(57)【要約】式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル（式中、Ｒ１〜Ｒ３は請求項１で与えられた意味を有する）であり、これは薬学的組成物の形態で使用されうる。
2011504897.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１８】
2011504897.tif 000022
［式中、
Ｒ１は、
【化１９】
2011504897.tif 000023
であり；
Ｘは、Ｓ、Ｎ−Ｒ７又はＯであり；
Ｒ２及びＲ３は、各場合、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、アラルキル、ヒドロキシル、−Ｓ−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｒ１０−Ｓ−Ｒ８、−Ｒ１０−Ｏ−Ｒ８、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ８）２、ニトロ、シアノ及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ７から独立に選択されるか；
あるいは、
Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有してもよい、５員又は６員の不飽和環を形成し、
ここで、該環は、場合により、Ｒ９、−Ｏ−Ｒ９、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ９、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ９、−Ｓ−Ｒ９、−ＳＯ−Ｒ９、−ＳＯ２−Ｒ９、−ＣＯ２−Ｒ９、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、−Ｒ１０−Ｏ−Ｒ９、−Ｒ１０−Ｏ−ＣＯＲ９、−Ｒ１０−ＮＲ９−ＣＯＲ９、−Ｒ１０−Ｓ−Ｒ９、−Ｒ１０−ＳＯ−Ｒ９、−Ｒ１０−ＳＯ２−Ｒ９、−Ｒ１０−ＣＯ２−Ｒ９、−Ｒ１０−ＣＯＮ（Ｒ９）２及びＮ（Ｒ９）２から独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されており；
（但し、Ｘが、Ｓであり、Ｒ４及びＲ５が、環を形成しない場合、Ｒ２は、水素ではなく、Ｒ３は、ハロゲンではない）；
Ｒ４及びＲ５は、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、アラルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ７及びＲ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７から独立に選択されるか；
あるいは、
Ｒ４とＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有してもよい、５員又は６員の不飽和又は飽和環を形成し、
ここで、該環は、場合により、Ｒ９、−Ｏ−Ｒ９、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ９、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ９、−Ｓ−Ｒ９、−ＳＯ−Ｒ９、−ＳＯ２−Ｒ９、−ＣＯ２−Ｒ９、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、−Ｒ１０−Ｏ−Ｒ９、−Ｒ１０−Ｏ−ＣＯＲ９、−Ｒ１０−ＮＲ９−ＣＯＲ９、−Ｒ１０−Ｓ−Ｒ９、−Ｒ１０−ＳＯ−Ｒ９、−Ｒ１０−ＳＯ２−Ｒ９、−Ｒ１０−ＣＯ２−Ｒ９、−Ｒ１０−ＣＯＮ（Ｒ９）２、Ｎ（Ｒ９）２、シアノ、ニトロ及びハロゲンから独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されており；
Ｒ６は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル又はアルコキシアルコキシであり；
Ｒ７は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヒドロキシル又はハロアルキルであり；
Ｒ８は、各場合、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル又はハロアルキルから独立に選択され；
Ｒ９は、各場合、水素、あるいは２０個以下の炭素原子を有する飽和及び／又は不飽和の、非環状及び／又は環状の有機残基（これらは、Ｎ、Ｓ及び／又はＯから選択される５個以下のヘテロ原子を含有してもよく、そしてハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、カルボキシエステル又はカルボキシアミドによって置換されていてもよい）から独立に選択され；
Ｒ１０は、アルキレン、アリーレン、アラルキレン、アルカリーレンである］
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項２】
Ｒ１が、
【化２０】
2011504897.tif 000024
であり；
Ｘが、Ｓ、Ｎ−Ｒ７又はＯであり；
Ｒ２及びＲ３が、各場合、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アルコキシアルキル、ハロゲン又は−Ｓ−Ｒ８から独立に選択されるか；
あるいは、
Ｒ２とＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１個のヘテロ原子Ｎを含有してもよい６員の不飽和環を形成し、
ここで、該環は、ハロゲン、Ｒ９及び−Ｏ−Ｒ９から独立に選択される１又は２個の置換基によって置換されており；
（但し、Ｘが、Ｓであり、Ｒ４及びＲ５が、環を形成しない場合、Ｒ２は、水素ではなく、Ｒ３は、ハロゲンではない）；
Ｒ４及びＲ５が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及びＲ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７から独立に選択されるか；
あるいは、
Ｒ４とＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１個のヘテロ原子Ｏを含有してもよい６員の不飽和又は飽和環を形成し、
ここで、該環は、Ｒ９、−Ｏ−Ｒ９、−ＳＯ２−Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、シアノ及びハロゲンから独立に選択される１又は２個の置換基によって置換されており；
Ｒ６が、水素又はアルキルであり；
Ｒ７が、水素、アルキル又はアルコキシアルキルであり；
Ｒ８が、各場合、独立に、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ９が、各場合、７個以下の炭素原子を有する飽和及び／又は不飽和の、非環式及び／又は環状の有機残基（これらは、Ｎ及びＯから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有してもよく、そしてハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、カルボキシエステル又はカルボキシアミドによって置換されていてもよい）から独立に選択され；
Ｒ１０が、アルキレンである
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４とＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有してもよい、５員又は６員の不飽和又は飽和環を形成し、
ここで、該環は、場合により、Ｒ９、−Ｏ−Ｒ９、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ９、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ９、−Ｓ−Ｒ９、−ＳＯ−Ｒ９、−ＳＯ２−Ｒ９、−ＣＯ２−Ｒ９、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、−Ｒ１０−Ｏ−Ｒ９、−Ｒ１０−Ｏ−ＣＯＲ９、−Ｒ１０−ＮＲ９−ＣＯＲ９、−Ｒ１０−Ｓ−Ｒ９、−Ｒ１０−ＳＯ−Ｒ９、−Ｒ１０−ＳＯ２−Ｒ９、−Ｒ１０−ＣＯ２−Ｒ９、−Ｒ１０−ＣＯＮ（Ｒ９）２、Ｎ（Ｒ９）２、シアノ、ニトロ及びハロゲンから独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、請求項１のＲ１の定義による、Ｎ−Ｒ７又はＯと同義である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２及びＲ３が、各場合、水素、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−Ｃ３アルキル、メトキシ、フェニル、メトキシメチル、ブロモ及び−Ｓ−Ｒ８（ここで、Ｒ８は、アルキル又はハロアルキルである）から独立に選択されるか；
あるいは、
Ｒ２とＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１個のヘテロ原子Ｎを含有してもよい６員の不飽和環を形成し、
ここで、該環は、場合により、クロロ、Ｒ９及び−Ｏ−Ｒ９（ここで、Ｒ９は、アルキルである）から独立に選択される１又は２個の置換基によって置換されている；
（但し、Ｘが、Ｓであり、Ｒ４及びＲ５が、環を形成しない場合、Ｒ２は、水素ではなく、Ｒ３は、ハロゲンではない）
請求項１又は２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２及びＲ３が、各場合、水素、直鎖状又は分枝鎖状のメチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、フェニル、メトキシメチル、ブロモ及び−Ｓ−Ｒ８（ここで、Ｒ８は、メチル又はフルオロアルキルである）から独立に選択されるか；
あるいは、
Ｒ２とＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１個のヘテロ原子Ｎを含有してもよい６員の不飽和炭化水素環を形成し、
ここで、該環は、クロロ、Ｒ９及び−Ｏ−Ｒ９（ここで、Ｒ９は、メチルである）から独立に選択される１又は２個の置換基によって置換されている；
（但し、Ｘが、Ｓであり、Ｒ４及びＲ５が、環を形成しない場合、Ｒ２は、水素ではなく、Ｒ３は、ハロゲンではない）
請求項５記載の化合物。
【請求項７】
フルオロアルキルが、トリフルオロアルキルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４及びＲ５が、水素、メチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル及びＲ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７（ここで、Ｒ１０は、アルキレンであり、Ｒ７は、アルキルである）から独立に選択されるか；
あるいは、
Ｒ４とＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１個のヘテロ原子Ｏを含有してもよい６員の不飽和又は飽和環を形成し、
ここで、該環は、場合により、Ｒ９、−Ｏ−Ｒ９、−ＳＯ２−Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は、アルキル、アルコキシ又はアラルキルであり、ここで、アルキルは、場合により、ヒドロキシ、カルボキシエステル、カルボキシアミド又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７によって置換されている）、シアノ、クロロ、フルオロ及びブロモから独立に選択される１又は２個の置換基によって置換されている
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４及びＲ５が、水素、メチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル及びＲ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７（ここで、Ｒ１０は、エチレンであり、Ｒ７は、メチルである）から独立に選択されるか；
あるいは、
Ｒ４とＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１個のヘテロ原子Ｏを含有してもよい６員の不飽和又は飽和環を形成し、
ここで、該環は、場合により、Ｒ９、−Ｏ−Ｒ９、−ＳＯ２−Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は、メチル、エチル、メトキシ又はベンジルであり、ここで、メチルは、場合により、カルボキシエステル、カルボキシアミド又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７によって置換されており、エチルは、ヒドロキシによって置換されている）、シアノ、クロロ、フルオロ及びブロモから独立に選択される１又は２個の置換基によって置換されている
請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
カルボキシエステルが、カルボキシエチルエステルであり、カルボキシアミドが、アセトアミドである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が、水素又はメチルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７が、水素、メチル又はメトキシエチルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ８が、各場合、独立に、メチル又はフルオロアルキルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１４】
フルオロアルキルが、トリフルオロアルキルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ９が、各場合、
場合により、クロロ、カルボキシアミド又はカルボキシエステルで置換されているメチル；
ヒドロキシ、メトキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７（ここで、Ｒ７は、アルキルである）で置換されているエチル；
ジメチルイソオキサゾリル、ピリジニル及びアラルキル
から独立に選択される、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１６】
カルボキシアミドが、アセトアミドであり、カルボキシエステルが、カルボキシエチルエステルであり、アルキルが、メチルであり、アラルキルが、ベンジルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１０が、エチレンである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１８】
以下：
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−６−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
３−（｛［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−１−ベンゾチオフェン−５−カルボン酸メチル；
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−クロロ−１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
７−ブロモ−Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−６−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−クロロ−１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−ピリジン−４−イル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
３−（｛［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル；
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
３−（｛［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル；
６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−６−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
３−（｛［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチル；
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
７−ブロモ−Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（メトキシメチル）−４−メチルフラン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（メトキシメチル）−４−メチルフラン−２−スルホンアミド；
７−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−（２−メトキシエトキシ）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−スルホンアミド；
７−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−（２−メトキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
７−メトキシ−Ｎ−［（５−メトキシ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
酢酸２−｛［３−（｛［（５−メトキシ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］オキシ｝エチル；
７−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−［（５−メトキシ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
酢酸２−｛［３−（｛［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］オキシ｝エチル；
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
｛［３−（｛［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］オキシ｝酢酸エチル；
２−｛［３−（｛［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］オキシ｝アセトアミド；
７−メトキシ−Ｎ−［（５−メトキシ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
２−｛［３−（｛［（５−メトキシ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］オキシ｝アセトアミド；
５−メトキシ−Ｎ−［（５−メトキシ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
酢酸２−［５−（｛［（５−メトキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−３−メチル−２−チエニル］エチル；
５−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（５−メトキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバモイル］−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−４−（２−メトキシエチル）−５−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（４−エチル−５−メトキシ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−［（４，５−ジエチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−［（４，５−ジエチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
酢酸２−［５−（｛［（５−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−３−メチル−２−チエニル］エチル；
５−メチル−Ｎ−［（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］チオフェン−３−スルホンアミド；
５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−［（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］チオフェン−２−スルホンアミド；
酢酸２−［５−（｛［（４，５−ジエチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−３−メチル−２−チエニル］エチル；
酢酸２−［５−（｛［（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−３−メチル−２−チエニル］エチル；
Ｎ−［（４，５−ジエチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−エチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−エチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
酢酸２−［３−メチル−５−（｛［（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−２−チエニル］エチル；
酢酸２−［５−（｛［（５−メトキシ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−３−メチル−２−チエニル］エチル；
酢酸２−［５−（｛［（５−エチル−４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−３−メチル−２−チエニル］エチル；
５−（２−ヒドロキシエチル）４−メチル−Ｎ−［（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−エチル−４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−エチル−４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−エチル−４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
酢酸２−［５−（｛［（５−エチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−３−メチル−２−チエニル］エチル；
Ｎ−［（５−エチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛［４−エチル−５−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
酢酸２−［５−（｛［（４−エチル−５−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−３−メチル−２−チエニル］エチル；
Ｎ−｛［４−エチル−５−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
酢酸２−｛３−メチル−５−［（｛［４−メチル−５−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝アミノ）スルホニル］−２−チエニル｝エチル；
５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−｛［４−メチル−５−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
酢酸２−｛５−［（｛［４−（メトキシメチル）−５−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝アミノ）スルホニル］−３−メチル−２−チエニル｝エチル；
５−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−｛［４−（メトキシメチル）−５−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛［４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
５−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［（５−メトキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバモイル］−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−［（４−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（７−クロロ−４−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
５−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−［（４−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−メトキシ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド；
５−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［（５−メトキシ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
５−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［（５−メトキシ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；及び
５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−（｛４−メチル−５−［（トリフルオロメチル）チオ］−１，３−チアゾール−２−イル｝カルバモイル）チオフェン−２−スルホンアミド
から選択される、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
以下：
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（メトキシメチル）−４−メチルフラン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
７−メトキシ−Ｎ−［（５−メトキシ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
２−｛［３−（｛［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］オキシ｝アセトアミド；
７−メトキシ−Ｎ−［（５−メトキシ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
２−｛［３−（｛［（５−メトキシ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］オキシ｝アセトアミド；
５−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（５−メトキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバモイル］−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（４，５−ジエチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−エチル−４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−エチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛［４−エチル−５−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−｛［４−メチル−５−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−｛［４−（メトキシメチル）−５−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
５−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［（５−メトキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（７−クロロ−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−［（４−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−メトキシ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド；及び
５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−（｛４−メチル−５−［（トリフルオロメチル）チオ］−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］チオフェン−２−スルホンアミド
から選択される、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項記載の式Ｉ：
【化２１】
2011504897.tif 000025
の化合物を製造する方法であって、式ＩＩａ又はＩＩｂ：
【化２２】
2011504897.tif 000026
の化合物を、塩基の存在下、クロロギ酸フェニル及び式ＩＩＩ：
【化２３】
2011504897.tif 000027
（ここで、Ｒ１〜Ｒ６は、請求項１〜１９のいずれか１項に定義されたものである）
で示される化合物と、反応させることによる方法。
【請求項２１】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
酵素フルクトース−１，６−ビスホスファターゼに関連する障害によって引き起こされる疾患の予防及び／又は治療のための薬剤の製造のための、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、薬学的組成物。
【請求項２４】
II型糖尿病、I型糖尿病、III型糖尿病、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、糖尿病合併症及び／又は虚血の治療及び／又は予防のための薬剤の製造のための、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２５】
II型糖尿病及び／又はI型糖尿病の治療及び／又は予防のための薬剤の製造のための、請求項２４の使用。
【請求項２６】
請求項２０の方法によって得られる、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜１９のいずれか１項に定義された化合物の有効量を投与することを含む、II型糖尿病、I型糖尿病、III型糖尿病、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、糖尿病合併症及び／又は虚血の治療及び／又は予防のための方法。
【請求項２８】
II型糖尿病及び／又はI型糖尿病の治療及び／又は予防のための、請求項２６記載の方法。
【請求項２９】
上記に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＦＢＰａｓｅ阻害剤として有用な新規な化合物に関する。
【０００２】
本発明は、特に式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2011504897.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、
【０００４】
【化２】
2011504897.tif 000004
であり；
Ｘは、Ｓ、Ｎ−Ｒ７又はＯであり；
Ｒ２及びＲ３は、各場合、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、アラルキル、ヒドロキシル、−Ｓ−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｒ１０−Ｓ−Ｒ８、−Ｒ１０−Ｏ−Ｒ８、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ８）２、ニトロ、シアノ及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ７から独立に選択されるか；
あるいは
Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有してもよい、５員又は６員の不飽和環を形成し、
ここで、該環は、場合により、Ｒ９、−Ｏ−Ｒ９、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ９、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ９、−Ｓ−Ｒ９、−ＳＯ−Ｒ９、−ＳＯ２−Ｒ９、−ＣＯ２−Ｒ９、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、−Ｒ１０−Ｏ−Ｒ９、−Ｒ１０−Ｏ−ＣＯＲ９、−Ｒ１０−ＮＲ９−ＣＯＲ９、−Ｒ１０−Ｓ−Ｒ９、−Ｒ１０−ＳＯ−Ｒ９、−Ｒ１０−ＳＯ２−Ｒ９、−Ｒ１０−ＣＯ２−Ｒ９、−Ｒ１０−ＣＯＮ（Ｒ９）２及びＮ（Ｒ９）２から独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されており；
（但し、Ｘが、Ｓであり、Ｒ４及びＲ５が、環を形成しない場合、Ｒ２は、水素ではなく、Ｒ３は、ハロゲンではない）；
Ｒ４及びＲ５は、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、アラルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ７及びＲ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７から独立に選択されるか；
あるいは
Ｒ４とＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有してもよい、５員又は６員の不飽和環又は飽和環を形成し、
ここで、該環は、場合により、Ｒ９、−Ｏ−Ｒ９、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ９、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ９、−Ｓ−Ｒ９、−ＳＯ−Ｒ９、−ＳＯ２−Ｒ９、−ＣＯ２−Ｒ９、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、−Ｒ１０−Ｏ−Ｒ９、−Ｒ１０−Ｏ−ＣＯＲ９、−Ｒ１０−ＮＲ９−ＣＯＲ９、−Ｒ１０−Ｓ−Ｒ９、−Ｒ１０−ＳＯ−Ｒ９、−Ｒ１０−ＳＯ２−Ｒ９、−Ｒ１０−ＣＯ２−Ｒ９、−Ｒ１０−ＣＯＮ（Ｒ９）２、Ｎ（Ｒ９）２、シアノ、ニトロ及びハロゲンから独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されており；
Ｒ６は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル又はアルコキシアルコキシであり；
