(57)【要約】  本発明は、式Ｉの新規のフェノールアミンおよびカテコールアミン、その調製の方法、それらを含有する医薬組成物、療法におけるその使用、ならびに、ＰＥＴ用またはＳＰＥＣＴ用のリガンドとして放射性標識された形態でのその使用に関する。
2011525893.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造Ｉ
【化１】
2011525893.tif 000107
［式中、
・Ｘは存在しないかまたは酸素であり
（− Ｘが酸素であるとき、Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルから独立に選択されるか、または、Ｒ１とＲ２とは縮合してメチレン（ＣＨ２）基を形成し、
− Ｘが存在しないとき、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルから選択され、そしてＲ２は水素である）、
・Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリル、プロパルギル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ３ハロアルキルから成る群から選択され、
・Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから成る群から選択され、
ここで、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシから選択される置換基で置換されていてもよい］
を有する化合物、ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体および薬学上許容可能な付加塩およびその多形形態。
【請求項２】
Ｘが酸素であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が請求項１に定義されるとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが存在せず、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が請求項１に定義されるとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が両方とも水素であり、そしてＲ３およびＲ４が請求項１に定義されるとおりである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１とＲ２とが縮合してメチレン（ＣＨ２）基を形成し、そしてＲ３およびＲ４が請求項１に定義されるとおりである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、フェニルアセチルまたはベンゾイルであり、そしてＲ３およびＲ４が請求項１に定義されるとおりである、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が水素であり、そしてＲ２、Ｒ３およびＲ４が請求項１に定義されるとおりである、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、フェニルアセチルまたはベンゾイルであり、そしてＲ２、Ｒ３およびＲ４が請求項１に定義されるとおりである、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が水素である、請求項１〜８のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が水素ではない、請求項１〜８のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記ヘテロアリール基が、ピラゾリル、イミダゾリルおよび１，２，４−トリアゾリルから選択される、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が水素であり、実質的に純粋な（４ａＲ，１０ａＲ）−エナンチオマーであることをさらに特徴とする、請求項２〜４のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が水素ではなく、実質的に純粋な（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−エナンチオマーであることをさらに特徴とする、請求項２〜４のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が水素ではなく、実質的に純粋な（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−エナンチオマーであることをさらに特徴とする、請求項２〜４のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が水素であり、実質的に純粋な（６ａＲ，１０ａＲ）−エナンチオマーであることをさらに特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が水素ではなく、実質的に純粋な（２Ｒ，６ａＲ，１０ａＲ）−エナンチオマーであることをさらに特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４が水素ではなく、実質的に純粋な（２Ｓ，６ａＲ，１０ａＲ）−エナンチオマーであることをさらに特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項２０】
以下：
（４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−４−メチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（４ａＳ，１０ａＳ）−９−メトキシ−４−メチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（４ａＲ，１０ａＲ）−４−エチル−９−メトキシ−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（４ａＳ，１０ａＳ）−４−エチル−９−メトキシ−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（４ａＳ，１０ａＳ）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（４ａＲ，１０ａＲ）−４−アリル−９−メトキシ−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（４ａＳ，１０ａＳ）−４−アリル−９−メトキシ−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（４ａＲ，１０ａＲ）−４−シクロ−プロピルメチル−９−メトキシ−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（４ａＳ，１０ａＳ）−４−シクロ−プロピルメチル−９−メトキシ−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−２−メチルスルファニルメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−２−メチルスルファニルメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−イミダゾール−１−イルメチル−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−２−メトキシメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イルメチル）−ジメチルアミン；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−フルオロメチル−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−２−メチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−２−ピラゾール−１−イルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−２−ピラゾール−１−イルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−２−ピラゾール−１−イルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−２−ピラゾール−１−イルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−（４−クロロ−ピラゾール−１−イルメチル）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−（４−クロロ−ピラゾール−１−イルメチル）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル）−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル）−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（４ａＲ，１０ａＲ）−４−エチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（４ａＳ，１０ａＳ）−４−エチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（４ａＲ，１０ａＲ）−４−メチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（４ａＳ，１０ａＳ）−４−メチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（４ａＲ，１０ａＲ）−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（４ａＳ，１０ａＳ）−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（４ａＲ，１０ａＲ）−４−アリル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（４ａＳ，１０ａＳ）−４−アリル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（４ａＲ，１０ａＲ）−４−シクロ−プロピルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（４ａＳ，１０ａＳ）−４−シクロ−プロピルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−ヒドロキシメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−２−ヒドロキシメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−ヒドロキシメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−２−ヒドロキシメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−４−ｎ−プロピル−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−４−ｎ−プロピル−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−メチルスルファニルメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−メチルスルファニルメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−メチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−イミダゾール−１−イルメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−メトキシメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−ジメチルアミノメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−フルオロメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−４−ｎ−プロピル−２−ピラゾール−１−イルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−４−ｎ−プロピル−２−ピラゾール−１−イルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−４−ｎ−プロピル−２−ピラゾール−１−イルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−４−ｎ−プロピル−２−ピラゾール−１−イルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−（４−クロロ−ピラゾール−１−イルメチル）−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−（４−クロロ−ピラゾール−１−イルメチル）−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル）−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル）−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（４ａＲ，１０ａＲ）−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−８，９−ジオール；
（６ａＲ，１０ａＲ）−７−メチル−６ａ，７，８，９，１０ａ，１１−ヘキサヒドロ−６Ｈ−１，３，１０−トリオキサ−７−アザ−シクロペンタ［ａ］アントラセン；
（６ａＲ，１０ａＲ）−７−エチル−６ａ，７，８，９，１０ａ，１１−ヘキサヒドロ−６Ｈ−１，３，１０−トリオキサ−７−アザ−シクロペンタ［ａ］アントラセン；および
（６ａＲ，１０ａＲ）−７−ｎ−プロピル−６ａ，７，８，９，１０ａ，１１−ヘキサヒドロ−６Ｈ−１，３，１０−トリオキサ−７−アザ−シクロペンタ［ａ］アントラセン
から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学上許容可能なその付加塩。
【請求項２１】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物と薬学上許容可能な担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項２２】
哺乳動物における神経変性障害を治療するための医薬を製造するための、請求項１〜２０のいずれか一つに記載の化合物または薬学上許容可能なその酸付加塩の使用。
【請求項２３】
前記神経変性障害がパーキンソン病である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記神経変性障害がハンチントン病である、請求項２２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しいフェノールアミン類およびカテコールアミン類ならびにｉｎ  ｖｉｖｏでそれらを形成するためのプロドラッグ誘導体、ならびにその調製の方法、それらを含有する医薬組成物、ならびに療法におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
高齢化に伴い、神経変性疾患の有病率が高まってきている。典型的には５０〜８０歳の間に発症する１つの特定の神経変性疾患は、パーキンソン病（ＰＤ）である。ＰＤは、振戦、ならびに、歩行、運動および協調の困難を特徴とする脳の障害である。
【０００３】
パーキンソン病は、脳の黒質の緻密帯中のドパミン含有ニューロンの進行性劣化が原因で生じるようである。ドパミン（ＤＡ）は化学的神経伝達物質であり、脳細胞はこれを利用して、活動電位を伝達し、末梢筋の運動を制御または調節する。ドパミン含有ニューロンが失われると、体が利用できるドパミンの量が減少する。この過程は神経細胞機能を妨げ、そのため、活動電位は適切に伝達されず、その結果、筋肉の制御および機能が失われると考えられる。
【０００４】
現時点では、ＰＤの公知の治療法は存在しない。治療は、ドパミンをＬドパ（代謝されてドパミンとなる）に置き換えるか、またはドパミン受容体を刺激する化学物質を投与するか、主にそのいずれかにより、ＰＤ症状を制御することを典型的に目的としている。こうした受容体は、Ｄ１型受容体およびＤ２型受容体という２つの大きなクラスに分類される。前者はＤ１受容体およびＤ５受容体に分けられ、Ｄ２受容体ファミリーは、Ｄ２受容体、Ｄ３受容体およびＤ４受容体から成る。
【０００５】
ＰＤの主要な療法は全て、中脳ドパミン作動性の進行性神経変性により失われるＤＡによる緊張を回復するものである。Ｌドパは安価で有効な薬物であるが、ＰＫプロファイルが不良であることから、運動障害および他の応答変動の原因となる。選択的なＤ２作動薬（例えばプラミペキソール）は、運動障害を生じさせることがより少なく、ＰＤの好ましい第一選択治療である。
【０００６】
一定のヒドロキシル化（フェノール類またはカテコール類）フェニルエチルアミン類（そのものとして、または半剛直／剛直な環系の一部を形成する）は、少なくとも動物モデルにおいて、有用なドパミン作動活性を有することが知られている。しかし、経口での生体利用率が低いかまたは全くないことから、その臨床使用は限られている。臨床的には、アポモルヒネが使用される［臨床経験については、例えば、Mansonら、Brain、124、331頁(2001)（非特許文献１）およびNeef and van Laar、Clin. Pharmacokinet.、37、257頁(1999)（非特許文献２）を参照のこと］。例えば、鼻腔内用および舌下用の製剤を使用するなど、代替的なアポモルヒネ送達戦略を用いたいくつかの臨床試験が進行中であるが、こうした試みは、ＰＤの臨床治療の選択肢が得られる結果には未だ至っていない［全般的な考察については、Stacy and Factor(編)、Neurology、62(補遺4)、S1頁(2004)（非特許文献３）およびNeef and van Laar、Clin. Pharmacokinet.、37、257頁(1999)（非特許文献２）を参照のこと］。
【０００７】
ＤＡ受容体作動薬は、ＤＡ自己受容体だけでなくシナプス後ＤＡ受容体も活性化することが可能である。例えば、アポモルヒネを低用量で投与した場合には自己受容体刺激の効果が優勢であると思われるが、高めの用量では、シナプス後受容体刺激が増すことにより、ＤＡ伝達が低下する効果の方が大きい。低用量のアポモルヒネ（例えば）のヒトにおける抗精神病効果および抗運動障害効果は、このＤＡ受容体作動薬の自己受容体刺激特性による可能性がある。この知識体系から、中枢のＤＡ自己受容体への選択性が高いＤＡ受容体刺激薬は、精神障害を治療する上で有益であろうということが示唆される。
【０００８】
ドパミン作動性のターンオーバーを増加させることが有益と考えられる疾患としては、老人性疾患ならびに運動緩徐が挙げられる。ＤＡ受容体刺激薬は、うつ状態の患者において有効と考えられ、食欲抑制剤として肥満の治療において使用することができる。ＤＡ受容体刺激薬は、微細脳機能障害（ＭＢＤ）、ナルコレプシー、ならびに統合失調症の陰性症状および認知症状を改善できる。不穏下肢症候群および周期性四肢運動障害は、ＤＡ作動薬で臨床的に治療される他の適応症である［考察については、Lesage and Hening、Seminars in Neurology、24、249頁(2004)（非特許文献４）を参照のこと］。加えて、性的不能および勃起機能不全も、ＤＡ作動薬を用いた治療により改善される傾向がある（男女両方において）。これに関して言えば、アポモルヒネを臨床的に使用すると、舌下投与の際、男性の勃起機能不全が改善されることは、注目すべきである。
【０００９】
ハンチントン病［１Ｔ１５遺伝子の５’末端に位置するトリヌクレオチド反復（ＣＡＧ）の伸張が原因の神経変性障害］においてＬドパおよびＤ２作動薬プラミペキソールを用いた療法の臨床試験により、有望な結果が示されていることから、ハンチントン病の治療は、本発明の化合物のもう１つの潜在的な用途である。ＣＡＧトリヌクレオチド反復の伸張が原因の他の神経変性障害も、本発明の化合物により治療可能であり得る。
【００１０】
ＤＡは、心血管系および腎臓系の調節に関与していることから、腎不全および高血圧症は、本発明の化合物のさらなる適応症と考えることができる。
【００１１】
さらに、ＤＡ受容体作動薬は、高プロラクチン血症の治療において、血中のプロラクチン量を低下させるために使用される［最近の総説については、Chanson, P.ら、Annales d'Endocrinologie、68(2〜3)、113頁(2007)（非特許文献５）を参照のこと］。そのようなＤＡ受容体作動薬の一例は、選択的Ｄ２作動薬キナゴリド（Ｎｏｒｐｒｏｌａｃ（登録商標））である。したがって、高プロラクチン血症も、本発明の化合物の追加的な適応症と考えることができる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Mansonら、Brain、124、331頁(2001)
【非特許文献２】Neef and van Laar、Clin. Pharmacokinet.、37、257頁(1999)
【非特許文献３】Stacy and Factor(編)、Neurology、62(補遺4)、S1頁(2004)
【非特許文献４】Lesage and Hening、Seminars in Neurology、24、249頁(2004)
【非特許文献５】Chanson, P.ら、Annales d'Endocrinologie、68(2〜3)、113頁(2007)
【非特許文献６】Journal of Pharmaceutical Science、66、2〜19頁(1977)
【非特許文献７】Nozulak, J.、Vigouret, J. M.、Jaton, A. L.、Hofmann, A.、Dravid, A. R.、Weber, H. P.、Kalkman, H. O.、Walkinshaw, M. D.、J. Med. Chem.、1992、35、480〜489頁
【非特許文献８】Protective Groups in Organic Synthesis、T. W. Greene and P. G. M. Wuts、Wiley Interscience、(1991)、ISBN 0471623016
【非特許文献９】「SMART and SAINT, Area Detector Control and Integration Software」、Version 5.054、Bruker Analytical X-Ray Instruments Inc.、Madison、USA、(1998)
【非特許文献１０】Sheldrick、「SADABS, Program for Empirical Correction of Area Detector Data」、Version 2.03、University of Gottingen, Germany (2001)
【非特許文献１１】Sheldrick、「SHELXTL, Structure Determination Programs」、Version 6.12、Bruker Analytical X-Ray Instruments Inc.、Madison、USA、(2001)
【非特許文献１２】Ungerstedt、Arbuthnott、Brain Res.、24、485頁(1970)
【非特許文献１３】Setler、Sarau、Zirkle、Saunders、Eur. J. Pharmacol.、50(4)、419頁(1978)
【非特許文献１４】Ungerstedt、Herrera-Marschitz、Jungnelius、Stahle、Tossman、Zetterstrom、「Advances in Dopamine Research」(Kohsaka編)中、Pergamon Press、Oxford、219頁(1982)
【非特許文献１５】Arnt、Hytell、Psychopharmacology、85(3)、346頁(1985)
【非特許文献１６】Sonsalla、Manzino、Heikkila、J. Pharmacol Exp. Ther.、247(1)、180頁(1988)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、単独で薬剤として使用できる新しいフェノールアミン類もしくはカテコールアミン類、または、ｉｎ  ｖｉｖｏで代謝されてドパミン受容体リガンドである遊離カテコールアミン類もしくはフェノールアミン類になる、その対応するアルコキシ誘導体、アシルオキシ誘導体およびメチレンジオキシ誘導体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
したがって、一態様では、本発明は、式Ｉ：
【００１５】
【化１】
2011525893.tif 000003
［式中、
・Ｘは存在しないかまたは酸素であり
（−  Ｘが酸素であるとき、Ｒ１およびＲ２は、水素；Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル；フェニルアセチルもしくはベンゾイルなどのＣ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルから独立に選択されるか；または、Ｒ１とＲ２とは縮合してメチレン（ＣＨ２）基を形成し、
−  Ｘが存在しないとき、Ｒ１は、水素；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル；フェニルアセチルまたはベンゾイルなどのＣ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルから選択され；そしてＲ２は水素である）、
・Ｒ３は、水素；メチル、エチル、ｎ−プロピル、シクロプロピルメチル、アリルまたはプロパルギルなどのＣ１〜Ｃ４アルキル；シクロプロピルおよびシクロブチルなどのＣ３〜Ｃ４シクロアルキル；ヒドロキシエチルなどのヒドロキシアルキル；３−フルオロ−ｎ−プロピルおよび２−フルオロエチルなどのＣ２〜Ｃ３フルオロアルキルから成る群から選択され、
・Ｒ４は、水素；メチルなどのＣ１〜Ｃ６アルキル；ベンジルなどのＣ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；１−イミダゾリルメチルなどのヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ジメチルアミノメチルなどのジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；メチルチオメチルなどのＣ１〜Ｃ６アルキルチオ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ヒドロキシメチルなどのＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；およびフルオロメチルなどのＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから成る群から選択され、ここで、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、フッ素、臭素または塩素などのハロゲン；メチルなどのＣ１〜Ｃ６アルキル；メトキシなどのＣ１〜Ｃ６アルコキシ；またはフェニルから選択される置換基で置換されていてもよい］
の化合物、ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体および薬学上許容可能な付加塩およびその多形形態に関する。
【００１６】
特定の一実施形態では、本発明は、実質的に純粋な単独のエナンチオマーまたは単独のジアステレオマーの形態の式Ｉの化合物に関する。
【００１７】
別の特定の実施形態では、本発明は、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物または実質的に純粋な多形の形態の式Ｉの化合物に関する。
【００１８】
特定の一実施形態では、本発明は、トランス縮合環系を有する式Ｉの化合物に関する。
【００１９】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は両方とも水素であり、Ｘ、Ｒ３およびＲ４は先に定義のとおりである。
【００２０】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１とＲ２とは縮合してメチレン（ＣＨ２）基を形成し、Ｘ、Ｒ３およびＲ４は先に定義のとおりである。
【００２１】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、フェニルアセチルまたはベンゾイルであり、Ｘ、Ｒ３およびＲ４は先に定義のとおりである。
【００２２】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は先に定義のとおりである。
【００２３】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、フェニルアセチルまたはベンゾイルであり、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は先に定義のとおりである。
【００２４】
本発明の別個の一実施形態では、Ｒ４は水素であり、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は先に定義のとおりである。
【００２５】
