(57)【要約】  本発明は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）および／または過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を患っている患者を治療するための、メサラミンまたはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグと、リファキシミンまたはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグとの医薬用組み合わせに関する。本発明はまた、メサラミンとリファキシミンの相加および／または相乗的組み合わせに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−ＡＳＡ誘導体と、抗感染剤とからなる医薬組み合わせ。
【請求項２】
メサラジン、オサラジン、スルファサラジンおよびバルサラジンからなる群より選択される、請求項１に記載の５−ＡＳＡ。
【請求項３】
リファキシミン、メトロニダゾールおよびシプロフロキシンからなる群より選択される、請求項１に記載の抗炎症剤。
【請求項４】
メサラミン、その医薬上許容される塩、エナンチオマー、多形体または代謝産物と、リファキシミン、その医薬上許容される塩、エナンチオマー、多形体または代謝産物とからなる、医薬組み合わせ。
【請求項５】
メサラミンの用量が一日当たり０．８−４．８ｇの範囲にある、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
リファキシミンの量が一日当たり０．２−１．８ｇの範囲にある、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項７】
メサラミン、その医薬上許容される塩、エナンチオマー、多形体または代謝産物と、リファキシミン、その医薬上許容される塩、エナンチオマー、多形体または代謝産物とからなる、ＩＢＤ／ＩＢＳの治療用の調節放出性医薬組成物。
【請求項８】
メサラミン、その医薬上許容される塩、エナンチオマー、多形体または代謝産物と、リファキシミン、その医薬上許容される塩、エナンチオマー、多形体または代謝産物とからなり、所望により可溶化剤を含有してもよい、調節放出性剤形。
【請求項９】
可溶化剤がポロキサマーおよびＳＬＳからなる群より選択される、請求項８記載の調節放出性医薬組成物。
【請求項１０】
メサラミン、その医薬上許容される塩、エナンチオマー、多形体または代謝産物と、リファキシミン、その医薬上許容される塩、エナンチオマー、多形体または代謝産物とからなる調節放出性医薬組成物であって、薬物を結腸に約１０時間ないし約２０時間にわたって放出し、結腸における滞留時間が増加するように処方されている、医薬組成物。
【請求項１１】
剤形の胃腸管にある滞留時間の増加が生体接着性により達成される、上記した請求項のいずれかに記載の調節放出性医薬組成物。
【請求項１２】
メサラミン、その医薬上許容される塩、エナンチオマー、多形体または代謝産物と、リファキシミン、その医薬上許容される塩、エナンチオマー、多形体または代謝産物とからなり、ＧＩＴの下部末端で有効成分を放出するように腸溶コーティングポリマーで被覆されていてもよい、調節放出性医薬組成物。
【請求項１３】
腸溶コーティングポリマーが脂溶性ポリマーまたは親水性ポリマーからなる、請求項１１記載の調節放出性医薬組成物。
【請求項１４】
親水性ポリマーが、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、キサンタンガム、グアガム、ローカストビーンガム、アルギナート、カルボマー、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポビドン／酸化ポリエチレン、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマーからなる群より選択される、請求項１１記載の調節放出性医薬組成物。
【請求項１５】
疎水性放出成分が、ビーズワックス；脂肪酸；長鎖脂肪アルコール、グリセリド、硬化ヒマシ油のグリセリルエステル、鉱油、硬化植物油、アセチル化グリセリド；エチルセルロース、ステアリン酸、パラフィン、カルナバ蝋からなる群より選択される、請求項１１記載の調節放出性医薬組成物。
【請求項１６】
一日に１回または一日に２回の剤形である、上記した請求項のいずれかに記載の調節放出性剤形。
【請求項１７】
（ａ）一定量のメサラミン、その医薬上許容される塩、エナンチオマー、多形体または代謝産物、および
（ｂ）一定量のリファキシミン、その医薬上許容される塩、エナンチオマー、多形体または代謝産物を投与することによる、ＩＢＳ／ＩＢＤの治療方法。
【請求項１８】
ＩＢＳ／ＩＢＤの治療が、クローン病および潰瘍性結腸炎の治療を包含する、請求項１７記載の治療方法。
【請求項１９】
以下の２つの成分（ａ）および（ｂ）：
（ａ）一定量のメサラミン、その医薬上許容される塩、エナンチオマー、多形体または代謝産物、および
（ｂ）一定量のリファキシミン、その医薬上許容される塩、エナンチオマー、多形体または代謝産物
および医薬上許容される担体を含む、組成物を投与することによる、ＩＢＳ／ＩＢＤの治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メサラミン（Mesalamine）またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグと、リファキシミン（Rifaximin）またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグとの、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）および／または過敏性腸症候群（ＩＢＳ）に罹患している患者を治療するための医薬用組み合わせに関する。本発明はまた、メサラミンとリファキシミンの相加および／または相乗的組み合わせ体に関する。このような好ましい相乗的組み合わせは過敏性腸症候群および炎症性腸疾患に罹患している対象を治療するのに有用である。
【背景技術】
【０００２】
メサラミンまたは５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）としても知られているメサラジン（Mesalazine）は消化管の炎症（クローン病）および軽度ないし中程度の潰瘍性結腸炎を処置するのに用いられる抗炎症薬である。メサラジンは、腸の中で代謝される腸特異的アミノサリチル酸薬であり、腸で優勢的に作用し、そのため全身性の副作用がほとんどない。メサラジンは腸粘膜上で抗炎症活性を有するため、クローン病および潰瘍性結腸炎を治療するのに用いられる。
