(57)【要約】本発明の（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの新規な水和物、メタノール和物、エタノール和物、エタノール・水和物、またはイソプロパノール・水和物の新規結晶は、優れた抗潰瘍剤として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が９．６２±０．２、８．９０±０．２、５．９３±０．２、５．６６±０．２、５．０４±０．２オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの水和物結晶。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１３．２３±０．２、６．２１±０．２、４．７５±０．２、４．５１±０．２、４．４１±０．２オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのエタノール・水和物結晶。
【請求項３】
粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１４．９０±０．２、５．０１±０．２、４．５６±０．２、４．２６±０．２、３．５０±０．２オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのイソプロパノール・水和物結晶。
【請求項４】
粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が９．２１±０．２、６．７０±０．２、５．８８±０．２、４．８３±０．２、４．４０±０．２オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの水和物結晶。
【請求項５】
粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．８６±０．２、８．４３±０．２、５．６０±０．２、５．２２±０．２、４．８３±０．２オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの水和物結晶。
【請求項６】
粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１３．４２±０．２、１３．２２±０．２、６．２１±０．２、６．１６±０．２、４．５１±０．２、４．３２±０．２オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのメタノール和物結晶。
【請求項７】
粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１３．７１±０．２、１３．５０±０．２、１３．２２±０．２、１３．０６±０．２、６．１６±０．２オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのエタノール和物結晶。
【請求項８】
粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．９３±０．２、８．４７±０．２、５．６５±０．２、５．６３±０．２、５．２５±０．２オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの１．０水和物の結晶。
【請求項９】
粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が５．９５±０．２、５．９１±０．２、５．６５±０．２、４．５１±０．２、４．５０±０．２オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの１．５水和物の結晶。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の結晶を含有してなる医薬。
【請求項１１】
消化性潰瘍の予防・治療剤である請求項１０記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾール化合物の結晶に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
抗潰瘍作用を有する２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその塩は、特開昭６１−５０９７８号等に報告されている。
光学活性体である（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの無水物または水和物の結晶が特開２００１−０５８９９０号、特開２００２−０３７７８３号、特開２００２−２２６４７８号等に報告されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明者らは、優れた抗潰瘍作用を有する医薬品として現在世界中で販売されている、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの新規結晶を鋭意探索した結果、新規な水和物結晶、メタノール和物結晶、エタノール和物結晶、エタノール・水和物結晶、およびイソプロパノール・水和物結晶を見出し、またこれらの結晶が、従来の光学活性体の結晶と同一薬物成分でありながら、意外にも、その物理的性質（溶解性、転移安定性）、特に溶解について性質が異なることを発見した。薬物の溶解性は、薬物の消化管吸収の過程において、薬剤側に起因するバイオアベイラビリティーに影響を与えうることから、本発明の結晶は、従来の結晶とは異なる製剤デザインを行うことが可能である。また、これらの結晶は、優れた抗潰瘍作用を有する医薬品、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶の合成中間体となりうる。これら結晶が医薬、もしくは医薬の合成中間体として十分満足できるものであることを見出し、これらの知見に基づいて、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
即ち、本発明は、
［１］粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が９．６２±０．２、８．９０±０．２、５．９３±０．２、５．６６±０．２、５．０４±０．２オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの水和物結晶；（ＩＩ型結晶）
［２］粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１３．２３±０．２、６．２１±０．２、４．７５±０．２、４．５１±０．２、４．４１±０．２オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのエタノール・水和物結晶；（ＩＩＩ型結晶）
［３］粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１４．９０±０．２、５．０１±０．２、４．５６±０．２、４．２６±０．２、３．５０±０．２オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのイソプロパノール・水和物結晶；（ＩＶ型結晶）
［４］粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が９．２１±０．２、６．７０±０．２、５．８８±０．２、４．８３±０．２、４．４０±０．２オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの水和物結晶；（パターンＶ結晶）
［５］粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．８６±０．２、８．４３±０．２、５．６０±０．２、５．２２±０．２、４．８３±０．２オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの水和物結晶；（ＶＩ型結晶）
［６］粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１３．４２±０．２、１３．２２±０．２、６．２１±０．２、６．１６±０．２、４．５１±０．２、４．３２±０．２オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのメタノール和物結晶；
［７］粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１３．７１±０．２、１３．５０±０．２、１３．２２±０．２、１３．０６±０．２、６．１６±０．２オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのエタノール和物結晶；
［８］粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．９３±０．２、８．４７±０．２、５．６５±０．２、５．６３±０．２、５．２５±０．２オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの１．０水和物結晶；
