(57)【要約】本発明は、下式：2011500590.tif 000089［Ｒ１〜Ｒ８およびＸ、ｍ、およびｎは定義のとおりである］で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。本発明の化合物および組成物は、アテローム性動脈硬化症の治療に有用である。
2011500590.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式：
【化１】
2011500590.tif 000085
［式中：
各Ｒ１は、独立して、−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、ハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ＯＨ、または−（Ｙ）ｑ−Ｎ（Ｒ１０）２であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、または−ＳＯ２Ｒ１１であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、またはＣＦ３であり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＨ、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＯＨ、またはＣ１−Ｃ６−アルコキシであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、またはＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ１−Ｃ６−アルコキシであり；
各Ｒ８は、独立して、ハロ、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６−アルキルチオであり；
各Ｒ９は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、もしくはアセチルであるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはフェニル−（Ｒ８）ｎであり；
Ｘは、ＮＨ、−ＣＨ２Ｏ−または−ＨＣ＝ＣＨ−であり；
Ｙは、−ＳＯ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
各ｍは、独立して、０、１、２、または３であり；
各ｎは、独立して、０、１、２、または３であり；および
ｑは、０または１である；
ただし、Ｒ６がＨである場合、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つはＨではない］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、またはメトキシであり、Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、Ｈまたはメチルであり、Ｒ４がＨである、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
下式：
【化２】
2011500590.tif 000086
［式中：ｍは、０、１、または２であり、ｎは、１または２であり、Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、またはヒドロキシメチルであり、Ｒ６は、Ｈ、メチル、ＯＨ、またはヒドロキシメチルであり、Ｒ８は、メトキシ、シアノ、フルオロ、またはクロロである、ただし、Ｒ６がＨである場合、Ｒ５は、ＯＨ、メチル、またはヒドロキシメチルである］
で示される請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
下式：
【化３】
2011500590.tif 000087
［式中：Ｒ５は、ＨＯまたはヒドロキシメチルである］
のいずれかで示される、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
下式：
【化４】
2011500590.tif 000088
［式中：Ｒ５は、ＨＯまたはヒドロキシメチルである］
のいずれかで示される、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
ａ）請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物およびｂ）医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項７】
請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩をそれを必要とする患者に投与することを含む疾患の治療方法であって、該疾患が、アテローム性動脈硬化症、炎症性疼痛、インフルエンザ、メタボリック・シンドローム、多発性硬化症、喘息、腎臓疾患、うっ血性心不全、アルツハイマー病、卒中、クローン病、炎症性腸疾患、子宮内膜症、または糖尿病であるところの、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ケモカイン受容体のモジュレータ、特に、ＣＣＲ２アンタゴニストである一群のピペリジニルヒドロキシエチルピペリジン誘導体およびその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＣＲ２は、単球およびいくつかの他の白血球の細胞表面で発現されるケモカイン受容体である。ＣＣＲ２は、炎症および感染部位で産生される、単球走化性タンパク質ＭＣＰ−１および他のＣＣケモカインに結合する。ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２相互作用による炎症部位への単球の動員は、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、閉塞性細気管支炎症候群、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、腎臓疾患、肺胞炎、腎炎、肝硬変、うっ血性心不全、ウイルス性髄膜炎、脳梗塞、ニューロパシー、川崎病、アルツハイマー病、卒中、急性神経損傷、ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、自己免疫疾患、癌、敗血症、網膜炎、炎症性腸疾患、移植片動脈硬化症、特発性肺線維症、乾癬、ＨＩＶ関連認知症、狼瘡、エリテマトーデス、肝炎、膵臓炎、クローン病、子宮内膜症および糖尿病を含む複合炎症障害を含む多数の疾患の病理の促進に関与している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
したがって、ＣＣＲ２に結合する化合物群の発見は当該分野において有益であり、これにより、炎症性部位への単球の望ましくないＭＣＰ１−介在動員の形成を防止または最小化することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の第１の態様において、下式Ｉ：
【化１】
2011500590.tif 000003
［式中：
各Ｒ１は、独立して、−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、ハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ＯＨ、または−（Ｙ）ｑＮ（Ｒ１０）２であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、または−ＳＯ２Ｒ１１であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、またはＣＦ３であり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＨ、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＯＨ、またはＣ１−Ｃ６−アルコキシであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、またはＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ１−Ｃ６−アルコキシであり；
各Ｒ８は、独立して、ハロ、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６−アルキルチオであり；
各Ｒ９は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、もしくはアセチルであるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、５もしくは６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはフェニル−（Ｒ８）ｎであり；
Ｘは、ＮＨ、−ＣＨ２Ｏ−または−ＨＣ＝ＣＨ−であり；
Ｙは、−ＳＯ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
各ｍは、独立して、０、１、２、または３であり；
各ｎは、独立して、０、１、２、または３であり；および
ｑは、０または１である；
ただし、Ｒ６がＨである場合、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、Ｈではない］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
【０００５】
別の態様において、本発明は、ａ）式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩；およびｂ）医薬上許容される賦形剤を含む組成物である。
【０００６】
別の実施態様において、本発明は、疾患の治療方法であって、それを必要とする患者に本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含み、ここで、疾患が、アテローム性動脈硬化症、炎症性疼痛、インフルエンザ、メタボリック・シンドローム、多発性硬化症、喘息、腎臓疾患、うっ血性心不全、アルツハイマー病、卒中、クローン病、炎症性腸疾患、子宮内膜症、または糖尿病であるところの、方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
第１の態様において、本発明は、下式：
【化２】
2011500590.tif 000004
［式中：Ｒ１〜Ｒ８およびＸ、ｍ、ならびにｎは定義のとおりである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【０００８】
別の実施態様において、Ｒ１は、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、またはメトキシであり；Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｈまたはメチルであり；および、Ｒ４はＨである。
【０００９】
別の実施態様において、本発明の化合物は、下式：
【化３】
2011500590.tif 000005
［式中：ｍは、０、１、または２であり；ｎは、１または２であり；Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、またはヒドロキシメチルであり；Ｒ６は、Ｈ、メチル、ＯＨ、またはヒドロキシメチルであり；および、Ｒ８は、メトキシ、シアノ、フルオロ、またはクロロである、ただし、Ｒ６がＨである場合、Ｒ５は、ＯＨ、メチル、またはヒドロキシメチルである］
