(57)【要約】  高い薬学的純度のタダラフィルの製造方法は、メチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキシレートの塩化アセチルとのアセチル化及び形成された中間体のメチルアミンとの環化を含む一連の反応が、「ワン−ポット」製法として、中間体・メチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（クロロアセチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキシレートの分離なしに成し遂げられることを特徴とする。【選択図】図１
2011522042.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
メチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキシレートの塩化アセチルとのアセチル化及び形成された中間体のメチルアミンとの環化を含む一連の反応が、「ワン−ポット」製法として、中間体・メチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（クロロアセチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキシレートの分離なしに成し遂げられ、反応完了後に得られた粗生成物が必要に応じて結晶化されることを特徴とする高い薬学的純度のタダラフィルの製造方法。
【請求項２】
環状エーテルまたは脂肪族ケトンまたはそれらの混合物を含む群から選ばれる溶媒中で実施されることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
エーテルの群から選ばれる溶媒はテトラヒドロフランであることを特徴とする請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
脂肪族ケトンの群から選ばれる溶媒はアセトンであることを特徴とする請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項５】
反応が還流状態において実施されることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
メチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキシレートに対して計算して１〜１０、好ましくは１．５〜３モル等量の第３アミン、好ましくはトリエチルアミンが塩基として用いられることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】
塩化アセチルに対して計算して１〜１０、好ましくは８〜１０モル等量のメチルアミンが用いられることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項８】
粗生成物がアセトンから結晶化されることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メチル（１Ｒ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−ジメチルジオキシフェニル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキシレートまたはその塩酸塩から出発するタダラフィルの製造方法に関する。
【０００２】
タダラフィル、（６Ｒ−トランス）−６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イロ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−ピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（図１）は、フォスフォジエステラーゼ（ＰＤＥ）５阻害剤であり、性的機能障害の治療においてシアリス（登録商標）として市販されている。
【背景技術】
【０００３】
ＥＰ  ０７４０６６８  Ｂ１（特許文献１）に開示されたタダラフィルの合成は、ピクテット−スペングラー方式（Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ  ｐｒｏｔｏｃｏｌ）の下で、トリフルオロ酢酸の存在下でのＤ−トリプトファン・メチルエステルのピペロナールとの環化、メチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキシレート（図２）のシス及びトランス異性体混合物の分離、続いて望みの配置であるシスを有する中間体の塩化アセチルとのアセチル化、及び得られたメチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（クロロアセチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキシレートのメチルアミンとの次の環化（図３）を含む。
