(57)【要約】  本発明は、(2S)−(4E)−N−メチル−5−(3−(5−イソプロポキシピリジン)イル)−4−ペンテン−2−アミン又はその薬学的に許容しうる塩を含む舌下組成物、上記組成物の製造、及び治療におけるその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン
又はその薬学的に許容しうる塩      １〜５０％
フィラー                          ２５〜９５質量％
崩壊剤                            １〜１０質量％
滑沢剤                            ０．５〜５質量％、及び
場合によりアルカリ剤              ０〜３０質量％
を含む、組成物。
【請求項２】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン
又はその薬学的に許容しうる塩                          １〜２０％
マンニトール又はラクトース                            ６０〜９５％
架橋ポリビドン                                        １〜１０％
ステアリルフマル酸ナトリウム                          ０．５〜５％、及び
場合により炭酸水素ナトリウム又は水酸化マグネシウム    ０〜２５％
を含む、組成物。
【請求項３】
舌下投与のための、請求項１又は２に記載の組成物の使用。
【請求項４】
ＣＮＳ障害の処置のための医薬の製造における、請求項１又は２に記載の組成物の使用。
【請求項５】
アルツハイマー病、軽度から中程度のアルツハイマー型認知症、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、軽度認知機能障害、加齢に伴う記憶障害、統合失調症、及び統合失調症における認知機能不全からなる群より選択される障害を処置又は予防するための医薬の製造における、請求項１又は２に記載の組成物の使用。
【請求項６】
哺乳動物（例えばヒト）において、ＣＮＳ障害、又は加齢に伴う記憶障害、軽度認知機能不全、初老期認知症（早期発症型アルツハイマー病）、老年認知症（アルツハイマー型認知症）、レビー小体型認知症、ＨＩＶ認知症、血管性認知症、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ認知症複合、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、統合失調症、統合失調症様障害及び統合失調感情障害、並びに統合失調症における認知機能不全からなる群より選択される障害を処置する方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、請求項１又は２に記載の組成物で有効量の（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミンを投与することを含む、方法。
【請求項７】
請求項１又は２に記載の組成物で、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン又はその薬学的に許容しうる塩を舌下投与した後に、経口投与と比較してＣmaxを少なくとも５０、１００、１５０、２００又は３００％、好ましくは４００％より多く増加させるための方法。
【請求項８】
請求項１又は２に記載の組成物で、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン又はその薬学的に許容しうる塩を舌下投与した後に、経口投与と比較してＡＵＣを少なくとも２０、５０、１００、１５０、２００又は３００％、好ましくは４００％より多く増加させるための方法。
【請求項９】
請求項１又は２に記載の組成物で、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン  又はその薬学的に許容しうる塩を舌下投与した後に、経口投与と比較して代謝物（４Ｅ）−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミンの曝露（Ｃmax、ＡＵＣ０−８ｈ）を約４０〜６０％減少させるための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、(2S)−(4E)−N−メチル−5−(3−(5−イソプロポキシピリジン)イル）−4−ペンテン−2−アミン又はその薬学的に許容しうる塩を含む舌下組成物、上記組成物の製造、及び治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物(2S)−(4E)−N−メチル−5−(3−(5−イソプロポキシピリジン)イル）−4−ペンテン−2−アミン又はその薬学的に許容しうる塩、この化合物の製造、及び治療におけるその使用は、特許文献１及び特許文献２（これらは参照により本明細書に加入される）に詳細に記載されている。