またはその医薬上許容される塩で示される。
【００１０】
別の実施態様において、本発明の化合物は、下式：
【化４】
2011500590.tif 000006
のいずれかあるいはその医薬上許容される塩で示される。
【００１１】
別の実施態様において、本発明の化合物は、Ｒ５がＯＨまたはヒドロキシメチルである、下式：
【化５】
2011500590.tif 000007
のいずれかあるいはその医薬上許容される塩で示される。
【００１２】
驚くべきことには、ピペリジン環の３’位の置換基（Ｒ５）がＣＣＲ２に対する本発明の化合物の選択性を増大することが発見された。
【００１３】
本明細書に用いられる、Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、所定数の炭素原子を含有する直線状または分岐炭化水素鎖をいう。例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、および１，１−ジメチルプロピルが挙げられる。
【００１４】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシの例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ｎ−ブトキシ、ブト−２−オキシ、２−メチルプロプ−１−オキシ、２−メチルプロプ−２−オキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキシルオキシが挙げられる。
【００１５】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオの例として、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、プロプ−２−チオ、ｎ−ブチルチオ、ブト−２−チオ、２−メチルプロプ−１−チオ、および２−メチルプロプ−２−チオが挙げられる。
【００１６】
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクロ脂肪族環を形成してもよく、その例として、ピロリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ジヒドロピリダジニル、ピペリジニル、およびピペラジニルが挙げられる。
【００１７】
本明細書に用いられる、「ハロ」なる語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。
【００１８】
本明細書に用いられる、「式（Ｉ）の化合物（a compound of Formula (I) or the compound of Formula (I)）」なる語は、１種または複数の式（Ｉ）で示される化合物をいう。式（Ｉ）の化合物は、結晶形または非結晶形で、あるいはその混合物として存在しうる。医薬上許容される溶媒和物は、溶媒分子が結晶化の間に結晶格子に組み込まれる結晶化合物として形成されうることを当業者であれば分かるであろう。溶媒和物は、非水性溶媒、例えば、限定されるものではないが、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミンおよび酢酸エチルを含みうるか、またはそれらは、結晶格子中に組み込まれる溶媒として水を含みうる。水が組み込まれた溶媒である溶媒和物は、典型的には、「水和物」と称される。水和物には、化学量論的水和物ならびに可変量の水を含有する組成物が含まれる。本発明には、すべてのかかる溶媒和物が含まれる。
【００１９】
本発明の化合物は、少なくとも１個のキラル中心を含有するので、ラセミ混合物またはエナンチオマーとして存在していてもよい。本発明には、すべてのかかるラセミ混合物およびエナンチオマーが含まれる。
【００２０】
本発明には、化合物ならびに医薬上許容される塩が含まれる。したがって、「化合物またはその医薬上許容される塩」の文脈における「または」なる語は、化合物またはその医薬上許容される塩（選択）、あるいは化合物およびその医薬上許容される塩（組み合わせ）のいずれかを意味すると解される。
【００２１】
本明細書に用いられる、「医薬上許容される」なる語は、正常な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激または他の問題または合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適している化合物、物質、組成物および剤形をいう。当然のことながら、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩が調製されうる。これらの医薬上許容される塩は、最終的な単離および化合物の精製の間にインサイツで、あるいはその遊離酸または遊離塩基の形態の精製された化合物を、適当な塩基または酸とそれぞれ別々に反応させることにより調製されうる。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化６】
2011500590.tif 000008
［式中：Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、およびｎは上記のとおりである］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化７】
2011500590.tif 000009
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびｍは上記のとおりである］
で示される化合物と反応させることにより調製されうる。
【００２３】
エポキシド環の不斉炭素原子によって、Ｒ６およびＲ７がＨである場合でも、式（ＩＩ）の化合物はラセミ体である。
【００２４】
該ラセミ体は、式（ＩＩＩ）の化合物との反応前に、（Ｓ，Ｓ）−Ｃｏ（サレン）または（Ｒ，Ｒ）−Ｃｏ（サレン）に分割されうる。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物はまた、式（ＩＩＩ）の化合物を式（Ｖ）：
【化８】
2011500590.tif 000010
［式中：Ａは、保護基、例えば、ＢｏｃまたはＣｂｚである］
で示される化合物と反応させて、式ＶＩ：
【化９】
2011500590.tif 000011
を形成することにより調製されうる。
【００２６】
式（ＶＩ）の化合物は、標準的反応条件を用いて、合成化学の当業者によって式（Ｉ）の化合物に変換されうる。例えば、保護基ＡをＨに変換した後に、対応する化合物は、適当な桂皮酸またはフェニルイソシアネートと反応し、式（Ｉ）の化合物を形成しうる。式（Ｖ）の化合物は、例えば、（ＣＨ３）３ＳＯＩおよびＤＭＳＯ中ＮａＨの存在下において対応するアルデヒドのエポキシド化によって調製されうる。
【００２７】
スキーム
以下のスキームは、本発明の化合物がどのように調製されうるのかを説明するものである。記載される特定の溶媒および反応条件はまた、説明するものであり、限定することを意図とするものではない。記載されない化合物は、商業的に入手可能であるかまたは入手可能な出発物質を用いて当業者によって容易に調製されるかのいずれかである。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物（式中：Ｒ５はヒドロキシル基である）は、スキーム１に示されるように、ヒドロキシル化中間体を式（ＩＩ）の化合物と反応させることによって合成されうる。
【化１０】
2011500590.tif 000012
【００２９】
別法として、式（ＩＸ）の中間体は、脱保護テトラヒドロピペラジニルインドールを形成するためにリン酸および酢酸の存在下において、式（ＶＩＩ）のインドールを式（ＶＩＩＩ）の保護ピペリジノンと接触させ、次いで、適当な溶媒、例えば、ＴＨＦまたはアセトン中にて（Ｂｏｃ）２Ｏで再度保護することにより調製されうる。
【００３０】
３’−トランス−ヒドロキシル化ピペリジニル中間体は、スキーム２に示されるように、式（ＩＸ）の化合物から調製されうる：
【化１１】
2011500590.tif 000013
［式中：（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬは、ヒドロキニジン  １，４−フタラジンジイル  ジエーテルである］
【００３１】
３’−メチルピペリジニル中間体は、スキーム３に記載のとおりに調製されうる。
【化１２】
2011500590.tif 000014
【００３２】
スキーム４は、３’−ピペリジニルカルボン酸中間体の調製を説明する：
【化１３】
2011500590.tif 000015
【００３３】
式（ＶＩＩ）のインドールは、スキーム５〜８に記載の方法を含む多数の方法によって調製されうる。
【化１４】
2011500590.tif 000016
【化１５】
2011500590.tif 000017
【化１６】
2011500590.tif 000018
【化１７】
2011500590.tif 000019
【００３４】
式（ＩＩ）の化合物などのエポキシド基を含有する中間体化合物は、開環前に特有のエナンチオマーに分割され、次いで、スキーム９に示されるように式（ＩＩＩ）の化合物と反応しうる。
【化１８】
2011500590.tif 000020
【００３５】
（Ｓ，Ｓ）−Ｃｏ（サレン）は、１のエナンチオマーをもたらす一方、（Ｒ，Ｒ）−Ｃｏ（サレン）は他のエナンチオマーをもたらす。
【００３６】
式（Ｖ）の中間体および式（Ｉ）の化合物（式中：Ｒ７はＯＨである）は、スキーム１０に示されるように調製されうる。グリニャール反応は、都合のよいことには、ジエチルエーテル中で行われうるが、次のエポキシ化工程は、トルエンなどの適当な溶媒の存在下において、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどのペルオキシドおよびバナジルアセチルアセトナート（ＶＯ（ａｃａｃ）２）などの触媒で達成されうる。所望により、式（Ｖ）の中間体のラセミエポキシド基は、都合のよいことには、例えば、（Ｒ．Ｒ）−Ｃｏ（サレン）または（Ｓ，Ｓ）−Ｃｏ（サレン）を用いて個々のエナンチオマーに分割されうる。次いで、式（Ｖ）の中間体（分割または未分割）を結合し、次いで、Ｐｄ／ＣのＨ２などの適当な還元剤で還元することができ、次いで、桂皮酸またはフェニルイソシアネートと結合し、式（Ｉ）の化合物を形成しうる：
【化１９】
2011500590.tif 000021
【００３７】
３’−エチルピペリジニル中間体は、スキーム１１に記載のとおりに調製されうる。
【化２０】
2011500590.tif 000022
【００３８】
３’−アルコキシ化ピペリジン中間体は、スキーム１２に示されるように調製されうる（式中：アルキル基はメチルである）。以下のスキームにおいて、ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンをいう。
【化２１】
2011500590.tif 000023
【００３９】
３’−ヒドロキシメチルピペリジン中間体は、スキーム１３に示されるように調製されうる。
【化２２】
2011500590.tif 000024
【００４０】
３’，５’−ジヒドロキシピペリジン中間体は、スキーム１４に示されるように調製されうる。以下のスキームでは、（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬは、ヒドロキニジン  １，４−フタラジンジイル  ジエーテルをいう。
