(57)【要約】  本発明は、眼に活性薬剤を制御下で送達するのに有用なデバイスを提供する。本発明のデバイスでは、活性薬剤が連続又は不連続な濃度勾配でデバイス内に存在する。
2011522575.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の末端部と第２の末端部とを有する本体と、前記２つの末端部の間に延びる表面と、前記本体内に収容されるリザーバと、を含む眼科用デバイスであって、前記リザーバは、少なくとも１つの開口部と、活性薬剤含有物質と、活性薬剤と、を含み、前記活性薬剤は、前記活性薬剤含有物質中に連続又は不連続濃度勾配にて存在する、眼科用デバイス。
【請求項２】
涙点プラグである、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記活性薬剤含有物質が、ポリ（ε−カプロラクトン）及びエチレンビニルアセテートを含む、請求項２に記載のデバイス。
【請求項４】
前記ポリ（ε−カプロラクトン）及びエチレンビニルアセテートが、それぞれ約５０重量パーセントの量で存在する、請求項３に記載のデバイス。
【請求項５】
前記活性薬剤含有物質が、１つ以上の繊維又は繊維様構造の形態を有する、請求項１又は３に記載のデバイス。
【請求項６】
生分解性の半透過性膜、非生分解性の半透過性膜、孔及びそれらの組み合わせからなる群から選択される放出調節構成成分を更に含む、請求項１又は２に記載のデバイス。
【請求項７】
前記活性薬剤含有物質が、低い濃度の前記活性薬剤を有する第１の物質を含む外側セグメントと、高い濃度の前記活性薬剤を有する第２の物質を含む内側セグメントとを更に含み、前記活性薬剤に対する前記第１の物質の透過性が、前記第２の物質の透過性よりも低い、請求項１又は２に記載のデバイス。
【請求項８】
前記活性薬剤含有物質が、相分離内包物、不安定化内包物又は安定化内包物のうちの１つ以上を更に含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項９】
第１の末端部と第２の末端部とを有する本体と、前記２つの末端部の間に延びる表面と、前記本体内に収容されるテーパ状リザーバと、を含む眼科用デバイスであって、前記リザーバは、少なくとも１つの開口部と、活性薬剤含有物質と、活性薬剤と、を含み、前記活性薬剤は、前記活性薬剤含有物質中に連続又は不連続濃度勾配にて存在する、眼科用デバイス。
【請求項１０】
涙点プラグである、請求項９に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記活性薬剤含有物質が、ポリ（ε−カプロラクトン）及びエチレンビニルアセテートを含む、請求項１０に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記ポリ（ε−カプロラクトン）及びエチレンビニルアセテートが、それぞれ約５０重量パーセントの量で存在する、請求項１０に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記活性薬剤含有物質が、１つ以上の繊維又は繊維様構造の形態を有する、請求項１０に記載のデバイス。
【請求項１４】
生分解性の半透過性膜、非生分解性の半透過性膜、孔及びそれらの組み合わせからなる群から選択される放出調節構成成分を更に含む、請求項９に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記活性薬剤含有物質が、低い濃度の前記活性薬剤を有する第１の物質を含む外側セグメントと、高い濃度の前記活性薬剤を有する第２の物質を含む内側セグメントとを更に含み、前記活性薬剤に対する前記第１の物質の透過性が、前記第２の物質の透過性よりも低い、請求項９に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記活性薬剤含有物質が、相分離内包物、不安定化内包物又は安定化内包物のうちの１つ以上を更に含む、請求項９に記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００８年５月７日出願の米国仮出願第６１／０５１，０８５号に基づく優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、眼、鼻及び咽喉のうちの１つ以上に物質を送達するのに適したデバイスに関する。詳細には、本発明は、ある時間にわたり制御下で１種以上の活性薬剤を送達することができるデバイスに関する。
【背景技術】
【０００３】
眼疾病及び眼疾患の治療には、多くの場合、活性薬剤が眼に投与される。活性薬剤を眼に送達する従来の手段は、眼表面に対する局所投与を含む。眼は、活性薬剤が適切に構成されている場合、局所適用されたその薬剤が角膜を貫通し、眼内で治療的濃度レベルまで上昇できるため、局所投与に比類なく好適である。眼疾病及び眼疾患用の活性薬剤は経口で、又は注射により投与することができるが、経口投与では活性薬剤が所望の薬理効果を有するには低すぎる濃度で眼に到達する可能性があり、活性薬剤の効用は、有意な全身性副作用により悪化され、また注射は、感染症の危険をもたらすことから、それらの投与経路は不都合である。
【０００４】
大部分の眼用活性薬剤は、現在、点眼薬により局所投与され、点眼薬はある用途には有効であるが非効率である。液滴が眼に滴下された際、液滴は眼と眼瞼との間のポケットである結膜嚢を過充填し、眼瞼縁から頬上へ溢れるため、液滴の相当の部分が損失する。加えて、眼表面上に残留した液滴の相当の部分が涙点内に排出されて、薬物の濃度が希釈される。
【０００５】
例えば涙点のような個人の眼の１つ以上のオリフィス内に挿入し得るデバイスを使用して、活性薬剤を送達することが公知である。そのようなデバイスを使用して薬剤を送達する欠点の１つは、デバイスを眼内に挿入した後、薬剤が徐々に、より直線的に送達されるのではなく、初期の、大量ボーラスにて送達され得ることである。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】本発明の第１の実施形態。
【図２】本発明の第２の実施形態。
【図３】本発明の第３の実施形態。
【図４】経時的な活性薬剤放出のグラフ。
【図５】均一濃度のための濃度及び流束のグラフ。
【図６】２つの繊維を有する涙点プラグに関する濃度及び流束のグラフ。
【図７】３つの繊維を有する涙点プラグに関する濃度及び流束のグラフ。
【図８】本発明の第４の実施形態。
【図９】図８のような涙点プラグに関する濃度及び流束のグラフ。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明は、眼に活性薬剤を制御下で送達するのに使用し得るデバイスと、該デバイスの製造方法とに関する。したがって、本発明は、一実施形態において、第１の末端部と第２の末端部とを有する本体と、これら２つの末端部の間に延びる表面と、本体内に収容されるリザーバと、を含む眼科用デバイスを含み、リザーバは、少なくとも１つの開口部と、活性薬剤含有物質と、活性薬剤と、を含み、活性薬剤は、活性薬剤含有物質中に連続又は不連続濃度勾配にて存在する。
【０００８】
好ましい実施形態において、本発明は、鼻涙管及び眼の涙液の一方又は両方に活性薬剤を送達するのに使用し得る涙点プラグを提供する。本実施形態は、第１の末端部と第２の末端部とを有する本体と、これら２つの末端部の間に延びる表面と、本体内に収容されるリザーバと、を含む涙点プラグを含み、リザーバは、少なくとも１つの開口部と、活性薬剤含有物質と、活性薬剤と、を含み、活性薬剤は、活性薬剤含有物質中に連続又は不連続濃度勾配にて存在する。