本発明の別個の一実施形態では、Ｒ４は水素ではなく、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は先に定義のとおりである。
【００２６】
本発明の別個の一実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチルまたはｎ−プロピルなどのＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は先に定義のとおりである。
【００２７】
本発明の別個の一実施形態では、Ｘは酸素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は先に定義のとおりである。
【００２８】
本発明の別の実施形態では、Ｘは存在せず、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は先に定義のとおりである。
【００２９】
本発明の別個の一実施形態では、Ｒ４はヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、ヘテロアリール基はピラゾールまたは置換ピラゾールである。本発明のさらなる一実施形態では、Ｒ４はヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、ヘテロアリール基はイミダゾールである。本発明の別の実施形態では、Ｒ４はヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、ヘテロアリール基は１，２，４−トリアゾールである。
【００３０】
本発明の別個の一実施形態では、式Ｉの化合物は、実質的に純粋なエナンチオマーの形態である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、実質的に純粋なジアステレオマーの形態である。
【００３１】
本発明の別個の一実施形態では、Ｒ４は水素であり、式Ｉの化合物は、実質的に純粋な（４ａＲ，１０ａＲ）−エナンチオマーの形態である。
【００３２】
本発明の別個の一実施形態では、Ｒ４は水素であり、式Ｉの化合物は、実質的に純粋な（４ａＳ，１０ａＳ）−エナンチオマーの形態である。
【００３３】
本発明の別個の一実施形態では、Ｒ４は水素ではなく、式Ｉの化合物は、実質的に純粋な（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−エナンチオマーの形態である。
【００３４】
本発明の別個の一実施形態では、Ｒ４は水素ではなく、式Ｉの化合物は、実質的に純粋な（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−エナンチオマーの形態である。
【００３５】
本発明の別個の一実施形態では、Ｒ４は水素ではなく、式Ｉの化合物は、実質的に純粋な（２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−エナンチオマーの形態である。
【００３６】
本発明の別個の一実施形態では、Ｒ４は水素ではなく、式Ｉの化合物は、実質的に純粋な（２Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−エナンチオマーの形態である。
【００３７】
本発明の別個の一実施形態では、Ｒ４は水素であり、Ｒ１とＲ２とは縮合してメチレン（ＣＨ２）基を形成し、式Ｉの化合物は、実質的に純粋な（６ａＲ，１０ａＲ）−エナンチオマーの形態である。
【００３８】
本発明の別個の一実施形態では、Ｒ４は水素であり、Ｒ１とＲ２とは縮合してメチレン（ＣＨ２）基を形成し、式Ｉの化合物は、実質的に純粋な（６ａＳ，１０ａＳ）−エナンチオマーの形態である。
【００３９】
本発明の別個の一実施形態では、Ｒ４は水素ではなく、Ｒ１とＲ２とは縮合してメチレン（ＣＨ２）基を形成し、式Ｉの化合物は、実質的に純粋な（２Ｒ，６ａＲ，１０ａＲ）−エナンチオマーの形態である。
【００４０】
本発明の別個の一実施形態では、Ｒ４は水素ではなく、Ｒ１とＲ２とは縮合してメチレン（ＣＨ２）基を形成し、式Ｉの化合物は、実質的に純粋な（２Ｒ，６ａＳ，１０ａＳ）−エナンチオマーの形態である。
【００４１】
本発明の別個の一実施形態では、Ｒ４は水素ではなく、Ｒ１とＲ２とは縮合してメチレン（ＣＨ２）基を形成し、式Ｉの化合物は、実質的に純粋な（２Ｓ，６ａＲ，１０ａＲ）−エナンチオマーの形態である。
【００４２】
本発明の別個の一実施形態では、Ｒ４は水素ではなく、Ｒ１とＲ２とは縮合してメチレン（ＣＨ２）基を形成し、式Ｉの化合物は、実質的に純粋な（２Ｓ，６ａＳ，１０ａＳ）−エナンチオマーの形態である。
【００４３】
本発明のさらなる実施形態では、式Ｉの化合物は、遊離塩基、その互変異性体または薬学上許容可能なその酸付加塩のいずれかとして、以下の特定の化合物の中から選択される。当該化合物はそれぞれ、本発明の個々の実施形態を構成する：
（４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−４−メチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（４ａＳ，１０ａＳ）−９−メトキシ−４−メチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（４ａＲ，１０ａＲ）−４−エチル−９−メトキシ−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（４ａＳ，１０ａＳ）−４−エチル−９−メトキシ−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（４ａＳ，１０ａＳ）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（４ａＲ，１０ａＲ）−４−アリル−９−メトキシ−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（４ａＳ，１０ａＳ）−４−アリル−９−メトキシ−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（４ａＲ，１０ａＲ）−４−シクロ−プロピルメチル−９−メトキシ−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（４ａＳ，１０ａＳ）−４−シクロ−プロピルメチル−９−メトキシ−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−２−メチルスルファニルメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−２−メチルスルファニルメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−イミダゾール−１−イルメチル−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−２−メトキシメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イルメチル）−ジメチルアミン；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−フルオロメチル−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−２−メチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−２−ピラゾール−１−イルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−２−ピラゾール−１−イルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−２−ピラゾール−１−イルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−２−ピラゾール−１−イルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−（４−クロロ−ピラゾール−１−イルメチル）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−（４−クロロ−ピラゾール−１−イルメチル）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル）−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル）−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（４ａＲ，１０ａＲ）−４−エチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（４ａＳ，１０ａＳ）−４−エチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（４ａＲ，１０ａＲ）−４−メチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（４ａＳ，１０ａＳ）−４−メチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（４ａＲ，１０ａＲ）−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（４ａＳ，１０ａＳ）−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（４ａＲ，１０ａＲ）−４−アリル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（４ａＳ，１０ａＳ）−４−アリル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（４ａＲ，１０ａＲ）−４−シクロ−プロピルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（４ａＳ，１０ａＳ）−４−シクロ−プロピルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−ヒドロキシメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−２−ヒドロキシメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−ヒドロキシメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−２−ヒドロキシメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−４−ｎ−プロピル−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−４−ｎ−プロピル−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−メチルスルファニルメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−メチルスルファニルメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−メチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−イミダゾール−１−イルメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−メトキシメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−ジメチルアミノメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−フルオロメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−４−ｎ−プロピル−２−ピラゾール−１−イルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−４−ｎ−プロピル−２−ピラゾール−１−イルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−４−ｎ−プロピル−２−ピラゾール−１−イルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−４−ｎ−プロピル−２−ピラゾール−１−イルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−（４−クロロ−ピラゾール−１−イルメチル）−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−（４−クロロ−ピラゾール−１−イルメチル）−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル）−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル）−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（４ａＲ，１０ａＲ）−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−８，９−ジオール；
（６ａＲ，１０ａＲ）−７−メチル−６ａ，７，８，９，１０ａ，１１−ヘキサヒドロ−６Ｈ−１，３，１０−トリオキサ−７−アザ−シクロペンタ［ａ］アントラセン；
（６ａＲ，１０ａＲ）−７−エチル−６ａ，７，８，９，１０ａ，１１−ヘキサヒドロ−６Ｈ−１，３，１０−トリオキサ−７−アザ−シクロペンタ［ａ］アントラセン；および
（６ａＲ，１０ａＲ）−７−ｎ−プロピル−６ａ，７，８，９，１０ａ，１１−ヘキサヒドロ−６Ｈ−１，３，１０−トリオキサ−７−アザ−シクロペンタ［ａ］アントラセン。
【００４４】
さらなる一態様では、本発明は、式Ｉの化合物または薬学上許容可能なその酸付加塩の、医薬としての使用を提供する。
【００４５】
式Ｉの化合物は、遊離塩基もしくは薬学上許容可能な酸付加塩のいずれかとして、またはその医薬組成物の形態で、任意の適当な方式、例えば、経口、口腔、舌下、非経口または腸管外の方式で投与してもよく、この化合物は、当該投与に適した任意の形態、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、液剤もしくは分散剤の形態で経口用として、例えば経皮パッチの形態で非経口用として、または、注射用の分散剤もしくは液剤の形態で腸管外用として、提供してもよい。一実施形態では、式Ｉの化合物は、固形の医薬体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｅｎｔｉｔｙ）の形態で、適切には錠剤またはカプセル剤として投与される。
【００４６】
式Ｉの化合物は、多種多様な有機酸および無機酸と共に薬学上許容可能な酸付加塩を形成する。そのような塩も、本発明の態様を構成する。
【００４７】
式Ｉの化合物の薬学上許容可能な酸付加塩は、当技術分野で周知のような薬学上許容可能な酸から形成される。そのような塩としては、Journal of Pharmaceutical Science、66、2〜19頁(1977)（非特許文献６）に列挙されている薬学上許容可能な塩が挙げられ、当業者には公知である。そのような塩を形成するために使用される無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸、メタリン酸、ピロリン酸などが挙げられる。脂肪族モノカルボン酸および脂肪族ジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およびヒドロキシアルカンジオン酸（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋａｎｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄ）、芳香族酸、脂肪族および芳香族のスルホン酸などの有機酸から誘導される塩を使用してもよい。したがって、そのような薬学上許容可能な塩としては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１，４−ジカルボン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テラフタル酸塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エチルスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ナフタレン−１，５−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩などが挙げられる。
【００４８】
固形の医薬組成物の調製の方法も、当技術分野で周知である。したがって、錠剤は、活性成分を通常の佐剤、増量剤および希釈剤と混合し、次いで簡便な打錠機中でこの混合物を圧縮することにより調製できる。佐剤、増量剤および希釈剤の例は、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、乳糖、マンニトール、ソルビトール、タルカム、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ゴムなどを含む。活性成分と適合することを条件に、着色剤、アロマ、保存剤など任意の他の佐剤または添加剤を使用してもよい。
【００４９】
とりわけ、本発明による錠剤組成物は、混合物中の式Ｉの化合物を慣用的な佐剤または希釈剤と共に直接圧縮することにより調製できる。あるいは、式Ｉの化合物の湿式造粒物（ｗｅｔ ｇｒａｎｕｌａｔｅ）または溶融造粒物（慣用的な佐剤または希釈剤と共に混合物中に入っていてもよい）を錠剤の圧縮用に使用してもよい。
【００５０】
式Ｉの化合物の注射用液剤は、活性成分および使用可能な添加剤を注射用の溶媒、好ましくは滅菌水の一部に溶解し、この溶液を所望の体積に調節し、この溶液を滅菌し、適当なアンプルまたはバイアル中に充填することにより調製できる。等張化剤、保存剤、酸化防止剤、可溶化剤など当技術分野で慣用的に使用される任意の適当な添加剤を加えてもよい。あるいは、例えば遊離塩基としての活性成分を、消化性または非消化性の油、その混合物または類似物に溶解して、活性成分を長期間にわたり放出することが可能な筋肉内用デポー組成物を調製してもよい。
【００５１】
経皮パッチなどの経皮的な用途において使用するための式Ｉの化合物の医薬組成物は、皮膚を通る活性成分の通過を容易にするために浸透活性剤を場合により含有してもよい。
【００５２】
本発明の特定の一実施形態では、治療上有効量の式Ｉ（式中、Ｘ＝酸素であり、Ｒ１とＲ２とは縮合してメチレン（ＣＨ２）基を形成し、Ｒ４は先に定義のとおりである）の化合物を薬学上許容可能な担体または希釈剤と共に含む医薬組成物が提供される。
【００５３】
本発明の別の実施形態では、治療上有効量の式Ｉの化合物と薬学上許容可能な担体または希釈剤とを含む医薬組成物（式中、Ｘ＝酸素であり、Ｒ１およびＲ２はフェニルアセチルまたはベンゾイルなどのＣ１〜Ｃ６アルカノイルまたはアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルであり、Ｒ４は先に定義のとおりである）が提供される。
【００５４】
本発明の別の実施形態では、治療上有効量の式Ｉの化合物と薬学上許容可能な担体または希釈剤とを含む医薬組成物（式中、Ｘ＝酸素であり、Ｒ１およびＲ２は両方とも水素であり、Ｒ４は先に定義のとおりである）が提供される。
【００５５】
本発明の別の実施形態では、治療上有効量の式Ｉの化合物と薬学上許容可能な担体または希釈剤とを含む医薬組成物（式中、Ｘは存在せず、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、およびフェニルアセチルまたはベンゾイルなどのアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルから選択され、Ｒ２は水素である）が提供される。
【００５６】
別の本発明の特定の実施形態では、治療上有効量の式Ｉの化合物と薬学上許容可能な担体または希釈剤とを含む、経皮、経鼻、口腔、筋肉内、非経口または皮下の投与など非経口投与用の医薬組成物が提供される。
【００５７】
本発明の特定の一実施形態では、実質的に純粋なジアステレオ異性体または実質的に純粋なエナンチオマーの形態である治療上有効量の式Ｉの化合物と薬学上許容可能な担体または希釈剤とを含む医薬組成物が提供される。
【００５８】
さらなる一態様では、本発明は、パーキンソン病およびハンチントン病などの神経変性障害の治療用の医薬を製造するための、式Ｉの化合物または薬学上許容可能なその酸付加塩の使用を提供する。
【００５９】
さらなる一態様では、本発明は、精神病、性的不能、腎不全、心不全、高プロラクチン血症または高血圧症の治療用の医薬を製造するための、式Ｉの化合物または薬学上許容可能なその酸付加塩の使用を提供する。
【００６０】
別の態様では、本発明は、哺乳動物における認知障害の治療用の医薬を製造するための、式Ｉの化合物または薬学上許容可能なその酸付加塩の使用を提供する。特定の一実施形態では、本発明は、統合失調症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ認知症などの認知症、不安障害、加齢に関連する記憶障害、うつ病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）および心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）から選択される障害または疾患に関連する認知障害の治療用の医薬を製造するための、式Ｉの化合物または薬学上許容可能なその酸付加塩の使用を提供する。
【００６１】
またさらなる一態様では、本発明は、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）または周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）の治療用の医薬を製造するための、式Ｉの化合物または薬学上許容可能なその酸付加塩の使用を提供する。
【００６２】
異なる一態様では、本発明は、哺乳動物における、運動障害、運動低下（ｐｏｖｅｒｔｙ  ｏｆ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ）、歩行障害または企図振戦の治療用の医薬を製造するための、式Ｉの化合物または薬学上許容可能なその酸付加塩の使用を提供する。
【００６３】
さらなる一態様では、本発明は、パーキンソン病およびハンチントン病などの神経変性障害の治療のための、式Ｉの化合物または薬学上許容可能なその酸付加塩の使用を提供する。
【００６４】
さらなる一態様では、本発明は、精神病、性的不能、腎不全、心不全、高プロラクチン血症または高血圧症の治療のための、式Ｉの化合物または薬学上許容可能なその酸付加塩の使用を提供する。
【００６５】
別の態様では、本発明は、哺乳動物における認知障害の治療のための、式Ｉの化合物または薬学上許容可能なその酸付加塩の使用を提供する。特定の一実施形態では、本発明は、統合失調症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ認知症などの認知症、不安障害、加齢に関連する記憶障害、うつ病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）および心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）から選択される障害または疾患に関連する認知障害の治療のための、式Ｉの化合物または薬学上許容可能なその酸付加塩の使用を提供する。
【００６６】
またさらなる一態様では、本発明は、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）または周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）の治療のための、式Ｉの化合物または薬学上許容可能なその酸付加塩の使用を提供する。
【００６７】
また別の態様では、本発明は、哺乳動物における、運動障害、運動低下、歩行障害または企図振戦の治療のための、式Ｉの化合物または薬学上許容可能なその酸付加塩の使用を提供する。
【００６８】
独立の態様では、本発明は、経口投与用または非経口投与用の医薬を製造するための、式Ｉの化合物または薬学上許容可能なその酸付加塩の使用を提供する。
【００６９】
本発明は、さらに、パーキンソン病およびハンチントン病などの神経変性障害に罹患している哺乳動物を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物または薬学上許容可能なその酸付加塩を該哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００７０】
別の態様では、本発明は、さらに、精神病、性的不能、腎不全、心不全、高プロラクチン血症または高血圧症に罹患している哺乳動物を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物または薬学上許容可能なその酸付加塩を該哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００７１】
さらなる一態様では、本発明は、認知障害に罹患している哺乳動物を治療する方法であって、有効量の式Ｉの化合物または薬学上許容可能なその酸付加塩を該哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００７２】
本発明は、さらに、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）または周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）に罹患している哺乳動物を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物または薬学上許容可能なその付加塩を該哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【００７３】
本発明は、さらに、運動障害、運動低下、歩行障害または企図振戦に罹患している哺乳動物を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物または薬学上許容可能なその酸付加塩を該哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【００７４】
本発明の特定の一実施形態では、哺乳動物はヒト対象である。
【００７５】
式Ｉの化合物の治療上有効量は、遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物の１日用量として計算した場合、適切には０．０１〜１２５ｍｇ／日の間、より適切には０．０５〜１００ｍｇ／日の間、例えば、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／日の間である。
【００７６】
特定の一実施形態では、式Ｉの化合物の１日用量は１〜１０ｍｇ／日の間である。
【００７７】
別の実施形態では、式Ｉの化合物の１日用量は約１ｍｇ／日未満である。
【００７８】
別個の一実施形態では、式Ｉの化合物の１日用量は約０．１ｍｇ／日である。
【００７９】
さらなる一実施形態では、本発明は、０．００１ｍｇ〜１２５ｍｇの式Ｉの化合物を含む経口組成物を提供する。
【００８０】
さらなる一実施形態では、本発明は、０．００１ｍｇ〜０．１ｍｇの式Ｉの化合物を含む経口組成物を提供する。
【００８１】
さらなる一実施形態では、本発明は、０．０１ｍｇ〜１ｍｇの式Ｉの化合物を含む経口組成物を提供する。
【００８２】
さらなる一実施形態では、本発明は、０．１ｍｇ〜１０ｍｇの式Ｉの化合物を含む経口組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００８３】
【図１】（＋）−（４ａＳ，１０ａＳ）−４−シクロ−プロピルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール塩酸塩（例５ｄ２）の結晶構造を示す。絶対配置は、「重い」塩素原子の異常散乱により決定。
【図２】（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−メチルスルファニルメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール塩酸塩（例５ｊ）の結晶構造を示す。
【図３】トルエン−４−スルホン酸（２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−９−メトキシ−４−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イルメチルエステル（中間体ＶＢ）の結晶構造を示す。
【発明を実施するための形態】
【００８４】
置換基の定義
本発明において使用する場合、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の飽和炭化水素を指す。そのような基の例としては、メチル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８５】
本発明において使用する場合、用語「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の飽和炭化水素を指す。そのような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、１−ブチルおよび２−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８６】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル」は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状のアルカノイル基を指し、その例としては、ホルミル基、アセチル基、ピバロイル基などが挙げられる。
