(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に受容可能な塩が記載される。その調製のための方法、それを含有する医薬組成物、その医薬としての使用、及び細菌性感染の治療におけるその使用も、更に記載される。
2011513216.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2011513216.tif 000549
［式中：
Ｘは、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ４であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル又はＣ３−６シクロアルキルから選択され；ここにおいて、Ｒ１は、一つ又はそれより多いＲ７によって、炭素において所望により置換されていることができ；
Ｒ２は、水素又はＣ１−６アルキルから選択され；ここにおいて、前記Ｃ１−６アルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ及びアミノから独立に選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていることができ；
或いはＲ１及びＲ２は、これらが接続している窒素と一緒にヘテロシクリルを形成し；ここにおいて、前記ヘテロシクリルは、一つ又はそれより多いＲ８で、一つ又はそれより多い炭素原子において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが＝Ｎ−又は−Ｓ−分子を含有する場合、この窒素は、一つのオキソ基によって所望により置換されていることができ、そしてこの硫黄は、一つ又は二つのオキソ基によって所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ９から選択される一つの基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ３は、Ｃ３−１４カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、このカルボシクリル又はヘテロシクリルは、一つ又はそれより多いＲ１０によって、一つ又はそれより多い炭素原子において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが＝Ｎ−又は−Ｓ−分子を含有する場合、この窒素は、一つのオキソ基によって所望により置換されていることができ；そしてこの硫黄は、一つ又は二つのオキソ基によって所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ１１から選択される一つの基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ４は、それぞれの出現において、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、及びＣ１−６アルキルスルファニルからなる群から独立に選択され；ここにおいて、Ｒ４は、それぞれの出現において、一つ又はそれより多いＲ１２で、一つ又はそれより多い炭素原子において独立に所望により置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、このヘテロシクリルは、＝Ｏ、＝Ｓ、或いは一つ又はそれより多いＲ１４で、一つ又はそれより多い炭素原子において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが＝Ｎ−又は−Ｓ−分子を含有する場合、この窒素は、一つのオキソ基によって所望により置換されていることができ、そしてこの硫黄は、一つ又は二つのオキソ基によって所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ１５から選択される一つの基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ６は、それぞれの出現において、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、スルファモイル、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、ａが０、１又は２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ−、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル、カルバムイミドイル、Ｃ３−１４カルボシクリル−Ｌ−及びヘテロシクリル−Ｌ−からなる群から独立に選択され；ここにおいて、Ｒ６は、それぞれの出現において、一つ又はそれより多いＲ１６で、一つ又はそれより多い炭素原子において独立に所望により置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが＝Ｎ−又は−Ｓ−分子を含有する場合、この窒素は、一つのオキソ基によって所望により置換されていることができ、そしてこの硫黄は、一つ又は二つのオキソ基によって所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ１３から選択される一つの基によって所望により置換されていることができ；
ｍは、０又は１であり；
ｐは、０、１、２、又は３であり；
環Ｂは、Ｃ３−１４カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ１５から選択される一つの基によって所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが＝Ｎ−又は−Ｓ−分子を含有する場合、この窒素は、一つのオキソ基によって所望により置換されていることができ、そしてこの硫黄は、一つ又は二つのオキソ基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１６は、炭素上の置換基であり、これは、それぞれの出現において、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０、１又は２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−６カルボシクリル−Ｌ−又はヘテロシクリル−Ｌ−から独立に選択され；ここにおいて、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１６は、互いに独立に、一つ又はそれより多いＲ１９によって、一つ又はそれより多い炭素原子において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ２０から選択される一つの基によって所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが＝Ｎ−又は−Ｓ−分子を含有する場合、この窒素は、一つのオキソ基によって所望により置換されていることができ、そしてこの硫黄は、一つ又は二つのオキソ基によって所望により置換されていることができ
Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１５、及びＲ２０は、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、イミダゾリルカルボニル、アミノ、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１５、及びＲ２０は、互いに独立に、一つ又はそれより多いＲ２３によって、炭素において所望により置換されていることができ；
Ｒ１９及びＲ２３は、それぞれの出現において、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、モルホリニル、ピペラジニル、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−（２−モルホリノエチル）−アミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシル、アセチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、テトラヒドロピラン−４−イルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、ベンジルオキシ、９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから独立に選択され；そして
Ｌは、直接結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５−、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）−、又は−ＣＨ２−であり；そして
Ｒ２５は、Ｈ又はＣ１−６アルキルである；］
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２】
Ｘが、ＣＨである、請求項１に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項３】
Ｘが、Ｎである、請求項１に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項４】
環Ｂが、５又は６員のヘテロアリールであり、ここにおいて、前記ヘテロアリールが−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ１５から選択される一つの基によって所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロアリールが＝Ｎ−又は−Ｓ−分子を含有する場合、この窒素は、一つのオキソ基によって所望により置換されていることができ、そしてこの硫黄は、一つ又は二つのオキソ基によって所望により置換されていることができる、請求項１、２又は３のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項５】
前記環Ｂが、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル又はチアゾリルであり、ここにおいて、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、又はチアゾリルのそれぞれの＝Ｎ−は、一つのオキソ基で独立に所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、チアゾリルの−Ｓ−分子は、一つ又は二つのオキソ基によって所望により置換されていることができる、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項６】
環Ｂが、二環式ヘテロシクリルであり、ここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ１５から選択される一つの基によって所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが＝Ｎ−又は−Ｓ−分子を含有する場合、この窒素は、一つのオキソ基によって所望により置換されていることができ、そしてこの硫黄は、一つ又は二つのオキソ基によって所望により置換されていることができる、請求項１、２又は３のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項７】
環Ｂが、キノキサリニル、５，６−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン−４，７−ジオン又は２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオンであり；ここにおいて、５，６−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン−４，７−ジオン又は２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオンのそれぞれの−ＮＨ−分子は、Ｒ１５から選択される一つの基によって独立に所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、キノキサリニル又は５，６−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン−４，７−ジオンのそれぞれの＝Ｎ−は、一つのオキソ基によって独立に所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、５，６−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン−４，７−ジオンの−Ｓ−分子は、一つ又は二つのオキソ基によって所望によることができる、請求項６に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキルである、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項９】
Ｒ１が、エチルである、請求項８に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、水素である、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１１】
Ｒ３が、５員のヘテロアリールであり；ここにおいて、前記ヘテロアリールは、一つ又はそれより多いＲ１０によって、一つ又はそれより多い炭素原子において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロアリールが＝Ｎ−又は−Ｓ−分子を含有する場合、この窒素は、一つのオキソ基によって所望により置換されていることができ、そしてこの硫黄は、一つ又は二つのオキソ基によって所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロアリールが−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ１１から選択される一つの基によって所望により置換されていることができる、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１２】
Ｒ３が、チアゾリルであり；ここにおいて前記チアゾリルは、一つ又はそれより多いＲ１０によって、一つ又はそれより多い炭素原子において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記チアゾリルの＝Ｎ−は、一つのオキソ基によって所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記チアゾリルの−Ｓ−は、一つ又は二つのオキソ基によって所望により置換されていることができる、請求項１１に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１３】
Ｒ３が、１，３，４−オキサジアゾリルであり；ここにおいて前記１，３，４−オキサジアゾリルは、一つ又はそれより多いＲ１０によって、一つ又はそれより多い炭素原子において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記１，３，４−オキサジアゾリルのそれぞれの＝Ｎ−は、一つのオキソ基によって独立に所望により置換されていることができる、請求項１１に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１４】
Ｒ３が、１Ｈ−ピラゾリルであり；ここにおいて、前記１Ｈ−ピラゾリルは、一つ又はそれより多いＲ１０によって、一つ又はそれより多い炭素原子において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記１Ｈ−ピラゾリルの＝Ｎ−は、一つのオキソ基によって独立に所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記１Ｈ−ピラゾリルの−ＮＨ−分子は、Ｒ１１から選択される一つの基によって所望により置換されていることができる、請求項１１に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１５】
Ｒ３が、１，３−ベンゾチアゾリルであり；ここにおいて、前記１，３−ベンゾチアゾリルは、一つ又はそれより多いＲ１０によって、一つ又はそれより多い炭素原子において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記１，３−ベンゾチアゾリルの＝Ｎ−は、一つのオキソ基によって所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記１，３−ベンゾチアゾリルの−Ｓ−は、一つ又は二つのオキソ基によって所望により置換されていることができる、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１６】
Ｒ１０が、メチル、フェニル、トリフルオロメチル、及びピリジニルからなる群から選択される、請求項１１ないし１５のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１７】
Ｒ１１が、メチルである、請求項１１及び１４に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１８】
Ｒ３が、４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル、４−（ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−イル、４−フェニル−チアゾール−２−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、２−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、又は４−（ピリジン−４−イル）−チアゾール−２−イルである、請求項１−１０のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１９】
Ｒ５が、５員の芳香族ヘテロシクリルであり；ここにおいて、このヘテロシクリルは、一つ又はそれより多いＲ１４で、一つ又はそれより多い炭素原子において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが＝Ｎ−又は−Ｓ−分子を含有する場合、この窒素は、一つのオキソ基によって所望により置換されていることができ、そしてこの硫黄は、一つ又は二つのオキソ基によって所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ１５から選択される一つの基によって所望により置換されていることができる、請求項１ないし１８のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２０】
Ｒ５が、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、モルホリニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルからなる群から選択され、ここにおいて、この１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、モルホリニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルは、一つ又はそれより多いＲ１４で、一つ又はそれより多い炭素原子において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルの＝Ｎ−分子は、一つのオキソ基によって独立に所望により置換されていることができ、そして１，３，４−チアジアゾリル又は３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリルの−Ｓ−分子は、一つ又は二つのオキソ基によって所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、１Ｈ−テトラゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、モルホリニル、又は１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルの−ＮＨ−分子は、Ｒ１５から選択される一つの基によって所望により置換されていることができる、請求項１９に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２１】
Ｒ５が、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾ−２−イルである、請求項１９に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２２】
Ｒ１４が、Ｃ１−４アルキル又はヒドロキシからなる群から選択される、請求項１９又は２０のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２３】
Ｒ１５が、Ｃ１−４アルキルである、請求項１９、２０又は２２のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２４】
ｍが０である、請求項１ないし２３のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２５】
ｐが０である、請求項１−２０又は２２−２４のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２６】
ｐが１である、請求項１−２０又は２２−２４のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２７】
Ｒ６が、シアノ、ブロモ、メチルスルホニル、スルファモイル、又はブチルオキシである、請求項２６に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２８】
Ｒ５が、水素である、請求項１−１８のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２９】
ｐが０である、請求項２８に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項３０】
環Ｂが、ピリジン又はキノキサリニルである、請求項２９に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項３１】
ｐが１であり、そしてＲ６が、シアノ、ブロモ、メチルスルホニル、又はスルファモイルである、請求項２８に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項３２】
請求項１−３１のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩、及び医薬的に受容可能な賦形剤又は担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項３３】
細菌性ＤＮＡジャイレース及び／又は細菌性トポイソメラーゼＩＶを阻害する、そのような治療を必要とする温血動物において、有効な量の請求項１−３１のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項３４】
抗細菌効果を産生する、そのような治療を必要とする温血動物において、有効な量の請求項１−３１のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項３５】
細菌性感染を治療する、そのような治療を必要とする温血動物において、有効な量の請求項１−３１のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項３６】
前記細菌性感染が、市中感染性肺炎、院内感染肺炎、皮膚及び皮膚構造感染、慢性気管支炎の急性の悪化、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、発熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染、並びにペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、及びバンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉのような薬物耐性細菌によって惹き起こされる感染からなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記温血動物が、ヒトである、請求項３３ないし３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
温血動物における抗細菌性効果の産生において使用するための医薬の製造のための、請求項１−３１のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項３９】
温血動物における細菌性ＤＮＡジャイレース及び／又は細菌性トポイソメラーゼＩＶを阻害において使用するための医薬の製造のための、請求項１−３１のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項４０】
温血動物における細菌性感染の治療において使用するための医薬の製造のための、請求項１−３１のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項４１】
前記細菌性感染が、市中感染性肺炎、院内感染肺炎、皮膚及び皮膚構造感染、慢性気管支炎の急性の悪化、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、発熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染、並びにペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、及びバンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉのような薬物耐性細菌によって惹き起こされる感染からなる群から選択される、請求項４０に記載の使用。
【請求項４２】
前記温血動物が、ヒトである、請求項３８ないし４１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４３】
温血動物における抗細菌効果の産生において使用するための、請求項１−３１のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項４４】
温血動物における細菌性ＤＮＡジャイレース及び／又は細菌性トポイソメラーゼＩＶの阻害において使用するための、請求項１−３１のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項４５】
温血動物における細菌性感染の治療において使用するための、請求項１−３１のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項４６】
市中感染性肺炎、院内感染肺炎、皮膚及び皮膚構造感染、慢性気管支炎の急性の悪化、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、発熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染、並びにペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、及びバンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉのような薬物耐性細菌によって惹き起こされる感染の治療において使用するための、請求項１−３１のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗細菌活性を実証する化合物、その調製のための方法、活性成分としてこれらを含有する医薬組成物、医薬としてのその使用及びヒトのような温血動物における細菌性感染の治療において使用するための医薬の製造におけるその使用に関する。特に、本発明は、ヒトのような温血動物における細菌性感染の治療のために有用な化合物に、更に特別にヒトのような温血動物における細菌性感染の治療において使用するための医薬の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際的微生物学団体は、抗生物質耐性の進化が、それに対する現時点で使用可能な抗細菌剤が、無効となるものである系をもたらすことに重大な関心を表明し続けている。一般的に、細菌性病原体は、グラム陽性又はグラム陰性病原体のいずれかとして分類することができる。グラム陽性及びグラム陰性病原体の両方に対して有効な活性を持つ抗生物質化合物は、一般的に活性の広いスペクトルを有すると考えられている。
【０００３】
グラム陽性病原体、例えばブドウ球菌、腸球菌、連鎖球菌及びマイコバクテリアは、治療するのが困難であり、そして一旦確立された場合、病院の環境から根絶することが困難であるという両方である耐性系の発生のために特に重要である。このような系の例は、メチシリン耐性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアギュラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ及び多剤耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍである。
【０００４】
このような耐性グラム陽性病原体の治療のための、好ましい臨床的に有効な抗生物質の最後の頼みの綱は、バンコマイシンである。バンコマイシンは、グリコペプチドであり、そして腎毒性を含む各種の毒性を伴う。更に、そして最も重要なことに、バンコマイシン及び他のグリコペプチドに対する抗細菌性耐性も更に出現しつつある。この耐性は、グラム陽性病原体の治療におけるこれらの薬剤を徐々に有効でなくしながら着実な速度で増加している。更にいまやＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ及びＭ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓを含むある系のグラム陰性系によっても更に惹き起こされる、上気道感染の治療のために使用されるβ−ラクタム、キノロン及びマクロライドのような薬剤に対する増加する耐性が出現しつつある。
【０００５】
従って、広がった多剤耐性生命体の脅威を克服するために、新しい抗生物質、特に新規な作用機構を伴うか及び／又は新しい薬理作用団を含有するかのいずれかのものを開発する継続した必要性が存在する。
【０００６】
デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ジャイレースは、細胞中のＤＮＡの位相幾何学的状態を制御するトポイソメラーゼのＩＩ型ファミリーのメンバーである（Ｃｈａｍｐｏｕｘ，Ｊ．Ｊ．；２００１．Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．７０：３６９−４１３）。ＩＩ型トポイソメラーゼは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）加水分解からの自由エネルギーを使用して、ＤＮＡ中の過渡的二重鎖切断を導入し、切断によるストランドの継代を触媒し、そしてＤＮＡを再シール形成することによってＤＮＡのトポロジーを変化する。ＤＮＡジャイレースは、細菌中の必須の、そして保存された酵素であり、そしてＤＮＡに負のスーパーコイルを導入するその能力においてトポイソメラーゼ中でユニークである。酵素は、ｇｙｒＡ及びｇｙｒＢによってコードされる二つのサブユニットからなり、Ａ２Ｂ２の四量体的複合体を形成する。ジャイレースのＡサブユニット（ＧｙｒＡ）は、ＤＮＡ切断及び再シール形成に関係し、そしてストランド継代中にＤＮＡへの過渡的共有結合を形成する保存されたチロシン残基を含有する。Ｂサブユニット（ＧｙｒＢ）は、ＡＴＰの加水分解を触媒し、そしてＡサブユニットと相互作用して、加水分解からの自由エネルギーを酵素中の立体構造変化に翻訳し、ストランド継代及びＤＮＡ再シール形成を可能にする。
【０００７】
トポイソメラーゼＩＶと呼ばれる細菌中のもう一つの保存され、そして必須のＩＩ型トポイソメラーゼは、主として複製において製造された、連結された閉環状の細菌の染色体を分離することに関与する。この酵素は、ＤＮＡジャイレースに密接に関係し、そしてＧｙｒＡ及びＧｙｒＢに相同なサブユニットから形成される同様な四量体的構造を有する。異なった細菌系中のジャイレース及びトポイソメラーゼＩＶ間の全体的な配列の同一性は高い。従って、細菌のＩＩ型トポイソメラーゼを標的とする化合物は、既存のキノロン抗細菌剤の場合（Ｍａｘｗｅｌｌ，Ａ．１９９７，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．５：１０２−１０９）のように、細胞中の二つの標的、ＤＮＡジャイレース及びトポイソメラーゼＩＶを阻害する潜在力を有する。
【０００８】
ＤＮＡジャイレースは、キノロン及びクマリンを含む抗細菌剤の十分に検証された標的である。キノロン（例えば、シプロフロキサシン）は、ＤＮＡ切断及び酵素の再結合活性を阻害し、そしてＤＮＡと共有的に複合したＧｙｒＡサブユニットを捕捉する広いスペクトルの抗細菌剤である（Ｄｒｌｉｃａ，Ｋ．，ａｎｄ  Ｘ．Ｚｈａｏ，１９９７，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．６１：３７７−３９２）。この群の抗細菌剤のメンバーは、更にトポイソメラーゼＩＶも阻害し、そして結果として、これらの化合物の主たる標的は系間で異なる。キノロンは、成功した抗細菌剤であるが、主として標的（ＤＮＡジャイレース及びトポイソメラーゼＩＶ）中の変異によって発生される耐性は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅを含む幾つかの生命体における問題を増加させることとなる（Ｈｏｏｐｅｒ，Ｄ．Ｃ．，２００２，Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ２：５３０−５３８）。加えて、化学物質の群としてのキノロンは、関節症を含む毒性の副作用に罹り、これは、小児におけるその使用を阻む（Ｌｉｐｓｋｙ，Ｂ．Ａ．ａｎｄ  Ｂａｋｅｒ，Ｃ．Ａ．，１９９９，Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．２８：３５２−３６４）。更に、補正ＱＴ間隔の延長によって予想されるように、心毒性に対する潜在性が、キノロンに対する毒性として引用されている。
【０００９】
ＧｙｒＢサブユニットを結合するＡＴＰと競合する、幾つかの既知のＤＮＡジャイレースの天然の産物の阻害剤が存在する（Ｍａｘｗｅｌｌ，Ａ．ａｎｄ  Ｌａｗｓｏｎ，Ｄ．Ｍ．２００３，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３：２８３−３０３）。クマリンは、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐｐ．から単離された天然の産物であり、その例は、ノボビオシン、クロロビオシン及びクーママイシンＡ１である。これらの化合物は、ＤＮＡジャイレースの強力な阻害剤であるが、これらの治療的用途は、真核生物における毒性及びグラム陰性細菌における不良な浸透のために制約される（Ｍａｘｗｅｌｌ，Ａ．１９９７，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．５：１０２−１０９）。ＧｙｒＢサブユニットを標的とする化合物のもう一つの天然の産物の群は、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｆｉｌｉｐｅｎｓｉｓから単離されるシクロチアリジンである（Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ  １９９４，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．４７：３２−３６）。ＤＮＡジャイレースに対する強力な活性にも関わらず、シクロチアリジンは、幾つかの真正細菌系に対してのみ活性を示す不良な抗細菌剤である（Ｎａｋａｄａ，Ｎ，１９９３，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３７：２６５６−２６６１）。
【００１０】
ＤＮＡジャイレースのＢサブユニット及びトポイソメラーゼＩＶを標的とする合成の阻害剤は、当技術において既知である。例えば、クマリンを含有する化合物は、特許出願ＷＯ９９／３５１５５中に記載され、５，６−二環式複素芳香族化合物は、特許出願ＷＯ０２／０６０８７９中に記載され、そしてピラゾール化合物は、特許出願ＷＯ０１／５２８４５（米国特許第６，６０８，０８７号）中に記載されている。ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａは、更に抗細菌性化合物を記載している幾つかの出願を公開している：ＷＯ２００５／０２６１４９、ＷＯ２００６／０８７５４４、ＷＯ２００６／０８７５４８、ＷＯ２００６／０８７５４３、ＷＯ２００６／０９２５９９、ＷＯ２００６／０９２６０８、ＷＯ２００７／０７１９６５、ＷＯ２００８／０２０２２７、ＷＯ２００８／０２０２２２、ＷＯ２００８／０２０２２９、ＷＯ２００８／０６８４７０、及びＷＯ２００８／１５２４１８。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第６，６０８，０８７号
【特許文献２】国際特許出願公開ＷＯ９９／３５１５５
【特許文献３】ＷＯ０２／０６０８７９
【特許文献４】ＷＯ０１／５２８４５
【特許文献５】ＷＯ２００５／０２６１４９
【特許文献６】ＷＯ２００６／０８７５４４
【特許文献７】ＷＯ２００６／０８７５４８
【特許文献８】ＷＯ２００６／０８７５４３
【特許文献９】ＷＯ２００６／０９２５９９
【特許文献１０】ＷＯ２００６／０９２６０８
【特許文献１１】ＷＯ２００７／０７１９６５
【特許文献１２】ＷＯ２００８／０２０２２７
【特許文献１３】ＷＯ２００８／０２０２２２
【特許文献１４】ＷＯ２００８／０２０２２９
【特許文献１５】ＷＯ２００８／０６８４７０
【特許文献１６】ＷＯ２００８／１５２４１８。
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｃｈａｍｐｏｕｘ，Ｊ．Ｊ．；２００１．Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．７０：３６９−４１３
【非特許文献２】Ｍａｘｗｅｌｌ，Ａ．１９９７，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．５：１０２−１０９
【非特許文献３】Ｄｒｌｉｃａ，Ｋ．，ａｎｄ  Ｘ．Ｚｈａｏ，１９９７，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．６１：３７７−３９２
【非特許文献４】Ｈｏｏｐｅｒ，Ｄ．Ｃ．，２００２，Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ２：５３０−５３８
【非特許文献５】Ｌｉｐｓｋｙ，Ｂ．Ａ．ａｎｄ  Ｂａｋｅｒ，Ｃ．Ａ．，１９９９，Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．２８：３５２−３６４
【非特許文献６】Ｍａｘｗｅｌｌ，Ａ．ａｎｄ  Ｌａｗｓｏｎ，Ｄ．Ｍ．２００３，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３：２８３−３０３
【非特許文献７】Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ  １９９４，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．４７：３２−３６
【非特許文献８】Ｎａｋａｄａ，Ｎ，１９９３，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３７：２６５６−２６６１。
【発明の概要】
【００１３】
本出願人等は、ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶを阻害するために有用である新しい群の化合物を発見した。本発明の化合物は、グラム陽性及びある種のグラム陰性病原体の両方に対して有効であると考えられる。
【００１４】
一つの態様において、本発明によれば、以下の式（Ｉ）：
【００１５】
【化１】
2011513216.tif 000003
【００１６】
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩が提供され、式中：
Ｘは、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ４であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル又はＣ３−６シクロアルキルから選択され；ここにおいて、Ｒ１は、一つ又はそれより多いＲ７によって、炭素において所望により置換されていることができ；
Ｒ２は、水素又はＣ１−６アルキルから選択され；ここにおいて、前記Ｃ１−６アルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ及びアミノから独立に選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていることができ；
或いはＲ１及びＲ２は、これらが接続している窒素と一緒にヘテロシクリルを形成し；ここにおいて、前記ヘテロシクリルは、一つ又はそれより多いＲ８で、一つ又はそれより多い炭素原子において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが＝Ｎ−又は−Ｓ−分子を含有する場合、この窒素は、一つのオキソ基によって所望により置換されていることができ、そしてこの硫黄は、一つ又は二つのオキソ基によって所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ９から選択される一つの基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ３は、Ｃ３−１４カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、このカルボシクリル又はヘテロシクリルは、一つ又はそれより多いＲ１０によって、一つ又はそれより多い炭素原子において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが＝Ｎ−又は−Ｓ−分子を含有する場合、この窒素は、一つのオキソ基によって所望により置換されていることができ；そしてこの硫黄は、一つ又は二つのオキソ基によって所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ１１から選択される一つの基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ４は、それぞれの出現において、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、及びＣ１−６アルキルスルファニルからなる群から独立に選択され；ここにおいて、Ｒ４は、それぞれの出現において、一つ又はそれより多いＲ１２で、一つ又はそれより多い炭素原子において独立に所望により置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、このヘテロシクリルは、＝Ｏ、＝Ｓ、或いは一つ又はそれより多いＲ１４で、一つ又はそれより多い炭素原子において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが＝Ｎ−又は−Ｓ−分子を含有する場合、この窒素は、一つのオキソ基によって所望により置換されていることができ、そしてこの硫黄は、一つ又は二つのオキソ基によって所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ１５から選択される一つの基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ６は、それぞれの出現において、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、スルファモイル、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、ａが０、１又は２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ−、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル、カルバムイミドイル、Ｃ３−１４カルボシクリル−Ｌ−及びヘテロシクリル−Ｌ−からなる群から独立に選択され；ここにおいて、Ｒ６は、それぞれの出現において、一つ又はそれより多いＲ１６で、一つ又はそれより多い炭素原子において独立に所望により置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが＝Ｎ−又は−Ｓ−分子を含有する場合、この窒素は、一つのオキソ基によって所望により置換されていることができ、そしてこの硫黄は、一つ又は二つのオキソ基によって所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ１３から選択される一つの基によって所望により置換されていることができ；
ｍは、０又は１であり；
ｐは、０、１、２、又は３であり；
環Ｂは、Ｃ３−１４カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ１５から選択される一つの基によって所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが＝Ｎ−又は−Ｓ−分子を含有する場合、この窒素は、一つのオキソ基によって所望により置換されていることができ、そしてこの硫黄は、一つ又は二つのオキソ基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１６は、炭素上の置換基であり、これは、それぞれの出現において、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０、１又は２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−６カルボシクリル−Ｌ−又はヘテロシクリル−Ｌ−から独立に選択され；ここにおいて、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１６は、互いに独立に、一つ又はそれより多いＲ１９によって、一つ又はそれより多い炭素原子において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ２０から選択される一つの基によって所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが＝Ｎ−又は−Ｓ−分子を含有する場合、この窒素は、一つのオキソ基によって所望により置換されていることができ、そしてこの硫黄は、一つ又は二つのオキソ基によって所望により置換されていることができ
Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１５、及びＲ２０は、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、イミダゾリルカルボニル、アミノ、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１５、及びＲ２０は、互いに独立に、一つ又はそれより多いＲ２３によって、炭素において所望により置換されていることができ；
Ｒ１９及びＲ２３は、それぞれの出現において、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、モルホリニル、ピペラジニル、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−（２−モルホリノエチル）−アミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシル、アセチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、テトラヒドロピラン−４−イルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、ベンジルオキシ、９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから独立に選択され；そして
Ｌは、直接結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５−、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）−、又は−ＣＨ２−であり；そして
Ｒ２５は、Ｈ又はＣ１−６アルキルである。
【００１７】
特別な態様において、本発明は、上記で説明したとおりの構造式（Ｉ）を有する化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を提供し、ここにおいて：
Ｒ６は、それぞれの出現において、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、スルファモイル、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、ａが０、１又は２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ−、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−１４カルボシクリル及びヘテロシクリルからなる群から独立に選択され；ここにおいて、Ｒ６は、それぞれの出現において、一つ又はそれより多いＲ１６で、一つ又はそれより多い炭素原子において独立に所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが＝Ｎ−又は−Ｓ−分子を含有する場合、この窒素は、一つのオキソ基によって所望により置換されていることができ、そしてこの硫黄は、一つ又は二つのオキソ基によって所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ１３から選択される一つの基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１６は、炭素上の置換基であり、これは、それぞれの出現において、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０、１又は２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−６カルボシクリル及びヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１６は、互いに独立に、一つ又はそれより多いＲ１９によって、一つ又はそれより多い炭素原子において独立に所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ２０から選択される一つの基によって所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが＝Ｎ−又は−Ｓ−分子を含有する場合、この窒素は、一つのオキソ基によって所望により置換されていることができ、そしてこの硫黄は、一つ又は二つのオキソ基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１５、及びＲ２０は、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１５、及びＲ２０は、互いに独立に、一つ又はそれより多いＲ２３によって、炭素において所望により置換されていることができ；そして
Ｒ１９及びＲ２３は、それぞれの出現において、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから独立に選択される。
【００１８】
もう一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）によって表される化合物、又は医薬的に受容可能なその塩、及び医薬的に受容可能な賦形剤又は担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００１９】
もう一つの態様において、本発明は、細菌性ＤＮＡジャイレース及び／又は細菌性トポイソメラーゼＩＶを阻害する、このような治療を必要とする温血動物において、有効な量の式（Ｉ）によって表される化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を前記動物に投与することを含んでなる方法を提供する。特別な態様において、温血動物は、ヒトである。
【００２０】
もう一つの態様において、本発明は、抗細菌効果を産生する、このような治療を必要とする温血動物において、有効な量の式（Ｉ）によって表される化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を前記動物に投与することを含んでなる方法を提供する。特別な態様において、温血動物は、ヒトである。
【００２１】
もう一つの態様において、本発明は、細菌性感染を治療する、このような治療を必要とする温血動物において、有効な量の式（Ｉ）によって表される化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を前記動物に投与することを含んでなる方法を提供する。特別な態様において、温血動物は、ヒトである。一つの態様において、細菌性感染は、市中感染性肺炎、院内感染肺炎、皮膚及び皮膚構造感染、慢性気管支炎の急性の悪化、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、発熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染、並びにペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、及びバンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉのような薬物耐性細菌によって惹き起こされる感染からなる群から選択される。特別な態様において、温血動物は、ヒトである。
【００２２】
もう一つの態様において、本発明は、温血動物における抗細菌効果の産生において使用するための医薬の製造のための、式（Ｉ）によって表される化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用を提供する。特別な態様において、温血動物は、ヒトである。
【００２３】
もう一つの態様において、本発明は、温血動物における細菌性ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＶＩの阻害において使用するための医薬の製造のための、式（Ｉ）によって表される化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用を提供する。特別な態様において、温血動物は、ヒトである。
【００２４】
もう一つの態様において、本発明は、温血動物における細菌性感染の治療に使用するための医薬の製造のための、式（Ｉ）によって表される化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用を提供する。一つの態様において、細菌性感染は、市中感染性肺炎、院内感染肺炎、皮膚及び皮膚構造感染、慢性気管支炎の急性の悪化、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、発熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染、並びにペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、及びバンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉからなる群から選択される。特別な態様において、温血動物は、ヒトである。
【００２５】
もう一つの態様において、本発明は、温血動物における抗細菌効果の産生において使用するための、式（Ｉ）によって表される化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。
【００２６】
もう一つの態様において、本発明は、温血動物における細菌性ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害において使用するための、式（Ｉ）によって表される化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。
【００２７】
もう一つの態様において、本発明は、温血動物における細菌性感染の治療において使用するための、式（Ｉ）によって表される化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。
【００２８】
もう一つの態様において、本発明は、市中感染性肺炎、院内感染肺炎、皮膚及び皮膚構造感染、慢性気管支炎の急性の悪化、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、発熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染、ペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、及びバンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉの治療において使用するための、式（Ｉ）によって表される化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本明細書において、用語アルキルは、直鎖及び分枝鎖の両方の飽和炭化水素基を含む。例えば、“Ｃ１−６アルキル”は、１から６個までの炭素原子を有するアルキルを指し、そして例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルを含む。然しながら、プロピルのような個々のアルキル基に対する言及は、他に示さない限り（例えばイソプロピル）、直鎖変種のみに対して特定的である。類似の慣習を、他の一般的用語に対して適用する。
【００３０】
本明細書中で使用される場合、“Ｃ１−６ハロアルキル”は、その一つ又はそれより多い炭素原子がハロ基で置換された、１から６個までの炭素原子を有するアルキル基を指す。典型的なハロアルキル基は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ）ＣＨ３、−ＣＨＩＣＨ３、等を含む。
【００３１】
本明細書中で使用される場合、“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。
“ヘテロシクリル”は、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される４−１４個の原子を含有する飽和、部分的に飽和又は不飽和の、単環又は二環式の環であり、これは、他に規定しない限り、炭素又は窒素連結であることができ、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−によって所望により置換されていることができ、そして環の硫黄原子は、所望により酸化されて、Ｓ−オキシド（単数又は複数）を形成することができる。本発明の一つの態様において、“ヘテロシクリル”は、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される５又は６個の原子を含有する飽和、部分的に飽和又は不飽和の単環式環であり、これは、他に規定しない限り、炭素又は窒素連結であることができ、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−によって所望により置換されていることができ、そして環の硫黄原子は、所望により酸化されて、複数のＳ−オキシドを形成することができる。本発明の更なる側面において、“ヘテロシクリル”は、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される５又は６個の原子を含有する不飽和の炭素連結の単環式環である。用語“ヘテロシクリル”の例及び適した意義は、モルホリニル、ピペリジル、ピリジニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリニル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、１Ｈ−トリアゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、キノリン−４（１Ｈ）−オン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、キノキサリニル、５，６−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリダジニル、ピリジン−Ｎ−オキシド及びキノリン−Ｎ−オキシドである。“窒素連結のヘテロシクリル”の適した例は、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル及びイミダゾール−１−イルである。用語“ヘテロシクリル”は、用語“ヘテロアリール”を包含する。“ヘテロアリール”は、芳香族の単環、二環又は三環式複素環である。
【００３２】
“カルボシクリル”は、３−１４個の原子を含有する飽和、部分的に飽和又は不飽和の単環、二環又は三環式炭素環であり；ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−によって所望により置換されていることができる。一つの態様において、“カルボシクリル”は、５又は６個の原子を含有する単環式環、或いは９又は１０個の原子を含有する二環式環である。カルボシクリルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル又は１−オキソインダニルを含む。用語カルボシクリルは、シクロアルキル及びアリール基の両方を包含する。用語シクロアルキルは、完全に飽和であるカルボシクリル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを指す。用語“アリール”は、完全に不飽和であり、そして芳香族であるカルボシクリルを指す。Ｃ６−１４アリールは、６−１４個の原子を含有する芳香族の単環、二環又は三環式炭素環、例えばフェニル又はナフテニルである。
【００３３】
“Ｃ１−６アルカノイルオキシ”の例は、アセトキシである。“Ｃ１−６アルコキシカルボニル”の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−及びｔ−ブトキシカルボニルである。“Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ”の例は、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−及びｔ−ブトキシカルボニルアミノである。“Ｃ１−６アルコキシ”の例は、メトキシ、エトキシ及びプロポキシである。“Ｃ１−６アルカノイルアミノ”の例は、ホルムアミド、アセトアミド及びプロピオニルアミノである。ａが０、１、又は２である“Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ”の例は、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル及びエチルスルホニルである。“Ｃ１−６アルカノイル”の例は、プロピオニル及びアセチルである。“Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ”の例は、メチルアミノ及びエチルアミノである。“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ”の例は、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノ及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノである。“Ｃ２−４アルケニル”の例は、ビニル、アリル及び１−プロペニルである。“Ｃ２−４アルキニル”の例は、エチニル、１−プロピニル及び２−プロピニルである。“Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル”の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイル及びＮ−（エチル）スルファモイルである。“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル”の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイル及びＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。“Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル”の例は、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルである。“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル”の例は、ジメチルアミノカルボニル及びメチルエチルアミノカルボニルである。“Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル”の例は、メトキシアミノカルボニル及びイソプロポキシアミノカルボニルである。“Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル”の例は、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノカルボニル及びＮ−メチル−Ｎ−エトキシアミノカルボニルである。“Ｃ３−６シクロアルキル”の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル及びシクロヘキシルである。“Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ”の例は、メチルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ及びｔ−ブチルスルホニルアミノである。“Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル”の例は、メチルスルホニルアミノカルボニル、イソプロピルスルホニルアミノカルボニル及びｔ−ブチルスルホニルアミノカルボニルである。“Ｃ１−６アルキルスルホニル”の例は、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニル及びｔ−ブチルスルホニルである。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物は、安定な酸又は塩基性塩を形成することができ、そしてこのような場合、塩としての化合物の投与が適当であることができ、そして医薬的に受容可能な塩は、以下に記載されるもののような慣用的な方法によって製造することができる。
【００３５】
適した医薬的に受容可能な塩は、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、α−グリセロリン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩及び（やや好ましくない）臭化水素酸塩のような酸付加塩を含む。更に適したものは、リン酸及び硫酸と共に形成される塩である。もう一つの側面において、適した塩は、アルカリ金属、例えばナトリウム塩、アルカリ土類金属、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、有機アミン、例えばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチル−ｄ−グルカミン、及びリシンのようなアミノ酸塩のような塩基塩である。荷電した官能基の数及びカチオン又はアニオンの電荷によって、一つより多いカチオン又はアニオンが存在することができる。好ましい医薬的に受容可能な塩は、ナトリウム塩である。
【００３６】
然しながら、調製中の塩の単離を容易にするために、選択された溶媒中により少なく溶解する塩が、医薬的に受容可能であるか否かを問わず好ましいものであることができる。
本発明において、式（Ｉ）の化合物、又はその塩が、互変異性の現象を示すことができ、そして本明細書中の式の図面が可能な互変異性の形態の一つのみを表すことができることは理解されることである。本発明が、ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶを阻害するいずれもの互変異性の形態を包含し、そして式の図面において使用されたいずれか一つの互変異性の形態に単に制約されるものではないことは理解されることである。本明細書中の式の図面は、可能な互変異性の形態の一つのみを表すことができ、そして本明細書が、本明細書中に図面的に示すことが可能な描かれた形態のもののみではない、化合物の全ての可能な互変異性の形態を包含することは理解されることである。同様なことは、化合物の名称に適用される。
【００３７】
式（Ｉ）のある種の化合物が、不斉的に置換された炭素及び／又は硫黄原子を含有し、そして従って光学的に活性な及びラセミの形態で存在し、そして単離することができることは当業者によって認識されるものである。幾つかの化合物は、多形性を示すことができる。本発明が、いずれものラセミ、光学的に活性、多形性又は立体異性の形態、或いはこれらの混合物を包含し、これらの形態がＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害において有用である特性を保有することは理解されることであり、光学的に活性な形態を如何に調製するか（例えば、ラセミの形態の再結晶技術による分割、光学的に活性な出発物質からのキラル合成による合成、酵素的分割、生体内変換、又はキラル固定相を使用するクロマトグラフ的分離によって）、そしてＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害に対する効力を、本明細書中に記載される標準的な試験法によって如何に決定するかということは当技術において公知である。
【００３８】
明確にするために、本発明の化合物は、式（Ｉ）及び実施例のいずれも又は本明細書中で開示される態様中に存在する原子の全ての同位体を含んでいた。例えば、Ｈ（又は水素）は、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（Ｔ）を含む水素のいずれもの同位体的形態を表し；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含む炭素のいずれもの同位体的形態を表し；Ｏは、１６Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏを含む酸素のいずれもの同位体的形態を表し；Ｎは、１３Ｎ、１４Ｎ及び１５Ｎを含む窒素のいずれもの同位体的形態を表し；Ｐは、３１Ｐ及び３２Ｐを含むリンのいずれもの同位体的形態を表し；Ｓは、３２Ｓ及び３５Ｓを含む硫黄のいずれもの同位体的形態を表し；Ｆは、１９Ｆ及び１８Ｆを含むフッ素のいずれもの同位体的形態を表し；Ｃｌは、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ及び３６Ｃｌを含む塩素のいずれもの同位体的形態を表し；等である。好ましい態様において、式（Ｉ）によって表される化合物は、その中に、その天然に存在する存在比の原子の異性体を含んでなる。然しながら、ある場合には、より少ない存在比で通常は存在するものである一つ又はそれより多い特定の同位体の原子を富化することが好ましい。例えば、１Ｈは、通常９９．９８％より大きい存在比で存在するものである；然しながら、本発明の化合物は、Ｈが存在する一つ又はそれより多い位置において２Ｈ又は３Ｈで富化することができる。式（Ｉ）の化合物の特別な態様において、例えば水素が、ジューテリウム同位体で富化された場合、ジューテリウムの富化を表すために、記号“Ｄ”を使用することができる。一つの態様において、本発明の化合物が放射性同位体、例えば３Ｈ及び１４Ｃで富化された場合、これらは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用であることができる。本発明が、ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶを阻害する全てのこのような同位体の形態を包含することは理解されることである。
【００３９】
式（Ｉ）のある種の化合物、及びこれらの塩が、例えば水和された形態のような溶媒和された、並びに溶媒和されていない形態で存在することができることも更に理解されることである。本発明が、ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶを阻害する全てのこのような溶媒和された形態を包含することは理解されることである。
【００４０】
本明細書中で言及されるある種の置換基及び基のための特別な、そして適した意義が以下に記される。これらの意義は、本明細書中で先に開示した、又は本明細書中で以下に開示される定義及び態様のいずれかと共に適宜に使用することができる。疑義の回避のために、それぞれの記述される化学種は、本発明の特別の、そして独立の側面を表す。
【００４１】
一つの態様において、本発明は、ＸがＣＨである式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。
もう一つの態様において、本発明は、ＸがＮである式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。
【００４２】
もう一つの態様において、本発明は、ＸがＣＲ４であり、そしてＲ４が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルコキシである、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。
【００４３】
もう一つの態様において、本発明は、環Ｂが、５又は６員のヘテロアリールである式（Ｉ）によって表される化合物を提供し、そしてここにおいて、前記ヘテロアリールが−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ１５から選択される一つの基によって所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロアリールが＝Ｎ−又は−Ｓ−分子を含有する場合、この窒素は、一つのオキソ基によって所望により置換されていることができ、そしてこの硫黄は、一つ又は二つのオキソ基によって所望により置換されていることができる。
【００４４】
もう一つの態様において、本発明は、環Ｂが、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル又はチアゾリルである式（Ｉ）によって表される化合物を提供し；そしてここにおいて、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル又はチアゾリルのそれぞれの＝Ｎ−は、一つのオキソ基で、独立に所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、チアゾリルの−Ｓ−分子は、所望により一つ又は二つのオキソ基によることができる。
【００４５】
もう一つの態様において、本発明は、環Ｂが、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はチアゾリルである式（Ｉ）によって表される化合物を提供し；そしてここにおいて、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、又はチアゾリルのそれぞれの＝Ｎ−は、一つのオキソ基で、独立に所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、チアゾリルの−Ｓ−分子は、所望により一つ又は二つのオキソ基によることができる。
【００４６】
もう一つの態様において、本発明は、環Ｂが、二環式ヘテロシクリルである式（Ｉ）によって表される化合物を提供し；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ１３から選択される一つの基によって所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが＝Ｎ−又は−Ｓ−分子を含有する場合、この窒素は、一つのオキソ基によって所望により置換されていることができ、そしてこの硫黄は、一つ又は二つのオキソ基によって所望により置換されていることができる。
【００４７】
もう一つの態様において、本発明は、環Ｂが、キノキサリニル又は５，６−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン−４，７−ジオンである式（Ｉ）によって表される化合物を提供し；そしてここにおいて、５，６−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン−４，７−ジオンのそれぞれの−ＮＨ−分子は、Ｒ１５から選択される基によって、独立に所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、キノキサリニル又は５，６−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン−４，７−ジオンのそれぞれの＝Ｎ−は、一つのオキソ基によって独立に所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、５，６−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン−４，７−ジオンの−Ｓ−分子は、所望により一つ又は二つのオキソ基によることができる。
【００４８】
もう一つの態様において、本発明は、環Ｂが、キノキサリニル、５，６−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン−４，７−ジオン又は２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオンである式（Ｉ）によって表される化合物を提供し；そしてここにおいて、５，６−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン−４，７−ジオン又は２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオンのそれぞれの−ＮＨ−分子は、Ｒ１５から選択される基によって、独立に所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、キノキサリニル又は５，６−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン−４，７−ジオンのそれぞれの＝Ｎ−は、一つのオキソ基によって独立に所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、５，６−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン−４，７−ジオンの−Ｓ−分子は、所望により一つ又は二つのオキソ基によることができる。
【００４９】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ１が、ハロによって所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。例えば、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、又は２，２−ジフルオロエチルである。特別な態様において、Ｒ１は、エチルである。
【００５０】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１−６アルキルである、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。例えば、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルである。特別な態様において、Ｒ１は、エチルである。
【００５１】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ１が、ハロにで置換されたＣ１−６アルキルである、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。例えば、Ｒ１は、２，２，２−トリフルオロエチル、又は２，２−ジフルオロエチルである。
【００５２】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ１がＣ３−６シクロアルキルである、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。例えば、Ｒ１は、シクロプロピル又はシクロヘキシルである。
【００５３】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ２が水素である、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ２がＣ１−６アルキルである、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。例えば、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルである。
【００５４】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ３が、５員のヘテロアリールである式（Ｉ）によって表される化合物を提供し；そしてここにおいて、ヘテロアリールは、一つ又はそれより多いＲ１０によって、一つ又はそれより多い炭素原子において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロアリールが＝Ｎ−又は−Ｓ−分子を含有する場合、この窒素は、一つのオキソ基によって所望により置換されていることができ、そしてこの硫黄は、一つ又は二つのオキソ基によって所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロアリールが−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ１１から選択される一つの基によって所望により置換されていることができる。この態様のもう一つの側面において、Ｒ１０は、それぞれの出現において、メチル、フェニル、トリフルオロメチル、及びピリジニルからなる群から選択される。この態様のもう一つの側面において、Ｒ１１は、メチルである。
【００５５】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ３が、チアゾリルである式（Ｉ）によって表される化合物を提供し；そしてここにおいて、チアゾリルは、一つ又はそれより多いＲ１０によって、炭素において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、チアゾリルの＝Ｎ−は、一つのオキソ基によって所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、チアゾリルの−Ｓ−分子は、一つ又は二つのオキソ基によって所望により置換されていることができる。この態様の一つの側面において、Ｒ１０は、それぞれの出現において、メチル、フェニル、トリフルオロメチル、及びピリジニルからなる群から独立に選択される。この態様の一つの側面において、Ｒ１０は、それぞれの出現において、メチル、フェニル、トリフルオロメチル、ピリジニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、Ｎ−（２−モルホリノエチル）アミノメチル、Ｎ−シクロヘキシルアミノメチル、シクロペンチルアミノメチル、Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノメチル、Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノメチル、Ｎ−（２−メトキシエチル）−カルバモイル、Ｎ−（２−モルホリノエチル）−カルバモイル、Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−ピペラジノ）−エチル］−カルバモイル、Ｎ−シクロプロピル−カルバモイル、Ｎ−シクロペンチル−カルバモイル、Ｎ−シクロヘキシル−カルバモイル、メトキシ、６−メトキシピリジン−２−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、２−フルオロピリジン−３−イル、２−（２−メトキシエトキシ）−ピリジン−２−イル、６−メトキシピリジン−２−イル、ピリジン−４−イルメチル、シクロプロピル、２，２−ジメチル−２Ｈ−テトラヒドロピラン−４−イル、Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−ピペリジン−４−イル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から独立に選択される。もう一つの側面において、Ｒ１０は、トリフルオロメチルである。
【００５６】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ３が、１，３，４−オキサジアゾリルである式（Ｉ）によって表される化合物を提供し；そしてここにおいて、１，３，４−オキサジアゾリルは、一つ又はそれより多いＲ１０によって、一つ又はそれより多い炭素原子において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、１，３，４−オキサジアゾリルのそれぞれの＝Ｎ−は、一つのオキソ基によって独立に所望により置換されていることができる。この態様の一つの側面において、Ｒ１０は、それぞれの出現において、メチル、フェニル、トリフルオロメチル、及びピリジニルからなる群から独立に選択される。この態様のもう一つの側面において、Ｒ１０は、それぞれの出現において、ピリジニル、フェニル、及び４−フルオロフェニルから選択される。
【００５７】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ３が、１Ｈ−ピラゾリルである式（Ｉ）によって表される化合物を提供し；そしてここにおいて、１Ｈ−ピラゾリルは、一つ又はそれより多いＲ１０によって、一つ又はそれより多い炭素原子において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、１Ｈ−ピラゾリルの＝Ｎ−は、一つのオキソ基によって所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、１Ｈ−ピラゾリルの−ＮＨ−分子は、Ｒ１１から選択される一つの基によって所望により置換されていることができる。この態様の一つの側面において、Ｒ１０は、それぞれの出現において、メチル、フェニル、トリフルオロメチル、及びピリジニルからなる群から独立に選択される。この態様のもう一つの側面において、Ｒ１１は、メチルである。この態様のもう一つの側面において、Ｒ１１は、メチル、２−モルホリノエチル、又はイソプロピルである。
【００５８】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ３が、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリルである式（Ｉ）によって表される化合物を提供し；そしてここにおいて、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリルは、一つ又はそれより多いＲ１０によって、一つ又はそれより多い炭素原子において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリルの＝Ｎ−は、一つのオキソ基によって所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリルの−ＮＨ−分子は、Ｒ１１から選択される一つの基によって所望により置換されていることができる。この態様の一つの側面において、Ｒ１０は、それぞれの出現において、メチル、フェニル、トリフルオロメチル、及びピリジニルからなる群から独立に選択される。この態様のもう一つの側面において、Ｒ１１は、ベンジルである。
【００５９】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ３が、１，３−ベンゾチアゾリルである式（Ｉ）によって表される化合物を提供し；そしてここにおいて、１，３−ベンゾチアゾリルは、一つ又はそれより多いＲ１０によって、一つ又はそれより多い炭素原子において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、１，３−ベンゾチアゾリルの＝Ｎ−は、一つのオキソ基によって所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、１，３−ベンゾチアゾリルの−Ｓ−分子は、一つ又は二つのオキソ基によって所望により置換されていることができる。この態様の一つの側面において、Ｒ１０は、メチル、フェニル、トリフルオロメチル、及びピリジニルからなる群から選択される。
【００６０】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ３が、４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル、４−（ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−イル、４−フェニル−チアゾール−２−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、２−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、又は４−（ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イルである、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。
【００６１】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ３が、一つ又はそれより多いＲ１０によって、一つ又はそれより多い炭素原子において所望により置換されていることができるアリールである、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。
【００６２】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ３が、モルホリニルである式（Ｉ）によって表される化合物を提供し、ここにおいて、モルホリニルは、一つ又はそれより多いＲ１０によって、一つ又はそれより多い炭素原子において所望により置換されていることができ、そしてここにおいて、モルホリニルの−ＮＨ−分子は、Ｒ１１から選択される一つの基によって所望により置換されていることができる。
【００６３】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ３が、ピペリジニルである式（Ｉ）によって表される化合物を提供し、ここにおいて、ピペリジニルは、一つ又はそれより多いＲ１０によって、一つ又はそれより多い炭素原子において所望により置換されていることができ、そしてここにおいて、ピペリジニルの−ＮＨ−分子は、Ｒ１１から選択される一つの基によって所望により置換されていることができる。
【００６４】
一つの態様において、Ｒ５は、水素である。
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ５が、５員の芳香族ヘテロシクリルである式（Ｉ）によって表される化合物を提供し；ここにおいて、このヘテロシクリルは、一つ又はそれより多いＲ１４によって、一つ又はそれより多い炭素原子において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが＝Ｎ−又は−Ｓ−分子を含有する場合、この窒素は、一つのオキソ基によって所望により置換されていることができ、そしてこの硫黄は、一つ又は二つのオキソ基によって所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ１５から選択される一つの基によって所望により置換されていることができる。この態様の一つの側面において、Ｒ１４は、それぞれの出現において、Ｃ１−４アルキル及びヒドロキシからなる群から独立に選択される。この態様のもう一つの側面において、Ｒ１５は、Ｃ１−４アルキルである。
【００６５】
一つの態様において、Ｒ５は、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾリル−２−イルであり、ここにおいて、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾリル−２−イルは、一つ又はそれより多いＲ１４によって、一つ又はそれより多い炭素原子において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾリル−２−イルの＝Ｎ−分子は、一つのオキソ基によって所望により置換されていることができ、そしてここにおいて、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾリル−２−イルの−ＮＨ−分子は、Ｒ１５から選択される一つの基によって所望により置換されていることができる。特別な態様において、Ｒ５は、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾリル−２−イルである。
【００６６】
一つの態様において、Ｒ５は、１，３，４−オキサジアゾリルであり、ここにおいて、１，３，４−オキサジアゾリルは、一つ又はそれより多いＲ１４によって、一つ又はそれより多い炭素原子において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、１，３，４−オキサジアゾリルの＝Ｎ−分子は、一つのオキソ基によって独立に所望により置換されていることができる。特別な態様において、一緒のＲ５及びＲ１４は、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルである。もう一つの特別な態様において、一緒のＲ５及びＲ１４は、５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−（１−アミノ−イソブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピルアミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−モルホリノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−（モルホリン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−（３−ヒドロキシピペリジノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−（ヒドロキシアゼチジノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−（１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−（１−ヒドロキシイソプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−（１−アセトキシイソプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−（２−オキソ−プロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−ベンジルオキシメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−（メトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−エトキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−（２−メトキシエトキシルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−（１−アミノ−１−シクロヘキシルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、及び５−（アミノメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルから選択される。
【００６７】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ５が、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、モルホリニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルからなる群から選択される式（Ｉ）によって表される化合物を提供し、ここにおいて、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、モルホリニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルは、一つ又はそれより多いＲ１４で、一つ又はそれより多い炭素原子において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルの＝Ｎ−分子は、一つのオキソ基によって所望により置換されていることができ、そして、１，３，４−チアジアゾリル又は３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリルの−Ｓ−分子は、一つ又は二つのオキソ基によって所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、１Ｈ−テトラゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、モルホリニル、又は１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルの−ＮＨ−分子は、Ｒ１５から選択される一つの基によって所望により置換されていることができる。この態様の一つの側面において、Ｒ１４は、Ｃ１−４アルキル又はヒドロキシからなる群から選択される。この態様のもう一つの側面において、Ｒ１５は、Ｃ１−４アルキルである。
【００６８】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ５が、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、モルホリニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルからなる群から選択される式（Ｉ）によって表される化合物を提供し、ここにおいて、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、モルホリニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルは、一つ又はそれより多いＲ１４で、一つ又はそれより多い炭素原子において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルの＝Ｎ−分子は、一つのオキソ基で所望により置換されていることができ、そして１，３，４−チアジアゾリル又は３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリルの−Ｓ−分子は、一つ又は二つのオキソ基によって所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、１Ｈ−テトラゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、モルホリニル、又は１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルの−ＮＨ−分子は、Ｒ１５から選択される一つの基によって所望により置換されていることができる。この態様の一つの側面において、Ｒ１４は、Ｃ１−４アルキル又はヒドロキシからなる群から選択される。この態様のもう一つの側面において、Ｒ１５は、Ｃ１−４アルキルである。
【００６９】
