(57)【要約】【解決手段】  アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩、およびバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩である活性薬剤を含む単層医薬組成物であって、この組成物は、８０％〜１２５％の間であるＡＵＣの９０％信頼区間、および８０％〜１２５％の間であるＣmaxの９０％信頼区間という生物学的同等性パラメータ下でヒト被験者に投与された場合、ベシル酸アムロジピンとバルサルタンとを含む市販の二層錠剤剤形に対する生物学的同等性を示す、組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩、および
（ｂ）バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩、
である活性薬剤を含む単層医薬組成物であって、
（ｉ）前記組成物は、（ａ）８０％〜１２５％の間であるＡＵＣの９０％信頼区間、および（ｂ）８０％〜１２５％の間であるＣmaxの９０％信頼区間という生物学的同等性パラメータ下でヒト被験者に投与された場合、ベシル酸アムロジピンとバルサルタンとを含む市販の二層錠剤剤形に対する生物学的同等性を示す、組成物。
【請求項２】
バルサルタンが、約２５０ｍｇ〜約６４０ｍｇまでの範囲の量で単位用量中に存在する、請求項１に記載の単層医薬組成物。
【請求項３】
バルサルタンが、前記医薬組成物の全重量に対して３５重量％未満の量で存在する、請求項１に記載の単層医薬組成物。
【請求項４】
前記活性薬剤が、前記医薬組成物の全重量に対して３５重量％未満の量で存在する、請求項１に記載の単層医薬組成物。
【請求項５】
充填剤もしくは希釈剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、および崩壊剤を含む群から選ばれる薬学的に許容される添加剤をさらに含む、請求項１に記載の単層医薬組成物。
【請求項６】
前記希釈剤が、粉砂糖、圧縮糖（compressible sugar）、デキストレート（dextrates）、デキストリン、デキストロース、ラクチトール、フルクトース、マンニトール、ショ糖、デンプン、ラクトース、第二リン酸カルシウムもしくは第三リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、キシリトール、ソルビトール、タルク、微結晶性セルロース、またはこれらの混合物を含む群から選ばれる一種以上である、請求項１に記載の単層医薬組成物。
【請求項７】
前記結合剤が、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、微結晶性セルロース、バレイショデンプン、コムギデンプン、コーンスターチ、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、アカシア、アルギン酸、グアーガム；液状グルコース、デキストリン、ポビドン、シロップ、ポリエチレンオキシド、およびこれらの混合物を含む群から選ばれる一種以上である、請求項１に記載の単層医薬組成物。
【請求項８】
前記滑沢剤が、ステアリン酸Ｍｇ、ステアリン酸Ａｌ、ステアリン酸Ｚｎ、もしくはステアリン酸Ｃａ、ポリエチレングリコール、鉱油、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、硬化植物油、ベヘン酸グリセリル、タルク、およびこれらの混合物を含む群から選ばれる一種以上である、請求項１に記載の単層医薬組成物。
【請求項９】
前記流動促進剤が、二酸化ケイ素、コロイド状シリカ、粉末セルロース、タルク、第三リン酸カルシウム、およびこれらの混合物を含む群から選ばれる一種以上である、請求項１に記載の単層医薬組成物。
【請求項１０】
前記崩壊剤が、架橋ポリビニルピロリドン、トウモロコシデンプン、乾燥デンプン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、グアーガム、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロースおよびその塩、超微粒セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、イオン交換樹脂、およびこれらの混合物を含む群から選ばれる一種以上である、請求項１に記載の単層医薬組成物。
【請求項１１】
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、微粉剤、微小錠剤、およびペレット剤の形態である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
さらに被覆されている、請求項１０の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アムロジピンおよびバルサルタン、またはこれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体、またはこれらの鏡像異性体およびラセミ体を含む単層医薬組成物、ならびにその形成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
バルサルタンは、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬であり、鬱血性心不全の治療においておよび、年齢、性別、または人種に関係なく血圧を低下させることにおいて効果的であることが知られ、また許容性も良好である。バルサルタンはまた、心臓発作後の人々を治療する目的で承認されている。