【０００３】
アサコール（Asacol）、ペンタサ（Pentasa）、リアルダ（Lialda）、カナサ（Canasa）などの数種のメサラミン製剤が現在市販されている。アサコールはＤＲ錠（２ｘ４００ｍｇ、ＴＩＤ、総用量２．４ｇ）である。ペンタサはＣＲカプセル錠（２５０および５００ｍｇ、ＱＩＤ、総用量４ｇ）である。リアルダは修飾放出（遅延放出および制御放出、２ｘ１２００ｍｇ、ＯＤ、総用量２．４ｇ）の錠剤である。カサナは肛門座薬（５００ｍｇ、ＢＩＤおよび１０００ｍｇ、ＱＤ）である。
【０００４】
メサラミンの作用機序は完全に理解されているわけではないが、局所的であるようである。シクロオキシゲナーゼ経路、すなわち、プロスタノイドと、リポオキシゲナーゼ経路、すなわち、ロイコトリエン（ＬＴ）およびヒドロキシエイコサテトラエン酸（ＨＥＴＥ）の両方の経路を介するアラキドン酸（ＡＡ）代謝物の粘膜生成が、慢性の炎症性腸障害の患者にて強化され、メサラミンが結腸でのシクロオキシゲナーゼを遮断し、プロスタグランジン（ＰＧ）生成を阻害することで炎症を抑えることが可能である。最新のデータもまた、メサラミンが、多数の炎症性蛋白の遺伝子の転写を調節する核転写因子である、ＮＦκＢの活性化を阻害しうることを示唆する。
【０００５】
さらに、米国特許第４６３２９２１号は、５−ＡＳＡと、１％水溶液にて８ないし１２の範囲にあるｐＨ値を付与する、生理学的かつ毒物学的に許容される基剤としての補助剤および緩衝剤の混合物とを混合することで易可溶性５−ＡＳＡ製剤を生成する方法を開示し、その得られた混合物は炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療に用いられる錠剤、フィルム錠、カプセル錠または坐薬を形成するための既知の方法にて処理される。
【０００６】
米国特許第４８８０７９４号は、本質的に、遊離５−ＡＳＡの医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体とを混合してなる組成物の有効量を経口投与し、有効量の該５−ＡＳＡの塩を患者の実質的部位に放出することを調節することを含む、ＩＢＤの治療方法を開示する。
【０００７】
米国特許第５０１３７２７号は、有効成分として、５−ＡＳＡまたは経口投与によりＩＢＤの治療を可能とするその医薬上許容される塩またはエステルを含有する医薬組成物を開示する。特定の遅延放出製剤およびその調製が開示されている。
【０００８】
抗生物質のリファキシミンは、イタリア特許第１１５４６５５号でイタリアで最初に開示された。Marchiらの関連する米国特許第４３４１７８５号は、抗菌活性を有するイミダゾ−リファミシン誘導体、およびその関連する製造方法を開示する。米国特許第’７８５号もまた、抗菌医薬組成物および該組成物を用いて胃腸管の抗菌性疾患を治療する方法を開示する。
【０００９】
リファキシミンは、本質的に、リファミシンと関連付けられる、非吸収性で非全身性の半合成抗生物質である。抗菌スペクトル（インビトロ）は大部分のグラム陽性およびグラム陰性菌、ならびに好気性菌と嫌気性菌の両方を包含する。リファキシミンは、特定の国で、その病因が、下痢の症状、改変した腸微生物叢、夏季下痢様エピソード、旅行時の下痢および腸炎；胃腸の手術で手術の前後での感染合併症の予防；および高アンモニア血症を伴う、一部または全体として、グラム陽性およびグラム陰性菌により維持される急性および慢性の腸感染による病状を治療するための協力薬として承認されている。該薬物は有意な副作用がないことも判明した。リファキシミンは、現在、「Xifaxan」のブランド名で旅行時の下痢用の２００ｍｇの錠剤として市販されている。
【００１０】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は慢性消耗性疾患である。慢性の腸炎症により特徴付けられ、急性攻撃と、それに続く一定期間の鎮静との間欠的なコースを示すことが多い。急性攻撃の間の臨床的徴候として、下痢、出血、腹痛、発熱、関節痛および体重減が挙げられる。これらの徴候は軽度から重度の範囲にあって、初期のわずかな不快感から徐々に、かつ微妙に発展してもよく、あるいはそれ自身突然に成熟した形態にて現れてもよい。ＩＢＤはそれ自体が種々の形態にて出現可能であり、その最も多くがクローン病および潰瘍性結腸炎である。これらの症状は、炎症パターンが消化管にて別個に分布するものであっても、共に臨床的徴候の観点から類似している。クローン病は腸の慢性貫壁性炎症であり、通常、不連続パターンにて消化管全体に影響を及ぼしうる。ＣＤの初期の位置はほとんどが下部回腸である。そこから、炎症が、典型的には、小腸の隣接する部分に向かって拡がる。しかしながら、結腸まで拡がることも多い。
【００１１】
潰瘍性結腸炎は結腸だけが影響を受ける慢性炎症性腸疾患であり、胃腸粘膜にて連続的な分布を示す。大抵の患者では、炎症の焦点は、結腸および直腸の末端部にある。ここを起点として、炎症が近位に拡がることも多い。重度の場合には、ほとんど、結腸全体が感染されており、「パンコリティス（pancolitis）」と称される。患者の約３０％はＵＣのこの重度の形態を患っている。
【００１２】
潰瘍性結腸炎およびクローン病は、管腔菌の濃度が最も高い胃腸管の領域に発生する。回腸末端部は管腔の内容物１グラムに付き１０７ないし１０８個の主に嫌気性菌を含有するのに対して、結腸はバクテロイデス属、クロストリジウム属、およびビフィオバクテリウム属が優勢して１０１１ないし１０１２個の細菌コロニー／グラムを有する。慢性腸炎症は、遺伝的に影響を受けやすい宿主での共生（通常は内因性）腸内細菌に対して過度に攻撃的な細胞が介在する免疫応答の結果である。過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の患者での腫脹および鼓腸、特に面倒な徴候は、小腸で細菌が増殖し過ぎることで生じると考えられる。ＩＢＳの患者の１０％ないし８４％は、ラクツロース呼吸試験により確認すると、小腸菌が異常増殖している。
【００１３】
個々の膜結合トール様受容体（ＴＬＲ−１〜９）は、各々、異なる菌産物を認識する。同様に、ＮＯＤ１およびＮＯＤ２受容体は、細胞内ペプチドグリカンと結合する。菌アジュバントとこれら受容体との結合は核因子−Ｂ（ＮＦ  Ｂ）、活性ＩＢＤおよび腸炎症実験にて見られる複数の炎症性分子の転写を開始する中枢シグナル伝達経路を活性化する。腸上皮細胞は構造的にＮＯＤ２を発現せず、ＴＬＲ−４の発現は低いが、これらの受容体は炎症性サイトカイン、特に腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）により活性ＩＢＤの間にＮＦ  Ｂ依存性作用機序を介してアップレギュレートされる。共生細菌は、通常、慢性腸炎症を生じさせる細胞媒介の免疫応答を推進する一定の抗原刺激を提供しうるが、古典的な病原菌がクローン病または潰瘍性結腸炎を惹起しうる可能性も残っている。
