(57)【要約】本出願は式：2011528358.tif 000021（Ｉ）［式中、Ｔ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６は明細書中に定義される］またはその立体異性体またはプロドラッグまたは医薬的に許容される塩のＭＣＰ−１またはＣＣＲ−２のモジュレーターを記載する。さらに、式（Ｉ）のモジュレーターを用いる、炎症性疾患（例えば喘息およびアレルギー性疾患）、ならびに自己免疫病理（例えば関節リウマチおよび移植片拒絶反応）を治療および予防する方法が開示される。
2011528358.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011528358.tif 000018
（Ｉ）
［式中：
点線は一重結合または二重結合を示し；
Ｒ１は−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１２から選択され；
Ｒ２はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはアリールであり、ここで該Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびアリールは１つ以上のＲ４ａで任意に置換されていてもよく；
Ｒ４ａは独立して−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、アリール、またはアリールオキシであり；
Ｒ６はＨ、−ＯＨまたはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１２はＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルまたはアリールであり；
ＴはＨ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはハロであり；
ＷはＨ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ハロまたはアリールであり；
ＸはＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはハロであり；
ＹはＨ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロまたはアリールであり；
ＺはＨ、Ｃｌ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシから選択されるか；
あるいは隣接するＴ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのいずれか２つは一緒になって縮合シクロアルキル環、縮合アリール環、縮合ヘテロアリール環、縮合ヘテロシクリル環を形成していてもよく、ここで、それらは任意に１つ以上のＲ４ａで任意に置換されていてもよく；
ただし：
（１）Ｒ２、Ｒ４、Ｔ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは全てがＨであることはなく；
（２）Ｒ２、Ｒ１１、Ｔ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがＨであり、かつ、Ｒ４およびＲ６がメチルのとき、Ｘはプロピルおよびｔ−ブチルでなく；
（３）Ｒ２、Ｔ、ＹおよびＺがＨであり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ１１がメチルまたはエチルであり、かつ、ＸおよびＷが共にクロロであるとき、Ｒ４はメチルおよびフェニルでなく；
（４）ＷおよびＹは共にアリールであることはなく；および
（５）化合物は下式：
【化２】
2011528358.tif 000019
ではない］
の化合物、またはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項２】
該化合物が式（Ｉａ）：
【化３】
2011528358.tif 000020
（Ｉａ）
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中：
点線が二重結合を示し；
Ｒ１が−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１２から選択され；
Ｒ２がＨまたはＣ１−２アルキルであり；
Ｒ４がＨ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、またはアリールであり、ここで該Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシおよびアリールは１つ以上のＲ４ａで任意に置換されていてもよく；
Ｒ４ａが独立して−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、アリール、またはアリールオキシであり；
Ｒ６がＨ、−ＯＨまたはＣ１−２アルキルから選択され；
Ｒ１２がＣ１−２アルキル、ハロＣ１−６アルキルまたはフェニルであり；
ＴがＨ、Ｃ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；
ＷがＨ、Ｃ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルキル、ハロまたはアリールであり；
ＸがＨ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、またはハロであり；
ＹがＨ、Ｃ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルキル、ハロまたはアリールであり；
ＺがＨであるか；
あるいはＴ、Ｗ、Ｘ、およびＹのいずれか２つが一緒になって縮合シクロアルキル環、縮合アリール環、縮合ヘテロアリール環、縮合ヘテロシクリル環を形成していてもよく、ここで、それらは１つ以上のＲ４ａで任意に置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式中：
点線が二重結合を示し；
Ｒ１は−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１２から選択され；
Ｒ２がＨまたはＣ１−２アルキルであり；
Ｒ４がＨまたはＣ１−２アルキルであり、ここで該Ｃ１−２アルキルは１つ以上のＲ４ａで任意に置換されていてもよく；
Ｒ４ａが独立して−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはアリールオキシであり；
Ｒ６がＨまたはＣ１−２アルキルから選択され；
Ｒ１２がＣ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルキルまたはフェニルであり；
ＴがＨ、Ｃ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；
ＷがＨ、Ｃ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルキル、ハロまたはアリールであり；
ＸがＨ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、またはハロであり；
ＹがＨ、Ｃ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルキル、ハロまたはアリールであり；
ＺがＨであるか；
あるいはＴ、Ｗ、Ｘ、およびＹのいずれか２つが一緒になって縮合シクロアルキル環、縮合アリール環、縮合ヘテロアリール環、縮合ヘテロシクリル環を形成していてもよく、ここで、それらは１つ以上のＲ４ａで任意に置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式中：
点線が二重結合を示し；
Ｒ１は−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１２から選択され；
Ｒ２がＨまたはＣ１−２アルキルであり；
Ｒ４がＨまたはＣ１−２アルキルであり；
Ｒ６がＣ１−２アルキルであり；
Ｒ１２がＣ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルキルまたはフェニルであり；
ＴがＨ、Ｃ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；
ＷがＨ、Ｃ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルキル、ハロまたはアリールであり；
ＸがＨ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、またはハロであり；
ＹがＨ、Ｃ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルキル、ハロまたはアリールであり；
ＺがＨであるか；
あるいはＴ、Ｗ、Ｘ、およびＹのいずれか２つが一緒になって縮合シクロアルキル環、縮合アリール環、縮合ヘテロアリール環、縮合ヘテロシクリル環を形成していてもよい、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式中：
点線が二重結合を示し；
Ｒ１は−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１２から選択され；
Ｒ２がＨまたはメチルであり；
Ｒ４がＨまたはメチルであり；
Ｒ６がメチルであり；
Ｒ１２がＣ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルキルまたはフェニルであり；
ＴがＨ、Ｃ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；
ＷがＨ、Ｃ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルキル、ハロまたはアリールであり；
ＸはＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはハロであり；
ＹがＨ、Ｃ１−２アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ハロまたはアリールであり；
ＺがＨであるか；
あるいはＴ、Ｗ、Ｘ、およびＹのいずれか２つが一緒になって縮合シクロアルキル環、縮合アリール環、縮合ヘテロアリール環、縮合ヘテロシクリル環を形成していてもよい、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式中：
点線が二重結合を示し；
Ｒ１が−ＣＯＯＨであり；
Ｒ２がＨまたはメチルであり；
Ｒ４がＨまたはメチルであり；
Ｒ６がメチルであり；
ＴがＨ、メチル、−ＣＦ３、またはメトキシであり；
ＷがＨ、メチル、−ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆまたはフェニルであり；
ＸがＨ、Ｃ１−２アルキル、またはハロであり；
ＹがＨ、Ｃ１−２アルキル、ハロＣ１−４アルキル、またはハロであり；
ＺがＨであるか；
あるいはＴ、Ｗ、Ｘ、およびＹのいずれか２つが一緒になって縮合シクロアルキル環、縮合アリール環、縮合ヘテロアリール環、縮合ヘテロシクリル環を形成していてもよい、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式中：
点線が二重結合を示し；
Ｒ１が−ＣＯＯＨであり；
Ｒ２がＨまたはメチルであり；
Ｒ４がＨまたはメチルであり；
Ｒ６がメチルであり；
ＴがＨ、メチル、−ＣＦ３、またはメトキシであり；
ＷがＨ、メチル、−ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆまたはフェニルであり；
ＸがＨ、メチル、Ｃｌ、またはＦであり；
ＹがＨ、メチル、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆであり；
ＺがＨであるか；
あるいはＴ、Ｗ、Ｘ、およびＹのいずれか２つが一緒になって縮合シクロアルキル環、縮合アリール環、縮合ヘテロアリール環、縮合ヘテロシクリル環を形成していてもよい、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
化合物が実施例に例示される化合物から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
医薬的に許容される担体および治療上有効な量の請求項１に記載の化合物からなる医薬組成物。
【請求項１１】
それを必要としている患者に、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物の少なくとも１つを投与することを含む、障害を治療する方法であって、該障害は骨関節炎、動脈瘤、発熱、心血管作用、クローン病、鬱血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ感染症、ＨＩＶ関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的または化学的に誘発された脳外傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植、および癌から選択される、治療方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物の少なくとも１つを配合することを含む、骨関節炎、動脈瘤、発熱、心血管作用、クローン病、鬱血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ感染症、ＨＩＶ関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的または化学的に誘発された脳外傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、および関節リウマチの治療用医薬を調製する方法。
【請求項１３】
それを必要としている患者に、治療上有効な量の請求項１０に記載の組成物を投与することを含む、障害を治療する方法であって、該障害は骨関節炎、動脈瘤、発熱、心血管作用、クローン病、鬱血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ感染症、ＨＩＶ関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的または化学的に誘発された脳外傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植、および癌から選択される、治療方法。
【請求項１４】
請求項１０に記載の組成物を有用な医薬剤形に配合することを含む、骨関節炎、動脈瘤、発熱、心血管作用、クローン病、鬱血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ感染症、ＨＩＶ関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的または化学的に誘発された脳外傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、および関節リウマチの治療用医薬を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その内容の全体が本明細書中に参考として組み込まれている、２００８年７月１６日提出の米国仮出願第６１／０８１，１８０号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、一般に、ケモカイン受容体活性のモジュレーター、それを含有する医薬組成物、ならびに炎症性疾患、アレルギー性および自己免疫性の疾患、特に関節リウマチおよび移植片拒絶を治療および予防するための、同薬剤を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ケモカインとは、様々な細胞によって放出され、数ある細胞種の中でとりわけ、単球、マクロファージ、ＴおよびＢリンパ球、好酸球、好塩基球ならびに好中球を誘引および活性化する、分子量６〜１５ｋＤａの化学走性サイトカインである（Luster、New Eng. J. Med. 1998、338、436〜445およびRollins、Blood 1997、90、909〜928に総説）。アミノ酸配列中の最初の２つのシステインが単一のアミノ酸によって分離されているか（ＣＸＣ）、または隣接しているか（ＣＣ）に応じて、２つの主要なケモカインクラス、すなわちＣＸＣおよびＣＣが存在する。インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）および黒色腫成長刺激活性タンパク質（ＭＧＳＡ）などのＣＸＣケモカインは、主に好中球およびＴリンパ球に対して化学走性であり、一方、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、およびＭＣＰ−５）ならびにエオタキシン（−１および−２）などのＣＣケモカインは、数ある細胞種の中でとりわけ、マクロファージ、Ｔリンパ球、好酸球、樹状細胞、および好塩基球に対して化学走性である。また、主要なケモカインサブファミリーのどちらにも属さないケモカインのリンフォタクチン−１、リンフォタクチン−２（どちらもＣケモカイン）、およびフラクタルカイン（ＣＸ3Ｃケモカイン）も存在する。
【０００４】
ケモカインは、「ケモカイン受容体」と呼ばれる、Ｇタンパク質結合７回膜貫通ドメインタンパク質のファミリーに属する特異的な細胞表面受容体と結合する（Horuk、Trends Pharm. Sci. 1994、15、159〜165に総説）。その同族リガンドと結合する際、ケモカイン受容体は会合した三量体Ｇタンパク質を介して細胞内シグナルを伝達し、数ある他の応答の中でとりわけ、細胞内カルシウム濃度の急速な増加、細胞形状の変化、細胞接着分子の発現の増加、脱顆粒、および細胞遊走の促進をもたらす。以下の特徴的なパターンでＣＣケモカインと結合するまたはそれに応答するヒトケモカイン受容体が少なくとも１０種存在する（Zlotnik et al.、Immunity 2000、12、121に総説）：ＣＣＲ−１（または「ＣＫＲ−１」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）［ＭＩＰ−１α、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ＲＡＮＴＥＳ］（Neote et al.、Cell 1993、72、415〜425およびLuster、New Eng. J. Med. 1998、338、436〜445）；ＣＣＲ−２ＡおよびＣＣＲ−２Ｂ（または「ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＫＲ−２Ｂ」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ｂ」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ＭＣＰ−５］（Charo et al.、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994、91、2752〜2756およびLuster、New Eng. J. Med. 1998、338、436〜445）；ＣＣＲ−３（または「ＣＫＲ−３」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−３」）［エオタキシン−１、エオタキシン−２、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４］（Combadiere et al.、J. Biol. Chem. 1995、270、16491〜16494およびLuster、New Eng. J. Med. 1998、338、436〜445）；ＣＣＲ−４（または「ＣＫＲ−４」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）［ＴＡＲＣ、ＭＤＣ］（Power et al.、J. Biol. Chem. 1995、270、19495〜19500およびLuster、New Eng. J. Med. 1998、338、436〜445）；ＣＣＲ−５（または「ＣＫＲ−５」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β］（Samson et al.、Biochemistry 1996、35、3362〜3367）；ＣＣＲ−６（または「ＣＫＲ−６」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−６」）［ＬＡＲＣ］（Baba et al.、J. Biol. Chem. 1997、272、14893〜14898）；ＣＣＲ−７（または「ＣＫＲ−７」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−７」）［ＥＬＣ］（Yoshie et al.、J. Leukoc. Biol. 1997、62、634〜644）；ＣＣＲ−８（または「ＣＫＲ−８」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−８」）［Ｉ−３０９］（Napolitano et al.、J. Immunol.、1996、157、2759〜2763）；ＣＣＲ−１０（または「ＣＫＲ−１０」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−１０」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−３］（Bonini et al.、DNA Cell Biol. 1997、16、1249〜1256）；ならびにＣＣＲ−１１［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、およびＭＣＰ−４］（Schweickart et al.、J. Biol. Chem. 2000、275、9550）。
【０００５】
哺乳動物ケモカイン受容体に加えて、哺乳動物サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルスおよびポックスウイルスが、感染細胞において、ケモカイン受容体の結合特性を有するタンパク質を発現することが示されている（Wells et al.、Curr. Opin. Biotech. 1997、8、741〜748に総説）。ＲＡＮＴＥＳおよびＭＣＰ−３などのヒトＣＣケモカインは、これらのウイルスによってコードされた受容体を介して急速なカルシウムの動員を引き起こす場合がある。受容体の発現は、正常な免疫系監視および感染に対する応答の破壊を可能にすることによって、感染に許容状態となり得る。さらに、ＣＸＣＲ４、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ５およびＣＣＲ８などのヒトケモカイン受容体は、たとえばヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の場合のように、微生物による哺乳動物細胞の感染の補助受容体として作用する場合がある。
【０００６】
ケモカインおよびその同族受容体は、喘息およびアレルギー性疾患を含めた炎症性、感染性、および免疫調節性の障害および疾患、ならびに関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化症などの自己免疫病の重要な媒介物質であることが示唆されている（Carter, P.H.、Curr. Opin. Chem. Biol. 2002、6、510；Trivedi et al.、Ann. Reports Med. Chem. 2000、35、191；Saunders et al.、Drug Disc. Today 1999、4、80；Premack et al.、Nature Medicine 1996、2、1174に総説）。たとえば、ケモカインマクロファージ炎症性タンパク質−１（ＭＩＰ−１α）およびその受容体ＣＣケモカイン受容体１（ＣＣＲ−１）は、白血球を炎症部位に誘引し、続いてこれらの細胞を活性化することにおいて、中心的な役割を果たす。ケモカインＭＩＰ−１αがＣＣＲ−１と結合する際、これは、細胞内カルシウム濃度の急速な増加、細胞接着分子の発現の増加、細胞脱顆粒、および白血球遊走の促進を誘導する。
【０００７】
さらに、ヒトにおけるＭＩＰ−１αの化学走性特性の実証が実験によって提供されている。ＭＩＰ−１αの皮内注射したヒト対象は、注射部位への急速かつ有意な白血球の流入を経験した（Brummet, M.E.、J. Immun. 2000、164、3392〜3401）。
【０００８】
ケモカインおよびその同族受容体は、喘息およびアレルギー性疾患を含めた炎症性、感染性、および免疫調節性の障害および疾患；関節リウマチおよび多発性硬化症などの自己免疫病；ならびにアテローム性動脈硬化症および糖尿病などの代謝性疾患の重要な媒介物質であることが示唆されている（Charo et al.、New Eng. J. Med. 2006、354、610〜621；Gao, Z. et al.、Chem. Rev. 2003、103、3733；Carter, P.H.、Curr. Opin. Chem. Biol. 2002、6、510；Trivedi et al.、Ann. Reports Med. Chem. 2000、35、191；Saunders et al.、Drug Disc. Today 1999、4、80；Premack et al.、Nature Medicine 1996、2、1174に総説）。たとえば、ケモカイン単球化学誘引物質−１（ＭＣＰ−１）およびその受容体であるＣＣケモカイン受容体２（ＣＣＲ−２）は、白血球を炎症部位へと誘引し、続いてこれらの細胞を活性化することにおいて、中心的な役割を果たす。ケモカインＭＣＰ−１がＣＣＲ−２と結合する際、これは、細胞内カルシウム濃度の急速な増加、細胞接着分子の発現の増加、および白血球遊走の促進を誘導する。ＭＣＰ−１／ＣＣＲ−２相互作用の重要性の実証は、遺伝子改変したマウスを用いた実験によって提供されている。ＭＣＰ−１−／−マウスは、いくつかの異なる種類の免疫誘発後に単球を炎症部位内へと動員することができなかった（Lu, B. et al.、J. Exp. Med. 1998、187、601）。同様に、ＣＣＲ−２−／−マウスは、様々な外因性因子で誘発した場合に単球を動員することもインターフェロン−γを産生することもできなかった；さらに、ＣＣＲ−２ヌルマウスの白血球はＭＣＰ−１に応答して遊走せず（Boring, L. et al.、J. Clin. Invest. 1997、100、2552）、したがって、ＭＣＰ−１／ＣＣＲ−２相互作用の特異性が実証された。２つの他のグループが、異なるＣＣＲ−２−／−マウスの株を用いた同等の結果を独立して報告している（Kuziel, W.A. et al.、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997、94、12053およびKurihara, T. et al.、J. Exp. Med. 1997、186、1757）。ＭＣＰ−１−／−およびＣＣＲ−２−／−動物の生存度および一般に正常な健康は、ＭＣＰ−１／ＣＣＲ−２相互作用の破壊が生理的危機を引き起こさないという観点から注目すべきである。総合すると、これらのデータにより、ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２の作用を遮断する分子がいくつかの炎症性および自己免疫障害の治療に有用であるという結論がもたらされる（Feria, M. et al.、Exp. Opin. Ther. Patents 2006、16、49；およびDawson, J. et al.、Exp. Opin. Ther. Targets 2003、7、35に総説）。この仮説は、下に記載するように、現在いくつかの動物疾患モデルにおいて妥当性が確認されている。
【０００９】
ＭＩＰ−１αは、関節リウマチに罹患している患者の潤滑液および血液中で上昇していることが知られている（Koch, A. et al.、J. Clin. Invest. 1994、93、921〜928）。さらに、いくつかの研究により、関節リウマチの治療においてＭＩＰ−１α／ＣＣＲ１相互作用を拮抗することの潜在的な治療的価値が実証されている（Pease, J.E. et al.、Expert Opin. Invest. Drugs 2005、14、785〜796）。
【００１０】
ＭＩＰ−１αに対する抗体は、マウスにおいて、多発性硬化症のモデルである実験的自己免疫脳脊髄塩（ｅｎｃｅｐａｈｌｏｍｙｔｉｓ）（ＥＡＥ）を寛解させることが示されている（Karpus, W.J. et al.、J. Immun. 1995、5003〜5010）。同様に、炎症性疾患の症状は、ＭＩＰ−１αに対する抗体を、コラーゲン誘発関節炎に罹患しているマウスに直接投与することで制御することができる（Lukacs, N.W. et al.、J. Clin. Invest. 1995、95、2868〜2876）。
【００１１】
ＭＣＰ−１は、肺移植後に閉塞性細気管支炎症候群を発生する患者においてアップレギュレーションされていることが知られている（Reynaud-Gaubert, M. et al.、J. Heart Lung Transplant.、2002、21、721〜730；Belperio, B. et al.、J. Clin. Invest. 2001、108、547〜556）。閉塞性細気管支炎症候群のネズミモデルでは、ＭＣＰ−１に対する抗体を投与することで気道閉塞の弱化がもたらされた；同様に、ＣＣＲ２−／−マウスは、この同じモデルにおいて気道閉塞に対して耐性を有していた（Belperio, J. et al.、J. Clin. Invest. 2001、108、547〜556）。これらのデータは、ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２の拮抗が移植後の臓器の拒絶の治療に有益であり得ることを示唆している。さらに、研究により、ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２軸の破壊が島移植の生存を延長できることが示されている（Lee, I. et al. J. Immunol. 2003、171、6929；Abdi, R. et al.、J. Immunol. 2004、172、767）。ラット移植モデルでは、ＣＣＲ２およびＭＣＰ−１が移植片脈管障害を発生する移植片においてアップレギュレーションされていることが示されている（Horiguchi, K. et al.、J. Heart Lung Transplant. 2002、21、1090）。別の研究では、抗ＭＣＰ−１遺伝子治療により移植片脈管障害が弱化された（Saiura, A. et al.、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2004、24、1886）。１つの研究は、ＭＣＰ−１の遮断による実験的静脈移植片新生内膜（ｎｅｏｉｎｉｔｉｍａｌ）形成の阻害を記載している（Tatewaki, H. et al.、J. Vasc. Surg. 2007、45,1236）。
【００１２】