【０００３】
米国特許第５，３９９，５７８号は、バルサルタンおよびその薬学的に許容される塩の調製について記載している。
【０００４】
米国特許第４，８７９，３０３号および４，５７２，９０９号は、アムロジピンおよびその薬学的に許容される塩の調製について記載している。化合物アムロジピン（３−エチル５−メチル２−（２−アミノエトキシメチル）−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチルピリジン−３，５−ジカルボン酸）は、抗虚血および抗高血圧薬としての用途を有する、効力が強く長時間作用するカルシウムチャネル遮断薬である。
【０００５】
米国特許第６，２９４，１９７号、６，４８５，７４５号、および６，８５８，２２８号は、打錠された固体経口剤形の全重量に対して３５重量％を超える活性成分を有する、打錠法により調製されたバルサルタンと任意成分であるヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）との固体経口剤形を記載している。
【０００６】
米国特許第６，３９５，７２８号は、バルサルタンを約１０ｍｇ〜約２００ｍｇおよびアムロジピンを約１ｍｇ〜約１８０ｍｇ含むバルサルタンとアムロジピンとの合剤を開示している。
【０００７】
アムロジピンとバルサルタンとの合剤は、エックスフォージ（登録商標）の商品名で市販されており、４種類の異なる濃度で利用可能である（５ｍｇ／１６０ｍｇ、１０ｍｇ／１６０ｍｇ、５ｍｇ／３２０ｍｇ、および１０ｍｇ／３２０ｍｇ）。これは、高血圧の治療に使用される。
【０００８】
国際公開第２００７／０２２１１３号は、単層および二層固体剤形のバルサルタンとアムロジピンとの合剤に関する。この出願は、バルサルタンとアムロジピンとの３２０ｍｇ／５ｍｇ固定用量合剤では、二層錠剤処方を使用しなければ生物学的同等性を有する製品を得ることができなかったことを開示している。
【０００９】
当業者であれば認識しているように、二層錠剤は、加工に関連する多くの制約に由来して特定の問題を示すおそれがある。かかる錠剤の製造には専用の機械が必要であり、錠剤は二層分離を起こしやすい。さらに、二層錠剤の製造方法は、経済性が劣る。
【００１０】
この観点から、二層錠剤に生物学的に同等でもある合剤品の単層組成物を調製することは非常に望ましかった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
我々は、意外にも、アムロジピンおよびバルサルタンまたはこれらの薬学的に許容される塩を含む単層医薬組成物であり、エックスフォージ（登録商標）という商品名で市販されているアムロジピンとバルサルタンとの錠剤合剤剤形に生物学的に同等である組成物を調製することが可能であることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の概要
本発明の態様は、（ａ）アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩、および
（ｂ）バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩である活性薬剤を含む単層医薬組成物を提供することであり、
（ｉ）上記組成物は、（ａ）８０％〜１２５％の間であるＡＵＣの９０％信頼区間、および（ｂ）８０％〜１２５％の間であるＣmaxの９０％信頼区間という生物学的同等性パラメータ下でヒト被験者に投与された場合、ベシル酸アムロジピンとバルサルタンとを含む市販の二層錠剤剤形に対する生物学的同等性を示す。
【００１３】
本発明の別の態様は、（ａ）アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩、および
（ｂ）バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩である活性薬剤を含む単層医薬組成物との間で生物学的同等性を達成する方法を提供することであって、
（ｉ）当該組成物は（ａ）８０％〜１２５％の間であるＡＵＣの９０％信頼区間、および（ｂ）８０％〜１２５％の間であるＣmaxの９０％信頼区間という生物学的同等性パラメータ下でヒト被験者に投与された場合、ベシル酸アムロジピンとバルサルタンとを含む市販の二層錠剤剤形に対する生物学的同等性を示す。
【００１４】
本発明の別の態様は、（ａ）アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩、および
（ｂ）バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩である活性薬剤を含む単層医薬組成物との間で生物学的同等性を達成する方法を提供することであって、
（ｉ）当該組成物は（ａ）８０％〜１２５％の間であるＡＵＣの９０％信頼区間、および（ｂ）８０％〜１２５％の間であるＣmaxの９０％信頼区間という生物学的同等性パラメータの下でヒト被験者に投与された場合、ベシル酸アムロジピンとバルサルタンとを含む市販の二層錠剤剤形に対する生物学的同等性を示し、ｉｉｉ）バルサルタンは２５０ｍｇを超える量で存在する。
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明は、アムロジピンおよびバルサルタン、またはこれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体、またはこれらの鏡像異性体およびラセミ体を含む単層医薬組成物、ならびにベシル酸アムロジピンとバルサルタンとを含む市販の二層錠剤剤形に生物学的に同等な当該単層医薬組成物の形成方法に関する。