【０００４】
トリフルオロ酢酸の存在下でのトリプトファン・メチルエステルまたはその塩酸塩とピペロナールとの間のピクテット−スペングラー環化は、多くの特許において記載されている。この工程は、塩素化炭化水素（特許文献１、ＷＯ  ２００５／０６８４６４（特許文献２））、芳香族炭化水素（特許文献１、特許文献２、ＷＯ  ２００６／１１０８９３（特許文献３））、または低級カルボン酸（特許文献３）のような、異なった溶媒中で実行される。
【０００５】
メチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキシレートの塩化アセチルとのアセチル化は、通常、第３アミンまたは炭酸アルカリ金属または炭酸水素アルカリ金属の存在下で、トリクロロメタン及びジクロロメタンのような塩素化溶媒中で（特許文献１）、または例えばテトラヒドロフランのようなエーテル中で（ＷＯ  ２００４／０１１４６３（特許文献４））、成し遂げられる。
【０００６】
前述した反応において用いられる溶媒の代替の多様性には、低級アルコールまたはアセトン（特許文献４）、芳香族炭化水素、非環状エーテル及び低級カルボン酸エステル（特許文献３）が含まれる。
【０００７】
ＥＰ  ０７４０６６８  Ｂ１（特許文献１）の開示にしたがえば、無水クロロホルム中でアセチル化された生成物の多段階の分離は、蒸留による溶媒の除去及びエーテルからの油状の残留物の結晶化から成り立っている。
【０００８】
ＷＯ  ２００４／０１１４６３（特許文献４）の実施例においては、メチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキシレート塩酸塩のアセチル化は、テトラヒドロフラン−水溶液中で出発物質の消滅まで成し遂げられる。反応後の混合物はその最初の体積から約７０％に減少するまで濃縮され、残った溶液は水及びイソプロピルアルコールで希釈され、そして再び溶媒の体積の約２０％が除去される。この混合物から、メチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（クロロアセチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキシレートが結晶形状で分離される。
【０００９】
タダラフィルの製造方法の次の合成段階、すなわちＥＰ  ０７４０６６８  Ｂ１（特許文献１）にしたがうメチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（クロロアセチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキシレートまたはその塩酸塩のメチルアミンとの環化は、前者のメタノール／エタノールのアルコール溶液への懸濁によって成し遂げられる。その他の処置とともに、減圧下での溶媒の除去を含む、いつもの手順の処置の後に、粗生成物はフラッシュクロマトグラフィーとそれに続くメタノール中での結晶化によって精製される。
【００１０】
特許文献４においては、環化工程における４０％水性メチルアミン溶液の使用が、テトラヒドロフラン中において実施されることが、開示されている。特許文献１と類似して、不純物を除去するために反応混合物が、二重のイソプロパノール及び水混合物の添加と、それに続くテトラヒドロフランの蒸留除去を含む、手の込んだ製造手順の対象となる。得られたタダラフィルはその純度を高めるために酢酸から再結晶化される。
【００１１】
これまでに、環化反応において用いられる溶媒群としては、エタノール（特許文献２、ＷＯ  ２００５／１６０３０（特許文献５）、ＷＯ  ２００７／０５２２８３（特許文献６））、低級アルキルエステル、ニトリル及び芳香族炭化水素（ＷＯ  ２００６／０９１９７５（特許文献７））が採用されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】欧州特許ＥＰ０７４０６６８Ｂ１
【特許文献２】国際公開公報ＷＯ２００５／０６８４６４
【特許文献３】国際公開公報ＷＯ２００６／１１０８９３
【特許文献４】国際公開公報ＷＯ２００４／０１１４６３
【特許文献５】国際公開公報ＷＯ２００５／０１６０３０
【特許文献６】国際公開公報ＷＯ２００７／０５２２８３
【特許文献７】国際公開公報ＷＯ２００６／０９１９７５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