【００１４】
Balfourら１は、ＩＢＤの治療における抗生物質の使用を研究した。該研究は広域スペクトル抗生物質が選択的薬物よりもより効果的であると結論付けた。（慢性の細胞媒介の免疫応答を誘発することによりそこで）一定の免疫学的刺激を提供する共生の非病原性腸内細菌から由来の抗原およびアジュバントは、腸内細菌種の濃度を減少させることにより、あるいは抗生物質を用いることによって組織の細菌侵入を阻害することにより弱毒化され得る。
【００１５】
Shafranらは、クローン病を治療するためのリファキシミンの予備評価として非盲検実験を行った。リファキシミン２００ｍｇをクローン病の徴候のある患者に４ヶ月間投与し、その後７８％の患者が症状の改善を示した。それで、リファキシンはクローン病の治療に有用であることが明らかにされた。
【００１６】
Ginoeashettiらは、結腸疾患を患っている患者にリファキシミン４００ｍｇを一日に２回投与する実験を１０日間行い、出血頻度が減少することを見出した。それで、リファキシミンはＩＢＳの治療に有望な結果を示した。
【００１７】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、大抵の場合、筋けいれん、腹痛、腫脹、便秘および下痢より特徴付けられる障害である。ＩＢＳは多大な不快感および苦痛を惹起するが、いつまでも腸に悪影響をもたらすものではなく、癌などの重病に至らない。大部分の人々は食事、ストレス調整および処方薬でその症状を調整できる。しかしながら、ＩＢＳはある種の人を何もできない状態にする。彼らは働くことができず、社交行事に参加することもできず、近場への旅行もできない。Distruttiらの実験はＩＢＳがＧＩＴの炎症と関連することを示し、メサラミン誘導体の役割についての調査で腹部離脱応答および脊髄Ｃｆｏｓ発現による痛みを評価した。
【００１８】
メサラミンおよびリファキシミンは、ＩＢＤ患者にある程度の症状の緩和を付与する２種類の異なる薬物である。メサラミンは炎症を治療し、それに対してリファキシミンは生体負荷（bioburden）を軽減する。しかしながら、両方共に、疾患を完全に治癒せず、長期の治療を必要とし、さらに該疾患は再発する。最近の個々の薬物治療は、一日当たりの用量がメサラミン２．４ないし４ｇまたはリファキシミン１．２ｇと多くの量を必要とする。患者は一日当たり２ないし１６錠またはカプセルのメサラミンあるいは６錠までのリファキシミンを摂取する必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】米国特許第４６３２９２１号
【特許文献２】米国特許第４８８０７９４号
【特許文献３】米国特許第５０１３７２７号
【特許文献４】イタリア特許第１１５４６５５号
【特許文献５】米国特許第４３４１７８５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
上記したように、現在では、多量の薬物を長期間にわたって、それでも疾患を効果的に治癒できない、繰り返し投与を含む、個々の薬物の剤形があるにすぎない。病態はＧＩＴの遠位端と局部に限定されるため、通常の形態の薬物の大部分は治療薬をその上部に放出し、それは逆の作用を引き起こし、市販されている単独の剤形は、炎症または感染部位で薬物を放出するか、または放出しないかもしれず、そのことが実際に疾患の緩和をもたらすか、あるいはさらに悪くするかもしれない。さらには、現行の治療では患者のコンプライアンスが得られない。そこで、ＧＩＴの下部においてのみ長期にわたって薬物を放出する組み合わせ剤形を開発する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明の一の目的は、５−ＡＳＡ誘導体およびその塩またはプロドラッグあるいはその多形態と、抗炎症薬およびその塩またはプロドラッグあるいはその多形態を含む医薬的組み合わせを調製することである。
【００２２】
本発明のもう一つ別の目的は、メサラミンおよびリファキシミンを投与することによるＩＢＳ／ＩＢＤの治療にある。
【００２３】
本発明のもう一つ別の目的は、メサラミンおよびその塩またはプロドラッグあるいはその多形態と、リファキシミンおよびその塩またはプロドラッグあるいはその多形態とからなり、所望により親水性または疎水性ポリマーで被覆した、生体接着性の放出調節医薬組成物を提供することである。
【００２４】
もう一つ別の目的は、生体接着性ポリマーを用いることでＧＩＴでの医薬組成物の滞留時間を増加させることである。
【００２５】
本発明のもう一つ別の目的は、メサラミンおよびその塩またはプロドラッグあるいはその多形態と、リファキシミンおよびその塩またはプロドラッグあるいはその多形態とからなる、ＩＢＳおよび／またはＩＢＤを治療するための医薬組成物を調製することである。
【００２６】
本発明のもう一つ別の目的は、メサラミンおよびリファキシミンの両方を含有する、単回投与剤形の、炎症を治療し、生体負荷を軽減するための、放出を修飾した医薬組成物を提供することである。
【００２７】
本発明のもう一つ別の目的は、メサラミンおよびリファキシミンの両方を含有する、一日に１回または一日に２回投与する医薬組成物を調製することである。
【００２８】
本発明のもう一つ別の目的は、過敏性腸症候群および／または過敏性腸疾患を効果的に治療するために、メサラミンおよびリファキシミンの用量および投与頻度を減少させることである。
【００２９】
本発明のもう一つ別の目的は、可溶化剤を添加することで、メサラミンおよびリファキシミンを含む医薬処方の溶解度を上げることである。
【００３０】
本発明のさらにもう一つ別の目的は、メサラミンおよびリファキシミンを含み、その中の少なくとも約７５％の薬物が結腸で放出され、そのことは剤形を１または２のポリマーで腸溶コーティングすることで達成され、５．５と６．５の間またはそれ以上のｐＨでコーティング剤の溶解を促進させる、医薬製剤を提供することである。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明は、メサラミンまたはその医薬上許容される塩とリファキシミンとの、下部ＧＩＴで薬物を放出し、腸溶性コーティングおよび１または複数の親水性または疎水性放出制御剤および医薬上許容される賦形剤を含む、医薬的組み合わせ、ならびにその製造方法に関する。
【００３２】
メラサミンは一日当たり０．８ないし約４．８ｇの用量範囲にて用いることができ、リファキシミンは一日に付き０．２−１．８ｇの用量範囲で用いることができ、これらを一日に１回または一日に２回投与することができる。
【００３３】
