(57)【要約】  本発明は、抗アテローム動脈硬化症剤、抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤および細胞保護剤として有用なＦＬＡＰ阻害剤である式Ｉの化合物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉを有する化合物および医薬として許容されるこの塩
【化１】
2011500563.tif 000124
（式中、
ａは、０、１、２および３から選択される整数であり、
ｂおよびｃは、それぞれ、０、１および２から独立して選択される整数であり、
Ａは、メチレンまたはエチレン基を表し、
各Ｒ１ａは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒａ）２およびＣ１−６アルキルＮ（Ｒａ）２からなる群から独立して選択され、
または一方のＲ１ａ基は、オキソを表すことができ、および他方は前に定義された通りであり、
Ｒ１は、
（ａ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される２から４個のヘテロ原子を含有する、５員の芳香族または部分不飽和の複素環（複素環は、Ｒ６の１つ以上で置換されていてもよい。）、
（ｂ）ＮおよびＯから選択される１から２個のヘテロ原子を含有する、６員の芳香族または部分不飽和の複素環（複素環は、Ｒ６の１つ以上で置換されていてもよい。）、
（ｃ）１個の硫黄および２−４個の窒素から選択される３−５個のヘテロ原子を含有する、８員の芳香族または部分不飽和のオルト縮合二環系（環の１個の炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、ならびに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮおよび１−３つのフルオロから選択される基で置換されているＣ１−４アルキルから選択される基で置換されていてもよい。）、
（ｄ）３−４個の窒素原子を含有する、９員の芳香族または部分不飽和のオルト縮合二環系（環の１個の炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、−Ｃ１−４アルキル、ならびに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮおよび１−３つのフルオロおよびピペリジニルから選択される基で置換されているＣ１−４アルキルから選択される基で置換されていてもよい。）、
（ｅ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルおよび−Ｃ２−６アルキニル（前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、Ｒ１２で置換されていてもよく、ならびにＲ１３で置換されていてもよい。）、
（ｆ）フルオロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、および１−３つのフルオロで置換されていてもよい−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択される１−３つの置換基で置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｒ６ａ（Ｒ６ａは、（１）Ｒ１２で置換されていてもよく、およびＲ１３で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、（２）Ｒ１２で置換されていてもよく、およびＲ１３で置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、（３）−Ｃ２−６アルキル−Ｒ１０からなる群から選択される。）、ならびに
（ｈ）−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲｂＳＯｐＲａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ
からなる群から選択され、
ｐは、０、１および２から選択される整数であり、
Ｘは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｃ（Ｒ１４）２−からなる群から選択され、
Ｒ４ａは、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、（ａ）−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯｔＢｕ、−ＣＮ、フルオロ、および−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（−ＯＨ、フェニルおよびフルオロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、（ｂ）−Ｃ１−６アルキル−Ｒ１０、（ｃ）−ＯＨ、−ＮＨ２およびフルオロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−ＯＣ１−６アルキル、（ｄ）メチル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯｔＢｕ、−ＣＦ３およびフルオロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｅ）−ＮＲ７Ｒ８、（ｆ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、（ｇ）−（ＣＨ２）０−３ＣＯ２−Ｒ８、（ｈ）−ＯＨ、（ｉ）＝Ｏ（オキソ）、（ｊ）−ＳＨ、（ｋ）＝Ｓ、（ｌ）−ＳＭｅ、（ｍ）−Ｃｌ、（ｎ）１−５つのフルオロ、（ｏ）−ＣＦ３、（ｐ）−ＣＮ、ならびに（ｑ）Ｒ１０からなる群から選択され、
Ｒ７は、（ａ）−Ｈ、（ｂ）−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＨ２および−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、（ｃ）メチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＮＨ２および−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｄ）−Ｆおよび−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−ＣＯＣ１−６アルキル、（ｅ）メチル、フェニル、−ＣＦ３、−Ｆおよび−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、（ｆ）１個のＮおよび／または１個のＯを含有する４−６員の飽和の複素環（環は、環の炭素原子を介して−ＮＲ７Ｒ８中の窒素と結合しており、ならびに環は、メチル、−ＣＦ３、−Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨ２および−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、ならびに環は、−ＣＨ２ＣＨ２−基で架橋されていてもよい。）、および（ｇ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５員の複素環、（ｈ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される２から４個のヘテロ原子を含有する、５員の芳香族または部分不飽和の複素環（複素環は、Ｒ６の１つ以上で置換されていてもよい。）、（ｉ）ＮおよびＯから選択される、１から２個のヘテロ原子を含有する、６員の芳香族または部分不飽和の複素環（複素環は、Ｒ６の１つ以上で置換されていてもよい。）からなる群から選択され、
Ｒ８は、（ａ）−Ｈ、（ｂ）−Ｆ、−ＮＨ２および−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、ならびに（ｃ）メチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＮＨ２および−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０は、（ａ）メチル、−Ｆおよび−ＯＨの１つ以上で置換されていてもよいアゼチジニル、（ｂ）メチル、−Ｆおよび−ＯＨの１つ以上で置換されていてもよいピロリジニル、（ｃ）メチル、−Ｆおよび−ＯＨの１つ以上で置換されていてもよいピペリジニル、（ｄ）＝Ｏで置換されていてもよいピペラジニル、ならびに（ｅ）メチルおよび−Ｆの１つ以上で置換されていてもよいモルホリニルからなる群から選択される複素環であり、ならびに
Ｙは、（ａ）１から４個のＮおよびゼロから１個のＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族または部分不飽和の複素環（複素環は、Ｒ１１で置換されていてもよい。）、（ｂ）１から２個のＮヘテロ原子を含有する、６員の芳香族または部分不飽和の複素環（複素環は、Ｒ１１で置換されていてもよい。）、（ｃ）１から４個のＮヘテロ原子を含有する、９員の二環式芳香族または部分不飽和の複素環（複素環は、Ｒ１１で置換されていてもよい。）、ならびに（ｄ）１から４個のＮヘテロ原子を含有する、１０員の二環式の芳香族または部分不飽和の複素環（複素環は、Ｒ１１で置換されていてもよい。）からなる群から選択され、ならびに
Ｒ１１は、−Ｆ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ３−４シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル（１−３つのフルオロで置換されていてもよい。）および−ＯＣ１−３アルキル（フェニルまたは１−３つのフルオロで置換されていてもよい。）からなる群から選択され、
Ｒ１２は、−ＣＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＲｂＳＯｐＲａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｆ、−ＣＦ３、フェニル、ＨｅｔおよびＺ１からなる群から選択され、
Ｒ１３は、−ＯＨ、−ＮＨ２および１−５つの−Ｆからなる群から選択され、
Ｒ１４は、−Ｈおよび−Ｃ１−４アルキル（１−３つのフルオロ基で置換されていてもよい。）からなる群から選択され、
各Ｒａは、
ａ）−Ｈ、
ｂ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルおよび−Ｃ２−６アルキニル（それぞれが、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−ＣＦ３からなる群から選択される１−２つの置換基で置換されていてもよく、ならびに１−３つのフルオロで置換されていてもよい。）、
ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル（−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−ＣＦ３からなる群から選択される１−２つの置換基で置換されていてもよく、ならびに１−３つのフルオロで置換されていてもよい。）、
ｄ）ＨｅｔおよびＨｅｔ−Ｃ１−４アルキレン−（Ｈｅｔ部分は、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群から選択される１−２つの置換基で、炭素上で置換されていてもよく、ならびに存在する場合には窒素上で−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｃ１−４アシルから選択される基で置換されていてもよく、ならびにＨｅｔ−Ｃ１−４アルキレン−のアルキレン部分は、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および１−３つのフルオロからなる群から選択される要素で置換されていてもよい。）、
ｅ）Ｚ２およびＺ２−Ｃ１−４アルキレン−（Ｚ２−Ｃ１−４アルキレン−のアルキレン部分は、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および１−３つのフルオロからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。）
からなる群から独立して選択され、
各Ｒｂは、−Ｈおよび−Ｃ１−３アルキル（ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｆ、−ＣＮおよび−ＣＦ３からなる群から選択される１−２つの要素で置換されていてもよい。）からなる群から独立して選択され、
Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒｆ）２または−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒｆ）２（Ｃ１−６アルキルおよびＯＣ１−６アルキルは１−３つのフルオロで置換されていてもよい。）からそれぞれ独立して選択され、
各Ｒｆは、−Ｈおよび
（ａ）−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０アルケニルまたは−Ｃ３−１０アルキニル（１−３つのフルオロ基、または−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群から選択される１−２つの要素で置換されていてもよい。）、
（ｂ）アリールまたはＡｒ−Ｃ１−６アルキレン−（アリール部分は、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキルＮＨ２、−Ｃ１−６アルキルＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル基の１−２つ、ならびに１−３つの−Ｆ基、−Ｃｌ基または−Ｂｒ基で置換されていてもよく、ならびに
Ａｒ−Ｃ１−６アルキレン−のアルキレン部分は、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および１−３つのフルオロ基で置換されていてもよい。）、
（ｃ）ＨｅｔｃｙまたはＨｅｔｃｙ−Ｃ１−６アルキレン−（それぞれが、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群から選択される１−２つの要素で、炭素上で置換されていてもよく、ならびに存在する場合には窒素上で−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アシルで置換されていてもよく、
ならびにＨｅｔｃｙ−Ｃ１−６アルキレン−のアルキレン部分は、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２の１−２つで置換されていてもよい。）、
（ｄ）ＨＡＲまたはＨＡＲ−Ｃ１−６アルキレン−（前記ＨＡＲおよびＨＡＲ−Ｃ１−６アルキレン−のＨＡＲ部分は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルキル、−フルオロ１−６アルコキシＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１−２つの要素で置換されており、ならびに
ＨＡＲ−Ｃ１−６アルキレン−のアルキレン部分は、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２の１−２つで置換されていてもよい。）
からなる群から独立して選択され、
Ｈｅｔは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびβ−ラクタムイル、δ−ラクタムイル、γ−ラクタムイルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、
Ｚ１は、
ａ）Ｚ２、
ｂ）１個の硫黄および２−４個の窒素から選択される３−５個のヘテロ原子を含有する、８員の芳香族または部分不飽和のオルト縮合二環系（環の１個の炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、ならびに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮおよび１−３つのフルオロから選択される基で置換されているＣ１−４アルキルから選択される基で置換されていてもよい。）
ｃ）３−４個の窒素原子を含有する、９員の芳香族または部分不飽和のオルト縮合二環系（環の１個の炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、ならびに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮおよび１−３つのフルオロから選択される基で置換されているＣ１−４アルキルから選択される基で置換されていてもよい。）
からなる群から選択され、
Ｚ２は、
ａ）２−４個の窒素原子を含有する、５員の芳香族または部分不飽和の複素環（環の１個の窒素は、−Ｃ１−４アルキル、ならびに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮおよび１−３つのフルオロから選択される基で置換されている−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換されていてもよく、ならびに環の１個の炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル（−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮおよび１−３つのフルオロから選択される基で置換されている。）、ならびに−ＯＣ１−４アルキル（−ＯＨまたは１−３つのフルオロで置換されていてもよい。）から選択される基で置換されていてもよい。）、
ｂ）１個の酸素または１個の硫黄および１−２個の窒素から選択される２−３個のヘテロ原子を含有する、５員の芳香族または部分不飽和の複素環（環の１個の窒素は、Ｃ１−４アルキル、ならびに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮおよび１−３つのフルオロから選択される基で置換されているＣ１−４アルキルから選択される基で置換されていてもよく、ならびに環の１個の炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル（−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮおよび１−３つのフルオロから選択される基で置換されていてもよい。）、および−ＯＣ１−４アルキル（−ＯＨまたは１−３つのフルオロで置換されていてもよい。）から選択される基で置換されていてもよい。）、ならびに
ｃ）１−２個の窒素原子を含有する、６員の芳香族または部分不飽和の複素環（環の１個の窒素は、−Ｃ１−４アルキル、ならびに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮおよび１−３つのフルオロから選択される基で置換されている−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換されていてもよく、ならびに環の１個の炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル（−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮおよび１−３つのフルオロから選択される基で置換されている。）、および−ＯＣ１−４アルキル（−ＯＨまたは１−３つのフルオロで置換されていてもよい。）から選択される基で置換されていてもよい。）
からなる群から選択され、
ｄおよびｅは、それぞれ、ｄとｅを足した和が０から４となるように、０、１、および２から独立して選択される整数であり、
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ５は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＨ、−フルオロ、−フルオロＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルコキシ、Ｎ（Ｒｆ）２からなる群からそれぞれ独立して選択され（Ｒｆは、本請求項内で前に定義された通りである。）、ならびにＣＲ２ａＲ３ａのゼロまたは１つ、およびＣＲ４Ｒ５のゼロまたは１つは、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ＝ＮＲｆおよび３から７員のシクロアルキル環から選択される基を表すことができる。）。
【請求項２】
請求項１の化合物の治療有効量を含む医薬組成物。
【請求項３】
治療を必要とする患者に、請求項１の化合物を投与することを含む、ＦＬＡＰにより媒介される疾患または状態の治療のための方法。
【請求項４】
ＦＬＡＰにより媒介される疾患および状態の治療のための薬物の製造における、請求項１の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）を阻害する化合物、このような化合物を含有する組成物ならびにアテローム動脈硬化症および関連した疾患および状態の治療および予防のための、このような化合物を用いた治療の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロイコトリエン生合成の阻害は、長年に渡り医薬品研究の活発な領域であった。ロイコトリエンは、５−リポキシゲナーゼによるアラキドン酸の酸素化を介して誘導される強力な収縮性および炎症性媒介物質である。
【０００３】
ある種類のロイコトリエン生合成阻害剤は、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）の阻害を介して作用することが知られている。一般に、５−ＬＯ阻害剤には、アレルギー性鼻炎、喘息および関節炎を含めた炎症状態を治療することが求められてきた。５−ＬＯ阻害剤の一例は、市販されているジロートンという薬物で、この薬物は、喘息の治療に適応される。より最近になって、５−ＬＯが、アテローム生成過程に大きく寄与し得ることが報告された。Ｍｅｈｒａｂｉａｎ、Ｍら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００２年７月２６日、９１（２）：１２０−１２６頁を参照されたい。
【０００４】
５−ＬＯ阻害剤とは異なる新しい種類のロイコトリエン生合成阻害剤（現在、ＦＬＡＰ阻害剤として知られている。）が、Ｍｉｌｌｅｒ、Ｄ．Ｋ．ら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｎｅｃｅｓｓａｒｙ  ｆｏｒ  ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ」Ｎａｔｕｒｅ、３４３巻、第６２５５号、２７８−２８１頁（１９９０年１月１８日）に記載されている。また、Ｄｉｘｏｎ、Ｒ．Ａら、「Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆｏｒ  ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｎａｔｕｒｅ、３４３巻、第６２５５号、２８２−４頁（１９９０年１月１８日）も参照されたい。５−ＬＯ阻害剤化合物は、内側の核膜１８０００ダルトンのタンパク質５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）を同定および単離するのに使用された。このような化合物は、ロイコトリエン細胞の生成を阻害するが、可溶性の５−ＬＯ活性には直接の効果がない。細胞において、アラキドン酸は、サイトゾルのホスホリパーゼ２の作用により膜リン脂質から放出される。このアラキドン酸は、ＦＬＡＰにより、核膜結合した５−リポキシゲナーゼへと移送される。細胞内のＦＬＡＰの存在は、ロイコトリエンの合成に不可欠である。さらに、Ｈｅｌｇａｄｏｔｔｉｒ、Ａら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、３６巻、第３号（２００４年３月）、２３３−２３９頁に記載の研究によると、５−リポキシゲナーゼを活性化するタンパク質をコードする遺伝子が、ヒトの心筋梗塞および卒中のリスクを生むと考えられている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｍｅｈｒａｂｉａｎ、Ｍら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００２年７月２６日、９１（２）：１２０−１２６頁
【非特許文献２】Ｍｉｌｌｅｒ、Ｄ．Ｋ．ら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｎｅｃｅｓｓａｒｙ  ｆｏｒ  ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ」Ｎａｔｕｒｅ、３４３巻、第６２５５号、２７８−２８１頁（１９９０年１月１８日）
【非特許文献３】Ｄｉｘｏｎ、Ｒ．Ａら、「Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆｏｒ  ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｎａｔｕｒｅ、３４３巻、第６２５５号、２８２−４頁（１９９０年１月１８日）
【非特許文献４】Ｈｅｌｇａｄｏｔｔｉｒ、Ａら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、３６巻、第３号（２００４年３月）、２３３−２３９頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬により達成された改善のように、アテローム動脈硬化症およびその後のアテローム動脈硬化性疾患事象の治療および予防において治療上の有意な進歩があったにもかかわらず、さらなる治療上の選択肢が必要とされているのは明らかである。本発明は、アテローム動脈硬化症および関連した状態の治療または予防のための化合物、組成物および方法を提供することによって、このような必要性に取り組むものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、ＦＬＡＰ阻害剤である式Ｉの化合物、これらの調製の方法、ならびに哺乳動物、特にヒトにおいてこのような化合物を使用するための方法および医薬製剤に関する。本発明は、構造式Ｉの化合物および医薬として許容されるこの塩を提供する。本発明はまた、本に記載されている化合物をアテローム発生の遅延または停止のために使用することも含む。したがって、本発明の１つの目的は、このような治療を必要とする患者に式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、アテローム動脈硬化症を治療するための方法であって、アテローム動脈硬化性疾患が臨床的に明らかとなった場合には、その進行を停止または遅らせることを含む方法を提供する。別の目的は、アテローム動脈硬化症を発症するリスクがある、またはアテローム動脈硬化性疾患事象を有する患者に、式Ｉの化合物の予防的有効量を投与することを含む、アテローム動脈硬化症の発症およびアテローム動脈硬化性疾患事象を予防またはリスクを低減する方法を提供することである。
【０００８】
式Ｉの化合物はまた、抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤および細胞保護剤として有用である。式Ｉの化合物はまた、狭心症、大脳性痙攣、糸球体腎炎、肝炎、内毒血症、ぶどう膜炎および同種移植片拒絶反応の治療にも有用である。本発明は、上記の治療を必要とする患者に対して、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む治療方法を提供する。
【０００９】
さらなる目的は、式Ｉを有するＦＬＡＰ阻害剤を、他の抗アテローム動脈硬化剤を含めた他の治療上有効な薬剤と組み合わせて使用することを提供する。このような目的および他の目的は、本中に含まれている記述から明白である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、式Ｉの化合物および医薬として許容されるこの塩を提供する
【００１１】
【化１】
2011500563.tif 000002
（式中、
ａは、０、１、２および３から選択される整数であり、
ｂおよびｃは、それぞれ、０、１および２から独立して選択される整数であり、
Ａは、メチレンまたはエチレン基を表し、
各Ｒ１ａは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒａ）２およびＣ１−６アルキルＮ（Ｒａ）２からなる群から独立して選択され、
または一方のＲ１ａ基は、オキソを表すことができ、他方は前に定義された通りであり、
Ｒ１は、
（ａ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される２から４個のヘテロ原子を含有する、５員の芳香族または部分不飽和の複素環（複素環は、Ｒ６の１つ以上で置換されていてもよい。）、
（ｂ）ＮおよびＯから選択される１から２個のヘテロ原子を含有する、６員の芳香族または部分不飽和の複素環（複素環は、Ｒ６の１つ以上で置換されていてもよい。）、
（ｃ）１個の硫黄および２−４個の窒素から選択される３−５個のヘテロ原子を含有する、８員の芳香族または部分不飽和のオルト縮合二環系（環の１個の炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、ならびに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮおよび１−３つのフルオロから選択される基で置換されているＣ１−４アルキルから選択される基で置換されていてもよい。）、
（ｄ）３−４個の窒素原子を含有する、９員の芳香族または部分不飽和のオルト縮合二環系（環の１個の炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、−Ｃ１−４アルキル、ならびに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、１−３つのフルオロおよびピペリジニルから選択される基で置換されているＣ１−４アルキルから選択される基で置換されていてもよい。）、
（ｅ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルおよび−Ｃ２−６アルキニル（前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、Ｒ１２で置換されていてもよく、Ｒ１３で置換されていてもよい。）、
（ｆ）フルオロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、および１−３つのフルオロで置換されていてもよい−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択される１−３つの置換基で置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｒ６ａ（Ｒ６ａは、（１）Ｒ１２で置換されていてもよく、Ｒ１３で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、（２）Ｒ１２で置換されていてもよく、Ｒ１３で置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、（３）−Ｃ２−６アルキル−Ｒ１０からなる群から選択される。）、ならびに
（ｈ）−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲｂＳＯｐＲａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ
からなる群から選択され、
ｐは、０、１および２から選択される整数であり、
Ｘは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｃ（Ｒ１４）２−からなる群から選択され、
Ｒ４ａは、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、（ａ）−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯｔＢｕ、−ＣＮ、フルオロ（例えば、１−３つのフルオロ）および−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（−ＯＨ、フェニルおよびフルオロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、（ｂ）−Ｃ１−６アルキル−Ｒ１０、（ｃ）−ＯＨ、−ＮＨ２およびフルオロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−ＯＣ１−６アルキル、（ｄ）メチル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯｔＢｕ、−ＣＦ３およびフルオロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｅ）−ＮＲ７Ｒ８、（ｆ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、（ｇ）−（ＣＨ２）０−３ＣＯ２−Ｒ８、（ｈ）−ＯＨ、（ｉ）＝Ｏ（オキソ）、（ｊ）−ＳＨ、（ｋ）＝Ｓ、（ｌ）−ＳＭｅ、（ｍ）−Ｃｌ、（ｎ）１−５つのフルオロ、（ｏ）−ＣＦ３、（ｐ）−ＣＮ、ならびに（ｑ）Ｒ１０からなる群から選択され、
Ｒ７は、（ａ）−Ｈ、（ｂ）−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＨ２および−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、（ｃ）メチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＮＨ２および−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｄ）−Ｆおよび−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−ＣＯＣ１−６アルキル、（ｅ）メチル、フェニル、−ＣＦ３、−Ｆおよび−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、（ｆ）１個のＮおよび／または１個のＯを含有する４−６員の飽和の複素環（環は、環の炭素原子を介して−ＮＲ７Ｒ８中の窒素と結合しており、この環は、メチル、−ＣＦ３、−Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨ２および−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、この環は、−ＣＨ２ＣＨ２−基で架橋されていてもよい。）、（ｇ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５員の複素環、（ｈ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される２から４個のヘテロ原子を含有する、５員の芳香族または部分不飽和の複素環（複素環は、Ｒ６の１つ以上で置換されていてもよい。）、（ｉ）ＮおよびＯから選択される、１から２個のヘテロ原子を含有する、６員の芳香族または部分不飽和の複素環（複素環は、Ｒ６の１つ以上で置換されていてもよい。）からなる群から選択され、
Ｒ８は、（ａ）−Ｈ、（ｂ）−Ｆ、−ＮＨ２および−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、ならびに（ｃ）メチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＮＨ２および−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０は、（ａ）メチル、−Ｆおよび−ＯＨの１つ以上で置換されていてもよいアゼチジニル、（ｂ）メチル、−Ｆおよび−ＯＨの１つ以上で置換されていてもよいピロリジニル、（ｃ）メチル、−Ｆおよび−ＯＨの１つ以上で置換されていてもよいピペリジニル、（ｄ）＝Ｏで置換されていてもよいピペラジニル、ならびに（ｅ）メチルおよび−Ｆの１つ以上で置換されていてもよいモルホリニルからなる群から選択される複素環であり、
Ｙは、（ａ）１から４個のＮおよびゼロから１個のＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族または部分不飽和の複素環（複素環は、Ｒ１１で置換されていてもよい。）、（ｂ）１から２個のＮヘテロ原子を含有する、６員の芳香族または部分不飽和の複素環（複素環は、Ｒ１１で置換されていてもよい。）、（ｃ）１から４個のＮヘテロ原子を含有する、９員の二環式芳香族または部分不飽和の複素環（複素環は、Ｒ１１で置換されていてもよい。）、ならびに（ｄ）１から４個のＮヘテロ原子を含有する、１０員の二環式の芳香族または部分不飽和の複素環（複素環は、Ｒ１１で置換されていてもよい。）からなる群から選択され、
Ｒ１１は、−Ｆ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ３−４シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル（１−３つのフルオロで置換されていてもよい。）および−ＯＣ１−３アルキル（フェニルまたは１−３つのフルオロで置換されていてもよい。）からなる群から選択され、
Ｒ１２は、−ＣＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＲｂＳＯｐＲａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｆ、−ＣＦ３、フェニル、ＨｅｔおよびＺ１からなる群から選択され、
Ｒ１３は、−ＯＨ、−ＮＨ２および１−５つの−Ｆからなる群から選択され、
Ｒ１４は、−Ｈおよび−Ｃ１−４アルキル（１−３つのフルオロ基で置換されていてもよい。）からなる群から選択され、
各Ｒａは、
ａ）−Ｈ、
ｂ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルおよび−Ｃ２−６アルキニル（それぞれが、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−ＣＦ３からなる群から選択される１−２つの置換基で置換されていてもよく、１−３つのフルオロで置換されていてもよい。）、
ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル（−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−ＣＦ３からなる群から選択される１−２つの置換基で置換されていてもよく、１−３つのフルオロで置換されていてもよい。）、
ｄ）ＨｅｔおよびＨｅｔ−Ｃ１−４アルキレン−（Ｈｅｔ部分は、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群から選択される１−２つの置換基で、炭素上で置換されていてもよく、存在する場合には窒素上で−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｃ１−４アシルから選択される基で置換されていてもよく、Ｈｅｔ−Ｃ１−４アルキレン−のアルキレン部分は、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および１−３つのフルオロからなる群から選択される要素で置換されていてもよい。）、
ｅ）Ｚ２およびＺ２−Ｃ１−４アルキレン−（Ｚ２−Ｃ１−４アルキレン−のアルキレン部分は、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および１−３つのフルオロからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。）からなる群から独立して選択され、
各Ｒｂは、−Ｈおよび−Ｃ１−３アルキル（ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｆ、−ＣＮおよび−ＣＦ３からなる群から選択される１−２つの要素で置換されていてもよい。）からなる群から独立して選択され、
Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒｆ）２または−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒｆ）２（Ｃ１−６アルキルおよびＯＣ１−６アルキルは１−３つのフルオロで置換されていてもよい。）からそれぞれ独立して選択され、
各Ｒｆは、−Ｈおよび
（ａ）−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０アルケニルまたは−Ｃ３−１０アルキニル（１−３つのフルオロ基、または−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群から選択される１−２つの要素で置換されていてもよい。）、
（ｂ）アリールまたはＡｒ−Ｃ１−６アルキレン−（アリール部分は、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキルＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル基の１−２つ、ならびに１−３つの−Ｆ基、−Ｃｌ基または−Ｂｒ基で置換されていてもよく、
Ａｒ−Ｃ１−６アルキレンのアルキレン部分は、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および１−３つのフルオロ基で置換されていてもよい。）、
（ｃ）ＨｅｔｃｙまたはＨｅｔｃｙ−Ｃ１−６アルキレン−（それぞれが、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群から選択される１−２つの要素で、炭素上で置換されていてもよく、存在する場合には窒素上で−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アシルで置換されていてもよく、