［９］粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が５．９５±０．２、５．９１±０．２、５．６５±０．２、４．５１±０．２、４．５０±０．２オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの１．５水和物結晶；
［１０］上記［１］〜［９］のいずれかに記載の結晶を含有してなる医薬；
［１１］消化性潰瘍の予防・治療剤である上記［１０］記載の医薬等に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】図１は、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの溶媒和物結晶の粉末Ｘ線回析パターンである。
【図２】図２は、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの溶媒和物結晶のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図３】図３は、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの溶媒和物結晶の固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。
【図４】図４は、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのメタノール和物結晶およびエタノール和物結晶の粉末Ｘ線回析パターンである。
【図５】図５は、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの水和物結晶の粉末Ｘ線回析パターンである。
【図６】図６は、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型及びＶＩ型のＲ（＋）−ランソプラゾールの２５℃以下での水中持続攪拌下の濃度ｖｓ．時間を示すチャートである。
【図７】図７は、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型及びＶＩ型のＲ（＋）−ランソプラゾール間の関係を示すスキームである。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
発明の詳細な説明
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの水和物結晶としては、０．５水和物ないし５．０水和物が挙げられる。このうち、０．５水和物、１．０水和物、１．５水和物、２．０水和物、２．５水和物が好ましい。特に好ましくは０．５水和物、１．０水和物または１．５水和物である。また、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの水和物は重水素変換体であってもよい。
【０００７】
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのアルコール和物結晶としては、例えばメタノール和物結晶、エタノール和物結晶、プロパノール和物結晶、イソプロパノール和物結晶等が挙げられ、メタノール和物結晶、エタノール和物結晶、イソプロパノール和物結晶等が好ましく、メタノール和物結晶またはエタノール和物結晶が特に好ましい。
【０００８】
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのアルコール和物結晶としては、０．１アルコール和物ないし３．０アルコール和物が挙げられる。
【０００９】
メタノール和物結晶またはエタノール和物結晶の具体例としては、例えば、０．４〜０．６メタノール和物、０．５〜０．７エタノール和物などが挙げられ、特に、０.５メタノール和物や０．６エタノール和物が好ましい。
【００１０】
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの溶媒和物結晶は、２種以上の溶媒で形成されるものであってもよく、２種の溶媒により形成される態様が好ましい。
【００１１】
２種以上の溶媒で形成される溶媒和物結晶を構成する溶媒としては、アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなど）、水などから選ばれ、好ましくはアルコールと水（さらに好ましくは、エタノールおよび水またはイソプロパノールおよび水）とから形成される溶媒和物結晶である。本発明において、例えば「エタノールおよび水とから形成される溶媒和物結晶」という場合は、「エタノール・水和物結晶」と表すものとする。
【００１２】
２種以上の溶媒で形成される溶媒和物結晶において、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールに対する溶媒総量のモル比は、通常０．１モル乃至３．０モルの範囲から選ばれる。
【００１３】
２種以上の溶媒で形成される溶媒和物結晶において、溶媒の構成比は特に限定はなく、例えば、アルコール・水和物結晶の場合、アルコール：水＝１：０．５〜１：３．０の範囲から選ばれる。
【００１４】
２種以上の溶媒で形成される溶媒和物結晶としては、エタノール・水和物結晶またはイソプロパノール・水和物結晶が好ましく、具体例としては、０．５〜０．９エタノール・０．８〜１．２水和物結晶または０．５〜０．９イソプロパノール・１．０〜１．４水和物の結晶が挙げられ、０．７エタノール・１水和物結晶または０．７イソプロパノール・１．２水和物の結晶が特に好ましい。
【００１５】
本発明の（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの水和物結晶、メタノール和物結晶、エタノール和物結晶、エタノール・水和物結晶およびイソプロパノール・水和物結晶は、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその塩を光学分割に付すか、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを不斉酸化することにより（Ｒ）異性体を得た後、これを結晶化させるか、または該（Ｒ）異性体の公知結晶から転移させることにより得られる。
【００１６】
光学分割の方法としては、自体公知の方法が挙げられ、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。不斉酸化は、自体公知の方法が用いられる。
【００１７】
「分別再結晶法」としては、ラセミ体と光学活性な化合物〔例、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシン等）とで塩を形成させ、これを分別再結晶法などによって分離し、所望により中和工程に付し、フリーの光学異性体を得る方法が挙げられる。
【００１８】
「キラルカラム法」としては、ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）に付す方法が挙げられる。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）またはダイセル社製ＣＨＩＲＡＬシリーズなどのキラルカラムにラセミ体を添加し、水、緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、ヘキサン、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン、トリエチルアミンなど）、またはこれらの混合溶媒で展開して光学異性体を分離する方法が挙げられる。例えばガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ ＣＢ（ジーエルサイセンス社製）などのキラルカラムを使用して分離する方法が挙げられる。
【００１９】
「ジアステレオマー法」としては、ラセミ体および光学活性な試薬を反応させ（好ましくは、ベンズイミダゾール基の１位に光学活性な試薬を反応させ）てジアステレオマーの混合物を得、次いで通常の分離手段（例、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）により一方のジアステレオマーを得た後、化学反応（例、酸加水分解反応、塩基性加水分解反応、加水素分解反応等）に付して光学活性な試薬部位を切り離し、目的とする光学異性体を得る方法が挙げられる。該「光学活性な試薬」としては、例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸などの光学活性な有機酸；（１Ｒ−エンド）−２−（クロロメトキシ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどの光学活性なアルコキシメチルハライドなどが挙げられる。