もう一つに態様において、本発明は、Ｒ１４が、メチル、イソプロピル、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、１−アミノ−イソブチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピルアミノ、モルホリノ、モルホリン−３−イル、シクロプロピル、３−ヒドロキシピペリジノ、４−ヒドロキシピペリジノ、３−ヒドロキシアゼチジノ、１−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシイソプロピル、１−アセトキシイソプロピル、２−オキソ−プロピル、ベンジルオキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、メトキシメチル、エトキシ、１−ヒドロキシシクロプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、２−メトキシエトキシルメチル、１−アミノ−１−シクロヘキシルメチル、及びアミノメチル）から選択される、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。
【００７０】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ１５が、メチル、モルホリノカルボニル、及びピペリジノカルボニルから選択される、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。
もう一つの態様において、本発明は、ｍが０である、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。
【００７１】
もう一つの態様において、本発明は、ｍが０であり、そしてＸがＣＨである、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。
もう一つの態様において、本発明は、ｍが０であり、そしてＸがＮである、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。
【００７２】
もう一つの態様において、本発明は、ｐが０である式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。
もう一つの態様において、本発明は、ｐが０であり、そしてＲ５が水素である、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。この態様の一つの側面において、環Ｂは、ピリジン又はキノキサリニルである。
【００７３】
もう一つの態様において、本発明は、ｐが１である式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。この態様の一つの側面において、Ｒ６は、シアノ、ブロモ、メチルスルホニル、スルファモイル、又はブチルオキシである。
【００７４】
もう一つの態様において、本発明は、ｐが１であり、そしてＲ５が水素である、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。この態様の一つの側面において、Ｒ６は、シアノ、ブロモ、メチルスルホニル、スルファモイル、又はブチルオキシである。
【００７５】
もう一つの態様において、本発明は、ｐが２である式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。この態様の一つの側面において、Ｒ６は、それぞれの出現において、シアノ、ブロモ、メチルスルホニル、スルファモイル、及びブチルオキシから独立に選択される。
【００７６】
もう一つの態様において、本発明は、ｐが３である式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。この態様の一つの側面において、Ｒ６は、それぞれの出現において、シアノ、ブロモ、メチルスルホニル、スルファモイル、及びブチルオキシから独立に選択される。
【００７７】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ６が、それぞれの出現において、シアノ、フルオロ、ブロモ、エチル、メチルスルホニル、スルファモイル、メチルスルホニル、Ｎ’ヒドロキシカルバムイミドイル、カルバムイミドイル、ピロリジノエトキシ、ブチルオキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、モルホリノ、シクロプロピルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、ピリミジン−２−イル、Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イルエトキシ、Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イルメトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エトキシ、２−モルホリノエトキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、２−カルボキシエトキシ、２Ｈ−テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ、１−メチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−エトキシ、１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペラジン−４−イルオキシ、２Ｈ−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロペンチルオキシ、Ｎ−イソプロピルピペラジン−４−イルオキシ、３−シクロペンチルプロポキシ、２−オキソ−プロポキシ、２−ヒドロキシ−プロポキシ、及び（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシから独立に選択される、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。
【００７８】
特別な態様において、本発明は、上記で説明したような構造式（Ｉ）を有する化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を提供し、ここにおいて：
Ｘは、ＣＨであり；
環Ｂは、ピリジニルであり；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、チアゾリルであり；ここにおいて、このチアゾリルは、一つ又はそれより多いＲ１０によって炭素において所望により置換されていることができ；
Ｒ５は、１，３，４−オキサジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、２−オキソ−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、及びモルホリニルからなる群から選択され；ここにおいて、１，３，４−オキサジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、２−オキソ−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、及びモルホリニルは、一つ又はそれより多いＲ１４で、一つ又はそれより多い炭素原子において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、１Ｈ−テトラゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、モルホリニル、又は１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルの−ＮＨ−分子は、メチルによって所望により置換されていることができ；
Ｒ１０は、トリフルオロメチル  ピリジニル、フェニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾリルであり；
ｍは０であり；そして
ｐは０である。
【００７９】
特別な態様において、本発明は、上記で説明したような構造式（Ｉ）を有する化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を提供し、ここにおいて：
Ｘは、ＣＨであり；
環Ｂは、ピリジニルであり；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、チアゾリルであり；ここにおいて、このチアゾリルは、一つ又はそれより多いＲ１０によって炭素において所望により置換されていることができ；
Ｒ５は、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾリル−２−イルからなる群から選択され；ここにおいて、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾリル−２−イル；
Ｒ１０は、トリフルオロメチル  ピリジニル、フェニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾリルであり；
ｍは０であり；そして
ｐは０である。
【００８０】
特別な態様において、本発明は、上記で説明したような構造式（Ｉ）を有する化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を提供し、ここにおいて：
Ｘは、ＣＨであり；
環Ｂは、ピリジニルであり；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、チアゾリルであり；ここにおいて、このチアゾリルは、一つ又はそれより多いＲ１０によって炭素において所望により置換されていることができ；
Ｒ５は、１，３，４−オキサジアゾリルからなる群から選択され；ここにおいて、１，３，４−オキサジアゾリルは、一つ又はそれより多いＲ１４によって炭素において所望により置換されていることができ；
Ｒ１０は、トリフルオロメチル  ピリジニル、フェニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾリルであり；
ｍは０であり；そして
ｐは０である。
【００８１】
特別な態様において、本発明は、上記で説明したような構造式（Ｉ）を有する化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を提供し、ここにおいて：
Ｘは、ＣＨであり；
環Ｂは、ピリジニルであり；
ｐは、１であり；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、チアゾリルであり；ここにおいて、このチアゾリルは、一つ又はそれより多いＲ１０によって炭素において所望により置換されていることができ；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、スルファモイル、メシル、シアノ、又はハロであり；
Ｒ１０は、トリフルオロメチル  ピリジニル、フェニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾリルであり；そして
ｍは０である。
【００８２】
特別な態様において、本発明は、上記で説明したような構造式（Ｉ）を有する化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を提供し、ここにおいて：
Ｘは、ＣＨであり；
環Ｂは、ピリジニル、キノキサリニル又は５，６−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン−４，７−ジオンであり；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、チアゾリルであり；ここにおいて、このチアゾリルは、一つ又はそれより多いＲ１０によって炭素において所望により置換されていることができ；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ１０は、トリフルオロメチル  ピリジニル、フェニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾリルであり；
ｍは０であり；そして
ｐは０である。
【００８３】
特別な態様において、本発明は、上記で説明したような構造式（Ｉ）を有する化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を提供し、ここにおいて：
Ｘは、ＣＨであり；
環Ｂは、ピリジン−３−イルであり；
ｐは、１であり；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
一緒のＲ３及びＲ１０は、４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イルであり；
Ｒ５は、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾリル−２−イルであり；
Ｒ６は、スルファモイル、メシル、シアノ、又はハロであり；そして
ｍは０である。
【００８４】
本発明の特別な化合物は、実施例の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩であり、そのそれぞれは、本発明の更なる独立の側面を提供する。更なる側面において、本発明は、更に二つ又はそれより多い実施例の化合物を含んでなる。
【００８５】
もう一つの態様において、本発明は、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体、及び式（Ｉ）によって表される化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００８６】
更なる側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を調製するための方法を提供し、ここにおいて、以下のスキーム中の可変基は、他に規定しない限り、式（Ｉ）においてで定義したとおりである。一般的に、本発明の化合物は、ボロン酸エステル誘導体（ｉ）又は（ｉｖ）及びハロ誘導体（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）の、スキームＩ及びＩＩに示すような、パラジウムで触媒されたＳｕｚｕｋｉカップリング反応によって調製することができる。典型的には、カップリング反応は、加熱され、そしてＣｓ２ＣＯ３のような塩基の存在中で行われる。
【００８７】
【化２】
2011513216.tif 000004
【００８８】
【化３】
2011513216.tif 000005
【００８９】
ボロン酸エステル誘導体は、ハロ誘導体を、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）のようなジボロン化合物と共に二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムの存在中で、有機溶媒中で加熱することによって調製することができる。
【００９０】
本発明の化合物の尿素部分は、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応の前又は後のいずれかに、イソシアネート誘導体及びアミン誘導体から調製することができる（スキームＩ及びＩＩに示すように）。Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応が尿素の形成の前に行われる場合、アミンは、アミン保護基で保護される。尿素誘導体を形成する場合、イソシアネート誘導体（ｖｉ）は、スキームＩＩＩに示すように、典型的にはアミン誘導体（ｖ）と有機溶媒中で結合され、そして加熱される。溶媒は、水溶液、有機物又は水混和性有機溶媒及び水の混合物であることができる。
【００９１】
【化４】
2011513216.tif 000006
【００９２】
Ｒ３が、アリール又はヘテロアリールである場合、これをピリジニル又はピリミジニル中心環に接続するために、スキームＩＶに示すようにＳｕｚｕｋｉカップリング反応を使用することができる。スキームＩＶは、Ｒ３のカップリング反応が環Ｂに接続するカップリング反応の前に起こることを示しているが、反応は別の順序で行うことができる。環Ｂ、即ち中心環に接続するカップリング反応の前にＲ３基が接続される場合、環は、スキームＩＩに示すように、これを１−ブロモピロリジン−２，５−ジオンと共に加熱することによって臭素化して、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応のための基質を形成することができる。
【００９３】
【化５】
2011513216.tif 000007
【００９４】
一般的に、Ｒ５がヘテロアリールである場合、これは、Ｒ３のために示したものと類似のＳｕｚｕｋｉカップリング反応によって加えることができる。同様に、Ｒ５は、環Ｂをピリジニル又はピリミジニル中心環にカップリングする前又は後のいずれかに、環Ｂにカップリングすることができる。
【００９５】
別の方法として、Ｒ３又はＲ５がヘテロシクリルである場合、これは、環Ｂのピリジニル又はピリミジニル中心環へのカップリングの前又は後のいずれかに、エステル誘導体から調製することができる。例えば、Ｒ３がチアゾリル基である場合、エステル誘導体（ｘｉｉｉ）は、これをアルコール中のアンモニアの溶液で処理することによってアミド（ｘｉｖ）に転換することができる。次いでアミド誘導体（ｘｉｖ）は、アミドをローソン試薬で処理することによって、チオアミド（ｘｖ）に転換することができる。次いでチオアミド（ｘｖ）を、α−ハロ−ケトン又はα−ハロ−アルデヒド（ｘｖｉ）と共に加熱し、続いてトリフルオロ酢酸のような酸で処理して、チアゾール（ｘｖｉｉ）を形成する（スキームＶ参照）。スキームＶ中で、環Ｂに接続するＳｕｚｕｋｉカップリング反応の前に、チアゾール環が調製されるが、これは、更にカップリング反応の後に、エステル誘導体から調製することもできる。Ｒ５がチアゾリル基である場合、これは、環Ｂのカップリングの前又は後のいずれかに類似の方法で調製することができる。
【００９６】
【化６】
2011513216.tif 000008
【００９７】
Ｒ３又はＲ５がテトラゾリルである場合、これは、スキームＶＩに示すように、シアノ誘導体を、アジ化ナトリウム及び塩化アンモニウムと共に溶媒中で加熱することによって、Ｒ５のテトラゾリル基のために調製することができる。Ｒ３がテトラゾリル基である場合、これは、スキームＶＩ中に示したものと類似の方法で調製することができる。更に、Ｒ３又はＲ５のテトラゾリル基は、スキームＶＩに示した反応によって、環Ｂのピリジニル又はピリミジニル中心環へのカップリングの前又は後のいずれかに調製することができる。
【００９８】
【化７】
2011513216.tif 000009
【００９９】
Ｒ３又はＲ５が１，３，４−オキサジアゾリル基である場合、これは、エステル誘導体（ｘｘ）から、エステルを塩基で処理してカルボン酸（ｘｘｉ）を形成することによって調製することができる。次いでカルボン酸（ｘｘｉ）をヒドラジド誘導体（ｘｘｉｉ）にアミドカップリング試薬ＨＡＴＵの存在中でカップリングして、ジヒドラジド誘導体（ｘｘｉｉｉ）を形成する。次いでジヒドラジド（ｘｘｉｉｉ）をトリフェニルホスフィンで、非プロトン性溶媒中で過剰量の非プロトン性塩基の存在中で処理して、Ｒ５基が１，３，４−オキサジアゾリルである本発明の化合物（ｘｘｉｖ）を、スキームＶＩＩに示すように形成する。Ｒ３が１，３，４−オキサジアゾリル基である場合、これは、スキームＶＩＩに示したものと類似の方法で調製することができる。更に、Ｒ３又はＲ５の１，３，４−オキサジアゾリル基は、スキームＶＩＩに示す反応によって、環Ｂのピリジニル又はピリミジニル中心環へのカップリングの前又は後のいずれかに調製することができる。
【０１００】
【化８】
2011513216.tif 000010
【０１０１】
Ｒ３又はＲ５が１，３，４−チアジアゾリル基である場合、これは、ジヒドラジド誘導体（ｘｘｉｉｉ）から調製することができる（ジヒドラジド誘導体の調製はスキームＶＩＩを参照）。ジヒドラジド誘導体（ｘｘｉｉｉ）を、五硫化リン及びヘキサメチルジシロキサンと共に有機溶媒中で加熱して、Ｒ５の１，３，４−チアジアゾリル基を有する本発明の化合物（ｘｘｖ）を、スキームＶＩＩＩに示すように形成する。Ｒ３が１，３，４−チアジアゾリル基である場合、これは、スキームＶＩＩＩに示したものと類似の方法で調製することができる。更にＲ３又はＲ５の１，３，４−チアジアゾリル基は、スキームＶＩＩＩに示す反応によって、環Ｂのピリジニル又はピリミジニル中心環へのカップリングの前又は後のいずれかに調製することができる。
【０１０２】
【化９】
2011513216.tif 000011
【０１０３】
Ｒ３又はＲ５が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基である場合、これは、カルボン酸（ｘｘｉ）又はエステル（ｘ）から調製することができる（カルボン酸誘導体の調製についてはスキームＶＩＩを参照）。カルボン酸（ｘｘｉ）又はエステル（ｘ）誘導体を、ヒドラジン水和物と共に、アルコール中で加熱して、ヒドラジド誘導体（ｘｘｖｉ）を形成する。次いでヒドラジド誘導体（ｘｘｖｉ）を、カルボニルジイミダゾール（ｘｘｖｉｉ）と、非プロトン性塩基の存在中で非プロトン性溶媒中で反応させて、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであるＲ５を有する本発明の化合物（ｘｘｖｉｉｉ）を、スキームＩＸに示すように形成する。Ｒ３が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基である場合、これは、スキームＩＸに示したものと類似の方法で調製することができる。更に、Ｒ３又はＲ５の５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基は、スキームＩＸに示す反応によって、環Ｂのピリジニル又はピリミジニル中心環へのカップリングの前又は後のいずれかに調製することができる。
【０１０４】
【化１０】
2011513216.tif 000012
【０１０５】
Ｒ３又はＲ５が１，２，４−トリアゾリル基である場合、これは、アミド誘導体（ｘｘｉｘ）から、これを１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシ−エタン（ｘｘｘ）中で加熱して、（ｘｘｘｉ）を形成することによって調製することができる。次いで（ｘｘｘｉ）を、アセトヒドラジドと酢酸中で加熱して、Ｒ５の１，２，４−トリアゾリル基を有する本発明の化合物（ｘｘｘｉｉ）を、スキームＸに示すように形成する。Ｒ３が１，２，４−トリアゾリル基である場合、これは、スキームＸに示したものと類似の方法で調製することができる。更に、Ｒ３又はＲ５の１，２，４−トリアゾリル基は、スキームＸに示す反応によって、環Ｂのピリジニル又はピリミジニル中心環へのカップリングの前又は後のいずれかに調製することができる。
【０１０６】
Ｒ３又はＲ５が１，２，４−オキサジアゾリル基である場合、これは、（ｘｘｘｉ）から、（ｘｘｘｉ）を、水酸化ナトリウムの溶液中のヒドロキシルアミン塩酸塩と、ジオキサン中の７０％の酢酸中で加熱して、１，２，４−オキサジアゾリル基であるＲ５を有する本発明の化合物（ｘｘｘｉｉｉ）を、スキームＸに示すように形成して、調製することができる。Ｒ３が１，２，４−オキサジアゾリル基である場合、これは、スキームＸに示したものと類似の方法で調製することができる。更に、Ｒ３又はＲ５の１，２，４−オキサジアゾリル基は、スキームＸに示す反応によって、環Ｂのピリジニル又はピリミジニル中心環へのカップリングの前又は後のいずれかに調製することができる。
【０１０７】
【化１１】
2011513216.tif 000013
【０１０８】
Ｒ３又はＲ５がイミダゾリル基である場合、これは、シアノ誘導体（ｘｖｉｉ）から、シアノ誘導体（ｘｖｉｉ）を室温でメタノール中のナトリウムメトキシドの溶液中で数時間撹拌することによって調製することができる。次いで１，１−ジメトキシ−２−アミノエタン（ｘｘｘｉｖ）を溶液に加え、そしてこれを加熱して、Ｒ５がイミダゾリル基である本発明の化合物を、スキームＸＩに示すように得る。Ｒ３がイミダゾリル基である場合、これは、スキームＸＩに示したものと類似の方法で調製することができる。更に、Ｒ３又はＲ５のイミダゾリル基は、スキームＸＩに示す反応によって、環Ｂのピリジニル又はピリミジニル中心環へのカップリングの前又は後のいずれかに調製することができる。
【０１０９】
【化１２】
2011513216.tif 000014
【０１１０】
医薬的に受容可能な塩の形成は、標準的な技術を使用する通常の有機化学者の技術の範囲である。
本発明の化合物中の各種の環の置換基のあるものを、標準的な芳香族置換反応によって導入し、或いは上述の方法に先だつ又はその直後のいずれかにおける慣用的な官能基の改変によって発生することができ、そしてこのようなことが、本発明の方法の側面に含まれることは認識されるものである。このような環の置換基を導入するために使用する試薬は、商業的に入手可能であるか、又は当技術において既知の方法によって製造されるかのいずれかである。
【０１１１】
環への置換基の導入は、一つの式（Ｉ）の化合物を、もう一つの式（Ｉ）の化合物へ転換することができる。このような反応及び改変は、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、置換基の酸化、置換基のエステル化、置換基のアミド化、ヘテロアリール環の形成を含む。このような方法のための試薬及び反応条件は、化学技術において公知である。芳香族置換反応の特別な例は、アルコキシドの導入、ジアゾ化反応、それに続くチオール基、アルコール基、ハロゲン基の導入を含む。改変の例は；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化を含む。
【０１１２】
当業者は、上記の参考文献、及びその中に付属する実施例中に含有され、そして言及された情報を、そして更に本明細書中の実施例を使用し、そして適合して、必要な出発物質、及び生成物を得ることが可能であるものである。商業的に入手できない場合、上述したもののような方法のために必要な出発物質は、標準的な有機化学の技術から選択される方法、既知の構造的に同様な化合物の合成に類似である技術、或いは先に記載した方法又は実施例中に記載される方法に類似である技術によって製造することができる。先に記載したような合成方法のための出発物質の多くが、商業的に入手可能であるか、及び／又は科学的文献中に広く報告されているか、或いは商業的に入手可能な化合物から科学的文献に報告されている方法の適応を使用して調製することができることは、注目される。読者は、反応条件及び試薬の一般的指針のために、更にＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９９２を参照されたい。
【０１１３】
本明細書中で記述した反応の幾つかにおいて、化合物中のいずれもの感受性な基を保護することが、必要／好ましいことであり得ることは認識されるものである。保護が必要又は好ましい事例は、このような保護のための適した方法であるとして、当業者にとって既知である。慣用的な保護基は、標準的な習慣により使用することができる（例示として、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１を参照されたい）。
【０１１４】
ヒドロキシ基のための適した保護基の例は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、トリメチルシリルのようなシリル基又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基のための脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変化するものである。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアロイル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、トリメチルシリルのようなシリル基は、例えば、フッ化物又は酸水溶液によって除去することができ；又はベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば炭素上のパラジウムのような触媒の存在中の水素化によって除去することができる。
【０１１５】
アミノ基のための適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、或いはアロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基のための脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアルコキシカルボニル基、或いはアロイル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸又はリン酸、或いはトリフルオロ酢酸のような適した酸による処理によって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニルは、例えば炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって、或いはルイス酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素による処理によって除去することができる。第一アミノ基のための適した別の保護基は、例えば、フタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン又は２−ヒドロキシエチルアミン、或いはヒドラジンによる処理によって除去することができる。
【０１１６】
カルボキシ基のための適した保護基は、例えば、例えば水酸化ナトリウムのような塩基による加水分解によって除去することができるエステル化基、例えばメチル又はエチル基、或いは例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸による処理によって除去することができるｔ−ブチル基、或いは例えば、例えば炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができるベンジル基、或いは例えば、例えば酢酸パラジウムのようなパラジウム触媒の使用によって除去することができるアリル基である。
【０１１７】
保護基は、合成のいずれもの好都合な段階で、化学技術において公知の慣用的技術を使用して除去することができるか、或いはこれらは、その後の反応工程中に、又は仕上げ中に除去することができる。
【０１１８】
光学的に活性な形態の本発明の化合物が要求される場合、これは、光学的に活性な出発物質（例えば、適した反応工程の不斉導入によって形成した）を使用して上記の方法の一つを行うことによって、或いは標準的な方法を使用するラセミの形態の化合物又は中間体の分割によって、或いはジアステレオ異性体（製造された場合）のクロマトグラフ的分離によって得ることができる。更に酵素的技術も光学的に活性な化合物及び／又は中間体の調製のために有用であることができる。
【０１１９】
同様に、本発明の化合物の純粋な位置異性体が要求される場合、これは、出発物質として純粋な位置異性体を使用して上記の方法の一つを行うことによって、或いは標準的方法を使用する位置異性体又は中間体の混合物の分割によって得ることができる。
【０１２０】
酵素効力試験法
化合物を、ＧｙｒＢのＡＴＰアーゼ活性の阻害に対して、モリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーンに基づくリン酸検出アッセイ（Ｌａｎｚｅｔｔａ，Ｐ．Ａ．，Ｌ．Ｊ．Ａｌｖａｒｅｚ，Ｐ．Ｓ．Ｒｅｉｎａｃｈ，ａｎｄ  Ｏ．Ａ．Ｃａｎｄｉａ，１９７９，１００：９５−９７）を使用して試験した。アッセイを、マルチウェルプレート中の：５０ｍＭのｐＨ７．５のＴＲＩＳ緩衝液、７５ｍＭの酢酸アンモニウム、５．５ｍＭの塩化マグネシウム、０．５ｍＭのエチレンジアミン四酢酸、５％のグリセロール、１ｍＭの１，４−ジチオ−ＤＬ−トレイトール、２００ｎＭのウシ血清アルブミン、１６μｇ／ｍｌの剪断されたサケ精子ＤＮＡ、４ｎＭのＥ．ｃｏｌｉのＧｙｒＡ、４ｎＭのＥ．ｃｏｌｉのＧｙｒＢ、２５０μＭのＡＴＰ、及びジメチルスルホキシド中の化合物を含有する１００μｌの反応物中で行った。反応を、１．２ｍＭのマラカイトグリーン塩酸塩、８．５ｍＭのモリブデン酸アンモニウム四水和物、及び１Ｍの塩酸を含有する１５０μｌのモリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーン検出試薬でクエンチした。プレートを吸光度プレートリーダーで６２５ｎｍで読取り、そして阻害パーセント値を、ジメチルスルホキシド（２％）を含有する反応物を０％阻害として、そしてノボビオシン（２μＭ）を含有する反応物を１００％阻害の対照として使用して計算した。化合物の効力は、１０種の異なった化合物濃度の存在中で行った反応物から決定したＩＣ５０測定値に基づいた。
【０１２１】
化合物を、トポイソメラーゼＩＶのＡＴＰアーゼ活性の阻害に対して、１００μｌの反応物が、以下：２０ｍＭのｐＨ８のＴＲＩＳ緩衝液、５０ｍＭの酢酸アンモニウム、８ｍＭの塩化マグネシウム、５％のグリセロール、５ｍＭの１，４−ジチオ−ＤＬ−トレイトール、０．００５％のＢｒｉｊ−３５、５μｇ／ｍｌの剪断されたサケ精子ＤＮＡ、１０ｎＭのＥ．ｃｏｌｉのＰａｒＣ、１０ｎＭのＥ．ｃｏｌｉのＰａｒＥ、１６０μＭのＡＴＰ、及びジメチルスルホキシド中の化合物を含有していたことを除き、ＧｙｒＢのために先に記載したように試験した。化合物の効力は、１０種の異なった化合物濃度の存在中で行った反応物から決定したＩＣ５０測定値に基づいた。
【０１２２】
本発明の化合物は、本明細書中で先に記載した一つ又は両方のアッセイにおいて、一般的に＜２００μｇ／ｍｌのＩＣ５０値を有する。
化合物を、ＧｙｒＢのＡＴＰアーゼ活性の阻害に対して、モリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーンに基づくリン酸検出アッセイ（Ｌａｎｚｅｔｔａ，Ｐ．Ａ．，Ｌ．Ｊ．Ａｌｖａｒｅｚ，Ｐ．Ｓ．Ｒｅｉｎａｃｈ，ａｎｄ  Ｏ．Ａ．Ｃａｎｄｉａ，１９７９，１００：９５−９７）を使用して試験した。アッセイを、マルチウェルプレート中の：５０ｍＭのｐＨ７．５のＨｅｐｅｓ緩衝液、７５ｍＭの酢酸アンモニウム、８．０ｍＭの塩化マグネシウム、１．０ｍＭのエチレンジアミン四酢酸、５％のグリセロール、２ｍＭの１，４−ジチオ−ＤＬ−トレイトール、４００ｎＭのウシ血清アルブミン、５μｇ／ｍｌの剪断されたサケ精子ＤＮＡ、１．２５ｎＭのＥ．ｃｏｌｉのＧｙｒＡ、１．２５ｎＭのＳ．ａｕｒｅｕｓのＧｙｒＢ、５００μＭのＡＴＰ、及びジメチルスルホキシド中の化合物を含有する１００μｌの反応物中で行った。反応を、１．２ｍＭのマラカイトグリーン塩酸塩、８．５ｍＭのモリブデン酸アンモニウム四水和物、及び１Ｍの塩酸を含有する１５０μｌのモリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーン検出試薬でクエンチした。プレートを、吸光度プレートリーダーで６５０ｎｍで読取り、そして阻害パーセント値を、ジメチルスルホキシド（２％）を含有する反応物を０％阻害として、そしてノボビオシン（２μＭ）を含有する反応物を１００％阻害の対照として使用して計算した。化合物の効力は、１０種の異なった化合物濃度の存在中で行った反応物から決定したＩＣ５０測定値に基づいた。
【０１２３】
表１は、本発明の代表的な化合物の、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＳＡＵ）ＧｙｒＢのＡＴＰアーゼのＩＣ５０値を示す。
【０１２４】
【表１】
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【０１２５】
表２は、他に記述しない限り、１．０μＭの濃度における本発明の化合物の、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＳＡＵ）ＧｙｒＢのＡＴＰアーゼの阻害パーセントを示す。
【０１２６】
【表２−１】
2011513216.tif 000016
【０１２７】
【表２−２】
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【０１２８】
【表２−３】
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【０１２９】
【表２−４】
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【０１３０】
細菌感受性試験法
化合物を、抗細菌性活性に対して、液体培地中の感受性試験によって試験した。化合物をジメチルスルホキシド中に溶解し、そして感受性アッセイ中で１０回の２倍希釈で試験した。アッセイで使用される生命体を、適した寒天培地上で一晩増殖し、そして次いで生命体の増殖のために適当な液体培地中に懸濁した。懸濁液は０．５マクファーランドであり、そして更に同一液体培地中で１対１０の希釈を行って、１００μＬ中の最終生物体懸濁液を調製した。プレートを適当な条件下で３７℃で２４時間インキュベートしてから、読み取った。最小阻害濃度を、増殖を８０％又はそれより多く減少することが可能な最低の薬物濃度として決定した。
【０１３１】
実施例１４は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに対して０．３９ｕＭの最小阻害濃度を有していた。
本発明の更なる特徴によれば、療法によるヒト又は動物の治療の方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０１３２】
一つの態様において、本発明は、動物又はヒトに有効な量の式（Ｉ）のいずれか一つの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を投与することを含んでなる、ヒトのような動物における細菌性感染の治療の方法を提供する。
【０１３３】
本出願人等は、本発明の化合物が、細菌性ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶを阻害し、そして従って、その抗細菌性効果のために興味あるものであることを見出した。本発明の一つの側面において、本発明の化合物は、細菌性ＤＮＡジャイレースを阻害し、そして従ってその抗細菌性効果のために興味あるものである。本発明の一つの側面において、本発明の化合物は、トポイソメラーゼＩＶを阻害し、そして従ってその抗細菌性効果のために興味あるものである。本発明の一つの側面において、本発明の化合物は、細菌性ＤＮＡジャイレース及びトポイソメラーゼＩＶの両方を阻害し、そして従ってその抗細菌性効果のために興味あるものである。従って、本発明の化合物は、細菌性感染を治療又は予防することにおいて有用である。
【０１３４】
本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｊｕｎｉｉによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｊｏｈｎｓｏｎｉｉによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｌｗｏｆｆｉによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｂｉｖｉｕｓによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｓによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、メチシリン感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、ペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、ペニシリン感受性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｇｎｕｓによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｉｃｒｏｓによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｎａｅｒｏｂｉｕｓによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｒｅｖｏｔｉｉによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｔｅｔｒａｄｉｕｓによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、キノロン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏ��ｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、キノロン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｓによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｃｏｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ  ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、バンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、バンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、バンコマイシン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、バンコマイシン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｓによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓによって起さ��る感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｉｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．によって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．によって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、コアギュラーゼ陰性ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｌｕｇｄｕｎｅｎｓｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｃａｐｉｔｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ、及びＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓを含む）によって起される感染を指す。
【０１３５】
本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．によって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．によって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｓｐｐ．によって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．によって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｓｐｐ．によって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｓｐｐ．によって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．によって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．によって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．によって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｓｐｐ．によって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｓｐｐ．によって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｐｐ．によって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．によって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．によって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．によって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｓｐｐ．によって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．によって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｓｐｐ．によって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｓｐｐ．によって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．によって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｓｐｐ．によって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．によって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．によって起される感染を指す。本発明の一つの側面において��“感染”又は“細菌性感染”は、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｓｐｐ．によって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．によって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｃｏｃｕｓ  ｓｐｐ．によって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．によって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ  ｓｐｐ．によって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、好気性菌によって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、偏性嫌気性菌によって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、通性嫌気性菌によって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、グラム陽性細菌によって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、グラム陰性細菌によって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、グラム不定細菌によって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、非定型呼吸器系病原体によって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｅｎｔｅｒｉｃｓによって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐｐ．によって起される感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒによって起される感染を指す。
【０１３６】
本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、婦人科学的感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、呼吸器感染（ＲＴＩ）を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、性的に伝染した疾病を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、尿道感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、慢性期関し塩の急性悪化（ＡＣＥＢ）を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、急性中耳炎を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、急性副鼻腔炎を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、薬物耐性細菌によって起された感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、カテーテル関連敗血症を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、軟性下疳を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、クラミジアを指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、市中感染肺炎（ＣＡＰ）を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、併発性皮膚及び皮膚構造感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、無併発性皮膚及び皮膚構造感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、心内膜炎を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、発熱性好中球減少症を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、リン菌性子宮頚管炎を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、リン菌性尿道炎を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、院内感染肺炎（ＨＡＰ）を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、骨髄炎を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、敗血症を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、梅毒症を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、人工呼吸器関連肺炎を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、腹腔内感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、リン菌感染を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、髄膜炎を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、破傷風を指す。本発明の一つの側面において、“感染”又は“細菌性感染”は、結核を指す。
【０１３７】
一つの態様において、本発明の化合物が、制約されるものではないが、市中感染性肺炎、院内感染肺炎、皮膚及び皮膚構造感染、慢性気管支炎の急性の悪化、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、発熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染、並びにペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、及びバンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉのような薬物耐性細菌によって惹き起こされる感染を含む細菌性感染の治療において有用であるものであることが予測される。
【０１３８】
本発明の更なる特徴によれば、抗細菌性効果を産生するための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物において、有効な量の本発明の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１３９】
本発明の更なる特徴によれば、細菌性ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害のための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物において、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１４０】
本発明の更なる特徴によれば、細菌性感染を治療する、このような治療を必要とするヒトのような温血動物において、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１４１】
本発明の更なる特徴によれば、市中感染性肺炎、院内感染肺炎、皮膚及び皮膚構造感染、慢性気管支炎の急性の悪化、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、発熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染、並びにペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、及びバンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉのような薬物耐性細菌によって惹き起こされる感染から選択される細菌性感染を治療する、このような治療を必要とするヒトのような温血動物において、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１４２】
本発明の更なる特徴は、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩である。適当には、医薬は抗細菌剤である。
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における抗細菌効果の産生において使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０１４３】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における細菌性ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害において使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０１４４】
従って、本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における細菌性感染の治療において使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０１４５】
従って、本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における市中感染性肺炎、院内感染肺炎、皮膚及び皮膚構造感染、慢性気管支炎の急性の悪化、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、発熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染、並びにペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、及びバンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉのような薬物耐性細菌によって惹き起こされる感染から選択される細菌性感染の治療において使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０１４６】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における抗細菌効果の産生において使用するための、式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における細菌性ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害において使用するための、式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０１４７】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における細菌性感染の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における市中感染性肺炎、院内感染肺炎、皮膚及び皮膚構造感染、慢性気管支炎の急性の悪化、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、発熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染、並びにペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、及びバンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉのような薬物耐性細菌によって惹き起こされる感染から選択される細菌性感染の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩（医薬組成物に関するこの項において、本明細書中で以下“本発明の化合物”）を、ヒトを含む哺乳動物の治療的（予防的を含む）処置、特に感染を治療するために使用するために、これは、通常医薬組成物としての標準的な医薬品の習慣によって処方される。
【０１４９】
従って、本発明のもう一つの側面は、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩、及び医薬的に受容可能な希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における抗細菌効果の産生において使用するための、本明細書中で先に定義した式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１５０】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における細菌性ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害において使用するための、本明細書中で先に定義した式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１５１】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における細菌性感染の治療において使用するための、本明細書中で先に定義した、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１５２】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における市中感染性肺炎、院内感染肺炎、皮膚及び皮膚構造感染、慢性気管支炎の急性の悪化、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、発熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染、並びにペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、及びバンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉのような薬物耐性細菌によって惹き起こされる感染から選択される細菌性感染の治療において使用するための、本明細書中で先に定義した、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１５３】
本発明の組成物は、経口使用（例えば錠剤、ロゼンジ、硬質又は軟質カプセル、水性又は油性懸濁液、乳液、分散性粉末又は顆粒、シロップ又はエリキシルとして）、局所使用（例えばクリーム、軟膏、ゲル、或いは水性若しくは油性溶液又は懸濁液として）、吸入による投与（例えば微細に分割された粉末又は液体エアロゾルとして）、通気による投与（例えば微細に分割された粉末）又は非経口投与（例えば静脈内、皮下、筋肉内又は筋肉内投与のための滅菌水性又は油性溶液として、或いは直腸投与のための座薬として）のために適した形態であることができる。
【０１５４】
本発明の組成物は、当技術において公知の慣用的な医薬的賦形剤を使用する慣用的な方法によって得ることができる。従って、経口使用を意図した組成物は、例えば、一つ又はそれより多い着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有することができる。
【０１５５】
錠剤の製剤のための適した医薬的に受容可能な賦形剤は、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸のような顆粒化及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような潤滑剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤、及びアスコルビン酸のような抗酸化剤を含む。錠剤の製剤は、被覆されていないか、或いはその崩壊及び消化管内の活性成分のその後の吸収を改変するか、又はその安定性及び／又は外観を改良するかのいずれかのために、いずれの場合も当技術において公知の慣用的な被覆剤及び方法を使用して被覆されていることができる。
【０１５６】
経口使用のための組成物は、活性成分が、不活性の固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合された硬質ゼラチンカプセル、或いは活性成分が、水又はピーナツ油、液体パラフィン、若しくはオリーブ油のような油と混合された軟質ゼラチンカプセルの形態であることができる。
【０１５７】
水性懸濁液は、一般的に活性成分を微細に粉末化された形態で、一つ又はそれより多いカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムのような懸濁剤；レシチン又はアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなエチレンオキシドの脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなエチレンオキシドの脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンのようなエチレンオキシドの脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物のような分散又は湿潤剤と一緒に含有する。水性懸濁液は、更に一つ又はそれより多い保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような、抗酸化剤（アスコルビン酸のような）、着色剤、芳香剤、及び／又は甘味剤（スクロース、サッカリン又はアスパルテームのような）を含有することができる。
【０１５８】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油（ピーナツ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような）又は鉱油（液体パラフィンのような）中に懸濁することによって調剤することができる。油性懸濁液は、更に蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有することもできる。先に記載したような甘味剤、及び芳香剤を、口当たりのよい経口製剤を得るために加えることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【０１５９】
水の添加による水性懸濁液の調製のために適した分散性粉末及び顆粒は、一般的に活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び一つ又はそれより多い保存剤と一緒に含有する。適した分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、すでに上述したものによって例示されている。甘味剤、芳香剤及び着色剤のような更なる賦形剤も、更に存在することができる。
【０１６０】
本発明の医薬組成物は、更に水中油乳液の形態であることもできる。油相は、オリーブ油又はピーナツ油のような植物油、或いは例えば液体パラフィンのような鉱油、或いはこれらのいずれかの混合物であることができる。適した乳化剤は、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、ダイズ、レシチンのような天然に存在するリン脂質、エステル又は脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンのような前記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物であることができる。乳液は、更に甘味剤、芳香剤及び保存剤を含有することもできる。
【０１６１】
シロップ及びエリキシルは、グリセロール、プロピレングルコール、ソルビトール、アスパルテーム又はスクロースのような甘味剤と共に処方することができ、そして更に粘滑剤、保存剤、芳香剤及び／又は着色剤を含有することもできる。
【０１６２】
医薬組成物は、更に滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であることもでき、これは、上述した一つ又はそれより多い適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して既知の方法によって処方することができる。滅菌注射用製剤は、更に非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であることもできる。
【０１６３】
吸入による投与のための組成物は、活性成分を、微細に分割された固体を含有するエアロゾル又は液滴のいずれかとして投薬するように準備された慣用的な加圧式エアロゾルの形態であることができる。揮発性フッ化炭化水素又は炭化水素のような慣用的なエアロゾル噴射剤を使用することができ、そしてエアロゾル装置は、好都合には計量された量の活性成分を投薬するように準備される。
【０１６４】
処方の更なる情報について、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の第５巻の２５．２章を参照されたい。
【０１６５】
単一の剤形を製造するために、一つ又はそれより多い賦形剤と混合される活性成分の量は、治療される宿主及び投与の特定の経路によって必然的に変化するものである。例えば、ヒトへの経口投与を意図する製剤は、一般的に例えば０．５ｍｇから２ｇまでの活性成分を、全組成物の約５から約９８重量パーセントまでで変化することができる適当な、そして好都合な量の賦形剤と調合されて含有するものである。投与単位の形態は、一般的に約１ｍｇから５００ｍｇまでの活性成分を含有するものである。投与の経路及び投与量管理の更なる情報について、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の第５巻の２５．３章を参照されたい。
【０１６６】
本明細書中に記載される本発明の化合物は、単独の療法として適用することができるか、或いは本発明の化合物に加えて、一つ又はそれより多い他の物質及び／又は治療を含むことができる。このような併用治療は、治療の個々の成分の同時、連続又は別個投与によって達成することができる。投与が連続又は別個である場合、第２の成分の投与の遅延は、組合せの利益のある効果を失うようなものであってはならない。適した群及び物質は、以下の一つ又はそれより多くから選択することができる：
ｉ）  他の抗細菌剤、例えばマクロライド例えばエリスロマイシン、アジスロマイシン又はクラリスロマイシン；キノロン、例えばシプロフロキサシン又はレボフロキサシン；β−ラクタム、例えばペニシリン、例えばアモキシシリン又はピペラシリン；セファロスポリン、例えばセフトリアキソン又はセフタジジム；カルバペネム、例えばメロペネム又はイミペネム等；アミノグリコシド、例えばゲンタマイシン又はトブラマイシン；或いはオキサゾリジノン；及び／又は
ｉｉ）  抗感染剤、例えば、抗真菌性トリアゾール、例えば、又はアムホテリシン；及び／又は
ｉｉｉ）  生物学的タンパク質療法剤、例えば抗体、サイトカイン、殺菌性／透過性増強タンパク質（ＢＰＩ）産物；及び／又は
ｉｖ）  流出ポンプ阻害剤。
【０１６７】
従って、本発明の更なる側面において、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩、及び：
ｉ）  一つ又はそれより多い更なる抗細菌剤；及び／又は
ｉｉ）  一つ又はそれより多い抗感染剤；及び／又は
ｉｉｉ）  生物学的タンパク質療法剤、例えば抗体、サイトカイン、殺菌性／透過性増強タンパク質（ＢＰＩ）産物；及び／又は
ｉｖ）  一つ又はそれより多い流出ポンプ阻害剤；
から選択される化学療法剤が提供される。
【０１６８】
もう一つの態様において、本発明は、ヒトのような動物において細菌性感染を治療する、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩、及び
ｉ）  一つ又はそれより多い更なる抗細菌剤；及び／又は
ｉｉ）  一つ又はそれより多い抗感染剤；及び／又は
ｉｉｉ）  生物学的タンパク質療法剤、例えば抗体、サイトカイン、殺菌性／透過性増強タンパク質（ＢＰＩ）産物；及び／又は
ｉｖ）  一つ又はそれより多い流出ポンプ阻害剤；
から選択される化学療法剤を動物に投与することを含んでなる方法に関する。
【０１６９】
先に記述したように、特定の疾病状態の治療的又は予防的処置のために必要な投与量の大きさは、治療される宿主、投与の経路、治療される病気の重篤度、及び更なる化学療法剤が本発明の化合物と組合わせて投与されているか否かによって必然的に変化するものである。好ましくは、１−５０ｍｇ／ｋｇの範囲の日量が使用される。然しながら、日量は、治療される宿主、投与の特定の経路、治療される病気の重篤度、及び更なる化学療法剤が本発明の化合物と組合わせて投与されているか否かによって変化するものである。従って、最適投与量は、いずれもの特定の患者を治療する医師によって決定されることができる。
【０１７０】
先に記述したように、本発明の一つの態様は、細菌性感染によって起される疾病を治療又は予防することに向けられ、ここにおいて、細菌は、ＧｙｒＢのＡＴＰアーゼ又はトポイソメラーゼＩＶのＡＴＰアーゼ酵素を含んでなる。“細菌性感染によって起された疾病を持つ患者を治療すること”は、次の：感染の進行、重篤度及び／又は期間の減少又は寛解、感染の蔓延の抑止、感染に伴う臨床的兆候又は指標（組織又は血清成分のような）の寛解又は改良、及び感染の再発の予防の一つ又はそれより多くを、部分的に又は実質的に達成することを含む。
【０１７１】
本明細書中で使用される場合、用語“細菌性感染を予防すること”は、感染を獲得する危険度の減少、又は感染の再発の減少又は阻害を指す。好ましい態様において、本発明の化合物は、患者、好ましくはヒトに対する予防措置として、外科的方法が患者に対して行われる前に感染を予防するために投与される。
【０１７２】
本明細書中で使用される場合、“有効な量”は、細菌性感染を治療又は予防するための本発明の化合物の量が、感染の開始を予防し、感染の重篤度、期間、又は進行を減少又は寛解し、感染の進行を予防し、感染の退行を起こし、感染に伴う兆候の再発、発達、開始又は進行を予防し、或いは他の療法の予防的又は治療的効果（類）を増強又は改良するために十分な量であることを指す。
【０１７３】
治療的医学におけるその使用に加えて、式（Ｉ）の化合物、及びその医薬的に受容可能な塩は、更に新しい治療剤に対する探求の一部としての、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験室動物におけるＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害剤の効果の評価のためのｉｎ−ｖｉｔｒｏ及びｉｎ−ｖｉｖｏの試験系の開発及び標準化における薬理学的道具としても有用である。
【０１７４】
上記において、他の医薬組成物、過程、方法、使用及び医薬製造の特徴、別の方法、並びに本明細書中に記載された本発明の化合物の特定の態様も更に適用される。
【実施例】
【０１７５】
本発明は、制約されるものではないが、ここに以下の実施例によって例示され、これらにおいて、他に記述しない限り：−
（ｉ）  蒸発は、真空中の回転蒸発によって行い、そして仕上げ方法は、残留固体の濾過による除去後に行った；
（ｉｉ）  操作は、一般的に周囲温度で、即ち典型的には１８−２６℃の範囲で、そして他に記述しない限り、又は当業者が不活性雰囲気下で作業するものでない限り、空気の排除を行わずに行った；
（ｉｉｉ）  カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）を化合物を精製するために使用し、そして他に記述しない限り、ＭｅｒｃｋのＫｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）で行った；
（ｉｖ）  収率は例示のみのために与えられ、そして必ずしも得られる最大ではない；本発明の最終生成物の構造は、一般的にＮＭＲ及び質量スペクトル技術によって確認された；プロトン磁気共鳴スペクトルが引用され、そして一般的に他に記述しない限り、ＤＭＳＯ−ｄ６中で、３００ＭＨｚの磁場強度で操作されるＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ−３００分光計を使用して決定された。化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシランからのパーツパーミリオンの低磁場で報告され（δスケール）、そしてピークの多重度は、このように：ｓ、単一線、ｄ、二重線、ＡＢ又はｄｄ、二重線の二重線；ｄｔ、三重線の二重線；ｄｍ、多重線の二重線；ｔ、三重線、ｍ、多重線；ｂｒ、幅広線のように示される；高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量スペクトルデータは、一般的にエレクトロスプレーによって操作されるＰｌａｔｆｏｒｍ分光計（ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓによって供給）を使用して、そして適宜に、正イオンデータ又は負イオンデータのいずれかを収集して、或いはＳｅｄｅｘ  ７５ＥＬＳＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００系列のＬＣ／ＭＳＤを使用して、常圧化学イオン化モードで操作して、そして適宜に正イオンデータ又は負イオンデータのいずれかを収集して得た；質量スペクトルは、化学イオン化（ＣＩ）モードで直接暴露プローブを使用して、７０電子ボルトの電子エネルギーで操作した；示されたイオン化が、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝撃（ＦＡＢ）又はエレクトロスプレー（ＥＳＰ）によって行われた場合；ｍ／ｚに対する値が与えられた；一般的に、親質量を示すイオンのみが報告されている；
（ｖｉ）  それぞれの中間体は、その後の段階のために要求される標準まで精製し、そして指定された構造が正しいことを確認するために十分に詳細に特徴づけした；純度は、高圧液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、又はＮＭＲによって評価し、そして同一性は、赤外分光法（ＩＲ）、質量分光法又はＮＭＲによって決定した；
（ｖｉｉ）  以下の略語を使用することができる：
ＡＣＮは、アセトニトリルである；
ＣＤＣｌ３は、重水素化クロロホルムである；
ＣＤＩは、１，１’−カルボニルジイミダゾールである；
ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである；
ＤＣＭは、ジクロロメタンである；
ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンである；
ＤＭＡＰは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンである；
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである；
ＥＤＣは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドである；
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルである；
ＥｔＯＨは、エタノールである；
ＨＡＴＵは、ヘキサフルオロリン酸Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ−］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムＮ−オキシドである；
ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである；
ＭｅＯＨは、メタノールである；
ＭＳは、質量分光法である；
ＭＴＢＥは、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである；
ＲＴ又はｒｔは、室温である；
ＳＭは、出発物質である；
ＴＢＦＡは、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムである；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である；
ＴＦＡＡは、トリフルオロ酢酸無水物である；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランである；
ＸＰｈｏｓは、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィンであり；そして
（ｖｉｉｉ）  温度は、℃として引用される。
【０１７６】
実施例１
１−エチル−３−（５’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０１７７】
【化１３】
2011513216.tif 000020
【０１７８】
トリエチルアミン（０．０５４ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）及びアセトヒドラジド（１４．４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸（中間体１、８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の溶液に加えた。混合物を５分間撹拌し、そして次いでＨＡＴＵ（８９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた明るい黄色の溶液を室温で１時間撹拌した。次いで反応物を水で希釈し、そして水層を凍結乾燥して、水を除去した。得られた残渣をＴＨＦで抽出し、そして濃縮して、濃厚な油状物を得た。油状物をＤＣＭ（５ｍＬ）中に取込み、そしてトリフェニルホスフィン（６当量、３０６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（３当量、１８０ｍｇ、１１３ｕＬ、０．５８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（６当量、３１９ｍｇ、０．４３１ｕＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、そして一晩室温で攪拌させた。反応物を濃縮し、そして水及びジクロロメタン間に分配した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。粗製の残渣を正常相クロマトグラフィーによって精製して、白色の固体を、生成物（４８ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ３Ｎ７Ｏ２Ｓに対して４７６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０９（ｔ，３Ｈ）；２．５８（ｓ，３Ｈ）；３．１６−３．２４（ｍ，２Ｈ）；７．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．２３（ｓ，１Ｈ）；８．３５（ｓ，１Ｈ）；８．４０（ｓ，１Ｈ）；８．５６（ｓ，１Ｈ）；８．６９（ｓ，１Ｈ）；９．１５（ｄ，１Ｈ）；９．５１（ｓ，１Ｈ）。
【０１７９】
実施例２
１−（５’−シアノ−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素
【０１８０】
【化１４】
2011513216.tif 000021
【０１８１】
１−（５−ブロモ−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（中間体３、３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４９５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリル（３４９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中に取込み、そして窒素で脱ガスした。次いでジオキサン：水（４：１、６ｍＬ）をバイアルに加え、そして混合物を１００℃で半時間マイクロ波にかけた。反応混合物を水及び酢酸エチル間に分配し、そして層を分離した。水層を酢酸エチルで逆抽出した（２−３回）。混合した有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、そして残渣をアセトニトリルで洗浄して、表題化合物を、白色の固体（２７０ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ１３ＦＮ６ＯＳに対して４１９（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０９（ｔ，３Ｈ）；３．１６−３．２２（ｍ，２Ｈ）；７．４９（ｔ，１Ｈ）；８．２２（ｓ，１Ｈ）；８．３６（ｓ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，１Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）；８．７６（ｓ，１Ｈ）；９．０４（ｓ，１Ｈ）；９．５２（ｓ，１Ｈ）。
【０１８２】
実施例３
１−（５’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素
【０１８３】
【化１５】
2011513216.tif 000022
【０１８４】
アジ化ナトリウム（１８．６５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１４．５７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、１−（５’−シアノ−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素（実施例２、６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の溶液に加え、そして混合物を１００℃で５−６時間加熱した。次いで反応物を濃縮し、そして水及びメタノール（３ｍＬ、１：１）中に溶解し、そして逆相によって精製した。画分を収集し、そして凍結乾燥して、生成物を、白色の固体（２３ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ１４ＦＮ９ＯＳに対して４６２（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０９（ｔ，３Ｈ）；３．１７−３．２２（ｍ，２Ｈ）；７．５３（ｔ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；８．３５（ｓ，１Ｈ）；８．４０（ｓ，１Ｈ）；８．５５（ｓ，１Ｈ）；８．７７（ｄ，１Ｈ）；９．２２（ｓ，１Ｈ）；９．５３（ｓ，１Ｈ）。
【０１８５】
実施例４
１−エチル−３−（５’−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０１８６】
【化１６】
2011513216.tif 000023
【０１８７】
トリフェニルホスフィン（２１１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（０．０３９ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１１２ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を、１−エチル−３−（５’−（２−イソブチリルヒドラジンカルボニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素（中間体８、７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の混合物に加えた。得られた混合物を一晩室温で撹拌させ、次いで水及びジクロロメタン間に分配した。層を分離し、そして水層をジクロロメタンで逆抽出した。混合した抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣を正常相（ジクロロメタン中の１％ＭｅＯＨから５％ＭｅＯＨへ）によって精製して、生成物を、白色の固体（２３ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ７Ｏ２Ｓに対して５０４（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１０（ｔ，３Ｈ）；１．３５（ｄ，６Ｈ）；３．１０−３．２５（ｍ，２Ｈ）；３．２３−３．３０（ｍ，１Ｈ）；７．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．２２（ｓ，１Ｈ）；８．２９（ｓ，１Ｈ）；８．４１（ｓ，１Ｈ）；８．５７（ｓ，１Ｈ）；８．７０（ｄ，１Ｈ）；９．１８（ｓ，１Ｈ）；９．５１（ｓ，１Ｈ）。
【０１８８】
実施例５
１−エチル−３−（５’−（５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０１８９】
【化１７】
2011513216.tif 000024
【０１９０】
五硫化リン（７９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びヘキサメチルジシロキサン（０．０３０ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を、１−エチル−３−（５’−（２−イソブチリルヒドラジンカルボニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素（中間体８、７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のトルエン中の混合物に加え、そして混合物を一晩還流した。反応物を室温に冷却し、そしてアセトン（５ｍＬ）で希釈し、そして炭酸カリウム（３１．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加の完了後、反応物を濃縮し、そして残渣を水及びジクロロメタン間に分配した。層を分離し、そして水層をジクロロメタンで逆抽出した。混合した有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。粗製の残渣を正常相クロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１％ＭｅＯＨから５％ＭｅＯＨへ）によって精製して、所望の生成物（２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ７ＯＳに対して５２０（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１０（ｔ，３Ｈ）；１．４０（ｄ，６Ｈ）；３．１０−３．２６（ｍ，２Ｈ）；３．４３−３．６３（ｍ，１Ｈ）；７．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．２３（ｓ，１Ｈ）；８．２８（ｓ，１Ｈ）；８．４１（ｓ，１Ｈ）；８．５６（ｓ，１Ｈ）；８．６４（ｄ，１Ｈ）；９．１６（ｄ，１Ｈ）；９．５０（ｓ，１Ｈ）。
【０１９１】
実施例６
１−エチル−３−（５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０１９２】
【化１８】
2011513216.tif 000025
【０１９３】
ジイソプロピルエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（５６．６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、１−エチル−３−（５’−（ヒドラジンカルボニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素（中間体９、１０５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の溶液に加え、そして混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を水で希釈し、そしてジクロロメタン中の５％メタノールで抽出した。混合した抽出物を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製の残渣を、正常相クロマトグラフィー（ジクロロメタン中の２％ＭｅＯＨから８％ＭｅＯＨへ）によって精製して、所望の化合物を、白色の固体（６５ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ１４Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓに対して４７８（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１０（ｔ，３Ｈ）；３．１６−３．２８（ｍ，２Ｈ）；７．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．０９（ｓ，１Ｈ）；８．２２（ｓ，１Ｈ）；８．３７（ｓ，１Ｈ）；８．５７（ｓ，１Ｈ）；８．６２（ｓ，１Ｈ）；８．９７（ｓ，１Ｈ）；９．５０（ｓ，１Ｈ）；１２．８０（ｓ，１Ｈ）。
【０１９４】
実施例７
１−エチル−３−（５’−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０１９５】
【化１９】
2011513216.tif 000026
【０１９６】
Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）エチリデン）−６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボキシアミド（中間体１０、８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、アセトヒドラジド（１２．９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）中の溶液に加え、そして得られた溶液を９０℃で１時間加熱した。次いで反応物を濃縮し、水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。仕上げ過程中に、生成物が沈殿し始めた。混合物を１Ｍの炭酸カリウム溶液で二回洗浄し、そして沈澱物を濾過によって収集し、そして乾燥して、生成物を、白色の固体（３５ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｎ８ＯＳに対して４７５（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１０（ｔ，３Ｈ）；２．３１（ｓ，３Ｈ）；３．１２−３．２６（ｍ，２Ｈ）；７．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；８．２７（ｓ，１Ｈ）；８．３４（ｓ，１Ｈ）；８．３８（ｓ，１Ｈ）；８．５１（ｓ，１Ｈ）；９．１４（ｄ，１Ｈ）；９．６１（ｓ，１Ｈ）。
【０１９７】
実施例８
１−エチル−３−（５’−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０１９８】
【化２０】
2011513216.tif 000027
【０１９９】
Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）エチリデン）−６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボキシアミド（中間体１０、８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１３．２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウム（０．０３８ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）及び７０％酢酸水溶液（２ｍＬ）、並びに３ｍｌのジオキサンの混合物中の溶液に加えた。得られた混合物を８０℃の温度にゆっくりと温めた。殆んどの固体は３５℃で溶液に行き、そして５０℃で固体が溶液から沈澱した。混合物を３０分間撹拌させ、次いで濃縮した。残渣を水及びジクロロメタン間に分配し、層を分離し、そして水層を２−３回逆抽出した。過程中に、生成物が沈殿し始めた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄した。次いで、沈澱した生成物を濾過して取出し、そして乾燥して、表題化合物を、白色の固体（５５ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ３Ｎ７Ｏ２Ｓに対して４７６（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１０（ｔ，３Ｈ）；２．３１（ｓ，３Ｈ）；３．０５−３．２８（ｍ，２Ｈ）；７．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；８．４０（ｓ，２Ｈ）；８．５６（ｓ，１Ｈ）；８．７７（ｄ，１Ｈ）；９．２５（ｄ，１Ｈ）；９．６０（ｓ，１Ｈ）。
【０２００】
実施例９
１−エチル−３−（５−（５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）尿素
【０２０１】
【化２１】
2011513216.tif 000028
【０２０２】
２−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）チアゾール−５−カルボン酸メチル（中間体１３；１２８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ヒドラジン水和物（０．２ｍＬ、６．４３ｍｍｏｌ）及びエタノール（５ｍＬ）に懸濁した。スラリーを均一になるまで加熱した。反応をＬＣ／ＭＳによってモニターし、そしてこれが完結したと決定された時点で、反応混合物を乾燥状態まで濃縮した。固体をＴＨＦ（５ｍＬ）中に懸濁し、そしてジイソプロピルエチルアミン（０．０７３ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）及びジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（４５．４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流で加熱し、そして生成物を溶液から沈澱させた。固体を濾過し、そしてメタノールで洗浄し、次いで真空中で乾燥した。単離により、２４ｍｇの表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ１２Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓ２に対して４８４（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．０３（ｔ，３Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），１２．７３（ｓ，１Ｈ）。
【０２０３】
実施例１０
Ｎ−エチル−Ｎ’−［５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル］尿素
【０２０４】
【化２２】
2011513216.tif 000029
【０２０５】
１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（０．０５０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０５３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−エチル−Ｎ’−［５’−（ヒドラジノカルボニル）−４−（４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル］尿素（中間体２２、９４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の懸濁液に加え、そして混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでＧｉｌｓｏｎのＨＰＬＣ（１４分間で５−９５％ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ）によって精製した。単離により１９ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２３Ｈ１８Ｎ８Ｏ３Ｓに対して４８７．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．１１（ｔ，３Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｔ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．６（ｄ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．９８（ｄ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），１２．７９（ｓ，１Ｈ）。
【０２０６】
実施例１１−１２
以下の化合物を、実施例１０に記載したように、以下の表に示した出発物質から合成した。
【０２０７】
【表３】
2011513216.tif 000030
【０２０８】
実施例１３
１−エチル−３−（５−（キノキサリン−６−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）尿素
【０２０９】
【化２３】
2011513216.tif 000031
【０２１０】
１−エチル−３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）尿素（中間体１２、１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、６−ブロモキノキサリン（４３．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、テトラキス（２３．７５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（７３．７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジオキサン及び水中の反応混合物を調製した。反応混合物を窒素で１５分間脱ガスし、そして次いで１００℃で１時間加熱した。反応混合物を塩化メチレン及び水間に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１５：１の塩化メチレン／メタノール）による精製により、４４ｍｇの所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２０Ｈ１５Ｆ３Ｎ６ＯＳに対して４４５（Ｍ＋１）．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｍ，１Ｈ），９．０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ）。