【００８７】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を有し酸素上に空の原子価（ｏｐｅｎ ｖａｌｅｎｃｙ）を有する直鎖状または分枝状の飽和アルコキシ基を指す。そのような基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−ブトキシ、２−メチル−ペントキシおよびｎ−ヘキシロキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ」は、１〜６個の炭素原子を有しイオウ上に空の原子価を有する直鎖状または分枝状の飽和アルキルチオ基を指す。そのような基の例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
用語「Ｃ６〜Ｃ１０アリール」は、６〜１０個の環炭素原子を含有する単環式または多環式の芳香族基、および部分的に飽和したその変形を指す。限定するものとみなされるべきではないが、典型例は、フェニル、インデニル、インダニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルを含む。
【００９０】
用語「Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル」は、先に定義したとおりのＣ１〜Ｃ６アルカノイルで、先に定義したとおりのＣ６〜Ｃ１０アリール基と結合しているものを指す。限定するものとみなされるべきではないが、典型例は、ベンゾイルおよびフェニルアセチルを含む。
【００９１】
用語「Ｃ１〜Ｃ６−Ｃ６〜Ｃ１０アリール」は、先に定義したとおりのＣ１〜Ｃ６基で、先に定義したとおりのＣ６〜Ｃ１０アリール基と結合しているものを指す。
【００９２】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、先に定義したとおりのＣ１〜Ｃ６アルキルチオ基で、先に定義したとおりのＣ１〜Ｃ６アルキル基と結合しているものを指す。そのような基の例としては、メチルチオメチルおよびエチルチオメチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
用語「ヘテロアリール基」は、単環式または多環式の芳香族基（最大１０個の環原子を含有し、そのうち１〜４個はＮ、ＯまたはＳから選択され、残りの原子は炭素であり、このとき、Ｎ、ＯまたはＳから選択される環原子は、１つまたは２つ以上の環中に位置していてもよい）、および、部分的に飽和したその変形を指す。限定するものとみなされるべきではないが、典型例は、ピリジル、チエニル、フリル、インドリル、ピラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジル、ジヒドロキノリニル、クロメニル、チオクロメニル、ベンゾキノリニルおよびアクリジニルを含む。
【００９４】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール」は、先に定義したとおりのヘテロアリール基で、先に定義したとおりのＣ１〜Ｃ６アルキル基と結合しているものを指す。
【００９５】
本発明の化合物は、全て、少なくとも２つのキラル中心（下に＊で示す）を含むトランス縮合モルホリンであるが、Ｈとは異なるＲ４を有する本発明の化合物は、第３のキラル中心（下に*で示す）も有する。
【００９６】
【化２】
2011525893.tif 000004
【００９７】
Ｒ１とＲ２とが縮合していないとき、本発明の化合物の環原子は、以下のように番号付けされる：
【００９８】
【化３】
2011525893.tif 000005
【００９９】
Ｒ１とＲ２とが縮合してメチレン基を形成するとき、本発明の化合物の環原子は、以下のように番号付けされる：
【０１００】
【化４】
2011525893.tif 000006
【０１０１】
本発明の化合物は、２３＝８通りの異なるエナンチオマー体で存在することができ、そのうち（Ｒ，Ｒ）および（Ｓ，Ｓ）のトランス縮合モルホリン誘導体のみが本発明に含まれる。すなわち：
【０１０２】
【化５】
2011525893.tif 000007
【０１０３】
式Ｉの化合物は、経口で活性のあるアポモルヒネとして挙動することが見出されていることから、ドパミン作動性のターンオーバーの増加に好都合に応答するパーキンソン病および他の疾患／障害の治療に関して潜在的に有用となる。
【０１０４】
式Ｉ（式中、Ｘ＝酸素である）の化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの肝細胞アッセイにおいて、共通のカテコールアミン親化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は両方とも水素である）に代謝可能であることが見出された：
【０１０５】
【化６】
2011525893.tif 000008
【０１０６】
特定の代謝経路は、置換パターンにより異なり、未だ完全には理解されていない。したがって、式Ｉ（式中、Ｘ＝酸素であり、Ｒ１およびＲ２はＣ１〜Ｃ６アルカノイルおよびＣ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルなどのエステル基である）の化合物の場合、代謝は、エステル基の加水分解に相当する。式Ｉ（式中、Ｘ＝酸素であり、Ｒ１とＲ２とは縮合してメチレン（ＣＨ２）基を形成する）の化合物の場合、カテコールアミンへの変換は、メチレン基の酸化を経て、おそらくはそれに次ぐ加水分解ステップにより生じる。
【０１０７】
本発明の特定の一実施形態は、統合失調症に関連する認知障害の状態にある哺乳動物において認知を向上させるための、式Ｉの化合物または薬学上許容可能なその付加塩の使用に関する。本発明の別の実施形態では、この状態は、パーキンソン病に関連するものである。本発明の別の実施形態では、この状態は、ＡＩＤＳ認知症などの認知症に関連するものである。本発明の別の実施形態では、この状態は、不安障害に関連するものである。本発明の別の実施形態では、この状態は、加齢に関連する記憶障害に関連するものである。本発明の別の実施形態では、この状態は、とりわけ高齢者における大うつ病などのうつ病に関連するものである。本発明の別の実施形態では、この状態は、ベンゾジアゼピンの使用に関連するものである。本発明の別の実施形態では、この状態は、三環系抗鬱薬の使用に関連するものである。本発明の別の実施形態では、この状態は、アルツハイマー病に関連するものである。本発明の別の実施形態では、この状態は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）に関連するものである。本発明の別の実施形態では、この状態は、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）に関連するものである。
【０１０８】
別の実施形態では、本発明は、大うつ病、双極性障害または不安などのうつ状態を患っている哺乳動物の治療のための、式Ｉの化合物または薬学上許容可能なその付加塩の使用に関する。
【０１０９】
本発明は、さらに、画像化用リガンド（ｉｍａｇｉｎｇ  ｌｉｇａｎｄ）、とりわけＰＥＴ用およびＳＰＥＣＴ用リガンドとして、または、したがって前駆体として使用するための式Ｉの化合物に関する。所望の放射性標識は、ＰＥＴ用またはＳＰＥＣＴ用リガンドの前駆体を、［１１Ｃ］ヨウ化メチル、［１１Ｃ］メチルトリフレートなどの１１Ｃ−標識反応体を含む放射性標識反応体と反応させることにより導入できる。この化合物は、３Ｈ、１８Ｆまたは１２３Ｉで標識してもよい。したがって、本発明の特定の一実施形態では、放射性標識された式Ｉの化合物であって、放射性標識が１１Ｃ、３Ｈ、１８Ｆまたは１２３Ｉから選択される化合物が提供される。
【０１１０】
放射性標識された式Ｉ（式中、Ｒ１およびＲ２は両方とも水素である）の化合物は、放射性リガンドとしてとりわけ好ましい。
【０１１１】
特定の一実施形態では、本発明は、放射性標識された式Ｉ（式中、Ｘ＝酸素であり、Ｒ１およびＲ２は両方とも水素であり、Ｒ３は３−（１８Ｆ）−フルオロプロピルまたは２−（１８Ｆ）−フルオロエチルである）の化合物に関する。
【０１１２】
別の特定の実施形態では、本発明は、放射性標識された式Ｉ（式中、Ｘは結合であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ３は、３−（１８Ｆ）−フルオロプロピル、２−（１８Ｆ）−フルオロエチル、（１１ＣＨ３）−、（１１ＣＨ３ＣＨ２）−または（１１ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２）−から選択される）の化合物に関する。
【０１１３】
好ましい一実施形態では、本発明は、放射性標識された式Ｉ（式中、Ｘ＝酸素であり、Ｒ１およびＲ２は両方とも水素であり、Ｒ３はｎ−プロピルであり、Ｒ４は、１１Ｃ、３Ｈおよび１８Ｆから選択される放射標識を含む）の化合物に関する。一実施形態では、Ｒ４は、３−（１８Ｆ）−フルオロプロピル、２−（１８Ｆ）−フルオロエチル、（１１ＣＨ３）−、（１１ＣＨ３ＣＨ２）−または（１１ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２）−から選択される。
【０１１４】
さらなる実施形態は、式Ｉの化合物の遊離塩基またはその塩またはその医薬組成物および本明細書に記載のとおりの使用であって、式Ｉの化合物のトランス−ジアステレオマー過剰率が、少なくとも１０％（トランス−ジアステレオマー過剰率１０％は、当該混合物中におけるジアステレオ異性体のトランス対シス比率が５５：４５であることを意味する）、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、好ましくは少なくとも９８％である遊離塩基またはその塩またはその医薬組成物および使用に関する。本明細書中で使用する場合、用語「シス」および「トランス」は、専ら、モルホリン環を式Ｉの化合物の中心環と結び付ける２個の炭素（下に＊で印す）の立体配置に関する：
【０１１５】
【化７】
2011525893.tif 000009
【０１１６】
本発明のトランスジアステレオ異性体は、（Ｒ，Ｒ）または（Ｓ，Ｓ）のいずれかの立体配置を常に有するが、シスジアステレオ異性体（こちらは本発明に含まれない）は、（Ｒ，Ｓ）または（Ｓ，Ｒ）のいずれかの立体配置を有する。
【０１１７】
さらなる実施形態は、式Ｉの化合物の遊離塩基またはその塩またはその医薬組成物および本明細書に記載のとおりの使用であって、式Ｉの化合物のエナンチオマー過剰率が、少なくとも１０％（例えば、（４ａＲ，１０ａＲ）立体配置を有する式Ｉの化合物の場合のエナンチオマー過剰率１０％は、当該混合物中における（４ａＲ，１０ａＲ）−エナンチオマーと（４ａＳ，１０ａＳ）−エナンチオマーとの間の比率が５５：４５であることを意味する）、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、好ましくは少なくとも９８％である遊離塩基またはその塩またはその医薬組成物および使用に関する。
【０１１８】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物であって、カテコール部分が、ｉｎ  ｖｉｖｏで代謝されて遊離カテコールアミンを生じることができるメチレンジオキシ（ＭＤＯ）プロドラッグ誘導体としてマスクされている化合物に関する：
【０１１９】
【化８】
2011525893.tif 000010
【０１２０】
したがって、本発明はさらに、式Ｉ（式中、Ｘ＝酸素であり、Ｒ１とＲ２とは縮合してメチレン（ＣＨ２）基を形成する）の化合物に関する。
【０１２１】
別の態様では、本発明は、式Ｉ（カテコール部分が、ｉｎ  ｖｉｖｏで開裂されて遊離カテコールアミンを生じることもできるジエステル誘導体としてマスクされている）の当該化合物（Ｘ＝酸素であり、Ｒ１およびＲ２＝アセチルである場合について以下に例示する）に関する：
【０１２２】
【化９】
2011525893.tif 000011
【０１２３】
本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ１およびＲ２は２つの異なる置換基である）の化合物の非対称性ジエステル誘導体をさらに含む。
【０１２４】
本発明はさらに、式Ｉ（式中、Ｘ＝酸素であり、Ｒ１とＲ２とは縮合してメチレン（ＣＨ２）基を形成し、Ｒ３は、水素、メチル、エチルおよびｎ−プロピルから成る群から選択される）の化合物の実質的に純粋なトランスジアステレオ異性体に関する。
【０１２５】
本発明はさらに、式Ｉ（式中、Ｘ＝酸素であり、Ｒ１とＲ２とは縮合してメチレン（ＣＨ２）基を形成し、Ｒ３は、水素、メチル、エチルおよびｎ−プロピルから成る群から選択される）の化合物の実質的に純粋な（６ａＲ，１０ａＲ）エナンチオマーに関する。
【０１２６】
独立の実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、Ｘ＝酸素であり、Ｒ３は、水素、メチル、エチルおよびｎ−プロピルから成る群から選択され、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方はＣ１〜Ｃ６アルカノイルであるか、またはＲ１およびＲ２の少なくとも一方はベンゾイルであるか、またはＲ１およびＲ２の少なくとも一方はフェニルアセチルである）の化合物に関する。
【０１２７】
本発明はさらに、式Ｉ（式中、Ｘ＝酸素であり、Ｒ３は、水素、メチル、エチルおよびｎ−プロピルから成る群から選択され、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方はピバロイルなどのＣ１〜Ｃ６アルカノイルであるか、またはＲ１およびＲ２の少なくとも一方はベンゾイルであるか、またはＲ１およびＲ２の少なくとも一方はフェニルアセチルである）の実質的に純粋なトランスジアステレオ異性体に関する。
【０１２８】
本発明はさらに、式Ｉ（式中、Ｘ＝酸素であり、Ｒ３は、水素、メチル、エチルおよびｎ−プロピルから成る群から選択され、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方はピバロイルなどのＣ１〜Ｃ６アルカノイルであるか、またはＲ１およびＲ２の少なくとも一方はベンゾイルであるか、またはＲ１およびＲ２の少なくとも一方はフェニルアセチルである）の実質的に純粋な（４ａＲ，１０ａＲ）エナンチオマーに関する。
【０１２９】
本発明に関する場合、とりわけ、本明細書中で開示する医薬的な使用については、式（Ｉ）の化合物が実質的にエナンチオマー的またはジアステレオマー的に純粋であると特定するときには、該化合物は立体化学的に比較的純粋であると理解される。好ましくは、エナンチオマー過剰率またはジアステレオマー過剰率は、少なくとも６０％、少なくとも７０％、より好ましくは、少なくとも８０％（エナンチオマー過剰率８０％は、例えば、当該混合物中における（４ａＲ，１０ａＲ）対（４ａＳ，１０ａＳ）の比率が９０：１０であることを意味する）、少なくとも９０％、少なくとも９６％、または好ましくは少なくとも９８％である。
【０１３０】
一般的な合成方法
スキーム１は、Ｘは存在せず、Ｒ２およびＲ４＝Ｈである場合の本発明の化合物の調製を示すものである。
【０１３１】
【化１０】
2011525893.tif 000012
【０１３２】
公知のラセミ体のトランス−３−アジド−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール［Nozulak, J.、Vigouret, J. M.、Jaton, A. L.、Hofmann, A.、Dravid, A. R.、Weber, H. P.、Kalkman, H. O.、Walkinshaw, M. D.、J. Med. Chem.、1992、35、480〜489頁（非特許文献７）］（化合物１）から出発して、アジド基を還元すると、対応するトランス・アミノアルコールが得られ、これを塩化クロロアセチルでアシル化する。次いで、塩基性条件下で閉環を行い、その後アミド還元およびＢｏｃ保護を行うと、純粋なジアステレオマーとしてのキー化合物６が得られる。化合物６をクロマトグラフィーより分離してから脱保護すると、２種類のエナンチオマー６Ａおよび６Ｂが得られる。
【０１３３】
マーカッシュ１Ａの調製：化合物６Ａから出発して、いくつかの方法により、（４ａＲ，１０ａＲ）立体配置を有する本発明の化合物を調製できる。化合物６ＡをＬＡＨで還元すると、マーカッシュ１Ａ（式中、Ｒ３＝ＣＨ３である）が生成される。あるいは、ＢＯＣ基を酸で開裂してもよい。次いで、例えば、ヨウ化アルキルまたは臭化アルキルを用いたＮ−アルキル化により、マーカッシュ１Ａを調製できる。もう１つの方法は、二級アミンのアシル化に次いで、例えばＬＡＨで還元を行うことである。３つ目の方法は、（１−エトキシシクロプロピル）−オキシ］トリメチルシランなどのアルデヒド、ケトンまたはケトン代理物質（ｓｕｒｒｏｇａｔｅ）を用いた還元的アミノ化である。
【０１３４】
マーカッシュ２Ａの調製：マーカッシュ２Ａの調製の一例は、マーカッシュ１Ａのメトキシ基の開裂で構成される。メトキシ基の開裂の１つの方法は、ＴＨＦ中にて高温でＬ−セレクトリドを用いることによる。別の方法には、ＤＭＡ中にて高温でチオフェノールおよびＫＦを用いた処理がある。
【０１３５】
化合物６Ｂから出発して、（４ａＳ，１０ａＳ）立体配置を有する本発明の化合物を同様に調製できる。
【０１３６】
スキーム２は、本発明の化合物（式中、Ｘは存在せず、Ｒ４は水素とは異なる）の調製を示すものである。
【０１３７】
【化１１】
2011525893.tif 000013
【０１３８】
純粋なエナンチオマー化合物７Ａは、化合物５から調製される化合物６Ａについて記載したものと同様の様式で、化合物２から生成される。化合物７Ａは、例えば、ＢＯＣ基を酸で開裂し、次いで塩化ベンゾイルでアシル化してから中間体アミドをＬＡＨ還元することにより、化合物８Ａに変換できる。Ｒ−（−）−エピクロロヒドリンを用いた化合物８Ａのアルキル化に次いで希薄ＮａＯＨ中で煮沸すると、化合物９Ａおよび化合物１０Ａが両方とも得られ、これはクロマトグラフィーにより分離することができる。
【０１３９】
マーカッシュ４Ａおよびマーカッシュ５Ａの調製：
マーカッシュ３Ａは、化合物９Ａから調製できる［例えば、Protective Groups in Organic Synthesis、T. W. Greene and P. G. M. Wuts、Wiley Interscience、(1991)、ISBN 0471623016（非特許文献８）に記載されているようなベンジル基の水素化分解による］。次に、結果として得られる化合物１１Ａから、マーカッシュ１Ａについて前述した要領でマーカッシュ３Ａを調製する。マーカッシュ４Ａは、例えば、塩化トシルと反応させ、次いで脱離基を求核剤で置換することにより、マーカッシュ３Ａから調製できる。この求核剤は、例えば、アルコキシド、アルキルチオレートまたはアミンであってもよい。マーカッシュ５Ａは、マーカッシュ２Ａについて記載したようなＬ−セレクトリドを用いるか、または例えばＤＭＡ中にて高温でチオフェノールおよびＫＦを用いることで、マーカッシュ４Ａから調製できる。
【０１４０】
マーカッシュ６Ａ、マーカッシュ７Ａおよびマーカッシュ８Ａは、化合物１０Ａから化合物１２Ａを経由して同様に調製できる。
【０１４１】
化合物７Ｂから出発して、（４ａＳ，１０ａＳ）立体配置を有する本発明の化合物を同様に調製できる。
【０１４２】
【化１２】
2011525893.tif 000014
【０１４３】
マーカッシュ３Ａおよび６Ａ（式中、Ｒ３＝ｎ−プロピルである）（中間体ＩＩＩＡおよびＩＩＡ）は、スキーム３に示すように化合物７Ａからも調製できる。ＢＯＣ基を酸で開裂し、次いで塩化プロピオニルでアシル化してから中間体アミドをＬＡＨ還元すると、化合物１４Ａが生成される。化合物１４ＡをＲ−（−）−エピクロロヒドリンまたはＳ−（＋）−エピクロロヒドリンでアルキル化し、次いで希薄ＮａＯＨ中で煮沸すると、中間体ＩＩＡとＩＩＩＡとの混合物が得られる。これら２種類のジアステレオマーは、クロマトグラフィーにより分離できる。
【０１４４】
化合物７Ｂから出発して、（４ａＳ，１０ａＳ）立体配置を有する本発明の化合物を同様に調製できる。
【０１４５】
【化１３】
2011525893.tif 000015
【０１４６】
マーカッシュ９Ａおよびマーカッシュ１０Ａの調製：化合物６Ａから出発して、例えば、ＴＨＦ中にて高温でＬ−セレクトリドを用いてメトキシ基を開裂して化合物１５Ａを生成させることにより、マーカッシュ９Ａおよびマーカッシュ１０Ａを調製できる。本明細書に記載のとおりの適切な条件下でパラホルムアルデヒドおよびグリニャール試薬を用いて、この材料を化合物１６Ａに転換できる。デーキン酸化により中間体ＶＩが得られ、これを、例えば、ブロモクロロメタン、および、適当な溶媒中の塩基を用いることにより、中間体ＶＩＩに変換できる。次いで、化合物６Ａからのマーカッシュ１Ａの調製について記載した方法により、マーカッシュ９Ａおよびマーカッシュ１０Ａを調製できる。
【０１４７】
マーカッシュ１１Ａ、１２Ａ、１３Ａおよび１４Ａは、同様の様式で調製できる。
【実施例】
【０１４８】
実験の部
方法の概要
大気圧光イオン化を装備したＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ装置および島津ＬＣ−８Ａ／ＳＬＣ−１０Ａ  ＬＣシステムでＬＣ／ＭＳ分析データを入手した。ＵＶ（２５４ｎｍ）およびＥＬＳＤトレースを積分することにより、純度を決定した。ＭＳ装置はＡＰＰＩ源を装備したＰＥＳｃｉｅｘ（ＡＰＩ）製のもので、陽イオンモードで運転した。ＵＶトレースの保持時間（ＲＴ）を、分単位で表す。溶媒Ａは、水中の０．０５％ＴＦＡから成るものであり、溶媒Ｂは、アセトニトリル中の０．０３５％ＴＦＡおよび５％水から成るものであった。いくつか異なる方法を用いた：
方法２５：ＡＰＩ  １５０ＥＸおよび島津ＬＣ１０ＡＤ／ＳＬＣ−１０Ａ  ＬＣシステム。カラム：ｄＣ−１８  ４．６×３０ｍｍ、３μｍ（Ａｔｌａｎｔｉｓ、Ｗａｔｅｒｓ）。カラム温度：４０℃。勾配：イオン対形成を用いた逆相。流速：３．３ｍＬ／分。注入体積：１５マイクロＬ。勾配：Ａ中の２％Ｂから１００％Ｂに２．４分かけた後、Ａ中の２％Ｂを０．４分間。合計通液時間：２．８分。
方法１０１：ＡＰＩ  １５０ＥＸおよび島津ＬＣ８／ＳＬＣ−１０Ａ  ＬＣシステム。カラム：Ｃ−１８  ４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ、Ｗａｔｅｒｓ）。カラム温度：６０℃。勾配、イオン対形成を用いた逆相。流速：３．３ｍＬ／分。注入体積：１５マイクロＬ。勾配：Ａ中の１０％Ｂから１００％Ｂに２．４分かけた後、Ａ中の１０％Ｂを０．４分間。合計通液時間：２．８分。
方法１０２：ＡＰＩ  １５０ＥＸおよび島津ＬＣ８／ＳＬＣ−１０Ａ  ＬＣシステム。カラム：ｄＣ−１８  ４．６×３０ｍｍ、３μｍ（Ａｔｌａｎｔｉｓ、Ｗａｔｅｒｓ）。カラム温度：４０℃。勾配、イオン対形成を用いた逆相。流速：３．３ｍＬ／分。注入体積：１５マイクロＬ。勾配：Ａ中の２％Ｂから１００％Ｂに２．４分かけた後、Ａ中の２％Ｂを０．４分間。合計通液時間：２．８分。
方法１１１：ＡＰＩ  １５０ＥＸおよび島津ＬＣ８／ＳＬＣ−１０Ａ  ＬＣシステム。カラム：Ｃ−１８  ４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ、Ｗａｔｅｒｓ）。カラム温度：６０℃。勾配、イオン対形成を用いた逆相。流速：３．３ｍＬ／分。注入体積：１０マイクロＬ（カラム上に１マイクロＬを注入）。勾配：Ａ中の１０％Ｂから１００％Ｂに２．４分かけた後、Ａ中の１０％Ｂを０．４分間。合計通液時間：２．８分。
方法３５０：ＡＰＩ３００およびＷａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣシステム。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ−１８  ２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）。カラム温度：６０℃。流速：１．２ｍＬ／分。注入体積：１マイクロＬ。勾配：Ａ中の１０％Ｂから１００％Ｂに１分。次に、０．１５分でＡ中の１０％Ｂ。合計通液時間：１．１５分。
【０１４９】
標準的なＰａｒｒ震盪器（水素圧１〜３バール）を用いて、水素化反応を実施した。
【０１５０】
特に言及しない限り、用語「クロマトグラフィー」は、ＨＰＬＣ、「シリカゲル・クロマトグラフィー」または「キラルＳＦＣ」を指す。
【０１５１】
キラルカラムを搭載したＢｅｒｇｅｒ  ＳＦＣマルチグラム（ｍｕｌｔｉｇｒａｍ）ＩＩ装置で、典型的には、超臨界ＣＯ２と溶出剤としての多様な調整剤との混合物を用いて「キラルＳＦＣ」を実施した。
【０１５２】
同じ装置で、大気圧化学イオン化を用いて、分取用ＨＰＬＣ精製を実施した。カラム：５０×２０ｍｍ  ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ、粒子サイズ５μｍ。方法：７分で８０％Ａから１００％Ｂ、流速２２．７ｍＬ／分での直線勾配溶出。分流ＭＳ検出により画分収集を実施した。
【０１５３】
用語「シリカゲル・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）」は、以下の意味を有する：精製対象の化合物を、少量のＤＣＭに通常は溶解して、シリカゲルが予め充填してあるカラム上に載せ、ＥｔＯＡｃとヘプタンとの混合物を用いて、アイソクラチック法、または、ヘプタン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃなどの勾配のいずれかで溶出した。シリカゲルを担持した使用カラムの一例は、「ＩＳＯＬＵＴＥ  ＳＰＥ  ＣＯＬＵＭＮＳ」［例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｓｏｒｂｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製の２０ｇ  ＦＬＡＳＨ  Ｓｉ  ７０ｍＬ］である。あるいは、シリカゲルでプレコーティングされたアルミニウム・プレート［例えばＭｅｒｃｋ６０Ｆ２５４］上で実施する標準的なＴＬＣ分析による化合物同定と共に、シリカゲル［例えばＭａｃｈｅｒｙ−Ｎａｇｅｌ６０Ｍ、０．０４〜０．０６３ｍｍ、２３０〜４００メッシュ］を用いて伝統的な手動のクロマトグラフィーによる精製を実施した。ＵＶランプ（２５４ｎｍ）を用いた照明によるか、または１０％硫酸水溶液（２５０ｍＬ）中のモリブデン酸アンモニウム（６．２５ｇ）およびセリウム（ＩＶ）硫酸塩（２．５ｇ）溶液中に浸漬した後でチャーリング（ｃｈａｒｒｉｎｇ）することにより、化合物を可視化した。
【０１５４】
密封されたマイクロ波反応器用バイアル中でマイクロ波加速反応を実施した。実験は、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ製のＳｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒで実施した。
【０１５５】
用語「凍結乾燥した」は、ＷＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ製のＣｈｒｉｓｔ  Ａｌｐｈａ  ２−４ＬＳＣ装置を用いて材料を凍結乾燥させることを指す。
【０１５６】
用語「乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）」および「乾燥した（Ｍｇ２ＳＯ４）」は、乾燥状のＮａ２ＳＯ４またはＭｇ２ＳＯ４をそれぞれ加え、次いで適切な長さの時間にわたり撹拌して、効果的な乾燥プロセスを確実にすることにより、有機層から水を除去することを指す。次に、濾過により固形物を除去し、濾液を、典型的には真空濃縮する（以下を参照のこと）。
【０１５７】
用語「真空濃縮した」は、以下の意味を有する：標準的な回転式蒸発装置を減圧下で用いて、混合物から揮発性成分を除去した。用語「４０℃で真空乾燥させた」は、オイルポンプに接続された、４０℃に加熱された標準的な真空オーブンを使用することを指す。用語「真空乾燥させた」は、オイルポンプに直接接続されたフラスコ中に乾燥対象の材料を十分な長さの時間にわたって入れて揮発性成分を除去する乾燥プロセスを指す。
【０１５８】
Ｘ線結晶構造の決定を以下のように実施した。クライオストリーム窒素ガス冷却システムを用いて、化合物の結晶を１２０Ｋに冷却した。ＣＣＤ面積高感度検出器（ＣＣＤ  ａｒｅａ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ）付きのＳｉｅｍｅｎｓ  ＳＭＡＲＴプラットフォーム回折計でデータを収集した。直接法により構造を解析し、全てのデータのＦ２に対する全行列最小二乗法（ｆｕｌｌ−ｍａｔｒｉｘ  ｌｅａｓｔ−ｓｑｕａｒｅｓ）により精密化した。構造中の水素原子は、電子密度差マップ中で見出すことができた。水素以外の原子を異方的に精密化した。全ての水素原子は、Ｏ−Ｈ＝０．８４Å、Ｃ−Ｈ＝０．９９〜１．００Å、Ｎ−Ｈ＝０．９２〜０．９３Åのライディング・モデル（ｒｉｄｉｎｇ  ｍｏｄｅｌ）を用いた算出位置にあった。全ての水素原子について、熱パラメーターを固定した［Ｕ（Ｈ）＝結合している原子については１．２Ｕ］。Ｆｌａｃｋ  ｘ−パラメーターは０．０（１）〜０．０５（１）の範囲であり、絶対構造が正しいことが示唆される。データ収集、データ処理および吸収に用いたプログラムは、ＳＭＡＲＴ、ＳＡＩＮＴおよびＳＡＤＡＢＳであった［「SMART and SAINT, Area Detector Control and Integration Software」、Version 5.054、Bruker Analytical X-Ray Instruments Inc.、Madison、USA、(1998)（非特許文献９）、Sheldrick、「SADABS, Program for Empirical Correction of Area Detector Data」、Version 2.03、University of Gottingen, Germany (2001)（非特許文献１０）を参照のこと］。構造解析および分子グラフィックスには、プログラムＳＨＥＬＸＴＬ［Sheldrick、「SHELXTL, Structure Determination Programs」、Version 6.12、Bruker Analytical X-Ray Instruments Inc.、Madison、USA、(2001)（非特許文献１１）を参照のこと］を使用した。