他の研究により、喘息の治療におけるＭＣＰ−１／ＣＣＲ２相互作用を拮抗することの潜在的な治療的価値が実証されている。卵白アルブミンで誘発したマウスにおける中和抗体を用いたＭＣＰ−１の隔離により、気管支応答性の亢進および炎症の顕著な減少がもたらされた（Gonzalo, J-A., et al.、J. Exp. Med. 1998、188、157）。ＭＣＰ−１に対する抗体を投与することによって、マンソン住血吸虫の卵で誘発したマウスにおいてアレルギー性気道炎症を低下させることが可能な証明された（Lukacs, N.W. et al.、J. Immunol. 1997、158、4398）。これと一致して、ＭＣＰ−１−／−マウスでは、マンソン住血吸虫の卵を用いた誘発に対する応答の低下が示された（Lu, B. et al.、J. Exp. Med. 1998、187、601）。
【００１３】
他の研究により、腎臓病の治療におけるＭＣＰ−１／ＣＣＲ２相互作用を拮抗することの潜在的な治療的価値が実証されている。糸球体腎炎のネズミモデルにＭＣＰ−１に対する抗体を投与することにより、糸球体半月の形成およびＩ型コラーゲンの沈着の顕著な減少がもたらされた（Lloyd, C.M. et al.、J. Exp. Med. 1997、185、1371）。さらに、誘発させた腎毒性血清腎炎に罹患しているＭＣＰ−１−／−マウスは、そのＭＣＰ−１＋／＋対応物よりも有意に少ない尿細管傷害を示した（Tesch, G.H. et al.、J. Clin. Invest. 1999、103、73）。
【００１４】
いくつかの研究により、全身性エリテマトーデスの治療におけるＭＣＰ−１／ＣＣＲ２相互作用を拮抗することの潜在的な治療的価値が実証されている。ＣＣＲ２−／−マウスは、全身性エリテマトーデスのネズミモデルにおいて、その野生型対応物と比較して生存の延長および腎臓病の低下を示した（Perez de Lema, G. et al.、J. Am. Soc. Neph. 2005、16、3592）。これらのデータは、ループスのげっ歯類モデルにおいて、ＭＣＰ−１の遺伝子欠失（Shimizu, S. et al.、Rheumatology (Oxford) 2004、43、1121；Tesch, G.H. et al.、J. Exp. Med. 1999、190、1813）またはＣＣＲ２のペプチド拮抗剤の投与（Hasegawa, H. et al.、Arthritis ＆ Rheumatism 2003、48、2555）に関して最近の研究で見い出された疾患改変活性と一致している。
【００１５】
クローン病患者からの小腸において、非患部の回腸と比較してＣＣＲ２+固有層リンパ球の顕著な３０倍の増加が観察された（Connor, S.J. et al.、Gut 2004、53、1287）。また、注記すべきは、活性クローン病に罹患している患者では、対照と比較して循環ＣＣＲ２+／ＣＤ１４+／ＣＤ５６+単球の部分組の拡大が存在していたことである。いくつかのげっ歯類の研究により、クローン病／大腸炎の治療におけるＭＣＰ−１／ＣＣＲ２相互作用を拮抗することの潜在的な治療的価値が実証されている。ＣＣＲ−２−／−マウスは、デキストラン硫酸ナトリウム誘発大腸炎の効果に対して保護されていた（Andres, P.G. et al.、J. Immunol. 2000、164、6303）。また、ＣＣＲ２、ＣＣＲ５、およびＣＸＣＲ３の小分子拮抗剤（ネズミ結合親和性＝それぞれ２４、２３６、および３６９ｎＭ）を投与することによっても、デキストラン硫酸ナトリウム誘発大腸炎に対して保護された（Tokuyama, H. et al.、Int. Immunol. 2005、17、1023）。最後に、ＭＣＰ−１−／−マウスは、大腸炎のハプテン誘導モデルにおいて実質的に低下した結腸損傷を示した（巨視的および組織学的）（Khan, W.I. et al.、Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2006、291、G803）。
【００１６】
２つの報告が、炎症性腸疾患に罹患している患者の腸管上皮細胞および腸粘膜におけるＭＣＰ−１の過剰発現を記載している（Reinecker, H.C. et al.、Gastroenterology 1995、108、40およびGrimm, M.C. et al.、J. Leukoc. Biol. 1996、59、804）。
【００１７】
１つの研究は、ＭＣＰ−１遺伝子におけるプロモーター多型性と強皮症（全身性硬化症）との関連を記載している（Karrer, S. et al.、J. Invest. Dermatol. 2005、124、92）。組織線維症の関連モデルでは、ＣＣＲ２／ＭＣＰ−１軸の阻害により、皮膚（Yamamoto, T. et al.、J. Invest. Dermatol. 2003、121、510；Ferreira, A.M. et al.、J. Invest. Dermatol. 2006、126、1900）、肺（Okuma, T. et al.、J. Pathol. 2004、204、594；Gharaee-Kermani, M. et al.、Cytokine 2003、24、266）、腎臓（Kitagawa, K. et al.、Am. J. Pathol. 2004、165、237；Wada, T. et al.、J. Am. Soc. Nephrol. 2004、15、940）、心臓（Hayashidani, S. et al.、Circulation 2003、108、2134）、および肝臓（Tsuruta, S. et al.、Int. J. Mol. Med. 2004、14、837）における線維症が低下した。
【００１８】
１つの研究により、肺胞炎の治療におけるＭＣＰ−１／ＣＣＲ２相互作用を拮抗することの潜在的な治療的価値が実証されている。ＩｇＡ免疫複合体肺傷害に罹患しているラットを、ラットＭＣＰ−１（ＪＥ）に対して産生させた抗体を用いて静脈内治療した場合、肺胞炎の症状が部分的に緩和された（Jones, M.L. et al.、J. Immunol. 1992、149、2147）。
【００１９】
いくつかの研究により、癌の治療におけるＭＣＰ−１／ＣＣＲ２相互作用を拮抗することの潜在的な治療的価値が示されている（Craig, M.J. et al.、Cancer Metastasis Rev. 2006、25、611；Conti, I.、Seminars in Cancer Biology 2004、14、149；Giles, R.、Curr. Cancer Drug Targets 2006、6、659に総説）。ヒト乳癌細胞を保有している免疫不全マウスを抗ＭＣＰ−１抗体で治療した場合、肺の微小転移の阻害および生存の増加が観察された（Salcedo, R. et al.、Blood 2000、96、34〜40）。ヒト臨床腫瘍検体を用いて、ＣＣＲ２の発現が前立腺（ｐｒｏｓｔｒａｔｅ）癌の進行に関連づけられた（Lu, Y. et al.、J. Cell. Biochem. 2007、101、676）。インビトロでのＭＣＰ−１は前立腺（ｐｒｏｓｔｒａｔｅ）癌細胞の成長および侵襲を媒介することが示されている（Lu, Y. et al.、Prostate 2006、66、1311）；さらに、前立腺癌細胞によって発現されたＭＣＰ−１は骨吸収のためのヒト骨髄前駆体を誘導した（Lu, Y. et al.、Cancer Res. 2007、67、3646）。
【００２０】
複数の研究が、再狭窄の治療におけるＭＣＰ−１／ＣＣＲ２相互作用を拮抗することの潜在的な治療的価値を記載している。ヒトでは、ＭＣＰ−１レベルは再狭窄の危険性と直接相関している（Cipollone, F. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2001、21、327）。ＣＣＲ２またはＭＣＰ−１を欠くマウスは、動脈傷害後に内膜面積および内膜／培地比の低下を示した（野生型の同腹仔と比較して）（Roque, M. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2002、22、554；Schober, A. et al., Circ. Res. 2004、95、1125；Kim, W.J. et al.、Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003、310、936）。マウスでは、骨格筋中へのＭＣＰ−１のドミナントネガティブ阻害剤の形質移入（Egashira, K. et al.、Circ. Res. 2002、90、1167）も動脈傷害後の内膜過形成を低下させた。中和抗体を用いたＣＣＲ２の遮断は、霊長類においてステント術後の新生内膜過形成を低下させた（Horvath, C. et al.、Circ. Res. 2002、90、488）。
【００２１】
２つの報告が、誘発させた脳外傷を有するラットにおけるＭＣＰ−１の過剰発現を記載している（King, J.S. et al.、J. Neuroimmunol. 1994、56、127およびBerman, J.W. et al.、J. Immunol. 1996、156、3017）。さらに、ＣＣＲ２−／−（Dimitrijevic, O.B. et al.、Stroke 2007、38、1345）およびＭＣＰ−１−／−マウス（Hughes, P.M. et al.、J. Cereb. Blood Flow Metab. 2002、22、308）がどちらも虚血／再灌流傷害から部分的に保護されていることが、研究によって示されている。
【００２２】
単球／マクロファージが神経因性疼痛の発生に重要な役割を果たしていることが知られている（Liu, T. et al.、Pain 2000、86、25）。この考えと一致して、炎症性および神経因性疼痛のどちらにもおけるＣＣＲ２の潜在的な役割が最近記載された。ＣＣＲ２−／−マウスは、その野生型対応物と比較して、足底内ホルマリン注射後の疼痛行動の低下および足底内ＣＦＡ注射後のわずかに低下した機械的アロディニアを含めた、炎症性疼痛に対する応答の変化を示している（Abbadie, C. et al.、Proc. Natl. Acad. Sci., USA 2003、100、7947）。さらに、ＣＣＲ２−／−マウスは坐骨神経傷害後に顕著な機械的アロディニアを示さなかった。同様に、小分子ＣＣＲ２拮抗剤は、経口投与後に機械的アロディニアを傷害前のレベルの約８０％まで低下させた（Abbadie, C. et al.、ＷＯ２００４／１１０３７６号）。
【００２３】
１つの研究は、虚血性心筋症におけるＭＣＰ−１の重要な役割を記載している（Frangogiannis, N.G. et al.、Circulation 2007、115、584）。別の研究は、ＭＣＰ−１の阻害後の実験的心不全の弱化を記載している（Hayashidani, S. et al.、Circulation 2003、108、2134）。
【００２４】
他の研究が、上に言及していない様々な病状においてＭＣＰ−１が過剰発現されているという証拠を提供している。これらの報告は、ＭＣＰ−１拮抗剤がそのような疾患の有用な治療学である可能性を有するという相関証拠を提供している。別の研究は、げっ歯類の心臓同種移植におけるＭＣＰ−１の過剰発現を実証しており、これは、移植動脈硬化症の病因におけるＭＣＰ−１の役割を示唆している（Russell, M.E. et al.、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993、90、6086）。ＭＣＰ−１の過剰発現は特発性肺線維症に罹患している患者の肺内皮細胞で指摘されている（Antoniades, H.N. et al.、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992、89、5371）。同様に、ＭＣＰ−１の過剰発現は乾癬に罹患している患者からの皮膚で指摘されている（Deleuran, M. et al.、J. Dermatol. Sci. 1996、13、228およびGillitzer, R. et al.、J. Invest. Dermatol. 1993、101、127）；ＣＣＲ２＋細胞の優勢の相関発見も報告されている（Vestergaard, C. et al.、Acta Derm. Venerol. 2004、84、353）。最後に、最近の報告により、ＭＣＰ−１がＨＩＶ−１関連認知症に罹患している患者の脳および脳脊髄液中で過剰発現されていることが示されている（Garzino-Demo, A.、ＷＯ９９／４６９９１号）。
【００２５】
さらに、患者の少なくとも１つの部分群においてＣＣＲ２多型性がサルコイドーシスと関連していることが示されている（Spagnolo, P. et al.、Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003、168、1162）。
【００２６】
さらに、ＣＣＲ−２がＨＩＶの一部の株の補助受容体として示唆されていることも注記すべきである（Doranz, B.J. et al.、Cell 1996、85、1149）。また、ＨＩＶ補助受容体としてのＣＣＲ−２の使用を疾患の進行と相関できることも確認されている（Connor, R.I. et al.、J. Exp. Med. 1997、185、621）。この発見は、ＣＣＲ−２突然変異体ＣＣＲ２−６４Ｉの存在がヒト集団におけるＨＩＶの発症の遅延と正に相関しているという最近の発見と一致している（Smith, M.W. et al.、Science 1997、277、959）。ＭＣＰ−１はこれらのプロセスに関連づけられていないが、ＣＣＲ−２と結合することによって作用するＭＣＰ−１拮抗剤がＨＩＶに感染した患者においてＡＩＤＳの疾患進行を遅延させることに有益な治療効果を有し得る可能性がある。
【００２７】
ＣＣＲ２はヒトケモカインＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、およびＭＣＰ−４の受容体でもあることに注意されたい（Luster、New Eng. J. Med. 1998、338、436〜445）。本明細書中に記載の式（Ｉ）の新しい化合物はＣＣＲ−２受容体と結合することによってＭＣＰ−１を拮抗するため、式（Ｉ）のこれらの化合物は、ＣＣＲ−２によって媒介されるＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、およびＭＣＰ−４の作用の有効な拮抗剤でもある可能性がある。したがって、本明細書中で「ＭＣＰ−１の拮抗」に言及する場合、これは「ＣＣＲ−２のケモカイン刺激の拮抗」に等価であるとみなされるべきである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
したがって、本発明は、ＭＣＰ−１もしくはＣＣＲ−２受容体活性の新規拮抗剤もしくは部分的作用剤／拮抗剤、またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグを提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
本発明は、医薬上許容される担体と治療上有効な量の本発明の化合物のうちの少なくとも１つまたはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグ形態とを含む医薬組成物を提供する。
【００３０】
本発明は、そのような治療を必要としている宿主に、治療上有効な量の本発明の化合物のうちの少なくとも１つまたはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグ形態を投与することを含む、関節リウマチおよび移植片拒絶を治療する方法を提供する。
【００３１】
本発明は、そのような治療を必要としている宿主に、治療上有効な量の本発明の化合物のうちの少なくとも１つまたはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグ形態を投与することを含む、炎症性疾患を治療する方法を提供する。
【００３２】
本発明は、治療に使用するための新規シクロヘキセニル誘導体を提供する。
【００３３】
本発明は、炎症性疾患を治療するための医薬品の製造における新規シクロヘキセニル誘導体の使用を提供する。
【００３４】
本発明のこれらのおよび他の特徴は、以下に詳述するように、式（Ｉ）：
【化１】
2011528358.tif 000003
（Ｉ）
［式中、Ｔ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６は下記に定義される］
の化合物、またはその立体異性体またはプロドラッグまたは医薬的に許容される塩が、ＭＣＰ−１およびケモカイン活性の有効なモジュレーターであるという本願発明者の発見により達成された。
【００３５】
本発明の詳細な説明
１つの実施形態において、本発明は新規な式（Ｉ）：
【化２】
2011528358.tif 000004
（Ｉ）
［式中：
点線は一重結合または二重結合を示し；
Ｒ１は−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１２から選択され；
Ｒ２はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはアリールであり、ここで該Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびアリールは１つ以上のＲ４ａで任意に置換されていてもよく；
Ｒ４ａは独立して−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、アリール、またはアリールオキシであり；
Ｒ６はＨ、−ＯＨまたはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１２はＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルまたはアリールであり；
ＴはＨ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはハロであり；
ＷはＨ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ハロまたはアリールであり；
ＸはＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはハロであり；
ＹはＨ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロまたはアリールであり；
ＺはＨ、Ｃｌ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシから選択されるか；
あるいは隣接するＴ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのいずれか２つは一緒になって縮合シクロアルキル環、縮合アリール環、縮合ヘテロアリール環、縮合ヘテロシクリル環を形成していてもよく、ここで、それらは１つ以上のＲ４ａで任意に置換されていてもよく；
ただし：
（１）Ｒ２、Ｒ４、Ｔ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは全てがＨであることはなく；
（２）Ｒ２、Ｒ１１、Ｔ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがＨであり、かつ、Ｒ４およびＲ６がメチルのとき、Ｘはプロピルおよびｔ−ブチルでなく；
（３）Ｒ２、Ｔ、ＹおよびＺがＨであり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ１１がメチルまたはエチルであり、かつ、ＸおよびＷが共にクロロであるとき、Ｒ４はメチルおよびフェニルでなく；
（４）ＷおよびＹは共にアリールであることはなく；および
（５）化合物は下式：
【化３】
2011528358.tif 000005
ではない］
の化合物またはその立体異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
【００３６】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその立体異性体または医薬的に許容される塩は、その化合物が式（Ｉａ）：
【化４】
2011528358.tif 000006
（Ｉａ）
の化合物であるものである。
【００３７】
さらに別の実施形態において、本発明の化合物、またはその立体異性体または医薬的に許容される塩は、式中：
点線が二重結合を示し；
Ｒ１が−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１２から選択され；
Ｒ２がＨまたはＣ１−２アルキルであり；
Ｒ４がＨ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、またはアリールであり、ここで該Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシおよびアリールは１つ以上のＲ４ａで任意に置換されていてもよく；
Ｒ４ａが独立して−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、アリール、またはアリールオキシであり；
Ｒ６がＨ、−ＯＨまたはＣ１−２アルキルから選択され；
Ｒ１２がＣ１−２アルキル、ハロＣ１−６アルキルまたはフェニルであり；
ＴがＨ、Ｃ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；
ＷがＨ、Ｃ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルキル、ハロまたはアリールであり；
ＸがＨ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、またはハロであり；
ＹがＨ、Ｃ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルキル、ハロまたはアリールであり；
ＺがＨであるか；
あるいはＴ、Ｗ、Ｘ、およびＹのいずれか２つが一緒になって縮合シクロアルキル環、縮合アリール環、縮合ヘテロアリール環、縮合ヘテロシクリル環を形成していてもよく、ここで、それらは１つ以上のＲ４ａで任意に置換されていてもよい：であるものである。
【００３８】
１つの実施形態において、本発明の化合物、またはその立体異性体または医薬的に許容される塩は、式中：
点線が二重結合を示し；
Ｒ１が−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１２から選択され；
Ｒ２がＨまたはＣ１−２アルキルであり；
Ｒ４がＨまたはＣ１−２アルキルであり、ここで該Ｃ１−２アルキルは１つ以上のＲ４ａで任意に置換されていてもよく；
Ｒ４ａが独立して−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはアリールオキシであり；
Ｒ６がＨまたはＣ１−２アルキルから選択され；
Ｒ１２がＣ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルキルまたはフェニルであり；
ＴがＨ、Ｃ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；
ＷがＨ、Ｃ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルキル、ハロまたはアリールであり；
ＸがＨ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、またはハロであり；
ＹがＨ、Ｃ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルキル、ハロまたはアリールであり；
ＺがＨであるか；
あるいはＴ、Ｗ、Ｘ、およびＹのいずれか２つが一緒になって縮合シクロアルキル環、縮合アリール環、縮合ヘテロアリール環、縮合ヘテロシクリル環を形成していてもよく、ここで、それらは１つ以上のＲ４ａで任意に置換されていてもよい、であるものである。
【００３９】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその立体異性体または医薬的に許容される塩は、式中：
点線が二重結合を示し；
Ｒ１が−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１２から選択され；
Ｒ２がＨまたはＣ１−２アルキルであり；
Ｒ４がＨまたはＣ１−２アルキルであり；
Ｒ６がＣ１−２アルキルであり；
Ｒ１２がＣ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルキルまたはフェニルであり；
ＴがＨ、Ｃ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；
ＷがＨ、Ｃ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルキル、ハロまたはアリールであり；
ＸがＨ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、またはハロであり；
ＹがＨ、Ｃ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルキル、ハロまたはアリールであり；
ＺがＨであるか；
あるいはＴ、Ｗ、Ｘ、およびＹのいずれか２つが一緒になって縮合シクロアルキル環、縮合アリール環、縮合ヘテロアリール環、縮合ヘテロシクリル環を形成していてもよい、であるものである。
【００４０】
さらに別の実施形態において、本発明の化合物、またはその立体異性体または医薬的に許容される塩は、式中：
点線が二重結合を示し；
Ｒ１が−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１２から選択され；
Ｒ２がＨまたはメチルであり；
Ｒ４がＨまたはメチルであり；
Ｒ６がメチルであり；
Ｒ１２がＣ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルキルまたはフェニルであり；
ＴがＨ、Ｃ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルキル、またはＣ１−２アルコキシであり；
ＷがＨ、Ｃ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルキル、ハロまたはアリールであり；
ＸがＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはハロであり；
ＹがＨ、Ｃ１−２アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ハロまたはアリールであり；
ＺがＨであるか；
あるいはＴ、Ｗ、Ｘ、およびＹのいずれか２つが一緒になって縮合シクロアルキル環、縮合アリール環、縮合ヘテロアリール環、縮合ヘテロシクリル環を形成していてもよい、であるものである。
【００４１】
さらに別の実施形態において、本発明の化合物、またはその立体異性体または医薬的に許容される塩は、式中：
点線が二重結合を示し；
Ｒ１が−ＣＯＯＨであり；
Ｒ２がＨまたはメチルであり；
Ｒ４がＨまたはメチルであり；
Ｒ６がメチルであり；
ＴがＨ、メチル、−ＣＦ３、またはメトキシであり；
ＷがＨ、メチル、−ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆまたはフェニルであり；
ＸがＨ、Ｃ１−２アルキル、またはハロであり；
ＹがＨ、Ｃ１−２アルキル、ハロＣ１−４アルキル、またはハロであり；
ＺがＨであるか；
あるいはＴ、Ｗ、Ｘ、およびＹのいずれか２つが一緒になって縮合シクロアルキル環、縮合アリール環、縮合ヘテロアリール環、縮合ヘテロシクリル環を形成していてもよい、であるものである。
【００４２】
１つの実施形態において、本発明の化合物、またはその立体異性体または医薬的に許容される塩は、式中：
点線が二重結合を示し；
Ｒ１が−ＣＯＯＨであり；
Ｒ２がＨまたはメチルであり；
Ｒ４がＨまたはメチルであり；
Ｒ６がメチルであり；
ＴがＨ、メチル、−ＣＦ３、またはメトキシであり；
ＷがＨ、メチル、−ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆまたはフェニルであり；
ＸがＨ、メチル、Ｃｌ、またはＦであり；
ＹがＨ、メチル、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆであり；
ＺがＨであるか；
あるいはＴ、Ｗ、Ｘ、およびＹのいずれか２つが一緒になって縮合シクロアルキル環、縮合アリール環、縮合ヘテロアリール環、縮合ヘテロシクリル環を形成していてもよい、であるものである。
【００４３】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬上許容される塩形態は、実施例中に例示する化合物である。
【００４４】
別の実施形態では、本発明は、医薬上許容される担体と治療上有効な量の本発明の化合物とを含む医薬組成物を対象とする。
【００４５】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、ケモカインまたはケモカイン受容体の活性を変調する方法を対象とする。
【００４６】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、ＣＣＲ−２受容体活性を変調する方法を対象とする。
【００４７】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、ＣＣＲ−２受容体によって媒介されるＭＣＰ−１活性を変調する方法を対象とする。
【００４８】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、骨関節炎、動脈瘤、発熱、心血管作用、クローン病、鬱血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ感染症、ＨＩＶ関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的または化学的に誘発された脳外傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄（ｒｅｓｔｉｎｏｓｉｓ）、臓器移植、乾癬性関節炎、多発性骨髄腫、アレルギー、たとえば皮膚および眼結膜中の肥満細胞の脱顆粒、肝細胞癌、骨粗鬆症、腎線維症ならびに癌、好ましくは、クローン病、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性骨髄腫、アレルギー、たとえば皮膚および眼結膜中の肥満細胞の脱顆粒、肝細胞癌、骨粗鬆症ならびに腎線維症から選択される障害を治療する方法を対象とする。
【００４９】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、炎症性疾患を治療する方法を対象とする。
【００５０】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、炎症性腸疾患を治療する方法を対象とする。
【００５１】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、クローン病を治療する方法を対象とする。
【００５２】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、乾癬を治療する方法を対象とする。
【００５３】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、全身性エリテマトーデスを治療する方法を対象とする。
【００５４】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、多発性硬化症を治療する方法を対象とする。