【０２１１】
実施例１４
１−エチル−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０２１２】
【化２４】
2011513216.tif 000032
【０２１３】
１−（５−ブロモ−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（中間体３、７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、炭酸セシウム（１１５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０．４７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中に取込み、そして窒素で脱ガスした。ジオキサン：水（４：１、５ｍＬ）を加え、そして得られた混合物をマイクロ波中で１００℃で３０分間加熱した。パラジウム触媒を濾過して除去し、そして濾液を水及び酢酸エチル間に分配した。層を分離し、そして水層を酢酸エチルで三回逆抽出した。混合した有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗製の残渣をアセトニトリルで数回洗浄して、オフホワイト色の固体（４２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ１４Ｆ３Ｎ５ＯＳに対して３９４（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０９（ｔ，３Ｈ）；３．１７−３．２２（ｍ，２Ｈ）；７．４４−７．５０（ｍ，１Ｈ）；７．５５（ｔ，１Ｈ）；７．７６（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｓ，１Ｈ）；８．３０（ｓ，１Ｈ）；８．４９（ｓ，１Ｈ）；８．５５（ｓ，１Ｈ）；８．６４（ｄ，１Ｈ）；９．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０２１４】
実施例１５
６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン１−オキシド
【０２１５】
【化２５】
2011513216.tif 000033
【０２１６】
１−エチル−３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）尿素（中間体１２、１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン１−オキシド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３９．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中に取込み、そして窒素で脱ガスした。ジオキサン：水（４：１、１．５ｍＬ）を加え、そして得られた混合物をマイクロ波中で１００℃で３０分間加熱した。生成物が反応物から白色の固体として沈澱し、そして濾過によって収集し、そして水及びジクロロメタン中の１％メタノールで洗浄して、所望の生成物（２７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓに対して４１０（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０９（ｔ，３Ｈ）；３．１２−３．２２（ｍ，２Ｈ）；７．２３（ｄ，１Ｈ）；７．４０−７．４５（ｍ，１Ｈ）；７．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．１９（ｓ，１Ｈ）；８．２７（ｄ，１Ｈ）；８．２９（ｓ，１Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）；８．６１（ｓ，１Ｈ）；９．４８（ｓ，１Ｈ）。
【０２１７】
実施例１６
１−｛５−（４，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−３−エチル尿素
【０２１８】
【化２６】
2011513216.tif 000034
【０２１９】
２−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）チアゾール−４，５−ジカルボン酸ジエチル（中間体２５、１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（０．４ｍＬ、ＭｅＯＨ中の１．０Ｎ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液を、５時間還流した。混合物を冷却し、そして更なる０．４ｍＬのヒドラジン水和物−ＭｅＯＨ溶液を加えた。混合物を更に５時間攪拌した。反応混合物を冷却し、そして１．０ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。混合物を４５℃で１時間攪拌し、室温に冷却し、粉末ＮａＨＣＯ３で中和し、次いで逆相Ｃ１８カラム（１０％−７５％ＭｅＯＨ−水）で精製して、７０ｍｇ（５３％）の所望の生成物を、オフホワイト色の粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ１２Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓ２に対して４８４．０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １．１１（ｔ，３Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ）。
【０２２０】
実施例１７
１−エチル−３−（５’−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０２２１】
【化２７】
2011513216.tif 000035
【０２２２】
１−エチル−３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）尿素（中間体１２、１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、５−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体２６、７６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３６．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び水（１．５００ｍＬ）を、マイクロ波バイアル中に取込み、そして窒素で脱ガスした。次いでジオキサン：水（８ｍＬ、４：１）を加え、そして反応混合物をマイクロ波中で１００℃で２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、そしてジクロロメタン中の５％ＭｅＯＨで抽出した。混合した抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗製の生成物を逆相ＨＰＬＣ（水中の２５％から７０％へのＡＣＮ、０．０１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物を含有する画分を混合し、減圧下で濃縮し、そして凍結乾燥して、白色の固体（４２ｍｇ）を得て、これをアセトニトリルで摩砕し、そして高真空下で乾燥した。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ３Ｎ７Ｏ２Ｓに対して４７６（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１１（ｔ，３Ｈ）；３．１６−３．２４（ｍ，２Ｈ）；６．０５（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；８．２８（ｓ，１Ｈ）；８．３８（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）；８．５６（ｓ，１Ｈ）；９．０１（ｓ，１Ｈ）；９．５１（ｓ，１Ｈ）。
【０２２３】
実施例１８
１−エチル−３−（５’−（５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０２２４】
【化２８】
2011513216.tif 000036
【０２２５】
ＤＢＵ（０．０８０ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を、続いてジ（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタンチオン（３５．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、６’−（３−エチルウレイド）−Ｎ−ヒドロキシ−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボキシイミドアミド（中間体２７、６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の混合物に加え、そして混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、そして残渣を水及び酢酸エチル間に分配した。層を分離し、そして有機層を水及び食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製し、そして生成物を含有する画分を混合し、そして凍結乾燥して、白色の固体（２２ｍｇ、低収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ１４Ｆ３Ｎ７Ｏ２Ｓ２に対して４９４（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１０（ｔ，３Ｈ）；３．１６−３．２４（ｍ，２Ｈ）；７．５６（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．２３（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；８．３７（ｓ，１Ｈ）；８．５８（ｓ，１Ｈ）；８．７０（ｄ，１Ｈ）；９．０６（ｓ，１Ｈ）；９．５２（ｓ，１Ｈ）。
【０２２６】
実施例１９
１−エチル−３−（５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０２２７】
【化２９】
2011513216.tif 000037
【０２２８】
ＤＢＵ（０．０２３ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を、続いてカルボニルジイミダゾール（２５．１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、６’−（３−エチルウレイド）−Ｎ’−ヒドロキシ−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボキシイミドアミド（中間体２７、７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中の懸濁液に加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、そして粗製の残渣を水及び酢酸エチル間に分配した。層を分離し、そして水層を酢酸エチルで三回逆抽出した。水層を減圧下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（水中の５％ＡＣＮから７０％ＡＣＮへ）によって精製して、表題化合物を、白色の固体（３３ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ１４Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓに対して４７８（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０９（ｔ，３Ｈ）；３．１５−３．２４（ｍ，２Ｈ）；７．５１（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．１５（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；８．３７（ｓ，１Ｈ）；８．５９（ｓ，１Ｈ）；８．７０（ｓ，１Ｈ）；８．９９（ｄ，１Ｈ）；９．５２（ｓ，１Ｈ）；１３．１４（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０２２９】
実施例２０
Ｎ−エチル−Ｎ’−｛５’−（２−オキシド−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾール−４−イル）−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−６−イル｝尿素
【０２３０】
【化３０】
2011513216.tif 000038
【０２３１】
６’−（３−エチルウレイド）−Ｎ−ヒドロキシ−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボキシイミドアミド（中間体２７、７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の０℃の懸濁液に、ピリジン（０．０２５ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、続いて二塩化硫黄（０．０２３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の溶液を滴下により加えた。得られた混合物を室温までゆっくりと温め、そして１時間攪拌させた。次いで、反応を水（１ｍＬ）を加えることによってクエンチした。層を分離し、そして水層をＤＣＭ注の１％ＭｅＯＨで二回逆抽出し、そして混合した有機層を水及び食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を正常相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を、白色の固体（２５ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ１４Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓ２に対して４９８（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１０（ｔ，３Ｈ）；３．１８−３．２２（ｍ，２Ｈ）；７．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．１７（ｔ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；８．３６（ｓ，１Ｈ）；８．５４（ｄ，１Ｈ）；８．５７（ｄ，１Ｈ）；９．０４（ｄ，１Ｈ）；９．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０２３２】
実施例２１
１−（５’−ブロモ−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素
【０２３３】
【化３１】
2011513216.tif 000039
【０２３４】
３−ブロモ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（５９６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、１−（５−ブロモ−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（中間体３、８３０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１９２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−１，１’−ビフェニル（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２２３ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコに取込み、そしてフラスコを窒素で置換した。溶媒（５：１；アセトニトリル、水、１０ｍＬ）を加え、そして窒素で脱ガスし、そして混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製の残渣を水及び酢酸エチル間に分配した。層を分離し、そして水層を酢酸エチルで三回逆抽出した。混合した有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を正常相クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配）によって精製して、白色の固体（４８３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ１３ＢｒＦ３Ｎ５ＯＳに対して４７３（Ｍ＋１）。
【０２３５】
実施例２２−２４
以下の実施例を、中間体２のために記載した方法によって、示した出発物質から合成した。
【０２３６】
【表４】
2011513216.tif 000040
【０２３７】
実施例２５
１−（５’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素
【０２３８】
【化３２】
2011513216.tif 000041
【０２３９】
ナトリウムメトキシド（１０．２９１μｌ、０．０６ｍｍｏｌ）を、１−（５’−シアノ−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素（実施例２、１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中の懸濁液に加え、そして得られた混合物を一晩室温で攪拌した。２，２−ジメトキシエタンアミン（３０．９μｌ、０．２９ｍｍｏｌ）を、続いて酢酸（３２．８μｌ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を５０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そしてイソプロパノール（３ｍＬ）を、続いてＨＣｌ（５００μｌ、６Ｎ）を加え、そして混合物を一晩還流した。溶媒を除去し、そして残渣を水中に溶解し、そして２ＮのＮａＯＨを加えることによって中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、そして酢酸エチル層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られたオフホワイト色の固体をアセトニトリルで摩砕し、そして乾燥して、白色の固体（４３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ３Ｎ７ＯＳに対して４６０（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１１（ｔ，３Ｈ）；３．１４−３．２５（ｍ，２Ｈ）；７．０９（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；８．２８（ｓ，１Ｈ）；８．３７（ｓ，１Ｈ）；８．４３（ｓ，１Ｈ）；８．５３（ｓ，１Ｈ）；９．１９（ｓ，１Ｈ）；９．４９（ｓ，１Ｈ）；１２．７３（ｓ，１Ｈ）。
【０２４０】
実施例２６
１−（５’−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素
【０２４１】
【化３３】
2011513216.tif 000042
【０２４２】
トリフルオロメタンスルホン酸ビスマス（ＩＩＩ）（１０．９８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、１−（５’−シアノ−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素（実施例２、１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び２−アミノエタノール（１１５μｌ、１．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、そして得られた反応混合物を７０℃で一晩攪拌した。反応混合物を水及び酢酸エチル中の３％ＭｅＯＨ間に分配した。層を分離し、そして水層を酢酸エチル中の３％メタノールで二回逆抽出した。混合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。固体をアセトニトリルで摩砕し、そして高真空下で乾燥して、生成物を、白色の固体（２６ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓに対して４６３（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１１（ｔ，３Ｈ）；３．１４−３．２８（ｍ，２Ｈ）；３．９９（ｔ，２Ｈ）；４．４３（ｔ，２Ｈ）；７．５７（ｔ，１Ｈ）；８．１２（ｔ，１Ｈ）；８．２３（ｓ，１Ｈ）；８．３６（ｓ，１Ｈ）；８．５６（ｓ，１Ｈ）；８．６５（ｄ，１Ｈ）；９．０４（ｓ，１Ｈ）；９．５０（ｓ，１Ｈ）。
【０２４３】
実施例２７−２８
以下の実施例を、実施例１０のために記載した方法によって、示した出発物質から合成した。
【０２４４】
【表５】
2011513216.tif 000043
【０２４５】
実施例２９
１−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−２，３’−ビピリジン−６’−イル）−３−エチル尿素：
【０２４６】
【化３４】
2011513216.tif 000044
【０２４７】
マイクロ波反応容器中で、１−（５−ブロモ−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（中間体３、２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１３７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６４．４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を混合し、そしてジオキサン及び水の４：１混合物中に懸濁した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。容器を密封し、脱ガスし、窒素で置換し、そして１００℃でマイクロ波中で１２０分間加熱した。粗製の反応混合物を乾燥状態まで濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、濾過し、そして次いでＧｉｌｓｏｎのＨＰＬＣ（１４分中に５−９５％ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡの水）によって精製した。単離により５６ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ３Ｎ７ＯＳに対して４６０．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．１１（ｔ，３Ｈ），３．２０（ｍ，Ｈ），６．４７（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｍ，２Ｈ），８．５５（ｍ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ）。
【０２４８】
実施例３０
１−エチル−３−（５−（２−モルホリノチアゾール−４−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）尿素
【０２４９】
【化３５】
2011513216.tif 000045
【０２５０】
マイクロ波反応容器中で、１−（５−ブロモ−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（中間体３、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール−２−イル）モルホリン（８２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３．１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（２−（ジクロロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’トリ−ｉ−プロピル−１．１’−ビフェニル）（３８．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を混合し、そしてアセトニトリル（３ｍＬ）及び水（０．７５ｍＬ）の４：１の混合物中に懸濁した。容器を密封し、そして油浴中の９０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして乾燥状態まで濃縮した。粗製の残渣を最小量のＤＭＳＯ中に溶解し、濾過し、そして次いでＧｉｌｓｏｎのＨＰＬＣ（１４分間で５−９５％ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡの水）によって精製した。単離により５８ｍｇの化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓ２に対して４８５．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．０３（ｔ，３Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ）。
【０２５１】
実施例３１−３２
以下の実施例を、実施例３０のために記載した方法によって、以下に示した出発物質から合成した。
【０２５２】
【表６】
2011513216.tif 000046
【０２５３】
実施例３３
１−エチル−３−（２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−６−イル）尿素：
【０２５４】
【化３６】
2011513216.tif 000047
【０２５５】
６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボン酸（中間体５０、７２．１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５７ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ溶液中に溶解した。溶液を３０分間撹拌させ、次いでヒドラジン一水和物（０．０５２ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。
【０２５６】
粗製の反応混合物をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、そしてカルボニルジイミダゾール（６６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を密封したマイクロ波バイアル中で還流で加熱した。粗製の反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水で処理し、そして形成した固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして真空中で乾燥した。単離により、６１ｍｇの粗製の生成物を得た。粗製の生成物を最小量のＤＭＳＯ中に溶解し、そしてＧｉｌｓｏｎのＨＰＬＣ（１４分間で５−９５％ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡの水）によって精製した。単離により２１ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ１９Ｈ１４Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓに対して４７８．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．０４（ｔ，３Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），１２．７４（ｓ，１Ｈ）。
【０２５７】
実施例３４−３９
以下の実施例を、実施例９のために記載した方法によって、示した出発物質から調製した。
【０２５８】
【表７−１】
2011513216.tif 000048
【０２５９】
【表７−２】
2011513216.tif 000049
【０２６０】
実施例４０
１−（６’−ブトキシ−５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素
【０２６１】
【化３７】
2011513216.tif 000050
【０２６２】
６−ブトキシ−６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸（中間体５７、＜１００ｍｇ）を、無水のＭｅＯＨ中で触媒量のＳＯＣｌ２の存在中で一晩室温で攪拌した。混合物を濃縮し、そして残渣をＥｔＯＨ中に溶解し、そして＞１０当量のヒドラジン水和物で７０−８０℃で４８時間処理した。混合物を濃縮し、そして残渣を逆相カラム（１０−６０％ＥｔＯＨ−水）で精製した。ヒドラジド生成物をＴＨＦ中に溶解し、１．５当量のカルボニルジイミダゾール及びＥｔ３Ｎで室温で１時間処理した。反応混合物を濃縮し、そしてヘプタン−ＥｔＯＡｃ（１：１）＋２％ＥｔＯＨによるシリカゲルのカラムクロマトグラフで精製して、１５％収率の１−（６’−ブトキシ−５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓに対して５５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ｐｐｍ  ０．９９（ｔ，３Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ），１．４３−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８３（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｑ，２  Ｈ），４．４９（ｔ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ）。
【０２６３】
実施例４１
以下の実施例を、実施例１のための方法によって、示した出発物質から調製した。
【０２６４】
【表８】
2011513216.tif 000051
【０２６５】
実施例４２
１−イソプロピル−３−（５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０２６６】
【化３８】
2011513216.tif 000052
【０２６７】
１００ｍＬの丸底フラスコに、６’−（３−イソプロピルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル（中間体７９、８０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）と共に入れ、次いでヒドラジン一水和物（３ｍＬ）を加えた。混合物を還流で１．５時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。粗製の物質に無水のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．４３ｇ）と共に入れた。混合物を室温で一晩攪拌させた。混合物を乾燥状態まで濃縮し、水を加え、そして混合物を１−２時間静置させた。白色の固体が水から沈殿し、そして収集し、次いで真空中で一晩５０℃で乾燥して、白色の固体（５６ｍｇ、６６．４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓに対して４９２．０（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．２５（ｄ，６Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｔ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），９．００（ｄ，１Ｈ）
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）−６６．００。
【０２６８】
実施例４３−５０
以下の実施例を、実施例４２のために記載したように、表中に示した出発物質から調製した。
【０２６９】
【表９−１】
2011513216.tif 000053
【０２７０】
【表９−２】
2011513216.tif 000054
【０２７１】
【表９−３】
2011513216.tif 000055
【０２７２】
【表９−４】
2011513216.tif 000056
【０２７３】
実施例５１
１−エチル−３−（５’−（５−ヒドロキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（５−（（２−モルホリノエチルアミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素三塩酸塩
【０２７４】
【化３９】
2011513216.tif 000057
【０２７５】
６’−（３−エチルウレイド）−４’−（５−（（２−モルホリノエチルアミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル（中間体９８、０．３５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液（３ｍＬ）を、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を室温で９６時間３５℃で攪拌した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、層を分離し、そして溶媒を真空中で除去した。残渣をエタノール（２０ｍＬ）中に溶解し、ヒドラジン一水和物（１ｍＬ）を加え、そして溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を２：１のトルエン：テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に二回懸濁し、そして溶媒を真空中で除去した。次いでこの残渣を無水のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解し、そして１，１’−カルボニルジイミダゾール（５００ｍｇ）を加えた。反応物を室温で５時間撹拌し、そして溶媒を除去した。残渣を、ジクロロメタン中の０−１０％メタノールで溶出する８ｇのＡｎａｌｏｇｉｘのシリカゲルカラムのクロマトグラフにかた。生成物を含有する画分を混合し、そして水及びアセトニトリルを使用する更なるＨＰＬＣ精製にかけた。生成物の画分を混合し、そして塩酸（１ｍＬ）を加えた。溶媒を生成物から回転蒸発で４５℃で除去して、Ｂｏｃ基を開裂して、最終生成物（１８％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２６Ｈ３１Ｃｌ３Ｆ３Ｎ９Ｏ４Ｓに対して６２０．１（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１１（ｔ，３Ｈ），３．１９−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．９９（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｂｔ，１Ｈ），８．１８（ｔ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），８．９９（ｄ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），１２．８８（ｓ，１Ｈ）。
【０２７６】
実施例５２−５３
以下の化合物を、実施例５１のために記載した方法によって、表中に示した出発物質から調製した。
【０２７７】
【表１０】
2011513216.tif 000058
【０２７８】
実施例５４
１−エチル−３−（４−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−５’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０２７９】
【化４０】
2011513216.tif 000059
【０２８０】
６’−（３−エチルウレイド）−４’−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル（中間体９７、２００ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）及びメタノール（３ｍＬ）中に溶解した。１Ｎの水酸化ナトリウム（３ｍＬ）を加え、そして反応混合物を室温で３時間撹拌した。有機物を除去し、そして残った水相を１Ｎの塩酸でｐＨ約２に酸性化した。次いで水を真空中で除去した。残渣をオキシ塩化リン（３ｍＬ）中に溶解し、アセトヒドラジド（２００ｍｇ）を加え、そして溶液を６０℃で３時間加熱した。殆んどのオキシ塩化リンを真空中で除去し、そして次いで飽和重炭酸ナトリウムをｐＨ約７まで加えた。溶液を２：１の酢酸エチル：テトラヒドロフラン（３×、それぞれ３ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。粗製の生成物を、ジクロロメタン中の０−１０％メタノールを使用する４ｇのＡｎａｌｏｇｉｘシリカゲルカラムのクロマトグラフにかけた。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ８Ｏ３Ｓに対して５６３．１（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２２（ｔ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．４１（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｄ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．３４−８．３６（ｍ，２Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），９．１７（ｄ，１Ｈ）。
【０２８１】
実施例５５−５８
以下の実施例を、実施例５４のために記載した方法によって、表中に示した出発物質から調製した。
【０２８２】
【表１１−１】
2011513216.tif 000060
【０２８３】
【表１１−２】
2011513216.tif 000061
【０２８４】
実施例５９
２−（６−（３−エチルウレイド）−５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシアミド
【０２８５】
【化４１】
2011513216.tif 000062
【０２８６】
５０ｍＬの丸底フラスコに、６’−（３−エチルウレイド）−４’−（５−（２−メトキシエチルカルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル（中間体１０４、８０ｍｇ）、エタノール（１０ｍＬ）及びヒドラジン（０．３ｍＬ）を加え、そして溶液を還流で３時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣をトルエン（３×、６０ｍＬ）から蒸発して、過剰のヒドラジンを除去した。次いで黄色味がかったゴム状物を５０℃の真空オーブン中で一晩乾燥した。粗製の固体をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に再溶解し、次いでトリエチルアミン（１ｍＬ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．５ｇ）を加えた。次いで溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、ＤＩＵＦ水（１０ｍＬ）を加え、そして混合物を３０分間攪拌した。白色の固体が沈殿し、これを濾過し、そして乾燥して、４０ｍｇの生成物を、オフホワイト色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ８Ｏ５Ｓに対して５７９．０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１１（ｔ，３Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｍ，４Ｈ），７．０１及び７．６４（ｂｓ，互変異性体，１Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），９．０１（ｍ，２Ｈ），９．５２（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２８７】
実施例６０
２−（６−（３−エチルウレイド）−５’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシアミド
【０２８８】
【化４２】
2011513216.tif 000063
【０２８９】
５０ｍＬの丸底フラスコに、粗製の６’−（３−エチルウレイド）−４’−（５−（２−メトキシエチルカルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸（中間体１０５、９０ｍｇ）、オキシ塩化リン（３ｍＬ）及びアセチルヒドラジン（０．２ｇ）を加えた。次いで溶液を６５℃で３時間加熱し、この時間後、ＬＣ／ＭＳによって出発物質は残っていなかった（ＬＣ純度は、約４０％）。溶媒を減圧下で除去し、そしてトルエン（３×、６０ｍＬ）を加えて、過剰のオキシ塩化リンを除去した。次いで飽和重炭酸ナトリウムをｐＨ約７まで加えた。溶液を酢酸エチル（３×、１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を硫安ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をメタノール中に溶解し、そして分離用ＨＰＬＣによって精製して、２０ｍｇの明るい黄色の固体を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ８Ｏ４Ｓに対して５７７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．２２（ｔ，３Ｈ），２．３５及び２．６４（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｍ，６Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｍ，２Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ）。
【０２９０】
実施例６１
２−（６−（３−エチルウレイド）−５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシアミド
【０２９１】
【化４３】
2011513216.tif 000064
【０２９２】
５０ｍＬの丸底フラスコに、６’−（３−エチルウレイド）−４’−（５−（２−モルホリノエチルカルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル（中間体１０６、２００ｍｇ）、エタノール（１０ｍＬ）及びヒドラジン（０．５ｍＬ）を加え、そして溶液を、還流で３時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣をトルエン（３×、６０ｍＬ）から蒸発して、過剰のヒドラジンを除去した。次いで粗製の中間体を５０℃の真空オーブン中で一晩乾燥した。固体をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に再溶解し、次いでトリエチルアミン（１ｍＬ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．５ｇ）を加えた。次いで溶液を室温で２時間攪拌させた。溶媒を減圧下で除去し、そして水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌したが、然しながら生成物は沈殿しなかった。次いで粗製の溶液を３０ｇのＡｎａｌｏｇｉｘのＣ１８カラム（水／メタノール：４０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）で精製して、６０ｍｇの明るい黄色の固体を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２６Ｈ２６Ｆ３Ｎ９Ｏ５Ｓに対して６３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１１（ｔ，３Ｈ），２．３６（ｍ，８Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），７．０２及び７．６３（ｂｓ，互変異性体，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），８．１７（ｔ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），８．８５（ｔ，１Ｈ），８．９９（ｄ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ）。
【０２９３】
実施例６２
２−（６−（３−エチルウレイド）−５’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシアミド
【０２９４】
【化４４】
2011513216.tif 000065
【０２９５】
５０ｍＬの丸底フラスコに、粗製の６’−（３−エチルウレイド）−４’−（５−（２−モルホリノエチルカルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸（中間体１０７、２００ｍｇ）、オキシ塩化リン（３ｍＬ）及びアセチルヒドラジン（０．２ｇ）を加え、そして溶液を６５℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そしてトルエン（３×、６０ｍＬ）を加えて、過剰のオキシ塩化リンを除去した。飽和重炭酸ナトリウムをｐＨ約７まで加え、そして溶液を酢酸エチル（３×、１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。次いで残渣をメタノール中に溶解し、そして分離用ＨＰＬＣによって精製して、６０ｍｇの明るい黄色の固体を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２７Ｈ２８Ｆ３Ｎ９Ｏ４Ｓに対して６３２．１（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．２２（ｔ，３Ｈ），２．５０（ｍ，６Ｈ），２．６２及び２．６４（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｔ，２Ｈ），３．６４（ｔ，４Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｍ，２Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ）。
【０２９６】
実施例６３
２−（６−（３−エチルウレイド）−５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシアミド
【０２９７】
【化４５】
2011513216.tif 000066
【０２９８】
５０ｍＬの丸底フラスコに、６’−（３−エチルウレイド）−４’−（５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルカルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル（中間体１０８、３００ｍｇ）、エタノール（１０ｍＬ）及びヒドラジン（０．５ｍＬ）を加え、そして溶液を還流で３時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣をトルエン（３×、６０ｍＬ）から蒸発して、過剰のヒドラジンを除去した。次いで粗製の黄色味がかったゴム状物を５０℃の真空オーブン中で一晩乾燥した。粗製の固体をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に再溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．５ｇ）を加え、そして溶液を室温で２時間攪拌した。次いで溶媒を真空中で除去した。水（１０ｍＬ）を加え、そして次いで混合物を一晩撹拌したままにしたが、然しながら生成物は沈殿しなかった。生成物を分離用ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル）によって精製して、１５０ｍｇのオフホワイト色の固体を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２７Ｈ２９Ｆ３Ｎ１０Ｏ４Ｓに対して６４７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１１（ｔ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｍ，１０Ｈ），３．２１（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），８．２０（ｔ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），８．８１（ｔ，１Ｈ），９．００（ｄ，１Ｈ），９．５２（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２９９】
実施例６４
２−（６−（３−エチルウレイド）−５’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシアミド
【０３００】
【化４６】
2011513216.tif 000067
【０３０１】
５０ｍＬの丸底フラスコに、粗製の６’−（３−エチルウレイド）−４’−（５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルカルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸（中間体１０９、２００ｍｇ）、オキシ塩化リン（３ｍＬ）及びアセチルヒドラジン（０．２ｇ）を加えた。次いで溶液を６５℃で３時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣をトルエン（３×、６０ｍＬ）から蒸発して、過剰のオキシ塩化リンを除去した。飽和重炭酸ナトリウムをｐＨ約７まで加え、そして溶液を酢酸エチル／テトラヒドロフラン（１／１）（５×、１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。次いで残渣をメタノール中に溶解し、そして分離用ＨＰＬＣによって精製して、３０ｍｇの黄色の固体を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２８Ｈ３１Ｆ３Ｎ１０Ｏ３Ｓに対して６４５．３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１１（ｔ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｍ，１０Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｍ，４Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｔ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３０２】
実施例６５
Ｎ−シクロプロピル−２−（６−（３−エチルウレイド）−５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシアミド
【０３０３】
【化４７】
2011513216.tif 000068
【０３０４】
５０ｍＬの丸底フラスコに、４’−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−６’−（３−エチルウレイド）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル（中間体１１０、３００ｍｇ）、エタノール（１０ｍＬ）及びヒドラジン（０．５ｍＬ）を加え、そして溶液を還流で３時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣をトルエン（３×、６０ｍＬ）から蒸発して、過剰のヒドラジンを除去した。次いで粗製の暗黄色がかったゴム状物を５０℃の真空オーブン中で一晩乾燥した。粗製の固体をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に再溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．５ｇ）を加え、そして溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、水（１０ｍＬ）を加え、そして混合物を室温で一晩攪拌したままにした。黄色の固体を濾過し、そして水で洗浄して、８０ｍｇの生成物を、約８０％の純度で得た。この物質を分離用ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル）によって更に精製して、３０ｍｇの白色の固体を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２３Ｈ１９Ｆ３Ｎ８Ｏ４Ｓに対して５６１．３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．４８（ｍ，２Ｈ），０．６９（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｔ，３Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，２Ｈ），９．５２（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３０５】
実施例６６
Ｎ−シクロプロピル−２−（６−（３−エチルウレイド）−５’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシアミド
【０３０６】
【化４８】
2011513216.tif 000069
【０３０７】
５０ｍＬの丸底フラスコに、粗製の４’−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−６’−（３−エチルウレイド）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸（中間体１１１、２００ｍｇ）、オキシ塩化リン（３ｍＬ）及びアセチルヒドラジン（０．２ｇ）を加えた。次いで溶液を６５℃で３時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣をトルエン（３×、６０ｍＬ）から蒸発して、過剰のオキシ塩化リンを除去した。飽和重炭酸ナトリウムをｐＨ約７まで加え、そして溶液を酢酸エチル（３×、１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。次いで残渣をメタノール中に溶解し、そして分離用ＨＰＬＣによって精製して、４０ｍｇの淡黄色の固体を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ８Ｏ３Ｓに対して５５９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．４７（ｍ，２Ｈ），０．６９（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｔ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｔ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），８．９９（ｄ，１Ｈ），９．１７（ｄ，１Ｈ），９．５３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３０８】
実施例６７
Ｎ−シクロペンチル−２−（６−（３−エチルウレイド）−５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシアミド
【０３０９】
【化４９】
2011513216.tif 000070
【０３１０】
５０ｍＬの丸底フラスコに、４’−（５−（シクロペンチルカルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−６’−（３−エチルウレイド）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル（中間体１１２、２００ｍｇ）、エタノール（１０ｍＬ）及びヒドラジン（１．０ｍＬ）を加えた。溶液を還流で３時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣をトルエン（３×、６０ｍＬ）から蒸発して、過剰のヒドラジンを除去した。次いで粗製の暗黄色がかったゴム状物を５０℃の真空オーブン中で一晩乾燥した。粗製の固体をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に再溶解し、そして１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．５ｇ）を加えた。次いで溶液を室温で１８時間攪拌させた。溶媒を真空下で除去し、水（１０ｍＬ）を加え、そして次いで混合物を室温で３時間撹拌した。黄色の固体が沈殿し、そして濾過し、そしてアセトニトリルで摩砕して、８４ｍｇの淡黄色の固体を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２５Ｈ２３Ｆ３Ｎ８Ｏ４Ｓに対して５８９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１１（ｔ，３Ｈ），１．３５−１．６４（ｍ，６Ｈ），１．８０−１．９９（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．２３（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．１２（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｂｔ，１Ｈ），８．２０（ｔ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），８．９１（ｄ，１Ｈ），９．００（ｄ，１Ｈ），９．５３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３１１】
実施例６８
Ｎ−シクロペンチル−２−（６−（３−エチルウレイド）−５’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシアミド
【０３１２】
【化５０】
2011513216.tif 000071
【０３１３】
２０ｍＬのバイアルに、粗製の４’−（５−（シクロペンチルカルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−６’−（３−エチルウレイド）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸（中間体１１３、１５０ｍｇ）、オキシ塩化リン（３ｍＬ）及びアセチルヒドラジン（０．２ｇ）を加えた。次いで溶液を６０℃で３時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣をトルエン（３×、６０ｍＬ）から蒸発して、過剰のオキシ塩化リンを除去した。飽和重炭酸ナトリウムをｐＨ約７まで加え、そして溶液を酢酸エチル（３×、１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。次いで残渣を、ジクロロメタン中の０−１０％メタノールを使用する４ｇのＡｎａｌｏｇｉｘのシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけて、４２ｍｇの淡黄色の固体を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ８Ｏ３Ｓに対して５８７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１１（ｔ，３Ｈ），１．３９−１．６１（ｍ，６Ｈ），１．７９−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．２５（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．１６（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｂｔ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｔ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ），９．１７（ｄ，１Ｈ），９．５５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３１４】
実施例６９
Ｎ−シクロヘキシル−２−（６−（３−エチルウレイド）−５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシアミド
【０３１５】
【化５１】
2011513216.tif 000072
【０３１６】
５０ｍＬの丸底フラスコに、４’−（５−（シクロヘキシルカルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−６’−（３−エチルウレイド）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル（中間体１１４、２００ｍｇ）、エタノール（１０ｍＬ）及びヒドラジン（０．５ｍＬ）を加えた。次いで溶液を還流で３時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣をトルエン（３×、６０ｍＬ）から蒸発して、過剰のヒドラジンを除去した。次いで粗製の暗黄色がかったゴム状物を５０℃の真空オーブン中で一晩乾燥した。粗製の固体をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に再溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．５ｇ）を加え、そして溶液を室温で２時間攪拌させた。溶媒を減圧下で除去し、水（１０ｍＬ）を加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。固体を濾過によって除去し、アセトニトリルで摩砕し、そして真空オーブン中で５０℃で１８時間乾燥して、７３ｍｇの淡黄色の固体を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ８Ｏ４Ｓに対して６０３．３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１１（ｔ，３Ｈ），１．１２−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７８（ｍ，５Ｈ），３．１６−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．６５（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｂｔ，１Ｈ），８．２１（ｔ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ），９．００（ｄ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ）。
【０３１７】
実施例７０
Ｎ−シクロヘキシル−２−（６−（３−エチルウレイド）−５’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシアミド
【０３１８】
【化５２】
2011513216.tif 000073
【０３１９】
５０ｍＬの丸底フラスコに、粗製の４’−（５−（シクロヘキシルカルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−６’−（３−エチルウレイド）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸（中間体１１５、２００ｍｇ）、オキシ塩化リン（３ｍＬ）及びアセチルヒドラジン（０．２ｇ）を加えた。次いで溶液を６０℃で３時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣をトルエン（３×、６０ｍＬ）から蒸発して、過剰のオキシ塩化リンを除去した。飽和重炭酸ナトリウムをｐＨ約７まで加え、そして溶液を酢酸エチル（３×、２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。次いで残渣を、ジクロロメタン中の０−１０％メタノールを使用する４ｇのＡｎａｌｏｇｉｘのシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけて、５３ｍｇの淡黄色の固体を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２７Ｈ２７Ｆ３Ｎ８Ｏ３Ｓに対して６０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１１（ｔ，３Ｈ），１．１２−１．２９（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７８（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．６５（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｂｔ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｔ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），９．１７（ｄ，１Ｈ），９．５５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３２０】
実施例７１−７２
以下の実施例を、以下に記載する一般的方法によって、表中に示した出発物質から調製した。
【０３２１】
一般的方法
メチルエステル（０．２ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）中に懸濁し、そして無水のヒドラジン（０．１ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を還流で３時間加熱した。溶媒を真空中で除去した。トルエン（５ｍＬ）を残渣に加え、そして真空中で二回除去して、痕跡のヒドラジンを除去した。無水のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１００ｍｇ）を加え、そして反応物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を、水中の１０−９９％アセトニトリルを使用する逆相クロマトグラフィーにかけて、生成物を単離した。
【０３２２】
【表１２】
2011513216.tif 000074
【０３２３】
実施例７３−７４
以下の実施例を、以下に記載する一般的方法によって、表中に示した出発物質から調製した。
【０３２４】
一般的方法
適当なカルボン酸（０．１ｍｍｏｌ）及びアセトヒドラジド（０．１５ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（３ｍＬ）中に懸濁した。反応物を６５℃で３時間加熱した。オキシ塩化リンを真空中で除去し、そしてトルエン（５ｍＬ）を加え、そしてこれも真空中で除去した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、そして懸濁液を２：１の酢酸エチル：テトラヒドロフラン（３×、５ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、そして溶媒を真空中で除去した。残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（それぞれ５ｍＬ）に二回溶解し、そして溶媒を真空中で除去して、痕跡の溶媒を除去した。残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５ｍＬ）による最後の摩砕にかけ、そして濾過して、適当なメチルオキサジアゾールを得た。
【０３２５】
【表１３】
2011513216.tif 000075
【０３２６】
実施例７５
１−（２’−エトキシ−６’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素
【０３２７】
【化５３】
2011513216.tif 000076
【０３２８】
１００ｍＬの丸底フラスコに、６’−エトキシ−６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボン酸メチル（中間体１４５、１６０ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）と共に入れた。ヒドラジン一水和物（４ｍＬ）を加え、そして混合物を還流で１時間加熱した。減圧下で濃縮した後、粗製の生成物を真空オーブン中で５０℃で一晩更に乾燥した。
【０３２９】
粗製の生成物に、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）と共に入れ、そして混合物を室温で０．５時間攪拌した。出発物質が残っていたため、１，１’−カルボニルジイミダゾールの更なる部分（１１０ｍｇ）を加え、そして混合物を更に１時間攪拌した。減圧下で濃縮後、粗製の生成物を水で摩砕した。沈澱物を濾過によって収集し、そしてオーブン中で６０℃で乾燥して、ベージュ色の固体（１４０ｍｇ、二工程で８３．３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓに対して５２２．０（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．２２（ｔ，３Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ），３．３１（ｑ，２Ｈ），４．４５（ｑ，２Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）
１９Ｆ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：−６６．０４。
【０３３０】
実施例７６
１−（２’−エトキシ−６’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素
【０３３１】
【化５４】
2011513216.tif 000077
【０３３２】
バイアルに、６’−エトキシ−６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボン酸メチル（中間体１４５、２００ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）と共に入れた。水酸化リチウム（１００ｍｇ）を加え、そして得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、そしてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加えた。層間に固体が観察され、そしてこれを収集し、そして真空オーブン中で５０℃で一晩乾燥した。
【０３３３】
カルボン酸の塩（１４０ｍｇ）を、アセトヒドラジド（２８ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（３ｍＬ）で処理し、次いで６５℃で２時間加熱した。過剰のオキシ塩化リンを真空中で除去し、そして残渣を飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）によってクエンチした。生成物を酢酸エチル及びテトラヒドロフラン（それぞれ３×）で抽出した。有機層を混合し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗製の混合物をエタノール（５ｍＬ）で摩砕し、そしてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３ｍＬ）で洗浄して、白色の固体（４５ｍｇ、３０．４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓに対して５２０．２（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．２２（ｔ，３Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ），３．３１（ｑ，２Ｈ），４．４５（ｑ，２Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）
１９Ｆ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：−６６．０４。
【０３３４】
実施例７７
１−（２’−エトキシ−６’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素
【０３３５】
【化５５】
2011513216.tif 000078
【０３３６】
１００ｍＬの丸底フラスコに、不純な６’−エトキシ−６−（３−エチルウレイド）−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボン酸メチル（中間体１４６、４００ｍｇ）を、エタノール（４０ｍＬ）と共に入れた。ヒドラジン一水和物（６ｍＬ）を加え、そして反応混合物を還流で２時間加熱した。乾燥状態まで濃縮した後、粗製の生成物をエタノールで摩砕して、以前の工程からのＰｄの残渣を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、そしてテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中に１，１’−カルボニルジイミダゾール（２３０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）と共に溶解し、そして混合物を室温で一晩攪拌した。減圧下で濃縮後、粗製の生成物をＡｎａｌｏｇｉｘ（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、オフホワイト色の固体（６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２６Ｈ２３Ｎ７Ｏ４Ｓに対して５３０．１（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．２３（ｔ，３Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ），３．３５（ｑ，２Ｈ），４．４６（ｑ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ）。
【０３３７】
実施例７８
１−（２’−エトキシ−６’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素
【０３３８】
【化５６】
2011513216.tif 000079
【０３３９】
バイアルに、６’−エトキシ−６−（３−エチルウレイド）−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボン酸メチル（中間体１４６、２５０ｍｇ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を入れた。水酸化リチウム（５００ｍｇ）を加え、そして得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、そして濁った混合物を得た。固体を除去するために濾過を適用した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを濾液に加え、そして白色の固体が沈殿し、これをきれいなカルボン酸塩（２２０ｍｇ）として収集した。カルボン酸塩（１３０ｍｇ）をアセトヒドラジド（３５ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（５ｍＬ）で処理し、次いで６０℃で３時間加熱した。溶液を氷浴中の冷飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下の濃縮後、粗製の物質をＡｎａｌｏｇｉｘ（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、オフホワイト色の固体（６０ｍｇ、４３．３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２７Ｈ２５Ｎ７Ｏ３Ｓに対して５２８．０（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．２３（ｔ，３Ｈ），１．４０（ｄ，６Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｑ，２Ｈ），４．５０（ｑ，２Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ）。
【０３４０】
実施例７９
１−エチル−３−（２’−イソプロポキシ−６’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０３４１】
【化５７】
2011513216.tif 000080
【０３４２】
１００ｍＬの丸底フラスコに、６−（３−エチルウレイド）−６’−イソプロポキシ−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボン酸メチル（中間体１４７、４５０ｍｇ）を、エタノール（２０ｍＬ）と共に入れた。ヒドラジン一水和物（６ｍＬ）を加え、そして混合物を還流で１時間加熱した。減圧下で濃縮後、粗製の生成物を真空オーブン中で５０℃で２時間乾燥した。残渣をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中に溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．５３ｇ）を加え、そして混合物を室温で３時間撹拌した。出発物質が残っていたため、１，１’−カルボニルジイミダゾールの更なる部分（１ｇ）を加え、そして混合物を更に１０分間攪拌した。濃縮後、粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイト色の固体（１３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓに対して５３６．１（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：１．２２（ｔ，３Ｈ），１．３６（ｄ，６Ｈ），３．３５（ｑ，２Ｈ），５．４６（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ）
１９Ｆ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：−６５．９２。
【０３４３】
実施例８０
１−エチル−３−（２’−イソプロポキシ−６’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０３４４】
【化５８】
2011513216.tif 000081
【０３４５】
バイアルに、６−（３−エチルウレイド）−６’−イソプロポキシ−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボン酸メチル（中間体１４７、４５０ｍｇ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を入れた。水酸化リチウム（０．８ｇ）を加え、そして得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、固体をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、そして副産物であると決定した。水層を水で希釈し、そしてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで二回抽出した。水層を６ＮのＨＣｌでｐＨ２−３に酸性化し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。混合した酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空オーブン中で５０℃で一晩乾燥して、黄色の固体（１９０ｍｇ）をきれいなカルボン酸として得た。
【０３４６】
カルボン酸（１８０ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）を、アセトヒドラジド（４８ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（３ｍＬ）で処理し、次いで６５℃で２時間加熱した。過剰のオキシ塩化リンを真空中で除去し、そして残渣を飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）によってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を混合し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、粗製の混合物をＡｎａｌｏｇｉｘ（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、黄色の固体（５２ｍｇ、２６．８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓに対して５３４．３（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：１．２２（ｔ，３Ｈ），１．３６（ｄ，６Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｑ，２Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ）
１９Ｆ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：−６５．９４。
【０３４７】
実施例８１
１−エチル−３−（２’−イソプロポキシ−６’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０３４８】
【化５９】
2011513216.tif 000082
【０３４９】
１００ｍＬの丸底フラスコに、６−（３−エチルウレイド）−６’−イソプロポキシ−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボン酸メチル（中間体１４８、５００ｍｇ）を、無水エタノール（２０ｍＬ）と共に入れた。ヒドラジン一水和物（６ｍＬ）を加え、そして混合物を還流で２時間加熱した。濃縮後、粗製の生成物を真空オーブン中で６０℃で一晩乾燥した。
【０３５０】
粗製のヒドラジドをテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中に溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（６６０ｍｇ）を加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。減圧下で濃縮後、粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣによって精製して、黄色の固体（１００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２７Ｈ２５Ｎ７Ｏ４Ｓに対して５４４．２（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．２３（ｔ，３Ｈ），１．３５（ｄ，６Ｈ），３．３５（ｑ，２Ｈ），５．４６（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ）。
【０３５１】
実施例８２
１−エチル−３−（２’−イソプロポキシ−６’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０３５２】
【化６０】
2011513216.tif 000083
【０３５３】
バイアルに、６−（３−エチルウレイド）−６’−イソプロポキシ−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボン酸メチル（中間体１４８、０．６６ｇ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、及び水（３０ｍＬ）を入れた。水酸化リチウム（１ｇ）を加え、そして得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、そして濁った混合物を得た。濾過を適用して、固体を除去し、そして濾液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３×）で抽出した。水層を６ＮのＨＣｌでｐＨ２−３に酸性化し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。混合した酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥して、固体のカルボン酸（１００ｍｇ）を得た。カルボン酸（１００ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）をアセトヒドラジド（２５ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（５ｍＬ）で処理し、次いで６０℃で３時間加熱した。溶液を氷浴中の冷飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗製の混合物を、Ａｎａｌｏｇｉｘ（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、白色の固体（５０ｍｇ、４６．５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２８Ｈ２７Ｎ７Ｏ３Ｓに対して５４２．１（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．２３（ｔ，３Ｈ），１．３５（ｄ，６Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｑ，２Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ）。
【０３５４】
実施例８３
１−（２’−（シクロプロピルメトキシ）−６’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素
【０３５５】
【化６１】
2011513216.tif 000084
【０３５６】
１００ｍＬの丸底フラスコに、６’−（シクロプロピルメトキシ）−６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボン酸メチル（中間体１４９、１００ｍｇ）を、エタノール（２０ｍＬ）と共に入れた。ヒドラジン一水和物（１．２ｍＬ）を加え、そして混合物を還流で１時間加熱した。濃縮後、粗製の生成物を真空オーブン中で５０℃で２時間乾燥した。
【０３５７】
粗製の生成物を、無水の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中に溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．５３ｇ）を加え、そして混合物を、室温で３時間撹拌し、出発物質が残っていた。１，１’−カルボニルジイミドの更なる部分（０．４ｇ）を加え、そして混合物を更に１０分間攪拌した。濃縮後、粗製の生成物を、Ａｎａｌｏｇｉｘ（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、オフホワイト色の固体（３５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓに対して５４８．１（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：０．３７−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．６１（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ），１．２０−１．３０（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｑ，２Ｈ），４．２４（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ）
１９Ｆ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：−６６．０１。
【０３５８】
実施例８４
１−（２’−（シクロプロピルメトキシ）−６’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素
【０３５９】
【化６２】
2011513216.tif 000085
【０３６０】
バイアルに、６’−（シクロプロピルメトキシ）−６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボン酸メチル（中間体１４９）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を入れた。水酸化リチウム（０．５ｇ）を加え、そして得られた混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで一回抽出し、次いで水層を６ＮのＨＣｌによってｐＨ２−３に酸性化した。得られた酸性の溶液を酢酸エチル（３×）で抽出し、混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。粗製のカルボン酸（４５０ｍｇ）をアセトヒドラジド（７０ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（４ｍＬ）で処理した。混合物を６５℃で３時間加熱して、非常に不純な生成物を得た。溶液を氷浴中の冷飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を混合し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、粗製の混合物をＡｎａｌｏｇｉｘ（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、明るい黄色の固体（２４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓに対して５４６．０（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：０．３７−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．６１（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ），１．２０−１．３０（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｑ，２Ｈ），４．２４（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ）．
１９Ｆ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：−６７．５６。
【０３６１】
実施例８５
１−（２’−（シクロプロピルメトキシ）−６’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素
【０３６２】
【化６３】
2011513216.tif 000086
【０３６３】
１００ｍＬの丸底フラスコに、６’−（シクロプロピルメトキシ）−６−（３−エチルウレイド）−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボン酸メチル（中間体１５０、６００ｍｇ）を、無水エタノール（２０ｍＬ）と共に加えた。ヒドラジン一水和物（２．５ｍＬ）を加え、そして混合物を還流で２時間加熱した。減圧下で濃縮後、粗製の生成物を真空オーブン中で６０℃で一晩乾燥した。
【０３６４】
残渣を無水の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中に溶解し、そして１，１’−カルボニルジイミダゾール（６００ｍｇ）を加え、そして混合物を室温で１時間攪拌した。１，１’−カルボニルジイミダゾールの更なる部分（０．７ｇ）を加え、そして反応は完結した。減圧下で濃縮後、粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体（１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２８Ｈ２５Ｎ７Ｏ４Ｓに対して５５６．２（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．３−０．４（ｍ，２Ｈ），０．５−０．６（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｔ，３Ｈ），１．２−１．３（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｑ，２Ｈ），４．１７（ｄ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７７（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ）。
【０３６５】
実施例８６
１−エチル−３−（２’−モルホリノ−６’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０３６６】
【化６４】
2011513216.tif 000087
【０３６７】
１００ｍＬの丸底フラスコに、６−（３−エチルウレイド）−６’−モルホリノ−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボン酸メチル（中間体１５１、１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）と共に入れた。ヒドラジン一水和物（３ｍＬ）を加え、そして混合物を還流で０．５時間加熱した。熱いうちに、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過して、以前の工程からの残ったＰｄ触媒を除去した。濾液を濃縮し、そして真空オーブン中で５０℃で２時間乾燥した。
【０３６８】
粗製物をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中に溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．２ｇ）を加え、そして混合物を室温で２時間攪拌した。出発物質が残っていたため、１，１’−カルボニルジイミダゾールの更なる部分（０．３ｇ）を加え、そして混合物を更に１時間攪拌した。減圧下で濃縮後、粗製の生成物をＡｎａｌｏｇｉｘによって精製したが、しかし生成物はなおイミダゾールを含有していた。この物質を水によって摩砕して、オフホワイト色の固体（６０ｍｇ、３８．２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ８Ｏ４Ｓに対して５６３．１（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１０（ｔ，３Ｈ），３．３５（ｑ，２Ｈ），３．５２−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．７０（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），１２．７（ｍ，１Ｈ）
１９Ｆ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：−６５．７６。
【０３６９】
実施例８７
１−エチル−３−（２’−モルホリノ−６’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０３７０】
【化６５】
2011513216.tif 000088
【０３７１】
バイアルに、６−（３−エチルウレイド）−６’−モルホリノ−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボン酸メチル（中間体１５１、２００ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を入れた。水酸化リチウム（０．５ｇ）を加え、そして得られた混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで一回抽出した。水層を６ＮのＨＣｌによってｐＨ２−３に酸性化し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮後、真空オーブン中で５０℃で一晩乾燥して、黄色の固体（１２０ｍｇ、６１．５％）を得た。
【０３７２】
カルボン酸（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、アセトヒドラジド（２６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（３ｍＬ）で処理し、次いで６０℃で２時間加熱した。溶液を氷浴中の冷飽和重炭酸ナトリウム中に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を混合し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、粗製の混合物をＡｎａｌｏｇｉｘ（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、黄色の固体（４１ｍｇ、３４．９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ８Ｏ３Ｓに対して５６１．３（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：１．２２（ｔ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｑ，２Ｈ），３．６０（ｔ，４Ｈ），３．７７（ｔ，４Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ）
１９Ｆ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：−６５．７９。
【０３７３】
実施例８８
１−エチル−３−（２’−イソプロポキシ−６’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０３７４】
【化６６】
2011513216.tif 000089
【０３７５】
１００ｍＬの丸底フラスコに、６−（３−エチルウレイド）−６’−モルホリノ−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボン酸メチル（中間体１５２、３５０ｍｇ）を、無水エタノール（５０ｍＬ）と共に入れた。ヒドラジン一水和物（２ｍＬ）を加え、そして混合物を還流で１時間加熱した。減圧下で濃縮後、粗製の生成物を真空オーブン中で６０℃で一晩乾燥した。
【０３７６】