Ｒ７は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヒドロキシル又はハロアルキルであり；
Ｒ８は、各場合、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル又はハロアルキルから独立に選択され；
Ｒ９は、各場合、水素、あるいは２０個以下の炭素原子を有する飽和及び／又は不飽和の、非環状及び／又は環状の有機残基（これらは、Ｎ、Ｓ及び／又はＯから選択される５個以下のヘテロ原子を含有してもよく、そしてハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、カルボキシエステル又はカルボキシアミドにより置換されていてもよい）から独立に選択され；
Ｒ１０は、アルキレン、アリーレン、アラルキレン、アルカリーレンである］
で示される化合物、ならびに薬学的に許容しうるその塩及びエステルに関する。
【０００５】
本発明は、ＡＭＰによってアロステリックに調節され、そしてフルクトース６−リン酸へのフルクトース−１，６−ビスリン酸の加水分解を担う、糖新生の律速酵素であるフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（ＦＢＰａｓｅ）の阻害剤である新たな化合物に関する。本発明の化合物は、新規なＦＢＰａｓｅ ＡＭＰ部位阻害剤に相当し、人間医学及び獣医学のいずれにも適した有用な薬理学的特性を有する。
【０００６】
ＦＢＰａｓｅの阻害剤として、そしてグルコース−６−リン酸（グルコース、グリコーゲン、ＡＴＰ、アミノ酸、ヌクレオチド、ＮＡＤＰＨなどを生成する、様々な必須代謝経路の共通の前駆体に相当する代謝物）に可逆的に変換されるフルクトース−６−リン酸の産生の阻害剤として、本発明の化合物は、身体の恒常性の管理及び代謝機能不全の予防に関連する多種多様な適応症を有する。
【０００７】
ＦＢＰａｓｅの阻害剤として、及び肝臓における、又は腎臓もしくは腸のようなグルコースを産生することができる他の臓器における糖新生の阻害剤として、本発明の化合物は、血糖降下剤であり、そして糖尿病、特にII型及びＩ型糖尿病（ＮＩＤＤＭ及びＩＤＤＭ）、空腹時血糖異常（Impaired Fasting Glucose）（ＩＦＧ）、耐糖能異常（Impaired Glucose Tolerance）（ＩＧＴ）のようなグルコース恒常性の障害の治療及び／又は予防に、ならびにメタボリック症候群（Metabolic Syndrome）（ＭｅｔＳ、Ｘ症候群又はインスリン抵抗性症候群とも記載される）（ここで最も重要な構成要素は、インスリン抵抗性（ＩＧＴを伴うか又は伴わない）、肥満、脂質代謝異常症、高血圧、前血栓及び前炎症状態である）の障害の進行の予防に適応となる。このように、本発明の化合物はまた、心筋症、大血管アテローム動脈硬化症（冠状動脈、脳血管及び末梢動脈疾患を包含する）、微小血管疾患（網膜症、白内障、失明及び腎症を包含する）、ニューロパシー（末梢ニューロパシー及び交感神経障害）、糖尿病性壊死、感染症又は鬱病などのような、糖尿病合併症又は糖尿病関連疾患の予防及び／又は治療に適応となる。
【０００８】
加えて、解糖系のＡＴＰ産生を増大させることができるフルクトース−１，６−ビスリン酸の蓄積を引き起こすＦＢＰａｓｅの阻害剤として、本発明の化合物は、抗虚血剤として細胞保護効果を有しており、そして虚血誘発性組織損傷を予防するのに有用である。したがって、本発明の化合物は、手術による外傷、心筋梗塞、鬱血性心不全、卒中、鎌状赤血球症などのような、組織傷害の急性期管理が有益であろう、種々の虚血及び炎症症状において使用することができ、そして心臓保護において、心臓機能及び運動耐容能の改善において、赤血球及び肺内皮機能の改善において、移植における臓器保存などにおいて更なる有用性を有する。このように、本発明の化合物はまた、喘息発作、高血圧、アテローム動脈硬化などを処置するために、及びマッカードル（McArdle）病（ＧＳＤ−Ｖ型）などのようなある種の過剰糖原貯蔵症の管理において使用することができる。
【０００９】
またＦＢＰａｓｅの阻害剤として、ひいては糖新生経路からのフルクトース−６−リン酸及びグルコース−６−リン酸［これらは、ヘキソース代謝の他の経路（例えば、糖タンパク質、スフィンゴ糖脂質又はグリコサミノグリカンの生合成に利用されるアミノ糖／ヘキソサミンの合成、ならびにプロテオグリカン及び抱合グルクロニドの前駆体であるグルクロン酸に至るウロン酸経路など）、又はありふれた芳香族生合成経路（ヌクレオチド及びアミノ酸合成）に炭素源を与え、そして還元的生合成（脂質生成、ステロイド生成）のためのＮＡＤＰＨを生成させる、ペントースリン酸経路（ＰＰＰ、ホスホグルコン酸経路とも呼ばれる）の前駆体として役立つ］の産生の阻害剤として、本発明の化合物は、肥満症、アテローム動脈硬化、炎症、アルツハイマー病、癌又は呼吸器障害（過剰粘液産生及びアレルギー性喘息、過剰サーファクタント合成、嚢胞性線維症など）を包含する、大きな一連の疾患の予防及び／又は管理において更なる有用性を有することができる。
【００１０】
更に、本発明の化合物は、いずれかのＦＢＰａｓｅアイソホームの発現及び／又は活性の増大に関連して見い出される、任意の疾患、症候群、症状又は臓器機能不全において使用することができる［但し、ＦＢＰａｓｅのアップレギュレーションが、正常な身体機能を確保するのに有益であるような、ある種の欠損症、例えば、ＧＳＤ−０型（グリコーゲンシンターゼ欠損症）のようなある種の糖原貯蔵症を明らかな例外とする］。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、新規であり、かつ有用な薬理学的特性を有する。詳しくは、これらはＦＢＰａｓｅ阻害剤であり、Ｉ型、II型及びIII型糖尿病のような糖尿病、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、メタボリック症候群、インスリン抵抗性、脂質代謝異常症、肥満症、高血圧、アテローム動脈硬化、糖尿病合併症、炎症、呼吸器疾患又は虚血の予防及び／又は処置において使用することができる。好ましいものは、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、III型糖尿病、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、メタボリック症候群、糖尿病合併症及び虚血の予防及び／又は進行の防止及び／又は処置である。特に好ましいものは、II型糖尿病及びＩ型糖尿病の予防及び／又は治療である。
【００１２】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物ならびにその上述の塩及びエステルそれ自体、ならびに治療活性物質としてのこれらの使用、該化合物の製造方法、中間体、薬学的組成物、該化合物、その薬学的に許容しうる塩及びエステルを含有する医薬、病気の予防及び／又は治療のための、特に、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、III型糖尿病、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、糖尿病合併症又は虚血、とりわけII型糖尿病及びＩ型糖尿病の治療及び／又は予防における、該化合物、エステル及び塩の使用である。
【００１３】
本発明の化合物は、ヒト及び動物の恒常性の管理に適応となる１種以上の追加の活性物質と任意の適切な比で併用することができる。このような物質は、ペルオキシゾーム増殖剤活性化受容体モジュレーター（ＰＰＡＲα、γ、δアゴニスト、特にロシグリタゾン及びピオグリタゾンのようなチアゾリンジオン類）のようなインスリン増感剤、インスリン分泌促進剤（グリブリド、グリメピリド及びグリピジドのようなスルホニル尿素、ならびにメグリチニド、レパグリニド及びナテグリニドのような非スルホニル尿素の分泌促進剤）、インスリン、メトホルミン、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール）、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）類似体（例えば、エキセナチド）、ジペプチジルペプチダーゼ−IV（ＤＰＰ−IV）阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害剤、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害剤、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−１阻害剤、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、グルカゴン受容体アンタゴニスト、アデノシン（Ａ２B）受容体アゴニスト、アミリンアゴニスト（例えば、プラムリンチド）、リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット）、又は代謝機能不全の治療及び／もしくは予防に有用な優れた薬理学的特性を提示する、任意の他の合成もしくは天然物質であってよい。
【００１４】
本記載において、用語「アルキル」は、単独で又は組み合わされて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、そして特に好ましくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を意味する。直鎖状及び分岐鎖状Ｃ１〜Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert.ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、ヘプチル異性体及びオクチル異性体であり、好ましくはメチル、エチル及びイソプロピルであり、そして最も好ましくはメチルである。
【００１５】
用語「シクロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル環、好ましくは炭素原子３〜６個を有するシクロアルキル環、そして最も好ましくは炭素原子５又は６個のシクロアルキル環を意味する。Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルの例は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、メチル−シクロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル−シクロヘキシル、ジメチル−シクロヘキシル、シクロペプチル及びシクロオクチルであり、好ましくはシクロプロピルである。
【００１６】
用語「アルコキシ」は、単独又は組み合わされて、式：アルキル−Ｏ−（ここで、用語「アルキル」は、前記で示した意味を有する）の基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec.ブトキシ及びtert.ブトキシであり、好ましくは、メトキシ及びエトキシであり、そして最も好ましくはメトキシである。
【００１７】
用語「ハロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、１〜５個の水素原子がハロゲンにより、好ましくはフルオロにより置換されている、前記と同義のアルキル基を意味する。好ましい例は、ペンタフルオロエチルであり、より好ましくは、トリフルオロメチル及びジフルオロメチルであり、そして最も好ましくは、トリフルオロメチルである。
【００１８】
用語「ハロアルコキシ」は、単独で又は組み合わされて、式：ハロアルキル−Ｏ−（ここで、用語「ハロアルキル」は、前記と同義である）の基を意味する。
【００１９】
用語「ヒドロキシアルキル」は、単独で又は組み合わされて、１個以上の水素原子、好ましくは１個の水素原子が、ヒドロキシ基により置き換えられている、前記と同義のアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルであり、そして好ましくは、ヒドロキシエチルである。
【００２０】
用語「アリール」は、単独又は組み合わされて、場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、シアノ、カルバモイル、アルコキシカルバモイル、メチレンジオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル−ＳＯ２−、アミノ−ＳＯ２−、シクロアルキル、飽和５員もしくは６員環（Ｎ及びＯから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する）等から各々独立に選択される、１個以上の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有する、フェニル又はナフチル基、好ましくは、フェニル基を意味する。例には、場合により、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシエステル、メチルスルホニル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、シアノ、ジメチルイソオキサゾリル、ピリジニル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個、好ましくは１又は２個の置換基によって置換されている、フェニル又はナフチル、特にフェニルがある。好ましい例は、フェニル、又は置換フェニル（アルキル、ハロゲン及びアルコキシから独立に選択される１〜３個の、好ましくは１又は２個の置換基によって置換されている）である。
【００２１】
用語「アラルキル」は、単独で又は組み合わされて、アリール−アルキル基を意味し、ここで、用語「アリール」及び「アルキル」は、前記と同義である。好ましいのは、ベンジルである。
【００２２】
用語「アルカリール」は、単独で又は組み合わされて、アルキル−アリール基を意味し、ここで、用語「アルキル」及び「アリール」は、前記と同義である。好ましいのは、メチルフェニルである。
【００２３】
用語「アリールオキシ」は、単独で又は組み合わされて、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、用語「アリール」は、先に記載の意味を有する。
【００２４】
用語「アラルキルオキシ」は、単独で又は組み合わされて、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、用語「アラルキル」は、先に記載の意味を有する。好ましいのは、ベンジルオキシである。
【００２５】
用語「アルコキシアルキル」は、単独で又は組み合わされて、１個以上の水素原子、好ましくは、１個の水素原子が、前記と同義のアルコキシ基により置き換えられている、前記と同義のアルキル基を意味する。アルコキシアルキルの例は、メトキシメチル及びメトキシエチルである。
【００２６】
用語「アルコキシカルボニル」は、単独で又は組み合わされて、アルコキシ−ＣＯ−基を意味し、ここで、用語「アルコキシ」は、先に記載の意味を有する。
【００２７】
用語「アルコキシアルコキシ」は、単独で又は組み合わされて、１個以上の水素原子、好ましくは１個の水素原子が、前記と同義のアルコキシ基により置き換えられている、前記と同義のアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシの例は、メトキシメトキシ及びメトキシエトキシであり、好ましくは、メトキシエトキシである。
【００２８】
用語「ヒドロキシアルコキシ」は、単独で又は組み合わされて、１個以上の水素原子、好ましくは１個の水素原子が、ヒドロキシにより置き換えられている、前記と同義のアルコキシ基を意味する。ヒドロキシアルコキシの好ましい例は、ヒドロキシエトキシである。
【００２９】
用語「ヘテロシクリル」は、単独で又は組み合わされて、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、飽和、部分不飽和又は芳香族５員〜１０員複素環を意味する。所望であれば、１個以上の炭素原子上で、例えば、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソ等により、及び／又は第二級窒素原子上（すなわち、−ＮＨ−）で、アルキル、シクロアルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、フェニルもしくはフェニルアルキルにより、又は第三級窒素原子（すなわち、＝Ｎ−）上で、オキシドにより置換されていることができ、ここで、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル及びアルコキシが好ましい。そのようなヘテロシクリル基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾリル、イミダゾイル（例えば、イミダゾール−４−イル及び１−ベンジルオキシカルボニル−イミダゾール−４−イル）、ピラゾイル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ヘキサヒドロ−ピリミジニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル（例えば、２−インドリル）、キノリル（例えば、２−キノリル、３−キノリル及び１−オキシド−２−キノリル）、イソキノリル（例えば、１−イソキノリル及び３−イソキノリル）、テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル及びキノキサリニルである。好ましいのは、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジニル及びピラニルであり、ここで、チアゾリル、チエニル、フリル及びピロリルは、好ましくはベンゾ−縮合されているか、あるいは、チアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル及びイソオキサゾリルは、場合により、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル、アルキルチオ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキレン−カルボキシエステル、特にアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基、好ましくは１又は２個の置換基によって置換されている。
【００３０】
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、単独で又は組み合わされて、ヘテロシクリル−アルキル基を意味し、ここで、用語「ヘテロシクリル」及び「アルキル」は、前記と同義である。
【００３１】
用語「アミノ」は、単独で又は組み合わされて、窒素原子を介して結合した第一級、第二級又は第三級アミノ基を意味するが、ここで、第二級アミノ基は、アルキル、アルコキシアルキル又はシクロアルキル置換基を有し、そして第三級アミノ基は、２個の類似又は異なるアルキル、アルコキシアルキル又はシクロアルキル置換基を有するか、あるいは２個の窒素置換基が一緒になって環を形成し、例えば、−ＮＨ２、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル−エチルアミノ、ピロリル、ピロリジン−１−イル又はピペリジノ等があり、好ましくは、第一級アミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノ、そして特にジメチルアミノがある。
【００３２】
用語「ハロゲン」は、単独で又は組み合わされて、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは、フッ素、塩素、臭素を意味する。
【００３３】
用語「カルボニル」は、単独で又は組み合わされて、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００３４】
用語「オキシ」は、単独で又は組み合わされて、−Ｏ−基を意味する。
【００３５】
用語「ヒドロキシ」は、単独で又は組み合わされて、−ＯＨ基を意味する。
【００３６】
用語「ニトロ」は、単独で又は組み合わされて、−ＮＯ２基を意味する。
【００３７】
用語「シアノ」は、単独で又は組み合わされて、−ＣＮ基を意味する。
【００３８】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持しており、生物学的にも他の意味でも不適切でない塩を指す。これらの塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等（好ましくは塩酸）のような無機酸と、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキシル酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等のような有機酸とで形成される。加えて、これらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加により調製してもよい。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等が含まれるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂等のような、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然の置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂を包含するが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物はまた、双性イオンの形態で存在することもできる。好ましい式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、ナトリウム塩である。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物はまた、溶媒和、例えば、水和することもできる。溶媒和は、製造過程において達成することができるか、又は例えば、当初は無水の式（Ｉ）の化合物の吸湿性の結果として起こすことができる（水和）。薬学的に許容しうる塩という用語はまた、生理学的に許容しうる溶媒和物を包含する。
【００４０】
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物が、インビボで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を与えるように、官能基で誘導体化されていてもよいことを意味する。このような化合物の例は、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルのような、生理学的に許容しうるものであって、かつ代謝的に不安定なエステル誘導体を包含する。加えて、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる、代謝的に不安定なエステルと類似した一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容しうる同等物が、本発明の範囲に含まれる。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、そして光学的に純粋なエナンチオマー、例えば、ラセミ体のようなエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体又はジアステレオ異性体ラセミ体の混合物の形で存在することができる。
【００４２】
好ましいのは、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩、特に式（Ｉ）の化合物である。
【００４３】
更に好ましいのは、式（Ｉ）：
【００４４】
【化３】
2011504897.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、
【００４５】
【化４】
2011504897.tif 000006
であり、
Ｘは、Ｓ、Ｎ−Ｒ７又はＯであり；
Ｒ２及びＲ３は、各場合、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アルコキシアルキル、ハロゲン及び−Ｓ−Ｒ８から独立に選択されるか；
あるいは
Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１個のヘテロ原子Ｎを含有してもよい６員不飽和環を形成し、
ここで、該環は、ハロゲン、Ｒ９及び−Ｏ−Ｒ９から独立に選択される１又は２個の置換基によって置換されており；
（但し、Ｘが、Ｓであり、Ｒ４及びＲ５が、環を形成しない場合、Ｒ２は、水素ではなく、Ｒ３は、ハロゲンではない）；
Ｒ４及びＲ５は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及びＲ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７から独立に選択されるか；
あるいは
Ｒ４とＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１個のヘテロ原子Ｏを含有してもよい６員の不飽和環又は飽和環を形成し、
ここで、該環は、場合により、Ｒ９、−Ｏ−Ｒ９、−ＳＯ２−Ｒ９、−ＣＯ２−Ｒ９、シアノ及びハロゲンから独立に選択される１又は２個の置換基によって置換されており；
Ｒ６は、水素又はアルキルであり；
Ｒ７は、水素、アルキル又はアルコキシアルキルであり；
Ｒ８は、各場合、独立に、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ９は、各場合、７個以下の炭素原子を有する飽和及び／又は不飽和の、非環状及び／又は環状の有機残基（これらは、Ｎ及びＯから選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、カルボキシエステル又はカルボキシアミドにより置換されていてもよい）から独立に選択され；
Ｒ１０は、アルキレンである］
で示される化合物である。
【００４６】
更に好ましいのは、Ｒ４とＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有してもよい、５員又は６員の不飽和環又は飽和環を形成し、
ここで、該環は、場合により、Ｒ９、−Ｏ−Ｒ９、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ９、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ９、−Ｓ−Ｒ９、−ＳＯ−Ｒ９、−ＳＯ２−Ｒ９、−ＣＯ２−Ｒ９、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、−Ｒ１０−Ｏ−Ｒ９、−Ｒ１０−Ｏ−ＣＯＲ９、−Ｒ１０−ＮＲ９−ＣＯＲ９、−Ｒ１０−Ｓ−Ｒ９、−Ｒ１０−ＳＯ−Ｒ９、−Ｒ１０−ＳＯ２−Ｒ９、−Ｒ１０−ＣＯ２−Ｒ９、−Ｒ１０−ＣＯＮ（Ｒ９）２、Ｎ（Ｒ９）２、シアノ、ニトロ及びハロゲンから独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されている、
式（Ｉ）の化合物である。
【００４７】
他の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｘが、Ｒ１の上記定義による、Ｎ−Ｒ７又はＯと同義である、化合物である。特に好ましいのは、Ｎ−Ｒ７中のＲ７が、水素、アルキル及びアルコキシアルキルであり、そしてより好ましくは、水素、メチル及びメトキシエチルである。
【００４８】
特に好ましいのは、Ｒ４とＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有してもよい、５員又は６員の不飽和環又は飽和環を形成し、
ここで、該環は、場合により、Ｒ９、−Ｏ−Ｒ９、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ９、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ９、−Ｓ−Ｒ９、−ＳＯ−Ｒ９、−ＳＯ２−Ｒ９、−ＣＯ２−Ｒ９、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、−Ｒ１０−Ｏ−Ｒ９、−Ｒ１０−Ｏ−ＣＯＲ９、−Ｒ１０−ＮＲ９−ＣＯＲ９、−Ｒ１０−Ｓ−Ｒ９、−Ｒ１０−ＳＯ−Ｒ９、−Ｒ１０−ＳＯ２−Ｒ９、−Ｒ１０−ＣＯ２−Ｒ９、−Ｒ１０−ＣＯＮ（Ｒ９）２、Ｎ（Ｒ９）２、シアノ、ニトロ及びハロゲンから独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されている、
式（Ｉ）の化合物である。
【００４９】
より更に、好ましいのは、Ｒ２及びＲ３が、各場合、水素、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ３−アルキル、メトキシ、フェニル、メトキシメチル、ブロモ及び−Ｓ−Ｒ８（ここで、Ｒ８は、アルキル又はハロアルキルである）から独立に選択される、式（Ｉ）の化合物である。より好ましくは、Ｒ２及びＲ３は、各場合、水素、直鎖状又は分岐鎖状メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、フェニル、メトキシメチル、ブロモ及び−Ｓ−Ｒ８［ここで、Ｒ８は、メチル又はフルオロアルキル（ここで、該フルオロアルキルは、最も好ましくは、トリフルオロアルキル、そして更により好ましくは、トリフルオロメチルである）である］から独立に選択される。
【００５０】
更に好ましいのは、Ｒ２が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル又はメトキシメチルであり、そしてＲ３が、メチル、エチル、メトキシ、ブロモ、メチルチオ又はトリフルオロメチルチオである、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００５１】
加えて好ましいのは、Ｒ２とＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１個のヘテロ原子Ｎを含有してもよい６員不飽和環を形成し、
ここで、該環は、クロロ、Ｒ９及び−Ｏ−Ｒ９（ここで、Ｒ９は、アルキルである）から独立に選択される１又は２個の置換基によって置換されている、
式（Ｉ）の化合物である。
【００５２】
本発明のより好ましい態様は、Ｒ２とＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１個のヘテロ原子Ｎを含有してもよい６員不飽和炭化水素環を形成し、
ここで、該環は、クロロ、Ｒ９及び−Ｏ−Ｒ９（ここで、Ｒ９は、メチルである）から独立に選択される１又は２個の置換基によって置換されている、
式（Ｉ）による化合物である。
【００５３】
より更に好ましくは、Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル環（これは、メトキシもしくはメチルで一置換されているか、又はメトキシ及びクロロで二置換されている）を形成するか、又はそれらはピリジニル環（これは、メトキシで一置換されている）を形成する。
【００５４】
更に好ましいのは、Ｒ４及びＲ５が、水素、メチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル及びＲ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７（ここで、Ｒ１０は、アルキレンであり、そしてＲ７は、アルキルである）から独立に選択される、式（Ｉ）によるそれらの化合物である。より好ましいのは、Ｒ４及びＲ５が、水素、メチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル及びＲ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７（ここで、Ｒ１０は、エチレンであり、そしてＲ７は、メチルである）から独立に選択される、それらの化合物である。
【００５５】
更に好ましいのは、Ｒ４が、メチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、メトキシメチル又はＲ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７（ここで、Ｒ１０は、エチレンであり、そしてＲ７は、メチルである）である、式（Ｉ）のそれらの化合物である。更に好ましいのは、Ｒ５が、水素、メチル、メトキシエチル、ヒドロキシエチル又はＲ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７（ここで、Ｒ１０は、エチレンであり、そしてＲ７は、メチルである）である、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００５６】
更に好ましいのは、Ｒ４とＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１個のヘテロ原子Ｏを含有してもよい、６員の不飽和環又は飽和環を形成し、ここで、該環は、場合により、Ｒ９、−Ｏ−Ｒ９、−ＳＯ２−Ｒ９、−ＣＯ２−Ｒ９（ここで、Ｒ９は、アルキル、アルコキシ又はアラルキルであり、ここで、該アルキルは、場合により、ヒドロキシ、カルボキシエステル、カルボキシアミド又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７で置換されている）；シアノ、クロロ、フルオロ及びブロモから独立に選択される１又は２個の置換基により置換されている、式（Ｉ）によるそれらの化合物である。
【００５７】
より更に好ましいのは、Ｒ４とＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１個のヘテロ原子Ｏを含有してもよい６員の不飽和環又は飽和環を形成し、ここで、該環は、場合により、Ｒ９、−Ｏ−Ｒ９、−ＳＯ２−Ｒ９、−ＣＯ２−Ｒ９（ここで、Ｒ９は、メチル、エチル、メトキシ又はベンジルであり、ここで、メチルは、場合により、カルボキシエステル、カルボキシアミド又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７で置換されており、そしてエチルは、ヒドロキシで置換されている）；シアノ、クロロ、フルオロ及びブロモから独立に選択される１又は２個の置換基によって置換されている、式（Ｉ）によるそれらの化合物である。より好ましくは、カルボキシエステルは、カルボキシエチルエステルであり、そしてカルボキシアミドは、アセトアミドである。
【００５８】
最も好ましくは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換ジヒドロピラン環又はフェニル環を形成し、ここで、該フェニル環は、非置換であるか、又はメトキシ、メチル、クロロ、ベンジルオキシ、メトキシエトキシ、ヒドロキシエトキシ、オキシエチルアセタート、エチルオキシアセタート、オキシアセトアミド、−ＣＯ２−メチル、フルオロ、ブロモ、クロロ、シアノ、−ＳＯ２−メチル、ジメチルイソオキサゾリル環もしくはピリジニル環で置換されている。
【００５９】
更に好ましいのは、Ｒ６が、水素又はメチルである、式（Ｉ）によるそれらの化合物である。
【００６０】
更に好ましいのは、Ｒ７が、水素、メチル又はメトキシエチルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００６１】
更に好ましいのは、Ｒ８が、各場合、独立に、メチル又はフルオロアルキルであり、より好ましくは、トリフルオロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００６２】
本発明の別の好ましい態様は、Ｒ９が、各場合、メチル（これは、場合により、クロロ、カルボキシアミド又はカルボキシエステルで置換されている）；エチル（これは、ヒドロキシ、メトキシ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７（ここで、Ｒ７は、アルキルである）で置換されている）；ジメチルイソオキサゾリル；ピリジニル；及びアラルキルから独立に選択される、式（Ｉ）の化合物である。より更に好ましくは、該カルボキシアミドは、アセトアミドであり、該カルボキシエステルは、カルボキシエチルエステルであり、該アルキルは、メチルであり、そして該アラルキルは、ベンジルである。
【００６３】
本発明の別の好ましい態様は、Ｒ１０が、エチレンである、式（Ｉ）の化合物である。
【００６４】