「一日に１回」とは、２４時間の間に１回だけ服用される剤形を意味し、それにより薬物の濃度が体内で一日中維持される。
「一日に２回」とは、２４時間の間に２回服用される剤形を意味する。
【００３４】
本発明の活性物質は、その対応する医薬上許容される塩、プロドラッグ、エナンチオマー、多形態または代謝物を包含し、それは発明完成の時点で当業者に公知である。
【００３５】
「組み合わせ生成物」なる語は：
（１）２またはそれ以上の調節成分、すなわち、薬物／装置、生物製剤／装置、薬物／生物製剤、または薬物／装置／生物製剤からなる生成物であって、物理的、化学的あるいは別の方法で組み合わされるか、混合されており、単独の存在として生成されるもの；
（２）一のパッケージに一緒にまたはユニットとしてパッケージングされている２またはそれ以上の別個の生成物であって、薬物と装置の生成物、装置と生物製剤の生成物、または生物製剤と薬物の生成物からなるもの；
（３）調査計画または提案されているラベル化に従って、個々の特定の承認薬、装置または生物製剤とだけ用いることを意図とする別個にパッケージされた薬物、装置または生物製剤であって、共に意図する使用、指示または作用を達成するのに必要なものであり、提案されている生成物が承認されると、例えば、意図する使用、剤形、強さ、投与経路または用量の有意な変更を反映するのに、承認された生成物のラべリングを変更する必要があるもの；または
（４）提案されているラベル化に従って、もう一つ別の個々の特定の調査薬、装置または生物製剤とだけ用いられるための、別個にパッケージされた調査薬物、装置または生物製剤であって、共に意図する使用、指示または作用を達成するのに必要なもの
を包含する。
【００３６】
「所望の」または「所望に」なる語は、後に記載される状況が生じても、生じなくてもよいことを意味し、その記載は状況が生じる場合、状況が生じない場合を包含する。
【００３７】
「調節放出性」製剤、剤形または組成物なる語は、薬物の製剤からの所望の放出を達成する医薬製剤を包含する。調節放出性製剤は、有効成分が所望の標的に暴露されるように調節して設計することができる。例えば、調節放出性製剤は、有効成分が遠位大腸にて完全にデリバリーされること、盲腸で始まり、持続的に上行結腸、横行結腸を介し、結腸を降下し、Ｓ状結腸で終えることに焦点を当てて設計することができる。また別に、例えば、調節放出性組成物は、薬物が近位小腸にてデリバリーされること、十二指腸で始まり、回腸で終えることに焦点を当てて設計することもできる。さらに別の例において、調節放出性製剤は、有効成分を空腸で放出し始め、横行結腸でその放出を終えるように設計され得る。可能性および組み合わせは多数存在し、これらの例に限定されないのは明らかである。調節放出は、持続放出、制御放出、遅延放出等を包含する。
【００３８】
「調節放出性」なる語は、「持続放出性」および「遅延放出性」製剤、ならびに持続放出性および遅延放出性の両方の特徴を有する製剤を包含する。「持続放出性」製剤は薬物が所望の部位に放出されるか、または所望の部位を標的とするように、放出の時間を延ばすことができる。遅延放出性製剤は医薬活性な化合物の放出を特定の時間遅らせるように設計することができる。かかる製剤は本明細書にて「遅延放出性」または「遅延開始性」製剤または剤形と称する。本願発明の調節放出性製剤は遅延および持続放出性の両方の特性を示す製剤、例えば所定の時間経過後に、あるいは物理化学的変化が生じた後にのみ放出を開始し、ついで例えば長期にわたって放出し続ける製剤を包含する。調節放出性はまた、パルス放出、バースト放出等を包含する。
【００３９】
「医薬上許容される」なる語は生物学的にあるいは生物学的でなくても望ましくなくない物質を含む担体を意味する。
【００４０】
「生体接着性」なる語は、物質が長期間にわたって生体組織に接着しうる能力として定義される。生体接着性は胃内容物の排出および腸の蠕動運動に由来する、および繊毛運動による移動に由来する不当な滞留時間の問題に対する一の解決策である。十分な生体接着性があるならば、生体接着性物質と受容体組織の間に親密な接触が存在するはずであり、生体接着性物質は組織表面の隙間および／または粘液に浸透し、機械的、静電気的または化学的結合を形成するはずである。ポリマーの生体接着性はポリマーの特性と周りの媒体の特性の両方の影響を受ける。「生体接着性物質」および「粘膜接着性物質」なる語は互換的に用いることができる。
【００４１】
本願発明の「生体接着性物質」および「粘膜接着性物質」なる語は、剤形の平均滞留時間を延ばすために、ＧＩＴの長さに沿って所望の時間保持される物質も包含する。
【００４２】
本願発明において、滞留時間とは医薬剤形が胃を通って直腸に至るのに要する時間であり、該剤形が胃および／または小腸および／または大腸および／または結腸、あるいは薬物が医薬剤形より放出される消化管の領域にて長期にわたる保留時間を有していてもよい。例えば、本願発明の医薬剤形は小腸（あるいは、十二指腸、空腸および回腸からなる群より選択される１または２か所）に保持され得る。これらの医薬剤形は、全体として、剤形の少なくとも一の表面に塗布される生体接着性ポリマーコーティング剤を包含する。
【００４３】
本願発明の好ましい実施形態において、結腸粘膜における組み合わせ製剤の滞留時間の増加は生体接着性により達成され、その生体接着性は結腸粘膜と親和性のあるポリマーを用いて達成される。本願明細書に開示される実施形態にて使用される粘膜接着性物質の例として、限定されるものではないが、天然の、半合成の、または合成のポリマーが挙げられる。
【００４４】
本願発明の好ましい実施形態の一つにて、抗感染剤と組み合わせたステロイド系抗炎症剤の組み合わせ体が挙げられる。ステロイド系抗炎症剤は、ブデソニド（budesonide）、プレドニソン（prednisone）、プレドニソロン（prednisolone）などの薬物より選択される。
【００４５】
天然ポリマーは、限定されるものではないが、蛋白（例、親水性蛋白）、例えば、ペクチン、ゼイン、修飾ゼイン、カゼイン、ゼラチン、グルテン、血清アルブミンまたはコラーゲン、キトサン、オリゴ糖および多糖類、例えば、セルロース、デキストラン、タマリンド、種子多糖類、ジェラン、カラゲーナン、キサンタンガム、アラビアガム；ヒアルロン酸、ポリヒアルロン酸、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムを包含する。
【００４６】