【００５５】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、関節リウマチを治療する方法を対象とする。
【００５６】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、乾癬性関節炎を治療する方法を対象とする。
【００５７】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法を対象とする。
【００５８】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、アレルギー、たとえば皮膚および眼結膜中の肥満細胞の脱顆粒を治療する方法を対象とする。
【００５９】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、肝細胞癌を治療する方法を対象とする。
【００６０】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、骨粗鬆症を治療する方法を対象とする。
【００６１】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、腎線維症を治療する方法を対象とする。
【００６２】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、炎症性疾患、たとえばＣＣＲ−２によって少なくとも部分的に媒介される炎症性疾患を治療する方法を対象とする。
【００６３】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、ＣＣＲ２活性を変調する方法を対象とする。
【００６４】
別の実施形態では、本発明は、骨関節炎、動脈瘤、発熱、心血管作用、クローン病、鬱血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ感染症、ＨＩＶ関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的または化学的に誘発された脳外傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄（ｒｅｓｔｉｎｏｓｉｓ）、臓器移植、乾癬性関節炎、多発性骨髄腫、アレルギー、たとえば皮膚および眼結膜中の肥満細胞の脱顆粒、肝細胞癌、骨粗鬆症、腎線維症ならびに癌、好ましくは、クローン病、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性骨髄腫、アレルギー、たとえば皮膚および眼結膜中の肥満細胞の脱顆粒、肝細胞癌、骨粗鬆症ならびに腎線維症から選択される障害を治療するための医薬品の調製における本発明の化合物の使用を対象とする。
【００６５】
別の実施形態では、本発明は、治療に使用するための本発明の化合物を対象とする。
【００６６】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と１つまたは複数の活性成分とを含む医薬組成物を対象とする。
【００６７】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に、治療上有効な量の、本発明の化合物と１つまたは複数の活性成分とからなる医薬組成物を投与することを含む、ケモカインまたはケモカイン受容体の活性を変調する方法を対象とする。
【００６８】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に、治療上有効な量の、本発明の化合物と１つまたは複数の活性成分とからなる医薬組成物を投与することを含む、ＣＣＲ−２受容体活性を変調する方法を対象とする。
【００６９】
さらに別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に、治療上有効な量の、本発明の化合物と１つまたは複数の活性成分とからなる医薬組成物を投与することを含む、ＣＣＲ−２受容体によって媒介されるＭＣＰ−１活性を変調する方法を対象とする。
【００７０】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に、治療上有効な量の、本発明の化合物と１つまたは複数の活性成分とからなる医薬組成物を投与することを含む、骨関節炎、動脈瘤、発熱、心血管作用、クローン病、鬱血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ感染症、ＨＩＶ関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的または化学的に誘発された脳外傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄（ｒｅｓｔｉｎｏｓｉｓ）、臓器移植、乾癬性関節炎、多発性骨髄腫、アレルギー、たとえば皮膚および眼結膜中の肥満細胞の脱顆粒、肝細胞癌、骨粗鬆症、腎線維症ならびに癌、好ましくは、クローン病、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性骨髄腫、アレルギー、たとえば皮膚および眼結膜中の肥満細胞の脱顆粒、肝細胞癌、骨粗鬆症ならびに腎線維症から選択される障害を治療する方法を対象とする。
【００７１】
さらに別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に、治療上有効な量の、本発明の化合物と１つまたは複数の活性成分とからなる医薬組成物を投与することを含む、炎症性疾患、好ましくはＣＣＲ−２によって少なくとも部分的に媒介される炎症性疾患を治療する方法を対象とする。
【００７２】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に、治療上有効な量の、本発明の化合物と１つまたは複数の活性成分とからなる医薬組成物を投与することを含む、ＣＣＲ−２活性を変調する方法を対象とする。
【００７３】
別の実施形態では、本発明は、骨関節炎、動脈瘤、発熱、心血管作用、クローン病、鬱血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ感染症、ＨＩＶ関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的または化学的に誘発された脳外傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄（ｒｅｓｔｉｎｏｓｉｓ）、臓器移植、乾癬性関節炎、多発性骨髄腫、アレルギー、たとえば皮膚および眼結膜中の肥満細胞の脱顆粒、肝細胞癌、骨粗鬆症、腎線維症ならびに癌、好ましくは、クローン病、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性骨髄腫、アレルギー、たとえば皮膚および眼結膜中の肥満細胞の脱顆粒、肝細胞癌、骨粗鬆症ならびに腎線維症から選択される障害を治療するための医薬品の調製における、本発明の化合物と１つまたは複数の活性成分とからなる医薬組成物の使用を対象とする。
【００７４】
さらに別の実施形態では、本発明は、治療における本発明の化合物と１つまたは複数の活性成分とからなる医薬組成物の使用を対象とする。
【００７５】
別の実施形態では、本発明は、炎症性疾患を治療するための治療に使用する本発明の化合物を提供する。
【００７６】
別の実施形態では、本発明は、治療において同時、別々または連続的に使用するための、本発明の化合物と追加の治療剤（複数可）との組合せ調製物を提供する。
【００７７】
別の実施形態では、本発明は、炎症性疾患の治療において同時、別々または連続的に使用するための、本発明の化合物と追加の治療剤（複数可）との組合せ調製物を提供する。
【００７８】
別の実施形態では、本発明は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器内に位置する、本発明の化合物を含む第１の治療剤を含む医薬組成物；および（ｃ）医薬組成物を炎症性疾患の治療に使用できることを記述した添付文書を含む新規製品を提供する。
【００７９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、（ｄ）第２の容器をさらに含み；構成成分（ａ）および（ｂ）は第２の容器内に位置し、構成成分（ｃ）は第２の容器の内部または外部に位置する、新規製品を提供する。
【００８０】
別の実施形態では、本発明は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器内に位置する、本発明の化合物を含む第１の治療剤を含む医薬組成物；および（ｃ）炎症性疾患を治療するために医薬組成物を第２の治療剤と組み合わせて使用できることを記述した添付文書を含む新規製品を提供する。
【００８１】
本発明は、その精神または本質的な特質から逸脱せずに、他の具体的な形態で具現化し得る。また、本発明は、本明細書中に注記した本発明の代替態様のすべての組合せも包含する。本発明の任意かつすべての実施形態は、任意の他の実施形態と併せて本発明のさらなる実施形態を記載し得ることが理解されよう。さらに、１つの実施形態の任意の要素を、実施形態のうちの任意のものからの任意かつすべての他の要素と組み合わせて、さらなる実施形態を記載し得る。
定義
【００８２】
本明細書中に記載した化合物は不斉中心を有し得る。非対称に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学活性を有する型またはラセミ体で単離し得る。ラセミ体の分割によってまたは光学活性を有する出発物質からの合成によってなど、どのように光学活性型を調製するかは当分野で周知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も本明細書中に記載した化合物中に存在することができ、そのような安定な異性体すべてが本発明で企図される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載されており、異性体の混合物としてまたは分離された異性体として単離し得る。具体的な立体化学または異性体を具体的に示さない限りは、１つの構造すべてのキラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体およびすべての幾何異性体が意図される。
【００８３】
式Ｉの化合物の一方の鏡像異性体が他方と比較して優れた活性を示し得る。したがって、すべての立体化学が本発明の一部であるとみなされる。必要な場合は、ラセミ物質の分離は、Young, S.D. et al.、Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1995、2602〜2605に記載のように、キラルカラムを用いたＨＰＬＣによってまたはショウノウクロライド（camphonic chloride）などの分割剤を用いた分割によって達成することができる。
【００８４】
本明細書中で使用する用語「置換された」とは、指定した原子または環原子の正常な結合価を超えず、かつ置換により安定な化合物がもたらされる限りは、指定した原子または環上の任意の１つまたは複数の水素が指定した群からの選択肢で置き換えられていることを意味する。置換基がケト（すなわち＝Ｏ）である場合は、原子上の２個の水素が置き換えられる。
【００８５】
任意の変数（たとえばＲ4）が化合物の任意の構成要素または式中で複数回出現する場合は、その定義は、各々、他の出現箇所すべてにおけるその定義とは独立している。したがって、たとえば、ある基が（Ｒ4）mで置換されており、ｍが０〜３であると示されている場合は、前記基は３個までのＲ4基で適宜置換されていてもよく、Ｒ4は、各々Ｒ4の定義から独立して選択される。また、置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せにより安定な化合物がもたらされる場合にのみ許容される。
【００８６】
置換基との結合が環中の２個の原子を接続する結合と交差するように示されている場合は、そのような置換基は環上の任意の原子と結合していてよい。置換基を、所定の式の化合物の残りの部分と結合するために介する原子を示さずに記載する場合は、そのような置換基はそのような置換基中の任意の原子を介して結合していてよい。置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せにより安定な化合物がもたらされる場合にのみ許容される。
【００８７】
本明細書中で使用する「アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチル−ペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、様々なその分枝鎖異性体などの、ノルマル（normal）鎖中で１〜２０個の炭素、好ましくは１〜１０個の炭素、より好ましくは１〜８個の炭素を含有する、分枝鎖および直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基がどちらも含まれることを意図し、また、そのような基には、１〜４個の置換基、たとえば、ハロ、たとえばＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、もしくはＩ、またはＣＦ3、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）もしくはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキル、および／あるいはアルキルチオが所望により含まれ得る。
【００８８】
別段に指定しない限りは、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書中で使用する用語「アルケニル」とは、ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４，８，１２−テトラデカトリエニルなどの、ノルマル鎖中で１〜６個の二重結合が含まれる、ノルマル鎖中で２〜２０個の炭素、好ましくは２〜１２個の炭素、より好ましくは１〜８個の炭素の直鎖または分枝鎖状の基をいい、１〜４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニル−アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、および／または本明細書中に記載したアルキル置換基のうちの任意のもので適宜置換されていてもよい。
【００８９】
別段に指定しない限りは、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書中で使用する用語「アルキニル」とは、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル，３−ウンデシニル、４−ドデシニルなどの、ノルマル鎖中で１個の三重結合が含まれる、ノルマル鎖中で２〜２０個の炭素、好ましくは２〜１２個の炭素、より好ましくは２〜８個の炭素の直鎖または分枝鎖状の基をいい、１〜４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／もしくはアルキルチオ、ならびに／または本明細書中に記載したアルキル置換基のうちの任意のもので適宜置換されていてもよい。
【００９０】
別段に指定しない限りは、単独でまたは別の基の一部として本明細書中で使用する用語「シクロアルキル」には、１〜３個の環を含有する飽和または部分的に不飽和（１または２個の二重結合を含有する）の環状炭化水素基が含まれ、これには、単環アルキル、二環アルキル（またはビシクロアルキル）および三環アルキルが含まれ、合計３〜２０個の環を形成する炭素、好ましくは３〜１０個の環を形成する炭素を含有し、アリールについて記載した１〜２個の芳香環と縮合していてよく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
2011528358.tif 000007
が挙げられ、これらの基のうちの任意のものは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／もしくはアルキルチオ、ならびに／またはアルキルの置換基のうちの任意のものなどの、１〜４個の置換基で適宜置換されていてよい。
【００９１】
上記定義したアルキル基が２つの異なる炭素原子で他の基に付着するための単結合を有する場合は、これらは「アルキレン」基と呼ばれ、「アルキル」について上記定義したように適宜置換されていてよい。
【００９２】
上記定義したアルケニル基および上記定義したアルキニル基のそれぞれが２つの異なる炭素原子で付着するための単結合を有する場合は、これらはそれぞれ「アルケニレン基」および「アルキニレン基」と呼ばれ、「アルケニル」および「アルキニル」について上記定義したように適宜置換されていてよい。
【００９３】
本明細書中で使用する「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードをいい；「ハロアルキル」には、１個以上のハロゲンで置換された指定した数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基、たとえばＣＦ3、のどちらも含まれることを意図する（たとえば、−ＣvＦw、式中、ｖ＝１〜３であり、ｗ＝１〜（２ｖ＋１）である）。
【００９４】
別段に指定しない限りは、単独でまたは別の基の一部として本明細書中で使用する用語「アリール」とは、環部分中に６〜１０個の炭素を含有する単環および二環の芳香族基（フェニルまたはナフチル（１−ナフチルおよび２−ナフチルを含む）など）をいい、炭素環またはヘテロ環（アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキル環など）と縮合した１〜３個の追加の環、たとえば、
2011528358.tif 000008
などが所望により含まれていてよく、利用可能な炭素原子を介して、１、２、または３個の置換基、たとえば、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル−アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ［アミノには、１もしくは２個の置換基（アルキル、アリール、もしくは定義中で言及した他のアリール化合物のうちの任意のものである）が含まれる］、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキル−アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノ、またはアリールスルホンアミノカルボニル、および／あるいは本明細書中に記載したアルキル置換基のうちの任意のもので適宜置換されていてよい。
【００９５】
別段に指定しない限りは、単独でまたは別の基の一部として本明細書中で使用する用語「低級アルコキシ」、「アルコキシ」、「アリールオキシ」または「アラルコキシ」には、１個の酸素原子と連結した上記アルキル、アラルキル、またはアリール基のうちの任意のものが含まれる。
【００９６】
別段に指定しない限りは、単独でまたは別の基の一部として本明細書中で使用する用語「アミノ」とは、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはチオアルキルなどの、同一または異なっていてよい１または２個の置換基で置換されていてよいアミノをいう。これらの置換基は、カルボン酸および／またはＲ1基のうちの任意のものまたは上述したＲ1の置換基でさらに置換されていてよい。さらに、アミノ置換基は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジニル、または４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニルを形成してもよく、これらはすべて、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、またはヒドロキシで適宜置換されていてよい。
【００９７】
別段に指定しない限りは、単独でまたは別の基の一部として本明細書中で使用する用語「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリールチオ」、または「アラルキルチオ」には、硫黄原子と連結した上記アルキル、アラルキル、またはアリール基のうちの任意のものが含まれる。
【００９８】
別段に指定しない限りは、単独でまたは別の基の一部として本明細書中で使用する用語「低級アルキルアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、または「アリールアルキルアミノ」には、窒素原子と連結した上記アルキル、アリール、またはアリールアルキル基のうちの任意のものが含まれる。
【００９９】
本明細書中で使用する用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環系」とは、飽和、部分的に不飽和または不飽和（芳香族）であり、炭素原子とＮ、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子とからなる、安定な５、６、もしくは７員の単環もしくは二環、または７、８、９、もしくは１０員の二環のヘテロ環を意味し、上記定義したヘテロ環のうちの任意のものがベンゼン環と縮合している任意の二環の基が含まれることを意図する。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてよい。ヘテロ環は安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に付着していてよい。本明細書中に記載したヘテロ環は、生じる化合物が安定な場合は炭素または窒素原子上で置換されていてよい。具体的に注記した場合は、ヘテロ環中の窒素は所望により第四級化されていてよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の合計数が１を超える場合は、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが好ましい。本明細書中で使用する用語「芳香族ヘテロ環系」または「ヘテロアリール」とは、炭素原子とＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子とからなり、芳香族の性質である、安定な５〜７員の単環もしくは二環または７〜１０員の二環のヘテロ環状芳香環を意味することを意図する。
【０１００】
ヘテロ環の例には、それだけには限定されないが、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、１Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナンスリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、およびキサンテニルが含まれる。本発明の別の態様では、ヘテロ環には、それだけには限定されないが、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、イソイドリル（ｉｓｏｉｄｏｌｙｌ）、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、ピラゾリル（ｐｙｒｒａｚｏｌｙｌ）、１，２，４−トリアゾリル、１，���，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルが含まれる。また、たとえば上記ヘテロ環を含有する縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【０１０１】
ヘテロアリールの例は、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、インドリル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナンスリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピラゾロトリアジニル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、およびキサンテニルである。本発明の別の態様では、ヘテロアリールの例は、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾロトリアジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キ���リニル、チアゾリル、チエニル、およびテトラゾリルである。
【０１０２】
単独でまたは別の基の一部として本明細書中で使用する用語「ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクリル」とは、Ｃ原子またはヘテロ原子を介してアルキル鎖と連結している、上記定義したヘテロシクリル基をいう。
【０１０３】
単独でまたは別の基の一部として本明細書中で使用する用語「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルケニル」とは、Ｃ原子またはヘテロ原子を介して上記定義したアルキル鎖、アルキレン、またはアルケニレンと連結している、上記定義したヘテロアリール基をいう。
【０１０４】
本明細書中で使用する用語「シアノ」とは−ＣＮ基をいう。
【０１０５】
本明細書中で使用する用語「ニトロ」とは−ＮＯ2基をいう。
【０１０６】
本明細書中で使用する用語「ヒドロキシ」とはＯＨ基をいう。
【０１０７】
本明細書中で使用する語句「医薬上許容される」とは、健全な医学的判断の範囲内にあり、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答、または他の問題もしくは合併症なしに人間および動物の組織と接触させて使用することに適しており、合理的な利益／危険性の比が釣り合っている、化合物、物質、組成物、および／または剤形をいう。
【０１０８】
本明細書中で使用する「医薬上許容される塩」とは、その酸または塩基の塩を作製することによって親化合物を改変する、開示した化合物の誘導体をいう。医薬上許容される塩の例には、それだけには限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸の塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機の塩等が含まれる。医薬上許容される塩には、たとえば無毒性の無機または有機酸から形成した、親化合物の慣用の無毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。たとえば、そのような慣用の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来するもの；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸（ｐａｌｍｉｄｉｃ）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製した塩が含まれる。
【０１０９】
本発明の医薬上許容される塩は、慣用の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水もしくは有機溶媒または両者の混合物中の理論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、その開示が本明細書中に参考として組み込まれているRemington's Pharmaceutical Sciences、第17版、ページ1418(Mack Publishing Company、Easton, PA、1985)中に見つかる。
【０１１０】
インビボで変換されて生物活性剤（すなわち式Ｉ化合物）を提供することができる任意の化合物が本発明の範囲および精神の範囲内にあるプロドラッグである。
【０１１１】
本明細書中で使用する用語「プロドラッグ」には、アセテート、ピバレート、メチルカルボネート、ベンゾエートなどを作製するために当業者に知られている手順を用いて、式Ｉの化合物の１つまたは複数のヒドロキシルをアルキル、アルコキシ、またはアリール置換のアシル化剤と反応させることによって形成される、エステル、カルバメートおよびカルボネートが含まれる。
【０１１２】
プロドラッグの様々な形態が当分野で周知であり、以下に記載されている：
ａ）Wermuth, C.G. et al.、The Practice of Medicinal Chemistry、第31章(Academic Press、1996)；
ｂ）Bundgaard, H.編、Design of Prodrugs(Elsevier、1985)；
ｃ）Krause, B.R. et al.、第6章:「ACAT Inhibitors: Physiologic Mechanisms for Hypolipidemic and Anti-Atherosclerotic Activities in Experimental Animals」、Inflammation: Mediators and Pathways、Ruffolo, Jr., R.R. et al.編、ページ173〜198(CRC Press, Inc.、1995)；および
ｄ）Testa, B. et al.、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism (Wiley-VCH、2003)。
前記参考文献は本明細書中に参考として組み込まれている。
【０１１３】
さらに、式Ｉの化合物は、その調製に続いて好ましくは単離および精製して、９９重量％以上の量の式Ｉの化合物を含有する組成物（「実質的に純粋」な化合物Ｉ）が得られ、その後、これを本明細書中に記載のように使用または配合する。そのような「実質的に純粋」な式Ｉの化合物も本発明の一部として本明細書中に企図される。
【０１１４】
本発明の化合物のすべての立体異性体が、混合物または純粋もしくは実質的に純粋な形態のいずれかで企図される。本発明の化合物は、Ｒ置換基のうちの任意の１つを含めた炭素原子のうちの任意のもので不斉中心を有する、および／または多型性を示す場合がある。その結果、式Ｉの化合物は、鏡像異性体、もしくはジアステレオマー体、またはその混合物で存在することができる。調製のプロセスでは、ラセミ体、鏡像異性体、またはジアステレオマーを出発物質として利用することができる。ジアステレオマーまたは鏡像異性体の生成物を調製する場合は、たとえばクロマトグラフィーまたは分別結晶化などの慣用の方法によってこれらを分離することができる。
【０１１５】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な度合の純度まで単離し、有効な治療剤へと配合する間残存するように十分に頑強な化合物を示すことを意味する。本発明は安定な化合物を具体化することを意図する。
【０１１６】
「治療上有効な量」には、ＭＣＰ−１を阻害するために有効または炎症性障害を治療もしくは治療するために有効な、本発明の化合物の単独での量または特許請求した化合物の組合せの量または他の活性成分と組み合わせた本発明の化合物の量が含まれることを意図する。
【０１１７】
本明細書中で使用する「治療すること」または「治療」とは、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の治療をカバーし、（ａ）哺乳動物における疾患状態の発生を予防すること（特に、そのような哺乳動物が疾患状態を患いやすくなっているが、未だそれに罹患していると診断されていない場合）；（ｂ）疾患状態を阻害すること、すなわちその発生を停止させること；および／または（ｃ）疾患状態を緩和させること、すなわち病状の回帰を引き起こすことが含まれる。
