(57)【要約】  対応する６−アルキリデン−４−アンドロステン−３−オンを、キノン、シリル化剤および強酸の存在下で、１，２位の脱水素反応に付することを含む方法により、一般式（Ｉ）（式中、Ｒは、Ｈまたはアルキルであり；Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、Ｈ、ＯＲ３、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４またはＯ−（ＧＰＨ）（ここで、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリールであり；Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；かつ、ＧＰＨは、ヒドロキシル保護基である）を表すか；または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、カルボニル基もしくは同等物または環状ケタールを形成する）の６−アルキリデンアンドロスト−１，４−ジエン−３−オンを取得することができる。【化１】2011506405.tif 000019
2011506405.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2011506405.tif 000015
（式中、
Ｒは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、Ｈ、ＯＲ３、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４またはＯ−（ＨＰＧ）
（ここで、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリールであり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；かつ、
ＨＰＧは、ヒドロキシル保護基である）を表すか；または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、カルボニル基もしくは同等物または環状ケタールを形成する）
の６−アルキリデンアンドロスト−１，４−ジエン−３−オンおよびその溶媒和物を取得するための方法であって、
ａ）一般式（ＩＩ）：
【化２】
2011506405.tif 000016
（式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は前述の意味を有する）
の化合物を、キノン、シリル化剤および水溶液中でのｐＫａが１以下である酸の存在下で、１，２位の脱水素反応に付することを含んでなる、方法。
【請求項２】
一般式（ＩＩａ）：
【化３】
2011506405.tif 000017
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、Ｈ、ＯＲ３、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４またはＯ−（ＨＰＧ）
（ここで、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリールであり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；かつ、
ＨＰＧは、ヒドロキシル保護基である）を表すか；または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、カルボニル基もしくは同等物または環状ケタールを形成する）
の化合物を、キノン、シリル化剤および水溶液中でのｐＫａが１以下である酸の存在下で、１，２位の脱水素反応に付することにより、一般式（Ｉａ）：
【化４】
2011506405.tif 000018
（式中、Ｒ１およびＲ２は前述の意味を有する）
の化合物を取得することを含んでなる、エキセメスタンを得るための、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記シリル化剤が、ビストリメチルシリルトリハロアセタミド、ビストリメチルシリルアセタミド、ヘキサメチルジシラザン、ビストリメチルシリルウレアおよびこれらの混合物からなる群から選択されるものである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記シリル化剤が、ビストリメチルシリルトリフルオロアセタミド（ＢＳＴＦＡ）である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記キノンが、２，３，５，６−テトラクロロ−１，４−ベンゾキノン、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノンおよびこれらの混合物からなる群から選択されるものである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記キノンが、２，３，５，６−テトラクロロ−１，４−ベンゾキノンである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記酸が、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸、臭化水素酸、過塩素酸およびこれらの混合物からなる群から選択されるものである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記酸が、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸およびこれらの混合物からなる群から選択されるものである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記キノンが２，３，５，６−テトラクロロ−１，４−ベンゾキノンであり、前記シリル化剤がビストリメチルシリルトリフルオロアセタミドであり、かつ、強酸がトリフルオロメタンスルホン酸または硫酸である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を、１７位に存在する基を加水分解および／または酸化することにより、一般式（Ｉ）または（Ｉａ）の別の化合物にそれぞれ変換することを含んでなる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
一般式（Ｉ）または（Ｉａ）（式中、Ｒ１またはＲ２の一方はＨであり、かつ、他方はＯＨである）の化合物を、ヒドロキシル基の酸化反応により、一般式（Ｉ）または（Ｉａ）（式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、カルボニル基を形成する）の化合物にそれぞれ変換することを含んでなる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ヒドロキシル基の酸化反応が、酸性媒体中、Ｃｒ（ＶＩ）試薬を用いて行われる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
一般式（Ｉ）または（Ｉａ）（式中、Ｒ１またはＲ２の一方はＨであり、かつ、他方はアシルオキシ基（ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４（ここで、Ｒ４は前述の意味を有する））である）の化合物を、該アシルオキシ基を加水分解し、その後、発生したヒドロキシル基を酸化することにより、一般式（Ｉ）または（Ｉａ）（式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、カルボニル基を形成する）の化合物にそれぞれ変換することを含んでなる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記一般式（ＩＩａ）の化合物が、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する炭素原子と共に、カルボニル基を形成する化合物である、請求項２〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記一般式（ＩＩａ）の化合物が、Ｒ１またはＲ２の一方がＨであり、かつ、他方がＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４アシルオキシ基（ここで、Ｒ４は前述の意味を有する）である化合物であり、前記方法が、得られた１７位にアシルオキシ基を含有する一般式（Ｉａ）の化合物を、該アシルオキシ基を加水分解し、その後、発生したヒドロキシル基を酸化することによってエキセメスタンに変換することを含んでなる、請求項２〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記一般式（ＩＩａ）の化合物が、Ｒ１またはＲ２の一方がＨであり、かつ、他方がＯＨである化合物であり、前記方法が、１，２位の脱水素後に、得られた一般式（Ｉａ）の化合物のヒドロキシル基を酸化することを含んでなる、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステロイドの１，２位に不飽和を形成することによって、対応する１，４−ジエン誘導体を取得する目的で、ステロイド類、特に、６−アルキリデン−４−アンドロステン−３−オン誘導体を脱水素する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エストロゲン活性を阻害するステロイド類は、ホルモン活性に関連するガン、例えば、乳ガン、卵巣ガンなどを治療するのに有用であることが知られている。このようなステロイド類としては、エキセメスタン（６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエン−３，１７−ジオン）が挙げられ、これは英国特許ＧＢ２１７７７００に初めて記載された。