粗製の残渣をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中に溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（６００ｍｇ）を加え、そして混合物を室温で１時間攪拌した。減圧下で濃縮後、粗製の生成物をＡｎａｌｏｇｉｘ（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、白色の固体（６２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２８Ｈ２６Ｎ８Ｏ４Ｓに対して５７１．２（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．１１（ｔ，３Ｈ），３．２２（ｑ，２Ｈ），３．５０（ｔ，４Ｈ），３．６５（ｔ，４Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），７．３６−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｂｒ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ）。
【０３７７】
実施例８９
１−エチル−３−（２’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６’−モルホリノ−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０３７８】
【化６７】
2011513216.tif 000090
【０３７９】
バイアルに、６−（３−エチルウレイド）−６’−モルホリノ−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボン酸メチル（中間体１５２、０．３４ｇ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を入れた。水酸化リチウム（３００ｍｇ）を加え、そして得られた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで一回抽出した。次いで水層をｐＨ２−３に酸性化し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮後、得られた固体（酸）を更なる精製無しに使用した（１００ｍｇ）。
【０３８０】
カルボン酸（８０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）をアセトヒドラジド（２５ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（３ｍＬ）で処理し、次いで６０℃で４時間加熱した。溶液を氷浴中の冷飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗製の混合物をＡｎａｌｏｇｉｘ（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、オフホワイト色の固体（２５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２９Ｈ２８Ｎ８Ｏ３Ｓに対して５６９．１（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  １．２３（ｔ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｑ，２Ｈ），３．５７（ｔ，４Ｈ），３．７１（ｔ，４Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ）。
【０３８１】
実施例９０
１−エチル−３−（２’−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−６’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０３８２】
【化６８】
2011513216.tif 000091
【０３８３】
１００ｍＬの丸底フラスコに、６−（３−エチルウレイド）−６’−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボン酸メチル（中間体１５３、１００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）と共に入れた。ヒドラジン一水和物（０．２ｍＬ）を加え、そして混合物を還流で一晩加熱した。反応物を濃縮し、そして真空オーブン中で４０℃で２時間乾燥した。
【０３８４】
粗製の生成物を無水のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（８０ｍｇ）を加え、そして混合物を室温で１時間攪拌した。濃縮後、粗製の生成物を水で摩砕して、オフホワイト色の固体（５６ｍｇ、二工程で５３．８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ８Ｏ４Ｓに対して５６３．１（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１０（ｔ，３Ｈ），１．６７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．２５（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｂｒ，１Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ）
１９Ｆ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：−６２．９１。
【０３８５】
実施例９１
１−エチル−３−（２’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６’−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０３８６】
【化６９】
2011513216.tif 000092
【０３８７】
バイアルに、６−（３−エチルウレイド）−６’−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボン酸メチル（中間体１５３、１５０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、水酸化ナトリウム（水中の２４重量％、０．５ｍＬ）を入れ、そして得られた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を乾燥状態まで濃縮し、そして粗製の塩を環化に使用した。
【０３８８】
カルボン酸をアセトヒドラジド（３７ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（４ｍＬ）で処理し、次いで６５℃で１時間加熱した。反応はＬＣに基づけば完結し、そして溶液を氷浴中の冷飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ、そしてエタノール／テトラヒドロフラン（１：１）で三回抽出した。有機層を混合し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗製の混合物をＡｎａｌｏｇｉｘ（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、明るい黄色の固体（２５ｍｇ、２２．４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ８Ｏ３Ｓに対して５８９．２（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１８（ｔ，３Ｈ），１．９−２．１（ｂｒ，２Ｈ），２．２−２．３（ｂｒ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．６−２．８（ｂｒ，２Ｈ），３．０５（ｑ，２Ｈ），３．６−３．８（ｂｒ，２Ｈ），５．２−５．３（ｂｒ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ）
１９Ｆ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：−６２．９７。
【０３８９】
実施例９２
１−（２’−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素
【０３９０】
【化７０】
2011513216.tif 000093
【０３９１】
１００ｍＬの丸底フラスコに、６’−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボン酸メチル（中間体１５４、１００ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）と共に入れた。ヒドラジン一水和物（０．４ｍＬ）を加え、そして混合物を還流で一晩加熱した。熱いうちに、反応物をセライトのパッドを通して濾過して、残ったＰｄ触媒を除去し、そして濾液を乾燥状態まで濃縮した。
【０３９２】
粗製の生成物を無水のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１１０ｍｇ）を加え、そして混合物を室温で一晩攪拌した。濃縮後、褐色の油状の固体を水で摩砕して、明るい褐色の固体（５０ｍｇ、二工程で４７．６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ８Ｏ４Ｓに対して５６５．２（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１０（ｔ，３Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｔ，２Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｔ，ｂｒ，１Ｈ），７．６２−７．７０（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ）
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：−６２．９０。
【０３９３】
実施例９３
１−（２’−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素
【０３９４】
【化７１】
2011513216.tif 000094
【０３９５】
６’−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボン酸メチル（中間体１５４、５００ｍｇ）を、アセトヒドラジド（１００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（５ｍＬ）で処理し、次いで６５℃で１時間加熱した。冷却後、溶液を氷浴中の冷飽和重炭酸ナトリウム中に注いだ。得られた混合物をエタノール／テトラヒドロフラン（１：１）で三回抽出した。有機層を混合し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗製の混合物を分離用ＨＰＬＣによって精製した。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ８Ｏ３Ｓに対して５６３．１（ＭＨ＋）。
【０３９６】
実施例９４
１−エチル−３−（５’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０３９７】
【化７２】
2011513216.tif 000095
【０３９８】
６−（３−エチルウレイド）−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（０．１００ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、中間体１６）、２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（０．１１１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、中間体４１８）、炭酸セシウム（０．１５０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ）（０．０３９ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びトリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２．００ｍＬ）／水（０．５０ｍＬ）中で混合し、そして１００℃で加熱した。溶液を室温に冷却し、そして反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で二回、飽和重炭酸ナトリウム及び食塩水で一回洗浄した。混合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして黄色の固体まで蒸発した。Ｉｓｃｏカラム（０％−１００％酢酸エチル／ジクロロメタン）により、所望の化合物を、０．１０６ｇ、８１％収率の白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓに対して４８４（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１２（ｔ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｑ，２Ｈ），７．３３（ｑ，３Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，２Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ）。
【０３９９】
実施例９５
以下の化合物を、実施例１０のために記載したように、以下の表中に示した出発物質から合成した。
【０４００】
【表１４】
2011513216.tif 000096
【０４０１】
実施例９６
１−エチル−３−（２’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０４０２】
【化７３】
2011513216.tif 000097
【０４０３】
１−エチル−３−（２’−（ヒドラジンカルボニル）−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−６−イル）尿素（０．０３６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、中間体１５５）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）及び１，１，１−トリメトキシエタン（５ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＨＣｌ（２．３８０μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を１２０℃で攪拌した。ＤＢＵ（０．１１８ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、そして加熱を続けた。反応混合物を室温に冷却し、そして赤色の油状物まで濃縮した。Ｉｓｃｏカラム（０％−１０％メタノール／ジクロロメタン）により、純粋な生成物を、０．０３１ｇ、８２％収率の白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２５Ｈ２１Ｎ７Ｏ２Ｓに対して４８４（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１１（ｔ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｑ，２Ｈ），７．３３（ｑ，３Ｈ），７．６３（ｄｄ，４Ｈ），８．１１（ｓ，１  Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ）。
【０４０４】
実施例９７−９８
以下の化合物を、実施例９６のために記載したように、以下の表に示した出発物質から合成した。
【０４０５】
【表１５】
2011513216.tif 000098
【０４０６】
実施例９９
１−エチル−３−（２’−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０４０７】
【化７４】
2011513216.tif 000099
【０４０８】
１−エチル−３−（５’−（ヒドラジンカルボニル）−２’−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素（中間体１６５、１４２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．４ｍＬ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（４６．０μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）を滴下により加え、続いて１，１’−カルボニルジイミダゾール（４２．８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで氷浴を除去し、そして混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィー（５−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、１６．６ｍｇ（１１％）の表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３Ｎ９Ｏ４Ｓに対して６２０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．４７（ｓ，１Ｈ）；８．６５（ｍ，１Ｈ）；８．５４（ｍ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，２Ｈ）；８．１４（ｍ，１Ｈ）；７．６１（ｍ，１Ｈ）；４．１５（ｔ，２Ｈ）；３．２１（ｍ，２Ｈ）；２．１８（ｍ，１０Ｈ）；２．０７（ｓ，３Ｈ）；１．１０（ｔ，３Ｈ）。
【０４０９】
実施例１００−１０３
以下の化合物を、実施例９９のために記載したように、以下の表中に示した出発物質から合成した。
【０４１０】
【表１６−１】
2011513216.tif 000100
【０４１１】
【表１６−２】
2011513216.tif 000101
【０４１２】
実施例１０４
１−エチル−３−（５’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０４１３】
【化７５】
2011513216.tif 000102
【０４１４】
６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体１７４、０．０７６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（中間体４１８、０．０５９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．１０１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波容器に入れた。容器を脱ガスし、そして窒素で数回置換した。アセトニトリル（２．５ｍＬ）及び水（０．６２５ｍＬ）を加え、そして容器を脱ガスし、そしてＮ２で再び置換した。容器をマイクロ波中で１００℃で２時間加熱した。次いで混合物を真空中で濃縮した。アセトニトリルを加え、そして得られた沈澱物を収集し、そしてアセトニトリル及び水で洗浄した。シリカゲルのクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により、０．０１７ｇ（１７％）の表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２４Ｈ２０Ｎ８Ｏ２Ｓに対して４８５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．５１（ｓ，１Ｈ）；９．１８（ｄ，１Ｈ）；８．７６（ｄ，１Ｈ）；８．５９（ｍ，１Ｈ）；８．３８（ｍ，３Ｈ）；８．３０（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｍ，１Ｈ）；７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；３．２３（ｍ，２Ｈ）；２．５７（ｓ，３Ｈ）；１．１２（ｔ，３Ｈ）。
【０４１５】
実施例１０５
６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−スルホンアミド
【０４１６】
【化７６】
2011513216.tif 000103
【０４１７】
実施例１０４のための方法に従って、６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体１７４、０．０７６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び５−ブロモピリジン−３−スルホンアミド（０．０７３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波中で１００℃で１時間反応させた。次いで混合物を真空中で濃縮した。アセトニトリルを加え、そして得られた沈澱物を収集し、そしてアセトニトリル及び水で洗浄して、０．０１６ｇ（１６％）の表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ７Ｏ３Ｓ２に対して４８２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．５１（ｓ，１Ｈ）；８．９９（ｍ，１Ｈ）；８．７４（ｍ，１Ｈ）；８．６０（ｍ，１Ｈ）；８．３７（ｓ，１Ｈ）；８．３１（ｍ，２Ｈ）；８．２０（ｍ，１Ｈ）；７．８４（ｍ，１Ｈ）；７．６３（ｍ，４Ｈ）；７．３６（ｍ，１Ｈ）；３．２２（ｍ，２Ｈ）；１．１２（ｔ，３Ｈ）。
【０４１８】
実施例１０６
１−エチル−３−（２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０４１９】
【化７７】
2011513216.tif 000104
【０４２０】
１−エチル−３−（２’−（ヒドラジンカルボニル）−４−（４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−６−イル）尿素（中間体１７８、５６．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（２９．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間攪拌した。メタノールを加え、そして混合物を真空中で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により、１５ｍｇ（２５％）の表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２３Ｈ１８Ｎ８Ｏ３Ｓに対して４８７
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １２．７７（ｂｒｓ，１Ｈ）；９．５２（ｓ，１Ｈ）；８．７３（ｄ，１Ｈ）；８．６１（ｍ，１Ｈ）；８．３９（ｓ，１Ｈ）；８．３６（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；７．９２（ｓ，１Ｈ）；７．８２（ｍ，１Ｈ）；７．５９（ｍ，３Ｈ）；７．３６（ｍ，１Ｈ）；３．２３（ｍ，２Ｈ）；１．１３（ｔ，３Ｈ）。
【０４２１】
実施例１０７
１−エチル−３−（４−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０４２２】
【化７８】
2011513216.tif 000105
【０４２３】
１−（４−クロロ−５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素（中間体１８３、０．０６５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．１１７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波容器に入れた。容器を脱ガスし、そしてＮ２で置換した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２１ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、そして容器を脱ガスし、そしてＮ２で置換した。１−イソブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を、続いてジオキサン（１．６ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）を加えた。容器を脱ガスし、そしてＮ２で二回置換した。容器をマイクロ波中に２時間１００℃で置いた。シリカゲルのクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により、０．０１７ｇ（２１％）の表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ８Ｏ３に対して４４９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．７９（ｓ，１Ｈ）；９．２８（ｓ，１Ｈ）；８．９４（ｍ，１Ｈ）；８．６１（ｍ，１Ｈ）；８．１９（ｓ，１Ｈ）；７．９０（ｍ，２Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）；７．４３（ｓ，１Ｈ）；７．２７（ｓ，１Ｈ）；３．８２（ｄ，２Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；１．９６（ｍ，１Ｈ）；１．１０（ｔ，３Ｈ）；０．７１（ｓ，３Ｈ）；０．６９（ｓ，３Ｈ）。
【０４２４】
実施例１０８
１−エチル−３−（４−（４−モルホリノフェニル）−５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０４２５】
【化７９】
2011513216.tif 000106
【０４２６】
ジイソプロピルエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を、１−エチル−３−（５’−（ヒドラジンカルボニル）−４−（４−モルホリノフェニル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素（中間体１８５、０．１０２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に加えた。１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０５４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして得られた混合物を室温で一晩攪拌した。シリカゲルのクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により、０．０６６ｇ（６２％）の表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ７Ｏ４に対して４８８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．７７（ｓ，１Ｈ）；９．３６（ｓ，１Ｈ）；８．８２（ｍ，１Ｈ）；８．３９（ｍ，１Ｈ）；８．２６（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｍ，２Ｈ）；７．４９（ｓ，１Ｈ）；７．０１（ｍ，２Ｈ）；６．８９（ｍ，２Ｈ）；３．７０（ｍ，４Ｈ）；３．２１（ｍ，２Ｈ）；３．１１（ｍ，４Ｈ）；１．１０（ｔ，３Ｈ）。
【０４２７】
実施例１０９
１−エチル−３−｛５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２’−（ピペリジン−４−イルオキシ）−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−６−イル｝尿素
【０４２８】
【化８０】
2011513216.tif 000107
【０４２９】
４−（｛６’−［（エチルカルバモイル）アミノ］−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４’−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１９１、１７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、そして３時間室温で攪拌した。ジクロロメタンを反応混合物から蒸発し、ｐＨを飽和重炭酸ナトリウム溶液で８に調節して、固体の化合物を得て、これを濾過し、そして乾燥して、４５ｍｇ（３１％）の１−エチル−３−｛５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２’−（ピペリジン−４−イルオキシ）−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−６−イル｝尿素を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．１１（ｍ，５Ｈ），１．５６（ｂｒ，２Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．２６（ｍ，２Ｈ），８．５１−８．５６（ｍ．，２Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３０】
実施例１１０
１−エチル−３−｛５’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２’−（ピペリジン−４−イルオキシ）−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−６−イル｝尿素
【０４３１】
【化８１】
2011513216.tif 000108
【０４３２】
４−（｛６’−［（エチルカルバモイル）アミノ］−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４’−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１９２、１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ、１．１ｍＭ）を加え、そして３時間室温で攪拌した。ジクロロメタンを反応混合物から蒸発し、ｐＨを飽和重炭酸ナトリウム溶液で８に調節して、固体の化合物を得て、これを濾過し、そして乾燥して、６０ｍｇ（４７％）の１−エチル−３−｛５’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２’−（ピペリジン−４−イルオキシ）−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−６−イル｝尿素を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．３４（ｍ，５Ｈ），１．７６（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｔ，３Ｈ），２．７２（ｍ，５Ｈ），４．２８（ｑ，２Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３３】
実施例１１１
３−（｛６’−［（エチルカルバモイル）アミノ］−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４’−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−２−イル｝オキシ）プロパン酸
【０４３４】
【化８２】
2011513216.tif 000109
【０４３５】
３−（｛６’−［（エチルカルバモイル）アミノ］−５−（ヒドラジニルカルボニル）−４’−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−２−イル｝オキシ）プロパン酸（中間体１９６、２４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の０℃に冷却された撹拌された溶液に、ホスゲン（６６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）（反応混合物に０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で３時間維持した。溶媒を減圧下で完全に蒸留して、粗製の生成物を得て、これをジエチルエーテル及びペンタンで洗浄し、そして逆相分離用ＨＰＬＣによって精製して、４５ｍｇ（１８％）の３−（｛６’−［（エチルカルバモイル）アミノ］−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４’−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−２−イル｝オキシ）プロパン酸を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．２．０−１．２４（ｔ，３Ｈ），２．６９（ｂｒ，４Ｈ），３．３６（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．７８９（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５６６．３  （Ｍ＋Ｈ）
実施例１１２
１−エチル−３−｛５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−６−イル｝尿素
【０４３６】
【化８３】
2011513216.tif 000110
【０４３７】
１−エチル−３−｛５’−（ヒドラジニルカルボニル）−２’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−６−イル｝尿素（中間体１９９、０．４ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の０℃に冷却された撹拌された溶液に、ホスゲン（０．１ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、反応混合物に０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で３時間維持した。溶媒を減圧下で完全に蒸留して、粗製の生成物を得て、これをジエチルエーテル及びペンタンで洗浄して、２００ｍｇ（４８％）の１−エチル−３−｛５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−６−イル｝尿素を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．９１−１．２３（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｂｒ，１Ｈ），１．７６（ｓ，１Ｈ），１．９０−１．９２（ｄ，１Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），３．０８−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．６９（ｄｄ，２Ｈ），３．９１−３．９３（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｂｒ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．２６−８．３２（ｍ，２Ｈ），８．６６−８．６７（ｄ，１Ｈ），９．４７−９．４８（ｄ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９２．３（Ｍ＋２）。
【０４３８】
実施例１１３
１−エチル−３−｛５’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−６−イル｝尿素
【０４３９】
【化８４】
2011513216.tif 000111
【０４４０】
１−エチル−３−｛５’−（ヒドラジニルカルボニル）−２’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−６−イル｝尿素（中間体１９９、４００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、オルト酢酸トリエチル（５ｍＬ）中に取込み、そして反応混合物を１２０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で完全に蒸留して、粗製の生成物を得て、これをこれをジエチルエーテル及びペンタンで洗浄して、１５０ｍｇ、３６．５％の１−エチル−３−｛５’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−６−イル｝尿素を、固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．０９−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｂｒ，２Ｈ），１．３７−１．５６（ｔ，３Ｈ），１．６９（ｂｒ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．２９（ｔ，２Ｈ），３．８４−３．８７（ｄｄ，２Ｈ），３．９８−４．００（ｄ，２Ｈ），４．２９−４．３４（ｑ，２Ｈ），７．７１（ｓ，２Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９１（Ｍ＋２）。
【０４４１】
実施例１１４−１１７
以下の実施例を、以下に記載する一般的方法によって、表中に示した出発物質から調製した。
【０４４２】
一般的方法
対応するカルボン酸（０．３ｍｍｏｌ）、ヒドラジン酢酸塩（０．９ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（２．５ｍＬ）中の懸濁液を、７０℃で２時間加熱した。次いで溶液を冷却し、そして乾燥状態まで濃縮した。飽和炭酸カリウムの溶液を粗製物に加え、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗製の生成物をジクロロメタン−メタノールを使用するＡｎａｌｏｇｉｘによって精製した。
【０４４３】
【表１７−１】
2011513216.tif 000112
【０４４４】
【表１７−２】
2011513216.tif 000113
【０４４５】
実施例１１８−１２１
以下の実施例を、一般的方法に記載したように、表中に示した出発物質から調製した。
一般的方法
対応するヒドラジド（０．３ｍｍｏｌ）の無水のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の懸濁液を、トリエチルアミン（０．６ｍｍｏｌ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１２時間撹拌し、乾燥状態まで濃縮し、そしてジクロロメタン−メタノールを使用するＡｎａｌｏｇｉｘによって直接精製して、生成物（約５０％）を、オフホワイト色の固体として得た。
【０４４６】
【表１８−１】
2011513216.tif 000114
【０４４７】
【表１８−２】
2011513216.tif 000115
【０４４８】
実施例１２２
１−（５’−（５−（１−アミノ−２−メチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２’−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素塩酸塩
【０４４９】
【化８５】
2011513216.tif 000116
【０４５０】
（Ｓ）−１−（５−（２−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）−６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２１２、０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中の懸濁液を、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ、２ｍＬ）で室温で６時間処理した。次いで溶液を乾燥状態まで濃縮して、オフホワイト色の固体（８０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２９Ｈ３７ＣｌＦ３Ｎ９Ｏ３Ｓに対して６４８（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．０６−１．２８（ｍ，１５Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１１（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｍ，１Ｈ），８．４４−８．４５（ｍ，１Ｈ），９．０１（ｍ，１Ｈ）
１９Ｆ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  −６５．８１。
【０４５１】
実施例１２３
１−（２’−（２−（ジイソプロピルアミノ）エトキシ）−５’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−プロピル尿素
【０４５２】
【化８６】
2011513216.tif 000117
【０４５３】
２−（２−（ジイソプロピルアミノ）エトキシ）−６’−（３−プロピルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸（中間体２２０、０．３ｍｍｏｌ）、及びヒドラジン酢酸塩（０．９ｍｍｏｌ）の、オキシ塩化リン（２．５ｍＬ）中の懸濁液を、７０℃で２時間加熱した。次いで溶液を冷却し、そして乾燥状態まで濃縮した。飽和炭酸カリウムの溶液を粗製物に加え、そして生成物を酢酸エチル（３×）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、そして粗製物をジクロロメタン−メタノールを使用するＡｎａｌｏｇｉｘによって精製した。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２９Ｈ３５Ｆ３Ｎ８Ｏ３Ｓに対して６３３．３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．９５（ｍ，１２Ｈ），０．９９（ｍ，３Ｈ），１．６４−１．６６（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４０（ｍ，２Ｈ）２．６２９（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．０６（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．３０（ｍ，２Ｈ），８．８３−８．８４（ｍ，１Ｈ）．
１９Ｆ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ６５．９２。
【０４５４】
実施例１２４
１−（２’−（２−（ジイソプロピルアミノ）エトキシ）−５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−プロピル尿素
【０４５５】
【化８７】
2011513216.tif 000118
【０４５６】
１−（２’−（２−（ジイソプロピルアミノ）エトキシ）−５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−プロピル尿素（中間体２２１、０．３ｍｍｏｌ）の無水のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の懸濁液を、トリエチルアミン（０．６ｍｍｏｌ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１２時間撹拌し、乾燥状態まで濃縮し、そしてジクロロメタン−メタノールを使用するＡｎａｌｏｇｉｘクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト色の固体（５０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２８Ｈ３３Ｆ３Ｎ８Ｏ４Ｓに対して６３５．１（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．８１−０．８８（ｍ，１２Ｈ），０．９０−０．９３（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．８６（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），８．０２−８．０２（ｍ，１Ｈ）８．２１−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．４８−８．５１（ｍ，２Ｈ），９．４３（ｍ，１Ｈ）
１９Ｆ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  −６２．９７。
【０４５７】
実施例１２５−１３０
以下の化合物を、実施例２１のために記載したように、以下の表に示した出発物質から合成した。
【０４５８】
【表１９−１】
2011513216.tif 000119
【０４５９】
【表１９−２】
2011513216.tif 000120
【０４６０】
実施例１３１
１−（５’−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素
【０４６１】
【化８８】
2011513216.tif 000121
【０４６２】
１−（５’−ブロモ−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素（実施例２１、１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イルボロン酸（４９．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１９．３９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−１，１’−ビフェニル（３０．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウムを、丸底フラスコに取込んだ。これを窒素で脱ガスし、そして５ｍＬのジオキサン：水（４：１）を加え、そして再び脱ガスした。得られた混合物を１００℃で４０分間加熱し、次いで反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣を水及びジクロロメタン中の３％ＭｅＯＨ間に分配した。層を分離し、そして水層を溶媒で三回逆抽出した。抽出物を混合し、水及び食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体（６２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓに対して５０４（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１０（ｔ，３Ｈ）；３．０１−３．４８（ｍ，２Ｈ）；７．５７（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，１Ｈ）；８．１２（ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；８．３６（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｄ，１Ｈ）；８．５７（ｓ，１Ｈ）；８．９２（ｄ，１Ｈ）；９．４９（ｓ，１Ｈ）：１１．４２（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０４６３】
実施例１３２−１３４
以下の化合物を、実施例１３１のために記載したように、以下の表中に示した出発物質から合成した。
【０４６４】
【表２０】
2011513216.tif 000122
【０４６５】
実施例１３５
１−エチル−３−（５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０４６６】
【化８９】
2011513216.tif 000123
【０４６７】
１−（５’−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素（実施例１３６、７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中の混合物に、水酸化カリウム（１６．４９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、そして７０℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、そして得られた残渣を濃塩酸（３ｍＬ）中に取込み、そして８０℃で更に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして１０Ｎの水酸化ナトリウム溶液で中和した。沈澱した固体を濾過によって収集し、乾燥し、そして逆相ＨＰＬＣによって精製した。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ１５Ｆ３Ｎ８Ｏ２Ｓに対して４７７（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１０（ｔ，３Ｈ）；３．１４−３．２８（ｍ，２Ｈ）；７．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．１０（ｔ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；８．３６（ｓ，１Ｈ）；８．５６（ｓ，２Ｈ）；９．００（ｓ，１Ｈ）；９．５１（ｓ，１Ｈ）；１１．８９（ｓ，１Ｈ）；１２．１７（ｓ，１Ｈ）。
【０４６８】
実施例１３６
１−（５’−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素
【０４６９】
【化９０】
2011513216.tif 000124
【０４７０】
１−エチル−３−（５’−（ヒドラジンカルボニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素（中間体９、１３８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の混合物に、水（１ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（２５．７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を５分間室温で撹拌した。臭化シアン酸（０．１２２ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ中の３Ｍ溶液）を反応混合物に加え、そして室温で１時間攪拌した。生成物を水で沈澱させ、濾過によって収集し、そして乾燥して、明るい黄色の固体（１０１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ１５Ｆ３Ｎ８Ｏ２Ｓに対しｔ４７７（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１１（ｔ，３Ｈ）；３．１４−３．２８（ｍ，２Ｈ）；７．４３（ｂｒｓ，２Ｈ）；７．５６（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．０８（ｔ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；８．３８（ｓ，１Ｈ）；８．５６（ｓ，１Ｈ）；８．６１（ｄ，１Ｈ）；９．００（ｄ，１Ｈ）；９．５１（ｓ，１Ｈ）。
【０４７１】
実施例１３７
１−エチル−３−（５−（５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール−２−イル−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）尿素
【０４７２】
【化９１】
2011513216.tif 000125
【０４７３】
１−エチル−３−（５−（５−（ヒドラジンカルボニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール−２−イル−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）尿素（中間体２３４、７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、１，１，１−トリメトキシエタン（２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）中に取込み、そして１滴のＨＣｌをそれに加えた。混合物を１２０℃で２５分間還流し、次いでＤＭＦ（２ｍＬ）及びＤＢＵ（４−８滴）を加え、そして混合物を２０時間１００℃で還流した。反応混合物を室温に冷却し、そして水を加えて、生成物を沈殿させた。生成物を濾過によって収集し、そして１：１の水及びアセトニトリルで洗浄した。濾液を酢酸エチルで三回抽出した。混合した抽出物を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。粗製物を沈澱した生成物と混合し、そして正常相クロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨからＤＣＭ中の６％ＭｅＯＨへ）によって精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして濃縮して、オフホワイト色の固体（２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２１Ｈ１７Ｆ３Ｎ１０Ｏ２Ｓ２に対して５６３（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１１（ｔ，３Ｈ）；２．５０（ｓ，３Ｈ）；３．１３−３．２７（ｍ，２Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；７．４８（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．０５（ｓ，１Ｈ）；８．１１（ｓ，１Ｈ）；８．７４（ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｓ，１Ｈ）；  ９．７６（ｓ，１Ｈ）。
【０４７４】
実施例１３８
１−エチル−３−（５’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（５−メチル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０４７５】
【化９２】
2011513216.tif 000126
【０４７６】
表題化合物を、実施例１３７の合成と類似の方法によって、中間体２３７の１−エチル−３−（５’−（ヒドラジンカルボニル）−４−（５−メチル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素及び１，１，１−トリメトキシエタンから出発して合成した。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ７Ｏ２Ｓに対して４９０（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１１（ｔ，３Ｈ）；２．５２（ｓ，３Ｈ）；２．６０（ｓ，３Ｈ）；３．０９−３．２９（ｍ，２Ｈ）；７．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）；８．３６（ｓ，１Ｈ）；８．７０（ｄ，１Ｈ）；  ９．１７（ｄ，１Ｈ）；９．５１（ｓ，１Ｈ）。
【０４７７】
実施例１３９−１４２
以下の化合物を、実施例２１のために記載したように、以下の表中に示した出発物質から合成した。
【０４７８】
【表２１−１】
2011513216.tif 000127
【０４７９】
【表２１−２】
2011513216.tif 000128
【０４８０】
実施例１４３−１５１
以下の化合物を、実施例６のために記載したように、以下の表中に示した出発物質から合成した。
【０４８１】
【表２２−１】
2011513216.tif 000129
【０４８２】
【表２２−２】
2011513216.tif 000130
【０４８３】
【表２２−３】
2011513216.tif 000131
【０４８４】
実施例１５２
１−（５’−（５−（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素
【０４８５】
【化９３】
2011513216.tif 000132
【０４８６】
１−エチル−３−（５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素（実施例６、１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（４１．７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、そして１００℃で２時間マイクロ波にかけた。反応物を濃縮し、そして得られた粗製物をアセトニトリル（５ｍＬ）中に取込み、そして２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（０．０８１ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）（ＤＢＵ）をそれに加えた。次いでトリフェニルホスフィン（１４３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、続いてペルクロロメタン（０．０５３ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）（四塩化炭素）を得られた溶液に加え、そして週末にかけて室温で攪拌した。溶媒を除去し、そして粗製物を水及び酢酸エチル間に分配した。層を分離した。水層を塩化ナトリウムで飽和させ、そして酢酸エチルで抽出した。混合した層を食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、そして正常相（１％水酸化アンモニウムを伴うＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨからＤＣＭ中の１５％ＭｅＯＨへ）によって精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして濃縮して、白色の固体（３４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３Ｎ９Ｏ２Ｓに対して５６２（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１１（ｔ，３Ｈ）；１．５２−１．７８（ｍ，２Ｈ）；２．１５（ｓ，６Ｈ）；２．２５−２．３５（ｍ，２Ｈ）；３．１０−３．３２（ｍ，４Ｈ）；７．５６（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．９３（ｔ，１Ｈ）；８．０９（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；８．３９（ｓ，１Ｈ）；８．５７（ｓ，１Ｈ）；８．６１（ｄ，１Ｈ）；９．０１（ｄ，１Ｈ）；９．５１（ｓ，１Ｈ）。
【０４８７】
実施例１５３−１５７
以下の化合物を、実施例１５２のために記載したように、以下の表中に示した出発物質から合成した。
【０４８８】
【表２３−１】
2011513216.tif 000133
【０４８９】
【表２３−２】
2011513216.tif 000134
【０４９０】
実施例１５８
５−（６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−カルボキシアミド
【０４９１】
【化９４】
2011513216.tif 000135
【０４９２】
１−エチル−３−（５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素（実施例６）（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（０．３７７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。これは混合物を生じ、これを１５分間撹拌し、そして次いで塩化ジメチルカルバモイル（０．０５８ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで得られた混合物を１時間室温で、そして６０℃で一晩攪拌した。溶媒を除去し、そして粗製物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を水で数回、続いて食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮し、そして正常相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を、白色の固体（５３ｍｇ）として単離した。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ８Ｏ４Ｓに対して５４９（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１１（ｔ，３Ｈ）；３．０５（ｂｒｓ，６Ｈ）；３．１５−３．２８（ｍ，２Ｈ）；７．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．２２（ｄ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；８．３９（ｓ，１Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）；８．７１（ｄ，１Ｈ）；９．０４（ｄ，１Ｈ）；９．５２（ｓ，１Ｈ）。
【０４９３】
実施例１５９−１６２
以下の化合物を、実施例１５８のために記載したように、以下の表中に示した出発物質から合成した。
【０４９４】
【表２４−１】
2011513216.tif 000136
【０４９５】
【表２４−２】
2011513216.tif 000137
【０４９６】
実施例１６３
６’−（３−エチルウレイド）−Ｎ’−ヒドロキシ−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボキシイミドアミド
【０４９７】
【化９５】
2011513216.tif 000138
【０４９８】
１−（５’−シアノ−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素（実施例２、７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中の懸濁液に、ヒドロキシルアミン（０．０１５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）（５０重量％水溶液）を加え、そして８０℃で１時間マイクロ波にかけた。反応物を濃縮して、白色の固体を得た。これをアセトニトリル中でスラリー化し、濾過し、そして乾燥して、白色の固体（５２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ７Ｏ２Ｓに対して４５２（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１１（ｔ，３Ｈ）；３．１０−３．２７（ｍ，２Ｈ）；６．０２（ｓ，２Ｈ）；７．５７（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．０３（ｓ，１Ｈ）；８．２６（ｓ，１Ｈ）；８．３５（ｓ，１Ｈ）；８．４６（ｄ，１Ｈ）；８．５６（ｓ，１Ｈ）；８．９３（ｄ，１Ｈ）；９．４８（ｓ，１Ｈ）；９．９１（ｓ，１Ｈ）。
【０４９９】
実施例１６４
６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボキシイミドアミド
【０５００】
【化９６】
2011513216.tif 000139
【０５０１】
ナトリウムメトキシド（５０μｌ、０．２２ｍｍｏｌ）（ＭｅＯＨ中の２５重量％溶液）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、１−（５’−シアノ−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素（実施例２、８５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を室温で４時間攪拌した。次いで塩化アンモニウム（１３．０４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を一晩室温で攪拌した。反応が無かったため、反応混合物をマイクロ波バイアルに移し、そして８０℃で２０分間マイクロ波にかけた。反応は完結した。形成された固体を濾過して取出し、そしてアセトニトリル及びジクロロメタンで洗浄した。次いで固体を水中に取込み、そして重炭酸ナトリウムをこれに加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、白色の固体を得て、これをアセトニトリル中でスラリー化し、濾過し、そして乾燥して、白色の固体を、生成物（３５ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ７ＯＳに対して４３６（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１１（ｔ，３Ｈ）；３．１０−３．２７（ｍ，２Ｈ）；６．４４（ｂｒｓ，２Ｈ）；６．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．５９（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．２６（ｓ，１Ｈ）；８．３５（ｓ，１Ｈ）；８．５２（ｓ，１Ｈ）；８．５６（ｓ，１Ｈ）；９．０６（ｂｒｓ，１Ｈ）；９．４８（ｓ，１Ｈ）。
【０５０２】
実施例１６５
Ｓ）−１−（５’−（５−（１−アミノ−２−メチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素
【０５０３】
【化９７】
2011513216.tif 000140
【０５０４】
（Ｓ）−１−（５−（６’−（３−エチルウレイド）−４’−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，３’−ビピリジン−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２５７、６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（３ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（３ｍＬ、８６．３９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を一晩攪拌させた。反応物を濃縮し、そして得られた固体を水中に取込み、１ＮのＮａＯＨで塩基性化して、生成物を沈殿させた。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ９Ｏ２に対して５１６（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８７（ｄ，３Ｈ）；０．９６（ｄ，３Ｈ）；１．１１（ｔ，３Ｈ）；１．８８−２０８（ｍ，１Ｈ）；３．１０−３．２７（ｍ，２Ｈ）；３．８８（ｄ，１Ｈ）；６．９４（ｄ，２Ｈ）；７．４２（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．９３（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）；７．９７（ｓ，１Ｈ）；８．１４（ｄ，１Ｈ）；８．５０（ｄ，１Ｈ）；８．５７（ｓ，１Ｈ）；９．１２（ｄ，１Ｈ）；９．６２（ｓ，１Ｈ）。
【０５０５】
実施例１６６
１−（５’−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素
【０５０６】
【化９８】
2011513216.tif 000141
【０５０７】
１−（５’−（２−（シクロプロピルカルボニル）ヒドラジンカルボニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素（中間体２５８、８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（８１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、続いて四塩化炭素（０．０１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４０℃で１時間攪拌し、次いで濃縮し、そして粗製物を水及び酢酸エチル間に分配した。層を分離し、そして有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。粗製物を正常相クロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１％ＭｅＯＨから５％へ）によって精製した。生成物を含有する画分を混合し、濃縮し、そして凍結乾燥して、白色の固体（４２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３Ｎ７Ｏ２Ｓに対して５０２（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７２−１５５（ｍ，４Ｈ）；１．１０（ｔ，３Ｈ）；２．１９−２．４６（ｍ，１Ｈ）；３．０８−３．２９（ｍ，２Ｈ）；７．５６（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．２３（ｓ，１Ｈ）；８．２８（ｔ，１Ｈ）；８．４０（ｓ，１Ｈ）；８．５７（ｓ，１Ｈ）；８．６８（ｓ，１Ｈ）；９．１５（ｓ，１Ｈ）；９．５２（ｓ，１Ｈ）。
【０５０８】
実施例１６７−１６８
以下の実施例を、以下に記載する一般的方法から、表中の出発物質から合成した。
一般的方法
対応するカルボン酸（０．３ｍｍｏｌ）、ヒドラジン酢酸塩（０．９ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（２．５ｍＬ）中の懸濁液を、７０℃で２時間加熱した。次いで溶液を冷却し、そして乾燥状態まで濃縮した。飽和炭酸カリウムの溶液を粗製物に加え、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗製物を、ジクロロメタン−メタノールを使用するＡｎａｌｏｇｉｘによって精製した。
【０５０９】
【表２５】
2011513216.tif 000142
【０５１０】
実施例１６９
１−（５’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−プロピル尿素
【０５１１】
【化９９】
2011513216.tif 000143
【０５１２】
６’−（３−プロピルウレイド）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸（中間体２６２、約０．３ｍｍｏｌ）及びヒドラジン酢酸塩（０．９ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（２．５ｍＬ）中の懸濁液を、７０℃で２時間加熱した。次いで溶液を冷却し、そして乾燥状態まで濃縮した。飽和炭酸カリウムの溶液を粗製物に加え、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、そして粗製物をジクロロメタン−メタノールを使用するＡｎａｌｏｇｉｘによって精製した。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２６Ｈ２６Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓに対して５９０．１（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．００２−１．０５（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．６８（ｍ，２Ｈ），５．１０−５．１８（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．８３（ｍ，１Ｈ），９．１２（ｂｓ，１Ｈ），９．４８（ｂｓ，１Ｈ）
１９Ｆ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −６４．５１。
【０５１３】
実施例１７０−１７２
以下の実施例を、以下に記載する一般的方法によって、表中に示した出発物質から調製した。
【０５１４】
一般的方法
対応するカルボン酸（０．３ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（２ｍＬ）中の懸濁液を、５０℃で１時間加熱した。次いで溶液を冷却し、そして乾燥状態まで濃縮した。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に懸濁した粗製物を、ヒドラジン／テトラヒドロフラン（１／２体積、３ｍＬ）の溶液にゆっくりと加え、そして室温で１２時間攪拌した。この時間後、粗製物を乾燥状態まで濃縮し、そして逆相のＡｎａｌｏｇｉｘのＣ１８−カラム（水−メタノール）によって精製して、ヒドラジドをオフホワイト色の固体（約６０％）として得た。
【０５１５】
対応するヒドラジド（０．３ｍｍｏｌ）の無水のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の懸濁液を、トリエチルアミン（０．６ｍｍｏｌ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１２時間撹拌し、乾燥状態まで濃縮し、そしてジクロロメタン−メタノールを使用するＡｎａｌｏｇｉｘによって直接精製して、生成物をオフホワイト色の固体（約５０％）として得た。
【０５１６】
【表２６−１】
2011513216.tif 000144
【０５１７】
【表２６−２】
2011513216.tif 000145
【０５１８】
実施例１７３
１−（５’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−プロピル尿素
【０５１９】
【化１００】
2011513216.tif 000146
【０５２０】
６’−（３−プロピルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル（中間体２６３、１４０ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）及びメタノール（３ｍＬ）中に溶解した。１Ｎの水酸化ナトリウム（３ｍＬ）を加え、そして反応物を室温で３時間撹拌した。有機物を除去し、そして残った水相を１Ｎの塩酸でｐＨ約２に酸性化した。混合物を濾過し、そして固体を真空オーブン中で５０℃で１８時間乾燥した。次いで固体をオキシ塩化リン（３ｍＬ）中に溶解し、アセトヒドラジド（２５ｍｇ）を加え、そして溶液を６０℃で３時間加熱した。殆んどのオキシ塩化リンを真空中で除去し、そして次いで飽和重炭酸ナトリウムを混合物に加えて、ｐＨ約７を得た。溶液を２：１の酢酸エチル：テトラヒドロフラン（３×、それぞれ３ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ７Ｏ２Ｓに対して４９０．２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．９１（ｔ，３Ｈ），１．４６−１．５４（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．１８（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｂｔ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），９．１７（ｄ，１Ｈ），９．５４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０５２１】
実施例１７４
１−（５−（４，７−ジヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリダジン−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−プロピル尿素
【０５２２】
【化１０１】
2011513216.tif 000147
【０５２３】
２−（６−（３−プロピルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）チアゾール−４，５−ジカルボン酸ジエチル（中間体２６４、７３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてヒドラジン（０．４ｍＬ）を加えた。反応物を還流で３時間加熱した。次いで１２Ｍの塩酸（１ｍＬ）を加え、そして反応物を更に２時間加熱した。溶媒を真空中で除去した。残渣を分離用ＨＰＬＣのクロマトグラフィーにかけて、１８ｍｇ（２６％収率）の１−（５−（４，７−ジヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリダジン−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−プロピル尿素を、黄褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ１４Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓ２に対して４９８．０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．９３（ｔ，３Ｈ），１．４６−１．５３（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．１５（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｂｔ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｂｓ，１Ｈ）。
【０５２４】
実施例１７５
１−（２’−（５−ヒドロキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−６−イル）−３−プロピル尿素
【０５２５】
【化１０２】
2011513216.tif 000148
【０５２６】
６−（３−プロピルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボン酸メチル（中間体２６５、６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてヒドラジン一水和物（１ｍＬ）を加えた。反応物を還流で６時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を真空オーブン中に６０℃で１時間入れた。次いで残渣を無水のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（１００ｍｇ）を加え、そして反応物を２５℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣにかけた。これにより、１９ｍｇ（２７％収率）の１−（２’−（５−ヒドロキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−６−イル）−３−プロピル尿素を、白色の粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓに対して４９２．０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．９９（ｔ，３Ｈ），１．６１−１．６３（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．１５（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ）  ８．６２（ｄｄ，１Ｈ）。
【０５２７】
実施例１７６−１７７
以下の実施例を、実施例１５８のための方法によって、表中に示した出発物質から合成した。
【０５２８】
【表２７】
2011513216.tif 000149
【０５２９】
実施例１７８−１８２
以下の実施例を、実施例１６６のための方法によって、表中に示した出発物質から合成した。
【０５３０】
【表２８−１】
2011513216.tif 000150
【０５３１】
【表２８−２】
2011513216.tif 000151
【０５３２】
実施例１８３−１８４
以下の実施例を、実施例１６５のための方法によって、表中に示した出発物質から合成した。
【０５３３】
【表２９】
2011513216.tif 000152
【０５３４】
実施例１８５
以下の実施例を、中間体２のために記載した方法によって、表中に示した出発物質を使用して調製した。
【０５３５】
【表３０】
2011513216.tif 000153
【０５３６】
実施例１８６−２２７
以下の実施例を、実施例３３のために記載した方法によって、表中に示した出発物質を使用して調製した。
【０５３７】
【表３１−１】
2011513216.tif 000154
【０５３８】
【表３１−２】
2011513216.tif 000155
【０５３９】
【表３１−３】
2011513216.tif 000156
【０５４０】
【表３１−４】
2011513216.tif 000157
【０５４１】
【表３１−５】
2011513216.tif 000158
【０５４２】
【表３１−６】
2011513216.tif 000159
【０５４３】
【表３１−７】
2011513216.tif 000160
【０５４４】
【表３１−８】
2011513216.tif 000161
【０５４５】
【表３１−９】
2011513216.tif 000162
【０５４６】
【表３１−１０】
2011513216.tif 000163
【０５４７】
【表３１−１１】
2011513216.tif 000164
【０５４８】
【表３１−１２】
2011513216.tif 000165
【０５４９】
【表３１−１３】
2011513216.tif 000166
【０５５０】
【表３１−１４】
2011513216.tif 000167
【０５５１】
【表３１−１５】
2011513216.tif 000168
【０５５２】
【表３１−１６】
2011513216.tif 000169
【０５５３】
【表３１−１７】
2011513216.tif 000170
【０５５４】
【表３１−１８】
2011513216.tif 000171
【０５５５】
実施例２２８−２３０
以下の実施例を、実施例１のために記載したように、表中に示したような出発物質を使用して調製した。
【０５５６】
【表３２】
2011513216.tif 000172
【０５５７】
実施例２３１
１−エチル−３−（５’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−２−イル）−２’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０５５８】
【化１０３】
2011513216.tif 000173
【０５５９】
２５ｍＬのナシ型フラスコ中で、１−エチル−３−（５’−（ヒドラジンカルボニル）−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−２−イル）−２’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素（中間体３６６、６８．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び１，１，１−トリメトキシエタン（４６１μｌ、３．６２ｍｍｏｌ）を、溶媒中に懸濁させた。反応物のスラリーを還流で３０分間加熱した。２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（１８．０７μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を更に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で、次いで食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして回転蒸発によって濃縮した。粗製物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（９５：５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製した。単離により、４０ｍｇの所望の生成物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２８Ｈ２９Ｎ９Ｏ４Ｓに対して５８８．  
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．１２（ｔ，３Ｈ），１．１６（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｍ，１Ｈ），８．８１（ｍ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０５６０】
実施例２３２−２３６
以下の実施例を、実施例２３１によって記載したような方法によって、示したような出発物質を使用して調製した。
【０５６１】
【表３３−１】
2011513216.tif 000174
【０５６２】
【表３３−２】
2011513216.tif 000175
【０５６３】
実施例２３７
（Ｓ）−１−エチル−３−（５’−（５−（１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０５６４】
【化１０４】
2011513216.tif 000176
【０５６５】
ガラスのバイアル中で、（Ｓ）−１−エチル−３−（５’−（２−（２−（トリエチルシリルオキシ）プロパノイル）ヒドラジンカルボニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素（中間体４０３、２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（０．０９１ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１６８ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を含有するアセトニトリル溶液中に懸濁した。トリフェニルホスフィン（２４７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物をゆっくりと温めて、均質の溶液を形成し、そして次いで室温で一晩攪拌させた。環化した後、反応混合物を６ＮのＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）で、次いで食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして回転蒸発によって乾燥状態まで濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（９５：５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製した。７２ｍｇの表題化合物を単離した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓに対して５０６．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．１２（ｔ，３Ｈ），１．５３（ｄ，３Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｔ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），９．２０（ｄ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ）。
【０５６６】
実施例２３８
（Ｓ）−１−（５’−（５−（アミノ（シクロヘキシル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素
【０５６７】
【化１０５】
2011513216.tif 000177
【０５６８】
（Ｓ）−シクロヘキシル（５−（６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４０４、１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中に溶解した。ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（４ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を回転蒸発によって乾燥状態まで濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、１０％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（９５：５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製した。単離により、６３ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ８Ｏ２Ｓに対して５７３．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．０１−１．２１（ｍ，５Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｔ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），９．２０（ｄ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ）。
【０５６９】
実施例２３９−２４４
以下の実施例を、実施例２３８のために記載した方法によって、表中に示した出発物質を使用して調製した。
【０５７０】
【表３４−１】
2011513216.tif 000178
【０５７１】
【表３４−２】
2011513216.tif 000179
【０５７２】
【表３４−３】
2011513216.tif 000180
【０５７３】
実施例２４５及び実施例２４６
１−エチル−３−（５−（３−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフタラジン−６−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）尿素、及び１−エチル−３−（５−（２−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフタラジン−６−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）尿素
【０５７４】
【化１０６】
2011513216.tif 000181
【０５７５】
６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体１２、４００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、１：１の６−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオン及び７−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオン（中間体４１１及び４１２、３４８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の混合物、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６４．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５４３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波容器中で混合し、そして４：１のジオキサン及び水の混合物中に懸濁した。反応物のスラリーを脱ガスし、そして窒素で置換した。反応混合物をマイクロ波中で１００℃で２時間加熱した。反応混合物を回転蒸発によって乾燥状態まで濃縮した。残渣を最小量のＤＭＳＯ及び水中に溶解して、無機塩の溶解を促進した。二つの位置異性体を逆相（Ｃ３０カラム）のＧｉｌｓｏｎのＨＰＬＣ（１０−５０％ＭｅＯＨ／０．１％ギ酸）によって分離した。
実施例２４５：３８ｍｇを単離。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓに対して５２１．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．０４（ｔ，３Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ）
実施例２４６：３７ｍｇを単離。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓに対して５２１．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．０４（ｔ，３Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０５７６】
実施例２４７
６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−スルホンアミド
【０５７７】
【化１０７】
2011513216.tif 000182
【０５７８】
６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体４１５、２７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリジン−３−スルホンアミド（１９２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３１．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（９７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２６４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の真空下の混合物に、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）、水（５ｍＬ）を加え、次いで反応物を８０℃で油浴中で加熱し、窒素で置換し、次いでその温度で窒素の圧力下で４５分間攪拌した。次いで反応物を酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）で希釈し、次いで層を分離した。水相を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、次いで有機物を混合し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を５％のメタノールと共に塩化メチレン中に懸濁し、シリカゲルのカラムに付加し、塩化メチレン中のメタノールの勾配で溶出して、所望の生成物を黄褐色のゴム状物として得て、これをジクロロメタン中に懸濁し、そして濾過して、表題化合物を淡黄褐色の固体（３０ｍｇ、８．６％）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ２２Ｈ２２Ｎ７Ｏ４Ｓ２に対して５１２  （Ｍ−Ｈ）−  Ｃ２２Ｈ２０Ｎ７Ｏ４Ｓ２に対して５１０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５１（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１  Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝４．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄｑ，Ｊ＝６．８８，６．５６Ｈｚ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５７９】
実施例２４８
１−エチル−３−（４−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）−２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０５８０】
【化１０８】
2011513216.tif 000183
【０５８１】
１−エチル−３−（２’−（ヒドラジンカルボニル）−４−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−６−イル）尿素（中間体４１６、９１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液を、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）で処理し、油浴中で５０℃で２０分間温め、そして室温に冷却した。反応物を室温に１時間保ち、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（２×５０ｍｌ）及び食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、黄褐色の塊りを得た。この物質をアセトニトリル（２０ｍｌ）中に懸濁し、還流に温め、そして冷却して、表題化合物を、黄褐色の粉末（７０ｍｇ、７３．１％）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ２４Ｈ２１Ｎ８Ｏ４Ｓに対して５１７  （Ｍ−Ｈ）−  Ｃ２４Ｈ１９Ｎ８Ｏ４Ｓに対して５１５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝４．９０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．２２（五重線，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５８２】
実施例２４９
１−エチル−３−（４−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）−２’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０５８３】
【化１０９】
2011513216.tif 000184
【０５８４】
１−エチル−３−（２’−（ヒドラジンカルボニル）−４−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−６−イル）尿素（中間体４１６、８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の１，１，１−トリメトキシエタン（５ｍＬ、４１．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、濃ＨＣｌ水溶液（滴）で処理し、そして得られた溶液を還流で５分間加熱し、得られたピンク色の溶液をＤＢＵ（０．１ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）で処理し、そして更に３０分間還流し、その時点で溶媒を除去し、そして残渣を、塩化メチレン中のメタノールの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を、黄褐色の固体（９ｍｇ、１０．７２％）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ２５Ｈ２３Ｎ８Ｏ３Ｓに対して５１５）（Ｍ−Ｈ）−  Ｃ２５Ｈ２１Ｎ８Ｏ３Ｓに対して５１３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４８−９．６４（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５８５】
実施例２５０
１−エチル−３−（４−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）−５’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０５８６】
【化１１０】
2011513216.tif 000185
【０５８７】