【化２３】
2011500590.tif 000025
【００４１】
望ましくない副反応を防止するために中間体化合物の１個または複数の基を保護することが望ましいことは当業者であれば分かるであろう。適当なアミンの保護基には、アシル型保護基、例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル基；芳香族ウレタン型保護基、例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ基；脂肪族ウレタン保護基、例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、およびシクロヘキシルオキシカルボニル基；ならびに、アルキル型保護基、例えば、ベンジル、トリチル、およびクロロトリチル基が含まれる。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、適当な酸または塩基との反応により医薬上許容される塩を形成しうる。適当な酸には、無機酸および有機酸が含まれる；適当な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸が挙げられる；適当な有機酸の例として、酒石酸、酢酸トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ステアリン酸、ベンゼンスルホン酸、ブロモベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。適当な塩基には、ＮａＨ、カリウム−ｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムが含まれる。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１個の不斉炭素原子を含有する。式（Ｉ）の化合物のラセミ体ならびに個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）は、本発明の範囲に含まれる。
【００４４】
さらなる態様によれば、本発明は、アテローム性動脈硬化症の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をそれを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００４５】
医薬として用いるために、本発明の化合物が純粋な化合物として投与されうることが可能である場合、一般には、医薬処方として活性成分を示すことが好ましい。
【００４６】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を１種または複数の医薬上許容される担体または希釈剤と一緒に含む医薬組成物をさらに提供する。担体（群）、希釈剤（群）および／または賦形剤（群）は、処方の他の成分と混合可能であって、そのレシピエントに無害である意味で許容されなければならない。
【００４７】
本発明の化合物は、当該分野にて既知の従来の製法にしたがって、本発明の化合物を標準的医薬担体、希釈剤または賦形剤と合することによって調製される従来の剤形中に投与されうる。これらの製法は、所望の製剤に適合するように、成分を混合、造粒および圧縮または溶解することに関与しうる。
【００４８】
組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒、ロゼンジ剤、クリームまたは液体製剤、例えば、経口または滅菌非経口溶液または懸濁液の形態であってもよい。
【００４９】
経口投与用錠剤およびカプセル剤は、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、および湿潤剤を含む従来の賦形剤、例えば、当該分野にて既知のものを含有していてもよい。錠剤は、当該分野にて既知の方法にしたがってコーティングされてもよい。
【００５０】
ＣＣＲ２受容体に対するアフィニティー
本発明の化合物は、ケモカイン受容体、特にＣＣＲ２受容体に対してアフィニティーを示すことが見出された。かかるアフィニティーは、典型的には、適当なアッセイにおいて受容体からの５０％の刺激応答を阻害するのに必要な化合物濃度であるＩＣ５０から計算され、これは、「Ｋｉ」値として下記方程式：
【数１】
2011500590.tif 000026
［式中、Ｌ＝放射性リガンドおよびＫＤ＝放射性リガンドの受容体に対するアフィニティー(Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973)］
により計算される。
【００５１】
本明細書において、ｐＫｉ（Ｋｉの真数に対応する）をＫｉの代わりに用いる。
【００５２】
別の態様において、本発明は、下記のアッセイ方法から導かれる少なくとも６．５のｐＫｉを有する式Ｉの化合物である。
【００５３】
ＣＣＲ−２［３５Ｓ］ＧＴＰｇＳ  ＳＰＡ結合アッセイ
膜調製
ヒトＣＣＲ−２受容体を発現するＣＨＯ細胞を、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、Ｇ４１８を追加したＤＭＥＭ  Ｆ１２培地において３７℃、５％ＣＯ２下で成長させる。密集した細胞を、０．６ｍＭのＥＤＴＡを含有するＨａｎｋｓ緩衝塩溶液（ＨＢＳＳ、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋不含）を用いて収穫した。得られた細胞懸濁液を、３００ｇ、４℃で１０分間遠心分離に付し、細胞ペレットを１００ｍｌのＨＢＳＳ＋ＥＤＴＡに懸濁し、３００ｇで５分間遠心分離に付した。得られた細胞ペレットを、１００ｍＭのリューペプチン（ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ）、２５μｇ／ｍｌのバシトラシン、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＰＭＳＦおよび２μＭのペプスタインＡを含有する、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ中にｐＨ７．４で再懸濁した。懸濁液を氷冷ブレンダーを用いて均質にし、５００ｇで２０分間遠心分離に付した。上清を破棄し、４８０００ｇで３０分間遠心分離した。この細胞ペレットを、ペプスタインＡおよびＰＭＳＦを除いた上記緩衝液に再懸濁し、−７０℃でアリコートをストックした。
【００５４】
アッセイ
アッセイについては、膜を解凍し、アッセイ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１００ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．４、１ｍｇ／ｍｌサポニンを含有、１０ｍＭのＧＤＰ）に再懸濁して、最終濃度５μｇ／ウェルとした。これらをＬＥＡＤｓｅｅｋｅｒ  ＳＰＡビーズ（０．２５ｍｇ／ウェル）と、室温にて３０分間撹拌しながら予め結合させた。０．５μｌの１００％ＤＭＳＯ中の種々の試験化合物（３０μＭ〜３０ｐＭ）（３８４ウェルプレートにおいて４倍希釈で１１点）を含有するアッセイプレートを、このアッセイに用いた（Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸで調製される）。また、このプレートは、実験において高および低対照を得るために、１６ウェルのＤＭＳＯおよび１６ウェルの高濃度の標準アンタゴニストを含む。この１５μｌのビーズおよび膜混合物に、１５μｌ［３５Ｓ］ＧＴＰｇＳ（最終濃度０．２ｎＭ）および１５μｌのＥＣ８０（４０ｎＭ）のＭＣＰ−１を加える。この濃度のＭＣＰ−１は、この受容体に対するアゴニスト曲線から予め決定される。マルチドロップを用いてすべての添加を行う。ついで、プレートをシールし、５分間、３００ｒｐｍで遠心分離し、ついで、これらを室温にて３時間インキュベートする。この後、Ｖｉｅｗｌｕｘイメージングシステムで読み取る。データ処理に関しては、高および低対照ウェルをデータの標準化に用い、ついで、Ｅｘｃｅｌにて４パラメータキットを用いて当てはめる。
【００５５】
上記したアッセイは、５．０〜５．５の範囲でｐＫｉの有効検出限界があると考えられる。したがって、かかるアッセイでこの範囲内のｐＫｉを示す化合物は、確かに受容体に対して適度なアフィニティーを有しうるが、同様に、より低いアフィニティ（大幅に低いアフィニティを含む）も有しうる。
【００５６】
このアッセイを用いて、すべての例示化合物少なくとも５．０のｐＫｉを得た。
【００５７】
実験
質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計またはＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ２質量分析計のいずれかを用い、かつ、ＭＨ＋またはＭ−のいずれかを観測するためにエレクトロスプレーイオン化を用いて得られた。
【００５８】
以下の実施例は、説明を目的とするのみであり、本発明の範囲を限定することを意図とするものではない。
【実施例】
【００５９】
中間体１：４−フルオロ−１Ｈ−インドールの調製
【化２４】
2011500590.tif 000027
【００６０】
Ａ：（Ｅ）−２−（２−フルオロ−６−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミン
【化２５】
2011500590.tif 000028
１−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンゼン（１０ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ、２３ｇ、１９３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１９．５ｇ、１９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液を、２０時間１１０℃に加熱した。ジクロロメタン（ＤＣＭ）を混合物に加え、水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た（１７ｇ）。
【００６１】
Ｂ：４−フルオロ−１Ｈ−インドール
【化２６】
2011500590.tif 000029
（Ｅ）−２−（２−フルオロ−６−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミン（８７ｍｇ、６４．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１００ｍＬ）中溶液に、ラネーニッケル（１ｇ）を加えた。次いで、ヒドラジン−Ｈ２Ｏ（６０ｇ、２５８ｍｍｏｌ）を、０℃にて溶液に滴下した。反応混合物を室温にて５時間攪拌した。次いで、反応混合物を一晩攪拌し、次いで、５時間５０℃に加熱した。混合物を濾過した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を濾液に加え、次いで、水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。濃縮液を、通常の相シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物を得た（２．３ｇ、１７ｍｍｏｌ、２６％収率）。
【００６２】
中間体２：２−メチル−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドールの調製