【０００３】
舌下経路は、錠剤、カプセル剤若しくは他の固形物を嚥下することが困難な患者、又は腸の機能不全を有する患者の処置において使用され得る。
【０００４】
薬物は、口腔における粘膜表面のような粘膜表面を通して吸収され得る。粘膜表面を経由する薬物送達は、皮膚を横切る吸収に対する主な障壁である角質層が無いので効率的であり得る。粘膜表面はまた、典型的には血液供給が豊富であり、これにより、初回通過肝代謝によるかなりの分解を回避しながら全身に薬物が迅速に輸送され得る。
【０００５】
経口経粘膜吸収は、粘膜への豊富な脈管供給及び表皮角質層が無いことから一般的に急速である。このような薬物輸送は、典型的には血中濃度の急速な上昇をもたらし、そして同様に、腸肝循環、及び胃酸又は肝代謝の部分的初回通過効果による即時分解を回避する。
【０００６】
豊富な血液供給の高い透過性により、舌下経路は治療作用の急速で経口経路より早い開始をもたらし得る。
【０００７】
ニコチン類縁体の頬側又は舌下の送達に適した多数の組成物及び送達ビヒクルがある。このような組成物又は送達ビヒクルの例は、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３、特許文献２４、特許文献２５、特許文献２６、特許文献２７、特許文献２８、特許文献２９、特許文献３０、特許文献３１、特許文献３２、特許文献３３、特許文献３４、特許文献３５、特許文献３６、特許文献３７、特許文献３８、特許文献３９、特許文献４０、特許文献４１、及び特許文献４２、（これらは全て、参照によりそれらの全体が本明細書に加入される）において開示される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第6,958,399号
【特許文献２】WO2006/053082
【特許文献３】米国特許第6,676,959号
【特許文献４】米国特許第6,676,931号
【特許文献５】米国特許第6,593,317号
【特許文献６】米国特許第6,552,024号
【特許文献７】米国特許第6,306,914号
【特許文献８】米国特許第6,284,264号
【特許文献９】米国特許第6,248,358号
【特許文献１０】米国特許第6,210,699号
【特許文献１１】米国特許第6,177,096号
【特許文献１２】米国特許第6,197,331号
【特許文献１３】米国特許第6,153,222号
【特許文献１４】米国特許第6,126,959号
【特許文献１５】米国特許第6,286,698号
【特許文献１６】米国特許第6,264,981号
【特許文献１７】米国特許第6,187,323号
【特許文献１８】米国特許第6,173,851号
【特許文献１９】米国特許第6,110,486号
【特許文献２０】米国特許第5,955,098号
【特許文献２１】米国特許第5,869,082号
【特許文献２２】米国特許第5,985,311号
【特許文献２３】米国特許第5,948,430号
【特許文献２４】米国特許第5,753,256号
【特許文献２５】米国特許第5,487,902号
【特許文献２６】米国特許第5,470,566号
【特許文献２７】米国特許第5,362,489号
【特許文献２８】米国特許第5,288,498号
【特許文献２９】米国特許第5,288,497号
【特許文献３０】米国特許第5,269,321号
【特許文献３１】米国特許第6,488,953号
【特許文献３２】米国特許第6,126,959号
【特許文献３３】米国特許第6,641,838号
【特許文献３４】米国特許第6,576,250号
【特許文献３５】米国特許第6,509,036号
【特許文献３６】米国特許第6,391,335号
【特許文献３７】米国特許第6,365,182号
【特許文献３８】米国特許第6,280,770号
【特許文献３９】米国特許第6,221,392号
【特許文献４０】米国特許第6,200,604号
【特許文献４１】米国特許第6,531,112号
【特許文献４２】米国特許第6,485,706号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
化合物Ａ
本発明の組成物において使用される化合物は、(2S)−(4E)−N−メチル−5−(3−(5−イソプロポキシピリジン)イル）−4−ペンテン−2−アミン又はその薬学的に許容しうる塩若しくは多形体(本明細書以下では化合物Ａと呼ぶ)である。遊離塩基についての式を以下に示す:
【化１】
2011522886.tif 000002
【００１０】