式（Ｉ）の好ましい化合物の例は、下記：
１．  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
２．  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
３．  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
４．  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド；
５．  ５−ブロモ−Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
６．  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−スルホンアミド；
７．  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド；
８．  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−スルホンアミド；
９．  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−６−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
１０．  ３−（｛［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−１−ベンゾチオフェン−５−カルボン酸メチル；
１１．  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド；
１２．  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−クロロ−１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド；
１３．  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
１４．  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
１５．  ７−ブロモ−Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−６−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
１６．  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
１７．  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
１８．  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−クロロ−１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド；
１９．  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
２０．  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−２−スルホンアミド；
２１．  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
２２．  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−ピリジン−４−イル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
２３．  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
２４．  ５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
２５．  ３−（｛［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル；
２６．  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
２７．  ３−（｛［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル；
２８．  ６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
２９．  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−６−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
３０．  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
３１．  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
３２．  ３−（｛［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチル；
３３．  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
３４．  ７−ブロモ−Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
３５．  Ｎ−［（５−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（メトキシメチル）−４−メチルフラン−２−スルホンアミド；
３６．  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（メトキシメチル）−４−メチルフラン−２−スルホンアミド；
３７．  ７−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
３８．  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−（２−メトキシエトキシ）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
３９．  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
４０．  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−スルホンアミド；
４１．  ７−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
４２．  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−（２−メトキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
４３．  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
４４．  ７−メトキシ−Ｎ−［（５−メトキシ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
４５．  Ｎ−［（５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
４６．  酢酸２−｛［３−（｛［（５−メトキシ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］オキシ｝エチル；
４７．  ７−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−［（５−メトキシ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
４８．  酢酸２−｛［３−（｛［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］オキシ｝エチル；
４９．  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
５０．  ｛［３−（｛［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］オキシ｝酢酸エチル；
５１．  ２−｛［３−（｛［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］オキシ｝アセトアミド；
５２．  ７−メトキシ−Ｎ−［（５−メトキシ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
５３．  ２−｛［３−（｛［（５−メトキシ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］オキシ｝アセトアミド；
５４．  ５−メトキシ−Ｎ−［（５−メトキシ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
５５．  酢酸２−［５−（｛［（５−メトキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−３−メチル−２−チエニル］エチル；
５６．  ５−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（５−メトキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバモイル］−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
５７．  Ｎ−［（５−ブロモ−４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド；
５８．  Ｎ−［（５−ブロモ−４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
５９．  Ｎ−［（５−ブロモ−４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−４−（２−メトキシエチル）−５−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
６０．  Ｎ−［（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
６１．  Ｎ−［（４−エチル−５−メトキシ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド；
６２．  Ｎ−［（４，５−ジエチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド；
６３．  Ｎ−［（４，５−ジエチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
６４．  酢酸２−［５−（｛［（５−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−３−メチル−２−チエニル］エチル；
６５．  ５−メチル−Ｎ−［（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］チオフェン−３−スルホンアミド；
６６．  ５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−［（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−）カルバモイル］チオフェン−２−スルホンアミド；
６７．  酢酸２−［５−（｛［（４，５−ジエチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−３−メチル−２−チエニル］エチル；
６８．  酢酸２−［５−（｛［（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−３−メチル−２−チエニル］エチル；
６９．  Ｎ−［（４，５−ジエチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
７０．  Ｎ−［（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
７１．  Ｎ−［（５−エチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル−５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド；
７２．  Ｎ−［（５−エチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
７３．  酢酸２−［３−メチル−５−（｛［（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−２−チエニル］エチル；
７４．  酢酸２−［５−（｛［（５−メトキシ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−３−メチル−２−チエニル］エチル；
７５．  酢酸２−［５−（｛［（５−エチル−４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−３−メチル−２−チエニル］エチル；
７６．  ５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−［（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］チオフェン−２−スルホンアミド；
７７．  Ｎ−［（５−エチル−４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
７８．  Ｎ−［（５−エチル−４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド；
７９．  Ｎ−［（５−エチル−４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
８０．  酢酸２−［５−（｛［（５−エチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−３−メチル−２−チエニル］エチル；
８１．  Ｎ−［（５−エチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
８２．  Ｎ−｛［４−エチル−５−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
８３．  酢酸２−｛５−［（｛［４−エチル−５−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝アミノ）スルホニル］−３−メチル−２−チエニル｝エチル；
８４．  Ｎ−｛［４−エチル−５−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
８５．  酢酸２−｛３−メチル−５−［（｛［４−メチル−５−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝アミノ）スルホニル］−２−チエニル｝エチル；
８６．  ５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−｛［４−メチル−５−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
８７．  酢酸２−｛５−［（｛［４−（メトキシメチル）−５−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝アミノ）スルホニル］−３−メチル−２−チエニル｝エチル；
８８．  ５−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−｛［４−（メトキシメチル）−５−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
８９．  Ｎ−［（４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
９０．  ５−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［（５−メトキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバモイル］−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
９１．  ５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−［（４−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］チオフェン−２−スルホンアミド；
９２．  Ｎ−［（７−クロロ−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
９３．  ５−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
９４．  ５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−［（４−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］チオフェン−２−スルホンアミド；
９５．  Ｎ−［（５−メトキシ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド；
９６．  ５−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［（５−メトキシ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
９７．  ５−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［（５−メトキシ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；及び
９８．  ５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−（｛４−メチル−５−［（トリフルオロメチル）チオ］−１，３−チアゾール−２−イル｝カルバモイル）チオフェン−２−スルホンアミドである。
【００６５】
式（Ｉ）の特に好ましい例は、下記：
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（メトキシメチル）−４−メチルフラン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
７−メトキシ−Ｎ−［（５−メトキシ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
２−｛［３−（｛［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］オキシ｝アセトアミド；
７−メトキシ−Ｎ−［（５−メトキシ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
２−｛［３−（｛［（５−メトキシ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］オキシ｝アセトアミド；
５−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（５−メトキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバモイル］−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（４，５−ジエチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−エチル−４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−エチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛［４−エチル−５−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−｛［４−メチル−５−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−｛［４−（メトキシメチル）−５−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
５−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［（５−メトキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバモイル］−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（７−クロロ−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−［（４−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（５−メトキシ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド；及び
５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−（｛４−メチル−５−［（トリフルオロメチル）チオ］−１，３−チアゾール−２−イル｝カルバモイル）チオフェン−２−スルホンアミドである。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物の製造方法は、本発明の目的である。
【００６７】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、連続型又は収斂型反応経路で実施することができる。本発明の合成は、下記のスキームで示されている。反応及び得られた生成物の精製を実施するために必要な技術は、当業者に公知である。下記の方法の記載で使用される置換基及び指数は、そうでない場合が示されていない限り上記で示された意味を有する。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１〜７及び調製例１〜９８に示したように調製することができる。式（II）の出発物質は、公知の化合物であるか、又は当該技術で公知の方法により調製することができる。上記と同義の式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物の製造方法であって、
式（IIａ）又は（IIｂ）：
【００６９】
【化５】
2011504897.tif 000007
［式中、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、上記と同義である］で示される化合物を、アセトニトリルのような溶媒中、トリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基（Huenig's base）のような塩基の存在下、ジホスゲンもしくはトリホスゲンのようなホスゲン誘導体と、又は好ましくはクロロギ酸フェニルと反応させること、そして次にそれにより得られた中間体を単離せずに、同じポット中で高温にて、一般構造（III）：
【００７０】
【化６】
2011504897.tif 000008
［式中、Ｒ２及びＲ３は、上記と同義である］で示されるアミンと反応させることを含む、方法である。所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容しうる塩に変換することができる。
【００７１】
より詳細には、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物は、下記の方法により、実施例に記載の方法により、又は同等の方法により製造することができる。個別の反応工程における適切な反応条件は、当業者に公知である。出発物質は、市販されているか、あるいは下記に示されている方法と同様の方法、本文中で引用されている参考文献に記載されているか、もしくは実施例に記載されている方法、又は当該技術で公知の方法により調製できる。
【００７２】
一般構造（Ｉａ）及び（Ｉｂ）を有する化合物の合成ならびにそれらの各々の中間体は、スキーム１〜８に記載されている。
【００７３】
チオウレア（１）を、α−ブロモ−ケトン（２）（α−クロロ−ケトンが、同様に好適である）と、エタノールのようなアルコール性溶媒中、室温〜還流の温度の範囲で縮合して、２−アミノ−チアゾール（III）を得る（スキーム１、工程ａ）。次に２−アミノ−チアゾール（III）を、中間体（３ａ）又は（３ｂ）［これらは、第一級スルホンアミド（IIａ）又は（IIｂ）を、アセトニトリルのような不活性溶媒中で、クロロギ酸フェニル及びトリエチルアミンのような塩基を用いて周囲温度にて処理することにより生成する（スキーム１、工程ｂ）］と、僅かに高温（５０℃〜還流）で長時間（２〜２４時間）、それらを一緒に反応させることにより合わせる。
【００７４】
【化７】
2011504897.tif 000009
【００７５】
α−ブロモ−ケトン（３）（ここで、Ｒ３＝Ｈ）は、ケトン（１）の位置選択的キネティック脱プロトン化により、そして結果として得られたエノラートのそれに続くシリル化により調製することができる（スキーム２、工程ａ）。次にそれにより得られたシリル−エノールエーテル（２）を、ブロモ化して、必要な構成単位（３）を得ることができる（Eur. J. Org. Chem. 2005, 4141を参照、スキーム２、工程ｂ）。
【００７６】
【化８】
2011504897.tif 000010
【００７７】
アミノチアゾール（III）（Ｒ３＝Ｈ）は、例えば、硫酸水溶液中の臭素での処理によりブロム化（Chem. Ber. 1939, 72, 1470を参照）するか、又は例えば、ジクロロメタン中のクロロヨウ化物と反応させることによりヨウ素化（Bull. Soc. Chim. Fr. 1954, 1048を参照）して、化合物（１ａ）又は（１ｂ）を得ることができる（スキーム３、工程ａ）。
【００７８】
【化９】
2011504897.tif 000011
【００７９】
次にこれらの中間体をそのまま使用するか、又は例えば、Chem. Pharm. Bull. 35, 823 (1987)に従って、アセチレンとのパラジウム触媒によるカップリングを介して更に生成を行い、誘導体（２）を得る。この反応は、遊離アミン（１ｂ）を用いて実施するか、又は、場合により、保護の後で、例えば、ＢＯＣ（ベンジルオキシカルボニル）−誘導体として実施する（J. Med. Chem. 2005, 48, 1886を参照）。更なる処理、例えば、酢酸エチルのような不活性溶媒中、Ｐｄ担持炭で大気圧にて水素化し、そして必要であれば、例えば、ジオキサン中の無水ＨＣｌで、又はＣＨ２Ｃｌ２中のトリフルオロ酢酸での処理による脱保護をして、最後に主要な構成単位（３）を得る（スキーム３、工程ｃ）。
【００８０】
５−アルコキシ−置換アミノチアゾール（III）（Ｒ３＝アルコキシ）は、対応する５−ブロモ−類似体（III）（Ｒ３＝Ｂｒ）から、それを、調製したばかりのナトリウムアルコキシドと、溶媒として対応するアルコール中で−２０℃〜室温の間で反応させることにより最も良く合成される；大変興味深いことに、２−アミノ−基の存在は、親化合物に比べて、この反応の割合を著しく上昇させる（J. C. S. Perkin II 1976, 398を参照、スキーム４）。
【００８１】
【化１０】
2011504897.tif 000012
【００８２】
類似体５−チオアルコキシ−アミノチアゾール（III）（Ｒ３＝ＳＲ８）は、同様にして得ることができる。しかし、まず４−一置換 ２−アミノチアゾール（III）（Ｒ３＝Ｈ）の保護を、例えば、ＢＯＣ２Ｏ及び触媒としての４−ジメチルアミノピリジンを用いた処理によりＢＯＣ−誘導体として行い（J. Med. Chem. 2005, 48, 1886を参照、スキーム５、工程ａ）、続いてＴＨＦ／ヘキサン中でｎＢｕＬｉのような強塩基を用いて−７８℃〜０℃の間で二重脱プロトン化を行い、そして続いてジアルキル−又はジアリール−ジスルフィドを用いてジアニオンをクエンチして、中間体（２)（スキーム５、工程ｂ）を得て、それを、標準酸性処理を介してゆっくりとではあるが、予想される目的物（III）（Ｒ３＝ＳＲ８）に最終的に変換することを含む手順が、より便利である（J. Heterocyclic Chem. 28, 1017 (1991)を参照、スキーム５、工程ｃ）。
【００８３】
【化１１】
2011504897.tif 000013
【００８４】
構成単位（IIａ）は、異なる残基Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６に依存して、前駆体（１）から合成することができ、例えば、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、ｎＢｕＬｉ又はｔＢｕＬｉなどの強塩基を用いて脱プロトン化し、続いて中間体の有機リチウム類を二酸化硫黄でクエンチして、化合物（２）を形成し（スキーム６、工程ａ）、そしてこの化合物を、例えば、塩化オキサリル又は塩化チオニルを用いて塩素化を介して対応するスルホニルクロリド（３）に変換し（スキーム６、工程ｂ）、そして最後に（３）をアンモニアと反応させて、（IIａ）とする（スキーム６、工程ｃ）。あるいは、化合物（２）は、それをヒドキシルアミン−Ｏ−スルホン酸と反応させることにより直接（IIａ）に変換することができる（スキーム６、工程ｄ、Synthesis 1986 (12), 1031を参照）。第３の変法において、芳香族臭素化合物（４）を、例えば、ｎＢｕＬｉ又はｔＢｕＬｉのようなアルキルリチウム化合物での処理により、金属／ハロゲン交換に付し、そしてアリール−Ｌｉ中間体をＳＯ２でクエンチすることにより、上記のように処理をすすめる（スキーム６、工程ｅ）。
【００８５】
【化１２】
2011504897.tif 000014
【００８６】
構成単位（IIｂ）は、ブロミド（１）から上記と完全に同様にして得ることができるか（スキーム７、工程、ａ−ｄ）、又は、多くの場合より便利に、三酸化硫黄Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド錯体との直接のスルホン化（J. Org. Chem. 47, 179 (1982)を参照）により、続いて塩素化そしてアンモニアとの反応により得ることができる（スキーム７、工程ｅ）。
【００８７】
【化１３】
2011504897.tif 000015
【００８８】
置換アミノベンゾチアゾール及びピリド−チアゾール、ピリミド−チアゾール、ピラジノ−チアゾールなどのようなそれらのアザ類似体はまた、式（Ｉ）の所望の化合物の合成への有用な中間体である。今日まで、そのような縮合環系の調製に関する多くの方法が記載されており、それらの合成例を、スキーム８に示す。分子状臭素の作用によるアリールチオウレアの環化は、多用途の方法である（J.Org.Chem. 49, 497 (1984)を参照）。同様に、酢酸中での置換３−アミノピリジン（１）とチオシアン酸カリウムとの反応により、チオウレア（２）を得ることが公知であり（スキーム８、工程ａ）、それが臭素での処理によりアミンへの環化（III）に影響する（スキーム８、工程ｂ）。更なる二環式系は、官能化ピラジン及びピリミジンを使用することにより調製することができる（Heterocycles 26, 689 (1987)及び特許出願ＷＯ２００７００７８８６を参照）。アミノ−ブロモピリミジン（３）及びアミノ−ブロモピラジン（５）のそれぞれを、溶媒としてアセトン又はメタノール中で、イソチオシアン酸ＥＷ−ＮＣＳ（例えば、ＥＷ＝ベンゾイル又はＣＯ２Ｅｔ）と還流条件下で反応させ、結果として、対応するチオウレア中間体の単離をせずに、（４）及び（６）へ直接環化する（スキーム８、工程ｃ及びｅ、それぞれ）。続いて塩基性条件（例えば、ＮａＯＭｅ又はＮａＯＨ）下でベンゾイル又はカルバメート基の除去により（スキーム８、工程、ｄ及びｆ、それぞれ）、式（Ｉ）の化合物の調製のための必要なアミン中間を生成する。あるいは、二工程方法に続いて、アミノ−ピラジン（７）を対応するチオウレア誘導体（８）に変換し（スキーム、８、工程ｇ）、続いて酸触媒（好ましくはＨＣｌ水溶液）による環化をすることができる（スキーム、８、工程、ｈ）。
【００８９】
【化１４】
2011504897.tif 000016
【００９０】
式（Ｉ）：
【００９１】
【化１５】
2011504897.tif 000017
［式中、Ｒ１〜Ｒ６は、上記と同義である］で示される上記の化合物の好ましい製造方法は、下記反応ａ）：
【００９２】
ａ）  式（IIａ）又は（IIｂ）：
【００９３】
【化１６】
2011504897.tif 000018
で示される化合物を、塩基の存在下、クロロギ酸フェニル及び
式（III）：
【００９４】
【化１７】
2011504897.tif 000019
で示される化合物と反応させることの一つを含む。
【００９５】
好ましい中間体は、下記：
１）  ５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸アミド
２）  ６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸アミド
３）  ７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸アミド
４）  ７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸アミド
５）  ５−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミド
６）  ２−（３−メチル−５−スルファモイル−チオフェン−２−イル）−酢酸エチルエステル
７）  ５−メチル−チオフェン−３−スルホン酸アミド
８）  ５−メトキシ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミン
９）  ４−エチル−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミン
１０）  ４−メチル−５−メチルスルファニル−２，３−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミン
１１）  ４−エチル−５−メチルスルファニル−２，３−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミン
１２）  ４，５−ジエチル−２，３−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミン
１３）  ５−エチル−４−メチル−２，３−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミン
１４）  ５−エチル−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミン
１５）  ５−メチル−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミン
１６）  ５−エチル−４−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミン
１７）  ５−ブロモ−４−エチル−２，３−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミン
１８）  ４−メチル−５−トリフルオロメチルスルファニル−２，３−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミン
１９）  ４−メトキシメチル−５−メチルスルファニル−２，３−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミン
２０）  ４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン
２１）  ４−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン
２２）  ７−クロロ−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン
２３）  ２−（１−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−酢酸エチルエステル
