(57)【要約】本発明は、化合物および組成物、それらを生成する方法、ならびにそれらを使用して、α７ニコチン性アセチルコリンレセプターを調節する方法ならびに／または種々の障害、疾患および状態のいずれかを処置する方法を提供する。提供される化合物は、とりわけ、神経性、精神医学的および／または炎症性の系に作用し得る。例えば、神経性障害、神経変性障害、精神医学的障害、認知障害、免疫学的障害、炎症性障害、代謝性障害、嗜癖障害、侵害受容性障害および性障害、特に、アルツハイマー病、統合失調症および／またはその他）を処置するための本発明の化合物の使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩの化合物：
【化１０５】
2011528372.tif 000219
またはその薬学的に許容可能な塩であって、ここで：
環Ａは、４〜７員の飽和環であり；
Ｔ’は、直鎖状または分枝状のＣ１−６アルキレン鎖であり；
Ｘは、ハロゲンまたは水素であり；そして
環Ｂは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり、ここで、環Ｂは、ハロゲン；ヒドロキシ；オキソ；メルカプト；シアノ；ニトロ；アミノ；直鎖状、分枝状または環状の、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ジ−またはトリハロアルコキシ、アルコキシまたはアルキルカルボニル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；直鎖状、分枝状または環状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ；直鎖状、分枝状または環状の、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル；カルバモイル；直鎖状、分枝状または環状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ；直鎖状、分枝状または環状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル；直鎖状、分枝状または環状の、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルファモイル；あるいは直鎖状、分枝状または環状の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで必要に応じて置換されるが；
ただし、該化合物は、５−ピペリジン−１−イル−ペンタン酸［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、５−ピペリジン−１−イル−ペンタン酸（５−フラン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、Ｎ−［５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド、Ｎ−［５−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド、５−アゼパン−１−イル−ペンタン酸（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、Ｎ−［５−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド、Ｎ−［５−（１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミド、または以下：
【化１０６】
2011528372.tif 000220
【化１０７】
2011528372.tif 000221
【化１０８】
2011528372.tif 000222
のうちの１つではない、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
環Ａが、５〜６員の飽和環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが、ピペリジニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａが、ピロリジニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
環Ｂが、１つまたは２つの窒素を有する６員の単環式ヘテロアリール環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
環Ｂが、ピリジルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
環Ｂが、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジハロアルキルまたはアルコキシで必要に応じて置換されるピリジルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
環Ｂが、１つまたは２つの窒素を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
環Ｂが、１つの窒素を有する１０員の二環式ヘテロアリール環である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
環Ｂが、キノリニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが、フルオロである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｔ’が、Ｃ２−５アルキレン鎖である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｔ’が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−および−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩ−ｊまたはＩＩ−ｋの化合物：
【化１０９】
2011528372.tif 000223
【化１１０】
2011528372.tif 000224
であり、ここで、Ｒｘは、ハロゲン；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；ニトロ；アミノ；直鎖状、分枝状または環状の、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ジ−またはトリハロアルコキシおよびアルコキシからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が：
【化１１１】
2011528372.tif 000225
【化１１２】
2011528372.tif 000226
【化１１３】
2011528372.tif 000227
【化１１４】
2011528372.tif 000228
【化１１５】
2011528372.tif 000229
【化１１６】
2011528372.tif 000230
【化１１７】
2011528372.tif 000231
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
以下：
【化１１８】
2011528372.tif 000232
【化１１９】
2011528372.tif 000233
【化１２０】
2011528372.tif 000234
【化１２１】
2011528372.tif 000235
【化１２２】
2011528372.tif 000236
【化１２３】
2011528372.tif 000237
からなる群から選択される、化合物。
【請求項１９】
治療有効量の請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物；および
少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤
を含む、薬学的組成物。
【請求項２０】
経口送達のために製剤化された、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
１つ以上の精神病性疾患、コリン作動系の機能不全を伴う神経変性疾患、または記憶機能障害もしくは認知機能障害の状態に罹患しているか、または罹患しやすい被験体に：
治療有効量の請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物；および
少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤
を含む薬学的組成物を投与する工程
を包含する、方法。
【請求項２２】
被験体における認知機能を改善するためまたは安定化させるための方法であって、該被験体に、
治療有効量の請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物；および
少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤
を含む薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２３】
１つ以上の中枢神経系（ＣＮＳ）疾患または障害に罹患しているか、または罹患しやすい被験体に、
治療有効量の請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物；および
少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤
を含む薬学的組成物を投与する工程
を包含する、方法。
【請求項２４】
前記疾患または障害が、精神病、不安、老年認知症、うつ病、癲癇、強迫性障害、片頭痛、認知障害、睡眠障害、摂食障害、食欲不振、過食症、大食症、パニック発作、薬物乱用からの離脱に起因する障害、統合失調症、胃腸障害、過敏性腸症候群、記憶障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、統合失調症、注意欠陥多動性障害、神経細胞成長が損なわれていることを特徴とする神経変性疾患および疼痛からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連する出願との相互参照）
本願は、２００８年７月１６日に出願された米国仮特許出願第６１／０８１，２１１号に対する優先権を主張する。この仮特許出願は、全体が参照により本明細書中に援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、α７ニコチン性アセチルコリンレセプター（α７ｎＡＣｈＲ）アゴニスト活性を有する化合物、それらを調製するためのプロセス、それらを含む薬学的組成物、および神経学的で精神医学的な炎症性疾患を処置するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ニコチン性アセチルコリンレセプターに結合する薬剤は、様々な疾患および状態、特に、精神病性疾患、コリン作動系の機能不全を伴う神経変性疾患ならびに記憶機能障害および／または認知機能障害の状態（例えば、統合失調症、不安、躁病、うつ病、躁うつ病、トゥーレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、認知障害（例えば、アルツハイマー病、レヴィー小体型認知症、筋萎縮性側索硬化症、記憶機能障害、記憶喪失、認知欠損、注意欠陥、注意欠陥多動性障害）が挙げられる）の処置および／または予防、ならびに他の用途（例えば、ニコチン嗜癖の処置、禁煙の誘導、疼痛の処置（例えば、鎮痛薬の使用）、神経保護の提供および時差ぼけの処置）において有用であると示唆されている。例えば、特許文献１；特許文献２；特許文献３；特許文献４；非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；および非特許文献４を参照のこと。
【０００４】
塩基性窒素を有し、かつ、ニコチン性およびムスカリン性アセチルコリンレセプターに対する親和性を示すか、またはアルツハイマー病における使用について特許請求の主張がされている様々な複素環式化合物、例えば、１Ｈ−ピラゾール化合物およびピロール−アザ二環式化合物（特許文献５）；ニコチン性アセチルコリンアゴニスト（特許文献６）；ウレイド−ピラゾール誘導体（特許文献７）；アセチルコリンエステラーゼ抑制活性およびムスカリン性アゴニスト活性を有するオキサジアゾール誘導体（特許文献８）；薬学的化合物としてのピラゾール−３−カルボン酸アミド誘導体（特許文献９）；アリールピペリジン（特許文献１０）；ウレイドアルキルピペリジン（特許文献１１）；ムスカリン性レセプターに対する活性を有する化合物（特許文献１２）が、報告されている。さらに、アルファ７ニコチン性アセチルコリンレセプターの調節因子（ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）が、同じ出願人の名義で特許文献１３に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第９７／３０９９８号
【特許文献２】国際公開第９９／０３８５０号
【特許文献３】国際公開第００／４２０４４号
【特許文献４】国際公開第０１／３６４１７号
【特許文献５】国際公開第２００４０１３１３７号
【特許文献６】国際公開第２００４０３９３６６号
【特許文献７】国際公開第０１１２１８８号
【特許文献８】国際公開第９３１３０８３号
【特許文献９】国際公開第２００６０７７４２８号
【特許文献１０】国際公開第２００４００６９２４号
【特許文献１１】米国特許第６６０５６２３号明細書
【特許文献１２】国際公開第９９５０２４７号
【特許文献１３】国際公開第０６００８１３３号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｈｏｌｌａｄａｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０：２６，４１６９−９４（１９９７）
【非特許文献２】Ｓｃｈｍｉｔｔら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，４１−５１（２０００）
【非特許文献３】Ｓｔｅｖｅｎｓら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｔｏｌｏｇｙ，（１９９８）１３６：３２０−２７
【非特許文献４】Ｓｈｙｔｌｅら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，（２００２），７，ｐｐ．５２５−５３５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
要約
特に、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリンレセプター（α７ｎＡＣｈＲ）において完全アゴニストまたは部分的アゴニストとして作用する新規化合物、それらの化合物を含む薬学的組成物、およびアルファ７ニコチン性アセチルコリンレセプターの活性化の恩恵を受け得る疾患（例えば、神経性障害、神経変性障害、精神医学的障害、認知障害、免疫学的障害、炎症性障害、代謝性障害、嗜癖障害、侵害受容性障害および性障害、特に、アルツハイマー病、統合失調症および／またはその他）を処置するためのそれらの使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】様々な結晶形の塩酸塩（ｈｙｒｏｃｈｌｏｒｉｃ  ｓａｌｔ）のＸ線パターン。
【図２】様々な結晶形の塩酸塩のＤＳＣスキャン。
【図３】様々な結晶形の塩酸塩のＴＧＡ。
【図４】モノ−ＨＣｌ塩のＤＶＳ（ＤＶＳ試験後の形状変化なし）。
【図５】塩酸塩（結晶ＩＩ）のＤＶＳ（ＤＶＳ後の形状変化なし）。
【図６】塩酸塩（結晶ＩＩＩ）のＤＶＳ（事前に選択された分からの詳細なデータ）。
【図７】塩酸塩（結晶Ｖ）のＤＶＳ
【図８】ＨＣｌ塩形成に対するｐＨおよびＨＣｌ当量の作用。
【図９】ＨＣｌ塩形成に対するｐＨおよびＨＣｌ当量の作用。
【図１０】高度の塩からモノＨＣｌ結晶Ｉへの変換。２５９ｍｇのジ−ＨＣｌ塩を室温の４体積のアセトン＋０．５体積のエタノールＡＳＤＱ中にスラリーにした。得られたスラリーのｐＨは、約２だった。ｐＨを上昇させるために、０．０２ｍＬのＮａＯＨ３０％を加えて、ｐＨを５〜５．５に上昇させた。そのスラリーを一晩撹拌し、モノ−ＨＣｌに変換した。１７３ｍｇのモノＨＣｌが得られた。
【図１１】ｐＨを低下させることによるモノＨＣｌから形状ＩＩへの変換（一晩スラリーにした）。
【図１２】５−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ペンタンアミド塩酸塩の形状ＩのＤＳＣスキャン。
【図１３】５−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ペンタンアミド塩酸塩の形状ＩのＴＧＡサーモグラム。
【図１４】５−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ペンタンアミド塩酸塩の形状ＩのＸ線回折パターン。
【図１５】５−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（５−（４−メトキシフェニル（ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｌｙ））−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ペンタンアミド塩酸塩の形状ＩのＤＶＳ等温分析。
【図１６】５−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ペンタンアミド塩酸塩の形状ＩＩのＤＳＣスキャン。
【図１７】５−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ペンタンアミド塩酸塩の形状ＩＩのＴＧＡサーモグラム。
【図１８】５−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ペンタンアミド塩酸塩の形状ＩＩのＸ線回折パターン。
【図１９】５−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ペンタンアミド塩酸塩の形状ＩＩのＤＶＳ等温分析。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
ある特定の実施形態の詳細な説明
化合物
ある特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００１０】
【化１】
2011528372.tif 000002
を提供し、ここで、
Ｔは、オキソ基を必要に応じて有し、かつ１つ以上のハロゲン；ヒドロキシ基；（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アルコキシ、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキリデン、フルオロアルキリデン基；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカン−１，１−ジイル、オキサシクロアルカン−１，１−ジイル基；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカン−１，２−ジイル、オキサシクロアルカン−１，２−ジイル基で必要に応じて置換される、（Ｃ３−Ｃ５）アルカン−α，ω−ジイルまたはアルケン−α，ω−ジイルであり、ここで、１，２−ジイルラジカルの結合は、Ｔ鎖と縮合環を形成するが；ただし、Ｔが、オキソ基を有するとき、これは、アミド結合の一部ではなく；
ｚは、ＣＨ２、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２であり；
ｑおよびｑ’は、互いに独立して、１〜４の整数であるが、ただし、ｑ＋ｑ’の和は、６より大きくなく；
ｐは、０、１または２であり；
Ｒ’は、ｐ＝２の場合、互いに独立して、モノ−またはジ−［直鎖状、分枝状または環状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノカルボニル；直鎖状、分枝状または環状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アルコキシ、アシルからなる群から選択され；
Ｑは、以下の式の基
【００１１】
【化２】
2011528372.tif 000003
であり；
Ｒ”は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
ｊは、０または１であり；
Ｒは、５〜１０員の芳香族環または芳香族複素環であり；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｙは、ｍが１より大きいとき、互いに独立して、ハロゲン；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；ニトロ；アミノ；直鎖状、分枝状または環状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、トリハロアルキル、ジ−またはトリハロアルコキシ、アルコキシまたはアルキルカルボニル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；直鎖状、分枝状または環状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ；直鎖状、分枝状または環状の、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル；カルバモイル；直鎖状、分枝状または環状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ；直鎖状、分枝状または環状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル；直鎖状、分枝状または環状の、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルファモイル；直鎖状、分枝状または環状の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表すか；あるいは、ｍ＝２のとき、２つのＹ置換基は、それらが結合しているＲ基の原子と一体となって、環を形成し得る。
【００１２】
ある特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで：
Ｔは、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲンで必要に応じて置換されるブタン−１，４−ジイルであり；
ｚは、ＮまたはＯであり；
Ｒ’は、ｐ＝２の場合、互いに独立して、モノ−またはジ−［直鎖状、分枝状または環状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノカルボニル；直鎖状、分枝状または環状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アルコキシ、アシルからなる群から選択され；
Ｑは、
【００１３】
【化３】
2011528372.tif 000004
であり；
ｐ、ｑ、ｑ’、Ｒ”、ｊ、Ｒ、Ｙおよびｍは、式（Ｉ）において定義されたとおりである；
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は：
Ｔが、ブタン−１，４−ジイルであり；
ｚが、ＮまたはＯであり；
Ｒ’が、直鎖状、分枝状または環状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アルコキシ、アシルからなる群から選択され；
ｐが、０または１であり；
Ｑが、
【００１４】
【化４】
2011528372.tif 000005
であり；
ｊが、０であり；
Ｒが、５〜１０員の芳香族環または芳香族複素環であり；
ｑ、ｑ’、Ｒ、Ｙおよびｍが、式（Ｉ）において定義されたとおりである；
化合物である。
【００１５】
いくつかの実施形態において、化合物は：
Ｔが、ブタン−１，４−ジイルであり；
ｚが、Ｎであり；
ｐが、１であり；
Ｒ’が、（Ｃ１−Ｃ６）アシルであり；
Ｑが、
【００１６】
【化５】
2011528372.tif 000006
であり；
ｊが、０であり；
Ｒが、フェニル、ピリジル、チエニル；インドリルであり；
ｍが、０、１または２であり；
Ｙが、ｍが１より大きいとき、互いに独立して、ハロゲン；ヒドロキシ；直鎖状、分枝状または環状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、トリハロアルキル、ジ−またはトリハロアルコキシ、アルコキシ；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
ｑ、ｑ’が、式（Ｉ）において定義されたとおりである；
化合物である。
【００１７】
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書中以後、式（Ｉ）のＧ１と称される化合物を提供し、ここで：
Ｔは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲンで必要に応じて置換されるプロパン−１，３−ジイルであり；
ｚは、ＣＨ２、Ｎ、Ｏであり；
Ｑは、以下の式の基
【００１８】
【化６】
2011528372.tif 000007
であり；
Ｒ’、ｐ、ｑ、ｑ’、Ｒ”、ｊ、Ｒ、Ｙおよびｍは、式（Ｉ）において定義されたとおりである；
Ｇ１において、ある特定の実施形態は、
Ｔが、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲンで必要に応じて置換されるプロパン−１，３−ジイルであり；
ｚが、ＣＨ２であり；
Ｑが、
【００１９】
【化７】
2011528372.tif 000008
であり；
ｑおよびｑ’が、互いに独立して、１または２であり；
ｐが、０または１であり；
Ｒ’が、直鎖状、分枝状または環状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アルコキシ、アシルからなる群から選択され；
ｊが、０であり；
Ｒ、Ｙおよびｍが、式（Ｉ）において定義されたとおりである；
実施形態である。
【００２０】
Ｇ１において、ある特定の実施形態は：
Ｔが、プロパン−１，３−ジイルであり；
ｚが、ＣＨ２であり；
ｑおよびｑ’が、互いに独立して、１または２であり；
ｐが、０または１であり；
Ｒ’が、直鎖状、分枝状または環状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｑが、
【００２１】
【化８】
2011528372.tif 000009
であり；
ｊが、０であり；
Ｒが、フェニル、ピリジル、ナフチルであり；
ｍが、１または２であり；
Ｙが、ｍが１より大きいとき、互いに独立して、ハロゲン；ヒドロキシ；直鎖状、分枝状または環状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、トリハロアルキル、ジ−またはトリハロアルコキシ、アルコキシ；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシルを表す、
実施形態である。
【００２２】
この群において、ある特定の化合物は、Ｑ−Ｒが、
【００２３】
【化９】
2011528372.tif 000010
である化合物である。
【００２４】
いくつかの実施形態において、提供される式（Ｉ）の化合物の場合：
Ｔは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲンで必要に応じて置換されるプロパン−１，３−ジイルであり；
ｚは、ＣＨ２であり；
Ｑは、
【００２５】
【化１０】
2011528372.tif 000011
であり、
ｑおよびｑ’は、互いに独立して、１または２であり；
ｐは、０または１であり；
Ｒ’は、直鎖状、分枝状または環状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アルコキシ、アシルからなる群から選択され；
ｊは、０であり；
Ｒ、Ｙおよびｍは、式（Ｉ）において定義されたとおりである；
いくつかの実施形態において、Ｇ１という化合物は、
Ｔが、プロパン−１，３−ジイルであり；
ｚが、ＣＨ２であり；
ｑおよびｑ’が、互いに独立して、１または２であり；
ｐが、０または１であり；
Ｒ’が、直鎖状、分枝状または環状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｑが、
【００２６】
【化１１】
2011528372.tif 000012
であり
ｊが、０であり；
Ｒが、フェニル、ピリジル、ナフチルであり；
ｍが、１または２であり；
Ｙが、ｍが１より大きいとき、互いに独立して、ハロゲン；ヒドロキシ；直鎖状、分枝状または環状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、トリハロアルキル、ジ−またはトリハロアルコキシ、アルコキシ；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシルを表す、
化合物である。
【００２７】
ある特定の実施形態において、提供される化合物は、Ｑ−ＲがＱ−Ｒが
【００２８】
【化１２】
2011528372.tif 000013
である化合物である。
【００２９】
ある特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物：
【００３０】
【化１３】
2011528372.tif 000014
またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：
環Ａは、４〜７員の飽和環であり；
Ｔ’は、直鎖状または分枝状のＣ１−６アルキレン鎖であり；
Ｘは、ハロゲンまたは水素であり；そして
環Ｂは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄（ｓｕｆｌｕｒ）から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり、ここで、環Ｂは、ハロゲン；ヒドロキシ；オキソ；メルカプト；シアノ；ニトロ；アミノ；直鎖状、分枝状または環状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ジ−もしくはトリハロアルコキシ、アルコキシまたはアルキルカルボニル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；直鎖状、分枝状または環状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ；直鎖状、分枝状または環状の、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル；カルバモイル；直鎖状、分枝状または環状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ；直鎖状、分枝状または環状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル；直鎖状、分枝状または環状の、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルファモイル；あるいは直鎖状、分枝状または環状の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで必要に応じて置換される。
【００３１】
ある特定の実施形態において、環Ａは、４員の飽和環である。ある特定の実施形態において、環Ａは、５員の飽和環である。ある特定の実施形態において、環Ａは、６員の飽和環である。ある特定の実施形態において、環Ａは、７員の飽和環である。ある特定の実施形態において、環Ａは、５〜６員の飽和環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、ピペリジニルである。他の実施形態において、環Ａは、ピロリジニルである。
【００３２】
ある特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、ここで、環Ｂは、１つまたは２つの窒素を有する６員の単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、ピリジルである。いくつかの実施形態において、環Ｂは、ハロゲンもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジハロアルキルまたはアルコキシで必要に応じて置換されるピリジルである。いくつかの実施形態において、環Ｂは、ピリジン−２−イルである。いくつかの実施形態において、環Ｂは、ピリジン−３−イルである。いくつかの実施形態において、環Ｂは、ピリジン−４−イルである。いくつかの実施形態において、環Ｂは、ピリジノン基である。
【００３３】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、１つまたは２つの窒素を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、環Ｂは、１つの窒素を有する１０員の二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、キノリニルである。ある特定の実施形態において、環Ｂは、キノリン−６−イルまたはキノリン−３−イルである。
【００３４】
いくつかの実施形態において、式ＩＩのＸ基は、フルオロ、クロロまたはヨードである。ある特定の実施形態において、Ｘは、フルオロである。他の実施形態において、Ｘは、水素である。
【００３５】
ある特定の実施形態において、Ｔ’は、直鎖状または分枝状のＣ１−５アルキレン鎖である。ある特定の実施形態において、Ｔ’は、分枝状のＣ２−５アルキレン鎖である。いくつかの実施形態において、Ｔ’は、直鎖状のＣ１−５アルキレン鎖である。いくつかの実施形態において、Ｔ’は、Ｃ２−４アルキレン鎖である。いくつかの実施形態において、Ｔ’は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００３６】
ある特定の実施形態において、Ｔ’は、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−である。いくつかの実施形態において、Ｔ’は、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−である。いくつかの実施形態において、Ｔ’は、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−である。いくつかの実施形態において、Ｔ’は、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−である。いくつかの実施形態において、Ｔ’は、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−である。
【００３７】
いくつかの実施形態において、Ｔ’は、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−以外である。いくつかの実施形態において、Ｔ’は、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−以外である。いくつかの実施形態において、Ｔ’は、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−以外である。
【００３８】
いくつかの実施形態において、Ｔ’が−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−である場合、環Ｂは、
【００３９】
【化１４】
2011528372.tif 000015
以外である。いくつかの実施形態において、Ｔ’が、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−であり、環Ｂが、
【００４０】
【化１５】
2011528372.tif 000016
である場合、Ｘは、水素以外である。
【００４１】
いくつかの実施形態において、提供される化合物は、式ＩＩ−ａの化合物：
【００４２】
【化１６】
2011528372.tif 000017
であり（ここで、環Ａ、環ＢおよびＸの各々は、上で定義されたとおりである）、本明細書中でクラスおよびサブクラスとして記載される。
【００４３】
いくつかの実施形態において、提供される化合物は、式ＩＩ−ｂの化合物：
【００４４】
【化１７】
2011528372.tif 000018
であり（ここで、環Ａ、環ＢおよびＸの各々は、上で定義されたとおりである）、本明細書中でクラスおよびサブクラスとして記載される。
【００４５】
いくつかの実施形態において、提供される化合物は、式ＩＩ−ｃの化合物：
【００４６】
【化１８】
2011528372.tif 000019
であり（ここで、環Ａ、環ＢおよびＸの各々は、上で定義されたとおりである）、本明細書中でクラスおよびサブクラスとして記載される。
【００４７】
いくつかの実施形態において、提供される化合物は、式ＩＩ−ｄの化合物：
【００４８】
【化１９】
2011528372.tif 000020
であり（ここで、環Ａ、環ＢおよびＸの各々は、上で定義されたとおりである）、本明細書中でクラスおよびサブクラスとして記載される。
【００４９】
いくつかの実施形態において、提供される化合物は、式ＩＩ−ｅの化合物：
【００５０】
【化２０】
2011528372.tif 000021
であり（ここで、環Ａ、ＸおよびＴ’の各々は、上で定義されたとおりである）、本明細書中でクラスおよびサブクラスとして記載され；そして
Ｒｘは、ハロゲン；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；ニトロ；アミノ；直鎖状、分枝状または環状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ジ−またはトリハロアルコキシおよびアルコキシからなる群から選択される。
【００５１】
いくつかの実施形態において、提供される化合物は、式ＩＩ−ｆの化合物：
【００５２】
【化２１】
2011528372.tif 000022
であり（ここで、環Ａ、Ｘ、ＲｘおよびＴ’の各々は、上で定義されたとおりである）、本明細書中でクラスおよびサブクラスとして記載される。
【００５３】
いくつかの実施形態において、提供される化合物は、式ＩＩ−ｇの化合物：
【００５４】
【化２２】
2011528372.tif 000023
であり（ここで、環Ａ、Ｘ、ＲｘおよびＴ’の各々は、上で定義されたとおりである）、本明細書中でクラスおよびサブクラスとして記載される。
【００５５】
いくつかの実施形態において、提供される化合物は、式ＩＩ−ｈの化合物：
【００５６】
【化２３】
2011528372.tif 000024
であり（ここで、環Ａ、ＸおよびＴ’の各々は、上で定義されたとおりである）、本明細書中でクラスおよびサブクラスとして記載される。
【００５７】
いくつかの実施形態において、提供される化合物は、式ＩＩ−ｊの化合物：
【００５８】
【化２４】
2011528372.tif 000025
であり（ここで、環Ａ、ＸおよびＴ’の各々は、上で定義されたとおりである）、本明細書中でクラスおよびサブクラスとして記載される。
【００５９】
いくつかの実施形態において、提供される化合物は、式ＩＩ−ｋの化合物：
【００６０】
【化２５】
2011528372.tif 000026
であり（ここで、環Ａ、環ＢおよびＴ’の各々は、上で定義されたとおりである）、本明細書中でクラスおよびサブクラスとして記載される。
【００６１】
式ＩＩの例示的な化合物としては、以下に示される化合物：
【００６２】
【化２６】
2011528372.tif 000027
【００６３】
【化２７】
2011528372.tif 000028
【００６４】
【化２８】
2011528372.tif 000029
【００６５】
【化２９】
2011528372.tif 000030
【００６６】
【化３０】
2011528372.tif 000031
【００６７】
【化３１】
2011528372.tif 000032
【００６８】
【化３２】
2011528372.tif 000033
が挙げられる。
【００６９】
本発明のさらなる例示的な化合物としては、以下に示される化合物：
【００７０】
【化３３】
2011528372.tif 000034
【００７１】
【化３４】
2011528372.tif 000035
【００７２】
【化３５】
2011528372.tif 000036
【００７３】
【化３６】
2011528372.tif 000037
【００７４】
【化３７】
2011528372.tif 000038
【００７５】
【化３８】
2011528372.tif 000039
が挙げられる。
【００７６】
ある特定の実施形態において、式ＩＩの化合物は、５−ピペリジン−１−イル−ペンタン酸［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、５−ピペリジン−１−イル−ペンタン酸（５−フラン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、Ｎ−［５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド、Ｎ−［５−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド、５−アゼパン−１−イル−ペンタン酸（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、Ｎ−［５−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミドまたはＮ−［５−（１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミド以外である。
【００７７】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、以下の化合物：
【００７８】
【化３９】
2011528372.tif 000040
【００７９】
【化４０】
2011528372.tif 000041
【００８０】
【化４１】
2011528372.tif 000042
のうちの１つではない。
【００８１】
直ちに当業者に明らかになるように、本発明の化合物におけるような非置換の環窒素ピラゾールおよびイミダゾールは、両方の互変異性体の混合物として溶液中において迅速に平衡に達すると知られており：
【００８２】
【化４２】
2011528372.tif 000043
ゆえに、以下の説明において、一方の互変異性体だけが式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物について示されている場合、他方の互変異性体も本発明の範囲内であると意図される。
【００８３】
本発明の化合物は、遊離塩基または酸付加塩、好ましくは、薬学的に許容可能な酸との塩の形態であり得る。本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の分離された異性体およびジアステレオ異性体またはそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物およびジアステレオ異性混合物）、ならびに同位体組成物も提供する。
【００８４】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の代表的な群の薬理学的活性は、アルファ７ニコチン性アセチルコリンレセプターで安定的にトランスフェクトされた細胞、そして選択性に対するコントロールとしてアルファ１およびアルファ３ニコチン性アセチルコリンレセプターならびに５ＨＴ３レセプターを発現している細胞を利用してインビトロアッセイにおいて証明された。
【００８５】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、例えば、薬学的に許容可能な塩として、特定の結晶形としてなど、種々の有用な形態のいずれかとして本発明に従って提供され得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の１つ以上の化合物のプロドラッグが提供される。様々な形態のプロドラッグ、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（ｅｄ．），Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒら（ｅｄ．），Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．４，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｇｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら（ｅｄ．）；“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，１１３−１９１（１９９１）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５  ｅｔ  ｓｅｑ．（１９８８）；およびＨｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．），Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）において考察されているようなプロドラッグが当該分野で公知である。
【００８６】
用途
ニコチン性アセチルコリンレセプターに結合する薬剤は、様々な疾患および状態、特に、精神病性疾患、コリン作動系の機能不全を伴う神経変性疾患ならびに記憶機能障害および／または認知機能障害の状態（例えば、統合失調症、不安、躁病、うつ病、躁うつ病、トゥーレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、認知障害（例えば、アルツハイマー病、レヴィー小体型認知症、筋萎縮性側索硬化症、記憶機能障害、記憶喪失、認知欠損、注意欠陥、注意欠陥多動性障害）を含む）の処置および／または予防、ならびに他の用途（例えば、ニコチン嗜癖の処置、禁煙の誘導、疼痛の処置（すなわち、鎮痛薬の使用）、神経保護の提供および時差ぼけの処置）において有用であると示唆されている。例えば、ＷＯ９７／３０９９８；ＷＯ９９／０３８５０；ＷＯ００／４２０４４；ＷＯ０１／３６４１７；Ｈｏｌｌａｄａｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０：２６，４１６９−９４（１９９７）；Ｓｃｈｍｉｔｔら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，４１−５１（２０００）；Ｓｔｅｖｅｎｓら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｔｏｌｏｇｙ，（１９９８）１３６：３２０−２７；およびＳｈｙｔｌｅら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，（２００２），７，ｐｐ．５２５−５３５を参照のこと。
【００８７】
したがって、本発明によれば、精神病性疾患、コリン作動系の機能不全を伴う神経変性疾患ならびに／または記憶機能障害および／もしくは認知機能障害の状態（例えば、統合失調症、不安、躁病、うつ病、躁うつ病、トゥーレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病および／または認知障害（例えば、アルツハイマー病、レヴィー小体型認知症、筋萎縮性側索硬化症、記憶機能障害、記憶喪失、認知欠損、注意欠陥、注意欠陥多動性障害）を含む）のいずれかに罹患している患者、特に、ヒトを処置する方法が提供され、その方法は、その患者に、有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）に記載の化合物を投与する工程を包含する。
【００８８】
いくつかの実施形態において、本発明は、１つ以上の精神病性疾患、コリン作動系の機能不全を伴う神経変性疾患または記憶機能障害もしくは認知機能障害の状態に罹患しているまたは罹患しやすい被験体に有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を投与する工程を包含する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、被験体における認知機能を改善するまたは安定化させるための方法を提供し、その方法は、その被験体に、有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）に記載の化合物を投与する工程を包含する。
【００８９】
神経変性障害（その処置が、本発明の方法の中に包含される）としては、アルツハイマー病、ピック病（Ｆｒｉｅｄｌａｎｄ，Ｄｅｍｅｎｔｉａ，（１９９３）１９２−２０３；Ｐｒｏｃｔｅｒ，Ｄｅｍｅｎｔ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｃｏｇｎ  Ｄｉｓｏｒｄ．（１９９９）８０−４；Ｓｐａｒｋｓ，Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ．（１９９１）７９６−９；Ｍｉｚｕｋａｍｉ，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．（１９８９）５２−６；Ｈａｎｓｅｎ，Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．（１９８８）５０７−１８）、びまん性レヴィー小体病、進行性核上性麻痺（Ｓｔｅｅｌ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ症候群、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ，Ｊ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ  Ｓｕｐｐｌ．（１９８７）２４：１７５−８２；Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ，Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ．（１９８８）４５（７）：７２２−４；Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓ  Ａｓｓｏｃ  Ｄｉｓｏｒｄ．１９９５；９  Ｓｕｐｐｌ  ２：３−５；Ｗａｒｒｅｎ，Ｂｒａｉｎ．２００５  Ｆｅｂ；１２８（Ｐｔ  ２）：２３９−４９を参照のこと）、多系統変性症（ｍｕｌｔｉｓｙｓｔｅｍ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）（シャイ・ドレーガー症候群）、筋萎縮性側索硬化症を含む運動ニューロン疾患（Ｎａｋａｍｉｚｏ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．（２００５）３３０（４），１２８５−９；Ｍｅｓｓｉ，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．（１９９７）４１１（１）：３２−８；Ｍｏｈａｍｍａｄｉ，Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ．（２００２）Ｏｃｔ；２６（４）：５３９−４５；Ｈａｎａｇａｓｉ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｃｏｇｎ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．（２００２）１４（２）：２３４−４４；Ｃｒｏｃｈｅｍｏｒｅ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｉｎｔ．（２００５）４６（５）：３５７−６８）、変性運動失調（ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ａｔａｘｉａ）、皮質基底変性症、グアムのＡＬＳ−パーキンソン病−認知症複合、亜急性硬化性全脳炎、ハンチントン病（Ｋａｎａｚａｗａ，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ．（１９８５）１５１−６５；Ｍａｎｙａｍ，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ．（１９９０）２８１−４；Ｌａｎｇｅ，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ．（１９９２）１０３−４；Ｖｅｔｔｅｒ，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．（２００３）１０５４−６３；Ｄｅ  Ｔｏｍｍａｓｏ，Ｍｏｖ  Ｄｉｓｏｒｄ．（２００４）１５１６−８；Ｓｍｉｔｈ，Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ．（２００６）３１１９−３１；Ｃｕｂｏ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．（２００６）１２６８−７１）、パーキンソン病、シヌクレイン病、原発性進行性失語、線条体黒質変性症、マシャド・ジョセフ病／３型脊髄小脳失調、オリーブ橋小脳変性症、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、球麻痺（ｂｕｌｂａｒ）、仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症（ケネディ病）、原発性側索硬化症、家族性痙性対麻痺、ウェルドニッヒ・ホフマン病、クーゲルベルク・ヴェランダー病、テイ・サックス病、サンドホフ病、家族性痙性疾患（ｆａｍｉｌｉａｌ  ｓｐａｓｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ）、ヴォールファルト・クーゲルベルク・ヴェランダー病、痙性対麻痺、進行性多巣性白質脳症、プリオン病（例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、クールー��および致死性家族性不眠症）および脳虚血または梗塞（塞栓性閉塞および血栓性閉塞を含む）に起因する神経変性障害、ならびに任意のタイプ（硬膜外、硬膜下、くも膜下および脳内が挙げられるがこれらに限定されない）の頭蓋内出血、そして頭蓋内外傷および椎骨内外傷（挫傷、穿通、剪断、圧迫および裂傷が挙げられるがこれらに限定されない）の処置および／または予防が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
さらに、本発明の化合物などのα７ｎＡＣｈレセプターアゴニストは、加齢関連性の認知症および他の認知症ならびに記憶喪失を伴う状態（加齢関連性の記憶喪失、老化、血管性認知症、びまん性白質疾患（ビンスワンガー病）、内分泌起源または代謝起源の認知症、頭部外傷およびびまん性の脳損傷の認知症、拳闘家認知症（ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｐｕｇｉｌｉｓｔｉｃａ）、アルコール中毒関連認知症（コルサコフ症候群）ならびに前頭葉型認知症（ｆｒｏｎｔａｌ  ｌｏｂｅ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）を含む）を処置するために使用され得る。例えば、ＷＯ９９／６２５０５．、Ｔｏｍｉｍｏｔｏ  Ｄｅｍｅｎｔ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｃｏｇｎ  Ｄｉｓｏｒｄ．（２００５），２８２−８；Ｔｏｈｇｉ−Ｊ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ．（１９９６），１２１１−２０；Ｃａｓａｍｅｎｔｉ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９３）４６５−７１，Ｋｏｐｅｌｍａｎ，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（１９９５）１５４−７３；Ｃｏｃｈｒａｎｅ，Ａｌｃｏｈｏｌ  Ａｌｃｏｈｏｌ．（２００５）１５１−４）を参照のこと。
【００９１】
アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）ならびにそれらに由来するＡβペプチド、例えば、Ａβ１−４２および他のフラグメントは、アルツハイマー病の病理に関与することが知られている。Ａβ１−４２ペプチドは、神経毒性に関係づけられるだけでなく、コリン作動性伝達物質の機能を阻害すると知られてもいる。さらに、Ａβペプチドがα７ｎＡＣｈレセプターに結合することも確定している。炎症性反射は、炎症性シグナルに対する自律神経系の応答である。炎症性刺激を感知すると、自律神経系は、アセチルコリンを放出し、マクロファージ上のニコチン性α７レセプターを活性化することによって、迷走神経を通じて応答する。そして、これらのマクロファージは、サイトカインを放出する。この経路の機能不全は、関節リウマチ、糖尿病および敗血症をはじめとしたヒトの炎症性疾患に関連している。マクロファージは、ニコチン性α７レセプターを発現し、コリン作動性の抗炎症反応を媒介するのは、このレセプターであろう。例えば、Ｃｚｕｒａ，Ｃ  Ｊら、Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，（２００５）２５７（２），１５６−６６；Ｗａｎｇ，Ｈ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（２００３）４２１：３８４−３８８；ｄｅ  Ｊｏｎｇｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００７）１５１，９１５−９２９を参照のこと。哺乳動物の精子先体反応は、精子による卵の受精において重要なエキソサイトーシスプロセスである。精子細胞上のα７ｎＡＣｈＲの活性化は、先体反応にとって必須であることが示されている（Ｓｏｎ，Ｊ．−Ｈ．ａｎｄ  Ｍｅｉｚｅｌ，Ｓ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔ．６８：１３４８−１３５３，２００３）。さらに、ニコチン性レセプターは、アルコール摂取に対する身体の反応において役割を果たすと関連づけられている。ゆえに、本明細書中に提供される化合物などのα７ｎＡＣｈレセプターアゴニストは、これらの障害、疾患および状態の処置においても有用（ｕｓｅｄｕｌ）である。
【００９２】
例えば、α７ｎＡＣｈレセプターサブタイプに対するアゴニストは、ニコチン嗜癖の処置、禁煙の誘導、疼痛の処置、ならびに時差ぼけ、肥満症、糖尿病、性障害および生殖障害（例えば、早発射精または腟乾燥，ＵＳ６４４８２７６を参照のこと）、薬物乱用（Ｓｏｌｉｎａｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００７）２７（２１），５６１５−５６２０）および炎症（Ｗａｎｇ  Ｈら（２００３）Ｎａｔｕｒｅ  ４２１：３８４−３８８）の処置においても使用され得る。
【００９３】
いくつかの最近の知見から、興奮毒性傷害（Ｐｒｅｎｄｅｒｇａｓｔ，Ｍ．Ａ．ら、Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．Ｍｏｎｉｔ．（２００１），７，１１５３−１１６０；Ｇａｒｒｉｄｏ，Ｒ．ら（２００１），Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７６，１３９５−１４０３；Ｓｅｍｂａ，Ｊ．ら（１９９６）Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．７３５，３３５−３３８；Ｓｈｉｍｏｈａｍａ，Ｓ．，ら（１９９６），Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．７７７，３５６−３６１；Ａｋａｉｋｅ，Ａ．ら（１９９４）Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．６４４，１８１−１８７）、栄養欠乏（Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｈ．，Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｓ．（１９９６）Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２１３，１４５−１４７）、虚血（Ｓｈｉｍｏｈａｍａ，Ｓ．（１９９８）Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．７７９，３５９−３６３）、外傷（Ｓｏｃｃｉ，Ｄ．Ｊ．，Ａｒｅｎｄａｓｈ，Ｇ．Ｗ．（１９９６）Ｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．２７，２８５−３０５）、Ａβ媒介性神経細胞死（Ｒｕｓｔｅｄ，Ｊ．Ｍ．ら（２０００）Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１１３，１２１−１２９；Ｋｉｈａｒａ，Ｔ．ら（１９９７）Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．４２，１５９−１６３；Ｋｉｈａｒａ，Ｔ．ら（２００１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６，１３５４１−１３５４６）およびタンパク質凝集媒介性の神経変性（Ｋｅｌｔｏｎ，Ｍ．Ｃ．ら（２０００）Ｂｒａｉｎ  Ｃｏｇｎ  ４３，２７４−２８２）を伴う、動物および培養細胞における種々の神経変性モデルにおいてニコチンの潜在的な神経保護作用が指摘されている。ニコチンが神経保護作用を示す多くの例において、α７サブタイプを含むレセプターの直接的な関与が引き起こされていたことから（Ｓｈｉｍｏｈａｍａ，Ｓ．ら（１９９８）Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．７７９，３５９−３６３；Ｋｉｈａｒａ，Ｔ．ら（２００１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６，１３５４１−１３５４６；Ｋｅｌｔｏｎ，Ｍ．Ｃ．ら（２０００）Ｂｒａｉｎ  Ｃｏｇｎ  ４３，２７４−２８２；Ｋｅｍ，Ｗ．Ｒ．（２０００）Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１１３，１６９−１８１；Ｄａｊａｓ−Ｂａｉｌａｄｏｒ，Ｆ．Ａ．ら（２０００）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３９，２７９９−２８０７；Ｓｔｒａｈｌｅｎｄｏｒｆ，Ｊ．Ｃ．ら（２００１）Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．９０１，７１−７８）、α７サブタイプを含むニコチン性アセチルコリンレセプターの活性化が、ニコチンの神経保護作用を媒介する際に貢献し得ることが示唆される。利用可能なデータから、α７ニコチン性アセチルコリンレセプターが、神経保護分子として活性なアゴニスト／正の調節因子を開発するための妥当な分子標的であることが示唆される。実際に、α７ニコチン性レセプターアゴニストが、神経保護薬を開発するための可能性のあるリードとしてすでに同定され、評価されている（Ｊｏｎｎａｌａ，Ｒ．Ｒ．，ら（２００２）Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．７０，１５４３−１５５４；Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆ，Ｍ．ら（２０００）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４０９，４５−５５；Ｄｏｎｎｅｌｌｙ−Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｄ．Ｌ．ら（１９９６）Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．７１９，３６−４４；Ｍｅｙｅｒ，Ｅ．Ｍ．ら（１９９８）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅ���ｐ．Ｔｈｅｒ．２８４，１０２６−１０３２；Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｔ．Ｒ．ら（２００３）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２３，１００９３−１００９９）。本明細書中に記載される化合物は、そのような疾患を処置するために使用され得る。
【００９４】
本発明によれば、加齢関連性の認知症および他の認知症ならびに記憶喪失を伴う状態に罹患している患者、特に、ヒトを処置する方法が提供され、その方法は、その患者に有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）に記載の化合物を投与する工程を包含する。
【００９５】
本発明は、例えば、加齢に起因する軽度の認知機能障害、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、うつ病、加齢、頭部外傷、脳卒中、ＣＮＳ低酸素症、脳の老化、多発梗塞性認知症および他の神経性の状態、ならびにＨＩＶおよび循環器疾患に起因する記憶機能障害に罹患している患者を処置する方法を包含し、その方法は、有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）に記載の化合物を投与する工程を包含する。
【００９６】
いくつかの実施形態において、本発明は、１つ以上の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患または障害に罹患しているまたは罹患しやすい被験体に、有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）に記載の化合物を投与する工程を包含する方法を提供する。ある特定の実施形態において、その障害の疾患は、精神病、不安、老年認知症、うつ病、癲癇、強迫性障害、片頭痛、認知障害、睡眠障害、摂食障害、食欲不振、過食症、大食症、パニック発作、薬物乱用からの離脱に起因する障害、統合失調症、胃腸障害、過敏性腸症候群、記憶障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、統合失調症、注意欠陥多動性障害、神経細胞成長が損なわれていることを特徴とする神経変性疾患および疼痛からなる群から選択される。
【００９７】
ある特定の実施形態において、アルツハイマー病患者における認知症を処置するおよび／または予防する方法が提供され、その方法は、アミロイドベータペプチド（好ましくは、Ａβ１−４２）と、ｎＡＣｈレセプター、好ましくはα７ｎＡＣｈレセプター、最も好ましくは、ヒトα７ｎＡＣｈレセプターとの結合を阻害する治療有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）に記載の化合物を被験体に投与する工程を包含する（ならびにアルツハイマー病の他の臨床症状を処置するおよび／または予防するための方法が提供され、その臨床症状としては、認知障害および言語障害、失行、うつ病、妄想、ならびに他の神経精神医学的な症状および徴候ならびに運動および歩行の異常が挙げられるが、これらに限定されない）。
【００９８】
本発明は、他のアミロイドーシス疾患、例えば、遺伝性脳血管障害、非神経障害性遺伝性アミロイド、ダウン症候群、マクログロブリン血症、続発性家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、多発性骨髄腫、膵臓関連および心臓関連アミロイドーシス、慢性血液透析関節症（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ  ａｎｔｈｒｏｐａｔｈｙ）ならびにフィンランド型およびアイオワ型アミロイドーシスを処置するための方法も提供する。
【００９９】
さらに、ニコチン性レセプターは、アルコール摂取に対する身体の応答において役割を果たすことと関連づけられている。したがって、α７ｎＡＣｈレセプターに対するアゴニストは、アルコール離脱の処置および中毒抑制の（ａｎｔｉ−ｉｎｔｏｘｉｃａｔｉｏｎ）治療において使用され得る。従って、本発明の実施形態によれば、アルコール離脱のために患者を処置する方法または中毒抑制の治療によって患者を処置する方法が提供され、その方法は、その患者に有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）に記載の化合物を投与する工程を包含する。
【０１００】
α７ｎＡＣｈレセプターサブタイプに対するアゴニストは、脳卒中および虚血に関連する損傷ならびにグルタメート誘発興奮毒性からの神経保護のためにも使用され得る。したがって、本発明の実施形態によれば、脳卒中および虚血に関連する損傷ならびにグルタメート誘発興奮毒性からの神経保護を提供するように患者を処置する方法が提供され、その方法は、その患者に有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）に記載の化合物を投与する工程を包含する。
【０１０１】
α７ｎＡＣｈレセプターサブタイプに対するアゴニストは、ニコチン嗜癖の処置、禁煙の誘導、疼痛の処置、ならびに時差ぼけ、肥満症、糖尿病、性障害および生殖障害（例えば、早発射精または腟乾燥、ＵＳ６４４８２７６を参照のこと）、薬物乱用（Ｓｏｌｉｎａｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００７）２７（２１），５６１５−５６２０）および炎症の処置においても使用され得る。したがって、本発明の実施形態によれば、ニコチン嗜癖、疼痛、時差ぼけ、肥満症および／もしくは糖尿病に罹患している患者を処置する方法または患者において禁煙を誘導する方法が提供され、その方法は、その患者に有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）に記載の化合物を投与する工程を包含する。
【０１０２】
炎症性反射は、炎症性シグナルに対する自律神経系の応答である。炎症性刺激を感知すると、自律神経系は、アセチルコリンを放出し、マクロファージ上のニコチン性α７レセプターを活性化することによって、迷走神経を通じて応答する。そして、これらのマクロファージは、サイトカインを放出する。この経路の機能不全は、関節リウマチ、糖尿病および敗血症をはじめとしたヒトの炎症性疾患に関連している。マクロファージは、ニコチン性α７レセプターを発現し、コリン作動性の抗炎症反応を媒介するのは、このレセプターであろう。ゆえに、マクロファージ上のα７ｎＡＣｈレセプターに対する親和性を有する化合物は、関節リウマチ、糖尿病および敗血症をはじめとしたヒト炎症性疾患に対して有用であり得る。例えば、Ｃｚｕｒａ，Ｃ  Ｊら、Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，（２００５）２５７（２），１５６−６６，Ｗａｎｇ，Ｈ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（２００３）４２１：３８４−３８８；ｄｅ  Ｊｏｎｇｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００７）１５１，９１５−９２９を参照のこと。
【０１０３】
したがって、本発明の実施形態によれば、炎症性疾患（例えば、関節リウマチ、糖尿病または敗血症であるがこれらに限定されない）に罹患している患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）を処置する方法が提供され、その方法は、その患者に有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）に記載の化合物を投与する工程を包含する。
【０１０４】
哺乳動物の精子先体反応は、精子による卵の受精において重要なエキソサイトーシスプロセスである。精子細胞上のα７ｎＡＣｈＲの活性化は、先体反応にとって必須であることが示されている（Ｓｏｎ，Ｊ．−−Ｈ．ａｎｄ  Ｍｅｉｚｅｌ，Ｓ．Ｂｉｏｌ，Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔ．６８：１３４８−１３５３  ２００３）。その結果として、選択的α７薬剤は、生殖障害を処置するための有用性を示す。
【０１０５】
さらに、α７ｎＡＣｈレセプターに対する親和性に起因して、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の標識された誘導体（例えば、Ｃ１１またはＦ１８標識誘導体）は、例えば、脳内のレセプターの神経イメージングにおいて使用され得る。したがって、それらのレセプターのインビボイメージングにおけるそのような標識された薬剤の使用は、例えば、ＰＥＴイメージングを用いて、行われ得る。
【０１０６】
記憶機能障害の状態は、新しい情報を学習する能力の機能障害および／または前に学習した情報を想起できないことによって顕われる。記憶機能障害は、認知症の一次症状であり、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｄｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＨＩＶ、循環器疾患および頭部外傷ならびに加齢関連性の認知低下のような疾患に関連する症状でもあり得る。
【０１０７】
したがって、本発明の実施形態によれば、例えば、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、血管性認知症（ＶａＤ）、加齢に伴う認知低下（ＡＡＣＤ）、開心術、心拍停止および／または全身麻酔に伴う健忘、幼少期に麻酔薬に曝露されることによる記憶欠損、睡眠不足誘発認知機能障害、慢性疲労症候群、ナルコレプシー、ＡＩＤＳ関連認知症、癲癇関連認知機能障害、ダウン症候群、アルコール中毒関連認知症（コルサコフ症候群）、薬物／物質誘発記憶機能障害、拳闘家認知症（Ｄｅｍｅｎｔｉａ  Ｐｕｇｌｉｓｔｉｃａ）（ボクサー症候群）ならびに動物の認知症（例えば、イヌ、ネコ、ウマなど）に罹患している患者を処置する方法が提供され、その方法は、その患者に有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）に記載の化合物を投与する工程を包含する。
【０１０８】
治療において使用するための化合物の投薬量は、例えば、投与経路、疾患の性質および重症度に応じて変動し得る。一般に、ヒトにおける許容可能な薬理学的効果は、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇに及ぶ１日投薬量を用いて得られることがある。
【０１０９】
本発明のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の１つ以上の化合物は、１つ以上の他の他の薬学的に活性な薬剤と併用して投与される。句「併用して」とは、本明細書中で使用されるとき、被験体に同時に投与される薬剤のことを指す。２つ以上の薬剤は、被験体がその両方（またはそれ以上）の薬剤に同時に曝露されるときは必ず「併用して」投与されると考えられることが認識されるだろう。その２つ以上の薬剤の各々は、異なるスケジュールに従って投与され得る；異なる薬剤の個別の用量が、同時に、または同じ組成物として、投与される必要はない。むしろ、両方（またはそれ以上）の薬剤が、被験体の体内に残存している限り、それらは、「併用して」投与されると考えられる。
【０１１０】
例えば、本明細書中に記載されるような形態での式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、α７ニコチン性アセチルコリンレセプターの１つ以上の他の調節因子と併用して投与され得る。あるいはまたはさらに、本明細書中に記載されるような形態での式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、１つ以上の他の抗精神病剤、鎮痛剤、抗炎症薬または他の薬学的に活性な薬剤と併用して投与され得る。
【０１１１】
多岐にわたる他の薬学的に活性な薬剤の有効量は、当業者に周知である。しかしながら、他の薬学的に活性な薬剤の最適な有効量の範囲を決定することは、十分に当業者の範囲内である。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および他の薬学的に活性な薬剤は、相加的に、またはいくつかの実施形態において相乗的に、作用し得る。本発明のいくつかの実施形態において、別の薬学的に活性な薬剤が、動物に投与される場合、有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、他の薬学的に活性な薬剤が投与されない場合の有効量より少ない。この場合、理論に拘束されないが、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と他の薬学的に活性な薬剤とは、相乗的に作用すると考えられる。一部の例では、処置の必要な患者は、１つ以上の他の薬学的に活性な薬剤で処置されている。一部の例では、処置の必要な患者は、少なくとも２つの他の薬学的に活性な薬剤で処置されている。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、他の薬学的に活性な薬剤は、１つ以上の抗うつ剤、抗不安剤、抗精神病剤または向知性薬からなる群から選択される。本発明の活性な化合物と併用して使用され得る抗うつ薬のクラスの例としては、ノルエピネフリン再取り込みインヒビター、選択的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩｓ）、ＮＫ−１レセプターアンタゴニスト、モノアミンオキシダーゼインヒビター（ＭＡＯｓ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的インヒビター（ＲＩＭＡｓ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込みインヒビター（ＳＮＲＩｓ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレノレセプターアンタゴニストおよび非定型抗うつ薬が挙げられる。適当なノルエピネフリン再取り込みインヒビターとしては、第三級アミン三環系および第二級アミン三環系が挙げられる。適当な第三級アミン三環系および第二級アミン三環系としては、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、ドチエピン、ブトリプチリン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、デシプラミンおよびマプロチリンが挙げられる。適当な選択的セロトニン再取り込みインヒビターとしては、フルオキセチン、シタロプラム（ｃｉｔｏｌｏｐｒａｍ）、エスシタロプラム、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリンが挙げられる。モノアミンオキシダーゼインヒビターの例としては、イソカルボキサジド、フェネルジンおよびトラニルシプロミンが挙げられる。モノアミンオキシダーゼの適当な可逆的インヒビターとしては、モクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）が挙げられる。本発明において使用する適当なセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込みインヒビターとしては、ベンラファキシン、ネファゾドン、ミルナシプランおよびデュロキセチンが挙げられる。適当なＣＲＦアンタゴニストとしては、国際特許公開番号ＷＯ９４／１３６４３、ＷＯ９４／１３６４４、ＷＯ９４／１３６６１、ＷＯ９４／１３６７６およびＷＯ９４／１３６７７に記載されている化合物が挙げられる。適当な非定型抗うつ薬としては、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン（ｖｉｌｏｘａｚｉｎｅ）が挙げられる。適当なＮＫ−１レセプターアンタゴニストとしては、国際特許公開ＷＯ０１／７７１００において言及されているものが挙げられる。
【０１１３】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と併用して使用され得る抗不安剤としては、ベンゾジアゼピンおよびセロトニン１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）アゴニストまたはアンタゴニスト、特に、５−ＨＴ１Ａ部分的アゴニストおよびコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な適当なベンゾジアゼピンとしては、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート（ｃｈｌｏｒａｚｅｐａｔｅ）、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパムが挙げられる。例示的な適当な５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストまたはアンタゴニストとしては、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロンが挙げられる。