【００１６】
「ベシル酸アムロジピンとバルサルタンとを含む市販の二層錠剤剤形」とは、エックスフォージ（登録商標）である。この二層錠剤の濃度は、ベシル酸アムロジピンおよびバルサルタンが１０ｍｇ／３２０ｍｇおよび５ｍｇ／３２０ｍｇである。
【００１７】
本発明による医薬組成物では、活性薬剤は、バルサルタン（その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体、またはその鏡像異性体およびラセミ体を包含する）を約２５０ｍｇ〜約６４０ｍｇ（例えば、３２０ｍｇ）、ならびにアムロジピン（その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体、またはその鏡像異性体およびラセミ体を包含する）を含む。ベシル酸塩が特に好ましい。
【００１８】
本発明の一実施形態では、医薬組成物は、当該医薬組成物の全重量に対して約３５重量％未満の量の活性薬剤を含む。
【００１９】
本発明の他の実施形態では、医薬組成物は、当該医薬組成物の全重量に対して約３５重量％未満の量のバルサルタンを含む。
【００２０】
所望の治療効果を達成するのに必要な活性薬剤の用量を決定することは、当業者の技能の範囲内である。用量は、温血動物の種類、年齢、および個々の症状、ならびに投与様式に応じて異なる。通常の場合、経口適用に関しては体重がほぼ７５ｋｇの患者に対する経口投与の場合のおおよその一日量は、バルサルタンでは約１０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、特に約２０〜約１２０ｍｇ、最も好ましくは約４０ｍｇ〜約８０ｍｇであり、ＣＣＢでは特定のＣＣＢに応じて約１．０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、好ましくは約２．５ｍｇ〜約５０ｍｇである。活性薬剤の正確な用量および投与する特定の処方は、多数の要素、例えば、治療する症状、所望の治療期間、および活性薬剤の放出速度に応じて異なる。例えば、活性薬剤の必要量およびその放出速度は、特定の活性薬剤の血漿中濃度が治療効果に関してどれくらいの時間許容範囲にとどまるかを測定する公知の生体外または生体内技術に基づいて決定されてもよい。
【００２１】
バルサルタンおよびカルシウムチャネル遮断薬の併用療法は、向上した効果とより大きな応答率とによってさらに効果的な降圧療法をもたらす。
【００２２】
活性薬剤は、他のカルシウムチャネル遮断薬（ＣＣＢ）、ＡＴ ＩＩ拮抗薬、レニン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アルドステロン拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）二重阻害剤、エンドセリン拮抗薬、アルファおよびベータアドレナリン遮断薬、ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、ならびに利尿薬、あるいはこれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体、またはこれらの鏡像異性体およびラセミ体を含む群から選ばれる他の活性薬剤をさらに含んでもよいが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
「医薬組成物」としては、当業者に周知の方法により調製された顆粒剤、ペレット剤、または錠剤、カプセル剤などの単位用量形態のもの、ならびにさらにはアンプル剤などが挙げられる。したがって、経口用途の製剤は、活性薬剤と固体担体を混合し、所望であれば得られた混合物を顆粒化し、所望であるかまたは必要であれば、適切なまたは薬学的に許容される賦形剤を加えた後に、当該混合物または顆粒剤を処理して錠剤にすることにより得ることができる。
【００２４】
本発明よる「単層」なる語は、固体経口剤形を含み、ここでは両方の活性薬剤が被覆されたまたは被覆されていない剤形（好ましくは錠剤）として一緒に存在する。被覆されたまたは被覆されていない剤形は、当業者に理解されるように様々な大きさおよび形状に調製することができる。上記剤形はまた、カプセルにさらに充填され得る微小錠剤としても作成され得る。
【００２５】
単層なる語は、二層錠剤として両方の活性薬剤が別々に存在する固体経口剤形を特に除外する。
【００２６】
薬学的に許容される賦形剤または添加剤としては、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、充填剤、希釈剤などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
添加剤の使用量は、どれだけの量の活性薬剤を使用するかに応じて異なることになる。一つの賦形剤で一つより多くの超える機能を果たし得る。添加剤の絶対量、および他の添加剤に対する相対量もまた、医薬組成物の所望特性に応じて異なり、そして過度の負担を強いることなく通常の実験によって当業者により選択され得る。
【００２８】