【００２０】
２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその塩は、特開昭６１−５０９７８号公報、ＵＳＰ ４，６２８，０９８等に記載の方法またはこれらに準じた方法により製造される。
【００２１】
結晶化の方法としては、自体公知の方法が挙げられ、例えば、溶液からの結晶化が挙げられる。
【００２２】
該「溶液からの結晶化」の方法としては、例えば濃縮法、除冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法などが挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、水などが挙げられ、水和物結晶を得る場合は水または水とその他の溶媒との混合物等を用い、アルコール和物結晶を得る場合はアルコールまたはアルコールとその他の溶媒との混合物を用い、アルコール・水和物結晶を得る場合はアルコールおよび水の混合物またはアルコール、水とその他の溶媒との混合物が用いられる。
【００２３】
二種以上の混合溶媒を用いる場合は、適当な割合（例、１：１ないし１：１００）で混合して用いられる。好ましくは、二種以上の混合が、１：１ないし１：２０の割合であり、さらに好ましくは、水：その他の溶媒の割合が、１：１、１：９、９：１であり、例えば、水：メタノールが１：１、水：エタノールが１：９、水：アセトンが９：１、水：エタノールが９：１である。
【００２４】
公知結晶からの転移に使用する公知結晶としては、特開２００１−０５８９９０号に記載の無水物結晶または水和物結晶、特開２００２−０３７７８３号に記載の水和物結晶、特開２００２−２２６４７８号に記載の無水物結晶などが挙げられる。
【００２５】
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの１．５水和物結晶（後述のＩＩ型結晶）は、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（好ましくは、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの無水物結晶）および、水およびその他の溶媒（例、アセトン、エタノール等）の混合比１：１ないし１００：１（好ましくは、１：１ないし２０：１、より好ましくは、９：１）の混合物を、大気温度で、２〜４日間（好ましくは、３日間±６ないし１２時間、より好ましくは、３日間）、定常回転で振とうする過程を特徴とする製造法で製造できる。混合物の「その他の溶媒」としては、アセトンが好ましい。
【００２６】
また別の製造法として、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの１．５水和物（後述（２）の１．５水和物結晶）は、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（好ましくは、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの無水物結晶）および、水とその他の溶媒（例、アセトン、メタノール等）の混合比１：１ないし１：２０（好ましくは、１：１）の混合液から−２５ないし−１５℃（好ましくは、−２０℃±１℃、より好ましくは、−２０℃±０．５℃、さらに好ましくは、−２０℃）に放置して晶出させる過程を特徴とする製造法で、製造される。該製造法で得られた結晶を２日間ないし４日間（好ましくは、３日間±６ないし１２時間、より好ましくは、３日間）減圧乾燥させることで、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの１．０水和物（後述の１．０水和物結晶）が得られる。混合物の「その他の溶媒」としては、メタノールが好ましい。
【００２７】
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの０．５水和物結晶（後述のＶＩ型結晶）は、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの１．５水和物結晶（上述のＩＩ型結晶）を、大気温度、真空下で乾燥させることを特徴とする製造法で、製造できる。上記、真空下での“乾燥”は、２４時間±６ないし１２時間（好ましくは、終夜）乾燥するのが好ましい。
【００２８】
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのメタノール和物結晶（後述のメタノール結晶）は、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（好ましくは、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの無水物結晶）に、メタノールを室温で加えた溶液から晶出させる過程を特徴とする製造法で製造できる。
【００２９】
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのエタノール和物の結晶(後述のエタノール結晶)は、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（好ましくは、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの無水物結晶）にエタノールを室温で加えた溶液から晶出させる過程を特徴とする製造法で製造できる。
【００３０】
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのエタノール・水和物結晶（好ましくは、おおよその割合で０．７エタノール・１水和物結晶）（後述のＩＩＩ型結晶）は、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（好ましくは、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの無水物結晶）を水とエタノールの溶解比１：１ないし１：２０（好ましくは、１：９）の混合物に溶解させ、該溶液から析出させる過程を特徴とする製造法で製造できる。
【００３１】
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのイソプロパノール・水和物結晶（好ましくは、おおよその割合で、０．７イソプロパノール・１．２水和物結晶）（後述のＩＶ型結晶）は、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（好ましくは、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの無水物結晶）をイソプロパノールの溶解液をろ過し、大気条件下でろ液を蒸発させて晶出させる過程を特徴とする製造法で製造できる。上記“ろ過”は、０．１〜０．５μｍのフィルター（好ましくは、０．２μｍのフィルター）でろ過するのが好ましい。
【００３２】
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの水和物結晶（後述のＶ型結晶）は、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（好ましくは、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの無水物結晶）および、水およびその他の溶媒（例、アセトン、エタノール等）の混合比１：１ないし１００：１（好ましくは、１：１ないし２０：１、より好ましくは、９：１）の混合物を、大気温度で、２〜４日間（好ましくは、３日間±６ないし１２時間、より好ましくは、３日間）、定常回転で振とうする過程を特徴とする製造法で製造できる。混合物の「その他の溶媒」としては、エタノールが好ましい。
【００３３】
結晶転移法としては、上記の溶液からの結晶化の他、例えば、蒸散法（公知結晶を溶媒に溶かし、ろ過後大気条件で溶媒を蒸発させる）、スラリー法（過剰の固体が残るように溶媒に公知結晶を添加して懸濁液とし、大気温度または加熱下、かき混ぜてた後固体を濾集する）、減圧乾燥、粉砕、加圧等が挙げられる。
【００３４】
得られた結晶の解析方法としては、Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法（例えば、ＦＴ−ラマンスペクトル、固体ＮＭＲスペクトル）なども挙げられる。
【００３５】
上記解析方法により得られるスペクトルのピークは、その性質上一定の測定誤差が必然的に生じる。スペクトルのピークの数値が当該誤差範囲のものも本発明の結晶に含まれる。例えば、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）における「±０．２」は、当該誤差が許容されることを意味する。
【００３６】
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール溶媒和物結晶としては、
粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が９．６２±０．２、８．９０±０．２、５．９３±０．２、５．６６±０．２、５．０４±０．２オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する１．５水和物の結晶、好ましくは、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が９．６２±０．２、８．９０±０．２、８．０７±０．２、６．６３±０．２、６．０１±０．２、５．９３±０．２、５．６６±０．２、５．０４±０．２、４．５０±０．２、３．００±０．２オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する１．５水和物の結晶、より好ましくは、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が９．６２±０．２、８．９０±０．２、８．０７±０．２、６．６３±０．２、６．０１±０．２、５．９３±０．２、５．６６±０．２、５．０４±０．２、４．５０±０．２、３．５１±０．２、３．００±０．２オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する１．５水和物の結晶（以下、ＩＩ型結晶という。）、
【００３７】
粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１３．２３±０．２、６．２１±０．２、４．７５±０．２、４．５１±０．２、４．４１±０．２オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有するおおよその割合で０．７エタノール・１水和物結晶、好ましくは、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１３．２３±０．２、６．２１±０．２、５．０６±０．２、４．９７±０．２、４．７５±０．２、４．５１±０．２、４．４１±０．２、４．３２±０．２オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有するおおよその割合で０．７エタノール・１水和物結晶（以下、ＩＩＩ型結晶という。）、
【００３８】
粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１４．９０±０．２、５．０１±０．２、４．５６±０．２、４．２６±０．２、３．５０±０．２オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有するおおよその割合で０．７イソプロパノール・１．２水和物結晶、好ましくは粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１４．９０±０．２、６．６６±０．２、５．０１±０．２、４．５６±０．２、４．５０±０．２、４．３６±０．２、４．２６±０．２、３．９０±０．２、３．６３±０．２、３．５０±０．２オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有するおおよその割合で０．７イソプロパノール・１．２水和物結晶（以下、ＩＶ型結晶という。）、
【００３９】
粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が９．２１±０．２、６．７０±０．２、５．８８±０．２、４．８３±０．２、４．４０±０．２オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する水和物結晶、好ましくは粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が９．２１±０．２、８．３０±０．２、６．７０±０．２、６．１２±０．２、５．８８±０．２、４．８３±０．２、４．７１±０．２、４．６６±０．２、４．４０±０．２、３．１８±０．２オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する水和物結晶、より好ましくは、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が２０．０３±０．２、１３．２６±０．２、９．５０±０．２、９．２１±０．２、８．３０±０．２、６．８０±０．２、６．７０±０．２、６．１２±０．２、５．８８±０．２、５．７１±０．２、５．６２±０．２、４．８８±０．２、４．８３±０．２、４．７１±０．２、４．６６±０．２、４．５０±０．２、４．４０±０．２、４．１５±０．２、４．１３±０．２、４．０９±０．２、３．９３±０．２、３．６９±０．２、３．６６±０．２、３．６２±０．２、３．４７±０．２、３．４２±０．２、３．３９±０．２、３．２１±０．２、３．１８±０．２、３．１４±０．２、３．１２±０．２、３．１０±０．２、２．７７±０．２、２．６７±０．２、２．４３±０．２、２．４２±０．２オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する水和物結晶（以下、パターンＶ結晶という。）、
【００４０】
粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．８６±０．２、８．４３±０．２、５．６０±０．２、５．２２±０．２、４．８３±０．２オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する０．５水和物結晶、好ましくは、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．８６±０．２、８．４３±０．２、５．６０±０．２、５．２２±０．２、４．８３±０．２、４．２１±０．２オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する０．５水和物結晶（以下、ＶＩ型結晶という。）等が挙げられ、ＩＩ型結晶、ＩＩＩ型結晶、ＩＶ型結晶、パターンＶ結晶又はＶＩ型結晶が好ましい。
【００４１】
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールメタノール和物結晶としては、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１３．４２±０．２、１３．２２±０．２、６．２１±０．２、６．１６±０．２、４．５１±０．２、４．３２±０．２オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有するメタノール和物結晶、
【００４２】
好ましくは、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１３．７６±０．２、１３．４２±０．２、１３．２２±０．２、６．２１±０．２、６．１６±０．２、４．９７±０．２、４．８７±０．２、４．７４±０．２、４．５１±０．２、４．３２±０．２、３．９８±０．２オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有するメタノール和物結晶、
【００４３】
より好ましくは、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１４．２４±０．２、１４．０６±０．２、１３．７６±０．２、１３．４２±０．２、１３．２２±０．２、１０．１３±０．２、７．３２±０．２、６．２４±０．２、６．２１±０．２、６．１６±０．２、５．６３±０．２、５．１３±０．２、５．０６±０．２、４．９７±０．２、４．８９±０．２、４．８７±０．２、４．７４±０．２、４．５３±０．２、４．５１±０．２、４．４１±０．２、４．３２±０．２、４．１３±０．２、４．１０±０．２、４．０８±０．２、３．９９±０．２、３．９８±０．２、３．７３±０．２、３．６４±０．２、３．４３±０．２、３．４１±０．２、３．３５（３．３５３３）±０．２、３．３５（３．３４８３）±０．２オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有するメタノール和物結晶が挙げられる。
【００４４】
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールエタノール和物結晶としては、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１３．７１±０．２、１３．５０±０．２、１３．２２±０．２、１３．０６±０．２、６．１６±０．２オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有するエタノール和物結晶、
【００４５】
好ましくは粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１３．８９±０．２、１３．７１±０．２、１３．５０±０．２、１３．２２±０．２、１３．０６±０．２、６．２２±０．２、６．１６±０．２、４．７４±０．２、４．３２±０．２、４．３１±０．２オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有するエタノール和物結晶、