化合物Ａの合成は、米国特許第6,958,399号及びWO2006/053082に記載される。
【００１１】
化合物Ａのジアシル酒石酸塩及びその製造は、米国特許第6,432,954号及びWO2002/05798に記載される。
【００１２】
化合物Ａのp−ヒドロキシ安息香酸塩及びその製造は、WO2006/053082（参照によりその全体が本明細書に加入される）に記載される。
【００１３】
化合物Ａのさらなる塩は、WO2007/134038に記載される。
【００１４】
化合物Ａの多形体は、WO2007/134034（参照によりその全体が本明細書に加入される）に記載される。
【００１５】
代謝物
代謝物である(4E)−5−(3−(5−イソプロポキシピリジン)イル）−4−ペンテン−2−アミン、(本明細書以下では化合物Ｂと呼ぶ)は、以下の実験において使用される。化合物Ｂの合成は、WO 00/75110（参照によりその全体が本明細書に加入される）に記載される。遊離塩基についての式を以下に示す:
【化２】
2011522886.tif 000003
【００１６】
用量範囲２〜320mgでの健常ボランティアに対する化合物Ａの経口投与は、化合物Ａへの曝露の程度で被験体間で変動を生じた(Dunbar et al. 2006)。このことは、おそらく化合物Ａの代謝における酵素系CYP2D6（遺伝的多型の影響を受けやすいことが知られている）の関与に起因する(Dunbar et al. 2006; Ingelman−Sundberg et al. 2007)。Dunbar及び共同研究者らは、遺伝子型解析／表現型検査の研究が完了したことを報告しており、この仮説を確認したようである(Dunbar et al. 2006)。従って、CYP2D6が化合物Ａの代謝に関与することが考慮される。
【００１７】
チトクロムP450(CYP)は、生物体内物質（endobiotics）及び生体異物の両方の生体内変換を触媒するヘム−チオラートタンパク質のスーパーファミリーを構成し、後者には広範囲の所定の薬物が含まれる。ヒトにおいて、酸化的代謝の約80％及び一般的に使用される薬物の排出全体のほとんど50％が、３つのファミリー(CYP1、CYP2、及びCYP3)に分類される種々のP450酵素の１つ又はそれ以上に起因し得る(Wilkinson、2005)。P450は、薬物排出の主要な器官である肝臓に顕著に集中している(Lin及びLu、2001)。従って、肝臓CYP媒介代謝は、身体から薬物が排出される主要な手段に相当する。肝臓に加えて、CYPは、小腸粘膜、肺、腎臓、脳、嗅粘膜、及び皮膚においてかなり発現される。これらの組織のうち、腸粘膜は、薬物生体内変換の最も重要な肝臓外部位であることが示唆されている(Lin
and Lu、2001)。結果として、薬物が小腸及び肝臓を連続して通過するにつれて、かなりの前全身的（presystemic）代謝及びそれによるバイオアベイラビリティのより一層の減少の可能性が存在する。CYP2D6は腸及び肝臓の両方に存在する(Lin and Lu、2001; Paine
et al. 2006)。
【００１８】
CYP2D6は、薬物化合物の代謝において活性な、最も重要な多型性の酵素である。これは、販売されている全ての薬物の２５％の代謝の原因である(Eichelbaum et al. 2006)。この酵素は、薬物代謝CYPの中で唯一誘導性でないものであり、従って遺伝的変異が、酵素活性における被験体間変動(Ingelman−Sundberg et al. 2007)並びに多くの薬物化合物の代謝の速度及び程度に大きく寄与する。現在では、63より多くの異なる機能的CYP2D6遺伝子変異体が記載されており、そしてこれらは、消失した酵素活性、減少した酵素活性、正常な酵素活性、そして超高速酵素活性を生じる対立遺伝子に分けられる(Ingelman−Sundberg et al. 2007)。
【００１９】
化合物Ａは、非常に良好な溶解性(最も高い用量強度が全ての生理学的ｐHレベルで水性媒体250mlに容易に溶解する)及び高い腸透過性(経口用量の90％より多くが吸収される)を有するので、生物製剤分類システム（Biopharmaceutical Classification System）(BCS)のクラスＩに属する製剤である。従って、溶解及び腸透過性は、化合物Ａの血漿濃度において観察された高い被験体間変動性の理由ではない。
【００２０】
本発明者らは、経口投与後の化合物Ａに対する全身的曝露において観察された高い被験体間変動性が、主に、腸壁及び肝臓の初回通過の間の代謝へのCYP2D6Wの関与に起因すると考える。従って、腸及び肝臓における初回通過代謝を回避できるようなやり方での化合物Ａの送達は、薬物の血漿濃度における被験体間変動性を有意に減少させるはずである。これにより、化合物Ａの増加したバイオアベイラビリティーももたらされるだろう。胃腸管からの吸収を含まない代替の投与経路は、腸及び肝臓におけるバイパス初回通過代謝であり、これには、例えば、静脈内、筋内又は皮下注射、吸入、経皮、鼻腔内、頬側及び舌下投与が含まれる。薬物化合物の舌下投与による可能なバイオアベイラビリティーの増加及び／又は血漿濃度における変動の減少は、いくつかの特許、例えば：WO2004/043431又は米国特許第5,487,898号において以前に記載されている。