【０００３】
この英国特許には、ジオキサン還流下で二酸化セレン（ＳｅＯ２）または２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）などの異なる脱水素剤を使用して、対応する６−メチレン−１，４−アンドロステン−３，１７−ジオン誘導体を得る目的で、出発ステロイド（６−メチレン−４−アンドロステン−３，１７−ジオン）の１，２位に不飽和を導入するための異なる方法が記載されている。ＳｅＯ２を使用すると、収率が低くなる（４０％）だけでなく、費用もかかり、かつ、その毒性ゆえに汚染問題が生じるので、工業レベルでは利用できない。一方、ＤＤＱを使用すると、クロマトグラフィーによる精製を必要とする生成物が、中程度（５０％）の収率で得られる。
【０００４】
ＤＤＱは、ステロイドまたはアザステロイドの１，２位に不飽和を導入するのに最も使用される脱水素剤の１つである。脱水素剤としてＤＤＱを使用する脱水素機構および条件は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），（１９６７），１７２０−１７３０ページに分析されている。この文献は、４−アンドロステン−３，１７−ジオンの脱水素が、反応条件（溶媒、温度および触媒としての弱酸の存在）に応じて、主に、可変量のΔ４，６およびΔ１，４，６誘導体を伴うΔ１，４誘導体を生じることを示している。
【０００５】
前述の特許ＧＢ２１７７７００と同様に、欧州特許ＥＰ３０７１３５にも、ＤＤＱおよびジオキサンを使用することにより、１７β−ヒドロキシ−６−メチレン−４−アンドロステン−３−オンが、やはり中程度の収率（５０％）で精製の問題を伴って、対応する１，４−ジエン誘導体（１７β−ヒドロキシ−６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエン−３−オン）に変換されることが記載されている。しかしながら、１７β−ヒドロキシ−６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエン−３−オンを取得する際、および、対応する６−メチレン−４−アンドロステン誘導体から６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエン−３，１７−ジオンを取得する際のいずれの場合においても、この方法を再現しようという発明者らの試みでは、所望の生成物は生じなかったが（本説明の実施例５および６を参照）、二次生成物の複合混合物が生成され、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によってごく微量の所望生成物が検出された。
【０００６】
中国特許ＣＮ１４５３２８８には、ＤＤＱおよび触媒として安息香酸などの有機弱酸を使用して６−メチレン−４−アンドロステン−３，１７−ジオンを脱水素することによってエキセメスタンを取得する方法が記載されている。それにもかかわらず、この方法を再現しようという発明者らの試みによっては、所望生成物が中程度の収率（最大１４％）で、クロマトグラフィー精製の実施を余儀なくさせる多数の副生成物を伴いながら得られ、従って、それを工業用途に使用するのは非常に困難である（本説明の実施例７を参照）。
【０００７】
アザステロイド脱水素剤としてのＤＤＱの使用も記載されている。ＤＤＱおよびビストリメチルシリルトリフルオロアセタミド（ＢＳＴＦＡ）などのシリル化剤を使用することによって、３−オキソ−４−アザステロイドの１，２位に不飽和を導入することが具体的に記載されている（ＥＰ２９８６５２）。ＤＤＱおよびＢＳＴＦＡの組み合わせに、３−オキソ−４−アザステロイドの脱水素用触媒としてトリフルオロメタンスルホン酸を配合することにより、脱水素反応の収率が向上する（ＥＰ７４８２２１）。しかしながら、前述のアザステロイドはアミン誘導体であり、ケトンよりもエノール化され難いために反応性が低く、一方、環Ａの４位の窒素原子の存在および分子中の他のカルボニル基の不在が、１，２位における二重結合の形成につながるので、記載され条件は、この種のステロイド（３−オキソ−４−アザ−ステロイド）には適用できるが、アンドロステン−３−オン誘導体には適さないと思われる。
【０００８】
ステロイドの１，２位に不飽和を導入することができる他の脱水素剤も知られている。例として、中国特許第１４９１９５７号には、潜在的に爆発性であるために工業レベルでの用途が制限されているものとして記載される酸化剤であるヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）を使用して、６−メチレン−４−アンドロステン−３，１７−ジオンを脱水素することにより、エキセメスタンを取得することが記載されている。
【０００９】
ステロイドにΔ１二重結合を導入するための他の既知の方法は、ステロイドの２位に脱離基（例えば、Ｂｒ、Ｉなど）を導入することに基づいており、この脱離基は、その後、塩基性媒体中で除去される。不幸にも、これらの場合、所望位置への脱離基の導入を誘導することは容易ではないので、脱離基は通常、ステロイドの他の位置に導入され、副生成物の形成を引き起こす。この代替案の実例は欧州特許ＥＰ３２６３４０に挙げられており、この特許には、臭素を導入し、その後、下記スキームに示されるような脱臭化水素化により、６−メチレン−４−アンドロステン−３，１７−ジオンの１，２位において脱水素することが記載されている。
【化１】
2011506405.tif 000003
【００１０】
この方法によれば、臭素化は、意図するように２位で起こるだけでなく、６位（メチレン）でも起こるので、３つの工程を実施しなければならず、これら３工程の全収率は中程度（４０％）である。
【００１１】
故に、先行技術に属する既知の方法に関連する欠点の全てまたは一部を解消する、６−アルキリデン−１，４−アンドロステン−３−オン誘導体を取得するための代替方法を開発する必要性があり、これら誘導体の中には医療上興味深いものもある（例えば、エキセメスタン）。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、先行技術の様々な合成法に存在する前述の欠点を解消する、６−アルキリデン−１，４−アンドロステン−３−オン誘導体、特にエキセメスタンを取得するための代替方法を提供するという課題に向けられたものである。
【００１３】
本発明により提供される解決策は、本発明者らが、驚くべきことに、６−アルキリデン−４−アンドロステン−３−オン誘導体の１，２位における位置選択的な脱水素を許容する反応条件下で、キノン、シリル化剤および強酸の使用に基づき、対応する６−アルキリデン−４−アンドロステン−３−オン誘導体を脱水素することにより、６−アルキリデン−１，４−アンドロステン−３−オン誘導体およびそれらの溶媒和物を効果的に取得可能であることを見出したという事実に基づいている。
【００１４】
本発明により提供される方法は、多数の利点を有する。それは、環境にとって非常に有害な試薬、例えば酸化セレンの使用、および他の脱水素に関連する副生成物の形成が防止され、これが所望の生成物を高収率で得るのに好都合であり、かつ、高価な精製技術（例えば、クロマトグラフィーなど）を使用する必要なく、高純度でのその単離を可能にするからである。これらは全て、本方法の全体的なコストの削減に寄与し、このことは、本方法を商業的に興味深い方法とし、かつ、工業レベルでのその実施を可能にする。
【００１５】
従って、一つの態様において、本発明は、一般式（Ｉ）（以下に定義する）の６−アルキリデン−１，４−アンドロステン−３−オンを取得するための方法に関し、この方法は、シリル化剤および脱水素反応の触媒として作用する強酸の存在下、一般式（ＩＩ）（以下に定義する）の６−アルキリデン−４−アンドロステン−３−オンをキノンと反応させ、所望であれば、このようにして得られた一般式（Ｉ）の化合物を、従来の方法によって一般式（Ｉ）の別の化合物に変換することを含んでなる。特定の実施態様において、得られた一般式（Ｉ）の化合物はエキセメスタンであり、エストロゲン活性を阻害し得る不可逆的なアロマターゼ阻害剤であるので、ホルモン活性に関連するガン、例えば乳ガン、卵巣ガンなどの治療において抗腫瘍薬として有用である。
【００１６】
特定の実施態様において、本発明はエキセメスタンを取得するための方法に関し、この方法は、シリル化剤および強酸の存在下、一般式（ＩＩａ）（以下に定義する）の６−メチレン−４−アンドロステン−３−オンをキノンと反応させて、一般式（Ｉａ）（以下に定義する）の６−メチレン−１，４−アンドロステン−３−オンを取得し、必要であれば、このようにして得られた一般式（Ｉａ）の化合物をエキセメスタンに変換することを含んでなる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
一つの態様において、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化２】
2011506405.tif 000004
（式中、
Ｒは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、Ｈ、ＯＲ３、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４またはＯ−（ＨＰＧ）