合成
【０１１８】
本発明の化合物は、有機合成分野の技術者に周知のいくつかの方法で調製することができる。本発明の化合物は、以下に記載の方法を、合成有機化学の分野で知られている合成方法、または当業者に認識されているその変形と一緒に用いて合成することができる。好ましい方法には、それだけには限定されないが、以下に記載のものが含まれる。本明細書中で引用するすべての参考文献は、その全体が本明細書中に参考として組み込まれている。
【０１１９】
本発明の新規化合物は、本セクション中に記載の反応および技術を用いて調製し得る。反応は、用いる試薬および材料に適しており、実行する変換に適した溶媒中で行なう。また、以下に記載の合成方法の説明において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験期間および後処理手順を含めたすべての提案した反応条件が、当業者によって容易に認識される、その反応に標準的な条件であるように選択されていることを理解されたい。有機合成分野の技術者には、分子の様々な部分上に存在する官能性が提案した試薬および分子に適合性を有する必要があることが理解されよう。反応条件に適合性を有する置換基に対するそのような制限は当業者に容易に明らかであり、その場合、代替方法を用いる必要がある。このことは、時折、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を変更する判断、または１つの特定のプロセススキームを別のものに優先して選択する判断を必要とする。また、当分野において任意の合成経路を計画するための別の主要な検討事項は、本発明に記載の化合物中に存在する反応性官能基の保護に使用する保護基の賢明な選択であることが理解されよう。多くの代替方法を熟練した専門家に記載している権威ある記述は、Greene et al. (Protective Groups In Organic Synthesis、第3版(Wiley and Sons、1999))である。
【０１２０】
いくつかの式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に概説されるルート（ここでＡは式（Ｉ）のペンデント環を示す）によって製造されうる。アリール基のα，β−不飽和ケトエステルへの共役（１，４）付加のための方法、例えば、銅（Ｉ）化合物（例えば塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、シアン化銅（Ｉ）または酢酸銅（Ｉ））の存在下で、適当な溶媒（例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）中、適当なアリールマグネシウムハライドでの処理、を用いて、適当な２−アルコキシカルボニルシクロヘキサ−２−エノン１−１（Ｒは例えばメチル、エチル、ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチルのような基である）は、中間体β−ケトエステル１−２に変換され得る。あるいは、エノン１−１を事前に形成されたリチウムジアリールクプラートＡ２ＣｕＬｉで適当な溶媒中にて処理することができる。該方法は発表された化学文献にてよく知られている。得られたβ−ケトエステル（これはスキーム１に示されるケト形として、互変異性エノール型として、または２つの互変異性体の混合物として存在しうる）をβ−ヒドロキシエステル１−３に、適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムで、適当な溶媒（例えばメタノール）にて処理することにより、変換しうる。中間体１−３を、化学文献によく知られている様々な方法のいずれかを使用するヒドロキシル基の脱離によって、シクロヘキセンカルボキシレートエステル１−４（Ｒ２は水素である）に変換しうる。そのような方法の一例は、１−３のヒドロキシル基を、よりアクティブな離脱基（例えばメタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートまたはアリールスルホネート）へ、適当な条件下で対応するスルホニル塩化物またはスルホン酸無水物で処理し、続いて塩基（例えば、ＤＢＵ）で処理することによって、変換することである。該方法の別の例は、中間体１−３を酸および／または酸−溶媒の組み合わせ、例えばトルエンスルホン酸／トルエン、塩酸／適当な溶媒またはトリフルオロ酢酸で処理することである。中間体エステル１−４を、化学文献でよく知られる方法、例えば塩基（例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）水溶液で、任意に適当な共溶媒（例えばメタノールまたはエタノール）で処理して、続いて酸性化することを用いて、１−５で示される式（Ｉ）の化合物に変換しうる。
スキーム１
【化５】
2011528358.tif 000009
【０１２１】
中間体１−３はまた、塩基（例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）で適当な溶媒（例えば水、メタノールもしくはエタノール、または水およびメタノールもしくはエタノールの混合液）中にて、適当な条件下で処理して、続いて酸性化することによって、直接に１−５の式（Ｉ）の化合物に変換されうる。
【０１２２】
中間体１−２はまた、化学文献でよく知られる方法を用いて、中間体１−４（Ｒ２はアルキルである）に変換されうる。１−２は、１−６（Ｌはアルキル基による置き換えに適する基である）に変換されうる。例えば、１−２を塩基（例えば水素化ナトリウム）で、適当な溶媒（例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）中にて処理し、続いて得られたアニオンをクロロホスフェート（例えばジメチル  クロロホスフェートまたはジエチル  クロロホスフェート）で処置する（Sum et al., Can. J. Chem. 1979, 57, 1431で報告されるように）ことで、中間体１−６（Ｌはジアルキルホスホリルオキシ基である）は提供されうる。これらの中間体をリチウムジアルキルクプラートで処理するより、中間体１−４（Ｒ２はアルキル基である）は提供され得、これは、例えば上記のように水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム水溶液で加水分解することにより１−５の式Ｉの化合物に変換され得る。
【０１２３】
中間体１−４は、化学文献でよく知られる方法、例えば触媒（例えば粉末状炭素上のパラジウムまたは白金）の存在下での水素化、を用いる炭素−炭素二重結合の還元によって、中間体１−７に変換されうる。得られたシクロヘキサンカルボン酸エステル１−７は、例えば上記のような水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム水溶液での加水分解によって、１−８で示される式Ｉの化合物に変換されうる。
【０１２４】
スキーム１中の構造１−１で示される中間体はまた、スキーム２に示されるとおり、式Ｉの化合物（Ｒ６はヒドロキシでありおよびＡは式Ｉのペンデント環である）に変換されうる。化合物２−１（スキーム１中の化合物１−１と同一であるが、Ｒ６はＲ２に変えている）を、適当なアリールマグネシウムハライドまたはアリールリチウム試薬で、適当な溶媒中（例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）にて処理して、中間体２−２を得うる。スキーム１について記載されるような該エステルの加水分解により、２−３（点線は二重結合を示す）で示される式Ｉの化合物を得うる。あるいは、中間体２−２または生成物２−３（点線は二重結合を示す）を、上記のように水素化して、続いて出発物質が２−２の場合には加水分解して、２−３（点線は一重結合を示す）で示される式Ｉの化合物を得ることができる。
スキーム２
【化６】
2011528358.tif 000010
【０１２５】
中間体１−１および２−１を、化学文献で知られる方法、例えばスキーム３に示される、を用いて製造することができる。Belmont, D.T. et al., J. Org. Chem. 1985, 50, 4102の方法に従って、δ−ケト酸３−２を、試薬（例えば塩化チオニル）で処理することによって、ジヒドロピラノン３−３に変換することができる。（ケト酸３−２の製造の一例は、対称無水物３−１をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させ、続いて得られた中間体を適当な溶媒（例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）において、アルキルリチウム試薬Ｒ６Ｌｉと反応させることである。）。中間体３−３を、アルキルアセテートのアニオンで処置し、さらに、Belmont, D.T. et al., J. Org. Chem. 1985, 50, 4102の方法に従って、アルコキシカルボニルシクロヘキセノン３−４（１−１および２−１に相当、または類似し、Ｒ６はＨでない）に変換することができる。
スキーム３
【化７】
2011528358.tif 000011
【０１２６】
あるいは、アルコキシカルボニルシクロヘキサノン３−５をアニオン（塩基（例えばピリジンまたは水素化ナトリウム）で、適当な溶媒（例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）中にて処理することにより形成された）をフェニルセレンクロリドで処理し、続いて中間体フェニルセレニウム誘導体を、例えば過酸化水素で酸化的脱離することによって、中間体３−６（１−１（Ｒ６＝Ｈ）に相当、または２−１（Ｒ２＝Ｈ）に相当）に変換することができる。中間体３−６はさらにアルキルマグネシウムハライド（例えばＲ６ＭｇＣｌまたはＲ６ＭｇＢｒ）で、銅（Ｉ）塩（例えば塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）またはシアン化銅（Ｉ））の存在下で、または、予め形成されたリチウムジアルキルクプラートＲ６２ＣｕＬｉで、適当な溶媒（例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）中にて処理され、中間体３−７を製造しうる。これらはついで、上記のようにフェニルセレニウム誘導体へ変換し、酸化的脱離することによって、中間体３−４に変換されうる。
【０１２７】
いくつかの式（Ｉ）の化合物は、スキーム４（ここでＡは式（Ｉ）のペンデント環を示す）で概説されるルートによって製造されうる。構造４−１（Ｒ６はアルキルである）のシクロヘキサノンは、塩基（例えばナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）で適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中にて処理し、続いて中間体アニオンを試薬（例えばＮ−（５−クロロピリジン−２−イル）−トリフルオロメタンスルホンイミド（また、Ｃｏｍｉｎｓ試薬として知られる））で処理することによって、エノール  トリフルオロメタン−スルホネート４−２に変換されうる。中間体４−２は、一酸化炭素および適当なアルコール（例えばメタノールまたはエタノール）で、適当な触媒（例えば酢酸パラジウム（ＩＩ））、適当なリガンド（例えばビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、および適当な塩基（例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下、適当な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中にて処理することによって（例えば、Cacchi, S. et al., Tetrahedron Lett. 1985, 26, 1109を参照）、アルコキシカルボニル中間体４−３（Ｒは例えばメチルまたはエチルである）に変換されうる。得られた中間体は、ついで、スキーム１に記載される加水分解によって、４−３（ＲはＨである）で示される式（Ｉ）の化合物に変換されうる。あるいは、中間体４−２のカルボキシル化は、アルコールを水で置き換えることによって、直接に４−３（ＲはＨである）で示される式（Ｉ）の化合物が提供されうる。
スキーム４
【化８】
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【０１２８】
スキーム４中構造４−１の中間体は、スキーム５に示される方法によって製造されうる。エポキシドの構造５−１をアリールリチウム試薬Ａ−Ｌｉと適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中にて反応させ、任意にルイス酸添加剤（例えば三フッ化ホウ素エーテル）と反応させて、アルコール５−２を得うる（例えば、Chini et al., Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6563を参照）。この方法は特にＲ４＝アルコキシまたはベンジルオキシの場合に適する。アルコール５−２は、化学文献でよく知られる様々な方法のいずれかを用いて、例えばジメチルスルホキシド、活性化剤（例えばオキサリル塩化物）および塩基（例えばトリエチルアミン）（Ｓｗｅｒｎ酸化）用いて、または遷移金属酸化剤（例えばピリジニウムクロロクロメート）を用いて、ケトン５−３（中間体４−１（Ｒ２およびＲ６は共にＨである）に相当）に酸化され得る。ケトン５−３はまた、熱力学的により安定なアニオンに変換され、適当なアルキル化剤でアルキル化されて（例えばPaquette et al., J. Org. Chem. 1989, 54, 5044によって報告される）、中間体５−４（Ｒ６はアルキルである）（中間体４−１（Ｒ２はＨである）に相当する）を提供しうる。中間体５−４（Ｒ６はアルキルである）はまた、さらにアニオンへの変換、および適当なアルキル化剤での処理によってアルキル化され、中間体５−５（中間体４−１に相当）を提供し得る。
スキーム５
【化９】
2011528358.tif 000013
【０１２９】
スキーム４中の構造４−１の中間体は、また、スキーム５で示される別法により製造されうる。アリール酢酸エステル５−６（Ｒ６はＨである）は、化学文献で報告される方法、例えばBoes et al., Helv. Chim. Acta 1998, 81, 525で報告される方法を用いて、対応するアリールアルデヒドＡ−ＣＨＯから製造され得、または対応するアリールブロミドＡ−Ｂｒから、例えばHeck et al., Tetrahedron Lett. 1981, 22, 5027で報告される方法を用いて製造されうる。アリール酢酸エステル５−６（Ｒ６はアルキルである）は、適当な塩基でアニオンを形成し、および適当なアルキル化剤でアルキル化することによって、アリール酢酸エステル５−６（Ｒ６はＨである）から製造されうる。Posner et al., J. Org. Chem. 1989, 54, 3514で報告されるように、中間体５−６は適当な塩基およびアルキルアクリレートエステルで処理することによって中間体５−７に変換され得る。中間体５−７を、例えば塩化ナトリウムおよび水と共にジメチルスルホキシド中にて加熱することによって、脱カルボキシル化することにより、中間体５−８は製造されうる。中間体５−８を例えば水素化ホウ素ナトリウムで適当な溶媒中にて還元することによって、ジオール５−９は製造されうる。化学文献でよく知られるさまざまな方法のいずれかを用いて、第一のヒドロキシル基を適当な保護基Ｐ（例えばｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）で選択的に保護し、続いて、５−１０の第二のヒドロキシル基を酸化することによって、中間体５−４（Ｒ４はＣＨ２ＯＰである）は製造されうる。この置換基Ｒ４は下記のように他の置換基Ｒ４を製造するために使用されうる。
【０１３０】
この方法が中間体５−６（Ｒ６＝Ｈ）で始まる場合、対応する中間体５−８は、アニオンに変換され、上述のようにアルキル化されて、中間体５−８（Ｒ６はアルキルである）を提供しうる。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物（Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒである）は、式（Ｉ）の化合物（Ｒ１はＣＯＯＨである）から、例えば、カップリング試薬（例えばエチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルカルボジイミド）および塩基（例えば４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの存在下、適当な溶媒（例えばジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中にてスルホンアミドＲＳＯ２ＮＨ２で処理することによって製造されうる。そのような反応は化学文献でよく知られている。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物（Ｒ１は５−テトラゾリルである）は、式（Ｉ）の化合物（Ｒ１はＣＯＯＨである）から文献公知の方法、例えば、Duncia et al., J. Org. Chem. 1991, 56, 2395に記載されるようにアミドを介する、を用いて製造されうる。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物のさまざまな置換基Ｒ４は、他の置換基Ｒ４から、化学文献でよく知られる一般的な方法を用いて、製造されうる。そのような変換は、式（Ｉ）の化合物の製造の適当な中間体の段階で行われうる。いくつかの例は以下に挙げられ、これらは限定することを意味せず、単に、さまざまなＲ４置換基の製造の可能性の一部を説明する。
【０１３４】
置換基Ｒ４＝ＣＨ２ＯＰ（Ｐは適当な保護基である）（スキーム５の詳解に記載されるとおり）は、一般的な方法を用いる脱保護によって、Ｒ４＝ＣＨ２ＯＨに変換されうる。置換基Ｒ４＝ＣＨ２ＯＨは、適当な条件下での反応、例えば酸化銀の存在下、ヨードメタンで処理することによって、または酸触媒の存在下、イソブチレンで処理することによって、Ｒ４＝ＣＨ２−Ｏ−アルキルに変換されうる。置換基Ｒ４＝ＣＨ２ＯＨは、例えばトリフェニルホスフィンおよびジアルキル  アゾジカルボキシレートの存在下、アジ化水素酸と反応させ（一般に光延置換反応と呼ばれる）、得られた化合物（Ｒ４＝ＣＨ２Ｎ３）を、例えばトリフェニルホスフィンおよび水で還元し（一般にシュタウディンガー還元と呼ばれる）、および得られた化合物（Ｒ４＝ＣＨ２ＮＨ２）を、例えば、適当な塩基の存在下、アシルハライドまたはアシル無水物でアシル化することによって、Ｒ４＝ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキルに変換されうる。
【０１３５】
上述の多くの場合において、ジアステレオマーの化合物の混合物が、いくつかの反応から生じうる。これらのジアステレオマーは標準的なクロマトグラフ法を用いて分離されうる。いくつかのケースにおいて、１つのジアステレオマーは２つのジアステレオマーの混合物に変換され得、クロマトグラフ分離による第二のジアステレオマーを単離する。例えば、スキーム５の中間体５−８（Ｒ６はアルキルである）の場合、１つのジアステレオマーは、適当な溶媒（例えばメタノール）中、塩基（例えばナトリウムメトキシド）によって触媒される平衡によって、もう一つに部分的に変換されうる。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物は少なくとも１つのキラル中心を含み、従って、エナンチオマーのラセミ混合物または非ラセミ混合物として存在しうる。その２つのエナンチオマーは、化学文献で知られる方法を用いて、例えば、光学活性塩基で形成されたカルボキシレート塩を選択的結晶化し、続いて酸性化することによって、キラル固定相のクロマトグラフィーによって分離されうる。
【０１３７】
本発明の他の特徴は、本発明の説明のために提供されるのであって、それらを限定することを意図しない、下記の代表的な実施形態の説明の過程で明かになるであろう。
実施例
【０１３８】
実施例で使用される略称は、以下のように定義される：「２×」は２回、「℃」はセルシウス度、「ｇ」はグラムまたはグラムズ、「ｍｍｏｌ」はミリモル、「ｍＬ」はミリリットルまたはミリリットルズ、「μＬ」はマイクロリットルまたはマイクロリットルズ、「Ｍ」はモル濃度、「ｍｉｎ」は分または分、「ｍｇ」はミリグラムまたはミリグラムズ、「ｈ」は時間または時間、「ＬＣ」は液体クロマトグラフィー、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィー、「ＭＳ」は質量分析、「ｒｔ」または「ＲＴ」は室温、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフラン、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシド、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテル、「ＤＢＵ」は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、「ＥＤＣ」はＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、「ｄｐｐｆ」は１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、「ｄｍａｐ」は４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、「ｓａｔ．」は飽和した、「Ｎ」はノルマル、および「ＨＣｌ」は塩酸。「Ｄ」、「Ｌ」、「Ｒ」および「Ｓ」は当業者によく知られている立体化学の表示である。ChemDraw Ultra Version 9.0.5（CambridgeSoft）を用いて化学名は導かれた。このプログラムが問題の正確な構造についての名称を提供できないときは、該プログラムよって使用される同一の方法論を使用して、適当な名称をあてた。
実施例１−０１
ラセミ６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−メチルシクロヘキサ−１−エンカルボン酸の製造
【０１３９】
工程１．塩化銅（Ｉ）（１６４ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中懸濁液を０℃で攪拌し、３，４−ジクロロフェニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ  ＴＨＦ中、３．３ｍＬ）で処理した。該混合物を５分間攪拌し、ついでメチル  ２−メチル−６−オキソシクロヘキサ−１−エンカルボン酸（Belmont, D.T. et al., J. Org. Chem. 1985, 50, 4102の方法に従って製造した；１４０ｍｇ）のＴＨＦ中溶液で処理した。該混合物を３０分間放置して室温とし、ついで０℃に冷却し、９：１飽和塩化アンモニウム溶液−濃水酸化アンモニウムの溶液で処理した。該混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルに通してろ過し、メチル  ２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−メチルシクロヘキサンカルボキシレート（１５３ｍｇ）を得た。質量スペクトル m/z 316.44(M+H+).
【０１４０】
工程２．メチル  ２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−メチルシクロヘキサンカルボキシレート（１５３ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（５５ｍｇ）で処理した。該混合物を室温になるまで放置し、２時間攪拌し、ついで酢酸エチルおよび水間に分配した。有機相を５％ＨＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を３：１ヘキサン−酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、メチル  ２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサン（haxane）−カルボキシレートを得た（１５２ｍｇ）。質量スペクトル m/z 318.24(M+H+).
【０１４１】
工程３．メチル  ２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサン（haxane）カルボキシレート（１５２ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を０℃で攪拌し、メタンスルホン酸無水物（８４ｍｇ）および２，６−ルチジン（１１３μＬ）で処理した。該混合物を室温にまで加温し、終夜攪拌し、ついで真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、順に水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、真空下で濃縮し、メチル  ２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６−（メタンスルホニルオキシ）シクロヘキサン−カルボキシレート（１８５ｍｇ）を得た。質量スペクトル m/z 417.04(M+H+).
【０１４２】
工程４．メチル  ２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−６−（メチルスルホニルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（１８５ｍｇ）のベンゼン（５ｍＬ）中溶液を室温で攪拌し、ＤＢＵ（１３１μＬ）で処理した。該混合物を６０℃に加熱し、３６時間攪拌した。冷却した混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、真空下で濃縮して、メチル  ６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−メチルシクロヘキサ−１−エンカルボキシレート（１４２ｍｇ）を得た。質量スペクトル m/z 321.12(M+Na+).
【０１４３】
工程５．メチル  ６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−メチルシクロヘキサ−１−エンカルボキシレート（１４２ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）中溶液を水酸化カリウム水溶液（３Ｍ、１．６ｍＬ）で処理し、該混合物を６０℃で２時間加熱した。この時間の後、該混合物を室温に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ついで酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をプレパラティブＨＰＬＣによって精製し、実施例１−０１（６．５ｍｇ）を得た。質量スペクトル m/z 287.12(M+H+).
実施例１−０２
ラセミ６−（４−クロロフェニル）−６−メチルシクロヘキサ−１−エンカルボン酸の製造
【０１４４】
工程１．酢酸銅（６７ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液を０℃で攪拌し、４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（１．０Ｍ  ジエチルエーテル中、４ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、ついで９：１飽和塩化アンモニウム水溶液−濃アンモニア水で処理した。該混合物を５分間攪拌し、ついで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、メチル  ２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−６−オキソシクロヘキサンカルボキシレートを得た（１７３ｍｇ）。質量スペクトル m/z 303.12(M+Na+).
【０１４５】
工程２−５．実施例１−０１の工程２−５の方法を用いて、メチル  ２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−６−オキソシクロヘキサンカルボキシレートを実施例１−０２に変換した。質量スペクトル m/z 249.08(M-H-).
実施例１−０３
（４ＲＳ，６ＲＳ）−６−（３−フェニルフェニル）−４，６−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルボン酸の製造
【０１４６】
工程１．３−メチルグルタル酸無水物（５．０ｇ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．１９ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液を０℃で攪拌し、ピリジン（６．９ｍＬ）を滴下して処理した。得られた溶液を室温にまで４５分間かけて加温し、ついで終夜攪拌した。この時間の後、該混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣を飽和塩化ナトリウム水溶液および１：１エーテル／ジクロロメタンに取った。水層および有機層を分離し、水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して、５−（メトキシ（メチル）アミノ）−３−メチル−５−オキソペンタン酸を黄色油状物として得た（７．２７ｇ）。質量スペクトル m/z 188.10(M-H-).
【０１４７】
工程２．５−（メトキシ（メチル）アミノ）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却し、メチルリチウム（１．４Ｍ  ジエチルエーテル中、２当量）を滴下して処理した。得られた混合物を室温にまで加温し、その温度でそれを終夜攪拌した。この時間の後、該混合物を０℃に冷却し、ついで氷冷水で処理した。０℃で１０分間攪拌した後、該混合物を冷１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。酸性化した混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、真空下で濃縮して、３−メチル−５−オキソヘキサン酸を得た（定量的な収率）。質量スペクトル m/z 143.22(M-H-).
【０１４８】
工程３．３−メチル−５−オキソヘキサン酸（２．１ｇ）のベンゼン（２６ｍＬ）中溶液を室温にて塩化チオニル（１．２６ｍＬ）で処理した。該混合物を８５℃に加熱し、その温度でそれを２日間攪拌した。この時間の最後に、該混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮して、４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロピラン−２−オンを暗褐色油状物として得、これを精製することなく直接に工程４にて使用した。質量スペクトル m/z 127.37(M+H+).