Ｈｅｔｃｙ−Ｃ１−６アルキレン−のアルキレン部分は、１−２つの−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２で置換されていてもよい。）、
（ｄ）ＨＡＲまたはＨＡＲ−Ｃ１−６アルキレン−（ＨＡＲ−Ｃ１−６アルキレン−の前記ＨＡＲおよびＨＡＲ部分は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルコキシＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１−２つの要素で置換されており、
ＨＡＲ−Ｃ１−６アルキレン−のアルキレン部分は、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２の１−２つで置換されていてもよい。）
からなる群から独立して選択され、
Ｈｅｔは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびβ−ラクタムイル、δ−ラクタムイル、γ−ラクタムイルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、
Ｚ１は、
ａ）Ｚ２、
ｂ）１個の硫黄および２−４個の窒素から選択される３−５個のヘテロ原子を含有する、８員の芳香族または部分不飽和のオルト縮合二環系（環の１個の炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、ならびに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮおよび１−３つのフルオロから選択される基で置換されているＣ１−４アルキルから選択される基で置換されていてもよい。）
ｃ）３−４個の窒素原子を含有する、９員の芳香族または部分不飽和のオルト縮合二環系（環の１個の炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、ならびに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮおよび１−３つのフルオロから選択される基で置換されているＣ１−４アルキルから選択される基で置換されていてもよい。）
からなる群から選択され、
Ｚ２は、
ａ）２−４個の窒素原子を含有する、５員の芳香族または部分不飽和の複素環（環の１個の窒素は、−Ｃ１−４アルキル、ならびに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮおよび１−３つのフルオロから選択される基で置換されている−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換されていてもよく、環の１個の炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル（−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮおよび１−３つのフルオロから選択される基で置換されている。）、ならびに−ＯＣ１−４アルキル（−ＯＨまたは１−３つのフルオロで置換されていてもよい。）から選択される基で置換されていてもよい。）、
ｂ）１個の酸素または１個の硫黄および１−２個の窒素から選択される２−３個のヘテロ原子を含有する、５員の芳香族または部分不飽和の複素環（環の１個の窒素は、Ｃ１−４アルキル、ならびに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮおよび１−３つのフルオロから選択される基で置換されているＣ１−４アルキルから選択される基で置換されていてもよく、この環の１個の炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル（−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮおよび１−３つのフルオロから選択される基で置換されていてもよい。）、および−ＯＣ１−４アルキル（−ＯＨまたは１−３つのフルオロで置換されていてもよい。）から選択される基で置換されていてもよい。）、ならびに
ｃ）１−２個の窒素原子を含有する、６員の芳香族または部分不飽和の複素環（環の１個の窒素は、−Ｃ１−４アルキル、ならびに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮおよび１−３つのフルオロから選択される基で置換されている−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換されていてもよく、環の１個の炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル（−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮおよび１−３つのフルオロから選択される基で置換されている。）、および−ＯＣ１−４アルキル（−ＯＨまたは１−３つのフルオロで置換されていてもよい。）から選択される基で置換されていてもよい。）
からなる群から選択され、
ｄおよびｅは、それぞれ、ｄとｅを足した和が０から４となるように、０、１、および２から独立して選択される整数であり、
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ５は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＨ、−フルオロ、−フルオロＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルコキシ、Ｎ（Ｒｆ）２からなる群からそれぞれ独立して選択され（Ｒｆは、本中で前に定義された通りである。）、ＣＲ２ａＲ３ａの中で、およびＣＲ４Ｒ５の中で、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ＝ＮＲｆおよび３から７員のシクロアルキル環から選択される基を表すことができるのは、１つもない、または１つである。）。
【００１２】
本発明の一実施形態において、「ａ」は０または２である。
【００１３】
本発明の別の実施形態において、ｂは０または１である。
【００１４】
本発明の別の実施形態において、ｃは０または１である。
【００１５】
本発明の別の実施形態において、Ａはメチレンである。
【００１６】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１ａは水素、−Ｆ、−ＯＨまたはＣ１−６アルキルである。好ましくは、Ｒ１ａは、水素またはＣ１−６アルキルである。最も好ましくは、Ｒ１ａは水素である。
【００１７】
以下の式：
【００１８】
【化２】
2011500563.tif 000003
（式中、「・」は結合箇所を示す。）によって表される適切な基の例として、シクロブチル、シクロヘキシルおよび
【００１９】
【化３】
2011500563.tif 000004
が挙げられる。
【００２０】
本発明の別の実施形態において、Ｒｃは、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨまたはＣ１−６アルキルである。好ましくは、Ｒｃは水素または−Ｃ１−６アルキルである。最も好ましくは、Ｒｃは水素である。
【００２１】
本発明の別の実施形態において、Ｒｄは、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨまたはＣ１−６アルキルである。好ましくは、Ｒｄは水素または−Ｃ１−６アルキルである。最も好ましくは、Ｒｄは水素である。
【００２２】
本発明の別の実施形態において、Ｒｅは、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨまたはＣ１−６アルキルである。好ましくは、Ｒｅは水素または−Ｃ１−６アルキルである。最も好ましくは、Ｒｅは水素である。
【００２３】
本発明の別の実施形態において、Ｙは、（ａ）１から２個のＮおよびゼロから１個のＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含有する、５員の芳香族複素環（複素環は、本中で前に定義されたようにＲ１１で置換されていてもよい。）、および（ｂ）１から２個のＮヘテロ原子を含有する６員の複素環（複素環は、Ｒ１１で置換されていてもよい。）からなる群から選択される。好ましくは、Ｙは、−Ｆ、−ＯＣＨ３および−ＮＨ２で置換されていてもよい、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルから選択される。適切なＹ基の例として、２−チアゾリル、２−ピリジルおよび２−ピリミジニルが挙げられる。
【００２４】
本発明の別の実施形態において、Ｘは結合または−Ｏ−である。好ましくは、Ｘは−Ｏ−である。
【００２５】
本発明の別の実施形態において、ｄとｅを足した和は、０、１または２である。好ましくは、ｄとｅを足した和は、１または２である。より好ましくは、ｄとｅを足した和は１である。最も好ましくは、ｄはゼロであり、ｅは１である。
【００２６】
本発明の別の実施形態において、−（ＣＲ２ａＲ３ａ）は存在しない（すなわちｄはゼロである。）、または−（ＣＲ２ａＲ３ａ）は、−Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ２、−ＣＨＦ、−ＣＨ（ＯＨ）、−ＣＨ（ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＯＣＦ３）もしくは−ＣＨ（ＯＣＨ２フェニル）である。好ましくは、−（ＣＲ２ａＲ３ａ）は存在しない（すなわちｄはゼロである。）。
【００２７】
本発明の別の実施形態において、−（ＣＲ４Ｒ５）は−ＣＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）もしくは−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）であり、または−（ＣＲ４Ｒ５）は存在しない（すなわちｅはゼロである。）。好ましくは、−（ＣＲ４Ｒ５）−は−ＣＨ２−である。
【００２８】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される、２から４個のヘテロ原子を含有する、５員の芳香族または部分不飽和の複素環（複素環は、Ｒ６で置換されていてもよい。）。Ｒ６で置換されていてもよい適切なＲ１基の例として以下が挙げられる。
【００２９】
【化４】
2011500563.tif 000005
【００３０】
適切なＲ６基の例として、メチル、エチル、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、オキソ、および以下が挙げられる。
【００３１】
【化５】
2011500563.tif 000006
【００３２】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１は、ＮおよびＯから選択される１から２個のヘテロ原子を含有する、６員の芳香族または部分不飽和の複素環（複素環は、Ｒ６で置換されていてもよい。）である。Ｒ６で置換されていてもよい適切なＲ１基の例は、以下を含む。
【００３３】
【化６】
2011500563.tif 000007
【００３４】
適切なＲ６基の例として、メチルおよび−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２が挙げられる。
【００３５】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、式（Ｉ）と関連して定義された通りである。）である。好ましくは、Ｒ１は、−ＣＯＮＨＲ７である。適切なＲ１基の例として、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２および以下が挙げられる。
【００３６】
【化７】
2011500563.tif 000008
【００３７】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物および医薬として許容されるこの塩が提供される
【００３８】
【化８】
2011500563.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｅ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、Ａ、ＸおよびＹは、式（Ｉ）と関連して定義された通りである。）。
【００３９】
好ましくは、式（Ｉａ）の化合物および医薬として許容されるこの塩は、式（Ｉａ−１）を有する
【００４０】
【化９】
2011500563.tif 000010
（式中、Ｒ１、ａ、ｂ、ｃ、ＡおよびＹは、式（Ｉ）と関連して定義された通りである。）。式（Ｉａ−１）の１つのサブセットにおいて、Ｒ１は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される、２から４個のヘテロ原子を含有する、５員の芳香族または部分不飽和の複素環であり、この複素環は、Ｒ６の１つ以上で置換されていてもよく、Ｒ６は、式（Ｉ）と関連して定義された通りである。別のサブセットにおいて、Ｒ１は、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピラゾールおよびテトラゾールから選択され、この中でこれらの基はそれぞれ、対応する部分飽和の誘導体（例えば、オキサゾリノン、ジオキサゾリノンなど）を含み、各基は、Ｒ６の１つ以上で置換されていてもよい。別のサブセットにおいて、Ｒ１は、１から２個の窒素原子を含有する、６員の芳香族または部分不飽和の複素環であり、この複素環は、Ｒ６の１つ以上で置換されていてもよい。別のサブセットにおいて、Ｒ１は、Ｒ６の１つ以上で置換されていてもよい、ピリジル、ピラジニルまたはピリダジニルである。式（Ｉａ−１）の別のサブセットにおいて、Ｙは、ピリジル、ピリミジニルおよびチアゾリルから選択され、それぞれがＲ１１で置換されていてもよい。さらに別のサブセットにおいて、Ｙは、それぞれがＲ１１で置換されていてもよい、ピリジル、ピリミジニルおよびチアゾリルから選択され、Ｒ１は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される、２から４個のヘテロ原子を含有する、５員の芳香族または部分不飽和の複素環であり、この複素環は、Ｒ６の１つ以上で置換されていてもよい。
【００４１】
より好ましくは、式（Ｉａ）の化合物および医薬として許容されるこの塩は、式（Ｉａ−１ａ）を有する
【００４２】
【化１０】
2011500563.tif 000011
（式中、Ｒ１およびＹは、式（Ｉ）と関連して定義された通りである。）。式（Ｉａ−１ａ）の１つのサブセットにおいて、Ｒ１は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される２から４個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族または部分不飽和の複素環であり、この複素環は、Ｒ６の１つ以上で置換されていてもよく、Ｒ６は、式（Ｉ）と関連して定義された通りである。別のサブセットにおいて、Ｒ１は、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピラゾール、およびテトラゾールから選択され、この中でこれらのうちの各基は、対応する部分飽和の誘導体（例えば、オキサゾリノン、ジオキサゾリノンなど）を含み、各基は、Ｒ６の１つ以上で置換されていてもよい。別のサブセットにおいて、Ｒ１は、１から２個の窒素原子を含有する、６員の芳香族または部分不飽和の複素環であり、この複素環は、Ｒ６の１つ以上で置換されていてもよい。別のサブセットにおいて、Ｒ１は、Ｒ６の１つ以上で置換されていてもよいピリジル、ピラジニルまたはピリダジニルである。式（Ｉａ−１ａ）の別のサブセットにおいて、Ｙは、ピリジル、ピリミジニルおよびチアゾリルから選択され、それぞれがＲ１１で置換されていてもよい。さらに別のサブセットにおいて、Ｙは、それぞれがＲ１１で置換されていてもよいピリジル、ピリミジニルおよびチアゾリルから選択され、Ｒ１は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される２から４個のヘテロ原子を含有する、５員の芳香族または部分不飽和の複素環であり、この複素環は、Ｒ６の１つ以上で置換されていてもよい。
【００４３】
「アルキル」という用語は、示した数の炭素原子を含有する、直鎖状または分枝状、またはこれらの組合せであってよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル（ｉ−プロピル）、ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル（ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。「シクロアルキル」は、示した数の炭素原子を有する環化したアルキル環であることを意図する。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキル環は、残りの分子への結合箇所としての役割を果たす環炭素を含む、使用可能な任意の炭素上で置換されていていてもよく、これによって安定な構造を形成することとなる。好ましくは、シクロアルキルはシクロプロピルまたはシクロブチルであり、より具体的には、−ＣＨ３または−ＣＦ３で置換されている場合、この置換基は、残りの分子への結合箇所としての役割を果たす環炭素上にある。
【００４４】
「ヘテロアリール」（ＨＡＲ）は、２個までの環を含有し、各環が５から６個の原子を含有し、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、単環式または縮合した芳香族または部分不飽和の環または環系を意味する。例として以下が挙げられる
【００４５】
【化１１】
2011500563.tif 000012
（式中、Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＨを表し、Ｚ１は、ＯまたはＳを表す。）。
【００４６】
ヘテロアリールはまた、非芳香族または部分的芳香族である複素環基に縮合した芳香族複素環基およびシクロアルキル環に縮合した芳香族複素環基も含む。この用語は、窒素を介して結合した２−もしくは４−ピリドンまたはＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ−置換ウラシル）などの芳香族ではない部分不飽和単環も含む。ヘテロアリールは、例えば、ピリジニウムのような電荷を有する形態でのこのような基も含む。置換基が存在する場合、この置換基は、環の使用可能な任意の炭素上にあってもよく、適切な置換基はまた、環の使用可能な任意の窒素上にあってもよい。
【００４７】
「Ｈｅｔｃｙ」および「複素環」という用語、ならびにその誘導体、例えば「ヘテロシクリル」および「複素環」は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式および二環式の飽和環および環系であり、前記各環が、３から１０個の原子を有し、これらの中で結合箇所は、炭素または窒素であり得るものを意味する。「複素環」の例として、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、γ−ラクタム、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリルなどが挙げられる。この用語はまた、窒素を介して結合した２−もしくは４−ピリドンまたはＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ−置換ウラシル）などの芳香族ではない部分不飽和の単環も含む。複素環はさらに、例えば、ピペリジニウムなどの電荷を有する形態でのこのような部分も含む。置換基が存在する場合、この置換基は、環の使用可能な任意の炭素上にあってもよく、適切な置換基は、環の使用可能な任意の窒素上にあってもよい。
【００４８】
「１つ以上の置換基で置換されていてもよい」という句は、置換されていてもよい部分上にある置換基の総数が全体で、ゼロ、１つ以上であってよく、所与の部分において置換に使用可能な各炭素およびヘテロ原子（存在する場合）が、独立して、各発生箇所で同一でありまたは異なる１つ以上の置換基により、非置換または単置換または多置換されていてもよく、この結果安定した構造が形成されることを意味することを意図する。「多置換」という用語は、２つ以上の置換基、例えばジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−置換であり、必要に応じてより高い原子価および許容する安定度を意味することを意図する。例えば、１つ以上のフルオロで置換されていてもよいＣ１−３アルキルとして、これらに限定されないが、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２−ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）−ＣＨ３、−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ３などが挙げられる。時には、例えばこれだけには限定されないが、１−３つの−Ｆ（フルオロ）のように、部分上に存在し得る置換基の数が特定されることもある。例えば、１−３つの−Ｆで置換されていてもよいメチルとして、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３が挙げられる。
【００４９】
本中に包含される化合物の中には、例えば、ケト−エノール互変異性体のように互変異性体として存在し得るものもある。例示の目的で、Ｒ１が５員の複素環であり、Ｒ６がオキソである場合、以下に例示するように、生成した化合物は互変異性が可能である。
【００５０】
【化１２】
2011500563.tif 000013
【００５１】
本発明の化合物が互変異性可能である場合、個々の互変異性体ならびにその混合物はすべて本発明の範囲に含まれる。
【００５２】
本発明の化合物を「式Ｉ」、「式Ｉａ」、「式Ｉｂ」または本中で使用している他の任意の総称的な構造式を有する化合物と称する場合、これは、構造式の範囲内に入る化合物を包含することを意図し、これら化合物には、特に指定のない限り、そのような形態が可能な場合、医薬として許容されるこの塩、エステルおよび溶媒和物が含まれる。「医薬として許容される塩」という用語は、無機もしくは有機の塩基および無機もしくは有機の酸を含めた医薬として許容される無毒性の塩基もしくは酸から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩として、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第三鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。医薬として許容される有機の非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、第二級および三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂の塩、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸を含めた医薬として許容される無毒性の酸から調製することができる。このような酸として、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられ、特に、クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が挙げられる。
【００５３】
医薬的に許容されるエステルは、化合物中の、使用可能なカルボン酸基のエステル化によって、または使用可能なヒドロキシ基上にエステルを形成することによって任意に作製することができる。このようなエステル化した化合物は、加水分解することによって、その酸の形態またはヒドロキシの形態に戻ることができるプロドラッグとして機能することもできる。医薬的に許容されるエステルの例として、−Ｃ１−４アルキルおよびフェニル置換された−Ｃ１−４アルキルが挙げられるが、これらに限らない。
【００５４】
式Ｉの化合物は、１つ以上の不斉中心を含有することができ、したがってラセミ体、ラセミ混合物、単体のエナンチオマー、ジアステレオ異性体混合物および個々のジアステレオ異性体として生成することもできる。本発明は、このようなすべての異性体、ならびにこのようなラセミ体、混合物、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体の塩、エステルおよび溶媒和物を含む。さらに、本発明の化合物の結晶形態の中には、多形体として存在し得るものもあり、よってこのような形態も本発明に含まれることを意図している。加えて、本発明の化合物の中には、水または一般的な有機溶媒と共に溶媒和物を形成し得るものがある。このような溶媒和物および水和物も同様に、本発明の範囲内に包含される。
【００５５】
構造式Ｉの化合物は、例えば、ＤＣＭ／ヘキサンまたはＥｔＯＡｃ／ヘキサンなどの適切な溶媒からの分別結晶によって、または光学活性な固定相を用いるキラルクロマトグラフィーによって、個々のジアステレオ異性体に分離することもできる。絶対立体化学は、必要に応じて、立体配置が知られている不斉中心を含有する試薬で誘導体化した結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶構造解析によって決定することもできる。
【００５６】
本発明の化合物は、ロイコトリエンの生合成を阻害することができることから、ヒト被験者におけるロイコトリエン誘発による症状を予防または逆転させるのに有用である。したがって、本発明は、哺乳動物におけるロイコトリエンの合成、作用、または放出を予防するための方法を提供し、これは、前記哺乳動物に本発明の化合物のＦＬＡＰ抑制効果量を投与することを含む。このようなＦＬＡＰ抑制活性は、本に記載されているＦＬＡＰアッセイを用いて測定することができる。ロイコトリエンは強力な炎症媒介物質であるので、このような治療を必要とする哺乳動物に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む、哺乳動物における炎症状態を治療する方法も提供する。
【００５７】
哺乳動物のロイコトリエン生合成を阻害することはまた、化合物およびその医薬組成物が、哺乳動物、特にヒトにおけるアテローム動脈硬化症の治療、予防または回復に有用であることを示している。したがって、式Ｉの化合物は、このような治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含むアテローム動脈硬化症の治療にも使用することができる。本発明のさらなる態様は、このような治療を必要とする患者、例えば、アテローム動脈硬化症を発症するリスクのある患者に、式Ｉの化合物の予防的有効量を投与することを含む、アテローム動脈硬化症を予防する、または発症するリスクを低減するための方法を含む。
【００５８】
アテローム動脈硬化症は、大動脈および中動脈の壁の最内側の層にコレステロールおよび脂質を含有するアテローム硬化性プラークが堆積することを特徴とする。アテローム動脈硬化症は、医薬の関連分野において開業している内科医により認識および理解されている血管性疾患および状態を包含する。血管再生術後の再狭窄を含めたアテローム硬化型循環器疾患、冠動脈心疾患（冠動脈疾患または虚血性心疾患としても知られている。）、多発硬化性認知症を含めた脳血管疾患および勃起不全を含めた末梢血管性疾患はすべてアテローム動脈硬化症の臨床症状であり、したがって「アテローム動脈硬化症」および「アテローム動脈硬化性疾患」という用語によって包含される。
【００５９】
ＦＬＡＰ阻害剤は、潜在的に存在する冠動脈心疾患（ＣＨＤ）事象、脳血管事象および／または間欠性跛行の発生または再発を予防またはそのリスクを低減させるために投与してもよい。冠動脈心疾患事象は、ＣＨＤ死亡、心筋梗塞（すなわち、心臓発作）および冠動脈血管再生手術を含むことを意図している。脳血管事象は、虚血性または出血性の発作（脳血管発作としても知られている。）および一過性脳虚血発作を含むことを意図している。間欠性跛行は、末梢血管性疾患の臨床症状である。本で使用する場合「アテローム動脈硬化性疾患事象」という用語は、冠動脈心疾患事象、脳血管事象および間欠性跛行を包含することを意図している。１つ以上の非致命的なアテローム動脈硬化性疾患事象を以前経験したことのあるヒトは、このような事象の再発の可能性があるヒトであることを意味している。
【００６０】
したがって、本発明はまた、そのような事象のリスクのある患者に対し、ＦＬＡＰ阻害剤の予防的有効量を投与することを含む、アテローム動脈硬化性疾患事象の最初またはその後の発生を予防またはそのリスクを低減するための方法も提供する。患者は、投与時にすでにアテローム動脈硬化性疾患を有していることもあり、またはアテローム動脈硬化性疾患を発症するリスクを有していることもある。
【００６１】
本発明の方法は、新しいアテローム動脈硬化性病巣またはプラークの形成を予防または遅延させるため、現存する病巣またはプラークの進行を予防または遅延させるため、さらに現存する病巣またはプラークの退縮を引き起こすために特に役立つ。したがって、アテローム動脈硬化症の治療の範囲内に包含される本発明の一態様は、そのような治療を必要とする患者にＦＬＡＰ阻害剤の治療有効量を投与することを含む、アテローム硬化性プラークの進行の停止または遅延を含めたアテローム動脈硬化症の進行を停止または遅延させる方法を含む。本方法はまた、本治療の開始時に存在するアテローム硬化性プラーク（すなわち「現存するアテローム硬化性プラーク」）の進行の停止または遅延、さらにアテローム動脈硬化症を有する患者における新しいアテローム硬化性プラークの形成の停止または遅延も含む。
【００６２】
アテローム動脈硬化症の治療の範囲内に包含される本発明の別の態様は、このような治療を必要とする患者にＦＬＡＰ阻害剤の治療有効量を投与することを含む、本治療の開始時に存在するアテローム硬化性プラークの退縮を含めたアテローム動脈硬化症を退行させるための方法を含む。本発明の別の態様は、このような治療を必要とする患者にＦＬＡＰ阻害剤の予防的有効量を投与することを含む、アテローム硬化性プラークの破裂を予防またはそのリスクを低減させる方法を含む。
【００６３】
式Ｉの化合物がロイコトリエンの生合成を阻害する能力を有することから、この化合物は、ヒトの被験者においてロイコトリエンにより誘発される症状を予防または逆転させるために有用である。哺乳動物のロイコトリエンの生合成を阻害することは、化合物およびその医薬組成物が、哺乳動物、特にヒトにおいて、以下１）から１８）を予防もしくはそのリスクを低減させるため、治療するため、または回復させるために有用であることを示している。１）肺疾患、例えば喘息、慢性気管支炎および関連する閉塞性気道疾患などの疾患を含む肺疾患、２）アレルギーおよびアレルギー反応、例えばアレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎など、３）炎症、例えば関節炎または炎症性腸疾患、４）疼痛、５）皮膚疾患、例えばアトピー性湿疹など、６）循環器系疾患、例えば狭心症、アテローム硬化性プラークの形成、心筋虚血、高血圧、血小板凝集など、７）免疫学的または化学的（シクロスポリン）病因によって引き起こされる虚血により生じる腎不全、８）偏頭痛または群発性頭痛、９）眼疾患、例えばぶどう膜炎など、１０）化学的、免疫性または感染性刺激により生じた肝炎、１１）外傷またはショック状態、例えば火傷、内毒血症など、１２）同種移植片拒絶反応、１３）サイトカイン、例えばインターロイキンＩＩおよび腫瘍壊死因子の治療投与に伴う副作用の予防、１４）慢性肺疾患、例えば嚢胞性線維症、気管支炎および他の小気道疾患および大気道疾患、１５）胆嚢炎、１６）多発性硬化症、１７）筋芽細胞性白血病細胞の増殖ならびに１８）ざ瘡。
【００６４】
したがって、本発明の化合物は、哺乳動物の（特に、ヒトの）の病状、例えばびらん性胃炎、びらん性食道炎、下痢、大脳性痙攣、早産、流産、月経困難症、虚血、有害物質誘発性の肝臓、膵臓、腎臓または心筋組織の損傷もしくは壊死、肝毒性物質、例えばＣＣｌ４およびＤ−ガラクトサミンなどに起因する肝実質傷害、虚血性腎不全、疾患誘発性肝傷害、胆汁酸塩誘発性膵臓傷害または胃腸傷害、外傷またはストレス誘発性の細胞傷害およびグリセロール誘発性腎不全を治療または予防するために使用してもよい。本化合物はまた、腫瘍転移の阻害剤として作用し、細胞保護作用を発揮する。
【００６５】
本発明のＦＬＡＰ阻害剤はまた、糸球体腎炎を予防、回復および治療するために（Ｇｕａｓｃｈ  Ａ．、Ｚａｙａｓ  Ｃ．Ｆ．、Ｂａｄｒ  ＫＦ．、（１９９９年）、「ＭＫ−５９１  ａｃｕｔｅｌｙ  ｒｅｓｔｏｒｅｓ  ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｓｉｚｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉａ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ」、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．、５６：２６１−２６７頁を参照）、さらに糖尿病合併症から生じる腎傷害を予防、回復および治療するために（Ｖａｌｄｉｖｉｅｌｓｏ  ＪＭ、Ｍｏｎｔｅｒｏ  Ａ．、Ｂａｄｒ  ＫＦ．、Ｍｕｎｇｅｒ  ＫＡ．、（２００３年）、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＦＬＡＰ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉａ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒａｔｓ」  Ｊ．Ｎｅｐｈｒｏｌ、１６（１）：８５−９４０頁を参照）投与することができる。
【００６６】
加えて、本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療のために使用することもできる。Ｓ．Ｋｉｌｆｅａｔｈｅｒ、Ｃｈｅｓｔ、２００２年、ｖｏｌ．１２１、１９７頁に記載されたように、ＣＯＰＤ患者における気道好中球増多は、炎症の要因であると考えられており、気道リモデリングに関係している。好中球の存在は、一部ＬＴＢ４により媒介されるので、本化合物での治療を用いて、ＣＯＰＤの患者における好中球性炎症を減少させることができる。
【００６７】
化合物の細胞保護活性は、動物およびヒトの両方において、強い刺激物質の有害作用、例えば、アスピリンまたはインドメタシンの潰瘍誘発作用に対する胃腸粘膜の抵抗性の増加に注目することにより観察し得る。胃腸管に対する非ステロイド性抗炎症剤の影響を和らげることに加え、細胞保護化合物は、強酸、強塩基、エタノール、高張性塩類溶液などを経口投与することにより誘発される胃病変を予防することが、動物実験により示されている。２つのアッセイを使用して、細胞保護能力を測定することができる。これらのアッセイは、（Ａ）エタノール誘発性病変アッセイおよび（Ｂ）インドメタシン誘導発性潰瘍アッセイであり、ＥＰ１４０６８４に記載されている。
【００６８】
特に本発明の化合物は、シクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤および低用量のアスピリンを同時投与することによって起きる胃のびらんを抑えるのに有用である。シクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤は、従来の非選択的な非ステロイド系抗炎症剤と比較して、消化器合併症の可能性が少ない有効な抗炎症剤として広く使用されている。しかし、心臓保護のために低用量のアスピリンとシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤を併用することは、この種類の化合物の胃腸安全性を低下させる恐れがある。５−リポキシゲナーゼ阻害剤としての活性を利用して、本発明の化合物は、この点で胃腸を保護すると予想される。Ｆｉｏｒｕｃｃｉら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．、１７：１１７１−１１７３頁、２００３年を参照されたい。本発明と一緒に使用されるシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤として、エトリコキシブ（ＡＲＣＯＸＩＡ（商標））およびセレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））が挙げられるが、これらに限らない。シクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤と組合せた本発明の化合物は、低用量アスピリン治療を受けている患者に単位剤形でまたは別々に投与することができる。あるいは、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤は、低用量アスピリンを含む単位剤形で投与することもでき、この場合本発明の化合物は別に投与されることになる。３つの有効成分すべてを単位剤形中に入れることも可能である。従来の投与量のシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤およびアスピリン（心臓保護のため）を利用してもよい。アスピリンは、１日１回８１ｍｇ投与することができる。
【００６９】
「患者」という用語は、病状を予防または治療するために、本発明の活性物質を使用する哺乳動物、特にヒトを含む。薬物を患者に投与することは、自己投与および別の人間による患者への投与の両方を含む。患者は、既存の疾患または病状の治療を必要としていても、またはアテローム動脈硬化症の発症の予防またはそのリスクを低減させるための予防的治療を望んでもよい。
【００７０】
「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床医が追求している、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出すことになる薬物または医薬の量を意味することを意図する。「予防的有効量」という用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床医が、組織、系、動物またはヒトにおいて予防することを求めている生物学的または医学的事象の発生を予防またはそのリスクを低減することになるような医薬品の量を意味することを意図している。具体的な一日量は、例えば現存するアテローム動脈硬化症の遅い進行を治療するための治療有効量、および例えばアテローム動脈硬化性疾患事象または新しい病巣の形成を予防するための予防的有効量の両方に同時になり得ることが理解されている。
【００７１】
一般に、ＦＬＡＰ阻害剤は、「ＦＬＡＰ結合実験」で１μＭ以下、好ましくは５００ｎＭ以下、より好ましくは１００ｎＭ以下、最も好ましくは２５ｎＭ以下のＩＣ５０を有する化合物として同定することができる。
【００７２】
本発明の方法におけるＦＬＡＰ阻害剤の有効量は、単回投与または分割投与で、一日あたり、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１ｍｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．５から７．５ｍｇ／ｋｇの範囲である。一日量を１回投与することが好ましいが、必須ではない。したがって、平均体重７０ｋｇに対し、投与量は一日あたり薬剤約１ｍｇから約２０００ｍｇ、例えば一日あたり１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇであり、一日量を１回投与または一日２回から４回に分けて、または徐放形態で投与するのが好ましい。しかし、特定の患者に対する具体的な用量レベルは、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、排泄速度、併用薬剤および患者の状態の重症度などを含めた様々な要素によって決まることは理解されている。このような要素を考慮することは、その状態の進行を予防、阻止または停止する上で必要な治療上有効なまたは予防上有効な用量を決定することを目的として、通常の技術を有する臨床医の認識の範囲内に十分含まれるものである。ＦＬＡＰ阻害剤は、治療が数カ月、数年または患者の一生の期間持続することを含め、患者に関連する病状を治療または予防するのに適した期間に渡り、１日単位で慢性的に投与されることが予想される。
【００７３】
