(57)【要約】  本発明は、患者における腫瘍または腫瘍転移物を治療する組成物および方法であって、該患者に治療有効量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤の組合せを、他の抗癌薬または放射線療法などの、追加の薬剤もしくは治療とともにまたはそれらなしで、同時にまたは連続的に投与する工程を含む方法を提供する。本発明の実施で使用することができるＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の好ましい例は、化合物エルロチニブＨＣｌ（タルセバ（登録商標）としても公知）である。本発明の実施で使用することができるＫＩＴキナーゼ阻害剤の好ましい例は、ＯＳＩ−９３０およびＯＳＩ−８１７である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における腫瘍または腫瘍転移物を治療する方法であって、前記患者に治療有効量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤の組合せを同時にまたは連続的に投与する工程を含む方法。
【請求項２】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤が、エルロチニブであり、ならびに前記ＫＩＴキナーゼ阻害剤が、３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１の方法。
【請求項３】
患者がＮＳＣＬ癌または膵癌の治療を受けているヒトである、請求項１の方法。
【請求項４】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびＫＩＴキナーゼ阻害剤が、患者に同じ製剤中で共投与される、請求項１の方法。
【請求項５】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびＫＩＴキナーゼ阻害剤が、患者に異なる製剤中で共投与される、請求項１の方法。
【請求項６】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびＫＩＴキナーゼ阻害剤が、患者に同じ経路で共投与される、請求項１の方法。
【請求項７】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびＫＩＴキナーゼ阻害剤が、患者に異なる経路で共投与される、請求項１の方法。
【請求項８】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤が、ＥＧＦＲに特異的に結合する有機小分子、抗体、または抗体断片である、請求項１の方法。
【請求項９】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤が、エルロチニブ、またはその塩を含む、請求項１の方法。
【請求項１０】
ＫＩＴキナーゼ阻害剤が、３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１の方法。
【請求項１１】
ＫＩＴキナーゼ阻害剤ＫＩＴキナーゼ阻害剤が
【化１】
2011504926.tif 000005
2011504926.tif 000006
から選択される、請求項１の方法。
【請求項１２】
前記患者に１つ以上の他の抗癌剤を投与する工程をさらに含む、請求項１の方法。
【請求項１３】
患者に投与する工程が同時的である、請求項１の方法。
【請求項１４】
患者に投与する工程が連続的である、請求項１の方法。
【請求項１５】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤がエルロチニブであり、ならびにＫＩＴキナーゼ阻害剤が
【化２】
2011504926.tif 000007
2011504926.tif 000008
またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１の方法。
【請求項１６】
腫瘍または腫瘍転移物の細胞が、ＥＧＦＲ阻害剤を単剤として用いる治療に比較的非感受性であるかまたは不応性である、請求項１の方法。
【請求項１７】
癌を治療する方法であって、当該治療を必要とする対象に一定量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を、前記癌が当該ＥＧＦＲ阻害剤に不応性となるまで、投与し、ならびにその後一定量のＫＩＴキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。
【請求項１８】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤が、エルロチニブ、またはその塩を含む、請求項１７の方法。
【請求項１９】
ＫＩＴキナーゼ阻害剤が、３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１７の方法。
【請求項２０】
ＫＩＴキナーゼ阻害剤が
【化３】
2011504926.tif 000009
2011504926.tif 000010
またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１７の方法。
【請求項２１】
前記対象に１つ以上の他の抗癌剤を投与する工程をさらに含む、請求項１７の方法。
【請求項２２】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤が、エルロチニブであり、ならびにＫＩＴキナーゼ阻害剤が、３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１７の方法。
【請求項２３】
ＫＩＴキナーゼ阻害剤の投与が開始された後すぐに、ＥＧＦＲ阻害剤が前記ＫＩＴキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与される、請求項１７の方法。
【請求項２４】
癌が、肺癌、膵癌、結腸癌、または乳癌から選択される、請求項１７の方法。
【請求項２５】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を単剤として用いる治療に不応性の患者における腫瘍または腫瘍転移物を治療する方法であって、前記患者に治療的有効量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤の組合せを同時にまたは連続的に投与する工程を含む方法。
【請求項２６】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤が、エルロチニブであり、ならびにＫＩＴキナーゼ阻害剤が、３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２５の方法。
【請求項２７】
薬学的に許容される担体または賦形剤、および活性成分として、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびＫＩＴキナーゼ阻害剤、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物。
【請求項２８】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤が、エルロチニブ、またはその塩を含む、請求項２７記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
ＫＩＴキナーゼ阻害剤が、３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項２８記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
ＫＩＴキナーゼ阻害剤が
【化４】
2011504926.tif 000011
2011504926.tif 000012
2011504926.tif 000013
またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項２８記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤が、エルロチニブであり、ならびにＫＩＴキナーゼ阻害剤が、３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２７記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、２００７年１１月２８日に出願された、米国仮出願第６１／００４，５６１号の恩典を主張する。
【０００２】
本発明は、癌患者を治療する組成物および方法に関する。癌とは、調節されない増殖、分化の欠如、ならびに局所組織に浸潤および転移する能力を特徴とする広範囲の細胞性悪性腫瘍の総称である。これらの新生物性悪性腫瘍は、様々な程度の罹患率で、体内のあらゆる組織および器官を侵す。
【背景技術】
【０００３】
様々な種類の癌を治療するために、過去数十年にわたって多くの治療剤が開発されてきた。最も一般に使用されるタイプの抗癌剤としては、ＤＮＡアルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド）、代謝拮抗薬（例えば、メトトレキサート、葉酸拮抗薬、および５−フルオロウラシル、ピリミジン拮抗薬）、微小管撹乱物質（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル）、ＤＮＡ挿入剤（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、シスプラチン）、ならびにホルモン療法（例えば、タモキシフェン、フルタミド）が挙げられる。最近になって、タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、イマチニブ；ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、エルロチニブ）などの遺伝子標的療法が、次第に癌療法に使用されるようになってきた。
【０００４】
上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリーは、分化および増殖などの細胞応答に関与する４つの密接に関連する受容体（ＨＥＲ１／ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、およびＨＥＲ４）を含む。ＥＧＦＲキナーゼ、またはそのリガンドＴＧＦ−アルファの過剰発現は、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、卵巣癌、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸部癌、膠芽細胞腫、および星状細胞腫を含む、多くの癌と関連することが多く、これらの腫瘍の悪性増殖の一因であると考えられる。ＥＧＦＲ遺伝子（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）の特定の欠失突然変異も、細胞の腫瘍原性を増大させることが分かっている。ＥＧＦＲによって刺激されるシグナル伝達経路の活性化は、癌を促進する可能性がある複数の過程（例えば、増殖、血管新生、細胞の運動性および浸潤、アポトーシスの減少、ならびに薬物耐性の誘導）を促進する。ＨＥＲ１／ＥＧＦＲ発現の増大は、進行性疾患、転移、および予後不良と関連することが多い。例えば、ＮＳＣＬＣおよび胃癌において、ＨＥＲ１／ＥＧＦＲ発現の増大は、高い転移率、低い腫瘍分化、および腫瘍増殖の増大と相関することが示されている。
【０００５】
受容体の内因性タンパク質チロシンキナーゼ活性を活性化する突然変異および／または下流のシグナル伝達を増大させる突然変異が、ＮＳＣＬＣおよび膠芽細胞腫で認められている。しかしながら、ＥＧＦ受容体阻害剤、例えば、エルロチニブ（タルセバ（登録商標））またはゲフィチニブ（イレッサ（商標））に対する感受性を付与する際の原理機序としての突然変異の役割については、議論の余地がある。最近、全長ＥＧＦ受容体の突然変異体形態が、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤ゲフィチニブに対する応答性を予測することが報告された（Ｐａｅｚ，Ｊ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０４：１４９７−１５００；Ｌｙｎｃｈ，Ｔ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５０：２１２９−２１３９）。細胞培養研究によれば、ＥＧＦ受容体の突然変異体形態を発現する細胞株（すなわち、Ｈ３２５５）は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤ゲフィチニブによる増殖阻害に対して感受性がより高く、野生型ＥＧＦ受容体を発現する腫瘍細胞株を阻害するためには、はるかに高濃度のゲフィチニブが必要だということがわかっている。これらの知見は、ＥＧＦ受容体の特定の突然変異体形態がＥＧＦ受容体阻害剤に対してより大きい感受性を示し得るということを示唆しているが、完全に非応答性の表現型を同定してはいない。
【０００６】
ＥＧＦＲのキナーゼ活性を直接阻害する化合物、およびＥＧＦＲ活性を阻止することによってＥＧＦＲキナーゼ活性を低下させる抗体を抗腫瘍剤として使用するための開発は、鋭意研究努力がなされている分野である（ｄｅ  Ｂｏｎｏ  Ｊ．Ｓ．ａｎｄ  Ｒｏｗｉｎｓｋｙ，Ｅ．Ｋ．（２００２）Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ８：Ｓ１９−Ｓ２６；Ｄａｎｃｅｙ，Ｊ．ａｎｄ  Ｓａｕｓｖｉｌｌｅ，Ｅ．Ａ．（２００３）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２：９２−３１３）。いくつかの研究によって、一部のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤が、特定の他の抗癌剤もしくは化学療法剤または抗癌治療もしくは化学療法治療と併用したときに、腫瘍細胞または新生物の殺傷を向上させ得るということが示され、開示され、または示唆された（例えば、Ｈｅｒｂｓｔ，Ｒ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．１：７１９−７３２；Ｓｏｌｏｍｏｎ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ（２００３）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．５５：７１３−７２３；Ｋｒｉｓｈｎａｎ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ８，ｅｌ−１３；Ｇｒｕｎｗａｌｄ，Ｖ．ａｎｄ  Ｈｉｄａｌｇｏ，Ｍ．（２００３）Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９５：８５１−８６７；Ｓｅｙｍｏｕｒ  Ｌ．（２００３）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  ４（６）：６５８−６６６；Ｋｈａｌｉｌ，Ｍ．Ｙ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．３：３６７−３８０；Ｂｕｌｇａｒｕ，Ａ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．３：２６９−２７９；Ｄａｎｃｅｙ，Ｊ．ａｎｄ  Ｓａｕｓｖｉｌｌｅ，Ｅ．Ａ．（２００３）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２：９２−３１３；Ｃｉａｒｄｉｅｌｌｏ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６：２０５３−２０６３；および特許公開第ＵＳ  ２００３／０１５７１０４号）。
【０００７】
エルロチニブ（例えば、タルセバ（登録商標）またはＯＳＩ−７７４としても公知、エルロチニブＨＣｌ）は、経口利用可能なＥＧＦＲキナーゼ阻害剤である。インビトロにおいて、エルロチニブは、結腸直腸癌および乳癌を含む、多くのヒト腫瘍細胞株でＥＧＦＲキナーゼに対する実質的な阻害活性を示し（Ｍｏｙｅｒ  Ｊ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：４８３８）、前臨床評価によって、ＥＧＦＲを発現する多くのヒト腫瘍異種移植片に対する活性が示された（Ｐｏｌｌａｃｋ，Ｖ．Ａ．ｅｔ  ａｌ（１９９９）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９１：７３９）。最近になって、エルロチニブは、第Ｉ相試験および第ＩＩ相試験において、頭頸部癌（Ｓｏｕｌｉｅｒｅｓ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２２：７７）、ＮＳＣＬＣ（Ｐｅｒｅｚ−Ｓｏｌｅｒ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０：３１０ａ，  ａｂｓｔｒａｃｔ  １２３５）、ＣＲＣ（Ｏｚａ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２２：１９６ａ，ａｂｓｔｒａｃｔ  ７８５）、およびＭＢＣ（Ｗｉｎｅｒ，Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．７６：５１１５ａ，ａｂｓｔｒａｃｔ  ４４５）を含む、多くの適応症で有望な活性を示した。第ＩＩＩ相試験で、エルロチニブ単独療法は、進行性難治性ＮＳＣＬＣ患者において、顕著に延命し、疾患の進行を遅延させ、肺癌に関連する症状の悪化を遅延させた（Ｓｈｅｐｈｅｒｄ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５３（２）：１２３−１３２）。エルロチニブについての臨床試験データの大部分は、ＮＳＣＬＣでのその使用に関するものであるが、第Ｉ／ＩＩ相研究の予備的結果によって、ＣＲＣ（Ｏｚａ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２２：１９６ａ，ａｂｓｔｒａｃｔ  ７８５）およびＭＢＣ（Ｊｏｎｅｓ，ＲＪ．，ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２２：４５ａ，ａｂｓｔｒａｃｔ  １８０）を含む、広範囲のヒト固形腫瘍型を有する患者におけるエルロチニブとカペシタビン／エルロチニブの併用療法の有望な活性が示された。２００４年１１月、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、少なくとも１つの従前の化学療法計画が失敗した後の、局所進行性または転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者の治療に、タルセバ（登録商標）を認可した。タルセバ（登録商標）は、第ＩＩＩ相臨床試験で進行性ＮＳＣＬＣ患者の延命を示す上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）クラスの唯一の薬物である。
