(57)【要約】  本発明は、新規化合物群、かかる化合物を含む医薬組成物および異常なまたは脱制御されたキナーゼ活性、特にＳｙｋ、ＺＡＰ７０、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＲＥＴ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＲ−１Ｒ、Ａｌｋ、ｃ−ＦＭＳ、またはそれらの組み合わせと関連する疾患または障害の処置または予防のための、かかる化合物の使用方法を提供する。
2011511779.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2011511779.tif 000117
〔式中、
Ｒ１は−ＮＲ６Ｒ７、(ＣＨ２)ｎＲ１９、Ｌ３Ｒ１９、Ｒ２０、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１の該Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールは、所望によりハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、−Ｘ２Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１７、−Ｘ２Ｓ(Ｏ)０−２Ｘ２Ｒ１９、−Ｘ２ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ２ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、−Ｘ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ２ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｘ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１９、−Ｘ２Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｘ２ＮＲ１７Ｘ２Ｒ１９および−Ｘ２ＯＸ２Ｒ１９から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；ここで、
Ｘ２は結合またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｌ３は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；ここで、Ｌ３の該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシ基は、所望によりハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１３、−(Ｃ(Ｒ１２)２)ｎＲ１３、−(Ｃ(Ｒ１２)２)ｎＲ１４、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ１９はＲ２０、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールまたはＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１９の該Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルは、所望によりハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２およびＲ３は独立してＨ、−ＮＲ８Ｒ１０、ハロゲン、Ｒ２０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリールおよびＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ２およびＲ３の該Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、およびＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルは、所望によりハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１２、−ＯＲ１０、＝Ｏ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１１)、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１３、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−ＳＲ８、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１３、(ＣＨ２)ｎＲ１４、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１４、(ＣＨ２)ｎＲ１６,−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１２、Ｒ１０、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｒ１３、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、−(ＣＨ２)ｎＲ９、Ｒ２０、−Ｌ３Ｒ９または−Ｙ１−Ｌ１−Ｒ１４であり、ここで、
Ｙ１はアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクロアルキレンであり、そして
Ｌ１−は結合、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)−、−(Ｃ(Ｒ１２)２)ｎ−または−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−であり；
そして、ここで、Ｒ６およびＹ１の該Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルは、所望によりハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１１)、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−ＳＲ８、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１３、(ＣＨ２)ｎＲ１４、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１４、(ＣＨ２)ｎＲ１６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１２、Ｒ１０、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｒ１３、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９はＲ２０、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＹ２−Ｌ２−Ｒ１４であり、ここで、
Ｙ２は結合、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクロアルキレンであり、そして
Ｌ２−は結合、−Ｏ−、または−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−であり；
そして、ここで、Ｒ９およびＹ２の該Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルは、所望によりハロゲン、ハロゲン、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＲ１２、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１１)、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−ＳＲ８、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１３、(ＣＨ２)ｎＲ１４、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１４、(ＣＨ２)ｎＲ１６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１２、Ｒ１０、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｒ１３、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１０はハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは−(ＣＨ２)ｎＲ１１であり、ここで、Ｒ１０の該Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルは、所望によりハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシル(hydroxl)、−ＯＲ１２、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１１)、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−ＳＲ８、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１３、(ＣＨ２)ｎＲ１４、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１４、(ＣＨ２)ｎＲ１６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１２、Ｒ１０、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｒ１３、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１１は−Ｎ(Ｒ１２)２、−ＯＲ１３、Ｒ２０、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１１の該Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルは、所望によりハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシル(hydroxl)、−ＯＲ１２、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１１)、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−ＳＲ８、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１３、(ＣＨ２)ｎＲ１４、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１４、(ＣＨ２)ｎＲ１６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１２、Ｒ１０、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｒ１３、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
各Ｒ１２は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケン、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択されるか、または各Ｒ１２は独立してＣ１−Ｃ６アルキルであって、それらが結合しているＮと一体となってヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１４はＨ、ハロゲン、−ＯＲ１３、Ｒ２０、−ＣＮ、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、Ｎ(Ｒ１２)２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、ヘテロアリールまたはＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルであり、ここで、該Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールおよびＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールは、所望によりハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ(Ｒ１２)２)ｎＲ１６、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、−ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１３、Ｒ１３、Ｒ１０、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、−(Ｃ(Ｒ１２)２)ｎＲ１６、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１６はＨ、ハロゲン、ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｎ(Ｒ１２)２、−ＣＮ、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)(Ｒ１２)、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２０は
【化２】
2011511779.tif 000118
であり、ここで、
各ｎは独立して１、２、３、４、５または６である。〕
の化合物、その薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が−ＮＲ６Ｒ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式(Ｉ)の化合物が式(Ｉａ)：
【化３】
2011511779.tif 000119
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６がＣ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリールＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルは、所望によりハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１１)、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−ＳＲ８、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１３、(ＣＨ２)ｎＲ１４、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１４、(ＣＨ２)ｎＲ１６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１２、Ｒ１０、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｒ１３、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、そしてｎが１、２、３または４である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が
【化４】
2011511779.tif 000120
であり、ここで、
Ｒ２１がハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１１)、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−ＳＲ８、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１３、(ＣＨ２)ｎＲ１４、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１４、(ＣＨ２)ｎＲ１６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１２、Ｒ１０、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｒ１３、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ８がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎが１、２、３または４であり、そして
ｐが０、１、２または３である、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２１がハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１３、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１３、−(ＣＨ２)ｎＲ１４、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が−(ＣＨ２)ｎＲ９であり、
ここで、Ｒ９がＣ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルであり、ここで、該Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルは、所望によりハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１１)、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−ＳＲ８、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１３、(ＣＨ２)ｎＲ１４、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１４、(ＣＨ２)ｎＲ１６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１２、Ｒ１０、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｒ１３、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、そしてｎが１、２、３または４である、
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が−Ｌ３Ｒ９であり、
ここで、Ｒ９がＣ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルであり、ここで、該Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルは、所望によりハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１１)、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−ＳＲ８、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１３、(ＣＨ２)ｎＲ１４、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１４、(ＣＨ２)ｎＲ１６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１２、Ｒ１０、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｒ１３、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、そしてｎが１、２、３または４である、
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｌ３がＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；ここで、Ｌ３の該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシ基は、所望によりハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１３、−Ｎ(Ｒ１２)２、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１３がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９が
【化５】
2011511779.tif 000121
であり、ここで、
Ｒ２１がハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１１)、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−ＳＲ８、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１３、(ＣＨ２)ｎＲ１４、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１４、(ＣＨ２)ｎＲ１６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１２、Ｒ１０、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｒ１３、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ８がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎが１、２、３または４であり；
ｍが１、２、３または４であり、そして
ｐが０、１、２または３である、
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２１がハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１３、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１３、−(ＣＨ２)ｎＲ１４、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が−(ＣＨ２)ｎＲ９であり、そしてＲ９がＹ２−Ｌ２−Ｒ１４であり、ここで、Ｙ２がアリーレンであり、そしてＲ１４が所望によりハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１１)、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−ＳＲ８、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１３、(ＣＨ２)ｎＲ１４、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１４、(ＣＨ２)ｎＲ１６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１２、Ｒ１０、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｒ１３、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルであり、そしてｎが１、２、３または４である、
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙ２がフェニレンである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６がＣ１−Ｃ６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ６の該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望によりハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１１)、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−ＳＲ８、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１３、(ＣＨ２)ｎＲ１４、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１４、(ＣＨ２)ｎＲ１６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１２、Ｒ１０、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｒ１３、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、そしてｎが１、２、３または４である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６が−Ｙ１−Ｌ１−Ｒ１４であり、
ここで、Ｙ１がアリーレンであり、そしてＲ１４が所望によりハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１１)、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−ＳＲ８、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１３、(ＣＨ２)ｎＲ１４、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１４、(ＣＨ２)ｎＲ１６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１２、Ｒ１０、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｒ１３、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルであり、そしてｎが１、２、３または４である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６が−Ｙ１−Ｌ１−Ｒ１４であり、
ここで、Ｙ１がフェニレンであり、そしてＲ１が所望によりハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１１)、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−ＳＲ８、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１３、(ＣＨ２)ｎＲ１４、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１４、(ＣＨ２)ｎＲ１６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１２、Ｒ１０、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｒ１３、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいヘテロシクロアルキルであり、そしてｎが１、２、３または４である、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１８】
式(Ｉ)または式(Ｉａ)の化合物が式(Ｉｂ)：
【化６】
2011511779.tif 000122
〔式中、
Ｒ２１はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１１)、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−ＳＲ８、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１３、(ＣＨ２)ｎＲ１４、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１４、(ＣＨ２)ｎＲ１６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１２、Ｒ１０、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｒ１３、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
ｎは１、２、３または４であり、そして
ｐは０、１、２または３である。〕
の化合物である、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２１がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、(ＣＨ２)ｎＲ１４、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
各Ｒ１２が独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択されるか、または各Ｒ１２は独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり、それは結合しているＮと一体となってヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１０がＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたは−(ＣＨ２)ｎＲ１１である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１１がＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１４が−ＯＲ１３、−ＣＮ、Ｎ(Ｒ１２)２、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリールまたはＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルであり、ここで、該Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールおよびＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールは、所望によりハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
式(Ｉ)または式(Ｉａ)の化合物が式(Ｉｃ)：
【化７】
2011511779.tif 000123
の化合物である、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１０がＣ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは−(ＣＨ２)ｎＲ１１であり、ここで、Ｒ１０の該Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルは、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、−ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１３およびＲ１３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１０が−(ＣＨ２)ｎＲ１１である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１１が−Ｎ(Ｒ１２)２、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルである、請求項２４または２５に記載の化合物。
【請求項２８】
各Ｒ１２が独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１３がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２がＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールまたはＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルであり、ここで、該Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリールおよびＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルは、所望によりハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１２、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１１)、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−ＳＲ８、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１３、(ＣＨ２)ｎＲ１４、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１４、(ＣＨ２)ｎＲ１６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１２、Ｒ１０、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｒ１３、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２が
【化８】
2011511779.tif 000124
であり、ここで、
Ｒ２１がハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１１)、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−ＳＲ８、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１３、(ＣＨ２)ｎＲ１４、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１４、(ＣＨ２)ｎＲ１６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１２、Ｒ１０、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｒ１３、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
ｎが１、２、３または４であり、そして
ｐが０、１、２または３である、
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２１が−ＯＲ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、Ｒ１０、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
各Ｒ１２がＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１３がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１０が所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、およびＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２がＨ、ハロゲン、Ｒ２０または−ＯＲ１３である、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ８がＨである、請求項１〜３６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ３がＨである、請求項１〜３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ４およびＲ５がＨである、請求項１〜３８のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
次のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
７−[(２−アミノエチル)アミノ]−５−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−アミノ−５−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−クロロ−５−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−５−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[(オキソラン−２−イルメチル)アミノ]−５−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−{[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−５−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−{[２−(モルホリン−４−イル)エチル]アミノ}−５−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[(ピリジン−２−イルメチル)アミノ]−５−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(４−メチルピペラジン−１−イル)−５−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[(３Ｓ)−ピペリジン−３−イルアミノ]−５−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[(３Ｓ)−ピペリジン−３−イルアミノ]−５−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルアミノ]−５−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−クロロ−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(モルホリン−４−イル)−５−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
Ｎ−(４−オキソ−５−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)アセトアミド
５−[(３−アミノプロピル)アミノ]−７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−７−フェニル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−７−フェニル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[(２−アミノエチル)アミノ]−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−[(３−アミノプロピル)アミノ]−７−[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−７−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルアミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[(３−アミノプロピル)アミノ]−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−７−[(３Ｓ)−ピロリジン−３−イルアミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−７−[(３Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−７−[(３Ｓ)−ピペリジン−３−イルアミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(アゼチジン−３−イルアミノ)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−７−[(ピリジン−３−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(２Ｈ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−クロロ−５−(フェニルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(２Ｈ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ)−７−クロロ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−クロロ−５−{[４−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−({７−クロロ−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}アミノ)−２,２−ジメチル−２Ｈ,３Ｈ,４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン；
７−クロロ−５−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
４−({７−クロロ−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}アミノ)ベンゾニトリル
７−クロロ−５−[(４−メタンスルホニルフェニル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−({７−[(３Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−イル]−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}アミノ)−２,２−ジメチル−２Ｈ,３Ｈ,４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン；
７−[(３Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−イル]−５−(フェニルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[(３Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−イル]−５−(２Ｈ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノシクロヘキシル]アミノ}−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−{[(１Ｓ,２Ｓ)−２−アミノシクロヘキシル]アミノ}−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[(３−アミノシクロヘキシル)アミノ]−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−７−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−７−[(ピリジン−２−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
３−(５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)ベンゾニトリル
７−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−７−[３−(ピペリジン−１−イルカルボニル)フェニル]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−(５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)ベンズアミド；
３−[(５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)アミノ]ベンズアミド；
７−(３−アミノフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
４−[(５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)アミノ]ベンズアミド；
５,７−ビス({[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ})−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５,７−ビス({[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ})−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
１−{３−[(５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)アミノ]プロピル}ピロリジン−２−オン；
５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−７−(ピリジン−４−イル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−{[２−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ}−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−７−(ピリジン−３−イル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(２Ｈ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ)−７−[(３Ｓ)−ピペリジン−３−イルアミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(フェニルアミノ)−７−[(３Ｓ)−ピペリジン−３−イルアミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
２,２−ジメチル−６−({４−オキソ−７−[(３Ｓ)−ピペリジン−３−イルアミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}アミノ)−２Ｈ,３Ｈ,４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン；
４−({７−[(２−アミノエチル)アミノ]−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}アミノ)ベンゼン−１−スルホンアミド；
３−({７−[(２−アミノエチル)アミノ]−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}アミノ)ベンゼン−１−スルホンアミド；
７−[(２−アミノエチル)アミノ]−５−[(４−メタンスルホニルフェニル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
４−({４−オキソ−７−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルアミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}アミノ)ベンゾニトリル
７−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルアミノ]−５−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−{[４−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル]アミノ}−７−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルアミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−{[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]アミノ}−７−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルアミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
３−({４−オキソ−５−[(３−スルファモイルフェニル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}アミノ)ベンゼン−１−スルホンアミド；
７−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルアミノ]−５−(ピリジン−４−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[(２−アミノエチル)アミノ]−５−{[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(２−フルオロフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(３−フルオロフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(４−フルオロフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(２−メトキシフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(３−メトキシフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(４−メトキシフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(５−メトキシピリジン−３−イル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(５−メトキシピリジン−３−イル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(４−ヒドロキシフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(６−ヒドロキシピリジン−３−イル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(４−アミノフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[４−(メチルアミノ)フェニル]−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(４−アミノ−３−メトキシフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
１−{２−[(５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)アミノ]エチル}イミダゾリｄｉｎ−２−オン；
２−({７−[(２−アミノエチル)アミノ]−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}アミノ)ベンゼン−１−スルホンアミド；
４−({７−[(２−アミノエチル)アミノ]−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}アミノ)ベンズアミド；
７−[(２−アミノエチル)アミノ]−５−[(４−メトキシフェニル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[(２−アミノエチル)アミノ]−５−(ピリジン−２−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[(２−アミノエチル)アミノ]−５−({[４−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル]メチル}アミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[(２−アミノエチル)アミノ]−５−{[６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[(２−アミノエチル)アミノ]−５−{[４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[(２−アミノエチル)アミノ]−５−{[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[(２−アミノエチル)アミノ]−５−(ピリミジン−２−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[(２−アミノエチル)アミノ]−５−(キノリン−３−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[(２−アミノエチル)アミノ]−５−(キノリン−３−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−({７−[(２−アミノエチル)アミノ]−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボニトリル
３−({７−[(２−アミノエチル)アミノ]−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}アミノ)ベンゾニトリル
７−[(２−アミノエチル)アミノ]−５−[(４−フルオロフェニル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[(２−アミノエチル)アミノ]−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[(２−アミノエチル)アミノ]−５−{[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[(２−アミノエチル)アミノ]−５−(ピリジン−４−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[(２−アミノエチル)アミノ]−５−[(６−エトキシピリジン−３−イル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
３−メチル−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−７−フェニル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[(２−アミノエチル)アミノ]−３−メチル−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
４−{[７−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]アミノ}ベンゼン−１−スルホンアミド；
５−[(４−メタンスルホニルフェニル)アミノ]−７−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
３−{[７−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]アミノ}ベンゼン−１−スルホンアミド；
５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(シクロヘキシルアミノ)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[(４−メチルフェニル)アミノ]−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[(３−メチルフェニル)アミノ]−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[(４−シクロヘキシルフェニル)アミノ]−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)アミノ]シクロヘキシル]メタンスルホンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−３−[(５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)アミノ]ピペリジン−１−カルボキシレート
７−(４−エチルピペラジン−１−イル)−５−[(４−メタンスルホニルフェニル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−[(４−メタンスルホニルフェニル)アミノ]−７−(モルホリン−４−イル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−[(４−メタンスルホニルフェニル)アミノ]−７−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−[(４−メタンスルホニルフェニル)アミノ]−７−(３−メトキシフェニル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(４−メチルピペラジン−１−イル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−７−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(２,４−ジメトキシフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(２−メチルフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
２−(５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)ベンズアミド；
５−(５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン；
７−(３,５−ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(２−アミノフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−７−[４−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
４−(５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)ベンゾニトリル
７−(６−アミノピリジン−３−イル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(６−アミノピリジン−３−イル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−{１−[２−(モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[１−(１,３−ジオキソラン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
３−アミノ−４−(５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)ベンゾニトリル
６−(５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンズオキサゾール−２−オン；
４−(５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−(５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)ベンズアミド；