これまでに公開されたタダラフィル製造の方法の限界は、主に中間体の分離及び続く合成段階における溶媒交換の必要性に関している。上述した欠点は、増加するエネルギー注入（溶媒の蒸留）をもたらす追加の化学的操作及び発生した廃棄物の利用による環境汚染を示唆している。後の合成段階における様々な溶媒の使用は余分な労力の原因となり、薬学的製品許諾の純度要求の特定の規格に応じて使用される、最終製品における溶媒の残渣の程度を引き下げる必要に迫られることになる。特許文献４においては、同一の溶媒、テトラヒドロフラン、のメチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（クロロアセチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキシレートまたはその塩酸塩から出発する２つの続くタダラフィル合成段階での使用が記載されている。しかしながら、この方法も、中間体の分離と同じくらい骨の折れる反応後混合物の精製手順を成し遂げることが要求される。
【００１４】
人間が用いるために認可された薬学的物質は、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）によって制定された要求に適合しなければならない。これらの標準は、新しい、特に先行技術において知られた方法と比較してより効率的な、高い薬学的純度のタダラフィルの合成の方法を開発する必要性を課している。ＩＣＨトピックスＱ３Ｃ「不純物：残留溶媒」においては、残留溶媒、ＰＤＥ、の許容される１日当たりの適用量が共に設定されており、その量は毒性クラス３の溶媒について５０００ｐｐｍ未満である。
【００１５】
今後「高い薬学的純度のタダラフィル」と言及されるときには常に、残留溶媒の許容量、０．１％未満の単一の不純物または合計で０．４％未満の未確認の不純物しか含まない物質を示すものと理解しなければならない。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
意外なことに、議論した上記の不便を克服し高い薬学的純度のタダラフィルを提供する製法が発見された。上述した製法、添付した図で説明されており、メチル（１Ｒ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキシレートまたはその塩酸塩から出発するもの、は１つの溶媒の使用で中間体の分離なしに実施されるべきものである。
【００１７】
本発明は、高い薬学的純度のタダラフィルの製造方法を提供し、メチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキシレートの塩化アセチルとのアセチル化及び形成された中間体のメチルアミンとの環化を含む一連の反応が、「ワン−ポット」製法として、中間体・メチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（クロロアセチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキシレートの分離なしに成し遂げられることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、議論した上記の不便を克服した高い薬学的純度のタダラフィルの製造方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、タダラフィルの構造式を示す図である。
【図２】図２は、メチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキシレートの構造式を示す図である。
【図３】図３は、メチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（クロロアセチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキシレートの構造式を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
好ましい実施の形態においては、この製法は環状エーテル及び脂肪族ケトンまたはそれらの混合物を含む群から選ばれる溶媒中で実施される。好ましい環状エーテルはテトラヒドロフランであり、好ましいケトンはアセトンである。
【００２１】
ＩＣＨの提案にしたがえば、受容可能なＰＤＥの１日摂取量はアセトン（毒性クラス３）については５０００ｐｐｍ、そしてテトラヒドロフラン（毒性クラス２）については７２０ｐｐｍである。
【００２２】
本発明にしたがうタダラフィルの製造方法は、メチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキシレート（図２）またはその塩の溶媒中の懸濁液に対して、第３アミンまたはアルカリ金属カルボン酸塩、好ましくはトリエチルアミンが、図２の出発化合物に対する計算で１〜１０モル等量、好ましくは１．５〜３モル等量加えられることで特徴付けられる。それから塩化アセチルが滴下添加され、その間０〜８０℃において、好ましくは反応溶媒の還流状態において、図２の物質の消滅が観測されるまで攪拌される。その後、メチルアミン溶液が塩化アセチルに対する計算で１〜１０モル等量、好ましくは８〜１０モル等量加えられ、０〜８０℃において、好ましくは反応混合物の還流状態において、攪拌が続けられる。図３の中間体が完全に消費されたら、溶媒が蒸留除去され、得られた生成物が再結晶化される。