（ここで、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリールであり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；かつ、
ＨＰＧは、ヒドロキシル保護基である）を表すか；または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、カルボニル基もしくは同等物または環状ケタールを形成する）
の６−アルキリデンアンドロスト−１，４−ジエン−３−オンおよびその溶媒和物を取得するための方法であって、
ａ）一般式（ＩＩ）：
【化３】
2011506405.tif 000005
（式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は前述の意味を有する）
の化合物を、キノン、シリル化剤および強酸の存在下で、１，２位の脱水素反応に付することを含んでなる方法（以下、本発明の方法）に関する。
【００１８】
一つの特定の実施態様によれば、この方法は、一般式（Ｉ）の化合物を、一般式（Ｉ）の別の化合物に変換する工程を更に含んでなる。
【００１９】
本発明の方法は、キノン、シリル化剤および強酸の使用を含む一定の実験条件下で、一般式（ＩＩ）の化合物を脱水素反応に付してステロイドの１，２位に不飽和を導入することにより、前述の一般式（ＩＩ）の化合物の１，２位において位置選択的な脱水素を許容することを含んでなる。一般式（ＩＩ）の化合物において、Ｒは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、Ｈ、ＯＲ３、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４またはＯ−（ＨＰＧ）（ここで、Ｒ３、Ｒ４および（ＨＰＧ）は前述の意味を有する）を表すか、または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、カルボニル基もしくは同等物または環状ケタールを形成する。
【００２０】
特定の実施態様にあっては、一般式（ＩＩ）の化合物において、ＲはＨである。
【００２１】
別の特定の実施態様にあっては、一般式（ＩＩ）の化合物において、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである。本明細書において「Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルカンに由来するラジカルであって、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどであり、場合により、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１以上の置換基により置換されているラジカルに関する。
【００２２】
別の特定の実施態様にあっては、一般式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１またはＲ２の一方はＨであり、かつ、他方はＯＲ３（ここで、Ｒ３はＨである）である。
【００２３】
別の特定の実施態様にあっては、一般式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１またはＲ２の一方はＨであり、かつ、他方はＯＲ３（ここで、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルである）である。当業者は、これらのアルキル基がヒドロキシル保護基として作用することを理解するであろう。
【００２４】
別の特定の実施態様にあっては、一般式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１またはＲ２の一方はＨであり、かつ、他方はＯＲ３（ここで、Ｒ３はアリールである）である。本明細書において「アリール」という用語は、芳香族炭化水素に由来するラジカルであって、場合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＮ（Ｒ５）（Ｒ６）（ここで、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表す）から独立して選択される１以上の置換基で置換された、例えば、フェニル、ベンジル、トリル、キシリルなどであり、置換されていないか、または前述の置換基の１以上で置換されているラジカルに関する。一つの具体的な実施態様にあっては、一般式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１またはＲ２の一方はＨであり、かつ、他方はＯＲ３（ここで、Ｒ３は、場合により置換されているベンジルである）である。
【００２５】
別の特定の実施態様にあっては、一般式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１またはＲ２の一方はＨであり、かつ、他方はＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４アシルオキシ基（ここで、Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、例えば、Ｏ−ホルミル、Ｏ−アセチル、Ｏ−プロピオニル、Ｏ−ブチリルなどである。
【００２６】
別の特定の実施態様にあっては、一般式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１またはＲ２の一方はＨであり、かつ、他方はＯ−（ＨＰＧ）（ここで、（ＨＰＧ）はヒドロキシル保護基である）である。本明細書において「ヒドロキシル保護基」という用語は、ヒドロキシル基を保護することができるあらゆる基を包含する。前述のヒドロキシル保護基の実例は、Ｇｒｅｅｎ  ＴＷらによって、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９９），  Ｅｄ．  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  （ＩＳＢＮ  ０−４７１−１６０１９−９）に記載されている。事実上いかなるヒドロキシル保護基も、本発明を実施するために使用することができる。ではあるが、特定の実施態様にあっては、ヒドロキシル保護基は、穏和な条件下でヒドロキシル基に変換（例えば、酸加水分解）可能な基、特に、エステル基またはエーテル基であり、例えば、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテル、エノールエーテル、シリルエーテルなどである。
【００２７】
前述のヒドロキシル保護基の非制限的な例としては、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルなど）、アリール（例えば、場合により置換されているベンジル）、シリル、例えば、一般式Ｓｉ（Ｒ７）（Ｒ８）（Ｒ９）（式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールを表す）のシリルラジカル、例えば、トリメチルシリル、ジメチル−ｔ−ブチルシリルなどが挙げられる。
【００２８】
別の特定の実施態様にあっては、一般式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、カルボニル基もしくは同等物または環状ケタールを形成する。本明細書において「同等物」という用語は、イミン、オキシム、ヒドラゾン基などに関する。同様に、本明細書において使用する意味では、「環状ケタール」は、１７位の炭素原子（Ｒ１およびＲ２が結合する）が−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−基（ここで、ｎは２〜４の整数である）に結合する化合物に関し、例えば、ジオキソラン、１，３−ジオキサンなどである。
【００２９】
本発明の特定の実施態様は、一般式（ＩＩ）：
（式中、ＲはＨであるか；または、
Ｒ１はＨであり、かつ、Ｒ２はＯＨであるか；または、
Ｒ１はＨであり、かつ、Ｒ２はＯＡｃ（ここで、ＡｃはＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である）であるか；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成する）
の化合物の使用を包含する。
【００３０】
上述のように、特定の実施態様にあっては、得られた一般式（Ｉ）の化合物は、６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエン−３，１７−ジオン（エキセメスタン）である。従って、特定の実施態様において、本発明は、
ａ）一般式（ＩＩａ）：
【化４】
2011506405.tif 000006
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、Ｈ、ＯＲ３、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４またはＯ−（ＨＰＧ）
（ここで、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリールであり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；かつ、
ＨＰＧは、ヒドロキシル保護基である）を表すか、または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、カルボニル基もしくは同等物または環状ケタールを形成する）
の化合物を、キノン、シリル化剤および強酸の存在下で、１，２位の脱水素反応に付することにより、一般式（Ｉａ）：