【０１５９】
本発明の中間体の調製
本発明のさらなる態様を構成する以下の中間体は、本発明の化合物の調製に有用である：
【０１６０】
【化１４】
2011525893.tif 000016
【０１６１】
ＩＡおよびＩＢの中間体の調製
【０１６２】
【化１５】
2011525893.tif 000017
【０１６３】
ラセミ体のトランス−３−アミノ−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（化合物２）。
化合物１（６．１７ｇ、Ｎｏｚｕｌａｋら［Nozulak, J.、Vigouret, J. M.、Jaton, A. L.、Hofmann, A.、Dravid, A. R.、Weber, H. P.、Kalkman, H. O.、Walkinshaw, M. D.、J. Med. Chem.、1992、35、480〜489頁（非特許文献７）］により記載された要領で調製）を９９％ＥｔＯＨ（２８０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（６１７ｍｇ）を加えた。この混合物を、室温、Ｈ２圧２．５バールで３時間水素化した。Ｃｅｌｉｔｅを通して粗混合物を濾過し、濃縮し、真空乾燥させると、白色の固形物としての化合物２が得られた。収量：５．２４ｇ。
【０１６４】
【化１６】
2011525893.tif 000018
【０１６５】
ラセミ体のトランス−２−クロロ−Ｎ−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アセトアミド（化合物３）。
ＴＨＦ（１４ｍＬ）中のＣｌＡｃＣｌ（２．９０ｍＬ）を、ＴＨＦ（２６０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（６．３０ｍＬ）中の化合物２（５．２２ｇ）の撹拌溶液に、０℃で２〜３分間かけて加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）を加え、水（５００ｍＬ）で有機層を抽出した。水層を合わせたものをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮すると、淡黄色の固形物としての化合物３が７．５７ｇ得られた。
【０１６６】
【化１７】
2011525893.tif 000019
【０１６７】
ラセミ体のトランス−９−メトキシ−４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン。（化合物４）。
６０％ＮａＨ分散系（１．２９ｇ）およびＴＢＡＩ（１．０５ｇ）をＴＨＦ（４６ｍＬ）に懸濁させた［硬い固形物が形成され、これを刻んで小片にした］。ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の化合物３（７．５７ｇ）を２０分かけて滴加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この溶液を真空濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解して氷冷水で洗浄した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると、シリカゲル・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）後、無色の固体としての化合物４が２．８３ｇ得られた。
【０１６８】
【化１８】
2011525893.tif 000020
【０１６９】
ラセミ体のトランス−９−メトキシ−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（化合物５）。
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１Ｍ  ＬＡＨを、ＴＨＦ（８３ｍＬ）中の化合物４（１．６１ｇ）の撹拌混合物に滴加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。この溶液を氷冷水でクエンチし、Ｅｔ２Ｏを加えた。水層をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を合わせたものをブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮すると、黄色の油としての化合物５が得られた。この材料を次のステップでそのまま使用した。
【０１７０】
【化１９】
2011525893.tif 000021
【０１７１】
ラセミ体のトランス−９−メトキシ−２，３，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物６）。
先のステップで得られた化合物５をＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（１．４５ｍＬ）およびＢｏｃ２Ｏ（１．５２ｇ）を加えてから、この混合物を室温で３日間撹拌した。この溶液を真空濃縮すると、シリカゲル・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製後、淡黄色の油としての化合物６が１．４５ｇ得られた。
【０１７２】
【化２０】
2011525893.tif 000022
【０１７３】
ラセミ体のトランス−９−メトキシ−２，３，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの分離（化合物６を化合物６Ａおよび６Ｂに分離）。
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２１．２×２５０ｍｍカラムを装備したＢｅｒｇｅｒ  ＳＦＣマルチグラムＩＩ装置でのキラルＳＦＣにより、化合物６（１．３８ｇ）を分離した。溶媒系：ＣＯ２／ＥｔＯＨ／Ｅｔ２ＮＨ（７０：２９．９：０．１）。方法：一定勾配、流速５０ｍＬ／分。ＵＶ２３０ｎｍ検出により画分収集を実施した。早く溶出してくるエナンチオマー（４ａＳ，１０ａＳエナンチオマー、化合物６Ｂ）：白色の固形物として０．６２２ｇ。融点＝８９〜９０℃。αＤ＋１９０．１（Ｃ＝０．２５，ＭｅＯＨ）。遅く溶出してくるエナンチオマー（４ａＲ，１０ａＲエナンチオマー、化合物６Ａ）：白色の固形物として０．６３３ｇ。融点＝８９〜９０℃。αＤ−１８４．８（Ｃ＝０．２５，ＭｅＯＨ）。誘導体（例５ｄ２）のＸ線結晶学的方法により、立体中心の立体配置を決定した。
【０１７４】
【化２１】
2011525893.tif 000023
【０１７５】
（４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン塩酸塩（中間体ＩＡ）。
ＭｅＯＨ（１１ｍＬ）中の化合物６Ａ（５４５ｍｇ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（１４ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中５Ｍ）を加えた。４５分間の撹拌後、この混合物を真空濃縮した。収量：白色の固形物としての中間体ＩＡが４１８ｍｇ。融点（分解）＞２８０℃、ＬＣ／ＭＳ：ＥＬＳＤ：９９．６％、ＵＶ：９９．２％、ＭＨ＋：２２０．２。ＮＭＲデータは、中間体ＩＢについて報告したデータと同一。元素分析Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２・ＨＣｌの計算値：Ｃ、６１．０５；Ｈ、７．０９；Ｎ、５．４８。実測値：Ｃ、６０．９３；Ｈ、７．２６；Ｎ、５．４２。
【０１７６】
【化２２】
2011525893.tif 000024
【０１７７】
（４ａＳ，１０ａＳ）−９−メトキシ−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン塩酸塩（中間体ＩＢ）。
ＭｅＯＨ（１１ｍＬ）中の化合物６Ｂ（５４３ｍｇ）の撹拌溶液にＨＣｌ（１４ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中５Ｍ）を加えた。４５分間の撹拌後、この混合物を真空濃縮した。収量：白色の固形物としての中間体ＩＢが４３６ｍｇ。融点（分解）＞２８０℃、ＬＣ／ＭＳ：ＥＬＳＤ：９８．７％、ＵＶ：９３．７％、ＭＨ＋：２２０．２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ２．４０（ｄｄ，１Ｈ）、３．００〜３．２０（ｂｒ  ｍ，４Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｄｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）、９．７５（ｂ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）  δ：１５７．０、１３３．３、１２７．６、１２１．６、１２０．８、１０８．６、７３．２、６３．１、５５．７、５４．３、４３．２、３１．４、２９．１。元素分析Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２・ＨＣｌの計算値：Ｃ、６１．０５；Ｈ、７．０９；Ｎ、５．４８。実測値：Ｃ、６１．１１；Ｈ、７．２５；Ｎ、５．４１。
【０１７８】
中間体ＩＩＡ、ＩＩＩＡ、ＩＶＡ、ＶＡ、ＶＩおよびＶＩＩの調製。
【０１７９】
【化２３】
2011525893.tif 000025
【０１８０】
ラセミ体のトランス−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物７）。
化合物２（７．３６ｇ）をＴＨＦ（１７５ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（７．７ｍＬ）およびＢｏｃ２Ｏ（７．７４ｇ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、真空濃縮した。シリカゲル・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により粗生成物を精製すると、白色の固形物としての化合物７が６．９０ｇ得られた。
【０１８１】
【化２４】
2011525893.tif 000026
【０１８２】
ラセミ体のトランス−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの分離（化合物７を化合物７Ａおよび７Ｂに分離）。
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２１．２×２５０ｍｍカラムを装備したＢｅｒｇｅｒ  ＳＦＣマルチグラムＩＩ装置でのキラルＳＦＣにより、化合物７（１３ｇ）を分離した。溶媒系：ＣＯ２／ＥｔＯＨ／Ｅｔ２ＮＨ（７０：２９．９：０．１）。方法：一定勾配、流速５０ｍＬ／分。ＵＶ２３０ｎｍ検出により画分収集を実施した。早く溶出してくるエナンチオマー（２Ｓ，３Ｓエナンチオマー、化合物７Ｂ）：白色の固形物として５．１４ｇ。融点＝１６１〜１６２℃。遅く溶出してくるエナンチオマー（２Ｒ，３Ｒエナンチオマー、化合物７Ａ）：白色の固形物として５．１７ｇ。融点＝１６１〜１６２℃。
【０１８３】
【化２５】
2011525893.tif 000027
【０１８４】
（２Ｒ，３Ｒ）−３−ベンジルアミノ−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物８Ａ）。
ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の化合物７Ａ（５．１０ｇ）の撹拌溶液にＨＣｌ（７０ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中５Ｍ）を加えた。室温で一晩撹拌後、この混合物を真空濃縮した。収量：白色の固形物としての（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールの塩酸塩が４．０９ｇ。この材料３．８４ｇをＴＨＦ（１４０ｍＬ）中に懸濁させ、Ｅｔ３Ｎ（４．６ｍＬ）および塩化ベンゾイル（２．５８ｇ）を加えた。この混合物を室温で３．５時間一晩撹拌してから、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）および２Ｍ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）を加えることによりクエンチした。有機相をブラインで洗浄し、真空濃縮した。この材料（４．６３ｇ）に５℃でＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、２０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を、密封されたマイクロ波プロセス用バイアル中で１２００秒間かけて１００℃に加熱してから、含水Ｎａ２ＳＯ４を加えることによりクエンチした。ジエチルエーテル（６０ｍＬ）およびＴＨＦ（６０ｍＬ）を加えることによりこの溶液を希釈してから、乾燥Ｎａ２ＳＯ４を通して濾過し、真空濃縮した。収量：白色の固形物としての化合物８Ａが３．６９ｇ。
【０１８５】
【化２６】
2011525893.tif 000028
【０１８６】
（（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−４−ベンジル−９−メトキシ−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−メタノール（化合物９Ａ）および（（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−４−ベンジル−９−メトキシ−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−メタノール（化合物１０Ａ）。
１，２−ＤＣＥ（５ｍＬ）中に懸濁させた化合物８Ａ（１．４２ｇ）の撹拌溶液に、Ｒ−（−）−エピクロロヒドリン（１．９５ｍＬをヘプタン１０ｍＬ中に溶解）を加えた。この反応混合物を１１５℃で一晩環流した。溶媒を蒸発させて除去し、シリカゲル・クロマトグラフィー（ヘプタン中の１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により残留物を精製した。この中間体の収量：１．６０ｇ、ＬＣ／ＭＳ（ｍ１０２）：１．１５分（ＭＨ３７６．１）、ＥＬＳＤ９９％、ＵＶ７６％。この中間体（１．６０ｇ）に２Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を加え、この溶液を１３０℃で一晩環流し、室温に冷却してからＴＨＦ（７５ｍＬ）を加えることによりクエンチした。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、真空濃縮した。シリカゲル・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により粗生成物を精製すると、白色の固形物としての化合物９Ａ（速く溶出してくる異性体）０．４５７ｇおよび白色の固形物としての化合物１０Ａ（遅く溶出してくる異性体）０．３４０ｇが得られた。
【０１８７】
【化２７】
2011525893.tif 000029
【０１８８】
（（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−メタノール（化合物１１Ａ）。
化合物９Ａ（４４７ｍｇ）をＥｔＯＨ（５６ｍＬ）に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（１１０ｍｇ）を加え、この溶液を一晩水素化した。触媒を濾過して除去し、溶媒を蒸発させて除去した。化合物１１Ａの収量：３１６ｍｇ。
【０１８９】
【化２８】
2011525893.tif 000030
【０１９０】
（（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−メタノール（中間体ＩＩＩＡ）。
ＤＭＦ（６．３ｍＬ）中の化合物１１Ａ（３１６ｍｇ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３６９ｍｇ）、次いでｎ−ヨウ化プロピル（０．１１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）を加えることによりクエンチした。有機相をさらなるブラインで洗浄し、溶媒を蒸発させて除去した。シリカゲル・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により粗生成物を精製すると、中間体ＩＩＩＡが１９６ｍｇ得られた。
【０１９１】
【化２９】
2011525893.tif 000031
【０１９２】
トルエン−４−スルホン酸（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イルメチルエステル（中間体ＶＡ）。
ピリジン（３ｍＬ）中の中間体ＩＩＩＡ（１６０ｍｇ）の撹拌溶液にＴｓＣｌ（１６０ｍｇ）を加えた。この反応混合物を室温で５時間撹拌してから、水（０．２ｍＬ）を加えることによりクエンチした。２０分後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）を加えた。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄してからブラインで洗浄し、溶媒を蒸発させて除去すると、固形物としての中間体ＶＡが１８７ｍｇ得られた。ＬＣ／ＭＳ（方法１０１）：ＲＴ１．１２分、ＥＬＳＤ９８．４％、ＵＶ７３．５％。ＭＨ＋：４４６．７。
【０１９３】
【化３０】
2011525893.tif 000032
【０１９４】
（（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−メタノール（化合物１２Ａ）。
この材料は、化合物１１Ａについて記載したものと同様の様式で化合物１０Ａ（３４０ｍｇ）から調製した。収量：２８８ｍｇ。
【０１９５】
【化３１】
2011525893.tif 000033
【０１９６】
（（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−メタノール（中間体ＩＩＡ）を、中間体ＩＩＡについて記載したものと同様の様式で化合物１２Ａから調製した。収量：１４９ｍｇ。
【０１９７】
【化３２】
2011525893.tif 000034
【０１９８】
トルエン−４−スルホン酸（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イルメチルエステル（中間体ＩＶＡ）。
この材料は、中間体ＶＡについて記載したものと同様の様式で中間体ＩＩＡから調製した。収量：２３８ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法１０１）：ＲＴ１．０９分、ＥＬＳＤ９８％、ＵＶ６５％。ＭＨ＋：４４６．７。
【０１９９】
【化３３】
2011525893.tif 000035
【０２００】
（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物１３Ａ）。
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物７Ａ（７．１９ｇ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（９９ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ）を加えた。２時間撹拌した後、この溶液を濾過すると、白色の固形物としての化合物１３Ａが得られた。収量：５．０５ｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法３５０）：ＲＴ０．３２分、ＥＬＳＤ９７．０％、ＵＶ１００％。ＭＨ＋：１９４．１。αＤ−１０５．５（Ｃ＝０．２５，ＭｅＯＨ）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ：２．４１（ｄｄ，１Ｈ）、２．９５（ｄｄ，１Ｈ）、３．０９〜３，１７（ｍ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｍ，１Ｈ）、５．７５（１，１Ｈ）、６．７１（ｄ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）  δ：１５７．０、１３３．８、１２７．３、１２２．７、１２０．７、１０８．３、６７．２、５５．７、５２．３、３２．６、３１．９。
【０２０１】
【化３４】
2011525893.tif 000036
【０２０２】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物１３Ｂ）。
この材料は、化合物１３Ａについて記載したものと同様の様式で化合物７Ｂ（７．４４ｇ）から合成した。収量：白色の固形物としての化合物１３Ｂが５．３４ｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法３５０）：ＲＴ０．３２分、ＥＬＳＤ１００％、ＵＶ１００％。ＭＨ＋：１９４．１。αＤ＋１０４．６（Ｃ＝０．２５，ＭｅＯＨ）。ＮＭＲデータは、化合物１３Ａについて報告したデータと同一。
【０２０３】
【化３５】
2011525893.tif 000037
【０２０４】
（２Ｒ，３Ｒ）−８−メトキシ−３−ｎ−プロピルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物１４Ａ）。
ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１．８０ｍＬ）中に化合物１３Ａ（１．５０ｇ）を懸濁させ、塩化プロピオニル（０．６０ｍＬ）を加えた。この溶液を２０分間撹拌した。室温での撹拌下でＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、１０ｍＬ）を滴加し、密封されたマイクロ波プロセス用バイアル中でこの反応混合物を１２００秒間９０℃に加熱した。この反応を含水Ｎａ２ＳＯ４でクエンチした。この混合物をＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、乾燥Ｎａ２ＳＯ４で濾過し、真空濃縮した。収量：油としての化合物１４Ａが１．２１ｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法３５０）：ＲＴ０．４０分、ＥＬＳＤ１００％、ＵＶ１００％。ＭＨ＋：２３５．９。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ０．８９（ｔ，Ｊ＝７，６Ｈｚ，３Ｈ）、１．４３〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、２．３７〜２．５１（ｍ，３Ｈ）、２．６１〜２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．７４〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．９３，Ｊ＝１６．０，１Ｈ）、３．２２〜３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，Ｊ＝５．９，１Ｈ）、３．５６〜３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝８．０５，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝７．８９，１Ｈ）、７．０３（ｔ，Ｊ＝７．８６，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１５７．７  １３６．４、１２７．０、１２３．８、１２１．２、１０７．７、７１．０、５９．８、５５．７、４９．５、３５、７、３２．１、２４．１、１２．２。
【０２０５】
【化３６】
2011525893.tif 000038
【０２０６】
（２Ｓ，３Ｓ）−８−メトキシ−３−ｎ−プロピルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（化合物１４Ｂ）。
この材料は、化合物１３Ｂ（１．１５ｇ）から合成した。収量：油としての化合物１４Ｂが９６０ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法３５０）：ＲＴ０．４０分、ＥＬＳＤ９９．２％、ＵＶ１００％。ＭＨ＋：２３５．９。
【０２０７】
【化３７】
2011525893.tif 000039
【０２０８】
中間体ＩＩＡおよび中間体ＩＩＩＡ。１，２−ＤＣＥ（３．２ｍＬ）中に溶解した化合物１４Ａ（７５１ｍｇ）の撹拌溶液に、Ｓ−（＋）−エピクロロヒドリン（１．２２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を１２０℃で一晩環流し、真空濃縮した。ＮａＯＨ（８．７ｍＬ、２Ｍ）を残留物に加え、この混合物を１３０℃で一晩環流した。この溶液を室温に冷却させてから、ＴＨＦ（１７．５ｍＬ）を加えた。有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮した。シリカゲル・クロマトグラフィー（ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃを使用）により２種類の異性体を分離すると、速く溶出してくる異性体（（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−メタノール（中間体ＩＩＩＡ）１１６ｍｇ：ＬＣ／ＭＳ：ＥＬＳＤ：１００．０％、ＵＶ：９０．４％、ＭＨ＋２９１．８。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４８，３Ｈ）、１．３８〜１．５９（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１５．８６，Ｊ＝１１．６９，１Ｈ）、２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８７，Ｊ＝３．９９，１Ｈ）、２．９９（ｄ，Ｊ＝１１．８１，１Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝５．５９，１Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝５．１４，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．８３〜３．９２（ｍ，２Ｈ）、４．０７〜４．１４（ｍ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝８．２１，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝７．８６，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝８．０３，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１５７．５  １３５．５、１２７．１、１２３．４、１２１．１、１０７．７、７２．４、７２．３、６７．０、６０．９、５５、７、５５．１、５３．２、３３．９、３０．７、１９．１、１２．３  および遅く溶出してくる異性体（（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−メタノール（中間体ＩＩＡ）７６ｍｇ、ＬＣ／ＭＳ：ＥＬＳＤ：１００．０％、ＵＶ：１００．０％、ＭＨ＋２９１．８、Ｒｔ＝０．４１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈｚ，３Ｈ）、１．４５〜１．５９（ｍ，２Ｈ）、２．２４〜２．３２（ｍ，３Ｈ）、２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，Ｊ＝１０．６，１Ｈ）、２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，Ｊ＝１５．４，１Ｈ）、２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｄ，Ｊ＝１１．１８，１Ｈ）、３．１０〜３．１９（ｍ，２Ｈ）、３，５５（ｄｄ，Ｊ＝６．３５，Ｊ＝１１．６４，１Ｈ）、（３．５８〜３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｂｓ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝８．２１，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝７．９２，１Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝７．８８，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１５７．５  １３５．８、１２７．１、１２３．４、１２１．２、１０７．７、７６．９、７６．０、６４．７、６０．９、５５、７、５５．６、５３．４、３３．９、３０．１、１８．７、１２．４が得られた。
【０２０９】
前述の条件下で、化合物１４Ａ（１．１ｇ）およびＲ−（−）−エピクロロヒドリン（１．７６ｍｌ）から中間体ＩＩＡおよびＩＩＩＡを調製した。収量：中間体ＩＩＩＡが３３８ｍｇ、中間体ＩＩＡが２４７ｍｇ。
【０２１０】
中間体ＩＩＢおよびＩＩＩＢの調製。
エナンチオマー７Ａについて記載したものと同様の、Ｓ−（＋）−エピクロロヒドリンを用いた様式で、いくつかのステップにて、化合物７Ｂから中間体ＩＩＢおよびＩＩＩＢを調製した。エナンチオマー１４Ａについて記載したものと同様の、Ｓ−（＋）−エピクロロヒドリンまたはＲ−（−）−エピクロロヒドリンのいずれかを用いた様式で、化合物１４Ｂから中間体ＩＩＢおよびＩＩＩＢも調製した。
