(57)【要約】本発明には、式Ｉの化合物、並びに該化合物を用いた組成物および方法が含まれる。該化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対して活性を有しており、ＨＣＶに感染したものを治療するのに有用である。2011520810.tif 000229            Ｉ
2011520810.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2011520810.tif 000215
Ｉ
［式中、
Ｒ1は、ＣＯ2Ｒ5またはＣＯＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ2は、フラニル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルであり；並びにＲ2は、シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジノニル、ベンゾイミダゾリル、０〜１個のアルキル置換基で置換されたピペリジニル、および０〜１個のアルキル置換基で置換されたピリジニルからなる群から選択される１つの置換基で置換されており；並びにＲ2は、ＣＯ2Ｒ5、ＣＯＮ（Ｒ12）2、およびＣＯＲ13から選択される１つの置換基で置換されており；並びにＲ2は、オキソ、アミノ、アルキル、およびハロアルキルから選択される０〜１個の置換基で置換されており；
Ｒ3は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり；
Ｒ4はシクロアルキルであり；
Ｒ5は、水素またはアルキルであり；
Ｒ6は、水素、アルキル、アルキルＳＯ2、シクロアルキルＳＯ2、ハロアルキルＳＯ2、（Ｒ9）（Ｒ10）ＮＳＯ2、または（Ｒ11）ＳＯ2であり；
Ｒ7は、水素またはアルキルであり；
Ｒ8は、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルＳＯ2、シクロアルキルＳＯ2、ハロアルキルＳＯ2、アミノカルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（ジアルキルアミノ）カルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり；
Ｒ9は、水素またはアルキルであり；
Ｒ10は、水素またはアルキルであり；
Ｒ11は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであり、かつ０〜１個のアルキル置換基で置換されており；
Ｒ12は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、または（Ｒ11）アルキルであり；
Ｒ13は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであり、かつハロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｒ11、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（Ｒ11）アルキル、またはＣＯ2Ｒ5から選択される０〜３個の置換基で置換されており；あるいは
Ｒ13は、
【化２】
2011520810.tif 000216
であり；あるいは
Ｒ13は、
【化３】
2011520810.tif 000217
であり；あるいは
Ｒ13は、１つの窒素を通してカルボニルに結合した［４.３.０］または［３.３.０］二環式ジアミンであり、かつ０〜２個のＲ8置換基で置換されており；あるいは
Ｒ13は、
【化４】
2011520810.tif 000218
であり；
Ｒ14は、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、またはベンジルであり；
Ｒ15は、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、またはベンジルであり；あるいは一緒になって、
ＮＲ14Ｒ15は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−（アルキル）ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルであり；
Ｒ16は、水素またはアルキルであり；
Ｒ17は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり；並びに
Ｘは、メチレン、結合、または不存在である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1が、ＣＯ2Ｒ5またはＣＯＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ2が、ピラゾリル、イソオキサゾリル、またはイミダゾリルであり、かつシクロアルキル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジノニル、ベンゾイミダゾリル、１つのアルキル置換基で置換されたピペリジニル、および０〜１個のアルキル置換基で置換されたピリジニルからなる群から選択される１つの置換基で置換されており；並びにＲ2が、ＣＯ2Ｒ5、ＣＯＮ（Ｒ12）2、およびＣＯＲ13から選択される１つの置換基で置換されており；並びにＲ2が、０〜１個のアルキル置換基で置換されており；
Ｒ3がアルコキシであり；
Ｒ4がシクロアルキルであり；
Ｒ5が、水素またはアルキルであり；
Ｒ6が、アルキルＳＯ2、シクロアルキルＳＯ2、または（Ｒ9）（Ｒ10）ＮＳＯ2であり；
Ｒ7が水素であり；
Ｒ8が、水素、アルキル、または（シクロアルキル）アルキルであり；
Ｒ12が、アルキルまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒ13が、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであり、かつハロ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシアルキルから選択される０〜３個の置換基で置換されており；あるいは
Ｒ13が、
【化５】
2011520810.tif 000219
であり；あるいは
Ｒ13が、
【化６−１】
2011520810.tif 000220
【化６−２】
2011520810.tif 000221
であり；あるいは
Ｒ13が、
【化７】
2011520810.tif 000222
であり；
Ｒ16が水素であり；
Ｒ17がアルキルであり；並びに
Ｘが結合である、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ1が、ＣＯ2Ｒ5またはＣＯＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ2が、ピラゾリル、イソオキサゾリル、またはイミダゾリルであり、かつシクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジノニル、ベンゾイミダゾリル、Ｎ−メチルピペリジニル、ピリジニルまたはメチルピリジニルから選択される１つの置換基で置換されており；並びにＲ2が、ＣＯ2Ｒ5、ＣＯＮ（Ｒ12）2、およびＣＯＲ13から選択される１つの置換基で置換されており；並びにＲ2が、０〜１個のメチル置換基で置換されており；
Ｒ3がメトキシであり；
Ｒ4がシクロヘキシルであり；
Ｒ5が、水素またはアルキルであり；
Ｒ6が、イソプロピルＳＯ2、イソブチルＳＯ2、シクロプロピルＳＯ2、またはＭｅ2ＮＳＯ2；
Ｒ7が水素であり；
Ｒ8が、水素、メチル、エチル、または（シクロプロピル）メチルであり；
Ｒ12が、イソプロピルまたはメトキシエチルであり；
Ｒ13が、ジフルオロアゼチジニル、ジフルオロピペリジニル、メチルピペラジニル、シクロペンチルピペラジニル、トリメチルピペラジニル、モルホリニル、ジメチルモルホリニル、（メトキシメチル）モルホリニル、Ｎ−メチルホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであり；あるいは
Ｒ13が、
【化８】
2011520810.tif 000223
であり；あるいは
Ｒ13が、
【化９】
2011520810.tif 000224
であり；あるいは
Ｒ13が、
【化１０】
2011520810.tif 000225
であり；並びに
Ｘが結合である、請求項２の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ1が、ＣＯ2Ｒ5またはＣＯＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ2が、フラニル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルであり；並びにＲ2が、シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、０〜１個のアルキル置換基で置換されたピペリジニル、および０〜１個のアルキル置換基で置換されたピリジニルから選択される１つの置換基で置換されており；並びにＲ2が、ＣＯ2Ｒ5、ＣＯＮ（Ｒ12）2、およびＣＯＲ13から選択される１つの置換基で置換されており；並びにＲ2が、オキソ、アミノ、アルキル、およびハロアルキルから選択される０〜１個の置換基で置換されており；
Ｒ3が、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり；
Ｒ4がシクロアルキルであり；
Ｒ5が、水素またはアルキルであり；
Ｒ6が、水素、アルキル、アルキルＳＯ2、シクロアルキルＳＯ2、ハロアルキルＳＯ2、（Ｒ9）（Ｒ10）ＮＳＯ2、または（Ｒ11）ＳＯ2であり；
Ｒ7が、水素またはアルキルであり；
Ｒ8が、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルＳＯ2、シクロアルキルＳＯ2、ハロアルキルＳＯ2、アミノカルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（ジアルキルアミノ）カルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり；
Ｒ9が、水素またはアルキルであり；
Ｒ10が、水素またはアルキルであり；
Ｒ11が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであり、かつ０〜１個のアルキル置換基で置換されており；
Ｒ12が、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、または（Ｒ11）アルキルであり；
Ｒ13が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであり、かつアルキル、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｒ11、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（Ｒ11）アルキル、またはＣＯ2Ｒ5から選択される０〜３個の置換基で置換されており；あるいは
Ｒ13が、
【化１１】
2011520810.tif 000226
であり；あるいは
Ｒ13が、
【化１２】
2011520810.tif 000227
であり；あるいは
Ｒ13が、１つの窒素を通してカルボニルに結合した［４.３.０］または［３.３.０］二環式ジアミンであり、かつ０〜２個のＲ8置換基で置換されており；あるいは
Ｒ13が、
【化１３】
2011520810.tif 000228
であり；
Ｒ14が、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、またはベンジルであり；
Ｒ15が、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、またはベンジルであり；あるいは一緒になって
ＮＲ14Ｒ15が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−（アルキル）ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルであり；
Ｒ16が、水素またはアルキルであり；
Ｒ17が、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり；並びに
Ｘが、メチレン、結合、または不存在である、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ1がＣＯＮＲ6Ｒ7であり；Ｒ6が、アルキルＳＯ2、シクロアルキルＳＯ2、ハロアルキルＳＯ2、（Ｒ9）2ＮＳＯ2、または（Ｒ10）ＳＯ2であり；並びにＲ7が水素である、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、
シクロプロピル、シクロブチル、Ｎ−アルキルピペリジン−４−イル、３−アルキルピリジン−４−イル、およびテトラヒドロピラン−４−イルから選択される１つの置換基；
ＣＯＮ（Ｒ12）2およびＣＯＲ13から選択される１つの置換基；並びに
０〜１個のアルキル置換基；
で置換されたピラゾリルである、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ3が水素である、請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ3がメトキシである、請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｒ4がシクロヘキシルである、請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｘが結合である、請求項１の化合物。
【請求項１１】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド，６−［１−シクロブチル−４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド，６−［１−シクロブチル−４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド，６−［１−シクロブチル−４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド，６−［１−シクロブチル−４−［［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド，６−［１−シクロブチル−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド，６−［１−シクロブチル−４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド，６−［１−シクロブチル−４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド，６−［１−シクロブチル−３−メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド，１３−シクロヘキシル−６−［１−シクロプロピル−３−（１−メチルエチル）−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド，６−［１−シクロブチル−４−［［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド，６−［１−シクロブチル−４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド，６−［１−シクロブチル−４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル］カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド，６−［１−シクロブチル−４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル］カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド，６−［１−シクロブチル−４−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクト−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド，６−［１−シクロブチル−３−メチル−４−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクト−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド，６−［１−シクロブチル−３−メチル−４−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクト−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；および
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド，６−［１−シクロブチル−３−メチル−４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
からなる群から選択される、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩、並びに医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１３】
ＨＣＶに治療効果を有する少なくとも１つの別の化合物をさらに含み、その中で、該化合物は、インターフェロン、サイクロスポリン、インターロイキン、ＨＣＶメタロプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶセリンプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質阻害剤、ＨＣＶエントリー阻害剤、ＨＣＶアセンブリー阻害剤、ＨＣＶイグレス阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質阻害剤、およびＨＣＶレプリコン阻害剤からなる群から選択される、請求項１２の組成物。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１の化合物を患者に投与することを特徴とする、Ｃ型肝炎感染症の治療方法。
【請求項１５】
ＨＣＶに治療効果を有する少なくとも１つの別の化合物を投与することをさらに特徴とし、その中で、該化合物は、インターフェロン、サイクロスポリン、インターロイキン、ＨＣＶメタロプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶセリンプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質阻害剤、ＨＣＶエントリー阻害剤、ＨＣＶアセンブリー阻害剤、ＨＣＶイグレス阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質阻害剤、およびＨＣＶレプリコン阻害剤からなる群から選択される、請求項１４の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００８年５月６日に出願された米国仮特許出願第６１／０５０，７４３号の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
本開示は、一般に、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対して活性を有しており、かつＨＣＶに感染したものを治療するのに有用である、式Ｉの新規化合物（その塩を含む）に関する。本開示はまた、これらの化合物を用いた組成物および方法にも関する。
【０００３】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は重大なヒトでの病原体であり、全世界で推定１７０，０００，０００人が感染しており、ヒト免疫不全ウイルス１型の感染者数のおおよそ５倍である。これらのＨＣＶ感染者の相当な割合は、重篤な進行性肝疾患、例えば肝硬変および肝細胞癌へと進行する（Lauer, G.M. et al., N. Engl. J. Med., 345:41-52 (2001)）。
【０００４】
ＨＣＶはプラス鎖ＲＮＡウイルスである。推定されるアミノ酸配列の比較および５'−非翻訳領域における広範囲な類似性に基づき、ＨＣＶはフラビウイルス科ファミリーにおける分離した属として分類されている。フラビウイルス科ファミリーのすべてのメンバーは、単一の中断されていない翻訳領域の翻訳を介してすべて公知のウイルス特異的タンパク質をコードするプラス鎖ＲＮＡゲノムを含むビリオンを包んでいる。
【０００５】
ＨＣＶゲノムのいたるところで、ヌクレオチドおよびコードされたアミノ酸配列中にかなりの不均一性が見つかっている。少なくとも６つの主要な遺伝子型が特徴付けられており、５０以上のサブタイプが記述されている。ＨＣＶの主要な遺伝子型は国際分類において異なり、ＨＣＶの遺伝子の不均一性の臨床上の意義は、病原における遺伝子型の可能な効果および治療の非常に多くの研究にもかかわらず、わかりにくいままである。
【０００６】
一本鎖のＨＣＶ ＲＮＡゲノムは、長さが約９５００ヌクレオチドであり、約３０００アミノ酸の単一の長鎖ポリタンパク質をコードする単一の読み取り枠（ＯＲＦ）を有する。感染細胞において、このポリタンパク質は、細胞のおよびウイルスのプロテアーゼによって、多様な部位で開裂し、構造的なおよび非構造的な（ＮＳ）タンパク質を産生する。ＨＣＶの場合、成熟した非構造的なタンパク質（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、およびＮＳ５Ｂ）の生成は、２つのウイルスのプロテアーゼによってもたらされる。第１のプロテアーゼはメタロプロテアーゼであると信じられており、ＮＳ２−ＮＳ３接合部で開裂し；第２のプロテアーゼはＮＳ３のＮ末端領域（ＮＳ３プロテアーゼとして本明細書ではまた言及される）内に含まれるセリンプロテアーゼであり、すべての後に続くＮＳ３の下流の開裂を、シス（ＮＳ３−ＮＳ４Ａ開裂部位）、およびトランス（残るＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ部位）の両方において媒介する。ＮＳ４Ａタンパク質は、多様な機能を供給するために現れ、ＮＳ３プロテアーゼの補因子として作用し、ＮＳ３および他のウイルスのレプリカーゼ構成成分の膜局在化に可能な補助を行う。ＮＳ４ＡとのＮＳ３タンパク質の複合体の形成は、プロセシングイベントに必要と思われ、すべての部位においてタンパク質分解の効率を高める。ＮＳ３タンパク質はまた、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびＲＮＡヘリカーゼ活性を示す。ＮＳ５Ｂ（ＨＣＶ ポリメラーゼとして本明細書ではまた言及される）は、ＨＣＶの複製に含まれるＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼである。ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質は、「Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides」(Bressanelli, S. et al., J. Virology, 3482-3492 (2002); および Defrancesco et al., Clinics in Liver Disease, 7:211-242 (2003)）に記載されている。
【０００７】
現在、最も効果的なＨＣＶ療法はα型インターフェロンとリバビリンとの併用が用いられ、４０％の患者で持続性の効力がもたらされている（Poynard, T. et al., Lancet, 352:1426-1432 (1998)）。最近の臨床結果では、ペグ化α型インターフェロンが 、単剤療法としての未修飾のα型インターフェロンよりも優れることを示している（Zeuzem, S. et al., N. Engl. J. Med., 343:1666-1672 (2000)）。しかしながら、ペグ化α型インターフェロンとリバビリンの併用を含む実験的な治療投与計画をもってでさえ、患者の実質的な分画はウイルスの負荷における持続的な減少を有さない。このように、ＨＣＶ感染の治療のための効果的な治療剤を開発するのに、明確かつ重要な必要性がある。
【０００８】
本発明は、技術的な利点を与え、例えば、該化合物は新規であり、かつＣ型肝炎に対して有効である。また、該化合物は、医薬用途、例えば、その作用機序、結合、阻害効果、標的選択性、溶解度、安全性プロフィール、またはバイオアベイラビリティの一つ以上について、利点を与える。
【０００９】
（発明の説明）
本発明には、式Ｉの化合物（医薬的に許容される塩を含む）、並びにこれらの化合物を用いた組成物および治療方法が含まれる。
【００１０】
本発明の一つの態様は、式Ｉ：
【化１】
2011520810.tif 000003
Ｉ
［式中、
Ｒ1は、ＣＯ2Ｒ5またはＣＯＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ2は、フラニル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルであり；並びにＲ2は、シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジノニル、ベンゾイミダゾリル、０〜１個のアルキル置換基で置換されたピペリジニル、および０〜１個のアルキル置換基で置換されたピリジニルからなる群から選択される１つの置換基で置換されており；並びにＲ2は、ＣＯ2Ｒ5、ＣＯＮ（Ｒ12）2、およびＣＯＲ13から選択される１つの置換基で置換されており；並びにＲ2は、オキソ、アミノ、アルキル、およびハロアルキルから選択される０〜１個の置換基で置換されており；
Ｒ3は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり；
Ｒ4はシクロアルキルであり；
Ｒ5は、水素またはアルキルであり；
Ｒ6は、水素、アルキル、アルキルＳＯ2、シクロアルキルＳＯ2、ハロアルキルＳＯ2、（Ｒ9）（Ｒ10）ＮＳＯ2、または（Ｒ11）ＳＯ2であり；
Ｒ7は、水素またはアルキルであり；
Ｒ8は、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルＳＯ2、シクロアルキルＳＯ2、ハロアルキルＳＯ2、アミノカルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（ジアルキルアミノ）カルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり；
Ｒ9は、水素またはアルキルであり；
Ｒ10は、水素またはアルキルであり；
Ｒ11は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであり、かつ０〜１個のアルキル置換基で置換されており；
Ｒ12は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、または（Ｒ11）アルキルであり；
Ｒ13は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであり、かつハロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｒ11、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（Ｒ11）アルキル、またはＣＯ2Ｒ5から選択される０〜３個の置換基で置換されており；あるいは
Ｒ13は、
【化２】
2011520810.tif 000004
であり；あるいは
Ｒ13は、
【化３−１】
2011520810.tif 000005
【化３−２】
2011520810.tif 000006
であり；あるいは
Ｒ13は、１つの窒素を通してカルボニルに結合した［４.３.０］または［３.３.０］二環式ジアミンであり、かつ０〜２個のＲ8置換基で置換されており；あるいは
Ｒ13は、
【化４】
2011520810.tif 000007
であり；
Ｒ14は、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、またはベンジルであり；
Ｒ15は、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、またはベンジルであり；あるいは一緒になって、
ＮＲ14Ｒ15は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−（アルキル）ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルであり；
Ｒ16は、水素またはアルキルであり；
Ｒ17は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり；並びに
Ｘは、メチレン、結合、または不存在である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００１１】
本発明の別の態様は、
Ｒ1が、ＣＯ2Ｒ5またはＣＯＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ2が、ピラゾリル、イソオキサゾリル、またはイミダゾリルであり、かつシクロアルキル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジノニル、ベンゾイミダゾリル、１つのアルキル置換基で置換されたピペリジニル、および０〜１個のアルキル置換基で置換されたピリジニルからなる群から選択される１つの置換基で置換されており；並びにＲ2が、ＣＯ2Ｒ5、ＣＯＮ（Ｒ12）2、およびＣＯＲ13から選択される１つの置換基で置換されており；並びにＲ2が、０〜１個のアルキル置換基で置換されており；
Ｒ3がアルコキシであり；
Ｒ4がシクロアルキルであり；
Ｒ5が、水素またはアルキルであり；
Ｒ6が、アルキルＳＯ2、シクロアルキルＳＯ2、または（Ｒ9）（Ｒ10）ＮＳＯ2であり；
Ｒ7が水素であり；
Ｒ8が、水素、アルキル、または（シクロアルキル）アルキルであり；
Ｒ12が、アルキルまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒ13が、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであり、かつハロ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシアルキルから選択される０〜３個の置換基で置換されており；あるいは
Ｒ13が、
【化５】
2011520810.tif 000008
であり；あるいは
Ｒ13が、
【化６−１】
2011520810.tif 000009
【化６−２】
2011520810.tif 000010
であり；あるいは
Ｒ13が、
【化７】
2011520810.tif 000011
であり；
Ｒ16が水素であり；
Ｒ17がアルキルであり；並びに
Ｘが結合である、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００１２】
本発明の別の態様は、
Ｒ1が、ＣＯ2Ｒ5またはＣＯＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ2が、ピラゾリル、イソオキサゾリル、またはイミダゾリルであり、かつシクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジノニル、ベンゾイミダゾリル、Ｎ−メチルピペリジニル、ピリジニルまたはメチルピリジニルから選択される１つの置換基で置換されており；並びにＲ2が、ＣＯ2Ｒ5、ＣＯＮ（Ｒ12）2、およびＣＯＲ13から選択される１つの置換基で置換されており；並びにＲ2が、０〜１個のメチル置換基で置換されており；
Ｒ3がメトキシであり；
Ｒ4がシクロヘキシルであり；
Ｒ5が、水素またはアルキルであり；
Ｒ6が、イソプロピルＳＯ2、イソブチルＳＯ2、シクロプロピルＳＯ2、またはＭｅ2ＮＳＯ2；
Ｒ7が水素であり；
Ｒ8が、水素、メチル、エチル、または（シクロプロピル）メチルであり；
Ｒ12が、イソプロピルまたはメトキシエチルであり；
Ｒ13が、ジフルオロアゼチジニル、ジフルオロピペリジニル、メチルピペラジニル、シクロペンチルピペラジニル、トリメチルピペラジニル、モルホリニル、ジメチルモルホリニル、（メトキシメチル）モルホリニル、Ｎ−メチルホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであり；あるいは
Ｒ13が、
【化８−１】
2011520810.tif 000012
【化８−２】
2011520810.tif 000013
であり；あるいは
Ｒ13が、
【化９】
2011520810.tif 000014
であり；あるいは
Ｒ13が、
【化１０】
2011520810.tif 000015
であり；並びに
Ｘが結合である、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００１３】
本発明の別の態様は、
Ｒ1が、ＣＯ2Ｒ5またはＣＯＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ2が、フラニル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルであり；並びにＲ2が、シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、０〜１個のアルキル置換基で置換されたピペリジニル、および０〜１個のアルキル置換基で置換されたピリジニルから選択される１つの置換基で置換されており；並びにＲ2が、ＣＯ2Ｒ5、ＣＯＮ（Ｒ12）2、およびＣＯＲ13から選択される１つの置換基で置換されており；並びにＲ2が、オキソ、アミノ、アルキル、およびハロアルキルから選択される０〜１個の置換基で置換されており；
Ｒ3が、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり；
Ｒ4がシクロアルキルであり；
Ｒ5が、水素またはアルキルであり；
Ｒ6が、水素、アルキル、アルキルＳＯ2、シクロアルキルＳＯ2、ハロアルキルＳＯ2、（Ｒ9）（Ｒ10）ＮＳＯ2、または（Ｒ11）ＳＯ2であり；
Ｒ7が、水素またはアルキルであり；
Ｒ8が、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルＳＯ2、シクロアルキルＳＯ2、ハロアルキルＳＯ2、アミノカルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（ジアルキルアミノ）カルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり；
Ｒ9が、水素またはアルキルであり；
Ｒ10が、水素またはアルキルであり；
Ｒ11が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであり、かつ０〜１個のアルキル置換基で置換されており；
Ｒ12が、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、または（Ｒ11）アルキルであり；
Ｒ13が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであり、かつアルキル、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｒ11、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（Ｒ11）アルキル、またはＣＯ2Ｒ5から選択される０〜３個の置換基で置換されており；あるいは
Ｒ13が、
【化１１−１】
2011520810.tif 000016
【化１１−２】
2011520810.tif 000017
であり；あるいは
Ｒ13が、
【化１２】
2011520810.tif 000018
であり；あるいは
Ｒ13が、１つの窒素を通してカルボニルに結合した［４.３.０］または［３.３.０］二環式ジアミンであり、かつ０〜２個のＲ8置換基で置換されており；あるいは
Ｒ13が、
【化１３】
2011520810.tif 000019
であり；
Ｒ14が、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、またはベンジルであり；
Ｒ15が、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、またはベンジルであり；あるいは一緒になって
ＮＲ14Ｒ15が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−（アルキル）ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルであり；
Ｒ16が、水素またはアルキルであり；
Ｒ17が、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり；並びに
Ｘが、メチレン、結合、または不存在である、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００１４】
本発明の別の態様は、Ｒ1がＣＯＮＲ6Ｒ7であり；Ｒ6が、アルキルＳＯ2、シクロアルキルＳＯ2、ハロアルキルＳＯ2、（Ｒ9）2ＮＳＯ2、または（Ｒ10）ＳＯ2であり；並びにＲ7が水素である、式Ｉの化合物である。
【００１５】
本発明の別の態様は、Ｒ2が、
シクロプロピル、シクロブチル、Ｎ−アルキルピペリジン−４−イル、３−アルキルピリジン−４−イル、およびテトラヒドロピラン−４−イルから選択される１つの置換基；
ＣＯＮ（Ｒ12）2およびＣＯＲ13から選択される１つの置換基；並びに
０〜１個のアルキル置換基；
で置換されたピラゾリルである、式Ｉの化合物である。
【００１６】
本発明の別の態様は、Ｒ3が水素である、式Ｉの化合物である。
【００１７】
本発明の別の態様は、Ｒ3がメトキシである、式Ｉの化合物である。
【００１８】
本発明の別の態様は、Ｒ4がシクロヘキシルである、式Ｉの化合物である。
【００１９】
本発明の別の態様は、Ｒ6が、（Ｒ9）（Ｒ10）ＮＳＯ2または（Ｒ11）ＳＯ2である、式Ｉの化合物である。
【００２０】
本発明の別の態様は、Ｘがメチレンである、式Ｉの化合物である。
【化１４】
2011520810.tif 000020
【００２１】
本発明の別の態様は、Ｘが結合である、式Ｉの化合物である。
【化１５】
2011520810.tif 000021
【００２２】
本発明の別の態様は、Ｘが不存在である、式Ｉの化合物である。
【化１６】
2011520810.tif 000022
【００２３】
本発明の別の態様は、以下の立体化学に従う式Ｉの化合物である。
【化１７】
2011520810.tif 000023
【００２４】
本発明の別の態様は、以下の立体化学に従う式Ｉの化合物である。
【化１８】
2011520810.tif 000024
【００２５】
本発明の別の態様は、以下の立体化学に従う式Ｉの化合物である。
【化１９】
2011520810.tif 000025
【００２６】
本発明の別の態様は、以下の立体化学に従う式Ｉの化合物である。
【化２０】
2011520810.tif 000026
【００２７】
式Ｉの化合物について、いずれの例の可変性置換基、例えば、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、およびＸの範囲は、いずれの他の例の可変性置換基の範囲と独立して用いられうる。本発明には、それ自体、異なる態様の組合せが含まれる。
【００２８】
特に断りがなければ、これらの用語は以下の意味を有する。「アルキル」とは、１〜６個の炭素で構成される直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。「アルケニル」とは、少なくとも一つの二重結合を有しており、２〜６個の炭素で構成される直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を有しており、２〜６個の炭素で構成される直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。「シクロアルキル」とは、３〜７個の炭素で構成される単環式環化合物を意味する。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」には、モノハロからペルハロまでのすべてのハロゲン化異性体が含まれる。炭化水素基（例えば、アルコキシ）を用いた用語には、炭化水素部分についての直鎖および分枝鎖の異性体が含まれる。括弧でくくられた用語(Parenthetic term)、および複数の括弧でくくられた用語(multiparenthetic term)は、当業者に対して結合関係を明確化するように意図されている。例えば、（（Ｒ）アルキル）のような用語は、置換基Ｒでさらに置換されたアルキル置換基を意味する。
【００２９】
本発明は、該化合物の全ての医薬的に許容し得る塩形態を含む。医薬的に許容し得る塩とは、対イオンが該化合物の生理学的な活性または毒性に有意に寄与せず、例えば薬理学的な等価物として機能する塩である。これらの塩は、商業的に入手可能な試薬を使用する通常の有機学的な技術に従って製造することができる。アニオン性塩形態は、酢酸塩、アシストラート(acistrate)、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩(glucouronate)、臭化水素塩、塩酸塩、ヨウ化水素塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシレート、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、およびキシノフォエート(xinofoate)を含む。カチオン性塩形態は、アンモニウム、アルミニウム、ベンザチン、ビスマス、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン(tromethamine)および亜鉛の塩を含む。
【００３０】
本発明の化合物のいくつかは、不斉炭素原子（例えば、以下の化合物を参照）を有する。本発明には、エナンチオマーおよびジアステレオマー、並びにラセミ体のような立体異性体の混合物を含むすべての立体異性体が含まれる。いくつかの立体異性体は、当該技術分野で公知の方法を用いて製造され得る。化合物および関連中間体の立体異性体の混合物は、当該技術分野で一般に知られている方法に従って個々の異性体に分離され得る。
【化２１】
2011520810.tif 000027
【００３１】
合成方法
該化合物は、当該技術分野で公知の方法、例えば下記のもの、例えば当該技術の範囲内の変形によって製造されうる。いくつかの試薬および中間体は、当該技術分野で公知である。他の試薬および中間体は、容易に入手可能な物質を用いて、当該技術分野で公知の方法によって製造されうる。該化合物の合成を記載するために用いられる変数（記号）（例えば、番号付けされた「Ｒ」置換基）は、該化合物の製造方法を説明するためにのみ意図され、特許請求の範囲において、または明細書の他の節において用いられる記号（変数）と混同すべきでない。以下の方法は説明のためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００３２】
反応式で用いられる略語は、一般に当該技術分野で用いられる慣例に従う。本明細書および実施例に用いられる化学的な略語は、以下のように規定される：
「ＮａＨＭＤＳ」：ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；
「ＤＭＦ」：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
「ＭｅＯＨ」：メタノール；
「ＮＢＳ」：Ｎ−ブロモコハク酸イミド；
「Ａｒ」：アリール；
「ＴＦＡ」：トリフルオロ酢酸；
「ＬＡＨ」：水素化アルミニウムリチウム；
「ＢＯＣ」，
「ＤＭＳＯ」：ジメチルスルホキシド；
「ｈ」：時間；
「ｒｔ」：室温または保持時間（文脈によって決まる）；
「ｍｉｎ」：分；
「ＥｔＯＡｃ」：酢酸エチル；
「ＴＨＦ」： テトラヒドロフラン；
「ＥＤＴＡ」：エチレンジアミン四酢酸；
「Ｅｔ2Ｏ」：ジエチルエーテル；
「ＤＭＡＰ」：４−ジメチルアミノピリジン；
「ＤＣＥ」：１，２−ジクロロエタン；
「ＡＣＮ」：アセトニトリル；
「ＤＭＥ」：１，２−ジメトキシエタン；
「ＨＯＢｔ」：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；
「ＤＩＥＡ」：ジイソプロピルエチルアミン，
「Ｎｆ」：ＣＦ3（ＣＦ2）3ＳＯ2−；および
「ＴＭＯＦ」：オルトギ酸トリメチル。
【００３３】
反応式で用いられる略語は、以下のように規定される：
「１×」：１回、
「２×」：２回、
「３×」：３回、
「℃」：摂氏度、
「ｅｑ」：当量、
「ｇ」：グラム、
「ｍｇ」：ミリグラム、
「Ｌ」：リットル、
「ｍＬ」：ミリリットル、
「μＬ」：マイクロリットル、
「Ｎ」：規定、
「Ｍ」：モーラー、
「ｍｍｏｌ」：ミリモル、
「ｍｉｎ」：分、
「ｈ」：時間、
「ｒｔ」：室温、
「ＲＴ」：保持時間、
「ａｔｍ」：気圧、
「ｐｓｉ」：ポンド毎平方インチ、
「ｃｏｎｃ．」：濃、
「ｓａｔ」または「ｓａｔ'ｄ」：飽和、
「ＭＷ」：分子量、
「ｍｐ」：融点、
「ｅｅ」：鏡像体過剰率、
「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」：質量分析、
「ＥＳＩ」：エレクトロスプレーイオン化質量分析、
「ＨＲ」：高分解能、
「ＨＲＭＳ」：高分解能質量分析、
「ＬＣＭＳ」：液体クロマトグラフィ質量分析、
「ＨＰＬＣ」：高圧液体クロマトグラフィ、
「ＲＰ ＨＰＬＣ」：逆相ＨＰＬＣ、
「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」：薄層クロマトグラフィ、
「ＮＭＲ」：核磁気共鳴分光法、
「1Ｈ」：プロトン、
「δ」：デルタ、
「ｓ」：一重線、
「ｄ」：二重線、
「ｔ」：三重線、
「ｑ」：四重線、
「ｍ」：多重線、
「ｂｒ」：幅広、
「Ｈｚ」：ヘルツ、並びに
「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は、当業者によく知られている立体化学記号表示である。
【化２２】
2011520810.tif 000028
【００３４】
１３−シクロヘキシル−６−（（２Ｅ，Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（エトキシカルボニル）−２−プロペノイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２３】
2011520810.tif 000029
１３−シクロヘキシル−６−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.６３ｇ、２.９２ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌ 丸底フラスコ中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（７.０ｍＬ、５２.７ｍｍｏｌ）に溶解した。反応液を窒素雰囲気下に置き、還流するまで２.７５時間油浴中で加熱した（１１０℃）。反応液を窒素雰囲気下で冷却し、次いでロータリーエバポレーターを用いて揮発物を減圧留去して、橙色泡を得た。ＴＬＣ分析（ＳｉＯ2プレート、溶離−５０％ ジエチルエーテルのヘキサン溶液）によって、反応が完了したことが確認された。サンプルを室温で終夜減圧乾燥して、橙琥珀色泡のエナミン中間体（１.８７ｇ）を得て、それをさらに精製することなく次の段階に用いた。
【００３５】
中間体エナミンのＬＣ−ＭＳ：
LC-MS 保持時間 2.81 分; 613 m/z  (MH+).
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２分、保持時間１分、および分析時間３分を用い、ここで、溶媒Ａは１０％ ＭｅＯＨ／９０％ Ｈ2Ｏ／０.１％ トリフルオロ酢酸であり、溶媒Ｂは１０％ Ｈ2Ｏ／９０％ ＭｅＯＨ／０.１％ トリフルオロ酢酸であった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【００３６】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸， １３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−， １，１−ジメチルエチルエステル
【化２４】
2011520810.tif 000030
５ｍｌ マイクロ波容器中、１３−シクロヘキシル−６−（（２Ｅ，Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（エトキシカルボニル）−２−プロペノイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、０.８１６ｍｍｏｌ）のエタノール（２.５ｍｌ）および１，４−ジオキサン（０.６５ｍｌ）溶液を懸濁した。反応液に、４−ヒドラジニル−１−メチルピペリジン二塩酸塩（１７３.６ｍｇ、０.８５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.３４１ｍＬ、２.４４８ｍｍｏｌ）を加えた。窒素の不活性雰囲気下でマイクロ波容器をキャップし、反応液を４０分間１６０℃で加熱した。該反応液を、同一の実験条件下で実行した先の実験と混合した。混合液を酢酸エチルで希釈し、塩酸水（１.０Ｎ）で洗浄した。酸性水相を合わせて、酢酸エチルを用いて１回逆抽出した。酢酸エチル画分を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水および食塩水で連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去して、橙琥珀色泡を得た。ジクロロメタンを用いて粗生成物をシリカゲル（３.１ｇ）上に吸着させ、次いで２％メタノールのジクロロメタン溶液の溶媒混合物に充填したシリカゲルスラリー（３４.７ｇ）においてクロマトグラフィーに供した。２％ メタノールのジクロロメタン溶液〜５％ メタノールのジクロロメタン溶液のグラジエントを用いて、生成物を溶離した。
【００３７】
純粋な生成物画分を合わせて、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を減圧留去した。生成物を次いで室温で減圧乾燥して、黄色非晶質固形物として、標題の化合物（７５３ｍｇ、６２％）を得た。
【００３８】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.23 - 1.30 (m, 1 H) 1.31 - 1.36 (m, 3 H) 1.36 - 1.53 (m, 5 H) 1.56 (s, 9 H) 1.58 - 1.74 (m, 4 H) 1.78 (d, J=10.99 Hz, 2 H) 1.91 - 2.00 (m, 5 H) 2.00 - 2.14 (m, 4 H) 2.18 (d, J=10.99 Hz, 1 H) 2.61 (d, J=10.68 Hz, 1 H) 2.83 - 2.92 (m, 1 H) 2.97 (t, J=11.60 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.30 (d, J=5.80 Hz, 2 H) 4.68 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 4.92 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 6.93 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=8.55, 1.22 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.82 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H).
【００３９】
LC-MS 保持時間 2.77 分; 679m/z  (MH+).
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、保持時間１分、および分析時間４分を用い、ここで、溶媒Ａは５％ アセトニトリル／９５％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであり、溶媒Ｂは５％ Ｈ2Ｏ／９５％ アセトニトリル／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【００４０】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸， １３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−
【化２５】
2011520810.tif 000031
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸， １３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−， １，１−ジメチルエチルエステル（７４４ｍｇ、１.０９６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液（５.５ｍｌ）に、次いでＴＦＡ（５.５０ｍｌ）を反応液に加える。反応液を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。ロータリーエバポレーターを用いて、反応液から揮発物を減圧留去した。琥珀色泡として生じた生成物をジクロロメタンに溶解し、ベンゼンを加えた。ロータリーエバポレーターを用いて揮発物を減圧留去した。ジクロロメタン／ベンゼン中の溶解および除去の工程を繰り返して、反応液中の遊離のＴＦＡの除去を促進した。琥珀色泡としての生成物を室温で終夜減圧乾燥して、非晶質黄色固形物として、標題の化合物（９２０ｍｇ）を得た。
【００４１】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.58 - 0.68 (m, 0.4 H) 0.75 (d, J=14.04 Hz, 0.6 H) 1.03 - 1.14 (m, 1.0 H) 1.16 - 1.27 (m, 0.8 H) 1.28 - 1.41 (m, 4.6 H) 1.42 - 1.54 (m, 2.4 H) 1.64 (d, J=14.04 Hz, 0.6 H) 1.73 - 1.87 (m, 2.2 H) 1.88 - 2.25 (m, 6.5 H) 2.26 - 2.39 (m, 0.6 H) 2.43 - 2.56 (m, 2.1 H) 2.69 (s, 1.2 H) 2.82 (t, J=12.36 Hz, 0.5 H) 2.94 (q, J=11.90 Hz, 1.6 H) 3.06 (d, J=10.07 Hz, 0.6 H) 3.26 (d, J=9.77 Hz, 0.4 H) 3.51 (d, J=10.99 Hz, 1.1 H) 3.64 (s, 0.4 H) 3.85 - 3.98 (m, 3.2 H) 4.25 - 4.40 (m, 2.0 H) 4.73 (d, J=14.95 Hz, 0.9 H) 4.95 (d, J=15.26 Hz, 0.9 H) 5.98 TFA/Ｈ2Ｏ(s, 4.3 H) 6.67 - 6.76 (m, 1.0 H) 6.94 (d, J=2.14 Hz, 0.4 H) 6.97 (d, J=2.44 Hz, 0.6 H) 7.06 - 7.13 (m, 1.0 H) 7.52 (dd, J=8.70, 3.20 Hz, 1.0 H) 7.75 (d, J=8.85 Hz, 0.5 H) 7.81 (d, J=8.55 Hz, 0.6 H) 7.85 (s, 0.5 H) 7.88 - 7.94 (m, 1.4 H) 7.96 (d, J=6.41 Hz, 1.2 H) 11.20 (s, 0.4 H) 11.60 (s, 0.5 H).