【００４６】
より好ましくは粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１４．２９±０．２、１３．８９±０．２、１３．７１±０．２、１３．５０±０．２、１３．２２±０．２、１３．０６±０．２、１０．０９±０．２、７．３２±０．２、６．２２±０．２、６．１６±０．２、５．１４±０．２、５．０９±０．２、４．９８±０．２、４．９７±０．２、４．８８±０．２、４．８４±０．２、４．７８±０．２、４．７４±０．２、４．６５±０．２、４．６２±０．２、４．５８±０．２、４．５３±０．２、４．５２±０．２、４．５１±０．２、４．４９±０．２、４．４４±０．２、４．３９±０．２、４．３５±０．２、４．３３±０．２、４．３２±０．２、４．３１±０．２、４．０９±０．２、４．０７±０．２、３．９７±０．２、３．９５±０．２、３．７５±０．２、３．７４±０．２、３．６３±０．２、３．４４±０．２、３．４３±０．２、３．４２±０．２、３．３８±０．２、３．３６±０．２、３．３５（３．３５０８）±０．２、３．３５（３．３４５９）±０．２、３．３４±０．２、３．０３±０．２オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有するエタノール和物結晶が挙げられる。
【００４７】
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール水和物結晶としては、（１）粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．９３±０．２、８．４７±０．２、５．６５±０．２、５．６３±０．２、５．２５±０．２オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する１．０水和物結晶、
【００４８】
好ましくは、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．９３±０．２、８．４７±０．２、５．６５±０．２、５．６３±０．２、５．６０±０．２、５．２５±０．２、４．８６±０．２、４．８５±０．２、４．２３±０．２、４．１１±０．２、４．１０±０．２オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する１．０水和物結晶、
【００４９】
より好ましくは、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が９．７７±０．２、９．７１±０．２、８．９３±０．２、８．４７±０．２、５．６５±０．２、５．６３±０．２、５．６０±０．２、５．２５±０．２、４．８６±０．２、４．８５±０．２、４．８３±０．２、４．８１±０．２、４．４５±０．２、４．３１±０．２、４．２５±０．２、４．２３±０．２、４．１５±０．２、４．１４±０．２、４．１１±０．２、４．１０±０．２、４．０８±０．２、４．０７±０．２、３．９８±０．２、３．９５±０．２、３．６８±０．２、３．６５±０．２、３．５３±０．２、３．３８±０．２、３．３６±０．２、３．２３±０．２、３．１６±０．２、３．０９±０．２、３．０８±０．２オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する１．０水和物結晶および
【００５０】
（２）粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が５．９５±０．２、５．９１±０．２、５．６５±０．２、４．５１±０．２、４．５０±０．２オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する１．５水和物結晶、
【００５１】
好ましくは、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．８７±０．２、８．０４±０．２、６．００±０．２、５．９７±０．２、５．９５±０．２、５．９１±０．２、５．６５±０．２、５．０２±０．２、４．５１±０．２、４．５０±０．２オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する１．５水和物結晶、
【００５２】
より好ましくは、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１３．１８±０．２、９．６０±０．２、９．０７±０．２、９．０２±０．２、８．８７±０．２、８．０４±０．２、６．５９±０．２、６．００±０．２、５．９７±０．２、５．９５±０．２、５．９１±０．２、５．７２±０．２、５．６５±０．２、５．４７±０．２、５．４３±０．２、５．０５±０．２、５．０２±０．２、５．００±０．２、４．５１±０．２、４．５０±０．２、４．４７±０．２、４．４６±０．２、４．２６±０．２、４．１８±０．２、４．１３±０．２、４．１１±０．２、３．９９±０．２、３．９８±０．２、３．７５±０．２、３．７３±０．２、３．７２±０．２、３．７１±０．２、３．６６±０．２、３．６５±０．２、３．６４±０．２、３．５７±０．２、３．５１（３．５１１９）±０．２、３．５１（３．５０６４）±０．２、３．４９±０．２、３．４６±０．２、３．４０±０．２、３．２８±０．２、３．２８±０．２、３．１６±０．２、３．０８±０．２、３．００±０．２、２．９９±０．２、２．８８±０．２オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する１．５水和物結晶が挙げられる。
【００５３】
上記ｄ値において、同じ数値が２度列挙されたものは、小数点第３位を四捨五入した場合に同じ数値になる程度の近い位置に２つのピークが存在する場合である。
【００５４】
かくして得られた（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール又はその塩の水和物結晶、メタノール和物結晶、エタノール和物結晶、エタノール・水和物結晶、イソプロパノール・水和物結晶（以下、「本発明の結晶」と言うこともある）は、優れた抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制作用、粘膜保護作用、抗ヘリコバクター・ピロリ作用等を有し、また毒性は低いため、医薬品として有用である。本発明の結晶は、従来の（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶と、溶解性などの物理的性質が異なるため、その特性を生かした製剤デザインが可能である。本発明の結晶は、溶解度が低いため、持続性をもつような、コントロールドリリース製剤等が考えられる。また、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶の合成中間体となりえることから、医薬の合成中間体としても有用である。
【００５５】
本発明の結晶は、哺乳動物（例、ヒト、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）において、消化性潰瘍（例、胃潰瘍、手術後ストレスによる胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍等）；ゾリンジャー・エリソン(Zollinger-Ellison)症候群；胃炎；びらん性食道炎；びらん性逆流性食道炎などの逆流性食道炎；非びらん性胃食道逆流症あるいは食道炎を伴わない胃食道逆流症などの症候性胃食道逆流症(symptomatic gastroesophageal reflux disease (symptomatic GERD))；機能性ディスペプシア（functional dyspepsia）；胃癌（インターロイキン−１の遺伝子多型によるインターロイキン−１βの産生促進に伴う胃癌を含む）；胃ＭＡＬＴリンパ腫；胃酸過多；消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎または侵襲ストレス（例、手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷から起こるストレス）等による上部消化管出血等の治療および予防、麻酔前投与、ヘリコバクター・ピロリ除菌あるいは除菌の補助等に有用である。
【００５６】
ここで、上記逆流性食道炎および症候性胃食道逆流症(symptomatic gastroesophageal reflux disease (symptomatic GERD))を合わせて単にＧＥＲＤと称する場合がある。
【００５７】
本発明の結晶は、毒性が低く、自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、口腔内崩壊錠、口腔内崩壊フィルム、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤などとして、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