【０００８】
抗新生物薬物は、選択的に癌細胞を殺傷し、非悪性腫瘍細胞に対する毒性の割に広い治療指数を有することが理想的である。また、抗新生物薬物は、長期間薬物に曝露した後でも、悪性腫瘍細胞に対する効力を保持する。残念ながら、現在の化学療法はどれも、このような理想的なプロファイルを持たない。それどころか、大部分は非常に狭い治療指標を有する。さらに、わずかに致死量に満たない濃度の化学療法剤に曝露された癌性細胞は、このような薬剤に対する耐性を生じることが非常に多く、しかもいくつかの他の抗新生物剤に対する交差耐性を生じることが頻繁にある。さらに、任意の所与の癌型について、特定の治療に応答する可能性があるのはどの患者であるかということを予測するのは、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤などのより新しい遺伝子標的療法でも不可能であることが多く、したがって、最も有効な療法を見出すために、かなりの試行錯誤を必要とし、患者に対してかなりのリスクと不快感を与えることが多い。
【０００９】
したがって、新生物形成および増殖性障害に対するより効力のある治療、ならびにどの腫瘍がどの治療に応答するかということを決定するより有効な手段が必要とされている。既存の薬物の治療効力を増強する戦略には、その投与スケジュールの変更が必要であり、他の抗癌剤または生化学的調節剤との併用も必要である。併用療法は、各薬剤単体の治療関連用量の使用に比べて効力が大きくかつ副作用が軽減する可能性がある方法としてよく知られている。薬物併用の効力が相加的である（併用の効力が各薬物単体の効果の合計にほぼ等しい）場合もあるが、効果が相乗的である（併用の効力が、単独投与された各薬物の効果の合計よりも大きい）場合もある。
【００１０】
エルロチニブなどの標的特異的な治療手法は、一般に、従来の細胞毒性剤と比較して毒性が低く、それゆえに、併用投薬計画で使用するのに向いている。バベシズマブ（Ｍｉｎｉｎｂｅｒｇ，Ｅ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２２：６２７ａ，ａｂｓｔｒａｃｔ  ２５２１）およびゲムシタビン（Ｄｒａｇｏｖｉｃｈ，Ｔ．，（２００３）Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２２：２２３ａ，  ａｂｓｔｒａｃｔ  ８９５）と組み合わせたエルロチニブの第Ｉ／ＩＩ相研究において有望な結果が認められた。ＮＳＣＬＣの第ＩＩＩ相試験における最近のデータによれば、標準化学療法と組み合わせた第一選択のエルロチニブまたはゲフィチニブは生存を改善しなかった（Ｇａｔｚｅｍｅｉｅｒ，Ｕ．，（２００４）Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２３：６１７（Ａｂｓｔｒａｃｔ  ７０１０）；Ｈｅｒｂｓｔ，Ｒ．Ｓ．，（２００４）Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２３：６１７（Ａｂｓｔｒａｃｔ  ７０１１）；Ｇｉａｃｃｏｎｅ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２２：７７７；Ｈｅｒｂｓｔ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２２：７８５）。しかしながら、膵癌の第ＩＩＩ相試験によれば、ゲムシタビンと組み合わせた第一選択のエルロチニブは、実際に生存を改善した（ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｐｒｅｓｓ  Ｒｅｌｅａｓｅ，９／２０／０４）。それゆえに、ＥＦＧＲ阻害剤と他の抗癌剤との組合せは、腫瘍細胞に対する治療的処置の増強を可能にする。
【００１１】
２，３−置換チオフェンの化合物は、ｃ−Ｋｉｔ癌原遺伝子（Ｋｉｔ、ＣＤ−１１７、幹細胞因子受容体、肥満細胞増殖因子受容体としても公知）の阻害剤である。米国特許第６，９４９，５６３号および米国特許出願公開第ＵＳ  ２００５／０１５４０１４号を参照されたい。ｃ−Ｋｉｔ癌原遺伝子は、胚発生、メラニン形成、造血、ならびに肥満細胞症、消化管腫瘍、および他の固形腫瘍、ならびにＡＭＬを含む、ある種の白血病の発病に重要であると考えられる。
【００１２】
細胞は、そのＤＮＡの一部が癌遺伝子（すなわち、活性化されると、悪性腫瘍細胞の形成を引き起こす遺伝子）に形質転換することによって癌化し得ることが知られている。多くの癌遺伝子は、細胞の形質転換を引き起こすことができる異常なタンパク質−チロシンキナーゼであるタンパク質をコードする。異なる経路として、正常な癌原性チロシンキナーゼの過剰発現も、増殖性障害を生じさせ、時には悪性の表現型を生じさせる。あるいは、同じ細胞型内での受容体チロシンキナーゼとそのコグネートなリガンドの共発現も、悪性の形質転換を引き起こし得る。
【００１３】
受容体チロシンキナーゼは、細胞膜を貫通し、ｉ）ＫＩＴリガンド（幹細胞因子（ＳＣＦ）、スチール因子（ＳＬＦ）、または肥満細胞増殖因子（ＭＧＦ）としても公知）などの増殖因子の細胞外結合ドメイン、ｉｉ）膜貫通ドメイン、およびｉｉｉ）タンパク質の特定のチロシン残基をリン酸化するためのキナーゼとして機能する細胞内部分、を有する大型酵素である。ＫＩＴリガンドがＫＩＴチロシンキナーゼに結合することによって、受容体がホモ二量体化し、ＫＩＴチロシンキナーゼ活性が活性化され、その後、種々のタンパク質基質がリン酸化されるが、これらの基質の多くは細胞内シグナル伝達のエフェクターである。これらの事象は、細胞増殖の増強を引き起こすかまたは細胞生存の増強を促進することができる。いくつかの受容体キナーゼについては、受容体のヘテロ二量体化が起こることもあり得る。
【００１４】
このようなキナーゼは、乳癌、頭頸部癌、消化管癌（例えば、結腸癌、直腸癌、もしくは胃癌）、白血病、および卵巣癌、気管支癌、肺癌、または膵癌などの一般的なヒト癌で異常に発現することが多いことが知られている。Ｋｉｔキナーゼ発現は、肥満細胞症／肥満細胞白血病、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌（セミノーマ）、甲状腺癌、悪性黒色腫、卵巣癌、腺様嚢胞癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌および前立腺癌などの多種多様なヒト悪性腫瘍で示されている。ＫＩＴのキナーゼ活性は、乳癌、ＳＣＬＣ、ＧＩＳＴ、胚細胞腫瘍、肥満細胞白血病、神経芽腫、ＡＭＬ、黒色腫、および卵巣癌を含む、これらの腫瘍（およびさらなる腫瘍）のうちのいくつかの病態生理に関係している。
【００１５】
腫瘍細胞におけるＫＩＴ活性化のいくつかの機構が報告されており、それには、突然変異の活性化、そのリガンドによる受容体キナーゼの自己分泌および傍分泌の活性化、タンパク質−チロシンホスファターゼ活性の喪失、ならびに他のキナーゼによる交差活性化が含まれる。活性化突然変異によって開始される形質転換機構には、二量体形成とキナーゼドメインの内因性活性の増大が含まれると考えられており、これらはともに、構成的なリガンド非依存性のキナーゼ活性化と、場合によっては基質特異性の変化を引き起こす。Ｋｉｔタンパク質の３０個を超える活性化突然変異がヒトの高悪性腫瘍と関連している。
【００１６】
したがって、受容体チロシンキナーゼの阻害剤は哺乳動物癌細胞の増殖の選択的阻害剤として有用であるということが認識されている。例えば、ＢＣＲ−ＡＢＬ融合遺伝子産物のキナーゼ活性を阻害する２−フェニルピリミジンチロシンキナーゼ阻害剤である、グリーベック（商標）（メシル酸イマチニブ、またはＳＴＩ５７１としても公知）が、ＣＭＬの治療のために、米国食品医薬品局によって最近認可された。ＢＣＲ−ＡＢＬキナーゼを阻害するのに加えて、グリーベック（商標）は、ＫＩＴキナーゼとＰＤＧＦ受容体キナーゼも阻害する。ただし、全てのＫＩＴキナーゼの突然変異体アイソフォームに対して有効であるわけではない。Ｋｉｔリガンドによって刺激されるＭＯ７ｅヒト白血病細胞の増殖は、グリーベック（商標）によって阻害される。また、グリーベック（商標）は、これらの条件下でアポトーシスを誘導する。対照的に、ＧＭ−ＣＳＦに刺激によって刺激されるＭＯ７ｅヒト白血病細胞の増殖は、グリーベック（商標）によって影響されない。さらに、ＫＩＴキナーゼが細胞の形質転換に関与する疾患であるＧＩＳＴの患者を治療するためにグリーベック（商標）を用いた最近の臨床研究において、患者の多くが顕著な改善を示した。さらに、米国特許第６，９４９，５６３号および米国特許出願公開第ＵＳ  ２００５／０１５４０１４号により、（２−アルボキシアミド）（３−アミノ）チオフェン化合物がＫＩＴキナーゼの強力な阻害剤であるということが開示されている。上記の研究により、ＫＩＴキナーゼ阻害剤をどのようにして腫瘍細胞の治療に適用し得るかということが示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００３／０１５７１０４号
【特許文献２】米国特許第６，９４９，５６３号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００５／０１５４０１４号
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｐａｅｚ，Ｊ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０４：１４９７−１５００
【非特許文献２】Ｌｙｎｃｈ，Ｔ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５０：２１２９−２１３９
【非特許文献３】ｄｅ  Ｂｏｎｏ  Ｊ．Ｓ．ａｎｄ  Ｒｏｗｉｎｓｋｙ，Ｅ．Ｋ．（２００２）Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ８：Ｓ１９−Ｓ２６
【非特許文献４】Ｄａｎｃｅｙ，Ｊ．ａｎｄ  Ｓａｕｓｖｉｌｌｅ，Ｅ．Ａ．（２００３）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２：９２−３１３
【非特許文献５】Ｈｅｒｂｓｔ，Ｒ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．１：７１９−７３２
【非特許文献６】Ｓｏｌｏｍｏｎ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ（２００３）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．５５：７１３−７２３
【非特許文献７】Ｋｒｉｓｈｎａｎ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ８，ｅｌ−１３
【非特許文献８】Ｇｒｕｎｗａｌｄ，Ｖ．ａｎｄ  Ｈｉｄａｌｇｏ，Ｍ．（２００３）Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９５：８５１−８６７
【非特許文献９】Ｓｅｙｍｏｕｒ  Ｌ．（２００３）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  ４（６）：６５８−６６６
【非特許文献１０】Ｋｈａｌｉｌ，Ｍ．Ｙ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．３：３６７−３８０
【非特許文献１１】Ｂｕｌｇａｒｕ，Ａ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．３：２６９−２７９
【非特許文献１２】Ｄａｎｃｅｙ，Ｊ．ａｎｄ  Ｓａｕｓｖｉｌｌｅ，Ｅ．Ａ．（２００３）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２：９２−３１３
【非特許文献１３】Ｃｉａｒｄｉｅｌｌｏ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６：２０５３−２０６３
【非特許文献１４】Ｍｏｙｅｒ  Ｊ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：４８３８
【非特許文献１５】Ｐｏｌｌａｃｋ，Ｖ．Ａ．ｅｔ  ａｌ（１９９９）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９１：７３９
【非特許文献１６】Ｓｏｕｌｉｅｒｅｓ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２２：７７
【非特許文献１７】Ｐｅｒｅｚ−Ｓｏｌｅｒ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０：３１０ａ，  ａｂｓｔｒａｃｔ  １２３５
【非特許文献１８】Ｏｚａ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２２：１９６ａ，ａｂｓｔｒａｃｔ  ７８５
【非特許文献１９】Ｗｉｎｅｒ，Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．７６：５１１５ａ，ａｂｓｔｒａｃｔ  ４４５
【非特許文献２０】Ｓｈｅｐｈｅｒｄ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５３（２）：１２３−１３２
【非特許文献２１】Ｏｚａ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２２：１９６ａ，ａｂｓｔｒａｃｔ  ７８５
【非特許文献２２】Ｊｏｎｅｓ，ＲＪ．，ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２２：４５ａ，ａｂｓｔｒａｃｔ  １８０
【非特許文献２３】Ｍｉｎｉｎｂｅｒｇ，Ｅ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２２：６２７ａ，ａｂｓｔｒａｃｔ  ２５２１
【非特許文献２４】Ｄｒａｇｏｖｉｃｈ，Ｔ．，（２００３）Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２２：２２３ａ，  ａｂｓｔｒａｃｔ  ８９５
【非特許文献２５】Ｇａｔｚｅｍｅｉｅｒ，Ｕ．，（２００４）Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２３：６１７（Ａｂｓｔｒａｃｔ  ７０１０）
【非特許文献２６】Ｈｅｒｂｓｔ，Ｒ．Ｓ．，（２００４）Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２３：６１７（Ａｂｓｔｒａｃｔ  ７０１１）
【非特許文献２７】Ｇｉａｃｃｏｎｅ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２２：７７７；Ｈｅｒｂｓｔ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２２：７８５
【非特許文献２８】ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｐｒｅｓｓ  Ｒｅｌｅａｓｅ，９／２０／０４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
上記の治療の進歩にもかかわらず、多くのヒト癌の治療の改善が依然として切望されている。本明細書に記載される本発明は、単独投与されたときのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤またはＫＩＴキナーゼ阻害剤のいずれかの効力を改善する新しい抗癌併用療法を提供する。特に、本発明は、相加的または相乗的な抗腫瘍効果をもたらす上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）キナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤による癌の併用治療の方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、患者における腫瘍または腫瘍転移物を治療する方法であって、該患者に相加的または相乗的な抗腫瘍効果をもたらす治療有効量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤の組合せを、他の抗癌薬もしくは放射線療法などの付加的な薬剤もしくは治療とともにまたはそれらなしで、同時にまたは連続的に投与する工程を含む方法を提供する。
【００２１】
本発明の実施で使用することができるＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の好ましい例は、化合物エルロチニブＨＣｌ（タルセバ（登録商標）としても公知）である。
【００２２】
本発明の実施で使用することができるＫＩＴキナーゼ阻害剤の好ましい例は、化合物３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド（ＯＳＩ−９３０としても公知）である。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】マウスにおけるＨ２１２２  ＮＳＣＬＣ腫瘍異種移植片の増殖に対するＯＳＩ−９３０、エルロチニブ、およびＯＳＩ−９３０とエルロチニブの組合せの効果。
【図２】Ｈ２１２２  ＮＳＣＬＣ腫瘍異種移植片を担持するマウスの体重に対するＯＳＩ−９３０、エルロチニブ、およびＯＳＩ−９３０とエルロチニブの組合せの効果。
【図３】Ｈ４４１細胞の腫瘍体積に対するＯＳＩ−９３０、エルロチニブ、およびＯＳＩ−９３０とエルロチニブの組合せの効果。
【図４】Ｈ４４１  ＮＳＣＬＣ腫瘍異種移植片を担持するマウスの体重に対するＯＳＩ−９３０、エルロチニブ、およびＯＳＩ−９３０とエルロチニブの組合せの効果。
【図５】Ｈ４４１細胞の腫瘍体積に対するＯＳＩ−８１７、エルロチニブ、およびＯＳＩ−８１７とエルロチニブの組合せの効果。
【図６】Ｈ４４１  ＮＳＣＬＣ腫瘍異種移植片を担持するマウスの体重に対するＯＳＩ−８１７、エルロチニブ、およびＯＳＩ−８１７とエルロチニブの組合せの効果。
【図７】マウスにおけるＨＴ２９  ＣＲＣ腫瘍異種移植片の増殖に対するＯＳＩ−９３０、エルロチニブ、およびＯＳＩ−９３０とエルロチニブの組合せの効果。
【図８】ＨＴ２９異種移植片を担持するマウスの体重に対するＯＳＩ−９３０、エルロチニブ、およびＯＳＩ−９３０とエルロチニブの組合せの効果。
【図９】本発明の併用療法から得られた進行後治療設定における腫瘍倍加時間中央値のデータを示す表。