【化２７】
2011500590.tif 000030
【００６３】
Ａ：Ｎ−［２−メチル−３−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミド
【化２８】
2011500590.tif 000031
２−メチル−５−（メチルオキシ）アニリン（５．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、無水酢酸（４．７ｇ、４４ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。混合物を５０℃にて２時間攪拌し、水（３０ｍＬ）を加えるすぐに、得られた混合物を室温にて１０分間攪拌した。混合物を分離し、水性溶液をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、褐色固体として生成物を得た（６．５ｇ、３６ｍｍｏｌ、１００％収率）。
【００６４】
Ｂ：２−メチル−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール
【化２９】
2011500590.tif 000032
Ｎ−［２−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミド（６．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、室温にて３０分かけてｎ−ＢｕＬｉのヘキサン中溶液（２．５Ｍ、７３ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を、窒素下で１２日間還流温度に加熱した。氷浴中で冷却しながら、塩化アンモニウムの溶液を徐々に加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、濃縮した。濃縮液を、通常の相シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、黄色固体として所望の生成物を得た（７００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、１２％収率）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６５】
中間体３：２−メチル−７−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドールの調製
【化３０】
2011500590.tif 000033
メチル  ２−ニトロフェニル  エーテル（６ｇ、３９ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ中溶液を、５５℃にて、臭化イソプロペニルマグネシウム（０．５Ｍ、３１３．７ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に滴下した。得られた混合物を、−５５℃にて１時間攪拌した。反応物を、塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチした。得られた混合物を、ブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。粗生成物を、通常の相シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物を得た（１．６ｇ、９．９２ｍｍｏｌ、２５％収率）。
【００６６】
中間体４：６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドールの調製
【化３１】
2011500590.tif 000034
【００６７】
Ａ：（３Ｅ）−３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（メチルオキシ）−３−ブテン−２−オン
【化３２】
2011500590.tif 000035
Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｍｏｌ）および１，４−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物を５０℃に加温した。これに、３−オキソブタン酸メチル（７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃にて２０時間攪拌した。次いで、混合物を冷却し、水で希釈した。次いで、該溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、赤色油として生成物を得た（１５．６ｇ、６１ｍｍｏｌ、９７％収率）。
【００６８】
Ｂ：１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−プロパノン
【化３３】
2011500590.tif 000036
（３Ｅ）−３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（メチルオキシ）−３−ブテン−２−オン（１５．６ｇ、６５ｍｍｏｌ）の酢酸（９５ｇ）中溶液に、室温にて５０％Ｈ２ＳＯ４（２２．５ｇ）を加えた。次いで、反応混合物を３時間還流温度に加熱した。溶媒を蒸発させて、水を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、暗色固体として生成物を得た（１０．１ｇ、５１ｍｍｏｌ、７８％収率）。
【００６９】
Ｃ：６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール
【化３４】
2011500590.tif 000037
１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−プロパノン（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）中溶液に、水性ＮＨ４ＯＡｃ（１Ｍ、３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物にＴｉＣｌ３（１Ｍ、７ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、通常の相シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物を得た（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１３％収率）。
【００７０】
表１は、特定のスキームにしたがって調製された置換インドールの表である。実施例にて用いられるすべての他のインドールは、商業的に入手可能である。
【表１】
2011500590.tif 000038
【００７１】
中間体１０：｛１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル］−４−ピペリジニル｝メタノール
【化３５】
2011500590.tif 000039
４−ピペリジンメタノール（１７．７ｇ、１５４ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロ桂皮酸（２８．３ｇ、１５４ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）（７８．２ｇ、１７８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＣＭ（７００ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、４６．６ｇ、４６１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳは、１００％変換を示した。反応混合物を濃縮し、０〜７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムに付して精製し、白色固体として生成物を得た（３５ｇ、１２４ｍｍｏｌ、８１％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７２】
中間体１１：１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル］−４−ピペリジンカルバルデヒド
【化３６】
2011500590.tif 000040
２Ｌ丸底フラスコを、９００ｍＬのＤＣＭおよび塩化オキサリル（２５．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）で充填し、−７８℃に冷却した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（３１．２ｇ、４００ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−７８℃にて１０分間攪拌した。次いで、１００ｍＬのＤＣＭおよび数ｍＬのＤＭＳＯに溶解した、｛１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル］−４−ピペリジニル｝メタノール（４３．２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。−７８℃にてさらに３０分間攪拌した後、Ｅｔ３Ｎ（９３．１ｇ、９２０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。次いで、懸濁液を−７８℃にて３０分間攪拌し、次いで、２時間かけて室温に加温した。混合物を、３００ｍＬのＤＣＭで希釈し、水性ＨＣｌ（２Ｍ、２ｘ２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色油として１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル］−４−ピペリジンカルバルデヒドを得た（３５．４ｇ、１２７ｍｍｏｌ、８５％）。該物質をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．７２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ）。
【００７３】
中間体１２：１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル］−４−（２−オキシラニル）ピペリジン
【化３７】
2011500590.tif 000041
オーブン乾燥１０００ｍＬフラスコを、（ＣＨ３）３ＳＯＩ（４６．１ｇ、２１０ｍｍｏｌ）および２５０ｍＬの乾燥ＤＭＳＯで充填した。次いで、９５％ＮａＨ（５．３ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を約１０回に分けて加えたらすぐに、溶液を０℃に冷却した。得られた混合物を０℃にて３０分間攪拌した。アルデヒド（４５ｇ、１６１ｍｍｏｌ）の１５０ｍＬ乾燥ＤＭＳＯ中溶液を滴下し、得られた溶液を０℃にて３０分間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示した。次いで、反応物を８００ｍＬの水でクエンチし、１５００ｍＬのジエチルエーテルに注いだ。有機層を分離し、２ｘ１５０ｍＬの水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗ＬＣＭＳは、淡黄色油として所望の生成物（５８％収率）について純度＞９０％を示し、一晩で黄色固体に固化した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．５６（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．６０（ｍ，４Ｈ）。