７−(４−クロロ−２−メチルフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(２,４−ジクロロフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(２−クロロフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−７−(キノリン−３−イル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(２,４−ジフルオロフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル]−５−{[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルモルホリン−４−イル]−５−{[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−５−{[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−{[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]アミノ}−７−[３−(トリフルオロメチル)ピペラジン−１−イル]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルモルホリン−４−イル]−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(ピリジン−３−イルアミノ)−７−[３−(トリフルオロメチル)ピペラジン−１−イル]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−[(４−メタンスルホニルフェニル)アミノ]−７−(２−メトキシフェニル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(２,４−ジメトキシフェニル)−５−[(４−メタンスルホニルフェニル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(４−エチルピペラジン−１−イル)−５−{[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピペリジン−１−イル]−５−{[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピペリジン−１−イル]−５−{[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(４−メチルピペリジン−１−イル)−５−{[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−[(４−メタンスルホニルフェニル)アミノ]−７−{１−[２−(モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
４−{[７−(モルホリン−４−イル)−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]アミノ}ベンゼン−１−スルホンアミド；
７−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)−５−{[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−{[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]アミノ}−７−(ピリジン−３−イル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル]−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(３,５−ジメチルモルホリン−４−イル)−５−{[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(３,５−ジメチルモルホリン−４−イル)−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
３−[(５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)アミノ]プロパンアミド
３−(５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)ベンズアミド；
７−(２−エトキシフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−７−[２−(プロパン−２−イルオキシ)フェニル]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
２−(５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)フェニルアセテート
７−[２−(２−クロロ−４−メチルフェニル)−４−メチルフェニル]−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[３−クロロ−２−(２,３−ジクロロフェニル)フェニル]−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(６−アミノピリジン−３−イル)−５−{[４−(１−メチルピペリジン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
３−メチル−７−[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]−５−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルアミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(４−メタンスルホニルフェニル)−３−メチル−５−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルアミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルアミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
３−メチル−７−(２−メチルピリジン−４−イル)−５−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルアミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
３−メチル−７−[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(４−メタンスルホニルフェニル)−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(４−メチルピペリジン−１−イル)−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(３−メチルピペリジン−１−イル)−５−{[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−{[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(４−メチルピペリジン−１−イル)−５−[(ピリジン−３−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(４−メチルピペリジン−１−イル)−５−[(ピリジン−２−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−{[４−(１−メチルピペリジン−４−イル)フェニル]アミノ}−７−(２−フェノキシフェニル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(４−クロロ−２−メトキシフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[２−(ベンジルオキシ)−４−フルオロフェニル]−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[２−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)−４−フルオロフェニル]−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(２−クロロ−４−メチルフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−７−(２−フェノキシフェニル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(２,５−ジクロロフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(２,３−ジクロロフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−{[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
４−(５−{[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−１,４−チオモルホリン−１,１−ジオン
７−(４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル)−５−{[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−{[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]アミノ}−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
１−[３−({３−メチル−７−[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}アミノ)プロピル]ピロリジン−２−オン；
１−(３−{[７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]アミノ}プロピル)ピロリジン−２−オン；
１−(３−{[７−(４−メタンスルホニルフェニル)−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]アミノ}プロピル)ピロリジン−２−オン；
５−{[(５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)アミノ]メチル}ピロリジン−２−オン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−({４−オキソ−７−フェニル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}アミノ)ベンゼン−１−スルホンアミド；
４−{[７−(６−アミノピリジン−３−イル)−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]アミノ}−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−(５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル)−４−({４−オキソ−７−フェニル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}アミノ)ベンゼン−１−スルホンアミド；
４−{[７−(６−アミノピリジン−３−イル)−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]アミノ}−Ｎ−(５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル)ベンゼン−１−スルホンアミド；
７−フェニル−５−{[４−(ピペリジン−１−スルホニル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(２−メトキシフェニル)−５−{[４−(ピペリジン−１−スルホニル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(６−アミノピリジン−３−イル)−５−{[４−(ピペリジン−１−スルホニル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
３−[({３−メチル−７−[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}アミノ)メチル]ピロリジン−２−オン；
３−({[７−(４−メタンスルホニルフェニル)−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]アミノ}メチル)ピロリジン−２−オン；
７−[４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピペリジン−１−イル]−５−{[４−(１−メチルピペリジン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピペリジン−１−イル]−５−{[４−(１−メチルピペリジン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル)−５−{[４−(１−メチルピペリジン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−[４−({７−[４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピペリジン−１−イル]−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}アミノ)フェニル]ピペリジン−１−カルボキシレート
５−({４−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル}アミノ)−７−フェニル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−({４−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル}アミノ)−７−(２−メトキシフェニル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピペリジン−１−イル]−５−{[４−(ピペリジン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(６−アミノピリジン−３−イル)−５−({４−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル}アミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
４−(５−{[４−(１−メチルピペリジン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−１,４−チオモルホリン−１,１−ジオン
５−{[４−(１−メチルピペリジン−４−イル)フェニル]アミノ}−７−[４−(ピペリジン−１−イル)ピペリジン−１−イル]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−５−{[４−(１−メチルピペリジン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
３−メチル−７−{４−[４−(プロパン−２−イル)ピペラジン−１−イル]フェニル}−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
Ｎ−シクロプロピル−４−{３−メチル−４−オキソ−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}ベンゼン−１−スルホンアミド；
３−メチル−７−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル]−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
４−{３−メチル−４−オキソ−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}ベンゼン−１−スルホンアミド；
７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−[(ピリジン−２−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−[(ピリジン−３−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
４−{３−メチル−４−オキソ−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}ベンゾニトリル
３−{３−メチル−４−オキソ−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}ベンゾニトリル
２−メトキシ−４−{３−メチル−４−オキソ−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}安息香酸
７−(３−クロロ−４−メトキシフェニル)−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
３−({[７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]アミノ}メチル)ピロリジン−２−オン；
７−(６−メトキシピリジン−３−イル)−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
３−{[７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]アミノ}プロパンアミド
３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−７−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(２Ｈ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(３−メトキシフェニル)−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(４−メトキシフェニル)−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−({[３−(プロパン−２−イル)−１,２−オキサゾール−５−イル]メチル}アミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
３−メチル−７−[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]−５−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
Ｎ−メチル−３−{３−メチル−４−オキソ−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}ベンズアミド；
７−(２−メトキシピリジン−４−イル)−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[４−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(４−メトキシ−３−メチルフェニル)−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
２−クロロ−Ｎ−エチル−４−{３−メチル−４−オキソ−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}ベンズアミド；
１−(２−{[７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]アミノ}エチル)イミダゾリｄｉｎ−２−オン；
Ｎ−メチル−４−{３−メチル−４−オキソ−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}ベンズアミド；
７−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
２−(４−{３−メチル−４−オキソ−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}フェニル)アセトニトリル
７−(３,４−ジクロロフェニル)−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[３−(ジメチルアミノ)フェニル]−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(４−アミノ−３−メトキシフェニル)−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
３−エチル−１−(２−メトキシ−４−{３−メチル−４−オキソ−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}フェニル)ウレア
７−(３−アミノフェニル)−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
２−メトキシ−５−{３−メチル−４−オキソ−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}安息香酸
７−[４−メトキシ−３−(ピロリジン−１−スルホニル)フェニル]−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[４−(ベンジルオキシ)−３−メトキシフェニル]−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−{[２−(３−クロロフェニル)−２−ヒドロキシエチル]アミノ}−７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−{[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−{[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
Ｎ−(シクロプロピルメチル)−２−メトキシ−５−{３−メチル−４−オキソ−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}ベンズアミド；
Ｎ−(シクロプロピルメチル)−２−メトキシ−４−{３−メチル−４−オキソ−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}ベンズアミド；
７−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−{[(４−フルオロフェニル)メチル]アミノ}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(ベンジルアミノ)−７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−{[２−(モルホリン−４−イル)エチル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(シクロブチルアミノ)−７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[４−メトキシ−３−(ピロリジン−１−スルホニル)フェニル]−３−メチル−５−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−{[(２−メチルピリジン−４−イル)メチル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−{[２−(ピリジン−２−イル)エチル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−{[(５−メチルフラン−２−イル)メチル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−({[６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル]メチル}アミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−({[２−(メチルアミノ)ピリジン−４−イル]メチル}アミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−({[４−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル]メチル}アミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−({[２−(ジメチルアミノ)ピリジン−４−イル]メチル}アミノ)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
４−({７−[４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピペリジン−１−イル]−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}アミノ)−Ｎ−メチルベンズアミド；
７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−(プロパン−２−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−[(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−{[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル]アミノ}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−{[(２Ｓ)−オキソラン−２−イルメチル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−７−(３,４,５−トリメトキシフェニル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル)−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−{[(２−アミノピリジン−４−イル)メチル]アミノ}−７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−クロロ−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５,７−ジクロロ−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−７−(４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−クロロ−５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(４−メトキシ−３−ニトロフェニル)−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−{[(６−メチルピリジン−３−イル)メチル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(３−アミノ−４−メトキシフェニル)−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
Ｎ−メチル−４−{[４−オキソ−７−(２−オキソピペリジン−１−イル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]アミノ}ベンズアミド；
５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−７−{３−メトキシ−４−[２−(モルホリン−４−イル)エトキシ]フェニル}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−７−[３−メトキシ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
２,２−ジメチル−７−[３−メチル−５−({[２−(メチルアミノ)ピリジン−４−イル]メチル}アミノ)−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３−オン；
７−(５−{[(２−アミノピリジン−４−イル)メチル]アミノ}−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−２,２−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３−オン；
７−{５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−２,２−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３−オン；
２,２−ジメチル−６−[３−メチル−５−({[２−(メチルアミノ)ピリジン−４−イル]メチル}アミノ)−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３−オン；
６−(５−{[(２−アミノピリジン−４−イル)メチル]アミノ}−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−２,２−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３−オン；
６−{５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−２,２−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３−オン；
７−(５−{[４−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−２,２−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３−オン；
５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−７−(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−{[(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル]アミノ}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−{[(２−メトキシピリジン−４−イル)メチル]アミノ}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−({[６−(メチルアミノ)ピリジン−３−イル]メチル}アミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−({[６−(メチルアミノ)ピリジン−３−イル]メチル}アミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−({[２−(メチルアミノ)ピリジン−３−イル]メチル}アミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−{[(２−アミノピリジン−３−イル)メチル]アミノ}−７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−{[(６−アミノピリジン−３−イル)メチル]アミノ}−７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−{[(６−アミノピリジン−３−イル)メチル]アミノ}−７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
Ｎ−[３−({[７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]アミノ}メチル)ピリジン−２−イル]−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
７−{[７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]アミノ}−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３−オン；
６−{[７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]アミノ}−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３−オン；
５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−７−{４−メトキシ−３−[２−(モルホリン−４−イル)エトキシ]フェニル}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−７−[４−メトキシ−３−(２−メトキシエトキシ)フェニル]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(５−{[(２−アミノピリジン−４−イル)メチル]アミノ}−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン；
５−(５−{[(２−アミノピリジン−４−イル)メチル]アミノ}−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン；
７−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−{[２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−２−イル)エチル]アミノ}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−[(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)アミノ]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−７−{４−メトキシ−３−[２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ]フェニル}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−７−{３−メトキシ−４−[２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ]フェニル}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−クロロ−５−{[２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−２−イル)エチル]アミノ}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−クロロ−５−[(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)アミノ]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル)−５−{[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−{[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ}−７−{３−メトキシ−４−[２−(モルホリン−４−イル)エトキシ]フェニル}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(４−アセチルフェニル)−３−メチル−５−{[(６−メチルピリジン−３−イル)メチル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル]−３−メチル−５−{[(６−メチルピリジン−３−イル)メチル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル]−３−メチル−５−{[(６−メチルピリジン−３−イル)メチル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−７−(１−メタンスルホニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(１−アセチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(３−アセチルフェニル)−３−メチル−５−{[(６−メチルピリジン−３−イル)メチル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−３−メチル−７−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[３−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル]−３−メチル−５−{[(６−メチルピリジン−３−イル)メチル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−{[(４−アミノ−２−メチルピリミジン−５−イル)メチル]アミノ}−７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
４−({[７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]アミノ}メチル)ピリジン−２−カルボキサミド
７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−{[１−(ピリジン−４−イル)エチル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
Ｎ−[３−({[７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]アミノ}メチル)ピリジン−２−イル]メタンスルホンアミド；
５−{[(６−アミノピリジン−３−イル)メチル]アミノ}−７−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
２−[(５−{[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)アミノ]ベンゼン−１−スルホンアミド；
７−(３−メタンスルホニルフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)アミノ]シクロヘキシル]アミノスルホンアミド；
３−(５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)ベンゼン−１−スルホンアミド；
７−(２−アミノピリミジン−５−イル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[１−(２−メチルプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(４−アセチルフェニル)−５−{[(６−アミノピリジン−３−イル)メチル]アミノ}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−{[(６−アミノピリジン−３−イル)メチル]アミノ}−７−[４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−{[(２−メトキシピリジン−３−イル)メチル]アミノ}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
２−{[７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]アミノ}−６−メチルベンゼン−１−スルホンアミド；
７−{４−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]−３−メトキシフェニル}−５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−７−{３−メトキシ−４−[２−(ピペリジン−１−イル)エトキシ]フェニル}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−７−{３−メトキシ−４−[２−(１Ｈ−ピロール−１−イル)エトキシ]フェニル}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[３,４−ビス(２−メトキシエトキシ)フェニル]−５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル)−３−メチル−５−({[６−(メチルアミノ)ピリジン−３−イル]メチル}アミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−{３−メトキシ−４−[３−(モルホリン−４−イル)プロポキシ]フェニル}−３−メチル−５−({[６−(メチルアミノ)ピリジン−３−イル]メチル}アミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−{３−メトキシ−４−[３−(モルホリン−４−イル)プロポキシ]フェニル}−３−メチル−５−{[(６−{メチル[３−(モルホリン−４−イル)プロピル]アミノ}ピリジン−３−イル)メチル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル]−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−７−{３−メトキシ−４−[３−(モルホリン−４−イル)プロポキシ]フェニル}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(１Ｈ−インダゾール−６−イル)−３−メチル−５−({[６−(メチルアミノ)ピリジン−３−イル]メチル}アミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(４−{２−[ビス(プロパン−２−イル)アミノ]エトキシ}−３−メトキシフェニル)−５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−７−{４−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−３−メトキシフェニル}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル]−３−メチル−５−({[６−(メチルアミノ)ピリジン−３−イル]メチル}アミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(５−{[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)ピリジン−３−スルホンアミド；
５−{[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ}−７−{３−メトキシ−４−[２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ]フェニル}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−{[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ}−７−{３−メトキシ−４−[３−(モルホリン−４−イル)プロポキシ]フェニル}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−{[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ}−７−{３−メトキシ−４−[３−(モルホリン−４−イル)プロポキシ]フェニル}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
２−メトキシ−Ｎ−メチル−５−[３−メチル−４−オキソ−５−(プロパン−２−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]ベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メトキシ−５−[３−メチル−４−オキソ−５−(プロパン−２−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]ベンゼン−１−スルホンアミド；
７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−(メチルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
３−(５−{[４−(１−メチルピペリジン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)ベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メトキシ−Ｎ−メチル−５−[３−メチル−５−({[６−(メチルアミノ)ピリジン−３−イル]メチル}アミノ)−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]ベンゼン−１−スルホンアミド；
５−{[４−(１−メチルピペリジン−４−イル)フェニル]アミノ}−７−[１−(２−メチルプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
２−メトキシ−５−[３−メチル−５−({[６−(メチルアミノ)ピリジン−３−イル]メチル}アミノ)−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]ベンゼン−１−スルホンアミド；
２−[(５−{[４−(１−メチルピペリジン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)アミノ]ベンゼン−１−スルホンアミド；
５−[５−(シクロブチルアミノ)−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼン−１−スルホンアミド；
５−[５−(シクロブチルアミノ)−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼン−１−スルホンアミド；
７−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−３−メチル−５−(メチルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−(１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−[(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−{３−メトキシ−４−[２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ]フェニル}−３−メチル−５−(メチルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−{３−メトキシ−４−[２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ]フェニル}−３−メチル−５−(メチルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(２−メトキシピリミジン−５−イル)−５−{[４−(１−メチルピペリジン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(２−アミノピリミジン−５−イル)−５−{[４−(１−メチルピペリジン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
２−メトキシ−Ｎ−メチル−４−[３−メチル−４−オキソ−５−(プロパン−２−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]ベンゼン−１−スルホンアミド；
７−(４−ヒドロキシフェニル)−３−メチル−５−(プロパン−２−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[４−メトキシ−３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−３−メチル−５−(プロパン−２−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
３−メチル−５−(プロパン−２−イルアミノ)−７−{４−[２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ]−３−(トリフルオロメトキシ)フェニル}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−{[(１Ｓ,２Ｒ)−２−アミノシクロヘキシル]アミノ}−２−メチル−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[(２−アミノエチル)アミノ]−２−メチル−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(２−アミノピリミジン−５−イル)−３−メチル−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−５−(プロパン−２−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(２−アミノピリミジン−５−イル)−３−メチル−５−(プロパン−２−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−[３−メチル−４−オキソ−５−(プロパン−２−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]ベンゼン−１−スルホンアミド；
３−メチル−５−(プロパン−２−イルアミノ)−７−(ピリミジン−５−イル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−アミノ−３−メチル−７−(ピリミジン−５−イル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−アミノ−７−(２−アミノピリミジン−５−イル)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−{イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル}−３−メチル−５−(プロパン−２−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
３−メチル−５−(プロパン−２−イルアミノ)−７−{１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−{５−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−２,２−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３−オン；
６−{５−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−２,２−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３−オン；
５−[３−メチル−４−オキソ−５−(プロパン−２−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン；
６−[３−メチル−４−オキソ−５−(プロパン−２−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン；
６−[３−メチル−４−オキソ−５−(プロパン−２−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン；
７−[４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル]−３−メチル−５−(プロパン−２−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−７−(ピリミジン−５−イル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−５−{[(２Ｓ)−オキソラン−２−イルメチル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(シクロブチルアミノ)−７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(シクロブチルアミノ)−７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−{[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル]アミノ}−７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−５−{[(２−メチルピリジン−４−イル)メチル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−５−[(ピリジン−３−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−{[(４−フルオロフェニル)メチル]アミノ}−７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−{[(１Ｓ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル]アミノ}−７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
２−メチル−５−({３−メチル−４−[(２Ｒ)−２−メチルモルホリン−４−イル]フェニル}アミノ)−７−(ピリミジン−５−イル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
２−メチル−５−({３−メチル−４−[(２Ｒ)−２−メチルモルホリン−４−イル]フェニル}アミノ)−７−(６−メチルピリジン−３−イル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(２−メトキシピリミジン−５−イル)−２−メチル−５−({３−メチル−４−[(２Ｒ)−２−メチルモルホリン−４−イル]フェニル}アミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(シクロプロピルアミノ)−７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(シクロプロピルアミノ)−７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５,７−ビス(シクロプロピルアミノ)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５,７−ビス(シクロブチルアミノ)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−５−(メチルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５,７−ビス(エチルアミノ)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(エチルアミノ)−７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
３−メチル−７−[４−(プロパン−２−イル)フェニル]−５−(プロパン−２−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−アミノ−７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−[(３−アミノプロピル)アミノ]−３−メチル−７−[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−[(３−アミノプロピル)アミノ]−７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
３−メチル−５−(プロパン−２−イルアミノ)−７−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
３−メチル−５−(プロパン−２−イルアミノ)−７−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(シクロプロピルアミノ)−３−メチル−７−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(シクロプロピルアミノ)−７−[６−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(シクロプロピルアミノ)−７−[４−(１−ヒドロキシエチル)フェニル]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(シクロプロピルアミノ)−７−[６−(１−ヒドロキシエチル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(シクロプロピルアミノ)−３−メチル−７−(６−メチルピリジン−３−イル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(シクロプロピルアミノ)−７−[４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(シクロプロピルアミノ)−７−(３−メタンスルホニルフェニル)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(シクロプロピルアミノ)−７−(４−メタンスルホニルフェニル)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(シクロプロピルアミノ)−７−(３,４−ジアミノフェニル)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
３−メチル−７−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(プロパン−２−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−３−メチル−５−(プロパン−２−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(シクロプロピルアミノ)−７−{イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[５−(シクロプロピルアミノ)−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−２,２−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３−オン；
６−[５−(シクロプロピルアミノ)−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−２,２−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３−オン；
７−(１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−６−イル)−５−(シクロプロピルアミノ)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(シクロプロピルアミノ)−３−メチル−７−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(モルホリン−４−イル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(シクロプロピルアミノ)−３−メチル−７−[６−(ピロリジン−１−イルメチル)ピリジン−３−イル]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(シクロプロピルアミノ)−３−メチル−７−[６−(モルホリン−４−イルメチル)ピリジン−３−イル]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
３−({７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}アミノ)プロパンアミド
７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−５−[(２−メトキシエチル)アミノ]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−５−{[２−(メチルスルファニル)エチル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(６−アセチルピリジン−３−イル)−５−[(２−メトキシエチル)アミノ]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