１つ以上の追加の活性薬剤を式Ｉの化合物と共に投与してもよい。「追加の活性薬剤（複数も可）」という用語は、式Ｉの化合物と異なる医薬として活性な薬剤（複数も可）を意味することを意図している。広い実施形態において、これらだけには限定されないが、例えば脂質改善性化合物、抗糖尿病薬剤および／または抗肥満薬剤などの抗アテローム動脈硬化剤を含めた任意の適切な追加の活性薬剤（複数も可）を、式Ｉの化合物と組合せて単一剤形中で使用してもよいし、または別々の投薬剤形で患者に投与してもよく、これによって活性薬剤を同時または順次投与することができる。この追加の活性薬剤（複数も可）は、１つ以上の医薬品活性を有することもでき、例えば脂質改善効果および抗糖尿病活性の両方を有することもできる。使用し得る追加の活性薬剤の例として、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（ラクトン化したまたはジヒドロキシ開酸形態のスタチンおよび医薬的に許容されるこの塩およびエステルを含み、これらは、これだけには限定されないがロバスタチン（米国特許第４３４２７６７号参照）、シンバスタチン（米国特許第４４４４７８４号参照）、プラバスタチン、特にそのナトリウム塩（米国特許第４３４６２２７号参照）、フルバスタチン、特にそのナトリウム塩（米国特許第５３５４７７２号参照）、アトルバスタチン、特にそのカルシウム塩（米国特許第５２７３９９５号参照）、ＮＫ−１０４とも呼ばれるピタバスタチン（ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９７／２３２００参照）およびロスバスタチン（ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）、米国特許第５２６０４４０号参照）を含む）、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、例えばＪＴＴ−７０５およびＣＰ５２９，４１４としても知られているトルセトラピブ、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られている。）、アシル−コエンザイムＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、例えばＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤ならびにＡＣＡＴ−１および−２の二重阻害剤など、ミクロソームトリグリセリドトランスファータンパク質（ＭＴＰ）阻害剤、ナイアシン、ナイアシン受容体アゴニスト、例えばアシピモックスおよびアシフランならびにナイアシン受容体部分的アゴニストなど、胆汁酸金属イオン封鎖剤、ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体インデューサー、血小板凝集阻害剤、例えばグリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノゲン受容体アンタゴニストおよびアスピリンなど、ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト、例えば一般にグリタゾンと呼ばれる化合物、例えばピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなど、チアゾリジンジオンとして知られている構造クラス内に含まれる化合物ならびにチアゾリジンジオン構造クラスの範囲外のＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばクロフィブラート、微粉フェノフィブラートを含めたフェノフィブラートおよびゲムフィブロジルなど、ＰＰＡＲ二重α／γアゴニスト、ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても知られている。）および医��的に許容されるこの塩、例えばそのＨＣｌ塩など、ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られている。）、葉酸または医薬的に許容されるこの塩またはエステル、例えばそのナトリウム塩およびメチルグルカミン塩など、抗酸化ビタミン、例えばビタミンＣおよびＥ、βカロテンなど、βブロッカー、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えばロサルタンなど、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、例えばエナラプリルおよびカプトプリルなど、カルシウムチャネルブロッカー、例えばニフェジピンおよびジルチアザムなど、エンドセリアンアンタゴニスト、ＡＢＣＡ１遺伝子発現を強化する薬剤、阻害剤および作用剤の両方を含めたＦＸＲおよびＬＸＲリガンド、ビスホスホネート化合物、例えばアレンドロネートナトリウムなど、ならびにシクロオキシゲナーゼ２阻害剤、例えばエトリコキシブ、セレコキシブおよびバルデコキシブなどが挙げられるが、これらに限らない。
【００７４】
本発明の化合物と組合せて使用することができる、さらに別の種類の薬剤は、コレステロール吸収阻害剤である。コレステロール吸収阻害剤は、腸内腔から小腸の壁の腸細胞へのコレステロールの移動を阻止する。この阻止が、血清コレステロール濃度を低下させる際の主要の作用機序である。このような化合物は、例えばアシルコエンザイムＡ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害、トリグリセリド合成の阻害、ＭＴＰ阻害、胆汁酸隔離、および核ホルモンのアゴニストまたはアンタゴニストなどの転写モジュレーションなど、作用機序により主に血清コレステロール濃度を低下させる化合物とは異なる。コレステロール吸収阻害剤として、米国特許第５８４６９６６号、米国特許第５６３１３６５号、米国特許第５７６７１１５号、米国特許第６１３３００１号、米国特許第５８８６１７１号、米国特許第５８５６４７３号、米国特許第５７５６４７０号、米国特許第５７３９３２１号、米国特許第５９１９６７２号、米国特許第６４９８１５６号、ＵＳ２００４／００８２５６１、ＵＳ２００４／００６７９１３、ＵＳ２００４／００６３９２９、ＵＳ２００２−０１３７６８９、ＷＯ０５／０４７２４８、ＷＯ０５／０２１４９７、ＷＯ０５／０２１４９５、ＷＯ０５／０００３５３、ＷＯ０４／００５２４７、ＷＯ００／６３７０３、ＷＯ００／６０１０７、ＷＯ００／３８７２５、ＷＯ００／３４２４０、ＷＯ００／２０６２３、ＷＯ９７／４５４０６、ＷＯ９７／１６４２４、ＷＯ９７／１６４５５、およびＷＯ９５／０８５３２に記載されているものが挙げられるが、これらに限らない。具体的なコレステロール吸収阻害剤は、米国においてＺＥＴＩＡ（登録商標）という商業名称で市販されいるエゼチミベであり、これは米国特許再発行第３７７２１号およびＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに記載されている。
【００７５】
このコレステロール吸収阻害剤および他のコレステロール吸収阻害剤は、米国特許再発行第３７７２１号（第２０欄で始まる。）に記載されている高脂血症ハムスターを用いた脂質低下化合物のアッセイにより同定することができる。このアッセイでは、ハムスターは、管理されたコレステロール食を与えられ、７日間試験化合物を投与される。血漿脂質分析が行なわれ、データは、対照に対する脂質の低下％として報告される。
【００７６】
コレステロール吸収阻害剤の治療有効量は、一日あたり体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇの投与量を含む。したがって、平均体重７０ｋｇに対して、その投与量レベルは、一日あたり薬剤約０．７ｍｇから約２１００ｍｇであり、例えば一日あたり１０、２０、４０、１００または２００ｍｇ、好ましくは１日１回の投与として、または１日２から６回の分割投与または徐放形態で投与する。コレステロール吸収阻害剤が本発明の化合物と組合せて使用される場合、この投与計画を調整することによって、最適な治療効果が得られる。
【００７７】
本発明の治療方法において、ＦＬＡＰ阻害剤は、例えば経口、非経口または直腸内など任意の適切な経路を介して、従来の無毒性の医薬的に許容される担体、補助剤および媒体を含有する単位剤形の形で投与し得る。非経口という用語は、本で使用する場合、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射または注入の技術を含む。経口製剤が好ましい。
【００７８】
経口で使用する場合、有効成分を含有する本発明の医薬組成物は、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性の懸濁液剤、分散性粒子もしくは粒剤、乳濁液、ハードまたはソフトカプセル剤、またはシロップもしくはエリキシル剤などの形態であってよい。経口的使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造技術について知られている任意の方法で調製することができ、このような組成物は、甘味剤、着香料、着色剤および保存料からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含有することによって、医薬として見た目および口当たりがよい製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒性で医薬的に許容される賦形剤と混合して、有効成分を含有する。このような賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤、例えば澱粉、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤などであってよい。
【００７９】
経口の即時放出性剤形および徐放性剤形、ならびに腸溶性コーティングした経口剤形を使用してもよい。錠剤にはコーティングを施さなくてもよいし、または既知の技法でコーティングすることによって胃腸管内での崩壊および吸収を遅らせることもでき、これによって長時間に渡り持続した作用を提供できる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用してもよい。時間制御放出手段の一例が、米国特許第５３６６７３８号に記載されている。これらは、米国特許第４２５６１０８号、第４１６６４５２号および第４２６５８７４号に記載されている技術によりコーティングすることによって、徐放のための浸透圧性治療錠剤を形成することもできる。
【００８０】
経口投与用製剤は、有効成分を、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合したハードゼラチンカプセルとして、または、有効成分を、水もしくはプロピレングリコール、ＰＥＧおよびエタノールなどの混和性溶媒、または、ピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの油性媒体と混合したソフトゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００８１】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した形で活性材料を含有する。このような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤であり、分散剤または湿潤剤は、例えばレシチンなどの天然のホスファチド、例えばステアリン酸ポリオキシエチレンなどのアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルの縮合物、または例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルの縮合物であってよい。水性懸濁液はまた、１つ以上の保存剤、例えばエチル、またはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエートなど、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤、および１つ以上の甘味剤、例えばショ糖、サッカリンまたはアスパルテームを含有してもよい。
【００８２】
油性懸濁液は、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油などの植物油、または流動パラフィンなどの鉱油の中に活性成分を懸濁させることにより配合してもよい。この油性懸濁液は、例えば蜜ロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してもよい。上に記載されたような甘味剤および着香料を、味のよい経口製剤を提供するために加えることもできる。このような組成物は、例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【００８３】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１つ以上の保存剤と混合した形で活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、すでに上述したものが挙げられる。追加の賦形剤、例えば甘味剤、着香剤および着色剤などもまた存在し得る。
【００８４】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形態であってよい。油相は、例えばオリーブ油または落花生油などの植物油、または例えば流動パラフィンもしくはこれらの混合物などの鉱油であってもよい。適切な乳化剤は、例えば大豆、レシチンなどの天然ホスファチドなど、例えばソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、ならびに例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物であってよい。この乳濁液はまた、甘味料および着香剤を含有してもよい。
【００８５】
シロップ剤およびエリキシル剤は、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤と共に配合してもよい。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤および着香剤および着色剤を含有し得る。医薬組成物は、無菌性の注射用の水性または油性懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、上述されている、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、既知の技術に従い配合してもよい。無菌の注射用調剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中溶液などの無毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒の中の、無菌性注射用溶液または懸濁液であってよい。使用し得る、許容可能な媒体および溶媒としては、水、リングル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどの共溶媒を使用してもよい。加えて、無菌の不揮発性油が従来から溶媒または懸濁媒体として使用されている。この目的のために、合成のモノ−またはジグリセリドを含めたいかなる無菌性の不揮発性油も使用し得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の製剤に使用することもできる。
【００８６】
本発明はまた、式Ｉの化合物を医薬的に許容される担体と組み合わせることを含む、医薬組成物を調製するための方法を包含する。式Ｉの化合物と医薬的に許容される担体を組み合わせることによって製造される医薬組成物も包含する。
【００８７】
治療有効量の式Ｉの化合物は、本に記載されている投与量で、本に記載されている病状のいずれかを治療または予防するために有用な薬物の調製のために使用することができる。例えば、式Ｉの化合物は、アテローム動脈硬化性疾患の発症の予防またはそのリスクを低減するため、アテローム動脈硬化性疾患が臨床的に明らかとなった場合には、その進行を停止または遅らせるため、およびアテローム動脈硬化性疾患事象の最初またはその後の発生の予防またはそのリスクを低減するために有用な薬物の調製のために使用することができる。さらに、この薬物は、喘息、アレルギーおよびアレルギー症状、炎症、ＣＯＰＤまたはびらん性胃炎の治療に有効であり得る。式Ｉの化合物を含む薬物はまた、本に記載されるような、１つ以上の追加の活性薬剤と共に調製してもよい。
【００８８】
本発明の構造式Ｉの化合物は、適切な物質を用いて、以下のスキームおよび実施例の手順に従い調製することができ、追随する具体的な実施例によりさらに例証される。さらに、本に記載される手順を利用することによって、当業者であれば、本中で特許請求された、本発明の追加化合物を容易に調製することができる。実施例で例示されている化合物は、本発明として考えられる唯一の属を形成すると解釈されるものではない。すべての温度は、他に明記されていない限り、摂氏度である。質量スペクトル（ＭＳ）は、電子スプレーイオン質量分析（ＥＳ−ＭＳ）で測定した。
【００８９】
本化合物は、医薬として許容される形態で一般に単離されるが、この医薬として許容される形態は、遊離塩基または適切な塩誘導体、例えば上述したものなどのいずれかであってよい。単離した塩に相当する遊離アミン塩基は、適切な塩基、例えば水性の炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用いて中和し、遊離したアミン遊離塩基を有機溶媒へと抽出し、続いて蒸発することによって生成することができる。この方法で単離したアミン遊離塩基は、有機溶媒中に溶解し、続いて適切な酸を添加し、その後蒸発、沈殿、または結晶化することによって、別の医薬として許容される塩へとさらに変換することができる。
【００９０】
本中で使用されている略語は、以下の通りである：
ＡＢＣＡ１は、アデノシル三リン酸結合カセットファミリーＡ１であり、Ａｃはアセチルであり、ＡｃＯＨは酢酸であり、ＡＩＢＮは２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）、ａｑ．は水性であり、Ａｒはアリールであり、ａｔｍは通常の大気圧であり、Ｂｎはベンジルであり、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルであり、ｂｒは広域であり、Ｂｕはブチルであり、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルであり、セライトはＣｅｌｉｔｅ（登録商標）珪藻土であり、ｃｏｎｃ．は濃縮であり（ＨＣｌでは、ｃｏｎｃ．は、１２Ｍａｑ．溶液である。）、ｃｐｍは毎分カウントであり、δは化学シフトであり、ＤＡＳＴは三フッ化ジエチルアミノ硫黄であり、ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ｄは二重線であり、ＤＥＡＤはアゾジカルボン酸ジエチルであり、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルであり、ＤＩＢＡＬ−Ｈは水素化ジイソブチルアルミニウムであり、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノ−ピリジンであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＰＵは１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンであり、ｄｐｐｆは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＥＤＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸であり、ｅｑｕｉｖ．は当量（複数可）であり、ＥＳ−ＭＳはエレクトロスプレーイオン−質量分析であり、Ｅｔはエチルであり、Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＦＸＲはファルネソイドＸレセプターであり、ｇはグラムであり、ｈは時間であり、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、ＨｅｔＡｒまたはＨＡＲはヘテロアリールであり、ＨＭＧ−ＣｏＡは３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡであり、１ＨＮＭＲはプロトン核磁気共鳴であり、ＨＯＡｔは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールであり、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり、Ｈｚはヘルツであり、ｉはイソであり、ＩＣ５０は５０％の阻害が存在する濃度であり、Ｊは核間の結合定数であり、ｋｇはキログラムであり、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドであり、ＬＧは脱離基であり、ＬＨＭＤＳはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドであり、ＬＴＢ４はロイコトリエンＢ４であり、ＬＸＲは肝臓Ｘレセプターであり、ｍは多重線であり、Ｍはモル濃度であり、Ｍｅはメチルであり、ｍ．ｐ．は融点であり、ｍｇはミリグラムであり、μｇはマイクログラムであり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＭＨｚはメガヘルツであり、ｍｉｎは分であり、ｍＬはミリリットルであり、ｍｍはミリメータであり、μＬはマイクロリットルであり、ｍＭはミリモルであり、μＭはマイクロモルであり、ｍｍｏｌはミリモルであり、Ｍｓはメタンスルホニ���であり、ＭＳは質量スペクトルであり、ＥＳ−ＭＳで得た質量スペクトルは本中では「ＥＳ」で示すこともでき、ｍ／ｚは充填量に対する質量の比であり、ｎは標準であり、Ｎは標準であり、ｎｍはナノメータであり、ｎＭはナノモルであり、ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンであり、ＮＭＯはＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドであり、ＮＭＰはＮ−メチルピロリジン−２−オンであり、ｎＰｒはｎ−プロピルであり、ｐはペンテトであり、ｐはパラであり、ＰＥＧはポリエチレングリコールであり、Ｐｈはフェニルであり、Ｐｈｔｈはフタルイミドイルであり、ＰＰＡＲαはペルオキシソーム増殖因子で活性化した受容体アルファであり、Ｐｒはプロピルであり、ｉＰｒはイソプロピルであり、ｐｓｉは平方インチ当たりの圧力、ポンドであり、ｐ−ＴＳＡはパラ−トルエンスルホン酸であり、ＰｙＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり、ｑは四重線であり、ｒｔは室温であり、ｓは一重線であり、ｓｅｃは第二級であり、ｔは三重線であり、ｔＢｕＯＨはｔｅｒｔ−ブタノールであり、ｔｅｒｔは第三級であり、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニルであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、およびＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり、Ｔｓはトシルであり、ＵＶは紫外線であり、Ｗはワットであり、ｗｔ．％は重量パーセントであり、×ｇは重力を倍にすることであり、℃は摂氏度であり、％ｗ／ｖは後者の薬剤の容量に対しての、前者薬剤の重量パーセントである。
【００９１】
スキームにおいてすべての置換基は、特に明記されていない限り、上に定義された通りである。
【００９２】
反応スキームＡ−Ｔは、構造式Ｉの本発明の化合物の合成において使用された方法を例示している。すべての略語は特に明記されていない限り、上に定義された通りである。
【００９３】
反応スキームＡは、タイプ５の化合物を合成するための一般的方法を例示している。この方法において、タイプ１のケトンは、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応と呼ばれている芳香族求電子置換プロセスにおいて２回アリール化することができる。このようなアリール化を引き起こす典型的条件は、タイプ２の芳香族カップリングパートナー１つをケトン１に最初に添加することによって、タイプ３の中間体アルコールを生成すること、その後３から得たタイプ４の中間体カルボカチオンを生成し、続いてタイプ２の第２の芳香族カップリングパートナー（第１の芳香族カップリングパートナーと同一であってもなくてもよい。）でその場での捕捉を行うこと含む。４の生成は、自然に溶液中で生じることもあり、または３をイオン化することが可能な試薬、例えばｐ−ＴＳＡなどのプロトン性の酸、または濃塩酸もしくは適切なルイス酸などを用いて促進することもできる。例えば３−メルカプトプロピオン酸などのフリーラジカルスカベンジャーの存在下で反応を行う方が好ましい場合もあり得る。反応は通常、不活性有機溶媒中で−２０℃と溶媒の沸騰温度の間の温度で行われる。生成物はタイプ５の化合物であり、これを、次のスキームに記載のように、本発明の化合物（Ｉ）へと合成することができる。
【００９４】
【化１３】
2011500563.tif 000014
【００９５】
反応スキームＢは、タイプ８の化合物の合成の方法を例示している。この方法において、各芳香族カップリングパートナーは順次導入されるが、分個の化学的操作において導入される。例えば、タイプ１のケトンは、アリール基を移動させることができるタイプ６の有機金属試薬で処理することによって、タイプ７の化合物を生成する。この変換を引き起こすのに好ましい有機金属試薬として、有機リチウム（６、Ｍ＝Ｌｉ）および有機マグネシウム（６、Ｍ＝Ｍｇ、グリニャール）の化合物が挙げられる。有機リチウム試薬を使用する場合、この反応は、ヘキサンまたはジエチルエーテルなどの様々な溶媒中、−７８℃と室温の間の温度で行うことができる。グリニャール試薬を使用する場合、ＴＨＦもしくはジエチルエーテルまたはこれらの混合物などの適切なエーテル溶媒中で、−７８℃と溶媒の沸騰温度の間の温度で反応を行うことが通例である。有機リチウムおよびグリニャール試薬は販売元から購入するのが一般的であるが、有機物合成の既知の方法に従い合成により調製することができる。生成したアルコール７は、上述のＦｒｉｅｄｅｌ  Ｃｒａｆｔｓアリール化の手順を適用させて反応させることができる。この生成物は、タイプ８の化合物であり、これを、次のスキームに記載のように、本発明の化合物（Ｉ）へと合成することができる。
【００９６】
【化１４】
2011500563.tif 000015
【００９７】
反応スキームＣは、化合物１６の合成の方法を例示している。タイプ９の酸塩化物誘導体は、有機物合成の当業者に既知の方法を用いてそれぞれのカルボン酸前駆体から生成されることが多いが、この方法において、有機金属試薬のタイプ１０またはタイプ１１を用いてこれを処理することによって、タイプ１２の生成物を生成する。この変換を引き起こすのに好ましい有機金属試薬として、有機マグネシウム（グリニャール）および有機亜鉛化合物が挙げられる。グリニャール試薬（１０）を使用する場合、好ましい条件は、スキームＢに記載の条件と同様である。有機亜鉛試薬（１１）を使用する場合、反応は、例えばビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）二塩化または銅（Ｉ）クロリドなどの適切な有機遷移金属触媒の存在下、ＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの様々な溶媒中で、−２０℃と室温の間の温度で一般に行われる（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９３年、９３、２１１７−２１８８頁）。グリニャール試薬および有機亜鉛試薬は、販売元から一般に購入するが、有機物合成の既知の方法で合成により調製することができる。生成したタイプ１２のベンゾフェノンは、タイプ１４のホスホニウムイリドで処理することによって、タイプ１５のオレフィンを生成する。イリド１４は、通常ジエチルエーテルなどのエーテル溶媒またはＴＨＦなどの中で、−７８℃と溶媒の沸騰温度の間の温度で、適切な塩基、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＬＤＡなど、または代替の対イオンを有する同様の塩基、例えばナトリウムまたはカリウムなどと反応させたタイプ１３のホスホニウム塩から生成された。生成したタイプ１５のオレフィンは、メタロカルベンの存在下でシクロプロパネート化することによって、タイプ１６のシクロプロパンを生成する。この反応の一例は、Ｓｉｍｍｏｎｓ−Ｓｍｉｔｈ反応として知られている。このようなシクロプロパン化を引き起こす典型的な条件として、通常、ジエチルエーテルなどのエーテル溶媒中で、０℃と室温の間の温度で、ジヨードメタンを亜鉛−銅結合などと反応させることによって、反応性の有機亜鉛中間体を生成することが挙げられる。この反応混合物は不均質なので、試薬の混合を助ける条件、例えば超音波水槽の使用などを利用してもよい。化合物１６を生成するための代替法は、通常はジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒中、０℃と室温の間の温度で、ジエチル亜鉛などの適切な有機金属試薬の存在下、オレフィン１５をジヨードメタンと反応させることを含む。タイプ１６の化合物は、次のスキームに記載のように、本発明の化合物（Ｉ）へと合成することができる。
【００９８】
【化１５】
2011500563.tif 000016
【００９９】
反応スキームＤは、構造式２０の化合物を生成するための方法を例示している。この方法において、オレフィン１７は、ケテンまたはケテン同等物の使用を伴う［２＋２］環付加プロセスで、タイプ１８のシクロブタノンへと変換することができる。ケテンは極めて有毒なガスなので、その場で生成したケテン同等物を使用するのが一般により便利である。ケテンの生成に便利な方法として、塩化アシルの脱ハロゲン化水素またはα−ハロアシルクロリドの脱ハロゲン化が挙げられる。したがって、亜鉛末を用いてトリクロロ塩化アセチルを超音波処理することによって、１７との［２＋２］環化付加反応に加わるジクロロケテンを発生させることによって、環付加生成物１８を生成する。この反応は通常、ジエチルエーテルなどのエーテル溶媒またはＴＨＦ中で、室温で、１２−２４時間の間行われる。１８の脱ハロゲン化は、亜鉛末および酢酸のような弱プロトン性の酸の存在下、５０−１００℃の間の温度で、６−１２時間の間で遂行することができる。生成したケトン１９は、正式には１７とケテンの間の環付加生成物であるが、これを次いで２０へと変換する。これは、１９のカルボニル官能基の除去が、化学文献において既知の様々な方法、例えばウォルフキシュナー還元を用いて達成することができるからである。この方法において、ヒドラジン水化物は、塩基の存在下、通常は水酸化カリウムの存在下、２００℃までの高温で、ジエチレングリコールなどの溶媒中で１９と反応させる。タイプ２０の化合物は、次のスキームに記載の本発明の化合物（Ｉ）へと合成することができる。
【０１００】
【化１６】
2011500563.tif 000017
【０１０１】
反応物スキームＥは、タイプ１９の化合物の、構造式２１、２２および２３の化合物への変換を例示している。この方法において、シクロブタノン１９の単環同族体化により、タイプ２１のシクロペンタノンが生成される。その後このシクロペンタノンに、第２の環同族体化を行うことによって、タイプ２２およびタイプ２３の位置異性体のシクロヘキサノンの混合物を得る。環拡大を引き起こす条件として、Ｙａｍａｍｏｔｏ（Ｋ．Ｍａｒｕｏｋａ、Ａ．Ｂ．Ｃｏｎｃｅｐｃｉｏｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｙａｍａｍｏｔｏ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９４年、１２８３−１２９０頁）の方法が挙げられるが、この方法においてケトン誘導体は、有機アルミニウム試薬、例えばトリメチルアルミニウムまたはメチルアルミニウムビス（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノキシド）（ＭＡＤ）などの存在下、ジアゾメタンで処理される。反応は通常、ＤＣＭなどの不活性有機溶媒中で、低温で、好ましくは−７８℃で、１−３時間という時間の間、行われる。上述のＷｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒの方法により２１を還元することによって、２４（ｃ＝１）を生成し、その一方で、２２および２３のいずれか／両方を類似の方法で還元することによって、２４（ｃ＝２）を生成する。
【０１０２】
【化１７】
2011500563.tif 000018
【０１０３】
反応スキームＦは、タイプ２６の化合物を生成するためのタイプ２５の化合物の合成の方法を例示している。この方法において、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（１７）などの適切なパラジウム触媒の存在下、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンなどの三級アミン塩基の存在下、ジメチルホルムアミドなどの不活性有機溶媒中で、２５をメタノールで処理する。反応は、高温、典型的には５０℃と１００℃の間で、３−２４時間という時間の間、一酸化炭素の雰囲気下で通常行われる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７４年、３９、３３１８−３３２６頁）。気圧を上げた一酸化炭素、または塩化リチウムなどの添加剤を使用することによって、反応を促進または加速することが好ましい場合もあり得る。反応の生成物は、構造式２６のエステルであり、これは次のスキームに記載のように、本発明の化合物（Ｉ）へと合成することができる。
【０１０４】
【化１８】
2011500563.tif 000019
【０１０５】
反応スキームＧは、タイプ２７の化合物を生成するためのタイプ２５の化合物の合成の方法を例示している。この方法において２５は、適切なパラジウム触媒／リガンド系の存在下、シアン化カリウム、または同様のシアン化物源、例えばトリメチルシリルシアニドなどと反応させる。銅（ｌ）ヨウ化物などの無機添加剤および／またはトリエチルアミンなど弱塩基を使用することによって、反応を促進または加速させることが好ましい場合もあり得る。反応は通常、適切な脱気した不活性有機溶媒中で、好ましくはアセトニトリル、ＤＭＦまたはＮＭＰなどの極性の非プロトン性溶媒中で、高温で、一般には５０−１４０℃の間で、３−２４時間という時間の間実施する。反応の生成物は、構造式２７のニトリルであり、これは次のスキームに記載のように、本発明の化合物（Ｉ）へと合成することができる。
【０１０６】
【化１９】
2011500563.tif 000020
【０１０７】
反応スキームＨは、タイプ２８の化合物の合成の方法を例示している。この方法において、タイプ２６の化合物は、有機物合成の当業者には既知の様々な方法を用いて、タイプ２８のカルボン酸へと加水分解することができる。構造式２８のカルボン酸生成物は、反応スキームＩにおいてカップリングパートナーとして使用することができ、または有機物合成において知られている様々な方法を用いて合成により改質することによって、本発明の化合物（Ｉ）を生成することができる。
【０１０８】
【化２０】
2011500563.tif 000021
【０１０９】
反応スキームＩは、構造式２９、３０および３１の化合物を合成する方法を例示している。この方法において、２５は、［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの適切なパラジウム触媒の存在下、ＤＭＦまたはＮＭＰなどの不活性有機溶媒中で、アリルトリブチルスタンナンまたはビニルトリブチルスタンナンのいずれかで処理する。反応は、通常高温で、典型的には５０−１２０℃の間で、２−２４時間という時間の間行われる。反応を促進するための塩化リチウムなどの添加剤の使用が必要な場合もあり得る。マイクロ波照射下で反応を行う場合、反応時間を有意に減少することができることが多い。反応の生成物は、構造式２９のアルケンであり、これは、有機物合成において知られている様々な方法を用いて合成により生成することができる。例えば、２９は、酸化的に開裂することによってタイプ３０のアルデヒドを生成することができ、これを構造式３１のカルボン酸誘導体へとさらに酸化することができる。酸化的開裂反応の方法は、反応スキームＩに示されている２段階の方法である。アルケン２９は、触媒の四酸化オスミウムを用いて、ＮＭＯなどの化学量論的な再酸化剤の存在下、アセトン−水などの溶媒系の中でまず酸化して隣接ジオールとする。形成される中間体隣接ジオールは一般には単離されていないが、代わって、ＴＨＦ−水などの適切な混合溶媒系の中で、過ヨウ素酸ナトリウムで開裂の対象となることによって、３０を生成する。酸化的開裂の手順における両ステップは、数分間から数時間という時間の間に、０℃と室温の間の温度で一般に完了する。別法として、２９の酸化的開裂を、オゾンを用いて、または当業者には既知の他の方法で遂行することもできる。アルデヒド３０は、緩衝亜塩素酸塩酸化系を用いて、さらに３１へと酸化することができる。この方法において、３０は、２−メチル−２−ブテンなどの塩素捕捉剤の存在下で、亜塩素酸ナトリウムおよびリン酸一ナトリウムで処理される。反応は通常、ｎ−ブタノール−水などの溶媒系の中で、１−６時間という時間の間、０℃と室温の間の温度で行われる。ある場合においては、過ヨウ素酸ナトリウム／三塩化ルテニウムの試薬系を用いて２９を３１に直接変換できる。３０および３１は両方とも、有機物合成において知られている多数の方法で合成することによって、本発明の他の化合物（Ｉ）を得ることができる。
【０１１０】
【化２１】
2011500563.tif 000022
【０１１１】
反応スキームＪは、タイプ３２の化合物の合成の方法を例示している。この方法において、タイプ２５の化合物は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの適切な均質なパラジウム触媒の存在下、不活性な有機溶媒、好ましくは極性の非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦまたはＮＭＰなどの中で、トリアルキルギ酸アンモニウム、またはギ酸アンモニウム、またはトリエチルシランなどの適切な還元剤での処理によって還元することができる。この反応は通常、高温で、典型的には５０−９０℃の間で実行することによって、タイプ３２のアリール化合物を生成する。
【０１１２】
【化２２】
2011500563.tif 000023
【０１１３】
反応スキームＫは、構造式３４の化合物の合成の方法を例示している。最も一般的な場合、３１は、タイプ３３のアミンで処理することによって、タイプ３４のアミドを生成する。反応スキームＫに例示されているこのアミド結合カップリング反応は、ＤＭＦ、ＤＣＭなどの適切な不活性溶媒中で行われ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣまたはＰｙＢＯＰなど、アミドカップリング反応に適した様々な試薬を用いて実施されてもよい。反応スキームＫに示されたアミド結合カップリング反応に好ましい条件は、有機物合成における当業者には知られている。このような改質は、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、またはＮＭＭなどの塩基性試薬の使用、またはＨＯＡｔまたはＨＯＢｔなどの添加剤の添加を含み得るがこれらに限らない。別法として、３３を活性化したエステルまたは３１の酸塩化物誘導体で処理することによって、３４を生成することもできる。反応スキームＫに示されているアミド結合カップリングは、通常０℃と室温の間の温度で、時には高温で行われ、このカップリング反応は通常、１から２４時間の時間の間行われる。
【０１１４】
【化２３】
2011500563.tif 000024
【０１１５】
反応スキームＬは、タイプ３６の化合物の合成のための方法を例示している。この方法において、３１は、Ｃｕｒｔｉｕｓ反応の対象となることによって、Ｎ−Ｂｏｃで保護された、構造式３５アミンを生成する。反応は、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡなどの三級アミンの存在下、トルエンなどの溶媒中で、３１をジフェニルホスホリルアジドに反応させることによって実施される。初期生成物は、アシルアジドであると一般にみなされており、このアシルアジドは、アシルカルベンのＷｏｌｆｆ転位と類似の熱的プロセスにおいて、イソシアネートへと転位する。この転位は通常、溶媒の還流温度、例えば１１０℃で行われ、転位は普通、１−５時間という時間で完了する。形成される中間体イソシアネートは、一般に単離されていないが、代わって、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの適切なアルコールとのその場での反応の対象とすることによって、カルバメート３５を生成する。Ｎ−Ｂｏｃ基は、例えばＥｔＯＡｃ中の塩化水素またはＤＣＭ中のＴＦＡによる処理など適切な脱保護方法により取り除くことができる。脱保護は通常、０℃と室温の間の温度で行われ、反応は普通０．５−３時間以内に完了する。構造式３６の生成物アミンは、有機物合成において知られている様々な方法を用いて、カップリングパートナーとして使用することによって、本発明の化合物（Ｉ）を生成することができる。
【０１１６】
【化２４】
2011500563.tif 000025
【０１１７】
反応スキームＭは、タイプ３９の化合物の合成のための方法を例示している。例えば３６は、タイプ３７のカルボン酸とのアミド結合カップリング反応に加わることによって、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な三級アミン塩基の存在下で、反応スキームＫに示された一般化したアミドカップリングプロトコルに対して記載された試薬および条件を用いて、アミド構造式３９を生成することができる。別法として、３６はまた、活性化したエステルまたはタイプ３８の酸塩化物誘導体で処理することによって、３９を生成することもできる。このような変換を引き起こすための典型的な条件は、トリエチルアミンなどの過剰な三級アミン塩基の存在下で３６を酸塩化物３８で処理することを含む。ＤＭＦまたはＤＣＭなどの不活性有機溶媒中で、０℃と溶媒の還流温度の間の温度で、しばしば室温で、１−２４時間という時間の間反応を実施するのが通例である。
【０１１８】
【化２５】
2011500563.tif 000026
【０１１９】