生体接着性物質または粘膜接着性物質は合成ポリマーであり、その合成ポリマーは、典型的には、限定されるものではないが、ポリアミド、ポリカルボナート、ポリアルキレン、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタラート、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハライド、ポリビニルピロリドン、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタン、ポリスチレン、アクリル酸とメタクリル酸エステルのポリマー、ポリラクチド、ポリ（ブチル酸）、ポリ（バレリアン酸）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリ（フマル酸）、ポリ（マレイン酸）ならびにそのブレンドおよびコポリマーまたは混合物より選択される。
【００４７】
本願発明で用いるのに適する他のポリマーは、限定されるものではないが、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシメチルセルロース、トリ酢酸セルロース、セルロース硫酸ナトリウム塩、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデシル）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）、ポリ（アクリル酸オクタデシル）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタラート）、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルフェノール、ポリラクチド、ポリグリコリドおよびそのコポリマー、ポリ（エチレンテレフタラート）、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ無水物（例えば、ポリ（無水アジピン酸））、ポリオルトエステル、そのブレンドおよびコポリマーを包含する。
【００４８】
生体接着性または粘膜接着性ポリマーとして用いるのに適するもう一つ別の群のポリマーは、必ずしも限定するものではないが、疎水性骨格を有するポリマーであって、その骨格が少なくとも一つの疎水性のペンダント基を有するものを包含する。適当な疎水性基は略非極性の基である。かかる疎水性基の例として、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基が挙げられる。この疎水性基はポリマーの生体接着性を干渉することなく、強化するように選択されるのが好ましい。
【００４９】
生体接着性または粘膜接着性ポリマーとして用いるのに適するさらなる群のポリマーは、必ずしも限定するものではないが、疎水性骨格を有するポリマーであって、その骨格が少なくとも一つの親水性のペンダント基を有するものを包含する。適当な親水性基はもう一つ別の官能基に水素結合または静電気的に結合しうる能力を有する基を包含する。かかる親水性基の例として、カルボン酸、スルホン酸およびホスホン酸などの負に帯電している基、（プロトン化）アミンならびにアミドおよびイミンなどの中性の極性基のような正に帯電している基が挙げられる。
【００５０】
親水性基はポリマーの生体接着性を干渉することなく、強化するように選択されるのが好ましい。本願発明の実施形態において、医薬組成物は有効物質と少なくとも１つの膨潤性ポリマーを含む。
【００５１】
膨潤性ポリマーは、限定されるものではないが、架橋ポリ（アクリル酸）、ポリ（酸化アルキレン）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリウレタンヒドロゲル、無水マレイン酸ポリマー、例えば無水マレイン酸コポリマー、セルロースポリマー、多糖類、澱粉および澱粉をベースとするポリマーを包含する。
【００５２】
ポリマーは、生分解の間に利用可能な、あるいはポリマー表面のカルボキシル基の数を増加させることで修飾され得る。ポリマーはまた、アミノ基をポリマーに結合させることで修飾され得る。ポリマーは、マイクロスフェアの表面が露出した分子に生体接着性を有するリガンド分子を共有結合させるために当該分野にて利用可能な多種の化学的カップリング操作のいずれかを用いて修飾され得る。
【００５３】
医薬上許容される賦形剤は、限定されるものではないが、結合剤、希釈剤、滑沢剤、滑剤および界面活性剤を包含する。
【００５４】
使用される添加剤の量は、使用する有効物質の量に依存するであろう。一の賦形剤は一つより多くの機能を発揮しうる。
【００５５】
結合剤は、限定されるものではないが、澱粉、例えばイモ澱粉、小麦澱粉、トウモロコシ澱粉；微結晶セルロース、例えば登録商標Avicel、Filtrak、HewetenまたはPharmacelとして公知の製品；セルロース、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム；アカシア、アルギン酸、グアガムなどの天然ガム；液体グルコース、デキストリン、ポビドン、シロップ、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドンなど、およびそれらの混合物を包含する。
【００５６】
限定されるものではないが、粉砂糖、圧縮糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ラクチトール、マンニトール、シュークロース、澱粉、ラクトース、キシリトール、ソルビトール、タルク、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、二塩基性または三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウムなどを含むフィラーまたは希釈剤が使用され得る。滑沢剤は、限定されるものではないが、Ｍｇ、ＡｌまたはＣａあるいはＺｎステアラート、ポリエチレングリコール、ベヘン酸グリセリル、鉱油、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、硬化植物油、およびタルクなどの当該分野にて一般に知られている物質より選択され得る。滑剤は、限定されるものではないが、二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、澱粉および三塩基性リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、シリコーンヒドロゲルおよび当業者に公知の他の物質を包含する。
【００５７】
本願発明の医薬製剤は、限定されるものではないが、錠剤（単層錠、多層錠、ミニ錠、生体接着性錠剤、カプレット、マトリックス錠、錠剤中の錠剤、粘膜接着性錠、調節放出性錠、パルス放出錠、持続放出錠）、ペレット、ビーズ、顆粒、徐放性製剤、カプセル、マイクロカプセル、カプセルおよびマイクロスフェア中錠剤、マトリックス製剤、マイクロカプセル化製剤および懸濁用粉末／ペレット／顆粒を包含する。
【００５８】