【０１４９】
工程４．ジイソプロピルアミン（１．９ｍＬ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）中溶液を０℃にてｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ  ヘキサン中、８．４ｍＬ）で処理した。得られた黄色溶液を０℃で１０分間攪拌し、ついで−７８℃に冷却した。所定の温度になったら、酢酸メチル（８．４ｍＬ）を滴下し、攪拌を−７８℃で３０分間継続した。この時間の後、粗４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロピラン−２−オン（１．５ｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を迅速に加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌し、ついで室温にまで加温した。所定の温度になったら、飽和塩化アンモニウム水溶液（３７ｍＬ）を加え、水層および有機層を分離させた。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、メチル  ２−ヒドロキシ−２，４−ジメチル−６−オキソシクロ（cylo）ヘキサンカルボキシレートおよびメチル  ５−メチル−３，７−ジオキソオクタネートの分離できない混合物を油状物として得た。この油状物をベンゼン（２４０ｍＬ）に溶解し、ついで室温で急速に攪拌しながらメタンスルホン酸（３．３ｍＬ）で処理した。得られた溶液を室温で５分間攪拌し、ついで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２４０ｍＬ）で処理した。水層および有機層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を得た。該残渣を２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、ラセミメチル  ２，４−ジメチル−６−オキソシクロヘキサ−１−エンカルボキシレートを油状物として得た（５８０ｍｇ）。質量スペクトル m/z 205.16(M+Na+).
【０１５０】
工程５．３−ブロモビフェニル（４０３μＬ）のジエチルエーテル（４ｍＬ）中溶液を−９０℃で攪拌し、ゆっくりとｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ  ヘキサン中、１．５ｍＬ）で処置した。得られた混合物を−９０℃で２０分間攪拌し、ついで攪拌したシアン化銅（Ｉ）（９８ｍｇ）のジエチルエーテル（１ｍＬ）中懸濁液にカニューレを使って−７８℃で移した。該混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、ついで０℃に加温した。所定の温度になったら、メチル  ２，４−ジメチル−６−オキソシクロヘキサ−１−エンカルボキシレート（１００ｍｇ）のジエチルエーテル（１ｍＬ）中溶液を加え、得られた混合物を室温にまで３０分間かけて加温した。所定の温度になったら、該混合物を室温で３時間攪拌した。この時間の最後に、該混合物を９：１飽和塩化アンモニウム水溶液／水酸化アンモニウム混合物（１０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を１０分間攪拌し、ついでジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を得た。該残渣を１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、メチル（２ＲＳ、４ＲＳ）−２−（３−フェニルフェニル）−２，４−ジメチル−６−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（１３１．５ｍｇ）を得た。質量スペクトル m/z 359.34(M+Na+).
【０１５１】
工程６．メチル（２ＲＳ、４ＲＳ）−２−（３−フェニルフェニル）−２，４−ジメチル−６−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（１３１ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）中溶液を０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（４４ｍｇ）で処理した。得られた混合物を３０分間かけて室温になるまで放置した。所定の温度になったら、該混合物を２時間攪拌し、ついで真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、メチル（２ＲＳ，４ＲＳ）−２−（３−フェニルフェニル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジメチルシクロヘキサンカルボキシレート（９３ｍｇ）をジアステレオマーの混合物として得た。質量スペクトル m/z 361.34(M+Na+).
【０１５２】
工程７．メチル（２ＲＳ，４ＲＳ）−２−（３−フェニルフェニル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジメチルシクロヘキサンカルボキシレート（工程６からのジアステレオマーの混合物、９３ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）中溶液を水酸化ナトリウム水溶液（３Ｍ、１ｍＬ）で処理した。得られた混合物を５０℃で２４時間加熱した。この時間の後、該混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに取り、ついで順に１Ｍ  ＨＣｌ水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を得た。この残渣をプレパラティブＨＰＬＣによって精製し、実施例１−０３（５．６ｍｇ）を得た。質量スペクトル m/z 305.20(M-H-).
実施例１−０４
（４ＲＳ，６ＲＳ）−６−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４，６−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルボン酸の製造
【０１５３】
工程１．実施例１−０１の方法を用いて、しかし３−クロロ−４−メチルフェニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ）を３，４−ジクロロフェニルマグネシウムブロミドの変わりに使用して、ラセミメチル  ２，４−ジメチル−６−オキソシクロヘキサ−１−エンカルボキシレート（実施例１−０３、工程１から４の方法に従って製造した）をメチル（２ＲＳ，４ＲＳ）−２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２，４−ジメチル−６−オキソシクロヘキサンカルボキシレートに変換した。
【０１５４】
工程２．実施例１−０１、工程２の方法を用いて、メチル（２ＲＳ，４ＲＳ）−２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２，４−ジメチル−６−オキソシクロヘキサンカルボキシレートをメチル（２ＲＳ，４ＲＳ）−２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジメチルシクロヘキサンカルボキシレートにジアステレオマーの混合物として変換した。
【０１５５】
工程３．メチル（２ＲＳ，４ＲＳ）−２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジメチルシクロヘキサンカルボキシレート（工程２からのジアステレオマーの混合物、２１０ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液を６Ｍ水酸化カリウム水溶液（２ｍＬ）で処理した。得られた混合物を加熱還流しながら、それを８時間攪拌した。この時間の後、該混合物を室温に冷却し、ついで真空下で濃縮し、残渣を得た。残渣をジクロロメタンおよび１Ｍ  ＨＣｌ水溶液間に分配した。水層および有機層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を得た。この残渣を２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、実施例１−０４を白色固体として得た（１１８ｍｇ）。質量スペクトル m/z 301.21(M+Na+).
実施例１−０５
（４ＲＳ，６ＲＳ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４，６−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルボン酸の製造
【０１５６】
工程１．フェニルセレンクロリド（２７．２９ｇ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）中懸濁液を０℃で攪拌し、ピリジン（１１．８１ｇ）を滴下して処理した。得られた混合物を３０分間攪拌し、ついでラセミエチル  ４−メチル−２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（２５ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液を一度に加えて処理した。その色は茶色から黄色に変わり、該混合物を０℃で１５分間攪拌した。この時間の後、該混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で２回洗浄した。有機層を０℃に冷却し、ついで３０％過酸化水素水溶液（１０．５ｍＬ）で処理した。１０分間攪拌した後、追加の３０％過酸化水素水溶液（１０．５ｍＬ）を加え、続いて２０分後に別の追加の３０％過酸化水素水溶液（１０．５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を１５分間攪拌し、ついで水（１００ｍＬ）で処理した。水層および有機層を分離し、水層をジクロロメタンでさらに２回抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、真空下で濃縮して、ラセミエチル  ４−メチル−６−オキソシクロヘキサ−１−エンカルボキシレートを得た（２６ｇ）。
【０１５７】
工程２．塩化銅（Ｉ）（１０．８６ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中懸濁液を０℃で攪拌し、メチルリチウム（１．５Ｍ、７３ｍＬ）を滴下して処理した。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌し、ついでラセミ４−メチル−６−オキソシクロヘキサ−１−エンカルボキシレート（１０ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を滴下して処理した。得られた混合物を０℃で３時間攪拌し、ついで飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）で処理した。該混合物を  酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（４×２００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して、残渣を得た。該残渣をヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、エチル  ２，４−ジメチル−６−オキソシクロ（cylclo）ヘキサンカルボキシレートを無色油状物として得た（８．０２ｇ）。この物質のジアステレオマーの組成は、特性化しなかった。
【０１５８】
工程３．エチル  ２，４−ジメチル−６−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（工程２から、０．５ｇ）を攪拌した水素化ナトリウム（６０％鉱油中、０．１５ｇ、ヘキサンで洗浄した）のＴＨＦ中懸濁液に０℃で滴下した。添加が完了した後、該混合物を０℃で１０分間攪拌し、ついでフェニルセレンクロリド（０．５８ｇ）のＴＨＦ中溶液を滴下した。得られた混合物をゆっくり室温にまで加温し、その温度でそれを終夜攪拌した。この時間の後、該混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解した。この溶液を３０％過酸化水素水溶液（３×０．３ｍＬ、１０分おきに加えた）で処理し、該混合物をさらに３０分間攪拌した。この時間の最後に、該混合物を水で洗浄し、真空下で濃縮し、残渣を得た。この残渣を１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ラセミエチル  ２，４−ジメチル−６−オキソシクロヘキサ−１−エンカルボキシレートを油状物として得た（２００ｍｇ）。
【０１５９】
工程４．実施例１−０１、工程１の方法を用いて、しかし３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ）を３，４−ジクロロフェニルマグネシウムブロミドの代わりに使用して、ラセミエチル  ２，４−ジメチル−６−オキソシクロヘキサ−１−エンカルボキシレートをエチル（２ＲＳ，４ＲＳ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，４−ジメチル−６−オキソシクロヘキサンカルボキシレートに変換した。
【０１６０】
工程５．実施例１−０１、工程２の方法を用いて、エチル（２ＲＳ，４ＲＳ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，４−ジメチル−６−オキソシクロヘキサン−カルボキシレートをエチル（２ＲＳ，４ＲＳ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジメチルシクロヘキサンカルボキシレートにジアステレオマーの混合物として変換した。
【０１６１】
工程６．エチル（２ＲＳ，４ＲＳ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジメチルシクロヘキサンカルボキシレート（工程５のジアステレオマーの混合物、１２０ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液を水酸化ナトリウムのメタノール溶液で処理した（３０％、０．５ｍＬ）。得られた混合物を加熱還流し、その温度でそれを３時間攪拌した。この時間の後、該混合物を室温に冷却し、ついで真空下で濃縮した。得られた残渣を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酸性化した混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、残渣を得た。この残渣を２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、油状物として実施例１−０５を得た（７０ｍｇ）。質量スペクトル m/z 289.34(M+Na+).
実施例１−０６
（４ＲＳ，６ＲＳ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−４−フェニルシクロヘキサ−１−エンカルボン酸の製造
【０１６２】
工程１．２−フェニルグルタル酸（５ｇ）の無水酢酸（１００ｍＬ）中溶液を１２０℃で６０時間攪拌した。この時間の最後に、該混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、残渣を得た。残渣を２回ジクロロメタンに取り、得られた溶液を濃縮し、残渣を得た。この残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．５７ｇ）、続いてトリエチルアミン（８ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で１２時間攪拌し、ついで１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、真空下で濃縮して、５−（メトキシ（メチル）アミノ）−５−オキソ−３−フェニルペンタン酸（７ｇ）を得た。
【０１６３】
工程２−４．実施例１−０３、工程２−４の方法に従って、５−（メトキシ（メチル）アミノ）−５−オキソ−３−フェニル−ペンタン酸をラセミメチル  ２−メチル−６−オキソ−４−フェニルシクロヘキサ−１−エンカルボキシレートに変換した。質量スペクトル m/z 267(M+Na+).
【０１６４】
工程５−９．実施例１−０１、工程１−５の方法に従って、ラセミメチル  ２−メチル−６−オキソ−４−フェニルシクロヘキサ−１−エンカルボキシレートを実施例１−０６に変換した。質量スペクトル 359.13(Ｍ−Ｈ−).
実施例１−０７〜１−３０
【０１６５】
下記テーブル１に記載の実施例１−０７〜１−３０を実施例１−０１〜１−０６の方法を用いて製造した：
テーブル１
【表１】
2011528358.tif 000014
2011528358.tif 000015
【０１６６】
実施例２
（２ＲＳ，４ＳＲ）−２，４−ジメチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサンカルボン酸の製造
実施例１−１２（８ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）中溶液を５％パラジウム炭素（１．６ｍｇ）で処理した。得られた混合物を水素雰囲気下、周囲圧力で終夜攪拌した、。この時間の最後に、該混合物をろ過した。集めた固体をメタノールで洗浄し、合わせたろ液を真空下で濃縮し、実施例２（６ｍｇ）を得た。質量スペクトル 299.20(M-H-).
実施例３−０１
（４ＲＳ，６ＲＳ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−４，６−ジメチル−Ｎ−（メチルスルホニル）シクロヘキサ−１−エンカルボキサミドの製造
【０１６７】
攪拌した実施例１−１１（２０ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液をメタンスルホンアミド（６．４ｍｇ）、ＥＤＣ塩酸塩（１５ｍｇ）、および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１０ｍｇ）で処理した。少量のＤＭＦを加えて、溶解性を向上させ、該混合物を室温で終夜攪拌した。この時間の最後に、該混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルおよび水間に分配した。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加え、水層および有機層を分離させた。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を得た。この残渣をプレパラティブＨＰＬＣによって精製し、実施例３−０１（４．３ｍｇ）を得た。質量スペクトル m/z 376.2(M+H+).
実施例３−０２および３−０３
【０１６８】
下記テーブル２に記載される実施例３−０２および３−０３を実施例３−０１に記載の方法を用いて製造した：
テーブル２
【表２】
2011528358.tif 000016
【０１６９】
実施例４−０１ａおよび４−０１ｂ
（４Ｓ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−４，６−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルボン酸および（４Ｒ，６Ｒ）−６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，６−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルボン酸、それぞれの製造
Chiralcel ODカラムのキラルプレパラティブＨＰＬＣを使用して、実施例１−１３を実施例４−０１ａおよび４−０１ｂに分離した。
実施例４−０２ａおよび４−０２ｂ
（４Ｓ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−４，６−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルボン酸および（４Ｒ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−４，６−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルボン酸、それぞれの製造
【０１７０】
Chiralcel OJカラムのキラルプレパラティブＨＰＬＣを用いて、実施例１−１１を実施例４−０２ａおよび４−０２ｂに分離した。
実施例５
（４ＲＳ，６ＳＲ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−ヒドロキシ−２，４，−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルボン酸の製造
【０１７１】
工程１．ラセミメチル  ２，４−ジメチル−６−オキソシクロヘキサ−１−エンカルボキシレート（実施例１−０３、工程４；１００ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を３，４−ジクロロフェニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ、１．３ｍＬ）で処理した。該混合物を室温で終夜攪拌し、ついで飽和塩化アンモニウム水溶液で処理した。得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、メチル（４ＲＳ，６ＳＲ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−ヒドロキシ−２，４，−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルボキシレート（９７ｍｇ）を得た。質量スペクトル m/z 353.32(M+Na+).
【０１７２】
工程２．実施例１−０１、工程５の方法に従って、メチル（４ＲＳ，６ＳＲ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−ヒドロキシ−２，４，−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルボキシレートを実施例５に変換した。質量スペクトル m/z 313.11(M-H-).
実施例６
（４ＲＳ，６ＲＳ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−２，４，６−トリメチルシクロヘキサ−１−エンカルボン酸の製造
【０１７３】
工程１．実施例１−０１、工程１の方法を用いて、ラセミメチル  ２，４−ジメチル−６−オキソシクロヘキサ−１−エンカルボキシレート（実施例１−０３、工程４）をメチル（２ＲＳ，４ＲＳ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２，４−ジメチル−６−オキソシクロヘキサンカルボキシレートに変換した。
【０１７４】
工程２．攪拌した水素化ナトリウム（６０％鉱油中、１３ｍｇ）のジエチルエーテル（２ｍＬ）中懸濁液を室温にてメチル（２ＲＳ，４ＲＳ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２，４−ジメチル−６−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（１００ｍｇ）で処理した。該混合物を１０分間攪拌し、ついでジエチル  クロロホスフェートのジエチルエーテル（２ｍＬ）中溶液を加えた。添加が完了次第、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。この時間の後、固体塩化アンモニウムを加え、攪拌をさらに３０分間継続した。この時間の最後に、得られた懸濁液をセライトに通してろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、メチル（４ＲＳ，６ＳＲ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（ジエトキシホスホリルオキシ）−４，６−ジメチル−シクロヘキセン−１−カルボキシレートを定量的な収率で得た。質量スペクトル m/z 465.19(M+H+).
【０１７５】
工程３．攪拌したヨウ化銅（Ｉ）（２１３ｍｇ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）中懸濁液を０℃にてメチルリチウム（１．６Ｍ、１当量）で処理し、濁った黄色混合物が生じた。追加のメチルリチウム（１．６Ｍ、１当量）を加え、濁った灰色混合物が生じた。この濁った灰色混合物を０℃で１５分間攪拌し、ついでメチル（４ＲＳ，６ＳＲ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（ジエトキシホスホリルオキシ）−４，６−ジメチルシクロヘキセン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）中溶液で処理した。深紅色が３０分間かけて生じた。室温に加温しながら、さらに２時間攪拌を継続した。この時間の最後に、得られた混合物を３：１飽和塩化アンモニウム水溶液／濃水酸化アンモニウムで処理し、および１０分間攪拌した。ついで、該混合物をジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、真空下で濃縮した。得られた残渣を１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、メチル（４ＲＳ，６ＲＳ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−２，４，６−トリメチルシクロヘキサ−１−エンカルボキシレート（５７ｍｇ）を得た。質量スペクトル m/z 349.17(M+Na+).
【０１７６】
工程４．実施例１−３、工程７の方法（水酸化ナトリウムの代わりに水酸化カリウムを使用したことを除いて）に従って、メチル（４ＲＳ，６ＲＳ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−２，４，６−トリメチルシクロヘキサ−１−エンカルボキシレートを実施例６に変換した。質量スペクトル m/z 313.14(M+H+).
実施例７
（４ＲＳ，６ＲＳ）−６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−６−メチルシクロヘキサ−１−エンカルボン酸の製造
【０１７７】
工程１．ジイソプロピルアミン（３．８５ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を氷浴上で攪拌し、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ  ヘキサン中、１６．１１ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下して処理した。得られた溶液を１０分間攪拌し、ついで約−７５℃に冷却した。所定の温度になったら、メチル  ２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（６．２０ｇ、２４．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を滴下した。得られたオレンジ色溶液を３０分間攪拌し、そのとき、その色が鮮黄色に明るくなった。追加のＴＨＦ（１００ｍＬ）を加え、続いて、アクリル酸メチル（４．８９ｍＬ、５４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を１０分間かけて加えた。添加が完了次第、該混合物を約−７５℃で１７．５時間攪拌した。この時間の後、該混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、室温にまで加温した。所定の温度になったら、該混合物を十分な水で希釈して、沈殿物を溶解し、ついで酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を得た。該残渣を１５−４０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジメチル  ５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサ−３−エン−１，３−ジカルボキシレートのジアステレオマーの混合物を薄黄色粘性シロップとして得た（６．６４６ｇ、６８％）。質量スペクトル m/z 393.1(M+H+).
【０１７８】
工程２．ジメチル  ５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサ−３−エン−１，３−ジカルボキシレート（６．６１０ｇ、１６．８３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）中溶液を塩化ナトリウム（１．９６７ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）および水（１．５１６ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をアルゴンで１５分間バブリングし、ついでアルゴン下、１５０−１６０℃で加熱し、その結果、ガスが発生した。３時間後、オレンジ色混合物を室温に冷却し、ついで水および酢酸エチルで希釈した。層を十分に混合し、分離させた。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を得た。該残渣を２０−４５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、メチル  ３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレートのジアステレオマーの混合物をオフホワイト色固体として得た（４．２５２ｇ、７５％）。質量スペクトル m/z 352.1(M+NH4+)。異性体は注意深いクロマトグラフィーによって分離させることができたが、通常は分離することなしに使用される。異性体１：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.48(d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.46(d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.26(dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H), 3.96(dd, J=12.6, 5.5 Hz, 1 H), 3.82(s, 3 H), 3.02(m, 1 H), 2.59(m, 4 H), 2.16(m, 2 H).  異性体２：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.48(d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.43(d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.25(dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 3.73(s, 3 H), 3.71(dd, J=13.9, 5.0 Hz, 1 H), 3.00(tt, J=12.3, 3.5 Hz, 1 H), 2.55(m, 4 H), 2.17(m, 1 H), 2.04(m, 1 H).
【０１７９】
工程３ａ．ジイソプロピルアミン（１．５８３ｍＬ、１１．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中溶液を−１０℃で攪拌し、ついでｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ  ヘキサン中、６．２０ｍＬ、９．９２ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。添加が完了次第、該溶液を１０分間攪拌し、ついで約−７２℃に冷却した。所定の温度になったら、該溶液をメチル  ３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（２．６５６ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中溶液を１５分間かけて滴下して処置した。得られた溶液を１０分間攪拌し、ついで室温にまで加温し、その温度でそれを３．２５時間攪拌した。この時間の後、該溶液を再び約−７０℃に冷却し、ヨウ化メチル（０．７４４ｍＬ、１１．９０ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。５分後、冷却槽を取り除き、該溶液を室温になるまで放置し、その温度でそれを１９時間攪拌した。この時間の最後に、該混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を得た。該残渣を１５−４０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した。より極性の低い生成物はメチル（１ＲＳ，３ＲＳ）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−３−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレートであり、薄黄色粘性物質として単離された（２６１ｍｇ、９％）。質量スペクトル m/z 366.2(M+NH4+).  1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.53(d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.49(d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.32(dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 3.74(s, 3 H), 2.91(dt, J=14.7, 3.2, 3.1 Hz, 1 H), 2.81(m, J=12.6, 12.6, 3.3, 3.3 Hz, 1 H), 2.44(m, 1 H), 2.33(m, 1 H), 2.24(m, 1 H), 2.00(dd, J=14.6, 12.8 Hz, 1 H), 1.92(m, 1 H), 1.30(s, 3 H).  より極性の高い生成物はメチル（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−３−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレートであり、薄黄色粘性物質として単離された（１．２７２ｇ、４６％）。質量スペクトル m/z 366.1(M+NH4+).  1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.55(d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.46(d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.32(dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H), 3.66(s, 3 H), 3.01(m, 1 H), 2.68(m, 2 H), 2.51(dd, J=14.1, 10.8 Hz, 1 H), 2.30(m, 1 H), 2.22(m, 1 H), 2.09(m, 1 H), 1.58(s, 3 H).
【０１８０】
工程３ｂ．メチル（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（１．２３３ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、ついでナトリウムメトキシド（０．５Ｍ  メタノール中、８．４９ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で２３．５時間放置した。この時間の後、該混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で処理し、真空下で濃縮し、残渣を得た。該残渣を１５−３５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、メチル（１ＲＳ，３ＲＳ）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレートを無色粘性物質として得た（６４４ｍｇ、５１％）。メチル（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−４−オキソシクロヘキサン−カルボキシレート（２６０ｍｇ、２０％）もまた無色粘性物質として回収した。
【０１８１】
工程４．メチル（１ＲＳ，３ＲＳ）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−４−オキソシクロヘキサン−カルボキシレート（１．３４８ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液を水素化ホウ素ナトリウム（０．２９２ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で攪拌した。追加の水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ）を７時間後、および再び２２．７５時間後に加えた。２８時間後、得られた混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液と共に３０分間攪拌した。水層および有機層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を得た。この残渣を３０−７０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＲＳ）−２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロヘキサノールを白色ガラス状泡状物として得た（９６７ｍｇ、７８％）。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.14(d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.82(dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.41(d, J=8.8 Hz, 1 H), 3.76(dd, J=12.1, 3.8 Hz, 1 H), 3.45(ab portion of abx, 2 H), 2.37(dt, J=14.3, 2.7 Hz, 1 H), 1.92(br. s, 1 H), 1.82(m, 1 H), 1.77(m, 1 H), 1.58(m, 3 H), 1.35(s, 3 H), 1.18(m, J=14.0, 12.4 Hz, 2 H).