【０２１１】
中間体ＩＶＢおよびＶＢの調製。
エナンチオマーについて記載したものと同様の様式で、中間体ＩＩＢおよびＩＩＩＢから中間体ＩＶＢおよびＶＢを調製した。
【０２１２】
中間体ＶＩおよびＶＩＩの調製
【０２１３】
【化３８】
2011525893.tif 000040
【０２１４】
（４ａＲ，１０ａＲ）−９−ヒドロキシ−２，３，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１５Ａ）。
化合物６Ａ（９０１ｍｇ）にＬ−セレクトリド（１３．５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を室温で加えた。この溶液を、密封されたマイクロ波反応器用バイアル中で１１０℃にて６時間加熱した。さらなるＬ−セレクトリド（１．５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、この溶液を１１０℃で１時間加熱した。この黄色の溶液を氷／水混合物（４５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（４５ｍＬ）中に注いだ。この混合物をＥｔ２Ｏ（３×９０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。シリカゲル・クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により粗生成物を精製すると、白色の固形物としての化合物１５Ａが５３０ｍｇ得られた。
【０２１５】
【化３９】
2011525893.tif 000041
【０２１６】
（４ａＲ，１０ａＲ）−８−ホルミル−９−ヒドロキシ−２，３，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１４Ａ）。
化合物１５Ａ（３７５ｍｇ）を乾燥トルエン（４ｍＬ）に溶解した。真空濃縮によりトルエンを除去し、さらなるトルエン（２０ｍＬ）を加えた。臭化エチルマグネシウム（０．４５ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）を室温で滴加し、この溶液を１５分間撹拌した。溶媒のおよそ１／４を真空濃縮により除去し、パラホルムアルデヒド（９５ｍｇ）、次いでＨＭＰＡ（０．２１ｍＬ）を加えた。この溶液を９０℃で２．５時間撹拌してから、密封されたマイクロ波反応器用バイアル中に注射器を用いて移し、０．５時間かけて１２０℃に加熱した。この溶液を室温で３日間維持した。この溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（１２０ｍＬ）とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。シリカゲル・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により粗生成物を精製すると、白色の固形物としての化合物１６Ａが２３０ｍｇ得られた。
【０２１７】
【化４０】
2011525893.tif 000042
【０２１８】
（４ａＲ，１０ａＲ）−８，９−ジヒドロキシ−２，３，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体ＶＩ）。
ＭｅＯＨ（３．４ｍＬ）中の化合物１６Ａ（２２５ｍｇ）の溶液を脱気した。１Ｍ  ＮａＯＨ（０．６７ｍＬ）および３５％Ｈ２Ｏ２（０．２８ｍＬ）を滴加し、この赤色の溶液を室温で１０分間撹拌した。ＨＣｌ（１０ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ）とＭｅＯＨ（２０ｍＬ）との混合物を加えると、この溶液は黄色くなった。Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）を直ちに加えた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮すると、茶色の粉末としての中間体ＶＩが得られた。
【０２１９】
【化４１】
2011525893.tif 000043
【０２２０】
（６ａＲ，１０ａＲ）−６，６ａ，８，９，１０ａ，１１−ヘキサヒドロ−１，３，１０−トリオキサ−７−アザ−シクロペンタ［ａ］アントラセン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体ＶＩＩ）。
中間体ＶＩ（６０ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３３ｍｇ）およびＣＨ２ＢｒＣｌ（４８ｍｇ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を、密封されたマイクロ波反応器用バイアル中で０．５時間かけて１１０℃に加熱した。さらなるＣＨ２ＢｒＣｌ（ＤＭＦ０．２ｍＬ中３３ｍｇ）を加え、この混合物を０．５時間かけて１１０℃に加熱した。シリカゲル・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により反応混合物を精製した。収量：中間体ＶＩＩが１８ｍｇ。
【０２２１】
本発明の化合物の調製
本明細書中で開示する本発明を、以下の非限定的な例によりさらに例証する。
例１
【０２２２】
１ａ１．（４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−４−メチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン
【０２２３】
【化４２】
2011525893.tif 000044
【０２２４】
化合物６Ａを乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．５ｍＬ）を室温で滴加し、この溶液を、密封されたマイクロ波プロセス用バイアル中で１５分間かけて９０℃に加熱した。室温に冷却した後、ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）および氷冷水（１０ｍＬ）をゆっくり加え、生成物をＥｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると、例１ａ１が得られた。収量：１０７ｍｇ。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１９（ＥｔＯＡｃ）。
【０２２５】
１ａ２．（４ａＳ，１０ａＳ）−９−メトキシ−４−メチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３ｂ］［１，４］オキサジン
【０２２６】
【化４３】
2011525893.tif 000045
【０２２７】
化合物６Ｂ（１６０ｍｇ）から出発して、例えば１ａ１について記載した手順に従うと、例１ａ２が得られた。収量：７８ｍｇ。
例２
【０２２８】
２ａ１．（４ａＲ，１０ａＲ）−４−エチル−９−メトキシ−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３ｂ］［１，４］オキサジン
【０２２９】
【化４４】
2011525893.tif 000046
【０２３０】
ＤＭＦ（９ｍＬ）中の中間体ＩＡ（０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．５０ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（２．２ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を５５℃で３時間撹拌する。水（２０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）中に抽出する。有機相を合わせたものをブラインおよび飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると、例２ａ１が得られる。
【０２３１】
２ａ２．（４ａＳ，１０ａＳ）−４−エチル−９−メトキシ−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３ｂ］［１，４］オキサジン
【０２３２】
【化４５】
2011525893.tif 000047
【０２３３】
ＤＭＦ（９ｍＬ）中の中間体ＩＢ（０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．５０ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（２．２ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を５５℃で３時間撹拌する。水（２０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）中に抽出する。有機相を合わせたものをブラインおよび飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると、例２ａ２が得られる。
【０２３４】
２ｂ１．（４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３ｂ］［１，４］オキサジン
【０２３５】
【化４６】
2011525893.tif 000048
【０２３６】
ＤＭＦ（９ｍＬ）中の中間体ＩＡ（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１７６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびｎ−ヨウ化プロピル（３７５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５５℃で３時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）中に抽出した。有機相を合わせたものをブラインおよび飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると、白色の固形物としての例２ｂ１が得られた。収量：９３ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法２５）：ＲＴ０．５８分、ＥＬＳＤ１００％、ＵＶ９２％。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５１（ＥｔＯＡＣ）
【０２３７】
２ｂ２．（４ａＳ，１０ａＳ）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３ｂ］［１，４］オキサジン
【０２３８】
【化４７】
2011525893.tif 000049
【０２３９】
中間体ＩＢ（１００ｍｇ）から出発して、例えば２ｂ１について記載した手順に従うと、例２ｂ２が得られた。収量：１０２ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法２５）：ＲＴ０．６０分、ＥＬＳＤ１００％、ＵＶ９３％。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５１（ＥｔＯＡｃ）。
【０２４０】
２ｃ１．（４ａＲ，１０ａＲ）−４−アリル−９−メトキシ−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３ｂ］［１，４］オキサジン
【０２４１】
【化４８】
2011525893.tif 000050
【０２４２】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体ＩＡ（１１５ｍｇ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２０２ｍｇ）および臭化アリル（３００ｍｇ）を加えた。この混合物を５５℃で５時間撹拌した。水（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）中に抽出した。有機相を合わせたものをブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると、白色の固形物としての例２ｃ１が得られた。収量：１１７ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法２５）：ＲＴ０．９７分、ＥＬＳＤ９７％、ＵＶ４８％。ＭＨ＋：２６０．３。
【０２４３】
２ｃ２．（４ａＳ，１０ａＳ）−４−アリル−９−メトキシ−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３ｂ］［１，４］オキサジン
【０２４４】
【化４９】
2011525893.tif 000051
【０２４５】
中間体ＩＢ（１１５ｍｇ）から出発して、例えば２ｃ１について記載した手順に従うと、例２ｃ２が得られた。収量：１１７ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法２５）：ＲＴ０．９７分、ＥＬＳＤ９８％、ＵＶ４７％。ＭＨ＋：２６０．３。
【０２４６】
２ｄ１．（４ａＲ，１０ａＲ）−４−シクロ−プロピルメチル−９−メトキシ−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３ｂ］［１，４］オキサジン
【０２４７】
【化５０】
2011525893.tif 000052
【０２４８】
ＤＭＦ（９ｍＬ）中の中間体ＩＡ（１００ｍｇ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１７６ｍｇ）および臭化アリル（２９２ｍｇ）を加えた。この混合物を５５℃で３時間撹拌した。水（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）中に抽出した。有機相を合わせたものをブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると、白色の固形物としての例２ｄ１が得られた。収量：１０７ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法２５）：ＲＴ０．７２分、ＥＬＳＤ１００％、ＵＶ９２％。ＭＨ＋：２７４．３。
【０２４９】
２ｄ２．（４ａＳ，１０ａＳ）−４−シクロ−プロピルメチル−９−メトキシ−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３ｂ］［１，４］オキサジン
【０２５０】
【化５１】
2011525893.tif 000053
【０２５１】
中間体ＩＢ（１００ｍｇ）から出発して、例えば２ｄ１について記載した手順に従うと、例２ｄ２が得られた。収量：１０７ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法２５）：ＲＴ０．７２分、ＥＬＳＤ９９％、ＵＶ９０％。ＭＨ＋：２７４．１。
例３
【０２５２】
３ａ．（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン
【０２５３】
【化５２】
2011525893.tif 000054
【０２５４】
ＤＭＦ中の１．２．４−トリアゾール（１１ｍｇ）およびＮａＨ（６０％油分散系、４ｍｇ）の撹拌溶液に、室温で中間体ＩＶ（２１ｍｇ）を加えた。この溶液を、密封されたマイクロ波プロセス用バイアル中で３０分間かけて１００℃に、次いで３０分間かけて１３０℃に加熱した。室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加え、有機相をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。シリカゲル・クロマトグラフィー（溶出剤：ＥｔＯＡｃ中の０〜３０％ＭｅＯＨ）により粗生成物を精製した。収量：清澄な油としての例３ａが６ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法１０１）：ＲＴ０．６９分、ＥＬＳＤ１００％、ＵＶ５５％。ＭＨ＋：３４３．２
【０２５５】
３ｂ．（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン
【０２５６】
【化５３】
2011525893.tif 000055
【０２５７】
中間体ＩＶＡ（２１ｍｇ）から出発して、例えば３ａについて記載した手順に従うと、例３ｂが得られた。ＬＣ／ＭＳ（方法１１１）：ＲＴ０．５９分、ＥＬＳＤ１００％、ＵＶ１００％。ＭＨ＋：３４３．１。
【０２５８】
３ｃ．（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−２−メチルスルファニルメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン
【０２５９】
【化５４】
2011525893.tif 000056
【０２６０】
中間体ＶＡから出発して、例えば３ｄについて記載した手順に従うと、例３ｃが得られる。
【０２６１】
３ｄ．（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−２−メチルスルファニルメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン
【０２６２】
【化５５】
2011525893.tif 000057
【０２６３】
ＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）中のＫＯＨ（２０ｍｇ）の撹拌懸濁液に、Ｓ−メチルイソチオ尿素硫酸塩（２５ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌し、中間体ＩＶＡ（２１ｍｇ）を加えた。この溶液を６５℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、１，２−ＤＣＥ（４ｍＬ）を加え、有機相を水（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。ＨＰＬＣにより粗生成物を精製した。収量：清澄な油としての例３ｄが５ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法１０１）：ＲＴ０．８４分、ＥＬＳＤ１００％、ＵＶ７０％。ＭＨ＋：３２２．１
【０２６４】
３ｅ．（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−イミダゾール−１−イルメチル−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン
【０２６５】
【化５６】
2011525893.tif 000058
【０２６６】
中間体ＩＶＡ（２１ｍｇ）およびイミダゾール（１１ｍｇ）から出発して、例えば３ａについて記載した手順に従うと、例３ｅが得られた。収量：１０ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法１１１）：ＲＴ０．４９分、ＥＬＳＤ１００％、ＵＶ７９％。ＭＨ＋：３４２．３。
【０２６７】
３ｆ．（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−２−メトキシメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン
【０２６８】
【化５７】
2011525893.tif 000059
【０２６９】
ＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）中の中間体ＩＶＡ（１１ｍｇ）の撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中５Ｍ、０．１ｍＬ）を加える。この溶液を、密封されたマイクロ波プロセス用バイアル中で１５分間かけて１００℃に加熱する。室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）を加え、有機相をブライン（０．５ｍＬ）で洗浄する。クロマトグラフィーにより相を分離し、粗生成物を精製する。
【０２７０】
３ｇ．（（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イルメチル）−ジメチル−アミン
【０２７１】
【化５８】
2011525893.tif 000060
【０２７２】
ＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）中の中間体ＩＶＡ（１１ｍｇ）の撹拌溶液に、ジメチルアミン（０．１ｍＬ、ＭｅＯＨ中８Ｍ）を加える。この溶液を、密封されたマイクロ波プロセス用バイアル中で３０分間かけて１２０℃に加熱する。室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）を加え、有機相をブライン（０．５ｍＬ）で洗浄する。クロマトグラフィーにより相を分離し、粗生成物を精製する。
【０２７３】
３ｈ．（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−フルオロメチル−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン
【０２７４】
【化５９】
2011525893.tif 000061
【０２７５】
中間体ＩＶＡ（１１ｍｇ）にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．５ｍＬ）を加える。この溶液を、密封されたマイクロ波プロセス用バイアル中で１５分間かけて１００℃に加熱する。室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）を加え、有機相をブライン（０．５ｍＬ）で洗浄する。クロマトグラフィーにより相を分離し、粗生成物を精製する。
【０２７６】
３ｉ．（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−２−メチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３ｂ］［１，４］オキサジン
【０２７７】
【化６０】
2011525893.tif 000062
【０２７８】
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の中間体ＩＶＡ（１１ｍｇ）の撹拌溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．５ｍＬ）を加える。この溶液を、密封されたマイクロ波プロセス用バイアル中で１５分間かけて１００℃に加熱する。室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）を加え、有機相をブライン（０．５ｍＬ）で洗浄する。クロマトグラフィーにより相を分離し、粗生成物を精製する。
【０２７９】
３ｊ１．
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−２−ピラゾール−１−イルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン塩酸塩
【０２８０】
【化６１】
2011525893.tif 000063
【０２８１】
中間体ＩＶＡ（４２ｍｇ）およびピラゾール（１９ｍｇ）から出発して、例えば３ａについて記載した手順に従うと、例３ｊ１が得られた。ＨＣｌ（２ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ）を加え、揮発性成分を真空中で除去すると、白色の固形物としての例３ｊ１がもたらされた。収量：２０ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法３５０）：ＲＴ０．４１分、ＥＬＳＤ１００％、ＵＶ１００％。ＭＨ＋：３４２．１。元素分析Ｃ２０Ｈ２８Ｎ３Ｏ２Ｃｌ・２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５８．００；Ｈ、７．７３；Ｎ、１０．１４。実測値：Ｃ、５８．４７；Ｈ、７．３９；Ｎ、１０．０４。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７，３４Ｈｚ，３Ｈ）、１．６３〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１６．７１，Ｊ＝１０．８３，１Ｈ）、２．９０〜３．０６（ｍｍ，２Ｈ）、３．０７〜３．１９（ｍ，２Ｈ）、３．３０〜３．４０（ｍ，３Ｈ）、３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１６．０３，Ｊ＝５．３４，１Ｈ）、３．６５（ｓ，１Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）、４．０８〜４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４．３２，Ｊ＝６．７４，１Ｈ）、４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．３２，Ｊ＝４．２９，１Ｈ）、４．４３〜４．４９（ｍ，１Ｈ）、６．２８（ｔ，Ｊ＝２．０４，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝７．９３，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．２１，１Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝８．００，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝１．８９，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝２．２３，１Ｈ）。
【０２８２】
３ｊ２．
（２Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−２−ピラゾール−１−イルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン塩酸塩
【０２８３】
【化６２】
2011525893.tif 000064
【０２８４】
中間体ＩＶＢ（４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびピラゾール（１９ｍｇ）から出発して、例えば３ａについて記載した手順に従うと、例３ｊ２が得られた。ＨＣｌ（２ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ）を加え、揮発性成分を真空中で除去すると、白色の固形物としての例３ｊ２がもたらされた。収量：１６．１ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法３５０）：ＲＴ０．４１分、ＥＬＳＤ１００％、ＵＶ１００％。ＭＨ＋：３４２．１。元素分析Ｃ２０Ｈ２８Ｎ３Ｏ２Ｃｌ・６Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、４９．４０；Ｈ、８．２３；Ｎ、８．６４。実測値：Ｃ、４９．１３；Ｈ、７．３４；Ｎ、８．４６。１Ｈ  ＮＭＲデータは、例えば３ｊ１について報告したデータと同一。
【０２８５】
３ｋ１．
（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−２−ピラゾール−１−イルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン塩酸塩
【０２８６】
【化６３】
2011525893.tif 000065
【０２８７】
中間体ＶＡ（４２ｍｇ）およびピラゾール（１９ｍｇ）から出発して、例えば３ａについて記載した手順に従うと、油としての例３ｋ１が得られた。ＨＣｌ（２ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ）を加え、揮発性成分を真空中で除去すると、白色の固形物としての例３ｋ１がもたらされた。収量：３３ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法３５０）：ＲＴ０．４１分、ＥＬＳＤ１００％、ＵＶ１００％。ＭＨ＋：３４２．１。元素分析Ｃ２０Ｈ２８Ｎ３Ｏ２Ｃｌ・３．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５４．４２；Ｈ、７．９０；Ｎ、９．５２。実測値：Ｃ、５４．３５；Ｈ、７．５７；Ｎ、９．２５。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７，３４Ｈｚ，３Ｈ）、１．６７〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８０，Ｊ＝１０．２１，１Ｈ）、２．９９〜３．０８（ｍｍ，２Ｈ）、３．３２〜３．５２（ｍ，７Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、４．３５〜４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．４４〜４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．６９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２９，Ｊ＝６．０６，１Ｈ）、５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．３３，Ｊ＝９．２９，１Ｈ）、６．２７（ｔ，Ｊ＝１．８７，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝７．６０，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝７．９８，１Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝７．７８，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝１．７０，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０８，１Ｈ）。