反応物スキームＮに示されているように、３６は、ＦｕｋｕｙａｍａによるＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応の変法を用いて合成することもできる（Ｆｕｋｕｙａｍａ、Ｔ．、Ｊｏｗ、Ｃ．−Ｋ．、Ｃｈｅｕｎｇ、Ｍ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９９５年、３６、６３７３−７４頁）。例えば、３６は、アリール塩化スルホニル、例えば２−ニトロベンゼン塩化スルホニル、４−ニトロベンゼン塩化スルホニルまたは２，４−ジニトロベンゼン塩化スルホニルなど、およびＤＣＭなどの不活性な有機溶媒中の２，４，６−コリジンまたは２，６−ルチジンなどの三級アミン塩基と反応させてもよい。別法として、反応は、スキームＮに示されているような従来からのＳｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ条件で実施することもでき、スキームＮにおいて３６およびアリール塩化スルホニルは、アルカリ水溶液中で反応させている。この反応の生成物は、タイプ４０のスルホンアミドであり、このスルホンアミドは、トリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤ、ＤＩＡＤなどの活性化剤の存在下、タイプ４１のアルコールとの反応によりさらに改質することができる。反応は、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦまたはこれらの混合物などの適切な不活性有機溶媒中、通常は室温で実施され、この反応は、一般に０．５−３時間で完了する。この反応の生成物は、タイプ４２のジアルキルスルホンアミドであり、このジアルキルスルホンアミドは、ＤＣＭなどの溶媒中、ｎ−プロピルアミンなどの求核性アミンでの処理、またはＤＣＭ中、メルカプト酢酸およびトリエチルアミンでの処理のいずれかによって脱スルホン化することができる。いずれの場合でも、反応は通常室温で、５分間から１時間という時間の間行われる。２−または４−ニトロベンゼンスルホニル誘導体が使用される場合、スルホンアミドの開裂は、ＤＭＦなどの溶媒中、チオフェノールと炭酸カリウムの組合せにより、またはＤＭＦ中、メルカプト酢酸と水酸化リチウムの組合せのいずれかにより遂行される。いずれの場合でも、反応は室温で、１−３時間という時間の間行われる。タイプ４３の第二級アミン生成物は、有機物合成において知られている様々な方法を用いてさらに改質することによって、本発明の他の化合物を得ることができる。例えば、４３は、反応スキームＮの最後の部分に記載されている条件を用いて、タイプ４４のアルデヒドまたはケトンとの還元的アミノ化反応の対象とすることによって、タイプ４５の化合物を生成することもできる。
【０１２０】
【化２６】
2011500563.tif 000027
【０１２１】
反応スキームＯは、構造式４８の化合物の合成の方法を例示している。一般には、Ｓｕｚｕｋｉ反応と一般に呼ばれているこの方法において、タイプ２５の化合物は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）もしくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの適切なパラジウム触媒の存在下、および炭酸ナトリウム、トリ塩基性のリン酸ナトリウムなどの弱塩基の存在下、タイプ４６のアリールボロン酸もしくはヘテロアリールボロン酸、またはもう一つの方法として、タイプ４７のアリールボロネートもしくはヘテロアリールボロネートで処理することができる（Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９９１年、６３、４１９−４２２頁）。反応は通常、トルエン、エタノールまたはジオキサンなど、不活性有機溶媒の適切な脱気した水性混合物中で、高温で、一般には７０℃と溶媒混合物の沸騰温度の間で、３−２４時間という時間の間実施される。最近になって、Ｓｕｚｕｋｉ反応を室温で実施するのに適した条件が発表された（例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２０００年、１２２、４０２０−４０２８頁およびその参考文献を参照されたい。）。
【０１２２】
【化２７】
2011500563.tif 000028
【０１２３】
反応スキームＰは、構造式４８の化合物の合成の代替法を例示している。この方法において、タイプ２５の化合物は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの適切なパラジウム触媒および酢酸カリウムなどの活性化した試薬の存在下で、ビス（ピナコラト）ジボロンで処理される。反応は通常、ジメチルスルホキシドまたはジオキサンなどの適切な脱気した不活性有機溶媒中、高温で、一般には７０℃と１００℃の間の温度で、１−２４時間という時間の間実施される（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、６０、７５０８−７５１０頁）。この反応の生成物は、タイプ４９の中間体ボロネートであり、この中間体ボロネートはタイプ５０の試薬を使用して、Ｓｕｚｕｋｉ反応（スキームＯ）などの有機遷移金属で触媒されるクロスカップリング反応に加わることによって、本発明の化合物（Ｉ）を生成することができる。
【０１２４】
【化２８】
2011500563.tif 000029
【０１２５】
反応スキームＱは、構造式５５および５６（本発明の式Ｉの基Ｘは炭素原子である。）の化合物の合成の方法を例示している。この方法において、５１は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの三級アミン塩基の存在下で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物または２−（Ｎ，Ｎ，−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アミノピリジンなどのトリフレート化剤で処理することによって、タイプ５２の中間体化合物を生成する。このトリフレート化反応は通常、ＤＣＭまたはＴＨＦなどの非プロトン性有機溶媒中で、−７８℃から室温までの範囲の温度で実施される。タイプ５２の化合物は、一般にＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応と呼ばれる、有機遷移金属で触媒されるクロスカップリングプロセスにおいて、タイプ５３の末端アルキンで処理することができる。反応は、適切なパラジウム触媒およびヨウ化銅（Ｉ）などの銅（Ｉ）共触媒の存在下で実施され、過剰なアミン塩基、例えばトリエチルアミンおよびジエチルアミンなどが通常使用される。この反応は、ＤＭＦなどの不活性有機溶媒中で、周辺温度から約１００℃の範囲の温度で、３−２４時間という時間の間行われる。この反応生成物は、タイプ５４のアルキンであり、このアルキンは、次いでタイプ５５のアルケン誘導体またはタイプ５６の飽和したアルカン誘導体へと変換することができる。５５を所望する場合、５４の部分的還元を実施するための好ましい条件は、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒試薬系を大気下または上昇させた水素気圧下で使用することを含む。反応は通常、ＥｔＯＨおよびＥｔＯＡｃまたはこれらの組合せなどの不活性有機溶媒中、室温で３−１５時間という時間の間行われる。５６を所望する場合、５４の還元は、大気または上昇させた水素気圧のいずれかで、様々な、炭素上パラジウム触媒のうちのいずれか１つを用いて実施する。
【０１２６】
【化２９】
2011500563.tif 000030
【０１２７】
スキームＲは、タイプ６０（本発明の式Ｉの基Ｘは炭素原子である。）の化合物に対する合成の方法を例示している。この方法は一般にＫｕｃｈｅｒｏｖ反応と呼ばれる方法の変法であるが、この方法において、タイプ５４のアルキンは、水または代替のプロトン性溶媒中、０℃と室温の間の範囲の温度で、硫酸などの濃酸で処理される。本方法はまた、アルキン水和を促進するために、濃酸の代替物として硫酸水銀を用いて実施することもできる。この反応の生成物は、タイプ５７のケトンであり、このケトンは、当業者には既知の様々な条件下、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウムなどの還元剤で処理することができる。加えて、５７をアルコール５８のいずれかの対掌体へと立体選択性還元させるためのいくつかの方法が存在する。サブ化学量論的量のキラルなオキサザボロリジン試薬を、ボラン−ジメチルスルフィドなどの化学量論的還元剤と組み合わせて適用することで、５７の上述の立体選択性還元が引き起こされる（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．、１９９８年、３７、１９８６−２０１２頁およびその参考文献）。アルコール５８は、水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下、タイプ５９の求電子剤で処理することによって、タイプ６０の化合物を生成することができる。このアルキル化反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはＮ−メチル−２−ピロリジノンなどの極性の非プロトン性溶媒中、一般に−２０℃と室温の間の温度で行うのが通例である。
【０１２８】
【化３０】
2011500563.tif 000031
【０１２９】
スキームＳは、有機物合成において知られている方法を用いて、構造式６１の化合物を、構造式６２の様々な複素環（ＨＡＲ）誘導体へと合成できることを例示している。このような変換の具体的な例は、実施例の部分で示されている。このような変換をもたらす主要な参考文献は、以下を含む：
１）Ｊｏｕｌｅ、Ｊ．Ａ、Ｍｉｌｌｓ、ＫおよびＳｍｉｔｈ、Ｇ．Ｆ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｃｈａｐｍａｎ＆Ｈａｌｌ、１９９５年、３ｒｄ  Ｅｄｎ．、およびこの中に引用されている参考文献、
２）Ｋａｔｒｉｔｔｚｋｙ、Ａ．Ｒ．、Ｒｅｅｓ、Ｃ．Ｗ．（Ｅｄｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｔｈｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９８４年、８ｖ、およびこの中に引用されている参考文献、ならびに
３）Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ：Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ  １９８２−１９９５年：Ｔｈｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２ｎｄ  Ｅｄｎ．、１９９６年、１１ｖ、およびこの中に引用されている参考文献。
【０１３０】
【化３１】
2011500563.tif 000032
【０１３１】
スキームＴは、構造式６３（アステリスクの付いた炭素はキラリティーの中心である。）の化合物の分割の方法を例示している。一般に、後者、すなわち調製途中にある中間体は、分割することによって、キラル固定相液体クロマトグラフィー技法または有機物合成において知られている他の適切な方法により、６４および６５などの鏡像異性的に純粋な化合物を生成し得る。
【０１３２】
【化３２】
2011500563.tif 000033
【０１３３】
本発明の化合物の合成および本発明の化合物の実施例において使用された中間体は、以下の手順を用いて調製することができる。以下のスキームおよび実施例に付随する表の中で、質量スペクトルデータを有する化合物が合成により調製された。
【０１３４】
【化３３】
2011500563.tif 000034
ステップＡ：４，４−ジメチルシクロヘキサノンの調製（Ｉ−１ａ）
４，４−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オン（４．９０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）およびパラジウム（活性炭上５重量％を１．６８ｇ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中混合物を、１４時間大気圧で水素添加した。生成した混合物をセライト（登録商標）の短いカラムを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで豊富に溶離した。濾液を真空中で濃縮することによって、表題化合物ｉ−１ａを生成した。
【０１３５】
【化３４】
2011500563.tif 000035
ステップＡ：８，８−ジフルオロ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンの調製（ｉ−２ａ）
エタノール（１２０μＬ、２．００ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサスピロ［４，５］−デカン−８−オン（１．６０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（商標）（トルエン中５０％溶液６．２０ｍＬ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に１４時間かけて加えた。この反応混合物をエーテルに注ぎ入れ、重炭酸ナトリウム飽和水、水およびブラインで逐次洗浄した。その有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上での（勾配溶出、０％−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーによる粗残留物の精製によって、表題化合物ｉ−２ａを生成した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．９９（ｓ，４Ｈ）、２．１０（ｍ，４Ｈ）、１．８４（ｍ，４Ｈ）。
【０１３６】
ステップＢ：４，４−ジフルオロシクロヘキサノンの調製（ｉ−２ｂ）
１．０Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を、ｉ−２ａ（０．４３０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のアセトン：水（それぞれ４：１混合物、１５ｍＬ）中溶液に加え、生成した反応混合物を６０℃に１４時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮することによって、表題化合物ｉ−２ｂを生成した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．６０（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｍ，４Ｈ）。
【０１３７】
【化３５】
2011500563.tif 000036
ステップＡ：１，３−チアゾール−２−イルメチルメタンスルホネートの調製（ｉ−３ａ）
メタンスルホン酸無水物（２８２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３００μＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を、１，３−チアゾール−２−イルメタノール（１０８ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。１０分後、この反応混合物をＥｔＯＡｃと重炭酸ナトリウム飽和水溶液の間で分配した。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮することによって、表題化合物ｉ−３ａを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）１９４（ＭＨ）＋。
【０１３８】
同様の手順に従い、ｉ−３ｂを調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）１８９（ＭＨ）＋。
【０１３９】
【化３６】
2011500563.tif 000037
【０１４０】
【化３７】
2011500563.tif 000038
ステップＡ：エチル４−［４−（ベンジルオキシ）ベンゾイル］ベンゾエートの調製（ｉ−４ａ）
４−ベンジルオキシ安息香酸（１．４０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（４．０ｍＬ）中に溶解し、生成した反応混合物を４時間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮することによって、粗原料の固体を生成した。この固体を、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．４０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および４−エトキシカルボニルフェニル亜鉛ヨウ化物（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液、２３ｍｌ）のＴＨＦ（２３ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で加えた。２時間後、この反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲル上での（勾配溶出、１５％−３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーによる粗残留物の精製によって、表題化合物ｉ−４ａを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）３６１（ＭＨ）＋。
【０１４１】
ステップＢ：エチル４−｛１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ビニル｝ベンゾエートの調製（ｉ−４ｂ）
カリウムビストリメチルシリルアミド（トルエン中０．５Ｍ溶液、８．０ｍＬ）を、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で５分間に渡り滴加した。３０分後、ｉ−４ａ（１．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を滴加し、生成した反応混合物を０℃で１６時間撹拌させた。この反応混合物を塩化アンモニウム飽和水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）真空中で濃縮した。シリカゲル上での（勾配溶出、０％−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーによる粗残留物の精製によって、表題化合物ｉ−４ｂを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）３５９（ＭＨ）＋。
【０１４２】
ステップＣ：エチル４−｛１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］シクロプロプピル｝ベンゾエートの調製（ｉ−４ｃ）
ジエチル亜鉛（トルエン中１．１Ｍ溶液、９．０．ｍＬ）を、ジクロロエタン（５ｍＬ）中のｉ−４ｂ（０．５９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。１０分後、ジヨードメタン（１．６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴加し、生成した反応混合物を室温に温めておいた。１６時間後、この反応混合物を１．０ＭＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲル上での（勾配溶出、０％−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーによる粗残留物の精製によって、表題化合物ｉ−４ｃを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）３５４（ＭＨ）＋。
【０１４３】
ステップＤ：エチル４−［１−（４−ヒドロキシフェニル）シクロプロピル］ベンゾエートの調製（ｉ−４ｄ）
塩化鉄（ＩＩＩ）（０．２６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｉ−４ｃ（０．５５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）に０℃で加え、生成した反応混合物をゆっくりと室温まで温めておいた。５時間後、この反応混合物を１．０Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。この有機物を水およびブラインで逐次洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲル上での（勾配溶出、０％−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーによる粗残留物の精製によって、表題化合物ｉ−４ｄを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）２８３（ＭＨ）＋。
【０１４４】
ステップＥ：エチル４−｛１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝ベンゾエートの調製（ｉ−４ｅ）
２−塩化ピコリル塩酸塩（７１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ｉ−４ｄ（８７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（５２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に加え、生成した反応混合物を室温で１６時間撹拌させた。この反応混合物を塩化アンモニウム飽和水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲル上での（勾配溶出、３０％−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーによる粗残留物の精製によって、表題化合物ｉ−４ｅを生成した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，８．０Ｈｚ）、７．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３３（ｍ，４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ）３７４（ＭＨ）＋。
【０１４５】
【化３８】
2011500563.tif 000039
ステップＡ  ４，４’−シクロブタン−１，１−ジイルジフェノールの調製（ｉ−５ａ）
クロロトリメチルシラン（１．３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、シクロブタノン（０．５９ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、フェノール（２．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）および３−メルカプトプロピオン酸（２０μＬ）の溶液に加えた。この生成した反応混合物を８０℃に１時間加熱した。この反応混合物を室温へと冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過することによって、表題化合物ｉ−５ａを生成した。
【０１４６】
ステップＢ：４−｛１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］シクロブチル｝フェノールの調製（ｉ−５ｂ）
ｉ−５ａ（０．８７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中溶液を、２−塩化ピコリル−塩酸塩（０．５６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．９４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中溶液に加え、生成した混合物を室温で２０時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ入れ、水およびブラインで逐次洗浄した。有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲル上での（勾配溶出、１０％−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーによる粗残留物の精製によって、表題化合物ｉ−５ｂを生成した。
【０１４７】
ステップＣ：４−｛１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］シクロブチル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネートの調製（ｉ−５ｃ）
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１．１ｍＬ）を、ｉ−５ｂ（０．２９ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。５分後、フェニルトリフルオロメタンスルホネート（０．３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、生成した反応混合物を０℃で１．５時間撹拌させた。この反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲル上での（定組成溶離：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーによる粗残留物の精製によって、表題化合物ｉ−５ｃを生成した。これを次のステップにそのまま引き継いだ。
【０１４８】
ステップＤ：メチル４−｛１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］シクロブチル｝ベンゾエートの調製（ｉ−５ｄ）
酢酸パラジウム（ＩＩ）（１７ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（６１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ｉ−５ｃ（０．３４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン：ＤＭＦ：メタノール（それぞれ１：１０：１０混合物、１０ｍＬ）中溶液へと逐次加えた。この反応混合物を一酸化炭素で飽和させ、次いで一酸化炭素雰囲気（１ａｔｍ）下で１６時間、８０℃に加熱した。室温に冷却後、この反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを介して濾過した。濾滓をＥｔＯＡｃですすぎ、合わせた有機物を逐次水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲル上での（定組成溶離、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーによる粗残留物の精製によって、表題化合物ｉ−５ｄを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）３７４（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，６．８Ｈｚ）、７．７５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ）、７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２８（ｍ，４Ｈ）、６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．０１（ｍ，２Ｈ）。
【０１４９】
上述した手順と同様の以下の手順に従い、表ｉ−５の以下の化合物を調製することができる。
【０１５０】
【表１】
2011500563.tif 000040
表ｉ−５．化合物に対する親イオンｍ／ｚ（Ｍ：Ｈ）＋データ
ｉ−５Ａａ：メチル４−｛１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］シクロペンチル｝ベンゾエート：ｍ／ｚ（ＥＳ）＝３８８（ＭＨ）＋
ｉ−５Ａｂ：メチル４−｛１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝ベンゾエート：  ｍ／ｚ（ＥＳ）＝４０２（ＭＨ）＋
ｉ−５Ａｃ：メチル４−｛４，４−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝ベンゾエート：ｍ／ｚ（ＥＳ）＝４３０（ＭＨ）＋
ｉ−５Ａｄ：メチル４−｛４，４−ジフルオロ−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝ベンゾエート：ｍ／ｚ（ＥＳ）＝４３８（ＭＨ）＋
【０１５１】
【化３９】
2011500563.tif 000041
ステップＡ：エチル４−｛１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２，２−ジクロロ−３−オキソシクロブチル｝ベンゾエートの調製（ｉ−６ａ）
トリクロロ塩化アセチル（０．４０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を、ｉ−４ｂ（１．３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および亜鉛末（０．２４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のエチルエーテル：ＴＨＦ（１：１混合物、２０ｍＬ）中溶液に滴加し、生成した反応混合物を室温で超音波処理浴中に置いた。トリクロロ塩化アセチル（２．４ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）および亜鉛末（０．６９ｇ、１１ｍｍｏｌ）の追加分を、持続して超音波処理しながら６時間に渡り加え、この反応混合物を一晩室温で放置した。この反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで逐次洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲル上での（勾配溶出、０％−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーによる粗残留物の精製によって、表題化合物ｉ−６ａを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４７１（ＭＨ）＋。
【０１５２】
ステップＢ：エチル４−｛１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−オキソシクロブチル｝ベンゾエートの調製（ｉ−６ｂ）
亜鉛末（１．８ｇ、２８ｍｍｏｌ）を、酢酸（３５ｍＬ）中のｉ−６ａ（２．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）に加え、生成した反応混合物を３時間７０℃に加熱した。この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと重炭酸ナトリウム飽和水の間で分配した。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで逐次洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲル上での（勾配溶出、０％−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーによる粗残留物の精製によって、表題化合物ｉ−６ｂを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４０１（ＭＨ）＋。
【０１５３】
ステップＣ：エチル４−｛１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３，３−ジフルオロシクロブチル｝ベンゾエートの調製（ｉ−６ｃ）
エタノール（１２μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｉ−６ｂ（０．４２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および（ジエチルアミノ）硫黄三フッ化物（０．５５ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）に加え、生成した反応混合物を室温で１８時間撹拌させた。この反応混合物をＮａＨＳＯ４（水中１０％ｗ／ｖ）で慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで逐次洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲル上での（勾配溶出、０％−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーによる粗残留物の精製によって、表題化合物ｉ−６ｃを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４２３（ＭＨ）＋。
【０１５４】
ステップＤ：エチル４−［３，３−ジフルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）シクロブチル］ベンゾエートの調製（ｉ−６ｄ）
ｉ−４ｄに対して記載の手順に従い、中間体ｉ−６ｄを調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）３３３（ＭＨ）＋。
【０１５５】
ステップＥ：エチル４−｛３，３−ジフルオロ−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−シクロブチル｝ベンゾエートの調製（ｉ−６ｅ）
ｉ−４ｅに対して記載の手順に従い、中間体ｉ−６ｅを調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４２４（ＭＨ）＋。
【０１５６】
【化４０】
2011500563.tif 000042
ステップＡ：エチル４−｛１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−メチレンシクロブチル｝ベンゾエートの調製（ｉ−７ａ）
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０．５Ｍ溶液、３．０ｍＬ）を、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（０．５６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃で滴加した。３０分後、ｉ−６ｂ（０．４２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を滴加し、この生成した反応混合物を室温に温めた。１時間後、この反応混合物を塩化アンモニウム飽和水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで逐次洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲル上での（勾配溶出、０％−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーによる粗残留物の精製によって、表題化合物ｉ−７ａを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）３９９（ＭＨ）＋。
【０１５７】
ステップＢ：エチル４−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルシクロブチル］ベンゾエートの調製（ｉ−７ｂ）
ｉ−７ａ（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（活性炭上１０重量％）のエタノール（３ｍＬ）中混合物を、大気圧で２時間水素添加した。この生成した混合物をセライト（登録商標）の短いカラムを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで豊富に溶離した。濾液を真空中で濃縮することによって、立体異性体の１：１混合物として、表題化合物ｉ−７ｂを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）３１１（ＭＨ）＋。
【０１５８】
ステップＣ：エチル４−｛３−メチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］シクロブチル｝−ベンゾエートの調製（ｉ−７ｃ）
ｉ−４ｅに対して記載の手順に従い、立体異性体の１：１混合物として中間体ｉ−７ｃを調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４０２（ＭＨ）＋。
【０１５９】
【化４１】
2011500563.tif 000043
ステップＡ：メチル４−（２−ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）ベンゾエートの調製（ｉ−８ａ）
イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、４８．０ｍＬ、０．０９７０ｍｏｌ）を、メチル４−ヨードベンゾエート（２３．１ｇ、０．０８８ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、−４７℃で滴加した。この反応混合物を−４７℃で１時間撹拌し、ノルカンファー（１１．６ｇ、０．１０５モル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液へと−４７℃でカニューレ処置した。この反応混合物を−４０℃で一晩撹拌し、−２０℃へと温めたところで、塩化アンモニウム飽和水を添加することでクエンチした。この生成した混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上での（勾配溶出、０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーによる粗残留物の精製によって、表題化合物ｉ−８ａを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）２２９（Ｍ−ＯＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｂｓ，１Ｈ）、２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．７７（Ｓ，１Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．４０（ｍ，１Ｈ）。
【０１６０】
ステップＢ：メチル４［２−（４−ヒドロキシフェニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ベンゾエートの調製（ｉ−８ｂ）
フェノール（７．８０ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ（２．４８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１６０ｍＬ）中混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を備えた２口丸底フラスコで１０分間加熱還流した。ｉ−８ａ（１０．２ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中溶液を、添加ロートを介して１０分間に渡り加え、生成した混合物を１４時間加熱還流した。この反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。生成した混合物を１．０Ｎ水酸化ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上での（勾配溶出、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーによる粗残留物の精製によって、表題化合物ｉ−８ｂを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）３２３（ＭＨ）＋。
【０１６１】
ステップＣ：ｉ−８ｃおよびｉ−８ｄの調製
エナンチオマーｉ−８ｃおよびｉ−８ｄは、分取用順相キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム、１５％ＥｔＯＨ／ヘプタンを溶離液として使用）を用いて分離した。この溶離液を濃縮することによって、エナンチオマーｉ−８ｃおよびｉ−８ｄを得た。
ｉ−８ｃ：（＋）ＣＤ偏差（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム（４．６×２５０ｍｍ、１０ミクロン、流速＝１ｍＬ／分、λ＝２２０ｎｍ  ＵＶ検出）、保持時間＝９．１８分）。ｍ／ｚ（ＥＳ）３２３（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．６８（ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｂｓ，１Ｈ）、２．４２（ｂｓ，１Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，９．６Ｈｚ）、１．１７（ｍ，２Ｈ）。
ｉ−８ｄ：（−）ＣＤ偏差（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム（４．６×２５０ｍｍ、１０ミクロン、流速＝１ｍＬ／分、λ＝２２０ｎｍ  ＵＶ検出）、保持時間＝１４．９５分）。ｍ／ｚ（ＥＳ）３２３（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．８９（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｂｓ，１Ｈ）、２．４２（ｂｓ，１Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，９．６Ｈｚ）、１．１７（ｍ，２Ｈ）。
【０１６２】
ステップＤ：メチル４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンゾエートの調製（ｉ−８ｅ）
ｉ−４ｅに対して記載の手順に従い、中間体ｉ−８ｅを調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４１４（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６０（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ）、７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｂｓ，１Ｈ）、２．４２（ｂｓ，１Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、１．６１（ｂ，１Ｈ）、１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，１．４Ｈｚ）、１．１７（ｍ，２Ｈ）。