【図１０】進行後治療設定でのマウスにおけるＨ２９２  ＮＳＣＬＣ腫瘍異種移植片の増殖に対するＯＳＩ−９３０、エルロチニブ、およびＯＳＩ−９３０とエルロチニブの組合せの効果。
【図１１】本発明の併用療法から得られた進行後治療設定での腫瘍倍加時間中央値のデータを示す表。
【図１２】ＧＥＯモデルにおける進行後治療設定でのマウスにおける腫瘍異種移植片の増殖に対するＯＳＩ−９３０、エルロチニブ、およびＯＳＩ−９３０とエルロチニブの組合せの効果。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
動物における「癌」という用語は、発癌細胞の典型的な特徴（例えば、制御されない増殖、不死性、転移能、速い成長速度および増殖速度、ならびにある種の特徴的な形態学的特色）を有する細胞の存在を指す。癌細胞は腫瘍の形態であることが多いが、このような細胞は、動物内に単独で存在する場合も、または白血病細胞のような独立した細胞として血流を循環する場合もある。
【００２５】
本明細書中、例えば「腫瘍細胞増殖」の文脈で使用される場合の「細胞増殖」は、特に示されない限り、腫瘍学で一般に使用されるように使用されており、その場合、この用語は、細胞数の増殖と主に関連する。細胞数の増殖は、細胞再生の速度が（例えば、アポトーシスまたはネクローシスによる）細胞死の速度よりも大きい場合に細胞の再生（すなわち、増殖）が行なわれて、細胞の集団の大きさが増大することによって生じるが、特定の状況において、その増殖のわずかな部分が、個々の細胞の大きさまたは細胞質体積の増大によって生じる場合もある。したがって、細胞増殖を阻害する薬剤は、増殖を阻害するかもしくは細胞死を刺激するかのいずれか、またはその両方によって細胞増殖を阻害することができ、それによってこれら２つの相反する過程の間の均衡が変化する。
【００２６】
本明細書中で使用される場合の「腫瘍増殖」または「腫瘍転移物増殖」は、特に示されない限り、腫瘍学で一般に使用されるように使用される。その場合、この用語は、主として腫瘍細胞増殖の結果としての、腫瘍もしくは腫瘍転移物の質量または体積の増大と主に関連する。
【００２７】
本明細書中で使用される場合の「異常な細胞増殖」は、特に示されない限り、正常な調節機構とは無関係な細胞増殖（例えば、接触阻害の喪失）を指す。異常な細胞増殖としては、（１）突然変異したチロシンキナーゼの発現または受容体チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）の異常な増殖、（２）異常なチロシンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性細胞および悪性細胞の異常な増殖、（４）受容体チロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍の異常な増殖、（５）異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性化によって増殖する任意の腫瘍の異常な増殖、ならびに（６）異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性細胞および悪性細胞の異常な増殖が挙げられる。
【００２８】
本明細書中で使用される場合の「治療する」という用語は、特に示されない限り、患者における腫瘍、腫瘍転移物、または他の発癌細胞もしくは新生物細胞の増殖の進行の逆転、緩和、もしくは阻害、あるいは腫瘍、腫瘍転移物、または他の発癌細胞もしくは新生物細胞の増殖の部分的もしくは完全な抑制を意味する。本明細書中で使用される場合の「治療」という用語は、特に示されない限り、治療行為を指す。
【００２９】
例えば、癌に適用される場合の「治療方法」という語句またはその等価な語句は、動物内の癌細胞の数を減少させるかもしくはゼロにするように設計された、または癌の症状を緩和するように設計された行為手順または方針を指す。癌または別の増殖性障害の「治療方法」は、癌細胞もしくは他の障害を実際に除去すること、細胞もしくは障害の数を実際に減少させること、または癌もしくは他の障害の症状を実際に緩和することを必ずしも意味しない。癌の治療方法は、成功の可能性が低い場合でも実施されるが、患者の病歴および推定余命を考慮すれば、それでも全体として有益な行為方針であると考えられるものであることが多い。
【００３０】
「治療有効薬剤」という用語は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって求められている組織、システム、動物、もしくはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する組成物を意味する。
【００３１】
「治療有効量」または「有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって求められている組織、システム、動物、もしくはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する対象化合物または組合せの量を意味する。
【００３２】
本明細書中のデータによれば、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤の組合せの抗腫瘍効果は、どちらか一方の阻害剤単独の抗腫瘍効果よりも優れており、ＫＩＴキナーゼ阻害剤とＥＧＦＲキナーゼ阻害剤との共投与は、例えば、ＮＳＣＬ癌のような進行癌を有する患者の治療に有効であり得る。腫瘍細胞増殖を阻害するためにＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤が併用された場合に相乗作用が認められる。
【００３３】
したがって、本発明は、患者における腫瘍または腫瘍転移物を治療する方法であって、該患者に治療有効量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤の組合せを、同時にまたは連続的に投与する投与する工程を含む方法を提供する。本発明はまた、患者における腫瘍または腫瘍転移物を治療する方法であって、該患者に相乗的に有効な治療量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤の組合せを、同時にまたは連続的に投与する工程を含む方法を提供する。本発明はまた、患者における腫瘍または腫瘍転移物を治療する方法であって、該患者に治療有効量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤の組合せを、同時にまたは連続的に投与する工程を含み、該ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤がエルロチニブであり、該ＫＩＴキナーゼ阻害剤が３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド（ＯＳＩ−９３０）、または（ＯＳＩ−８１７）である、方法を提供する。
【００３４】
上記の方法について、好ましいＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の例は、エルロチニブ（その薬理学的に許容される塩または多形体を含む）である。これらの方法において、個々の患者に関する任意のさらなる状況と組み合わせて、投与する医師が適切であると判断した場合に、１つ以上の追加の抗癌剤または抗癌治療を、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤とともに同時にまたは連続的に共投与することができる。
【００３５】
上記の方法のさらなる実施形態において、治療される患者は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を単剤として用いる治療に不応性である。したがって、例えば、１つの実施形態において、本発明は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を単剤として用いる治療に不応性の患者における腫瘍または腫瘍転移物を治療する方法であって、該患者に治療有効量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤の組合せを、同時にまたは連続的に投与する工程を含む方法を提供する。患者がＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を単剤として用いる治療に不応性であり得る理由はたくさんあり、そのうちの１つは、該患者の腫瘍細胞が被検ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤による阻害に対して比較的非感受性であるということが医学分野の当業者によって理解されるであろう。患者は、あるタイプのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を用いる治療には不応性であるが、別のタイプのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を用いる治療には感受性があるということもあり得る。
【００３６】
この実施形態によれば、進行性疾患を有する患者におけるエルロチニブ治療の継続は、新しい治療が開始された場合でも有益であり得る。この現象の機構は不明である。しかしながら、本発明者らは、最初にＥＧＦＲ治療に失敗した後にＫＩＴキナーゼ阻害剤と組み合わせてエルロチニブ治療を継続することによって、どちらか一方の単剤と比較した場合に劇的でかつ統計的に有意な利益がもたらされることを見出した。この実施形態によれば、ＫＩＴキナーゼ阻害剤との併用療法は、ＥＧＦＲ阻害剤による治療を受けている患者で進行性疾患が認められた後に開始される。
【００３７】
本発明はまた、患者における肺癌細胞、膵癌細胞、結腸癌細胞、または乳癌細胞の異常な細胞増殖を治療する方法であって、該患者に治療有効量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤を同時にまたは連続的に投与する工程を含む方法を提供する。
【００３８】
該患者に治療有効量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤の組合せを投与する正確な方法は担当医の判断によるということが医学分野の当業者によって理解されるであろう。投薬量、他の抗癌剤との組合せ、投与の時機および頻度などを含む、投与の様式は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対する患者の予想される応答性の診断、ならびに患者の状態および病歴によって影響され得る。したがって、単剤としてのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に比較的感受性があると予測される腫瘍があると診断された患者であっても、特に他の抗癌剤、またはＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対する腫瘍の感受性を変化させ得る他の薬剤と組み合わせて、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤の組合せを用いる治療の利益をやはり享受し得る。
【００３９】
本発明の方法の１つの実施形態において、ＫＩＴキナーゼ阻害剤は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤と同時に投与される。本発明の方法の別の実施形態において、ＫＩＴキナーゼ阻害剤は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の前に投与される。本発明の方法の別の実施形態において、ＫＩＴキナーゼ阻害剤は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の後に投与される。本発明の方法の別の実施形態において、ＫＩＴキナーゼ阻害剤は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤の組合せを投与する前に前投与される。
【００４０】
本発明はさらに、患者における腫瘍または腫瘍転移物を治療する方法であって、該患者に治療有効量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤の組合せと、さらに１つ以上の他の細胞毒性剤、化学療法剤、もしくは抗癌剤、またはこのような薬剤の効果を増強する化合物とを、同時にまたは連続的に投与する工程を含む方法を提供する。
【００４１】
本発明の文脈において、他の細胞毒性剤、化学療法剤、もしくは抗癌剤、またはこのような薬剤の効果を増強する化合物としては、例えば、アルキル化剤またはアルキル化作用を有する薬剤（例えば、シクロホスファミド（ＣＴＸ；例えば、シトキサン（登録商標）、クロラムブシル（ＣＨＬ；例えば、ロイケラン（登録商標））、シスプラチン（ＣｉｓＰ；例えば、プラチノール（登録商標））、ブスルファン（例えば、ミレラン（登録商標））、メルファラン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ストレプトゾトシン、トリエチレンメラミン（ＴＥＭ）、マイトマイシンＣなど）；代謝拮抗薬（例えば、メトトレキサート（ＭＴＸ）、エトポシド（ＶＰ１６；例えば、ベペシド（登録商標））、６−メルカプトプリン（６ＭＰ）、６−チオクグアニン（６−ｔｈｉｏｃｇｕａｎｉｎｅ）（６ＴＧ）、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）、カペシタビン（例えば、ゼローダ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）など）；抗生物質（例えば、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン（ＤＸＲ；例えば、アドリアマイシン（登録商標））、ダウノルビシン（ダウノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシンなど）；アルカロイド（例えば、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン（ＶＣＲ）、ビンブラスチンなど）；ならびに他の抗腫瘍剤（例えば、パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標）およびパクリタキセル誘導体）、細胞増殖抑制剤、糖質コルチコイド（例えば、デキサメタゾン（ＤＥＸ；例えば、デカドロン（登録商標））およびコルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）、ヌクレオシド酵素阻害剤（例えば、ヒドロキシ尿素）、アミノ酸枯渇酵素（例えば、アスパラギナーゼ）、ロイコボリン、および他の葉酸誘導体、ならびに類似の多様な抗腫瘍剤が挙げられる。以下の薬剤も追加の薬剤として使用し得る：アルニフォスチン（ａｒｎｉｆｏｓｔｉｎｅ）（例えば、エチオール（登録商標））、ダクチノマイシン、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシンリポ（例えば、ドキシル（登録商標））、ゲムシタビン（例えば、ジェムザール（登録商標））、ダウノルビシンリポ（例えば、ダウノキソーム（登録商標））、プロカルバジン、マイトマイシン、ドセタキセル（例えば、タキソテール（登録商標））、アルデスロイキン、カルボプラチン、オキサリプラチン、クラドリビン、カンプトセシン、ＣＰＴ１１（イリノテカン）、１０−ヒドロキシ７−エチル−カンプトテシン（ＳＮ３８）、フロクスウリジン、フルダラビン、イホスファミド、イダルビシン、メスナ、インターフェロンベータ、インターフェロンアルファ、ミトキサントロン、トポテカン、ロイプロリド、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、プリカマイシン、ミトタン、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、タモキシフェン、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、ウラシルマスタード、ビノレルビン、クロラムブシル。
【００４２】
本発明はさらに、患者における腫瘍または腫瘍転移物を治療する方法であって、該患者に治療有効量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤の組合せと、さらに１つ以上の抗ホルモン剤とを、同時にまたは連続的に投与する工程を含む方法を提供する。本明細書中で使用される場合、「抗ホルモン剤」という用語は、腫瘍に対するホルモン作用を調節するかまたは阻害するように作用する天然の有機化合物もしくはペプチド化合物または合成の有機化合物もしくはペプチド化合物を含む。
【００４３】
抗ホルモン剤としては、例えば、ステロイド受容体拮抗薬、抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）−イミダゾール、他のアロマターゼ阻害剤、４２−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（例えば、フェアストン（登録商標））；抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン）；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体；糖タンパク質ホルモン（例えば、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、ならびに黄体形成ホルモン（ＬＨ）およびＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン））の作動薬および／または拮抗薬；ゾラデックス（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）として市販されているＬＨＲＨ作動薬、酢酸ゴセレリン；ＬＨＲＨ拮抗薬、Ｄ−アラニンアミドＮ−アセチル−３−（２−ナフタレニル）−Ｄ−アラニル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル−３−（３−ピリジニル）−Ｄ−アラニル−Ｌ−セリル−Ｎ６−（３−ピリジニルカルボニル）−Ｌ−リシル−Ｎ６−（３−ピリジニルカルボニル）−Ｄ−リシル−Ｌ−ロイシル−Ｎ６−（１−メチルエチル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン（例えば、アンチド（登録商標）、Ａｒｅｓ−Ｓｅｒｏｎｏ）；ＬＨＲＨ拮抗薬、酢酸ガニレリクス；ステロイド性抗アンドロゲン薬、酢酸シプロテロン（ＣＰＡ））およびメゲース（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）として市販されている酢酸メゲストロール；ユーレキシン（登録商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．）として市販されている非ステロイド性抗アンドロゲン薬、フルタミド（２−メチル−Ｎ−［４，２０−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルプロパンアミド］；非ステロイド性抗アンドロゲン薬、ニルタミド（５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル−４’−ニトロフェニル）−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−ジオン］；ならびに他の非許容受容体の拮抗薬（例えば、ＲＡＲ、ＲＸＲ、ＴＲ、ＶＤＲなどに対する拮抗薬）が挙げられる。