膜修飾持続放出剤形では、目的とする有効物質含有の製剤を半透過性膜で覆い得る。半透過性膜は水および溶質の両方が多少透過可能なものを包含する。この膜は水不溶性および／または水可溶性ポリマーを含み得、ｐＨ−依存性および／またはｐＨ−非依存性溶解特性を示し得る。一般に、ポリマー膜の特性は、例えば膜の組成により決定され、剤形からの放出特性を決定するであろう。
【００５９】
マトリックス型剤形は、水溶性、例えば親水性ポリマー、あるいは水不溶性、例えば疎水性ポリマーのいずれかと混合した、アミノサリチル酸有効物質を含む。一般に、調節放出性剤形に使用されるポリマーの特性は放出のメカニズムに影響を与えるであろう。例えば、親水性ポリマーを含有する剤形からの有効物質の放出は、表面拡散および／または浸食の両方を介して進行しうる。医薬剤形の放出メカニズムは当業者に周知である。マトリックス型剤形はまた、モノリシックまたはマルチユニットとすることができ、上記したように、水溶性および／または水不溶性ポリマー膜で被覆することもできる。
【００６０】
本願発明のマトリックス製剤は、例えば、直接圧縮または湿式造粒を用いることで調製され得る。ついで、上記したように、機能性コーティング剤が本願発明に従って塗布され得る。加えて、機能性コーティング剤を塗布する前に、バリアまたはシーラントコートをマトリックス錠のコアに塗布することもできる。バリアまたはシーラントコートは、有効物質を機能性コーティング剤より分離する目的で用いることができ、あるいは有効物質が水分と接触することを防止することもできる。バリアおよびシーラントの詳細を以下に示す。
【００６１】
本願発明のマトリックスをベースとする剤形において、薬物および／またはプロドラッグおよび所望の医薬上許容される賦形剤はポリマーマトリックス中に分散され、それは典型的には１または複数の水溶性ポリマーおよび／または１または複数の水不溶性ポリマーを含む。薬物は拡散および／または浸食により剤形より放出され得る。
【００６２】
適当な水溶性ポリマーは、限定されるものではなく、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリエチレングリコールおよび／またはその混合物を包含する。
【００６３】
適当な水不溶性ポリマーも、限定されるものではないが、エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、トリ酢酸セルロース、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデシル）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）、ポリ（アクリル酸オクタデシル）、ポリ（エチレン）、低密度ポリ（エチレン）、高密度ポリ（エチレン）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタラート）、ポリ（ビニルイソブチルエーテル）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（塩化ビニル）またはポリウレタン、および／またはその混合物を包含する。
【００６４】
マトリックスをベースとする剤形は、薬物またはプロドラッグ；フィラー、例えば澱粉、ラクトースまたは微結晶セルロース；結合剤、調節放出性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース；崩壊剤；滑沢剤；界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムまたはポリソルベート；および滑剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素またはタルクを含みうる。
【００６５】
本願発明の製剤中のポリマーの量および型、および水溶性ポリマーの水不溶性ポリマーに対する割合は、一般に、後記するように、薬物またはプロドラッグの所望の放出特性が得られるように選択される。
【００６６】
オイドラギット（Eudragit）ＲＳおよびオイドラギットＲＬ（Rohm Pharma）などのアミノメタクリレートコポリマーが本願発明の調節放出性製剤で使用するのに適している。これらのポリマーは、生理的ｐＨの範囲全体にわたって、精製水、希釈酸、緩衝溶液または消化液に不溶である。ポリマーはｐＨに依存することなく水および消化液中で膨潤する。膨潤した状態で、それらはついで水を透過し、活性物質を溶かす。ポリマーの透過性は、ポリマー中のアクリル酸エチル（ＥＡ）、メタクリル酸メチル（ＭＭＡ）およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド（ＴＡＭＣｌ）基の割合に依存する。ＥＡ：ＭＭＡ：ＴＡＭＣｌの割合が１：２：０．２のこれらのポリマー（オイドラギットＲＬ）は１：２：０．１の割合のポリマー（オイドラギットＲＳ）よりも透過性に優れる。オイドラギットＲＬのポリマーは高浸透性の不溶性ポリマーである。オイドラギットＲＳのポリマーは低浸透性の不溶性フィルムである。
【００６７】
アミノメタクレレートコポリマーは所望のいずれの割合で組み合わせることもできる。例えば、オイドラギットＲＳ：オイドラギットＲＬ（９０：１０）の割合を用いることができる。さらには薬物またはプロドラッグの放出を遅らせるのに該割合を調節することもできる。例えば、オイドラギットＲＳ：オイドラギットＲＬの割合は、約１００：０ないし約８０：２０、約１００：０ないし約９０：１０、またはいずれの値とすることもできる。かかる製剤において、透過性の小さなポリマーのオイドラギットＲＳが一般にポリマー材料の大部分を占める。
【００６８】
アミノメタクリレートコポリマーは、薬物またはプロドラッグの放出を所望に時間遅らせるために、ポリマー材料内でメタクリル酸コポリマーと組み合わせることができる。アンモニオメタクリレートコポリマー（例えば、オイドラギットＲＳ）のメタクリル酸コポリマーに対する割合は、約９９：１ないし約２０：８０の範囲にて用いることができる。２つの型のポリマーが組み合わされて同じポリマー材料になってもよく、あるいは別々のコーティングをコアに塗布して提供されてもよい。
【００６９】
上記したオイドラギットポリマーに加えて、多数の別のコポリマーを用いて薬物の放出を調節することができる。これらのポリマーはメタクリル酸エステルコポリマー（例えば、オイドラギットＮＥ３０Ｄ）を包含する。オイドラギットポリマーに対するさらなる情報は、“Chemistry and Application Properties of Polymethacrylate Coating Systems” in Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms （James McGinity, Marcel Dekker Inc.編, New York, pg.109-114）に見ることができる。