【０１６３】
ｉ−４ｅに対して記載の手順に従い、化合物ｉ−８ｇおよびｉ−８ｈを調製することができる。
【０１６４】
【化４２】
2011500563.tif 000044
【０１６５】
【化４３】
2011500563.tif 000045
ステップＡ：２−（４−ヨードフェニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールの調製（ｉ−９ａ）
ｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中２．５Ｍ溶液、９８．０ｍＬ、２４５ｍｍｏｌ）を、ジヨードベンゼン（８０．２ｇ、２４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中溶液に、内部温度が−７０℃より低く維持されるような添加速度で加えた。この生成した混合物を−７８℃で１５分撹拌させておき、この時点で、ノルカンファー（２６．７ｇ、２４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を、カニューレを介して、内部温度が−７０℃より低く維持されるような速度で加えた。この反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、この時点で冷却槽を取り除き、混合物を３０分に渡り室温まで温めた。反応物を最小容量の塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮することによって、表題化合物ｉ−９ａを生成した。
【０１６６】
ステップＢ：メチル４［２−（４−ヨードフェニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］フェノールの調製（ｉ−９ｂ）
中間体ｉ−８ｂに対して記載された手順と同様の手順に従い、中間体ｉ−９ｂを調製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．５２（ｓ，１Ｈ）、３．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、２．４０（ｂｓ，１Ｈ）、２．２６（ｂｓ，２Ｈ）、１．７２（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、１．１９（ｍ，２Ｈ）。
【０１６７】
ステップＣ：ｉ−９ｃおよびｉ−９ｄの調製
エナンチオマーｉ−９ｃおよびｉ−９ｄを、分取用順相キラルＨＰＬＣを用いて分離した。ｉ−９ｂのメタノール中溶液を、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｅｘｔｏｎ、Ｐａから市販されている。）セミ分取用（２５０×２０ｍｍ）ＨＰＬＣカラム（４０％メタノール／ＣＯ２、カラム温度：４０℃、５０ｍＬ／分で溶離、２２０ｎｍでＵＶ検出）に注入した。エナンチオマーを分離し、高速で溶離するエナンチオマーｉ−９ｃは、保持時間が６．３２分、（＋）−ＣＤ偏差であり、より低速で溶離するエナンチオマーｉ−９ｄは、保持時間が８．３２分、（−）−ＣＤ偏差であった。この溶離液を濃縮することによって、エナンチオマーｉ−９ｃおよびｉ−９ｄを得た。
【０１６８】
化合物ｉ−９ｅおよびｉ−９ｆは、上述した手順と同様の手順に従い、調製することができる。
【０１６９】
【化４４】
2011500563.tif 000046
【０１７０】
化合物ｉ−９ｇからｉ−９ｏは、ｉ−４ｅに対して記載の手順に従い、調製することができる。
【０１７１】
【表２】
2011500563.tif 000047
【０１７２】
【化４５】
2011500563.tif 000048
ステップＡ：２−（１−ブロモプロピル）ピリジンの調製（ｉ−１０ａ）
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．６２ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（０．５ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を、２−プロピルピリジン（１．０ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２０ｍＬ）中溶液に加え、この生成した混合物を太陽灯下で一晩撹拌した。この反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを介して濾過し、固体層をＤＣＭですすいだ。合わせた濾液を真空中で濃縮し、この生成した粗残留物を、シリカゲル上での（勾配溶出、２．５−５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物ｉ−１０ａを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）２０１（ＭＨ）＋。
【０１７３】
ｉ−１０ａに対して記載の手順と同様の手順に従い、中間体ｉ−１０ｂを調製することができる。
【０１７４】
【化４６】
2011500563.tif 000049
【０１７５】
【化４７】
2011500563.tif 000050
ステップＡ：メチル４−｛２−［４−（１−ピリジン−２イルプロポキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンゾエートの調製（ｉ−１１ａ）
ｉ−４ｅに対して記載の手順に従い、中間体ｉ−１１ａを調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４４２（ＭＨ）＋。
【０１７６】
ステップＢ：ｉ−１１ｂおよびｉ−１１ｃの調製
ジアステレオマーｉ−１１ｂおよびｉ−１１ｃを、分取用順相キラルＨＰＬＣを用いて分離した。ｉ−１１ａのメタノール中溶液を、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ（登録商標）ＯＪ−Ｈ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｅｘｔｏｎ、Ｐａから市販されている。）セミ分取用（２５０×２０ｍｍ）ＨＰＬＣカラム（２０％メタノール／ＣＯ２、カラム温度：４０℃、５０ｍＬ／分で溶離、２２０ｎｍでＵＶ検出）に注入した。保持時間が６．０９分である高速で溶離するエナンチオマーｉ−１１ｂ、および保持時間が７．０８分であるより低速で溶離するエナンチオマーｉ−１１ｃを用いて異性体を分離した。この溶離液を濃縮することによって、エナンチオマーｉ−１１ｂおよびｉ−１１ｃを得た。
【０１７７】
【化４８】
2011500563.tif 000051
ステップＡ：メチル｛４−［２−（４−ヨードフェニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］フェノキシ｝（ピリジン−２−イル）アセテートの調製（ｉ−１２ａ）
ｉ−４ｅに対して記載の手順に従い、ｉ−９ｂを利用して、中間体ｉ−１２ａを調製した。
【０１７８】
ステップＢ：メチル２−｛４−［２−（４−ヨードフェニル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］フェノキシ｝−２−ピリジン−２−イルプロパノエートの調製（ｉ−１２ｂ）
リチウムジイソプロピルアミド（トルエン中１．５Ｍ溶液、１０．４ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を、ｉ−１２ａ（６．４２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に−７８℃で滴加し、生成した混合物を１５分に渡り室温まで温め、次いで再び−７８℃に冷却した。ＤＭＰＵ（２．００ｍＬ）およびヨウ化メチル（２．０３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を逐次加え、この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に温め、１時間撹拌させた。この反応物を塩化アンモニウム飽和水でクエンチし、ＥｔＯＡｃに注ぎ入れた。層を分離させ、有機層を重炭酸ナトリウム飽和水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上での（勾配溶出、１５−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーによる粗残留物の精製によって、表題化合物ｉ−１２ｂを生成した。
【０１７９】
ステップＣ：２−｛４−［２−（４−ヨードフェニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］フェノキシ｝−２−ピリジン−２−イルプロパン−１−オールの調製（ｉ−１２ｃ）
水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、１００μＬ、０．２００ｍｍｏｌ）を、ｉ−１２ｂ（１００ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に加えた。１６時間後、反応物を２．０Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、重炭酸ナトリウム飽和水で中和し、ＥｔＯＡｃに注ぎ入れた。層を分離させ、有機層を重炭酸ナトリウム飽和水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上での（勾配溶出、２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーによる粗残留物の精製によって、表題化合物ｉ−１２ｃを生成した。
【０１８０】
ステップＦ：２−（１−｛４−［２−（４−ヨードフェニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］フェノキシ｝−１−メチルエチル）ピリジンの調製（ｉ−１２ｄ）
トリフルオロメチルスルホン酸無水物（１６０μＬ、０．９５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を、トリフェニルホスフィンオキシド（５３０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。１５分後、ｉ−１２ｃ（５００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中溶液を加え、１５分間撹拌させた。次いで水素化ホウ素ナトリウム（１４０ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を一度に加え、この生成した混合物を室温まで温め、一晩撹拌させた。反応物を２．０Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、重炭酸ナトリウム飽和水で中和し、ＥｔＯＡｃに注ぎ入れた。層を分離させ、有機層を重炭酸ナトリウム飽和水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上での（勾配溶出、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーによる粗残留物の精製によって、表題化合物ｉ−１２ｄを生成した。
【０１８１】
ステップＧ：メチル４−｛２−［４（１−メチル−１−ピリジン−２−イルエトキシ）フェニル］ビシクロ−［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンゾエートの調製（ｉ−１２ｅ）
ｉ−５ｄの調製に対して記載されたような手順に従い、中間体ｉ−１２ｅを調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４４２（ＭＨ）＋。
【０１８２】
ステップＨ：ｉ−１２ｆおよびｉ−１２ｇの調製
エナンチオマーｉ−１２ｆおよびｉ−１２ｇを、分取用順相キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム、１２％ＥｔＯＨ／ヘプタンを溶離液として使用）を用いて分離した。この溶離液を濃縮することによって、エナンチオマーｉ−１２ｆおよびｉ−１２ｇを得た。
ｉ−１２ｆ：保持時間＝７．８３分、分析用Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム（４．６×２５０ｍｍ、１０ミクロン、流速＝１ｍＬ／分、λ＝２２０ｎｍ、ＵＶ検出）。
ｉ−１２ｇ：保持時間＝１１．２４分、分析用Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム（４．６×２５０ｍｍ、１０ミクロン、流速＝１ｍＬ／分、λ＝２２０ｎｍ、ＵＶ検出）。
【０１８３】
【化４９】
2011500563.tif 000052
ｉ−１３ｃの調製
ステップＡ：メチル４−［２−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ベンゾエートの調製（ｉ−１３ａ）
トリフルオロメチルスルホン酸無水物（３０１μＬ、３．４１ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１．２５ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）およびｉ−８ｃ（１．００ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中溶液に、０℃で加えた。冷却槽を取り除き、反応混合物を３０分に渡り室温まで温めた。この反応物をＥｔＯＡｃと重炭酸ナトリウム飽和水の間で分配した。層を分離させ、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲル上での（勾配溶出、５−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーによる粗残留物の精製によって、表題化合物ｉ−１３ａを生成した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｂｓ，１Ｈ）、２．４５（ｂｓ，１Ｈ）、２．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，１３．０Ｈｚ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，９．７Ｈｚ）、１．１８（ｍ，２Ｈ）。
【０１８４】
ステップＢ：メチル４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルエチニル）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプチル｝ベンゾエートの調製（ｉ−１３ｂ）
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ｉ−１３ａ（２００ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、２−エチニルピリジン（１３６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリドヨウ化物（１６０ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３１０ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（１）（２５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）中溶液に加えた。この生成した混合物を脱気し、一晩８０℃に加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲル上での（勾配溶出、２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーによる粗残留物の精製によって、表題化合物ｉ−１３ｂを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４０８（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ）、７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｂｓ，１Ｈ）、２．４１（ｂｓ，１Ｈ）、２．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、２．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４，１３．０Ｈｚ）、１．６９（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、１．１６（ｍ，２Ｈ）。
【０１８５】
ステップＣ：メチル４−｛２−［４−（２−ピリジン−２−イルエチル）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルベンゾエートの調製（ｉ−１３ｃ）
炭素上パラジウム（１００ｍｇ、活性炭上１０重量％）を、ｉ−１３ｂ（２５０ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１：１混合物、５．００ｍＬ）中溶液に加え、生成した混合物を４時間水素添加した（４０ｐｓｉ）。反応混合物をセライトのパッドを介して濾過し、固体層をＥｔＯＡｃですすいだ。合わせた濾液を真空中で濃縮することによって、表題化合物ｉ−１３ｃを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４１２（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）、７．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ）、７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｂｓ，１Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｂｓ，１Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，９．６Ｈｚ）、１．１７（ｍ，２Ｈ）。
【０１８６】
【化５０】
2011500563.tif 000053
ステップＡ：４−｛１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝安息香酸の調製（ｉ−１４ａ）
水酸化リチウム（３１．０ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）を、ｉ−４ｅ（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジオキサン：水（３：１混合物、３．００ｍＬ）中溶液に加え、生成した反応混合物を５５℃に温めた。１．５時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、０．５Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで逐次洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮することによって、表題化合物ｉ−１４ａを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）３４６（ＭＨ）＋。
【０１８７】
上述した手順と同様の手順に従い、化合物ｉ−１４ｂからｉ−１４ｄを調製することができる。
【０１８８】
【化５１】
2011500563.tif 000054
ｉ−１４ｂ：４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝安息香酸：ｍ／ｚ（ＥＳ）＝４００（ＭＨ）＋
【０１８９】
上述した手順と同様の手順に従い、表ｉ−１４の中の以下の化合物を調製することができる。
【０１９０】
【表３】
2011500563.tif 000055
表ｉ−１４．化合物に対する親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋データ
ｉ−１４Ａａ：４−｛１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］シクロブチル｝安息香酸：ｍ／ｚ（ＥＳ）＝３６０（ＭＨ）＋
ｉ−１４Ａｂ：４−｛１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］シクロペンチル｝安息香酸：ｍ／ｚ（ＥＳ）＝３７４（ＭＨ）＋
ｉ−１４Ａｃ：４−｛１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝安息香酸：ｍ／ｚ（ＥＳ）＝３８８（ＭＨ）＋
ｉ−１４Ａｄ：４−｛３，３−ジフルオロ−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］シクロブチル｝安息香酸：ｍ／ｚ（ＥＳ）＝３９６（ＭＨ）＋
ｉ−１４Ａｅ：４−｛３−メチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］シクロブチル｝安息香酸：ｍ／ｚ（ＥＳ）＝３７４（ＭＨ）＋
【０１９１】
【化５２】
2011500563.tif 000056
ｉ−１５ａの調製
ステップＡ：４−｛１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝ベンゾヒドラジドの調製（ｉ−１５ａ）
ヒドラジン一水和物（＞１０当量）を、ｉ−５Ａｂ（１．０当量）のエタノール中溶液に加え、生成した混合物を加熱還流する。４時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回洗浄する。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮することによって、表題化合物ｉ−１５ａを生成する。
【０１９２】
上述のような手順に従い、化合物ｉ−１５ｂからｉ−１５ｆを調製することができる。
【０１９３】
【表４】
2011500563.tif 000057
【０１９４】
【化５３】
2011500563.tif 000058
ｉ−１６ｂの調製
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェニル）カルバメートの調製（ｉ−１６ａ）
クロロギ酸イソブチル（３７０μＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（９１０μＬ、６．５３ｍｍｏｌ）およびｉ−１４ｂ（８０６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のアセトン（１４．０ｍＬ）中懸濁液に、室温で加えた。１．２時間後、この反応混合物を０℃に冷却し、アジ化ナトリウム（７５５ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の水（５．００ｍＬ）およびアセトン（５．００ｍＬ）中溶液を加えた。この生成した混合物を０℃で１時間撹拌し、トルエンと重炭酸ナトリウムの冷飽和水の間で分配した。層を分離させ、有機層を重炭酸ナトリウム飽和水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、部分的に真空中で濃縮した。潜在的に不安定な中間体アシルアジドは、乾燥するまで濃縮してしまわないように注意を払わなければならない。ｔＢｕＯＨをアシルアジド溶液に加え、生成した混合物を４時間加熱還流した。室温まで冷却後、この反応混合を真空中で濃縮し、シリカゲル上での（勾配溶出、０−１００％（４：５：１）ヘキサン：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーによる、生成した粗残留物の精製によって、表題化合物ｉ−１６ａを生成した。
【０１９５】
ステップＢ：４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝アニリンの調製（ｉ−１６ｂ）
ＨＣｌのジオキサン（４．０Ｍ溶液、７．００ｍＬ）および水（３５０μＬ）中溶液を、ｉ−１６ａのジオキサン（３．００ｍＬ）および水（１５０μＬ）中溶液に０℃で加えた。４０分後、この反応混合物を室温まで温め、３５分間撹拌させた。反応物を重炭酸ナトリウム飽和水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離させ、有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮することによって、表題化合物ｉ−１６ｂを生成した。
【０１９６】
上述のような手順に従い、化合物ｉ−１６ｃからｉ−１６ｇを調製することができる。
【０１９７】
【表５】
2011500563.tif 000059
【０１９８】
【化５４】
2011500563.tif 000060
ステップＡ：１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールの調製（ｉ−１７ａ）
炭素上パラジウム（５３ｍｇ、活性炭上１０重量％）を、アセトンシアノヒドリン（１０５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９．００ｍＬ）および氷酢酸（９．００ｍＬ）中溶液に加えた。この生成した混合物を一晩水素添加した（１ａｔｍ）。この反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを介して濾過し、固体層をＭｅＯＨですすいだ。合わせた濾液を部分的に真空中で濃縮し、生成した混合物を濃縮ＨＣｌ（１．００ｍＬ）で処理した。この混合物をトルエンで共沸混合することによって、表題化合物ｉ−１７ａを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）９０（ＭＨ）＋。
【０１９９】
【化５５】
2011500563.tif 000061
ステップＡ：Ｎ’−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾノホルムアミドジヒドロクロリドの調製（ｉ−１８ａ）
塩化チオニル（２．００ｍＬ、２８．４ｍｍｍｏｌ）を、ジホルミルヒドラジン（１．０２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２２ｍＬ）中の冷した溶液に０℃で加えた。１０分後、この黄色の混合物を室温まで温め、一晩撹拌させた。この生成した沈殿物を収集し、ＤＭＦですすぎ、続いてＥｔ２Ｏですすぐことによって、表題化合物ｉ−１８ａを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）１４３（ＭＨ）＋。
【０２００】
【化５６】
2011500563.tif 000062
ステップＡ：３−（１−ブトキシビニル）−６−クロロピリダジンの調製（ｉ−１９ａ）
ＴＨＦ（２４．０ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ溶液、１５０ｍＬ）に、−７８℃で急速に滴加した。１５分後、ｎ−ブチルビニルエーテル（１４．０ｍＬ、１０９．４ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を−３０℃に温め、この時点で中程度のガスの発生が観察された。ガスの発生が停止したので、反応温度を−３０℃で維持しながら、ｎ−ブチルビニルエーテル（１４．０ｍＬ、１０９．４ｍｍｏｌ）の第２部分を加えた。ガスの発生が停止した後、この反応混合物を−７８℃に冷却し、塩化亜鉛（２９．８ｇ、２１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中溶液を急速に滴加した。１５分後、この反応物を−１０℃に温め、カニューレを介して、３，６−ジクロロピリダジン（３２．６ｇ、２１９ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６．０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の撹拌している溶液に０℃で移した。１時間後、０℃で、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（登録商標）の、ＥｔＯＡｃで溶離する短いカラムを介して濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。シリカゲル上での（勾配溶出、０％−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーにより粗残留物を精製することによって、表題化合物ｉ−１９ａを生成した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、４．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０２０１】
【化５７】
2011500563.tif 000063
３−クロロ−６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリダジンの調製（ｉ−２０ａ）
ｐ−ＴＳＡ（１１７ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）、２，５−ヘキサンジオン（４．３６ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）および３−アミノ−６−クロロピリダジン（４．００ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）中混合物を、冷却器およびＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を備えた丸底フラスコ内で、１４０℃で５時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、木炭を加えた。この混合物を、セライト（登録商標）を介して濾過し、真空中で濃縮することによって、表題化合物ｉ−２０ａを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）２０８（ＭＨ）＋。
【０２０２】
上述の手順に従い、化合物ｉ−２０ｂを調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）２５２（ＭＨ）＋。
【０２０３】
【化５８】
2011500563.tif 000064
【実施例】
【０２０４】
（実施例１）
【０２０５】
【化５９】
2011500563.tif 000065
ステップＡ：４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンズアミドの調製（１ａ）
ＨＡＴＵ（１．３６ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６．５０ｍｌ、３７．３ｍｍｏｌ）を、ｉ−１４ｂ（１．００ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．９０ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５．０ｍｌ）中撹拌懸濁液に加え、生成した黄色の懸濁液を室温で撹拌した。２日後、この反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲル上での（勾配溶出、０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーにより粗残留物を精製することによって、白色の泡として表題化合物１ａを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）３９９（ＭＨ）＋。
【０２０６】
ステップＢ：４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンゾニトリルの調製（１ｂ）
塩化シアヌル（４４７ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を、１ａ（７８７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２．０ｍｌ）中撹拌懸濁液に０℃で加え、この生成した混合物を室温まで温めた。４０分後、この反応混合物を０℃に冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を重炭酸ナトリウム飽和水および水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）および真空中で濃縮した。シリカゲル上での（勾配溶出０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーにより粗残留物を精製することによって、白色の泡として表題化合物１ｂを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）３８１（ＭＨ）＋。
【０２０７】
ステップＣ：アンモニウム５−（４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェニル）テトラゾル−１−イドの調製（１ｃ）
アジドトリメチルチン（８５６ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を、１ｂ（７８２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のトルエン（１１ｍｌ）中撹拌溶液に加え、生成した混合物を１０５℃に加熱した。１５分後、アジドトリメチルスズ（１．０３ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の追加分を加えた。１９時間後、この反応混合物を室温に冷却し、１．０Ｍ  ＨＣｌのエタノール（１１ｍｌ）中溶液でクエンチし、室温で撹拌させた。３０分後、この混合物を真空中で濃縮し、シリカゲル上での（勾配溶出、０−１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（改質剤として１％水酸化アンモニウムを使用）を溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーにより粗残留物を精製することによって、白色固体として表題化合物１ｃを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４２４（ＭＨ）＋。
【０２０８】
ステップＤ：２−［（４−｛２−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾル−５イル）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェノキシ）メチル］ピリジン（１ｄ）および２−［（４−｛２−［４−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェノキシ）メチル］ピリジンの調製（１ｅ）
ヨウ化エチル（３８．０μＬ、０．４７９ｍｍｏｌ）および粉末状の炭酸カリウム（８０．０ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）を、１ｃ（５１．０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液に０℃で加え、１０分後、この反応混合物を室温まで温めた。１．５時間後、この反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を重炭酸ナトリウム飽和水および水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲル上での（勾配溶出、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーにより粗残留物を精製することによって、表題化合物１ｄ（より高速で溶離する異性体、ｍ／ｚ（ＥＳ）４５２（ＭＨ）＋）および１ｅ（より低速で溶離する異性体、ｍ／ｚ（ＥＳ）４５２（ＭＨ）＋）を生成した。
【０２０９】
ステップＥ：Ｎ．Ｎ−ジメチル−２−［５−（４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェニル）−２Ｈ−テトラゾル−２−イル］エタンアミン（１ｆ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェニル）−１Ｈ−テトラゾル−１−イル］エタンアミンの調製（１ｇ）
アゾジカルボン酸ジエチル（２８．０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を、１ｃ（４４．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（１５．０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３９．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００μＬ）中撹拌溶液に加え、生成した混合物を室温で撹拌させた。１８時間後、この反応混合物を、シリカゲル上での（勾配溶出、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーで直接精製することによって、表題化合物１ｆおよび１ｇを生成した。この位置異性体混合物を、分取用逆相ＨＰＬＣで、ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８固定相上で（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを溶離液として、０．０５％ＴＦＡを改質剤として使用）分離し、精製画分を凍結乾燥することによって、表題化合物１ｆ（より遅く溶離する異性体、ｍ／ｚ（ＥＳ）４９５（ＭＨ）＋）および１ｇ（より高速で溶離する異性体、ｍ／ｚ（ＥＳ）４９５（ＭＨ）＋）を生成した。
【０２１０】
ステップＦ：２−［（４−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェノキシ）メチル］ピリジン塩酸塩の調製（１ｈ）
ＥｔＯＨ（１．０Ｍ  ＥｔＯＨ溶液、９９０μＬ、０．９９ｍｍｏｌ）中のＨＣｌを１ｃ（１７４ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中撹拌溶液に加え、生成した混合物を室温で撹拌させた。２分後、この反応混合物を真空中で濃縮し、トルエンで２回共沸混合することによって、オフホワイト色固体として１ｈを生成した。
【０２１１】
ステップＧ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［５−（４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェニル）−２Ｈ−テトラゾル−２−イル］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレートの調製（１ｉ）
アゾジカルボン酸ジエチル（３５．０μＬ、０．２２３ｍｍｏｌ）を、１ｈ（４９．０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジンメタノール（４２．０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５２．０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中撹拌懸濁液に滴加し、生成した混合物を室温で一晩撹拌させた。この反応混合物を、シリカゲル上での（勾配溶出、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーで直接精製することにより、反応の副生成物であるジエチルヒドラジン−１，２−ジカルボキシレートとの混合物として、表題化合物１ｉを生成した。
【０２１２】
ステップＨ：２−（｛４−［２−（４−｛２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−２Ｈ−テトラゾル−５−イル｝フェニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］フェノキシ｝メチル）ピリジンの調製（１ｉ）
１ｉ（ジエチルヒドラジン−１，２−ジカルボキシレートとの混合物として）を、塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ溶液、４ｍＬ）および水（２００μＬ）の溶液に５℃で溶解させ、生成した混合物を室温に温めておいた。３０分後、この反応混合物を真空中で濃縮し、トルエンで共沸混合し、シリカゲル上での（勾配溶出、溶離液としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨを０−１００％使用（１％水酸化アンモニウム改質剤として使用））フラッシュクロマトグラフィーで粗残留物を精製することによって、白色固体として表題化合物１ｊを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）５０７（ＭＨ）＋。
【０２１３】
上述した手順と同様の手順に従い、表１−１および１−２の以下の化合物を調製することができる。
【０２１４】
【表６】
2011500563.tif 000066
表１−１．化合物に対する親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋データ
１Ａａ：２−［（４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェノキシ）メチル］ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４３８（ＭＨ）＋
１Ａｃ：２−［（４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェノキシ）メチル］ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６６（ＭＨ）＋