【００７４】
中間体１３：１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル］−４−（２Ｓ−オキシラニル）ピペリジン
【化３８】
2011500590.tif 000042
（Ｓ，Ｓ）−Ｃｏ−サレン触媒（２０６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）（（Ｓ，Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノコバルト（ＩＩ））を、オープンエアフラスコ中でトルエン（２ｍＬ）に溶解した。氷酢酸（３９μＬ）を加え、反応物を室温にて１時間攪拌した。次いで、反応物を褐色固体に濃縮し、高真空下で一晩静置した。１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル］−４−（２−オキシラニル）ピペリジン（２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。触媒をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、オープンエアフラスコ中でエポキシドの溶液に加えた。混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（６９ｕＬ）を５分かけて滴下した。反応物を室温に加温し、１６時間攪拌した。次いで、反応物を濃縮し、１２０ｇシリカゲルカラムの通常の相シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し（６０分以上０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、黄色油として所望のエポキシドを得た（８０５ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、３６％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ｐｐｍ  ７．５５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｍ，４Ｈ）。上記反応からの１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル］−４−（２Ｓ−オキシラニル）ピペリジンのサンプルを、１００％メタノール移動相（０．９ｍＬ／分）を伴うＣｈｉｒａｌｐａｃ  ＡＤカラムでチェックし、ラセミ混合物（保持時間８．１および８．３分）と比べると、８．３分の保持時間を有することを見出し、９９％ｅｅであることを見出した。
【００７５】
中間体１４：４−（２−オキシラニル）−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル
【化３９】
2011500590.tif 000043
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１．６５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を２回に分けて、室温にてＮａＨ（３００ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液に加えた。４−ホルミル−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液を加えたらすぐに、得られた混合物を１時間攪拌した。反応混合物を室温にて２時間攪拌し、次いで、冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合し、水、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥した。溶媒を真空中で除去して、無色油として表題化合物を得た（０．９５ｇ、３．６ｍｍｏｌ、７２％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７６】
中間体１５：３−（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化４０】
2011500590.tif 000044
インドール（１．５０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、１当量）および無水ＢＯＣ（１．２６ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１．２当量）の２５ｍＬのＴＨＦ中溶液に、ＤＭＡＰ（５９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。得られた溶液を、室温にて２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示した。混合物を濃縮し、１０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色固体としてビスカルバメートを得た（１．８０ｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４２５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００７７】
中間体１６：３−（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸（Ｒａｃ−３，４−トランス−）−１，１−ジメチルエチル
【化４１】
2011500590.tif 000045
３−（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．８０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）の１５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中−３０℃溶液に、ボラン−硫化ジメチル複合体（０．６５ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。次いで、溶液を室温まで加温し、１０時間攪拌した。次いで、混合物を２．５ｍＬのメタノールで３分間処理した。次いで、−１０℃まで冷却した後、反応物を３０％Ｈ２Ｏ２（１．５ｍＬ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（６．５ｍＬ、３．０当量）で１時間処理した。次いで、それを６時間室温まで加温した。２０ｍＬのブラインで希釈した後、溶液を３ｘ１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗物質を、２０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体としてアルコールを得た（１．２ｇ、６４％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３３０［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ＋］＋。
【００７８】
中間体１７：３−［１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−（メチルオキシ）−４−ピペリジニル］−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸（Ｒａｃ−３，４−トランス−）−１，１−ジメチルエチル
【化４２】
2011500590.tif 000046
３−（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸（Ｒａｃ−３，４−トランス−）−１，１−ジメチルエチル（１．２ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）の２０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中溶液に、室温にて６０％ＮａＨ（１３０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。溶液を０℃に冷却した後、ヨウ化メチル（０．６０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を室温にて４時間攪拌した。次いで、反応物を３０ｍＬの水でクエンチし、３ｘ２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗物質を、１０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムに付して精製し、白色固体としてメチルエーテルを得た（１．０ｇ、８０％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４６７［Ｍ＋Ｎａ＋］＋。
【００７９】
中間体１８：（Ｒａｃ−３，４−トランス−）−７−メチル−３−［３−（メチルオキシ）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール
【化４３】
2011500590.tif 000047
３−［１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−（メチルオキシ）−４−ピペリジニル］−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸（Ｒａｃ−３，４−トランス−）−１，１−ジメチルエチル（１．０ｇ、２．２ｍｏｌ）の１０ｍＬのジクロロメタン中溶液に、１０ｍＬのＴＦＡを加えた。混合物を室温にて６時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、高真空ポンプで乾燥して、褐色油としてインドールピペリジンを得た（０．４ｇ、４４％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２４５［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
【００８０】
中間体１９：２−オキソ−３−（フェニルセレノ）−１，３−ピペリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）  ３−（フェニルメチル）
【化４４】
2011500590.tif 000048