【０１１４】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と併用して使用される抗精神病剤としては、脂肪族フェノチアジン（ａｌｉｐｈａｔｉｃ  ｐｈｅｔｈｉａｚｉｎｅ）、ピペラジンフェノチアジン、ブチロフェノン、置換ベンズアミドおよびチオキサンチンが挙げられるが、これらに限定されない。そのような薬物の追加の例としては、ハロペリドール、オランザピン、クロザピン、リスペリドン、ピモジド、アリピプラゾールおよびジプラシドンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの場合において、その薬物は、抗痙攣薬、例えば、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドンまたはカルバマゼピンである。
【０１１５】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と併用して使用される向知性薬としては、神経伝達物質レベルを調節する薬物（例えば、アセチルコリンエステラーゼまたはコリンエステラーゼインヒビター、コリンレセプターアゴニストまたはセロトニンレセプターアンタゴニスト）、可溶性Ａβ、アミロイド原線維形成またはアミロイド斑負荷のレベルを調節する薬物（例えば、γ−セクレターゼインヒビター、β−セクレターゼインヒビター、抗体療法および分解酵素）およびニューロンの完全性を保護する薬物（例えば、抗酸化物質、キナーゼインヒビター、カスパーゼインヒビターおよびホルモン）が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の化合物と同時投与される他の代表的な候補薬物としては、コリンエステラーゼインヒビター（例えば、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ（登録商標））、ドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標））、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ（登録商標））ガランタミン（ＲＥＭＩＮＹＬ（登録商標））、メトリホネート、フィゾスチグミンおよびＨｕｐｅｒｚｉｎｅ  Ａ）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）アンタゴニストおよびアゴニスト（例えば、デキストロメトルファン、メマンチン、マレイン酸ジゾシルピン（ＭＫ−８０１）、キセノン、レマセミド（ｒｅｍａｃｅｍｉｄｅ）、エリプロディル、アマンタジン、Ｄ−サイクロセリン、フェルバメート、イフェンプロジル、ＣＰ−１０１６０６（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｄｅｌｕｃｅｍｉｎｅならびに米国特許第６，８２１，９８５号および同第６，６３５，２７０号に記載されている化合物）、アンパカイン（ａｍｐａｋｉｎｅｓ）（例えば、シクロチアジド、アニラセタム、ＣＸ−５１６（Ａｍｐａｌｅｘ（登録商標））、ＣＸ−７１７、ＣＸ−５１６、ＣＸ−６１４およびＣＸ−６９１（Ｃｏｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ）、７−クロロ−３−メチル−３−４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジンＳ，Ｓ−ジオキシド（Ｚｉｖｋｏｖｉｃら、１９９５，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．，２７２：３００−３０９；Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、１９９５，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９２：７６６７−７６７１を参照のこと）、３−ビシクロ［２，２，１］ヘプタ−５−エン−２−イル−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド−１，１−ジオキシド（Ｙａｍａｄａ，ら、１９９３，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃ．１３：３９０４−３９１５）；７−フルオロ−３−メチル−５−エチル−１，２，４−ベンゾチアジアジン−Ｓ，Ｓ−ジオキシド；ならびに米国特許第６，６２０，８０８号、ならびに国際特許出願番号ＷＯ９４／０２４７５、ＷＯ９６／３８４１４、ＷＯ９７／３６９０７、ＷＯ９９／５１２４０およびＷＯ９９／４２４５６に記載されている化合物）、ベンゾジアゼピン（ＢＺＤ）／ＧＡＢＡレセプター複合体調節因子（例えば、プロガビド、ゲンガビン（ｇｅｎｇａｂｉｎｅ）、ザレプロンならびに米国特許第５，５３８，９５６号、同第５，２６０，３３１号および同第５，４２２，３５５号に記載されている化合物）；セロトニンアンタゴニスト（例えば、５ＨＴレセプタ��調節因子、５ＨＴ１Ａアンタゴニストまたはアゴニスト（レコゾタン（ｌｅｃｏｚｏｔａｎ）、ならびに米国特許第６，４６５，４８２号、同第６，１２７，３５７号、同第６，４６９，００７号および同第６，５８６，４３６号ならびにＰＣＴ公開番号ＷＯ９７／０３９８２に記載されている化合物が挙げられるがこれらに限定されない）および５−ＨＴ６アンタゴニスト（米国特許第６，７２７，２３６号、同第６，８２５，２１２号、同第６，９９５，１７６号および同第７，０４１，６９５号に記載されている化合物が挙げられるがこれらに限定されない））；ニコチン作用薬（例えば、ナイアシン）；ムスカリン作用薬（例えば、キサノメリン（ｘａｎｏｍｅｌｉｎｅ）、ＣＤＤ−０１０２、セビメリン、タルサクリジン（ｔａｌｓａｃｌｉｄｉｎｅ）、オキシブチニン（ｏｘｙｂｕｔｉｎ）、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）およびダリフェナシン）；Ｂ型モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ  Ｂ）インヒビター（例えば、ラサギリン、セレギリン、デプレニル、ラザベミド（ｌａｚａｂｅｍｉｄｅ）、サフィナミド（ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ）、クロルジリン、パルギリン、Ｎ−（２−アミノエチル）−４−クロロベンズアミド塩酸塩およびＮ−（２−アミノエチル）−５（３−フルオロフェニル）−４−チアゾールカルボキサミド塩酸塩）；ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶインヒビター（例えば、ロフルミラスト（ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）、アロフィリン（ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ）、シロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）、ロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）、ＲＯ−２０−１７２４、テオフィリン、デンブフィリン（ｄｅｎｂｕｆｙｌｌｉｎｅ）、ＡＲＩＦＬＯ、ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ、ＣＤＰ−８４０（トリ−アリールエタン）ＣＰ８０６３３（ピリミドン）、ＲＰ７３４０１（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ）、デンブフィリン（ｄｅｎｂｕｆｙｌｌｉｎｅ）（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）、アロフィリン（ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ）（Ａｌｍｉｒａｌｌ）、ＣＰ−７７，０５９（Ｐｆｉｚｅｒ）、ピリド［２，３ｄ］ピリダジン−５−オン（Ｓｙｎｔｅｘ）、ＥＰ−６８５４７９（Ｂａｙｅｒ）、Ｔ−４４０（Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ）およびＳＤＺ−ＩＳＱ−８４４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ））；Ｇタンパク質；チャネル調節因子；免疫治療薬（例えば、米国特許出願公開番号ＵＳ２００５／０１９７３５６および同ＵＳ２００５／０１９７３７９に記載されている化合物）；抗アミロイドまたはアミロイド低下剤（例えば、バピネオズマブ（ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ）および米国特許第６，８７８，７４２号または米国特許出願公開番号ＵＳ２００５／０２８２８２５もしくは同ＵＳ２００５／０２８２８２６に記載されている化合物）；スタチンおよびペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲＳ）調節因子（例えば、ゲムフィブロジル（ＬＯＰＩＤ（登録商標））、フェノフィブラート（ＴＲＩＣＯＲ（登録商標））、マレイン酸ロシグリタゾン（ＡＶＡＮＤＩＡ（登録商標））、ピオグリタゾン（ＡｃｔｏｓＴＭ）、ロシグリタゾン（ＡｖａｎｄｉａＴＭ）、クロフィブラートおよびベザフィブ���ート）；システイニルプロテアーゼインヒビター；終末糖化産物（ＲＡＧＥ）に対するレセプターのインヒビター（例えば、アミノグアニジン、ピリドキサミン（ｐｙｒｉｄｏｘａｍｉｎｅｍ）カルノシン、フェナジンジアミン、ＯＰＢ−９１９５およびテニルセタム（ｔｅｎｉｌｓｅｔａｍ））；直接または間接的な向神経剤（例えば、Ｃｅｒｅｂｒｏｌｙｓｉｎ（登録商標）、ピラセタム、オキシラセタム、ＡＩＴ−０８２（Ｅｍｉｌｉｅｕ，２０００，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．５７：４５４））；ベータ−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）インヒビター、α−セクレターゼ、イムノフィリン、カスパーゼ−３インヒビター、Ｓｒｃキナーゼインヒビター、組織プラスミノゲンアクチベーター（ＴＰＡ）アクチベーター、ＡＭＰＡ（アルファ−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸）調節因子、Ｍ４アゴニスト、ＪＮＫ３インヒビター、ＬＸＲアゴニスト、Ｈ３アンタゴニストおよびアンギオテンシンＩＶアンタゴニストが挙げられる。他の向知性薬としては、アセチル−１−カルニチン、シチコリン（ｃｉｔｉｃｈｏｌｉｎｅ）、フペルジン（ｈｕｐｅｒｚｉｎｅ）、ＤＭＡＥ（ジメチルアミノエタノール）、Ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｅｉｒｉ抽出物、Ｓａｇｅ抽出物、Ｌ−アルファグリセリルホスホリルコリン、Ｇｉｎｋｏ  ｂｉｌｏｂａおよびＧｉｎｋｏ  ｂｉｌｏｂａの抽出物、Ｖｉｎｐｏｃｅｔｉｎｅ、ＤＨＡ、向知性薬（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃｓ）（Ｐｈｅｎｙｌｔｒｏｐｉｎ、Ｐｉｋａｔｒｏｐｉｎ（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ＬＬＣ，Ｓｃｏｔｔ  Ｃｉｔｙ，ＭＯ製）、ベシピルジン（ｂｅｓｉｐｉｒｄｉｎｅ）、リノピルジン、シボピルジン（ｓｉｂｏｐｉｒｄｉｎｅ）、エストロゲンおよびエストロゲン様化合物を含む）、イデベノン、Ｔ−５８８（Ｔｏｙａｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｊａｐａｎ）およびＦＫ９６０（Ｆｕｊｉｓａｗａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）が挙げられるがこれらに限定されない。米国特許第５，２１９，８５７号、同第４，９０４，６５８号、同第４，６２４，９５４号および同第４，６６５，１８３号に記載されている化合物もまた、本明細書中に記載されるような向知性薬として有用である。上記の機構の１つ以上を介して作用する向知性薬もまた、本発明の範囲内である。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および向知性薬は、相加的に、またはいくつかの実施形態において、相乗的に作用する。いくつかの実施形態において、向知性薬および本発明の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、動物に同時投与される場合、本発明の化合物または本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩の有効量は、向知性薬が投与されない場合の有効量より少ない。いくつかの実施形態において、向知性薬および式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、動物に同時投与される場合、向知性薬の有効量は、本発明の化合物または薬学的に許容可能な塩が投与されない場合の有効量より少ない。いくつかの実施形態において、向知性薬および本発明の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、それらが同時投与されない場合の有効量より少ない用量で動物に同時投与される。これらの場合において、理論に拘束されないが、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と向知性薬とは、相乗的に作用すると考えられる。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、他の薬学的に活性な薬剤は、アルツハイマー病、または認知症などのアルツハイマー病と関連する状態を処置するために有用な薬剤である。アルツハイマー病を処置するために有用な例示的な薬剤としては、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチンおよびタクリンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、１回の投与または１つの組成物において、別の薬学的に活性な薬剤とともに投与される。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、同じ組成物内に有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および有効量の別の薬学的に活性な薬剤を含む組成物が、投与され得る。
【０１２０】
別の実施形態において、有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含む組成物および有効量の別の薬学的に活性な薬剤を含む別個の組成物が、同時に投与され得る。別の実施形態において、有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、有効量の別の薬学的に活性な薬剤の投与の前または後に投与される。この実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、他の薬学的に活性な薬剤がその治療効果を発揮している間に投与されるか、または他の薬学的に活性な薬剤は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、その予防効果または治療効果を発揮している間に投与される。
【０１２１】
したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、有効量の本発明の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、組成物は、第２の薬学的に活性な薬剤をさらに含む。
【０１２２】
別の実施形態において、組成物は、１つ以上の他の抗うつ薬、抗不安剤、抗精神病剤または向知性薬からなる群から選択される薬学的に活性な薬剤をさらに含む。組成物における使用に適した抗うつ薬、抗不安剤、抗精神病剤および向知性薬としては、上で提供された、抗うつ薬、抗不安剤、抗精神病剤および向知性薬が挙げられる。
【０１２３】
別の実施形態において、薬学的に許容可能なキャリアは、経口投与にとって適当なものであり、組成物は、経口剤形を含む。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の１つ以上の化合物は、抗うつ薬処置、抗精神病薬処置および／または抗痙攣薬処置と併用して投与される。
【０１２５】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、１つ以上の選択的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩｓ）（例えば、フルオキセチン、シタロプラム、シュウ酸エスシタロプラム、マレイン酸フルボキサミン、パロキセチンまたはセルトラリン）、三環式抗うつ薬（例えば、デシプラミン、アミトリプチリン、アモキサピン（ａｍｏｘｉｐｉｎｅ）、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、ドチエピン、ブトリプチリン、イプリンドールまたはロフェプラミン）、アミノケトンクラス化合物（例えば、ブプロピオン）と併用して投与される；いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、モノアミンオキシダーゼインヒビター（ＭＡＯＩ）（例えば、フェネルジン、イソカルボキサジドまたはトラニルシプロミン）、セロトニンおよびノルエピネフリン（ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｅｒｉｎｅ）再取り込みインヒビター（ＳＮＲＩ）（例えば、ベンラファキシン、ネファゾドン、ミルナシプラン、デュロキセチン）、ノルエピネフリン再取り込みインヒビター（ＮＲＩ）（例えば、レボキセチン）、５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト（例えば、ブスピロン）、５−ＨＴ２Ａレセプターアンタゴニスト（例えば、ネファゾドン）、定型抗精神病薬または非定型抗精神病薬と併用して投与される。そのような抗精神病薬の例としては、脂肪族フェノチアジン、ピペラジンフェノチアジン、ブチロフェノン、置換ベンズアミドおよびチオキサンチンが挙げられる。そのような薬物の追加の例としては、ハロペリドール、オランザピン、クロザピン、リスペリドン、ピモジド、アリピプラゾールおよびジプラシドンが挙げられる。いくつかの場合において、その薬物は、抗痙攣薬、例えば、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドンまたはカルバマゼピンである。いくつかの場合において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、抗うつ薬、抗精神病薬、抗痙攣薬またはそれらの組み合わせである少なくとも２つの薬物と併用して投与される。
【０１２６】
薬学的組成物
いくつかの実施形態において、本発明は、薬学的に許容可能なキャリアおよび賦形剤とともに式（Ｉ）または（ＩＩ）の１つ以上の化合物を含む薬学的組成物を提供する。その薬学的組成物は、固体、半固体または液体の調製物の形態、好ましくは、液剤、懸濁剤、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル、シロップ剤、坐剤、エアロゾルまたは徐放送達系の形態であり得る。これらの組成物は、種々の経路（経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、直腸および鼻腔内を含む）によって投与され得、好ましくは、単位剤形で製剤化され、各製剤は、約１〜約１０００ｍｇ、好ましくは、１〜６００ｍｇの活性成分を含む。本発明の化合物は、遊離塩基の形態、または酸付加塩、好ましくは、薬学的に許容可能な酸との塩としてであり得る。本発明は、化合物Ｉの分離された異性体およびジアステレオマーまたはそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）も含む。薬学的組成物を調製するための原理および方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ（ＰＡ）に記載されている。
【０１２７】
任意の望ましい形態（例えば、塩の形態、結晶形など）での式（Ｉ）または（ＩＩ）の１つ以上の化合物は、動物に投与されるとき、そのままで（ｎｅａｔ）、または生理的に許容可能なキャリアもしくはビヒクルを含む薬学的組成物の構成要素として、投与され得る。そのような本発明の薬学的組成物は、標準的な方法を用いて、例えば、上記化合物および生理的に許容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤を混合して、調製され得る。混合は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および生理的に許容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤を混合するための周知の方法を用いて達成され得る。
【０１２８】
適切な形態で提供される薬学的組成物（すなわち、式（Ｉ）または（ＩＩ）の１つ以上の化合物を含む薬学的組成物）は、経口的に投与され得る。あるいはまたはさらに、提供される薬学的組成物は、他の任意の好都合な経路、例えば、非経口的に（例えば、皮下、静脈内など、点滴またはボーラス注射など）、上皮または粘膜皮膚の裏打ち（例えば、口、直腸、膣および腸管の粘膜など）などを通じての吸収などによって投与され得る。投与は、全身性または局所性であり得る。例えば、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセルおよびカプセル内への被包を含む様々な公知の送達系が、使用され得る。
【０１２９】
投与の方法としては、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮的、直腸、吸入による投与、または局所的、特に、耳、鼻、眼もしくは皮膚への投与が挙げられるが、これらに限定されない。場合によっては、投与は、血流中への化合物（および／またはその１つ以上の代謝産物）の放出をもたらす。投与様式は、医師に一任され得る。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、提供される薬学的組成物は、経口的に投与される；いくつかの実施形態において、提供される薬学的組成物は、静脈内に投与される。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、提供される薬学的組成物を局部的に投与することが望ましいことがある。これは、例えば、手術中の局部的な注入、局所的適用、例えば、手術後の創傷被覆材と併せた適用によって、注射によって、カテーテルを用いて、坐剤もしくは浣腸（ｅｄｅｍａ）を用いて、または移植物（前記移植物は、シラスティック（ｓｉａｌａｓｔｉｃ）膜などの膜または繊維を含む、多孔性、非多孔性またはゼラチン状の材料である）を用いて達成され得る。
【０１３２】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を中枢神経系、循環器系または消化管に任意の適当な経路によって導入することが望ましいことがあり、その経路としては、脳室内、髄腔内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）注射、傍脊椎注射、硬膜外注射、浣腸および末梢神経近傍への注射による経路が挙げられる。脳室内注射は、脳室内カテーテル、例えば、オマヤレザバーなどのレザバーに取り付けられたカテーテルによって、容易になり得る。
【０１３３】
例えば、吸入器もしくは噴霧器およびエアロゾル化剤を含む製剤を使用することによるか、またはフルオロカーボンもしくは合成肺サーファクタントにおける灌流による、肺投与も使用され得る。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、従来の結合剤および賦形剤（例えば、トリグリセリド）とともに坐剤として製剤化され得る。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の１つ以上の化合物は、ベシクル、特に、リポソームとして送達され得る（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３，１９９０ならびにＴｒｅａｔら、Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  ３１７−３２７および３５３−３６５，１９８９を参照のこと）。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の１つ以上の化合物は、徐放性の系または持効性の系で送達され得る（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５−１３８，１９８４を参照のこと）。Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３，１９９０による総説において考察されている他の徐放性または持効性の系が、使用され得る。いくつかの実施形態において、ポンプが使用され得る（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３，１９９０；Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１，１９８７；Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８：５０７，１９８０；およびＳａｕｄｅｋら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ  Ｍｅｄ．３２１：５７４，１９８９）。別の実施形態において、重合体材料が、使用され得る（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ（Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｗｉｓｅ  ｅｄｓ．，１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（Ｓｍｏｌｅｎ  ａｎｄ  Ｂａｌｌ  ｅｄｓ．，１９８４）；Ｒａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｐｅｐｐａｓ，Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２：６１，１９８３；Ｌｅｖｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２８：１９０，１９３５；Ｄｕｒｉｎｇら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒａｌ．２５：３５１，１９８９；およびＨｏｗａｒｄら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５，１９８９を参照のこと）。
【０１３６】
上で述べたように、提供される薬学的組成物は、必要に応じて、適当な量の生理的に許容可能な賦形剤を含み得る。例示的な生理的に許容可能な賦形剤は、水および油（石油起源、動物起源、植物起源または合成起源の油（例えば、落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油など）を含む）などの液体であり得る。例えば、有用な生理的に許容可能な賦形剤は、食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイドケイ酸、尿素などであり得る。あるいはまたはさらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤および着色剤が、使用され得る。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、動物に投与されるときに無菌である生理的に許容可能な賦形剤が、利用される。そのような生理的に許容可能な賦形剤は、望ましくは、製造および貯蔵の条件下において安定であり、代表的には、微生物の汚染作用から保護され得る。水は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が静脈内投与されるときに、特に有用な賦形剤である。食塩水溶液ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液もまた、特に、注射可能な液剤のための、液体賦形剤として使用され得る。適当な生理的に許容可能な賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、イネ、穀粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなども挙げられる。提供される薬学的組成物は、必要に応じて、少量の湿潤剤もしくは乳化剤またはｐＨ緩衝剤も含み得る。
【０１３８】
液体キャリアは、液剤、懸濁剤、エマルジョン、シロップ剤およびエリキシル剤を調製する際に使用され得る。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、薬学的に許容可能な液体キャリア（例えば、水、有機溶媒、その両方の混合物）または薬学的に許容可能な油もしくは脂肪に溶解され得るか、または懸濁され得る。そのような液体キャリアは、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味料、香味料、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節物質、安定剤または浸透圧（ｏｓｍｏ）調節物質をはじめとした他の適当な薬学的添加物を含み得る。経口投与用および非経口投与用の液体キャリアの適当な例としては、水（特に、上記のような添加物、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム溶液を含むセルロース誘導体を含む水）、アルコール（１価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを含む）およびそれらの誘導体ならびに油（例えば、分画されたやし油および落花生油）が挙げられる。非経口投与の場合、キャリアは、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルでもあり得る。無菌の液体キャリアは、非経口投与用の無菌の液体形態の組成物として使用される。加圧組成物用の液体キャリアは、ハロゲン化炭化水素または他の薬学的に許容可能な噴霧剤であり得る。
【０１３９】
提供される薬学的組成物は、液剤、懸濁剤、エマルジョン、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル、液体を含むカプセル、散剤、持効性製剤、坐剤、エマルジョン、エアロゾル、スプレー、懸濁剤の形態、または使用に適した他の任意の形態をとり得る。いくつかの実施形態において、カプセルの形態の薬学的組成物が、提供される。適当な生理的に許容可能な賦形剤の他の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １４４７−１６７６（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，１９ｔｈ  ｅｄ．１９９５）に記載されている。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物（適切な形態のもの）は、ヒトへの経口投与に適応した組成物として、通例の手順に従って製剤化される。経口送達用の組成物は、例えば、錠剤、舐剤、頬側用形態、トローチ剤、水性もしくは油性の懸濁剤もしくは液剤、顆粒剤、散剤、エマルジョン、カプセル、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であり得る。経口的に投与される組成物は、薬学的に美味な調製物を提供するために、１つ以上の薬剤、例えば、甘味剤（例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリン）；香味料（例えば、ペパーミント、ウインターグリーン油またはサクランボ）；着色剤；および保存剤を含み得る。散剤では、キャリアは、微粉化された化合物またはその化合物の薬学的に許容可能な塩との混合物である微粉化された固体であり得る。錠剤では、化合物またはその化合物の薬学的に許容可能な塩は、必要な圧縮特性を有するキャリアと適当な比率で混合され、所望の形状およびサイズに成形される。それらの散剤および錠剤は、最大約９９％の化合物またはその化合物の薬学的に許容可能な塩を含み得る。
【０１４１】
カプセルは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の１つ以上の化合物と、不活性な充填剤および／または希釈剤（例えば、薬学的に許容可能なデンプン（例えば、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカのデンプン）、糖、人工甘味剤、粉末セルロース（例えば、結晶性および微結晶性セルロース）、穀粉、ゼラチン、ゴムなどとの混合物を含み得る。
【０１４２】
錠剤の製剤は、従来の圧縮法、湿式造粒法または乾式造粒法によって作製され得、薬学的に許容可能な希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面改変剤（界面活性剤を含む）、懸濁剤または安定化剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アラビアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｓｉｌｉｃａｔｅｓ）、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ろうおよびイオン交換樹脂が挙げられるがこれらに限定されない）を利用し得る。表面改変剤は、非イオン性および陰イオン性の表面改変剤を含む。表面改変剤の代表的な例としては、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリル（ｃｅｔｏｓｔｅａｒｌ）アルコール、セトマクロゴール乳化ろう、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウムおよびトリエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４３】
さらに、提供される薬学的組成物は、錠剤または丸剤の形態のとき、コーティングされることにより、消化管内での崩壊および吸収を遅延させることができ、それによって、長時間にわたる持効性作用がもたらされる。浸透圧的に活性な駆動化合物を囲む選択的に透過性の膜もまた、経口的に投与される組成物にとって適している。これらの後者のプラットフォームでは、カプセルを囲む環境由来の流体が、駆動化合物によって吸収され得、そのカプセルが膨張することにより、開口部を通って薬剤または薬剤組成物が放出される。これらの送達プラットフォームは、即時放出製剤の急上昇するプロファイルとは対照的に、本質的に零次の送達プロファイルを提供し得る。モノステアリン酸グリセリンまたはステアリン酸グリセリンなどの遅延材料もまた使用され得る。経口用組成物は、標準的な賦形剤（例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロースおよび炭酸マグネシウム）を含み得る。いくつかの実施形態において、賦形剤は、製薬グレードである。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の１つ以上の化合物（適切な形態のもの）は、静脈内投与用に製剤化され得る。代表的には、静脈内投与用の組成物は、無菌の等張性水性緩衝液を含む。その組成物は、必要であれば、可溶化剤も含み得る。静脈内投与用の組成物は、必要に応じて、注射部位の疼痛を和らげるためにリグノカインなどの局所麻酔剤を含み得る。一般に、成分は、別々に供給されるか、あるいは、例えば、凍結乾燥された粉末または活性な薬剤の量が記載されているアンプルもしくは小袋（ｓａｃｈｅｔｔｅ）などの密閉された容器内の水を含まない濃縮物として、単位剤形において共に混合される。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、点滴によって投与される場合、それは、例えば、無菌の製薬グレードの水または食塩水を含む点滴ボトルとともに分配され得る。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、注射によって投与される場合、投与前に成分を混合することができるように、注射用の滅菌水または食塩水のアンプルが提供され得る。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の１つ以上の化合物（適切な形態のもの）は、経皮パッチを使用することによって、経皮的に投与され得る。経皮投与は、身体表面、ならびに上皮および粘膜の組織を含む身体の通路（ｂｏｄｉｌｙ  ｐａｓｓａｇｅ）の内層を通過する投与を含む。そのような投与は、ローション、クリーム、泡沫、パッチ、懸濁剤、液剤および坐剤（例えば、直腸または膣）における本化合物（ｐｒｅｓｅｎｔ）を用いて行われ得る。
【０１４６】
経皮投与は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の１つ以上の化合物（適切な形態のもの）およびキャリアを含む経皮パッチを使用することによって達成され得、そのキャリアは、化合物またはその化合物の薬学的に許容可能な塩に対して不活性であり、皮膚に対して無毒性であり、皮膚を介した血流中への全身吸収のための薬剤の送達を可能にするものである。そのキャリアは、任意の数の形態（例えば、クリームもしくは軟膏、ペースト、ゲルまたは閉鎖デバイス）をとり得る。クリームまたは軟膏は、粘性の液体、または水中油型もしくは油中水型の半固体のエマルジョンであり得る。活性成分を含む石油中または親水性石油中に分散された吸収性粉末からなるペーストも適当であり得る。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含むレザバー（キャリアを含むまたは含まない）または活性成分を含むマトリックスを覆う半透膜などの種々の閉鎖デバイスを使用することにより、化合物またはその化合物の薬学的に許容可能な塩が血流中に放出され得る。
【０１４７】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の１つ以上の化合物（適切な形態のもの）は、従来の坐剤の形態で直腸または膣に投与され得る。坐剤製剤は、カカオバター（坐剤の融点を変更させるためにろうを加えてまたは加えずに）およびグリセリンを含む従来の材料から作製され得る。様々な分子量のポリエチレングリコールなどの水溶性坐剤基剤もまた使用され得る。
【０１４８】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の１つ以上の化合物（適切な形態のもの）は、徐放性もしくは持効性放出の手段によって、または当業者に公知の送達デバイスによって投与され得る。そのような剤形は、所望の放出プロファイルを提供するように、例えば、ヒドロキシプロピルメチル（ｈｙｄｒｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌ）セルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧システム、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、ミクロスフェアまたはそれらの組み合わせを様々な比率で用いて、１つ以上の活性成分の徐放性または持効性放出を提供するために使用され得る。本明細書中に記載されるものをはじめとした、当業者に公知の適当な徐放性または持効性の製剤は、本発明の活性成分とともに使用するために容易に選択され得る。したがって、本発明は、経口投与に適した単一の単位剤形（例えば、徐放性または持効性の放出に適応した、錠剤、カプセル、ジェルカプセルおよびカプレットであるがこれらに限定されない）を包含する。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、徐放性または持効性の組成物は、α７ニコチン性アセチルコリンレセプターの活性に関連する１つ以上の障害、疾患または状態を処置するかまたは予防する最小量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含む。徐放性または持効性の組成物の利点としては、薬物の活性の延長、投薬頻度の低下および処置される動物による服薬率の上昇が挙げられる。さらに、徐放性または持効性の組成物は、作用開始時間または他の特徴（例えば、化合物またはその化合物の薬学的に許容可能な塩の血中濃度）に都合良く影響し得るので、有害な副作用の発生率を低下させ得る。
【０１５０】
徐放性または持効性の組成物は、最初に、所望の治療的または予防的な効果を迅速にもたらすある量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の１つ以上の化合物を放出し得、そして長時間にわたって、このレベルの治療的または予防的な効果を維持する残りの量の化合物を徐々にかつ継続的に放出し得る。一定レベルの化合物を体内に維持するために、代謝されて身体から排出される化合物の量を置き換える速度でその化合物はその剤形から放出され得る。活性成分の徐放性または持効性の放出は、様々な条件によって刺激され得、その条件としては、ｐＨの変化、温度、酵素の濃度もしくは利用可能性の変化、水の濃度もしくは利用可能性、または他の生理学的な条件もしくは化合物が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５１】
ある特定の実施形態において、提供される薬学的組成物は、α７ニコチン性アセチルコリンレセプターの活性（または不活性）に関連する１つ以上の障害、疾患または状態を処置する際に有効である量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を送達する。本発明によれば、最適な投薬量の範囲の特定を助けるために、インビトロまたはインビボアッセイが必要に応じて使用され得る。使用される正確な用量は、投与経路、条件、処置される状態の重症度、ならびに処置される個体に関する様々な身体的因子にも左右され得、医療関係者の判断に従って決定され得る。等しい投薬量が、様々な時間にわたって投与され得、その時間としては、約２時間ごと、約６時間ごと、約８時間ごと、約１２時間ごと、約２４時間ごと、約３６時間ごと、約４８時間ごと、約７２時間ごと、約１週間ごと、約２週間ごと、約３週間ごと、約１ヶ月ごとおよび約２ヶ月ごとが挙げられるがこれらに限定されない。完成した治療過程に対応する投薬の回数および頻度は、医療関係者の判断に従って決定される。本明細書中に記載される有効な投薬量は、代表的には、投与される総量のことを指し；すなわち、式（Ｉ）または（ＩＩ）の１つより多い化合物が投与される場合、有効な投薬量は、投与される総量に相当する。
【０１５２】
本明細書中に記載されるように使用するための式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の有効量は、代表的には、１日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約６００ｍｇ／ｋｇ体重、いくつかの実施形態において、１日あたり約１ｍｇ／ｋｇ〜約６００ｍｇ／ｋｇ体重、別の実施形態において、１日あたり約１０ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ体重、別の実施形態において、１日あたり約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重、別の実施形態において、１日あたり約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、別の実施形態において、１日あたり約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、別の実施形態において、１日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、別の実施形態において、１日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、別の実施形態において、１日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重に及ぶ。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、単位剤形で、例えば、錠剤、カプセル、散剤、液剤、懸濁剤、エマルジョン、顆粒剤または坐剤として提供される。そのような形態において、その組成物は、適切な量の活性成分を含む単位用量に細分される；その単位剤形は、パッケージ化された組成物、例えば、パックに入れられた散剤、バイアル、アンプル、充填済みの注射器または液体を含む小袋であり得る。単位剤形は、例えば、カプセルもしくは錠剤自体であり得るか、またはパッケージ型での適切な数のそのような任意の組成物であり得る。そのような単位剤形は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇを含み得、単一用量または２つ以上の分割量で投与され得る。処置される患者の種、体重および状態ならびに医薬に対する患者の個別の応答に応じて、投薬量の変動が必然的に生じ得る。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、単位剤形は、約０．０１〜約１０００ｍｇである。別の実施形態において、単位剤形は、約０．０１〜約５００ｍｇであり；別の実施形態において、単位剤形は、約０．０１〜約２５０ｍｇであり；別の実施形態において、単位剤形は、約０．０１〜約１００ｍｇであり；別の実施形態において、単位剤形は、約０．０１〜約５０ｍｇであり；別の実施形態において、単位剤形は、約０．０１〜約２５ｍｇであり；別の実施形態において、単位剤形は、約０．０１〜約１０ｍｇであり；別の実施形態において、単位剤形は、約０．０１〜約５ｍｇであり；別の実施形態において、単位剤形は、約０．０１〜約１０ｍｇである。
【０１５５】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、ヒトにおいて使用する前に、所望の治療的または予防的な活性についてインビトロまたはインビボにおいてアッセイされ得る。動物モデル系を用いて、安全性および有効性が証明され得る。
【０１５６】
合成および調製
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれらの前駆体は、いくつかの合成経路を通じて調製され得、その経路の中のものが、下記のスキーム１〜５に例証され、ここで、Ｒ”は、式ＩにおけるＲ”の定義または式ＩＩのピラゾール部分に結合しているフッ素原子のいずれかを包含する：
ａ）スキーム１
【０１５７】
【化４３】
2011528372.tif 000044
スキーム１によれば、ω−ハロアルカノイルクロリド１（本明細書ではω−ブロモアルカノイルクロリドで例証される）を、塩基（例えば、トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基（ジイソプロピルエチルアミン）または無機塩基、例えば、炭酸カリウムであるがこれらに限定されない）の存在下、溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチルなどまたはそれらの混合物であるがこれらに限定されない）中において、適当な複素環式アミン２と反応させることにより、カップリングアミド生成物３を得る（それは、単離および精製されてもよいし、されなくてもよい）。次いで、アミド３を、さらなる塩基（例えば、トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基）の存在下または非存在下において、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドであるがこれらに限定されない）中で、アミンＸ（これは、過剰量で使用されてもよいし、そうでなくてもよい）と反応させることにより、式（Ｉ）または（ＩＩ）の主題化合物を得る。
【０１５８】
ｂ）スキーム２
【０１５９】
【化４４】
2011528372.tif 000045
スキーム２によれば、ω−ハロアルカン酸を、溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物）中において、ある試剤（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾールであるがこれに限定されない）を用いて適切に活性化させ、適当な複素環式アミンと反応させることにより、中間体ω−ハロアルカン酸アミド３を得る（それは、単離および精製されてもよいし、されなくてもよい）。次いで、アミド３を、さらなる塩基（例えば、トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基）の存在下または非存在下において、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドであるがこれらに限定されない）中でアミンＸ（これは、過剰量で使用されてもよいし、そうでなくてもよい）と反応させることにより、式（Ｉ）または（ＩＩ）の主題化合物を得る。
【０１６０】
ｃ）スキーム３
【０１６１】
【化４５】
2011528372.tif 000046
スキーム３によれば、ω−アミノアルカン酸を、溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物）中において、ある試剤（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾールであるがこれに限定されない）を用いて適切に活性化させ、適当な複素環式アミンと反応させることにより、式（Ｉ）または（ＩＩ）の主題化合物を得る。
ｄ）スキーム４
【０１６２】
【化４６】
2011528372.tif 000047
スキーム４によれば、ω−アミノアルカン酸５を、溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物）中において、ある試剤（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾールであるがこれに限定されない）を用いて適切に活性化させ、適当なブロモ複素環式アミンと反応させることにより、式７のブロモヘテロアリールアミドを得て、次いで、それをクロスカップリング条件、例えば、鈴木条件下においてさらに反応させることにより、式（Ｉ）または（ＩＩ）の主題化合物を得る。
【０１６３】
ｅ）スキーム５は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に対する前駆体である鎖置換された酸５の合成に対する１つの可能性のある経路を示している。
【０１６４】
【化４７】
2011528372.tif 000048
スキーム５によれば、アルキル置換されたマロン酸ジエステルを、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中において塩基（例えば、水素化ナトリウムであるがこれに限定されない）で処理し、α，ω−ジハロアルカンと反応させる。このようにして得られた二置換マロン酸ジエステルを加水分解し、強酸、例えば、臭化水素酸で処理することによってモノ脱炭酸する。次いで、例えば、メタノールおよび触媒量の酸で処理することによって、エステル化を行う。ω−ハロゲンの置換は、トルエンのような（この溶媒に限定されない）溶媒中で加熱された適当なアミンを使用することによって達成され得る。最後に、水性塩基によるエステル官能基の加水分解によって、式５の中間体を得て、それを記載されるように活性化することにより、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を得ることができる。
【０１６５】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、それらの光学異性体またはジアステレオマーは、周知の手順（キラルマトリックスによるクロマトグラフィおよび分別結晶が挙げられるがこれらに限定されない）に従って、精製され得るか、または分離され得る。
【実施例】
【０１６６】
例示
実験手順−化合物の合成
総論
別段特定されない限り、すべての核磁気共鳴スペクトルは、ＰＦＧ  ＡＴＢ  Ｂｒｏａｄｂａｎｄプローブを備えたＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｐｌｕｓ  ４００ＭＨｚ分光計を用いて記録された。
【０１６７】
ＨＰＬＣ−ＭＳ解析は、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ３．５μｍ  ２．１×５０ｍｍカラムを使用して、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ（ＥＳイオン化）およびＷａｔｅｒｓ  ＰＤＡ  ２９９６を備えたＷａｔｅｒｓ２７９５分離モジュールを用いて行われた。実施例において「メタノール勾配」が明記されるとき、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ３ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ  ５０×２．０ｍｍを使用した。
【０１６８】
実施例に記載されるラン時間において、５／９５から９５／５の勾配で０．１％ギ酸／水および０．１％ギ酸／アセトニトリルを１ｍＬ／分の流速で用いて；または５／９５から９５／５の勾配で０．１％ギ酸／水および０．１％ギ酸／メタノールを０．８ｍＬ／分の流速で用いて、勾配を行った（「メタノール勾配」）。
【０１６９】
Ｓｕｐｅｌｃｏ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＨＳ  Ｃ１８  ５．０μｍ  １０×２１．２ｍｍカラムを使用して、二成分Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｍｏｄｕｌｅ  Ｗａｔｅｒｓ２５２５ポンプを備え、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ（ＥＳ）またはＷａｔｅｒｓ  ２４８７  ＤＡＤに連結された、Ｗａｔｅｒｓ２７６７システムを用いて分取ＨＰＬＣを行った。
【０１７０】
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ，２×２５ｃｍを備えたＷａｔｅｒｓ２７６７システムを用いて、分取キラルＨＰＬＣを行った。勾配溶出剤は、ヘキサン／ｎ−プロピルアルコール中の１０％メタノール（ｍｅｔｈａｂｏｌ）／エタノール  ８／２  ｎ−プロピルアルコールから調製されたものだった。
【０１７１】
別段述べられない限り、すべてのカラムクロマトグラフィは、Ｓｔｉｌｌ，Ｃ．；Ｊ．Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  ４３，２９２３（１９７８）の方法に従って行われた。すべてのＴＬＣ解析は、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ  ６０  Ｆ２５４）において行われ、２５４ｎｍにおけるＵＶ可視化およびＫＭｎＯ４またはニンヒドリン染色によってスポットを明らかにした。
【０１７２】
アレイ合成について明記されるとき、Ｂｕｃｈｉ  Ｓｙｎｃｏｒｅ（登録商標）システムにおいて加熱を行った。
【０１７３】
すべてのマイクロ波反応は、ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒオーブンにおいて行われた。
実験手順を通して使用される省略形
ＡｃＯＥｔ          酢酸エチル
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＣＥ              １，２−ジクロロエタン
ＤＭＥＡ            Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン
ＤＭＦ              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ，ｄｍｓｏ  ジメチルスルホキシド
ＤＡＭ              Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＳＣＸ              強力な陽イオン交換体
ＴＥＡ              トリエチルアミン
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＴＬＣ              薄層クロマトグラフィ
ＬＣ−ＭＳ          液体クロマトグラフィ−質量分析
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィ
一般的な３−アミノ−５−アリール／ヘテロアリールピラゾール合成
実施例において使用される３−アミノ−５−アリール／ヘテロアリールピラゾールは、商業的に入手可能であるか、または以下のスキームに示される経路を用いて合成された：
【０１７４】
【化４８】
2011528372.tif 000049
アリール／ヘテロアリールβ−ケトニトリル合成（Ａ１）のための一般的手順：
【０１７５】
【化４９】
2011528372.tif 000050
アリールメチルカルボキシレートまたはヘテロアリールメチルカルボキシレートは、商業的に入手可能であるか、または以下の標準的な手順に従って合成された：アリールカルボン酸またはヘテロアリールカルボン酸（３２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、硫酸（１ｍＬ）を加えた。その混合物を一晩還流し、その後、溶媒を減圧下で蒸発させ；粗生成物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させ、そして粗生成物をさらに精製せずに使用した。
【０１７６】
Ｎ２下の乾燥トルエン（６ｍＬ）中の、アリールメチルカルボキシレートまたはヘテロアリールメチルカルボキシレート（６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中５０〜６０％分散物，６２４ｍｇ，１３ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。その混合物を８０℃で加熱し、次いで、乾燥ＣＨ３ＣＮを滴下した（１．６ｍＬ，３０．８ｍｍｏｌ）。その反応物を１８時間にわたって加熱し、通常、その生成物を反応混合物からＮａ塩として沈殿させた。
【０１７７】
次いで、その反応物を室温まで冷却し、形成された固体を濾過し、次いで、水に溶解した。次いで、その溶液を２〜６のｐＨ（アリール／ヘテロアリール系上の環置換に応じる）に、２Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、生成物を沈殿させ、濾過して取り出した。沈殿が生じない場合は、生成物をＤＣＭで抽出した。
【０１７８】
ワークアップの後、その生成物を通常、さらに精製せずに、以下の工程において使用した。全体的な収率は、４０〜８０％だった。
【０１７９】
アリール／ヘテロアリールβ−ケトニトリル合成のための一般的手順（経路Ａ１の２）：
【０１８０】
【化５０】
2011528372.tif 000051
アリール−またはヘテロアリール−カルボン酸メチルエステルは、商業的に入手可能であるか、または一般的手順Ａ１に記載されるような標準的な手順のもとで合成された。
【０１８１】
窒素下の−７８℃に冷却されたトルエン（１ｍｍｏｌ／ｍＬ，５当量）中の乾燥アルカンニトリルの溶液に、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６Ｎ，３．５当量）を滴下した。その混合物を−７８℃において２０分間にわたって撹拌したまま放置し、次いで、トルエン中のアリールメチルカルボキシレートまたはヘテロアリールメチルカルボキシレートの溶液（０．７５ｍｍｏｌ／ｍＬ，１当量）を加え、その反応物を室温にした。約２０分後に反応が完了したら、その混合物を０℃まで冷却し、ｐＨ２になるまでＨＣｌ  ２Ｎを加えた。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、表題の生成物が得られ、通常、それをさらに精製せずに使用した。
【０１８２】
アリールアミノピラゾール合成のための一般的手順（経路Ａ２）：
【０１８３】
【化５１】
2011528372.tif 000052
無水ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のβ−ケトニトリル（７．５ｍｍｏＬ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．４４ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を１８時間にわたって加熱還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。
【０１８４】
有機相を減圧下で濃縮することにより、粗生成物が得られ、それをＳｉＯ２カラムまたはＥｔ２Ｏからの沈殿によって精製した。通常、収率は、６５〜９０％だった。
【０１８５】
ヒドロキシ−アリール−またはヒドロキシ−ヘテロアリール−カルボン酸からメチルエステル−一般的手順
４−ヒドロキシ−安息香酸（通常、２４．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、硫酸（１ｍＬ／ｇ基質）を加えた。その混合物を一晩還流し、その後、溶媒を減圧下で蒸発させ；その粗生成物をＤＣＭに溶解し、塩基性ｐＨになるまで飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させ、その生成物をさらに精製せずに使用した。収率は、８０〜９０％だった。
【０１８６】
ヒドロキシ−アリール−またはヒドロキシ−ヘテロアリール−カルボン酸メチルエステルからＦ２ＣＨＯ−アリール−またはヘテロアリールカルボン酸メチルエステル−一般的手順
Ｎ２雰囲気下、２首丸底フラスコにおいて、４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルまたは４−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステル（１．０当量）およびクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１．２当量）をＤＭＦ（２０〜２５ｍＬ）に溶解し；炭酸カリウム（１．２当量）を加え、ＬＣ−ＭＳによって出発物質の完全な変換が観察されるまで、その混合物を１２５℃で加熱した。次いで、その混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し；有機相を乾燥し、減圧下で除去し、粗生成物をＳｉカラムに通して精製することにより、生成物を得た（２０〜７０％の収率）。
【０１８７】
以下の表１には、上に記載した一般的手順に従って調製された一連のＦ２ＣＨＯ−アリール−またはＦ２ＣＨＯ−ヘテロアリール−カルボン酸メチルエステルの調製において得られた収率および解析データが報告されている。
【０１８８】
【表１】
2011528372.tif 000053
３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−３−オキソ−プロピオニトリル
この生成物は、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステルから出発して一般的手順Ａ１に従って得られた：
収率３９％
Ｃ１０Ｈ７Ｎ３Ｏ質量（計算値）［１８５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝１８６［Ｍ−Ｈ］＝１８４
ＬＣ  Ｒｔ＝０．２３，１００％（３分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ：（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  ４．７２（２Ｈ，ｓ），７．６１−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｓ），９．４０（ｓ，１Ｈ）。
【０１８９】
５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
表題化合物は、３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−３−オキソ−プロピオニトリルから出発して一般的手順Ａ２に従って合成された：
収率：８４％
Ｃ１０Ｈ９Ｎ５質量（計算値）［１９９］；（実測値）［Ｍ＋１］＝２００
ＬＣＭＳ，（５分間の方法，ＲＴ＝０．２１分，
ＮＭＲ（１Ｈ，４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  ３，３４（ｓ，２Ｈ），５，９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７，５７（ｓ，１Ｈ），７，６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７，８６（ｓ，１Ｈ），８，７３（ｓ，１Ｈ）。
【０１９０】
クロロシンナモニトリル合成（経路Ｂ１）
【０１９１】
【化５２】
2011528372.tif 000054
ＰＯＣｌ３（アリール／ヘテロアリールアセトフェノンに対して２当量）を、０℃まで冷却された４モル当量の無水ＤＭＦに、温度が１０℃を超えないような速度で滴下した。次いで、アセトフェノン（１当量）を滴下し、その反応物を室温にした。
【０１９２】
次いで、その反応物をさらに３０分間にわたって撹拌し、次いで、０．４ｍｍｏｌの塩酸ヒドロキシルアミンを加えた。次いで、その反応物を５０℃まで加熱し、その後、加熱を止め、さらなる４当量の塩酸ヒドロキシルアミンを何度かに分けて加えた（温度が１２０℃を超えないような速度で）。次いで、混合物の温度が自然に２５℃に低下するまで、その反応物を撹拌した。次いで、水（１００ｍＬ）を加え、その混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。その粗生成物をさらに精製せずに次の工程のために使用した。
【０１９３】
アリールアミノピラゾール合成（経路Ｂ２）
【０１９４】
【化５３】
2011528372.tif 000055
無水ＥｔＯＨ中のクロロシンナモニトリル（０．５ｍｍｏｌ／ｍＬ，１当量）の溶液に、２当量のヒドラジン一水和物を加え、その反応物を４時間にわたって加熱還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏで摩砕することにより、表題化合物を回収し、通常、それをさらに精製せずに使用した。
【０１９５】
５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ａ）３−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニトリル
この生成物は、２−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（３．１ｇ，１４．０ｍｍｏｌ，１．０当量）からアミノピラゾール合成のための一般的手順（経路Ａ１）に従って調製された。粗生成物をＨＣｌから沈殿させることにより、表題の生成物を黄色固体として得た（２．８ｇ，収率：９４％）。
Ｃ１０Ｈ６Ｆ３ＮＯ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：  ４．９０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）；  ７．５２−７．８６（４Ｈ，ｍ）。
【０１９６】
ｂ）５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
この生成物は、アミノピラゾール合成のための一般的手順（経路Ａ２）に従って調製された。その粗生成物をＳｉカラムに通して精製し（溶出剤：ＤＣＭ）、乾燥することにより、表題の生成物を得た（０．６ｇ，２０％収率）。
【０１９７】
５−（２，６−ジメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ａ）３−（２，６−ジメチル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
この生成物は、アミノピラゾール合成のための一般的手順（経路Ａ１）に従って調製され、その混合物を一晩還流し、次いで、１１０℃において２時間にわたって還流した。その粗生成物をＤＣＭで抽出し、さらに精製せずに以下の工程で使用した（２．２ｇ，収率：７６％）。
【０１９８】
ｂ）５−（２，６−ジメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
この生成物は、アミノピラゾール合成のための一般的手順（経路Ａ２）に従って調製された。その粗生成物をＳｉカラムに通して精製し（溶出剤：ＤＣＭ）、水で洗浄し、抽出し、そして乾燥することにより、表題の生成物を得た（０．２５ｇ，収率１０％）。
Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：  ２．０９−２．２３（６Ｈ，ｍ）；  ７．０４−７．１２（２Ｈ，ｍ）；  ７．１８−７．２６（２Ｈ，ｍ）。
【０１９９】
５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ａ）３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
この生成物は、２−クロロ−４−フルオロ−安息香酸メチルエステル（０．７ｇ，３．７ｍｍｏｌ，１．０当量）からアミノピラゾール合成のための一般的手順（経路Ａ１）に従って調製された。その粗生成物をＤＣＭで抽出し、さらに精製せずに以下の工程で使用した（０．４ｇ，収率：６０％）。
Ｃ９Ｈ５ＣｌＦＮＯ
ｂ）５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
この生成物は、アミノピラゾール合成のための一般的手順（経路Ａ２）に従って調製された。その粗生成物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、抽出し、そして乾燥することにより、表題の生成物を得た（０．１２ｇ，収率２６％）。
Ｃ９Ｈ７ＣｌＦＮ３
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  ７．０３−７．５３（４Ｈ，ｍ）。
【０２００】
５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−チオフェン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ａ）３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−チオフェン−２−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル
この生成物は、５−ｔｅｒｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（３．０ｇ，１５．０ｍｍｏｌ，１．０当量）からアミノピラゾール合成のための一般的手順（経路Ａ１）に従って調製された。その粗生成物をＤＣＭで抽出し、さらに精製せずに以下の工程で使用した（２．７ｇ，収率：８６％）。
【０２０１】
ｂ）５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−チオフェン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
この生成物は、アミノピラゾール合成のための一般的手順（経路Ａ２）に従って調製された。その粗生成物を水で洗浄し、沈殿させることにより、表題の生成物を得た（２．７ｇ，収率９１％）。
Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｓ
質量（計算値）［２２１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝２２２．
ＬＣ  Ｒｔ＝２．５３分，９４％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  １．２６−１．２９（９Ｈ，ｍ）；  ４．８７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）；  ５．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；  ６．６６−６．７９（１Ｈ，ｍ）；  ６．９７−７．０２（１Ｈ，ｍ）。
【０２０２】
５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ａ）２−エチル−安息香酸メチルエステル
２−エチル−安息香酸（３．０ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、硫酸（１ｍＬ）を加えた。その混合物を一晩還流し、その後、溶媒を減圧下で蒸発させ；その粗生成物をＤＣＭに溶解し、塩基性ｐＨになるまで飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させ、そしてその生成物（３．１ｇ，収率９６％）をさらに精製せずに使用した。
Ｃ９Ｈ９ＣｌＯ２
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  ２．４８（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）；  ３．８２（３Ｈ，ｓ）；  ７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ）；  ７．６３−７．６７（２Ｈ，ｍ）。
【０２０３】
ｂ）３−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
この生成物は、３−クロロ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（３．１ｇ，１６．８ｍｍｏｌ，１．０当量）からアミノピラゾール合成のための一般的手順（経路Ａ１）に従って調製された。その粗生成物を水から沈殿させ、さらに精製せずに以下の工程で使用した（２．４ｇ，収率：７４％）。
Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮＯ
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  ２．３１（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）；  ４．６４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）；  ７．２７−７．３６（２Ｈ，ｍ）；  ７．５４−７．７７（１Ｈ，ｍ）。
【０２０４】
ｃ）５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
この生成物は、アミノピラゾール合成のための一般的手順（経路Ａ２）に従って調製された。その粗生成物を、１００％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ８０：２０の勾配溶出を用いてＳｉＯ２カラム（２０ｇ）で精製した。表題の生成物（１．３ｇ，収率５０％）が得られた。
Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＮ３
質量（計算値）［２０７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝２０８．
ＬＣ  Ｒｔ＝１．９６分，８５％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ２．４１（３Ｈ，ｓ）；  ５．７４（１Ｈ，ｓ）；  ７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ）；  ７．２０−７．２６（１Ｈ，ｍ）；  ７．３８−７．４０（１Ｈ，ｍ）。
【０２０５】
５−（２−エチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−アミン
ａ）２−エチル−安息香酸メチルエステル
２−エチル−安息香酸（３．０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、触媒量の硫酸（１ｍＬ）を加えた。その混合物を一晩還流し、その後、溶媒を減圧下で蒸発させ；その粗生成物をＤＣＭに溶解し、塩基性ｐＨになるまで飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させ、そしてその生成物（２．９ｇ，収率８８％）をさらに精製せずに使用した。
Ｃ１０Ｈ１２Ｏ２
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  １．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ）；  ２．８６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ）；  ３．８１（３Ｈ，ｓ）；  ７．２７−７．３４（２Ｈ，ｍ）；  ７．４６−７．５１（１Ｈ，ｍ）；  ７．７３−７．７５（１Ｈ，ｍ）。
【０２０６】
ｂ）３−（２−エチル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
この生成物は、２−エチル−安息香酸メチルエステル（２．９ｇ，１７．６ｍｍｏｌ，１．０当量）からアミノピラゾール合成のための一般的手順（経路Ａ１）に従って調製された。その粗生成物を黄色油状物としてＤＣＭで抽出し、さらに精製せずに以下の工程で使用した（２．８ｇ，収率：９２％）。
Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  １．１０−１．１８（３Ｈ，ｍ）；  ２．７８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ）；  ４．６７（１Ｈ，ｓ）；  ７．２３−７．５３（３Ｈ，ｍ）；  ７．７３−７．７８（１Ｈ，ｍ）。
【０２０７】
ｃ）５−（２−エチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−アミン
この生成物は、アミノピラゾール合成のための一般的手順（経路Ａ２）に従って調製された。その粗生成物を、１００％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ８０：２０の勾配溶出を用いてＳｉＯ２カラム（２０ｇ）で精製した。表題の生成物（１．２ｇ，収率４０％）が得られた。
Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３
質量（計算値）［１８７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝１８８．
ＬＣ  Ｒｔ＝１．５８分，９０％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  １．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ）；  ２．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ）；  ５．７２（１Ｈ，ｓ）；  ７．２０−７．２６（１Ｈ，ｍ）；  ７．２９−７．３５（３Ｈ，ｍ）。
【０２０８】
５−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ａ）３−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−３−オキソ−プロピオニトリル
この生成物は、４−メトキシ−安息香酸メチルエステル（３．０ｍＬ，１８．０ｍｍｏｌ，１．０当量）、ＮａＨ（１．４ｇ，３６．０ｍｍｏｌ，２．０当量）およびプロピオニトリル（６．１ｍＬ，８４．９ｍｍｏｌ，４．７当量）から、アミノピラゾール合成のための一般的手順（経路Ａ１）に従って調製された。その粗生成物をＳｉ−カラム（溶出剤ヘキサン（ｅｘａｎｅ）／酢酸エチル）で精製することにより、２．１ｇの表題の生成物を得た（収率：６２％）。