【０００９】
本明細書で使用されるとき、用語「活性薬剤」は、疾患又は疾病を治療、抑制又は予防することができる薬剤を指す。例示的な活性薬剤には、医薬品及び栄養補助食品が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい活性薬剤は、眼、鼻及び咽喉のうちの１つ以上の疾患又は疾病を治療、抑制又は予防することができる。
【００１０】
本明細書で使用されるとき、用語「涙点プラグ」は、それぞれ下又は上涙点を介して眼の下又は上涙小管内に挿入するのに適した寸法及び形状を有するデバイスを指す。
【００１１】
本明細書で使用されるとき、用語「開口部」は、活性薬剤がそこを通過できる寸法及び形状を有する、本発明のデバイスの本体内の開口部を指す。活性薬剤のみが開口部を通過できることが好ましい。開口部は、膜、メッシュ又は格子で覆われてもよく、又は覆われなくてもよい。膜、メッシュ又は格子は、多孔質、半多孔質、透過性、半透過性及び生分解性のうちの１つ以上であってもよい。
【００１２】
本発明のデバイスは、内部に活性薬剤含有物質と活性薬剤とが見出されるリザーバを有する。活性薬剤は、活性薬剤含有物質全体に分散され、又は該物質中に溶解されていてもよい。代替的に、活性薬剤は活性薬剤含有物質中の内包物、微粒子、小滴内に収容され、又はマイクロ封入されていてもよい。尚別の選択肢として、活性薬剤は、活性薬剤含有物質に共有結合し、加水分解、酵素分解等により放出されてもよい。更なる別の選択肢として、活性薬剤は、活性薬剤含有物質中のリザーバ内に存在してもよい。
【００１３】
本発明の発見は、その内部に薬剤がその全体において連続濃度勾配で存在する活性薬剤含有物質を使用し、又は不連続濃度勾配を使用することにより、活性薬剤が制御下で、即ちある時間にわたり放出され得ることである。これは、一定量の活性薬剤の挿入後に、ある時間にわたる平均放出速度よりも速いバースト放出又は即時放出を有するデバイスとは対照的である。
【００１４】
特定の理論に束縛されるものではないが、活性薬剤の放出に所望される時間中に有意な化学分解を受けない活性薬剤含有物質は、マトリックスを介してデバイスの放出表面に薬剤を拡散させ、即ち、活性薬剤含有物質の表面がヒトの体液と接触することにより薬剤を放出するであろうと考えられる。フィックの法則によれば、活性薬剤含有物質を介した薬剤の拡散的輸送又は流束、Ｊは、局所濃度勾配と、物質による活性薬剤の拡散性Ｄと、デバイスの断面形状の空間的変動との影響を各地点及び各時間において受ける。
【００１５】
局所勾配は、活性薬剤含有物質中の１つの位置に、他の位置と比較してより多量の活性薬剤を配置することにより制御し得る。例えば、濃度プロファイルは、物質の一方の末端部から他方の末端部への連続勾配であってもよい。代替的に、マトリックスは不連続勾配を有し、即ち物質の１部分が第１の濃度を有し、濃度がマトリックスの隣接する部分内の第２の異なる濃度に突然変化してもよい。活性薬剤に関する拡散性は、活性薬剤含有物質の化学組成、多孔性及び結晶化度のうちの１つ以上を変動させることにより、空間的に制御することもできる。
【００１６】
加えて、物質の断面形状の空間的変動を使用して、拡散性を制御してもよい。例えば、物質が均一な活性薬剤濃度を有する直線状ロッドの形態を有する場合、物質の開放末端部における面積が物質全体の平均よりも有意に小さい場合、拡散性は低下されるであろう。デバイスの開放末端部における物質の面積が、物質の平均断面積の１／２を越えないことが好ましく、即ち断面は、活性薬剤輸送使用の一次寸法に直交して決定される。
【００１７】
当業者であれば、局所濃度勾配、物質Ｄからの活性薬剤の拡散性、及びデバイスの断面形状の空間的変動のうちの１つ以上をどのように変動させるかに応じて、一次、二次、二相、脈動等を含むが、これらに限定されない様々な放出プロファイルが得られることを認識するであろう。例えば、より多量の初期放出を達成することができるように、活性薬剤の濃度及び拡散性のいずれか又は両方が、活性薬剤含有物質の表面から中心へ増大してもよい。代替的に、活性薬剤の濃度及び拡散性のいずれか又は両方が、物質内で増大又は低下した後、再度増大して、脈動放出プロファイルを達成することができる。局所濃度勾配、活性薬剤の拡散性、及び断面形状の空間的変動を変更することによる、様々な放出プロファイルの達成の能力は、デバイス内の律速膜の必要性を排除することができる。
【００１８】
本発明のデバイスは、本体内にリザーバを含み、リザーバは少なくとも１つの活性薬剤含有物質を収容する。本体は、活性薬剤に対して不透過性であり、即ち極僅かな量の活性薬剤のみが通過できることが好ましく、また本体は、そこを介して活性薬剤が放出される少なくとも１つの開口部を有する。本発明のデバイスに有用な活性薬剤含有物質は、活性薬剤を含むことができる、活性薬剤の化学的特性を変更しない、及び眼液と接触して配置された場合に有意に化学分解しない又は物理的に溶解されない、任意の物質である。活性薬剤含有物質は、非生分解性であり、即ち哺乳動物内に一般に存在する生物学的に活性な物質に暴露された後、かなりの程度分解することがないことが好ましい。加えて、活性薬剤含有物質は、拡散、分解又は加水分解のうちの１つ以上により、活性薬剤を放出することができる。活性薬剤含有物質は、ポリマー性物質、即ち１種以上のポリマーから形成されていることが好ましい。
【００１９】
活性薬剤含有物質が活性薬剤と混合された際、活性薬剤含有物質は、水に不溶でありかつ生分解性を有さないが、そこから活性薬剤が拡散できる１種以上の物質も含み得る。例えば、活性薬剤含有物質がポリマー性物質である場合、活性薬剤含有物質は、水に不溶でありかつ生分解性を有さない１種以上のポリマーから構成されていてもよい。
【００２０】
活性薬剤含有物質に好適なポリマー性物質としては、疎水性及び親水性の吸収性及び非吸収性ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。好適な疎水性の非吸収性ポリマーとしては、エチレンビニルアルコール（「ＥＶＡ」）、ポリテトラフルオロエチレン（「ＰＴＦＥ」）及びフッ化ポリビニリデン（「ＰＶＤＦ」）を含むが、これらに限定されないフッ素化ポリマー；ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリイソブチレン、ナイロン、ポリウレタン、ポリアクリレート及びメタクリレート、ポリビニルパルミテート、ポリビニルステアレート、ポリビニルミリステート、シアノアクリレート、エポキシド、シリコーン、それらの疎水性又は親水性モノマーとのコポリマー、並びにそれらの親水性又は疎水性ポリマー及び賦形剤とのブレンドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
本発明に有用な親水性の非吸収性ポリマーとしては、架橋性ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ヒドロキシエチルアクリレート又はメタクリレート）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリアクリル酸、ポリ（エチルオキサゾリン）及びポリ（ジメチルアクリルアミド）、それらの疎水性又は親水性モノマーとのコポリマー、並びにそれらの親水性又は疎水性ポリマー及び賦形剤とのブレンドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