【００４２】
LC-MS 保持時間 1.57分; 621m/z  (MH-).
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、Ｗａｔｅｒｓ ＸＴＥＲＲＡ（登録商標） ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、保持時間１分、および分析時間４分を用い、ここで、溶媒Ａは５％ アセトニトリル／９５％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであり、溶媒Ｂは５％ Ｈ2Ｏ／９５％ アセトニトリル／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【００４３】
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， ５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−， エチルエステル
【化２６】
2011520810.tif 000032
５０ｍｌ 丸底フラスコ中、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸， １３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−*ＴＦＡ（７３０ｍｇ、０.９９１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。反応液に、ＣＤＩ（４０６ｍｇ、２.５０７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素雰囲気下室温で１時間撹拌した。反応液を窒素雰囲気下で１時間還流するまで加熱し、冷却し、プロパン−２−スルホンアミド（６４８ｍｇ、５.２６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＢＵ（４５０μＬ、２.９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を再び窒素雰囲気下に置き、終夜７０℃で加熱した。
【００４４】
反応液を酢酸エチル（約１５０ｍｌ）で希釈し、塩酸水（１.０Ｎ、２×５０ｍｌ）および食塩水で連続して洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過した。十分な塩酸塩の形成を確実にするため、２.０Ｎ 塩化水素のジエチルエーテル溶液（約１０ｍｌ）を濾液に加え、次いでロータリーエバポレーターを用いて揮発物を減圧留去した。残渣をベンゼンに溶解し、揮発物を減圧留去した。粗生成物を減圧乾燥して、黄色泡／非晶質膜として、生成物（１.０７ｇ）を得た。粗生成物をさらなる合成にそのまま用いた。
【００４５】
LC-MS 保持時間 1.68 分;726 m/z  (MH-).
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、保持時間１分、および分析時間４分を用い、ここで、溶媒Ａは５％ アセトニトリル／９５％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであり、溶媒Ｂは５％ Ｈ2Ｏ／９５％ アセトニトリル／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。サンプルは２２０ｎｍでｍ／ｅ＝７４４（ＭＨ＋）を有する小さなピーク（〜６％）を示し、これは酸化不純物（親 ＭＷ＋１６質量単位）であるかもしれない（保持時間＝１.５０分）。
【００４６】
上記に類似する条件下で実行した小規模反応から単離した標題の化合物の評価：
逆相ＨＰＬＣによる単離：ＳＣＬ−１０Ａ コントローラ、ＳＩＬ−１０Ａ オートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａ フラクションコレクターとインターフェイスで接続したＤＩＳＣＯＶＥＲＹ ＶＰ（登録商標）ソフトウェアを用いた島津 高圧液体クロマトグラフィシステムで精製した。サンプルをアセトニトリル／ＤＭＦ（１：１）（４ｍｌ）に溶解し、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍ １０ｕ カラムを用いて精製し、２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした。溶離条件には、流速４０ｍＬ／分、８０％ 溶媒Ａ／２０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２０分と実行時間２０分を用い、％Ａ＝１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有する９５：５ 水／アセトニトリル溶媒系、％Ｂ＝１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有する５：９５ 水／アセトニトリル溶媒系を用いた。標題の化合物を１０.４と１１.４分の間で集めた。生成物画分を合わせて、揮発物を減圧留去した。生成物をジクロロメタン（〜１２ｍｌ）に溶解し、ワットマン オートバイアル ０.４５ｕＭ フィルターを用いて濾過し、次いでＴＦＡ（３５μＬ、０.４５４ｍｍｏｌ）を加え、次いでロータリーエバポレーターを用いて揮発物を減圧留去することによって、トリフルオロ酢酸塩が形成された。最終生成物を室温で減圧乾燥した。1Ｈ ＮＭＲは、スペクトルピークの広がりおよび分裂によって、制限された回転および／または塩形成の特徴を示した。
【００４７】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.43 - 0.65 (m, 1.4 H) 0.75 - 0.98 (m, 1.5 H) 1.02 - 1.32 (m, 6.2 H) 1.30 - 1.57 (m, 12.8 H) 1.59 - 1.87 (m, 2.7 H) 1.89 - 2.19 (m, 6.3 H) 2.34 - 2.58 (m, 2.4 H) 2.68 (s, 1.7 H) 2.74 - 3.09 (m, 2.7 H) 3.23 (d, J=8.55 Hz, 0.8 H) 3.53 (m, 1.8 H) 3.66 - 3.87 (m, 2.8 H) 3.88 - 3.93 (m, 3.8 H) 3.94 - 4.04 (m, 1.6 H) 4.22 - 4.41 (m, 2.0 H) 4.72 (d, J=14.95 Hz, 1.0 H) 4.94 (dd, J=14.65, 5.80 Hz, 1.0 H) 6.70 (d, J=7.63 Hz, 1.1 H) 6.88 - 7.01 (m, 1.1 H) 7.04 - 7.15 (m, 1.1 H) 7.37 (d, J=8.24 Hz, 0.6 H) 7.48 - 7.59 (m, 1.5 H) 7.73 (s, 0.6 H) 7.85 - 7.94 (m, 2.6 H) 8.87 (s, 0.5 H) 11.13 - 12.06 (m, 0.9 H).
【００４８】
LC-MS 保持時間 1.71分; 726m/z (MH-).
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、保持時間１分、および分析時間４分を用い、ここで、溶媒Ａは５％ アセトニトリル／９５％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであり、溶媒Ｂは５％ Ｈ2Ｏ／９５％ アセトニトリル／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【００４９】
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， ５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−
【化２７】
2011520810.tif 000033
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， ５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−， エチルエステル*塩酸塩（０.８７ｇ、１.１３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍｌ）に溶解し、メタノール（１２ｍｌ）を反応液に加え、続いて１Ｎ 水酸化ナトリウム水（１２ｍＬ、１２.００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１９時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（４００ｍｌ）で希釈し、塩酸水（１.０Ｎ、２×６０ｍｌ）で洗浄した。水層を合わせて、酢酸エチル（２×７５ｍｌ）で逆抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。黄色濾液に、２.０Ｍ 塩化水素のジエチルエーテル溶液（１０ｍｌ）を加え、次いでロータリーエバポレーターを用いて揮発物を減圧留去した。生成物をジクロロメタンおよびベンゼンに溶解し、次いで揮発物を減圧留去して、赤橙色油を得た。生成物を再びジクロロメタンに溶解し、溶媒を減圧留去して、橙色泡を得て、それを室温で減圧乾燥した後、７９９ｍｇを得た。
【００５０】
LC-MS 保持時間 1.14 分; 698m/z  (MH-).
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、［ＬＣカラム］カラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、保持時間１分、および分析時間４分を用い、ここで、溶媒Ａは５％ アセトニトリル／９５％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであり、溶媒Ｂは５％ Ｈ2Ｏ／９５％ アセトニトリル／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【００５１】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， １３−シクロヘキシル−６−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノン−９−イルカルボニル）−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化２８】
2011520810.tif 000034
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， ５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）− *ＨＣｌ塩（６４ｍｇ、０.０８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８６９μＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１１１ｍｇ、０.２９２ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１.３時間撹拌した。ＤＭＡＰ（５５.９ｍｇ、０.４５８ｍｍｏｌ）を反応液に加え、続いてアミン試薬である３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン塩酸塩（３７.５ｍｇ、０.２２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を再び窒素雰囲気下でキャップし、室温で終夜（１６時間）撹拌した。
【００５２】
ＳＣＬ−１０Ａ コントローラ、ＳＩＬ−１０Ａ オートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａ フラクションコレクターとインターフェイスで接続したＤＩＳＣＯＶＥＲＹ ＶＰ（登録商標）ソフトウェアを用いた島津 高圧液体クロマトグラフィシステムで、生成物を精製した。反応混合物をアセトニトリル／ＤＭＦ混合物（全容積＝４ｍｌ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ，５ｕＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした。溶離条件には、流速２５ｍＬ／分、８０％ 溶媒Ａ／２０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間１５分と実行時間２０分を用い、％Ａ＝１０％ アセトニトリル、９０％ 水、０.１％ ＴＦＡ溶媒系、％Ｂ＝９０％ アセトニトリル、１０％ 水、０.１％ ＴＦＡ溶媒系を用いた。生成物の保持時間＝６.５分。揮発物を生成物画分から減圧留去し、ジクロロメタンを用いてサンプルをバイアルに移し、揮発物を窒素スイープ(nitrogen sweep)下で除去した。生成物を室温で減圧乾燥して、黄色非晶質固形物を得た。予備的なＨＰＬＣ分析によって、さらなる精製が望ましいことが示された。ＳＣＬ−１０Ａ コントローラ、ＳＩＬ−１０Ａ オートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａ フラクションコレクターとインターフェイスで接続したＤＩＳＣＯＶＥＲＹ ＶＰ（登録商標）ソフトウェアを用いた島津 高圧液体クロマトグラフィシステムでサンプルをさらに精製した。サンプルをアセトニトリル／ＤＭＦ（１：１）（２ｍｌ）に溶解し、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍ １０ｕ カラムを用いて精製し、２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした。溶離条件には、流速４０ｍＬ／分、８０％ 溶媒Ａ／２０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２０分と実行時間２０分を用い、％Ａ＝１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有する９５：５ 水／アセトニトリル溶媒系、％Ｂ＝１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有する５：９５ 水／アセトニトリル溶媒系を用いた。生成物は、保持時間８.５分および８.９分でのショルダーピーク(shoulder peak)を有する回転異性体のピーク(rotomeric peak)を示した。生成物画分を合わせて、ロータリーエバポレーターを用いて揮発物を減圧留去した。オフホワイトの淡黄色生成物を真空ポンプに取り付け、約１時間減圧乾燥し、次いでジクロロメタンに溶解し、２５ｍｌ ナシフラスコに移し、ＴＦＡ（３０μＬ、０.３８９ｍｍｏｌ）を加え、次いでロータリーエバポレーターを用いて揮発物を減圧留去した。生成物をジクロロメタンを用いてＣＭＤＤバイアルに移し、次いで窒素スイープを用いて濃縮し、最終に、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒の残渣を減圧留去した。サンプルを室温で減圧乾燥して、黄色非晶質膜として、３２.４ｍｇ（４０％）を得た。
【００５３】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.13 - 1.30 (m, 1.4 H) 1.33 - 1.47 (m, 5.9 H) 1.50 (d, J=6.41 Hz, 2.7 H) 1.69 - 1.86 (m, 2.4 H) 1.89 - 2.02 (m, 2.6 H) 2.02 - 2.17 (m, 2.6 H) 2.24 - 2.77 (m, 4.5 H) 2.77 - 3.04 (m, 3.8 H) 3.09 - 3.54 (m, J=110.48 Hz, 5.5 H) 3.64 (d, J=46.08 Hz, 4.7 H) 3.93 (s, 3.0 H) 3.96 - 4.21 (m, 3.3 H) 4.43 (s, 4.7 H) 4.55 - 4.73 (m, 1.9 H) 4.75 - 4.94 (m, 1.7 H) 5.05 (s, 0.8 H) 6.81 (s, 1.0 H) 6.87 - 6.96 (m, 1.1 H) 7.09 - 7.17 (m, 1.1 H) 7.50 - 7.64 (m, 2.2 H) 7.64 - 7.78 (m, 1.6 H) 7.88 - 7.99 (m, 1.1 H) 10.20 (s, 0.8 H) 11.46 (s, 1.1 H).
【００５４】
LC-MS 保持時間 1.46 分; 809 m/z (MH-).
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、保持時間１分、および分析時間４分を用い、ここで、溶媒Ａは５％ アセトニトリル／９５％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであり、溶媒Ｂは５％ Ｈ2Ｏ／９５％ アセトニトリル／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【００５５】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化２９】
2011520810.tif 000035
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， ５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）− *ＨＣｌ塩（６８ｍｇ、０.０９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９２４μＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（７２.７ｍｇ、０.１９１ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１時間撹拌した。ＤＭＡＰ（４５.９ｍｇ、０.３７６ｍｍｏｌ）を反応液に加え、続いてアミン試薬であるモルホリン（２４.２μＬ、０.２７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を再び窒素雰囲気下でキャップし、室温で終夜（１８時間）撹拌した。ＳＣＬ−１０Ａ コントローラ、ＳＩＬ−１０Ａ オートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａ フラクションコレクターとインターフェイスで接続したＤＩＳＣＯＶＥＲＹ ＶＰ（登録商標）ソフトウェアを用いた島津 高圧液体クロマトグラフィシステムで、反応液を精製した。サンプルをアセトニトリル／ＤＭＦ（１：１）（２ｍｌ）に溶解し、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍ １０ｕ カラムを用いて精製し、２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした。溶離条件には、流速４０ｍＬ／分、８０％ 溶媒Ａ／２０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２０分と実行時間２０分を用い、％Ａ＝１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有する９５：５ 水／アセトニトリル溶媒系、％Ｂ＝１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有する５：９５ 水／アセトニトリル溶媒系を用いた。生成物の保持時間は８.８分である。生成物画分を合わせて、真空ポンプに接続したロータリーエバポレーターを用いて揮発物を減圧留去した。
【００５６】
生成物を室温で約４５分間減圧乾燥し、次いでジクロロメタンを用いて２５ｍｌ ナシフラスコに移し、ＴＦＡ（６０μＬ、０.７７９ｍｍｏｌ）を加えた。次いでロータリーエバポレーターで揮発物を減圧留去し、室温で約１時間減圧乾燥し、次いで約３ｍｌのジクロロメタン（濁った）に再溶解し、次いで０.４５ｕＭ シリンジフィルターを通して濾過し、バイアルに移した。窒素スイープを用いて溶液を濃縮し、ＴＦＡ（１５μＬ、０.１９５ｍｍｏｌ）を加え、次いでロータリーエバポレーターで揮発物を減圧留去して、橙色固形物を得て、それを室温で終夜減圧乾燥して、標題の化合物（３４.９ｍｇ、５５％）を得た。標題の化合物のプロトンＮＭＲは、ピークの広がり、並びに制限された回転／コンフォメーションの特徴を示す。
【００５７】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.11 - 1.30 (m, 2.4 H) 1.32 - 1.54 (m, 10.1 H) 1.79 (d, J=9.77 Hz, 2.4 H) 1.87 - 2.18 (m, 6.5 H) 2.78 - 2.98 (m, 5.3 H) 3.05 - 3.21 (m, 1.6 H) 3.43 (s, 2.2 H) 3.59 (s, 2.5 H) 3.90 - 3.95 (m, 4.1 H) 3.96 - 4.14 (m, 5.4 H) 4.60 (d, J=14.95 Hz, 1.0 H) 4.87 (d, J=17.09 Hz, 0.9 H) 5.02 (s, 0.2 H) 6.71 - 6.85 (m, 1.0 H) 6.90 - 6.97 (m, 1.0 H) 7.08 - 7.16 (m, 1.0 H) 7.50 - 7.63 (m, 2.2 H) 7.67 (d, J=6.10 Hz, 1.5 H) 7.94 (d, J=8.24 Hz, 0.3 H) 10.13 (s, 1 H) 11.41 (s, 0.6 H).
【００５８】
LC-MS 保持時間 1.49 分; 767m/z (MH-).
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、保持時間１分、および分析時間４分を用い、ここで、溶媒Ａは５％ アセトニトリル／９５％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであり、溶媒Ｂは５％ Ｈ2Ｏ／９５％ アセトニトリル／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【００５９】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクト−８−イル）カルボニル］−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化３０】
2011520810.tif 000036
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， ５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）− *ＨＣｌ塩（７１.２ｍｇ、０.０９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９６７μＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（８２.２ｍｇ、０.２１６ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１時間撹拌した。ＤＭＡＰ（６４.５ｍｇ、０.５２８ｍｍｏｌ）を反応液に加え、続いてアミン試薬である３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン二塩酸塩（８２.４ｍｇ、０.４１４ｍｍｏｌ）を加えた。注：過剰なアミンを反応液に加えたので、追加量のＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０.４０９ｍｍｏｌ）を加えて、該アミンの二塩酸塩を補った。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で撹拌した（１７時間）。
【００６０】
ＳＣＬ−１０Ａ コントローラ、ＳＩＬ−１０Ａ オートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａ フラクションコレクターとインターフェイスで接続したＤＩＳＣＯＶＥＲＹ ＶＰ（登録商標）ソフトウェアを用いた島津 高圧液体クロマトグラフィシステムで、反応液を精製した。サンプルをアセトニトリル／ＤＭＦ（３：１）（４ｍｌ）に溶解し、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍ １０ｕ カラムを用いて精製し、２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした。溶離条件には、流速４０ｍＬ／分、８０％ 溶媒Ａ／２０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２０分と実行時間２０分を用い、％Ａ＝１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有する９５：５ 水／アセトニトリル溶媒系、％Ｂ＝１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有する５：９５ 水／アセトニトリル溶媒系を用いた。生成物の保持時間は９.３分である。生成物画分を合わせて、真空ポンプを用いたロータリーエバポレーターを用いて、揮発物を減圧留去した。生成物を簡単に室温で減圧乾燥し、ジクロロメタン中に溶解し、ＴＦＡ（６０μＬ、０.７７９ｍｍｏｌ）を加えることによって、該ＴＦＡ塩を製造した。揮発物を減圧留去し、サンプルをジクロロメタンに再溶解し、０.４５ｕＭ シリンジフィルターを通して濾過し、溶液を濃縮した。追加量のＴＦＡ（１５.０μＬ、０.１９５ｍｍｏｌ）を生成物の溶液に加え、ロータリーエバポレーターを用いて揮発物を減圧留去して、橙色固形物を得た。標題の化合物を室温で終夜減圧乾燥して、非晶質橙色固形物として、３５.８ｍｇ（３４％）を得た。
【００６１】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.68 - 1.29 (m, 3.6 H) 1.28 - 1.53 (m, 9.3 H) 1.61 (s, 1.2 H) 1.79 (d, J=11.29 Hz, 2.2 H) 1.87 - 2.35 (m, 8.4 H) 2.38 - 2.74 (m, 4.1 H) 2.75 - 3.48 (m, 9.1 H) 3.73 (d, J=54.32 Hz, 2.6 H) 3.85 - 4.03 (m, 3.7 H) 4.46 - 4.98 (m, 3.3 H) 4.97 - 5.52 (m, 3.2 H) 6.75 (s, 0.6 H) 6.89 - 6.98 (m, 1.2 H) 7.06 - 7.16 (m, 1.0 H) 7.37 - 7.81 (m, 3.4 H) 7.94 (dd, J=25.48, 8.09 Hz, 1.0 H) 8.10 (s, 0.4 H) 10.16 (s, 0.7 H) 11.53 (s, 0.9 H) 11.73 (s, 0.9 H).
【００６２】
LC-MS 保持時間 1.59 分; 806 m/z  (MH-).
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、保持時間１分、および分析時間４分を用い、ここで、溶媒Ａは５％ アセトニトリル／９５％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであり、溶媒Ｂは５％ Ｈ2Ｏ／９５％ アセトニトリル／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【００６３】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， １３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化３１】
2011520810.tif 000037
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， ５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）− *ＨＣｌ塩（７３.６ｍｇ、０.１００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１.０００ｍｌ）に溶解し、ＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０.２２０ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１.３時間撹拌した。ＤＭＡＰ（５０.３ｍｇ、０.４１２ｍｍｏｌ）を反応液に加え、続いてアミン試薬である（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン（３７.１μＬ、０.３００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を再び窒素雰囲気下でキャップし、室温で終夜（１６時間）撹拌した。
【００６４】
ＳＣＬ−１０Ａ コントローラ、ＳＩＬ−１０Ａ オートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａ フラクションコレクターとインターフェイスで接続したＤＩＳＣＯＶＥＲＹ ＶＰ（登録商標）ソフトウェアを用いた島津 高圧液体クロマトグラフィシステムで、反応液を精製した。反応液をアセトニトリル／ＤＭＦ（１：１）（２ｍｌ）に希釈し、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍ １０ｕ カラムを用いて精製し、２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした。溶離条件には、流速４０ｍＬ／分、８０％ 溶媒Ａ／２０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２０分と実行時間２０分を用い、％Ａ＝１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有する９５：５ 水／アセトニトリル溶媒系、％Ｂ＝１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有する５：９５ 水／アセトニトリル溶媒系を用いた。生成物画分を合わせて、ロータリーエバポレーターを用いて揮発物を減圧留去した。生成物を簡単に減圧乾燥し、次いでジクロロメタンに溶解し、ＴＦＡ（３０μＬ、０.３８９ｍｍｏｌ）を加えた。ロータリーエバポレーターを用いて揮発物を減圧留去した。サンプルをジクロロメタン（約２ｍｌ）に再溶解し、０.４５ｕＭ シリンジフィルターを通してバイアル中に濾過した。生成物の溶液を窒素スイープ下で濃縮し、次いでＴＦＡ（１５μＬ、０.１９５ｍｍｏｌ）を加え、ロータリーエバポレーターを用いて揮発物を減圧留去して、橙色泡を得た。標題の化合物を室温で減圧乾燥して、橙色固形物（３３.１ｍｇ）を得た。
【００６５】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.47 - 1.01 (m, 4.5 H) 1.00 - 1.33 (m, 3.5 H) 1.33 - 1.63 (m, 8.0 H) 1.79 (d, J=10.68 Hz, 1.9 H) 1.85 - 2.19 (m, 5.5 H) 2.20 (s, 1.0 H) 2.38 (s, 1.1 H) 2.58 (s, 1.4 H) 2.69 - 3.02 (m, 4.8 H) 3.14 (s, 2.1 H) 3.52 (d, J=75.38 Hz, 3.8 H) 3.84 - 3.98 (m, 2.7 H) 3.98 - 4.15 (m, 1.7 H) 4.21 - 4.71 (m, 5.1 H) 4.72 - 5.19 (m, 2.0 H) 6.78 (s, 1.0 H) 6.85 - 6.97 (m, 0.9 H) 7.07 - 7.19 (m, 0.9 H) 7.49 - 7.75 (m, 3.2 H) 7.92 (d, J=8.24 Hz, 1.0 H) 10.40 (s, 0.8 H) 11.66 (s, 1.0 H).
【００６６】
LC-MS 保持時間 1.65 分;795 m/z  (MH-).
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、保持時間１分、および分析時間４分を用い、ここで、溶媒Ａは５％ アセトニトリル／９５％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであり、溶媒Ｂは５％ Ｈ2Ｏ／９５％ アセトニトリル／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【００６７】
１３−シクロヘキシル−６−（４−（（３−ヒドロキシ−３−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクト−８−イル）カルボニル）−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド
【化３２】
2011520810.tif 000038
【００６８】
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， ５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）− *ＨＣｌ塩（７２ｍｇ、０.０９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０.５ｍｌ）に溶解し、ＨＡＴＵ（８２ｍｇ、０.２１５ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１時間撹拌した。ＤＭＡＰ（４９.７ｍｇ、０.４０７ｍｍｏｌ）を反応液に加え、続いてＤＭＦ（０.５ｍｌ）に溶解したアミン試薬である３−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オール（３７.７ｍｇ、０.２６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を再び窒素雰囲気下でキャップし、室温で終夜撹拌した（１６時間）。ＳＣＬ−１０Ａ コントローラ、ＳＩＬ−１０Ａ オートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａ フラクションコレクターとインターフェイスで接続したＤＩＳＣＯＶＥＲＹ ＶＰ（登録商標）ソフトウェアを用いた島津 高圧液体クロマトグラフィシステムで、生成物を精製した。反応混合物をアセトニトリルおよび少量の水と希釈し、全容積２ｍｌになるまでサンプルの可溶化を行い、Ｗａｔｅｒｓ ＸＴＥＲＲＡ（登録商標） Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ、３０ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした。溶離条件には、流速４０ｍＬ／分、８０％ 溶媒Ａ／２０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２０分と実行時間２０分を用い、％Ａ＝１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有する９５：５ 水／アセトニトリル溶媒系、％Ｂ＝１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有する５：９５ 水／アセトニトリル溶媒系を用いた。生成物は、保持時間９.２および９.４分で分裂している回転異性体様のピークを示した。生成物画分を合わせて、ロータリーエバポレーターを用いて揮発物を減圧留去した。生成物を〜１時間減圧乾燥し、次いでジクロロメタン（〜３ｍｌ）に溶解し、標準ジェットシリンジを用いたＡＣＲＯＤＩＳＣ（登録商標） ０.４５ｕＭ シリンジフィルターを通して濾過し、ジクロロメタンを用いてそれを３５ｍｌ フラスコ中にあらかじめすすいだ。ＴＦＡ（３０μＬ、０.３８９ｍｍｏｌ）を溶液に加え、ロータリーエバポレーターを用いて揮発物を減圧留去した。サンプルをジクロロメタンに再溶解し、バイアル中に移した。窒素スイープを用いて溶液を濃縮し、ロータリーエバポレーターを用いて最終の揮発物を減圧留去した。標題の化合物を減圧乾燥して、非晶質橙色固形物として、４０.０ｍｇ（単離収率４３.７％）を得た。
【００６９】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm -0.25 (s, 0.6 H) 0.51 (s, 0.7 H) 1.04 (s, 2.7 H) 1.11 - 1.30 (m, 2.5 H) 1.30 - 1.60 (m, 13.1 H) 1.68 - 2.04 (m, 7.5 H) 2.03 - 2.13 (m, 2.3 H) 2.41 - 2.58 (m, 1.7 H) 2.76 (d, J=21.67 Hz, 1.2 H) 2.81 - 2.89 (m, 1.3 H) 2.93 (s, 1.9 H) 3.17 - 3.31 (m, J=9.16 Hz, 0.9 H) 3.42 (d, J=10.68 Hz, 0.8 H) 3.46 - 3.56 (m, 1.1 H) 3.62 (d, J=23.19 Hz, 1.4 H) 3.87 - 3.96 (m, 3.1 H) 3.97 - 4.11 (m, 1.6 H) 4.51 - 4.75 (m, 1.2 H) 4.84 (s, 0.8 H) 4.94 (d, J=15.56 Hz, 0.8 H) 4.98 - 5.17 (m, 1.3 H) 5.18 - 5.50 (m, 3.6 H) 6.65 - 6.90 (m, 1.0 H) 6.92 (d, J=2.14 Hz, 1.0 H) 7.03 - 7.16 (m, 1.0 H) 7.44 - 7.60 (m, 1.3 H) 7.61 - 7.80 (m, 2.5 H) 7.90 (d, J=8.24 Hz, 1.2 H) 10.45 (s, 0.5 H) 11.21 (s, 0.6 H).
【００７０】
LC-MS 保持時間 1.59 分; 821 m/z  (MH-).
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、保持時間１分、および分析時間４分を用い、ここで、溶媒Ａは５％ アセトニトリル／９５％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであり、溶媒Ｂは５％ Ｈ2Ｏ／９５％ アセトニトリル／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【００７１】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−４−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノン−９−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化３３】
2011520810.tif 000039
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， ５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）− *ＨＣｌ塩（７１.９ｍｇ、０.０９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１.０ｍｌ）に溶解し、ＨＡＴＵ（８２ｍｇ、０.２１５ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で２時間撹拌した。ＤＭＡＰ（４９.７ｍｇ、０.４０７ｍｍｏｌ）を反応液に加え、続いてアミン試薬である３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン塩酸塩（３５.２ｍｇ、０.２１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を再び窒素雰囲気下でキャップし、室温で終夜撹拌した（１６時間）。
【００７２】
ＳＣＬ−１０Ａ コントローラ、ＳＩＬ−１０Ａ オートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａ フラクションコレクターとインターフェイスで接続したＤＩＳＣＯＶＥＲＹ ＶＰ（登録商標）ソフトウェアを用いた島津 高圧液体クロマトグラフィシステムで、生成物を精製した。反応混合物をアセトニトリルで２ｍｌに希釈し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＴＥＲＲＡ（登録商標） Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ、３０ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした。溶離条件には、流速４０ｍＬ／分、８０％ 溶媒Ａ／２０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２０分と実行時間２０分を用い、％Ａ＝１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有する９５：５ 水／アセトニトリル溶媒系、％Ｂ＝１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有する５：９５ 水／アセトニトリル溶媒系を用いた。生成物は、保持時間１０.５および１０.８分で回転異性体様の分裂を示した。生成物画分を合わせて、ロータリーエバポレーターを用いて揮発物を減圧留去した。ジクロロメタンを用いて生成物を２５ｍｌ フラスコに移し、次いでＴＦＡ（３０μＬ、０.３８９ｍｍｏｌ）をピペットで加えた。生成物の溶液は黄色からより暗い橙赤色となった。揮発物を減圧留去し、生成物をジクロロメタンでバイアルに移した。窒素スイープを用いて生成物の溶液を濃縮し、次いでロータリーエバポレーターを用いて残存する揮発物を減圧留去した。標題の化合物を室温で減圧乾燥して、赤橙色非晶質固形物として、４６.７ｍｇ（５１.８％）を得た。ＨＰＬＣ分析によって、さらなる精製が望ましいことが示された。
【００７３】
ＳＣＬ−１０Ａ コントローラ、ＳＩＬ−１０Ａ オートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａ フラクションコレクターとインターフェイスで接続したＤＩＳＣＯＶＥＲＹ ＶＰ（登録商標）ソフトウェアを用いた島津 高圧液体クロマトグラフィシステムで、サンプルをさらに精製した。サンプルをアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした。溶離条件には、流速２５ｍＬ／分、８０％ 溶媒Ａ／２０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間１５分と実行時間２０分を用い、％Ａ＝１０％ アセトニトリル、９０％ 水、０.１％ ＴＦＡ溶媒系、％Ｂ＝９０％ アセトニトリル、１０％ 水、０.１％ ＴＦＡ溶媒系を用いた。生成物の保持時間は８.４分である。ロータリーエバポレーターを用いて、揮発物を生成物画分から減圧留去した。ジクロロメタンを用いて生成物をバイアルに移し、窒素スイープを用いて濃縮し、ロータリーエバポレーターを用いて揮発性溶媒の残りを減圧留去した。標題の化合物を室温で減圧乾燥して、淡黄色非晶質固形物として、２６.０ｍｇ（２９％）を得た。
【００７４】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.09 - 1.28 (m, 2.7 H) 1.29 - 1.40 (m, 3.2 H) 1.45 (d, J=7.02 Hz, 5.5 H) 1.47 - 1.55 (m, 3.8 H) 1.77 (d, J=9.16 Hz, 3.0 H) 1.87 (d, J=15.87 Hz, 1.0 H) 1.97 (dd, J=10.99, 8.85 Hz, 2.4 H) 2.01 - 2.14 (m, 2.7 H) 2.21 (s, 1.0 H) 2.39 (d, J=26.55 Hz, 1.6 H) 2.56 (s, 1.4 H) 2.68 - 2.98 (m, 4.7 H) 3.05 (d, J=7.32 Hz, 0.9 H) 3.18 (d, J=28.08 Hz, 1.5 H) 3.38 (dd, J=55.39, 11.14 Hz, 2.4 H) 3.58 (s, 2.6 H) 3.94 (s, 3.4 H) 3.97 - 4.13 (m, 1.9 H) 4.44 - 5.19 (m, 6.5 H) 6.75 - 6.84 (m, 1.0 H) 6.86 - 6.96 (m, 1.0 H) 7.13 (d, J=8.24 Hz, 1.0 H) 7.50 - 7.78 (m, 4.0 H) 7.91 (d, J=8.24 Hz, 1.2 H) 10.50 (s, 0.6 H) 11.72 (s, 0.7 H).
【００７５】
LC-MS 保持時間 1.71 分; 807m/z (MH-).
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、保持時間１分、および分析時間４分を用い、ここで、溶媒Ａは５％ アセトニトリル／９５％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであり、溶媒Ｂは５％ Ｈ2Ｏ／９５％ アセトニトリル／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【００７６】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル］−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化３４】
2011520810.tif 000040
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， ５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）− *ＨＣｌ塩（７１.９ｍｇ、０.０９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１.０ｍｌ）に溶解し、ＨＡＴＵ（８２ｍｇ、０.２１５ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で２時間撹拌した。ＤＭＡＰ（４６.６ｍｇ、０.３８１ｍｍｏｌ）を反応液に加え、続いてアミン試薬である（Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリン塩酸塩（３５.４ｍｇ、０.２１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を再び窒素雰囲気下でキャップし、室温で終夜撹拌した（１６時間）。
【００７７】
ＳＣＬ−１０Ａ コントローラ、ＳＩＬ−１０Ａ オートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａ フラクションコレクターとインターフェイスで接続したＤＩＳＣＯＶＥＲＹ ＶＰ（登録商標）ソフトウェアを用いた島津 高圧液体クロマトグラフィシステムで、生成物を精製した。反応混合物をアセトニトリルで２ｍｌに希釈し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＴＥＲＲＡ（登録商標） Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ、３０ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした。溶離条件には、流速４０ｍＬ／分、８０％ 溶媒Ａ／２０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２０分と実行時間２０分を用い、％Ａ＝１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有する９５：５ 水／アセトニトリル溶媒系、％Ｂ＝１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有する５：９５ 水／アセトニトリル溶媒系を用いた。生成物は保持時間９.３および９.６分、で回転異性体様の分裂を示した。生成物画分を合わせて、ロータリーエバポレーターを用いて揮発物を減圧留去した。生成物を約１時間減圧乾燥し、次いでジクロロメタン（〜４ｍｌ）に溶解し、標準ジェットシリンジを用いたＡＣＲＯＤＩＳＣ（登録商標） ０.４５ｕＭ シリンジフィルターを通して濾過し、ジクロロメタンを用いてそれをあらかじめすすいだ。ＴＦＡ（３０μＬ、０.３８９ｍｍｏｌ）を溶液に加え、ロータリーエバポレーターを用いて揮発物を減圧留去した。生成物を室温で減圧乾燥して、非晶質橙色固形物として、４０.９ｍｇ（４５.２％）を得た。
【００７８】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.00 - 1.30 (m, 2.7 H) 1.30 - 1.61 (m, 8.9 H) 1.79 (d, J=9.16 Hz, 2.3 H) 1.88 - 2.16 (m, 5.8 H) 2.24 - 2.65 (m, 3.9 H) 2.66 - 2.99 (m, 6.3 H) 2.98 - 3.53 (m, 9.3 H) 3.61 (s, 3.0 H) 3.90 - 3.95 (m, 3.0 H) 3.96 - 4.14 (m, 2.1 H) 4.59 (d, J=18.62 Hz, 2.0 H) 4.68 - 5.09 (m, 6.1 H) 6.75 - 6.85 (m, 1.1 H) 6.87 - 6.99 (m, 1.2 H) 7.12 (t, J=7.02 Hz, 1.1 H) 7.46 - 7.77 (m, 3.9 H) 7.82 - 8.01 (m, 1.3 H) 10.24 (s, 0.8 H) 11.30 (s, 1.1 H).
【００７９】
LC-MS 保持時間 1.60 分; 811m/z (MH-).
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、保持時間１分、および分析時間４分を用い、ここで、溶媒Ａは５％ アセトニトリル／９５％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであり、溶媒Ｂは５％ Ｈ2Ｏ／９５％ アセトニトリル／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【００８０】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化３５】
2011520810.tif 000041
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， ５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）− *ＨＣｌ塩（７１.７ｍｇ、０.０９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１.０ｍｌ）に溶解し、ＨＡＴＵ（８２ｍｇ、０.２１５ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で２時間撹拌した。ＤＭＡＰ（６４.３ｍｇ、０.５２６ｍｍｏｌ）を反応液に加え、続いてアミン試薬である（２Ｒ，６Ｓ）−１，２，６−トリメチルピペラジン二塩酸塩（４２ｍｇ、０.２０９ｍｍｏｌ）を加えた。透明な橙色反応溶液を窒素雰囲気下でキャップし、反応液を室温で終夜撹拌した（１６時間）。
【００８１】
ＳＣＬ−１０Ａ コントローラ、ＳＩＬ−１０Ａ オートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａ フラクションコレクターとインターフェイスで接続したＤＩＳＣＯＶＥＲＹ ＶＰ（登録商標）ソフトウェアを用いた島津 高圧液体クロマトグラフィシステムで、生成物を精製した。反応混合物をアセトニトリルで２ｍｌに希釈し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＴＥＲＲＡ（登録商標） Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ、３０ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした。溶離条件には、流速４０ｍＬ／分、８０％ 溶媒Ａ／２０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２０分と実行時間２０分を用い、％Ａ＝１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有する９５：５ 水／アセトニトリル溶媒系、％Ｂ＝１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有する５：９５ 水／アセトニトリル溶媒系を用いた。生成物は、保持時間９.０分で非対称ピークを示した。生成物画分を合わせて、ロータリーエバポレーターを用いて揮発物を減圧留去した。生成物を〜１時間減圧乾燥し、次いでジクロロメタン（〜３ｍｌ）に溶解し、標準ジェットシリンジを用いたＡＣＲＯＤＩＳＣ（登録商標） ０.４５ｕＭ シリンジフィルターを通して濾過し、ジクロロメタンを用いてそれを３５ｍｌ フラスコ中にあらかじめすすいだ。ＴＦＡ（６０μＬ、０.７７９ｍｍｏｌ）を溶液に加え、ロータリーエバポレーターを用いて揮発物を減圧留去した。標題の化合物を室温で減圧乾燥して、非晶質黄橙色固形物（４１.４ｍｇ、４１％）を得た。
【００８２】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.79 - 1.19 (m, 1 H) 1.24 (s, 1 H) 1.28 - 1.73 (m, 11 H) 1.81 (s, 2 H) 1.90 - 2.18 (m, 5 H) 2.20 - 2.71 (m, 5 H) 2.78 - 2.99 (m, 3 H) 2.98 - 3.79 (m, 7 H) 3.87 - 3.97 (m, 3 H) 4.00 (s, 1 H) 4.54 - 4.73 (m, 2 H) 4.92 (s, 4 H) 5.10 (d, J=15.26 Hz, 1 H) 6.74 - 6.89 (m, 1 H) 6.94 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.98 - 7.17 (m, 2 H) 7.39 - 7.63 (m, 2 H) 7.69 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.82 - 8.14 (m, 2 H) 11.12 (s, 1 H) 11.45 (s, 1 H).
【００８３】
LC-MS 保持時間 1.74 分; 808m/z (MH-).
