号を参照されたい。
【０００４】
求められているのは、眼および耳への局所投与に好適な、安定性があり、保存された、複数回用量のモキシフロキサシンおよびデキサメタゾンの溶液組成物である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の組成物は、モキシフロキサシンおよびデキサメタゾンの水溶性の組成物である。この組成物は、安定性があり、保存された、複数回用量の溶液組成物である。この組成物は、眼または耳に局所的に投与可能で、モキシフロキサシン塩酸塩と、デキサメタゾンリン酸エステルと、エデト酸二ナトリウムと、イオン性等張化剤と、ホウ酸と、非イオン性界面活性剤と、塩化ベンザルコニウムまたはソルビトールのいずれか一方とから実質的になる。この組成物は７．５〜８．１のｐＨを有する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
特に明記のない限り、全ての成分の濃度は％質量／体積（％ｗ／ｖ）の単位で示すものとする。
【０００７】
モキシフロキサシンは、好ましくは本発明の組成物中に薬学的に許容される塩の形態で存在する。最も好ましくは、モキシフロキサシンはモキシフロキサシン塩酸塩の形態で存在する。この組成物は、遊離塩基として約０．５％に相当する量でモキシフロキサシンを含む。本発明の組成物中のモキシフロキサシン塩酸塩の量は０．５〜０．６％であり、最も好ましくは０．５４５％であり、これは、塩基として０．５％のモキシフロキサシンに相当する。
【０００８】
モキシフロキサシンに加えて、本発明の水溶性の組成物はデキサメタゾンリン酸エステルを含む。デキサメタゾンリン酸エステルはデキサメタゾンの所要の形態である。２１−アルコール形態または２１−酢酸形態などのデキサメタゾンの他の既知の形態では、組成物を溶液組成物にすることができない。懸濁液組成物は眼または耳への局所投与用として溶液組成物ほど望ましくはない。懸濁液は眼の組織または耳の組織に溶液ほどは浸透しないからである。本発明の組成物はデキサメタゾンリン酸エステルを約０．１〜０．１２％の量で含む。好ましくは、本発明の組成物はデキサメタゾンリン酸エステルの薬学的に許容される塩を約０．１〜０．１２％のデキサメタゾンリン酸エステルに相当する量で含む。たとえば、本発明の組成物はデキサメタゾンリン酸エステルナトリウムを０．１０〜０．１３２％の量で含んでもよい。最も好ましくは、本発明の組成物は０．１１％のデキサメタゾンリン酸エステルナトリウムを含み、これは０．１％のデキサメタゾンリン酸エステルに相当する。好ましくは、本発明の組成物はデキサメタゾンをデキサメタゾンリン酸エステルナトリウムの形態で含む。
【０００９】
本発明の組成物はホウ酸を０．２〜０．４％の量で、好ましくは０．３％の量で含む。
【００１０】
本発明の組成物中にエデト酸二ナトリウムが０．００５〜０．０２％の量で存在する。最も好ましくは、エデト酸二ナトリウムは０．０１％の量で存在する。
【００１１】
最終組成物が２７０〜３３０ｍＯｓｍ／Ｋｇの重量モル浸透圧濃度を有するのに十分な量で、イオン性等張化剤が本発明の組成物に加えられる。好ましくは、イオン性等張化剤は塩化ナトリウムであり、０．５〜０．７５％の量で存在する。最も好ましくは、本発明の組成物は０．６２％のＮａＣｌを含む。
【００１２】
本発明の組成物は、ポリソルベート界面活性剤、エチレンオキサイドおよびプロピレンオキサイドのブロック共重合体の界面活性剤（たとえばプルロニック界面活性剤またはテトロニック界面活性剤）、またはチロキサポールなどの耳用および眼用に許容される非イオン性界面活性剤を含む。好ましくは、この組成物は非イオン性界面活性剤を０．０４〜０．０６％の量で含む。最も好ましくは、非イオン性界面活性剤はチロキサポールであり、本発明の組成物中のチロキサポールの量は０．０５％である。
【００１３】
この組成物は、塩化ベンザルコニウムおよびソルビトールからなる群から選択される、保存剤成分または保存性を高める成分を含む。好ましくは、本発明の組成物は、局所耳用投与用として意図される場合には塩化ベンザルコニウムを含み、局所眼用投与用として意図される場合にはソルビトールを含む。組成物中の塩化ベンザルコニウムの量は、含む場合、０．００５〜０．０１５％であり、好ましくは０．０１％である。本発明の組成物中のソルビトールの量は、含む場合、０．１〜０．３％であり、好ましくは０．２％である。
【００１４】
本発明の水溶液のｐＨは眼用に許容されるｐＨ調整剤を用いて調整される。眼用に許容されるｐＨ調整剤は既知であり、塩酸（ＨＣｌ）および水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を含むがこれらに限定されるものではない。本発明の組成物は、所望するｐＨを得るために、好ましくはＮａＯＨまたはＨＣｌを含む。本発明の組成物は、商業的に許容される有効期間中、組成物を安定に保持するために狭いｐＨ領域内で処方され、管理される。本発明の組成物はｐＨ７．５〜８．１を有し、最も好ましくは７．８〜８．０を有する。
【００１５】
本発明の組成物は、好ましくは、眼または耳に液滴を送達するために設計された複数回用量のプラスチック容器に充填される。好ましくは、プラスチックは低密度ポリエチレン（ｌｏｗ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ：ＬＤＰＥ）またはポリプロピレンである。最も好ましくは、プラスチックはＬＤＰＥである。
【００１６】
以下の実施例は本発明を説明することを意図するものであるが、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００１７】