【化５】
2011506405.tif 000007
（式中、Ｒ１およびＲ２は前述の意味を有する）
の化合物を取得することを含んでなる、６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエン−３，１７−ジオン（エキセメスタン）を取得するための方法に関する。
【００３１】
特定の実施態様によれば、得られた一般式（Ｉａ）の化合物が１７位にカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を有さない場合、この方法は、前述の一般式（Ｉａ）の化合物をエキセメスタンに変換する工程を更に含んでなる。
【００３２】
本発明の方法は、脱水素反応の触媒として作用する強酸およびキノンの存在下、３位にケト基を有する一般式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物を、シリル化剤と反応させることを含んでなる。いかなる仮説に結びつけることを望むものではないが、シリル化試薬は、カルボニル基を位置選択的に活性化させるので、このカルボニル基を、３，２位に配向されたエノール誘導体に変換するが、一方、強酸は、前述のエノール誘導体とキノンとの反応を促進するものであると考えられる。
【００３３】
様々なシリル化剤、特にケトンをシリル化することができるシリル化剤、例えば、ビストリメチルシリルトリハロアセタミド（ここで、ハロはハロゲンフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、ビストリメチルシリルアセタミド、ヘキサメチルジシラザン、ビストリメチルシリルウレアなど、およびこれらの混合物が、本発明の方法の実施に使用できる。特定の好ましい実施態様においては、シリル化剤はビストリメチルシリルトリフルオロアセタミド（ＢＳＴＦＡ）である。
【００３４】
あらゆる反応性キノン（「反応性キノン」とは、エノール誘導体と反応するのに十分な反応潜在能力を有し、かつ、後に除去されて、プロセス中に二重結合を形成するキノンのことであり、例えば、２，３，５，６−テトラクロロ−１，４−ベンゾキノン（クロラニル）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）など、およびこれらの混合物、好ましくはクロラニルであると理解される）がキノンとして使用可能である。十分な反応潜在能力を有する他のキノンを代わりに使用することができる。
【００３５】
有機または無機強酸を酸触媒として使用することができる。本明細書において強酸は、Ｐｏｐｏｖ，  Ｋ．；Ｒｏｎｋｋｏｍａｋｉ，  Ｈ．；Ｌａｊｕｎｅｎ，  Ｌ．Ｈ．Ｊ．（２００６），“Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ＮＭＲ  Ｍｅｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  ａｎｄ  Ｌｏｗ  ｐＫａ  Ｖａｌｕｅｓ”  Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．  ７８（３）：６６３−６７５に従って測定された水溶液中でのｐＫａが１以下の酸である。強酸の非制限的な例は、標準的な教科書およびマニュアルに見ることができる。特定の実施態様によれば、強酸は、Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ｆｉｆｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎの表８．１（３２９〜３３１ページ）に示されるような、水溶液中でのｐＫａが１以下の酸である。有機強酸の非制限的な例としては、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、または有機強酸であると考えられるその他同様の有機酸が挙げられる。同様に、無機強酸の非制限的な例としては、硫酸、臭化水素酸、過塩素酸、または上記定義に従って無機強酸であると考えられるその他同様の無機酸が挙げられる。１以上の有機および／または無機酸を使用することができる。本発明の特定の好ましい実施態様にあっては、有機酸は、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびこれらの混合物から選択され、好ましい無機酸は、硫酸、過塩素酸およびこれらの混合物から選択される。
【００３６】
一般式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物と、シリル化剤、キノンおよび強酸との反応は、好適な溶媒、例えば、エーテル、脂肪族エーテル（例えば、ジイソプロピルエーテルなど）、環状エーテル（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンなど）など、ハロゲン化溶媒、塩素化炭化水素など、または好ましくは芳香族溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの中で、例えば、室温（１８〜２２℃）から使用する溶媒の還流温度までの温度で、１５分以上、典型的には３０分から４８時間までの期間行われる。
【００３７】
反応が起こる（反応が持続する）のに必要な反応温度および時間はいずれも、本質的には、使用するキノンの性質および使用する（有機または無機）酸の強度によって決まる。実際、キノンがより反応性であり、かつ、使用する酸が強いほど、反応条件は穏和になり、かつ、反応が起こるのに必要な期間は短くなる。この意味では、ごく僅かに反応性のキノンであるクロラニルを用いて反応が行われる場合、この反応には、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸またはこれらの混合物などの（非常に）強い酸を使用するなどのより強い条件、および／または、脱水素反応を妥当な時間生じさせるより高い温度が必要である。対照的に、脱水素は、より大きな位置選択性で起こるが、これは、不純物や副生成物の量がより少なく、より高い収率が得られることを意味する。これらの条件では、一般式（Ｉ）の高純度生成物が、非常に高い収率、典型的には約８５％以上の収率で達成される。
【００３８】
より反応性のキノン、例えばＤＤＱなどを使用する場合、反応は、室温および／またはそれほど攻撃的ではない酸性媒体などのより穏和な条件で行うことができる（実施例３．６を参照）。
【００３９】
シリル化剤の存在は、反応が効果的に生じるのに必要な条件である。一般的には、使用する条件や出発生成物の性質に応じて、一般式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物１当量につき、少なくとも１当量、有利には２〜５当量のシリル化剤が必要とされる。それにもかかわらず、脱水素反応が生じるのに必要な温度および時間はいずれも、使用するキノンの反応性および触媒の酸特性によって決まる。
【００４０】
出発ステロイド［一般式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物］の１７位におそらく見られる置換基もまた影響を及ぼす可能性がある。この意味では、前述の１７位におけるヒドロキシル基の存在が、シリル化剤の必要量および反応条件に干渉し得るが、反応は好適な条件下で十分に起こる。同様に、前述の１７位におけるカルボニル基の存在もまた干渉し、副反応を生じる可能性があるが、この場合にも、良好な結果が達成される。
【００４１】
更に、１７位におけるエステル、エーテル、アセタールなどの基は、使用する試薬とは相互作用しないようである。
【００４２】
一般式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の出発生成物は、既知の方法によって、例えば、１７位にケト誘導体を取得する方法を記載するＧＢ２１７７７００またはＥＰ３２６３４０に言及されるような好適な基質のマンニッヒ型反応から、または、オキシ塩化リンとの反応による、Ｋ．Ａｎｎｅｎ  ｉｎ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９８２），３４ページに記載されるような方法によって、または、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，（１９９２），２２（１６），２３０５−１２ページに記載される方法に従って取得することができる。
【００４３】
既に導入した６−アルキリデン基を有する一般式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物は、脱水素反応に付する前に、ヒドロキシル基をアセチル化するか、またはヒドロキシル基を酸化してケトンにし、次いでアセチル化するなどの既知の方法により、一般式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の他の化合物に変換することができる。
【００４４】
本発明の方法によって、一般式（ＩＩ）の化合物の１，２位に不飽和が導入されると、一般式（Ｉ）（式中、Ｒは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、Ｈ、ＯＲ３、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４またはＯ−（ＨＰＧ）（ここで、Ｒ３、Ｒ４および（ＨＰＧ）は前述の意味を有する）を表すか；または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、カルボニル基もしくは同等物または環状ケタールを形成する）の対応する１，４−ジエン誘導体が生じる。一般式（Ｉ）の化合物が所望の化合物ではない場合、従来の方法によって、この化合物を一般式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【００４５】
