(57)【要約】本発明は、ＪＡＫ及びＳＹＫを阻害し、自己免疫及び炎症性疾患の処置に有用である、式Ｉ［式中変数Ｑ１、Ｒ及びＸは、明細書に記載のとおりである］の新規なピロロピラジン誘導体の使用に関する。
2011513261.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２１９】
2011513261.tif 000269
［式中、
Ｒは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４であり；
Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルアルキレンであり、１つ以上のＲ１ａで場合により置換されており；
Ｒ１ａは、Ｒ１ｂ又はＲ１ｃであり；
各Ｒ１ｂは、独立してハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、又は−ＣＮであり；
各Ｒ１ｃは、独立して−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｆ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ１ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２（Ｒ１ｅ）、−Ｓ（Ｒ１ｆ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１ｆ）、−Ｎ（Ｒ１ｆ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１ｆ）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１ｆ）、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アミド、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルオキシであり、１つ以上のＲ１ｄで場合により置換されており；
各Ｒ１ｄは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、アミド、シアノ、又は低級ハロアルキルであり；
各Ｒ１ｅは、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＮ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ１ｆは、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルケニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｎ（Ｒ２ａ）２であり；
各Ｒ２ａは、独立して、Ｈ又はＲ２ｂであり；
各Ｒ２ｂは、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキレンであり、１つ以上のＲ２ｃで場合により置換されており；
Ｒ２ｃは、Ｒ２ｄ又はＲ２ｅであり；
各Ｒ２ｄは、独立して、ハロゲン、オキソ、又はヒドロキシであり；
各Ｒ２ｅは、独立して、−Ｎ（Ｒ２ｇ）２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ｇ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ２ｇ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｇ）２、−Ｎ（Ｒ２ｇ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ｇ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｇ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｇ）２、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、１つ以上のＲ２ｆで場合により置換されており；
各Ｒ２ｆは、独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキルであり；
各Ｒ２ｇは、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はフェニルであり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３ａであり；
Ｒ３ａは、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、又はＮ（Ｒ３ｂ）２であり；
各Ｒ３ｂは、独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ４は、−Ｏ（Ｒ４ａ）であり；
Ｒ４ａは、Ｈ又はＲ４ｂであり；
Ｒ４ｂは、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールであり、１つ以上のＲ４ｃで場合により置換されており；
各Ｒ４ｃは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ１は、フェニル又はインドリルであり、１つ以上のＱ１ａで場合により置換されており；
各Ｑ１ａは、独立して、Ｑ１ｂ又はＱ１ｃであり；
各Ｑ１ｂは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｑ１ｅ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｑ１ｅ）、又は−Ｓ（＝Ｏ）（Ｑ１ｅ）であり；
各Ｑ１ｃは、独立して、Ｑ１ｄ又はＱ１ｅであり；
各Ｑ１ｄは、独立して、−Ｏ（Ｑ１ｅ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ１ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ１ｅ）２、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｑ１ｅ）、−Ｎ（Ｑ１ｅ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ１ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ１ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ１ｅ）、−Ｎ（Ｑ１ｅ）２、−Ｎ（Ｑ１ｅ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ１ｅ）、−Ｎ（Ｑ１ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ１ｅ）、−Ｓｉ（Ｑ１ｅ）３、又は−Ｎ（Ｑ１ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ１ｅ）２であり；
各Ｑ１ｅは、独立して、Ｈ又はＱ１ｅ’であり；
各Ｑ１ｅ’は、独立して、低級アルキル、アミノ、低級アルケニル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、低級チオアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキレン、又はヘテロアリールであり、１つ以上のＱ１ｆで場合により置換されており；
各Ｑ１ｆは、独立して、Ｑ１ｇ又はＱ１ｈであり；
各Ｑ１ｇは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、−（Ｃ（Ｑ１ｈ）２）ｍＳ（Ｏ）２（Ｑ１ｈ）、−（Ｃ（Ｑ１ｈ）２）ｍＮ（Ｑ１ｈ）（Ｃ（Ｑ１ｈ）２）ｍＳ（Ｏ）２（Ｑ１ｈ）、−（Ｃ（Ｑ１ｈ）２）ｍＮ（Ｑ１ｈ）２、−（Ｃ（Ｑ１ｈ）２）ｍＣ（＝Ｏ）（Ｑ１ｈ）、又は−Ｎ（Ｑ１ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ１ｈ）であり；
各ｍは、独立して、０、１、又は２であり；
各Ｑ１ｈは、独立して、Ｑ１ｉ又はＱ１ｊであり；
各Ｑ１ｉは、独立して、Ｈ又はヒドロキシであり；
各Ｑ１ｊは、独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、シアノ、アミノ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、１つ以上のＱ１ｋで場合により置換されており；
各Ｑ１ｋは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級チオアルキル、低級アルコキシ、又はシアノであり；
Ｘは、Ｘ１又はＸ２であり；
Ｘ１は、Ｈ、ハロゲン、又はヒドロキシであり；
Ｘ２は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、１つ以上のＸ２’で場合により置換されており；
各Ｘ２’は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールである］
の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項２】
ＸがＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＲがＲ１であり、好ましくはＲ１が低級アルキルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ＲがＲ２であり、Ｒ２がＮＨ（Ｒ２ａ）であり、Ｒ２ａがＲ２ｂであり、好ましくはＲ２ｂが低級アルキルである、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｑ１ａがＱ１ｂである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｑ１ａがＱ１ｃである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
次の群から選択される、式Ｉの化合物：
フェニル−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル]−メタノン；
３−メチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ]ピラジン−７−イル]−ブタン−１−オン；
１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ]ピラジン−７−イル]−エタノン；
１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ]ピラジン−７−イル］−３−メチル−ブタン−１−オン； 
１−［２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−３−メチル−ブタン−１−オン； 
３−メチル−１−［２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ブタン−１−オン； 
４−［７−（３−メチル−ブチリル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ベンズアミド；
３−［７−（３−メチル−ブチリル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−メチル−３−［７−（３−メチル−ブチリル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−４−メチル−ペンタン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［７−（３−メチル−ブチリル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ベンズアミド；
３−メチル−１−（２−フェニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−ブタン−１−オン；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
２−メチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸ピロリジン−３−イルアミド；
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸シクロブチルアミド；
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチル）−アミド；
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピル−メチル−アミド；
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸 tert-ブチルアミド；
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−３，３−ジメチル−ブタン−１−オン；
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド；
（２−｛［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸 tert-ブチルエステル；
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−アミノ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸 tert-ブチルアミド；
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−カルバモイル−シクロペンチル）−アミド；
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；
６−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸 tert-ブチルアミド；
１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２−シクロヘキシル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−エタノン；
２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（２−メトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
１−フェニル−２−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−エタン−１，２−ジオン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
４−｛４−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 tert-ブチルエステル；
ピロリジン−３−イル−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；トリフルオロ−酢酸を有する化合物；
４−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 tert-ブチルエステル；
２，２−ジメチル−１−［２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２−（３−メチルカルバモイル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−フェニル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−エタノン；
（１−メチル−シクロプロピル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（３−メチル−オキセタン−３−イル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
（４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（２，２，５−トリメチル−［１，３］ジオキサン−５−イル）−メタノン；
３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジエトキシ−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２−（３−メトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
３，３−ジメチル−１−［２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ブタン−１−オン；
３，３−ジメチル−１−［２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ブタン−１−オン；
２−［３−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（２−クロロ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１，２−ジオン；
２，２−ジメチル−１−［２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
３−メチル−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert-ブチルエステル；
２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
（３−メチル−ピペリジン−３−イル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸フェニルアミド；
３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−安息香酸 tert-ブチルエステル；
３−（７−イソプロピルカルバモイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−安息香酸 tert-ブチルエステル；
３−｛３−メチル−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル；
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸アミド；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド；
２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
３，３−ジメチル−１−［２−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ブタン−１−オン；
２−（３−メチルカルバモイル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
２−（３−メチルカルバモイル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
（４−メチル−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
（４−メチル−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−アセチル−ピロリジン−３−イル）−アミド；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−メトキシ−プロピル）−アミド；
２−（｛［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸 tert-ブチルエステル；
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミド；
２−［３−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸 tert-ブチルアミド；
２−［３−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−アミド；
２−メチル−２−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−ピロリジン−１−カルボン酸 tert-ブチルエステル；
（２−メチル−ピロリジン−２−イル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
２−フェニル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−アミド；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（ピロリジン−２−イルメチル）−アミド；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−アセチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミド；
３−（｛［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸 tert-ブチルエステル；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（ピロリジン−３−イルメチル）−アミド；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−アセチル−ピロリジン−３−イルメチル）−アミド；
１−｛２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
３，３−ジメチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ブタン−１−オン；
２−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸 tert-ブチルアミド；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−エチルカルバモイル−ピロリジン−３−イルメチル）−アミド；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（ピペリジン−４−イルメチル）−アミド；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−アセチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミド；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソブチル−アミド；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−スルファモイル−エチル）−アミド
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−アミド
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド；
１−｛２−メチル−２−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン；
２，２−ジメチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ブタン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリフルオロメチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
１−［２−（３−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド；
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；
２，２−ジメチル−１−［２−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
１−［２−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−メトキシ−プロピル）−アミド；
１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
１−［２−（３−メトキシメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
１−［２−（４−メトキシメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（２−メトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（３−メトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−（２−フェニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン；
Ｎ−シクロペンチル−３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ベンズアミド；
２，２−ジメチル−１−［２−（３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−安息香酸；
１−［２−（３−イソプロペニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
（１−メチル−シクロペンチル）−［２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
４−メトキシ−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ペンタン−１−オン；
（１−メチル−シクロヘプチル）−［２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
１−［２−（３−エチルアミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（３−ジエチルアミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（３−アミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（３−メトキシ−５−チオモルホリン−４−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−メトキシ−５−（１−オキソ−１λ４−チオモルホリン−４−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−５−メトキシ−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（３−メトキシメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（３−イソプロポキシ−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（３−エトキシ−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（３−ヒドロキシ−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
［２−（３−メトキシ−５−チオモルホリン−４−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン；
｛２−［３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−５−メトキシ−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン；
｛２−［３−メトキシ−５−（１−オキソ−１λ４−チオモルホリン−４−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン；
１−｛２−［３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−５−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−５−ピロリジン−１−イル−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−５−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−５−ピロリジン−１−イル−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−５−（１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−５−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−５−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（２−チア−７−アザ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（２，２−ジオキソ−２λ６−チア−７−アザ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（２−オキソ−２λ４−チア−７−アザ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イルメチル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イルメチル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イルメチル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
４−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−１，５−ジメチル−ピペラジン−２−オン；
［２−（３−シクロペンチルアミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン；
｛２−［３−（シクロペンチル−メチル−アミノ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン；
１−［２−（３−シクロペンチルアミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
３−メチル−４−｛３−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−２−オン；
１−（２−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（１−メチル−ピロリジン−３−イルアミノ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
１−（２−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−（２−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（３−イソプロピルアミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−（２−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
３−（４−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；
２，２−ジメチル−３−オキソ−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロピオニトリル；
２，２−ジメチル−３−オキソ−３−［２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロピオニトリル；
２，２−ジメチル−３−フェニル−１−［２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
１−［２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−シクロヘキサンカルボニトリル；
２，２−ジメチル−３−オキソ−３−［２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロピオニトリル；
１−｛２−［３−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
Ｎ−アリル−Ｎ−｛２，２−ジメチル−３−オキソ−３−［２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２，２−ジメチル−３−フェニル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
１−［６−ブロモ−２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２，６−ビス−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［６−クロロ−２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ペンタ−４−イン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２−｛２−ベンゼンスルホニルアミノ−４−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソブチル−アミド；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−スルファモイル−エチル）−アミド；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−アミド；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−メトキシ−プロピル）−アミド；
１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（２−メトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（３−メトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（４−メトキシ−３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（３−メトキシ−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（４−メチルスルファニル−３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
１−［２−（４−メタンスルフィニル−３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
２−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−［３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−［３−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
１−｛２−［３−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（３−ヨード−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（３−エチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−１−メチル−オクタヒドロ−ペンタレン−１−イル）−［２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
１−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル；
（１−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−３−メチル−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル；
１−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
［２−（３−ヨード−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン；
（（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジメチル−シクロペンチル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
１−｛２−［３−（３−アミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
（１−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−３−メチル−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸エチルエステル；
（１−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸エチルエステル；
３−メチル−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−シクロペンタノン；
１−｛２−メチル−２−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン；
（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−安息香酸；
（１−メチル−シクロペンチル）−［２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
４−メトキシ−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ペンタン−１−オン；
（１−メチル−シクロヘプチル）−［２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
２−メトキシ−２−メチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２−メトキシ−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−エタノン；
１−［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（３−エトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（３−イソブトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（３−イソプロポキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（３−プロポキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
アダマンタン−１−イル−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
３−メトキシ−２，２−ジメチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
１−［２−（３−エチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（３−アミノメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（３−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
４−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−安息香酸；
（１−メチル−シクロペンチル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
４−｛３−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 tert-ブチルエステル；
（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
（１−メチル−シクロペンチル）−［２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
１−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−（４−｛３−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
（１−メチル−シクロヘキシル）−｛２−［３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−メタノン；
｛２−［３−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン；
４−｛４−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 tert-ブチルエステル；
［２−（３−メトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン；
（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
１−（４−｛４−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
（４−ヒドロキシ−１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
［２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン；
３−（４−｛３−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；
４−（４−｛３−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert-ブチルエステル；
４−｛３−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−スルホニルカルバミン酸 tert-ブチルエステル
｛２−［３−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン；
４−｛３−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−スルホン酸アミド;
（１−メチル−シクロヘキシル）−（２−｛３−［４−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−メタノン；
（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
［２−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン；
（１，３−ジメチル−シクロヘキシル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
（１−メチル−シクロヘキシル）−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−メタノン；
［２−（４−メチルアミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン；
（４−ヒドロキシ−１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
４−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
４−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
１−｛２−［３−（２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（３−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルアミノ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（４−アセチル−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
１−［２−（３−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
２，２−ジメチル−１−（２−フェニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ペンタ−４−エン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ペンタン−１−オン；
２，２−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ブタン−１−オン；
４，４−ジメチル−５−オキソ−５−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ペンタンニトリル；
５，５−ジメチル−６−オキソ−６−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ヘキサンニトリル；
２，２−ジメチル−１−［２−（３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
１−［２−（３−メトキシメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（４−メトキシメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
Ｎ−シクロペンチル−３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ベンズアミド；
３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−安息香酸；
１−［２−（３−イソプロペニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（３−tert-ブチル−５−メチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−（２−ビフェニル−３−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（３−tert-ブトキシメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（３−イソプロピル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（３−ブロモ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
１−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（２’−メチル−ビフェニル−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
１−［２−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（３−シクロペンタ-1-エニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（３−アセチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（３−トリメチルシラニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
３−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−３−オキソ−プロピオニトリル；
１−［２−（３−ヨード−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
１−［２−（３−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
１−［２−（３−シクロペンチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−（２−ビフェニル−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（４−トリメチルシラニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
１−［２−（４−ヨード−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［４−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛２−［４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−Ｎ−エチル−ベンズアミド；
１−｛２−［３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
（１−メチル−シクロヘキシル）−｛２−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−メタノン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピロリジン−２−オン；
１−｛３−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピロリジン−２−オン；
（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（３−ピロール−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
２−［３−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
１−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピロリジン−３−カルボニトリル；
１−｛２−［３−（３−ジメチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２−［３−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
１−｛２−［３−（３，３−ジメチル−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２−［３−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸 tert-ブチルアミド；
２−［３−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−メトキシ−プロピル）−アミド；
２−［３−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−アミド；
２−メチル−２−フェニル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
１−［２−（３，５−ジ−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
３−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ベンズアルデヒド；
（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
１−｛２−［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（５，５−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
ピロリジン−１−イル−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
２，２−ジメチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ブタン−１−オン；
３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリフルオロメチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
１−［２−（３−エチルアミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（３−ジエチルアミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（３−アミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
Ｎ−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
１−｛２−［３−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（３−アゼチジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（１−オキソ−１λ４−チオモルホリン−４−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（３−ピロール−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［（３ａＳ，６ａＲ）−３−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ]ピロール−２−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
Ｎ−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニルスルファモイル｝−フェニル）−アセトアミド；
４−アミノ−Ｎ−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛５−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニルスルファモイル｝−フェニル）−アセトアミド；
４−アミノ−Ｎ−｛５−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
１−｛２−［３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ベンズアルデヒド；
２，２−ジメチル−１−［２−（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
１−［２−（４−アミノメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（４−メチルスルファニル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
（１−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ベンジル｝−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸 tert-ブチルエステル；
１−［２−（３−｛［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（３−｛［エチル−（４−ヒドロキシ−ブチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
（Ｓ）−１−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ベンジル｝−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
（Ｒ）−１−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ベンジル｝−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
１−｛２−［３−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（３−ベンジル−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
Ｎ−（１−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ベンジル｝−ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ベンジル｝−ピロリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
４−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル；
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（３−メチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（３−メトキシメチル−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−メタンスルホニルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−５−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル；
３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−５−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド；
３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−５−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド；
３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド；
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−ピロリジン−１−イル−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛２−［（３ａＳ，６ａＲ）−３−（ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−５−ピロリジン−１−イル−安息香酸；
３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−５−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−ベンズアミド；
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（（１Ｓ，５Ｒ）−１−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（３，３−ジエチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−ピロリジン−１−イル−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
｛２−［３−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン；
１−｛２−［３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メトキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
｛２−［３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−ヒドロキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロペンチル）−メタノン；
１−｛２−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（３−ヒドロキシメチル−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
Ｎ−（１−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−３−メチル−ピロリジン−３−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（１−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−３−メチル−ピロリジン−３−イルメチル）−メタンスルホンアミド；
（１−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−３−メチル−ピロリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸メチルエステル；
２，２−ジメチル−１−［２−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
１−［２−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
Ｎ−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ベンジル｝−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ベンジルアミド；
Ｎ−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ベンジル｝−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸４−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ベンジルアミド；
プロパン−１−スルホン酸３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ベンジルアミド；
１−｛２−［３−（２−tert-ブチル−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−（２−｛３−［（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−（２−｛３−［（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−（２−｛３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
３−（４−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ベンジル｝−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
２−フェニル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−アセチル−ピロリジン−３−イルメチル）−アミド；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−エチルカルバモイル−ピロリジン−３−イルメチル）−アミド；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（ピペリジン−４−イルメチル）−アミド；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−アセチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミド；
１−｛２−［３−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−３−（テトラヒドロ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−（２−｛３−［（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−メチル］−５−ピロリジン−１−イル−フェニル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（３，３−ジメチル−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（３−アミノメチル−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（（３ａＲ，６ａＳ）−２，２−ジオキソ−ヘキサヒドロ−２λ６−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（（３ａＲ，６ａＳ）−２−オキソ−ヘキサヒドロ−２λ４−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−スルホン酸｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−アミド；
２−メチル−２−フェニル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（２−アミノ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１Ｈ−インダゾール−５−スルホン酸｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−アミド；
（４−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸；
４−アミノ−３−クロロ−Ｎ−｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
１−｛２−［３−（２−メトキシ−２−メチル−プロピルアミノ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２−［３−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸 tert-ブチルアミド；
３，３−ジメチル−４−オキソ−４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ブチロニトリル；
１−｛２−［３−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（３−メタンスルホニルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
Ｎ−｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
２−［３−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−メトキシ−プロピル）−アミド；
（１−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸エチルエステル；
３−メチル−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−シクロペンタノン；
２−［３−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−アミド；
４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ブタン−１−オン；
４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２，２−ジメチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ブタン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
３−アミノ−Ｎ−｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−［３−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
１−［２−（３−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
（３−ヒドロキシ−１−メチル−シクロペンチル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
４−アミノ−Ｎ−｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
２−｛４−メチル−４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド；
１−｛４−メチル−４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−スルホン酸｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−アミド；
４−アミノ−Ｎ−｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
１−｛２−［３−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−５−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
Ｎ−｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド；
（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−シクロペンチル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
１−｛２−［３−（２−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキサ−２−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
（（１Ｓ，２Ｒ）−１，２−ジメチル−シクロペンチル）−［２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
１−｛２−［３−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−５−（２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−５−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２−［３−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸フェニルアミド；
２−［３−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
２，２−ジメチル−１−［２−（３−メチルスルファニル−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
１−［２−（３−メタンスルフィニル−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（３−メタンスルホニル−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（３−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（３−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛２−［３−（１，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（３−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
｛４−メチル−４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトニトリル；
２，２−ジメチル−３−メチルスルファニル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
３−メタンスルフィニル−２，２−ジメチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
３−メタンスルホニル−２，２−ジメチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
１−［２−（３−tert-ブチルアミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；及び
１−（２−｛３−［３−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。
【請求項８】
式II：
【化２２０】
2011513261.tif 000270
［式中：
Ｒ及びＱ１は、請求項１〜６のいずれか１項記載のとおりである］の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項９】
式II’：
【化２２１】
2011513261.tif 000271
［式中：
Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルアルキレンであり、１つ以上のＲ１ａで場合により置換されており；
Ｒ１ａは、Ｒ１ｂ又はＲ１ｃであり；
各Ｒ１ｂは、独立して、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、又は−ＣＮであり；
各Ｒ１ｃは、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｆ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ１ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２（Ｒ１ｅ）、−Ｓ（Ｒ１ｆ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１ｆ）、−Ｎ（Ｒ１ｆ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１ｆ）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１ｆ）、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アミド、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルオキシであり、１つ以上のＲ１ｄで場合により置換されており；
各Ｒ１ｄは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、アミド、シアノ、又は低級ハロアルキルであり；
各Ｒ１ｅは、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＮ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ１ｆは、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルケニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｑ１は、請求項１〜６のいずれか１項に定義されるとおりである］
の化合物又は薬学的に許容されうるその塩
【請求項１０】
式III：
【化２２２】
2011513261.tif 000272
［式中、Ｒ２ｂは、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキレンであり、１つ以上のＲ２ｃで場合により置換されており；
Ｒ２ｃは、Ｒ２ｄ又はＲ２ｅであり；
各Ｒ２ｄは、独立して、ハロゲン、オキソ、又はヒドロキシであり；
各Ｒ２ｅは、独立して、−Ｎ（Ｒ２ｇ）２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ｇ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ２ｇ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｇ）２、−Ｎ（Ｒ２ｇ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ｇ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｇ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｇ）２、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、１つ以上のＲ２ｆで場合により置換されており；
各Ｒ２ｆは、独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキルであり；
各Ｒ２ｇは、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はフェニルであり；
Ｑ１は、請求項１〜６のいずれか１項に定義されるとおりである］
の化合物又は薬学的に許容されうるその塩
【請求項１１】
治療上有効な量の請求項１の化合物をそれを必要とする患者に対して投与することを含む、炎症性又は自己免疫性状態を処置するための方法。
【請求項１２】
治療上有効な量の請求項１の化合物を、それを必要とする患者に対して投与することを含む、炎症性状態を処置するための方法。
【請求項１３】
治療上有効な量の請求項１の化合物をそれを必要とする患者に対して投与することを含む、Ｔ細胞増殖性障害を阻害するための方法であって、好ましくは、増殖性障害が癌である方法。
【請求項１４】
炎症性障害の処置のための薬剤の製造における請求項１の化合物の使用。
【請求項１５】
自己免疫障害又は自己免疫障害の処置のための薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１６】
炎症性障害又は自己免疫障害の処置において使用するための請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
上記記載の本発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＪＡＫ及びＳＹＫの阻害剤であり、ＪＡＫ３を選択的に阻害し、自己免疫性及び炎症性疾患の処置に有用である、新規なピロロピラジン誘導体の使用に関する。
【０００２】
プロテインキナーゼは、ヒト酵素の最も大きいファミリーの１つを構成し、タンパク質にリン酸基を付加することによって多種多様なシグナル伝達プロセスを調節する；特にチロシンキナーゼは、チロシン残基のアルコール部分のタンパク質をリン酸化する。チロシンキナーゼファミリーには、細胞増殖、移動、及び分化を制御するメンバーが含まれる。癌、自己免疫及び炎症性疾患を含むさまざまなヒトの疾患において、異常なキナーゼ活性が関与しているとされてきた。プロテインキナーゼは細胞シグナリングの主要な制御因子の１つであるため、細胞機能をキナーゼ活性の小分子阻害剤で調節する手段を提供し、このため、有効な薬物設計の標的となる。キナーゼ介在疾患プロセスの処置に加えて、キナーゼ活性の選択的及び効果的な阻害剤は、細胞シグナル伝達プロセスの調査及び治療対象の他の細胞標的の同定にも有用である。
【０００３】
ＪＡＫ（JAnusキナーゼ）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２を含む細胞質タンパク質チロシンキナーゼのファミリーである。各々のＪＡＫは、別々のサイトカイン受容体の細胞質内部分と優先的に会合する（Annu. Rev. Immunol. 16 (1998), pp. 293-322）。ＪＡＫはリガンドの結合に続いて活性化され、それ自体は固有のキナーゼ活性を持たないサイトカイン受容体をリン酸化することによりシグナル伝達を開始する。このリン酸化により、受容体上にＳＴＡＴ（シグナル伝達性転写因子（signal transducer and activator of transcription））タンパク質として知られる他の分子のためのドッキング部位が作成され、リン酸化されたＪＡＫは、さまざまなＳＴＡＴタンパク質を結合する。ＳＴＡＴタンパク質、すなわちＳＴＡＴは、チロシン残基のリン酸化により活性化されるＤＮＡ結合タンパク質であり、シグナル伝達分子としても転写因子としても機能し、最終的には、サイトカイン応答遺伝子のプロモーターに存在する特定のＤＮＡ配列に結合する（Leonard et al., (2000), J. Allergy Clin. Immunol. 105:877-888）。
【０００４】
ＪＡＫ／ＳＴＡＴのシグナル伝達が、多くの異常な免疫応答、例えば、アレルギー、喘息、自己免疫疾患、例えば、移植片（同種移植片）拒絶、リウマチ様関節炎、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症などの媒介、同様にまた、固形悪性腫瘍及び血液学的悪性腫瘍、例えば、白血病及びリンパ腫などにおいて関与しているとされてきた。
【０００５】
このように、ＪＡＫ及びＳＴＡＴは、複数の強力に絡み合うシグナル伝達経路の構成要素であり（Oncogene 19 (2000), pp. 5662-5679）、このことは、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の他方のシグナル伝達経路に干渉することなく、一方の要素を特異的に標的化することの難しさを示している。
【０００６】
ＪＡＫ３を含むＪＡＫキナーゼは、最も多く見られる形態の小児がんである急性リンパ性白血病を有する小児由来の原発性白血病細胞において多量に発現されており、研究では、ある種の細胞におけるＳＴＡＴ活性化をアポトーシス調節シグナルと関連付けている（Demoulin et al., (1996), Mol. Cell. Biol. 16:4710-6; Jurlander et al., (1997), Blood. 89:4146-52; Kaneko et al., (1997), Clin. Exp. Immun. 109:185-193; andNakamura et al.,(1996), J. Biol. Chem. 271: 19483-8）。それらはリンパ球の分化、機能及び生存に重要であることも公知である。ＪＡＫ３はとりわけ、リンパ球、マクロファージ及び肥満細胞の機能に欠くことのできない役割を果たしている。このＪＡＫキナーゼの重要性を考えると、ＪＡＫ３に選択的なものを含むＪＡＫ経路を調節する化合物は、リンパ球、マクロファージ又はマスト細胞の機能が関与する疾患又は状態を処置するのに有用でありうる（Kudlacz et al., (2004) Am. J. Transplant 4:51-57; Changelian (2003) Science 302:875-878）。ＪＡＫ経路の標的化又はＪＡＫキナーゼ、とりわけＪＡＫ３の調節が治療的に有用であると考えられる状態には、白血病、リンパ腫、移植拒絶反応（例えば、膵島移植拒絶反応）、骨髄移植の適用（例えば、移植片対宿主病）、自己免疫疾患（例えば、糖尿病）及び炎症（例えば、喘息、アレルギー反応）が含まれる。ＪＡＫ３の阻害のため有益になりうる条件を以下により詳細に論じる。
【０００７】
しかしながら、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＴｙｋ２が比較的に遍在的に発現するのとは対照的に、ＪＡＫ３は、より限定的で制御された発現を有する。ＪＡＫ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、Ｔｙｋ２）の中には、さまざまなサイトカイン受容体に使用されるものがあるが、ＪＡＫ３は、その受容体中にγｃを含有するサイトカインにのみ使用される。したがって、ＪＡＫ３は、その受容体が共通のガンマ鎖を使用することがこれまでに示されたサイトカイン；ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５及びＩＬ−２１に対するサイトカインシグナル伝達において役割を果たす。ＪＡＫ１は、とりわけ、サイトカインＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９及びＩＬ−２１に対する受容体と相互作用するのに対し、ＪＡＫ２は、とりわけ、ＩＬ−９及びＴＮＦ−アルファに対する受容体と相互に作用する。ある種のサイトカインがそれらの受容体に結合したとき（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５及びＩＬ−２１）、受容体のオリゴマー化が生じ、その結果、会合したＪＡＫキナーゼの細胞質テールが近くに接近し、ＪＡＫキナーゼ上のチロシン残基のリン酸化反応を促進する。このリン酸化反応により、ＪＡＫキナーゼの活性化がもたらされる。
【０００８】
動物での研究によって、ＪＡＫ３はＢ−及びＴ−リンパ球の成熟において重要な役割を果たすだけでなく、Ｔ細胞の機能を維持するために構成的に必要とされることが示唆されている。この新規機構による免疫活性の調節が、移植拒絶反応及び自己免疫疾患のようなＴ細胞増殖性障害の処置に有用であることを示しうる。
【０００９】
ＪＡＫ３はとりわけ、さまざまな生物学的プロセスに関与しているとされてきた。例えば、ＩＬ−４及びＩＬ−９によって誘導されるマウス肥満細胞の増殖及び生存は、ＪＡＫ３シグナル伝達及びガンマ鎖シグナル伝達に依存することが明らかにされている（Suzuki et al., (2000), Blood 96:2172-2180）。ＪＡＫ３はまた、ＩｇＥ受容体媒介性の肥満細胞脱顆粒応答において重大な役割を果たしており（Malaviya et al., (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813）、ＪＡＫ３キナーゼの阻害は、アナフィラキシーを含むＩ型過敏反応を阻止することが明らかにされている（Malaviya et al., (1999), J. Biol. Chem. 274:27028-27038）。ＪＡＫ３阻害はまた、同種移植片拒絶反応の免疫抑制をもたらすことが明らかにされている（Kirken, (2001), Transpl. Proc. 33:3268-3270）。ＪＡＫ３キナーゼはまた、関節リウマチの初期及び後期（Muller-Ladner et al., (2000), J. Immunal. 164:3894-3901）、家族性筋萎縮性側索硬化症（Trieu et al., (2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267:22-25）、白血病（Sudbeck et al., (1999), Clin. Cancer Res. 5:1569-1582）、Ｔ細胞リンパ腫の一形態である菌状息肉腫（Nielsen et al., (1997), Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94:6764-6769）、ならびに異常な細胞成長（Yu et al., (1997), J. Immunol. 159:5206-5210; Catlett-Falcone et al., (1999), Immunity 10:105-115）に関わる機構に関与しているとされてきた。
【００１０】
ＪＡＫ３阻害剤は、臓器移植、異種移植、ループス、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬、１型糖尿病及び糖尿病からの合併症、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病及び免疫抑制が望ましいであろう他の適応症のための免疫抑制剤として有用な治療である。
【００１１】
その機能的重要性は未だ明らかにされてはいないものの、ＪＡＫ３の非造血系での発現も報告されている（J. Immunol. 168 (2002), pp. 2475-2482）。ＳＣＩＤ（重症複合免疫不全症）のための骨髄移植は治効があるので（Blood 103 (2004), pp. 2009-2018）、ＪＡＫ３が、他の組織又は臓器において必須の非冗長機能を有しているとは考えにくい。ゆえに、免疫抑制薬の他の標的とは対照的に、ＪＡＫ３の限定分布は、魅力がある。免疫系に限定して発現している分子標的上で作用する薬剤は、最大限の効力：毒性比を発揮する可能性がある。したがってＪＡＫ３を標的にすることにより、理論上、必要な箇所（すなわち、免疫応答に能動的に関与している細胞上）での免疫抑制が、これらの細胞集団の外にはなんらの影響ももたらすことなく、可能である。さまざまなＳＴＡＴ-／-系における欠損した免疫応答についての記載はあるが、（J. Investig. Med. 44 (1996), pp. 304-311; Curr. Opin. Cell Biol. 9 (1997), pp. 233-239）、ＳＴＡＴの偏在分布、及びこれらの分子が小分子阻害剤の標的になる酵素活性を欠くという事実により、これらは免疫抑制の主要な標的に選択されずにきた。
【００１２】
ＳＹＫ（脾臓チロシンキナーゼ）は、ＢＣＲシグナル伝達によるＢ−細胞活性化に必須である非受容体型チロシンキナーゼである。ＳＹＫは、リン酸化されたＢＣＲに結合すると活性化して、ＢＣＲの活性化に続いて早期のシグナル伝達事象を開始する。ＳＹＫを欠くマウスは、Ｂ細胞発生（Cheng et al. Nature 378:303, 1995; Turner et al. Nature 378:298, 1995）において早期のブロッキングを示す。したがって、細胞におけるＳＹＫ酵素活性の阻害は、自己抗体産生機序に対するその作用による自己免疫疾患の１つの処置として提案される。
【００１３】