【００２１】
舌下投与は、薬物が利用可能な流体中に溶解して、口腔内粘膜を通ってそこから肝臓を通ることなく直接血流中に拡散する間、患者が舌の下に医薬組成物を保持することを含む。
【００２２】
ビーグル犬における化合物Ａの経口バイオアベイラビリティーは、約30％であると報告されている(Gatto et al. 2004)。この比較的低いバイオアベイラビリティーは、総血漿クリアランスが肝血流よりも顕著に高いので、おそらく初回通過の間の肝臓における高い代謝に起因する(Gatto et al. 2004)。さらに、イヌは、角化していないヒトの頬粘膜と非常に近い類似性を有する頬粘膜を有する(Shojaei 1998)。従って、このことは、イヌが化合物Ａの全身送達を意図された頬側及び舌下組成物の評価に適した動物モデルであるということを示唆する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】化合物Ａの舌下投与及び経口投与の両方の後の、被験体１についての化合物Ａ及び化合物Ｂの血漿濃度を示す。
【図２】化合物Ａの舌下投与及び経口投与の両方の後の、被験体２についての化合物Ａ及び化合物Ｂの血漿濃度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
舌下組成物の製造
化合物Ａは、１つ又はそれ以上のフィラー（例えばマンニトール又はラクトース）、１つ又はそれ以上の崩壊剤（例えば架橋ポリビドン）、及び場合により１つ又はそれ以上のアルカリ剤（例えば炭酸水素ナトリウム又は水酸化マグネシウム）とブレンダーで乾式混合され得る。場合により、乾式混合物は湿式又は乾式造粒により造粒され得る。
【００２５】
次いでステアリルフマル酸ナトリウムのような滑沢剤を混合物に加え、続いてさらに混合し得る。
【００２６】
錠剤は、直径５〜10mmの丸い凹形表面のパンチを使用して圧縮することができる。当業者により理解されるように、他のパンチの形状が使用され得る。
【００２７】
製造は室温(16〜25℃)で行われる。混合時間は、慣用の実験により当業者に容易に決定され得る。
【００２８】
組成物
本発明の一実施態様は:
化合物Ａ又はその薬学的に許容しうる塩      １〜50質量％
フィラー                                  25〜95質量％
崩壊剤                                    １〜10質量％
滑沢剤                                    0.5〜5質量％、及び
場合によりアルカリ剤                      ０〜30質量％
を含む組成物に関する。
【００２９】
本発明の別の実施態様は:
化合物Ａ又はその薬学的に許容しうる塩      １〜５質量％若しくは10〜15質量％
フィラー                                  50〜95質量％
崩壊剤                                    ２〜７質量％
滑沢剤                                    １〜２質量％、及び
場合によりアルカリ剤                      ５〜25質量％
を含む組成物に関する。
【００３０】
一実施態様において、本組成物は、化合物Ａを１〜15％、又は５〜10％、又は５〜７％、又は10〜15％の質量％範囲で含む。
【００３１】
フィラーは、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸三カルシウム、硫酸カルシウム、カオリン、微結晶性セルロース、粉末セルロース、スクロース、デキストロース、フルクトース、マルトース、マンノース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、マルチトール、ラクトース、エリトリトール、トレハロース、デキストレート（dextrates）、デキストリン、マルトデキストリン又はデンプンより選択され得る。一実施態様において、本組成物はフィラーを60〜95％、又は60〜90％の質量％範囲で含む。別の実施態様において、フィラーはマニトール（manitol）である。さらなる実施態様においてフィラーはラクトースである。
【００３２】