特定の実施態様において、一般式（Ｉ）の化合物におけるＲはＨである。
【００４６】
別の特定の実施態様において、一般式（Ｉ）の化合物におけるＲはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００４７】
別の特定の実施態様において、一般式（Ｉ）の化合物におけるＲ１またはＲ２の一方はＨであり、かつ、他方はＯＲ３（ここで、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリール、好ましくはベンジルである）である。
【００４８】
別の特定の実施態様において、一般式（Ｉ）の化合物におけるＲ１またはＲ２の一方はＨであり、かつ、他方はＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４（ここで、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）である。
【００４９】
別の特定の実施態様において、一般式（Ｉ）の化合物におけるＲ１またはＲ２の一方はＨであり、かつ、他方はＯ−（ＨＰＧ）（ここで、（ＨＰＧ）は、前述の意味を有するヒドロキシル保護基である）である。
【００５０】
別の特定の実施態様において、一般式（Ｉ）の化合物におけるＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、カルボニル基もしくは同等物または環状ケタールを形成する。
【００５１】
本発明の特定の好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）
（式中、
ＲはＨであり；
Ｒ１はＨであり、かつ、Ｒ２はＯＨであるか；または、
Ｒ１はＨであり、かつ、Ｒ２はＯＡｃ（ここで、ＡｃはＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である）であるか；または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成する）
の化合物を取得することを包含する。
【００５２】
特定の好ましい実施態様にあっては、得られた一般式（Ｉ）の化合物は、６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエン−３，１７−ジオン（エキセメスタン）である。
【００５３】
本発明の方法に従って得られた一般式（Ｉ）の化合物は、得られた一般式（Ｉ）の化合物および得られるべき一般式（Ｉ）の化合物に応じて、従来の方法によって一般式（Ｉ）の別の化合物に変換することができる。
【００５４】
特定の実施態様において、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１またはＲ２の一方はＨであり、かつ、他方はＯＨである）の化合物は、酸化反応により、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、カルボニル基を形成する）の化合物に変換することができる。事実上いかなる酸化反応およびヒドロキシル基を酸化してカルボニル基にさせるいかなる試薬も使用することができる。それにもかかわらず、特定実施形態では、前述の酸化は、例えばＥＰ３０７１３４に記載される条件下で、ジョーンズ試薬（三酸化クロムおよび硫酸の水溶液）などのＣｒ（ＶＩ）試薬を酸性媒体中で用いて行われる。従って、この場合、本発明の方法は、第一に、一般式（ＩＩ）または（ＩＩａ）（式中、Ｒ１またはＲ２の一方はＨであり、かつ、他方はＯＨである）の化合物を、前述の条件下（すなわち、キノン、シリル化剤および強酸の存在下）で１，２脱水素反応に付することにより、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１またはＲ２の一方はＨであり、かつ、他方はＯＨである）の化合物を取得し、第二に、前述の事前に得られた一般式（Ｉ）の化合物を、先に示したように、酸化反応によって一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、カルボニル基を形成する）の化合物に変換することを含んでなる。
【００５５】
別の特定の実施態様において、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１またはＲ２の一方はＨであり、かつ、他方はＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４アシルオキシ基（ここで、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルである）、例えば、ＯＡｃである）の化合物を、（ｉ）例えば、好適な塩基である水酸化ナトリウムをメタノール中で使用する塩基性媒体中での鹸化、あるいは、例えば、好適な酸である塩酸を極性溶媒中で使用する酸加水分解によるなどの従来の方法によってアシルオキシ基（アセトキシ（ＯＡｃ）など）をヒドロキシル基に変換し、その後、（ｉｉ）例えば、ジョーンズ試薬などのＣｒ（ＶＩ）試薬を酸性媒体中で使用することによって、このヒドロキシル基を酸化してカルボニル基にすることにより、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、カルボニル基を形成する）の化合物に変換することができる。従って、この場合、本発明の方法は、第一に、一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ１またはＲ２の一方はＨであり、かつ、他方はアシルオキシ基（例えば、ＯＡｃ）である）の化合物を、前述の条件下（すなわち、キノン、シリル化剤および強酸の存在下）で１，２脱水素反応に付することにより、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１またはＲ２の一方はＨであり、かつ、他方はアシルオキシ基（例えば、ＯＡｃ）である）の化合物を取得し、第二に、前述の事前に得られた一般式（Ｉ）の化合物を、上述のように酸アシルオキシ基の鹸化または酸加水分解およびその後の酸化反応により、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、カルボニル基を形成する）の化合物に変換することを含んでなる。
【００５６】
別の特定の実施態様において、本発明の方法は、脱水素反応の前に、一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ１またはＲ２の一方はＨであり、かつ、他方はＯＨである）の化合物を、一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ１またはＲ２の一方はＨであり、かつ、他方はアシルオキシ基（例えば、ＯＡｃ）である）の別の化合物に変換することを含んでなり、これにより、１７位にアシルオキシ基（例えば、ＯＡｃ）を有する前記一般式（ＩＩ）の化合物上で１，２脱水素反応が行われ、この脱水素反応が終了すると、得られた一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１またはＲ２の一方はＨであり、他方はアシルオキシ基（例えば、ＯＡｃ）である）の化合物は、例えば、酸加水分解または塩基性加水分解によるなどの従来の方法によって、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１またはＲ２の一方はＨであり、かつ、他方はＯＨである）に変換され、所望であれば、前述の１７位にヒドロキシル基を有する一般式（Ｉ）の化合物は、上述のように酸化反応によって一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、カルボニル基を形成する）の別の化合物に変換される。ステロイドの１，２位における脱水素の前に、ヒドロキシル基のアシルオキシ基への誘導体化によってヒドロキシル基を保護することにより、脱水素反応の収率がかなり増大するが、出発材料が１７位にヒドロキシル基を有する場合も、前述の脱水素反応が高収率で生じる。
【００５７】
他の変換ではステロイドの１７位にカルボニル基が得られ、これは、１，２脱水素反応が行われると、酸性媒体中でのケタールの加水分解によって、あるいは、エステル、エーテル、例えば、シリルエーテルのような形態をなす保護されたヒドロキシル基を、従来の方法によって、例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”  ３ｒｄ  Ｅｎｄｉｔｉｏｎ  （１９９９），Ｇｒｅｅｎ  ＴＷ  ｅｔ  ａｌ．に記載されているように、ヒドロキシル保護基の性質に応じて、鉱酸、ルイス酸、有機硫化物などで処理し、次いで、例えば、ジョーンズ試薬などのＣｒ（ＶＩ）試薬を酸性媒体中で使用する従来の方法でヒドロキシル誘導体を酸化して、対応するケトンにすることによって脱保護することにより行われる。例示として、ヒドロキシル保護基がＣ１−Ｃ６アルキル基である場合、ヒドロキシル保護基の除去は、場合により、例えば、ハロゲン化アルキルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウムなどの相間移動触媒の存在下で、酢酸中での水性臭化水素酸による処理によって行うことができる。
【００５８】