【０２０９】
ｂ）５−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
この生成物は、アミノピラゾール合成のための一般的手順（経路Ａ２）に従って調製された。その粗生成物を塩基性の水で洗浄し、乾燥し、そして表題の生成物（１．８ｇ，収率８０％）をさらに精製せずに使用した。
Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏ
質量（計算値）［２０３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝２０４．
ＬＣ  Ｒｔ＝１．３４分，９１％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ２．０３（３Ｈ，ｓ）；  ３．８４（３Ｈ，ｓ）；  ６．９６−６．９８（２Ｈ，ｍ）；  ７．３７−７．３９（２Ｈ，ｍ）。
【０２１０】
４−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ａ）２−メチル−３−オキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニトリル
この生成物は、４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（３．０ｇ，１４．７ｍｍｏｌ，１．０当量）、ＮａＨ（１．２ｇ，２９．４ｍｍｏｌ，２．０当量）およびプロピオニトリル（４．９ｍＬ，６９．４ｍｍｏｌ，４．７当量）から、アミノピラゾール合成のための一般的手順（経路Ａ１）に従って調製された。その粗生成物をＤＣＭで抽出し、さらに精製せずに以下の工程で使用した（３．２ｇ，収率：９６％）。
【０２１１】
ｂ）４−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
この生成物は、アミノピラゾール合成のための一般的手順（経路Ａ２）に従って調製された。その粗生成物を塩基性の水で洗浄し、乾燥し、そして表題の生成物（２．８ｇ，収率８４％）をさらに精製せずに使用した。
Ｃ１１Ｈ１０Ｆ３Ｎ３
質量（計算値）［２４１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝２４２．
ＬＣ  Ｒｔ＝２．３４分，９２％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ２．０５（３Ｈ，ｓ）；  ７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ）；  ７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ）。
【０２１２】
５−（４−シクロプロピルメトキシ−２−メチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ａ）４−ヒドロキシ−２−メチル−安息香酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−２−メチル−安息香酸（４．８ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、触媒量の硫酸（１ｍＬ）を加えた。その混合物を一晩還流し、その後、溶媒を減圧下で蒸発させ；その粗生成物をＤＣＭに溶解し、塩基性ｐＨになるまで飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させ、そしてその生成物（５．０ｇ，収率９５％）をさらに精製せずに使用した。
Ｃ９Ｈ１０Ｏ３
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  ２．４３（３Ｈ，ｓ）；  ３．７２（３Ｈ，ｓ）；  ６．６２−６．６４（２Ｈ，ｍ）；  ７．７１−７．７３（１Ｈ，ｍ）；  １０．１０（１Ｈ，ｓ）。
【０２１３】
ｂ）４−シクロプロピルメトキシ−２−メチル−安息香酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（１．０ｇ，６．０ｍｍｏｌ，１．０当量）をアセトン（１４ｍＬ）に溶解し、ＮａＩ（０．４５ｇ，３．０ｍｍｏｌ，０．５当量）およびＫ２ＣＯ３（１．６６ｇ，１２．０ｍｍｏｌ，２．０当量）を加え、その混合物を室温において２０分間にわたって撹拌した。（ブロモメチル）シクロプロパン（０．５３ｍＬ，５．４ｍｍｏｌ，０．９当量）を加え、その混合物を２日間にわたって還流した。溶媒を減圧下で濃縮し、ＮａＯＨ１０％を加え、その粗生成物をＤＣＭで抽出し、乾燥させた。０．４２ｇの表題の生成物（収率３２％）を回収し、さらに精製せずに使用した。
Ｃ１３Ｈ１６Ｏ３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ０．２３−０．３４（２Ｈ，ｍ）；  ０．５２−０．６４（２Ｈ，ｍ）；  １．１５−１．２４（１Ｈ，ｍ）；  ２．５２（３Ｈ，ｓ）；  ３．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ）；  ３．７７（３Ｈ，ｓ）；  ６．６４−６．６６（１Ｈ，ｍ）；  ７．８３−７．８５（２Ｈ，ｍ）。
【０２１４】
ｃ）３−（４−シクロプロピルメトキシ−２−メチル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
この生成物は、４−シクロプロピルメトキシ−２−メチル−安息香酸メチルエステルから、アミノピラゾール合成のための一般的手順（経路Ａ１の２）に従って調製された。０．５４ｇの表題の生成物を水から抽出し、乾燥し（収率６９％）、次の工程のために直接使用した。
【０２１５】
ｄ）５−（４−シクロプロピルメトキシ−２−メチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
この生成物は、アミノピラゾール合成のための一般的手順（経路Ａ２）に従って調製された。その粗生成物を、１００％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ９０：１０の勾配溶出を用いてＳｉＯ２カラムで精製した。表題の生成物（２０６ｍｇ，収率３６％）が得られた。
Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：  ０．２９−０．３６（２Ｈ，ｍ）；  ０．５４−０．６３（２Ｈ，ｍ）；  １．１８−１．２８（１Ｈ，ｍ）；  ２．３３（３Ｈ，ｓ）；  ３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ）；  ５．６７（１Ｈ，ｓ）；  ６．７４−６．８０（２Ｈ，ｍ）；  ７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ）。
【０２１６】
５−（３−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ａ）３−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−安息香酸メチルエステル
３−クロロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１．１ｇ，６．０ｍｍｏｌ，１．０当量）をアセトン（１４ｍＬ）に溶解し、ＮａＩ（０．４５ｇ，３．０ｍｍｏｌ，０．５当量）およびＫ２ＣＯ３（１．６６ｇ，１２．０ｍｍｏｌ，２．０当量）を加え、その混合物を室温において２０分間にわたって撹拌した。（ブロモメチル）シクロプロパン（０．５３ｍＬ，５．４ｍｍｏｌ，０．９当量）を加え、その混合物を２日間にわたって還流した。溶媒を減圧下で濃縮し、ＮａＯＨ１０％を加え、その粗生成物をＤＣＭで抽出し、乾燥させた。表題の生成物（０．８８ｇ，収率３２％）を回収し、さらに精製せずに使用した。
Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＯ３
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  ０．３３−０．３７（２Ｈ，ｍ）；  ０．５５−０．６０（２Ｈ，ｍ）；  １．２５−１．２７（１Ｈ，ｍ）；  ３．８０（３Ｈ，ｓ）；  ３．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ）；  ７．２１（１Ｈ，ｓ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ）；  ７．８５−７．９１（２Ｈ，ｍ）。
【０２１７】
ｂ）３−（３−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
この生成物は、３−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−安息香酸メチルエステルから一般的手順（経路Ａ１の２）に従って調製された。０．７４ｇの表題の生成物を水から抽出し、乾燥し（収率８１％）、次の工程のために直接使用した。
【０２１８】
ｃ）５−（３−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
この生成物は、アミノピラゾール合成のための一般的手順（経路Ａ２）に従って調製された。その粗生成物をＳｉＯ２カラムで精製した（１００％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ９０：１０の勾配溶出）。５２１ｍｇの表題の生成物（収率６７％）が得られた。
Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ
質量（計算値）［２６３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝２６４．
ＬＣ  Ｒｔ＝２．５１分，９０％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：  ０．２５−０．２９（２Ｈ，ｍ）；  ０．５２−０．５５（２Ｈ，ｍ）；  １．１０−１．１８（１Ｈ，ｍ）；  ３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ）；  ５．７４（１Ｈ，ｓ）；  ６．９５−６．９９（１Ｈ，ｍ）；  ７．２４−７．３０（２Ｈ，ｍ）。
【０２１９】
５−（４−シクロプロピルメトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ａ）４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−安息香酸（５．０ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、触媒量の硫酸を加えた。その混合物を一晩還流し、その後、溶媒を減圧下で蒸発させ；その粗生成物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させ、そしてその生成物をさらに精製せずに使用した。
【０２２０】
ｂ）４−シクロプロピルメトキシ−２−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１．１ｇ，４．８ｍｍｏｌ，１．０当量）をアセトン（１４ｍＬ）に溶解し、ＮａＩ（０．５当量）およびＫ２ＣＯ３（１．０４ｇ，２．０当量）を加え、その混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。（ブロモメチル）シクロプロパン（０．４２ｍＬ，４．３ｍｍｏｌ，０．９当量）を加え、その混合物を２日間にわたって還流した。溶媒を減圧下で濃縮し、ＮａＯＨ１０％を加え、それをＤＣＭで抽出し、乾燥した。表題の生成物（１．２１ｇ，収率９２％）を回収し、さらに精製せずに使用した。
【０２２１】
ｃ）３−（４−シクロプロピルメトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
この生成物は、一般的手順（経路Ａ１の２）に従って調製された。その混合物をＨＣｌ  １Ｍで酸性化し、有機相を分離し、乾燥することにより、１．２ｇの表題の生成物が得られ（収率９４％）、それを次の工程のために直接使用した。
Ｃ１４Ｈ１２Ｆ３ＮＯ２
質量（計算値）［２８３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝２８４
ＬＣ  Ｒｔ＝３．８６分，９８％（１０分間の方法）。
【０２２２】
ｄ）５−（４−シクロプロピルメトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
この生成物は、アミノピラゾール合成のための一般的手順（経路Ａ２）に従って調製された。その粗生成物をＳｉＯ２カラムで精製した（酢酸エチル−シクロヘキサン（ｃｙｃｌｏｅｘａｎｅ）１：１から酢酸エチル−ＭｅＯＨ９０：１０の勾配溶出）。６５０ｍｇの表題の生成物（収率５２％）が得られた。
Ｃ１４Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ
質量（計算値）［２９７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９８．
ＬＣ  Ｒｔ＝２．７８分，５９％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ０３２−０．４４（２Ｈ，ｍ）；  ０．６４−０．６２（２Ｈ，ｍ）；  １．２２−１．３７（１Ｈ，ｍ）；  ３．８０−３．９２（２Ｈ，ｍ）；  ５．７８（１Ｈ，ｓ）；  ７．０４−７．０７（１Ｈ，ｍ）；  ７．２４−７．２６（１Ｈ，ｍ）；  ７．３８−７．４０（１Ｈ，ｍ）。
【０２２３】
５−（４−シクロプロピルメトキシ−２，３−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ａ）４−ヒドロキシ−２，３−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−２，３−ジフルオロ−安息香酸（２．０ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、触媒量の硫酸を加えた。その混合物を一晩還流し、その後、溶媒を減圧下で蒸発させ；その粗生成物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させ、そしてその生成物をさらに精製せずに使用した。
【０２２４】
ｂ）４−シクロプロピルメトキシ−２，３−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−２，３−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル（０．９ｇ，４．８ｍｍｏｌ，１．０当量）をアセトン（１４ｍＬ）に溶解し、ＮａＩ（０．５当量）およびＫ２ＣＯ３（１．０３ｇ，２．０当量）を加え、その混合物を室温において３０分間にわたって撹拌した。（ブロモメチル）シクロプロパン（０．４２ｍＬ，０．９当量）を加え、その混合物を２日間にわたって還流した。溶媒を減圧下で濃縮し、ＮａＯＨ１０％を加え、それをＤＣＭで抽出し、乾燥させた。表題の生成物（０．９７ｇ，収率８４％）を回収し、さらに精製せずに使用した。
【０２２５】
ｃ）３−（４−シクロプロピルメトキシ−−２，３−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
この生成物は、一般的手順（経路Ａ１の２）に従って調製された。その混合物をＨＣｌ  １Ｍで酸性化し、有機相を分離して乾燥することにより、０．７９ｇの表題の生成物を得て（収率７９％）、それを次の工程のために直接使用した。
Ｃ１３Ｈ１１Ｆ２ＮＯ２
質量（計算値）［２５１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝２５２．
ＬＣ  Ｒｔ＝３．５３分，８２％（１０分間の方法）。
【０２２６】
ｄ）５−（４−シクロプロピルメトキシ−２，３−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
この生成物は、アミノピラゾール合成のための一般的手順（経路Ａ２）に従って調製された。その粗生成物をＳｉＯ２カラムで精製した（ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン１：１からＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ９０：１０の勾配溶出）。８１０ｍｇの表題の生成物（収率９７％）が得られた。
Ｃ１３Ｈ１３Ｆ２Ｎ３Ｏ
質量（計算値）［２６５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝２６６．
ＬＣ  Ｒｔ＝２．５９分，７５％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ０３２−０．４７（２Ｈ，ｍ）；  ０．６４−０．７５（２Ｈ，ｍ）；  １．１９−１．３８（１Ｈ，ｍ）；  ３．６７−４．１５（４Ｈ，ｍ）；  ５．９５（１Ｈ，ｓ）；  ６．７４−６．８８（１Ｈ，ｍ）；  ７．１７−７．２６（１Ｈ，ｍ）；
５−（３，５−ジクロロ−４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３イルアミン
ａ）３，５−ジクロロ−４−シクロプロピルメトキシ−安息香酸メチルエステル
３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステル（１．０ｇ，４．５ｍｍｏｌ，１．０当量）をアセトン（１４ｍＬ）に溶解し、ＮａＩ（０．５当量）およびＫ２ＣＯ３（０．９８ｇ，９．０ｍｍｏｌ，２．０当量）を加え、その混合物を室温において３０分間にわたって撹拌した。（ブロモメチル）シクロプロパン（０．３９ｍＬ，４．１ｍｍｏｌ，０．９当量）を加え、その混合物を２日間にわたって還流した。溶媒を減圧下で濃縮し、ＮａＯＨ１０％を加え、それをＤＣＭで抽出し、乾燥させた。表題の生成物（０．９８ｇ，収率７９％）を回収し、さらに精製せずに使用した。
【０２２７】
ｂ）３（３，５−ジクロロ−４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
この生成物は、一般的手順（経路Ａ１の２）に従って調製された。その混合物をＨＣｌ  １Ｍで酸性化し、有機相を分離して乾燥することにより、０．９１ｇの表題の生成物（収率９０％）を得て、それを次の工程のために直接使用した。
Ｃ１３Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ
質量（計算値）［２８３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝２８４．
ＬＣ  Ｒｔ＝４．０６分，９９％（１０分間の方法）。
【０２２８】
ｃ）５−（３，５−ジクロロ−４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３イルアミン
この生成物は、アミノピラゾール合成のための一般的手順（経路Ａ２）に従って調製された。その粗生成物をＳｉＯ２カラムで精製した（ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン１：１から酢酸エチル：ＭｅＯＨ９０：１０の勾配溶出）。７５０ｍｇの表題の生成物（収率７９％）が得られた。
Ｃ１３Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ
質量（計算値）［２９７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９８．
ＬＣ  Ｒｔ＝３．２３分，９３％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ０２３−０．４６（２Ｈ，ｍ）；  ０．６４−０．７４（２Ｈ，ｍ）；  １．３０−１．４８（１Ｈ，ｍ）；  ３．６０−４．０４（４Ｈ，ｍ）；  ５．８６（１Ｈ，ｓ）；  ７．４８（２Ｈ，ｓ）。
【０２２９】
５−（４−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ａ）４−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（１．０ｇ，５．５ｍｍｏｌ，１．０当量）をアセトン（１４ｍＬ）に溶解し、ＮａＩ（０．５当量）およびＫ２ＣＯ３（１．０ｇ，２．０当量）を加え、その混合物を室温において３０分間にわたって撹拌した。（ブロモメチル）シクロプロパン（０．５３ｍＬ，０．９当量）を加え、その混合物を２日間にわたって還流した。溶媒を減圧下で濃縮し、ＮａＯＨ１０％を加え、それをＤＣＭで抽出し、乾燥させた。表題の生成物（１．２１ｇ，収率９３％）を回収し、さらに精製せずに使用した。
【０２３０】
ｂ）３（４−シクロプロピルメトキシ−−３−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
この生成物は、一般的手順（経路Ａ１の２）に従って調製された。その混合物をＨＣｌ  １Ｍで酸性化し、有機相を分離して乾燥することにより、１．２４ｇの表題の生成物（収率９９％）を得て、それを次の工程のために直接使用した。
Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ３
質量（計算値）［２４５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝２４６．
ＬＣ  Ｒｔ＝３．０３分，１００％（１０分間の方法）。
【０２３１】
ｃ）５−（４−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
この生成物は、アミノピラゾール合成のための一般的手順（経路Ａ２）に従って調製された。その粗生成物をＳｉＯ２カラムで精製した（ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン１：１から酢酸エチル：ＭｅＯＨ９０：１０の勾配溶出）。２２０ｍｇの表題の生成物（収率５０％）が得られた。
Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ２
質量（計算値）［２５９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝２６０．
ＬＣ  Ｒｔ＝１．８６分，９３％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ０２７−０．４３（２Ｈ，ｍ）；  ０．５６−０．７２（２Ｈ，ｍ）；  １．２３−１．４０（１Ｈ，ｍ）；  ３４８（２Ｈ，ｍ）；  ３．８７（３Ｈ，ｓ）；  ３．９８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）；  ５．８２（１Ｈ，ｓ）；  ６．８５−６．８９（１Ｈ，ｍ）；  ７．０５−７．１０（２Ｈ，ｍ）；
３−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−ピラゾール（５．０ｇ，２８．０ｍｍｏｌ，１．０当量）およびＫＯＨ  ４．５Ｍ（５０ｍＬ，２２６ｍｍｏｌ，８当量）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．５ｇ，３０．０ｍｍｏｌ，１．１当量）を加え；ＬＣ−ＭＳ解析によって完全な変換が観察されるまで、その混合物を室温において撹拌した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、蒸発させ；その粗生成物を、ＭｅＯＨを用いて結晶化することにより、７．４ｇの表題の生成物を得た（収率９５％）。
Ｃ１４Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  １．５７（９Ｈ，ｓ），５．８０（１Ｈ，ｓ），６．４３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１６−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．４７（１Ｈ，ｍ）；  ７．５０−７．５４（１Ｈ，ｍ）；  ７．５８−７．６０（１Ｈ，ｍ）。
【０２３２】
３−アミノ−５−ｏ−トリル−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−アミノ−５−ｏ−トリル−ピラゾール（０．５ｇ，２．８９ｍｍｏｌ，１．０当量）およびＫＯＨ４．５Ｍ（５．１ｍＬ，２３．１ｍｍｏｌ，８．０当量）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．６６ｇ，３．０ｍｍｏｌ，１．１当量）を加え；ＬＣ−ＭＳ解析によって完全な変換が観察されるまで、その混合物を室温において撹拌した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、蒸発させることにより、０．６ｇの表題の生成物を得た（収率７６％）。
Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ２
質量（計算値）［２７３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝２７４．
ＬＣ  Ｒｔ＝２．３４分，９６％（５分間の方法）。
【０２３３】
３−アミノ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−アミノ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾール（２．０ｇ，８．８ｍｍｏｌ，１．０当量）およびＫＯＨ  ４．５Ｍ（１５．７ｍＬ，７０．５ｍｍｏｌ，８．０当量）をＤＣＭ（７０ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．０２ｇ，９．２ｍｍｏｌ，１．１当量）を加え；ＬＣ−ＭＳ解析によって完全な変換が観察されるまで、その混合物を室温において撹拌した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、蒸発させ；その粗生成物を、ＣＨ３ＣＮを用いて結晶化することにより、１．９ｇの表題の生成物を得た（収率６９％）。
Ｃ１５Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ２
質量（計算値）［３２７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３２８．
ＬＣ  Ｒｔ＝２．５９分，１００％（５分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  １．５７（９Ｈ，ｓ），５．８３（１Ｈ，ｓ），６．４６（２Ｈ，ｓ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ）。
【０２３４】
５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ａ）オキソ−ピリジン−２−イル−アセトニトリル
この生成物は、ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３．０ｇ，２１．９ｍｍｏｌ，１．０当量）からアミノピラゾール合成のための一般的手順（経路Ａ１）に従って調製された。その粗生成物をＨＣｌから沈殿させることにより、表題の生成物を固体として得て（２．２ｇ，収率：６９％）、それを次の工程のために直接使用した。
【０２３５】
ｂ）５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
この生成物は、アミノピラゾール合成のための一般的手順（経路Ａ２）に従って調製された。その粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。ＮＭＲ解析から、粗混合物の大部分がまだ開いた形態であることが示された：次いで、その混合物をＣＨ３ＣＯＯＨに溶解し、８０℃で一晩加熱することにより、その開いた形態を閉環させた。次いで、その生成物を、アシル化された形態として回収し、それをＨＣｌ  ６Ｎとともに６０℃において一晩撹拌しながら脱アシル化して、表題の生成物を得た（０．８１６ｇ，収率６０％）。
Ｃ８Ｈ８Ｎ４
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  ４．８１（２Ｈ，ｂｓ），５．９２（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．７６（２Ｈ，ｄ），８．５１（１Ｈ，ｄ），１１．９６（１Ｈ，ｂｓ）。
【０２３６】
５−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ａ）３−ジフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル
ジフルオロメトキシ−安息香酸（２．０ｇ，１０．６ｍｍｏｌ，１．０当量）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、触媒量の硫酸を加えた。その混合物を一晩還流し、その後、溶媒を減圧下で蒸発させ；その粗生成物をＤＣＭに溶解し、塩基性ｐＨになるまで飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させ、そして表題の生成物をさらに精製せずに使用した（１．９ｇ，収率９０％）。
Ｃ９Ｈ８Ｆ２Ｏ３
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  ３．８６（３Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７３．６  Ｈｚ），７．４６−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ）；  ７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ）。
【０２３７】
ｂ）３−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
この生成物は、３−ジフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル（１．５ｇ，７．４ｍｍｏｌ，１．０当量）からアミノピラゾール合成のための一般的手順（経路Ａ１の２）に従って調製された。その粗生成物を、ＨＣｌ水溶液を加えることによって沈殿させることにより、生成物を得て、それを次の工程のために直接使用した。
Ｃ１０Ｈ７Ｆ２ＮＯ２
ｃ）５−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
この生成物は、アミノピラゾール合成のための一般的手順（経路Ａ２）に従って調製された。その粗生成物を、１００％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ９０：１０の勾配溶出を用いてＳｉ−カラムで精製した。１．４５ｇの表題の生成物（収率８７％）が得られた。
Ｃ１０Ｈ９Ｆ２Ｎ３Ｏ
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  ４．８９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．７５（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝  ７４．０  Ｈｚ），７．３６−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．５０（１Ｈ，ｄ），１１．７６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０２３８】
５−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ａ）３−オキソ−３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−プロピオニトリル
窒素下の−７８℃に冷却されたトルエン中の乾燥アセトニトリルの溶液（０．６６ｍＬ，１３ｍｍｏｌ，５当量）に、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（５．２ｍＬ，１３ｍｍｏｌ，５当量）を滴下した。その混合物を−７８℃において２０分間にわたって撹拌したまま放置し、次いで、トルエン中の、報告されている手順（Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８１，１８，１１４９−１１５２）に従って調製されたピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステルの溶液（０．４６ｇ，２．６ｍｍｏｌ，１当量を加え、その反応物を室温にした。約２０分後に反応が完了したら、その混合物を０℃まで冷却し、ＨＣｌ  ２ＮをｐＨ２になるまで加えた。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、表題の生成物を得て、それをさらに精製せずに以下の工程において使用した。
【０２３９】
ｂ）５−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
無水ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の３−オキソ−３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−プロピオニトリル（０．６６ｇ，３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．４４ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を１８時間にわたって加熱還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。
【０２４０】
有機相を減圧下で濃縮することにより、粗生成物が得られ、それをＳｉＯ２カラムで精製することにより（ＤＣＭからＤＣＭ：ＭｅＯＨ９５：５から８５：１５の勾配）、表題化合物を４１％収率で得た（０．２９ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）。
Ｃ１０Ｈ９Ｎ５
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  ８．６８（ｓ，１Ｈ）；  ８．２１（ｓ，１Ｈ）；  ７．９２（ｓ，１Ｈ）；  ７．２８（ｓ，１Ｈ）；  ６．９０（ｓ，１Ｈ）；  ５．７５（ｓ，１Ｈ）；  ５．１０（ｓ，２Ｈ）。
質量（計算値）［１９９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝２００。
ＬＣ  Ｒｔ＝０．８６分，９２％（５分間の方法）。
【０２４１】
５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
Ｎ２雰囲気下の−７８℃に冷却された乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の乾燥ＭｅＣＮの溶液（４．１７ｍＬ，８０．０ｍｍｏｌ，２．０当量）に、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液（５０．０ｍＬ，８０．０ｍｍｏｌ，２．０当量）を滴下し、−７８℃で１時間にわたって撹拌したところ、白色懸濁液が形成された。その混合物を１５分間にわたって−４０℃にして、次いで、−７８℃に戻した。ＴＨＦ中の６−メトキシ−ニコチン酸メチルエステルの溶液（６．６８ｇ，４０．０ｍｍｏｌ，１．０当量）を滴下し、その混合物を室温にして、一晩撹拌した。ジエチルエーテル中の酢酸の５Ｎ溶液（１８ｍＬ，８８ｍｍｏｌ，２．２当量）を加え、溶媒を真空下で除去した。
【０２４２】
その粗混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した（２×２０ｍＬ）。有機相を真空下で蒸発させることにより、固体を得て、それをいかなる精製もさらに行わずに次の工程のために使用した。無水ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリルの溶液（４０．０ｍｍｏｌ，１．０当量）に、ヒドラジン一水和物（３．８８ｍＬ，８０．０ｍｍｏｌ，２．０当量）を加え、その反応物を一晩加熱還流した。
【０２４３】
その反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３とに分配した。有機相を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジ（６０ｇ，溶離剤ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）、次いでＭｅＯＨ、次いで２Ｎメタノール性アンモニア）を用いて精製した。溶媒を蒸発させた後、５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを淡黄色固体として純粋な形態で回収した（５．５ｇ，７２％）。
Ｃ９Ｈ１０Ｎ４Ｏ質量（計算値）［１９０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝１９０
ＬＣ  Ｒｔ＝１．３８分，１００％（５分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ−クロロホルム，δ）：  ３．９６（ｓ，３Ｈ）；  ５．８６（ｓ，１Ｈ）；  ６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ）；  ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ）；  ８．３６（ｍ，１Ｈ）。
【０２４４】
５−アミノ−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（３．０ｇ，１５．９ｍｍｏｌ，１．０当量）を１２０ｍＬのＤＣＭに溶解した。ＫＯＨ  ４．５Ｎの溶液（３０ｍＬ）を加えた後、８ｍＬのＤＣＭに溶解された二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．６ｇ，１６．７ｍｍｏｌ，１．０５当量）を加えた。その反応混合物を室温において一晩撹拌した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し（２×２０ｍＬ）、蒸発乾固させた。残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジを用いて精製した（６０ｇ，溶離剤ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）、次いでＭｅＯＨ、次いで２Ｎメタノール性アンモニア）。溶媒を蒸発させた後、茶色固体が得られた。最後にその固体をペンタン（５０ｍＬ）で摩砕することにより、５−アミノ−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（３．３ｇ，７１％）。
Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４Ｏ３質量（計算値）［２９０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９１
ＬＣ  Ｒｔ＝３．１８分，１００％（５分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ−クロロホルム，δ）：  １．６７（ｓ，９Ｈ）；  ３．９６（ｓ，３Ｈ）；  ５．３６（ｓ，２Ｈ）；  ５．７０（ｓ，１Ｈ）；  ６．７６（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ）；  ８．０９（ｄｄ，Ｊ＝４  Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；  ８．５５（ｄ，Ｊ＝４  Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４５】
４−フルオロ−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
６−メチルニコチン酸（５．０ｇ，３６ｍｍｏｌ，１．０当量）を、窒素の陽圧下で乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解し、ＣＤＩ（５．８ｇ，３６ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、その反応混合物を４０℃で３時間にわたって撹拌した。その後、その反応混合物を８０ｍＬのＴＨＦでさらに希釈し、−７８℃に冷却した。フルオロアセトニトリル（２．１ｇ，３６ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた後、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ  １Ｍ（７２ｍＬ，７２ｍｍｏｌ，２．０当量）を滴下した。滴下の後、冷却槽を取り除き、得られた薄黒い混合物を２時間にわたって撹拌した。この後、その反応混合物を、氷浴を用いて冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加えた（３６ｍＬ，３６ｍｍｏｌ，１．０当量）。その不均一な混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮することにより、粗２−フルオロ−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリルを得て、それをＥｔＯＨ（８０ｍＬ）に溶解した。ヒドラジン一水和物（１．３５ｍＬ，４３．２ｍｍｏｌ，１．２当量）を加え、その混合物を一晩加熱還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。その粗生成物をシリカカラムで精製することにより（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ９９：１）、４−フルオロ−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを得た（２．９ｇ，５５％）。
Ｃ９Ｈ９ＦＮ４質量（計算値）［１９２］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝１９３
ＬＣ  Ｒｔ＝０．３３分（５分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ  ｄ−クロロホルム，δ）：  ２．６２（ｓ，３Ｈ）；  ７．２５（ｍ，１Ｈ）；  ８．０６（ｍ，１Ｈ）；  ８．９０（ｍ，１Ｈ）。
【０２４６】
５−アミノ−４−フルオロ−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−フルオロ−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２．０ｇ，１０．４ｍｍｏｌ，１．０当量）を５０ｍＬのＤＣＭに溶解した。４．５Ｎ  ＫＯＨの溶液（２０ｍＬ，８．０当量）を加えた後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．３８ｇ，１０．９２ｍｍｏｌ，１．０５当量）を加えた。その反応混合物を室温において一晩撹拌した。有機相を分離し、蒸発乾固させた。残渣をシリカカラムで精製することにより（ＤＣＭ）、５−アミノ−４−フルオロ−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色固体として得て、それをさらにペンタンで摩砕した（１．９ｇ，６３％）。
Ｃ１４Ｈ１７Ｆ４ＮＯ２質量（計算値）［２９２］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９３
Ｌｃ  Ｒｔ＝１．３５分（５分間の方法）。
【０２４７】
５−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
ａ）６−アセチルアミノ−ニコチン酸メチルエステル
６−アミノ−ニコチン酸メチルエステル（５．０ｇ，３２．８５ｍｍｏｌ，１．０当量）を１：１ジオキサン／無水酢酸混合物（２０ｍＬ）に懸濁し、その懸濁液を１時間にわたって１００℃に加熱した。反応が完了したら（ＬＣＭＳ）、その反応混合物を室温に冷却し、２００ｇの水／氷の入ったフラスコに注ぎ込んだ。得られた白色懸濁液を１．５時間にわたって撹拌し、次いで、６−アセチルアミノ−ニコチン酸メチルエステルを濾過し、吸引して乾燥した（５．８５ｇ，９２％）。
Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ３質量（計算値）［１９４］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝２０４
Ｌｃ  Ｒｔ＝１．３０分（５分間の方法）。
【０２４８】
ｂ）１−ジフルオロメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
無水アセトニトリル（１３０ｍＬ）中の６−アセチルアミノ−ニコチン酸メチルエステル（６．５ｇ，３３．５ｍｍｏｌ，１．０当量）の撹拌溶液に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（６．６３ｍｇ，４３．５ｍｍｏｌ，１．３当量）および１８−クラウン−６（１．７７ｍｇ，６．７ｍｍｏｌ，０．２当量）を加えた。その混合物を窒素雰囲気下で１６時間にわたって還流した。得られた混合物に、１％ＫＨＳＯ４水溶液（１３０ｍＬ）を室温において加え、その混合物を５時間にわたって還流した。反応が完了したら（ＬＣＭＳ）、その反応混合物を出発体積の半分まで減圧下で濃縮し、１−ジフルオロメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステルを水相から沈殿させた。その生成物を濾過し、真空下、４０℃において乾燥した（５．８ｇ，８６％）。
Ｃ８Ｈ７Ｆ２ＮＯ３質量（計算値）［２０３］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝２０４
Ｌｃ  Ｒｔ＝１．３８分（５分間の方法）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ  ｄ−クロロホルム，δ）：  ３．９０（３Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，９．６  Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５９．９  Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６  Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ）。
【０２４９】
ｃ）１−ジフルオロメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸
１：１ＭｅＯＨ／水混合物（５０ｍＬ）中の１−ジフルオロメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（５．０ｇ，２４．６ｍｍｏｌ，１．０当量）の撹拌懸濁液に、固体のＮａＯＨを何度かに分けて加え（２．０ｇ，５０ｍｍｏｌ，２．０当量）、得られた混合物を室温において１６時間にわたって撹拌した。反応が完了したら（ＬＣＭＳ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液をｐＨ３まで滴下し、得られた懸濁液を１時間にわたって撹拌した。固体の１−ジフルオロメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥した（３．８ｇ，８２％）。
Ｃ７Ｈ５Ｆ２ＮＯ３質量（計算値）［１８９］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝１９０
Ｌｃ  Ｒｔ＝０．８８分（５分間の方法）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ  ｄ６−ＤＭＳＯ，δ）：  ６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７  Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６０  Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．８  Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ）。
【０２５０】
ｄ）５−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
シアノ酢酸（４９６ｍｇ，５．８３ｍｍｏｌ，１．１当量）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、その溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液，７．３ｍＬ，１１．６６ｍｍｏｌ，２．２当量）を滴下し、得られた懸濁液を３０分間にわたって撹拌した。
【０２５１】
１−ジフルオロメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（１．０ｇ，５．３ｍｍｏｌ）を未希釈の（ｎｅａｔ）塩化チオニル（３ｍＬ）で処理し、その混合物を４０℃において１時間にわたって撹拌した。塩化アシルの形成をＬＣＭＳでモニターした。この後、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、粗塩化アシルを、トルエンを用いて取り出した（２×５ｍＬ）。
【０２５２】
その固体の塩化アシルを、先に調製しておいたシアノ酢酸懸濁液に−７８℃において加え、次いで、冷却槽を取り除き、その混合物を一晩、室温まで温めた。
【０２５３】
１６時間後、その反応混合物を０℃に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（６ｍＬ）で処理した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた薄黒い油状物をエタノールに懸濁し、ヒドラジン一水和物（１．３５ｍＬ，４３．２ｍｍｏｌ，１．２当量）で処理し、その混合物を一晩加熱還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮することにより、５−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン生成物を薄黒い油状物として得た（５２０ｍｇ，４３％）。
Ｃ９Ｈ８Ｆ２Ｎ４Ｏ質量（計算値）［２２６］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝２２７
Ｌｃ  Ｒｔ＝０．６５分（５分間の方法）。
【０２５４】
５−アミノ−３−キノリン−３−イル−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−キノリン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（３．０ｇ，１５．５ｍｍｏｌ，１．０当量）をＤＣＭ（６０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、４．５Ｎ  ＫＯＨ溶液（２７ｍＬ，１２４ｍｍｏｌ，８．０当量）を加え、その反応物を１０分間にわたって撹拌した。次いで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（３．５６ｇ，１６．３ｍｍｏｌ，１．０５当量）を加え、その反応物を室温において一晩撹拌し、その後、有機溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）を抽出のために用いた。有機相を回収し、乾燥し、蒸発させることにより、５−アミノ−３−キノリン−３−イル−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固体として得た（３．５ｇ，７３％）。
Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ２質量（計算値）［３１０］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３１１
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ  ｄ４−メタノール，δ）：  １．６８（ｓ，９Ｈ）；  ５．９６（ｓ，１Ｈ）；  ７．５５（ｍ，１Ｈ）；  ８．０５（ｍ，１Ｈ）；  ８．２３（ｍ，１Ｈ）；  ８．３３（ｍ，１Ｈ）；  ８．４１（ｍ，１Ｈ）；  ８．８４（ｍ，１Ｈ）。
【０２５５】
５−アミノ−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１．８５ｇ，１０．６ｍｍｏｌ，１．０当量）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、４．５Ｎ  ＫＯＨ溶液（１９ｍＬ，８５ｍｍｏｌ，８．０当量）を加え、その反応物を１０分間にわたって撹拌した。次いで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（２．４３ｇ，１１．２ｍｍｏｌ，１．０５当量）を加え、その反応物を室温において一晩撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、有機層を水相から分離し、次いで、ブラインで洗浄した。有機相を回収し、乾燥し、蒸発させることにより、５−アミノ−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色油状物として得て、それをｎ−ペンタンおよびジエチルエーテルで摩砕した（１．２ｇ，４１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ  ｄ４−メタノール，δ）：  １．６８（ｓ，９Ｈ）；  ２．５５（ｓ，３Ｈ）；  ５．８２（ｓ，１Ｈ）；  ７．３５（ｍ，１Ｈ）；  ８．１０（ｍ，１Ｈ）；  ８．７８（ｍ，１Ｈ）。
【０２５６】
４−フルオロ−５−キノリン−６−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
キノリン−６−カルボン酸（５．０ｇ，２８．９ｍｍｏｌ，１．０当量）を乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解し、ＣＤＩ（４．６ｇ，２８．９ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。その反応混合物をＮ２雰囲気下で１６時間にわたって室温において撹拌し、その後、その反応物を−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（１６０ｍＬ）およびフルオロアセトニトリル（１．６ｍＬ，２８．９ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた後、ＴＨＦ中の１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ（５７．７ｍＬ，５７．７ｍｍｏｌ，２．０当量）を滴下した。その反応混合物を室温まで温め、さらに１６時間にわたって撹拌した。その反応混合物を−７８℃に冷却し、ジエチルエーテル中の酢酸の５Ｎ溶液（１７．６ｍＬ，６３．５ｍｍｏｌ，２．２当量）を加え、溶媒を真空下で除去することにより、粗２−フルオロ−３−オキソ−３−キノリン−６−イル−プロピオニトリルを得て、それをいかなる精製もさらに行わずに次の工程のために使用した。
【０２５７】
無水ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の粗２−フルオロ−３−オキソ−３−キノリン−６−イル−プロピオニトリル（２３．０９ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ヒドラジン一水和物（１．３５ｍＬ，２７．７ｍｍｏｌ，１．２当量）を加え、その反応物を一晩還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３とに分配した。その粗生成物をシリカカラムで精製することにより（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ９９：１）、４−フルオロ−５−キノリン−６−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２．９ｇ，５５％）を固体として得た（それは、キノリン−６−カルボン酸アミドが混入していた（およそ１０％，ＬＣＭＳ））。
Ｃ１２Ｈ９ＦＮ４質量（計算値）［２２８］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝２２９
ＬＣ  Ｒｔ＝１．５２分（５分間の方法）。
【０２５８】
その生成物をそのＢｏｃ−誘導体に変換し、次いで、再度脱保護することによって、高い純度を得た：
５−アミノ−４−フルオロ−３−キノリン−６−イル−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−フルオロ−５−キノリン−６−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２．９ｇ，１２．７ｍｍｏｌ，１．０当量）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（ｄｉ−ｔｅｒｂｕｔｙｌ  ｄｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）（８．３ｇ，３８．１ｍｍｏｌ，３．０当量）を加えた。その反応混合物を８０℃において一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカカラムで精製した（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン０：１００から２０：８０）。精製後、５−アミノ−４−フルオロ−３−キノリン−６−イル−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた（１．２ｇ，３０％）。
Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４Ｏ２質量（計算値）［３２８］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３２９
ＬＣ  Ｒｔ＝３．１３分（５分間の方法）。
【０２５９】
４−フルオロ−５−キノリン−６−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−アンモニウム塩酸塩
５−アミノ−４−フルオロ−３−キノリン−６−イル−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６８０ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ，１．０当量）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル中の２Ｎ  ＨＣｌ溶液（５．２ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ，５．０当量）を加え、次いで、その反応物を室温において２時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、ジエチルエーテルで洗浄した後、４−フルオロ−５−キノリン−６−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−アンモニウム塩酸塩を固体として得た（４７２ｍｇ，定量的）。
Ｃ１２Ｈ９ＦＮ４・ＨＣｌ質量（計算値）［２２８］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝２２８
ＬＣ  Ｒｔ＝３．１３分（５分間の方法）。
【０２６０】
４−フルオロ−５−キノリン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
キノリン−３−カルボン酸（５．０ｇ，２８．９ｍｍｏｌ，１．０当量）を乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（２．４ｍＬ，２８．９ｍｍｏｌ，１．０当量）およびＤＭＦ（触媒量）を加えた。その反応混合物を窒素雰囲気下で２時間にわたって室温において撹拌した。次いで、その反応混合物を−７８℃に冷却し、フルオロアセトニトリル（１．６ｍＬ，２８．９ｍｍｏｌ，１．０当量）の後、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの１Ｍ溶液（８６．６ｍＬ，８６．６ｍｍｏｌ，３当量）を滴下した。その反応物を室温まで温め、１６時間にわたって撹拌した。その反応混合物を−７８℃に冷却し、ジエチルエーテル中の酢酸の５Ｎ溶液（１１．５ｍＬ，５７．８ｍｍｏｌ，２．０当量）を加えた。その反応物を室温まで温め、溶媒を真空下で除去した。得られた２−フルオロ−３−オキソ−３−キノリン−３−イル−プロピオニトリルをいかなる精製もさらに行わずに次の工程のために使用した。
【０２６１】
無水ＥｔＯＨ（６２ｍＬ）中の２−フルオロ−３−オキソ−３−キノリン−３−イル−プロピオニトリル（２８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（１．７ｍＬ，３４．６ｍｍｏｌ，１．２当量）を加え、その反応物を一晩加熱還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和水溶液とに分配した。有機相を蒸発させ、その粗生成物をＳｉＯ２カラムで精製した（ＥｔＯＡｃ）。４−フルオロ−５−キノリン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを固体として得た（１．０ｇ，１５％）。
Ｃ１２Ｈ９ＦＮ４質量（計算値）［２２８］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝２２９
ＬＣ  Ｒｔ＝２．３２分（５分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール，δ）：  ７．６７（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｍ，１Ｈ），９．１５（ｍ，１Ｈ）。
【０２６２】
４−フルオロ−５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
６−メトキシ−ニコチン酸（２．５ｇ，１６．３４ｍｍｏｌ，１．０当量）を乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（１．３８ｍＬ，１６．３４ｍｍｏｌ，１．０当量）およびＤＭＦ（触媒量）を加えた。その反応混合物を窒素雰囲気下、室温において１．５時間にわたって撹拌し、その後、その反応混合物を−７８℃に冷却し；フルオロアセトニトリル（０．９ｍＬ，１６．３ｍｍｏｌ，１．０当量）の後、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの１Ｍ溶液（４９．０ｍＬ，４９．０ｍｍｏｌ，３．０当量）を滴下した。その反応物を同じ温度において２時間にわたって撹拌し、次いで、ジエチルエーテル中の酢酸の５Ｎ溶液（６．５ｍＬ，３２．６ｍｍｏｌ，２．０当量）を加えた。その反応物を室温まで温め、溶媒を真空下で除去することにより、２−フルオロ−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリルを得て、それをいかなる精製もさらに行わずに次の工程のために使用した。
【０２６３】
無水ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の粗２−フルオロ−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル（１６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．９５ｍＬ，１９．６ｍｍｏｌ，１．２当量）を加え、その反応物を一晩還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで、残渣をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和水溶液とに分配した。有機相を分離し、蒸発させ、その粗生成物をシリカカラムで精製した（ＥｔＯＡｃ）。４−フルオロ−５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２．０４ｇ，６０％）を固体として得たが、それは、６−メトキシ−ニコチンアミドが混入していた（２０％，３００ｍｇ）。
Ｃ９Ｈ９ＦＮ４Ｏ質量（計算値）［２０８］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝２０９
ＬＣ  Ｒｔ＝２．２７分（５分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，δ）：  ３．８８（ｓ，３Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７５  Ｈｚ），８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，Ｊ＝２．５５  Ｈｚ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４７  Ｈｚ）。
【０２６４】
その生成物をそのＢｏｃ−誘導体に変換し、次いで、再度脱保護することによって、高い純度を得た：
５−アミノ−４−フルオロ−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−フルオロ−５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２．７ｇ，１３．０ｍｍｏｌ，１．０当量）を１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（５．７ｇ，２５．９ｍｍｏｌ，２．０当量）を加えた。その反応混合物を８０℃において一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、その粗生成物をシリカ（ｉｌｉｃａ）カラム（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ１００：０〜７０：３０）で精製した。
【０２６５】
５−アミノ−４−フルオロ−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを固体として得た（１．３ｇ，３１％）。
Ｃ１４Ｈ１７ＦＮ４Ｏ３質量（計算値）［３０８］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３０９
ＬＣ  Ｒｔ＝３．７２分（５分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール，δ）：  １．６６（ｓ，９Ｈ），３．９６（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，Ｊ＝０．６９  Ｈｚ），８．１１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７４Ｈｚ，Ｊ＝２．４１  Ｈｚ，Ｊ＝０．５７  Ｈｚ），８．５９（ｍ，１Ｈ）。
【０２６６】
４−フルオロ−５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン塩酸塩
５−アミノ−４−フルオロ−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２７ｇ，４．１ｍｍｏｌ，１．０当量）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル中のＨＣｌの２Ｍ溶液（４．１ｍＬ，８．２ｍｍｏｌ，２．０当量）を加えた。その反応物を室温において１６時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させた後、表題の生成物を固体として得た（１．０ｇ，９８％）。
Ｃ９Ｈ９ＦＮ４Ｏ質量（計算値）［２０８］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝２０９
ＬＣ  Ｒｔ＝２．２７分（５分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，δ）：  ３．８８（ｓ，３Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７５  Ｈｚ），８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６８  Ｈｚ，Ｊ＝２．５５  Ｈｚ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４７  Ｈｚ）。
【０２６７】
５−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の乾燥ＣＨ３ＣＮ（１．９ｍＬ，３５．９ｍｍｏｌ，２．０当量）の溶液に、Ｎ２雰囲気下において−７８℃に冷却し、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液（２２．４ｍＬ，３５．９ｍｍｏｌ，２．０当量）を滴下した。その混合物を１０分間にわたって−３０℃にし、次いで、−７８℃に戻した。ＴＨＦ中の５−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル（３．０ｇ，１７．９ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液を滴下し、その混合物を１時間にわたって撹拌しながら、室温にした。ジエチルエーテル中の酢酸の５Ｎ溶液（７．２ｍＬ，３５．８ｍｍｏｌ，２．２当量）を加え、溶媒を真空下で除去した。粗生成物３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリルをいかなる精製もさらに行わずに次の工程のために使用した。
【０２６８】
無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル（１７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（１．０ｍＬ，２１．５ｍｍｏｌ，１．２当量）を加え、その反応物を一晩加熱還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３とに分配した。有機相を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨに溶解し、炭で処理し、１５分間にわたって還流した。不溶性の材料を濾過して除去した後、溶液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで処理した。５−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを淡黄色粉末として沈殿させた（１．８８ｇ，５５％）。
Ｃ９Ｈ１０Ｎ４Ｏ質量（計算値）［１９０．２１］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝１９１．３５
ＬＣ  Ｒｔ＝０．１９，１．２４分（１０分間の方法）。
【０２６９】
５−アミノ−３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１．５０ｇ，７．９ｍｍｏｌ，１．０当量）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、４．５Ｎ  ＫＯＨ溶液（１４ｍＬ，６３．１ｍｍｏｌ，８．０当量）を加え、その反応物を１０分間にわたって撹拌した。次いで、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（１．８１ｇ，８．３ｍｍｏｌ，１．０５当量）溶液を加え、反応物を室温において一晩撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、有機溶媒を水相から分離し、次いで、ブラインで洗浄した。有機相を回収し、乾燥し、蒸発させることにより、５−アミノ−３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。その生成物をペンタンで処理し、生成物を淡黄色固体として沈殿させた（１．８８ｇ，８２％）。
Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４Ｏ３質量（計算値）［２９０］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９１
ＬＣ  Ｒｔ＝１．５２分（５分間の方法）。
【０２７０】
５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
５−フルオロ−ニコチン酸（３．０ｇ，２１．２ｍｍｏｌ，１．０当量）をＮ２雰囲気下において乾燥トルエン（２０ｍＬ）に懸濁し、塩化オキサリル（１．８ｍＬ，２１．２ｍｍｏｌ，１．０当量）を滴下した後、乾燥ＤＭＦを１滴、滴下した。その混合物を１時間にわたって４０℃で加熱した。次いで、その溶液を−７８℃に冷却した。
【０２７１】
別個のフラスコにおいて、Ｎ２雰囲気下で−７８℃に冷却された乾燥ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の乾燥ＭｅＣＮの溶液（２．２ｍＬ，４２．４ｍｍｏｌ，２．０当量）に、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（１６．６ｍＬ，４１．５ｍｍｏｌ，１．９５当量）を滴下し、−７８℃において１時間にわたって撹拌した；白色懸濁液が形成され、それを−７８℃において塩化アシルの溶液に滴下し、Ｎ２下で一晩撹拌しながら室温にした。エチルエーテル中の酢酸の５Ｎ溶液（９．３ｍＬ，４６．６ｍｍｏｌ，２．２当量）を加え、溶媒を真空下で除去した。その粗生成物をいかなる精製もさらに行わずに次の工程のために使用した。
【０２７２】
無水ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中の３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル（２１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（１．２０ｍＬ，２５．５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を２．５時間にわたって加熱還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を濃縮することにより、粗生成物を得て、それをＳｉＯ２カラムで精製した（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ１００：０から９５：５）。
【０２７３】
５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを固体として得た（１．３ｇ，３４％）。
Ｃ８Ｈ７ＦＮ４質量（計算値）［１７８］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝１７９
ＬＣ  Ｒｔ＝０．９５分（５分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール，δ）：  ６．０２（ｍ，１Ｈ）；  ７．３６（ｍ，１Ｈ）；  ８．１４（ｍ，１Ｈ）；  ８．２７（ｍ，１Ｈ）。
【０２７４】
５−アミノ−３−キノリン−６−イル−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２７５】
【化５４】
2011528372.tif 000056
５−キノリン−６−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１．７ｇ，８．１ｍｍｏｌ，１．０当量）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解した。４．５Ｎ  ＫＯＨの溶液（１５ｍＬ，６３ｍｍｏｌ，８．０当量）を加えた後、ＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解された二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ，８．５ｍｍｏｌ，１．０５当量）を加えた。その反応混合物を室温において一晩撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物を得て、それをＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）に溶解し、ブライン（ｂｒｔｉｎｅ）で洗浄した（３×４０ｍＬ）。
【０２７６】
有機相を回収し、真空中で蒸発させることにより、５−アミノ−３−キノリン−６−イル−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄茶色固体として得た（２．２ｇ，８８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ−メタノール，δ）：  １．６９（ｓ，９Ｈ）；  ６．０１（ｓ，１Ｈ）；  ７．６５（ｍ，１Ｈ）；  ７．８０（ｍ，１Ｈ）；  ８．０３（ｍ，２Ｈ）；  ８．７０（ｍ，１Ｈ）；  ９．３０（ｍ，１Ｈ）。
【０２７７】
以下の表２には、総論の項において概要が述べられた手順Ａ１／Ａ２に従って合成された一連のアミノピラゾールについて得られた解析データが示されている。
【０２７８】
【表２−１】
2011528372.tif 000057
【０２７９】
【表２−２】
2011528372.tif 000058
【０２８０】
【表２−３】
2011528372.tif 000059
【０２８１】
【表２−４】
2011528372.tif 000060
【０２８２】
【表２−５】
2011528372.tif 000061
【０２８３】
【表２−６】
2011528372.tif 000062
ω−ブロモ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドを合成するための一般的な方法
【０２８４】
【化５５】
2011528372.tif 000063
乾燥ＤＭＡ（３５ｍＬ）中のω−ブロモアルカノイルクロリド（１５．７ｍｍｏｌ，１当量）の溶液をＮ２下において−１０℃（氷／水浴）に冷却し；乾燥ＤＭＡ（１５ｍＬ）中の、５−アリール／ヘテロアリール−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１５．７ｍｍｏｌ，１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１５．７ｍｍｏｌ，１当量）の溶液を３０分間にわたって加える。−１０℃において２時間後、ＬＣ−ＭＳでモニターして反応の完了が通常観察される（ピラゾール環上のアシル化も検出される）。次いで、その反応物を、Ｈ２Ｏ（およそ５０ｍＬ）を加えることによってクエンチし；水を加えた際に形成された粘稠性の白色沈殿物を濾過によって回収した。通常、Ｅｔ２Ｏでの洗浄によって（３×１０ｍＬ）、ピラゾール環上のアシル化の副産物が効率的に除去される。
【０２８５】
ω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドを合成するための一般的方法
【０２８６】
【化５６】
2011528372.tif 000064
ω−ブロモ−アルカン酸［５−アリール−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド（０．６ｍｍｏｌ，１当量）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（０．６ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた後、第二級アミン（１．５ｍｍｏｌ，２．５当量）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍｍｏｌ，１当量）を加える。次いで、その反応物をＮ２下、＋５０℃において１８時間にわたって撹拌する。
【０２８７】
反応が完了したら（ＬＣ−ＭＳでモニターして）、減圧下において溶媒を除去し、得られた油性残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２×２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２×２０ｍＬ）で洗浄し；有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。シリカカラムまたは分取ＨＰＬＣのいずれかによって、表題化合物を精製した。