１Ａｄ：２−［（４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（２−（ジフルオロメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−２−イル｝フェノキシ）メチル］ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４７４（ＭＨ）＋
１Ａｆ：２−（｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−｛２−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝フェニル）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］フェノキシ｝メチル）ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４３８（ＭＨ）＋
１Ｂａ：２−メチル−５−（４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェニル）−２Ｈ−テトラゾール：ｍ／ｚ（ＥＳ）４４４（ＭＨ）＋
１Ｂｂ：２−エチル−５−（４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェニル）−２Ｈ−テトラゾール：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５８（ＭＨ）＋
１Ｂｅ：５−（４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール：ｍ／ｚ（ＥＳ）４３０（ＭＨ）＋
１Ｃａ：２−［（４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−フェノキシ）メチル］ピラミジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４３９（ＭＨ）＋
１Ｃｂ：２−［（４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−フェノキシ）メチル］ピラミジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５３（ＭＨ）＋
１Ｃｅ：２−［（４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェノキシ）−メチル］ピラミジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５３（ＭＨ）＋
１Ｄａ：２−［（４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−フェノキシ）メチル］ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４３８（ＭＨ）＋
１Ｄｃ：２−［（４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（１−イソプロピル−１Ｈテトラゾール−５−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェノキシ）メチル］ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６６（ＭＨ）＋
１Ｄｄ：２−［（４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−２−イル｝フェノキシ）メチル］ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４７４（ＭＨ）＋
１Ｄｆ：２−（｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−｛１−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル｝フェニル）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］フェノキシ｝メチル）ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４３８（ＭＨ）＋
１Ｅａ：１−メチル−５−（４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェニル）−１Ｈ−テトラゾール：ｍ／ｚ（ＥＳ）４４４（ＭＨ）＋
１Ｅｂ：１−エチル−５−（４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェニル）−１Ｈ−テトラゾール：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５８（ＭＨ）＋
１Ｆａ：２−［（４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−フェノキシ）メチル］ピラミジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４３９（ＭＨ）＋
１Ｆｂ：２−［（４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−フェノキシ）メチル］ピラミジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５３（ＭＨ）＋
【０２１５】
【表７】
2011500563.tif 000067
【０２１６】
（実施例２）
【０２１７】
【化６０】
2011500563.tif 000068
ステップＡ：５−（４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンの調製（２ａ）
臭化シアン（１２．０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．１ｍＬ）中溶液を、ｉ−１５ｂ（５０．０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）撹拌溶液およびジオキサン（０．１ｍＬ）中の水性重炭酸ナトリウム（水０．３ｍＬ中、１５．０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、）に滴加し、生成した混合物を室温で１．５時間撹拌させた。この反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８固定相上での（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを溶離液として、０．０５％ＴＦＡを改質剤として使用）分取用逆相ＨＰＬＣによる粗残留物の精製、これに続く精製画分の凍結乾燥によって、表題化合物２ａを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４３９（ＭＨ）＋。
【０２１８】
上述した手順と同様の手順に従い、表２の以下の化合物を調製することができる。
【０２１９】
【表８】
2011500563.tif 000069
表２．化合物に対する親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋データ
２Ａ：５−（４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４４０（ＭＨ）＋
２Ｂ：５−（４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４４５（ＭＨ）＋
２Ｃ：５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛４−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５７（ＭＨ）＋
２Ｄ：５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛４−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５７（ＭＨ）＋
２Ｅ：５  ５−（４−｛１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２７（ＭＨ）＋
【０２２０】
（実施例３）
【０２２１】
【化６１】
2011500563.tif 000070
ステップＡ：５−（４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェニル）−１，３．４−オキサジアゾール−２−（３Ｈ）−オンの調製（３ａ）
ホスゲン（トルエン中２０％溶液、１１５μＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）をｉ−１５ｂ（５０．０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中撹拌溶液に−７８℃で滴加した。この生成した混合物を−７８℃で１５分間撹拌させておき、重炭酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８固定相上での（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを溶離液として、０．０５％ＴＦＡを改質剤として使用）分取用逆相ＨＰＬＣによる精製、これに続く精製画分の凍結乾燥によって、表題化合物３ａを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４４０（ＭＨ）＋。
【０２２２】
ステップＢ：３−エチル−５−（４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェニル）−１．３．４−オキサジアゾール−２−（３Ｈ）−オンの調製（３ｂ）
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、６．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、３ａ（３３．０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００μＬ）中撹拌溶液に０℃で加えた。１０分後、ヨウ化エチル（９：０μＬ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物をゆっくりと室温まで２．５時間に渡り温めさせた。この反応混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、シリカゲル上での（勾配溶出、０−５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液として）フラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物３ｂを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４６８（ＭＨ）＋。
【０２２３】
上述した手順と同様の手順に従い、表３内の以下の化合物を調製することができる。
【０２２４】
【表９】
2011500563.tif 000071
表３．化合物に対する親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋データ
３Ａｂ：３−メチル−５−（４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５４（ＭＨ）＋
３Ａｄ：３−イソプロピル−５−（４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８２（ＭＨ）＋
３Ａｅ：３−（２−フルオロエチル）−５−（４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−２−イル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８６（ＭＨ）＋
３Ｄａ：５−（４−｛１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２８（ＭＨ）＋
シクロブチルＥｘ．＃３ａｆ  ｍ／ｚ（ＥＳ）４００（ＭＨ）＋
【０２２５】
（実施例４）
【０２２６】
【化６２】
2011500563.tif 000072
ステップＡ：２−［（４−｛２−［４−（１，３，４−オキサキシアゾール−２−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェノキシ）メチル］ピリジンの調製（４ａ）
ジオキサン（１．０ｍＬ中６．０ｍｇ）中のｐ−ＴＳＡを、ｉ−１５ｂ（４９．０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）のトリエチルオルトギ酸（６００μＬ）中撹拌懸濁液に２回に分けて加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌させた。この反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（６００μＬ）で希釈し、３０分後、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８固定相（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを溶離液として、０．０５％ＴＦＡを改質剤として使用）上での分取用逆相ＨＰＬＣによる粗残留物の精製、これに続く精製画分の凍結乾燥によって、表題化合物４ａを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４２４（ＭＨ）＋。
【０２２７】
ステップＢ：２−［（４−｛２−［４−（５−メチル−１．３．４−オキサキシアゾール−２−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−２−イル｝フェノキシ）メチル］ピリジンの調製（４ｂ）
塩化アセチルのＤＣＭ（１１％溶液を１５０μＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）中溶液を、ｉ−１５ｔ（５０．０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５３．０μＬ、０．３０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中撹拌溶液に、２回に分けて、室温で３．５時間に渡り加え、この生成した混合物を、室温でさらに１時間撹拌させた。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗原料であるこのアセチルヒドラジド中間体を塩化チオニル（１．０ｍＬ）中に溶解し、１６時間５０℃に加熱した。室温へと冷却後、この反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水へとゆっくりとクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、シリカゲル上で（勾配溶出、０−７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物４ｂを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４３８（ＭＨ）＋。
【０２２８】
上述した手順と同様の手順に従い、表４の以下の化合物も調製することができる。
【０２２９】
【表１０】
2011500563.tif 000073
表４．化合物に対する親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋データ
４Ａｅ：２−｛［４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル｝−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）フェノキシ］メチル｝ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４９２（ＭＨ）＋
４Ａｆ：２−｛４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛４−［５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）フェノキシ］メチル｝ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６４（ＭＨ）＋
【０２３０】
（実施例５）
【０２３１】
【化６３】
2011500563.tif 000074
ステップＡ：Ｎ’−ヒドロキシ−４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ−［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンゼンカルボキシイミドアミドの調製（５ａ）
ヒドロキシルアミン（５０％水溶液、１４６μＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を１ｂ（２８３ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中撹拌溶液に加え、生成した混合物を一晩加熱還流した。室温に冷却後、この反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲル上で（勾配溶出、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物５ａを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４１４（ＭＨ）＋。
【０２３２】
ステップＢ：２−［（４−｛２−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−２−イル｝フェノキシ）メチル］ピリジンの調製（５ｂ）
無水酢酸（１６．０μＬ、０．１６９ｍｍｏｌ）を、５ａ（３５．０ｍｇ、０．０８４６ｍｍｏｌ）のピリジン（５００μＬ）中撹拌溶液に加え、生成した混合物を３日間５０℃に加熱した。無水酢酸（１６．０μＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）の追加分量をこの間に加えることによって、反応を促進させた。室温に冷却後、この反応混合物を真空中で濃縮し、ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８固定相上で（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを溶離液として、０．０５％ＴＦＡを改質剤として使用）分取用逆相ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物５ｂを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４３８（Ｈ）＋。
【０２３３】
ステップＣ：［３−（４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチルアセテートの調製（５ｃ）
５ａ（１．０当量）を、アセトキシ酢酸（１．２当量）、ＥＤＣ（１．２当量）およびＨＯＢＴ（１．３当量）のＤＣＭ（最終濃度０．１Ｍ）中の撹拌溶液に加え、この生成した混合物を、反応が完了したとみなされるまで室温で撹拌させる。反応物を重炭酸ナトリウム飽和水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮する。この粗原料をキシレン（最終濃度０．１５Ｍ）中に溶解し、反応が完了したとみなされるまで１１０℃へと加熱する。この反応混合物を真空中で濃縮することによって、表題化合物５ｃを生成する。
【０２３４】
ステップＤ：［３−（４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メタノールの調製（５ｄ）
炭酸カリウム（６．０当量の５Ｍ水溶液）を５ｃ（１．０当量）のＭｅＯＨ（最終濃度０．３Ｍ）溶液中に０℃で加え、生成した混合物を、反応が完了したとみなされるまで０℃で撹拌させておく。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮する。この生成した粗残留物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物５ｄを得ることができる。
【０２３５】
ステップＥ：［３−（４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチルメタンスルホネートの調製（５ｅ）
メタンスルホニルクロリド（１．５当量）を、５ｄ（１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（２．５当量）のＤＣＭ（最終濃度０．１Ｍ）中撹拌溶液に０℃で加え、生成した混合物をゆっくりと室温まで温め、反応が完了したとみなされるまで室温で撹拌させておく。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、この有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮することによって、表題化合物５ｅを生成する。
【０２３６】
ステップＦ：４−｛［３−（４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝モルホリンの調製（５ｆ）
モルホリン（１０当量）を、５ｅ（１．０当量）のＤＭＦ（最終濃度０．１Ｍ）中撹拌溶液に室温で加え、この生成した混合物を反応が完了したとみなされるまで室温で撹拌させておく。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、この有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。この生成した粗残留物をシリカゲル上で、フラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物５ｆを生成することができる。
【０２３７】
上述の手順と同様の手順に従い、表５の以下の化合物を調製することができる。
【０２３８】
【表１１】
2011500563.tif 000075
表５．化合物に対する親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋データ
５Ａｂ：２−［（４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェノキシ）メチル］ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５２（ＭＨ）＋
５Ａｃ：２−［（４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェノキシ）メチル］ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６６（ＭＨ）＋
５Ａｄ：２−［（４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（５−フルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−２−イル｝フェノキシ）メチル］ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５６（ＭＨ）＋
５Ａｅ：２−［（４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（５−ジフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−２−イル｝フェノキシ）メチル］ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４７４（ＭＨ）＋
５Ａｆ：２−（｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−｛５−［（ベンジルオキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］フェノキシ｝メチル）ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）５４４（ＭＨ）＋
５Ａｇ：２−［（４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェノキシ）メチル］ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４７４（ＭＨ）＋
５Ａｈ：２−［３−（４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロパン−２−オール：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８２（ＭＨ）＋
５Ａｉ：１−［３−（４｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロパノール：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８０（ＭＨ）＋
５Ａｊ：１，１，１−トリフルオロ−２−［３−（４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−２−イル］フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブタン−２−オール：ｍ／ｚ（ＥＳ）５５０（ＭＨ）＋
５Ａｌ：２−｛［４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛４−［５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）フェノキシ］メチル｝ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）５０７（ＭＨ）＋
【０２３９】
（実施例６）
【０２４０】
【化６４】
2011500563.tif 000076
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル｛１−メチル−１−［３−（４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル｝カルバメートの調製（６ａ）
５ａ（１００ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−アミノイソ酪酸（１４８ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８４ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２９５μＬ、１．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌させた。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。この生成した粗残留物は、シリカゲル上で（勾配溶出、０−８５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、非環式の中間体（ｍ／ｚ（ＥＳ）５９９（ＭＨ）＋）を生成し、この一部分（３３ｍｇ、０．０５８４ｍｍｏｌ）を無水ジグリム（４００μＬ）に溶解し、２．５時間の間１００℃に加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を真空中で濃縮し、生成した残留物を、シリカゲル上で（勾配溶出、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物６ａを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）５８１（ＭＨ）＋。
【０２４１】
ステップＢ：２−［３−（４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロパン−２−アミンの調製（６ｂ）
ＨＣｌ（４．０Ｍ（１９：１）ジオキサン：水溶液、４００μＬ）を、６ａ（１９．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２００μＬ）中撹拌溶液に１０℃で加え、生成した混合物を室温に温め、４０分間撹拌させた。この反応混合物を真空中で濃縮し、重炭酸ナトリウム飽和水へと分配し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。この生成した粗残留物を、ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８固定相上で（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを溶離液として、０．０５％ＴＦＡを改質剤として使用）分取用逆相ＨＰＬＣで精製し、精製画分の凍結乾燥により表題化合物６ｂを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４８１（ＭＨ）＋。
【０２４２】
上述の手順と同様の手順に従い、表６の以下の化合物を調製することができる。
【０２４３】
【表１２】
2011500563.tif 000077
表６．化合物に対する親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋データ
６Ａａ：２−［（４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（５−アミノメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−２−イル｝フェノキシ）メチル］ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５３（ＭＨ）＋
６Ａｂ：２−（｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−｛５−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］フェノキシ｝メチル）ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４９３（ＭＨ）＋
６Ａｃ：２２−（｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−｛５−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］フェノキシ｝メチル）ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４９３（ＭＨ）＋
【０２４４】
（実施例７）
【０２４５】
【化６５】
2011500563.tif 000078
ステップＡ：３−（４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの調製（７ａ）
ホスゲン（２０％トルエン溶液、７２．０μＬ、０．１３７ｍｍｏｌ）を、５ａ（３１．５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．８ｍＬ）中撹拌溶液に−７８℃で滴加し、生成した混合物を−７８℃で２時間撹拌させた。この反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水でクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲル上での（勾配溶出、０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーによる粗残留物の精製によって、表題化合物７ａを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４４０（ＭＨ）＋。
【０２４６】
ステップＢ：４−エチル−３−（４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−２−イル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの調製（７ｂ）
水素化ナトリウム（３．０当量、鉱油中６０重量％分散液）を７ａ（１．０当量）のＤＭＦ（最終濃度０．１Ｍ）中撹拌溶液に０℃で加える。１５分後、ヨウ化エチル（２．０当量）を加え、生成した混合物を室温に温め、反応が完了したとみなされるまで撹拌させておく。この反応物を塩化アンモニウム飽和水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮する。この生成した粗残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物７ｂを生成することができる。
【０２４７】
上述の手順と同様の手順に従い、表７の以下の化合物も調製することができる。
【０２４８】
【表１３】
2011500563.tif 000079
【０２４９】
（実施例８）
【０２５０】
【化６６】
2011500563.tif 000080
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ−［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンゾイル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製（８ａ）
ＤＩＰＥＡ（６７３μＬ、３．８６ｍｍｏｌ）を、ｉ−１４ｂ（４２１ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（２３２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（１７１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４７７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４．０ｍＬ）中撹拌溶液に室温で加え、生成した黄色の溶液を室温で一晩撹拌させた。この反応物を重炭酸ナトリウム飽和水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲル上での（勾配溶出、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーによる粗残留物の精製によって、表題化合物８ａを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）５８２（ＭＨ）＋。
【０２５１】
ステップＢ：Ｎ−ピペリジン−４−イル−４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ−［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンズアミドの調製（８ｂ）
８ａ（５２６ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ溶液（４．０Ｍ（１９：１）ジオキサン：水溶液、１３．５ｍＬ）に０℃で溶解し、生成した混合物を０℃で４０分間撹拌した。この反応物を重炭酸ナトリウム飽和水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで５回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、この生成した粗残留物を、シリカゲル上で（勾配溶出、１−１５％ＭｅＯＨ（１０％水酸化アンモニウムを改質剤として使用）／ＤＣＭを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物８ｂを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４８２（ＭＨ）＋。
【０２５２】
ステップＣ：Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンズアミドの調製（８ｃ）
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２．０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を、ホルムアルデヒド（３７％ｗ／ｖ水溶液、１２．０μＬ）、８ｂ（１７．０ｍｇ、０．０３５３ｍｍｏｌ）および酢酸（２．０μＬ）のＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。この生成した混合物を室温で１０分間撹拌させておき、重炭酸ナトリウム飽和水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。この粗残留物をシリカゲル上で（勾配溶出、６−１０％ＭｅＯＨ（１０％水酸化アンモニウムを改質剤として使用）／ＤＣＭを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物８ｃを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４９６（ＭＨ）＋。
【０２５３】
ステップＤ：Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．ｌ］ヘプタ−２−イル｝ベンズアミドの調製（８ｄ）
塩化アセチル（５．０μＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１０．０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）および８ｂ（１９．６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００μＬ）中撹拌溶液に０℃で加え、生成した混合物を０℃で２０分間撹拌させた。この反応物を重炭酸ナトリウム飽和水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。この生成した粗残留物をシリカゲル上での（勾配溶出、０−８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物８ｄを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）５２４（ＭＨ）＋。
【０２５４】
ステップＥ：Ｎ−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンズアミドの調製（８ｅ）
メタンスルホン酸無水物（１３．０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１０．０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）および８ｂ（１９．６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００μＬ）中撹拌溶液に０℃で加え、生成した混合物を０℃で１５分間撹拌させた。この反応物を重炭酸ナトリウム飽和水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を重炭酸ナトリウム飽和水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。この生成した粗残留物を、シリカゲル上で（勾配溶出、０−８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物８ｅを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）５６０（ＭＨ）＋。
【０２５５】
上述の手順と同様の手順に従い、表８−１および８−２の以下の化合物を調製することができる。
【０２５６】
【表１４】
2011500563.tif 000081
2011500563.tif 000082
表８−１．化合物に対する親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋データ
８Ａａ：Ｎ−メチル−４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１３（ＭＨ）＋
８Ａｂ：Ｎ−プロピル−４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４４１（ＭＨ）＋
８Ａｃ：Ｎ−イソプロピル−４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４４１（ＭＨ）＋
８Ａｄ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５５（ＭＨ）＋
８Ａｅ：Ｎ−シアノメチル−４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４３８（ＭＨ）＋
８Ａｆ：Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ−［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８１（ＭＨ）＋
８Ａｇ：Ｎ−シクロプロピル−４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４３９（ＭＨ）＋
８Ａｈ：Ｎ−シクロブチル−４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５３（ＭＨ）＋
８Ａｉ：Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４７１（ＭＨ）＋
８Ａｊ：Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］−４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６９（ＭＨ）＋
８Ａｌ：Ｎ−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４７０（ＭＨ）＋
８Ａｎ：Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５０８（ＭＨ）＋
８Ａｏ：Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５０８（ＭＨ）＋