７−(６−アセチルピリジン−３−イル)−３−メチル−５−{[２−(メチルスルファニル)エチル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−({３−メチル−４−[２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ]フェニル}アミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−({４−メチル−３−[２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ]フェニル}アミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(シクロプロピルアミノ)−３−メチル−７−(２−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−６−イル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
メチルＮ−[(２Ｓ)−１−{[７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]アミノ}プロパン−２−イル]カルバメート；
メチルＮ−[(２Ｓ)−１−({７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}アミノ)プロパン−２−イル]カルバメート；
メチルＮ−[(２Ｓ)−１−({７−[４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル]−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}アミノ)プロパン−２−イル]カルバメート；
７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−５−[(３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
３−メチル−５−(プロパン−２−イルアミノ)−７−{１Ｈ,２Ｈ,３Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(シクロプロピルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン、ａｎｄ
７−[４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル]−３−メチル−５−[(３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン。
【請求項４１】
治療的有効量の請求項１〜４０のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項４２】
処置を必要とする対象におけるＳｙｋ介在疾患または状態の処置用医薬の製造におけおる、請求項１〜４０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４３】
キナーゼを阻害する方法であって、それを必要とする系または対象に、治療的有効量の請求項１〜４７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を投与することを含み、ここで、該キナーゼがＳｙｋ、ＺＡＰ７０、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＲＥＴ、ＩＧＲ−１Ｒ、Ａｌｋ、ｃ−ＦＭＳ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣキナーゼ類、またはその組み合わせである、方法。
【請求項４４】
キナーゼがＳｙｋである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
Ｓｙｋ介在疾患または状態の処置方法であって、かかる処置を必要とする系または対象に、有効量の請求項１〜４０のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項４６】
疾患または状態が炎症性疾患、呼吸器疾患、細胞増殖性疾患または自己免疫性疾患である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
疾患または状態が喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、癌、乳癌、ＨＩＶ、狼瘡、リンパ腫、骨肉腫、黒色腫、または乳、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、神経細胞、肺、子宮の腫瘍または消化器腫瘍である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
構造式
【化９】
2011511779.tif 000125
を有する化合物であって、Ｎ,Ｎ−ジ(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２,６−ジクロロピリジン−４−アミンと強塩基を、非プロトン性溶媒中で混合し、該混合物を５分間〜１２時間の第一反応時間の間−６０℃〜−８０℃の温度に冷却することにより製造した、化合物。
【請求項４９】
第一の反応時間が５分間〜１時間である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
構造式
【化１０】
2011511779.tif 000126
を有する化合物であって、４−アミノ−２,６−ジクロロピリジンとジｔｅｒｔ−ブチルカルバメート、強塩基を非プロトン性溶媒中、２０℃〜３０℃の温度で１０時間〜２００時間の第一の反応時間混合することにより製造した、化合物。
【請求項５１】
第一の反応時間が１０時間〜１００時間である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
構造式
【化１１】
2011511779.tif 000127
を有する化合物であって、Ｎ,Ｎ−ジ(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２,６−ジクロロピリジン−４−アミンと強塩基を混合し、該混合物を５分間である第一の反応時間中−６０℃−８０℃に冷却し、５分間〜１２時間である第二の反応時間中、−６０℃および−８０℃の温度で二酸化炭素で処理することにより製造した、化合物。
【請求項５３】
第一の反応時間が５分間〜１時間である、請求項５２に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００８年２月１日に出願された米国仮特許出願６１／０２５,６６５および２００８年５月１４日に出願された米国仮特許出願６１／０５３,０９１に対して、３５  Ｕ.Ｓ.Ｃ. §１１９(ｅ)の下に優先権の利益を主張する。これらの優先権出願の全部の記載は、引用により、その全体として、かつすべての目的に関して、本明細書に包含される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、タンパク質キナーゼ阻害剤、およびかかる化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
タンパク質キナーゼ類(ＰＫ)は、高度に保存された構造および触媒機能を有する、構造的に関連するホスホリルトランスフェラーゼ類の大きな一団である。タンパク質キナーゼ類は、ＡＴＰからタンパク質のチロシン、セリンおよび／またはスレオニン残基のヒドロキシ基への末端ホスフェートの移動を触媒するシグナル伝達経路の酵素的要素であり、故に、それらがリン酸化する基質によりファミリー：タンパク質チロシンキナーゼ類(ＰＴＫ)、およびタンパク質セリン／スレオニンキナーゼ類に分類される。
【０００４】
タンパク質キナーゼ類は細胞増殖および分化の制御に重要な役割を有し、タンパク質キナーゼ類が増殖因子類およびサイトカイン類の産生を導く細胞シグナルの重要なメディエーターである種々の細胞シグナル伝達過程の制御を担う。正常なまたは変異したタンパク質キナーゼ類の過剰なまたは不適切な発現は、中枢神経系障害、例えばアルツハイマー、炎症性障害、例えば関節炎、骨疾患、例えば骨粗鬆症、代謝性障害、例えば糖尿病、血管増殖性障害、例えば血管形成、自己免疫性疾患、例えば関節リウマチ、眼疾患、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、癌、血栓症、乾癬、再狭窄、統合失調症、痛覚、移植拒絶および感染症、例えばウイルス、および真菌感染症を含む多くの疾患および障害の発症に顕著な役割を有する。
【０００５】
タンパク質チロシンキナーゼ類の例は、Ｉｒｋ、ＩＧＦＲ−１、Ｚａｐ−７０、Ｂｍｘ、Ｂｔｋ、ＣＨＫ(Ｃｓｋ相同キナーゼ)、ＣＳＫ(Ｃ末端Ｓｒｃキナーゼ)、Ｉｔｋ−１、Ｓｒｃ(ｃ−Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｓｙｋ、Ｈｃｋ、Ｙｅｓ、Ｂｌｋ、ＦｇｒおよびＦｒｋ)、Ｔｅｃ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ、Ａｂｌ、ＥＧＦＲ(ＥＧＦＲ−１／ＥｒｂＢ−１、ＥｒｂＢ−２／ＮＥＵ／ＨＥＲ−２、ＥｒｂＢ−３およびＥｒｂＢ−４)、ＦＡＫ、ＦＧＦ１Ｒ(別名ＦＧＦＲ１またはＦＧＲ−１)、ＦＧＦ２Ｒ(別名ＦＧＲ−２)、ＭＥＴ(別名Ｍｅｔ−Ｉまたはｃ−ＭＥＴ)、ＰＤＧＦＲ(.アルファ.および.ベータ.)、Ｔｉｅ−１、Ｔｉｅ−２(別名Ｔｅｋ−１またはＴｅｋ)、ＶＥＧＦＲ１(別名ＦＬＴ−１)、ＶＥＧＦＲ２(別名ＫＤＲ)、ＦＬＴ−３、ＦＬＴ−４、ｃ−ＫＩＴ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２、ＬＯＫ、ＲＥＴ、ＴＲＫＡ、ＰＹＫ２、ＡＬＫ(未分化リンパ腫キナーゼ)、ＥＰＨＡ(１−８)、ＥＰＨＢ(１−６)、ＲＯＮ、Ｆｅｓ、ＦｅｒまたはＥＰＨＢ４(別名ＥＰＨＢ４−１)を含み、これらに限定されない。
【０００６】
タンパク質−セリン／スレオニンキナーゼ類の例は、Ａｒｋ、ＡＴＭ(１−３)、ＣａｍＫ(１−IV)、ＣａｍＫＫ、Ｃｈｋ１および２(チェックポイントキナーゼ類)、ＣＫＩ、ＣＫ２、Ｅｒｋ、ＩＫＫ−Ｉ(別名ＩＫＫ−アルファまたはＣＨＵＫ)、ＩＫＫ−２(別名ＩＫＫ−ベータ)、Ｉｌｋ、Ｊｎｋ(１−３)、ＬｉｍＫ(１および２)、ＭＬＫ３Ｒａｆ(Ａ、Ｂ、およびＣ)、ＣＤＫ(１−１０)、ＰＫＣ(全ＰＫＣサブタイプを含む)、Ｐｌｋ(１−３)、ＮＩＫ、Ｐａｋ(１−３)、ＰＤＫ１、ＰＫＲ、ＲｈｏＫ、ＲＩＰ、ＲＩＰ−２、ＧＳＫ３(.アルファ.および.ベータ.)、ＰＫＡ、Ｐ３８、Ｅｒｋ(１−３)、ＰＫＢ(全ＰＫＢサブタイプを含む)(別名ＡＫＴ−１、ＡＫＴ−２、ＡＫＴ−３またはＡＫＴ３−１)、ＩＲＡＫ１、ＦＲＫ、ＳＧＫ、ＴＡＫ１またはＴｐ１−２(別名ＣＯＴ)を含み、これらに限定されない。
【発明の概要】
【０００７】
発明の概要
本発明は、タンパク質キナーゼ阻害剤として有用な化合物およびその医薬組成物を提供する。
【０００８】
一つの局面において、本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2011511779.tif 000003
〔式中：
Ｒ１は−ＮＲ６Ｒ７、(ＣＨ２)ｎＲ１９、Ｌ３Ｒ１９、Ｒ２０、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１の該Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールは、所望によりハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、−Ｘ２Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１７、−Ｘ２Ｓ(Ｏ)０−２Ｘ２Ｒ１９、−Ｘ２ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ２ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、−Ｘ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ２ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｘ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１９、−Ｘ２Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｘ２ＮＲ１７Ｘ２Ｒ１９および−Ｘ２ＯＸ２Ｒ１９から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；ここで、
Ｘ２は結合またはＣ１−Ｃ４アルキレン；
Ｌ３は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；ここで、Ｌ３の該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシ基は、所望によりハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１３、−(Ｃ(Ｒ１２)２)ｎＲ１３、−(Ｃ(Ｒ１２)２)ｎＲ１４、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ１９はＲ２０、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールまたはＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１９の該Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルは、所望によりハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２およびＲ３は独立してＨ、−ＮＲ８Ｒ１０、ハロゲン、Ｒ２０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリールおよびＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ２およびＲ３の該Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、およびＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルは、所望によりハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１２、−ＯＲ１０、＝Ｏ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１１)、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１３、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−ＳＲ８、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１３、(ＣＨ２)ｎＲ１４、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１４、(ＣＨ２)ｎＲ１６,−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１２、Ｒ１０、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｒ１３、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、−(ＣＨ２)ｎＲ９、Ｒ２０、−Ｌ３Ｒ９または−Ｙ１−Ｌ１−Ｒ１４であり、ここで、
Ｙ１はアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクロアルキレンであり、そして
Ｌ１−は結合、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)−、−(Ｃ(Ｒ１２)２)ｎ−または−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−であり；
そして、ここで、Ｒ６およびＹ１の該Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルは、所望によりハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１１)、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−ＳＲ８、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１３、(ＣＨ２)ｎＲ１４、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１４、(ＣＨ２)ｎＲ１６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１２、Ｒ１０、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｒ１３、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９はＲ２０、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＹ２−Ｌ２−Ｒ１４であり、ここで、
Ｙ２は結合、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクロアルキレンであり、そして
Ｌ２−は結合、−Ｏ−、または−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−であり；
そして、ここで、Ｒ９およびＹ２の該Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルは、所望によりハロゲン、ハロゲン、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＲ１２、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１１)、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−ＳＲ８、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１３、(ＣＨ２)ｎＲ１４、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１４、(ＣＨ２)ｎＲ１６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１２、Ｒ１０、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｒ１３、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１０はハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは−(ＣＨ２)ｎＲ１１であり、ここで、Ｒ１０の該Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルは、所望によりハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシル(hydroxl)、−ＯＲ１２、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１１)、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−ＳＲ８、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１３、(ＣＨ２)ｎＲ１４、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１４、(ＣＨ２)ｎＲ１６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１２、Ｒ１０、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｒ１３、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１１は−Ｎ(Ｒ１２)２、−ＯＲ１３、Ｒ２０、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１１の該Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルは、所望によりハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシル(hydroxl)、−ＯＲ１２、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１１)、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−ＳＲ８、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１３、(ＣＨ２)ｎＲ１４、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１４、(ＣＨ２)ｎＲ１６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１２、Ｒ１０、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｒ１３、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
各Ｒ１２は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケン、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択されるか、または各Ｒ１２は独立してＣ１−Ｃ６アルキルであって、それらが結合しているＮと一体となってヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１４はＨ、ハロゲン、−ＯＲ１３、Ｒ２０、−ＣＮ、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、Ｎ(Ｒ１２)２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、ヘテロアリールまたはＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルであり、ここで、該Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールおよびＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールは、所望によりハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ(Ｒ１２)２)ｎＲ１６、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、−ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１３、Ｒ１３、Ｒ１０、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、−(Ｃ(Ｒ１２)２)ｎＲ１６、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１６はＨ、ハロゲン、ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｎ(Ｒ１２)２、−ＣＮ、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)(Ｒ１２)、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２０は
【化２】
2011511779.tif 000004
であり、そして、
各ｎは独立して１、２、３、４、５または６である。〕
の化合物、その薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物を提供する。
【０００９】
式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｒ１は−ＮＲ６Ｒ７である。他の態様において  式(Ｉ)の化合物は、式(Ｉａ)：
【化３】
2011511779.tif 000005
の化合物である。
【００１０】
式(Ｉ)および式(Ｉａ)の化合物のある態様において、Ｒ６はＣ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリールＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルは、所望によりハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１１)、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−ＳＲ８、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１３、(ＣＨ２)ｎＲ１４、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１４、(ＣＨ２)ｎＲ１６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１２、Ｒ１０、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｒ１３、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい。他の態様において、Ｒ６は
【化４】
2011511779.tif 000006
であり、ここで、
Ｒ２１はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１１)、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−ＳＲ８、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１３、(ＣＨ２)ｎＲ１４、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１４、(ＣＨ２)ｎＲ１６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１２、Ｒ１０、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｒ１３、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ８はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎは１、２、３または４であり、そして
ｐは０、１、２または３である。
【００１１】
かかるＲ６の他の態様において、Ｒ２１はハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１３、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１３、−(ＣＨ２)ｎＲ１４、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシである。
【００１２】
式(Ｉ)および式(Ｉａ)の化合物のある態様において、Ｒ６は−(ＣＨ２)ｎＲ９であり、ここで、Ｒ９はＣ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルであり、ここで、該Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルは、所望によりハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１１)、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−ＳＲ８、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１３、(ＣＨ２)ｎＲ１４、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１４、(ＣＨ２)ｎＲ１６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１２、Ｒ１０、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｒ１３、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、そしてｎは１、２、３または４である。
【００１３】
式(Ｉ)および式(Ｉａ)の化合物のある態様において、Ｒ６は−Ｌ３Ｒ９であり、ここで、Ｒ９はＣ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルであり、ここで、該Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルは、所望によりハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１１)、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−ＳＲ８、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１３、(ＣＨ２)ｎＲ１４、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１４、(ＣＨ２)ｎＲ１６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１２、Ｒ１０、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｒ１３、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、そしてｎは１、２、３または４である。
【００１４】
式(Ｉ)および式(Ｉａ)の化合物の他の態様において、Ｌ３はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；ここで、Ｌ３の該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシ基は、所望によりハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１３、−Ｎ(Ｒ１２)２、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい。かかるＬ３態様の他の態様において、Ｒ１３はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００１５】
前記態様の他の態様において、Ｒ９は
【化５】
2011511779.tif 000007
であり、ここで、
Ｒ２１はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１１)、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−ＳＲ８、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１３、(ＣＨ２)ｎＲ１４、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１４、(ＣＨ２)ｎＲ１６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１２、Ｒ１０、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｒ１３、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ８はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎは１、２、３または４であり；
ｍは１、２、３または４であり、そして
ｐは０、１、２または３である。
【００１６】
かかるＲ９のある態様において、Ｒ２１はハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１３、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１３、−(ＣＨ２)ｎＲ１４、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシである。
【００１７】
式(Ｉ)および式(Ｉａ)の化合物のある態様において、Ｒ６は−(ＣＨ２)ｎＲ９であり、そしてＲ９はＹ２−Ｌ２−Ｒ１４であり、ここで、Ｙ２はアリーレンであり、そしてＲ１４は所望によりハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１１)、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−ＳＲ８、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１３、(ＣＨ２)ｎＲ１４、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１４、(ＣＨ２)ｎＲ１６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１２、Ｒ１０、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｒ１３、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルであり、そしてｎは１、２、３または４である。ある態様において、Ｙ２はフェニレンである。
【００１８】
式(Ｉ)および式(Ｉａ)の化合物のある態様において、Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ６の該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望によりハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１１)、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−ＳＲ８、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１３、(ＣＨ２)ｎＲ１４、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１４、(ＣＨ２)ｎＲ１６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１２、Ｒ１０、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｒ１３、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、そしてｎは１、２、３または４である。
【００１９】
式(Ｉ)および式(Ｉａ)の化合物のある態様において、Ｒ６は−Ｙ１−Ｌ１−Ｒ１４であり、ここでＹ１はアリーレンであり、そしてＲ１４は所望によりハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１１)、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−ＳＲ８、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１３、(ＣＨ２)ｎＲ１４、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１４、(ＣＨ２)ｎＲ１６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１２、Ｒ１０、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｒ１３、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルであり、そしてｎは１、２、３または４である。式(Ｉ)および式(Ｉａ)の化合物のある態様において、Ｒ６は−Ｙ１−Ｌ１−Ｒ１４であり、ここで、Ｙ１はフェニレンであり、そしてＲ１４は所望によりハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１３、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１３、−(ＣＨ２)ｎＲ１４、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいヘテロシクロアルキルである。
【００２０】
またここで提供されるのは、式(Ｉ)または式(Ｉａ)の化合物が式(Ｉｂ)：
【化６】
2011511779.tif 000008
〔式中、
Ｒ２１はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１１)、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−ＳＲ８、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１３、(ＣＨ２)ｎＲ１４、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１４、(ＣＨ２)ｎＲ１６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１２、Ｒ１０、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｒ１３、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
ｎは１、２、３または４であり、そして
ｐは０、１、２または３である。〕
の化合物である、式(Ｉ)および式(Ｉａ)の化合物である。
【００２１】
かかる式(Ｉｂ)の化合物のある態様において、Ｒ２１はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、(ＣＨ２)ｎＲ１４、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。かかる式(Ｉｂ)の化合物の他の態様において、各Ｒ１２は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択されるか、または各Ｒ１２は独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり、それは結合しているＮと一体となってヘテロシクロアルキルを形成する。かかる式(Ｉｂ)の化合物の他の態様において、Ｒ１０はＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたは−(ＣＨ２)ｎＲ１１である。かかる式(Ｉｂ)の化合物の他の態様において、Ｒ１１はＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルである。かかる式(Ｉｂ)の化合物の他の態様において、Ｒ１４は−ＯＲ１３、−ＣＮ、Ｎ(Ｒ１２)２、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリールまたはＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルであり、ここで、該Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールおよびＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールは、所望によりハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい。
【００２２】
また提供されるのは、式(Ｉ)または式(Ｉａ)の化合物が式(Ｉｃ)：
【化７】
2011511779.tif 000009
の化合物である、式(Ｉ)および式(Ｉａ)の化合物である。
【００２３】
かかる式(Ｉｃ)の化合物のある態様において、Ｒ１０はＣ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは−(ＣＨ２)ｎＲ１１であり、ここで、Ｒ１０の該Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルは、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、−ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１３およびＲ１３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい。かかる式(Ｉｃ)の化合物のある態様において、Ｒ１０は−(ＣＨ２)ｎＲ１１である。かかる式(Ｉｃ)の化合物のある態様において、Ｒ１１は−Ｎ(Ｒ１２)２、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルである。かかる式(Ｉｃ)の化合物のある態様において、各Ｒ１２は独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。かかる式(Ｉｃ)の化合物のある態様において、Ｒ１３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルである。
【００２４】
また提供されるのは、Ｒ２がＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールまたはＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルであり、ここで、該Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリールおよびＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルは、所望によりハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１２、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１１)、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−ＳＲ８、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１３、(ＣＨ２)ｎＲ１４、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１４、(ＣＨ２)ｎＲ１６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１２、Ｒ１０、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｒ１３、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、そしてｎが１、２、３または４である、
式(Ｉ)および式(Ｉａ)の化合物である。
【００２５】
ある態様において、Ｒ２はＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールまたはＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルであり、ここで、該Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリールおよびＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルは、所望によりハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１２、−ＯＲ１０、＝Ｏ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、(ＣＨ２)ｎＲ１４、(ＣＨ２)ｎＲ１６,−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１２、Ｒ１０、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい。ある態様において、Ｒ２は
【化８】
2011511779.tif 000010
であり、ここで、
Ｒ２１はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２Ｒ１１)、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−ＳＲ８、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１３、(ＣＨ２)ｎＲ１４、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲ１４、(ＣＨ２)ｎＲ１６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１２、Ｒ１０、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｒ１３、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
ｎは１、２、３または４であり、そしてｐは０、１、２または３である。
【００２６】
かかるＲ２のある態様において、Ｒ２１は−ＯＲ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、Ｒ１０、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００２７】
かかる化合物のある態様において、各Ｒ１２は独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。かかる化合物のある態様において、Ｒ１３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルである。かかる化合物のある態様において、Ｒ１０は所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、およびＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルである。
【００２８】
また提供されるのは、Ｒ２がＨ、ハロゲン、Ｒ２０または−ＯＲ１３である、式(Ｉ)および式(Ｉａ)の化合物である。
【００２９】
前記化合物のある態様において、Ｒ８はＨである。前記化合物のある態様において、Ｒ３はＨである。前記化合物のある態様において、Ｒ４およびＲ５はＨである。
【００３０】
ある態様において、式(Ｉ)の化合物は次のものから選択される：
７−[(２−アミノエチル)アミノ]−５−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−アミノ−５−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−クロロ−５−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−５−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[(オキソラン−２−イルメチル)アミノ]−５−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−{[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−５−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−{[２−(モルホリン−４−イル)エチル]アミノ}−５−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[(ピリジン−２−イルメチル)アミノ]−５−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(４−メチルピペラジン−１−イル)−５−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[(３Ｓ)−ピペリジン−３−イルアミノ]−５−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[(３Ｓ)−ピペリジン−３−イルアミノ]−５−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルアミノ]−５−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−クロロ−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(モルホリン−４−イル)−５−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；Ｎ−(４−オキソ−５−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)アセトアミド；５−[(３−アミノプロピル)アミノ]−７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−７−フェニル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−７−フェニル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[(２−アミノエチル)アミノ]−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−[(３−アミノプロピル)アミノ]−７−[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−７−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルアミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[(３−アミノプロピル)アミノ]−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３��ｄ]ピリミジン−４−オン；５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−７−[(３Ｓ)−ピロリジン−３−イルアミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−７−[(３Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−７−[(３Ｓ)−ピペリジン−３−イルアミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(アゼチジン−３−イルアミノ)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−７−[(ピリジン−３−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(２Ｈ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−クロロ−５−(フェニルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(２Ｈ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ)−７−クロロ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−クロロ−５−{[４−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−({７−クロロ−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}アミノ)−２,２−ジメチル−２Ｈ,３Ｈ,４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン；７−クロロ−５−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；４−({７−クロロ−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}アミノ)ベンゾニトリル；７−クロロ−５−[(４−メタンスルホニルフェニル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−({７−[(３Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−イル]−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}アミノ)−２,２−ジメチル−２Ｈ,３Ｈ,４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン；７−[(３Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−イル]−５−(フェニルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[(３Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−イル]−５−(２Ｈ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノシクロヘキシル]アミノ}−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−{[(１Ｓ,２Ｓ)−２−アミノシクロヘキシル]アミノ}−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[(３−アミノシクロヘキシル)アミノ]−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−７−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−７−[(ピリジン−２−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；３−(５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)ベンゾニトリル
７−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−７−[３−(ピペリジン−１−イルカルボニル)フェニル]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−(５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)ベンズアミド；３−[(５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)アミノ]ベンズアミド；７−(３−アミノフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；４−[(５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)アミノ]ベンズアミド；５,７−ビス({[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ})−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５,７−ビス({[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ})−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；１−{３−[(５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)アミノ]プロピル}ピロリジン−２−オン；５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−７−(ピリジン−４−イル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−{[２−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ}−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−７−(ピリジン−３−イル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(２Ｈ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ)−７−[(３Ｓ)−ピペリジン−３−イルアミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(フェニルアミノ)−７−[(３Ｓ)−ピペリジン−３−イルアミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；２,２−ジメチル−６−({４−オキソ−７−[(３Ｓ)−ピペリジン−３−イルアミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}アミノ)−２Ｈ,３Ｈ,４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン；４−({７−[(２−アミノエチル)アミノ]−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}アミノ)ベンゼン−１−スルホンアミド；３−({７−[(２−アミノエチル)アミノ]−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}アミノ)ベンゼン−１−スルホンアミド；７−[(２−アミノエチル)アミノ]−５−[(４−メタンスルホニルフェニル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；４−({４−オキソ−７−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルアミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}アミノ)ベンゾニトリル
７−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルアミノ]−５−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−{[４−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル]アミノ}−７−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルアミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−{[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]アミノ}−７−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルアミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；３−({４−オキソ−５−[(３−スルファモイルフェニル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}アミノ)ベンゼン−１−スルホンアミド；７−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルアミノ]−５−(ピリジン−４−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[(２−アミノエチル)アミノ]−５−{[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(２−フルオロフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(３−フルオロフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(４−フルオロフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(２−メトキシフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(３−メトキシフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(４−メトキシフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(５−メトキシピリジン−３−イル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(５−メトキシピリジン−３−イル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(４−ヒドロキシフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(６−ヒドロキシピリジン−３−イル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(４−アミノフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[４−(メチルアミノ)フェニル]−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(４−アミノ−３−メトキシフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；１−{２−[(５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)アミノ]エチル}イミダゾリｄｉｎ−２−オン；２−({７−[(２−アミノエチル)アミノ]−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}アミノ)ベンゼン−１−スルホンアミド；４−({７−[(２−アミノエチル)アミノ]−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}アミノ)ベンズアミド；７−[(２−アミノエチル)アミノ]−５−[(４−メトキシフェニル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[(２−アミノエチル)アミノ]−５−(ピリジン−２−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[(２−アミノエチル)アミノ]−５−({[４−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル]メチル}アミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[(２−アミノエチル)アミノ]−５−{[６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[(２−アミノエチル)アミノ]−５−{[４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[(２−アミノエチル)アミノ]−５−{[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[(２−アミノエチル)アミノ]−５−(ピリミジン−２−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[(２−アミノエチル)アミノ]−５−(キノリン−３−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[(２−アミノエチル)アミノ]−５−(キノリン−３−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−({７−[(２−アミノエチル)アミノ]−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボニトリル
３−({７−[(２−アミノエチル)アミノ]−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}アミノ)ベンゾニトリル
７−[(２−アミノエチル)アミノ]−５−[(４−フルオロフェニル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[(２−アミノエチル)アミノ]−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[(２−アミノエチル)アミノ]−５−{[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[(２−アミノエチル)アミノ]−５−(ピリジン−４−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[(２−アミノエチル)アミノ]−５−[(６−エトキシピリジン−３−イル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；３−メチル−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−７−フェニル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[(２−アミノエチル)アミノ]−３−メチル−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；４−{[７−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]アミノ}ベンゼン−１−スルホンアミド；５−[(４−メタンスルホニルフェニル)アミノ]−７−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；３−{[７−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]アミノ}ベンゼン−１−スルホンアミド；５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(シクロヘキシルアミノ)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[(４−メチルフェニル)アミノ]−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[(３−メチルフェニル)アミノ]−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[(４−シクロヘキシルフェニル)アミノ]−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)アミノ]シクロヘキシル]メタンスルホンアミド；ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−３−[(５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)アミノ]ピペリジン−１−カルボキシレート
７−(４−エチルピペラジン−１−イル)−５−[(４−メタンスルホニルフェニル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−[(４−メタンスルホニルフェニル)アミノ]−７−(モルホリン−４−イル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−[(４−メタンスルホニルフェニル)アミノ]−７−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−[(４−メタンスルホニルフェニル)アミノ]−７−(３−メトキシフェニル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(４−メチルピペラジン−１−イル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−７−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(２,４−ジメトキシフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(２−メチルフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；２−(５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)ベンズアミド；５−(５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン；７−(３,５−ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(２−アミノフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−７−[４−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；４−(５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)ベンゾニトリル；７−(６−アミノピリジン−３−イル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(６−アミノピリジン−３−イル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−{１−[２−(モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[１−(１,３−ジオキソラン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；３−アミノ−４−(５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)ベンゾニトリル
６−(５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンズオキサゾール−２−オン；４−(５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピル−４−(５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)ベンズアミド；７−(４−クロロ−２−メチルフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(２,４−ジクロロフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(２−クロロフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−７−(キノリン−３−イル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(２,４−ジフルオロフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル]−５−{[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルモルホリン−４−イル]−５−{[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−５−{[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−{[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]アミノ}−７−[３−(トリフルオロメチル)ピペラジン−１−イル]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルモルホリン−４−イル]−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(ピリジン−３−イルアミノ)−７−[３−(トリフルオロメチル)ピペラジン−１−イル]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−[(４−メタンスルホニルフェニル)アミノ]−７−(２−メトキシフェニル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(２,４−ジメトキシフェニル)−５−[(４−メタンスルホニルフェニル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(４−エチルピペラジン−１−イル)−５−{[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピペリジン−１−イル]−５−{[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピペリジン−１−イル]−５−{[６−(モルホリン−４−���ル)ピリジン−３−イル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(４−メチルピペリジン−１−イル)−５−{[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−[(４−メタンスルホニルフェニル)アミノ]−７−{１−[２−(モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；４−{[７−(モルホリン−４−イル)−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]アミノ}ベンゼン−１−スルホンアミド；７−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)−５−{[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−{[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]アミノ}−７−(ピリジン−３−イル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル]−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(３,５−ジメチルモルホリン−４−イル)−５−{[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(３,５−ジメチルモルホリン−４−イル)−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；３−[(５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)アミノ]プロパンアミド
３−(５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)ベンズアミド；７−(２−エトキシフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−７−[２−(プロパン−２−イルオキシ)フェニル]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；２−(５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)フェニルアセテート；７−[２−(２−クロロ−４−メチルフェニル)−４−メチルフェニル]−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[３−クロロ−２−(２,３−ジクロロフェニル)フェニル]−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(６−アミノピリジン−３−イル)−５−{[４−(１−メチルピペリジン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；３−メチル−７−[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]−５−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルアミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(４−メタンスルホニルフェニル)−３−メチル−５−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルアミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルアミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；３−メチル−７−(２−メチルピリジン−４−イル)−５−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルアミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；３−メチル−７−[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(４−メタンスルホニルフェニル)−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(４−メチルピペリジン−１−イル)−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(３−メチルピペリジン−１−イル)−５−{[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−{[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(４−メチルピペリジン−１−イル)−５−[(ピリジン−３−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(４−メチルピペリジン−１−イル)−５−[(ピリジン−２−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−{[４−(１−メチルピペリジン−４−イル)フェニル]アミノ}−７−(２−フェノキシフェニル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(４−クロロ−２−メトキシフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[２−(ベンジルオキシ)−４−フルオロフェニル]−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[２−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)−４−フルオロフェニル]−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(２−クロロ−４−メチルフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−７−(２−フェノキシフェニル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(２,５−ジクロロフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(２,３−ジクロロフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−{[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；４−(５−{[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−１,４−チオモルホリン−１,１−ジオン；７−(４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル)−５−{[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−{[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]アミノ}−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；１−[３−({３−メチル−７−[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}アミノ)プロピル]ピロリジン−２−オン；１−(３−{[７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]アミノ}プロピル)ピロリジン−２−オン；１−(３−{[７−(４−メタンスルホニルフェニル)−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]アミノ}プロピル)ピロリジン−２−オン；５−{[(５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)アミノ]メチル}ピロリジン−２−オン；Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−({４−オキソ−７−フェニル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}アミノ)ベンゼン−１−スルホンアミド；４−{[７−(６−アミノピリジン−３−イル)−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]アミノ}−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼン−１−スルホンアミド；Ｎ−(５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル)−４−({４−オキソ−７−フェニル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}ア��ノ)ベンゼン−１−スルホンアミド；４−{[７−(６−アミノピリジン−３−イル)−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]アミノ}−Ｎ−(５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル)ベンゼン−１−スルホンアミド；７−フェニル−５−{[４−(ピペリジン−１−スルホニル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(２−メトキシフェニル)−５−{[４−(ピペリジン−１−スルホニル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(６−アミノピリジン−３−イル)−５−{[４−(ピペリジン−１−スルホニル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；３−[({３−メチル−７−[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}アミノ)メチル]ピロリジン−２−オン；３−({[７−(４−メタンスルホニルフェニル)−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]アミノ}メチル)ピロリジン−２−オン；７−[４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピペリジン−１−イル]−５−{[４−(１−メチルピペリジン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピペリジン−１−イル]−５−{[４−(１−メチルピペリジン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル)−５−{[４−(１−メチルピペリジン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；ｔｅｒｔ−ブチル４−[４−({７−[４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピペリジン−１−イル]−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}アミノ)フェニル]ピペリジン−１−カルボキシレート；５−({４−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル}アミノ)−７−フェニル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−({４−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル}アミノ)−７−(２−メトキシフェニル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピペリジン−１−イル]−５−{[４−(ピペリジン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(６−アミノピリジン−３−イル)−５−({４−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル}アミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；４−(５−{[４−(１−メチルピペリジン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−１,４−チオモルホリン−１,１−ジオン；５−{[４−(１−メチルピペリジン−４−イル)フェニル]アミノ}−７−[４−(ピペリジン−１−イル)ピペリジン−１−イル]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−５−{[４−(１−メチルピペリジン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；３−メチル−７−{４−[４−(プロパン−２−イル)ピペラジン−１−イル]フェニル}−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]���３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；Ｎ−シクロプロピル−４−{３−メチル−４−オキソ−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}ベンゼン−１−スルホンアミド；３−メチル−７−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル]−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；４−{３−メチル−４−オキソ−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}ベンゼン−１−スルホンアミド；７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−[(ピリジン−２−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−[(ピリジン−３−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；４−{３−メチル−４−オキソ−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}ベンゾニトリル；３−{３−メチル−４−オキソ−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}ベンゾニトリル；２−メトキシ−４−{３−メチル−４−オキソ−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}安息香酸；７−(３−クロロ−４−メトキシフェニル)−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；３−({[７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]アミノ}メチル)ピロリジン−２−オン；７−(６−メトキシピリジン−３−イル)−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；３−{[７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]アミノ}プロパンアミド
３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−７−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(２Ｈ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(３−メトキシフェニル)−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(４−メトキシフェニル)−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−({[３−(プロパン−２−イル)−１,２−オキサゾール−５−イル]メチル}アミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；３−メチル−７−[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]−５−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；Ｎ−メチル−３−{３−メチル−４−オキソ−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}ベンズアミド；７−(２−メトキシピリジン−４−イル)−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[４−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(４−メトキシ−３−メチルフェニル)−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；２−クロロ−Ｎ−エチル−４−{３−メチル−４−オキソ−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}ベンズアミド；１−(２−{[７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]アミノ}エチル)イミダゾリｄｉｎ−２−オン；Ｎ−メチル−４−{３−メチル−４−オキソ−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}ベンズアミド；７−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；２−(４−{３−メチル−４−オキソ−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}フェニル)アセトニトリル；７−(３,４−ジクロロフェニル)−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[３−(ジメチルアミノ)フェニル]−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニ��)−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(４−アミノ−３−メトキシフェニル)−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；３−エチル−１−(２−メトキシ−４−{３−メチル−４−オキソ−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}フェニル)ウレア；７−(３−アミノフェニル)−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；２−メトキシ−５−{３−メチル−４−オキソ−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}安息香酸；７−[４−メトキシ−３−(ピロリジン−１−スルホニル)フェニル]−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[４−(ベンジルオキシ)−３−メトキシフェニル]−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−{[２−(３−クロロフェニル)−２−ヒドロキシエチル]アミノ}−７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−{[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−{[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；Ｎ−(シクロプロピルメチル)−２−メトキシ−５−{３−メチル−４−オキソ−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}ベンズアミド；Ｎ−(シクロプロピルメチル)−２−メトキシ−４−{３−メチル−４−オキソ−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}ベンズアミド；７−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−{[(４−フルオロフェニル)メチル]アミノ}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(ベンジルアミノ)−７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−{[２−(モルホリン−４−イル)エチル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(シクロブチルアミノ)−７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[４−メトキシ−３−(ピロリジン−１−スルホニル)フェニル]−３−メチル−５−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−{[(２−メチルピリジン−４−イル)メチル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−{[２−(ピリジン−２−イル)エチル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−{[(５−メチルフラン−２−イル)メチル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−({[６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル]メチル}アミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−({[２−(メチルアミノ)ピリジン−４−イル]メチル}アミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−({[４−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル]メチル}アミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−({[２−(ジメチルアミノ)ピリジン−４−イル]メチル}アミノ)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；４−({７−[４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピペリジン−１−イル]−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}アミノ)−Ｎ−メチルベンズアミド；７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−(プロパン−２−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−[(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−{[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル]アミノ}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−{[(２Ｓ)−オキソラン−２−イルメチル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−７−(３,４,５−トリメトキシフェニル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル)−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−{[(２−アミノピリジン−４−イル)メチル]アミノ}−７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−クロロ−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５,７−ジクロロ−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−７−(４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−クロロ��５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(４−メトキシ−３−ニトロフェニル)−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−{[(６−メチルピリジン−３−イル)メチル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(３−アミノ−４−メトキシフェニル)−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；Ｎ−メチル−４−{[４−オキソ−７−(２−オキソピペリジン−１−イル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]アミノ}ベンズアミド；５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−７−{３−メトキシ−４−[２−(モルホリン−４−イル)エトキシ]フェニル}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−７−[３−メトキシ−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；２,２−ジメチル−７−[３−メチル−５−({[２−(メチルアミノ)ピリジン−４−イル]メチル}アミノ)−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３−オン；７−(５−{[(２−アミノピリジン−４−イル)メチル]アミノ}−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−２,２−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３−オン；７−{５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−２,２−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３−オン；２,２−ジメチル−６−[３−メチル−５−({[２−(メチルアミノ)ピリジン−４−イル]メチル}アミノ)−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３−オ
ン；６−(５−{[(２−アミノピリジン−４−イル)メチル]アミノ}−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−２,２−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３−オン；６−{５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−２,２−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３−オン；７−(５−{[４−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−２,２−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３−オン；５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−７−(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−{[(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル]アミノ}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−{[(２−メトキシピリジン−４−イル)メチル]アミノ}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−({[６−(メチルアミノ)ピリジン−３−イル]メチル}アミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−({[６−(メチルアミノ)ピリジン−３−イル]メチル}アミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−({[２−(メチルアミノ)ピリジン−３−イル]メチル}アミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−{[(２−アミノピリジン−３−イル)メチル]アミノ}−７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−{[(６−アミノピリジン−３−イル)メチル]アミノ}−７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−{[(６−アミノピリジン−３−イル)メチル]アミノ}−７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；Ｎ−[３−({[７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]アミノ}メチル)ピリジン−２−イル]−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；７−{[７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]アミノ}−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３−オン；６−{[７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]アミノ}−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３−オン；５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−７−{４−メトキシ−３−[２−(モルホリン−４−イル)エトキシ]フェニル}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−７−[４−メトキシ−３−(２−メトキシエトキシ)フェニル]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[��,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−(５−{[(２−アミノピリジン−４−イル)メチル]アミノ}−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン；５−(５−{[(２−アミノピリジン−４−イル)メチル]アミノ}−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン；７−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−{[２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−２−イル)エチル]アミノ}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−[(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)アミノ]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−７−{４−メトキシ−３−[２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ]フェニル}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−７−{３−メトキシ−４−[２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ]フェニル}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−クロロ−５−{[２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−２−イル)エチル]アミノ}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−クロロ−５−[(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)アミノ]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル)−５−{[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−{[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ}−７−{３−メトキシ−４−[２−(モルホリン−４−イル)エトキシ]フェニル}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(４−アセチルフェニル)−３−メチル−５−{[(６−メチルピリジン−３−イル)メチル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル]−３−メチル−５−{[(６−メチルピリジン−３−イル)メチル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル]−３−メチル−５−{[(６−メチルピリジン−３−イル)メチル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−７−(１−メタンスルホニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(１−アセチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(３−アセチルフェニル)−３−メチル−５−{[(６−メチルピリジン−３−イル)メチル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−３−メチル−７−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[３−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル]−３−メチル−���−{[(６−メチルピリジン−３−イル)メチル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−{[(４−アミノ−２−メチルピリミジン−５−イル)メチル]アミノ}−７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；４−({[７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]アミノ}メチル)ピリジン−２−カルボキサミド；７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−{[１−(ピリジン−４−イル)エチル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；Ｎ−[３−({[７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]アミノ}メチル)ピリジン−２−イル]メタンスルホンアミド；５−{[(６−アミノピリジン−３−イル)メチル]アミノ}−７−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；２−[(５−{[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)アミノ]ベンゼン−１−スルホンアミド；７−(３−メタンスルホニルフェニル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)アミノ]シクロヘキシル]アミノスルホンアミド；３−(５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)ベンゼン−１−スルホンアミド；７−(２−アミノピリミジン−５−イル)−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[１−(２−メチルプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(４−アセチルフェニル)−５−{[(６−アミノピリジン−３−イル)メチル]アミノ}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−{[(６−アミノピリジン−３−イル)メチル]アミノ}−７−[４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−{[(２−メトキシピリジン−３−イル)メチル]アミノ}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；２−{[７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]アミノ}−６−メチルベンゼン−１−スルホンアミド；７−{４−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]−３−メトキシフェニル}−５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−７−{３−メトキシ−４−[２−(ピペリジン−１−イル)エトキシ]フェニル}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−７−{３−メトキシ−４−[２−(１Ｈ−ピロール−１−イル)エトキシ]フェニル}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[３,４−ビス(２−メトキシエトキシ)フェニル]−５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル)−３−メチル−５−({[６−(メチルアミノ)ピリジン−３−イル]メチル}アミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−{３−メトキシ−４−[３−(モルホリン−４−イル)プロポキシ]フェニル}−３−メチル−５−({[６−(メチルアミノ)ピリジン−３−イル]メチル}アミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−{３−メトキシ−４−[３−(モルホリン−４−イル)プロポキシ]フェニル}−３−メチル−５−{[(６−{メチル[３−(モルホリン−４−イル)プロピル]アミノ}ピリジン−３−イル)メチル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル]−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−７−{３−メトキシ−４−[３−(モルホリン−４−イル)プロポキシ]フェニル}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(１Ｈ−インダゾール−６−イル)−３−メチル−５−({[６−(メチルアミノ)ピリジン−３−イル]メチル}アミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(４−{２−[ビス(プロパン−２−イル)アミノ]エトキシ}−３−メトキシフェニル)−５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−７−{４−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−３−メトキシフェニル}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル]−３−メチル−５−({[６−(メチルアミノ)ピリジン−３−イル]メチル}ア
ミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(５−{[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)ピリジン−３−スルホンアミド；５−{[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ}−７−{３−メトキシ−４−[２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ]フェニル}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−{[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ}−７−{３−メトキシ−４−[３−(モルホリン−４−イル)プロポキシ]フェニル}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−{[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ}−７−{３−メトキシ−４−[３−(モルホリン−４−イル)プロポキシ]フェニル}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；２−メトキシ−Ｎ−メチル−５−[３−メチル−４−オキソ−５−(プロパン−２−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]ベンゼン−１−スルホンアミド；２−メトキシ−５−[３−メチル−４−オキソ−５−(プロパン−２−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]ベンゼン−１−スルホンアミド；７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−(メチルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；３−(５−{[４−(１−メチルピペリジン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)ベンゼン−１−スルホンアミド；２−メトキシ−Ｎ−メチル−５−[３−メチル−５−({[６−(メチルアミノ)ピリジン−３−イル]メチル}アミノ)−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]ベンゼン−１−スルホンアミド；５−{[４−(１−メチルピペリジン−４−イル)フェニル]アミノ}−７−[１−(２−メチルプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；２−メトキシ−５−[３−メチル−５−({[６−(メチルアミノ)ピリジン−３−イル]メチル}アミノ)−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]ベンゼン−１−スルホンアミド；２−[(５−{[４−(１−メチルピペリジン−４−イル)フェニル]アミノ}−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)アミノ]ベンゼン−１−スルホンアミド；５−[５−(シクロブチルアミノ)−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼン−１−スルホンアミド；５−[５−(シクロブチルアミノ)−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼン−１−スルホンアミド；７−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−３−メチル−５−(メチルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−(１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−５−[(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−{３���メトキシ−４−[２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ]フェニル}−３−メチル−５−(メチルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−{３−メトキシ−４−[２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ]フェニル}−３−メチル−５−(メチルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−５−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(２−メトキシピリミジン−５−イル)−５−{[４−(１−メチルピペリジン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(２−アミノピリミジン−５−イル)−５−{[４−(１−メチルピペリジン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；２−メトキシ−Ｎ−メチル−４−[３−メチル−４−オキソ−５−(プロパン−２−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]ベンゼン−１−スルホンアミド；７−(４−ヒドロキシフェニル)−３−メチル−５−(プロパン−２−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[４−メトキシ−３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−３−メチル−５−(プロパン−２−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；３−メチル−５−(プロパン−２−イルアミノ)−７−{４−[２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ]−３−(トリフルオロメトキシ)フェニル}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−{[(１Ｓ,２Ｒ)−２−アミノシクロヘキシル]アミノ}−２−メチル−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[(２−アミノエチル)アミノ]−２−メチル−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(２−アミノピリミジン−５−イル)−３−メチル−５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−５−(プロパン−２−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(２−アミノピリミジン−５−イル)−３−メチル−５−(プロパン−２−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−[３−メチル−４−オキソ−５−(プロパン−２−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]ベンゼン−１−スルホンアミド；３−メチル−５−(プロパン−２−イルアミノ)−７−(ピリミジン−５−イル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−アミノ−３−メチル−７−(ピリミジン−５−イル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−アミノ−７−(２−アミノピリミジン−５−イル)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−{イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル}−３−メチル−５−(プロパン−２−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；３−メチル−５−(プロパン−��−イルアミノ)−７−{１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−{５−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−２,２−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３−オン；６−{５−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−２,２−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３−オン；５−[３−メチル−４−オキソ−５−(プロパン−２−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン；６−[３−メチル−４−オキソ−５−(プロパン−２−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン；６−[３−メチル−４−オキソ−５−(プロパン−２−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン；７−[４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル]−３−メチル−５−(プロパン−２−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−７−(ピリミジン−５−イル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−５−{[(２Ｓ)−オキソラン−２−イルメチル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(シクロブチルアミノ)−７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(シクロブチルアミノ)−７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−{[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル]アミノ}−７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−５−{[(２−メチルピリジン−４−イル)メチル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−５−[(ピリジン−３−イルメチル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−{[(４−フルオロフェニル)メチル]アミノ}−７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−{[(１Ｓ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル]アミノ}−７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；２−メチル−５−({３−メチル−４−[(２Ｒ)−２−メチルモルホリン−４−イル]フェニル}アミノ)−７−(ピリミジン−５−イル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；２−メチル−５−({３−メチル−４−[(２Ｒ)−２−メチルモルホリン−４−イル]フェニル}アミノ)−７−(６−メチルピリジン−３−イル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(２−メトキシピリミジン−５−イル)−２−メチル−５−({３−メチル−４−[(２Ｒ)−２−メチルモルホリン−４−イル]フェニル}アミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(シクロプロピルアミノ)−７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(シクロプロピルアミノ)−７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５,７−ビス(シクロプロピルアミノ)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５,７−ビス(シクロブチルアミノ)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−５−(メチルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５,７−ビス(エチルアミノ)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(エチルアミノ)−７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；３−メチル−７−[４−(プロパン−２−イル)フェニル]−５−(プロパン−２−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−アミノ−７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−[(３−アミノプロピル)アミノ]−３−メチル−７−[４−(モルホリン−４−イル)フェ