１７位にカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を有さない一般式（Ｉａ）の化合物、例えば、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、Ｈ、ＯＲ３、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４またはＯ−（ＨＰＧ）（ここで、Ｒ３、Ｒ４および（ＨＰＧ）は前述の意味を有する）を表すか、または、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する炭素原子と共に、カルボニル基と同等な基（例えば、イミン、オキシム、ヒドラゾンなど）または環状ケタールを形成する一般式（Ｉａ）の化合物の変換は、当業者に知られている従来の方法によって（例えば、前述の１７位に位置する基を加水分解および／または酸化することによって）行うことができる。
【００５９】
特定の実施態様において、出発材料として使用される一般式（ＩＩａ）の化合物は、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する炭素原子と共に、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成する化合物であるので、１，２位の脱水素後に得られる生成物は、１７位にカルボニル基を含有する一般式（Ｉａ）の化合物であり、それ故、更なる変換を行う必要はない。出発材料として使用される一般式（ＩＩａ）の化合物が、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する炭素原子と共に、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）または環状ケタールを形成する化合物であった場合、脱水素反応後、１７位にカルボニルと同等な基または環状アセタールを含有する一般式（Ｉａ）の化合物が得られるので、１７位にカルボニル基を取得するには、対応する変換を行う必要があるであろう。このような変換を行うのに必要な試薬および方法は、当業者に知られている。
【００６０】
別の特定の実施態様において、出発材料として使用される一般式（ＩＩａ）の化合物は、Ｒ１またはＲ２の一方がＨであり、かつ、他方がＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４アシルオキシ基（ここで、Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＯＡｃ）である化合物であるので、１，２位の脱水素反応を行った後に得られる生成物は、１７位にアシルオキシ基を含有する一般式（Ｉａ）の化合物であるので、前述の化合物をエキセメスタンに変換することが必要であろう。簡潔には、１，２位の脱水素後に得られる一般式（Ｉａ）の化合物は、既知の方法によって（例えば、好適な塩基である水酸化ナトリウムをメタノール中で使用する塩基性媒体中での鹸化、または、好適な酸である塩酸を極性溶媒中で使用する酸加水分解によって）酸性媒体または塩基性媒体中で加水分解を行い、その後、上述のように、例えば、ジョーンズ試薬などのＣｒ（ＶＩ）試薬を酸性媒体中で用いてヒドロキシル基を酸化してカルボニル基にすることにより、一般式（Ｉａ）（式中、Ｒ１はＯＨであり、かつ、Ｒ２はＨである）の化合物に変換し、これにより、エキセメスタンを取得することができる。
【００６１】
別の特定の実施態様において、出発材料として使用される一般式（ＩＩａ）の化合物は、Ｒ１またはＲ２の一方がＨであり、かつ、他方がＯＨである化合物であるので、１，２位の脱水素反応後に得られる生成物は、１７位にヒドロキシル基を含有する一般式（Ｉａ）の化合物であり、故に、前述の化合物をエキセメスタンに変換することが必要であろう。簡潔には、１，２位の脱水素後に得られる一般式（Ｉａ）の化合物は、上述のように、既知の方法による（例えば、ジョーンズ試薬などのＣｒ（ＶＩ）試薬を酸性媒体中で使用することによる）直接的な酸化によって、エキセメスタン（一般式（Ｉａ）（式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、カルボニル基を形成する）の化合物）に変換することができる。
【００６２】
同様に、一般式（Ｉ）の化合物は、溶媒（水を包含するので、「溶媒和物」という用語は水和物を包含する）との相互作用によって溶媒和物を形成することができ、このような形態は本発明の範囲に含まれる。
【００６３】
以下の例は本発明を例証するものであるが、その範囲を制限するものと考えてはならない。
【実施例】
【００６４】
例１
６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエン−３，１７−ジオンの取得
【化６】
2011506405.tif 000008
【００６５】
１ｇの６−メチレンアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン（３．５ｍｍｏｌ）、０．９１ｇの２，３，５，６−テトラクロロ−１，４−ベンゾキノン（クロラニル）（３．７ｍｍｏｌ）、８０ｍｌのトルエン、０．０３ｍｌのトリフルオロメタンスルホン酸（０．３５ｍｍｏｌ）および３．７４ｍｌのビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセタミド（ＢＳＴＦＡ）（１４．１ｍｍｏｌ）の混合物を、還流温度（約１０８〜１１０℃）で４５分間攪拌する。次いで、この混合物を室温（２０〜２２℃）で冷却し、２％水酸化ナトリウム水溶液で６回洗浄し（各回２０ｍｌ）、３０％塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄する。有機相を減圧下で蒸発させ、溶媒をヘプタンで置換し、懸濁液を冷却する。生成物を濾過し、冷ヘプタンで洗浄し、乾燥させ、０．８１ｇ［収率：８１．８％］の粗６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエン−３，１７−ジオンを得る。この生成物を、溶媒または溶媒混合物（酢酸エチル、酢酸エチル／ヘプタン、エタノールまたはエタノール／水）中で再結晶化により精製することができる。
【００６６】
再結晶化した固体は、１９１〜１９４℃の融点（ｍ．ｐ．）および以下の分光学的特性を有する：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３  １８），１．０９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３  １９），１．３０−１．８０（１０  Ｈ），１．９９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  ９．６；  １８．８  Ｈｚ，Ｈ１６），２．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．８；  １８．８  Ｈｚ，Ｈ１６），５．０１（２Ｈ，ｓ，Ｈ  ６ａ），５．９６（１Ｈ，ｓ，Ｈ４），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １０．０  Ｈｚ，Ｈ２），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １０．０  Ｈｚ，Ｈ１）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１４．１（ＣＨ３  １８），２０．１（ＣＨ３  １９），２２．０（ＣＨ２），２２．２（ＣＨ２），３１．５（ＣＨ２），３５．３（ＣＨ），３５．９（ＣＨ２），３９．２（ＣＨ２），４４．１（Ｃ  １３），４７．７（Ｃ  １０），４９．９（ＣＨ），５０．３（ＣＨ），１１２．８（Ｃ  ６  ａ），１２２．４（Ｃ４），１２７．６（Ｃ３），１４６．１（Ｃ５），１５５．８（Ｃ１），１６８．２  （Ｃ６），１８５．７（Ｃ３），２１９．７（Ｃ１７）。
【００６７】
例２
１７β−ヒドロキシ−６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエン−３−オンの取得
【化７】
2011506405.tif 000009
【００６８】
２ｇの１７β−ヒドロキシ−６−メチレンアンドロスト−４−エン−３−オン（７ｍｍｏｌ）、１．８２ｇのクロラニル（７．４ｍｍｏｌ）、１６０ｍｌのトルエン、０．０３ｍｌのトリフルオロメタンスルホン酸（０．３５ｍｍｏｌ）および３．７４ｍｌのＢＳＴＦＡ（１４．１ｍｍｏｌ）の混合物を、還流温度（約１０８〜１１０℃）で４時間攪拌する。次いで、この混合物を室温で冷却し、２％水酸化ナトリウム水溶液で６回洗浄し（各回２０ｍｌ）、３０％塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄する。有機相を真空下で蒸留し、溶媒をヘプタンで置換し、懸濁液を冷却する。生成物を濾過し、冷ヘプタンで洗浄し、１．３６ｇ［収率：６８．４％］の１７β−ヒドロキシ−６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエン−３−オンを得る。この生成物は、溶媒または溶媒混合物（例えば、酢酸エチル、酢酸エチル／ヘプタン、メタノールまたはメタノール／水）中で再結晶化により精製することができる。
【００６９】