【０１８２】
工程５．（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＲＳ）−２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロヘキサノール（１．２５３ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液をイミダゾール（０．５８１ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（１．０９７ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で２９時間攪拌した。この時間の後、該溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水で３回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を５−２５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＲＳ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルシクロヘキサノールを無色粘着性ガラスとして得た（１．５９９ｇ、７３％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.14(s, 1 H), 7.82(dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H), 7.63(t, J=6.6 Hz, 4 H), 7.40(m, 7 H), 3.72(dt, J=12.0, 3.5, 3.4 Hz, 1 H), 3.42(m, 2 H), 2.43(m, 1 H), 1.69(m, 5 H), 1.33(s, 3 H), 1.12(m, 2 H), 1.06(s, 9 H).
【０１８３】
工程６．（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＲＳ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルシクロヘキサノール（１．３５ｇ、２．４０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液をセライト（１．５ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）およびピリジニウム  クロロクロメート（０．７７８ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で１９．５時間攪拌し、ついでＥｔ２Ｏで希釈し、および室温で激しく攪拌した。得られたスラリーをフロリジルパッドに通してろ過し、固体をＥｔ２Ｏで十分にリンスした。ろ液を真空下で濃縮し、ジクロロメタンに取り、濃縮した。得られた残渣を０−１５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、（２ＲＳ，４ＲＳ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−２−（４−クロロ−３−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−２−メチルシクロヘキサノンを無色粘性物質として得た（１．３３８ｇ、９９％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.66(m, 4 H), 7.53(d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.43(m, 7 H), 7.26(m, 1 H), 3.58(dd, J=9.8, 5.5 Hz, 1 H), 3.48(dd, J=9.8, 7.1 Hz, 3 H), 2.79(dt, J=14.6, 3.0 Hz, 1 H), 2.33(m, 2 H), 2.07(m, 1 H), 1.93(m, 1 H), 1.49(dd, J=14.6, 12.6 Hz, 1 H), 1.41(m, J=12.5, 4.9 Hz, 1 H), 1.26(s, 3 H), 1.09(s, 9 H).
【０１８４】
工程７．ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ  ＴＨＦ中、２．５３ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）溶液をＴＨＦ（１．５ｍＬ）で希釈し、約−７５℃で攪拌した。該溶液を（２ＲＳ，４ＲＳ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリルオキシ）メチル）−２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−２−メチルシクロヘキサノン（７０８ｍｇ、１．２６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）中溶液を１０分間かけて滴下して処理した。添加が完了次第、該混合物を１時間攪拌し、ついでＮ−（５−クロロピリジン−２−イル）−トリフルイミド（Ｃｏｍｉｎｓ試薬、９９４ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）中溶液を５分間かけて加えた。得られた溶液を−７５℃２５分間で攪拌した。この時間の後、該溶液を室温になるまで放置し、その温度でそれを３．７５時間攪拌した。この時間の最後に、該溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルおよび少量の水で希釈し、水層および有機層を分離させた。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を得た。該残渣を０−１５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、（４ＲＳ，６ＲＳ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチルシクロヘキサ−１−エニル  トリフルオロメタンスルホネートを無色粘性物質として得た（８６７ｍｇ、９９％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.60(d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.54(m, 2 H), 7.50(m, 2 H), 7.46(d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.41(m, 3 H), 7.33(m, 4 H), 6.06(dd, J=5.6, 2.5 Hz, 1 H), 3.43(m, 2 H), 2.29(m, 1 H), 2.02(m, 2 H), 1.66(t, J=13.0 Hz, 1 H), 1.57(s, 3 H), 1.51(m, 1 H), 0.98(s, 9 H).
【０１８５】
工程８．（４ＲＳ，６ＲＳ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル−シリルオキシ）メチル）−６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチルシクロヘキサ−１−エニル  トリフルオロメタンスルホネート（８１６ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）中溶液をメタノール（１．７６２ｍＬ、４３．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５６９ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）で処理し、および窒素で５分間バブリングした。得られた混合物をｄｐｐｆ（４８．２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１９．５１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を一酸化炭素で５分間バブリングし、ついで一酸化炭素バルーン下、６０℃で６時間攪拌した。この時間の最後に、該混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、水で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで真空下で濃縮し、残渣を得た。該残渣を０−１５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、メチル（４ＲＳ，６ＲＳ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−メチル）−６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−シクロヘキサ−１−エンカルボキシレートを無色粘性物質として得た（４９８ｍｇ、７６％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.53(m, 5 H), 7.36(m, 7 H), 7.26(m, 2 H), 3.65(s, 3 H), 3.43(d, J=5.3 Hz, 2 H), 2.33(m, 1 H), 1.98(ddd, J=19.5, 10.4, 2.4 Hz, 8 H), 1.77(m, 1 H), 1.62(s, 3 H), 1.48(m, 2 H), 0.97(s, 9 H).
【０１８６】
工程９．メチル（４ＲＳ，６ＲＳ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリルオキシ）メチル）−６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−６−メチルシクロヘキサ−１−エンカルボキシレート（４９５ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を室温にて酢酸（０．１１８ｍＬ、２．０５８ｍｍｏｌ）、続いてテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍ  ＴＨＦ中、１．２３５ｍＬ、１．２３５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を１７．５時間攪拌した。この時間の後、該溶液を酢酸エチルで希釈し、順に飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで真空下で濃縮して、残渣を得た。該残渣を２０−５０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、メチル（４ＲＳ，６ＲＳ）−６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−６−メチルシクロヘキサ−１−エンカルボキシレートを無色粘性物質として得た（２８１ｍｇ、９４％）。質量スペクトル m/z 363.0(M+H+).  1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.55(d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.39(d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.32(dd, J=8.6, 2.2 Hz, 17 H), 7.28(dd, J=5.4, 2.5 Hz, 1 H), 3.64(s, 3 H), 3.42(m, 2 H), 2.45(m, 1 H), 2.00(m, 1 H), 1.76(m, 1 H), 1.65(s, 3 H), 1.53(m, 2 H), 1.42(br. s, 1 H).
【０１８７】
工程１０．メチル（４ＲＳ，６ＲＳ）−６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−６−メチルシクロヘキサ−１−エンカルボキシレート（２８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）中溶液を１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を９５℃で２．５時間加熱した。この時間の後、該溶液を加熱浴から取り出し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１．３ｍＬ）を加えた。得られた溶液を冷却し、ついで濃縮し、残渣を得た。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥し、実施例７を白色粉末として得た（１７ｍｇ、６３％）。質量スペクトル m/z 347.1(M-H-).  1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.49(s, 1 H), 7.41(m, 2 H), 7.24(dd, J=5.3, 2.5 Hz, 1 H), 3.23(m, 2 H), 2.33(m, J=5.2, 5.2 Hz, 1 H), 1.85(m, 1 H), 1.75(m, 1 H), 1.58(s, 3 H), 1.39(m, 2 H).
実施例８
中間体メチル（１ＲＳ，３ＲＳ）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−３−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレートの別の製造
【０１８８】
工程１．ジイソプロピルアミン（２．９７ｍＬ、２０．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２ｍＬ）中溶液を０℃で攪拌し、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ  ヘキサン中、１３．０３ｍＬ、２０．８５ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた溶液を５分間攪拌し、ついで約−７５℃に冷却した。所定の温度になったら、メチル  ２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（４．３９ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４４ｍＬ）中溶液を１５分間かけて滴下した。得られた溶液を約−７５℃で３０分間攪拌し、ついで０℃に加温した。所定の温度になったら、該溶液を迅速にヨウ化メチル（１．６３０ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を３０分間攪拌し、１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液で処理し、ついで酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を５％重亜硫酸ナトリウム水溶液（２×２５ｍＬ）続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を５−１５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ラセミメチル  ２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）プロパノエートを無色油状物として得た（３．４４４ｇ、７２％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.61(d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.47(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.42(dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H), 3.76(q, J=7.3 Hz, 1 H), 3.68(s, 3 H), 1.52(d, J=7.3 Hz, 3 H)．
【０１８９】
工程２．ジイソプロピルアミン（１．６５０ｍＬ、１１．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液を約０℃で攪拌し、５分間かけてｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ  ヘキサン中、６．６８ｍＬ、１０．６８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１０分間攪拌し、ついで約−７０℃に冷却し、この温度でラセミメチル  ２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）プロパノエート（２．３７４ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）中溶液を１０分間かけて滴下して処理した。得られた溶液を−７０℃より下で６０分間攪拌し、ついでアクリル酸メチル（３．２３ｍＬ、３５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）中溶液を５分間かけて滴下して処理した。この溶液を終夜攪拌して室温に戻した。２２．５時間後、該混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、ついで１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性にした。酸性混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を得た。該残渣を１０−２０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジメチル  ５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキサ−３−エン−１，３−ジカルボキシレートを無色粘性物質として得（１．２９４ｇ、３６％）、これはジアステレオマーの混合物であった（ＮＭＲによる）。質量スペクトル m/z 405.0(M-H-).  1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 12.56(s, 1 H), 12.36(s, 1 H), 7.60(dd, J=8.2, 2.1 Hz, 2 H), 7.45(d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.39(dt, J=8.3, 2.4 Hz, 2 H), 3.84(s, 3 H), 3.83(s, 3 H), 3.65(s, 3 H), 3.64(s, 3 H), 2.76(m, 3 H), 2.53(dd, J=17.1, 12.1 Hz, 1 H), 2.41(dd, J=16.0, 11.4 Hz, 1 H), 2.25(m, 2 H), 2.00(m, 3 H), 1.72(s, 3 H), 1.60(s, 3 H).
【０１９０】
工程３．ジメチル  ５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキサ−３−エン−１，３−ジカルボキシレート（ジアステレオマーの混合物、４８５ｍｇ、１．１９２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液を塩化ナトリウム（１３９ｍｇ、２．３８５ｍｍｏｌ）および水（０．１０７ｍＬ、５．９６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を窒素で１５分間バブリングし、ついで、窒素下、油浴上、１５０−１６０℃で４．５時間加熱した。この時間の後、該混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ついで酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、残渣を得た。該残渣を２０−３５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、メチル（１ＲＳ，３ＲＳ）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−３−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（１３７ｍｇ、３３％）およびメチル（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−３−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（１８８ｍｇ、４５％）を得た。
実施例７、パート３の方法に記載されるように、（１ＳＲ、３ＲＳ）ジアステレオマーを（１ＲＳ、３ＲＳ）ジアステレオマーに部分的に変換することができた。
実施例９．
（４ＲＳ，６ＲＳ）−６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−６−メチルシクロヘキサ−１−エンカルボン酸の製造
【０１９１】
工程１．メチル（４ＲＳ，６ＲＳ）−６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−６−メチルシクロヘキサ−１−エンカルボキシレート（実施例７、工程９；３２．２ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中溶液をヨウ化メチル（０．７５ｍＬ、１１．９９ｍｍｏｌ）で希釈し、酸化銀で処理した（１０３ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）。得られた懸濁液を周囲光から保護し、室温で４１．５時間攪拌した。この時間の後、該混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を１０−３０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、メチル（４ＲＳ，６ＲＳ）−６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（メトキシメチル）−６−メチルシクロヘキサ−１−エンカルボキシレートを無色粘性物質として得た（２０ｍｇ、６０％）。質量スペクトル m/z 394.1(M+NH4+).  1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.55(d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.38(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.31(dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H), 7.27(m, 1 H), 3.64(s, 3 H), 3.24(s, 3 H), 3.15(d, J=5.7 Hz, 2 H), 2.44(m, 1 H), 2.00(ddd, J=19.5, 10.4, 2.4 Hz, 1 H), 1.74(m, 1 H), 1.65(s, 3 H), 1.61(m, 1 H), 1.56(m, 1 H).
【０１９２】
工程２．メチル（４ＲＳ，６ＲＳ）−６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（メトキシメチル）−６−メチルシクロヘキサ−１−エンカルボキシレート（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）中溶液を１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を９５℃に加熱し、その温度でそれを２．５時間攪拌した。この時間の後、該混合物を室温に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１．１ｍＬ）で酸性化し、プレパラティブＨＰＬＣによって精製し、ついで凍結乾燥し、実施例９を白色粉末として得た（１３．４ｍｇ、７０％）。質量スペクトル m/z 380.0(M+NH4+).  1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.53(d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.41(dd, J=5.3, 2.4 Hz, 1 H), 7.38(d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.30(dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H), 3.24(s, 3 H), 3.15(d, J=5.3 Hz, 2 H), 2.46(dt, J=20.6, 4.7 Hz, 1 H), 2.02(ddd, J=19.8, 9.9, 2.1 Hz, 1 H), 1.74(m, 1 H), 1.67(s, 3 H), 1.58(m, 2 H).
実施例１０
（４ＲＳ，６ＲＳ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチルシクロヘキサ−１−エンカルボン酸の製造
【０１９３】
工程１．メチル（４ＲＳ，６ＲＳ）−６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−６−メチルシクロヘキサ−１−エンカルボキシレート（実施例７、工程９；３６．７ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を密封可能な管に入れ、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（９６ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）で処理し、ドライアイス上で冷却した。液体イソブチレン（１−２ｍＬ）を加え、管を密閉し、該混合物を室温で７２時間攪拌した。この時間の後、管を冷却し、開封して、イソブチレンを蒸発させた。得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、残渣を得た。該残渣を５−２５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、メチル（４ＲＳ，６ＲＳ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−６−メチルシクロヘキサ−１−エンカルボキシレートを得た（２２ｍｇ、５２％）。質量スペクトル m/z 436.0(M+NH4+).  1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.55(d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.37(d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.30(dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H), 7.27(dd, J=5.5, 2.9 Hz, 1 H), 3.64(s, 3 H), 3.15(dd, J=8.8, 4.4 Hz, 1 H), 3.07(dd, J=8.6, 6.4 Hz, 1 H), 2.47(m, 1 H), 1.96(m, 1 H), 1.69(m, 1 H), 1.64(s, 3 H), 1.54(m, 2 H), 1.11(s, 9 H).
【０１９４】
工程２．メチル（４ＲＳ，６ＲＳ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチルシクロヘキサ−１−エンカルボキシレート（２４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）中溶液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を９０℃で２時間加熱した。この時間の後、該混合物を室温に冷却し、１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）で中和し、プレパラティブＨＰＬＣによって精製し、ついで凍結乾燥し、実施例１０を白色非晶質固体として得た（１５．０ｍｇ、６５％）。質量スペクトル m/z 422.0(M+NH4+).  1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.53(d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.41(dd, J=5.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.37(d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.29(dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H), 3.15(dd, J=8.8, 4.8 Hz, 1 H), 3.07(dd, J=8.8, 6.5 Hz, 1 H), 2.49(m, 1 H), 1.99(ddd, J=20.0, 10.1, 2.4 Hz, 1 H), 1.70(m, 1 H), 1.66(s, 3 H), 1.53(m, 2 H), 1.10(s, 9 H).
実施例１１
（４ＲＳ，６ＲＳ）−４−（アセトアミドメチル）−６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチルシクロヘキサ−１−エンカルボン酸の製造
【０１９５】
工程１．メチル（４ＲＳ，６ＲＳ）−６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−６−メチルシクロヘキサ−１−エンカルボキシレート（実施例７、工程９；３８．２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）中溶液を順にトリフェニルホスフィン（８３ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、アジ化水素酸（約２Ｍ  ベンゼン中、０．２１１ｍＬ、０．４２１ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０．０５０ｍＬ、０．３１６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で１９．５時間攪拌し、ついで追加量のトリフェニルホスフィン（８３ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジエチル（０．０５０ｍＬ、０．３１６ｍｍｏｌ）およびアジ化水素酸（約２Ｍ  ベンゼン中、０．２１１ｍＬ、０．４２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を計４３時間攪拌した。この時間の後、該混合物を真空下で濃縮し、残渣を得た。該残渣を５−５０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、メチル（４ＲＳ，６ＲＳ）−４−（アジドメチル）−６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−６−メチルシクロヘキサ−１−エンカルボキシレートを得た（２１ｍｇ、５１％）。質量スペクトル m/z 405.0(M+NH4+). 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.54(d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.40(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.31(dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.25(dd, J=5.5, 2.4 Hz, 1 H), 3.65(s, 3 H), 3.17(d, J=5.3 Hz, 2 H), 2.45(m, 1 H), 2.01(m, 1 H), 1.73(m, 1 H), 1.66(s, 3 H), 1.58(m, 2 H).
【０１９６】
工程２．メチル（４ＲＳ，６ＲＳ）−４−（アジドメチル）−６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチルシクロヘキサ−１−エンカルボキシレート（２１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液を水（２５μＬ、１．３８８ｍｍｏｌ）、続いてトリフェニルホスフィン（１５．６２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で２１．５時間攪拌し、ついで真空下で濃縮し、残渣を得た。該残渣をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をトリエチルアミン（０．０３０ｍＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）、ｄｍａｐ（３．３１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１０．２２μＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、ついで真空下で濃縮し、残渣を得た。この残渣を６０−１００％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、メチル（４ＲＳ，６ＲＳ）−４−（アセトアミドメチル）−６−（４−クロロ−３−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−６−メチルシクロヘキサ−１−エンカルボキシレート（２７ｍｇ、見積もられた収率６８％）を得、約４５重量％のトリフェニルホスフィンオキシドが混入しているが、さらに精製することなく次工程で使用した。
【０１９７】
工程３．粗メチル（４ＲＳ，６ＲＳ）−４−（アセトアミドメチル）−６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチルシクロヘキサ−１−エンカルボキシレート（２７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ；ほぼ１当量のトリフェニルホスフィンオキシドを含有する）のエタノール（１ｍＬ）中溶液を１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を９０℃に加熱し、その温度でそれを１．７５時間攪拌した。この時間の後、該混合物を室温に冷却し、１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、プレパラティブＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、実施例１１を綿毛様の白色粉末として得た（１０．５ｍｇ、７３％）。質量スペクトル m/z 407.0(M+NH4+). 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.48(s, 1 H), 7.40(d, J=1.3 Hz, 2 H), 7.22(dd, J=5.4, 2.4 Hz, 1 H), 2.90(m, 2 H), 2.33(m, 1 H), 1.83(m, 1 H), 1.75(s, 3 H), 1.69(m, 1 H), 1.57(s, 3 H), 1.42(m, 2 H).
実施例１２
（４ＲＳ，６ＲＳ）−４−（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチルシクロヘキサ−１−エンカルボン酸の製造
【０１９８】
工程１．５−ブロモ−２−クロロ−１−トリフルオロメチル−ベンゼン（１．０９ｍＬ、７．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を−７８℃で攪拌し、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ  ヘキサン中、４．５９ｍＬ、７．３４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、ついで三フッ化ホウ素エーテル（９２４μＬ、７．３４ｍｍｏｌ）で処理した。さらに１０分攪拌した後、（１ＲＳ，３ＲＳ，６ＳＲ）−３−（ベンジルオキシ）−７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Chini et al., J. Org. Chem. 1990, 55, 4265の方法に従って製造した；１．００ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）中溶液を５分間かけて加えた。添加が完了次第、該混合物を−７８℃で７０分間攪拌し、ついで飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れた。この混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を得た。該残渣を２０−６０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、（１ＳＲ，２ＲＳ，４ＲＳ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（４−クロロ−３−（トリフルオロ−メチル）フェニル）シクロヘキサノールを無色粘性物質として得た（９５８ｍｇ、５１％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ1.40(bd, J=3.6 Hz, 1 H)1.50 - 1.64(m, 2 H)1.82 - 1.97(m, 2 H)2.05 - 2.12(m, 1 H)2.12 - 2.20(m, 1 H)2.95 - 3.05(m, 1 H)3.65 - 3.74(m, 1 H)3.74 - 3.80(m, 1 H)4.54(ab, J=12.2 Hz, 2 H)7.27 - 7.40(m, 6 H)7.45(d, J=8.7 Hz, 1 H)7.55(d, J=2.0 Hz, 1 H).
【０１９９】
工程２．（１ＳＲ，２ＲＳ，４ＲＳ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノール（９２３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液をセライト（１．００ｇ）、続いてピリジニウム  クロロクロメート（７７６ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で４．５時間攪拌した。この時間の後、該混合物をエーテルで希釈した。得られた混合物を攪拌し、トリチュレートし、ついで、フロリジルパッドに通してろ過した。集めた固体をＥｔ２Ｏで十分にリンスした。ろ液を真空下で濃縮し、得られた残渣を１０−３０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、回収された出発物質（１３０ｍｇ、１４％）および（２ＲＳ，４ＲＳ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノンを無色粘性物質として得た（６７８ｍｇ、７４％；８６％（回収された出発物質に基づいて））。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δppm 1.95(m, 1 H)2.08(td, J=13.7, 2.5 Hz, 1 H)2.38 - 2.55(m, 3 H)2.91(td, J=14.8, 6.1 Hz, 1 H)3.99(m, 1 H)4.13(dd, J=13.5, 5.3 Hz, 1 H)4.66(ab, J=11.7 Hz, 2 H)7.22(dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H)7.30 - 7.43(m, 6 H)7.45(d, J=8.7 Hz, 1 H).
【０２００】
工程３．リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ  ＴＨＦ中、７８４μＬ、７８４μｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（３ｍＬ）で希釈し、−７８℃で攪拌した。（２ＲＳ，４ＲＳ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノン（３００ｍｇ、７８４μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を滴下し、得られた混合物を−７８℃で１０分間攪拌した。この時間の後  該溶液を室温にまで加温し、その温度でそれを３時間攪拌した。この時間の最後に、該溶液を−７８℃に再び冷却し、ついでヨードメタン（９８μＬ、１．５７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温にまで加温し、その温度でそれを２０時間攪拌した。この時間の後、該溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液（少量の１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液を含む）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を１５−３０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、２つの生成物を得た。より極性が低いのは（２ＲＳ，４ＲＳ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルシクロヘキサノンであり、無色シロップとして単離した（１１６ｍｇ、３７％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ1.30(s, 3 H)1.79(m, 1 H)1.90(dd, J=14.2, 11.2 Hz, 1 H)2.26(m, 2 H)2.43(m, 1 H)2.85(dt, J=14.24, 3.31, 3.3 Hz, 1 H)3.78(m, 1 H)4.61(ab, J=12.2 Hz, 2 H)7.14(dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1 H)7.30 - 7.43(m, 6 H)7.47(d, J=2.0 Hz, 1 H)。より極性が高い生成物は（２ＳＲ，４ＲＳ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルシクロヘキサノンであり、無色シロップとして単離した（１３０ｍｇ、４２％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ1.40(s, 3 H)2.03 - 2.20(m, 3 H)2.44 - 2.53(m, 1 H)2.67 - 2.79(m, 2 H)3.95(m, 1 H)4.47(ab, J=12.2 Hz, 2 H)7.06 - 7.12(m, 2 H)7.25 - 7.41(m, 5 H)7.63(d, J=2.0 Hz, 1 H).