【００７０】
商品名オイドラギットＲＴＭ  ＲＳ／ＲＬ／ＮＥの下で入手可能である、このような型のアクリル酸メチルコポリマーおよびアミノメタクリレートコポリマーが特に好ましい。これらのポリマーは、官能基として、エステル基（オイドラギットＲＴＭ．ＮＥ）またはアンモニウム基（オイドラギットＲＴＭ．ＲＬ／ＲＳ）を有する。ポリ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル）およびポリ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）が好ましい。これらのポリマーは、例えば、４０％の水性分散液のポリ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル）２：１でオイドラギットＲＴＭ.ＮＥ４０Ｄとして、１２．５％のイソプロパノール性溶液のポリ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１でオイドラギットＲＴＭ．ＲＳ１２．５として、および１：２：０．２の組成でオイドラギットＲＴＭ．ＲＬ１２．５として入手可能である。オイドラギットＲＴＭ．ＮＥ４０Ｄが最も好ましい。
【００７１】
本願発明の製剤は、すべての形態のＩＢＤを治療する、すなわち遠位にある小腸および大腸の両方にその内容物をデリバリーするジェネリック製剤を含むものである。本願発明の範囲内にある他の製剤は、特定の疾患を治療するためにより具体的に設計されている製剤を包含する。例えば、潰瘍性結腸炎を治療する製剤はその内容物を完全に結腸にデリバリーするように設計され得る。
【００７２】
本願発明の製剤はマルチユニットまたはシングルユニット製剤として存在しうる。本願明細書にて用いる「マルチユニット」なる語は、例えば、その大きさ、形または形態に関係なく、複数の別個の、または集合した粒子、ビーズ、ペレット、顆粒、錠剤またはそれらの混合物を意味する。シングルユニット製剤は、例えば、錠剤、カプセルおよびピルを包含する。
【００７３】
本願発明の方法および製剤は、調節放出性および持続放出性を示す成分の可能性のあるすべての組み合わせを包含するものである。例えば、本願発明の製剤および／または方法は持続放出性および調節放出性を、または遅延放出性および調節放出性の両方を、あるいは３つすべての特性を組み合わせて示す、成分を含有しうる。
【００７４】
放出の遅延または持続をクリエートする放出速度の調節は種々の方法で達成され得る。作用機構は腸内の局所ｐＨに依存または非依存させることができ、所望の効果を得るために局所酵素活性に依存させることもできる。
【００７５】
本願発明の医薬剤形は、所望により、フィルムコーティング剤、シュガーコーティング剤、腸溶コーティング剤、生体接着性コーティング剤および当該分野にて公知の他のコーティング剤などの１または複数の他のコーティング剤を有していてもよい。これらのコーティング剤は医薬製剤が必要とされる作用部位で薬物を放出する助成を行う。一例において、付加的なコーティング剤は剤形が口または食道と接触することを防止する。もう一つ別の例において、付加的なコーティング剤（例えば、腸溶コーティング剤）は小腸に達するまで無傷のままである。生体接着層の早すぎる曝露または医薬剤形の口内での溶解は、ＨＰＭＣまたはゼラチンなどの親水性ポリマーの層またはコーティングで防止され得る。所望により、オイドラギットＦＳ３０Ｄまたは他の適当なポリマーをコーティング組成物に組み込み、薬物の放出を遅らせ、結腸内での薬物の放出を確実なものとしてもよい。
【００７６】
本願発明は本願明細書に記載の特定の（５−ＡＳＡ）のいずれかに限定されるものではない。本願発明は４−ＡＳＡおよび／または５−ＡＳＡのいずれかを生成するいずれのアゾ−ビス化合物の使用および処方にも及ぶ。かかるアゾービス化合物の調節放出性製剤が具体的に考えられている。かくして、本願発明との関連で明細書中に使用されるように、「薬物」なる語は、限定されるものではないが、ＳＡＳＰ、５−ＡＳＡ、および／または４−ＡＳＡを含む、ＩＢＤまたは本願発明に係る他の疾患の治療に有用な化合物に言及する。「プロドラッグ」なる語は、限定されるものではないが、オルサラジン、バルサラジンを含む、かかる薬物を生成する化合物、および／またはかかる薬物を生成する他のアゾ含有化合物に言及する。
【００７７】
抗感染剤はリファキシミン、シプロフラキサチン（ciproflaxacin）およびメトロニダゾール（metronidazole）に限定されるものではなく、Ｇ．Ｉ．微生物叢で作用する抗生物質も包含する。
【００７８】
これらのコーティング層は、コーティング剤、乳白剤、風味マスキング剤、フィラー、研磨剤、着色剤、アンチタッキング剤等からなる群より選択される１または複数の賦形剤を含む。
【００７９】
本願発明の医薬剤形は多種の方法によりコーティングされ得る。適当な方法は圧縮コーティング、流動床またはパンでのコーティング、あるいは熱溶融（押出）コーティングを包含する。かかる方法は当該分野にて周知である。
【００８０】
不溶性ポリマー、例えば、酢酸セルロース、エチルセルロースの非浸透性コーティング剤は、コーティング剤中に可溶性のポア形成剤、例えば、ＰＥＧ、ＰＶＡ、ショ糖、塩、デタージェント、クエン酸トリエチル、トリアセチン等を含めることにより、遅延／調節放出（ＤＲ／ＭＲ）のための腸溶コーティング剤として使用され得る。
【００８１】
また、結腸内細菌による酵素分解に対して感受的なポリマーのコーティングは、遠位回腸および上行結腸への放出を確実なものとするもう一つ別の手段である。カルシウムペクチナートなどの材料を、コーティング剤として、剤形およびマルチ粒子に塗布し、細菌の作用により下部胃腸管で崩壊させることができる。生体接着性マルチ粒子をカプセル化するためのカルシウムペクチナートカプセルも利用可能である。
【００８２】
調節放出性ポリマーは、親水性、疎水性またはその組み合わせであり得る。親水性の速度調節ポリマーとして、限定されるものではないが、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カルボマー（Carbopo（TM））、キサンタンガム、グアガム、ローカストビーンガム、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコールが挙げられる。速度調節ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース（低密度グレード）が好ましい。
【００８３】