ＢＣＲシグナル伝達及びＢ細胞活性化におけるＳＹＫの役割に加えて、ＦｃεＲＩ媒介肥満細胞脱顆粒及び好酸球活性化においても主要な役割を果たす。このため、ＳＹＫは、喘息を含むアレルギー性障害に関与するとされている（Wong et al. Expert Opin Investig Drugs 13:743, 2004によるレヴュー）。ＳＹＫは、ＦｃεＲＩのリン酸化されたガンマ鎖に、そのＳＨ２ドメインを介して結合し、下流シグナル伝達に不可欠である（Taylor et al. Mol. Cell. Biol. 15:4149, 1995）。ＳＹＫ欠損肥満細胞は、不完全な脱顆粒や、アラキドン酸及びサイトカインの分泌を示す（Costello et al. Oncogene 13:2595, 1996）。これは、肥満細胞においてＳＹＫ活性を阻害する薬剤に関しても示された（Yamamoto et al. J Pharmacol Exp Ther 306:1174, 2003）。ＳＹＫアンチセンス・オリゴヌクレオチドでの処置は、喘息の動物モデルにおいて、抗原誘発好酸球及び好中球浸潤を阻害する（Stenton et al. J Immunol 169:1028, 2002）。ＳＹＫ欠損好酸球はまた、ＦｃεＲ刺激に反応して活性障害を示す（Lach−トリfilieffe et al. Blood 96:2506, 2000）。したがって、ＳＹＫの小分子阻害剤は、喘息を含むアレルギー誘発性炎症性疾患の処置に有用であろう。
【００１４】
ＪＡＫ及び／又はＳＹＫ経路の調節を含む処置により恩恵を受けると予想される数々の状態を鑑みると、ＪＡＫ及び／又はＳＹＫ経路を調節する新規な化合物及びこれらの化合物を使用する方法が、さまざまな患者に対し、かなりの治療的有用性を提供することは容易に明らかである。本明細書は、数々の状態の処置（ＪＡＫ及び／又はＳＹＫ経路を標的にする、すなわちＪＡＫ又はＳＹＫキナーゼ、特にＪＡＫ３を阻害する）に使用し、自己免疫及び炎症性疾患の処置のために治療上有用である新規なピロロピラジン誘導体を提供する。
【００１５】
本明細書において提供する新規なピロロピラジン誘導体は、ＪＡＫ３を選択的に阻害し、自己免疫及び炎症性疾患の処置に有用である。本発明の化合物は、ＪＡＫ及び／又はＳＹＫ経路を調節し、自己免疫及び炎症性疾患の処置に有用な新規なピロロピラジン誘導体であり、好適な化合物は、ＪＡＫ３を選択的に阻害する。例えば、本発明の化合物は、ＪＡＫ３及びＳＹＫを阻害しうるが、好適な化合物は、ＪＡＫキナーゼの中でＪＡＫ３に対して選択的であり、自己免疫及び炎症性疾患の処置に有用な新規なピロロピラジン誘導体である。さらに、本発明の化合物は、ＪＡＫ３及びＪＡＫ２を阻害しうるが、好適な化合物は、ＪＡＫキナーゼの中でＪＡＫ３に対して選択的であり、自己免疫及び炎症性疾患の処置に有用な新規なピロロピラジン誘導体である。同様に、本発明の化合物は、ＪＡＫ３及びＪＡＫ１を阻害しうるが、好適な化合物は、ＪＡＫキナーゼの中でＪＡＫ３に対して選択的であり、自己免疫及び炎症性疾患の処置に有用な新規なピロロピラジン誘導体である。
【００１６】
本出願は、式Ｉ：
【００１７】
【化１】
2011513261.tif 000003
［式中、
Ｒは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４であり；
Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルアルキレンであり、１つ以上のＲ１ａで場合により置換されており；
Ｒ１ａは、Ｒ１ｂ又はＲ１ｃであり；
各Ｒ１ｂは、独立してハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、又は−ＣＮであり；
各Ｒ１ｃは、独立して−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｆ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ１ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２（Ｒ１ｅ）、−Ｓ（Ｒ１ｆ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１ｆ）、−Ｎ（Ｒ１ｆ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１ｆ）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１ｆ）、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アミド、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルオキシであり、１つ以上のＲ１ｄで場合により置換されており；
各Ｒ１ｄは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、アミド、シアノ、又は低級ハロアルキルであり；
各Ｒ１ｅは、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＮ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ１ｆは、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルケニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｎ（Ｒ２ａ）２であり；
各Ｒ２ａは、独立して、Ｈ又はＲ２ｂであり；
各Ｒ２ｂは、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキレンであり、１つ以上のＲ２ｃで場合により置換されており；
Ｒ２ｃは、Ｒ２ｄ又はＲ２ｅであり；
各Ｒ２ｄは、独立して、ハロゲン、オキソ、又はヒドロキシであり；
各Ｒ２ｅは、独立して、−Ｎ（Ｒ２ｇ）２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ｇ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ２ｇ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｇ）２、−Ｎ（Ｒ２ｇ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ｇ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｇ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｇ）２、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、１つ以上のＲ２ｆで場合により置換されており；
各Ｒ２ｆは、独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキルであり；
各Ｒ２ｇは、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はフェニルであり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３ａであり；
Ｒ３ａは、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、又はＮ（Ｒ３ｂ）２であり；
各Ｒ３ｂは、独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ４は、−Ｏ（Ｒ４ａ）であり；
Ｒ４ａは、Ｈ又はＲ４ｂであり；
Ｒ４ｂは、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールであり、１つ以上のＲ４ｃで場合により置換されており；
各Ｒ４ｃは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ１は、フェニル又はインドリルであり、１つ以上のＱ１ａで場合により置換されており；
各Ｑ１ａは、独立して、Ｑ１ｂ又はＱ１ｃであり；
各Ｑ１ｂは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｑ１ｅ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｑ１ｅ）、又は−Ｓ（＝Ｏ）（Ｑ１ｅ）であり；
各Ｑ１ｃは、独立して、Ｑ１ｄ又はＱ１ｅであり；
各Ｑ１ｄは、独立して、−Ｏ（Ｑ１ｅ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ１ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ１ｅ）２、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｑ１ｅ）、−Ｎ（Ｑ１ｅ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ１ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ１ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ１ｅ）、−Ｎ（Ｑ１ｅ）２、−Ｎ（Ｑ１ｅ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ１ｅ）、−Ｎ（Ｑ１ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ１ｅ）、−Ｓｉ（Ｑ１ｅ）３、又は−Ｎ（Ｑ１ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ１ｅ）２であり；
各Ｑ１ｅは、独立して、Ｈ又はＱ１ｅ’であり；
各Ｑ１ｅ’は、独立して、低級アルキル、アミノ、低級アルケニル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、低級チオアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキレン、又はヘテロアリールであり、１つ以上のＱ１ｆで場合により置換されており；
各Ｑ１ｆは、独立して、Ｑ１ｇ又はＱ１ｈであり；
各Ｑ１ｇは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、−（Ｃ（Ｑ１ｈ）２）ｍＳ（Ｏ）２（Ｑ１ｈ）、−（Ｃ（Ｑ１ｈ）２）ｍＮ（Ｑ１ｈ）（Ｃ（Ｑ１ｈ）２）ｍＳ（Ｏ）２（Ｑ１ｈ）、−（Ｃ（Ｑ１ｈ）２）ｍＮ（Ｑ１ｈ）２、−（Ｃ（Ｑ１ｈ）２）ｍＣ（＝Ｏ）（Ｑ１ｈ）、又は−Ｎ（Ｑ１ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ１ｈ）であり；
各ｍは、独立して、０、１、又は２であり；
各Ｑ１ｈは、独立して、Ｑ１ｉ又はＱ１ｊであり；
各Ｑ１ｉは、独立して、Ｈ又はヒドロキシであり；
各Ｑ１ｊは、独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、シアノ、アミノ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、１つ以上のＱ１ｋで場合により置換されており；
各Ｑ１ｋは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級チオアルキル、低級アルコキシ、又はシアノであり；
Ｘは、Ｘ１又はＸ２であり；
Ｘ１は、Ｈ、ハロゲン、又はヒドロキシであり；
Ｘ２は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、１つ以上のＸ２’で場合により置換されており；
各Ｘ２’は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールである］
の化合物又は薬学的に許容されうるその塩を提供する。
【００１８】
上記態様の１つの変形において、Ｘは、Ｈである。
【００１９】
上記態様の１つの変形において、Ｒは、本明細書で定義されるとおりのＲ１である。
【００２０】
上記態様の１つの変形において、Ｒ１は、低級アルキルである。
【００２１】
上記態様の１つの変形において、Ｒ１は、本明細書で定義されるとおりの１つ以上のＲ１ａで場合により置換されている低級アルキルである。
【００２２】
上記態様の１つの変形において、Ｒ１は、tert-ブチルである。
【００２３】
上記態様のもう１つの変形において、Ｒ１は、tert-ブチルであり、Ｑ１ａはＱ１ｃであり、Ｑ１ｃはＱ１ｅであり、Ｑ１ｅはＱ１ｅ’であり、Ｑ１ｅ’はピロリジンである。
【００２４】
上記態様のもう１つの変形において、Ｒ１は、−ＣＨＣ（ＣＨ３）３である。
【００２５】
上記態様のもう１つの変形において、Ｒ１は、イソ−ブチルである。
【００２６】
上記態様のもう１つの変形において、Ｒ１は、イソ−プロピルである。
【００２７】
式Ｉの化合物の１つの態様において、Ｒ１は、シクロアルキルである。
【００２８】
式Ｉの化合物の１つの態様において、Ｒ１は、ヘテロシクロアルキルである。
【００２９】
式Ｉの化合物の１つの態様において、Ｒ１は、ベンジルである。
【００３０】
式Ｉの化合物の１つの態様において、Ｒ１は、フェニルである。
【００３１】
式Ｉの化合物の１つの態様において、Ｒは、本明細書で定義されるとおりのＲ２である。
【００３２】
式Ｉの化合物の１つの態様において、Ｒは、Ｒ２であり、Ｒ２は、ＮＨ（Ｒ２ａ）であり、ここでＲ２ａは、本明細書で定義されるとおりである。
【００３３】
上記態様の１つの変形において、Ｒ２ａは、本明細書で定義されるとおりのＲ２ｂである。
【００３４】
上記態様の１つの変形において、Ｒ２ｂは、低級アルキルである。
【００３５】
上記態様の１つの変形において、Ｒ２ｂは、イソ−プロピルである。
【００３６】
式Ｉの化合物の１つの態様において、Ｒ２ｂは、ヘテロシクロアルキルである。
【００３７】
式Ｉの化合物の１つの態様において、Ｒ２ｂは、シクロアルキルである。
【００３８】
式Ｉの化合物の１つの態様において、Ｒ２ｂは、ヘテロシクロアルキルアルキレンである。
【００３９】
上記態様の１つの変形において、Ｒ２ｂは、ピロリジンである。
【００４０】
上記態様の１つの変形において、Ｒ２ｂは、ピロリジニルメチレンである。
【００４１】
上記態様の１つの変形において、Ｑ１ａは、本明細書で定義されるとおりのＱ１ｃである。
【００４２】
上記態様のもう１つの変形において、Ｑ１ａはＱ１ｃであり、Ｑ１ｃはＱ１ｅであり、Ｑ１ｅはＱ１ｅ’であり、Ｑ１ｅ’はヘテロシクロアルキルである。
【００４３】
上記態様のもう１つ別の変形において、ＱはＱ１であり、Ｑ１ａはＱ１ｃであり、Ｑ１ｃはＱ１ｅであり、Ｑ１ｅはＱ１ｅ’であり、Ｑ１ｅ’はピロリジンである。
【００４４】
上記態様のもう１つ別の変形において、ＱはＱ１であり、Ｑ１ａはＱ１ｃであり、Ｑ１ｃはＱ１ｄであり、Ｑ１ｄは−Ｏ（Ｑ１ｅ）であり、Ｑ１ｅはＱ１ｅ’であり、Ｑ１ｅ’は低級アルキルである。
【００４５】
上記態様のもう１つ別の変形において、ＱはＱ１であり、Ｑ１ａはＱ１ｃであり、Ｑ１ｃはＱ１ｄであり、Ｑ１ｄは−Ｏ（Ｑ１ｅ）であり、Ｑ１ｅはＱ１ｅ’であり、Ｑ１ｅ’はメチルである。
【００４６】
式Ｉの化合物の１つの態様において、Ｑ１ａは、本明細書で定義されるとおりのＱ１ｂである。
【００４７】
上記態様の１つの変形において、Ｑ１ｂは、ハロゲンである。
【００４８】
上記態様のもう１つの変形において、Ｑ１ｂは、ヒドロキシである。
【００４９】
式Ｉの化合物の１つの態様において、Ｑ１ａは、本明細書で定義されるとおりのＱ１ｃである。
【００５０】
上記態様の１つの変形において、Ｑ１ｃはＱ１ｄであり、Ｑ１ｄは−Ｏ（Ｑ１ｅ）であり、Ｑ１ｅはＱ１ｅ’であり、Ｑ１ｅ’は、本明細書で定義されるとおりの１つ以上のＱ１ｆで場合により置換されている低級アルキルである。
【００５１】
上記態様の１つの変形において、Ｑ１ｅ’は、本明細書で定義されるとおりの１つ以上のＱ１ｆで場合により置換されているメチルである。
【００５２】
上記態様のもう１つの変形において、Ｑ１ｆは、Ｑ１ｈであり、Ｑ１ｈは、ヘテロシクロアルキルである。
【００５３】
上記態様の１つの変形において、Ｑ１ｈは、モルホリンである。
【００５４】
式Ｉの化合物の１つの態様において、Ｑ１ａはＱ１ｃであり、Ｑ１ｃはＱ１ｅであり、Ｑ１ｅはＱ１ｅ’であり、Ｑ１ｅ’は、本明細書で定義されるとおりの１つ以上のＱ１ｆで場合により置換されているヘテロシクロアルキルである。
【００５５】
上記態様の１つの変形において、Ｑ１ｅ’は、本明細書で定義されるとおりの１つ以上のＱ１ｆで場合により置換されているピロリジンである。
【００５６】
上記態様のもう１つの変形において、Ｑ１ｅ’は、本明細書で定義されるとおりの１つ以上のＱ１ｆで場合により置換されているピペラジンである。
【００５７】
上記態様のもう１つ別の変形において、Ｑ１ｅ’は、本明細書で定義されるとおりの１つ以上のＱ１ｆで場合により置換されているピペリジンである。
【００５８】
上記態様のもう１つ別の変形において、Ｑ１ｅ’は、本明細書で定義されるとおりの１つ以上のＱ１ｆで場合により置換されているモルホリンである。
【００５９】
上記態様のもう１つ別の変形において、Ｑ１ｅ’は、本明細書で定義されるとおりの１つ以上のＱ１ｆで場合により置換されているピロリジノンである。
【００６０】
式Ｉの化合物の１つの態様において、Ｑ１ａはＱ１ｃであり、Ｑ１ｃはＱ１ｄであり、Ｑ１ｄは−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ１ｅ）であり、Ｑ１ｅはＱ１ｅ’であり、Ｑ１ｅ’は、本明細書で定義されるとおりの１つ以上のＱ１ｆで場合により置換されているヘテロシクロアルキルである。
【００６１】
式Ｉのある態様において、対象の化合物は、より具体的には、式II：
【００６２】
【化２】
2011513261.tif 000004
［式中：
Ｒ及びＱ１は、本明細書で定義されるとおりである］
の化合物又は薬学的に許容されうるその塩である。
【００６３】
式Ｉのある態様において、対象の化合物は、より具体的には、式II’：
【００６４】
【化３】
2011513261.tif 000005
［式中：
Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルアルキレンであり、１つ以上のＲ１ａで場合により置換されており；
Ｒ１ａは、Ｒ１ｂ又はＲ１ｃであり；
各Ｒ１ｂは、独立して、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、又は−ＣＮであり；
各Ｒ１ｃは、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｆ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ１ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２（Ｒ１ｅ）、−Ｓ（Ｒ１ｆ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１ｆ）、−Ｎ（Ｒ１ｆ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１ｆ）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１ｆ）、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アミド、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルオキシであり、１つ以上のＲ１ｄで場合により置換されており；
各Ｒ１ｄは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、アミド、シアノ、又は低級ハロアルキルであり；
各Ｒ１ｅは、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＮ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ１ｆは、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルケニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｑ１は、本明細書で定義されるとおりである］；
の化合物又は薬学的に許容されうるその塩である。
【００６５】
式II’のある態様において、Ｒ１は、低級アルキル、好ましくはtert-ブチルであり、本明細書で定義されるとおりの１つ以上のＲ１ａで場合により置換されている。
【００６６】
式II’のある態様において、Ｒ１は、シクロアルキルであり、本明細書で定義されるとおりの１つ以上のＲ１ａで場合により置換されている。
【００６７】
式Ｉのある態様において、対象の化合物は、より具体的には、式III：
【００６８】
【化４】
2011513261.tif 000006
［式中、Ｒ２ｂは、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキレンであり、１つ以上のＲ２ｃで場合により置換されており；
Ｒ２ｃは、Ｒ２ｄ又はＲ２ｅであり；
各Ｒ２ｄは、独立して、ハロゲン、オキソ、又はヒドロキシであり；
各Ｒ２ｅは、独立して、−Ｎ（Ｒ２ｇ）２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ｇ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ２ｇ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｇ）２、−Ｎ（Ｒ２ｇ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ｇ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｇ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｇ）２、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、１つ以上のＲ２ｆで場合により置換されており；
各Ｒ２ｆは、独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキルであり；
各Ｒ２ｇは、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はフェニルであり；
Ｑ１は、本明細書で定義されるとおりである］
の化合物又は薬学的に許容されうるその塩である。
【００６９】
式IIIのある態様において、Ｒ２ｂは、本明細書で定義されるとおりの１つ以上のＲ２ｃで場合により置換されている低級アルキルである。
【００７０】
式IIIのある態様において、Ｒ２ｂは、本明細書で定義されるとおりの１つ以上のＲ２ｄで場合により置換されている低級アルキルである。好ましくはＲ２ｄは、ヒドロキシである。
【００７１】
式Ｉ、II、II’又はIIIのいずれかのある態様において、Ｑ１は、本明細書で定義されるとおりの１つ以上のＱ１ａで場合により置換されているフェニルである。
【００７２】
式Ｉ、II、II’又はIIIのいずれかのある態様において、Ｑ１は、独立して１つ以上の低級アルキル、アミノ、低級アルケニル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、低級チオアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキレン、又はヘテロアリール（本明細書で定義されるとおりの１つ以上のＱ１ｆで場合により置換されている）で場合により置換されているフェニルである。
【００７３】
式Ｉ、II、II’又はIIIのいずれかのある態様において、Ｑ１は、１つ以上の低級アルキル（本明細書で定義されるとおりの１つ以上のＱ１ｆで場合により置換されている）で場合により置換されているフェニルである。
【００７４】
式Ｉ、II、II’又はIIIのいずれかのある態様において、Ｑ１は、１つ以上のヘテロシクロアルキル（本明細書で定義されるとおりの１つ以上のＱ１ｆで場合により置換されている）で場合により置換されているフェニルである。
【００７５】
式Ｉ、II、II’又はIIIのいずれかのある態様において、Ｑ１は、１つ以上のピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン又はピロリジノン（これらは、本明細書で定義されるとおりの１つ以上のＱ１ｆで場合により置換されている）で場合により置換されているフェニルである。
【００７６】
式Ｉ、II、II’又はIIIのいずれかのある態様において、Ｑ１は、１つ以上のＱ１ｅ、−Ｏ（Ｑ１ｅ）又は−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ１ｅ）（これらは、本明細書で定義されるとおりの１つ以上のＱ１ｆで場合により置換されている）で場合により置換されているフェニルである。
【００７７】
式IIIのある態様において、Ｒ２ｂは、本明細書で定義されるとおりの１つ以上のＲ２ｃで場合により置換されている低級アルキルであり、Ｑ１は、本明細書で定義されるとおりの１つ以上のＱ１ａで場合により置換されているフェニルである。
【００７８】
式II’のある態様において、Ｒ１は、低級アルキル、好ましくはtert-ブチルであり、本明細書で定義されるとおりの１つ以上のＲ１ａで場合により置換されており、Ｑ１は、本明細書で定義されるとおりの１つ以上のＱ１ａで場合により置換されているフェニルである。
【００７９】
式IIIのある態様において、Ｒ２ｂは、本明細書で定義されるとおりの１つ以上のＲ２ｃで場合により置換されている低級アルキルであり、Ｑ１は、本明細書で定義されるとおりの１つ以上のＱ１ａで場合により置換されているフェニルである。
【００８０】
式II’のある態様において、Ｒ１は、本明細書で定義されるとおりの１つ以上のＲ１ａで場合により置換されている、低級アルキル、好ましくはtert-ブチルであり、Ｑ１は、１つ以上の低級アルキル（本明細書で定義されるとおりの１つ以上のＱ１ｆで場合により置換されている）で場合により置換されているフェニルである。
【００８１】
式II’のある態様において、Ｒ１は、低級アルキル、好ましくはtert-ブチルであり、本明細書で定義されるとおりの１つ以上のＲ１ａで場合により置換されており、Ｑ１は、１つ以上のヘテロシクロアルキル（本明細書で定義されるとおりの１つ以上のＱ１ｆで場合により置換されている）で場合によりで置換されているフェニルである。
【００８２】
１つの側面において、本出願は、治療上有効な量の式Ｉの化合物をそれを必要とする患者に対して投与することを含む、炎症性及び／又は自己免疫性状態を処置するための方法を提供する。
【００８３】
上記方法の１つの変型において、上記方法は、化学療法薬若しくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤若しくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、又は免疫不全障害を処置するための薬剤から選択される追加の治療薬を投与することをさらに含む。
【００８４】
１つの側面において、本出願は、治療上有効な量の式Ｉ（式中、Ｒは、Ｒ１である）の化合物を、それを必要とする患者に対して投与することを含む、炎症性状態を処置するための方法を提供する。
【００８５】
１つの側面において、本出願は、治療上有効な量の式Ｉの化合物をそれを必要とする患者に対して投与することを含む、Ｔ細胞増殖性障害を阻害するための方法を提供する。
【００８６】
１つの側面において、本出願は、治療上有効な量の式Ｉ（式中、Ｒは、Ｒ２である）の化合物をそれを必要とする患者に対して投与することを含む、Ｔ細胞増殖性障害を阻害するための方法を提供する。
【００８７】
上記方法の１つの変型において、増殖性障害は、癌である。
【００８８】
１つの側面において、本出願は、治療上有効な量の式Ｉの化合物をそれを必要とする患者に対して投与することを含む、Ｂ細胞増殖性障害を処置するための方法を提供する。
【００８９】
１つの側面において、本出願は、治療上有効な量の式Ｉの化合物をそれを必要とする患者に対して投与することを含む、ループス、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬、１型糖尿病、臓器移植による合併症、異種移植、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、及び白血病を包含する免疫障害を処置するための方法を提供する。
【００９０】
１つの側面において、本出願は、治療上有効な量の式Ｉの化合物をそれを必要とする患者に対して投与することを含む、血管付移植又は非血管付移植の、急性の同種移植片又は異種移植片拒絶反応及び慢性の同種移植片又は異種移植片拒絶反応を包含する、あらゆる形態の臓器拒絶反応を予防又は治療するための方法を提供する。
【００９１】
１つの側面において、本出願は、それを必要とする患者に対して式Ｉの化合物を投与することを含む、血管付移植又は非血管付移植の、急性の同種移植片又は異種移植片拒絶反応及び慢性の同種移植片又は異種移植片拒絶反応を包含する、あらゆる形態の臓器拒絶反応を予防又は治療するための方法を提供する。
【００９２】
１つの側面において、本出願は、式Ｉの化合物を投与することを含むＪＡＫ３活性を阻害する方法であって、その化合物がＪＡＫ３活性のインビトロ生化学アッセイにおいて５０mM以下のＩＣ５０を示す方法を提供する。
【００９３】
上記方法の１つの変型において、その化合物はＪＡＫ３活性のインビトロの生化学アッセイにおいて１００nM以下のＩＣ５０を示す。
【００９４】
上記方法の１つの変型において、その化合物はＪＡＫ３活性のインビトロの生化学アッセイにおいて１０nM以下のＩＣ５０を示す。
【００９５】
１つの側面において、本出願は、式Ｉの化合物を投与することを含む、ＳＹＫ活性を阻害する方法であって、その化合物がＳＹＫ活性のインビトロの生化学アッセイにおいて５０mM以下のＩＣ５０を示す方法を提供する。
【００９６】
上記方法の１つの変型において、その化合物はＳＹＫ活性のインビトロの生化学アッセイにおいて、１００nM以下のＩＣ５０を示す。
【００９７】
上記方法の１つの変型において、その化合物はＳＹＫ活性のインビトロの生化学アッセイにおいて１０nM以下のＩＣ５０を示す。
【００９８】
１つの側面において、本出願は、抗炎症性化合物を治療上有効な量の式Ｉの化合物と組み合わせて、それを必要とする患者に対して同時投与することを含む、炎症性状態を処置する方法を提供する。
【００９９】
１つの側面において、本出願は、治療上有効な量の抗炎症性化合物を式Ｉの化合物と組み合わせて、それを必要とする患者に対して同時投与することを含む、炎症性状態を処置する方法を提供する。
【０１００】
１つの側面において、本出願は、免疫抑制化合物を治療上有効な量の式Ｉの化合物と組み合わせて、それを必要とする患者に対して同時投与することを含む、免疫障害を処置する方法を提供する。
【０１０１】
１つの側面において、本出願は、治療上有効な量の免疫抑制化合物を式Ｉの化合物と組み合わせて、それを必要とする患者に対して同時投与することを含む、免疫障害を処置する方法を提供する。
【０１０２】
本出願は、少なくとも１つの薬学的に許容されうる担体、賦形剤又は希釈剤を混合した、式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１０３】
１つの変型において、上記医薬組成物は、化学療法又は抗増殖性薬剤、抗炎症剤、免疫調節又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患の処置のための薬剤、糖尿病の処置のための薬剤、及び免疫不全症障害の処置のための薬剤から選択される追加の治療薬をさらに含む。
【０１０４】
１つの側面において、本出願は、炎症性障害の処置のための薬剤の製造における式Ｉ、II、II’又はIIIの化合物の使用を提供する。
【０１０５】
１つの側面において、本出願は、炎症性障害の処置のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１０６】
１つの側面において、本出願は、自己免疫障害の処置のための薬剤の製造における式Ｉ、II、II’又はIIIの化合物の使用を提供する。
【０１０７】
１つの側面において、本出願は、自己免疫障害の処置のための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１０８】
１つの側面において、本出願は、自己免疫障害又は炎症性障害の処置における使用のための、式Ｉ、II、II’又はIIIの化合物を提供する。
【０１０９】
本出願は、式IV：
【０１１０】
【化５】
2011513261.tif 000007
［式中：
Ｒは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４であり；
Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、１つ以上のＲ１ａで場合により置換されており；
Ｒ１ａは、Ｒ１ｂ又はＲ１ｃであり；
Ｒ１ｂは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、又は−ＣＮであり；
Ｒ１ｃは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｆ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２（Ｒ１ｅ）、−Ｓ（Ｒ１ｆ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１ｆ）、又は−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１ｆ）、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アミド、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルオキシであり、１つ以上のＲ１ｄで場合により置換されており；
Ｒ１ｄは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり；
Ｒ１ｅは、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＮ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１ｆは、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｎ（Ｒ２ａ）２であり；
各Ｒ２ａは、独立して、Ｈ又はＲ２ｂであり；
各Ｒ２ｂは、独立して、低級アルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキレンであり、１つ以上のＲ２ｃで場合により置換されており；
Ｒ２ｃは、Ｒ２ｄ又はＲ２ｅであり；
Ｒ２ｄは、ハロゲン、オキソ、又はヒドロキシであり；
Ｒ２ｅは、−Ｎ（Ｒ２ｇ）２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ｇ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ２ｇ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｇ）２、−Ｎ（Ｒ２ｇ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ｇ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｇ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｇ）２、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、又は、ヘテロシクロアルキルであり、１つ以上のＲ２ｆで場合により置換されており；
各Ｒ２ｆは、独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキルであり；
各Ｒ２ｇは、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はフェニルであり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３ａであり；
Ｒ３ａは、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、又はＮ（Ｒ３ｂ）２であり；
各Ｒ３ｂは、独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ４は、−Ｏ（Ｒ４ａ）であり；
Ｒ４ａは、Ｈ又はＲ４ｂであり；
Ｒ４ｂは、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールであり、１つ以上のＲ４ｃで場合により置換されており；
Ｒ４ｃは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑは、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、又はＱ４であり；
Ｑ１は、１つ以上のＱ１ａで場合により置換されているフェニルであり；
Ｑ１ａは、Ｑ１ｂ又はＱ１ｃであり；
Ｑ１ｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｑ１ｅ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｑ１ｅ）、又は−Ｓ（＝Ｏ）（Ｑ１ｅ）であり；
Ｑ１ｃは、Ｑ１ｄ又はＱ１ｅであるか；
あるいは、２つのＱ１ａが一緒になって二環式環系を形成し、１つ以上のＱ１ｂ又はＱ１ｃで場合により置換されており；
Ｑ１ｄは、−Ｏ（Ｑ１ｅ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ１ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ１ｅ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ１ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ１ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ１ｅ）、−Ｎ（Ｑ１ｅ）２；−Ｎ（Ｑ１ｅ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ１ｅ）、−Ｎ（Ｑ１ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ１ｅ）、又は−Ｎ（Ｑ１ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ１ｅ）２であり；
各Ｑ１ｅは、独立して、Ｈ又はＱ１ｅ’であり；
各Ｑ１ｅ’は、独立して、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、１つ以上のＱ１ｆで場合により置換されており；
Ｑ１ｆは、Ｑ１ｇ又はＱ１ｈであり；
Ｑ１ｇは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、又は−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ１ｈ）であり；
Ｑ１ｈは、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、１つ以上のＱ１ｉで場合により置換されており；
Ｑ１ｉは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ２は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、１つ以上のＱ２ａで場合により置換されており；
Ｑ２ａは、Ｑ２ｂ又はＱ２ｃであり；
Ｑ２ｂは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、又は−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｑ２ｃは、Ｑ２ｄ又はＱ２ｅであるか；
あるいは２つのＱ２ａが一緒になって二環式環系を形成し、１つ以上のＱ２ｂ又はＱ２ｃで場合により置換されており；
Ｑ２ｄは、−Ｏ（Ｑ２ｅ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ２ｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ２ｅ）、−Ｎ（Ｑ２ｅ）２；−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｅ）、−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ２ｅ）、又は−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ２ｅ）２であり；
各Ｑ２ｅは、独立して、Ｈ又はＱ２ｅ’であり；
各Ｑ２ｅ’は、独立して、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、１つ以上のＱ２ｆで場合により置換されており；
Ｑ２ｆは、Ｑ２ｇ又はＱ２ｈであり；
Ｑ２ｇは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、又は−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｈ）であり；
Ｑ２ｈは、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、１つ以上のＱ２ｉで場合により置換されており；
Ｑ２ｉは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ３は、−Ｏ−Ｑ３ａ、−Ｓ−Ｑ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ３ａ）、−Ｎ（Ｑ３ａ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ａ）２、又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ａ）２であり；
各Ｑ３ａは、独立して、Ｑ３ｂ又はＱ３ｃであり；
Ｑ３ｂは、Ｈであり；
Ｑ３ｃは、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、１つ以上のＱ３ｄで場合により置換されており；
Ｑ３ｄは、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり；
Ｑ４は、Ｑ４ａ又はＱ４ｂであり；
Ｑ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｑ４ｂは、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、又は低級ハロアルキルであり；
但し、ＲがＲ４であり、Ｒ４が−Ｏ（Ｒ４ａ）であり、Ｒ４ａがＨであり、Ｑ４がＱ４ａである場合、Ｑ４ａはＨではない］
の化合物又は薬学的に許容されうるその塩を提供する。
【０１１１】
発明の詳細な説明
本明細書において、語句「１つ（“ａ”）」又は「１つ（“ａｎ”）」の存在物は、１つ以上のその存在物を指す；例えば、化合物は、１つ以上の化合物又は少なくとも１つの化合物を指す。であるから、用語「１つ（“ａ”）」（又は「１つ（“ａｎ”）」）、「１つ以上」、及び「少なくとも１つ」は、本明細書では、同じ意味で使われうる。
【０１１２】
語句「本明細書で上に定義されるとおりである」は、発明の概要又は最も広い定義の請求項で規定する各基の最も広い定義を指す。以下に示す他の実施態様すべてにおいて、各実施態様に存在しうる置換基で、明記されないものは、発明の概要に規定する最も広い定義を保有する。
【０１１３】
本明細書で使用されるとおり、請求項における移行句であるか本文であるかを問わず、用語「含む （comprise(s)）」及び「含む （comprising）」は、オープンエンドの意味を有すると解釈されるべきである。すなわち、これらの用語は、語句「少なくとも〜を有する（at least）」又は「少なくとも〜を含む（including at least）」と同意語として解釈されるべきである。方法に関連して使用する場合、用語「含む （comprising）」は、方法が少なくとも記載された工程を含が、さらなる工程を含みうることを意味する。化合物又は組成物に関連して使用する場合、用語「含む （comprising）」は、化合物又は組成物が、少なくとも記載された特徴又は成分を有するが、さらなる特徴又は成分も含みうることを意味する。
【０１１４】
本明細書において使用する用語「又は」は、別段具体的に示さない限り、「及び／又は」の「包括的」意味で使用され、「いずれか／又は」の「排他的」意味では使用されない。
【０１１５】
用語「独立して」は、本明細書において、同一の化合物内で、同じ又は異なる定義を有する可変物の存在又は不在に関わらず、可変物が、任意の１つの場合に適用されることを示すために使用される。したがって、Ｒ”が２回出現し、それが「独立して炭素又は窒素」と定義される化合物においては、両方のＲ”が炭素であることも、両方のＲ”が窒素であることも、又は一方のＲ”が炭素であり、他方が窒素であることもありうる。
【０１１６】
本発明で用いる又はクレームされている化合物を図示し記載する任意の部分又は式において、いずれかの可変物（例えば、Ｒ、Ｒ’、又はＱ）が１回より多く出現する場合、各出現についてのその定義は、全ての他の出現におけるその定義から独立している。また、置換基及び／又は可変物の組み合わせは、当該化合物が安定な化合物になる場合にのみ許容しうる。
【０１１７】
結合の終端部の記号「＊」又は結合を貫いて延伸する「------」は、各々、官能基又は他の化学部分の、それがその一部である分子の残りとの結合点を指す。したがって、例えば：
【０１１８】
【化６】
2011513261.tif 000008
【０１１９】
環系中に引かれる結合（明確な頂点で連結されたものと対照をなす）は、結合が任意の適切な環原子に結合されうることを示す。
【０１２０】
本明細書において使用される用語「場合による」又は「場合により」は、続いて記載される事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、その説明は、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。例えば「場合により置換されている」は、場合により置換される部分が、水素又は置換基を組み込みうることを意味する。
【０１２１】
本明細書において使用される語句「一緒になって二環式環系を形成する」は、結合して二環式環系を形成することを意味し、ここで、各環は、４〜７個の炭素原子、又は４〜７個の炭素及びヘテロ原子のいずれかからなりえて、かつ飽和又は不飽和でありうる。
【０１２２】
用語「約」は本明細書において、おおよそ、見当、概略、又は近くを意味するために使用される。用語「約」が数値範囲との組み合わせで使用される場合、それは記載される数値の上及び下に境界を拡張することによってその範囲に変更を加える。一般に、用語「約」は本明細書において、数値を、記載される値の上及び下に２０％の変動で変更するように使用される。
【０１２３】
本明細書における定義を組み合わせて、化学的に妥当な組み合わせ、例えば、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」、「シクロアルキルアルキル」等を形成しうる。用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」や「ヒドロキシアルキル」におけるように、他の用語に続く接尾語として使用される場合、これは、上に定義のとおりのアルキル基が他の具体的に名前を挙げた基から選択される１〜２個の置換基で置換されていることを指すことを意図している。このため、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を指し、このため、ベンジル、フェニルエチル、及びビフェニルを包含する。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキブチル、２，３−ジヒドロキブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピル等を包含する。したがって、本明細書において、用語「ヒドロキシアルキル」は、以下に規定するヘテロアルキル基のサブセットを定義するのに用いられる。用語−（アラ）アルキルは、置換されていないアルキル又はアラルキル基のいずれかを指す。用語（ヘテロ）アリール又は（ヘタ）アリールは、アリール又はヘテロアリール基のいずれかを指す。
【０１２４】
式Ｉの化合物は、互変異性を示しうる。互変異性の化合物は、２つ以上の相互交換化学種として存在しうる。プロトトロピー互変異性体は、二つの原子間での共有結合した水素原子の移動により生じる。互変異性体は、一般に、平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離する試みは、通常、化学的及び物理的特性が化合物の混合物と一致する混合物を生成する。平衡の位置は、分子内の化学的特徴に依存している。例えば、多数の脂肪族アルデヒド及びケトンにおいて、例えばアセトアルデヒドでは、ケト型が優位であり、一方、フェノールでは、エノール型が優位である。一般的なプロトトロピー互変異性体は、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−⇔−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体を含む。後者の二つは、ヘテロアリール及び複素環式環において特に一般的であり、本発明は化合物の全互変異性体型を包含する。
【０１２５】
そうでないと明示しない限り、本明細書で用いられる技術及び科学用語は、本発明が属する分野の当業者が通常理解する意味を有する。当業者に既知のさまざまな方法論及び材料が本明細書において参照される。薬理学の一般原則が記載されている標準的な参照文献には、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)が挙げられる。当業者に既知の任意の適切な材料及び／又は方法を本発明の実施に利用することができるが、好適な材料及び方法を記載する。以下の記載及び実施例で言及する材料、試薬等は、特に記載のない限り、商業的供給源から入手することができる。
【０１２６】
本明細書における用語「アシル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義される低級アルキルである）の基を表す。本明細書における用語「アルキルカルボニル」は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである）の基を表す。用語Ｃ１−６アシルは、６個の炭素原子を含む基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指す。本明細書における用語「アリールカルボニル」は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アリール基）の基を意味する。；本明細書における用語「ベンゾイル」は、式中、Ｒが、フェニルである「アリールカルボニル」基である。
【０１２７】
本明細書における用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含む非分岐鎖又は分岐鎖の飽和一価の炭化水素残基を表す。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を表す。本明細書における「Ｃ１−１０アルキル」は、１〜１０個の炭素からなるアルキルを指す。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルなどの低級アルキル基を含むがこれらに限定されない。
【０１２８】
用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」におけるように、他の用語に続く接尾語として使用される場合、これは、他の具体的に名前を挙げた基から選択される１〜２つの置換基で置換されている、上に定義されたようなアルキル基を指すことを意図する。このため、例えば、「フェニルアルキル」は、基Ｒ’Ｒ”−（式中、Ｒ’は、フェニル基であり、Ｒ”は、本明細書で定義されるとおりのアルキレン基である）を表し、フェニルアルキル部分の結合点が、アルキレン基上であることが理解される。アリールアルキル基の例は、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルを含むがこれらに限定されない。用語「アリールアルキル」、「アリールアルキル」、又は「アラルキル」は、Ｒ’がアリール基であることを除いて、同様に解釈される。用語「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」は、Ｒ’が場合によりアリールであるか、又はヘテロアリール基であることを除いて同様に解釈される。
【０１２９】
本明細書における用語「ハロアルキル」は、１、２、３個又はそれ以上の水素原子がハロゲンで置換されている、上記定義のとおりの非分岐又は分岐鎖のアルキル基を表す。用語「低級ハロアルキル」は、１、２、３個又はそれ以上の水素原子がハロゲンで置換されている、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を表す。例として、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル又は２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。
【０１３０】
本明細書における用語「アルキレン」は、他に指定のない限り、１〜１０個の炭素原子の直鎖の飽和二価炭化水素基（例えば、（ＣＨ２）ｎ）又は２〜１０個の炭素原子の分岐鎖の飽和二価炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を表す。メチレンの場合を除いて、アルキレン基のオープン原子価は、同じ原子には結合していない。アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンを含むがこれらに限定されない。
【０１３１】
本明細書における用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基（式中、アルキルは、上記定義のとおりである）、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシを意味し、それらの異性体を包含する。本明細書における「低級アルコキシ」は、前記定義のとおりの「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を表す。本明細書における「Ｃ１−１０アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル（式中、アルキルは、Ｃ１−１０である）を指す。
【０１３２】
本明細書における用語「ヒドロキシアルキル」は、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子がヒドロキシル基で置き換えられている、本明細書で定義のとおりのアルキル基を表す。
【０１３３】
本明細書における用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含有する飽和炭素環、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを指す。本明細書における「Ｃ３−７シクロアルキル」は、炭素環中で３〜７個の炭素からなるシクロアルキルを指す。
【０１３４】
本明細書における用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
【０１３５】
本明細書における用語「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」は、一環につき４〜８個の原子を含有する少なくとも１つの芳香族環を有し、１つ以上のＮ、Ｏ、又はＳのヘテロ原子を取り込んでおり、残りの環原子が炭素である、５〜１８環原子の単環式、二環式、又は三環式の基を意味し、ヘテロアリール基の結合点が、芳香族環上であると理解される。当業者に周知であるように、ヘテロアリール環は、すべてが炭素であるその同等物に比べて、芳香族的性質が少ない。このように、本発明の目的では、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族的性質を有していれば十分である。ヘテロアリール部分の例として、５〜６個の環原子及び１〜３個のヘテロ原子を有する単環の芳香族複素環が挙げられ、非限定的に、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾール及びオキサジアキソリンが挙げられ、これらは、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノから選択される１つ以上、好ましくは１つ又は２つの置換基で場合により置換されうる。二環部分の例には、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンゾイソチアゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３６】
本明細書における用語「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」は、１つ以上の環炭素原子及び１つ以上の環ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ（＝Ｏ）０−２から選択される）を取り込む、一環につき３〜８個の原子の、１つ以上の環、好ましくは、１〜２つ又は３つの環からなる一価の飽和環状の基を表し、結合点が、炭素原子又はヘテロ原子のいずれかを介しえて、またそれらが、他に指定のない限り、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される、１つ又はそれ以上、好ましくは１〜２つ又は３つの置換基で場合により独立して置換されうる。ヘテロシクリル基の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル及びイミダゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３７】
語句「臓器拒絶反応」は、血管付及び／又は非血管付（例えば、骨髄、膵島細胞）移植の場合における、急性の同種移植片又は異種移植片拒絶反応及び慢性の同種移植片又は異種移植片拒絶反応を包含する。
【０１３８】
よく使用される略語には、以下のものが挙げられる：アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、気圧（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、tert-ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジ−tert-ブチルピロカルボナート又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、化学情報検索登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）、ジ−イソ−ブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、エチルアセタート（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−ヘキサフルオロリン酸テトラメチルウロニウム酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソ−プロパノール（ＩＰＡ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（mp）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、マススペクトル（ｍｓ）、メチル ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、tert-ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフラート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テ��ラメチルヘプタン−２、６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラフルオロホウ酸テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸 一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）。接頭辞のノルマル(n)、イソ(i-)、第二級(sec-)、第三級(tert-)及びネオ（neo）を含む従来の命名法は、アルキル部分と共に使用される場合、それらの通常の意味を有する。（J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.）。
【０１３９】
化合物及び調製
本発明及び本発明の範囲に包含される代表的な化合物の例を以下の表に示す。これらの以下の実施例及び調製は、当業者に本発明をより明瞭に理解させ実施させるために示している。それらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単にその例示及び代表とみなすべきである。
【０１４０】
一般に、本願に用いた命名法は、IUPAC体系的命名法の実施のためのAUTONOM（商標）v.4.0, Beilstein Instituteコンピューターシステムに基づいている。図示した構造とその構造に与えた名前に不一致がある場合には、図示した構造をより重視するべきである。加えて、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は点線などで示されていない場合、その構造又は構造の一部は、そのすべての立体異性体を含むものと解釈されるべきである。
【０１４１】
表Ｉは、式Ｉに係わる例示の化合物を示す。
【０１４２】
【表１】
2011513261.tif 000009
2011513261.tif 000010
2011513261.tif 000011
2011513261.tif 000012
2011513261.tif 000013
2011513261.tif 000014
2011513261.tif 000015
2011513261.tif 000016
2011513261.tif 000017
2011513261.tif 000018
2011513261.tif 000019
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2011513261.tif 000021
2011513261.tif 000022
2011513261.tif 000023
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2011513261.tif 000027
2011513261.tif 000028
2011513261.tif 000029
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2011513261.tif 000031
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2011513261.tif 000039
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2011513261.tif 000051
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2011513261.tif 000053
2011513261.tif 000054
2011513261.tif 000055
【０１４３】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形及び担体中に処方することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤、又は懸濁剤の剤形にすることができる。本発明の化合物は、他の投与経路の中でも、連続（静脈点滴）、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透促進剤を包含してもよい）、バッカル、鼻内、吸入及び坐剤投与を包含する、他の投与経路により投与されるとき有効である。好ましい投与の方法は、一般に、病気の程度及び活性成分に対する患者の反応により調整することができる、便利な１日用量の用法を利用した経口投与である。
【０１４４】
本発明の化合物、更にはその薬学的に使用しうる塩は、１種以上の従来の賦形剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位用量の形にしてもよい。この医薬組成物及び単位用量剤形は、追加の活性化合物又は成分を伴うか又は伴わない、従来の割合の従来の成分からなってよく、そして単位用量剤形は、利用すべき意図される１日用量範囲に見合う、任意の適切な有効量の活性成分を含有してよい。本医薬組成物は、経口使用には、錠剤若しくは充填カプセル剤のような固体、半固体、粉末、徐放処方として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、若しくは充填カプセル剤のような液体として；あるいは直腸内又は膣内投与には坐剤の剤形で；あるいは非経口使用には無菌注射液の剤形で利用してもよい。典型的な調剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（w/w）を含有するだろう。用語「調剤」又は「投与剤形」は、活性化合物の固体及び液体処方の両方を包含するものであり、当業者であれば、活性成分が、標的臓器又は組織に応じて、そして所望の用量及び薬物動態パラメーターに応じて、様々な調剤中で存在できることを理解するだろう。
【０１４５】
本願明細書で使用する場合、用語「賦形剤」は、医薬組成物を調製するために使用される化合物を示し、通常安全で毒性がなく、生物学的にも、その他の点でも問題なく、かつ動物薬及びヒトの医薬として許容しうる賦形剤を含む。本発明の化合物は単独で投与されてもよいが、通常、目的の投与経路及び標準的製薬実務に関して選択された一以上の適切な製薬学的賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与される。
【０１４６】
「薬学的に許容されうる」は、通常安全で毒性がなく、生物学的にも、その他の点でも問題なく、かつ動物薬及びヒトの医薬として許容しうる医薬組成物の調製に有用であることを意味する。
【０１４７】
活性成分の「薬学的に許容されうる塩」形態もまた、初期には、非塩の形態にはない望ましい薬物動態特性を活性成分に与え、さらに、体内におけるその治療活性の点においても、活性成分の薬力学に良い影響を与えうる。化合物の「薬学的に許容されうる塩」という語句は、薬学的に許容され、かつ親化合物の望ましい薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩としては、（１）無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）で形成された酸付加塩；有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など）で形成された酸付加塩；あるいは（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオン）に置き換えられた場合、又は有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）と配位した場合に形成される塩が挙げられる。
【０１４８】
固形製剤としては、散剤、錠剤、ピル、カプセル、カシェ、坐剤、及び分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香料添加剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、又は封入材としても作用しうる物質１種以上であってもよい。散剤では、担体が、一般に、微粉化された活性成分との混合物の微粉化された固体である。錠剤では、活性成分は、一般に、必要な結合能を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び寸法に圧縮されている。適切な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどが含まれるが、これらに限定されない。固形製剤は、活性成分に加え、着色剤、香料、安定化剤、緩衝液、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでいてもよい。
【０１４９】
経口投与に適した液体配合剤としては、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤などの液体配合剤が挙げられる。これらには、使用前に短時間で液状製剤に変換させる固形製剤が含まれる。乳剤は、溶液（例えばポリプロピレングリコール水溶液中）中で調製されてもよく、又は乳化剤（例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアカシア）を含んでいてもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解させて、適切な着色剤、香料、安定化剤、及び増粘剤を添加することにより調製することができる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を粘性材料（例えば、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の公知の懸濁剤）と共に水に分散させることにより調製することができる。
【０１５０】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としてはボーラス注射（bolus injection）又は持続注入による）用に製剤化することができ、アンプル、充填済注射器（pre-filled syringes）、防腐剤を加えた小容量注入容器又は多用量容器中に単位投薬形態で存在することができる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤、例えばポリエチレングリコール水溶液における液剤のような形態をとることができる。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル類（例えば、エチルオレアート）が挙げられ、防腐剤、湿潤剤、乳化剤若しくは懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤のような配合剤を含有してよい。あるいはまた、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、又は適切なビヒクル、例えば滅菌した発熱物質を含まない水で使用前に構成されるための溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってよい。
【０１５１】
本発明の化合物を、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として又は経皮パッチ剤として表皮に局所投与するために製剤化することができる。例えば、軟膏剤及びクリーム剤を、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加え、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができる。ローション剤を、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができ、また一般的に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤も含有する。口腔内の局所投与に適切な製剤には、風味付けした基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
【０１５２】
本発明の化合物は坐剤として投与するために製剤化することができる。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物のような低融点ロウを、最初に溶融して、活性成分を例えば撹拌により均質に分散する。次に均質溶融混合物を、都合のよい大きさの成形型に注ぎ、冷却させ、凝固させる。
【０１５３】
本発明の化合物は膣内投与用に製剤化することができる。活性成分に加えて、そのような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーが適切であることは、当該技術で既知である。
【０１５４】
本発明の化合物は鼻腔内投与用に製剤化することができる。液剤又は懸濁剤を、従来の方法、例えば、滴瓶、ピペット又はスプレーを用いて直接鼻腔に適用する。製剤は単回投与又は多回投与形態で提供することができる。後者の滴瓶又はピペットの場合、液剤又は懸濁剤の適切で所定の容量を患者が投与することで、それを達成することができる。スプレーの場合、例えば計量噴霧スプレーポンプを用いて達成することができる。
【０１５５】
本発明の化合物は、特に、鼻内投与を含む、気道へのエアゾール投与用に製剤化することができる。化合物は、一般的に、例えばほぼ５μ以下程度の小さい粒径を有する。そのような粒径は、当該技術で既知の方法、例えば微粉砕によりうることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、あるいは他の適切なガスのような適切な噴射剤を用いた加圧パックで提供される。エアゾールは、また、レシチンのような界面活性剤を都合よく含有することができる。薬剤の用量は、計量弁により制御されうる。あるいはまた、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供されうる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又はブリスターパックのような単位用量形態で存在してよく、そこから粉末剤が吸入器により投与される。
【０１５６】
所望であれば、製剤は、活性成分の持続的又は制御的放出投与に適合するように、腸溶剤皮を用いて調製できる。例えば本発明の化合物は、経皮又は皮下薬剤送達装置中に配合できる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であり、患者の処置レジメンに対するコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達系における化合物は、多くの場合、皮膚付着固体支持体に結合されている。目的の化合物は、また、浸透向上剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。持続的放出送達系は、手術又は注入により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶膜、例えばシリコーンゴム又は生物分解性ポリマー、例えばポリ乳酸で化合物を包み込んでいる。
【０１５７】
医薬担体、希釈剤、及び賦形剤を含む適切な配合剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練の配合専門家は、本発明の組成物を不安定にせず、そして治療活性を低下させずに、明細書の教示内で配合剤を改良して、個々の投与経路用の多数の配合剤を提供することができるであろう。
【０１５８】
本発明の化合物を改良して、より水溶性にしたり又は他の担体への溶解度を高めたりすることは、例えば、当該技術に十分含まれる小さな改良（塩の配合、エステル化）によってより容易に成しうる。患者の最大の有益効果のために本発明の化合物の薬物動態を管理することを目的に、個々の化合物の投与経路及び投与レジメンを改良することも、当業者は十分に行える。
【０１５９】
本明細書における用語「治療上有効な量」は、患者の疾患の症状を軽減するのに必要な量を意味する。用量を、各症例の各要件に適応させる。その投与量は、多数の因子、例えば処置される疾患の重症度、患者の年齢及び一般的健康条件、患者に処置している他の医薬、投与の経路及び形態、ならびに関与する医療従事者の選択及び経験に応じて広い限界内で変動してもよい。経口投与では、１日あたり約０．０１〜約１００mg/kg体重の日用量が、単独療法及び／又は併用療法で適切である。好ましい日用量は、１日あたり約０．１〜約５００mg/kg体重、より好ましくは約０．１〜約１００mg/kg体重、最も好ましくは１．０〜約１０mg/kg体重である。つまり７０ｋｇのヒトに投与する場合、投与範囲は、１日あたり約７mg〜０．７ｇになる。日用量を、単回投与又は分割投与（代表的には１日あたり１〜５回）で投与してもよい。一般に処置は、化合物の最適用量よりも少ない、より少なめの投与量で開始する。その後、各患者の最適効果に達するまで、投与量を少量ずつ増加させる。本明細書に記載した疾患を処置する当業者は、過度の実験を行わなくても、個人の知識、経験、及び本願の開示を頼りに、所定の疾患及び患者のために本発明の化合物の治療上有効な量を確定することができる。
【０１６０】
該医薬製剤は、好ましくは単位用量形態である。そのような形態では、該製剤は、適量の活性成分を含む単位用量に分割されている。単位用量形態は、個別の量の製剤を含む包装製剤、例えば包装錠、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉末であってもよい。同じく、単位用量形態は、そのカプセル、錠剤、カシェ、若しくはロゼンジそのものであってもよく、又はこれらのいずれかの適切な数の包装形態であってもよい。
【０１６１】
以下の実施例は、本発明の範囲内での化合物の調製及び生物学的評価を例示する。これらの例及びそれに続く調製物は、当業者が本発明をより明瞭に理解し実施できるように提供される。これらは、本発明の範囲を制限するものとして理解されてはならず、単に例示であり、その代表に過ぎないとみなすべきである。
【０１６２】
実施例
実施例１
【０１６３】
【化７】
2011513261.tif 000056
【０１６４】
２−ブロモ−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルエステル
無水Ｎ−メチルピロリジン２０mLを入れたフラスコに、６０％ ＮａＨ（８４０mg、２１mmol）を０℃で加えた。１５分間撹拌した後、アセト酢酸エチル（２．７３ｇ、１０．８mmol）をゆっくりと加えた。更に２０分間撹拌した後、３，５−ジブロモ−ピラジン−２−イルアミン（５．０４ｇ、２０mmol）を加えた。次に反応容器を氷浴から取り出し、１４０℃に３日間加熱した。暗色の混合物を室温に冷まし、ジエチルエーテル及び水で希釈した。混合物を濾過し、次に分配した。有機層を水で次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して暗赤色の油状物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン類：ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−ブロモ−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルエステル２９０mgを得た。
【０１６５】
実施例２
【０１６６】
【化８】
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【０１６７】
６−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルエステル
２−ブロモ−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルエステル（３６０mg、１．２６mmol）、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（３２０mg、１．５１mMol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１mg、０．０３８mmol）を入れたフラスコに、Ｋ２ＣＯ３（５２０mg、３．７５mmol）を加えた。混合物を１００℃に一晩加熱した。反応混合物を冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（celite）で濾過した。溶液を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、６−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルエステル１０５mgを得た。
【０１６８】
実施例３
【０１６９】
【化９】
2011513261.tif 000058
【０１７０】
６−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ ３ml中の６−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルエステル（１０８mg）の溶液に、６０％ ＮａＨを加えた。１５分間撹拌した後、（２−クロロメトキシ−エチル）−トリメチル−シラン（１０８mg）を加え、混合物を室温で１４時間撹拌した。混合物を水とジエチルエーテルに分配した。有機相を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（９：１  ヘキサン類：酢酸エチル）により精製した。６−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルエステル１１０mgを得た。
【０１７１】
実施例４
【０１７２】
【化１０】
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【０１７３】
６−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸
ＴＨＦ １．０mL中の６−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルエステル（１１０mg、０．２２mmol）の溶液に、５．０M ＮａＯＨ水溶液５００μLを加えた。６０℃に３日間加熱した。ＴＨＦで希釈し、１．０M ＨＣｌで酸性にし、塩化メチレンに分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次の工程ために十分に純粋な６−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸１０７mgを回収した。
【０１７４】
実施例５
【０１７５】
【化１１】
2011513261.tif 000060
【０１７６】
６−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸tert−ブチルアミド
ＤＭＦ １．５mL中の６−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（９５mg）の溶液に、ＰｙＢＯＰ（１２８mg）を、続いてtert−ブチルアミン（７０mg）を加えた。２時間撹拌した後、混合物を水とジエチルエーテルに分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン類：酢酸エチル）により、６−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸tert−ブチルアミド７０mgを得た。
【０１７７】
実施例６
【０１７８】
【化１２】
2011513261.tif 000061
【０１７９】
６−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸tert−ブチルアミド
ＴＨＦ ０．５mL中の６−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸tert−ブチルアミド（６４mg）の溶液に、ＴＨＦ中の１．０M ＴＢＡＦ  ４００μLを加えた。混合物を６０℃に１４時間加熱した。ジエチルエーテル及び水で希釈し、分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュ精製（９５：５  塩化メチレン：メタノール）により、６−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸tert−ブチルアミド１２mgを黄色の固体として得た。
【０１８０】
実施例７
【０１８１】
【化１３】
2011513261.tif 000062
【０１８２】
１−（３−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−２−オン
Ｃｓ２ＣＯ３（４．７４ｇ）、銅（Ｉ）ブロミド（９９mg）、及びエチル−２−シクロヘキサノン−カルボキシラート（２４８mg）を入れたフラスコに、ＤＭＳＯ ３mLをアルゴン雰囲気下で加えた。１−ブロモ−３−ヨードベンゼン（２．０ｇ）を、続いて、ＤＭＳＯ ３mL中の２−ピロリジノン（７１５mg）の溶液を加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、次に９０℃に２４時間加熱した。混合物を、セライトで濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（６５：３５  ヘキサン類：酢酸エチル）により精製して、１−（３−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−２−オン９８３mgを褐色の固体として得た。
【０１８３】
実施例８
【０１８４】
【化１４】
2011513261.tif 000063
【０１８５】
１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン
１−（３−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−２−オン（７１３mg）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５１ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）錯体（１２１mg）及び酢酸カリウム（８７４mg）を入れたフラスコに、ＤＭＳＯ １０mLを加え、得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷まし、セライトで濾過した。次に混合物を水とジクロロメタンに分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０〜１００％ 酢酸エチル）による精製により、１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン２８６mgを得た。続く工程は、標準的な鈴木カップリング、ヨウ素化、及びアミノカルボニル化を含む。
【０１８６】
３，３−ジメチル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピロリジンを、これらの実施例に記載されている一般手順にしたがって調製した。
【０１８７】
実施例９
【０１８８】
【化１５】
2011513261.tif 000064
【０１８９】
フラスコに、ヨウ化アリール（１．０当量）、パラジウムアセタート（０．１当量）、炭酸カリウム（２．０当量）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．１当量）を入れ、トルエン（濃度＝０．２M）を加えた。混合物を７０℃に加熱し、次に一酸化炭素を、混合物に２〜３分間ゆっくりと泡立て入れた。次に一酸化炭素雰囲気を保持しながら、アミン（４．０当量）を滴下様式でゆっくりと加えた。７０℃で２時間後、混合物をセライトで濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（塩化メチレン：ＭｅＯＨ）により所望のアミドを得た。
【０１９０】
２−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドを、ヨウ化アリールを２−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンと、ならびにアミンをイソプロピルアミンと代えることにより調製した：泡状物；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９１】
実施例１０
【０１９２】
【化１６】
2011513261.tif 000065
【０１９３】
ジメチルホルムアミド２０mL中の２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．６２ｇ、４mmol）の溶液をアルゴン雰囲気下、水酸化カリウム（０．４７ｇ、８．４mmol、粉砕されている）で０℃にて処理し、ヨウ素（１．０３ｇ、４mmol）を少量ずつ加えた。混合物を周囲温度に温め、その温度で１０分間撹拌した。次に混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで４回洗浄し、次に合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、次の実施例に続けた。
【０１９４】
実施例１１
【０１９５】
【化１７】
2011513261.tif 000066
【０１９６】
２−クロロ−７−ヨード−５−トリイソプロピルシラニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
テトラヒドロフラン３０mL中の、先の工程からの２−クロロ−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンの溶液を、アルゴン雰囲気下で０℃にて撹拌しながら、リチウムヘキサメチルジシリルアジド（６mL、ヘキサン類中の１M、６mmol）、続いて塩化トリイソプロピルシリル（１．１mL、５．２mmol）で処理した。０℃で３０分間後、溶液を周囲温度に温め、ヘキサン類中の２０％ 酢酸エチルで希釈し、次に水で２回、ブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過し、続いて溶媒を除去し、得られた残留物を、ヘキサン類中の２．５％ 酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーに付して、２−クロロ−７−ヨード−５−トリイソプロピルシラニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１．６８ｇ、２工程を経て９５％）を得た。
【０１９７】
実施例１２
【０１９８】
【化１８】