再結晶化した固体は、以下の分光学的特性を有する：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．６６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３  １８），１．０６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３  １９），０．８５−１．９０（１２  Ｈ），２．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ３．６；  １３．２  Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，ｍ，Ｈ１７），４．５１（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），４．９６（２Ｈ，ｓ，Ｈ  ６ａ），５．９４（１Ｈ，ｓ，Ｈ４），６．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．９，１０．２  Ｈｚ，Ｈ２），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １０．２Ｈｚ，Ｈ１）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．９，２０．２，２２．６，２３．７，３０．４，３６．０，３６．７，４３．２，４４．２，５０．２，５０．５，８０．３，１１２．５，１２２．３，１２７．５，１４６．５，１５６．０，１６８．５，１８５．８。
【００７０】
例３
１７β−アセトキシ−６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエン−３−オンの取得
【化８】
2011506405.tif 000010
【００７１】
３．１  硫酸による触媒
１０グラムの１７β−アセトキシ−６−メチレンアンドロスト−４−エン−３−オン（２９ｍｍｏｌ）、８ｇのクロラニル（３３ｍｍｏｌ）、３００ｍｌのトルエン、０．８ｍｌの硫酸（１４．５ｍｍｏｌ）および２５ｍｌのＢＳＴＦＡ（９４ｍｍｏｌ）の混合物を、還流温度（約１０８〜１１０℃）で１５時間攪拌する。次いで、この混合物を室温で冷却し、５％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し（５０ｍｌ）、２％水酸化ナトリウム水溶液で３回洗浄し（各回１００ｍｌ）、３０％塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄する（各回１００ｍｌ）。溶媒を除去し、酢酸エチル／ヘプタンの混合物を溶出剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製することによって、８．０ｇ［収率：８０．２％］の１７β−アセトキシ−６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエン−３−オンを得る。
【００７２】
再結晶化した固体は、以下の分光学的特性を有する：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３  １８），１．２０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３  １９），１．００−１．９０，１．９７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３  Ａｃ），２．００−２．１０，２．４７，４．５０（１Ｈ，Ｈ１７），４．９８（２Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｓ，Ｈ４），６．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．９，１０．２  Ｈｚ，Ｈ２），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １０．２Ｈｚ，Ｈ１）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．６，２０．２，２１．５，２２．５，２３．７，２７．７，３５．６，３６．６，４０．０，４２．９，４４．１，４９．９，５０．０，８２．２，１１２．６，１２２．３，１２７．６，１４６．３，１５５．８，１６８．３，１７０．９，１８５．７。
【００７３】
３．２  トリフルオロメタンスルホン酸による触媒
３ｇの１７β−アセトキシ−６−メチレンアンドロスト−４−エン−３−オン（８．７ｍｍｏｌ）、２．４ｇのクロラニル（１０ｍｍｏｌ）、９０ｍｌのトルエン、０．０９ｍｌのトリフルオロメタンスルホン酸（０．８７ｍｍｏｌ）および７．５ｍｌのＢＳＴＦＡ（２８．２ｍｍｏｌ）を、還流温度（約１０８〜１１０℃）で３０分間攪拌する。次いで、この混合物を室温で冷却し、５％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し（１５ｍｌ）、２％水酸化ナトリウム水溶液で３回洗浄し（各回３０ｍｌ）、３０％塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄する（各回３０ｍｌ）。溶媒を除去し、酢酸エチル／ヘプタンの混合物を溶出剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製することによって、２．５５ｇ［収率：８５．３％］の１７β−アセトキシ−６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエン−３−オンを得る。
【００７４】
３．３  ｐ−トルエンスルホン酸による触媒
１ｇの１７β−アセトキシ−６−メチレンアンドロスト−４−エン−３−オン（３．５ｍｍｏｌ）、０．８ｇのクロラニル（３．７ｍｍｏｌ）、３０ｍｌのトルエン、０．０２ｇのｐ−トルエンスルホン酸（０．１ｍｍｏｌ）および２．８５ｍｌのＢＳＴＦＡ（１０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、還流温度（約１０８〜１１０℃）で７２時間攪拌する。次いで、この混合物を室温で冷却し、５％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し（１０ｍｌ）、２％水酸化ナトリウム水溶液で３回洗浄し（各回２０ｍｌ）、３０％塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄する。溶媒を除去し、酢酸エチル／ヘプタンの混合物を溶出剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製することによって、０．６６ｇ［収率：６６．６％］の１７β−アセトキシ−６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエン−３−オンを得る。
【００７５】
３．４  トリフルオロ酢酸による触媒
０．３ｇの１７β−アセトキシ−６−メチレンアンドロスト−４−エン−３−オン（１ｍｍｏｌ）、０．２４ｇのクロラニル（１．１ｍｍｏｌ）、９ｍｌのトルエン、０．０５ｍｌのトリフルオロ酢酸（０．２ｍｍｏｌ）および１．２ｍｌのＢＳＴＦＡ（４．４ｍｍｏｌ）の混合物を、還流温度（約１０８〜１１０℃）で４８時間攪拌する。次いで、この混合物を室温で冷却し、５％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し（１．５ｍｌ）、２％水酸化ナトリウム水溶液で３回洗浄し（各回３ｍｌ）、３０％塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄する（各回３ｍｌ）。溶媒を除去し、酢酸エチル／ヘプタンの混合物を溶出剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製することによって、０．２ｇ［収率：６７．３％］の１７β−アセトキシ−６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエン−３−オンを得る。
【００７６】
３．５  トリフルオロ酢酸による触媒および脱水素剤としての２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）の使用
２ｇの１７β−アセトキシ−６−メチレンアンドロスト−４−エン−３−オン（７ｍｍｏｌ）、１．７６ｇの２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）（７．４ｍｍｏｌ）、６０ｍｌのトルエン、０．１ｍｌのトリフルオロ酢酸（１．４ｍｍｏｌ）および８ｍｌのＢＳＴＦＡ（２９．４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で３２時間攪拌する。次いで、この混合物を室温で冷却し、５％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し（１０ｍｌ）、２％水酸化ナトリウム水溶液で３回洗浄し（各回２０ｍｌ）、３０％塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄する（各回２０ｍｌ）。溶媒を除去し、酢酸エチル／ヘプタンの混合物を溶出剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製することによって、０．４９ｇ［収率：２４．７％］の１７β−アセトキシ−６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエン−３−オンを得る。
【００７７】
３．６  トリフルオロメタンスルホン酸による触媒および脱水素剤としての２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノンの使用