【０２８８】
ω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドをワンポット合成するための一般的な合成方法：アシル化−求核置換
【０２８９】
【化５７】
2011528372.tif 000065
０℃で冷却されたＤＭＡ（１ｍＬ）中のω−ブロモアルカノイルクロリド（０．９４ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ＤＭＡ（２ｍＬ）中の、３−アミノ−５−アリール／ヘテロアリールピラゾール（０．９４ｍｍｏｌ，１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１．８８ｍｍｏｌ，２当量）の溶液を加え、その反応物を０℃において１時間にわたって撹拌する。次いで、第二級アミン（２．３５ｍｍｏｌ，２．５当量）およびＮａＩ（０．９４ｍｍｏｌ，１当量）を加える。３−炭素鎖誘導体の場合、通常、反応は、室温において２時間後に完了した。４−炭素鎖誘導体の場合、通常、反応混合物を２４〜４８時間にわたって６０℃で加熱した。ブロモ−中間体に完全に変換したら（ＬＣ−ＭＳでモニターして）、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物をＣＨ３ＣＮから再結晶させるか、またはＳｉＯ２カラム（１００％ＤＣＭからＤＣＭ−ＮＨ３ＭｅＯＨ２Ｎ溶液８：２の勾配）もしくは分取ＨＰＬＣ（標準的な酸性条件）で精製した。
【０２９０】
アミノ酸経路を介するω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドを合成するための一般的方法
【０２９１】
【化５８】
2011528372.tif 000066
ω−アミノエステルを合成するための一般的方法（経路Ｃ１）
トルエン（１５ｍＬ）中のアミンＸ（６５ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルω−ブロモアルカノエート（２６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１０時間にわたって還流した。その混合物を室温まで冷却し、存在しているいずれの固体も濾過して取り出し、エーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮することにより、ω−アミノエステルを得て、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０２９２】
ω−アミノ酸を合成するための一般的方法（経路Ｃ２）
１５ｍＬの水における、前の工程からの粗エチルω−アミノアルカノエートの懸濁液（約２５ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（１．４ｇ，２５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１６時間にわたって加熱還流した。次いで、その反応物を室温まで冷却し、ＨＣｌ  ６Ｎを用いてその溶液を０℃において酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨおよび塩化ナトリウムで処理し、沈殿したものを濾過して取り出した。溶媒を減圧下で蒸発させることにより、ω−アミノ酸を白色固体または無色油状物として得た。
【０２９３】
４−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−酪酸
ａ）４−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−酪酸エチルエステル
表題の生成物は、ω−アミノエステル合成のための一般的手順（経路Ｃ１）に従って調製された。過剰の２−メチルピペリジンを濾過した後、有機相を減圧下で濃縮することにより、４．６ｇのアミノエステルを得て（収率９９％）、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
Ｃ１２Ｈ２３ＮＯ２
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  ０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ）；  １．１１−１．１９（４Ｈ，ｍ）；  １．３１−１．４０（１Ｈ，ｍ）；  １．４６−１．６２（５Ｈ，ｍ）；  １．９７−２．０２（１Ｈ，ｍ）；  ２．１２−２．２８（５Ｈ，ｍ）；  ２．５２−２．５９（１Ｈ，ｍ）；  ２．６８−２．７３（１Ｈ，ｍ）；  ４．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ）。
【０２９４】
ｂ）４−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−酪酸
この生成物は、ω−アミノ酸合成のための一般的手順（経路Ｃ２）に従って調製された。水を減圧下で蒸発させることにより、４．１ｇの表題化合物を得た（９９％収率）。
Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ２
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  １．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ）；  １．１９−１．２７（２Ｈ，ｍ）；  １．４０−１．４９（２Ｈ，ｍ）；  １．５４−１．６１（４Ｈ，ｍ）；  ２．１０−２．１３（２Ｈ，ｍ）；  ２．１８−２．２５（１Ｈ，ｍ）；  ２．２８−２．３５（１Ｈ，ｍ）；  ２．４２−２．４８（１Ｈ，ｍ）；  ２．６２−２．６９（１Ｈ，ｍ）；  ２．６９−２．８４（１Ｈ，ｍ）。
【０２９５】
４−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−酪酸
ａ）４−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−酪酸エチルエステル
この生成物は、ω−アミノエステル合成のための一般的手順（経路Ｃ１）に従って調製された。過剰の２−メチルピロリジンを濾過した後、有機相を減圧下で濃縮することにより、４．１ｇのアミノエステルを油状物として得て（収率９９％）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。
Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  １．０９−１．１１（３Ｈ，ｍ）；  １．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ）；  １．４１−１．４８（２Ｈ，ｍ）；  １．６３−１．９５（６Ｈ，ｍ）；  ２．１０−２．１４（２Ｈ，ｍ）；  ２．７８−２．８１（１Ｈ，ｍ）；  ３．１７−３．２１（２Ｈ，ｍ）；  ４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ）。
【０２９６】
ｂ）４−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−酪酸
この生成物は、ω−アミノ酸合成のための一般的手順（経路Ｃ２）に従って調製された。水を減圧下で蒸発させ、アセトンから結晶化することにより、１．４ｇの表題化合物を得た（４９％収率）。
Ｃ９Ｈ１７ＮＯ２
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  １．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ）；  １．５１−１．６０（１Ｈ，ｍ）；  １．８１−１．９１（４Ｈ，ｍ）；  ２．０３−２．１７（１Ｈ，ｍ）；  ２．２４−２．３７（２Ｈ，ｍ）；  ２．８２−２．９５（１Ｈ，ｍ）；  ２．９７−３．０２（１Ｈ，ｍ）；  ３．１９−３．３２（２Ｈ，ｍ）；  ３．４９−３．５７（１Ｈ，ｍ）；  １０．０６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０２９７】
４（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−酪酸
ａ）４−（（Ｓ）−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−酪酸エチルエステル
この生成物は、ω−アミノエステル合成のための一般的手順（経路Ｃ１）に従って調製された。過剰の（Ｓ）−２−メチルピペリジンを濾過した後、有機相を減圧下で濃縮することにより、２．４ｇのアミノエステルを得て（収率９２％）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。
Ｃ１２Ｈ２３ＮＯ２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ）；  １．１０−１．２１（５Ｈ，ｍ）；  １．３１−１．３９（１Ｈ，ｍ）；  １．４４−１．６４（５Ｈ，ｍ）；  １．９７−２．０３（１Ｈ，ｍ）；  ２．１１−２．２５（４Ｈ，ｍ）；  ２．５３−２．５９（１Ｈ，ｍ）；  ２．６８−２．７２（１Ｈ，ｍ）；  ４．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ）。
【０２９８】
ｂ）４（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−酪酸
この生成物は、ω−アミノ酸合成のための一般的手順（経路Ｃ２）に従って調製された。水を減圧下で蒸発させることにより、１．９ｇの表題化合物を得た（８５％収率）。
Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ２
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  １．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ）；  １．４０−１．４３（１Ｈ，ｍ）；  １．５０−１．７０（４Ｈ，ｍ）；  １．７６−１．８３（３Ｈ，ｍ）；  ２．２６−２．３３（２Ｈ，ｍ）；  ２．８０−２．８９（２Ｈ，ｍ）；  ２．９５−３．００（１Ｈ，ｍ）；  ３．１１−３．１９（２Ｈ，ｍ）。
【０２９９】
４−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−酪酸
ａ）４−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−酪酸エチルエステル
（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン塩酸塩（１．０ｇ，８．２ｍｍｏｌ，１．１当量）を２−ブタノン（２５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．２ｇ，１５．７ｍｍｏｌ，２．１当量）を加えた。４−ブロモ酪酸エチル（１．０７ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、その反応混合物を２日間にわたって還流した。その混合物を室温まで冷却し、固体を濾過して取り出し、エーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮することにより、１．５ｇの表題化合物を得て（収率９９％）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。
Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ２
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  ０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ）；  １．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ）；  １．２０−１．２７（１Ｈ，ｍ）；  １．５６−１．６４（４Ｈ，ｍ）；  １．７７−１．８６（１Ｈ，ｍ）；  １．９１−１．９９（２Ｈ，ｍ）；  ２．１５−２．２２（１Ｈ，ｍ）；  ２．２５−２．３０（２Ｈ，ｍ）；  ２．６２−２．６９（１Ｈ，ｍ）；  ２．９７−３．０１（１Ｈ，ｍ）；  ４．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ）。
【０３００】
ｂ）４−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−酪酸
この生成物は、ω−アミノ酸合成のための一般的手順（経路Ｃ２）に従って調製された。水を減圧下で蒸発させることにより、１．４ｇの表題化合物（８８％収率）をその塩酸塩として得た。
Ｃ９Ｈ１７ＮＯ２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＨＣｌ塩のｄｍｓｏ−ｄ６）：  １．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ）；  １．５６−１．６１（１Ｈ，ｍ）；  １．８３−１．９２（３Ｈ，ｍ）；  ２．１１−２．１４（１Ｈ，ｍ）；  ２．３１−２．３９（２Ｈ，ｍ）；  ２．８１−２．９０（１Ｈ，ｍ）；  ２．９５−３．０４（１Ｈ，ｍ）；  ３．１９−３．４４（３Ｈ，ｍ）；  ３．５１−３．５８（１Ｈ，ｍ）；  １０．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；  １２．２９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０３０１】
２−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）−２−酪酸
ａ）４−ブロモ−２−メチル−ブチリルブロミド
２−メチルブチロラクトン（５０ｍｍｏｌ，５．０ｇ）および三臭化リン（４１ｍｍｏｌ，３．７ｍＬ）を１４０℃で２．５時間にわたって加熱した。その反応混合物をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留装置に移し、減圧下で蒸留することにより（４０ｍｍＨｇ，Ｔ＝１２８℃）、６．２１ｇ（収率：５１％）の４−ブロモ−２−メチル−ブチリルブロミドを透明の油状物として得た。
Ｃ５Ｈ８Ｂｒ２Ｏ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ３．４５（２  Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ）；  ３．２２−３．１８（１  Ｈ，ｍ）；  ２．４２−２．３６（１  Ｈ，ｍ）；  １．９９−１．９４（１  Ｈ，ｍ）；  １．３２（３  Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ）。
【０３０２】
ｂ）４−ブロモ−２−メチル−酪酸メチルエステル
ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル−ブチリルブロミド（６．２ｇ，４３．０ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液を０℃で冷却した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）をゆっくり加え、得られた混合物を室温において１６時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨＣｌ３に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、４−ブロモ−２−メチル−酪酸メチルエステルを粘稠性の油状物として得た（４．３ｇ，収率５１％）。
Ｃ６Ｈ１１ＢｒＯ２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ）；  １．９４−１．８９（２Ｈ，ｍ）；  ２．２９−２．２３（２Ｈ，ｍ）；  ３．４３−３．４０（１Ｈ，ｍ）；  ３．６９（３Ｈ，ｓ）。
【０３０３】
ｃ）２−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）−２−酪酸
ピロリジン（５．４ｍＬ，６６ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）に溶解した。４−ブロモ−２−メチル−酪酸メチルエステル（４．３ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を２．５時間にわたって撹拌還流した。減圧下で溶媒および過剰のアミンを除去することにより、２−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）−酪酸メチルエステルを粘稠性の油状物として得た。その粗生成物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２２ｍＬ）を加え、その反応物を１８時間にわたって撹拌還流した。
【０３０４】
室温に冷却した後、その混合物を減圧下で濃縮することにより、有機溶媒および水を除去した。ｐＨ４．５に達するようにＨＣｌ  ６Ｎを加えた；続いて、ＥｔＯＨを加えることにより、ＮａＣｌを沈殿させた。濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させる（水浴を室温に維持することにより、エステル化を回避する）ことにより、４−ピロリジン−２−メチル−酪酸を黄色油状物として得た（３．５８ｇ，収率９０％）。
Ｃ９Ｈ１７ＮＯ２
質量（計算値）［１９９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝２００．
ＬＣ  Ｒｔ＝１．１２分；９０％（５分間の方法）：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ２．７９（４Ｈ，ｍ）；  ２．７３（２Ｈ，ｍ）；  ２．３７（１Ｈ，ｍ）；  １．８４（２Ｈ，ｍ）；  １．８１−１．７５（３Ｈ，ｂｒ  ｍ）；  １．５７（１Ｈ，ｍ）；  １．５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ）。
【０３０５】
２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−酪酸
ピペリジン（１．１ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ，３．０当量）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解した。４−ブロモ−２−メチル−酪酸メチルエステル（１．３ｇ，６．６ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、その反応物を３時間にわたって撹拌還流した。溶媒および過剰のアミンを減圧下で除去することにより、４−ピロリジン−２−メチル−酪酸メチルエステルを粘稠性の油状物として得た。その粗生成物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１４ｍＬ，７．０当量）を加え、その反応物を１６時間にわたって撹拌還流した。室温に冷却した後、その混合物を減圧下で濃縮することにより、有機溶媒および水を除去した。ｐＨ４．５に達するようにＨＣｌ  ６Ｎを加え、続いて、ＥｔＯＨを加えることにより、ＮａＣｌを沈殿させた。濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させる（浴を室温に維持することにより、エステル化を回避する）ことにより、４−ピロリジン−２−メチル−酪酸を黄色油状物として得た（０．９ｇ，収率６６％）。
Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ２
質量（計算値）［１７１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝１７２．
ＬＣ  Ｒｔ＝０．２２分；９０％（５分間の方法）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ３．６６（ｍ，１Ｈ）；  ３．５９（ｍ，１Ｈ）；  ３．５３（ｍ，２Ｈ）；  ３．４５（ｍ，２Ｈ）；  ２．９３（ｍ，１Ｈ）；  １．６２−１．５１（ｂｒ  ｍ，８Ｈ）；  １．１０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２）。
【０３０６】
５−［１，４］−オキサゼパン−４−イル−酪酸
ホモモルホリン（１．０ｇ，７．３ｍｍｏｌ，１．２当量）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、４−ブロモ−２−メチル−酪酸メチルエステル（０．９ｇ，６．１ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、その反応物を３時間にわたって撹拌還流した。溶媒および過剰のアミンを減圧下で除去することにより、メチルエステルを油状物として得た。その粗生成物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．３ｇ，７．０当量）を加え、その反応物を１８時間にわたって撹拌還流した。室温に冷却した後、その混合物を減圧下で濃縮することにより、有機溶媒および水を除去した。ｐＨ４に達するようにＨＣｌ  ６Ｎを加えた；続いて、ＥｔＯＨを加えて、ＮａＣｌを沈殿させた。濾過した後、溶媒を減圧下、室温において蒸発させることにより、４−ピロリジン−２−メチル−酪酸を黄色油状物として得た（０．９ｇ，収率６６％）。
Ｃ９Ｈ１７ＮＯ３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．７３（ｍ，２Ｈ）；  ３．６８（ｍ，２Ｈ）；  ３．１６−３．１１（ｍ，２Ｈ）；  ２．９３（ｍ，２Ｈ）；  ２．２８（ｍ，２Ｈ）；  ２．２３（ｍ，２Ｈ）；  １．９６（ｍ，２Ｈ）；  １．７９（ｍ，２Ｈ）。
【０３０７】
４−ピロリジン−１−イル−酪酸
ａ）４−ピロリジン−１−イル−酪酸エチルエステル
トルエン（３０ｍＬ）中のピロリジンの溶液（８．４２ｍＬ，１０２ｍｍｏｌ，４．０当量）に、４−ブロモ酪酸エチル（３．８ｍＬ，２６ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、その反応混合物を１０時間にわたって還流した。その混合物を室温まで冷却し、存在する白色固体を濾過して取り出し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮することにより、表題の生成物を得て、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３０８】
ｂ）４−ピロリジン−１−イル−酪酸塩酸塩
４−ピロリジン−１−イル−酪酸エチルエステル（約２５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＮａＯＨ１０％に懸濁し、その混合物を１０時間にわたって加熱還流した。次いで、その反応混合物を室温に冷却し、ＡｃＯＥｔで洗浄した。水層を抽出によって回収し、０℃においてＨＣｌ３７％でｐＨ４に酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨで処理し、沈殿した塩化ナトリウムを濾過して取り出した。その粗生成物をＥｔ２Ｏで処理し、濾過した；溶媒を減圧下で蒸発させることにより、２．５ｇの表題化合物を、工程ａ）およびｂ）における６１％という全収率で白色固体として得た。
Ｃ８Ｈ１５ＮＯ２
質量（計算値）［１５７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝１５８．
ＬＣ  Ｒｔ＝０．２１分，１００％（５分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＨＣｌ塩に対するｄｍｓｏ−ｄ６）：  １．８０−１．９３（６Ｈ，ｍ）；  ２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝  １４．８）；  ３．０３−３．１１（２Ｈ，ｍ）；  ３．１８−３．３２（４Ｈ，ｍ，幅広）。
【０３０９】
４−モルホリン−４−イル−酪酸
ａ）４−モルホリン−４−イル−酪酸エチルエステル
トルエン（３０ｍＬ）中のモルホリンの溶液（８．９６ｍＬ，１０２ｍｍｏｌ，４．０当量）に、４−ブロモ酪酸エチル（３．８ｍＬ，２６ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、その反応混合物を１０時間にわたって還流した。その混合物を室温まで冷却し；存在する白色固体を濾過して取り出し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮することにより、表題の生成物を得て、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３１０】
ｂ）４−モルホリン−４−イル−酪酸
４−モルホリン−４−イル−酪酸エチルエステル（約２５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＮａＯＨ１０％に懸濁し、その混合物を１０時間にわたって加熱還流した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、ＡｃＯＥｔで洗浄した。水層を抽出によって回収し、０℃においてＨＣｌ３７％でｐＨ４に酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨで処理し、沈殿した塩化ナトリウムを濾過して取り出した。その粗生成物をアセトンで処理し、濾過し；溶媒を減圧下で蒸発させることにより、３．２ｇの表題化合物を、工程ａ）およびｂ）における７２％という全収率で白色固体として得た。
Ｃ８Ｈ１５ＮＯ３
質量（計算値）［１７３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝１７４．
ＬＣ  Ｒｔ＝０．３０分，１００％（５分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＨＣｌ塩のＤＭＳＯ−ｄ６）：  １．８６−１．９５（２Ｈ，ｍ）；  ２．２９−２．３４（２Ｈ，ｍ）；  ２．９４−３．０８（４Ｈ，ｍ）；  ３．３４−３．３８（２Ｈ，ｍ）；  ３．７４−３．８３（２Ｈ，ｍ）；  ３．８８−３．９１（２Ｈ，ｍ）；  １１．２４（１Ｈ，ｓ）。
【０３１１】
アミドカップリングのための一般的な方法
１２，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中のω−アミノ酸の懸濁液（７．９３ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．２ｇ，７．４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温において２時間にわたって撹拌した（すべてのアミノ酸が活性化されるとき、通常、この懸濁液の完全な溶解が観察された）。次いで、３−アミノ−５−アリール／ヘテロアリールピラゾール（５．２９ｍｍｏｌ）を加え、その反応物をさらに１０時間にわたって撹拌した。反応が完了したとき（ＬＣ−ＭＳでモニターして）、２つの異性体の形成が観察される場合、より安定でない異性体が表題化合物に変換するのが観察されるまで（ＬＣ−ＭＳでモニターして）、混合物を５０℃で加熱した。溶媒を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、抽出し、減圧下で除去した。その粗生成物をＣＨ３ＣＮから再結晶させるか、またはＳｉＯ２カラムもしくは分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０３１２】
４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミン
ａ）Ｎ−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アセトアミド
アセチルグアニジン（２．６ｇ，２５．７ｍｍｏｌ，３．０当量）を無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、２−ブロモ−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタノン（２．４ｇ，８．６ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え；その混合物を室温において４日間にわたって撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣を水で洗浄し、濾過し、硫酸ナトリウムで乾燥し；ＭｅＯＨから結晶化した後、０．７ｇの表題化合物が回収された（収率３０％）。
Ｃ１２Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏ２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ２．１４（３Ｈ，ｓ）；  ７．３７−７．４０（３Ｈ，ｍ）；  ７．８８−７．９１（２Ｈ，ｍ）；  １１．３３（１Ｈ，ｓ）；  １１．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０３１３】
ｂ）４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミン
Ｎ−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アセトアミド（０．７ｇ，２．６ｍｍｏｌ，１．０当量）を水（１８ｍＬ）およびメタノール（１８ｍＬ）に溶解し、２０滴の硫酸を加えた。その反応物を２日間にわたって還流し、次いで、その混合物を乾燥し；残渣を水で希釈し、ＮａＯＨ  ２Ｎを用いてｐＨを８に調整し、その生成物をＤＣＭで抽出し、減圧下で濃縮することにより、０．６ｇの表題化合物を得た（収率９８％）。
Ｃ１０Ｈ８Ｆ３Ｎ３Ｏ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ５．７３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）；  ７．１０（１Ｈ，ｓ）；  ７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ）；  ７．６７−７．６９（２Ｈ，ｍ）。
【０３１４】
３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−酪酸塩酸塩
ａ）（Ｅ）−３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸エチルエステル
３−メチル−４−オキソクロトン酸エチル（９．６ｍＬ，７０．４ｍｍｏｌ，１．０当量）を４００ｍＬのＴＨＦに溶解し、０℃で冷却した。ピロリジン（５．５ｍＬ，６６．９ｍｍｏｌ，０．９５当量）を０℃において滴下した後、１滴の酢酸を滴下した。その反応混合物を室温で温め、１時間にわたって撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４．２ｇ，６６．９ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、その混合物を室温において一晩撹拌した。その反応混合物を０℃で冷却し、８０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。ＴＨＦを真空中で蒸発させ、水相を酢酸エチルで洗浄した（２×５０ｍＬ）。水相をｐＨ８になるまで炭酸カリウムで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機相を回収し、真空中で蒸発させることにより、（Ｅ）−３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸エチルエステルを淡黄色油状物として得た（１０．５８ｇ，７８％）。
Ｃ１１Ｈ１９ＮＯ２質量（計算値）［１９７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝１９８
ＬＣ  Ｒｔ＝０．５１分，（３分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ−クロロホルム，δ）：  １．２６（ｔ，Ｊ＝７  Ｈｚ，３Ｈ）；  １．７６（ｍ，４Ｈ）；  ２．１５（ｓ，３Ｈ）；  ２．４７（ｍ，４Ｈ）；  ３．０６（ｓ，２Ｈ）；  ４．１４（ｑ，Ｊ＝７  Ｈｚ，２Ｈ）；  ５．８７（ｓ，１Ｈ）。
【０３１５】
ｂ）３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−酪酸エチルエステル
（Ｅ）−３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸エチルエステル（１０．１ｇ，５１．３ｍｍｏｌ，１．０当量）を３００ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、Ｈ−ｃｕｂｅ（Ｃａｔｃａｒｔ（登録商標）Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  １０％Ｐｄ／Ｃ，１０ｂａｒ  Ｈ２，４５℃，流速０．８ｍＬ／分）を用いて水素化した。有機相を真空中で蒸発させることにより、３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−酪酸エチルエステルを淡黄色油状物として得た（９．０ｇ，８８％）。
Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ２質量（計算値）［１９９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝２００
ＬＣ  Ｒｔ＝０．３２分，（５分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ−クロロホルム，δ）：  ０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３Ｈ）；  １．２５（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）；  １．７３（ｍ，４Ｈ）；  ２．０２−２．３５（ｍ，４Ｈ）；  ２．３７−２．５５（ｍ，５Ｈ）；  ４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３１６】
ｃ）３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−酪酸塩酸塩
メチル−４−ピロリジン−１−イル−酪酸エチルエステル（９．０ｇ，４５．２ｍｍｏｌ，１．０当量）を５０ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌに溶解した。ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）を加え、その反応混合物を１５時間にわたって撹拌還流した。その反応混合物を真空中で蒸発させ、残留していた水を、トルエン（２０ｍＬ）と共沸して（ａｚｅｏｔｒｏｐｉｃａｌｌｙ）除去した。得られた薄黒い油状物を５０ｍＬのアセトン／ジエチルエーテル（１：１）で摩砕することにより、３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−酪酸塩酸塩を茶色固体として得た（７．６２ｇ，８１％）。
Ｃ９Ｈ１７ＮＯ２・ＨＣｌ質量（計算値）［１７１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝１７２
ＬＣ  Ｒｔ＝０．２７分，（３分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，δ）：  １．０１（ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，３Ｈ）；  １．９２（ｍ，４Ｈ）；  ２．１−２．２７（ｍ，２Ｈ）；  ２．５５（ｍ，１Ｈ）；  ２．８５−３．１３（ｍ，４  Ｈ）；  ３．５（ｍ，２Ｈ）；  １０．５（ｂｒｓ，１Ｈ）；  １２．３（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０３１７】
４−ピロリジン−１−イル−酪酸塩酸塩
ａ）４−ピロリジン−１−イル−酪酸エチルエステル
４首丸底フラスコ（１Ｌ）において、４−ブロモ酪酸エチル（３０ｍＬ，２１２ｍｍｏｌ，１当量）を、トルエン（３１０ｍＬ）中のピロリジンの溶液（７０ｍＬ，８４７ｍｍｏｌ，４当量）に滴下した。次いで、その反応混合物を撹拌しながら２時間にわたって還流した。室温で冷却した後、２００ｍＬの水を加え、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。回収された有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させることにより、４−ピロリジン−１−イル−酪酸エチルエステルを淡黄色油状物として得た。その生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
収率：９９％，４０．０ｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：  １．２１（ｍ，３Ｈ）；  １．７３（ｍ，４Ｈ）；  １．８０（ｍ，２Ｈ）；  ２．３１（ｍ，２Ｈ）；  ２．４５（ｍ，６Ｈ）；  ４．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０３１８】
ｂ）４−ピロリジン−１−イル−酪酸塩酸塩
メチル−４−（ピロリジン−１−イル）ブタノエート（３９ｇ，０．２２ｍｏｌ）と６Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）との混合物を、１首丸底フラスコ（５００ｍＬ）内で撹拌しながら３時間にわたって還流した。その反応混合物を室温において冷却し、溶媒を蒸発させた。残留していた水を、トルエンと共沸して除去することにより、４−ピロリジン−１−イル−酪酸塩酸塩をオフホワイトの固体として得た。
収率：６５％，２８ｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，δ）：  １．９０（ｍ，６Ｈ）；  ２．３４（ｍ，２Ｈ）；  ２．９４（ｍ，２Ｈ）；  ３．０８（ｍ  ｍ，２Ｈ）；  ３．４８（ｍ，２Ｈ）；  １１．０（ｓ，１Ｈ）。
【０３１９】
３−メチル−４−ピペリジン−１−イル−酪酸塩酸塩
【０３２０】
【化５９−１】
2011528372.tif 000067
ａ）（Ｅ／Ｚ）−３−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸エチルエステル
３−メチル−４−オキソクロトン酸エチル（１００ｍＬ，０．７３ｍｏｌ，１．０当量）を１．２ＬのＴＨＦに溶解し、０℃で冷却した。ピペリジン（６９ｍＬ，０．７０ｍｍｏｌ，０．９５当量）を０℃において滴下した後、１滴の酢酸を滴下した。その反応混合物を室温まで温め、３時間にわたって撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５６ｇ，０．７３ｍｏｌ，１．０当量）を何度かに分けて加え、その混合物を室温において一晩撹拌した。その反応混合物を０℃で冷却し、５０ｍＬのＨ２Ｏおよび２００ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。ＴＨＦを真空中で蒸発させ、水相を０℃で冷却し、炭酸カリウムを用いてｐＨ８になるように塩基性化した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５００ｍＬ）。有機相を回収し、真空中で蒸発させることにより、（Ｅ／Ｚ）−３−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸エチルエステルを淡黄色油状物として得た（１２０ｇ，７７．５％）。
Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ２質量（計算値）［２１１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝２１２
ＬＣ  Ｒｔ＝０．７０分，（５分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ−クロロホルム，δ）：  １．２５（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）；  １．３５−１．４３（ｍ，２Ｈ）；  １．５０−１．５８（ｍ，４Ｈ）；  ２．１０−２．１２（ｍ，３Ｈ）；  ２．２１−２．３６（ｍ，４Ｈ）；  ２．８５−２．８７（ｍ，２Ｈ）；  ４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ）；  ５．８４−５．８７（ｍ，１Ｈ）。
【０３２１】
ｂ）３−メチル−４−ピペリジン−１−イル−酪酸エチルエステル
（Ｅ／Ｚ）−３−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エン酸エチルエステルの混合物（５ｇ，２３．７ｍｍｏｌ，１．０当量）を１００ｍＬのエタノールに溶解し；ギ酸アンモニウム（７．３ｇ，１１８．５ｍｍｏｌ，５．０当量）を加えた後、Ｐｄ／Ｃ  １０％（１ｇ，０．９７ｍｍｏｌ，０．０４当量）を加えた。その反応混合物を１時間にわたって撹拌還流し、次いで、セルロースパッドにおいて濾過することにより、触媒を除去した。有機相を真空中で蒸発させ、１００ｍＬの酢酸エチルに再溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機相を回収して混合し、乾燥し、真空中で蒸発させることにより、３−メチル−４−ピペリジン−１−イル−酪酸エチルエステルを黄色油状物として得た（３．６ｇ，７１．３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ−クロロホルム，δ）：  ０．９０（ｄ，Ｊ＝  ６．７  Ｈｚ，３Ｈ）；  １．２４（ｔ，Ｊ＝７．１０，３Ｈ）；  １．３２−１．４１（ｍ，２Ｈ）；  １．４５−１．５４（ｍ，４Ｈ）；  １．９６−２．０７（ｍ，３Ｈ）；  ２．１２−２．２９（ｍ，３Ｈ）；  ２．２９−２．３９（ｍ，２Ｈ）；  ２．４０−２．４７（ｍ，１Ｈ）；  ４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１０  Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３２２】
ｃ）３−メチル−４−ピペリジン−１−イル−酪酸塩酸塩
メチル−４−ピペリジン−１−イル−酪酸エチルエステル（８．４ｇ，３９．４３ｍｍｏｌ）をＨＣｌ  ６Ｎ（１２０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を一晩撹拌還流した。その反応混合物を真空中で蒸発させ、残留していた水を、トルエン（２０ｍＬ）と共沸して除去した。得られた薄黒い油状物をアセトン（１００ｍＬ）で摩砕し、濾過することにより、３−メチル−４−ピペリジン−１−イル−酪酸塩酸塩を白色固体として得た（３．８ｇ，４３．６％）。
Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ２・ＨＣｌ質量（計算値）［１８５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝１８６
ＬＣ  Ｒｔ＝０．３２分，（５分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，δ）：  １．００（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３Ｈ）；  １．５９−１．９３（ｍ，６Ｈ）；  ２．１０−２．１９（ｍ，１Ｈ）；  ２．３０（ｍ，１Ｈ）；  ２．４９−２．５７（ｍ，１Ｈ）；  ２．７４−２．９２（ｍ，３Ｈ）；  ２．９２−３．０２（ｍ，１Ｈ）；  ３．３６（ｍ，２Ｈ）；  ９．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）；  １２．３７（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０３２３】
２−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）ブタン酸塩酸塩
ａ）２−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）ブタン酸メチル
４首丸底フラスコ（５００ｍＬ）において、４−クロロ−２−メチル酪酸メチルエステル（１２．０ｍＬ，８６．３ｍｍｏｌ，１．０当量）と、ピロリジン（２８．５ｍＬ，３４５．２ｍｍｏｌ，４．０当量）と、トルエン（１２０ｍＬ）との混合物を撹拌しながら一晩還流した。その反応混合物を室温で冷却し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（４×１００ｍＬ）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させることにより、粗２−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）ブタン酸メチルを淡黄色油状物として得た（１３．１ｇ，８２％）。その生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
ＴＬＣ：（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１＋３０％ＮＨ４ＯＨ水溶液の１％）Ｒｆ＝０．３５（ニンヒドリン）．
ＦＴＩＲ（ｃｍ−１）：２９５８，２７８７，１７３７，１４５９，１１５２。
【０３２４】
ｂ）２−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）ブタン酸塩酸塩
１首丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に、２−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）ブタン酸メチル（１３．１ｇ，７０．７ｍｍｏｌ，１．０当量）と、ＮａＯＨ１５％（１４０ｍＬ，５１６ｍｍｏｌ，７．０当量）との混合物を撹拌しながら３時間にわたって還流した。その反応混合物を室温で冷却し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（３×１００ｍＬ）。水層を０℃で冷却し、３７％ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を用いてｐＨ１に酸性化し、濃縮することにより、淡黄色固体を得た。この固体をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に懸濁し、濾過して取り出した。濾液を減圧下で蒸発させることにより、固体を得て、それをジエチルエーテル（１００ｍＬ）で摩砕し、濾過することにより、２−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）ブタン酸塩酸塩をオフホワイトの固体として得た（１２．３ｇ，８４％）。
ＦＴＩＲ（ｃｍ−１）：２９８１，２７１２，２６２５，２５００，１７３０，１４５８，１４０２，１２０２，１１６５，８５６，８２３，６２２．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ−クロロホルム，δ）：  １．１９（ｓ，３Ｈ）；  １．８２（ｍ，１Ｈ）；  ２．０４（ｍ，５Ｈ）；  ２．４７（ｍ，１Ｈ）；  ３．１０（ｍ，２Ｈ）；  ３．２４（ｍ，４Ｈ）；  １１．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０３２５】
２−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）ブタン酸塩酸塩
ａ）２−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）ブタン酸メチル
４首丸底フラスコ（５００ｍＬ）において、４−クロロ−２−メチル酪酸メチルエステル（１２．０ｍＬ，８６．３ｍｍｏｌ，１．０当量）と、ピペリジン（３４．１ｍＬ，３４５．２ｍｍｏｌ，４．０当量）と、トルエン（１３０ｍＬ）との混合物を撹拌しながら一晩還流した。その反応混合物を室温で冷却し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（４×１００ｍＬ）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させることにより、粗２−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）ブタン酸メチルを橙色油状物として得た（１５．６ｇ，９０％）。その生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
ＴＬＣ：（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９：１＋３０％ＮＨ４ＯＨ水溶液の１％）Ｒｆ＝０．３３（ニンヒドリン）．
ＦＴＩＲ（ｃｍ−１）：２９３５，１７３８，１４５５，１１６６。
【０３２６】
ｂ）２−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）ブタン酸塩酸塩
１首丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に、２−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）ブタン酸メチル（１５．６ｇ，７８．３ｍｍｏｌ，１．０当量）と、１５％ＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬ，５７２ｍｍｏｌ，７．０当量）との混合物を撹拌しながら３時間にわたって還流した。その反応混合物を室温で冷却し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（３×１００ｍＬ）。水層を０℃で冷却し、３７％ＨＣｌ水溶液（９０ｍＬ）で酸性化し、濃縮することにより、白色固体を得た。この固体をアセトン／Ｈ２Ｏ混合物（９５：５）に懸濁し、撹拌しながら約１時間にわたって還流し、その懸濁液がなおも熱いとき、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させることにより、２−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）ブタン酸塩酸塩を白色固体として得た（１２．２ｇ，７０％）。
ＦＴＩＲ（ｃｍ−１）：２９４５，１７３１，１４３４，１１８３，１１５６，８５５，６２３．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ−クロロホルム，δ）：  １．２４（ｓ，３Ｈ）；  １．４（ｍ，１Ｈ）；  １．９４（ｍ，４Ｈ）；  ２．２２（ｍ，３Ｈ）；  ２．６４（ｍ，３Ｈ）；  ３．０６（ｍ，２Ｈ）；  ３．５７（ｍ，２Ｈ）；  １１．９（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０３２７】
実施例１
５−アゼパン−１−イル−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−アミン（０．０８９ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ：ＤＭＦ４：１（２．５ｍＬ）に溶解し、５−ブロモバレリルクロリド（０．０５７ｍＬ，０．４３ｍｍｏｌ）を加えた後、ジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（０．０７８ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を加える。その反応物をＮ２下、０℃において１時間にわたって撹拌する。次いで、アゼパン（０．１５２ｍＬ，１．３５ｍｍｏｌ）を、さらなるジイソプロピルエチルアミン（０．０７８ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）とともに加える。その反応物を＋５０℃において１８時間にわたって撹拌する。反応が完了したら（ＬＣ−ＭＳでモニターして）、溶媒を減圧下で除去し、得られた油性残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２×２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２×２０ｍＬ）で洗浄し；有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥する。
【０３２８】
分取ＨＰＬＣ（標準的な酸性条件）で精製することにより、０．０４６ｇの表題化合物をギ酸塩として得る（０．１１ｍｍｏｌ，２５％収率）。
Ｃ２１Ｈ３０Ｎ４Ｏ２質量（計算値）［３７０．５０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７１
ＬＣ  Ｒｔ＝１．９７，９６％（１０分間の方法）
ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １．７９−１．７１（６Ｈ，ｍ）；  １．８９（６Ｈ，ｍ）；  ３．１７（２Ｈ，ｔ）；  ３．３４（２Ｈ，ｍ）；  ３．８２（３Ｈ，ｓ）；  ６．７（１Ｈ，ｓ）；  ６．９８（２Ｈ，ｄ）；  ７．５８（２Ｈ，ｄ）；  ８．２６（１Ｈ，ＨＣＯＯＨ，ｓ）；  １０．２１（１Ｈ，ｓ）。
【０３２９】
実施例２
５−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
５−ブロモ−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド（０．１０６ｇ，０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（０．０４５ｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加えた後、４−メチルピペリジン（０．０５４ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０５２ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ，１当量）を加える。その反応物をＮ２下、＋５０℃において１８時間にわたって撹拌する。
【０３３０】
反応が完了したら（ＬＣ−ＭＳでモニターして）、溶媒を減圧下で除去し、得られた油性残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２×２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２×２０ｍＬ）で洗浄し；有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥する。
【０３３１】
分取ＨＰＬＣ（標準的な酸性条件）で精製することにより、０．０５７ｇの表題化合物をギ酸塩として得る（０．１４ｍｍｏｌ，４５％収率）。
Ｃ２１Ｈ３０Ｎ４Ｏ２質量（計算値）［３７０．５０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７１．２６
ＬＣ  Ｒｔ＝１．７３，１００％（１０分間の方法）
ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２３  Ｈｚ）；  １．１３−１．０７（２Ｈ，ｍ）；  １．３３−１．２７（４Ｈ，ｍ）；  １．４５（１Ｈ，ｍ）；  １．５０（２Ｈ，ｍ）；  １．９６（２Ｈ，ｍ）；  ２．２６（２Ｈ，ｍ）；  ２．３５（２Ｈ，ｍ）；  ２．８８（２Ｈ，ｍ）；  ３．１４（３Ｈ，ｓ）；  ６．７１（１Ｈ，ｓ）；  ６．９６（２Ｈ，ｄ）；  ７．６（２Ｈ，ｄ）；  ８．１７（１Ｈ，ｓ，ＨＣＯＯＨ）；  １０．１３（１Ｈ，ｓ）。
【０３３２】
実施例３
５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸（５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
ブロモバレリルクロリド（１．６２ｍＬ，１２．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５０ｍＬ）に溶解した。これに、５−チオフェン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２ｇ，１２．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．１ｍＬ，１２．１２ｍｍｏｌ）の溶液を何度かに分けて０℃において加えた。その反応混合物を０℃において１時間にわたって撹拌したまま放置し、次いで、室温において２時間にわたって撹拌したまま放置した。合計３時間後、その混合物にＰＳ−トリスアミン（１ｇ，約４ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、２時間にわたって撹拌したまま放置した。次いで、Ｎ−アセチルホモピペラジン（４．３ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温においてさらに６０時間にわたって撹拌したまま放置した。ＤＭＡを減圧下で蒸発させた後、水を加え（５０ｍＬ）、これを酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。水層を固体ＮａＯＨで塩基性化し、ｐＨ＝１０において酢酸エチルで抽出し、次いで再度、ｐＨ＝１１において酢酸エチルで抽出した。すべての有機相を再混合し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／メタノール９：１から酢酸エチル／メタノール８：２までの勾配で溶出するシリカクロマトグラフィで精製することにより、表題化合物を黄色がかった油状物として得た（８００ｍｇ，１７％）。
Ｃ１９Ｈ２７Ｎ５Ｏ２Ｓ質量（計算値）［３８９．５２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３９０．１
ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  １．５２（２Ｈ，ｍ）；  １．７７（２Ｈ，ｍ）；  １．８２（２Ｈ，ｍ）；  ２．１３＋２．０９（３Ｈ，ｓ）；  ２．４４（２Ｈ，ｍ）；２．５６（２Ｈ，ｍ）；  ２．６２（１Ｈ，ｍ）；  ２．７６−２．７０（３Ｈ，ｍ）；  ３．５１（２Ｈ，ｍ）；  ３．６１（１Ｈ，ｍ）；  ３．６４（１Ｈ，ｍ）；  ６．４８（１Ｈ，ｓ）；  ６．５６（１Ｈ，ｓ）；  ７．０５−７．０２（２Ｈ，ｍ）；  ６．９−７．２６（２Ｈ，ｍ）；  ８．９４（１Ｈ，ｓ）；  ９．５３（１Ｈ，ｓ）。
【０３３３】
ジエチルエーテル中のＨＣｌの溶液（１．０５ｍＬ，２Ｎ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に懸濁された（５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸（５−チオフェン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（８０  ０ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）に加えることによって、表題化合物をその塩酸塩に変換した。その溶液を室温において１時間にわたって撹拌したまま放置し、次いで、蒸発乾固させることにより、表題化合物を黄色がかった粉末として得た（７５０ｍｇ，８６％）。
【０３３４】
実施例４
５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
ａ）第１アプローチ
ａｉ）５−ブロモ−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
乾燥ＤＭＡ（３５ｍＬ）中の、５−ブロモバレリルクロリドの溶液（２．１ｍＬ，１５．７ｍｍｏｌ，１当量）をＮ２下において−１０℃（氷／水浴）に冷却し；乾燥ＤＭＡ（１５ｍＬ）中の、５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（３．０ｇ，１５．７ｍｍｏｌ，１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（２．７４ｍＬ，１５．７ｍｍｏｌ，１当量）の溶液を３０分間にわたって加えた。−１０℃において２時間後、ＬＣ−ＭＳは反応の完了を示し、Ｈ２Ｏ（およそ５０ｍＬ）を加えることによって、その反応物をクエンチした。沈殿した固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄することにより、４．６８ｇの５−ブロモ−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドを白色粉末として得た（１３．３ｍｍｏｌ，８５％収率）。
ｍｐ＝１４９．５〜１５１．５℃．
Ｃ１５Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ２質量（計算値）［３５２．２３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５２．０９／３５４．１０
ＬＣ  Ｒｔ＝２．０７，９５％（５分間の方法）
ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １．６９−１．６３（２Ｈ，ｍ）；  １．８１−１．７５（２Ｈ，ｍ）；  ２．２９（２Ｈ，ｔ）；  ３．５２（２Ｈ，ｔ）；  ３．７５（３Ｈ，ｓ）；  ６．７５（１Ｈ，ｂｓ）；  ６．９６（２Ｈ，ｄ）；  ７．６（２Ｈ，ｄ）；  １０．２８（１Ｈ，ｓ）；  １２．５７（１Ｈ，ｓ）。
【０３３５】
ａｉｉ）５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
７ｍＬのＤＭＡ中の７５０ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドに、Ｎ−アセチル−ジアゼピン（２７８ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２４０ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を１８時間にわたって６０℃で加熱した。変換が完了したら（ＬＣ−ＭＳでモニターして）、その混合物を２０ｍＬのＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮することにより、残渣を得て、それを、ＤＣＭからＤＣＭ−ＭｅＯＨ９０：１０の勾配で溶出するＳｉＯ２カラム（１０ｇ）で精製した。表題化合物（３８０ｍｇ）を純粋な状態で回収した（収率４６％）。
Ｃ２２Ｈ３１Ｎ５Ｏ３質量（計算値）［４１３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１４
ＬＣ  Ｒｔ＝１．９１，１００％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １．５３−１．７５（４Ｈ，ｍ），１．９０−２．１５（５Ｈ，ｍ），２．２８−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．２６（３Ｈ，ｍ），３．３４−３．５８（３Ｈ，ｍ），３．７１−３．８８（７Ｈ，ｍ）。
【０３３６】
ｂ）第２アプローチ
ｂｉ）５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド（モノ塩酸塩）
−１０℃の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の、５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１２ｇ，６２．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．９６ｍＬ，６２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の５−ブロモバレリルクロリド（８．４ｍＬ，６２．８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり（約４０分間）加え、その反応混合物を−１０〜０℃において８時間にわたって撹拌した。ヨウ化ナトリウム（９．４４ｇ，６２．８ｍｍｏｌ）を０℃において加えた後、Ｎ−アセチルホモピペラジン（８．２４ｍＬ，６２．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．９６ｍＬ，６２．８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を５０℃において１８時間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を塩化メチレン（５００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）に溶解し、その混合物を室温において３０分間にわたって撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去することにより、２５．８ｇ（９９％）の５−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ペンタンアミドを粘稠性の淡黄色油状物（粗）として得た。
【０３３７】
次いで、室温の塩化メチレン（２７０ｍＬ）中の粗５−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ペンタンアミド（遊離塩基として）の溶液に、塩化水素（６５ｍＬ，エチルエーテル中の１．０Ｍ）をゆっくり加えた。得られた懸濁液を室温において１時間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で除去することにより、３３ｇのモノ塩酸塩を黄色泡沫状物として得た。その泡沫状物を６０〜７０℃において溶媒（３３０ｍＬ，アセトニトリル：メタノール＝３３：１）に溶解し、種晶（ｃｒｙｓｔａｌ  ｓｅｅｄ）を加えた。その混合物をゆっくりと室温まで冷却し、室温において１５時間にわたって撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥することにより、２０．５ｇ（７２％）の表題化合物を白色結晶のモノ塩酸塩として得た。ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−ｍ／ｚ４１２．３；ｍｐ．１３２〜１３３℃。
【０３３８】
ｃ）第３のアプローチ
ｃｉ）３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリル
アセトニトリル中のｐ−アニス酸メチルの溶液を−１０℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）を最低３時間にわたって滴下した。反応が完了するまで、その混合物を−１０〜０℃で保持した。その反応混合物を水でクエンチし、濃ＨＣｌでｐＨを３〜４に調整した。その混合物を１時間にわたって撹拌した。その生成物を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空オーブン内で乾燥した。収率は、７３％だった。
【０３３９】
ｃｉｉ）５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
エタノール中の３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリルの懸濁液を６０℃に加熱した。ヒドラジン水和物を６０℃において最低３０分間にわたって滴下した。反応が完了するまで、通常１５〜１８時間、得られた溶液を６０℃で保持した。その反応混合物を水でクエンチした。エタノールを蒸留によって約５体積まで除去した。その生成物を濾過により単離し、水で洗浄し、真空オーブン内で乾燥した。収率は、８８〜９５％だった。
【０３４０】
ｃｉｉｉ）５−ブロモ−Ｎ−（５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ペンタンアミド
１０体積のアセトニトリル：ＤＭＦ９：１混合物中の、５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンおよびジイソプロピルエチルアミンの溶液を−１０℃に冷却した。５−ブロモバレリルクロリドを最低３時間にわたって−１０℃において滴下した。反応が完了するまで、通常２時間、得られた溶液を−１０℃で保持した。その反応混合物を水でクエンチした。その生成物を濾過により単離し、水、ＴＢＭＥで洗浄し、吸引乾燥した。その生成物−ウェットケーキ（ｗｅｔ  ｃａｋｅ）を、最低２時間にわたって３５℃において再度ＴＢＭＥ中にスラリーにすることによって精製した。収率は、７０〜８０％だった。
【０３４１】
ｃｉｖ）５−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ペンタンアミド
ブロモピラゾールを、室温において１０体積のアセトン中でＫ２ＣＯ３およびＫＩと混合し、Ｎ−アセチルホモピペラジンを１時間にわたって加えた。反応が完了するまで、その反応混合物を撹拌した。その混合物を濾過し、無機物を除去し、アセトンで洗浄し、２体積まで蒸留した。遊離塩基をメチルＴＨＦ／ＥｔＯＨ中に抽出し、ＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ３で洗浄した。溶媒をＥｔＯＨで置き換え、その溶液の強度を測定し、利用可能な遊離塩基に基づいて０．９３当量のＨＣｌをアセトンとエタノールと水との混合物に加えた。ｐＨを慎重にモニターすることにより、７０％の全収率および所望の形態１として結晶性の生成物を得た。
【０３４２】
ｄ）第４のアプローチ
ｄｉ）５−（４−メトキシ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
中間体５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｒｉｃｈ（ＵＳＡ）から商業的に入手可能であるが、以下の一般的手順を用いて生成できる：
アリールβ−ケトニトリル合成
Ｎ２下の乾燥トルエン（６ｍＬ）中の芳香族エステル（６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中５０〜６０％分散物，６２４ｍｇ，１３ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。その混合物を８０℃で加熱し、次いで、乾燥ＣＨ３ＣＮを滴下した（１．６ｍＬ，３０．８ｍｍｏｌ）。その反応物を１８時間にわたって加熱し、通常、生成物は、反応混合物から塩として沈殿した。その反応物を室温まで冷却し、形成された固体を濾過し、次いで、水に溶解した。その溶液を２Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、ｐＨが２〜４に達したら、生成物は沈殿し、それを濾過した。沈殿が生じない場合は、生成物をＤＣＭで抽出した。水性のワークアップ（ａｑｕｅｏｕｓ  ｗｏｒｋｕｐ）の後、通常、生成物は、さらに精製せずに次の工程で使用できる程度に十分純粋だった。単離された収率は、通常、４０〜８０％だった。
【０３４３】
アリールアミノピラゾール合成
無水ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のβ−ケトニトリル（７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．４４ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を１８時間にわたって加熱還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を２０ｍＬのＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。有機相を濃縮することにより、粗生成物を得て、それをＳｉＯ２カラムまたはＥｔ２Ｏからの沈殿によって精製した。例えば、２−メトキシ誘導体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（１００％ＤＣＭから９０／１０ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィで精製し；３−メトキシ誘導体をＥｔ２Ｏで摩砕した。収率は、概して、６５〜９０％だった。
【０３４４】
ｄｉｉ）５−ブロモ−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミド
乾燥ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（３５ｍＬ）中の５−ブロモバレリルクロリド（２．１ｍＬ，１５．７ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下において−１０℃（氷水浴）に冷却し；乾燥ＤＭＡ（１５ｍＬ）中の、５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（３．０ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．７４ｍＬ，１５．７ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間にわたって加えた。−１０℃において２時間後、ＬＣＭＳは、反応の完了を示す（ピラゾール環上のアシル化も検出された）。Ｈ２Ｏ（およそ５０ｍＬ）を加えることによって、その反応物をクエンチし、水を加えたときに形成された粘稠性の白色沈殿物を濾過により回収する。その反応物を室温にした後クエンチすると、おそらくＢｒがＣｌで交換されることにより、その後の工程において反応性の問題が生じた。Ｅｔ２Ｏで洗浄することにより（３×１０ｍＬ）、副産物（ピラゾール環上のアシル化）を効率的に除去した。４．６８ｇの表題化合物を白色粉末として得た（１３．３ｍｍｏｌ，８５％収率）。Ｍｐ＝１４９．５〜１５１．５℃。
【０３４５】
ｄｉｉｉ）５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
５−ブロモ−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミド（１．５ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（０．６４ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｎ−アセチルホモピペラジン（０．５６ｍＬ，４．２６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．７４ｍＬ，４．２６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物をＮ２下、５０℃において１８時間にわたって撹拌した。反応が完了したら（ＬＣＭＳでモニターして）、溶媒を減圧下で除去し、得られた油性残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２×２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去したら、１．７ｇの粗生成物が粘稠性の油状物として得られた。その生成物を、ＤＣＭおよびＤＣＭ：ＭｅＯＨ９：１を用いるＳｉＯ２クロマトグラフィ（ＩＳＴ製の１０ｇカートリッジ−フラッシュＳＩ  ＩＩ）で精製することにより、０．９２ｇの純粋な生成物および０．５２ｇのより純粋でない生成物を得た。５ｇ  ＳｉＯ２カートリッジを使用する不純画分の２回目の精製を、同じ溶出剤を用いて行った。全体として、１．０９ｇの５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドが、粘稠性の淡黄色油状物として得られた（２．６４ｍｍｏｌ，６２％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）：４１４．２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
ｄｉｖ）５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド塩酸塩
５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド（１．０５ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）を最小量のＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２．０Ｍ，１．４ｍＬ，２．８９ｍｍｏｌ）を加え、塩の沈殿が完了するまで（約１０分間）、その混合物をｒｔにおいて撹拌した。固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで数回洗浄し、デシケーター内で乾燥することにより、１．０９ｇの塩酸塩を得た（２．４２ｍｍｏｌ，９５％収率）。このサンプルは極度の吸湿性であったことから、融点を測定しなかった。ＭＳ（ＥＳ＋）：４１４．２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
ｅ）第５のアプローチ
ｅｉ）５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ペンタンアミド
窒素不活性器（ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｉｎｅｒｔｉｎｇ）、撹拌器、冷却器／蒸留ヘッドおよび温度調節装置を備えた、ジャケット付きの円筒形３Ｌリアクターに、５−ブロモ−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミド（０．１５ｋｇ，０．４２６ｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０５９ｋｇ，０．４２６ｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．０７１ｋｇ，０．４２６ｍｏｌ）およびアセトン（１．１８ｋｇ，１．５Ｌ）を加える（２０℃において）ことにより、白色混合物が形成された。その混合物を、最低１５分間にわたって２５〜３０℃において撹拌した（２３５ｒｐｍ）。滴下漏斗（ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｆｕｎｎｅｌ）を介してそのリアクターに最低４５分間にわたってＮ−アセチルホモピペラジン（０．０６２ｋｇ，０．０５７Ｌ，０．４３４ｍｏｌ）を加え、その温度を２５〜３０℃の範囲に維持した。その滴下漏斗を０．０５Ｌのアセトンですすいだ。白色混合物が残存した。その混合物を、最低１６時間にわたって２５〜３０℃の範囲において撹拌し（２３５ｒｐｍ）、白色／黄色混合物が形成された。その反応の進行は、ＨＰＬＣによってモニターされ、≦２％の出発物質（ブロモピラゾール）および≦２％のヨードピラゾールが存在していたとき完了したと考えられた。
【０３４８】
そのリアクターの内容物を、最低１５分間にわたって混ぜながら（２９５ｒｐｍ）５〜１５℃に冷却することにより、白色／黄色混合物が形成され、それを最低１時間にわたって撹拌した。無機物を除去するために、次いで、その混合物を、ハウスバキューム（ｈｏｕｓｅ  ｖａｃｕｕｍ）を使用し、濾紙を用いてブフナー漏斗において１．５分間にわたって濾過した。そのケーキを、５〜１５℃においてアセトンで２回洗浄した（合計０．２４ｋｇ，０．３０Ｌ）。その洗浄液を濾過前の母液と混合し、リアクターをすすぐために用いた。濾液を約０．４５Ｌの体積まで濃縮することにより、透明の溶液が形成された。
【０３４９】
ｅｉｉ）水性のワークアップ
工程ｉからの材料の入ったリアクターに、メチルＴＨＦ（１．２２ｋｇ，１．４２Ｌ）およびエタノール（０．０５９ｋｇ，０．０７５Ｌ）の１．５Ｌの新しく調製された均一溶液を２５℃において加えることにより、濁った溶液が形成された。これに、水（０．４３Ｌ）における塩化ナトリウム（０．０２２ｋｇ）の０．４５Ｌの５％溶液を２５℃において加えた。得られた混合物を最低１５分間にわたって撹拌しながら３０〜３５℃に加熱することにより、透明の二相性の溶液が形成された。撹拌を停止することにより、層を安定させた（生成物は、上層に存在した）。それらの層を分離し、いずれのエマルジョンも上の有機層中に維持した。有機層を保持した。２５℃の水（０．５７Ｌ）における重炭酸ナトリウム（０．０３ｋｇ）の均一な５％溶液を使用して、１０〜１５℃において最低５分間にわたって撹拌しながら有機層を洗浄した。撹拌を停止することにより、層を安定させた（生成物は、上層に存在した）。それらの層を分離し、いずれのエマルジョンも上の有機層中に維持した。有機層を保持し、０．３５Ｌの体積まで濃縮することにより、濁った溶液が形成された。その混合物をエタノールで洗浄する（ｃｈａｓｅ  ｗｉｔｈ  ｅｔｈａｎｏｌ）ことにより、残留していた水を除去した。