６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体４１５、５１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（中間体４１８、３６．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（２１．９２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（７．０２ｍｇ、７．６６μｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（５９．９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の真空下の混合物に、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）、水（５ｍＬ）を加え、そして得られた懸濁液を油浴中で８０℃で加熱し、窒素下に置き、そしてこの温度を１時間保った。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、そして水で洗浄した。水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、そして混合した有機物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を、クリーム色の固体（２０ｍｇ、２５．４％）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ２５Ｈ２３Ｎ８Ｏ３Ｓに対して５１５  （Ｍ−Ｈ）−  Ｃ２５Ｈ２１Ｎ８Ｏ３Ｓに対して５１３
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５０（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｔ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５８８】
実施例２５１
１−エチル−３−（４−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）尿素
【０５８９】
【化１１１】
2011513216.tif 000186
【０５９０】
１−エチル−３−（５−（５−ヒドラジンカルボニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール−２−イル）−４−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）尿素（中間体４１９、１１５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に懸濁し、そして１１０℃で２０分間加熱した。灰色の懸濁液を熱いうちに濾過し、次いで濾液を水（９ｍｌ）で処理し、そしてゆっくりと冷却させ、得られた黄色の沈澱物を濾過によって収集し、メタノールで洗浄して、表題化合物を、淡黄色の固体（３０ｍｇ、２４．９６％）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ２５Ｈ２２Ｎ１１Ｏ４Ｓ２に対して６０４  （Ｍ−Ｈ）−  Ｃ２５Ｈ２０Ｎ１１Ｏ４Ｓ２に対して６０２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．５８−１２．９６（ｍ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．２８（ｍ，２  Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３  Ｈ）。
【０５９１】
実施例２５２
１−エチル−３−（４−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）−５−（５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）尿素
【０５９２】
【化１１２】
2011513216.tif 000187
【０５９３】
１−エチル−３−（５−（５−ヒドラジンカルボニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール−２−イル）−４−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）尿素（中間体４１９、５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）及び１，１，１−トリメトキシエタン（５ｍｌ、４１．６２ｍｍｏｌ）中の懸濁液を、ＨＣｌ水溶液（１滴）で処理し、１００℃で１５分間加熱し、次いでＤＢＵ（１ｍｌ）で処理し、そして５分間還流した。次いで反応混合物を冷却し、水（２５ｍｌ）及び酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、そして層を分離した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で連続して洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を塩化メチレン中のメタノールの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分をプールし、そして粗製の生成物をヘキサンを伴う酢酸エチルから沈殿させて、生成物を、淡黄色の固体（１５ｍｇ、１５％）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ２６Ｈ２４Ｎ１１Ｏ３Ｓ２に対して６０２  （Ｍ−Ｈ）−  Ｃ２６Ｈ２２Ｎ１１Ｏ３Ｓ２に対して６００
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７２（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝４．９９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５９４】
実施例２５３
１−エチル−３−（５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（ピリジン−４−イルメチル）チアゾール−２−イル）−−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０５９５】
【化１１３】
2011513216.tif 000188
【０５９６】
１−エチル−３−（５’−（ヒドラジンカルボニル）−４−（４−（ピリジン−４−イルメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素（中間体４２１、５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の混合物に、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた懸濁液を僅かに温めて溶液を得て、これを室温で１時間撹拌し、この時点で溶媒を減圧下で除去し、そして得られた固体を酢酸エチル（５０ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）、及び水（５０ｍｌ）中に溶解した。層を分離し、そして有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてジクロロメタン中のメタノールの勾配でシリカを溶出する正常相クロマトグラフィーによって精製して、４０ｍｇ（６１％）の表題化合物を、白色の粉末として得た。
ＭＳ（ＥＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ２４Ｈ２１Ｎ８Ｏ３Ｓに対して５０１  （Ｍ−Ｈ）−  Ｃ２４Ｈ１９Ｎ８Ｏ３Ｓに対して４９９；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｄｑ，Ｊ＝６．９７，６．５９Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５９７】
実施例２５４
１−エチル−３−（６’−（２−メトキシエトキシ）−５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０５９８】
【化１１４】
2011513216.tif 000189
【０５９９】
６’−（３−エチルウレイド）−６−（２−メトキシエトキシ）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸エチル（中間体４２５、９０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン（２００μＬ、６．２４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を還流で１時間加熱し、溶媒を除去し、そして得られたゴム状物をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に取込み、そして１，１’−カルボニルジ−イミダゾール（２×５０ｍｇ）で処理した。得られた溶液を室温で８時間撹拌した。溶媒を除去し、そして残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配で溶出する正常相クロマトグラフィーによって精製して、粗製の生成物を得て、これをヘキサン中の酢酸エチルの勾配で溶出する正常相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を、オフホワイト色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ７Ｏ５Ｓに対して５５１  （Ｍ−Ｈ）−  Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ７Ｏ５Ｓに対して５４９；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．６５（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝４．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．３７，３．１１Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝４．３３Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．１４−３．２７（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，３Ｈ）；
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：−６２．５１（ｂｒ．ｓ．，３Ｆ）。
【０６００】
実施例２５５
６’−（３−エチルウレイド）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン１−オキシド
【０６０１】
【化１１５】
2011513216.tif 000190
【０６０２】
６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体１２、３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、二塩化ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウム（５０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン１−オキシド（中間体４２８、１７５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトニトリル（１０ｍＬ）で真空下で処理した。水（１０．００ｍＬ）を加え、そして１分間脱ガスした後、懸濁液を８０℃で３０分間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）及びメタノール（１０ｍｌ）で希釈した。有機層を水、飽和重炭酸、及び食塩水で洗浄し、そして水相を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で逆抽出した。混合した有機物を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配で溶出するシリカゲルの正常相クロマトグラフィーによって精製した。主要なピークをコハク色の固体まで濃縮し、これをジクロロメタン中に懸濁し、そして濾過して、１７０ｍｇの表題化合物を、白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓに対して４９２  （Ｍ−Ｈ）−  Ｃ２０Ｈ１５Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓに対して４９０；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５４（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝４．９９Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．２８（ｍ，Ｊ＝７．１６，７．１６，６．２２，６．２２Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）；
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：−６２．５７（ｓ，３Ｆ）。
【０６０３】
実施例２５６
１−（５’−（５−（ジフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素
【０６０４】
【化１１６】
2011513216.tif 000191
【０６０５】
３−ブロモ−５−（５−（ジフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（中間体４２９、７６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体１２、１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルトリイソプロピルホスフィン（３９．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及びトリジベンジリデンアセトンジパラジウム（０）（１２．７１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の混合物を、脱ガスし、水（３ｍＬ）で処理し、そして８０℃で３０分間加熱した。反応物を酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）で希釈し、そして層を分離した。水相を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、そして混合した有機物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をシリカゲルの正常相クロマトグラフィーによって、最初ヘキサン中の酢酸エチルの勾配で溶出して精製して、粗製の生成物を得て、これを、ジクロロメタン中のメタノールの勾配で溶出するシリカゲルの正常相クロマトグラフィーによって更に精製して、黄褐色の固体を得て、これをヘキサンを伴うジクロロメタンから摩砕して、５０ｍｇの表題化合物を、ベージュ色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ２０Ｈ１６Ｆ５Ｎ８ＯＳに対して５１１  （Ｍ−Ｈ）−  Ｃ２０Ｈ１４Ｆ５Ｎ８ＯＳに対して５０９；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１５．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｄ，Ｊ＝０．９４Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝５３．５０Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（五重線，Ｊ＝６．７３Ｈｚ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３Ｈ）；
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：−６２．４９（ｓ，３Ｆ），−１１６．１６（ｂｒ．ｓ．，２Ｆ）。
【０６０６】
実施例２５７
１−エチル−３−（５’−（５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０６０７】
【化１１７】
2011513216.tif 000192
【０６０８】
実施例２５７を、実施例２５６のために記載したように、中間体４３１及び中間体１２から黄褐色の固体として合成した。
ＭＳ（ＥＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ２０Ｈ１５Ｆ６Ｎ８ＯＳに対して５２９  （Ｍ−Ｈ）−  Ｃ２０Ｈ１３Ｆ６Ｎ８ＯＳに対して５２７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１５．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５２−８．６１（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｑ，Ｊ＝６．９７，６．６６Ｈｚ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）；
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：−６２．５２（ｓ，３Ｆ），−６３．７５（ｂｒ．ｓ．，３Ｆ）。
【０６０９】
実施例２５８
１−（６’−アミノ−５’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素
【０６１０】
【化１１８】
2011513216.tif 000193
【０６１１】
実施例２５８を、実施例２５５のための方法によって、中間体１２及び中間体４３４からオフホワイト色の固体として合成した。
ＭＳ（ＥＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ８Ｏ２Ｓに対して４９１  （Ｍ−Ｈ）−  Ｃ２０Ｈ１６Ｆ３Ｎ８Ｏ２Ｓに対して４８９；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２０（五重線，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）；
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：−６２．３３（ｓ，３Ｆ）。
【０６１２】
実施例２５９
６−（３−エチルウレイド）−２’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン１’−オキシド
【０６１３】
【化１１９】
2011513216.tif 000194
【０６１４】
実施例２５９を、実施例２５５のための方法によって、中間体１２及び中間体４３６から白色の固体として合成した。
ＭＳ（ＥＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓに対して４９２  （Ｍ−Ｈ）−  Ｃ２０Ｈ１５Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓに対して４９０；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５３（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．７８，２．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝４．７１Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）；
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：−６２．４７（ｓ，３Ｆ）。
【０６１５】
実施例２６０
１−（２’−アミノ−５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素
【０６１６】
【化１２０】
2011513216.tif 000195
【０６１７】
実施例２６０を、実施例２５５のための方法によって、中間体１２及び中間体４３７から淡黄色の固体として合成した。
ＭＳ（ＥＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ１９Ｈ１６Ｆ３Ｎ８Ｏ３Ｓに対して４９３  （Ｍ−Ｈ）−  Ｃ１９Ｈ１４Ｆ３Ｎ８Ｏ３Ｓに対して４９１；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１５−３．２７（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：−６２．２９（ｓ，３Ｆ）。
【０６１８】
実施例２６１
１−エチル−３−（５−（５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）尿素
【０６１９】
【化１２１】
2011513216.tif 000196
【０６２０】
ペルクロロメタン（１９．３２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、粗製の１−（５−（５−（２−アセチルヒドラジンカルボニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（中間体４４１、１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１６．４７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びＤＢＵ（９．４７μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液に加え、そして混合物を８０時間室温で攪拌した。反応物をジクロロメタン中のメタノールの勾配で溶出するシリカゲルの正常相クロマトグラフィーによって精製して、１０ｍｇの表題化合物を、オフホワイト色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓに対して４９２  （Ｍ−Ｈ）−  Ｃ２０Ｈ１５Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓに対して４９０；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｑ，Ｊ＝６．９７，６．５９Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：−６２．３９（ｓ，３Ｆ）。
【０６２１】
実施例２６２
１−エチル−３−（４−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）−５−（６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）尿素
【０６２２】
【化１２２】
2011513216.tif 000197
【０６２３】
１，１’−カルボニルジ−イミダゾール（ＣＤＩ、５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、粗製の１−エチル−３−（５−（６−（ヒドラジンカルボニル）ピラジン−２−イル）−４−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）尿素（中間体４４６、３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びＤＩＥＡ（１００μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）中の溶液に加えた。コハク色の溶液をＣＤＩ（３×２０ｍｇ）で処理し、溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタン中のメタノールの勾配で溶出するシリカゲルの正常相クロマトグラフィーによって精製し、粗製の生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解し、水（５０ｍｌ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で逆抽出し、混合した有機物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、２３ｍｇの表題化合物を、淡オフホワイト色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ２３Ｈ２０Ｎ９Ｏ４Ｓに対して５１８  （Ｍ−Ｈ）−  Ｃ２３Ｈ１８Ｎ９Ｏ４Ｓに対して５１６；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６４（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６７（ｍ，１Ｈ），６．８６−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．２２（五重線，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６２４】
実施例２６３
１−エチル−３−（５’−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０６２５】
【化１２３】
2011513216.tif 000198
【０６２６】
炭酸カリウム（１ｍｌ、水中の１Ｎ）を、酢酸２−（５−（６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル（実施例２６４、５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に加え、そして室温で１時間撹拌し、その時点で溶媒を除去し、そして残渣を、塩化メチレン中のメタノールの勾配で溶出するシリカゲルの正常相クロマトグラフィーによって精製して、１５ｍｇの表題化合物を、白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓに対して５２０  （Ｍ−Ｈ）−  Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓに対して５１８；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５３（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｔ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｑｄ，Ｊ＝７．１６，６．０３Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）；
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：−６２．５７（ｓ，３Ｆ）。
【０６２７】
実施例２６４
酢酸２−（５−（６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル
【０６２８】
【化１２４】
2011513216.tif 000199
【０６２９】
トリフェニルホスフィン（５５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１５ｍｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）中の溶液を、酢酸１−（２−（６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボニル）ヒドラジニル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル（中間体４４８、５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を四塩化炭素（０．１ｍｌ）で処理し、そして室温で２時間攪拌させた。揮発性物質を減圧下で除去し、そして残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルの正常相クロマトグラフィーによって精製して、３０ｍｇの表題化合物を、オフホワイト色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓに対して５６２  （Ｍ−Ｈ）−  Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓに対して５６０；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５３（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．７０（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，６Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３Ｈ）；
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：−６２．６１（ｓ，３Ｆ）。
【０６３０】
実施例２６５−２７９
以下の実施例を、実施例２６４のための方法によって、表に示した出発物質を使用して調製した。
【０６３１】
【表３５−１】
2011513216.tif 000200
【０６３２】
【表３５−２】
2011513216.tif 000201
【０６３３】
【表３５−３】
2011513216.tif 000202
【０６３４】
【表３５−４】
2011513216.tif 000203
【０６３５】
【表３５−５】
2011513216.tif 000204
【０６３６】
【表３５−６】
2011513216.tif 000205
【０６３７】
実施例２８０
（Ｒ）−１−（５’−（５−（１−アミノ−２−メチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素
【０６３８】
【化１２５】
2011513216.tif 000206
【０６３９】
塩酸（３ｍｌ、１，４−ジオキサン中の１Ｍ）を、（Ｒ）−１−（５−（６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４６８、７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及びメタノール（５ｍｌ）中の溶液に加え、５０℃で１時間温め、溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチルを伴うメタノールから沈殿させて、５０ｍｇの表題化合物の塩酸塩を、白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ２３Ｈ２６Ｆ３Ｎ８Ｏ３Ｓに対して５３３  （Ｍ−Ｈ）−  Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ８Ｏ３Ｓに対して５３１；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５７（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，３Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，０Ｈ），８．６０（ｓ，０Ｈ），８．４２（ｓ，０Ｈ），８．３４（ｔ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，０Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．６１（ｍ，０Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．４３（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）；
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：−６２．６０（ｓ，３Ｆ）。
【０６４０】
実施例２８１
１−（５’−（５−（アミノメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素
【０６４１】
【化１２６】
2011513216.tif 000207
【０６４２】
（５−（６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチルカルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（実施例２６９、４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液を、ピペリジン（２ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）で処理し、そして１時間室温で撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をメタノール（５ｍｌ）中に溶解し、そしてＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ、０．４ｍｌ）で処理し、溶液を酢酸エチルで希釈し、そして得られた固体を濾過によって単離して、表題化合物のＨＣｌ塩を、白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ８Ｏ２Ｓに対して４９１  （Ｍ−Ｈ）−  Ｃ２０Ｈ１６Ｆ３Ｎ８Ｏ２Ｓに対して４８９；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，２Ｈ），３．１７−３．２９（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）；
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：−６２．５６（ｓ，３Ｆ）。
【０６４３】
実施例２８２
１−エチル−３−（５’−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０６４４】
【化１２７】
2011513216.tif 000208
【０６４５】
炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を、１−（５’−（２−（２−クロロアセチル）ヒドラジンカルボニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素（中間体４６４、１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中の溶液に加え、そして得られた溶液を６０℃で２１０分間加熱した。次いで反応物を酢酸エチル（５０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、及び飽和塩化アンモニウム（４０ｍｌ）で希釈した。層を分離し、そして水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。混合した有機物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、塩化メチレン中のメタノールの勾配で溶出するシリカゲルの正常相クロマトグラフィーによって精製して、２６ｍｇの表題化合物を、白色の粉末として得た。
ＭＳ（ＥＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓに対して４９２  （Ｍ−Ｈ）−  Ｃ２０Ｈ１５Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓに対して４９０；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．１９（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．１２−３．２７（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３  Ｈ）；
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：−６２．４５（ｓ，３Ｆ）。
【０６４６】
実施例２８３
１−（５’−（４−アミノ−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素
【０６４７】
【化１２８】
2011513216.tif 000209
【０６４８】
１−エチル−３−（５’−（ヒドラジンカルボニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素（中間体９、２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、１，１’−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（０．５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液を、室温で１７時間撹拌し、ヒドラジン（０．２ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、そして懸濁液を室温で１０時間攪拌し、少量の不溶性物質を濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮し、そして残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配で溶出するシリカゲルの正常相クロマトグラフィーによって精製して、６０ｍｇの表題化合物を、黄褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ９ＯＳに対して４９０  （Ｍ−Ｈ）−  Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｎ９ＯＳに対して４８８；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５１（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３４−８．４１（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ），３．１４−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）；
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：−６２．３５（ｓ，３Ｆ）。
【０６４９】
実施例２８４
１−エチル−３−（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−５−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）尿素
【０６５０】
【化１２９】
2011513216.tif 000210
【０６５１】
１−（５−ブロモ−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（中間体１６、１２５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍＬ）中の窒素で置換された混合物に、ピリミジン−５−イルボロン酸（４６．１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（５２．１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）を、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７１．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０分間１１０℃でマイクロ波にかけた。溶媒を反応混合物から蒸発した。粗製物の塊りを酢酸エチルで洗浄し、そして逆相分離用ＨＰＬＣで精製して、純粋な１−エチル−３−（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−５−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）尿素（２８．０ｍｇ、２２．４５％）を、白色の固体の粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２１Ｈ１８Ｎ６ＯＳに対して４０２．９
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）：１．１（ｔ，３Ｈ），３．２（ｑｎ，２Ｈ），７．２９−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），８．２３（ｓ，２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，２Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ）。
【０６５２】
実施例２８５
１−エチル−３−（５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）尿素
【０６５３】
【化１３０】
2011513216.tif 000211
【０６５４】
１−（５−ブロモ−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（中間体１６、１２５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍＬ）中の窒素で置換された混合物に、２−メトキシピリミジン−５−イルボロン酸（５７．３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（５２．１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）を、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７１．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０分間１１０℃でマイクロ波にかけた。溶媒を反応混合物から蒸発し、そして粗製物の塊りを酢酸エチルで洗浄し、そして逆相分離用ＨＰＬＣで精製して、純粋な１−エチル−３−（５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）尿素（４０．０ｍｇ、２９．８％）を、白色の固体の粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ６Ｏ２Ｓに対して４３２．８
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）：１．１（ｔ，３Ｈ），３．２（ｑｎ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），７．３２−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，２Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ）。
【０６５５】
実施例２８６
１−エチル−３−（６’−フルオロ−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０６５６】
【化１３１】
2011513216.tif 000212
【０６５７】
１−（５−ブロモ−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（中間体１６、１２５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍＬ）中の窒素で置換された混合物に、６−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（６５．５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（５２．１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）を、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７１．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０分間１１０℃でマイクロ波にかけた。ＬＣＭＳが要求する生成物が形成され、そして出発物質の非存在を示したとき、溶媒を反応混合物から蒸発した。粗製物の塊りを酢酸エチルで洗浄し、そして逆相分離用ＨＰＬＣで精製して、純粋な１−エチル−３−（６’−フルオロ−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素（４５．０ｍｇ、３４．６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２２Ｈ１８ＦＮ５ＯＳに対して４１９．８
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）：１．１（ｔ，３Ｈ），３．２（ｑｎ，２Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），７．７７−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．９３−８．０（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，２Ｈ），９．４２（ｂ，１Ｈ）。
【０６５８】
実施例２８７
１−エチル−３−（４−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０６５９】
【化１３２】
2011513216.tif 000213
【０６６０】
（１−（４−ブロモ−５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素（中間体４７０、５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）モルホリン（４３．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５．４０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応容器中のＤＭＦ（３．５ｍＬ）／水（０．１ｍｌ）中に懸濁し、Ｎ２で置換し、そしてマイクロ波下で９５℃で２時間加熱した。粗製の試料をセライトを通して濾過し、そして濾液を濃縮し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中の１０％メタノールで溶出して、所望の生成物（２５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）Ｃ２４Ｈ２７Ｎ９Ｏ４に対して４２８．２（ＭＨ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１０（ｔ，３Ｈ）；２．３２（ｍ，２Ｈ）；２．３８（ｍ，２Ｈ）；２．５９（ｍ，１Ｈ）；２．６８（ｔ，１Ｈ）；３．２１（ｔ，１Ｈ）；３．４５−３．５５（ｍ，４Ｈ）；４．１３−４．２４（ｍ，３Ｈ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；７．１８（ｓ，１Ｈ）；７．６３（ｔ，１Ｈ）；７．７２（ｔ，１Ｈ）；７．９７（ｓ，１Ｈ）；８．１７（ｓ，１Ｈ）；８．５８（ｄ，１Ｈ）；８．９５（ｓ，１Ｈ）；９．３１（ｓ，１Ｈ）；１２．８０（ｂｒ，１Ｈ）。
【０６６１】
実施例２８８
１−エチル−３−（４−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０６６２】
【化１３３】
2011513216.tif 000214
【０６６３】
１−エチル−３−（４−エチニル−５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素（中間体４７５、４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（０．０２２ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．４４６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び（アジドメチル）ベンゼン（１８．１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍｌ）及びＮＭＰ（１ｍｌ）中で混合し、そして６５℃で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして膜を通して濾過した。濾液を濃縮し、そしてＩＳＣＯカラム（シリカゲル）によって精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０：１）で溶出し、そして次いでＧｉｌｓｏｎ（Ｃ−１８カラム、Ｈ２Ｏ中の１０％−８５％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）で再び精製して、所望の生成物を、白色の固体（１０ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）Ｃ２４Ｈ２１Ｎ９Ｏ-３に対して４８４（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１０（ｔ，３Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；５．５１（ｓ，２Ｈ）；７．１５（ｍ，２Ｈ）；７．２７（ｍ，３Ｈ）；７．７２（ｍ，１Ｈ）；７．８７（ｍ，２Ｈ）；７．９８（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；８．６２（ｄ，１Ｈ）；８．９４（ｄ，１Ｈ）；９．４２（ｓ，１Ｈ）；１２．８２（ｂｒ，１Ｈ）。
【０６６４】
中間体１
６’−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−４’−（４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸
【０６６５】
【化１３４】
2011513216.tif 000215
【０６６６】
２ＮのＬｉＯＨ（１ｍＬ）を、６’−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−４’−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸エチル（中間体２、０．３８５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）中の混合物に加えた。得られた溶液を、室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、そして残渣を水で希釈し、そして１ＮのＨＣｌで酸性化した。沈澱した生成物を濾過によって収集し、そして水で洗浄し、そして乾燥した（０．２９７ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ１８Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓに対して４３７；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１１（ｔ，３Ｈ）；３．１８−３．２４（ｍ，２Ｈ）；７．５７（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．１５−８．１８（ｍ，１Ｈ）；８．２２（ｓ，１Ｈ）；８．３７（ｓ，１Ｈ）；８．５７（ｓ，１Ｈ）；８．７２（ｓ，１Ｈ）；９．０８（ｓ，１Ｈ）；９．５１（ｓ，１Ｈ）；１３．５３（ｓ，１Ｈ）。
【０６６７】
中間体２
６’−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−４’−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸エチル
【０６６８】
【化１３５】
2011513216.tif 000216
【０６６９】
１−（５−ブロモ−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（中間体３、５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６１８ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチン酸エチル（５２６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中に取込み、そしてアルゴンで脱ガスした。次いでジオキサン：水（４：１、８ｍＬ）をそれに加え、そして１００℃で半時間マイクロ波にかけた。反応混合物を水及び酢酸エチル間に分配し、そして層を分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、そして残渣をジクロロメタン中の２％ＭｅＯＨからジクロロメタン中の３％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３３０ｍｇの表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓに対して４６６；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１１（ｔ，３Ｈ）；１．３１（ｔ，３Ｈ）；３．１８−３．２４（ｍ，２Ｈ）；４．３４（ｑ，２Ｈ）；７．５７（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．１６−８．１８（ｍ，１Ｈ）；８．２１（ｓ，１Ｈ）；８．３９（ｓ，１Ｈ）；８．５８（ｓ，１Ｈ）；８．７５（ｄ，１Ｈ）；９．１０（ｓ，１Ｈ）；９．５２（ｓ，１Ｈ）。
【０６７０】
中間体３
Ｎ−｛５−ブロモ−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−エチル尿素
【０６７１】
【化１３６】
2011513216.tif 000217
【０６７２】
ＴＦＡＡ（１．１２８ｍＬ、７．９９ｍｍｏｌ）を、続いてＴＥＡ（１．１１３ｍＬ、７．９９ｍｍｏｌ）を、１−（５−ブロモ−４−（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（中間体４、２．２ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の混合物に加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌させた。更なる１５０ｕＬのＴＥＡ及びＴＦＡＡを加え、そして反応混合物を更に３時間撹拌した。次いで反応物を減圧下で濃縮し、そして残渣を水及び酢酸エチル間に分配した。層を分離し、そして有機層を重炭酸ナトリウム溶液、水及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られた明るい黄色の固体を正常相クロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１％ＭｅＯＨからジクロロメタン中の３％ＭｅＯＨへ）によって精製して、所望の生成物（６１７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏに対して３９６（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：１．０７（ｔ，３Ｈ）；３．１１−３．１７（ｍ，２Ｈ）；７．２４（ｔ，１Ｈ）；８．３５（ｓ，１Ｈ）；８．５０（ｓ，１Ｈ）；８．７７（ｓ，１Ｈ）；９．３４（ｓ，１Ｈ）。
【０６７３】
中間体４
１−（５−ブロモ−４−（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素
【０６７４】
【化１３７】
2011513216.tif 000218
【０６７５】
５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）ピリジン−４−カルボチオアミド（中間体５、１．１ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中の混合物に、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（２．２６０ｍＬ、２１．７７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を８０℃で４時間加熱した。透明な溶液が１時間で得られた。次いで溶液を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣を水及び酢酸エチル間に分配した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して、明るい黄色の固体を得て、これを正常相カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の２％ＭｅＯＨからジクロロメタン中の５％ＭｅＯＨへ）によって精製して、白色の固体（４７０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ２Ｓに対して４１４（Ｍ＋１）； ＮＭＲ：１．０６（ｔ，３Ｈ）；３．１２−３．１８（ｍ，２Ｈ）；３．６０（ｄｄ，１Ｈ）；３．９０（ｄｄ，１Ｈ）；７．１３（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．９８（ｓ，１Ｈ）；８．４７（ｓ，１Ｈ）；９．４１（ｓ，１Ｈ）。
【０６７６】
中間体５
５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）ピリジン−４−カルボチオアミド
【０６７７】
【化１３８】
2011513216.tif 000219
【０６７８】
５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）イソニコチンアミド（中間体６、１．２５ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ローソン試薬（１．７６１ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を７０℃で一晩加熱した。形成した固体を濾過によって収集し、そしてＴＨＦで洗浄して、１ｇの所望の生成物を得た。ＭＳ  （ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ１１ＢｒＮ４ＯＳに対して３０４（Ｍ＋１）。
【０６７９】
中間体６
５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）イソニコチンアミド
【０６８０】
【化１３９】
2011513216.tif 000220
【０６８１】
２−アミノ−５−ブロモイソニコチン酸メチル（３ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）及びクロロホルム（１２ｍＬ）のマイクロ波バイアル中の混合物に、イソシアナトエタン（１．１２２ｍＬ、１４．２８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１１０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして５０ｍＬのＭｅＯＨ中の７Ｎのアンモニアを加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、そして結果として得られた固体をアセトニトリルで洗浄して、白色の固体（３．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ１１ＢｒＮ４Ｏ２に対して２８７（Ｍ＋１）。
【０６８２】
中間体７
１−（５’−（２−アセチルヒドラジンカルボニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素
【０６８３】
【化１４０】
2011513216.tif 000221
【０６８４】
トリエチルアミン（０．０５４ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）及びアセトヒドラジド（１４．４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸（中間体１、８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の溶液に加えた。混合物を５分間撹拌し、そして次いでＨＡＴＵ（８９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた明るい黄色の溶液を室温で１時間撹拌し、次いでこれを水で希釈した。水層を冷凍乾燥し、そして得られた固体をＴＨＦで抽出し、そして濃縮して、１８４ｍｇの粗製の生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓに対して４９４（Ｍ＋１）。
【０６８５】
中間体８
１−エチル−３−（５’−（２−イソブチリルヒドラジンカルボニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０６８６】
【化１４１】
2011513216.tif 000222
【０６８７】
中間体９を、中間体７のために記載した方法によって、６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸及びイソブチルヒドラジドを出発物質として使用して合成した。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓに対して５２２（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０６（ｄ，６Ｈ）；１．１０（ｔ，３Ｈ）；３．１２−３．２７（ｍ，３Ｈ）；７．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．１９（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；８．３６（ｓ，１Ｈ）；８．５６（ｓ，１Ｈ）；８．６４（ｄ，１Ｈ）；９．０４（ｄ，１Ｈ）；９．４９（ｓ，１Ｈ）；９．９４（ｓ，１Ｈ）；１０．５４（ｓ，１Ｈ）。
【０６８８】
中間体９
１−エチル−３−（５’−（ヒドラジンカルボニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０６８９】
【化１４２】
2011513216.tif 000223
【０６９０】
６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸エチル（中間体２、１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（３１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、エタノール（６ｍｌ）中に取込み、そして８０℃で５時間加熱した。反応物を冷却し、そして濃縮して、黄褐色の固体を得て、これをジクロロメタン中の１０％メタノールで洗浄し、そして乾燥して、表題化合物（１０１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓに対して４５２（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０９（ｔ，３Ｈ）；３．１０−３．２５（ｍ，２Ｈ）；４．５７（ｂｒｓ，２Ｈ）；７．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．１３（ｓ，１Ｈ）；８．２３（ｓ，１Ｈ）；８．３４（ｓ，１Ｈ）；８．５５（ｓ，１Ｈ）；８．５９（ｓ，１Ｈ）；８．９９（ｓ，１Ｈ）；９．４８（ｓ，１Ｈ）；９．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０６９１】
中間体１０
Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）エチリデン）−６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボキシアミド
【０６９２】
【化１４３】
2011513216.tif 000224
【０６９３】
６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボキシアミド（中間体１１、２７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（１０ｍＬ、６８．４０ｍｍｏｌ）中の混合物を、１２０℃で１時間加熱し、そして冷却した。固体を濾過して取出し、そしてアセトニトリルで洗浄し、そして乾燥して、生成物をオフホワイト色の固体（１７８ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ７Ｏ２Ｓに対して５０６（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１０（ｔ，３Ｈ）；２．２９（ｓ，３Ｈ）；３．１１（ｓ，３Ｈ）；３．１４（ｓ，３Ｈ）；３．１５−３．２８（ｍ，２Ｈ）；７．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．１４（ｓ，１Ｈ）；８．２０（ｓ，１Ｈ）；８．３７（ｓ，１Ｈ）；８．５５（ｓ，１Ｈ）；８．６３（ｄ，１Ｈ）；９．１６（ｄ，１Ｈ）；９．４８（ｓ，１Ｈ）。
【０６９４】
中間体１１
６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボキシアミド
【０６９５】
【化１４４】
2011513216.tif 000225
【０６９６】
トリエチルアミン（０．０４０ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）及び２−フェニルプロパン−２−アミン（１９．４７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸（中間体１、６３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の溶液に加えた。反応溶液を５分間撹拌し、そして次いでヘキサフルオロリン酸２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム（Ｖ）（５４．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた明るい黄色の溶液を室温で３０分間攪拌した。水により所望の生成物を沈殿し、そして濾過によって収集し、そして乾燥して、オフホワイト色の固体（６２ｍｇ）を得た。沈澱物をＴＦＡ（２ｍＬ）中に取込み、そして一晩室温で、そして４０℃で更に３時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル中に取込み、そして重炭酸ナトリウム溶液、水及び食塩水で洗浄した。次いでこれを硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、白色の固体を得て、これをアセトニトリルで摩砕し、乾燥して、生成物（３３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓに対して４３７（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：１．０９（ｔ，３Ｈ）；３．１８−３．２４（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）；８．１６（ｓ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；８．３５（ｓ，１Ｈ）；８．５５（ｄ，１Ｈ）；８．６０（ｄ，１Ｈ）；９．０５（ｓ，１Ｈ）；９．４９（ｓ，１Ｈ）。
【０６９７】
中間体１２
１−エチル−３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）尿素
【０６９８】
【化１４５】
2011513216.tif 000226
【０６９９】
１−（５−ブロモ−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（中間体３、２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３８６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１４９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、及び二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（２０．７２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中に取込み、そしてアルゴンで脱ガスした。ＤＭＳＯ（４ｍＬ）をバイアルに加え、そして溶液を９０℃で５時間加熱した。反応混合物を水及び酢酸エチル間に分配した。層を分離し、そして有機層を酢酸エチルで三回逆抽出した。有機層を混合し、そして水及び食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して、明るい褐色の固体を得て、これは、表題化合物（３５％）、｛６’−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−４’−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝ボロン酸（２５％）及びＮ−エチル−Ｎ’−｛４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝尿素（２５％）の混合物であった。
【０７００】
中間体１３
２−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）チアゾール−５−カルボン酸メチル
【０７０１】
【化１４６】
2011513216.tif 000227
【０７０２】
マイクロ波反応容器中で、１−エチル−３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）尿素（中間体１２、４１５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、２−ブロモチアゾール−５−カルボン酸メチル（２０８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１１９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を混合し、そしてジオキサン／水中に懸濁した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５４．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。容器を密封し、そして１００℃でマイクロ波中で６０分間加熱し、次いで水及びＥｔＯＡｃで希釈した。水及び有機層を分離し、そして有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。濃縮により溶液から固体が沈殿し、そして収集し、そして最小量のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。分析は固体が所望の反応生成物であることを示した。母液を更に濃縮し、そして粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。単離により、１２８ｍｇの表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓ２に対して４５８（Ｍ＋１）。
【０７０３】
中間体１４
Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ’−エチル尿素
【０７０４】
【化１４７】
2011513216.tif 000228
【０７０５】
イソシアナトエタン（０．９１３ｍＬ、１１．５６ｍｍｏｌ）を、４−ブロモピリジン−２−アミン（２ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）中の混合物に加え、そして混合物を１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてアセトニトリルで摩砕して、白色の固体（２．１５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏに対して２４３（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０８（ｔ，３Ｈ）；３．１２−３．１８（ｍ，２Ｈ）；７．１６（ｄｄ，１Ｈ）；７．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．７４（ｓ，１Ｈ）；８．０７（ｄ，１Ｈ）；９．２９（ｓ，１Ｈ）。
【０７０６】
中間体１５
Ｎ−［５−ブロモ−４−（４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ’−エチル尿素
【０７０７】
【化１４８】
2011513216.tif 000229
【０７０８】
２−ブロモ−１−ピリジン−２−イルエタノン（０．４６３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）ピリジン−４−カルボチオアミド（中間体５、０．５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の混合物に加え、そして反応混合物を８０°で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして減圧下で濃縮した。粗製の反応混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）によって精製した。単離により、６７０ｍｇの表題化合物を、オフホワイト色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＮ５ＯＳに対して４０４，４０６．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．０８（ｔ，３Ｈ），  ３．１８（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ）。
【０７０９】
中間体１６
Ｎ−［５−ブロモ−４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ’−エチル尿素
【０７１０】
【化１４９】
2011513216.tif 000230
【０７１１】
２−ブロモ−１−フェニルエタノン（０．１０５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）ピリジン−４−カルボチオアミド（中間体５、０．１４６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の混合物に加え、そして反応混合物を８０°で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして減圧下で濃縮した。得られた固体を濾過し、そしてアセトニトリルで洗浄した。単離により、１６４ｍｇの表題化合物を、オフホワイト色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＮ４ＯＳに対して４０３，４０５．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．０８（ｔ，３Ｈ）；３．０４−３．２８（ｍ，２Ｈ）；７．３６（ｍ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，１Ｈ）；７．５０（ｔ，２Ｈ）；８．０２−８．１０（ｍ，２Ｈ）；８．４７（ｓ，１Ｈ）；８．５０（ｓ，１Ｈ）；８．５３（ｓ，１Ｈ）；９．３９（ｓ，１Ｈ）。
【０７１２】
中間体１７
１−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素
【０７１３】
【化１５０】
2011513216.tif 000231
【０７１４】
１−（４−ブロモピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（中間体１４、０．５０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０３９ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１１８ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中で混合し、そして窒素で脱ガスした。ＤＭＦ（４ｍＬ）をバイアルに加え、続いて２−（トリブチルスタンニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１．１３０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして反応混合物を１００℃で６０分間加熱した。反応混合物を水及び酢酸エチル間に分配し、そして層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水、食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた固体を濾過し、そして次いでアセトニトリルで、続いてクロロホルムで洗浄して、１４０ｍｇの表題化合物を、オフホワイト色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４ＯＳに対して２９９．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．１１（ｔ，３Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｔ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ）。
【０７１５】
中間体１８
１−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−ブロモピリジン−２−イル）−３−エチル尿素
【０７１６】
【化１５１】
2011513216.tif 000232
【０７１７】
２５ｍＬのナシ型フラスコ中で、１−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（中間体１７、１４４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（９６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に懸濁した。反応混合物を８０℃で４時間加熱した。反応物を水及び酢酸エチル間に分配した。層を分離し、そして有機層を５％チオ硫酸ナトリウム溶液で、続いて水及び食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。固体をアセトニトリルで摩砕し、濾過し、洗浄し、そして真空中で乾燥した。単離により、１６０ｍｇの表題化合物を、オフホワイト色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＮ４ＯＳに対して３７７，３７９．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．０９（ｔ，３Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ）。
【０７１８】
中間体１９
６’−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−４’−（４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸エチル
【０７１９】
【化１５２】
2011513216.tif 000233
【０７２０】
マイクロ波容器中で、Ｎ−［５−ブロモ−４−（４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ’−エチル尿素（中間体１５、０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチン酸エチル（０．１０３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．１２１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を混合し、そしてジオキサン及び水の混合物（４：１、２．５ｍＬ／０．５ｍＬ）中に懸濁した。懸濁液を脱ガスし、そして窒素で置換した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１４ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を脱ガスし、そして二回目の置換をした。反応混合物をマイクロ波中で１００℃で６０分間加熱した。反応物を水及び酢酸エチル間に分配した。層を分離し、そして有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水及び食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた固体を濾過し、次いでアセトニトリルで、続いてクロロホルムで洗浄した。単離により、８０ｍｇの表題化合物を、オフホワイト色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２４Ｈ２２Ｎ６Ｏ３Ｓに対して４７５．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）：１．１１（ｔ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｍ，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｍ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ），９．１０（ｄ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ）。
【０７２１】
中間体２０
６’−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−４’−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸エチル
【０７２２】
【化１５３】
2011513216.tif 000234
【０７２３】
マイクロ波容器中で、Ｎ−［５−ブロモ−４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ’−エチル尿素（中間体１６、０．１７ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチン酸エチル（０．１４ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．１６５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を混合し、そしてジオキサン及び水の混合物（４：１、２．５ｍＬ／０．５ｍＬ）中に懸濁した。懸濁液を脱ガスし、そして窒素で置換した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を脱ガスし、そして二回目の置換をした。反応混合物をマイクロ波中で１００℃で６０分間加熱した。反応物を水及び酢酸エチル間に分配し、層を分離し、そして有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、水及び食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた固体を濾過し、アセトニトリルで、続いてクロロホルムで洗浄した。単離により、２００ｍｇの表題化合物を、オフホワイト色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ３Ｓに対して４７４；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）：１．１０（ｔ，３Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｑ，２Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｔ，１Ｈ），８．３２（ｔ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ）；９．１０（ｄ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ）。
【０７２４】
中間体２１
４’−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−６’−（３−エチルウレイド）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸エチル
【０７２５】
【化１５４】
2011513216.tif 000235
【０７２６】
中間体２１を、中間体２０のために記載したように、中間体１８及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチン酸エチルから合成した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ３Ｓに対して４４８．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．１１（ｔ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｑ，２Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｔ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），９．０７（ｄ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ）。
【０７２７】
中間体２２
Ｎ−エチル−Ｎ’−［５’−（ヒドラジノカルボニル）−４−（４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル］尿素
【０７２８】
【化１５５】
2011513216.tif 000236
【０７２９】
２５ｍＬの丸底フラスコ中で、６’−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−４’−（４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸エチル（中間体１９、０．２６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（０．１６５ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）中で混合し、そして８０℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで摩砕した。得られた固体を濾過し、洗浄し、そして真空中で乾燥した。単離により、２５０ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ８Ｏ２Ｓに対して４６１．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．１１（ｔ，３Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｔ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），９．０（ｄ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０７３０】
中間体２３
１−エチル−３−（５’−（ヒドラジンカルボニル）−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０７３１】
【化１５６】
2011513216.tif 000237
【０７３２】
中間体２３を、中間体２２のために記載した方法によって、中間体２０及びヒドラジンから合成した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２３Ｈ２１Ｎ７Ｏ２Ｓに対して４６０．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．１２（ｔ，３Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），７．３４−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｔ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），９．０１（ｄ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０７３３】
中間体２４
１−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５’−（ヒドラジンカルボニル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素
【０７３４】
【化１５７】
2011513216.tif 000238
【０７３５】
中間体２４を、中間体２２のために記載した方法によって、中間体２１及びヒドラジンから合成した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ７Ｏ２Ｓに対して４３４．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）：１．１０（ｔ，３Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｔ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），８．９７（ｄ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０７３６】
中間体２５
２−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−４，５−ジカルボン酸ジエチル
【０７３７】
【化１５８】
2011513216.tif 000239
【０７３８】
粗製の１−エチル−３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）尿素（中間体１２、１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−クロロチアゾール−４，５−ジカルボン酸ジエチル（ＷＯ２００６０８７５４３、６６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８６ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン−水（８＋３ｍｌ）中のスラリーを、３０分間室温で窒素で置換した。二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を８０−９０℃で、１．２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で残渣まで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン＋１０％ＥｔＯＨ）によって精製して、９０ｍｇ（６７％）の所望の生成物を、明るい褐色のゴム状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ２に対して５４４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７３９】
中間体２６
５−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン
【０７４０】
【化１５９】
2011513216.tif 000240
【０７４１】
ヒドラジン水和物（０．１１０ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）を、３−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−オキソプロパン酸メチル（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の混合物に加えた。得られた混合物を還流で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして形成された固体を濾過によって収集した。固体をメタノールで洗浄し、そして真空下で乾燥して、表題化合物を、オフホワイト色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ８Ｈ６ＢｒＮ３に対して２３９（Ｍ−１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．１２（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．３２（ｓ，１Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）；８．９０（ｓ，１Ｈ）；９．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）；１２．３３（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０７４２】
中間体２７
６’−（３−エチルウレイド）−Ｎ’−ヒドロキシ−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボキシイミドアミド
【０７４３】
【化１６０】
2011513216.tif 000241
【０７４４】
ヒドロキシルアミン（０．０４０ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）（水中の５０％）を、１−（５’−シアノ−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素（実施例２、１８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の懸濁液に加え、そして混合物を８０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をアセトニトリルで摩砕して、表題化合物を、黄褐色の固体（１８０ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ１４Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓに対して４５２（Ｍ＋１）
中間体２８
２−ブロモ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン
【０７４５】
【化１６１】
2011513216.tif 000242
【０７４６】
２５ｍＬのフラスコ中で、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン（０．６０２ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２０ｍＬ）中に溶解した。無色の溶液を数滴の酢酸中のＨＢｒ（３．９２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の添加で酸性にした。Ｂｒ２（０．２６２ｍＬ、５．０９ｍｍｏｌ）を含有するクロロホルム溶液を滴下漏斗から滴下により加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、そして次いで減圧下で濃縮した。粗製の固体を酢酸エチルで摩砕し、濾過し、そして真空中で乾燥した。生成物を５％のＮａＨＣＯ３中で２時間摩砕することによって遊離塩基を得た。固体を濾過によって収集し、水、イソプロピルアルコールで洗浄し、そして次いで真空中で乾燥した。単離により、８７４ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ６Ｈ７ＢｒＮ２Ｏに対して２０４．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．８８（ｓ，３Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ）。
【０７４７】
中間体２９
１−（５−ブロモ−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素
【０７４８】
【化１６２】
2011513216.tif 000243
【０７４９】
２５ｍＬのフラスコ中で、５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）ピリジン−４−カルボチオアミド（中間体５、４７８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン（中間体２８、３５２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に懸濁した。反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして減圧下で濃縮した。得られた固体を濾過によって収集し、そしてアセトニトリルで洗浄した。単離により、６４０ｍｇの表題化合物を、オフホワイト色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ１５Ｈ１５ＢｒＮ６ＯＳに対して４０７，４０９．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．０８（ｔ，３Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）。
【０７５０】
中間体３０
以下の中間体を、中間体２９のために記載した方法によって、示した出発物質を使用して調製した。
【０７５１】
【表３６】
2011513216.tif 000244
【０７５２】
中間体３１
１−エチル−３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）尿素
【０７５３】
【化１６３】
2011513216.tif 000245
【０７５４】
ナシ型フラスコ中で、１−（４−ブロモピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（中間体１４、０．３ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．２８１ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１１３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−１，１’−ビフェニル（０．１７６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１５６ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を混合し、そしてアセトニトリル及び水の混合物（５：１；７ｍＬ／１．４ｍＬ）中に懸濁した。懸濁液を脱ガスし、そして窒素で置換した。反応混合物を９０℃で６０分間加熱し、次いで減圧下で濃縮し、そして水及び酢酸エチル間に分配した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、そして次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。母液を減圧下で濃縮した。得られた固体を濾過し、そしてアセトニトリルで洗浄した。単離により、１４６ｍｇの表題化合物を、オフホワイト色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ１２Ｈ１５Ｎ５Ｏに対して２４６．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．０８（ｔ，３Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ）。
【０７５５】
中間体３２
以下の中間体を、中間体１８のために記載した方法によって、表中に示した出発物質を使用して調製した。
【０７５６】
【表３７】
2011513216.tif 000246
【０７５７】
中間体３３−３５
以下の中間体を、中間体２０のために記載した方法によって、表中に示した出発物質を使用して調製した。
【０７５８】
【表３８−１】
2011513216.tif 000247