８Ａｐ：Ｎ−ピリジン−３−イル−４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４７６（ＭＨ）＋
８Ａｑ：Ｎ−ピリミジン−５−イル−４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４７７（ＭＨ）＋
８Ａｒ：Ｎ−ピリミジン−４−イル−４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４７７（ＭＨ）＋
８Ａｓ：Ｎ−チアゾール−２−イル−４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８２（ＭＨ）＋
８Ａｔ：４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８３（ＭＨ）＋
８Ｃａ：Ｎ−メチル−４−｛１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４０１（ＭＨ）＋
８Ｃｇ：Ｎ−シクロプロピル−４−｛１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２７（ＭＨ）＋
８Ｃｋ：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−｛１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４３１（ＭＨ）＋
【０２５７】
【表１５】
2011500563.tif 000083
表８−２．化合物に対する親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋データ
８Ｇｄ：Ｎ−ベンジル−４−｛１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４３５（ＭＨ）＋
８Ｈａ：Ｎ−メチル−４−｛１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］シクロブチル｝ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）３９５（Ｍ＋Ｎａ）＋
８Ｈｄ：Ｎ−ベンジル−４−｛１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］シクロブチル｝ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４７１（Ｍ＋Ｎａ）＋
８Ｈｅ：Ｎ−シクロプロピル−４−｛１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］シクロブチル｝ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２１（Ｍ＋Ｎａ）＋
８Ｉｅ：Ｎ−シクロプロピル−４−｛３−メチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］シクロブチル｝ベンザム：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１３（ＭＨ）＋
８Ｊａ：Ｎ−メチル−４−｛１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］シクロペンチル）ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）３８７（ＭＨ）＋
８Ｊｄ：Ｎ−ベンジル−４−｛１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］シクロペンチル｝ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６３（ＭＨ）＋
８Ｊｅ：Ｎ−シクロプロピル−４−｛１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］シクロペンチル｝ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１３（ＭＨ）＋
８Ｋａ：４−｛４，４−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝−Ｎ−メチルベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２９（ＭＨ）＋
８Ｋｄ：４−｛４，４−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝−Ｎ−ベンジルベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５０５（ＭＨ）＋
８Ｋｅ：４−｛４，４−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５５（ＭＨ）＋
８Ｌａ：４−｛４，４−ジフルオロ−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝−Ｎ−メチルベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４３７（ＭＨ）＋
８Ｌｄ：４−｛４，４−ジフルオロ−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝−Ｎ−ベンジルベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５１３（ＭＨ）＋
８Ｌｅ：４−｛４，４−ジフルオロ−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６３（ＭＨ）＋
【０２５８】
（実施例９）
【０２５９】
【化６７】
2011500563.tif 000084
ステップＡ：Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−２−イル）ベンズアミドの調製（９ａ）
ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を、ｉ−１４ｂ（１００ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、１−アミノプロパン−２−オール（３３２μＬ、４．３０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１８ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中撹拌溶液に加え、生成した黄色の溶液を室温で一晩撹拌させた。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、生成した粗残留物を、ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８固定相上での（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを溶離液として、０．０５％ＴＦＡを改質剤として使用）分取用逆相ＨＰＬＣで精製し、これに続く精製画分の凍結乾燥によって、表題化合物９ａを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４５７（ＭＨ）＋。
【０２６０】
ステップＢ：Ｎ−（２−オキソプロピル）−４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−２−イル｝ベンズアミドの調製（９ｂ）
ＴＰＡＰ（５．２ｍｇ、０．０１４６ｍｍｏｌ）を、粉末にした４Åモレキュラーシーブ（３６．０ｍｇ）、ＮＭＯ（８．５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）および９ａ（３３．０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００μＬ）中撹拌懸濁液に加え、生成した混合物を室温で４０分間撹拌させた。この反応物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ２ＳＯ３飽和水でクエンチした。層を分離させ、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸銅の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。この生成した粗残留物を、シリカゲル上で（勾配溶出、０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物９ｂを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４５５（ＭＨ）＋。
【０２６１】
ステップＣ：２−［（４−｛２−［４−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−２−イル｝フェノキシ）メチル］ピリジンの調製（９ｃ）
９ｂ（８．０ｍｇ、０．０１７６ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１．０ｍＬ）に溶解し、生成した混合物を２時間５０℃に加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、冷やした重炭酸ナトリウム飽和水溶液を滴加することでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗残留物をＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８固定相上で（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを溶離液として、０．０５％ＴＦＡを改質剤として使用）分取用逆相ＨＰＬＣで精製し、これに続く精製画分の凍結乾燥によって、表題化合物９ｃを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４３７（ＭＨ）＋。
【０２６２】
上述の手順と同様の手順に従い、表９の以下の化合物を調製することができる。
【０２６３】
【表１６】
2011500563.tif 000085
【０２６４】
（実施例１０）
【０２６５】
【化６８】
2011500563.tif 000086
ステップＡ：２−（４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−２−イル｝ベンゾイル）ヒドラジンカルボキシイミドアミドの調製（１０ａ）
０．３Ｎ  ＮａＯＨ（４００ｍＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）を、Ｓ−メチル−チオプソイド尿素硫酸塩（６７ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）およびｉ−１５ｂ（５０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）のジオキサン（９００μＬ）中懸濁液に室温で加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌させておき、次いで１００℃に４時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮することによって、１０ｂ（ｍ／ｚ（ＥＳ）４３８（ＭＨ）＋）を生成した。上述の後処理から不溶性固体として１０ａを収集した（ｍ／ｚ（ＥＳ）４５６（ＭＨ）＋）。
【０２６６】
ステップＢ：５−（４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−２−イル｝フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンの調製（１０ｂ）
１０ａ（３６．９ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を２０分間きちんと２０８℃に加熱し、次いで室温に冷却した。ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８固定相上で（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを溶離液として、０．０５％ＴＦＡを改質剤として使用）分取用逆相ＨＰＬＣにより粗残留物を精製し、これに続く精製画分の凍結乾燥によって、表題化合物１０ｂを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４３８（ＭＨ）＋。
【０２６７】
上述の手順と同様の手順に従い、表１０の以下の化合物を調製することができる。
【０２６８】
【表１７】
2011500563.tif 000087
【０２６９】
（実施例１１）
【０２７０】
【化６９】
2011500563.tif 000088
ステップＡ：２−（４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−２−イル｝ベンゾイル）ヒドラジンカルボチオアミドの調製（１１ａ）
ＤＩＰＥＡ（１００μＬ、０．５７５ｍｍｏｌ）を、ｉ−１４ｂ（５０．０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、チオセミカルバジド（５２．４ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８７．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中撹拌溶液に室温で加え、生成した黄色の混合物を室温で一晩撹拌させた。この混合物を重炭酸ナトリウム飽和水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮することによって、表題化合物１１ａを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４７３（ＭＨ）＋。
【０２７１】
ステップＢ：５−（４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−２−イル｝フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの調製（１１ｂ）
メタンスルホン酸（８．０μＬ、０．１２２ｍｍｏｌ）を、１１ａ（２３．０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のトルエン（４５０μＬ）中撹拌懸濁液に加え、生成した混合物を１．５時間加熱還流した。この反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで１回抽出し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。この生成した粗残留物を、ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８固定相上の（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを溶離液として、０．０５％ＴＦＡを改質剤として使用）分取用逆相ＨＰＬＣで精製し、これに続く精製画分の凍結乾燥によって、表題化合物１１ｂを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４５５（ＭＨ）＋。
【０２７２】
上述の手順と同様の手順に従い、表１１の以下の化合物を調製することができる。
【０２７３】
【表１８】
2011500563.tif 000089
【０２７４】
（実施例１２）
【０２７５】
【化７０】
2011500563.tif 000090
ステップＡ：２−［（４−｛２−［４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−２−イル｝フェノキシ）メチル］ピリジンの調製（１２ａ）
ｉ−１８ａ（４８．０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（６０．０μＬ、０．４２２ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴＳＡ（７．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびｉ−１６ｂ（７１．０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）中撹拌溶液に加え、生成した混合物を３８時間加熱還流した。室温まで冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、合わせた有機物を重炭酸ナトリウム飽和水、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。この生成した粗残留物を、シリカゲル上で（勾配溶出、０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物１２ａを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４２３（ＭＨ）＋。
【０２７６】
上述の手順と同様の手順に従い、表１２の以下の化合物を調製することができる。
【０２７７】
【表１９】
2011500563.tif 000091
【０２７８】
（実施例１３）
【０２７９】
【化７１】
2011500563.tif 000092
ステップＡ：２−［（４−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−２−イル｝フェノキシ）メチル］ピリジンの調製（１３ａ）
アジ化ナトリウム（３３．０ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）を、ｉ−１６ｂ（７０．０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルオルトギ酸（１２５μＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）の氷酢酸（４５０μＬ）中撹拌溶液に加え、生成した混合物を１．５時間９５℃に加熱した。室温まで冷却後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機物を重炭酸ナトリウム飽和水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。この生成した粗残留物を、シリカゲル上で（勾配溶出、０−７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーにより、精製することによって、表題化合物１３ａを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４２４（ＭＨ）＋。
【０２８０】
上述の手順と同様の手順に従い、表１３の以下の化合物を調製することができる。
【０２８１】
【表２０】
2011500563.tif 000093
【０２８２】
（実施例１４）
【０２８３】
【化７２】
2011500563.tif 000094
ステップＡ：２−ホルミル−Ｎ−（４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−２−イル｝フェニル）ヒドラジンカルボキサミドの調製（１４ａ）
トリホスゲン（１８．５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を、ピリジン（３５．０μＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）およびｉ−１６ｂ（５０．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．５ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で加えた。この生成物を０℃で４０分間撹拌させておき、この時点で、ギ酸の水酸化物（３７．０ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４５．０μＬ、０．３２０ｍｍｏｌ）を順次加えた。この反応混合物を０℃でさらに５０分間撹拌させておき、重炭酸ナトリウム飽和水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を重炭酸ナトリウム飽和水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。この生成した粗残留物を、シリカゲル上で（勾配溶出、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物１４ａを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４５７（ＭＨ）＋。
【０２８４】
ステップＢ：４−（４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１）ヘプタ−２−イル｝フェニル）−２．４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの調製（１４ｂ）
１．２５Ｎ水酸化ナトリウム（１７０μＬ、０．２１２ｍｍｏｌ）を、１４ａ（６２．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１．５ｍＬ）中懸濁液に加え、生成した混合物を４時間加熱還流した。室温まで冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機物を塩化アンモニウム飽和水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。この生成した粗残留物を、シリカゲル上で（勾配溶出、５０−１００％ＥｔＯＡｃ（１％ＭｅＯＨ溶液）／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物１４ｂを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４３９（ＭＨ）＋。
【０２８５】
上述の手順と同様の手順に従い、表１４の以下の化合物を調製することができる。
【０２８６】
【表２１】
2011500563.tif 000095
【０２８７】
（実施例１５）
【０２８８】
【化７３】
2011500563.tif 000096
ステップＡ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンズアミドの調製（１５ａ）
ＨＡＴＵ（４４６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、ｉ−１４ｂ（２５６ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８６．０ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２０ｍＬ、５．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）中撹拌溶液に加え、この生成した混合物を室温で一晩撹拌させた。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回洗浄した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、生成した粗残留物を、シリカゲル上で（勾配溶出、０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物１５ａを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４４３（ＭＨ）＋。
【０２８９】
ステップＢ：１−（４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェニル）エタノンの調製（１５ｂ）
メチルマグネシウムブロミド（３．０Ｍジエチルエーテル溶液、４６８μＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を、１５ａ（２０７ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．７ｍＬ）中撹拌懸濁液に０℃で加え、この生成した混合物を０℃で２時間撹拌させた。メチル臭化マグネシウムの追加分（１５６μＬ、０．４７０ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間経過後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。この生成した粗残留物を、シリカゲル上で（勾配溶出、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液して使用）フラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物１５ｂを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）３９８（ＭＨ）＋。
【０２９０】
ステップＣ：（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェニル）プロパ−２−エン−１−オンの調製（１５ｃ）
ＤＭＦ−ジメチルアセタール（５１．０μＬ、０．３８０ｍｍｏｌ）および１５ｂ（１５３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）中溶液に、１５０℃で２７分間のマイクロ波照射を施した。室温まで冷却後、この粗原料混合物を、シリカゲル上で（勾配溶出、０−１０％ＭｅＯＨ（１０％水酸化アンモニウム溶液）／ＤＣＭを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーでそのまま精製することによって、表題化合物１５ｃを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４５３（ＭＨ）＋。
【０２９１】
ステップＤ：２−［（４−｛２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェノキシ）メチル］ピリジンの調製（１５ｄ）
ヒドラジン水化物（６３．０μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を、１５ｃ（９８．０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中撹拌溶液に加え、生成した混合物を２時間８０℃に加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲル上で（勾配溶出、０−８％ＭｅＯＨ（１０％水酸化アンモニウム溶液）／ＤＣＭを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物１５ｄを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４２２（ＭＨ）＋。
【０２９２】
ステップＥ：２−｛［４−（２−｛４−［１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝ビシクロ−［２．２．１］ヘプタ−２−イル）フェノキシ］メチル｝ピリジンの調製（１５ｅ）
水素化ナトリウム（９．０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、ミネラルスピリット中６０％分散液）を、１５ｄ（７８．０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で加え、生成した混合物を０℃で４０分間撹拌させた。１−ブロモ−２−フルオロエタン（２１．０μｌ、０．２７７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を０℃で３時間撹拌させておき、ブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、この生成した粗残留物を、シリカゲル上で（勾配溶出、１０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物１５ｅを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４６８（ＭＨ）＋。
【０２９３】
上述の手順と同様の手順に従い、表１５の以下の化合物を調製することができる。
【０２９４】
【表２２】
2011500563.tif 000097
【０２９５】
（実施例１６）
【０２９６】
【化７４】
2011500563.tif 000098
ステップＡ：メチルＮ−（４−｛（２Ｓ）−２−［４−［ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンゾイル）−Ｄ−セリネートの調製（１６ａ）
ＤＩＰＥＡ（５３７μＬ、３．００ｍｍｏｌ）を、ｉ−１４ｂ（３００ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）、Ｄ−セリン塩酸塩（１４２．５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１６２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＥＤＡＣ（１９１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に加え、生成した混合物を、室温で８時間撹拌させた。この反応混合物を、塩化アンモニウム飽和水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。この生成した粗残留物を、シリカゲル上で（勾配溶出、１−１０％メタノール／ＤＣＭを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物１６ａを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）５０１（ＭＨ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、３．９７−４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｓ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，１Ｈ）、２．３２（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、１．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０２９７】
ステップＢ：メチル（４Ｒ）−２−（４−｛（２Ｓ）−２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレートの調製（１６ｂ）
（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（１１６μＬ、０．７２０ｍｍｏｌ）を、１６ａ（３００ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中撹拌溶液に−７８℃で滴加し、生成した混合物−７８℃で撹拌させた。炭酸カリウム（９９．５ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に温め、水で希釈し、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。この生成した粗残留物を、シリカゲル上で（勾配溶出、２０−６０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物１６ｂを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４８３（ＭＨ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，６．０Ｈｚ）、７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、４．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１０．６Ｈｚ）、４．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，１０．６Ｈｚ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｓ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，１Ｈ）、２．２８−２．３７（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ）、１．１８（ｍ，２Ｈ）。
【０２９８】
ステップＣ：メチルメチル２−（４−｛（２Ｓ）−２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレートの調製（１６ｃ）
ＤＢＵ（２３４μＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を、ブロモトリクロロメタン（１５２μＬ、１．５４ｍｍｏｌ）および１６ｂ（１８５ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で加え、生成した混合物を０℃で８時間撹拌させた。この反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、この生成した粗残留物を、シリカゲル上で（勾配溶出、２０−５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物１６ｃを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４８１（ＭＨ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７２−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｓ，１Ｈ）、２．４３（ｓ，１Ｈ）、２．３２−２．３７（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、１．５２−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，８．６Ｈｚ）、１．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０２９９】
ステップＤ：［２−（４−｛（２Ｓ）−２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ−［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］メタノールの調製（１６ｄ）
水素化リチウムアルミニウム（１９．０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を、１６ｃ（１２０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２．５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で数回に分けて加え、この生成した混合物を０℃で３０分間撹拌させた。この反応混合物を１．０Ｎ  ＮａＯＨ溶液でクエンチし、２０分後、この混合物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮することによって、白色粉末として１６ｄを生成した。これを、さらなる精製なしでその後の反応に使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４５３（ＭＨ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６７−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，１Ｈ）、２．２８−２．３６（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、１．４９−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、１．１９（ｍ，２Ｈ）。
【０３００】
ステップＥ：２−｛［４−（（２Ｓ）−２−｛４−［４−（ブロモメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］フェニル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）フェノキシ］メチル｝ピリジンの調製（１６ｅ）
トリフェニルホスフィン（１３１ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を、四臭化炭素（１６６ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）および１６ｄ（１５０ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．０ｍＬ）中撹拌溶液に室温で加え、この生成した混合物を室温で１時間撹拌させた。この反応混合物を真空中で濃縮し、生成した粗残留物を、シリカゲル上で（勾配溶出、２０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物１６ｅを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）５１７（ＭＨ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２３−７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、３．２０（ｓ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，１Ｈ）、１．０７−２．３８（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、１．５１−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、１．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。
【０３０１】
ステップＦ：４−｛［２−（４−｛（２Ｓ）−２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ−［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル｝ピロリジンの調製（１６ｆ）
ＤＩＰＥＡ（２８．８μＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）を、１６ｅ（５１．０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）およびピロリジン（８．５２ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中混合物に加え、生成した混合物を室温で１時間撹拌させた。この反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。この生成した粗残留物を、シリカゲル上で（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液として使用）分取ＴＬＣで精製することによって、表題化合物１６ｆを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）５０６（ＭＨ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５９（ｄ  １Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２３−７．２５（ｍ，３Ｈ）、６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）、３．１６−３．２１（ｍ，５Ｈ）、２．４３（ｓ，１Ｈ）、２．３３−２．３８（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、１．５２−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）。
【０３０２】
上述の手順と同様の手順に従い、表１６の以下の化合物を調製することができる。
【０３０３】
【表２３】
2011500563.tif 000099
表１６．化合物に対する親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋データ
１６Ａｇ：４−｛［２−（４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル｝モルホリン：ｍ／ｚ（ＥＳ）５２２（ＭＨ）＋
１６Ａｈ：４−｛［２−（４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル｝ピペラジン−２−オン：ｍ／ｚ（ＥＳ）５３５（ＭＨ）＋
【０３０４】
（実施例１７）
【０３０５】
【化７５】
2011500563.tif 000100
ステップＡ：２−［５−（４−｛（２Ｓ）−２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）ビシクロ−［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェニル）イソオキサゾール−３−イル］プロパン−２−オールの調製（１７ａ）