【０３５０】
ｅｉｉｉ）５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ペンタンアミドＨＣｌ
工程ｉｉからの材料の入ったリアクターに、０．４７ｋｇ（０．６０Ｌ）のアセトンを加えた。得られた混合物を、最低１０分間にわたって撹拌しながら２５〜３０℃に加熱することにより、濁った溶液が形成された。リアクターの内容物を２５〜３０℃に維持しながら、リアクターの内容物を、風袋計量された（ｔａｒｅｄ）２Ｌ吸引フラスコ中に吸引を用いてポリプロピレンパッドに通して浄化した。濾過が停止するまで、吸引を継続した。リアクターおよびフィルターパッドを２０〜２５℃においてアセトン（０．０５Ｌ）ですすいだ。吸引フラスコからの濾液をリアクターに移し、アセトン（０．０５Ｌ）を用いてすすいだ。アセトン（０．１７４Ｌ）中の５％ＨＣｌ（０．０４２ｋｇ，０．０３６Ｌ）の溶液をおよびアルコール溶液（０．０１７４Ｌのエタノール：アセトン（９１：９）ｖ／ｖ）を調製し、均一になるまで１０℃において撹拌した。そのリアクターに、０．０５Ｌの水を加えることにより、透明の溶液が形成された。温度を２０〜２５℃の範囲に維持しながら、３分の１の５％ＨＣｌ溶液（０．０７６Ｌ）を、最低２０分間にわたってそのリアクターに加えた。次いで、温度を２０〜２５℃の範囲に維持しながら、２つ目の３分の１の５％ＨＣｌ溶液（０．０７６Ｌ）を、最低２０分間にわたってそのリアクターに加えた。そのリアクターの内容物に７５ｍｇの５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ペンタンアミドＨＣｌ（例えば、形状１）を種晶として加えた後、温度を２０〜２５℃の範囲に維持しながら、最低２０分間にわたって最後の３分の１の５％ＨＣｌ溶液（０．０７６Ｌ）を加えた。次いで、温度を２０〜２５℃の範囲に維持しながら、さらに０．０８当量の５％ＨＣｌ溶液（０．０２３Ｌ）をそのリアクターに最低３０分にわたって加えた。ｐＨの慎重なモニタリングを行うことにより、５．２〜５．８という所望のｐＨ範囲を果たした。
【０３５１】
その混合物を２０〜２５℃において最低１時間にわたって撹拌することにより、希薄な懸濁液が形成された。温度を２０〜２５℃の範囲に維持しながら、最低６０分間にわたってアセトン（０．６Ｌ）を加えた。その混合物を２０〜２５℃において最低６０分間にわたって撹拌した。温度を２０〜２５℃の範囲に維持しながら、そのリアクターに最低３時間にわたってアセトン（１．５Ｌ）を加えることにより、粘稠性の懸濁液が形成された。次いで、その混合物を２０〜２５℃において最低１２時間にわたって撹拌した。母液中に存在する生成物が≦２０％であるとき、結晶化は、完了したと考えられた。
【０３５２】
次いで、その混合物を、ハウスバキュームを用いてブフナー漏斗（ポリプロピレンパッド）において濾過した。水（０．００９Ｌ）、アセトン（０．２３Ｌ）および０．０６Ｌのアルコール（エタノール：アセトン（９１：９）ｖ／ｖ）の溶液を、均一になるまで撹拌した（全体で、２０％エタノール、３％水、７７％アセトン）。この溶液を用いて、濾過ケーキを２回洗浄した（０．１５Ｌ×２）。水（０．００９Ｌ）、アセトン（０．１７１Ｌ）および０．１２Ｌのアルコール（エタノール：アセトン（９１：９）ｖ／ｖ）の溶液を、均一になるまで撹拌した（全体で、４０％エタノール、３％水、５７％アセトン）。この溶液を用いて濾過ケーキを洗浄した（０．３０Ｌ）。そのウェットケーキを、ハウスバキュームを用いる窒素下の吸引に供し、滴下が止まった後３０分間にわたって保持した。生成物の純度をＨＰＬＣによって確かめ、全体の不純物が≦２％でない場合、さらなる洗浄を行った。乾燥時の損失が１％未満になるまで、２０ｔｏｒｒにおける真空を最低１２時間にわたって維持しながら、生成物を、３８〜４５℃において窒素を流しながら真空オーブン内でオーブン乾燥した。乾燥後、０．１１９ｋｇの表題化合物を６２％収率で得た（プロセス中に除去されたアリコートについて調整すると６７％；強度または純度について補正すると６０％）。融点＝１８５℃；結晶形＝形状１；粒径＝Ｄ９０＜８９．４μｍ，Ｄ５０＜１９．２μｍ。
【０３５３】
ｆ）５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドの塩酸塩
本実施例では、５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドの塩酸塩の形態の調製を説明する。この塩酸塩の形態は、容易に固体の形態をとった。実際に、少なくとも４つの異なる結晶性形状（すなわち、多形）が、この塩酸塩の形態について観察された（下記を参照のこと）。
【０３５４】
【数１】
2011528372.tif 000068
以下のパラメータにおけるＤＳＣ（ＴＡ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，モデルＱ１０００）を用いて達成された示差走査熱量測定データを各固体形状について収集した：５０ｍＬ／分パージガス（Ｎ２）；スキャン範囲４０〜２００℃，スキャン速度１０℃／分。以下のパラメータにおけるＴＧＡ装置（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ，モデルＴＧＡ／ＳＤＴＡ  ８５１ｅ）を用いて熱重量分析データを収集した：４０ｍｌ／分パージガス（Ｎ２）；スキャン範囲３０〜２５０℃，スキャン速度１０℃／分。以下のパラメータを有するＸ線粉末回折計（Ｂｒｕｋｅｒ−ａｘｓ，モデルＤ８アドバンス）を用いて、Ｘ線データを取得した：電圧４０ｋＶ、電流４０．０ｍＡ、スキャン範囲（２）５〜３０°、スキャン工程サイズ０．０１°、総スキャン時間３３分、ＶＡＮＴＥＣ検出器および散乱防止スリット１ｍｍ。図１〜７に塩酸塩の形態についての特徴づけデータが示されている。
【０３５５】
この塩酸塩は、多形であり、１１９℃（形状ＩＩＩ）、１２７℃（形状ＩＶ）、１６７℃（形状ＩＩ）および１８６℃（形状Ｉ）においてＤＳＣ吸熱を示す結晶性形状をとった。潜在的にエタノール溶媒和物である別の形状は、１）約１００℃における脱溶媒和、２）約１８３℃における形状Ｉ、および３）約２００℃におけるおそらく別の多形に対応する複数の吸熱を示した。以下の結晶形の表は、観察された塩酸塩の結晶形のある特定の特徴を示している：
【０３５６】
【数２】
2011528372.tif 000069
観察された様々な塩酸塩の形状のうち、形状Ｉ（１８６℃）だけが、比較的非吸湿性であり、７０％以下のＲＨで平衡化されるとき、たった約０．５％の水分を得る。７０〜１００％のＲＨにおいて、形状Ｉは、少なくとも約１２％の水分を得るが、ＲＨが低下するにつれて、著しいヒステリシスなしに水分を失う。塩酸塩の水和物の証拠は観察されなかった。
【０３５７】
反応性結晶化の間の溶液中に存在する塩酸の量に応じて、より高い程度の塩酸塩が形成された。より高い程度の塩酸塩がモノ−塩酸塩に変換することは、その溶液のｐＨを約ｐＨ４〜５に調整することによって達成され得る。しかしながら、さらなる調整は、無機塩を形成させ得る。いくつかの実施形態において、それぞれ＜０．９５当量（例えば、０．９３）およびｐＨ．５という塩酸塩当量およびスラリーｐＨを用いることにより、純粋なモノ−塩酸塩の形状が生成される（例えば、図８〜１１を参照のこと）。
【０３５８】
ｇ）塩酸塩の特定の結晶形の特徴づけ
本実施例では、５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドの塩酸塩の、驚いたことに非吸湿性である２つの結晶形（上に記載したような形状ＩおよびＩＩ）の特徴付けを説明する：
【０３５９】
【化５９−２】
2011528372.tif 000070
両方の形状が、水にかなり溶解性である。形状Ｉの融点は、１８５℃（プラスまたはマイナス２度）であり；形状ＩＩの融点は、１６６℃（プラスまたはマイナス２度）である。
【０３６０】
形状Ｉは、約５０％の相対湿度（ＲＨ）において水分を吸い上げ、最終的には約２％まで水を吸収し（９０％ＲＨ）、ＲＨが低下するにつれて（＜５０％）水を失う。形状Ｉは、利用する機械および測定方法に応じて、１５．３°および２１．９°プラスまたはマイナス約０．３°という２θにおいて特徴的なＸ線ピークも示す。
【０３６１】
形状ＩＩは、約２０％のＲＨにおいて水分を吸い上げ、最終的には７％まで水を吸収し（９０％のＲＨ）、低ＲＨ（０％）では２％を保持する。形状ＩＩは、利用する機械および測定方法に応じて、２０．２°および２４．９°プラスまたはマイナス約０．３°という２θにおいて特徴的なＸ線ピークも示す。以下のパラメータにおけるＤＳＣ（ＴＡ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，モデルＱ１０００）を用いて達成された示差走査熱量測定データを各固体形状について収集した：５０ｍＬ／分パージガス（Ｎ２）；スキャン範囲４０〜２００℃、スキャン速度１０℃／分。
【０３６２】
以下のパラメータにおけるＴＧＡ装置（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ，モデルＴＧＡ／ＳＤＴＡ  ８５１ｅ）を用いて熱重量分析データを収集した：４０ｍＬ／分パージガス（Ｎ２）；スキャン範囲３０〜２５０℃，スキャン速度１０℃／分。
【０３６３】
以下のパラメータを有するＸ線粉末回折計（Ｂｒｕｋｅｒ−ａｘｓ，モデルＤ８アドバンス）を用いて、Ｘ線データを取得した：電圧４０ｋＶ、電流４０．０ｍＡ、スキャン範囲（２θ）３．７〜３０°、スキャン工程サイズ０．０１°、総スキャン時間３３分、ＶＡＮＴＥＣ検出器および散乱防止スリット１ｍｍ。
【０３６４】
動的蒸気収着（Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｖａｐｏｒ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ）（ＤＶＳ）を２６℃において行った。
【０３６５】
結晶形ＩおよびＩＩにおける熱的研究の結果を図１２〜１９に示す。
【０３６６】
ｈ）５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドの塩酸塩の結晶形Ｉの調製
本実施例では、５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドの塩酸塩の結晶形Ｉの調製を説明する。
【０３６７】
第１の手順：６１１．７ｍｇの遊離塩基型の５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドを３５℃の１．９７ｍＬのアセトンに溶解した。アセトンを用いて３７．５％ＨＣＬ水溶液を希釈することによって、アセトン−水における５％ＨＣｌの溶液を調製した。０．６ｍｌの５％ＨＣｌをゆっくり加えた。１．２ｍｌのＥｔＯＨ  ＡＳＤＱ（１００：１０エタノール：メタノール）をゆっくり加えた。その溶液は、数分で乳白色になった；およそ５分間にわたって撹拌を行った。０．２５ｍｌの５％ＨＣｌをゆっくり加えた。５分後、０．２５ｍｌの５％ＨＣｌをゆっくり加えた。５分後、０．０８７ｍｌの５％ＨＣｌをゆっくり加えた。その混合物を約４０〜５０℃に加熱した。その混合物を一晩撹拌しながら室温において放置した。結晶を濾過し、２ｍｌのアセトンで洗浄し、４５℃において約７時間にわたって乾燥した。５０５ｍｇの固体が回収された。
【０３６８】
第２の手順：３７７ｍｇの遊離塩基型の５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドを３５℃の１．２ｍｌのアセトンに溶解した。０．７５４ｍｌのエタノールＡＳＤＱ（１００：１０エタノール：メタノール）を加えた。アセトンを用いて３７．５％ＨＣｌ水溶液を希釈することによって、アセトン−水における５％ＨＣｌの溶液を調製した。０．１８ｍｌの希ＨＣｌ溶液をゆっくり加えた。５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドの塩酸塩の結晶形Ｉのシードを加えた。０．１８ｍｌの希ＨＣｌ溶液をゆっくり加えた。およそ２分後、０．１８ｍｌの希ＨＣｌ溶液をゆっくり加えた。およそ２分後、さらに０．１８ｍｌの希ＨＣｌ溶液をゆっくり加えた。その混合物を約４０〜５０℃に加熱し、次いで、一晩撹拌しながら、室温において放置した。結晶を濾過し、１．５ｍｌのアセトンで洗浄し、４５℃において約６時間にわたって乾燥した。
【０３６９】
実施例５
５−ピペリジン−１−イル−ペンタン酸［５−（３−ブロモ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
ａ）３−（３−ブロモ−フェニル）−３−クロロ−アクリロニトリル
温度が常に１０℃未満であるように、０℃に冷却した３０．９ｍＬの乾燥ＤＭＦ（４００ｍｍｏｌ）に１８．３ｍＬのＰＯＣｌ３（２００ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物に、１９．９ｇ（１００ｍｍｏｌ）の１−（３−ブロモフェニル）エタノンを滴下し、その反応物を室温にした。
【０３７０】
滴下が完了したら、その反応物をさらに３０分間にわたって撹拌し、次いで、２．７ｇ（４０ｍｍｏｌ）の塩酸ヒドロキシルアミンを加え、その反応物を５０℃まで加熱した。次いで、加熱を止め、（温度が１２０℃を超えないように）さらに２７ｇ（４００ｍｍｏｌ）の塩酸ヒドロキシルアミンを何度かに分けて加えた。
【０３７１】
最後の添加の後、その混合物の温度が自然に２５℃に低下するまで、その反応物を撹拌したまま放置した。次いで、水（１００ｍＬ）を加え、その混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。
【０３７２】
その粗生成物をさらに精製せずに次の工程のために使用した。
Ｃ９Ｈ５ＢｒＣｌＮ
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ７．０３（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．５４  ｍ，１Ｈ），７．７２−７．８４（ｍ，２Ｈ），８．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
収率６８％
ｂ）５−（３−ブロモ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の３−（３−ブロモ−フェニル）−３−クロロ−アクリロニトリル（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（１ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を４時間にわたって加熱還流した。次いで、その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏで摩砕し、１．８ｇの表題化合物を純粋な生成物として回収した（収率５４％）。
Ｃ９Ｈ８ＢｒＮ３
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ４．５８，５．０３（１Ｈ，２つの互変異性体ピーク），５．６４，５．８４（１Ｈ，２つの互変異性体ピーク），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．５３−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｓ），１１．５６，１１．９７（１Ｈ，２つの互変異性体ピーク）。
【０３７３】
ｃ）５−ピペリジン−１−イル−ペンタン酸［５−（３−ブロモ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
０℃で冷却した５ｍＬのＤＭＡ中の５−ブロモ−バレリルクロリド（５００μＬ，３．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、３ｍＬのＤＭＡ中の５−（３−ブロモ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（８９０ｍｇ，３．７４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その反応物を０℃において１時間にわたって撹拌しながら放置した。反応が完了したら、その反応物を５ｍＬで希釈し、その生成物を２０ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。ＤＭＡで湿った油性の生成物を１００％収率と仮定して、さらに精製せずに次の工程のために使用した。
【０３７４】
１０ｍＬのＤＭＦ中の５−ブロモ−ペンタン酸［５−（３−ブロモ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド（約３．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３  １．２３ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）、ピペリジン（７３８μＬ，７．４８ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（５６１ｍｇ，３．７４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を５時間にわたって６０℃で加熱した。その反応が完了したら、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。その粗生成物を、１００％ＤＣＭからＤＣＭ−ＮＨ３（２Ｎ  ＭｅＯＨ溶液）９５：５の勾配溶出を用いるＳｉＯ２カラム（１０ｇ）で精製することにより、表題化合物を得た（１．２ｇ，収率７９％）。
Ｃ１９Ｈ２５ＢｒＮ４Ｏ
質量（計算値）［４０５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０５〜４０７
ＬＣ  Ｒｔ＝２．４８，１００％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １．２４−１．７０（１０Ｈ，ｍ），２．０６−２．４１（６Ｈ，ｍ），３．１５−３．１７（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．２９−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ），１０．４３（１Ｈ，ｓ），１２．８９（１Ｈ，ｓ）。
【０３７５】
実施例６
５−ピペリジン−１−イル−ペンタン酸［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
ａ）１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル
１０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の１ｇのインドール−５−カルボン酸メチル（５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、２７３ｍｇのＮａＨ（鉱油分散物５０〜６０％，５．７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を０℃に冷却した。トリイソプロピルクロロシラン（１．０６ｇ，５．７ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間後、ＬＣ−ＭＳは、出発物質から表題の生成物への完全な変換を示した。その混合物を３０ｍＬのＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。その粗生成物を、ｎ−ヘキサンで溶出するＳｉＯ２カラムで精製した。表題化合物が得られた（５００ｍｇ，収率２６％）。
Ｃ１９Ｈ２９ＮＯ２Ｓｉ
質量（計算値）［３３１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３３２
ＬＣ  Ｒｔ＝３．３９，１００％（５分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １．０６（ｄ，１８Ｈ，Ｊ＝７．５２），１．７５（ｑｕｉｎ，３Ｈ，Ｊ＝７．５２），６．７５（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）。
【０３７６】
ｂ）３−オキソ−３−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオニトリル
−７８℃に冷却された６ｍＬの乾燥トルエン中の３９３μＬの無水ＣＨ３ＣＮ（７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中の５．３５ｍＬのブチルリチウム溶液（１．６Ｎ）を滴下した。その混合物を−７８℃において２０分間にわたって撹拌したまま放置し、次いで、２ｍＬの乾燥トルエン中の５００ｍｇの１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（１．５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その反応物を室温にした。約２０分後に反応が完了したら、その混合物を０℃まで冷却し、ｐＨ２になるまでＨＣｌ  ２Ｎを加えた。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、４９０ｍｇの表題の生成物を得て、それをさらに精製せずに次の工程で使用した（収率＝９６％）。
Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２ＯＳｉ
質量（計算値）［３４０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４１［Ｍ−Ｈ＋］＝３３９
ＬＣ  Ｒｔ＝３．１０，８９％（５分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １．０６（１８Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５２），１．７６（３Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５２），４．７６（１Ｈ，ｄ），７．７８−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．７３（２Ｈ，ｍ），８．２５（ｓ，１Ｈ）。
【０３７７】
ｃ）５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
１５ｍＬの無水ＥｔＯＨ中の３−オキソ−３−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオニトリル（４９０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、７２０μＬのヒドラジン一水和物（１４．４ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を１８時間にわたって還流した。ＬＣ−ＭＳは、アミノピラゾールへの完全な変換、また、シリル脱保護を示した。その混合物を減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２カラム（１００％ＤＣＭからＤＣＭ：ＭｅＯＨ９：１の溶出剤勾配）で精製することにより、表題化合物を得た（１２０ｍｇ，収率：４１％）
Ｃ１１Ｈ１０Ｎ４
質量（計算値）［１９８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝１９９
ＬＣ  Ｒｔ＝０．８４，１００％（３分間の方法）。
【０３７８】
ｄ）５−ピペリジン−１−イル−ペンタン酸［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
０℃で冷却されたＤＭＡ（１ｍＬ）中の５−ブロモバレリルクロリド（８０μＬ，０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡ（２ｍＬ）中の、５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１２０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０４μＬ，１．２０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応物を０℃において１時間にわたって撹拌したまま放置し、次いで、ピペリジン（１１９μＬ，１．２０ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（９０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を５時間にわたって６０℃で加熱し、ＬＣ−ＭＳがブロモ−中間体の完全な変換を示したら、溶媒を減圧下で除去した。
【０３７９】
残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣで精製した。
収率：２２％
Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５Ｏ
質量（計算値）［３６５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３６６
ＬＣ  Ｒｔ＝１．４９，１００％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  １．４７−１．９１（１０Ｈ，ｍ），２．４４−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．８０−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．０７−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．６０（２Ｈ，ｍ），６．４８−６．５１（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ，ＨＣＯＯＨ）。
【０３８０】
実施例７
５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸（５−ピリジン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
ａ）３−オキソ−３−ピリジン−３−イル−プロピオニトリル
この生成物は、アミノピラゾール合成のための一般的手順（経路Ａ１）に従って調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  ９．０７（１Ｈ，ｄ），８．８１（２Ｈ，ｄｄ），８．２６（１Ｈ，ｄｔ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ），４．７９（２Ｈ，ｓ）。
【０３８１】
ｂ）５−ピリジン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
この生成物は、アミノピラゾール合成のための一般的手順（経路Ａ２）に従って調製された。
【０３８２】
その粗生成物を、１００％ＤＣＭからＤＣＭ−ＮＨ３（２Ｎ  ＭｅＯＨ溶液）９５：５の勾配溶出を用いるＳｉＯ２カラム（５ｇ）で精製した。表題の生成物（３７１ｍｇ，６８％収率）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  ８．８２（１Ｈ，ｄ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ），７．９８（１Ｈ，ｄｔ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ），５．８２（２Ｈ，ｓ）。
【０３８３】
ｃ）５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸（５−ピリジン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
この生成物は、ω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドをワンポット合成するための一般的な合成方法に従って調製された。その粗生成物を、１００％ＤＣＭからＤＣＭ−ＮＨ３（２Ｎ  ＭｅＯＨ溶液）９５：５の勾配溶出を用いるＳｉＯ２カラム（５ｇ）で精製した。
【０３８４】
その粗生成物を分取ＨＰＬＣでさらに精製することにより、７７２ｍｇの純粋な生成物を得た（収率２５％）。
Ｃ２０Ｈ２８Ｎ６Ｏ２
質量（計算値）［３８４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８５
ＬＣ  Ｒｔ＝１．９１，１００％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  ８．８９（１Ｈ，ｄ），８．４９（１Ｈ，ｄｄ），８．１２（１Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ），６．８１（１Ｈ，幅広），３．６０（１Ｈ，ｍ），３．５５（３Ｈ，ｍ），２．７２（３Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），１．９０（１Ｈ，ｍ），１．８０（１Ｈ，ｍ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５７（２Ｈ，ｍ）。
【０３８５】
実施例８
５−ピペリジン−１−イル−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
ａ）３−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−３−オキソ−プロピオニトリル
この生成物は、アミノピラゾール合成のための一般的手順（経路Ａ１）に従って調製された。
【０３８６】
その粗生成物を、１００％ヘキサンからヘキサン−ＡｃＯＥｔ７：３の勾配溶出を用いるＳｉＯ２カラム（１０ｇ）で精製することにより、１．４３ｇの純粋な生成物を得た（収率３１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  ７．９７（２Ｈ，ｄ），６．９８（１Ｈ，ｄ），４．３１（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），１．６３（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ）。
【０３８７】
ｂ）５−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
この生成物は、アミノピラゾール合成のための一般的手順（経路Ａ２）に従って調製された。
【０３８８】
その粗生成物を、１００％ＤＣＭからＤＣＭ−ＭｅＯＨ８：２の勾配溶出を用いるＳｉＯ２カラム（１０ｇ）で精製することにより、１．０ｇの純粋な生成物を得た（収率６５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ７．３７（２Ｈ，ｄ），６．９７（２Ｈ，ｄ），３．８４（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ）。
【０３８９】
ｃ）５−ピペリジン−１−イル−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
この生成物は、ω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドをワンポット合成するための一般的な合成方法に従って調製された。
【０３９０】
その粗生成物を、１００％ＤＣＭからＤＣＭ−ＮＨ３（２Ｎ  ＭｅＯＨ溶液）９５：５の勾配溶出を用いるＳｉＯ２カラム（２ｇ）で精製した。
【０３９１】
次いで、得られた粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで再度精製することにより、５４ｍｇの純粋な生成物を得た（収率７％）。
Ｃ２１Ｈ３０Ｎ４Ｏ２
質量（計算値）［３７０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７１
ＬＣ  Ｒｔ＝１．６１，１００％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．５７（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），７．４７（２Ｈ，ｄ），７．０２（２Ｈ，ｄ），３．７８（３Ｈ，ｓ），２．４１（４Ｈ，幅広），２．３７（２Ｈ，ｍ），２．２９（２Ｈ，ｔ），１．９１（３Ｈ，ｓ），１．５７（２Ｈ，ｍ），１．５０（６Ｈ，ｍ），１．３８（２Ｈ，ｍ）。
【０３９２】
実施例９
５−ピペリジン−１−イル−ペンタン酸（５−フラン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
この生成物は、ω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドをワンポット合成するための一般的な合成方法に従って調製された。その粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製した（収率１５％）。
Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ２
質量（計算値）［３１６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３１７
ＬＣ  Ｒｔ＝１．５３，１００％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  ８．４８（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｓ），３．１０（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｍ），１．７７（１０，ｍ）。
【０３９３】
実施例１０
Ｎ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
ａ）４−ピペリジン−１−イル−酪酸エチルエステル
トルエン（１５ｍＬ）中のピペリジン（５．４ｇ，６５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモ酪酸エチル（３．８ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１０時間にわたって還流した。その混合物を室温まで冷却し、存在する白色固体（臭化ピペリジウム）を濾過して取り出し、エーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮することにより、表題の生成物を得て、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。
Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ２
質量（計算値）［１９９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝２００
ＬＣ  Ｒｔ＝０．２，１００％（５分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  １．２２−１．２５（３Ｈ，ｍ），１．４６−１．４７（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．６３（４Ｈ，ｍ），１．７８−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．３５（４Ｈ，ｍ），２．４２（４Ｈ，ｍ，幅広），４．０８−４．１４（２Ｈ，ｍ）。
【０３９４】
ｂ）４−ピペリジン−１−イル−酪酸
１５ｍＬの水における、前の工程からの粗４−ピペリジン−１−イル−酪酸エチルエステル（約２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＨ（１．４ｇ，２５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１６時間にわたって加熱還流した。次いで、その反応物を室温まで冷却し、その溶液を、ＨＣｌ  ６Ｎを用いて０℃において酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨで処理し、沈殿した塩化ナトリウムを濾過して取り出した。溶媒を減圧下で蒸発させることにより、工程ａ）およびｂ）において５８％という全収率で２．８ｇの表題化合物を白色固体として得た。
Ｃ９Ｈ１７ＮＯ２
質量（計算値）［１７１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝１７２
ＬＣ  Ｒｔ＝０．２３，１００％（５分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １．４４−１．５１（２Ｈ，ｍ）；  １．６４−１．８０（６Ｈ，ｍ）；  ２．２２−２．２５（２Ｈ，ｍ）；  ２．７５−２．７８（２Ｈ，ｍ，幅広）；  ２．９１−２．９４（２Ｈ，ｍ，幅広）；  ３．３０−３．４０（２Ｈ，ｍ）。
【０３９５】
ｃ）Ｎ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
１２，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の４−ピペリジン−１−イル−酪酸（１．３２ｇ，７．９３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．２ｇ，７．４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温において２時間にわたって撹拌した（すべてのアミノ酸が活性化されたとき、その懸濁液の完全な溶解が通常観察された）。次いで、３−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）ピラゾール（１ｇ，５．２９ｍｍｏｌ）を加え、その反応物をさらに１０時間にわたって撹拌した。反応が完了したら（ＬＣ−ＭＳでモニターして）、２つの異性体の形成が観察され、より安定でない異性体が表題化合物に変換したことが観察されるまで（ＬＣ−ＭＳでモニターして）、その混合物を５０℃で加熱した。溶媒を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、抽出し、減圧下で除去した。その粗生成物をアセトニトリルから結晶化させることにより、１．２ｇの表題化合物を得た（収率：７０％）。
Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ２
質量（計算値）［３４２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４３
ＬＣ  Ｒｔ＝１．５４，１００％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １．３４−１．４０（１Ｈ，ｍ）；  １．５２−１．５５（１Ｈ，ｍ）；  １．６２−１．７５（６Ｈ，ｍ）；  １．９４−１．９８（２Ｈ，ｍ）；  ２．３７−２．４０（２Ｈ，ｍ）；  ２．８１−２．８８（２Ｈ，ｍ）；  ２．９７−３．０３（２Ｈ，ｍ）；  ３．３９−３．４２（２Ｈ，ｍ）；  ３．７７（３Ｈ，ｓ）；  ６．７７（１Ｈ，ｓ）；  ６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ８．８  Ｈｚ）；  ７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ８．８  Ｈｚ）；  １０．４７（１Ｈ，ｓ），１２．６６（１Ｈ，ｓ）。
【０３９６】
実施例１１
Ｎ−［５−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−モルホリン−４−イル−ブチルアミド
ａ）３−（３−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
Ｎ２下の乾燥トルエン（２５ｍＬ）中の商業的に入手可能である３−メトキシ−安息香酸エチルエステル（３．２ｇ，１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中５０〜６０％分散物，１．４４ｇ，３６ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。その混合物を９０℃で加熱し、無水ＣＨ３ＣＮを滴下した（４．４５ｍＬ，８５．２ｍｍｏｌ）。その反応物を１８時間にわたって加熱し、その反応混合物からＮａ塩として生成物が沈殿した。その反応物を室温まで冷却し、形成された固体を濾過し、エーテルで洗浄し、次いで、それを水に再溶解し、その溶液を２Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ３に酸性化すると、表題化合物の沈殿が観察された。その固体をその水溶液から濾過することにより、１．５７ｇの表題の生成物を得た（５０％収率）。
Ｃ１０Ｈ９ＮＯ２
質量（計算値）［１７５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝１７６
ＬＣ  Ｒｔ＝１．６９，９４％（５分間の方法）。
【０３９７】
ｂ）５−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の３−（３−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル（８．９６ｍｍｏＬ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．５２ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を１８時間にわたって加熱還流した。次いで、その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。
【０３９８】
その粗生成物をエーテルで処理し、濾過することにより、１．４ｇの表題の生成物を得た（８３％の収率）。
Ｃ１０Ｈ１１Ｎ３Ｏ
質量（計算値）［１８９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝１９０
ＬＣ  Ｒｔ＝１．１３，１００％（５分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  ３．８２（３Ｈ，ｓ）；  ５．９３（１Ｈ，ｓ）；  ６．８６−６．８８（１Ｈ，ｍ）；  ７．１９−７．３１（３Ｈ，ｍ）。
【０３９９】
ｃ）Ｎ−［５−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−モルホリン−４−イル−ブチルアミド
乾燥ＤＭＡ（１ｍＬ）中の４−ブロモブチリルクロリドクロリド（０．１０４ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下において−１０℃（氷／水浴）に冷却し；乾燥ＤＭＡ（１ｍＬ）中の５−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１７０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３１５ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を加えた。中間体４−ブロモ−Ｎ−［５−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ブチルアミドへの変換が完了したら（ＬＣ−ＭＳでモニターして）、モルホリン（０．０７９ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１６時間にわたって６０℃で加熱した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物をＳｉＯ２カラムで精製した（アセトニトリル１００％からＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ，ＮＨ３９０／１０の勾配）。表題化合物を含む画分を回収することにより、１７ｍｇが得られた（５．５％の収率）。
Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４Ｏ３
質量（計算値）［３４４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４５
ＬＣ  Ｒｔ＝１．３６，９５％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  １．７７−１．８５（２Ｈ，ｍ）；  ２．３４−２．４０（８Ｈ，ｍ）；  ３．５９−３．６２（４Ｈ，ｍ）；  ３．７６（３Ｈ，ｓ）；  ６．７９−６．８５（２Ｈ，ｍ）；  ７．１５−７．２９（３Ｈ，ｍ）。
【０４００】
実施例１２
４−アゼパン−１−イル−Ｎ−［５−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ブチルアミド
乾燥ＤＭＡ（１ｍＬ）中の４−ブロモブチリルクロリド（０．１０４ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下において−１０℃（氷／水浴）に冷却し；乾燥ＤＭＡ（１ｍＬ）中の、５−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１７０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３１５ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を加えた。ω−ブロモアミド中間体への変換が完了したら（ＬＣ−ＭＳでモニターして）、その溶液に０．１０１ｍＬのアゼピンを加え、その混合物を６０℃において１６時間にわたって撹拌したまま放置した。
【０４０１】
残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物をＳｉＯ２カラムで精製した（アセトニトリル１００％からＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ，ＮＨ３９０／１０の勾配）。表題の生成物を含む画分を回収し、分取ＨＰＬＣによるさらなる精製を行うことにより、２０ｍｇの表題化合物をそのギ酸塩として得た（５．５％収率）。
Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４Ｏ２
質量（計算値）［３５６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５７
ＬＣ  Ｒｔ＝１．７１，９９％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  １．６５−１．６８（４Ｈ，ｍ）；  １．８０−１．９０（４Ｈ，ｍ）；  １．９７−２．０４（２Ｈ，ｍ）；  ２．４９−２．５２（２Ｈ，ｍ）；  ３．１２−３．１６（２Ｈ，ｍ）；  ３．２４−３．３０（４Ｈ，ｍ，幅広）；  ３．７５（３Ｈ，ｓ）；  ６．７６（１Ｈ，ｓ）；  ６．８２−６．８５（１Ｈ，ｍ）；  ６．１３−６．１５（２Ｈ，ｍ）；  ６．２３−６．２７（１Ｈ，ｍ）；  ８．３７（１Ｈ，ｓ，ギ酸塩）。
【０４０２】
実施例１３
４−アゼパン−１−イル−Ｎ−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ブチルアミド
ω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドをワンポット合成するための一般的な合成方法に従って調製した。商業的に入手可能である５−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから出発し、上記手順に従って、２５ｍｇの表題化合物を、分取ＨＰＬＣ精製後にそのギ酸塩として回収した（７％収率）。
Ｃ１９Ｈ２５Ｎ４ＯＦ
質量（計算値）［３４４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４５
ＬＣ  Ｒｔ＝１．６９，１００％（１０分間の方法）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  １．６６−１．６９（４Ｈ，ｍ）；  １．８０−１．９０（４Ｈ，ｍ，幅広）；  １．９７−２．０５（２Ｈ，ｍ）；  ２．５２−２．５４（２Ｈ，ｍ）；  ３．１２−３．１８（２Ｈ，ｍ）；  ３．２５−３．３０（４Ｈ，ｍ，幅広）；  ６．６７（１Ｈ，ｓ，幅広）；  ７．０８−７．１２（２Ｈ，ｍ）；  ７．５９−７．６３（２Ｈ，ｍ）；  ８．４３（１Ｈ，ｓ，ギ酸塩）。
【０４０３】
実施例１４
Ｎ−［５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
ａ）３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル
このオキソプロピオニトリルは、３−オキソプロピオニトリルのための一般的な方法（経路Ａ１）に従って合成された。
Ｃ９Ｈ８Ｎ２Ｏ
質量（計算値）［１６０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝１６１
ＬＣ  Ｒｔ＝０．６３，１００％（５分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ２．５５（３Ｈ，ｓ）；  ４．６５（２Ｈ，ｓ）；  ７．４３−７．４５（ｍ，１）；  ８．１３−８．１６（１Ｈ，ｍ）；  ８．９４−８．９５（１Ｈ，ｍ）。
【０４０４】
ｂ）５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
このアミノピラゾールは、経路Ａ２に記載された一般的な方法に従って合成された。
Ｃ９Ｈ１０Ｎ４
質量（計算値）［１７４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝１７５
ＬＣ  Ｒｔ＝０．２３，１００％（５分間の方法）。
【０４０５】
ｃ）Ｎ−［５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
ω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドをワンポット合成するための一般的な合成方法に従って調製することにより、分取ＨＰＬＣ精製後に、１９ｍｇ（６％収率）の表題化合物をそのギ酸塩として得た。
Ｃ１８Ｈ２５Ｎ５Ｏ
質量（計算値）［３２７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３２８
ＬＣ  Ｒｔ＝０．３３，１００％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  １．４０−１．９０（６Ｈ，ｍ）；  ２．３０−２．５４（５Ｈ，ｍ）；  ３．０５−３．０９（４Ｈ，ｍ）；  ３．２０−３．２４（２Ｈ，ｍ）；  ６．７２（１Ｈ，ｓ，幅広）；  ７．３０（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ）；  ７．９２−７．９４（１Ｈ，ｍ）；  ８．３５（１Ｈ，ｓ，ギ酸塩）；  ８．６７（１Ｈ，ｓ）。
【０４０６】
実施例１５
Ｎ−［５−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
ａ）３−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル
このオキソプロピオニトリルは、３−オキソプロピオニトリルのための一般的な方法（経路Ａ１）に従って合成された。
Ｃ９Ｈ８Ｎ２Ｏ
質量（計算値）［１６０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝１６１
ＬＣ  Ｒｔ＝０．６３，１００％（５分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  ２．５５（３Ｈ，ｓ）；  ４．６５（２Ｈ，ｓ）；  ７．４３−７．４５（ｍ，１Ｈ）；  ８．１３−８．１６（１Ｈ，ｍ）；  ８．９４−８．９５（１Ｈ，ｍ）。
【０４０７】
ｂ）５−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
このアミノピラゾールは、経路Ａ２に記載された一般的な方法に従って合成された。
Ｃ９Ｈ１０Ｎ４
質量（計算値）［１７４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝１７５
ＬＣ  Ｒｔ＝０．２３，１００％（５分間の方法）。
【０４０８】
ｃ）Ｎ−［５−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
ω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドをワンポット合成するための一般的な合成方法に従って調製することにより、分取ＨＰＬＣ精製後に２５ｍｇの表題化合物をそのギ酸塩として得た（７．４％収率）。
Ｃ１８Ｈ２５Ｎ５Ｏ
質量（計算値）［３２７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３２８
ＬＣ  Ｒｔ＝０．３３，１００％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  １．５２−１．７０（２Ｈ，ｍ，幅広）；  １．７２−１．８４（４Ｈ，ｍ，幅広）；  １．９８−２．０６（２Ｈ，ｍ）；  ２．４５（３Ｈ，ｓ）；  ２．４８−２．５４（２Ｈ，ｍ）；  ３．０４−３．１０（４Ｈ，ｍ）；  ３．２０−３．２４（２Ｈ，ｍ，幅広）；  ６．７４（１Ｈ，ｓ，幅広）；  ７．８８（１Ｈ，ｓ）；  ７．２８（１Ｈ，ｓ）；  ８．３７（１Ｈ，ｓ，ギ酸塩）；  ８．６７（１Ｈ，ｓ）。
【０４０９】
実施例１６
４−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−［５−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ブチルアミド
ａ）６−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
メタノール（１０ｍＬ）中の６−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸（１．０１ｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒量の硫酸を加えた。次いで、その混合物を８時間にわたって８０℃で加熱した。反応が完了したら（ＬＣＭＳでモニターして）、その溶液をゆっくりと冷却したところ、生成物の沈殿が観察された。白色固体を濾過することにより、１．０１ｇ（９４％収率）の表題化合物を得た。
Ｃ１３Ｈ１２Ｏ３
質量（計算値）［２１６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝２１７
ＬＣ  Ｒｔ＝２．４３，１００％（５分間の方法）。
【０４１０】
ｂ）３−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル
乾燥トルエン（８ｍＬ）中の６−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．５５ｍｇ，９．４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を９０℃で加熱した。その熱い溶液に、アセトニトリル（１．２ｍＬ）を滴下した。次いで、その反応物を１８時間にわたって加熱したところ、その反応混合物から生成物がそのナトリウム塩として沈殿した。その反応物を室温まで冷却し、まず、形成された固体を濾過し、エーテルで洗浄し、次いで、それを水に溶解し、その溶液をＨＣｌ  ２ＮでｐＨ３に酸性化し、その時点で、表題化合物の沈殿が観察された。その固体をその水溶液から濾過することにより、１．１ｇの表題化合物を得た（１００％の収率）。
Ｃ１３Ｈ１２Ｏ３
質量（計算値）［２２５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝２２６
ＬＣ  Ｒｔ＝２．１３，９０％（５分間の方法）。
【０４１１】
ｃ）５−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の３−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル（１．１ｇ，４．８ｍｍｏＬ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．９６ｍＬ，１９．２ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を１８時間にわたって加熱還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。その粗生成物をエーテルで処理し、濾過することにより、０．９５ｇの表題化合物を得た（８３％の収率）。
Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３Ｏ
質量（計算値）［２３９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝２４０
ＬＣ  Ｒｔ＝１．４９，９０％（５分間の方法）。
【０４１２】
ｄ）４−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−［５−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ブチルアミド
ω−ブロモ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドを合成するための一般的な方法およびω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドを合成するための一般的な方法に従って、分取ＨＰＬＣで精製することにより、１５ｍｇ（３％収率）の表題化合物をそのギ酸塩として得た。
Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ３
質量（計算値）［４４９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５０
ＬＣ  Ｒｔ＝１．９１，１００％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  １．８８−２．０（４Ｈ，ｍ）；  ２．０６（３Ｈ，ｓ）；  ２．４８−２．５２（２Ｈ，ｍ）；  ２．９４−３．０２（２Ｈ，ｍ）；  ３．０８−３．１８（４Ｈ，ｍ）；  ３．５２−３．５８（２Ｈ，ｍ）；  ３．６４−３．７２（２Ｈ，ｍ）；  ３．８２（３Ｈ，ｓ）；  ６．７８−６．８２（１Ｈ，ｍ）；  ７．０４−７．１０（１Ｈ，ｍ）；  ７．１６−７．１８（１Ｈ，ｍ）；  ７．６２−７．７８（３Ｈ，ｍ）；  ７．９８−８．０２（１Ｈ，ｍ）；  ８．２８（１Ｈ，ｓ，ギ酸塩）。
【０４１３】
実施例１７
５−ピペリジン−１−イル−ペンタン酸［５−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
ａ）３−（３−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル（ｐｒｏｐｒｉｏｎｉｔｒｉｌｅ）
この生成物は、一般的経路Ａ１の変法に従って調製された。Ｎ２下の乾燥トルエン（２５ｍＬ）中のメチル−３−フルオロベンゾエート（３ｇ，１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中の５０〜６０％分散物，１．４４ｇ，３６ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。
【０４１４】
その混合物を９０℃で加熱し、次いで、乾燥ＣＨ３ＣＮを滴下した（４．４５ｍＬ，８５．２ｍｍｏｌ）。その反応物を１８時間にわたって加熱したところ、その反応混合物から生成物が、そのナトリウム塩として沈殿した。その反応物を室温まで冷却し、形成された固体を濾過し、次いで、水に再溶解し、その溶液を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５〜６に酸性化し、その時点で、沈殿が観察された。その固体をその水溶液から濾過することにより、２．１２ｇの表題化合物（７２％収率）が得られ、それを以下の工程において直接使用した。
【０４１５】
ｂ）５−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−アミン
この生成物は、経路Ａ２の軽微な変法に従って調製された。無水ＥｔＯＨ（３２ｍＬ）中の３−（３−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル（１．９２ｇ，１１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．６８５ｍＬ，１４．１２ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を２時間にわたって加熱還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。その粗生成物をエーテルで処理し、濾過することにより、１．７１ｇの表題化合物を回収した（８２％収率）。
Ｃ９Ｈ８ＦＮ３
質量（計算値）［１７７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝１９０
ＬＣ  Ｒｔ＝１．１３，６９％（５分間の方法）。
【０４１６】
ｃ）５−ピペリジン−１−イル−ペンタン酸［５−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
この生成物は、ω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドをワンポット合成するための一般的な合成方法に従って調製された。乾燥ＤＭＡ（１ｍＬ）中の５−ブロモバレリルクロリド（０．１２５ｍＬ，０．９４ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下において−１０℃（氷／水浴）に冷却し；乾燥ＤＭＡ（１ｍｌ）中の、５−（３−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１７７ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３２４ｍＬ，１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。
【０４１７】
その反応物を０℃において１時間にわたって撹拌したまま放置し、次いで、ピペリジン（０．２３２ｍＬ，２．３５ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１４１ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣ−ＭＳ解析がブロモ−中間体の完全な変換を示すまで、その反応混合物を６０℃で加熱し、その時点で、その反応物を冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物をＳｉＯ２カラムで精製した後（１００％ＤＣＭからＤＣＭ−ＮＨ３ＭｅＯＨ  ２Ｎ溶液８：２の勾配）、分取ＨＰＬＣで精製した。表題の生成物を含む画分を回収することにより、１５ｍｇ（４．４％の収率）をそのギ酸塩として得た。
Ｃ１９Ｈ２５ＦＮ４Ｏ
質量（計算値）［３４４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４５
ＬＣ  Ｒｔ＝１．６４，１００％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １．３７−１．５８（１０Ｈ，ｍ）；  ２．２７−２．３１（２Ｈ，ｍ）；  ２．３５−２．４４（６Ｈ，ｍ）；  ６．８５（１Ｈ，ｓ）；  ７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ）；  ７．４５（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．５５（２Ｈ，ｍ）；  ８．２１（１Ｈ，ｓ，ギ酸塩）；  １０．４７（１Ｈ，ｓ）。
【０４１８】
実施例１８
５−アゼパン−１−イル−ペンタン酸（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
ａ）３−オキソ−３−ピリジン−４−イル−プロピオニトリル
この生成物は、経路Ａ１の変法に従って調製された。Ｎ２下の乾燥トルエン（３０ｍＬ）中の３ｇ（２２ｍｍｏｌ）のイソニコチン酸メチルエステルの溶液に、ＮａＨ（鉱油中５０〜６０％分散物，１．７５ｇ，４４ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。
【０４１９】
その混合物を９０℃で加熱し、次いで、乾燥ＣＨ３ＣＮを滴下した（５．３９ｍＬ，１０３ｍｍｏｌ）。その反応物を１８時間にわたって加熱したところ、その反応混合物からナトリウム塩として生成物が沈殿した。その反応物を室温まで冷却し、形成された固体を濾過し、次いで、それを水に溶解し、その溶液を６Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ５〜６に酸性化し、その生成物をＤＣＭで抽出した。水相のｐＨを再度、４〜５に調整し、さらにＤＣＭで抽出することにより、より多くの生成物を得た。
【０４２０】
有機相を混合し、乾燥し、蒸発させた。その生成物を以下の工程において直接使用した。粗生成物の収率：５８％
ｂ）５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
この生成物は、経路Ａ２の変法に従って調製された。無水ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中の３−オキソ−３−ピリジン−４−イル−プロピオニトリル（１．８６ｇ，１２．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．７４ｍＬ，１５．２９ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を２時間にわたって加熱還流した。次いで、その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物をエーテルで洗浄することにより、表題化合物を得た（収率：３９％）。
Ｃ８Ｈ８Ｎ４
質量（計算値）［１６０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝１６１
ＬＣ  Ｒｔ＝０．２３，１００％（５分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ５．０２（２Ｈ，ｓ）；  ５．８５（１Ｈ，ｓ）；  ７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６  Ｈｚ）；  ８．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６  Ｈｚ）；  １１．９３（１Ｈ，ｓ）。
【０４２１】
ｃ）５−アゼパン−１−イル−ペンタン酸（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
この生成物は、ω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドをワンポット合成するための一般的な合成方法に従って調製された。乾燥ＤＭＡ（１ｍＬ）中の５−ブロモバレリルクロリド（０．１２５ｍＬ，０．９４ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下において−１０℃（氷／水浴）に冷却し；乾燥ＤＭＡ（１ｍｌ）中の、５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１５１ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３２４ｍＬ，１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を０℃において１時間にわたって撹拌したまま放置し、次いで、アゼパン（０．２６５ｍＬ，２．３５ｍｍｏｌ，）およびＮａＩ（０．９４ｍｍｏｌ，１当量）を加えた。
【０４２２】
ＬＣ−ＭＳ解析がブロモ−中間体の完全な変換を示すまで、その反応混合物を６０℃で加熱し、その時点で、その反応物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物をＳｉＯ２カラムで精製した（１００％ＤＣＭからＤＣＭ−ＮＨ３ＭｅＯＨ  ２Ｎ溶液８：２の勾配）；表題の化合物を含む画分を回収した（３０ｍｇ，８．８％の収率）。
Ｃ１９Ｈ２７Ｎ５Ｏ
質量（計算値）［３４１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４２
ＬＣ  Ｒｔ＝０．２３，１００％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：  １．５８−１．７５（１２Ｈ，ｍ）；  ２．３４−２．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ）；  ３．０５−３．０９（４Ｈ，ｍ）；  ３．３１（２Ｈ，ｍ）；  ７．０９（１Ｈ，ｓ）；  ７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ）；  ８．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４  Ｈｚ）；  ９．１４（１Ｈ，ｓ）；  １０．５２（１Ｈ，ｓ）；  １３．１７（１Ｈ，ｓ）。
【０４２３】
実施例１９
６−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ヘキサン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
この生成物は、ω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドをワンポット合成するための一般的な合成方法に従って調製された。乾燥ＤＭＡ（１ｍＬ）中の５−ブロモヘキサノイルクロリド（０．１４４ｍＬ，０．９４ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下において−１０℃（氷／水浴）に冷却し；乾燥ＤＭＡ（１ｍｌ）中の、５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１７８ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３２４ｍＬ，１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を１時間にわたって０℃において撹拌したまま放置し、次いで、１−［１，４］ジアゼパン−１−イル−エタノン（０．３１０ｍＬ，２．３５ｍｍｏｌ，）およびＮａＩ（０．９４ｍｍｏｌ，１当量）を加えた。
【０４２４】
ＬＣ−ＭＳ解析がブロモ−中間体の完全な変換を示すまで、その反応混合物を６０℃で加熱し、その時点で、その反応物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。
【０４２５】
有機相を減圧下で濃縮し、その粗生成物の半分をＳｉＯ２カラムで精製した（１００％ＤＣＭからＤＣＭ−ＮＨ３ＭｅＯＨ  ２Ｎ溶液８：２の勾配）。表題化合物を含む画分を回収した（３５ｍｇ）。
Ｃ２３Ｈ３３Ｎ５Ｏ３
質量（計算値）［４２７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２８
ＬＣ  Ｒｔ＝１．６１，９６％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：  １．２４−１．２９（２Ｈ，ｍ）；  １．３６−１．４４（２Ｈ，ｍ）；  １．５４−１．５８（２Ｈ，ｍ）；  １．６２−１．７６（２Ｈ，ｍ）；  １．  ９４−１．９６（３Ｈ，ｍ）；  ２．２５−２．２８（２Ｈ，ｍ）；  ２．３５−２．４１（２Ｈ，ｍ）；  ２．５１−２．５４（２Ｈ，ｍ）；  ２．６０−２．６２（１Ｈ，ｍ）；  ３．３８−３．４４（５Ｈ，ｍ）；  ３．７７（３Ｈ，ｓ）；  ６．７３（１Ｈ，ｓ）；  ６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ）；  ７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８）；  １０．３２（１Ｈ，ｓ）。
【０４２６】
実施例２０
Ｎ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
ａ）４−ブロモ−２−メチル−酪酸メチルエステル
４−ブロモ−２−メチル−酪酸（２．１６ｇ，１当量，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９０，１１２，２７５５に記載されている手順に従って調製されたもの）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、数滴の濃Ｈ２ＳＯ４を加えた。その反応物を１６時間にわたって撹拌還流した。ＬＣ−ＭＳでモニターして反応が完了した後、ＭｅＯＨを減圧下で除去し、油性残渣を水で希釈し、１０％ＮａＯＨを用いてｐＨを９に調整し、その生成物をＥｔ２Ｏで抽出し（２×２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去した後、表題化合物を無色油状物として得た（１．２９ｇ，５５％収率）。
Ｃ６Ｈ１１ＢｒＯ２
ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；  １．１９（３Ｈ，ｄ）；  １．９４−１．８９（２Ｈ，ｍ）；  ２．２９−２．２３（２Ｈ，ｍ）；  ３．４３−３．４０（１Ｈ，ｍ）；  ３．６９（３Ｈ，ｓ）。
【０４２７】
ｂ）２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−酪酸．ＨＣｌ
メチル−４−ブロモ−２−メチル−酪酸（１．２９ｇ，１当量）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（１．０７ｍＬ，３当量）を加え；その反応物を３時間にわたって撹拌した。ＬＣ−ＭＳでモニターして反応が完了したら、トルエンを減圧下で除去し、粗エステルを１Ｍ  ＮａＯＨ（１４ｍＬ，１．１当量）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。その反応物を１６時間にわたって撹拌還流し；加水分解が完了した後、その反応物を減圧下で濃縮し、６Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨを４に調整した。ＮａＣｌの沈殿を助けるために、ＥｔＯＨを加えた。有機相を濾過し、ＥｔＯＨを減圧下で除去した。得られた油状物をＥｔ２Ｏ中の２Ｍ  ＨＣｌで処理することにより、２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−酪酸．ＨＣｌを得た（０．９６ｇ，６６％収率）。
Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ２
質量（計算値）［１８５．２７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝１８６．２７
ＬＣ  Ｒｔ＝０．２３，９５％（５分間の方法）。
【０４２８】
ｃ）Ｎ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−酪酸．ＨＣｌ（０．４５ｇ，１．２当量）を１，２−ＤＣＥ（１５ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．２９ｍＬ，１．２当量）を加えた：１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．３０３ｇ，１．１当量）を一度に加え、その反応物を室温において２時間にわたって撹拌した。次いで、５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（０．３２５ｇ，１当量）を加え、その反応物を室温においてさらに１６時間にわたって撹拌した。ＬＣ−ＭＳでモニターして反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去し、粗アミドをカラムクロマトグラフィで精製することにより（Ｆｌａｓｈ−ＳＩ  １０ｇ；ＣＨ３ＣＮ：ＭｅＯＨ９：１，ＣＨ３ＣＮ：２Ｎ  ＮＨ３ＭｅＯＨ９：１）、表題化合物を粘稠性の無色油状物として得た（０．１２０ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）。
Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４Ｏ２
質量（計算値）［３５６．４８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５７．２５
ＬＣ  Ｒｔ＝１．６７，９７％（１０分間の方法）
ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）；  １．１８（３Ｈ，ｄ）；  １．３５−１．３１（２Ｈ，ｍ）；  １．４６−１．４１（４Ｈ，ｍ）；  １．７７−１．７２（１Ｈ，ｍ）；  ２．１９−２．１６（２Ｈ，ｍ）；  ２．２７−２．２３（４Ｈ，ｍ）；  ２．６１−２．５８（２Ｈ，ｍ）；  ３．７６（３Ｈ，ｓ）；  ６．７６（１Ｈ，ｓ）；  ６．９２（２Ｈ，ｄ）；  ７．６１（２Ｈ，ｄ）；  １０．３３（１Ｈ，ｓ）。
【０４２９】
実施例２１
Ｎ−［４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中の４−ピペリジン−１−イル−酪酸（２００ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ，１．０当量）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１７９．９ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ，０．９５当量）を加え、アミノ酸が完全に活性化し、懸濁液が溶解するまで、その混合物を室温において１時間にわたって撹拌した。４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミン（ＪＯＣ  １９９４，５９，２４，７２９９に報告されている手順に従って調製されたもの；１１０．５ｇ，０．５８ｍｍｏｌ，０．５０当量）を加え、その反応物を５０℃において１日間にわたって撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって、ゆっくりとした変換がモニターされた。活性化された酸の別のアリコート（４−ピペリジン−１−イル−酪酸，２００ｍｇおよびカルボニルジイミダゾール，２ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の１７９．９ｍｇ）を加え、その反応物を５０℃においてさらに２日間にわたって撹拌した。
【０４３０】
溶媒を減圧下で蒸発させ、粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製することにより、生成物と未反応の４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミンとの９：１混合物を得た。その粗生成物をイソシアネート樹脂およびＳＣＸカラムでの処理によって精製することにより、７８．０ｍｇ（収率：３９％）の表題化合物を白色固体として得た。
Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ２質量（計算値）［３４２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４３
ＬＣ  Ｒｔ＝１．００（および溶媒先端），９９％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  １．３０−１．３６（２Ｈ，ｍ）；  １．４３−１．４９（４Ｈ，ｍ）；  １．６７−１．７５（２Ｈ，ｍ）；  ２．２２−２．３４（８Ｈ，ｍ）；  ３．７３（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３）；  ６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ）；  ７．１０（１Ｈ，ｓ）；  ７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ８．８  Ｈｚ）；  １１．２６（１Ｈ，ｓ，ＮＨＣＯ），１１．５２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  ２１．５４（１Ｃ）；  ２３．６３（１Ｃ）；  ２４．９２（２Ｃ）；  ３３．２４（１Ｃ）；  ５３．６（１Ｃ，−ＯＣＨ３）；  ５５．０２（２Ｃ）；  ５７．４６（１Ｃ）；  １１３．８８（２Ｃ）；  １２５．１８（２Ｃ），１４１．１３（１Ｃ）；  １５７．６７（１Ｃ）；  １６２．３３（２Ｃ）；  １６３．６６（１Ｃ）；  １７１．１５（１Ｃ，ＣＯ）。