【００４４】
化学療法投薬計画における上記の細胞毒性剤および他の抗癌剤の使用は、一般に、癌治療分野において十分に特徴が明らかにされており、本明細書中でのその使用は、認容性と有効性のモニタリングについて、また、投与経路と投薬量の制御について、いくらか調整した上で、同様に考慮される。例えば、細胞毒性剤の実際の投薬量は、組織培養法を用いることにより決定される患者の培養細胞応答に応じて変化し得る。一般に、投薬量は、追加の他の薬剤の非存在下で使用される量と比較して減らされる。
【００４５】
有効な細胞毒性剤の典型的な投薬量は、製造者によって推奨される範囲にすることができ、インビトロでの応答または動物モデルでの応答によって示される場合には、最高で約１桁の濃度または量だけ減らすことができる。したがって、実際の投薬量は、医師の判断、患者の状態、および初代培養された悪性細胞もしくは組織培養された組織試料のインビトロでの応答性に基づくか、または適当な動物モデルで観察される応答に基づく治療法の有効性によって決まる。
【００４６】
本発明はさらに、患者における腫瘍または腫瘍転移物を治療する方法であって、該患者に治療有効量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤の組合せと、さらに１つ以上の血管新生阻害剤とを、同時にまたは連続的に投与する工程を含む方法を提供する。
【００４７】
抗血管新生剤としては、例えば、ＶＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ＳＵ−５４１６およびＳＵ−６６６８（Ｓｕｇｅｎ  Ｉｎｃ．ｏｆ  Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆ．，ＵＳＡ）、または例えば、国際出願第ＷＯ  ９９／２４４４０号、第ＷＯ  ９９／６２８９０号、第ＷＯ  ９５／２１６１３号、第ＷＯ  ９９／６１４２２号、第ＷＯ  ９８／５０３５６号、第ＷＯ  ９９／１０３４９号、第ＷＯ  ９７／３２８５６号、第ＷＯ  ９７／２２５９６号、第ＷＯ  ９８／５４０９３号、第ＷＯ  ９８／０２４３８号、第ＷＯ  ９９／１６７５５号、および第ＷＯ  ９８／０２４３７号、ならびに米国特許第５，８８３，１１３号、第５，８８６，０２０号、第５，７９２，７８３号、第５，８３４，５０４号、および第６，２３５，７６４号に記載されたもの）；ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ  Ｉｎｃ．ｏｆ  Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｗａｓｈ．，ＵＳＡ）；Ｒｉｂｏｚｙｍｅ社（Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏｌｏ．）およびＣｈｉｒｏｎ社（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，Ｃａｌｉｆ）製の合成リボザイムである、アンジオザイム（ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）；ならびにＶＥＧＦに対する抗体（例えば、バベシズマブ（例えば、アバスチン（商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）、ＶＥＧＦに対する組換えヒト化抗体）；インテグリン受容体拮抗薬およびインテグリン拮抗薬（例えば、αｖβ３インテグリン、αｖβ５インテグリン、およびαｖβ６インテグリンならびにそれらのサブタイプ（例えば、シレンギチド（ＥＭＤ  １２１９７４））、または抗インテグリン抗体（例えば、αｖβ３特異的ヒト化抗体（例えば、ビタキシン（登録商標）））；ＩＦＮ−アルファ（米国特許第４１５３０，９０１号、第４，５０３，０３５号、および第５，２３１，１７６号）などの因子；アンジオスタチンおよびプラスミノゲン断片（例えば、クリングル１−４、クリングル５、クリングル１−３（Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｃｅｌｌ  ７９：３１５−３２８；Ｃａｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２９４６１−２９４６７；Ｃａｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：２２９２４−２２９２８）；エンドスタチン（Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｃｅｌｌ  ８８：２７７；および国際特許公開第ＷＯ９７／１５６６６号）；トロンボスポンジン（ＴＳＰ−１；Ｆｒａｚｉｅｒ，（１９９１）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．３：７９２）；血小板因子４（ＰＦ４）；プラスミノゲンアクチベーター／ウロキナーゼ阻害剤；ウロキナーゼ受容体拮抗薬；ヘパリナーゼ；フマギリン類似体（例えば、ＴＮＰ−４７０１）；スラミンおよびスラミン類似体；血管新生抑制ステロイド；ｂＦＧＦ拮抗薬；ｆｌｋ−１およびｆｌｔ−１拮抗薬；抗血管新生剤（例えば、ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）阻害剤およびＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）阻害剤）が挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、国際特許公開第ＷＯ９６／３３１７２号、第ＷＯ９６／２７５８３号、第ＷＯ９８／０７６９７号、第Ｗ��９８／０３５１６号、第ＷＯ９８／３４９１８号、第ＷＯ９８／３４９１５号、第ＷＯ９８／３３７６８号、第ＷＯ９８／３０５６６号、第ＷＯ９０／０５７１９号、第ＷＯ９９／５２９１０号、第ＷＯ９９／５２８８９号、第ＷＯ９９／２９６６７号、および第ＷＯ９９／０７６７５号、欧州特許公報第８１８，４４２号、第７８０，３８６号、第１，００４，５７８号、第６０６，０４６号、および第９３１，７８８号；英国特許公報第９９１２９６１号、および米国特許第５，８６３，９４９号および第５，８６１，５１０号に記載されている。好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性が殆どないかまたは全くない阻害剤である。他のマトリックス−メタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３）と比べて、ＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を選択的に阻害する阻害剤がより好ましい。
【００４８】
本発明はさらに、患者における腫瘍または腫瘍転移物を治療する方法であって、該患者に治療有効量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤の組合せと、さらに１つ以上の腫瘍細胞アポトーシス促進剤またはアポトーシス刺激剤とを、同時にまたは連続的に投与する工程を含む方法を提供する。
【００４９】
本発明はさらに、患者における腫瘍または腫瘍転移物を治療する方法であって、該患者に治療有効量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤の組合せと、さらに１つ以上のシグナル伝達阻害剤とを、同時にまたは連続的に投与する工程を含む方法を提供する。
【００５０】
シグナル伝達阻害剤としては、例えば、ｅｒｂＢ２受容体阻害剤（例えば、有機分子、またはｅｒｂＢ２受容体に結合する抗体（例えば、トラスツヅマブ（例えば、ハーセプチン（登録商標））））；他のタンパク質チロシン−キナーゼ阻害剤（例えば、イミチニブ（ｉｍｉｔｉｎｉｂ）（例えば、グリーベック（登録商標）））；ｒａｓ阻害剤；ｒａｆ阻害剤；ＭＥＫ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤；およびＰＤＫ−１阻害剤が挙げられる（このような阻害剤のいくつかの例、および癌治療の臨床試験におけるその使用の説明については、Ｄａｎｃｅｙ，Ｊ．ａｎｄ  Ｓａｕｓｖｉｌｌｅ，Ｅ．Ａ．（２００３）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２：９２−３１３を参照されたい）。
【００５１】
ＥｒｂＢ２受容体阻害剤としては、例えば、ＥｒｂＢ２受容体阻害剤（例えば、ＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ｐｌｃ））、モノクローナル抗体（例えば、ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．ｏｆ  Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ，Ｔｅｘ．，ＵＳＡ）および２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ））、ならびにｅｒｂＢ２阻害剤（例えば、国際公開第ＷＯ  ９８／０２４３４号、第ＷＯ  ９９／３５１４６号、第ＷＯ  ９９／３５１３２号、第ＷＯ  ９８／０２４３７号、第ＷＯ  ９７／１３７６０号、および第ＷＯ  ９５／１９９７０号、ならびに米国特許第５，５８７，４５８号、第５，８７７，３０５号、第６，４６５，４４９号、第６，５４１，４８１号、第６，８９０，９２４号、および第６，８４４，３４９号に記載のもの）が挙げられる。
【００５２】
本発明はさらに、患者における腫瘍または腫瘍転移物を治療する方法であって、該患者に治療有効量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤の組合せと、さらに抗ＨＥＲ２抗体またはその免疫治療活性断片とを、同時にまたは連続的に投与する工程を含む方法を提供する。
【００５３】
本発明はさらに、患者における腫瘍または腫瘍転移物を治療する方法であって、該患者に治療有効量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤の組合せと、さらに１つ以上の追加の抗増殖剤とを、同時にまたは連続的に投与する工程を含む方法を提供する。
【００５４】
追加の抗増殖剤としては、例えば、米国特許第６，０８０，７６９号、第６，１９４，４３８号、第６，２５８，８２４号、第６，５８６，４４７号、第６，０７１，９３５号、第６，４９５，５６４号、第６，１５０，３７７号、第６，５９６，７３５号、および第６，４７９，５１３号、ならびに国際特許公開第ＷＯ  ０１／４０２１７号に開示および特許請求されている化合物を含む、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤および受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦＲの阻害剤が挙げられる。
【００５５】
本発明はさらに、患者における腫瘍または腫瘍転移物を治療する方法であって、該患者に治療有効量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤の組合せと、さらにＣＯＸ  ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤とを、同時にまたは連続的に投与する工程を含む方法を提供する。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例としては、アレコキシブ（例えば、セレブレックス（商標））、バルデコキシブおよびロフェコキシブが挙げられる。
【００５６】
本発明はさらに、患者における腫瘍または腫瘍転移物を治療する方法であって、該患者に治療有効量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤の組合せと、さらに放射線治療または放射性医薬品とを、同時にまたは連続的に投与する工程を含む方法を提供する。
【００５７】
放射線源は、治療されている患者の外部または内部のいずれかにあることができる。放射線源が患者の外部にある場合、療法は外部ビーム放射線療法（ＥＢＲＴ）として知られる。放射線源が患者の内部にある場合、治療は近接照射療法（ＢＴ）と呼ばれる。本発明の文脈で使用される放射性原子は、ラジウム、セシウム−１３７、イリジウム−１９２、アメリシウム−２４１、金−１９８、コバルト−５７、銅−６７、テクネチウム−９９、ヨウ素−１２３、ヨウ素−１３１、およびインジウム−１１１を含むが、これらに限定されない群から選択することができる。本発明によるＥＧＦＲキナーゼ阻害剤が抗体である場合、抗体をこのような放射性同位体で標識することも可能である。
【００５８】
放射線療法は、切除不能もしくは手術不能な腫瘍および／または腫瘍転移物を制御する標準治療である。放射線療法を化学療法と組み合わせたときに、結果の改善が見られている。放射線療法は、標的領域に送達される高線量放射線によって、腫瘍組織と正常組織の両方における再生細胞が殺傷されるという原理に基づく。放射線投与計画は、一般に、放射線吸収線量（Ｇｙ）、時間、および分割の点から規定され、腫瘍専門医によって慎重に規定されなければならない。患者が受ける放射線量は、様々な考慮によって決定されるが、２つの最も重要なことは、身体の他の重要な構造または器官に対する腫瘍の場所と、腫瘍の拡散度である。放射線療法を受ける患者の典型的な治療コースは、１〜６週間の治療スケジュールであり、総線量１０〜８０Ｇｙを患者に約１．８〜２．０Ｇｙで１日１回、週５日、分割投与する。補助放射線療法のパラメータは、例えば、国際特許公開第ＷＯ  ９９／６００２３号に含まれている。
【００５９】
本発明はさらに、患者における腫瘍または腫瘍転移物を治療する方法であって、該患者に治療有効量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤の組合せと、さらに抗腫瘍免疫応答を増強することができる１つ以上の薬剤を用いる治療とを、同時にまたは連続的に投与する工程を含む方法を提供する。
【００６０】
抗腫瘍免疫応答を増強することができる薬剤としては、例えば、ＣＴＬＡ４（細胞毒性リンパ球抗原４）抗体（例えば、ＭＤＸ−ＣＴＬＡ４）、およびＣＴＬＡ４を遮断することができる他の薬剤が挙げられる。本発明で使用することができる特異的ＣＴＬＡ４抗体としては、米国特許第６，６８２，７３６号に記載の抗体が挙げられる。
【００６１】
本発明はさらに、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤またはＫＩＴキナーゼ阻害剤を用いて患者における腫瘍または腫瘍転移物を治療することによって生じる副作用を低下させる方法であって、該患者に治療有効量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤の組合せを、相加的な、または相乗的な抗腫瘍効果をもたらすのに有効な量、および腫瘍の増殖を阻害するのに有効な量で、同時にまたは連続的に投与する工程を含む方法を提供する。
【００６２】
本発明はさらに、癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、（ｉ）有効な第１の量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、および（ｉｉ）有効な第２の量のＫＩＴキナーゼ阻害剤を投与する工程を含む方法を提供する。
【００６３】
本発明はまた、癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、（ｉ）準治療的な（ｓｕｂ−ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）第１の量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、および（ｉｉ）準治療的な第２の量のＫＩＴキナーゼ阻害剤を投与する工程を含む方法を提供する。
【００６４】
本発明はまた、癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、（ｉ）有効な第１の量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、および（ｉｉ）準治療的な第２の量のＫＩＴキナーゼ阻害剤を投与する工程を含む方法を提供する。
【００６５】
本発明はまた、癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、（ｉ）準治療的な第１の量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、および（ｉｉ）有効な第２の量のＫＩＴキナーゼ阻害剤を投与する工程を含む方法を提供する。
【００６６】
前述の方法において、第１の量および第２の量の投与の順序は、同時または連続的とすることができる。すなわち、ＫＩＴキナーゼ阻害剤を、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の前に、ＥＧＦＲ阻害剤の後に、またはＥＧＦＲキナーゼ阻害剤と同時に投与することができる。各々のこれらの方法の代わりの実施形態において、癌は、単剤としてのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、エルロチニブ）による阻害に対して感受性が低いかまたは比較的非感受性もしくは不応性である。
【００６７】
本発明の文脈において、薬剤または治療の「有効量」は上で定義した通りである。薬剤または治療の「準治療量」は、その薬剤または治療の有効量未満であるが、別の薬剤もしくは治療の有効量または別の薬剤もしくは治療の準治療量と組み合わせた場合に、例えば、得られる有効な効果における相乗作用のために、または副作用の低下のために、医師が望む結果をもたらすことができる量である。
【００６８】