Ｎ−Ｂｏｃ−２−ピペリドン（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の１７０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中−７８℃溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＩＨＭＤＳ、ＴＨＦ中１Ｍ、５７ｍＬ、５７ｍｍｏｌ、２．３当量）を滴下した。得られた溶液を−７８℃にて１時間攪拌した。次いで、クロロギ酸ベンジル（ＣｌＣＯＯＢｎ、５．１４ｇ、３０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。さらに１時間攪拌した後、ＰｈＳｅＣｌ（６．２５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ、１．３当量）の３０ｍＬ中溶液を加え、−７８℃にてさらに１時間攪拌した。混合物を２時間室温まで加温した。次いで、反応物を１５０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、３ｘ１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合した有機相を、１ｘ１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３および１ｘ１００ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗物質を、１０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムに付して精製し、生成物を得た（２．４ｇ、１９％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８８／３９０［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ＋］＋。
【００８１】
中間体２０：２−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）  ３−（フェニルメチル）
【化４５】
2011500590.tif 000049
２−オキソ−３−（フェニルセレノ）−１，３−ピペリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）  ３−（フェニルメチル）（４．８ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の４ｍＬのジクロロメタン中０℃溶液に、３０％Ｈ２Ｏ２（４ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、４．０当量）を滴下した。溶液を０℃にて２０分間攪拌し、次いで、４０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、３ｘ３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合した有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、エノンを得た（２．７ｇ、８３％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２３２［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ＋］＋。
【００８２】
中間体２１：４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−１，３−ピペリジンジカルボン酸（Ｒａｃ−３，４−トランス−）−１−（１，１−ジメチルエチル）  ３−（フェニルメチル）
【化４６】
2011500590.tif 000050
２−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）  ３−（フェニルメチル）（２．７ｇ、８．１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびモンモリロナイト（４．６ｇ）の３０ｍＬのジクロロメタン中溶液に、７−メチルインドール（１．０８ｇ、８．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を室温にて１２時間攪拌した。濾過後、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体としてインドールピペリジンを得た（１．２ｇ、５８％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３６３［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ＋］＋。
【００８３】
中間体２２：（３Ｒ，４Ｓ）−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸（Ｒａｃ−３，４−トランス−）−フェニルメチル
【化４７】
2011500590.tif 000051
３−（フェニルメチル）−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−１，３−ピペリジンジカルボン酸（Ｒａｃ−３，４−トランス−）−１−（１，１−ジメチルエチル）（２．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の２ｍＬのジクロロメタン中溶液に、２ｍＬのＴＦＡを加えた。混合物を室温にて４時間攪拌し、次いで、濃縮し、高真空ポンプで乾燥して、褐色油としてアミンＴＦＡ塩を得た（１．２ｇ、５３％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３６３［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
【００８４】
中間体２３：（Ｒａｃ−３，４−トランス−）−［４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−ピペリジニル］メタノール
【化４８】
2011500590.tif 000052
水素化リチウムアルミニウム（０．５３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、４．０当量）の２０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中懸濁液に、室温にて（３Ｒ，４Ｓ）−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸（ｒａｃ−３，４−トランス−）−フェニルメチル（１．２ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温にて１時間攪拌し、次いで、１０時間還流した。０℃まで冷却した後、０．５３ｍＬの１０％ＮａＯＨを加え、反応物をクエンチした。３０分間攪拌した後、混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残渣をジエチルエーテルで処理し、数滴のＴＦＡを加えた。得られた沈殿物を回収して、固体としてアミンＴＦＡ塩を得た（０．５ｇ、６２％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２４５［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
【００８５】
中間体２４：（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化４９】
2011500590.tif 000053
（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（実施例２Ｂを参照、１．７５ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）の１５ｍＬのメタノール中溶液を、ＫＯＨ（０．８５ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ、３．０当量）で処理した。溶液を７０℃にて一晩加熱し、その後、混合物を冷却し、濃縮した。残渣を、１５ｍＬの水で処理し、２ｘ４０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＩＳＣＯシリカゲルカラムに付して精製し、２種の生成物を得た。生成物１、７−メチルインドール、３２０ｍｇ、４８％。生成物２、所望のアリルアルコール、６００ｍｇ、３６％。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３５１［Ｍ＋Ｎａ＋］＋。
【００８６】
中間体２５：（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化５０】
2011500590.tif 000054
（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（６００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、５ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（２５０ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下し、０℃にて３時間攪拌し、次いで、一晩室温まで加温した。３０％Ｈ２Ｏ２（１．６８ｍＬ）を慎重に加え、次いで、１８．２ｍＬの２Ｍ  ＮａＯＨを加えた。混合物を０℃にてさらに１時間攪拌し、室温まで加温した。ＬＣＭＳは、アルコールに完全に変換されたことを示した。次いで、混合物を３ｘ２５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、２５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色固体として最終生成物を得た（４２０ｍｇ、６６％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３６９［Ｍ＋Ｎａ＋］＋。
【００８７】
中間体２６：（３Ｒ，５Ｒ）−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，５−ピペリジンジオール
【化５１】
2011500590.tif 000055
（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（４００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、５ｍＬのメタノールに溶解した。ジオキサン中１Ｍ  ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌから調製、４．６２ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ、４．０当量）を該溶液に加えた。ＬＣＭＳが出発物質が完全に消費したことを示すまで、得られた混合物を約１０時間室温にて攪拌した。次いで、溶媒を真空下で除去した。残渣を数時間高真空下で乾燥して、ＨＣｌ塩として生成物を得た（３００ｍｇ、１００％収率）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２４７［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
【００８８】
実施例１：４−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（２−｛１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル］−４−ピペリジニル｝−２−ヒドロキシエチル）−３−ピペリジノールの調製
【化５２】
2011500590.tif 000056
【００８９】
Ａ：４−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化５３】