使用し得る疎水性の吸収性ポリマーとしては、脂肪族ポリエステル、脂肪酸から誘導されたポリエステル、ポリ（アミノ酸）、ポリ（エーテル−エステル）、ポリ（エステルアミド）、ポリアルキレンオキサレート、ポリアミド、ポリ（イミノカーボネート）、ポリカーボネート、ポリオルトエステル（polyorthoesteres）、ポリオキサエステル、ポリアミドエステル、アミノ基を含有するポリオキサエステル、リン酸エステル、ポリ）無水物）、ポリプロピレンフマレート、ポリホスファゼン、及びそれらのブレンドが挙げられるが、これらに限定されない。有用な親水性の吸収性ポリマーの例としては、架橋アルギネート、ヒアルロン酸、デキストラン、ペクチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ジェランガム、グアーガム、ケラチン硫酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸を含むが、これらに限定されない多糖類及び炭水化物、コラーゲン、ゼラチン、フィブリン、アルブミン及びオボアルブミンを含むが、これらに限定されないタンパク質、ホスホリルコリン誘導体を含むが、これに限定されないリン脂質、並びにポリスルホベタイン（polysulfobetains）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
活性薬剤含有物質は、ポリカプロラクトンであるポリマー性物質がより好ましい。尚より好ましくは、物質は、約１０，０００〜８０，００００の分子量を有するポリ（ε−カプロラクトン）、及びエチレンビニルアセテートである。ポリマー性物質の総重量に基づいて約０〜約１００重量パーセントのポリカプロラクトン及び約１００〜約０重量パーセントのエチレンビニルアセテートが使用され、好ましくはそれぞれ約５０％のポリカプロラクトン及びエチレンビニルアセテートが使用される。
【００２４】
使用するポリマー性物質は約９９％を越えて純粋であることが好ましく、活性薬剤は約９７％を越えて純粋であることが好ましい。当業者は、混練において、混練が行われる条件が、活性薬剤の特性を考慮して、活性薬剤がプロセスにより分解されないことを確実にする必要があることを認識するであろう。ポリカプロラクトン及びエチレンビニルアセテートは、所望の活性薬剤（１種又は複数種）と混合され、マイクロ混練された後、押出されることが好ましい。
【００２５】
好ましい実施形態において、活性薬剤含有物質は少なくとも１種の活性薬剤と混合されて、１つ以上の繊維又は繊維様構造に形成されたポリマー性物質であり、繊維の寸法は実質的にリザーバの寸法であり、又はそのような寸法よりも小さくてもよい。１つ以上の繊維又は繊維様構造は、本体内の開口部を通してリザーバ内に挿入されてもよく、それ故、繊維又は繊維様構造は開口部内に挿入するのに適した寸法及び形状を有し得る。デバイスが涙点プラグである実施形態では、繊維又は繊維様構造は、約０．５〜約５ｍｍの長さと、０．０５〜約２ｍｍの直径とを有することが好ましい。繊維の寸法は、繊維がリザーバ内にしっかり納まり、デバイスが着用者の眼内で使用されているときに、リザーバ内に留まる寸法であることがより好ましい。本発明の任意のデバイスにおいて、繊維は、リザーバの形状に応じて、対称的又は非対称的であってもよい。リザーバの内部壁は、実質的に滑らかであってもよく、又は、内部壁内に非限定的に溝、窪み、凸凹等を有するの表面を含む、繊維をリザーバ内に維持することを補助する構造を含んでもよい。
【００２６】
代替的に、活性薬剤（１種又は複数種）を含有する繊維を形成し、繊維の周囲にデバイスを成型してもよい。更なる別の選択肢として、繊維及び活性薬剤をメルトとしてプラグリザーバ内に添加し、固化させてもよい。尚別の選択肢として、ポリマー及び活性薬剤は、溶液として導入されてもよい。溶液は、照射、レドックス及び熱ラジカル重合のうちの１つ以上による架橋に適したモノマー、プレポリマー等を含んでもよい。更なる別の選択肢として、繊維は、デバイス内への挿入前、又は挿入後に、活性薬剤中に単に浸漬されてもよい。２種以上の繊維を使用する場合、繊維のそれぞれは１種以上の他の繊維とは異なる断面形状又は断面直径を有してもよい。
【００２７】
図１を参照すると、本発明の涙点プラグ１０であるデバイスが示されている。プラグ１０は、内部にリザーバ１２を含む本体１１を有し、該リザーバ１２は少なくとも１つの開口部１６を含む。本発明の目的のために、プラグの底部は、挿入時に、最初に涙小管内に挿入されるプラグの部分であり、頂部はプラグの対向末端部である。場合により、また好ましくは、図示するように、プラグの底部は拡大部分を含むであろう。また、場合により、また好ましくは、図示するように、頂部はカラレット１４を含んでもよい。カラレットは、涙点プラグの涙小管内への挿入後、該カラレットの少なくとも一部が涙点を越えて該涙点の外部となるよう延びるのに十分な程度の寸法及び形状を有し、本体の一末端部から径方向外側へ延びる涙点プラグの部分である。典型的には、カラレットは、プラグ本体を約０．２〜約１ｍｍ越えて延びるであろう。カラレットより下方の涙点プラグの部分が、下涙点又は上涙点の一方の内部に挿入される。拡大部分とカラレットとが、挿入時、プラグの頂部を小管の開口部に、又は開口部の上方に残留させることを容易にする。涙点プラグが活性薬剤を鼻涙管に送達するのに使用されている場合、涙点プラグはカラレットを有さなくてもよく、したがって涙点プラグは、活性薬剤が涙嚢内へ放出されるように、涙小管の一方又は両方の内部に十分な深さにて挿入され得る。
【００２８】
活性薬剤１８は活性薬剤含有物質１５中に含まれ、放出表面１７が示されている。図示するように、活性薬剤含有物質１５は活性薬剤の勾配を含み、活性薬剤の最大濃度がリザーバの底部、即ちプラグの底部又は底部の近傍に位置するリザーバの部分に位置する。プラグ１０の頂部に位置する放出表面からプラグの底部に向かって移動するにつれて、濃度は活性薬剤含有物質中で徐々にかつ連続的に増大する。
【００２９】
不連続勾配が使用される実施形態では、不連続勾配は、好適な任意の様式で形成されてもよい。例えば、２種以上の活性薬剤含有物質を使用してもよい。本実施形態では、活性薬剤含有物質のそれぞれは、他方の物質のそれぞれと同一の又は異なる物質で形成されてもよく、１つ以上の他方の物質と同一の寸法及び形状を有し、又は異なる寸法及び形状を有してもよい。それぞれの物質中の活性薬剤の濃度は、互いに異なっていてもよく、また異なることが好ましいが、濃度は１種の活性薬剤含有物質から他の活性薬剤含有物質へ移動する際に突然変化する必要がある。代替的に、活性薬剤の濃度は、同一の活性薬剤含有物質中で突然変化してもよい。例えば、物質の第１の領域がより高い濃度を有し、同一の物質の他の及び隣接する領域がより低い濃度を有してもよく、第２の領域のみに隣接する第３の領域が第２の領域よりも高い濃度を有してもよい。好ましくは、濃度の差異は約５％、より好ましくは２５％、最も好ましくは５０％であろう。
【００３０】
図２に、不連続勾配が存在する本発明の第２の実施形態を示す。図示するように、涙点プラグ２０は、内部に開口部２３を含むリザーバ２２を有する。第１の濃度の活性薬剤２８を含む第１の活性薬剤含有物質２１は、リザーバの最頂部に位置し、第１の物質２１よりも高い第２の濃度の活性薬剤２８を含む第２の活性薬剤含有物質２４は、リザーバ２２の底部に提供されている。
【００３１】
不連続勾配が存在する本発明の実施形態では、２種以上の活性薬剤を使用してもよい。例えば、第１の活性薬剤含有物質は、第２の活性薬剤含有物質中の活性薬剤とは異なる活性薬剤を有してもよい。
【００３２】