崩壊剤としては、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン、ポリプラスドン、コリドンＸＬ）；加工デンプン、アルファ化デンプン、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン、乾燥デンプン、デンプングリコール酸ナトリウムなどのデンプン；アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、グアーガムなどのガム；クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロースおよびその塩、超微粒セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、およびこれらの混合物などのセルロース製品；ポラクリリンカリウムなどのイオン交換樹脂；最も好ましくは架橋ポリビニルピロリドン、クロスポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
結合剤としては、バレイショデンプン、コムギデンプン、コーンスターチなどのデンプン；アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）、フィルトラック（Ｆｉｌｔｒａｋ）、ヘーベテン（Ｈｅｗｅｔｅｎ）、またはファルマセル（Ｐｈａｒｍａｃｅｌ）の登録商標として公知の製品などの微結晶性セルロース；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース；アカシア、アルギン酸、グアーガムなどの天然ゴム；液状グルコース、デキストリン、ポビドン、シロップ、ポリエチレンオキシド、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
滑沢剤としては、ステアリン酸Ｍｇ、ステアリン酸Ａｌ、ステアリン酸Ｃａもしくはステアリン酸Ｚｎ、ポリエチレングリコール、ベヘン酸グリセリル、鉱油、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、硬化植物油、およびタルクなどの当該技術分野で従来公知のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
流動促進剤としては、二酸化ケイ素；三珪酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク、および第三リン酸カルシウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
挙げられる充填材または希釈剤としては、粉砂糖、圧縮糖（compressible sugar）、デキストレート（dextrate）、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ラクチトール、マンニトール、ショ糖、デンプン、ラクトース、キシリトール、ソルビトール、タルク、微結晶性セルロース、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウムまたは第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウムなどを使用することができるが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
固体経口剤形の特定の所望特性を考慮した当業者によって、一種またはそれ以上のこれら添加剤が選択および使用され得る。使用される各種添加剤（例えば、流動促進剤、結合剤、崩壊剤、充填剤もしくは希釈剤、および潤滑剤）の量は、当該技術分野において標準的な範囲内で異なってもよい。
【００３４】
本発明の医薬組成物において、コアは、乾式造粒、湿式造粒、直接打錠、押出球状化、層形成などの当該技術分野において公知の様々な方法により形成することができる。
【００３５】
治療有効量の薬理学的に活性のある化合物を単独でまたは一種以上の薬学的に許容される担体、特に適切なもの、と組み合わせて含む本発明の医薬組成物は、ヒトを含む哺乳類（温血動物）への経口投与のために調製することができる。
【００３６】
本発明は、本発明のもう一つの態様において、上に記載の医薬組成物の製造方法を供給する。かかる医薬組成物は、成分ａ）アムロジピンと、成分ｂ）バルサルタンと、成分ｃ）上に定義の薬学的に許容される添加剤とを適切な量混合することにより単位剤形を形成して製造してもよい。
【００３７】
好ましい実施形態では、上に記載の医薬組成物の製造方法が提供され、当該方法は以下の工程を含む。
【００３８】
ｉ）活性薬剤を薬学的に許容される添加剤と混合する工程、
ｉｉ）混合物をスラッギング（slugging）／圧縮（compaction）に供し、圧縮塊を形成する工程、
ｉｉｉ）圧縮塊を篩にかけて、顆粒を形成する工程、および
ｉｖ）顆粒を打錠して、固体経口剤形を形成する工程。
【００３９】
混合物をコンパクションして圧縮塊にする工程は、スラッギング技術または好ましくはローラー圧縮を使用して行ってもよい。通常の摩砕法に従って顆粒の摩砕を行ってもよい。顆粒を打錠して錠剤コアにする工程は、通常の打錠機、偏心式打錠機、または回転式圧縮機中で行うことができる。
【００４０】
当業者に周知であるパンコーティングまたは多孔パンコーティングなどの通常の被覆技術のいずれかを使用することによって錠剤をさらに被覆してもよい。
【００４１】
これらの被覆層は、被覆剤、乳白剤、矯味剤、着色剤、脱粘着性剤などを含む群から選ばれる一種以上の賦形剤を含む。
【００４２】