２４）  ７−（２−メトキシ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸アミド
２５）  ７−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸アミド及び
２６）  ５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミン
である。
【００９６】
治療上活性な物質として使用するための上記の式（Ｉ）の化合物は、本発明の更なる目的である。
【００９７】
本発明の更なる目的は、酵素のフルクトース−１，６−ビスホスファターゼに関連する障害に起因する病気、好ましいのは、II型糖尿病、I型糖尿病、III型糖尿病、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、糖尿病合併症又は虚血の予防及び／又は治療用の医薬の製造のための式（Ｉ）による化合物である。
【００９８】
同様に好ましいのは、前述の式（Ｉ）の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物である。
【００９９】
本発明の更に好ましい実施態様は、II型糖尿病、I型糖尿病、III型糖尿病、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、糖尿病合併症又は虚血の治療及び／又は予防用の、そして特に好ましいのは、II型糖尿病又はI型糖尿病の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための記載の式（Ｉ）による化合物の使用である。
【０１００】
本発明の更なる目的は、前述の方法のいずれか一つに従って製造される場合の式（Ｉ）による化合物である。
【０１０１】
同様に好ましいのは、II型糖尿病、I型糖尿病、III型糖尿病、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、糖尿病合併症又は虚血の治療及び／又は予防のための方法であって、有効量の前述の式（Ｉ）の化合物のを投与することを含む方法である。好ましいのは、II型糖尿病又はI型糖尿病の治療及び／又は予防のためのこの方法である。
【０１０２】
アッセイ手順
ＦＢＰａｓｅアッセイの説明：
ヒト肝臓ＦＢＰａｓｅ（Swissprot Data base reference PO9467, entry F16P_HUMAN）に対する本発明の化合物の阻害活性を評価するために、以下の試験を実施した。
【０１０３】
酵素調製：  ヒト肝臓ＦＢＰａｓｅ ｃＤＮＡ (NM_000507)は、Origene Technologies, Inc.から購入し、大腸菌（E.Coli.）での発現用ベクターでサブクローン化し、そして配列決定した。組換えヒト肝臓ＦＢＰａｓｅ（ｈｌＦＢＰａｓｅ）は、El-Maghrabiら［El-Maghrabi,M.R. et al. "Isolation of a human liver fructose-1,6-bisphosphatase cDNA and expression of the protein in Escherichia coli." J Biol Chem 268:9466-9472, 1993.］によって記載されたものと同様に、熱変性を使用する下記プロトコルに従って精製した。簡潔に述べれば、非常に高レベルの可溶性で活性のヒト肝臓ＦＢＰａｓｅを一過的に発現している大腸菌細胞を、２０mMトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．５、１mM ＥＤＴＡ、１ mM ＤＴＴに懸濁して、フレンチプレス（French press／加圧型細胞破壊装置）により溶解した。可溶性抽出物を６５℃で５分間、熱変性して、そして不溶性の変性タンパク質を遠心分離によって除去した。次に抽出物を、２０mMトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．５、１mM ＥＤＴＡ、１mM ＤＴＴで平衡化したBioRad Macro-Prep High Q カラムに適用し、そして流出液（ＦＢＰａｓｅ活性を含有）を収集して、２０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．２、１mM ＤＴＴで平衡化したBioRad Macro-Prep HSカラムに適用した。次にＮａＣｌの増加濃度の勾配をHSカラムに適用し、画分を回収した。活性ＦＢＰａｓｅを含有する画分をプールし、２０mMトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．５、１５０mM ＮａＣｌ、１mM ＥＤＴＡ、１mM ＤＴＴで平衡させたSephacryl S200カラムの分子ふるいクロマトグラフィーにより更に精製した。酵素調製の純度は、質量分析により評価すると＞９０％であった。
【０１０４】
インビトロ活性：  組換えヒト肝臓ＦＢＰａｓｅ（ｈｌＦＢＰａｓｅ）活性は、酵素によるフルクトース−１，６−ビスリン酸の加水分解から生じる、無機リン酸放出を測定することにより評価した。Baykov A.A.ら［Baykov A.A. et al., "Malachite Green procedure for orthophosphate determination and its use in alkaline phosphatase-based enzyme immunoassays". Anal. Biochem., 171:266-270, 1988］によって記載されたように、モリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーン試薬との錯体形成後、無機リン酸は６２０nmでの分光光度法により容易に定量することができる。酵素反応は、Wright S.W.ら［Wright S.W. et al., "Anilinoquinazoline inhibitors of Fructose-1,6-bisphosphatase bind to a novel allosteric site: synthesis, in vitro characterization, and X-ray crystallography". J. Med. Chem. 45:3865-3877, 2002］によって記載された手順の変法により実施した。具体的には、本反応は、アロステリック阻害剤の存在下又は非存在下、９６ウェルプレート中で１００μlの最終容量で実施した。５０mM ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ緩衝液 ｐＨ７．２、２mM ＭｇＣｌ２、２mM ＥＤＴＡ、１mM ＤＴＴ、５０μMフルクトース−１，６−ビスリン酸及び１％ ＤＭＳＯを含有する反応混合物にｈｌＦＢＰａｓｅ ２５ngを加えて、反応を開始させた。室温で５０分インキュベーション後、０．０３％マラカイトグリーン、０．２％モリブデン酸アンモニウム、０．０５％ Triton X-100及び０．７M Ｈ２ＳＯ４を水中に含有するモリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーン試薬１５０μlを加えることにより、放出リン酸が着色錯体を形成するのを１０分間待って、これを室温で３０分間撹拌し、０．２μmフィルターを通して濾過した。このような条件下で、アッセイは時間に比例し、６２０nmでの分光光度読み取りによりＦＢＰａｓｅ阻害を検出することができた。
【０１０５】
試験化合物として本発明の代表化合物を用いて上記アッセイで得られた結果を、以下の表に示す：
【０１０６】
【表１】
2011504897.tif 000020
2011504897.tif 000021
【０１０７】
上述の化合物は、１．０μM〜１０nMのＩＣ５０値を有する；好ましい化合物は、５００〜１０nMのＩＣ５０値を有する。より好ましい化合物は、２００〜１０nMのＩＣ５０値を有する。これらの結果は、上記試験を用いて得られた。
【０１０８】
インビボ活性：  本発明の代表化合物のグルコース低下活性は、オス成体糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスでの急性処置を経て証明した。ｄｂ／ｄｂマウス（１２〜２０週齢）は、Jackson laboratoriesから購入し、尾静脈サンプリングにより蛍光法（Glucotrend systems（Roche AG））を用いて、血糖レベルに及ぼす化合物の経時的効果を測定した。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、（例えば、製剤の形で）医薬として使用することができる。本製剤は、経口投与（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で）、鼻内投与（例えば、鼻用スプレーの剤形で）、エーロゾル製剤として、又は直腸内投与（例えば、坐剤の剤形で）のように、内用することができる。しかし、投与はまた、筋肉内投与又は静脈内投与（例えば、注射液の剤形で）のように、非経口的に行うことができる。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のための薬学的に不活性な無機又は有機補助剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような補助剤として使用することができる。
【０１１１】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオールなどである。
【０１１２】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖などである。
【０１１３】
注射液に適切な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【０１１４】
坐剤に適切な補助剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
【０１１５】
更に、本製剤は、保存料、可溶化剤、粘度上昇物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療有用物質を含有することができる。
【０１１６】
本発明において、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、例えば、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、III型糖尿病、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、糖尿病合併症又は虚血の予防及び／又は処置のために使用することができる。用量は、広い限界内で変化させることができ、当然それぞれの特定の症例における個々の要求に適合させられよう。一般に、経口投与の場合には、体重１kgあたり約０．１mg〜１００mgの１日用量、好ましくは体重１kgあたり約０．５mg〜１０mg（例えば、一人あたり約３００mg）を好ましくは１〜３個の個々の用量に分割したもの（例えば、同量からなるものであってよい）が妥当であろう。しかし、上記の上限は、適応になると証明されるならば、これを超えられることは明らかであろう。
【０１１７】
本発明は、本明細書において以降、限定性を持たない実施例により説明される。
【０１１８】
実施例
実施例１
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
アセトニトリル（５．０mL）中の５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンスルホニルクロリド（Maybridge、ＣＡＳ：９０２７３−３０−６、０．３７ｇ）の懸濁液に、シアン酸ナトリウム（０．１６３ｇ）を一度に加え、そしてピリジン（０．６０mL）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に２−アミノ−５−ブロモチアゾール臭化水素酸塩（０．２８６ｇ）を一度に加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、７０％酢酸（２．４mL）及び水（４．０mL）でクエンチした。懸濁液を濾過し、水／エタノール及び水で洗浄し、高真空下、Ｐ２Ｏ５で乾燥させて、所望の化合物（０．３７２ｇ）をクリーム色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４３０．１、４３２．０（Ｍ−Ｈ）-
【０１１９】
実施例２
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
標記化合物は、実施例１に記載された手順と同様にして、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（Maybridge、ＣＡＳ：９０００１−６４−２）から出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４１６．１、４１８．０（Ｍ−Ｈ）-
【０１２０】
実施例３
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
標記化合物は、実施例１に関して記載された手順と同様にして、５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（Apollo、ＣＡＳ：４０４９６４−３４−７）から出発して調製し、所望の化合物を、褐色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４４７．８、４４９．９（Ｍ−Ｈ）-
【０１２１】
実施例４
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド
標記化合物は、実施例１に関して記載された手順と同様にして、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロリド（Maybridge、ＣＡＳ：１８４９４−８７−６）から出発して調製し、所望の化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４１６．１、４１８．０（Ｍ−Ｈ）-
【０１２２】
実施例５
５−ブロモ−Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
標記化合物は、実施例１に関して記載された手順と同様にして、５−ブロモ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（Buttpark、ＣＡＳ：３３８７９７−１１−８）から出発して調製し、所望の化合物を、褐色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ５１０．０、５１２．０（Ｍ−Ｈ）-
【０１２３】
実施例６
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−スルホンアミド
ｉ）  ６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−スルホニルクロリド
１，２−ジクロロエタン（１０mL）中の三酸化硫黄ジメチルホルムアミド錯体（１．８４ｇ、１２mmol）の懸濁液に、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン（Yun, Sangmin; Kim, Eun Sook; Kim, Hee Seock; Ha, Tae Hee; Suh, Kwee-Hyun; Lee, Gwan Sun、ＷＯ２００５０８７７７９、１．４ｇ、１０mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、塩化チオニル（１．５５ｇ、１２mmol）を加え、混合物を５５〜６０℃で３〜４時間撹拌し、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル又はジクロロメタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに直接付して、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−スルホニルクロリド（２．１７ｇ）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ２３８．１（Ｈ）
【０１２４】
ii）  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−スルホンアミドアミド。
標記化合物は、実施例１に関して記載された手順と同様にして、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物を、黄色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４２３．９、４２５．９（Ｍ＋Ｈ）-
【０１２５】
実施例７
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド
ｉ）  ５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例６ａに関して記載された手順と同様にして、５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（Marez-Silanes, S., Journal of Heterocyclic Chemistry (2001), 38(6), 1469）から出発して調製し、５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロリドを黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｅ ２６３．１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１２６】
ii）  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド
標記化合物は、実施例１に関して記載された手順と同様にして、５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４４５．９、４４７．７（Ｍ−Ｈ）-
【０１２７】
実施例８
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−スルホンアミド
標記化合物は、実施例１に関して記載された手順と同様にして、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−スルホニルクロリド（Chan, Ming F.; Raju, Bore G.、ＵＳ５５９４０２１）から出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４１３．０、４１５．１，（Ｍ−Ｈ）-
【０１２８】
実施例９
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−６−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
標記化合物は、実施例１に関して記載された手順と同様にして、６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（Graham, Samuel L.; Shepard, Kenneth L., J. Med. Chem. (1989), 32(12), 2548-54）から出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４４６．０、４４７．８，（Ｍ−Ｈ）-
【０１２９】
実施例１０
３−（｛［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−１−ベンゾチオフェン−５−カルボン酸メチル
ｉ）  ３−クロロスルホニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸メチルエステル
１，２−ジクロロエタン（５mL）中のベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸メチルエステル（Hideki, T., Tamai, Y. ＷＯ２００２１００８５０、０．３９ｇ、２mmol）の溶液に、三酸化硫黄ジメチルホルムアミド錯体（０．３７５ｇ、２．４mmol）を加えた。反応混合物を７０℃で３時間撹拌し、塩化チオニル（０．３１ｇ、２．６mmol）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌し、冷却し、溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、３−クロロスルホニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸メチルエステル（０．２０ｇ）を無色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ ３０８．０（Ｍ＋ＮＨ４）+
【０１３０】
ii）  ３−（｛［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−１−ベンゾチオフェン−５−カルボン酸メチル
標記化合物は、実施例１に関して記載された手順と同様にして、３−クロロスルホニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸メチルエステルから出発して調製し、所望の化合物を、褐色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４７４．１、４７６．２（Ｍ−Ｈ）-
【０１３１】
実施例１１
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド
標記化合物は、実施例１に記載された手順と同様にして、５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロリド（Pailer, M., Romberger, E., Monatshefte fur Chemie, 92, 677-683, (1961)）から出発して調製し、所望の化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４３０．２、４３２．３（Ｍ−Ｈ）-
【０１３２】
実施例１２
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−クロロ−１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド
ｉ）  ５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロリド
１，２−ジクロロエタン（１０mL）中の５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（Synchem、１．０ｇ、６mmol）の溶液に、三酸化硫黄ジメチルホルムアミド錯体（１．１ｇ、７．２mmol）を加えた。反応混合物を８５℃で３時間撹拌し、約５０℃に冷まし、塩化チオニル（０．９２ｇ、７．８mmol）を加えた。混合物を８０℃で１時間更に撹拌し、冷却した後、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロリド（１．２５ｇ）を無色の結晶として得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ２６５．８（Ｍ）
【０１３３】
ii）  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−クロロ−１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド
標記化合物は、実施例１に記載された手順と同様にして、５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４４９．９、４５１．８（Ｍ−Ｈ）-
【０１３４】
実施例１３
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
標記化合物は、実施例１に記載された手順と同様にして、５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（Komoriya, Satoshi; Haginoya, Noriyasu, Bioorganic & Medicinal Chemistry (2005), 13(12), 3927-3954）から出発して調製し、所望の化合物を褐色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４５０．２、４５２．１（Ｍ−Ｈ）-
【０１３５】
実施例１４
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
ｉ）  ７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例１５のii）に記載された手順と同様にして、７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン（ＣＡＳ：１４３１５−１５−２）から出発して調製し、所望の化合物を黄色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ２４６．０（Ｍ）
【０１３６】
ii）  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
標記化合物は、実施例１に記載された手順と同様にして、７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物を褐色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４３０．０、４３１．９（Ｍ−Ｈ）-
【０１３７】
実施例１５
７−ブロモ−Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−６−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
ｉ）  ２，７−ジブロモ−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン
ジクロロメタン（３０mL）中の６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（Hideki,T., Tamai,Y. ＷＯ２００２１００８５０；２．０ｇ、１２．２mmol）、及び酢酸ナトリウム（１．５１、１８．５mmol）の懸濁液に、臭素（２．０２ｇ、２５．５mmol）を５℃で５分間かけて滴下した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、氷／水でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥させて、濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、２，７−ジブロモ−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（１．３ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ３２１．７（Ｍ）。
【０１３８】
ii）  ７−ブロモ−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド
ジエチルエーテル（４０mL）中の２，７−ジブロモ−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（１．１ｇ、３．４mmol）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６N、２．３５mL、３．７５mmol）を−７５℃で滴下した。反応混合物を−７５℃で１時間撹拌し、次に反応がそれ以上発熱性でなくなるまで、二酸化硫黄流を、溶媒の表面を素早く通過させた。次に、懸濁液を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０mL）でクエンチし、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．５２５ｇ、３．９５mmol）を０〜５℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、７−ブロモ−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（０．５７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ３３９．９（Ｍ）
【０１３９】
iii）  ７−ブロモ−Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−６−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
標記化合物は、実施例１に記載された手順と同様にして、７−ブロモ−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物を褐色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ５２６．２、５２８．１（Ｍ−Ｈ）-
【０１４０】
実施例１６
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
ｉ）  ４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−３，５−ジメチル−イソオキサゾール。
ジメトキシエタン（６０mL）及びエタノール（６．０mL）中の５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン（ＡＢＣＲ、ＣＡＳ：１３３１５０−６４−８、１．０６ｇ、５．０mmol）の溶液に、３，５−ジメチル−４−イソオキサゾイルボロン酸（１．０ｇ、７．５mmol）、及び２M炭酸ナトリウム（２．０mL）を加えた。反応混合物を２〜３回脱ガスし、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．８１３ｇ、０．７mmol）を加え、混合物を８０℃で６時間撹拌して、濃縮した。残留物を水に取り、酢酸エチルで抽出した。有機物を洗浄し、乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−３，５−ジメチル−イソオキサゾール（０．６９ｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ ２３０．１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４１】
ii）  ５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド
ジエチルエーテル（３０mL）中の４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−３，５−ジメチル−イソオキサゾール（０．３７ｇ、１．６mmol）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６N、１．０５mL、１．６５mmol）を−２０℃で滴下した。反応混合物を−２０℃で２時間撹拌し、次に反応がそれ以上発熱性でなくなるまで、二酸化硫黄流を、溶媒の表面を素早く通過させた。懸濁液を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（５０mL）に懸濁し、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．２３５ｇ、１．７５mmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。乾燥させた有機相を濃縮し、残留物を溶離剤としてシリカゲルのヘプタン／酢酸エチルを使用するクロマトグラフィーに付して、（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（０．０６５ｇ）を黄色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ３２７．１（Ｍ）
【０１４２】
iii）  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
標記化合物は、実施例１に記載された手順と同様にして、５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ５１０．９、５１２．８（Ｍ−Ｈ）-
【０１４３】
実施例１７
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
標記化合物は、実施例１に記載された手順と同様にして、５−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホニルクロリド（Shepard,K., Graham, S., EP129478 1984）から出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４４６．２、４４８．１（Ｍ−Ｈ）-
【０１４４】
実施例１８
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−クロロ−１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド
標記化合物は、実施例１に記載された手順と同様にして、７−クロロ−１−ベンゾチオフェン−３−スルホニルクロリド（Chapman,N., Hughes,C., JCS, Sec C Organic, 2431-2435, 1970）から出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４５１．７、４５３．８（Ｍ−Ｈ）-
【０１４５】
実施例１９
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
標記化合物は、実施例１に記載された手順と同様にして、７−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホニルクロリド（Mochida, E., Murakami, K., EP35827）から出発して調製し、所望の化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４５２．１、４５４．０（Ｍ−Ｈ）-
【０１４６】
実施例２０
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−２−スルホンアミド
アセトニトリル（１５mL）中の１Ｈ−インドール−２−スルホン酸アミド（Graham, S., Hoffman, J. Med. Chem., 33(2), 749-754 (1990)；０．２３５ｇ、１．２mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０．４mL）を１０℃で加え、続いてアセトニトリル（２mL）中のクロロギ酸フェニルエステル（０．２２ｇ、１．４mmol）の溶液を５分間かけて滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、２−アミノ−５−ブロモチアゾール（０．２２５ｇ、１．３mmol）を加えた。反応混合物を５５℃で２時間撹拌した。形成された沈殿物を濾別し、アセトニトリル及びエーテルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物（０．１８ｇ）をピンク色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｅ ３９９．０、４００．９（Ｍ−Ｈ）-
【０１４７】
実施例２１
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
ｉ）  ４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，５−ジメチル−イソオキサゾール