【０７５９】
【表３８−２】
2011513216.tif 000248
【０７６０】
中間体３６−３７
以下の中間体を、中間体２２のために記載した方法によって、表中に示した出発物質を使用して調製した。
【０７６１】
【表３９】
2011513216.tif 000249
【０７６２】
中間体３８−４２
以下の中間体を、中間体２０のために記載した方法によって、表中に示した出発物質を使用して調製した。
【０７６３】
【表４０−１】
2011513216.tif 000250
【０７６４】
【表４０−２】
2011513216.tif 000251
【０７６５】
中間体４３
２−クロロ−４−ピリミジン−２−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０７６６】
【化１６４】
2011513216.tif 000252
【０７６７】
２−アミノ−４−ピリミジン−２−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（中間体４７；０．５５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（２０ｍｌ）及び濃ＨＣｌ（３０ｍｌ）中に懸濁した。溶液を０℃に冷却し、そして水中の亜硝酸ナトリウムの溶液（１５ｍｌ）を滴下により加えた。０℃で１０分間撹拌した後、反応物を室温にゆっくりと温め、そして１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターし、そして完結した後、水（１０ｍｌ）中の尿素（０．２５ｇ）の溶液を滴下により加えた。室温で３０分間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）及びＥｔＯＡｃで分配した。層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（×３）で逆抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、オレンジ色の油状物を得て、これを精製無しに使用した（０．２０ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ２Ｓに対して２７０。
【０７６８】
中間体４４
以下の中間体を、中間体４３のために記載した方法によって、示した出発物質から調製した。
【０７６９】
【表４１】
2011513216.tif 000253
【０７７０】
中間体４５
２−アミノ−４−ピリミジン−２−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０７７１】
【化１６５】
2011513216.tif 000254
【０７７２】
２−ヨード−３−オキソ−３−ピリミジン−２−イルプロパン酸エチル（中間体４７；１．７３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）及びチオ尿素（０．６２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ中の懸濁液を、還流で１時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を濃縮した。残渣を水中に懸濁し、そして飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で塩基性化した。得られた沈澱物を濾過して除去し、そして濾液をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機抽出物を混合し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥し、次いでオレンジ色の油状物（０．５５ｇ、４１％）まで濃縮した。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１０Ｈ１０Ｎ４Ｏ２Ｓに対して２５１
ＮＭＲ：０．９７（ｔ，３Ｈ），３．９５（ｑ，２Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ），９．０５（ｄ，１Ｈ）。
【０７７３】
中間体４６
以下の中間体を、中間体４５のために記載した方法によって、示した出発物質から合成した。
【０７７４】
【表４２】
2011513216.tif 000255
【０７７５】
中間体４７
２−ヨード−３−オキソ−３−ピリミジン−２−イルプロパン酸エチル
【０７７６】
【化１６６】
2011513216.tif 000256
【０７７７】
３−オキソ−３−ピリミジン−２−イルプロパン酸エチル（中間体４８；１．１９ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ中の懸濁液に、Ｎ−ヨードスクシンアミド（１．３８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）及びアンバーリスト−１５樹脂（１．１９ｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、ＬＣＭＳは所望の生成物及び二ヨウ素化生成物の混合物を示した。反応混合物を濾過して、アンバーリスト−１５樹脂を除去し、そして濾液をオレンジ色の油状物まで濃縮し、次いでこれをジエチルエーテル中に懸濁した。得られた沈澱物を濾過し、そしてエーテルで洗浄した。濾液をオレンジ色の油状物まで濃縮して、所望の生成物（１．７３ｇ、８９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ９Ｈ９ＩＮ２Ｏ３に対して３２１。
【０７７８】
中間体４８
３−オキソ−３−ピリミジン−２−イルプロパン酸エチル
【０７７９】
【化１６７】
2011513216.tif 000257
【０７８０】
ピリミジン−２−カルボン酸（０．９９ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（２０ｍｌ）中の溶液に、カルボニルジイミダゾール（１．５５ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を加え、そして懸濁液を還流で２時間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、そして仕上げ又は精製無しに使用した。別個のフラスコ中で、マロン酸モノエチル（０．９４ｍｌ、７．９８ｍｍｏｌ）を、無水のＴＨＦ（２０ｍｌ）中に懸濁し、そして０℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム（５．３２ｍｌ、１５．９６ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中の３．０Ｍ）を滴下により加えた。０℃で２０分間攪拌した後、先に調製した粗製のイミダゾリド溶液を、ゆっくりと加えた。次いで反応物を還流で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、そして濃ＨＣｌでｐＨ５に酸性化した。溶液をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして黄色の油状物（１．１９ｇ、７７％）まで濃縮した。ＮＭＲは、ケト：エノール型の２：１の混合物を示した。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ３に対して１９５
ＮＭＲ：１．１３−１．２９（ｔ，３Ｈ），４．０５−４．２８（ｑ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），７．６２−７．７６（ｔ，１Ｈ），８．９５−９．０６（ｄ，２Ｈ），１１．７９（ｓ，４Ｈ）。
【０７８１】
中間体４９
３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−オキソプロパン酸メチル
【０７８２】
【化１６８】
2011513216.tif 000258
【０７８３】
ＮａＨ（７．８４ｇ、油中の６０％分散物の１９６ｍｍｏｌ）を、６．１８ｇ（３４．５ｍｍｏｌ）の１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタノン（Ｏｈｔａ，Ｓ．；Ｋａｗａｓａｋｉ，Ｉ．；Ｆｕｋｕｎｏ，Ａ．；Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｍ．；Ｔａｄａ，Ｔ．；Ｋａｗａｂａｔａ，Ｔ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９９３），４１（７），１２２６−３１）の、１００ｍｌの炭酸ジメチル中の溶液に分割して加えた。混合物を９０℃で２時間加熱し、濃厚なスラリーが形成した。室温に冷却した後、混合物を氷上の１ＮのＨＣｌにゆっくりと移した。混合物のｐＨをＮａＨＣＯ３で約７にしてから、ＮａＣｌで飽和し、そしてＥｔＯＡｃで４回抽出した。ＥｔＯＡｃを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して油状物を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ、続いてＤＣＭ中の５０％ＥｔＯＡｃへの勾配溶出）にかけた。生成物（５．３ｇ）を、油状物として得た。
ＮＭＲ：３．７８（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）。
【０７８４】
中間体５０
６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボン酸：
【０７８５】
【化１６９】
2011513216.tif 000259
【０７８６】
６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボン酸メチル（中間体３８、９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）中に溶解した。１ＮのＬｉＯＨ（０．２１９ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして反応混合物を還流で１５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして２ＮのＨＣｌで酸性化した。沈澱した固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして次いで真空中で乾燥した。単離により、６０ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ１８Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓに対して４３８．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．０９（ｔ，３Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ）。
【０７８７】
中間体５１
５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）イソニコチン酸：
【０７８８】
【化１７０】
2011513216.tif 000260
【０７８９】
５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）イソニコチン酸メチル（中間体６、１ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中に懸濁した。１ＮのＬｉＯＨ（５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして反応物を還流で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして２ＮのＨＣｌで酸性化した。水の添加により溶液から生成物が沈澱した。固体を濾過によって収集し、そして水で洗浄し、そして真空中で乾燥して、８４３ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏ３に対して２８８，２９０．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．０７（ｔ，３Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），１４．０２（幅広ｓ，１Ｈ）。
【０７９０】
中間体５２
１−（５−ブロモ−４−（２−イソニコチノイルヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素：
【０７９１】
【化１７１】
2011513216.tif 000261
【０７９２】
５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）イソニコチン酸（中間値５１、５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７９２ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）及びＤＩＥＡ（０．９０５ｍＬ、５．２１ｍｍｏｌ）中に溶解した。溶液を５分間攪拌した。イソニコチノヒドラジド（２３８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を水で希釈し、そして２ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。形成した固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして真空中で乾燥した。単離により、５３８ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ１５Ｈ１５ＢｒＮ６Ｏ３に対して４０７，４０９．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．０９（ｔ，３Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｍ，２Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），１０．７５−１１．０１（ｄ，１Ｈ）。
【０７９３】
中間体５３
１−（５−ブロモ−４−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素：
【０７９４】
【化１７２】
2011513216.tif 000262
【０７９５】
１−（５−ブロモ−４−（２−イソニコチノイルヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（中間体５２、５３８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６９３ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（６ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（０．３６９ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（８７６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を連続して加えた。溶液を室温で１２時間撹拌し、次いで水で希釈し、そして３０分間激しく攪拌した。有機及び水層を分離し、そして有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。濃縮物を最小量のＤＭＳＯ中に溶解し、そしてＧｉｌｓｏｎのＨＰＬＣによって精製した。単離により、１０５ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＮ６Ｏ２に対して３８９，３９０。
【０７９６】
中間体５４
６’−（３−エチルウレイド）−４’−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸エチル：
【０７９７】
【化１７３】
2011513216.tif 000263
【０７９８】
マイクロ波反応容器中で、１−（５−ブロモ−４−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（中間体５３、１０５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチン酸エチル（８２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３４．３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を混合し、そしてジオキサン及び水の４：１の混合物中に懸濁した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５．５９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。容器を密封し、脱ガスし、窒素で置換し、そして１００℃でマイクロ波中で６０分間加熱した。粗製の反応混合物を乾燥状態まで濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、濾過し、そして次いでＧｉｌｓｏｎのＨＰＬＣ（１４分で１５−５５％ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡの水）によって精製した。単離により、５８ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２３Ｈ２１Ｎ７Ｏ４に対して４６０．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．０５（ｔ，３Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｑ，２Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），８．３０（ｔ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，２Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），９．０８（ｄ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ）。
【０７９９】
中間体５５
２−ブトキシ−５−ヨードニコチン酸ブチル
【０８００】
【化１７４】
2011513216.tif 000264
【０８０１】
メチル−２−クロロ−５−ヨードニコチネート（１．０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）及びブタノール（０．７４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の０℃の溶液に、ヘキサメチルジシラザン（ｄｉｓｉｌｉｚａｎｅ）カリウム（２０ｍＬ、トルエン中の０．５Ｎ）を、滴下により加えた。僅かな発熱が観察された。混合物を−２−０℃で１時間撹拌してから、酢酸（０．５ｍＬ）及び６ＮのＨＣｌ（０．３ｍｌ）でクエンチした。混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を乾燥し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）によって精製して、１．２ｇ（約９０％）の油状物を、メチル及びブチルエステルの混合物（約１：２）として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮＯ３、メチルエステルに対して２４４．１（Ｍ＋Ｈ＋）、  Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＮＯ３に対して２８６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８０２】
中間体５６
ブトキシ−６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボキシレート
【０８０３】
【化１７５】
2011513216.tif 000265
【０８０４】
１−エチル−３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）尿素（中間体１２、１．４ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、２−ブトキシ−５−ヨードニコチン酸エステル混合物（中間体５７、１．２ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．３２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン−Ｈ２Ｏ（２５＋９ｍＬ）中のスラリーに、Ｎ２を３０分間室温で泡立てた。
二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を７０−８０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、そして層を分離した。有機層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を乾燥し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０−７０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン＋１％ＥｔＯＨ）によって精製して、１．６ｇ（約７０％）の６−ブトキシ−６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸の混合エステルを明るい褐色のゴム状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓに対して５２４．１（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ０．９１（ｔ，３Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ），１．３９−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７６（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｑ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｔ，２Ｈ），７．５７（ｂｔ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｍ，２Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ）。
【０８０５】
中間体５７
６−ブトキシ−６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸
【０８０６】
【化１７６】
2011513216.tif 000266
【０８０７】
６−ブトキシ−６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸の混合エステル（中間体５６、約１００ｍｇ）を、ＴＨＦ（約３ｍＬ）中の１ＮのＮａＯＨ（約０．５ｍＬ）中で、ＬＣＭＳによって残った出発物質が無くなるまで５０℃で撹拌した。溶媒を蒸発し、そして生成物のナトリウム塩を逆相カラムによって、５−７０％ＭｅＯＨ−水で精製した。生成物の画分を濃縮し、そしてＨＣｌ（１．０Ｎ）で中和して、６−ブトキシ−６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓに対して５１０．０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ０．９３（ｔ，３Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ），１．３９−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７６（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｑ，２Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ）。
【０８０８】
中間体５８
２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ブロモイソニコチン酸メチル
【０８０９】
【化１７７】
2011513216.tif 000267
【０８１０】
１Ｌの丸底フラスコに、２−アミノ−５−ブロモイソニコチン酸メチル（４３．７ｇ、１８９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（３６０ｍＬ）を入れた。混合物を３０℃に保ち、次いでＤＭＡＰ（１．４０ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ、６％）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０５ｇ、４８１ｍｍｏｌ、２．５４当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で３０分間加熱し、次いで反応混合物を室温まで冷却させ、そしてエタノールを加えた。形成した沈澱物を濾過によって収集し、そしてエタノールで洗浄した。真空下で一晩（約１６時間）２５℃で乾燥した後、最初の収穫物を６７．８ｇの明るい褐色の固体（９０．２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ６に対して２７７．１（ＭＨ＋−Ｂｏｃ−ｔＢｕ）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．５（ｓ，１８Ｈ），４．０（ｓ，３２Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），８．７（ｓ，１Ｈ）。
【０８１１】
中間体５９
５−ブロモ−４−カルバモイルピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０８１２】
【化１７８】
2011513216.tif 000268
【０８１３】
２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ブロモイソニコチン酸メチル（中間体５８、６７．８ｇ、１５７．３ｍｍｏｌ）のメタノール中の７Ｎのアンモニア（６００ｍＬ）中の溶液を、密封したフラスコ中で一晩４０−５０℃で攪拌させた。得られた混合物を乾燥状態まで蒸発し、そして粗製の生成物を更なる精製無しに次の工程で直接使用した。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ３に対して３３９．９（Ｍ＋Ｎａ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４７（ｓ，９Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），１０．２（ｓ，１Ｈ）。
【０８１４】
中間体６０
５−ブロモ−４−カルバモチオイルピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０８１５】
【化１７９】
2011513216.tif 000269
【０８１６】
粗製の５−ブロモ−４−カルバモイルピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５９、１５７．３ｍｏｌ）を、ローソン試薬（６５ｇ、１５７．５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）で処理した。得られた混合物を還流で１時間加熱し、次いでこれを室温で終末にかけて攪拌させた。混合物を乾燥状態まで真空中で濃縮し、そしてトルエン（約２００ｍＬ）を加えた。惹起後、明るい黄色の固体が沈殿し、これを収集し、そしてトルエンで洗浄し、次いで真空オーブン中で５０℃で４時間乾燥し、４９ｇの明るい黄色の固体（９４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ２Ｓに対して３５４．２（Ｍ＋Ｎａ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．５３（ｓ，９Ｈ），７．０３（ｂｒ，１Ｈ），７．６１（ｂｒ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ，１Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）。
【０８１７】
中間体６１
５−ブロモ−４−（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０８１８】
【化１８０】
2011513216.tif 000270
【０８１９】
２Ｌの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（８００ｍＬ）中の、５−ブロモ−４−カルバモチオイルピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６０、４８ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を入れ、次いで固体の重炭酸ナトリウム（２４．４ｇ、２９０ｍｍｏｌ）を、続いて１，１，１−トリフルオロ−３−ブロモアセトン（３１ｍＬ、２９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物（黄色い懸濁液）を、室温で一晩攪拌させた。白色の懸濁液を濾過し、そして固体を水（２．２−２．５Ｌ）で洗浄した。白色の固体を第１の収穫物（５４．４、８５％収率）として真空下で乾燥した。母液を濃縮して、テトラヒドロフランを除去し、濾過し、そして洗浄して、乾燥後、３．５ｇの白色の固体を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓに対して３８６．０（Ｍ−Ｂｏｃ）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．６（ｓ，９Ｈ），３．３（ｂｒ，２Ｈ），３．６（ｄ，１Ｈ），３．９（ｄ，１Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），８．５（ｓ，１Ｈ）。
【０８２０】
中間体６２
５−ブロモ−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０８２１】
【化１８１】
2011513216.tif 000271
【０８２２】
２Ｌの丸底フラスコに、５−ブロモ−４−（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６１、５４．４ｇ、１２３ｍｍｏｌ）及びジメトキシエタン（８００ｍＬ）を入れた。混合物を氷−水浴中で冷却し、次いでトリフルオロ酢酸無水物（６８ｍＬ、５０２ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（１２８ｍＬ、１．１０ｍｏｌ）を同時に３０分かけて加えた。発熱反応の温度を６℃より低く制御した。得られたオレンジ色／黄色の溶液を氷−水浴中で半時間撹拌させ、次いで室温に２時間で温めた。溶液を乾燥状態まで濃縮し、そして残渣をメタノールで摩砕した。沈澱した固体を収集し、そして更なるメタノールで洗浄し、そして真空下で一晩乾燥し、４８．３ｇの白色の固体を第１の収穫物として得た。母液を濃縮し、そして再びメタノールで摩砕し、第２の収穫物を明るい黄色の固体（１．５ｇ）として得た。合計４９．８ｇの生成物を９５．４％の収率で得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１４Ｈ１３ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ２Ｓに対して３６８．０（Ｍ−Ｂｏｃ）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．６（ｓ，９Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），８．２（ｂｒ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）。
【０８２３】
中間体６３
１−（５−ブロモ−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−メチル尿素
【０８２４】
【化１８２】
2011513216.tif 000272
【０８２５】
密封した試験管に、５−ブロモ−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６２、１．２ｇ）を、メチルアミン（１５ｍＬ、メタノール中の２Ｍ）と共に入れた。反応混合物を１４５℃で２時間マイクロ波中で加熱した。混合物を乾燥状態まで濃縮して、所望の生成物を白色の固体（定量的収率）として得た。粗製の生成物をＳｕｚｕｋｉカップリングのために更なる精製無しに直接使用した。
ＭＳ  （ＥＳＰ）：Ｃ１１Ｈ８ＢｒＦ３Ｎ４ＯＳに対して３８１．０（ＭＨ＋）。
【０８２６】
中間体６４−６９
以下の中間体を、中間体６３のために記載した方法によって、表中に記載した出発物質から合成した。
【０８２７】
【表４３−１】
2011513216.tif 000273
【０８２８】
【表４３−２】
2011513216.tif 000274
【０８２９】
中間体７０
６’−（３−メチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル
【０８３０】
【化１８３】
2011513216.tif 000275
【０８３１】
密封した試験管に、１−（５−ブロモ−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−メチル尿素（中間体６３、０．４１ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７５ｍｇ、１０ｍｍｏｌ％）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（１８０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を入れ、そして次いで５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチン酸メチル（０．４２ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素によって５分間置換し、次いで５０℃で２時間加熱した（マイクロ波中）。ＬＣに基づけば反応は不完全であり、そして混合物を６０℃で１時間更に加熱した（マイクロ波中）。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出し、そして混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗製の生成物をＡｎａｌｏｇｉｘによって精製して、所望の生成物を、白色の固体（２００ｍｇ、４２．７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓに対して４３８．０（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．９０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｔ，１Ｈ），８．３１（ｔ，１Ｈ），８．３６（ｔ，，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），９．１２（ｄ，１Ｈ）
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）−６６．０５。
【０８３２】
中間体７１−７６
以下の中間体を、中間体７０のために記載した方法によって、表中に示した出発物質から調製した。
【０８３３】
【表４４−１】
2011513216.tif 000276
【０８３４】
【表４４−２】
2011513216.tif 000277
【０８３５】
中間体７７
６’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル
【０８３６】
【化１８４】
2011513216.tif 000278
【０８３７】
炭酸カリウム（４ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）の水（２５０ｍＬ）中の溶液を調製し、そしてＮ２によって数分間置換した。１Ｌの丸底フラスコに、５−ブロモ−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６２、６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９９７ｍｇ、１０ｍｏｌ％）及び１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）を入れた。調製した炭酸カリウム溶液を、続いて５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチン酸メチル（５．５８ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）で更に希釈した。得られた褐色の溶液をＮ２によって更に約１０−１５分間置換し、次いで５５℃（還流）で約１０−１５分間加熱した。褐色の溶液が黒くなった。１時間後、ＬＣＭＳに基づき反応は完結した。混合物を冷却させ、そして酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、次いで食塩水で二回洗浄した。混合した水層を酢酸エチル（４００ｍＬ）で逆抽出し、そして混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、灰色の固体を得た。粗製の固体をシリカゲルのプラグで精製し、酢酸エチル／ヘプタン（３：４又は３：５）で溶出した。濃縮後、得られた固体をエタノールで更に摩砕して、５．６ｇの白色の綿毛状の固体を得た。母液を濃縮し、そしてエタノールで摩砕して、第２の収穫物を白色の固体（０．３３ｇ）として得た。合計５．９３ｇの生成物を得た（８７．２％）。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓに対して４８１．２（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．６０（ｓ，９Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｔ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．５（ｓ，１Ｈ），８．６（ｄ，１Ｈ），９．２（ｄ，１Ｈ）。
【０８３８】
中間体７８
６’−アミノ−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル
【０８３９】
【化１８５】
2011513216.tif 000279
【０８４０】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、６’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル（中間体７７、１．６ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１１０ｍＬ）と共に入れ、そして得られた透明な溶液を室温で週末にかけて（２日）攪拌した。飽和重炭酸ナトリウムを懸濁液に加えて、酸を中和した。得られた透明な溶液を酢酸エチル（３×）で抽出し、そして混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮及び乾燥後、黄色の綿毛状の固体を定量的収率で得て、これを精製無しに使用した。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１１Ｈ８ＢｒＦ３Ｎ４ＯＳに対して３８１．０（ＭＨ＋平均）。
【０８４１】
中間体７９
６’−（３−イソプロピルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル
【０８４２】
【化１８６】
2011513216.tif 000280
【０８４３】
密封した試験管に、６’−アミノ−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル（中間体７８、３３０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（５ｍＬ）と共に入れ、次いでイソシアン酸イソプロピル（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５０℃（油浴）で２４時間加熱した。反応は完結した。更なるイソシアン酸イソプロピル（１ｍＬ）を加え、そして混合物を５０℃（油浴）で更に３日間加熱した。得られた懸濁液を乾燥状態まで濃縮し、そしてエタノールによって摩砕した。濾過及び乾燥後、白色の固体を得た（３００ｍｇ、７４．３％）。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓに対して４６６．２（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．２４（ｄ，６Ｈ），３．９３−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｔ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），９．１１（ｄ，１Ｈ）
１９Ｆ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）−６６．００。
【０８４４】
中間体８０
６’−（３−プロピルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル
【０８４５】
【化１８７】
2011513216.tif 000281
【０８４６】
密封した試験管に、６’−アミノ−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル（中間体７８、３５０ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（５ｍＬ）と共に入れ、次いでイソシアン酸プロピル（１．７５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５０℃（油浴）で４日間加熱した。得られた懸濁液を乾燥状態まで濃縮し、そしてメタノールによって摩砕した。濾過及び乾燥後、白色の固体を得た（２５７ｍｇ、６０％）。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓに対して４６６．２（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．９９（ｔ，３Ｈ），１．５８−１．６６（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｔ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｔ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），９．１１（ｄ，１Ｈ）
１９Ｆ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）−６６．００。
【０８４７】
中間体８１
２−（５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）ピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０８４８】
【化１８８】
2011513216.tif 000282
【０８４９】
５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）ピリジン−４−カルボチオアミド（中間体５、５．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−ケト−４，４，４−トリフルオロ酪酸エチル（２５ｇ、１１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）中の懸濁液を、６０℃で６日間加熱した。溶液を冷却し、トリエチルアミン（１２ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化メタンスルホニル（３．０ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。次いでこの混合物を室温で一晩攪拌した。固体を濾過し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、そして真空オーブン中で５０℃で１２時間乾燥して、３．２ｇ（４１％）の２−（５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）ピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボン酸エチルを、淡黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ１４ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ３Ｓに対して４６７．１及び４６８．９（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．０８（ｔ，３Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｑ，２Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０８５０】
中間体８２
１−（５−ブロモ−４−（５−ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素
【０８５１】
【化１８９】
2011513216.tif 000283
【０８５２】
２−（５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）ピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボン酸エチル（中間体８１、４．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８５ｍＬ）中の懸濁液に、水素化ホウ素リチウム粉末（６５３ｍｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間室温で撹拌し、その間に溶液は黄色に、そして均質になった。次いで水（５０ｍＬ）を反応物に注意深く加え、そして有機物を真空中で除去した。残った水相を酢酸エチル（３×、５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。これにより、４．２ｇ（９２％）の１−（５−ブロモ−４−（５−ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素を、淡黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１３Ｈ１２ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ２Ｓに対して４２４．８及び４２６．９（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．０８（ｔ，３Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｂｔ，１Ｈ），７．２６（ｂｔ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｂｓ，１Ｈ）。
【０８５３】
中間体８３−８５
以下の中間体を、以下に記載する一般的方法によって、表中に示した出発物質から合成した。
【０８５４】
一般的方法
２−（５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）ピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボン酸エチル（中間体８１、０．５ｇ）及び過剰のアミン（未希釈又はエタノール中の４−６当量の溶液）を、８０−９０℃でマイクロ波中で３時間加熱した。形成した固体を濾過によって収集し、そしてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルによって洗浄して、所望の化合物を淡黄色の又はオフホワイト色の固体として得た。
【０８５５】
【表４５】
2011513216.tif 000284
【０８５６】
実施例８６−８９
以下の中間体を、以下に記載する一般的方法によって、表中に示した出発物質から合成した。
【０８５７】
一般的方法
２−（５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）ピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボン酸エチル（中間体８１、０．５ｇ）、塩化マグネシウム（１当量）及び過剰のアミン（エタノール中の４−６当量の溶液）を、９０℃でマイクロ波中で３時間加熱した。固体を濾過し、水及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルによって洗浄し、次いで真空オーブン中で５０℃で１２時間乾燥して、所望の化合物を淡黄色の又はオフホワイト色の固体として得た。
【０８５８】
【表４６】
2011513216.tif 000285
【０８５９】
中間体９０−９６
以下の中間体を、以下に記載する一般的方法によって、表中に示した出発物質から合成した。
【０８６０】
一般的方法
１−（５−ブロモ−４−（５−ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（中間体８２、０．５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（４４８μｌ、３．５ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（１３７μｌ、１．７７ｍｍｏｌ）を連続して加え、そして反応物を２時間攪拌した。適当なアミン（５．９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を更に１８時間室温で攪拌した。次いで溶媒を真空中で除去し、そして飽和重炭酸ナトリウム（３ｍＬ）を加えた。懸濁液を酢酸エチル（３×、３ｍＬ）で抽出し、そして有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。生成物を更なる精製無しに使用した。
【０８６１】
【表４７−１】
2011513216.tif 000286
【０８６２】
【表４７−２】
2011513216.tif 000287
【０８６３】
中間体９７
６’−（３−エチルウレイド）−４’−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル
【０８６４】
【化１９０】
2011513216.tif 000288
【０８６５】
１−（５−ブロモ−４−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（中間体９０、約５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチン酸メチル（０．４０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解した。重炭酸ナトリウム（２５２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）中に溶解し、そして上記の混合物に加えた。反応物を１１０℃でマイクロ波中で３０分間加熱した。次いで酢酸エチル（１０ｍＬ）を反応物に加え、そして層を分離した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣をジクロロメタン中の０−１０％メタノールを使用する１２ｇのＡｎｚｌｏｇｉｘカラムのクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する画分を混合して、生成物のエステル（６５％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓに対して５３９．１（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１１（ｔ，３Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），８．２４（１Ｈ），８．２８（ｔ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），９．０２（ｔ，１Ｈ），９．１１（ｄ，１Ｈ），９．５２（ｂｓ，１Ｈ）。
【０８６６】
中間体９８−１０３
以下の中間体を、中間体９７のために記載したように、表中に示した出発物質から調製した。
【０８６７】
【表４８−１】
2011513216.tif 000289
【０８６８】
【表４８−２】
2011513216.tif 000290
【０８６９】
中間体１０４及び中間体１０５
６’−（３−エチルウレイド）−４’−（５−（２−メトキシエチルカルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル及び６’−（３−エチルウレイド）−４’−（５−（２−メトキシエチルカルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸
【０８７０】
【化１９１】
2011513216.tif 000291
【０８７１】
３５ｍＬのマイクロ波バイアル中に、２−（５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシアミド（中間体８３、０．５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチン酸メチル（０．４０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、及びジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を連続して加えた。次いで混合物を１１０℃でマイクロ波中で３０分間加熱した。酢酸エチル（４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）を加えた。次いで水層を酢酸エチル（２×、５０ｍＬ）で更に抽出した。混合した有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を２４ｇのＡｎａｌｏｇｉｘシリカゲルカラム［ヘプタン：酢酸エチル／メタノール（９／１）］に付加して、エステル（中間体１０５）を、オフホワイト色の粉末として得た。水層を希ＨＣｌでｐＨ約４に調節し、そして酢酸エチル／テトラヒドロフラン（１／１）（３×、１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製の酸中間体１０６を、黄色の固体として得て、これを更なる精製無しに使用した。
【０８７２】
中間体１０４：６’−（３−エチルウレイド）−４’−（５−（２−メトキシエチルカルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ５Ｓに対して５５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１１（ｔ，３Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），８．２４（１Ｈ），８．２８（ｔ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），９．０２（ｔ，１Ｈ），９．１１（ｄ，１Ｈ），９．５２（ｂｓ，１Ｈ）。
【０８７３】
中間体１０５：６’−（３−エチルウレイド）−４’−（５−（２−メトキシエチルカルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ５Ｓに対して５３９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８７４】
中間体１０６及び中間体１０７
６’−（３−エチルウレイド）−４’−（５−（２−モルホリノエチルカルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル及び６’−（３−エチルウレイド）−４’−（５−（２−モルホリノエチルカルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸
【０８７５】
【化１９２】
2011513216.tif 000292
【０８７６】
３５ｍＬのマイクロ波バイアルに、２−（５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシアミド（中間体８４、０．５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチン酸メチル（０．３６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、及びジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（６５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を連続して加えた。次いで混合物を１１０℃でマイクロ波中で３０分間加熱した。酢酸エチル（４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）を加えた。次いで水層を酢酸エチル（２×、５０ｍＬ）で更に抽出した。混合した有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製のエステル（中間体１０６）を得て、これを更なる精製無しに使用した。水層を希ＨＣｌでｐＨ約４に調節し、そして酢酸エチル／テトラヒドロフラン（１／１）（３×、１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製の酸中間体１０７を、黄色の固体として得て、これも更に、更なる精製無しに使用した。
【０８７７】
中間体１０６：６’−（３−エチルウレイド）−４’−（５−（２−モルホリノエチルカルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３Ｎ７Ｏ５Ｓに対して６０８．１（Ｍ＋Ｈ＋）
中間体１０７：６’−（３−エチルウレイド）−４’−（５−（２−モルホリノエチルカルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３Ｎ７Ｏ５Ｓに対して５９４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８７８】
中間体１０８及び中間体１０９
６’−（３−エチルウレイド）−４’−（５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルカルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル及び６’−（３−エチルウレイド）−４’−（５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルカルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸
【０８７９】
【化１９３】
2011513216.tif 000293
【０８８０】
３５ｍＬのマイクロ波バイアルに、２−（５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシアミド（中間体８５、０．５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチン酸メチル（０．３６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、及びジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（６５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を連続して加えた。次いで混合物を１１０℃でマイクロ波中で３０分間加熱した。酢酸エチル（４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）を加えた。次いで水層を酢酸エチル（２×、５０ｍＬ）で更に抽出した。混合した有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製のエステル（中間体１０８）を得て、これを更なる精製無しに次の工程のために使用した。次いで水層を希ＨＣｌでｐＨ約６、４、及び２に調節し、そして酢酸エチル／テトラヒドロフラン（１／１）で抽出したが、然しながら生成物は水層中に残っていた。次いで水層を３０ｇのＡｎａｌｏｇｉｘのＣ１８カラム（アセトニトリル／水）を通過させて、殆んどの塩を除去し、そして酸の中間体１０９を、黄色の固体として得て、これを更なる精製無しに使用した。
【０８８１】
中間体１０８：６’−（３−エチルウレイド）−４’−（５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルカルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２７Ｈ３１Ｆ３Ｎ８Ｏ４Ｓに対して６２１．３（Ｍ＋Ｈ＋）
中間体１０９：６’−（３−エチルウレイド）−４’−（５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルカルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３Ｎ８Ｏ４Ｓに対して６０７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８８２】
中間体１１０及び中間体１１１
４’−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−６’−（３−エチルウレイド）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル及び４’−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−６’−（３−エチルウレイド）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸
【０８８３】
【化１９４】
2011513216.tif 000294
【０８８４】
３５ｍＬのマイクロ波バイアルに、２−（５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）ピリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシアミド（中間体８９、０．５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチン酸メチル（０．４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、及びジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を連続して加えた。次いで混合物を１１０℃でマイクロ波中で３０分間加熱した。酢酸エチル（４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）を加えた。次いで水層を酢酸エチル（２×、５０ｍＬ）で更に抽出した。混合した有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製のエステル（中間体１１０）を得て、これを更なる精製無しに使用した。水層を希ＨＣｌでｐＨ約４に調節し、そして酢酸エチル／テトラヒドロフラン（１／１）（３×、１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、酸中間体１１１を、黄色の固体として得て、これも更に、更なる精製無しに使用した。
【０８８５】
中間体１１０：４’−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−６’−（３−エチルウレイド）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓに対して５３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
中間体１１１：４’−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−６’−（３−エチルウレイド）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓに対して５２１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８８６】
中間体１１２及び中間体１１３
４’−（５−（シクロペンチルカルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−６’−（３−エチルウレイド）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル及び４’−（５−（シクロペンチルカルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−６’−（３−エチルウレイド）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸
【０８８７】
【化１９５】
2011513216.tif 000295
【０８８８】
３５ｍＬのマイクロ波バイアルに、２−（５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）ピリジン−４−イル）−Ｎ−シクロペンチル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシアミド（中間体８８、０．５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチン酸メチル（０．４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、及びジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を連続して加えた。次いで混合物を１１０℃でマイクロ波中で３０分間加熱した。酢酸エチル（４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）を加えた。次いで水層を酢酸エチル（２×、５０ｍＬ）で更に抽出した。混合した有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製のエステル（中間体１１２）を得て、これを更なる精製無しに使用した。水層を希ＨＣｌでｐＨ約４に調節し、そして酢酸エチル／テトラヒドロフラン（１／１）（３×、１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製の酸中間体１１３を、黄色の固体として得て、これも更に、更なる精製無しに使用した。
【０８８９】
中間体１１２：４’−（５−（シクロペンチルカルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−６’−（３−エチルウレイド）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓに対して５６３．１（Ｍ＋Ｈ＋）
中間体１１３：４’−（５−（シクロペンチルカルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−６’−（３−エチルウレイド）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓに対して５４９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８９０】
中間体１１４及び中間体１１５
４’−（５−（シクロヘキシルカルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−６’−（３−エチルウレイド）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル及び４’−（５−（シクロヘキシルカルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−６’−（３−エチルウレイド）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸
【０８９１】
【化１９６】
2011513216.tif 000296
【０８９２】
３５ｍＬのマイクロ波バイアルに、２−（５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）ピリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシアミド（中間体８７、０．５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチン酸メチル（０．４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、及びジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を連続して加えた。次いで混合物を１１０℃でマイクロ波中で３０分間加熱した。酢酸エチル（４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）を加えた。次いで水層を酢酸エチル（２×、５０ｍＬ）で更に抽出した。混合した有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製のエステル（中間体１１４）を得て、これを更なる精製無しに使用した。水層を希ＨＣｌでｐＨ約４に調節し、そして酢酸エチル／テトラヒドロフラン（１／１）（３×、１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製の酸中間体１１５を、黄色の固体として得て、これも更に、更なる精製無しに使用した。
【０８９３】
中間体１１４：４’−（５−（シクロヘキシルカルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−６’−（３−エチルウレイド）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓに対して５７７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
中間体１１５：４’−（５−（シクロヘキシルカルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−６’−（３−エチルウレイド）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓに対して５６３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８９４】
中間体１１６
６−ヒドロキシニコチン酸メチル
【０８９５】
【化１９７】
2011513216.tif 000297
【０８９６】
６−ヒドロキシ−ニコチン酸（１００ｇ、７１９ｍｍｏｌ）を、メタノール（１Ｌ）中に懸濁した。１８Ｍの硫酸（５０ｍＬ）を加え、そして反応物を還流で１６時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、そして重炭酸ナトリウムの粉末（４５ｇ）をゆっくりと加えて、酸の一部を中和した。次いで殆んどのメタノールを真空中で除去した。水（１Ｌ）を加え、そして重炭酸溶液の注意深い添加によりｐＨを７に調節した。懸濁液をジクロロメタン（４×、２００ｍＬ）で抽出し、そして有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。固体を真空オーブン中で５０℃で１．５時間乾燥して、８３ｇ（７５％）の６−ヒドロキシニコチン酸メチルを、白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ７Ｈ７ＮＯ３に対して１５４．２（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．８８（ｓ，３Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），１３．１９（ｂｓ，１Ｈ）。
【０８９７】
中間体１１７
５−ブロモ−６−ヒドロキシニコチン酸メチル
【０８９８】
【化１９８】
2011513216.tif 000298
【０８９９】
６−ヒドロキシニコチン酸メチル（中間体１１６、５０ｇ、３２７ｍｍｏｌ）を、酢酸（２５０ｍＬ）中に懸濁し、そして臭素（２６．２ｍＬ、４９０．５ｍｍｏｌ）を反応物に滴下により加えた。次いで反応物を６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を加えて、残った臭素を除去した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）をゆっくりと加え、次いで１Ｎの水酸化ナトリウムをｐＨが約７になるまで注意深く加えた。沈澱した固体を濾過によって収集し、そして真空オーブン中で５０℃で１８時間乾燥した。これにより、７６ｇ（１００％）の５−ブロモ−６−ヒドロキシニコチン酸メチルを、オフホワイト色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ７Ｈ６ＢｒＮＯ３に対して２３１．９（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．８０（ｓ，３Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．７７（ｂｓ，１Ｈ）。
【０９００】
中間体１１８
５，６−ジブロモニコチン酸メチル
【０９０１】
【化１９９】
2011513216.tif 000299
【０９０２】
５−ブロモ−６−ヒドロキシニコチン酸メチル（中間体１１７、１０ｇ、４３ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）中に懸濁し、そして五酸化リン（１２ｇ、４３ｍｍｏｌ）を加えた。臭化テトラブチルアンモニウム（２０ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を還流で５時間加熱した。反応混合物を約５０℃に冷却し、そしてトルエンを溶液からデカントした。トルエン（５０ｍＬ）を粘性の油状物に加え、そして還流で３０分間加熱した。反応混合物を約５０℃に冷却し、そしてトルエンを溶液からデカントした。この過程を更に二回繰り返し、そしてトルエン抽出物を混合した。トルエンを飽和重炭酸（２×、３０ｍＬ）で洗浄し、そして溶媒を真空中で除去した。残渣をヘプタン中の１０−５０％酢酸エチルを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、６．３ｇ（５０％）の５，６−ジブロモニコチン酸メチルを、オフホワイト色に固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ７Ｈ５Ｂｒ２ＮＯ２に対して２９５．８（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．９１（ｓ，３Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ）。
【０９０３】
中間体１１９
５−ブロモ−６−エチルニコチン酸メチル
【０９０４】
【化２００】
2011513216.tif 000300
【０９０５】
５，６−ジブロモニコチン酸メチル（中間体１１８、１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、無水のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中に溶解し、そして反応物を０℃に冷却した。［１，３−ビス（ビフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）（３６８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を５分間攪拌した。次いで臭化エチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中の２．０Ｍ、２．７ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を反応物を０℃に保ちながら３０分かけて滴下により加えた。添加が完了した時点で、反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで水（１５ｍＬ）及び酢酸エチル（１５ｍＬ）を加えた。層を分離し、そして水相を酢酸エチル（３×、５ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。残渣をヘプタン中の０−１５％酢酸エチルを使用する２４ｇのＡｎａｌｏｇｉｘカラムのクロマトグラフィーにかけた。これにより、４０８ｍｇ（４９％）の５−ブロモ−６−エチルニコチン酸メチルを、白色の半固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ７Ｈ５Ｂｒ２ＮＯ２に対して２４３．９（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３３（ｔ，１Ｈ），３．０８（ｑ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），９．０１（ｄ，１Ｈ）。
【０９０６】
中間体１２０
２−エチル−６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル
【０９０７】
【化２０１】
2011513216.tif 000301
【０９０８】
６−（３−エチルウレイド）−４−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体１２、４１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−６−エチルニコチン酸メチル（中間体１１９、１４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の、１，２−ジメトキシエタン（１２ｍＬ）中のスラリーに、重炭酸ナトリウム（１４３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）中の溶液を加えた。反応物を４５分間１２５℃でマイクロ波中で攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、そして層の分離を促進するために酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加えた。水を除去し、そして有機相を水（３ｍＬ）で洗浄した。次いで反応物を濃縮し、そしてヘプタン中の０−１００％酢酸エチルを使用する１２ｇのＡｎａｌｏｇｉｘカラムのシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。これにより、６０ｍｇ（２１％）の２−エチル−６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチルを、白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓに対して４８０．０（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９８（ｔ，３Ｈ），１．１１（ｔ，３Ｈ），２．３９−２．５１（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．６１（ｂｔ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，１Ｈ），９．４２（ｂｓ，１Ｈ）。
【０９０９】
中間体１２１
以下の化合物を、中間体１２０のための方法によって、表中に示した出発物質から調製した。
【０９１０】
【表４９】
2011513216.tif 000302
【０９１１】
中間体１２２−１２３
以下の中間体を、以下に記載するような一般的方法によって、表中に示した出発物質から調製した。
【０９１２】
一般的方法
エチルエステル（０．１ｍｍｏｌ）を、１：１のメタノール：テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中に懸濁し、そして１Ｎの水酸化ナトリウム（３ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、有機溶媒を除去して、希薄なスラリーを得た。このスラリーを１Ｎの塩酸でｐＨ約３に酸性化した。この懸濁液を濾過し、そして水（３ｍＬ）及びジクロロメタン（３ｍＬ）で洗浄した。固体（又はペースト）を真空オーブン中で乾燥して、生成物の酸を得た。
【０９１３】
【表５０】
2011513216.tif 000303
【０９１４】
中間体１２４
２−クロロ−６−エトキシピリジン−４−アミン
【０９１５】
【化２０２】
2011513216.tif 000304
【０９１６】
密封した試験管に、２，６−ジクロロ−４−アミノピリジン（５ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、及びナトリウムエトキシド（２１重量％、９．９３ｇ）を、無水エタノール（３ｍＬ）と共に入れた。混合物を１４５℃で２時間マイクロ波中で加熱した。水を加え、粗製の生成物を酢酸エチル（３×）で抽出し、そして混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。濃縮中に、結晶質の固体が粗製物から沈殿して、きれいな生成物（２．４ｇ、４５．４％）を得た。濾液を精製（クロマトグラフィー、ヘプタン／酢酸エチル）し、そして更なる生成物（１．５ｇ、２５．６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ７Ｈ９ＣｌＮ２Ｏに対して１７３．１（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．３（ｔ，３Ｈ），４．６（ｑ，２Ｈ），５．８（ｄ，１Ｈ），６．２（ｄ，１Ｈ）。
【０９１７】
中間体１２５
４−アミノ−６−エトキシピコリン酸メチル
【０９１８】
【化２０３】
2011513216.tif 000305
【０９１９】
２Ｌのパールボンブに、２−クロロ−６−エトキシピリジン−４−アミン（中間体１２４、３．７ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）及びメタノール（３００ｍＬ）を入れた。ジクロロメタンを伴う［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体（８７０ｍｇ、５ｍｏｌ％）を、続いてトリエチルアミン（６ｍＬ）を加え、そして得られた混合物を１００℃で約７ｋｇ／ｃｍ２（１００ｐｓｉ）のＣＯの雰囲気下で２日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして混合物を乾燥状態まで濃縮し、そしてヘキサン／酢酸エチル中のＡｎａｌｏｇｉｘによって直接精製して、明るい褐色の固体（３．７ｇ、８８．７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｏ３に対して１９７．１（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．３６（ｔ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ）。
【０９２０】
中間体１２６
４−クロロ−６−エトキシピコリン酸メチル
【０９２１】
【化２０４】
2011513216.tif 000306
【０９２２】
１Ｌの丸底フラスコに、亜硝酸ｔ−ブチル（１．５５ｍＬ、１１．４８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２００ｍＬ）と共に入れ、次いで塩化銅（ＩＩ）（６４０ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を７０℃に加熱させて、暗緑色の溶液を得た。４−アミノ−６−エトキシピコリン酸メチル（中間体１２５、１．５１ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）を加え、そしてガスの放出が観察された。混合物を７０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、水を加え、そして混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。混合した有機層を食塩水、塩化アンモニウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗製の生成物をＡｎａｌｏｇｉｘ（ヘプタン／酢酸エチル０−３０％）によって精製して、白色の固体（１．４５ｇ、８８．４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮＯ３に対して２１６．０（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．３８（ｔ，３Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｑ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ）。
【０９２３】
中間体１２７
２−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−４−アミン
【０９２４】
【化２０５】
2011513216.tif 000307
【０９２５】
５００ｍＬの密封した試験管に、２，６−ジクロロ−４−アミノピリジン（１０．９ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（３００ｍＬ）及び水素化ナトリウム（９５％、９ｇ、３３５ｍｍｏｌ）と共に入れた。混合物を１５０℃で２日間加熱した。水を加え、粗製の生成物を酢酸エチル（３×）で抽出し、そして混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、粗製の混合物を、更なる精製無しにカルボニル化のために直接使用した。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ８Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏに対して１８６．９（ＭＨ＋）。
【０９２６】
中間体１２８
４−アミノ−６−イソプロポキシピコリン酸メチル
【０９２７】
【化２０６】
2011513216.tif 000308
【０９２８】
２Ｌのパールボンブに、２−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−４−アミン（中間体１２７、１２．５ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）を、メタノール（３００ｍＬ）と共に入れた。ジクロロメタンを伴う［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体（２．８０ｇ、５ｍｏｌ％）を、続いてトリエチルアミン（１８．８ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１００℃で約７ｋｇ／ｃｍ２（１００ｐｓｉ）のＣＯの雰囲気下で一晩加熱した。混合物を乾燥状態まで濃縮し、そしてヘキサン／酢酸エチル中のＡｎａｌｏｇｉｘによって直接精製して、明るい黄色の固体（１０．３ｇ、７４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ３に対して２１１．２（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．２７（ｄ，６Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），５．１２−５．２０（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ）。
【０９２９】
中間体１２９
４−クロロ−６−イソプロポキシピコリン酸メチル
【０９３０】
【化２０７】
2011513216.tif 000309
【０９３１】
１Ｌの丸底フラスコに、亜硝酸ｔ−ブチル（６ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２００ｍＬ）と共に入れ、次いで塩化銅（ＩＩ）（２．４４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を７０℃で３０分間加熱させて、暗緑色の溶液を得た。４−アミノ−６−イソプロポキシピコリン酸メチル（中間体１２８、６ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を加え、そしてガスの放出が観察された。混合物を７０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、水を加え、そして混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。混合した有機層を食塩水、塩化アンモニウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗製の生成物をＡｎａｌｏｇｉｘ（ヘプタン／酢酸エチル０−５０％）によって精製して、明るい黄色の液体（４．３３ｇ、６６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮＯ３に対して２３０．１（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．２５（ｄ，６Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），５．４（七重線，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ）。
【０９３２】
中間体１３０
２−クロロ−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−アミン
【０９３３】
【化２０８】
2011513216.tif 000310
【０９３４】
５００ｍＬの密封した試験管に、２，６−ジクロロ−４−アミノピリジン（１０ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）を、シクロプロピルメタノール（２００ｍＬ）及び水素化ナトリウム（９５％、３．２ｇ、１２２．９ｍｍｏｌ）と共に入れた。反応混合物を１５０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、水を加え、粗製の生成物を酢酸エチル（３×）で抽出し、そして混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗製の混合物を、Ａｎａｌｏｇｉｘ（ヘプタン／酢酸エチル０−４０％）によって精製して、白色の固体（１２ｇ、９８．４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ９Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏに対して１９９．２（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ｐｐｍ  ０．３０−０．３４（ｍ，２Ｈ），０．５４−０．６０（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．２５（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，２Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ）。
【０９３５】
中間体１３１
４−アミノ−６−（シクロプロピルメトキシ）ピコリン酸メチル
【０９３６】
【化２０９】
2011513216.tif 000311
【０９３７】
２Ｌのパールボンブに、２−クロロ−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−アミン（中間体１３０、９ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を、メタノール（３００ｍＬ）と共に入れた。ジクロロメタンを伴う［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体（１．５ｇ、６ｍｏｌ％）を、続いてトリエチルアミン（１３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１００℃で約７ｋｇ／ｃｍ２（１００ｐｓｉ）のＣＯの雰囲気下で２日間加熱した。混合物を乾燥状態まで濃縮し、そしてヘキサン／酢酸エチル系中のＡｎａｌｏｇｉｘによって直接精製して、明るい黄色の固体（８．７ｇ、６１．４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ３に対して２２３．２（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．３０−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．５４−０．５７（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．２５（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｄ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），６．０６（ｄ，２Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ）。
【０９３８】
中間体１３２
４−クロロ−６−（シクロプロピルメトキシ）ピコリン酸メチル
【０９３９】
【化２１０】
2011513216.tif 000312
【０９４０】
１Ｌの丸底フラスコに、亜硝酸ｔ−ブチル（５．５ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２００ｍＬ）と共に入れ、次いで塩化銅（ＩＩ）（２．２６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で３０分間加熱させて、暗緑色の溶液を得た。４−アミノ−６−（シクロプロピルメトキシ）ピコリン酸メチル（中間体１３１、６ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加え、そしてガスの放出が観察された。混合物を７０℃で１．５時間加熱した。室温に冷却した後、水を加え、そして混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。混合した有機層を食塩水、塩化アンモニウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗製の生成物をＡｎａｌｏｇｉｘ（ヘプタン／酢酸エチル０−３０％）によって精製して、明るい黄色の液体（４．４６ｇ、６８．５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＮＯ３に対して２４２．１（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．３４−０．３９（ｍ，２Ｈ），０．５４−０．６２（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．３３（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ）。
【０９４１】
中間体１３３
２−クロロ−６−モルホリノピリジン−４−アミン
【０９４２】
【化２１１】
2011513216.tif 000313
【０９４３】
５００ｍＬの密封した試験管に、２，６−ジクロロ−４−アミノピリジン（１０ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）を、モルホリン（１１ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）と共に入れた。１５０℃で一晩加熱した後、反応は不完全であった。更なるモルホリン（１１ｍＬ）を加え、そして反応物を１５０℃で一晩再び加熱した。室温に冷却した後、水を加え、そして粗製の生成物を酢酸エチル（３×）で抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗製の混合物を、Ａｎａｌｏｇｉｘ（ヘプタン／酢酸エチル０−４０％）によって精製して、白色の固体（１１．５ｇ、８７．８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ９Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏに対して２１４．２（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ３．３０（ｔ，４Ｈ），３．６８（ｔ，４Ｈ），５．８（ｄ，１Ｈ），６．０（ｄ，１Ｈ）。
【０９４４】
中間体１３４
４−アミノ−６−モルホリノピコリン酸メチル
【０９４５】
【化２１２】
2011513216.tif 000314
【０９４６】
２Ｌのパールボンブに、２−クロロ−６−モルホリノピリジン−４−アミン（中間体１３３、１１ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）を、メタノール（３００ｍＬ）と共に入れた。ジクロロメタンを伴う［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体（２．１１ｇ、５ｍｏｌ％）を、続いてトリエチルアミン（１５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１００℃で約７ｋｇ／ｃｍ２（１００ｐｓｉ）のＣＯの雰囲気下で２日間加熱した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして濾液を水で洗浄し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗製の混合物をＡｎａｌｏｇｉｘ（テトラヒドロフラン／酢酸エチル０−４０％）によって精製して、オフホワイト色の固体（８．４ｇ、６８．７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ３に対して２３８．２（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ３．４２（ｔ，４Ｈ），３．７４（ｔ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．０９（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ）。
【０９４７】
中間体１３５
４−クロロ−６−モルホリノピコリン酸メチル
【０９４８】
【化２１３】
2011513216.tif 000315
【０９４９】
１Ｌの丸底フラスコに、亜硝酸ｔ−ブチル（３．６ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２００ｍＬ）と共に入れ、次いで塩化銅（ＩＩ）（１．４ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を７０℃で３０分間加熱させて、暗緑色の溶液を得た。４−アミノ−６−モルホリノピコリン酸メチル（中間体１３４、４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加え、そしてガスの放出が観察された。混合物を７０℃で０．５時間加熱した。室温に冷却した後、水を加え、そして混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。混合した有機層を食塩水、塩化アンモニウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗製の生成物をＡｎａｌｏｇｉｘ（ヘプタン／酢酸エチル０−３０％）によって精製して、明るい黄色の液体（２．６ｇ、６０．２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ３に対して２５７．１（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ３．６（ｔ，４Ｈ），３．８（ｔ，４Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ）。