上記の方法について、好ましいＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の例は、エルロチニブ（その薬理学的に許容される塩または多形体を含む）であり、好ましいＫＩＴキナーゼ阻害剤の例は、３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド（ＯＳＩ−９３０）である。他の特異的ＫＩＴキナーゼ阻害剤としては、米国特許出願第ＵＳ  ２００５／０１５４０１４号に記載のものが挙げられ、これは以下の化合物を含む。
【００６９】
【化１】
2011504926.tif 000002
2011504926.tif 000003
2011504926.tif 000004
【００７０】
３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド（ＯＳＩ−９３０としても公知）は、腫瘍細胞の治療におけるＫＩＴキナーゼ阻害剤として米国特許第６，９４９，５６３号に開示されている。ＯＳＩ−８１７は、腫瘍細胞の治療におけるＫＩＴキナーゼ阻害剤として米国特許出願公開第ＵＳ  ２００５／０１５４０１４号に開示されている。
【００７１】
さらに、本発明は、薬学的に許容される担体中で相乗的な抗腫瘍効果をもたらすＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤の組合せを含む薬学的組成物を提供する。
【００７２】
本明細書中で使用される場合、「患者」という用語は、好ましくは、何らかの目的でＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を用いる治療を必要とするヒト、より好ましくは癌、または前癌状態もしくは前癌病変を治療するための治療を必要とするヒトを指す。しかしながら、「患者」という用語は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を用いる治療を必要とするヒト以外の動物、好ましくは哺乳動物（例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、および特に、ヒト以外の霊長類）も指すことができる。
【００７３】
好ましい実施態様において、患者は、癌、または前癌状態もしくは前癌病変、または他の形態の異常な細胞増殖の治療を必要とするヒトである。癌は、好ましくは、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の投与によって、部分的にかまたは完全にかのいずれかで治療可能な任意の癌である。癌としては、例えば、ＮＳＣＬ癌、乳癌、結腸癌、膵癌、肺癌、気管支肺胞細胞肺癌、骨癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚または眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、腹部癌、胃癌、子宮癌、ファローピウス管癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、膀胱癌、尿管癌、腎癌、腎細胞癌、腎盂癌、中皮腫、肝細胞癌、胆管癌、慢性白血病または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、脊椎腫瘍、脳幹神経膠腫、多形性膠芽細胞腫、星状細胞腫、神経鞘腫、上衣細胞腫、髄芽細胞腫、髄膜腫、扁平上皮細胞癌、下垂体腺腫も挙げられ得、その中には、上記の癌のいずれかの難治性のもの、または上記の癌の１つ以上の組合せが含まれる。前癌状態または前癌病変としては、例えば、口腔白板症、光線性角化症（日光性角化症）、結腸または直腸の前癌性ポリープ、胃上皮異形成、腺腫様異形成、遺伝性非ポリポーシス結腸癌症候群（ＨＮＰＣＣ）、バレット食道、膀胱異形成、および前癌性子宮頸部状態からなる群が挙げられる。
【００７４】
本明細書中で使用される場合の「難治性」という用語は、治療（例えば、化学療法薬、生物学的薬剤、および／または放射線療法）が奏効しないことが判明している癌を定義するために使用される。難治性の癌腫瘍は、縮小する場合もあるが、治療が有効であると決定される程度までは縮小しない。しかしながら、典型的には、腫瘍は、治療前と同じ大きさのままでいるか（安定疾患）、または増殖する（進行性疾患）。
【００７５】
本発明の目的のために、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤（以下、両成分を「２つの活性薬剤」と呼ぶ）「の共投与」およびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤「を共投与する」は、何であれ２つの活性薬剤を別々にかまたは一緒にかのいずれかで投与することを指す。この場合、２つの活性薬剤は、併用療法の利点が得られるように設計された適切な用量投薬計画の一部として投与される。したがって、２つの活性薬剤は、同じ薬学的組成物の一部としてかまたは別々の薬学的組成物としてかのいずれかで投与することができる。ＫＩＴキナーゼ阻害剤は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の投与の前に、投与と同時に、もしくは投与の後に投与することができ、またはそれらのある組合せとして投与することができる。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を、例えば標準的な治療コースの間に、繰り返しの間隔で患者に投与する場合、ＫＩＴキナーゼ阻害剤を、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の各投与の前に、投与と同時に、もしくは投与の後に、もしくはそれらのある組合せで、もしくはＥＧＦＲキナーゼ阻害剤治療に対して異なる間隔で投与することができ、またはＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を用いる治療コースの前に、治療コースの間の任意の時点で、もしくは治療コースの後に単回用量として投与することができる。
【００７６】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびＫＩＴキナーゼ阻害剤は、典型的には、当技術分野で公知であり、例えば、国際特許公開第ＷＯ  ０１／３４５７４号に開示されているような、患者が治療を受ける癌の（効力と安全性の両方の観点から）最も有効な癌治療をもたらす用量投薬計画で患者に投与される。本発明の治療法を実施する際には、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびＫＩＴキナーゼ阻害剤を、治療する癌のタイプ、使用するＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびＫＩＴキナーゼ阻害剤のタイプ（例えば、小分子、抗体、ＲＮＡｉ、リボザイム、またはアンチセンスコンストラクト）、ならびに例えば公開された臨床研究の結果に基づく処方医師の医学的判断に応じて、経口、局所、静脈内、腹膜内、筋肉内、関節内、皮下、鼻腔内、眼球内、膣、直腸、皮内経路などの、当技術分野で公知の任意の有効な様式で投与することができる。
【００７７】
投与するＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の量およびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤投与の時機は、治療する患者のタイプ（人種、性別、年齢、重量など）および状態、治療する疾患または状態の重症度、ならびに投与経路に応じて決まる。例えば、小分子ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、患者に０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日もしくは週の用量で、単回用量もしくは分割用量として、または連続注入により投与することができる（例えば、国際特許公開第ＷＯ０１／３４５７４号参照）。特に、エルロチニブＨＣｌは、患者に５〜２００ｍｇ／日、もしくは１００〜１６００ｍｇ／週の用量で、単回用量もしくは分割用量として、または連続注入により投与することができる。好ましい用量は１５０ｍｇ／日である。抗体ベースのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、またはアンチセンス、ＲＮＡｉ、もしくはリボザイムコンストラクトは、患者に０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日もしくは週の用量で、単回用量もしくは分割用量として、または連続注入により投与することができる。前記範囲の下限未満の投薬量レベルで十二分であり得る場合もあるが、さらに多い用量をいかなる有害な副作用も引き起こさずに利用し得る場合もある。
【００７８】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびＫＩＴキナーゼ阻害剤を、同じ経路または異なる経路で別々にかまたは一緒にかのいずれかで、多種多様な異なる投薬形態で、投与することができる。例えば、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、好ましくは、経口的または非経口的に投与される。ＫＩＴキナーゼ阻害剤は、好ましくは、経口的または非経口的に投与される。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤がエルロチニブＨＣｌ（タルセバ（登録商標））である場合には、経口投与が好ましい。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤の両方を単回用量または複数回用量として投与することができる。１つの実施形態において、ＫＩＴキナーゼ阻害剤を前治療としてまず投与し、その後、別々にかまたは１つの製剤中で一緒に組み合わせてかのいずれかで、両薬剤の組合せを投与する。
【００７９】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびＫＩＴキナーゼ阻害剤は、薬学的に許容される様々な不活性担体とともに、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディー、粉末、スプレー、クリーム、膏薬、坐剤、ゼリー、ジェル、ペースト、ローション、軟膏、エリキシル、シロップなどの形態で投与することができる。このような投薬形態の投与は、単回用量または複数回用量で実施することができる。担体としては、固体希釈剤または固体充填剤、滅菌水性媒体、および様々な無毒有機溶媒などが挙げられる。経口薬学的組成物は、好適に甘くし、かつ／または香味付けすることができる。
【００８０】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびＫＩＴキナーゼ阻害剤は、スプレー、クリーム、膏薬、坐剤、ゼリー、ジェル、ペースト、ローション、軟膏などの形態で、薬学的に許容される様々な不活性担体と一緒に組み合わせることができる。このような投薬形態の投与は、単回用量または複数回用量で実施することができる。担体としては、固体希釈剤または固体充填剤、滅菌水性媒体、および様々な無毒有機溶媒などが挙げられる。
【００８１】
タンパク質性のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を含む製剤は全て、阻害剤の変性および／または分解ならびに生物学的活性の喪失を回避するように選択すべきである。
【００８２】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を含む薬学的組成物の調製方法は当技術分野で公知であり、例えば、国際特許公開第ＷＯ  ０１／３４５７４号に記載されている。ＫＩＴキナーゼ阻害剤を含む薬学的組成物の調製方法も当技術分野で周知である（例えば、米国特許第６，９４９，５６３号および米国特許出願公開第ＵＳ  ２００５／０１５４０１４号参照）。本発明の教示を考慮すると、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤の両方を含む薬学的組成物の調製方法は、上で引用した刊行物および他の公知の参考文献（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，第１８版（１９９０））から明らかであろう。
【００８３】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤またはＫＩＴキナーゼ阻害の経口投与のために、活性薬剤の一方または両方を含む錠剤を、例えば、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、およびグリシンなどの様々な賦形剤のいずれか、デンプン（好ましくは、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、またはタピオカデンプン）、アルギン酸、およびある種の複合シリケートなどの様々な崩壊剤、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、およびアラビアゴムのような造粒結合剤と組み合わせる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクなどの潤滑剤は、錠剤化目的に極めて有用であることが多い。類似のタイプの固体組成物も、ゼラチンカプセル中の充填剤として利用してよい。これに関連して好ましい材料としては、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールも挙げられる。水性懸濁液および／またはエリキシルが経口投与のために望ましい場合には、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤またはＫＩＴキナーゼ阻害剤を様々な甘味剤または香味剤、着色物質または色素と組み合わせてもよく、所望の場合には、同様に乳化剤および／または懸濁剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびこれらの様々な類似の組合せのような希釈剤と一緒に組み合わせてもよい。
【００８４】
活性薬剤の一方または両方の非経口投与のために、胡麻油もしくは落花生油のいずれかの溶液またはプロピレングリコール水溶液、および活性薬剤または対応するその水溶性塩を含む滅菌水溶液を利用してもよい。このような滅菌水溶液は、好ましくは、好適に緩衝化され、また好ましくは、例えば、十分な食塩水またはグルコースによって、等張にされている。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下、および腹腔内への注射目的のために特に好適である。油性溶液は、関節内、筋肉内、および皮下への注射目的のために好適である。滅菌条件下での全てのこれらの溶液の調製は、当業者に周知の標準的な薬学的技術によって容易に成し遂げられる。タンパク質性のキナーゼ阻害剤の投与のために選択される任意の非経口製剤は、阻害剤の変性および生物学的活性喪失を回避するように選択すべきである。
【００８５】
さらに、活性薬剤の一方または両方を、標準的な薬学的実務に従って、例えば、クリーム、ローション、ゼリー、ジェル、ペースト、軟膏、膏薬などとして、局所投与することが可能である。例えば、濃度約０．１％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤またはＫＩＴキナーゼ阻害剤のいずれかを含む局所製剤を調製することができる。
【００８６】
獣医学的目的のために、活性薬剤は、上記の形態のいずれかを用いて、上記の経路のいずれかによって、別々にまたは一緒に動物に投与することができる。好ましい実施形態において、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を、カプセル、ボーラス、錠剤、液体水薬の形態で、注射によって、注入剤（ｐｏｕｒ−ｏｎ）、もしくは滴下剤（ｓｐｏｔ  ｏｎ）として、またはインプラントとして投与する。代替法として、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を動物飼料とともに投与することができ、この目的のために、濃縮飼料添加剤または予混合物を通常の動物飼料用に調製してもよい。ＫＩＴキナーゼ阻害剤を、好ましくは、液体水薬の形態で、注射によるかまたはインプラントとして投与する。このような製剤を標準的な獣医学的実務に従って従来の方法で調製する。
【００８７】
本発明はさらに、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤の両方を含む単一の容器を含むキットを提供する。本発明はさらに、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を含む第１の容器と、ＫＩＴキナーゼ阻害剤を含む第２の容器とを含むキットを提供する。好ましい実施形態において、キット容器はさらに、薬学的に許容される担体を含んでもよい。キットはさらに、好ましくは個別の追加の容器に保存される滅菌希釈剤を含んでもよい。キットはさらに、癌を治療する方法としての併用治療の使用を指示する印刷された取扱説明書を含むパッケージ挿入物を含んでもよい。キットはまた、追加の抗癌剤、このような薬剤の効果を増強する薬剤、または治療の効力もしくは認容性を向上させる他の化合物を含む追加の容器を含んでもよい。
【００８８】
本明細書中で使用される場合、「ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤」という用語は、当技術分野で現在公知であるかまたは将来同定されるであろう任意のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を指し、患者に投与したときに、患者におけるＥＧＦ受容体の活性化（阻害されなければＥＧＦＲの天然リガンドがＥＧＦＲに結合することによってもたらされる任意の下流の生物学的効果を含む）に関連した生物学的活性を阻害する任意の化学的実体を含む。このようなＥＧＦＲキナーゼ阻害剤としては、ＥＧＦＲ活性化、または患者における癌治療に関連するＥＧＦＲ活性化の任意の下流の生物学的効果を阻止することができる任意の薬剤が挙げられる。このような阻害剤は、受容体の細胞内ドメインに直接結合し、そのキナーゼ活性を阻害することによって作用することができる。あるいは、このような阻害剤は、ＥＧＦ受容体のリガンド結合部位またはその一部を占め、それによって受容体をその天然リガンドに近づきにくくして、その正常な生物学的活性を抑制するかまたは低下させることによって作用することができる。あるいは、このような阻害剤は、ＥＧＦＲポリペプチドの二量体化、もしくはＥＧＦＲポリペプチドと他のタンパク質との相互作用を調整することによって作用することができ、またはＥＧＦＲのユビキチン化およびエンドサイトーシスによる分解を増強することができる。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤としては、低分子量阻害剤、抗体または抗体断片、ペプチドアプタマーまたはＲＮＡアプタマー、アンチセンスコンストラクト、低分子干渉ＲＮＡ（すなわち、ｄｓＲＮＡによるＲＮＡ干渉；ＲＮＡｉ）、およびリボザイムが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、ヒトＥＧＦＲに特異的に結合する有機小分子または抗体である。