本化合物は、実施例１６のｉ）に記載された手順と同様にして、７−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（Focus synthesis、ＣＡＳ：１４２３−６１−６）から出発して調製し、４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，５−ジメチル−イソオキサゾールを明灰色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｅ ２３０．１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４８】
ii）  ７−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例１６のii）に記載された手順と同様にして、４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，５−ジメチル−イソオキサゾールから出発して調製し、所望の化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ ３２８．１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４９】
iii）  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
標記化合物は、実施例１に記載された手順と同様にして、７−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｅ ５１１．３、５１３．３（Ｍ−Ｈ）-
【０１５０】
実施例２２
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−ピリジン−４−イル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
ｉ）  ４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−ピリジン
本化合物は、実施例１６のｉ）に記載された手順と同様にして、７−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（Focus synthesis、ＣＡＳ：１４２３−６１−６）から出発し、試薬として４−ピリジンボロン酸を使用して調製し、４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−ピリジンを灰色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ ２１２．１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５１】
ii）  ７−ピリジン−４−イル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸アミド
ＴＨＦ（５mL）中の４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−ピリジン（０．２８ｇ、１．３２mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウムを−７５℃で１０分間かけて加えた。反応混合物をその温度で１時間撹拌し、発熱反応が停止するまで、ＳＯ２を、混合物の表面を素早く通過させた。反応混合物を、加熱しないで１時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。ジクロロメタン（３０mL）に懸濁した残留物、ＮＣＳ（０．２０４ｇ、０．１５mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。アンモニアガスを５〜１０分間導入した。混合物を室温で一晩撹拌し、水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機物を洗浄し、乾燥させて、濃縮した。粗化合物をエーテルで処理した。固体を濾別し、洗浄し、乾燥させて、７−ピリジン−４−イル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸アミド（０．１２５ｇ）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｅ ２８９．０（Ｍ−Ｈ）-
【０１５２】
iii）  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−ピリジン−４−イル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
アセトニトリル（３mL）中の７−ピリジン−４−イル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸アミド（０．１０ｇ、０．３４mmol）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．１１mL、０．８mmol）を加え、そしてクロロギ酸フェニル（０．０６５ｇ、０．４０mmol）を０〜５℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、５−ブロモ−チアゾール−２−イル−アミン（０．０９２ｇ、０．５０mmol）を加えた。反応混合物を５５〜６０℃で３時間撹拌した。室温に冷ました後、溶液を溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標記化合物（０．０４５ｇ）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｅ ４９２．８、４９４．８（Ｍ−Ｈ）-
【０１５３】
実施例２３
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
ｉ）  １−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例６のｉ）に記載された手順と同様にして、１−メチル−１Ｈ−インドール（Aldrich、ＣＡＳ：６０３−７６−９）から出発して調製し、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリドを黄色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ２２９．１（Ｍ）
【０１５４】
ii）  １−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸アミド
ＴＨＦ（４０mL）中の１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリド（０．８６ｇ、３．７５mmol）の溶液に、アンモニアガスを約１０℃で飽和するまで加え、次にフラスコに栓をして、反応混合物を室温で４時間撹拌した。次に、反応混合物を水でクエンチし；有機溶媒を減圧下でゆっくり蒸発させた。形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄し、高真空下、Ｐ２Ｏ５で乾燥させて、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸アミド（０．６４ｇ）を黄色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ２０９．４（Ｍ−Ｈ）-
【０１５５】
iii）  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
標記化合物は、実施例２２のiii）に記載された手順と同様にして、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸アミドから出発して調製し、所望の化合物を褐色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４１２．９、４１４．９（Ｍ−Ｈ）-
【０１５６】
実施例２４
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
ｉ）  ５−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例６のｉ）に記載された手順と同様にして、５−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール（Salor、ＣＡＳ：２４３９−６８−１）から出発して調製し、所望の化合物を黄色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ３３５．０（Ｍ）
【０１５７】
ii）  ５−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸アミド．
本化合物は、実施例２３のii）に記載された手順と同様にして、５−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物をピンク色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ３１５．４（Ｍ−Ｈ）-
【０１５８】
iii）  ５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
標記化合物は、実施例２２のiii）に記載された手順と同様にして、５−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸アミドから出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ５１９．２、５２１．２（Ｍ−Ｈ）-
【０１５９】
実施例２５
３−（｛［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル
ｉ）  ３−クロロスルホニル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例６のｉ）に記載された手順と同様にして、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（Robert John; Failli, Amedeo Arturo、ＷＯ２００００４６２２８）から出発して調製し、所望の化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ ２８７．８（Ｍ＋Ｈ）+
【０１６０】
ii）  １−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２３のii）に記載された手順と同様にして、３−クロロスルホニル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステルから出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ２６７．１（Ｍ−Ｈ）-
【０１６１】
iii）  ３−（｛［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル
本化合物は、実施例２２のiii）に記載された手順と同様にして、１−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステルを使用して調製し、所望の化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４７０．８、４７２．８（Ｍ−Ｈ）-
【０１６２】
実施例２６
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
ｉ）  ５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例６のｉ）と同様にして、５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール（Chemstep products、ＣＡＳ：１１６１７６−９２−２）から出発して調製し、所望の化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ２４７．１（Ｍ）
【０１６３】
ii）  ５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸アミド．
本化合物は、実施例２３のii）に記載された手順と同様にして、５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ２２７．４（Ｍ−Ｈ）-
【０１６４】
iii）  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
本化合物は、実施例２２のiii）に記載された手順と同様にして、５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸アミドを使用して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４３０．９、４３２．８（Ｍ−Ｈ）-
【０１６５】
実施例２７
３−（｛［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
ｉ）  ３−クロロスルホニル−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例６のｉ）に記載された手順と同様にして、１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（Fluorochem、ＣＡＳ：１２０４−３２−６）から出発して調製し、所望の化合物をオフホワイトの結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ ２８７．９（Ｍ＋Ｈ）+
【０１６６】
ii）  １−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２３のii）に記載された手順と同様にして、３−クロロスルホニル−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステルから出発して調製し、所望の化合物をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ２６７．１（Ｍ−Ｈ）-
【０１６７】
iii）  ３−（｛［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
標記化合物は、実施例２２のiii）に記載された手順と同様にして、１−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステルを使用して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４７１．３、４７３．２（Ｍ−Ｈ）-
【０１６８】
実施例２８
６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
ｉ）  ６−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例６のｉ）に記載された手順と同様にして、６−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール（Junino, Alex; Lang、Gerard; Vandenbossche, Jean Jacques、ＤＥ３９３０４７３）から出発して調製し、所望の化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ３３５．１（Ｍ）
【０１６９】
ii）  ６−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸アミド
本化合物は、実施例２３のii）に記載された手順と同様にして、６−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ３１５．３（Ｍ−Ｈ）-
【０１７０】
iii）  ６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
標記化合物は、実施例２２のiii）に記載された手順と同様にして、６−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸アミドを使用して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ５１９．２、５２１．２（Ｍ−Ｈ）-
【０１７１】
実施例２９
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−６−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
ｉ）  ６−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例６のｉ）に記載された手順と同様にして、１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（Maybridge、ＣＡＳ：２０９９６−８７−６）から出発して調製し、所望の化合物を明黄色の結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ ２７２．３（Ｍ＋ＮＨ４）+
【０１７２】
ii）  ６−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸アミド
本化合物は、実施例２３のii）に記載された手順と同様にして、６−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ２３４．３（Ｍ−Ｈ）-
【０１７３】
iii）  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−６−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
標記化合物は、実施例２２のiii）に記載された手順と同様にして、６−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸アミドを使用して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４３８．１、４４０．３（Ｍ−Ｈ）-
【０１７４】
実施例３０
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
ｉ）  ６−メタンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−インドール
水素化ナトリウムのスラリー（鉱油中６０％、０．９０ｇ、２３mmol）に、６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール（４．０ｇ、２０mmol）を５〜１０℃で５分間かけて加えた。反応混合物を、水素の発生が停止するまで室温で１時間撹拌し、ヨウ化メチルを１０〜２０℃で５分間かけて滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、氷／水でクエンチして、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機物を洗浄し、乾燥させて、濃縮した。残留物をエーテル／ヘキサンから結晶化して、所望の化合物（３．８ｇ）を黄色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ ２１０．１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１７５】
ｉ）  ６−メタンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例６のｉ）の手順と同様にして、６−メタンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−インドールから出発して調製し、所望の化合物を黄色を帯びた固体として得た。Ｍ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ３０７．１（Ｍ）
【０１７６】
iii）  ６−メタンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸アミド
本化合物は、実施例２３のii）の手順と同様にして、６−メタンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ２８７．３（Ｍ−Ｈ）-
【０１７７】
iv）  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
標記化合物は、実施例２２のiii）に記載された手順と同様にして、６−メタンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸アミドを使用して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４９１．２、４９３．２（Ｍ−Ｈ）-
【０１７８】
実施例３１
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
ｉ）  １−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール
ＤＭＦ（３０mL）中の水素化ナトリウムのスラリー（０．９３２ｇ、２３．０mmol）に、インドール（２．５２ｇ、２１mmol）を１０〜２０℃で５分間かけて滴下した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、ＤＭＦ（１０mL）中の２−ヨードエチルメチルエーテル（４．８ｇ、２６mmol）を５分間かけて加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、氷／水でクエンチし、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機物を洗浄し、乾燥させて、濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール（３．４０ｇ）を黄色を帯びた液体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ １７６．４（Ｍ＋Ｈ）+
【０１７９】
ii）  １−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例６のii）に記載された手順と同様にして、１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドールから出発して調製し、所望の化合物を黄色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ２７３．１（Ｍ）
【０１８０】
iii）  １−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸アミド
本化合物は、実施例２３のii）に記載された手順と同様にして、１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ２５３．１（Ｍ−Ｈ）-
【０１８１】
iv）  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
標記化合物は、実施例２２のiii）に記載された手順と同様にして、１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸アミドから出発して調製し、所望の化合物を褐色を帯びた固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ４５７．２、４５９．４（Ｍ−Ｈ）-
【０１８２】
実施例３２
３−（｛［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチル
ｉ）  ３−クロロスルホニル−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例６のｉ）に記載された手順と同様にして、１−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチルエステル（Burgess, Walter J.; Jakas, Dalia; Huffman, William F.; Miller, William H.; Newlander, Kenneth A.; Seefeld, Mark A.; Uzinskas, Irene N.、ＷＯ２００３０８８８９７）から出発して調製し、所望の化合物を黄色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ ３０５．１（Ｍ＋ＮＨ４）+
【０１８３】
ii）  １−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２３のii）に記載された手順と同様にして、３−クロロスルホニル−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチルエステルから出発して調製し、所望の化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ２６７．１（Ｍ−Ｈ）-
【０１８４】
iii）  ３−（｛［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチル。
標記化合物は、実施例２２のiii）に記載された手順と同様にして、１−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチルエステルから出発して調製し、所望の化合物を褐色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４７１．１、４７３．２（Ｍ−Ｈ）-
【０１８５】
実施例３３
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
ｉ）  ７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例６のｉ）に記載された手順と同様にして、７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール（Burgess, Walter J.; Jakas, Dalia; Huffman, William F.; Miller, William H.; Newlander, Kenneth A.; Seefeld, Mark A.; Uzinskas, Irene N.、ＷＯ２００３０８８８９７）から出発して調製し、所望の化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ２５９．１（Ｍ）
【０１８６】
ii）  ７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸アミド
本化合物は、実施例２３のii）に記載された手順と同様にして、７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ２３９．３（Ｍ−Ｈ）-
【０１８７】
iii）  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
標記化合物は、実施例２２のiii）に記載された手順と同様にして、７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸アミドから出発して調製し、所望の化合物を、褐色を帯びた固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ４４３．２、４４５．３（Ｍ−Ｈ）-
【０１８８】
実施例３４
７−ブロモ−Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
ｉ）  ７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例６のｉ）に記載された手順と同様にして、７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール（Stadlwieser, Josef F.; Dambaur, Markus E., Helv. Chim. Acta 2006, 89(5), 936-946）から出発して調製し、所望の化合物を黄色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ３０８．１（Ｍ）
【０１８９】
ii）  ７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸アミド
本化合物は、実施例２３のii）に記載された手順と同様にして、７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ２８７．１、２８９．１（Ｍ−Ｈ）-
【０１９０】
iii）  ７−ブロモ−Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
標記化合物は、実施例２２のiii）に記載された手順と同様にして、７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸アミドから出発して調製し、所望の化合物を褐色を帯びた固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ４４３．２、４４５．３（Ｍ−Ｈ）-
【０１９１】
実施例３５
Ｎ−［（５−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（メトキシメチル）−４−メチルフラン−２−スルホンアミド
ｉ）  （３−メチル−フラン−２−イル）−メタノール
ＲＯ５１９３８９５−０００−００１
不活性雰囲気下で水素化アルミニウムリチウム（６．７７ｇ、１７８．４mmol、２．５当量）を、乾燥テトラヒドロフランに懸濁した。混合物を氷浴で冷却し、次に乾燥テトラヒドロフラン中の３−メチル−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（１０ｇ、７１．４mmol、１．０当量）の溶液を滴下した。反応物を室温で一晩撹拌し、次に希薄酸でクエンチし、濾過し、濾液をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム二水和物で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物７．２ｇを無色の油状物として得た。ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：Ｍ＝１１２。
【０１９２】
ii）  ２−メトキシメチル−３−メチル−フラン
不活性雰囲気で水素化ナトリウム（０．２５ｇ、約６０％、６．２mmol、１．１当量）を、乾燥テトラヒドロフランに懸濁した。乾燥テトラヒドロフラン中の（３−メチル−フラン−２−イル）−メタノール（０．６３ｇ、５．６mmol）の溶液を５℃で滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、次にヨードメタン（０．９ｇ、６．２mmol、１．１当量）を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、希薄酸でクエンチして、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム二水和物で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物０．８ｇを明黄色の油状物として得た。ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：Ｍ＝１２６。
【０１９３】
iii）  ５−メトキシメチル−４−メチル−フラン−２−スルホン酸アミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ ２０４．０（Ｍ−Ｈ）を、実施例２２のii）に関して記載された手順と同様にして、２−メトキシメチル−３−メチル−フランを使用して調製した。
【０１９４】
iv）  Ｎ−［（５−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（メトキシメチル）−４−メチルフラン−２−スルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ ４２１．９（Ｍ−Ｈ）を、実施例２２のiii）に関して記載された手順と同様にして、５−メトキシメチル−４−メチル−フラン−２−スルホン酸アミド及び５−ブロモ−４−メチル−チアゾール−２−イルアミンを使用して調製した。
【０１９５】
実施例３６
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（メトキシメチル）−４−メチルフラン−２−スルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ ４０９．９（Ｍ−Ｈ）を、実施例２２のiii）に関して記載された手順と同様にして、５−メトキシメチル−４−メチル−フラン−２−スルホン酸アミドを使用して調製した。
【０１９６】
実施例３７
７−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
ｉ）  ７−ベンジルオキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例１６のii）に記載された手順と同様にして、７−ベンジルオキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（Binggeli, Alfred; Boehringer, Markus; Grether, Uwe; Hilpert, Hans; Maerki, Hans-Peter; Meyer, Markus; Mohr, Peter; Ricklin, Fabienne, ＷＯ２００２０９２０８４）から出発して調製し、所望の化合物を僅かに黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ３３８．１（Ｍ）
【０１９７】
ii）  ７−ベンジルオキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸アミド
本化合物は、実施例２３のii）に記載された手順と同様にして、７−ベンジルオキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物を僅かに黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ３１８．３（Ｍ−Ｈ）-
【０１９８】
iii）  ７−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
標記化合物は、実施例２２のiii）に記載された手順と同様にして、７−ベンジルオキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸アミドから出発して調製し、所望の化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ５２３．８、５２１．９（Ｍ−Ｈ）-
【０１９９】
実施例３８
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−（２−メトキシエトキシ）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
ｉ）  ７−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン
アセトン（１５mL）中の７−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（Boot, J. R.; Brace, G.; Delatour, C. L.; Dezutter, N.; Fairhurst, J.; Findlay, J.; Gallagher, P. T.; Hoes, I.; Mahadevan, S.; Mitchell, S. N.; Rathmell, R. E.; Richards, S. J.; Simmonds, R. G.; Wallace, L.; Whatton, M. A.; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2004), 14(21), 5395-5399；１．０g、６．６mmol）の溶液に、２−ヨードエチルメチルエーテル（Ubichem、ＣＡＳ：４２９６−１５−５、２．４７ｇ、１３．２mmol）及び炭酸カリウム（１．８４ｇ、１３．２ｇ）を加えた。反応混合物を還流下で１６時間撹拌し、氷／水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物を洗浄し、乾燥させて、濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、７−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（１．２９ｇ）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／２０９．１（Ｍ＋Ｈ）+