ニル]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−[(３−アミノプロピル)アミノ]−７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；３−メチル−５−(プロパン−２−イルアミノ)−７−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；３−メチル−５−(プロパン−２−イルアミノ)−７−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(シクロプロピルアミノ)−３−メチル−７−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(シクロプロピルアミノ)−７−[６−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(シクロプロピルアミノ)−７−[４−(１−ヒドロキシエチル)フェニル]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(シクロプロピルアミノ)−７−[６−(１−ヒドロキシエチル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(シクロプロピルアミノ)−３−メチル−７−(６−メチルピリジン−３−イル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(シクロプロピルアミノ)−７−[４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(シクロプロピルアミノ)−７−(３−メタンスルホニルフェニル)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(シクロプロピルアミノ)−７−(４−メタンスルホニルフェニル)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(シクロプロピルアミノ)−７−(３,４−ジアミノフェニル)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；３−メチル−７−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(プロパン−２−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−３−メチル−５−(プロパン−２−イルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(シクロプロピルアミノ)−７−{イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル}−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[５−(シクロプロピルアミノ)−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−２,２−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３−オン；６−[５−(シクロプロピルアミノ)−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−２,２−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３−オン；７−(１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−６−イル)−５−(シクロプロピルアミノ)−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(シクロプロピルアミノ)−３−メチル−７−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(モルホリン−４−イル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−���]ピリミジン−４−オン；５−(シクロプロピルアミノ)−３−メチル−７−[６−(ピロリジン−１−イルメチル)ピリジン−３−イル]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(シクロプロピルアミノ)−３−メチル−７−[６−(モルホリン−４−イルメチル)ピリジン−３−イル]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；３−({７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}アミノ)プロパンアミド；７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−５−[(２−メトキシエチル)アミノ]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−５−{[２−(メチルスルファニル)エチル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(６−アセチルピリジン−３−イル)−５−[(２−メトキシエチル)アミノ]−３−メチル−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−(６−アセチルピリジン−３−イル)−３−メチル−５−{[２−(メチルスルファニル)エチル]アミノ}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−({３−メチル−４−[２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ]フェニル}アミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−({４−メチル−３−[２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ]フェニル}アミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(シクロプロピルアミノ)−３−メチル−７−(２−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−６−イル)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；メチルＮ−[(２Ｓ)−１−{[７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]アミノ}プロパン−２−イル]カルバメート；メチルＮ−[(２Ｓ)−１−({７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}アミノ)プロパン−２−イル]カルバメート；メチルＮ−[(２Ｓ)−１−({７−[４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル]−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル}アミノ)プロパン−２−イル]カルバメート；７−[６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル]−３−メチル−５−[(３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；３−メチル−５−(プロパン−２−イルアミノ)−７−{１Ｈ,２Ｈ,３Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル}−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(シクロプロピルアミノ)−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン、および７−[４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル]−３−メチル−５−[(３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル)アミノ]−３Ｈ,４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン。
【００３１】
他の局面において、本発明は、治療的有効量の式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。ある態様において、かかる医薬組成物は、静脈内、経口投与、直腸投与、吸入、経鼻投与、局所投与、眼投与または耳投与用に製剤される。他の態様において、かかる医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液体、吸入剤、鼻スプレー溶液、坐薬、溶液、エマルジョン、軟膏、点眼剤または点耳剤として製剤される。
【００３２】
他の局面において、本発明は、治療的有効量の式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物を含む、患者におけるＳｙｋ介在疾患または状態の処置用医薬を提供する。
【００３３】
他の局面において、本発明は、Ｓｙｋ介在疾患または状態処置用医薬の製造における、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物の使用を提供する。
【００３４】
他の局面において、本発明はタンパク質キナーゼを調節する方法であって、それを必要とする系または対象に治療的有効量の式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を投与し、それによりタンパク質キナーゼを調節することを含む、方法を提供する。ある態様において、該タンパク質キナーゼはＳｙｋ、ＺＡＰ７０、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＲＥＴ、ＩＧＲ−１Ｒ、Ａｌｋ、ｃ−ＦＭＳ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣキナーゼ類、またはそれらの組み合わせである。他の態様において、タンパク質キナーゼはＳｙｋである。かかる方法のある態様において、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物は、タンパク質キナーゼ類を阻害する。ある態様において、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物により阻害されるタンパク質キナーゼ類は、Ｓｙｋ、ＺＡＰ７０、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＲＥＴ、ＩＧＲ−１Ｒ、Ａｌｋ、ｃ−ＦＭＳ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣキナーゼ類、またはそれらの組み合わせである。他の態様において、Ｓｙｋタンパク質キナーゼが式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはその医薬組成物により阻害される。
【００３５】
他の局面において、本発明は、タンパク質キナーゼを調節する方法であって、それを必要とする系または対象に、治療的有効量の式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物、その薬学的に許容される塩、医薬組成物または医薬を投与し、それによりタンパク質キナーゼを調節することを含む、方法を提供する。ある態様において、タンパク質キナーゼはＳｙｋ、ＺＡＰ７０、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＲＥＴ、ＩＧＲ−１Ｒ、Ａｌｋ、ｃ−ＦＭＳ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣキナーゼ類、またはそれらの組み合わせである。他の態様において、タンパク質キナーゼはＳｙｋである。かかる方法のある態様において、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物、その薬学的に許容される塩、医薬組成物または医薬は、タンパク質キナーゼ類を阻害する。ある態様において式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物、その薬学的に許容される塩、医薬組成物または医薬により阻害されるタンパク質キナーゼ類はＳｙｋ、ＺＡＰ７０、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＲＥＴ、ＩＧＲ−１Ｒ、Ａｌｋ、ｃ−ＦＭＳ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣキナーゼ類、またはそれらの組み合わせである。他の態様において、Ｓｙｋタンパク質キナーゼが式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物、その薬学的に許容される塩、医薬組成物または医薬により阻害される。
【００３６】
他の局面において、本発明は、Ｓｙｋ介在疾患または状態の処置方法であって、かかる処置を必要とする系または対象に、治療的有効量の式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物、その薬学的に許容される塩、医薬組成物または医薬を投与し、それによりかかるＳｙｋ介在疾患または状態を処置する方法を提供する。ある態様において、かかるＳｙｋ介在疾患または状態は炎症性疾患または状態、呼吸器疾患または自己免疫性疾患または状態である。ある態様において、かかるＳｙｋ介在疾患または状態は喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、関節リウマチ、多発性硬化症、癌、乳癌、ＨＩＶまたは狼瘡である。
【００３７】
他の局面において、本発明は、Ｓｙｋ介在疾患または状態の処置方法であって、かかる処置を必要とする系または対象に、治療的有効量の式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物、その薬学的に許容される塩、医薬組成物または医薬を、第二治療剤と組み合わせて投与し、それによりかかるＳｙｋ介在疾患または状態を処置することを含む、方法を提供する。ある態様において、かかるＳｙｋ介在疾患または状態は炎症性疾患または状態、呼吸器疾患または自己免疫性疾患または状態である。ある態様において、かかるＳｙｋ介在疾患または状態は喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、関節リウマチ、多発性硬化症、癌、乳癌、ＨＩＶまたは狼瘡である。
【００３８】
本発明の化合物を使用するための上記方法において、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物、その薬学的に許容される塩、医薬組成物または医薬を、細胞または組織を含む系に投与する。ある態様において、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物、その薬学的に許容される塩、医薬組成物または医薬を、ヒトまたは動物対象に投与する。
【００３９】
他の局面において、本発明は、細胞増殖性疾患または状態の処置方法であって、かかる処置を必要とする系または対象に、治療的有効量の式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物、その薬学的に許容される塩、医薬組成物または医薬を投与することを含み、ここで、該細胞増殖性疾患または状態がリンパ腫、骨肉腫、黒色腫、乳癌、腎臓癌、前立腺癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、卵巣癌、膵臓癌、神経系の癌(neuronal cancer)、肺癌、子宮癌または消化器癌である、方法を提供する。
【００４０】
他の局面において、本発明は、構造式
【化９】
2011511779.tif 000011
を有する化合物を提供し、ここで、該化合物は、Ｎ,Ｎ−ジ(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２,６−ジクロロピリジン−４−アミンと強塩基を、非プロトン性溶媒中で混合し、本混合物を−６０℃〜−８０℃の温度で、１分間〜１２時間の反応時間冷却することにより製造する。この局面のある態様において、反応時間は１分間〜１１時間である。この局面のある態様において、反応時間は１分間〜１０時間である。この局面のある態様において、反応時間は１分間〜９時間である。この局面のある態様において、反応時間は１分間〜８時間である。この局面のある態様において、反応時間は１分間〜７時間である。この局面のある態様において、反応時間は１分間〜６時間である。この局面のある態様において、反応時間は１分間〜５時間である。この局面のある態様において、反応時間は１分間〜４時間である。この局面のある態様において、反応時間は１分間〜３時間である。この局面のある態様において、反応時間は１分間〜２時間である。この局面のある態様において、反応時間は１分間〜１時間である。この局面のある態様において、反応時間は１分間〜３０分間である。
【００４１】
他の局面において、本発明は、構造式
【化１０】
2011511779.tif 000012
を有する化合物を提供し、ここで、該化合物は、４−アミノ−２,６−ジクロロピリジンとジｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを、強塩基を用い、非プロトン性溶媒中、５℃〜８０℃の温度で１０−２００時間混合することにより製造する。この局面のある態様において、反応時間は１０時間〜１５０時間であるである。この局面のある態様において、反応時間は１０時間〜１００時間である。この局面のある態様において、反応時間は１０時間〜７５時間である。この局面のある態様において、反応時間は１０時間〜５０時間である。この局面のある態様において、反応時間は１０時間〜２５時間である。
【００４２】
他の局面において、本発明は、構造式
【化１１】
2011511779.tif 000013
を有する化合物を提供し、ここで、該化合物は、Ｎ,Ｎ−ジ(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２,６−ジクロロピリジン−４−アミンと強塩基を混合し、該混合物を−６０℃〜−８０℃の温度に１分間〜１２時間である第一の反応時間冷却し、−６０℃〜−８０℃の温度で１分間〜１２時間である第二の反応時間、二酸化炭素で処理することにより、製造する。この局面のある態様において、第一の反応時間は１分間〜１１時間である。この局面のある態様において、第一の反応時間は１分間〜１０時間である。この局面のある態様において、第一の反応時間は１分間〜９時間である。この局面のある態様において、第一の反応時間は１分間〜８時間である。この局面のある態様において、第一の反応時間は１分間〜７時間である。この局面のある態様において、第一の反応時間は１分間〜６時間である。この局面のある態様において、第一の反応時間は１分間〜５時間である。この局面のある態様において、第一の反応時間は１分間〜４時間である。この局面のある態様において、第一の反応時間は１分間〜３時間である。この局面のある態様において、第一の反応時間は１分間〜２時間である。この局面のある態様において、第一の反応時間は１分間〜１時間である。この局面のある態様において、第一の反応時間は１分間〜３０分間である。この局面のある態様において、第二の反応時間は、任意の第一の反応時間と組み合わせて、１分間〜１１時間である。この局面のある態様において、第二の反応時間は、任意の第一の反応時間と組み合わせて、１分間〜１０時間である。この局面のある態様において、第二の反応時間は、任意の第一の反応時間と組み合わせて、１分間〜９時間である。この局面のある態様において、第二の反応時間は、任意の第一の反応時間と組み合わせて、１分間〜８時間である。この局面のある態様において、第二の反応時間は、任意の第一の反応時間と組み合わせて、１分間〜７時間である。この局面のある態様において、第二の反応時間は、任意の第一の反応時間と組み合わせて、１分間〜６時間である。この局面のある態様において、第二の反応時間は、任意の第一の反応時間と組み合わせて、１分間〜５時間である。この局面のある態様において、第二の反応時間は、任意の第一の反応時間と組み合わせて、１分間〜４時間である。この局面のある態様において、第二の反応時間は、任意の第一の反応時間と組み合わせて、１分間〜３時間である。この局面のある態様において、第二の反応時間は、任意の第一の反応時間と組み合わせて、１分間〜２時間である。この局面のある態様において、第二の反応時間は、任意の第一の反応時間と組み合わせて、１分間〜１時間である。この局面のある態様において、第二の反応時間は、任意の第一の反応時間と組み合わせて、１分間〜３０分間である。
【００４３】
発明の詳細な記載
定義
ここで使用する用語“アルケニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、部分的に不飽和の分枝鎖または直鎖炭化水素を意味する。二重結合に関する原子の配向はｃｉｓ(Ｚ)またはｔｒａｎｓ(Ｅ)配座いずれかである。ここで使用する用語“Ｃ２−Ｃ４アルケニル”、“Ｃ２−Ｃ５アルケニル”、“Ｃ２−Ｃ６アルケニル”、“Ｃ２−Ｃ７アルケニル”、および“Ｃ２−Ｃ８アルケニル”は、各々少なくとも２個、そして最大４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を含むアルケニル(alkyenyl)を意味する。ここで使用するアルケニル基の非限定的例は、エテニル、プロペニル、アリル(２−プロペニル)、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどを含む。
【００４４】
ここで使用する用語“アルキル”は、飽和分枝鎖または直鎖炭化水素を意味する。ここで使用する用語“Ｃ１−Ｃ３アルキル”、“Ｃ１−Ｃ４アルキル”、“Ｃ１−Ｃ５アルキル”、“Ｃ１−Ｃ６アルキル”、“Ｃ１−Ｃ７アルキル”および“Ｃ１−Ｃ８アルキル”は、各々少なくとも１個、そして最大３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。ここで使用するアルキル基の非限定的例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを含む。
【００４５】
ここで使用する用語“アルキレン”は、飽和分枝鎖または直鎖二価炭化水素基を意味し、ここで、該基は２個の炭素原子の各々からの１個の水素原子の除去に由来する。ここで使用する用語“Ｃ１−Ｃ３アルキレン”、“Ｃ１−Ｃ４アルキレン”、“Ｃ１−Ｃ５アルキレン”、および“Ｃ１−Ｃ６アルキレン”は、各々少なくとも１個、そして最大３個、４個、５個または６個の炭素原子を含む、アルキレン基を意味する。ここで使用するアルキレン基の非限定的例は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ヘキシレンなどを含む。
【００４６】
ここで使用する用語“アルキニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、部分的に不飽和の分枝鎖または直鎖炭化水素基を意味する。ここで使用する用語“Ｃ２−Ｃ４アルキニル”、“Ｃ２−Ｃ５アルキニル”、“Ｃ２−Ｃ６アルキニル”、“Ｃ２−Ｃ７アルキニル”、および“Ｃ２−Ｃ８アルキニル”は、各々少なくとも２個、そして最大４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を含む、アルキニル基を意味する。ここで使用するアルキニル基の非限定的例は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどを含む。
【００４７】
ここで使用する用語“アルコキシ”は、基−ＯＲａ(ここで、Ｒａはここで定義したアルキル基である)を意味する。ここで使用する用語“Ｃ１−Ｃ３アルコキシ”、“Ｃ１−Ｃ４アルコキシ”、“Ｃ１−Ｃ５アルコキシ”、“Ｃ１−Ｃ６アルコキシ”、“Ｃ１−Ｃ７アルコキシ”および“Ｃ１−Ｃ８アルコキシ”は、アルキル部分が少なくとも１個、そして最大３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を含む、アルコキシ基を意味する。ここで使用するアルコキシ基の非限定的例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシなどを含む。
【００４８】
ここで使用する用語“アリール”は、合計５〜１４個の環員を有する単環式、二環式、および三環式環系を意味し、ここで、該系中の少なくとも１個の環が芳香族性であり、系中の各環が３〜７個の環員を含む。アリール基は、１個以上の置換基を含んでよく、故に、“所望により置換されていてよい”。他に定義しない限り、アリール基の不飽和炭素原子上の適当な置換基は、一般にハロゲン；−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ(Ｒ)２、−ＮＲＣ(Ｏ)Ｒ、−ＮＲＣ(Ｓ)Ｒ、−ＮＲＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)２、−ＮＲＣ(Ｓ)Ｎ(Ｒ)２、−ＮＲＣＯ２Ｒ、−ＮＲＮＲＣ(Ｏ)Ｒ、−ＮＲＮＲＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)２、−ＮＲＮＲＣＯ２Ｒ、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ(Ｏ)Ｒｏ、−Ｃ(Ｓ)Ｒ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)２、−Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ)２、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ)Ｒ、−Ｃ(ＮＯＲ)Ｒ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ、−Ｓ(Ｏ)３Ｒ、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ)２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ、−ＮＲＳＯ２Ｎ(Ｒ)２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−Ｎ(ＯＲ)Ｒ、−Ｃ(＝ＮＨ)−Ｎ(Ｒ)２、−Ｐ(Ｏ)２Ｒ、−ＰＯ(Ｒ)２、−ＯＰＯ(Ｒ)２、−(ＣＨ２)０−２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ、所望によりＲで置換されていてよいフェニル(Ｐｈ)、所望によりＲで置換されていてよい−Ｏ(Ｐｈ)、所望によりＲで置換されていてよい−(ＣＨ２)１−２(Ｐｈ)、または所望によりＲで置換されていてよい−ＣＨ＝ＣＨ(Ｐｈ)から選択され、各Ｒは、独立して水素、所望により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、非置換５−６員ヘテロアリール、フェニル、−Ｏ(Ｐｈ)、または−ＣＨ２(Ｐｈ)から選択されるか、同一置換基または異なる置換基上にある２個のＲは、各Ｒが結合している原子と一体となって、０−４個の窒素、酸素、または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい３−１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環式または二環式環を形成する。ここで使用するアリール基の非限定的例は、フェニル、ナフチル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、アントラセニルなどを含む。
【００４９】
ここで使用する用語“アリーレン”は、アリール基由来の二価基を意味する。
【００５０】
ここで使用する用語“シアノ”は、−ＣＮ基を意味する。
【００５１】
ここで使用する用語“シクロアルキル”は、飽和または部分的に不飽和の、単環式、縮合二環式、縮合三環式または架橋多環式環集合体を意味する。ここで使用する用語“Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル”、“Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル”、“Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル”、“Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、“Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル”および“Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル”は、少なくとも３個、そして最大５個、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素原子を含む、飽和または部分的に不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋多環式環集合体である、シクロアルキル基を意味する。ここで使用するシクロアルキル基の非限定的例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、デカヒドロナフタレニル、２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニルなどを含む。
【００５２】
ここで使用する用語“環状ヘテロジオニル”は、２個のカルボニル置換基を担持するヘテロアリール化合物を意味する。ここで使用する環状ヘテロジオニルの非限定的例は、チアゾリジニルジオン類、オキサゾリジニルジオン類およびピロリジニルジオン類を含む。
【００５３】
ここで使用する用語“ハロゲン”は、フッ素(Ｆ)、塩素(Ｃｌ)、臭素(Ｂｒ)、またはヨウ素(Ｉ)を意味する。
【００５４】
ここで使用する用語“ハロ”は、ハロゲンラジカル：フルオロ(−Ｆ)、クロロ(−Ｃｌ)、ブロモ(−Ｂｒ)、およびヨード(−Ｉ)を意味する。
【００５５】
ここで使用する用語“ハロアルキル”または“ハロ置換アルキル”は、少なくとも１個のハロ基またはそれらの組み合わせで置換された、ここで定義したアルキル基を意味する。ここで使用するかかる分枝鎖または直鎖ハロアルキル基の非限定的例は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含み、これらに限定されない、１個以上のハロ基またはそれらの組み合わせで置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｎ−ブチルを意味する。
【００５６】
ここで使用する用語“ハロ置換アルケニル”は、少なくとも１個のハロ基またはそれらの組み合わせで置換された、上記で定義したアルケニル基を意味する。ここで使用するかかる分枝鎖または直鎖ハロアルケニル基の非限定的例は、１個以上のハロ基またはそれらの組み合わせで置換されたエテニル、プロペニル、アリル(２−プロペニル)、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどを含む。
【００５７】
ここで使用する用語“ハロ置換アルキニル”は、少なくとも１個のハロ基またはそれらの組み合わせで置換された、上記で定義したアルキニル基を意味する。ここで使用するかかる分枝鎖または直鎖ハロアルキニル基の非限定的例は、１個以上のハロ基またはそれらの組み合わせで置換された、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどを意味する。
【００５８】
ここで使用する用語“ハロアルコキシ”は、１個以上のハロ基またはそれらの組み合わせで置換された、上記で定義したアルコキシ基を意味する。ここで使用するかかる分枝鎖または直鎖ハロアルキニル基の非限定的例は、１個以上の基またはそれらの組み合わせで置換された、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシなどを含む。
【００５９】
ここで使用する用語“ヘテロアルキル”は、１個以上の炭素原子が１個以上の酸素、硫黄、窒素、またはそれらの組み合わせで独立して置換されているここで定義したアルキル基を意味する。
【００６０】
ここで使用する用語“ヘテロアリール”は、合計５〜１４個の環員を有する単環式、二環式、および三環式環系を意味し、ここで、該系中の少なくとも１個の環が芳香族性であり、該系中の少なくとも１個の環が１個以上の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含み、そして、該系中の各環が３〜７個の環員を含む。上記におよびここに他の定義がない限り、ヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適当な置換基は、一般にハロゲン；−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ(Ｒ)２、−ＮＲＣ(Ｏ)Ｒ、−ＮＲＣ(Ｓ)Ｒ、−ＮＲＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)２、−ＮＲＣ(Ｓ)Ｎ(Ｒ)２、−ＮＲＣＯ２Ｒ、−ＮＲＮＲＣ(Ｏ)Ｒ、−ＮＲＮＲＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)２、−ＮＲＮＲＣＯ２Ｒ、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ(Ｏ)Ｒｏ、−Ｃ(Ｓ)Ｒ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)２、−Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ)２、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ)Ｒ、−Ｃ(ＮＯＲ)Ｒ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ、−Ｓ(Ｏ)３Ｒ、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ)２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ、−ＮＲＳＯ２Ｎ(Ｒ)２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−Ｎ(ＯＲ)Ｒ、−Ｃ(＝ＮＨ)−Ｎ(Ｒ)２、−Ｐ(Ｏ)２Ｒ、−ＰＯ(Ｒ)２、−ＯＰＯ(Ｒ)２、−(ＣＨ２)０−２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ、所望によりＲで置換されていてよいフェニル(Ｐｈ)、所望によりＲで置換されていてよい−Ｏ(Ｐｈ)、所望によりＲで置換されていてよい−(ＣＨ２)１−２(Ｐｈ)、または所望によりＲで置換されていてよい−ＣＨ＝ＣＨ(Ｐｈ)から選択され、各Ｒは水素、所望により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、非置換５−６員ヘテロアリール、フェニル、−Ｏ(Ｐｈ)、または−ＣＨ２(Ｐｈ)から選択されるか、または同一置換基または異なる置換基上にある２個のＲは、各Ｒが結合している原子と一体となって、０−４個の窒素、酸素、または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい３−１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環式または二環式環を形成する。ここで使用するヘテロアリール基の非限定的例は、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンズチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズアゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チエニル、シンノリニル、フラザニル、フリル、フロピリジニル、イミダゾリル、インドリル、インドーリジニル、インドリン−２−オン、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１,８−ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサインドリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノキサリニル、キノリニル、キナゾリニル、４Ｈ−キノリジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルを含む。
【００６１】
ここで使用する用語“ヘテロシクロアルキル”は、環炭素の１個以上が、−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−(ここで、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは窒素保護基である)から選択される部分で置換されているここで定義したシクロアルキルを意味する。ただし、該基の環は、２個の隣接するＯまたはＳ原子を含まない。ここで使用するヘテロシクロアルキル基の非限定的例は、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デク−８−イル、２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、１,３−ジオキソラニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、１,４−ジオキサニル、１,４−ジチアニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ヘキサヒドロ−１,４−ジアゼピニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオキサニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、オキセパニル、チエパニル、１,２,３,６−テトラヒドロピリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１,３−ジオキソラニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサニル、および３−アザビシクロ[４.１.０]ヘプタニルを含む。
【００６２】
ここで使用する用語“ヘテロ原子”は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはシリコンの１個以上を意味する。
【００６３】
ここで使用する用語“ヒドロキシル”は、基−ＯＨを意味する。
【００６４】
ここで使用する用語“ヒドロキシアルキル”は、少なくとも１個のヒドロキシルで置換された、ここで定義したアルキル基を意味し、ヒドロキシルはここで定義した通りである。ここで使用する分枝鎖または直鎖“Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基”の非限定的例は、独立して１個以上のヒドロキシル基で置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｎ−ブチルを含む。
【００６５】
ここで使用する用語“イソシアナト”は、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ基を意味する。
【００６６】
ここで使用する用語“イソチオシアナト”は、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ基を意味する。
【００６７】
ここで使用する用語“メルカプチル”は、(アルキル)Ｓ−基を意味する。
【００６８】
ここで使用する用語“所望により置換されていてよい”は、言及されている基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、メルカプチル、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、およびアミノ(モノ−およびジ−置換アミノ基を含む)、およびその被保護誘導体から独立しておよび個々に選択される１個以上のさらなる基で置換されていても、置換されていなくてもよいことを意味する。ここで使用する、所望により存在する置換基の非限定的例は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ、ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)２、−ＳＲ−、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ、−ＮＨＲ、−Ｎ(Ｒ)２、−ＮＨＣ(Ｏ)−、ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨＲ、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ)２、−ＮＨＳ(＝Ｏ)２、−ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルを含み、ヘテロシクロアルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ここで、各Ｒは独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される。
【００６９】
ここで使用する用語“溶媒和物”は、溶質(本発明では、式(Ｉ)の化合物、またはその塩)および溶媒から形成される、種々の化学量論の複合体を意味する。本発明の目的のためのかかる溶媒は、溶質の生物学的活性を妨害し得ない。適当な溶媒の非限定的例は、水、アセトン、メタノール、エタノールおよび酢酸を含む。好ましくは使用する溶媒は薬学的に許容される溶媒である。適当な薬学的に許容される溶媒の非限定的例は、水、エタノールおよび酢酸を含む。
【００７０】
製剤、組成物または成分と関連して、ここで使用する用語“許容される”は、処置する対象の全体的な健康に対して永続性の有害作用を有しないことを意味する。
【００７１】
用語対象化合物の“投与”または“投与する”は、処置を必要とする対象への本発明の化合物およびそのプロドラッグの提供を意味する。
【００７２】
ここで使用する用語“骨疾患”は、不適切な骨リモデリング、減少または増加、骨減少症、骨軟化症、骨線維症、およびページェット病を含み、これに限定されない疾患または状態を意味する。
【００７３】
ここで使用する用語“心血管疾患”は：不整脈；アテローム性動脈硬化症およびその続発症；アンギナ；心筋虚血；心筋梗塞；心室瘤または血管瘤；脈管炎、卒中；肢、臓器、または組織の末梢閉塞性動脈症；脳、心臓または他の臓器または組織の虚血後の再灌流傷害；内毒素、外科的、または外傷性ショック；高血圧、心臓弁膜症、心不全、血圧異常；ショック；血管収縮(偏頭痛に関連するものを含む)；血管異常、炎症、一臓器または組織に限定される不全を含み、これらに限定されない心臓または血管または両方に影響する疾患を意味する。
【００７４】
ここで使用する用語“癌”は、無秩序な方法で増殖し、そして、いくつかの症例では、転移(拡散)する傾向にある、細胞の異常増殖を意味する。癌のタイプは、固形腫瘍(例えば、膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織(リンパ腫)、卵巣、膵臓または他の内分泌臓器(甲状腺)、前立腺、皮膚(黒色腫)のもの)または血液学的腫瘍(例えば、白血病)を含み、これらに限定されない。
【００７５】
ここで使用する用語“担体”は、ここに記載の化合物の細胞または組織への取り込みを促進する、化学化合物または薬剤を意味する。
【００７６】
ここで使用する用語“併用投与”または“組み合わせ投与”などは、一患者への選択した複数治療剤の投与を包含し、これらの薬剤を必ずしも同一の投与経路で、または同時に投与する必要がない処置レジメンを含むことを意図する。
【００７７】
ここで使用する用語“皮膚科学的障害”は、皮膚障害を意味する。かかる皮膚科学的障害は、皮膚の増殖性または炎症性障害、例えば、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病(collagenoses)、接触性皮膚炎、湿疹、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン(Sjogren-Larsso)症候群、および蕁麻疹。
【００７８】
ここで使用する用語“希釈剤”は、送達前にここに記載の化合物を希釈するために使用する化学化合物を意味する。希釈剤はまたここに記載の化合物を安定化するためにも使用できる。
【００７９】
ここで使用する用語“有効量”または“治療的有効量”は、処置する疾患または状態の症状の１つ以上をある程度軽減するのに十分な、投与されるここに記載の化合物の十分な量を意味する。結果は、疾患の兆候、症状または原因の減少および／または軽減、または生物学的系の何らかの他の所望の改変であり得る。例えば、治療的使用についての“有効量”は、疾患症状の臨床的に顕著な低下を提供するために必要な、ここに記載の化合物を含む組成物の量である。任意の個々の症例での適当な“有効”量は、用量漸増試験のような技術を使用して決定できる。
【００８０】
ここで使用する用語“増強”または“増強する”は、所望の効果の効果または期間のいずれかの増加もしくは延長を意味する。故に、治療剤の効果の増強について、用語“増強する”は、系中の他の治療剤の効果の、効果または期間のいずれかの増加もしくは延長をさせる能力を意味する。ここで使用する“増強有効量”は、所望の系中の他の治療剤の効果の増強に適する量を意味する。
【００８１】
ここで使用する用語“線維症”または“線維化障害”は、急性または慢性炎症に続き、細胞および／またはコラーゲンの異常蓄積に関連する状態を意味し、個々の臓器または組織、例えば心臓、腎臓、関節、肺、または皮膚の線維症を含み、これらに限定されず、そして、特発性肺線維症および原因不明線維化肺胞炎のような障害を含む。
【００８２】
ここで使用する用語“医原性”は、内科的または外科的治療により起こったまたは悪化した状態、障害、または疾患を意味する。
【００８３】
ここで使用する用語“炎症性障害”は、疼痛(有痛、侵害性物質の産生および神経の刺激に由来する)、熱感(熱、血管拡張に由来する)、赤味(発赤、血管拡張および血流増加による)、腫脹(腫瘍、体液の過剰な流入または流出制限による)、および機能の喪失(機能喪失、これは部分的でも、全部でも、一時的でも永続的でもあり得る)の１種以上の兆候により特徴付けられる。炎症は多くの形を取り、次のものの一種以上である炎症を含み、これらに限定されない：急性、付着性、萎縮性、カタル性、慢性、硬変性、散在性、汎発性、滲出性、線維素性、線維化性、限局性、肉芽腫性、過形成性、肥大型、間質性、転移性、壊死性、閉塞性、実質性、可塑性、増殖性、繁殖性、偽膜性、化膿性、硬化性、血清可塑性(seroplastic)、漿液性、単純性、特異性、亜急性、膿性、毒性、外傷性および／または潰瘍性。炎症性障害は、さらに、血管(多発動脈炎、側頭動脈炎(temporarl arteritis))；関節(関節炎：結晶性、骨−、乾癬性、反応性、リウマチ様、ライター)；胃腸管(疾患,)；皮膚(皮膚炎)；または多臓器および組織(全身性エリテマトーデス)に影響するものを含み、これらに限定されない。
【００８４】
ここで使用する用語“キナーゼパネル”、ここで使用するは、Ａｂｌ(ヒト)、Ａｂｌ(Ｔ３１５Ｉ)、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＡＬＫ、ＪＮＫ１α１、ＡＬＫ４、ＫＤＲ、オーロラ−Ａ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、ＭＡＰＫ１、Ｂｍｘ、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２、ＢＲＫ、ＭＥＫ１、ＣａＭＫII(ラット)、Ｍｅｔ、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＣＨＫ２、ＰＡＫ２、ＣＫ１、ＰＤＧＦＲα、ＣＫ２、ＰＤＫ１、ｃ−Ｋｉｔ、Ｐｉｍ−２、Ｃ−Ｒａｆ、ＰＫＡ(ｈ)、ＣＳＫ、ＰＫＢα、Ｓｒｃ、ＰＫＣα、ＤＹＲＫ２、Ｐｌｋ３、ＥＧＦＲ、ＲＯＣＫ−Ｉ、Ｆｅｓ、Ｒｏｎ、ＦＧＦＲ−３、Ｒｏｓ、Ｆｌｔ３、ＳＡＰＫ２α、Ｆｍｓ、ＳＧＫ、Ｆｙｎ、ＳＩＫ、ＧＳＫ３β、Ｓｙｋ、ＩＧＦＲ、Ｔｉｅ−２、ＩＫＫβ、ＴｒｋＢ、ＩＲ、ＷＮＫ３、ＩＲＡＫ４、ＺＡＰ−７０、ＩＴＫ、ＡＭＰＫ(ラット)、ＬＩＭＫ１、Ｒｓｋ２、Ａｘｌ、ＬＫＢ１、ＳＡＰＫ２β、ＢｒＳＫ２、Ｌｙｎ(ｈ)、ＳＡＰＫ３、ＢＴＫ、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ３、ＳＡＰＫ４、ＣａＭＫIV、ＭＡＲＫ１、Ｓｎｋ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＭＩＮＫ、ＳＲＰＫ１、ＣＤＫ３／サイクリンＥ、ＭＫＫ４(ｍ)、ＴＡＫ１、ＣＤＫ５／ｐ２５、ＭＫＫ６(ｈ)、ＴＢＫ１、ＣＤＫ６／サイクリンＤ３、ＭＬＣＫ、ＴｒｋＡ、ＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ１、ＭＲＣＫβ、ＴＳＳＫ１、ＣＨＫ１、ＭＳＫ１、Ｙｅｓ、ＣＫ１ｄ、ＭＳＴ２、ＺＩＰＫ、ｃ−Ｋｉｔ(Ｄ８１６Ｖ)、ＭｕＳＫ、ＤＡＰＫ２、ＮＥＫ２、ＤＤＲ２、ＮＥＫ６、ＤＭＰＫ、ＰＡＫ４、ＤＲＡＫ１、ＰＡＲ−１Ｂα、ＥｐｈＡ１、ＰＤＧＦＲβ、ＥｐｈＡ２、Ｐｉｍ−１、ＥｐｈＡ５、ＰＫＢβ、ＥｐｈＢ２、ＰＫＣβＩ、ＥｐｈＢ４、ＰＫＣδ、ＦＧＦＲ１、ＰＫＣη、ＦＧＦＲ２、ＰＫＣθ、ＦＧＦＲ４、ＰＫＤ２、Ｆｇｒ、ＰＫＧ１β、Ｆｌｔ１、ＰＲＫ２、Ｈｃｋ、ＰＹＫ２、ＨＩＰＫ２、Ｒｅｔ、ＩＫＫα、ＲＩＰＫ２、ＩＲＲ、ＲＯＣＫ−II(ヒト)、ＪＮＫ２α２、Ｒｓｅ、ＪＮＫ３、Ｒｓｋ１(ｈ)、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３ＫδおよびＰＩ３−Ｋβを含み、これらに限定されないキナーゼ類のリストを意味する。
【００８５】
ここで使用する用語“調節する”は、標的の活性の増強、標的の活性の阻害、標的の活性の限定、または標的の活性の伸展を含む、標的の活性を代えるように、標的と直接的または間接的に相互作用することを意味する。
【００８６】
ここで使用する用語“モジュレーター”は、直接的または間接的に標的と相互作用する分子を意味する。相互作用は、アゴニストおよびアンタゴニストの相互作用を含み、これらに限定されない。
【００８７】
ここで使用する用語“神経発生(neurogenerative)疾患”または“神経系障害”は、アルツハイマー病、脳浮腫、脳虚血、多発性硬化症、ニューロパシー、パーキンソン病、鈍的外傷または外科的外傷後に見られるもの(手術後認知機能不全および脊髄または脳幹傷害を含む)、ならびに障害の神経学的側面、例えば変性椎間板症および坐骨神経痛を含む、これらに限定されない脳、脊髄または末梢神経系の構造または機能を変える状態を言う。頭字語“ＣＮＳ”は、中枢神経系(脳および脊髄)の障害を意味する。
【００８８】
ここで使用する用語“眼疾患”または“眼科疾患”は、片眼または両眼および恐らく同様に周囲組織に影響する疾患を意味する。眼または眼科疾患は、結膜炎、網膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎(conjuctivitis)、春季結膜炎、乳頭(pappillary)結膜炎を含み、これらに限定されない。
【００８９】
ここで使用する用語“薬学的に許容される”は、ここに記載の化合物の生物学的活性または性質を抑止しない物質、例えば担体または希釈剤を意味する。かかる物質は、望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、または、それが含まれる組成物の他のいずれかの成分と有害な方法で相互作用することなく、個体に投与される。
【００９０】
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩”は、投与する生物に顕著な刺激を与えない、そしてここに記載の化合物の生物学的活性および性質を抑止しない化合物の塩を意味する。
【００９１】
ここで使用する用語“医薬的組み合わせ剤”は、１個を超える活性成分の混合または組み合わせに由来する製品を意味し、複数活性成分の固定されたおよび固定されていない組み合わせ剤の両方を含む。用語“固定された組み合わせ剤”は、複数の活性成分、例えば式(Ｉ)の化合物および併用剤を、両方とも患者に一つの物または投与量として同時に投与することを意味する。用語“固定されていない組み合わせ剤”は、複数活性成分、例えば式(Ｉ)の化合物および併用剤を、両方とも、患者に別々の物として、一緒に、同時にまたは具体的時間制限なく連続的に投与することを意味し、ここでかかる投与は、患者体内で２化合物の治療的有効濃度を提供する。後者はまたカクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも適用される。
【００９２】
ここで使用する用語“医薬組成物”は、ここに記載の化合物と他の化学成分、例えば担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、濃化剤、および／または賦形剤の混合物を意味する。
【００９３】
ここで使用する用語“プロドラッグ”は、インビボで親薬物に変換する薬物を意味する。プロドラッグは、ある状況下で、親薬物よりも投与が容易であり得るため、しばしば有用である。プロドラッグは、経口投与で生物が利用可能であるが、親は違う。プロドラッグは、親薬物よりも医薬組成物への溶解性が改善されている。ここに記載の化合物のプロドラッグの非限定的例は、エステルとして投与され、細胞内に入ったら、活性物であるカルボン酸へと代謝的に加水分解される、ここに記載の化合物である。プロドラッグのさらなる例は、ペプチドが代謝して活性部分を放出する、酸基に結合した単ペプチドである。
【００９４】
ここで使用する用語“呼吸器疾患”は、呼吸に関与する臓器、例えば鼻、咽喉、喉頭、気管、気管支、および肺に影響する疾患を意味する。呼吸器疾患は、喘息、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過換気症、小児発症喘息、成人発症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド耐性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎または気腫を含む慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧、間質性肺線維症および／または気道炎症および嚢胞性線維症、および低酸素症を含み、これらに限定されない。
【００９５】
ここで使用する用語“対象”または“患者”は、哺乳動物および非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、ヒト、チンパンジー、類人猿サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ；ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、モルモットなどを含み、これらに限定されない。非哺乳動物の例は、鳥類、魚類などを含み、これらに限定されない。
【００９６】
ここで使用する用語“Ｓｙｋ阻害剤”は、Ｓｙｋ受容体を阻害する化合物を意味する。
【００９７】
ここで使用する用語“Ｓｙｋ介在疾患”または“不適切なＳｙｋ活性が介在する障害または疾患または状態”は、Ｓｙｋキナーゼ機構が介在または調節する全ての疾患状態を意味する。かかる疾患状態は、炎症性、呼吸器疾患および自己免疫性疾患、例えば、一例として、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤｓ)、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬(psorasis)、強皮症、蕁麻疹、関節リウマチ、多発性硬化症、癌、ＨＩＶおよび狼瘡を含み、これらに限定されない。
【００９８】
ここで使用する用語“治療的有効量”は、かかる量を投与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害、または副作用の改善された処置、治癒、予防、または改善をもたらす、または疾患または障害の進行の速度を減じる、化合物の何らかの量を意味する。本用語はまた、通常の生理機能の亢進に有効な量もその範囲内に含む。
【００９９】