【００５８】
本発明の結晶の本発明の医薬組成物中の含有量は、組成物全体の約０．０１ないし１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などによっても異なるが、例えば抗潰瘍剤として、成人（６０ｋｇ）に対し経口的に投与する場合、有効成分として通常約０．５〜１５００mg／日、好ましくは約５〜１５０mg／日である。本発明の結晶は、１日１回または２〜３回に分けて投与してもよい。
【００５９】
本発明の医薬組成物の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、水溶性高分子、塩基性無機塩；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などがあげられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料などの添加物を用いることもできる。
【００６０】
該「賦形剤」としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、酸化チタンなどが挙げられる。
【００６１】
該「滑沢剤」としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。
【００６２】
該「結合剤」としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、αデンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
【００６３】
該「崩壊剤」としては、（１）クロスポビドン、（２）クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ−旭化成）、カルメロースカルシウム（五徳薬品）などスーパー崩壊剤と称される崩壊剤、（３）カルボキシメチルスターチナトリウム（例、松谷化学（株）製）、（４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例、信越化学（株）製）、（５）コーンスターチ等が挙げられる。該「クロスポピドン」としては、ポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰＰ）、１−ビニル−２−ピロリジノンホモポリマーと称されているものも含め、１−エテニル−２−ピロリジノンホモポリマーという化学名を有し架橋されている重合物のいずれであってもよく、具体例としては、コリドンＣＬ（ＢＡＳＦ社製）、ポリプラスドンＸＬ（ＩＳＰ社製）、ポリプラスドンＸＬ−１０（ＩＳＰ社製）、ポリプラスドンＩＮＦ−１０（ＩＳＰ社製）などである。
【００６４】
該「水溶性高分子」としては、例えばエタノール可溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣと記載することがある）などのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドンなど〕、エタノール不溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣと記載することがある)、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、グアーガムなど〕などが挙げられる。
【００６５】
該「塩基性無機塩」としては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩が挙げられる。好ましくはマグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩である。さらに好ましくはマグネシウムの塩基性無機塩である。該ナトリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムなどが挙げられる。
【００６６】
該カリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどが挙げられる。該マグネシウムの塩基性無機塩としては、例えば、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト〔Ｍｇ６Ａｌ２（ＯＨ）１６・ＣＯ３・４Ｈ２Ｏ〕および水酸化アルミナ・マグネシウム、好ましくは、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられる。該カルシウムの塩基性無機塩としては、例えば、沈降炭酸カルシウム、水酸化カルシウムなどが挙げられる。
【００６７】
該「溶剤」としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。
【００６８】
該「溶解補助剤」としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００６９】
該「懸濁化剤」としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
【００７０】
該「等張化剤」としては、例えばブドウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
該「緩衝剤」としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
【００７１】
該「無痛化剤」としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。
該「防腐剤」としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
【００７２】
該「抗酸化剤」としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙げられる。
該「着色剤」としては、例えば食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素；食用レーキ色素、ベンガラなどが挙げられる。
【００７３】
該「甘味剤」としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。
該「酸味剤」としては、例えばクエン酸（無水クエン酸）、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
該「発泡剤」としては、例えば重曹などが挙げられる。
該「香料」としては、合成物および天然物のいずれでもよく、例えばレモン、ライム、オレンジ、メントール、ストロベリーなどが挙げられる。
【００７４】
本発明の結晶は、自体公知の方法に従い、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。腸溶性製剤とする場合、腸溶層と薬剤含有層との間に両層の分離を目的として、自体公知の方法により中間層を設けることもできる。
【００７５】
本発明の結晶を口腔内崩壊錠とする場合、例えば、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核を、本発明の結晶および塩基性無機塩で被覆し、さらに水溶性高分子を含む被覆層で被覆して組成物を得、得られた組成物をポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層で被覆し、クエン酸トリエチルを含有する腸溶性被覆層で被覆し、ポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層で被覆し、さらにマンニトールで被覆して細粒を得、得られた細粒と添加剤とを混合し、成形する方法等が挙げられる。
【００７６】
上記「腸溶性被覆層」としては、例えば、セルロースアセテートフタレート(ＣＡＰ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギット(Eudragit) Ｌ３０Ｄ−５５（商品名;レーム社製）、コリコートＭＡＥ３０ＤＰ（商品名;ＢＡＳＦ社製）、ポリキッドＰＡ３０（商品名;三洋化成社製）など〕、カルボキシメチルエチルセルロース、セラックなどの水系腸溶性高分子基剤；メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギットＮＥ３０Ｄ（商品名）、オイドラギットＲＬ３０Ｄ（商品名）、オイドラギットＲＳ３０Ｄ（商品名）など〕などの徐放性基剤；水溶性高分子；クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、ヒマシ油などの可塑剤等またはそれらを混合したものなどが挙げられる。
【００７７】