【０２８８】
３ｋ２．
（２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−２−ピラゾール−１−イルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン塩酸塩
【０２８９】
【化６４】
2011525893.tif 000066
【０２９０】
中間体ＶＢ（４２ｍｇ）およびピラゾール（１９ｍｇ）から出発して、例えば３ａについて記載した手順に従うと、油としての例３ｋ２が得られた。ＨＣｌ（２ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ）を加え、揮発性成分を真空中で除去すると、白色の固形物としての例３ｋ２がもたらされた。収量：２０ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法３５０）：ＲＴ０．４１分、ＥＬＳＤ１００％、ＵＶ１００％。ＭＨ＋：３４２．１。元素分析Ｃ２０Ｈ２８Ｎ３Ｏ２Ｃｌ・２．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５６．７９；Ｈ、７．８８；Ｎ、９．９４。実測値：Ｃ、５６．９９；Ｈ、７．４９；Ｎ、９．９０。１Ｈ  ＮＭＲデータは、例えば３ｋ１について報告したデータと同一。
【０２９１】
３ｌ．
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−（４−クロロ−ピラゾール−１−イルメチル）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン
【０２９２】
【化６５】
2011525893.tif 000067
【０２９３】
中間体ＩＶＡ（４２ｍｇ）およびピラゾール（２８ｍｇ）から出発して、例えば３ａについて記載した手順に従うと、白色の固形物としての例３ｌが１３ｍｇ得られた。ＬＣ／ＭＳ（方法３５０）：ＲＴ０．６０分、ＥＬＳＤ１００％、ＵＶ１００％。ＭＨ＋：３７６．３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１．０５（ｔ，Ｊ＝７，２０Ｈｚ，３Ｈ）、１．６９〜１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．８８〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１７．０１，Ｊ＝１０．４０，１Ｈ）、２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１８．９４，Ｊ＝９．４４，１Ｈ）、２．９０（ｂｓ，２Ｈ）、３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１５．５６，Ｊ＝４．７５，１Ｈ）、３．２９（ｔ，Ｊ＝１１．３０，１Ｈ）、３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１７．０８，Ｊ＝６．３１，１Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝１１．１８，１Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝１３．１４，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、４．２９〜４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．５５〜４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝８．３３，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝７．７４，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．１７，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．２１，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝８．００，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１５７．３  １３８．６、１３２．３、１２９．６、１２８．０、１２１．４、１２１．０、１１１．０、１０８．４、７３．７、７０．６、６２．３、５５．８、５４．９、５４．６、５２．４、３０．１、２９．９、１６．４、１１．６。
【０２９４】
３ｍ．（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−（４−クロロ−ピラゾール−１−イルメチル）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン
【０２９５】
【化６６】
2011525893.tif 000068
【０２９６】
中間体ＶＡ（４２ｍｇ）およびピラゾール（２８ｍｇｌ）から出発して、例えば３ａについて記載した手順に従うと、油としての例３ｍが得られた。収量：４３ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法３５０）：ＲＴ０．５８分、ＥＬＳＤ１００％、ＵＶ１００％。ＭＨ＋：３７６．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１．０８（ｂｓ，３Ｈ）、１．７３（ｂｓ，１Ｈ）、１．９９（ｂｓ，１Ｈ）、２．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．２５，Ｊ＝１６．４７，１Ｈ）、２．９７〜３．４４（ｍ，７Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．９４（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｂｓ，１Ｈ）、４．８０（ｂｓ，１Ｈ）、５．５７（ｂｓ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．２１，２Ｈ）、７．１７（ｂｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１５７．３  １３８．３、１３２．３、１３１．２、１２８．１、１２１．２、１２１．０、１１０．９、１０８．４、６９．５、６８．５、６２．９、５５．８、５５．５、５１．７、４９．２、３０．１、２９．８、１６．５、１１．８。
【０２９７】
３ｎ．
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル）−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン
【０２９８】
【化６７】
2011525893.tif 000069
【０２９９】
中間体ＩＶＡ（４２ｍｇ）および３−フェニルピラゾール（３９ｍｇ）から出発して、例えば３ａについて記載した手順に従うと、油としての例３ｎが得られた。収量：６０ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法３５０）：ＲＴ０．６７分、ＥＬＳＤ９９．９％、ＵＶ７１．５％。ＭＨ＋：４１８．１。
【０３００】
３ｏ．
（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル）−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン
【０３０１】
【化６８】
2011525893.tif 000070
【０３０２】
中間体ＶＡ（４２ｍｇ）および３−フェニルピラゾール（３９ｍｇ）から出発して、例えば３ａについて記載した手順に従うと、油としての例３ｏが得られた。収量：６６ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法３５０）：ＲＴ０．６７分、ＥＬＳＤ９１．９％、ＵＶ７９．７％。ＭＨ＋：４１８．１。
例４
【０３０３】
４ａ１．（４ａＲ，１０ａＲ）−４−エチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール塩酸塩
【０３０４】
【化６９】
2011525893.tif 000071
【０３０５】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物６Ａ（５７７ｍｇ）の溶液に、Ｌ−セレクトリド（ＴＨＦ中１Ｍ、１８ｍＬ）を室温で滴加した。この溶液を、密封されたマイクロ波プロセス用バイアル中で６時間かけて１００℃に加熱した。０℃に冷却した後、氷冷水（１２５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）をゆっくり加え、生成物をＥｔ２Ｏ（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。シリカゲル・クロマトグラフィーにより残留物を精製すると、白色の固形物としての（４ａＲ，１０ａＲ）−９−ヒドロキシ−２，３，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた。収量：２９７ｍｇ。融点：２０３〜２０５℃。この材料１４１ｍｇをＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中５Ｍ）を加えた。この溶液を室温で４５分間撹拌し、真空濃縮した。残留物を無水ＥｔＯＨ（２．３ｍＬ）に溶解した。ＮａＣＮＢＨ３（１２９ｍｇ）、酢酸（０．３ｍＬ）およびアセトアルデヒド（１２２ｍｇ）を加え、この溶液を、密封されたマイクロ波プロセス用バイアル中で１５分間かけて９０℃に加熱した。０℃に冷却した後、氷冷水（２５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）をゆっくり加え、生成物をＥｔ２Ｏ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。クロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、４９ｍｇが得られた。生成物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１．５ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中５Ｍ）を加えた。生成されたＨＣｌ塩を単離し、真空乾燥させた。例４ａ１の収量：白色の固形物として３８ｍｇ。融点（分解）＞２８０℃、ＬＣ／ＭＳ（方法２５）：ＲＴ０．６６分、ＥＬＳＤ９９％、ＵＶ１００％。ＭＨ＋：２３４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ１．２５（ｔ，３Ｈ）、２．４０（ｄｄ，１Ｈ）、３．０５〜３．２０（ｂｒ  ｍ，４Ｈ）、３．３５〜３．５０（ｍ，３Ｈ）、４．００〜４．１０（ｂｒ  ｍ，３Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｔ，１Ｈ）、９．５５（ｓ，１Ｈ）、１１．４５〜１１．５５（ｂ，１Ｈ）。元素分析Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ２・ＨＣｌの計算値：Ｃ、６１．３１；Ｈ、７．５３；Ｎ、５．１１。（１／４Ｈ２Ｏ）実測値：Ｃ、６１．６９；Ｈ、７．５７；Ｎ、５．１２。αＤ：−１１６．６（Ｃ＝０．５，ＤＭＳＯ）。
【０３０６】
４ａ２．（４ａＳ，１０ａＳ）−４−エチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール塩酸塩
【０３０７】
【化７０】
2011525893.tif 000072
【０３０８】
化合物６Ｂ（１９１ｍｇ）から出発して、例えば４ａ１について記載した手順に従うと、例４ａ２が得られた。収量：白色の固形物として７３ｍｇ。融点（分解）＞２８０℃、ＬＣ／ＭＳ（方法２５）：ＲＴ０．６６分、ＥＬＳＤ９９％、ＵＶ１００％。ＭＨ＋：２３４．１。１Ｈ  ＮＭＲ  例４ａ１に報告したデータと同じデータ。元素分析Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ２・ＨＣｌの計算値：Ｃ、６１．３１；Ｈ、７．５３；Ｎ、５．１１。実測値：Ｃ、６１．９７；Ｈ、７．５５；Ｎ、５．１３。αＤ＋１２２．２（Ｃ＝０．５，ＤＭＳＯ）。
例５
【０３０９】
５ａ１．（４ａＲ，１０ａＲ）−４−メチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール塩酸塩
【０３１０】
【化７１】
2011525893.tif 000073
【０３１１】
Ｌ−セレクトリド（ＴＨＦ中１Ｍ、４．６ｍＬ）を室温で例１ａ１（１０７ｍｇ）に滴加した。この溶液を、密封されたマイクロ波プロセス用バイアル中で６時間かけて１００℃に加熱した。０℃に冷却した後、氷冷水（２５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）をゆっくり加え、生成物をＥｔ２Ｏ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。シリカゲル・クロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。遊離塩基をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の５Ｍ  ＨＣｌを用いてＨＣｌ塩として析出させた。収量：白色の固形物としての例５ａ１が４９ｍｇ。融点（分解）＞２８０℃、ＬＣ／ＭＳ（方法２５）：ＥＬＳＤ：９９．０％、ＵＶ：１００．０％、ＭＨ＋：２２０．３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ２．４０（ｄｄ，１Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、３．０５〜３．２０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．３５〜３．５０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、３．９５〜４．０５（ｂｒ  ｍ，３Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｔ，１Ｈ）、９．５５（ｓ，１Ｈ）、１１．３０〜１１．４０（ｂ，１Ｈ）。元素分析Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２・ＨＣｌの計算値：Ｃ、６１．０５；Ｈ、７．０９；Ｎ、５．４８。実測値：Ｃ、６０．４６；Ｈ、７．１８；Ｎ、５．２８。αＤ−１２２．９（Ｃ＝０．５，ＤＭＳＯ）。
【０３１２】
５ａ２．（４ａＳ，１０ａＳ）−４−メヒル（Ｍｅｈｙｌ）−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール塩酸塩
【０３１３】
【化７２】
2011525893.tif 000074
【０３１４】
例１ａ２（７８ｍｇ）から出発して、例えば５ａ１について記載した手順に従うと、例５ａ２が得られた。収量：白色の固形物として５０ｍｇ。融点（分解）＞２８０℃、ＬＣ／ＭＳ（方法２５）：ＲＴ０．５６分、ＥＬＳＤ９９％、ＵＶ１００％。ＭＨ＋：２２０．２。１Ｈ  ＮＭＲ例５ａ１に報告したデータと同じデータ。元素分析Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ２・ＨＣｌの計算値：Ｃ、６１．０５；Ｈ、７．０９；Ｎ、５．４８。実測値：Ｃ、６０．４９；Ｈ、７．１６；Ｎ、５．３１。αＤ＋１１７（Ｃ＝０．５，ＤＭＳＯ）。
【０３１５】
５ｂ１．（４ａＲ，１０ａＲ）−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール塩酸塩
【０３１６】
【化７３】
2011525893.tif 000075
【０３１７】
例２ｂ１（１０２ｍｇ）から出発して、例えば５ａ１について記載した手順に従うと、例５ｂ１が得られた。収量：白色の固形物として６１ｍｇ。融点（分解）＞３００℃、ＬＣ／ＭＳ（方法２５）：ＲＴ０．５６分、ＥＬＳＤ１００％、ＵＶ９８％。ＭＨ＋：２４８．２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ０．９５（ｔ，３Ｈ）、１．７３（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｄｄ，１Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜３．２０（ｂｒ  ｍ，４Ｈ）、３．３５〜３．５０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｍ，３Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｔ，１Ｈ）、９．５５（ｓ，１Ｈ）、１１．３０〜１１．４０（ｂ，１Ｈ）；元素分析Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ２・ＨＣｌ・０．２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６２．４８；Ｈ、７．８８；Ｎ、４．８６。実測値：Ｃ、６２．７１；Ｈ、７．９９；Ｎ、５．０５。αＤ−１０９．３（Ｃ＝０．５，ＤＭＳＯ）。
【０３１８】
５ｂ２．（４ａＳ，１０ａＳ）−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール塩酸塩
【０３１９】
【化７４】
2011525893.tif 000076
【０３２０】
例２ｂ２（１０２ｍｇ）から出発して、例えば５ａ１について記載した手順に従うと、例５ｂ２が得られた。収量：白色の固形物として６０ｍｇ。融点（分解）＞３００℃、１Ｈ  ＮＭＲデータは、例えば５ｂ１について報告したデータと同一。元素分析Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ２・ＨＣｌ・０．２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６２．４８；Ｈ、７．８８；Ｎ、４．８６。実測値：Ｃ、６２．６７；Ｈ、７．７８；Ｎ、５．００。αＤ＋１１１．４（Ｃ＝０．５，ＤＭＳＯ）。
【０３２１】
５ｃ１．（４ａＲ，１０ａＲ）−４−アリル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール塩酸塩
【０３２２】
【化７５】
2011525893.tif 000077
【０３２３】
例２ｃ１（１１７ｍｇ）から出発して、例えば５ａ１について記載した手順に従うと、例５ｃ１が得られた。収量：白色の固形物として２８ｍｇ。融点（分解）＞２８０℃、ＬＣ／ＭＳ（方法２５）：ＲＴ０．７４分、ＥＬＳＤ９９％、ＵＶ９６％。ＭＨ＋：２４６．２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ２．４０（ｄｄ，１Ｈ）、３．１０〜３．２０（ｂｒ  ｍ，３Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｄｄ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、４．００〜４．１０（ｂｒ  ｍ，４Ｈ）、５．５５（ｄ，１Ｈ）、５．６５（ｄ，１Ｈ）、６．０５（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｔ，１Ｈ）、９．５５（ｓ，１Ｈ）、１１．６５〜１１．７５（ｂ，１Ｈ）。元素分析Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ２・ＨＣｌ・０．２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６２．９３；Ｈ、７．２２；Ｎ、４．８９。実測値：Ｃ、６２．５３；Ｈ、７．４８；Ｎ、４．７１。αＤ−１１５．４（Ｃ＝０．５，ＤＭＳＯ）。
【０３２４】
５ｃ２．（４ａＳ，１０ａＳ）−４−アリル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール塩酸塩
【０３２５】
【化７６】
2011525893.tif 000078
【０３２６】
例２ｃ２（１１７ｍｇ）から出発して、例えば５ａ１について記載した手順に従うと、例５ｃ２が得られた。収量：白色の固形物として２２ｍｇ。融点（分解）＞２８０℃、ＬＣ／ＭＳ（方法２５）：ＲＴ０．７５分、ＥＬＳＤ９９％、ＵＶ９５％。ＭＨ＋：２４６．３。１Ｈ  ＮＭＲ例５ｃ１に報告したデータと同じデータ。元素分析Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ２・ＨＣｌ・０．２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６１．９６；Ｈ、７．２８；Ｎ、４．８２。実測値：Ｃ、６２．２６；Ｈ、７．５１；Ｎ、４．５７。αＤ＋１１８．４（Ｃ＝０．５，ＤＭＳＯ）。
【０３２７】
５ｄ１．（４ａＲ，１０ａＲ）−４−シクロ−プロピルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール塩酸塩
【０３２８】
【化７７】
2011525893.tif 000079
【０３２９】
例２ｄ１（１０７ｍｇ）から出発して、例えば５ａ１について記載した手順に従うと、例５ｄ１が得られた。収量：白色の固形物として７９ｍｇ。融点（分解）＞２８０℃、ＬＣ／ＭＳ（方法２５）：ＲＴ０．８０分、ＥＬＳＤ９９％、ＵＶ９８％。ＭＨ＋：２６０．２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ０．４５（ｍ，２Ｈ）、０．６５（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｄｄ，１Ｈ）、３．０５〜３．２０（ｂｒ  ｍ，３Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．３５〜３．４５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｄ，１Ｈ）、４．００〜４．１０（ｂｒ  ｍ，３Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｔ，１Ｈ）、９．５５（ｓ，１Ｈ）、１１．１０〜１１．２０（ｂ，１Ｈ）。αＤ−１０９．５（Ｃ＝０．５，ＤＭＳＯ）。
【０３３０】
５ｄ２．（４ａＳ，１０ａＳ）−４−シクロ−プロピルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール塩酸塩
【０３３１】
【化７８】
2011525893.tif 000080
【０３３２】
例２ｄ２（１０７ｍｇ）から出発して、例えば５ａ１について記載した手順に従うと、例５ｄ２が得られた。収量：白色の固形物として７３ｍｇ。融点（分解）＞２８０℃、ＬＣ／ＭＳ（方法２５）：ＲＴ０．７７分、ＥＬＳＤ９９％、ＵＶ９６％。ＭＨ＋：２６０．２。１Ｈ  ＮＭＲ例５ｄ１に報告したデータと同じデータ。元素分析Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ２・ＨＣｌの計算値：Ｃ、６４、４８；Ｈ、７．５２；Ｎ、４．７０。（１／８  Ｈ２Ｏ）実測値：Ｃ、６４．３２；Ｈ、７．６６；Ｎ、４．６４。αＤ＋１１４．９（Ｃ＝０．５，ＤＭＳＯ）。
【０３３３】
２つの立体中心の絶対配置（図１を参照のこと）を決定するために、例５ｄ２の化合物をＸ線分析にかけた。
【０３３４】
５ｅ１．（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−ヒドロキシメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オールトリフルオロ酢酸塩
【０３３５】
【化７９】
2011525893.tif 000081
【０３３６】
中間体ＩＩＡ（２０ｍｇ）に、Ｌ−セレクトリド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．７５ｍＬ）を加えた。この溶液を、密封されたマイクロ波プロセス用バイアル中で８時間かけて１２０℃に加熱した。室温に冷却した後、氷冷水（０．３ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）をゆっくり加えた。この溶液のｐＨを希薄ＨＣｌで約８．５に調節した。生成物を１，２−ＤＣＥ（２×５ｍＬ）中に抽出した。有機相を合わせたものをブラインで洗浄し、真空濃縮した。シリカゲル・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の０〜３０％ＭｅＯＨ）により、さらにＨＰＬＣにより、粗生成物を精製した。５ｅ１の収量：清澄な油として３．７ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法１０１）：ＲＴ０．４７分、ＥＬＳＤ：１００％、ＵＶ：９６％、ＭＨ＋＝２７８．２。
【０３３７】
５ｅ２．（２Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−２−ヒドロキシメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オールトリフルオロ酢酸塩
【０３３８】
【化８０】
2011525893.tif 000082
【０３３９】
中間体ＩＩＢ（１２ｍｇ）から出発して、例えば５ｅ１について記載した手順に従うと、例５ｅ２が得られた。収量：清澄な油として５．０ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法１０１）：ＲＴ０．４７分、ＥＬＳＤ９８％、ＵＶ９２％。ＭＨ＋＝２７８．２。
【０３４０】
５ｆ１．（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−ヒドロキシメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オールトリフルオロ酢酸塩
【０３４１】
【化８１】
2011525893.tif 000083
【０３４２】
中間体ＩＩＩＡ（２５ｍｇ）から出発して、例えば５ｅ１について記載した手順に従うと、例５ｆ１が得られた。収量：清澄な油として５．８ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法１０１）：ＲＴ０．４７分、ＥＬＳＤ１００％、ＵＶ９２％。ＭＨ＋＝２７８．２。
【０３４３】
５ｆ２．（２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−２−ヒドロキシメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オールトリフルオロ酢酸塩
【０３４４】
【化８２】
2011525893.tif 000084
【０３４５】
中間体ＩＩＩＢ（２５ｍｇ）から出発して、例えば５ｅ１について記載した手順に従うと、例５ｆ２が得られた。収量：清澄な油として４．３ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法１０１）：ＲＴ０．４７分、ＥＬＳＤ１００％、ＵＶ８８％。ＭＨ＋＝２７８．２。
【０３４６】
５ｇ．（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−４−ｎ−プロピル−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オールトリフルオロ酢酸塩
【０３４７】
【化８３】
2011525893.tif 000085
【０３４８】
例３ａ（６ｍｇ）に、Ｌ−セレクトリド（ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍＬ）を加えた。この溶液を、密封されたマイクロ波プロセス用バイアル中で６時間かけて１００℃に加熱した。室温に冷却した後、少量の含水Ｎａ２ＳＯ４をゆっくり加えた。この溶液をＴＨＦ（２ｍＬ）により希釈し、乾燥Ｎａ２ＳＯ４を通して濾過した。溶媒を蒸発させて除去し、ＨＰＬＣにより残留物を精製した。例５ｇの収量：清澄な油として４．３ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法１０１）：ＲＴ＝０．４３分。ＥＬＳＤ：１００％、ＵＶ：９３％、ＭＨ＋＝３２９．４。
【０３４９】
５ｈ．（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−４−ｎ−プロピル−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オールトリフルオロ酢酸塩
【０３５０】
【化８４】
2011525893.tif 000086
【０３５１】
例３ｂ（１２ｍｇ）から出発して、例えば５ｇについて記載した手順に従うと、例５ｈが得られた。収量：白色の油として１．７ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法１１１）：ＲＴ０．４４分、ＥＬＳＤ１００％、ＵＶ１００％。ＭＨ＋＝３２９．５。
【０３５２】
５ｉ．（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−メチルスルファニルメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オールトリフルオロ酢酸塩
【０３５３】
【化８５】
2011525893.tif 000087
【０３５４】
例５ｉは、例５ｇの調製について記載した方法を用いて例３ｃから調製できる。
【０３５５】