【０４３１】
実施例２２
Ｎ−（４−メチル−５−ｏ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミド
ａ）２−メチル−３−オキソ−３−ｏ−トリル−プロピオニトリル
この生成物は、アミノピラゾール合成のための一般的手順（経路Ａ１）に従って調製された。乾燥トルエン（２０ｍＬ）中の、２−メチル安息香酸メチル（３．０ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ，１．０当量）とＮａＨ（１．６ｇ，４０．０ｍｍｏｌ，２．０当量）との混合物を８０℃で加熱し、次いで、プロピオニトリル（６．７ｍＬ，９４．４ｍｍｏｌ，４．７当量）を滴下した：その反応物を１８時間にわたって加熱した。その粗生成物を水に溶解し、ＤＣＭで抽出し、それをさらに精製せずに以下の工程で使用した（３．０４ｇ，収率：８８％）。
Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  １．８２（３Ｈ，ｓ）；  ２．２６（３Ｈ，ｓ）；  ２．４８−２．４９（１Ｈ，ｍ）；  ７．１０−７．４２（４Ｈ，ｍ）。
【０４３２】
ｂ）４−メチル−５−ｏ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
この生成物は、アミノピラゾール合成のための一般的手順（経路Ａ２）に従って調製された。その粗生成物を、１００％酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）からＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ８０：２０の勾配溶出を用いるＳｉＯ２カラム（２０ｇ）で精製した。表題の生成物（１．２ｇ，３７％収率）が得られた。
Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３
質量（計算値）［１８７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝１８８．
ＬＣ  Ｒｔ＝１．３３分，１００％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  １．６８（３Ｈ，ｓ）；  ２．１７（３Ｈ，ｓ）；  ４．３６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）；  ７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ）；  ７．２０−７．２６（３Ｈ，ｍ）；  １１．２４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０４３３】
ｃ）Ｎ−（４−メチル−５−ｏ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミド
１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中の４−ピロリジン−１−イル−酪酸（１１８．０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ，１．５当量）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１１３．０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ，１．４当量）を加え、その混合物を室温において１時間にわたって撹拌し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８７μＬ，０．５ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、その懸濁液が完全に溶解するまで、その混合物を室温においてさらに１時間にわたって撹拌した。４−メチル−５−ｏ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（９３．５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、その反応物を１８時間にわたって撹拌し、次いで、環窒素がアシル化されたより安定でない異性体が表題化合物に変換されたことが観察されるまで（ＬＣ−ＭＳでモニターして）、５０℃において１日間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、その粗生成物をＳｉＯ２カラムで精製することにより、４４．０ｍｇの表題化合物を得た（収率：２７％）。
Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ
質量（計算値）［３２６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３２７，［Ｍ＋２／２］＝１６４．
ＬＣ  Ｒｔ＝１．５６分，９５％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：  １．８３（３Ｈ，ｓ）；  ２．０７−２．１１（６Ｈ，ｍ）；  ２．２２（３Ｈ，ｓ）；  ２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ）；  ３．２７−３．３９（６Ｈ，ｍ）；  ７．２２−７．２８（２Ｈ，ｍ）；  ７．３２−７．３４（２Ｈ，ｍ）。
【０４３４】
実施例２３
Ｎ−［５−（４−シクロプロピルメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミド
ａ）３−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
３−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸（５ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、触媒量の硫酸（１ｍＬ）を加えた。その混合物を一晩還流し、その後、溶媒を減圧下で蒸発させ；その粗生成物をＤＣＭに溶解し、塩基性ｐＨになるまで飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させ、そして残渣をさらに精製せずに使用した（収率８５％）。
Ｃ８Ｈ７ＦＯ３
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  ３．７８（３Ｈ，ｓ）；  ７．００−７．０２（１Ｈ，ｍ）；  ７．６１−７．６４（２Ｈ，ｍ）；  １０．８９（１，ｂｒ  ｓ）。
【０４３５】
ｂ）４−シクロプロピルメトキシ−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル
３−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１．０２ｇ，６．０ｍｍｏｌ，１．０当量）をアセトン（１４ｍＬ）に溶解し、ＮａＩ（０．４５ｇ，３．０ｍｍｏｌ，０．５当量）およびＫ２ＣＯ３（１．６６ｇ，１２．０ｍｍｏｌ，２．０当量）を加え、その混合物を室温において２０分間にわたって撹拌した。（ブロモメチル）シクロプロパン（０．５３ｍＬ，５．４ｍｍｏｌ，０．９当量）を加え、その混合物を２日間にわたって還流した。溶媒を減圧下で濃縮し、ＮａＯＨ１０％を加え、それをＤＣＭで抽出し、乾燥させた。０．９１ｇの表題の生成物（収率６９％）を回収し、それをさらに精製せずに使用した。
Ｃ１２Ｈ１３ＦＯ３
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  ０．３４−０．３７（２Ｈ，ｍ）；  ０．５７−０．６２（２Ｈ，ｍ）；  １．２２−１．２６（１Ｈ，ｍ）；  ３．８２（３Ｈ，ｓ）；  ３．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ）；  ７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ）；  ７．６７−７．７７（２Ｈ，ｍ）。
【０４３６】
ｃ）３−（４−シクロプロピルメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
この生成物は、４−シクロプロピルメトキシ−３−フルオロ−安息香酸メチルエステルからのアミノピラゾール合成のための一般的手順（経路Ａ１の２）に従って調製された。０．８４ｇの表題の生成物を水から抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し（収率８８％）、次の工程のために直接使用した。
Ｃ１３Ｈ１２ＦＮＯ２
ｄ）５−（４−シクロプロピルメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
この生成物は、アミノピラゾール合成のための一般的手順（経路Ａ２）に従って調製された。その粗生成物を、１００％酢酸エチルからＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ９０：１０の勾配溶出を用いるＳｉＯ２カラムで精製した。表題の生成物（５７６ｍｇ，６５％収率）が得られた。
Ｃ１３Ｈ１４ＦＮ３Ｏ
質量（計算値）［２４７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝２４８．
ＬＣ  Ｒｔ＝２．１９分，９９％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：  ０．３３−０．３８（２Ｈ，ｍ）；  ０．５９−０．６５（２Ｈ，ｍ）；  １．２２−１．３１（１Ｈ，ｍ）；  ２．９０−３．９２（２Ｈ，ｍ）；  ７．０２−７．２０（２Ｈ，ｍ）；  ７．３４−７．４０（２Ｈ，ｍ）。
【０４３７】
ｅ）Ｎ−［５−（４−シクロプロピルメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミド
この生成物は、５−（４−シクロプロピルメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１２３．５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，１．０当量）から出発して、アミノ酸経路を介してω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドを合成するための一般的な合成方法に従って調製された。分取ＨＰＬＣ精製の後、１３０ｍｇの表題化合物をそのギ酸塩として回収した（６７％収率）。
Ｃ２１Ｈ２７Ｎ４Ｏ２Ｆ
質量（計算値）［３８６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８７．
ＬＣ  Ｒｔ＝２．０１分，１００％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＨＣＯＯＨ塩のｄｍｓｏ−ｄ６）：  ０．３２−０．３６（２Ｈ，ｍ）；  ０．５６−０．６１（２Ｈ，ｍ）；  １．２１−１．２８（１Ｈ，ｍ）；  １．７３−１．８４（５Ｈ，ｍ）；  ２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ）；  ２．６７−２．７７（６Ｈ，ｍ）；  ３．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ）；  ６．７９（１Ｈ，ｓ）；  ７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ）；  ７．４５−７．４７（１Ｈ，ｍ）；  ７．５５−７．５９（１Ｈ，ｍ）；  ８．１９（１Ｈ，ｓ）；  １０．４９（１Ｈ，ｓ）。
【０４３８】
実施例２４
Ｎ−［４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミド
ａ）Ｎ−［４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アセトアミド
アセチルグアニジン（２．６ｇ，２５．７ｍｍｏｌ，３．０当量）を無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、２−ブロモ−１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エタノン（２．３ｇ，８．５ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え；その混合物を窒素下の室温において４日間にわたって撹拌した。ＤＭＦを乾燥し；残渣を水で洗浄し、濾過し、乾燥した。その粗生成物をメタノールから結晶化させることにより、１．２ｇの表題化合物を得た（収率：５３％）。
Ｃ１２Ｈ１１Ｆ２Ｎ３Ｏ２
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  ３．４０（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）；  ７．１０−７．４７（４Ｈ，ｍ）；  ７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ）；  １１．３２（１Ｈ，ｓ）；  １１．７３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０４３９】
ｂ）４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミン
Ｎ−［４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アセトアミド（１．２ｇ，４．５ｍｍｏｌ，１．０当量）を水（３０ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、３０滴の硫酸を加えた。その反応物を２日間にわたって還流し、次いで、その混合物を乾燥し；残渣を水で希釈し、ＮａＯＨ  ２Ｎを用いてｐＨを８に調整し、その生成物をＤＣＭで抽出し、減圧下で濃縮することにより、１．０ｇの表題化合物を得た（収率：９９％）。
Ｃ１０Ｈ９Ｆ２Ｎ３Ｏ
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  ５．５９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）；  ６．９８−７．３５（４Ｈ，ｍ）；  ７．６０−７．６２（２Ｈ，ｍ）。
【０４４０】
ｃ）Ｎ−［４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミド
１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中の４−ピロリジン−１−イル−酪酸（３８６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ，４．０当量）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（３００ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ，３．７当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８７μＬ，０．５ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、アミノ酸が完全に活性化され、懸濁液が溶解されるまで、その混合物を室温において１時間にわたって撹拌した。
【０４４１】
４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミン（１１２．５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え；その反応物を室温において１日間にわたって撹拌し、次いで、さらに２日間にわたって５０℃において撹拌した（ゆっくりした変換は、完全ではなく、ＬＣ−ＭＳによってモニターされた）。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製することにより、８０ｍｇ（収率：４４％）の表題化合物を白色固体として得た。
Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｆ２
質量（計算値）［３６４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３６５，［Ｍ／２］＝１８３．
ＬＣ  Ｒｔ＝１．１８分，１００％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  １．７４−１．８４（６Ｈ，ｍ）；  ２．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ）；  ２．７０−２．７９（６Ｈ，ｍ）；  ６．９９−７．３７（４Ｈ，ｍ）；  ７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ）；  ８．２３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０４４２】
実施例２５
Ｎ−［５−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ｃｉｓ−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−ブチルアミド
ａ）４−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−酪酸エチルエステル
トルエン（２５ｍＬ）中のｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジン（６．９ｍＬ，５１．３ｍｍｏｌ，２．５当量）の溶液に、４−ブロモ酪酸エチル（２．９ｍＬ，２０．５ｍｍｏｌ，１当量）を加え、その反応混合物を２日間にわたって還流した。その混合物を室温まで冷却し、存在する白色固体を濾過して取り出し、エーテルで洗浄した。その粗生成物をＨＣｌ  １Ｎ（８ｍＬ，１当量）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ＮａＯＨ  １Ｎ（１６ｍＬ，２当量）で処理し、酢酸エチルで抽出した。得られた表題の生成物（１．５１ｇ，収率３２％）をさらに精製せずに次の工程で使用した。
Ｃ１３Ｈ２５ＮＯ２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：  ０．９９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ）；  １．０７−１．２１（６Ｈ，ｍ）；  １．４５−１．５８（５Ｈ，ｍ）；  ２．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ）；  ２．３０−２．３５（２Ｈ，ｍ）；  ２．５３−２．５７（２Ｈ，ｍ）；  ４．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ）。
【０４４３】
ｂ）４−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−酪酸
水（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の４−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−酪酸エチルエステル（１．５ｇ，６．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＨ（２６６ｍｇ，６．７ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、その混合物を２２時間にわたって加熱還流した。次いで、その反応物を室温まで冷却し、ＨＣｌ  ２Ｎを用いて０℃においてｐＨを４に調整し、その混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨで処理し、沈殿した塩化ナトリウムを濾過して取り出した。溶媒を減圧下で蒸発させることにより、９５０ｍｇの表題化合物を白色固体として得た（５１％収率）。
Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：  １．２８−１．３４（６Ｈ，ｍ）；  １．４６−１．７４（５Ｈ，ｍ）；  １．８１−１．９１（４Ｈ，ｍ）；  ２．３６−２．４０（２Ｈ，ｍ）；  ３．２０−３．２７（３Ｈ，ｍ）。
【０４４４】
ｃ）Ｎ−［５−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−ブチルアミド
商業的に入手可能である５−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１１１．８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，１．０当量）および４−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−酪酸（１４９．０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ，１．５当量）から出発して、ω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドをワンポット合成するための一般的な合成方法に従って調製した。
【０４４５】
その一般的手順に従って、８０ｍｇの表題化合物を、分取ＨＰＬＣ精製の後にそのギ酸塩として回収した（４０％収率）。
Ｃ２１Ｈ２９Ｎ４Ｏ２Ｃｌ
質量（計算値）［４０４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０５
ＬＣ  Ｒｔ＝２．０３分，１００％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＨＣＯＯＨ塩のｄｍｓｏ−ｄ６）：  １．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ）；  １．２７−１．３２（３Ｈ，ｍ）；  １．５７−１．５９（３Ｈ，ｍ）；  １．６８−１．７４（２Ｈ，ｍ）；  ２．２７−２．３１（２Ｈ，ｍ）；  ２．７２−２．８２（４Ｈ，ｍ）；  ３．８７（３Ｈ，ｓ）；  ６．９２（１Ｈ，ｓ）；  ７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ）；  ７．３３−７．３６（１Ｈ，ｍ）；  ７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８  Ｈｚ）；  ８．２６（１Ｈ，ｓ）；  １０．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０４４６】
実施例２６
Ｎ−［５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ブチルアミド
ａ）４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−酪酸エチルエステル
（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン塩酸塩（０．８ｇ，６．６ｍｍｏｌ，１．１当量）を２−ブタノン（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．７ｇ，１２．６ｍｍｏｌ，２．１当量）を加えた。４−ブロモ酪酸エチル（０．８６ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、その反応混合物を２日間にわたって還流した。その混合物を室温まで冷却し、存在するいずれの固体も濾過して取り出し、エーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮することにより、１．２０ｇの表題化合物を得て（収率９９％）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。
Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ２
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  ０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ）；  １．１３−１．１７（３Ｈ，ｍ）；  １．２０−１．２８（１Ｈ，ｍ）；  １．５９−１．６４（４Ｈ，ｍ）；  １．７７−１．８６（１Ｈ，ｍ）；  １．９０−２．００（２Ｈ，ｍ）；  ２．１０−２．２３（１Ｈ，ｍ）；  ２．２５−２．３１（２Ｈ，ｍ）；  ２．６２−２．６６（１Ｈ，ｍ）；  ２．９６−２．９９（１Ｈ，ｍ）；  ３．９８−４．０３（２Ｈ，ｍ）。
【０４４７】
ｂ）４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−酪酸
この生成物は、ω−アミノ酸合成のための一般的手順（経路Ｃ２）に従って調製された。水を減圧下で蒸発させることにより、１．１ｇの表題化合物（７６％収率）をその塩酸塩として得た。
Ｃ９Ｈ１７ＮＯ２ 
１Ｈ−ＮＭＲ（ＨＣｌ塩のｄｍｓｏ−ｄ６）：  １．２２−１．２７（３Ｈ，ｍ）；  １．６２−１．６４（１Ｈ，ｍ）；  ２．０３−２．０９（６Ｈ，ｍ）；  ２．１９−２．２８（１Ｈ，ｍ）；  ２．４７−２．５８（１Ｈ，ｍ）；  ２．８６−２．９２（１Ｈ，ｍ）；  ３．１５−３．４０（１Ｈ，ｍ）；  ３．６９−３．７５（２Ｈ，ｍ）；  ７．２５（１Ｈ，ｓ）。
【０４４８】
ｃ）Ｎ−［５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ブチルアミド
５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１１２．５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，１．０当量）および４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−酪酸（１５５．０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ，１．５当量）から出発して、ω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドをワンポット合成するための一般的な合成方法に従って調製した。
【０４４９】
分取ＨＰＬＣ精製の後に、１２０ｍｇの表題化合物をそのギ酸塩として回収した（６９％収率）。
Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｆ２
質量（計算値）［３７８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７９
ＬＣ  Ｒｔ＝１．６４分，９８％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＨＣＯＯＨ塩のｄｍｓｏ−ｄ６）：  １．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ）；  １．３０−１．３７（１Ｈ，ｍ）；  １．６５−１．８９（５Ｈ，ｍ）；  ２．１６−２．２６（２Ｈ，ｍ）；  ２．２８−２．４０（２Ｈ，ｍ）；  ２．８０−２．８２（１Ｈ，ｍ）；  ３．１２−３．１７（２Ｈ，ｍ）；  ６．７９（１Ｈ，ｓ）；  ７．０７−７．４４（３Ｈ，ｍ）；  ７．７３−７．７５（２Ｈ，ｍ）；  ８．１８（１Ｈ，ｓ）；  １０．４４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０４５０】
実施例２７
Ｎ−［５−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
ａ）３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル
フラスコ内で、シアノ酢酸（５．０ｇ，５８．８ｍｍｏｌ，１．２当量）を無水酢酸（５０ｍＬ）に溶解し、５０℃で加熱した。インドール（５．８ｇ，５０．０ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、その反応物を５分間にわたって８０℃で加熱した。その溶液から白色沈殿物を砕き；その反応物を室温に冷却し、次いで、濾過した。得られた固体（６２０．０ｍｇ，８５％収率）をさらに精製せずに次の工程のために使用した。
Ｃ１１Ｈ８Ｎ２Ｏ
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  ４．４８（２Ｈ，ｓ）；  ７．２１−７．２４（２Ｈ，ｍ）；  ７．４８−７．５０（１Ｈ，ｍ）；  ８．１２−８．１４（１Ｈ，ｍ）；  ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ）；  １２．１７（１Ｈ，ｓ）。
【０４５１】
ｂ）５−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
無水ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル（６．４ｇ，３４．７ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ヒドラジン一水和物（５．０ｍＬ，１０４．１ｍｍｏｌ，３．０当量）を加え、その反応物を２４時間にわたって加熱還流した。その反応混合物を室温まで冷却し；固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ１０／１で洗浄することにより、３．０ｇの表題の生成物を得た（収率７４％）。
Ｃ１１Ｈ１０Ｎ４
質量（計算値）［１９８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝１９９．
ＬＣ  Ｒｔ＝０．９８分，９０％（５分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  ４．５７（２Ｈ，ｂｓ）；  ５．７０（１Ｈ，ｓ）；  ７．００−７．１９（２Ｈ，ｍ）；  ７．３３−７．４６（１Ｈ，ｍ）；  ７．５９（１Ｈ，ｓ）；  ７．６９−７．９０（１Ｈ，ｂｓ）；  １１．１１−１１．３６（１Ｈ，ｂｓ）；  １１．３７−１１．７７（１Ｈ，ｂｓ）。
【０４５２】
ｃ）Ｎ−［５−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）中の４−ピペリジン−１−イル−酪酸（６２１．０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ，１．５当量）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（４５３．０ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ，１．４当量）を加え、その混合物を室温において１時間にわたって撹拌した。１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）中の５−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（４００．０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え；その反応物を室温において２日間にわたって撹拌し、次いで、７０℃において１日間にわたって撹拌することにより、環窒素から環外窒素にアシル基が完全に転位した。次いで、その反応物を室温まで冷却し、その混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、減圧下で蒸発させ；その粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製することにより、３２０．０ｍｇ（収率：４１％）の表題化合物をギ酸塩として得た。
Ｃ２０Ｈ２５Ｎ５Ｏ
質量（計算値）［３５１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５２．
ＬＣ  Ｒｔ＝１．４２分，９５％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＨＣＯＯＨ塩のｄｍｓｏ−ｄ６）：  １．３７−１．３９（２Ｈ，ｍ）；  １．５０−１．５４（４Ｈ，ｍ）；  １．７２−１．８０（２Ｈ，ｍ）；  ２．３０−２．３４（２Ｈ，ｍ）；  ２．４０−２．４８（６Ｈ，ｍ）；  ６．７８（１  Ｈ，ｓ）；  ７．０８−７．１７（２Ｈ，ｍ）；  ７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ）；  ７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８  Ｈｚ）；  ７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ）；  ８．１９（１Ｈ，ｓ）；  １０．３９（１Ｈ，ｓ）；  １１．３９（１Ｈ，ｓ）。
【０４５３】
実施例２８
Ｎ−［５−（４−イソプロポキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
ａ）４−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステル
３．０ｇの４−イソプロポキシ−安息香酸（１６．７ｍｍｏｌ，１．０当量）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、触媒量の硫酸を加え；その混合物を２日間にわたって加熱還流した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、１０％ＮａＯＨで洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させることにより、２．２ｇの表題の生成物を得た（収率６７％）。
Ｃ１１Ｈ１４Ｏ３ 
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  １．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ）；  ３．７７（３Ｈ，ｓ）；  ４．６７−４．７０（１Ｈ，ｍ）；  ６．９６−６．９８（２Ｈ，ｍ）；  ７．８４−７．８７（２Ｈ，ｍ）。
【０４５４】
ｂ）３−（４−イソプロポキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
Ｎ２下の乾燥トルエン（１５ｍＬ）中の４−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステル（２．２ｇ，１１．２ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中５０〜６０％分散物，１．１ｇ，２２．４ｍｍｏｌ，２．０当量）を加えた。その混合物を８０℃で加熱し、次いで、乾燥ＣＨ３ＣＮを滴下した（２．８ｍＬ，５６．０ｍｍｏｌ，５．０当量）。その反応物を１８時間にわたって加熱し、次いで、室温まで冷却し、ＨＣｌ  ２Ｎで酸性化した。有機相を回収し、２．０ｇの粗生成物を得て、それをさらに精製せずに環化のために使用した。
Ｃ１１Ｈ１４Ｏ３
ｃ）５−（４−イソプロポキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
この生成物は、アミノピラゾール合成のための一般的手順（経路Ａ２）に従って、３−（４−イソプロポキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリルから調製された。溶媒を減圧下で除去し、水（１０ｍＬ）を加え、表題の生成物（１．０ｇ，９４％収率）を黄色固体として沈殿させ、さらに精製せずに次の工程のために使用した。
Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３Ｏ
質量（計算値）［２１７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝２１８．
ＬＣ  Ｒｔ＝１．３６分，９５％（５分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  １．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ）；  ４．５７−４．６９（３Ｈ，ｂｒ  ｍ）；  ５．６４（１Ｈ，ｓ）；  ６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ）；  ７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ）。
【０４５５】
ｄ）Ｎ−［５−（４−イソプロポキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
この生成物は、５−（４−イソプロポキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（８６．０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ，１．０当量）から出発してアミノ酸経路を介してω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドを合成するための一般的な合成方法に従って調製された。その粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した；表題の生成物（５６．０ｍｇ，３８％収率）をギ酸塩として得た。
Ｃ２１Ｈ３０Ｎ４Ｏ２
質量（計算値）［３７０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７１，［Ｍ＋２／２］＝１６５．
ＬＣ  Ｒｔ＝１．９１分，９６％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＨＣＯＯＨ塩のｄｍｓｏ−ｄ６）：  １．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６  Ｈｚ）；  １．３３−１．４１（２Ｈ，ｍ）；  １．４８−１．５３（４Ｈ，ｍ）；  １．７１−１．７７（２Ｈ，ｍ）；  ２．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ）；  ２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ）；  ２．４２−２．４７（４Ｈ，ｍ）；  ４．６０−４．６６（１  Ｈ，ｍ）；  ６．７１（１  Ｈ，ｓ）；  ６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ）；  ７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ）；  ８．１７（１Ｈ，ｓ）；  １０．３８（１Ｈ，ｓ）。
【０４５６】
実施例２９
Ｎ−［５−（１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミド
ａ）１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中５０〜６０％分散物，５４８．０ｍｇ，１１．４ｍｍｏｌ，２．０当量）の懸濁液に、１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ，５．７ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、２０分後、さらにヨウ化エチル（５０７．０μＬ，６．３ｍｍｏｌ，１．１．当量）を加えた。その反応物を１時間にわたって７０℃で加熱した。その混合物を０℃まで冷却し、水（１０ｍＬ）を慎重に加えた。ＡｃＯＥｔを加え、有機相を回収し、濃縮することにより、粗化合物を得て、それを、１００％シクロヘキサンからシクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ８０：２０の勾配溶出を用いるＳｉＯ２カラム（１０ｇ）で精製した。表題の生成物（８６０ｍｇ，７４％収率）が得られた。
Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ２
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  １．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ）；  ３．７７（３Ｈ，ｓ）；  ４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２）；  ７．１６−７．２７（２Ｈ，ｍ）；  ７．５５−７．５９（１Ｈ，ｍ）；  ７．９７−７．９９（１Ｈ，ｍ）；  ８．１５（１Ｈ，ｓ）。
【０４５７】
ｂ）３−（１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル
この生成物は、１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（８６０．０ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ，１．０当量）からのアミノピラゾール合成のための一般的手順（経路Ａ１の２）に従って調製された。８２０．０ｍｇの表題の生成物（収率９１％）が得られ、次の工程のために直接使用した。
Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２Ｏ
ｃ）５−（１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
この生成物は、３−（１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル（８２０ｍｇ，３．８７ｍｍｏｌ，１．０当量）から出発して、アミノピラゾール合成のための一般的手順（経路Ａ２）に従って調製された。溶媒を減圧下で除去し；固体の残渣をＥｔＯＨで洗浄することにより、表題の生成物を得た（６１２ｍｇ，７０％収率）。
Ｃ１３Ｈ１４Ｎ４
質量（計算値）［２２６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝２２７．
ＬＣ  Ｒｔ＝１．３０分，６９％（５分間の方法）。
【０４５８】
ｄ）Ｎ−［５−（１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミド
この生成物は、５−（１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（９９．０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，１．０当量）および４−ピロリジン−１−イル−酪酸（１１８ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）から出発してアミノ酸経路を介してω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドを合成するための一般的な合成方法に従って調製された。その粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した；表題の生成物（７７．０ｍｇ，４２％収率）をギ酸塩として得た。
Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５Ｏ
質量（計算値）［３６５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３６６．
ＬＣ  Ｒｔ＝１．８３分，９９％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＨＣＯＯＨ塩のｄｍｓｏ−ｄ６）：  １．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ）；  １．７１−１．８１（６Ｈ，ｍ）；  ２．３４（２Ｈ，ｔ  Ｊ＝７．２  Ｈｚ）；  ２．５９−２．６５（６Ｈ，ｍ）；  ４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ）；  ６．７６（１Ｈ，ｓ）；  ７．１１−７．２２（２Ｈ，ｍ）；  ７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ）；  ７．７５−７．７９（２Ｈ，ｍ）；  ８．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；  １０．４０（１Ｈ，ｓ）。
【０４５９】
実施例３０
Ｎ−［５−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン（ｐｙｐｅｒｉｄｉｎ）−１−イル−ブチルアミド
ａ）４−シクロプロピルメトキシ−安息香酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（２．０ｇ，１３．１ｍｍｏｌ，１．２当量）をアセトン（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＩ（０．９７ｇ，６．５ｍｍｏｌ，０．５当量）およびＫ２ＣＯ３（３．０ｇ，２１．８ｍｍｏｌ，２．０当量）を加え、その混合物を室温において２０分にわたって撹拌した。（ブロモメチル）シクロプロパン（１．１ｍＬ，１０．３ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、その反応物を２日間にわたって還流した。溶媒を減圧下で濃縮し、ＮａＯＨ１０％を加え、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。表題の生成物（１．２３ｇ，収率７９％）を回収し、さらに精製せずに使用した。
Ｃ１２Ｈ１４Ｏ３
質量（計算値）［２０６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝２０７．
ＬＣ  Ｒｔ＝２．３８分，８６％（５分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  ０３３−０．３４（２Ｈ，ｍ）；  ０．５７−０．５９（２Ｈ，ｍ）；  １．２１−１．２５（１Ｈ，ｍ）；  ３．８１（３Ｈ，ｓ）；  ３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ）；  ７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ）；  ７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ）。
【０４６０】
ｂ）５−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
この生成物は、４−シクロプロピルメトキシ−安息香酸メチルエステル（１．１７ｇ，５．９ｍｍｏｌ，１．０当量）からの一般的手順（経路Ａ１の２）に従って調製された。その反応物を室温まで冷却し、形成された固体を濾過し、Ｈ２Ｏに溶解した。その溶液をｐＨ４に酸性化し、形成された固体を濾過することにより、１．２ｇの３−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリルを得て、それを次の工程のために直接使用した。５−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを、アミノピラゾール合成のための一般的手順（経路Ａ２）に従って調製した。その反応物を濃縮し、残渣を水で沈殿させ：５００ｍｇの表題の生成物（３７％収率）を得て、それを次の工程のために直接使用した。
Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏ
ｃ）Ｎ−［５−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
この生成物は、５−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１５２．９ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ，１．０当量）および４−ピペリジン−１−イル−酪酸（１６８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．５当量）から出発してアミノ酸経路を介してω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドを合成するための一般的な合成方法に従って調製された。その粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した；７２．０ｍｇの表題の生成物（２８％収率）をギ酸塩として得た。
Ｃ２２Ｈ３０Ｎ４Ｏ２
質量（計算値）［３８２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８３．
ＬＣ  Ｒｔ＝１．９９分，１００％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＨＣＯＯＨ塩のｄｍｓｏ−ｄ６）：  ０３３−０．３４（２Ｈ，ｍ）；  ０．５５−０．５９（２Ｈ，ｍ）；  １．１９−１．２５（１Ｈ，ｍ）；  １．３８−１．４０（２Ｈ，ｍ）；  １．４９−１．５４（４Ｈ，ｍ）；  １．７０−１．７７（２Ｈ，ｍ）；  ２．２８−２．４１（８Ｈ，ｍ）；  ３．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ６．８  Ｈｚ）；  ６．７４（１Ｈ，ｓ）；  ６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ）；  ７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ）；  ８．１９（１Ｈ，ｓ）；  １０．４０（１Ｈ，ｓ）。
【０４６１】
実施例３１
４−アゼパン−１−イル−Ｎ−［５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ブチルアミド
ａ）４−アゼパン−１−イル−酪酸エチルエステル
トルエン（３０ｍＬ）中のアゼパン（１０．２ｍＬ，１０２．０ｍｍｏｌ，４．０当量）の溶液に、４−ブロモ酪酸エチル（３．８ｍＬ，２６．０ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、その反応混合物を１０時間にわたって還流した。その混合物を室温まで冷却し、存在する固体を濾過して取り出し、エーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮することにより、アミノエステルを得て、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。
Ｃ１２Ｈ２３ＮＯ２
ｂ）４−アゼパン−１−イル−酪酸
この生成物は、ω−アミノ酸合成のための一般的手順（経路Ｃ２）に従って調製された。水を減圧下で蒸発させることにより、３．８ｇの表題化合物（８０％収率）をその塩酸塩として得た。
Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ２
質量（計算値）［１８５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝１８６．
ＬＣ  Ｒｔ＝０．２６分，１００％（５分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＨＣｌ塩のｄｍｓｏ−ｄ６）：  １．５３−１．６６（４Ｈ，ｍ）；  １．７７−１．９１（６Ｈ，ｍ）；  ２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ）；  ２．９８−３．０９（４Ｈ，ｍ）；  ３．２７−３．３０（２Ｈ，ｍ）；  １０．４２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０４６２】
ｃ）４−ジフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル
Ｎ２流の下において、１．３ｇの４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（８．３ｍｍｏｌ，１．０当量）および１．５ｇのクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１０．０ｍｍｏｌ，１．２当量）を２首丸底フラスコ内においてＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し；炭酸カリウム（１．４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ，１．２当量）を加え、その混合物を３．５時間にわたって１２５℃で加熱した。次いで、その混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し；有機相を乾燥し、蒸発させ、その粗生成物をＳｉカラム（溶出剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ８０／２０）で精製することにより、０．７７ｇの生成物（収率４６％）を得て、それを次の工程のために直接使用した。
Ｃ９Ｈ８Ｆ２Ｏ３
ｄ）３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
この生成物は、８７２．０ｍｇ（４．３ｍｍｏｌ，１．０当量）の４−ジフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステルからのアミノピラゾール合成のための一般的手順（経路Ａ１の２）に従って調製された。８１８．５ｍｇの表題の生成物（収率９０％）を以下の工程のために直接使用した。
Ｃ１０Ｈ７Ｆ２ＮＯ２
ｅ）５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
この生成物は、アミノピラゾール合成のための一般的手順（経路Ａ２）に従って調製された。その粗生成物を、１００％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ８０：２０の勾配溶出を用いるＳｉＯ２カラムで精製した。表題の生成物（８２６ｍｇ，５９％収率）が得られた。
Ｃ１０Ｈ９Ｆ２Ｎ３Ｏ
質量（計算値）［２２５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝２２６．
ＬＣ  Ｒｔ＝１．３４分，１００％（５分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  ４．８２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．７１（１Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ＝  ７４．０  Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ）；  １１．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０４６３】
ｆ）４−アゼパン−１−イル−Ｎ−［５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ブチルアミド
この生成物は、５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１４９．０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ，１．０当量）から出発して、アミノ酸経路を介してω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドを合成するための一般的な合成方法に従って調製された。分取ＨＰＬＣ精製の後、９０．０ｍｇの表題化合物をそのギ酸塩として回収した（３５％収率）。
Ｃ２０Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ２
質量（計算値）［３９２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３９３，［Ｍ＋２／２］＝１９７．
ＬＣ  Ｒｔ＝２．２６分，１００％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＨＣＯＯＨ塩のｄｍｓｏ−ｄ６）：  １．５１−１．６０（８Ｈ，ｍ）；  １．７２−１．７６（２Ｈ，ｍ）；  ２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ）；  ２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ）；  ２．６９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ）；  ６．８０（１Ｈ，ｓ）；  ７．０８−７．４５（３Ｈ，ｍ）；  ７．７３−７．７６（２Ｈ，ｍ）；  ８．２１（１Ｈ，ｓ）；  １０．５０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０４６４】
実施例３２
Ｔｒａｎｓ（±）−２−ピペリジン−１−イルメチル−シクロプロパンカルボン酸（５−ｏ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
ａ）Ｔｒａｎｓ（±）−２−ピペリジン−１−イルメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
Ｎ２雰囲気下において、２−ホルミル−１−シクロプロパンカルボン酸エチル（３．０ｇ，２１．１ｍｍｏｌ，１．２当量）およびピペリジン（１．５ｇ，１７．６ｍｍｏｌ，１．０当量）をＤＣＭ（４５ｍＬ）に溶解し；室温において２時間後、その混合物を０℃で冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．６ｇ，２６．４ｍｍｏｌ，１．５当量）を滴下した。その混合物を室温において２．５時間にわたって撹拌し、次いで、有機相をＮａＯＨ水溶液および水で洗浄することにより、３．３ｇの表題の生成物を得た（収率８９％）。
Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ０．７０−０．７５（１Ｈ，ｍ）；  １．２０−１．３８（４Ｈ，ｍ）；  １．３９−１．４３（３Ｈ，ｍ）；  １．５３−１．６１（５Ｈ，ｍ）；  ２．２２−２．２７（１Ｈ，ｍ）；  ２．３４−２．４３（５Ｈ，ｍ）；  ４．０８−４．１７（２Ｈ，ｍ）。
【０４６５】
ｂ）Ｔｒａｎｓ（±）−２−ピペリジン−１−イルメチル−シクロプロパンカルボン酸
この生成物は、ω−アミノ酸合成のための一般的手順（経路Ｃ２）に従って調製された。水を減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテルで摩砕することにより、１．３ｇの表題化合物（３３％収率）をクロリドレート（ｃｈｌｏｒｉｄｒａｔｅ）塩として得た。
Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ２
質量（計算値）［１８３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝１８４．
ＬＣ  Ｒｔ＝０．１９分（５分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＨＣｌ塩のｄｍｓｏ−ｄ６）：  ０．９６−１．０１（１Ｈ，ｍ），１．０６−１．１１（１Ｈ，ｍ），１．２７−１．４１（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．８５（７Ｈ，ｍ），２．８２−３．０６（４Ｈ，ｍ），３．３６−３．３７（２Ｈ，ｍ），１０．８８（１Ｈ，ｂｓ），１２．３８（１Ｈ，ｂｓ）。
【０４６６】
ｃ）Ｔｒａｎｓ（±）−２−ピペリジン−１−イルメチル−シクロプロパンカルボン酸（５−ｏ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
この生成物は、商業的に入手可能である５−ｏ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１５２．０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ，１．０当量）から出発してアミノ酸経路を介してω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドを合成するための一般的な合成方法に従って調製された。その粗生成物をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ、および１００％ＣＨ３ＣＮからＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ中の２Ｎ  ＮＨ３８０：２０の勾配溶出を用いるＳｉＯ２カラムで精製した。表題の生成物（１８ｍｇ，６％収率）が得られた。
Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏ
質量（計算値）［３３８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３３９，［Ｍ＋２／２］＝１７０．
ＬＣ  Ｒｔ＝１．７１分，１００％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  ０．６２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；  ０．９４−０．９７（１Ｈ，ｍ）；  １．２７−１．３７（３Ｈ，ｍ）；  １．４４−１．４９（４Ｈ，ｍ）；  １．６５−１．６８（１Ｈ，ｍ）；  ２．０８−２．１３（１Ｈ，ｍ）；  ２．３０−２．３５（８Ｈ，ｍ）；  ６．６２（１Ｈ，ｓ）；  ７．２４−７．２７（３Ｈ，ｍ）；  ７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ）；  １０．６４（１Ｈ，ｓ）；  １２．４５（１Ｈ，ｓ）。
【０４６７】
実施例３３
Ｔｒａｎｓ（±）−２−ピペリジン−１−イルメチル−シクロプロパンカルボン酸［５−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
ａ）２−ジフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル
２．０ｇの２−ジフルオロメトキシ−安息香酸（１０．６ｍｍｏｌ，１．０当量）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、触媒量の硫酸を加え；その混合物を一晩加熱還流した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させることにより、１．９ｇの表題の生成物を得た（収率８７％）。
Ｃ９Ｈ８Ｆ２Ｏ３
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  ３．８２（３Ｈ，ｓ）；  ６．９９−７．４０（２Ｈ，ｍ）；  ７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ）；  ７．６３−７．６７（１Ｈ，ｍ）；  ７．８２−７．８４（１Ｈ，ｍ）。
【０４６８】
ｂ）３−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
この生成物は、１．５ｇ（７．４ｍｍｏｌ，１．０当量）の２−ジフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステルからのアミノピラゾール合成のための一般的手順（経路Ａ１の２）に従って調製された。その粗生成物を次の工程のために直接使用した。
Ｃ１０Ｈ７Ｆ２ＮＯ２
ｃ）５−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
この生成物は、アミノピラゾール合成のための一般的手順（経路Ａ２）に従って調製された。その粗生成物を、１００％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ９０：１０の勾配溶出を用いるＳｉＯ２カラムで精製した。表題の生成物（１．３ｇ，７６％収率）が得られた。
Ｃ１０Ｈ９Ｆ２Ｎ３Ｏ
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  ４．８２（２Ｈ，ｂｓ），５．７９（１Ｈ，ｓ），７．００−７．３７（４Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ），１１．７４（１Ｈ，ｂｓ）。
【０４６９】
ｄ）Ｔｒａｎｓ（±）−２−ピペリジン−１−イルメチル−シクロプロパンカルボン酸［５−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
この生成物は、ｔｒａｎｓ（±）−２−ピペリジン−１−イルメチル−シクロプロパンカルボン酸（９９．１ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ，１．３当量）および５−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１２５．７ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ，１．０当量）から出発してアミノ酸経路を介してω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドを合成するための一般的な合成方法に従って調製された。その粗生成物を、１００％ＤＣＭからＤＣＭ−ＭｅＯＨ中のＮＨ３  ２Ｎ８０：２０の勾配溶出を用いるＳｉＯ２カラムで精製した。表題の生成物（３９．９ｍｇ，２３％収率）が得られた。
Ｃ２０Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ２
質量（計算値）［３９０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３９１．
ＬＣ  Ｒｔ＝１．６８分，１００％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  ０．６２−０．６５（１Ｈ，ｍ）；  ０．９６−１．００（１Ｈ，ｍ）；  １．２１−１．６９（７Ｈ，ｂｒ  ｍ）；  ２．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；  ２．３０−２．４９（３Ｈ，ｍ）；  ３．２９−３．３１（３Ｈ，ｍ）；  ６．９１−７．４２（５Ｈ，ｍ）；  ７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ）；  １０．６７（１Ｈ，ｓ）；  １２．６８（１Ｈ，ｓ）。
【０４７０】
実施例３４
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミド
この生成物は、５−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−アミン（５８．０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ，１．０当量）および２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−酪酸（７７．０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，１．５当量）から出発してアミノ酸経路を介してω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドを合成するための一般的な合成方法に従って調製された。ＨＰＬＣ  ｐｒｅｐで精製した後、２１．１ｍｇの表題化合物をギ酸塩として回収した（１８％収率）。
Ｃ１８Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ
質量（計算値）［３４６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４７，［Ｍ＋２／２］＝１７４．
ＬＣ  Ｒｔ＝１．８４分，１００％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＨＣＯＯＨ塩のｄｍｓｏ−ｄ６）：  １．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ）；  １．４７−１．５２（１Ｈ，ｍ）；  １．６４−１．６７（４Ｈ，ｍ）；  １．７４−１．７９（１Ｈ，ｍ）；  ２．３８−２．５８（４Ｈ，ｍ）；  ３．７９（３Ｈ，ｓ）；  ６．８７−６．９０（１Ｈ，ｍ）；  ７．２５−７．２７（２Ｈ，ｍ）；  ７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ）；  １０．４２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０４７１】
実施例３５
５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２−メチル−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
ａ）５−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール（５００．０ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ，１．０当量）と、ＤＣＭ（２０ｍＬ）と、ＫＯＨ  ４．５Ｍ水溶液（４．７ｍＬ，２１．１ｍｍｏｌ，８当量）との激しく撹拌している混合物に、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６０５．０ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。その混合物を室温において２０時間にわたって撹拌した。有機層を回収し、水／ブライン１／１溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させることにより、粗生成物を得て、それをＳｉＯ２カラム（ＤＣＭ溶出）で精製することにより、表題の生成物を得た（７２０ｍｇ，収率９４％）。
Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ３
質量（計算値）［２８９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９０
ＬＣ  Ｒｔ＝１．４３分，１００％（３分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  １．５８（９Ｈ，ｓ）；  ３．７８（３Ｈ，ｓ）；  ５．６９（１Ｈ，ｓ）；  ６．３６（２Ｈ，ｓ）；  ６．９６（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝  ８．８  Ｈｚ）；  ７．６８（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝  ８．８  Ｈｚ）。
【０４７２】
ｂ）２−（３−ブロモ−プロピル）−２−メチル−マロン酸ジメチルエステル
鉱油中６０％のＮａＨ（１．６３ｇ，４０．８ｍｍｏｌ，１．３当量）をヘキサンで３回洗浄し、続いて乾燥した。乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えた後、懸濁液を０℃に冷却した。メチルマロン酸ジメチル（４．７ｇ，３２．３ｍｍｏｌ，１．０当量）をゆっくりかつ慎重に加えたところ、気体の発生が観察された。その混合物を１５分間にわたって撹拌し、続いて、１，３−ジブロモプロパン（２４ｇ，１１９．０ｍｍｏｌ，３．７当量）を一度に加えた。その混合物を室温にし、次いで、さらに１６時間にわたって撹拌した。ＮａＯＨ  １．０Ｍ溶液を加え、その粗生成物を酢酸エチルで抽出し；有機層を回収し、乾燥し、得られた油状物をＳｉＯ２カラムで精製した（溶出：シクロヘキサンの後、ＥｔＯＡｃ）。表題の生成物（６．６ｇ，７６％収率）が得られた。
Ｃ９Ｈ１５ＢｒＯ４
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  １．３２（３Ｈ，ｓ）；  １．６７−１．７２（２Ｈ，ｍ）；  １．８６１−１．９０（２Ｈ，ｍ）；  ３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝  ６．４  Ｈｚ）；  ３．６４（６Ｈ，ｓ）。
【０４７３】
ｃ）５−ブロモ−２−メチル−ペンタン酸
ＨＢｒ４８％水溶液（１０ｍＬ，８８．４ｍｍｏｌ）を室温において２−（３−ブロモ−プロピル）−２−メチル−マロン酸ジメチルエステル（１．８０ｇ，６．７４ｍｍｏｌ）に加え、その混合物を撹拌し、２４時間にわたって１２０℃で加熱した。室温に冷却した後、ｐＨ３に達するようにＮａＯＨ溶液を加え、その生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ９５：５の混合物を用いて抽出した。得られた粗生成物（０．８１ｇ，６２％収率）は、さらに精製せずに使用できる程度に十分純粋だった。
Ｃ６Ｈ１１ＢｒＯ２
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  １．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ）；  １．４１−１．５０（１Ｈ，ｍ）；  １．６１−１．７０（２Ｈ，ｍ）；  １．７５−１．８３（２Ｈ，ｍ）；  ２．３１−２．４０（１Ｈ，ｍ）；  ３．５２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝  ６．８  Ｈｚ，６．４  Ｈｚ）。
【０４７４】
ｄ）５−（５−ブロモ−２−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
塩化オキサリル（２５０．０μＬ，３．０ｍｍｏｌ，１．５当量）を、室温においてＤＣＭ（１ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチル−ペンタン酸（３９０．０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液にゆっくり加え、その混合物を窒素下において２時間にわたって撹拌した。溶媒および過剰の塩化オキサリルを蒸発させることにより、残渣を得て、それをＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の、５−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５６．０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ，１．１５当量）およびトリエチルアミン（０．２８ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に滴下した。その混合物を室温において４８時間にわたって撹拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、有機層を回収し、乾燥した。その粗生成物をＳｉＯ２カラムで精製する（１０：０から１：１のシクロヘキサン−ＤＣＭの溶出）ことにより、表題化合物を得た（２３７．０ｍｇ，収率２５％）。
Ｃ２１Ｈ２８ＢｒＮ３Ｏ４
質量（計算値）［４６６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６７
ＬＣ  Ｒｔ＝１．８３分，９２％（３分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  １．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ６．８  Ｈｚ）；  １．６２（９Ｈ，ｓ）；  １．７２−１．８６（４Ｈ，ｍ）；  ２．６３−２．７０（１Ｈ，ｍ）；  ３．５５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝  ６．８  Ｈｚ，６．４  Ｈｚ）；  ３．７８（３Ｈ，ｓ）；  ７．０１（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝  ８．８  Ｈｚ）；  ７．０７（１Ｈ，ｓ）；  ７．７９（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝  ８．８  Ｈｚ）；  １０．０９（１Ｈ，ｓ）。
【０４７５】
ｅ）５−［５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２−メチル−ペンタノイルアミノ］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−（５−ブロモ−２−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８０．０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ，１．０当量）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（８０μＬ，０．６ｍｍｏｌ，１．０当量）および１−［１，４］−ジアゼパン−１−イル−エタノン（１５８μＬ，１７０．０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，２．０当量）を加え、その混合物を室温において２４時間にわたって撹拌し、次いで、５０℃において１６時間にわたって撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液を加え、有機層を分離し、回収した。溶媒を蒸発させることにより、粗生成物を得て、ＳｉＯ２カラムを用いて精製する（溶出ＤＣＭ，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ９９：１から９６：４）ことにより、表題の生成物を得た（１８１．３ｍｇ，収率５４％）。
Ｃ２８Ｈ４１Ｎ５Ｏ５
質量（計算値）［５２７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝５２８
ＬＣ  Ｒｔ＝１．６３分，１００％（５分間の方法）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  １．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ６．４  Ｈｚ）；  １．３３−１．５０（４Ｈ，ｍ）；  １．６２（９Ｈ，ｓ）；  １．６５−１．８１（２Ｈ，ｍ）；  １．９６（３Ｈ，ｓ）；  ２．３４−２．４４（１Ｈ，ｍ）；  ２．５２−２．６７（３Ｈ，ｍ）；  ２．９８−３．１３（３Ｈ，ｍ）；  ３．４０−３．４６（４Ｈ，ｍ）；  ３．８０（３Ｈ，ｓ）；  ７．０１（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝  ８．８  Ｈｚ）；  ７．０６（１Ｈ，ｓ）；  ７．７９（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝  ８．８  Ｈｚ）；  １０．０７（１Ｈ，ｓ）。
【０４７６】
ｆ）５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２−メチル−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
５−［５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２−メチル−ペンタノイルアミノ］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８１．０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，１．０当量）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中のＨＣｌ  ４．０Ｍ（０．１６ｍＬ，０．６４ｍｍｏｌ，１．９当量）を室温において加えた。３時間後、さらに１．９当量のＨＣｌを加え、その混合物をさらに３時間にわたって撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液を加え、有機層を回収し、乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、表題の生成物を得た（１２０ｍｇ；収率８２％）。