本発明のデバイス内に、放出調節構成成分を含めることができる。放出調節構成成分は、プラグからの活性薬剤の放出を調節するよう作用する任意の構成成分であってもよい。好適な調節構成成分としては、１つ以上の非生分解性の生分解性の半透過性膜、１つ以上の孔、又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。図３に、不連続勾配と調節構成成分とが存在する本発明の第３の実施形態を示す。図示するように、涙点プラグ３０は、内部に開口部３４を含むリザーバ３２を有する。第１の濃度の活性薬剤３５を含む第１の活性薬剤含有物質３３は、リザーバの最頂部に配置され、第２の濃度の活性薬剤３５を含む第２の活性薬剤含有物質３６は、リザーバ３２の底部に提供されている。第１の活性薬剤含有物質３３に隣接し、かつプラグ３０の頂部に関連して第１の活性薬剤含有物質３３の上位に位置する膜３１が示されている。より好ましい実施形態において、活性薬剤の放出は、勾配に加えて、活性薬剤負荷及び放出促進剤の一方又は両方を使用することにより制御される。
【００３３】
本発明の不連続勾配の実施形態では、２つ以上の繊維部分を融解し又は別の方法で共に接着し得る。これは、薬物送達デバイスの製造中及び使用の間中の繊維部分の機械的安定性と、ばらつきのない拡散的接触との利点を提供する。繊維は、好適な任意の方法で融解され又は一緒に接着されてもよい。例えば、約５０重量パーセントの活性薬剤濃度を有し、約０．７５〜約１．２５ｍｍの長さを有する１つのポリ（ε−カプロラクトン）及びエチレンビニルアセテート繊維を涙点プラグ内に挿入してもよい。続いて、約１．２５〜約１．７５ｍｍの長さと約３５％の薬物濃度とを有する第２のポリ（ε−カプロラクトン）及びエチレンビニルアセテート繊維を、第１の繊維上に置かれるようプラグ内に挿入する。次に、プラグを炉内に配置し、約５７〜６２℃の温度で約６０秒間加熱する。
【００３４】
活性薬剤負荷プロファイルに加え、又はその代わりに、活性薬剤含有物質の分解性の特性の空間的勾配と、薬物透過性とを介して放出動力学を制御することができる。例えば、薬物放出動力学が物質分解の速度に支配される場合、ポリグリコリド及びポリカプロラクトン層等に隣接する、異なるモノマー比を有するポリラクチド−グリコリドコポリマー等を含むがこれらに限定されない物質の物質化学の空間的分解が、空間的勾配と、物質分解前線（material degradation front）がデバイスを通して移動する際のｊ異なる放出速度とを生じる。更なる例として、物質は、最初に第１の、外側物質においてよりゆっくり侵食され、第２の、内側物質においてより急速に侵食されて、段階的な放出動力学を達成し得る。
【００３５】
拡散支配型機構を介してのみ活性薬剤を溶出させる非分解性物質の場合、物質の透過性の空間的勾配が、均質な物質が可能なものを超越して、放出動力学を制御し得る。拡散支配型機構では、物質透過性が放出動力学を制御し、物質の多孔性と、活性薬剤の溶解度及び拡散性とにより影響される。より高い透過性を有する外側物質からなる活性薬剤負荷層を形成することにより、活性薬剤の溶出をより直線的に制御することができ、ここでバースト効果は、別の方法で単一の均質な拡散物質にて達成されるものよりも低い。
【００３６】
生分解性又は透過性の空間的勾配は、活性薬剤負荷プロファイルの連続又は段階的勾配と組み合わせることができる。例えば、低い活性薬剤濃度で負荷され、比較的低い活性薬剤透過性を有する外側セグメントを有する涙点プラグの物質コアは、高い薬剤濃度で負荷され、比較的高い活性薬剤透過性を有する内側物質セグメントに隣接していてもよく、この組み合わせは、均質な物質及び均質な活性薬剤負荷で得ることができない放出動力学を達成する。初期バースト放出は低減され、最終的な活性薬剤内容物の放出が従来の均質な活性薬剤負荷デバイスと比較して加速される。
【００３７】
相分離内包物を使用して、活性薬剤含有物質の拡散及び分解動力学の一方又は両方を制御してもよい。例えば、水溶性ポリマー、水溶性塩、活性薬剤の高い拡散性を有する物質等を不安定化内包物として使用して、分解又は拡散速度を向上させることができる。加水分解前線が内包物に到達した際、内包物が急速に溶解し、活性薬剤含有物質の多孔性を増大させる。内包物は、放出プロファイルを更に誂えることができる勾配又は層として組み込まれてもよい。
【００３８】
別の選択肢として、浸透された不安定化内包物のネットワークを使用することができる。これらの内包物は、非生分解性の活性薬剤含有物質中で使用される場合、活性薬剤の高い拡散性を所有し得る島を該物質中で形成する。有用な内包物は、活性薬剤含有物質と比較して高い活性薬剤の拡散性を有するであろう。そのような内包物の例としては、プロピレングリコール、シリコーン油、ポリマー又は蝋等の非混和性の分散固体が挙げられるが、これらに限定されない。更なる別の例として、水を吸収する、活性薬剤含有物質を膨潤させる、及び局所拡散動力学を増大させるよう作用する内包物を使用することができる。
【００３９】
尚別の選択肢として、低い活性薬剤拡散性を有する安定化内包物が使用される。これらの内包物は、内包物の付近の活性薬剤の拡散的輸送を遅延させるバリアを形成するよう作用する。全体的な効果は、さもなくば同一である基礎物質中での活性薬剤透過性の低減である。そのような内包物の例として、ポリカプロラクトン及びエチレンコビニルアセテートの一方又は両方からなる基礎物質全体に均質に、又は連続する段階的な勾配にて分散されたミクロ〜ナノ寸法のケイ酸塩粒子が挙げられるが、これに限定されない。
【００４０】
本発明は、それぞれ様々な特徴及び利点を有する、活性薬剤を眼に送達するための多数のデバイスを包含する。例えば、所定のデバイスは、第１の末端部と、第２の末端部と、２つの末端部の間に延びる外側面とを含む本体を有してもよい。外側面は、好ましくは実質的に円形の外径を有し、それ故、本体は、好ましくは円筒形の形状を有する。デバイスの所定の外側面の一部は、図１に示すように、残りの外側面の外径よりも大きい外径を有することが好ましい。拡大部分は任意の寸法又は形状を有してもよく、外側面の任意の部分に存在してもよい。涙点プラグの実施形態では、拡大部分は、該部分が少なくとも部分的に涙点プラグを涙小管内に固定する寸法を有し、好ましくは拡大部分は、プラグの一方の末端部に存在する。拡大部分は、図１に示すような平坦な頂点を有する逆三角形の形状を為してもよく、又は丸い末端部を有する非テーパ状の本体を有してもよく、又は図１０に示すように一方の末端部にてテーパ形状を有し、丸い先端を有し得ることが都合よい。当業者は、非常に様々な任意の形状が可能であることを認識するであろう。
【００４１】
本発明の涙点プラグの本体は任意の形状及び寸法を為していてもよく、本体は好ましくは細長い円筒形の形状を有する。本体は、約０．８〜約５ｍｍの長さ、好ましくは約１．２〜約２．５ｍｍの長さを有するであろう。本体の幅は、約０．２〜約３、好ましくは０．３〜約１．５ｍｍであろう。開口部の寸法は、約１ｎｍ〜約２．５ｍｍ、好ましくは約０．１５ｍｍ〜約０．８ｍｍであろう。任意の１つの位置における１つの大きい開口部の代わりに、多数の小さい開口部を用いてもよい。プラグの本体は、全体的に又は部分的に透明又は不透明であってもよい。場合により、本体は、涙点内に配置された際に、プラグを見ることが容易なように色合い又は顔料を含んでもよい。
【００４２】