【００８９】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤としては、例えば、キナゾリンＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ピリド−ピリミジンＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ピリミド−ピリミジンＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ピロロ−ピリミジンＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ピラゾロ−ピリミジンＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、フェニルアミノ−ピリミジンＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、オキシインドールＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、インドロカルバゾールＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、フタラジンＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、イソフラボンＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、キナロンＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、およびチロホスチンＥＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、以下の特許公報：国際特許公開第ＷＯ  ９６／３３９８０号、第ＷＯ  ９６／３０３４７号、第ＷＯ  ９７／３００３４号、第ＷＯ  ９７／３００４４号、第ＷＯ  ９７／３８９９４号、第ＷＯ  ９７／４９６８８号、第ＷＯ  ９８／０２４３４号、第ＷＯ  ９７／３８９８３号、第ＷＯ  ９５／１９７７４号、第ＷＯ  ９５／１９９７０号、第ＷＯ  ９７／１３７７１号、第ＷＯ  ９８／０２４３７号、第ＷＯ  ９８／０２４３８号、第ＷＯ  ９７／３２８８１号、第ＷＯ  ９８／３３７９８号、第ＷＯ  ９７／３２８８０号、第ＷＯ  ９７／３２８８号、第ＷＯ  ９７／０２２６６号、第ＷＯ  ９７／２７１９９号、第ＷＯ  ９８／０７７２６号、第ＷＯ  ９７／３４８９５号、第ＷＯ  ９６／３１５１０号、第ＷＯ  ９８／１４４４９号、第ＷＯ  ９８／１４４５０号、第ＷＯ  ９８／１４４５１号、第ＷＯ  ９５／０９８４７号、第ＷＯ  ９７／１９０６５号、第ＷＯ  ９８／１７６６２号、第ＷＯ  ９９／３５１４６号、第ＷＯ  ９９／３５１３２号、第ＷＯ  ９９／０７７０１号、および第ＷＯ  ９２／２０６４２号；欧州特許出願第ＥＰ  ５２０７２２号、第ＥＰ  ５６６２２６号、第ＥＰ  ７８７７７２号、第ＥＰ  ８３７０６３号、および第ＥＰ  ６８２０２７；米国特許第５，７４７，４９８号、第５，７８９，４２７号、第５，６５０，４１５号、および第５，６５６，６４３号；第６，９００，２２１号、ならびに独国特許出願第ＤＥ  １９６２９６５２号に記載のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤）、ならびに該ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の薬学的に許容される全ての塩および溶媒和物が挙げられる。低分子量ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の追加の非限定的な例としては、Ｔｒａｘｌｅｒ，Ｐ．，１９９８，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ８（１２）：１５９９−１６２５に記載のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤のいずれかが挙げられる。
【００９０】
本発明に従って使用することができる低分子量ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の具体的な好ましい例としては、［６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリン−４−イル］−（３−エチニルフェニル）アミン（ＯＳＩ−７７４、エルロチニブ、またはタルセバ（登録商標）（エルロチニブＨＣｌ）；ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅとしても公知）（米国特許第５，７４７，４９８号；国際特許公開第ＷＯ  ０１／３４５７４号、およびＭｏｙｅｒ，Ｊ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：４８３８−４８４８）；ＣＩ−１０３３（以前はＰＤ１８３８０５；Ｐｆｉｚｅｒとしても公知）（Ｓｈｅｒｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４０：７２３）；ＰＤ−１５８７８０（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ−１４７８（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；ＣＧＰ−５９３２６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）；ＧＷ−２０１６（ＧＷ−５７２０１６またはトシル酸ラパチニブ；ＧＳＫとしても公知）；ならびにゲフィチニブ（ＺＤ１８３９またはイレッサ（商標）；Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａとしても公知）（Ｗｏｏｄｂｕｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．３８：６３３）が挙げられる。本発明に従って使用することができる特に好ましい低分子量ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、［６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリン−４−イル］−（３−エチニルフェニル）アミン（すなわち、エルロチニブ）、その塩酸塩（すなわち、エルロチニブＨＣｌ、タルセバ（登録商標））、または他の塩形態（例えば、メシル酸エルロチニブ）である。
【００９１】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤としては、例えば、ＥＧＦＲキナーゼに対する活性を有する多重キナーゼ阻害剤、すなわち、ＥＧＦＲキナーゼと１つ以上の追加のキナーゼを阻害する阻害剤も挙げられる。このような化合物の例としては、ＥＧＦＲとＨＥＲ２の阻害剤ＣＩ−１０３３（以前はＰＤ１８３８０５；Ｐｆｉｚｅｒとして公知）；ＥＧＦＲとＨＥＲ２の阻害剤ＧＷ−２０１６（ＧＷ−５７２０１６またはトシル酸ラパチニブ；ＧＳＫとしても公知）；ＥＧＦＲとＪＡＫ２／３の阻害剤ＡＧ４９０（チロホスチン）；ＥＧＦＲとＨＥＲ２の阻害剤ＡＲＲＹ−３３４５４３（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）；不可逆的なＥＧＦＲ／ＨＥＲ２キナーゼ二重阻害剤、ＢＩＢＷ−２９９２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｃｏｒｐ．）；ＥＧＦＲとＨＥＲ２の阻害剤ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）；ＶＥＧＦ−Ｒ２とＥＧＦＲの阻害剤ＺＤ６４７４（ザクティマ（商標）；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓとしても公知）、ならびにＥＧＦＲとＨＥＲ２の阻害剤ＢＭＳ−５９９６２６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）が挙げられる。
【００９２】
抗体ベースのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤としては、その天然リガンドによるＥＧＦＲ活性化を部分的にまたは完全に阻止することができる任意の抗ＥＧＦＲ抗体または抗体断片が挙げられる。抗体ベースのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の非限定的な例としては、Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ６７：２４７−２５３；Ｔｅｒａｍｏｔｏ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｃａｎｃｅｒ  ７７：６３９−６４５；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１：１３１１−１３１８；Ｈｕａｎｇ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１５：５９（８）：１９３５−４０；およびＹａｎｇ，  Ｘ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９：１２３６−１２４３に記載の阻害剤が挙げられる。したがって、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、モノクローナル抗体Ｍａｂ  Ｅ７．６．３（Ｙａｎｇ，Ｘ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９：１２３６−４３）、もしくはＭａｂ  Ｃ２２５（ＡＴＣＣアクセッション番号ＨＢ−８５０８）、またはその結合特異性を有する抗体もしくは抗体断片であることができる。好適なモノクローナル抗体ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤としては、ＩＭＣ−Ｃ２２５（セツキシマブまたはエルビタックス（商標）；Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓとしても公知）、ＡＢＸ−ＥＧＦ（Ａｂｇｅｎｉｘ）、ＥＭＤ  ７２０００（Ｍｅｒｃｋ  ＫｇａＡ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）、ＲＨ３（Ｙｏｒｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．）、およびＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｍｅｒｃｋ  ＫｇａＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
追加の抗体ベースのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤またはＫＩＴキナーゼ阻害剤を、公知の方法に従って、例えば、特に、ブタ、ウシ、ウマ、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、およびマウスから選択される宿主動物に、適当な抗原またはエピトープを投与することによって惹起することができる。当技術分野で公知の様々なアジュバントを使用して、抗体産生を増強することができる。
【００９４】
本発明の実施に有用な抗体はポリクローナルであることもできるが、モノクローナル抗体が好ましい。ＥＧＦＲまたはＫＩＴに対するモノクローナル抗体は、培養中の連続細胞株によって抗体分子を産生する任意の技術を用いて、調製し、単離することができる。産生および単離の技術としては、ＫｏｈｌｅｒとＭｉｌｓｔｅｉｎによって最初に記載されたハイブリドーマ技術（Ｎａｔｕｒｅ，１９７５，２５６：４９５−４９７）、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術（Ｋｏｓｂｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９８３，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ  ４：７２；Ｃｏｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９８３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｉ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８０：２０２６−２０３０）、およびＥＢＶ−ハイブリドーマ技術（Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ，１９８５，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，ｐｐ．７７−９６）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
あるいは、抗ＥＧＦＲ単鎖抗体または抗Ｋｉｔ単鎖抗体を産生するように単鎖抗体の産生について記載された技術（例えば、米国特許第４，９４６，７７８号参照）を適合させることができる。本発明の実施に有用な抗体ベースのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤またはＫＩＴキナーゼ阻害剤としては、抗ＥＧＦＲ抗体断片または抗Ｋｉｔ抗体断片も挙げられ、これには、インタクトな抗体分子のペプシン消化によって生成することができるＦ（ａｂ’）２断片、およびＦ（ａｂ’）２断片のジスルフィド架橋を還元することによって生成することができるＦａｂ断片が含まれるが、これらに限定されない。あるいは、Ｆａｂおよび／またはｓｃＦｖ発現ライブラリーを構築して（例えば、Ｈｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４６：１２７５−１２８１参照）、ＥＧＦＲまたはＫｉｔに対する所望の特異性を有する断片を速やかに同定することができる。
【００９６】
モノクローナル抗体および抗体断片の産生および単離の技術は当技術分野で周知であり、Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ，１９８８，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、およびＪ．Ｗ．Ｇｏｄｉｎｇ，１９８６，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎに記載されている。ヒト化抗ＥＧＦＲ抗体および抗体断片も、Ｖａｕｇｈｎ，  Ｔ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．１６：５３５−５３９およびその中に引用されている参考文献に記載の技術などの公知技術に従って調製することができ、このような抗体またはその断片も本発明の実施に有用である。
【００９７】
本発明で使用するＥＧＦＲキナーゼ阻害剤またはＫＩＴキナーゼ阻害剤は、代わりに、ペプチドアプタマーまたはＲＮＡアプタマーとすることができる。このようなアプタマーは、例えば、ＥＧＦＲの細胞外ドメインまたは細胞内ドメインと相互作用して、細胞内のＥＧＦＲキナーゼ活性を阻害することができる。このようなアプタマーが標的細胞の形質膜を横断する必要がない場合には、細胞外ドメインと相互作用するアプタマーが好ましい。アプタマーは、ＥＧＦＲを活性化するその能力が阻害されるように、ＥＧＦＲのリガンド（例えば、ＥＧＦ、ＴＧＦ−α）と相互作用することもできる。適切なアプタマーを選択する方法は、当技術分野で周知である。このような方法は、ＥＧＦＲファミリーメンバーと相互作用し、それらを阻害する、ペプチドアプタマーとＲＮＡアプタマーの両方を選択するのに使用されている（例えば、Ｂｕｅｒｇｅｒ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：３７６１０−３７６２１；Ｃｈｅｎ，Ｃ−Ｈ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１００：９２２６−９２３１；Ｂｕｅｒｇｅｒ，Ｃ．ａｎｄ  Ｇｒｏｎｅｒ，Ｂ．（２００３）Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１２９（１２）：６６９−６７５．Ｅｐｕｂ  ２００３  Ｓｅｐ  １１．参照）。
【００９８】
本発明で使用されるＥＧＦＲキナーゼ阻害剤またはＫＩＴキナーゼ阻害剤は、代わりに、アンチセンスオリゴヌクレオチドコンストラクトに基づくことができる。アンチセンスＲＮＡ分子およびアンチセンスＤＮＡ分子を含む、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＥＧＦＲ  ｍＲＮＡに結合し、それによりタンパク質翻訳を妨げるかまたはｍＲＮＡ分解を増大させることによって、ＥＧＦＲ  ｍＲＮＡの翻訳を直接阻止するように作用し、それにより細胞内のＥＧＦＲキナーゼタンパク質のレベル、ひいては活性を減少させる。例えば、少なくとも約１５塩基の、かつＥＧＦＲをコードするｍＲＮＡ転写物配列の特有の領域に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えば、従来のホスホジエステル技術によって合成することができ、例えば、静脈内への注射または注入によって投与することができる。配列が公知である遺伝子の遺伝子発現を特異的に阻害するアンチセンス技術を使用する方法は、当技術分野で周知である（例えば、米国特許第６，５６６，１３５号；第６，５６６，１３１号；第６，３６５，３５４号；第６，４１０，３２３号；第６，１０７，０９１号；第６，０４６，３２１号；および第５，９８１，７３２号参照）。
【００９９】