アルカリ剤は、炭酸水素ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸三カルシウム、又は水酸化カリウムより選択され得る。一実施態様において、本組成物は、アルカリ剤を15〜20％の質量％範囲で含む。
【００３３】
別の実施態様において、アルカリ剤は炭酸水素ナトリウムである。一実施態様において、アルカリ剤は炭酸水素ナトリウムであり、15〜25％、又は15〜20％の質量％範囲で存在する。
【００３４】
さらなる実施態様において、アルカリ剤は水酸化マグネシウムである。一実施態様において、アルカリ剤水酸化マグネシウムは、１〜10％、又は２〜６％の質量％範囲で存在する。
【００３５】
一実施態様において、本組成物はアルカリ剤を含まない。
【００３６】
崩壊剤は、架橋ポリビドンのようなポリビドン、グリコール酸デンプンナトリウム架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムから選択され得る。一実施態様において、本組成物は、崩壊剤を４〜６％、又は５％の質量％の範囲で含む。別の実施態様において、崩壊剤は架橋ポリビドンである。
【００３７】
滑沢剤は、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム  ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルク又はポリエチレングリコールより選択され得る。一実施態様において、本組成物は、滑沢剤を１〜1.5％、又は1.2％の質量％範囲で含む。さらなる実施態様において、滑沢剤はステアリルフマル酸ナトリウムである。
【００３８】
本発明のさらなる実施態様は：
化合物Ａ又はその薬学的に許容しうる塩                  １〜20％
マンニトール又はラクトース                            60〜95％
架橋ポリビドン                                        １〜10％
ステアリルフマル酸ナトリウム                          0.5〜５％、及び
場合により炭酸水素ナトリウム又は水酸化マグネシウム    ０〜25％
を含む組成物に関する。
【００３９】
本発明の一実施態様は:
化合物Ａ又はその薬学的に許容しうる塩                  ５〜10％
マンニトール又はラクトース                            60〜95％
架橋ポリビドン                                        ４〜６％
ステアリルフマル酸ナトリウム                          0.5〜1.5％、及び
場合により炭酸水素ナトリウム又は水酸化マグネシウム    ０〜20％
を含む組成物に関する。
【００４０】
本発明の別の実施態様は:
化合物Ａ又はその薬学的に許容しうる塩                  10〜15％
マンニトール又はラクトース                            60〜95％
架橋ポリビドン                                        ４〜６％
ステアリルフマル酸ナトリウム                          0.5〜1.5％、及び
場合により炭酸水素ナトリウム又は水酸化マグネシウム    ０〜20％
を含む組成物に関する。
【００４１】
本発明の一実施態様は、化合物Ａの舌下投与のための、上記の組成物の使用に関する。
【００４２】
化合物Ａはまた、水若しくはアルコール（例えばエタノール）又は水とアルコールとの混合物のような水性媒体に可溶化され、そして舌下液剤として使用され得る。混合物は水及びアルコールを99：1〜1：75又は1：75〜1：50又は1：50〜1：10又は1：10〜1：5又は1：5〜1：1又は1：1〜1：5又は1：5〜1：10又は1：10〜1：50又は1：50〜1.75又は1：75〜1：99の範囲の比で含み得る。
【００４３】
一実施態様において、本発明の組成物は、水若しくはアルコール（例えばエタノール）又は水とアルコールとの混合物のような水性媒体に可溶化され、そして舌下投与に使用され得る。
【００４４】
可溶化された化合物Ａはまた、噴霧装置に入れられて舌下スプレーとして使用され得る。
【００４５】
別の実施態様は、噴霧剤での化合物Ａの舌下投与に関する。
【００４６】
処置方法