本発明のデバイスの本体は、任意の好適な生体適合性物質から形成することができ、該生体適合性物質にはシリコーン、シリコーンブレンド、シリコーンコポリマー、例えばポリヒドロキシエチルメタクリレート（polyhydroxyethlymethacrylate）（「ｐＨＥＭＡ」）の親水性モノマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン及びグリセロール、並びに例えばそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，９６２，５４８号、同第６，０２０，４４５号、同第６，０９９，８５２号、同第６，３６７，９２９号及び同第６，８２２，０１６号に記載されているもの等のシリコーンヒドロゲルポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な生体適合性物質には、例えば、ポリウレタン；ポリメチルメタクリレート；ポリ（エチレングリコール）；ポリ（エチレンオキシド）；ポリ（プロピレングリコール）；ポリ（ビニルアルコール）；ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）；ポリ（ビニルピロリドン）（「ＰＶＰ」）；ポリアクリル酸；ポリ（エチルオキサゾリン）；ポリ（ジメチルアクリルアミド）；例えばホスホリルコリン誘導体等のリン脂質；ポリスルホベタイン（polysulfobetains）；例えばヒアルロン酸、デキストラン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、ジェランガム、グアーガム、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン及びアルギネート等のアクリル酸エステル、多糖類及び炭水化物；例えばゼラチン、コラーゲン、アルブミン及びオボアルブミン等のタンパク質；ポリアミノ酸；例えばＰＴＦＥ、ＰＶＤＦ及びテフロン等のフッ素化ポリマー；ポリプロピレン；ポリエチレン；ナイロン；並びにＥＶＡが挙げられる。
【００４３】
デバイスの表面は、全体的に又は部分的に被覆されていてもよい。コーティングは、挿入を助ける滑らかさ、組織適合性を改善する粘膜付着性、及びデバイスの固定を助ける質感のうちの１つ以上を提供することができる。好適なコーティングの例には、ゼラチン、コラーゲン、ヒドロキシエチルメタクリレート、ＰＶＰ、ＰＥＧ、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、合成及び天然タンパク質、並びに多糖類、チオマー、ポリアクリル酸及びキトサンのチオール化誘導体、ポリアクリル酸、カルボキシメチルセルロース等、並びにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
本発明のデバイスの所定の実施形態は、デバイスが接触する全ての物の形状に一致する可撓性材料から形成された本体を有する。場合により、涙点プラグの実施形態において、本体の材料よりも低い可撓性を有する材料、又は本体と同様、接触する全ての物の形状に一致する材料のいずれかから形成されたカラレットが存在してもよい。可撓性本体と、より低い可撓性を有するカラレットとを有する涙点プラグが涙小管内に挿入された際、カラレットは涙点の外部に置かれ、涙点プラグの本体は涙小管の形状に一致する。そのような涙点プラグのリザーバ及び本体は、同一の広がりをもつことが好ましい。即ち、そのような涙点プラグのリザーバは、カラレットを除いて、本体全体を構成することが好ましい。
【００４５】
可撓性本体とカラレットとの一方又は両方が使用される実施形態では、可撓性本体と可撓性カラレットは、ナイロン、ポリエチレンテレフタレート（「ＰＥＴ」）、ポリブチレン（polybutlylene）テレフタレート（「ＰＢＴ」）、ポリエチレン、ポリウレタン、シリコーン、ＰＴＦＥ、ＰＶＤＦ及びポリオレフィンを含むが、これらに限定されない材料から形成されてもよい。ナイロン、ＰＥＴ、ＰＢＴ、ポリエチレン、ＰＶＤＦ又はポリオレフィンから形成されている涙点プラグは、典型的には、例えば非限定的に押出し、射出成形又は熱成形により製造される。ラテックス、ポリウレタン、シリコーン又はＰＴＦＥから形成されている涙点プラグは、典型的には溶媒キャスト法を用いて製造される。
【００４６】
本発明に有用なデバイスの製造方法は周知である。典型的には、デバイスは射出成形、注型成形、トランスファー成形等により製造される。デバイスの製造後、リザーバが少なくとも１種の活性薬剤及び活性薬剤含有物質の一方又は両方で充填されることが好ましい。加えて、１種以上の賦形剤を単独で、又はポリマー性物質と組み合わせて、活性薬剤に混合してもよい。
【００４７】
本発明のデバイスに使用される活性薬剤の量は、選択される活性薬剤（１種又は複数種）、デバイスを介して送達される所望の用量、所望の放出速度、並びに活性薬剤及び活性薬剤含有物質の融点に依存するであろう。使用される量は、治療的有効量、即ち所望の治療、抑制又は予防効果を達成するのに有効な量が好ましい。典型的には、約０．０５〜約８，０００マイクログラムの量の活性薬剤が使用され得る。
【００４８】
本発明の所定に態様において、リザーバは、実質的に全部の活性薬剤含有物質が溶解し又は分解し、活性薬剤が放出された後、物質で再充填されてもよい。例えば、新たな活性薬剤含有物質は、以前のポリマー性物質と同一であっても又は異なっていてもよく、また以前の活性薬剤と同一の又は異なる少なくとも１種の活性薬剤を含んでもよい。特定の用途に使用される所定の涙点プラグは、涙小管内に挿入されたままで物質で再充填されることが好ましいが、他の涙点プラグは、典型的には涙小管から除去され、新たな物質が加えられた後、涙小管内に再度挿入される。
【００４９】
デバイスが活性薬剤で充填された後、エチレンオキシド、高圧蒸気殺菌法、Ｘ線照射等、及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない好適な任意の方法によりプラグが滅菌される滅菌は、γ線を介して又はエチレンオキシドを使用して行われることが好ましい。
【００５０】
本明細書に記載したデバイスは、多数の疾病及び疾患の治療、抑制及び予防のうちの１つ以上のための様々な活性薬剤の送達に使用することができる。各デバイスは、少なくとも１種の活性薬剤の送達に使用することができ、また異なる種類の活性薬剤の送達に使用することができる。例えば、本デバイスはアレルギーの治療、抑制及び予防のうちの１つ以上のために、アゼラスチンＨＣｌ、エメダスチンジフメレート（emadastine difumerate）、エピナスチンＨＣｌ、ケトチフェンフメレート、レボカバスチンＨＣｌ、オロパタジンＨＣｌ、マレイン酸フェニラミン及びリン酸アンタゾリンを送達するのに使用することができる。本デバイスは、例えばクロモリンナトリウム、ロドキサミドトロメタミン、ネドクロミルナトリウム及びペルミロラストカリウム（permirolast potassium）等の肥満細胞安定剤の送達に使用することができる。
【００５１】
本デバイスは、硫酸アトロピン、ホマトロピン、スコポラミンＨＢｒ、シクロペントラートＨＣｌ、トロピカミド及びフェニレフリンＨＣｌを含むが、これらに限定されない散瞳薬及び調節麻痺薬を送達するのに使用することができる。本デバイスは、ローズベガル（rose begal）、シッサミングリーン（sissamine green）、インドシアニングリーン、フルオレクソン及びフルオレセインを含むが、これらに限定されない眼科色素の送達に使用することができる。
【００５２】