低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）も、本発明で使用されるＥＧＦＲキナーゼ阻害剤またはＫＩＴキナーゼ阻害剤として機能することができる。ＥＧＦＲの発現が特異的に阻害されるように、腫瘍、対象、または細胞を低分子二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、または低分子二本鎖ＲＮＡを産生するベクターもしくはコンストラクトと接触させることによってＥＧＦＲ遺伝子発現を低下させることができる（すなわち、ＲＮＡ干渉またはＲＮＡｉ）。適切なｄｓＲＮＡまたはｄｓＲＮＡをコードするベクターを選択する方法は、配列が公知である遺伝子については当技術分野で周知である（例えば、Ｔｕｓｃｈｉ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１３（２４）：３１９１−３１９７；Ｅｌｂａｓｈｉｒ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｎａｔｕｒｅ  ４１１：４９４−４９８；Ｈａｎｎｏｎ，Ｇ．Ｊ．（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  ４１８：２４４−２５１；ＭｃＭａｎｕｓ，Ｍ．Ｔ．ａｎｄ  Ｓｈａｒｐ，Ｐ．Ａ．（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ３：７３７−７４７；Ｂｒｅｍｍｅｌｋａｍｐ，  Ｔ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９６：５５０−５５３；米国特許第６，５７３，０９９号および第６，５０６，５５９号；ならびに国際特許公開第ＷＯ  ０１／３６６４６号、第ＷＯ  ９９／３２６１９号、および第ＷＯ  ０１／６８８３６号参照）。
【０１００】
リボザイムも、本発明で使用されるＥＧＦＲキナーゼ阻害剤またはＫＩＴキナーゼ阻害剤として機能することができる。リボザイムは、ＲＮＡの特異的切断を触媒することができる酵素ＲＮＡ分子である。リボザイムの作用機序は、リボザイム分子と相補的標的ＲＮＡとの配列特異的ハイブリダイゼーションと、それに続くエンドヌクレアーゼ的切断を含む。ＥＧＦＲ  ｍＲＮＡ配列のエンドヌクレアーゼ的切断を特異的かつ効率的に触媒する人工のヘアピン型またはハンマーヘッドモチーフ型リボザイム分子は、したがって、本発明の範囲内で有用である。任意の潜在的ＲＮＡ標的内の特異的リボザイム切断部位は、典型的には以下の配列、すなわち、ＧＵＡ、ＧＵＵ、およびＧＵＣを含む、リボザイム切断部位について標的分子を走査することによって最初に同定される。同定された後、切断部位を含む標的遺伝子領域に対応する約１５〜２０リボヌクレオチドの短いＲＮＡ配列を、オリゴヌクレオチド配列を不適当なものにし得る、予測される構造上の特色（例えば、二次構造）について評価することができる。候補標的の適合性は、例えば、リボヌクレアーゼ保護アッセイを用いて、相補的オリゴヌクレオチドとのハイブリダイゼーションに対する接近可能性を試験することによって評価することもできる。
【０１０１】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤またはＫＩＴキナーゼ阻害剤として有用なアンチセンスオリゴヌクレオチドとリボザイムの両方を公知の方法によって調製することができる。これらには、例えば、固相ホスホルアマダイト（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍａｄｉｔｅ）化学合成によるものなどの化学合成技術が含まれる。あるいは、アンチセンスＲＮＡ分子は、ＲＮＡ分子をコードするＤＮＡ配列のインビトロまたはインビボでの転写によって生成することができる。このようなＤＮＡ配列は、Ｔ７またはＳＰ６ポリメラーゼプロモーターなどの好適なＲＮＡポリメラーゼプロモーターを組み入れている多種多様なベクターに組み入れることができる。細胞内での安定性および半減期を増大させる手段として、本発明のオリゴヌクレオチドに対する様々な修飾を導入することができる。考えられる修飾としては、リボヌクレオチドもしくはデオキシリボヌクレオチドの隣接配列を分子の５’末端および／もしくは３’末端に付加すること、またはオリゴヌクレオチド骨格内でホスホジエステラーゼ結合ではなく、ホスホロチオアート結合もしくは２’−Ｏ−メチル結合を使用することが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
ＫＩＴキナーゼ阻害剤は、当技術分野で現在公知であるかまたは将来同定されるであろう任意のＫＩＴキナーゼ阻害剤であることができ、患者に投与したときに、患者におけるＫＩＴキナーゼの阻害をもたらす任意の化学的実体を含む。このようなＫＩＴキナーゼ阻害剤は、例えば、ＡＴＰ結合部位での競合、ＫＩＴキナーゼの触媒部位の他の場所での競合、非競合的阻害、不可逆的阻害（例えば、共有結合的なタンパク質修飾）、または他のタンパク質サブユニットもしくは結合タンパク質とＫＩＴキナーゼとの相互作用の調整を含む、任意の生化学的機構によって、ＫＩＴキナーゼ活性の阻害をもたらすような形で、ＫＩＴキナーゼを阻害することができる。ＫＩＴキナーゼ阻害剤の好ましい例としては、ＫＩＴキナーゼを特異的に阻害するかまたはＫＩＴキナーゼと限られた数の他のタンパク質キナーゼ活性を阻害するかのどちらかである、有機小分子のＫＩＴキナーゼ活性阻害剤（例えば、ＯＳＩ−９３０、ＯＳＩ−８１７）が挙げられる。ＫＩＴキナーゼ阻害剤の具体的な例としては、米国特許第６，９４９，５６３号および米国特許出願公開第ＵＳ  ２００５／０１５４０１４号に記載のものが挙げられる。追加の例としては、グリーベック（商標）、ＳＵ６５９７、ＳＵ６６６８、ＳＵ６５６１、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６３、ＳＵ５６１４、ＳＵ１１２４８、ＡＧ１２９５、ＡＧ１２９６、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）、ソラフェニブ、ＡＭＧ７０６、ＥＸＥＬ−０８６２、およびＡＭＮ１０７が挙げられる。
【０１０３】
本発明はまた、腫瘍または腫瘍転移物の治療を必要とする患者における腫瘍または腫瘍転移物の治療用の医薬品を製造するための、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤の組合せの使用を包含し、ここで、該組合せ中の各阻害剤は、同時にかまたは連続的にかのいずれかで該患者に投与することができる。本発明はまた、腫瘍または腫瘍転移物の治療を必要とする患者における腫瘍または腫瘍転移物の治療用の医薬品を製造するための、相乗的に有効なＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤の組合せの使用を包含し、ここで、該組合せ中の各阻害剤は、同時にかまたは連続的にかのいずれかで該患者に投与することができる。本発明はまた、腫瘍または腫瘍転移物の治療を必要とする患者における腫瘍または腫瘍転移物の治療用の医薬品を製造するための、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤の組合せの使用を包含し、ここで、該ＫＩＴキナーゼ阻害剤はＯＳＩ−９３０またはＯＳＩ−８１７であり、該組合せ中の各阻害剤は、同時にかまたは連続的にかのいずれかで該患者に投与することができる。上記の使用の実施形態のいずれにおいても、該ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤はエルロチニブである。上記の使用のいずれかの代わりの実施形態において、本発明はまた、腫瘍または腫瘍転移物の治療を必要とする患者における腫瘍または腫瘍転移物の治療用の医薬品を製造するための、別の抗癌剤またはそのような薬剤の効果を増強する薬剤と組み合わせたＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤の組合せの使用を包含し、ここで、該組合せ中の各阻害剤は、同時にかまたは連続的にかのいずれかで該患者に投与することができる。この文脈において、他の抗癌剤またはそのような薬剤の効果を増強する薬剤は、患者を治療するときにＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤の組合せに付加することができる上記の薬剤のいずれかであることができる。
【０１０４】
本発明はまた、薬学的に許容される担体と組み合わせたＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤の組合せから構成される薬学的組成物を包含する。
【０１０５】
組成物は、薬学的に許容される担体と、毒性のない治療有効量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤の組合せ（その各成分の薬学的に許容される塩を含む）とから構成されることが好ましい。
【０１０６】
さらに、この好ましい実施形態において、本発明は、薬学的に許容される担体と、毒性のない治療有効量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤の組合せ（その各成分の薬学的に許容される塩を含む）とを含む、新生物細胞、良性腫瘍もしくは悪性腫瘍、または転移物の増殖を阻害する、疾患治療用の薬学的組成物、その使用を包含する。
【０１０７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される無毒の塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む、薬学的に許容される無毒の塩基から好都合に調製することができる。このような無機塩基から得られる塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩（銅（ＩＩ）塩および銅（Ｉ）塩）、鉄（ＩＩＩ）塩、鉄（ＩＩ）塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩（マンガン（ＩＩＩ）塩およびマンガン（ＩＩ）塩）、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、ならびに同様の塩が挙げられる。特に好ましい塩は、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、およびナトリウム塩である。薬学的に許容される無毒の有機塩基から得られる塩としては、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン、ならびに環式アミンならびに置換アミン（例えば、天然置換アミンおよび合成置換アミン）の塩が挙げられる。塩を形成することができる他の薬学的に許容される無毒の有機塩基としては、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアメイン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｅｉｎｅ）、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのイオン交換樹脂が挙げられる。
【０１０８】
本発明の化合物が塩基である場合、その対応する塩は、無機酸および有機酸を含む、薬学的に許容される無毒の酸から好都合に調製することができる。このような酸としては、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸である。
【０１０９】
本発明の薬学的組成物は、活性成分としてのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤の組合せ（その各成分の薬学的に許容される塩を含む）と、薬学的に許容される担体と、任意で他の治療成分またはアジュバントとを含む。他の治療剤としては、上で列挙したような、細胞毒性剤、化学療法剤、もしくは抗癌剤、またはこのような薬剤の効果を増強する薬剤も挙げられ得る。組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、ならびに非経口投与（皮下投与、筋肉内投与、および静脈内投与を含む）に好適な組成物を含むが、任意の所与の症例において最も好適な経路は、特定の宿主、ならびに活性成分が投与される状態の性質および重症度に応じて決まる。薬学的組成物は、好都合には、単位投薬形態として提供されてもよく、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製されてもよい。
【０１１０】
実際には、本発明のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤の組合せ（その各成分の薬学的に許容される塩を含む）により表される化合物は、緊密な混合物中の活性成分として従来の薬学的配合技術に従って薬学的担体と組み合わせることができる。担体は、投与、例えば、経口投与または非経口投与（静脈内投与を含む）に望ましい調製の形態に応じて多種多様な形態を取り得る。したがって、本発明の薬学的組成物は、各々が所定量の活性成分を含むカプセル、カシェ剤、または錠剤などの経口投与に好適な別個の単位として提供することができる。さらに、組成物は、粉末、顆粒、溶液、水性液体中の懸濁液、非水性液体、水中油型乳濁液、または油中水型液体乳濁液として提供することができる。上で示された一般的投薬形態に加えて、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤の組合せ（その各成分の薬学的に許容される塩を含む）はまた、制御放出手段および／または制御送達装置によって投与してもよい。組合せ組成物は、薬学方法のいずれかによって調製してもよい。一般に、このような方法は、活性成分を１つ以上の必要な成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、組成物は、活性成分を液体担体または微粉固体担体またはその両方と均一かつ緊密に混合することによって調製される。その後、生成物を、所望の形状へと好都合に成形することができる。
【０１１１】
したがって、本発明の薬学的組成物は、薬学的に許容される担体と、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤の組合せ（その各成分の薬学的に許容される塩を含む）とを含み得る。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤の組合せ（その各成分の薬学的に許容される塩を含む）を、１つ以上の他の治療活性化合物と組み合わせて薬学的組成物中に含めることもできる。他の治療活性化合物としては、上で列挙したような、細胞毒性剤、化学療法剤、もしくは抗癌剤、またはこのような薬剤の効果を増強する薬剤も挙げられ得る。
【０１１２】
したがって、本発明の１つの実施形態において、薬学的組成物は、抗癌剤と組み合わせたＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤の組合せを含むことができ、ここで、該抗癌剤は、アルキル化薬、代謝拮抗薬、微小管阻害剤、ポドフィロトキシン、抗生物質、ニトロソ尿素、ホルモン療法、キナーゼ阻害剤、腫瘍細胞アポトーシスの活性化剤、および抗血管新生剤からなる群から選択されるメンバーである。
【０１１３】
利用される薬学的担体は、例えば、固体、液体、または気体とすることができる。固体担体の例としては、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が挙げられる。液体担体の例は、糖シロップ、落花生油、オリーブ油、および水である。気体担体の例としては、二酸化炭素および窒素が挙げられる。
【０１１４】
経口投薬形態用の組成物を調製する際には、任意の好都合な薬学的媒体を利用してもよい。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤などを使用して、懸濁液、エリキシル、および溶液などの経口液体調製物を形成してもよく、一方、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を使用して、粉末、カプセル、および錠剤などの経口固体調製物を形成してもよい。錠剤およびカプセルは、投与が容易であるために、固体薬学的担体を利用する好ましい経口投薬単位である。任意で、錠剤を、標準的な水性技術または非水性技術によってコーティングしてもよい。
【０１１５】
本発明の組成物を含む錠剤は、任意で１つ以上の副成分またはアジュバントとともに、圧縮または成形によって調製し得る。圧縮錠剤は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤、または分散剤と任意で混合される、粉末または顆粒などの自由流動性形態の活性成分を好適な機械で圧縮することによって調製し得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することによって製造し得る。各錠剤は、好ましくは約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含み、各カシェ剤またはカプセルは、好ましくは約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含む。
【０１１６】
例えば、ヒトへの経口投与が意図される製剤は、全組成物の約５から約９５パーセントまで様々であり得る適切でかつ好都合な量の担体材料と化合された、約０．５ｍｇ〜約５ｇの活性薬剤を含み得る。単位投薬形態は、一般に、約１ｍｇ〜約２ｇ、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇの活性成分を含む。
【０１１７】
非経口投与に好適な本発明の薬学的組成物は、活性化合物の水溶液または水懸濁液として調製し得る。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの好適なサーファクタントを含めることができる。また、分散剤は、グリセロール中で、液体ポリエチレングリコール中で、および油中のそれらの混合物中で調製し得る。さらに、微生物の有害な増殖を防ぐために、防腐剤を含めることができる。
【０１１８】
注射用途に好適な本発明の薬学的組成物としては、滅菌水溶液または滅菌分散液が挙げられる。さらに、組成物は、このような滅菌注射溶液または滅菌注射分散液を即席で調製するための滅菌粉末の形態とすることができる。全ての場合において、最終的な注射形態は滅菌されたものでなければならず、容易に注射ができるように有効な流動性を有するものでなければならない。薬学的組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、したがって、好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、植物油、ならびにこれらの好適な混合物を含む溶媒または分散媒とすることができる。
【０１１９】