Ｃ２３Ｈ３３Ｎ５Ｏ３
質量（計算値）［４２７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２８．
ＬＣ  Ｒｔ＝１．５８分，１００％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  １．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ６．４  Ｈｚ）；  １．２６−１．４０（３Ｈ，ｍ）；  １．５０−１．５７（１Ｈ，ｍ）；  １．６２−１．６８（１Ｈ，ｍ）；  １．７０−１．７６（１Ｈ，ｍ）；  １．９６（３Ｈ，ｓ）；  ２．３６−２．４２（２Ｈ，ｍ）；  ２．５３−２．５０（２Ｈ，ｍ）；  ２．５９−２．６２（１Ｈ，ｍ）；  ３．３１−３．３４（２Ｈ，ｍ）；  ３．３７−３．４７（４Ｈ，ｍ）；  ３．７８（３Ｈ，ｓ）；  ６．８０（１Ｈ，ｓ）；  ７．００（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝  ８．８  Ｈｚ）；  ７．６３（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝  ８．８  Ｈｚ）；  １０．３０（１Ｈ，ｓ）；  １２．６（１Ｈ，ｓ）。
【０４７７】
実施例３６
５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２−メチル−ペンタン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
ａ）５−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の５−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾール（２．８ｇ，１４．５ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、水酸化カリウム（２７ｍＬの４．５Ｍ溶液）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．５ｇ，１６．０ｍｍｏｌ，１．１当量）を順に加えた。ＬＣ−ＭＳ解析によって完全な変換が観察されるまで、その混合物を室温において撹拌した。有機層を、水から抽出することによって回収し、減圧下で乾燥した。その固体をＭｅＯＨで洗浄し、濾過することにより、３．６ｇの白色固体を得た（収率８５％）。
Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  １．６８（９Ｈ，ｂｒ  ｓ）；  ５．３４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）；  ７．２５−７．２７（１Ｈ，ｍ）；  ７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ）；  ７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ）。
【０４７８】
ｂ）５−（５−ブロモ−２−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水ＤＣＭ（８ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチル−ペンタン酸（１．７９ｇ，９．２ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、塩化オキサリル（１．０ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ，１．３当量）を滴下し、その混合物を室温において１６時間にわたって撹拌した。溶媒および過剰の塩化オキサリルを蒸発させた後、残渣を無水ＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、５−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．７ｇ，９．２ｍｍｏｌ，１．０当量）およびトリエチルアミン（１．７ｍＬ，１２ｍｍｏｌ，１．３当量）の溶液を０℃において滴下した。その混合物を室温にし、室温において２４時間にわたって撹拌し、その後、さらに０．５当量の活性化５−ブロモ−２−メチル−ペンタン酸を加えた。ＨＣｌ  １Ｍを加え；その粗生成物をＤＣＭで抽出し、ＳｉＯ２カラム（溶出剤ＤＣＭ）で精製することにより、３．３ｇ（収率９７％）の表題の生成物を得た。
Ｃ２０Ｈ２５ＢｒＣｌＮ３Ｏ３
質量（計算値）［３７０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７０／３７２．
ＬＣ  Ｒｔ＝２．３３，９５％（５分間の方法）。
【０４７９】
ｃ）５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２−メチル−ペンタン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
１−［１，４］ジアゼパン−１−イル−エタノン（１．４ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ，１．２当量）を、２−ブタノン（１５ｍＬ）中の、５−（５−ブロモ−２−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３ｇ，９．０ｍｍｏｌ，１．０当量）およびトリエチルアミン（１．２５ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に加え、その混合物を４８時間にわたって撹拌還流した。溶媒を除去した後、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、その混合物を室温において３時間にわたって撹拌した。ＤＣＭおよびＴＦＡを減圧下で蒸発させ、その粗生成物を飽和Ｎａ２ＣＯ３の溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。その粗生成物をＳｉＯ２カラムで精製した（１００％ＤＣＭからＤＣＭ−ＭｅＯＨ中のＮＨ３  ２Ｎ９２：８の勾配溶出）。
【０４８０】
１．７ｇ（収率４４％）の表題の生成物が回収された。
Ｃ２２Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ２
質量（計算値）［４３１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３２．
ＬＣ  Ｒｔ＝１．８０分，９０％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  １．１４−１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  ６．５８  Ｈｚ）；  １．３６−１．５３（１Ｈ，ｍ）；  １．５３−２．０（６Ｈ，ｍ）；  ２．１（３Ｈ，ｓ）；  ２．４８−３．０７（６Ｈ，ｍ）；  ３．３９−３．７７（４Ｈ，ｍ）；  ６．９３（１Ｈ，ｓ）；  ７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ）；  ７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ）；  １０．４０（１Ｈ，ｓ）；  １２．８７（１Ｈ，ｓ）。
【０４８１】
実施例３７
４−ピロリジン−１−イル−ペンタン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
ａ）４−ピロリジン−１−イル−ペンタン酸メチルエステル
ピロリジン（３ｍＬ，３６ｍｍｏｌ，１．２当量）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、レブリン酸メチル（４ｍＬ，３０ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。その溶液を室温において１時間にわたって撹拌し、次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（７．６ｇ，３６．０ｍｍｏｌ，１．２当量）を加えた。その混合物を室温において１６時間にわたって撹拌し、次いで、ブラインを加え、その粗生成物をＤＣＭで抽出し、乾燥させた。２．０ｇの表題の生成物が得られた（３４％収率）。
Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  １．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ）；  １．６７−１．９０（６Ｈ，ｍ）；  ２．２６−２．４３（３Ｈ，ｍ）；  ２．５１−２．５４（４Ｈ，ｍ）；  ３．６４（３Ｈ，ｓ）。
【０４８２】
ｂ）４−ピロリジン−１−イル−ペンタン酸
水（２０ｍＬ）における４−ピロリジン−１−イル−ペンタン酸メチルエステル（２．０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＨ（０．８ｇ，２０．０ｍｍｏｌ，２．０当量）を加え、その混合物を１０時間にわたって加熱還流した。次いで、その反応物を室温に冷却し、ＨＣｌ３７％を用いてｐＨを３に調整し、その混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨで処理し、沈殿した塩化ナトリウムを濾過して取り出し、溶媒を減圧下で蒸発させることにより、１．７ｇの表題化合物を白色固体として得た（９９％収率）。
Ｃ９Ｈ１７ＮＯ２
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  １．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ）；  １．６４−１．７４（１Ｈ，ｍ）；  １．８１−１．９６（４Ｈ，ｍ）；  １．９７−２．０７（１Ｈ，ｍ）；  ２．２３−２．３０（１Ｈ，ｍ）；  ２．３６−２．４４（１Ｈ，ｍ）；  ２．９７−３．０２（２Ｈ，ｍ）；  ３．２０−３．２６（１Ｈ，ｍ）；  ３．３５−３．４６（２Ｈ，ｍ）；  １０．８０（１Ｈ，ｓ）。
【０４８３】
ｃ）４−ピロリジン−１−イル−ペンタン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
この生成物は、５−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（９７．０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，１．０当量）および４−ピロリジン−１−イル−ペンタン酸（１２８．０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ，１．５当量）から出発してアミノ酸経路を介してω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドを合成するための一般的な合成方法に従って調製された。その反応物を室温において１６時間にわたって撹拌し、次いで、５０℃において８時間にわたって撹拌することにより、環外窒素がアシル化された異性体が完全に形成された。分取ＨＰＬＣによる精製の後、１５０．３ｍｇの表題化合物をギ酸塩として回収した（８７％収率）。
Ｃ１８Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ
質量（計算値）［３４６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４７．
ＬＣ  Ｒｔ＝１．６９分，１００％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ギ酸塩においてｄｍｓｏ−ｄ６）：  １．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ）；  １．６３−１．８０（５Ｈ，ｍ）；  １．９０−１．９９（１Ｈ，ｓ）；  ２．２９−２．４２（２Ｈ，ｍ）；  ２．８０−２．８６（５Ｈ，ｍ）；  ６．８２（１Ｈ，ｓ）；  ７．４６−７．４９（２Ｈ，ｍ）；  ７．７０−７．７３（２Ｈ，ｍ）；  ８．１９（１Ｈ，ｓ）；  １０．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０４８４】
表３−実施例３８〜３７２
表３は、合成された化合物のうちの選択されたものを示しており、それらの化合物は、この表の最後の欄に記載され、かつ実施例１〜３７の合成とともに実験手順に詳細に述べられる、方法に従って調製された。化合物が、ＨＣｌ塩として記載されるとき、その塩は、メタノールに遊離塩基を溶解し、エーテル中の１当量の１Ｍ  ＨＣｌを加えた後、溶媒を蒸発させることによって、形成された。化合物が、ＨＣＯＯＨ（ギ酸）塩として記載されるとき、その化合物は、分取ＨＰＬＣで精製された。
【０４８５】
表３
【表３−１】
2011528372.tif 000071
【０４８６】
【表３−２】
2011528372.tif 000072
【０４８７】
【表３−３】
2011528372.tif 000073
【０４８８】
【表３−４】
2011528372.tif 000074
【０４８９】
【表３−５】
2011528372.tif 000075
【０４９０】
【表３−６】
2011528372.tif 000076
【０４９１】
【表３−７】
2011528372.tif 000077
【０４９２】
【表３−８】
2011528372.tif 000078
【０４９３】
【表３−９】
2011528372.tif 000079
【０４９４】
【表３−１０】
2011528372.tif 000080
【０４９５】
【表３−１１】
2011528372.tif 000081
【０４９６】
【表３−１２】
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【０４９７】
【表３−１３】
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【０４９８】
【表３−１４】
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【０４９９】
【表３−１５】
2011528372.tif 000085
【０５００】
【表３−１６】
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【０５０１】
【表３−１７】
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【０５０２】
【表３−１８】
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【０５０３】
【表３−１９】
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【０５０４】
【表３−２０】
2011528372.tif 000090
【０５０５】
【表３−２１】
2011528372.tif 000091
【０５０６】
【表３−２２】
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【０５０７】
【表３−２３】
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【０５０８】
【表３−２４】
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【０５０９】
【表３−２５】
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【０５１０】
【表３−２６】
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【０５１１】
【表３−２７】
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【０５１２】
【表３−２８】
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【０５１３】
【表３−２９】
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【０５１４】
【表３−３０】
2011528372.tif 000100
【０５１５】
【表３−３１】
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【０５１６】
【表３−３２】
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【０５１７】
【表３−３３】
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【０５１８】
【表３−３４】
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【０５１９】
【表３−３５】
2011528372.tif 000105
【０５２０】
【表３−３６】
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【０５２１】
【表３−３７】
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【０５２２】
【表３−３８】
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【０５２３】
【表３−３９】
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【０５２４】
【表３−４０】
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【０５２５】
【表３−４１】
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【０５２６】
【表３−４２】
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【０５２７】
【表３−４３】
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【０５２８】
【表３−４４】
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【０５２９】
【表３−４５】
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【０５３０】
【表３−４６】
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【０５３１】
【表３−４７】
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【０５３２】
【表３−４８】
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【０５３３】
【表３−４９】
2011528372.tif 000119
【０５３４】
【表３−５０】
2011528372.tif 000120
【０５３５】
【表３−５１】
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【０５３６】
【表３−５２】
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【０５３７】
【表３−５３】
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【０５３８】
【表３−５４】
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【０５３９】
【表３−５５】
2011528372.tif 000125
【０５４０】
【表３−５６】
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【０５４１】
【表３−５７】
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【０５４２】
【表３−５８】
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【０５４３】
【表３−５９】
2011528372.tif 000129
【０５４４】
【表３−６０】
2011528372.tif 000130
【０５４５】
【表３−６１】
2011528372.tif 000131
【０５４６】
【表３−６２】
2011528372.tif 000132
【０５４７】
【表３−６３】
2011528372.tif 000133
【０５４８】
【表３−６４】
2011528372.tif 000134
【０５４９】
【表３−６５】
2011528372.tif 000135
【０５５０】
【表３−６６】
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【０５５１】
【表３−６７】
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【０５５２】
【表３−６８】
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【０５５３】
【表３−６９】
2011528372.tif 000139
【０５５４】
【表３−７０】
2011528372.tif 000140
【０５５５】
【表３−７１】
2011528372.tif 000141
【０５５６】
【表３−７２】
2011528372.tif 000142
【０５５７】
【表３−７３】
2011528372.tif 000143
【０５５８】
【表３−７４】
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【０５５９】
【表３−７５】
2011528372.tif 000145
【０５６０】
【表３−７６】
2011528372.tif 000146
【０５６１】
【表３−７７】
2011528372.tif 000147
【０５６２】
【表３−７８】
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【０５６３】
【表３−７９】
2011528372.tif 000149
【０５６４】
【表３−８０】
2011528372.tif 000150
【０５６５】
【表３−８１】
2011528372.tif 000151
【０５６６】
【表３−８２】
2011528372.tif 000152
【０５６７】
【表３−８３】
2011528372.tif 000153
【０５６８】
【表３−８４】
2011528372.tif 000154
【０５６９】
【表３−８５】
2011528372.tif 000155
【０５７０】
【表３−８６】
2011528372.tif 000156
【０５７１】
【表３−８７】
2011528372.tif 000157
【０５７２】
【表３−８８】
2011528372.tif 000158
【０５７３】
【表３−８９】
2011528372.tif 000159
【０５７４】
【表３−９０】
2011528372.tif 000160
【０５７５】
【表３−９１】
2011528372.tif 000161
【０５７６】
【表３−９２】
2011528372.tif 000162
【０５７７】
【表３−９３】
2011528372.tif 000163
【０５７８】
【表３−９４】
2011528372.tif 000164
【０５７９】
【表３−９５】
2011528372.tif 000165
【０５８０】
【表３−９６】
2011528372.tif 000166
【０５８１】
【表３−９７】
2011528372.tif 000167
【０５８２】
【表３−９８】
2011528372.tif 000168
【０５８３】
【表３−９９】
2011528372.tif 000169
【０５８４】
【表３−１００】
2011528372.tif 000170
【０５８５】
【表３−１０１】
2011528372.tif 000171
【０５８６】
【表３−１０２】
2011528372.tif 000172
以下の一般的手順は、実施例３７３および３７４のために使用された。
【０５８７】
５−アミノ−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのための一般的手順
ｉ）アリール／ヘテロアリールβ−ケトニトリル合成のための一般的手順
アリールメチルカルボキシレートまたはヘテロアリールメチルカルボキシレートは、商業的に入手可能であるか、または以下の標準的な手順に従って合成された：アリールカルボン酸またはヘテロアリールカルボン酸（３２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、硫酸（１ｍＬ）を加えた。その混合物を一晩還流し、その後、溶媒を減圧下で蒸発させ；その粗生成物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させ、そして粗生成物をさらに精製せずに使用した。
【０５８８】
Ｎ２下の乾燥トルエン（６ｍＬ）中の、アリールメチルカルボキシレートまたはヘテロアリールメチルカルボキシレート（６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中５０〜６０％分散物，６２４ｍｇ，１３ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。その混合物を８０℃で加熱し、次いで、乾燥ＣＨ３ＣＮを滴下した（１．６ｍＬ，３０．８ｍｍｏｌ）。その反応物を１８時間にわたって加熱し、通常、その生成物は、Ｎａ塩として反応混合物から沈殿した。
【０５８９】
次いで、その反応物を室温まで冷却し、形成された固体を濾過し、次いで、水に溶解した。次いで、その溶液を２Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、２〜６のｐＨにおいて（アリール／ヘテロアリール系における環置換に応じて）、生成物を沈殿させ、濾過して取り出した。沈殿が生じない場合は、生成物をＤＣＭで抽出した。
【０５９０】
ワークアップの後、通常、さらに精製せずに生成物を以下の工程で使用した。通常の収率は、４０〜８０％だった。
３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル
Ｃ９Ｈ８Ｎ２Ｏ
質量（計算値）［１６０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝１６１
ＬＣ  Ｒｔ＝０．６３，１００％（５分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：  ２．５５（３Ｈ，ｓ）；  ４．６５（２Ｈ，ｓ）；  ７．４３−７．４５（ｍ，１）；  ８．１３−８．１６（１Ｈ，ｍ）；  ８．９４−８．９５（１Ｈ，ｍ）。
【０５９１】
ｉｉ）アリールアミノピラゾール合成のための一般的手順
無水ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル（７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．４４ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を１８時間にわたって加熱還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。
【０５９２】
有機相を減圧下で濃縮することにより、粗生成物が得られ、それをＳｉＯ２カラムまたはＥｔ２Ｏからの沈殿によって精製した。通常、収率は、６５〜９０％だった。
【０５９３】
ａ）５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
Ｃ９Ｈ１０Ｎ４
質量（計算値）［１７４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝１７５
ＬＣ  Ｒｔ＝０．２３，１００％（５分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ２．４３（ｓ，３Ｈ）；  ４．８６（ｓ，２Ｈ）；  ５．７５（ｓ，１Ｈ）；  ７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ）；  ７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３  Ｈｚ，１Ｈ）；  ８．７１（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ）；  １１．７２（ｓ，１Ｈ）。
【０５９４】
ｂ）５−アミノ−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５０ｍＬのＤＣＭ中の、５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１．４８ｇ，１．０当量）とＫＯＨ  ４．５Ｎ（１５．１ｍＬ，８当量）との混合物に、５ｍＬのＤＣＭ中の（ＢＯＣ）２Ｏ（１．９５ｇ，１．０５当量）を加えた。その混合物をＲＴにおいて一晩撹拌した。
【０５９５】
有機相を分離し、水で洗浄した。溶媒を乾燥し、蒸発させることにより、表題の生成物（１．９７ｇ，８４％収率）を固体として得た。
Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４Ｏ２質量
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  １．６８（ｓ，９Ｈ）；  ２．６０（ｍ，３Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），８．８３（ｍ，１Ｈ）。
【０５９６】
実施例３７３
２−メチル−Ｎ−［５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミド
【０５９７】
【化６０】
2011528372.tif 000173
ａ）４−ブロモ−２−メチル−酪酸メチルエステル
３−メチル−ジヒドロ−フラン−２−オン（５．０ｇ，１．２０当量）を未希釈のＰＢｒ３（３．９０ｍＬ，１．０当量）中において２時間にわたって１４０℃で加熱した。その反応混合物をクーゲルロール装置に移し、減圧下で蒸留した（４０ｍｍＨｇにおいて１３０℃）。次いで、生成物をフラスコに移し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴を用いて０℃に冷却した。強力な発熱線（ｅｘｏｔｈｅｒｍ）が生成されるので、その混合物をＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）でゆっくり処理した。その反応混合物を窒素下において２４時間にわたって撹拌し、溶媒を真空中で蒸発させた。表題の生成物（６．１０ｇ，７５％収率）を油状物として得た。
Ｃ６Ｈ１１ＢｒＯ２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  １．１９（ｄ，Ｊ＝７．０９  Ｈｚ，３Ｈ）；  １．９２（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）。
【０５９８】
ｂ）２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−酪酸メチルエステル
４−ブロモ−２−メチル−酪酸メチルエステル（３．０ｇ，１．０当量）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、ピロリジン（３．８２ｍＬ，３．０当量）で処理し、一晩、加熱還流した。冷却した後、不溶性材料を濾過して除去し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（溶出剤ＡｃＯＥｔ：２Ｎ  ＮＨ３を含むＣＨ３ＯＨ９５：５）で精製した。表題の生成物（１．０１ｇ，３６％）を油状物として得た。
Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ２質量（計算値）［１８５．２７］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝１８６．２
Ｌｃ  Ｒｔ＝０．２０分
ｃ）２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−酪酸塩酸塩
２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−酪酸メチルエステル（１．０１ｇ）をＨＣｌ６Ｎ水溶液（５ｍＬ）に溶解し、還流温度において一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固させた。残渣をＥｔ２Ｏで摩砕し、固体を濾過により回収した。表題の生成物（１．１０ｇ，９５％）を固体として得た。
Ｃ９Ｈ１７ＮＯ２質量（計算値）［１７１．２４］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝１８６．１
Ｌｃ  Ｒｔ＝０．２１分
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  １．０８（ｄ，Ｊ＝７．０３  Ｈｚ，３Ｈ）；  １．７２（ｍ，１Ｈ）；  １．８４（ｍ，１Ｈ）；  １．９４（ｍ，１Ｈ）；  ２．４２（ｍ，１Ｈ）；  ２．９２（ｍ，２Ｈ）；  ３．０７（ｍ，２Ｈ）；  ３．４６（ｍ，２Ｈ）；  １０．７８（ｍ，１Ｈ）；  １２．３６（ｍ，１Ｈ）。
【０５９９】
ｄ）２−メチル−Ｎ−［５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミド
２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−酪酸塩酸塩（４３７ｍｇ，１．４０当量）を窒素下においてＤＣＭに懸濁し、塩化オキサリル（２０８μＬ，１．３５当量）を加えた後、１滴のＤＭＦを加えた。１５分後、５−アミノ−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを加え（５００ｍｇ，１．０当量）、その反応物を室温において一晩撹拌した。その反応物をＬＣＭＳによって確かめたが、いくらかのアミノピラゾールがまだ存在していたので、さらに半当量の活性化された酸を加え、その反応混合物を一晩撹拌した。Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌ（１．２当量）を加え、室温において一晩撹拌した後、Ｂｏｃ脱保護を完了した。その混合物をメタノール中のＮＨ３を用いて塩基性にし、不溶性材料を濾過して除去し、残渣を真空中で濃縮した。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製した（溶出剤ＤＣＭ：２Ｎ  ＮＨ３を含むＣＨ３ＯＨ９２：８，９５：５，９：１，８５：１５）。表題の生成物（２６０ｍｇ，３２％）を固体として得た。
Ｃ１８Ｈ２５Ｎ５Ｏ質量（計算値）［３２７．４３］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３２８．１
Ｌｃ  Ｒｔ＝０．２２分
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  １．２７（ｄ，Ｊ＝６．９４  Ｈｚ，３Ｈ）；  １．７７（ｍ，１Ｈ）；  １．９２（ｍ，４Ｈ）；  ２．０２（ｍ，１Ｈ）；  ２．５６（ｓ，３Ｈ）；  ２．６１（ｍ，１Ｈ）；  ２．７６（ｍ，１Ｈ）；  ２．９１（ｍ，５Ｈ）；  ７．３８（ｍ，１Ｈ）；  ８．０２（ｍ，１Ｈ）；  ８．７４（ｍ，１Ｈ）。
【０６００】
実施例３７４
２−メチル−５−［１，４］オキサゼパン−４−イル−ペンタン酸［５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
【０６０１】
【化６１】
2011528372.tif 000174
ａ）２−（３−ブロモ−プロピル）−２−メチル−マロン酸ジメチルエステル
水素化ナトリウム（鉱油中６０％，１．６３ｇ，１．３当量）をヘキサンで３回洗浄し、続いて乾燥した。乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えた後、懸濁液を０℃に冷却した。メチルマロン酸ジメチル（４．７ｇ，１．０当量）をゆっくり加えたところ、気体の発生が観察された。その混合物を１５分間にわたって撹拌し、続いて、１，３−ジブロモプロパン（２４ｇ，３．７当量）を一度に加えた。その混合物を室温にし、次いで、さらに１６時間にわたって撹拌した。ＮａＯＨ  １．０Ｍ溶液を加え、その粗生成物を酢酸エチルで抽出し；有機層を回収し、乾燥し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィで精製した（溶出：１００％シクロヘキサンの後、１００％ＥｔＯＡｃ）。表題の生成物（６．６ｇ，７６％収率）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：  １．３２（３Ｈ，ｓ）；  １．６７−１．７２（２Ｈ，ｍ）；  １．８６１−１．９０（２Ｈ，ｍ）；  ３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝  ６．４  Ｈｚ）；  ３．６４（６Ｈ，ｓ）。
【０６０２】
ｂ）５−ブロモ−２−メチル−ペンタン酸メチルエステル
ＨＢｒ４８％水溶液（６０ｍＬ，１６．５当量）を２−（３−ブロモ−プロピル）−２−メチル−マロン酸ジメチルエステル（８．６ｇ，１．０当量）に室温において加え、その混合物を撹拌し、７時間にわたって１１０℃で加熱し、次いで、室温において１５時間にわたって加熱し、次いで、再度、９時間にわたって１１０℃で加熱した。室温に冷却した後、ｐＨ４に達するようにＮａＯＨ１５％を加え、生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ９５：５の混合物を用いて抽出した。有機相を蒸発乾固させた。
【０６０３】
得られた生成物をメタノールに溶解した後、再度、真空中で蒸発させることにより、表題の生成物を油状物として得た（３．３７ｇ，４７％収率）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：  １．１３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，３Ｈ）；  １．５６（ｍ，１Ｈ）；  １．７９（ｍ，３Ｈ）；  ２．４９（ｑ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１Ｈ）；  ３．４９（ｔ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，２Ｈ）；  ３．６４（ｓ，３Ｈ）。
【０６０４】
ｃ）２−メチル−５−［１，４］オキサゼパン−４−イル−ペンタン酸メチルエステル
５−ブロモ−２−メチル−ペンタン酸メチルエステル（２．６３ｇ，１．０当量）、［１，４］オキサゼパン塩酸塩（１．７２ｇ，１．０当量）、トリエチルアミン（２．５４ｇ，３．５０ｍＬ，２．０当量）およびヨウ化ナトリウム（１．８７ｇ，１．０当量）を２−ブタノン（３０ｍＬ）中において混合し、その混合物を窒素雰囲気下において一晩５０℃で加熱した。
【０６０５】
得られた懸濁液を酢酸エチルで希釈し、生成物をＨＣｌ  ２Ｎで抽出した。ＮａＯＨ  ２Ｎによって水相を塩基性化した後、生成物を酢酸エチルで抽出した。次いで、有機相を乾燥し、蒸発させた。
【０６０６】
その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製した（ＤＣＭからＤＣＭ：ＭｅＯＨ中の２Ｎ  ＮＨ３９５：５）。表題の生成物を油状物として得た（１．８２ｇ，６３％収率）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １．０６（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）；  １．４４（ｍ，４Ｈ）；  １．８２（ｍ，２Ｈ）；  ２．６０（ｍ，８Ｈ）；  ３．６１（ｍ，６Ｈ）。
【０６０７】
ｄ）２−メチル−５−［１，４］オキサゼパン−４−イル−ペンタン酸塩酸塩
２−メチル−５−［１，４］オキサゼパン−４−イル−ペンタン酸メチルエステル（１．８ｇ，１．０当量）を２０ｍＬのＨＣｌ  ６Ｎに溶解し、その混合物を還流温度において一晩加熱した。
【０６０８】
次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより、表題の生成物を固体として得た（６５０ｍｇ，３３％収率）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １．０５（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）；  １．３２（ｍ，１Ｈ）；  １．５３（ｍ，１Ｈ）；  １．６６（ｍ，２Ｈ）；  １．９６（ｍ，１Ｈ）；  ２．１９（ｍ，１Ｈ）；  ２．３３（ｑ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１Ｈ）；  ３．１３（ｍ，４Ｈ）；  ３．４１（ｍ，２Ｈ）；  ３．７０（ｍ，４Ｈ）。
【０６０９】
ｅ）５−（２−メチル−５−［１，４］オキサゼパン−４−イル−ペンタノイルアミノ）−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−メチル−５−［１，４］オキサゼパン−４−イル−ペンタン酸塩酸塩（６４０ｍｇ，１．０当量）を５ｍＬのアセトニトリルに懸濁した。塩化オキサリル（３２０μＬ，１．５当量）を加え、その懸濁液を窒素雰囲気下、ＲＴにおいて５．５時間にわたって撹拌した。少量のサンプルをＣＨ３ＯＨでクエンチし、メチルエステルの形成を検出して、酸活性化をＬＣＭＳによって確かめた。酸が完全に変換されなかったので、さらなる当量の塩化オキサリルを加え、その混合物をＲＴにおいて一晩撹拌した。
【０６１０】
次いで、その溶液を０℃で冷却し、次いで、５−アミノ−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７００ｍｇ，１．０当量）を加え、その混合物を窒素雰囲気下、室温において５時間にわたって撹拌した。
【０６１１】
得られた溶液を、いかなる精製もさらに行わずに以下の工程のために使用した。
Ｃ２５Ｈ３７Ｎ５Ｏ４質量（計算値）［４７１．６０］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７２．１５
Ｌｃ  Ｒｔ（５分）＝１．１７
ｆ）２−メチル−５−［１，４］オキサゼパン−４−イル−ペンタン酸［５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
先に調製しておいた溶液に、ジエチルエーテル中のＨＣｌ  ２Ｎ（３．６ｍＬ，２．８当量）を加え、ＬＣＭＳが完全な脱保護を示すまでその混合物を撹拌した。
【０６１２】
次いで、溶媒を蒸発させ、生成物を酢酸エチル／飽和Ｎａ２ＣＯ３に分配した。有機相を乾燥し、蒸発させた。次いで、その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製した（ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ中のＮＨ３  ２Ｎ９０：１０）。表題の生成物は、固体だった（２工程にわたって、３９０ｍｇ，４１％収率）。
Ｃ２０Ｈ２９Ｎ５Ｏ４質量（計算値）［３７１．４９］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７２．１０
Ｌｃ  Ｒｔ（１０分）＝０．２２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １．０４（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３Ｈ）；  １．４３（ｍ，４Ｈ）；  １．７４（ｍ，２Ｈ）；  ２．３９（ｍ，１Ｈ）；  ２．４６（ｓ，３Ｈ）；  ２．５４（ｍ，５Ｈ）；  ３．５４（ｍ，３Ｈ）；  ３．６１（ｔ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，２Ｈ）；  ６．９５（ｓ，１Ｈ）；  ７．３１（ｄ，Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，１Ｈ）；  ７．９５（ｄ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ）；  ８．７８（ｓ，１Ｈ）；  １０．３７（ｓ，１Ｈ）；  １２．８６（ｓ，１Ｈ）。
【０６１３】
実施例３７５
Ｎ−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
【０６１４】
【化６２】
2011528372.tif 000175
４−ピペリジン−１−イル−酪酸塩酸塩（１３９ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ，１．３当量）を窒素雰囲気下で無水ＤＣＭ（２ｍＬ）に懸濁した。エチルジイソプロピルアミン（１１７μＬ，０．６７ｍｍｏｌ，１．３当量）を加えた後、塩化オキサリル（５４μｌ，０．６５ｍｍｏｌ，１．２５当量）および１滴のＤＭＦを加えた。１時間にわたって撹拌した後、その酸から対応する塩化アシルへの変換が完了し、５−アミノ−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを加えた（１５０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ，１．０当量）。その反応物を室温において一晩撹拌した。ＨＣｌ（ジエチルエーテル中２Ｎ溶液，０．５７ｍＬ，１．０４ｍｍｏｌ，２当量）を加え、室温において１時間にわたって撹拌した後、Ｂｏｃ脱保護が完了した。溶媒を蒸発させた後、その混合物を分取ＨＰＬＣおよびシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／２Ｎメタノール性アンモニア１００：０から９０：１０）で精製することにより、Ｎ−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミドを固体として得た（６８ｍｇ，３８．３％）。
Ｃ１８Ｈ２５Ｎ５Ｏ２質量（計算値）［３４３］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４４
Ｌｃ  Ｒｔ＝１．４１分（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール，δ）：  １．４７（ｍ，２Ｈ）；  １．６３（ｍ，４Ｈ）；  １．９（ｍ，２Ｈ）；  ２．４６（ｍ，８Ｈ）；  ３．９３（ｓ，３Ｈ）；  ６．８６（ｄ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，１Ｈ）；  ７．９５（ｍ，１Ｈ）；  ８．４６（ｍ，１Ｈ）。
【０６１５】
実施例３７６
Ｎ−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩
【０６１６】
【化６３】
2011528372.tif 000176
２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−酪酸塩酸塩（１７１ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ，１．５当量）を窒素下において乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）に懸濁した。エチル−ジイソプロピル−アミン（１３５μＬ，０．７８ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた後、塩化オキサリル（６３μＬ，０．７５ｍｍｏｌ，１．４５当量）および１滴のＤＭＦを加えた。２時間にわたって撹拌した後、その酸から対応する塩化アシルへの変換が完了し、５−アミノ−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを加えた（１５０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ，１．０当量）。その反応物を室温において一晩撹拌した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温において２時間にわたって撹拌した後、脱保護が完了した。溶媒を蒸発させた後、その混合物を分取ＨＰＬＣで精製することにより、Ｎ−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩を固体として得た（１３１ｍｇ，６３％）。
Ｃ１９Ｈ２７Ｎ５Ｏ２・ＨＣＯＯＨ（親質量，計算値）［３５７］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５８
Ｌｃ  Ｒｔ＝１．４７分（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール，δ）：  １．３１（ｄ，Ｊ  ＝  ７．２９  Ｈｚ，３Ｈ）；  １．６６（ｍ，２Ｈ）；  １．８４（ｍ，６Ｈ）；  ２．１（ｍ，１Ｈ）；  ２．６３（ｍ，２Ｈ）；  ３．０（ｍ，４Ｈ）；  ３．９４（ｓ，３Ｈ）；  ６．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）；  ６．８７（ｍ，１Ｈ）；  ７．９５（ｍ，１Ｈ）；  ８．４５（ｍ，１Ｈ）；  ８．４８（ｓ，１Ｈ）。
【０６１７】
実施例３７７
Ｎ−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩
【０６１８】
【化６４】
2011528372.tif 000177
２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−酪酸塩酸塩（１６０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ，１．５当量）を窒素下において乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）に懸濁した。エチル−ジイソプロピル−アミン（１３５μＬ，０．７８ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた後、塩化オキサリル（６３．４μＬ，０．７５ｍｍｏｌ，１．４５当量）および１滴のＤＭＦを加えた。２時間にわたって撹拌した後、その酸から対応する塩化アシルへの変換が完了し、５−アミノ−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを加えた（１５０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ，１．０当量）。その反応物を室温において一晩撹拌した。ＬＣＭＳ解析が、未反応のアミノピラゾールの存在を示したので、さらに等量の活性化２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−酪酸を加えた（０．５２ｍｍｏｌ，１．０当量）。その反応物を室温において一晩撹拌した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温において２時間にわたって撹拌した後、脱保護が完了した。溶媒を蒸発させた後、その混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／２Ｎメタノール性アンモニア１００：０から９０：１０）の後、分取ＨＰＬＣで精製することにより、Ｎ−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩を固体として得た（５９ｍｇ，３０％）。
Ｃ１８Ｈ２５Ｎ５Ｏ２・ＨＣＯＯＨ（親質量，計算値）［３４３］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４４．
Ｌｃ  Ｒｔ＝１．３５分（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール，δ）：  １．３０（ｄ，Ｊ  ＝  ６．９８  Ｈｚ，３Ｈ）；  １．８７（ｍ，１Ｈ）；  ２．０７（ｍ，５Ｈ）；  ２．６５（ｍ，１Ｈ）；  ３．１３（ｍ，１Ｈ）；  ３．２５（ｍ，１Ｈ）；  ３．２８−３．４２（ｍ，４Ｈ）；  ３．９４（ｓ，３Ｈ）；  ６．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）；  ６．８７（ｍ，１Ｈ）；  ７．９５（ｍ，１Ｈ）；  ８．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０６１９】
実施例３７８
２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（５−キノリン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ブチルアミド
【０６２０】
【化６５】
2011528372.tif 000178
２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−酪酸塩酸塩（１０７ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ，１．５当量）を窒素下において乾燥ＭｅＣＮ（３ｍＬ）に懸濁した。塩化オキサリル（４２μＬ，０．５０ｍｍｏｌ，１．４５当量）を加えた後、１滴のＤＭＦを加えた。１時間にわたって撹拌した後、その酸から対応する塩化アシルへの変換が完了し、５−アミノ−３−キノリン−３−イル−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを加えた（１０７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，１．０当量）。その反応物を室温において２時間にわたって撹拌した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温において２時間にわたって撹拌した後、脱保護が完了した。溶媒を蒸発させた後、その混合物を分取ＨＰＬＣの後、シリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＣＮ／２Ｎメタノール性アンモニア１００：０から８０：２０）で精製することにより、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（５−キノリン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ブチルアミドを固体として得た（６０ｍｇ，４８％）。
Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ質量（計算値）［３６３］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３６４
Ｌｃ  Ｒｔ＝１．０５分（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール，δ）：  １．２８６（ｄ，Ｊ  ＝  ６．８６  Ｈｚ，３Ｈ）；  １．７９（ｍ，１Ｈ）；  １．９３（ｍ，４Ｈ）；  ２．０４（ｍ，１Ｈ）；  ２．６４（ｍ，１Ｈ）；  ２．８０（ｍ，１Ｈ）；  ２．８７−２．９９（ｍ，５Ｈ）；  ６．９７（ｂｒｓ，１Ｈ）；  ７．５７（ｍ，１Ｈ）；  ８．０６−８．１５（ｍ，２Ｈ）；  ８．２６（ｍ，１Ｈ）；  ８，４１（ｍ，１Ｈ）；  ８．８５（ｍ，１Ｈ）。
【０６２１】
実施例３７９
Ｎ−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩
【０６２２】
【化６６】
2011528372.tif 000179
３−メチル−４−ピペリジン−１−イル−酪酸塩酸塩（１１４ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ，１．５当量）を窒素下において乾燥ＭｅＣＮ（３ｍＬ）に懸濁した。塩化オキサリル（４２μＬ，０．５０ｍｍｏｌ，１．４５当量）を加えた後、１滴のＤＭＦを加えた。１時間にわたって撹拌した後、その酸から対応する塩化アシルへの変換が完了し、５−アミノ−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを加えた（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，１．０当量）。その反応物を室温において一晩撹拌した。ＨＣｌ（ジエチルエーテル（ｄｉｅｔｈｙｌｅｔｅｒ）中の２Ｎ溶液，０．２３ｍＬ，０．６８ｍｍｏｌ，２当量）を加え、室温において１時間にわたって撹拌した後、脱保護が完了した。溶媒を蒸発させた後、その混合物を分取ＨＰＬＣで精製することにより、Ｎ−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩（７０ｍｇ，５０％）を固体として得た。
Ｃ１９Ｈ２７Ｎ５Ｏ２・ＨＣＯＯＨ（親質量，計算値）［３５７］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５８
Ｌｃ  Ｒｔ＝１．４５分（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール，δ）：  １．１２（ｄ，Ｊ  ＝  ６．８６  Ｈｚ，３Ｈ）；  １．７０（ｍ，２Ｈ）；  １．９（ｍ，５Ｈ）；  ２．５４（ｍ，１Ｈ）；  ２．５８−２．６４（ｍ，２Ｈ）；  ３．０−３．１４（ｍ，４Ｈ）；  ３．２４（ｍ，１Ｈ）；  ３．９４（ｓ，３Ｈ）；  ６．７６（ｓ，１Ｈ）；  ６．８８（ｄ，Ｊ  ＝  ８．６７，１Ｈ）；  ７．９６（ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．６７  Ｊ  ＝  ２．４６，１Ｈ）；  ８．４２（ｓ，１Ｈ）；  ８．４６（ｄ，Ｊ  ＝  ２．４６，１Ｈ）：
実施例３８０
３−メチル−４−ピペリジン−１−イル−Ｎ−（５−キノリン−６−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ブチルアミドギ酸塩
【０６２３】
【化６７】
2011528372.tif 000180
３−メチル−４−ピペリジン−１−イル−酪酸塩酸塩（１１４ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ，１．５当量）を窒素下において乾燥ＭｅＣＮ（３ｍＬ）に懸濁した。塩化オキサリル（４２μＬ，０．５０ｍｍｏｌ，１．４５当量）を加えた後、１滴のＤＭＦを加えた。１時間にわたって撹拌した後、その酸から対応する塩化アシルへの変換が完了し、５−アミノ−３−キノリン−６−イル−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを加えた（１０６ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，１．０当量）。その反応物を室温において一晩撹拌した。ＨＣｌ（ジエチルエーテル中の２Ｎ溶液，０．３５ｍＬ，０．７０ｍｍｏｌ，２．０当量）を加え、室温において１時間にわたって撹拌した後、脱保護が完了した。溶媒を蒸発させた後、その混合物を分取ＨＰＬＣで精製することにより、３−メチル−４−ピペリジン−１−イル−Ｎ−（５−キノリン−６−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ブチルアミドギ酸塩（８４ｍｇ，５８％）を固体として得た。
Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ・ＨＣＯＯＨ（親質量，計算値）［３７７］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７８
Ｌｃ  Ｒｔ＝１．４７分（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール，δ）：  １．１４（ｄ，Ｊ  ＝    ６．８６  Ｈｚ，３Ｈ）；  １．７１（ｍ，３Ｈ）；  １．９２（ｍ，４Ｈ）；  ２．５７（ｍ，１Ｈ）；  ２．６１−２．６７（ｍ，２Ｈ）；  ３．０−３．１６（ｍ，４Ｈ）；  ３．２（ｍ，１Ｈ）；  ７．０２（ｂｒｓ，１Ｈ）；  ７．６７（ｍ，１Ｈ）；  ７．８０（ｍ，１Ｈ）；  ８．０３（ｍ，２Ｈ）；  ８．４１（ｓ，１Ｈ）；  ８．６４（ｍ，１Ｈ）；  ９．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０６２４】
実施例３８１
３−メチル−４−ピペリジン−１−イル−Ｎ−（５−キノリン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ブチルアミドギ酸塩
【０６２５】
【化６８】
2011528372.tif 000181
３−メチル−４−ピペリジン−１−イル−酪酸塩酸塩（１０７ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，１．５当量）を窒素下において乾燥ＭｅＣＮ（２ｍＬ）に懸濁した。塩化オキサリル（４０μＬ，０．４７ｍｍｏｌ，１．４５当量）を加えた後、１滴のＤＭＦを加えた。１時間にわたって撹拌した後、その酸から対応する塩化アシルへの変換が完了し、５−アミノ−３−キノリン−３−イル−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを加えた（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，１．０当量）。その反応物を室温において一晩撹拌した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、室温において１時間にわたって撹拌した後、脱保護が完了した。溶媒を蒸発させた後、その混合物を分取ＨＰＬＣで精製することにより、３−メチル−４−ピペリジン−１−イル−Ｎ−（５−キノリン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ブチルアミドギ酸塩（４６ｍｇ，３３％）を固体として得た。
Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ・ＨＣＯＯＨ（親質量，計算値）［３７７］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７８
Ｌｃ  Ｒｔ＝１．１５分（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール，δ）：  １．１４（ｄ，Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，３Ｈ）；  １．７１（ｍ，３Ｈ）；  １．９２（ｍ，４Ｈ）；  ２．５（ｍ，１Ｈ）；  ２．６１−２．６６（ｍ，２Ｈ）；  ３．０−３．１３（ｍ，４Ｈ）；  ３．２（ｍ，１Ｈ）；  ７．００（ｂｒｓ，１Ｈ）；  ７．５８（ｍ，１Ｈ）；  ８．０７−８．１４（ｍ，２Ｈ）；  ８．２７（ｓ，１Ｈ）；  ８．３９−８．４６（ｍ，２Ｈ）；  ８．８４−８．８７（ｍ，１Ｈ）。
【０６２６】
実施例３８２
Ｎ−［５−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩
【０６２７】
【化６９】
2011528372.tif 000182
３−メチル−４−ピペリジン−１−イル−酪酸塩酸塩（１１４ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ，１．５当量）を窒素下において乾燥ＭｅＣＮ（３ｍＬ）に懸濁した。塩化オキサリル（４２μＬ，０．５０ｍｍｏｌ，１．４５当量）を加えた後、１滴のＤＭＦを加えた。１時間にわたって撹拌した後、その酸から対応する塩化アシルへの変換が完了し、５−アミノ−３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを加えた（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，１．０当量）。その反応物を室温において一晩撹拌した。ＨＣｌ（ジエチルエーテル中の２Ｎ溶液，０．３５ｍＬ，０．７０ｍｍｏｌ，２．０当量）を加え、室温において１時間にわたって撹拌した後、脱保護が完了した。溶媒を蒸発させた後、その混合物を分取ＨＰＬＣで精製することにより、Ｎ−［５−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩（２８ｍｇ，２０％）を固体として得た。
Ｃ１９Ｈ２７Ｎ５Ｏ２・ＨＣＯＯＨ（親質量，計算値）［３５７］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５８
Ｌｃ  Ｒｔ＝１．１０分（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール，δ）：  １．１２（ｄ，Ｊ  ＝  ６．７２  Ｈｚ，３Ｈ）；  １．６９（ｍ，３Ｈ）；  １．８９（ｍ，４Ｈ）；  ２．４８−２．５８（ｍ，１Ｈ）；  ２．５８−２．６３（ｍ，２Ｈ）；  ２．９７−３．１０（ｍ，４Ｈ）；  ３．２（ｍ，１Ｈ）；  ３．００（ｓ，３Ｈ）；  ６．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）；  ７．６９−７．７２（ｍ，１Ｈ）；  ８．２０−８．２３（ｍ，１Ｈ）；  ８．４７（ｓ，１Ｈ）。
【０６２８】
実施例３８３
Ｎ−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミド
【０６２９】
【化７０】
2011528372.tif 000183
３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−酪酸塩酸塩（９６３ｍｇ，４．６５ｍｍｏｌ，１．５５当量）を窒素下において乾燥ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）に懸濁した。塩化オキサリル（３８１μＬ，４．５ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた後、１滴のＤＭＦを加えた。２時間にわたって撹拌した後、その酸から対応する塩化アシルへの変換が完了し、５−アミノ−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを加えた（８７０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ，１．０当量）。その反応物を室温において一晩撹拌した。ＨＣｌ（ジエチルエーテル中の２Ｎ溶液，３．０ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ，２当量）を加え、室温において１時間にわたって撹拌した後、脱保護が完了した。溶媒を蒸発させた後、その混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）を用いて塩基性にし、ＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機相を混合し、乾燥し、真空中で蒸発させた。その混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＣＮ／２Ｎメタノール性アンモニア１００：０から９０：１０）で精製することにより、Ｎ−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミド（３３５ｍｇ，３３％）を固体として得た。
Ｃ１８Ｈ２５Ｎ５Ｏ２質量（計算値）［３４３］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４４
Ｌｃ  Ｒｔ＝２．３３分（１０分間の方法，メタノール勾配）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール，δ）：  １．０３（ｄ，Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，３Ｈ）；  １．８２（ｍ，４Ｈ）；  ２．２０−２．３２（ｍ，２Ｈ）；  ２．３８−２．４７（ｍ，１Ｈ）；  ２．４７−２．５７（ｍ，２Ｈ）；  ２．５６−２．７２（ｍ，４Ｈ）；  ３．９４（ｓ，３Ｈ）；  ６．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）；  ６．８７（ｍ，１Ｈ）；  ７．９６（ｍ，１Ｈ）；  ８．４６（ｍ，１Ｈ）。
【０６３０】
実施例３８４
Ｎ−［５−（１−ジフルオロメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
【０６３１】
【化７１】
2011528372.tif 000184
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の４−ピペリジン−１−イル−酪酸塩酸塩（１１８ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ，１．３当量）の懸濁液に、ＣＤＩ（８９ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，１．２５当量）を加えた。その混合物を室温において２時間にわたって撹拌し、次いで、アミノ酸が完全に活性化するまで（ＬＣＭＳ）、４０℃において一晩撹拌した。その混合物をさらなるＤＭＦ（０．５ｍＬ）で希釈し、５−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、その反応物を４０℃において２４時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣの後、シリカカラム（ＭｅＣＮ／２Ｎメタノール性アンモニア１００：０から８０：２０）で精製することにより、Ｎ−［５−（１−ジフルオロメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド（２２ｍｇ，１３％）を固体として得た。
Ｃ１８Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ２質量（計算値）［３７９］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８０
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．２１分（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール  ，δ）：  １．３８（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，８Ｈ），６．５６（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６０  Ｈｚ）；  ７．８４（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ）。
【０６３２】
実施例３８５
Ｎ−［４−フルオロ−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩
【０６３３】
【化７２】
2011528372.tif 000185
ＤＣＥ（３ｍＬ）中の４−ピペリジン−１−イル−酪酸塩酸塩（１１８ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ，１．０当量）の懸濁液に、ＣＤＩ（９３ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。アミノ酸が完全に活性化するまで、その混合物を４０℃において２時間にわたって撹拌した。４−フルオロ−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１１０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、その反応物を４０℃において一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製することにより、Ｎ−［４−フルオロ−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩（４１ｍｇ，２１％）を固体として得た。
Ｃ１８Ｈ２４ＦＮ５Ｏ・ＨＣＯＯＨ（親質量，計算値）［３４５］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４６
Ｌｃ  Ｒｔ＝０．１８分（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，δ）：  １．４０（ｍ，２Ｈ）；  １．５５（ｍ，４Ｈ）；  １．７８（ｍ，２Ｈ）；  ２．３５（ｍ，２Ｈ）；  ２．４９（ｓ，３Ｈ）；  ２．５４（ｍ，２Ｈ）；  ２．６０（ｍ，２Ｈ）；  ７．３７（ｍ，１Ｈ）；  ７．９２（ｍ，１Ｈ）；  ８．１４（ｓ，１Ｈ）；  ８．７５（ｍ，１Ｈ）。
【０６３４】
実施例３８６
Ｎ−［４−フルオロ−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩
【０６３５】
【化７３】
2011528372.tif 000186
ＤＣＥ（４ｍＬ）中の３−メチル−４−ピペリジン−１−イル−酪酸塩酸塩（８２７ｍｇ，３．７４ｍｍｏｌ，１．２当量）の懸濁液に、ＣＤＩ（５８１ｍｇ，３．５９ｍｍｏｌ，１．１５当量）を加えた。アミノ酸が完全に活性化するまで、その混合物を４０℃において２時間にわたって撹拌した。その混合物をＤＣＥ（４ｍＬ）でさらに希釈し、４−フルオロ−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（６００ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。その反応物を４０℃において一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製することにより、Ｎ−［４−フルオロ−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩（１７８ｍｇ，１６％）を固体として得た。
Ｃ１９Ｈ２６ＦＮ５Ｏ・ＨＣＯＯＨ（親質量，計算値）［３５９］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３６０
Ｌｃ  Ｒｔ＝０．９７分（１０分間の方法，メタノール勾配）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：  ０．８９（ｄ，Ｊ  ＝  ６．０５  Ｈｚ，３Ｈ）；  １．３６（ｍ，２Ｈ）；  １．４８（ｍ，４Ｈ）；  ２．０８（ｍ，１Ｈ）；  ２．１５（ｍ，３Ｈ）；  ２．３６（ｍ，５Ｈ）；  ２．４９（ｓ，３Ｈ）；  ７．３７（ｍ，１Ｈ）；  ７．９３（ｍ，１Ｈ）；  ８．１４（ｓ，１Ｈ）；  ８．７６（ｍ，１Ｈ）。
【０６３６】
実施例３８７
Ｎ−［４−フルオロ−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩
【０６３７】
【化７４】
2011528372.tif 000187
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−酪酸塩酸塩（４９６ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ，１．１５当量）の懸濁液に、ＣＤＩ（３７０ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ，１．１０当量）を加えた。アミノ酸が完全に活性化するまで、その混合物を４０℃において２時間にわたって撹拌した。４−フルオロ−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（６００ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ，１当量）を加え、その反応物を室温において２時間、次いで、４０℃において一晩撹拌した。その反応混合物をワークアップなしでｐｒｅｐ  ＨＰＬＣで精製することにより、Ｎ−［４−フルオロ−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩（７４ｍｇ，２２％）を固体として得た。
Ｃ１８Ｈ２４ＦＮ５Ｏ・ＨＣＯＯＨ（親質量，計算値）［３４５］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４６
Ｌｃ  Ｒｔ＝０．６７分（１０分間の方法，メタノール勾配）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：  ０．９２（ｄ，Ｊ  ＝  ６．０５  Ｈｚ，３Ｈ）；  １．６９（ｍ，５Ｈ）；  ２．０８（ｍ，３Ｈ）；  ２．３３（ｍ，５Ｈ）；  ２．４９（ｓ，３Ｈ）；  ７．３７（ｍ，１Ｈ）；  ７．９３（ｍ，１Ｈ）；  ８．１５（ｓ，１Ｈ）；  ８．７６（ｍ，１Ｈ）。
【０６３８】
実施例３８８
Ｎ−［４−フルオロ−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミド
【０６３９】
【化７５】
2011528372.tif 000188
２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−酪酸塩酸塩（１２６ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ，１．２当量）を窒素下においてＤＣＭに懸濁し、塩化オキサリル（５２μＬ，０．６１ｍｍｏｌ，１．０５当量）を加えた後、１滴のＤＭＦを加えた。１５分間にわたって撹拌した後、その酸から対応する塩化アシルへの変換が完了し、５−アミノ−４−フルオロ−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを加えた（１５０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ，１．０当量）。その反応物を室温において一晩撹拌した。ＨＣｌ（ジエチルエーテル中の２Ｎ溶液，０．３ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ，１．２当量）を加え、室温において一晩撹拌した後、脱保護が完了した。溶媒を蒸発させた後、その混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（溶出剤ＭｅＣＮ／２Ｎメタノール性アンモニア１００：０から８０：２０）で精製することにより、Ｎ−［４−フルオロ−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミド（２０ｍｇ，１３％）を固体として得た。
Ｃ１８Ｈ２４ＦＮ５Ｏ質量（計算値）［３４５］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４６
Ｌｃ  Ｒｔ＝０．２１分（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）：  １．１６（ｄ，Ｊ  ＝  ７．０１  Ｈｚ，３Ｈ）；  １．６３（ｍ，１Ｈ）；  １．７４（ｍ，４Ｈ）；  １．８８（ｍ，１Ｈ）；  ２．４７（ｓ，３Ｈ）；  ２．５４（ｍ，７Ｈ）；  ７．３２（ｍ，１Ｈ）；  ７．９５（ｍ，１Ｈ）；  ８．６７（ｍ，１Ｈ）。
【０６４０】
実施例３８９
Ｎ−［４−フルオロ−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
【０６４１】
【化７６】
2011528372.tif 000189
２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−酪酸塩酸塩（１１４ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ，１．２当量）を窒素下においてＤＣＭに懸濁し、塩化オキサリル（５２μＬ，０．６１ｍｍｏｌ，１．０５当量）を加えた後、１滴のＤＭＦを加えた。１５分間にわたって撹拌した後、その酸から対応する塩化アシルへの変換が完了し、５−アミノ−４−フルオロ−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを加えた（１５０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ，１．０当量）。その反応物を室温において一晩撹拌した。ＨＣｌ（ジエチルエーテル中の２Ｎ溶液，０．３ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ，１．２当量）を加え、室温において一晩撹拌した後、脱保護が完了した。溶媒を蒸発させた後、その混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（溶出剤ＭｅＣＮ／２Ｎメタノール性アンモニア１００：０から８０：２０）で精製することにより、Ｎ−［４−フルオロ−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド（３０ｍｇ，１６％）を固体として得た。