ここで使用する用語“処置”、“処置する”または“処置し”は、疾患または状態の症状の軽減、寛解または回復、さらなる症状の予防、症状の根底にある代謝性病因の回復または予防、疾患または状態の阻止、疾患または状態の発症の阻止、疾患または状態の軽減、疾患または状態の緩解誘発、疾患または状態により起こる状態の回復、または疾患または状態の予防的および／または治療的いずれかでの症状の停止を意味する。
【０１００】
ここに記載した化合物名はChemDraw Ultra 10.0(CambridgeSoft(登録商標))またはJChem version 5.0.3(ChemAxon)を使用して得た。
【０１０１】
ここに記載の方法および組成物の他の目的、特性および利点は、次の詳細な記載から明らかとなるであろう。しかしながら、詳細な記載および具体的実施例は、具体的な態様を示すものの、単なる説明として記載してあることは理解されるべきである。
【０１０２】
好ましい態様の記載
本発明は、タンパク質キナーゼ阻害剤である化合物およびその医薬組成物を提供する。本発明は、異常なまたは脱制御されたタンパク質キナーゼ活性と関連する疾患または状態／障害を含む、タンパク質キナーゼ関連疾患または状態／障害の処置および／または予防のための化合物、医薬組成物および方法を提供する。ある態様において、かかるタンパク質キナーゼ類は、Ｓｙｋ、ＺＡＰ７０、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＲＥＴ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＲ−１Ｒ、Ａｌｋおよび／またはｃ−ＦＭＳである。ある態様において本発明の化合物および医薬組成物は、Ｓｙｋ、ＺＡＰ７０、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔおよび／またはＲＥＴタンパク質キナーゼ類の阻害剤である。他の態様において、本発明の化合物および医薬組成物は、Ｓｙｋ、ＺＡＰ７０、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＲＥＴまたはそれらの組み合わせに関連する、またはこれらにより介在される、疾患および状態の処置および／または予防に使用する。ある態様において本発明の化合物および医薬組成物は、Ｓｙｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＲ−１Ｒ、Ａｌｋおよび／またはｃ−ＦＭＳタンパク質キナーゼ類の阻害剤である。他の態様において、本発明の化合物および医薬組成物は、Ｓｙｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＲ−１Ｒ、Ａｌｋ、ｃ−ＦＭＳまたはそれらの組み合わせに関連する、またはこれらにより介在される、疾患および状態の処置および／または予防に使用する。
【０１０３】
本発明のタンパク質キナーゼ阻害剤は、式(Ｉ)：
【化１２】
2011511779.tif 000014
〔式中、
Ｒ１は−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ２０、(ＣＨ２)ｎＲ１９、Ｌ３Ｒ１９、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１の該Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールは、所望によりハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、−Ｘ２Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１７、−Ｘ２Ｓ(Ｏ)０−２Ｘ２Ｒ１９、−Ｘ２ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ２ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、−Ｘ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ２ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｘ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１９、−Ｘ２Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｘ２ＮＲ１７Ｘ２Ｒ１９および−Ｘ２ＯＸ２Ｒ１９から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；ここで、
Ｘ２は結合またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｌ３は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；ここで、Ｌ３の該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシ基は、所望によりハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１３、−(Ｃ(Ｒ１２)２)ｎＲ１３、−(Ｃ(Ｒ１２)２)ｎＲ１４、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ１９はＲ２０、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールまたはＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１９の該Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルは、所望によりハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２およびＲ３は独立してＨ、−ＮＲ８Ｒ１０、Ｒ２０、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリールおよびＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ２およびＲ３の該Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、およびＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルは、所望によりハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１２、−ＯＲ１０、＝Ｏ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、(ＣＨ２)ｎＲ１４、(ＣＨ２)ｎＲ１６,−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１２、Ｒ１０、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６はＣ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、−(ＣＨ２)ｎＲ９、Ｒ２０、−Ｌ３Ｒ９または−Ｙ１−Ｌ１−Ｒ１４であり、ここで、
Ｙ１はアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクロアルキレンであり、そして、
Ｌ１−は結合、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)−、−(Ｃ(Ｒ１２)２)ｎ−または−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−であり；
そして、ここで、Ｒ６およびＹ１の該Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルは、所望によりハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１３、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、−(ＣＨ２)ｎＲ１４、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９はＲ２０、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＹ２−Ｌ２−Ｒ１４であり、ここで、
Ｙ２は結合、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクロアルキレンであり、そして
Ｌ２−は結合、−Ｏ−、または−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−であり；
そして、ここで、Ｒ９およびＹ２の該Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルは、所望によりハロゲン、−ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１３、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１４、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１０はハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは−(ＣＨ２)ｎＲ１１であり、ここで、Ｒ１０の該Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルは、所望によりハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、−ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１３、Ｒ１３、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１４、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１１は−Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ２０、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１１の該Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルは、所望によりハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、−ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１３、Ｒ１３、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１４、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
各Ｒ１２は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケン、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択されるか、または各Ｒ１２は独立してＣ１−Ｃ６アルキルであって、それらが結合しているＮと一体となってヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１４はＨ、ハロゲン、Ｒ２０、ＯＲ１３、−ＣＮ、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、Ｎ(Ｒ１２)２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、ヘテロアリールまたはＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルであり、ここで、該Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールおよびＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールは、所望によりハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ(Ｒ１２)２)ｎＲ１６、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、−ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１３、Ｒ１３、Ｒ１０、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、−(Ｃ(Ｒ１２)２)ｎＲ１６、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１６はＨ、ハロゲン、ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｎ(Ｒ１２)２、−ＣＮ、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)(Ｒ１２)、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２０は
【化１３】
2011511779.tif 000015
であり、そして
各ｎは独立して１、２、３、４、５または６である。〕
を有する化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体である。
【０１０４】
かかる化合物、その薬学的に許容される塩、異性体および薬学的に許容される溶媒和物のある態様において、かかる化合物は式(Ｉａ)、式(Ｉｂ)または式(Ｉｃ)の構造を有し、ここで、Ｒ１−Ｒ２１、ｍ、ｎ、およびｐはここに記載した通りである：
【化１４】
2011511779.tif 000016
【０１０５】
本発明はまた、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩の全ての適当な同位体化合物も含む。本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の同位体化合物は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量が、通常天然で見られる原子質量と異なる原子により置換されているものと定義する。本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩に包含し得る同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２３Ｉとしてのような水素、炭素、窒素および酸素の同位体を含み、それらに限定されない。本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩のある種の同位体化合物、例えば、放射性同位体、例えば３Ｈまたは１４Ｃが包含されているものは、薬物および／または基質組織分布試験に有用である。具体例として、３Ｈおよび１４Ｃ同位体が、その製造の容易さおよび検出性から使用し得る。他の例として、２Ｈのような同位体での置換は、代謝性安定性に起因するある種の治療的利点、例えばインビボ半減期延長または必要投与量減少を提供し得る。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の同位体化合物は、一般に、適当な試薬の適切な同位体を使用して、慣用法により製造できる。
【０１０６】
これらの本発明の化合物および医薬組成物は、心臓疾患、糖尿病、アルツハイマー病、免疫不全障害、炎症性疾患、神経学炎症、慢性関節炎炎症、高血圧、呼吸器疾患、自己免疫性疾患、破壊的骨障害、例えば骨粗鬆症、増殖性障害、感染症、免疫介在疾患、およびウイルス疾患を含み、これらに限定されない種々の障害の処置または予防に有用である。本組成物はまた、細胞死および過形成を防止する方法にも有用であり、故に、卒中における再灌流／虚血、心臓発作、および臓器低酸素症の処置または予防に使用できる。本組成物はまた、トロンビン誘発血小板凝集の予防方法にも有用である。本組成物は、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、急性前骨髄球性白血病(ＡＰＬ)、関節リウマチ、喘息、骨関節症、虚血、癌(前立腺癌、卵巣癌、乳癌および子宮内膜癌を含み、これらに限定されない)、肝臓虚血を含む肝臓疾患、心臓疾患、例えば心筋梗塞および鬱血性心不全、Ｔ細胞活性化が関与する免疫状態異常、および神経変性障害のような障害に特に有用である。
【０１０７】
薬理学および有用性
タンパク質キナーゼ類(ＰＴＫ)は、種々の細胞過程の制御および細胞機能の制御の維持に中心的役割を有する。タンパク質キナーゼ類は、種々の細胞外シグナルに応答してリン酸化過程を触媒および制御し、それにより、キナーゼ類が、タンパク質または脂質標的へリン酸基を共有結合させる。かかる刺激の例は、ホルモン、神経伝達物質、増殖および分化因子、細胞周期事象、環境ストレスおよび栄養ストレスを含む。細胞外刺激は、細胞増殖、移動、分化、ホルモン分泌、転写因子活性化、筋肉収縮、グルコース代謝、タンパク質合成制御、および細胞周期制御に関連する１種以上の細胞応答に影響を与え得る。
【０１０８】
多くの疾患は、タンパク質キナーゼ介在事象により引き金を引かれた異常細胞応答に関連する。これらの疾患は、自己免疫性疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝疾患、神経学および神経変性疾患、癌、心血管疾患、呼吸器疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、およびホルモン関連疾患を含み、これらに限定されない。
【０１０９】
タンパク質チロシンキナーゼ類の例は、
(ａ)  チロシンキナーゼ類、例えばＩｒｋ、ＩＧＦＲ−１、Ｚａｐ−７０、Ｂｍｘ、Ｂｔｋ、ＣＨＫ(Ｃｓｋ相同キナーゼ)、ＣＳＫ(Ｃ末端Ｓｒｃキナーゼ)、Ｉｔｋ−１、Ｓｒｃ(ｃ−Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｓｙｋ、Ｈｃｋ、Ｙｅｓ、Ｂｌｋ、ＦｇｒおよびＦｒｋ)、Ｔｅｃ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ、Ａｂｌ、ＥＧＦＲ(ＥＧＦＲ−１／ＥｒｂＢ−１、ＥｒｂＢ−２／ＮＥＵ／ＨＥＲ−２、ＥｒｂＢ−３およびＥｒｂＢ−４)、ＦＡＫ、ＦＧＦ１Ｒ(別名ＦＧＦＲ１またはＦＧＲ−１)、ＦＧＦ２Ｒ(別名ＦＧＲ−２)、ＭＥＴ(別名Ｍｅｔ−Ｉまたはｃ−ＭＥＴ)、ＰＤＧＦＲ(.アルファ.および.ベータ.)、Ｔｉｅ−１、Ｔｉｅ−２(別名Ｔｅｋ−１またはＴｅｋ)、ＶＥＧＦＲ１(別名ＦＬＴ−１)、ＶＥＧＦＲ２(別名ＫＤＲ)、ＦＬＴ−３、ＦＬＴ−４、ｃ−ＫＩＴ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２、ＬＯＫ、ＲＥＴ、ＴＲＫＡ、ＰＹＫ２、ＡＬＫ(未分化リンパ腫キナーゼ)、ＥＰＨＡ(１−８)、ＥＰＨＢ(１−６)、ＲＯＮ、Ｆｅｓ、ＦｅｒまたはＥＰＨＢ４(別名ＥＰＨＢ４−１)、および
(ｂ)  セリン／スレオニンキナーゼ類、例えばオーロラ、ｃ−ＲＡＦ、ＳＧＫ、ＭＡＰキナーゼ類(例えば、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６など)、ＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２β、Ａｒｋ、ＡＴＭ(１−３)、ＣａｍＫ(１−IV)、ＣａｍＫＫ、Ｃｈｋ１および２(チェックポイントキナーゼ類)、ＣＫＩ、ＣＫ２、Ｅｒｋ、ＩＫＫ−Ｉ(別名ＩＫＫ−アルファまたはＣＨＵＫ)、ＩＫＫ−２(別名ＩＫＫ−ベータ)、Ｉｌｋ、Ｊｎｋ(１−３)、ＬｉｍＫ(１および２)、ＭＬＫ３Ｒａｆ(Ａ、Ｂ、およびＣ)、ＣＤＫ(１−１０)、ＰＫＣ(全ＰＫＣサブタイプを含む)、Ｐｌｋ(１−３)、ＮＩＫ、Ｐａｋ(１−３)、ＰＤＫ１、ＰＫＲ、ＲｈｏＫ、ＲＩＰ、ＲＩＰ−２、ＧＳＫ３(αおよびβ)、ＰＫＡ、Ｐ３８、Ｅｒｋ(１−３)、ＰＫＢ全ＰＫＢサブタイプを含む)(別名ＡＫＴ−１、ＡＫＴ−２、ＡＫＴ−３またはＡＫＴ３−１)、ＩＲＡＫ１、ＦＲＫ、ＳＧＫ、ＴＡＫ１およびＴｐ１−２(別名ＣＯＴ)
を含み、これらに限定されない。
【０１１０】
リン酸化は、種々の細胞過程、例えば増殖、成長、分化、代謝、アポトーシス、運動性、転写、翻訳および他のシグナル伝達過程を調節または制御する。異常なまたは過剰のＰＴＫ活性が、良性および悪性増殖性障害、免疫系の不適切な活性化に起因する疾患および神経系の不適切な活性化に起因する疾患を含み、これらに限定されない多くの疾患状態で観察されている。具体的疾患および疾患状態は、自己免疫性障害、同種移植片拒絶反応、移植片対宿主疾患、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症による脈絡膜新生血管、乾癬、関節炎、骨関節症、関節リウマチ、関節炎における滑膜パンヌス侵襲、多発性硬化症、重症筋無力症、真性糖尿病、糖尿病性血管障害、未熟児網膜症、小児血管腫、非小細胞肺、膀胱および頭頚部癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、胃および膵臓癌、乾癬、線維症、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、自己免疫疾患、アレルギー、呼吸器疾患、喘息、移植拒絶反応、炎症、血栓症、網膜血管増殖、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、骨疾患、移植または骨髄移植拒絶、狼瘡、慢性膵炎、カヘキシー、敗血症性ショック、線維増殖性および分化性皮膚疾患または障害、中枢神経系疾患、脳または脊髄傷害後の神経損傷および軸索変性に関連する神経変性疾患、障害または状態、急性または慢性癌、眼疾患、ウイルス感染症、心臓疾患、肺または肺疾患または腎臓または腎臓疾患および気管支炎を含み、これらに限定されない。
【０１１１】
チロシンキナーゼ類は、受容体タイプ(細胞外、経膜および細胞内ドメインを有する)または非受容体タイプ(完全に細胞内である)タンパク質チロシンキナーゼ類に大まかに分類できる。例えば過発現または変異によるこれらのキナーゼの多くの不適切なまたは無制御の活性化(異常タンパク質チロシンキナーゼ活性)は、無制御の細胞増殖に至る。タンパク質チロシンキナーゼ類の多くが、受容体チロシンキナーゼであれ、非受容体チロシンキナーゼであれ、免疫調節、炎症、または増殖性障害、例えば癌を含み、これらに限定されない多くの病原性状態に関与する細胞シグナル伝達経路に関与することが判明している。
【０１１２】
本発明の化合物を、キナーゼパネル(野生型および／またはその変異)に対してスクリーニングし、少なくとも１個のキナーゼパネルメンバーの活性を調節する。本発明の化合物および組成物により阻害され、ここに記載の方法が有用であるキナーゼ類の例は、Ｓｙｋ、ＺＡＰ７０、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＲＥＴ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＲ−１Ｒ、Ａｌｋ、ｃ−ＦＭＳキナーゼ類、およびそれらの変異形態を含み、これらに限定されない。そのようなものとして、本発明の化合物および組成物は、かかるキナーゼ類が疾患または障害の病状および／または症状に関連する疾患または障害の処置に有用である。かかる疾患または障害は、膵臓癌、乳頭様甲状腺癌腫、卵巣癌腫、ヒト腺様嚢胞癌腫、非小細胞肺癌、分泌性乳癌腫、先天性線維肉腫、先天性中胚葉腎腫、急性骨髄性白血病、乾癬、転移、癌関連疼痛および神経芽腫を含み、これらに限定されない。
【０１１３】
受容体チロシンキナーゼ類(ＲＴＫｓ)。
受容体チロシンキナーゼ類(ＲＴＫｓ)は、多様な生物学的活性を有する経膜受容体の大きなファミリーを含む。多くの異なるＲＴＫサブファミリーが同定されており、ＥＧＦ受容体ファミリー、インスリン受容体ファミリー、ＰＤＧＦ受容体ファミリー、ＦＧＦ受容体ファミリー、ＶＥＧＦ受容体ファミリー、ＨＧＦ受容体ファミリー、Ｔｒｋ受容体ファミリー)、ＥＰＨ受容体ファミリー、ＡＸＬ受容体ファミリー、ＬＴＫ受容体ファミリー、ＴＩＥ受容体ファミリー)、ＲＯＲ受容体ファミリー、ＤＤＲ受容体ファミリー、ＲＥＴ受容体ファミリー、ＫＬＧ受容体ファミリー、ＲＹＫ受容体ファミリーおよびＭｕＳＫ受容体ファミリーを含み、これに限定されない。
【０１１４】
受容体チロシンキナーゼ類は、正常細胞過程のキーレギュレーターであるだけでなく、多くのタイプの癌の発症および進行に重要な役割を有することが示されている。受容体チロシンキナーゼ(ＲＴＫ)ファミリーは、種々の細胞型の増殖および分化に重要な受容体を含む。ＲＴＫ介在シグナル伝達の内因性機能は、特異的増殖因子(リガンド)との細胞外相互作用により開始され、典型的に受容体二量体化、内因性タンパク質チロシンキナーゼ活性刺激および受容体トランスリン酸化が続く。それ故に、結合部位が細胞内シグナル伝達分子に対して作られ、適当な細胞応答、例えば、一例として、細胞分裂、分化、代謝効果、および細胞外微小環境変化を促進する一連の細胞質性シグナル伝達分子との複合体の形成に至る。
【０１１５】
トロポミオシン受容体キナーゼ(Ｔｒｋ)ファミリー
Ｔｒｋファミリー受容体チロシンキナーゼ類、ＴｒｋＡ(ＮＴＲＫ１)、ＴｒｋＢ(ＮＴＲＫ２)、およびＴｒｋＣ(ＮＴＲＫ３)は、ニューロトロフィンファミリーのペプチドホルモンの生物学的作用を仲介するシグナル伝達受容体である。Ｔｒｋ受容体は、膜結合受容体であり、数個のシグナルカスケードを介して、神経細胞増殖および生存、および分化、移動および腫瘍細胞転移を制御する。増殖因子のニューロトロフィンファミリーは、神経増殖因子(ＮＧＦ)、脳由来神経栄養因子(ＢＤＮＦ)、および２個のニューロトロフィン類(ＮＴ)、ＮＴ−３、およびＮＴ−４を含む。ニューロトロフィン類は神経系の機能に重要であり、ニューロトロフィン結合によるＴｒｋ受容体の活性化は、細胞の生存の促進および他の機能的制御に至るシグナルカスケードの活性化を導く。各タイプのニューロトロフィンは、その対応するＴｒｋ受容体に対し異なる親和性を有し、ニューロトロフィン結合により、Ｔｒｋ受容体がそれら自体およびＭＡＰＫ経路のメンバーをリン酸化する。異なるタイプの受容体により開始されるシグナル伝達の差異は、異なる生物学的応答を生じるために重要である。
【０１１６】
Ｔｒｋ受容体は、恐らく、受容体、そのリガンド(ＮＧＦ)、ＢＤＮＦ、ＮＴ−３、およびＮＴ−４)、または両方の上方制御により、癌の発症および進行に関与する。多くの場合、高いＴｒｋ発現が、攻撃的腫瘍行動、悪い予後および転移に関連する。故に、Ｔｒｋ受容体に関連する疾患および障害は、１)Ｔｒｋ受容体を通常発現しない細胞内でのかかる受容体の発現；２)通常Ｔｒｋ受容体を発現しない細胞によるかかる受容体の発現；３)望ましくない細胞増殖に至るＴｒｋ受容体の発現増加；４)接着非依存性細胞生存に至るＴｒｋ受容体の発現増加；５)Ｔｒｋ受容体の構成的活性化に至る変異；６)Ｔｒｋ受容体の過刺激、および／または７)異常に高用量のＴｒｋ受容体またはその変異による、異常に高いＴｒｋ受容体活性に由来する。
【０１１７】
ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣを発現する両方の遺伝子に含まれる遺伝子異常、すなわち点変異および染色体再構築が、種々のタイプの癌で判明している。チロシンキナーゼ類の点変異を同定するためのキノーム・ワイドアプローチにおいて、結腸直腸癌患者由来の細胞株および一次サンプルにおいてＴｒｋＢおよびＴｒｋＣを発現する遺伝子の変異が判明した。加えて、ＴｒｋＡおよびＴｒｋＢを発現する遺伝子が関与する染色体転座が数種の腫瘍タイプで判明した。ＴｒｋＡおよび一連の異なる融合パートナー(ＴＰＭ３、ＴＰＲ、ＴＦＧ)を発現する遺伝子を含む遺伝子再編成は、乳頭様甲状腺癌のサブセットの特徴である。さらに、分泌性(secretary)乳癌、乳児線維肉腫および先天性中胚葉腎腫は、線維芽細胞、造血細胞および乳房上皮性細胞を含む数種の異なる細胞株における構成的キナーゼ活性および形質転換能を有することが示されたＥＴＶ６−ＮＴＲＫ３融合遺伝子を産生する染色体再構築ｔ(１２；１５)と関連することが示されている。
【０１１８】
ＴｒｋＡは、結合型神経増殖因子(ＮＧＦ)に最も高い親和性を有する。ＮＧＦは、局所および核作用に重要であり、成長円錐、運動性、および神経伝達物質のための生合成酵素をコードする遺伝子の発現を調節する。痛覚受容性(Nocireceptive)感覚神経はほとんどｔｒｋＡを発現し、ｔｒｋＢまたはｔｒｋＣを発現しない。
【０１１９】
ＴｒｋＢは、ＢＤＮＦおよびＮＴ−４の両方の受容体として作用し、小腸および結腸の神経分泌型細胞、膵臓のアルファ細胞、リンパ節および脾臓の単球およびマクロファージ、および表皮の顆粒層も発現される。ＴｒｋＢはまた、癌性前立腺細胞で発現されるが、正常細胞では発現されない。
【０１２０】
ＢＤＮＦのＴｒｋＢ受容体への結合は、神経細胞発達および可塑性、長期増強、およびアポトーシスを制御する細胞間カスケードの活性化を引き起こす。ＢＤＮＦは、正常神経成分、例えば網膜細胞およびグリア細胞の増殖、分化および成長および生存を促進する。加えて、ＴｒｋＢ活性化は、細胞のそのマトリックスへの結合の喪失により誘発されるアポトーシスである、足場非依存性細胞死(アノイキス)の強力かつ特異的サプレッサーである。一例として、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ／タンパク質キナーゼＢシグナル伝達軸のＴｒｋＢによる活性化は、３次元培養において非形質転換上皮性細胞の生存を促進し、免疫無防備状態マウスにおける腫瘍形成およびこれらの細胞の転移を誘発する。足場非依存性細胞生存は、腫瘍細胞が全身循環を介して移動し、離れた臓器で成長することを可能にする、転移過程である。ＴｒｋＢのアゴニズムは、癌処置による細胞死の誘発の失敗に終わった。故に、ＴｒｋＢ調節は、良性および悪性増殖性疾患、特に腫瘍疾患の処置のための標的である。
【０１２１】
ＴｒｋＢ受容体に関連する疾患および障害は、癌、例えば、一例として、神経芽腫進行、ウィルムス腫瘍進行、乳癌、膵臓癌、結腸癌、前立腺癌、および肺癌を含み、これらに限定されない。ＴｒｋＢ受容体はアルツハイマー病と関連していることが示されている。
【０１２２】
ＴｒｋＣはＮＴ−３との結合により活性化され、固有受容性感覚神経により発現される。これらの固有受容性感覚神経の軸索は、ＴｒｋＡを発現する痛覚受容性感覚神経のものより遙かに太い。ＴｒｋＣを介するシグナル伝達は、体位を感じる固有受容性神経細胞の細胞分化および発達に至る。このＴｒｋＣを発現する遺伝子の変異は、髄芽腫、分泌性乳癌腫および他の癌と関連している。加えて、ＴｒｋＣの高発現が、黒色腫、特に脳転移を有する症例の特徴である。
【０１２３】
ここに記載の化合物はまた、Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼ類(ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ)の阻害に応答する疾患の処置にも有用である。ここに記載の化合物はＴｒｋ受容体チロシンキナーゼ類(ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ)活性を阻害し、故に、神経芽腫、ウィルムス腫瘍、乳癌、膵臓癌、結腸癌、前立腺癌、および肺癌のような疾患の処置に有用である。
【０１２４】
血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)受容体ファミリー
ＰＤＧＦ(血小板由来増殖因子)は非常に一般的に存在する増殖因子であり、正常な増殖およびまた発癌においておよび血管の平滑筋細胞の疾患、例えばアテローム性動脈硬化症および血栓症において見られるような病的細胞増殖の両方に重要な役割を有する。ＰＤＧＦ増殖因子ファミリーはＰＤＧＦ−Ａ、ＰＤＧＦ−Ｂ、ＰＤＧＦ−ＣおよびＰＤＧＦ−Ｄからなり、これらはタンパク質チロシンキナーゼ受容体ＰＤＧＦＲ−αおよびＰＤＧＦＲ−βに結合するホモまたはヘテロ二量体(ＡＡ、ＡＢ、ＢＢ、ＣＣ、ＤＤ)のいずれかを形成する。この増殖因子の二量体化は、単量体が不活性であるため、本キナーゼの活性化に必須である。２個の受容体アイソフォームが、結合により二量体化し、３個の可能性のある受容体組み合わせ、ＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββおよびＰＤＧＦＲ−αβをもたらす。増殖因子ＡＡは−ααにのみ結合し、増殖因子ＢＢは−αα、−ββおよび−αβと結合でき、増殖因子ＣＣおよびＡＢは−ααおよび−αβと特異的に相互作用し、そして増殖因子ＤＤは−ββと結合する。
【０１２５】
ＰＤＧＦＲシグナル伝達のキー下流メディエーターは、Ｒａｓ／マイトージェン−活性タンパク質キナーゼ(ＭＡＰＫ)、ＰＩ−３キナーゼおよびホスホリパーゼ−γ(ＰＬＣγ)経路である。ＭＡＰＫファミリーメンバーは、標的分子(転写因子および他のキナーゼ類)のリン酸化により種々の生物学的機能を制御し、故に、細胞過程、例えば増殖、分化、アポトーシスおよび免疫応答の制御に寄与する。ＰＩ−３キナーゼ活性化はＰＩＰ３を産生し、これは下流チロシンキナーゼ類ＢｔｋおよびＩｔｋ、Ｓｅｒ／Ｔｈｒキナーゼ類ＰＤＫ１およびＡｋｔ(ＰＫＢ)を活性化するための二次メッセンジャーとして機能する。Ａｋｔ活性化は生存、増殖および細胞増殖に関与する。活性化後、ＰＬＣγはその基質であるＰｔｄＩｎｓ(４,５)Ｐ２を加水分解し、２個の二次メッセンジャー、ジアシルグリセロールおよびＩｎｓ(１,４,５)Ｐ３を形成し、これは細胞内過程、例えば増殖、血管形成および細胞運動性を刺激する。ＰＤＧＦ−受容体は、造血および非造血細胞の維持、成長および発育に重要な役割を有する。
【０１２６】
ＰＤＧＦＲは初期幹細胞、肥満細胞、骨髄性細胞、間葉性細胞および平滑筋細胞上に発現される。ＰＤＧＦＲ−βのみが骨髄性白血病に関与する−通常Ｔｅｌ、ハンチンチン相互作用タンパク質(ＨＩＰ１)またはRabaptin 5との転座パートナーとして。ＰＤＧＦＲ−αキナーゼドメインの活性化変異は、消化器間質腫瘍(ＧＩＳＴ)と関連する。
【０１２７】
血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)受容体ファミリー
ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ−１(ＦＬＴ１)としても既知のＶＥＧＦは、脈管形成(胚循環系の形成)および血管形成(既に存在する脈管構造からの血管の増殖)の両方に関与する重要なシグナル伝達タンパク質である。構造的にＶＥＧＦは、サイトカイン−ノット成長因子のＰＤＧＦファミリーに属する。増殖因子のＶＥＧＦサブファミリーは、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−ＣおよびＶＥＧＦ−Ｄを含む。ＶＥＧＦ−Ａは受容体ＶＥＧＦＲ−１(Ｆｌｔ−１)およびＶＥＧＦＲ−２(ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１)に結合する。ＶＥＧＦ−ＣおよびＶＥＧＦ−Ｄは受容体ＶＥＧＦＲ−３に結合し、リンパ脈管新生を仲介する。ＶＧＦＲ受容体は血管新生過程を仲介し、故に癌および不適切な血管新生が関与する他の疾患(例えば、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症による脈絡膜新生血管、乾癬、関節炎、未熟児網膜症、および小児血管腫)の進行を支えることに関与する。
【０１２８】
Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ
ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−３(ＦＬＴ３)リガンド(ＦＬＴ３Ｌ)は、多数の造血分化系列の発生に影響するサイトカインである。これらの作用は、ＦＬＴ３Ｌの、造血幹および前駆細胞上に発現される受容体チロシンキナーゼ(ＲＴＫ)である、胎児肝臓ｔキナーゼ−２(ｆｌｋ−２)およびＳＴＫ−１とも呼ばれるＦＬＴ３受容体への結合を介して起こる。ＦＬＴ３は、III型受容体チロシンキナーゼ(ＲＴＫ)ファミリーのメンバーである。ＦＬＴ３のリガンドは、骨髄間質細胞および他の細胞により発現され、他の増殖因子類と協調して、幹細胞、前駆細胞、樹状細胞、およびナチュラル・キラー細胞の増殖を刺激する。Ｆｌｔ３は、造血および非造血細胞の維持、成長および発育に重要な役割を有する。
【０１２９】
ＦＬＴ３遺伝子は、正常な造血中の細胞の増殖、分化およびアポトーシスに重要な役割を有する膜結合ＲＴＫをコードする。ＦＬＴ３遺伝子は、初期骨髄およびリンパ系前駆細胞により主に発現される。造血障害は、前悪性障害であり、例えば、骨髄増殖性障害、例えば血小板血症、本態性血小板増加症(ＥＴ)、血管新生骨髄化生、骨髄線維症(ＭＦ)、骨髄化生を伴う骨髄線維症(ＭＭＭ)、慢性特発性骨髄線維症(ＩＭＦ)、および真性多血症(ＰＶ)、血球減少症、および前悪性骨髄異形成症候群を含む。血液学的悪性腫瘍は、白血病、リンパ腫(非ホジキンリンパ腫)、ホジキン病(別名ホジキンリンパ腫)、および骨髄腫−例えば、急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、急性前骨髄球性白血病(ＡＰＬ)、慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、慢性好中球性白血病(ＣＮＬ)、急性未分化白血病(ＡＵＬ)、未分化大細胞リンパ腫(ＡＬＣＬ)、前リンパ球性白血病(ＰＭＬ)、若年性骨髄単球性白血病(ＪＭＭＬ)、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三血球系骨髄異形成を伴うＡＭＬ(ＡＭＬ／ＴＭＤＳ)、混合系統白血病(ＭＬＬ)、骨髄異形成症候群(ＭＤＳｓ)、骨髄増殖性障害(ＭＰＤ)、多発性骨髄腫、(ＭＭ)および骨髄性肉腫を含む。
【０１３０】
Ｆｌｔ３遺伝子の異常が、成人および小児両方の急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、三血球系骨髄異形成を伴うＡＭＬ(ＡＭＬ／ＴＭＤＳ)、急性リンパ芽球性白血病(ＡＬＬ)、および骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)を含む、白血病で報告されている。Ｆｌｔ３受容体の活性化変異が、急性骨髄芽球性白血病(ＡＭＬ)の患者の約３５％で発見されており、悪い予後と関連する。最も一般的な変異は、膜近傍ドメイン内のインフレーム重複であり、さらに５−１０％の患者が、アスパラギン８３５に点変異を有する。これらの変異の両方とも、Ｆｌｔ３のチロシンキナーゼ活性の構成的活性化に関連し、リガンドの非存在下の増殖および生存能シグナルをもたらす。この受容体の変異形態を発現する患者では治癒の機会が少ないことが示されている。故に、ヒト白血病および骨髄異形成症候群における活性化過剰(変異)Ｆｌｔ３キナーゼ活性の役割についての証拠が蓄積されつつある。
【０１３１】
ＦＬＴ−３およびｃ−Ｋｉｔは、幹細胞／初期前駆細胞プールの維持と、同様に成熟リンパ系および骨髄性細胞の波津久を制御する。両方の受容体とも、本受容体リガンド介在二量体化により活性化する内因性キナーゼドメインを含む。活性化により、キナーゼドメインは本受容体の自己リン酸化ならびに増殖、分化および生存を導く活性化シグナルの伝達を助ける種々の細胞質性タンパク質のリン酸化を誘発する。ＦＬＴ−３およびｃ−Ｋｉｔ受容体シグナル伝達の下流レギュレーターのいくつかは、ＰＬＣγ、ＰＩ３−キナーゼ、Ｇｒｂ−２、ＳＨＩＰおよびＳｒｃ関連キナーゼ類を含む。両方の受容体チロシンキナーゼが、種々のタイプの造血および非造血悪性腫瘍において役割を有することが示されている。ＦＬＴ−３およびｃ−Ｋｉｔのリガンド非依存的活性化を誘発する変異が、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)、肥満細胞症および消化器間質腫瘍(ＧＩＳＴ)と関連付けられている。これらの変異は、キナーゼドメインの一アミノ酸変化または本受容体の膜近傍領域の遺伝子内縦列重複、点変異またはインフレーム欠失を含む。活性化変異に加えて、発現過剰な野生型ＦＬＴ−３またはｃ−Ｋｉｔのリガンド依存的(オートクリンまたはパラクリン)刺激が悪性表現型に関与し得る。
【０１３２】
ｃ−Ｆｍｓは、単球／マクロファージ分化系列に優勢に発現されるマクロファージコロニー刺激因子受容体(Ｍ−ＣＳＦ−１Ｒ)をコードする。ＭＣＳＦ−１Ｒおよびそのリガンドはマクロファージ分化系列増殖および分化を制御する。他のファミリーメンバーと同様、ＭＣＳＦ−１Ｒは、本受容体のリガンド誘発二量体化により活性化される内因性キナーゼドメインを含む。ＭＣＳＦ−１Ｒはまた、乳腺上皮性細胞および神経細胞を含む非造血細胞に発現される。この受容体の変異は骨髄性白血病と関連している可能性があり、その発現は、転移性乳、卵巣および子宮内膜癌腫と相関する。ＭＣＳＦ−１Ｒのアンタゴニストについての他の可能な適応症は、骨粗鬆症である。
【０１３３】
ここに記載の化合物は、ＦＬＴ−３およびｃ−ｋｉｔの阻害剤であり、ＦＬＴ−３  ｃ−ｋｉｔ受容体の阻害に応答する疾患の処置に使用される。
【０１３４】
インシュリン様増殖因子１(ＩＧＦ−１)受容体
インシュリン様増殖因子１(ＩＧＦ−１)受容体は、ＩＧＦ−１および関連増殖因子ＩＧＦ−２により活性化される経膜受容体である。ＩＧＦ−１Ｒは、インスリンと分子構造が類似するポリペプチドタンパク質ホルモンであるＩＧＦ−１の作用を仲介する。ＩＧＦ−１は、有糸分裂コンピテント(mitosis-competent)細胞の生存および増殖、および組織、例えば骨格筋肉および心筋の成長(肥大)に重要な役割を有する。ＩＧＦＲシグナル伝達経路は、妊娠および授乳中の乳腺組織の正常な発達に極めて重要である。妊娠中、管および腺組織を形成する上皮性細胞が激しく増殖する。離乳後、この細胞はアポトーシスを受け、全ての組織が破壊される。数種の増殖因子およびホルモンがこの全体的過程に関与し、ＩＧＦ−１Ｒは細胞の分化に役割を有し、そして、離乳するまでアポトーシスを阻害する重要な役割を有すると考えられている。
【０１３５】
ＩＧＦ−１Ｒは、乳癌を含み、これに限定されない数種の癌に関与する。数例で、その抗アポトーシス性性質は、癌性細胞が、化学療法剤または放射線療法の細胞毒性性質に耐えることを可能とする。それは、さらに、血管新生を促進する能力を亢進(inferring)することにより、元の腫瘍の転移能を高めることにより乳癌に関与する。
【０１３６】
ＲＥＴ受容体ファミリー
ＲＥＴ癌原遺伝子は、細胞外シグナル伝達分子のグリア細胞株由来神経栄養因子(ＧＤＮＦ)ファミリーのメンバーの受容体チロシンキナーゼをコードする。ＲＥＴ機能欠失型変異はヒルシュスプルング病の発症と関連し、一方機能獲得型変異は髄様甲状腺癌腫および多発性内分泌腫瘍II型およびIII型を含む種々のタイプの癌の発症と関連する。
【０１３７】
ＲＥＴは、細胞外シグナル伝達分子(ＧＦＬ)のグリア細胞株由来神経栄養因子(ＧＤＮＦ)ファミリーのメンバーの受容体である。３タイプのアイソフォーム、ＲＥＴ５１、ＲＥＴ４３およびＲＥＴ９があり、各々そのＣ末端尾に５１、４３および９アミノ酸を含む。ＲＥＴシグナル伝達は、正常な腎臓および腸神経系の発生に重要である。
【０１３８】
ＲＥＴを活性化するために、ＧＦＬは最初グリコシルホスファチジルイノシトール(ＧＰＩ)アンカード共受容体と複合体を形成する必要がある。この共受容体自体、ＧＤＮＦ受容体−α(ＧＦＲα)タンパク質ファミリーのメンバーとして分類される。ＧＦＲαファミリー(ＧＦＲα１−ＧＦＲα４)の異なるメンバーは、特異的ＧＦＬに対する特異的結合活性を示す。ＧＦＬ−ＧＦＲα複合体形成により、この複合体がＲＥＴの２分子を一緒にし、各ＲＥＴ分子のチロシンキナーゼドメイン内の特異的チロシン残基のトランス−自己リン酸化の引き金をひく。キナーゼドメインの活性化ループ(Ａ−ループ)内のＴｙｒ９００およびＴｙｒ９０５は、質量分析により自己リン酸化部位であることが示されている。Ｔｙｒ９０５のリン酸化はキナーゼの活性配置を安定化させ、これが続いてその分子のＣ末端尾領域に主に位置する他のチロシン残基の自己リン酸化をもたらす。
【０１３９】
ｃ−Ｋｉｔ受容体
本発明の化合物はまた、ＳＣＦ受容体(ｋｉｔ)自己リン酸化およびＭＡＰＫキナーゼ(マイトージェン−活性タンパク質キナーゼ)のＳＣＦ刺激活性化の阻害のような、幹−細胞因子(ＳＣＦ、ｃ−ｋｉｔリガンドまたは造血幹細胞因子としても既知)が関与する細胞過程を阻害する。ＭＯ７ｅ細胞は、ＳＣＦに依存して増殖するヒト前巨芽球性(promegakaryocytic)白血病細胞株である。
【０１４０】
ｃ−Ｋｉｔは、ＰＤＧＦ受容体およびＣＳＦ−１受容体(ｃ−Ｆｍｓ)と実質的な相同性を有する。種々の赤血球および骨髄性細胞株での試験は、分化の初期段階でのｃ−Ｋｉｔ遺伝子の発現を示す。ある腫の腫瘍、例えば神経膠芽腫細胞は、同様にｃ−Ｋｉｔ遺伝子の発現が著しい。
【０１４１】
未分化リンパ腫キナーゼ(Ｋｉ−１またはＡＬＫ)
ＡＬＫは、推定経膜ドメインおよび細胞外ドメインを有する、新規受容体タンパク質チロシンキナーゼである。ＡＬＫは脳の発達に重要な役割を有し、その効果を神経系の特異的神経細胞に対して発揮する。
【０１４２】
受容体チロシンキナーゼのインスリン受容体スーパーファミリーのメンバーである未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)は、造血および非造血腫瘍の発癌と関連づけられている。完全長ＡＬＫ受容体タンパク質の異常発現が神経芽腫および神経膠芽腫で報告されており；そしてＡＬＫ融合タンパク質が未分化大細胞リンパ腫に出現している。
【０１４３】
非受容体チロシンキナーゼ類。
非受容体チロシンキナーゼ類は、細胞外および経膜配列を各細胞酵素の集合を表す。十一(１１)サブファミリー(Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫ)を含む２４個を超える個々の非受容体チロシンキナーゼ類が同定されている。非受容体チロシンキナーゼ類のＳｒｃサブファミリーはＰＴＫの最大数を含み、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋを含む。酵素のＳｒｃサブファミリーは発癌および免疫応答に関連する。
【０１４４】
キナーゼ類のＳｒｃファミリーは癌、免疫系機能不全、大理石骨病、および骨リモデリング疾患に関与し、故にＳｒｃキナーゼ類は、種々のヒト疾患の治療標的の可能性があると考えられる。Ｓｒｃ発現は癌、例えば結腸、乳、肝臓および膵臓癌、ある種のＢ細胞白血病およびリンパ腫に関連する。加えて、卵巣および結腸腫瘍細胞に発現されるアンチセンスＳｒｃは、腫瘍増殖を阻害する。
【０１４５】
Ｃｓｋ、またはＣ末端Ｓｒｃキナーゼは、リン酸化し、それ故Ｓｒｃ触媒活性を阻害する。関節炎の骨破壊の抑制が、リウマチ様滑膜細胞および破骨細胞のＣｓｋ過剰発現により達成されている。これは、Ｓｒｃ阻害が関節リウマチに罹患している患者に特徴的である関節破壊を予防し得ることを意味する。ＳｒｃはまたＢ型肝炎ウイルスの複製にも役割を有する。ウイルス性にコードされた転写因子ＨＢｘは、このウイルスの繁殖に必要な段階でのＳｒｃを活性化する。
【０１４６】
他のＳｒｃファミリーキナーゼ類もまた治療標的である可能性がある。ＬｃｋはＴ細胞シグナル伝達に役割を有し、Ｌｃｋ遺伝子を欠くマウスは胸腺細胞を発達させる能力が低い。Ｔ細胞シグナル伝達のポジティブアクティベーターとしてのＬｃｋの機能は、Ｌｃｋ阻害剤が自己免疫性疾患、例えば関節リウマチの処置に有用であり得ることを示唆する。Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＬｙｎは、骨髄性白血球におけるインテグリンシグナル伝達の重要なメディエーターである。これらのキナーゼメディエーターの阻害は、それ故、炎症の処置に有用であり得る。
【０１４７】
脾臓チロシンキナーゼ(Ｓｙｋ)
脾臓チロシンキナーゼ(ＳＹＫ)およびＺａｐ−７０は、チロシンキナーゼ類のＳｙｋファミリーのメンバーである。これらの非受容体細胞質性チロシンキナーゼ類は、カルボキシ末端キナーゼドメインおよびリンカードメインにより分けられたデュアルＳＨ２ドメインによる特徴を共有する。Ｓｙｋは、宿主の肥満細胞、Ｂ細胞、マクロファージおよび好中球を含む炎症性細胞における免疫受容体シグナル伝達のメディエーターの中で重要な役割を有する非受容体結合タンパク質チロシンキナーゼである。Ｆｃ受容体(例えば、ＦｃεＲＩ)およびＢ細胞受容体を含むこれらの免疫受容体は、アレルギー性疾患および抗体介在自己免疫性疾患の両方に重要である。Ｓｙｋはまた、ＦｃεＲＩ介在肥満細胞脱顆粒および好酸球(eosiniphil)活性化に役割を有する。従って、Ｓｙｋキナーゼは種々のアレルギー性障害、特に喘息に関与する。
【０１４８】
好酸球アポトーシスの阻害が、喘息の血液および組織好酸球増加症の発症の重要な機構であることが提案されている。ＩＬ−５およびＧＭ−ＣＳＦは喘息で上方制御され、好酸球アポトーシスの阻害による血液および組織好酸球増加症の原因であることが提案されている。好酸球アポトーシス阻害が、喘息の血液および組織好酸球増加症の発症の重要な開口であることが提案されている。Ｓｙｋキナーゼは、サイトカイン類による好酸球アポトーシスの防止に必要である。
【０１４９】
ＳｙｋおよびＺａｐ−７０は主として造血組織で発現されるが、Ｓｙｋはまた種々の他の組織で発現も発現される。ＢおよびＴ細胞内で、各々、ＳｙｋおよびＺａｐ−７０はＢ細胞受容体およびＴ細胞受容体からのシグナルを伝達する。Ｓｙｋは、ＣＤ７４、Ｆｃ受容体、およびインテグリンを含む種々の細胞表面受容体からのシグナル伝達に同様の役割を有する。
【０１５０】
Ｓｙｋの機能異常が、ＩｔｋおよびＴｅｌの転座を含む数種の造血(hematopoeitic)悪性腫瘍の例で関与している。構成的Ｓｙｋ活性はＢ細胞を癌化し得る。エプスタイン・バーウイルス、ウシ白血病ウイルス、およびマウス乳癌ウイルスを含む、数種のトランスフォーミングウイルスがＳｙｋの活性化をもたらす“免疫受容体チロシン活性化モチーフ”(ＩＴＡＭｓ)を含む。
【０１５１】
Ｓｙｋキナーゼは他のシグナル伝達カスケードに重要な役割を有することが知られている。例えば、ＳｙｋキナーゼはＢ細胞受容体(ＢＣＲ)シグナル伝達のエフェクターであり、好中球におけるインテグリンベータ(１)、ベータ(２)およびベータ(３)シグナル伝達の必須要素である。
【０１５２】
Ｓｙｋキナーゼは、架橋ＦｃイプシロンＲＩ(Ｆｃｅｒ１)およびまたはＦｃイプシロンＲＩ(Ｆｃｅｒ１)受容体と関連する下流細胞シグナルの伝達に重要であり、シグナル伝達カスケードの初期に位置する。肥満細胞において、例えば、受容体−ＩｇＥ複合体のアレルゲン架橋後のＦｃイプシロンＲＩ(Ｆｃｅｒ１)シグナル伝達の初期配列は、最初にＬｙｎ(Ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼ)、続いてＳｙｋを含む。Ｓｙｋ活性の阻害剤は、故に、全下流シグナル伝達カスケードを阻害し、故に、炎症誘発性メディエーターおよび収縮因子の放出により開始される即時型アレルギー性応答および有害事象を軽減することが期待される。
【０１５３】
アレルギー性鼻炎および喘息は、肥満細胞、好酸球、Ｔ細胞および樹状細胞を含む多数の細胞型が関与する過敏反応および炎症性事象と関連する疾患である。アレルゲンへの暴露後、ＩｇＥ(ＦｃイプシロンＲＩ)およびＩｇＧ(Ｆｃイプシロン.ＲＩ)の高親和性免疫グロブリン受容体が架橋し、炎症誘発性メディエーターおよび気道収縮因子の放出をもたらす肥満細胞および他の細胞型における下流過程を活性化する。肥満細胞において、例えば、アレルゲンにより架橋したＩｇＥ受容体は、前もって形作られた顆粒からヒスタミンを含むメディエーターの遊離、ならびにプロスタグランジン類およびロイコトリエン類を含む脂質メディエーターの合成および新たに合成されたそれらの遊離をもたらす。
【０１５４】
関節リウマチ(ＲＡ)は、人口の約１％に影響を与える自己免疫疾患である。これは、骨および軟骨の衰弱性の破壊を導く関節の炎症により特徴付けられる。Ｂ細胞機能標的化は、Ｂ細胞機能および自己抗体産生が該疾患の進行中の病理の中心である、自己免疫疾患、例えばＲＡにおける治療戦略である。
【０１５５】
脾臓チロシンキナーゼ(Ｓｙｋ)欠損マウス由来の細胞を使用した試験で、Ｂ細胞機能におけるこのキナーゼの非冗長性の役割が証明されている。Ｓｙｋの欠損は、Ｂ細胞発達の遮断により特徴付けられる。これらの試験は、Ｓｙｋを欠く成熟Ｂ細胞での試験と共に、ＳｙｋがＢ細胞の分化および活性化に必要であることを証明する。故に、ＲＡ患者におけるＳｙｋ阻害はＢ細胞機能を遮断し、それによりリウマチ様因子産生を減らす可能性がある。ＳｙｋのＢ細胞機能における役割に加えて、ＲＡ処置とさらに関連するのは、Ｆｃ受容体(ＦｃＲ)シグナル伝達におけるＳｙｋ活性の必要性である。ＲＡにおける免疫複合体によるＦｃＲ活性化は、複数の炎症誘発性メディエーターの遊離に関与することが示唆されている。
【０１５６】
Ｓｙｋはまた骨髄由来マクロファージのＦｃγＲ依存的および非依存的応答にも役割を有する。Ｓｙｋ欠損マクロファージは、ＦｃγＲより誘発される食作用を欠くが、補体に応答して正常な食作用を有する。エアロゾル化Ｓｙｋアンチセンスは、マクロファージからのＳｙｋ発現およびメディエーター遊離を抑制する。
【０１５７】
Ｓｙｋの欠損が小児プロＢ細胞ＡＬＬで見られた。Ｓｙｋは、乳癌細胞増殖および転移の重要なサプレッサーである。Ｔｅｌ−Ｓｙｋ融合タンパク質は非定型骨髄異形成症候群患者で見られ、ＰＩ３−Ｋ／Ａｋｔ、ＭＡＰＫおよびＪａｋ２非依存的ＳＴＡＴ５シグナル伝達を構成的に活性化した。Ｔｅｌ−Ｓｙｋ融合タンパク質の過発現はマウスでＢ細胞リンパ腫を引き起こす(プレＢ細胞での分化欠損)。ＩＴＫ−Ｓｙｋ融合タンパク質は、不特定末梢Ｔ細胞リンパ腫患者の１７％で見られた。Ｓｙｋ過発現は、マントル細胞リンパ腫およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症(Waldenstroem's makroglobulinaemia)と関連する。
【０１５８】
ここに記載の化合物はＳｙｋキナーゼ活性の阻害剤であり、不適切なＳｙｋ活性が関連する障害の処置に、特にＳｙｋが介在する疾患状態の処置および予防に治療的利点を有する。かかる疾患状態は、炎症性、アレルギー性および自己免疫性疾患、一例として、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、関節リウマチ、多発性硬化症、癌、乳癌、ＨＩＶおよび狼瘡を含む。
【０１５９】
さらに、本発明の化合物、組成物および方法は、Ｓｙｋが役割を有するシグナル伝達カスケードを制御する、特に阻止する方法を提供する。本方法は、一般にＳｙｋ依存的受容体またはＳｙｋ依存的受容体を発現する細胞を、シグナル伝達カスケードの制御または阻止に有効な量のここに記載の化合物、またはここに記載の化合物のプロドラッグ、またはその許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび／または組成物と接触させることを含む本方法は、特定のＳｙｋ依存的シグナル伝達カスケードの活性化により誘発される下流過程または細胞応答の制御、特に阻止に使用される。本方法は、Ｓｙｋが役割を有することが知られていないか、有することが後に発見される全てのシグナル伝達カスケードを制御するために実施する。本方法はインビトロの状況でまたはインビボの状況で、Ｓｙｋ依存的シグナル伝達カスケードの活性化により特徴付けられる、それが原因のまたはそれと関係する疾患の処置または予防のための治療法として実施する。かかる疾患の非限定的例は、上記のものを含む。
【０１６０】
本発明の化合物、組成物および方法は、Ｓｙｋキナーゼの阻害剤であり、故に、Ｓｙｋが役割を有する全てのシグナル伝達カスケード、例えば、Ｆｃ受容体、ＢＣＲおよびインテグリンシグナル伝達カスケード、ならびにこれらのシグナル伝達カスケードを介して誘発される細胞応答を制御、特に阻止する。制御または阻止される具体的細胞応答は、特異的細胞型および受容体シグナル伝達カスケードに、一部、依存する。ここに記載の化合物により制御または阻止され得る細胞応答の非限定的例は、呼吸性バースト、細胞接着、細胞脱顆粒、細胞伸展、細胞移動、食作用(例えば、マクロファージの)、カルシウムイオン束(例えば、肥満、好塩基球、好中球、好酸球およびＢ細胞の)、血小板凝集、および細胞成熟(例えば、Ｂ細胞の)を含む。
【０１６１】
ゼータ鎖関連タンパク質キナーゼ７０(ＺＡＰ７０)キナーゼ
ＺＡＰ−７０は通常Ｔ細胞およびナチュラル・キラー細胞に発現され、Ｔ細胞シグナル伝達の開始に重要な役割を有する。Ｂ細胞におけるＺＡＰ−７０は、慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)の種々の形態を同定する予後マーカーとして使用される。
【０１６２】
Ｔリンパ球は、専門抗原提示細胞(例えばマクロファージ、樹状細胞およびＢ細胞)により提示される加工された抗原フラグメントによるＴ細胞受容体の結合により活性化される。この活性化により、チロシンキナーゼＬｃｋは活性化され、ＣＤ３複合体の細胞内部分をリン酸化する(ＩＴＡＭｓと呼ばれる)。ＣＤ３ファミリーの最も重要なメンバーはＣＤ３−ゼータであり、これにＺＡＰ−７０が結合する。ＺＡＰ−７０のタンデムＳＨ２−ドメインは、ＣＤ３−ゼータの二重にリン酸化されたＩＴＡＭｓにより結合され、これは、ＺＡＰ−７０を経膜タンパク質ＬＡＴ(活性化Ｔ細胞のリンカー)リン酸化へと配置させる。続いてリン酸化ＬＡＴは、多くのシグナル伝達タンパク質が結合する結合部位として働く。Ｔ細胞活性化の最終結果は、Ｔ細胞が分化し、増殖し、多くのサイトカイン類を分泌することを可能にする数種の遺伝子産物の転写である。
【０１６３】
前記によって、本発明は、さらに、上記のいずれかの疾患または障害を、かかる処置を必要とする対象において予防または処置する方法であって、該対象に治療的有効量(下記“投与および医薬組成物”参照)の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法を提供する。上記使用の全てにおいて、必要投与量は、投与方式、処置する特定の状態および望む効果によって変わる。
【０１６４】
投与および医薬組成物
式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体を含む、ここに記載した化合物の治療的使用のために、かかる化合物を治療的有効量で、単独で、または医薬組成物の一部として投与する。従って、ここに提供されるのは、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を含む少なくとも１個のここに記載した化合物、および１個以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバントまたは賦形剤を含む、医薬組成物である。加えて、かかる化合物および組成物を単独で、または１個以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与する。かかる化合物および組成物の投与方法は、経口投与、直腸投与、非経腸、静脈内投与、硝子体内投与、皮下投与、筋肉内投与、吸入、鼻腔内投与、経皮投与、局所投与、眼投与またはバッカル投与、気管投与、気管支投与、舌下投与または耳投与を含み、これらに限定されない。
【０１６５】
治療的有効量は、とりわけ、適応される疾患、疾患重症度、対象の年齢および相対的健康状態、投与する化合物の効果、投与方式および望む処置によって変わる。ある態様において、式(Ｉ)の化合物の１日投与量は、満足いく結果が、１日約０.０３〜２.５mg／kg体重の投与量で全身的に得られることが示される。ある態様において、吸入により投与される、式(Ｉ)の化合物の１日投与量は、０.０５マイクログラム／体重キログラム(μg／kg)〜１００マイクログラム／体重キログラム(μg／kg)の範囲である。他の態様において、経口で投与される、式(Ｉ)の化合物の１日投与量は、０.０１マイクログラム／体重キログラム(μg／kg)〜１００ミリグラム／体重キログラム(mg／kg)の範囲である。大型哺乳動物、例えばヒトにおける指示される１日投与量は、約０.５mg〜約１００mgの式(Ｉ)の化合物の範囲であり、簡便には、例えば１日４回までの分割投与で、または制御放出形態で投与する。ある態様において、経口投与のための単位投与形態は、約１〜５０mgの式(Ｉ)の化合物を含む。
【０１６６】
ある態様において、本発明の化合物、およびその塩および溶媒和物をそのままの化学物質として投与するが、他の態様において、本発明の化合物、およびその塩および溶媒和物を医薬組成物として投与する。従って、ここで提供されるのは、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物、その塩および／または溶媒和物、および１個以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物である。さらに、ここで提供される他の局面は、ここに記載の式(Ｉ)の化合物、およびその塩および溶媒和物を、１個以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を混合することを含む、かかる医薬組成物の製造方法である。遊離形または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物を少なくとも１個の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、混合、造粒またはコーティング方法による慣用法により製造できる。本組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。
【０１６７】
本発明の化合物、およびその塩および溶媒和物は、医薬組成物として、静脈内投与(非経腸)、経口投与、直腸投与、吸入、経鼻投与、局所投与、眼投与または耳投与を含む、任意の経路で投与してよい。
【０１６８】
ここに記載した化合物は、単独で、または、経口投与用の錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤、直腸投与用の坐薬、非経腸または筋肉内投与用の滅菌溶液または懸濁液、局所投与用のローション剤、ゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤などを含む、既知の医薬製剤の方法で投与する。