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、保持時間１分、および分析時間４分を用い、ここで、溶媒Ａは５％ アセトニトリル／９５％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであり、溶媒Ｂは５％ Ｈ2Ｏ／９５％ アセトニトリル／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【００８４】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸， １３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−（３−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−， １，１−ジメチルエチルエステル
【化３６】
2011520810.tif 000042
１３−シクロヘキシル−６−（（２Ｅ，Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（エトキシカルボニル）−２−プロペノイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９８.５ｍｇ、０.１６１ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０４μＬ）およびジオキサン（１２６μＬ）に懸濁した。トリエチルアミン（６８.２μＬ、０.４８９ｍｍｏｌ）を反応液に加え、続いて４−ヒドラジニル−３−メチルピリジン塩酸塩，０.４Ｈ2Ｏ（２７.６ｍｇ、０.１６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、マイクロ波中４０分間１４０℃に加熱した。反応液を酢酸エチルで希釈し、塩酸水（１.０Ｎ）で洗浄した。酢酸エチルを用いて水相を１回逆抽出した。有機相を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去した。
【００８５】
ジクロロメタンを用いて生成物をバイアルに移し、窒素スイープを用いて溶媒を除去した。生成物を室温で減圧乾燥して、橙色非晶質膜（０.１１４ｇ）を得た。
【００８６】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.18 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 1.25 (t, J=7.17 Hz, 2 H) 1.39 (t, J=7.02 Hz, 5 H) 1.45 - 1.58 (m, 3 H) 1.60 (s, 9 H) 1.62 - 1.66 (m, 1 H) 1.69 - 1.86 (m, 3 H) 1.86 - 2.02 (m, 3 H) 2.02 - 2.08 (m, 5 H) 2.09 (s, 1 H) 2.68 - 2.77 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.37 (q, J=7.02 Hz, 2 H) 4.67 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 5.17 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 5.67 (d, J=4.58 Hz, 1 H) 6.29 (s, 1 H) 6.73 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.30 (s, 1 H).
【００８７】
LC-MS 保持時間 2.75 分; 673m/z  (MH+).
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、保持時間１分、および分析時間４分を用い、ここで、溶媒Ａは５％ アセトニトリル／９５％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであり、溶媒Ｂは５％ Ｈ2Ｏ／９５％ アセトニトリル／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【００８８】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸， １３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−（３−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−
【化３７】
2011520810.tif 000043
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸， １３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−（３−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−， １，１−ジメチルエチルエステル（１.２３３ｇ、１.８３３ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解し、次いでトリフルオロ酢酸（１０.００ｍｌ）を加えた。反応液を不活性窒素雰囲気下に置き、室温で２時間撹拌した。ロータリーエバポレーターを用いて揮発物を反応液から減圧留去した。生成物を酢酸エチル（約１２５ｍｌ）に溶解し、塩酸水（１.０Ｎ、７５ｍｌ）で２回洗浄した。水層を合わせて、酢酸エチルで逆抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去して、非晶質橙色固形物を得た。微量の水の除去を促進するため、生成物をジクロロメタンに溶解し、ベンゼンを溶液に加えた。ロータリーエバポレーターを用いて揮発物を減圧留去した。生成物をジクロロメタンに再溶解し、溶媒を減圧留去して、非晶質橙色泡（１.２８ｇ）を得た。
【００８９】
分析グレードサンプルを逆相ＨＰＬＣで精製し：ＳＣＬ−１０Ａ コントローラ、ＳＩＬ−１０Ａ オートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａ フラクションコレクターとインターフェイスで接続したＤＩＳＣＯＶＥＲＹ ＶＰ（登録商標）ソフトウェアを用いた島津 高圧液体クロマトグラフィシステムで、サンプルを精製した。サンプル（４０ｍｇ）をアセトニトリル／ＤＭＦ（１：１）（２ｍｌ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした。溶離条件には、流速２５ｍＬ／分、８０％ 溶媒Ａ／２０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２０分と実行時間２５分を用い、％Ａ＝１０％ アセトニトリル、９０％ 水、０.１％ ＴＦＡ溶媒系、％Ｂ＝９０％ アセトニトリル、１０％ 水、０.１％ ＴＦＡ溶媒系を用いた。
【００９０】
生成物の保持時間は１１.５分である。ロータリーエバポレーターを用いて揮発物を生成物から減圧留去し、次いでジクロロメタンでバイアルに移した。窒素スイープを用いてジクロロメタンを除去した。黄色非晶質固形物を室温で終夜減圧乾燥して、標題の化合物（２４.７ｍｇ）を得た。
【００９１】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.10 - 1.23 (m, 1 H) 1.34 - 1.48 (m, 6 H) 1.77 (d, J=6.71 Hz, 1 H) 1.82 (d, J=13.12 Hz, 1 H) 1.88 - 2.01 (m, 2 H) 2.01 - 2.15 (m, 2 H) 2.36 (s, 3 H) 2.71 - 2.80 (m, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 4.41 (q, J=7.12 Hz, 2 H) 4.72 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 5.05 (d, J=15.26 Hz, 1 H) 6.14 (d, J=5.80 Hz, 1 H) 6.55 (s, 1 H) 6.84 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.05 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=5.80 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.94 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H).
【００９２】
LC-MS 保持時間 1.90 分; 615m/z  (MH-).
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、保持時間１分、および分析時間４分を用い、ここで、溶媒Ａは５％ アセトニトリル／９５％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであり、溶媒Ｂは５％ Ｈ2Ｏ／９５％ アセトニトリル／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【００９３】
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， ５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（３−メチル−４−ピリジニル）−， エチルエステル
【化３８】
2011520810.tif 000044
５０ｍｌ 丸底フラスコ中、出発の酸である７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸， １３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−（３−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ− *ＨＣｌ（７７６ｍｇ、１.１８８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１１.９ｍｌ）に溶解した。反応液に、ＣＤＩ（４８７ｍｇ、３.０１ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応液を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応液を次いで４５分間加熱還流した。反応液を窒素雰囲気下で冷却し、プロパン−２−スルホンアミド（７６６ｍｇ、６.２２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＢＵ（０.５３７ｍＬ、３.５６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を再び窒素雰囲気下で１７時間７０℃に加熱した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、塩酸水（１.０Ｎ）で洗浄した。静置すると、有機相から物質が沈澱している。水層を排水し、大部分の固形物を分液漏斗からデカントする。ジクロロメタンおよびＴＨＦを加えることによって物質を十分に可溶化する試みは成功しなかった。有機層を合わせて、溶媒を減圧留去して、糊状の黄褐色固形物として、１.２５ｇを得た。トリチュレーションによって物質を精製した。固形物の反応残渣を、メタノール（２０ｍｌ）中で還流するまで加熱し、次いで脱イオン水（７ｍｌ）を加えた。物質を冷却し、１.５時間静置し、次いで濾過した。からし色の沈澱を少量の１５％ 水のメタノール溶液（％ｖ／ｖ）ですすいだ。生成物を室温で減圧乾燥して、からし色の黄色固形物（４４５ｍｇ）を得た。メタノールの添加によって溶解し、続いてロータリーエバポレーターを用いて減圧濃縮することによって、母液から第２クロップ(second crop)の生成物を得た。形成されたからし色の黄色沈澱を濾過し、少量の３０％ メタノール／７０％ 水（ｖ／ｖ）混合液ですすぎ、次いで室温で減圧乾燥して、第２クロップの生成物（２３８ｍｇ）を得た。
【００９４】
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.66 - 0.90 (m, 1 H) 0.92 - 1.18 (m, 3 H) 1.18 - 1.27 (m, 5 H) 1.27 - 1.46 (m, 10 H) 1.65 - 1.78 (m, 3 H) 1.81 - 1.91 (m, 2 H) 1.93 - 2.09 (m, 6 H) 2.60 - 2.70 (m, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 3.84 - 3.91 (m, 1 H) 4.10 - 4.35 (m, 2 H) 4.50 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 5.05 (s, 2 H) 5.22 (d, J=14.34 Hz, 2 H) 6.26 (s, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.14 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 7.89 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.28 (s, 2 H) 11.62 (s, 1 H).
【００９５】
LC-MS 保持時間 1.95 分; 720m/z  (MH-).
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、保持時間１分、および分析時間４分を用い、ここで、溶媒Ａは５％ アセトニトリル／９５％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであり、溶媒Ｂは５％ Ｈ2Ｏ／９５％ アセトニトリル／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【００９６】
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， ５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（３−メチル−４−ピリジニル）−
【化３９】
2011520810.tif 000045
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， ５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（３−メチル−４−ピリジニル）−， エチルエステル*ＨＣｌ（２３８ｍｇ、０.３１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３.３ｍｌ）に溶解し、次いでメタノール（３.３ｍｌ）および水酸化ナトリウム（３.３ｍＬ、３.３０ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１９時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１２５ｍｌ）で希釈し、塩酸水（１.０Ｎ）で洗浄した。水層を合わせて、酢酸エチルで逆抽出した（１×）。有機層を合わせて、塩酸水（１.０Ｎ）および食塩水で連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去した。サンプルを室温で減圧乾燥して、非晶質橙色／琥珀色の固形物として、生成物（２３２ｍｇ）を得た。
【００９７】
小さな分析グレードサンプルを逆相ＨＰＬＣで精製した。ＳＣＬ−１０Ａ コントローラ、ＳＩＬ−１０Ａ オートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａ フラクションコレクターとインターフェイスで接続したＤＩＳＣＯＶＥＲＹ ＶＰ（登録商標）ソフトウェアを用いた島津 高圧液体クロマトグラフィシステムで、生成物（８９ｍｇ）を精製した。サンプルをアセトニトリル／ＤＭＦ（１：１）（２ｍｌ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした。溶離条件には、流速２５ｍＬ／分、８０％ 溶媒Ａ／２０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２０分と実行時間２０分を用い、％Ａ＝１０％ アセトニトリル、９０％ 水、０.１％ ＴＦＡ溶媒系、％Ｂ＝９０％ アセトニトリル、１０％ 水、０.１％ ＴＦＡ溶媒系を用いた。幅広いピークとして溶離した生成物ピークを、９.９７分〜１１.１８分で集めた。熱を低く設定したＳＰＥＥＤ ＶＡＣ（登録商標）を用いて、生成物画分についての揮発物を減圧留去した。非晶質黄色固形物として、精製した標題の化合物（４９.８ｍｇ）を単離した。反応生成物の残りを、さらに精製することなくアミドカップリング反応に用いた。ＣＤＣｌ3（１.５ｍｌ）に溶解し、次いでCD3OD（６滴）を加えて、十分な可溶化を達成することによって、1Ｈ ＮＭＲサンプルを製造した。
【００９８】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D/CD3OD) δ ppm 1.06 - 1.20 (m, 1 H) 1.27 - 1.36 (m, 2 H) 1.36 - 1.44 (m, 7 H) 1.65 - 1.77 (m, 2 H) 1.81 - 1.94 (m, 2 H) 1.95 - 2.07 (m, 5 H) 2.60 - 2.73 (m, 1 H) 3.31 - 3.48 (m, 9 H) 3.78 (s, 3 H) 3.92 - 4.01 (m, 1 H) 4.60 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 5.12 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 5.74 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 6.32 (s, 1 H) 6.71 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.54 (dd, J=8.55, 1.22 Hz, 1 H) 7.83 - 7.89 (m, 2 H) 8.12 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H).
【００９９】
LC-MS 保持時間 1.23 分; 692m/z  (MH-).
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、保持時間１分、および分析時間４分を用い、ここで、溶媒Ａは５％ アセトニトリル／９５％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであり、溶媒Ｂは５％ Ｈ2Ｏ／９５％ アセトニトリル／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【０１００】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−（３−メチル−４−ピリジニル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化４０】
2011520810.tif 000046
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， ５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（３−メチル−４−ピリジニル）− *ＨＣｌ（６９.１ｍｇ、０.０９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９４６μＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（８１ｍｇ、０.２１３ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１時間撹拌した。ＤＭＡＰ（４８.５ｍｇ、０.３９７ｍｍｏｌ）を反応液に加え、続いてアミン試薬であるモルホリン（２５.０μＬ、０.２８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で３６時間撹拌した。ＳＣＬ−１０Ａ コントローラ、ＳＩＬ−１０Ａ オートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａ フラクションコレクターとインターフェイスで接続したＤＩＳＣＯＶＥＲＹ ＶＰ（登録商標）ソフトウェアを用いた島津 高圧液体クロマトグラフィシステムで、生成物を精製した。アセトニトリルを用いて反応液を２ｍｌに希釈し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした。溶離条件には、流速２５ｍＬ／分、８０％ 溶媒Ａ／２０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２０分と実行時間２０分を用い、％Ａ＝１０％ アセトニトリル、９０％ 水、０.１％ ＴＦＡ溶媒系、％Ｂ＝９０％ アセトニトリル、１０％ 水、０.１％ ＴＦＡ溶媒系を用いた。保持時間は１０.２分である。熱を低く設定したＳＰＥＥＤ ＶＡＣ（登録商標）を用いて、生成物画分についての揮発物を減圧留去した。非晶質黄色固形物のトリフルオロ酢酸塩として、標題の化合物（４８.９ｍｇ）を単離した。
【０１０１】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.15 - 1.29 (m, 1 H) 1.33 - 1.45 (m, 2 H) 1.50 (d, J=6.71 Hz, 3 H) 1.54 (d, J=6.71 Hz, 3 H) 1.72 - 1.87 (m, 2 H) 1.88 - 2.11 (m, 4 H) 2.77 - 2.87 (m, 1 H) 3.33 (s, 6 H) 3.53 (s, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 3.99 - 4.07 (m, 1 H) 4.49 (d, J=15.26 Hz, 1 H) 4.80 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 6.25 (s, 2 H, TFA/H2O) 6.71 (s, 1 H) 6.83 (s, 1 H) 6.97 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.40 - 7.51 (m, 3 H) 7.84 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.87 - 7.95 (m, 2 H) 8.55 (s, 1 H) 9.86 (s, 1 H).
【０１０２】
LC-MS 保持時間 1.19 分;761 m/z  (MH-).
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、保持時間１分、および分析時間４分を用い、ここで、溶媒Ａは５％ アセトニトリル／９５％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであり、溶媒Ｂは５％ Ｈ2Ｏ／９５％ アセトニトリル／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【０１０３】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル）カルボニル］−１−（３−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化４１】
2011520810.tif 000047
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， ５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（３−メチル−４−ピリジニル）− *ＨＣｌ（７１.０ｍｇ、０.０９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９７２μＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（８１.５ｍｇ、０.２１４ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１時間撹拌した。ＤＭＡＰ（６２.０ｍｇ、０.５０７ｍｍｏｌ）を反応液に加え、続いてアミン試薬である８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン二塩酸塩（４０.１ｍｇ、０.２０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で３６時間撹拌した。ＳＣＬ−１０Ａ コントローラ、ＳＩＬ−１０Ａ オートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａ フラクションコレクターとインターフェイスで接続したＤＩＳＣＯＶＥＲＹ ＶＰ（登録商標）ソフトウェアを用いた島津 高圧液体クロマトグラフィシステムで、生成物を精製した。アセトニトリルを用いて反応液を２ｍｌに希釈し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした。溶離条件には、流速２５ｍＬ／分、８０％ 溶媒Ａ／２０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２０分と実行時間２０分を用い、％Ａ＝１０％ アセトニトリル、９０％ 水、０.１％ ＴＦＡ溶媒系、％Ｂ＝９０％ アセトニトリル、１０％ 水、０.１％ ＴＦＡ溶媒系を用いた。生成物のピークは、分裂および広がりを有する回転異性体のように見え、保持時間は６.１８〜７.３３分である。熱を低く設定したＳＰＥＥＤ ＶＡＣ（登録商標）を用いて、生成物画分についての揮発物を減圧留去した。非晶質黄色固形物のトリフルオロ酢酸塩として、標題の化合物（６１.９ｍｇ）を単離した。
【０１０４】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.07 - 1.28 (m, 2 H) 1.37 (s, 3 H) 1.44 - 1.64 (m, 6 H) 1.79 (d, J=17.40 Hz, 3 H) 1.85 - 2.23 (m, 6 H) 2.47 (s, 3 H) 2.66 - 3.16 (m, 4 H) 3.49 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 3.94 (s, 1 H) 4.39 (s, 2 H) 4.91 (s, 2 H) 6.86 (s, 2 H) 6.94 - 7.19 (m, 2 H) 7.29 - 7.49 (m, 2 H) 7.64 - 8.13 (m, 3 H) 8.29 (s, 1 H).
【０１０５】
LC-MS 保持時間 1.26 分;800m/z  (MH-).
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、保持時間１分、および分析時間４分を用い、ここで、溶媒Ａは５％ アセトニトリル／９５％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであり、溶媒Ｂは５％ Ｈ2Ｏ／９５％ アセトニトリル／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【０１０６】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル］−１−（３−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化４２】
2011520810.tif 000048
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， ５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（３−メチル−４−ピリジニル）− *ＨＣｌ（６５.０ｍｇ、０.０８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８９０μＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（７７ｍｇ、０.２０３ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で２時間撹拌した。ＤＭＡＰ（４９.４ｍｇ、０.４０４ｍｍｏｌ）を反応液に加え、続いてアミン試薬である（Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリン塩酸塩（３４.７ｍｇ、０.２０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で週末にかけて撹拌した（６５時間）。ＳＣＬ−１０Ａ コントローラ、ＳＩＬ−１０Ａ オートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａ フラクションコレクターとインターフェイスで接続したＤＩＳＣＯＶＥＲＹ ＶＰ（登録商標）ソフトウェアを用いた島津 高圧液体クロマトグラフィシステムで、生成物を精製した。アセトニトリルを用いて反応液を２ｍｌに希釈し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした。溶離条件には、流速２５ｍＬ／分、８０％ 溶媒Ａ／２０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２０分と実行時間２０分を用い、％Ａ＝１０％ アセトニトリル、９０％ 水、０.１％ ＴＦＡ溶媒系、％Ｂ＝９０％ アセトニトリル、１０％ 水、０.１％ ＴＦＡ溶媒系を用いた。生成物の保持時間は１０.４分であった。熱を低く設定したＳＰＥＥＤ ＶＡＣ（登録商標）を用いて、生成物画分についての揮発物を減圧留去した。非晶質黄色固形物のトリフルオロ酢酸塩として、標題の化合物（５６.２ｍｇ）を単離した。
【０１０７】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.10 - 1.29 (m, 1 H) 1.32 - 1.44 (m, 2 H) 1.52 (dd, J=21.82, 6.87 Hz, 6 H) 1.73 - 1.87 (m, 2 H) 1.88 - 2.12 (m, 4 H) 2.32 - 2.45 (m, 3 H) 2.82 (t, J=11.75 Hz, 2 H) 3.12 - 3.42 (m, 5 H) 3.50 (s, 1 H) 3.68 (s, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 3.99 - 4.12 (m, 1 H) 4.48 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 4.72 - 4.92 (m, 1 H) 5.66 (d, J=1.53 Hz, 2 H) 6.41 - 6.89 (m, 2 H) 6.96 (s, 1 H) 7.05 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 7.53 (s, 1 H) 7.80 - 7.92 (m, 2 H) 8.56 (s, 1 H) 9.90 (s, 1 H).
【０１０８】
LC-MS 保持時間 1.61分; 805m/z (MH-).
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、保持時間１分、および分析時間４分を用い、ここで、溶媒Ａは５％ アセトニトリル／９５％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであり、溶媒Ｂは５％ Ｈ2Ｏ／９５％ アセトニトリル／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【０１０９】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， １３−シクロヘキシル−６−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノン−９−イルカルボニル）−１−（３−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化４３】
2011520810.tif 000049
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， ５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（３−メチル−４−ピリジニル）− *ＨＣｌ（６６.９ｍｇ、０.０９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９１６μＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、０.２７１ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で２時間撹拌した。ＤＭＡＰ（４６.１ｍｇ、０.３７７ｍｍｏｌ）を反応液に加え、続いてアミン試薬である３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン塩酸塩（３８.０ｍｇ、０.２２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で週末にかけて撹拌した（６５時間）。反応液は不均一に見え、反応のＬＣＭＳアッセイによって不十分な反応が示された。ＨＡＴＵ（７０ｍｇ、０.１８４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳを用いて反応を再びアッセイし、酸出発物質のヒドロキシアザベンゾトリアゾール付加物が観察された。ＤＭＦ（１００ｕＬ）を反応液に加え、続いて３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン塩酸塩（１６.４ｍｇ、０.０９９ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＭＡＰ（１４.６ｍｇ、０.１２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で４２時間撹拌した。ＳＣＬ−１０Ａ コントローラ、ＳＩＬ−１０Ａ オートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａ フラクションコレクターとインターフェイスで接続したＤＩＳＣＯＶＥＲＹ ＶＰ（登録商標）ソフトウェアを用いた島津 高圧液体クロマトグラフィシステムで、生成物を精製した。アセトニトリルを用いて反応液を４ｍｌに希釈し、数滴の水を加えて、混合液を十分に可溶化した。反応溶液を０.４５ｕＭ シリンジフィルターを通して濾過し、濾液の溶液をＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした。溶離条件には、流速２５ｍＬ／分、８０％ 溶媒Ａ／２０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２０分と実行時間２０分を用い、％Ａ＝１０％ アセトニトリル、９０％ 水、０.１％ ＴＦＡ溶媒系、％Ｂ＝９０％ アセトニトリル、１０％ 水、０.１％ ＴＦＡ溶媒系を用いた。熱を中位に設定したＳＰＥＥＤ ＶＡＣ（登録商標）を用いて、生成物画分からの溶媒揮発物を減圧留去した。非晶質黄色固形物のトリフルオロ酢酸塩として、標題の化合物（５１.６ｍｇ）を単離した。
【０１１０】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.13 - 1.30 (m, 1 H) 1.32 - 1.45 (m, 2 H) 1.51 (dd, J=20.91, 6.87 Hz, 6 H) 1.73 - 1.86 (m, 2 H) 1.89 - 2.09 (m, 4 H) 2.44 (s, 3 H) 2.77 - 2.86 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 3.91 - 4.11 (m, 5 H) 4.34 (s, 1 H) 4.51 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 4.81 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 6.86 - 6.99 (m, 2 H) 7.08 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.39 - 7.49 (m, 3 H) 7.78 (s, 1 H) 7.83 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 9.80 (s, 1 H).
【０１１１】
LC-MS 保持時間 1.55 分; 803 m/z (MH-).
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、保持時間１分、および分析時間４分を用い、ここで、溶媒Ａは５％ アセトニトリル／９５％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであり、溶媒Ｂは５％ Ｈ2Ｏ／９５％ アセトニトリル／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【０１１２】
１３−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−３−メトキシ−６−（１−（３−メチル−４−ピリジニル）−４−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノン−９−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド
【化４４】
2011520810.tif 000050
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， ５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（３−メチル−４−ピリジニル）− *ＨＣｌ（６５.６ｍｇ、０.０９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８９８μＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（７６.４ｍｇ、０.２０１ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で２時間撹拌した。ＤＭＡＰ（５１.５ｍｇ、０.４２２ｍｍｏｌ）を反応液に加え、続いてアミン試薬である３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン塩酸塩（３２.８ｍｇ、０.２００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で週末にかけて撹拌した（６５時間）。ＳＣＬ−１０Ａ コントローラ、ＳＩＬ−１０Ａ オートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａ フラクションコレクターとインターフェイスで接続したＤＩＳＣＯＶＥＲＹ ＶＰ（登録商標）ソフトウェアを用いた島津 高圧液体クロマトグラフィシステムで、生成物を精製した。アセトニトリルを用いて反応液を２ｍｌに希釈し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした。溶離条件には、流速２５ｍＬ／分、８０％ 溶媒Ａ／２０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２０分と実行時間２０分を用い、％Ａ＝１０％ アセトニトリル、９０％ 水、０.１％ ＴＦＡ溶媒系、％Ｂ＝９０％ アセトニトリル、１０％ 水、０.１％ ＴＦＡ溶媒系を用いた。生成物の保持時間は約１２.０分であった。熱を低く設定したＳＰＥＥＤ ＶＡＣ（登録商標）を用いて、生成物画分からの揮発物を減圧留去した。非晶質黄色固形物のトリフルオロ酢酸塩として、標題の化合物（５８.２ｍｇ）を単離した。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ピークの広がりおよびピークの分裂によって、制限された回転の特徴を示す。
【０１１３】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.12 - 1.30 (m, 1 H) 1.29 - 1.67 (m, 11 H) 1.79 (s, 4 H) 1.86 - 2.13 (m, 5 H) 2.41 (d, J=16.48 Hz, 4 H) 2.77 - 2.89 (m, 1 H) 3.31 - 3.81 (m, 4 H) 3.86 (d, J=12.82 Hz, 3 H) 3.92 (d, J=11.90 Hz, 0.6 H) 4.01 - 4.09 (m, 1 H) 4.37 - 4.56 (m, 1 H) 4.87 (dd, J=32.96, 14.65 Hz, 1 H) 5.82 (s, 2 H) 6.42 - 6.78 (m, 1 H) 6.83 - 6.97 (m, 1 H) 7.02 - 7.10 (m, 1 H) 7.41 - 7.62 (m, 3 H) 7.79 - 7.90 (m, 2 H) 8.55 (d, J=30.21 Hz, 1 H) 9.95 (s, 0.3 H) 10.21 (s, 0.4 H).
【０１１４】
LC-MS 保持時間 1.80分; 801 m/z  (MH-).
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、保持時間１分、および分析時間４分を用い、ここで、溶媒Ａは５％ アセトニトリル／９５％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであり、溶媒Ｂは５％ Ｈ2Ｏ／９５％ アセトニトリル／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【０１１５】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， １３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−（３−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化４５】
2011520810.tif 000051
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， ５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（３−メチル−４−ピリジニル）− *ＨＣｌ（６５.５ｍｇ、０.０９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８９７μＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（７７.３ｍｇ、０.２０３ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で２時間撹拌した。ＤＭＡＰ（４３.５ｍｇ、０.３５６ｍｍｏｌ）を反応液に加え、続いてアミン試薬である（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン（３３.３μＬ、０.２６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で週末にかけて撹拌した（６５時間）。ＳＣＬ−１０Ａ コントローラ、ＳＩＬ−１０Ａ オートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａ フラクションコレクターとインターフェイスで接続したＤＩＳＣＯＶＥＲＹ ＶＰ（登録商標）ソフトウェアを用いた島津 高圧液体クロマトグラフィシステムで、生成物を精製した。アセトニトリルを用いて反応液を２ｍｌに希釈し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした。溶離条件には、流速２５ｍＬ／分、８０％ 溶媒Ａ／２０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２０分と実行時間２０分を用い、％Ａ＝１０％ アセトニトリル、９０％ 水、０.１％ ＴＦＡ溶媒系、％Ｂ＝９０％ アセトニトリル、１０％ 水、０.１％ ＴＦＡ溶媒系を用いた。生成物の保持時間は１１.８分であった。
【０１１６】
熱を低く設定したＳＰＥＥＤ ＶＡＣ（登録商標）を用いて、生成物画分からの揮発物を減圧留去した。非晶質黄色固形物のトリフルオロ酢酸塩として、標題の化合物（５６.９ｍｇ）を単離した。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ピークの広がりおよびピークの分裂によって、制限された回転の特徴を示す。
【０１１７】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.79 - 0.98 (m, 2 H) 1.07 (s, 3 H) 1.14 - 1.30 (m, 2 H) 1.32 - 1.46 (m, 2 H) 1.52 (dd, J=21.67, 6.71 Hz, 6 H) 1.73 - 1.87 (m, 2 H) 1.88 - 2.12 (m, 4 H) 2.33 (s, 1 H) 2.50 (s, 3 H) 2.78 - 2.90 (m, 1 H) 3.39 (s, 1 H) 3.56 (s, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 3.98 - 4.10 (m, 1 H) 4.48 (s, 1 H) 4.76 (s, 1 H) 6.40 (s, 3 H) 6.70 (s, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.08 (dd, J=8.85, 2.75 Hz, 1 H) 7.35 - 7.50 (m, 2 H) 7.53 (s, 0.5 H) 7.69 (s, 0.4 H) 7.83 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 8.56 (d, J=48.83 Hz, 1 H) 9.82 (s, 1 H).
【０１１８】
LC-MS 保持時間 1.75分; 789m/z (MH-).
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、保持時間１分、および分析時間４分を用い、ここで、溶媒Ａは５％ アセトニトリル／９５％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであり、溶媒Ｂは５％ Ｈ2Ｏ／９５％ アセトニトリル／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【０１１９】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−（３−メチル−４−ピリジニル）−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化４６】
2011520810.tif 000052
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， ５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（３−メチル−４−ピリジニル）− *ＨＣｌ（６６.４ｍｇ、０.０９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９０９μＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（７８.４ｍｇ、０.２０６ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で２時間撹拌した。ＤＭＡＰ（６１.４ｍｇ、０.５０３ｍｍｏｌ）を反応液に加え、続いてアミン試薬である（２Ｒ，６Ｓ）−１，２，６−トリメチルピペラジン二塩酸塩（４０.４ｍｇ、０.２０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で週末にかけて撹拌した（６５時間）。ＳＣＬ−１０Ａ コントローラ、ＳＩＬ−１０Ａ オートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａ フラクションコレクターとインターフェイスで接続したＤＩＳＣＯＶＥＲＹ ＶＰ（登録商標）ソフトウェアを用いた島津 高圧液体クロマトグラフィシステムで、生成物を精製した。塩酸水（１.０Ｎ）を加えたアセトニトリルを用いて、反応液を４ｍｌに希釈した。反応溶液を０.４５ｕＭ シリンジフィルターを通して濾過し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした。溶離条件には、流速２５ｍＬ／分、８０％ 溶媒Ａ／２０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２０分と実行時間２０分を用い、％Ａ＝１０％ アセトニトリル、９０％ 水、０.１％ ＴＦＡ溶媒系、％Ｂ＝９０％ アセトニトリル、１０％ 水、０.１％ ＴＦＡ溶媒系を用いた。
【０１２０】
精製するために、２回の２ｍｌ注射を行った。生成物の保持時間は６.０分であった。熱を低く設定したＳＰＥＥＤ ＶＡＣ（登録商標）を用いて、生成物画分からの揮発物を減圧留去した。非晶質黄色固形物のトリフルオロ酢酸塩として、標題の化合物（６０.４ｍｇ）を単離した。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ピークの広がりおよびピークの分裂によって、制限された回転／塩形成の特徴を示す。
【０１２１】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.12 - 1.29 (m, 1 H) 1.29 - 1.67 (m, 9 H) 1.72 - 1.87 (m, 1 H) 1.87 - 2.10 (m, 3 H) 2.31 (s, 2 H) 2.68 - 2.85 (m, 1 H) 2.91 (s, 2 H) 3.14 (s, 1 H) 3.42 (s, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 3.92 - 4.09 (m, 1 H) 4.47 (d, J=13.73 Hz, 1 H) 4.72 - 4.91 (m, 1 H) 6.58 - 6.93 (m, 2 H) 7.03 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.33 - 7.72 (m, 4 H) 7.82 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 9.72 (s, 1 H) 11.69 (s, 2 H).
【０１２２】
LC-MS 保持時間 1.61 分; 802m/z  (MH-).
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、保持時間１分、および分析時間４分を用い、ここで、溶媒Ａは５％ アセトニトリル／９５％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであり、溶媒Ｂは５％ Ｈ2Ｏ／９５％ アセトニトリル／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【０１２３】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， １３−シクロヘキシル−６−［４−［（３−ヒドロキシ−３−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクト−８−イル）カルボニル］−１−（３−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化４７】
2011520810.tif 000053
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， ５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（３−メチル−４−ピリジニル）− *ＨＣｌ（６９.２ｍｇ、０.０９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４７４μＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０.２３７ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で２時間撹拌した。ＤＭＡＰ（５２.８ｍｇ、０.４３２ｍｍｏｌ）を反応液に加え、続いてＤＭＦ（４７４μＬ）に溶解したアミン試薬である３−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オール塩酸塩（４４ｍｇ、０.２４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で４５時間撹拌した。反応は不均一となった。アセトニトリルおよび少量の水を反応液に加えて、可溶化を達成した。２ｍｌ 反応混合物を０.４５ｕＭ シリンジフィルターに通して濾過し、生成物の濾液の溶液を逆相ＨＰＬＣで精製した。ＳＣＬ−１０Ａ コントローラ、ＳＩＬ−１０Ａ オートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａ フラクションコレクターとインターフェイスで接続したＤＩＳＣＯＶＥＲＹ ＶＰ（登録商標）ソフトウェアを用いた島津 高圧液体クロマトグラフィシステムで、生成物を精製した。Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて生成物の精製を達成し、２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした。溶離条件には、流速２５ｍＬ／分、８０％ 溶媒Ａ／２０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間１５分と実行時間２０分を用い、％Ａ＝１０％ アセトニトリル、９０％ 水、０.１％ ＴＦＡ溶媒系、％Ｂ＝９０％ アセトニトリル、１０％ 水、０.１％ ＴＦＡ溶媒系を用いた。生成物の保持時間は８.６３分であった。熱を中位に設定したＳＰＥＥＤ ＶＡＣ（登録商標）を用いて、生成物画分からの溶媒揮発物を減圧留去した。非晶質黄色固形物のトリフルオロ酢酸塩として、標題の化合物（４２.８ｍｇ）を単離した。1Ｈ ＮＭＲスペクトルのピーク形状はかなり幅広く、制限された回転および／または塩形成のピーク特徴の分裂を示している。
【０１２４】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.04 (s, 2 H) 1.08 - 1.30 (m, 3 H) 1.31 - 1.47 (m, 3 H) 1.45 - 1.66 (m, 7 H) 1.77 (d, J=10.68 Hz, 4 H) 1.87 - 2.15 (m, 5 H) 2.27 (s, 1 H) 2.37 (s, 2 H) 2.74 - 2.87 (m, 1 H) 3.77 - 3.91 (m, 3 H) 3.98 - 4.19 (m, 2 H) 4.41 - 4.83 (m, 3 H) 4.95 (s, 2 H) 6.22 - 6.85 (m, 3 H) 6.99 - 7.10 (m, 1 H) 7.40 - 7.49 (m, 1 H) 7.52 - 7.73 (m, 2 H) 7.77 - 7.91 (m, 1 H) 7.92 - 8.01 (m, 1 H) 8.39 - 8.78 (m, 2 H) 9.82 (s, 1 H) 10.55 (s, 1 H).
【０１２５】
LC-MS 保持時間 1.68 分; 815 m/z (MH-).
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、保持時間１分、および分析時間４分を用い、ここで、溶媒Ａは５％ アセトニトリル／９５％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであり、溶媒Ｂは５％ Ｈ2Ｏ／９５％ アセトニトリル／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【０１２６】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸， １３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−， １，１−ジメチルエチルエステル
【化４８】
2011520810.tif 000054
ＴＥＡ（０.１３６ｍＬ、０.９７９ｍｍｏｌ）および（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ヒドラジン，ＨＣｌ（４９.８ｍｇ、０.３２６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波処理管中、出発化合物（２００ｍｇ、０.３２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）および１，４−ジオキサン（０.２５ｍｌ）混合溶液に連続して加えた。生じた懸濁液を６０分間１６０℃で加熱した。反応をＬＣ／ＭＳでモニターした。クルードをＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。濃縮し、残渣をバイオタージ（登録商標）（４：１ Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ；２５＋Ｍ カラム）で精製して、明黄色固形物として、標題の化合物（０.５６ｇ、８６％）を得た。
ESI-MS m/e 666 (MH+).  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.20 - 1.86 (m, 24 H) 1.91 - 2.15 (m, 2 H) 2.75 - 2.94 (m, 2 H) 3.14 - 3.25 (m, 1 H) 3.28 - 3.39 (m, 1 H) 3.70 - 3.80 (m, 1 H) 3.88 - 3.94 (m, 3 H) 4.12 (q, J=7.02 Hz, 1 H) 4.31 (d, J=4.58 Hz, 2 H) 4.70 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 4.93 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.63 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 1 H) 7.77 - 7.86 (m, 2 H) 7.94 (s, 1 H).
【０１２７】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸， １３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−
【化４９】
2011520810.tif 000055
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸， １３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−， １，１−ジメチルエチルエステル（１.１２ｇ、１.６８２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（１０ｍｌ）にＴＦＡ（８ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応をＬＣ／ＭＳでモニターした。溶媒を減圧留去して、明黄色粉末として、標題の化合物を得た。
ESI-MS m/e 610 (MH+).  1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.12 - 1.59 (m, 9 H) 1.68 - 2.15 (m, 8 H) 2.64 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 2.78 - 2.88 (m, 1 H) 2.99 - 3.13 (m, 2 H) 3.14 - 3.24 (m, 1 H) 3.62 - 3.70 (m, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 4.51 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 5.22 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.13 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.54 - 7.62 (m, 2 H) 7.90 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.01 (s, 1 H).
【０１２８】
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， ５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−， エチルエステル
【化５０】
2011520810.tif 000056
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸， １３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−（４５０ｍｇ、０.７３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８ｍｌ）にＣＤＩ（２３９ｍｇ、１.４７６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。室温に冷却し、プロパン−２−スルホンアミド（２７３ｍｇ、２.２１４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０.２２２ｍＬ、１.４７６ｍｍｏｌ）を加えた。３時間６０℃で加熱した。反応をＬＣ／ＭＳでモニターした。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃに再溶解した。有機層をＨＣｌ（１Ｎ）（２０ｍｌ×３）、食塩水（２０ｍｌ×３）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧留去し、ＸＴＥＲＲＡ（登録商標）カラム，３０ｍｍ×１００ｍｍ、１５分間のグラジエント；出発濃度：１０％Ｂ；終了濃度：１００％Ｂで、ＡＣＮ／水および０.１％ ＴＦＡ緩衝液を用いた島津 分取ＨＰＬＣを用いてクルードを精製した。ＳＰＥＥＤＶＡＣ（登録商標）で溶媒を除去して、明黄色固形物として、標題の化合物（３５０ｍｇ、６６％）を得た。
ESI-MS m/e  715 (MH+).  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.19 - 1.89 (m, 15 H) 1.25 (t, J=7.02 Hz, 3 H) 1.44 (d, J=7.02 Hz, 6 H) 1.93 - 2.25 (m, 2 H) 2.83 - 2.95 (m, 2 H) 3.21 - 3.55 (m, 2 H) 3.76 - 3.85 (m, 1 H) 3.98 - 4.17 (m, 4 H) 4.66 - 4.75 (m, 1 H) 4.96 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 6.96 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.39 - 7.44 (m, 1 H) 7.52 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.90 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.47 - 8.61 (m, 1 H).
【０１２９】
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， ５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−
【化５１】
2011520810.tif 000057
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， ５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−， エチルエステル（３５０ｍｇ、０.４９０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ溶液に、ＮａＯＨ（１Ｎ、５ｍｌ）を加え、室温で終夜振とうした。反応をＬＣ／ＭＳでモニターした。ＨＣｌ（１Ｎ、４ｍｌ）を加え、溶媒を減圧留去した。残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、食塩水（２０ｍｌ×３）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧留去して、黄色固形物として、標題の生成物（１７５ｍｇ、５２％）を得た。
ESI-MS m/e  687 (MH+).  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.21 - 1.87 (m, 12 H) 1.45 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 1.91 - 2.17 (m, 2 H) 2.82 - 2.95 (m, 2 H) 3.18 - 3.28 (m, 1 H) 3.34 (d, J=10.68 Hz, 1 H) 3.80 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 3.97 - 4.07 (m, 1 H) 4.32 (d, J=6.71 Hz, 1 H) 4.73 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 4.95 (d, J=14.34 Hz, 1 H) 6.71 (s, 1 H) 6.96 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=8.55, 1.22 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H).