メチルリチウム（１．６ＭＴＨＦ溶液、１３５μＬ、０．２１６ｍｍｏｌ）を、１６ｃ（２６．０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中撹拌溶液に−７８℃で加え、この生成した混合物を−７８℃で１０分間撹拌させた。この反応混合物を塩化アンモニウム飽和水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮させられ、生成した粗残留物を、シリカゲル上で（５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）分取ＴＬＣで精製することによって、表題化合物１７ａを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４８１（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５９（ｄ  １Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．４８−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２３−７．２５（ｍ，３Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、３．２０（ｓ，１Ｈ）、２．２８−２．４６（ｍ，３Ｈ）、１．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、１．６０（ｓ，６Ｈ）、１４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、１．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０３０６】
上述の手順と同様の手順に従い、表１７の以下の化合物を調製することができる。
【０３０７】
【表２４】
2011500563.tif 000101
【０３０８】
（実施例１８）
【０３０９】
【化７６】
2011500563.tif 000102
ステップＡ：２−［（４−｛（２Ｓ）−２−［４−（１−メトキシビニル）フェニル］ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−２−イル｝フェノキシ）メチル］ピリジンの調製（１８ａ）
Ｔｅｂｂｅ試薬（０．５Ｍトルエン溶液、１．５０ｍＬ、０．６６３ｍｍｏｌ）を、ｉ−８ｆ（２７３ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．００ｍＬ）中撹拌溶液に加え、この生成した混合物を１６時間撹拌させた。この反応混合物を、固体Ａｌ２Ｏ３の添加によりクエンチし、生成した懸濁液を、Ａｌ２Ｏ３を介して濾過した。この濾滓をＥｔＯＡｃですすぎ、合わせた濾液を真空中で濃縮した。１８ａを含有するこの粗残留物を精製なしで使用した。
【０３１０】
ステップＢ：エチル５−（４−｛（２Ｓ）−２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ−［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製（１８ｂ）
エチル２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（３０３ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を、１８ａ（ステップＡからの粗生成物、０．６６３ｍｍｏｌ、理論値）およびトリエチルアミン（９２４μＬ、６．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中撹拌溶液に加え、生成した混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を、ＴＦＡの添加により、ｐＨ約１に酸性化し、生成した混合物を、１時間４５℃に加熱し、この時点で、この反応混合物を真空中で濃縮した。この生成した粗残留物をＴＦＡ（３０ｍＬ）中に再び溶解し、さらに１時間５０℃で加熱し、真空中で濃縮した。この粗残留物を、シリカゲル上で（勾配溶出、０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物１８ｂを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４９５（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．４７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．２２（ｓ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，１Ｈ）、２．３６−２．３９（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、１．４０−１．４７（ｍ，５Ｈ）、１．２１（ｍ，２Ｈ）。
【０３１１】
ステップＣ：［５−（４−｛（２Ｓ）−２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェニル）イソオキサゾール−３−イル］メタノールの調製（１８ｃ）
水素化リチウムアルミニウム（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．７８０ｍＬ、０．７８０ｍｍｏｌ）を、１８ｂ（２５８ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２．０ｍＬ）撹拌溶液に０℃で加え、生成した混合物を０℃で１０分間撹拌させた。この反応混合物を１．０Ｍ  ＮａＯＨの添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。この生成した混合物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。この粗残留物を、シリカゲル上で（勾配溶出、０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物１８ｃを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４３５（ＭＨ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６７−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１９−７．２４（ｍ，３Ｈ）、６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、４．８０（ｓ  ２Ｈ）、３．２０（ｓ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，１Ｈ）、２．２８−２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．５０−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、１．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０３１２】
ステップＤ：［５−（４−｛（２Ｓ）−２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチルメタンスルホネートの調製（１８ｄ）
スキーム５のステップＥに記載された手順に従い、メタンスルホネート１８ｄを調製することができる。
【０３１３】
ステップＥ：４−｛［５−（４−｛（２Ｓ）−２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−２−イル｝フェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル）モルホリンの調製（１８ｅ）
スキーム５のステップＦに記載された手順に従い、モルホリン１８ｅを調製することができる。
【０３１４】
上述の手順と同様の手順に従い、表１８の以下の化合物を調製することができる。
【０３１５】
【表２５】
2011500563.tif 000103
【０３１６】
（実施例１９）
【０３１７】
【化７７】
2011500563.tif 000104
ステップＡ：２−［５−（４−｛（２Ｓ）−２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェニル）イソオキサゾール−３−イル］プロパン−２−オールの調製（１９ａ）
メチルマグネシウムブロミド（１．４Ｍ（３：１）トルエン：ＴＨＦ溶液、３３４μＬ、０．４６８ｍｍｏｌ）を、１８ｂ（５６．０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で加え、この生成した混合物を０℃で１時間撹拌させた。この反応を塩化アンモニウム飽和水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、生成した混合物を、シリカゲル上で（６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）分取ＴＬＣでそのまま精製することによって、表題化合物１９ａを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４８１（ＭＨ）＋。
【０３１８】
上述の手順と同様の手順に従い、表１９の以下の化合物を調製することができる。
【０３１９】
【表２６】
2011500563.tif 000105
【０３２０】
（実施例２０）
【０３２１】
【化７８】
2011500563.tif 000106
ステップＡ：２（４−｛（２Ｓ）−２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェニル）メタノールの調製（２０ａ）
水素化リチウムアルミニウム（５４．０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を、ｉ−８ｆ（２９３ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５．０ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で数回に分けて加え、生成した混合物を０℃で３０分間撹拌させた。この反応物を１．０Ｎ  ＮａＯＨでクエンチし、さらに２０分間撹拌後、この混合物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮することによって、無色の油として２０ａを生成した。これをさらなる精製なしで使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ）３８６（ＭＨ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２０−７．２８（ｍ，７Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．１９（ｓ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、１．１８（ｍ，２Ｈ）。
【０３２２】
ステップＢ：４−｛（２Ｓ）−２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンズアルデヒドの調製（２０ｂ）
セライト（登録商標）（５００ｍｇ）を、マンガン（ＩＶ）オキシド（５００ｍｇ、過剰量）および２０ａ（ステップＡからの粗生成物、０．７０８ｍｍｏｌ、理論値）のＤＣＭ（１２．０ｍＬ）中撹拌懸濁液に加え、生成した混合物を室温で４時間撹拌させた。この反応混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで豊富に洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、生成した粗残留物を、シリカゲル上で（勾配溶出、５−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物２０ｂを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）３８４（ＭＨ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．９５（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、７．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．２０−７．２８（ｍ，３Ｈ）、６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、３．２３（ｓ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，１Ｈ）、１．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、１．１８（ｍ，２Ｈ）。
【０３２３】
ステップＣ：２−［（４−｛（２Ｓ）−２−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェノキシ）メチル］ピリジンの調製（２０ｃ）
ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（６１．０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を、２０ｂ（１１９ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３．０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中撹拌懸濁液に加え、生成した混合物を気密容器内で１８時間還流させた。室温まで冷却後、この反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。生成した粗残留物を、シリカゲル上で（勾配溶出、１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物２０ｃを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４２３（ＭＨ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５１−７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２０−７．２８（ｍ，３Ｈ）、６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、３．２０（ｓ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，２Ｈ）、１．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、１．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０３２４】
上述の手順と同様の手順に従い、表２０の以下の化合物を調製することができる。
【０３２５】
【表２７】
2011500563.tif 000107
【０３２６】
（実施例２１）
【０３２７】
【化７９】
2011500563.tif 000108
ステップＣ：２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−イソオキサゾール−５−イルフェニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］フェノキシ｝メチル）ピリジンの調製（２１ａ）
厚肉圧力チューブに、１５ｃ（３４．０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１２．０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）およびエタノール（１．０ｍＬ）を仕込み、マイクロ波装置（３００Ｗ）内で、１１０℃で２時間、生成した混合物に照射を行った。室温まで冷却後、この反応混合物を真空中で濃縮し、生成した粗残留物を、シリカゲル上で（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）分取ＴＬＣで精製することによって、表題化合物２１ａを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４２３（ＭＨ）＋。
【０３２８】
上述の手順と同様の手順に従い、表２１の以下の化合物を調製することができる。
【０３２９】
【表２８】
2011500563.tif 000109
【０３３０】
（実施例２２）
【０３３１】
【化８０】
2011500563.tif 000110
ステップＡ：２−［（４−｛２−［４−（４，４．５，５，テトラメチル−１，３．２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェノキシ）メチル］−１，３−チアゾールの調製（２２ａ）
ｉ−９ｉ（７４ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４２ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４５ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（３．４ｍｇ、０．００４５６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中で合わせ、脱気し、窒素で洗い流し、８０℃に加熱し、８０℃で一晩撹拌させた。室温まで冷却後、この反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成した粗残留物を、シリカゲル上で（勾配溶出、０−２８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物２２ａを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４８８（ＭＨ）＋。
【０３３２】
ステップＢ：３−メチル−６−（４−｛２−［４−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ−［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝フェニル）ピリダジンの調製（２２ｂ）
炭酸ナトリウム（２．０Ｍ水溶液、１１５μＬ、０．２３０ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−６−メチルピリダジン（２２．０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）および２２ａ（５６．０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）のトルエン（０．５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。この生成した混合物を脱気し、窒素を３回逆流させ、この時点でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を一晩加熱還流させた。この反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。生成した粗残留物を、ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８固定相上で（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ溶離液として、０．０５％ＴＦＡを改質剤として使用）分取用逆相ＨＰＬＣで精製し、それに続く精製画分の凍結乾燥によって、表題化合物２２ｂを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４５４（ＭＨ）＋。
【０３３３】
上述の手順と同様の手順に従い、表２２の以下の化合物を調製することができる。
【０３３４】
【表２９】
2011500563.tif 000111
2011500563.tif 000112
表２２．化合物に対する親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋データ
２２Ｃｄ：２−（４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−フェニル）ピリミジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４４９（ＭＨ）＋
２２Ｄｂ：２−（｛４−［１−（４−ピリジン−３−イルフェニル）シクロヘキシル］フェノキシ｝メチル）ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２１（ＭＨ）＋
２２Ｄｃ：２−（｛４−［１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）シクロヘキシル］フェノキシ｝メチル）ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２１（ＭＨ）＋
２２Ｄｋ：３−メチル−６−（４−｛１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝フェニル）ピリダジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４３６（ＭＨ）＋
２２Ｄｌ：３−メトキシ−６−（４−｛１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝フェニル）ピリダジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５２（ＭＨ）＋
２２Ｇａ：２−（｛４−［１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）シクロブチル］フェノキシ｝メチル）ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）３９３（ＭＨ）＋
２２Ｇｂ：２−（｛４−［１−（４−ピリジン−３−イルフェニル）シクロブチル］フェノキシ｝メチル）ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）３９３（ＭＨ）＋
２２Ｇｃ：２−（｛４−［１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）シクロブチル］フェノキシ｝メチル）ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）３９３（ＭＨ）＋
２２Ｇｋ：３−メチル−６−（４−｛１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］シクロブチル｝フェニル）ピリダジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４０８（ＭＨ）＋
２２Ｇｌ：３−メトキシ−６−（４−｛１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］シクロブチル｝フェニル）ピリダジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２４（ＭＨ）＋
【０３３５】
（実施例２３）
【０３３６】
【化８１】
2011500563.tif 000113
ステップＡ：２−［（４−｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１．３．２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝フェノキシ）メチル］ピリジンの調製（２３ａ）
実施例２２のステップＡに従い、２３ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４４２（ＭＨ）＋。
【０３３７】
ステップＢ：３−（１−ブトキシビニル）−６−（４−｛１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］シクロブチル｝フェニル）ピリダジンの調製（２３ｂ）
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．４ｍｇ、０．００９１ｍｍｏｌ）を、厚肉圧力チューブ内の２３ａ（４０．０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、ｉ−１９ａ（２３．１ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）および２．０Ｍ水性の炭酸ナトリウム（９１．０μＬ、０．１８１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）およびトルエン（０．２５ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。この生成した混合物を窒素ガス流で脱気し、８０℃に４時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をセライト（登録商標）のカラムを介して濾過し、固体をＥｔＯＡｃで徹底的にすすいだ。合わせた濾液を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。この生成した粗残留物を、シリカゲル上で（勾配溶出、０−３０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として使用）フラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物２３ｂを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４９２（ＭＨ）＋。
【０３３８】
ステップＣ：１−［６−（４−｛１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］シクロブチル｝−フェニル）ピリダジン−３−イル］エタノンの調製（２３ｃ）
２．０Ｎ  ＨＣｌ（３．０ｍＬ）を、２３ｂ（２３．０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で加え、この生成した混合物を０℃で３０分間撹拌させた。この反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水およびブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。この生成した粗生成物を、さらなる精製なしでその後のステップで使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４３６（ＭＨ）＋。
【０３３９】
ステップＤ：２−［６−（４−｛１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］シクロブチル｝−フェニル）ピリダジン−３−イル］プロパン−２−オールの調製（２３ｄ）
メチルマグネシウムブロミド（１．４Ｍ（３：１）トルエン：ＴＨＦ溶液、４６．０μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を、２３ｃ（２０．０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびジエチルエーテル（１．０ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で加えた。この生成した混合物を０℃で１．２５時間撹拌させておき、塩化アンモニウム飽和水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、この生成した粗残留物を、ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８固定相上で（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを溶離液として、０．０５％ＴＦＡを改質剤として使用）分取用逆相ＨＰＬＣで精製し、これに続く精製画分の凍結乾燥によって、表題化合物２３ｄを生成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４５２（ＭＨ）＋。
【０３４０】
上述の手順と同様の手順に従い、表２３の以下の化合物を調製することができる。
【０３４１】
【表３０】
2011500563.tif 000114
表２３．化合物に対する親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋データ
２３Ｄ：２−［６−（４−｛１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝フェニル）ピリダジン−３−イル］プロパン−２−オール：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２７（ＭＨ）＋
【０３４２】
（実施例２４）
【０３４３】
【化８２】
2011500563.tif 000115
ステップＡ：４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（２−ピリジン−２−イルエチル）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンゾヒドラジドの調製（２４ａ）
化合物２４ａは、スキームｉ−１５のステップＡにおいて前記されたような手順に従い調製した。
【０３４４】
ステップＢ：５−（４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（２−ピリジン−２−イルエチル）フェニル］ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−２−イル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンの調製（２４ｂ）
化合物２４ｂは、実施例２のステップＡにおいて前記されたような手順に従い調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４３７（ＭＨ）＋。
【０３４５】
上述の手順と同様の手順に従い、表２４の以下の化合物を調製することができる。
【０３４６】
【表３１】
2011500563.tif 000116
【０３４７】
（実施例２５）
スキームｉ−１１、ｉ−１２およびｉ−１４ならびに実施例１、２、８、２２、および２３において、前記されたような手順に従い、表２５の化合物を調製することができる。
【０３４８】
【表３２】
2011500563.tif 000117
表２５．化合物に対する親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋データ
２５Ａａ：Ｎ−シクロプロピル−４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（１−ピリジン−２−イルエトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５３（ＭＨ）＋
２５Ａｂ：Ｎ−シクロプロピル−４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（１−ピリジン−２−イルプロポキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６７（ＭＨ）＋
２５Ａｃ：Ｎ−シクロプロピル−４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（２−メチル−１−ピリジン−２−イルプロポキシ）フェニル］ビシクロ−［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８１（ＭＨ）＋
２５Ａｄ：Ｎ−シクロプロピル−４−｛（１Ｓ，２Ｓ，）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イルエトキシ）フェニル］ビシクロ−［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５０７（ＭＨ）＋
２５Ａｅ：［４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛４−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−フェノキシ］（ピリジン−２−イル）酢酸：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８３（ＭＨ）＋
２５Ａｆ：メチル［４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛４−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）フェノキシ］（ピリジン−２−イル）アセテート：ｍ／ｚ（ＥＳ）４９７  （ＭＨ）＋
２５Ａｇ：４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（２−アミノ−２−オキソ−１−ピリジン−２−イルエトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８２（ＭＨ）＋
２５Ａｉ：メチル２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛４−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−２−イル）フェノキシ］−２−ピリジン−２−イルプロパノエート：ｍ／ｚ（ＥＳ）５１１（ＭＨ）＋
２５Ｂａ：Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（１−ピリジン−２−イルエトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８５（ＭＨ）＋
２５Ｂｂ：Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（１−ピリジン−２−イルプロポキシ）フェニル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４９９（ＭＨ）＋
２５Ｃａ：５−（４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（１−ピリジン−２−イルエトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５３（ＭＨ）＋
２５Ｃｂ：５−（４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（１−ピリジン−２−イルプロポキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６７（ＭＨ）＋
２５Ｃｈ：５−（４−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［４（１−メチル−１−ピリジン−２−イルエトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６７（ＭＨ）＋
【０３４９】
（実施例２６）
【０３５０】
【化８３】
2011500563.tif 000118
Ｎ−シクロプロピル−４−｛２−［２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンズアミドの調製（２６ｄ）
スキームｉ−４、ｉ−８およびｉ−１４ならびに実施例８に記載の手順に従い、化合物２６ｄを調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４５７（ＭＨ）＋。
【０３５１】
上に例証されたスキームおよび実施例、ならびにスキームｉ−１５および実施例１、２、２２および２３に記載の手順に従い、表２６の化合物を調製することができる。
【０３５２】
【表３３】
2011500563.tif 000119
表２６．化合物に対する親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋データ
２６Ａａ：Ｎ−シクロプロピル−４−｛２−［３−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５７（ＭＨ）＋
２６Ｃａ：Ｎ−シクロプロピル−４−｛２−［２，５−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４７５（ＭＨ）＋
２６Ｄａ：Ｎ−シクロプロピル−４−｛２−［２，３−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４７５（ＭＨ）＋
２６Ｅａ：Ｎ−シクロプロピル−４−｛２−［２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４７５（ＭＨ）＋
【０３５３】
（実施例２７）
【０３５４】
【化８４】
2011500563.tif 000120
ステップＡ：４−｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−シクロヘキシル｝フェノールの調製（２７ａ）
中間体ｉ−９ｉの代わりに中間体ｉ−９ｆを用いて、実施例２２、ステップＡに記載の手順に従い、化合物２７ａを調製することができる。
【０３５５】
ステップＢ：４−（１−｛４−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリダジン−３−イル］フェニル｝−シクロヘキシル）フェノールの調製（２７ｂ）
化合物２２ａの代わりに化合物２７ａを用いて、実施例２２、ステップＢに記載の手順に従い、２７ａおよびｉ−２０ａから化合物２７ｂを調製することができる。
【０３５６】
【化８５】
2011500563.tif 000121
２，２−［４−（１−｛４−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリダジン−３−イル］フェニル｝シクロヘキシル）フェニル］プロパン−２−オールの調製（２７ｃ）
中間体ｉ−５ｂの代わりに化合物２７ｂを用いて、スキームｉ−５、ステップＣに記載の手順に従い、化合物２７ｃを調製することができる。この反応の生成物を次に引き継ぎ、これをｉ−５ｃの代わりに用いて、スキームｉ−５、ステップＤに記載されているような手順に従う。この反応の生成物をさら次に引き継ぎ、これを化合物２３Ｃの代わりに用いて、実施例２３、ステップＤに記載のような手順に従うことによって、表題化合物２７ｃを生成することができる。
【０３５７】
２−（４−｛１−［４−（６−アミノピリダジン−３−イル）フェニル］シクロヘキシル｝フェニル）プロパン−２−オールの調製（２７ｄ）
マイクロ波反応器内で、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．０当量）、トリエチルアミン（３．００当量）および３１ｃ（１．００当量）の（２：１）ＥｔＯＨ：水（最終溶質濃度：０．２０Ｍ）中撹拌溶液に、１２０℃で３０分間照射を行う。室温まで冷却後、この反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出する。この合わせた有機抽出物を乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。粗残留物を、ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８固定相上で（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを溶離液として、０．０５％ＴＦＡを改質剤として使用）分取用逆相ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物２７ｄを生成する。
【０３５８】
実施例２７および前のスキームに記載の手順と同様の手順に従い、表２７に表されている以下の追加化合物を調製することができる。
【０３５９】
【表３４】
2011500563.tif 000122
【０３６０】
ＦＬＡＰ結合アッセイ
【０３６１】
【化８６】
2011500563.tif 000123
【０３６２】
ヒト白血球１０，０００×ｇ上清（１）由来の１００，０００×ｇペレットがＦＬＡＰの供給元である。この１００，０００×ｇペレット膜を、Ｔｒｉｓ−Ｔｗｅｅｎアッセイ緩衝液（１００ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５ｍＭジチオトレイトール、５％グリセロール、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）中に再懸濁することによって、５０μｇから１５０μｇ／ｍｌの最終タンパク質濃度のものを生成した。一定量（１００μｌ）の膜懸濁液を、Ｔｒｉｓ−Ｔｗｅｅｎアッセイ緩衝液１００μｌ、ＭｅＯＨ：アッセイ緩衝液（１：１）５μｌ中の化合物Ａ３０，０００ｃｐｍおよびジメチルスルホキシド中のジメチルスルホキシド２μｌまたは競争剤（すなわち、試験対象の化合物）を含有する１２ｍｍ×７５ｍｍポリプロピレンチューブに加えた。化合物Ｂ（最終濃度１０μＭ）を使用して、非特異的結合を求めた。室温で２０分間インキュベートした後、チューブの内容物を冷たい０．１Ｍ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ７．４、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０洗浄緩衝液で４ｍｌに希釈し、洗浄緩衝液に予浸しておいたＧＦＢフィルターで膜を濾過収集した。チューブおよびフィルターを２×４ｍｌの一定分量の冷たい洗浄緩衝液ですすいだ。ガンマ−シンチレーション計数で放射能を求めるため、フィルターを１２ｍｍ×３．５ｍｍポリスチレンチューブへ移した。
【０３６３】
特異的結合は、全結合量から非特異的結合量を引いた値と定義される。全結合量は、競争剤の非存在下で膜に結合した化合物Ａであり、非特異的結合は、１０μＭの化合物Ｂの存在下で結合した化合物Ａであった。化合物Ａの調製は、以下の参照文献１に記載されている。ＩＣ５０値は、実験データのコンピュータ分析により得た（以下の参照文献２を参照）。本発明の代表的化合物は、ＩＣ５０＜５０ｎＭであると判定された。
【０３６４】
参考文献：
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【０３６５】
本発明をある特定の実施形態を参照して説明してきたが、多数の代替実施形態は、本に記載されている教示から当業者には明らかである。本中に引用されている特許、特許出願および出版物はすべて、その全体が参照により取り込まれている。
【国際調査報告】
2011500563.tif 000125