感知できるほどの有害な副作用(例えば、血圧及び心拍の有意な増加、胃腸管に対する有意な負の影響、並びに骨格筋に対する有意な影響)なしに疾患、障害及び状態の処置又は予防が発生することが都合が良い。有効な量で使用される場合に化合物Ａは、アルファ４／ベータ２ 神経型ニコチン受容体(α4β2NNR)の活性を、ヒト神経節(副腎のクロム親和性組織においてニコチンの機能を誘発する能力をそれらが欠いていることにより実証される)又は骨格筋(筋肉型NNRを発現する細胞調製物においてニコチンの機能を誘発する能力をそれらが欠いていることにより実証される)を特徴付けるNNRサブタイプとの感知できるほどの相互作用なしに調節し得る。従って、化合物Ａは、神経節及び神経筋部位での活性に関連する有意な副作用を誘発することなく、疾患、障害及び状態を処置及び／又は予防することができる。
【００４７】
本発明の一実施態様は、治療における使用のための、本発明の組成物に関する。
【００４８】
本発明のさらに別の実施態様において、CNS障害の処置のための医薬の製造における、本発明の組成物の使用が提供される。
【００４９】
一実施態様は、アルツハイマー病、軽度から中程度のアルツハイマー型認知症、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、軽度認知機能障害、加齢に伴う記憶障害、統合失調症、及び統合失調症における認知機能不全からなる群より選択される障害を処置又は予防するための医薬の製造における本発明の組成物の使用に関する。
【００５０】
本発明はさらに、哺乳動物（例えばヒト）において、CNS障害、又は加齢に伴う記憶障害、軽度認知機能障害、初老期認知症(早期発症型アルツハイマー病)、老年認知症 （アルツハイマー型認知症)、レビー小体型認知症、HIV認知症、血管性認知症、アルツハイマー病、AIDS認知症複合、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、統合失調症、統合失調症様障害及び統合失調感情障害、並びに統合失調症における認知機能不全からなる群より選択される障害を処置する方法を提供し、この方法は、このような処置を必要とする哺乳動物に、有効な化合物Ａを本発明の組成物で投与することを含む。
【００５１】
本発明の組成物は、ヒトのような哺乳動物に、２４時間あたり１回、２回、３回又は４回投与され得る。
【００５２】
一実施態様において、本発明の組成物は、２４時間あたり１回投与される。別の実施態様において、本発明の組成物は２４時間あたり２回投与される。さらに別の実施態様において、本発明の組成物は２４時間あたり３回投与される。さらなる実施態様において、本発明の組成物は２４時間あたり４回投与される。
【００５３】
本明細書の文脈において、別の具体的な指示がなければ、用語「治療」には「予防（prevention）」及び「予防（prophylaxis）」も含まれる。用語「治療的」及び「治療的に」は、それに応じて解釈されるべきである。
【００５４】
用語「化合物Ａ」は、(2S)−(4E)−N−メチル−5−(3−(5−イソプロポキシピリジン)イル）−4−ペンテン−2−アミンに加えて、そのあらゆるプロドラッグ並びにこの化合物及びプロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物、共結晶及び溶媒和物も含む。
【００５５】
別の記載がなければ、用語「障害」は、α4β2 NNRの活性に関連するいずれかの状態及び疾患を意味する。
【００５６】
用語「他の成分」は、メタニコチン又はそのあらゆるプロドラッグ並びにその薬学的に許容しうる塩、水和物及び溶媒和物とともに製剤化される、任意の賦形剤、フィラー、アルカリ剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、崩壊剤、担体、界面活性剤、矯味矯臭剤、及びそれらの混合物を意味する。
【００５７】
用語「適切な期間」又は「適した期間」は、所望の効果又は結果を達成するために必要な期間を意味する。例えば、混合物は、混合された混合物の所定の応用又は使用に関して許容しうる範囲内で効力の分布が達成されるまで混合され得る。
【００５８】
用語「単位用量」、「単位投薬量」又は「単位組成物」は、所望の治療効果をもたらすように計算された所定の量の活性成分を含む、物理的に別個の単位を意味する。本組成物は、頬側、舌下及び／又は鼻腔内の投与に適したいずれかの形態であり得、これらの形態は当業者に周知である。
【００５９】
本明細書で使用される用語「有効量」は、個体において中枢神経系障害を処置若しくは予防するため、又は嗜癖、炎症若しくは疼痛を処置するための、当該分野で知られているような考察により決定される量を意味し、ここでこれは、処置される個体において、限定されないが、より速い回復、症状の改善若しくは消失、又は合併症の減少、又は適切で医療分野の当業者に公知の他の測定を含む改善を示すような、測定可能な軽減をもたらすように有効でなければならない。
【実施例】
【００６０】
本発明はさらに、以下の非限定的実施例において説明される。
【００６１】
錠剤
化合物Ａ、３mg又は13mg(化合物Ａの遊離塩基として示される用量強度)を含む舌下錠の組成物を以下の表に示す。