【０１６９】
他の局面は、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を含む医薬組成物の製造方法を提供する。ある態様において、かかる方法は、式(Ｉ)の化合物、および薬学的に許容されるその塩および溶媒和物と、１個以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を混合することを含む。ある態様において、遊離形または薬学的に許容される塩または溶媒和物形態の式(Ｉ)の化合物を、少なくとも１個の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬組成物を、混合、造粒および／またはコーティング方法により製造する。他の態様において、かかる組成物は、所望により賦形剤、例えばアジュバント、防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。他の態様において、かかる組成物を滅菌してよい。
【０１７０】
ある態様において、ここで提供される医薬製剤(医薬組成物)は、活性成分が、少なくとも１重量％存在するものを含む。ある態様において、ここで提供される医薬製剤(医薬組成物)は、活性成分が少なくとも５重量％存在するものを含む。ある態様において、ここで提供されるここで提供される医薬製剤(医薬組成物)は、活性成分が少なくとも１０重量％存在するものを含む。ある態様において、ここで提供される医薬製剤(医薬組成物)は、活性成分が少なくとも２０重量％存在するものを含む。ある態様において、ここで提供される医薬製剤(医薬組成物)は、活性成分が少なくとも２０重量％存在するものを含む。ある態様において、ここで提供される医薬製剤(医薬組成物)は、活性成分が少なくとも４０重量％存在するものを含む。ある態様において、ここで提供される医薬製剤(医薬組成物)は、活性成分が少なくとも５０重量％存在するものを含む。すなわち、医薬組成物の活性成分対他の成分(一例として、付加的なアジュバント、希釈剤および担体)の比率は、重量で少なくとも１：９９、５：９５、１０：９０、２０：８０、３０：７０、４０：６０または少なくとも５０：５０である。
【０１７１】
経口投与形態
ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を、別々の投与形態として経口で投与し、ここで、かかる投与形態は、カプセル剤、ゼラチンカプセル剤、カプレット剤、錠剤、チュアブル錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、風味付けされたシロップ剤、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液、可食泡沫剤またはホイップ剤、および水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンを含み、これらに限定されない。
【０１７２】
少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物の経口投与に使用するためのカプセル剤、ゼラチンカプセル剤、カプレット剤、錠剤、チュアブル錠剤、散剤または顆粒は、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物(活性成分)を、慣用の医薬製造技術を使用して、少なくとも１個の賦形剤と混合することにより製造する。ここに記載する経口投与形態で使用する賦形剤の非限定的例は、結合剤、増量剤、崩壊剤、滑剤、吸収剤、着色剤、香味剤、防腐剤および甘味剤を含み、これらに限定されない。
【０１７３】
かかる結合剤の非限定的例は、コーンデンプン、ポテトデンプン、デンプンペースト、アルファ化デンプン、または他のデンプン類、糖類、ゼラチン、天然および合成ガム、例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、トラガカント、グアーガム、セルロースおよびその誘導体(一例として、エチルセルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび微結晶性セルロース)、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、ポリビニルピロリドンおよびそれらの混合物を含み、これらに限定されない。
【０１７４】
かかる増量剤の非限定的例は、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒または粉末)、微結晶性セルロース、粉末化セルロース、デキストレート類(dextrates)、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびこれらの混合物を含み、これらに限定されない。ある態様において、ここに提供する医薬組成物中に結合剤または増量剤は、医薬組成物または投与形態の約５０〜約９９重量％で存在する。
【０１７５】
かかる崩壊剤の非限定的例は、寒天−寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、ナトリウムデンプングリコラート、ポテトまたはタピオカデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン類、クレイ類、他のアルギン類(algins)、他のセルロース類、ガム類、およびそれらの混合物を含み、これらに限定されない。ある態様において、ここに提供する医薬組成物に使用する崩壊剤の量は、約０.５〜約１５重量％の崩壊剤であるが、他の態様において、その量は約１〜約５重量％の崩壊剤である。
【０１７６】
かかる滑剤の非限定的例は、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油(一例として、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、およびダイズ油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、シリカ、シロイドシリカゲル(W.R. Grace Co. of Baltimore, Md.により製造されたAEROSIL 200)、合成シリカの凝固したエアロゾル(Degussa Co. of Plano, Tex.により市販)、CAB-O-SIL(Cabot Co. of Boston, Mass.により販売される発熱シリカ製品)およびそれらの混合物を含み、これらに限定されない。ある態様において、ここに提供する医薬組成物に使用される滑剤の量は、医薬組成物または投与形態の約１重量％未満である。
【０１７７】
かかる希釈剤の非限定的例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシンまたはそれらの混合物を含み、これらに限定されない。
【０１７８】
ある態様において、錠剤およびカプセル剤は、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物(活性成分)と液体担体、微粉砕固体担体、または両方を均一に混合し、次いで、該製品を、必要であれば望む見かけに成型することにより製造する。ある態様において、錠剤を圧縮により製造する。他の態様において、錠剤を鋳造により製造する。
【０１７９】
ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を、制御放出投与形態として経口投与する。かかる投与形態は、１個以上の式(Ｉ)の化合物のゆっくりのまたは制御された放出を提供するために使用する。制御放出は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他の重合体マトリックス、ゲル、浸透性膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフェア、またはそれらの組み合わせを使用して得られる。ある態様において、制御放出投与形態を使用して式(Ｉ)の化合物の活性を持続し、投与頻度を減らし、患者コンプライアンスを高める。
【０１８０】
経口液、例えば溶液、シロップ剤およびエリキシル剤としての式(Ｉ)の化合物の投与は、ある量の溶液、シロップ剤またはエリキシル剤が予定量の式(Ｉ)の化合物を含むように、単位投与形態で準備される。シロップ剤は、本化合物を適当に風味付けした水性溶液に溶解することにより製造し、エリキシル剤は非毒性アルコール性媒体の使用により製造する。懸濁液は、本化合物を非毒性媒体に分散させて製剤する。経口投与用の経口液として使用する賦形剤の非限定的例は、可溶化剤、乳化剤、風味剤、防腐剤、および着色剤を含み、これらに限定されない。可溶化剤および乳化剤の非限定的例は、水、グリコール類、油類、アルコール類、エトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類を含み、これらに限定されない。防腐剤の非限定的例は、安息香酸ナトリウムを含み、これらに限定されない。風味剤の非限定的例は、薄荷油または天然甘味剤またはサッカリンまたは他の人工甘味剤を含み、これらに限定されない。
【０１８１】
非経腸投与形態
ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を、皮下、静脈内(ボーラス注射を含む)、筋肉内、および動脈内を含み、これらに限定されない種々の経路により非経腸的に投与する。
【０１８２】
かかる非経腸投与形態は、滅菌または滅菌可能注射溶液、懸濁液、直ぐに注射用の薬学的に許容される媒体へ溶解または懸濁できる乾燥および／または凍結乾燥製品(再構成可能粉末)およびエマルジョンの形で投与する。かかる投与形態に使用する媒体は、注射用水ＵＳＰ；水性媒体、例えば、非限定的に、塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、デキストロース注射、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射、および乳酸リンゲル注射；水混和性媒体、例えば、非限定的に、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコール；および非水性媒体、例えば、非限定的に、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、イソプロピルミリステート、および安息香酸ベンジルを含み、これらに限定されない。
【０１８３】
経皮投与形態
ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を経皮的に投与する。かかる経皮投与形態は、“リザーバー型”または“マトリックス型”パッチを含み、これらは皮膚に適応し、所望量の式(Ｉ)の化合物の浸透を可能にする一定期間着用する。一例として、かかる経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により本化合物を宿主の皮膚に長時間制御されかつ予定された速度で送達するための速度制御バリア、および該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形である。他の態様において、マトリックス経皮製剤を使用する。
【０１８４】
式(Ｉ)の化合物の経皮送達用製剤は、有効量の式(Ｉ)の化合物、担体および所望により希釈剤を含む。担体は、宿主の皮膚の通過を助ける吸収性の薬理学的に許容される溶媒、例えば水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１,３−ジオール、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、鉱油、およびそれらの混合物を含み、これらに限定されない。
【０１８５】
ある態様において、かかる経皮送達系は、１個以上の式(Ｉ)の化合物の組織への送達を助ける浸透増強剤を含む。かかる浸透増強剤は、アセトン；種々のアルコール類、例えばエタノール、オレイル、およびテトラヒドロフリル；アルキルスルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ピロリドン類、例えばポリビニルピロリドン；Kollidonグレード(Povidone, Polyvidone)；ウレア；および種々の水溶性または不溶性糖エステル類、例えばTween 80(ポリソルベート８０)およびSpan 60(モノステアリン酸ソルビタン)を含み、これらに限定されない。
【０１８６】
他の態様において、かかる経皮医薬組成物または投与形態、または医薬組成物または投与形態を適用する組織のｐＨを、１個以上の式(Ｉ)の化合物の送達を改善するために調節する。他の態様において、溶媒担体の極性、そのイオン強度、または張性を送達を改善するために調節する。他の態様において、ステアレートのような化合物を添加して、送達を改善するために１個以上の式(Ｉ)の化合物の親水性または親油性を有利に変える。ある態様において、かかるステアレートは製剤の脂質媒体として、乳化剤または界面活性剤として、および送達増強または浸透増強剤として働く。他の態様において、式(Ｉ)の化合物の異なる塩、水和物または溶媒和物を使用して、得られる組成物の性質をさらに調節する。
【０１８７】
局所投与形態
ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤、溶液、エマルジョン、懸濁液またはクリーム剤の形の少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物の局所適用により投与する。皮膚への局所適用に適当な製剤は水性溶液、軟膏、クリーム剤またはゲル剤であり、眼投与製剤は水性溶液である。かかる製剤は、所望により可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含んでよい。
【０１８８】
かかる局所製剤は、少なくとも１個の担体、および所望により少なくとも１個の希釈剤を含む。かかる担体および希釈剤は、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１,３−ジオール、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、鉱油、およびそれらの混合物を含み、これらに限定されない。
【０１８９】
ある態様において、かかる局所製剤は、１個以上の式(Ｉ)の化合物の組織への送達を助ける浸透増強剤を含む。かかる浸透増強剤は、アセトン；種々のアルコール類、例えばエタノール、オレイル、およびテトラヒドロフリル；アルキルスルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ピロリドン類、例えばポリビニルピロリドン；Kollidonグレード(Povidone, Polyvidone)；ウレア；および種々の水溶性または不溶性糖エステル類、例えばTween 80(ポリソルベート８０)およびSpan 60(モノステアリン酸ソルビタン)。
【０１９０】
ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を吸入により投与する。吸入投与用投与形態は、エアロゾル剤または乾燥粉末剤として製剤する。吸入投与用エアロゾル製剤は、薬学的に許容される水性または非水性溶媒中の少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物の溶液または微懸濁液を含む。加えて、かかる医薬組成物は、所望により粉末基剤、例えばラクトース、グルコース、トレハロース、マンニトールまたはデンプン、および所望により性能修飾剤、例えばＬ−ロイシンまたは他のアミノ酸、および／またはステアリン酸の金属塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムを含んでよい。
【０１９１】
ある態様において、式(Ｉ)の化合物を、適当な低沸点噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを含むキャニスターを使用する定量吸入器(“ＭＤＩ”)、または容器内で乾燥粉末の雲を作るためにガスのバーストを使用し、それがその後患者により吸入される乾燥粉末吸入器(ＤＰＩ)デバイスを使用した吸入により、肺に直接投与する。ある態様において、吸入器または吹き入れ器(insufflator)に使用するためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジを、式(Ｉ)の化合物および粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンの粉末混合物を含んで製剤する。ある態様において、式(Ｉ)の化合物を、液体スプレーデバイスを使用して肺に送達し、ここで、かかるデバイスは液体医薬製剤をエアロゾル化するために極小さいノズル穴を使用し、次いでそれが肺に直接吸入され得る。他の態様において、式(Ｉ)の化合物をネブライザーデバイスを使用して肺に送達し、ここで、ネブライザーは、容易に吸入できる微粒子を形成するために超音波エネルギーを使用して液体医薬製剤のエアロゾルを作る。他の態様において、式(Ｉ)の化合物を、電気流体力学的(“ＥＨＤ”)エアロゾルデバイスを使用して肺に送達し、ここで、かかるＥＨＤエアロゾルデバイスは、液体医薬溶液または懸濁液をエアロゾル化するために電気エネルギーを使用する。
【０１９２】
ある態様において、ここに記載の少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を含む医薬組成物はまた、１個以上の吸収促進剤を含む。ある態様において、かかる吸収促進剤は、グリココール酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、Ｎ−ラウリル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ＥＤＴＡ、および混合ミセルを含む。
【０１９３】
ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を経鼻的に投与する。経鼻投与のための投与形態は、エアロゾル剤、溶液、滴剤、ゲル剤または乾燥粉末として製剤する。
【０１９４】
ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を、坐薬、浣腸剤、軟膏、クリーム、直腸用泡沫剤または直腸用ゲル剤の形で投与する。ある態様においてかかる坐薬を、脂肪エマルジョンまたは懸濁液、カカオバターまたは他のグリセリド類から製造する。
【０１９５】
ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を点眼剤として眼に投与する。かかる製剤は、所望により可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含んでよい水性溶液である。
【０１９６】
ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を点耳剤として耳に投与する。かかる製剤は、所望により可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含んでよい水性溶液である。
【０１９７】
ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物をデポ製剤として製剤する。かかる長時間作用型製剤を、インプラント(例えば皮下にまたは筋肉内に)または筋肉内注射により投与する。ある態様において、かかる製剤は、重合または疎水性物質(例えば、許容される油中のエマルジョンのように)またはイオン交換樹脂、またはやや溶けにくい誘導体、例えば、やや溶けにくい塩として含む。
【０１９８】
他の態様において、式(Ｉ)のここに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、異性体または溶媒和物、またはかかる式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を、他の治療剤での処置を以前に受けていないまたは現在受けていない患者に投与する。
【０１９９】
ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成を、リポソーム送達系、例えば小単層小胞、大単層小胞および多層小胞の形で投与する。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から製造する。
【０２００】
本発明は、Ｓｙｋ活性の阻止を含む、Ｓｙｋ活性の調節に使用するための式(Ｉ)の化合物および塩、溶媒和物およびその医薬組成物を提供する。本発明は、不適切なＳｙｋ活性が介在する疾患および状態の処置に使用するための、式(Ｉ)の化合物および塩、溶媒和物およびその医薬組成物を提供する。一例として、この不適切なＳｙｋ活性は、特定の哺乳動物対象において予測される通常のＳｙｋ活性から逸脱する全てのＳｙｋ活性である。不適切なＳｙｋ活性は、例えば、活性の異常な増加、またはＳｙｋ活性の時期および／または制御の異常の形をとり得る。かかる不適切な活性は、例えば、不適切なまたは無制御の活性化に至る、タンパク質キナーゼの過発現または変異に由来し得る。
【０２０１】
さらなる態様において、本発明は、未制御のＳｙｋ活性に関連する障害の予防および／または処置のための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を使用した、Ｓｙｋを制御、調節または阻止する方法に関する。
【０２０２】
さらなる態様において、本発明は、Ｓｙｋ活性が介在する障害を有する哺乳動物の処置方法であって、該対象に有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、または生理学的に機能する誘導体を投与することを含む、方法を提供する。
【０２０３】
さらなる態様において、本発明は、Ｓｙｋ活性が介在する疾患または状態／障害の処置用医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の使用を提供する。
【０２０４】
さらなる態様において、不適切なＳｙｋ活性が介在する疾患または状態は、関節リウマチである。さらなる態様において、不適切なＳｙｋ活性が介在する疾患または状態はアレルギー性鼻炎である。さらなる態様において、不適切なＳｙｋ活性が介在する疾患または状態は慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)である。さらなる態様において、不適切なＳｙｋ活性が介在する疾患または状態は成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤｓ)である。
【０２０５】
さらなる態様において、本発明は、例えば、関節リウマチの処置のための、経口経路での投与に適する、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、例えば、アレルギー性鼻炎を処置するための、経鼻経路での投与に適する、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、例えば、ＣＯＰＤまたはＡＲＤＳを処置するための、吸入経路での投与に適する、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０２０６】
組み合わせ治療
ある態様において、式(Ｉ)の化合物を、タンパク質キナーゼが介在する状態、例えばＳｙｋ介在状態を回復させるために、第二治療剤と組み合わせて使用する。ある態様において、本発明の化合物を、リンパ腫、骨肉腫、黒色腫、または乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、神経細胞、肺、子宮の腫瘍または消化器腫瘍を含み、これらに限定されない細胞増殖性障害の処置のための化学療法剤と組み合わせて使用する。ある態様において、本発明の化合物を、呼吸器疾患処置剤と組み合わせて使用する。
【０２０７】
ある態様において、本発明の化合物、およびその塩および溶媒和物を、単独で、または不適切なＳｙｋ活性と関連する疾患および状態の処置のための他の治療剤(医薬的組み合わせ剤)と組み合わせて投与する。ある態様において、本発明の化合物および薬学的に許容される組成物を、１個以上の他の望む治療剤または医療処置と同時に投与する。他の態様において、本発明の化合物および薬学的に許容される組成物を、１個以上の他の望む治療剤または医療処置の前に投与する。ある態様において、本発明の化合物および薬学的に許容される組成物を、１個以上の他の望む治療剤または医療処置の後に投与する。
【０２０８】
増殖性疾患および癌の処置のために本発明の化合物と組み合わせて使用する化学療法剤または他の抗増殖剤は、手術、放射線療法(ガンマ.照射、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、プロトン治療、小線源治療、および全身的放射性同位体)、内分泌治療、生物学的応答モディファイヤー(インターフェロン類、インターロイキン類、および腫瘍壊死因子(ＴＮＦ))、温熱療法および寒冷療法、有害作用を減弱するための薬剤(例えば、制吐剤)、および、アルキル化剤(メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド)、代謝拮抗剤(メトトレキサート)、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト(６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビン(Cytarabile)、ゲムシタビン)、紡錘体毒(ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル)、ポドフィロトキシン類(エトポシド、イリノテカン、トポテカン)、抗生物質(ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン)、ニトロソウレア(カルムスチン、ロムスチン)、無機イオン(シスプラチン、カルボプラチン)、酵素(アスパラギナーゼ)、およびホルモン(タモキシフェン、リュープロリド、フルタミド、およびメゲストロール)、GLEEVECＴＭ、アドリアマイシン、デキサメサゾン、およびシクロホスファミドを含み、これらに限定されない他の承認された化学療法剤を含み、これらに限定されない。
【０２０９】
本発明の組成物および方法において使用される他の化学療法剤は、アントラサイクリン類、アルキル化剤(例えば、マイトマイシンＣ)、アルキルスルホネート類、アジリジン類、エチレンイミン類、メチルメラミン類、窒素マスタード類、ニトロソウレア、抗生物質、代謝拮抗剤、葉酸アナログ(例えば、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、例えばメトトレキサート)、プリンアナログ、ピリミジンアナログ、酵素、ポドフィロトキシン類、白金含有剤、インターフェロン類、およびインターロイキン類を含み、これらに限定されない。本発明の組成物および方法において使用し得る既知化学療法剤の具体例は、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾデパ、カルボコン、メツレデパ、ウレデパ、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホロアミド、トリエチレンチオホスホロアミド、トリメチロロメラミン、クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロライド、メルファラン、ノベムビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、アクラシノマイシン類、アクチノマイシンＦ(１)、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カルビシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ダウノマイシン、６−ジアゾ−５−オキソ−１−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル、テガフール、Ｌ−アスパラギナーゼ、パルモザイム、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、カルボプラチン、シスプラチン、デフォファミド、デメコルチン、ジアジコン、エルフォルニチン、酢酸エリプチニウム、エトグルシド、エトポシド、フルタミド、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、インターロイキン−２、レンチナン、ロニダミン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ポドフィリン酸、２−エチルヒドラジド、プロカルバジン、ラゾキサン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、パクリタキセル、タモキシフェン、テニポシド、テヌアゾン酸、トリアジコン、２,２’,２”−トリクロロト���エチルアミン、ウレタン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビンデシンを含み、これらに限定されない。
【０２１０】
本発明の化合物と組み合わせて使用する他の薬剤は：アルツハイマー病処置剤、例えばARRICEPTＴＭおよびEXCELONＴＭ；パーキンソン病処置剤、例えばＬ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール(ropinrole)、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル、およびアマンタジン；多発性硬化症(ＭＳ)処置剤、例えばベータインターフェロン(例えば、AVONEXＴＭおよびREBIFＴＭ)、COPAXONEＴＭ、およびミトキサントロン；喘息処置剤、例えばアルブテロールおよびSINGULAIRＴＭ；統合失調症処置剤、例えばジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドール；抗炎症剤、例えばコルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン；免疫調節剤および免疫抑制剤、例えばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン類、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン；神経栄養因子例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン類、抗痙攣剤、イオンチャネルブロッカー、リルゾール、および抗パーキンソン剤；心血管疾患処置剤、例えばベータブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、ニトレート類、カルシウムチャネルブロッカー、およびスタチン；肝臓疾患処置剤、例えばコルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン類、および抗ウイルス剤；血液障害処置剤、例えばコルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子類；および免疫不全障害剤、例えばガンマグロブリンを含み、これらに限定されない。
【０２１１】
本化合物と使用したときに相乗効果を有する他の薬剤は、免疫調節性または抗炎症性物質、例えばシクロスポリン、ラパマイシン、またはアスコマイシン、またはその免疫抑制アナログ、例えばシクロスポリンＡ(ＣｓＡ)、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、または同等な化合物、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、ブレキナール(brequinar)、レフルノミド、ミゾルビン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、１５デオキシスペルグアリン、免疫抑制剤抗体、特に白血球受容体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４５、ＣＤ５８またはそのリガンドに対するモノクローナル抗体、または他の免疫調節性化合物、例えばＣＴＬＡ４１ｇを含み、これらに限定されない。本発明の化合物を他の治療と共に投与したとき、併用化合物の投与量は、当然、用いる併用剤のタイプ、用いる具体的薬剤、処置する状態などにより変わる。
【０２１２】
本発明は、ａ)本発明のここに記載の遊離形または薬学的に許容される塩形態の化合物である第一剤、およびｂ)少なくとも１個の併用剤を含む医薬的組み合わせ剤、例えばキットを提供する。本キットはその投与指示書を含んでよい。
【０２１３】
本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物の製造に関する一般法は、下記実施例に記載する。記載の反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基が、これらが最終生成物に望まれるとき、それらの望ましくない反応への参加を避けるために保護してよい。慣習的保護基を標準実務に従い使用し得る(例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991参照)。
【０２１４】
ある態様において、本発明の化合物を、遊離塩基形態の化合物と薬学的に許容される無機または有機酸を反応させて、薬学的に許容される酸付加塩として製造する。他の態様において、遊離酸形態の化合物と薬学的に許容される無機または有機塩基を反応させて、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を製造する。あるいは、本発明の化合物の塩形態を、出発物質または中間体の塩を使用して製造する。ある態様において、本発明の化合物は、シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩を含む、他の塩の形である。
【０２１５】
薬学的に許容される酸付加塩は、遊離塩基の式(Ｉ)の化合物と、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、例えば２−ナフタレンスルホン酸、またはヘキサン酸を含み、これらに限定されない適当な無機または有機酸の反応により形成させる。式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩(例えば２−ナフタレンスルホン酸塩)またはヘキサン酸塩を含むことができ、または、これらである。
【０２１６】
遊離酸または遊離塩基形態の本発明の化合物を、対応する塩基付加塩または酸付加塩形態各々から製造し得る。例えば酸付加塩形態の本発明の化合物を、対応する遊離塩基に、適当な塩基(例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)と反応させることにより変換し得る。塩基付加塩形態の本発明の化合物を、対応する遊離酸に適当な酸(例えば、塩酸など)での処理により変換させ得る。
【０２１７】
酸化されていない形の本発明の化合物を、本発明の化合物のＮ−オキシドから、適当な不活性有機溶媒(例えばアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど)中、０〜８０℃で還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、リチウムボロハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム、リントリクロライド、トリブロマイドなど)で処理することにより、製造できる。
【０２１８】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を、当業者に既知の方法により製造し得る(例えば、さらなる詳細についてSaulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985参照)。例えば、適当なプロドラッグを、誘導体化されていない本発明の化合物と適当なカルバミル化剤(例えば、１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、ｐａｒａ−ニトロフェニルカーボネートなど)と反応させることにより製造し得る。
【０２１９】
本発明の化合物の被保護誘導体は当業者に既知の手段により製造できる。保護基の製造およびその除去に適用できる技術の詳細な記載は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見ることができる。
【０２２０】
本発明の化合物は、溶媒和物(例えば、水和物)として製造するのが簡便であるか、それが工程中に形成され得る。本発明の化合物の水和物は、水性／有機溶媒混合物から、有機溶媒、例えばジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールを使用して、製造するのが簡便であり得る。
【０２２１】
本発明の化合物は、その個々の立体異性体に、本化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させて、一対のジアステレオ異性化合物を形成させ、該ジアステレオマーを分離し、そして光学的に純粋な鏡像体を回収することにより製造し得る。鏡像体の分割は、本発明の化合物の共有結合的ジアステレオマー誘導体を使用して、または解離可能な複合体(例えば、結晶性ジアステレオマー塩)を使用して行い得る。ジアステレオマーは異なる物理的性質(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など)を有し、これらの差異を使用して容易に分割し得る。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーにより、または溶解度の差異に基づく分離／分割技術により分割し得る。次いで、光学的に純粋な鏡像体を、分割剤と共に、ラセミ化をもたらさない任意の実際的方法で分割する。化合物の立体異性体のその混合物からの分割に適用可能な技術のさらなる詳述は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981に見ることができる。
【０２２２】
式(Ｉ)の化合物はここにおよび実施例に記載の方法により製造する。ある態様において、式(Ｉ)の化合物は：
(ａ)  所望により本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換する；
(ｃ)  所望により塩形態の本発明の化合物を塩ではない形態に変換する；
(ｄ)  所望により酸化されていない形態の本発明の化合物を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換する；
(ｅ)  所望によりＮ−オキシド形態の本発明の化合物をその酸化されていない形態に変換する；
(ｆ)  所望により本発明の化合物の個々の異性体を異性体混合物から分割する；
(ｇ)  所望により誘導体化されていない本発明の化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換する；および
(ｈ)  所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその誘導体化されていない形態に変換する。
【０２２３】
当業者には、上記変換が本発明の化合物の製造方法の単なる代表例であり、他の既知の方法を同様に使用できることは認識される。
【０２２４】
式(Ｉ)の化合物の合成を、反応スキーム(Ｉ)−(IX)に記載し、ここで、スキーム(Ｉ)−(VI)は式(Ｉ)の化合物の合成に使用する中間体の合成を説明し、そしてスキーム(VII)、(VIII)および(IX)は、ある式(Ｉ)の化合物の製造のためのこれらの中間体の使用を説明する。
【化１５】
2011511779.tif 000017
【０２２５】
スキーム(Ｉ)は、式(Ｉ)の化合物の製造に使用する中間体の一般的合成を説明する。
【０２２６】
スキーム(II)は、式(Ｉ)の化合物の合成に使用するｔｅｒｔ−ブチル４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２,６−ジクロロニコチネート(３)中間体化合物の合成を説明する。
【化１６】
2011511779.tif 000018
【０２２７】
スキーム(II)において、４−アミノ−２,６−クロロピリジン(１)を、過剰のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＮａＨＭＤＳ)および過剰のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(Ｂｏｃ２Ｏ)のＴＨＦ溶液を室温で使用し、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基(Ｂｏｃ)として保護し、それによりＮ,Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２,６−ジクロロピリジン−４−アミン(２)を形成させる。Ｎ,Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２,６−ジクロロピリジン−４−アミン(２)のリチウムジイソプロピルアミド(ＬＤＡ)のＴＨＦ溶液での、−７８℃で３０分間の処理は、ｔｅｒｔ−ブチル４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２,６−ジクロロニコチネート(３)をもたらす。
【０２２８】
あるいは、式(Ｉ)の化合物の合成に使用するｔｅｒｔ−ブチル４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２,６−ジクロロニコチネート(３)中間体化合物をスキーム(III)に従って合成し、ここで、４−アミノ−２,６−クロロピリジン(１)を過剰のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＮａＨＭＤＳ)および過剰のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(Ｂｏｃ２Ｏ)のＴＨＦ溶液で、室温で９６時間処理し、それによりｔｅｒｔ−ブチル４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２,６−ジクロロニコチネート(３)を形成させる。
【化１７】
2011511779.tif 000019
【０２２９】
ある式(Ｉ)の化合物の合成に使用する５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２,６−ジクロロニコチン酸(４)中間体化合物の合成を、スキーム(IV)に説明する。
【化１８】
2011511779.tif 000020
【０２３０】
スキーム(IV)において、４−アミノ−２,６−クロロピリジン(１)を、過剰のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＮａＨＭＤＳ)および過剰のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(Ｂｏｃ２Ｏ)のＴＨＦ溶液を室温で使用し、それによりＮ,Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２,６−ジクロロピリジン−４−アミン(２)をさせて、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基(Ｂｏｃ)として保護する。Ｎ,Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２,６−ジクロロピリジン−４−アミン(２)のリチウムジイソプロピルアミド(ＬＤＡ)のＴＨＦ溶液で−７８℃で３０分間の処理、続く過剰のドライアイスでの急冷により、５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２,６−ジクロロニコチン酸(４)が形成する。
【０２３１】
ある式(Ｉ)の化合物の合成に使用する４−アミノ−２,６−ジクロロピリジン−３,５−ジカルボン酸(６)中間体化合物の合成を、スキーム(Ｖ)に説明する。
【化１９】
2011511779.tif 000021
【０２３２】
スキーム(Ｖ)において、５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２,６−ジクロロニコチン酸(４)を、最初に２５％トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)のジクロロメタン(ＤＣＭ)溶液で、室温(２５℃)で２時間処理し、２個のＢｏｃ基の１個を除去して、４−アミノ−５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２,６−ジクロロニコチン酸(５)を形成させる。次いでより強い条件(６０℃で還流、ＤＣＭ中２５％ＴＦＡ、２時間)を使用して、４−アミノ−５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２,６−ジクロロニコチン酸(５)のｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解を最大にし、４−アミノ−２,６−ジクロロピリジン−３,５−ジカルボン酸(６)を得る。
【０２３３】
故に、本発明は、ｔｅｒｔ−ブチル４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２,６−ジクロロニコチネート(３)、５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２,６−ジクロロニコチン酸(４)、４−アミノ−５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２,６−ジクロロニコチン酸(５)および４−アミノ−２,６−ジクロロピリジン−３,５−ジカルボン酸(６)中間体化合物の新規合成方法を提供し、何等理論に縛られることを望まず、かかる中間体化合物は、Ｎ,Ｎ−ジ(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２,６−ジクロロピリジン−４−アミン(２)の新規配置により本発明の方法中に結合すると考えられる。この新規配置は、Ｎ,Ｎ−ジ(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２,６−ジクロロピリジン−４−アミン(２)ジ−Ｂｏｃ−アミノ基に対するｅオルト炭素で起こる強塩基(ＬＤＡまたはＮａＨＭＤＳ)による部位特異的(directed)オルトメタル化であり、それによりＢｏｃ基の分子内移動を引き起こして、再配置された化合物をもたらす。
【０２３４】
スキーム(VI)は、ジ−ｔｅｒｔ−ペントキシカルボニル−ピリジン−４−アミンの再配置を介したｔｅｒｔ−ペンチル４−(ｔｅｒｔ−ペントキシカルボニルアミノ)−２,６−ジクロロニコチネート中間体化合物の合成を説明する。ｔｅｒｔ−ペンチル４−(ｔｅｒｔ−ペントキシカルボニルアミノ)−２,６−ジクロロニコチネート中間体を、ある式(Ｉ)の化合物の合成に使用する。
【化２０】
2011511779.tif 000022
【０２３５】
スキーム(VI)において、２,６−ジクロロピリジン−４−アミンを、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＮａＨＭＤＳ)のＴＨＦ溶液を室温で使用して、ジ−ｔｅｒｔ−ペンチルジカーボネートと反応させる。ジ−ｔｅｒｔ−ペントキシカルボニル−ピリジン−４−アミンの、リチウムジイソプロピルアミド(ＬＤＡ)のＴＨＦ溶液で−７８℃での処理は、ｔｅｒｔ−ペンチル４−(ｔｅｒｔ−ペントキシカルボニルアミノ)−２,６−ジクロロニコチネートの形成をもたらす。
【０２３６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２,６−ジクロロニコチネート(３)中間体化合物を使用したある式(Ｉ)の化合物の合成を、スキーム(VII)に説明する。
【化２１】
2011511779.tif 000023
【０２３７】
スキーム(VII)において、ｔｅｒｔ−ブチル４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２,６−ジクロロニコチネート(３)のＢｏｃ基を、トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)のジクロロメタン(ＤＣＭ)溶液で、室温(６０℃)で３時間の処理により除去し、それによりカルボン酸、４−アミノ−２,６−ジクロロニコチン酸(７)を形成させる。塩化チオニルでの還流条件下、５０分間のその後の処理により、酸クロライド、４−アミノ−２,６−ジクロロニコチノイルクロライド(８)を得る。酸クロライド(８)のアンモニアでの処理より、アミド、４−アミノ−２,６−ジクロロニコチンアミド(９)を得る。アミド(９)とオルトギ酸トリエチルの６時間の加熱により、５,７−ジクロロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(１０)を得て、次いでそれをスキーム(VII)に説明する通り、種々の式(Ｉ)の化合物の合成に使用する。
【０２３８】
５,７−ジクロロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(１０)中間体化合物を使用したある式(Ｉ)の化合物の合成を、スキーム(VIII)に説明する。
【化２２】
2011511779.tif 000024
【０２３９】
５,７−ジクロロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(１０)中間体化合物を使用するある式(Ｉ)の化合物の合成を、スキーム(IX)に説明する。
【化２３】
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【０２４０】
ある式(Ｉ)の化合物において、スキーム(VII)、スキーム(VIII)およびスキーム(IX)のＲ１はＣ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、−(ＣＨ２)ｎＲ９、−Ｌ３Ｒ９または−Ｙ１−Ｌ１−Ｒ１４であり、ここで、Ｙ１はアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクロアルキレンであり、そしてＬ１−は結合、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)−、−(Ｃ(Ｒ１２)２)ｎ−または−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−であり、そして、ここで、該Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＹ１は、所望によりハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１３、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、−(ＣＨ２)ｎＲ１４、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、そして各ｎは独立して１、２、３、４、５または６である。
【０２４１】
ある式(Ｉ)の化合物において、スキーム(VII)、スキーム(VIII)およびスキーム(IX)のＲ１はＣ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＹ２−Ｌ２−Ｒ１４であり、ここで、Ｙ２は結合、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクロアルキレンであり、そしてＬ２−は結合、−Ｏ−、または−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−であり、そして、ここで、該Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルおよびＹ２は、所望によりハロゲン、−ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１３、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１４、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい。
【０２４２】
ある式(Ｉ)の化合物において、スキーム(VII)およびスキーム(VIII)のＲ２はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＲ３はハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは−(ＣＨ２)ｎＲ１１であり、ここで、該Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルは、所望によりハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、−ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１３、Ｒ１３、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１４、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい。
【０２４３】
ある式(Ｉ)の化合物において、スキーム(VII)およびスキーム(VIII)のＲ４はハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリールおよびＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ２およびＲ３の該Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、およびＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルは、所望によりハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１２、−ＯＲ１０、＝Ｏ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２Ｒ１０)、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−(ＣＲ１２Ｒ１２)ｎＲ１１、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、(ＣＨ２)ｎＲ１４、(ＣＨ２)ｎＲ１６,−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｒ１２、Ｒ１０、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい。
【０２４４】
上記スキーム(VII)およびスキーム(VIII)のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基のある態様において、Ｒ１１は−Ｎ(Ｒ１２)２、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１１の該Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルは、所望によりハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、−ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１３、Ｒ１３、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１４、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、そして各ｎは独立して１、２、３、４、５または６である。
【０２４５】
上記スキーム(VII)およびスキーム(VIII)のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基のある態様において、各Ｒ１２は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケン、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択されるか、または各Ｒ１２は独立してＣ１−Ｃ６アルキルであって、それらが結合しているＮと一体となってヘテロシクロアルキル基を形成する。
【０２４６】
上記スキーム(VII)およびスキーム(VIII)のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基のある態様において、Ｒ１３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルである。
【０２４７】
上記スキーム(VII)およびスキーム(VIII)のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基のある態様において、Ｒ１４はＨ、ハロゲン、ＯＲ１３、−ＣＮ、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、Ｎ(Ｒ１２)２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、ヘテロアリールまたはＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルであり、ここで、該Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールおよびＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールは、所望によりハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ(Ｒ１２)２)ｎＲ１６、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、−ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１３、Ｒ１３、Ｒ１０、−(ＣＨ２)ｎＲ１２、−(ＣＨ２)ｎＲ１３、−(Ｃ(Ｒ１２)２)ｎＲ１６、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、そして各ｎは独立して１、２、３、４、５または６である。
【実施例】
【０２４８】
本発明を、本発明の式(Ｉ)の化合物の製造を説明する、下記実施例によりさらに例示するが、限定しない。
【０２４９】
実施例１
７−クロロ−５−アリールアミノピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン類の製造
【化２４】
2011511779.tif 000026
実施例１ａ：４−[(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]−２,６−ジクロロピリジン
【化２５】
2011511779.tif 000027
乾燥Ｎ２下０℃に冷却した２,６−ジクロロピリジン−４−アミン(７.５０ｇ、４６mmol)の乾燥ＴＨＦ(３００mL)溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル(sill))アミドのＴＨＦ(１.０Ｍ、１０５mL、１０５mmol)溶液をシリンジにより添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌後、Ｂｏｃ２Ｏ(２１.８３ｇ、１００mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液を０℃で添加した。室温で１６時間撹拌後、反応混合物を２５％ＮＨ４Ｃｌ溶液(５００mL)に注ぎ、続いて２００mLのＥｔＯＡｃを添加した。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ(２×２００mL)で抽出した。合わせた有機相および抽出物を塩水(２×４０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、減圧下で１６時間乾燥させて、表題化合物を得た。１ 1H NMR (CDCl3) δ1.39 (s, 18 H), 7.03 (s, 2H); 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.32 (s, 18 H), 7.60 (s, 2H); ESI-MS m/z 363 (MH+)。
【０２５０】
実施例１ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２,６−ジクロロニコチネート
【化２６】
2011511779.tif 000028
乾燥Ｎ２下−７８℃に冷却した乾燥ＴＨＦ(２００mL)に、シリンジにより乾燥ジイソプロピルアミン(２２mL、１５.７ｇ、１５５mmol)、次いでｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液(２.５Ｍ、６３mL、１５５mmol)を添加した。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌後、４−[(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]−２,６−ジクロロピリジン(１６.１ｇ、４４.３mmol)の乾燥ＴＨＦ(５０mL)をシリンジにより添加した。さらに３０分間撹拌後、反応混合物を２５％ＮＨ４Ｃｌ溶液(６００mL)に注ぎ、続いて２００mLのＥｔＯＡｃを添加した。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ(２×２００mL)で抽出した。合わせた有機相および抽出物を塩水(２×４０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、減圧下で１６時間乾燥させて、表題化合物を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.46 (s, 9 H), 1.54 (s, 9 H), 8.27 (s, 1H), 8.90 (br s, 1H, NH); 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.38 (s, 9 H), 1.47 (s, 9 H), 7.49 (s, 1H), 9.75 (br s, 1H, NH); ESI-MS m/z 363 (MH+)。