本デバイスは、リン酸デキサメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、フルオロメタロン（fluoromethalone）、酢酸フルオロメタロン（fluoromethalone acetate）、エタボン酸ロテプレドノール、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、メドリゾン、リメキソロン及びフルオシノロンアセトニドを含むが、これらに限定されない副腎皮質ステロイドを送達するのに使用することができる。本デバイスは、フルルビプロフェンナトリウム、スプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、ケトロラクトロメタミン、シクロスポリン、ラパマイシンメトトレキサート、アザチオプリン及びブロモクリプチンを含むが、これらに限定されない非ステロイド性抗炎症剤の送達に使用することができる。
【００５３】
本デバイスは、トブラマイシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、ガチフロキサシン、シプロフロキサシン、ゲンタマイシン、スルフイソキサゾロンジオラミン（sulfisoxazolone diolamine）、スルファセタミドナトリウム（sodium sulfacetamide）、バンコマイシン、ポリミキシンＢ、アミカシン、ノルフロキサシン、レボフロキサシン、スルフイソキサゾールジオラミン、スルファセタミドナトリウムテトラサイクリン（sodium sulfacetamide tetracycline）、ドキシサイクリン、ジクロキサシリン、セファレキシン、アモキシシリン／クラブラネート（clavulante）、セフトリアキソン、セフィキシム、エリスロマイシン、オフロキサシン、アジスロマイシン、ゲンタマイシン、スルファジアジン及びピリメタミンを含むが、これらに限定されない抗感染症薬の送達に使用することができる。
【００５４】
本デバイスは、例えば、ジピベフリンを含むエピネフリン；例えば、アプロクロニジン（aproclonidine）及びブリモニジンを含むα−２アドレナリン受容体；ベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、メチプラノロール及びチモロールを含むが、これらに限定されないβ遮断薬；例えば、カルバコール及びピロカルピンを含む直接作用型縮瞳薬（direct miotics）；フィゾスチグミン及びエコチオパートを含むが、これらに限定されないコリンエステラーゼ阻害剤；例えば、アセタゾラミド、ブリンゾラミド、ドルゾラミド及びメタゾラミドを含む炭酸脱水酵素阻害剤；ラタノプロスト、ビマトプロスト、ウラボプラスト（uravoprost）及びウノプロストンシドホビルを含むが、これらに限定されないプロストグランジン（prostoglandin）及びプロスタミドを含むが、これらに限定されない緑内障の治療、抑制及び予防のうちの１つ以上のための薬剤の送達に使用することができる。
【００５５】
本デバイスは、ホミビルセンナトリウム、ホスカルネットナトリウム、ガンシクロビルナトリウム、バルガンシクロビルＨＣｌ、トリフルリジン、アシクロビル及びファムシクロビルを含むが、これらに限定されない抗ウイルス薬の送達に使用することができる。本デバイスは、テトラカインＨＣｌ、プロパラカインＨＣｌ、プロパラカインＨＣｌ及びフルオレセインナトリウム、ベノキシネート及びフルオレセインナトリウム、並びにベノキシネート（benoxnate）及びフルオレクソンジナトリウム（fluorexon disodium）を含むが、これらに限定されない局所麻酔薬の送達に使用することができる。本デバイスは、例えば、フルコナゾール、フルシトシン、アンホテリシンＢ、イトラコナゾール及びケトカオナゾール（ketocaonazole）を含む抗真菌薬の送達に使用することができる。
【００５６】
アセトアミノフェン及びコデイン、アセトアミノフェン及びヒドロコドン、アセトアミノフェン、ケトロラク、イブプロフェン、並びにトラマドールを含むが、これらに限定されない鎮痛薬の送達に使用されるデバイス。本デバイスは、塩酸エフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸テトラヒドロゾリン及びオキシメタゾリンを含むが、これらに限定されない血管収縮薬（vasoconstricor）の送達に使用することができる。最後に、本デバイスは、ビタミンＡ、Ｄ及びＥ、ルテイン、タウリン、グルタチオン、ゼアキサンチン、脂肪酸等を含むが、これらに限定されないビタミン、酸化防止剤、並びに栄養補助食品の送達に使用することができる。
【００５７】
本デバイスにより送達される活性薬剤は、例えば、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ＰＡＡ（ポリアクリル酸）、ヒドロキシメチルセルロース、グリセリン、ヒプロメロス（hypromelos）、ポリビニルピロリドン、カルボポール（carbopol）、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルグァー、グルカム（glucam）−２０、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、右旋糖、ポリソルベート、マンニトール、デキストラン、修飾多糖類及びゴム、ホソリピッド（phosolipid）及びスルホベタイン（sulphobetain）を含む合成及び天然ポリマー、を含むが、これらに限定されない賦形剤を含むように調製されることができる。
【００５８】
本発明は、以下の非限定的な実施例を考察することによって更に明確にされる。
【実施例】
【００５９】
（実施例１）
当技術分野で公知の涙点プラグを以下のように形成した。ＧＰＣによる平均Ｍｎ約８０，０００を有するεポリカプロラクトン（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）１．５０ｇの量を、ＥＶＡ（ＥＶＡＴＡＮＥ（商標）、Ａｒｋｅｍａ）１．５０ｇ及びビマトプロスト（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）３．００ｇと混合した。それぞれは、約９７％を超える純度を有した。次に、ＤＡＣＡ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．製の、０．２５ｍｍダイを装着した二軸スクリューマイクロコンパウンダーＭｏｄｅｌ  Ｎｏ．２０００内に混合物を配置し、１２０ｒｐｍにて６５℃で１５分間混練した。混練後、混合物を７５℃で繊維に押出した。
【００６０】
繊維を約１．５ｍｍの長さの部分に切断し、Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓから入手可能なＳｈａｒｐｏｉｎｔ  ＵＬＴＲＡ（商標）プラグの開口部内に挿入した。繊維を挿入するために、各プラグを実体顕微鏡下に配置して、ピンセットを使用して繊維を各プラグの開口部内に挿入した。次に、ｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水１ｃｃを収容するガラス製バイアル内に各プラグを配置した。次に、バイアルを３７℃の水浴内に配置し、穏やかに撹拌した。アリコート１ｃｃを３、８及び２４時間間隔で収集した後、週毎に３週間収集し、ＨＰＬＣにより薬物含有率を分析した。図４のグラフにおいて、放出は「ロッドＩを有するプラグ」として示す。
【００６１】
（実施例２）
ＧＰＣによる平均平均Ｍｎ約８０，０００を有するεポリカプロラクトン１．５０ｇの量を取り、ＥＶＡ  １．５０ｇ及びビマトプロスト（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）３．００ｇと混合することにより、第１の繊維を調製し、それぞれは、約９７％を超える純度を有した。次に、０．２５ｍｍダイを装着した二軸スクリューマイクロコンパウンダー内に混合物を配置し、１２０ｒｐｍにて６５℃で１５分間混練した。混練後、混合物を７５℃で繊維に押出し、長さ０．７５ｍｍのロッドに切断した。