（実施例１）
【００１８】
【数１】
2011504881.tif 000002
（実施例２）
【００１９】
【数２】
2011504881.tif 000003
（実施例３）
【００２０】
【数３】
2011504881.tif 000004
（実施例４）
【００２１】
【数４】
2011504881.tif 000005
（実施例５）
実施例４の組成物の３ロットに対して物理的安定性試験（透明性、目視検査による沈殿物、およびｐＨ安定性）を実施した。組成物の諸試料は８ｍＬの不透明なＬＤＰＥのボトルに入れて以下の条件で保管した。すなわち、４℃／３５％の相対湿度；２５℃／４０％の相対湿度；２５℃／４０％の相対湿度（ボトルを水平状態に保管）；３０℃／６５％の相対湿度；４０℃／＜２５％の相対湿度；光キャビネット（２５℃／４０％の相対湿度で、総照度は少なくとも１２０万ルクス時であり、近紫外線エネルギーの総和は少なくとも２００ワット時／平方メートルである）；光キャビネットおよび段ボール箱中のＬＤＰＥのボトルに格納；−２０℃で２８時間凍結した後３０℃で２８時間融解を１週間で、合計では１週間に３サイクルというサイクル条件（ｃｙｃｌｉｎｇ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ：ＣＹ）、である。結果を表１〜３に示す。
【００２２】
【表１】
2011504881.tif 000006
【００２３】
【表２】
2011504881.tif 000007
【００２４】
【表３】
2011504881.tif 000008
（実施例６）
実施例４の組成物中の種々の濃度のチロキサポールの安定効果を凍結融解サイクル試験で調査した。各サイクルは、−２０℃で２４時間、その後室温で２４時間、からなるものとした。組成物は、エチレンオキサイドガスを用いて滅菌したＬＤＰＥ容器またはガラス容器に入れて保管した。結果を表４（ＬＤＰＥ容器）および表５（ガラス容器）に示す。
【００２５】
【表４】
2011504881.tif 000009
【００２６】
【表５】
2011504881.tif 000010
（実施例７）
モキシフロキサシンおよびデキサメタゾンリン酸エステルの下記の溶液組成物の物理的安定性を試験した。結果を以下の表６〜９に示す。
【００２７】
【表６】
2011504881.tif 000011
【００２８】
【表７】
2011504881.tif 000012
【００２９】
【表８】
2011504881.tif 000013
【００３０】
【表９】
2011504881.tif 000014
（実施例１０）
実施例２の組成物に保存効力試験を実施した。米国薬局方（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：ＵＳＰ）および欧州薬局方（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ：Ｐｈ．Ｅｕｒ．）に記載されている方法に従い、生物チャレンジ試験を用いて抗菌保存効力を測定した。諸試料に下記の１種以上の既知量を接種した。すなわち、グラム陽性の増殖性細菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ＡＴＣＣ  ６５３８）およびグラム陰性の増殖性細菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ  ９０２７およびＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  ８７３９）、酵母（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ  ＡＴＣＣ  １０２３１）ならびにカビ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ  ＡＴＣＣ  １６４０４）である。その後試料を指定された時間間隔で取り出し、製剤中に意図的に導入した生物をこの抗菌保存系が死滅させるか、または増殖を阻止することが可能であるかどうかを測定した。抗菌作用の速度またはレベルはＵＳＰおよび／またはＰｈ．Ｅｕｒ．の眼用製剤用の保存効力基準に準拠して測定している。
【００３１】
眼用製剤用の公定の保存基準は以下に示す通りである。
【００３２】
【数５】
2011504881.tif 000015
【００３３】
【数６】
2011504881.tif 000016
微生物チャレンジ試験の結果を以下の表１０に示す。
【００３４】
【表１０】
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（実施例１１）
実施例４の組成物に実施例１０に記載したものと同じ保存効力試験を実施した。さらに、種々の濃度の塩化ベンザルコニウムを含む類似の組成物を試験した。この諸組成物および保存効力試験の結果を表１１に示す。
【００３５】
【表１１】
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本発明は、特定の好ましい実施形態を参照することにより説明してきた。しかし当然のことながら、本発明は、その趣旨または本質的な特徴から逸脱することなく、本発明の他の具体的な形態または変更形態において具現化されてもよい。したがって、本発明の範囲は上述の説明よりもむしろ添付の特許請求の範囲によって示されているので、上記の実施形態は全ての点で実例となるものであり、限定的なものではないとみなされる。
【国際調査報告】
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