【０９５０】
中間体１３６
２−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−アミン
【０９５１】
【化２１４】
2011513216.tif 000316
【０９５２】
５００ｍＬの密封した試験管に、２，６−ジクロロ−４−アミノピリジン（１０ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）を、１−メチルピペラジン（８．４ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）と共に入れた。１７０℃で一晩加熱した後、反応は不完全であった。更なる１−メチルピペラジン（１２．６ｍＬ）を加え、そして反応物を１７０℃で２日間加熱した。室温に冷却した後、水を加え、そして粗製の生成物を酢酸エチル（３×）で抽出した。殆んどのビス（１−メチルピペラジン）副産物が水層に留まっていた。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮後、粗製物を、カルボニル化のために使用した。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１０Ｈ１５ＣｌＮに対して２２７．１（ＭＨ＋）。
【０９５３】
中間体１３７
４−アミノ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピコリン酸メチル
【０９５４】
【化２１５】
2011513216.tif 000317
【０９５５】
２Ｌのパールボンブに、２−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−アミン（中間体１３６、６１．３ｍｍｏｌ）を、メタノール（３００ｍＬ）と共に入れた。ジクロロメタンを伴う［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体（２．５ｇ、５ｍｏｌ％）を、続いてトリエチルアミン（１７ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で約７ｋｇ／ｃｍ２（１００ｐｓｉ）のＣＯの雰囲気下で一晩加熱した。反応混合物をジクロロメタンによって摩砕して、生成物を、灰色の固体として９０％の純度（６．５ｇ、二工程で４２．５％）で得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１２Ｈ１８Ｎ４Ｏ２に対して２５１．１（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２．９（ｓ，３Ｈ），３．３（ｔ，４Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），４．９（ｔ，４Ｈ），６．２（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ）。
【０９５６】
中間体１３８
４−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピコリン酸メチル
【０９５７】
【化２１６】
2011513216.tif 000318
【０９５８】
１Ｌの丸底フラスコに、亜硝酸ｔ−ブチル（２ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２００ｍＬ）と共に入れ、次いで塩化銅（ＩＩ）（８５０ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を７０℃で３０分間加熱させて、暗緑色の溶液を得た。４−アミノ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピコリン酸メチル（中間体１３７、２．５５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加え、そしてガスの放出が観察された。混合物を７０℃で更に２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして濾液を濃縮した。粗製の生成物をＡｎａｌｏｇｉｘ（ヘプタン／酢酸エチル０−３０％）によって精製して、白色の固体を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２に対して２７０．０（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２．９５（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．６−４．７（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ）。
【０９５９】
中間体１３９
２−クロロ−６−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−４−アミン
【０９６０】
【化２１７】
2011513216.tif 000319
【０９６１】
５００ｍＬの密封した試験管に、２，６−ジクロロ−４−アミノピリジン（１０ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％、６．１ｇ、１５３．３７ｍｍｏｌ）を、１−メチル−４−ヒドロキシピペリジン（２５ｇ、２１７ｍｍｏｌ）と共に入れた。トルエン（５０ｍＬ、無水）を１−メチル−４−ヒドロキシピペリジンの転換を助けるために加えた。ピペリジンの添加時に反応混合物の発泡が観察された。ガスの放出が止まった時点で、反応混合物を１２０℃で２時間加熱した。更なる水素化ナトリウム（１．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加え、そして加熱を１２０℃で更に１．５時間続けた。室温に冷却した後、水を加え、そして粗製の生成物をジクロロメタン／イソプロパノール（２：１）で三回抽出した。混合した有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗製物をカルボニル化のために使用した。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１１Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏに対して２２７．１（ＭＨ＋）。
【０９６２】
中間体１４０
４−アミノ−６−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピコリン酸メチル
【０９６３】
【化２１８】
2011513216.tif 000320
【０９６４】
２Ｌのパールボンブに、２−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−アミン（中間体１３９、６１．３ｍｍｏｌ）を、メタノール（３００ｍＬ）と共に入れた。ジクロロメタンを伴う［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体（２．５ｇ、５ｍｏｌ％）を、続いてトリエチルアミン（１７ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で約７ｋｇ／ｃｍ２（１００ｐｓｉ）のＣＯの雰囲気下で一晩加熱した。粗製の反応物をセライトを通して濾過し、そして濾液を乾燥状態まで濃縮した。粗製の生成物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の約２％の（メタノール中の２Ｍアンモニア））によって直接精製して、褐色の固体（４．７５ｇ、２９．２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ３に対して２６６．１（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．７−１．９（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．７−２．８（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），５．０−５．１（ｍ，１Ｈ），６．１（ｓ，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ）。
【０９６５】
中間体１４１
４−ブロモ−６−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピコリン酸メチル
【０９６６】
【化２１９】
2011513216.tif 000321
【０９６７】
１Ｌの丸底フラスコに、４−アミノ−６−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピコリン酸メチル（中間体１４０、２．７５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２００ｍＬ）と共に入れた。次いで亜硝酸ｔ−ブチル（２．１ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を、次いで臭化銅（ＩＩ）（１．１６ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を４５℃で加え、そして暗緑色の混合物を４５℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗製の生成物をＡｎａｌｏｇｉｘ（ジクロロメタン／メタノール）によって直接精製して、明るい黄色の固体（１ｇ、２９．４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ３に対して３２９．１（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２．０５−２．１５（ｂｒ，４Ｈ），２．９（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．４５（ｂｒ，４Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），５．４−５．５（ｍ，１Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ）。
【０９６８】
中間体１４２
２−クロロ−６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−４−アミン
【０９６９】
【化２２０】
2011513216.tif 000322
【０９７０】
５００ｍＬの密封した試験管に、２，６−ジクロロ−４−アミノピリジン（１０．１ｇ、６２ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（９５％、３．２ｇ、１２６．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（５０ｍＬ）を入れた。１７０℃で一晩加熱した後、反応は不完全であった。更なる水素化ナトリウム（０．５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を加え、そして加熱を１７０℃で更に１．５時間続けた。室温に冷却した後、水を加え、そして粗製の生成物をジクロロメタン／イソプロパノール（２：１）で三回抽出した。混合した有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、そして粗製物をカルボニル化のために直接使用した。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ９Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏに対して２１６．０（ＭＨ＋）。
【０９７１】
中間体１４３
４−アミノ−６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピコリン酸メチル
【０９７２】
【化２２１】
2011513216.tif 000323
【０９７３】
２Ｌのパールボンブに、２−クロロ−６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−４−アミン（中間体１４２、６２ｍｍｏｌ）を、メタノール（３００ｍＬ）と共に入れた。ジクロロメタンを伴う［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体（２．５３ｇ、５ｍｏｌ％）を、続いてトリエチルアミン（１７．３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１００℃で約７ｋｇ／ｃｍ２（１００ｐｓｉ）のＣＯの雰囲気下で一晩加熱した。混合物を乾燥状態まで濃縮し、そして水及び食塩水で洗浄し、混合物をジクロロメタン／イソプロパノール（２：１）及びエタノール／テトラヒドロフラン（１：１）で抽出した。有機層を混合し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後。粗製の生成物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の約２％の（メタノール中の２Ｍアンモニア））によって精製して、褐色の粘性の固体（８．５ｇ、５７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ３に対して２４０．３（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２．４（ｓ，６Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），４．４（ｔ，２Ｈ），６．１（ｓ，１Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ）。
【０９７４】
中間体１４４
４−ブロモ−６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピコリン酸メチル
【０９７５】
【化２２２】
2011513216.tif 000324
【０９７６】
１Ｌの丸底フラスコに、４−アミノ−６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピコリン酸メチル（中間体１４３、１．３５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）と共に入れ、次いで亜硝酸ｔ−ブチル（１．２ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で約１０分間加熱し、次いで臭化銅（ＩＩ）（１．１６ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物をを５０℃で更に２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして濾液を濃縮した。粗製の生成物をＡｎａｌｏｇｉｘ（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、明るい黄色の固体（３５０ｍｇ、２０．６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ３に対して３０５．１（ＭＨ＋）。
【０９７７】
中間体１４５
６’−エトキシ−６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボン酸メチル
【０９７８】
【化２２３】
2011513216.tif 000325
【０９７９】
密封したマイクロ波試験管に、４−クロロ−６−エトキシピコリン酸メチル（中間体１２６、５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）及びジクロロメタンを伴う［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体（９６ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）と共に入れた。重炭酸ナトリウム（３９０ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）を加え、次いで６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体１２、９２０ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物をＮ２で約５分間置換した。得られた混合物を８０℃で０．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出し、そして混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗製の混合物を、Ａｎａｌｏｇｉｘ（ヘプタン／酢酸エチル０−５０％）によって精製して、白色の固体（３００ｍｇ、２６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓに対して４９６．２（ＭＨ＋）。
【０９８０】
実施例１４６
６’−エトキシ−６−（３−エチルウレイド）−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボン酸メチル
【０９８１】
【化２２４】
2011513216.tif 000326
【０９８２】
密封したマイクロ波試験管に、４−クロロ−６−エトキシピコリン酸メチル（中間体１２６、４７０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンを伴う［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体（５３ｍｇ、０．０６４９ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（８ｍＬ）を入れた。次いで重炭酸ナトリウム（３７４ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）及び６−（３−エチルウレイド）−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体１６１、８２０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をＮ２で１０分間置換した。得られた混合物を８０℃で０．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出し、そして混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、粗製の混合物をＡｎａｌｏｇｉｘ（ヘプタン／酢酸エチル０−６０％）によって精製して、オフホワイト色の固体（６５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ４Ｓに対して５０４．０（ＭＨ＋）。
【０９８３】
中間体１４７
６−（３−エチルウレイド）−６’−イソプロポキシ−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボン酸メチル
【０９８４】
【化２２５】
2011513216.tif 000327
【０９８５】
密封したマイクロ波試験管に、４−クロロ−６−イソプロポキシピコリン酸メチル（中間体１２９、５１０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２９ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）と共に入れた。次いで重炭酸ナトリウム（３９０ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）及び６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体１２、８２１ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物をＮ２で５分間置換した。得られた混合物を８０℃で０．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでＡｎａｌｏｇｉｘ（ヘプタン／酢酸エチル０−１００％）によって精製して、明るい褐色の固体（９００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓに対して５１０．０（ＭＨ＋）。
【０９８６】
中間体１４８
６−（３−エチルウレイド）−６’−イソプロポキシ−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボン酸メチル
【０９８７】
【化２２６】
2011513216.tif 000328
【０９８８】
密封したマイクロ波試験管に、４−クロロ−６−イソプロポキシピコリン酸メチル（中間体１２９、１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）と共に入れた。重炭酸ナトリウム（５４０ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）、水（６ｍＬ）、及び６−（３−エチルウレイド）−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体１６１、１．６２ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２で約５分間置換し、次いで８０℃で０．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗製の混合物をエタノールで摩砕して、鮮やかな黄色の固体を得て、これは所望のメチルエステル及び脱ホウ素された化合物の混合物であった（１．１ｇ）。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｓに対して５１８．１（ＭＨ＋）。
【０９８９】
中間体１４９
６’−（シクロプロピルメトキシ）−６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボン酸メチル
【０９９０】
【化２２７】
2011513216.tif 000329
【０９９１】
密封したマイクロ波試験管に、４−クロロ−６−（シクロプロピルメトキシ）ピコリン酸メチル（中間体１３２、４３５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体１２、６５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）を入れた。次いで重炭酸ナトリウム（３０５ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及び水（３ｍＬ）を加え、そして混合物をＮ２で５分間置換した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、粗製の混合物をエタノールによって摩砕して、明るい褐色の固体（１００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓに対して５２２．１（ＭＨ＋）。
【０９９２】
中間体１５０
６’−（シクロプロピルメトキシ）−６−（３−エチルウレイド）−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボン酸メチル
【０９９３】
【化２２８】
2011513216.tif 000330
【０９９４】
密封したマイクロ波試験管に、４−クロロ−６−（シクロプロピルメトキシ）ピコリン酸メチル（中間体１３２、３２８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、６−（３−エチルウレイド）−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体１６１、５１０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）を入れた。重炭酸ナトリウム（３０５ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を、水（３ｍＬ）と共に加え、そして混合物をＮ２によって約５分間置換した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を８０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下の濃縮後、粗製の混合物を精製無しに使用した。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｓに対して５３０．１（ＭＨ＋）。
【０９９５】
中間体１５１
６−（３−エチルウレイド）−６’−モルホリノ−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボン酸メチル
【０９９６】
【化２２９】
2011513216.tif 000331
【０９９７】
密封したマイクロ波試験管に、４−クロロ−６−モルホリノピコリン酸メチル（中間体１３５、３５７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体１２、５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を入れた。重炭酸ナトリウム（２４０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を、水（３ｍＬ）と共に加え、混合物をＮ２で１０分間置換し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下の濃縮後、褐色の固体を得て、そしてエタノール（冷）で摩砕して、オフホワイト色の固体（３５０ｍｇ、５４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓに対して５３７．０（ＭＨ＋）。
【０９９８】
中間体１５２
６−（３−エチルウレイド）−６’−モルホリノ−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキシレート
【０９９９】
【化２３０】
2011513216.tif 000332
【１０００】
密封したマイクロ波試験管に、４−クロロ−６−モルホリノピコリン酸メチル（中間体１３５、４９２ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、６−（３−エチルウレイド）−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体１６１、７００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）と共に入れた。重炭酸ナトリウム（３２０ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を、水（３ｍＬ）と共に加え、混合物をＮ２によって約１０分間置換し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８５℃で１時間加熱した。反応は不完全であり、従って更なる６−（３−エチルウレイド）−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（２３０ｍｇ）を、更なるテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）と共に加え、そして得られた混合物を８５℃で更に２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、黄色の固体（７００ｍｇ）を得て、これは、所望のメチルエステル、脱ホウ素された化合物及びホモカップリングした生成物の混合物であった。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２８Ｈ２８Ｎ６Ｏ４Ｓに対して５４５．１（ＭＨ＋）。
【１００１】
中間体１５３
６−（３−エチルウレイド）−６’−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボン酸メチル
【１００２】
【化２３１】
2011513216.tif 000333
【１００３】
密封したマイクロ波試験管に、４−ブロモ−６−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピコリン酸メチル（中間体１４１、４００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体１２、８００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）を入れた。次いでＫ３ＰＯ４溶液（水中の２Ｎ、１．４ｍＬ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物をＮ２によって約１０分間置換した。得られた混合物を９０℃で１時間加熱した。ＬＣは、出発した臭化物が残っていることを示し、従って更なる６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（２００ｍｇ）を加え、そして混合物を９０℃で更に１時間加熱した。混合物を乾燥状態まで濃縮し、そしてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで摩砕した。濾液を濃縮し、そしてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで再び摩砕した。第２の濾液を濃縮し、そしてＡｎａｌｏｇｉｘ（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、明るい黄色の固体（２５０ｍｇ、３６．３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓに対して５６５．２（ＭＨ＋）。
【１００４】
中間体１５４
６’−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボン酸メチル
【１００５】
【化２３２】
2011513216.tif 000334
【１００６】
密封したマイクロ波試験管に、４−ブロモ−６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピコリン酸メチル（中間体１４４、３００ｍｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）、６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体１２、４２６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）と共に入れた。次いでＫ３ＰＯ４溶液（水中の２Ｎ、１．２ｍＬ）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）と共に加え、そして混合物をＮ２によって１０分間置換した。得られた混合物を９０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そしてある程度の固体が沈殿し、そして濾過して、脱ホウ素された副産物を得た。濾液を水で希釈し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を混合し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、粗製の生成物をジクロロメタンで二回摩砕して、より少ない溶解性の脱ホウ素された生成物の殆んどを除去した。得られた濾液を濃縮し、そしてＡｎａｌｏｇｉｘ（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、明るい黄色の粘性の固体（１２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓに対して５３９．１（ＭＨ＋）。
【１００７】
中間体１５５
１−エチル−３−（２’−（ヒドラジンカルボニル）−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−６−イル）尿素
【１００８】
【化２３３】
2011513216.tif 000335
【１００９】
中間体１５５を、中間体２２のために記載した方法によって、中間体１５８及びヒドラジンから合成した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２３Ｈ２１Ｎ７Ｏ２Ｓに対して４６０．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．１２（ｔ，３Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），７．３４−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，３Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．２（ｄ，２Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ），８．６（ｄ，１Ｈ），９．５（ｓ，１Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ）。
【１０１０】
中間体１５６
１−エチル−３−（５−（５−（ヒドラジンカルボニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール−２−イル）−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）尿素
【１０１１】
【化２３４】
2011513216.tif 000336
【１０１２】
中間体１５６を、中間体２２のために記載した方法によって、中間体１５９及びヒドラジンから合成した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２４Ｈ２２Ｎ１０Ｏ２Ｓ２に対して５４７．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．１１（ｔ，３Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．７５（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），１１．８４（ｓ，１Ｈ）。
【１０１３】
中間体１５７
１−エチル−３−（５−（５−（ヒドラジンカルボニル）−４−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−イル）−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）尿素
【１０１４】
【化２３５】
2011513216.tif 000337
【１０１５】
中間体１５７を、中間体２２のために記載した方法によって、中間体１６０及びヒドラジンから合成した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２５Ｈ２１Ｎ９Ｏ２Ｓ２に対して５４４。
【１０１６】
中間体１５８−１６０
以下の中間体を、中間体２０のために記載した方法によって、表中に示した出発物質を使用して調製した。
【１０１７】
【表５１】
2011513216.tif 000338
【１０１８】
中間体１６１
６−（３−エチルウレイド）−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸
【１０１９】
【化２３６】
2011513216.tif 000339
【１０２０】
１−（５−ブロモ−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（２．９７ｇ、７．３６ｍｍｏｌ、中間体１６）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液を、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ中の２．０Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム（８．８４ｍＬ、１７．６７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして反応物を−１５℃にゆっくりと温めてから、−７８℃に冷却し直した。次いでヘキサン中の２．５ＭのＮ−ブチルリチウム（１４．７３ｍＬ、３６．８２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を−７８℃で１時間撹拌した。ホウ酸トリメチル（８．２１ｍＬ、７３．６４ｍｍｏｌ）を全て一度に加え、そして発熱が観察された。発熱後、反応混合物を室温まで温まらせ、そして３時間撹拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、そしてゆっくりと２０ｍＬの水を、続いて１０ｍＬの６ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物を室温まで温まらせ、そして３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。水の部分を１ＮのＮａＯＨ及びジエチルエーテルで希釈した。水層をＨＣｌで酸性化し、そして得られた沈殿物は、表題化合物であった。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ１７ＢＮ４Ｏ３Ｓに対して３６９（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１（ｔ，３Ｈ），３．２（ｑ，２Ｈ），７．４−７．５（ｍ，３Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．１（ｄ，２Ｈ），９．３（ｓ，１Ｈ）。
【１０２１】
中間体１６２
６’−（３−エチルウレイド）−２−フルオロ−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル
【１０２２】
【化２３７】
2011513216.tif 000340
【１０２３】
６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体１２、１．２０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−６−フルオロニコチン酸メチル（ＷＯ２００２２４６８１、０．８１９ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３０５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．４７７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を混合し、そして次いで脱ガスし、そしてＮ２で二回置換した。炭酸ナトリウム（０．３５３ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の水（４．５ｍＬ）中の溶液を加え、続いてアセトニトリル（１８ｍＬ）を加えた。フラスコを脱ガスし、そしてＮ２で再び置換した。混合物を８０℃で１．５時間加熱し、そして次いで室温で一晩攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、そして濾紙を備えたフリット漏斗を通して濾過した。濾液の層を分離した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌで三回、食塩水で一回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（５０％アセトン／ヘキサン；次いで５−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により、０．３５１ｇ（２２％）の表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ１９Ｈ１５Ｆ４Ｎ５Ｏ３Ｓに対して４７０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．５６（ｓ，１Ｈ）；８．８２（ｍ，１Ｈ）；８．６１（ｓ，１Ｈ）；８．４９（ｍ，１Ｈ）；８．４０（ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．２１（ｍ，２Ｈ）；１．１１（ｔ，３Ｈ）。
【１０２４】
中間体１６３及び中間体１６４
６’−（３−エチルウレイド）−２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル及び６’−（３−エチルウレイド）−２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル
【１０２５】
【化２３８】
2011513216.tif 000341
【１０２６】
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール（０．１５４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した。ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍの溶液（１．０６６ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、そして次いで室温で１５分間攪拌した。次いでこの混合物を、６’−（３−エチルウレイド）−２−フルオロ−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル（中間体１６２、０．１１５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の０℃の溶液に滴下により加えた。更なるＴＨＦ（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌し、そして次いで室温で３０分間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、そして層を分離した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。ＬＣ／ＭＳは、６’−（３−エチルウレイド）−２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル（中間体１６３）及び６’−（３−エチルウレイド）−２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（中間体１６４）の混合物を示し、これを更なる精製無しに使用した。
【１０２７】
中間体１６３：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓに対して５９４
中間体１６４：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ３２Ｈ４２Ｆ３Ｎ９Ｏ４Ｓに対して７０６。
【１０２８】
中間体１６５
１−エチル−３−（５’−（ヒドラジンカルボニル）−２’−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【１０２９】
【化２３９】
2011513216.tif 000342
【１０３０】
ヒドラジン水和物（０．１１７ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を、１４２ｍｇの６’−（３−エチルウレイド）−２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル（中間体１６３）及び６’−（３−エチルウレイド）−２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（中間体１６４）の混合物に加えた。反応混合物を８２℃で一晩加熱した。真空中で濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、そして層を分離した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌで三回、食塩水で一回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を得て、これを更なる精製無しに使用した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２５Ｈ３０Ｆ３Ｎ９Ｏ３Ｓに対して５９４。
【１０３１】
中間体１６６及び中間体１６７
２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル及び２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸２−（ジメチルアミノ）エチル
【１０３２】
【化２４０】
2011513216.tif 000343
【１０３３】
中間体１６３及び中間体１６４のための方法に従って、２−（ジメチルアミノ）エタノール（０．１ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）及び６’−（３−エチルウレイド）−２−フルオロ−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル（中間体１６２、０．１１２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を反応させて、２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル（中間体１６６）及び２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸２−（ジメチルアミノ）エチル（中間体１６７）の混合物を得て、これを更なる精製無しに使用した。
【１０３４】
中間体１６６：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓに対して５３９
中間体１６７：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２６Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓに対して５９６。
【１０３５】
中間体１６８
１−（２’−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５’−（ヒドラジンカルボニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素
【１０３６】
【化２４１】
2011513216.tif 000344
【１０３７】
中間体１６５のための方法に従って、０．１２９ｇの２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル（中間体１６６）及び２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸２−（ジメチルアミノ）エチル（中間体１６７）の混合物を反応させて、表題化合物を得て、これを更なる精製なしに使用した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ８Ｏ３Ｓに対して５３９。
【１０３８】
中間体１６９
６’−（３−エチルウレイド）−２−メトキシ−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル
【１０３９】
【化２４２】
2011513216.tif 000345
【１０４０】
６’−（３−エチルウレイド）−２−フルオロ−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル（中間体１６２、０．１２１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中に懸濁し、そして０℃に冷却した。ＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシドの０．５Ｍの溶液（２．２４３ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌し、そして次いで室温に温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、そして層を分離した。有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を得て、これを更なる精製無しに使用した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓに対して４８２。
【１０４１】
中間体１７０
１−エチル−３−（５’−（ヒドラジンカルボニル）−２’−メトキシ−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【１０４２】
【化２４３】
2011513216.tif 000346
【１０４３】
中間体１６５のための方法に従い、６’−（３−エチルウレイド）−２−メトキシ−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル（中間体１６９、０．１９７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を反応させて、表題化合物を得て、これを更なる精製無しで使用した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓに対して４８２。
【１０４４】
中間体１７１及び中間体１７２
６’−（３−エチルウレイド）−２−（２−モルホリノエトキシ）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル及び６’−（３−エチルウレイド）−２−（２−モルホリノエトキシ）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸２−モルホリノエチル
【１０４５】
【化２４４】
2011513216.tif 000347
【１０４６】
中間体１６３及び中間体１６４のための方法に従って、２−モルホリノエタノール（０．０８ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）及び６’−（３−エチルウレイド）−２−フルオロ−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル（中間体１６２、０．０７１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を反応させて、６’−（３−エチルウレイド）−２−（２−モルホリノエトキシ）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル（中間体１７１）及び６’−（３−エチルウレイド）−２−（２−モルホリノエトキシ）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸２−モルホリノエチル（中間体１７２）の混合物を得て、これを更なる精製無しに使用した。
【１０４７】
中間体１７１：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ５Ｓに対して５８１
中間体１７２：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ３０Ｈ３６Ｆ３Ｎ７Ｏ６Ｓに対して６８０。
【１０４８】
中間体１７３
１−エチル−３−（５’−（ヒドラジンカルボニル）−２’−（２−モルホリノエトキシ）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【１０４９】
【化２４５】
2011513216.tif 000348
【１０５０】
中間体１６５のための方法に従って、０．０８７ｇの６’−（３−エチルウレイド）−２−（２−モルホリノエトキシ）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル（中間体１７１）及び６’−（３−エチルウレイド）−２−（２−モルホリノエトキシ）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸２−モルホリノエチル（中間体１７２）の混合物を反応させて、表題化合物を得て、これを更なる精製無しに使用した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ８Ｏ４Ｓに対して５８１。
【１０５１】
中間体１７４
６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸
【１０５２】
【化２４６】
2011513216.tif 000349
【１０５３】
Ｎ−［５−ブロモ−４−（４−（ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ’−エチル尿素（中間体１５、０．９６５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に懸濁し、そして次いで−７８℃に冷却した。ジ−ｎ−ブチルエーテル中の１．８Ｍのフェニルリチウムの溶液（３．１８ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。添加の完了後、反応混合物を−７８℃で２時間攪拌した。次に、ヘキサン中の２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉの溶液（４．７７ｍＬ、１１．９３ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。添加の完了後、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いでホウ酸トリメチル（２．６７ｍＬ、２３．８７ｍｍｏｌ）を全て一度に加えた。冷浴を除去し、そして濃厚な混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を０℃に再冷却し、そして注意深く水（６ｍＬ）を、続いて６ＮのＨＣｌ（６ｍＬ、３６．００ｍｍｏｌ）を加えた。次いで氷浴を除去し、そして混合物を室温で１時間撹拌し、そして次いで冷蔵庫に一晩入れた。水及びＴＨＦ層を分離し、そしてＴＨＦ層を廃棄した。水層を０℃に冷却し、そしてＮａＯＨ水溶液をｐＨが概略５−６になるまで加えた。水層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を真空中で濃縮して、固体を得た。次いで固体をＮａＯＨ水溶液でｐＨが＞９になるまで処理した。ＭＴＢＥで希釈した後、水及びＭＴＢＥ層を分離した。水層をＭＴＢＥで更に数回洗浄した。ＭＴＢＥ層を廃棄した。次いで水層を０℃に冷却し、そしてＨＣｌ水溶液でｐＨが概略５−６になるまで処理した。水層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を混合し、そして真空中で濃縮して、０．３３１ｇ（３８％）の表題化合物を得て、これを更なる精製無しに使用した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ１６Ｈ１６ＢＮ５Ｏ３Ｓに対して３７０。
【１０５４】
中間体１７５
４−ブロモピコリノヒドラジド
【１０５５】
【化２４７】
2011513216.tif 000350
【１０５６】
４−ブロモピコリン酸メチル（１．０８０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２５．００ｍＬ）中に溶解した。ヒドラジン水和物（２．４３２ｍｌ、５０．００ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を８５℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物を得て、これを更なる精製無しに使用した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ６Ｈ６ＢｒＮ３Ｏに対して２１７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．０３（ｓ，１Ｈ）；８．５０（ｄ，１Ｈ）；８．１２（ｄ，１Ｈ）；７．８７（ｄｄ，１Ｈ）；４．６１（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【１０５７】
中間体１７６
【１０５８】
【化２４８】
2011513216.tif 000351
【１０５９】
４−ブロモピコリノヒドラジド（中間体１７５  １．０８０ｇ、５ｍｍｏｌ）をオルト酢酸トリメチル（１０ｍｌ、７９．５７ｍｍｏｌ）中に懸濁した。ピペットを使用して２滴の濃ＨＣｌを加えた。混合物を１１５℃で１時間加熱し、そして次いで室温に冷却した。真空中で濃縮後、得られた固体を更なるオルト酢酸トリメチル（１０ｍｌ、７９．５７ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．６ｍＬ）で処理し、そして１１０℃で４８時間加熱した。室温に冷却し、そして真空中で濃縮した後、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌで洗液が無色になるまで数回洗浄した。次いで有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により、０．５２４ｇ（３９％）の表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ８Ｈ６ＢｒＮ３Ｏに対して２４１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６５（ｄ，１Ｈ）；８．３３（ｄ，１Ｈ）；７．９３（ｄｄ，１Ｈ）；２．６２（ｓ，３Ｈ）。
【１０６０】
中間体１７７
６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボン酸メチル
【１０６１】
【化２４９】
2011513216.tif 000352
【１０６２】
６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体１７４、０．１６６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、４−ブロモピコリン酸メチル（０．１１７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１８７ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波容器に入れた。容器を脱ガスし、そしてＮ２で数回置換した。ＤＭＦ（３ｍＬ）を加え、そして再び容器を脱ガスし、そしてＮ２で置換した。容器をマイクロ波中で９５℃で２時間加熱した。混合物を濾紙を備えたフリット漏斗を通して濾過し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で数回、そしてＥｔＯＡｃで一回洗浄した。次いで濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により、０．０３７ｇ（１８％）の表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２３Ｈ２０Ｎ６Ｏ３Ｓに対して４６１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．５２（ｓ，１Ｈ）；８．７３（ｄ，１Ｈ）；８．６０（ｍ，１Ｈ）；８．３８（ｓ，１Ｈ）；８．３４（ｓ，１Ｈ）；８．２２（ｓ，１Ｈ）；８．０２（ｓ，１Ｈ）；７．８２（ｍ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，３Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．２２（ｍ，２Ｈ）；１．１１（ｔ，３Ｈ）。
【１０６３】
中間体１７８
１−エチル−３−（２’−（ヒドラジンカルボニル）−４−（４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−６−イル）尿素
【１０６４】
【化２５０】
2011513216.tif 000353
【１０６５】
６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボン酸メチル（中間体１７７、５６．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１．７５ｍＬ）、及びヒドラジン水和物（０．０６０ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を混合し、そして８５℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物を得て、これを更なる精製無しに使用した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ８Ｏ２Ｓに対して４６１。
【１０６６】
中間体１７９
１−（４−クロロピリジン−２−イル）−３−エチル尿素
【１０６７】
【化２５１】
2011513216.tif 000354
【１０６８】
４−クロロピリジン−２−アミン（２．１８６ｇ、１７ｍｍｏｌ）、イソシアン酸エチル（２．６９ｍＬ、３４．００ｍｍｏｌ）及びクロロホルム（８ｍＬ）の懸濁液を、マイクロ波中で１００℃で１時間加熱した。次いで得られた溶液を真空中で濃縮して、表題化合物を定量的収率で得た。更なる精製は行わなかった。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ８Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏに対して２００，２０２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．３１（ｓ，１Ｈ）；８．１６（ｄ，１Ｈ）；７．６３（ｍ，１Ｈ）；７．５９（ｍ，１Ｈ）；７．０３（ｍ，１Ｈ）；３．１６（ｍ，２Ｈ）；１．０７（ｔ，３Ｈ）。
【１０６９】
中間体１８０
１−（５−ブロモ−４−クロロピリジン−２−イル）−３−エチル尿素
【１０７０】
【化２５２】
2011513216.tif 000355
【１０７１】
１−（４−クロロピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（中間体１７９、３．３９ｇ、１６．９８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．０２ｇ、１６．９８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３２ｍＬ）、及びＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液を混合し、そして８０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、沈殿物が形成した。水を加え、そして固体を収集し、そして水で洗浄して、２．７８ｇ（５９％）の表題化合物を得て、これを更なる精製無しに使用した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ８Ｈ９ＢｒＣｌＮ３Ｏに対して２７８，２８０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．３７（ｓ，１Ｈ）；８．４４（ｓ，１Ｈ）；７．９２（ｓ，１Ｈ）；７．１７（ｍ，１Ｈ）；３．１５（ｍ，２Ｈ）；１．０６（ｔ，３Ｈ）。
【１０７２】
中間体１８１
４’−クロロ−６’−（３−エチルウレイド）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸エチル
【１０７３】
【化２５３】
2011513216.tif 000356
【１０７４】
１−（５−ブロモ−４−クロロピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（中間体１８０、０．４０４ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチン酸エチル（０．４８２ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．９４５ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波容器に加えた。容器を脱ガスし、そしてＮ２で置換した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１６８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、そして容器を脱ガスし、そしてＮ２で置換した。ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）を加え、そして容器を更に三回脱ガスし、そしてＮ２で置換した。容器をマイクロ波中に置き、そして１００℃で２時間加熱した。有機層を分離し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製後、得られた固体を熱アセトニトリルで摩砕して、０．３３９ｇ（６７％）の表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ３に対して３４９，３５１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．４７（ｓ，１Ｈ）；９．１２（ｍ，１Ｈ）；８．９２（ｍ，１Ｈ）；８．３７（ｍ，１Ｈ）；８．３３（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．４６（ｍ，１Ｈ）；４．３８（ｑ，２Ｈ）；３．１８（ｍ，２Ｈ）；１．３５（ｔ，３Ｈ）；１．０９（ｔ，３Ｈ）。
【１０７５】
中間体１８２
１−（４−クロロ−５’−（ヒドラジンカルボニル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素
【１０７６】
【化２５４】
2011513216.tif 000357
【１０７７】
４’−クロロ−６’−（３−エチルウレイド）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸エチル（中間体１８１、０．２３４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、無水のヒドラジン（０．２１１ｍｌ、６．７１ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１０ｍｌ）を、８０℃で一晩加熱した。次いでヒドラジン水和物（０．３２６ｍｌ、６．７１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を８０℃で更に３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＭｅＯＨで希釈し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を得て、これを更なる精製無しに使用した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ１４Ｈ１５ＣｌＮ６Ｏ２に対して３３５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．０３（ｓ，１Ｈ）；９．４６（ｓ，１Ｈ）；９．００（ｍ，１Ｈ）；８．８０（ｍ，１Ｈ）；８．３３（ｓ，１Ｈ）；８．２６（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，１Ｈ）；４．６０（ｂｒｓ，２Ｈ）；３．１８（ｍ，２Ｈ）；１．０９（ｔ，３Ｈ）。
【１０７８】
中間体１８３
１−（４−クロロ−５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素
【１０７９】
【化２５５】
2011513216.tif 000358
【１０８０】
ジイソプロピルエチルアミン（０．１７６ｍｌ、１．０１ｍｍｏｌ）を、１−（４−クロロ−５’−（ヒドラジンカルボニル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素（中間体１８２、０．２２５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）中の溶液に加えた。１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１６３ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして得られた混合物を室温で一晩攪拌した。水を加え、そして混合物を真空中で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＮ６Ｏ３に対して３６１，３６３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）；９．４８（ｓ，１Ｈ）；９．０１（ｍ，１Ｈ）；８．８５（ｍ，１Ｈ）；８．３４（ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｍ，１Ｈ）；７．８６（ｓ，１Ｈ）；７．４６（ｍ，１Ｈ）；３．２１（ｍ，２Ｈ）；１．０９（ｔ，３Ｈ）。
【１０８１】
中間体１８４
６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−モルホリノフェニル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸エチル
【１０８２】
【化２５６】
2011513216.tif 000359
【１０８３】
実施例１０７のための方法に従い、４’−クロロ−６’−（３−エチルウレイド）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸エチル（中間体１８１、０．３１５ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及び４−モルホリノフェニルボロン酸（０．２５１ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波中で１時間１００℃で加熱した。真空中で濃縮後、ＣＨ２Ｃｌ２及び水を加え、そして層を分離した。有機層を真空中で濃縮し、そして次いでシリカゲルのクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．２６８ｇ（６２％）の表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２６Ｈ２９Ｎ５Ｏ４に対して４７６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．３６（ｓ，１Ｈ）；８．９４（ｍ，１Ｈ）；８．５０（ｍ，１Ｈ）；８．２６（ｓ，１Ｈ）；８．００（ｍ，２Ｈ）；７．４８（ｓ，１Ｈ）；６．９８（ｍ，２Ｈ）；６．８８（ｍ，２Ｈ）；４．３１（ｑ，２Ｈ）；３．７１（ｍ，４Ｈ）；３．２１（ｍ，２Ｈ）；３．１１（ｍ，４Ｈ）；１．２９（ｔ，３Ｈ）；１．１０（ｔ，３Ｈ）。
【１０８４】
中間体１８５
１−エチル−３−（５’−（ヒドラジンカルボニル）−４−（４−モルホリノフェニル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【１０８５】
【化２５７】
2011513216.tif 000360
【１０８６】
ヒドラジン水和物（０．２１５ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）を、６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−モルホリノフェニル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸エチル（中間体１８４、０．１０５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の懸濁液に加えた。混合物を８０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物をＭｅＯＨで希釈し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を得て、これを更なる精製無しに使用した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ７Ｏ３に対して４６２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．９３（ｂｒｓ，１Ｈ）；９．３４（ｓ，１Ｈ）；８．８１（ｍ，１Ｈ）；８．２９（ｍ，１Ｈ）；８．２３（ｓ，１Ｈ）；８．０３（ｍ，１Ｈ）；７．９６（ｍ，１Ｈ）；７．４８（ｓ，１Ｈ）；６．９８（ｍ，２Ｈ）；６．８８（ｍ，２Ｈ）；４．５５（ｂｒｓ，２Ｈ）；３．７０（ｍ，４Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；３．１１（ｍ，４Ｈ）；１．１０（ｔ，３Ｈ）。
【１０８７】
中間体１８６
５−ブロモ−６−ヒドロキシピリジン−３−カルボン酸
【１０８８】
【化２５８】
2011513216.tif 000361
【１０８９】
６−ヒドロキシピリジン−３−カルボン酸（１３．０ｇ、２１５ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）中の撹拌された懸濁液に、臭素（１６ｍＬ、３１０ｍｍｏｌ）を、０℃で３０分かけて滴下によりゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして温度をゆっくりと室温まで上げた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を飽和のメタ重亜硫酸ナトリウム溶液で処理し、更に３０分間室温で攪拌した。沈澱した生成物を濾過によって収集し、そして過剰の水で洗浄し、そして乾燥して、３５ｇ（７０％）の５−ブロモ−６−ヒドロキシピリジン−３−カルボン酸を、オフホワイト色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），１２．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）．
Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ  ２１８，２２０（Ｍ，Ｍ＋２）。
【１０９０】
中間体１８７
５−ブロモ−６−ヒドロキシピリジン−３−カルボン酸メチル
【１０９１】
【化２５９】
2011513216.tif 000362
【１０９２】
５−ブロモ−６−ヒドロキシピリジン−３−カルボン酸（中間体１８６、１０ｇ、４５．８７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の撹拌された溶液に、硫酸（１ｍＬ）を加え、そして反応混合物を還流で一晩加熱した。溶媒を減圧下で濃縮して、粗製の化合物を得て、これを飽和の重炭酸ナトリウム溶液中に注いだ。形成した固体を、濾過によって収集し、そして乾燥して、８．５ｇ（８０％）の５−ブロモ−６−ヒドロキシピリジン−３−カルボン酸メチルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．７８（ｓ，３Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１２．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＭＡＳＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３４（Ｍ＋Ｈ）。
【１０９３】
中間体１８８
５−ブロモ−６−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−カルボン酸メチル
【１０９４】
【化２６０】
2011513216.tif 000363
【１０９５】
５−ブロモ−６−ヒドロキシピリジン−３−カルボン酸メチル（中間体１８７、４．０ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の撹拌された溶液に、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４６ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１３．４２ｇ、５１．２２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、続いてアゾジカルボン酸ジエチル（４．０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に維持し、そして３時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、次いで水を加え、そして生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ、１×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、粗製の化合物を得て、これをフラッシュカラムクロマトぐれフィー（２５−３０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、５．０ｇ（７０％）の５−ブロモ−６−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−カルボン酸メチルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４５（ｓ，９Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），５．３９（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ）．
ＭＡＳＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋２）。
【１０９６】
中間体１８９
２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−６’−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４’−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル
【１０９７】
【化２６１】
2011513216.tif 000364
【１０９８】
丸底フラスコ中で、５−ブロモ−６−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−カルボン酸メチル（中間体１８８、３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル）尿素（中間体１２、３５１ｍｇ、８．３１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４７０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を、１，４ジオキサン：水（８：２）（２５ｍＬ）中に溶解した。この反応混合物をアルゴンで３０分間置換した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、そして反応混合物を８０−９０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−２５％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、０．２５ｇ（５６．８％）の２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−６’−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４’−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．０８（ｔ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．５５（ｄ，２Ｈ），３．０５（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｍ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），５．０９（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＭＡＳＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ６５１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０９９】
中間体１９０
４−（｛６’−［（エチルカルバモイル）アミノ］−５−（ヒドラジニルカルボニル）−４’−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１１００】
【化２６２】
2011513216.tif 000365
【１１０１】
２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−６’−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４’−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル（中間体１８９、０．５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の撹拌された溶液に、ヒドラジン水和物（２．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を還流温度で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加え、そして混合物を１０分間攪拌した。得られた固体を濾過によって収集し、そして乾燥して、０．４ｇ（８０％）の４−（｛６’−［（エチルカルバモイル）アミノ］−５−（ヒドラジニルカルボニル）−４’−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ６５１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１０２】
中間体１９１
４−（｛６’−［（エチルカルバモイル）アミノ］−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４’−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１１０３】
【化２６３】
2011513216.tif 000366
【１１０４】
４−（｛６’−［（エチルカルバモイル）アミノ］−５−（ヒドラジニルカルボニル）−４’−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１９０、３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の撹拌された溶液に、ホスゲン（トルエン中の０．３４ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５−１０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、０．２ｇ（６４．９％）の４−（｛６’−［（エチルカルバモイル）アミノ］−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４’−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２５（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５１（ｍ２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０４（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６７７．０（Ｍ＋２）。
【１１０５】
中間体１９２
４−（｛６’−［（エチルカルバモイル）アミノ］−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４’−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１１０６】
【化２６４】
2011513216.tif 000367
【１１０７】
４−（｛６’−［（エチルカルバモイル）アミノ］−５−（ヒドラジニルカルボニル）−４’−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１９０、２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、オルト酢酸トリエチル（５ｍＬ）中に溶解し、そして反応混合物を１２０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして有機物を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を見ず及び食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発して、粗製の化合物を得て、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２５−３５％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、１００ｍｇ、４８．３％の４−（｛６’−［（エチルカルバモイル）アミノ］−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４’−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８９（ｔ，３Ｈ），１．４８（Ｓ，９Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４６（ｍ，４Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５６（ｍ，７Ｈ），８．１８−８．２４（ｍ，２Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＡＳＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ６７４．２（Ｍ−Ｈ）。
【１１０８】
中間体１９３
５−ブロモ−６−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロポキシ）ピリジン−３−カルボン酸メチル
【１１０９】
【化２６５】
2011513216.tif 000368
【１１１０】
５−ブロモ−６−ヒドロキシピリジン−３−カルボン酸メチル（中間体１８７、１．０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の撹拌された溶液に、３−ヒドロキシプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２６ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．２５ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）を加え、そして１０分間撹拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル（１．５ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温に４時間維持した。反応の完結後、溶媒を減圧下で濃縮し；水を加え、そして生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ、１×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発して、粗製の生成物を得て、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５−１０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、７００ｍｇ（４６％）の５−ブロモ−６−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロポキシ）ピリジン−３−カルボン酸メチルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４１（ｓ，９Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３６０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１１１】
中間体１９４
２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロポキシ）−６’−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４’−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル
【１１１２】
【化２６６】
2011513216.tif 000369
【１１１３】
丸底フラスコ中で、５−ブロモ−６−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロポキシ）ピリジン−３−カルボン酸メチル（中間体１９３、１０．７ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−｛５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝尿素（中間体１２、０．９４ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．２６ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン：水（１０ｍＬ）（１：４）中に懸濁した。上記の混合物をアルゴンガスで３０分間置換した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４４ｇ、０．３８ｍＭ）をアルゴンの雰囲気下で加え、そして反応混合物を１００℃で４時間加熱した。反応の完結後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、有機溶媒を減圧下で濃縮して、残渣を得て、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の４０％までの酢酸エチルの勾配）によって精製して、３５０ｍｇ（３０％）の２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロポキシ）−６’−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４’−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチルを得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９５（Ｍ＋Ｈ）。
【１１１４】
中間体１９５
３−（｛６’−［（エチルカルバモイル）アミノ］−５−（メトキシカルボニル）−４’−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−２−イル｝オキシ）プロパン酸
【１１１５】
【化２６７】
2011513216.tif 000370
【１１１６】
２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロポキシ）−６’−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４’−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル（中間体１９４、３５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（３３５ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を６時間室温で攪拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発して、粗製の生成物を得て、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中の５％メタノールまでの勾配）によって精製して、３００ｍｇ（９６％）の３−（｛６’−［（エチルカルバモイル）アミノ］−５−（メトキシカルボニル）−４’−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−２−イル｝オキシ）プロパン酸を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２１（ｔ，１Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，２Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【１１１７】
中間体１９６
３−（｛６’−［（エチルカルバモイル）アミノ］−５−（ヒドラジニルカルボニル）−４’−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−２−イル｝オキシ）プロパン酸
【１１１８】
【化２６８】
2011513216.tif 000371
【１１１９】
３−（｛６’−［（エチルカルバモイル）アミノ］−５−（メトキシカルボニル）−４’−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−２−イル｝オキシ）プロパン酸（中間体１９５、３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の撹拌された溶液に、ヒドラジン水和物（１．２８ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして得られた反応混合物を還流で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、そして溶媒を減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加え、そして混合物を１０分間攪拌した。得られた固体を濾過し、そして乾燥して、２４０ｍｇ（８０％）の３−（｛６’−［（エチルカルバモイル）アミノ］−５−（ヒドラジニルカルボニル）−４’−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−２−イル｝オキシ）プロパン酸を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１２（ｔ，３Ｈ），２．３５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２２（ｔ，２Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，２Ｈ），８．５０（ｄ，２Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【１１２０】
中間体１９７
５−ブロモ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ピリジン−３−カルボン酸メチル
【１１２１】
【化２６９】
2011513216.tif 000372
【１１２２】
５−ブロモ−６−ヒドロキシピリジン−３−カルボン酸メチル（中間体１８７、２．０ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の撹拌された溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタノール（２．０ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．５１ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジエチル（３．０ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして反応混合物を室温で３時間維持した。溶媒を減圧下で濃縮した。水を加え、そして生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ、１×２５ｍＬ）中に抽出した。混合した有機層を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発して、粗製の生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（生成物を５−１０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、２．０ｇ（７１％）の５−ブロモ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ピリジン−３−カルボン酸メチルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．５１（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｄ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ）．
ＭＡＳＳ：ｍ／ｚ  ３２９．８（Ｍ＋Ｈ）。
【１１２３】
中間体１９８
６’−［（エチルカルバモイル）アミノ］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）−４’−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル
【１１２４】
【化２７０】
2011513216.tif 000373
【１１２５】
丸底フラスコ中で、５−ブロモ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ピリジン−３−カルボン酸メチル（中間体１９７、１．５ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−｛５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝尿素（中間体１２、２．２２ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）及び最小量の水（１０ｍＬ）中に溶解された重炭酸ナトリウム（０．７６ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）を混合し、そしてトルエン：水（１：４）中に懸濁した。反応混合物をアルゴンガスで３０分間置換した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．３１ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、そして反応混合物を８０−９０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトの床を通して濾過し；有機溶媒を減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣に、アセトニトリルを加えて、固体を得て、これを濾過し、そして乾燥して、１．２ｇ（４６％）の６’−［（エチルカルバモイル）アミノ］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）−４’−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−２−カルボン酸メチルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．０９（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｔ，５Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄｄ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．９５（ｄ１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６６．５（Ｍ＋Ｈ）。
【１１２６】
中間体１９９
１−エチル−３−｛５’−（ヒドラジニルカルボニル）−２’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−６−イル｝尿素
【１１２７】
【化２７１】
2011513216.tif 000374
【１１２８】