マトリックス中の疎水性の速度調節剤は、限定されるものではないが、硬化植物油を包含する。他の適当な調節剤は精製グレードのビーズワックス；脂肪酸；長鎖脂肪アルコール、例えばセチルアルコール、ミリスチルアルコール、およびステアリルアルコール；グリセリド、例えばモノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、硬化ヒマシ油のグリセリルエステル等のような脂肪酸のグリセリルエステル；鉱油等、またはアセチル化グリセリドなどの油；エチルセルロース、ステアリン酸、パラフィン、カルナバ蝋、タルク；およびカルシウム、マグネシウム、亜鉛および当業者に公知の他の物質などのステアリン酸塩を包含する。
【００８４】
本願発明の実施形態において、医薬組成物は有効成分および少なくとも１つの膨潤性ポリマーを含む。膨潤性ポリマーは、限定されるものではないが、架橋ポリ（アクリル酸）、ポリ（酸化アルキレン）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリウレタンヒドロゲル、無水マレイン酸ポリマー、例えば無水マレイン酸コポリマー、セルロースポリマー、多糖類、澱粉および澱粉をベースとするポリマーを包含する。
【００８５】
本願発明の医薬組成物は、所望により、１または複数の可溶化剤、すなわち、固体担体中の医薬活性成分または他の組成成分の溶解性を増加させる添加剤を含んでいてもよい。本願発明の組成物に用いる適当な可溶化剤は、アルコールおよびポリオール、例えばエタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオールおよびその異性体、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスカトール（transcutol）、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体；平均分子量が約２００と約６０００の間にあるポリエチレングリコールのエーテル、例えばテトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール、Tetraglycolの商品名でＢＡＳＦより市販されている）またはメトキシＰＥＧ（Union Carbide）；アミド、例えば２−ピロリドン、２−ピペリドン、イプシロン−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−
アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミドおよびポリビニルピロリドン；エーテル、例えばプロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、モノ酢酸プロピレングリコール、ジ酢酸プロピレングリコール、イプシロン−カプロラクトンおよびその異性体、デルタ−バレロラクトンおよびその異性体、ベータ−ブチロラクトンおよびその異性体；および当該分野にて公知の他の可溶化剤、例えばジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド（Arlasolve DMI（ＩＣＩ））、Ｎ−メチルピロリドン（Pharmasolve（ＩＳＰ））、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Transcutolの商品名でGattefosseより入手可能）および水を包含する。
【００８６】
好ましい可溶化剤は、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００−６００、グリコフロール、トランスカトール、プロピレングリコール、およびジメチルイソソルビドを包含する。特に好ましい可溶化剤は、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＳＬＳ、ポリエチレングリコール、グリコフロールおよびプロピレングリコール、シクロデキストリンポリオキソマー、界面活性剤等を包含する。
【００８７】
次に実施例を用いて本願発明をさらに詳しく説明する。哺乳動物に対する用量範囲の調節は当業者に明らかであろう。本願発明を実施するにおいて、メサラミンとリファキシミンの重量割合は以下のとおりである。
【００８８】
実施例
実施例１：
【表１】
2011500552.tif 000002
【００８９】
製造方法
メサラミン、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、ＭＣＣ、ＨＰＭＣを混合し、篩にかけて造粒した。最後に顆粒を滑沢剤で処理した。リファキシミン、ヒプロメロース、ポロキサマー、マンニトールもまた、別々に造粒した。両方の混合物を二層錠に圧縮した。
【００９０】
溶解試験
本願発明の製剤は長期にわたるインビトロ放出率を有する。有効物質の本願発明の製剤からの放出率を測定するのに用いたインビトロ試験は以下のとおりであった。ＵＳＰＩＩ装置はパドルを備えており、メサラミンについては９００ｍｌの溶解媒体中にて５０ｒｐｍの速度で、リファキシミンについては１００ｒｐｍで回転させた。錠剤を装置に入れ、溶解を定期的に測定した。インビトロ溶解試験の結果を以下に示す：
【００９１】
【表２】
2011500552.tif 000003
【００９２】
実施例２
【表３】
2011500552.tif 000004
【００９３】
製造方法：
メサラミン、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、ＭＣＣ、ＨＰＭＣを適当な篩に通し、造粒させた。乾燥顆粒を篩にかけて落ちてくるリファキシミンと混合し、最後に滑沢剤で処理し、錠剤に圧縮してコーティングした。
【００９４】
実施例３
【表４】
2011500552.tif 000005
【００９５】
実施例４
【表５】
2011500552.tif 000006
【００９６】
実施例５
【表６】
2011500552.tif 000007
【００９７】
実施例６
【表７】
2011500552.tif 000008
【００９８】
本願発明の好ましい実施形態において、患者のコンプライアンスを改善し、製剤が結腸にて放出される目的を達成するために、生体接着性で、一日一回の調節放出性の５−アミノサリチル酸（６００ｍｇ）またはその医薬上許容される塩またはエナンチオマーまたは多形体または代謝産物を研究した。
【００９９】
上記の実施例は本願発明の例示的実施形態を示すものであり、単なる例示にすぎない。当業者であれば本願発明の精神および範囲から逸脱することなく、変更および修飾を加えることができる。かかる修飾および変更も本願発明の範囲内に含まれるものである。
【国際調査報告】
2011500552.tif 000009
2011500552.tif 000010
2011500552.tif 000011