2011500590.tif 000057
７−クロロインドール（２．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（３．１５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２．２２ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）の混合物を、メタノール（ＭｅＯＨ、５０ｍＬ）に溶解し、６０℃にて５時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でトリチュレートした。沈殿物を回収し、乾燥して、帯黄色固体を得た（４．１９ｇ、９３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ３３２／３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９０】
Ｂ：４−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化５４】
2011500590.tif 000058
室温にて、４−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、１Ｍ  ＢＨ３．ＴＨＦ複合体の溶液（１８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。２Ｎ  ＮａＯＨの溶液（４ｍＬ）を、次いで、Ｈ２Ｏ中３０％Ｈ２Ｏ２（６ｍＬ）を加えたらすぐに、反応物を１時間攪拌した。得られた反応混合物を、さらに３時間攪拌し続け、次いで、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ＝３〜４）、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、白色固体を得た。粗物質を、０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出する通常の相シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として生成物を得た（１．２ｇ、３．４２ｍｍｏｌ、５７％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３５０／３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９１】
Ｃ：４−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−ピペリジノール
【化５５】
2011500590.tif 000059
４−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．４ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、１Ｎ  ＨＣｌのジオキサン中溶液（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温にて１０時間攪拌し、次いで、濃縮して、固体を得た（０．３２ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２５０／２５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９２】
Ｄ：４−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（２−｛１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル］−４−ピペリジニル｝−２−ヒドロキシエチル）−３−ピペリジノール
【化５６】
2011500590.tif 000060
４−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−ピペリジノール（０．１６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル］−４−（２−オキシラニル）ピペリジン（０．１９ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のエタノール（ＥｔＯＨ  ２ｍＬ）中混合物を、１２５℃にて１時間マイクロ波照射した。粗物質を、逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａ、５０ｘ２０ｍｍ、２０ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル  Ｂ：水、Ａ：２０〜５５％  １０分以上、２１４ｎｍでＵＶ検出）に付して精製し、ＴＦＡ塩として白色固体物質を得た（５７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、１５％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９３】
実施例２：（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−｛１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル］−４−ピペリジニル｝−２−ヒドロキシエチル）−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−ピペリジノールの調製
【化５７】
2011500590.tif 000061
【００９４】
Ａ：４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化５８】
2011500590.tif 000062
７−メチルインドール（３．０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（５．４ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（３．９ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）の混合物を、３０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、６０℃にて５時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を２００ｍＬのＨ２Ｏでトリチュレートして、帯黄色固体として粗生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９５】
Ｂ：（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化５９】
2011500590.tif 000063
水（５４ｍＬ）、Ｋ２Ｆｅ（ＣＮ）６（１９ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７．９７ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）、ＭｅＳＯ２ＮＨ２（１．８３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＯｓＯ４．２Ｈ２Ｏ（０．３５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ヒドロキニジン  １，４−フタラジンジイル  ジエーテル（（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ、０．１５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、およびｔ−ブタノール（３６ｍＬ）を、この順番で２５０ｍＬ丸底フラスコに加えた。４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（６．０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を徐々に加えたらすぐに、混合物を室温にて５分間攪拌した。２日後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、２時間勢いよく攪拌し、混合物をセライトのパッドで濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で洗浄した。濾液を合し、２Ｎ  ＫＯＨ、次いで、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物を、通常の相シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル６０、２３０−４００メッシュ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、白色固体を得た（２．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ、３９％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３６９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００９６】
Ｃ：（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化６０】
2011500590.tif 000064
ラネーニッケル（湿重量２０ｇ）のＨ２ＯおよびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）還流混合物に、３０分かけて添加漏斗で（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液を徐々に加えた。混合物を室温に冷却した後、液面が濾過ケークの表面より低くならないようにしながら、それをＣｅｌｉｔｅで濾過した。総量１ＬのＥｔＯＨを、濾過ケークを洗浄するために用いた。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（０．７５ｇ、２．７ｍｍｏｌ、７９％）、さらに、８：１の割合のいくつかのシス異性体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ６８３［２Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００９７】
Ｄ：４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−ピペリジノール
【化６１】
2011500590.tif 000065
（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．９ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、１Ｎ  ＨＣｌのジオキサン中溶液（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温にて１０時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃから再結晶して、鏡像異性的に純粋な化合物９９＋ｅｅを得た（０．５７ｇ、２．５ｍｍｏｌ、９１％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】