2011513261.tif 000067
【０１９９】
１−（２−クロロ−５−トリイソプロピルシラニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール
２−クロロ−７−ヨード−５−トリイソプロピルシラニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．５６ｇ、１．２８mmol）を、乾燥テトラヒドロフラン１０mLに溶解し、アルゴン下で−７８℃に冷却しながら撹拌した。塩化リチウムを含むイソプロピルマグネシウムクロリドの溶液（３mL、１M、３mmol）を、シリンジを介して加えた。１０分間後、無溶媒のピブアルデヒド（０．３２５mL、３mmol、蒸留されている）を一度に加えた。−７８℃で１時間後、反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることによりクエンチし、次に酢酸エチルで希釈し、周囲温度に温まるにまかせた。次に有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで連続的に洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶液を濾過し、溶媒を除去し、次の工程に直接使用した。
【０２００】
実施例１３
【０２０１】
【化１９】
2011513261.tif 000068
【０２０２】
１−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
先の実施例からの残留物を、塩化メチレン３０mLに溶解し、デス−マーチンペルヨージナン（０．７６ｇ）で処理した。１０分間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで連続的に洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過し、溶媒を除去し、残留物をテトラヒドロフラン３０mLに取り、１M 水酸化ナトリウム及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液のそれぞれ１０滴で処理した。混合物を２時間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、ならびにブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次にヘキサン類中の２０％ 酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の１−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（０．１８ｇ、本シークエンスに関して５９％）を得た。物質は固体、融点２０９〜２１０℃である。
【０２０３】
実施例１４
【０２０４】
【化２０】
2011513261.tif 000069
【０２０５】
１−［２−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
撹拌子を含有するマイクロ波バイアルに、３−ピバロイル−５−クロロピロロピラジン（６９mg）、３−ジメチルアミノフェニルボロン酸（７３mg）、炭酸カリウム（１６４mg）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体（１：１）（２０mg）を入れた。次に固体にジオキサン（４mL）及び水（１mL）を加えた。アルゴンを撹拌した溶液にしばらく泡立て入れ、マイクロ波バイアルにしっかりと蓋をした。次に全ての内容物をマイクロ波中で１５０℃にて４０分間加熱した。完了時、反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。乾燥させ、溶媒を除去した後、残留物を、ヘキサン類中の１０％ 酢酸エチルからヘキサン類中の３０％ 酢酸エチルの勾配を使用するクロマトグラフィーに付した。画分を含有する生成物を、熱ジクロロメタン及びヘキサン類を使用して再結晶化した後、生成物３６mgを得た（融点２２３．２〜２２８．４℃）。
【０２０６】
実施例１５
【０２０７】
【化２１】
2011513261.tif 000070
【０２０８】
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
ＤＭＦ（１mL）中の７−ヨード−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１００mg、０．２４mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）（１４mg、０．０２mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．５mg、０．０２mmol）及びＫ２ＣＯ３（８８mg、０．６４mmol）の混合物を、ＣＯを反応混合物に泡立て入れている時に、６０℃に加熱した。別の反応フラスコで、ＤＭＦ（１mL）中の７−ヨード−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１００mg、０．２４mmol）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（５．５mg、０．０２mmol）の混合物を、ＣＯを反応混合物に泡立て入れている時に、６０℃に加熱した。それぞれの反応フラスコに関して、ＤＭＦ（１mL）中の３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール（５０mg、０．４９mmol）の溶液を得られた溶液にゆっくりと加え、次にそれをＣＯ雰囲気下で６０℃にて２時間撹拌した。それぞれの反応フラスコに関して、ＤＭＦ（０．５mL）中の３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール（７５mg、０．７４mmol）の更なる溶液を、反応混合物に加え、次にそれをＣＯ雰囲気下で６０℃にて１．５時間、７５℃にて３時間、室温にて３日間撹拌した。両方の反応混合物を合わせ、飽和ＮＨ４Ｃｌ及びＣＨ２Ｃｌ２に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、褐色の油状物４００mgを得た。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１０％ ＭｅＯＨ（５％ 濃ＮＨ４ＯＨ水溶液で塩基性化した）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物１６０mgを得て、それを８５：１４．２５：０．７５  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ水溶液を溶離剤として使用する分取薄層クロマトグラフィーにより更に精製して、油状の固体３０mgを得た。この残留物をＭｅＯＨ及びＣＨ２Ｃｌ２で処理し、得られた固体（次にＥｔ２Ｏで洗浄した）を回収することにより、２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド２６mg（１３％）を淡黄色の固体として得た。融点２２４〜２２５℃、Ｍ＋Ｈ  ４１５。
【０２０９】
実施例１６
【０２１０】
【化２２】
2011513261.tif 000071
【０２１１】
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを、２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン及び３，４−ジメトキシフェニルボロン酸から出発して調製した。ＴＨＦ（２０mL）中の２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（８２１mg、２．１mmol）の０℃溶液に、ＮａＨ（鉱油中５５％分散、１６８mg、３．８５mmol）を少量ずつ加え、得られた混合物を１５分間撹拌し、ＴｓＣｌ（７３６mg、３．８５mmol）で処理し、室温で一晩撹拌し、水及びＥｔＯＡｃに注いだ。黄色の固体が沈殿し、不均質な二相性の混合物を濾過して、２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−７−ヨード−５−（トルエン−４−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン６８０mg（３９％）を黄色の固体として得た。
【０２１２】
【化２３】
2011513261.tif 000072
【０２１３】
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５−（トルエン−４−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニトリル
ジオキサン（７mL）中の２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−７−ヨード−５−（トルエン−４−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３８０mg、０．７１mmol）、ＣｕＣＮ（２５６、２．８mmol）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］（２６mg、０．０３mmol）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（６３mg、０．１１mmol）の混合物を、９０℃で一晩撹拌した。更なるＣｕＣＮ（５０、０．５６mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６mg、０．０１mmol）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１５mg、０．０３mmol）を反応混合物に加え、次にそれを９０℃で４時間撹拌し、水とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を濃縮した。残留物を、シリカゲル４０ｇ及び溶離剤としてヘキサン類中の０〜７０％ ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５−（トルエン−４−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニトリル６０mg（２０％）を白色の固体として、５０mg（１６％）を黄色の固体として得た。融点２３３〜２３４℃、Ｍ＋Ｈ  ４３５。
【０２１４】
実施例１７
【０２１５】
【化２４】
2011513261.tif 000073
【０２１６】
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニトリル
ＭｅＯＨ（２mL）中の２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５−（トルエン−４−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニトリル（９０mg、０．２mmol）及び３M ＮａＯＨ（０．２mL、０．６mmol）の溶液を、５０℃で３０分間撹拌し、室温に放冷し、１N ＨＣｌとＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、淡黄色の固体９０mgを得た。粗生成物を、シリカゲル４ｇ及び溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ（５％ 濃ＮＨ４ＯＨ水溶液で塩基性化した）の勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄褐色の固体４０mgを得て、それをＭｅＯＨで、続いてＣＨ２Ｃｌ２とＥｔ２Ｏの混合物で洗浄して、２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニトリルを明黄褐色の固体として得た。融点  ２８４〜２８５℃、Ｍ＋Ｈ  ２８１。
【０２１７】
実施例１８
【０２１８】
【化２５】
2011513261.tif 000074
【０２１９】
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸アミド
ＮａＯＭｅの０．２M溶液を、ＭｅＯＨ（１８mL）中のＮａ（８０mg）から調製した。２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニトリル（４０mg、０．１４mmol）、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中の０．２M、０．５mL、０．１mmol）、及び３M ＮａＯＨ（０．３mL、１mmol）の混合物を、１５０℃で３０分間マイクロ波処理し、ＮａＯＨ（９０mg、２．３mmol）で処理し、１５０℃で更に４５分間マイクロ波処理し、飽和ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、淡黄色の固体３６mgを得た。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２及びＥｔ２Ｏで洗浄して、２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸アミド２５mg（６０％）を淡黄色の固体として得た。融点２９０〜２９２.４℃、Ｍ＋Ｈ  ２９９。
【０２２０】
実施例１９
【０２２１】
【化２６】
2011513261.tif 000075
【０２２２】
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸
ＴＨＦ（５．６mL）中の７−ヨード−５−トリイソプロピルシラニル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１．２８ｇ、２．２５mmol）の−７８℃の溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中の１M、５．６mL、５．６mmol）を滴下した。溶液を１０分間撹拌し、ＣＯ２を溶液に５分間泡立て入れた。溶液を約１０℃に４時間かけてゆっくりと温まるにまかせ、１０％ クエン酸水溶液で処理し、固体及びゼラチン質の物質の沈殿が生じた。不均質な混合物を１０％ 飽和クエン酸水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出の間にゼラチン質の物質の大部分は消散したが、固体の多くは合わせた有機相中にまだ存在した。合わせた有機相の濾過により、２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸７５０mg（１０５％）を黄色の粉末として得た。融点  ２３７．８〜２３８．４℃、Ｍ＋Ｈ  ３３０。
【０２２３】
２−［３−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を、これらの実施例に記載されている一般手順にしたがって調製した。
【０２２４】
実施例２０
【０２２５】
【化２７】
2011513261.tif 000076
【０２２６】
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソブチル−アミド
ＤＭＦ及びＣＨ２Ｃｌ２中の２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（７０mg、０．２mmol）、イソブチルアミン（４４μL、０．４２mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５６mg、０．４１mmol）、及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（８４mg、０．４４mmol）の混合物を、７０℃で一晩撹拌し、飽和ＮＨ４ＣｌとＣＨ２Ｃｌ２に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残留物を、溶離剤として９０：９．５：０．５  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ水溶液を使用する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソブチル−アミド４２mg（５０％）を淡黄色の粉末として得た。Ｍ＋Ｈ  ４０３。
【０２２７】
２−［３−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２２を、これらの実施例に記載されている一般手順にしたがって、トリエチルアミン２当量を添加して調製した。
【０２２８】
この一般手順を使用して調製した他の化合物（２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸及び適切なアミンから出発して調製した）：
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−アミド；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−メトキシ−プロピル）−アミド。
【０２２９】
実施例２１
この一般手順を使用して調製した他の化合物（２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸及び適切なアミンから出発し、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製したが、但し、トリエチルアミンを加えた）：
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−アミド；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−スルファモイル−エチル）−アミド；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−アミド。
【０２３０】
実施例２２
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドを、２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸及び１−アミノ−プロパン−２−オールから出発し、これらの実施例に記載されている一般手順にしたがって、但し、溶媒としてＤＭＦを用いて調製した。融点  ２０１．９〜２０２．６℃、Ｍ＋Ｈ  ３８７。
【０２３１】
実施例２３
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−アミドを、２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸及びテトラヒドロ−ピラン−３−イルアミン塩酸塩から出発し、これらの実施例に記載されている一般手順にしたがって調製したが、但し、トリエチルアミン及びＤＭＡＰを加えた。融点  １９１〜１９２℃、Ｍ＋Ｈ  ４１３。
【０２３２】
実施例２４
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−メトキシ−プロピル）−アミドを、２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸及び２−メトキシ−プロピルアミン塩酸塩から出発し、これらの実施例に記載されている一般手順にしたがって調製したが、但し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩の代わりに１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドメチオジドを用いて、ならびにトリエチルアミンを用いて調製した。融点  １９９〜２００℃、Ｍ＋Ｈ  ４０１。
【０２３３】
実施例２５
【０２３４】
【化２８】
2011513261.tif 000077
【０２３５】
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミド
ＭｅＯＨ（０．５mL）中の２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸ピロリジン−３−イルアミド塩酸塩（１２mg、０．０３mmol）の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１５mg、０．２３mmol）を加えた。ＭｅＯＨ（１mL）中のＨＯＡｃ（１滴）の溶液を調製し、ｐＨが約４になるように反応混合物にこの溶液２滴を加えた。ＣＨ２Ｏ水溶液（３７％、２５μL、０．３４mmol）を反応混合物に加え、次にそれを室温で２時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、淡黄色の固体を得た。粗生成物をＥｔ２Ｏで洗浄して、２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミド１１mg（１００％）を黄色の粉末として得た。融点  １９３〜１９４℃、Ｍ＋Ｈ  ３８２。
【０２３６】
実施例２６
【０２３７】
【化２９】
2011513261.tif 000078
【０２３８】
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−アセチル−ピロリジン−３−イル）−アミド
ＤＭＦ（０．１mL）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．１mL）中の２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸ピロリジン−３−イルアミド塩酸塩（８mg、０．０２mmol）の混合物に、トリエチルアミン（３．２μL、０．０２mmol）及び無水酢酸（１．５μL、０．０２mmol）を順次加えた。反応混合物を撹拌し、更なるトリエチルアミン（１０μL、０．０７mmol）及び無水酢酸（１．５μL、０．０２mmol）で処理し、飽和ＮＨ４ＣｌとＣＨ２Ｃｌ２に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ：飽和Ｎａ２ＣＯ３の１：１溶液で一晩処理した。反応物を飽和ＮＨ４ＣｌとＣＨ２Ｃｌ２に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、油状物８mgを得て、それはＭｅＯＨでの処理時に沈殿した。固体を回収し、ＣＨ２Ｃｌ２及びＥｔ２Ｏで洗浄して、２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−アセチル−ピロリジン−３−イル）−アミド６mg（７５％）をクリーム色の固体として得た。融点  ２１１〜２１２℃、Ｍ＋Ｈ  ４１０。
【０２３９】
実施例２７
（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−アミドを、２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドから出発し、先の実施例と同様の手順を使用して調製した。Ｍ＋Ｈ  ４２４。
【０２４０】
実施例２８
【０２４１】
【化３０】
2011513261.tif 000079
【０２４２】
２−［３−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸tert−ブチルアミド及び２−［３−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド
工程１．  アルミナ上のフッ化カリウム（４０％、２５．５ｇ、Sigma-Aldrich Co.）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２９７mg、０．３mmol）、及びrac−ＢＩＮＡＰ（４０５mg、０．６５mmol）を、合わせ、SynLett 2005, 1275-1278にしたがって処理した。混合物がまだ温かいうちに、それをrac−２−メチルオキシメチルピロリジン（１．８６ｇ、１６．２mmol）及び１，３−ジブロモベンゼン（４．０mL、３２．２mmol）で処理し、得られた混合物を摂氏８５度に３時間加熱した。冷ましている時、それをヘキサン類中の５〜２０％ 酢酸エチルで溶離された所望の物質を用いるシリカゲルクロマトグラフィー（ＳＧＣ）に付した。所望の物質（Ａ、２．９３ｇ）は、推定構造と一致する分光学的特性を示した。
【０２４３】
３−メトキシピロリジン塩酸塩（５００mg、３．６mmol、Matrix Co.）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４mL）、Ｋ２ＣＯ３（１．２６ｇ、９．１mmol）、１，３−ジブロモベンゼン（１．１mL、９．１mmol）及びＣｕ（Ｉ）Ｂｒジメチルスルフィド（１４８mg、０．７２mmol）を、合わせ、Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 6807にしたがって処理した。混合物を摂氏１２０度に５時間加熱した。冷ましている時、それを水に注ぎ、ヘキサン：Ｅｔ２Ｏの１：１混合物で抽出した。無水硫酸ナトリウムで保存する時、それをヘキサン類中の１０〜２０％ 酢酸エチルで溶離した所望の物質を用いるシリカゲルクロマトグラフィー（ＳＧＣ）に付した。油状の物質（Ｂ、３４０mg）は、推定構造と一致する分光学的特性を示した。
【０２４４】
工程２．  ブロミド（Ｂ、４５０mg、１．８mmol）、ＫＯＡｃ（６２０mg、６．３mmol）、及びビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（４２５mg、１．９mmol）をアルゴン下、１，４−ジオキサン（１０mL）中で合わせた。混合物をパラジウム（ｄｐｐｆ）クロリド（７４mg、０．０９mmol）ですぐに処理し、加熱還流した。暗色の溶液を３時間後に冷却し、５−ブロモピロロピラジン（Ｃ、３６０mg、１．８mmol）、炭酸セシウム（８８０mg、２．７mmol）、水（１mL）、及び［Ｐｈ３Ｐ］４Ｐｄ（０）（１０５mg、０．０９mmol）で処理し、還流に戻した。４４時間後、混合物を水と酢酸エチルに分配した。揮発物を除去し、残留物をＳＧＣに付した。所望の物質（Ｄ、３５０mg）をヘキサン類中の４０〜９０％ 酢酸エチルで溶離し、推定構造と一致する分光学的特性を示した。
【０２４５】
【化３１】
2011513261.tif 000080
【０２４６】
工程３．  ピロロピラジンＤ（３５０mg、１．２mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）に溶解し、摂氏０度に冷却した。粉末にした水酸化カリウム（１７０mg、３mmol）及びヨウ素（３２０mg、１．２５mmol）を順次加え、３０分後に褐色の溶液を摂氏０度で得た。溶液を水で処理し、１０％ チオ硫酸ナトリウム（水溶液）で脱色し、得られた沈殿物を濾過した。フィルターケーキを新鮮な水で洗浄し、減圧下で摂氏５０度にて一晩保存した。褐色の粉末（Ｅ、２４０mg）は、推定構造と一致する分光学的特性を示した。
【０２４７】
工程４．  ３−ヨード基質（Ｅ、９５mg、０．２３mmol）を、キサントホス（１３mg、０．０２３mmol、Strem Co.）及びトルエン（５mL）中のtert−ブチルアミン（０．０４mL、０．４mmol）で処理し、一酸化炭素を、懸濁液に６０〜９０秒間泡立て入れた。パラジウムアセタート（５．１mg、０．０２３mmol）を加え、混合物をＣＯ  １atm下で摂氏６５度に加熱した。２１時間後、混合物を冷まし、ＳＧＣに付した。所望のアミドＩ（１１mg）を酢酸エチル中の０〜５％ エタノールで溶離し、泡状物として得た：  ＭＷ:３９３; ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋１）。
【０２４８】
所望のアミドIIを、工程４にしたがって、Ｅ（１３０mg、０．３１mmol）を用いて、アミンをＳ−１−メトキシ−２−プロピルアミン（０．０５mL、０．５４mmol）に代えることにより調製した。それを泡状物（５５mg）として得た：  ＭＷ：４０９; ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０（Ｍ＋１）。
【０２４９】
２−［３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドを、これらの実施例に記載されている一般手順にしたがって調製し、工程２で２−［３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを得て、工程４でtert−ブチルアミンを２−プロピルアミンに代えることにより得た：融点  ２１５〜２１６℃；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋１）。
【０２５０】
２−［３−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドを、これらの実施例に記載されている一般手順にしたがって調製し、工程２で２−メトキシメチル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピロリジンを得て、工程４でtert−ブチルアミンを２−プロピルアミンに代えることにより得た：融点  １８７〜１９０℃；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋１）。
【０２５１】
実施例２９
【０２５２】
【化３２】
2011513261.tif 000081
【０２５３】
２−ブロモ−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン。２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（７．５７mmol、１当量）１．５ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０mlに溶解した。次に粉砕した水酸化カリウムペレット（２２．７mmol、３当量）１．２７ｇを加え、混合物を１０分間撹拌した。反応フラスコを氷浴中で冷却し、ヨウ素（７．５７mmol、１当量）１．９２ｇをいくつかに分けて１時間かけて加えた。３０分間後、更なる反応が完了し、１Mチオ硫酸ナトリウム溶液約１０ml、水及び酢酸エチルを加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで更に２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を濾過し、蒸発させた後、固体（９７％）２．４ｇを得て、次の反応で直接使用した。
【０２５４】
実施例３０
【０２５５】
【化３３】
2011513261.tif 000082
【０２５６】
２−ブロモ−７−ヨード−５−トリイソプロピルシラニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン。２−ブロモ−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（７．４mmol、１当量）２．４ｇを、テトラヒドロフラン７４mlに溶解した。反応フラスコを氷浴中で冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Mヘキサン類溶液、８mmol、１．０８当量）８mlを滴下した。反応溶液を室温で２０分間撹拌した。反応を氷浴中で冷却し、次に塩化トリイソプロピルシリル（７．９４mmol、１．０７当量）１．７mlをゆっくりと加えた。室温で１時間後、更なるリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．４ml、０．４mmol、０．０５当量）及び塩化トリイソプロピルシリル（０．２ml、０．９mmol、０．１２当量）を加えた。１時間後、更なる反応が完了した。反応フラスコを氷浴中で冷却し、酢酸エチル、水及び重炭酸ナトリウム溶液を加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルでもう一度抽出した。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、生成物（６４％）２．３ｇ及び出発物質（３５％）０．８４ｇを得た。
【０２５７】
実施例３１
【０２５８】
【化３４】
2011513261.tif 000083
【０２５９】
１−（２−ブロモ−５−トリイソプロピルシラニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール。２−ブロモ−７−ヨード−５−トリイソプロピルシラニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（４．２８mmol、１当量）２．０５ｇを、乾燥テトラヒドロフラン６０mlに溶解した。溶液をアルゴン下、乾燥氷／アセトン浴中で冷却した。ブチルリチウム（２．１３Mヘキサン類溶液、４．０７mmol、０．９５当量）１．９１mlを加えた。３０秒後、トリメチルアセトアルデヒド（蒸留されている、１０．７１mmol、２．５当量）１．１６mlをすぐに加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に塩化アンモニウム溶液の添加によりクエンチし、次に室温に撹拌した。酢酸エチル及び水を反応混合物に加え、層を分離した。水層を酢酸エチルでもう一回抽出し、酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、生成物（２０％）０．３９ｇ及び生成物アセタール（２７％）０．６４ｇを得た。両方の化合物を次の反応に持ち越した。
【０２６０】
実施例３２
【０２６１】
【化３５】
2011513261.tif 000084
【０２６２】
１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。１−（２−ブロモ−５−トリイソプロピルシラニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール（０．９mmol、１当量）０．４ｇを、テトラヒドロフラン９mlに溶解した。フッ化テトラブチルアンモニウム（１M ＴＨＦ溶液、１．８mmol、２当量）１．８mlを加え、反応物を室温で撹拌した。２時間後、反応が完了し、水、重炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルを加え、層を分離し、水層を酢酸エチルで更に２回抽出した。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、残留物とした。
【０２６３】
出発化合物２．２mmolの脱保護からの残留物を、ジクロロメタン２２mlに溶解した。デス−マーチンペルヨージナン（２．４mmol、１．１当量）１．０２ｇを加え、混合物を室温で撹拌した。１時間後、反応物を、水、重炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルを添加することにより処理した。層を分離し、水層を酢酸エチルでもう一度抽出した。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、生成物０．５３ｇ（８５％）を得た。
【０２６４】
実施例３３
【０２６５】
【化３６】
2011513261.tif 000085
【０２６６】
２，２−ジメチル−１−［２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン。１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（０．３２mmol、１当量）９０mgを、マイクロ波反応バイアル中で４：１  １，４−ジオキサン：水  ３．２mlに溶解した。溶液をアルゴンガスの流れでパージした。３−（１−ピロリジノ）フェニルボロン酸（０．３３５mmol、１．０５当量）８４mg、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウムジクロリド（１：１  ジクロロメタン錯体、０．０２５mmol、０．０８当量）２１mgを、次に炭酸カリウム（０．７８mmol、２．５当量）１１０mgを加えた。バイアルを密閉し、マイクロ波反応器中に置き、１５０Ｃで３０分間運転させた。反応物を水、酢酸エチル及び重炭酸ナトリウム溶液の添加により処理した。層を分離し、水層を酢酸エチルでもう一回抽出した。酢酸エチル層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、蒸発させた後、粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製し、次にジクロロメタン／メタノール／ヘキサン類から再結晶化した。生成物４６mg（５５％）を得た。（融点  ２６２〜２６４．２Ｃ；  ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４９。
【０２６７】
以下の化合物の合成に関して、上記の一般手順にしたがった：
４−アミノ−Ｎ−｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド：  （Ｍ＋Ｈ）＋＝５１７；融点＝２８１〜２８２℃；
４−アミノ−Ｎ−｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド：  （Ｍ＋Ｈ）＋＝５０３；融点＝２７２〜２７４℃；
２，２−ジメチル−１−［２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン：  （Ｍ＋Ｈ）＋＝３３４；  1H NMR (DMSO):  δ 9.07 (s), 8.51 (s), 2.58 (s) ppm；  実施例３５で調製されているようなＳＥＭ保護された出発物質のみを使用し、続いて下記のように脱保護した。
［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン；  （Ｍ＋Ｈ）＋＝３５９；  1H NMR (DMSO):  δ 8.95(s), 8.47 (s), 1.62 (s) ppm；  これらの実施例に記載されている一般手順にしたがって調製されているようにＳＥＭ保護された出発物質のみ使用し、続いて下記のように脱保護した。
【０２６８】
１−（２−フラン−３−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、上記の一般手順にしたがって調製し、３−（１−ピロリジノ）フェニルボロン酸を３−フランボロン酸に代えることにより得た：  融点  ２５６〜２５８℃；  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６９】
以下の化合物の合成に関して、上記の一般手順にしたがった：
１−［２−（３−tert−ブチル−５−メチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５０；  融点＝２３４．９〜２３６．１℃
１−（２−ビフェニル−３−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５６；  融点＝２１９．９〜２２１．１℃
１−［２−（３−tert−ブトキシメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６６；  融点＝２０２．０〜２０３．０℃
１−［２−（３−イソプロピル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２２；  融点＝１９７．０〜１９８．０℃
１−｛２−［３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７５；
２，２−ジメチル−１−（２−キノリン−５−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３１；  融点＝２５１．０〜２５２．０℃
１−［２−（３−ブロモ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５８；
１−（２−シクロペンタ−１−エニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７０；  融点＝２５２．０〜２５３．０℃
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６０；
１−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３２；  融点＝２３３．０〜２３４．０℃
１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２０；  融点＞３００℃
２，２−ジメチル−１−［２−（２’−メチル−ビフェニル−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７０
１−［２−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１０；  融点＝２０８．０〜２１０．０℃
１−［２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２０；  融点＝２８６．０〜２８７．０℃
１−［２−（３−アセチル−４−ヒドロキシ−フェニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
（この場合、鈴木反応の過程の間に、水によりクロメン−４−オンボロナートから炭素を除去することにより、生成物を形成した）
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３８；  融点＝２３７．９〜２４２．１℃
２，２−ジメチル−１−（２−キノリン−６−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３１
２，２−ジメチル−１−［２−（３−トリメチルシラニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５２
１−（２−ビフェニル−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５６；  融点＝２７５．０〜２７７．０℃
２，２−ジメチル−１−｛２−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６２；融点＞３００℃
２，２−ジメチル−１−［２−（４−トリメチルシラニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５２；  融点＝２３３．０〜２３５．０℃
２，２−ジメチル−１−｛２−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン
（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０７；  融点＝２０７．０〜２０８．０℃
３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−Ｎ−エチル−ベンズアミド
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１；  融点＝２３２．０〜２３３．０℃
２，２−ジメチル−１−［２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３４；  融点＝２５５．０〜２５６．０℃
【０２７０】
これらの実施例に記載されている一般手順にしたがって、対応するブロモ化合物からボロン酸を合成した後、以下の化合物を調製した：
１−｛２−［３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４６；  融点＝２８７．０〜２８８．０℃
２，２−ジメチル−１−［２−（３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４７；  融点＝２５９．０〜２６０．０℃
３−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−３−オキソ−プロピオニトリル
この場合、５−（３−ブロモ−フェニル）−イソオキサゾールのイソオキサゾール環は、ボロン酸の形成の間に開環した。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４７。
１−｛２−［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４６；  融点＞３００℃
１−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピロリジン−２−オン
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６３；  融点＝２６０．０〜２６２．０℃
【０２７１】
【化３７】
2011513261.tif 000086
【０２７２】
１−（２−シクロペンチルオキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
ジクロロメタン１mL及びトリフルオロ酢酸１mL中の１−［２−シクロペンチルオキシ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（０．０１７ｇ、０．０４１mmol）の溶液を、５時間撹拌し、次に濃縮して、黄色の油状物とした。シリカゲルクロマトグラフィー（０→４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により、白色の固体０．０１２ｇを得た。1H NMR分光法は、この中間体が所望の生成物のホルムアルデヒド付加物であることを示した。固体をエタノール１mLに溶解し、溶液を酢酸ナトリウム三水和物（０．０６４ｇ、０．４７mmol）で処理した。無色の混合物を５時間撹拌し、次に濃縮した。残留物を、酢酸エチル５mLと水５mLに分配した。有機層を水５mL及び飽和ＮａＣｌ水溶液５mLで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（２−シクロペンチルオキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン０．００７ｇ（５７％）に僅かに不純な白色の固体として得た。
【０２７３】
実施例３４
【０２７４】
【化３８】
2011513261.tif 000087
【０２７５】
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン。２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（７．５７mmol、１当量）１．５ｇ及び３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（８．３２mmol、１．１当量）１．７６ｇを、４：１  １，４−ジオキサン：水  ４７mlに部分的に溶解した。混合物をアルゴンガスでパージした。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウムジクロリド（１：１  ジクロロメタン錯体、０．６mmol、０．０８当量）０．４９ｇを、次に炭酸カリウム（１８．９mmol、２．５当量）２．６ｇを加えた。反応混合物を８０Ｃで１８時間撹拌した。反応物を酢酸エチルの添加により処理し、セライトを通して濾過し、次に水及び重炭酸ナトリウム溶液の濾液に加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を重炭酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、蒸発させた後、粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、次に熱酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化した。生成物１．７５ｇ（８１％）を得た。
【０２７６】
以下の化合物の合成に関して、これらの実施例に記載されている一般手順にしたがった：
１−［２−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、融点＝２６７．０〜２６８．０、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５９；
２，２−ジメチル−１−｛２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン、融点＝１９８．４〜２０２．７、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０９；
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン、融点＝１５２．９〜１５４．７、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０９、（ボロン酸エステルを、３−ヒドロキシフェニルボロン酸、ピナコールエステル、及びＮ−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリンのMitsunobu反応により調製した）；
４−｛４−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、融点＝２４１〜２４７、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６４；
４−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、融点  ＝２１５．２〜２１５．８、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６４；
１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１９、（１−［２−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンから、水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより調製した）；
２，２−ジメチル−１−［２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン、融点＝２３４〜２４６、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６４、（それぞれ、４−｛４−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル又は４−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、ＨＣｌ／ジオキサンで処理することにより調製した）；
２，２−ジメチル−１−［２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン、融点＝２１６〜２２２、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６４、（それぞれ、４−｛４−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル又は４−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、ＨＣｌ／ジオキサンで処理することにより調製した）；
２，２−ジメチル−１−［２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン、融点＝２３３．０〜２３４．０、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１、
１−｛２−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、融点＝２５７．０〜２６０．０、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０７；
１−｛２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、融点＝２６６．０〜２６７．０、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０６、（それぞれ、４−｛４−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル又は４−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、０℃で無水酢酸／ＤＭＦと反応させることにより調製した）；
１−｛２−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、融点＝２３８．０〜２３９．０、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０６、（それぞれ、４−｛４−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル又は４−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、０℃で無水酢酸／ＤＭＦと反応させることにより調製した）；
１−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、融点＝１８８〜１９８、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８８、（１−（２−ブロモ−５−トリイソプロピルシラニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オールから単離した。）
【０２７７】
実施例３５
【０２７８】
【化３９】
2011513261.tif 000088
【０２７９】
（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン
無水ジクロロメタン（３ml）中の２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１０４mg、０．５３mmol）の懸濁液を、Ｎ２下で０℃に冷却した。ジエチルアルミニウムクロリド（ヘキサン類中の１M、１．５７ml、１．５７mmol）を急速に加え、反応混合物を３０分間撹拌した。１−メチル−シクロヘキサンカルボニルクロリド（８４４mg、５．３mmol）を滴下し、反応混合物を一晩還流した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。二相性の溶液を濃縮し、残りの水溶液を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、緑色を帯びた油状物を得た。残留物を、溶離剤としてヘキサン類中の２０〜５０％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン１４４mg（８５％）を明黄色の固体として得た。融点  １９８〜１９９℃、Ｍ＋Ｈ＝３２２。
【０２８０】
実施例３６
【０２８１】
【化４０】
2011513261.tif 000089
【０２８２】
（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン
マイクロ波管に、（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン（９５mg、０．２９mmol）、３−ピロリジノフェニルボロン酸（６２mg、０．３２mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（II）（１９mg、０．０２mmol）、及び新たに粉砕したＫ２ＣＯ３（１０２mg、０．７４mmol）を入れた。ジオキサン（３ml）及び水（０．７ml）を加え、反応混合物を１５０℃で３０分間マイクロ波処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水に分配した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗褐色の固体を得た。残留物を、ヘキサン類中の１０〜５０％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン７０mg（６１％）を黄色の固体として得た。融点  ２４３〜２４５．４℃、Ｍ＋Ｈ＝３８９。
【０２８３】
（１−メチル−シクロヘキシル）−｛２−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−メタノン
（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４７；  融点＝１８０．０〜１８２．０℃
【０２８４】
以下の化合物を同様にして調製した：
１−［２−（３−アミノ−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン  Ｍ＋１  ４２５（１−［２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンの代わりに使用し、１１０℃で１０分間加熱して調製した）
２，２−ジメチル−１−（２−チオフェン−２−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン  Ｍ＋１  ２８６、融点  ２８２〜２８３℃（１１０℃で１０分間加熱した）
２−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル  Ｍ＋１  ３６９、融点  １９８〜１９９℃（１１０℃で１０分間加熱した）本明細書に記載されている手順を使用して、本化合物を２，２−ジメチル−１−［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オンに変換した。Ｍ＋１  ２６９、融点  ２６９〜２７１℃
２，２−ジメチル−１−（２−チオフェン−３−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン  Ｍ＋１  ２８６、融点  ２６８．８〜２７２．９℃（１１０℃で１０分間加熱した）
２，２−ジメチル−１−（２−オキサゾール−５−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン  Ｍ＋１  ２７１、（５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−オキサゾール４当量を使用し、１３０℃で３０分間加熱した）
２−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル  Ｍ＋１  ３７０及び２，２−ジメチル−１−［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン  Ｍ＋１  ２７０、融点＞３００℃を、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルとの反応物から、１１０℃で１０分間加熱して単離した。
１−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン  Ｍ＋１  ４２６（１１０℃で１０分間加熱した）
２，２−ジメチル−１−［２−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン  Ｍ＋１  ２７０、融点  ２９０〜２９１℃
［１−［２−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン  Ｍ＋１  ３０９（１２０℃で４０分間加熱した）
［２，２−ジメチル−１−［２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン（１１０℃で１０分間加熱し、更なるＴＩＰＳ保護ボロン酸３当量及び炭酸カリウム３．５当量を加え、１２０℃で２０分間加熱し、これらの実施例に記載されている一般手順を使用して、ＴＩＰＳ保護基を室温で除去した）  Ｍ＋１  ２６９、融点  ２８６〜２８７℃
【０２８５】
実施例３７
【０２８６】
【化４１】
2011513261.tif 000090
【０２８７】
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン。フラスコに、２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（９．５ｇ、４８mmol）、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（１３．２２、６２mmol）、及びＫ２ＣＯ３（１９．９、１４４mmol）を入れた。ジオキサン（２１３ml）及び水（７１ml）を加え、溶液をアルゴンで真空脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（II）（３．９２ｇ、４．８mmol）を加え、反応混合物を一晩還流（１１０℃）した。反応混合物を、ジクロロメタンを使用してセライトの栓を通して濾過し、濾液を濃縮して、黒色の油状物を得た。油状物を、溶離剤としてヘキサン類中の５％〜６０％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン１２．１２ｇ（８９％）を得た。
【０２８８】
実施例３８
７−ヨード−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
ジメチルホルムアミド（３０ml）中の２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２．４ｇ、８．４mmol）の０℃混合物に、ＫＯＨ（２ｇ、３６mmol）を加えた。２０分間後、ヨウ素（３．２ｇ、１３mmol）を１０分間かけて少量ずつ加え、反応混合物を４時間撹拌し、０℃の飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（約３００mL）に注いだ。氷冷水（約１００mL）を加え、得られた沈殿物を回収し、水で洗浄し、減圧下で６０℃にて乾燥させ、７−ヨード−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン３．１ｇ（８９％）を褐色の固体として得た。融点  ２３０〜２３２℃、Ｍ＋Ｈ＝４１２。
【０２８９】
実施例３９
７−ヨード−５−トリイソプロピルシラニル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
無水テトラヒドロフラン（１５０ml）中の７−ヨード−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（６．７ｇ、１６．２９mmol）の溶液を、０℃に冷却し、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中の０．５M、３５．８５ml、１７．９mmol）で滴下処理した。完全な添加の後、反応混合物を室温で１時間撹拌し、クロロ−トリイソプロピル−シラン（３．９ml、１８．４mmol）で滴下処理し、室温で１６時間撹拌するにまかせた。クロロ−トリイソプロピル−シラン（１．０ml、４．７mmol）を加え、反応混合物を室温で１６時間、次に６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に分配した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗色の固体を得た。残留物を、溶離剤としてヘキサン類中の３〜１００％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、７−ヨード−５−トリイソプロピルシラニル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン７．４ｇ（８０％）を白色の固体として得た。融点  １５６．５〜１５７．２、Ｍ＋Ｈ＝５６８。
【０２９０】
実施例４０
（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノール
無水テトラヒドロフラン（５ml）中の７−ヨード−５−トリイソプロピルシラニル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２４７mg、０．４３５mmol）の溶液を、−７８℃に冷却し、ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（テトラヒドロフラン中の１M、０．８７ml、０．８７mmol）で滴下処理した。反応混合物を２０分間撹拌するにまかせ、次に１−メチル−シクロヘキサンカルバルデヒド（２１９mg、１．７４mmol）を迅速に加えた。反応混合物を−７８℃で１時間、次に室温で１時間撹拌するにまかせた。反応混合物をＥｔＯＡｃ／飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に分配した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘキサン類中の１５〜１００％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノール８１mg（４５％）を淡黄色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ＝４１２。
【０２９１】
実施例４１
（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン
（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン
ジクロロメタン（６ml）中の（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノール（８１mg、０．１９６mmol）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１２５mg、０．２９５mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌するにまかせた。反応混合物をジクロロメタンと２：１  飽和ＮａＨＣＯ３水溶液：１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液に分配した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘキサン類中の２０〜５０％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン１８mg（２２％）をオフホワイトの固体として得た。融点  ２４６〜２４７℃、Ｍ＋Ｈ＝４３９。
【０２９２】
以下の化合物の合成に関して、これらの実施例に記載されている一般手順にしたがった：
２−メチル−２−フェニル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４３２；  融点＝２５２〜２５４℃；
【０２９３】
実施例４２
４−メチル−テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボニトリル
４−メチル−テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボニトリル。無水テトラヒドロフラン（６０ml）中のテトラヒドロ−チオピラン−４−カルボニトリル（３．０５ｇ、２４mmol）の溶液を、−７８℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中の１M、２６．４ml、２６．４mmol）で滴下処理した。３０分間撹拌した後、ヨードメタン（１．８ml、２９mmol）を滴下した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温にゆっくりと上がるにまかせ、一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、橙色の油状物を得た。油状物を、溶離剤としてヘキサン類中の５〜５０％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−メチル−テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボニトリル１．８１ｇ（５３％）を無色の油状物として得た。
【０２９４】
実施例４３
４−メチル−テトラヒドロ−チオピラン−４−カルバルデヒド
無水ジクロロメタン（４４ml）中の４−メチル−テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボニトリル（８９３mg、６．３mmol）の溶液を、−４０℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（２．２５ml、１２．６mmol）で滴下処理した。反応混合物を−４０℃で２時間撹拌するにまかせ、次に冷凍庫に一晩置いた。反応混合物をジクロロメタン／１N ＨＣｌに分配した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の油状物を得た。油状物を、溶離剤としてヘキサン類中の１０〜５０％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−メチル−テトラヒドロ−チオピラン−４−カルバルデヒド６１０mg（６７％）を無色の油状物として得た。
【０２９５】
実施例４４
（４−メチル−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノール
無水テトラヒドロフラン（５ml）中の７−ヨード−５−トリイソプロピルシラニル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（４００mg、０．７mmol）の溶液を、−７８℃に冷却し、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン類中の２．２３M、０．４２ml、０．９４mmol）で滴下処理した。反応混合物を３０秒間撹拌し、次に無水テトラヒドロフラン（２ml）中の４−メチル−テトラヒドロ−チオピラン−４−カルバルデヒド（０．３０５mg、２．１mmol）の溶液で滴下処理した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌するにまかせた。反応混合物をＥｔＯＡｃ／飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に分配した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色を帯びた油状物を得た。油状物を、溶離剤としてヘキサン類中の３〜１００％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（４−メチル−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノール９７mg（３２％）を淡黄色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ＝４３０。
【０２９６】
実施例４５
（４−メチル−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン
（４−メチル−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノンを、（４−メチル−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノールから出発して、実施例３７〜４１からの同様の一般手順にしたがって調製した。Ｍ＋Ｈ＝４２８。
【０２９７】
実施例４６
【０２９８】
【化４２】
2011513261.tif 000091
【０２９９】
（４−メチル−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ＊６＊−チオピラン−４−イル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン
アセトニトリル（０．４ml）、ＭｅＯＨ（０．４ml）、及び水（０．２ml）中の（４−メチル−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン（９mg、０．０２mmol）の懸濁液を、オキソン（２６mg、０．０４mmol）で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水に分配した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘキサン類中の３０％ ＥｔＯＡｃを使用する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、（４−メチル−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ＊６＊−チオピラン−４−イル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン６mg（６２％）をオフホワイトの固体として得た。Ｍ＋Ｈ＝４６０。
【０３００】
実施例４７
【０３０１】
【化４３】
2011513261.tif 000092
【０３０２】
２−｛ヒドロキシ−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メチル｝−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
２−｛ヒドロキシ−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メチル｝−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、７−ヨード−５−トリイソプロピルシラニル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン及び２−ホルミル−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（J. Org. Chem.  72 (15), 5608-5617, 2007）から出発して、これらの実施例に記載されている一般手順にしたがって調製した。
【０３０３】
実施例４８
２−メチル−２−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
２−メチル−２−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、２−｛ヒドロキシ−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メチル｝−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、実施例３７〜４１からの同様の一般手順にしたがって調製した。Ｍ＋Ｈ＝４９７。
【０３０４】
実施例４９
【０３０５】
【化４４】
2011513261.tif 000093
【０３０６】
（２−メチル−ピロリジン−２−イル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン
無水ジクロロメタン（３．０ml）中の２−メチル−２−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１８mg、０．０４mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ml、１３．５mmol）を滴下した。反応混合物を２日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液に分配した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離剤として０．５：９．５：９０  濃ＮＨ４ＯＨ水溶液：ＭｅＯＨ：ジクロロメタンを使用する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、（２−メチル−ピロリジン−２−イル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン１０mg（７０％）を明黄色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ＝３９７。
【０３０７】
実施例５０
【０３０８】
【化４５】
2011513261.tif 000094
【０３０９】
１−｛２−メチル−２−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン
無水ジクロロメタン（０．３ml）中の（２−メチル−ピロリジン−２−イル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン（８mg、０．０２mmol）の溶液を、０℃に冷却し、無水酢酸（２mg、０．０２mmol）で処理した。反応混合物を１時間撹拌し、次に室温に温まるにまかせ、３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色を帯びた油状物を得た。残留物を、溶離剤としてヘキサン類中の５０％ ＥｔＯＡｃを使用する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、１−｛２−メチル−２−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン２mg（１７％）を明黄色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ＝４３９。
【０３１０】
実施例５１
【０３１１】
【化４６】
2011513261.tif 000095
【０３１２】
（１−メチル−シクロプロピル）−［５−トリイソプロピルシラニル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン
無水テトラヒドロフラン（３ml）中の７−ヨード−５−トリイソプロピルシラニル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１１６mg、０．２mmol）の溶液を、−７８℃に冷却し、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン類中の２．１３M、０．１３ml、０．２７mmol）で滴下処理した。溶液を３０秒間撹拌し、１−メチル−シクロプロパンカルボン酸メトキシ−メチル−アミド（８８mg、０．６１mmol）を一度に加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＳＯ４水溶液でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ／ブラインに分配した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。油状物を、溶離剤としてヘキサン類中の２〜３０％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（１−メチル−シクロプロピル）−［５−トリイソプロピルシラニル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン２０mg（１９％）を得た。
【０３１３】
実施例５２
（１−メチル−シクロプロピル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン
無水テトラヒドロフラン（２ml）中の（１−メチル−シクロプロピル）−［５−トリイソプロピルシラニル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン（２０mg、０．４mmol）の溶液を、フッ化アンモニウムテトラブチル（テトラヒドロフラン中の１M、０．１ml、０．１mmol）で滴下処理した。反応混合物を室温で１０分間撹拌するにまかせ、次にＥｔＯＡｃ／水に分配した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の固体を得た。残留物を、溶離剤としてヘキサン類中の７０％ ＥｔＯＡｃを使用する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、（１−メチル−シクロプロピル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン１０mg（７１％）を白色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ＝３６８。
【０３１４】
実施例５３
【０３１５】
【化４７】
2011513261.tif 000096
【０３１６】
（３−メチル−オキセタン−３−イル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン
無水テトラヒドロフラン（３ml）中の７−ヨード−５−トリイソプロピルシラニル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２００mg、０．３５mmol）の溶液を、−７８℃に冷却し、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン類中の２．１３M、０．１９ml、０．３９mmol）で滴下処理した。溶液を３０秒間撹拌し、３−メチル−オキセタン−３−カルバルデヒド（１０６mg、１．１mmol）を一度に加えた。−７８℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ／水に分配した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。
【０３１７】
無水テトラヒドロフラン（５ml）中の粗油状物の溶液を、フッ化アンモニウムテトラブチル（テトラヒドロフラン中の１M、０．７ml、０．７mmol）で処理し、室温で１５分間撹拌するにまかせた。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水に分配し、有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
【０３１８】
粗生成物をジクロロメタン（１０ml）に溶解し、デス−マーチンペルヨージナン（３００mg、０．７mmol）で処理し、２時間撹拌した。反応混合物を、濾過用漏斗を通して濾過し、濾液を回収し、濃縮して、固体を得た。残留物を、ヘキサン類中の７０％ ＥｔＯＡｃを使用する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、（３−メチル−オキセタン−３−イル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン７mg（５％）をオフホワイトの固体として得た。Ｍ＋Ｈ＝３８４。
【０３１９】
実施例５４
【０３２０】
【化４８】
2011513261.tif 000097
【０３２１】
４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（１３６ml）中の４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル（３．６４ｇ、２３mmol）の溶液を、脱イオン水（２７ml）中の水酸化リチウム（４．８３ｇ、１１５mmol）の溶液で処理した。反応混合物を５０℃に一晩加熱し、次にＥｔＯＡｃ／水に分配した。水相を回収し、次にＥｔＯＡｃ／氷冷１N ＨＣｌに分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸３グラム（９０％）を得た。
【０３２２】
実施例５５
４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
ジクロロメタン（３０ml）及びジメチルホルムアミド（０．５ml）中の４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸の溶液を、０℃に冷却し、塩化オキサリル（０．９７ml、１１mmol）で滴下処理した。２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色の半固体を得た。
【０３２３】
黄色の半固体を無水テトラヒドロフランに懸濁し、０℃に冷却し、Ｏ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩化水素（１．４５ｇ、１５mmol）で一度に処理し、続いてトリエチルアミン（３．１ml、２２mmol）を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃ／水に分配した。有機層を回収し、食塩水につけ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状物を得た。油状物を、溶離剤としてヘキサン類中の４０〜１００％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド９００mg（６５％）を得た。
【０３２４】
実施例５６
（４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン
（４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノンを、７−ヨード−５−トリイソプロピルシラニル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン及び４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドから出発して、実施例６６に記載されているように一般手順にしたがって調製して、淡黄色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ＝４１２。
【０３２５】
以下の化合物を同様にして調製した：
２，２−ジメチル−１−［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン（分配及びクロマトグラフィーの代わりにアセトニトリルから基本的な再結晶化により精製した）Ｍ＋１  ２６９  融点２６９〜２７１℃。
【０３２６】
実施例５７
【０３２７】
【化４９】
2011513261.tif 000098
【０３２８】
［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（２，２，５−トリメチル−［１，３］ジオキサン−５−イル）−メタノン
［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（２，２，５−トリメチル−［１，３］ジオキサン−５−イル）−メタノンを、７−ヨード−５−トリイソプロピルシラニル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンから出発して、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製したが、デス−マーチン酸化を行った後に、フッ化アンモニウムテトラブチルを脱保護した。Ｍ＋Ｈ＝４４２。
【０３２９】
実施例５８
【０３３０】
【化５０】
2011513261.tif 000099
【０３３１】
３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン
テトラヒドロフラン（５ml）及びＭｅＯＨ（４ml）中の［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（２，２，５−トリメチル−［１，３］ジオキサン−５−イル）−メタノン（３０mg、０．７mmol）の懸濁液を、ヒートガンを使用して均一になるまで加熱した。反応混合物を１M ＨＣｌ（１．０ml、１．０mmol）で処理し、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、溶媒３mlとし、次にＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン２０mg（７３％）を淡黄色の固体として得た。融点  ２２２〜２２３℃、Ｍ＋Ｈ＝４０２。
【０３３２】
実施例５９
【０３３３】
【化５１】
2011513261.tif 000100
【０３３４】
３−｛ヒドロキシ−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メチル｝−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
３−｛ヒドロキシ−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メチル｝−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、７−ヨード−５−トリイソプロピルシラニル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン及び３−ホルミル−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＷＯ2002024679）から出発して、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。
【０３３５】
実施例６０
３−メチル−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
３−メチル−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、３−｛ヒドロキシ−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メチル｝−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、実施例３７〜４１からの同様の一般手順にしたがって調製した。Ｍ＋Ｈ  ５１１。
【０３３６】
実施例６１
【０３３７】
【化５２】
2011513261.tif 000101
【０３３８】
（３−メチル−ピペリジン−３−イル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン
（３−メチル−ピペリジン−３−イル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノンを、３−メチル−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。Ｍ＋Ｈ＝４１１。
【０３３９】
実施例６２
【０３４０】
【化５３】
2011513261.tif 000102
【０３４１】
３−｛３−メチル−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル
無水ジクロロメタン中の（３−メチル−ピペリジン−３−イル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン（１１mg、０．２７mmol）、ベンゾトリアゾール−１−オール（４．０mg、０．０３mmol）、２−シアノ酢酸（３mg、０．０４mmol）、及び（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩化水素（６．０mg、０．０３mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．０１ml、０．０８mmol）で処理し、室温で一晩撹拌するにまかせた。反応混合物を、ジクロロメタン／水に分配し、有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離剤として０．２５：４．７５：９５  濃ＮＨ４ＯＨ水溶液：ＭｅＯＨ：ジクロロメタンを使用する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、３−｛３−メチル−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル５mg（４２％）を明黄色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ  ５７８。
【０３４２】
実施例６３
【０３４３】
【化５４】
2011513261.tif 000103
【０３４４】
３−メチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ブタン−１−オン
工程１
塩化アルミニウム（３３３mg、２．５mmol）を、マイクロ波バイアル２０ml中のジクロロエタン７．５mlに懸濁した。２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１００mg、０．５mmol）を、加熱及び超音波処理を用いてジクロロエタン１２．５mlに溶解し、塩化アルミニウム懸濁液に加えた。バイアルに蓋をし、窒素下に置き、混合物を室温で１時間撹拌した。３−メチル−ブチリルクロリド（３０２mg、２．５mmol）を滴下した。バイアルをマイクロ波反応器中で１２０℃にて１．５時間、次に１５０℃で更に１．５時間加熱した。メタノール（２．５ml）を滴下し、溶媒を、ロータリエバポレーターを使用して蒸発させた。粗残留物を、分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−３−メチル−ブタン−１−オンと１−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−３−メチル−ブタン−１−オンの混合物５７mgを得た。ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）−＝２８０及び（Ｍ−Ｈ）−＝２３６。
【０３４５】
工程２
１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−３−メチル−ブタン−１−オンと１−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−３−メチル−ブタン−１−オン（５５mg）の混合物、炭酸カリウム（９５mg、０．６９mmol）、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（４７mg、０．２２mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（１６mg、０．０２mmol）を、５mlマイクロ波バイアル中に置いた。バイアルに蓋をし、窒素でパージした。溶媒（２０％ ジオキサン水溶液２ml）を加え、バイアル窒素で再びパージした。反応混合物をマイクロ波反応器中で１５０℃にて３０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、ヘキサン類中の２０％ 酢酸エチルの５０％までの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−メチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ブタン−１−オン３０mgを得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７０、融点＝２１０．０〜２１１．４℃。
【０３４６】
この一般手順を使用して、他の化合物を調製した：
フェニル−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９０；
１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−エタノン、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２８；
１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−３−メチル−ブタン−１−オン（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４０、融点＝２１２．０〜２１３．０；
１−（５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メチル−ブタン−１−オン、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３５；
１−［２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−３−メチル−ブタン−１−オン、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２８、融点＝１８６．０〜１８７．０；
３−メチル−１−［２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ブタン−１−オン、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４９、融点＝２６０．０〜２６１．０；
４−［７−（３−メチル−ブチリル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ベンズアミド、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２３；
３−［７−（３−メチル−ブチリル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ベンズアミド、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２３；
Ｎ−メチル−３−［７−（３−メチル−ブチリル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ベンズアミド、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３７、融点＝２４３．０〜２４４．０；
１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−４−メチル−ペンタン−１−オン、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［７−（３−メチル−ブチリル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ベンズアミド、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１；  ３−メチル−１−（２−フェニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−ブタン−１−オン、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８０；
１−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−３−メチル−ブタン−１−オン、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３８；
１−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−３−メチル−ブタン−１−オン、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２４。
【０３４７】
実施例６４
【０３４８】
【化５５】
2011513261.tif 000104
【０３４９】
２−フェニル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−エタノン
工程１
７−ヨード−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（５００mg、１．２２mmol）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４３mg、０．０６１mmol）、及びヨウ化第一銅（６mg、０．０３１mmol）を、マイクロ波バイアル２０mlに加えた。バイアルに蓋をし、窒素でパージした。エチニルベンゼン（０．４ml、３．６mmol）、トリエチルアミン（５ml）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）を、セプタムを通して加え、バイアルを窒素で再びパージした。混合物をマイクロ波反応器中で７０℃にて３０分間加熱した。粗混合物を酢酸エチルで希釈し、希塩酸及び水／ブラインで洗浄した。有機層を、セライトを通して濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルとヘキサン類の混合物で粉砕し、濾過し、ヘキサン類で洗浄し、乾燥させて、７−フェニルエチニル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン４２７mgを得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８６。
【０３５０】
工程２
７−フェニルエチニル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（４０５mg、１．０５mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４０mg、０．２１mmol）を、メタノールとアセトンの２：１混合物１４mlを含む２０mlマイクロ波バイアルに入れた。反応物をマイクロ波反応器中で１００℃にて１．５時間加熱した。反応を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム及び水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を、酢酸エチル及びヘキサン類で粉砕し、濾過し、乾燥させて、２−フェニル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−エタノン１７５mgを得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０４。融点＝２２６．０〜２２７．０℃．
【０３５１】
この一般手順を使用して調製した他の化合物：
３，３−ジメチル−１−［２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ブタン−１−オン、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７９；
３，３−ジメチル−１−［２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ブタン−１−オン、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６３；
３，３−ジメチル−１−［２−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ブタン−１−オン、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３；
３，３−ジメチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ブタン−１−オン、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８４
【０３５２】
実施例６５
【０３５３】
【化５６】
2011513261.tif 000105
【０３５４】
１−フェニル−２−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−エタン−１，２−ジオン
工程１
７−ヨード−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３７１mg、０．９mmol）を、ＴＨＦ ５mlに懸濁し、氷浴中で０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散  ４３mg、１．０８mmol）を加え、懸濁液を２０分間撹拌した。４−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（１８９mg、０．９９mmol）を加え、氷浴を取り外し、反応物を室温で３時間撹拌した。溶媒をロータリエバポレーターで蒸発させた。残留物を、１M 水酸化カリウムで粉砕した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、７−ヨード−５−（トルエン−４−スルホニル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン４８０mgを得て、それを更に精製しないで使用した。
【０３５５】
工程２
７−ヨード−５−（トルエン−４−スルホニル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２７５mg、０．４９mmol）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１７mg、０．０２mmol）、及びヨウ化第一銅（５mg、０．０２mmol）を、マイクロ波バイアル５ml中に置いた。バイアルに蓋をし、窒素でパージした。トリエチルアミン（０．３５ml、２．４５mmol）及びＤＭＦ ２．５mlを、セプタムを通して加え、フラスコを再び窒素で３回パージした。エチニル−ベンゼン（０．１９ml、１．７５mmol）を加え、反応物をマイクロ波反応器中で１００℃にて３０分間加熱した。粗反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。混合物を、ヘキサン類中の０％〜３０％までの酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーを使用することにより精製して、７−フェニルエチニル−５−（トルエン−４−スルホニル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン１９５mgを得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４０。
【０３５６】
工程３
７−フェニルエチニル−５−（トルエン−４−スルホニル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１５４mg、０．２９mmol）、硫酸水銀（II）（１２７mg、０．４３mmol）、濃硫酸（０．０３１ml、０．５８mmol）及びアセトンと水の３：１混合物３mlを、５mlマイクロ波バイアルに加えた。反応物をマイクロ波反応器中で１１０℃にて１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル及び炭酸ナトリウム水溶液を残留物に加えた。水層を、分液漏斗を使用して除去し、有機層を水で２回洗浄し、次に乾燥させ、濃縮した。残留物を、ヘキサン類中の０％〜３０％までの酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−フェニル−２−［５−（トルエン−４−スルホニル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−エタノン１００mgを主要な生成物として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５８。
【０３５７】
工程４
１−フェニル−２−［５−（トルエン−４−スルホニル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−エタノン（１００mg、０．１８mmol）を、ＴＨＦとメタノールの１：１混合物４mlに懸濁し、５N水酸化カリウム（０．１８０ml、０．９mmol）を滴下した。反応物を４０℃で２時間加熱した。溶媒を、ロータリエバポレーターを使用して蒸発させた。酢酸エチル及び１M塩酸を残留物に加え、層を分離した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗反応混合物を、分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン類中の５０％ 酢酸エチル）及びフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−フェニル−２−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−エタン−１，２−ジオン４mgを得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１８。
【０３５８】
この一般手順を使用して調製したもう一つの化合物：
２−シクロヘキシル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−エタノン
【０３５９】
実施例６６
【０３６０】
【化５７】
2011513261.tif 000106
【０３６１】
２−シクロヘキシル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−エタノン
工程１
７−シクロヘキシルエチニル−５−（トルエン−４−スルホニル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを、実施例６５、工程２のように、エチニル−ベンゼンの代わりにエチニル−シクロヘキサンを使用して調製した。
【０３６２】
工程２
２−シクロヘキシル−１−［５−（トルエン−４−スルホニル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−エタノンを、実施例６５、工程３のように調製した。
【０３６３】
工程３
２−シクロヘキシル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−エタノンを、実施例６５、工程４のように調製した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０。
【０３６４】
本明細書に記載されているｉＰｒ−ＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ Grignard経路を使用して、続いて標準的な鈴木カップリングを行って調製した化合物：
２，２−ジメチル−１−［２−（３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４６  融点＝２１９．３〜２２１．１℃；
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６２  融点＝２６０．９〜２６４．４℃；
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４６  融点＝２７７．０〜２７８．０℃；
１−［２−（３−イソプロペニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２０。
【０３６５】
本明細書に記載されている塩化ジエチルアルミニウムのFriedel Crafts経路を使用して、１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン中間体を使用し、続いて標準的鈴木カップリングを行って調製した化合物）：
３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３６  融点＝２５７．０〜２５８．０℃；
１−［２−（３−メトキシメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２４  融点＝１４３．０〜１４４．０℃；
１−［２−（４−メトキシメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２４  融点＝１９１．０〜１９２．０℃；
Ｎ−シクロペンチル−３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ベンズアミド、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９１  融点＝２２７．０〜２２８．５℃；
３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−安息香酸、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２４；
１−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９６  融点＝２６７．０〜２６８．０℃。
【０３６６】
実施例６７
【０３６７】
【化５８】
2011513261.tif 000107
【０３６８】
２，２−ジメチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン
実施例４０及び４１からの一般手順を使用し、ここで、２，２−ジメチル−プロピオンアルデヒドを１−メチル−シクロヘキサンカルバルデヒドの代わりに使用した。ＭＳ：３７０  Ｍ＋１、融点  ２４０〜２４１℃。
【０３６９】
実施例６８
【０３７０】
【化５９】
2011513261.tif 000108
【０３７１】
２−メチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン
実施例４０及び４１からの一般手順を使用し、ここで、２−メチル−プロピオンアルデヒドを１−メチル−シクロヘキサンカルバルデヒドの代わりに使用した。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５６、融点  １８９〜１９０℃
【０３７２】
実施例６９
【０３７３】
【化６０】
2011513261.tif 000109
【０３７４】
１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−３，３−ジメチル−ブタン−１−オン
実施例３７〜４１からの一般手順を使用し、ここで、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸を３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに、ならびに３，３−ジメチル−ブチルアルデヒドを１−メチル−シクロヘキサンカルバルデヒドの代わりに使用した。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４。
【０３７５】
実施例７０
【０３７６】
【化６１】
2011513261.tif 000110
【０３７７】
１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
実施例３７〜４１からの一般手順を使用し、ここで、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸を３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに、ならびに２，２−ジメチル−プロピオンアルデヒドを１−メチル−シクロヘキサンカルバルデヒドの代わりに使用した。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４０。
【０３７８】
実施例７１
【０３７９】
【化６２】
2011513261.tif 000111
【０３８０】
ピロリジン−３−イル−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノントリフルオロ酢酸塩
７−ヨード−５−トリイソプロピルシラニル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン０．０５７gm、０．１mMを、オーブン乾燥フラスコ中に置き、無水ＴＨＦ １mlを加えた。フラスコをアセトン−ドライアイススラリー中で冷却し、排気し、窒素を３回補充した。ヘキサン溶液（０．１３mM、１．３当量）中の２．１３M Ｂｕｌｉ  ０．０６１mlを、シリンジを介して加え、ここで黄色の混合物を３０秒間撹拌し、次に最少量のＴＨＦ中の３−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．０５２gm、０．２mM、２当量）をシリンジにより加えた。混合物を３０分間撹拌し、ドライアイス−アセトン浴から取り外し、飽和塩化アンモニウム水溶液で速やかにクエンチした。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、濃縮した後、油状物をＴＨＦに再溶解し、ＴＨＦ中の１M フッ化テトラブチルアンモニウム０．２mlを加えた。５分間後、混合物を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィープレート（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、ジクロロメタン３mlに溶解し、トリフルオロ酢酸０．４mlを加え、一晩撹拌した。溶液を濃縮し、固体を６０℃真空オーブンで２torrにて一晩乾燥させて、ピロリジン−３−イル−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノントリフルオロ酢酸塩０．０１２gmを得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３。
【０３８１】
実施例７２
【０３８２】
【化６３】
2011513261.tif 000112
【０３８３】
２，２−ジエトキシ−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン
実施例４０及び４１からの一般手順を使用し、ここで、２，２−ジエトキシ−プロピオンアルデヒド（JACS 126(9) 2660 (2004)）を１−メチル−シクロヘキサンカルバルデヒドの代わりに使用した。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３０、融点  １９８．２〜２０１℃。
【０３８４】
実施例７３
【０３８５】
【化６４】
2011513261.tif 000113
【０３８６】
１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１，２−ジオン
２，２−ジエトキシ−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン（０．０２７mg、０．０６mM）を、ジクロロメタン３mlに溶解し、シリカゲル０．３gmを、続いて１０％ クエン酸水溶液０．０３mlを加えた。一晩撹拌した後、トリフルオロ酢酸０．０３mlを加え、再び一晩撹拌した。橙色の混合物に重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を濾過し、シリカゲルをメタノール／ジクロロメタン混合物（２０／８０）ですすいだ。リンスを濃縮し、油状物をメタノール／ジクロロメタン（４／９６）で溶離する分取薄層クロマトグラフィープレートで精製した。生成物をアセトニトリルに溶解し、結晶化を誘発し、揮散させ、真空オーブンで、６０℃、２torrにて一晩乾燥させて、１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１，２−ジオンを得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５６。
【０３８７】
実施例７４
【０３８８】
【化６５】
2011513261.tif 000114
【０３８９】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−２−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−アセトアミド
実施例３７〜４１からの一般手順を使用し、ここで、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミド（ＷＯ9005721）を１−メチル−シクロヘキサンカルバルデヒドの代わりに使用した。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５、融点  ２２７〜２２８℃
【０３９０】
実施例７５
【０３９１】
【化６６】
2011513261.tif 000115
【０３９２】
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸フェニルアミド
７−ヨード−５−トリイソプロピルシラニル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン０．０５７gm、０．１mMを、オーブン乾燥フラスコ中に置き、無水ＴＨＦ １mlを加えた。フラスコをアセトン−ドライアイススラリー中で冷却し、排気し、窒素を３回補充した。ヘキサン溶液（０．１４mM、１．４当量）中の２．１３M Ｂｕｌｉ  ０．０６５mlを、シリンジを介して加え、ここで黄色の混合物を３０秒間撹拌し、次にフェニルイソシアナート（０．０２７ml、０．２５mM、２．５当量）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、ドライアイス−アセトン浴から取り外し、飽和塩化アンモニウム水溶液で速やかにクエンチした。酢酸エチルを加え、不溶性物質を濾過により除去し、廃棄した。混合物を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を０．１M ＨＣｌで３回すすぎ、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、シリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサンの勾配）で精製した。生成物をアセトニトリルから再結晶化し、６０℃真空オーブンで２torrにて一晩乾燥させて、２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸フェニルアミドを得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０５。
【０３９３】
実施例７６
【０３９４】
【化６７】
2011513261.tif 000116
【０３９５】
２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン
実施例３７〜４１からの一般手順を使用し、ここで、２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピオンアルデヒド（JOC 42(24) 3846 (1977)）を１−メチル−シクロヘキサンカルバルデヒドの代わりに使用した。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５６。
【０３９６】
実施例７７
【０３９７】
【化６８】
2011513261.tif 000117
【０３９８】
２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン
２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン０．０１２gmを、酢酸０．８ml、ＴＨＦ ０．４ml及び水０．２mlと混合し、５０℃油浴中で９０分間加熱した。混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、揮散させ、固体を８０℃真空オーブンで２torrにて一晩乾燥させて、２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オンを得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７２。
【０３９９】
実施例７８
【０４００】
【化６９】
2011513261.tif 000118
【０４０１】
２，２−ジメチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ブタン−１−オン
実施例３７〜４１から一般手順を使用し、ここで、２，２−ジメチル−ブチルアルデヒドを１−メチル−シクロヘキサンカルバルデヒドの代わりに使用した。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８４。
【０４０２】
実施例７９
【０４０３】
【化７０】
2011513261.tif 000119
【０４０４】
３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリフルオロメチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン
７−ヨード−５−トリイソプロピルシラニル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン０．０５７gmm、０．１mMを、オーブン乾燥フラスコ中に置き、無水ＴＨＦ １mlを加えた。フラスコをアセトン−ドライアイススラリー中で冷却し、排気し、窒素を３回補充した。イソプロピル塩化マグネシウム塩化リチウム錯体  １．３M、０．２３ml、０．３mM、３当量を、シリンジを介して加え、混合物を３０分間撹拌した。３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリフルオロメチル−プロピオンアルデヒド  ０．１gm、０．５２ml、５．２当量を加え、混合物をドライアイス−アセトン浴中で更に３０分間、次に氷浴中で３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、それを硫酸マグネシウムで乾燥させ、揮散させて、油状物０．０７７gmとした。
【０４０５】
油状物を、デス−マーチンペルヨージナン０．０８５gm、０．２mMと一緒にジクロロメタン２mlに加え、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、メタノール２ml、ＴＨＦ ２ml及び水１mlを加え、６０℃に２０分間加熱した。溶液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、生成物を７５℃真空オーブンで２torrにて一晩乾燥させて、３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリフルオロメチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オンを得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７８。
【０４０６】
実施例８０
【０４０７】
【化７１】
2011513261.tif 000120
【０４０８】
３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリフルオロメチル−プロピオンアルデヒド：
３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリフルオロメチル−プロパン−１−オール  １gm、５．１mM、及びデス−マーチンペルヨージナン４．３gm、１０．２mM、２当量を、１，１，１，３−テトラクロルエタン１０mlに加え、混合物を数時間撹拌した。短経路蒸留ヘッドを加え、レシーバフラスコをドライアイス−アセトン浴中で冷却した。混合物を１００℃に加熱し、１８０Torrに下げた。所望の生成物を３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリフルオロメチル−プロピオンアルデヒドをレシーバフラスコ中で濃縮し、更に精製しないで上記反応で使用した。
【０４０９】
【化７２】
2011513261.tif 000121
【０４１０】
実施例８１
Ｃの調製：
脱気したＴＨＦ １０ml中のブロモピラジンＡ  ０．５６３ｇ（２mM）、ボロン酸Ｂ  ０．４５ｇ（３mM）、２M 炭酸ナトリウム水溶液３ml（６mM）、及びビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド０．１４１ｇ（０．２mM）を含む反応混合物を、マイクロ波反応器中で１５０℃にて３０分間加熱した。反応混合物を冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類（１：３）で粉砕することにより所望の生成物Ｃを明橙色の固体（０．４２９ｇ、７０％）として得た。融点  ２１９〜２２０℃。
【０４１１】
Ｄの調製のための一般手順：
（３−アミノ−ＢＯＣ−ピロリジンを使用する実施例）
アルデヒドＣ  ０．４６１ｇ（１．５mM）、Ｎ−メチルピペラジン０．４１９ｇ（２．２５mM）、新たに活性化させた４Ａ モレキュラーシーブ約３００mg、クロロホルム６ml中の酢酸１滴を含有する反応混合物に、シアノボロ水素化テトラブチルアンモニウム０．５０８mg（１．８mM）を加え、得られた混合物を室温で約１２時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、５％ 炭酸ナトリウム溶液、水及びブラインで順次洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル（１０〜５０％  ６０：１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）のクロマトグラフィーに付して、所望のアミンＤ  ０．３５７ｇ（５０％）、融点  １７９〜１８０℃。
【０４１２】
Ｅの調製のための一般手順：
（３−アミノ−ＢＯＣ−ピロリジン生成物Ｄを使用する実施例）
ヘキサフルオロイソプロパノール１０ml中の０．２９３ｇ（０．６１３mM）の溶液を、マイクロ波反応器中で１５０℃にて２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラム（２０〜６０％  ６０：１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）のクロマトグラフィーに付した。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類から結晶化させることによりＥを白色の固体（０．１２９ｇ、５６％）として得た。融点１３５〜１３８℃。
【０４１３】
上記手順を使用して以下の化合物を合成した。
【０４１４】
【化７３】
2011513261.tif 000122
【０４１５】
実施例８２
Ｆの一般調製：
（３−メチルアミノ−ベンゼンボロン酸を使用する実施例）
脱気したジオキサン１５ml及び水３ml中の、ブロモピラジンＡ  ０．５６３ｇ（２mM）、３−メチルアミノン−ベンゼンボロン酸ＨＣｌ塩Ｆ  ０．４５ｇ（２．４mM）、Ｋ２ＣＯ３  ０．６９７ｇ（６mM）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２  ０．１６３ｇ（０．２mM）を含有する反応混合物を、マイクロ波反応器中で１５０℃にて３０分間加熱した。反応混合物を冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、暗褐色の残留物をシリカゲルカラム（２〜１０％  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）のクロマトグラフィーに付した。生成物をトルエンを用いて粉砕して、褐色の粉末（０．３１０ｇ、５０％）を得た。本化合物を次の工程で使用した。
【０４１６】
Ｈの一般調製：
（メタンスルホニルクロリドを使用する実施例）
ジクロロメタン５ml中のアミノピラジンＧ  １００mg（０．３２mM）及びトリエチルアミン０．１７ml（１．２mM）を含有する混合物を、氷浴中で撹拌した。これにメタンスルホニルクロリド  ０．０２５ml（０．３２mM）を滴下し、３時間冷やして撹拌し、続いて水を加えた。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンに抽出し、次に有機物をブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％  ６０：１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、Ｈを白色の固体（７１mg、５７％）として得た。
【０４１７】
以下の化合物を上記の手順を使用して調製した：
【０４１８】
【化７４】
2011513261.tif 000123
【０４１９】
実施例８３
Ｉの調製：
ＴＨＦ ４ml及びＭｅＯＨ １ml中のアルデヒドＣ  ０．３０７ｇ（１mM）、重炭酸アンモニウム０．１５８ｇ（２mM）、４０％ グリオキサール水溶液０．１４５ｇ（１mM）を含有する混合物を、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物へ僅かに１２％変換されたことを示した。更なる重炭酸アンモニウム０．１５８ｇ及びグリオキサール溶液０．１４５ｇを加え、撹拌を更に２４時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％  ６０：１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、Ｉの５３mgを明黄色の固体として得た。融点  ２８７〜２９０℃、３４６（Ｍ＋１）。
【０４２０】
【化７５】
2011513261.tif 000124
【０４２１】
実施例８４
Ｊの調製：
イソプロパノール２ml中のアミノピラジンＧ  １００mg（０．３２mM）及び２−クロロ−２−イミダゾリン４０mg（０．３８mM）を含有する反応混合物を、アルゴン下で室温にて２４時間撹拌した。更なるイソプロパノール１ml中の２−クロロ−２−イミダゾリン４０mg（０．３８mM）を加え、反応混合物を更に３日間撹拌し、次に温度を８０℃に上げ、撹拌を２４時間続けた。反応物を放冷し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル（１０〜５０％  ６０：１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）のクロマトグラフィーに付して、所望のアミンＪ５５mg（４６％）を明褐色の固体として得た。
【０４２２】
上記の手順を使用して以下の化合物を合成した：
【０４２３】
【化７６】
2011513261.tif 000125
【０４２４】
実施例８５
ジクロロメタン１０ml中のピペラジンＫ  ３３５mg（０．８９mM）（スキームＩのように調製した）、トリエチルアミン０．３７ml（２．７mM）の反応混合物を、氷浴中で撹拌し、次にジクロロメタン中のＬの０．２４M溶液４．６ml（１．１mM）（シアノ酢酸を塩化オキサリルで処理することにより調製した）で処理した。上記反応混合物を氷浴中で３時間撹拌し、次に水で希釈した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄した。ジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、次にシリカゲルカラム（０〜５０％  ６０：１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）のクロマトグラフィーに付した。Ｍを白色の固体（２１０mg、５３％）として得た。
【０４２５】
上記手順を使用して以下の化合物を合成した：
【０４２６】
【化７７】
2011513261.tif 000126
【０４２７】
実施例８６  ＴＢＡＦ脱保護
【０４２８】
【化７８】
2011513261.tif 000127
【０４２９】
１−［２−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン：
ＴＨＦ ７mL中の１−［２−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（２７０mg、０．５９９mmol）の溶液に、ＴＨＦ中の１．０M ＴＢＡＦ ５．９９mL（５．９９mmol）を加えた。混合物を８５℃に２時間加熱した。反応物をアセトン５mL及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１５mLでクエンチし、次に酢酸エチル及び水で希釈し、分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ジクロロメタンから再結晶化することにより、１−［２−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン１５３．３mg（収率８０％）を白色の固体として得た。
【０４３０】
実施例８７  ＴＦＡ／ＮａＯＡｃ脱保護
【０４３１】
【化７９】
2011513261.tif 000128
【０４３２】
１−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン：
ジクロロメタン２mL及びトリフルオロ酢酸２mL中の１−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．２５６２ｇ、０．５３５mmol）の溶液を、５時間撹拌し、次に濃縮し、黄色の油状物とした。油状物をエタノール２mLに溶解し、溶液を酢酸ナトリウム三水和物（０１．３ｇ、９．５５mmol）で処理した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→５０％  ６０：１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ／ジクロロメタン）により、１−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン０．１６２６ｇ（収率８７％）を黄色の固体として得た。
【０４３３】
実施例８８  ＴＦＡ／ＫＯＨ脱保護
【０４３４】
【化８０】
2011513261.tif 000129
【０４３５】
１−［２−（３−シクロペンチルアミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン：
ジクロロメタン１mL及びトリフルオロ酢酸１mL中の１−［２−（３−シクロペンチルアミノ−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（０．１７８１ｇ、０．３６１mmol）の溶液を、３時間撹拌し、次に濃縮し、黄色の油状物とした。油状物をメタノール１mLに溶解し、溶液を水酸化カリウム（０．２４ｇ、４．３４mmol）で処理した。分取薄層クロマトグラフィー（５０％  ６０：１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ／ジクロロメタン）により、１−［２−（３−シクロペンチルアミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン０．０７０ｇ（収率５３％）を黄色の固体として得た。
【０４３６】
実施例８９  ＣｕＩ／プロリンカップリング
【０４３７】
【化８１】
2011513261.tif 000130
【０４３８】
１−［２−（３−イソプロピルアミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
ＤＭＳＯ（１．５mL）を、ヨウ化銅（１０．６mg；０．０５６mmol）、ｄ，ｌ−プロリン（１２．８mg；０．１１mmol）、炭酸カリウム（１１３mg；０．８１mmol）、及び１−［２−（３−ヨード−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（１５０mg；０．３７mmol）の混合物に加えた。イソプロピルアミン（０．３１５mL；０．２１９ｇ、３．７mmol）を加え、得られた混合物を１１０℃（油浴）で２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色の油状物を得た。分取ＨＰＬＣにより、１−［２−（３−イソプロピルアミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン６．１mg（収率５％）を黄色の固体として得た。
【０４３９】
実施例９０  ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴカップリング
【０４４０】
【化８２】
2011513261.tif 000131
【０４４１】
３−（４−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル
ジクロロメタン（１mL）を、ＥＤＣＩ（０．１８１ｇ、０．９４５mmol）、ＨＯＢＴ一水和物（０．１２８ｇ、０．９４５mmol）、シアノ酢酸（０．０６０ｇ、０．７１mmol）、及び２，２−ジメチル−１−［２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン（０．１７１８ｇ、０．４７３mmol）の混合物にアルゴン下で加えた。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、０．４１mL；０．３０４ｇ、２．３６mmol）を次いで加え、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィーにより、３−（４−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル０．０４０２ｇ（収率２０％）をオフホワイトの固体として得た。
【０４４２】
最終化合物に関する特徴付けデータ
１−［２−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イルメチル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン
生成物を白色の固体０．０２０４ｇ、収率５７％として単離した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 10.95 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.39 (d, 1H, J=3.1Hz), 8.06 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.45 (t, 1H, J=7.6Hz), 7.36 (d, 1H, J=7.6Hz), 4.11 (t, 2H, J=5.4Hz), 3.93 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.97 (t, 2H, J=5.6Hz),1.46ppm (s, 9H)。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：４８４（Ｍ＋Ｈ）
【０４４３】
１−｛２−［３−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イルメチル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
生成物を白色の固体０．０２４５ｇ、収率４３％として単離した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 8.69 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.50 (t, 1H, J=7.6Hz), 7.43 (d, 1H, J=7.5Hz), 4.12 (t, 2H, J=5.5Hz), 3.96 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.99 (t, 2H, J=5.4Hz),1.56 ppm (s, 9H)。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）
【０４４４】
２，２−ジメチル−１−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イルメチル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン
生成物をオフホワイトの固体０．０１４１ｇ、収率３１％として単離した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 9.86 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.43 (d, 1H, J=3.2Hz), 8.13 (d, 1H, J=8.3Hz), 4.18 (t, 2H, J=5.5Hz), 3.98 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.02 (t, 2H, J=5.3Hz),1.57 ppm (s, 9H)。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：４８４（Ｍ＋Ｈ）
【０４４５】
４−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−１，５−ジメチル−ピペラジン−２−オン
生成物を白色の固体０．００９６ｇ、収率３３％として単離した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):  8.77 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.56 (t, 1H, J=8.0Hz), 7.42 (t, 1H, J=8.0Hz), 6.92 (t, 1H, J=8.8Hz), 4.15 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.06 (s, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.43 (d, 2H, 6.3Hz), 1.26 ppm (d, 3H, 6.2Hz)。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：４０６（Ｍ＋Ｈ）
【０４４６】
［２−（３−シクロペンチルアミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン
生成物を黄色の固体０．０２７５ｇ、収率８０％として単離した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 10.21(s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.30 (t, 1H, J=7.9Hz), 6.69 (m, 1H), 3.92 (quintet, 1H, J=6.3Hz), 2.56 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.8-1.2 (m, 14H), 1.57 (s, 3H)。13C-NMR (CDCl3, 76MHz): 203.3, 149.7, 149.4, 141.7, 139.5, 138.0, 136.3, 135.7, 130.8, 118.4, 116.5, 115.6, 112.1, 55.9, 48.8, 35.9, 34.7, 27.3, 25.1, 24.4, 24.3 ppm。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：４０３（Ｍ＋Ｈ）。融点＝１９０〜１９２℃。
【０４４７】
｛２−［３−（シクロペンチル−メチル−アミノ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン
生成物を黄色の固体０．００９７ｇ、収率８４％として単離した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 9.74 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 4.34 (quintet, 1H, J=8Hz), 2.91 (s, 3H), 2.56 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.8-1.2 (m, 13H), 1.57 (s, 3H)。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：４１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４８】
１−［２−（３−シクロペンチルアミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
生成物を黄色の固体０．０７０ｇ、収率５３％として単離した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 8.79 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.27 (t, 1H, J=7.7Hz), 6.69 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.9-1.4 (m, 6H), 1.59 (s, 9H)。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：３６３（Ｍ＋Ｈ）。融点＝２０７〜２０９℃
【０４４９】
１−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
生成物を黄色の固体とジアステレオマーの混合物０．０２３２ｇ、収率３７％として単離した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 8.70 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.95-1.4 (m, 6H), 1.54 ppm (s, 9H)。 IR (KBr): 3412, 2961, 2871, 1636, 1606, 1384, 1089 cm-1。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：３７９（Ｍ＋Ｈ）。融点＝１７８〜１８０℃
【０４５０】
３−メチル−４−｛３−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−２−オン
生成物を明黄色の固体０．０１８ｇ、収率８５％として単離した。1H-NMR (MeOD, 400MHz): 8.62 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.37 (t, 1H, J=7.89Hz), 6.99 (dd, 1H, J=8.13, 2.46Hz), 4.45 (q, 1H, J=6.9Hz), 3.8-3.35 (m, 4H), 2.61 (m, 2H), 1.8-1.2 (m, 8H), 1.57 (s, 3H), 1.43 ppm (d, 3H, J=7.0Hz)。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：４３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５１】
１−（２−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
生成物を白色の固体０．００５６ｇ、収率２０％として単離した。1H-NMR (CD3OD, 400MHz): 8.82 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J=4.5Hz), 7.89 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 1.56 (s, 9H)。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：４２２（Ｍ＋Ｈ）
【０４５２】
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（１−メチル−ピロリジン−３−イルアミノ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン
生成物を白色の固体０．０５６２ｇ、収率６１％として単離した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 8.85 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.40 (s, 1H), 7.32 (t, 1H, J=7.9Hz), 6.62 (d, 1H, J=7.4Hz), 4.33 (s, 1H), 3.34 (m, 2H), 2.77(m, 1H), 2.63 (m, 3H), 2.6-2.5 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.55 ppm (s, 9H)。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：３７８（Ｍ＋Ｈ）。融点＝２２３〜２２５℃。
【０４５３】
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン
生成物を黄色の固体０．０５４ｇ、収率８３％として単離した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 8.84 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.62 ppm (s, 1H)。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：３６５（Ｍ＋Ｈ）。融点＝２１２〜２１４℃
【０４５４】
１−（２−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
生成物を黄色の固体０．０１７ｇ、収率２０％として単離した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 9.72 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.09 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.05 (d, 2H, J=8.9Hz), 4.25 (d, 2H, J=4.4Hz), 3.89 (t, 2H, J=4.9Hz), 3.49 (t, 2H, J=4.6Hz), 3.32 (m, 4H), 2.82 (br s, 1H), 1.57 ppm (s, 9H)。IR (KBr): 3432, 1653, 1559, 1521, 1457, 1385, 1229, 1086, 528, 518, 507, 495, 485, 474, 462, 409 cm-1。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：４２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５５】
１−（２−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
生成物を黄色の固体０．０１３７ｇ、収率３０％として単離した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 8.73 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.06 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.05 (d, 2H, J=9.0Hz), 3.70 (t, 2H, J=5.4Hz), 3.34 (t, 2H, J=5.1Hz), 2.72 (t, 2H, J=4.9Hz), 2.65 (t, 2H, J=5.2Hz), 1.58 ppm (s, 9H). IR (KBr): 3431, 2926, 1653, 1636, 1540, 1521, 1457, 1385, 1228, 1087, 467, 426, 415 cm-1。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：４０８（Ｍ＋Ｈ）。融点＝２１１〜２１３℃。
【０４５６】
１−［２−（３−イソプロピルアミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
生成物を黄色の固体０．００６１ｇ、収率５％として単離した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 8.79 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 1.59 (s, 9H), 1.29 ppm (d, 6H, J=6.1Hz)。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：３３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５７】
１−｛２−［３−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
生成物を黄色の固体０．０１８６ｇ、収率２６％として単離した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 8.80 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.64 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.45 (t, 1H, J=8.0Hz), 7.04 (m, 1H), 3.44 (m, 8H), 2.86 (s, 3H), 1.58 ppm (s, 9H)。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：４４２（Ｍ＋Ｈ）。融点＝２４３〜２４５℃。
【０４５８】
１−｛２−［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
生成物を黄色の固体０．０１８６ｇ、収率２４％として単離した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 8.73 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.08 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.07 (d, 2H, J=8.7Hz), 3.49 (m, 8H), 2.85 (s, 3H), 1.56 ppm (s, 9H)。IR (KBr): 3427, 2868, 1644, 1609, 1521, 1455, 1417, 1397, 1385, 1324, 1233, 1159, 1120, 957, 779, 517 cm-1。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：４４２（Ｍ＋Ｈ）。融点＝２８８〜２９０℃。
【０４５９】
１−（２−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
生成物を黄色の固体０．０２３４ｇ、収率４８％として単離した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 8.78 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 3.73 (t, 2H, J=5.3Hz), 3.34 (m, 4H), 2.75 (m, 4H), 2.66 (t, 2H, J=4.6Hz), 1.58 ppm (s, 9H)。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：４０８（Ｍ＋Ｈ）。融点＝１０３〜１０５℃。
【０４６０】
１−｛２−［３−（（cis）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
生成物を黄色の固体０．０１５８ｇ、収率３２％として単離した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 8.76 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.31 (t, 1H, J=7.8Hz), 6.77 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.74 (br s, 1H), 2.2-1.6 (m, 6H), 1.57 ppm (s, 9H)。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：３７９（Ｍ＋Ｈ）。融点＝１１５〜１１７℃。
【０４６１】
１−｛２−［３−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
生成物を黄色の固体０．００８７ｇ、収率２６％として単離した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 8.77 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.5-7.4 (m, 2H), 7.33 (t, 1H, J=7.7Hz), 6.70 (d, 1H, J=8.0Hz), 3.81 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.43 (s, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.57 ppm (s, 9H)。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：４５６（Ｍ＋Ｈ）。融点＝２６４〜２６６℃。
【０４６２】
３−（４−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル
生成物をオフホワイトの固体、０．０４０２ｇ、収率２０％として単離した。1H-NMR (d-DMSO, 300MHz): 8.99 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.66 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.41 (t, 1H, J=8.0Hz), 7.08 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.7-3.2 (m, 8H), 1.50 ppm (s, 9H)。MS(E/I):431(M+H)。融点＝２４０〜２４２℃。
【０４６３】
１−｛２−［３−（（trans）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
生成物を黄色の固体、０．０２３６ｇ、収率４７％として単離した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 8.70 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.88 (br s, 1H), 3.75 (s, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.95-1.65 (m, 4H), 1.54 ppm (s, 9H)。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：３７９（Ｍ＋Ｈ）。融点＝１０３〜１０５℃。
【０４６４】
（４−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸
生成物をオフホワイトの固体、０．０８２ｇ、収率７５％として単離した。1H-NMR (CD3OD, 400MHz): 8.83 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.55-3.4 (m, 8H), 1.43 ppm (s, 9H)。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：４２２（Ｍ＋Ｈ）。融点＝１８８〜１９０℃。
【０４６５】
実施例９１  ベンジルトリアゾロピラジンの調製
【０４６６】
【化８３】
2011513261.tif 000132
【０４６７】
１−［２−［３−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イルメチル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
ジクロロエタン１．２mL中の３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ベンズアルデヒド（０．１５０ｇ、０．３４２８mmol）及び５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（０．０６４ｇ、０．５１４mmol）の溶液に、酢酸１．２mL及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．５１４mmol）０．１０９ｇを加えた。反応物を室温で一晩撹拌した後、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類  ３０分間かけて、続いて１００％メタノールでフラッシュした）により、１−［２−［３−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イルメチル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン０．０７４４ｇ（収率４０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：５４６（Ｍ＋Ｈ）
【０４６８】
２，２−ジメチル−１−［２−［３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イルメチル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：６１４（Ｍ＋Ｈ）
【０４６９】
２，２−ジメチル−１−［２−［４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イルメチル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：６１４（Ｍ＋Ｈ）
【０４７０】
実施例９２
【０４７１】
【化８４】
2011513261.tif 000133
【０４７２】
［２−［３−（シクロペンチル−メチル−アミノ）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノンの調製
ジメチルホルムアミド中の［２−（３−シクロペンチルアミノ−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノンの溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、９mg、０．２１８mmol）をアルゴン下で加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、シリンジを介してヨウ化メチルを加えた。反応物を１４時間撹拌した後、水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により、［２−［３−（シクロペンチル−メチル−アミノ）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン０．０１５２ｇ（収率１５％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：５４７（Ｍ＋Ｈ）
【０４７３】
実施例９３
【０４７４】
【化８５】
2011513261.tif 000134
【０４７５】
２，２−ジメチル−１−［２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン。選択的なＢＯＣ脱保護のための手順。
ヘキサフルオロイソプロパノール４mL中の４−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１２２６ｇ、０．２０６mmol）の溶液を、マイクロ波照射下で１５０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→４０％  ６０：１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ／ジクロロメタン  ２０分間かけて）により、２，２−ジメチル−１−［２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン０．０７０４ｇ（収率６９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：４９４（Ｍ＋Ｈ）
【０４７６】
２，２−ジメチル−１−［２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：４９４（Ｍ＋Ｈ）
【０４７７】
実施例９４
【０４７８】
【化８６】
2011513261.tif 000135
【０４７９】
（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジンの調製。１−［２−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。
ジメチルホルムアミド２mL中の２，２−ジメチル−１−［２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン（０．１０ｇ、０．２０３mmol）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６６ｇ、０．５０８mmol）０．０８８mL及び２−ブロモエタノール（０．０６３５ｇ、０．５０８mmol）０．０３６mLをアルゴン下で加えた。反応物を室温で一晩撹拌した後、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→４０％  ６０：１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ／ジクロロメタン  ３０分間かけて）により、１−［２−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン０．０６４８ｇ（収率５９％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：５３８（Ｍ＋Ｈ）
【０４８０】
１−［２−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：５３８（Ｍ＋Ｈ）
【０４８１】
実施例９５
【０４８２】
【化８７】
2011513261.tif 000136
【０４８３】
（４−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸tert−ブチルエステル
ジメチルホルムアミド２mL中の２，２−ジメチル−１−［２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン（０．２３３ｇ、０．４７３mmol）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５５ｇ、０．４２５mmol）０．０７４mL及びtert−ブチルブロモアセタート（０．０８３ｇ、０．４２５mmol）０．６２９mLを加えた。反応物を室温で一晩撹拌した後、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０→６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類  ３０分間かけて）により、（４−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸tert−ブチルエステル０．１５８２ｇ（収率６１％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：６０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８４】
１−［２−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン及び１−［２−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンの調製。手順Ｅ（ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴカップリング）を参照されたし。
【０４８５】
１−［２−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：５５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８６】
１−［２−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：５５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８７】
実施例９６
１−［２−［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン：
ジクロロメタン中の２，２−ジメチル−１−［２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン（０．１０ｇ、０．２０３mmol）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０３１ｇ、０．２４４mmol）０．０４２mLを加え、反応混合物を次いで０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（０．０１９mL；０．０２８ｇ、０．２４４mmol）を、シリンジを介して加え、反応物をゆっくりと室温に温め、一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１５→６５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類  ３０分間かけて）により、１−［２−［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン０．１０１４ｇ（収率８７％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：５７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８８】
１−［２−［３−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：５７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８９】
これらの実施例に記載された一般手順にしたがって調製した：
１−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。インドール４−ボロン酸を３−（１−ピロリジノ）フェニルボロン酸の代わりに用いる。融点＝２５７〜２５８℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１９。１−［２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。インドール６−ボロン酸を３−（１−ピロリジノ）フェニルボロン酸の代わりに用いる。融点≧３００℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１９。１−［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。５−インドールボロン酸を３−（１−ピロリジノ）フェニルボロン酸の代わりに用いる。融点＝２９６〜２９７℃、（Ｍ＋Ｈ）＝３１９。
【０４９０】
実施例９７
【０４９１】
【化８８】
2011513261.tif 000137
【０４９２】
１−［２−（３，５−ジ−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
１−（３−クロロ−５−ピロリジノフェニル）−ピロリジン（０．１５ｇ、０．６mmol、５−クロロ−ｍ−フェニレンジアミンから、Synthesis, 1999(1), 74において見出されている方法により調製した）を、１，４−ジオキサン２．５mlに溶解した。溶液をアルゴンでパージし、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１７ｇ、０．６６mmol）を、続いてトリス（ベンジリデンジアセトン）ジパラジウム（１１mg、０．０１２mmol）、ジシクロヘキシル−（２’，６’−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（２５mg、０．０６mmol）及び酢酸カリウム（１１８mg、１．２mmol）を加えた。反応物を密閉し、マイクロ波反応器に１５０℃で２時間かけた。次に反応混合物を酢酸エチル及び水に注ぎ、層を分離した。水層を酢酸エチルでもう一度抽出し、合わせた酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、蒸発させた後、固体生成物２９０mgを得て、これらの実施例に記載されている一般手順を使用して、３−（１−ピロリジノ）フェニルボロン酸の代わりに使用して、生成物  収率３９％を得た。融点＝２９１〜３０３℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１８。
【０４９３】
実施例９８
【０４９４】
【化８９】
2011513261.tif 000138
【０４９５】
１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（６０mg、０．２１mmol）、４−メトキシフェニルボロン酸（３３mg、０．２２mmol）、炭酸カリウム（６９mg、０．５mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１３mg、０．０１６mmol）、ジオキサン１．７mL及び水０．４mLの混合物を、マイクロ波中で１５０℃にて３０分間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、暗褐色の固体を得た。粗生成物を、溶離剤として９０：９．５：０．５  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨを使用する分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。得られた褐色の固体をエチルエーテルで洗浄して、１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン３１mg（５０％）を褐色の固体として得た。融点  ２０７〜２０８℃、Ｍ＋Ｈ  ３１０。
【０４９６】
この一般手順を使用して調製した他の化合物を調製した（１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン及び適切なボロン酸から出発したが、最終生成物をＣＨ２Ｃｌ２、Ｅｔ２Ｏ、及びヘキサン類の組み合わせで洗浄して調製した）：
１−［２−（２−メトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、融点  １９９．５〜２００．７℃、Ｍ＋Ｈ  ３１０；
１−［２−（３−メトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、融点  １９７．４〜１９８．８℃、Ｍ＋Ｈ  ３１０。
【０４９７】
実施例９９
【０４９８】
【化９０】
2011513261.tif 000139
【０４９９】
１−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン
ＴＨＦ（２０mL）及びＭｅＯＨ（２０mL）中の５−ブロモ−２−メトキシ−フェニルアミン（３．６ｇ、１７．８mmoL）の１０℃溶液に、ＴＨＦ（２５mL）中の２，５−ジメトキシ−テトラヒドロ−フラン（３mL、２３mmol）及び２．５M Ｈ２ＳＯ４（１７．８mL、４４．５mmol）の溶液を、添加漏斗を介して１５分間かけてゆっくりと加えた。反応物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（２．７ｇ、７１mmol）を３０分間かけて少量ずつ加えた。反応混合物をゆっくりと室温に温まるにまかせ、室温で一晩撹拌し、水（３０mL）で希釈し、氷浴で冷却しながらｐＨ約１０までＮａＯＨ（約５ｇ）で塩基性化し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物を６N ＨＣｌ（４０mL）で抽出した。水相をＥｔ２Ｏで洗浄し、ｐＨ約１０までＮａＯＨ（約１０ｇ）で塩基性化し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、褐色の油状物２．８ｇを得た。粗生成物を、シリカゲル４０ｇ及び溶離剤としてヘキサン類中の０〜８０％ ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン２ｇを得た。融点  ４７〜４８℃、Ｍ＋Ｈ  ２５６／２５８。
【０５００】
実施例１００
１−［２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピロリジン
ＴＨＦ（１７mL）中の１−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン（２７０mg、１．１mmol）の−７８℃溶液に、ｔ−ＢｕＬｉの溶液（１．３mL、ペンタン中の１．７M溶液、２．２mmol）を滴下した。得られた黄色の溶液を３０分間撹拌し、更なるｔ−ＢｕＬｉ（１．３mL、ペンタン中の１．７M溶液、２．２mmol）で処理し、４５分間撹拌し、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（０．８mL、４．４mmol）で滴下処理した。反応物をゆっくりと室温に温まるにまかせ、室温で一晩撹拌し、飽和ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃに分配した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄褐色の油状物を得た。粗生成物を、シリカゲル２５ｇ及び溶離剤としてヘキサン類中の０〜５０％ ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−［２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピロリジン１２０mg（３５％）を白色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ  ３０４。
【０５０１】
実施例１０１
１−［２−（４−メトキシ−３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（５０mg、０．１８mmol）、１−［２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピロリジン（６０mg、０．２mmol）、炭酸カリウム（６３mg、０．４６mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１１mg、０．０１３mmol）、ジオキサン１．４mL及び水０．３mLの混合物を、マイクロ波中で１５０℃にて３０分間撹拌した。得られた混合物を更なるＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２mg、０．００２mmol）で処理し、マイクロ波中で１６０℃にて１０分間撹拌し、酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、暗褐色の残留物とした。粗生成物を、溶離剤として１４０：９．５：０．５  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨを使用する分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。得られた褐色の固体をＣＨ２Ｃｌ２及びエチルエーテルで洗浄して、１−［２−（４−メトキシ−３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン２０mg（２９％）を黄色の固体として得た。融点  ２１１〜２１３℃、Ｍ＋Ｈ  ３７９。
【０５０２】
実施例１０２
【０５０３】
【化９１】
2011513261.tif 000140
【０５０４】
１−［３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピロリジン
ＴＨＦ（１５mL）中のピロリジン（４mL、４８mmol）の−７８℃溶液に、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（２１mL、ヘキサン中の２．３M溶液、４８mmol）をゆっくりと加えた。反応物を−７８℃で１５分間撹拌し、０℃にゆっくりと温まるにまかせた。ＴＨＦ（３０mL）中の１，３−ジブロモ−５−メトキシ−ベンゼン（６．５ｇ、２４mmoL）及びＬｉＢｒ（１．７４ｇ、２０mmol）の−７８℃溶液に、リチウムピロリジニルアミドの溶液を、シリンジを介してゆっくりと加えた。反応物を室温にゆっくりと温まるにまかせ、室温で一晩撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。水層をｐＨ約５まで１N ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、褐色の油状物を得た。油状物をヘキサン類及びＥｔ２Ｏで処理し、不純物を沈殿させた。溶媒をデカントした後、褐色の固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、溶媒をデカントした。有機洗浄物を合わせ、更に得られた沈殿物を濾過により分離した。母液を濃縮して、中間的な褐色の油状物４．５ｇを得た。粗生成物を、シリカゲル９０ｇ及び溶離剤としてヘキサン類中の０〜８０％ ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−（３−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−ピロリジン：１−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジンの３：１混合物３．２５ｇ（５３％）を無色の油状物として得た。Ｍ＋Ｈ  ２５６／２５８、１７８。
【０５０５】
ＴＨＦ（３０mL）中の上記からの、不純な１−（３−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−ピロリジン（０．５ｇ）の−１０℃溶液に、ｔ−ＢｕＬｉの溶液（３．５mL、ペンタン中の１．７M溶液、６mmol）を滴下した。得られた黄色の溶液を３０分間撹拌し、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（１．２mL、６．６mmol）で滴下した。反応物をゆっくりと室温に温まるにまかせ、室温で一晩撹拌し、６時間加熱還流し、室温に放冷し、飽和ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃに分配した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、褐色の油状物１．５ｇを得た。粗生成物を、シリカゲル４０ｇ及び溶離剤としてヘキサン類中の０〜５０％ ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、油状物としての１−［３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピロリジン１３５mgを得て、それが白色の固体となった。Ｍ＋Ｈ  ３０４。
【０５０６】
実施例１０３
１−［２−（３−メトキシ−３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（５５mg、０．２mmol）、１−［３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピロリジン（６７mg、０．２２mmol）、炭酸カリウム（７０mg、０．５１mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１２mg、０．０１５mmol）、ジオキサン１．５mL及び水０．３mLの混合物を、マイクロ波中で１６０℃にて３０分間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、暗褐色の残留物を得た。粗生成物を、溶離剤として１４０：９．５：０．５  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨを使用する分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。得られた褐色の固体をエチルエーテルで洗浄して、１−［２−（３−メトキシ−３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン１８mg（２４％）を黄色の固体として得た。融点  ２４５〜２５６℃、Ｍ＋Ｈ  ３７９。
【０５０７】
実施例１０４
【０５０８】
【化９２】
2011513261.tif 000141
【０５０９】
１−（５−クロロ−２−メチルスルファニル−フェニル）−ピロリジン
ＴＨＦ（３５mL）及びＭｅＯＨ（３５mL）中の５−クロロ−２−メチルスルファニル−フェニルアミン（５．４ｇ、３１mmoL）の黄褐色の溶液に、ＴＨＦ（４５mL）中の２，５−ジメトキシ−テトラヒドロ−フラン（５．３mL、４０mmol）及び２．５M Ｈ２ＳＯ４（３１mL、７８mmol）の溶液を、添加漏斗を介して１時間かけて滴下した。反応物を０℃に冷却し、激しく撹拌しながらＮａＢＨ４（４．７ｇ、１２４mmol）を１時間かけて少量ずつ加えた。反応混合物をゆっくりと室温に温まるにまかせ、室温で一晩撹拌し、水（６０mL）で希釈し、室温で一晩撹拌し、氷浴で冷却しながらｐＨ約１０までＮａＯＨ（約７ｇ）でゆっくりと塩基性化し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物を６N ＨＣｌ（１００mL）で抽出した。ｐＨ約１０まで水相をＮａＯＨ（約３０ｇ、０．７５mmol）で塩基性化し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物２ｇを得た。粗生成物を、シリカゲル４０ｇ及び溶離剤としてヘキサン類中の５〜５０％ ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−（５−クロロ−２−メチルスルファニル−フェニル）−ピロリジン０．５５ｇを得た。Ｍ＋Ｈ  ２２８。
【０５１０】
実施例１０５
１−［２−メチルスルファニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピロリジン
ジオキサン（３．３mL）中の１−（５−クロロ−２−メチルスルファニル−フェニル）−ピロリジン（１９２mg、０．８４mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７mg、０．０２mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２０８mg、０．８２mmol）、ＫＯＡｃ（１６６mg、１．７mmol）、及びジシクロヘキシル−（２’，６’−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（３３mg、０．０８mmol）の混合物を、マイクロ波中で１５０℃にて２時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、褐色の油状物を得た。粗生成物を、シリカゲル１２ｇ及び溶離剤としてヘキサン類中の０〜４０％ ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−［２−メチルスルファニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピロリジン０．１４ｇ（５０％）を黄褐色の油状物として得た。Ｍ＋Ｈ  ３２０。
【０５１１】
実施例１０６
２，２−ジメチル−１−［２−（４−メチルスルファニル−３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン
ジオキサン（３．４mL）及び水（０．８mL）中の１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（１２５mg、０．４４mmol）、１−［２−メチルスルファニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピロリジン（１４０mg、０．４mmol）、炭酸カリウム（１３８mg、１mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２８mg、０．０３mmol）の混合物を、マイクロ波中で１６０℃にて３０分間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、暗褐色の油状の固体２８０mgを得た。粗生成物を、シリカゲル１２ｇ及び溶離剤として９．５：０．５  ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、不純な生成物０．２２ｇを得た。溶離剤として９５：４．７５：０．２５  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨを使用する分取薄層クロマトグラフィーにより精製することにより、２，２−ジメチル−１−［２−（４−メチルスルファニル−３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン６０mg（３０％）を褐色の油状物として得た。Ｍ＋Ｈ  ３９５。
【０５１２】
実施例１０７
【０５１３】
【化９３】
2011513261.tif 000142
【０５１４】
１−［２−（４−メタンスルフィニル−３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中の２，２−ジメチル−１−［２−（４−メチルスルファニル−３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン（５４mg、０．１４mmol）の褐色の溶液に、ｍＣＰＢＡ（３０mg、０．１３mmol）を加えた。溶離剤として９５：４．７５：０．２５  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨを使用するＴＬＣにより測定されるように反応を完了した後、それを飽和ＮａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２に分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、褐色の油状物８０mgを得た。生成物を、溶離剤として９３：６．６５：０．３５  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨを使用する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、１−［２−（４−メタンスルフィニル−３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン３１mg（６０％）を黄色のガラス状物として得た。融点  １５０〜１５２℃、Ｍ＋Ｈ  ４１１。
【０５１５】
実施例１０８
【０５１６】
【化９４】
2011513261.tif 000143
【０５１７】
１−［２−［３−（３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
トルエン（１．５mL）中の１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロ−ブタン−１−スルホン酸３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニルエステル（１２０mg、０．１７mmol）、３−メタンスルホニル−ピロリジン（約４０mg、０．２６mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８mg、０．００９mmol）、キサントホス（１１mg、０．０２mmol）、及びＫ３ＰＯ４（７２mg、０．３４mmol）の混合物をアルゴン下、密閉管中で１１５℃にて一晩撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル４ｇ及び溶離剤としてヘキサン類中の２０〜１００％ ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、不純な１−［２−［３−（３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン０．０８ｇを得た。Ｍ＋Ｎａ  ５７９。
【０５１８】
実施例１０９
１−｛２−［３−（３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
これらの実施例に記載されている一般手順にしたがって、上記からの１−［２−［３−（３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを脱保護した。粗生成物を、溶離剤として１５０：９．５：０．５  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨを使用する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体を得た。黄色の固体をＥｔ２Ｏで洗浄して、１−｛２−［３−（３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン９mg（２工程を経て１２％）をクリーム色の固体として得た。融点  ２２３〜２２５℃、Ｍ＋Ｈ  ４２７。
【０５１９】
実施例１１０
【０５２０】
【化９５】
2011513261.tif 000144
【０５２１】
１−［２−［３−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
ＤＭＳＯ（１．５mL）中の１−［２−（３−ヨード−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（１０７mg、０．２mmol）、３−メトキシ−アゼチジン（１７５mg、２mmol）、炭酸カリウム（６１mg、０．４４mmol）、ＣｕＩ（６mg、０．０３mmol）、及びラセミプロリン（７mg、０．０６mmol）の混合物をアルゴン下、密閉管中で９５℃にて一晩撹拌した。得られた混合物を、ＤＭＳＯ（０．５mL）、炭酸カリウム（６０mg、０．４４mmol）、ＣｕＩ（４mg、０．０２mmol）、ラセミプロリン（５mg、０．０４mmol）中の更なる３−メトキシ−アゼチジン（１３０mg、１．５mmol）で処理し、密閉管中で１００℃にて一晩撹拌した。得られた混合物を室温に放冷し、酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、褐色の油状物１００mgを得た。粗生成物を、シリカゲル４ｇ及び溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５０％  ９．５：０．５  ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−［２−［３−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン０．０８ｇ（８０％）を黄色の油状物として得て、それを凝固させた。Ｍ＋Ｈ  ４９５。
【０５２２】
実施例１１１
１−｛２−［３−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
これらの実施例に記載されている一般手順にしたがって、上記からの１−［２−［３−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを脱保護した。粗生成物を、溶離剤として９５：４．７５：０．２５  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨを使用する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体４２mgを得た。黄色の固体をＣＨ２Ｃｌ２及びＥｔ２Ｏで洗浄して、１−｛２−［３−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン１８mg（２工程を経て２５％）を固体として得た。融点  １９６〜１９８℃、Ｍ＋Ｈ  ３６５。
【０５２３】
実施例１１２
【０５２４】
【化９６】
2011513261.tif 000145
【０５２５】
４−ホルミル−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（７０mL）中の４−メチル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル（５ｇ、２０．６mmol）の０℃溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（３１mL、ＴＨＦ中の１M溶液、３１mmol）を２０分間かけて滴下した。得られた反応物を室温にゆっくり温まるにまかせて、室温で一晩撹拌し、還流で４．５時間撹拌し、室温に放冷し、更なるＢＨ３・ＴＨＦ（３０mL、ＴＨＦ中の１M溶液、３０mmol）で処理し、室温で一晩撹拌した。反応物を二つのバッチに分け、それぞれを飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をでＮａ２ＳＯ４乾燥させ、濃縮した。一つのバッチからの粗生成物を、シリカゲル１１０ｇ及びＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５０％  ９．５：０．５  ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２．４ｇを無色の油状物として得た。
【０５２６】
ＣＨ２Ｃｌ２（３６mL）中の（ＣＯＣｌ）２（１mL、１１．５mmol）の−７８℃溶液に、ＤＭＳＯ（１．４mL、１９．７mmol）を２０分間かけて滴下した。反応物を−７８℃で２０分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２２mL）中の、上記からの４−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．４ｇ、１０mmol）をゆっくりと加えた。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、トリエチルアミン（４．２mL、３０mmol）で処理し、−７８℃で更に２０分間撹拌し、ゆっくりと室温に温まるにまかせた。得られた濁った混合物を飽和ＮａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２に分配し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色の油状物２．４４ｇを得た。粗生成物を、シリカゲル８０ｇ及び溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の０〜３０％  ９．５：０．５  ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の４−ホルミル−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．８３ｇ（３６％）を無色の油状物として、ならびに２：１の混合物[所望の４−ホルミル−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：出発物質の４−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル]１．５ｇ（６８％）を粘性油状物として得た。
【０５２７】
実施例１１３
４−｛ヒドロキシ−［５−トリイソプロピルシラニル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メチル｝−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（４mL）中の７−ヨード−５−トリイソプロピルシラニル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（６８０mg、１．２mmol）の−７８℃溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（２．７mL、ＴＨＦ中の１．３M、３．５mmol）をフラスコの側面に沿って滴下した。反応物を−７８℃で１０分間撹拌し、ＴＨＦ（４mL）中の４−ホルミル−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７００mg、３．１mmol）の溶液をフラスコの側面に沿ってゆっくりと加えた。反応物をゆっくりと室温に温まるにまかせ、一晩撹拌し、飽和ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃに分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色の油状物を得た。粗生成物を、シリカゲル４０ｇ及び溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５０％  ９．５：０．５  ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、不純な４−｛ヒドロキシ−［５−トリイソプロピルシラニル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メチル｝−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル９５０mgを得た。Ｍ＋Ｎａ  ６９１。
【０５２８】
実施例１１４
４−メチル−４−［５−トリイソプロピルシラニル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び４−メチル−４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の、上記からの４−｛ヒドロキシ−［５−トリイソプロピルシラニル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メチル｝−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（９５０mg、約１．４mmol）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（９００mg、２．１mmol）を少量ずつ加えた。得られた橙色の懸濁液を、１時間撹拌するにまかせ、１：１  飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３：飽和ＮａＨＣＯ３及びＣＨ２Ｃｌ２に分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、褐色の固体を得た。粗生成物を、シリカゲル２５ｇ及び溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の０〜３０％  ９．５：０．５  ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、不純な４−メチル−４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１５０mg、Ｍ＋Ｎａ  ５３３、及び不純な４−メチル−４−［５−トリイソプロピルシラニル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．２４ｇ、Ｍ＋Ｎａ  ６８９を得た。
【０５２９】
実施例１１５
（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン
ＭｅＯＨ（１mL）中の上記からの、不純な４−メチル−４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１５０mg）の溶液に、２及び３日目に４０℃に温めながら、ＡｃＣｌ（４２uL）を少量ずつ、ならびにＭｅＯＨ（３mL）を５日間かけて加えた。反応物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２に分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物７０mgを黄色の油状物として得た。
【０５３０】
ＭｅＯＨ（３mL）中の上記からの、不純な４−メチル−４−［５−トリイソプロピルシラニル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２４０mg）の溶液に、ＡｃＣｌ（３０uM）を加えた。得られた黄色の懸濁液を４０℃で１時間撹拌し、更なるＡｃＣｌ（３０uL）で処理し、４０℃で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、飽和Ｎａ２ＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２に分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物１００mgを得た。
【０５３１】
粗生成物の合わせたバッチを、Ｃ−１８の１０ｇ及び溶離剤として０．１％ ＴＦＡを含む水中の０．１％ ＴＦＡを含む１０〜９０％ ＭｅＯＨを使用する逆相クロマトグラフィーにより、続いてThomson Instrument製アミンカラム１４ｇ及び溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５０％  ９．５：０．５  ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン６０mgを得た。Ｍ＋Ｈ  ４１１。
【０５３２】
実施例１１６
【０５３３】
【化９７】
2011513261.tif 000146
【０５３４】
cis−及びtrans−（４−ヒドロキシ−１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン
無水ＴＨＦ（１５５ml）中の４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１４．７ｇ、５１．３mmol）（Breitenbucher, J. Guy; Lee-Dutra, Alice; Neff, Danielle K., US 2006004039）の溶液を、ＬＤＡ（ヘキサン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中の２M、３８．５ml、７７mmol）で−７８℃にて滴下処理した。反応混合物を１．５時間撹拌し、その時点でＭｅＩ（６．４２ml、１０２．６mmol）を滴下した。室温で約２時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ／飽和ＮＨ４Ｃｌに分配した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン類中の１０〜６０％ ＤＣＭを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルのメジャージアステレオマー：マイナージアステレオマーの２：１混合物５．７１ｇ（３７％）を無色の油状物として、メジャージアステレオマー３．０ｇ（１９％）を無色の油状物として得た。
【０５３５】
Ｅｔ２Ｏ（１００mL）中の上記の４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルのメジャージアステレオマー：マイナージアステレオマー（２．９ｇ、１０mmol）の２：１混合物の０℃溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３８０mg、１０mmol）を５分間かけて少量ずつ加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、激しく撹拌しながら、水（０．３８mL）、１５％ ＮａＯＨ（１．１４mL）で、次に水（０．３８mL）でゆっくりと処理し、室温に温まるにまかせ、４０分間激しく撹拌した。得られた白色の粒状固体を濾別し、母液を濃縮して、無色の油状物２．７ｇを得た。粗生成物を、シリカゲル８０ｇ及び溶離剤としてヘキサン類中の０〜５０％ ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−シクロヘキシル］−メタノールのメジャージアステレオマー：マイナージアステレオマーの９：１混合物７００mg、［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−シクロヘキシル］−メタノールのメジャージアステレオマー：マイナージアステレオマーの３：１不純混合物１．４３ｇ、及び［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−シクロヘキシル］−メタノールのメジャージアステレオマー：マイナージアステレオマーの１：２不純混合物６００mg（全収率９４％）を得た。
【０５３６】
ＣＨ２Ｃｌ２（３０mL）中の（ＣＯＣｌ）２（０．９mL、１０．４mmol）の−７８℃溶液に、ＤＭＳＯ（１．５mL、２１mmol）をゆっくりと加えた。反応物を−７８℃で１５分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２４mL）中の、上記からの［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−シクロヘキシル］−メタノールのメジャージアステレオマー：マイナージアステレオマーの３：１不純混合物（１．４３ｇ、５．５４mmol）を１５分間かけてゆっくりと加えた。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、トリエチルアミン（５．８mL、４１mmol）で処理し、室温にゆっくりと温まるにまかせた。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２に分配し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル４０ｇ及び溶離剤としてヘキサン類中の０〜２０％ ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−シクロヘキサンカルバルデヒドのジアステレオマーの４：１不純混合物０．８ｇ（５６％）を得た。
【０５３７】
ＴＨＦ（３．２mL）中の７−ヨード−５−トリイソプロピルシラニル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（６４０mg、１．１mmol）の−７８℃溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（２．４mL、ＴＨＦ中の１．３M、３．１mmol）を、フラスコの側面に沿って滴下した。反応物を−７８℃で１０分間撹拌し、ＴＨＦ（３mL）中の４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−シクロヘキサンカルバルデヒド（８００mg、３．１mmol）のジアステレオマーの４：１不純混合物の溶液を、フラスコの側面に沿ってゆっくりと加えた。反応物を室温にゆっくりと温まるにまかせ、一晩撹拌し、飽和ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃに分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−シクロヘキシル］−［５−トリイソプロピルシラニル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノールのジアステレオマーの粗混合物１．４ｇを黄色の油状物として得て、それを次の工程に取りおいた。Ｍ＋Ｈ  ６９８。
【０５３８】
ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中の、上記からの［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−シクロヘキシル］−［５−トリイソプロピルシラニル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノール（１．４ｇ）のジアステレオマーの粗混合物の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（３００mg、０．７mmol）を少量ずつ加えた。得られた懸濁液を３日間撹拌するにまかせ、１：１  飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３：飽和ＮａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２に分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル４０ｇ及び溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５０％  ９．５：０．５  ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−シクロヘキシル］−［５−トリイソプロピルシラニル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン、Ｍ＋Ｈ  ６９６、及び［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−シクロヘキシル］−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン、Ｍ−Ｈ  ５３８のジアステレオマーの不純混合物６００mgを、固体を含む黄色の油状物として、［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−シクロヘキシル］−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノンのジアステレオマーの５：２不純混合物３２４mgを黄褐色のガラス状の泡状物、Ｍ＋Ｈ  ５４０として得た。
【０５３９】
ＭｅＯＨ（２mL）中の上記の［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−シクロヘキシル］−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン（３２０mg）のジアステレオマーの５：２不純混合物の懸濁液に、ＡｃＣｌ（７．５uL）を加えた。懸濁液を２日間撹拌し、濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２に分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物２００mgを黄色の固体として得た。粗生成物を、溶離剤として９０：９．５：０．５  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨを使用する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、（４−ヒドロキシ−１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノンの１つのジアステレオマー５２mg、Ｍ＋Ｈ４２６、及び（４−ヒドロキシ−１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノンの他方のジアステレオマー７０mg、Ｍ＋Ｈ  ４２６を得た。
【０５４０】
実施例１１７
【０５４１】
【化９８】
2011513261.tif 000147
【０５４２】
２，２−ジメチル−３−オキソ−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロピオニトリル
工程１：  無水ＤＣＭ（２０mL）中のシアノ−ジメチル−酢酸（３．８９ｇ、３４．４mmol）及びＤＭＦの小液滴２滴の溶液に、塩化オキサリル（３．６２mL、４１．３mmol）を０℃で加えた。冷却のための氷浴を取り外した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、無水ＤＣＭで希釈し、再濃縮した。この手順をもう一度繰り返して、油状物を得て、それを次の工程で更に精製しないで使用した。
【０５４３】
工程２：  これらの実施例に記載されている一般手順にしたがったが、但し、シリカゲルクロマトグラフィーは行われなかった。粗生成物を次の工程で更に精製しないで使用した。ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋：２９３。
【０５４４】
工程３：  これらの実施例に記載されている一般手順にしたがったが、但し、３−ピロリジノフェニルボロン酸を３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸に代えた。生成物を、２８％ ＤＣＭ水溶液（２０％〜５０％の勾配  ３０分間かけて）中の水酸化アンモニウム水溶液：メタノール：ＤＣＭ（１：１０：６０）の混合物を用いるシリカゲルで最初のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてＨＰＬＣ精製して、２，２−ジメチル−３−オキソ−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロピオニトリルをオフホワイトの粉末として得た。1H NMR (DMSO-d6):  δ 9.09 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 3.92 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 1.86 (s, 6H)；  ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋：３８１。
【０５４５】
実施例１１８
【０５４６】
【化９９】
2011513261.tif 000148
【０５４７】
２，２−ジメチル−３−オキソ−３−［２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロピオニトリル
これらの実施例に記載されている一般手順にしたがった。1H NMR (DMSO-d6):  δ 9.0 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.4 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.3 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 2.3, 8.1 Hz, 1H), 3.35 (m, 4H), 2.02-1.98 (m, 4H), 1.88 (s, 6H)；  ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋：３６０。
【０５４８】
実施例１１９
【０５４９】
【化１００】
2011513261.tif 000149
【０５５０】
１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニル−プロパン−１−オン。
２，２−ジメチル−３−フェニル−１−［２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン
これらの実施例に記載されている一般手順にしたがったが、但し、工程１で１−メチル−シクロヘキサンカルボニルクロリドを２，２−ジメチル−３−フェニル−塩化プロピオニルと代えた。中間体に関する特徴付け：  1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.63 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.40 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.63-7.18 (m, 5H), 3.39 (s, 2H), 1.38 (s, 6H);MS[M+H]+:358。生成物に関する特徴付け: 1H NMR (CDCl3): δ 8.84 (s, 1H), 8.49 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 5H), 6.71-6.66 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.38-3.34 (m, 4H), 2.04-2.01 (m, 4H), 1.52 (s, 6H)；  ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋：４２５。
【０５５１】
実施例１２０
【０５５２】
【化１０１】
2011513261.tif 000150
【０５５３】
１−［２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−シクロヘキサンカルボニトリル。
これらの実施例に記載されている一般手順にしたがったが、但し、工程１でシアノ−ジメチル−酢酸を１−シアノ−シクロヘキサンカルボン酸と、ならびに工程３で３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸を３−ピロリジノフェニルボロン酸と代えた。1H NMR (CDCl3): δ 9.32 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42-7.32 (m, 2H), 6.70-6.64 (m, 1H), 3.48-3.37 (m, 4H), 2.68 (br s, 2H), 2.08-1.76 (m, 12H)；  ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋：４００。
【０５５４】
実施例１２１
【０５５５】
【化１０２】
2011513261.tif 000151
【０５５６】
２，２−ジメチル−３−オキソ−３−［２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロピオニトリル
工程１：  これらの実施例に記載されている一般手順にしたがったが、但し、３−ピロリジノフェニルボロン酸を４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと代えた。ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋：４７５。
【０５５７】
工程２：  ヘキサフルオロイソプロパノール中の工程１からの４−｛３−［７−（２−シアノ−２，２−ジメチル−アセチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの溶液を、マイクロ波オーブンで１５０℃にて４５分間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ（２０％〜８０％の勾配  ３０分間かけて）中の２８％ 水酸化アンモニウム：メタノール：ＤＣＭ（１：１０：６０）の混合物を用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物３９mgを黄色の粉末として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.81 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 3.35 (t, J = 4Hz, 2H), 3.14 (t, J = 4 Hz, 2H), 1.92 (s, 6H)；  ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋：３７５。
【０５５８】
実施例１２２
【０５５９】
【化１０３】
2011513261.tif 000152
【０５６０】
１−｛２−［３−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
工程１：  トルエン（２mL）中の１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロ−ブタン−１−スルホン酸３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニルエステル（０．１７５ｇ、０．２５mmol、本化合物の調製には下記の実験例を参照されたし）、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（０．０６１ｇ、０．５mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４１ｇ、０．４１mmol）、ＸＡＮＰＨＯＳ（０．０４６ｇ、０．０８mmol）及びＫ３ＰＯ４の混合物をアルゴン雰囲気下、マイクロ波オーブンで１１５℃に１時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物をＤＣＭ（２０％〜８０％の勾配  ３０分間かけて）中の２８％ 水酸化アンモニウム水溶液：メタノール：ＤＣＭ（１：１０：６０）の混合物を用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより直接精製して、所望の生成物２０mgを黄色の泡状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.84 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.30 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 1.62 (s, 9H), 0 (s, 9H)；  ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋：５３２。
【０５６１】
工程２：  これらの実施例に記載されている一般手順にしたがって。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.71 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.43 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7,67 (d, J = 8.0 Hz, 1H)7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.5, 8.1 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.28 (t , J = 5.3 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.59 (s, 9H)；  ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋：４０２。
【０５６２】
実施例１２３
【０５６３】
【化１０４】
2011513261.tif 000153
【０５６４】
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン
工程１：  トルエン（２mL）中の１−［２−（３−ヨード−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（０．０８３ｇ、０．１６mmol）、３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩（０．０５ｇ、０．２４mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２３ｇ、０．０２mmol）及びナトリウムｔ−ブトキシド（０．０４６ｇ、０．４８mmol）の混合物をアルゴン雰囲気下、マイクロ波オーブンで９０℃にて１時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を、２８％ ＤＣＭ（２０％〜８０％の勾配  ３０分間かけて）中の水酸化アンモニウム水溶液：メタノール：ＤＣＭ（１：１０：６０）の混合物を用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより直接精製して、所望の生成物２５mgを黄色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.84 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.37 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.66 (dd, J = 8.2 Hz, 2H), 1.62 (s, 9H), 0 (s, 9H)；  ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋：６００。
【０５６５】
工程２：  これらの実施例に記載されている一般手順にしたがって。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.46 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.43 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.6, 8.2 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.33 (t , J = 5.3 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.59 (s, 9H)；  ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋：４５５。
【０５６６】
実施例１２４
【０５６７】
【化１０５】
2011513261.tif 000154
【０５６８】
Ｎ−アリル−Ｎ−｛２，２−ジメチル−３−オキソ−３−［２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
工程１：  ＤＣＭ（４０mL）中の１（５．４ｇ、Maibaum, J. et al. Journal of Medicinal Chemistry  (2007),  50(20),  4832-4844の参照にしたがって、メチル及びエチルエステル類の１：１混合物として調製した）の溶液に、トリエチルアミン（１０．４mL、７５mmol）を、続いてベンゼンスルホニルクロリド（４．７７mL、３７．２mmol）を０℃で加えた。氷浴を取り外し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、２（１０．９ｇ）を油状物として得た。
【０５６９】
工程２：  ＤＭＦ（３０mL）中の２（１０．９ｇ）の溶液に、ＮａＨ（１．８４ｇ、鉱油中の６０％、４６mmol）を０℃で加えた。反応物を０℃で１時間撹拌した後、ヨウ化アリル（３．８mL、４２mmol）を加えた。氷浴を取り外した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、１：１  ブライン：Ｈ２Ｏに注ぎ、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、３（８．７５ｇ）を油状物として得た。
【０５７０】
工程３：  メタノール（６０mL）中のＫＯＨ（６ｇ、１０８mmol）の溶液に、メタノール（２０mL）中の３（８．７５ｇ）の溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏで希釈した。Ｅｔ２Ｏ（２×）で抽出した後、水層を６M ＨＣｌでＰＨ２に酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（４×）で抽出した。合わせたＥｔ２Ｏ層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、酸４（７．７ｇ）を澄明な油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.82-7.80 (m, 2H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 5.46-5.30 (m, 1H), 5.08-5.04 (m, 2H), 3.79 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 1.29 (s, 6H)。
【０５７１】
工程４：  これらの実施例に記載されている一般手順にしたがった。粗酸クロリドを更に精製しないで次の工程で使用した。
【０５７２】
工程５：  これらの実施例に記載されている一般手順したがったが、但し、１−メチル−シクロヘキサンカルボニルクロリドを３−（アリル−ベンゼンスルホニル−アミノ）−２，２−ジメチル−塩化プロピオニルに代えた。生成物０．２ｇを得た。ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋：４７７。
【０５７３】
工程６：  これらの実施例に記載されている一般手順にしたがった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10.0 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.44 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 0.8 12.0 Hz, 2H), 7.44-7.23 (m, 6H), 6.72-6.69 (m, 2H), 5.35-5.25 (m, 1H), 4.80-4.74 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.78 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.39-3.36 (m, 4H), 2.09-2.05 (m, 4H), 1.61 (s, 6H)；  ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋：５４４。
【０５７４】
実施例１２５
【０５７５】
【化１０６】
2011513261.tif 000155
【０５７６】
Ｎ−アリル−Ｎ−｛２，２−ジメチル−３−オキソ−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド。
これらの実施例に記載されている一般手順にしたがったが、但し、３−ピロリジノフェニルボロン酸を３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸に代えた。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.39 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.41 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 5.38-5.27 (m, 1H), 4.87-4.80 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.97 (s, 6H), 3.96 (s, 3H), 3.80 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.58 (s, 6H)；  ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋：５６５。
【０５７７】
実施例１２６
【０５７８】
【化１０７】
2011513261.tif 000156
【０５７９】
１−［６−ブロモ−２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
１−［２，６−ビス−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
工程１：  ＣＣｌ４中の１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（１ｇ、３．５５mmol）とＮ−ブロモスクシンイミド（０．８２ｇ、４．６mmol）の混合物を、１４０℃で１４時間加熱した。室温に冷まし、反応混合物を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（２０％〜８０％の勾配  ３０分間かけて）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物５及び出発物質を分離不可能な混合物（０．３６ｇ）として得た。[Ｍ＋Ｈ]＋：３５８、３６０、３６２。
【０５８０】
工程２：  これらの実施例に記載されている一般手順にしたがった。中間体に関する特徴付け：  1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10.2 (br s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.39-7.26 (m, 2H), 6.68 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.41-3.37 (m, 4H), 2.08-2.05 (m, 4H), 1.54 (s, 9H)；  [Ｍ＋Ｈ]＋：４２７、４２９。生成物に関する特徴付け：  1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10.95 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 3H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.68-6.64 (m 2H), 3.41-3.37 (m, 4H), 3.34-3.31 (m, 4H), 2.07-2.03 (m, 4H), 2.01-1.98 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)；  [Ｍ＋Ｈ]＋：４９４。
【０５８１】
実施例１２７
【０５８２】
【化１０８】
2011513261.tif 000157
【０５８３】
１−［６−クロロ−２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
これらの実施例に記載されている一般手順にしたがったが、但し、工程１でＮ−ブロモスクシンイミドをＮ−クロロスクシンイミドに代えた。生成物に関する特徴付け：  1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.73 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.39-7.26 (m, 3H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.43-3.39 (m 4H), 2.07-2.04 (m, 4H), 1.56 (s, 9H)；  [Ｍ＋Ｈ]＋：３８３、３８５。
【０５８４】
実施例１２８
【０５８５】
【化１０９】
2011513261.tif 000158
【０５８６】
２，２−ジメチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ペンタ−４−イン−１−オン
工程１：  ＤＣＭ（５０mL）中の２，２−ジメチル−５−トリメチルシラニル−ペンタ−４−イン酸エチルエステル（５．６ｇ、２４．８mmol、Trost, B. M. et al. Journal of the American Chemical Society  (2006),  128(20),  6745-6754の参照にしたがって調製した）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中の１M、−７８℃に冷却した、３０mL、３０mmol）を−７８℃でカニューレを介して加えた。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、カニューレを介して冷（−７８℃）ＭｅＯＨでクエンチした。更に５分間−７８℃で撹拌した後、飽和ロッシェル（Rochelle）塩水溶液（６０mL）を加えた。ドライアイス−アセトン浴を取り外した。混合物を室温で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％〜１０％の勾配  ２５分間かけて）により精製して、アルデヒド６（２．４ｇ）を澄明な油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.40 (s, 1H), 2.22 (s, 2H), 1.01 (s, 6H), 0 (s, 9H)。
【０５８７】
工程２：  これらの実施例に記載されている一般手順にしたがったが、但し、１−メチル−シクロヘキサンカルバルデヒドを２，２−ジメチル−５−トリメチルシラニル−ペンタ−４−イナール６に代えた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.64 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 4.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 2.37 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 1.94-1.78 (m, 3H), 1.16 (S, 18H), 1.13 (S, 6H), 0.18 (S, 9H)。
【０５８８】
工程３：  ジクロロメタン（２０ml）中の化合物７（０．６３ｇ、１mmol）及びＮａＨＣＯ３（０．２ｇ、２．４mmol）の懸濁液に、デス−マーチンペルヨージナン（０．５１ｇ、１．２mmol）を０℃で加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌するにまかせた。反応混合物をジクロロメタンと２：１  飽和ＮａＨＣＯ３水溶液：１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液に分配した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘキサン類中の５％〜１０％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ケトン８（０．６ｇ、収率９５％）を白色の泡状物として得た。
【０５８９】
工程４：  ＭｅＯＨ（１０mL）中のケトン８（０．２２ｇ、０．３５mmol）及びＫ２ＣＯ３（０．２９ｇ、２．１mmol）の懸濁液を、室温で一晩撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下で除去した。残留物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、ＲＯ５４２６７５２（５０mg、収率３６％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.02 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.54 (s, 2H), 3.91 (s, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.09 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 1.52 (s, 6H)；  [Ｍ＋Ｈ]＋：３９４。
【０５９０】
実施例１２９
【０５９１】
【化１１０】
2011513261.tif 000159
【０５９２】
４−メトキシ−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ペンタン−１−オン
４−メトキシ−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ペンタン−１−オンを、７−ヨード−５−トリイソプロピルシラニル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン及び４−メトキシ−ペンタナール（Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft [Abteilung] B: Abhandlungen  (1919),  52B  1800-12）から出発して、実施例６６に記載されているように一般手順にしたがって調製して、褐色の固体を得た。融点  １５０〜１５１℃、Ｍ＋Ｈ＝４００。
【０５９３】
実施例１３０
【０５９４】
【化１１１】
2011513261.tif 000160
【０５９５】
２，Ｎ−ジメトキシ−２，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド
無水ジクロロメタン（１０ml）中の２−メトキシ−２−メチル−プロピオン酸（１．０ｇ、８．４６mmol）の溶液を、ＤＣＣ（ＤＣＭ中の１M、１０．１６ml、１０．１６mmol）、Ｏ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシルアミン（９９１mg、１０．１６mmol）、ＤＭＡＰ（１０３mg、０．８４３mmol）、及びＴＥＡ（１．４２ml、１０．１６mmol）でゆっくりと処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ／１N ＨＣｌに分配した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン類中の５〜６０％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２，Ｎ−ジメトキシ−２，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド２００mg（１４．６６％）を無色の油状物として得た。
【０５９６】
実施例１３１
２−メトキシ−２−メチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン
無水テトラヒドロフラン（３ml）中の７−ヨード−５−トリイソプロピルシラニル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２３３mg、０．４１０mmol）の溶液を、−７８℃に冷却し、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン類中の２．２９M、０．２５ml、０．５７mmol）で滴下処理した。溶液を３０秒間撹拌し、次にＴＨＦ（５ml）に溶解した２，Ｎ−ジメトキシ−２，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド（１９８mg、１．２３mmol）を滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間、次に室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＳＯ４水溶液でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ／水に分配した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の油状物を得た。油状物を、溶離剤としてヘキサン類中の１０〜１００％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−メトキシ−２−メチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン１４mg（９％）を黄色の固体として得た。融点  ２３７．８〜２３９．１℃、Ｍ＋Ｈ＝３８６。
【０５９７】
実施例１３２
【０５９８】
【化１１２】
2011513261.tif 000161
【０５９９】
２−メトキシ−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−エタノン
２−メトキシ−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−エタノンを、７−ヨード−５−トリイソプロピルシラニル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン及び２，Ｎ−ジメトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（Journal of Medicinal Chemistry, 47(10), 2405-2408; 2004）から出発して、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製して、淡黄色の固体を得た。融点  ２２９〜２３０℃、Ｍ＋Ｈ＝３５８。
【０６００】
実施例１３３
【０６０１】
【化１１３】
2011513261.tif 000162
【０６０２】
３，Ｎ−ジメトキシ−２，２，Ｎ−トリメチル−プロピオンアミド
塩化チオニル（５ml）中の３−メトキシ−２，２−ジメチル−プロピオン酸（１．０ｇ、７．６mmol）の溶液を、５０℃に１６時間加熱した。反応混合物を濃縮して、黄色の残留物とし、次にＤＣＭ（１５ml）に溶解した。Ｏ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシルアミン−塩化水素（８８６mg、９．１mmol）及び粉末Ｋ２ＣＯ３（２．２ｇ、１６mmol）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、濾過用漏斗を通して濾過し、濾液を回収し、濃縮して、白色の半固体を得た。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン類中の２０〜５０％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーを精製して、３，Ｎ−ジメトキシ−２，２，Ｎ−トリメチル−プロピオンアミド２６０mg（２０％）を無色の油状物として得た。
【０６０３】
実施例１３４
３−メトキシ−２，２−ジメチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン
３−メトキシ−２，２−ジメチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オンを、７−ヨード−５−トリイソプロピルシラニル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン及び３，Ｎ−ジメトキシ−２，２，Ｎ−トリメチル−プロピオンアミドから出発し、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製して、淡黄色の固体を得た。Ｍ＋Ｈ＝４００。
【０６０４】
実施例１３５
【０６０５】
【化１１４】
2011513261.tif 000163
【０６０６】
１−［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
マイクロ波管に、１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（１５７mg、０．５６mmol）、３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル］ボロン酸（１４０mg、０．６１mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（II）（３６mg、０．０４０mmol）、及びＫ２ＣＯ３（１９２mg、１．３９mmol）を入れた。ジオキサン（４ml）及び水（１ml）を加え、管を１３０℃及び１５０℃でそれぞれ３０分間マイクロ波処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水に分配した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗褐色の固体を得た。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン類中の２０〜１００％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−オン５０mg（２３％）を黄色の固体として得た。融点  １８４〜１８５℃、Ｍ＋Ｈ＝３８５。
【０６０７】
実施例１３６
【０６０８】
【化１１５】
2011513261.tif 000164
【０６０９】
１−［２−（３−エトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
マイクロ波管に、１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（１４６mg、０．５２mmol）、３−エトキシベンゼンボロン酸（９４mg、０．５７mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（II）（３４mg、０．０４１mmol）、及びＫ２ＣＯ３（１７９mg、１．３０mmol）を入れた。ジオキサン（４ml）及び水（１ml）を加え、管を１５０℃で３０分間マイクロ波処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水に分配した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗褐色の固体を得た。粗生成物を、分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤として７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１−［２−（３−エトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン１２０mg（７２％）を黄色の固体として得た。融点  １９５〜１９６℃、Ｍ＋Ｈ＝３２４。
【０６１０】
実施例１３７
１−［２−（３−イソブトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
１−［２−（３−イソブトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン及び３−イソブトキシフェニルボロン酸から出発して、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。溶離剤としてヘキサン類中の３０〜１００％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより淡黄色の固体１７０mg（９４％）を得た。融点  １７７〜１７８℃、Ｍ＋Ｈ＝３５１。
【０６１１】
実施例１３８
１−［２−（３−イソプロポキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
１−［２−（３−イソプロポキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン及び３−イソプロポキシベンゼンボロン酸から出発し、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。溶離剤としてヘキサン類中の３０〜７０％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより黄色の固体１４０mg（８２％）を得た。融点  １４９〜１５０℃、Ｍ＋Ｈ＝３３８
【０６１２】
実施例１３９
２，２−ジメチル−１−［２−（３−プロポキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン
２，２−ジメチル−１−［２−（３−プロポキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オンを、１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン及び３−プロピルオキシベンゼンボロン酸から出発し、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。溶離剤としてヘキサン類中の３０〜７０％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより黄色の固体５６mg（３８％）を得た。融点  １７９〜１８０℃、Ｍ＋Ｈ＝３３８。
【０６１３】
実施例１４０
４−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド
４−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミドを、１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン及び４−（アミノスルホニル）ベンゼンボロン酸から出発し、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。融点  ２７７〜２７８℃、Ｍ＋Ｈ＝３５９。
【０６１４】
実施例１４１
３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドを、１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン及び３−メチルスルファモイルフェニルボロン酸から出発し、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。融点  ２４５〜２４７℃、Ｍ＋Ｈ＝３７３。
【０６１５】
実施例１４２
４−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
４−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドを、１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン及び４−メチルスルファモイルフェニルボロン酸から出発し、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。融点  ２７８〜２８０℃、Ｍ＋Ｈ＝３７３。
【０６１６】
実施例１４３
１−｛２−［３−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
１−｛２−［３−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン及び３−（３−ヒドロキシプロピル）ベンゼンボロン酸から出発し、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。溶離剤としてヘキサン類中の２０〜１００％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、黄色の固体８０mg（４８％）を得た。融点  １７０〜１７１℃、Ｍ＋Ｈ＝３３８。
【０６１７】
実施例１４４
３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド
３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミドを、１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン及び（３−アミノスルホニルフェニル）ボロン酸から出発し、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。溶離剤としてヘキサン類中の２０〜１００％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより淡黄色の固体６０mg（３７％）を得た。融点  ２７５〜２７７℃、Ｍ＋Ｈ＝３５９。
【０６１８】
実施例１４５
【０６１９】
【化１１６】
2011513261.tif 000165
【０６２０】
１−［２−（３−エチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
マイクロ波管に、１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（１５２mg、０．５４mmol）、３−エチルフェニルボロン酸（８９mg、０．５９mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（II）（３５mg、０．０４２mmol）、及びＫ２ＣＯ３（１８６mg、１．３４mmol）を入れた。ジオキサン（４ml）及び水（１ml）を加え、管を１５０℃で４５分間マイクロ波処理した。反応混合物をセライトの栓を通して濾過した。濾液を回収し、ＥｔＯＡｃ／水に分配した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗褐色の固体を得た。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン類中の２０〜５０％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−［２−（３−エチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン８２mg（５０％）を黄色の固体として得た。融点  １９９〜２００．１℃、Ｍ＋Ｈ＝３０８。
【０６２１】
実施例１４６
１−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
１−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン及び（３，５−ジメトキシフェニル）ボロン酸から出発し、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。溶離剤としてヘキサン類中の１０〜５０％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより黄色の固体９０mg（５２％）を得た。融点  ２０６．９〜２０７．７℃、Ｍ＋Ｈ＝３４０。
【０６２２】
実施例１４７
（１−メチル−シクロペンチル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン
（１−メチル−シクロペンチル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノンを、（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロペンチル）−メタノン及び３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸から出発し、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。溶離剤としてヘキサン類中の２〜５０％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、淡褐色の固体を得て、それを１：１  Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン類で洗浄して、オフホワイトの固体１０mg（７．７％）を得た。融点  ２４４〜２４６℃、Ｍ＋Ｈ＝３９６。
【０６２３】
実施例１４８
１−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
１−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン及び３−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンボロン酸から出発し、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。溶離剤としてヘキサン類中の２０〜１００％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、黄色の固体６９mg（４１％）を得た。融点  ２０２〜２０３℃、Ｍ＋Ｈ＝３２４。
【０６２４】
実施例１４９
１−［２−（３−アミノメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
１−［２−（３−アミノメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン及び（３−アミノメチルフェニル）ボロン酸塩酸塩から出発し、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。溶離剤として０〜２０％［５％ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ］／ＤＣＭを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、褐色の固体を得て、それを１：２  Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン類で洗浄して、淡褐色の固体７５mg（４８％）を得た。融点  １７６〜１７８℃、Ｍ＋Ｈ＝３０９。
【０６２５】
実施例１５０
２，２−ジメチル−１−［２−（３−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン
２，２−ジメチル−１−［２−（３−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オンを、１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン及び３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニルボロン酸塩酸塩から出発し、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。溶離剤として０〜２０％［５％ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ］／ＤＣＭを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより褐色の固体を得て、それを１：２  Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン類で洗浄して、淡褐色の固体７０mg（３６％）を得た。融点  １７６〜１７７℃、Ｍ＋Ｈ＝３７７。
【０６２６】
実施例１５１
１−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
１−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン及び３−フルオロベンゼンボロン酸から出発し、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。溶離剤としてヘキサン類中の２０〜１００％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより褐色の固体を得て、それを１：１  Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン類で洗浄して、淡黄色の固体１０mg（１２％）を得た。Ｍ＋Ｈ＝２９８。
【０６２７】
実施例１５２
１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン及び２−ヒドロキシベンゼンボロン酸から出発し、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。溶離剤としてヘキサン類中の５〜７０％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、黄色の固体５３mg（２８％）を得た。融点  ２８２〜２８３℃、Ｍ＋Ｈ＝２９６。