【０１３０】
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， ５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−， エチルエステル
【化５２】
2011520810.tif 000058
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸， １３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−（７００ｍｇ、１.１４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）／ＥｔＯＨ（１０.００ｍｌ）溶液に、ＣＤＩ（３７２ｍｇ、２.２９６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。室温に冷却し、２−メチルプロパン−１−スルホンアミド（４７３ｍｇ、３.４４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０.３４６ｍＬ、２.２９６ｍｍｏｌ）を加えた。終夜６０℃で加熱した。ＬＣ／ＭＳでモニターして、反応は完了した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃに再溶解した。有機層をＨＣｌ（１Ｎ）（２０ｍｌ×３）、食塩水（２０ｍｌ×３）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧留去し、ＸＴＥＲＲＡ（登録商標）カラム，３０ｍｍ×１００ｍｍ、２０分間のグラジエント；出発濃度：２０％Ｂ；終了濃度：１００％Ｂで、ＡＣＮ／水および０.１％ ＴＦＡ緩衝液を用いた島津 分取ＨＰＬＣを用いてクルードを精製した。溶媒をＳＰＥＥＤＶＡＣ（登録商標）で除去して、明黄色固形物として、標題の化合物（７５０ｍｇ、９０％）を得た。
ESI-MS m/e  729 (MH+).  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.12 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 1.24 (t, J=7.02 Hz, 3 H) 1.33 - 1.86 (m, 11 H) 1.93 - 2.15 (m, 2 H) 2.33 - 2.40 (m, 1 H) 2.85 - 2.93 (m, 2 H) 3.19 - 3.36 (m, 2 H) 3.51 (d, J=6.41 Hz, 2 H) 3.73 (q, J=7.02 Hz, 2 H) 3.76 - 3.83 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.32 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 4.74 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 4.94 (d, J=14.34 Hz, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 6.96 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.32 - 7.37 (m, 1 H) 7.53 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 7.90 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 8.30 - 8.38 (m, 1 H).
【０１３１】
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， ５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（２−メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−
【化５３】
2011520810.tif 000059
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， ５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−， エチルエステル（７５０ｍｇ、１.０２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ溶液にＮａＯＨ（１Ｎ、５ｍｌ）を加え、室温で終夜振とうした。反応をＬＣ／ＭＳでモニターした。ＨＣｌ（１Ｎ、５ｍｌ）を加え、溶媒を減圧留去した。残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧留去して、黄色固形物として、標題の生成物（６７０ｍｇ、９３％）を得た。
ESI-MS m/e  701 (MH+).  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.10 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 1.19 - 1.87 (m, 12 H) 1.92 - 2.18 (m, 2 H) 2.29 - 2.40 (m, 1 H) 2.82 - 2.94 (m, 2 H) 3.18 - 3.42 (m, 2 H) 3.50 (dd, J=6.71, 2.44 Hz, 2 H) 3.75 - 3.85 (m, 2H) 3.91 (s, 3 H) 4.71 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 4.96 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 6.96 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.90 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.74 (s, 1 H).
【０１３２】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， １３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化５４】
2011520810.tif 000060
７４８０９−０３７（５０ｍｇ、０.０７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＴＢＴＵ（４６.７ｍｇ、０.１４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０.０３８ｍＬ、０.２１８ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン（１６.７７ｍｇ、０.１４６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間振とうした。反応をＬＣ／ＭＳでモニターした。ＸＴＥＲＲＡ（登録商標）カラム，３０ｍｍ×１００ｍｍ、１５分間のグラジエント；出発濃度：１０％Ｂ；終了濃度：９０％Ｂで、ＡＣＮ／水および０.１％ ＴＦＡ緩衝液を用いた島津 分取ＨＰＬＣを用いて、分取ＨＰＬＣでクルードを精製した。ＳＰＥＥＤＶＡＣ（登録商標）で溶媒を除去して、明黄色固形物として、標題の生成物（３７ｍｇ、６２％）を得た。
ESI-MS m/e 784 (MH+).  1H NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.81 - 1.66 (m, 16 H) 1.68 - 2.54 (m, 16 H) 2.86 (dd, J=11.71, 7.32 Hz, 1 H) 3.09 - 3.61 (m, 3 H) 3.85 - 3.91 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 3.96 - 4.14 (m, 2 H) 4.60 (d, J=15.37 Hz, 1 H) 4.91 (d, J=16.10 Hz, 1 H) 6.73 (s, 1 H) 6.89 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.07 - 7.15 (m, 1 H) 7.51 - 7.62 (m, 2 H) 7.66 (s, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.90 (d, J=8.42 Hz, 1 H).
【０１３３】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［４−（４−モルホリニルカルボニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化５５】
2011520810.tif 000061
ESI-MS m/e 756 (MH+).  1H NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.11 - 2.38 (m, 20 H) 2.42 - 3.51 (m, 12 H) 3.80 - 4.12 (m, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 4.54 - 4.68 (m, 1 H) 4.86 - 5.00 (m, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 7.10 (d, J=7.68 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.05 Hz, 2 H) 7.67 (s, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 7.91 (d, J=8.42 Hz, 1 H).
【０１３４】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクト−８−イル）カルボニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化５６】
2011520810.tif 000062
ESI-MS m/e 796 (MH+).  1H NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.12 - 1.62 (m, 8 H) 1.46 (d, J=6.95 Hz, 6 H) 1.62 - 2.28 (m, 11 H) 2.57 - 2.76 (m, 4 H) 2.78 - 3.00 (m, 3 H) 3.34 - 3.64 (m, 4 H) 3.71 - 3.88 (m, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 3.94 - 4.09 (m, 1 H) 4.54 - 5.01 (m, 2 H) 6.77 (s, 1 H) 6.87 - 6.93 (m, 1 H) 7.10 (dd, J=8.42, 2.20 Hz, 1 H) 7.46 - 7.61 (m, 2 H) 7.63 - 7.74 (m, 2 H) 7.90 (d, J=8.42 Hz, 1H).
【０１３５】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化５７】
2011520810.tif 000063
ESI-MS m/e 798 (MH+).  1H NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.13 - 1.66 (m, 18 H) 1.69 - 2.17 (m, 8 H) 2.54 - 2.66 (m, 1 H) 2.69 - 3.08 (m, 6 H) 3.32 - 3.65 (m, 3 H) 3.78 - 4.30 (m, 6 H) 3.89 (s, 3 H) 4.51 - 4.72 (m, 1 H) 4.84 - 5.06 (m, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.56 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=8.42, 2.56 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.55 - 7.64 (m, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 7.90 (d, J=8.42 Hz, 1 H).
【０１３６】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， １３−シクロヘキシル−６−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル］カルボニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化５８】
2011520810.tif 000064
ESI-MS m/e 796 (MH+).  1H NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.09 - 1.49 (m, 16 H) 1.51 - 2.28 (m, 9 H) 2.80 - 3.49 (m, 14 H) 3.89 (s, 3 H) 3.91 - 4.04 (m, 1 H) 4.25 - 4.40 (m, 1 H) 4.65 - 4.87 (m, 1 H) 6.68 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.06 (dd, J=8.42, 2.20 Hz, 1 H) 7.48 - 7.61 (m, 2 H) 7.62 - 7.93 (m, 3 H).
【０１３７】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル）カルボニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化５９】
2011520810.tif 000065
ESI-MS m/e 796 (MH+).  1H NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.02 - 1.57 (m, 15 H) 1.64 - 2.17 (m, 9 H) 2.48 - 3.10 (m, 7 H) 3.14 - 3.94 (m, 6 H) 3.87 - 3.93 (m, 3 H) 3.94 - 4.11 (m, 2 H) 4.52 - 4.72 (m, 2 H) 4.80 - 5.01 (m, 1 H) 6.69 - 6.85 (m, 1 H) 6.89 (d, J=2.56 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.60, 2.01 Hz, 1 H) 7.46 - 7.61 (m, 2 H) 7.62 - 7.82 (m, 2 H) 7.91 (d, J=8.78 Hz, 1 H).
【０１３８】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， １３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−
【化６０】
2011520810.tif 000066
ESI-MS m/e 799 (MH+).  1H NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.45 - 1.44 (m, 12 H) 1.45 (d, J=6.95 Hz, 6 H) 1.59 - 2.24 (m, 9 H) 2.51 - 3.02 (m, 6 H) 3.39 - 3.88 (m, 5 H) 3.91 (s, 3 H) 3.94 - 4.07 (m, 1 H) 4.35 - 5.08 (m, 4 H) 6.78 (s, 1 H) 6.90 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.78, 2.56 Hz, 1 H) 7.54 (t, J=8.78 Hz, 2 H) 7.69 (s, 2 H) 7.90 (d, J=8.42 Hz, 1 H).
【０１３９】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−６−［４−（４−モルホリニルカルボニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化６１】
2011520810.tif 000067
ESI-MS m/e 770 (MH+).  1H NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.13 (d, J=6.59 Hz, 6 H) 1.17 - 1.68 (m, 6 H) 1.69 - 2.29 (m, 9 H) 2.31 - 2.47 (m, 1 H) 2.48 - 2.73 (m, 6 H) 2.80 - 2.97 (m, 1 H) 2.95 - 3.36 (m, 3 H) 3.50 (d, J=6.59 Hz, 2 H) 3.82 - 4.07 (m, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 4.52 - 4.73 (m, 1 H) 4.83 - 5.02 (m, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.89 (t, J=3.11 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.42, 2.56 Hz, 1 H) 7.54 (t, J=8.78 Hz, 2 H) 7.66 (s, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.91 (d, J=8.42 Hz, 1 H).
【０１４０】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクト−８−イル）カルボニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−
【化６２】
2011520810.tif 000068
ESI-MS m/e 810 (MH+).  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.85 - 1.19 (m, 8 H) 1.19 - 1.51 (m, 4 H) 1.51 - 1.62 (m, 1 H) 1.63 - 2.38 (m, 12 H) 2.39 - 2.80 (m, 2 H) 2.81 - 3.37 (m, 6 H) 3.37 - 3.65 (m, 4 H) 3.64 - 3.85 (m, 1 H) 3.86 - 4.00 (m, 3 H) 4.02 - 4.79 (m, 2 H) 4.80 - 5.73 (m, 4 H) 6.63 - 6.81 (m, 1 H) 6.85 - 6.98 (m, 1 H) 7.05 - 7.20 (m, 1 H) 7.48 - 7.63 (m, 2 H) 7.65 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.74 - 7.91 (m, 1 H) 7.94 (d, J=8.55 Hz, 1 H).
【０１４１】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−６−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化６３】
2011520810.tif 000069
ESI-MS m/e 812 (MH+).  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.03 - 1.17 (m, 7 H) 1.17 - 1.62 (m, 11 H) 1.65 - 2.14 (m, 8 H) 2.35 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 2.75 - 3.05 (m, 4 H) 3.15 - 3.66 (m, 6 H) 3.70 - 3.94 (m, 2 H) 3.87 - 3.93 (m, 3 H) 3.98 - 4.44 (m, 2 H) 4.61 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 5.03 - 5.68 (m, 4 H) 6.77 (s, 1 H) 6.88 - 7.16 (m, 2 H) 7.40 - 7.53 (m, 1 H) 7.55 - 7.80 (m, 2 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.97 - 8.18 (m, 1 H) 9.50 - 9.76 (m, 1 H).
【０１４２】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， １３−シクロヘキシル−６−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル］カルボニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−
【化６４】
2011520810.tif 000070
ESI-MS m/e 810 (MH+).  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.10 (d, J=6.10 Hz, 7 H) 1.19 - 1.64 (m, 8 H) 1.65 - 2.14 (m, 8 H) 2.15 - 2.51 (m, 3 H) 2.80 - 3.68 (m, 8 H) 3.69 - 3.85 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.22 - 4.76 (m, 8 H) 4.88 - 4.98 (m, 1 H) 6.59 - 6.74 (m, 1 H) 6.90 - 7.18 (m, 2 H) 7.41 - 7.97 (m, 5 H).
【０１４３】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル）カルボニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−
【化６５】
2011520810.tif 000071
ESI-MS m/e 810 (MH+).  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.05 - 1.20 (m, 7 H) 1.20 - 1.63 (m, 6 H) 1.65 - 2.13 (m, 9 H) 2.28 - 2.68 (m, 3 H) 2.81 - 2.97 (m, 2 H) 3.02 - 3.31 (m, 4 H) 3.36 - 3.64 (m, , 4 H) 3.69 - 4.31 (m, 10 H) 4.57 - 4.75 (m, 1 H) 4.79 - 5.10 (m, 1 H) 6.61 - 6.80 (m, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 7.06 - 7.18 (m, 1 H) 7.49 - 7.71 (m, 3 H) 7.77 - 7.88 (m, 1 H) 7.94 (d, J=8.85 Hz, 1 H).
【０１４４】
【化６６】
2011520810.tif 000072
シクロブタノン（７.０１ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３.２２ｇ、１００ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液（１００ｍｌ）の反応混合物を、還流下で２時間加熱した。冷ました後、沈澱が形成され、集めた。それを次いでイソプロパノール（５ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍｌ）でトリチュレートして、最終生成物として、白色固形物の２−シクロブチリデンヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３.５ｇ、７３.３ｍｍｏｌ、収率７３.３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.50 (s, 9 H) 1.96 - 2.08 (m, 2 H) 2.75 - 2.84 (m, 2 H) 2.93 - 3.05 (m, 2 H).  MS m/z 207(M+Na+), 保持時間 : 1.420 分. (酸).
【０１４５】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸， ６−［１−シクロブチル−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−， １，１−ジメチルエチルエステル
【化６７】
2011520810.tif 000073
ＢＨ３.ＤＭＳ（６.９２ｍＬ、１３.８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ）を、２−シクロブチリデンヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.５ｇ、８.１４ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いでそれを蒸発させ、シクロブチルヒドラジンとして、白色泡固形物（０.４５ｇ、５.２２ｍｍｏｌ、収率６４.２％）を得た。それをさらに精製することなく次の段階に用いた。
【０１４６】
マイクロ波管中、１３−シクロヘキシル−６−（（２Ｅ，Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（エトキシカルボニル）−２−プロペノイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９００ｍｇ、３.１０ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解した。シクロブチルヒドラジン（２６７ｍｇ、３.１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１.４２６ｍＬ、１０.２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を次いでマイクロ波条件下２時間１６０℃で加熱した。すべての揮発物を蒸発させ、アセトニトリルおよび数滴のＤＭＳＯで残渣をトリチュレートした。標題の化合物として、明黄色固形物（１.１２７ｇ、１.７７３ｍｍｏｌ、収率５７.２％）を集め、それは純粋であった。
MS m/z 636(MH+), 保持時間 : 2.961 分. (塩基性).  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.11 - 2.20 (m, 27 H) 2.48 (s, br, 1 H) 2.79 - 2.94 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 3.92 - 4.03 (m, br, 1 H) 4.18 - 4.41 (m, br, 2 H) 4.61 - 4.75 (m, br, 1 H) 4.89 - 5.04 (m, br, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 6.93 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.82 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1 H).
【０１４７】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸， ６−［１−シクロブチル−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−
【化６８】
2011520810.tif 000074
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸， ６−［１−シクロブチル−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−， １，１−ジメチルエチルエステル（０.９４ｇ、１.４７８ｍｍｏｌ）のＣｌＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ溶液（１０ｍｌ）に、ＴＦＡ（５ｍＬ、６４.９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒およびＴＦＡを蒸発させ、残渣にベンゼン（２０ｍｌ）を加えた。すべての揮発物を再び蒸発させ、残渣を減圧乾燥して、標題の化合物として、茶色がかった固形物（０.９７ｇ、１.６７３ｍｍｏｌ、収率１１３％）を得た。それにはまだＴＦＡがいくらか含まれていた。それをさらに精製することなく次の段階に用いた。
MS m/z 580(MH+), 保持時間 : 3.263 分. (酸).  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.07 - 2.23 (m, 18 H) 2.39 (s, br, 1 H) 2.84 - 2.97 (m, 1 H) 3.79 - 3.93 (m, 4 H) 4.15 - 4.38 (m, br, 2 H) 4.58 - 4.67 (m, 1 H) 4.94 - 5.03 (m, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 7.07 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.54, 2.75 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=8.55, 1.22 Hz, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 7.88 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H).
【０１４８】
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（２−メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−， エチルエステル
【化６９】
2011520810.tif 000075
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸， ６−［１−シクロブチル−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−（４８０ｍｇ、０.８２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）に、ＣＤＩ（２０１ｍｇ、１.２４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間６０℃で加熱した。次いでそれを冷ました。２−メチルプロパン−１−スルホンアミド（３４１ｍｇ、２.４８４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０.２５０ｍＬ、１.６５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を次いで４時間６０℃で加熱した。反応混合物をＨＣｌ溶液（１Ｎ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、ＨＣｌ溶液（１Ｎ）、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒の蒸発によって、粗生成物として、橙色の濃厚な油を得た。それを次いでアセトニトリルおよびヘキサンでトリチュレートした。明黄色固形物を集め、それはかなり純粋であった（３９０ｍｇ）。上記からの濾液を濃縮し、溶媒系としてＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＴＦＡを用いた分取ＨＰＬＣカラムで残渣を精製した。画分を集め、濃縮して、標題の化合物として、黄色固形物（１１.５ｍｇ）を得た。化合物の全重量は、（４０１.５ｍｇ、収率６９.４％）であった。
MS m/z 699(MH+), 保持時間 : 3.250 分.(塩基性).  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.03 - 2.18 (m, 24 H) 2.28 - 2.42 (m, 1 H) 2.51 (s, br, 1 H) 2.81 - 2.95 (m, 1 H) 3.51 (d, J=5.80 Hz, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 3.93 - 4.04 (m, br,1 H) 4.16 - 4.40 (m, br, 2 H) 4.62 - 4.78 (m, br, 1 H) 4.88 - 5.02 (m, br, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.37 (dd, J=8.55, 1.22 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.89 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.46 (s, 1 H).
【０１４９】
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−， エチルエステル
【化７０】
2011520810.tif 000076
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸， ６−［１−シクロブチル−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−（４８０ｍｇ、０.８２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）に、ＣＤＩ（２０１ｍｇ、１.２４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間６０℃で加熱した。次いでそれを冷ました。プロパン−２−スルホンアミド（３０６ｍｇ、２.４８４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０.２５０ｍＬ、１.６５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を次いで４時間６０℃で加熱した。反応混合物をＨＣｌ溶液（１Ｎ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、ＨＣｌ溶液（１Ｎ）、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒の蒸発によって、粗生成物として、橙色の濃厚な油を得た。それを次いでアセトニトリルおよびヘキサンでトリチュレートした。明黄色固形物を集め、それはかなり純粋であった（３５０ｍｇ）。上記からの濾液を濃縮し、溶媒系としてＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＴＦＡを用いた分取ＨＰＬＣカラムで残渣を精製した。画分を集め、濃縮して、黄色固形物（１０ｍｇ）を得た。標題の化合物の全重量は、３６０ｍｇ（収率６３.５％）であった。
MS m/z 685(MH+), 保持時間 : 2.162 分. (塩基性).  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.16 - 2.16 (m, 25 H) 2.52 (s, br, 1 H) 2.82 - 2.94 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 3.93 - 4.09 (m, 2 H) 4.19 - 4.37 (m, br, 2 H) 4.65 - 4.77 (m, 1 H) 4.87 - 5.02 (m, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.37 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1 H).
【０１５０】
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（２−メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−
【化７１】
2011520810.tif 000077
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（２−メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−， エチルエステル（３８５ｍｇ、０.５５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０.００ｍｌ）およびエタノール（１０ｍｌ）溶液に、１Ｎ 水酸化ナトリウム（４.４１ｍＬ、４.４１ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温で４日間撹拌した。反応混合物を室温で濃縮し、残渣をＨＣｌ溶液（１Ｎ）で酸性化した。標題の化合物として、明黄色固形物（３６０ｍｇ、０.５３７ｍｍｏｌ、収率９７％）を集めた。
MS m/z 671(MH+), 保持時間 : 1.535 分.(塩基性).  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.12 (t, J=6.71 Hz, 6 H) 1.17 - 2.22 (m, 15 H) 2.22 - 2.33 (m, 1 H) 2.36 - 2.52 (m, 1 H) 2.87 - 3.01 (m, 1 H) 3.45 (dd, J=6.41, 1.22 Hz, 2 H) 3.82 - 3.99 (m, 4 H) 4.58 - 4.73 (m, 1 H) 5.02 - 5.17 (m, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 7.12 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.18 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.58 - 7.64 (m, 2 H) 7.90 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.94 - 7.99 (m, 2 H).
【０１５１】
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−
【化７２】
2011520810.tif 000078
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−， エチルエステル（３５０ｍｇ、０.５１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０.００ｍｌ）およびエタノール（１０ｍｌ）溶液に、１Ｎ 水酸化ナトリウム（４.０９ｍＬ、４.０９ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を室温で濃縮し、残渣をＨＣｌ溶液（１Ｎ）で酸性化した。標題の化合物として、明黄色固形物（３３０ｍｇ、０.５０２ｍｍｏｌ、収率９８％）を集めた。
MS m/z 657(MH+), 保持時間 : 1.467 分.(塩基性).  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.14 - 2.25 (m, 21 H) 2.36 - 2.53 (m, 1 H) 2.85 - 3.03 (m, 1 H) 3.89 - 3.96 (m, 5 H) 4.67 (d, J=14.34 Hz, 1 H) 5.07 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 7.12 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.18 (dd, J=8.54, 2.75 Hz, 1 H) 7.58 - 7.65 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 7.94 - 7.99 (m, 2 H).
【０１５２】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−４−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクト−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−
【化７３】
2011520810.tif 000079
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（２−メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（３０ｍｇ、０.０４５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１ｍＬ）に、ＴＢＴＵ（２１.５４ｍｇ、０.０６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０３９ｍＬ、０.２２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン，２ＨＣｌ（１３.３６ｍｇ、０.０６７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。次いで溶媒系としてＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＴＦＡを用いた分取ＨＰＬＣカラムで、反応混合物を精製した。画分を集め、ＳＰＥＥＤ ＶＡＣ（登録商標）下で終夜濃縮した。標題の化合物のＴＦＡ塩として、黄色固形物（２８.３ｍｇ、０.０３２ｍｍｏｌ、収率７０.９％）を得た。
MS m/z 777 (M-H-), 保持時間 : 2.177 分.(塩基性).  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.15 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 1.21 - 2.39 (m, 20 H) 2.54 (s, br, 1 H) 2.75 - 3.02 (m, 5 H) 3.15 - 3.59 (m, 7 H) 3.95 (s, 3 H) 4.56 - 4.66 (m, 2 H) 4.94 - 5.04 (m, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 7.21 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.57 - 7.63 (m, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 7.97 (d, J=8.55 Hz, 1 H).
【０１５３】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノン−９−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−
【化７４】
2011520810.tif 000080
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（２−メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（３０ｍｇ、０.０４５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１ｍＬ）に、ＴＢＴＵ（２１.５４ｍｇ、０.０６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０３９ｍＬ、０.２２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン（８.６６ｍｇ、０.０６７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって、反応が不十分であることが示される。さらに１当量のＴＢＴＵおよびＤＩＰＥＡを加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌し続けた。次いで溶媒系としてＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＴＦＡを用いた分取ＨＰＬＣカラムで、反応混合物を精製した。画分を集め、週末にかけてＳＰＥＥＤ ＶＡＣ（登録商標）下で濃縮した。標題の化合物として、黄色固形物（２７.４ｍｇ、０.０３２ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。
MS m/z 780(M-H-), 保持時間 : 1.990 分.(塩基性).  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.14 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 1.20 - 2.68 (m, 17 H) 2.87 - 3.00 (m, 1 H) 3.22 - 3.99 (m, 16 H) 4.64 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 5.00 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.13 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.55 - 7.65 (m, 2 H) 7.78 (s, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.97 (d, J=8.24 Hz, 1 H).
【０１５４】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−４−［［３，５−ｃｉｓ−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−
【化７５】
2011520810.tif 000081
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（２−メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（３０ｍｇ、０.０４５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１ｍＬ）に、ＴＢＴＵ（２１.５４ｍｇ、０.０６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０３９ｍＬ、０.２２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで（２Ｒ，６Ｓ）−１，２，６−トリメチルピペラジン，２ＨＣｌ（１３.４９ｍｇ、０.０６７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。次いで溶媒系としてＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＴＦＡを用いた分取ＨＰＬＣカラムで、反応混合物を精製した。画分を集め、ＳＰＥＥＤ ＶＡＣ（登録商標）下で終夜濃縮した。標題の化合物のＴＦＡ塩として、黄色固形物（３２.７ｍｇ、０.０３７ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。
MS m/z 779(M-H-), 保持時間 : 2.080 分.(塩基性).  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.14 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 1.19 - 2.38 (m, 22 H) 2.54 (s, br, 1 H) 2.70 - 3.19 (m, 8 H) 3.48 (d, J=6.41 Hz, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 4.36 (s, br, 3 H) 4.53 - 4.66 (m, 1 H) 4.97 - 5.08 (m, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.11 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.54 - 7.64 (m, 2 H) 7.79 (s, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.98 (d, J=8.24 Hz, 1 H).
【０１５５】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−
【化７６】
2011520810.tif 000082
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（２−メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（３０ｍｇ、０.０４５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１ｍＬ）に、ＴＢＴＵ（２１.５４ｍｇ、０.０６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０３９ｍＬ、０.２２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで（１Ｓ，４Ｓ）−２−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン，ＴＦＡ（２３.７６ｍｇ、０.０６７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。次いで溶媒系としてＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＴＦＡを用いた分取ＨＰＬＣカラムで、反応混合物を精製した。画分を集め、ＳＰＥＥＤ ＶＡＣ（登録商標）下で終夜濃縮した。標題の化合物のＴＦＡ塩として、黄色固形物（２２.１ｍｇ、０.０２５ｍｍｏｌ、収率５５.３％）を得た。
MS m/z 777(M-H-), 保持時間 : 1.960 分.(塩基性).  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.13 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 1.19 - 2.61 (m, 22 H) 2.87 - 3.03 (m, 1 H) 3.08 - 4.55 (m, 14 H) 4.57 - 4.69 (m, 1 H) 5.03 - 5.13 (m, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 7.04 - 7.15 (m, 1 H) 7.20 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.75 - 7.91 (m, 2 H) 7.97 (d, J=8.55 Hz, 1 H).
【０１５６】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−
【化７７】
2011520810.tif 000083
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（２−メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（３０ｍｇ、０.０４５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１ｍＬ）に、ＴＢＴＵ（２１.５４ｍｇ、０.０６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０３９ｍＬ、０.２２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いでモルホリン（５.８４ｍｇ、０.０６７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。
【０１５７】
次いで溶媒系としてＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＴＦＡを用いた分取ＨＰＬＣカラムで、反応混合物を精製した。画分を集め、ＳＰＥＥＤ ＶＡＣ（登録商標）下で終夜濃縮した。標題の化合物として、黄色固形物（２６.８ｍｇ、０.０３６ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。
【０１５８】
MS m/z 738(M-H-), 保持時間 : 2.015 分.(塩基性).
【０１５９】
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.14 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 1.19 - 2.69 (m, 17 H) 2.88 - 3.57 (m, 11 H) 3.95 (s, 3 H) 4.46 - 4.60 (m, br, 1 H) 4.65 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 5.03 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.13 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.58 - 7.64 (m, 2 H) 7.72 (s, 1 H) 7.86 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=8.55 Hz, 1 H).
【０１６０】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−４−［［ｃｉｓ−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−
【化７８】
2011520810.tif 000084
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（２−メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（３０ｍｇ、０.０４５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１ｍＬ）に、ＴＢＴＵ（２１.５４ｍｇ、０.０６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０３９ｍＬ、０.２２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いでｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン（７.７３ｍｇ、０.０６７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。次いで溶媒系としてＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＴＦＡを用いた分取ＨＰＬＣカラムで、反応混合物を精製した。画分を集め、ＳＰＥＥＤ ＶＡＣ（登録商標）下で終夜濃縮した。標題の化合物として、黄色固形物（２６.９ｍｇ、０.０３５ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。
MS m/z 766(M-H-), 保持時間 : 2.270 分.(塩基性).  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.51 - 2.76 (m, 29 H) 2.88 - 3.02 (m, 1 H) 3.22 - 3.67 (m, 9 H) 3.96 (s, 3 H) 4.63 (d, J=14.96 Hz, 1 H) 5.00 (d, J=15.26 Hz, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.14 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.20 (dd, 1 H) 7.57 - 7.63 (m, J=8.55, 1.53 Hz, 2 H) 7.70 (s, 1 H) 7.87 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=8.55 Hz, 1 H).
【０１６１】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−４−［（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−
【化７９】
2011520810.tif 000085
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（２−メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（３０ｍｇ、０.０４５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１ｍＬ）に、ＴＢＴＵ（２１.５４ｍｇ、０.０６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０３９ｍＬ、０.２２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン，２ＨＣｌ（１３.３６ｍｇ、０.０６７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。次いで溶媒系としてＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＴＦＡを用いた分取ＨＰＬＣカラムで、反応混合物を精製した。画分を集め、ＳＰＥＥＤ ＶＡＣ（登録商標）下で終夜濃縮した。標題の化合物のＴＦＡ塩として、黄色固形物（３１.５ｍｇ、０.０３５ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。
MS m/z 779(MH+), 保持時間 : 2.778 分. (酸).  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.15 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 1.20 - 2.41 (m, 20 H) 2.55 (s, br, 1 H) 2.71 - 3.05 (m, 5 H) 3.11 - 3.59 (m, 7 H) 3.96 (s, 3 H) 4.54 - 4.70 (m, 2 H) 4.95 - 5.04 (m, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 7.21 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.57 - 7.64 (m, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 7.97 (d, J=8.54 Hz, 1 H).
【０１６２】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−４−［（３−ヒドロキシ−３−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクト−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−
【化８０】
2011520810.tif 000086
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（２−メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（３０ｍｇ、０.０４５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１ｍＬ）に、ＴＢＴＵ（２８.７ｍｇ、０.０８９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０３９ｍＬ、０.２２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで３−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オール，ＨＣｌ（１１.９２ｍｇ、０.０６７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。次いで溶媒系としてＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＴＦＡを用いた分取ＨＰＬＣカラムで、反応混合物を精製した。画分を集め、ＳＰＥＥＤ ＶＡＣ（登録商標）下で終夜濃縮した。標題の化合物として、黄色固形物（２０.５ｍｇ、０.０２５ｍｍｏｌ、収率５６.６％）を得た。
MS m/z 792(M-H-), 保持時間 : 2.152 分.(塩基性).  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.95 - 2.72 (m, 34 H) 2.88 - 3.03 (m, 1 H) 3.43 - 3.65 (m, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 4.12 (s, br, 1 H) 4.51 - 4.70 (m, 2 H) 4.95 - 5.03 (m, 1 H) 6.87 - 7.15 (m, 2 H) 7.19 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.58 - 7.66 (m, 2 H) 7.78 (s, 1 H) 7.86 (m, 1 H) 7.96 (d, J=8.54 Hz, 1 H).
【０１６３】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−４−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクト−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化８１】
2011520810.tif 000087
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（３０ｍｇ、０.０４６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１ｍＬ）に、ＴＢＴＵ（２２.００ｍｇ、０.０６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０４０ｍＬ、０.２２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン，２ＨＣｌ（１３.６４ｍｇ、０.０６９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。次いで溶媒系としてＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＴＦＡを用いた分取ＨＰＬＣカラムで、反応混合物を精製した。画分を集め、ＳＰＥＥＤ ＶＡＣ（登録商標）下で終夜濃縮した。標題の化合物のＴＦＡ塩として、黄色固形物（３４.６ｍｇ、０.０３９ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。
MS m/z 763(M-H-), 保持時間 : 2.125分.(塩基性).  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.16 - 2.36 (m, 25 H) 2.41 - 2.65 (m, br, 1H) 2.70 - 3.65 (m, 10 H) 3.90 - 4.02 (m, 5 H) 4.60 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 4.97 (d, J=15.26 Hz, 1 H) 7.00 (s, br, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 7.20 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.80 (s, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.97 (d, J=8.55 Hz, 1 H).
【０１６４】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノン−９−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化８２】
2011520810.tif 000088
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（３０ｍｇ、０.０４６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１ｍＬ）に、ＴＢＴＵ（２２.００ｍｇ、０.０６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０４０ｍＬ、０.２２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン（８.８５ｍｇ、０.０６９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって、反応が不十分であることが示される。さらに１当量のＴＢＴＵおよびＤＩＰＥＡを加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し続けた。次いで溶媒系としてＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＴＦＡを用いた分取ＨＰＬＣカラムで、反応混合物を精製した。画分を集め、週末にかけてＳＰＥＥＤ ＶＡＣ（登録商標）下で濃縮した。標題の化合物として、黄色固形物（２９.９ｍｇ、０.０３９ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。
MS m/z 766(M-H-), 保持時間 : 1.868 分.(塩基性).  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.18 - 2.66 (m, 22 H) 2.90 - 3.05 (m, 1 H) 3.21 - 4.05 (m, 15 H) 4.60 - 4.71 (m, 1 H) 4.98 - 5.08 (m, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.13 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.56 - 7.71 (m, 2 H) 7.78 (s, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.98 (d, J=8.24 Hz, 1 H).
【０１６５】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−４−［［３，５−ｃｉｓ−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化８３】
2011520810.tif 000089
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（３０ｍｇ、０.０４６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１ｍＬ）に、ＴＢＴＵ（２２.００ｍｇ、０.０６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０４０ｍＬ、０.２２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いでｃｉｓ−１，２，６−トリメチルピペラジン，２ＨＣｌ（１３.７８ｍｇ、０.０６９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌した。次いで溶媒系としてＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＴＦＡを用いた分取ＨＰＬＣカラムで、反応混合物を精製した。画分を集め、ＳＰＥＥＤ ＶＡＣ（登録商標）下で終夜濃縮した。標題の化合物のＴＦＡ塩として、黄色固形物（３４.５ｍｇ、０.０３９ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。
MS m/z 765(M-H-), 保持時間 : 1.970 分.(塩基性).  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.14 - 2.34 (m, 27 H) 2.54 (s, br, 1 H) 2.69 - 3.24 (m, 8 H) 3.87 - 3.99 (m, 4 H) 4.36 (s, br, 3 H) 4.51 - 4.66 (m, 1 H) 4.97 - 5.06 (m, br, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.11 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.53 - 7.65 (m, J=10.68, 8.55 Hz, 2 H) 7.78 (s, 1 H) 7.82 - 7.87 (m, 1 H) 7.98 (d, J=8.55 Hz, 1 H).
【０１６６】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化８４】
2011520810.tif 000090
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（３０ｍｇ、０.０４６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１ｍＬ）に、ＴＢＴＵ（２２.００ｍｇ、０.０６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０４０ｍＬ、０.２２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで（１Ｓ，４Ｓ）−２−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン，ＴＦＡ（２４.２７ｍｇ、０.０６９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌した。次いで溶媒系としてＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＴＦＡを用いた分取ＨＰＬＣカラムで、反応混合物を精製した。画分を集め、ＳＰＥＥＤ ＶＡＣ（登録商標）下で終夜濃縮した。
【０１６７】
標題の化合物のＴＦＡ塩として、黄色固形物（３３.９ｍｇ、０.０３９ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。
【０１６８】
MS m/z 763(M-H-), 保持時間 : 1.883 分.(塩基性).
【０１６９】
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.15 - 2.62 (m, 27 H) 2.84 - 3.02 (m, 1 H) 3.07 - 4.69 (m, 14 H) 5.01 - 5.11 (m, 1 H) 6.84 (s, 1 H) 7.03 - 7.11 (m, 1 H) 7.19 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 7.72 - 7.92 (m, 2 H) 7.97 (d, J=8.24 Hz, 1 H).
【０１７０】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化８５】
2011520810.tif 000091
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（３０ｍｇ、０.０４６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１ｍＬ）に、ＴＢＴＵ（２２.００ｍｇ、０.０６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０４０ｍＬ、０.２２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いでモルホリン（５.９７ｍｇ、０.０６９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌した。次いで溶媒系としてＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＴＦＡを用いた分取ＨＰＬＣカラムで、反応混合物を精製した。画分を集め、ＳＰＥＥＤ ＶＡＣ（登録商標）下で終夜濃縮した。標題の化合物として、黄色固形物（２７.４ｍｇ、０.０３８ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。
MS m/z 724(M-H-), 保持時間 : 1.937 分.(塩基性).  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.21 - 2.70 (m, 22 H) 2.90 - 3.38 (m, 9 H) 3.91 - 4.01 (m, 4 H) 4.49 - 4.61 (m, br, 1 H) 4.64 (d, J=15.26 Hz, 1 H) 5.02 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.13 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.58 - 7.63 (m, 2 H) 7.71 (s, 1 H) 7.87 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=8.55 Hz, 1 H).
【０１７１】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−４−［［ｃｉｓ−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化８６】
2011520810.tif 000092
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（３０ｍｇ、０.０４６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１ｍＬ）に、ＴＢＴＵ（２２.００ｍｇ、０.０６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０４０ｍＬ、０.２２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いでｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン（７.８９ｍｇ、０.０６９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌した。次いで溶媒系としてＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＴＦＡを用いた分取ＨＰＬＣカラムで、反応混合物を精製した。画分を集め、ＳＰＥＥＤ ＶＡＣ（登録商標）下で終夜濃縮した。標題の化合物として、黄色固形物（３０.７ｍｇ、０.０４１ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。
MS m/z 752(M-H-), 保持時間 : 2.125 分.(塩基性).  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.47 - 2.77 (m, 29 H) 2.89 - 3.02 (m, 1 H) 3.19 - 3.72 (m, 5 H) 3.91 - 4.04 (m, 5 H) 4.63 (d, J=14.34 Hz, 1 H) 5.00 (d, J=15.26 Hz, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.14 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.58 - 7.64 (m, 2 H) 7.69 (s, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.97 (d, J=8.55 Hz, 1 H).
【０１７２】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−４−［（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化８７】
2011520810.tif 000093
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（３０ｍｇ、０.０４６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１ｍＬ）に、ＴＢＴＵ（２２.００ｍｇ、０.０６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０４０ｍＬ、０.２２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン，２ＨＣｌ（１３.６４ｍｇ、０.０６９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌した。次いで溶媒系としてＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＴＦＡを用いた分取ＨＰＬＣカラムで、反応混合物を精製した。画分を集め、ＳＰＥＥＤ ＶＡＣ（登録商標）下で終夜濃縮した。標題の化合物のＴＦＡ塩として、黄色固形物（３１.７ｍｇ、０.０３６ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。
MS m/z 763(M-H-), 保持時間 : 2.083 分.(塩基性).  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.18 - 2.33 (m, 25 H) 2.54 (s, br, 1 H) 2.71 - 3.58 (m, 10 H) 3.84 - 4.05 (m, 5 H) 4.63 (d, J=14.35 Hz, 1 H) 4.94 - 5.02 (m, 1 H) 6.93 - 7.06 (s, br, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 7.21 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.53 - 7.64 (m, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 7.97 (d, J=8.24 Hz, 1 H).