【０２００】
ii）  ７−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例１６のii）に記載された手順と同様にして、７−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェンから出発して調製し、所望の化合物を黄色の結晶質固体として得た。
【０２０１】
iii）  ７−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸アミド
本化合物は、実施例２３のii）に記載された手順と同様にして、７−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物を、黄色を帯びた結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ２８６．１（Ｍ−Ｈ）-
【０２０２】
iv）  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−（２−メトキシエトキシ）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
標記化合物は、実施例２２のiii）に記載された手順と同様にして、７−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸アミドから出発して調製し、所望の化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ４８９．７、４９１．９（Ｍ−Ｈ）-
【０２０３】
実施例３９
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
ｉ）  ７−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例１６のii）に記載された手順と同様にして、７−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（ＦＯＣＵＳ、ＣＡＳ：８８７９１−０８−６）から出発して調製し、所望の化合物を黄色を帯びた結晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ２６２．２（Ｍ）
【０２０４】
ii）  ７−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸アミド
本化合物は、実施例２３のii）に記載された手順と同様にして、７−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物を黄色を帯びた結晶質固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ４４５．６、４４７．６（Ｍ−Ｈ）-
【０２０５】
iii）  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
標記化合物は、実施例２２のiii）に記載された手順と同様にして、７−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸アミドから出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ４４５．６、４４７．６（Ｍ−Ｈ）-
【０２０６】
実施例４０
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−スルホンアミド
ｉ）  ７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例１６のii）に記載された手順と同様にして、７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール（Burgess, Walter J.; Jakas, Dalia; Huffman, William F.; Miller, William H.; Newlander, Kenneth A.; Seefeld, Mark A.; Uzinskas, Irene N. ＷＯ２００３０８８８９７）から出発して調製し、所望の化合物を黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ２５９．２（Ｍ）
【０２０７】
ii）  ７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−スルホン酸アミド
本化合物は、実施例２３のii）に記載された手順と同様にして、７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物を、黄色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ２３９．１（Ｍ−Ｈ）-
【０２０８】
iii）  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−スルホンアミド
標記化合物は、実施例２２のiii）に記載された手順と同様にして、７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−スルホン酸アミドから出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ４４２．９、４４４．８（Ｍ−Ｈ）-
【０２０９】
実施例４１
７−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
ｉ）  ７−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例６のｉ）に記載された手順と同様にして、７−ベンジルオキシ−１−メチル−１−Ｈ−インドール（Kozikowski, Alan P.; Gaisina, Irina N.; Yuan, Hongbin; Petukhov, Pavel A.; Blond, Sylvie Y.; Fedolak, Allison; Caldarone, Barbara; McGonigle, Paul., Journal of the American Chemical Society 2007, 129(26), 8328-8332）から出発して調製し、所望の化合物を黄色の半固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ３３５．１（Ｍ）
【０２１０】
ii）  ７−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸アミド
本化合物は、実施例２３のii）に記載された手順と同様にして、７−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物を黄色を帯びた固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ３１５．３（Ｍ−Ｈ）-
【０２１１】
iii）  ７−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
標記化合物は、実施例２２のiii）に記載された手順と同様にして、７−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸アミドを使用して調製し、所望の化合物を褐色を帯びた固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ５１９．２、５２１．２（Ｍ−Ｈ）-
【０２１２】
実施例４２
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−（２−メトキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
ｉ）  ７−（２−メトキシ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール
本化合物は、実施例３０のｉ）に記載された手順と同様にして、７−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−インドール（Cuny, Gregory D.; Yuan, Junying; Jagtap, Prakash; Degterev, Alexei；ＵＳ２００５１１９２６０）から出発して調製し、所望の化合物を黄色を帯びた液体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ ２０６．３（Ｍ＋Ｈ）+
【０２１３】
ii）  ７−（２−メトキシ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例６のｉ）に記載された手順と同様にして、７−（２−メトキシ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドールから出発して調製し、所望の化合物を黄色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ３０３．１（Ｍ）
【０２１４】
iii）  ７−（２−メトキシ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸アミド
本化合物は、実施例２３のii）に記載された手順と同様にして、７−（２−メトキシ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：（ＩＳＮ）ｍ／ｅ ２８３．４（Ｍ−Ｈ）-
【０２１５】
iv）  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−（２−メトキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
標記化合物は、実施例２２のiii）に記載された手順と同様にして、７−（２−メトキシ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸アミドから出発して調製し、所望の化合物を、褐色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４８７．４、４８９．２（Ｍ−Ｈ）-
【０２１６】
実施例４３
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
ｉ）  １−ベンゼンスルホニル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例６のｉ）に記載された手順と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール（Mahboobi, Siavosh; Uecker, Andrea; Sellmer, Andreas; Cenac, Christophe; Hoecher, Heymo; Pongratz, Herwig; Eichhorn, Emerich; Hufsky, Harald; Truempler, Antje; Sicker, Marit; Heidel, Florian; Fischer, Thomas; Stocking, Carol; Elz, Sigurd; Boehmer, Frank-D.; Dove, Stefan.; Journal of Medicinal Chemistry 2006, 49(11), 3101-3115）から出発して調製し、所望の化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ３８５．０（Ｍ）
【０２１７】
ii）  １−ベンゼンスルホニル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸アミド
本化合物は、実施例２３のii）に記載された手順と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：（ＩＳＮ）ｍ／ｅ ３６５．４（Ｍ−Ｈ）-
【０２１８】
iii）  １−（ベンゼンスルホニル）−Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド．
本化合物は、実施例２２のiii）に記載された手順と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸アミドから出発して調製し、所望の化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ５６９．２、５７１．３（Ｍ−Ｈ）-
【０２１９】
iv）  Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
１N水酸化ナトリウム（５mL）中の１−（ベンゼンスルホニル）−Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド（実施例４３のiii）を参照のこと、０．０７２ｇ）の懸濁液を、７０℃にて４時間加熱した。反応混合物を冷却し、１N ＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４２９．３、４３１．３（Ｍ−Ｈ）-
【０２２０】
実施例４４
７−メトキシ−Ｎ−［（５−メトキシ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
標記化合物は、実施例２２のiii）に記載された手順と同様にして、７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸アミド（実施例３３のii）を参照のこと）及び２−アミノ−５−メトキシチアゾール（Forlani, Luciano; Medici, Alessandro; Todesco, Paolo E., Tetrahedron Letters 1976, 3, 201-2）から出発して調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ３９５．３（Ｍ−Ｈ）-
【０２２１】
実施例４５
Ｎ−［（５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
ｉ）  ２−（２−メトキシ−エチル）−３−メチル−チオフェン
グリニャール試薬が形成を開始しそして混合物が還流し始めるまで、乾燥ジエチルエーテル中の２−ブロモ−３−メチルチオフェン（１．５ｇ、８．５mmol）の溶液からの数滴を、乾燥ジエチルエーテル中のマグネシウム（３０８mg、１２．７mmol、１．５当量）の懸濁液に加えた。残留溶液を滴下した。乾燥ジエチルエーテル中のトルエン−４−スルホン酸 ２−メトキシ−エチルエステル（２．９ｇ、１２．７mmol、１．５当量）の溶液を室温で滴下し、混合物を２時間還流した。室温に冷ました後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、tert．ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム二水和物で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の油状物を得た。シリカゲルで精製した後、標記化合物４９０mgを明黄色の油状物として得た。ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：Ｍ＝１５６
【０２２２】
ii）  ５−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ ２３３．８（Ｍ−Ｈ）を、２２のii）に関して記載された手順と同様にし、２−（２−メトキシ−エチル）−３−メチル−チオフェンを使用して調製した。
【０２２３】
iii）  Ｎ−［（５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ ４４０．２（Ｍ−Ｈ）を、２２のiii）に関して記載された手順と同様にし、５−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミド及び５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミンを使用して調製した。
【０２２４】
実施例４６
酢酸２−｛［３−（｛［（５−メトキシ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］オキシ｝エチル
ｉ）  ２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エタノール
無水ＤＭＦ（１０mL）中の１−メチル−１−Ｈ−インドール−７−オール（Chemstep、ＣＡＳ：４７５７７−３３−４、０．９８ｇ、６．８mmol）及び２−ヨードエタノール（Fluka、１．６０ｇ、８．６mmol）の溶液に、炭酸カリウム（１．８４ｇ、１３mmol）を加えた。反応混合物を室温で２０時間、次に７０℃で２４時間、氷／水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機物を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残留物を溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、所望の化合物（０．８２ｇ）をクリーム色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ １９２．３（Ｍ＋Ｈ）+
【０２２５】
ii）  酢酸 ２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチルエステル
ピリジン（１０mL）中の２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エタノール（０．７８ｇ、４mmol）の溶液を、無水酢酸（５mL）で処理した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮した。残留物を氷／水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物を２N硫酸、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、乾燥させて、濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルシリカゲルクロマトグラフィーに付して、所望の化合物（０．９０ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ ２３４．１（Ｍ＋Ｈ）+
【０２２６】
iii）  酢酸 ２−（３−クロロスルホニル−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチルエステル
本化合物は、実施例６のｉ）に記載された手順と同様にして、酢酸 ２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチルエステルから出発して調製し、所望の化合物を褐色を帯びた粘性油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ ３３２．０（Ｍ＋Ｈ）+
【０２２７】
iv）  酢酸 ２−（１−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチルエステル
本化合物は、実施例２３のii）に記載された手順と同様にして、酢酸 ２−（３−クロロスルホニル−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチルエステルから出発して調製し、所望の化合物を黄色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ３１１．５（Ｍ−Ｈ）-
【０２２８】
ｖ）  酢酸２−｛［３−（｛［（５−メトキシ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］オキシ｝エチル
標記化合物は、実施例２２のiii）に記載された手順と同様にして、酢酸 ２−（１−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチルエステルから出発して調製し、所望の化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４６７．４（Ｍ−Ｈ）-
【０２２９】
実施例４７
７−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−［（５−メトキシ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
ＴＨＦ（１０mL）中の２−｛［３−（｛［（５−メトキシ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］オキシ｝酢酸エチル（０．０６５ｇ）の溶液を、２N炭酸ナトリウム（２mL）及び２N水酸化ナトリウム（２mL）を用いて処理した。反応混合物を室温で６０時間撹拌し、約ｐＨ４に酸性化した。有機溶媒をゆっくり蒸発させると、固体が残り、それを濾過し、洗浄し、乾燥させて、標記化合物（０．０５５ｇ）を、褐色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４２５．３（Ｍ−Ｈ）-
【０２３０】
実施例４８
酢酸２−｛［３−（｛［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］オキシ｝エチル
標記化合物は、実施例２２のiii）に記載された手順と同様にして、酢酸 ２−（１−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチルエステル（実施例４６ｄを参照のこと）及び５−ブロモ−チアゾール−２−イルアミン（Astatech、ＣＡＳ：３０２４−２２−８）から出発して調製し、所望の化合物を褐色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ５１４．９、５１６．９（Ｍ−Ｈ）-
【０２３１】
実施例４９
Ｎ−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
標記化合物は、実施例４７に記載された手順と同様にして、２−｛［３−（｛［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］オキシ｝酢酸エチルから出発して調製し、所望の化合物を褐色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４７３．２、４７５．２（Ｍ−Ｈ）-
【０２３２】
実施例５０
｛［３−（｛［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］オキシ｝酢酸エチル
ｉ）  （１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−酢酸エチルエステル
無水ＤＭＦ（２５mL）中の１−メチル−１−Ｈ−インドール−７−オール（Chemstep、ＣＡＳ：４７５７７−３３−４、２．５ｇ、１７mmol）及びヨード酢酸エチル（Fluka、ＣＡＳ：６２３−４８−３、４．５８ｇ、２１mmol）の溶液に、炭酸カリウム（４．２３ｇ、３１mmol）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、氷／水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残留物を溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、所望の化合物（３．３７ｇ）をクリーム色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ ２３４．１（Ｍ＋Ｈ）+
【０２３３】
ii）  （３−クロロスルホニル−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−酢酸エチルエステル
本化合物は、実施例６のｉ）に記載された手順と同様にして、１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−酢酸エチルエステルから出発して調製し、所望の化合物を黄色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ ３３２．２（Ｍ＋Ｈ）+
【０２３４】
iii）  （１−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−酢酸エチルエステル
本化合物は、実施例２３のii）に記載された手順と同様にして、（３−クロロスルホニル−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−酢酸エチルエステルから出発して調製し、所望の化合物を黄色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ３１１．３（Ｍ−Ｈ）-
【０２３５】
iv）  ｛［３−（｛［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］オキシ｝酢酸エチル
標記化合物は、実施例２２のiii）に記載された手順と同様にして、（１−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−酢酸エチルエステルから出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ５１５．３、５１７．２（Ｍ−Ｈ）-
【０２３６】
実施例５１
２−｛［３−（｛［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］オキシ｝アセトアミド
７Nアンモニア／メタノール，（５mL）中の｛［３−（｛［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］オキシ｝酢酸エチル（０．０５０ｇ、０．０９mmol）の溶液を、４０℃で５時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、高真空下で乾燥させて、標記化合物（０．０４０ｇ）を灰色の無定形の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４８６．４、４８８．３（Ｍ−Ｈ）-
【０２３７】
実施例５２
７−メトキシ−Ｎ−［（５−メトキシ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
ｉ）  ５−メトキシ−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン
５−ブロモ−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（０．５ｇ、２．５９mmol）を、無水メタノール（１０mL）に溶解した。溶液を氷浴で冷却し、次に撹拌しながら、ナトリウムメトキシド（１４０mg、２．５９mmol）を加えた。黒色の反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次にジクロロメタン／水の混合物に加えた。水層を、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、それを更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ １４４．１。
【０２３８】
ii）  ７−メトキシ−Ｎ−［（５−メトキシ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
標記化合物は、実施例３３に記載された手順と同様にして、７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸アミド（１４５mg、０．６０mmol）及び５−メトキシ−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（４０５mg、１．８０mmol）から出発して調製し、所望の化合物を明褐色で無定形の固体として得た：７mg、ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４０９．１（Ｍ−Ｈ）-
【０２３９】
実施例５３
２−｛［３−（｛［（５−メトキシ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］オキシ｝アセトアミド
ｉ）  ｛［３−（｛［（５−メトキシ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］オキシ｝酢酸エチル
標記化合物は、実施例２２のiii）に記載された手順と同様にして、（１−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−酢酸エチルエステル及び５−メトキシ−４−メチル−チアゾール−２−イルアミンから出発して調製し、所望の化合物を僅かに橙色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４８１．１（Ｍ−Ｈ）-
【０２４０】
ii）  ２−｛［３−（｛［（５−メトキシ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］オキシ｝アセトアミド
標記化合物は、実施例５１に記載された手順と同様にして、｛［３−（｛［（５−メトキシ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］オキシ｝酢酸エチルから出発して調製し、所望の化合物を僅かに橙色の無定形の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４５２．３（Ｍ−Ｈ）-
【０２４１】
実施例５４
５−メトキシ−Ｎ−［（５−メトキシ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
標記化合物は、実施例２２のiii）に記載された手順と同様にして、７−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸アミド（実施例３９のii）を参照のこと）及び２−アミノ−５−メトキシチアゾール（Forlani, Luciano; Medici, Alessandro; Todesco, Paolo E., Tetrahedron Letters 1976, 3, 201-2）から出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ３９８．１（Ｍ−Ｈ）-
【０２４２】
実施例５５
酢酸２−［５−（｛［（５−メトキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−３−メチル−２−チエニル］エチル
ｉ）  酢酸 ２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−エチルエステル
ジエチルエーテル（２００mL）中の２−ブロモ−３−メチルチオフェン（３５．４ｇ、２００mmol、ALFA）の溶液を、マグネシウムの削りくず（５．３５ｇ、２２０mmol）に、穏やかな還流を維持するような速度（始めは、Ｂｒ２ ２滴で反応が開始した）で約３０分かけて滴下した。１時間還流した後、ＴＨＦ中の２．０Mエチレンオキシド（１５０mL、３００mmol）を０℃で１時間滴下し、撹拌を室温で２０時間続けた。０℃に冷却した後、アセチルクロリド（２２．８mL、３２０mmol）を０℃で１５分間かけて滴下し、懸濁液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（２００mL）で希釈し、１M ＨＣｌ（２００mL）及び１０％ブライン（２００mL）で洗浄した。水層をジエチルエーテル（１００mL）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて、褐色を帯びた油状物４９ｇを得、それを蒸留により精製して、無色の油状物３２．８ｇ（８９．０％、ＧＣ  ９６．４％）を得た。沸点約１２０℃／１０mbar。
【０２４３】
ii）  酢酸 ２−（５−クロロスルホニル−３−メチル−チオフェン−２−イル）−エチルエステル
ＤＣＭ（１８０mL）中の上記で調製された酢酸 ２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−エチルエステル（３２．６ｇ、１７７mmol）の溶液を、ＤＣＭ（３３０mL）中のＳＯ３−ＤＭＦ錯体（３３．５ｇ、２１２．４mmol）の懸濁液に加え、反応混合物を２時間還流した。ここで、塩化オキサリル（３０．０mL、３５４mmol）を３０分間かけて加え、褐色の溶液を３時間還流した。室温に冷ました後、反応混合物を１０％ブライン（２×３００mL）で洗浄し、水層をＤＣＭ（２５０mL）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて、粗生成物５３．４ｇを褐色の油状物として得、それを更に精製しないで次の工程で使用した。１H NMR (CDCl３, 250 MHz) 2.09 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.14 (t, 2H), 4.29 (t, 2H), 7.61 (s, 1H)。
【０２４４】
iii）  酢酸 ２−（３−メチル−５−スルファモイル−チオフェン−２−イル）−エチルエステル
ＤＣＭ（１８０mL）中の上記で調製された粗酢酸 ２−（５−クロロスルホニル−３−メチル−チオフェン−２−イル）−エチルエステル（５３．３ｇ、約１７７mmol）の溶液に、２５％ ＮＨ３水溶液（５３mL、約７００mmol）を加え、二相性反応混合物を室温で１８時間激しく撹拌した。ＤＣＭ（１２００mL）の添加後、反応混合物を１０％ブライン（２×４００mL）で洗浄し、水層をＤＣＭ（６００mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて、黄色で結晶質の残留物４８．５ｇを得、それを高温のイソ酢酸ブチル（５００mL）から結晶化して、生成物３４．８ｇ（７４．７％、ＧＣ ９７．９％）をオフホワイトの粉末として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２８６（Ｍ＋Ｎａ+、５９）；２６４（Ｍ＋Ｈ+、１９）。
【０２４５】
iv）  ５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミン
チオシアン酸カリウムFluka 60519（３８．８ｇ、４００mmol、８．０当量）及び５−アミノ−２−メトキシピリジン Aldrich A6,120-9（６．２ｇ、５０mmol、１．０当量）を、機械的に撹拌しながら５℃に予備冷却した氷酢酸（半固体）１００mLに加えた。氷酢酸３０mLに溶解した臭素（２３．９ｇ、１５０mmol、３．０当量）を、反応混合物に０℃で１．５時間かけて滴下した。濃密なスラリーを０℃で２時間、そして室温で一晩撹拌した。次に、水３０mLを橙色の懸濁液に加え、それを８５℃に加熱し、熱いまま濾過した。残留物を酢酸で再び処理し、加熱し、前述のように濾過した。合わせた濾液を冷却し、ＮＨ４ＯＨでｐＨ６に中和した。赤色の沈殿物を濾過し、酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、木炭を使用して酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミン ｍ／ｅ １８２．０（ＭＨ+）を得た。
【０２４６】
ｖ）  酢酸２−［５−（｛［（５−メトキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−３−メチル−２−チエニル］エチル
本化合物は、実施例４５に関して記載された手順と同様にして、酢酸 ２−（３−メチル−５−スルファモイル−チオフェン−２−イル）−エチルエステル及び５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミンを使用して調製し、クロマトグラフィー（ＨＰＬＣカラム：ＲＰ１８；７５×３０mm；５μm、溶離剤：Ａ＝０．１％ ＨＣＯＯＨ；Ｂ＝ＭｅＣＮ、勾配：２０％〜７０％ Ｂ；１０分）により精製した。対応する画分を凍結乾燥させて、酢酸２−［５−（｛［（５−メトキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−３−メチル−２−チエニル］エチル８０mg、ｍ／ｅ ４６９．１（ＭＨ-）を得た。