被覆工程において有用な被覆剤としては、バクガデキストリンなどの多糖類、メチルもしくはエチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロースもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）などのアルキルセルロース；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体（例えば、プラスドンの商品名で市販のもの）、およびオイドラギットの商品名で市販のものなどのメタクリル酸系のポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらは、水溶媒系もしくは非水溶媒系、または適宜に水溶媒系と非水溶媒系との組み合わせから適用されてもよい。満足な被膜を得るため、添加剤は被膜形成剤と共に含まれてもよい。これらの添加剤としては、フタル酸ジブチル、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコールなどの可塑剤、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、およびコロイド状二酸化ケイ素などの脱粘着性剤、ポリソルベートおよびラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤、ならびに二酸化チタンなどの乳白剤を挙げることができる。これらの賦形剤はすべて、当業者に周知の量で使用することができる。
【００４３】
本明細書では上記において説明のために例を挙げて本発明の原理を教示したが、当然のことながら本発明を実施するということは、下記の請求項およびその均等物の範囲内で、本明細書に記載の手順およびプロトコルに簡単な変更、修正、改変、削除、または追加をするということをいずれも包含する。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
実施例
実施例１および２：アムロジピンとバルサルタンとの錠剤
【００４５】
【表０】
2011507973.tif 000002
【００４６】
簡潔な製造手順
１．微結晶性セルロースの一部を除いた篩がけした成分、架橋ポリビニルピロリドン、およびコロイド状二酸化ケイ素を適切な混合機中で混合する。
２．アムロジピンと工程１の物質とを幾何学的に混合し、適切な篩に通す。
３．ステアリン酸マグネシウムを適切な篩に通し、かつ工程２の物質を滑沢する。
４．混合物を圧縮し、スラグ／圧縮体を形成する。
５．圧縮塊を摩砕し再び篩にかけて、顆粒を形成する。微結晶性セルロースの残りの部分、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロース、二酸化ケイ素を適切な混合機に加え混合する。
６．調製した顆粒を滑沢し、打錠して錠剤にする。
７．次いで被膜形成組成物を使用して錠剤を被覆する。
【００４７】
生物学的等価試験
試験組成物を実施例１に従って調製し、対照として、ベシル酸アムロジピンを１０ｍｇおよびバルサルタンを３２０ｍｇ有するノバルティスのエックスフォージ（登録商標）と比較して評価した。
【００４８】
非盲検、平衡、無作為、二処置、二連、二期間、交差経口生物学的等価試験を健常なヒトボランティア５１人で行った。各人に空腹状態でベシル酸アムロジピン１０ｍｇおよびバルサルタン３２０ｍｇが単回投与された。健常なボランティア４７人に摂食状態でベシル酸アムロジピン１０ｍｇおよびバルサルタン３２０ｍｇが単回投与された。
【００４９】
この研究では、試験品および対照品で得られるＡＵＣおよびＣmaxがモニタリングされた。ＡＵＣとは、バルサルタンまたはアムロジピンの血漿中濃度−時間曲線下面積である。一般に、ＡＵＣの値は、母集団中の全被験者から得られる多くの値を表すので、母集団全体を平均した平均値である。観察されたバルサルタンまたはアムロジピンの最大血漿中濃度であるＣmaxも同様に平均値である。試験品および対照品についての、ＣmaxおよびＡＵＣの対数変換平均値の比（Ｔ／Ｒ比）は、試験品および対照品間の生物学的同等性の指標である。これらの区間の値が８０〜１２５％の間であれば、米国食品医薬品局により推奨される生物学的同等性を示す。
【００５０】
市販の錠剤である「エックスフォージ」と比較した、アムロジピンとバルサルタンとを含む組成物の生物学的同等性データを下記表１、２、３、および４に示す。
【００５１】
我々は、意外にも、活性薬剤であるベシル酸アムロジピンとバルサルタンとを含む単層医薬組成物は、（ａ）８０％〜１２５％の間であるＡＵＣの９０％信頼区間（ＣＩ）および（ｂ）８０％〜１２５％の間であるＣmaxの９０％信頼区間（ＣＩ）という生物学的同等性パラメータ下でヒト被験者に投与された場合、市販の二層錠剤であるエックスフォージ（登録商標）に対する生物学的同等性を示すことを見出した。
【００５２】
表１：市販の錠剤であるエックスフォージ（登録商標）と比較したアムロジピンの摂食時生物学的同等性試験データ
ｎ＝４７
【００５３】
【表１】
2011507973.tif 000003
【００５４】
表２：市販の錠剤であるエックスフォージ（登録商標）と比較したバルサルタンの摂食時生物学的同等性試験データ
ｎ＝４７
【００５５】
【表２】
2011507973.tif 000004
【００５６】
表３：市販の錠剤であるエックスフォージ（登録商標）と比較したアムロジピンの空腹時生物学的同等性試験データ
ｎ＝５１
【００５７】
【表３】
2011507973.tif 000005
【００５８】
表４：市販の錠剤であるエックスフォージ（登録商標）と比較したバルサルタンの空腹時生物学的同等性試験データ
ｎ＝５１
【００５９】
【表４】
2011507973.tif 000006
【００６０】
Ｃmax＝最大血漿中濃度
ＡＵＣ(0-t)＝時間０から時間ｔまでの血漿中濃度−時間曲線下面積
ＡＵＣ(0-∞)＝時間０から時間∞までの血漿中濃度−時間曲線下面積
【国際調査報告】
2011507973.tif 000007
2011507973.tif 000008