本発明の薬学的組成物は、例えば、エアゾール、クリーム、軟膏、ローション、散布粉末などのような、局所使用に好適な形態とすることができる。さらに、組成物は、経皮装置に使用するのに好適な形態とすることができる。これらの製剤は、本発明のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤の組合せ（その各成分の薬学的に許容される塩を含む）を利用して、従来の加工方法によって調製することができる。例として、クリームまたは軟膏は、親水性材料と水を化合物の約５重量％〜約１０重量％と一緒に混合して、所望の稠度を有するクリームまたは軟膏を製造することによって調製される。
【０１２０】
本発明の薬学的組成物は、担体を固体とする直腸投与に好適な形態とすることができる。混合物は単位用量坐剤を形成することが好ましい。好適な担体としては、カカオバターおよび当技術分野で一般的に使用される他の材料が挙げられる。坐剤は、組成物を、柔らかくした担体または溶かした担体とまず混合し、続いて型の中で冷却および成形することによって好都合に形成し得る。
【０１２１】
上記の薬学的製剤は、上述の担体成分に加えて、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、防腐剤（抗酸化剤を含む）などの１つ以上の追加の担体成分を適宜含み得る。さらに、製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にするために他のアジュバントを含めることができる。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とＫＩＴキナーゼ阻害剤の組合せ（その各成分の薬学的に許容される塩を含む）を含む組成物は、濃縮粉末または濃縮液の形態でも調製し得る。
【０１２２】
本発明の組合せの化合物の投薬量レベルは、およそ、本明細書中に記載されている通りであるか、またはこれらの化合物について当技術分野で記載されている通りである。しかしながら、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の時間、投与の経路、排出の速度、薬物の組合せ、治療を受ける特定の状態の重篤度を含む、種々の要因に応じて決まるということが理解される。
【０１２３】
本発明は、以下の実験の詳細によってより良く理解されるであろう。しかしながら、考察される特定の方法および結果は、その後に続く特許請求の範囲により詳細に記載される本発明を単に説明するものに過ぎず、決してそれらに限定されるべきではないということを当業者は容易に理解するであろう。
【実施例】
【０１２４】
実験の詳細
実施例１
本明細書において、本発明者らは、ＥＧＦＲ阻害剤エルロチニブと小分子ＫＩＴキナーゼ阻害剤（ＯＳＩ−９３０またはＯＳＩ−８１７）との組合せの効果として腫瘍異種移植片の相乗的な増殖阻害がもたらされることを明らかにした。類似の毒性を共有することが多い細胞毒性化学療法は、併用の有用性を制限するが、それとは異なり、分子標的薬剤は、重複しない毒性プロファイルを有する傾向にある。したがって、標的薬剤のカクテルの設計が臨床的に実行可能であるはずである。標的薬剤の特定の組合せが相乗作用を発揮することができることによって、各単剤の投与を減らすことも可能となる。本明細書において、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤と組み合わせたＫＩＴキナーゼ阻害剤が、腫瘍異種移植片の増殖を相乗的な形で阻害するのに有効であり得るということが示されている。したがって、ＫＩＴキナーゼ阻害剤とＥＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、エルロチニブ）とを組み合わせることは、腫瘍または腫瘍転移物を有する患者において臨床的に有用であるはずである。
【０１２５】
材料および方法
薬物：選択的ＨＥＲ１／ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤であるエルロチニブは、ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ，ＵＳＡによって、塩酸塩であるエルロチニブＨＣｌ（タルセバ（登録商標））として合成された。ＫＩＴキナーゼ阻害剤であるＯＳＩ−９３０およびＯＳＩ−８１７は、ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ，ＵＳＡによって、フリーベースとして合成された。
【０１２６】
細胞株：ヒト癌細胞株は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から購入した。ＮＳＣＬＣ細胞株Ｈ４４１およびＨ２１２２は、ＡＴＣＣにより処方された培地（１０％ＦＣＳを含む）で増殖させた。
【０１２７】
腫瘍増殖に対する化合物の効果の測定：細胞を、指数関数的細胞増殖の間に細胞培養フラスコから採取し、滅菌ＰＢＳで２回洗浄し、計数し、好適な濃度になるまでＰＢＳに再懸濁した後、メスのｎｕ／ｎｕ  ＣＤ−１マウスの右脇腹に皮下移植した。腫瘍を２００±５０ｍｍ３の大きさにまで定着させた後、８匹ずつの治療群に無作為に分けた。ＯＳＩ−９３０、ＯＳＩ−８１７、エルロチニブ、またはビヒクルを示されたように経口投与した。この研究の間、ノギスを用いて腫瘍体積｛Ｖ＝［長さ×（幅）２］／２｝を測定するとともに、体重を週に２回決定した。投与期間中、週に２回、腫瘍増殖阻害（％ＴＧＩ）を以下の式により決定した：％ＴＧＩ＝（１−｛Ｔｔ／Ｔ０／Ｃｔ／Ｃ０｝／ｌ−｛Ｃ０／Ｃｔ｝）×１００（式中、Ｔｔ＝時間ｔにおける治療群の腫瘍体積中央値、Ｔ０＝時間０における治療群の腫瘍体積中央値、Ｃｔ＝時間ｔにおける対照の腫瘍体積中央値、およびＣ０＝時間０における対照の腫瘍体積中央値である）。単剤としてのＯＳＩ−９３０およびＯＳＩ−８１７を、１００％ラブラフィル中に、適当な濃度で２０ｍＬ／ｋｇ用量溶液で処方した。用量溶液は全て３０分間超音波処理して完全に溶解し、投与するまで５℃（冷蔵）に保った。エルロチニブを用いる組合せ研究のために、３０ｇのカプチゾルを１００ｍｌの０．１Ｍ  ＨＣｌ（ｐＨは１．５を超えてはならない）に溶解し、必要量のＯＳＩ−９３０またはＯＳＩ−８１７を容量フラスコに量り取り、次いで必要量のビヒクルを容量フラスコに添加し、３０分間超音波処理することによって、ＯＳＩ−９３０およびＯＳＩ−８１７を、０．１Ｍ  ＨＣｌ中の３０％カプチゾル（登録商標）（Ｃｙｄｅｘ，Ｌｅｎｅｘａ，Ｋａｎｓａｓ）中に処方した。その後、バイアルを超音波発生装置から取り出し、完全に溶解するまで振盪器上に置いた。得られた薬物は、投与するまで５℃（冷蔵）に保った。全ての組合せ研究について、投与の時点でＯＳＩ−９３０またはＯＳＩ−８１７がエルロチニブと１：１で混合され、その後、１つの２０ｍＬ／ｋｇ溶液として経口投与されるように、薬物を２×濃度で処方した。
【０１２８】
結果
２つの小分子ＫＩＴキナーゼ阻害剤（ＯＳＩ−９３０またはＯＳＩ−８１７）の効果を、免疫不全マウスにおける異種移植片として増殖したヒト腫瘍の増殖に対する効果について、単独で、また、ＯＳＩ−７７４（タルセバ（登録商標）、エルロチニブ）と組み合わせて試験した。
【０１２９】
図１に示すように、投与１４日目のＨ２１２２細胞株に関して、エルロチニブのみ（１００ｍｇ／ｋｇ）およびＯＳＩ−９３０（１００ｍｇ／ｋｇ）のみを投与したとき、腫瘍体積は、それぞれ、最初の腫瘍体積のおよそ２５０パーセントおよび１２０パーセントである。対照的に、エルロチニブとＯＳＩ−９３０の組合せを各化合物６０ｍｇ／ｋｇの低用量で投与したとき、腫瘍体積は、最初の腫瘍体積のおよそ８０パーセントである。さらに、エルロチニブとＯＳＩ−９３０の組合せを各化合物１００ｍｇ／ｋｇで投与したとき、腫瘍体積は、最初の腫瘍体積のおよそ５０パーセントである。したがって、ＯＳＩ−９３０とエルロチニブの組合せが異種移植片の腫瘍の大きさを減少させるのに対し、これらの化合物は、個々には、腫瘍の増殖速度を減少させるに過ぎないことが分かった。
【０１３０】
投与期間中の動物体重の評価によって判断されるように、６０ｍｇ／ｋｇでのＯＳＩ−９３０とエルロチニブの組合せは、大きな毒性をもたらさなかった（図２）。したがって、この組合せは、毒性を増大させることなく、抗腫瘍活性を増大させた。各化合物１００ｍｇ／ｋｇでのＯＳＩ−９３０とエルロチニブの組合せは、投与期間中の体重の損失をもたらしたが、この結果は一時的であり、体重は投与期間の後、正常化した。
【０１３１】
同様に、図３と４で示すように、ＯＳＩ−９３０とエルロチニブの組合せは、Ｈ４４１  ＮＳＣＬＣ異種移植片モデルにおいてより効果があり、図５と６で示すように、同様の効果は、Ｈ４４１  ＮＳＣＬＣ異種移植片モデルにおいてエルロチニブとＯＳＩ−８１７の組合せで見られる。図７と８で示すように、ＯＳＩ−９３０とエルロチニブの組合せは、ＨＴ２９  ＣＲＣ異種移植片モデルにおいてより効果がある。
【０１３２】
実施例２．進行後治療モデル
最初はエルロチニブ療法に応答する多くのＮＳＣＬＣ患者は、治療の１年以内に進行性疾患を発症する。新出の臨床データにより、進行性疾患を有する患者におけるエルロチニブ治療の継続が、新しい治療が開始された場合でも有益であり得るということが示唆されている。この現象の機構は現在のところ不明である。これを評価するために、進行性疾患の前臨床モデルを利用した。このモデルは、最初はエルロチニブ治療に非常によく応答するＮＣＩ−Ｈ２９２腫瘍異種移植片を利用する。しかしながら、エルロチニブで治療されたマウスのおよそ３０％は、初期応答を示し、その後、エルロチニブ治療を受けている間に腫瘍が再増殖（進行）する。
【０１３３】
この進行後治療現象の原因となる潜在的機構を調べるために、エルロチニブに対する感受性が低下しているＨ２９２腫瘍のインビボモデルを作製し、利用した。エルロチニブ治療の間に腫瘍が進行するＨ２９２腫瘍の連続的なインビボ繁殖によって、マウス腫瘍異種移植モデルを作製した。このモデルは、ＮＣＩ−Ｈ２９２細胞を、指数関数的細胞増殖の間に培養フラスコから採取し、それらを滅菌ＰＢＳで２回洗浄し、計数し、好適な濃度になるまでＰＢＳに再懸濁した後、メスのｎｕ／ｎｕ  ＣＤ−１マウスの右脇腹に皮下移植することにより開始された。腫瘍を２００±５０ｍｍ３の大きさにまで定着させた後、エルロチニブ治療群に無作為に分けた。エルロチニブ治療の２８日後、エルロチニブに対する応答が最も小さい腫瘍を有するマウスの腫瘍を切除し、１ｍｍ断片に刻み、その後、それをナイーブマウスに移植した。腫瘍が上記のように定着するようになった後すぐに、エルロチニブ治療を再び２８日間開始した。最も応答が小さい腫瘍を７世代の間連続してインビボで継代して、この同じ過程を繰り返した。これにより、エルロチニブに対する感受性が低下しているＨ２９２腫瘍のインビボモデルが結果として得られた。このモデルは、進行後治療範例の潜在的機構を評価するために使用されている。
【０１３４】
進行後前臨床治療研究を実施するために、ＮＣＩ−Ｈ２９２細胞を、指数関数的細胞増殖の間に細胞培養フラスコから採取し、滅菌ＰＢＳで２回洗浄し、計数し、好適な濃度になるまでＰＢＳに再懸濁した後、メスのｎｕ／ｎｕ  ＣＤ−１マウスの右脇腹に皮下移植した。腫瘍を２００±５０ｍｍ３の大きさにまで定着させた後、ビヒクル対照群またはエルロチニブ治療群に無作為に分けた。エルロチニブを経口投与してから３２日後、最初はエルロチニブに応答し（上記のような腫瘍増殖阻害を示し）、その後、まだエルロチニブ治療を受けている間に腫瘍が再増殖（進行）し始めたマウスを、以下の群（１群当たりｎ＝８）のうちの１つに無作為に再分類した：１）さらなる治療を加えない、２）エルロチニブ治療を維持する、３）エルロチニブを中止し、ＯＳＩ−９３０治療を施す、または４）エルロチニブ治療を維持し、ＯＳＩ−９３０を治療投薬計画に加える。再分類時から腫瘍体積が倍加するまで、各動物を指定された投与計画で維持した。組合せの群を除く全てのマウスが腫瘍体積を倍加させていたので、分類してから５６日目に、データについてダネット検定とともにｒａｎｋ  ＡＮＯＶＡを行ない、治療投薬計画の統計的有意性を評価した。マウスを進行時のエルロチニブ治療から外し、さらなる治療を与えない場合、腫瘍は７．５日で倍加し、これは対照腫瘍の増殖と変わらなかった。しかしながら、エルロチニブ治療の維持によって、倍加までの時間が１９．６日に延びた。エルロチニブが中断され、ＯＳＩ−９３０が開始された場合、腫瘍倍加までの時間は３０日であり、進行した時点でエルロチニブにＯＳＩ−９３０を追加することによって、腫瘍倍加が５６日を超えるまで延びた。これにより、さらなる治療を加えないものと比較して、両単剤療法の統計的有意性が示された（エルロチニブについてｐ＝０．００４８およびＯＳＩ−９３０についてｐ＜０．０００１）。しかしながら、エルロチニブとＯＳＩ−９３０の組合せは、どちらか一方の単剤療法よりも有意に良好であった（エルロチニブ単独と比べてｐ＜０．０００１およびＯＳＩ−９３０と比べてｐ＝０．０００２）。結果を図９と１０に示す。したがって、このデータにより、ＯＳＩ−９３０を追加した進行時のエルロチニブ療法の維持についての統計的に有意な効果が示されている。
【０１３５】
実施例３．進行後治療、ＧＥＯモデル
進行後前臨床治療研究を実施するために、ＧＥＯ細胞を、指数関数的細胞増殖の間に細胞培養フラスコから採取し、滅菌ＰＢＳで２回洗浄し、計数し、好適な濃度になるまでＰＢＳに再懸濁した後、メスのｎｕ／ｎｕ  ＣＤ−１マウスの右脇腹に皮下移植した。腫瘍を２００±５０ｍｍ３の大きさにまで定着させた後、ビヒクル対照群またはエルロチニブ治療群に無作為に分けた。エルロチニブを経口投与してから１５日後、最初はエルロチニブに応答し（上記のような腫瘍増殖阻害を示し）、その後、まだエルロチニブ治療を受けている間に腫瘍が再増殖（進行）し始めたマウスを、以下の群（１群当たりｎ＝８）のうちの１つに無作為に再分類した：１）さらなる治療を加えない、２）エルロチニブ治療を維持する、３）エルロチニブを中止し、ＯＳＩ−９３０治療を施す、または４）エルロチニブ治療を維持し、ＯＳＩ−９３０を治療投薬計画に加える。再分類時から腫瘍体積が倍加するまで、各動物を指定された投与計画で維持した。組合せの群を除く全てのマウスが腫瘍体積を倍加させていたので、分類してから４７日目に、データについて標準的なカプラン・マイヤー生存検定を行ない、治療投薬計画の統計的有意性を評価した。マウスを進行時のエルロチニブ治療から外し、さらなる治療を与えない場合、腫瘍は１１．６日で倍加し、これは対照腫瘍の増殖と変わらなかった。エルロチニブ治療の維持によって、倍加までの時間が１６．７日に延びたが、これはさらなる治療を加えないものと比較した場合、統計的に有意ではなかった（ｐ＝０．０８）。エルロチニブが中断され、ＯＳＩ−９３０が開始された場合、腫瘍倍加までの時間は２３．５日であり、進行した時点でエルロチニブにＯＳＩ−９３０を追加することによって、腫瘍倍加が３６日を超えるまで延びた。ＯＳＩ−９３０に切り換えるかまたはエルロチニブ維持にＯＳＩ−９３０を組み合わせると、さらなる治療を加えないものと比較して統計的有意性があった（ＯＳＩ−９３０についてｐ＝０．００４７およびエルロチニブ＋ＯＳＩ−９３０についてｐ＝０．００１５）。さらに、エルロチニブとＯＳＩ−９３０の組合せは、どちらか一方の単剤療法よりも有意に良好であった（エルロチニブ単独と比べてｐ＝０．０００４およびＯＳＩ−９３０と比べてｐ＝０．００２９）。結果を図１１と１２に示す。したがって、このデータにより、ＯＳＩ−９３０を追加した進行時のエルロチニブ療法の維持についての統計的に有意な効果が示されている。
【０１３６】
略語
ＥＧＦ、上皮増殖因子；ＥＧＦＲ、上皮増殖因子受容体；ＥＭＴ、上皮間葉転換；ＭＥＴ、間葉上皮転換；ＮＳＣＬ、非小細胞肺；ＮＳＣＬＣ、非小細胞肺癌；ＨＮＳＣＣ、頭頸部扁平上皮癌；ＣＲＣ、結腸直腸癌；ＭＢＣ、転移性乳癌；Ｂｒｋ、乳房腫瘍キナーゼ（タンパク質チロシンキナーゼ６（ＰＴＫ６）としても公知）；ＬＣ、液体クロマトグラフィー；ＩＧＦ−１、インスリン様増殖因子−１；ＴＧＦα、形質転換増殖因子アルファ；ＩＣ５０、半最大阻害濃度；ｐＹ、ホスホチロシン；ｗｔ、野生型；ＰＩ３Ｋ、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ；ＧＡＰＤＨ、グリセルアルデヒド３−リン酸デヒドロゲナーゼ；ＭＡＰＫ、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ；ＰＤＫ−１、３−ホスホイノシチド依存性タンパク質キナーゼ１；Ａｋｔ（タンパク質キナーゼＢとしても公知）は、ウイルス癌遺伝子ｖ−Ａｋｔの細胞性ホモログである；ｍＴＯＲ、ラパマイシンの哺乳動物標的；４ＥＢＰ１、真核生物翻訳開始因子−４Ｅ（ｍＲＮＡキャップ結合タンパク質）結合タンパク質−１（ＰＨＡＳ−Ｉとしても公知）；ｐ７０Ｓ６Ｋ、７０ｋＤａリボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ；ｅＩＦ４Ｅ、真核生物翻訳開始因子−４Ｅ（ｍＲＮＡキャップ結合タンパク質）；Ｒａｆ、Ｒａｆ癌遺伝子のタンパク質キナーゼ産物；ＭＥＫ、ＥＲＫキナーゼ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼとしても公知）；ＥＲＫ、細胞外シグナル調節性タンパク質キナーゼ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼとしても公知）；ＰＴＥＮ、「第１０番染色体上で欠失しているホスファターゼ・テンシン・ホモログ」、ホスファチジルイノシトールリン酸ホスファターゼ；ｐＰＲＯＴＥＩＮ、ホスホ−ＰＲＯＴＥＩＮ、「ＰＲＯＴＥＩＮ」はリン酸化され得る任意のタンパク質とすることができる（例えば、ＥＧＦＲ、ＥＲＫ、Ｓ６など）；ＰＢＳ、リン酸緩衝化生理食塩水；ＴＧＩ、腫瘍増殖阻害；ＷＦＩ、注射用水；ＳＤＳ、ドデシル硫酸ナトリウム；ＥｒｂＢ２、「ｖ−ｅｒｂ−ｂ２赤芽球性白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ２」（ＨＥＲ−２としても公知）；ＥｒｂＢ３、「ｖ−ｅｒｂ−ｂ２赤芽球性白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ３」（ＨＥＲ−３としても公知）；ＥｒｂＢ４、「ｖ−ｅｒｂ−ｂ２赤芽球性白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ４」（ＨＥＲ−４としても公知）；ＦＧＦＲ、線維芽細胞増殖因子受容体；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド。
【０１３７】
参照による組み入れ
本明細書中で開示される全ての特許、公開特許出願、および他の参考文献は、参照により本明細書に明示的に組み入れられる。
【０１３８】
等価物
当業者は、本明細書中で具体的に記載された本発明の具体的な実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または日常的な実験だけを用いて、これを確かめることができる。このような等価物は、以下の特許請求の範囲の範囲内に包含されることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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