【０１７３】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−４−［（３−ヒドロキシ−３−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクト−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化８８】
2011520810.tif 000094
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（３０ｍｇ、０.０４６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１ｍＬ）に、ＴＢＴＵ（２９.３ｍｇ、０.０９１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０４０ｍＬ、０.２２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで３−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オール，ＨＣｌ（１２.１７ｍｇ、０.０６９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。次いで溶媒系としてＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＴＦＡを用いた分取ＨＰＬＣカラムで、反応混合物を精製した。画分を集め、ＳＰＥＥＤ ＶＡＣ（登録商標）下で終夜濃縮した。標題の化合物として、黄色固形物（２２.５ｍｇ、０.０２７ｍｍｏｌ、収率６０.０％）を得た。
MS m/z 778 (M-H-), 保持時間 : 2.073分.(塩基性).  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.94 - 2.68 (m, 34 H) 2.89 - 3.03 (m, 1 H) 3.88 - 4.04 (m, 5 H) 4.15 (s, br, 1 H) 4.53 - 4.71 (m, 2 H) 4.96 - 5.04 (m, 1 H) 6.85 - 7.16 (m, 2 H) 7.19 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.59 - 7.63 (m, 2 H) 7.78 (s, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.97 (d, J=8.55 Hz, 1 H).
【０１７４】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸， １３−シクロヘキシル−６−［１−シクロプロピル−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メトキシ−， １，１−ジメチルエチルエステル
【化８９】
2011520810.tif 000095
１３−シクロヘキシル−６−（（２Ｅ，Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（エトキシカルボニル）−２−プロペノイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.８００ｇ、１.３１ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（１３ｍｌ）およびトリエチルアミン（０.２６４ｍｇ、２.６１ｍｍｏｌ）に溶解した。シクロプロピルヒドラジン塩酸塩（０.２８３ｍｇ、２.６１ｍｍｏｌ）を反応液に加え、反応液を窒素雰囲気下に置いた。反応液をマイクロ波中２時間１６０℃に加熱した。生じた溶液をクロロホルム（５０ｍｌ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５０ｍｌ）で抽出した。ロータリーエバポレーターを用いて有機溶液を減圧濃縮して、黄色非晶質（０.８１０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析によって、２つの可能な異性体生成物が示された。この粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、以下の方法で、異性体生成物（４００ｍｇおよび１９２ｍｇ）を得た：
【０１７５】
ＳＣＬ−１０Ａ コントローラ、ＳＩＬ−１０Ａ オートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａ フラクションコレクターとインターフェイスで接続したＤＩＳＣＯＶＥＲＹ ＶＰ（登録商標）ソフトウェアを用いた島津 高圧液体クロマトグラフィシステムで、サンプルを精製した。サンプルをアセトニトリル／ＤＭＦ（１：１）（４ｍｌ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした。溶離条件には、流速２５ｍＬ／分、２５％ 溶媒Ａ／７５％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間１０分と実行時間２０分を用い、％Ａ＝１０％ アセトニトリル、９０％ 水、０.１％ ＴＦＡ溶媒系、％Ｂ＝９０％ アセトニトリル、１０％ 水、０.１％ ＴＦＡ溶媒系を用いた。
【０１７６】
最初に溶離する生成物は、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸， １３−シクロヘキシル−６−［１−シクロプロピル−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−， １，１−ジメチルエチルエステル（保持時間１２.５分）であり、マイナーな成分の生成物は、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸， １３−シクロヘキシル−６−［１−シクロプロピル−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メトキシ−， １，１−ジメチルエチルエステル（保持時間１５.６分）である。
【０１７７】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸， １３−シクロヘキシル−６−［１−シクロプロピル−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−， １，１−ジメチルエチルエステル
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.00 (m, 1H) 0.19 (m, 1H) 0.70 (m, 1H) 0.98 (m, 1H)1.13 - 1.27 (m, 1 H) 1.30 (t, J=7.02 Hz, 3 H) 1.34 - 1.55 (m, 3 H) 1.58 (s, 9 H) 1.61 - 1.84 (m, 3 H) 1.85 - 2.00 (m, 1 H) 1.99 - 2.18 (m, 3 H) 2.86 (t, J=11.75 Hz, 1 H) 3.09 (m, 1H) 3.90 (s, 3 H) 4.27 (d, J=4.27 Hz, 2 H) 4.71 (s, 1 H) 5.02 (s, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 6.93 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.79 - 7.88 (m, 2 H) 7.97 (s, 1 H).
【０１７８】
LC-MS 保持時間 3.99分; 622 m/z (MH+).
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、７０％ 溶媒Ａ／３０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間５分、保持時間１分、および分析時間６分を用い、ここで、溶媒Ａは５％ アセトニトリル／９５％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであり、溶媒Ｂは５％ Ｈ2Ｏ／９５％ アセトニトリル／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【０１７９】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸， １３−シクロヘキシル−６−［１−シクロプロピル−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メトキシ−， １，１−ジメチルエチルエステル
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.13 - 1.26 (m, 2 H) 1.30 (t, J=7.17 Hz, 3 H) 1.33 - 1.60 (m, 4 H) 1.61 (s, 9 H) 1.64 - 1.91 (m, 5 H) 1.98 - 2.16 (m, 3 H) 2.82 - 2.91 (m, 1 H) 3.75 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.20 - 4.30 (m, 2 H) 4.41 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 5.76 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 6.96 - 7.03 (m, 2 H) 7.49 - 7.54 (m, 1 H) 7.64 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.84 (s, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.26 (s, 1 H).
【０１８０】
LC-MS 保持時間 4.38分; 622 m/z (MH+).
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、７０％ 溶媒Ａ／３０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間５分、保持時間１分、および分析時間６分を用い、ここで、溶媒Ａは５％ アセトニトリル／９５％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであり、溶媒Ｂは５％ Ｈ2Ｏ／９５％ アセトニトリル／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【０１８１】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸， １３−シクロヘキシル−６−［１−シクロプロピル−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−
【化９０】
2011520810.tif 000096
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸， １３−シクロヘキシル−６−［１−シクロプロピル−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−， １，１−ジメチルエチルエステル（４００ｍｇ、０.６４３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３.２ｍｌ）に溶解し、反応液を窒素雰囲気下に置き、次いでトリフルオロ酢酸（３.２ｍＬ、２６.０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。ロータリーエバポレーターを用いて揮発物を減圧留去し、反応生成物をベンゼンに溶解し、減圧留去して、微量のＴＦＡの除去を促進した。ベンゼン中の溶解を繰り返し、減圧留去した。サンプルを室温で減圧乾燥して、黄色固形物として、標題の化合物（３６４ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm -0.09 (m, 1H) 0.19 (m, 1H) 0.69 (m, 1H) 0.99 (m, 1H)1.12 - 1.26 (m, 1 H) 1.31 (t, J=7.02 Hz, 3 H) 1.40 (s, 2 H) 1.51 - 1.89 (m, 3 H) 1.87 - 2.23 (m, 4 H) 2.87 (t, J=11.29 Hz, 1 H) 3.10 (m, 1H) 3.91 (s, 3 H) 4.27 (br.s, 2 H) 4.73 (br.s, 1 H) 4.97 (br.s, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.86 - 7.95 (m, 2 H) 7.98 (s, 1 H). LC-MS 566 m/z  (MH+).
【０１８２】
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， ５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−シクロプロピル−， エチルエステル
【化９１】
2011520810.tif 000097
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸， １３−シクロヘキシル−６−［１−シクロプロピル−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−（１２０ｍｇ、０.２１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０.７００ｍｌ）に溶解した。カルボニルジイミダゾール（１３０ｍｇ、０.６３６ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下に置き、室温で４５分間撹拌し、次いで１時間還流するまで加熱した。反応液を窒素雰囲気下で冷却し、プロパン−２−スルホンアミド（１０５ｍｇ、０.６３６ｍｍｏｌ）を反応液に加え、続いてＤＢＵ（０.０９６ｍＬ、０.６３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を油浴に浸し、窒素雰囲気下で終夜加熱還流した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、有機層を、塩酸水（１.０Ｎ、５０ｍｌ）およびＮａＨ2ＰＯ4水（０.１Ｍ、５０ｍｌ）で連続して洗浄した。有機層を減圧乾燥して、黄色泡として、標題の生成物（１２４ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm -0.10 (m, 1H) 0.18 (m, 1H) 0.69 (m, 1H) 1.00 (m, 1 H) 1.20 - 1.27 (m, 2 H) 1.32 - 1.52 (m, 4 H) 1.46 (d, J=7.02 Hz, 6 H) 1.63 - 1.80 (m, 3 H) 1.85 - 2.13 (m, 4 H) 2.81 - 2.91 (m, 1 H) 3.12 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.00 - 4.10 (m, 2 H) 4.55 (m, 1H) 4.62 (幅広 d, 1 H) 5.02 (幅広 d, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H)  7.44 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.86 - 7.92 (m, 3 H) 8.26 (br.s, 1 H). LC-MS 671 m/z (MH).
【０１８３】
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， ５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−シクロプロピル−
【化９２】
2011520810.tif 000098
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， ５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−シクロプロピル−， エチルエステル（０.１２０ｇ、０.１７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０.５００ｍｌ）に溶解し、メタノール（０.５００ｍｌ）を反応液に加え、続いて水酸化ナトリウム水（１Ｎ、１.８０ｍｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１８時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０.０ｍｌ）で希釈し、塩酸水（１.０Ｎ、２×５０ｍｌ）で洗浄した。ロータリーエバポレーターを用いて有機層を減圧濃縮して、黄色固形物として、標題の化合物（１１３ｍｇ）を得た。
【０１８４】
LC-MS 保持時間 1.55 分; 643 m/z (MH).
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、保持時間１分、および分析時間４分を用い、ここで、溶媒Ａは５％ アセトニトリル／９５％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであり、溶媒Ｂは５％ Ｈ2Ｏ／９５％ アセトニトリル／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【０１８５】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， １３−シクロヘキシル−６−［１−シクロプロピル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化９３】
2011520810.tif 000099
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， ５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−シクロプロピル−（７０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１.０ｍｌ）に溶解し、ＴＢＴＵ（７０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（５６ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１時間撹拌し、次いでモルホリン（３８μＬ、０.４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で終夜撹拌した。
【０１８６】
反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、塩酸水（１.０Ｎ、２５ｍｌ）、ＮａＨ2ＰＯ4水（０.１Ｍ、２５ｍｌ）で連続して洗浄した。有機相を室温で終夜減圧濃縮して、黄色非晶質固形物（７８ｍｇ）を得た。ＳＣＬ−１０Ａ コントローラ、ＳＩＬ−１０Ａ オートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａ フラクションコレクターとインターフェイスで接続したＤＩＳＣＯＶＥＲＹ ＶＰ（登録商標）ソフトウェアを用いた島津 高圧液体クロマトグラフィシステムで、標題の化合物をさらに精製した。サンプルをアセトニトリル／ＤＭＦ（１：１）（全容積２ｍｌ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした。溶離条件には、流速２５ｍＬ／分、６０％ 溶媒Ａ／４０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間１２分と実行時間２５分を用い、％Ａ＝１０％ アセトニトリル、９０％ 水、０.１％ ＴＦＡ溶媒系、％Ｂ＝９０％ アセトニトリル、１０％ 水、０.１％ ＴＦＡ溶媒系を用いた。２回の１ｍｌ注射として、サンプルを実行した。第２の分取ＨＰＬＣの実行時間は、第１の実行からのデータに基づいて、１５分に短縮された。
【０１８７】
生成物画分（保持時間＝９.２０分）を合わせて、溶媒を減圧留去した。化合物を室温で減圧乾燥して、黄色非晶質固形物として、標題の化合物（６７ｍｇ）を得た。
【０１８８】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.02 (m, 3 H) 1.23 (q, J=12.21 Hz, 1 H) 1.30 - 1.56 (m, 7 H) 1.77 (d, J=10.38 Hz, 2 H) 1.90 - 2.14 (m, 4 H) 2.40 - 3.23 (m, 12 H) 3.60 (m, 1H) 3.97 (s, 3 H) 4.05 (m, 1H) 4.61 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 5.00 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.04 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.89 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 9.75 (br.s, 1 H).
【０１８９】
LC-MS 保持時間 1.94 分; 712 m/z (MH).
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、保持時間１分、および分析時間４分を用い、ここで、溶媒Ａは５％ アセトニトリル／９５％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであり、溶媒Ｂは５％ Ｈ2Ｏ／９５％ アセトニトリル／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【０１９０】
上記の７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， １３−シクロヘキシル−６−［１−シクロプロピル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−に記載したものに類似する方法で、以下の化合物を合成した：
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， １３−シクロヘキシル−６−［１−シクロプロピル−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【０１９１】
【化９４】
2011520810.tif 000100
LCMS: m/e 753 (M+H), 保持時間 1.89 分.
【０１９２】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸， １３−シクロヘキシル−６−［１−シクロプロピル−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メトキシ−
【化９５】
2011520810.tif 000101
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸， １３−シクロヘキシル−６−［１−シクロプロピル−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メトキシ−， １，１−ジメチルエチルエステル（４００ｍｇ、０.６４３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３.２ｍｌ）に溶解し、反応液を窒素雰囲気下に置き、次いでトリフルオロ酢酸（３.２ｍＬ、２６.０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。ロータリーエバポレーターを用いて揮発物を減圧留去し、反応生成物をベンゼンに溶解し、減圧留去して、微量のＴＦＡの除去を促進した。ベンゼン中の溶解を繰り返し、減圧留去した。サンプルを室温で減圧乾燥して、黄色固形物として、標題の化合物（３６４ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.12 - 1.26 (m, 3 H) 1.31 (t, J=7.02 Hz, 3 H) 1.40 (s, 2 H) 1.51 - 1.89 (m, 5 H) 1.87 - 2.23 (m, 4 H) 2.87 (t, J=11.29 Hz, 1 H) 3.58 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.27 (br.s, 2 H) 4.73 (br.s, 1 H) 4.97 (br.s, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.86 - 7.95 (m, 2 H) 7.98 (s, 1 H). LC-MS 566 m/z (MH+).
【０１９３】
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， ３−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−シクロプロピル−， エチルエステル
【化９６】
2011520810.tif 000102
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸， １３−シクロヘキシル−６−［１−シクロプロピル−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メトキシ−（３２ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０.３０ｍｌ）に溶解した。カルボニルジイミダゾール（２８ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下に置き、室温で４５分間撹拌し、次いで１時間還流するまで加熱した。反応液を窒素雰囲気下で冷却し、プロパン−２−スルホンアミド（２８ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を反応液に加え、続いてＤＢＵ（０.２６ｍＬ、０.１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を油浴に浸し、窒素雰囲気下で終夜加熱還流した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、有機層を、塩酸水（１.０Ｎ、５０ｍｌ）およびＮａＨ2ＰＯ4水（０.１Ｍ、５０ｍｌ）で連続して洗浄した。有機層を減圧乾燥して、黄色泡として、標題の生成物（３１ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.12 - 1.27 (m, 3 H) 1.30 (t, J=7.02 Hz, 3 H) 1.32 - 1.45 (m, 3 H) 1.46 (d, J=9.77 Hz, 6 H) 1.53 - 1.81 (m, 3 H) 1.88 - 2.13 (m, 5 H) 2.81 - 2.91 (m, 1 H) 3.29 (m, 1H) 3.90 (s, 3 H) 4.00 - 4.10 (m, 1 H) 4.24 (s, 2 H) 4.71 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 4.99 (d, J=16.48 Hz, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=8.55, 1.22 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.86 - 7.92 (m, 2 H) 8.26 (br.s, 1 H). LC-MS 671 m/z (MH).
【０１９４】
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， ３−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−シクロプロピル−
【化９７】
2011520810.tif 000103
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， ３−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−シクロプロピル−， エチルエステル（０.３１ｇ、０.０５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０.２０ｍｌ）に溶解し、メタノール（０.２０ｍｌ）を反応液に加え、続いて水酸化ナトリウム水（１Ｎ、０.５０ｍｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１８時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、塩酸水（１.０Ｎ、２×５０ｍｌ）で洗浄した。ロータリーエバポレーターを用いて有機層を減圧濃縮して、黄色固形物として、標題の化合物（３０ｍｇ）を得た。
【０１９５】
LC-MS 保持時間 1.78 分; 643 m/z (MH).
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、保持時間１分、および分析時間４分を用い、ここで、溶媒Ａは５％ アセトニトリル／９５％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであり、溶媒Ｂは５％ Ｈ2Ｏ／９５％ アセトニトリル／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【０１９６】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， １３−シクロヘキシル−６−［１−シクロプロピル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化９８】
2011520810.tif 000104
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， ３−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−シクロプロピル−（３０ｍｇ、０.０５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０.５０ｍｌ）に溶解し、ＴＢＴＵ（３５ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１９ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１時間撹拌し、次いでモルホリン（１９μＬ、０.２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で終夜撹拌した。
【０１９７】
反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、塩酸水（１.０Ｎ、２５ｍｌ）、ＮａＨ2ＰＯ4水（０.１Ｍ、２５ｍｌ）で連続して洗浄した。有機相を室温で終夜減圧濃縮して、黄色非晶質固形物（３３ｍｇ）を得た。ＳＣＬ−１０Ａ コントローラ、ＳＩＬ−１０Ａ オートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａ フラクションコレクターとインターフェイスで接続したＤＩＳＣＯＶＥＲＹ ＶＰ（登録商標）ソフトウェアを用いた島津 高圧液体クロマトグラフィシステムで、標題の化合物をさらに精製した。サンプルをアセトニトリル／ＤＭＦ（１：１）（全容積２ｍｌ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした。溶離条件には、流速２５ｍＬ／分、６０％ 溶媒Ａ／４０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間１２分と実行時間２５分を用い、％Ａ＝１０％ アセトニトリル、９０％ 水、０.１％ ＴＦＡ溶媒系、％Ｂ＝９０％ アセトニトリル、１０％ 水、０.１％ ＴＦＡ溶媒系を用いた。２回の１ｍｌ注射として、サンプルを実行した。第２の分取ＨＰＬＣの実行時間は、第１の実行からのデータに基づいて、１５分に短縮された。
【０１９８】
生成物画分（保持時間＝９.１０分）を合わせて、溶媒を減圧留去した。化合物を室温で減圧乾燥して、黄色非晶質固形物として、標題の化合物（２５ｍｇ）を得た。
【０１９９】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.23 (m, 1 H) 1.30 - 1.56 (m, 9 H) 1.77 (m, 2 H) 1.90 - 2.14 (m, 5 H) 2.54 - 3.39 (m, 12 H) 3.67 (m, 1H) 3.97 (s, 3 H) 4.10 (m, 1H) 4.48 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 5.45 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.04 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.89 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 9.13 (br.s, 1 H).
【０２００】
LC-MS 保持時間 1.91 分; 712 m/z (MH).
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、保持時間１分、および分析時間４分を用い、ここで、溶媒Ａは５％ アセトニトリル／９５％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであり、溶媒Ｂは５％ Ｈ2Ｏ／９５％ アセトニトリル／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【０２０１】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸， １３−シクロヘキシル−６−［３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−１，３−ジオキソプロピル］−３−メトキシ−， １，１−ジメチルエチルエステル
【化９９】
2011520810.tif 000105
２５０ｍｌ 丸底フラスコ中、１３−シクロヘキシル−６−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３.１３ｇ、５.６１ｍｍｏｌ）をトルエン（５６ｍｌ）に溶解し、ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン（２.６ｍＬ、２０.９９ｍｍｏｌ）を反応液に加える。反応液を窒素雰囲気下に置き、還流するまで９時間加熱する。反応液を酢酸エチルとクエン酸水（１.０Ｍ）の間で分液した。有機層を、クエン酸水（１.０Ｍ）、ＮａＨ2ＰＯ4（０.１Ｍ）、および食塩水で連続して洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去して、橙琥珀色泡として、粗生成物（３.０１ｇ）を得た。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル（８.２ｇ）に吸着させた。５％ 酢酸エチルのジクロロメタン溶液に充填したシリカゲルスラリー（９０ｇ）において、粗生成物をクロマトグラフィーに供し、５％ 酢酸エチルのジクロロメタン溶液〜１０％ 酢酸エチルのジクロロメタン溶液のグラジエントで溶離した。純粋な生成物画分を合わせて、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を減圧留去して、黄色非晶質固形物を得て、それを室温でさらに減圧乾燥して、標題の化合物（１.２８ｇ）を得た。低い純度の画分によって、さらに生成物（０.４８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ分析によって、目的の生成物と等しい質量の２つのピークが得られた。以下の条件下での分取ＨＰＬＣによる２つのピークの分割によって、単離後に分析すると相互変換されるピークが得られた：ＳＣＬ−１０Ａ コントローラ、ＳＩＬ−１０Ａ オートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａ フラクションコレクターとインターフェイスで接続したＤＩＳＣＯＶＥＲＹ ＶＰ（登録商標）ソフトウェアを用いた島津 高圧液体クロマトグラフィシステム。サンプル７６８１６−０３５−ａ（６３ｍｇ）をアセトニトリル／ＤＭＦ混合液（２：１、２ｍｌ）に溶解し、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍ １０ｕ カラムを用いて精製し、２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした。溶離条件には、流速４０ｍＬ／分、６０％ 溶媒Ａ／４０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間１５分と実行時間２５分を用い、％Ａ＝１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有する９５：５ 水／アセトニトリル溶媒系、％Ｂ＝１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有する５：９５ 水／アセトニトリル溶媒系を用いた。２つのピークをサンプルから単離した：室温での最初のピーク＝１６.３分。単離後の同一のＨＰＬＣスペクトルが相互変換を示していることが、両方のサンプルによって示された。
【０２０２】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.89 (s, 2.0 H) 1.01 (s, 3.3 H) 1.19 (d, J=26.25 Hz, 3.5 H) 1.30 - 1.47 (m, 4.5 H) 1.55 (s, 4.2 H) 1.60 (s, 3.6 H) 1.63 (s, 9.0 H) 1.76 (d, J=8.24 Hz, 3.1 H) 1.93 (d, J=9.46 Hz, 1.9 H) 1.98 - 2.15 (m, 4.2 H) 2.23 (s, 1.2 H) 2.39 (s, 0.4 H) 2.56 - 2.72 (m, 1.6 H) 2.74 - 2.86 (m, 1.6 H) 2.91 (s, 0.8 H) 3.47 - 3.65 (m, 2.8 H) 3.74 - 3.85 (m, 1.6 H) 3.90 (s, 1.4 H) 3.91 (s, 3.1 H) 3.93 - 4.04 (m, 1.8 H) 4.19 (d, J=12.82 Hz, 0.5 H) 4.26 (d, J=14.65 Hz,0.5 H) 4.39 (s, 0.5 H) 4.47 (d, J=11.29 Hz, 0.4 H) 5.18 (s, 0.3 H) 5.71 - 5.92 (m, 1.1 H) 7.01 (d, J=2.75 Hz, 0.4 H) 7.03 - 7.06 (m, 1.4 H) 7.11 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1.0 H) 7.47 - 7.51 (m, 0.9 H) 7.52 (s, 0.5 H) 7.57 (s, 0.4 H) 7.65 (d, J=1.53 Hz, 0.2 H) 7.68 (dd, J=8.55, 1.22 Hz, 1.2 H) 7.80 (s, 0.6 H) 7.80 - 7.82 (m, 0.7 H) 7.84 (s, 0.2 H) 7.91 (s, 0.4 H) 8.04 (s, 0.5 H) 8.19 (s, 0.3 H) 8.21 (d, J=1.22 Hz, 1.0 H) 15.15 (d, J=23.80 Hz, 0.4 H).
【０２０３】
LC-MS 保持時間 4.21分 (88%); 625m/z (MH-) および 5.23分 (12%); 625m/z  (MH-).
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ４.６×５０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、７０％ 溶媒Ａ／３０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間５分、保持時間２分、および分析時間７分を用い、ここで、溶媒Ａは５％ アセトニトリル／９５％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであり、溶媒Ｂは５％ Ｈ2Ｏ／９５％ アセトニトリル／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであった。エレクトロスプレーにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【０２０４】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸， １３−シクロヘキシル−６−［（２Ｅ，Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−オキソ−２−プロペニル］−３−メトキシ−， １，１−ジメチルエチルエステル
【化１００】
2011520810.tif 000106
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸， １３−シクロヘキシル−６−［３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−１，３−ジオキソプロピル］−３−メトキシ−， １，１−ジメチルエチルエステルを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１０ｍｌ）に溶解した。反応液を冷却器に取り付け、窒素雰囲気下に置いた。反応液を３時間還流するまで加熱し、冷却し、次いでロータリーエバポレーターを用いて揮発物を減圧留去し、次いで室温で減圧乾燥して、非晶質橙色固形物として、生成物（５１７ｍｇ、８６％）を得た。
【０２０５】
LC-MS 保持時間 4.60分;682 m/z  (MH+).
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ４.６×５０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速４ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間５分、保持時間２分、および分析時間７分を用い、ここで、溶媒Ａは５％ アセトニトリル／９５％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであり、溶媒Ｂは５％ Ｈ2Ｏ／９５％ アセトニトリル／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。該中間体をさらに精製することなく用いた。
【０２０６】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸， １３−シクロヘキシル−６−［（２Ｅ，Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−オキソ−２−プロペニル］−３−メトキシ−
【化１０１】
2011520810.tif 000107
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸， １３−シクロヘキシル−６−［（２Ｅ，Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−オキソ−２−プロペニル］−３−メトキシ−， １，１−ジメチルエチルエステルを、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下に置き、２.５時間撹拌した。ロータリーエバポレーターを用いて揮発物を反応液から減圧留去して、赤みを帯びた油を得た。生成物をベンゼン／ジクロロメタンに溶解し、揮発物を再び減圧留去して、赤色泡を得た。生成物を酢酸エチルに溶解し、塩酸水（１.０Ｎ）で洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶液を濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて揮発物を減圧留去して、琥珀橙色泡を得た。生成物を室温で減圧乾燥して、非晶質琥珀橙色固形物（３８８ｍｇ）を得た。
【０２０７】
LC-MS 保持時間 2.83 分; 624 m/z  (MH-).
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ４.６×５０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速４ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間５分、保持時間２分、および分析時間７分を用い、ここで、溶媒Ａは５％ アセトニトリル／９５％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであり、溶媒Ｂは５％ Ｈ2Ｏ／９５％ アセトニトリル／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【０２０８】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， １３−シクロヘキシル−６−［（２Ｅ，Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−オキソ−２−プロペニル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１０２】
2011520810.tif 000108
２５ｍｌ ｒｂフラスコ中、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸， １３−シクロヘキシル−６−［（２Ｅ，Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−オキソ−２−プロペニル］−３−メトキシ−（３８５ｍｇ、０.６１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６.２ｍｌ）に溶解し、プロパン−２−スルホンアミド（２３３ｍｇ、１.８９２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２３０ｍｇ、１.８８０ｍｍｏｌ）を反応液に加え、続いてＥＤＣ（１７７ｍｇ、０.９２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下に置き、室温で１８.５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、塩酸水（１.０Ｎ）で洗浄した。水相を合わせて、酢酸エチルで逆抽出した。有機層を合わせて、塩酸水（１.０Ｎ）および食塩水で連続して洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を減圧留去して、非晶質橙色固形物／泡を得て、それを減圧乾燥して、粗生成物（４１５ｍｇ）を得た。
【０２０９】
LC-MS 保持時間 3.00 分; 729m/z (MH-).
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ４.６×５０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間５分、保持時間２分、および分析時間７分を用い、ここで、溶媒Ａは５％ アセトニトリル／９５％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであり、溶媒Ｂは５％ Ｈ2Ｏ／９５％ アセトニトリル／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【０２１０】
粗生成物をさらに精製することなく次のピラゾール合成に用いた。
【０２１１】
以下の類縁体は、下記の一般的な方法を用いて製造されうる。
【化１０３】
2011520810.tif 000109
【０２１２】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， １３−シクロヘキシル−６−［（２Ｅ，Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−オキソ−２−プロペニル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−（１００ｍｇ、０.１３７ｍｍｏｌ）のエタノール（５４７μＬ）およびジオキサン（１３７μＬ）溶液。０.５〜２ｍｌ マイクロ波反応容器中、反応液にヒドラジン試薬（０.１４６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＥＡ（５８.２μＬ、０.４１７ｍｍｏｌ）を加えた。容器を窒素雰囲気下でキャップし、４５分間１６０℃で加熱した。反応液をＤＭＦ／アセトニトリルに希釈し、生成物の化合物を逆相ＨＰＬＣで精製した。
【０２１３】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， １３−シクロヘキシル−６−［１−シクロペンチル−４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１０４】
2011520810.tif 000110
グラジエント法 Ｂｉｎ＃ １６.ＤＩＯＮＥＸ（登録商標） ＡＰＳ−３０００を用い、以下に列挙した器具類を有する逆相ＨＰＬＣを用いて、この化合物を単離した：
ＣＨＲＯＭＥＬＥＯＮ（登録商標） ６.７０ ｓｐ１ ＬＣ ソフトウェア；Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＸＣＡＬＩＢＵＲ（登録商標） ＭＳ ソフトウェア；ＤＩＯＮＥＸ（登録商標） 分析用Ｐ６８０ バイナリポンプ；ＤＩＯＮＥＸ（登録商標） ＰＰ１５０ バイナリポンプ ｐｒｅｐ；ＤＩＯＮＥＸ（登録商標） ＵＶＤ３４０Ｕ ＵＶ分光計；Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｓ ＰＬ−ＥＬＳ １０００ ＥＬＳ検出器；Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＭＳＱ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ Ｐｌｕｓ質量分析計。ＬＣ条件：カラム；Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １９×２００ｍｍ ５ｕｍ Ｃ１８；ガードカラム；Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １９×１０ｍｍ ５ｕｍ Ｃ１８；移動相；Ａ＝水、２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨ；Ｂ＝アセトニトリル。
LC-MS 保持時間 6.05 分; 768.86m/z (MH+).
以下を備えたシステムを有するＭａｓｓｌｙｎｘ ４.０ ＳＰ４を用いて、ＬＣデータを記録した：
Ｈａｒｎｅｙ ４ポート インジェクションモジュールを有するＣＴＣ−Ｌｅａｐ ＨＴＳ−ＰＡＬ オートサンプラー、Ｗａｔｅｒｓ １５２５ バイナリポンプ、２２０ｎｍでのＷａｔｅｒｓ ２４８８ ＵＶ検出器、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂ １０００ ＥＬＳ検出器（エバポレーター温度(evap. Temp.)＝９０℃、ネブライザー温度(Neb. Temp.)＝８０℃）および４方向 ＭＵＸソースを有するＷａｔｅｒｓ ＬＣＴ質量分析計。Ａｓｃｅｎｔｉｓ ４.６×５０ｍｍ ５ｕＭ Ｃ１８カラムを用いてサンプルを分析した。溶離条件には、流速２ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間８分、保持時間１分、および分析時間９分を用い、ここで、溶媒Ａは５％ アセトニトリル／９５％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであり、溶媒Ｂは５％ Ｈ2Ｏ／９５％ アセトニトリル／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであった。ＥＳＩポジティブモードにおけるＷａｔｅｒｓ ＬＣＴ質量分析計を用いたＭＳイオン化。
【０２１４】
上記の一般的な方法の例によって、以下の化合物を合成した。
【表１−１】
2011520810.tif 000111
【表１−２】
2011520810.tif 000112
【表１−３】
2011520810.tif 000113
【０２１５】
分析ＨＰＬＣ 方法Ａ：以下を備えたシステムを有するＭａｓｓｌｙｎｘ ４.０ ＳＰ４を用いてＬＣデータを記録した：
Ｈａｒｎｅｙ ４ポート インジェクションモジュールを有するＣＴＣ−Ｌｅａｐ ＨＴＳ−ＰＡＬ オートサンプラー、Ｗａｔｅｒｓ １５２５ バイナリポンプ、２２０ｎｍでのＷａｔｅｒｓ ２４８８ ＵＶ検出器、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂ １０００ ＥＬＳ検出器（エバポレーター温度＝９０℃、ネブライザー温度＝８０℃）および４方向 ＭＵＸ ソースを有するＷａｔｅｒｓ ＬＣＴ 質量分析計。Ａｓｃｅｎｔｉｓ ４.６×５０ｍｍ ５ｕＭ Ｃ１８ カラムを用いてサンプルを分析した。溶離条件には、流速２ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間８分、保持時間１分、および分析時間９分を用い、ここで、溶媒Ａは５％ アセトニトリル／９５％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであり、溶媒Ｂは５％ Ｈ2Ｏ／９５％ アセトニトリル／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであった。ＥＳＩポジティブモードにおけるＷａｔｅｒｓ ＬＣＴ質量分析計を用いたＭＳイオン化。
【０２１６】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， １３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−（３−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−
【化１０５】
2011520810.tif 000114
０.５〜２.０ｍｌ マイクロ波反応容器中、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸， １３−シクロヘキシル−６−［（２Ｅ，Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−オキソ−２−プロペニル］−３−メトキシ−， １，１−ジメチルエチルエステル（１０６ｍｇ、０.１５５ｍｍｏｌ）をエタノール（５０４μＬ）およびジオキサン（１２６μＬ）に懸濁した。トリエチルアミン（６５.９μＬ、０.４７３ｍｍｏｌ）を反応液に加え、続いて４−ヒドラジニル−３−メチルピリジン塩酸塩，０.４Ｈ2Ｏ（２６.７ｍｇ、０.１６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、マイクロ波中４０分間１４０℃に加熱した。
【０２１７】
出発物質の存在から反応が不十分であることが、ＨＰＬＣ分析によって示される。窒素雰囲気下で反応液を再びキャップし、反応液をさらに４０分間１４０℃で加熱する。反応液を酢酸エチルで希釈し、塩酸水（１.０Ｎ）で連続して洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出し、有機相を合わせた。有機相を、塩酸水（１.０Ｎ）、ＮａＨ2ＰＯ4水（０.１Ｍ）および食塩水で連続して洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去して、黄色膜を得た。粗生成物を室温で減圧乾燥して、黄色非晶質泡−膜として、生成物（８３ｍｇ）を得た。
【０２１８】
ｔ−ブチルエステルとしての中間体：LC-MS 保持時間 4.71 分; 742 m/z (MH+).
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ４.６×５０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速４ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間 ５分、保持時間２分、および分析時間７分を用い、ここで、溶媒Ａは５％ アセトニトリル／９５％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであり、溶媒Ｂは５％ Ｈ2Ｏ／９５％ アセトニトリル／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【０２１９】
粗生成物をさらに精製することなく用いた。ｔｅｒｔ−ブチルエステル中間体（８１ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下、室温で２.５時間撹拌した。ロータリーエバポレーターを用いて反応揮発物を減圧留去した。次いで残渣をベンゼン−ジクロロメタン混合物に溶解し、揮発物を減圧留去した。生じたクルードの酸生成物を室温で終夜減圧乾燥して、橙色固形物（８８ｍｇ）を得た。中間体カルボン酸のＬＣＭＳ：LC-MS 保持時間 2.61 分; 684 m/z  (MH-).
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ４.６×５０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速４ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間５分、保持時間２分、および分析時間７分を用い、ここで、溶媒Ａは５％ アセトニトリル／９５％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであり、溶媒Ｂは５％ Ｈ2Ｏ／９５％ アセトニトリル／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。カルボン酸中間体をさらに精製することなく用いた：
【０２２０】
２ドラムバイアル中、ＴＦＡ塩としての上記のカルボン酸（８５.４ｍｇ、０.１０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。カルボニルジイミダゾール（４３.５ｍｇ、０.２６８ｍｍｏｌ）を反応液に加え、次いで反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１時間撹拌し、次いで２時間７０℃に加熱し、続いて室温に冷却した。シクロプロパンスルホンアミド（６４.３ｍｇ、０.５３１ｍｍｏｌ）を反応液に加え、続いて２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（ＤＢＵ）（４０μＬ、０.２６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、１８時間７０℃で油浴に浸した。
【０２２１】
ＳＣＬ−１０Ａ コントローラ、ＳＩＬ−１０Ａ オートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａ フラクションコレクターとインターフェイスで接続したＤＩＳＣＯＶＥＲＹ ＶＰ（登録商標）ソフトウェアを用いた島津 高圧液体クロマトグラフィシステムで、生成物を精製した。数滴のＴＦＡを加えながら、アセトニトリルを用いて反応液を２ｍｌに希釈した。Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ×１５０ｍｍカラムを用いて精製し、２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてモニターした。溶離条件には、流速２５ｍＬ／分、７０ 溶媒Ａ／３０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３０分と実行時間４０分を用い、％Ａ＝１０％ アセトニトリル、９０％ 水、０.１％ ＴＦＡ溶媒系、％Ｂ＝９０％ アセトニトリル、１０％ 水、０.１％ ＴＦＡ溶媒系を用いた。生成物の保持時間は２３.２４分であった。揮発物を生成物画分から減圧留去して、標題の化合物（３９.０ｍｇ）を得た。
【０２２２】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.87 (s, 2 H) 1.05 (s, 3 H) 1.10 - 1.31 (m, 4 H) 1.31 - 1.60 (m, 5 H) 1.80 (s, 2 H) 1.88 - 2.12 (m, 4 H) 2.13 - 2.37 (m, 1 H) 2.45 (s, 3 H) 2.71 (s, 0.5 H) 2.78 - 2.88 (m, 1 H) 3.17 - 3.25 (m, 1 H) 3.37 (s, 1 H) 3.54 (s, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 3.97 - 4.64 (m, 6 H) 4.79 (s, 1 H) 6.57 - 6.84 (m, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.02 - 7.15 (m, 1 H) 7.35 - 7.51 (m, 2 H) 7.51 - 7.72 (m, 1 H) 7.78 - 7.95 (m, 2 H) 8.03 (s, 0.5 H) 8.53 (d, J=45.17 Hz, 1 H) 10.18 (s, 0.6 H).
【０２２３】
LC-MS 保持時間 1.54 分; 787 m/z  (MH-).