５ｊ．（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−メチルスルファニルメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オールトリフルオロ酢酸塩
【０３５６】
【化８６】
2011525893.tif 000088
【０３５７】
例３ｄ（２．３ｍｇ）から出発して、例えば５ｇについて記載した手順に従うと、例５ｊが得られた。収量：清澄な油として０．８ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法３５０）：ＲＴ０．４３分、ＥＬＳＤ１００％、ＵＶ１００％。ＭＨ＋＝３０８．３。
【０３５８】
２つの立体中心の絶対配置（図１を参照のこと）を決定するために、例５ｊの塩酸塩の化合物をＸ線分析にかけた。
【０３５９】
５ｋ．（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−メチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オールトリフルオロ酢酸塩
【０３６０】
【化８７】
2011525893.tif 000089
【０３６１】
中間体ＩＶＡ（３．９ｍｇ）から出発して、例えば５ｇについて記載した手順に従うと、例５ｋが得られた。収量：清澄な油として１．４ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法１１１）：ＲＴ０．４３分、ＥＬＳＤ８４％、ＵＶ６２％。ＭＨ＋＝２６２．１。
【０３６２】
５ｌ．（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−イミダゾール−１−イルメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オールトリフルオロ酢酸塩
【０３６３】
【化８８】
2011525893.tif 000090
【０３６４】
例３ｅ（１０ｍｇ）から出発して、例えば５ｇについて記載した手順に従うと、例５ｌが得られた。収量：清澄な油として５．８ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法３５０）：ＲＴ０．２９分、ＥＬＳＤ１００％、ＵＶ１００％。ＭＨ＋＝３２８．０。
【０３６５】
５ｍ．（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−メトキシメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オールトリフルオロ酢酸塩
【０３６６】
【化８９】
2011525893.tif 000091
【０３６７】
例５ｍは、例５ｇの調製について記載した方法を用いて例３ｆから調製できる。
【０３６８】
５ｎ．（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−ジメチルアミノメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オールトリフルオロ酢酸塩
【０３６９】
【化９０】
2011525893.tif 000092
【０３７０】
例５ｎは、例５ｇの調製について記載した方法を用いて例３ｇから調製できる。
【０３７１】
５ｏ．（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−フルオロメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オールトリフルオロ酢酸塩
【０３７２】
【化９１】
2011525893.tif 000093
【０３７３】
例５ｏは、例５ｇの調製について記載した方法を用いて例３ｈから調製できる。
例６
【０３７４】
６ａ１．（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−ピラゾール−１−イルメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オールトリフルオロ酢酸塩
【０３７５】
【化９２】
2011525893.tif 000094
【０３７６】
例３ｊ１（２７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２．５ｍＬ）に溶解し、ＫＦ（９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびチオフェノール（０．０４ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、密封されたマイクロ波プロセス用バイアル中で１時間かけて２１０℃に加熱した。室温に冷却した後、シリカゲル・クロマトグラフィー（ヘプタン中の溶出剤０〜１００％ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ中の０〜１０％ＭｅＯＨ）により、次いでＨＰＬＣにより、粗生成物を精製した。収量：油としての６ａ１が７．５ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法３５０）：ＲＴ０．４０分、ＥＬＳＤ９９．９％、ＵＶ１００％。ＭＨ＋：３２８．０。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ０．９６（ｔ，Ｊ＝７，２７Ｈｚ，３Ｈ）、１．５４〜１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．８２（ｍ，１Ｈ）２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１６．９２，Ｊ＝１０．６９，１Ｈ）、２．５１（ｂｓ，１Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝１３．９０，２Ｈ）、２．９７〜３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．３４〜３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．９２〜３．９９（ｍ，１Ｈ）、４．２５〜４．４２（ｍ，３Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．４５，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝７．６６，１Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝７．８９，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝１．５３，１Ｈ）；ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ２６Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ＋］計算値３２８．２０２０、実測値３２８．２０１１。
【０３７７】
６ａ２．（２Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−２−ピラゾール−１−イルメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３ｂ］［１，４］オキサジン−９−オールトリフルオロ酢酸塩
【０３７８】
【化９３】
2011525893.tif 000095
【０３７９】
例３ｊ２から出発して、例えば６ａ１について記載した手順に従うと、例６ａ２が得られた。収量：油として８．０ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法３５０）：ＲＴ０．４１分、ＥＬＳＤ１００％、ＵＶ１００％。ＭＨ＋：３２８．０。１Ｈ  ＮＭＲ例６ａ１に報告したデータと同じデータ。ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ２６Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ＋］計算値３２８．２０２０、実測値３２８．２０２０。
【０３８０】
６ｂ１．（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−ピラゾール−１−イルメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オールトリフルオロ酢酸塩
【０３８１】
【化９４】
2011525893.tif 000096
【０３８２】
例３ｋ１から出発して、例えば６ａ１について記載した手順に従うと、例６ｂ１が得られた。収量：油として１２ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法３５０）：ＲＴ０．３９分、ＥＬＳＤ９９．４％、ＵＶ１００％。ＭＨ＋：３２８．０。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ０．７７（ｔ，Ｊ＝７，２７Ｈｚ，３Ｈ）、１．４１〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１６．６７，Ｊ＝１０．２４，１Ｈ）、２．３１（ｂｓ，１Ｈ）、２．７７〜２．９４（ｍ，３Ｈ）、３．１９〜３．３２（ｍ，４Ｈ）、３．３８（ｄ，Ｊ＝１３．２８，３Ｈ）、４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１６．２３，Ｊ＝１０．０５，１Ｈ）、４．２２〜４．３４（ｍ，２Ｈ）、４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１４．１１，Ｊ＝９．４５  １Ｈ）、６．０９（ｓ，１Ｈ）、６．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．６２，１Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝７．９９，１Ｈ）、６．８１（ｔ，Ｊ＝７．６２，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ２６Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ＋］計算値３２８．２０２０、実測値３２８．２０１６。
【０３８３】
６ｂ２．（２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−２−ピラゾール−１−イルメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オールトリフルオロ酢酸塩
【０３８４】
【化９５】
2011525893.tif 000097
【０３８５】
例３ｋ２（４０ｍｇ）から出発して、例えば６ｂ２について記載した手順に従うと、例６ｂ２が得られた。収量：油として７ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法３５０）：ＲＴ０．４０分、ＥＬＳＤ１００％、ＵＶ１００％。ＭＨ＋：３２８．０。１Ｈ  ＮＭＲ例６ａ２に報告したデータと同じデータ。ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ２６Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ＋］計算値３２８．２０２０、実測値３２８．２０１２。
【０３８６】
６ｃ．（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−（４−クロロ−ピラゾール−１−イルメチル）−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オールトリフルオロ酢酸塩
【０３８７】
【化９６】
2011525893.tif 000098
【０３８８】
例３ｌ（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（０．７ｍＬ）に溶解し、ＫＦ（２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびチオフェノール（０．０１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、密封されたマイクロ波プロセス用バイアル中で１時間かけて２２０℃に加熱した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させて除去し、シリカゲル・クロマトグラフィーにより、次いでＨＰＬＣにより、残留物を精製した。収量：白色の固形物としての例６ｃが２．６ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法３５０）：ＲＴ０．４８分、ＥＬＳＤ１００％、ＵＶ１００％。ＭＨ＋：３６２．４。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７，２６Ｈｚ，３Ｈ）、１．５５〜１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．６９〜１．８１（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，Ｊ＝１０．６２，１Ｈ）、２．５１（ｂｓ，１Ｈ）、２．８２〜３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１６．７１，Ｊ＝５．８３，１Ｈ）、３．２５〜３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝５．９９，１Ｈ），（ｄｄ，Ｊ＝１５．７８，Ｊ＝１０．２７，１Ｈ）、４．２４〜４．４０（ｍ，３Ｈ）、４．４４〜４．５０（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝７．６７，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝７．６７，１Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝７．８２，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）；９．６６（ｂｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ２５Ｃｌ１Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ＋］計算値３６２．１６３０、実測値３６２．１６２８。
【０３８９】
６ｄ．（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−（４−クロロ−ピラゾール−１−イルメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オールトリフルオロ酢酸塩
【０３９０】
【化９７】
2011525893.tif 000099
【０３９１】
例３ｍ（２６ｍｇ）から出発して、例えば６ｃについて記載した手順に従うと、例６ｄが得られた。収量：白色の固形物としての化合物６ｄが６．４ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法３５０）：ＲＴ０．４７分、ＥＬＳＤ１００％、ＵＶ１００％。ＭＨ＋：３６２．４。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ０．９６（ｔ，Ｊ＝７，２７Ｈｚ，３Ｈ）、１．５７〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１６．３２，Ｊ＝１０．４２，１Ｈ）、２．５１（ｂｓ，１Ｈ）、２．９３〜３．０６（ｍ，３Ｈ）、３．４２〜３．６０（ｂｓ，４Ｈ）、４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１５．７８，Ｊ＝１０．２７，１Ｈ）、４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．５０，Ｊ＝４．５０，１Ｈ）、４．４４〜４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．８９（ｄｄ，Ｊ＝１４．３２，Ｊ＝１０．３２  １Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝７．６７，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝７．６７，１Ｈ）、７．００（ｔ，Ｊ＝７．８２，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）；９．６７（ｂｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ２５Ｃｌ１Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ＋］計算値３６２．１６３０、実測値３６２．１６２４。
【０３９２】
６ｅ．（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル）−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オールトリフルオロ酢酸塩
【０３９３】
【化９８】
2011525893.tif 000100
【０３９４】
例３ｎ（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（０．７ｍＬ）に溶解し、ＫＦ（１６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびチオフェノール（０．０７ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、密封されたマイクロ波プロセス用バイアル中で１時間かけて２２０℃に加熱した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させて除去し、クロマトグラフィー（溶出剤：ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により、次いでＨＰＬＣにより、残留物を精製した。収量：油としての例６ｅが１５．６ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法３５０）：ＲＴ０．５７分、ＥＬＳＤ９９．５％、ＵＶ８５．６％。ＭＨ＋：４０４．３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ０．７９（ｔ，Ｊ＝７，１６Ｈｚ，３Ｈ）、１．５７〜１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１６．７４，Ｊ＝１０．３７，１Ｈ）、２．５１（ｂｓ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，１Ｈ）、２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．８８，Ｊ＝１２．０８，１Ｈ）、３．００〜３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１６．５７，Ｊ＝６．１５，１Ｈ）（ｓ，１Ｈ）３．７３（ｄ，Ｊ＝１２．２３，３Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、４．３１〜４．４８（ｍ，３Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝７．６０，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．００，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝２．１３，１Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝７．７４，１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝７．２７，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．５５，１Ｈ）、７．７９〜７．８３（ｍ，３Ｈ）、９．６７（ｂｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ３０Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ＋］計算値４０４．２３３３、実測値４０４．２３３９。
【０３９５】
６ｆ．（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−（４−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル）−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オールトリフルオロ酢酸塩
【０３９６】
【化９９】
2011525893.tif 000101
【０３９７】
例３ｏ（６６ｍｇ）から出発して、例えば６ｅについて記載した手順に従うと、例６ｆが得られた。収量：油として４．９ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法３５０）：ＲＴ０．５８分、ＥＬＳＤ１００％、ＵＶ８８．７％。ＭＨ＋：４０４．３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ０．７９（ｔ，Ｊ＝７，２２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３９〜１．６５（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｄｄ，Ｊ＝１６．７４，Ｊ＝１０．３７，１Ｈ）、２．３２（ｂｓ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，１Ｈ）、２．８０〜２．９８（ｍ，３Ｈ）、３．１１〜３．４７（ｍ，３Ｈ）、４．１０〜４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．３１〜４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．７６（ｄｄ，Ｊ＝１５．２３，Ｊ＝１１．５６  ３．５８，１Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝７．８２，１Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝７．４８，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝２．２５，１Ｈ）、６．８２（ｔ，Ｊ＝７．８０，１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝７．３３，１Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６２，２Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．３３，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝１．８９，１Ｈ）、９．４３（ｂｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ３０Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ＋］計算値４０４．２３３３、実測値４０４．２３３０。
例７
【０３９８】
７  （４ａＲ，１０ａＲ）−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−８，９−ジオールトリフルオロ酢酸塩
【０３９９】
【化１００】
2011525893.tif 000102
【０４００】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の中間体ＶＩ（１６ｍｇ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（１．５ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ）を加えた。この溶液を室温で１５分間撹拌してから、真空濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に懸濁させた。プロピオンアルデヒド（１８ｍｇ）、ＮａＣＮＢＨ３（１８ｍｇ）およびＡｃＯＨ（１滴）を加え、この溶液を室温で０．５時間撹拌した。さらなるＮａＣＮＢＨ３（１８ｍｇ）を加え、この溶液を２分間かけて４０℃まで穏やかに加熱した。粗混合物を真空濃縮し、ＨＰＬＣにより残留物を精製した。例７の収量：油として４ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法１０２）：ＲＴ０．５９分、ＥＬＳＤ１００％、ＵＶ８９．３％。ＭＨ＋：２６４．１。
例８
【０４０１】
８ａ  （６ａＲ，１０ａＲ）−７−メチル−６ａ，７，８，９，１０ａ，１１−ヘキサヒドロ−６Ｈ−１，３，１０−トリオキサ−７−アザ−シクロペンタ［ａ］アントラセントリフルオロ酢酸塩
【０４０２】
【化１０１】
2011525893.tif 000103
【０４０３】
マイクロ波反応器用バイアル中で、室温にて中間体ＶＩＩ（９ｍｇ）にＬＡＨ（１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。バイアルを密封し、マイクロ波照射下でこの混合物を９０℃で０．５時間撹拌した。この反応を含水Ｎａ２ＳＯ４の添加によりクエンチした。乾燥Ｎａ２ＳＯ４を通してこの懸濁液を濾過し、濾液を真空濃縮した。ＨＰＬＣにより残留物を精製した。例８ａの収量：油として１．４ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法１０２）：ＲＴ０．７５分、ＥＬＳＤ１００％、ＵＶ９０．６％。ＭＨ＋：２４８．１。
【０４０４】
８ｂ  （６ａＲ，１０ａＲ）−７−エチル−６ａ，７，８，９，１０ａ，１１−ヘキサヒドロ−６Ｈ−１，３，１０−トリオキサ−７−アザ−シクロペンタ［ａ］アントラセントリフルオロ酢酸塩
【０４０５】
【化１０２】
2011525893.tif 000104
【０４０６】
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の中間体ＶＩＩ（３ｍｇ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（１．５ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ）を加えた。この溶液を室温で５分間撹拌してから、これを真空濃縮した。残留物をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２２ｍｇ）およびヨードエタン（３０マイクロＬ）を加えた。この懸濁液を７０℃で０．２５時間撹拌してから水（５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせたものをブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。粗混合物を真空濃縮し、ＨＰＬＣにより残留物を精製した。例８ｂの収量：油として０．８ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法１０１）：ＲＴ０．５２分、ＥＬＳＤ１００％、ＵＶ９０．０％、ＭＨ＋：２６２．２。
【０４０７】
８ｃ  （６ａＲ，１０ａＲ）−７−ｎ−プロピル−６ａ，７，８，９，１０ａ，１１−ヘキサヒドロ−６Ｈ−１，３，１０−トリオキサ−７−アザ−シクロペンタ［ａ］アントラセントリフルオロ酢酸塩
【０４０８】
【化１０３】
2011525893.tif 000105
【０４０９】
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の中間体ＶＩＩ（９ｍｇ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（１．５ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ）を加えた。この溶液を室温で１．５時間撹拌してから、これを真空濃縮した。残留物をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（４５ｍｇ）および１−ヨードプロパン（０．０５５ｍＬ）を加えた。この懸濁液を７０℃で１時間撹拌してから、水（５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、ＨＰＬＣにより残留物を精製した。例８ｃの収量：白色の固形物として４．６ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法１０２）：ＲＴ０．９２分、ＥＬＳＤ１００％、ＵＶ９５．２％。ＭＨ＋：２７６．３。
【０４１０】
使用する略語および化学薬品リスト
以下の略語を使用する。この項では、使用する化学薬品もその商業的供給源と併せて概説する（標準的な溶媒については含まれない）。
【０４１１】