Ｅ：（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−｛１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル］−４−ピペリジニル｝−２−ヒドロキシエチル）−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−ピペリジノール
【化６２】
2011500590.tif 000066
４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−ピペリジノール（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル］−４−［（２Ｓ）−２−オキシラニル］ピペリジン（６４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中混合物を、１６０℃にて４５分間マイクロ波照射した。混合物を、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａ、５０ｘ２０ｍｍ、２０ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル  Ｂ：水、Ａ：２０〜５５％  １０分以上、２１４ｎｍでＵＶ検出）に付して精製し、表題化合物を得た（６２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、４４％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９９】
実施例３：１−｛１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル］−４−ピペリジニル｝−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１−ピペリジニル］エタノールの調製
【化６３】
2011500590.tif 000067
【０１００】
Ａ：３−［５−メチル−１−（フェニルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１Ｈ−インドール
【化６４】
2011500590.tif 000068
１Ｈ−インドール（１．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３−メチル−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（４．０６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｈ３ＰＯ４（２Ｍ、１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｃ（３０ｍＬ）の混合物を９０℃にて５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶液が塩基性になるように加えられたＮＨ４ＯＨを伴う氷水のスラリーに注いだ。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。濃縮液を、０．１％ＴＦＡを伴う１０〜５０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相ＨＰＬＣに付して精製し、黄色固体として生成物を得た（２．２４ｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
Ｂ：３−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール
【化６５】
2011500590.tif 000069
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で溶解された３−［５−メチル−１−（フェニルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｃ（１ｍＬ）を、次いで、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、２００ｍｇ）を加えた。混合物を、１ａｔｍ  Ｈ２気体下室温にて１６時間攪拌した。反応物をセライトのパッドで濾過し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、濃化油として粗生成物を得た（０．９ｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ２１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
Ｃ：１−｛１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル］−４−ピペリジニル｝−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１−ピペリジニル］エタノール
【化６６】
2011500590.tif 000070
３−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール（１０７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル］−４−（２−オキシラニル）ピペリジン（１４７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中混合物を、８５℃にて２０時間加熱した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣに付して精製し、ＴＦＡ塩として生成物を得た（１７０ｍｇ、５５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
実施例４：１−（２−｛１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル］−４−ピペリジニル｝−２−ヒドロキシエチル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−ピペリジンカルボン酸
【化６７】
2011500590.tif 000071
【０１０４】
Ａ：４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化６８】
2011500590.tif 000072
０℃に冷却した、３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．３ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の乾ＤＣＭ中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．８６ｍＬ、６．１６ｍｍｏｌ）、次いで、塩化メタンスルホニル（０．４４ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃にて１．５時間攪拌した。混合物を、酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を乾燥し、濃縮した。濃縮液を、通常の相シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、生成物を得た（１８０ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ、１１％収率）。
【０１０５】
Ｂ：３−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化６９】
2011500590.tif 000073
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（６２０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ中溶液に、ＫＣＮ（４３９ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃にて２４時間攪拌した。混合物を、ＮａＣｌ溶液でクエンチし、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。濃縮液を、通常のシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物を得た（２００ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ、３９％収率）。
【０１０６】
Ｃ：４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−ピペリジンカルボン酸
【化７０】
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３−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ中溶液を、９０℃にて１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を、逆相ＨＰＬＣに付して精製し、所望の生成物を得た（１８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１１％収率）。
【０１０７】
Ｄ：１−（２−｛１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル］−４−ピペリジニル｝−２−ヒドロキシエチル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−ピペリジンカルボン酸
【化７１】
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４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−ピペリジンカルボン酸（１８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）および１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル］−４−（２−オキシラニル）ピペリジン（２２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中混合物を、１２５℃にて１時間マイクロ波照射した。粗混合物を、分取ＨＰＬＣに付して精製し、ＴＦＡ塩として白色固体物質を得た（３．９ｍｇ、０．００５９ｍｍｏｌ、１３％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
表２は、示される方法によって調製された他の化合物を示す。
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【表２−７】
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【表２−８】
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【表２−９】
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【国際調査報告】
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