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、保持時間１分、および分析時間４分を用い、ここで、溶媒Ａは５％ アセトニトリル／９５％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであり、溶媒Ｂは５％ Ｈ2Ｏ／９５％ アセトニトリル／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【０２２４】
この後の手順は、特に断りがなければ、以下の条件を用いて分析した：
【０２２５】
２２０ｎＭの波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用い、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） １０ｕ Ｃ１８ ３.０×１６０ｍｍカラムを備えたＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＨＰＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速１ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３０分を用い、ここで、溶媒Ａは１０％ アセトニトリル／９０％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ ＴＦＡであり、溶媒Ｂは１０％ Ｈ2Ｏ／９０％ アセトニトリル／１０ｍＭ ＴＦＡであった。
【０２２６】
２２０ｎＭの波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用い、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、保持時間１分、および分析時間４分を用い、ここで、溶媒Ａは５％ アセトニトリル／９５％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであり、溶媒Ｂは５％ Ｈ2Ｏ／９５％ アセトニトリル／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【０２２７】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１０６】
2011520810.tif 000115
２ドラムバイアルに、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（４００ｍｇ、０.６０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４ｍｌ）、４−メチルモルホリン（０.１３４ｍＬ、１.２１８ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン（０.０９０ｍＬ、０.７３１ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（２１５ｍｇ、０.６７０ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１時間撹拌した。反応が行われたことが、ＬＣＭＳによって示される（４.０５分で、７５４.１９）。それをエーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウム、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて、黄色泡を得た。泡をＤＣＭに溶解し、溶液をトムソン(Thompson) シリカゲルカートリッジに加え、それを酢酸エチル／メタノール（０％〜５％）で溶離した。適当な画分（ＴＬＣ）を合わせて、蒸発させて、明黄色泡を得た。泡をエーテルに溶解し、静置すると結晶が形成された。混合液を濾過して、わずかに黄色の粉末として、生成物（３４１ｍｇ、０.４５２ｍｍｏｌ、収率７４.２％）を得た。
HPLC: 純度 99.9%, 23.32 分.  LCMS: 754.19 4.05 分にて, mp: 217-219℃.  HRMS: 計算値 - 754.3633, 実測値 - 754.3633.  1H NMR: (400Mz, CD3OD) δ 1.23 - 1.29 (m, 3 H), 1.37 - 1.43 (m, 3 H), 1.46 - 1.47 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.53 - 1.54 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.63 (s, 1 H), 1.77 - 1.80 (d, J = 11 Hz, 3 H), 1.84 (bs, 1 H), 1.96 (bs, 4  H), 2.03 (s, 1 H), 2.09 - 2.13 (m, 3 h), 2.21 (bs, 1 H), 2.29 (bs, 2 H), 2.45 (s, 1 H), 2.71 - 2.75 (t, J = 12 Hz, 1 H), 2.81 (bs, 1 H), 2.85 - 2.90 (t, J = 12 Hz, 1 H), 3.20 (bs, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 4.04 - 4.13 (spt, J = 7 Hz, 1 H), 4.55 - 4.58 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4.79 (bs, 1 H), 4.84 - 4.87 (d, J = 16 Hz, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.11 - 7.13 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.58 - 7.63 (dd, J = 8 Hz & 13.5 Hz, 2 H), 7.68 - 7.71 (d, J = 13.5 Hz, 2 H), 7.90 - 7.92 (d, J =  8 Hz, 1 H) & 10.6 (bs, 1 H).
【０２２８】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル ４−［［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１０７】
2011520810.tif 000116
２ドラムバイアルに、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（７０ｍｇ、０.１０７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、（Ｒ）−２−（メトキシメチル）モルホリン，ＨＣｌ（３５.７ｍｇ、０.２１３ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０.０３５ｍＬ、０.３２０ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（３７.６ｍｇ、０.１１７ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１時間撹拌した。それをエーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウム、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて、黄色泡を得た。泡をＤＣＭに溶解し、溶液をトムソン シリカゲルカートリッジに加え、それを酢酸エチル／メタノール（０％〜１０％）で溶離した。適当な画分（ＴＬＣ）を合わせて、蒸発させて、明黄色膜を得た。膜をＤＣＭに溶解し、再蒸発させ、残渣をヘキサン／エーテル（５％）中でトリチュレートし、濾過して、明黄色粉末として、生成物（６６ｍｇ、０.０８４ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。
HPLC: 純度 98.0%, 22.52 分.  LCMS: 770.32 3.96 分にて, mp: 176-178℃.  HRMS: 計算値 - 770.3582, 実測値 770.3583.  1H NMR: (400Mz, CD3OD) δ  1.23 - 1.26 (td, J = 7 Hz & 3.5 Hz, 2 H), 1.35 - 1.44 (m, 4 H), 1.46 - 1.48 (d, J = 6 Hz, 2 H), 1.52 - 1.53 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.68 (bs, 1 H), 1.77 - 1.80 (d, J = 10 Hz, 3 H), 1.84 (bs, 1 H), 1.92 - 2.01 (m, 3  H), 2.03 (s, 1 H), 2.08 - 2.16 (bm, 3 h), 2.28 (bs, 1 H), 2.28 (bs, 2 H), 2.44 (bs, 1 H), 2.70 - 2.74 (t, J = 10 Hz, 2 H), 2.79 (s, 1 H), 2.84 - 2.89 (m, 2 H), 2.97 (bs, 2 H), 3.04 (bs, 1 H), 3.19 (bs, 2 H), 3.24 (s, 2 H), 3.38 (bs, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 4.06 - 4.13 (m, 1 H), 4.55 - 4.59 (dd, J = 15 Hz & 5 Hz, 1 H), 4.77 (bs, 1 H), 4.83 - 4.90 (t, J = 15 Hz, 1 H), 6.73 - 6.75 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.11 - 7.12 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.56 - 7.66 (m, 3 H), 7.71 (s, 1 H), 7.88 - 7.92 (t, J =  8 Hz, 1 H) & 10.5 (bs, 1 H).
【０２２９】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル）カルボニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１０８】
2011520810.tif 000117
２ドラムバイアルに、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（７０ｍｇ、０.１０７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、４−メチルモルホリン（０.０３５ｍＬ、０.３２０ｍｍｏｌ）、８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクタン，ＨＣｌ（３１.９ｍｇ、０.２１３ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（３７.６ｍｇ、０.１１７ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１時間撹拌した。それをエーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウム、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて、黄色泡を得た。泡をＤＣＭに溶解し、溶液をトムソン シリカゲルカートリッジに加え、それを酢酸エチル／メタノール（０％〜１０％）で溶離した。適当な画分（ＴＬＣ）を合わせて、蒸発させて、明黄色膜を得た。膜をＤＣＭに溶解し、再蒸発させ、残渣をヘキサン／エーテル（５％）中でトリチュレートし、濾過して、明黄色粉末として、生成物（５９ｍｇ、０.０７５ｍｍｏｌ、収率７０.７％）を得た。
HPLC: 純度 96.1%, 22.80 分.  LCMS: 752.29 3.98 分にて, mp: 188-190℃.  HRMS: 計算値 - 752.3476, 実測値 - 752.3478.  1H NMR: (400Mz, CD3OD) δ 1.23 - 1.29 (m, 3 H), 1.37 - 1.43 (m, 3 H), 1.46 - 1.47 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.53 - 1.54 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.63 (s, 1 H), 1.77 - 1.80 (d, J = 11 Hz, 3 H), 1.84 (bs, 1 H), 1.96 (bs, 4  H), 2.03 (s, 1 H), 2.09 - 2.13 (bm, 3 h), 2.21 (bs, 1 H), 2.29 (bs, 2 H), 2.45 (s, 1 H), 2.71 - 2.75 (t, J = 12 Hz, 1 H), 2.81 (bs, 1 H), 2.85 - 2.90 (t, J = 12 Hz, 1 H), 3.20 (bs, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 4.04 - 4.13 (spt, J = 7 Hz, 1 H), 4.55 - 4.58 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4.79 (bs, 1 H), 4.84 - 4.87 (d, J = 16 Hz, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.11 - 7.13 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.58 - 7.63 (dd, J = 8 Hz & 13.5 Hz, 2 H), 7.68 - 7.71 (d, J = 13.5 Hz, 2 H), 7.90 - 7.92 (d, J =  8 Hz, 1 H) & 10.6 (bs, 1 H).
【０２３０】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−４−（１−メチルピペラジン−４−イル）カルボニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１０９】
2011520810.tif 000118
２ドラムバイアルに、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（７０ｍｇ、０.１０７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、１−メチルピペラジン，ＨＣｌ（０.０３２ｍＬ、０.２１３ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０.０３５ｍＬ、０.３２０ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（３７.６ｍｇ、０.１１７ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１時間撹拌した。それをエーテルで希釈し、水、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて、黄色泡を得た。泡をＤＣＭに溶解し、溶液をトムソン シリカゲルカートリッジに加え、それを酢酸エチル／メタノール（５％〜３０％）で溶離した。適当な画分（ＴＬＣ）を合わせて、蒸発させて、明黄色膜を得た。膜をＤＣＭに溶解し、再蒸発させ、残渣をヘキサン／エーテル（５％）中でトリチュレートし、濾過して、明黄色粉末として、生成物（４４ｍｇ、０.０５９ｍｍｏｌ、収率５５.３％）を得た。
HPLC: 純度 99.1%, 24.07 分.  LCMS: 739.31 3.70 分にて, mp: 224-226℃.  HRMS: 計算値 - 739.3636, 実測値 - 739.3630.
【０２３１】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−５−イル）カルボニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１１０】
2011520810.tif 000119
２ドラムバイアルに、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（７０ｍｇ、０.１０７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン，ＨＣｌ（２８.９ｍｇ、０.２１３ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０.０３５ｍＬ、０.３２０ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（３７.６ｍｇ、０.１１７ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１時間撹拌した。それをエーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウム、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて、黄色泡を得た。泡をＤＣＭに溶解し、溶液をトムソン シリカゲルカートリッジに加え、それを酢酸エチル／メタノール（０％〜１０％）で溶離した。適当な画分（ＴＬＣ）を合わせて、蒸発させて、明黄色膜を得た。膜をＤＣＭに溶解し、再蒸発させ、残渣をヘキサン／エーテル（５％）中でトリチュレートし、濾過して、明黄色粉末として、生成物（５８ｍｇ、０.０７８ｍｍｏｌ、収率７３.０％）を得た。
HPLC: 純度 99.9%, 22.39 分.  LCMS: 738.26 3.96 分にて, mp: 164-166℃.  HRMS: 計算値 - 738.3820, 実測値 - 738.382.
【０２３２】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−２，５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１１１】
2011520810.tif 000120
２ドラムバイアルに、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（７０ｍｇ、０.１０７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、（１Ｓ，４Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン，ＨＣｌ（４０.２ｍｇ、０.２１３ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０.０３５ｍＬ、０.３２０ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（３７.６ｍｇ、０.１１７ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１時間撹拌した。それをエーテルで希釈し、水、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて、黄色泡を得た。泡をＤＣＭに溶解し、溶液をトムソン シリカゲルカートリッジに加え、それを酢酸エチル／メタノール（５％〜３０％）で溶離した。適当な画分（ＴＬＣ）を合わせて、蒸発させて、明黄色膜を得た。膜をＤＣＭに溶解し、再蒸発させ、残渣をヘキサン／エーテル（５％）中でトリチュレートし、濾過して、明黄色粉末として、生成物（５７ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ、収率６６.９％）を得た。
HPLC: 純度 99.9%, 23.89 分.  LCMS: 791.36 3.74 分にて, mp: 216-218℃.  HRMS: 計算値 791.3949, 実測値 791.3945.  1H NMR: (400Mz, CD3OD) δ 0.02 - 0.05 (m, 2 H), 0.83 (bs, 2 H), 1.23 - 1.26 (m, 3 H), 1.38 - 1.45 (m, 9 H), 1.76 (bs, 3 H), 1.94 (bs, 2  H), 2.03 - 2.04 (m, 5 H), 2.16 - 2.28 (m, 2 H), 2.53 (bs, 1 H), 2.70 (bs, 2 H), 2.83 - 2.86 (m, 2 h), 3.06 (bs, 1 H), 3.19 (bs, 1 H), 3.78 (bs, 1 H), 3.93 - 3.95 (m, 4 H), 4.08 - 4.13 (m, 1 H), 4.56 (bs, 1 H), 4.86 - 4.88 (m, 2 H), 6.69 - 6.80 (m, 1 H), 6.92 - 6.95 (d, J = 13 Hz, 1 H), 7.08 (bs, 1 H), 7.52 (bs, 1 H), 7.64 - 7.84 (m, 4 H).
【０２３３】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−４−（（（Ｓ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１１２】
2011520810.tif 000121
２ドラムバイアルに、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（７０ｍｇ、０.１０７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、４−メチルモルホリン（０.０３５ｍＬ、０.３２０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン （１３.４５ｍｇ、０.１０７ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（３７.６ｍｇ、０.１１７ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１時間撹拌した。それをエーテルで希釈し、水、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて、黄色泡を得た。泡をＤＣＭに溶解し、溶液をトムソン シリカゲルカートリッジに加え、それを酢酸エチル／メタノール（５％〜３０％）で溶離した。適当な画分（ＴＬＣ）を合わせて、蒸発させて、明黄色膜を得た。膜をＤＣＭに溶解し、再蒸発させ、残渣をヘキサン／エーテル（５％）中でトリチュレートし、濾過して、明黄色粉末として、生成物（５８ｍｇ、０.０７５ｍｍｏｌ、収率７０.４％）を得た。
HPLC: 純度 99.9%, 24.23 分.  LCMS: 765.34 3.72 分にて, mp: 199-201℃.  HRMS: 計算値 765.3793, 実測値 765.3788.
【０２３４】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−４−（（１Ｒ，５Ｓ）−１，３，５−トリメチル−３，７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１１３】
2011520810.tif 000122
２ドラムバイアルに、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（７０ｍｇ、０.１０７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、４−メチルモルホリン（０.０３５ｍＬ、０.３２０ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，５Ｓ）−１，３，５−トリメチル−３，７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン（１７.９ｍｇ、０.１０７ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（３７.６ｍｇ、０.１１７ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１時間撹拌した。それをエーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウム、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて、黄色泡を得た。泡をＤＣＭに溶解し、溶液をトムソン シリカゲルカートリッジに加え、それを酢酸エチル／メタノール（５％〜３０％）で溶離した。適当な画分（ＴＬＣ）を合わせて、蒸発させて、明黄色膜を得た。膜をＤＣＭに溶解し、再蒸発させ、残渣をヘキサン／エーテル（５％）中でトリチュレートし、濾過して、明黄色粉末として、生成物（６４ｍｇ、０.０７９ｍｍｏｌ、収率７３.７％）を得た。
HPLC: 純度 99.9%, 26.31 分.  LCMS: 807.43 3.76 分にて, mp: 210-212℃.  HRMS: 計算値 807.4262, 実測値 807.4260.
【０２３５】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−４−（１，４−オキサゼパン−４−イル カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１１４】
2011520810.tif 000123
２ドラムバイアルに、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（７０ｍｇ、０.１０７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、４−メチルモルホリン（０.０３５ｍＬ、０.３２０ｍｍｏｌ）、１，４−オキサゼパン（１４.６７ｍｇ、０.１０７ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（３７.６ｍｇ、０.１１７ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１時間撹拌した。反応が１０分後に完了したことが、ＬＣＭＳによって示される（３.９６分で７４０.３０）。それをエーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウム、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて、黄色泡を得た。泡をＤＣＭに溶解し、溶液をトムソン シリカゲルカートリッジに加え、それを酢酸エチル／メタノール（０％〜１０％）で溶離した。適当な画分（ＴＬＣ）を合わせて、蒸発させて、明黄色膜を得た。膜をＤＣＭに溶解し、再蒸発させ、残渣をヘキサン／エーテル（５％）中でトリチュレートし、濾過して、明黄色粉末として、生成物（５１ｍｇ、０.０６８ｍｍｏｌ、収率６４.０％）］を得た。
HPLC: 純度 99.9%, 22.69 分.   LCMS: 740.30 3.98 分にて, mp: 153-155℃.  HRMS: 計算値 740.3476, 実測値 740.3480.
【０２３６】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−４−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクト−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１１５】
2011520810.tif 000124
２ドラムバイアルに、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（７０ｍｇ、０.１０７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、４−メチルモルホリン（０.０３５ｍＬ、０.３２０ｍｍｏｌ）、３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン（１４ｍｇ、０.１０７ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（３７.６ｍｇ、０.１１７ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１時間撹拌した。反応が完了したことが、ＬＣＭＳによって示される（３.７６分で７６５.３７）。それをエーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウム、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて、黄色膜を得た。固形物をＤＣＭに溶解し、溶液をトムソン シリカゲルカラムに加え、カラムを酢酸エチル／メタノール（１０％〜６０％）で溶離した。適当な画分（ＴＬＣ）を合わせて、蒸発させて、明黄色固形物を得た。固形物をエーテル／ヘキサン中でトリチュレートして、黄色粉末として、生成物（６０ｍｇ、０.０７８ｍｍｏｌ、収率７３.５％）を得た。
HPLC: 99.99%.  LCMS: 765.41 3.77 分にて.  .  1H NMR: (400Mz, CD3OD) δ 1.16 - 1.26 (m, 5 H), 1.34 (bs, 7 H), 1.60 (bs, 4 H), 1.74 - 1.77 (m, 3 H), 1.90 (bs, 3 H), 2.03 (bs, 4 H), 2.20 (bs, 2 H), 2.64 (bs, 2 H), 2.79 (bs, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 6.67 (s, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 7.04 - 7.05 (m, 1 H), 7.45 (bs, 1 H), 7.71 (m, 3 H).
【０２３７】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−４−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノン−９−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１１６】
2011520810.tif 000125
２ドラムバイアルに、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（７０ｍｇ、０.１０７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、４−メチルモルホリン（０.０３５ｍＬ、０.３２０ｍｍｏｌ）、３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン（１３.５６ｍｇ、０.１０７ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（３７.６ｍｇ、０.１１７ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１時間撹拌した。反応が完了したことが、ＬＣＭＳによって示される（４.１１分で７６６.３６）。それをエーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウム、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて、黄色固形物を得た。固形物をＤＣＭに溶解し、溶液をトムソン シリカゲルカラムに加え、カラムをヘキサン／酢酸エチル（３０％〜１００％）で溶離した。適当な画分（ＴＬＣ）を合わせて、蒸発させて、明黄色固形物を得た。固形物をエーテル／ヘキサン中でトリチュレートして、明黄色粉末として、生成物（５４ｍｇ、０.０７０ｍｍｏｌ、収率６６.１％）］を得た。
HPLC: 99.99%.  LCMS: 766.36 4.11 分にて.  1H NMR: (400Mz, CD3OD) δ 1.18 - 1.26 (m, 3 H), 1.37 - 1.42 (m, 3 H), 1.44 - 1.45 (d, J = 6 Hz, 6 H), 1.53 - 1.54 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.57 (s, 3 H), 1.76 - 1.78 (m, 3 H), 1.96 - 1.99 (m, 2 H), 2.03 (s, 1 H), 2.10 - 2.11 (m, 2 h), 2.27 (bs, 1 H), 2.68 - 2.76 (m, 1 H), 2.85 - 2.88 (m, 1 H), 3.21 (bs, 1 H), 3.32 - 3.34 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 4.03 - 4.13 (spt, J = 13 Hz, 1 H), 4.56 - 4.59 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4.82 (bs, 1 H), 4.87 - 4.95 (d, J = 16 Hz, 1 H), 6.72 - 6.75 (m, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 7.12 - 7.13 (m, 1 H), 7.58 - 7.64 (dd, J = 8 Hz & 19 Hz, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.90 - 7.91 (d, J =  8 Hz, 1 H) & 10.78 (bs, 1 H).
【０２３８】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−４−（１−メチル−１，４−ジアゼパン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１１７】
2011520810.tif 000126
２ドラムバイアルに、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（７０ｍｇ、０.１０７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、４−メチルモルホリン（０.０３５ｍＬ、０.３２０ｍｍｏｌ）、１−メチル−１，４−ジアゼパン（０.０１３ｍＬ、０.１０７ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（３７.６ｍｇ、０.１１７ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１時間撹拌した。反応が完了したことが、ＬＣＭＳによって示される（４.１１分で７６６.３６）。それをエーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウム、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて、黄色固形物を得た。固形物をＤＣＭに溶解し、溶液をトムソン シリカゲルカラムに加え、カラムをヘキサン／酢酸エチル（３０％〜１００％）で溶離した。適当な画分（ＴＬＣ）を合わせて、蒸発させて、明黄色固形物を得た。固形物をエーテル／ヘキサン中でトリチュレートして、明黄色粉末として、生成物（３４ｍｇ、０.０４２ｍｍｏｌ、収率３９.８％）を得た。
HPLC: 93% (不純物 7%).  LCMS: 753.44 3.72 分にて.
【０２３９】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−４−（１−シクロペンチルピペラジン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１１８】
2011520810.tif 000127
２ドラムバイアルに、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（６０ｍｇ、０.０９１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、４−メチルモルホリン（０.０３０ｍＬ、０.２７４ｍｍｏｌ）、１−シクロペンチルピペラジン（１５.５０ｍｇ、０.１００ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（３２.３ｍｇ、０.１００ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１時間撹拌した。反応が完了したことが、ＬＣＭＳによって示される（４.１１分で７６６.３６）。それをエーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウム、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて、黄色固形物を得た。固形物をＤＣＭに溶解し、溶液をトムソン シリカゲルカラムに加え、カラムをＤＣＭ／メタノール（０％〜５％）で溶離した。適当な画分（ＴＬＣ）を合わせて、蒸発させて、明黄色固形物を得た。固形物をエーテル／ヘキサン中でトリチュレートして、明黄色粉末として、生成物（５２ｍｇ、０.０６５ｍｍｏｌ、収率７１.５％）を得た。
HPLC: 99.6%.  LCMS: 793.43 3.77 分にて.
【０２４０】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１１９】
2011520810.tif 000128
２ドラムバイアルに、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（７０ｍｇ、０.１０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、４−メチルモルホリン（０.０２３ｍＬ、０.２１３ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン（０.０１６ｍＬ、０.１２８ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（３７.６ｍｇ、０.１１７ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を終夜撹拌した。反応が行われたことが、ＬＣＭＳによって示される（３.０８分で７５３.２／７５５.２）。反応液をＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ（０.１Ｎ、水）、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて、黄色シロップを得た。シロップをＤＣＭに溶解し、溶液をトムソン シリカゲルカートリッジに加え、それをヘキサン／酢酸エチル（３０％〜１００％）で溶離した。適当な画分（ＴＬＣ）を合わせて、蒸発させて、クリーム状の白色固形物を得た。固形物をエーテル／ヘキサン中でトリチュレートし、濾過して、白色粉末として、生成物（３９ｍｇ、０.０５１ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。
HPLC: 純度 99.9% 22.94 分にて.  LCMS pos/neg: 753.2/755.1 2.98 分にて.  1H NMR: (400Mz, CD3OD) δ 1.20 - 1.29 (m, 5 H), 1.37 - 1.43 (m, 4 H), 1.58 - 1.60 (d, J = 13 Hz, 2 H), 1.67 (s, 3 H), 1.77 - 1.79 (d, J = 11 Hz, 3 H), 1.91 - 1.97 (m, 4  H), 2.03 - 2.14 (m, 3 H), 2.28 -2.30 (d, J = 7 Hz, 6 H), 2.50-2.52 (m, 1 H), 2.72 - 2.76 (m, 1 H), 2.80 (s, 3 H), 2.87 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 3.95 (s, 2 H), 4.08 (s, 2 H), 4.38 - 4.41 & 4.52 - 4.55 (m, 1 H), 4.76 (bs, 1 H), 6.47 & 6.68 (s, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 7.11 - 7.12 (m, 1 H), 7.31 - 7.33 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.73 - 7.75 (d, J = 7 Hz, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 8.27 - 8.29 (d, J =  7 Hz, 1 H), 9.26 & 10.85 (m, 1 H).
【０２４１】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１２０】
2011520810.tif 000129
２ドラムバイアルに、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸−５−メチル， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（７０ｍｇ、０.１０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、４−メチルモルホリン（０.０２３ｍＬ、０.２０８ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン（０.０１５ｍＬ、０.１２５ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（３６.８ｍｇ、０.１１５ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を終夜撹拌した。反応が行われたことが、ＬＣＭＳによって示される（３.１０分で７６７.３／７６７.２）。反応液をＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ（０.１Ｎ、水）、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて、黄色シロップを得た。シロップをＤＣＭに溶解し、溶液をトムソン シリカゲルカートリッジに加え、それをヘキサン／酢酸エチル（３０％〜１００％）で溶離した。適当な画分（ＴＬＣ）を合わせて、蒸発させて、クリーム状の白色固形物を得た。固形物をエーテル／ヘキサン中でトリチュレートし、濾過して、クリーム状の白色粉末として、生成物（５９ｍｇ、０.０７６ｍｍｏｌ、収率７２.９％）を得た。
HPLC: 純度 99.9%, 23.13 分.  LCMS: 769.18 4.05 分にて. 1H NMR: (400Mz, CD3OD) δ 1.20 - 1.26 (m, 3 H), 1.37 - 1.43 (m, 3 H), 1.45 - 1.48 (m, 4 H), 1.53 - 1.54 (d, J = 7 Hz, 2 H), 1.67 (s, 4 H), 1.77 - 1.80 (d, J = 11 Hz, 2 H), 1.82 - 1.86 (m, 1 H), 1.90 - 1.99 (m, 3  H), 2.03 (s, 3 H), 2.06 - 2.12 (m, 2 H), 2.28 -2.31 (d, J = 14 Hz, 4 H), 2.50-2.52 (m, 1 H), 2.72 - 2.76 (m, 1 H), 2.85 - 2.90 (m, 2 H), 3.07 (bs, 1 H), 3.20 - 3.22 (m, 1 H), 3.96 (s, 2 H), 4.08 (s, 2 H), 4.40 - 4.43 & 4.52 - 4.55 (m, 1 H), 4.75 - 4.83 (bm, 1 H), 6.37 & 6.67 (s, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 7.11 - 7.13 (m, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 2 H), 7.58 - 7.68 & 7.74 - 7.75 (m, 3 H), 7.88 - 7.90 (d, J =  8 Hz, 1 H), 8.27 - 8.28 & 8.95 - 8.97 (d, J =  8 Hz, 1 H), 9.27 & 10.84 (m, 1 H).
【０２４２】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１２１】
2011520810.tif 000130
２ドラムバイアルに、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸−５−メチル， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（７０ｍｇ、０.１０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、４−メチルモルホリン（０.０２３ｍＬ、０.２０９ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン（０.０１５ｍＬ、０.１２５ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（３６.９ｍｇ、０.１１５ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を終夜撹拌した。反応が行われたことが、ＬＣＭＳによって示される（２.８３分で７６６.２／７６８.２）。反応液をＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ（０.１Ｎ、水）、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて、黄色シロップを得た。シロップをＤＣＭに溶解し、溶液をトムソン シリカゲルカートリッジに加え、それをヘキサン／酢酸エチル（３０％〜１００％）で溶離した。適当な画分（ＴＬＣ）を合わせて、蒸発させて、クリーム状の白色固形物を得た。固形物をエーテル／ヘキサン中でトリチュレートし、濾過して、白色粉末として、生成物（５０ｍｇ、０.０６４ｍｍｏｌ、収率６１.８％）を得た。
HPLC: 純度 99.99%, 26.43 分.  LCMS: 768.19 4.09 分にて.  1H NMR: (400Mz, CD3OD) δ 1.26 - 1.30 (m, 5 H), 1.41 - 1.45 (m, 2 H), 1.58 (s, 6 H), 1.78 - 1.80 (d, J = 10 Hz, 1 H), 1.87 - 1.98 (m, 3 H), 2.03 - 2.14 (m, 2 H), 2.28 (bs, 1 H), 2.49-2.51 (m, 1 H), 2.62 - 2.66 (t, J = 10 Hz, 1 H), 2.73 (bs, 1 H), 2.85 - 2.90 (m, 2 H), 3.07 & 3.08 (2 s, 6 H), 3.95 (s, 2 H), 4.07 (s, 2 H), 4.43 - 4.46 & 4.56 - 4.59 (m, 1 H), 4.80 - 4.88 (bm, 1 H), 6.44 - 6.47 & 6.70 - 6.73 (m, 1 H), 6.94 (m, 1 H), 7.11 - 7.13 (m, 1 H), 7.21 - 7.22 (m, 1 H), 7.31 - 7.33 (m, 1 H), 7.56 - 7.66 (m, 2 H), 7.71 - 7.73 (m, 1 H), 7.90 - 7.92 & 8.27 - 8.28 (d, J =  8 Hz, 1 H), 8.97 - 8.99 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.37 & 12.56 (bs, 1 H).
【０２４３】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１２２】
2011520810.tif 000131
２ドラムバイアルに、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（７０ｍｇ、０.１０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、（１Ｓ，４Ｓ）−２−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン，２ＴＦＡ（４９.０ｍｇ、０.１３８ｍｍｏｌ），［反応物］およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（３７.６ｍｇ、０.１１７ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を終夜撹拌した。反応が行われたことが、ＬＣＭＳによって示される（２.６７分で７６４.２／７６６.２）。反応液をＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ（０.１Ｎ、水）、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて、黄色シロップを得た。シロップをＤＣＭに溶解し、溶液をトムソン シリカゲルカートリッジに加え、それをＤＣＭ／メタノール（０％〜５％）で溶離した。適当な画分（ＴＬＣ）を合わせて、蒸発させて、クリーム状の白色固形物を得た。固形物をエーテル／ヘキサン中でトリチュレートし、濾過して、黄色粉末として、生成物（５２ｍｇ、０.０６７ｍｍｏｌ、収率６３.２％）を得た。
HPLC: 純度 99.99%, 23.71 分.  LCMS: 766.16 3.92 分にて.  1H NMR: (400Mz, CD3OD) δ 1.18 - 1.30 (m, 6 H), 1.36 - 1.46 (m, 5 H), 1.52 (m, 4 H), 1.59 (bs, 5 H), 1.76 - 1.78 (d, J = 10 Hz, 3 H), 1.92 - 1.94 (d, J = 10 Hz, 2 H), 2.01 - 2.09 (m, 4 H), 2.15 - 2.17 (d, J = 12 Hz, 1 h), 2.29 - 2.32 (11, 1 H), 2.43 - 2.49 (t, J = 11 Hz, 1 H), 2.79 (s, 1 H), 2.82 - 2.85 (m, 1 H), 2.87 (s, 1 H), 2.91 (s, 1 H), 2.99 (s, 4 H), 3.05 (s, 1 H), 3.08 (bs, 1 H), 3.25 (bs, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.96 - 3.98 (d, J = 9 Hz, 1 H),  4.06 - 4.12 (m, 1 H), 4.35 (bs, 1 H), 4.56 - 4.60 (m, 1 H), 4.69 - 4.71 (d, J = 9 Hz, 1 H), 4.77 (bs, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 7.04 - 7.05 (m, 1 H), 7.52 - 7.53 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.64 - 7.66 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.78 - 7.79 (d, J =  8 Hz, 1 H) & 11.27 (bs, 1 H).
【０２４４】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−３−メチル−４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１２３】
2011520810.tif 000132
２ドラムバイアルに、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸−５−メチル， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（７０ｍｇ、０.１０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、４−メチルモルホリン（０.０３７ｍＬ、０.３３３ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）−２−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン，２ＴＦＡ（４８.０ｍｇ、０.１３５ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（３６.８ｍｇ、０.１１５ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を終夜撹拌した。反応が行われたことが、ＬＣＭＳによって示される（２.６７分で７７８.３／７８０.２）。反応液をＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ（０.１Ｎ、水）、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて、黄色シロップを得た。シロップをＤＣＭに溶解し、溶液をトムソン シリカゲルカートリッジに加え、それをＤＣＭ／メタノール（０％〜５％）で溶離した。適当な画分（ＴＬＣ）を合わせて、蒸発させて、クリーム状の白色固形物を得た。固形物をヘキサン／エーテル中でトリチュレートし、濾過して、黄色粉末として、生成物（５３ｍｇ、０.０６７ｍｍｏｌ、収率６４.６％）を得た。
HPLC: 純度 99.99%, 22.85 分.  LCMS: 780.19 3.63 分にて.  1H NMR: (400Mz, CD3OD) δ 1.25 - 1.29 (m, 7 H), 1.36 - 1.45 (m, 3 H), 1.49 - 1.50 (m, 2 H), 1.58 (bs, 5 H), 1.79 - 1.81 (d, J = 9 Hz, 4 H), 1.95 - 1.97 (m, 3 H), 2.03 - 2.07 (m, 4 H), 2.16 (bs, 1 H), 2.29 (bs, 2 H), 2.32 (bs, 3 H), 2.35 (bs, 1 H), 2.76 (bs, 1 H), 2.87 (bs, 1 H), 2.96 (s, 1 H), 3.00 (bs, 2 H), 3.05 (s, 1 H), 3.08 (bs, 6 H), 3.89 (bs, 2 H), 3.96 (bs, 3 H), 4.06 - 4.12 (m, 1 H), 4.54 - 5.58 (m, 1 H), 4.77 - 4.79 (m, 1 H), 6.79 - 6.85 (m, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 7.12 - 7.13 (m, 1 H), 7.50 - 7.59 (m, 3 H), 7.90 - 7.91 (d, J =  8 Hz, 1 H) & 11.28 (bs, 1 H).
【０２４５】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−３−メチル−４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１２４】
2011520810.tif 000133
２ドラムバイアルに、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸−５−メチル， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（７０ｍｇ、０.１０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、４−メチルモルホリン（０.０３７ｍＬ、０.３３４ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）−２−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン，２ＴＦＡ（４８.１ｍｇ、０.１３６ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（３６.９ｍｇ、０.１１５ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を終夜撹拌した。反応が行われたことが、ＬＣＭＳによって示される（２.４２分で７７７.２／７７９.２）。反応液をＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ（０.１Ｎ、水）、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて、黄色シロップを得た。シロップをＤＣＭに溶解し、溶液をトムソン シリカゲルカートリッジに加え、それをＤＣＭ／メタノール（０％〜５％）で溶離した。適当な画分（ＴＬＣ）を合わせて、蒸発させて、クリーム状の白色固形物を得た。固形物をin ヘキサン／エーテル中でトリチュレートし、濾過して、黄色粉末として、生成物（４４ｍｇ、０.０５６ｍｍｏｌ、収率５３.６％）を得た。
HPLC: 純度 99.99%, 23.10 分.  LCMS: 779.21 3.64 分にて.  1H NMR: (400Mz, CD3OD) 1.25 - 1.29 (m, 8 H), 1.42 - 1.43 (d, J = 7 Hz, 6 H), 1.46 - 1.48 (d, J = 7 Hz, 6 H), 1.52 - 1.53 (d, J = 6 Hz, 8 H), 1.58 (bs, 9 H), 1.75 - 1.82 (m, 4 H), 1.94 - 1.97 (bs, 4  H), 2.01 - 2.08 (m, 6 H), 2.15 - 2.16 (m, 1 h), 2.29 (s, 3 H), 2.32 (bs, 4 H), 2.35 (bs, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 2.50 - 2.54 (n, 2 H), 2.76 - 2.87 (m, 3 H), 2.95 - 2.97 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.96 (s, 4 H), 4.00 - 4.12 (m, 4 H), 4.44 - 4.46 (m, 1 H), 4.53 - 4.58 (m, 3 H), 4.78 (bs, 1 H), 4.92 (m, 1 H), 6.67 & 6.86 (m, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 7.13 - 7.14 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.50 - 7.52 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.54 - 7.55 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.58 - 7.60 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.79 - 7.79 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.90 - 7.92 (d, J =  8 Hz, 1 H) & 11.39 (bs, 1 H).
【０２４６】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−４−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクト−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１２５】
2011520810.tif 000134
２ドラムバイアルに、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（７０ｍｇ、０.１０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン，ＨＣｌ（２２.５０ｍｇ、０.１３８ｍｍｏｌ）、３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン，ＨＣｌ（２２.５０ｍｇ、０.１３８ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（３７.６ｍｇ、０.１１７ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を終夜撹拌した。反応が行われたことが、ＬＣＭＳによって示される（３.０３分で７６４.２／７６６.２）。反応液をＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ（０.１Ｎ、水）、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて、黄色シロップを得た。シロップをＤＣＭに溶解し、溶液をトムソン シリカゲルカートリッジに加え、それをＤＣＭ／メタノール（０％〜５％）で溶離した。適当な画分（ＴＬＣ）を合わせて、蒸発させて、クリーム状の白色固形物を得た。固形物をエーテル／ヘキサン中でトリチュレートし、濾過して、明黄色粉末として、生成物（５１ｍｇ、０.０６６ｍｍｏｌ、収率６１.９％）を得た。
HPLC: 純度 99.9%, 23.67 分.  LCMS: 766.16 3.68 分にて.  1H NMR: (400Mz, CD3OD) 1.25 - 1.29 (m, 4 H), 1.37 - 1.46 (m, 4 H), 1.59 (bs, 3 H), 1.75 - 1.83 (m, 4 H), 1.95 - 1.98 (m, 2 H), 2.00 - 2.08 (m, 6 H), 2.26 (s, 3 H), 2.51 - 2.54 (m, 1 H), 2.79 (s, 1 H), 2.87 (m, 2 H), 2.94 - 2.96 (m, 1 H), 3.07 (s, 6 H), 3.14 (s, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 4.07 (s, 1 H), 4.55 - 4.58 (m, 1 H), 4.55 - 4.58 (m, 1 H), 4.77 - 4.87 (m, 2 H), 6.79 (bs, 1 H), 6.94 - 6.95 (m, 1 H), 7.10 - 7.11 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.56 - 7.57 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.64 (bs, 1 H), 7.82 (bs, 1 H), 7.89 - 7.90 (d, J = 8 Hz, 1 H) &  9.28 (bs, 1 H).
【０２４７】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−３−メチル−４−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクト−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１２６】
2011520810.tif 000135
２ドラムバイアルに、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸−５−メチル， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（７０ｍｇ、０.１０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、４−メチルモルホリン（０.０３７ｍＬ、０.３３３ｍｍｏｌ）、３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン，２ＨＣｌ（２７.０ｍｇ、０.１３５ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（３６.８ｍｇ、０.１１５ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を終夜撹拌した。反応が行われたことが、ＬＣＭＳによって示される（３.１５分で７７８.２／７８０.２）。反応液をＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ（０.１Ｎ、水）、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて、黄色シロップを得た。シロップをＤＣＭに溶解し、溶液をトムソン シリカゲルカートリッジに加え、それをＤＣＭ／メタノール（０％〜５％）で溶離した。適当な画分（ＴＬＣ）を合わせて、蒸発させて、クリーム状の白色固形物を得た。固形物をエーテル／ヘキサン中でトリチュレートし、濾過して、クリーム状の白色粉末として、生成物（５０ｍｇ、０.０６３ｍｍｏｌ、収率６０.９％）を得た。
HPLC: 純度 99.8%, 23.11 分.  生成物の前に溶離した副生成物のLCMS: 686.17 4.18 分にて.  LCMS: 780.19 3.64 分にて.  1H NMR: (400Mz, CD3OD) 1.25 - 1.30 (m, 4 H), 1.36 - 1.45 (m, 3 H), 1.60 (bs, 3 H), 1.77 - 1.79 (d, J = 11 Hz, 3 H), 1.94 - 1.97 (d, J = 14 Hz, 3  H), 2.00 - 2.06 (m, 3 H), 2.24 (bs, 2 H), 2.34 - 2.35 (m, 3 H), 2.49 (m, 1 H), 2.69 - 2.73 (m, 1 H),2.79 (s, 1 H), 2.85 - 2.91 (m, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 4.03 - 4.06 (m, 1 H), 4.53 - 4.56 (d, J = 15 Hz, 1 H), 4.80 (bs, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.10 - 7.12 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.55 - 7.57 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.64 - 7.66 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.89 - 7.90 (d, J =  8 Hz, 1 H) & 9.42 (bs, 1 H).