【０２４７】
実施例５６
５−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（５−メトキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバモイル］−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
酢酸２−［５−（｛［（５−メトキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−３−メチル−２−チエニル］エチル（２３５mg、０．５mmol、１当量）を、１N ＬｉＯＨ（１mL、１mmol、２当量）を加えることにより、６０分間けん化した。溶液を、クロマトグラフィー（ＨＰＬＣカラム：ＲＰ１８；７５×３０mm；５μm、溶離剤：Ａ＝０．１％ ＨＣＯＯＨ；Ｂ＝ＭｅＣＮ、勾配：２０％〜７０％ Ｂ；１０分）により精製した。対応する画分を凍結乾燥させて、５−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（５−メトキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバモイル］−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド４７mg、ｍ／ｅ ４２７．０（ＭＨ-）を得た。
【０２４８】
実施例５７
Ｎ−［（５−ブロモ−４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド
ｉ）  ４−エチル−チアゾール−２−イルアミン
エタノール２５mL中の１−ブロモ−２−ブタノン（２．５０ｇ、１５．７mmol）の溶液に、チオウレア（１．２０ｇ、１．０２当量）を加え、混合物を５５〜６０℃で１５時間激しく撹拌した。砕氷／Ｎａ２ＣＯ３に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、標記生成物２．１０ｇを粘性で明黄色の油状物として得、次の工程のために使用するのに十分に純粋であった。
ＭＳ（ＩＳＰ）：１２９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４９】
ii）  ５−ブロモ−４−エチル−チアゾール−２−イルアミン
上記で調製された４−エチル−チアゾール−２−イルアミン（１．１２５ｇ、８．７７mmol）を、２０％硫酸水溶液４．５mLに溶解し、０℃に冷却し、Ｂｒ２（０．４９４mL、１．１当量）を用いて処理した。１０分後、反応混合物を砕氷／Ｎａ２ＣＯ３に注意深く注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発乾固した。それにより、標記化合物１．３０６ｇを明褐色の粘性の油状物として得、次の工程のために使用するのに十分に純粋であった。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２０７．０、２０９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５０】
iii）  ５−メチル−チオフェン−３−スルフィン酸リチウム塩
ジエチルエーテル５．０mL中の４−ブロモ−２−メチル−チオフェン（１．５９４ｇ、９．００mmol）の溶液に、ペンタン中のtert−ブチルリチウム２．１mL（１．７M、０９当量）を滴下した。−７８℃で２０分間撹拌した後、二酸化硫黄（凝縮、約４mL）を滴下し、反応混合物をこの温度で更に３０分間保持した。ドライアイス冷却浴を取り外し、反応混合物をヘプタンで希釈し；沈殿した固体を回収し、いくらかのヘプタンで洗浄し、高真空で乾燥させて、標記化合物１．１００ｇを白色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：１６１．３（Ｍ−Ｈ）-。
【０２５１】
iv）  ５−メチル−チオフェン−３−スルホン酸アミド
水５．０ml中の上記で調製された５−メチル−チオフェン−３−スルフィン酸リチウム塩（１．１００ｇ、６．０３mmol）の溶液に、酢酸ナトリウム０．７９２ｇ（１．６当量）及びヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸１．０２４ｇ（１．５当量）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。ＨＰＬＣは、生成物への完全な変換を示した。次に、反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、層を分離し、有機相をクエン酸（水中１０％）、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、最終的に標記化合物０．７４５ｇを融点１０５〜１０６．５℃の明黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：１７５．９（Ｍ−Ｈ）-。
【０２５２】
ｖ）  Ｎ−［（５−ブロモ−４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド
５−メチル−チオフェン−３−スルホン酸アミド（０．０４９６ｇ、０．２８mmol）を無水アセトニトリル１．５mLに溶解し、クロロギ酸フェニル（０．０４４３ｇ、１．０１当量）及びトリエチルアミン（０．０９７mL、２．５当量）を用いて連続して処理し、混合物を周囲温度で１．２５時間保持した。次に、少量のアセトニトリルに溶解した上記で調製された５−ブロモ−４−エチル−チアゾール−２−イルアミン（０．０６１ｇ、１．０５当量）を加え、混合物を５５〜６０℃に一晩加熱した。冷却し、砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／酢酸エチル＝１／９９）に付して、最終的には、酢酸エチル／ヘプタンから沈殿した後、標記化合物０．０３８ｇをオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４１０．０、４１２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５３】
実施例５８
Ｎ−［（５−ブロモ−４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
標記化合物は、実施例５７と同様にして調製したが、工程３で５−メチル−チオフェン−３−スルホン酸アミドの代わりに５−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミドを使用し、オフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４６８．０、４７０．０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２５４】
実施例５９
Ｎ−［（５−ブロモ−４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−４−（２−メトキシエチル）−５−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
ｉ）  ２−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−エタノール
ヘキサン中の１．６MＢｕＬｉの溶液（９８．４mL、１５７．５mmol）及びＴＨＦ（１５０mL）を、ＴＨＦ（５０mL）中の３−ブロモ−２−メチル−チオフェン（ＣＡＳ ３０３１９−０５−２、２６．６ｇ、１５０mmol）の溶液に−７８℃で加え、撹拌を−７８℃で１時間続けた。ＴＨＦ中の２．０M エチレンオキシド（１１２．５mL、２２５mmol）を、そして次にＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（２０．４mL、１６５mmol）を−７０℃で滴下し、黄色の溶液を−７８℃で１時間撹拌した。０℃に温めた後、反応混合物を１０％ブライン（４００mL）でクエンチし、酢酸エチル（４００＋２００mL）で抽出した。有機層を１０％ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて、粗生成物１８．６ｇを黄色の油状物として得た。ヘキサン−酢酸エチル  ５：１を用いるシリカのクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油状物１４．９ｇ（７０％、ＧＣ ９４．７％）として得た。
【０２５５】
ii）  ３−（２−メトキシ−エチル）−２−メチル−チオフェン
ＴＨＦ（２５mL）中のＮａＯｔＢｕ（３．００ｇ、３１．３mmol）の懸濁液に、上記で調製された２−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−エタノール（３．５６ｇ、２５mmol）、次にヨウ化メチル（２．３４mL、３７．５mmol）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物をＴＢＭＥ（１５０mL）で希釈し、０．５M ＨＣｌ（５０mL）、０．１M Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０mL）及び１０％ブラインで洗浄した。水層をＴＢＭＥ（５０mL）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて、粗生成物３．７８ｇ（９６．７％、ＧＣ ９６．０％）を黄色の油状物として得、それを精製しないで次の工程で使用した。
【０２５６】
iii）  ４−（２−メトキシ−エチル）−５−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリド
ＤＣＭ（２０mL）中の上記で調製された３−（２−メトキシ−エチル）−２−メチル−チオフェン（３．７５ｇ、２４mmol）の溶液を、ＤＣＭ（５０mL）中のＳＯ３−ＤＭＦ錯体（４．４１ｇ、２８．８mmol）の懸濁液に加え、反応混合物を２時間還流した。ここで、塩化オキサリル（４．０６mL、４８mmol）を３０分間かけて加え、褐色の溶液を１時間還流した。室温に冷ました後、反応混合物をＤＣＭ（７５mL）で希釈し、Ｈ２Ｏ（７５mL）及び１０％ブライン（３×７５mL）で洗浄した。水層をＤＣＭ（４０mL）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて、粗生成物５．７４ｇを暗褐色の油状物として得た。ヘプタン−酢酸エチル  １２：１を用いるシリカのクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油状物４．８ｇ（７８．５％、ＧＣ ９６．２％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２７２（Ｍ＋ＮＨ４+、１００）。
【０２５７】
iv）  ４−（２−メトキシ−エチル）−５−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミド
ＤＣＭ（１８mL）中の上記で調製された４−（２−メトキシ−エチル）−５−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリド（４．５９ｇ、１８mmol）の溶液に、２５％ ＮＨ３水溶液（９mL、約１２０mmol）を加え、二相性反応混合物を室温で３時間激しく撹拌した。ＤＣＭ（１２０mL）の添加後、反応混合物をＨ２Ｏ（２×１２０mL）で洗浄し、水層をＤＣＭ（５０mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて、粗生成物５．０ｇを黄色の粘性油状物として得、それをヘキサン−酢酸エチル  ２：１を用いるシリカのクロマトグラフィーにより精製して、黄色で粘性の油状物３．６２ｇ（８５％  ＧＣ ９６．３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２５３（Ｍ＋ＮＨ４+、１００）。
【０２５８】
ｖ）  Ｎ−［（５−ブロモ−４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−４−（２−メトキシエチル）−５−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
標記化合物は、実施例５７と同様にして調製したが、工程３で５−メチル−チオフェン−３−スルホン酸アミドの代わりに４−（２−メトキシ−エチル）−５−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミドをを使用し、オフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４６５．９、４６８．０（Ｍ−Ｈ）-。
【０２５９】
実施例６０
Ｎ−［（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
ｉ）  ５−ヨード−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン
４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（１．５０ｇ、１３．１４mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２ ３０mL及び酢酸６mLに溶解し、一塩化ヨウ素（ＣＨ２Ｃｌ２中の１M １３．８mL、１．０５当量）を用いて０℃で処理し、この温度で１時間保持した。砕氷／Ｎａ２ＣＯ３に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、標記化合物３．１０ｇを褐色の結晶として得、次の工程のために使用するのに十分に純粋であった。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２４１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６０】
ii）  （５−ヨード−４−メチル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
上記で調製された５−ヨード−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（２．７６８ｇ、１２mmol）をｔＢｕＯＨ ３０mLに溶解し、ＢＯＣ２Ｏ（３．０２ｇ、１．２当量）、ＤＭＡＰ（０．１４１ｇ、０．１当量）、及びＮａＨＣＯ３（３．３９ｇ、３．５当量）を用いて連続して処理した。周囲温度で１８時間撹拌した後、反応混合物を氷水／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発乾固した。続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝８／２）に付して、最終的に標記化合物２．３８３ｇをオフホワイトの泡状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２８５．０［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］+、３４０．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６１】
iii）  （４−メチル−５−トリメチルシラニルエチニル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
アルゴン流下で、上記で調製された（５−ヨード−４−メチル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．９１３ｇ、２．６８mmol）をアセトニトリル１７mLに溶解し、トリエチルアミン（１．１２mL、３当量）、ＣｕＩ（０．０５１ｇ、０．１当量）、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（０．１８８ｇ、０．１当量）、及びエチニルトリメチルシラン（１．１１mL、３当量）を用いて連続して処理した。フラスコを隔膜で密閉し、３２℃で４時間撹拌した。次に、反応混合物を氷水／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５）に付して、最終的に標記化合物０．５９２ｇを明褐色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２５５．３［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］+。
【０２６２】
iv）  （５−エチニル−４−メチル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＭｅＯＨ １０mLに溶解した上記で調製された（４−メチル−５−トリメチルシラニルエチニル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．５９２ｇ、１．９０７mmol）に、Ｋ２ＣＯ３（０．３９５ｇ、１．５当量）を加え、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）に付して、標記化合物０．３９１ｇを明褐色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：１８３．１［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］+。
【０２６３】
ｖ）  （５−エチル−４−メチル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
上記で調製された（５−エチニル−４−メチル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．４２０ｇ、１．７６mmol）を酢酸エチル１２mLに溶解し、大気圧下、Ｐｄ担持炭（１０％）０．２００ｇで周囲温度にて一晩水素化した。セライトパッドで濾過し、すべての溶媒を蒸発させて、標記生成物０．３９６ｇを、次の工程のために十分に純粋な明褐色の粘性油状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：１８７．１［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］+。
【０２６４】
vi）  ５−エチル−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン
上記で調製された（５−エチル−４−メチル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．３９４ｇ、１．６２６mmol）をＣＨ２Ｃｌ２ ８mLに溶解し、ＴＦＡ １．５mLを用いて処理した。室温で２時間後、すべての出発物質が消失した。次に、反応混合物を氷水／ＮａＨＣＯ３に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に付して、標記化合物０．２００ｇを明褐色の粘性油状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：１４３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６５】
vii）  Ｎ−［（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
５−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミド（０．１５５６ｇ、０．６６１mmol）を無水アセトニトリル４mLに溶解し、クロロギ酸フェニル（０．１０３ｇ、１．００当量）及びトリエチルアミン（０．２２９mL、２．５当量）を用いて連続して処理し、混合物を周囲温度で１時間保持した。次に、少量のアセトニトリルに溶解した上記で調製された５−エチル−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（０．０９４ｇ、１．００当量）を加え、混合物を６０℃に一晩加熱した。冷却し、砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）に付して、最終的に標記化合物０．０８９ｇを明褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４０２．３（Ｍ−Ｈ）-．
【０２６６】
実施例６１
Ｎ−［（４−エチル−５−メトキシ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド
ｉ）  ４−エチル−５−メトキシ−チアゾール−２−イルアミン
ナトリウムメトキシドは、ナトリウム金属０．１８６ｇ（８．１mmol）を無水ＭｅＯＨ １２mLに溶解することにより新たに調製した。０℃に冷却した後、５−ブロモ−４−エチル−チアゾール−２−イルアミン（０．５１９ｇ、２．５１mmol）を加え、冷却浴を取り外した。４５分後、ＴＬＣは出発物質の非存在を示した。反応混合物を砕氷に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発乾固した。それにより、標記化合物０．２９８ｇを、多少不安定な褐色の油状物として得たが、次の工程のために使用するのに十分に純粋であった；それは、−２８℃で保存すべきである。
ＭＳ（ＩＳＰ）：１５９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６７】
ii）  Ｎ−［（４−エチル−５−メトキシ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド
標記化合物は、実施例５７と同様にして調製したが、工程３で５−ブロモ−４−エチル−チアゾール−２−イルアミンの代わりに４−エチル−５−メトキシ−チアゾール−２−イルアミンを使用して、明褐色の粉末として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３６０．１（Ｍ−Ｈ）-。
【０２６８】
実施例６２
Ｎ−［（４，５−ジエチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド
ｉ）  ４−エチル−５−ヨード−チアゾール−２−イルアミン
４−エチル−チアゾール−２−イルアミン（０．９６０ｇ、７．４９mmol）をＣＨ２Ｃｌ２ １７mL及び酢酸３．５mLに溶解し、一塩化ヨウ素（ＣＨ２Ｃｌ２中の１M ７．８６mL、１．０５当量）を用いて０℃で処理して、この温度で１時間保持した。砕氷／Ｎａ２ＣＯ３に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、標記化合物１．６７ｇをほぼ黒色の粘性油状物を得、次の工程のために使用するのに十分に純粋であった。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２５５．１［Ｍ＋Ｈ］+．
【０２６９】
ii）  ４−エチル−５−トリメチルシラニルエチニル−チアゾール−２−イルアミン
アルゴン流下、上記で調製された４−エチル−５−ヨード−チアゾール−２−イルアミン（１．６７ｇ、６．５７mmol）をアセトニトリル４０mLに溶解し、トリエチルアミン（２．７３mL、３当量）、ＣｕＩ（０．１２５ｇ、０．１当量）、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（０．４６ｇ、０．１当量）、及びエチニルトリメチルシラン（２．７３mL、３当量）を用いて連続して処理した。フラスコを隔膜で密閉し、周囲温度で１５時間撹拌した。次に、反応混合物を氷水／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／３）に付して、最後に標記化合物０．５９８ｇを褐色の粘性油状物として得たが、幾分のデス−ヨード化合物（des-iodo-compound）が混入していた。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２２５．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７０】
iii）  ４−エチル−５−エチニル−チアゾール−２−イルアミン
ＭｅＯＨ ９mLに溶解した上記で調製された４−エチル−５−トリメチルシラニルエチニル−チアゾール−２−イルアミン（０．５９５ｇ、２．６５１mmol）に、Ｋ２ＣＯ３（０．５５０ｇ、１．５当量）を加え、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）に付して、標記化合物０．２５６ｇを明褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：１５３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７１】
iv）  ４，５−ジエチル−チアゾール−２−イルアミン
上記で調製された４−エチル−５−エチニル−チアゾール−２−イルアミン（０．２５５ｇ、１．６７５mmol）を酢酸エチル８mLに溶解し、大気圧下、Ｐｄ担持炭（１０％）０．１２５ｇで周囲温度にて一晩水素化した。セライトパッドで濾過し、すべての溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝６／４）に付して、標記生成物０．１８４ｇを明黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：１５７．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７２】
ｖ）  Ｎ−［（４，５−ジエチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド
標記化合物は、実施例５７と同様にして調製したが、工程３で５−ブロモ−４−エチル−チアゾール−２−イルアミンの代わりに４，５−ジエチル−チアゾール−２−イルアミンを使用して、オフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５８．０（Ｍ−Ｈ）-。
【０２７３】
実施例６３
Ｎ−［（４，５−ジエチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
標記化合物は、実施例６２と同様にして調製したが、最後の工程で５−メチル−チオフェン−３−スルホン酸アミドの代わりに５−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミドを使用して、オフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４１６．１（Ｍ−Ｈ）-。
【０２７４】
実施例６４
酢酸２−［５−（｛［（５−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−３−メチル−２−チエニル］エチル
ｉ）  ５−ブロモ−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン
４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（４．００ｇ、３５．０mmol）を２０％硫酸水溶液１７．５mLに溶解し、０℃に冷却し、Ｂｒ２（１．９７mL、１．１当量）を用いて滴下して処理した。０℃で１０分後、そして室温で６０分後、反応混合物を砕氷／Ｎａ２ＣＯ３に注意深く注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発乾固した。それにより、標記化合物５．２０ｇを明褐色の固体として単離し、次の工程のために使用するのに十分に純粋であった。
ＭＳ（ＩＳＰ）：１９３．１、１９５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７５】
ii）  酢酸２−［５−（｛［（５−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−３−メチル−２−チエニル］エチル
酢酸 ２−（３−メチル−５−スルファモイル−チオフェン−２−イル）−エチルエステル（０．１２０ｇ、０．４５６mmol）を無水アセトニトリル４．５mLに溶解し、クロロギ酸フェニル（０．０５７ｇ、１．００当量）及びトリエチルアミン（０．１５９mL、２．５当量）を用いて連続して処理して、混合物を周囲温度で１時間保持した。次に、少量のアセトニトリルに溶解した５−ブロモ−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（０．０８８ｇ、１．００当量）を加え、混合物を６０℃に一晩加熱した。冷却し、砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／５％ ＭｅＯＨ）に付し、続いて酢酸エチル／ヘプタンから結晶化して、最終的に標記化合物０．０８９ｇを明褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４７９．８、４８１．９（Ｍ−Ｈ）-。
【０２７６】
実施例６５
５−メチル−Ｎ−［（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］チオフェン−３−スルホンアミド
ｉ）  ５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルアミン
エタノール３０mL中の２−ブロモ−１−フェニル−プロパン−１−オン（３．６４ｇ、１７．１mmol）の溶液に、チオウレア（１．３０ｇ、１．００当量）を加え、混合物を５５〜６０℃で４時間激しく撹拌した。砕氷／Ｎａ２ＣＯ３に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いて酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、標記生成物２．８７ｇをオフホワイトの結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：１９１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７７】
ii）  ５−メチル−Ｎ−［（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］チオフェン−３−スルホンアミド
標記化合物は、実施例５７と同様にして調製したが、最後の工程で５−ブロモ−４−エチル−チアゾール−２−イルアミンの代わりに５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルアミンを使用して、白色の結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３９２．０（Ｍ−Ｈ）-。
【０２７８】
実施例６６
５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−［（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−）カルバモイル］チオフェン−２−スルホンアミド
標記化合物は、実施例６５と同様にして調製したが、最後の工程で５−メチル−チオフェン−３−スルホン酸アミドの代わりに５−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミドを使用して、オフホワイトの結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４５０．１（Ｍ−Ｈ）-。
【０２７９】
実施例６７
酢酸２−［５−（｛［（４，５−ジエチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−３−メチル−２−チエニル］エチル
標記化合物は、実施例６３と同様にして調製したが、最後の工程で５−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミドの代わりに酢酸 ２−（３−メチル−５−スルファモイル−チオフェン−２−イル）−エチルエステルを使用して、明黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４４４．０（Ｍ−Ｈ）-。
【０２８０】
実施例６８
酢酸２−［５−（｛［（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−３−メチル−２−チエニル］エチル
標記化合物は、実施例６０と同様にして調製したが、最後の工程で５−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミドの代わりに酢酸 ２−（３−メチル−５−スルファモイル−チオフェン−２−イル）−エチルエステルを使用して、黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４３０．１（Ｍ−Ｈ）-。
【０２８１】
実施例６９
Ｎ−［（４，５−ジエチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
実施例６３（０．０９７ｇ、０．２１８mmol）をＭｅＯＨ １mLに溶解し、０℃に冷却して、ＮａＯＭｅ溶液（０．０８９mL、ＭｅＯＨ中の５．４M、２．２当量）を用いて処理した。０℃で３０分後、ＴＬＣは出発物質の非存在を示した；反応混合物を砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発乾固した。ヘプタンからトリチュレートして、標記生成物０．０８０ｇを黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４０２．１（Ｍ−Ｈ）-。
【０２８２】
実施例７０
Ｎ−［（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
標記化合物は、実施例６９と同様にして調製したが、実施例６８の最後の工程で加水分解して、黄色の固体を得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３８８．１（Ｍ−Ｈ）-。
【０２８３】
実施例７１
Ｎ−［（５−エチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド
ｉ）  ５−ヨード−４−フェニル−チアゾール−２−イルアミン
４−フェニル−チアゾール−２−イルアミン（０．８８１ｇ、５．００mmol）をＣＨ２Ｃｌ２ １０mL及び酢酸２mLに溶解し、一塩化ヨウ素（ＣＨ２Ｃｌ２中の１M ５．２５mL、１．０５当量）を用いて０℃で処理して、この温度で０．５時間保持した。砕氷／Ｎａ２ＣＯ３に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、標記化合物１．６０ｇを暗褐色のガム状物として得、次の工程のために使用するのに十分に純粋であった。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３０２．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８４】
ii）  ４−フェニル−５−トリメチルシラニルエチニル−チアゾール−２−イルアミン
アルゴン流下、上記で調製された５−ヨード−４−フェニル−チアゾール−２−イルアミン（１．６０ｇ、５．２９mmol）をアセトニトリル３０mLに溶解し、トリエチルアミン（２．０９mL、３当量）、ＣｕＩ（０．０９６ｇ、０．１当量）、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（０．３５３ｇ、０．１当量）、及びエチニルトリメチルシラン（２．０９mL、３当量）を用いて連続して処理した。フラスコを隔膜で密閉し、周囲温度で１５時間撹拌した。次に、反応混合物を氷水／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝８／２）に付して、最終的に標記化合物１．０７５ｇを褐色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２７３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８５】
iii）  ５−エチニル−４−フェニル−チアゾール−２−イルアミン