【００２３】
中間体分離及び精製段階の排除は、工程継続の短縮化及びＩＣＨ基準に適合する高い薬学的純度のタダラフィル活性物質の取得に貢献する。高速液体クロマトグラフィーで分析した物質の化学的純度は、９９．５％を超え、９９．９％以上である。ガスクロマトグラフィーによって決定された最終生成物に含有される残留溶媒は、テトラヒドロフラン中で得られた物質については７２０ｐｐｍをはるかに下回り、工程がアセトン中で実施された時には５０００ｐｐｍを下回っている。
【００２４】
本発明は、以下の実施例によって説明されるが、発明の範囲のいかなる限定をもするものと解釈されてはならない。
〔実施例〕
【実施例１】
【００２５】
還流冷却器及びマグネチックスターラー（磁力式攪拌子）を備えた５００ｍＬフラスコ中に、図２の化合物が入れられ（７ｇ，０．０２ｍｏｌ）、そしてＴＨＦ（３５０ｍＬ）及びトリエチルアミン（４．２ｍＬ，０．０３ｍｏｌ）が加えられ、もたらされた混合物は還流状態まで加熱された。還流状態において塩化アセチル（２．２ｍＬ，０．０２８ｍｏｌ）が滴下添加され、攪拌と加熱が３０分間続けられた。ＴＬＣ分析にしたがえば、基質の全量が消費された。この反応混合物に４０％水性メチルアミン溶液（７ｍＬ，５等量）が還流状態で加えられ、そして攪拌と加熱が４．５時間続けられた。ＴＬＣで基質信号がまだ存在していたため、追加分のメチルアミン溶液（４．２ｍＬ，３等量）が還流状態で加えられ、この温度が３時間、基質信号が消滅するまで（ＴＬＣ制御）維持された。溶液は減圧下で乾燥するまで濃縮され、７．４ｇの粗生成物が得られ、アセトン（３００ｍＬ）から結晶化された。９９．９７％（ＨＰＬＣ）純度のタダラフィルが、４．１ｇ（５３％）の収率で得られた。ＴＨＦ残渣は検出されなかった。
【実施例２】
【００２６】
還流冷却器及びマグネチックスターラーを備えた５００ｍＬフラスコ中に、図２の化合物が塩酸との塩として入れられ（７．７ｇ，０．０２ｍｏｌ）、そしてＴＨＦ（３５０ｍＬ）及びトリエチルアミン（８．４ｍＬ，０．０６ｍｏｌ）が加えられ、もたらされた混合物は還流状態まで加熱された。還流状態において塩化アセチル（２．２ｍＬ，０．０２８ｍｏｌ）が滴下添加され、攪拌と加熱が３０分間続けられた。ＴＬＣ分析にしたがえば、基質の全量が消費された。この反応混合物に４０％水性メチルアミン溶液（７ｍＬ，５等量）が還流状態で加えられ、そして攪拌と加熱が４．５時間続けられた。ＴＬＣで基質信号がまだ存在していたため、追加分のメチルアミン溶液（４．２ｍＬ，３等量）が還流状態で加えられ、この温度が３時間、基質信号が消滅するまで（ＴＬＣ制御）維持された。溶液は減圧下で乾燥するまで濃縮され、７．４ｇの粗生成物が得られ、アセトン（３００ｍＬ）から結晶化され、９９．９５％（ＨＰＬＣ）純度及び３．９ｇ（５０％）の収率のタダラフィルが得られた。
【実施例３】
【００２７】
還流冷却器及びマグネチックスターラーを備えた５００ｍＬフラスコ中に、図２の化合物が入れられ（７ｇ，０．０２ｍｏｌ）、そしてＴＨＦ（３５０ｍＬ）及びトリエチルアミン（４．２ｍＬ，０．０３ｍｏｌ）が加えられ、もたらされた混合物は還流状態まで加熱された。還流状態において塩化アセチル（２．２ｍＬ，０．０２８ｍｏｌ）が滴下添加され、攪拌と加熱が３０分間続けられた。ＴＬＣ分析にしたがえば、基質の全量が消費された。この反応混合物に２ＭメチルアミンのＴＨＦ溶液（１００ｍＬ，１０等量）が還流状態で加えられ、そして攪拌と加熱が１０時間続けられた。溶液は減圧下で乾燥するまで濃縮され、残留物がアセトン（３００ｍＬ）から結晶化され、９９．９６％（ＨＰＬＣ）純度及び４．５ｇ（５８％）の収率のタダラフィルが得られた。アセトンの含有量（ＧＣ）は約３３００ｐｐｍであった。
【実施例４】
【００２８】
還流冷却器及びマグネチックスターラーを備えた５００ｍＬフラスコ中に、図２の化合物が入れられ（７ｇ，０．０２ｍｏｌ）、そしてＴＨＦ（３５０ｍＬ）及びトリエチルアミン（４．２ｍＬ，０．０３ｍｏｌ）が加えられ、もたらされた混合物は還流状態まで加熱された。還流状態において塩化アセチル（２．２ｍＬ，０．０２８ｍｏｌ）が滴下添加され、攪拌と加熱が３０分間続けられた。ＴＬＣ分析にしたがえば、基質の全量が消費された。この反応混合物に４０％水性メチルアミン溶液（１１．２ｍＬ，８等量）が還流状態で加えられ、そして攪拌と加熱が８時間続けられた。溶液は減圧下で乾燥するまで濃縮され、７．４ｇの粗生成物が得られ、アセトン（３００ｍＬ）から結晶化された。９９．８５％（ＨＰＬＣ）純度のタダラフィルが、２．６ｇ（３３％）の収率で得られた。
【図１】
2011522042.tif 000003
【図２】
2011522042.tif 000004
【図３】
2011522042.tif 000005
【国際調査報告】
2011522042.tif 000006
2011522042.tif 000007