上記「添加剤」としては、例えば水溶性糖アルコール（例、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトールなど）、結晶セルロース（例、セオラスＫＧ ８０１、アビセルＰＨ １０１、アビセルＰＨ １０２、アビセルＰＨ ３０１、アビセルＰＨ ３０２、アビセルＲＣ−５９１（結晶セルロース・カルメロースナトリウム）など）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例、ＬＨ−２２、ＬＨ−３２、ＬＨ−２３、ＬＨ−３３（信越化学（株））およびこれらの混合物など）などが用いられ、さらに結合剤、酸味料、発泡剤、甘味剤、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤なども用いられる。
【００７８】
本発明の結晶を用いた製剤としては、たとえば、ＷＯ２００４−０３５０２０に準じて活性成分の放出が制御された錠剤、顆粒または細粒を含有するカプセル剤とすることができる。
【００７９】
本発明の結晶は、さらに他の１ないし３種の活性成分と併用してもよい。
該「他の活性成分」としては、例えば、抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質、イミダゾール系化合物、ビスマス塩、キノロン系化合物等が挙げられる。このうち、抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質、イミダゾール系化合物等が好ましい。該「抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質」としては、例えばペニシリン系抗生物質（例、アモキシシリン、ベンジルペニシリン、ピペラシリン、メシリナム等）、セフェム系抗生物質（例、セフィキシム、セファクロル等）、マクロライド系抗生物質（例、エリスロマイシン、クラリスロマイシン等）、テトラサイクリン系抗生物質（例、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ストレプトマイシン等）、アミノグリコシド系抗生物質（例、ゲンタマイシン、アミカシン等）、イミペネムなどが挙げられる。中でもペニシリン系抗生物質、マクロライド系抗生物質等が好ましい。該「イミダゾール系化合物」としては、例えばメトロニダゾール、ミコナゾール等が挙げられる。該「ビスマス塩」としては、例えばビスマス酢酸塩、ビスマスクエン酸塩等が挙げられる。該「キノロン系化合物」としては、例えばオフロキサシン、シプロキサシン等が挙げられる。
【００８０】
該「他の活性成分」と本発明の結晶とを自体公知の方法に従って混合し、ひとつの医薬組成物（例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤など）中に製剤化して併用してもよく、それぞれを別々に製剤化し、同一対象に対して同時にまたは時間差を置いて投与してもよい。
【実施例】
【００８１】
以下に、参考例、実施例および実験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
以下の実施例において、室温、大気温度等は、約１５〜３０℃を意味する。
融点は、Ｍｉｃｒｏ Ｍｅｌｔｉｎｇ Ｐｏｉｎｔ Ａｐｐａｒａｔｕｓ（柳本製作所製）を用いて測定し、補正していない数値を示した。
【００８２】
粉末Ｘ線回析は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＸＲＤ−６０００（Ｃｕ−Ｋα線：λ＝１．５４１８Å、管電圧：４０ｋＶ、管電流：４０ｍＡ）またはＲＩＮＴ  Ｕｌｔｉｍａ＋  ２１００Ｕ（Ｃｕ−Ｋα線：λ＝１．５４１８Å、管電圧：４０ｋＶ、管電流：５０ｍＡ）を用いて測定した。粉末Ｘ線回折をＳｈｉｍａｄｚｕ  ＸＲＤ−６０００で測定した場合、発散および散乱スリットを１°に設定し、受光スリットは０．１５ｍｍに設定した。回折される電磁波をＮａＩシンチレーション検出器により検出した。２．５°２θから４０°２θまでの３°／分（０．４秒／０．０２°目盛）でのθ−２θ連続スキャンを用いた。機器調整をチェックするために、ケイ素標準を分析した。データはＸＲＤ−６１００／７０００  ｖ．５．０．を用いてデータを収集、分析した。
【００８３】
ＦＴ−ラマンスペクトルは、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎｉｃｏｌｅｔ  ＦＴ−Ｒａｍａｎ  ９６０  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（励起レーザー：１０６４ｎｍ、レーザ出力：０．５〜１．５Ｗ、スペクトル範囲：３５００〜１００ｃｍ−１、検出器：ＩｎＧａＡｓ）を用いて測定した。
【００８４】
固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（ＣＰ／ＭＡＳ法）は、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ−ＩＮＯＶＡ  ４００  ＮＭＲ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ［１３Ｃ核の共鳴周波数：１００．５４３ＭＨｚ、サンプル容器：４ｍｍ  ペンシル型ジルコニアローター、測定温度：室温、ＭＡＳの回転数：１２０００Ｈｚ、基準物質：グリシン溶液（１７６．５ｐｐｍ）、積算回数：２００回 ］を用いて測定した。
【００８５】
熱重量分析は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｓｃａｎｎｉｎｇ  ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ  ２９２０またはＳｅｉｋｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＴＧ／ＤＴＡ  ２２０を用いて測定した。
【００８６】
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのアモルファスは、特開２００１−０５８９９０号の参考例１に準じて調製したものを用いた。
【００８７】
原料として用いた（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの無水水和物結晶（以下、Ｉ型結晶という。）は、特開２００１−０５８９９０号の実施例２に準じて調製したものを用いた。
【００８８】
実施例１
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｒ（＋）−ランソプラゾール）１．５水和物の結晶（ＩＩ型結晶）
過剰量のＩ型結晶をこはく色バイアル中で水（１．８ｍＬ）およびアセトン（０．２ｍＬ）の混合物に添加し、過剰の固体が残留するようにした。該バイアルを封栓し、大気温度で、スラリーホイール上で３日間、定常回転で振とうした。その後、固体を濾集した。熱重量分析の結果、２４〜８４℃で約７％の重量減少が認められ、１．５水和物結晶であると推定された（理論水分量：６．６％）。
【００８９】
【表１】
2011507977.tif 000002
【００９０】
実施例２
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｒ（＋）−ランソプラゾール）０．７エタノール・１水和物の結晶（ＩＩＩ型結晶）
Ｉ型結晶をこはく色バイアル中で水（０．０５ｍＬ）およびエタノール（０．４５ｍＬ）の混合物に添加し、固体をゆっくり溶解させた。Ｉ型結晶を過剰の固体が残るまで追加し続けた。この時点で大量の固体が析出した。その後、固体を濾集した。熱重量分析の結果、２５〜６６℃で約７％の重量減少が認められ、結晶構造から算出した格子定数およびガスクロマトグラフ分析等の結果から０．７エタノール・１水和物結晶であると推定された（理論エタノール量：８．１％、理論水分量：４．７％）。
【００９１】
【表２】
2011507977.tif 000003
【００９２】
実施例３
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｒ（＋）−ランソプラゾール）０．７イソプロパノール・１．２水和物の結晶（ＩＶ型結晶）
Ｉ型結晶（２８．８ｍｇ）をイソプロパノール（０．７５ｍＬ）に添加し、溶解を助けるために超音波にかけた。固体が溶解して清明な黄色溶液が形成され、該溶液を０．２μｍナイロンフィルターを通して透明バイアルにろ過した。大気条件下、共栓をせずに放置して濾液を蒸発させた。４日後に白色針状晶を捕集した。熱重量分析の結果、２５〜７１℃で約７％の重量減少が認められ、結晶構造から算出した格子定数およびガスクロマトグラフ分析等の結果から０．７イソプロパノール・１．２水和物結晶であると推定された（理論イソプロパノール量：９．９％、理論水分量：５．６％）。
【００９３】
【表３】
2011507977.tif 000004
【００９４】
実施例４
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｒ（＋）−ランソプラゾール）水和物の結晶（パターンＶ結晶）