【０６２８】
実施例１５３
（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン
（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノンを、（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン及び４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］モルホリンから出発し、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。融点  ２０８〜２０９℃、Ｍ＋Ｈ＝４０５。
【０６２９】
実施例１５４
（１−メチル−シクロペンチル）−［２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン
（１−メチル−シクロペンチル）−［２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノンを、（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロペンチル）−メタノン及び４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］モルホリンから出発し、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。Ｍ＋Ｈ＝３９１。
【０６３０】
実施例１５５
（１−メチル−シクロヘキシル）−｛２−［３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−メタノン
（１−メチル−シクロヘキシル）−｛２−［３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−メタノンを、（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン及び３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニルボロン酸から出発し、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。融点  ２３４〜２３６℃、Ｍ＋Ｈ＝４０２。
【０６３１】
実施例１５６
｛２−［３−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン
｛２−［３−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノンを、（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン及び３−（３−ヒドロキシプロピル）フェニルボロン酸から出発し、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。融点  ８０〜８３℃、Ｍ＋Ｈ＝３７８。
【０６３２】
実施例１５７
［２−（３−メトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン
［２−（３−メトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノンを、（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン及び３−メトキシフェニルボロン酸から出発し、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。融点  １７３〜１７５℃、Ｍ＋Ｈ＝３５０。
【０６３３】
実施例１５８
［２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン
［２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノンを、（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン及び４−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸から出発し、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。融点  ２７２〜２７４℃、Ｍ＋Ｈ＝３６３。
【０６３４】
実施例１５９
４−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−安息香酸
４−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−安息香酸を、１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン及び４−カルボキシフェニルボロン酸から出発し、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。溶離剤として５０〜１００％［５％ＡｃＯＨ：ＥｔＯＡｃ］／ヘキサン類を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、淡褐色の固体１０mg（６％）を得た。Ｍ＋Ｈ＝３２４。
【０６３５】
【化１１７】
2011513261.tif 000166
【０６３６】
１−メチル−シクロヘプタンカルボニルクロリド
塩化チオニル（５ml）中の１−メチル−シクロヘプタンカルボン酸（１５６mg、０．９９８mmol）（Journal of Organic Chemistry  (1982),  47(17),  3242-7）の溶液を、室温で２日間撹拌し、次に高真空で濃縮して、１−メチル−シクロヘプタンカルボニルクロリド１７４mg（９９％）を黄色の油状物として得た。
【０６３７】
実施例１６０
（１−メチル−シクロヘプチル）−［２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン
（１−メチル−シクロヘプチル）−［２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノンを、（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロヘプチル）−メタノン及び３−（１−ピロリジニル）フェニルボロン酸から出発し、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。融点  １９２〜１９３℃、Ｍ＋Ｈ＝４０３。
【０６３８】
【化１１８】
2011513261.tif 000167
【０６３９】
実施例１６１アダマンタン−１−イル−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−メタノン
アダマンタン−１−イル−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−メタノンを、２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン及びアダマンタン−１−カルボニルクロリドから出発し、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。融点  ２７９〜２８０℃、Ｍ＋Ｈ＝３６０。
【０６４０】
実施例１６２
アダマンタン−１−イル−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン
アダマンタン−１−イル−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノンを、アダマンタン−１−イル−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−メタノン及び３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸から出発し、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。融点  ２６７〜２６８℃、Ｍ＋Ｈ＝４４８。
【０６４１】
実施例１６３
【０６４２】
【化１１９】
2011513261.tif 000168
【０６４３】
２，２−ジメチル−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−プロピオン酸
ＡＣＮ（１４ml）、ＣＣｌ４（１４ml）、及び水（２２ml）に溶解した２，２−ジメチル−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−プロパン−１−オール（１．３９ｇ、５．３４mmol）（Journal of the American Chemical Society, 123(39), 9687-9688; 2001）の溶液を、過ヨウ素酸ナトリウム（４．５７ｇ、２１．４mmol）、次にＲｕＣｌ３−Ｈ２Ｏ（３３mg、０．１６mmol）で処理した。室温で約２時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ／水に分配した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黒色の油状物を得た。溶離剤としてヘキサン類中の０〜３０％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、２，２−ジメチル−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−プロピオン酸１．２３mg（８４％）を得た。Ｍ−Ｈ＝５６９。
【０６４４】
実施例１６４
Ｎ−メトキシ−２，２，Ｎ−トリメチル−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−プロピオンアミド
無水ジクロロメタン（１３ml）中の２，２−ジメチル−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−プロピオン酸の溶液を、ＥＤＣＩ（１．０３ｇ、５．３８mmol）、続いてＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５２５mg、５．４mmol）、ＤＭＡＰ（５５mg、０．０４５mmol）、及びＴＥＡ（０．７５ml、５．３８mmol）でゆっくりと処理した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ／水に分配した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、緑色がかった油状物を得た。溶離剤としてヘキサン類中の１０〜６０％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、Ｎ−メトキシ−２，２，Ｎ−トリメチル−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−プロピオンアミド１．１３mg（７９％）を無色の油状物として得た。Ｍ＋Ｈ＝３１８。
【０６４５】
実施例１６５
２−メトキシ−２−メチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン
無水テトラヒドロフラン（３ml）中の７−ヨード−５−トリイソプロピルシラニル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２３３mg、０．４１０mmol）の溶液を、−７８℃に冷却し、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン類中の２．２９M、０．２５ml、０．５７mmol）で滴下処理した。溶液を３０秒間撹拌し、次にＴＨＦ（５ml）に溶解した２，Ｎ−ジメトキシ−２，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド（１９８mg、１．２３mmol）を滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間、次に室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＳＯ４水溶液でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ／水に分配した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の油状物を得た。油状物を、溶離剤としてヘキサン類中の１０〜５０％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体を得た。その黄色の固体をＴＨＦ（５ml）に溶解し、そしてＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１M、５．３ml、５．３mmol）で処理し、６時間還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／１N ＨＣｌに分配した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の固体を得た。粗生成物を、溶離剤として１０％［５％ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ］／ＤＣＭを使用する分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン３０mg（１１％）を淡黄色の固体として得た。融点  ２２７〜２２９℃、Ｍ＋Ｈ＝３８６。
【０６４６】
実施例１６６
【０６４７】
【化１２０】
2011513261.tif 000169
【０６４８】
（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロペンチル）−メタノン
（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロペンチル）−メタノンを、２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン及び１−メチル−シクロペンタンカルボニルクロリドから出発し、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。融点  ２０６．９〜２０７．９℃、Ｍ＋Ｈ＝３０８。
【０６４９】
実施例１６７
メチル−シクロペンチル）−［２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン
（１−メチル−シクロペンチル）−［２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノンを、（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロペンチル）−メタノン及び３−（１−ピロリジニル）フェニルボロン酸から出発し、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。融点  ２４２〜２４３℃、Ｍ＋Ｈ＝３７５。
【０６５０】
実施例１６８
【０６５１】
【化１２１】
2011513261.tif 000170
【０６５２】
（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１，３−ジメチル−シクロヘキシル）−メタノン
（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１，３−ジメチル−シクロヘキシル）−メタノンを、２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン及び１，３−ジメチルシクロヘキサンカルボニルクロリド（Journal of Organic Chemistry  (1951),  16  920-9）から出発し、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。Ｍ＋Ｈ＝３３６。
【０６５３】
実施例１６９
（１，３−ジメチル−シクロヘキシル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン
（１，３−ジメチル−シクロヘキシル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノンを、（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１，３−ジメチル−シクロヘキシル）−メタノン及び３，４，５−トリメトキシベンゼンボロン酸から出発して、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。融点  ２２９〜２３１℃、Ｍ＋Ｈ＝４２４。
【０６５４】
実施例１７０
（１−メチル−シクロヘキシル）−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−メタノン
（１−メチル−シクロヘキシル）−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−メタノンを、（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン及び１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピペラジンから出発し、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。融点  ２２５〜２２６℃、Ｍ＋Ｈ＝４１８。
【０６５５】
実施例１７１
［２−（４−メチルアミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン
［２−（４−メチルアミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノンを、（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン及びメチル−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミンから出発し、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。融点  ２７３〜２７５℃、Ｍ＋Ｈ＝３４９。
【０６５６】
実施例１７２
（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン
（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノンを、（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン及び４−モルホリン−４−イル−フェニルボロン酸から出発し、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。融点  ２３３〜２３５℃、Ｍ＋Ｈ＝４０５。
【０６５７】
実施例１７３
［２−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン
［２−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノンを、（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン及び４−（ジエチルアミノ）フェニルボロン酸から出発し、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。融点  ２１１〜２１３℃、Ｍ＋Ｈ＝３９１。
【０６５８】
実施例１７４
（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン
（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノンを、（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン及び１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピペリジンから出発し、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。融点  ２３４〜２３６℃、Ｍ＋Ｈ＝４０３。
【０６５９】
実施例１７５
【０６６０】
【化１２２】
2011513261.tif 000171
【０６６１】
４−｛３−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−｛３−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン及び４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発し、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。融点  ２１２〜２１３℃、Ｍ＋Ｈ＝５０４。
【０６６２】
実施例１７６
（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン
ＤＣＭ（１０ml）中の４−｛３−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１３４mg、０．２６６mmol）の溶液を、ＴＦＡ（１．０ml、１３．４mmol）で処理し、１６時間撹拌するにまかせた。反応混合物を濃縮乾固し、得られた残留物を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の固体を得た。黄色の固体を、Buchner漏斗を通して濾過し、１：２  Ｅｔ２Ｏ／Ｈｅｘで洗浄して、（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン６６mg（６１％）を淡黄色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ＝４０４。
【０６６３】
【化１２３】
2011513261.tif 000172
【０６６４】
実施例１７７
１−（４−｛３−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン
ＤＭＦ（１ml）中の（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン（２４mg、０．０６mmol）の０℃溶液を、無水酢酸（０．０１ml、０．０６mmol）で処理した。反応混合物を氷浴から取り外し、室温で１６時間撹拌するにまかせた。反応混合物をにＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固体を得て、それをBuchner漏斗を通して濾過し、Ｅｔ２Ｏ及びヘキサン類で洗浄して、黄色の固体を得た。黄色の固体をＴＨＦ（２ml）に溶解し、１N ＮａＯＨ（０．０５ml、０．０５mmol）で処理した。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を１N ＨＣｌとＥｔＯＡｃに分配した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、明褐色の油状物を得た。油状物を、Ｅｔ２Ｏで粉砕して、１−（４−｛３−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン４mg（１５％）を淡褐色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ＝４４６。
【０６６５】
【化１２４】
2011513261.tif 000173
【０６６６】
実施例１７８
３−（４−｛３−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル
ＤＣＭ（３５ml）中の（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン（１３０mg、０．３２mmol）、ベンゾトリアゾール−１−オール（５２mg、０．３８mmol）、シアノ−酢酸（７４mg、０．３９mmol）、及び３−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−エチルカルボジイミド塩酸塩（７４mg、０．３９mmol）の溶液を、ＴＥＡ（０．１３ml、０．９７mmol）で処理した。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭと水に分配した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体を１：１  Ｅｔ２Ｏ／Ｈｅｘで粉砕することにより、３−（４−｛３−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル８５mg（５６％）をオフホワイトの固体として得た。融点  ２１４〜２１６℃、Ｍ＋Ｈ＝４７１。
【０６６７】
実施例１７９
４−（４−｛３−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（４−｛３−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン及びピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステルから出発し、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。Ｍ＋Ｈ＝６１５。
【０６６８】
実施例１８０
（１−メチル−シクロヘキシル）−（２−｛３−［４−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−メタノン
メチル−シクロヘキシル）−（２−｛３−［４−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−メタノンを、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。融点＞３００℃、Ｍ＋Ｈ＝５１５。
【０６６９】
実施例１８１
【０６７０】
【化１２５】
2011513261.tif 000174
【０６７１】
｛２−［３−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン
ピリジン（３ml）中の（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン（１３５mg、０．３３mmol）の溶液を、メタンスルホニルクロリド（０．０３ml、０．３６７mmol）で０℃にて処理した。反応混合物を０℃で１．５時間、次に室温で１６時間撹拌するにまかせた。反応混合物を氷冷１N ＨＣｌに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の薄膜を得た。粗生成物を、溶離剤として３％［５％ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ］／ＤＣＭを使用する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、｛２−［３−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン３６mg（２２％）をオフホワイトの固体として得た。融点  ２３０〜２３１℃、Ｍ＋Ｈ＝４８２。
【０６７２】
実施例１８２
【０６７３】
【化１２６】
2011513261.tif 000175
【０６７４】
カルバミン酸、Ｎ−［４−｛３−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−スルホニル］−，１，１−ジメチルエチルエステル
ＤＣＭ（５ml）中のクロロスルホニルイソシアナート（０．０７ml、０．７７mmol）の溶液を、２−メチル−プロパン−２−オール（０．０７ml、０．７７mmol）で０℃にて滴下処理した。３０分間撹拌した後、ＴＥＡ（０．３６ml、２．５８mmol）を、続いて１：１  ＤＣＭ／ＤＭＦ（５ml）中の（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン（２６０mg、０．６４４mmol）の溶液を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ／水に分配した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン類中の２０〜１００％  ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、カルバミン酸、Ｎ−［４−｛３−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−スルホニル］−，１，１−ジメチルエチルエステル１９３mg（５１％）を淡黄色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ＝５８３。
【０６７５】
実施例１８３
４−｛３−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−スルホン酸アミド
ＤＣＭ（５ml）中のカルバミン酸、Ｎ−［４−｛３−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−スルホニル］−，１，１−ジメチルエチルエステル（１８０mg、０．３０９mmol）の溶液を、ＴＦＡ（１．０ml、１３．４mmol）で０℃にて処理した。次に反応混合物を室温で１６時間撹拌するにまかせた。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３とＤＣＭに分配した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の固体を得た。黄色の固体を、Buchner漏斗を通して濾過し、１：１  Ｅｔ２Ｏ／Ｈｅｘで洗浄して、４−｛３−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−スルホン酸アミド９８mg（６６％）をオフホワイトの固体として得た。融点  ２３３〜２３５℃、Ｍ＋Ｈ＝４８３。
【０６７６】
実施例１８４  
【０６７７】
【化１２７】
2011513261.tif 000176
【０６７８】
４−｛４−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−｛４−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン及び４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発し、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。Ｍ＋Ｈ＝５０４。
【０６７９】
実施例１８５
（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン
ＤＣＭ（５ml）中の４−｛４−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３５mg、０．０６９mmol）の溶液を、ＴＦＡ（０．１５ml、２．０１mmol）で０℃にて処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に１．５時間還流した。反応混合物を濃縮乾固し、得られた残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３及びＥｔＯＡｃに分配した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン２５mg（８９％）を黄色の固体として得た。融点  ２１４〜２１６℃、Ｍ＋Ｈ＝４０４。
【０６８０】
実施例１８６
【０６８１】
【化１２８】
2011513261.tif 000177
【０６８２】
１−（４−｛４−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン
１−（４−｛４−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノンを、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。融点  ２７８〜２８４．９℃、Ｍ＋Ｈ＝４４６。
【０６８３】
実施例１８７
【０６８４】
【化１２９】
2011513261.tif 000178
【０６８５】
４−ベンジルオキシ−１−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
ＬＤＡ（ｎＢｕＬｉ（２．３８M、１３．４５ml、３２．０１mmol）をジイソプロピルアミン（４．５ml、３２．０mmol）の−７８℃溶液に、ＴＨＦ（１６０ml）中で−７８℃にて滴下することにより生成した）の溶液に、ＴＨＦ（２４ml）に溶解した４−ベンジルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸（３．７５ｇ、１６．０mmol）（Eur. Pat. Appl.  (1984), 33 pp. EP  123238A2）を加えた。完全な添加の後、反応混合物を５０℃で約２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、ＭｅＩ（塩基性アルミナを通して濾過した）を反応混合物に滴下した。室温で一晩した後、反応混合物を、エーテルを含有する氷水でクエンチし、水層を回収した。有機層を水で一度洗浄し、水層を先の水層と合わせた。合わせた水層を２N ＨＣｌ（ｐＨ＝１）で酸性化し、エーテルで４回抽出した。エーテル抽出物を食塩水につけ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−ベンジルオキシ−１−メチル−シクロヘキサンカルボン酸３．３ｇ（８３％）をオフホワイト色の固体として得た。Ｍ−Ｈ＝２４７。
【０６８６】
実施例１８８
４−ベンジルオキシ−１−メチル−シクロヘキサンカルボニルクロリド
塩化チオニル（１０ml）中の４−ベンジルオキシ−１−メチル−シクロヘキサンカルボン酸（１．７１ｇ、６．８９mmol）の溶液を、２時間還流した。反応混合物を高真空で濃縮して、４−ベンジルオキシ−１−メチル−シクロヘキサンカルボニルクロリド１．８４ｇ（９９％）を黄色の油状物として得た。
【０６８７】
実施例１８９
（４−ベンジルオキシ−１−メチル−シクロヘキシル）−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−メタノン
無水トルエン（１６ml）中の２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（５３１mg、２．６８mmol）及び４−ベンジルオキシ−１−メチル−シクロヘキサンカルボニルクロリド（２．１５ｇ、８．０５mmol）の溶液を、Ｅｔ２ＡｌＣｌ（ヘキサン類中の１M、５．３６ml、５．３６mmol）で滴下処理した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗褐色の油状物を得た。溶離剤としてＤＣＭ中の０〜５０％ Ｅｔ２Ｏを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、（４−ベンジルオキシ−１−メチル−シクロヘキシル）−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−メタノン２０５mg（１８％）を淡黄色の固体として得た。Ｍ−Ｈ＝４２６。
【０６８８】
実施例１９０
（４−ベンジルオキシ−１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン
（４−ベンジルオキシ−１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノンを、（４−ベンジルオキシ−１−メチル−シクロヘキシル）−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−メタノン及び３，４，５−トリメトキシベンゼンボロン酸から出発し、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。Ｍ＋Ｈ＝５１６。
【０６８９】
実施例１９１
（４−ヒドロキシ−１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン
ＴＨＦ（１０ml）及びＥｔＯＨ（８ml）中の（４−ベンジルオキシ−１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン（３６mg、０．０７０mmol）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（１０mg）の溶液を、６０psiのＨ２雰囲気下で５日間水素化した。反応混合物をアルゴン（３×）で真空パージし、ＴＨＦ及びＤＣＭを使用するセライトの栓を通して濾過した。濾液を濃縮して、不透明な油状物を得て、それを溶離剤としてＥｔＯＡｃ中の０〜１０％ ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（４−ヒドロキシ−１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン３９mg（３６％）を淡黄色の固体として得た。融点  ２４２〜２４４℃、Ｍ＋Ｈ＝４２６。
【０６９０】
実施例１９２
【０６９１】
【化１３０】
2011513261.tif 000179
【０６９２】
ギ酸４−メチル−４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−シクロヘキシルエステル
ＴＨＦ（０．４ml）中の（４−ヒドロキシ−１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン（１９mg、０．０４５mmol）、トリフェニルホスフィン（２３mg、０．０８８mmol）、及びギ酸（０．００３ml、０．０８７mmol）の溶液を、ジエチルアゾジカルボキシラート（０．０１ml、０．０９２mmol）で処理した。室温で２日間撹拌した後、反応混合物を、溶離剤としてヘキサン類中の７０％ ＥｔＯＡｃを使用する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、ギ酸４−メチル−４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−シクロヘキシルエステル１２mg（５９％）を白色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ＝４５４。
【０６９３】
実施例１９３
（４−ヒドロキシ−１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン
ＭｅＯＨ（１ml）中のギ酸４−メチル−４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−シクロヘキシルエステル（１２mg、０．０２６mmol）の溶液を、２N ＮａＯＨ水溶液（０．２ml、０．４mmol）で処理し、５０℃で一晩撹拌するにまかせた。反応混合物をＥｔＯＡｃ／飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に分配し、有機層を回収し、濃縮した。溶離剤としてＤＣＭ中の０〜１０％｛５％ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ｝を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、（４−ヒドロキシ−１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン１０mg（８９％）を白色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ＝４２６。
【０６９４】
実施例１９４
【０６９５】
【化１３１】
2011513261.tif 000180
【０６９６】
１−｛２−［３−（２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
ＤＭＳＯ（３ml）中の１−［２−（３−ヨード−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（３２１mg、０．５９mmol）、ＣｕＩ（１７mg、０．０８９mmol）、プロリン（２１mg、０．１８mmol）、Ｋ２ＣＯ３（１８２mg、１．３mmol）、及び２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（５００mg、２．１mmol）の溶液に、密閉管中で１００℃にて１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水に分配した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶離剤としてヘキサン中の１０〜７０％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、橙色の油状物４０６mg（１００％）を得て、それをＤＣＭ（５ml）に溶解し、ＴＦＡ（１．２ml、１６mmol）で３時間処理した。反応混合物を揮散させ、ＥｔＯＡｃ／飽和Ｎａ２ＣＯ３に分配した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＴＨＦ（１０ml）に溶解し、１N ＮａＯＨ水溶液で処理した（ｐＨ＝１２まで）。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を１N ＨＣｌの添加により酸性にし、次にＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３（３×）に分配した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶離剤としてＤＣＭ中の０〜１０％｛５％ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ｝を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、１−｛２−［３−（２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン６２mg（２６％）を褐色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ＝４１８。
【０６９７】
実施例１９５
１−｛２−［３−（２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
１−｛２−［３−（２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、１−［２−（３−ヨード−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン及び２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発し、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。Ｍ＋Ｈ＝４１８。
【０６９８】
実施例１９６
１−｛２−［３−（２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
１−｛２−［３−（２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、１−［２−（３−ヨード−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン及び２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発し、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。Ｍ＋Ｈ＝４０４。
【０６９９】
実施例１９７
１−［２−［３−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
１−［２−［３−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、１−［２−（３−ヨード−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン及び２，２−ジメチル−プロピルアミンから出発して、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。Ｍ＋Ｈ＝３８７。
【０７００】
実施例１９８
【０７０１】
【化１３２】
2011513261.tif 000181
【０７０２】
１−｛２−［３−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
ＤＭＳＯ（３．８ml）中の１−［２−（３−ヨード−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（４４７mg、０．８３mmol）、ＣｕＩ（４３mg、０．２３mmol）、プロリン（５２mg、０．４５mmol）、Ｋ２ＣＯ３（３４０mg、２．５mmol）、及びピペリジン−４−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５００mg、２．１mmol）の溶液を、密閉管中で１００℃にて１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水に分配した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶離剤としてヘキサン中の１０〜７０％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、橙色の油状物２９５mg（５８％）を得て、それをＤＣＭ（５ml）に溶解し、ＴＦＡ（５ml、６６mmol）で１６時間処理した。反応混合物を揮散させ、ＥｔＯＡｃ／飽和Ｎａ２ＣＯ３に分配した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶離剤としてＤＣＭ中の３〜２０％｛５％ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ｝を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それを１：１  Ｅｔ２Ｏ／Ｈｅｘで粉砕して、１−｛２−［３−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン８５mg（２７％）を淡黄色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ＝３７８。
【０７０３】
実施例１９９
１−｛２−［３−（３−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
１−｛２−［３−（３−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、１−［２−（３−ヨード−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン及びピロリジン−３−イルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルから出発して、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。Ｍ＋Ｈ＝３７８。
【０７０４】
実施例２００
１−｛２−［３−（３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
１−｛２−［３−（３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、１−［２−（３−ヨード−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン及び２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。Ｍ＋Ｈ＝３９２。
【０７０５】
実施例２１１
【０７０６】
【化１３３】
2011513261.tif 000182
【０７０７】
１−｛２−［３−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
ＤＭＳＯ（８．５ml）中の１−［２−（３−ヨード−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（５００mg、０．９３mmol）、ＣｕＩ（３５mg、０．１８mmol）、プロリン（４３mg、０．３７mmol）、Ｋ２ＣＯ３（５１５mg、３．７mmol）、及びアゼチジン−３−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル塩化水素（１．３６４ｇ、７．９mmol）の溶液を、密閉管中で１００℃にて２日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水に分配した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶離剤としてヘキサン中の１０〜１００％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、黄色の固体２８３mg（５２％）を得て、それをＤＣＭ（４ml）に溶解し、ＴＦＡ（４ml、５３mmol）で１６時間処理した。反応混合物を揮散させ、ＥｔＯＡｃ／飽和Ｎａ２ＣＯ３に分配した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をＥｔＯＨ（９ml）に溶解し、ＮａＯＡｃ（１．２７１ｇ、９．３mmol）で一晩処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水に分配し、有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶離剤としてＤＣＭ中の０〜２０％｛５％ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ｝を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、固体を得て、それを１：１  Ｅｔ２Ｏ／Ｈｅｘで粉砕して、１−｛２−［３−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン８mg（２．４％）を淡黄色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ＝３５０
【０７０８】
実施例２０２
【０７０９】
【化１３４】
2011513261.tif 000183
【０７１０】
１−｛２−［３−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
ＤＭＳＯ（１．０ml）中の１−［２−（３−ヨード−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（２８５mg、０．５３mmol）、ＣｕＩ（４０mg、０．２１mmol）、プロリン（４９mg、０．４３mmol）、Ｋ２ＣＯ３（３６７mg、２．７mmol）、及びジメチル−ピロリジン−３−イル−アミン（６０８mg、５．３mmol）の溶液を、密閉管中で１００℃にて２日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水に分配した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶離剤としてヘキサン中の６〜１００％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、黄色の固体２２１mg（７９％）を得て、それをＤＣＭ（４ml）に溶解し、ＴＦＡ（４ml、５３mmol）で１６時間処理した。反応混合物を揮散させ、ＥｔＯＡｃ／飽和Ｎａ２ＣＯ３に分配した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をＥｔＯＨ（５ml）に溶解し、ＮａＯＡｃ（７２４mg、５．３mmol）で一晩処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水に分配し、有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶離剤としてＤＣＭ中の０〜２０％｛５％ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ｝を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、１−｛２−［３−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン９７mg（４７％）、黄色の固体を得た。融点  ２０４〜２０６℃、Ｍ＋Ｈ＝３９２。
【０７１１】
実施例２０３
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オンを、１−［２−（３−ヨード−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン及び２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。Ｍ＋Ｈ＝３７８。
【０７１２】
実施例２０４
【０７１３】
【化１３５】
2011513261.tif 000184
【０７１４】
１−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルアミノ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
ＤＭＳＯ（１ml）中の１−［２−（３−ヨード−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（２９４mg、０．５５mmol）、ＣｕＩ（４２mg、０．２２mmol）、プロリン（５１mg、０．４４mmol）、Ｋ２ＣＯ３（３７９mg、２．７mmol）、及び１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オール（４８９mg、５．５mmol）の溶液を、密閉管中で１００℃にて１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水に分配した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶離剤としてヘキサン中の６〜５０％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、橙色の油状物２６５mg（９７％）を得て、それをＴＨＦ（１０ml）に溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１M、３ml、３mmol）で１６時間処理した。反応混合物を揮散させ、ＥｔＯＡｃ／飽和ＮＨ４Ｃｌに分配した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた油状物をＥｔＯＨ（５ml）に溶解し、酢酸ナトリウム（７２４mg、８．８mmol）で処理し、一晩撹拌するにまかせた。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水に分配し、有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶離剤としてＤＣＭ中の０〜１０％｛５％ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ｝を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、１−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルアミノ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン１０７mg（５３％）を黄色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ＝３６７。
【０７１５】
実施例２０５
【０７１６】
【化１３６】
2011513261.tif 000185
【０７１７】
１−［２−［３−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
１−［２−［３−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、１−［２−（３−ヨード−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン及びアゼチジン−３−オール塩化水素から出発して、ＲＯ５３６４７５３と同様の手順にしたがって調製した。Ｍ＋Ｈ＝４８１。
【０７１８】
実施例２０６
１−｛２−［３−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
ＭｅＯＨ（１ml）中の１−［２−［３−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（３６mg、０．０７５mmol）の溶液を、１８．５％ ＨＣｌ水溶液（１．７５ml）で処理した。反応混合物に蓋をし、９０℃に１．５時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ １０ml及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液５mlに取った。反応混合物を１５分間撹拌するにまかせ、次にＥｔＯＡｃに抽出した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶離剤としてＥｔＯＡｃ中の０〜１０％ ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、１−｛２−［３−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン１０mg（３５％）を黄色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ＝３８７。
【０７１９】
実施例２０７
【０７２０】
【化１３７】
2011513261.tif 000186
【０７２１】
１−｛２−［３−（４−アセチル−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
ＤＣＭ（５ml）中の１−｛２−［３−（３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（２８mg、０．０７mmol）の溶液を、ピリジン（Pasteurピペットから５滴）で、続いて無水酢酸（Pasteurピペットから４滴）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌するにまかせた。反応混合物ＥｔＯＡｃ／水に分配し、有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＴＨＦ（５ml）に溶解し、１N ＮａＯＨ（０．３ml、０．３mmol）で処理した。約３時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ／１N ＨＣｌに分配し、有機層を回収し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶離剤としてＤＣＭ中の０〜１０％｛５％ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ｝を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、１−｛２−［３−（４−アセチル−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン２２mg（７２％）を黄色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ＝４３４。
【０７２２】
実施例２０８
【０７２３】
【化１３８】
2011513261.tif 000187
【０７２４】
１−｛２−［３−（３−エチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを下記のようにして得た：ジメチルスルホキシド中の１５mol％ ヨウ化銅（Ｉ）、３０mol％ プロリン、及び過剰量の炭酸カリウムを含む、１−［２−（３−ヨード−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン及び３−エチルアミノピロリジン（ＴＣＩ−ＵＳ）を加熱し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：  酢酸エチル中の０〜１０％ エタノール）により精製した：  融点  ２００〜２０２℃；  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２５】
実施例２０９
【０７２６】
【化１３９】
2011513261.tif 000188
【０７２７】
１−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを、すぐ上に記載されている銅による触媒方法にしたがって、３−エチルアミノピロリジンをメチル ３−メチルピロリジン３−カルボキシラートと代えることにより得た：融点  １９８〜２００℃；  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２８】
実施例２１０
【０７２９】
【化１４０】
2011513261.tif 000189
【０７３０】
１−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミドを、１−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１９０mg、０．３mmol）をメタノール（３mL）及び水酸化カリウム（２mL、０．５M水溶液）で処理することにより調製した。混合物を１０％ 酢酸水溶液と酢酸エチルに分配する時、所望の酸（１１０mg、０．２７mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（４６mg、０．２８mmol）で処理し、６５℃に２時間加熱した。メチルアミン（２mL）を厚肉の容器で−２０℃にて縮合した。上記の混合物を加え、容器をすぐに密閉し、５０℃に５日間加熱した。冷ました時、揮発物を減圧下で除去し、残留物を２％ 酢酸水溶液と酢酸エチルに分配した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで熟成させた。標記化合物を粉末（２６mg）として、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：  ４０〜１００％ 酢酸エチル−ヘキサン類）にしたがって得た：融点  ２５２〜２５４℃；  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３１】
実施例２１１
【０７３２】
【化１４１】
2011513261.tif 000190
【０７３３】
工程１：  （１−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−３−メチル−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルを、１−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（これらの実施例に記載された一般手順にしたがって、１０５mg、０．２６mmol）をトルエン（５mL）及びトリエチルアミン（０．０７mL、０．５２mmol）中のジフェニルホスホリルアジド（０．０６mL、０．２７mmol）で処理することにより得た。得られた溶液を７０℃に１８時間加熱した。
【０７３４】
工程２：  次に溶液をベンジルアルコール（０．５mL）で処理し、２０時間加熱還流した。混合物をシリカゲルに直接付した。標記化合物を５０〜８０％ 酢酸エチル−ヘキサン類（泡状物として２０mg）で溶離した：ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３５】
実施例２１２
【０７３６】
【化１４２】
2011513261.tif 000191
【０７３７】
１−｛２−［３−（３−アミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、工程１からの揮発物をロータリエバポレーターで除去し、方法にしたがって工程２を行うことにより得た：  １，４−ジオキサン（７mL）中の工程１からの残留物（約０．４mmol）を溶解し、３５％ 塩酸水溶液（７mL）の還流している溶液に加えた。４０分間後に冷まし、揮発物を除去した。残留物をｐＨ９緩衝液と酢酸エチル（５×２５mL）に分配した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで貯蔵し、次に揮発物を除去した。標記化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：  酢酸エチル中の０．１％ イソ−プロピルアミン、０〜５％ エタノールの勾配）により単離した（３６mg、粉末）：融点  ２１６〜２１８℃；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３８】
【化１４３】
2011513261.tif 000192
【０７３９】
（１−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−３−メチル−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸エチルエステルを、工程２でベンジルアルコールをエタノールに代えることにより得た（２１mg、泡状物）：  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４０】
【化１４４】
2011513261.tif 000193
【０７４１】
（１−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸エチルエステルを、１−｛２−［３−（３−エチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを調製するために使用する一般的アミノ化手順により、３−エチルアミノピロリジンを４，４−ジメチルピロリジン３−カルボン酸（Tyger）に代えることにより調製し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：  ２５〜１００％ 酢酸エチル−ヘキサン類）により精製した。得られた酸を上記工程１で１−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸と代え、エタノールを上記工程２でベンジルアルコールと代えた。標記化合物（１１mg）を泡状物として得た：融点  １１８〜１２０℃；  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４２】
実施例２１３
【０７４３】
【化１４５】
2011513261.tif 000194
【０７４４】
２，８，８−トリメチル−６，１０−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−２−カルバルデヒド
工程１：  ８，８−ジメチル−６，１０−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸（３．５ｇ、１６．４mmol、独国出願  ＤＥ4312832）をテトラヒドロフラン（２０mL）に溶解し、リチウムジエチルアミド（テトラヒドロフラン１００mL中の３６mmol）の０℃溶液に加え、次に５０℃に２時間温めた。得られた溶液を周囲温度に放冷し、ヨードメタン（１．１mL、１８．２mmol）で処理した。４時間撹拌した後、混合物を塩化アンモニウム（水５０mLに溶解した２．２ｇ）及びトルエンに注いだ。混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで貯蔵した。濾過し、揮発物を除去した時に粗酸を得て、次の工程で直接使用した。
【０７４５】
工程２：  酸（約１５mmol）を、テトラヒドロフラン（６０mL）に溶解し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（１１mL、４４mmol、エーテル中の４M）を滴下し、混合物を２０時間加熱還流した。０℃に冷ましたとき、混合物をGlouberの塩（約１０ｇ）で処理し、次に水（３０mL）、及び水酸化ナトリウム水溶液（３０mL、３０mmol、１M）を加えた。混合物を室温に温まるにまかせ、セライトを通して濾過した。フィルターケーキをＴＨＦ−トルエンで洗浄し、濾液で合わせた。その混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで貯蔵した。油状物（４８０mg）を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：  ヘキサン類中の２５〜７５％ 酢酸エチル）により精製し、分光学的特性は所望のアルコール（４８０mg）と一致した。
【０７４６】
工程３：  ジメチルスルホキシド（無水、０．３４mL、４．４mmol）を、ジクロロメタン（２０mL）に溶解し、−７０℃に冷却した。塩化オキサリル（１．４４mL、２．９mmol、２Mジクロロメタン）に滴下し、泡立っている溶液を１０分間撹拌した。次に上記アルコール（４７５mg、２．２mmol）のジクロロメタン（１０mL）溶液を−７０℃試薬に加えた。２０分間後、トリエチルアミン（０．７６mL、５．５mmol）を急速に加え、冷却浴を取り外した。混合物を合計で４５分間後に炭酸水素カリウム水溶液でクエンチし、激しく１０分間撹拌した。混合物をジクロロメタン（３×３０mL）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで貯蔵した。揮発物を除去して油状物（５５０mg、２．２mmol、ＤＭＳＯを含む不純物）を得て、その分光学的特性は所望のアルデヒドと一致した。
【０７４７】
【化１４６】
2011513261.tif 000195
【０７４８】
（３ａＳ，６ａＳ）−１−メチル−オクタヒドロ−ペンタレン−１−カルボン酸を、この実施例にしたがって、工程１で８，８−ジメチル−６，１０−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸を（３ａＳ，６ａＳ）−オクタヒドロ−ペンタレン−１−カルボン酸（Tetrahedron 1964, 20, 1843）と代え、工程２及び３を行わないことにより得た。
【０７４９】
実施例２１４
【０７５０】
【化１４７】
2011513261.tif 000196
【０７５１】
【化１４８】
2011513261.tif 000197
【０７５２】
３−メチル−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−シクロペンタノンを以下の手順により調製した：
工程１：  ７−ヨード−５−トリイソプロピルシラニル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（８３０mg、１．４７mmol）を、無水テトラヒドロフラン（１５mL）に溶解し、−７０℃に冷却した。イソプロピル塩化マグネシウム−塩化リチウム錯体（３．５mL、４．５mmol、１．３Mテトラヒドロフラン）溶液を滴下し、添加の開始から１０分間後に、次に上記で生成したアルデヒド（５５０mg、２．２mmol）のテトラヒドロフラン溶液（３mL）を急速に加えた。金色の溶液を１時間後に０℃に温め、０℃で更に１時間保持した。次にそれを炭酸水素カリウム水溶液及びトルエンでクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで貯蔵した。揮発物を除去し、油状物を得て、ＬＣＭＳは、主要な生成物が所望のＭＷ（アルコール類）であること、及びＴＩＰＳ（アルコール）の損失を示した。
【０７５３】
工程２：  アルコール類（約１．４７mmol）の混合物をジクロロメタン（１２mL）に溶解し、重炭酸ナトリウム（３８０mg、４．５mmol）で処理した。激しく撹拌しながら、デス−マーチンペルヨージナン（６８５mg、１．６mmol、Aldrich）を一度に加え、撹拌を４０分間続けた。混合物を水（１０mL）及び５％ チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０mL）に注いだ。混合物をジクロロメタン（３×２５mL）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで貯蔵した。
【０７５４】
工程３：  酸化させた混合物を周囲温度でアセトン（３mL）に溶解し、塩酸水溶液（１．５mL、１．５mmol、１M）で処理した。黄色の溶液により５分間後に沈殿物を得て、撹拌を１６時間続けた。混合物を炭酸水素カリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで貯蔵した。標記化合物（１５３mg）をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：  ヘキサン類中の１０〜９０％ 酢酸エチル）により白色の粉末として単離した：  融点  ２３８〜２４０℃；  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５５】
実施例２１５
【０７５６】
【化１４９】
2011513261.tif 000198
【０７５７】
（（３ａＳ，６ａＳ）−１−メチル−オクタヒドロ−ペンタレン−１−イル）−［２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノンを下記により調製した：
工程１：  （３ａＳ，６ａＳ）−１−メチル−オクタヒドロ−ペンタレン−１−カルボン酸（３１５mg、１．９mmol）を、１，２−ジクロロエタン（３mL）に周囲温度で溶解し、塩化オキサリル（１．９mL、ジクロロメタン中の２M）で、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴で処理した。泡立っている溶液を５０℃に２時間加熱し、次に揮発物を減圧下で除去した。粗酸クロリドを遅れることなく使用した。
【０７５８】
工程２：  酸クロリドを、１，２−ジクロロエタン（３mL）にアルゴン下で溶解することにより直接使用した。溶液を２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（４５mg、０．２３mmol）及び塩化ジエチルアルミニウム（０．７mL、０．７mmol、１Mヘキサン）で処理した。混合物により溶液を８５℃に加熱した状態で得た。それを２４時間後に冷まし、２Mリン酸水素二カリウムとジクロロメタン（４×２０mL）に分配した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで貯蔵した。所望のケトンをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：  ヘキサン類中の１０〜４０％ 酢酸エチル）により精製し、粉末（５５mg）として得た。黄褐色の粉末は、所望のケトンと一致する分光学的特性を有する。
【０７５９】
工程３：  ケトン（４５mg、０．１０mmol）を、マイクロ波反応バイアル中で１，４−ジオキサン（２mL）及び炭酸カリウム（３８mg、０．３mmol、水０．２mLに溶解した）に溶解した。溶液をアルゴンガスの流れでパージした。３−（１−ピロリジノ）フェニルボロン酸（３０mg、０．１５mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウムジクロリド（１：１  ジクロロメタン錯体、８５mg、０．１０mmol）を加えた。バイアルを密閉し、マイクロ波反応器中に置き、１５０℃で３０分間運転した。反応混合物を冷まし、シリカゲルのカラムに直接付した。所望のビフェニル（２７mg、溶離剤：  ヘキサン中の４０〜８０％ 酢酸エチル）を黄色の固体として得た：  融点  ２００〜２０２℃；  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６０】
【化１５０】
2011513261.tif 000199
【０７６１】
（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（（３ａＳ，６ａＳ）−１−メチル−オクタヒドロ−ペンタレン−１−イル）−メタノンを、上記実施例の工程２にしたがって、そして工程３を行わずに得た：  融点  泡状物；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８（Ｍ＋Ｈ）及び３５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６２】
【化１５１】
2011513261.tif 000200
【０７６３】
（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（cis−１，２−ジメチル−シクロペンチル）−メタノンを、上記実施例にしたがって、工程１で（３ａＳ，６ａＳ）−１−メチル−オクタヒドロ−ペンタレン−１−カルボン酸をラセミ体cis−１，２−ジメチル−シクロペンタンカルボン酸（５２０mg、３．７mmol、J.Org.Chem. 1969, 34, 1103）と代えて、工程３を行わないことにより、ラセミ化合物として調製した：融点  １７８〜１８０℃；  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２２（Ｍ＋Ｈ）及び３２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６４】
【化１５２】
2011513261.tif 000201
【０７６５】
（cis−１，２−ジメチル−シクロペンチル）−［２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノンを、上記実施例にしたがって、工程１で（３ａＳ，６ａＳ）−１−メチル−オクタヒドロ−ペンタレン−１−カルボン酸をラセミ体cis−１，２−ジメチル−シクロペンタンカルボン酸（J.Org.Chem. 1969, 34, 1103）に代えることにより得た：  融点  泡状物；  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６６】
【化１５３】
2011513261.tif 000202
【０７６７】
（cis−１，２−ジメチル−シクロペンチル）−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノンを、上記実施例にしたがって、工程１で（３ａＳ，６ａＳ）−１−メチル−オクタヒドロ−ペンタレン−１−カルボン酸をラセミ体cis−１，２−ジメチル−シクロペンタンカルボン酸（J.Org.Chem. 1969, 34, 1103）と代え、工程３で３−（１−ピロリジノ）フェニルボロン酸を３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸と代えることにより得た：融点  ２３４〜２３６℃；  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６８】
実施例２１６
【０７６９】
【化１５４】
2011513261.tif 000203
【０７７０】
工程１−  脱気した２M Ｋ２ＣＯ３水溶液（８．８mmol）４．４mLを、脱気した１，４−ジオキサン２５mL中の１−［２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（１．２ｇ、２．９１mmol）、３−トリメチルシリルフェニルボロン酸（０．８５ｇ、４．３７９mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．５ｇ、０．４３３mmol）の混合物にアルゴン下で加えた。得られた黄色の溶液を８０℃で一晩撹拌した後、室温に冷まし、Varian Chem Elutカートリッジを通して濾過した。カートリッジを１，４−ジオキサンで２回溶離し、濾液を蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン類／［ヘキサン類／トルエン／ＥｔＯＡｃ  ６／３．８／０．２］１００〜０％ ヘキサン類）により精製して、１の１．１５ｇ（収率８２％）を得た。
【０７７１】
メチル−シクロペンチル）−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２−（３−トリメチルシラニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノンを、同様の手順にしたがって調製したが、但し、（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロペンチル）−メタノンを出発物質として使用した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ  ０〜５％ ＥｔＯＡｃ）により精製した後に収率９３％で単離した。
【０７７２】
メチル−シクロヘキシル）−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２−（３−トリメチルシラニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノンを、同様の手順にしたがって調製したが、但し、（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノンを出発物質として使用した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ  ０〜５％  ＥｔＯＡｃ）による精製の後に収率５２％で単離した。
【０７７３】
工程２−  ＤＣＭ中の１M 一塩化ヨウ素（９mL、９mmol）を、脱気したＤＣＭ ５０mL中の１（１．１ｇ、２．２８３mmol）とＫ２ＣＯ３（１．２６ｇ、９．１１６mmol）の混合物にアルゴン下で０℃にて滴下した。得られた混合物を０℃〜室温で２時間撹拌した後、１０％ チオ硫酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチした。水相をＤＣＭで３回逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン類／［ヘキサン類／トルエン／ＥｔＯＡｃ  ６／３．８／０．２］１０／０〜０／１０）により精製して、２の１．２ｇ（収率＞９５％）を得た。
【０７７４】
［２−（３−ヨード−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（１−メチル−シクロペンチル）−メタノンを、同様の手順にしたがって調製したが、但し、（１−メチル−シクロペンチル）−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２−（３−トリメチルシラニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノンを出発物質として使用した。生成物を、５０％［２−（３−ヨード−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（１−メチル−シクロペンチル）−メタノンと共に、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ  ０〜１０％ ＥｔＯＡｃ）により収率１１％で単離した。
【０７７５】
［２−（３−ヨード−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノンを、同様の手順にしたがって調製したが、但し、（１−メチル−シクロヘキシル）−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２−（３−トリメチルシラニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノンを出発物質として使用した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ  ０〜７％ ＥｔＯＡｃ）により収率７０％で単離した。
【０７７６】
工程３−  方法ａ：  ＤＭＳＯ ０．５mL中の２（０．１ｇ、０．１８７mmol）、３（０．０３２ｇ、０．３７４mol）、ヨウ化銅（０．００４ｇ、１８．６７μmol）、ＤＬ−プロリン（０．００４ｇ、３７．３５μmol）、及びＫ２ＣＯ３（０．０５２ｇ、０．３７４mmol）の混合物を、アルゴンを混合物に泡立て入れることにより５分間脱ガスした。得られた物を９０℃で一晩撹拌した後、室温に冷まし、Ｈ２ＯとＥｔ２Ｏに分配した。水層をＥｔ２Ｏで２回逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ  ０〜１５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、４の０．０７５ｇ（収率６１％）を得た。
【０７７７】
１−［２−［３−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−メタンスルホニルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、同様の手順にしたがって、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−メタンスルホニルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンを使用して調製した（収率２６％）。
【０７７８】
１−［２−［（３ａＲ，６ａＳ）−３−（ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、同様の手順にしたがって、市販の３−アザビシクロ［３，３，０］オクタン塩酸塩を使用して調製した（収率４４％）。
【０７７９】
１−［２−［３−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−メトキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、同様の手順にしたがって、２及び（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−メトキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンを使用して調製した（収率２８％）。
【０７８０】
１−［２−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、同様の手順にしたがって、２及び市販のピペリジン−４−オールを使用して調製した。
【０７８１】
１−［２−［３−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、同様の手順にしたがって、２及び市販の４−メチル−ピペリジン−４−オール塩酸塩を使用して調製した（収率６９％）。この反応において、Ｋ２ＣＯ３  ６当量を、２当量の代わりに使用した。
【０７８２】
Ｎ−（１−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−３−メチル−ピロリジン−３−イルメチル）−アセトアミドを、同様の方法で２及びＮ−（３−メチル−ピロリジン−３−イルメチル）−アセトアミドを使用して調製した（収率５７％）。この反応において、アミン３当量、ヨウ化銅０．２当量及びＤＬ−プロリン０．４当量を使用した。
【０７８３】
Ｎ−（１−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−３−メチル−ピロリジン−３−イルメチル）−メタンスルホンアミドを、同様の手順にしたがって、２及びＮ−（３−メチル−ピロリジン−３−イルメチル）−メタンスルホンアミドを使用して調製した（収率４０％）。この反応において、アミン３当量、ヨウ化銅０．２当量及びＤＬ−プロリン０．４当量を使用した。
【０７８４】
（１−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−３−メチル−ピロリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸メチルエステルを、同様の手順にしたがって、２及び（３−メチル−ピロリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸メチルエステルを使用して調製した（収率４２％）。この反応において、アミン３当量、ヨウ化銅０．２当量及びＤＬ−プロリン０．４当量を使用した。
【０７８５】
酢酸１−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−３−メチル−ピロリジン−３−イルメチルエステルを、同様の手順にしたがって調製したが、但し、酢酸３−メチル−ピロリジン−３−イルメチルエステルをアミンとして使用した（収率４０％）。
【０７８６】
１−［２−［３−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、同様の手順を使用し、２及び（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−メタノールを使用して調製した（収率４７％）。この反応において、リガンドを使用せず、酢酸セシウム（２．２５当量）をＫ２ＣＯ３の代わりに使用した。
【０７８７】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−ＭｅＯＨを、欧州特許第０４１３４５５号Ｂ１に記載されている合成にしたがって調製した。
【０７８８】
［２−［３−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（１−メチル−シクロペンチル）−メタノンを、同様の手順にしたがって調製したが、但し、［２−（３−ヨード−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（１−メチル−シクロペンチル）−メタノン及び（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−ＭｅＯＨを出発物質として使用した。この反応において、反応混合物を９０℃で７２時間撹拌した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ  ０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）により収率４３％で得た。
【０７８９】