０．５ｇの１７β−アセトキシ−６−メチレンアンドロスト−４−エン−３−オン（１．８ｍｍｏｌ）、０．４４ｇの２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（１．８５ｍｍｏｌ）、１５ｍｌのトルエン、０．０２ｍｌのトリフルオロメタンスルホン酸（０．１８ｍｍｏｌ）および２ｍｌのＢＳＴＦＡ（７．２ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で４８時間攪拌する。次いで、この混合物を、５％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し（２．５ｍｌ）、２％水酸化ナトリウム水溶液で３回洗浄し（各回５ｍｌ）、３０％塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄する（各回５ｍｌ）。溶媒を除去し、酢酸エチル／ヘプタンの混合物を溶出剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製することによって、０．２５ｇ［収率：５０．５％］の１７β−アセトキシ−６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエン−３−オンを得る。
【００７８】
３．７  シリル化剤としてのトリメチルシリルイミダゾールの使用
０．５ｇの１７β−アセトキシ−６−メチレンアンドロスト−４−エン−３−オン（１．５ｍｍｏｌ）、０．４ｇのクロラニル（１．７ｍｍｏｌ）、１５ｍｌのトルエン、０．０２ｍｌのトリフルオロメタンスルホン酸（０．１５ｍｍｏｌ）および１．８ｍｌのトリメチルシリルイミダゾール（５．９ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン還流（約１０８〜１１０℃）下で５３時間攪拌する。次いで、この混合物を室温で冷却し、５％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し（２．５ｍｌ）、２％水酸化ナトリウム水溶液で３回洗浄し（各回５ｍｌ）、３０％塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄する（各回５ｍｌ）。溶媒を除去し、酢酸エチル／ヘプタンの混合物を溶出剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製することによって、０．０２ｇ［収率：４．０４％］の１７β−アセトキシ−６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエン−３−オンを得る。
【００７９】
３．８  シリル化剤としてのトリメチルシリルウレアの使用
０．３ｇの１７β−アセトキシ−６−メチレンアンドロスト−４−エン−３−オン（０．９ｍｍｏｌ）、０．２５ｇのクロラニル（１ｍｍｏｌ）、９ｍｌのトルエン、０．０１ｍｌのトリフルオロメタンスルホン酸（０．０９ｍｍｏｌ）および０．７５ｇのトリメチルシリルウレア（３．５ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン還流（約１０８〜１１０℃）下で６８時間攪拌する。次いで、この混合物を室温で冷却し、５％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し（２．５ｍｌ）、２％水酸化ナトリウム水溶液で３回洗浄し（各回５ｍｌ）、３０％塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄する（各回５ｍｌ）。溶媒を除去し、酢酸エチル／ヘプタンの混合物を溶出剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製することによって、０．０５ｇ［収率：１６．８％］の１７β−アセトキシ−６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエン−３−オンを得る。
【００８０】
例４
１７β−アセトキシ−６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエン−３−オンの、６−メチレン−１７β−ヒドロキシアンドロスト−１，４−ジエン−３−オンおよび６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエン−３，１７−ジオン（エキセメスタン）への変換
【化９】
2011506405.tif 000011
【００８１】
メタノール３２ｌ中水酸化ナトリウム０．８６ｋｇ（２１．５ｍｏｌ）の溶液を、２１ｌのメタノール中７．１５ｋｇ（２１．５ｍｏｌ）の１７β−アセトキシ−６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエン−３−オン（実施例３）の懸濁液に負荷する。それを２時間攪拌し、混合物を１．３ｋｇ（２１．５ｍｏｌ）の酢酸で中和する。５７ｌの水を添加することによって生成物を結晶化させ、懸濁液を冷却し、濾過し、洗浄して、６．２５ｋｇの６−メチレン−１７β−ヒドロキシアンドロスト−１，４−ジエン−３−オンを得る。
【００８２】
６．０ｋｇ（２０．９ｍｏｌ）の水和物形態をなす６−メチレン−１７β−ヒドロキシアンドロスト−１，４−ジエン−３−オンを１２０ｍｌのアセトンに０℃で懸濁させ、２．４６ｋｇ（２４．６ｍｏｌ）の三酸化クロム、７．２ｌの水および２．１ｌの硫酸で調製したジョーンズ試薬の溶液をゆっくりと負荷し、反応混合物の色が変わらず赤色であることを確認する。３ｌのイソプロパノールを添加し、クロム塩を濾過し、アセトンを初期容量の１５％まで蒸留し、水（４８ｌ）の添加によって生成物を結晶化させ、濾過および乾燥を行う。４．８０ｋｇの６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエン−３，１７−ジオン（エキセメスタン）が得られる。エキセメスタンは、溶媒または溶媒混合物（酢酸エチル、酢酸エチル／ヘプタン、エタノールまたはエタノール／水）中で再結晶化により精製することができる。
【００８３】
例５（参考例）
１７β−ヒドロキシ−６−メチレンアンドロスト−４−エン−３−オンと、ＤＤＱおよびジオキサンとの反応
【化１０】
2011506405.tif 000012
【００８４】
０．２７ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の１７β−ヒドロキシ−６−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オンと、２０ｍｌのジオキサン中０．３４ｇ（１．５０ｍｍｏｌ）の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）とを、還流温度（約１００〜１０２℃）で不活性雰囲気中１８時間攪拌する。反応混合物をアルミナで濾過し、それをジオキサンで洗浄し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をアルミナ床に通して濾過し、酢酸エチルで溶出する。溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、０．０４５８ｇの粗反応生成物を得るが、ここでは、期待した生成物である６−メチレン−１７β−ヒドロキシアンドロスト−１，４−ジエン−３−オンは検出されない。
【００８５】
例６（参考例）
６−メチレンアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンと、ＤＤＱおよびジオキサンとの反応
【化１１】
2011506405.tif 000013
【００８６】
５ｇ（０．０１７ｍｏｌ）の６−メチレン−アンドロスト−４−エン−３，１７−ジ−オンと、２００ｍｌのジオキサン中５．７ｇ（０．０２５ｍｏｌ）の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）とを、還流温度（約１００〜１０２℃）で不活性雰囲気中１５時間攪拌する。反応混合物をアルミナで濾過し、それをジオキサンで洗浄し、溶媒を減圧下で除去する。残留物を酢酸エチルに再溶解させ、それを水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、３．５ｇの粗反応生成物を得るが、ここでは、期待した生成物である６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエン−３，１７−ジオン（エキセメスタン）は検出されない。
【００８７】
例７（参考例）
安息香酸の存在下での、１７β−ヒドロキシ−６−メチレンアンドロスト−４−エン−３−オンとＤＤＱとの反応
【化１２】
2011506405.tif 000014
【００８８】
０．５ｇ（１．６６ｍｍｏｌ）の１７β−ヒドロキシ−６−メチレンアンドロスト−４−エン−３−オン、０．５７ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）および２０ｍｌのベンゼン中０．１ｇ（２．３３ｍｍｏｌ）の安息香酸を、還流温度（約８０〜８２℃）で不活性雰囲気中５時間攪拌する。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．０７ｇの１７β−ヒドロキシ−６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエン−３−オンを得る（収率：１４％）。
【国際調査報告】
2011506405.tif 000020
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