【０２５１】
実施例１ｃ：４−アミノ−２,６−ジクロロニコチンアミド
【化２７】
2011511779.tif 000029
ｔｅｒｔ−ブチル４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２,６−ジクロロニコチネート(７.９８ｇ、２２.０mmol)のＤＣＭ(７５mL)溶液に、ＴＦＡ(２５mL)を添加した。室温で３０分間撹拌後、反応混合物を、６０℃でChemGlass bomb中３時間加熱し、減圧下蒸発させて、残留物を得て、それを塩化チオニル(８０mL中５０分間乾留し、減圧下に蒸発させた。残留物をエチルエーテル(１００mL)で希釈し、０℃に冷却し、それに２８％水性ＮＨ４ＯＨ  (１０mL)溶液をゆっくり添加し、続いてさらに２８％水性ＮＨ４ＯＨ溶液(４０mL)を滴下した。０℃で１時間および室温でさらに１６時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(９：１)の混合溶媒で希釈し、シリカゲル(６０mL)に載せた。混合物のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２８％水性ＮＨ４ＯＨ混合溶媒(１９０：１０：１)から(９０：１０：１)の勾配を用いたクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。1H NMR (MeOH-d4) δ 6.55 (s, 1H); ESI-MS m/z 206.0 (MH+)。
【０２５２】
実施例１ｄ：５,７−ジクロロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化２８】
2011511779.tif 000030
４−アミノ−２,６−ジクロロニコチンアミド(９.０ｇ、４３.７mmol)およびオルトギ酸トリエチル(９０mL)の混合物を、１５０℃で、ChemGlass bomb中６時間加熱し、減圧下蒸発させて、表題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.72 (s, 1H), 8.31 (1H); ESI-MS m/z 216.0 (MH+)。
【０２５３】
実施例１ｅ：７−クロロ−５−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化２９】
2011511779.tif 000031
乾燥Ｎ２下０℃に冷却した３−(トリフルオロメチル)アニリン(２２５.６mg、１.４mmol)のＴＨＦ(６mL)溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル(sill))アミドのＴＨＦ(１.０Ｍ、２mL、２mmol)をシリンジで添加し、混合物を得て、それを０℃で２０分間撹拌した。５,７−ジクロロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(２１６mg、１.０mmol)のＴＨＦ(４mL)溶液を添加し、反応混合物を０℃で３０分間および室温で５時間撹拌し、濃縮して、残留物を得た。残留物のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２８％水性ＮＨ４ＯＨ混合溶媒の(３２０：１０：１)から(１６０：１０：１)の勾配を用いたクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 6.99 (s, 1H), 7.42 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.38 (s, 1H); ESI-MS m/z 341.1 (MH+)。
【０２５４】
実施例１ｆ：５−(６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ)−７−クロロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化３０】
2011511779.tif 000032
０℃で、アニリン６−モルホリノピリジン−３−アミン(II)(１２５mg、０.７mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液に、ＮａＨＭＤＳ(２mL、１Ｍ／ＴＨＦ)を添加した。１０分後、化合物５,７−ジクロロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(Ｉ)(１０８mg、０.５mmol)を添加した。得られた混合物を４時間撹拌した。混合物をＨＰＬＣ−ＭＳに付し、生成物５−(６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ)−７−クロロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オンを紫色固体として得た。
【０２５５】
実施例２
７−アルキルアミノ−５−アリールアミノピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン類の製造
【化３１】
2011511779.tif 000033
実施例２ａ：７−(４−メチルピペラジン−１−イル)−５−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オンのＴＦＡ塩
【化３２】
2011511779.tif 000034
７−クロロ−５−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(１７.９mg、０.０５mmol)および１−メチルピペラジン(０.２mL)の混合物を１６０℃で６時間加熱し、減圧下濃縮し、残渣を得て、それをＤＭＳＯで希釈し、ＴＦＡで酸性化し、ＨＰＬＣ精製に付して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.86 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 3.68 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.46 (s, 1H, NH); ESI-MS m/z 458.2 (MH+)。
【０２５６】
実施例２ｂ：７−(２−アミノエチルアミノ)−５−(６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化３３】
2011511779.tif 000035
出発物質５−(６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ)−７−クロロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(２０mg、０.０５５mmol)およびエチレン(etheylene)ジアミン(２００uL、溶媒としても使用)の混合物を、１５０℃で一夜加熱した。過剰のジアミンを減圧下除去し、残留物を精製のためのＨＰＬＣ−ＭＳに付して、最終生成物７−(２−アミノエチルアミノ)−５−(６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オンを得た。
【０２５７】
実施例３
７−アリールアミノ−５−アリールアミノピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン類の製造
【化３４】
2011511779.tif 000036
実施例３ａ：５,７−ビス(４−モルホリノフェニルアミノ)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オンのＴＦＡ塩
【化３５】
2011511779.tif 000037
７−クロロ−５−(４−モルホリノフェニルアミノ)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(１７.９mg、０.０５mmol)、４−モルホリノアニリン(３５.６mg、０.２mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(３.４mg、０.０１５mmol)、キサントホス(６.８mg、０.０２mmol)、およびＣｓ２ＣＯ３(４９mg、０.１５mol)のジオキサン(２mL)中の混合物をＮ２でパージし、９０℃で１４時間加熱し、蒸発させて残留物を得て、それをＤＭＳＯで希釈し、ＴＦＡで酸性化し、ＨＰＬＣ精製に付して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 3.00-3.04 (8H), 3.60-3.70 (8H), 5.94 (s, 1H), 6.80-6.90 (4H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 9.01 (s, 1H, NH); ESI-MS m/z 500.2 (MH+)。
【０２５８】
実施例４
７−アリール−５−アリールアミノピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン類の製造
【化３６】
2011511779.tif 000038
実施例４ａ：５−(４−モルホリノフェニルアミノ)−７−フェニルピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オンのＴＦＡ塩
７−クロロ−５−(４−モルホリノフェニルアミノ)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(２７mg、０.０７５mmol)、フェニルボロン酸(１８.３mg、０.１５mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１７mg、０.０１５mmol)およびＮａ２ＣＯ３(２４mg、０.２３mol)のジオキサン(１.５mL)およびＨ２Ｏ(０.５mL)の溶媒混合物中の混合物をＮ２でパージし、９０℃で１６時間で加熱し、蒸発させて残留物を得て、それをＤＭＳＯで希釈し、ＴＦＡで酸性化し、ＨＰＬＣ精製に付して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 3.05 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.70 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.40-7.50 (3H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H); ESI-MS m/z 400.2 (MH+)。
【０２５９】
実施例５
５−((ピリジン−４−イル)メチルアミノ)−７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチルピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オンの製造
【化３７】
2011511779.tif 000039
実施例５ａ：５,７−ジクロロ−３−メチルピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化３８】
2011511779.tif 000040
５,７−ジクロロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(１ｇ、４.６５mmol)を無水ＤＭＦ  １５mLに溶解し、ＮａＨ(６０％鉱油、２０５mg、５.１１mmol)を反応溶液にゆっくり添加した。反応物を室温で１５分間撹拌し、次いでＣＨ３Ｉ(７３０mg、５.１１mmol)のＤＭＦの溶液を、この溶液に滴下した。反応を５０℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却した。次いでメタノールを添加して反応をクエンチし、溶媒を真空下除去した。粗生成物をヘキサン／酢酸エチル１：１を使用するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、最終化合物５,７−ジクロロ−３−メチルピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オンを得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 3.46 (s, 3H); ESI-MS m/z 230.1 (MH+)。
【０２６０】
実施例５ｂ：５−((ピリジン−４−イル)メチルアミノ)−７−クロロ−３−メチルピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化３９】
2011511779.tif 000041
５,７−ジクロロ−３−メチルピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(２００mg、０.８７mmol)および(ピリジン−４−イル)メタンアミン(１８８mg、１.７４mmol)、ＤＩＥＡ(３０２μL、１.７４mmol)をジオキサン(５mL)に溶解した。反応混合物を９０℃で一夜撹拌し、次いで室温に冷却した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をヘキサン／酢酸エチル／７Ｎ  ＮＨ３のメタノール溶液(６０：３３：７)を使用するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色５−((ピリジン−４−イル)メチルアミノ)−７−クロロ−３−メチルピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オンを得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.45 (t, J=6Hz, 1H), 8.49 (m, 3H), 7.32 (d, J=6H, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.73 (d, J=6Hz, 2H), 3.46 (s, 3H); ESI-MS m/z 302.1 (MH+)。
【０２６１】
実施例５ｃ：５−((ピリジン−４−イル)メチルアミノ)−７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチルピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化４０】
2011511779.tif 000042
５−((ピリジン−４−イル)メチルアミノ)−７−クロロ−３−メチルピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(２０mg、０.０６７mmol)、３,４−ジメトキシフェニルボロン酸(１８mg、０.１mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(７.５mg、１０％mmol)および炭酸カリウム(３８mg、０.２７mmol)を、２mL  マイクロ波反応チューブに一緒に入れ、２mL  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ  １：１溶媒を添加し、次いでチューブを密閉した。反応混合物を、マイクロ波反応条件下、１４０℃で１０分間加熱し、室温に冷却した。溶媒を真空下除去し、粗生成物を２mL  ＤＭＳＯに溶解し、濾過した。最終化合物をＴＦＡで酸性化し、ＨＰＬＣ／ＭＳ精製に付して、５−((ピリジン−４−イル)メチルアミノ)−７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−メチルピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オンをＴＦＡ塩として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.38 (t, J=6Hz, 1H), 8.74 (d, J=6Hz, 2H), 8.48 (s, 1H), 7.88 (d, J=6Hz, 2H), 7.53 (d, J=6Hz, 1H), 7.42 (d, J=2Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.96 (d, J= 8.4Hz), 1H), 5.03 (d, J=6Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.50(s, 3H); ESI-MS m/z 404.2 (MH+)。
【０２６２】
実施例６
７−(６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル)−５−(イソプロピルアミノ)−３−メチルピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オンの製造
【化４１】
2011511779.tif 000043
実施例６ａ：５,７−ジクロロ−３−メチルピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化４２】
2011511779.tif 000044
５,７−ジクロロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(２.１６ｇ、１０mmol)の乾燥ＤＭＦ(５０mL)溶液に、ＮａＨ(４４０mg、鉱油中６０％、１１mmol)を０℃で、Ｎ２下添加した。反応混合物を室温に温め、２０分間撹拌後、ＣＨ３Ｉ(０.７５mL、１.７ｇ、１２mmol)をシリンジにより添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ(３００mL)で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(２×１００mL)、水(５０mL)および塩水(４０mL)で洗浄し、濃縮して残留物を得て、それをヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶媒混合物(１：１)から(１；９)の勾配を用いるクロマトグラフィーに付して、表題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 3.45 (s, 3H), 7.71 (s, 1H), 8.63 (s, 1H); ESI-MS m/z 230.0 (MH+)。
【０２６３】
実施例６ｂ：７−クロロ−５−(イソプロピルアミノ)−３−メチルピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化４３】
2011511779.tif 000045
５,７−ジクロロ−３−メチルピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(９２０.２mg、４.０mmol)およびイソプロピルアミン(１.７mL、１.１８２ｇ、２０.０mmol)のジオキサン(１０mL)中の混合物を８０℃で２６時間加熱し、蒸発させて残留物を得て、それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(２００mL)およびＥｔＯＡｃ(１００mL)に分配した。水性相をＥｔＯＡｃ(２×５０mL)で抽出し、合わせた有機相を塩水(２０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗表題生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 6H, 2CH3), 3.42 (s, 3H, NCH3), 4.19 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H, NH); ESI-MS m/z 253.1 (MH+)。
【０２６４】
実施例６ｃ：２−(５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−イル)プロパン−２−オール
【化４４】
2011511779.tif 000046
メチル５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピコリナート(Frontier, catalog No. M2012)(１.２５ｇ、４.７５mmol)のＴＨＦ(４８mL)溶液に、メチルマグネシウムブロマイドのエチルエーテル溶液(３.０Ｍ、１２mL、３６mmol)を、シリンジにより、氷浴を用いて０℃で、乾燥Ｎ２下添加した。反応混合物を０℃で３０分間にわたり添加し、次いで氷水浴を除いた。室温で３０分間撹拌後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(３００mL)に注ぎ、続いて１００mLのＥｔＯＡｃを添加した。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ(２×５０mL)で中和した。合わせた有機相を塩水(１０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗表題化合物を得て、それを直接次反応工程に使用した。
【０２６５】
実施例６ｄ：７−(６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル)−５−(イソプロピルアミノ)−３−メチルピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化４５】
2011511779.tif 000047
粗７−クロロ−５−(イソプロピルアミノ)−３−メチルピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(４５５mg、〜１.８０mmol)、粗２−(５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−イル)プロパン−２−オール(５７０mg、〜２.１０mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２０８mg、０.１８mmol)およびＮａ２ＣＯ３(１.９０ｇ、１８.０mol)のジオキサン(３０mL)およびＨ２Ｏ(１０mL)の混合溶媒中の混合物をＮ２でパージし、９０℃で１６時間加熱し、水(４００mL)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(５×７０mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(２０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて残留物を得て、それをＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２８％水性ＮＨ４ＯＨ溶媒混合物(２４：１０：１)から(１５：１０：１)の勾配を用いたクロマトグラフィーに付して、表題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 6H, 2CH3), 1.47 (s, 6H, 2CH3), 3.44 (s, 3H, NCH3), 4.42 (m, 1H), 5.30 (s, 1H, OH), 7.23 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.75 (d, J = 6.8 Hz, 1H, NH), 9.22 (s, 1H); ESI-MS m/z 354.2 (MH+); 分析 C19H23N5O2の計算値: C, 64.57; H, 6.56; N, 19.82. 実測値: C, 64.39; H, 6.47; N, 19.75。
【０２６６】
実施例６ｅ：７−(６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル)−５−(イソプロピルアミノ)−３−メチルピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オンのＨＣｌ塩
【化４６】
2011511779.tif 000048
ＨＣｌ(１.０Ｍ、１.７５mL、１.７５mmol)を、７−(６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル)−５−(イソプロピルアミノ)−３−メチルピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(５６３mg、１.５９mmol)のアセトニトリルおよび水(４：１)溶媒混合物中の懸濁液に添加した。混合物を均一溶液となるまで超音波処理し、次いで減圧下蒸発させて、表題生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 6H, 2CH3), 1.58 (s, 6H, 2CH3), 3.46 (s, 3H, NCH3), 4.40 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.94 (br s, 1H, NH), 9.25(s, 1H); ESI-MS m/z 354.2 (MH+)。
【０２６７】
実施例７
ｔｅｒｔ−ペンチル４−(ｔｅｒｔ−ペントキシカルボニルアミノ)−２,６−ジクロロニコチネートの製造
【化４７】
2011511779.tif 000049
実施例７ａ：４−[(ジ−ｔｅｒｔ−ペントキシカルボニル)アミノ]−２,６−ジクロロピリジン
【化４８】
2011511779.tif 000050
２,６−ジクロロピリジン−４−アミン(３２６mg、２.０mmol)の乾燥ＴＨＦ(４０mL)溶液を、乾燥Ｎ２下、氷水浴で０℃に冷却した。この混合物に、ＮａＨＭＤＳのＴＨＦ溶液(１.０Ｍ、５.０mL、５.０mmol)をシリンジで添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌後、ジ−ｔｅｒｔ−ペンチルジカーボネート(１.１８２ｇ、４.８mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を添加し、次いで氷水浴を除いた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌後、２５％水性ＮＨ４Ｃｌ溶液(２００mL)に注ぎ、続いてＥｔＯＡｃ(１００mL)を添加した。二相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ(２×５０mL)で洗浄した。合わせた有機相を２０％水性Ｎａ２ＣＯ３溶液(１０mL)、塩水(１０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて残留物を得て、それをクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１９：１)に付して、表題化合物を得た。1H NMR (CDCl3) δ 0.80 (t, J = 7.6 Hz, 6H, 2CH3), 1.47 (s, 12H, 4CH3), 1.72 (q, J = 7.6 Hz, 4H, 2CH2), 7.11 (s, 2H); ESI-MS m/z 391.1 (MH+)。
【０２６８】
実施例７ｂ：ｔｅｒｔ−ペンチル４−(ｔｅｒｔ−ペントキシカルボニルアミノ)−２,６−ジクロロニコチネート
【化４９】
2011511779.tif 000051
乾燥Ｎ２下、ドライアイス−アセトン浴で−７８℃に冷却した乾燥ＴＨＦ(６mL)に、乾燥ジイソプロピルアミン(８８.３μL、６３.２mg、０.６２５mmol)およびｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液(２.５Ｍ、０.２mL、０.５mmol)を連続的にシリンジで添加した。この混合物を−７８℃で２０分間撹拌後、４−[(ジ−ｔｅｒｔ−ペントキシカルボニル)アミノ]−２,６−ジクロロピリジン(９７.８mg、０.２５mmol)の乾燥ＴＨＦ(２mL)溶液をシリンジで添加した。反応混合物をさらに２０分間撹拌後、ＮＨ４Ｃｌ溶液の２５％水性溶液(１００mL)に注ぎ、続いてＥｔＯＡｃ(５０mL)を添加した。二相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ(２×２０mL)で洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＣＯ３の２０％水性溶液(８mL)および塩水(８mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、残留物を得て、それをクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４０：１)に付して、表題化合物を得た。1H NMR (CDCl3) δ 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3), 1.49 (s, 6H, 2CH3), 1.60 (s, 6H, 2CH3), 1.84 (q, J = 7.2 Hz, 4H, CH2), 1.94 (q, J = 7.2 Hz, 4H, CH2), 8.31 (s, 1H), 8.90 (br s, 1H, NH); ESI-MS m/z 391.1 (MH+)。
【０２６９】
実施例８
５−クロロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オンの製造
５−クロロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オンの４−アミノ(maino)−２−クロロピリジンからの合成を、独特な転位を介してその位置異性体なしに主生成物として得た、重要な中間体ｔｅｒｔ−ブチル４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２−クロロニコチネートから行った。５−アリールアミノまたは５−アルキルアミノピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン類の合成中間体である５−クロロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オンを、下記の通り製造した。
【化５０】
2011511779.tif 000052
【０２７０】
実施例８ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２−クロロニコチネート
【化５１】
2011511779.tif 000053
乾燥Ｎ２下、氷水浴で０℃に冷却した２−クロロピリジン−４−アミン(１.２８６ｇ、１０.０mmol)の乾燥ＴＨＦ(３０mL)溶液に、ＮａＨＭＤＳのＴＨＦ溶液(１.０Ｍ、２４mL)をシリンジで添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌後、Ｂｏｃ２Ｏ(４.８ｇ、２２.０mmol)のＴＨＦ(３０mL)溶液を０℃で添加し、次いで氷水浴を除いた。室温で１６時間、４０時間、および６４時間撹拌後、それぞれＮａＨＭＤＳ(１.０Ｍ、１６mL、６mL、および６mL)を添加し、反応混合物の撹拌を続けた。６８時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(４００mL)に注ぎ、続いて１００mLのＥｔＯＡｃを添加した。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機相を２０％水性Ｎａ２ＣＯ３溶液(１０mL)、塩水(１０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗物質を得て、それをヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶媒混合物＝１９：１から９：１の勾配を用いたクロマトグラフィーに付して、表題化合物を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.52 (s, 9 H), 1.63 (s, 9 H), 8.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.71 (br s, 1H, NH); 13C NMR (CDCl3) δ 28.0, 28.0, 82.1, 84.8, 111.7, 115.1, 147.8, 149.9, 150.5, 151.4, 164.9; ESI-MS m/z 329.0 (MH+)。
【０２７１】
実施例８ｂ：４−アミノ−２−クロロニコチンアミド
【化５２】
2011511779.tif 000054
乾燥Ｎ２下、氷水浴で０℃に冷却した２−クロロピリジン−４−アミン(１.２８６ｇ、１０.０mmol)の乾燥ＴＨＦ(３０mL)に、ＮａＨＭＤＳのＴＨＦ溶液(１.０Ｍ、２４mL)をシリンジで添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌後、Ｂｏｃ２Ｏ(４.８ｇ、２２.０mmol)のＴＨＦ(３０mL)溶液を０℃で添加し、次いで氷水浴を除いた。それを室温で１６時間、４０時間、および６４時間撹拌後、それぞれＮａＨＭＤＳ(１.０Ｍ、１６mL、６mL、および６mL)を添加し、反応混合物の撹拌を続けた。６８時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(４００mL)に注ぎ、続いて１００mLのＥｔＯＡｃを添加した。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機相を２０％水性Ｎａ２ＣＯ３溶液(１０mL)、塩水(１０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗ｔｅｒｔ−ブチル４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２−クロロニコチネートを得て、それをＤＣＭ(８０mL)およびＴＦＡ(２０mL)の混合物と混合した。それを６０℃でTeflonねじ込み式圧力容器中、４時間撹拌し、反応混合物を減圧下蒸発させ、濃縮して、残留物を得て、それを塩化チオニル(４０mL)中、５０分間還流した。それを減圧下で蒸発させた後、残留物をエチルエーテル(４０mL)で希釈して溶液とし、それを氷冷２８％水性ＮＨ４ＯＨ(２０mL)溶液に添加した。それを０℃で２時間および室温でさらに２時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２８％水性ＮＨ４ＯＨ(１９０：１０：１)溶媒混合物で希釈し、シリカゲル(６０mL)に載せた。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２８％水性ＮＨ４ＯＨ溶媒混合物(１９０：１０：１)から(７３：１０：１)の勾配を用いたクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 6.23 (br s, 2H, NH), 6.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64 (br s, 1H, NH), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.92 (br s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 109.3, 116.2, 146.8, 147.9, 153.5, 166.3; ESI-MS m/z 171.0 (MH+)。
【０２７２】
実施例８ｃ：５−クロロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化５３】
2011511779.tif 000055
４−アミノ−２,６−ジクロロニコチンアミド(１.１２ｇ、６.５３mmol)およびオルトギ酸トリエチル(２０mL、１７.８ｇ、１２０.３mmol)の懸濁液混合物を、１５０℃で６時間、Teflonねじ込み式圧力容器中加熱した。それを室温に冷却後、オルトギ酸トリエチルの蒸発により粗生成物を得て、それをトルエンおよびメタノールの溶媒混合物から結晶化させ、表題化合物である生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 12.72 (br s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 116.4, 121.0, 149.9, 150.9, 151.4, 157.6, 158.0; ESI-MS m/z 181.0 (MH+)。
【０２７３】
実施例９
５−(４−モルホリノフェニルアミノ)ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オンの製造
【化５４】
2011511779.tif 000056
５−クロロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(２０.０mg、０.１１mmol)、４−モルホリノアニリン(３８mg、０.２１mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(０.２ml、１４８.４mg、１.１５mmol)のジオキサン(２mL)中の混合物を１１０℃で１６時間加熱し、蒸発させて残留物を得て、それをＨＰＬＣ精製に付して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た。ESI-MS m/z 324.1 (MH+)。
【０２７４】
上記実施例の方法を、適当な出発物質を使用して繰り返して、次の式(Ｉ)の化合物、特に下記表１に示す式(Ｉ)の化合物を得る。
【０２７５】
【表１】
2011511779.tif 000057
【表２】
2011511779.tif 000058
【０２７６】
【表３】
2011511779.tif 000059
【表４】
2011511779.tif 000060
【０２７７】
【表５】
2011511779.tif 000061
【表６】
2011511779.tif 000062
【０２７８】
【表７】
2011511779.tif 000063
【表８】
2011511779.tif 000064
【０２７９】
【表９】
2011511779.tif 000065
【表１０】
2011511779.tif 000066
【０２８０】
【表１１】
2011511779.tif 000067
【表１２】
2011511779.tif 000068
【０２８１】
【表１３】
2011511779.tif 000069
【表１４】
2011511779.tif 000070
【０２８２】
【表１５】
2011511779.tif 000071
【表１６】
2011511779.tif 000072
【０２８３】
【表１７】
2011511779.tif 000073
【表１８】
2011511779.tif 000074
【０２８４】
【表１９】
2011511779.tif 000075
【表２０】
2011511779.tif 000076
【０２８５】
【表２１】
2011511779.tif 000077
【表２２】
2011511779.tif 000078
【０２８６】
【表２３】
2011511779.tif 000079
【表２４】
2011511779.tif 000080
【０２８７】
【表２５】
2011511779.tif 000081
【表２６】
2011511779.tif 000082
【０２８８】
【表２７】
2011511779.tif 000083
【表２８】
2011511779.tif 000084
【０２８９】
【表２９】
2011511779.tif 000085
【表３０】
2011511779.tif 000086
【０２９０】
【表３１】
2011511779.tif 000087
【表３２】
2011511779.tif 000088
【０２９１】
【表３３】
2011511779.tif 000089
【表３４】
2011511779.tif 000090
【０２９２】
【表３５】
2011511779.tif 000091
【表３６】
2011511779.tif 000092
【０２９３】
【表３７】
2011511779.tif 000093
【表３８】
2011511779.tif 000094
【０２９４】
【表３９】
2011511779.tif 000095
【表４０】
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【０２９５】
【表４１】
2011511779.tif 000097
【表４２】
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【０２９６】
【表４３】
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【表４４】
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【０２９７】
【表４５】
2011511779.tif 000101
【表４６】
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【０２９８】
【表４７】
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【表４８】
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【０２９９】
【表４９】
2011511779.tif 000105
【表５０】
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【０３００】
【表５１】
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【表５２】
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【０３０１】
【表５３】
2011511779.tif 000109
【表５４】
2011511779.tif 000110
【０３０２】
【表５５】
2011511779.tif 000111
【表５６】
2011511779.tif 000112
【０３０３】
【表５７】
2011511779.tif 000113
【表５８】
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【０３０４】
【表５９】
2011511779.tif 000115
【０３０５】
アッセイ
本発明の化合物を、Ｓｙｋ、ＺＡＰ７０、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＲＥＴ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＲ−１Ｒ、Ａｌｋおよびｃ−ＦＭＳキナーゼ類を含み、これらに限定されないキナーゼパネルを阻害する能力を測定するためにアッセイする。
【０３０６】
細胞Ｓｙｋ、Ｚａｐ７０およびＫＤＲ依存的増殖の阻害
本発明の化合物を、親ＢａＦ３細胞と比較して、Ｔｅｌ(ＥＴＶ６)転写因子の二量体化ドメインへの融合を介して、活性化Ｓｙｋ、Ｚａｐ７０およびＫＤＲを発現するＢａ／Ｆ３細胞の細胞増殖を選択的に阻害する能力を測定するためにアッセイする。
【０３０７】
ルシフェラーゼ発現Ｂａ／Ｆ３マウスプロＢ細胞をＴｅｌ−Ｓｙｋ、Ｔｅｌ−Ｚａｐ７０またはＴｅｌ−ＫＤＲで形質転換する。細胞をペニシリン５０μg／mL、ストレプトマイシン５０μg／mLおよびＬ−グルタミン２００mM添加ＲＰＭＩ／１０％胎児ウシ血清(ＲＰＭＩ／ＦＣＳ)で維持する。非形質転換Ｂａ／Ｆ３細胞を、マウス組み換えＩＬ３を添加して、同様に維持する。細胞を３８４ウェル形式プレートに５０μLの培養培地中５０００細胞／ウェルで分配する。本発明の化合物をジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)に溶解し、希釈する。１２点１：３連続希釈をＤＭＳＯ中に成し、１０mM〜０.０５μMの範囲の濃度勾配を作る。細胞を５０nLの希釈化合物と共に添加し、細胞培養インキュベーターで４８時間インキュベートする。蛍光(Luminiscent)シグナルを、Bright glo(登録商標)(Promega)ルシフェラーゼ基質添加後に測定する。ＩＣ５０値を、１２濃度の各化合物の阻害パーセントの直線回帰分析により計算する。
【０３０８】
酵素的ＳｙｋおよびＺａｐ７０キナーゼ活性の阻害
アッセイ緩衝液に溶解した精製組み換えｈＳｙｋ(完全長)およびＺａｐ７０(キナーゼドメイン)を３８４ウェルプロキシプレートに分配する。本発明の化合物をジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)に溶解し、希釈する。１２点１：３連続希釈をＤＭＳＯ中に成し、１０mM〜０.０５μMの範囲の濃度勾配を作る。５０nLの希釈化合物を酵素溶液に添加し、３０分間、室温でインキュベートし、その後ＡＴＰおよびビオチニル化ペプチド基質を添加する。基質リン酸化は、Cisbio-HTRF試薬添加後に測定されるＨＴＲＦシグナルの関数である。ＩＣ５０値を、１２濃度の各化合物の阻害パーセントの直線回帰分析により計算する
【０３０９】
細胞ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢまたはＴｒｋＣ依存的増殖の阻害
使用した細胞株はヒトＴｅｌ−ＴｒｋＡ、Ｔｅｌ−ＴｒｋＢまたはＴｅｌ−ＴｒｋＣ  ｃＤＮＡで形質転換したＢａ／Ｆ３マウス造血前駆細胞株(Ｂａ／Ｆ３  ＥＮ  Ａ／Ｂ／Ｃ)である。これらの細胞を、ペニシリン５０mg／mL、ストレプトマイシン５０mg／mLおよびＬ−グルタミン２００mM添加ＲＰＭＩ／１０％胎児ウシ血清(ＲＰＭＩ／ＦＢＳ)に維持する。非形質転換Ｂａ／Ｆ３細胞を５ng／mlのマウス組み換えＩＬ３を添加して、同様に維持する。
【０３１０】
５０μlのＢａ／Ｆ３またはＢａ／Ｆ３  ＥＮ  Ａ／Ｂ／Ｃ細胞懸濁液をGreiner  ３８４ウェルマイクロプレート(白色)に２０００細胞／ウェルの密度で分配する。５０nlの連続希釈した試験化合物(１０−０.０００１mMのＤＭＳＯ溶液)を各ウェルに添加する。細胞を４８時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。２５μlのBright glowを各ウェルに添加する。発光される蛍光(luminiscence)を、ACQUESTＴＭ発光系(Molecular Devices)を使用して定量する。
【０３１１】
種々のキナーゼ類依存的細胞の増殖に対する影響
本発明の化合物を、
Ｔｅｌ−ＴｒｋＡ、Ｔｅｌ−ＴｒｋＢまたはＴｅｌ−ＴｒｋＣのいずれか、およびさらに二量体化パートナーＢｃｒまたはＴｅｌの融合により活性化される３４種の異なるパネル(Ａｂｌ、ＡｌＫ、ＢＭＸ、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＲ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＦＭＳ、ＩＧＦ１Ｒ、ＩｎｓＲ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＲ、Ｋｉｔ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＲ、ＭＥＴ、ＰＤＧＦＲｂ、ＲＥＴ、ＲＯＮ、Ｒｏｓ−１、Ｓｒｃ、Ｓｙｋ、ＴＩＥ２、ＴＹＫ２、Ｔｉｅ１、ＺＡＰ７０)を発現するＢａ／Ｆ３細胞に対するその抗増殖効果について試験する。これらの化合物の種々の細胞株および非形質転換細胞に対する抗増殖効果を、上記の通り、３８４ウェルプレート中、３倍連続希釈化合物の１２濃度で試験した(ＩＬ３を各培地中)。化合物の種々の細胞株に対するＩＣ５０値を、上記の通り得た用量応答曲線から決定した。
【０３１２】
ＦＬＴ−３(酵素アッセイ)
精製ＦＬＴ−３(Upstate)でのキナーゼ活性アッセイを、キナーゼ緩衝液(３０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７.５、１５mM  ＭｇＣｌ２、４.５mM  ＭｎＣｌ２、１５μM  Ｎａ３ＶＯ４および５０μg／mL  ＢＳＡ)、および基質(５μg／mL  ビオチン−ポリ−ＥＹ(Ｇｌｕ、Ｔｙｒ)(CIS-US, Inc.)および３μM  ＡＴＰ)中、０.２５μg／mLの酵素を含む最終体積１０μLで行う。２種の溶液を作る：キナーゼ緩衝液中ＦＬＴ−３酵素を含む５μlの第一溶液を、３８４ウェル形式ProxiPlate(登録商標)(Perkin-Elmer)に分配し、次いでＤＭＳＯに溶解した５０nLの化合物、次いでキナーゼ緩衝液中に基質(ポリ−ＥＹ)およびＡＴＰを含む第二溶液５μlを各ウェルに添加した。反応物を室温で１時間インキュベートし、３０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７.５、０.５Ｍ  ＫＦ、５０mM  ＥＴＤＡ、０.２mg／mL  ＢＳＡ、１５μg／mL  ストレプトアビジン−ＸＬ６６５(CIS-US, Inc.)および１５０ng／mL  クリプテート接合抗ホスホチロシン抗体(CIS-US, Inc.)を含む１０μLのＨＴＲＦ検出混合物の添加により停止させる。１時間、室温でのインキュベーションいよりストレプトアビジン−ビオチン相互作用させた後、時間分解蛍光(florescent)シグナルをAnalyst GT(Molecular Devices Corp.)で読む。ＩＣ５０値を、１２濃度の各化合物の阻害パーセントの直線回帰分析により計算する(５０μMから０.２８nMの１：３希釈)。このアッセイで、本発明の化合物は、１０nM〜２μMの範囲のＩＣ５０を有する。
【０３１３】
ＦＬＴ−３(細胞アッセイ)
本発明の化合物を、ＦＬＴ−３細胞キナーゼ活性に依存する形質転換Ｂａ／Ｆ３−ＦＬＴ３−ＩＴＤ細胞増殖を阻害する能力について試験する。Ｂａ／Ｆ３−ＦＬＴ３−ＩＴＤを培養培地として１０％胎児ウシ血清添加ＲＰＭＩ  １６４０で、８００,０００細胞／mL懸濁液まで倍油する。細胞を、５０μL  培養培地中５０００細胞／ウェルで３８４ウェル形式プレートに分配する。本発明の化合物をジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)に溶解し、希釈する。１２点１：３連続希釈をＤＭＳＯ中に成し、典型的に１０mM〜０.０５μMの範囲の濃度勾配を作る。細胞を５０nLの希釈化合物と共に添加し、細胞培養インキュベーターで４８時間インキュベートする。増殖細胞により作られる還元環境のモニターに使用できるAlamarBlue(登録商標)(TREK Diagnostic Systems)を、１０％の最終濃度で細胞に添加する。さらに４時間、３７℃細胞培養インキュベーターでインキュベーション後、還元AlamarBlue(登録商標)(励起５３０nm、放出５８０nm)からの蛍光シグナルをAnalyst GT(Molecular Devices Corp.)で定量する。ＩＣ５０値を、１２濃度の各化合物の阻害パーセントの直線回帰分析により計算する
【０３１４】
ｃ−Ｋｉｔ  −  増殖アッセイ
化合物を、ｗｔ  Ｂａ／Ｆ３細胞およびＴｅｌ  ｃ−Ｋｉｔ融合チロシンキナーゼ類で形質転換したＢａ／Ｆ３細胞の増殖を阻害する能力について試験した。非形質転換Ｂａ／Ｆ３細胞を組み換えＩＬ３含有培地で維持した。細胞を３８４ウェルＴＣプレートに、５０ul培地／ウェル中５,０００細胞で播種し、０.０６nM〜１０μMの試験化合物を添加する。次いで細胞を４８時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。細胞インキュベート後、２５μLのBRIGHT GLO(登録商標)(Promega)を製造者の指示に従い各ウェルに添加し、プレートをAnalyst GT  −ルミネセンスモード−ＲＬＵ中５００００積分時間で読む。５０％阻害に必要な化合物濃度であるＩＣ５０値を、用量応答曲線から決定する。
【０３１５】
ｃＫｉｔ  −Ｍｏ７ｅアッセイ
ここに記載の化合物を、９６ウェル形式で、ｃ−ｋｉｔを内因性に発現するＭｏ７ｅ細胞を使用したＳＣＦ依存的増殖の阻害について試験する。簡単に言うと、２倍連続希釈した試験化合物(Ｃｍａｘ＝１０μM)を、ヒト組み換えＳＣＦで刺激されたＭｏ７ｅ細胞の抗増殖活性について評価する。３７℃で４８時間インキュベーション後、細胞生存能を、PromegaのＭＴＴ比色分析アッセイを使用して測定する。
【０３１６】
Upstate KinaseProfilerＴＭ  −  放射酵素的フィルター結合アッセイ
ある種の本発明の化合物を、キナーゼ類のパネルの個々のメンバーを阻害する能力について評価する(キナーゼ類の部分的、非限定的例は：Ｓｙｋ、ＺＡＰ７０、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＲＥＴ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＲ−１Ｒ、Ａｌｋおよびｃ−ＦＭＳキナーゼ類を含む)。化合物を、この一般的プロトコールに従い、最終濃度１０μMで試験する。キナーゼ緩衝液組成物および基質は、“Upstate KinaseProfilerＴＭ”パネルに含まれるキナーゼ類により異なることは注意すべきである。キナーゼ緩衝液(２.５μL、１０×−必要であればＭｎＣｌ２含有)、活性キナーゼ(０.００１−０.０１単位；２.５μL)、キナーゼ緩衝液中特異的またはポリ(Ｇｌｕ４−Ｔｙｒ)ペプチド(５−５００μMまたは.０１mg／ml)およびキナーゼ緩衝液(５０μM；５μL)を、氷上、エッペンドルフ中で根号する。Ｍｇ／ＡＴＰミックス(１０μL；６７.５(または３３.７５)mM  ＭｇＣｌ２、４５０(または２２５)μM  ＡＴＰおよび１μCi／μl  [γ−３２Ｐ]−ＡＴＰ(３０００Ci／mmol))を添加し、反応を約３０℃で約１０分間インキュベートする。反応混合物を２cm×２cm  Ｐ８１(ホスホセルロース、正電荷ペプチド基質)またはWhatman No. 1(ポリ(Ｇｌｕ４−Ｔｙｒ)ペプチド基質)試験紙片にスポットする(２０μL)。アッセイ片を４回、各５分間、０.７５％リン酸で洗浄し、１回アセトンで５分間洗浄する。アッセイ片をシンチレーションバイアルに移し、５ml  シンチレーションカクテルを添加し、ペプチド基質への３２Ｐ取り込み(cpm)をBeckmanシンチレーションカウンターで定量する。阻害パーセントを各反応について計算する。
【０３１７】
加えて、式(Ｉ)の化合物を、Caliper Life Sciences' proprietary LabChipTM technologyを使用して個々のキナーゼ類を阻害する能力について評価した。キナーゼ類の部分的、非限定的リストは：Ｓｙｋ、ＺＡＰ７０、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＲＥＴ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＲ−１Ｒ、Ａｌｋおよびｃ−ＦＭＳキナーゼ類を含む。オフチップ・インキュベーション・モビリティ・シフト(off-chip incubation mobility-shift)キナーゼアッセイは、蛍光ペプチド基質のリン酸化生成物への変換を測定するためにマイクロ流体チップを使用する。マイクロタイタープレートウェルからの反応混合物を、キャピラリー・シッパー(capillary sipper)を介してチップに入れ、そこで、非リン酸化基質およびリン酸化生成物が電気泳動により分離され、レーザー誘発蛍光を介して検出される。経時的な蛍光シグナルの兆候が反応の程度を示す。リン酸化生成物は、非リン酸化基質よりも速くチップを通して移動し、これら２形態のペプチドからのシグナルは異なるピークとして現れる。Caliper's data analysis software(ＨＴＳＷＡ)がピーク高を決定し、そこから生成物対ピーク合計の比Ｐ／(Ｐ＋Ｓ)および変換パーセント(％)が計算される。この値を使用して、プレート上に存在する化合物ウェルと対照ウェルを比較し、それにより化合物の％阻害値を決定する。阻害％の計算に使用する式は次の通りであり、式中、Ｃ１００％は１００％活性ウェルの平均％変換であり、そしてＣ０％は０％活性ウェルの平均％変換である：(１−(サンプルの変換％−Ｃ０％)／(Ｃ１００％−Ｃ０％))＊１００。
【０３１８】
化合物(１００％ＤＭＳＯ中１０mMストック)を、１点阻害実験のために最終５μMに希釈し、そして、ＩＣ５０測定のために１０、３、１、０.３、０.１、０.０３、０.０１、０.００３、０.００１、０.０００３、０.０００１、０.００００３μMを製造した。一般的に、精製キナーゼ(種々の量；種々の供給者)、１００mM  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、１mM  ＤＴＴ(Calbiochem、２３３３１５３)、１０mM  ＭｇＣｌ２(Sigma、Ｍ−１０２８)または１０mM  ＭｎＣｌ２(Sigma、Ｍ−１７８７)(アッセイ特異的)、および０.００２％Ｂｒｉｊ−３５(Sigma、Ｂ４１８４)を含む１２μLの酵素緩衝液を各ウェルに添加する。化合物および酵素を１５分間プレインキュベートする。１００mM  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、１.５μM  フルオレッセイン標識ペプチド(目的のキナーゼに特異的)、ＡＴＰ(見かけのＫＭで、Sigma、Ａ９１８７)、および０.００２％Ｂｒｉｊ−３５を含む１２μLのペプチド／ＡＴＰ緩衝液を次いで各ウェルに添加し、反応を開始させる。ＤＭＳＯの最終濃度はウェル中４％である。一般に、反応物を１〜１.５時間、室温でインキュベートして、直線範囲の反応でペプチドからリン酸化生成物の適切な変換を得る。反応を４５μLの停止緩衝液(２０mM  ＥＤＴＡ含有)添加により停止させる。次いで、プレートを12-sipper LabChipを使用してLabChip 300で読む。％変換値および％阻害値を記載の通りに得て、化合物のＩＣ５０曲線を、GraphPad Prism Version 4または5.01またはXLfit Version 4.3.2を使用して作成する。GraphPad Prismを使用したとき、Ｓ字状用量応答−可変傾斜フィットを使用した非線形曲線フィットを使用してＩＣ５０曲線をグラフ化し、ＩＣ５０値および斜面傾斜を得る。XLfitを使用したとき、Fit Model 205(４パラメータロジスティックモデル)を使用して、ＩＣ５０曲線を作成し、適合させる。
【０３１９】
ある態様において、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物は、例えば、本明細書に記載のインビトロ試験により示される、価値ある薬理学的性質を示す。これらの実験のＩＣ５０値を、阻害剤無しの対照で得られるより５０％低い細胞計数をもたらす問題の試験化合物の濃度として示す。一般に、本発明の化合物は、１nM〜１０μMのＩＣ５０値を有する。ある例において、本発明の化合物は、０.０１μM〜５μMのＩＣ５０値を有する。他の例として、本発明の化合物は、０.０１μM〜１μMの、またはより具体的に１nM〜１μMＩＣ５０値を有する。さらに他の例において、本発明の化合物は、１nM未満または１０μMを超えるＩＣ５０値を有する。ある態様において、式(Ｉ)の化合物は、１０μMで、下記キナーゼ類の１種以上に対して５０％を超える阻害パーセントを示し、または他の態様において、式(Ｉ)の化合物は約７０％を超える阻害パーセントを示す：Ｓｙｋ、ＺＡＰ７０、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＲＥＴ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＲ−１Ｒ、Ａｌｋおよびｃ−ＦＭＳキナーゼ類。
【０３２０】
あるアッセイ結果
一例として、化合物５−(４−モルホリノフェニルアミノ)−７−フェニルピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(実施例４ａ参照)は、ＳｙｋおよびＺａｐ７０酵素アッセイで各々０.０９μMおよび３８μMのＩＣ５０を有する。加えて、５−(４−モルホリノフェニルアミノ)−７−フェニルピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オンは、ＢａＦ３／Ｔｅｌ−Ｓｙｋ、ＢａＦ３／Ｔｅｌ−ＫＤＲ、ＢａＦ３／Ｔｅｌ−ＦＭＳおよびＢａＦ３／Ｔｅｌ−ＫＩＴ細胞アッセイで各々０.１６μM、１.８６μM、０.００７μMおよび０.０３μMのＩＣ５０を有する。
【０３２１】
一例として、他の式(Ｉ)の化合物によるＳｙｋ阻害のＩＣ５０を下記表２に記載する。化合物番号は、表１に記載された化合物に対応する。
【表６０】
2011511779.tif 000116
【０３２２】
ここに記載の実施例および態様は説明のためのみであり、それに鑑みた種々の修飾または変化が当業者に示唆され、本出願の精神および範囲内におよび添付した特許請求の範囲の範囲内に包含されることは理解すべきである。ここに引用した全ての刊行物、特許および特許出願は、全ての目的のために、引用によりここに包含させる。
【国際調査報告】
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2011511779.tif 000129
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