Ｃ１９Ｈ２６ＦＮ５Ｏ質量（計算値）［３５９］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３６０
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．２１分（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）：  １．２４（ｄ，Ｊ  ＝  ７．０１  Ｈｚ，３Ｈ）；  １．８２（ｍ，６Ｈ）；  ２．０３（ｍ，１Ｈ）；  ２．４８（ｓ，３Ｈ）；  ２．６０（ｍ，１Ｈ）；  ２．８７（ｍ，３Ｈ）；  ２．９９（ｍ，１Ｈ）；  ３．０１（ｍ，１Ｈ）；  ３．４５（ｍ，２Ｈ）；  ７．３３（ｍ，１Ｈ）；  ７．９４（ｍ，１Ｈ）；  ８．０９（ｓ，１Ｈ）；  ８．６６（ｍ，１Ｈ）。
【０６４２】
実施例３９０
２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−Ｎ−（５−キノリン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ブチルアミドギ酸塩
【０６４３】
【化７７】
2011528372.tif 000190
２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−酪酸塩酸塩（１６０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ，１．５当量）を窒素下においてＤＣＭ（４ｍＬ）に懸濁し、塩化オキサリル（４４μＬ，０．５１ｍｍｏｌ，１．０５当量）を加えた後、１滴のＤＭＦを加えた。６０分間にわたって撹拌した後、その酸から対応する塩化アシルへの変換が完了し、５−アミノ−３−キノリン−３−イル−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを加えた（１５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，１．０当量）。その反応物を室温において一晩撹拌した。ＨＣｌ（ジエチルエーテル中の２Ｎ溶液，０．３ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ，１．２当量）を加え、室温において一晩撹拌した後、Ｂｏｃ脱保護が完了した。溶媒を蒸発させた後、その混合物を分取ＨＰＬＣで精製することにより、２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−Ｎ−（５−キノリン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ブチルアミドギ酸塩（８１ｍｇ，４０％）を固体として得た。
Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ・ＨＣＯＯＨ（親質量，計算値）［３７７］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７８
Ｌｃ  Ｒｔ＝０．２１，１．１２分（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）：  １．２３（ｄ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，３Ｈ）；  １．５７（ｍ，２Ｈ）；  １．７５（ｍ，５Ｈ）；  ２．０４（ｍ，１Ｈ）；  ２．５７（ｍ，１Ｈ）；  ３．０１（ｍ，６Ｈ）；  ６．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）；  ７．４８（ｍ，１Ｈ）；  ８．０１（ｍ，２Ｈ）；  ８．３３（ｍ，１Ｈ）；  ８．３７（ｍ，１Ｈ）；  ８．７６（ｍ，１Ｈ）。
【０６４４】
実施例３９１
Ｎ−（４−フルオロ−５−キノリン−６−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩
【０６４５】
【化７８】
2011528372.tif 000191
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の４−ピロリジン−１−イル−酪酸（２２２ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ，１．６当量）の懸濁液に、ＣＤＩ（１８０．８ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ，１．５５当量）を加え、アミノ酸が完全に活性化するまで、その混合物を室温において１時間にわたって撹拌した。４−フルオロ−５−キノリン−６−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−アンモニウム塩酸塩（１９０．０ｇ，０．７２ｍｍｏｌ，１．０当量）Ｅｔ３Ｎ（１００μＬ，０．７２ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、その反応物を室温において３時間、次いで、５０℃において一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製することにより、Ｎ−（４−フルオロ−５−キノリン−６−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩（１８９ｍｇ，６３％）を固体として得た。
Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ５Ｏ・ＨＣＯＯＨ（親質量，計算値）［３６７］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３６８
ＬＣ  Ｒｔ＝１．３０分（１０分間の方法，メタノール勾配）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：  １．７０（ｍ，４Ｈ）；  １．７８（ｍ，２Ｈ）；  ２．３９（ｍ，２Ｈ）；  ２．５６（ｍ，６Ｈ）；  ７．５６（ｍ，１Ｈ）；  ８．１０（ｍ，２Ｈ）；  ８．２８（ｍ，１Ｈ）；  ８．４３（ｍ，１Ｈ）；  ８．９０（ｍ，１Ｈ）；  １０．１２（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０６４６】
実施例３９２
Ｎ−（４−フルオロ−５−キノリン−６−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩
【０６４７】
【化７９】
2011528372.tif 000192
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の４−ピペリジン−１−イル−酪酸（５４０ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ，１．６当量）の懸濁液に、ＣＤＩ（４０８ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ，１．５５当量）を加え、アミノ酸が完全に活性化するまで、その混合物を５０℃において２時間にわたって撹拌した。４−フルオロ−５−キノリン−６−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−アンモニウム塩酸塩（４３０ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ，１．０当量）およびＥｔ３Ｎ（２２６μＬ，１．６２ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、その反応物を室温において１時間、次いで、５０℃において一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を、Ｃ１８逆相クロマトグラフィ（水／メタノール９５：５，０．１％ＨＣＯＯＨ）を用いて精製することにより、Ｎ−（４−フルオロ−５−キノリン−６−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩（３３０ｍｇ，４８％）を固体として得た。
Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ５Ｏ  ＨＣＯＯＨ（親質量，計算値）［３８１］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８２
ＬＣ  Ｒｔ＝１．６３分（１０分間の方法，メタノール勾配）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール  ）：  １．５９（ｍ，２Ｈ）；  １．７６（ｍ，４Ｈ）；  ２．０１（ｍ，２Ｈ）；  ２．５４（ｍ，２Ｈ）；  ３．０４（ｍ，２Ｈ）；  ３．１１（ｍ，４Ｈ）；  ７．５２（ｍ，１Ｈ）；  ８．０４（ｍ，２Ｈ）；  ８．１９（ｍ，１Ｈ）；  ８．３４（ｍ，１Ｈ）；  ８．４１（ｓ，１Ｈ）；  ８．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０６４８】
実施例３９３
Ｎ−（４−フルオロ−５−キノリン−６−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩
【０６４９】
【化８０】
2011528372.tif 000193
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−酪酸塩酸塩（５４０ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ，１．６当量）の懸濁液に、ＣＤＩ（４０８ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ，１．５５当量）を加え、アミノ酸が完全に活性化するまで、その混合物を５０℃において２時間にわたって撹拌した。４−フルオロ−５−キノリン−６−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−アンモニウム塩酸塩（４３０ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ，１．０当量）およびＥｔ３Ｎ（２２６μＬ，１．６２ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、その反応物を室温において１時間、次いで、５０℃において一晩撹拌した。１６時間後、さらなる３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−酪酸塩酸塩（１６９ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ，０．５当量）をＣＤＩ（１２６ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）で活性化し、次いで、その反応混合物に加え、それをさらに３時間にわたって５０℃において撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をＣ１８逆相クロマトグラフィ（水／ＭｅＯＨ９５：５，０．１％ＨＣＯＯＨ）を用いて精製することにより、Ｎ−（４−フルオロ−５−キノリン−６−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩（２０３ｍｇ，１８％）を固体として得た。
Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ５Ｏ・ＨＣＯＯＨ（親質量，計算値）［３８１］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８２
ＬＣ  Ｒｔ＝１．６２分（１０分間の方法，メタノール勾配）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール  ）：  １．０８（ｄ，Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，３Ｈ）；  ２．０１（ｍ，４Ｈ）；  ２．３７−２．５６（ｍ，３Ｈ）；  ３．０５（ｍ，１Ｈ）；  ３．１６−３．３８（ｍ，５Ｈ）；  ７．５１（ｍ，１Ｈ）；  ８．０４（ｍ，２Ｈ）；  ８．１９（ｍ，１Ｈ）；  ８．３４（ｍ，１Ｈ）；  ８．３７（ｓ，１Ｈ）；  ８．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０６５０】
実施例３９４
Ｎ−（４−フルオロ−５−キノリン−６−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩
【０６５１】
【化８１】
2011528372.tif 000194
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の３−メチル−４−ピペリジン−１−イル−酪酸塩酸塩（４８７ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ，１．６当量）の懸濁液に、ＣＤＩ（３４６ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ，１．５５当量）を加え、アミノ酸が完全に活性化するまで、その混合物を５０℃において２時間にわたって撹拌した。４−フルオロ−５−キノリン−６−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−アンモニウム塩酸塩（５００ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ，１．０当量）およびＥｔ３Ｎ（１９２μＬ，１．８９ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、その反応物を室温において１時間、次いで、５０℃において一晩撹拌した。１６時間後、さらなる３−メチル−４−ピペリジン−１−イル−酪酸塩酸塩（１５２ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ，０．５当量）をＣＤＩ（１０９ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）で活性化し、次いで、その反応混合物に加え、それをさらに３時間にわたって５０℃において撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をＣ１８逆相クロマトグラフィ（水／ＭｅＯＨ９５：５，０．１％ＨＣＯＯＨ）を用いて精製することにより、Ｎ−（４−フルオロ−５−キノリン−６−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩（３３０ｍｇ，４８％）を固体として得た。
Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ５Ｏ・ＨＣＯＯＨ（親質量，計算値）［３９５］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３９６
ＬＣ  Ｒｔ＝１．９２分（１０分間の方法，メタノール勾配）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール，δ）：  １．０６（ｄ，Ｊ  ＝    ６．８  Ｈｚ，３Ｈ）；  １．５７（ｍ，２Ｈ）；  １．７７（ｍ，４Ｈ）；  ２．４６（ｍ，１Ｈ）；  ２．５４（ｍ，２Ｈ）；  ２．８７−３．２１（ｍ，６Ｈ）；  ７．５１（ｍ，１Ｈ）；  ８．０４（ｍ，２Ｈ）；  ８．２０（ｍ，１Ｈ）；  ８．３４（ｍ，１Ｈ）；  ８．４１（ｓ，１Ｈ）；  ８．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０６５２】
実施例３９５
Ｎ−（４−フルオロ−５−キノリン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩
【０６５３】
【化８２】
2011528372.tif 000195
ＤＣＥ（３ｍＬ）中の４−ピペリジン−１−イル−酪酸塩酸塩（４７３ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ，１．３当量）の懸濁液に、ＣＤＩ（３５５ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ，１．２５当量）を加えた。アミノ酸が完全に活性化するまで、その混合物を室温において一晩撹拌した。４−フルオロ−５−キノリン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（４００ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ，１．０当量）およびＤＣＥ（３ｍＬ）を加え、その反応物を４０℃において１０時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製することにより、Ｎ−（４−フルオロ−５−キノリン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩（４８０ｍｇ，７０％）を固体として得た。
Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ５Ｏ・ＨＣＯＯＨ（親質量，計算値）［３８１］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８２
ＬＣ  Ｒｔ＝２．４０分（１０分間の方法，メタノール勾配）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，δ）：  １．３３（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，３Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．４８（ｍ，９Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｍ，１Ｈ），９．１９（ｍ，１Ｈ），１０．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０６５４】
実施例３９６
Ｎ−（４−フルオロ−５−キノリン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩
【０６５５】
【化８３】
2011528372.tif 000196
ＤＣＥ（３ｍＬ）中の４−ピロリジン−１−イル−酪酸塩酸塩（３５４ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ，１．３当量）の懸濁液に、ＣＤＩ（２６７ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ，１．２５当量）を加えた。アミノ酸が完全に活性化するまで、その混合物を室温において１０時間にわたって撹拌し、４−フルオロ−５−キノリン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（３００ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ，１．０当量）およびＤＣＥ（３ｍＬ）を加え、その反応物を４０℃において一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製することにより、Ｎ−（４−フルオロ−５−キノリン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩（３００ｍｇ，６２％）を固体として得た。
Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ５Ｏ・ＨＣＯＯＨ（親質量，計算値）［３６７］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３６８
ＬＣ  Ｒｔ＝２．１５分（１０分間の方法，メタノール勾配）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，δ  ）：  １．６７−１．８４（ｍ，６Ｈ），２．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ７．３１  Ｈｚ），２．５７−２．６８（ｍ，６Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｍ，１Ｈ），９．２４（ｍ，１Ｈ），１０．２３（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０６５６】
実施例３９７
Ｎ−（４−フルオロ−５−キノリン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩
【０６５７】
【化８４】
2011528372.tif 000197
ＤＣＥ（３ｍＬ）中の３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−酪酸塩酸塩（３５５ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ，１．３当量）の懸濁液に、ＣＤＩ（２６７ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ，１．２５当量）を加えた。アミノ酸が完全に活性化するまで、その混合物を室温において１０時間にわたって撹拌した。４−フルオロ−５−キノリン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（３００ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ，１．０当量）およびＤＣＥ（３ｍＬ）を加え、その反応物を４０℃において一晩撹拌した。この時点の後、ＬＣ／ＭＳ解析は、５０％の変換を示した。ＣＤＩ（１６０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ，０．７５当量）で活性化されたさらなる３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−酪酸塩酸塩（２１８ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ，０．８当量）を加えた。室温において週末にわたって撹拌した後、その反応物をワークアップした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製することにより、Ｎ−（４−フルオロ−５−キノリン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩（２０１ｍｇ，４０％）を固体として得た。
Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ５Ｏ・ＨＣＯＯＨ（親質量，計算値）［３８１］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８２
ＬＣ  Ｒｔ＝２．４７分（１０分間の方法，メタノール勾配）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，δ  ）：  ０．９４（ｄ，３Ｈ，Ｊ  ＝  ６．１８  Ｈｚ），１．６９（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．５９（ｍ，７Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｍ，１Ｈ），９．２４（ｍ，１Ｈ），１０．１９（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０６５８】
実施例３９８
Ｎ−（４−フルオロ−５−キノリン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩
【０６５９】
【化８５】
2011528372.tif 000198
ＤＣＥ（２ｍＬ）中の３−メチル−４−ピペリジン−１−イル−酪酸（１４１ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ，１．３当量）の懸濁液に、ＣＤＩ（１００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ，１．２５当量）を加えた。アミノ酸が完全に活性化するまで、その混合物を４０℃において１．５時間にわたって撹拌した。４−フルオロ−５−キノリン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン塩酸塩（１３０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ，１．０当量）、Ｅｔ３Ｎ（０．１３７ｍＬ，０．９８ｍｍｏｌ，２．０当量）およびＤＣＥ（２ｍＬ）を加え、その反応物を４０℃において１０時間、次いで、室温において２日間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製することにより、Ｎ−（４−フルオロ−５−キノリン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩（７２ｍｇ，３３％）を固体として得た。
Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ５Ｏ・ＨＣＯＯＨ（親質量，計算値）［３９５］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３９６
ＬＣ  Ｒｔ＝２．８０分（１０分間の方法，メタノール勾配）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール，δ  ）：  １．０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ  ＝  ６．６７  Ｈｚ），１．５９（ｂｒｓ，２Ｈ），１．７３−１．８４（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．５９（ｍ，３Ｈ），２．９０−３．２２（ｍ，６Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｍ，１Ｈ），９．１３（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０６６０】
実施例３９９
Ｎ−［４−フルオロ−５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩
【０６６１】
【化８６】
2011528372.tif 000199
ＤＣＥ（２ｍＬ）中の４−ピペリジン−１−イル−酪酸塩酸塩（３３１ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ，１．３当量）の懸濁液に、ＣＤＩ（２４８ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ，１．２５当量）を加えた。アミノ酸が完全に活性化するまで、その混合物を４０℃において２時間にわたって撹拌した。４−フルオロ−５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２５５ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ，１当量）およびＤＣＥ（２ｍＬ）を加え、その反応物を４０℃において一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣで精製した。溶媒を蒸発させた後、得られた固体をアセトンで摩砕し、乾燥した。Ｎ−［４−フルオロ−５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩を固体として得た（１３６ｍｇ，３１％）。
Ｃ１８Ｈ２４ＦＮ５Ｏ２・ＨＣＯＯＨ（親質量，計算値）［３６１］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３６２
ＬＣ  Ｒｔ＝２．３２分（１０分間の方法，メタノール勾配）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール，δ）：  １．８４（ｍ，３Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．７４  Ｈｚ），３．０５−３．３４（ｍ，７Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．４５−８．５４（ｍ，２Ｈ）。
【０６６２】
実施例４００
Ｎ−［４−フルオロ−５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩
【０６６３】
【化８７】
2011528372.tif 000200
ＤＣＥ（２ｍＬ）中の４−ピロリジン−１−イル−酪酸塩酸塩（３０８ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ，１．３当量）の懸濁液に、ＣＤＩ（２４８ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ，１．２５当量）を加えた。アミノ酸が完全に活性化するまで、その混合物を４０℃において２時間にわたって撹拌した。４−フルオロ−５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２５５ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ，１当量）およびＤＣＥ（２ｍＬ）を加え、その反応物を４０℃において一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣで精製することにより、Ｎ−［４−フルオロ−５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩（２６４．４ｍｇ，６２％）を固体として得た。
Ｃ１７Ｈ２２ＦＮ５Ｏ２・ＨＣＯＯＨ（親質量，計算値）［３４７］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４８
ＬＣ  Ｒｔ＝２．１２分（１０分間の方法，メタノール勾配）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール，δ  ）：  ２．０２−２．１４（ｍ，６Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．５２  Ｈｚ），３．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ８．０１），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．３９（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｍ，１Ｈ）。
【０６６４】
実施例４０１
Ｎ−［４−フルオロ−５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩
【０６６５】
【化８８】
2011528372.tif 000201
ＤＣＥ（４ｍＬ）中の３−メチル−４−ピペリジン−１−イル−酪酸（５４３ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ，１．２当量）の懸濁液に、ＣＤＩ（４１５ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ，１．２５当量）を加えた。アミノ酸が完全に活性化するまで、その混合物を４０℃において１．５時間にわたって撹拌した。４−フルオロ−５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン塩酸塩（５００ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ，１．０当量）、Ｅｔ３Ｎ（０．５７ｍＬ，４．０９ｍｍｏｌ，２当量）およびＤＣＥ（４ｍＬ）を加え、その反応混合物を室温において２日間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をＣ１８逆相クロマトグラフィ（水／ＭｅＯＨ０．１％ＨＣＯＯＨ９０：１０）で精製することにより、Ｎ−［４−フルオロ−５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩（４５６ｍｇ，５３％）を固体として得た。
Ｃ１９Ｈ２６ＦＮ５Ｏ２・ＨＣＯＯＨ（親質量，計算値）［３７５］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７６．
ＬＣ  Ｒｔ＝２．５７分（１０分間の方法，メタノール勾配）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール，δ  ）：  １．１４（ｄ，３Ｈ，Ｊ  ＝  ６．６３  Ｈｚ），１．６７（ｂｒｓ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．６９（ｍ，３Ｈ），３．００−３．４４（ｍ，６Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．７８  Ｈｚ，Ｊ  ＝  ２．５４），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｍ，１Ｈ）。
【０６６６】
実施例４０２
Ｎ−［４−フルオロ−５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩
【０６６７】
【化８９】
2011528372.tif 000202
ＤＣＥ（４ｍＬ）中の３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−酪酸（６３６ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ，１．５当量）の懸濁液に、ＣＤＩ（６０２ｍｇ，３．７１ｍｍｏｌ，１．４５当量）を加えた。アミノ酸が完全に活性化するまで、その混合物を４０℃において１．５にわたって撹拌した。４−フルオロ−５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン塩酸塩（５００ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ，１．０当量）、Ｅｔ３Ｎ（０．５７ｍＬ，４．０９ｍｍｏｌ，２．０当量）およびＤＣＥ（４ｍＬ）を加え、その反応物を室温において２日間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をＣ１８逆相クロマトグラフィ（水／ＭｅＯＨ０．１％ＨＣＯＯＨ９０：１０）で精製することにより、Ｎ−［４−フルオロ−５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩（４１８ｍｇ，５０％）を固体として得た。
Ｃ１８Ｈ２４ＦＮ５Ｏ２・ＨＣＯＯＨ（親質量，計算値）［３６１］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３６２
ＬＣ  Ｒｔ＝２．２７分（１０分間の方法，メタノール勾配）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール，δ）：  １．１７（ｄ，３Ｈ，Ｊ  ＝  ６．７０  Ｈｚ），２．０９（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．６５（ｍ，３Ｈ），３．１−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｂｒｓ，４Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．６９  Ｈｚ，Ｊ  ＝  ２．５１  Ｈｚ），８．４８（ｍ，２Ｈ）。
【０６６８】
実施例４０３
３−メチル−Ｎ−［５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミド
【０６６９】
【化９０】
2011528372.tif 000203
窒素雰囲気下のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−酪酸（１３５ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ，１．３当量）の懸濁液に、塩化オキサリル（５３μＬ，０．６３ｍｍｏｌ，１．２６当量）およびＤＭＦ（触媒量）を加えた。アミノ酸が完全に活性化するまで、その反応混合物を室温において１時間にわたって撹拌した。５−アミノ−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。その反応物を室温において一晩撹拌した。ＨＣｌ（ジエチルエーテル中の２Ｎ溶液，０．５ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ，２．０当量）を加え、脱保護が完了するまで、その反応混合物を室温において１０時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その混合物を分取ＨＰＬＣの後、シリカクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中の２Ｎ  ＮＨ３１００：０から９０：１０）で精製することにより、３−メチル−Ｎ−［５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミド（５９ｍｇ，３６％）を固体として得た。
Ｃ１８Ｈ２５Ｎ５Ｏ質量（計算値）［３２７］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３２８
Ｌｃ  Ｒｔ＝０．２０分（１０分間の方法，メタノール勾配）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール，δ）：  １．０３（ｄ，３Ｈ，Ｊ  ＝  ６．３６  Ｈｚ），１．８０（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．６８（ｍ，１３Ｈ），６．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｍ，１Ｈ）。
【０６７０】
実施例４０４
３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（５−キノリン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ブチルアミド
【０６７１】
【化９１】
2011528372.tif 000204
窒素雰囲気下のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−酪酸（１３５ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ，１．３当量）の懸濁液に、塩化オキサリル（５３μＬ，０．６３ｍｍｏｌ，１．２６当量）およびＤＭＦ（触媒量）を加えた。アミノ酸が完全に活性化するまで、その反応混合物を室温において１時間にわたって撹拌した。５−アミノ−３−キノリン−３−イル−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。その反応物を室温において一晩撹拌した。ＨＣｌ（ジエチルエーテル中の２Ｎ溶液，０．５ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ，２．０当量）を加え、Ｂｏｃ脱保護が完了するまで、その反応混合物を室温において１０時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その混合物をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣの後、シリカクロマトグラフィカラム（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中の２Ｎ  ＮＨ３１００：０から９０：１０）で精製することにより、３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（５−キノリン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ブチルアミド（６０．４ｍｇ，３３％）を固体として得た。
Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ質量（計算値）［３６３］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３６４
Ｌｃ  Ｒｔ＝０．９８分（１０分間の方法，メタノール勾配）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール，δ）：  ０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ  ＝  ６．９６  Ｈｚ），１．７１（ｍ，４Ｈ），２．０９−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．３７−２．５７（ｍ，６Ｈ），６．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．９７−８．０７（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．４３  Ｈｚ，Ｊ  ＝  １．６４  Ｈｚ）。
【０６７２】
実施例４０５
３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（５−キノリン−６−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ブチルアミド
【０６７３】
【化９２】
2011528372.tif 000205
窒素雰囲気下のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−酪酸（１３５ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ，１．３当量）の懸濁液に、塩化オキサリル（５３μＬ，０．６３ｍｍｏｌ，１．２６当量）およびＤＭＦ（触媒量）を加えた。アミノ酸が完全に活性化するまで、その反応混合物を室温において１時間にわたって撹拌した。５−アミノ−３−キノリン−６−イル−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。その反応物を室温において一晩撹拌した。ＨＣｌ（ジエチルエーテル中の２Ｎ溶液，０．５ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ，２．０当量）を加え、脱保護が完了するまで、その反応混合物を室温において１０時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その混合物をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ、次いで、ＳｉＯ２カラム（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中の２Ｎ  ＮＨ３１００：０から９０：１０）で精製することにより、３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（５−キノリン−６−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ブチルアミド（８４．４ｍｇ，４６％）を固体として得た。
Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ質量（計算値）［３６３］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３６４
Ｌｃ  Ｒｔ＝１．３８分（１０分間の方法，メタノール勾配）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール，δ）：  １．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ  ＝  ６．７０  Ｈｚ），１．８０（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．４１（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．６７（ｍ，６Ｈ），６．９３（ｂｒｓ，ｍ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｍ，２Ｈ），８．６３（ｍ，１Ｈ），９．２３（ｍ，１Ｈ）。
【０６７４】
実施例４０６
Ｎ−［５−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミド
【０６７５】
【化９３】
2011528372.tif 000206
窒素雰囲気下のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−酪酸（１３５ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ，１．３当量）の懸濁液に、塩化オキサリル（５３μｌ，０．６３ｍｍｏｌ，１．２６当量）およびＤＭＦ（触媒量）を加えた。アミノ酸が完全に活性化するまで、その反応混合物を室温において１時間にわたって撹拌した。５−アミノ−３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。その反応物を室温において一晩撹拌した。ＨＣｌ（ジエチルエーテル中の２Ｎ溶液，０．５ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ，２．０当量）を加え、脱保護が完了するまで、その反応混合物を室温において１０時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その混合物をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ、次いで、ＳｉＯ２カラム（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中の２Ｎ  ＮＨ３１００：０から９０：１０）で精製することにより、Ｎ−［５−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミド（６３．３ｍｇ，３７％）を固体として得た。
Ｃ１８Ｈ２５Ｎ５Ｏ質量（計算値）［３４３］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４４
Ｌｃ  Ｒｔ＝０．８８分（１０分間の方法，メタノール勾配）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）：  １．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．６２  Ｈｚ），１．８２（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．４７−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．４８（ｍ，５Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｍ，１Ｈ）。
【０６７６】
実施例４０７
Ｎ−［５−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩
【０６７７】
【化９４】
2011528372.tif 000207
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の４−ピペリジン−１−イル−酪酸塩酸塩（１６４ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ，１．５当量）の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（１１０μＬ，０．７９ｍｍｏｌ，１．５当量）およびＣＤＩ（１１１ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，１．３０当量）を加え、アミノ酸が完全に活性化するまで、その混合物を室温において１時間にわたって撹拌した。５−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、その反応物を室温において３時間、次いで、５０℃において一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製することにより、Ｎ−［５−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩（６１ｍｇ，２９％）を固体として得た。
Ｃ１８Ｈ２５Ｎ５Ｏ２・ＨＣＯＯＨ質量（親，計算値）［３４３］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４４
ＬＣ  Ｒｔ＝０．１８，０．８７分（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール，δ）：  １．６５（ｍ，２Ｈ）；  １．８６（ｍ，４Ｈ）；  ２．０９（ｍ，２Ｈ）；  ２．５８（ｍ，２Ｈ）；  ３．１２（ｍ，６Ｈ）；  ３．９２（ｍ，３Ｈ）；  ６．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）；  ７．６６（ｍ，１Ｈ）；  ８．１８（ｍ，１Ｈ）；  ８．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０６７８】
実施例４０８
Ｎ−［５−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩
【０６７９】
【化９５】
2011528372.tif 000208
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の４−ピロリジン−１−イル−酪酸塩酸塩（１５３ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ，１．５当量）の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（１１０μＬ，０．７９ｍｍｏｌ，１．５当量）およびＣＤＩ（１１１ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，１．３０当量）を加え、アミノ酸が完全に活性化するまで、その混合物を室温において１時間にわたって撹拌した。５−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、その反応物を室温において３時間、次いで、５０℃において一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製することにより、Ｎ−［５−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩（４３ｍｇ，２２％）を固体として得た。
Ｃ１７Ｈ２３Ｎ５Ｏ２・ＨＣＯＯＨ（親質量，計算値）［３２９］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３３０
ＬＣ  Ｒｔ＝０．２０，０．６３分（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール，δ）：  ２．０９（ｍ，６Ｈ）；  ２．５８（ｍ，２Ｈ）；  ３．２６（ｍ，２Ｈ）；  ３．３８（ｍ，４Ｈ）；  ３．９４（ｓ，３Ｈ）；  ６．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）；  ７．７０（ｍ，１Ｈ）；  ８．２１（ｍ，１Ｈ）；  ８．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０６８０】
実施例４０９
Ｎ−［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミド
【０６８１】
【化９６】
2011528372.tif 000209
ＤＣＥ（２ｍＬ）中の４−ピロリジン−１−イル−酪酸塩酸塩（１６３ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，１．５当量）の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（１１７μｌ，０．８４ｍｍｏｌ，１．５当量）およびＣＤＩ（１１８ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ，１．３０当量）を加え、アミノ酸が完全に活性化するまで、その混合物を室温において１時間にわたって撹拌した。５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、その反応物を室温において３時間、次いで、５０℃において一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／２Ｎ  ＮＨ３を含むＭｅＯＨ１００：０から９０：１０）で精製することにより、Ｎ−［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミド（３０ｍｇ，１７％）を固体として得た。
Ｃ１６Ｈ２０ＦＮ５Ｏ質量（計算値）［３１７］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３１８
ＬＣ  Ｒｔ＝０．２０，１．００分（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）：  １．６０（ｍ，２Ｈ）；  １．７８（ｍ，４Ｈ）；  ２．０１（ｍ，２Ｈ）；  ２．５０（ｍ，２Ｈ）；  ３．０７（ｍ，４Ｈ）；  ６．７７（ｂｒｓ，１Ｈ）；  ７．３２（ｍ，１Ｈ）；  ８．０９（ｍ，１Ｈ）；  ８．２０（ｍ，１Ｈ）；  ８．２９（ｓ，１Ｈ）。
【０６８２】
実施例４１０
Ｎ−［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
【０６８３】
【化９７】
2011528372.tif 000210
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の４−ピペリジン−１−イル−酪酸塩酸塩（０．８０ｇ，３．８６ｍｍｏｌ，１．３当量）の懸濁液に、ＣＤＩ（０．６０ｇ，３．７ｍｍｏｌ，１．２５当量）を加え、その混合物を撹拌し、２時間にわたって４０℃で加熱した。５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（０．６０ｇ，２．９７ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、その反応物を室温において１時間、次いで、５０℃において一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その粗生成物をＭｅＯＨに溶解し、ＮＨ２カートリッジ上に充填した。生成物を含む画分を回収し、蒸発させた。
【０６８４】
その粗生成物をシリカカラム（ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ，２Ｎ  ＮＨ３  １００：０から８０：２０）で精製することにより、Ｎ−［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド（６５０ｍｇ，６６％）を固体として得た。
Ｃ１７Ｈ２２ＦＮ５Ｏ質量（計算値）［３３１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３３２
ＬＣ  Ｒｔ＝１．７７分，（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール，δ）：  １．６４（ｍ，２Ｈ）；  １．８１（ｍ，４Ｈ）；  ２．０６（ｍ，２Ｈ）；  ２．５６（ｍ，２Ｈ）；  ３．０３（ｍ，６Ｈ）；  ６．８９（ｂｒｓ，１Ｈ）；  ７．４１（ｍ，１Ｈ）；  ８．１８（ｍ，１Ｈ）；  ８．３０（ｍ，１Ｈ）。
【０６８５】
実施例４１１
２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（５−キノリン−６−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ブチルアミドギ酸塩
【０６８６】
【化９８】
2011528372.tif 000211
２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−酪酸塩酸塩（１００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ，１．０当量）を窒素雰囲気下でＭｅＣＮに懸濁した。塩化オキサリル（５２μＬ，０．６１ｍｍｏｌ，１．０５当量）を加えた後、１滴のＤＭＦを加えた。１時間にわたって撹拌した後、その酸から対応する塩化アシルへの変換が完了し、５−アミノ−３−キノリン−６−イル−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを加えた（１６０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ，１．０当量）。その反応物を室温において一晩撹拌した。ＨＣｌ（ジエチルエーテル中の２Ｎ溶液，０．３５ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ，１．２当量）を加え、室温において一晩撹拌した後、脱保護が完了した。溶媒を蒸発させた後、その混合物をＡｃＯＥｔとＮａＨＣＯ３飽和水溶液とに分配し、有機相を回収し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣで精製することにより、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（５−キノリン−６−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ブチルアミド（４７０ｍｇ，５８％）を固体として得た。
Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ・ＨＣＯＯＨ（親質量，計算値）［３６３］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３６４
Ｌｃ  Ｒｔ＝１．３３分（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ−クロロホルム，δ）：  １．１１（ｄ，Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，３Ｈ）；  １．５８（ｍ，１Ｈ）；  １．７２（ｍ，４Ｈ）；  １．８４（ｍ，１Ｈ）；  ２．６０（ｍ，３Ｈ）；  ２．６６（ｍ，４Ｈ）；  ７．０６（ｂｒｓ，１Ｈ）；  ７．６３（ｄｄ，Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，１Ｈ）；  ７．７５（ｄｄ，Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，１Ｈ）；  ８．００（ｄｄ，Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，２Ｈ）；  ８．２３（ｓ，１Ｈ）；  ８．６６（ｓ，１Ｈ）；  ９．２８（ｓ，１Ｈ）；  １０．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０６８７】
実施例４１２
３−メチル−Ｎ−［５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
【０６８８】
【化９９】
2011528372.tif 000212
４−ピペリジン−１−イル−酪酸塩酸塩（１１４ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ，１．５当量）を窒素下でＭｅＣＮに懸濁した。塩化オキサリル（４４μＬ，０．５２ｍｍｏｌ，１．４５当量）を加えた後、１滴のＤＭＦを加えた。１時間にわたって撹拌した後、その酸から対応する塩化アシルへの変換が完了し、５−アミノ−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを加えた（９４ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，１．０当量）。その反応物を室温において一晩撹拌した。次いで、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中の２Ｎ溶液，０．３５ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ，１．２当量）を加え、室温において一晩撹拌した後、脱保護が完了した。溶媒を蒸発させた後、その混合物を４ｍＬの２Ｎメタノール性アンモニアに溶解し、溶媒を蒸発させた。次いで、その粗材料をシリカカラム（ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ，２Ｎ  ＮＨ３１００：０から９５：５）で精製することにより、３−メチル−Ｎ−［５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド（２４ｍｇ，２０％）を固体として得た。
Ｃ１９Ｈ２７Ｎ５Ｏ質量（計算値）［３４１］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４２
Ｌｃ  Ｒｔ＝０．２２，０．４８分（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール，δ）：  ０．９１（ｄ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，３Ｈ）；  １．３６（ｍ，２Ｈ）；  １．５１（ｍ，２Ｈ）；  ２．０３−２．４４（ｍ，８Ｈ）；  ２．４６（ｓ，３Ｈ）；  ６．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）；  ７．２８（ｍ，１Ｈ）；  ７．９３（ｍ，１Ｈ）；  ８．６５（ｓ，１Ｈ）。
【０６８９】
実施例４１３
Ｎ−［４−フルオロ−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミド塩酸塩
【０６９０】
【化１００】
2011528372.tif 000213
ＤＣＥ（６ｍＬ）中の３−メチル−４−ピペリジン−１−イル−酪酸塩酸塩（４５２ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ，１．５当量）の懸濁液に、ＣＤＩ（３２９ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ，１．３当量）を加えた。アミノ酸が完全に活性化するまで、その混合物を室温において撹拌した。４−フルオロ−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（３００ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、その反応物を４０℃において一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカカラム（溶出剤ＤＣＭ／２Ｎ  ＮＨ３を含むＭｅＯＨ１００：０から９：１）で精製した。得られた生成物をＭｅＣＮから結晶化させた。その純粋な生成物をＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨ中の２Ｎ  ＨＣｌ（８４μＬ，１．２当量）を加え、溶媒を蒸発させることにより、Ｎ−［４−フルオロ−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミド塩酸塩（５２ｍｇ，９％）を固体として得た。
Ｃ１７Ｈ２２ＦＮ５Ｏ  ＨＣｌ（親質量，計算値）［３３１］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３３２
Ｌｃ  Ｒｔ＝０．２１分（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：  １．７４（ｍ，４Ｈ）；  １．８０（ｍ，２Ｈ）；  ２．３８（ｍ，２Ｈ）；  ２．４９（ｓ，３Ｈ）；  ２．６７（ｍ，６Ｈ）；  ７．３７（ｍ，１Ｈ）；  ７．９３（ｍ，１Ｈ）；  ８．７６（ｍ，１Ｈ）；  １０．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０６９１】
実施例４１４
Ｎ−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミド
【０６９２】
【化１０１】
2011528372.tif 000214
ＤＣＥ（１５ｍＬ）中の４−ピロリジン−１−イル−酪酸塩酸塩（０．７３ｇ，３．８０ｍｍｏｌ，１．３当量）の懸濁液に、ＣＤＩ（０．５９ｇ，３．６５ｍｍｏｌ，１．２５当量）を加え、その混合物を撹拌し、２時間にわたって４０℃で加熱した（反応サンプルをＭｅＯＨでクエンチして、酸の完全な活性化をＬＣＭＳ解析によって確かめた）。次いで、５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（０．５６ｇ，２．９３ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、その反応物を室温において１時間、次いで、５０℃において一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＭｅＯＨに溶解し、ＮＨ２カートリッジ上に充填した。生成物を含む画分を回収し、蒸発させた。その粗生成物をシリカカラム（ＣＨ３ＣＮ：ＭｅＯＨ，２Ｎ  ＮＨ３）で精製した。
収率：７０％，６７０ｍｇ
Ｃ１７Ｈ２３Ｎ５Ｏ２質量（計算値）［３２９．４１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３３０．０８
ＬＣ  Ｒｔ＝２．０５分，１００％（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール，δ）：  １．８４（ｍ，４Ｈ）；  １．９４（ｍ，２Ｈ）；  ２．４５（ｍ，２Ｈ）；  ２．６５（ｍ，６Ｈ）；  ３．９４（ｍ，３Ｈ）；  ６．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）；  ６．８７（ｍ，１Ｈ）；  ７．９６（ｍ，１Ｈ）；  ８．４６（ｍ，１Ｈ）。
【０６９３】
実施例４１５
Ｎ−［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩
【０６９４】
【化１０２】
2011528372.tif 000215
ＤＣＥ（４ｍＬ）中の３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−酪酸（４２９ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ，１．５当量）の懸濁液に、ＣＤＩ（３２４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ，１．４５当量）を加えた。アミノ酸が完全に活性化するまで、その混合物を４０℃において１．５時間にわたって撹拌した。５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２４５ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ，１．０当量）およびＤＣＥ（４ｍＬ）を加え、その反応混合物を４０℃において１２時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製することにより、Ｎ−［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩（１２５ｍｇ，２５％）を固体として得た。
Ｃ１７Ｈ２２ＦＮ５Ｏ・ＨＣＯＯＨ（親質量，計算値）［３３１］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３３２．
ＬＣ  Ｒｔ＝１．６８分（１０分間の方法，メタノール勾配）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール，δ  ）：  １．１４（ｄ，３Ｈ，Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），２．１０（ｍ，４Ｈ）；  ２．４８−２．６９（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ）；  ８．３０（ｍ，１Ｈ）；  ８．４６（ｓ，１Ｈ）。
【０６９５】
実施例４１６
Ｎ−［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩
【０６９６】
【化１０３】
2011528372.tif 000216
ＤＣＥ（４ｍＬ）中の３−メチル−４−ピペリジン−１−イル−酪酸（４５６ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ，１．５当量）の懸濁液に、ＣＤＩ（３２４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ，１．４５当量）を加えた。アミノ酸が完全に活性化するまで、その混合物を４０℃において１．５時間にわたって撹拌した。５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２４５ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ，１．０当量）およびＤＣＥ（４ｍＬ）を加え、その反応混合物を４０℃において１２時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製することにより、Ｎ−［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミドギ酸塩（２７２ｍｇ，５０％）を固体として得た。
Ｃ１８Ｈ２４ＦＮ５Ｏ・ＨＣＯＯＨ（親質量，計算値）［３４５］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４６．
ＬＣ  Ｒｔ＝１．９５分（１０分間の方法，メタノール勾配）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール，δ  ）：  １．１３（ｄ，３Ｈ，Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．９７−３．３６（ｍ，６Ｈ），６．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｍ，１Ｈ）；  ８．４９（ｓ，１Ｈ）。
【０６９７】
実施例４１７
２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−Ｎ−（５−キノリン−６−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ブチルアミド
【０６９８】
【化１０４】
2011528372.tif 000217
２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−酪酸塩酸塩（１７１ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ，１．５当量）を窒素下で乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）に懸濁した。エチル−ジイソプロピル−アミン（１３５μＬ，０．７８ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた後、塩化オキサリル（６３μＬ，０．７５ｍｍｏｌ，１．４５当量）および１滴のＤＭＦを加えた。２時間にわたって撹拌した後、その酸から対応する塩化アシルへの変換が完了し、５−アミノ−３−キノリン−６−イル−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを加えた（１６０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ，１．０当量）。その反応物を室温において一晩撹拌した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温において２時間にわたって撹拌した後、脱保護が完了した。溶媒を蒸発させた後、その混合物を分取ＨＰＬＣで精製することにより、２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−Ｎ−（５−キノリン−６−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ブチルアミドギ酸塩を得た。その生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２×５ｍＬ）およびブライン（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、真空中で蒸発させることにより、２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−Ｎ−（５−キノリン−６−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ブチルアミド（１３５ｍｇ，６９％）を固体として得た。
Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ質量（計算値）［３７７］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７８
Ｌｃ  Ｒｔ＝１．４３分（１０分間の方法）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ４−メタノール，δ）：  １．２５（ｄ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，３Ｈ）；  １．４７（ｍ，２Ｈ）；  １．６１（ｍ，４Ｈ）；  １．６９（ｍ，１Ｈ）；  １．９６（ｍ，１Ｈ）；  ２．４７（ｍ，７Ｈ）；  ６．９６（ｂｒｓ，１Ｈ）；  ７．６５（ｍ，１Ｈ）；  ７．７９（ｍ，１Ｈ）；  ８．０（ｍ，２Ｈ）；  ８．６２（ｍ，１Ｈ）；  ９．２２（ｍ，１Ｈ）。
【０６９９】
生物学的活性
アルファ７ニコチン性アセチルコリンレセプターのクローニングおよびアルファ７ｎＡＣｈＲを発現する安定した組換え細胞株の作製
アルファ７ニコチン性アセチルコリンレセプターをコードする完全長ｃＤＮＡを、標準的な分子生物学手法を用いてラット脳ｃＤＮＡライブラリーからクローニングした。次いで、ラットＧＨ４Ｃ１細胞をそのラットレセプターでトランスフェクトし、クローン化し、細胞内カルシウム濃度の変化を測定するＦＬＩＰＲアッセイを用いて機能性アルファ７ニコチン性レセプターの発現について解析した。アゴニスト（ニコチン）を適用したときに最高のカルシウム媒介性蛍光シグナルを示す細胞クローンをさらにサブクローン化し、続いて、テキサスレッド標識α−ブンガロトキシン（ＢｇＴＸ）で染色することにより、アルファ７ニコチン性アセチルコリンレセプター発現のレベルおよび均一性を、共焦点顕微鏡を用いて解析した。次いで、３つの細胞株を増殖させ、１つを薬理学的に特徴づけた（下記の表４を参照のこと）後、化合物スクリーニングのために使用した。
【０７００】
【表４】
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１次スクリーニングのための機能的ＦＬＩＰＲアッセイの開発
アルファ７ニコチン性アセチルコリンレセプターをスクリーニングするために、安定した組換えＧＨ４Ｃ１細胞株を用いる、頑強な機能的ＦＬＩＰＲアッセイ（Ｚ’＝０．６８）を開発した。このＦＬＩＰＲ系によって、Ｃａ２＋感受性蛍光色素（例えば、Ｆｌｕｏ４）を用いて生細胞におけるリアルタイムのＣａ２＋濃度の変化を測定することが可能である。この装置は、ＧＨ４Ｃ１細胞において安定して発現されるアルファ７ｎＡＣｈＲチャネルに対するアゴニストおよびアンタゴニストについてスクリーニングすることを可能にする。
【０７０１】
細胞培養
ラット−アルファ７−ｎＡＣｈＲで安定的にトランスフェクトされたＧＨ４Ｃ１細胞（上記を参照のこと）を用いた。これらの細胞は、接着性に乏しいので、フラスコおよびプレートをポリ−Ｄ−リジンで前処理した。細胞を、３０ｍｌの培地で満たされた１５０ｃｍ２Ｔ−フラスコ内で、３７℃および５％ＣＯ２において生育する。
【０７０２】
データ解析
シグモイド型濃度反応（可変勾配（ｖａｒｉａｂｌｅ  ｓｌｏｐｅ））式：
Ｙ＝最小値（Ｂｏｔｔｏｍ）＋（（最大値（Ｔｏｐ）−最小値）／（１＋（（ＥＣ５０／Ｘ）＾Ｈｉｌｌ勾配））
を使用するＩＤＢＳ  ＸＬｆｉｔ４．１ソフトウェアパッケージを用いて、ＥＣ５０およびＩＣ５０値を計算した。
【０７０３】
アッセイの検証
アルファ７ｎＡＣｈＲアゴニストであるニコチン、シチシン、ＤＭＰＰ、エピバチジン、コリンおよびアセチルコリンを用いて、機能的ＦＬＩＰＲアッセイを検証した。０．００１〜３０マイクロＭの濃度範囲において、濃度反応曲線を得た。得られたＥＣ５０値を表２に列挙し、アゴニストの得られた順位は、公開されているデータ（Ｑｕｉｋら、１９９７，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５１，４９９−５０６）と一致する。
【０７０４】
１０マイクロＭという競合するニコチン濃度とともに１マイクロＭ〜０．０１ｎＭの濃度範囲において使用した特異的アルファ７ｎＡＣｈＲアンタゴニストＭＬＡ（メチルリカコニチン）を用いて、このアッセイをさらに検証した。ＩＣ５０値は、９つの独立した実験において１．３１±０．４３ｎＭと計算された。
【０７０５】
選択性を試験するための機能的ＦＬＩＰＲアッセイの開発
アルファ１（筋肉）およびアルファ３（神経節）ｎＡＣｈレセプターならびに構造上関連する５−ＨＴ３レセプターに対する化合物の選択性を試験するために、機能的ＦＬＩＰＲアッセイを開発した。横紋筋肉腫由来ＴＥ６７１細胞株において天然に発現されるアルファ１レセプターにおいて活性を測定する場合、膜電位感受性色素を用いるアッセイが使用され、一方、アルファ３選択性は、未処理のＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞株を用いるカルシウムモニタリングアッセイによって測定された。５−ＨＴ３レセプターに対する選択性を試験するために、ＨＥＫ２９３細胞においてヒト５−ＨＴ３Ａレセプターを発現する組換え細胞株を構築し、カルシウムモニタリングＦＬＩＰＲアッセイを使用した。
【０７０６】
化合物のスクリーニング
アルファ７ｎＡＣｈＲを発現する安定な組換えＧＨ４Ｃ１細胞株を使用する機能的ＦＬＩＰＲ１次スクリーニングアッセイを用いて、化合物を試験した。濃度反応曲線を作成することによって、同定されたヒットをさらに検証した。機能的ＦＬＩＰＲスクリーニングアッセイにおいて測定された実施例１〜４１７の化合物の力価は、１０ｎＭ〜１０マイクロＭに及ぶことが見出され、大部分は、１００ｎＭ〜５マイクロＭの範囲の力価を示した。
【０７０７】
これらの化合物は、アルファ１ｎＡＣｈＲ、アルファ３ｎＡＣｈＲおよび５ＨＴ３レセプターに対して選択的であることも証明された。
【０７０８】
本発明者らは、本発明のいくつかの実施形態を説明してきたが、本発明者らの基本的な実施例を変更することにより、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態が提供され得ることは明らかである。ゆえに、本発明の範囲が、例として示されてきた特定の実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されると認識される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
2011528372.tif 000241
【図５】
2011528372.tif 000242
【図６】
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【図７】
2011528372.tif 000244
【図８】
2011528372.tif 000245
【図９】
2011528372.tif 000246
【図１０】
2011528372.tif 000247
【図１１】
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【図１２】
2011528372.tif 000249
【図１３】
2011528372.tif 000250
【図１４】
2011528372.tif 000251
【図１５】
2011528372.tif 000252
【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
2011528372.tif 000256
【国際調査報告】
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