【０２４８】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−３−メチル−４−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクト−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１２７】
2011520810.tif 000136
２ドラムバイアルに、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸−５−メチル， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（７０ｍｇ、０.１０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、４−メチルモルホリン（０.０３７ｍＬ、０.３３４ｍｍｏｌ）、３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン，２ＨＣｌ（２７.０ｍｇ、０.１３６ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（３６.９ｍｇ、０.１１５ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を終夜撹拌した。反応が行われたことが、ＬＣＭＳによって示される（２.８８分で７７７.２／７７９.２）。反応液をＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ（０.１Ｎ、水）、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて、黄色シロップを得た。シロップをＤＣＭに溶解し、溶液をトムソン シリカゲルカートリッジに加え、それをＤＣＭ／メタノール（０％〜５％）で溶離した。適当な画分（ＴＬＣ）を合わせて、蒸発させて、クリーム状の白色固形物を得た。固形物をエーテル／ヘキサン中でトリチュレートし、濾過して、クリーム状の白色粉末として、生成物（２８ｍｇ、０.０３６ｍｍｏｌ、収率３４.１％）を得た。
HPLC: 純度 99.99%, 23.29 分.  LCMS: 779.21 3.68 分にて.  1H NMR: (400Mz, CD3OD)  1.22 - 1.30 (m, 3 H), 1.34 - 1.41 (m, 4 H), 1.46 - 1.47 (d, J = 7 Hz, 4 H), 1.52 - 1.54 (d, J = 7 Hz, 4 H), 1.77 - 1.79 (m, 4 H), 1.94 - 1.97 (d, J = 13 Hz, 3 H), 2.00 (s, 1 H), 2.02 - 2.05 (d, J = 13 Hz, 3 H), 2.25 (bs, 2 h), 2.35 (s, 4 H), 2.49 (bs, 1 H), 2.69 - 2.75 (m, 2 H), 2.79 (s, 1 H), 2.87 (m, 3 H), 3.96 (s, 3 H), 4.03 - 4.09 (m, 2 H), 4.52 - 4.56 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4.80 (bs, 1 H), 6.78 (bs, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.10 - 7.12 (dd, J = 2 Hz & J = 9 Hz, 1 H), 7.56 - 7.57 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.66 - 7.67 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.89 - 7.91 (d, J =  8 Hz, 1 H) & 9.39 (bs, 1 H).
【０２４９】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−３−メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１２８】
2011520810.tif 000137
２ドラムバイアルに、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸−５−メチル， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（７０ｍｇ、０.１０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、４−メチルモルホリン（０.０２３ｍＬ、０.２０９ｍｍｏｌ）、モルホリン（１０.９１ｍｇ、０.１２５ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（３６.９ｍｇ、０.１１５ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を終夜撹拌した。
LCMS pos/neg: 738.2 & 740.1 2.48 分にて, SMの痕跡なし.
反応液をＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ（０.１Ｎ、水）、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて、黄色シロップを得た。シロップをＤＣＭに溶解し、溶液をトムソン シリカゲルカートリッジに加え、それをＤＣＭ／メタノール（０％〜４％）で溶離した。適当な画分（ＴＬＣ）を合わせて、蒸発させて、明黄色固形物を得た。固形物をエーテル／ヘキサン中でトリチュレートし、濾過して、クリーム状の白色粉末として、生成物（４６ｍｇ、０.０６１ｍｍｏｌ、収率５８.１％）を得た。
HPLC: 純度 97.6%, 23.26 分.  LCMS pos/neg: 738.2/740.1 2.44 分にて.  1H NMR: (400Mz, CD3OD) δ 1.19 - 1.25 (m, 2 H), 1.41 (m, 2 H), 1.48 - 1.52 (m, 9 H), 1.63 (s, 7 h), 1.78 - 1.79 (m, 3 H), 1.92 - 1.98 (m, 3  H), 2.03 - 2.09 (m, 4 H), 2.29 (s, 3 H), 2.35 (s, 1 h), 2.48 - 2.55 (m, 2 H), 2.66 (m, 1 H), 2.73 - 2.87 (m, 6 h), 3.05 - 3.09 (m, 2 H), 3.66 (bs, 1 H), 3.84 (bs, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 4.04 - 4.08 (m, 3 H), 4.40 - 4.43 & 4.53 - 4.56 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4.79 - 4.82 (d, J = 16 Hz, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.11 - 7.12 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.56 - 7.58 (d, J = 8 HZ, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.90 - 7.92 (d, J =  8 Hz, 1 H),  & 10.72 (bs, 1 H).
【０２５０】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−４−［［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル−３−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１２９】
2011520810.tif 000138
２ドラムバイアルに、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸−５−メチル， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（７０ｍｇ、０.１０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、４−メチルモルホリン（０.０２３ｍＬ、０.２０９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリン（１６.４３ｍｇ、０.１２５ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（３６.９ｍｇ、０.１１５ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を終夜撹拌した。反応液をＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ（０.１Ｎ、水）、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて、黄色シロップを得た。シロップをＤＣＭに溶解し、溶液をトムソン シリカゲルカートリッジに加え、それをＤＣＭ／メタノール（０％〜４％）で溶離した。適当な画分（ＴＬＣ）を合わせて、蒸発させて、明黄色固形物を得た。固形物をエーテル／ヘキサン中でトリチュレートし、濾過して、クリーム状の白色粉末として、生成物（３７ｍｇ、０.０４６ｍｍｏｌ、収率４４.３％）を得た。
HPLC: 純度 97.9%, 22.34 分.  LCMS: 784.19 3.98 分にて.  1H NMR: (400Mz, CD3OD) δ 1.20 - 1.24 (m, 3 H), 1.34 - 1.42 (m, 2 H), 1.47 - 1.48 (m, 6 H), 1.53 - 1.54 (m, 3 h), 1.77 - 1.79 (m, 6 H), 1.93 - 1.98 (m, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.33 - 2.35 (m, 2 h), 2.48 (bs, 1 H), 2.74 (bs, 1 H), 2.80 (s, 3 h), 2.87 (s, 3H), 2.94 (s, 2 H), 3.03 (s, 1 H),  3.17 (bs, 1 H), 3.23 (s, 2 H), 3.34 - 3.38 (m, 2 H), 3.46 - 3.47 (d, J = 7 Hz, 1 H), 3.84 (bs, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 4.08 - 4.09 (m, 2 H), 4.52 - 4.55 (m, 1 H), 4.76 - 4.86 (m, 2 H), 6.71 - 6.74 (m, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 7.11 - 7.12 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 2 H), 7.71 - 7.73 (m, 1 H), 7.89 - 7.90 (m, 1 H),  & 10.78 (bs, 1 H).
【０２５１】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−３−メチル−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１３０】
2011520810.tif 000139
２ドラムバイアルに、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸−５−メチル， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（７０ｍｇ、０.１０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、４−メチルモルホリン（０.０２３ｍＬ、０.２０９ｍｍｏｌ）、８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクタン，ＨＣｌ（１８.７４ｍｇ、０.１２５ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（３６.９ｍｇ、０.１１５ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を終夜撹拌した。反応液をＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ（０.１Ｎ、水）、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて、黄色シロップを得た。シロップをＤＣＭに溶解し、溶液をトムソン シリカゲルカートリッジに加え、それをＤＣＭ／メタノール（０％〜４％）で溶離した。適当な画分（ＴＬＣ）を合わせて、蒸発させて、明黄色固形物を得た。固形物をエーテル／ヘキサン中でトリチュレートし、濾過して、クリーム状の白色粉末として、生成物（５４ｍｇ、０.０６９ｍｍｏｌ、収率６６.３％）を得た。
HPLC: 純度 98.2%, 22.41 分.  LCMS neg/pos: 764.2/766.1 2.53 分にて.  1H NMR: (400Mz, CD3OD) δ 1.19 - 1.24 (m, 4 H), 1.46 - 1.53 (m, 9 H), 1.58 - 1.64 (m, 3 h), 1.79 (m, 4 H), 1.90 - 1.95 (m, 5  H), 2.08 - 2.10 (m, 3 H), 2.31 (s, 6 H), 2.47 (bs, 1 h), 2.74 - 2.76 (m, 1 h), 2.80 - 2.87 (m, 6 H), 2.94 (s, 2 H), 3.07 (bs, 1 H), 3.35 - 3.47 (m, 1 H), 3.79 - 3.84 (m, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 4.03 - 4.10 (m, 2 H), 4.50 - 4.54 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4.72 - 4.80 (m, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.09 - 7.11 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.53 - 7.60 (m, 3 H), 7.92 - 7.93 (d, J =  8 Hz, 1 H),  & 10.74 (bs, 1 H).
【０２５２】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−３−メチル−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−５−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１３１】
2011520810.tif 000140
２ドラムバイアルに、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸−５−メチル， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（７０ｍｇ、０.１０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、４−メチルモルホリン（０.０２３ｍＬ、０.２０９ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン，ＨＣｌ（１６.９８ｍｇ、０.１２５ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（３６.９ｍｇ、０.１１５ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を終夜撹拌した。反応液をＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ（０.１Ｎ、水）、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて、黄色シロップを得た。シロップをＤＣＭに溶解し、溶液をトムソン シリカゲルカートリッジに加え、それをＤＣＭ／メタノール（０％〜４％）で溶離した。適当な画分（ＴＬＣ）を合わせて、蒸発させて、明黄色固形物を得た。固形物をエーテル／ヘキサン中でトリチュレートし、濾過して、クリーム状の白色粉末として、生成物（５３ｍｇ、０.０６８ｍｍｏｌ、収率６４.８％）を得た。
HPLC: 純度 96.0%, 24.07 分.  LCMS: 752.20 3.83 分にて.  LCMS neg/pos: 750.2/752.1 2.51 分にて.  1H NMR: (400Mz, CD3OD) δ 1.18 - 1.24 (m, 2 H), 1.41 (m, 5 H), 1.53 (s, 2 H), 1.78 - 1.80 (m, 3 H), 1.95 (bs, 3 H), 2.05 (m, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.47 - 2.50 (m, 1 H), 2.67 - 2.76 (m, 1 H), 2.81 (s, 3 h), 2.87 (s, 3 H), 2.94 (s, 2 H), 3.31 - 3.38 (m, 1 H), 3.84 - 3.89 (m, 1 H), 3.95 (m, 3 H), 4.03 - 4.12 (m, 2 H), 4.55 - 4.58 (d, J = 14 Hz, 1 H), 4.82 - 4.85 (d, J = 14 Hz, 2 H), 6.71 - 6.83  (m, 1 H), 6.93 - 6.96 (m, 1 H), 7.11 - 7.12 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.54 - 7.72 (m, 3 H), 7.86 - 7.95 (m, 1 H) & 10.99 (bs, 1 H).
【０２５３】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−３−メチル−４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１３２】
2011520810.tif 000141
２ドラムバイアルに、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸−５−メチル， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（７０ｍｇ、０.１０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、４−メチルモルホリン（０.０２３ｍＬ、０.２０９ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン，２臭化水素酸塩（３４.３ｍｇ、０.１２５ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（３６.９ｍｇ、０.１１５ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を終夜撹拌した。反応液をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3（水）、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて、黄色シロップを得た。シロップをＤＣＭに溶解し、溶液をトムソン シリカゲルカートリッジに加え、それをＤＣＭ／メタノール（０％〜４％）で溶離した。適当な画分（ＴＬＣ）を合わせて、蒸発させて、クリーム状の白色固形物を得た。固形物をエーテル／ヘキサン中でトリチュレートし、濾過して、黄色粉末として、生成物（５２ｍｇ、０.０６７ｍｍｏｌ、収率６４.５％）を得た。
HPLC: 純度 99.9%, 23.06 分.  LCMS: 765.24 3.64 分にて. 1H NMR: (400Mz, CD3OD) δ  1.18 - 1.25 (m, 3 H), 1.36 - 1.41 (m, 2 H), 1.46 - 1.47 (d, J = 5 Hz, 5 H), 1.52 - 1.54 (d, J = 5 Hz, 4 H), 1.77 - 1.79 (m, 4 H), 1.94 - 2.06 (m, 6  H), 2.25 (bs, 2 H), 2.35 (S. 4 H), 2.49 (bs, 1 H), 2.69 - 2.73 (m, 2 H), 2.79 (S, 1 h), 2.83 - 2.89 (m, 2 H), 3.11 (bs, 1 H), 3.45 - 3.49 (m, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 4.03 - 4.08 (m, 2 H), 4.53 - 4.56 (d, J = 15 Hz, 1 H), 4.80 (bs, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.10 - 7.12 (m, 1 H), 7.55 - 7.57 (d, J = 8 HZ, 1 H), 7.66 - 7.67 (m, 1 H), 7.89 - 7.90 (d, J =  8 Hz, 1 H) & 11.14 (bs, 1 H).
【０２５４】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−４−［［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１３３】
2011520810.tif 000142
２ドラムバイアルに、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（７０ｍｇ、０.１０７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、（Ｒ）−２−（メトキシメチル）モルホリン，ＨＣｌ（２１.４４ｍｇ、０.１２８ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０.０２３ｍＬ、０.２１３ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（３７.６ｍｇ、０.１１７ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を終夜撹拌した。
LCMS: 679.29 4.00 分にて.  LCMS pos/neg: 768.2/770.2 2.48 分にて.
反応液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（水）、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて、黄色膜を得た。膜をＤＣＭに溶解し、溶液をトムソン シリカゲルカートリッジに加え、それをＤＣＭ／メタノール（０％〜１０％）で溶離した。適当な画分（ＴＬＣ）を合わせて、蒸発させて、明黄色固形物を得た。固形物をエーテル／ヘキサン中でトリチュレートし、濾過して、クリーム状の白色粉末として、生成物（５７ｍｇ、０.０７３ｍｍｏｌ、収率６８.８％）を得た。
HPLC: 純度 99.5%, 22.26 分.  LCMS neg/pos: 768.2/769.9 2.48 分にて.  1H NMR: (400Mz, CD3OD)  1.24 - 1.32 (m, 2 H), 1.36 - 1.46 (m, 2 H), 1.49 - 1.48 (d, J = 6 Hz, 6 H), 1.54 - 1.56 (d, J = 7 Hz, 5 H), 1.60 (s, 4 H), 1.80 - 1.83 (d, J = 9 Hz, 4 H), 1.92 - 2.04 (m, 4 H), 2.07 - 2.15 (m, 4 H), 2.30 -2.32 (m, 3 H), 2.73 - 2.80 (m, 3 H), 2.82 (s, 5 H), 2.89 - 2.91 (m, 3 H), 2.97 (s, 2 H), 2.99 - 3.02 (m, 2 H), 3.05 - 3.09 (m, 1 H), 3.26 (s, 6 H), 3.98 (s, 3 H), 4.06 - 4.13 (m, 1 H), 4.58 - 4.61 (m, 1 H), 4.78 (bs, 1 H), 4.84 - 4.92 (m, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.96 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.13 - 7.15 (dd, J = 9 Hz & J = 3 Hz, 1 H), 7.59 - 7.68 (m, 3 H), 7.74 (s, 1 H), 7.91 - 7.94 (t, J =  7 Hz, 1 H) & 10.47 (bs, 1 H).
【０２５５】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−３−メチル−４−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノン−９−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１３４】
2011520810.tif 000143
２ドラムバイアルに、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸−５−メチル， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（７０ｍｇ、０.１０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、４−メチルモルホリン（０.０２３ｍＬ、０.２０９ｍｍｏｌ）、３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン，ＨＣｌ（２０.４９ｍｇ、０.１２５ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（３６.９ｍｇ、０.１１５ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を終夜撹拌した。反応液をＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ（０.１Ｎ、水）、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて、黄色シロップを得た。シロップをＤＣＭに溶解し、溶液をトムソン シリカゲルカートリッジに加え、それをＤＣＭ／メタノール（０％〜４％）で溶離した。適当な画分（ＴＬＣ）を合わせて、蒸発させて、明黄色固形物を得た。固形物をエーテル／ヘキサン中でトリチュレートし、濾過して、クリーム状の白色粉末として、生成物（５３ｍｇ、０.０６８ｍｍｏｌ、収率６４.７％）を得た。
HPLC: 純度 99.4%, 24.20 分.  LCMS: 780.26 4.14 分にて.
【０２５６】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−３−メチル−４−（１−メチルピペラジン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１３５】
2011520810.tif 000144
２ドラムバイアルに、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸−５−メチル， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（７０ｍｇ、０.１０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、４−メチルモルホリン（０.０２３ｍＬ、０.２０９ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（１２.５ｍｇ、０.１０４ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（３６.９ｍｇ、０.１１５ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を終夜撹拌した。反応液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（水）、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて、黄色シロップを得た。シロップをＤＣＭに溶解し、溶液をトムソン シリカゲルカートリッジに加え、それをＤＣＭ／メタノール（０％〜４％）で溶離した。適当な画分（ＴＬＣ）を合わせて、蒸発させて、明黄色固形物を得た。固形物をエーテル／ヘキサン中でトリチュレートし、濾過して、黄色粉末として、生成物（５４ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ、収率６８.０％）を得た。
HPLC: 純度 99.9%, 23.28 分.  LCMS: 753.24 3.68 分にて.
【０２５７】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−３−メチル−４−（（２Ｓ，６Ｒ）−１，２，６−トリメチルピペラジン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１３６】
2011520810.tif 000145
２ドラムバイアルに、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸−５−メチル， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（７０ｍｇ、０.１０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、４−メチルモルホリン（０.０２３ｍＬ、０.２０９ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，６Ｒ）−１，２，６−トリメチルピペラジン，ＨＣｌ（２０.６２ｍｇ、０.１２５ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（３６.９ｍｇ、０.１１５ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を終夜撹拌した。反応液をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3（水）、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて、黄色シロップを得た。シロップをＤＣＭに溶解し、溶液をトムソン シリカゲルカートリッジに加え、それをＤＣＭ／メタノール（０％〜４％）で溶離した。適当な画分（ＴＬＣ）を合わせて、蒸発させて、明黄色固形物を得た。固形物をエーテル／ヘキサン中でトリチュレートし、濾過して、明黄色粉末として、生成物（４０ｍｇ、０.０５１ｍｍｏｌ、収率４８.６％）を得た。
HPLC: 純度 99.9%, 22.78 分.  LCMS: 781.24 3.55 分にて.  LCMS pos/neg: 779.2/781.2 2.44 分にて.
【０２５８】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−シクロブチル−４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−２，５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル］カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１３７】
2011520810.tif 000146
２ドラムバイアルに、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸−５−メチル， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（７０ｍｇ、０.１０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、（１Ｓ，４Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン，２ＴＦＡ（４７.６ｍｇ、０.１２５ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０.０１１ｍＬ、０.１０４ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（３６.９ｍｇ、０.１１５ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を終夜撹拌した。
LCMS 15 分にて: 805 3.66 分にて, SMの痕跡なし.
反応液をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3（水）、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて、黄色シロップを得た。シロップをＤＣＭに溶解し、溶液をトムソン シリカゲルカートリッジに加え、それをＤＣＭ／メタノール（０％〜４％）で溶離した。適当な画分（ＴＬＣ）を合わせて、蒸発させて、クリーム状の白色固形物を得た。固形物をエーテル／ヘキサン中でトリチュレートし、濾過して、黄色粉末として、生成物（５６ｍｇ、０.０６９ｍｍｏｌ、収率６６.０％）を得た。
HPLC: 純度 99.9%, 23.00 分.  LCMS: 805.23 3.66 分にて.
【０２５９】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−エチル−４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−シクロプロピルメチル−２，５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１３８】
2011520810.tif 000147
２ドラムバイアルに、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（７０ｍｇ、０.１０７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、（１Ｒ，４Ｒ）−２−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン，２ＨＣｌ（２３.３４ｍｇ、０.１１７ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０.０１２ｍＬ、０.１０７ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（３７.６ｍｇ、０.１１７ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を終夜撹拌した。
LCMS 30 分にて: 765.24 3.78 分にて, SMの痕跡.
反応液をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3（水）、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて、黄色膜を得た。膜をＤＣＭに溶解し、溶液をトムソン シリカゲルカートリッジに加え、それをＤＣＭ／メタノール（０％〜１０％）で溶離した。適当な画分（ＴＬＣ）を合わせて、蒸発させて、明黄色固形物を得た。固形物をエーテル／ヘキサン中でトリチュレートし、濾過して、黄色粉末として、１５−Ａ［４２ｍｇ］を得た。
HPLC: 純度 93.3%, 23.99 分, １つのメジャーな不純物 - SM.
上記のように、生成物を再びクロマトグラフィに供して、黄色粉末として、生成物（２４ｍｇ、０.０３１ｍｍｏｌ、収率２８.８％）を得た。
HPLC: 純度 97.9%.  LCMS: 765.24 3.77 分にて.
【０２６０】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−メチル−４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−２，５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１３９】
2011520810.tif 000148
２ドラムバイアルに、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（７０ｍｇ、０.１０７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、（１Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン，２臭化物塩（３４.８ｍｇ、０.１２８ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０.０２３ｍＬ、０.２１３ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（３７.６ｍｇ、０.１１７ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を終夜撹拌した。
LCMS: 751.28 4.00 分にて.
反応液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（水）、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて、黄色膜を得た。膜をＤＣＭに溶解し、溶液をトムソン シリカゲルカートリッジに加え、それをＤＣＭ／メタノール（０％〜１０％）で溶離した。適当な画分（ＴＬＣ）を合わせて、蒸発させて、明黄色固形物を得た。固形物をエーテル／ヘキサン中でトリチュレートし、濾過して、黄色粉末として、生成物（４６ｍｇ、０.０６１ｍｍｏｌ、収率５６.９％）を得た。
HPLC: 純度 99.9%, 22.07 分.  LCMS: 751.21 3.74 分にて.
【０２６１】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド， ６−［１−Ｈ −４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−２，５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル］カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化１４０】
2011520810.tif 000149
２ドラムバイアルに、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸−５−メチル， １−シクロブチル−５−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−（１４０ｍｇ、０.２０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン，２ＨＣｌ（３５.７ｍｇ、０.２０９ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０.０４６ｍＬ、０.４１７ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（７３.７ｍｇ、０.２３０ｍｍｏｌ）を入れた。
LCMS 1時間にて: 751.21 3.68 分にて.
反応液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（水）、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて、黄色膜を得た。膜をＤＣＭに溶解し、溶液をトムソン シリカゲルカートリッジに加え、それをＤＣＭ／メタノール（０％〜１０％）で溶離した。適当な画分（ＴＬＣ）を合わせて、蒸発させて、明黄色固形物を得た。固形物をエーテル／ヘキサン中でトリチュレートし、濾過して、黄色粉末として、生成物（６６ｍｇ、０.０８７ｍｍｏｌ、収率４１.７％）を得た。
HPLC: 純度 99.1% 20.77 分にて.  LCMS: 751.21 3.55 分にて.
【０２６２】
中間体ＫＰ１：１３−シクロヘキシル−６−（（２Ｚ）−２−（エトキシカルボニル）−４−メチル−２−ペンテノイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化１４１】
2011520810.tif 000150
ピペリジン（１７μＬ、０.１８ｍｍｏｌ）を、室温で、１３−シクロヘキシル−６−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.０ｇ、１.７９ｍｍｏｌ）およびイソブチルアルデヒド（１６.４ｍＬ、１７９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ撹拌溶液（９ｍｌ）に加えた。３時間撹拌した後、追加量のピペリジン（３８μＬ、０.４０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。混合液を濃縮し、シリカゲル（バイオタージ（登録商標）、ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント、λ＝２５４ｎｍで画分を収集）で精製して、黄色泡状粘着性固形物として、ＬＣＭＳおよびＮＭＲで一致した標題の化合物（９５０ｍｇ、１.５５ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。
【０２６３】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.21 (1 H, s), 7.83 (1 H, d, J=8.55 Hz), 7.71 (1 H, dd, J=8.55, 1.53 Hz), 7.55 (1 H, d, J=8.55 Hz), 7.45 (1 H, s), 7.12 (1 H, dd, J=8.55, 2.75 Hz), 6.85 - 6.94 (2 H, m), 5.77 - 5.89 (1 H, m), 4.08 - 4.17 (1 H, m), 3.88 - 3.96 (6 H, m), 2.77 - 2.86 (1 H, m), 2.20 - 2.29 (1 H, m), 2.01 - 2.14 (3 H, m), 1.73 - 1.81 (2 H, m), 1.65 (9 H, s), 1.34 - 1.43 (2 H, m), 1.16 - 1.31 (3 H, m), 0.86 - 1.03 (5 H, m), 0.69 - 0.81 (3 H, m).
【０２６４】
LC-MS 保持時間 : 2.74 分; m/z (MH+): 612.
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ５ｕ Ｃ１８ ４.６×５０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２分、保持時間２分、および分析時間４分を用い、ここで、溶媒Ａは１０％ ＭｅＯＨ／９０％ Ｈ2Ｏ／０.１％ トリフルオロ酢酸であり、溶媒Ｂは１０％ Ｈ2Ｏ／９０％ ＭｅＯＨ／０.１％ トリフルオロ酢酸であった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【０２６５】
中間体ＫＰ２：１３−シクロヘキシル−６−（１−シクロプロピル−４−（エトキシカルボニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化１４２】
2011520810.tif 000151
ＤＩＥＡ（２０４μＬ、１.１７ｍｍｏｌ）を、室温で、１３−シクロヘキシル−６−（（２Ｚ）−２−（エトキシカルボニル）−４−メチル−２−ペンテノイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５０ｍｇ、０.８９９ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルヒドラジン塩酸塩（１１７ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）（ＷＯ ２００５／０４０１６９、ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３０１９０に従って製造）のエタノールの撹拌スラリー溶液（９ｍｌ）に加えた。スラリーを室温で終夜撹拌した。追加量のシクロプロピルヒドラジン塩酸塩（１１７ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２０４μＬ、１.１７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、スラリーは溶液となった。反応液を７５℃に加熱し、３日間撹拌した。次いで混合物を、７分間ＭＷ照射（１６０℃）に付した。反応液を濃縮し、シリカゲル（バイオタージ（登録商標）、ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント、λ＝２５４ｎｍで画分を収集）で精製して、ＬＣＭＳおよびＮＭＲで一致した標題の化合物（３５０ｍｇ、０.４７５ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。
【０２６６】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.90 (1 H, s), 7.84 (1 H, d, J=8.24 Hz), 7.67 (1 H, dd, J=8.39, 1.37 Hz), 7.53 (1 H, d, J=8.55 Hz), 7.06 (1 H, dd, J=8.55, 2.75 Hz), 6.95 (1 H, d, J=2.75 Hz), 6.86 (1 H, s), 4.97 - 5.06 (1 H, m), 4.63 - 4.72 (1 H, m), 4.21 - 4.34 (1 H, m), 3.91 (4 H, s), 3.48 - 3.58 (1 H, m), 2.95 - 3.04 (1 H, m), 2.84 - 2.93 (1 H, m), 2.04 - 2.15 (3 H, m), 1.92 - 2.00 (1 H, m), 1.74 - 1.84 (2 H, m), 1.60 (9 H, s), 1.43 - 1.49 (1 H, m), 1.21 - 1.38 (10 H, m), 0.89 (4 H, s), 0.51 - 0.64 (1 H, m), -0.04 - 0.09 (1 H, m).
【０２６７】
LC-MS 保持時間 : 3.14 分; m/z (MH+): 664.
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ５ｕ Ｃ１８ ４.６×５０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２分、保持時間２分、および分析時間４分を用い、ここで、溶媒Ａは１０％ ＭｅＯＨ／９０％ Ｈ2Ｏ／０.１％ トリフルオロ酢酸であり、溶媒Ｂは１０％ Ｈ2Ｏ／９０％ ＭｅＯＨ／０.１％ トリフルオロ酢酸であった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【０２６８】
中間体ＫＰ３：５−（１３−シクロヘキシル−１０−（（イソプロピルスルホニル）カルバモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル）−１−シクロプロピル−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の製造
【化１４３】
2011520810.tif 000152
段階１：１３−シクロヘキシル−６−（１−シクロプロピル−４−（エトキシカルボニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸の製造
【化１４４】
2011520810.tif 000153
ＴＦＡ（２.８ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を、室温で、１３−シクロヘキシル−６−（１−シクロプロピル−４−（エトキシカルボニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ、０.５２７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン撹拌溶液（５ｍＬ）に加えた。反応液を２.５時間撹拌し、次いで乾燥するまで濃縮して、ＬＣＭＳで一致した予期される生成物（３２０ｍｇ、０.５２６ｍｍｏｌ、定量）を得た。
【０２６９】
LC-MS 保持時間 : 2.44 分; m/z (MH+): 608.
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ５ｕ Ｃ１８ ４.６×５０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２分、保持時間２分、および分析時間４分を用い、ここで、溶媒Ａは１０％ ＭｅＯＨ／９０％ Ｈ2Ｏ／０.１％ トリフルオロ酢酸であり、溶媒Ｂは１０％ Ｈ2Ｏ／９０％ ＭｅＯＨ／０.１％ トリフルオロ酢酸であった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【０２７０】
段階２：５−（１３−シクロヘキシル−１０−（（イソプロピルスルホニル）カルバモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル）−１−シクロプロピル−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【化１４５】
2011520810.tif 000154
ＥＤＣ（１５１ｍｇ、０.７９０ｍｍｏｌ）を、室温で、１３−シクロヘキシル−６−（１−シクロプロピル−４−（エトキシカルボニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸（３２０ｍｇ、０.５２７ｍｍｏｌ）、プロパン−２−スルホンアミド（２２７ｍｇ、１.８４３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１９３ｍｇ、１.５８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン撹拌溶液（５ｍＬ）に加えた。反応液を終夜撹拌した。混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、薄茶色残渣として、ＬＣＭＳで一致した予期される生成物（３７５ｍｇ、０.５２６ｍｍｏｌ、定量）を得た。
【０２７１】
LC-MS 保持時間 : 2.19 分; m/z  (MH+): 713.
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ５ｕ Ｃ１８ ４.６×５０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２分、保持時間２分、および分析時間４分を用い、ここで、溶媒Ａは５％ ＭｅＯＨ／９５％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであり、溶媒Ｂは５％ Ｈ2Ｏ／９５％ ＭｅＯＨ／１０ｍＭ 酢酸アンモニウムであった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【０２７２】
段階３：標題の化合物の製造
ＬｉＯＨ（４ｍＬ、１６.０ｍｍｏｌ、４Ｍ 水）を、室温で、５−（１３−シクロヘキシル−１０−（（イソプロピルスルホニル）カルバモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル）−１−シクロプロピル−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３７５ｍｇ、０.５２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌溶液（１２ｍｌ）に加えた。反応液を終夜撹拌した。二相性混合物をエタノール（６ｍｌ）およびＨ2Ｏ（３ｍｌ）で希釈した。反応液を６時間撹拌し、次いで濃縮し、ＴＨＦ（６ｍｌ）、ＥｔＯＨ（６ｍｌ）、およびＮａＯＨ（６ｍＬ、６.００ｍｍｏｌ、１Ｍ 水）で希釈した。反応液を終夜撹拌した。追加量のＮａＯＨ（６ｍＬ、６.００ｍｍｏｌ、１Ｍ 水）を加え、反応液を室温で３日間撹拌した。追加量のＮａＯＨ（６ｍＬ、６.００ｍｍｏｌ、１Ｍ 水）を加え、反応液を終夜撹拌した。反応液を次いで７時間６０℃に加熱し、次いで冷却し、室温で終夜撹拌した。反応液をＮａＯＨ（６ｍＬ、６.００ｍｍｏｌ、１Ｍ 水）で処理し、反応液を室温で終夜撹拌した。反応液を５０℃に加熱し、７時間撹拌した。反応液を次いでＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ）、および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、ＬＣＭＳで一致した標題の化合物（３７０ｍｇ、０.３３０ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。
【０２７３】
LC-MS 保持時間 : 2.18 分; m/z (MH+): 685.
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ ３ｕ Ｃ１８ ２.０×３０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいてＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２分、保持時間２分、および分析時間４分を用い、ここで、溶媒Ａは１０％ アセトニトリル／９０％ Ｈ2Ｏ／０.１％ トリフルオロ酢酸であり、溶媒Ｂは１０％ Ｈ2Ｏ／９０％ アセトニトリル／０.１％ トリフルオロ酢酸であった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【０２７４】
実施例ＫＰ１：１３−シクロヘキシル−６−（１−シクロプロピル−４−（（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミドの製造
【化１４６】
2011520810.tif 000155
ＨＡＴＵ（６５.０ｍｇ、０.１７１ｍｍｏｌ）を、室温で、５−（１３−シクロヘキシル−１０−（（イソプロピルスルホニル）カルバモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル）−１−シクロプロピル−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７８ｍｇ、０.１１４ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン（２８μＬ、０.２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８０μＬ、０.４５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ撹拌溶液（１ｍＬ）に加えた。反応液を２時間撹拌した。反応液を、ＴＦＡ緩衝化Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮグラジエントを用いたＣ１８ カラムにおけるプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、濃縮して、ＨＰＬＣによる十分な純度で、ＬＣＭＳおよびＮＭＲで一致した標題の化合物（２８ｍｇ、０.０３５ｍｍｏｌ、収率３１％）を得た。
【０２７５】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.47 (0.75 H, br. s.), 10.15 (0.25 H, br. s.), 7.98 (0.25 H, d), 7.93 (0.75 H, d, J=8.55 Hz), 7.84 (0.75 H, s), 7.77 (0.25 H, s), 7.64 - 7.71 (1 H, m), 7.54 - 7.63 (1 H, m), 7.10 - 7.18 (1 H, m), 6.94 - 7.00 (1 H, m), 6.90 - 6.94 (2 H, m), 4.98 (0.75 H, d, J=15.87 Hz), 4.90 (0.25 H, d), 4.56 - 4.65 (1 H, m), 4.02 - 4.13 (1 H, m), 3.89 - 3.98 (4 H, m), 3.54 - 3.65 (1 H, m), 2.98 - 3.33 (9 H, m), 2.85 - 2.96 (2 H, m), 2.07 - 2.17 (2 H, m), 1.93 - 2.04 (2 H, m), 1.76 - 1.85 (2 H, m), 1.46 - 1.57 (5 H, m), 1.38 - 1.46 (2 H, m), 1.22 - 1.33 (3 H, m), 1.12 - 1.21 (2 H, m), 0.98 - 1.09 (2 H, m), 0.80 - 0.87 (2 H, m), 0.75 (2 H, d, J=6.10 Hz), 0.68 (2 H, d, J=6.10 Hz), 0.04 - 0.21 (1 H, m).
【０２７６】
LC-MS 保持時間 : 2.36 分; m/z (MH+): 782.
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ ３ｕ Ｃ１８ ２.０×３０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２分、保持時間１分、および分析時間３分を用い、ここで、溶媒Ａは１０％ アセトニトリル／９０％ Ｈ2Ｏ／０.１％ トリフルオロ酢酸であり、溶媒Ｂは１０％ Ｈ2Ｏ／９０％ アセトニトリル／０.１％ トリフルオロ酢酸であった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【０２７７】
追加のＨＰＬＣ法：溶媒Ａ＝５％ ＣＨ3ＣＮ／９５％ Ｈ2Ｏ／０.１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９５％ ＣＨ3ＣＮ／５％ Ｈ2Ｏ／０.１％ ＴＦＡ、出発 ％Ｂ＝１０、最終 ％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝１５分、停止時間＝１８分、流速＝１ｍＬ／分。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８、４.６×１５０ｍｍ、３.５ｍｍ、Ｒｔ＝１７.４５分、純度＝９９％；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ フェニル カラム ４.６×１５０ｍｍ、３.５ｍｍ、Ｒｔ＝１４.５６分、純度＝９８％。
【０２７８】
実施例ＫＰ２：１３−シクロヘキシル−６−（１−シクロプロピル−３−イソプロピル−４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミドの製造
【化１４７】
2011520810.tif 000156
ＨＡＴＵ（６５.０ｍｇ、０.１７１ｍｍｏｌ）を、室温で、５−（１３−シクロヘキシル−１０−（（イソプロピルスルホニル）カルバモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル）−１−シクロプロピル−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７８ｍｇ、０.１１４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，６Ｒ）−１，２，６−トリメチルピペラジン二塩酸塩（４６ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８０μＬ、０.４５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ撹拌溶液（１ｍＬ）に加えた。反応液を２時間撹拌した。ＴＦＡ緩衝化Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ グラジエントを用いたＣ１８ カラムにおけるプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで反応液を精製し、濃縮して、ＨＰＬＣによる十分な純度で、ＬＣＭＳおよびＮＭＲで一致した標題の化合物（３１ｍｇ、０.０３３ｍｍｏｌ、収率２９％）を得た。
【０２７９】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.37 (1 H, br. s.), 7.93 - 7.90 (2 H, m), 7.76 - 7.83 (1 H, m), 7.53 - 7.64 (1 H, m), 7.10 - 7.19 (1 H, m), 6.93 - 7.02 (2 H, m), 4.99 (1 H, d), 4.63 (1 H, d), 4.03 - 4.12 (1 H, m), 3.92 - 3.99 (3 H, m), 3.81 - 3.91 (1 H, m), 3.54 - 3.61 (1 H, m), 3.37 - 3.47 (1 H, m), 3.19 - 3.32 (1 H, m), 2.87 - 3.05 (2 H, m), 2.24 - 2.33 (2 H, m), 1.76 - 2.11 (19 H, m), 1.47 - 1.59 (5 H, m), 1.23 - 1.31 (4 H, m), 1.16 - 1.23 (3 H, m), 1.03 - 1.09 (2 H, m), 0.95 - 1.01 (2 H, m), 0.21 - 0.33 (1 H, m).
【０２８０】
LC-MS 保持時間 : 1.75 分; m/z  (MH+): 795.