６’−［（エチルカルバモイル）アミノ］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）−４’−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−２−カルボン酸メチル（中間体１９８、１．２ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の撹拌された溶液に、ヒドラジン水和物（４．８８ｇ、９７．６９ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして得られた反応混合物を還流温度で４時間維持した。反応混合物を冷却し、そして溶媒を減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣に、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加え、そして混合物を１０分間撹拌して、固体を得て、これを濾過し、そして乾燥して、０．８ｇ（６６％）の１−エチル−３−｛５’−（ヒドラジニルカルボニル）−２’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−６−イル｝尿素を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．９１（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｔ，４Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｄ，２Ｈ），３．９５（ｄ，２Ｈ），４．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＡＳＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ５６４．７（Ｍ−Ｈ）。
【１１２９】
中間体２００−２０２
以下の中間体を、以下に記載する一般的方法によって、表中に示した出発物質から調製した。
【１１３０】
一般的方法
小さいバイアル中の、６’−（３−エチルウレイド）−２−フルオロ−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル（中間体１６２、０．３ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）の適当なアルコール（２−３ｍＬ、約５０当量）中の懸濁液を、２分間室温で攪拌した。水素化ナトリウム（０．１５０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を５分かけて加え、そして反応混合物を更に５時間室温で攪拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、そしてＨＣｌ（０．１Ｎ）溶液でｐＨ約７になるまでゆっくりとクエンチした。水層をエーテルで二回抽出して過剰のアルコールを除去した。水層を殆んど乾燥状態になるまで真空中で濃縮し、次いでＡｎａｌｏｇｉｘのＣ１８カラムに逆相精製（水−メタノール）のために付加して、過剰の塩を除去した。
【１１３１】
【表５２】
2011513216.tif 000375
【１１３２】
中間体２０３
６’−（３−エチルウレイド）−２−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルオキシ）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸
【１１３３】
【化２７２】
2011513216.tif 000376
【１１３４】
６’−（３−エチルウレイド）−２−フルオロ−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル（中間体１６２、０．３ｇ、６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の懸濁液を、１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−オール（５当量）及びカリウムヘキサメチルジシリルアジド（５当量）で、小さいバイアル中で処理した。反応物を４８時間室温で攪拌した。ジメチルホルムアミドを真空下で除去し、そして残渣を氷浴で冷却し、そしてＨＣｌ（０．１Ｎ）溶液でｐＨ７までゆっくりとクエンチした。水層を殆んど乾燥状態まで真空中で濃縮して、次いで逆相精製（水−メタノール）のためにＡｎａｌｏｇｉｘのＣ１８カラムに付加して、残った出発物質を除去し、そしてオフホワイト色の固体を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２８Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓに対して６０６．２２（ＭＨ＋）。
【１１３５】
中間体２０４
２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ）−６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸
【１１３６】
【化２７３】
2011513216.tif 000377
【１１３７】
６’−（３−エチルウレイド）−２−フルオロ−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル（中間体１６２、０．３ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）の２−ｔｅｒｔ−ブトキシエタノール（２−３ｍＬ）中の小さいバイアル中の懸濁液を、２分間室温で攪拌した。水素化ナトリウム（０．１５０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を５分かけて加え、そして反応混合物を更に５時間室温で攪拌した。反応物を氷浴で冷却し、そしてＨＣｌ（０．１Ｎ）溶液でｐＨ７までゆっくりとクエンチした。水層をエーテルで二回抽出して過剰のアルコールを除去した。水層を真空中で殆んど乾燥状態まで濃縮し、次いで逆相精製（水−メタノール）のためにＡｎａｌｏｇｉｘのＣ１８カラムに付加して、過剰の塩を除去し、そしてオフホワイト色の固体を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓに対して５５３．１６（ＭＨ＋）。
【１１３８】
中間体２０５
１−（２’−（２−クロロエトキシ）−５’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素
【１１３９】
【化２７４】
2011513216.tif 000378
【１１４０】
２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ）−６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸（中間体２０４、０．３ｍｍｏｌ）、及び酢酸ヒドラジン（０．９ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（２．５ｍＬ）中の懸濁液を、７０℃で２時間加熱した。次いで溶液を冷却し、そして乾燥状態まで濃縮した。飽和の炭酸カリウムの溶液を粗製物に加え、そして生成物を酢酸エチル（３×）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。全ての溶媒を真空下で除去し、そして粗製物をジクロロメタン−メタノールを使用するＡｎａｌｏｇｉｘによって精製した。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ３Ｓに対して５５３．０９（ＭＨ＋）。
【１１４１】
中間体２０６−２０９
以下の中間体を、以下に記載する一般的方法によって、表中に示した出発物質から合成した。
【１１４２】
一般的方法
対応するカルボン酸（０．３ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（２ｍＬ）中の懸濁液を、５０℃で１時間加熱した。次いで溶液を冷却し、そして減圧下で乾燥状態まで濃縮した。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に懸濁した粗製物を、ヒドラジン／テトラヒドロフラン（１／２体積、３ｍＬ）の溶液にゆっくりと加え、そして室温で１２時間撹拌した。粗製の反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、そしてＡｎａｌｏｇｉｘのＣ１８カラムの逆相（水−メタノール）によって精製して、（約６０％）のヒドラジドを、オフホワイト色の固体として得た。
【１１４３】
【表５３−１】
2011513216.tif 000379
【１１４４】
【表５３−２】
2011513216.tif 000380
【１１４５】
中間体２１０
（Ｓ）−１−ヒドラジニル−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１１４６】
【化２７５】
2011513216.tif 000381
【１１４７】
エタノール（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸メチル（５ｇ、０．０２１５ｍｏｌ）に、ヒドラジン水和物（１６ｍＬ、０．３２３ｍｏｌ）を加え、そして溶液を７０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発し、そして残渣を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を蒸発して、約３ｇの生成物を得た。
【１１４８】
中間体２１１
（Ｓ）−１−（２−（２−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）−６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボニル）ヒドラジニル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１１４９】
【化２７６】
2011513216.tif 000382
【１１５０】
２−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）−６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸（中間体２０２、０．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の懸濁液を、（Ｓ）−１−ヒドラジニル−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２１０、０．６ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ、０．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６ｍｍｏｌ）で室温で１２時間処理した。次いで溶液を乾燥状態まで濃縮し、そしてＡｎａｌｏｇｉｘのシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール）によって精製して、（６０％）の（Ｓ）−１−（２−（２−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）−６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボニル）ヒドラジニル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、オフホワイト色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ３４Ｈ４６Ｆ３Ｎ９Ｏ６Ｓに対して７６６（ＭＨ＋）。
【１１５１】
中間体２１２
（Ｓ）−１−（５−（２−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）−６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１１５２】
【化２７７】
2011513216.tif 000383
【１１５３】
（Ｓ）−１−（２−（２−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）−６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボニル）ヒドラジニル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２１１、０．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の懸濁液を、トリフェニルホスフィン（０．６ｍｍｏｌ）、及び四塩化炭素（０．６ｍｍｏｌ）で室温で１２時間処理した。次いで溶液を乾燥状態まで濃縮し、そしてＡｎａｌｏｇｉｘのシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール）によって精製して、オフホワイト色の固体（８０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ３４Ｈ４４Ｆ３Ｎ９Ｏ５Ｓに対して７４８．３（ＭＨ＋）。
【１１５４】
中間体２１３
５−ブロモ−２−（３−プロピルウレイド）イソニコチン酸メチル
【１１５５】
【化２７８】
2011513216.tif 000384
【１１５６】
２−アミノ−５−ブロモイソニコチン酸メチル（１００ｇ、４３３ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（６００ｍＬ）中に溶解し、そして１Ｌの密封した試験管に入れた。次いでイソシアン酸プロピル（１２２．５ｍＬ、１．２９ｍｏｌ）を加えた。反応物を５５℃で７２時間加熱し、その時点で反応が完結したと決定した。次いで混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、そして固体を２：１の酢酸エチル：テトラヒドロフラン（３Ｌ）中に溶解した。この溶液を水（２×、２００ｍＬ）で洗浄し、そして水を酢酸エチル（３００ｍＬ）で逆抽出した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、１２９ｇ（９５％）の５−ブロモ−２−（３−プロピルウレイド）イソニコチン酸メチルを、暗黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ３に対して３１６．１（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８８（ｔ，３Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．２１（ｂｔ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ）。
【１１５７】
中間体２１４
５−ブロモ−２−（３−プロピルウレイド）イソニコチンアミド
【１１５８】
【化２７９】
2011513216.tif 000385
【１１５９】
５−ブロモ−２−（３−プロピルウレイド）イソニコチン酸メチル（中間体２１３、１２８ｇ、４０５ｍｍｏｌ）及びメタノール中の７Ｎのアンモニアの溶液（１Ｌ）を、室温で３日間攪拌させ、次いで固体を沈降させた。沈澱物を真空濾過し、メタノール（２×、５００ｍＬ）で洗浄し、そして高真空ポンプで一晩乾燥し、１２３ｇ（定量的）の５−ブロモ−２−（３−プロピルウレイド）イソニコチンアミドを、白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１０Ｈ１３ＢｒＮ４ＯＳに対して３０１．１（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．８８（ｔ，３Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｑ，２Ｈ），７．４１（ｂｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ）。
【１１６０】
中間体２１５
５−ブロモ−２−（３−プロピルウレイド）ピリジン−４−カルボチオアミド
【１１６１】
【化２８０】
2011513216.tif 000386
【１１６２】
５−ブロモ−２−（３−プロピルウレイド）イソニコチンアミド（中間体２１４、１２３ｇ、４０７ｍｍｏｌ）、ローソン試薬（１３１．６ｇ、３２６ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（１．５５Ｌ）の懸濁した混合物を、７０℃で１８時間撹拌した。撹拌を止め、そして鮮やかな黄色の沈澱物を沈降させた。沈澱物を真空濾過し、そしてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×、５００Ｌ）で洗浄した。次いでこの固体を真空オーブン中で５０℃で１２時間乾燥して、５０ｇの生成物の固体を得た。母液を濃縮し、そして残渣をトルエン（３００ｍＬ）中に懸濁した。このようにして得た固体を濾過し、そして先の固体と混合した。合計１１０ｇ（８５％）の５−ブロモ−２−（３−プロピルウレイド）ピリジン−４−カルボチオアミドを、オフホワイト色の固体として混合した。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１０Ｈ１３ＢｒＮ４ＯＳに対して３１７．２（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８８（ｔ，３Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ）。
【１１６３】
中間体２１６
１−（５−ブロモ−４−（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−プロピル尿素
【１１６４】
【化２８１】
2011513216.tif 000387
【１１６５】
５−ブロモ−２−（３−プロピルウレイド）ピリジン−４−カルボチオアミド（中間体２１５、１００ｇ、３１５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトン（６４ｍＬ、６３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５Ｌ）中の懸濁液を、８０℃で２０時間加熱した。次いで溶液を冷却し、そして減圧下で濃縮して、オレンジ色の油状物を得て、これを更なる精製無しに継続した。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１３Ｈ１４ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ２Ｓに対して４２６．９（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．８８（ｔ，３Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄ，１Ｈ），３．９２（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｂｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ）。
【１１６６】
中間体２１７
１−（５−ブロモ−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−プロピル尿素
【１１６７】
【化２８２】
2011513216.tif 000388
【１１６８】
１−（５−ブロモ−４−（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−プロピル尿素（中間体２１６、３１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１７ｍＬ、１．５７ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．３Ｌ）中の溶液を調製し、そして室温で攪拌した。塩化メタンスルホニル（６１ｍＬ、７８７ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下により加えた。この混合物を２６℃で４時間攪拌した。次いで撹拌を止め、そして固体を濾過し、テトラヒドロフラン（３×、２００ｍＬ）で洗浄し、そして廃棄した。混合したテトラヒドロフラン層を粘性の黄色の半固体まで濃縮し、次いでこれをメタノール（１Ｌ）で摩砕した。固体を濾過し、そしてメタノール（２×、３００ｍＬ）で洗浄し、次いで真空オーブン中で５０℃で１２時間乾燥して、９９．４ｇ（７６％）の１−（５−ブロモ−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−プロピル尿素を、オフホワイト色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１３Ｈ１２ＢｒＦ３Ｎ４ＯＳに対して４０９．１（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．８９（ｔ，３Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ）。
【１１６９】
中間体２１８
６−（３−プロピルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸
【１１７０】
【化２８３】
2011513216.tif 000389
【１１７１】
１−（５−ブロモ−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−プロピル尿素（中間体２１７、５０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．２５Ｌ）中の懸濁液を調製し、そして−５０℃で攪拌した。テトラヒドロフラン中の２．０Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム（１８３ｍＬ、３６８ｍｍｏｌ）を、温度が−３５℃より上に決して上がらないように４５分かけて滴下により加えた。反応混合物を更に１時間−４０℃で撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。次いでヘキサン中の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムの溶液（２９５ｍＬ、７３５ｍｍｏｌ）を、温度が−６５℃より上に決して上がらないように、反応溶液に１時間かけて滴下により加えた。次いでこの混合物を−７８℃で１．５時間反応させた。ホウ素メトキシド（１６４ｍＬ、１．４７ｍｏｌ）を一度に加え、そして冷却浴を除去した。反応物を室温まで温まらせ、そして１時間撹拌した。次いで３Ｎの塩酸（５００ｍＬ）を発泡を最小にするためにゆっくりと加え、そして反応物を室温で３０分間撹拌し、全ての固体を溶解させた。反応物を濃縮して、テトラヒドロフランを除去し、そして水（１Ｌ）を加えた。溶液を２４％の水酸化ナトリウムでｐＨ１０に塩基性化し、そして全体積を水で２Ｌに増加した。水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３×、６５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、そして５％の水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）で抽出した。水層を混合し、そして６Ｎの塩酸でｐＨ５．５に酸性化し、懸濁液の形成を起させた。この懸濁液を２：１の酢酸エチル：ＴＨＦ（５×、４００ｍＬ）で抽出し、全ての固体が有機相に溶解していることを確実にした。有機相を混合し、そして水（１Ｌ）で逆洗した。有機物を濃縮し、そしてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１Ｌ）で摩砕した。得られた固体を真空オーブン中で５０℃で１８時間乾燥した。これにより、２５ｇ（５５％）の６−（３−プロピルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸を、オフホワイト色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１３Ｈ１４ＢＦ３Ｎ４Ｏ３Ｓに対して３７５．０（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．９０（ｔ，３Ｈ），１．４５−１．５２（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．１６（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｂｔ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ，２Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｍ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ）。
【１１７２】
中間体２１９
２−フルオロ−６’−（３−プロピルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル
【１１７３】
【化２８４】
2011513216.tif 000390
【１１７４】
６−（３−プロピルウレイド）−４−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体２１８、４．２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−６−フルオロニコチン酸メチル（２．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５９７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の、１,４−ジオキサン（７２ｍＬ）中のスラリーに、炭酸カリウム（２．４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の水（２７ｍＬ）中の溶液を加え、そして混合物を７０℃で１時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加えて、層の分離を促進した。水を除去し、そして有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層を濃縮し、そして得られた残渣をエタノール（２０ｍＬ）及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）の混合物で摩砕した。固体を真空オーブン中で５０℃で３時間乾燥して、１．７ｇ（４２％収率）の２−フルオロ−６’−（３−プロピルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチルを、オフホワイト色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２０Ｈ１７Ｆ４Ｎ５Ｏ３Ｓに対して４８４．２（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．９１（ｔ，３Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．５８（ｂｔ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，１Ｈ），９．５６（ｂｓ，１Ｈ）。
【１１７５】
中間体２２０
２−（２−（ジイソプロピルアミノ）エトキシ）−６’−（３−プロピルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸
【１１７６】
【化２８５】
2011513216.tif 000391
【１１７７】
小さいバイアル中の、６’−（３−プロピルウレイド）−２−フルオロ−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル（中間体２１９、０．３ｇ、６ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミノエタノール（２−３ｍＬ、約５０当量）中の懸濁液を、２分間室温で攪拌した。水素化ナトリウム（０．１５０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を５分かけて加え、そして反応物を更に５時間室温で攪拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、そしてＨＣｌ（０．１Ｎ）溶液でｐＨ７までゆっくりとクエンチした。水層を２回エーテルで抽出して、過剰のアルコールを除去した。水層を殆んど乾燥状態まで真空中で濃縮し、次いで逆相精製（水−メタノール）のためにＡｎａｌｏｇｉｘのＣ１８カラムに付加して、過剰の塩を除去した。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２７Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓに対して５９４．２２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１１７８】
中間体２２１
１−（２’−（２−（ジイソプロピルアミノ）エトキシ）−５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−プロピル尿素
【１１７９】
【化２８６】
2011513216.tif 000392
【１１８０】
２−（２−（ジイソプロピルアミノ）エトキシ）−６’−（３−プロピルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸（中間体２２０、０．３ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（２ｍＬ）中の懸濁液を、５０℃で１時間加熱した。次いで溶液を冷却し、そして乾燥状態まで濃縮した。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に懸濁した粗製物を、ヒドラジン／テトラヒドロフラン（１／２体積、３ｍＬ）の溶液にゆっくりと加え、そして室温で１２時間撹拌した。粗製の反応混合物を乾燥状態まで減圧下で濃縮し、そしてＡｎａｌｏｇｉｘのＣ１８カラムの逆相（水−メタノール）によって精製して、ヒドラジドをオフホワイト色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２７Ｈ３５Ｆ３Ｎ８Ｏ３Ｓに対して６０９．２（ＭＨ＋）。
【１１８１】
中間体２２２
３−ブロモ−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン
【１１８２】
【化２８７】
2011513216.tif 000393
【１１８３】
１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン（中間体２２３、３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びヒドラジン（０．１１１ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中の混合物を、還流で１．５時間加熱した。溶媒を除去し、そして粗製の明るい黄色の固体（２４５ｍｇ）を得て、これを更なる精製無しに使用した。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ８Ｈ６ＢｒＮ３に対して２２６（Ｍ＋２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ６．９４（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．４１（ｓ，１Ｈ）；８．６２（ｄ，１Ｈ）；９．０４（ｄ，１Ｈ）；１３．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【１１８４】
中間体２２３
１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン
【１１８５】
【化２８８】
2011513216.tif 000394
【１１８６】
１−（５−ブロモピリジン−３−イル）エタノン（１．３ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）及び１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（５ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中に取込み、そして１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして次いで水及び酢酸エチル間に分配した。層を分離し、そして有機層を水で二回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して、鮮やかなオレンジ色の固体（１．４ｇ）を、生成物として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏに対して２５７（Ｍ＋２）。
【１１８７】
中間体２２４−２３３
以下の化合物を、実施例２１のために記載したように、以下の表中に示した出発物質から合成した。
【１１８８】
【表５４−１】
2011513216.tif 000395
【１１８９】
【表５４−２】
2011513216.tif 000396
【１１９０】
【表５４−３】
2011513216.tif 000397
【１１９１】
中間体２３４−２４３
以下の化合物を、中間体９のために記載したように、以下の表中に示した出発物質から合成した。
【１１９２】
【表５５−１】
2011513216.tif 000398
【１１９３】
【表５５−２】
2011513216.tif 000399
【１１９４】
【表５５−３】
2011513216.tif 000400
【１１９５】
中間体２４４
１−（５−ブロモ−４−（４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素
【１１９６】
【化２８９】
2011513216.tif 000401
【１１９７】
５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）ピリジン−４−カルボチオアミド（中間体５、２５ｇ、８２．４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）中の懸濁液に、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（１２．８４ｍＬ、１２３．６９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を還流で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル中でスラリー化し、濾過し、そしてメタノールで洗浄した。得られた固体を次の工程に取込んだ。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１３Ｈ１４ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ２Ｓに対して４２９（Ｍ＋２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０７（ｔ，３Ｈ）；３．０８−３．２４（ｍ，２Ｈ）；３．４０（ｓ，３Ｈ）；３．９３（ｓ，１Ｈ）；３．９６（ｓ，１Ｈ）；７．１３（ｔ，１Ｈ）；７．９９（ｓ，１Ｈ）；８．５１（ｓ，１Ｈ）；９．４３（ｓ，１Ｈ）。
【１１９８】
中間体２４５
１−エチル−３−（４−（５−メチル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）尿素
【１１９９】
【化２９０】
2011513216.tif 000402
【１２００】
表題化合物を、中間体１２の合成と類似の方法によって、１−（５−ブロモ−４−（５−メチル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（中間体２４４）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）から出発して合成した。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ２４ＢＦ３Ｎ４Ｏ３Ｓに対して４５７（Ｍ＋１）。
【１２０１】
中間体２４６
５−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
【１２０２】
【化２９１】
2011513216.tif 000403
【１２０３】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ中の１Ｍの溶液（４１３μｌ、０．４１ｍｍｏｌ）に、５−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（中間体４８５、１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、２ｍＬのＴＨＦを加え、そして混合物を３０分間室温で攪拌した。次いでヨウ化メチル（５１．７μｌ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、そしてＤＭＦ（２ｍＬ）を、出発物質を溶解するための共溶媒として加え、そして得られた懸濁液を更に３０分間攪拌した。次いで水を加え、そして沈澱した生成物を濾過によって単離した。沈澱物をアセトニトリルでスラリー化し、濾過し、そして乾燥して、素晴らしく白い固体（７５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ８Ｈ６ＢｒＮ３Ｏ２に対して２５８（Ｍ＋２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．４４（ｓ，３Ｈ）；８．３７（ｔ，１Ｈ）；８．９１（ｄ，１Ｈ）；８．９５（ｄ，１Ｈ）。
【１２０４】
中間体２４７
１−（５−ブロモ−４−（５−メチル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素
【１２０５】
【化２９２】
2011513216.tif 000404
【１２０６】
表題化合物を、中間体３の合成と類似の方法によって、１−（５−ブロモ−４−（４−ヒドロキシ−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（中間体２４８）から出発して合成した。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１３Ｈ１２ＢｒＦ３Ｎ４ＯＳに対して４１１（Ｍ＋２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０８（ｔ，３Ｈ）；２．６９（ｓ，３Ｈ）；３．１０−３．２４（ｍ，２Ｈ）；７．２６（ｔ，１Ｈ）；８．３９（ｓ，１Ｈ）；８．５４（ｓ，１Ｈ）；９．３９（ｓ，１Ｈ）。
【１２０７】
中間体２４８
１−（５−ブロモ−４−（４−ヒドロキシ−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素
【１２０８】
【化２９３】
2011513216.tif 000405
【１２０９】
表題化合物を、中間体４の合成と類似の方法によって、５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）ピリジン−４−カルボチオアミド（中間体５）及び３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オンから出発して合成した。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１３Ｈ１４ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ２Ｓに対して４２９（Ｍ＋２）。
【１２１０】
中間体２４９
１−（５−ブロモ−４−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素
【１２１１】
【化２９４】
2011513216.tif 000406
【１２１２】
１−（４−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（中間体２５３、２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−ブロモ−スクシンアミド（ＮＢＳ、１２９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で１時間加熱した。次いで反応物を水及び酢酸エチル間に分配した。層を分離し、そして有機層を水及び食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、そして粗製物を、正常相（酢酸エチル／ヘキサン）クロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして濃縮して、オフホワイト色の固体（１６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏに対して３５７（Ｍ＋２）。
【１２１３】
中間体２５０−２５２
以下の化合物を、中間体２４９のために記載したように、以下の表中に示した出発物質から合成した。
【１２１４】
【表５６】
2011513216.tif 000407
【１２１５】
中間体２５３
１−（４−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素
【１２１６】
【化２９５】
2011513216.tif 000408
【１２１７】
１−（４−ブロモピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（中間体１４、５００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルピペリジン（３０１ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３９．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びピロリジン−２−カルボン酸（４７．２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）並びに炭酸カリウム（５６６ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中に取込み、そしてアルゴンで脱ガスした。ＤＭＳＯ（８ｍＬ）を加え、そして混合物を再びアルゴンで脱ガスし、次いで１０５℃で４時間加熱した。反応物を水及び酢酸エチル間に分配した。層を分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。混合した抽出物を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。粗製物を、正常相（ヘキサン／酢酸エチル）クロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト色の固体（２００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ２４Ｎ４Ｏに対して２７７（Ｍ＋１）。
【１２１８】
中間体２５４−２５６
以下の化合物を、中間体２５３のために記載したように、以下の表中に示した出発物質から合成した。
【１２１９】
【表５７】
2011513216.tif 000409
【１２２０】
中間体２５７
（Ｓ）−１−（５−（６’−（３−エチルウレイド）−４’−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，３’−ビピリジン−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１２２１】
【化２９６】
2011513216.tif 000410
【１２２２】
１−エチル−３−（５’−（ヒドラジンカルボニル）−４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素（中間体２３８、８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０３２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を、続いて（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（４０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を３０分間室温で攪拌した。反応物を水及び酢酸エチル間に分配した。層を分離し、そして水層を酢酸エチルで二回逆抽出した。次いで混合した抽出物を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、透明な油状物を得た。油状物をアセトニトリル（５ｍＬ）中に取込み、そしてＤＢＵ（０．０４２ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を、続いてトリフェニルホスフィン（９７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び四塩化炭素（０．０３６ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、そして粗製物を水及び酢酸エチル間に分配した。層を分離し、そして水層を二回逆抽出した。混合した抽出物を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、そして正常相（ヘキサン／酢酸エチル）のクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体（９５ｍｇ）を得て、これをアセトニトリル中でスラリー化し、そして濾過し、そして乾燥した（６５ｍｇの白色の固体）。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｆ３Ｎ９Ｏ４に対して６１６（Ｍ＋１）。
【１２２３】
中間体２５８
１−（５’−（２−（シクロプロパンカルボニル）ヒドラジンカルボニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素
【１２２４】
【化２９７】
2011513216.tif 000411
【１２２５】
１−エチル−３−（５’−（ヒドラジンカルボニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素（中間体９、７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の懸濁液に、炭酸カリウム（２５．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化シクロプロパンカルボニル（０．０１４ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。沈澱した生成物を濾過し、そして残渣をアセトニトリル及び水で洗浄して、７２ｍｇの所望の生成物を、黄褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓに対して５２０（Ｍ＋１）。
【１２２６】
中間体２５９−２６０
以下の中間体を、以下に記載する一般的方法によって、表中に示した出発物質から調製した。
【１２２７】
一般的方法
小さいバイアル中の、エステル（０．３ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）の対応するアルコール（２−３ｍＬ、約５０当量）中の懸濁液を、２分間室温で攪拌した。水素化ナトリウム（０．１５０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を５分かけて加え、そして反応物を更に５時間室温で攪拌した。反応物を氷浴中で冷却し、そしてＨＣｌ（０．１Ｎ）溶液でｐＨ７までゆっくりとクエンチした。水層をエーテルで二回抽出して、過剰のアルコールを除去した。水層を殆んど乾燥状態まで真空中で濃縮し、次いで逆相精製（水−メタノール）のためにＡｎａｌｏｇｉｘのＣ１８カラムに付加して、過剰の塩を除去した。
【１２２８】
【表５８】
2011513216.tif 000412
【１２２９】
中間体２６１
６’−（３−プロピルウレイド）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
【１２３０】
【化２９８】
2011513216.tif 000413
【１２３１】
６−（３−プロピルウレイド）−４−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体２１８、０．６３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（中間体２８１、０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５９７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７２ｍＬ）中のスラリーに、炭酸カリウム（２．４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の水（２７ｍＬ）中の溶液を加えた。反応物を、７０℃で１時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加えて、層の分離を促進した。水を除去し、そして有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで反応物を濃縮し、そして残渣をエタノール（２０ｍＬ）及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）の混合物で摩砕した。固体を真空オーブン中で５０℃で３時間乾燥した。これにより、６’−（３−プロピルウレイド）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（約８０％収率）を、オフホワイト色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２９Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓに対して６３５．２０（ＭＨ＋）。
【１２３２】
中間体２６２
６’−（３−プロピルウレイド）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸
【１２３３】
【化２９９】
2011513216.tif 000414
【１２３４】
６’−（３−プロピルウレイド）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（中間体２６１、約０．３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン−水中に溶解し、そして水酸化リチウム（１０当量）で室温で２４時間処理した。この時間後、有機物を真空下で除去した。希ＨＣｌを加えて、ｐＨを７に調節し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮して、対応する酸を得て、これを次の工程のために直接使用した。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓに対して５５２．１（ＭＨ＋）。
【１２３５】
中間体２６３
６’−（３−プロピルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル
【１２３６】
【化３００】
2011513216.tif 000415
【１２３７】
１−（５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−プロピル尿素（中間体２１８、２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチン酸メチル（１７３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、及びｔｒａｎｓジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中に溶解した。重炭酸ナトリウム（１７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）中に溶解し、そして上記の混合物に加えた。反応物を６５℃で６０分間加熱した。次いで酢酸エチル（１０ｍＬ）を反応物に加え、そして層を分離した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣をエタノール（５ｍＬ）で摩砕した。固体を真空オーブン中で６０℃で１時間乾燥して、１４５ｍｇ（６４％収率）の６’−（３−プロピルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチルを、オフホワイト色の粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓに対して４６６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．８８（ｔ，３Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），７．５９（ｂｔ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），９．０７（ｄ，１Ｈ），９．５４（ｂｓ，１Ｈ）。
【１２３８】
中間体２６４
２−（６−（３−プロピルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）チアゾール−４，５−ジカルボン酸ジエチル
【１２３９】
【化３０１】
2011513216.tif 000416
【１２４０】
６−（３−プロピルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体２１８、２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、２−クロロチアゾール−４，５−ジカルボン酸ジエチル（１１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、及びｔｒａｎｓジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中に溶解した。重炭酸ナトリウム（１７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）中に溶解し、そして上記の混合物に加えた。反応物を８０℃でマイクロ波中で６０分間加熱した。次いで酢酸エチル（１０ｍＬ）を反応物に加え、そして層を分離した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣をヘプタン中の１−１００％酢酸エチルを使用するＡｎａｌｏｇｉｘの４ｇのカラムのクロマトグラフィーにかけた。これにより、７３ｍｇ、（３１％収率）の２−（６−（３−プロピルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）チアゾール−４，５−ジカルボン酸ジエチルを、オフホワイト色の粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ２に対して５５８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１２４１】
中間体２６５
６−（３−プロピルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボン酸メチル
【１２４２】
【化３０２】
2011513216.tif 000417
【１２４３】
６−（３−プロピルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体２１８、３１１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、４−クロロピコリン酸メチル（１３５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、及びｔｒａｎｓジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中に溶解した。重炭酸ナトリウム（１３１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）中に溶解し、そして上記の混合物に加えた。反応物を８０℃で６０分間マイクロ波中で加熱した。次いで酢酸エチル（１０ｍＬ）を反応物に加え、そして層を分離した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を、ヘプタン中の０−１００％酢酸エチルを使用するＡｎａｌｏｇｉｘの４ｇのカラムのクロマトグラフィーにかけた。固体を真空オーブン中で６０℃で１時間乾燥して、１０２ｍｇ（２６％収率）の６−（３−プロピルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボン酸メチルを、オフホワイト色の粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓに対して４６６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１２４４】
中間体２６６
１−エチル−３−（５’−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）ヒドラジンカルボニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【１２４５】
【化３０３】
2011513216.tif 000418
【１２４６】
１−エチル−３−（５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素（実施例６、２３５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中の懸濁液に、アゼチジン−３−オール（１６２ｍｍｏｌ、１．４８ｍｍｏｌ）を、続いてＴＥＡ（０．２０６ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を加え、そして１００℃で２時間マイクロ波中で加熱した。反応混合物を濃縮し、そして更なる精製無しに使用した。
【１２４７】
中間体２６７
（Ｒ）−１−エチル−３−（５’−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）ヒドラジンカルボニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【１２４８】
【化３０４】
2011513216.tif 000419
【１２４９】
表題化合物を、中間体２６６と類似の方法によって、実施例６及び（Ｒ）−ピロリジン−３−オールから出発して合成した。
中間体２６８
（Ｓ）−１−エチル−３−（５’−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）ヒドラジンカルボニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【１２５０】
【化３０５】
2011513216.tif 000420
【１２５１】
表題化合物を、中間体２６６と類似の方法によって、実施例６及び（Ｓ）−ピロリジン−３−オールから出発して合成した。
中間体２６９
１−エチル−３−（５’−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）ヒドラジンカルボニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【１２５２】
【化３０６】
2011513216.tif 000421
【１２５３】
表題化合物を、中間体２６６と類似の方法によって、実施例６及びピペリジン−４−オールから出発して合成した。
中間体２７０
１−エチル−３−（５’−（２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）ヒドラジンカルボニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【１２５４】
【化３０７】
2011513216.tif 000422
【１２５５】
表題化合物を、中間体２６６と類似の方法によって、実施例６及びピペリジン−３−オールから出発して合成した。
中間体２７１
（Ｓ）−１−（２−（６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボニル）ヒドラジニル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１２５６】
【化３０８】
2011513216.tif 000423
【１２５７】
１−エチル−３−（５’−（ヒドラジンカルボニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素（中間体９、３４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（２４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７３ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．３２９ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。一晩攪拌した後、反応混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、明るい黄色の固体を得た。
【１２５８】
中間体１７２
（Ｒ）−１−（２−（６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボニル）ヒドラジニル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１２５９】
【化３０９】
2011513216.tif 000424
【１２６０】
表題化合物を、中間体２７１と類似の方法によって、中間体９及び（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸から出発して合成した。
中間体２７３−２８０
以下の中間体を、中間体２８のために記載した方法によって、表中に示した出発物質から調製した。
【１２６１】
【表５９−１】
2011513216.tif 000425
【１２６２】
【表５９−２】
2011513216.tif 000426
【１２６３】
中間体２８１
５−ブロモ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
【１２６４】
【化３１０】
2011513216.tif 000427
【１２６５】
乾燥した２５０ｍＬのガラスの丸底フラスコ中で、水素化ナトリウム（０．８７８ｇ、２１．９６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの無水のＤＭＦ中に懸濁した。テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１．８３８ｍＬ、１９．３２ｍｍｏｌ）を懸濁液に滴下により加えた。反応により、懸濁液は均質になり、そして透明な黄色の溶液を得た。次いで５−ブロモ−６−クロロニコチン酸メチル（２．２ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。褐色の沈殿物が形成し始めた。反応を、ＬＣ／ＭＳ及びＴＬＣ（６：４のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニターした。反応が完結した時点で、混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、０℃（氷浴）に冷却し、そして水でゆっくりとクエンチした。水及び有機相を分離し、そして有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、回転蒸発によって濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。単離により、４４１ｍｇの所望の生成物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１６Ｈ２０ＢｒＮＯ５に対して３８６，３８８。
【１２６６】
中間体２８２−２８４
以下の中間体を、中間体５１のために記載した方法によって、表中に示した出発物質を使用して調製した。
【１２６７】
【表６０】
2011513216.tif 000428
【１２６８】
中間体２８５
１−（４−（２−ベンゾイルヒドラジンカルボニル）−５−ブロモピリジン−２−イル）−３−エチル尿素
【１２６９】
【化３１１】
2011513216.tif 000429
【１２７０】
５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）イソニコチン酸（中間体５１、６．２５ｇ、２１．６９ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（１２．３８ｇ、３２．５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（７．５４ｍＬ、４３．３９ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液中に溶解した。混合物を１５分間攪拌した後、ベンゾヒドラジド（３．２５ｇ、２３．８６ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして反応混合物を室温で１時間撹拌し、７０℃で１時間加熱した。固体が溶液から沈澱した。１２時間後、反応が完結していなかったので、更なる２グラムのＨＡＴＵを加え、そして反応が完結するまで加熱した。反応混合物を室温に冷却した。固体を濾過し、そして最小量のＤＭＦで洗浄した。次いで固体を水で摩砕し、濾過し、そして真空中で乾燥した。単離により、３グラムの白色の綿毛状の固体を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＮ５Ｏ３に対して４０６，４０８
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．０９（ｔ，３Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ）。
【１２７１】
中間体２８６
以下の中間体を、中間体２８５のために記載した方法によって、表中に示した出発物質を使用して調製した。
【１２７２】
【表６１】
2011513216.tif 000430
【１２７３】
中間体２８７
１−（５−ブロモ−４−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素
【１２７４】
【化３１２】
2011513216.tif 000431
【１２７５】
１−（４−（２−ベンゾイルヒドラジンカルボニル）−５−ブロモピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（中間体２８５、４．７３ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（３．３６ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（４．２５ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．７９０ｍＬ、１２．８１ｍｍｏｌ）を含有する塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液（予備混合し、そして１０分間撹拌した）中に懸濁した。混合物を室温で撹拌し、そしてＬＣ／ＭＳでモニターした。１２時間後、反応は完結していなかったので、トリフェニルホスフィン（３．３６ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（４．２５ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．７９０ｍＬ、１２．８１ｍｍｏｌ）を含有する第２のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を調製し、そして反応混合物に加えた。この方法を三回繰り返した。反応が完結したと見做された時点で、沈澱物を濾過して取出し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾過により、９７０ｍｇの生成物を得た。母液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９５：５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製した。単離により、更なる１．２グラムの生成物を得た。全体の単離された重量は２．１ｇであった。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＮ５Ｏ２に対して３８８，３４０．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．０９（ｔ，３Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ）。
【１２７６】
中間体２８８
以下の中間体を、中間体２８７のために記載した方法によって、表中に示した出発物質を使用して調製した。
【１２７７】
【表６２】
2011513216.tif 000432
【１２７８】
中間体２８９
２−（４−カルバモチオイル−６−（３−エチルウレイド）ピリジン−３−イル）−４−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸エチル
【１２７９】
【化３１３】
2011513216.tif 000433
【１２８０】
２−（４−カルバモイル−６−（３−エチルウレイド）ピリジン−３−イル）−４−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸エチル（中間体３１９、１３２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中に懸濁した。ローソン試薬（１４５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。懸濁液を還流で１時間加熱した。反応混合物を乾燥状態まで濃縮した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ７Ｏ３Ｓ２に対して４５８。
【１２８１】
中間体２９０−２９９
以下の中間体を、中間体１６のために記載した方法によって、示した出発物質を使用して調製した。
【１２８２】
【表６３−１】
2011513216.tif 000434
【１２８３】
【表６３−２】
2011513216.tif 000435
【１２８４】
【表６３−３】
2011513216.tif 000436
【１２８５】
【表６３−４】
2011513216.tif 000437
【１２８６】
中間体３００
１−エチル−３−（４−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）尿素
【１２８７】
【化３１４】
2011513216.tif 000438
【１２８８】
１−（５−ブロモ−４−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（中間体２８７、１．１７ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中に懸濁した。反応混合物を脱ガスし、そして窒素で置換した。懸濁液を７０℃に穏やかに温めた。４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．３ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして混合物を１００℃で３０分間攪拌した。トリエチルアミン（０．９１ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）を、続いてＫＯＡｃ（０．８８ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を１２時間反応させ、次いで反応物を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、そして母液を乾燥状態まで濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、そして溶液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして固体まで濃縮した。固体をＥｔＯＡｃで摩砕し、濾過し、そして真空中で乾燥した（約９２５ｍｇを単離）。母液を更に濃縮し、そして次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、更なる６０ｍｇの生成物を得た。単離された重量及びＬＣ／ＭＳ比（１：１のエステル及び酸の比）によって判断された概略の純度：９２５ｍｇ（９５％純度）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２２Ｈ２６ＢＮ５Ｏ４（ボロンエステル）に対して４３６；Ｃ１６Ｈ１６ＢＮ５Ｏ４（ボロン酸）に対して３５４。
【１２８９】
中間体３０１−３０３
以下の中間体を、中間体３００のために記載した方法によって、表中に示した出発物質を使用して調製した。
【１２９０】
【表６４】
2011513216.tif 000439
【１２９１】
中間体３０４
４−カルバモイル−６−（３−エチルウレイド）ピリジン−３−イルボロン酸
【１２９２】
【化３１５】
2011513216.tif 000440
【１２９３】
密閉されたマイクロ波溶液中で、２−（３−エチルウレイド）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソニコチン酸メチル（中間体３０１、１．２ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を、アンモニア（７Ｎ）を含有するメタノール溶液（１０ｍＬ、７０．００ｍｍｏｌ）中に溶解した。溶液を８０℃で１５分間加熱し、乾燥状態まで濃縮した。生成物を更なる精製無しに使用した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ９Ｈ１３ＢＮ４Ｏ４に対して３６９。
【１２９４】
中間体３０５−３２０
以下の中間体を、中間体２のために記載した方法によって、表中に示した出発物質を使用して調製した。
【１２９５】
【表６５−１】
2011513216.tif 000441
【１２９６】
【表６５−２】
2011513216.tif 000442
【１２９７】
【表６５−３】
2011513216.tif 000443
【１２９８】
【表６５−４】
2011513216.tif 000444
【１２９９】
【表６５−５】
2011513216.tif 000445
【１３００】
中間体３２１
５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）イソニコチン酸メチル
【１３０１】
【化３１６】
2011513216.tif 000446
【１３０２】
２−アミノ−５−ブロモイソニコチン酸メチル（２０ｇ、８６．５６ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中に懸濁した。イソシアン酸エチル（１０．２０ｍＬ、１２９．８４ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして反応物を油浴中で８０℃で５時間加熱した。反応混合物を回転蒸発によって乾燥状態まで濃縮した。生成物がＣＨ２Ｃｌ２及びヘキサンの混合物から結晶化した。単離により、１６．２グラムの表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ３に対して３０２，３０４．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．０７（ｔ，３Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ）。
【１３０３】
中間体３２２−３３５
以下の中間体を、中間体２のために記載した方法によって、表中に示した出発物質を使用して調製した。
【１３０４】
【表６６−１】
2011513216.tif 000447
【１３０５】
【表６６−２】
2011513216.tif 000448
【１３０６】
【表６６−３】
2011513216.tif 000449
【１３０７】
【表６６−４】
2011513216.tif 000450
【１３０８】
【表６６−５】
2011513216.tif 000451
【１３０９】
中間体３３６
６’−（３−エチルウレイド）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸
【１３１０】
【化３１７】
2011513216.tif 000452
【１３１１】
６’−（３−エチルウレイド）−２−フルオロ−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル（中間体１６２、２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（８５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦの溶液に加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を２ＮのＨＣｌで中和した。反応混合物を回転蒸発によって乾燥状態まで濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（９５：５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）による精製により、２２０ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓに対して５５１。
【１３１２】
中間体３３７
２−（シクロプロピルメトキシ）−６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸シクロプロピルメチル
【１３１３】
【化３１８】
2011513216.tif 000453
【１３１４】
リチウムビス（トリメチルシリル）−アミド（０．８４１ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を、シクロプロピルメタノール（０．０３３ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の溶液に加えた。６’−（３−エチルウレイド）−２−フルオロ−４’−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸メチル（中間体３３４、０．０８１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を３０分後に加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応をＮＨ４ＯＨでクエンチし、水及び酢酸エチル間に分配し、層を分離し、そして有機相を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中の０−１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、５９ｍｇの粗製の化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２９Ｈ３１Ｎ７Ｏ４Ｓに対して５７４。
【１３１５】
中間体３３８−３４９
以下の中間体を、中間体３３７のために記載した方法によって、表中に示した出発物質を使用して調製した。
【１３１６】
【表６７−１】
2011513216.tif 000454
【１３１７】
【表６７−２】
2011513216.tif 000455
【１３１８】
【表６７−３】
2011513216.tif 000456
【１３１９】
【表６７−４】
2011513216.tif 000457
【１３２０】
中間体３５０−３８６
以下の中間体を、中間体９で記載した方法によって、表中に示した出発物質を使用して調製した。
【１３２１】
【表６８−１】
2011513216.tif 000458
【１３２２】
【表６８−２】
2011513216.tif 000459
【１３２３】
【表６８−３】
2011513216.tif 000460
【１３２４】
【表６８−４】
2011513216.tif 000461
【１３２５】
【表６８−５】
2011513216.tif 000462
【１３２６】
【表６８−６】
2011513216.tif 000463
【１３２７】
【表６８−７】
2011513216.tif 000464
【１３２８】
【表６８−８】
2011513216.tif 000465
【１３２９】
【表６８−９】
2011513216.tif 000466
【１３３０】
【表６８−１０】
2011513216.tif 000467
【１３３１】
【表６８−１１】
2011513216.tif 000468
【１３３２】
【表６８−１２】
2011513216.tif 000469
【１３３３】
【表６８−１３】
2011513216.tif 000470
【１３３４】
中間体３８７
１−エチル−３−（５’−（ヒドラジンカルボニル）−２’−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【１３３５】
【化３１９】
2011513216.tif 000471
【１３３６】
６’−（３−エチルウレイド）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸（中間体３３６、２２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１３９ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＨ溶液中に溶解した。溶液を３０分間攪拌した。ヒドラジン（０．０１５ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を０．５時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、表題化合物を得て、これを更なる精製無しに使用した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ８Ｏ３Ｓに対して５６５。
【１３３７】
中間体３８８−３９１
以下の中間体を、中間体３８７のために記載した合成方法によって、表中に示した出発物質を使用して調製した。
【１３３８】
【表６９−１】
2011513216.tif 000472
【１３３９】
【表６９−２】
2011513216.tif 000473
【１３４０】
中間体３９２
（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（２−（６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボニル）ヒドラジニル）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１３４１】
【化３２０】
2011513216.tif 000474
【１３４２】
ガラスバイアル中で、１−エチル−３−（５’−（ヒドラジンカルボニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素（中間体９、３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキシル酢酸（１８８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を混合し、そしてジイソプロピルエチルアミン（０．１７３ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ溶液中に溶解した。反応混合物を５分間撹拌し、次いでＨＡＴＵ（３２９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして残渣まで濃縮し、これをシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（９５：５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ３１Ｈ３７Ｆ３Ｎ８Ｏ５Ｓに対して６９１。
【１３４３】
中間体３９３−４０２
以下の中間体を、中間体３９２のために記載した方法によって、表中に示した出発物質を使用して調製した。
【１３４４】
【表７０−１】
2011513216.tif 000475
【１３４５】
【表７０−２】
2011513216.tif 000476
【１３４６】
【表７０−３】
2011513216.tif 000477
【１３４７】
【表７０−４】
2011513216.tif 000478
【１３４８】
中間体４０３
Ｓ）−１−エチル−３−（５’−（２−（２−（トリエチルシリルオキシ）プロパノイル）ヒドラジンカルボニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【１３４９】
【化３２１】
2011513216.tif 000479
【１３５０】
（Ｓ）−１−エチル−３−（５’−（２−（２−ヒドロキシプロパノイル）ヒドラジンカルボニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素（中間体４０２、２６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、２，６−ルチジン（２１３ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液中に溶解した。懸濁液を０℃に冷却した（氷−水浴）。トリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル（０．３３７ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）をマイクロシリンジで一度に加えた。反応混合物を室温にゆっくりと温めて、ここでこれを５時間反応させた。反応混合物は均質になり、そして分析はシリルで保護された化合物への完全な転換を示した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）及び食塩水で洗浄し、有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして回転蒸発によって濃縮した。粗製の反応混合物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（９５：５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、２０５ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ７Ｏ４ＳＳｉに対して６３８。
【１３５１】
中間体４０４
（Ｓ）−シクロヘキシル（５−（６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１３５２】
【化３２２】
2011513216.tif 000480
【１３５３】
ガラスバイアル中で、（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（２−（６’−（３−エチルウレイド）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボニル）ヒドラジニル）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３９２、４５９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（０．３２１ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エン）（０．４９７ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を含有するＡＣＮ溶液中に溶解した。トリフェニルホスフィン（３４９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水／食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして回転蒸発によって乾燥状態まで濃縮した。濃縮物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（９５：５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ３１Ｈ３５Ｆ３Ｎ８Ｏ４Ｓに対して６７３．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．９５−１．４５（ｍ，６Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．６２−１．８９（ｍ，５Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ）。
【１３５４】
中間体４０５−４１０
以下の中間体を、中間体４０４のために記載した方法によって、表中に示した出発物質を使用して調製した。
【１３５５】
【表７１−１】
2011513216.tif 000481
【１３５６】
【表７１−２】
2011513216.tif 000482
【１３５７】
中間体４１１及び中間体４１２
７−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオン及び６−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオン
【１３５８】
【化３２３】
2011513216.tif 000483
【１３５９】
マイクロ波容器中で、５−ブロモイソベンゾフラン−１，３−ジオン（５００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を、２−ヒドラジニルエタノール（０．３３２ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を含有するエタノール性溶液中に懸濁した。バイアルを密封し、そして還流で加熱した。加熱により、反応混合物は均質になった。１２時間後、反応物を室温に冷却した。溶液から沈澱した固体を濾過によて収集し、エタノールで洗浄し、そして真空中で乾燥した。分析は、約３０％の未確認の副産物を伴う所望の生成物の比が１：１であることを示した。単離により、３４０ｍｇの表題化合物の１：１の混合物を得て、これは更に精製しなかった。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ１０Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ３に対して２８５，２８７。
【１３６０】
中間体４１３
６’−（３−エチルウレイド）−２−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ）−４’−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物を、中間体２のために記載したように、中間体１２及び中間体３４９から調製した。
【１３６１】
【化３２４】
2011513216.tif 000484
【１３６２】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ３０Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓに対して６３３。
中間体４１４
１−エチル−３−（５’−（ヒドラジンカルボニル）−２’−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
表題化合物を、中間体９のために記載したように、中間体４１３及びヒドラジン水和物から調製した。
【１３６３】
【化３２５】
2011513216.tif 000485
【１３６４】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３Ｎ８Ｏ３Ｓに対して５９１。
中間体４１５
６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸
【１３６５】
【化３２６】
2011513216.tif 000486
【１３６６】
ＤＭＳＯ（３６ｍＬ）を、１−（５ブロモ−４−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（中間体２９３、２．５ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（４３０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）の真空下の乾燥懸濁物に加えた。得られた懸濁液を８０℃に温め、そしてトリエチルアミン（１ｍｌ、７．１７ｍｍｏｌ）で処理し、そして窒素下でこの温度で１６時間攪拌した。反応物を水（１００ｍｌ）で希釈し、そして１００℃で１時間保ち、室温に冷却し、そして濾過して、粗製の生成物を桃色の濾過ケーキとして得た。この物質を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に懸濁し、７０℃で１時間温め、そして熱いうちに濾過して、（１．４４ｇ、６２．７％）の桃色の固体を、表題ボロン酸及び還元された物質の３：１の混合物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ１７Ｈ１９ＢＮ５Ｏ４Ｓに対して４００  （Ｍ−Ｈ）−  Ｃ１７Ｈ１７ＢＮ５Ｏ４Ｓに対して３９８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４１（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，２Ｈ），１．０８−１．１４（ｍ，３Ｈ）。
【１３６７】
中間体４１６
１−エチル−３−（２’−（ヒドラジンカルボニル）−４−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−６−イル）尿素
【１３６８】
【化３２７】
2011513216.tif 000487
【１３６９】
中間体４１６を、中間体２２のために記載した方法によって、中間体４１７及びヒドラジンから合成した。
ＭＳ（ＥＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ２３Ｈ２３Ｎ８Ｏ３Ｓに対して４９１  （Ｍ−Ｈ）−Ｃ２３Ｈ２１Ｎ８Ｏ３Ｓに対して４８９；
中間体４１７
６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボン酸メチル
【１３７０】
【化３２８】
2011513216.tif 000488
【１３７１】
６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体４１５、４００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４−ブロモピコリン酸メチル（２１６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（１４３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４５．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３９２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の真空下の混合物を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で処理した。反応混合物を８０℃の油浴に入れ、そしてこの温度で２時間保った。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、及び食塩水（５ｍｌ）で希釈し、そして層を分離した。水相を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、そして混合した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、塩化メチレン中のメタノールの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製した。主要なピークを濃縮し、そしてアセトニトリルの添加によって沈殿させて、表題化合物を、黄褐色の固体（４８０ｍｇ、９８％）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ２３Ｈ２３Ｎ６Ｏ４Ｓに対して４９１  （Ｍ−Ｈ）−Ｃ２３Ｈ２１Ｎ６Ｏ４Ｓに対して４８９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝４．９０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｔｔ，Ｊ＝７．１６，６．４０Ｈｚ，２  Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３Ｈ）。
【１３７２】
中間体４１８
２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
【１３７３】
【化３２９】
2011513216.tif 000489
【１３７４】
５−ブロモニコチノヒドラジド（中間体４３３、２．３ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）の１，１，１−トリメトキシエタン（２０ｍｌ、１６６．４６ｍｍｏｌ）中の懸濁液を、還流で加熱し、そして濃ＨＣｌ水溶液（滴）で処理し、得られた透明な無色の溶液を２０分間還流し、ＤＢＵ（０．２ｍｌ、１．３３ｍｍｏｌ）で処理し、そして更に２０分間還流した。この物質を減圧下で濃縮して、黄褐色のゴム状物を得て、これを、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を、白色の固体（２．４７ｇ、９７％）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ３Ｏに対して２４０／２４２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１０（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｔ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １６４．７５（ｓ，１Ｃ），１６０．９８（ｓ，１Ｃ），１５２．９０（ｓ，１Ｃ），１４５．４３（ｓ，１Ｃ），１３５．９７（ｓ，１Ｃ），１２１．６０（ｓ，１Ｃ），１２０．５８（ｓ，１Ｃ），１０．６１（ｓ，１Ｃ）。
【１３７５】
中間体４１９
１−エチル−３−（５−（５−ヒドラジンカルボニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール−２−イル）−４−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）尿素
【１３７６】
【化３３０】
2011513216.tif 000490
【１３７７】
粗製の２−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール−５−カルボン酸メチル（中間体４２０、２５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のエタノール中の溶液を、ヒドラジン（０．５ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理し、そして淡い灰色の溶液を還流で１６時間加熱した。得られた淡い灰色の懸濁液を濾過して、表題化合物を、灰色の固体（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、８０％）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ２４Ｈ２４Ｎ１１Ｏ３Ｓ２）に対して５７８  （Ｍ−Ｈ）−Ｃ２４Ｈ２２Ｎ１１Ｏ３Ｓ２に対して５７６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝３．０１Ｈｚ，６Ｈ），３．１２−３．２６（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．１６（ｍ，３Ｈ）。
【１３７８】
中間体４２０