【００６２】
【表１】
2011522886.tif 000004
【００６３】
錠剤を、直径６mm(実施例１〜５)又は８mm(実施例６)の丸い凹形表面のパンチを使用して圧縮した。
【００６４】
【表２】
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【００６５】
動物研究
この研究は、Gothenburg、Swedenの倫理委員会（Ethics Committee）により承認された。体重13〜15kgの２匹の雄性ビーグル犬を研究で使用した。ある場合には、これらのイヌに、舌の下に（すなわち意図されるとおりに）舌下組成物を投与し、別の場合には、７日間の休薬期間の後、舌下組成物を経口（すなわち、水40mlと一緒に経管栄養により胃の中へ)投与した。用量は両方の研究の場合に化合物Ａ (ヒドロキシ安息香酸塩)13mg(塩基として)であった(上記の表の実施例６)。
【００６６】
イヌを終夜、及び用量投与の４時間後まで絶食させた。水は投薬の１時間前までと投薬の３時間後まで自由にさせた。舌下研究の間に嚥下する機会を最少にするために、イヌをディプリバン（Diprivan）(10mg／ml、AstraZeneca、Sweden)の静脈内ボーラス注射0.8−１ml／kgにより麻酔し、続いて挿管して、人工呼吸器(Servo ventilator 900C、Siemens−Elema AB、Sweden)及びカプノグラフ(RespSense、MedAir AB、Sweden)に接続し、1.5％イソフルラン (Isoba Vet.、Schering−Plough AB、Sweden)でさらに麻酔を行った。舌の下に舌下組成物を投与した後１時間、イヌを麻酔したままにした。経口投与の間はイヌを麻酔しなかった。
【００６７】
舌下組成物の研究の場合に麻酔したイヌが以前に使用されている(Qiu et al. 1999)。
【００６８】
静脈血サンプル(２mL)を、投薬の前(0)及び５、15、30、45分、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0及び8.0時間後に採取した。サンプルを真空チューブ(BD Vacutainer K2−EDTA、Becton&Dickinson AB、Sweden)に集めて、氷上に置き、そしてサンプリング後３０分以内に１０分間遠心分離した(４℃、1500ｇ)。次いで血漿を1.8ml Nunc Cryoチューブ(InterMed A/S、Denmark)に移し、そして分析まで凍結(−20℃)した。
【００６９】
血漿サンプル(50μL)を、化合物Ａ及びその代謝化合物Ｂについて標準的LC−MS／MS分析法により分析した。血漿中の化合物Ａ及び化合物Ｂの濃度の測定を、液−液抽出、続いて逆相液体クロマトグラフィー及びタンデム質量分析法 により行った。化合物Ａ及び化合物Ｂの両方の測定を0.8〜200nmol／Lの範囲で行った。測定範囲外のサンプルは１０倍まで希釈した。３つの濃度の精度管理サンプルを2.40、16.0及び160nmol／Lで研究サンプルと散在させた。アッセイで使用した内部標準は重水素標識化合物Ａ(AstraZeneca R&D、Sweden)であった。定量限界LOQは化合物Ａ及び化合物Ｂの両方について0.8nmol／Lであった。従った精度管理手順は、Guidance for Industry、Bioanalytical Methods Validation、U.S. Department of Health and Human Services、Food and Drug Administration、Center for Drug Evaluation and Research (CDER)、Center for Veterinary Medicine (CVM)、May 2001、BPに基づく。
【００７０】
ゼロ時から最後のサンプリング時間までの曲線下の面積として表される化合物Ａ及びその代謝化合物Ｂに対する動物の曝露AUC(0−8h)を、WinNonlin(バージョン4.0、Pharsight
Corporation、USA)での非コンパートメント解析により得た。最大濃度（Cmax）及び最大濃度の時間（Tmax）は血漿濃度対時間のデータからの直接観測であった。AUC(0−8h)を、リニアアップ−ログダウン（linear up−log down）法により計算した。ゼロから無限大の曲線下面積（AUC）を、同様の方法で、Cpred (tlastにおける予測血漿濃度) 及び終末勾配係数（terminal slope factor）の比を加えることにより、最後に観測した濃度の時間tlastから無限大まで外挿して計算した。終末勾配係数、続いて終末（terminal）半減期(T1/2)を、血漿濃度時間曲線の終末期のlog線形回帰(４データ点を使用した)によりWinNonlinで見積もった。非コンパートメント分析で実時間点を使用した。LOQより低い観察結果は、分析における欠測値として処理した。経口投与と比較した舌下投与後の曝露(Cmax、AUC0−8h)の差異を(％)：100*舌下値／経口値として計算した。