【００６２】
ＧＰＣによる平均Ｍｎ約４２，０００を有するεポリカプロラクトン４．５０ｇの量を取り、約９７％を超える純度を有するビマトプロスト１．５０ｇと混合することにより、第２の繊維を調製した。次に、０．２５ｍｍダイを装着した二軸スクリューマイクロコンパウンダー内に混合物を配置し、１２０ｒｐｍにて６０℃で１５分間混練した。混練後、混合物を６０℃で繊維に押出し、０．７５ｍｍの長さのロッドに切断した。
【００６３】
次に、第１の繊維及び第２の繊維のそれぞれから形成したロッドの１つを、ピンセットを使用してＳｈａｒｐｏｉｎｔ  ＵＬＴＲＡ（商標）プラグ内に手で挿入した。第１の繊維が最初に挿入された。次に、ｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水１ｃｃを有するガラス製バイアル内にプラグを配置した。次に、バイアルを３７℃の水浴内に配置し、穏やかに撹拌した。アリコート１ｃｃを３、８及び２４時間間隔で収集した後、週毎に３週間収集し、ＨＰＬＣにより薬物含有率を分析した。図４のグラフにおいて、放出は「ロッドＩ及びロッドＩＩを有するプラグ」として示す。グラフ中のデータの検討により示されるように、放出プロファイルは、実施例１のプラグと比較してより遅い直線的な放出プロファイルである点でより良好である。
【００６４】
（実施例３）
図５に、一次元マトリックス、即ち勾配を有さない単一の活性薬剤含有繊維の軸線に沿った、空間的薬物濃度と流束とに関する時間的経過を示す。計算は、ｈｔｔｐ：／／ｗｅｂ．ｍｉｔ．ｅｄｕ／ｃｏｕｒｓｅ／３／３．０９１／ｗｗｗ／ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ／にて入手可能なＭＩＴ  ３．０９１  Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎソフトウェアを使用して行った。モデルは長さスケール、透過性濃度及び時間を無次元（non-dimensionalize）とし、したがって、特定の物質、薬物及び時間スケールに関する特定の放出曲線は計算されなかった。表面流束の相対的な値を時間の関数として見て、初期薬物負荷プロファイルを変更することにより、物質透過性又は表面積に係わらず、相対的なバースト放出と、定性的な放出動力学プロファイル全体（即ち、０次対一次対二次）とを追跡することができる。
【００６５】
一連の６つの時間点は、マトリックス中の対応するプロファイルと共に示されている。点の３つは、時間と、繊維に沿った位置との関数としての流束、Ｆ（ｔ、ｘ）である。グラフのＸ軸に沿って、ｘ＝Ｌは、放出表面を示し、ｘ＝０は、繊維の対向末端部を示す。更なる３つの点は、時間と繊維に沿った位置との関数としての濃度、Ｃ（ｔ、ｘ）である。
【００６６】
実施例の繊維には、完全に均一の薬物負荷が存在する。放出表面における流束は、瞬時薬物放出速度と等価である。図には、通常使用される均一な薬物負荷マトリクックスにて一般に観察される、有意な時間中持続する有意なバースト放出効果、即ち放出表面における大きい流束値も示されている。このバースト相の間に、全薬物負荷の約２５％が放出される。ｔ＝０における中間放出速度と比較したｔ＝１における初期放出速度は、以下のように計算される相対バースト係数（relative burst factor）を提供する。
【数１】
2011522575.tif 000003
単一のロッドに関する値は、約２．３である。
【００６７】
（実施例４）
図６に、同一の長さの２つの繊維を有する涙点プラグに関する放出プロファイルを示す。最も外側の繊維の初期活性薬剤負荷濃度は、他の繊維の初期活性薬剤負荷濃度の２５％である。図６から明らかであるように、初期放出における有意な低下が示されている。活性薬剤のバースト放出は＜１０％であり、相対バースト係数
【数２】
2011522575.tif 000004
は約１．２である。
【００６８】
（実施例５）
図７に、同一の長さの３つのロッドに沿った同一の地点に関する放出プロファイルを示し、ここで活性薬剤負荷濃度の初期比（initial ratio）は、内側繊維、中間部繊維及び外側繊維それぞれに関して８：４：１である。活性薬剤のバースト放出は＜５％であり、相対バースト係数
【数３】
2011522575.tif 000005
は、約１．０である。
【００６９】
（実施例６）
製剤マスターバッチの混練。
ＧＰＣによる平均Ｍｎ約８０，０００のεポリカプロラクトン（ＰＣＬ）（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）２．２０ｇを、ＥＶＡ（ＥＶＡＴＡＮＥ（商標）３３２５，Ａｒｋｅｍａ）２．２ｇ及びビマトプロスト（Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）０．４ｇと混合することにより、ビマトプロスト製剤マスターバッチを形成した。それぞれは、約９７％を超える純度を有した。次に、混合物をＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｍｉｎｉｌａｂ  ＩＩマイクロコンパウンダー内に配置し、３０ｒｐｍにて６６℃で１５分間混練した。混練後、混合物を回収し、１ＣＣの使い捨てポリカーボネート注射器内に配置し、６６℃でアニールした後、冷却及び固化させた。
【００７０】
テーパ状リザーバ涙点プラグ及びコンパレータ。
テーパ状リザーバを有する涙点プラグを設計製造し、直線状の円筒形の中心リザーバを有するもの（例えば、Ｓｈａｒｐｏｉｎｔ  ＵＬＴＲＡ（商標）プラグ、Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能）と比較した。このテーパ状プラグは、実質的に図８に示されている。この実施例で使用したプラグは、約１．６ｍｍの長さと、リザーバ開口部の遠位方向の末端部における約０．４ｍｍ  ＩＤから、リザーバ開口部における約０．２ｍｍ  ＩＤへテーパ付けされた円形の断面直径とを有するテーパ状の中心リザーバを有していた。外部において、プラグは約１．９２ｍｍのプラグ全長、約０．７ｍｍ  ＯＤの中心軸、直径約１．１９ｍｍを有するリザーバ開口部の近位方向のカラー、及び最も広い地点にて約１．２ｍｍ  ＯＤの矢尻状先端を有していた。テーパ状プラグを金型内に移動し、商業的な液体シリコーン射出成形を用いて、Ｋｉｐｅ  Ｍｏｌｄｓ，Ｉｎｃ（Ｐｌａｃｅｎｔｉａ，ＣＡ）により製造した。液体シリコーンエラストマーは、Ａｒｂｕｒｇ射出成形機上にて約１６０℃で約６０ショアＡの公称デュロメータを有する熱硬化性物質であった。
【００７１】
約０．４ｍｍ  ＩＤの直線状の円筒形のリザーバを有し、テーパ状リザーバプラグに類似した外部寸法を有するプラグもＫｉｐｅ  Ｍｏｌｄｓ，Ｉｎｃ．にて製造された。加えて、Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ，Ｉｎｃ．から市販されているＳｈａｒｐｏｉｎｔ  ＵＬＴＲＡ（商標）プラグも使用した。このプラグは約０．２ｍｍ  ＩＤの直線状の円筒形の内部リザーバを有し、外部寸法はテーパ状プラグと類似していた。
【００７２】
リザーバ充填プロセス。