［２−［３−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノンを、同様の手順にしたがって調製したが、但し、［２−（３−ヨード−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン及び（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−ＭｅＯＨを出発物質として使用した。この反応において、反応混合物を９０℃で２４時間撹拌した後、室温に冷ました。Ｋ２ＣＯ３  ２．２当量、アミン３当量、ＣｕＩ  ０．１５当量及びＤＬ−プロリン０．３当量を加え、得られた混合物を１２０℃で一晩撹拌した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ  ０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）により収率１５％で得た。
【０７９０】
工程３−  方法ｂ：  トルエン１．３mL中の１−［２−（３−ヨード−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（０．１３ｇ、０．２４３mmol）、市販の（±）−１−フェニルアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩、キサントホス（０．０２８ｇ、４９μmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２２ｇ、２．４μmol）の混合物を、８０℃で３時間撹拌した後、室温に冷まし、セライトを通して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ  ０〜１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、５の０．０６５ｇ（収率４７％）を得た。
【０７９１】
１−［２−［３−（３，３−ジエチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、同様の手順にしたがって調製したが、但し、市販の３，３−ジエチル−ピロリジンを出発物質として使用した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ  ０〜１０％ ＥｔＯＡｃ）による精製の後に収率６９％で得た。
【０７９２】
１−［２−［３−（３−メトキシメチル−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、同様の手順にしたがって調製したが、但し、３−メトキシメチル−３−メチル−ピロリジン一塩酸塩から出発した。この場合、反応混合物を７０℃で２時間撹拌した後、処理した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ  １５％ ＥｔＯＡｃ）の後、収率７０％で得た。
【０７９３】
１−［２−［（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、同様の手順にしたがって、（１Ｓ，５Ｒ）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン一塩酸塩を出発物質として使用して調製した。
【０７９４】
（１−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−３−メチル−ピロリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、同様の手順にしたがって、（３−メチル−ピロリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを出発物質として使用して調製した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ  ２０％ ＥｔＯＡｃ）の後、収率６２％で得た。
【０７９５】
工程４−  ＤＣＭとトリフルオロ酢酸の２／１混合物３mL中の４（０．０７５ｇ、０．１５２mmol）の溶液を、室温で一晩撹拌した後、蒸発させ、トルエンで同時蒸着させた。残留物を、ＥｔＯＨ １．５mLに取り、ＫＯＡｃ（０．１２ｇ、１．２１８mmol）を加え、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した後、蒸発させた。残留物をＨ２Ｏに取り、不溶性の黄色の物質を濾過し、Ｈ２Ｏで十分にすすいだ。残留物（シリカに吸着している）を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ  ６／４）により２回精製して、５：  ２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（３−メチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン０．０２ｇ（収率３６％）を得た。
【０７９６】
１−｛２−［３−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−メタンスルホニルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、同様の手順にしたがって、１−［２−［３−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−メタンスルホニルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを出発物質として使用して調製した（収率３９％）。
【０７９７】
１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−３−（ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、同様の手順にしたがって、１−［２−［（３ａＲ，６ａＳ）−３−（ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを出発物質として使用して調製した（収率３１％）。
【０７９８】
１−｛２−［３−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−メトキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、同様の手順にしたがって、１−［２−［３−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−メトキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを出発物質として使用して調製した（収率７３％）。
【０７９９】
１−｛２−［３−（３−メトキシメチル−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、同様の手順にしたがって、１−［２−［３−（３−メトキシメチル−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを出発物質として使用して調製した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜５％ ＭｅＯＨ）により収率５０％で得た。
【０８００】
１−｛２−［（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、同様の手順にしたがって、１−［２−［（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを出発物質として使用して調製した。
【０８０１】
１−｛２−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、同様の手順にしたがって、１−［２−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを出発物質として使用して調製した（収率５４％）。
【０８０２】
１−｛２−［３−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、同様の手順にしたがって、１−［２−［３−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを出発物質として使用して調製した（収率５４％）。
【０８０３】
Ｎ−（１−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−３−メチル−ピロリジン−３−イルメチル）−アセトアミドを、同様の手順にしたがって、Ｎ−（１−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−３−メチル−ピロリジン−３−イルメチル）−アセトアミドを出発物質として使用して調製した（収率６３％）。
【０８０４】
Ｎ−（１−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−３−メチル−ピロリジン−３−イルメチル）−メタンスルホンアミドを、同様の手順にしたがって、Ｎ−（１−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−３−メチル−ピロリジン−３−イルメチル）−メタンスルホンアミドを出発物質として使用して調製した（収率５９％）。
【０８０５】
（１−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−３−メチル−ピロリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸メチルエステルを、同様の手順にしたがって、（１−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−３−メチル−ピロリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸メチルエステルを出発物質として使用して調製した（収率７５％）。
【０８０６】
１−｛２−［３−（３−ヒドロキシメチル−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、同様の手順にしたがって調製したが、但し、酢酸１−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−３−メチル−ピロリジン−３−イルメチルエステルを出発物質として使用した。この反応で、酢酸をＳＥＭ加水分解の第２の工程と同時に、８／１／１  ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、及びＥｔ３Ｎの混合物中の加水分解中間体を週末にかけて加熱還流することにより加水分解した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ  ０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）の後に収率１５％で得た。
【０８０７】
１−｛２−［３−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、同様の手順にしたがって、１−［２−［３−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを出発物質として使用して調製した（収率３８％）。
【０８０８】
｛２−［３−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロペンチル）−メタノンを、同様の手順にしたがって調製したが、但し、［２−［３−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（１−メチル−シクロペンチル）−メタノンを出発物質として使用した。生成物をＳｉＯ２分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ７％ ＭｅＯＨ）により精製した後に収率６９％で得た。
【０８０９】
｛２−［３−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノンを、同様の手順にしたがって調製したが、但し、［２−［３−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノンを出発物質として使用した。生成物をＳｉＯ２分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ６０／１０／１］５０％ ＤＣＭ）により精製した後に収率３５％で得た。
【０８１０】
ラセミ体２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（（１Ｓ，５Ｒ）−１−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オンを、同様の手順にしたがって調製したが、但し、ラセミ体２，２−ジメチル−１−［２−［３−（（１Ｓ，５Ｒ）−１−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オンを出発物質として使用した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜４％ ＭｅＯＨ）、続いてＳｉＯ２分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ５％ ＭｅＯＨ）により精製した後に収率３２％で得た。
【０８１１】
１−｛２−［３−（３，３−ジエチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、同様の手順にしたがって、１−［２−［３−（３，３−ジエチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを出発物質として調製した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜４％  ＭｅＯＨ）により２回精製した後に収率６９％で得た。
【０８１２】
１−｛２−［３−（３−アミノメチル−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、同様の手順にしたがって調製したが、但し、（１−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−３−メチル−ピロリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを出発物質として使用した。この場合、出発物質をＭｅＯＨとアセチルクロリドの４／１混合物に入れ、反応混合物を室温で２時間撹拌した後、蒸発させた。残留物を濃ＨＣｌ ２mLに入れ、室温で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、固体のＮａＯＨの添加により中和した。生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ６０／１０／１］１００〜６０％ ＤＣＭ）の後に収率４４％で得た。
【０８１３】
実施例２１７
【０８１４】
【化１５５】
2011513261.tif 000204
【０８１５】
工程１−  ピロリジン（０．６２mL、７．４２４mmol）を、ＤＭＳＯ ３mL中の市販の４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（１ｇ、５mmol）とＫ２ＣＯ３（０．７６ｇ、５．５mmol）の混合物に加えた。得られた混合物を１００℃で４時間撹拌した後、室温に冷ました。Ｈ２Ｏ １０mLを加え、形成した白色の沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで十分にすすいだ後、乾燥させて、１の１．２ｇ（収率＞９５％）を得た。
【０８１６】
工程２−  ＤＭＳＯ ４mL中の１（０．２５ｇ、０．９９６mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２８ｇ、１．１０３mmol）、ＫＯＡｃ（０．２９ｇ、２．９５５mmol）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロリドパラジウム（II）ＤＣＭ錯体（０．０８１ｇ、９５．５５μmol）の混合物を、アルゴンをその混合物に泡立て入れることにより１５分間脱ガスした後、８０℃で１時間撹拌した後、室温に冷まし、Ｈ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗２を得て、それを精製することなしに工程３で使用した。
【０８１７】
工程３−  １，４−ジオキサンとＨ２Ｏの４／１混合物３mL中の１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（０．１ｇ、０．３５４mmol）、２（理論的に０．９９６mmol）、Ｋ２ＣＯ３（０．１５０ｇ、１．０８５mmol）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロリドパラジウム（II）ＤＣＭ錯体（０．０３０ｇ、３６．７４μmol）の混合物を、アルゴンをその混合物をに泡立て入れることにより２０分間脱ガスした。得られた混合物をマイクロ波照射下で１２０℃にて５０分間撹拌した後、室温に冷ました。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ  ３０％ ＥｔＯＡｃ）、続いて第二のクロマトグラフィー（ＤＣＭ／アセトン  ９／１）により精製して、３：  ４−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル０．０３ｇ（収率２３％）を得た。
【０８１８】
実施例２１８
【０８１９】
【化１５６】
2011513261.tif 000205
【０８２０】
工程１−  Ｈ２Ｏ ２０mL中の市販の３−アミノ−５−クロロベンゾニトリル（０．７ｇ、４．５８８mmol）、１，４−ジブロモブタン（０．５７mL、４．８１７mmol）及びＫ２ＣＯ３（０．６９７ｇ、５．０４６mmol）の混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃にて４０分間撹拌した後、室温に冷まし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ  ０〜８％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、１の０．２９５ｇ（収率３１％）を得た。
【０８２１】
工程２−  １，４−ジオキサン５mL中の１（０．４３ｇ、２．０８１mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０５７ｇ、４．１６１mmol）、ＫＯＡｃ（０．６１３ｇ、６．２４２mmol）、ＸＰｈｏｓ（０．０９９ｇ、０．２０８mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０９５ｇ、０．１０４mmol）の混合物を、アルゴンを混合物に泡立て入れることにより脱ガスした。次にそれをマイクロ波照射下で１２０℃にて２時間撹拌した後、室温に冷まし、セライトを通して濾過し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。２を精製することなしに次の反応で使用した。
【０８２２】
３−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリルを、同様の手順にしたがって調製したが、但し、市販の３，３−ジメチル−ピロリジンを出発物質として使用した。この反応において、反応混合物をマイクロ波照射なしに１２０℃にて２時間撹拌した。生成物を精製することなしに次の反応で使用した。
【０８２３】
工程３−  １，４−ジオキサン８mL及びＨ２Ｏ ２mL中の１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（０．３ｇ、１．０６３mmol）、２（理論的に２．０８１mmol）、Ｋ２ＣＯ３（０．４４１ｇ、３．１９mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２３ｇ、０．１０６mmol）の混合物を、アルゴンを混合物に泡立て入れることにより脱ガスした。次にそれをマイクロ波照射下で１２０℃にて４０分間撹拌した後、室温に冷まし、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＳｉＯ２に吸着させ、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ  ０〜４０％ ＥｔＯＡｃ、トルエン／ＥｔＯＡｃ  ０〜５０％ ＥｔＯＡｃ、最終的にＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜２％ ＭｅＯＨ）により３回精製して、３：  ３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−５−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル０．０３５ｇ（収率９％）を得た。
【０８２４】
３−［３−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾニトリルを、同様の手順にしたがって調製したが、但し、３−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリルを出発物質として使用した。この反応において、ＤＣＭとＭｅＯＨの３／１混合物を溶媒として使用し、反応混合物をマイクロ波照射下で１１０℃にて２５分間撹拌した後、処理した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ  ０〜４０％、続いてＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜３％ ＭｅＯＨ）により２回精製した後に収率１４％で得た。
【０８２５】
工程４−  Ｈ２Ｏ ０．３mL中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．００７ｇ、０．１６１mmol）及びＨ２Ｏ中のＨ２Ｏ２  ０．０２mL  ３０wt％の溶液を、ＴＨＦ ０．８mL中の３（０．０２ｇ、５４μmol）の懸濁液に加えた。得られた清澄な溶液を室温で一晩撹拌した後、蒸発させた。残留物をＨ２Ｏに入れた。超音波処理の後、不溶性物質を濾過し、Ｈ２Ｏですすぎ、減圧下で乾燥させて、４：  ３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−５−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド０．０１ｇ（収率４７％）を得た。
【０８２６】
３−［３−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−ベンズアミドを、同様の手順にしたがって調製したが、但し、３−［３−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾニトリルを出発物質として使用した。生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜５％ ＭｅＯＨ）による精製の後に収率１１％で得た。
【０８２７】
実施例２１９
【０８２８】
【化１５７】
2011513261.tif 000206
【０８２９】
工程１−  Ｅｔ２Ｏ（８．１３mL、１６．２５９mmol）中の２M（トリメチルシリル）ジアゾメタンを、ＤＣＭ ４０mL及びＭｅＯＨ ４０mL中の市販の３−ブロモ−５−ニトロ安息香酸（２ｇ、８．１２９mmol）の溶液に滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、蒸発させて、１：  ３−ブロモ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステルを定量的に得た。
【０８３０】
工程２−  ＮＨ４Ｃｌ（４．３４８ｇ、８１．２９mmol）、続いて鉄粉（２．１７９ｇ、３９．０１９mmol）を、ＭｅＯＨ ４０mL及びＨ２Ｏ ４０mL中の１（２．１１ｇ、８．１２９mmol）の溶液に加えた。得られた混合物を還流で一晩撹拌した後に室温に冷まし、セライトを通して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をＨ２ＯとＤＣＭに分配した。水層をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機層を１M ＨＣｌで２回洗浄した。固体のＮａＯＨの添加により、合わせた酸性の水層をｐＨ１０に塩基性化した。沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥させて、２：  ３−アミノ−５−ブロモ−安息香酸メチルエステル１．０２ｇ（収率５５％）を得た。
【０８３１】
工程３−  ＣＨ３ＣＮ １４mL及びＨ２Ｏ １mL中の２（０．９ｇ、３．９１２mmol）、Ｋ２ＣＯ３（０．５９５ｇ、４．３０３mmol）及び１，４−ジブロモブタン（０．４９mL、４．１０８mmol）の混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間撹拌した後、室温に冷ました。１，４−ジブロモブタンを更に０．５当量加え、得られた混合物をマイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間、２回撹拌した後、室温に冷ました。反応混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ  ０〜８％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、３：  ３−ブロモ−５−ピロリジン−１−イル−安息香酸メチルエステル０．２５ｇ（収率２２％）を得た。
【０８３２】
工程４−  ＤＭＳＯ ５mL中の３（０．２５ｇ、０．８８mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２６８ｇ、１．０５６mmol）、ＫＯＡｃ（０．２５９ｇ、２．６３９mmol）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロリドパラジウム（II）ＤＣＭ錯体（０．０７２ｇ、８８μmol）の混合物を、アルゴンを混合物に泡立て入れることにより脱ガスした後、９０℃で４時間撹拌した後、室温に冷ました。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液をＨ２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。ボロン酸エステル４：  ３−ピロリジン−１−イル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステルを粗生成物のまま次の反応で使用した。
【０８３３】
工程５−  １，４−ジオキサン２．８mL及びＨ２Ｏ ０．７mL中の（１−［２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（０．１５ｇ、０．３６４mmol）、４（理論的に０．８８mmol）、Ｋ２ＣＯ３（０．１５１ｇ、１．０９１mmol）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４２ｇ、３６μmol）の混合物を、アルゴンを混合物に泡立て入れることにより脱ガスした後にマイクロ波照射下で１２０℃にて４０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ  ０〜１５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、５：  ３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−５−ピロリジン−１−イル−安息香酸メチルエステル０．２０５ｇ（収率８４％）を得た。
【０８３４】
工程６−  １M ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．６mmol）０．６mLを、ＴＨＦ ３mL中の５（０．２ｇ、０．２９８mmol）の溶液に室温で加えた。得られた混合物を室温で４日間撹拌した後、飽和ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、６：  ３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−５−ピロリジン−１−イル−安息香酸を定量的に得た。生成物を精製することなしに次の反応で使用した。
【０８３５】
工程７−  市販の２−アミノエチルメチルスルホン塩酸塩（０．０３９ｇ、０．２４４mmol）、ＥＤＣＩ（０．０４１ｇ、０．２１５mmol）、及びＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．０２９ｇ、０．２１５mmol）を、ＤＣＭ １．５mL及びＤＩＰＥＡ ０．０９mL中の６（０．０７５ｇ、０．１４３mmol）の溶液に加えた。得られた混合物を４５℃で一晩撹拌した後、室温に冷まし、Ｈ２ＯとＤＣＭに分配した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜２％ ＭｅＯＨ）により精製して、７：  ３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−５−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド０．０５７ｇ（収率６３％）を得た。
【０８３６】
３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ピロリジン−１−イル−ベンズアミドを、同様の手順にしたがって調製したが、但し、エタノールアミンをアミンとして使用した。この反応において、それぞれの試薬、更に１当量及びアミン３当量を、再び４５℃で２日間加えた。生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜２％ ＭｅＯＨ）により収率３０％で得た。
【０８３７】
２，２−ジメチル−１−［２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−ピロリジン−１−イル−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オンを、同様の手順にしたがって調製したが、但し、１−メチルピペラジンをアミンとして使用した。この反応において、それぞれの試薬１以上の当量及びアミン３当量を、再び４５℃で２日間加えた。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜２％ ＭｅＯＨ）により収率１８％で得た。
【０８３８】
工程８−  ＴＦＡ ０．４mLを、ＤＣＭ ０．６mL中の７（０．０５５ｇ、８８μmol）の溶液に室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、蒸発させ、トルエンで２回同時蒸着した。残留物をＥｔＯＨ １mLに取り込み、ＮａＯＡｃ（０．０７２ｇ、０．８７６mmol）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、蒸発させた。残留物をＨ２Ｏに取り込んだ。超音波処理の後、不溶性物質を濾過し、Ｈ２Ｏですすぎ、減圧下で乾燥させた。残留物をＳｉＯ２に吸着させ、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜３％ ＭｅＯＨ）により精製して、８：  ３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−５−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド０．０３７ｇ（収率８５％）を得た。
【０８３９】
３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ピロリジン−１−イル−ベンズアミドを、同様の手順にしたがって調製したが、但し、３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ピロリジン−１−イル−ベンズアミドを出発物質として使用した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜５％ ＭｅＯＨ）の後に収率８３％で得た。
【０８４０】
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−ピロリジン−１−イル−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オンを、同様の手順にしたがって調製したが、但し、２，２−ジメチル−１−［２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−ピロリジン−１−イル−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オンを出発物質として使用した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜４％ ＭｅＯＨ）により精製した後に収率７１％で得た。
【０８４１】
３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−５−ピロリジン−１−イル−安息香酸を、同様の手順にしたがって調製したが、但し、６：  ３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−５−ピロリジン−１−イル−安息香酸を出発物質として使用した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜４％ ＭｅＯＨ）により精製した後に収率１２％で得た。
【０８４２】
実施例２２０
【０８４３】
【化１５８】
2011513261.tif 000207
【０８４４】
工程１−  トルエン２５mL中の市販の３，５−ジブロモベンゾニトリル（１．３ｇ、４．９８２mmol）、ピロリジン（０．４２mL、４．９８２mmol）、ＮａＯｔＢｕ（０．５７５ｇ、５．９７９mmol）、ラセミ体ＢＩＮＡＰ（０．６２１ｇ、０．９６６mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．４５６ｇ、０．４９８mmol）の混合物を８９℃で１時間撹拌した後、室温に冷ました。反応混合物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ  ０〜８％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、１０．６８９ｇ（収率５５％）を得た。
【０８４５】
工程２−  脱気したＤＭＳＯ ２５mL中の１（０．６８５ｇ、２．７２８mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０３９ｇ、４．０９２mmol）、ＫＯＡｃ（０．８０３ｇ、８．１８３mmol）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロリドパラジウム（II）ＤＣＭ錯体（０．２２３ｇ、０．２７３mmol）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した後、室温に冷ました。Ｈ２Ｏを加え、不溶性物質を濾過した。残りの固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、及び蒸発させて、２を得た。残留物を、精製することなしに次の反応で使用した。
【０８４６】
工程３−  ＭｅＯＨ １５mLとＤＣＭ ５mL中の２−ブロモ−７−（２−tert−ブチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．８ｇ、１．７５３mmol）、２（理論的に２．７２８mmol）、Ｋ２ＣＯ３（０．７２７ｇ、５．２５８mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２０３ｇ、０．１７５mmol）の混合物を、アルゴンを混合物に泡立て入れることにより脱ガスした。次に反応混合物を１１０℃で２５分間撹拌した後、室温に冷まし、セライトを通して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をＨ２ＯとＤＣＭに分配した。水層をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ  ０〜２５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、３の０．６４ｇ（収率６７％）を得た。
【０８４７】
工程４−  ＤＣＭ（１．１７mL、１．１７mmol）中の１M ＤＩＢＡＬ−Ｈを、ＤＣＭ ５mL中の３（０．３２ｇ、０．５８４mmol）の溶液に−７８℃で滴下した。得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌した後、飽和ロッシェル塩によりクエンチした。水層をＤＣＭで２回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、４を定量的に得た。
【０８４８】
工程５−  ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０５５ｇ、０．２４８mmol）を、ＤＣＭ ２mL中の４（０．１０５ｇ、０．１９１mmol）、Ｎ−メチルピペラジン（０．０２mL、０．２２９mmol）及び３Ａ モレキュラーシーブの混合物に室温で加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した後に、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜６％ ＭｅＯＨ）により精製して、５０．０６９ｇ（収率５７％）を得た。
【０８４９】
｛３−［７−（２−tert−ブチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−５−ピロリジン−１−イル−ベンジル｝−（２−メタンスルホニル−エチル）−アミンを、同様の手順にしたがって調製したが、但し、２−メタンスルホニル−エチルアミンをアミンとして使用した。
【０８５０】
工程６−  アセチルクロリド０．２mLを、ＭｅＯＨ ０．８mL中の５（０．０６５ｇ、０．１０２mmol）の溶液に０℃で加えた。得られた混合物を室温に達するにまかせた後、４０℃で２時間撹拌し、室温に冷まし、蒸発させた。手順を３回繰り返した後、ＴＬＣ（ＤＣＭ／［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ６０／１０／１］８０％ ＤＣＭ）により出発物質の完全なる消費を示した。最終反応混合物を室温に冷まし、蒸発させた。残留物を、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、及びＥｔ３Ｎの８／１／１混合物に取って、得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜４％ ＭｅＯＨ）により、次にＳｉＯ２分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ６０／１０／１］８０％ ＤＣＭ）により精製して、６：  ２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−ピロリジン−１−イル−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン０．０２５ｇ（収率５３％）を得た。
【０８５１】
１−（２−｛３−［（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−メチル］−５−ピロリジン−１−イル−フェニル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、同様の手順にしたがって調製したが、但し、｛３−［７−（２−tert−ブチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−５−ピロリジン−１−イル−ベンジル｝−（２−メタンスルホニル−エチル）−アミンを出発物質として使用した。
【０８５２】
実施例２２１
【０８５３】
【化１５９】
2011513261.tif 000208
【０８５４】
工程１−  ＤＣＭ ５mL中のトリフルオロ酢酸（０．０８mL、１．０３５mmol）を、ＤＣＭ １００mL中のメチルメタクリラート（８．８ｇ、８２．２７mmol）及びベンジル−メトキシメチル−トリメチルシラニルメチル−アミン（２１mL、８２．２６mmol）の溶液に０℃で滴下した。得られた混合物を０℃〜室温で一晩撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで１回逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ  ０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、１の１５．７２ｇ（収率８２％）を得た。
【０８５５】
ベンジル−３−メチル−ピロリジン−３−カルボニトリルを、同様の手順を使用して調製したが、但し、メタクリロニトリルを、ジポラロフィルを使用した（収率８２％）。
【０８５６】
工程２−  ＥｔＯＨ ５０mL中の１（５ｇ、２１．４３mmol）、ＢＯＣ２Ｏ（５．６ｇ、２５．６６mmol）及び２０wt％ Ｐｄ（ＯＨ）２担持炭２．５ｇの混合物を、水素（１atm）下で２４時間撹拌した後、濾過した。ケークをＭｅＯＨですすぎ、濾液を蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ  ０〜１５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、２の４．６６ｇ（収率８９％）を得た。
【０８５７】
工程３−  ＤＣＭ（１７mL、１７mmol）中の１M水素化ジイソブチルアルミニウムを、ＤＣＭ ５０mL中の２（２ｇ、８．２２mmol）の溶液に−７８℃で滴下した。得られた混合物を−７８℃〜０℃で６時間かけて撹拌した後、１５％ ＮａＯＨ水溶液の添加により０℃でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ  ５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、３の１．４ｇ（収率７９％）を得た。
【０８５８】
工程４−  ＮａＨ（油中６０％分散  ０．１９ｇ、２．３２２mmol）を、ＤＭＦ １０mL中の３（０．５ｇ、２．３２２mmol）及びヨードメタン（０．３６mL、５．７８４mmol）の溶液に０℃で加えた。得られた混合物を０℃〜室温で一晩撹拌した後、Ｈ２Ｏの添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ  ２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、４の０．３８ｇ（収率７１％）を得た。
【０８５９】
工程５−  １，４−ジオキサン中の４M ＨＣｌ ２mLを、Ｅｔ２Ｏ ２mL中の４（０．４ｇ、１．８５８mmol）の溶液に室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏに数回入れ、蒸発させて、５の０．２７４ｇを一塩酸塩として得た。
【０８６０】
工程６−  無水酢酸（０．２１mL、２．２２４mmol）を、ＤＣＭ ５mL中の３（０．３１ｇ、１．４４mmol）とピリジン（０．２３mL、２．８４４mmol）の混合物に室温で加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した後、ＭｅＯＨでクエンチした。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、蒸発させ、トルエンで同時蒸着させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ  ２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、８の０．３ｇ（収率８１％）を得た。
【０８６１】
工程７−  １，４−ジオキサン中の４M ＨＣｌ ２mLを、ＤＣＭ ２mL中の８（０．３ｇ、１．１６６mmol）の溶液に室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、蒸発させ、トルエンで同時蒸着させて、９：  ３−メトキシメチル−３−メチル−ピロリジンを定量的に一塩酸塩として得た。
【０８６２】
酢酸３−メチル−ピロリジン−３−イルメチルエステル一塩酸塩を、同様の手順にしたがって調製したが、但し、３−アセトキシメチル−３−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを出発物質として使用した。
【０８６３】
実施例２２２
【０８６４】
【化１６０】
2011513261.tif 000209
【０８６５】
工程１−  ＴＨＦ（１０mL、１０mmol）中の１M ＬＡＨを、ＴＨＦ ５０mL中の１−ベンジル−３−メチル−ピロリジン−３−カルボニトリル（２ｇ、９．９９mmol）の溶液に室温で加えた。得られた混合物を室温で６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ ０．３８mL、１５％ ＮａＯＨ ０．３８mL、そして最後にＨ２Ｏ １．１４mLの連続添加により０℃でクエンチした。セライト２すくいを加え、スラリーを濾過した。不溶性物質をＴＨＦですすいだ後、濾液を蒸発させて、１を定量的に得た。
【０８６６】
工程２−  無水酢酸（０．７mL、７．４０５mmol）を、ＤＣＭ ２５mL中の１（１ｇ、４．８９４mmol）及びピリジン（０．８mL、９．８８６mmol）の溶液に室温で加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した後、ＭｅＯＨ １０mLの添加によりクエンチした。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、蒸発させ、トルエンで同時蒸着させた。残留物を、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、２を定量的に得た。
【０８６７】
Ｎ−（１−ベンジル−３−メチル−ピロリジン−３−イルメチル）−メタンスルホンアミドを、同様の手順にしたがって調製したが、但し、ＭｓＣｌを求電子試薬として使用した。
【０８６８】
ベンジル−３−メチル−ピロリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸メチルエステルを、同様の手順にしたがって調製したが、但し、メチルクロロギ酸を求電子試薬として使用した。
【０８６９】
工程３−  ＥｔＯＨ ５０mL中の２（０．２６０ｇ、１．０５９mmol）と２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２担持炭（０．１２５ｇ）の混合物を、水素（１atm）雰囲気下で一晩撹拌した後、濾過した。濾液を蒸発させて、３：  Ｎ−（３−メチル−ピロリジン−３−イルメチル）−アセトアミドを定量的に得た。
【０８７０】
Ｎ−（３−メチル−ピロリジン−３−イルメチル）−メタンスルホンアミドを、同様の手順にしたがって調製したが、但し、Ｎ−（１−ベンジル−３−メチル−ピロリジン−３−イルメチル）−メタンスルホンアミドを出発物質として使用した。
【０８７１】
メチル−ピロリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸メチルエステルを、同様の手順にしたがって調製したが、但し、（１−ベンジル−３−メチル−ピロリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸メチルエステルを出発物質として使用した。
【０８７２】
メチル−ピロリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、同様の手順にしたがって調製したが、但し、（１−ベンジル−３−メチル−ピロリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを出発物質として使用した。生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ５０％ ＭｅＯＨ）の後に収率８２％で得た。
【０８７３】
工程４−  ＢＯＣ２Ｏ（１．１８ｇ、５．４０７mmol）を、ＴＨＦ ２５mL中の１（１ｇ、４．８９４mmol）とＫ２ＣＯ３（０．８ｇ、５．７８８mmol）の混合物に室温で加えた。得られた混合物を室温で週末にかけて撹拌した後、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を精製（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ  ０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）して、４：  （１−ベンジル−３−メチル−ピロリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル１ｇ（収率６７％）を得た。
【０８７４】
実施例２２３
【０８７５】
【化１６１】
2011513261.tif 000210
【０８７６】
工程１−  ピリジン（０．５mL、６．１６７mmol）、続いてＭｓＣｌ（０．２４mL、３．０３３mmol）を、ＤＣＭ １５mL中の（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジルエステル（０．５ｇ、２．０２２mmol）の溶液を０℃で加えた。得られた混合物を室温に一晩達するにまかせた後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ  ０〜６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、１の０．３４５ｇ（収率５２％）を得た。
【０８７７】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジルエステルを、Synlett 1996, 11, 1097-1099の手順にしたがって調製した。
【０８７８】
工程２−ナトリウムチオメトキシド（０．１１１ｇ、１．４９８mmol）を、ＤＭＦ １０mL中の１（０．３７５ｇ、１．１５２mmol）の溶液に室温で加えた。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した後、室温に冷まし、Ｈ２ＯとＥｔ２Ｏに分配した。水層をＥｔ２Ｏで２回逆抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、２の０．２８３ｇ（収率８９％）を得て、それを精製することなしに次の工程で使用した。
【０８７９】
工程３−  オキソン（０．４６５ｇ、０．７５７mmol）を、ＭｅＯＨ ５mL及びＨ２Ｏ ０．５mL中の２（０．１４ｇ、０．５０５mmol）の溶液に室温で加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した後、蒸発させた。残留物をＮａＯＨ水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、３を定量的に得た。
【０８８０】
工程４−ＥｔＯＨ ５mL中の３（０．１５５ｇ、０．５０１mmol）及び１０wt％ Ｐｄ担持炭（０．０２ｇ）の懸濁液を、水素雰囲気（１atm）下で１時間撹拌した後、濾過した。濾液を蒸発させて、４：  （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−メタンスルホニルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンを定量的に得た。
【０８８１】
実施例２２４
【０８８２】
【化１６２】
2011513261.tif 000211
【０８８３】
工程１−  ＤＭＦ ２．５mL中の（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジルエステル（０．４ｇ、１．６１７mmol）の溶液を、ＮａＨの懸濁液（油中６０％分散  ０．０７８ｇ、１．９４１mmol）に０℃で加えた。得られた混合物を０℃で４０分間撹拌した後、ヨードメタン（０．１１mL、１．７７９mmol）を加えた。反応混合物を一晩室温に達するにまかせた後、蒸発させた。残留物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ  ３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、１の０．３ｇ（収率７１％）を得た。
【０８８４】
工程２−  １（０．３ｇ、１．１４８mmol）、ギ酸アンモニウム（０．２８９ｇ、４．５９２mmol）及び１０wt％ Ｐｄ担持炭（０．０７ｇ）の懸濁液を、６５℃で２時間撹拌した後、室温に冷まし、濾過した。濾液を蒸発させて、２：  （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−メトキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン０．１１ｇ（収率７５％）を得た。
【０８８５】
実施例２２５
【０８８６】
【化１６３】
2011513261.tif 000212
【０８８７】
工程１−  ＴＨＦ中の１M ＬＡＨを、ＴＨＦ １００mL中の市販の３−ベンジル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（５ｇ、２４．８５mmol）の溶液に、室温で加えた。得られた混合物を還流で一晩撹拌した後、０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ １．５mL、１５％ ＮａＯＨ １．５mL、そして最後にＨ２Ｏ ４．５mLを連続添加することによりクエンチした。セライト５ｇを加え、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、１を定量的に得た。
【０８８８】
工程２−  ＥｔＯＨ ５０mL中の１（１．３５ｇ、４．４３４mmol）と２０wt％ Ｐｄ（ＯＨ）２担持炭（１ｇ）の混合物を、水素（１atm）下で２４時間撹拌した後、濾過した。ケークをＭｅＯＨですすいだ。濃ＨＣｌ １０mLを濾液に加え、濾液を蒸発させ、トルエンで同時蒸着した。結晶質のピンク色の残留物を冷ｉＰｒＯＨで粉砕し、不溶性残留物を濾過し、アセトンですすぎ、減圧下で乾燥させて、２の１．３５ｇを得た（一塩酸塩としての収率４５％）。
【０８８９】
実施例２２６
【０８９０】
【化１６４】
2011513261.tif 000213
【０８９１】
１−［２−（３−アミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
マイクロ波バイアルに、１−［２−（３−アミノ−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン０．０３２gm（０．０７５mM）を、続いてＴＨＦ中の１Mフッ化テトラブチルアンモニウム０．７５mlを加えた。バイアルを密閉し、８０℃油浴中に２時間置き、次に室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル１０mlで希釈し、水（３×５０ml）ですすぎ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリエバポレーターで濃縮した。分取シリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（５／９５  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、１−［２−（３−アミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン０．０１４gm（収率６４％）、Ｍ＋１  ２９５、融点  ２３９〜２４１℃を得た。
【０８９２】
実施例２２７
【０８９３】
【化１６５】
2011513261.tif 000214
【０８９４】
１−［２−（３−エチルアミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
マイクロ波バイアルに、１−［２−（３−アミノ−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン０．０５０gm（０．１１８mM）を水２．０ml、メシル酸エチル０．２ml（１．８８mM）及び炭酸カリウム０．１３８gm（１．０mM）と共に加え、混合物を密閉し、１００℃に１０分間加熱した。メシル酸エチル及び炭酸カリウムを更に５回加え、続いてメシル酸エチル１．８ml（１７mM）及び炭酸カリウム１．３８gm（１０．０mM）を加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、単一の、ジエチル化合物を得た。これらの実施例に記載されている一般手順を使用してＳＥＭ保護基を除去して、１−［２−（３−エチルアミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン  Ｍ＋１  ３２３、融点  １８９〜１９１℃及び１−［２−（３−ジエチルアミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、Ｍ＋１  ３５１、融点  ２１６〜２１７℃を得た。
【０８９５】
実施例２２８
【０８９６】
【化１６６】
2011513261.tif 000215
【０８９７】
Ｎ−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アセトアミド
バイアル中に、１−［２−（３−アミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン０．０３０gm（０．０７１mM）、ＴＨＦ ０．２ml、ピリジン ０．００８ml（０．１mM）及び無水酢酸０．００８ml（０．０８５mM）を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を濃縮し、分取ＴＬＣプレートで精製して、アセチル誘導体０．０２８gm（０．０６０mM）を得た。先に記載されているようにＳＥＭ保護基を除去して、Ｎ−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アセトアミド、Ｍ＋１  ３３７、融点  ２４９〜２５０℃を得た。
【０８９８】
実施例２２９
【０８９９】
【化１６７】
2011513261.tif 000216
【０９００】
１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロ−ブタン−１−スルホン酸３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニルエステル
フラスコ中に、１−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン０．１１gm（０．２５９mM）、ジクロロメタン５ml、ジイソプロピルエチルアミン０．０５５ml（０．３１６mM）及び４−ジメチルアミノピリジン０．００１５gm（０．０１２mM）を加えた。混合物を氷浴で冷却し、ノナフルオロブタンスルホン酸無水物０．０８７ml（０．２８５mM）を加えた。混合物を室温に温まるにまかせて、一晩撹拌した。混合物を更なるジクロロメタンで希釈し、水で２回すすぎ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロ−ブタン−１−スルホン酸３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニルエステル０．１５gm（０．２１mM、収率８２％）  Ｍ＋１  ７０８を得た。
【０９０１】
実施例２３０
【０９０２】
【化１６８】
2011513261.tif 000217
【０９０３】
１−｛２−［３−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
マイクロ波バイアル中に、１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロ−ブタン−１−スルホン酸３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニルエステル０．１２gm（０．１７mM）、トルエン１．５ml、チオモルホリン１，１−ジオキシド０．０３５gm（０．２６mM）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）０．００３９gm（０．００８５mM）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン０．０１０８gm（０．０１９mM）、及びリン酸カリウム０．０７２gm（０．３４mM）を加えた。バイアルを密閉し、排気し、アルゴンを３回補充し、次に１１５℃油浴中で４３時間加熱した。混合物を室温に冷まし、濾過し、固体を酢酸エチルですすぎ、濾液及びすすぎ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、付加物０．０６２gm（０．１１４mM、収率６７％）を得た。これらの実施例に記載されている一般手順を使用してＳＥＭ保護基を除去して、１−｛２−［３−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン０．０３３gm（０．０８０mM）  Ｍ＋１  ４１３、融点  ２７９〜２８０℃を得た。
【０９０４】
この手順を使用して、以下の化合物を調製した：
１−｛２−［３−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、Ｍ＋１  ３６５、融点  ２４５〜２４８℃
１−［２−（３−アゼチジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン  Ｍ＋１  ４１３、融点  ２７９〜２８０℃
１−｛２−［３−（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン  Ｍ＋１  ４０１、融点  ２０５〜２０６℃
５−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イウムトリフルオロ−アセタート（Ｂｏｃ保護基を実施例４９の手順を使用して除去した）Ｍ＋１  ３９０
【０９０５】
実施例２３１
【０９０６】
【化１６９】
2011513261.tif 000218
【０９０７】
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（１−オキソ−１λ＊４＊−チオモルホリン−４−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン
フラスコに、２，２−ジメチル−１−［２−（３−チオモルホリン−４−イル−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン（これらの実施例に記載されている一般手順を使用して調製した）０．０３０gm（０．０５９mM）、３−クロロ過安息香酸（７７％）０．０１５gm（０．０６７mM）、ジクロロメタンを加え、一晩撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液ですすぎ、分取ＴＬＣプレート（３：１  酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、スルホキシド０．０１９gm（０．０３６mM、収率６１％）を得た。これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがってＳＥＭ保護基を除去して、２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（１−オキソ−１λ＊４＊−チオモルホリン−４−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン、０．００２５gm、（０．００６mM）  Ｍ＋１３９７を得た。
【０９０８】
実施例２３２
【０９０９】
【化１７０】
2011513261.tif 000219
【０９１０】
２，２−ジメチル−１−［２−（３−ピロール−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン
マイクロ波バイアルに、１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロ−ブタン−１−スルホン酸３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニルエステル０．２０gm（０．２８mM）、ピロール０．０４８ml（０．６９mM）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル０．０１１gm（０．０２８mM）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）０．０１０gm（０．０２２mM）、リン酸カリウム０．１２０gm（０．５６５mM）及びトルエン０．８mlを加えた。バイアルを密閉し、排気し、アルゴンを３回補充し、９０℃油浴中に１６時間置いた。バイアルを室温に冷まし、濾過し、固体を酢酸エチルですすいだ。濾液及びすすぎ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、結合した生成物０．０３４gm（０．０７２mM、収率２６％）を得た。これらの実施例に記載されている一般手順を使用して、ＳＥＭ保護基を除去して、２，２−ジメチル−１−［２−（３−ピロール−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン０．０１２gm（０．０３５mM、両方の工程を経て、収率１２％）  Ｍ＋１  ３４５、融点  ２２０〜２２２℃。
【０９１１】
実施例２３３
【０９１２】
【化１７１】
2011513261.tif 000220
【０９１３】
１−｛２−［３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
マイクロ波バイアルに、１−［２−（３−ヨード−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン０．０６０gm（０．１１２mM）、（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イル−メタノール０．０３４gm（０．３３６mM）、ヨウ化銅（１）０．００２１gm（０．０１１mM）、リン酸カリウム０．０４７６gm（ｏ．２２４mM）及び２−ジメチルアミノエタノール０．３mlを加えた。バイアルを密閉し、排気し、アルゴンを３回補充し、８０℃油浴中に３５時間置いた。バイアルを室温に冷まし、水１０mlを加え、混合物を酢酸エチル１０mlで３回抽出した。酢酸エチルを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、揮散させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、付加物０．０３０gm（０．０５９mM、収率５３％）を得た。これらの実施例に記載されている一般手順を使用して、ＳＥＭ保護基を除去して、１−｛２−［３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン  Ｍ＋１  ３７９を得た。
【０９１４】
この手順を用いて、同様に調製した：
１−｛２−［３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、Ｍ＋１  ３７９。
１−｛２−［３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン  Ｍ＋１  ３７９  融点  ２３７〜２３９。
【０９１５】
実施例２３４
【０９１６】
【化１７２】
2011513261.tif 000221
【０９１７】
Ｎ−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
フラスコに、１−［２−（３−アミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン０．０２７gm（０．０９２mM）、ジクロロメタン１ml、ジイソプロピルエチルアミン０．０４０ml（０．２３mM）及びベンゼンスルホニルクロリド０．０２６ml（０．２０４mM）を加えた。混合物を一晩撹拌した。更なるベンゼンスルホニルクロリド０．００９５ml（０．０７４mM）及びジイソプロピルエチルアミン０．０１５ml（０．０８６mM）を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物を濃縮し、水１０ml及び１M 塩酸数滴を加え、それを酢酸エチル（３×３０ml）で抽出した。酢酸エチルを硫酸マグネシウムで乾燥させ、揮散させ、分取ＴＬＣプレート（３５：６５  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、ジ付加物０．０３５gm（０．０６１mM、収率６６％）を得た。ジ付加物をＴＨＦ ３mlとＭｅＣＮ ６mlの混合物に溶解した。これに３M水酸化ナトリウム水溶液０．４mlを加え、混合物を５５℃に４時間加熱した。これに水５０mlを加え、ロータリエバポレーターで濃縮して、ＴＨＦ及びＭｅＣＮを除去した。混合物に中性（固体の形状）まで１M塩酸を加え、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、分取ＴＬＣ（５０：５０  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、Ｎ−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド０．０１５gm（０．０３５mM、総収率３８％）  Ｍ＋１  ４３５、融点  ２１７〜２１９℃を得た。
【０９１８】
この手順を使用して、以下の化合物を生成した：
Ｎ−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド  Ｍ＋１  ３７３  融点  ２１６〜−２１８℃
Ｎ−（４−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニルスルファモイル｝−フェニル）−アセトアミド  Ｍ＋１  ４９２  融点  ２２６〜２２８℃。
Ｎ−（４−｛５−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニルスルファモイル｝−フェニル）−アセトアミド  Ｍ＋１  ５０６  融点  ２７４〜２７６℃。
【０９１９】
実施例２３５
【０９２０】
【化１７３】
2011513261.tif 000222
【０９２１】
４−アミノ−Ｎ−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
フラスコ中で、Ｎ−（４−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニルスルファモイル｝−フェニル）−アセトアミド０．０３４gm（０．０６９mM）、水１ml及び３M水酸化ナトリウム水溶液１０滴を加え、混合物を１００℃に２時間加熱した。水（２０ml）を加え、塩酸でｐＨを８に調整し、多量の固体を形成した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、酢酸エチルを硫酸マグネシウムで乾燥させて、４−アミノ−Ｎ−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド０．０２３gm（０．０５１mM、収率７４％）  Ｍ＋１  ４５０  融点  ２８５〜２８６℃を得た。
【０９２２】
この手順を使用して、以下の化合物を生成した：
４−アミノ−Ｎ−｛５−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド  Ｍ＋１  ４６４、融点  ２６４〜２６６℃。
【０９２３】
実施例２３６
【０９２４】
【化１７４】
2011513261.tif 000223
【０９２５】
Ｅの調製：
密閉管中の乾燥１，４−ジオキサン（１０ml）及び２モルの炭酸ナトリウム水溶液（７．５ml）中のＤ（１．４１ｇ、５mmol）及び３−アミノベンゼンボロン酸水和物（１．０３ｇ、７．５mmol）の撹拌した溶液を、アルゴンで２分間パージし、次にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（０．３５ｇ、０．５mmol）を加え、反応混合物を再び脱酸素化し、摂氏１５０度で１時間マイクロ波照射に付した。冷ました混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留油状物をエーテルで加熱し、形成した固体を濾過し、エーテルで乾燥させ洗浄して、Ｅを明褐色の粉末（１．４５ｇ、収率９８％）融点  ２１５〜２１８℃
【０９２６】
１−｛２−［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンの調製：
硫酸クロロアミジン（０．６２ｇ、３．１mmol）を、冷水（１０ml）に溶解し、摂氏０度の間に、１０％ ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで急速に抽出し、炭酸カリウムで乾燥させ、イソプロパノール（１５ml）中の４（０．３ｇ、１．０２mmol）の溶液に濾過した。溶媒の半分以上を減圧下で除去し、更なるイソプロパノール５mlを加え、反応混合物を還流下で摂氏１００度にて１時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムに付し、２．５％ メタノール−ジクロロメタンで溶離して、所望の生成物  １−｛２−［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを明黄色の粉末（０．０８８ｇ、収率２４％）融点  ２２８〜２３０℃として得た。
【０９２７】
実施例２３７
【０９２８】
【化１７５】
2011513261.tif 000224
【０９２９】
３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ベンゾニトリルの調製：
密閉管中の乾燥１，４−ジオキサン（４ml）及び２モル炭酸ナトリウム水溶液（１．５ml）中のＤ（０．２８ｇ、１mmol）及び３−シアノ−フェニルボロン酸（０．２２ｇ、１．５mmol）の撹拌した溶液を、アルゴンで２分間パージし、次にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（０．０７ｇ、０．１mmol）を加え、反応混合物を再び脱酸素化し、摂氏１５０度で４５分間マイクロ波照射に付した。冷ました混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留油状物をシリカゲルカラムに付し、ＤＣＭ：１％ ＮＨ４ＯＨ−ＭｅＯＨ（１０：０．２５）で溶離して、所望の生成物３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ベンゾニトリルを明黄色の粉末（０．２２８ｇ、７５％）融点  ２４８〜２４９℃として得た。
【０９３０】
実施例２３８
【０９３１】
【化１７６】
2011513261.tif 000225
【０９３２】
Ｇの調製：
Ｅｔ２Ｏ（１０ml）及び無水ＥｔＯＨ（５ml）中のＦ（０．２７ｇ、０．８９mmol）の冷却した懸濁液に、ＨＣｌガスを穏やかに乾燥条件下で摂氏零度にて１時間泡立て入れた。溶媒を減圧下で除去して、明黄色の粉末Ｇ（０．２４ｇ、７１％）融点  １７３〜１７５℃を得た。
【０９３３】
実施例２３９
環状アミジンの調製に関する一般手順：
ＥｔＯＨ（５ml）中のＧ（０．０８ｇ、０．２１mmol）の懸濁液に、エチレンジアミン（０．２ｇ、０．３１mmol）を室温で撹拌しながら加えた。３０分間撹拌した後、反応混合物が清澄になった。溶媒を減圧下で除去し、残留明黄色の固体をシリカゲルカラムに付し、ＤＣＭ：１％ ＮＨ４ＯＨ−ＭｅＯＨ（４：１）で溶離して、ＲＯ５３２２３１９を白色の粉末（０．０６５ｇ、８９％）融点  ２４０〜２４２℃として得た。
【０９３４】
以下の化合物を上記の手順を使用して合成した。
【０９３５】
【化１７７】
2011513261.tif 000226
【０９３６】
実施例２４０
【０９３７】
【化１７８】
2011513261.tif 000227
【０９３８】
Ｉの調製：
ＤＭＦ（２５ml）中のＨ（２．０ｇ、７mmol）の冷却した溶液に、ＫＯＨペレットを加え、摂氏零度で３０分間撹拌し、次にＤＭＦ中のヨウ素（２．６６ｇ、１０．５mmol）の溶液を２０分間かけて滴下した。得られた反応混合物を摂氏零度で１時間撹拌するにまかせた。反応混合物を氷冷飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液に注いだ。更なる氷冷水を加えて、生成物を粉砕し、形成された明褐色の固体を濾過し、乾燥させて、Ｉ（２．５１ｇ、８７％）  融点  ２４４〜２４６℃を得た。
【０９３９】
Ｊの調製：
乾燥ＴＨＦ（１０ml）中のＩ（０．３ｇ、０．７３mmol）の懸濁液に、ＴＨＦ（０．８ml）中のＬｉＨＭＤＳの１モル溶液をアルゴン下で摂氏零度にて加え、室温で３０分間撹拌するにまかせた。氷浴を交換し、次にＴＩＰＳＣｌ（０．１５ｇ、０．８mmol）を摂氏零度で加え、添加に続いて氷浴を取り外し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で室温にて除去して、明褐色の固体を得て、それをヘキサンで粉砕し、濾過し、ヘキサンで洗浄して、乾燥させて、Ｊを明褐色の粉末（０．３８ｇ、９２％）融点  １５４〜１５６℃として得た。
【０９４０】
Ｋの調製：
乾燥ＴＨＦ（１０ml）中のＪ（１．１２ｇ、１．９７mmol）の溶液に、ＴＨＦ（４．５５ml、５．９２mmol）中のｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ錯体の１．３モル溶液を−７８℃にてアルゴン下で滴下し、１０分間撹拌し、次にＣＯ２ガスを−７８℃で泡立て入れ、ＣＯ２雰囲気下の間、室温に温まるにまかせた。反応混合物を撹拌しながら１モルのクエン酸水溶液でクエンチし、形成された明黄色の固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、Ｋ（０．５１ｇ、７９％）融点  ２３６〜２３７℃を得た。
【０９４１】
ピロリジン−１−イル−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノンの調製：
【０９４２】
ＴＨＦ（９１０ml）中のＤ（０．１５ｇ、０．４５mmol）の懸濁液に、ＢＯＰ（０．３ｇ、０．６８mmol）及びＤＩＥＡ（０．０９ｇ、０．６８mmol）、続いてピロリジン（０．０４９ｇ、０．６８mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水とＤＣＭに分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留油状物をシリカゲルカラムに付し、ＤＣＭ：１％ ＮＨ４ＯＨ−ＭｅＯＨ（１０：０．２５）で溶離して、ピロリジン−１−イル−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノンを明黄色の粉末（０．０７９ｇ、３６％）融点  ２１０〜２１２℃として得た。
【０９４３】
（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノンの調製：
ＴＨＦ（９１０ml）中のＤ（０．１５ｇ、０．４５mmol）の懸濁液に、ＢＯＰ（０．３ｇ、０．６８mmol）及びＤＩＥＡ（０．０９ｇ、０．６８mmol）、続いて３，３−ジメチルピロリジン（０．０６７ｇ、０．６８mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水とＤＣＭに分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留油状物をシリカゲルカラムに付し、ＤＣＭ：１％ ＮＨ４ＯＨ−ＭｅＯＨ（１０：０．２５）で溶離して、（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノンをオフホワイトの粉末（０．１４４ｇ、７８％）融点  ２２８〜２３０℃として得た。
【０９４４】
実施例２４１
【０９４５】
【化１７９】
2011513261.tif 000228
【０９４６】
２，２−ジメチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ペンタ−４−エン−１−オン；  ２，２−ジメチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ペンタン−１−オン；  ２，２−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ブタン−１−オン
塩化オキサリル（５．１mL、５８mmol）を、ジクロロメタン２５mL中の２，２−ジメチル−４−ペンテン酸（５．００ｇ、３９．０mmol）の０〜５℃溶液に加えた。混合物を３時間撹拌し、次に濃縮して、粗２，２−ジメチル−４−ペンテノイルクロリドを得て、それを次の工程で使用するためにジクロロメタン１０mLに溶解した。
【０９４７】
塩化ジエチルアルミニウム（ＣＨ２Ｃｌ２中の１．０M、２３．４mL、２３．４mmol）を、密閉管中の２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１．５５ｇ、７．８０mmol）とジクロロメタン３０mLの０〜５℃混合物に加え、混合物を０〜５℃で２０分間撹拌した。先の工程で調製した粗２，２−ジメチル−４−ペンテノイルクロリドの溶液を滴下した。得られた混合物を６０℃で６４時間撹拌し、次に０〜５℃に冷ました。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０mL）を注意深く加え、混合物を酢酸エチル１００mLで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物とした。カラムクロマトグラフィー（０→５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により、不純な１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−ペンタ−４−エン−１−オン１．０３３ｇ（４３％）を褐色の固体として得て、それを更に精製しないで使用した。主要不純物は、ｓ．ｍ．（通常は混合物の１５〜３０％）である。
【０９４８】
実施例２４２
【０９４９】
【化１８０】
2011513261.tif 000229
【０９５０】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．１６１ｇ、４．０２mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０mL中の不純な１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−ペンタ−４−エン−１−オン（１．０３ｇ、“３．３５mmol”）の０〜５℃溶液に加えた。混合物を３０分間撹拌し、次にＳＥＭＣｌ（０．７１mL、４．０２mmol）を加えた。混合物を室温に温まるにまかせ、１９時間撹拌し、次に水１００mLでクエンチした。混合物を酢酸エチル１００mLで３回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物とした。カラムクロマトグラフィー（０→２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により、不純な１−［２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−ペンタ−４−エン−１−オン１．３８ｇ（６９％）を得て、それを更に精製しないで使用した。主要な不純物は、先の反応から存続する不純物のＳＥＭ保護による３−Ｈ化合物である。
【０９５１】
実施例２４３
【０９５２】
【化１８１】
2011513261.tif 000230
【０９５３】
１，４−ジオキサン１５mL及び水４mL中の不純な１−［２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−ペンタ−４−エン−１−オン（０．９００ｇ、“２．０５mmol）、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（０．４７９ｇ、２．２６mmol）、炭酸カリウム（０．８５０ｇ、６．１５mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．１７１ｇ、０．２１mmol）の混合物を、マイクロ波中で１２０℃にて１時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル３００mLと水２００mLに分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物とした。カラムクロマトグラフィー（０→３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により、２，２−ジメチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ペンタ−４−エン−１−オン０．７７７ｇ（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンから３工程に関して２９％）を得た。
【０９５４】
実施例２４４
【０９５５】
【化１８２】
2011513261.tif 000231
【０９５６】
ジクロロメタン４mL及びトリフルオロ酢酸１mL中の２，２−ジメチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ペンタ−４−エン−１−オン（０．１２７ｇ、０．２４２mmol）の溶液を、３時間撹拌し、次に濃縮した。残留物をエタノール２mLに取り（全てが溶解したわけではない）、酢酸ナトリウム三水和物（０．３２９ｇ、２．４２mmol）で処理した。混合物を４日間撹拌し、次に濃縮し、残留物とした。カラムクロマトグラフィー（０→５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、２，２−ジメチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ペンタ−４−エン−１−オン０．０４８ｇ（５０％）を白色の固体として得た。
【０９５７】
実施例２４５
【０９５８】
【化１８３】
2011513261.tif 000232
【０９５９】
２，２−ジメチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ペンタ−４−エン−１−オン（０．０３６ｇ、０．０９１mmol）、エタノール（溶解を促すために少量のメタノールも加えた）３mL及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（１０mg）の混合物を、水素雰囲気（バルーン）下で３日間撹拌し、次にセライトを通して濾過し、濃縮して、２，２−ジメチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ペンタン−１−オン０．０１９ｇ（５３％）を黄色の固体として得た。
【０９６０】
実施例２４６
【０９６１】
【化１８４】
2011513261.tif 000233
【０９６２】
四酸化オスミウム（水中の２．５％溶液、０．１８mL、０．０１７mmol）、次に過ヨウ素酸ナトリウム（０．９３２ｇ、４．３６mmol）を、ｔ−ブタノール１８mL及び水９mL中の２，２−ジメチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ペンタ−４−エン−１−オン（０．４５８ｇ、０．８７１mmol）の溶液に加えた。混合物を１８時間撹拌し、次に水１００mlと酢酸エチル１００mLに分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗３，３−ジメチル−４−オキソ−４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ブチルアルデヒド０．４４４ｇ（９９％）を褐色の油状物とし、それを更に精製しないで使用した。
【０９６３】
実施例２４７
【０９６４】
【化１８５】
2011513261.tif 000234
【０９６５】
１，２−ジクロロエタン３mL中の粗３，３−ジメチル−４−オキソ−４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ブチルアルデヒド（０．１６１ｇ、０．３０５mmol）、モルホリン（０．０２９mL、０．３４mmol）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１２９ｇ、０．６１０mmol）の混合物を、１５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０mL）を加え、混合物を１０分間撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル２０mLで２回抽出した。三つの合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物とした。カラムクロマトグラフィー（０→１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、２，２−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ブタン−１−オン０．０２４ｇ（１３％）を褐色の油状物として得た。
【０９６６】
実施例２４８
【０９６７】
【化１８６】
2011513261.tif 000235
【０９６８】
ジクロロメタン１mL及びトリフルオロ酢酸０．５mL中の２，２−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ブタン−１−オン（０．０２４ｇ、０．０４０mmol）の溶液を、３時間撹拌し、次に濃縮した。得られた残留物をエタノール１mLに溶解し、酢酸ナトリウム三水和物（０．０５４ｇ、０．４０mmol）で処理した。混合物を１６時間撹拌し、次に濃縮し、残留物とした。カラムクロマトグラフィー（０→１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、２，２−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ブタン−１−オン０．０１４ｇ（７５％）を褐色の固体として得た。