【００７１】
結果
図１及び２は、化合物Ａの舌下及び経口での投与後の、それぞれ被験体１及び２についての化合物Ａ及び化合物Ｂの血漿濃度を示す。
【００７２】
表１は、化合物Ａの固形組成物をそれぞれ舌下及び経口で投与した後の、化合物Ａ及び代謝化合物Ｂについての計算された薬物動態パラメータを集めている。化合物ＡのCmax及びAUCの両方とも、経口投与と比較して、舌下投与後に非常に高かった。化合物ＡについてのTmaxは経口投与後(0.75及び１時間)より舌下投与後(0.5及び１時間)に有意に短くはなかったが、化合物Ａの血漿濃度は、経口投与と比較して舌下投与後は非常に高かった。舌下投与の５分後には既に、化合物Ａの血漿濃度は被験体１及び２についてそれぞれ約200及び60nmol／Lであった。これは被験体１及び２への経口投与後のそれぞれ約２及び1.5nmol／Lと比較することができる(図１及び２)。このことは、化合物Ａの舌下送達が、組成物を嚥下する従来の経口送達と比較して、特に投与後の最初の１時間の間に全身血流において化合物のより速い出現及びより高い血漿濃度を生じるということを示す。これは患者における化合物の薬理効果のより速い開始を生じ得る。
【００７３】
【表３】
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【００７４】
表２は、化合物Ａの固形組成物の舌下及び経口投与後の、それぞれ化合物Ａ及び代謝化合物Ｂの曝露(Cmax及びAUC)における比較を示す。Cmaxは、被験体１及び２に対する経口投与と比較して、それぞれ舌下投与後に740％及び510％増加した(表２)。AUCは、経口投与と比較して被験体１及び２それぞれについて550及び520％増加した(表２)。代謝化合物Ｂの曝露(Cmax、AUC 0−8h)は、経口投与後と比較して化合物Ａの舌下投与後に約30−70％減少した(表２)。
【００７５】
【表４】
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【００７６】
同じ用量強度の化合物Ａを、患者が、化合物Ａの代謝が速い者であるか代謝が遅い者（extensive or poor metaboliser）であるかに関わらず、すなわち、患者のCYP2D6の遺伝子型又は腸壁及び／若しくは肝臓に存在する他の遺伝的多型酵素に係わらず、患者に対して舌下投与し得る。
【００７７】
上の結果は、舌下投与が、腸壁及び肝臓の初回通過の間に形成される化合物Ａの代謝物の低い全身曝露を生じることを示す。
【００７８】
化合物Ａの舌下送達は、組成物が嚥下されて全身循環が達成される前に化合物が腸壁及び肝臓を通過する従来の経口投与と比較してより高いバイオアベイラビリティーを生じる。このことは、用量を低くすることができ、そしてなお化合物Ａの同じ下又は同様の血漿濃度を生じる、すなわち同じ薬理応答がより低い用量で達成され得るということを意味する。
【００７９】
化合物Ａの舌下送達は、速度(例えばCmax)及びバイオアベイラビリティの程度(例えばAUC)の患者間での変動、特に異なるCYP2D6遺伝子型に属する患者間での変動を減少させる。
【００８０】
化合物Ａの舌下送達は、組成物が嚥下される従来の経口送達と比較して、全身血流における化合物の非常に速い出現を生じる。これは、患者における化合物の薬理効果のより早い開始を生じ得る。
【００８１】
本発明の一実施態様は、上記の本発明の舌下組成物での化合物Ａの舌下投与後に、経口投与と比較して少なくとも50、100、150、200又は300％、好ましくは400％よりも多くCmaxを増加させる方法に関する。
【００８２】
本発明の別の実施態様は、上記の本発明の舌下組成物での化合物Ａの舌下投与後に、経口投与と比較して少なくとも20、50、100、150、200又は300％、好ましくは400％より多くAUCを増加させる方法に関する。
【００８３】
本発明のなおさらなる実施態様は、上記の本発明の舌下組成物での化合物Ａの舌下投与後に、経口投与と比較して、代謝化合物Ｂの曝露(Cmax、AUC 0−8h)を約40〜60％減少させる方法に関する。
【００８４】
参考文献
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【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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