製剤をメルトとして１ＣＣポリカーボネート注射器からテーパ状涙点プラグへ分配することにより、活性薬剤のコア材料を非円筒形の涙点プラグリザーバ内に充填し、一致した非円筒形状を所有する最終的な活性薬剤コアを得た。注射器ポンプ、加熱した分配先端及び制御ソフトウェアを、加熱したＸ−Ｙ位置決めステージ上に保持したテーパ状涙点プラグキャビティ内に製剤を６６℃で分配するよう構築した。ビマトプロスト製剤で充填されたテーパ状涙点プラグを冷却及び固化させた。
【００７３】
０．２ｍｍ  ＩＤのリザーバを含む直線状の円筒形のキャビティを有するプラグと、０．４ｍｍ  ＩＤのリザーバを含むプラグとは、テーパ状リザーバプラグと類似したメルト分配条件下で、同一の製剤バッチで充填された。
【００７４】
テーパ状リザーバ涙点プラグ溶解試験。
ｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水１ｃｃを収容するガラス製バイアル内に、各プラグを配置した。次に、バイアルを３７℃のインキュベータ内に配置し、穏やかに撹拌した。アリコート１ｃｃを０．３３、１、３、７日間隔で収集し及び置き換えた後、週毎に７週間収集し及び置き換え、ビマトプロスト含有率に関してＨＰＬＣで分析した。次に、各時間点にて放出された活性薬剤を、活性薬剤放出速度の観点から、マイクログラム／日にて時間の関数として分析した。
【００７５】
結果：
涙点プラグリザーバの開放末端部から押出される製剤の量は、平均でテーパ状プラグと直線状の円筒プラグとの間で差異を有さなかった。（活性薬剤コアの押出の増大は、活性薬剤放出の初期バーストの量を増大させ得る）
０．２ｍｍ  ＩＤの円筒形のリザーバを有するプラグと、０．４ｍｍ  ＩＤの円筒形のリザーバを有するプラグとは、リザーバ直径において２倍異なり、これはリザーバ内の製剤の容積及び質量において４倍の差異に相当する。図９に示すように、両方の放出速度曲線は同様の全体の形状を有し、活性薬剤の有意な初期バースト放出の後、ある時間にわたり放出の継続的な減少が存在する。
【００７６】
逆に言えば、テーパ状リザーバプラグは０．４ｍｍ  ＩＤの円筒形のリザーバ涙点プラグの１／２の量の活性薬剤製剤を含むが、０．２ｍｍ  ＩＤの円筒形のリザーバプラグの２倍の量の活性薬剤製剤を含む。しかしながら、図９に示すように、テーパ状リザーバプラグの活性薬剤放出速度曲線は、直線状のシリンダー構造を有するプラグとは区別され、テーパ状プラグ曲線はより平ら（flatter）であり、より延長されている。約４ｍｃｇ／日である活性薬剤放出の初期速度は、約１５ｍｃｇ／日である０．４ｍｍ  ＩＤのプラグよりも遙かに低く、約３ｍｃｇ／日である０．２ｍｍの円筒形のプラグと類似している。更に、テーパ状リザーバプラグは、試験の継続時間にわたり、０．２ｍｍの円筒形のリザーバプラグと比較してより多量かつより一貫した活性薬剤のバースト後放出速度、約０．２〜０．３ｍｃｇ／日に対して約０．０３〜０．１ｍｃｇ／日を与える。２１日目を超えると、テーパ状リザーバの放出速度はまた、０．１ｍｃｇ／日未満に降下した、より大きい０．４ｍｍの円筒形のリザーバプラグの放出速度を多大に超える。
【００７７】
テーパ状リザーバの軸線に沿った断面積の勾配は、同一の製剤マスターバッチを用いて、いずれの円筒形のリザーバコンパレータが達成する送達よりもより延長された、一貫した活性薬剤の送達を与える。
【００７８】
この結果は、リザーバ内での活性薬剤の拡散に利用可能な、様々な断面積の段階的勾配又は連続勾配に対して変換されるであろう。本明細書に開示した活性薬剤の空間的勾配を含むリザーバと同様、本明細書に開示した段階的勾配又は連続勾配は、潜在的に過度の涙点プラグからの初期バースト放出を低減することができる一方、効果的な速度の活性薬剤を眼組織に対してより長時間送達することができる。
【００７９】
〔実施の態様〕
（１）  第１の末端部と第２の末端部とを有する本体と、前記２つの末端部の間に延びる表面と、前記本体内に収容されるリザーバと、を含む眼科用デバイスであって、前記リザーバは、少なくとも１つの開口部と、活性薬剤含有物質と、活性薬剤と、を含み、前記活性薬剤は、前記活性薬剤含有物質中に連続又は不連続濃度勾配にて存在する、眼科用デバイス。
（２）  涙点プラグである、実施態様１に記載のデバイス。
（３）  前記活性薬剤含有物質が、ポリ（ε−カプロラクトン）及びエチレンビニルアセテートを含む、実施態様２に記載のデバイス。
（４）  前記ポリ（ε−カプロラクトン）及びエチレンビニルアセテートが、それぞれ約５０重量パーセントの量で存在する、実施態様３に記載のデバイス。
（５）  前記活性薬剤含有物質が、１つ以上の繊維又は繊維様構造の形態を有する、実施態様１又は３に記載のデバイス。
（６）  生分解性の半透過性膜、非生分解性の半透過性膜、孔及びそれらの組み合わせからなる群から選択される放出調節構成成分を更に含む、実施態様１又は２に記載のデバイス。
（７）  前記活性薬剤含有物質が、低い濃度の前記活性薬剤を有する第１の物質を含む外側セグメントと、高い濃度の前記活性薬剤を有する第２の物質を含む内側セグメントとを更に含み、前記活性薬剤に対する前記第１の物質の透過性が、前記第２の物質の透過性よりも低い、実施態様１又は２に記載のデバイス。
（８）  前記活性薬剤含有物質が、相分離内包物、不安定化内包物又は安定化内包物のうちの１つ以上を更に含む、実施態様１〜３のいずれかに記載のデバイス。
（９）  第１の末端部と第２の末端部とを有する本体と、前記２つの末端部の間に延びる表面と、前記本体内に収容されるテーパ状リザーバと、を含む眼科用デバイスであって、前記リザーバは、少なくとも１つの開口部と、活性薬剤含有物質と、活性薬剤と、を含み、前記活性薬剤は、前記活性薬剤含有物質中に連続又は不連続濃度勾配にて存在する、眼科用デバイス。
（１０）  涙点プラグである、実施態様９に記載のデバイス。
【００８０】
（１１）  前記活性薬剤含有物質が、ポリ（ε−カプロラクトン）及びエチレンビニルアセテートを含む、実施態様１０に記載のデバイス。
（１２）  前記ポリ（ε−カプロラクトン）及びエチレンビニルアセテートが、それぞれ約５０重量パーセントの量で存在する、実施態様１０に記載のデバイス。
（１３）  前記活性薬剤含有物質が、１つ以上の繊維又は繊維様構造の形態を有する、実施態様１０に記載のデバイス。
（１４）  生分解性の半透過性膜、非生分解性の半透過性膜、孔及びそれらの組み合わせからなる群から選択される放出調節構成成分を更に含む、実施態様９に記載のデバイス。
（１５）  前記活性薬剤含有物質が、低い濃度の前記活性薬剤を有する第１の物質を含む外側セグメントと、高い濃度の前記活性薬剤を有する第２の物質を含む内側セグメントとを更に含み、前記活性薬剤に対する前記第１の物質の透過性が、前記第２の物質の透過性よりも低い、実施態様９に記載のデバイス。
（１６）  前記活性薬剤含有物質が、相分離内包物、不安定化内包物又は安定化内包物のうちの１つ以上を更に含む、実施態様９に記載のデバイス。
【図１】
2011522575.tif 000006
【図２】
2011522575.tif 000007
【図３】
2011522575.tif 000008
【図４】
2011522575.tif 000009
【図５】
2011522575.tif 000010
【図６】
2011522575.tif 000011
【図７】
2011522575.tif 000012
【図８】
2011522575.tif 000013
【図９】
2011522575.tif 000014
【国際調査報告】
2011522575.tif 000015
2011522575.tif 000016
2011522575.tif 000017
2011522575.tif 000018