【０９６９】
実施例２４９
【０９７０】
【化１８７】
2011513261.tif 000236
【０９７１】
５，５−ジメチル−６−オキソ−６−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ヘキサンニトリル
【０９７２】
【化１８８】
2011513261.tif 000237
【０９７３】
３：２：１  テトラヒドロフラン／メタノール／水の溶液３０mL中の５−シアノ−２，２−ジメチル−ペンタン酸メチルエステル（４．５０ｇ、２７mmol）と２M ＬｉＯＨ水溶液（４０mL、８０mmol）の混合物を、一晩急速に撹拌し、次に濃縮し、約半分の容量とした。混合物を酢酸エチルで抽出し、次に濃ＨＣｌ溶液で酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。最後の三つの有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−シアノ−２，２−ジメチル−ペンタン酸２．７７ｇ（６７％）を褐色の油状物として得て、それを更に精製しないで使用した。
【０９７４】
実施例２５０
【０９７５】
【化１８９】
2011513261.tif 000238
【０９７６】
塩化オキサリル（０．３９mL、４．５mmol）を、ジクロロメタン３mL中の５−シアノ−２，２−ジメチル−ペンタン酸（０．４６２ｇ、２．９８mmol）の０〜５℃溶液に加え、混合物を３時間撹拌し、次に濃縮して、粗５−シアノ−２，２−ジメチル−ペンタノイルクロリドを黄色の油状物として得て、それを速やかに次の工程で使用した。
【０９７７】
実施例２５１
【０９７８】
【化１９０】
2011513261.tif 000239
【０９７９】
塩化ジエチルアルミニウム（ＣＨ２Ｃｌ２中の１．０M、３．６mL、３．６mmol）を、密閉管中の２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．２３７ｇ、１．２０mmol）とジクロロメタン５mLの０〜５℃混合物に加え、混合物を０〜５℃で３０分間撹拌した。先の工程からの、ジクロロメタン３mLに溶解した粗５−シアノ−２，２−ジメチル−ペンタノイルクロリド（“２．９８mmol”）を加え、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０mL）を、続いて酢酸エチル５０mLを注意深く加えた。混合物セライトを通して濾過し、層を分離した。水層を酢酸エチル５０mLで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物とした。カラムクロマトグラフィー（０→８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により、６−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−ヘキサンニトリル０．０７９ｇ（２０％）を黄色の液体として得た。
【０９８０】
実施例２５２
【０９８１】
【化１９１】
2011513261.tif 000240
【０９８２】
１，４−ジオキサン２．４mL及び水０．４mL中の６−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−ヘキサンニトリル（０．０７９ｇ、０．２３６mmol）、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（０．０５５ｇ、０．２６mmol）、炭酸カリウム（０．０９８ｇ、０．７１mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０１９ｇ、０．０２４mmol）の混合物を、マイクロ波中で１２０℃にて１時間、次にマイクロ波中で１３０℃にて１時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル５０mLと水２５mLに分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物とした。カラムクロマトグラフィー（０→１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により、５，５−ジメチル−６−オキソ−６−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ヘキサンニトリル０．００４ｇ（４％）を白色の固体として得た。
【０９８３】
実施例２５３
【０９８４】
【化１９２】
2011513261.tif 000241
【０９８５】
３，３−ジメチル−４−オキソ−４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ブチロニトリル
【０９８６】
【化１９３】
2011513261.tif 000242
【０９８７】
ジメチルスルホキシド４mL中の３−クロロ−２，２−ジメチル−１−プロパノール（１．２３ｇ、１０mmol）とシアン化ナトリウム（０．９８０ｇ、２０mmol）の混合物を、１４０℃で６３時間撹拌し、放冷し、１００mLで希釈し、濃ＨＣｌ溶液でｐＨ３に酸性化した。混合物を酢酸エチル１００mLで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチロニトリル０．６７０ｇ（５９％）を褐色の油状物として得て、それを更に精製しないで使用した。
【０９８８】
実施例２５４
【０９８９】
【化１９４】
2011513261.tif 000243
【０９９０】
ジクロロメタン３９mL中の粗４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチロニトリル（０．４４４ｇ、３．９２mmol）とデス−マーチンペルヨージナン（２．１６ｇ、５．１mmol）の混合物を、４時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ジクロロメタン５０mLで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の固体とした。固体をジクロロメタン２０mLに取り、不溶性不純物を濾過により除去した。濾液を濃縮し、残留物とした。カラムクロマトグラフィー（０→６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により、３，３−ジメチル−４−オキソ−ブチロニトリル０．２４１ｇ（５５％）を無色の油状物として得た。
【０９９１】
実施例２５５
【０９９２】
【化１９５】
2011513261.tif 000244
【０９９３】
プロピルマグネシウムクロリドリチウムクロリド（ＴＨＦ中の１．３M溶液、１．７mL、２．２mmol）を、−７８℃に冷却したテトラヒドロフラン３mLに加えた。テトラヒドロフラン２mL中の７−ヨード−５−トリイソプロピルシラニル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．２５０ｇ、０．４４０mmol）の溶液を、ゆっくりと加え、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。テトラヒドロフラン２mL中の３，３−ジメチル−４−オキソ−ブチロニトリル（０．２４１ｇ、２．１７mmol）の溶液を滴下し、混合物をゆっくりと室温に温まるにまかせながら１９時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１００mLでクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル１００mLで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物とした。カラムクロマトグラフィー（０→５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により、４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−４−［５−トリイソプロピルシラニル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ブチロニトリル０．１５２ｇ（６２％）を黄色の油状物として得た。
【０９９４】
実施例２５６
【０９９５】
【化１９６】
2011513261.tif 000245
【０９９６】
デス−マーチンペルヨージナン（０．１２２ｇ、０．２８９mmol）を、ジクロロメタン２mL中の４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−４−［５−トリイソプロピルシラニル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ブチロニトリル（０．１５２ｇ、０．２７５mmol）の０〜５℃溶液に加えた。混合物を０〜５℃で３時間撹拌し、次に水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ジクロロメタン３０mLで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物とした。カラムクロマトグラフィー（０→５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により、３，３−ジメチル−４−オキソ−４−［５−トリイソプロピルシラニル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ブチロニトリル０．０９３ｇ（６１％）を白色の固体として得た。
【０９９７】
実施例２５７
【０９９８】
【化１９７】
2011513261.tif 000246
【０９９９】
ジクロロメタン２mL中の３，３−ジメチル−４−オキソ−４−［５−トリイソプロピルシラニル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ブチロニトリル（０．０９３ｇ、０．１７mmol）及びトリフルオロ酢酸０．３mLの溶液を、１５時間撹拌し、次に濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物とした。カラムクロマトグラフィー（０→１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により、３，３−ジメチル−４−オキソ−４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ブチロニトリル０．００６ｇ（９％）を白色の固体として得た。
【１０００】
３，３−ジメチル−４−オキソ−４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ブチロニトリルと同様の方法で調製した化合物：
４，４−ジメチル−５−オキソ−５−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ペンタンニトリル
【１００１】
【化１９８】
2011513261.tif 000247
【１００２】
実施例２５８
１，３−ジブロモ−５−メトキシメトキシ−ベンゼン。フラスコに水素化ナトリウム（９５３mg、２３．８mmol、油中の６０％）を、乾燥ＤＭＦ（３０ml）中で入れ、窒素雰囲気下で０℃に冷却（氷浴）した。３，５−ジブロモフェノール（５ｇ、１９．９mmol）を４等分で１０分間かけて加えた。添加の完了後、冷却浴を取り外し、混合物を周囲温度に２０分間かけて温まるにまかせた。クロロメチルメチルエーテル（１．８ml、２１．８mmol）を、シリンジを介して約５分間かけてゆっくりと加えた。混合物を一晩撹拌した。物質を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ml）の添加によりクエンチし、すべての揮発物を揮散（ロータリーエバポレーター／メカニカルポンプ）させた。残留物を水（８０ml）と酢酸エチル（８０ml）に取り、物質を分液漏斗で振とうした。酢酸エチル相を回収し、等量のブライン溶液で洗浄した。水相を酢酸エチル（２×５０ml）で抽出し、合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、揮散させて、粗油状物を得た。油状物を、溶離剤としてヘキサン類中の４％〜６％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１，３−ジブロモ−５−メトキシメトキシ−ベンゼン５．７４ｇを明黄色の油状物として得た。
【１００３】
実施例２５９
１−（３−ブロモ−５−メトキシメトキシ−フェニル）−ピロリジン。乾燥テトラヒドロフラン（２０ml）中のピロリジン（１．６６ｇ、２３．２７mmol）の溶液を、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（１５．５ml、ヘキサン類中の１．５M）の溶液をゆっくりとした滴下添加により５分間かけて加えた。添加の完了後、冷却浴を取り外し、混合物を氷浴温度に３０分間かけて温まるにまかせた。第二のオーブン乾燥したフラスコに、１，３−ジブロモ−５−メトキシメトキシ−ベンゼン（５．７４ｇ、１９．４mmol）及び臭化リチウム（１．６８ｇ、１９．４mmol）を入れ、乾燥テトラヒドロフラン（１０ml）に取った。次にこのフラスコをアルゴン下で−７８℃に冷却した。第一のフラスコの内容物（ピロリジンのリチオ塩を含有するスラリー）を、広口径の針を有するシリンジに取り、第二のフラスコに滴下添加により加えた（１０分間かけて）。混合物を周囲温度に一晩温まるにまかせた。混合物を１N ＨＣｌ（２３ml）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３４ml）及び水（４０ml）の添加によりクエンチした。酢酸エチル（８０ml）を加え、物質を分液漏斗で振とうした。酢酸エチル相を回収し、等量の５０％ 希釈したブライン溶液で洗浄した。水相を酢酸エチル（２×５０ml）で逆抽出し、有機物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、揮散させて、黄色の残留物を得た。油状物を、溶離剤としてヘキサン類中の４％〜８％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−（３−ブロモ−５−メトキシメトキシ−フェニル）−ピロリジン９３０mgを明黄色のモービル油状物として得た。
【１００４】
実施例２６０
１−（３−ブロモ−５−エトキシ−フェニル）−ピロリジン。フラスコに１−（３−ブロモ−５−メトキシメトキシ−フェニル）−ピロリジン（２０６mg、０．７２mmol）を入れ、１０％ エタノール製の塩化水素（５ml、乾燥）の溶液を加えた。フラスコに蓋をし、４５分間撹拌した。揮発性物質を揮散（ロータリーエバポレーター）させ、塩化メチレン（１０ml）を加えた。これを再び揮散させた。残留物を塩化メチレン（１０ml）に取った。この撹拌した物質に、メタノール中の水酸化アンモニウムの５％溶液（２０滴）を加えた。この物質を揮散させ、その手順をもう一度繰り返した。揮散させた残留物を乾燥ＤＭＦ（３ml）に取り、Ｋ２ＣＯ３（３４８mg、２．５２mmol）を加えた。ヨウ化エチル（０．０７ml、０．９mmol）を加え、混合物に蓋をし、２．５時間撹拌した。更なるヨウ化エチル（０．１５ml、１．９mmol）を加え、物質に蓋をし、一晩加熱（６０℃）した。ヨウ化エチル（０．１５ml、１．９mmol）を再び加え、混合物に蓋をし、１２時間加熱（１００℃）した。揮発物を除去（ロータリーエバポレーター／ポンプ）し、残留物を水（２５ml）及び酢酸エチル（２５ml）に取り、物質を分液漏斗で振とうした。有機相を回収し、水相を酢酸エチル（２×２０ml）で逆抽出し、有機物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、揮散させて、粗油状物を得た。油状物を、溶離剤としてヘキサン類中の７％ ＥｔＯＡｃを使用する分取ＴＬＣにより精製して、１−（３−ブロモ−５−エトキシ−フェニル）−ピロリジン８６mgを琥珀色の半粘性油状物として得た。
【１００５】
実施例２６１
１−［３−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピロリジン。フラスコに、１−（３−ブロモ−５−エトキシ−フェニル）−ピロリジン（８６mg、０．３２mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９７mg、０．３８mmol）、及びＫＯＡｃ（９４mg、０．９６mmol）を入れた。ＤＭＳＯ（２ml）を加え、溶液をアルゴン下で真空脱ガスした。ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体（８mg、０．０１mmol）を加え、反応混合物を油浴中で４時間加熱（８０℃）した。反応混合物を、酢酸エチルを使用してセライトの栓を通して濾過した。濾液を分液漏斗に移し、水（２５ml）で振とうした。有機相を回収し、水相を酢酸エチル（２×２０ml）で逆抽出した。有機相を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、揮散させて、粗油状物を得た。この物質をヘキサン類中の１７％ 酢酸エチルで溶離する分取ＴＬＣにより精製して、１−［３−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピロリジン５４mgを明紫色の粘性油状物として得た。
【１００６】
実施例２６２
１−［２−（３−エトキシ−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。マイクロ波フラスコに、１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（４８mg、０．１７mmol）、１−［３−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピロリジン（５４mg、０．１７mmol）、及びＫ２ＣＯ３（５９mg、０．４３mmol）を入れた。ジオキサン（２．１ml）及び水（０．５ml）を加え、溶液をアルゴン下で真空脱ガスした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体（１４mg、０．０２mmol）を加え、反応混合物をマイクロ波反応器中で４５分間加熱（１５０℃）した。反応混合物を、酢酸エチルを使用するセライトの栓を通して濾過した。濾液を分液漏斗に移し、水（２０ml）で振とうした。有機相を回収し、水相を酢酸エチル（２×１５ml）で逆抽出した。有機相を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、揮散させて、粘性の半固体を得た。この物質を塩化メチレン中の４．８％ メタノールで溶離する分取ＴＬＣにより精製して、１−［２−（３−エトキシ−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン３１mgを黄色の粉末として得た。融点  ２３６〜２３７℃、Ｍ＋Ｈ＝３９３。
【１００７】
この一般手順を使用して調製した他の化合物：
【１００８】
【化１９９】
2011513261.tif 000248
【１００９】
１−［２−（３−メトキシメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、融点＝２２９〜２３０、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０９。
１−［２−（３−ヒドロキシ−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。（最終工程で標準的なＭＯＭ脱保護により調製した）、融点＞３００、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５。
１−［２−（３−イソプロポキシ−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。（１−（３−ブロモ−５−ヒドロキシ−フェニル）−ピロリジンからMitsunobu化学反応により合成された１−（３−ブロモ−５−イソプロピルオキシ−フェニル）−ピロリジンから、これらの実施例に記載されている一般手順にしたがってそれぞれ調製した、融点＝２３３〜２３５、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０７。
【１０１０】
【化２００】
2011513261.tif 000249
【１０１１】
１−［３−メトキシメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピロリジンを、１−（３−ブロモ−５−メトキシメトキシ−フェニル）−ピロリジンから調製した。これらの実施例に記載されてい一般手順にしたがった。
【１０１２】
１−［２−（３−メトキシメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。マイクロ波フラスコに、１−［２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（７０５mg、１．７１mmol、これらの実施例に記載されている一般手順にしたがって）、１−［３−メトキシメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピロリジン（５７０mg、１．７１mmol）、Ｋ２ＣＯ３（５９１mg、４．２８mmol）を入れた。ジオキサン（１３ml）及び水（３．２ml）を加え、溶液をアルゴン下で真空脱ガスした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体（１４０mg、０．１７mmol）を加え、反応混合物をマイクロ波反応器中で４５分間加熱（１５０℃）した。反応混合物を、酢酸エチルを使用するセライトの栓を通して濾過した。濾液を分液漏斗に移し、水（６０ml）で振とうした。有機相を回収し、水相を酢酸エチル（２×５０ml）で逆抽出した。有機相を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、揮散させて、粘性の半固体を得た。この物質を、ヘキサン類中の２４％ 酢酸エチルで溶離する分取ＴＬＣにより精製して、１−［２−（３−メトキシメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン４９２mgを赤褐色の粘性油状物を得た。
【１０１３】
実施例２６４
１−［２−（３−ヒドロキシ−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ml）中の１−［２−（３−メトキシメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（４９２mg、０．９１mmol）の溶液に、１０％ エタノール性の塩化水素（４ml、乾燥）の溶液を加えた。フラスコに蓋をし、２．５時間撹拌した。揮発性物質を揮散（ロータリーエバポレーター）させた。酢酸エチル（２５ml）及び５％ Ｎａ２ＣＯ３（２５ml）水溶液を加え、２相システムを３分間激しく撹拌した。物質を分配し、有機相で回収し、ブライン（２５ml）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ml）で逆抽出した。有機物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、揮散させて、粗半固体を得た。物質を、ヘキサン類中の３８％ 酢酸エチルで溶離する分取ＴＬＣにより精製して、１−［２−（３−ヒドロキシ−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン３２６mgを黄褐色の固体として得た。
【１０１４】
実施例２６５
２，２−ジメチル−１−［２−［３−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−５−ピロリジン−１−イル−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン。フラスコに、１−［２−（３−ヒドロキシ−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（１４０mg、０．２８mmol）、２−メチルスルファニル−エタノール（試薬Ａ、０．０３ml、０．３４mmol）、トリフェニルホスフィン（試薬Ｂ、８９mg、０．３４mmol）を入れた。ＴＨＦ（１．５ml）を加え、混合物を窒素雰囲気下で冷却（氷浴）した。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（試薬Ｃ、０．０７ml、０．３４mmol）を、シリンジを介して加え、物質を周囲温度に温めた。１時間後、それぞれの試薬Ａ、Ｂ、Ｃ  １．２当量を加えた。２時間後に繰り返した。混合物を一晩撹拌した。粗をヘキサン類中の２０％ ＥｔＯＡｃで溶離する２分取ＴＬＣプレートに付した。生成物バンドを回収して、２，２−ジメチル−１−［２−［３−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−５−ピロリジン−１−イル−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン、８２mgを黄色の粘性油状物として得た。
【１０１５】
実施例２６６
１−［２−［３−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−５−ピロリジン−１−イル−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。２０％ 水／アセトン（３ml）中の２，２−ジメチル−１−［２−［３−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−５−ピロリジン−１−イル−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン（８２mg、０．１４mmol）の溶液に、４−メチルモルホリンｎ−オキシド（５０mg、０．４３mmol）を加え、続いてＯｓＯ４水溶液（０．０１ml、触媒）を加えた。８時間の撹拌後、５％ 重亜硫酸ナトリウム水溶液（２５ml）の溶液を、続いてＣＨ２Ｃｌ２（２５ml）を加えた。物質を分配し、有機相を回収し、次にブライン（２５ml）で洗浄した。水相を塩化メチレン（２×２５ml）で逆抽出し、有機相を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、揮散させて、粗残留物を得た。物質をヘキサン類中の４０％ 酢酸エチルで溶離する１分取ＴＬＣプレートに付した。生成物バンドを回収して、１−［２−［３−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−５−ピロリジン−１−イル−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン７５mgを黄色の粘性油状物として得た。
【１０１６】
実施例２６７
１−｛２−［３−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−５−ピロリジン−１−イル−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。１−［２−［３−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−５−ピロリジン−１−イル−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（７５mg、０．１３mmol）を含むフラスコに、メタノール（１ml）及び６N ＨＣｌ水溶液（１．５ml）を加えた。フラスコに蓋をし、加熱した油浴（９０℃）中に置いた。５０分間撹拌した後、混合物を周囲温度に冷まし、揮発物を揮散（ロータリーエバポレーター／ポンプ）させた。残留物をＥｔＯＡｃ（１５ml）と５％ ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ml）に取り、５分間撹拌した。物質を分配し、有機相を回収し、ブライン（１５ml）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１５ml）で逆抽出した。有機物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、揮散させて、粗半固体を得た。物質を熱ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン類（メタノール４滴を含有する）から結晶化により精製して、１−｛２−［３−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−５−ピロリジン−１−イル−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン３８mgを黄色の固体として得た。融点  ２３０〜２３２℃、Ｍ＋Ｈ＝４７１。
【１０１７】
以下の化合物の合成のために、これらの実施例に記載されている一般手順にしたがった：
【１０１８】
【化２０１】
2011513261.tif 000250
【１０１９】
１−｛２−［３−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−５−ピロリジン−１−イル−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（“１−［２−（３−ヒドロキシ−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン”の“ナトリウムフェノキシド”誘導体の“１−クロロ−３−メタンスルホニル−プロパン”を用いるアルキル化により調製した。［Mitsunobuアルキル化の代わりに−重要な工程として］）
）融点＝２３２〜２３３、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８５。
【１０２０】
１−［２−（３−メタンスルホニルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（“１−［２−（３−ヒドロキシ−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン”の“ナトリウムフェノキシド”誘導体の“クロロメチルメチルスルフィド”を用いるアルキル化［Mitsunobuアルキル化の代わりに−重要な工程として］、次に上記のように同様な手順によるスルホンへの酸化により調製した）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８７。
【１０２１】
【化２０２】
2011513261.tif 000251
【１０２２】
４−（３−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−チオモルホリン。この物質を、１，３−ジブロモ−５−メトキシ−ベンゼンから出発して、これらの実施例に記載されている一般手順にしたがって調製したが、但し、チオモルホリンをピロリジンの代わりに使用した。
【１０２３】
実施例２６８
４−［３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−チオモルホリン。乾燥テトラヒドロフラン（１５ml）中の４−（３−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−チオモルホリン（７８５mg、２．７２mmol）の溶液を、アルゴン下で−７８℃に冷却した。ｔ−ＢｕＬｉの溶液（４ml、ペンタン中の１．５M）をゆっくりとした滴下添加により加えた。１５分間の撹拌後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，２−ジオキサボロラン（１．１ml、５．４４mmol）を、シリンジを介して加えた。物質を３時間かけてゆっくりと周囲温度に温まるにまかせた。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ml）、続いて水（６０ml）の添加によりクエンチした。酢酸エチル（７５ml）を加え、物質を分液漏斗で振とうした。有機相を回収し、等量のブラインで洗浄した。水相を酢酸エチル（２×５０ml）で逆抽出し、有機物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、揮散させて、粗残留物を得た。この物質をヘキサン類中の１８％ 酢酸エチルで溶離する分取ＴＬＣにより精製して、４−［３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−チオモルホリン４５６mgを明ピンク色の粘性油状物として得た。
【１０２４】
１−［２−（３−メトキシ−５−チオモルホリン−４−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；この物質を、４−［３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−チオモルホリンから出発し、これらの実施例に記載されている一般手順にしたがって調製した。
【１０２５】
実施例２６９
１−｛２−［３−メトキシ−５−（１−オキソ−１λ＊４＊−チオモルホリン−４−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。
塩化メチレン（５ml）及びメタノール（５滴）中の１−［２−（３−メトキシ−５−チオモルホリン−４−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（８０mg、０．１９５mmol）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（４４mg、０．１９５mmol）を加えた。１時間後、粗物質を、塩化メチレン中の１０％ メタノールで溶離する２分取ＴＬＣプレートに付した。生成物バンドを回収して、１−｛２−［３−メトキシ−５−（１−オキソ−１λ＊４＊−チオモルホリン−４−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン６１mgを明黄褐色の固体として得た。融点  ２５９〜２６０℃、Ｍ＋Ｈ＝４２７。
【１０２６】
【化２０３】
2011513261.tif 000252
【１０２７】
実施例２７０
４−（３−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−チオモルホリン１，１−ジオキシド。塩化メチレン（１０ml）及びメタノール（５滴）中の４−（３−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−チオモルホリン（２３９mg、０．８３mmol）の混合物に、ｍ−ＣＰＢＡ（４０９mg、１．８３mmol）を加えた。１時間後、溶解度を高めるためにメタノール（１０滴）を加えた。混合物を更に３時間撹拌した。塩化メチレン（２５ml）及び１０％ メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（３５ml）を加え、物質を分液漏斗中で振とうした。有機相を回収し、等量の５％ 重炭酸ナトリウム水溶液、次にブライン溶液で連続的に洗浄した。水相を塩化メチレン（２×２５ml）で逆抽出し、有機相を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、揮散させて、粗残留物を得た。物質をヘキサン類中の４０％ 酢酸エチルで溶離する２分取ＴＬＣプレートに付した。生成物バンドを回収して、４−（３−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−チオモルホリン１，１−ジオキシド７６mgをオフホワイトの固体として得た。
【１０２８】
４−［３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−チオモルホリン１，１−ジオキシド。この物質を、４−（３−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−チオモルホリン１，１−ジオキシドから出発して、これらの実施例に記載されている一般手順にしたがって調製した。
【１０２９】
１−｛２−［３−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−５−メトキシ−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；  この物質を、４−［３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−チオモルホリン１，１−ジオキシドから出発して、これらの実施例に記載されている一般手順にしたがって調製した。融点  ２７５〜２７７℃、Ｍ＋Ｈ＝４４３。
【１０３０】
以下の化合物の合成に関して、これらの実施例に記載されている一般手順にしたがった：
【１０３１】
【化２０４】
2011513261.tif 000253
【１０３２】
［２−（３−メトキシ−５−チオモルホリン−４−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン。融点＝２１２〜２１４、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１；  ｛２−［３−メトキシ−５−（１−オキソ−１λ＊４＊−チオモルホリン−４−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン。融点＝２７０〜２７１、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６７；  ｛２−［３−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−５−メトキシ−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン。融点＝２４５〜２４７、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８３。
【１０３３】
【化２０５】
2011513261.tif 000254
【１０３４】
１−［２−［３−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−５−メトキシメトキシ−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。この物質を、上記と同様の鈴木カップリングプロトコールにより調製したが、但し、“５−チオモルホリン−ジオキシド”を“５−ピロリジン”の代わりに使用した。
【１０３５】
１−［２−［３−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−５−ヒドロキシ−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。この物質を、１−［２−［３−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−５−メトキシメトキシ−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンから、これらの実施例に記載されている一般手順にしたがって、“ＭＯＭ”保護基開裂により調製した。
【１０３６】
１−［２−［３−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−５−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。この物質を、１−［２−［３−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−５−ヒドロキシ−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンから、上記と同様のMitsunobu型アルキル化により調製したが、但し、“（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノール”を“２−メチルスルファニル−エタノール”の代わりに使用した。
【１０３７】
１−｛２−［３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−５−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。この物質を、１−［２−［３−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−５−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンから、これらの実施例に記載されている一般手順にしたがって調製した。Ｍ＋Ｈ＝５０３。
【１０３８】
この一般手順を使用して調製した他の化合物：
【１０３９】
【化２０６】
2011513261.tif 000255
【１０４０】
１−｛２−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−ヘプタ−２，４，６−トリエニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、融点＝２２５〜２２７、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５００；  １−｛２−［（２Ｅ，４Ｅ）−３−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−５−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−ヘプタ−２，４，６−トリエニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。（ラセミ体）、融点＝１３７〜１３９、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８７；  １−｛２−［（２Ｅ，４Ｅ）−３−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−５−（１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ヘプタ−２，４，６−トリエニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。（ラセミ体）。融点＝２６０〜２６２、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１２；  １−｛２−［（２Ｅ，４Ｅ）−３−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ヘプタ−２，４，６−トリエニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。融点＝２５０〜２５２、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２６；  １−｛２−［（２Ｅ，４Ｅ）−３−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−５−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−ヘプタ−２，４，６−トリエニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０３。
【１０４１】
【化２０７】
2011513261.tif 000256
【１０４２】
実施例２７１
３−アミノ−５−ブロモ−フェノール。エタノール（３００ml）及び水（１００ml）中の３−ブロモ−５−ニトロ−フェノール（１６．９ｇ、７７．５２mmol、市販の［ＣＡＳ  １１６６３２−２３−６｛Specs｝］）の溶液に、固体塩化アンモニウム（１６．５９ｇ、３１０mmol）、次に粉末の電解鉄（３４．４ｇ、６９８mmol）を加えた。物質を周囲温度から還流温度に加熱（油浴）した。物質を３時間還流し、次に熱い状態で、様々な量の熱ＥｔＯＡｃで十分に洗浄しながらセライトの栓を通して濾過した。溶媒を揮散させ、残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ml）と水（１５０ml）に取り、物質を振とうした。有機相を回収し、ブライン（１５０ml）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ml）で抽出した。有機物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、揮散させて、粗油状物を得た。物質をシリカ（５０ｇ）に吸着させ、ヘキサン類中の１５％〜５０％ 酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−アミノ−５−ブロモ−フェノール１０．３５ｇを暗琥珀色の粘性油状物として得た。
【１０４３】
実施例２７２
３−ブロモ−５−メトキシメトキシ−フェニルアミン。乾燥ＤＭＦ（３５ml）中の３−アミノ−５−ブロモ−フェノール（３．０ｇ、１５．９６mmol）の溶液を、窒素下で冷却（氷浴）した。水素化ナトリウム（７３２ｇ、１８．３６mmol、油中の６０％）を２等分に分けて５分間かけて加えた。１０分間の撹拌後、物質を周囲温度に温めた。クロロメチルメチルエーテル（１．３８ml、１８．４mmol）を、シリンジを介してゆっくりと加えた。物質を２時間撹拌した。溶媒を揮散（ロータリーエバポレーター／ポンプ）させて、粗残留物を得て、それを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ml）、水（３５ml）及び酢酸エチル（６０ml）の溶液で処理した。物質を分液漏斗中で振とうし、有機相を回収し、等量のブラインで洗浄した。水相を酢酸エチル（２×５０ml）で逆抽出し、有機物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、揮散させて、粘性油状物を得た。粗を、溶離剤としてヘキサン類中の４％〜３０％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−５−メトキシメトキシ−フェニルアミン３．５０ｇを明黄色のモービル油状物として得た。
【１０４４】
実施例２７３
１−（３−ブロモ−５−メトキシメトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−ピロリジン−２，５−ジオン。塩化メチレン（２５ml）中の３−ブロモ−５−メトキシメトキシ−フェニルアミン（１．０ｇ、４．３１mmol）の溶液に、２，２−ジメチル無水コハク酸（５８０mg、０．１９５mmol）を加えた。混合物を５０℃（油浴）に１時間加熱し、次に周囲温度で一晩撹拌し、その時点で大量の沈殿物がすでに形成されていた。カルボニルジイミダゾール（８３９mg、５．１７mmol）を加え、均質な溶液を２分間以内に得た。物質を一晩撹拌し、次に粗をシリカゲル（１２ｇ）に吸着させた。ヘキサン類中の６％〜４５％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、１−（３−ブロモ−５−メトキシメトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−ピロリジン−２，５−ジオン１．５７ｇを粘性黄白色の油状物として得た。
【１０４５】
実施例２７４
１−（３−ブロモ−５−メトキシメトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−ピロリジン。乾燥ＴＨＦ（８ml）（窒素下）中の１−（３−ブロモ−５−メトキシメトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−ピロリジン−２，５−ジオン（６４３mg、１．８８mmol）の溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド錯体の溶液（１．７ml、１６．９mmol、１０．１M）をゆっくりとした滴下添加により加えた。物質を１２時間撹拌した。混合物を冷却（氷浴）し、水（１０ml）のゆっくりとした滴下添加により注意深くクエンチした。塩化メチレン（６０ml）、及び水（５０ml）を加え、物質を振とうした。有機相を回収し、ブライン（６０ml）で洗浄した。水相を塩化メチレン（２×５０ml）で逆抽出した。有機物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、揮散させて、粗油状物を得た。物質をシリカ（１２ｇ）に吸着させ、ヘキサン類中の５％〜９％ 酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−（３−ブロモ−５−メトキシメトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−ピロリジン５１７mgを澄明な油状物として得た。
【１０４６】
１−［３−メトキシメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−ピロリジン。この物質を、１−（３−ブロモ−５−メトキシメトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−ピロリジンから出発して、これらの実施例に記載されている一般手順にしたがって調製した。
【１０４７】
１−［２−［３−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−５−メトキシメトキシ−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。この物質を、１−［３−メトキシメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−ピロリジンから出発して、これらの実施例に記載されている一般手順にしたがって調製した。
【１０４８】
１−［２−［３−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−５−ヒドロキシ−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。この物質を、１−［２−［３−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−５−メトキシメトキシ−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンから出発して、これらの実施例に記載されている一般手順にしたがって調製した。
【１０４９】
実施例２７５
１−［２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。フラスコに、１−［２−［３−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−５−メトキシメトキシ−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（９０mg、０．１７mmol）、２−ジメチルアミノ−エタノール（試薬Ａ、０．０４ml、０．３４mmol）及びトリフェニルホスフィン（試薬Ｂ、９０mg、０．３４mmol）を入れた。ＴＨＦ（２ml）を窒素雰囲気下で加えた。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（試薬Ｃ、０．０７ml、０．３４mmol）を、シリンジを介して加え、物質を撹拌した。１時間後、それぞれの試薬Ａ、Ｂ及びＣの更なる２当量を加えた。混合物を一晩撹拌した。粗をジクロロメタン中の３％ ＭｅＯＨで溶離する２分取ＴＬＣプレートに付した。プレートを乾燥させ、溶媒システムで再展開させた。この方法をもう一度繰り返し、次に生成物バンドを回収して、１−［２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、５６mgを明黄色の粘性油状物として得た。
【１０５０】
１−｛２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。この物質を、１−［２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンから出発して、これらの実施例に記載されている一般手順にしたがって調製した。融点＝２４０〜２４２
【１０５１】
以下の化合物の合成に関してこれらの実施例に記載されている一般手順にしたがった：
【１０５２】
【化２０８】
2011513261.tif 000257
【１０５３】
１−［２−［３−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−５−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。この物質を、１−［２−［３−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−５−ヒドロキシ−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンから出発して、上記と同様のMitsunobu型アルキル化により調製したが、但し、“（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノール”を“２−メチルスルファニル−エタノール”の代わりに使用した。
【１０５４】
１−｛２−［３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−５−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。この物質を、１−［２−［３−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−５−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンから、上記と同様の手順により調製した。Ｍ＋Ｈ＝４６６。
【１０５５】
以下の化合物の合成に関して、これらの実施例に記載されている一般手順にしたがった：
【１０５６】
【化２０９】
2011513261.tif 000258
【１０５７】
１−｛２−［３−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。
【１０５８】
【化２１０】
2011513261.tif 000259
【１０５９】
実施例２７６
７−（３−ブロモ−フェニル）−２−チア−７−アザ−スピロ［４．４］ノナン−６，８−ジオン。キシレン（１０ml）中の３−ブロモ−フェニルアミン（１．０ｇ、５．８１mmol）及び３−カルボキシメチル−テトラヒドロ−チオフェン−３−カルボン酸（１．１５ｇ、６．０５mmol、［Rice, L.M. et al; J. Med Chem; 6; 1963; 388-402］）の溶液を、水を除去するためにDean-Starkトラップを装着した状態で、２時間加熱（油浴、１８０℃）した。物質を周囲温度に冷まし、キシレンを揮散（ロータリーエバポレーター／ポンプ）させた。物質を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）で覆った。カルボニルジイミダゾール（１．１８ｇ、７．２６mmol）を激しく撹拌しながら加え、均質な溶液を急速に得た。一晩の撹拌後、物質をシリカ（１２ｇ）に吸着させた。粗を１００％ ＣＨ２Ｃｌ２〜０．１２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、７−（３−ブロモ−フェニル）−２−チア−７−アザ−スピロ［４．４］ノナン−６，８−ジオン１．７６ｇを明黄色の固体として得た。
【１０６０】
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（２−チア−７−アザ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン。この物質を７−（３−ブロモ−フェニル）−２−チア−７−アザ−スピロ［４．４］ノナン−６，８−ジオンから出発して、これらの実施例に記載されている一般手順を使用して調製した。融点＝２３９〜２４１、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２１。
【１０６１】
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（２−オキソ−２λ＊４＊−チア−７−アザ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン。この物質を、２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（２−チア−７−アザ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オンから出発して、これらの実施例に記載されている一般手順を使用して調製した。融点＝１４８〜１５０、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３７。
【１０６２】
１−｛２−［３−（２，２−ジオキソ−２λ＊６＊−チア−７−アザ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。この物質を、２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（２−オキソ−２λ＊４＊−チア−７−アザ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オンから出発して、上記のように一般手順を使用して調製した。融点＝２３７〜２３９、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５３。
【１０６３】
以下の化合物の合成に関して、これらの実施例に記載されている一般手順にしたがった：
【１０６４】
【化２１１】
2011513261.tif 000260
【１０６５】
実施例２７７
１−（３−ブロモ−フェニル）−ピロール−２，５−ジオン。乾燥エーテル（２５ml）中の無水マレイン酸（１．７１ｇ、１７．４mmol）の溶液に、エーテル（５ml）中の３−ブロモ−フェニルアミン（３．０ｇ、１７．４mmol）の溶液をゆっくりとした滴下添加により加えた。物質を周囲温度で１時間撹拌した。酢酸ナトリウム（７２１mg、８．８mmol）、次に無水酢酸（６ml、６３mmol）を加え、混合物を２時間加熱（油浴、１００℃）した。物質を周囲温度に冷まし、次に氷浴で冷却した。水（５０ml）を激しく撹拌しながら加え、得られた沈殿物を濾過により回収した。沈殿物を様々な量の水で、最後にヘキサン（３０ml）で洗浄した。物質を真空オーブンで一晩乾燥させて、１−（３−ブロモ−フェニル）−ピロール−２，５−ジオン２．８４ｇを明黄白色の粉末として得た。
【１０６６】
実施例２７８
（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−３−トリメチルシラニル−テトラヒドロ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４，６−ジオン。フラスコに、乾燥ＤＭＦ（３ml）中の１−（３−ブロモ−フェニル）−ピロール−２，５−ジオン（８００mg、３．１７mmol）及びブロモ−トリメチルシラニル−トリメチルシラニルメチルスルファニル−メタン（１．３６ｇ、４．７６mmol、［文献化合物］）を、窒素雰囲気下で入れた。物質を１１０℃（油浴）で２時間加熱し、次に周囲温度に冷ました。溶媒を揮散（ロータリーエバポレーター／ポンプ）させ、残留物をベンゼン（３０ml）及びブライン（３０ml）に取った。物質を振とうし、有機相を回収した。水相をベンゼン（２×２０ml）で逆抽出し、有機相を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、揮散させた。粗をヘキサン類中の５％〜４０％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−３−トリメチルシラニル−テトラヒドロ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４，６−ジオン１．０４ｇを明白−黄色の固体として得た。
【１０６７】
実施例２７９
（３ａＲ，６ａＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−テトラヒドロ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４，６−ジオン。ＨＭＰＡ（５ml）及び水（２滴）中の（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−３−トリメチルシラニル−テトラヒドロ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４，６−ジオン（６３７mg、１．６６mmol）の溶液に、粉末のフッ化セシウム（２５４mg、１．６６mmol）を加えた。混合物を８時間加熱（８０℃、油浴）し、次に周囲温度で一晩撹拌した。水（５０ml）及びベンゼン（６０ml）を加え、物質を振とうした。有機相を回収し、ブライン（５０ml）で洗浄した。ベンゼン相を回収し、水相をベンゼン（２×４０ml）で逆抽出した。有機物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、揮散させた。残留物をヘキサン類中の４％〜４５％ 酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（３ａＲ，６ａＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−テトラヒドロ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４，６−ジオン２９０mgを黄褐色の固体として得た。
【１０６８】
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（テトラヒドロ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン。この物質を、（３ａＲ，６ａＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−テトラヒドロ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４，６−ジオンから出発して、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。
【１０６９】
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（２−オキソ−ヘキサヒドロ−２λ＊４＊−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン。この物質を２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（テトラヒドロ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オンから出発して、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。
【１０７０】
１−｛２−［３−（２，２−ジオキソ−ヘキサヒドロ−２λ＊６＊−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。この物質を、２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（テトラヒドロ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オンから出発して、上記のように一般手順を使用して調製した。
【１０７１】
実施例２８０
【１０７２】
【化２１２】
2011513261.tif 000261
【１０７３】
２，２−ジメチル−１−［２−（３−トリメチルシラニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン（２５０mg、０．７１mmol）を、塩化メチレン７mlに懸濁し、炭酸カリウム（３９３mg、２．８mmol）を加えた。フラスコをアルミ箔に包み、一塩化ヨウ素（塩化メチレン中の１M溶液２．５ml）を滴下した。混合物を暗所で室温にて１時間撹拌した。反応物を１０％ チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、塩化メチレンに抽出し、水で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、エチルエーテルで粉砕し、濾過し、真空オーブンで乾燥させて、１−［２−（３−ヨード−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２，−ジメチル−プロパン−１−オン２３２mg（８１％）を黄色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０６。ヨード中間体（１５０mg、０．３７mmol）を、炭酸カリウム（１７９mg、１．３mmol）、シクロペンテン−１−イルボロン酸（５０mg、０．４４mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（３０mg、０．０３７mmol）とマイクロ波バイアル中で合わせ、それに蓋をし、窒素でパージした。溶媒（２０％ ジオキサン水溶液３．７ml）を加え、フラスコを窒素で再び２回パージした。反応物をマイクロ波反応器中で１２５℃にて３０分間加熱した。酢酸エチル及び水を反応混合物に加え、層を分離した。有機層を水及びブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン類中の０％〜３０％ 酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−［２−（３−シクロペンタ−１−エニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２，−ジメチル−プロパン−１−オン（５８mg、４５％）を白色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４６。
【１０７４】
この経路を使用して調製した他の化合物：
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン
（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１４；
１−［２−（３−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６０；  融点＝１８８．０〜１９０．０℃；
２，２−ジメチル−１−［２−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６２；
１−［２−（３−シクロペンチル−フェニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４８；
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４６；  融点＞３００℃；  但し、出発物質をＳＥＭ保護し、ＳＥＭ保護基を、Suzuki生成物をＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１M溶液で処理し、溶液を７５℃で１時間加熱することにより除去した。
【１０７５】
以下の化合物の合成に関して、上記一般手順にしたがった：
２，２−ジメチル−１−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３；  融点＞３００℃
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン
（Ｍ−Ｈ）−＝３９１
【１０７６】
実施例２８１
【１０７７】
【化２１３】
2011513261.tif 000262
【１０７８】
１−［２−（４−ヨード−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２，−ジメチル−プロパン−１−オンを、２，２−ジメチル−１−［２−（４−トリメチルシラニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オンから、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって合成した。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０６；  融点＝２６２．０〜２６３．０℃
【１０７９】
２，２−ジメチル−１−｛２−［４−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−  ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オンを、ヨード中間体から、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって合成した。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６０；  融点＝２５７．０〜２５８．０℃
【１０８０】
この経路を使用して調製した他の化合物：
１−｛２−［４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７５；  融点＝２５４．０〜２５５．０℃
【１０８１】
実施例２８２
【１０８２】
【化２１４】
2011513261.tif 000263
【１０８３】
１−［２−（３−ヨード−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２，−ジメチル−プロパン−１−オン（１５０mg、０．３７mmol）、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタンのオキサラート塩（２６７mg、０．９３mmol）、炭酸カリウム（２５５mg、１．８５mmol）、ヨウ化銅（１４mg、０．０７４mmol）、及びｄ，ｌ−プロリン（１７mg、０．１４８mmol）をマイクロ波バイアルに加えた。バイアルに蓋をし、窒素でパージした。ＤＭＳＯ（３．７ml）を加え、バイアルを窒素で再びパージした。反応物を砂浴で１００℃にて７２時間加熱した。反応物を氷水に注ぎ、酢酸エチルに抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン類中の３０％〜５０％ 酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン３５mg（２５％）を黄色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７７；  融点＝２６０．０〜２６２．０℃。
【１０８４】
この経路を使用して調製した他の化合物：
１−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピロリジン−３−カルボニトリル
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７４
１−｛２−［３−（３−ジメチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７８
但し、出発物質をＳＥＭ保護し、ＳＥＭ保護基をＤＣＭ中のＴＦＡで除去した：
１−［２−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４６。
１−｛２−［３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７９。ＴＦＡ工程の後、ＮＭＲ分析は、ＳＥＭ保護基の一部がすでにアルコールに転換したことを示した。フッ化テトラブチルアンモニウム（室温  １．５時間）を、脱保護を完了させるために使用した。
１−｛２−［３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７９。フッ化テトラブチルアンモニウム（８０℃  １時間）を、ＳＥＭ基を除去するために使用した。
１−｛２−［３−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７７；  融点＝２３３．０〜２３５．０℃。ＴＨＦ中の１M ＮａＯＨを、脱保護を完了させるために酢酸ナトリウムの代わりに使用した。
１−｛２−［３−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１。ＴＨＦ中の１M ＮａＯＨを、脱保護を完了させるために酢酸ナトリウムの代わりに使用した。
１−｛２−［３−（３，３−ジメチル−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６３；  融点＝２２７．０〜２２９．０℃。ＴＨＦ中の１M ＮａＯＨを、脱保護を完了させるために酢酸ナトリウムの代わりに使用した。
【１０８５】
実施例２８３
【１０８６】
【化２１５】
2011513261.tif 000264
【１０８７】
メチル−シクロヘキシル）−［２−（３−トリメチルシラニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］メタノンを、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製した。
【１０８８】
これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって、本化合物を［２−（３−ヨード−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノンに変換した。
【１０８９】
これらの実施例に記載されているように一般手順を使用して、１−｛３−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピロリジン−２−オンを得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０３；  融点＝２１５．０〜２１７．０℃。
【１０９０】
この経路の一部を使用して調製した他の化合物：
メチル−シクロヘキシル）−［２−（３−ピロール−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］メタノン、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５を、［２−（３−ヨード−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−−イル］−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノンから、上記の一般手順を使用して、上記のように加えたＳＥＭ基で保護して調製した。脱保護を、ＴＦＡを使用して、上記のように実施したが、但し、ＴＨＦ中の１M ＮａＯＨを、脱保護を完了させるために酢酸ナトリウムの代わりに使用した。
【１０９１】
実施例２８４
【１０９２】
【化２１６】
2011513261.tif 000265
【１０９３】
２−クロロ−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがってＳＥＭ保護した。
【１０９４】
２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドを、これらの実施例に記載されているように一般手順にしたがって調製し、続いて上記のようにＴＦＡを使用してＳＥＭ除去したが、但し、ＴＨＦ中の１M ＮａＯＨを、脱保護を完了させるために酢酸ナトリウムの代わりに使用した。
【１０９５】
２−（３−トリメチルシラニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドを、これらの実施例に記載されている一般手順を使用して調製した。
【１０９６】
２−（３−ヨード−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドを、これらの実施例に記載されている一般手順を使用して調製した。
【１０９７】
２−［３−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７８を、これらの実施例に記載されている一般手順を使用して調製した。
【１０９８】
実施例２８５
【１０９９】
【化２１７】
2011513261.tif 000266
【１１００】
３−ブロモ−フェニルアミン（１０．０ｇ、５８．１mmol）及び３，３−ジメチル−ジヒドロ−フラン−２，５−ジオン（８．２ｇ、６３．９mmol）を、塩化メチレン３８７mlに懸濁し、５０℃で３時間加熱した。カルボニルジイミダゾール（１１．３ｇ、６９．７mmol）を少量ずつ加え、反応物を５０℃で一晩加熱した。大半の溶媒をロータリエバポレーターで除去した。固体の残留物をヘキサン類中の２０％ 酢酸エチルで粉砕し、濾過し、乾燥させて、いささか不純な１−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−ピロリジン−２，５−ジオン１５ｇ（９２％）を得て、それを更に精製しないで使用した。
【１１０１】
１−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−ピロリジン−２，５−ジオン（２．５ｇ、８．９mmol）を、ＴＨＦ ４５mlに懸濁した。ボラン（メチルスルフィド中の１０．１M溶液７．９ml）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を氷浴で０℃に冷却し、メタノール２０ml、次に水６０mlを滴下した。混合物を分液漏斗に移し、塩化メチレンを加えた。有機相を水及びブラインで洗浄し、セライトを通して濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン類中の０％〜５％ 酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−ピロリジン１．７ｇ（７５％）を得た。
【１１０２】
この経路を使用して調製した他の化合物：
２−［３−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸tert−ブチルアミド（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９２；  融点＝２０５．０〜２０７．０℃；
２−［３−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−メトキシ−プロピル）−アミド（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０８；
２−［３−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−アミド（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２０；  融点＝１４５．０〜１４７．０℃。
【１１０３】
実施例２８６
【１１０４】
【化２１８】
2011513261.tif 000267
【１１０５】
１−｛２−［３−（２−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキサ−２−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
ＭｅＯＨ ２mLに溶解した２−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボン酸ベンジルエステル（１．２ｇ、５．５７mmol、Krow, G.R.; Lin, G.; Rapolu, D.; Fang, Y.; Lester, W.S.; Herzon, S.B.; Sonnet, P.E. J. Org. Chem, 2003, 68, 5292; Krow, G.R.; Lee, Y.B.; Lester; W.S.; Christian, H.; Shaw, D.A.; Yuan, J. J. Org. Chem, 1998, 63, 8558：に記載されているように調製した）を、濃ＨＣｌ １２mLに加え、１．５時間加熱還流した。ＴＬＣ分析（ＫＭｎＯ４）は、ｓｍの残留がないことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次にトルエン１５mLから２回濃縮して、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン塩酸塩を暗色の固体（０．５３ｇ、７９％；  1HNMR (DMSO):  δ 4.11 (d, 1H, J=6.15 hz), 3.15 (m, 2H), 2.84 (quintet, 1H, J = 3.12 hz), 1.98 (s br, 2H), 1.39 (dd, 2H, J=2.16, 5.50 hz)）として得て、それを次の工程で更に精製しないで使用した。
【１１０６】
１−［２−［３−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサ−２−イル）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、１−［２−（３−ヨード−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン及び２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン塩酸塩から上記のように調製した（３４％；  ＭＳ＝３６１  Ｍ＋Ｈ）。
【１１０７】
ＪＡＫアッセイ情報
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害のＩＣ５０の決定：
使用した酵素及びペプチドを以下に記載する：
ＪＡＫ１：Invitrogen（Cat # PV4774）からの組換えヒトキナーゼドメイン
ＪＡＫ３：Millipore（Cat # 14-629）からの又は調製された組換えヒトキナーゼドメイン
ＪＡＫ２：Millipore（Cat # 14-640）からの組換えヒトキナーゼドメイン
基質：ＪＡＫ１の活性化ループに由来するＮ末端ビオチン化１４−ｍｅｒペプチドであって、ペプチド基質の配列を伴う：ビオチン‐ＫＡＩＥＴＤＫＥＹＹＴＶＫＤ
【１１０８】
使用したアッセイ条件を以下に記載する：
アッセイバッファー：ＪＡＫキナーゼバッファー：５０mM Ｈｅｐｅｓ［ｐＨ ７．２］、１０mM ＭｇＣｌ２、１mM ＤＴＴ、１mg/ml ＢＳＡ。アッセイをこのバッファー中で行う。
アッセイフォーマット：全ての３つのキナーゼのキナーゼ活性を、放射性エンドポイントアッセイを使用し、微量の３３Ｐ−ＡＴＰを用いて測定する。アッセイは、９６ウェルポリプロピレンプレート中で行う。
【１１０９】
実験方法：
全ての濃度が反応混合物中での最終であり、全てのインキュベーションを室温で行う。アッセイ工程を以下に記載する：
化合物を、１００％ ＤＭＳＯ中で、典型的には１０×開始濃度（１mM）で連続希釈する。反応におけるＤＭＳＯの最終濃度は１０%である。
化合物を、酵素（０．５nM ＪＡＫ３（市販）、０．２nM ＪＡＫ３（調製済み）、１nM ＪＡＫ２、５nM ＪＡＫ１）と１０分間プレインキュベートする。
【１１１０】
反応は、２つの基質のカクテル（ＪＡＫキナーゼバッファー中に予め混合しておいたＡＴＰ及びペプチド）の添加により開始する。ＪＡＫ２／ＪＡＫ３アッセイにおいて、ＡＴＰ及びペプチドを、それぞれ濃度１．５μM及び５０μMで使用する。ＪＡＫ１アッセイをＡＴＰ濃度１０μM及びペプチド濃度５０μMで行う。ＪＡＫ２及びＪＡＫ３についてのアッセイの持続時間は２０分である。ＪＡＫ１アッセイを４０分間行う。全ての３つの酵素について、反応は、０．５M ＥＤＴＡを最終濃度１００mMまで添加することにより終結させる。
２５μlの終結反応物を、９６ウェル１．２μm MultiScreen-BVフィルタープレートにおいて５０mMのＥＤＴＡを含むＭｇＣｌ２及びＣａＣｌ2不含１×リン酸緩衝生理食塩水中のストレプトアビジンコーティングされたセファロースビーズの１５０μlの７．５％（ｖ／ｖ）スラリーに移す。３０分間のインキュベーション後、ビーズを真空下で以下のバッファーを用いて洗浄する：
２００μlの２M ＮａＣｌを用いた３〜４回の洗浄。
２００μlの２M ＮａＣｌ＋１％（ｖ／ｖ）リン酸を用いた３〜４回の洗浄。
水を用いた１回の洗浄。
洗浄したプレートを６０℃のオーブン中で１〜２時間乾燥させる。７０μlのMicroscint 20シンチレーション液をフィルタープレートの各ウェルに加えて、少なくとも３０分間のインキュベーション後、放射性カウントをPerkinelmerマイクロプレートシンチレーションカウンターで測定する。
【１１１１】
代表的なＩＣ５０の結果が以下の表IIにある：
【１１１２】
【表２】
2011513261.tif 000268
【１１１３】
ＳＹＫアッセイ情報
脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害のＩＣ５０の決定：
ＳＹＫキナーゼアッセイは、９６ウェルプレートフォーマットに適応される標準的キナーゼアッセイである。このアッセイは、９６ウェルフォーマット中で、ＩＣ５０の決定のために、１０の３．２倍希釈系列を代表する８サンプル及び４０μLの反応容積を用いて実施する。アッセイでは、放射性標識された３３ＰγＡＴＰのＮ末端ビオチン化ペプチド基質（天然ホスホアクセプターコンセンサス配列（ビオチン‐１１ａａ ＤＹ＊Ｅ）に由来する）中への取り込みを測定する。リン酸化産物を、ＥＤＴＡを用いた反応の終結時及びストレプトアビジンコーティングされたビーズの添加時に検出した。代表的な結果が上の表ＩＩにある。
アッセイプレート：９６ウェルMultiScreen ０．６５μmフィルタープレート（Millipore Cat. No.：ＭＡＤＶＮＯＢ１０）
ストレプトアビジンコーティングされたビーズ：ストレプトアビジンSepharose（商標）、５０mM ＥＤＴＡ／ＰＢＳ希釈中（１：１００）浮遊液５．０mL、（Amersham, Cat. No.：17-5113-01）
化合物：１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中１０mM、最終濃度：化合物１０％ ＤＭＳＯ中０．００３〜１００μM
酵素：脾臓チロシンキナーゼａａ３６０−６３５のＳＹＫ ＲＰＡ精製された切断構築物、原液１mg/mL、ＭＷ：３１．２kDa、最終濃度：０．０００５μM
ペプチド１：ビオチン化ペプチドは、天然蛍光アクセプターコンセンサス配列（ビオチン−ＥＰＥＧＤＹＥＥＶＬＥ）に由来する。ＱＣＢからの特別注文。原液２０mM、最終濃度：５．０μM
ＡＴＰ：アデノシン−５’−三リン酸２０mM、（ROCHE Cat. No.：93202720）、最終濃度：２０μM
バッファー：ＨＥＰＥＳ：２−ヒドロキシエチルピペラジン−２−エタンスルホン酸（Sigma, Cat. No.：H-3375）、最終濃度：５０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン第Ｖ分画、脂肪酸不含（Roche Diagnostics GmbH, Cat. No. 9100221）、最終濃度０．１％まで希釈する。
ＥＤＴＡ：ＥＤＴＡ原液５００mM、（GIBCO, Cat. No.：15575-038）最終濃度：０．１mM
ＤＴＴ：１，４−ジチオスレイトール（Roche Diagnostics GmbH, Cat. No.：197777）、最終濃度１mM
ＭｇＣｌ２×６Ｈ２Ｏ：MERCK、Cat. No.： 105833.1000、最終濃度：１０mM
アッセイ希釈バッファー（ＡＤＢ）：５０mM ＨＥＰＥＳ、０．１mM ＥＧＴＡ、０．１mMバナジン酸ナトリウム、０．１mM β−グリセロリン酸、１０mM ＭｇＣｌ２、１mM ＤＴＴ、０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ ７．５
ビーズ洗浄バッファー：１０g/L ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）、２M ＮａＣｌ＋１％  リン酸を伴う。
【１１１４】
実験方法：
４０μL容積中で、２６μLのＡＤＢ希釈、精製組換えヒトＳＹＫ３６０−６３５［０．５nM］を、４μLの１０×濃度の被験化合物［通常、１００μM〜０．００３μM］と［１０％］ＤＭＳＯ中で混合させ、混合物を１０分間室温でインキュベートした。
【１１１５】
キナーゼ反応は、ＤＹＥペプチド基質［０又は５μM］、ＡＴＰ［２０μM］及び３３ＰγＡＴＰ［２μCi/rxn］を含む１０μLの４×基質カクテルの添加により開始した。３０℃で１５分間のインキュベーション後、反応を、２５μLのpfの反応サンプルを、２００μLの５mM ＥＤＴＡ及び２０％ストレプトアビジンコーティングされたビーズをＰＢＳ中に含む９６ウェル０．６５μm Millipore MADVNOBメンブレン／プレートに移すことにより終結させた。
【１１１６】
非結合放射性ヌクレオチドを、真空下で、３×２５０μLの２M ＮａＣｌ；２×２５０μLの２M ＮａＣｌ＋１%リン酸；１×２５０μLのＨ２Ｏで洗浄した。最後の洗浄後、メンブレン／プレートをアダプタープレートに移し、１５分間６０℃で熱乾燥させ、５０μLのシンチレーションカクテルを各ウェルに加えて、４時間後、放射活性の量をトップカウンター中でカウントした。
【１１１７】
阻害パーセントを、非阻害酵素率に基づき算出した：
阻害（％）＝１００／（１＋（ＩＣ５０／阻害剤濃度）ｎ）
ＩＣ５０を、非線形曲線適合を使用し、XLfitソフトウェア（ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK）を用いて算出した。
【１１１８】
先の発明を、例証及び実施例として、明確さ及び理解の目的のために、ある程度詳細に記載している。変化及び改変を、添付の特許請求の範囲内で実行してよいことが当業者に明らかであろう。従って、上の記載は例証的であり、制限的であることを意図しないことを理解すべきである。本発明の範囲は、従って、上の記載を参照することなく決定すべきであるが、しかし、代わりに、以下の添付の特許請求の範囲を参照して、そのような特許請求の範囲の表題が付けられる等価物の全範囲と共に決定すべきである。
【１１１９】
本願において引用する全ての特許、特許出願、及び刊行物は、本明細書により、参照によりその全体が全ての目的のために、各々の個々の特許、特許出願、又は刊行物がそのように個々に示される場合と同じ範囲まで組み入れられる。
【国際調査報告】
2011513261.tif 000273
2011513261.tif 000274
2011513261.tif 000275
2011513261.tif 000276