【０２０１】
工程４．（２ＲＳ，４ＲＳ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルシクロヘキサノン（９９ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２６７ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）中溶液を−７８℃で攪拌し、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５Ｍ  トルエン中、１．５０ｍＬ、０．７４８ｍｍｏｌ）を約５分間かけて滴下して処理した。得られた溶液を−７８℃で７０分間攪拌し、ついで室温にまで加温し、その温度でそれを２時間攪拌した。この時間の後、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、および得られた混合物をＥｔ２Ｏで希釈した。水層および有機層を分離させた。水相をＥｔ２Ｏで再び抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を得た。該残渣を５−２５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、（４ＲＳ，６ＲＳ）−４−（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチルシクロヘキサ−１−エニル  トリフルオロメタンスルホネートを無色粘性シロップとして（得た９２ｍｇ、６９％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ1.61(s, 3 H)1.98(dd, J=12.7, 11.2 Hz, 1 H)2.19(m, 1 H)2.34(ddd, J=17.3, 8.9, 2.8 Hz, 1 H)2.66(m, 1 H)3.37(m, 1 H)4.39(s, 2 H)5.98(dd, J=5.6, 3.1 Hz, 1 H)7.14(m, 2 H)7.23 - 7.48(m, 5 H)7.57(d, J=2.0 Hz, 3 H).
【０２０２】
工程５．（４ＲＳ，６ＲＳ）−４−（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチルシクロヘキサ−１−エニル  トリフルオロメタンスルホネート（９１ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液をトリフェニルホスフィン（９ｍｇ、３４μｍｏｌ）、メタノール（２７９μｌ、６．８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４８μｌ、３４４μｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を窒素で５分間バブリングし、ついで酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ、１７μｍｏｌ）を加えた。添加が完了次第、得られた溶液を一酸化炭素で５分間バブリングし、ついで一酸化炭素バルーン下、７０℃で２３時間攪拌した。この時間の後、該混合物を室温に冷却し、エーテルで希釈した。得られた混合物を水で２回、および飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を得た。該残渣を５−５０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、メチル（４ＲＳ，６ＲＳ）−４−（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチルシクロヘキサ−１−エンカルボキシレートを黄色粘性物質として得た（５９ｍｇ、７８％）。質量スペクトル m/z 456(M+NH4+), 492(M+OAc-). 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ1.68(s, 3 H)1.80(dd, J=12.7, 11.2 Hz, 1 H)1.98 - 2.06(dm, J=12.7 Hz, 1 H)2.28(ddd, J=19.0, 9.0, 3.1 Hz, 1 H)2.65 - 2.74(dtd, J=18.8, 5.1, 1.5 Hz, 1 H)3.28 - 3.37(m, 1 H)3.63(s, 3 H)4.32 - 4.41(ab, J=11.7 Hz, 2 H)7.11 - 7.14(m, 2 H)7.16(dd, J=5.3, 2.8 Hz, 1 H)7.21 - 7.28(m, 3 H)7.32 - 7.40(m, 2 H)7.49(d, J=2.0 Hz, 1 H).
【０２０３】
工程６．メチル（４ＲＳ，６ＲＳ）−４−（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチルシクロヘキサ−１−エンカルボキシレート（４６ｍｇ、１０５μｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中溶液を１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理し、ついで６０分間加熱還流した。この時間の後、該溶液を室温に冷却し、エタノールを除去し、残渣を得た。残渣を水で希釈し、１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。酸性化した混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を４０−９０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、実施例１２を薄帯黄色の粘性物質として得た（３４ｍｇ、７６％）。質量スペクトル m/z 423(M-H-).  1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ1.70(s, 3 H)1.80(dd, J=12.7, 11.2 Hz, 1 H)2.02(m, 1 H)2.30(ddd, J=19.3, 8.9, 2.8 Hz, 1 H)2.71(m, 1 H)3.31(m, 1 H)4.36(ab, J=11.7 Hz, 2 H)7.09 - 7.14(m, 2 H)7.21 - 7.31(m, 6 H)7.48(d, J=2.5 Hz, 1 H). 
【０２０４】
有用性
一般に、前述の実施例中に開示した具体的な化合物などの本発明の化合物は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターであることが示されている（たとえば、以下に記載のものなどの結合アッセイにおいてＫｉ値＜１０，０００ｎＭを示すことによって）。ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての活性を示すことにより、本発明の化合物はケモカインおよびその同族受容体に関連するヒト疾患の治療において有用であることが予想される。
ヒトＰＢＭＣに対するＭＣＰ−１の結合の拮抗
（Yoshimura et al.、J. Immunol. 1990、145、292）
【０２０５】
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルタープレート（＃ＭＡＢＶＮ１２５０）を、１００μｌの結合バッファー（ＲＰＭＩ１６４０培地中に０．５％のウシ血清アルブミン、２０ｍＭのＨＥＰＥＳバッファーおよび５ｍＭの塩化マグネシウム）で、３０分間、室温で処理する。結合を測定するために、既知の濃度の化合物を含むまたは含まない５０μｌの結合バッファーを、５０μｌの125−Ｉで標識したヒトＭＣＰ−１（１５０ｐＭの放射性リガンドの最終濃度を得る）および５×１０5個の細胞を含有する５０μｌの結合バッファーと合わせる。そのような結合アッセイに用いる細胞には、フィコール−Ｈｙｐａｑｕｅ勾配遠心分離によって単離したヒト末梢血単核球、ヒト単球（Weiner et al.、J. Immunol. Methods. 1980、36、89）、または内在性受容体を発現するＴＨＰ−１細胞系が含まれることができる。化合物、細胞および放射性リガンドの混合物を室温で３０分間インキュベーションする。プレートを真空の多岐管上に置き、真空を適用し、０．５ＭのＮａＣｌを含有する結合バッファーでプレートを３回洗浄する。プラスチックスカートをプレートから取り外し、プレートを空気乾燥させ、ウェルを打ち抜いて計数する。競合化合物が何も存在しない場合に得られる合計数および試験化合物の代わりに１００ｎＭのＭＣＰ−１を加えることによって決定されるバックグラウンドの結合を用いて、結合の％阻害を計算する。
ＭＣＰ−１誘導性のカルシウム流入の拮抗
（Sullivan et al.、Methods Mol. Biol. 1999、114、125〜133）
【０２０６】
カルシウム動員は蛍光Ｃａ2+指示薬色素Ｆｌｕｏ−３を用いて測定する。細胞を、８×１０5個の細胞／ｍｌで、０．１％のウシ血清アルブミン、２０ｍＭのＨＥＰＥＳバッファー、５ｍＭのグルコース、１％のウシ胎児血清、４μＭのＦｌｕｏ−３ＡＭおよび２．５ｍＭのプロベネシドを含有するリン酸緩衝生理食塩水中、６０分間３７℃でインキュベーションする。そのようなカルシウムアッセイで使用する細胞には、Weiner et al.、J. Immunol. Methods 1990、36、89〜97によって記載されているように単離したヒト単球またはＴＨＰ−１およびＭｏｎｏＭａｃ−６などの内在性ＣＣＲ２受容体を発現する細胞系が含まれることができる。その後、０．１％のウシ血清アルブミン、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのグルコースおよび２．５ｍＭのプロベネシドを含有するリン酸緩衝生理食塩水で細胞を３回洗浄する。細胞を、０．５％のウシ血清アルブミン、２０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび２．５ｍＭのプロベネシドを含有するリン酸緩衝生理食塩水中に、２〜４×１０6個の細胞／ｍｌの最終濃度で再懸濁させる。細胞を９６ウェルの黒色壁のマイクロプレートに播種し（１００μｌ／ウェル）、プレートを２００×ｇで５分間遠心分離する。様々な濃度の化合物をウェルに加え（５０μｌ／ウェル）、５分後、５０μｌ／ウェルのＭＣＰ−１を加えて１０ｎＭの最終濃度が得られる。カルシウム動員は蛍光イメージングプレートリーダーを用いることによって検出する。細胞単層をアルゴンレーザー（４８８ｎＭ）で励起させ、細胞に関連する蛍光を３分間測定する（最初の９０秒間は毎秒、次の９０秒間は１０秒毎）。データは任意の蛍光単位として生じ、それぞれのウェルの蛍光の変化を最大−最小の差異として決定する。化合物依存性の阻害をＭＣＰ−１単独での応答と比較して計算する。
ＴＨＰ−１単球細胞結合：全細胞に基づいたアッセイ
【０２０７】
また、ヒトＣＣＲ２結合アッセイを、内在性ＣＣＲ２を発現するＴＨＰ−１ヒト単球白血病細胞系を用いて、125Ｉ−ヒトＭＣＰ−１をトレーサーリガンドとして用いて確立させた。放射性リガンド競合結合アッセイを用いてＣＣＲ２受容体に対する試験化合物の結合親和性を評価した。放射性リガンド競合研究では、２．５×１０5個のＴＨＰ−１細胞／ウェル（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのＣａＣｌ2および０．５％のＢＳＡを含有するアッセイバッファー中）を含有する１００μｌを、最終濃度が５μＭ〜１００ｐＭの範囲の３倍段階希釈で試験化合物を含有する９６ウェルアッセイプレートに加えた。続いて、アッセイバッファー中に０．２ｎＭの最終濃度の、５０μｌの125Ｉ−ＭＣＰ−１放射性リガンドを反応に加えた。室温で９０分間のインキュベーション期間後、ＧＦ／Ｂフィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ番号６００５１７７）を収集することによって結合反応を停止させ、次いで氷冷洗浄バッファー（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、０．１％のＢＳＡ、０．５ＭのＮａＣｌ）で洗浄して結合していないリガンドを除去した。洗浄後、プレートを４５分間６０℃で洗浄し、次いで４０μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０シンチレーション液を加え、密封し、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ読取機によって分析した。非特異的結合は１０μＭ（５０００倍のモル濃度過剰）の自家製ＣＣＲ２小分子拮抗剤（ＣＣＲ２、ＩＣ５０＝２ｎＭ）の存在下で決定した。125Ｉ−ＭＣＰ−１の特異的結合は全結合と非特異的な結合との間の差異として計算した。競合データは試験化合物の非存在下で特異的結合した放射性リガンドの％阻害としてプロットした（全シグナルの％）。非特異的結合について補正した後、ＩＣ５０値を決定した。ＩＣ５０とは、125Ｉ−ＭＣＰ−１の特異的結合を５０％低下させるために必要な試験化合物の濃度として定義され、４パラメータのロジスティック方程式を使用して正規化したデータに当てはめて計算した。
ＭＣＰ−１誘導性のヒトＰＢＭＣ化学走性の拮抗
（Bacon et al.、Brit. J. Pharmacol. 1988、95、966）
【０２０８】
Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ  ＭＢＡ９６  ９６ウェル化学走性チャンバ、Ｐｏｌｙｆｉｌｔｒｏｎｉｃｓ  ＭＰＣ  ９６ウェルプレート、およびＮｅｕｒｏｐｒｏｂｅポリビニルピロリドン非含有ポリカーボネートＰＦＤ５  ８ミクロンフィルターを３７℃内で温める。標準のフィコール密度分離方法によって新鮮に単離したヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）（Boyum et al.、Scand. J. Clin. Lab Invest. Suppl. 1968、97、31）をＤＭＥＭ中に１×１０7個の細胞／ｍｌで懸濁させ、３７℃まで温める。ヒトＭＣＰ−１の６０ｎＭ溶液も３７℃で温める。試験化合物の希釈液をＤＭＥＭ中の必要な濃度の２×で作製する。ＰＢＭＣ懸濁液および６０ｎｍのＭＣＰ−１溶液をポリプロピレンチューブ内で、予熱したＤＭＥＭと１：１で、試験化合物の希釈液を含んでまたは含まずに混合する。これらの混合物は３７℃のチューブ加温器内で温める。アッセイを開始するためには、ＭＣＰ−１／化合物の混合物をＮｅｕｒｏｐｒｏｂｅ化学走性チャンバの下部分内に入れたＰｏｌｙｆｉｌｔｒｏｎｉｃｓ  ＭＰＣ  ９６ウェルプレートのウェル内に加える。概ねの容量はそれぞれのウェルに４００μｌであり、分注後に正メニスカスがあるはずである。８ミクロンのフィルターを９６ウェルプレートの上に穏やかに置き、ゴム製ガスケットを上部チャンバの底部に装着し、チャンバを組み立てる。細胞懸濁液／化合物の混合物の２００μｌ容量を上部チャンバの適切なウェルに加える。上部チャンバをプレートシーラーで覆い、組み立てたユニットを３７℃のインキュベーター内に４５分間置く。インキュベーション後、プレートシーラーを取り外し、残った細胞懸濁液をすべて吸引して除去する。チャンバを解体し、フィルターを穏やかに取り外す。フィルターを９０度の角度に保ちながら、穏やかな流れのリン酸緩衝生理食塩水を用いて遊走しなかった細胞を洗い流し、フィルターの上部をゴム製スキージの先端で拭う。この洗浄をさらに２回繰り返す。フィルターを空気乾燥させ、その後、Ｗｒｉｇｈｔ  Ｇｅｉｍｓａ染色に４５秒間完全に浸す。その後、蒸留水に７分間浸し、その後、１５秒間新鮮な蒸留水でさらに洗浄することによってフィルターを洗浄する。フィルターを再度空気乾燥させる。フィルター上の遊走した細胞を視覚的顕微鏡観察によって定量する。
【０２０９】
哺乳動物ケモカイン受容体は、ヒトなどの哺乳動物において免疫細胞機能に干渉するまたはそれを促進するための標的を提供する。ケモカイン受容体の機能を阻害または促進する化合物は、治療目的のための免疫細胞機能の変調に特に有用である。したがって、本発明は、喘息およびアレルギー性疾患を含めた様々な炎症性、感染性、および免疫調節性の障害および疾患、病原性微生物（定義によりウイルスも含まれる）による感染、ならびに関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化症などの自己免疫病の予防および／または治療に有用な化合物を対象とする。
【０２１０】
たとえば、哺乳動物ケモカイン受容体（たとえばヒトケモカイン受容体）の１つまたは複数の機能を阻害する本発明の化合物は、炎症または感染症を阻害（すなわち、軽減または予防）するために投与し得る。その結果、白血球の遊出、接着、化学走性、開口分泌（たとえば、酵素、ヒスタミン）または炎症伝達物質の放出などの１つまたは複数の炎症プロセスが阻害される。
【０２１１】
同様に、哺乳動物ケモカイン受容体（たとえばヒトケモカイン）の１つまたは複数の機能を促進する本発明の化合物を、白血球の遊出、接着、化学走性、開口分泌（たとえば、酵素、ヒスタミン）または炎症伝達物質の放出などの免疫または炎症反応を刺激（誘導または増強）するために投与し、炎症プロセスの有益な刺激がもたらされた。たとえば、寄生生物感染症と闘うために好酸球を動員することができる。さらに、ケモカイン受容体の内部移行の誘導によって細胞上の受容体発現の損失を引き起こすために十分な化合物のデリバリー、または細胞遊走の誤った指示をもたらす様式の化合物のデリバリーを企図する場合は、前述の炎症性、アレルギー性および自己免疫性の疾患の治療も哺乳動物ケモカイン受容体の１つまたは複数の機能を促進する本発明の化合物について企図することができる。
【０２１２】
ヒトなどの霊長類に加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法に従って治療することができる。たとえば、それだけには限定されないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他のウシ科動物、ヒツジ科動物、ウマ科動物、イヌ科動物、ネコ科動物、げっ歯類もしくはネズミ種を含めた哺乳動物を治療することができる。しかし、本方法はトリ種などの他の種でも実施することができる。上記方法で治療する対象は、ケモカイン受容体活性の変調が所望される雄または雌の哺乳動物である。本明細書中で使用する「変調」とは、拮抗、アゴニズム、部分的拮抗および／または部分的アゴニズムを包含することを意図する。
ＣＣＲ５結合および機能的アッセイ
細胞誘導体化および細胞培養
【０２１３】
Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ、Ｓｈｅｒｆ、およびＲｕｎｄｌｅｔｔ（米国特許第６，３６１，９７２号および第６，４１０，２６６号）によって概要が示されている方法を用いて、内在性ＣＣケモカイン受容体５（ＣＣＲ５）を安定して発現するＨＴ１０８０細胞のプールを開発した。最も高発現のクローンを、反復フローサイトメトリー、次いでサブクローニングを用いて単離した。その後、これらの細胞を６ウェルの皿中、３×１０5個の細胞／ウェルで培養し、キメラのＨＡタグ付けしたＧタンパク質Ｇｑｉ５を含有するＤＮＡベクターで形質移入した（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ；１５マイクロＬのＦｅｒｍｅｎｔｅｓのＥｘ−Ｇｅｎ中に５マイクログラムの直鎖ベクターＤＮＡを形質移入に用いた）。形質移入の２日後、ウェルを合わせ、Ｐ１００プレートに播種した。播種の７日後、コロニーを拾い、拡大させ、ウエスタンブロットによってＧｑｉ５含有量について分析した。高発現のＧｑｉ５（形質移入から）およびＣＣＲ５（内在性）を有するクローン（３５５９．１．６と呼ぶ）を選択し、以下に記載の実験で用いた。ＨＴ１０８０細胞（クローン３５５９．１．６）を、１０％の透析ウシ胎児血清、２％のペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミン、および５００マイクログラム／ｍＬのハイグロマイシンＢ（最終濃度）を添加したα−ＭＥＭを用いて、３７℃、５％のＣＯ2で、加湿雰囲気中で培養した。
膜の調製
【０２１４】
１×１０8個のＨＴ１０８０細胞（クローン３５５９．１．６）を含有する細胞ペレットを５ｍＬの氷冷膜調製バッファー（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのＣａＣｌ2）に再懸濁させ、Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーで、高速で２０秒間、氷上でホモジナイズした。ホモジネートをさらに２５ｍＬの膜調製バッファーで希釈し、１２分間遠心分離した（４８，０００×ｇ、４℃）。細胞ペレットを５ｍＬの膜調製バッファーに再懸濁させた後、既に記載したように再度ホモジナイズした。ホモジネートを５ｍＬの膜調製バッファーで希釈し、ＣＣＲ５タンパク質濃度についてアッセイした。
結合アッセイ
【０２１５】
上述の膜調製からの新しく調製したホモジネートを結合バッファー（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのＣａＣｌ2、０．１％のＢＳＡ；アッセイ前に１個の完全なプロテアーゼ阻害剤錠剤を加えた）で希釈して、１０マイクログラム／ウェルの最終タンパク質濃度を達成した（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｉｎｃ．の無地の白色９６ウェルプレート）。この膜調製物をＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｈｓａｍ；結合バッファーに事前に浸した）と混合して、２００マイクログラム／ウェルの濃度が得られた。その後、膜／ＳＰＡビーズ混合物（１００マイクロリットル／ウェル）を、様々な濃度の被験物質を含有する２マイクロリットルのＤＭＳＯ（陰性対照には純粋なＤＭＳＯ；被験物質には様々な濃度の本発明の実施例；陽性対照として５００ｎＭのＭＩＰ−１β）で事前にドットしたプレートに加えた。結合アッセイは５０マイクロリットルの［125Ｉ］−ＭＩＰ−１β（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ；５０マイクロリットル／ウェルを加えることによって最終濃度０．１ｎＭの［125Ｉ］−ＭＩＰ−１βが得られるように、物質を結合バッファーで希釈した）を加えることによって開始した。プレートを密封し、室温で４〜６時間静置した後、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔで計数した。それぞれの実験のウィンドウを定義するために陰性および陽性対照を使用して、被験物質の％結合を計算した。
蛍光定量的イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）に基づいた機能的アッセイ
【０２１６】
ＨＴ１０８０細胞（クローン３５５９．１．６）を１０，０００個の細胞／ウェル（３０マイクロリットル）で３８４ウェルプレート（黒色／透明な底部のＢｉｏｃｏａｔ  ＰＤＬ、Ｂｅｃｋｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に播種し、３０マイクロリットル／ウェルのＦｌｕｒｏ−４ＡＭ蛍光色素（１ｍｇのＦｌｕｒｏ−４ＡＭを４４０マイクロリットルのＤＭＳＯに溶かし、１００マイクロリットルのｐｌｕｒｏｎｉｃ溶液で希釈した後、１０ｍＬのハンクスバッファーでさらに希釈することによって調製）を入れた。細胞を３７℃、５％のＣＯ2で３０分間インキュベーションした後、３回洗浄し、アッセイバッファー（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１．２ｍＭのＣａＣｌ2、５ｍＭのＭｇＣｌ2、２．５ｍＭのプロベネシド、０．５％のＢＳＡ、１×ハンクス）に懸濁させた。被験物質をＤＭＳＯで段階希釈し、アッセイバッファーで１：１０に希釈した後、細胞に加えた（１０マイクロリットル／ウェル）。ＦＬＩＰＲを用いて、流速（すなわち作用活性）の導入についてプレートを読み取った（１０〜７０秒間）。その後、細胞に作用剤溶液をさらに入れ（３０マイクロリットル／ウェル；３０マイクロリットルの１００マイクロモーラーのＭＩＰ−１βを１００ｍＬのアッセイバッファーで希釈することによって調製；このプロトコルにより、アッセイにおいて５ｎＭのＭＩＰ−１βの最終濃度がデリバリーされる）、ＦＬＩＰＲを用いてプレートを１分間読み取った。被験物質の拮抗活性は０．４％のＤＭＳＯ／バッファー陰性対照と比較して決定した。
【０２１７】
本開示の少なくとも１つの化合物はＣＣＲ２およびＣＣＲ５の両方の阻害剤であり、どちらのケモカインとも関連している疾患を治療するためにも使用し得る。本発明のこれらの化合物は二重拮抗剤とみなされる。
【０２１８】
本発明の化合物をすぐ上に記載のアッセイのうちの１つで試験し、以下の表３に示す結果が得られた。
【表３】
2011528358.tif 000017
【０２１９】
哺乳動物ケモカイン受容体は、ヒトなどの哺乳動物において免疫細胞機能に干渉するまたはそれを促進するための標的を提供する。ケモカイン受容体の機能を阻害または促進する化合物は、治療目的のための免疫細胞機能の変調に特に有用である。
【０２２０】
したがって、本発明は、喘息およびアレルギー性疾患を含めた様々な炎症性、感染性、および免疫調節性の障害および疾患、病原性微生物（定義によりウイルスも含まれる）による感染、ならびに関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化症などの自己免疫病の予防および／または治療に有用な化合物を対象とする。
【０２２１】
たとえば、哺乳動物ケモカイン受容体（たとえばヒトケモカイン受容体）の１つまたは複数の機能を阻害する本発明の化合物は、炎症または感染症を阻害（すなわち、軽減または予防）するために投与し得る。その結果、白血球の遊出、接着、化学走性、開口分泌（たとえば、酵素、ヒスタミン）または炎症伝達物質の放出などの１つまたは複数の炎症プロセスが阻害される。
【０２２２】
同様に、哺乳動物ケモカイン受容体（たとえばヒトケモカイン）の１つまたは複数の機能を促進する本発明の化合物は、白血球の遊出、接着、化学走性、開口分泌（たとえば、酵素、ヒスタミン）または炎症伝達物質の放出などの免疫または炎症反応を刺激（誘導または増強）するために投与し、炎症プロセスの有益な刺激がもたらされた。たとえば、寄生生物感染症と闘うために好酸球を動員することができる。さらに、ケモカイン受容体の内部移行の誘導によって細胞上の受容体発現の損失を引き起こすために十分な化合物のデリバリー、または細胞遊走の誤った指示をもたらす様式の化合物のデリバリーを企図する場合は、前述の炎症性、アレルギー性および自己免疫性の疾患の治療も哺乳動物ケモカイン受容体の１つまたは複数の機能を促進する本発明の化合物について企図することができる。
【０２２３】
ヒトなどの霊長類に加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法に従って治療することができる。たとえば、それだけには限定されないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他のウシ科動物、ヒツジ科動物、ウマ科動物、イヌ科動物、ネコ科動物、げっ歯類もしくはネズミ種を含めた哺乳動物を治療することができる。しかし、本方法はトリ種などの他の種でも実施することができる。上記方法で治療する対象は、ケモカイン受容体活性の変調が所望される雄または雌の哺乳動物である。本明細書中で使用する「変調」とは、拮抗、アゴニズム、部分的拮抗および／または部分的アゴニズムを包含することを意図する。