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ ３ｕ Ｃ１８ ２.０×３０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２分、保持時間１分、および分析時間３分を用い、ここで、溶媒Ａは１０％ アセトニトリル／９０％ Ｈ2Ｏ／０.１％ トリフルオロ酢酸であり、溶媒Ｂは１０％ Ｈ2Ｏ／９０％ アセトニトリル／０.１％ トリフルオロ酢酸であった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【０２８１】
追加のＨＰＬＣ法：溶媒Ａ＝５％ ＣＨ3ＣＮ／９５％ Ｈ2Ｏ／０.１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９５％ ＣＨ3ＣＮ／５％ Ｈ2Ｏ／０.１％ ＴＦＡ、出発 ％Ｂ＝１０、最終 ％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝１５分、停止時間＝１８分、流速＝１ｍＬ／分。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８、４.６×１５０ｍｍ、３.５ｍｍ、Ｒｔ＝１０.６１分、純度＝９６％；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ フェニル カラム ４.６×１５０ｍｍ、３.５ｍｍ、Ｒｔ＝１１.４７分、純度＝９６％。
【０２８２】
実施例ＫＰ３：１３−シクロヘキシル−６−（１−シクロプロピル−３−イソプロピル−４−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクト−８−イル）カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミドの製造
【化１４８】
2011520810.tif 000157
ＨＡＴＵ（６５.０ｍｇ、０.１７１ｍｍｏｌ）を、室温で、５−（１３−シクロヘキシル−１０−（（イソプロピルスルホニル）カルバモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル）−１−シクロプロピル−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７８ｍｇ、０.１１４ｍｍｏｌ）、３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン二塩酸塩（４５ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８０μＬ、０.４５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ撹拌溶液（１ｍＬ）に加えた。反応液を２時間撹拌した。適当に緩衝化したＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ グラジエントを用いたＣ１８ カラムにおけるプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで反応液を精製し、濃縮して、ＨＰＬＣによる十分な純度で、ＬＣＭＳおよびＮＭＲで一致した標題の化合物（３７ｍｇ、０.０４１ｍｍｏｌ、収率３６％）を得た。
【０２８３】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.54 (.25 H, br. s.), 10.39 (.75 H, br. s.), 7.86 - 8.01 (1 H, m), 7.65 - 7.76 (1 H, m), 7.55 - 7.65 (2 H, m), 7.11 - 7.18 (1 H, m), 7.01 - 7.08 (1 H, m), 6.90 - 7.00 (1 H, m), 4.75 - 4.92 (1 H, m), 4.52 - 4.72 (1 H, m), 3.99 - 4.17 (1 H, m), 3.90 - 4.00 (3 H, m), 3.81 - 3.90 (1 H, m), 3.51 - 3.64 (1 H, m), 3.37 - 3.49 (1 H, m), 3.10 - 3.28 (2 H, m), 2.80 - 2.99 (2 H, m), 2.53 - 2.67 (2 H, m), 2.37 - 2.50 (1 H, m), 1.94 (19 H, m), 1.38 - 1.46 (2 H, m), 1.35 - 1.38 (2 H, m), 1.32 (3 H, m), 1.16 - 1.24 (2 H, m), 0.99 - 1.10 (2 H, m), 0.72 - 0.93 (1 H, m), 0.09 - 0.28 (1 H, m).
【０２８４】
LC-MS 保持時間 : 1.78 分; m/z (MH+): 793.
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ ３ｕ Ｃ１８ ２.０×３０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２分、保持時間１分、および分析時間３分を用い、ここで、溶媒Ａは１０％ アセトニトリル／９０％ Ｈ2Ｏ／０.１％ トリフルオロ酢酸であり、溶媒Ｂは１０％ Ｈ2Ｏ／９０％ アセトニトリル／０.１％ トリフルオロ酢酸であった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【０２８５】
追加のＨＰＬＣ法：溶媒Ａ＝５％ ＣＨ3ＣＮ／９５％ Ｈ2Ｏ／０.１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９５％ ＣＨ3ＣＮ／５％ Ｈ2Ｏ／０.１％ ＴＦＡ、出発 ％Ｂ＝１０、最終 ％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝１５分、停止時間＝１８分、流速＝１ｍＬ／分。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８、４.６×１５０ｍｍ、３.５ｍｍ、Ｒｔ＝１０.９７分、純度＝９８％；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ フェニル カラム ４.６×１５０ｍｍ、３.５ｍｍ、Ｒｔ＝１１.８０分、純度＝９８％。
【０２８６】
実施例ＫＰ４：１３−シクロヘキシル−６−（１−シクロプロピル−３−イソプロピル−４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３.２.１］オクト−８−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミドの製造
【化１４９】
2011520810.tif 000158
ＨＡＴＵ（６５.０ｍｇ、０.１７１ｍｍｏｌ）を、室温で、５−（１３−シクロヘキシル−１０−（（イソプロピルスルホニル）カルバモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル）−１−シクロプロピル−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７８ｍｇ、０.１１４ｍｍｏｌ）、３−オキサ−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン塩酸塩（３４ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８０μＬ、０.４５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ撹拌溶液（１ｍＬ）に加えた。反応液を２時間撹拌した。ＴＦＡ緩衝化Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨグラジエントを用いたＣ１８ カラムにおけるプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで反応液を精製し、濃縮して、ＨＰＬＣによる十分な純度で、ＬＣＭＳおよびＮＭＲで一致した標題の化合物（３０ｍｇ、０.０３８ｍｍｏｌ、収率３４％）を得た。
【０２８７】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 10.98 (1 H, br. s.), 7.89 - 7.97 (1 H, m), 7.81 - 7.86 (1 H, m), 7.64 - 7.77 (1 H, m), 7.55 - 7.63 (1 H, m), 7.10 - 7.16 (1 H, m), 6.92 - 7.02 (2 H, m), 4.84 - 4.99 (1 H, m), 4.57 - 4.68 (1 H, m), 4.00 - 4.11 (1 H, m), 3.95 (3 H, s), 3.49 - 3.57 (2 H, m), 3.32 - 3.39 (1 H, m), 3.21 - 3.29 (1 H, m), 3.12 - 3.19 (1 H, m), 2.96 - 3.07 (1 H, m), 2.81 - 2.96 (1 H, m), 2.66 - 2.79 (1 H, m), 2.05 - 2.16 (2 H, m), 1.95 - 2.04 (1 H, m), 1.74 - 1.86 (2 H, m), 1.53 - 1.57 (4 H, m), 1.43 - 1.51 (5 H, m), 1.36 - 1.42 (4 H, m), 1.31 - 1.36 (2 H, m), 1.24 - 1.29 (3 H, m), 1.17 - 1.24 (3 H, m), 1.05 - 1.15 (1 H, m), 0.93 - 1.02 (2 H, m), 0.82 - 0.91 (1 H, m), 0.51 - 0.68 (1 H, m).
【０２８８】
LC-MS 保持時間 : 2.36 分; m/z (MH+): 780.
２２０ｎＭの検出器の波長でＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ ３ｕ Ｃ１８ ２.０×３０ｍｍカラムを備えた島津 ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて、ＬＣデータを記録した。溶離条件には、流速５ｍＬ／分、１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂ〜０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２分、保持時間１分、および分析時間３分を用い、ここで、溶媒Ａは１０％ アセトニトリル／９０％ Ｈ2Ｏ／０.１％ トリフルオロ酢酸であり、溶媒Ｂは１０％ Ｈ2Ｏ／９０％ アセトニトリル／０.１％ トリフルオロ酢酸であった。エレクトロスプレーモードにおけるＬＣについてのＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて、ＭＳデータを測定した。
【０２８９】
追加のＨＰＬＣ法：溶媒Ａ＝５％ ＭｅＯＨ／９５％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 重炭酸アンモニウム、溶媒Ｂ＝９５％ ＭｅＯＨ／５％ Ｈ2Ｏ／１０ｍＭ 重炭酸アンモニウム、出発 ％Ｂ＝１０、最終 ％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝１５分、停止時間＝１８分、流速＝１ｍＬ／分。カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１ Ｃ−１８、４.６×１５０ｍｍ、３ｍｍ、Ｒｔ＝１５.８４分、純度＝１００％；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ フェニル カラム ４.６×１５０ｍｍ、３.５ｍｍ、Ｒｔ＝１５.９６分、純度＝１００％。
【０２９０】
下記のすべての化合物について、以下の条件（個々の手順において言及した他の条件を除く）で、分取ＨＰＬＣ精製を実行した。
溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ−９０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ；
溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ−１０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ；
カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ ＡＸＩＡ ５ｕ ２１×１００ｍｍ Ｓ５。
ＬＣＭＳ法：すべてのＬＣＭＳ分析条件には方法１を用いた（個々の手順において言及したものを除く）。
方法１：
出発 ％Ｂ：０
最終 ％Ｂ：１００
グラジエント時間：４分
停止時間：５分
流速：４ｍＬ／分
波長：２２０
溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ／９０％ Ｈ2Ｏ／０.１％ トリフルオロ酢酸
溶媒Ｂ：１０％ Ｈ2Ｏ／９０％ ＭｅＯＨ／０.１％ トリフルオロ酢酸
カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ ３.０×５０ｍｍ Ｓ１０
【０２９１】
１３−シクロヘキシル−６−（１−シクロプロピル−５−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド
【化１５０】
2011520810.tif 000159
反応式は化合物９の合成を描写する：
【化１５１】
2011520810.tif 000160
段階１：化合物９−１の製造
シクロプロパンアミン（０.８ｇ、１４.０１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１.６７３ｍＬ、１２.００ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（２０ｍｌ）に、２−ブロモ酢酸エチル（１.１０９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をヘキサンで希釈した。固形物を濾去し、濾液を濃縮して、化合物９−１として、油（１.４３２ｇ、１００％）を得た。粗生成物を次の段階に用いた。
【０２９２】
段階２：化合物９−２の製造
化合物９−１（１.３ｇ、９.０８ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（５ｍＬ）に、エチル Ｎ−シアノホルムイミデート（０.８９１ｇ、９.０８ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（５ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去した。グリースの残渣に、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（１.２２３ｇ、１０.９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物９−２として、黄色固形物（０.７９ｇ、４.０５ｍｍｏｌ、収率４４.６％）を得た。粗生成物を次の段階に用いた。
LC/MS m/z 195 (M+H)+ 196, RT = 1.027 分; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.35 - 7.45 (1 H, m), 4.25 - 4.35 (2 H, m), 3.48 (1 H, ddd, J=7.30, 3.53, 3.27 Hz), 1.32 - 1.38 (3 H, m), 0.96 - 1.02 (2 H, m), 0.92 - 0.96 (2 H, m).
【０２９３】
段階３：化合物９−３の製造
化合物９−２（０.８２０ｇ、４.２０ｍｍｏｌ）およびＩ2（４.５８ｇ、１８.０６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（８ｍｌ）に、４５℃で、亜硝酸イソペンチル（０.６７７ｍＬ、５.０４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を４５℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ2ＳＯ3、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油を得た。粗生成物を少量の塩化メチレンに溶解し、８０ｇ シリカゲルカートリッジに充填し、それを０〜１００％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の２０分 グラジエントで溶離した。目的の生成物を含有する画分を濃縮して、化合物９−３として、黄色油（０.３１ｇ、１.０１３ｍｍｏｌ、収率２４.１１％）を得た。
LC/MS m/z 306  (M+H)+ 307, RT = 1.92 分; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.51 (1 H, s), 4.31 - 4.43 (2 H, m), 3.61 (1 H, ddd, J=7.49, 3.59, 3.27 Hz), 1.37 - 1.47 (3 H, m), 1.04 - 1.13 (2 H, m), 0.87 - 0.97 (2 H, m).
【０２９４】
段階４：化合物９−４の製造
５ｍＬ マイクロ波容器中、化合物１−３（０.６９４ｇ、０.９４７ｍｍｏｌ）、化合物９−３（０.２９０ｇ、０.９４７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０.０１８ｇ、０.０９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液をＮ2で脱気し、次いでテトラキス（０.１０９ｇ、０.０９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を油浴中、５時間１２０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、大部分の溶媒を除去した。残渣を少量の塩化メチレンに溶解し、４０ｇ シリカゲルカートリッジに充填し、それを０〜８０％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の２５分 グラジエントで溶離した。目的の生成物を含有する画分を濃縮して、化合物９−４として、黄色固形物（０.２２ｇ、０.３５１ｍｍｏｌ、収率３７.０％）を得た。
LC/MS m/z 621  (M+H)+ 622.5, RT = 4.31 分.
【０２９５】
段階５：化合物９−５の製造
化合物９−４（０.２２ｇ、０.３５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍｌ）に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２.９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を濃縮して、大部分の溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物９−５として、黄色固形物（０.２０ｇ、０.３５４ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
LC/MS m/z 565  (M+H)+ 566, RT = 3.91 分.
【０２９６】
段階６： 化合物９−６の製造
化合物９−５（０.２０ｇ、０.３５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ混合溶液（３ｍｌ）に、ＣＤＩ（０.１２６ｇ、０.７７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を０.５時間５０℃で加熱し、次いで冷ました。プロパン−２−スルホンアミド（０.１３ｇ、１.０５５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０.１７６ｍＬ、１.１６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を少量の塩化メチレンに溶解し、８０ｇ シリカゲルカートリッジに充填し、それを０〜１５％ ＭｅＯＨのＣＨ2Ｃｌ2溶液の２０分 グラジエントで溶離した。生成物を含有する画分を合わせて、濃縮して、化合物９−６として、黄色固形物（０.１５６ｇ、０.２３３ｍｍｏｌ、収率５９.８％）を得た。
LC/MS m/z 670 (M+H)+ 671, RT = 3.713 分.
【０２９７】
段階７：化合物９−７の製造
化合物９−６（０.１２ｇ、０.１７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０.５００ｍｌ）溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ、１.０００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮した。次いで残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物９−７として、黄色固形物（０.１１ｇ、０.１７１ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。
LC/MS m/z 642  (M+H)+ 643, RT = 3.48 分.
【０２９８】
段階８：化合物９の製造
化合物９−７（０.０２５ｇ、０.０３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に、ＴＥＡ（０.１ｍＬ、０.７１７ｍｍｏｌ）、モルホリン（０.０３ｍＬ、０.０３９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（０.０２５ｇ、０.０７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をＭｅＯＨに再溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。主要なピークからの画分を、ＳＰＥＥＤＶＡＣ（登録商標）において終夜蒸発させ、黄色固形物として、化合物９モノＴＦＡ塩（０.０２０ｇ、０.０２３ｍｍｏｌ、収率５９.１％）を得た。
LC/MS m/z 711 (M+H)+ 712.48, RT = 3.65 分. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.59 (1 H, s), 8.19 (1 H, br. s.), 7.89 (1 H, d, J=8.81 Hz), 7.65 (1 H, d, J=8.06 Hz), 7.51 (1 H, d, J=8.31 Hz), 7.04 - 7.14 (2 H, m), 6.94 (1 H, br. s.), 5.40 (1 H, br. s.), 4.52 (1 H, d, J=14.60 Hz), 4.01 (1 H, d, J=6.80 Hz), 3.96 (3 H, s), 3.89 (6 H, br. s.), 2.86 (2 H, br. s.), 2.68 (2 H, br. s.), 2.36 (1 H, br. s.), 2.22 (1 H, br. s.), 2.01 (6 H, br. s.), 1.77 (3 H, d, J=9.82 Hz), 1.36 - 1.54 (6 H, m), 1.19 - 1.28 (3 H, m), 0.89 (1 H, br. s.).
【０２９９】
化合物１０の製造：６−（１−シクロブチル−５−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１３−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド
【化１５２】
2011520810.tif 000161
化合物９の製造に記載したように製造した。
LC/MS m/z 725 (M+H)+ 726.4, RT = 3.64 分. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.61 (1 H, br. s.), 8.25 (1 H, br. s.), 7.89 (1 H, d, J=8.56 Hz), 7.67 (1 H, d, J=8.06 Hz), 7.52 (1 H, d, J=8.81 Hz), 7.10 (1 H, dd, J=8.81, 2.52 Hz), 7.03 (1 H, br. s.), 6.93 (1 H, br. s.), 5.47 (1 H, d, J=15.11 Hz), 4.80 (1 H, t, J=8.18 Hz), 4.53 (1 H, d, J=14.35 Hz), 3.96 (3 H, s), 3.89 (1 H, s), 3.82 (1 H, br. s.), 3.51 (2 H, s), 3.21 (1 H, br. s.), 2.86 (2 H, br. s.), 2.62 (3 H, br. s.), 2.57 (2 H, br. s.), 2.34 (4 H, br. s.), 2.00 (6 H, d, J=11.58 Hz), 1.76 (3 H, br. s.), 1.18 - 1.57 (7 H, m), 1.18 - 1.26 (1 H, m).
【０３００】
６−（１−シクロブチル−５−（（５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル）カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１３−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド
【化１５３】
2011520810.tif 000162
化合物９の製造に記載したように製造した。
LC/MS m/z 764 (M+H)+ 765.49, RT = 3.33 分.
【０３０１】
６−（１−シクロブチル−５−（（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１３−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド
【化１５４】
2011520810.tif 000163
化合物９の製造に記載したように製造した。
LC/MS m/z 753  (M+H)+ 754.5, RT = 3.798 分.
【０３０２】
１３−シクロヘキシル−６−（１−シクロプロピル−５−（（５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル）カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド
【化１５５】
2011520810.tif 000164
化合物９の製造に記載したように製造した。
LC/MS m/z 750 (M+H)+ 751.39, RT = 3.303 分.
【０３０３】
１３−シクロヘキシル−６−（１−シクロプロピル−５−（（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド
【化１５６】
2011520810.tif 000165
化合物９の製造に記載したように製造した。
LC/MS m/z 739 (M+H)+ 740.47, RT = 3.81 分. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.56 (1 H, d, J=9.16 Hz), 7.89 (2 H, t, J=8.09 Hz), 7.67 (1 H, dd, J=13.58, 8.39 Hz), 7.49 - 7.54 (2 H, m), 7.10 (1 H, dd, J=8.55, 2.14 Hz), 6.93 (1 H, d, J=2.44 Hz), 5.43 (1 H, d, J=14.95 Hz), 4.50 (1 H, d, J=14.34 Hz), 4.02 - 4.09 (1 H, m), 3.97 (3 H, s), 3.89 (4 H, d, J=3.36 Hz), 3.51 (1 H, s) 3.40 (1 H, s), 2.83 - 2.93 (2 H, m), 1.99 - 2.11 (5 H, m), 1.79 (3 H, br. s.), 1.46 (4 H, br. s.), 1.44 (7 H, dd, J=7.02, 3.36 Hz), 1.20 - 1.28 (3 H, m), 1.09 (2 H, d, J=5.80 Hz), 1.06 (1 H, d, J=5.80 Hz), 0.89 (1 H, br. s.), 0.72 (1 H, br. s.).
【０３０４】
生物学的方法
以下のＨＣＶ ＲｄＲｐアッセイで決定されるように、該化合物は、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂに対して活性を示した。
【０３０５】
ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐのクローニング、発現、および精製
ＨＣＶのＮＳ５Ｂタンパク質をコード化するｃＤＮＡ、遺伝子型１ｂは、ｐＥＴ２１ａ発現ベクターにクローン化された。該タンパク質を、溶解性を高めるために１８アミノ酸Ｃ末端切断で発現した。大腸菌コンピテント細胞株ＢＬ２１（ＤＥ３）を、該タンパク質の発現に用いた。培養物が６００ｎｍで２.０の光学密度に達するまで、培養物を〜４時間３７℃で育成させた。該培養物を２０℃に冷却し、１ｍＭ ＩＰＴＧで誘導した。新たなアンピシリンを５０μｇ／ｍｌの最終濃度まで加え、細胞を終夜２０℃で育成した。
【０３０６】
細胞ペレット（３Ｌ）を精製のために溶解し、精ＮＳ５Ｂを得た（１５〜２４ｍｇ）。該溶解バッファーは、２０ｍＭ トリス−ＨＣｌ、ｐＨ ７.４、５００ ｍＭ ＮａＣｌ、０.５％ トリトン Ｘ−１００、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、２０％グリセロール、０.５ ｍｇ／ｍｌ リゾチーム、１０ ｍＭ ＭｇＣｌ2、１５μｇ／ｍｌデオキシリボヌクレアーゼＩ、およびコンプリートＴＭ プロテアーゼ阻害剤錠（ロッシュ社）からなる。溶解バッファーの添加後、凍結した細胞ペレットを組織ホモジナイザーを用いて再懸濁した。サンプルの粘度を落とすために、可溶化液のアリコートをブランソン ソニケーターに付いたマイクロチップを用いて、氷の上で超音波処理した。該超音波処理した可溶化液を１時間４℃で１００，０００×ｇで遠心分離し、０.２μｍフィルターユニット（コーニング）で濾過した。
【０３０７】
該タンパク質を、３つの一連のクロマトグラフィーステップ：ヘパリン セファロースＣＬ−６Ｂ、ポリＵ セファロース４Ｂ、およびＤｕａｌ−Ｇｌｏ ＳＰセファロース（ファルマシア社）を用いて精製した。クロマトグラフィーバッファーは溶解バッファーに一致するが、リゾチーム、デオキシリボヌクレアーゼＩ、ＭｇＣｌ2またはプロテアーゼ阻害剤を含まず、バッファーのＮａＣｌ濃度は、カラム上に該タンパク質を負荷させる必要に応じて調節させた。各カラムは、カラムのタイプにより５−５０カラム量からの長さで変化するＮａＣｌグラジエントで溶離した。最終クロマトグラフィー工程後、生じた酵素の純度は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析に基づき＞９０％である。該酵素を等分し、−８０℃で保存した。
【０３０８】
標準的ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐ酵素アッセイ
ＨＣＶ ＲｄＲｐ 遺伝子型１ｂアッセイを、９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ ３９１２）中６０μＬの最終量で走査した。該アッセイバッファーは、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ ７.５、２.５ｍＭ ＫＣｌ、２.５ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＤＴＴ、１.６ Ｕ ＲＮＡｓｅ阻害剤（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｎ２５１５）、０.１ ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｒ３９６１）、および２％グリセロールから構成される。すべての化合物はＤＭＳＯ中に連続的に希釈し（３倍）、アッセイ中のＤＭＳＯの最終濃度が２％になるように、更に水に希釈した。ＨＣＶ ＲｄＲｐ遺伝子型１ｂ酵素を、２８ｎＭの最終濃度で使用した。ポリＡテンプレートを６ｎＭで使用し、ビオチン標識されたオリゴ−ｄＴ12プライマーを１８０ｎＭの最終濃度で用いた。テンプレートは市販品から入手した（Ａｍｅｒｓｈａｍ ２７−４１１０）。ビオチン標識されたプライマーはシグマゲノシス(Sigma Genosys)によって製造された。3Ｈ−ＵＴＰを０.６μＣｉ（０.２９μＭ、全ＵＴＰ）で使用した。反応を酵素の添加により開始し、６０分間３０℃でインキュベートし、ＳＰＡビーズ（４μｇ／μｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ ＲＰＮＱ ０００７）を含む５０ｍＭ ＥＤＴＡ（２５μＬ）を加えて停止した。プレートは、室温での１時間以上のインキュベート後、パッカードＴＯＰＣＯＵＮＴ（登録商標）ＮＸＴで読み取った。
【０３０９】
改良ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐ酵素アッセイ
改良酵素アッセイは本質的には、以下の点以外標準的な酵素アッセイとして記載されているように実施した。プライマーとビーズをアッセイバッファー中混ぜて、室温で１時間インキュベートして、ビオチン標識されたオリゴｄＴ12プライマーを、ストレプトアビジンで覆われたＳＰＡビーズ上であらかじめ捕獲した。未結合のプライマーは、遠心分離後除去した。プライマー結合ビーズを２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓバッファー（ｐＨ ７.５）中に再懸濁し、２０ｎＭプライマーおよび０.６７μｇ／μｌビーズの最終濃度でのアッセイに用いた。アッセイにおける添加の順序：酵素（１４ｎＭ）を希釈した化合物加え、続いてテンプレート（０.２ｎＭ）、3Ｈ−ＵＴＰ（０.６μＣｉ、０.２９μＭ）、およびプライマー結合ビーズの混合物を添加して、反応を開始した（示した濃度は最終である）。反応は４時間３０℃で続けた。
【０３１０】
化合物のＩＣ50値は、７つの異なる［Ｉ］を用いて決定した。ＩＣ50値は、式：ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））を用いて、阻害から計算した。
【０３１１】
ＦＲＥＴアッセイプレパレーション
ＨＣＶ ＦＲＥＴスクリーニングアッセイを行うために、９６ウェル細胞培養プレートを用いた。ＦＲＥＴペプチド（アナスペック社）（Taliani et al., Anal. Biochem., 240:60-67 (1996)）は、ペプチドの一方の末端付近に蛍光ドナー、ＥＤＡＮＳ、もう一方の末端付近にアクセプター、ＤＡＢＣＹＬを含む。該ペプチドの蛍光発光をドナーとアクセプターとの間の分子間共鳴エネルギー転移（ＲＥＴ）でクエンチするが、ＮＳ３プロテアーゼが該ペプチドを開裂するため、生成物はＲＥＴクエンチングから免れ、ドナーの蛍光ははっきりとなる。アッセイ試薬は以下のようにして調製された。プロメガ（＃Ｅ１５３Ａ）から入手した５倍濃縮の細胞ルシフェラーゼ細胞培養溶解試薬をｄＨ2Ｏで１倍まで希釈し、ＮａＣｌを加えて最終濃度１５０ｍＭにし、ＦＲＥＴペプチドを２ｍＭストックから２０μＭ最終濃度に希釈した。
【０３１２】
プレートを調製するため、ウミシイタケルシフェラーゼレポーター遺伝子を含めた、または含んでいないＨＣＶレプリコン細胞をトリプシン処理し、カラム３〜１２に加えられた滴定された試験化合物と共に９６ウェルプレートの各ウェルにのせた［カラム１および２は対照化合物（ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤）を含み、一番下の列は化合物を含まない細胞を含む］。該プレートを次いで３７℃のＣＯ2インキュベーター中に置いた。
【０３１３】
アッセイ
上述の試験化合物（ＦＲＥＴアッセイプレパレーション）の添加に続いて、様々な回数でプレートを取り除き、アラマーブルー(Alamar Blue) 溶液（Ｔｒｅｋ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、＃００−１００）を、細胞毒性の測定のようにウェル毎に加えた。ＣＹＴＯＦＬＵＯＲ（登録商標）４０００装置（ＰＥバイオシステムズ）に読み込み後、次いでプレートをＰＢＳですすぎ、上記のＦＲＥＴペプチドアッセイ試薬（ＦＲＥＴアッセイプレパレーション）をウェルあたり３０μｌ添加して、ＦＲＥＴアッセイに用いた。該プレートを次いでＣＹＴＯＦＬＵＯＲ（登録商標）４０００装置中に置き、３４０ 励起／４９０ 発光、２０サイクルで自動モードおよびキネティックモードでのプレート読み取りにセットした。典型的には、読み取り後のエンドポイント分析を用いてのノイズへのシグナルは、少なくとも３倍であった。あるいは、アラマーブルー(Alamar Blue)読み取り後、プレートをＰＢＳですすぎ、フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ（高グルコース）５０μｌを加え、プレートを次いで、プロメガ(プロメガ) ＤＵＡＬ−ＧＬＯ（登録商標）ルシフェラーゼアッセイシステムを用いて、ルシフェラーゼアッセイに用いた。
【０３１４】
化合物分析は、相対ＨＣＶレプリコン阻害値および相対細胞毒性値の定量で決定した。細胞毒性値を計算するために、対照ウェルからの平均アラマーブルー(Alamar Blue)蛍光シグナルを１００％無毒として設定した。各化合物試験ウェルにおける個々のシグナルを次いで平均対照シグナルで割り、１００％で掛けて、パーセント細胞毒性を決定した。ＨＣＶレプリコン阻害値を計算するために、平均バックグランド値を、アッセイ期間の終わりにＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の最高量を含む２つのウェルから得た。これらの数値はｎａｉｖｅ Ｈｕｈ−７細胞から得たものと類似した。
【０３１５】
バックグランドの数値を次いで、対照ウェルから得られた平均シグナルから差し引き、この数値を１００％活性として用いた。各化合物試験ウェルの個々のシグナルを次いで、バックグランド差し引き後の平均した対照値で割り、１００％で掛けて、パーセント活性を決定した。プロテアーゼ阻害剤滴定に対するＥＣ50値は、ＦＲＥＴまたはルシフェラーゼ活性における５０％減少を引き起こす濃度として計算された。化合物プレートに対して得られる２つの数値、すなわちパーセント細胞毒性およびパーセント活性は、更なる分析に対して興味がある化合物を決定するのに用いられた。
【０３１６】
ＨＣＶレプリコンルシフェラーゼレポーターアッセイ
ＨＣＶレプリコンルシフェラーゼアッセイを開発して、ＨＣＶウイルス複製における開示に記載した化合物の阻害効果をモニターした。レプリコンルシフェラーゼレポーターアッセイの利用は、クリーガー(Krieger)らによって初めて記載された（Krieger, N. et al., J. Virology, 75(10):4614-4624 (2001)）。ＨＣＶレプリコンを構成的に発現するＨＵＨ−７細胞を、１０％ ウシ胎児血清（ＦＣＳ）（シグマ）および１ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８（ギブコ−ＢＲＬ）を含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）（ギブコ−ＢＲＬ）において培養した。２１点の滴定(twenty-point titration)のために、化合物をＤＭＳＯ中で３倍に段階希釈し、続いて無菌３８４ウェル組織培養処理プレート（コーニング カタログ番号３５７１）に移した。次いで４％ ＦＣＳを含有するＤＭＥＭ中、３.０×１０3細胞／ウェルの密度で、プレートに５０μｌの細胞を蒔いた(seeded)（０.５％での最終ＤＭＳＯ濃度）。３７℃で３日のインキュベーション後、基質としてＥｎｄｕＲｅｎ（プロメガ カタログ番号Ｅ６４８５）を用いて、ウミシイタケルシフェラーゼ活性について細胞を分析した。ＥｎｄｕＲｅｎ基質をＤＭＥＭ中で希釈し、次いで最終濃度７.５μＭまでプレートに加えた。プレートを２時間３７℃でインキュベートし、次いで発光プログラム(luminescence program)を用いたＶＩＥＷＬＵＸ（登録商標）撮像装置(Imager)（パーキンエルマー）で、３０秒間直ちに読み取った。化合物の細胞傷害性を評価するために、ＣＥＬＬＴＩＴＥＲ−ＢＬＵＥ（登録商標）（プロメガ カタログ番号Ｇ８０８２）を用いて、ＥｎｄｕＲｅｎ含有プレートを多重化する(multiplex)ことによって、ＣＣ50値を生成した。３μｌのＣＥＬＬＴＩＴＥＲ−ＢＬＵＥ（登録商標）を各ウェルに加え、８時間３７℃でインキュベートした。ＶＩＥＷＬＵＸ（登録商標）撮像装置を用いて、５２５／１０ｎｍでの励起波長および５９８／１０ｎｍの発光波長で、各ウェルからの蛍光シグナルを読み取った。
【０３１７】
化合物についての代表的なデータを表１に報告する。
表１
【表２−１】
2011520810.tif 000166
【表２−２】
2011520810.tif 000167
【表２−３】
2011520810.tif 000168
【表２−４】
2011520810.tif 000169
【表２−５】
2011520810.tif 000170
【表２−６】
2011520810.tif 000171
【表２−７】
2011520810.tif 000172
【表２−８】
2011520810.tif 000173
【表２−９】
2011520810.tif 000174
【表２−１０】
2011520810.tif 000175
【表２−１１】
2011520810.tif 000176
【表２−１２】
2011520810.tif 000177
【表２−１３】
2011520810.tif 000178
【表２−１４】
2011520810.tif 000179
【表２−１５】
2011520810.tif 000180
【表２−１６】
2011520810.tif 000181
【表２−１７】
2011520810.tif 000182
【表２−１８】
2011520810.tif 000183
【表２−１９】
2011520810.tif 000184
【表２−２０】
2011520810.tif 000185
【表２−２１】
2011520810.tif 000186
【表２−２２】
2011520810.tif 000187
【表２−２３】
2011520810.tif 000188
【表２−２４】
2011520810.tif 000189
【表２−２５】
2011520810.tif 000190
【表２−２６】
2011520810.tif 000191
【表２−２７】
2011520810.tif 000192
【表２−２８】
2011520810.tif 000193
【表２−２９】
2011520810.tif 000194
【表２−３０】
2011520810.tif 000195
【表２−３１】
2011520810.tif 000196
【表２−３２】
2011520810.tif 000197
【表２−３３】
2011520810.tif 000198
【表２−３４】
2011520810.tif 000199
【表２−３５】
2011520810.tif 000200
【表２−３６】
2011520810.tif 000201
【表２−３７】
2011520810.tif 000202
【表２−３８】
2011520810.tif 000203
【表２−３９】
2011520810.tif 000204
【表２−４０】
2011520810.tif 000205
【表２−４１】
2011520810.tif 000206
【表２−４２】
2011520810.tif 000207
【表２−４３】
2011520810.tif 000208
【表２−４４】
2011520810.tif 000209
Ａ＞０.５μＭ；
Ｂ ０.００１７μＭ−０.５μＭ；
Ｃ＜０.０２μＭ（厳密な値は測定しなかった）；
Ｄ＞０.０４μＭ（厳密な値は測定しなかった）；
Ｅ＜０.０７μＭ（厳密な値は測定しなかった）；
Ｆ＞１.０μＭ；
Ｇ＜０.００１７μＭ（厳密な値は測定しなかった）；
*これらの値を同様に測定したが、１ａレプリコンを用いた。プレインキュベーションプロトコールを用いて、ＩＣ50値を測定した。手順に記載した方法の一つを用いて、ＥＣ50値を測定した。
【０３１８】
医薬組成物および治療方法
該化合物はＨＣＶ ＮＳ５Ｂに対して活性を示し、ＨＣＶおよびＨＣＶ感染の治療に有用でありうる。したがって、本発明の別の態様は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、並びに医薬的に許容される担体を含む組成物である。
【０３１９】
本発明の別の態様は、Ｃ型肝炎の治療剤の製造における、式Ｉの化合物の使用である。
【０３２０】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物を更に含む組成物である。
【０３２１】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物がインターフェロンである組成物である。本発明の別の態様は、インターフェロンが、インターフェロンα２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンτから選択される場合である。
【０３２２】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物がシクロスポリンである組成物である。本発明の別の態様は、シクロスポリンがシクロスポリンＡである場合である。
【０３２３】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞反応の進行を高める化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン ５'−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群より選択される組成物である。
【０３２４】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物が、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー(HCV entry)、ＨＣＶアセンブリー(HCV assembly)、ＨＣＶイグレス(HCV egress)、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、ＩＭＰＤＨ、およびＨＣＶ感染治療用ヌクレオシドアナログから選択されるターゲットの機能を阻害するのに効果がある組成物である。
【０３２５】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、並びにインターフェロンおよびリバビリンを含む組成物である。
【０３２６】
本発明の別の態様は、ＨＣＶレプリコンを式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする、ＨＣＶレプリコンの機能を阻害する方法である。
【０３２７】
本発明の別の態様は、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質を式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質の機能を阻害する方法である。
【０３２８】
本発明の別の態様は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする、患者におけるＨＣＶ感染の治療方法である。別の実施形態において、該化合物は、ＨＣＶレプリコンの機能を阻害するのに有効である。別の実施形態において、該化合物は、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質の機能を阻害するのに有効である。
【０３２９】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する別の化合物と併用して（前に、後に、または同時に）、治療有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする、患者におけるＨＣＶ感染の治療方法である。
【０３３０】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物がインターフェロンである方法である。
【０３３１】
本発明の別の態様は、インターフェロンが、インターフェロンα２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンτから選択される方法である。
【０３３２】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物がシクロスポリンである方法である。
【０３３３】
本発明の別の態様は、シクロスポリンがシクロスポリンＡである方法である。
【０３３４】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞反応の進行を高める化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン ５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される方法である。
【０３３５】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶイグレス、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、ＩＭＰＤＨ、およびＨＣＶ感染治療用ヌクレオシドアナログからなる群より選択されるターゲットの機能を阻害するのに効果がある方法である。
【０３３６】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質以外のＨＣＶライフサイクルにおけるターゲットの機能を阻害するのに効果がある方法である。
【０３３７】
「治療有効」とは、肝炎およびＨＣＶ感染症の分野における当業者によって理解されている通り、意味ある患者に利点を供するのに必要とされる剤の量を意味する。治療有効量とは、意味ある患者に利点を供するのに必要とされる量である。
【０３３８】
「患者」とは、ＨＣＶウイルスによって感染され、そして肝炎およびＨＣＶ感染症の分野における当業者によって理解されている通り療法に適当である人を意味する。
【０３３９】
「治療」、「療法」、「レジメ」、「ＨＣＶ感染症」および関連用語は、肝炎およびＨＣＶ感染症の分野における当業者によって理解されている通り使用される。
【０３４０】
本発明の化合物は通常、治療有効量の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、並びに医薬的に許容し得る担体で構成される医薬組成物として提供され、そして通常の賦形剤を含み得る。医薬的に許容し得る担体とは、許容し得る安全性プロファイルを有する慣習的に知られる担体である。組成物は、全ての通常の固体および液体の形態（例えば、カプセル剤、錠剤、トローチ剤、および散剤を含む）、並びに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、および液剤を包含する。組成物は通常の製剤技術を用いて製造され、そして通常の賦形剤（例えば、結合剤および湿潤剤）およびベヒクル（例えば、水およびアルコール）は一般的に、組成物のために使用される。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)を参照。
【０３４１】
固体組成物は通常、投与形態で製剤化され、そして用量当たり活性成分の約１〜１０００ｍｇを供する組成物が好ましい。ある用量の例としては、１ｍｇ、１０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、および１０００ｍｇが挙げられる。通常、他の薬剤が、臨床的に使用される該クラスの剤と同様な単位レンジで存在する。典型的には、これは０．２５〜１０００ｍｇ／単位である。
【０３４２】
液体組成物は通常、用量単位レンジである。通常、該液体組成物は、１〜１００ｍｇ／ｍＬの単位用量レンジである。用量の例は、１ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、および１００ｍｇ／ｍＬである。通常、他の薬剤は、臨床的に使用されるクラスの剤と同様な単位レンジで存在する。典型的には、これは、１〜１００ｍｇ／ｍＬである。
【０３４３】
本発明は、全ての通常の投与様式を包含し；経口および非経口の方法が好ましい。通常、該投与レジメは、臨床的に使用される他の薬剤と同様である。典型的には、該１日用量は、１日当たり１〜１００ｍｇ／体重ｋｇである。通常、経口的にはより多くの化合物が必要とされ、そして非経口的にはより少ない。しかしながら、該具体的な用量レジメは、正常な医学的な判断を用いて医師によって決定される。
【０３４４】
本発明はまた、該化合物が組み合わせ療法として与えられる方法をも包含する。すなわち、該化合物は、肝炎およびＨＣＶ感染症を治療するのに有用な他の剤と組み合わせて（但し、別々にする）使用することができる。これらの併用方法において、該化合物は通常、他の薬物と組み合わせて毎日、１〜１００ｍｇ／体重ｋｇの１日用量を与える。該他の剤は通常、治療学的に使用される量で与える。しかしながら、該具体的な投与レジメは、正常な医学的な判断を用いて医師によって決定される。
【０３４５】
組成物および方法に適した化合物のいくつかの例を表２に記載する。
表２
【表３−１】
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【表３−２】
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【表３−３】
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【表３−４】
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【表３−５】
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【０３４６】
当業者であれば、本開示は上記の実施例に限定されず、その本質的な特性から逸脱することなく他の特定の形態で具体化することができることは明らかであろう。したがって、実施例はあらゆる点で例示的なものであり、限定するものではないと考えられ、参照は上記の実施例に対してではなくむしろ添付の特許請求に対してなされ、特許請求の範囲に相当する意義および範囲内である全ての変更は、したがってその中に包含されることを意図することが望ましい。
【国際調査報告】
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