ＭｅＯＨ １４mLに溶解した上記で調製された４−フェニル−５−トリメチルシラニルエチニル−チアゾール−２−イルアミン（１．０７０ｇ、３．９２７mmol）に、Ｋ２ＣＯ３（０．８１４ｇ、１．５当量）を加え、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）に付して、標記化合物０．６６７ｇを暗褐色の粘性油状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２０１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８６】
iv）  ５−エチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルアミン
上記で調製された５−エチニル−４−フェニル−チアゾール−２−イルアミン（０．６６５ｇ、３．３２１mmol）を酢酸エチル１２mLに溶解し、大気圧下、Ｐｄ担持炭（１０％）０．３３０ｇで周囲温度にて一晩水素化した。セライトパッドで濾過し、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝６５／３５）に付して、標記生成物０．５０５ｇを黄色の粘性油状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２０５．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８７】
ｖ）  Ｎ−［（５−エチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド
５−メチル−チオフェン−３−スルホン酸アミド（０．０７８９ｇ、０．４４５mmol）を無水アセトニトリル４mLに溶解し、クロロギ酸フェニル（０．０６９７ｇ、１．００当量）及びトリエチルアミン（０．１５４mL、２．５当量）を用いて連続して処理して、混合物を周囲温度で１時間保持した。次に、少量のアセトニトリルに溶解した上記で調製された５−エチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルアミン（０．０９１０ｇ、１．００当量）を加え、混合物を５５〜６０℃に一晩加熱した。冷却し、砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に付して、標記化合物０．０８１ｇをオフホワイトの結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４０６．２（Ｍ−Ｈ）-。
【０２８８】
実施例７２
Ｎ−［（５−エチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
標記化合物は、実施例７１と同様にして調製したが、最後の工程で５−メチル−チオフェン−３−スルホン酸アミドの代わりに５−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミドを使用して、オフホワイトの結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４６４．１（Ｍ−Ｈ）-。
【０２８９】
実施例７３
酢酸２−［３−メチル−５−（｛［（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−２−チエニル］エチル
標記化合物は、実施例６５と同様にして調製したが、最後の工程で５−メチル−チオフェン−３−スルホン酸アミドの代わりに酢酸 ２−（３−メチル−５−スルファモイル−チオフェン−２−イル）−エチルエステルを使用して、オフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４７８．０（Ｍ−Ｈ）-。
【０２９０】
実施例７４
酢酸２−［５−（｛［（５−メトキシ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−３−メチル−２−チエニル］エチル
ｉ）  ５−メトキシ−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン
ナトリウムメトキシドは、無水ＭｅＯＨ ２５mLにナトリウム金属０．４０８ｇ（１７．７mmol）を溶解することにより新たに調製した。０℃に冷却した後、５−ブロモ−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（１．００ｇ、５．１８mmol）を加えて、冷却浴を取り外した。１５分後、ＴＬＣは出発物質の非存在を示した。反応混合物を砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に付して、標記化合物０．４４１ｇを褐色の油状物として得た；それは−２８℃で保存されるべきである。
ＭＳ（ＩＳＰ）：１４５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９１】
ii）  酢酸２−［５−（｛［（５−メトキシ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−３−メチル−２−チエニル］エチル
標記化合物は、実施例６４と同様にして調製したが、最後の工程で５−ブロモ−４−メチル−チアゾール−２−イルアミンの代わりに５−メトキシ−４−メチル−チアゾール−２−イルアミンを使用して、褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４３２．１（Ｍ−Ｈ）-。
【０２９２】
実施例７５
酢酸２−［５−（｛［（５−エチル−４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−３−メチル−２−チエニル］エチル
ｉ）  トリメチル−（２−メチル−１−メチレン−プロポキシ）−シラン
ＴＨＦ／ヘキサン中の新たに調製したＬＤＡ−溶液（１．０５当量）に、クロロ−トリメチル−シラン（７．５９mL、６０mmol、１．２当量）を−７８℃でゆっくり加え、続いて３−メチル−ブタン−２−オン（５．３２mL、５０mmol）を加えた。反応器を−７８℃で３０分間保持し、次に室温にした。反応混合物をペンタン２００mLで希釈し、濾過した。次に、すべての揮発性溶媒を濾液から蒸発させ、残留物を減圧下で蒸留（５０mbar、沸点４０〜４５℃）して、部分異性的に純粋な標記化合物４．３８ｇを無色の液体として得た。
【０２９３】
ii）  １−ブロモ−３−メチル−ブタン−２−オン
上記で調製されたトリメチル−（２−メチル−１−メチレン−プロポキシ）−シラン（４．３０ｇ、２７．２mmol）をペンタン１２０mLに溶解し、ペンタン中の臭素の溶液（９．０５mL、３M）を用いて滴下漏斗を介して−７８℃で処理した。反応混合物を−７８℃で３０分間保持し、次に室温にした。砕氷に注ぎ、ペンタンで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、すべての揮発性溶媒を蒸発させて、標記生成物３．５８ｇを無色の液体として得た。
【０２９４】
iii）  ４−イソプロピル−チアゾール−２−イルアミン
エタノール４０mL中の上記で調製された１−ブロモ−３−メチル−ブタン−２−オン（３．５８ｇ、２１．６mmol）の溶液に、チオウレア（１．６４ｇ、１．００当量）を加え、混合物を５５〜６０℃で３時間激しく撹拌した。砕氷／Ｎａ２ＣＯ３に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝６／４）に付して、標記生成物２．９９６ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：１４３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９５】
iv）  ５−ヨード−４−イソプロピル−チアゾール−２−イルアミン
上記で調製された４−イソプロピル−チアゾール−２−イルアミン（１．０２０ｇ、７．１７mmol）をＣＨ２Ｃｌ２ １４mL及び酢酸２．８mLに溶解し、一塩化ヨウ素（ＣＨ２Ｃｌ２中の１M ７．５３mL、１．０５当量）を用いて０℃で処理し、この温度で０．５時間保持した。砕氷／Ｎａ２ＣＯ３に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、標記化合物１．９２２ｇを暗褐色の粘性油状物として得、次の工程のために使用するのに十分に純粋であった。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２６９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９６】
ｖ）  酢酸２−［５−（｛［（５−エチル−４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−３−メチル−２−チエニル］エチル
標記化合物は、実施例６７と同様にして調製したが、４−エチル−５−ヨード−チアゾール−２−イルアミンの代わりに５−ヨード−４−イソプロピル−チアゾール−２−イルアミンを用いて反応シーケンスを開始して、明黄色の結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４５８．２（Ｍ−Ｈ）-。
【０２９７】
実施例７６
５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−［（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］チオフェン−２−スルホンアミド
標記化合物は、実施例６８に記載されたようにＮａＯＭｅを用いて実施例７３から調製して、白色の結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４３６．１（Ｍ−Ｈ）-。
【０２９８】
実施例７７
Ｎ−［（５−エチル−４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
標記化合物は、実施例７５と同様にして調製したが、最後の工程で酢酸 ２−（３−メチル−５−スルファモイル−チオフェン−２−イル）−エチルエステルの代わりに５−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミドを使用して、オフホワイトの結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４３０．３（Ｍ−Ｈ）-。
【０２９９】
実施例７８
Ｎ−［（５−エチル−４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド
標記化合物は、実施例７５と同様にして調製したが、最後の工程で酢酸 ２−（３−メチル−５−スルファモイル−チオフェン−２−イル）−エチルエステルの代わりに５−メチル−チオフェン−３−スルホン酸アミドを使用して、オフホワイトの結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３７２．１（Ｍ−Ｈ）-。
【０３００】
実施例７９
Ｎ−［（５−エチル−４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
標記化合物は、実施例６９に記載されたようにＮａＯＭｅを用いて実施例７５から調製して、白色の結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４１６．２（Ｍ−Ｈ）-。
【０３０１】
実施例８０
酢酸２−［５−（｛［（５−エチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］アミノ｝スルホニル）−３−メチル−２−チエニル］エチル
標記化合物は、実施例７１と同様にして調製したが、最後の工程で５−メチル−チオフェン−３−スルホン酸アミドの代わりに酢酸 ２−（３−メチル−５−スルファモイル−チオフェン−２−イル）−エチルエステルを使用して、明褐色の結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４９２．０（Ｍ−Ｈ）-。
【０３０２】
実施例８１
Ｎ−［（５−エチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
標記化合物は、実施例６９に記載されたようにＮａＯＭｅを用いて実施例８０から調製して、白色の結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４５０．１（Ｍ−Ｈ）-。
【０３０３】
実施例８２
Ｎ−｛［４−エチル−５−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
ｉ）  （４−エチル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
上記で調製された４−エチル−チアゾール−２−イルアミン（１．５０ｇ、１１．７mmol）をｔＢｕＯＨ ２３mLに溶解し、ＤＭＡＰ（０．１４３ｇ、０．１当量）、ＮａＨＣＯ３（２．４６ｇ、２．５当量）及びＢＯＣ２Ｏ（２．８１ｇ、１．１当量）を用いて連続して処理した。４０℃で０．５時間撹拌した後、反応混合物を氷水／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発乾固した。続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル＝８５／１５）に付して、最終的に標記化合物２．０４ｇを黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：１７３．３［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］+、２２９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０４】
ii）  （４−エチル−５−メチルスルファニル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
上記で調製された（４−エチル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．１２ｇ、４．９０mmol）を無水ＴＨＦ １２mLに溶解し、ヘキサン中のｎＢｕＬｉの溶液（６．５３mL、１．５M、２当量）を用いて−７８℃で処理した。反応混合物を−７８℃で１５分間保持した。次に、室温にした。−７８℃に再冷却し、メチルジスルファニルメタン（０．８７０mL、２当量）を加え、混合物をこの温度で３０分間保持し、次に室温にゆっくり温めた。砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５）に付して、標記生成物１．０６７ｇをオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２１９．１［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］+．
【０３０５】
iii）  ４−エチル−５−メチルスルファニル−チアゾール−２−イルアミン
上記で調製された（４−エチル−５−メチルスルファニル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．０６７ｇ、３．８８８mmol）を、ＨＣｌ ２０mL（ジオキサン中の４M）を用いて処理した。室温で４８時間後、反応混合物を蒸発乾固し、幾分の出発物質が依然として存在していたので、この手順を繰り返したが、今回の温度は３０℃に上げた。注意深く蒸発させ、乾燥させて、標記化合物０．８１４ｇを塩酸塩として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：１７５．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３０６】
iv）  Ｎ−｛［４−エチル−５−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
５−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミド（０．２３５ｇ、１．００mmol）を無水アセトニトリル６mLに溶解し、クロロギ酸フェニル（０．１５７ｇ、１．００当量）及びトリエチルアミン（０．３４８mL、２．５当量）を用いて連続して処理し、混合物を周囲温度で１時間保持した。次に、上記で調製された４−エチル−５−メチルスルファニル−チアゾール−２−イルアミン（０．２１１ｇ、塩酸塩として１．００当量）を加え、混合物を６０℃に一晩加熱した。冷却し、砕氷に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝９５／５）に付し、ヘプタンでトリチュレートして、標記化合物０．２９６ｇを明褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４３４．０（Ｍ−Ｈ）-。
【０３０７】
実施例８３
酢酸２−｛５−［（｛［４−エチル−５−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝アミノ）スルホニル］−３−メチル−２−チエニル｝エチル
標記化合物は、実施例８２と同様にして調製したが、最後の工程で５−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミドの代わりに酢酸 ２−（３−メチル−５−スルファモイル−チオフェン−２−イル）−エチルエステルを使用して、明褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４６２．０（Ｍ−Ｈ）-。
【０３０８】
実施例８４
Ｎ−｛［４−エチル−５−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
標記化合物は、実施例６９に記載されたようにＮａＯＭｅを用いて実施例８３から調製して、白色の結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４２０．０（Ｍ−Ｈ）-。
【０３０９】
実施例８５
酢酸２−｛３−メチル−５−［（｛［４−メチル−５−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝アミノ）スルホニル］−２−チエニル｝エチル
ｉ）  ４−メチル−５−メチルスルファニル−チアゾール−２−イルアミン
５−ブロモ−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（１．３５ｇ、７mmol，）を無水メタノール（１３．５mL）に溶解し、ナトリウムメタンチオラート（０．６ｇ、７．７mmol）１．１当量）を室温で滴下した。一晩撹拌した後、暗色の混合物を減圧下で濃縮し、溶離剤として酢酸エチルを用いる５０ｇのシリカカートリッジ（ＮＨ２修飾）で精製した。所望の画分を蒸発させて、標記化合物を明黄色の固体として得た：１８０mg、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ １６１．１（Ｍ＋Ｈ）+
【０３１０】
ii）  ２−｛３−メチル−５−［（｛［４−メチル−５−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝アミノ）スルホニル］−２−チエニル｝酢酸エチル
標記化合物は、実施例５５に記載された手順と同様にして、４−メチル−５−メチルスルファニル−チアゾール−２−イルアミン及び酢酸 ２−（３−メチル−５−スルファモイル−チオフェン−２−イル）−エチルエステルから出発して調製し、所望の化合物を白色の、無定形の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４４８．２（Ｍ−Ｈ）-
【０３１１】
実施例８６
５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−｛［４−メチル−５−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−２−スルホンアミド
標記化合物は、実施例５６に記載された手順と同様にして、酢酸２−｛３−メチル−５−［（｛［４−メチル−５−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝アミノ）スルホニル］−２−チエニル｝エチルから出発して調製し、所望の化合物を白色の、無定形の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４０６．４（Ｍ−Ｈ）-
【０３１２】
実施例８７
酢酸２−｛５−［（｛［４−（メトキシメチル）−５−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝アミノ）スルホニル］−３−メチル−２−チエニル｝エチル
ｉ）  ４−メトキシメチル−チアゾール−２−イルアミン
１，３−ジブロモ−プロパン−２−オン（９ｇ、４２mmol）をメタノール（９０mL）に溶解し、続いてチオウレア（３．２ｇ、４２．５mmol）を加え、暗色の混合物を一晩還流した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留油状物を酢酸エチル／水に溶解した。混合物を、１N ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。次に、水層を、固体の炭酸ナトリウムで処理してｐＨ８とし、再び酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。溶離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘプタンを用いるシリカゲル（ＮＨ２−修飾）で精製した後、所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、固体を得、それをジエチルエーテルで撹拌し、濾過し、乾燥させて、標記化合物を明褐色の固体（０．５３ｇ、収率９％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ １４５．１（Ｍ−Ｈ）+
【０３１３】
ii）  （４−メトキシメチル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
４−メトキシメチル−チアゾール−２−イルアミン（１６．７ｇ、１１６mmol、約１．０当量、粗生成物）をＴＨＦに溶解し、ディカライト（dicalite）パッドで濾過した。濾液を氷浴で冷却し、ジ−tert．−ブチル−ジカルボナート（３０．３ｇ、１３９mmol、１．２当量）を滴下し、続いて４−ジメチルアミノピリジン（１．４ｇ、１１．１mol）を滴化した。次に、混合物を室温で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。５％硫酸水素カリウム溶液及び半飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて酢酸エチル中で抽出処理をした後、有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。次に、粗生成物を、溶離剤としてtert．ブチルメチルエーテル及びｎ−ヘプタンを用いるシリカゲルで精製して、標記化合物を明橙色の固体（１．０ｇ、３．７％）として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ２４３．１（Ｍ−Ｈ）-
【０３１４】
iii）  （４−メトキシメチル−５−メチルスルファニル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
（４−メトキシメチル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（８４０mg、３．４mmol）を乾燥ＴＨＦ（２１mL）に溶解した。約−７５℃で、ヘキサン中の１．６M ｎ−ブチルリチウム溶液（８．６ml、１３．７mmol）を滴下した。暗赤色の混合物を約−７５℃で３０分間撹拌した。次に、約−７０℃で、メチルジスルフィド（９７０mg、１０．３mmol）を滴下した。得られた黄色の混合物を室温にゆっくり温め、更に一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で反応物をクエンチした後、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。溶離剤として酢酸エチル及びｎ−ヘプタンを用いるシリカゲルで精製した後、標記化合物を明黄色の固体（６３０mg、５９％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ ２９１．３（Ｍ−Ｈ）+
【０３１５】
iv）  ４−メトキシメチル−５−メチルスルファニル−チアゾール−２−イルアミン
（４−メトキシメチル−５−メチルスルファニル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３８０mg、１．３mmol）を４M ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（７．２mL、２８．８mmol）に溶解し、５０℃で４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解して、半飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を黄色の固体（２３８mg、８６％）として得た。
【０３１６】
ｖ）  酢酸２−｛５−［（｛［４−（メトキシメチル）−５−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝アミノ）スルホニル］−３−メチル−２−チエニル｝エチル
標記化合物は、実施例５５に記載された手順と同様にして、４−メトキシメチル−５−メチルスルファニル−チアゾール−２−イルアミン及び酢酸 ２−（３−メチル−５−スルファモイル−チオフェン−２−イル）−エチルエステルから出発して調製し、所望の化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４７７．９（Ｍ−Ｈ）-
【０３１７】
実施例８８
５−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−｛［４−（メトキシメチル）−５−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
標記化合物は、実施例５６に記載された手順と同様にして、２−｛５−［（｛［４−（メトキシメチル）−５−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝アミノ）スルホニル］−３−メチル−２−チエニル｝酢酸エチルから出発して調製し、所望の化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４３６．０（Ｍ−Ｈ）-
【０３１８】
実施例８９
Ｎ−［（４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
標記化合物は、実施例４５に記載された手順と同様にして、５−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミド及び４−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミンから出発して調製し、所望の化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４４０．２（Ｍ−Ｈ）-
【０３１９】
実施例９０
５−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［（５−メトキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバモイル］−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
標記化合物は、実施例４５に記載された手順と同様にして、５−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミド及び５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミンから出発して調製し、所望の化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４４１．３（Ｍ−Ｈ）-
【０３２０】
実施例９１
５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−［（４−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］チオフェン−２−スルホンアミド
標記化合物は、実施例４５に記載された手順と同様にして、５−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミド及び４−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミンから出発して調製し、所望の化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４２４．３（Ｍ−Ｈ）+
【０３２１】
実施例９２
Ｎ−［（７−クロロ−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
標記化合物は、実施例５５に記載された手順と同様にして、酢酸 ３−メチル−５−スルファモイル−チオフェン−２−イルメチルエステル（８９mg、０．３４mmol）及び７−クロロ−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン（７９．８mg、０．３７mmol）から出発して調製し、粗アセタート中間体を得た。次に、この中間体を、実施例５６に記載された手順と同様にして変換し、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４６０．４（Ｍ−Ｈ）-
【０３２２】
実施例９３
５−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
標記化合物は、実施例５５に記載された手順と同様にして、酢酸 ３−メチル−５−スルファモイル−チオフェン−２−イルメチルエステル（１１２mg、０．４３mmol）及び４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン（１１５mg、０．６４mmol）から出発して調製し、粗アセタート中間体を得た。次に、この中間体を、実施例５６に記載された手順と同様にして変換し、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４２６．２（Ｍ−Ｈ）-
【０３２３】
実施例９４
５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−［（４−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］チオフェン−２−スルホンアミド
標記化合物は、実施例５５に記載された手順と同様にして、酢酸 ３−メチル−５−スルファモイル−チオフェン−２−イルメチルエステル（１３１mg、０．５mmol）及び４−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン（１２３mg、０．７５mmol）から出発して調製し、粗中間体を得た。次に、この中間体を、実施例５６に記載された手順と同様にして変換し、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４１０．０（Ｍ−Ｈ）-
【０３２４】
実施例９５
Ｎ−［（５−メトキシ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド
標記化合物は、実施例５２に記載された手順と同様にして、５−メチル−チオフェン−３−スルホン酸アミド及び５−メトキシ−４−メチル−チアゾール−２−イルアミンから出発して調製し、所望の化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ３４６．０（Ｍ−Ｈ）-
【０３２５】
実施例９６
５−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［（５−メトキシ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
標記化合物は、実施例５２に記載された手順と同様にして、５−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミド及び５−メトキシ−４−メチル−チアゾール−２−イルアミンから出発して調製し、所望の化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４０４．２（Ｍ−Ｈ）-
【０３２６】
実施例９７
５−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［（５−メトキシ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
標記化合物は、実施例５４に記載された手順と同様にして、５−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミド及び２−アミノ−５−メトキシチアゾールから出発して調製し、所望の化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ３９０．０（Ｍ−Ｈ）-
【０３２７】
実施例９８
５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−（｛４−メチル−５−［（トリフルオロメチル）チオ］−１，３−チアゾール−２−イル｝カルバモイル）チオフェン−２−スルホンアミド
ｉ）  ４−メチル−５−トリフルオロメチルスルファニル−チアゾール−２−イルアミン
標記化合物は、実施例８７のiii）に記載された手順と同様にして、４−メチル−チアゾール−２−イルアミン及びトリフルオロ−トリフルオロメチルジスルファニル−メタンから出発して調製した。
【０３２８】
ii）  ５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−（｛４−メチル−５−［（トリフルオロメチル）チオ］−１，３−チアゾール−２−イル｝カルバモイル）チオフェン−２−スルホンアミド
標記化合物は、実施例５５に記載された手順と同様にして、酢酸 ３−メチル−５−スルファモイル−チオフェン−２−イルメチルエステル（３６．８mg、０．１４mmol）及び４−メチル−５−トリフルオロメチルスルファニル−チアゾール−２−イルアミン（３０mg、０．１４mmol）から出発して調製し、粗アセタート中間体を得た。次に、この中間体を、実施例５６に記載された手順と同様にして変換し、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４６０．３（Ｍ−Ｈ）-。
【０３２９】
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物を、それ自体公知の方法で、下記の組成の錠剤を製造するための活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分                                    ２００mg
微晶質セルロース                            １５５mg
トウモロコシデンプン                          ２５mg
タルク                                        ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース            ２０mg
４２５mg
【０３３０】
実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物を、それ自体公知の方法で、下記の組成のカプセルを製造するための活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分                                １００．０mg
トウモロコシデンプン                      ２０．０mg
乳糖                                      ９５．０mg
タルク                                      ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム                    ０．５mg
２２０．０mg
【国際調査報告】
2011504897.tif 000028
2011504897.tif 000029
2011504897.tif 000030
2011504897.tif 000031