過剰量のＩ型結晶をこはく色バイアル中で水（１．８ｍＬ）およびエタノール（０．２ｍＬ）の混合物に添加し、過剰の固体が残留するようにした。該バイアルを封栓し、大気温度で、スラリーホイール上で３日間、定常回転で振とうした。その後、固体を濾集した。熱重量分析の結果、１７〜６２℃で約６％の重量減少が認められ、熱重量―赤外線スペクトル分析の結果、水の存在を確認したが、同定に必要なサンプルを得ることはできなかった（理論推定水分量：６．８％）。
【００９５】
【表４】
2011507977.tif 000005
【００９６】
実施例５
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｒ（＋）−ランソプラゾール）０．５水和物の結晶（ＶＩ型結晶）
ＩＩ型結晶（実施例１）を真空オーブンに設置し、大気温度、オイルポンプ真空下で終夜乾燥した。固体をオーブンから取り出した。熱重量分析の結果、２５〜５５℃で約３％の重量減少が認められ、０．５水和物結晶であると推定された（理論水分量：３．１％）。
【００９７】
【表５】
2011507977.tif 000006
【００９８】
ＩＩ型結晶、ＩＩＩ型結晶、ＩＶ型結晶、パターンＶ結晶およびＶＩ型結晶の粉末Ｘ線回析をＩ型結晶およびアモルファスとともに図１に示す。
ＩＩ型結晶、ＩＩＩ型結晶、ＩＶ型結晶およびパターンＶ結晶のＦＴ−ラマンスペクトルをＩ型結晶とともに図２に示す。
ＩＩ型結晶、ＩＩＩ型結晶、ＩＶ型結晶およびパターンＶ結晶の固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルをＩ型結晶とともに図３に示す。
【００９９】
実施例６
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｒ（＋）−ランソプラゾール）メタノール和物の結晶
Ｉ型結晶（１００ｍｌ）を試験管にとり、メタノールを室温で加えて必要最小量で溶解させた後、約３倍に希釈した。該溶液（２ｍＬ）を秤量瓶（直径約３０ｍｍ）に薄く広げ、共栓せずに−２０℃に放置して徐々に晶出させた。その後、固体を濾集した。熱重量分析の結果、昇温直後から重量減少が認められ、減少重量が明確でなかったため、メタノール和物ではあるが、一定モル数のメタノールを含む明確な溶媒和物ではないと推定された。
【０１００】
【表６】
2011507977.tif 000007
【０１０１】
実施例７
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｒ（＋）−ランソプラゾール）エタノール和物の結晶
Ｉ型結晶（１００ｍｌ）を試験管にとり、メタノールを室温で加えて必要最小量で溶解させた後、約３倍に希釈した。該溶液（２ｍＬ）を秤量瓶（直径約３０ｍｍ）に薄く広げ、共栓せずに−２０℃に放置して徐々に晶出させた。その後、固体を濾集した。熱重量分析の結果、昇温直後から重量減少が認められ、減少重量が明確でなかったため、エタノール和物ではあるが、一定モル数のエタノールを含む明確な溶媒和物ではないと推定された。
【０１０２】
【表７】
2011507977.tif 000008
【０１０３】
メタノール和物結晶およびエタノール和物結晶の粉末Ｘ線回析をＩ型結晶とともに図４に示す。
【０１０４】
実施例８
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｒ（＋）−ランソプラゾール）１．０水和物の結晶
Ｉ型結晶（１００ｍｌ）を試験管にとり、水・メタノール混液（１：１）を室温で加えて必要最小量で溶解させた後、そのまま−２０℃に放置して晶出させた。その後、固体を濾集した。熱重量分析の結果、約４０℃から８０℃付近にかけて約６．５％の重量減少が認められ、１．５水和物と推定された。これをロータリーポンプを用いて３日間減圧乾燥した試料について熱重量分析の結果、約４０℃から８０℃付近の重量減少は４．４％に低下し、１．５水和物から１．０水和物に変化したと推定された。
【０１０５】
【表８】
2011507977.tif 000009
【０１０６】
実施例９
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｒ（＋）−ランソプラゾール）１．５水和物の結晶
Ｉ型結晶（１００ｍｌ）を試験管にとり、水・メタノール混液（１：１）を室温で加えて必要最小量で溶解させた後、そのまま−２０℃に放置して晶出させた。その後、固体を濾集した。熱重量分析の結果、約４０℃から８０℃付近にかけて約６．５％の重量減少が認められ、１．５水和物と推定された。
【０１０７】
【表９】
2011507977.tif 000010
【０１０８】
１．０水和物結晶および１．５水和物結晶の粉末Ｘ線回析をＩ型結晶とともに図５に示す。
【０１０９】
実験例１：溶解試験
上記参考例１および実施例で得られた（Ｒ）−ランソプラゾールのＩ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、及びＶＩ型結晶の溶解性を水中の粉末（power）懸濁液（２５℃、５日間）で測定した。各結晶形の固体サンプルは粒子径を測定せずに、ＨＰＬＣとＸＲＰＤによって測定した。ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、及びＶＩ型の結晶は同様の溶解性を示し、時間が経過するにつれて、化学的に分解した（図６の下の溶解性チャート参照）。時間経過による化学的な分解の程度は、全ての結晶において同様であった。溶解試験の後、残渣固体をＸＲＰＤで解析したところ、Ｉ型結晶を除いて、全てＩＩ型結晶に転移していた。ＸＲＰＤによって解析された溶解試験から得たＩ型結晶は、Ｉ型結晶（主な構成成分）とＩＩ型結晶の混合物であった。
【０１１０】
実験例２：Ｒ（＋）−ランソプラゾールの結晶形間の関係
Ｒ（＋）−ランソプラゾールの結晶形間の関係を様々な条件下、検討した。結果を図７に示す。条件を表１０に示す。
【０１１１】
【表１０−１】
2011507977.tif 000011
【０１１２】
【表１０−２】
2011507977.tif 000012
【０１１３】
【表１０−３】
2011507977.tif 000013
【０１１４】
【表１０−４】
2011507977.tif 000014
【０１１５】
実験例３：スラリー相互変換
Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型及びＶＩ型結晶の混合液を、大気温度のもと、４０℃以下の飽和水溶液中でスラリー状にした。表１１は結果をまとめたものである。
出発物質として、パターンＶ結晶は存在していなかったが、結晶形の混合液を５日間、大気温度にてスラリー状にした際、ＩＩ型結晶とパターンＶ結晶の混合液が得られた。しかし、同条件のもと、さらにスラリー時間が経過すると、ＩＩ型結晶のみが得られ、パターンＶ型結晶がＩＩ型結晶に転移したことが示唆された。しかし、結晶形の調製についてまとめた表１２に示されたデータは、パターンＶ結晶が長時間、ＩＩ型結晶との混合液として存在しうることを示唆する。
Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、ＶＩ型結晶を４０℃以下、５日間スラリー状とした際、ＩＩ型結晶のみが得られた。
【０１１６】
【表１１】
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【０１１７】
【表１２】
2011507977.tif 000016
【０１１８】
実験例２および３の結果から、結晶形転移においては、ＩＩ型結晶＞ＶＩ型結晶＞ＩＩＩ型結晶＞ＩＶ型結晶＞Ｖ型結晶の順で安定と示唆される。
【産業上の利用可能性】
【０１１９】
本発明の結晶は、優れた抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制作用、粘膜保護作用、抗ヘリコバクター・ピロリ作用等を有し、また毒性は低いため、医薬品として有用である。さらに、従来の（Ｒ）−ランソプラゾールの結晶がもつ物理的性質、特に溶解について異なる性質をもつ。溶解性は医薬品のバイオアベイラビリティーに大きく影響を与えうる。よって、本発明の結晶を用いれば、従来の結晶とは溶解性等の点において異なった製剤デザインを行うことができ、例えば、コントロールドリリース剤形の発明等に有用である。
【０１２０】
本出願は、米国で出願された仮出願Ｎｏ．６０／０１８，０２１を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【０１２１】
本発明がその好ましい態様を参照して提示又は記載される一方、本明細書中において、添付の請求の範囲で包含される発明の範囲を逸脱することなく、形態や詳細の様々な変更をなし得ることは当業者に理解されるであろう。本明細書中に示され又は参照されたすべての特許、特許公報及びその他の刊行物は、参照によりその全体が取り込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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