ＡｃＯＨ＝酢酸。臭化アリル（例えばＦｌｕｋａ０５８７０）。αＤ＝比旋光度。Ｂｏｃ２Ｏ＝Ｂｏｃ無水物／ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（例えばＡｌｄｒｉｃｈ１９，９１３−３）。ブライン＝塩化ナトリウムの飽和水溶液。ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン。ｃＡＭＰ＝環状アデノシン一リン酸。ＣＨ２ＢｒＣｌ＝ブロモクロロメタン（Ａｌｄｒｉｃｈ１３，５２６−７）。ＣＨ３Ｉ＝ヨウ化メチル／ヨードメタン（例えばＡｌｄｒｉｃｈ２８，９５６−６）。ＣＨＯ細胞＝チャイニーズ・ハムスター卵巣細胞。ＣｌＡｃＣｌ＝塩化クロロアセチル（例えばＡｌｄｒｉｃｈ１０，４４９−３）。Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム（Ａｌｄｒｉｃｈ４４１９０２）。臭化シクロ−プロピルメチル／（ブロモメチル）−シクロ−プロパン（Ａｌｄｒｉｃｈ２４，２４０−３）。ＤＡ＝ドパミン。Ｄ１＝ドパミンＤ１受容体。Ｄ２＝ドパミンＤ２受容体。Ｄ３＝ドパミンＤ３受容体。Ｄ４＝ドパミンＤ４受容体。Ｄ５＝ドパミンＤ５受容体。ＤＣＭ＝ジクロロメタン／塩化メチレン。ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド。ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド。Ｌドパ＝（レボ）−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン。ＥＣ５０＝ベースラインと当該化合物についての最大応答との間の中間の応答を誘導するのに必要な濃度。ＥＬＳＤ＝蒸発光散乱検出。Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン。Ｅｔ２ＮＨ＝ジエチルアミン。ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル。９９％ＥｔＯＨ＝無水エタノール。臭化エチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍ溶液として使用。例えばＡｌｄｒｉｃｈ１８，９８７−１）。Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル。［（１−エトキシ−シクロ−プロピル）−オキシ］トリメチルシラン（Ａｌｄｒｉｃｈ３３２７３９）。３５％Ｈ２Ｏ２＝過酸化水素の３５％水溶液（例えばＡｌｄｒｉｃｈ３４，９８８−７）。ＦＳＢ＝ウシ胎仔血清。ｈ＝時間。ＨＣｌ＝塩化水素の水溶液（例えばＡｌｄｒｉｃｈ４５，５１８−０など市販のＥｔ２Ｏ溶液と明記されない場合）。ＨＭＰＡ＝ヘキサメチル亜リン酸トリアミド。ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析。ｉ＝イソ。ＩＢＭＸ＝３−ｉ−ブチル−１−メチルキサンチン。ｉ．ｄ．＝内径。１−ヨードプロパン（例えばＡｌｄｒｉｃｈ１７，１８８−３）。Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム（例えばＡｌｄｒｉｃｈ２０，９６１−９）。ＫＭｎＯ４＝過マンガン酸カリウム（例えばＡｌｄｒｉｃｈ３９，９１２−４）。ＫＯ＝ノックアウト。ＬＣ／ＭＳ＝高速液体クロマトグラフィー／質量分析計。ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム（１Ｍ  ＴＨＦ溶液として使用。例えばＡｌｄｒｉｃｈ２１，２７７−６）。Ｌ−セレクトリド＝リチウムトリ−ｓ−ブチルボロヒドリド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液として使用。Ａｌｄｒｉｃｈ１７，８４９−７）。ＭＤＯ＝メチレン−ジ−オキシ。ＭＥＤ＝最小有効量。ＭＥＤネモナプリド＝ネモナプリドの存在下での最小有効量。ＭｅＯＨ＝メタノール。塩化メトキシアセチル（例えばＡｌｄｒｉｃｈ  Ｍ９６５−３）。ｍｉｎ＝分。ＭＢＤ＝微細脳機能障害。ｎ＝正常な。ＮａＣＮＢＨ３＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム（例えばＡｌｄｒｉｃｈ１５，６１５−９）。ＮａＨ＝水素化ナトリウム（６０％分散系として使用。例えばＡｌｄｒｉｃｈ４５，２９１−２）。１Ｍ／９Ｍ  Ｎ��ＯＨ＝水酸化ナトリウムの１Ｍ／９Ｍ水溶液。ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド（メタノール中の約５Ｍ溶液として使用。例えばＡｌｄｒｉｃｈ１５，６２５−６）。６−ＯＨＤＡ＝６−ヒドロキシドパミン。ＰＢＳ＝リン酸緩衝生理食塩水（０．０２Ｍリン酸ナトリウム緩衝液に０．１５Ｍ塩化ナトリウムを加えたもの、ｐＨは７．４に調節）。ＰＤ＝パーキンソン病。ＰＦＣ＝前前頭皮質。Ｐｄ／Ｃ＝活性炭担持パラジウム（例えばＡｌｄｒｉｃｈ２０，５６９−９）。ＰＫ＝薬物動態学的な。ＰＬＭＤ＝周期性四肢運動障害。プロピオンアルデヒド（例えばＡｌｄｒｉｃｈ５８，８１２−４）。ＲＬＳ＝不穏下肢症候群。ｒｔ＝室温。ＲＴ＝保持時間。飽和ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液。飽和ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウムの飽和水溶液。ＳＣ＝皮下の。ＳＦＣ＝超臨界フラッシュ・クロマトグラフィー。ｔｅｒｔ＝第三級の。ＴＢＡＩ＝テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨウ化物（例えばＡｌｄｒｉｃｈ１４，０７７−５）。ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸。ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン（４Å分子篩で乾燥させたもの）。ＵＶ＝紫外線純度（ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ  ｐｕｒｉｔｙ）（別に記載がない限り２５４ｎｍ）。
【０４１２】
薬理学的試験
Ｄ１  ｃＡＭＰアッセイ
化合物が、ヒト組換えＤ１受容体を安定に発現するＣＨＯ細胞においてＤ１受容体介在性のｃＡＭＰ形成を刺激または阻害のいずれかをする能力を、以下のように測定した。実験３日前、１１０００細胞／ウェルの濃度で細胞を９６ウェル・プレート中に播種した。実験当日、予熱済のＧ緩衝液（ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）中の１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．９ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＩＢＭＸ（３−ｉ−ブチル−１−メチルキサンチン））中で細胞を１回洗浄し、３０ｎＭ  Ａ６８９３０とＧ緩衝液中で希釈した試験化合物との混合物（拮抗作用）またはＧ緩衝液中で希釈した試験化合物（作動作用）１００マイクロＬを加えることにより、アッセイを開始した。細胞を３７℃で２０分間インキュベートし、Ｓ緩衝液（０．１Ｍ  ＨＣｌおよび０．１ｍＭ  ＣａＣｌ２）１００マイクロＬを加えることにより反応を停止させ、プレートを４℃で１時間置いた。Ｎ緩衝液（０．１５Ｍ  ＮａＯＨおよび６０ｍＭ  ＮａＯＡｃ）６８マイクロＬを加え、プレートを１０分間振とうさせた。６０ｍＭ  酢酸ナトリウム（ｐＨ６．２）４０マイクロＬを含有するｃＡＭＰ  ＦｌａｓｈＰｌａｔｅｓ（ＤｕＰｏｎｔ  ＮＥＮ）に反応物６０マイクロｌを移し、ＩＣミックス（５０ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ６．２）、０．１％アジ化ナトリウム、１２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）および０．１５マイクロＣｉ／ｍＬ  １２５Ｉ−ｃＡＭＰ）１００マイクロＬを加えた。４℃で１８時間インキュベーションした後、プレートを１回洗浄し、Ｗａｌｌａｃ  ＴｒｉＬｕｘ計数器で計数した。
【０４１３】
Ｄ２  ｃＡＭＰアッセイ
化合物が、ヒトＤ２受容体を形質移入したＣＨＯ細胞においてＤ２受容体介在性のｃＡＭＰ形成阻害を刺激または阻害のいずれかをする能力を、以下のように測定した。実験３日前、８０００細胞／ウェルの濃度で細胞を９６ウェル・プレート中に播種した。実験当日、予熱済のＧ緩衝液（ＰＢＳ中の１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．９ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＩＢＭＸ）中で細胞を１回洗浄し、１マイクロＭキンピロール、１０マイクロＭフォルスコリンとＧ緩衝液中の試験化合物との混合物（拮抗作用）またはＧ緩衝液中の１０マイクロＭフォルスコリンと試験化合物との混合物（作動作用）１００マイクロＬを加えることにより、アッセイを開始した。細胞を３７℃で２０分インキュベートし、Ｓ緩衝液（０．１Ｍ  ＨＣｌおよび０．１ｍＭ  ＣaＣｌ２）１００マイクロＬを加えることにより反応を停止させ、プレートを４℃で１時間置いた。Ｎ緩衝液（０．１５Ｍ  ＮａＯＨおよび６０ｍＭ  酢酸ナトリウム）６８マイクロＬを加え、プレートを１０分間振とうさせた。６０ｍＭ  ＮａＯＡｃ（ｐＨ６．２）４０マイクロＬを含有するｃＡＭＰ  ＦｌａｓｈＰｌａｔｅｓ（ＤｕＰｏｎｔ  ＮＥＮ）に反応物６０マイクロＬを移し、ＩＣミックス（５０ｍＭ  ＮａＯＡｃ（ｐＨ６．２）、０．１％アジ化ナトリウム、１２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１％ＢＳＡおよび０．１５マイクロＣｉ／ｍｌ  １２５Ｉ−ｃＡＭＰ）１００マイクロＬを加えた。４℃で１８時間インキュベーションした後、プレートを１回洗浄し、Ｗａｌｌａｃ  ＴｒｉＬｕｘ計数器で計数した。
【０４１４】
Ｄ１／Ｄ２の精査
ドパミン作動薬は、Ｄ１様受容体、Ｄ２様受容体のいずれか、またはその両方で活性を有する場合がある。本発明者らは、両方の受容体タイプを刺激し回転を誘導する能力について化合物を評価するために、片側性の６−ＯＨＤＡ病変を有するラットにおける回転応答（ｒｏｔａｔｉｏｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を用いた［Ungerstedt、Arbuthnott、Brain Res.、24、485頁(1970)（非特許文献１２）、Setler、Sarau、Zirkle、Saunders、Eur. J. Pharmacol.、50(4)、419頁(1978)（非特許文献１３）、Ungerstedt、Herrera-Marschitz、Jungnelius、Stahle、Tossman、Zetterstrom、「Advances in Dopamine Research」(Kohsaka編)中、Pergamon Press、Oxford、219頁(1982)（非特許文献１４）］。実験は、当該化合物について回転を誘導する最小有効用量（ＭＥＤ）を決定することから成る。一旦ＭＥＤを決定したら、第２の実験を実施して、ネモナプリド遮断を克服するための、化合物のＭＥＤ（ＭＥＤネモナプリド）を決定した。ネモナプリドは、Ｄ２様受容体を遮断するＤ２様拮抗薬であることから、観察されるいずれの回転もＤ１様受容体での活性に依存することになろう。最後に、一旦ＭＥＤネモナプリドがわかったら、ＭＥＤネモナプリド用量を用い、Ｄ１様拮抗薬ＳＣＨ２３３９０単独、Ｄ２様拮抗薬ネモナプリド単独の効果を、最後に、ＳＣＨ２３３９０とネモナプリドとを用いた併用治療の効果を観察する第３の実験を行う。この第３の実験は、両方の受容体での化合物の活性を確認するものであるが、その理由は、いずれかの拮抗薬単独では試験化合物により誘導される回転応答を部分的に阻害できるだけであるのに対し、併用治療ではラットにおける全ての回転が完全に遮断されるからである［Arnt、Hytell、Psychopharmacology、85(3)、346頁(1985)（非特許文献１５）、Sonsalla、Manzino、Heikkila、J. Pharmacol Exp. Ther.、247(1)、180頁(1988)（非特許文献１６）］。このモデルは、混合型のＤ１様／Ｄ２様作動薬のための原理実証用化合物（ｐｒｏｏｆ−ｏｆ−ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）としてアポモルヒネを使用して検証した。
【０４１５】
Ｄ５アッセイ
改変型ｐＥＸＪベクターを用いて、ヒトＤ５（ｈＤ５）発現コンストラクトを作製した。無差別な（ｐｒｏｍｉｓｃｕｏｕｓ）ヒトＧα１６Ｇタンパク質（ＣＨＯ−Ｇａ１６）を発現する安定な細胞株は、（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）から購入した。１０％ＦＳＢ、１％Ｌ−グルタミンおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）を含有するＨＡＭＳ  Ｆ−１２培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）中で、３７℃、５％ＣＯ２下で細胞を培養した。アッセイ４８時間前、リポフェクタミン・プラス法（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を用いてＣＨＯ−Ｇａ１６細胞にｈＤ５受容体ＤＮＡを一時的に形質移入し、血清およびＰ／Ｓ不含培地中で１日間成長させた。アッセイ２４時間前、ポリ−Ｄ−リシンで前処理した黒色壁面でクリア・ベースの３８４ウェル・プレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、ＵＳＡ）中に、１ウェル当たり１０，０００細胞の密度でｈＤ５形質移入ＣＨＯ−Ｇａ１６細胞を播種した。次に、１．５％ＦＢＳ、１％Ｌ−グルタミンおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）を含有するＨＡＭＳ  Ｆ−１２細胞培養培地中で、３７℃、５％ＣＯ２下で細胞を培養した。
【０４１６】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの肝細胞アッセイ
凍結保存でプールされた雄ラット肝細胞（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ）および１０名のドナー（男女）由来のプールされたヒト肝細胞を、Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．、ＢＡ、ＵＳＡから購入した。細胞は３７℃、水浴中で解凍し、生細胞を計数し、９６ウェル・プレート（各ウェルは、それぞれラットおよびヒトの肝細胞について２５０，０００および５００，０００細胞／ｍＬを含有する）中の５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液を加えたダルベッコ変法イーグル培地（高グルコース）中に合計１００マイクロＬで播種した。１５分間プレ・インキュベーションした後にインキュベーションを開始し、ラットについては０分、５分、１５分、３０分および６０分、ヒト肝細胞については０分、３０分、６０分、９０分および１２０分の時点で停止させた。インキュベーションは、１０％１Ｍ  ＨＣｌを含有する等体積の氷冷アセトニトリルを加えることにより停止させた。遠心分離に続いて、上澄み２０マイクロＬをＨＰＬＣカラムＡｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８  ３マイクロｍ、１５０×２．１ｍｍ  ｉ．ｄ．（Ｗａｔｅｒｓ、ＭＡ、ＵＳＡ）上で注入した。移動相は以下の組成を有するものであった：Ａ：５％アセトニトリル、９５％Ｈ２０、３．７ｍｌ／ｌ  ２５％ＮＨ３水溶液、１．８ｍＬ／Ｌギ酸。移動相Ｂ：１００％アセトニトリルおよび０．１％ギ酸。流速は０．３ｍｌ／分であった。勾配は、５分〜２０分でＢが０％から７５％になるようにし、Ｑ−ＴＯＦマイクロ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ、ＭＡ、ＵＳＡ）を用いて溶出液を分析した。正確な質量測定値、および、一致する保持時間を示す合成標準との比較により、生成物／代謝産物の形成を確認した。
【０４１７】
放射性リガンド結合アッセイの結果
先に例証したヒトＤ１受容体およびＤ２受容体いずれかでの本発明における大部分の化合物についてのＥＣ５０値を測定したところ、約５．０μＭ以下であった。この化合物の多くについての結合親和性を測定したところ、約１．０μＭ以下であった。いくつかの化合物についての結合親和性を測定したところ、約５００ｎＭ以下であった。いくつかの化合物についての結合親和性を測定したところ、１００ｎＭ以下であった。
【０４１８】
【表１】
2011525893.tif 000106
【図１】
2011525893.tif 000108
【図２】
2011525893.tif 000109
【図３】
2011525893.tif 000110
【手続補正書】
【提出日】平成23年2月25日(2011.2.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造Ｉ
【化１】
2011525893.tif 000111
［式中、
・Ｘは存在しないかまたは酸素であり
（−  Ｘが酸素であるとき、Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルから独立に選択されるか、または、Ｒ１とＲ２とは縮合してメチレン（ＣＨ２）基を形成し、
−  Ｘが存在しないとき、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルから選択され、そしてＲ２は水素である）、
・Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリル、プロパルギル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ３ハロアルキルから成る群から選択され、
・Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから成る群から選択され、
ここで、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシから選択される置換基で置換されていてもよい］
を有する化合物、ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体および薬学上許容可能な付加塩およびその多形形態。
【請求項２】
Ｘが酸素であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が請求項１に定義されるとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが存在せず、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が請求項１に定義されるとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が両方とも水素であり、そしてＲ３およびＲ４が請求項１に定義されるとおりである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１とＲ２とが縮合してメチレン（ＣＨ２）基を形成し、そしてＲ３およびＲ４が請求項１に定義されるとおりである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、フェニルアセチルまたはベンゾイルであり、そしてＲ２、Ｒ３およびＲ４が請求項１に定義されるとおりである、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が水素である、請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が水素ではない、請求項１〜７のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１〜８のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記ヘテロアリール基が、ピラゾリル、イミダゾリルおよび１，２，４−トリアゾリルから選択される、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１２】
以下：
（４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−４−メチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（４ａＳ，１０ａＳ）−９−メトキシ−４−メチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（４ａＲ，１０ａＲ）−４−エチル−９−メトキシ−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（４ａＳ，１０ａＳ）−４−エチル−９−メトキシ−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（４ａＳ，１０ａＳ）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（４ａＲ，１０ａＲ）−４−アリル−９−メトキシ−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（４ａＳ，１０ａＳ）−４−アリル−９−メトキシ−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（４ａＲ，１０ａＲ）−４−シクロ−プロピルメチル−９−メトキシ−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（４ａＳ，１０ａＳ）−４−シクロ−プロピルメチル−９−メトキシ−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−２−メチルスルファニルメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−２−メチルスルファニルメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−イミダゾール−１−イルメチル−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−２−メトキシメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イルメチル）−ジメチルアミン；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−フルオロメチル−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−２−メチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−２−ピラゾール−１−イルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−２−ピラゾール−１−イルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−２−ピラゾール−１−イルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−２−ピラゾール−１−イルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−（４−クロロ−ピラゾール−１−イルメチル）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−（４−クロロ−ピラゾール−１−イルメチル）−９−メトキシ−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル）−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル）−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン；
（４ａＲ，１０ａＲ）−４−エチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（４ａＳ，１０ａＳ）−４−エチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（４ａＲ，１０ａＲ）−４−メチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（４ａＳ，１０ａＳ）−４−メチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（４ａＲ，１０ａＲ）−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（４ａＳ，１０ａＳ）−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（４ａＲ，１０ａＲ）−４−アリル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（４ａＳ，１０ａＳ）−４−アリル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（４ａＲ，１０ａＲ）−４−シクロ−プロピルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（４ａＳ，１０ａＳ）−４−シクロ−プロピルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−ヒドロキシメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−２−ヒドロキシメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−ヒドロキシメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−２−ヒドロキシメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−４−ｎ−プロピル−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−４−ｎ−プロピル−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−メチルスルファニルメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−メチルスルファニルメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−メチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−イミダゾール−１−イルメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−メトキシメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−ジメチルアミノメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−フルオロメチル−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−４−ｎ−プロピル−２−ピラゾール−１−イルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−４−ｎ−プロピル−２−ピラゾール−１−イルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−４−ｎ−プロピル−２−ピラゾール−１−イルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−４−ｎ−プロピル−２−ピラゾール−１−イルメチル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−（４−クロロ−ピラゾール−１−イルメチル）−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−（４−クロロ−ピラゾール−１−イルメチル）−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル）−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（２Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）−２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル）−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−９−オール；
（４ａＲ，１０ａＲ）−４−ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−８，９−ジオール；
（６ａＲ，１０ａＲ）−７−メチル−６ａ，７，８，９，１０ａ，１１−ヘキサヒドロ−６Ｈ−１，３，１０−トリオキサ−７−アザ−シクロペンタ［ａ］アントラセン；
（６ａＲ，１０ａＲ）−７−エチル−６ａ，７，８，９，１０ａ，１１−ヘキサヒドロ−６Ｈ−１，３，１０−トリオキサ−７−アザ−シクロペンタ［ａ］アントラセン；および
（６ａＲ，１０ａＲ）−７−ｎ−プロピル−６ａ，７，８，９，１０ａ，１１−ヘキサヒドロ−６Ｈ−１，３，１０−トリオキサ−７−アザ−シクロペンタ［ａ］アントラセン
から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学上許容可能なその付加塩。
【請求項１３】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物と薬学上許容可能な担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
哺乳動物における神経変性障害を治療するための医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の化合物または薬学上許容可能なその酸付加塩の使用。
【請求項１５】
前記神経変性障害がパーキンソン病である、請求項１４に記載の使用。
【国際調査報告】
2011525893.tif 000112
2011525893.tif 000113
2011525893.tif 000114