【０２２４】
ケモカイン受容体の機能の阻害剤で治療することができるヒトまたは他の種の疾患または状態には、それだけには限定されないが、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏症肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性蜂窩織炎（たとえばウェルズ症候群）、好酸球性肺炎（たとえばレフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、好酸球性筋膜炎（たとえば、シュルマン症候群）、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（たとえば、特発性肺線維症、または関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン（Ｓｊｏｒｇｒｅｎ）症候群、多発性筋炎もしくは皮膚筋炎に関連するＩＬＤ）などの呼吸器のアレルギー性疾患；全身性アナフィラキシーまたは過敏症応答、薬物アレルギー（たとえば、ペニシリン、セファロスポリンに対するもの）、汚染トリプトファンの摂取による好酸球増加症−筋痛症候群、昆虫刺傷アレルギー；関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年性発症糖尿病などの自己免疫疾患；糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病；同種移植片拒絶または移植片対宿主病を含めた移植片拒絶（たとえば移植における）；クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患；脊髄関節症；強皮症；乾癬（Ｔ細胞媒介性乾癬が含まれる）および皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹などの炎症性皮膚疾患；血管炎（たとえば、壊死性、皮膚、および過敏症血管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚または臓器の白血球浸潤を伴う癌を含めた、炎症性またはアレルギー性の疾患および状態が含まれる。それだけには限定されないが、再灌流傷害、アテローム性動脈硬化症、特定の血液学的悪性疾患、サイトカイン誘発毒性（たとえば、敗血症性ショック、内毒素ショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎を含めた、望ましくない炎症反応を阻害する他の疾患または状態も治療することができる。ケモカイン受容体の機能の阻害剤で治療することができるヒトまたは他の種の感染症または状態には、それだけには限定されないが、ＨＩＶが含まれる。
【０２２５】
ケモカイン受容体の機能の促進剤で治療することができるヒトまたは他の種の疾患または状態には、それだけには限定されないが、ＡＩＤＳなどの免疫不全症候群または他のウイルス感染症に罹患している個体、免疫抑制を引き起こす、放射線療法、化学療法、自己免疫疾患の治療または薬物療法（たとえばコルチコステロイド治療）を受けている個体などにおける免疫抑制；受容体の機能の先天性欠損または他の原因による免疫抑制；および、それだけには限定されないが、線虫（回虫）；（鞭虫症、蟯虫症、回虫症、鈎虫、糞線虫症、旋毛虫症、糸状中症）；吸虫（ｔｒｅｍａｔｏｄｅ）（吸虫（ｆｌｕｋｅ））（住血吸虫症、肝吸虫症）、条虫（サナダムシ）（エキノコックス症、無鉤条虫症、嚢虫症）；内蔵虫、内蔵幼虫移行症（migraines）（たとえばトキソカラ）、好酸球性胃腸炎（たとえば、アニサキｓｐ．、フォカマｓｐ．）、皮膚幼虫移行症（migraines）（ブラジル鉤虫、イヌ鉤虫）などの蠕虫感染症を含めた、寄生生物疾患等の感染性疾患が含まれる。したがって、本発明の化合物は様々な炎症性、感染性および免疫調節の障害および疾患の予防および治療に有用である。
【０２２６】
さらに、ケモカイン受容体の内部移行の誘導によって細胞上の受容体発現の損失を引き起こすために十分な化合物のデリバリー、または細胞遊走の誤った指示をもたらす様式の化合物のデリバリーを企図する場合は、前述の炎症性、アレルギー性および自己免疫性の疾患の治療も、ケモカイン受容体の機能の促進剤について企図することができる。
【０２２７】
別の態様では、本発明は、Ｇタンパク質共役型受容体の推定上の特異的な作用剤または拮抗剤を評価するために使用し得る。本発明は、ケモカイン受容体の活性を変調する化合物のスクリーニングアッセイを調製および実行することにおけるこれらの化合物の使用を対象とする。さらに、本発明の化合物は、他の化合物とケモカイン受容体との結合部位を、たとえば競合的阻害によって確立もしくは決定するため、またはその既知の活性を未知の活性を有する化合物と比較するためのアッセイにおける参照として有用である。新しいアッセイまたはプロトコルを開発する際、本発明による化合物を用いてその有効性を試験することができる。具体的には、そのような化合物を、市販のキット中で、たとえば、前述の疾患に関与する医薬研究において使用するために提供し得る。また、本発明の化合物は、ケモカイン受容体の推定上の特異的モジュレーターを評価するためにも有用である。さらに、本発明の化合物は、相互作用の特異的部位の定義を支援し得る、これらの受容体に対して活性を有する化合物と結合しない化合物の例、またはその構造的変異体の例のいずれかとして役割を果たすことによって、ケモカイン受容体ではないと考えられるＧタンパク質共役型受容体の特異性を検査するために利用することができる。
【０２２８】
本発明の化合物は、関節リウマチ、骨関節炎、敗血症性ショック、アテローム性動脈硬化症、動脈瘤、発熱、心血管作用、血行動態ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流障害、マラリア、クローン病、炎症性腸疾患、マイコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、鬱血性心不全、線維性疾患、悪液質、移植片拒絶、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、多発性硬化症、放射線損傷、過酸素症肺胞傷害、ＨＩＶ、ＨＩＶ認知症、非インスリン依存性真性糖尿病、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、特発性肺線維症、水疱性類天疱瘡、寄生蠕虫感染症、アレルギー性大腸炎、湿疹、結膜炎、移植、家族性好酸球増加症、好酸球性蜂窩織炎、好酸球性肺炎、好酸球性筋膜炎、好酸球性胃腸炎、薬物誘発好酸球増加症、嚢胞性線維症、チャーグ−ストラウス症候群、リンパ腫、ホジキン病、結腸癌、フェルティ症候群、サルコイドーシス、ブドウ膜炎、アルツハイマー、糸球体腎炎、および全身性エリテマトーデスから選択される障害を治療または予防するために使用する。
【０２２９】
別の態様では、化合物は、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、動脈瘤、発熱、心血管作用、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬、鬱血性心不全、多発性硬化症、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患から選択される炎症性障害を治療または予防するために使用する。
【０２３０】
別の態様では、化合物は、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、クローン病、炎症性腸疾患、および多発性硬化症から選択される炎症性障害を治療または予防するために使用する。
【０２３１】
喘息およびアレルギー性疾患を含めた炎症性、感染性および免疫調節の障害および疾患、関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化症などの自己免疫病、ならびに上述の病状を予防および治療するための組合せ療法は、本発明の化合物とそのような利用が知られている他の化合物との組合せによって例示される。たとえば、炎症の治療または予防では、本発明の化合物は、オピエート作用剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、インターロイキン−１阻害剤などのインターロイキン阻害剤、腫瘍壊死因子阻害剤、ＮＭＤＡ拮抗剤、一酸化窒素阻害剤（inhibitor nitric oxide）もしくは一酸化窒素合成阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、またはサイトカイン抑制抗炎症剤等の抗炎症剤または鎮痛剤と併せて、たとえば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタインル（ｆｅｎｔａｙｎｌ）、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド鎮痛剤、スフェンタニル、サンリンダック、インターフェロンαなどの化合物と共に使用し得る。同様に、本発明の化合物は、疼痛緩和剤；カフェイン、Ｈ２−拮抗剤、シメチコン、アルミニウムまたは水酸化マグネシウムなどの増強剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン（ｅｐｈｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボデスオキシ−エフェドリンなどの鬱血除去剤；およびコデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストロメトルファン（ｄｅｘｔｒａｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）などの鎮咳剤；利尿剤；ならびに鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン剤と共に投与し得る。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用な疾患または状態の治療／予防／抑制または寛解に用いられている他の薬物と組み合わせて使用し得る。そのような他の薬物は、それについて一般的に使用されている経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは逐次的に投与し得る。本発明の化合物を１つまたは複数の他の薬物と同時に使用する場合、本発明の化合物に加えてそのような他の薬物を含有する医薬組成物を使用し得る。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて１つまたは複数の他の活性成分も含有するものが含まれる。
【０２３２】
本発明の化合物と組み合わせ得る、別々にまたは同じ医薬組成物中で投与する他の活性成分の例には、それだけには限定されないが、（ａ）セレクチン、ＩＣＡＭおよびＶＬＡ−４に対するものなどのインテグリン拮抗剤；（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベータメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、およびヒドロコルチゾンなどのステロイド；（ｃ）シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシンおよび他のＦＫ−５０６型免疫抑制剤などの免疫抑制剤；（ｄ）ブロモフェニラミン、クロルフェニルアミン、デキスクロルフェニルアミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなどの抗ヒスタミン剤（Ｈ１−ヒスタミン拮抗剤）；（ｅ）ｂ２−作用剤（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテラール（ａｌｂｕｔｅｒａｌ）、ビトルテロール、およびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗剤（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０２，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロートン、ＢＡＹ−１００５）などの非ステロイド性抗喘息剤；（ｆ）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベンキサプロフェン（ｂｅｎｘａｐｒｏｆｅｎ）、ブクロキシン酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナック、イソキセパク、オクスピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラック）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカン（ｔｅｎｏｘｉｃａｎ））、サリチレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）ならびにピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）などの非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；（ｈ）ＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤；（ｉ）ケモカイン受容体の他の拮抗剤；（ｊ）ＨＭＧ−ＣＯＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、および他のスタチン）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸（ｎｉｃｏｔｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート）、ならびにプロブコールなどのコレステロール降下剤；（ｋ）インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド（メトホルミン）、ａ−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）ならびにグリタゾン（トログリタゾンおよびピオグリタゾン）などの抗糖尿病剤；（ｌ）インターフェロン調製物（インターフェロンα−２ａ、インターフェロン−２Ｂ、インターフェロンα−Ｎ３、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、インターフェロンγ−１ｂ）；（ｍ）エファビレンツ、ネビラピン、インジナビル、ガンシクロビル、ラミブジン、ファムシクロビル、およびザルシタビンなどの抗ウイルス化合物；（ｎ）５−アミノサリチル酸およびそのプロドラッグ、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリンなどの代謝拮抗剤、ならびに細胞毒性がある癌化学療法剤等の他の化合物が含まれる。本発明の化合物と第２の活性成分との重量比は変動してもよく、それぞれの成分の有効用量に依存する。
【０２３３】
一般に、それぞれの有効用量を使用する。したがって、たとえば、本発明の化合物をＮＳＡＩＤと組み合わせる場合、本発明の化合物対ＮＳＡＩＤの重量比は、一般に約１０００：１〜約１：１０００、または約２００：１〜約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の活性成分との組合せも、一般に前述の範囲内にあるが、それぞれの場合について、それぞれの活性成分の有効用量を使用すべきである。
【０２３４】
化合物は治療上有効な量で哺乳動物に投与する。「治療上有効な量」とは、単独でまたは追加の治療剤と組み合わせて哺乳動物に投与した場合に、血栓塞栓性病状または疾患の進行の予防または寛解に有効である式Ｉの化合物の量を意味する。
用量および配合物
【０２３５】
本発明の化合物は、錠剤、カプセル（これらのそれぞれには持続放出または徐放性配合物が含まれる）、丸薬、散剤、顆粒、エリキシル、チンキ剤、懸濁液、シロップ、および乳剤などの経口剤形で投与することができる。また、これらを静脈内（ボーラスもしくはインフュージョン）、腹腔内、皮下、または筋肉内の形態で投与してもよく、これにはすべて、医薬分野の技術者に周知の剤形を用いる。これらは単独で投与することができるが、一般に、選択した投与経路および標準の医薬の実施に基づいて選択される医薬担体と共に投与する。
【０２３６】
本発明の化合物の投薬レジメンは、もちろん、特定の薬剤の薬力学的特徴およびその投与の様式や経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康、病状、および重量；症状の性質および程度；同時治療の種類；治療の頻度；投与経路、患者の腎臓および肝臓の機能、ならびに所望の効果などの、既知の要素に応じて変動する。医師または獣医師は、血栓塞栓性障害の進行を予防、対抗、または停止させるために必要な有効量の薬物を決定および処方することができる。
【０２３７】
一般的な指針として、それぞれの活性成分の１日経口用量は、示した効果のために使用した場合、１日あたり約０．００１〜１０００ｍｇ／体重１ｋｇ、もしくは約０．０１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ、または約１．０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。静脈内では、用量は一定速度のインフュージョン中に約１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は単一の１日用量で投与してもよく、または合計１日用量を１日２回、３回、もしくは４回に分割した用量で投与してもよい。
【０２３８】
本発明の化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所的使用による鼻腔内形態で、または経皮皮膚パッチを用いた経皮経路によって投与することができる。経皮デリバリー系の形態で投与する場合、投薬は、もちろん、投薬レジメン全体にわたって断続的ではなく連続的である。
【０２３９】
化合物は、典型的には、意図する投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル、エリキシル、シロップなどに関して適切であるように選択され、かつ慣用の医薬の実施に矛盾しない、適切な医薬的希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書中で医薬担体と総称する）と混合して投与する。
【０２４０】
たとえば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与では、活性薬物構成成分を、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどの、経口の無毒性な医薬上許容される不活性担体と組み合わせることができ；液体形態での経口投与では、経口薬構成成分を、エタノール、グリセロール、水などの、任意の経口の無毒性な医薬上許容される不活性担体と組み合わせることができる。さらに、所望する場合または必要な場合は、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色料も混合物内に取り込ませることができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ−ラクトースなどの天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成のゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形中で使用する潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、それだけには限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。
【０２４１】
また、本発明の化合物は、小単層ベシクル、大単層ベシクル、および多重膜ベシクルなどのリポソームデリバリー系の形態で投与することもできる。リポソームはコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
【０２４２】
また、本発明の化合物は、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせてもよい。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンが含まれることができる。さらに、本発明の化合物は、薬物の徐放性を達成するために有用な生分解性ポリマーのクラス、たとえば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋結合または両親媒性のブロックコポリマーとカップリングさせてもよい。
【０２４３】
投与に適した剤形（医薬組成物）は単位用量あたり約１ミリグラム〜約１００ミリグラムの活性成分を含有し得る。これらの医薬組成物中では、活性成分は通常、組成物の全重量に基づいて約０．５〜９５重量％の量で存在する。
【０２４４】
ゼラチンカプセルは活性成分とラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体とを含有し得る。同様の希釈剤を用いて圧縮錠剤を作製することができる。錠剤およびカプセルはどちらも、一定期間にわたって医薬品の連続的放出をもたらすために、持続放出生成物として製造することができる。圧縮錠剤は、すべての不快な味を覆い隠し、錠剤を大気から保護するために糖もしくはフィルムでコーティングするか、または胃腸管内での選択的分解のために腸溶コーティングすることができる。
【０２４５】
経口投与用の液体剤形は、患者の承諾を高めるために着色料および香味料を含有することができる。
【０２４６】
一般に、水、適切な油、生理食塩水、デキストロース水溶液（グルコース）、および関連する糖溶液およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールが非経口液剤に適した担体である。非経口投与用の液剤は、活性成分の水溶性の塩、適切な安定化剤、および必要な場合はバッファー物質を含有し得る。単独または組み合わせた亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸などの抗酸化剤が適切な安定化剤である。また、クエン酸およびその塩ならびにナトリウムＥＤＴＡも使用する。さらに、非経口液剤は、塩化ベンザルコニウム、メチルまたはプロピルパラベン、およびクロロブタノールなどの保存料を含有することができる。
【０２４７】
適切な医薬担体は当分野の標準の参考テキストであるRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
【０２４８】
本発明の化合物を投与するための代表的な有用な医薬剤形は以下のように例にすることができる。
カプセル
【０２４９】
標準のツーピースの硬ゼラチンカプセルに、それぞれ１００ミリグラムの粉末活性成分、１５０ミリグラムのラクトース、５０ミリグラムのセルロース、および６ミリグラムのステアリン酸マグネシウムを満たすことによって、多数の単位カプセルを調製することができる。
軟ゼラチンカプセル
【０２５０】
ダイズ油、綿実油またはオリーブ油などの消化可能な油中の活性成分の混合物を調製し、容積式ポンプによってゼラチン内に注入して、１００ミリグラムの活性成分を含有する軟ゼラチンカプセルを形成し得る。カプセルを洗浄し、乾燥させるべきである。
錠剤
【０２５１】
錠剤は、単位用量が１００ミリグラムの活性成分、０．２ミリグラムのコロイド状二酸化ケイ素、５ミリグラムのステアリン酸マグネシウム、２７５ミリグラムの結晶セルロース、１１ミリグラムのデンプンおよび９８．８ミリグラムのラクトースであるように、慣用の手順によって調製し得る。嗜好性を増加させるまたは吸収を遅延させるために適切なコーティングを塗布し得る。
注射剤
【０２５２】
注射による投与に適した非経口組成物は、１．５重量％の活性成分を１０容量％のプロピレングリコールおよび水中で撹拌することによって調製し得る。液剤は塩化ナトリウムで等張にし、滅菌するべきである。
懸濁剤
【０２５３】
それぞれの５ｍＬが１００ｍｇの微粉活性成分、２００ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１．０ｇのソルビトール溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および０．０２５ｍＬのバニリンを含有するように、経口投与のための水性懸濁液を調製することができる。
【０２５４】
本発明の化合物を他の抗凝固剤と組み合わせる場合、たとえば、一日用量は、患者の体重１キログラムあたり約０．１〜１００ミリグラムの式Ｉの化合物および約１〜７．５ミリグラムの第２の抗凝固剤であり得る。錠剤剤形には、本発明の化合物は一般に単位用量あたり約５〜１０ミリグラムの量、第２の抗凝血剤は単位用量あたり約１〜５ミリグラムの量で存在し得る。
【０２５５】
前述の第２の治療剤のうちの２つ以上を式Ｉの化合物と共に投与する場合、一般に、典型的な１日用量および典型的な剤形中のそれぞれの構成成分の量は、組み合わせて投与した場合の治療剤の相加効果または相乗効果を考慮して、単独で投与した場合の薬剤の通常の用量と比較して減少させ得る。特に、単一の単位用量として提供する場合、組み合わせた活性成分の間に化学的相互作用の潜在性が存在する。そのため、式Ｉの化合物と第２の治療剤とを単一の単位用量中で組み合わせる場合、これらは、活性成分が単一の単位用量中で組み合わされているが、活性成分間の物理的接触が最小限となる（すなわち減少される）ように配合する。たとえば、１つの活性成分を腸溶コーティングし得る。活性成分のうちの１つを腸溶コーティングすることによって、組み合わせた活性成分間の接触を最小限にすることが可能になるだけでなく、これらの構成成分のうちの１つが胃内ではなく腸管内で放出されるように胃腸管におけるこれらの構成成分のうちの１つの放出を制御することも可能となる。また、活性成分のうちの１つを、胃腸管全体にわたる持続放出をもたらし、組み合わせた活性成分間の物理的接触を最小限にする役割も果たす物質でコーティングし得る。さらに、持続放出される構成成分を、この構成成分の放出が腸管内でのみ起こるようにさらに腸溶コーティングすることができる。さらに別の手法は、活性構成成分をさらに分離するために、１つの構成成分を持続放出および／または腸内放出ポリマーでコーティングし、他の構成成分も低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）または当分野で知られている他の適切な物質などのポリマーでコーディングする、組合せ生成物の形成を含む。ポリマーコーティングは他の構成成分との相互作用のさらなる障壁を形成する役割を果たす。
【０２５６】
本発明の組合せ生成物の構成成分間の接触を最小限にするこれらおよび他の方法は、単一剤形で投与するか、または別々の形態であるが同時かつ同じ様式で投与するかにかかわらず、本開示で備えれば当業者には容易に明らかであろう。
【０２５７】
本発明をその具体的な実施形態を参照しながら詳述したが、その精神および範囲から逸脱せずに様々な変更および改変をそれに行なうことができることは、当業者には明らかであろう。
【国際調査報告】
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