(57)【要約】本発明は式ＩおよびＩＩ：2011522838.tif 000162（式ＩＩ−Ａ）2011522838.tif 000163（式ＩＩ−Ｂ）のアミノ置換アミノチアゾール化合物を提供し、式中、Ａは式：2011522838.tif 000164の基であり、変数Ｘ、Ｙ、Ｒ、およびＲ１〜Ｒ７は本明細書で記載されている。これらの化合物はウイルス複製の阻害剤として有用な化合物のプロドラッグである。そのような化合物を含む組成物およびこれらの化合物を用いてウイルス感染を治療する方法、ならびにそのような化合物を調製するのに有用なプロセスおよび中間体もまた、本発明により提供される。
2011522838.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＡもしくはＩＩＢの化合物、または薬学的に許容される塩：
【化１】
2011522838.tif 000102
（式ＩＩ−Ａ）
【化２】
2011522838.tif 000103
（式ＩＩ−Ｂ）
（式中、
Ａは式：
【化３】
2011522838.tif 000104
の基であり、
ここで、
ＱはＯ、Ｓ、Ｎ、ＣＨ２であるか、または存在せず、
ＸはＮまたはＣＨであり、ＹはＮまたはＣＨであり、ＸおよびＹのうちのせいぜい１つがＮであり、
Ｒ１およびＲ２はＬおよびＭであり、ここで、Ｒ１およびＲ２はのうちの１つがＬであり、もう一方はＭであり、
ここで、
Ｌは水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ２アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ２アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
ＭはＣ２〜Ｃ２０カルボヒドリル、Ｃ２〜Ｃ２０カルボヒドリルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２０アルカノイル、またはモノ−もしくはジ−Ｃ２〜Ｃ２０アルキルアミノであり、
このＭの各々は１つ以上の酸素原子、窒素原子、硫黄原子、またはスルホニル基を含んでもよく、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、およびオキソから独立して選択される０または１以上の置換基で置換され、かつ、１つのアリール、単環もしくは二環ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、または５〜７員ヘテロシクロアルキルで置換されてもよく、あるいは
Ｍは単環もしくは二環炭素環基、単環もしくは二環カルボシクロキシ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１もしくは２つのヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロアリール基、またはＮ、ＯおよびＳから選択される０、１もしくは２つのヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロアリールオキシであり、
これらの各々において、炭素環、カルボシクロキシ、ヘテロアリール基、またはヘテロアリールオキシはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される０または１以上の置換基で置換され、あるいは、
Ｒ１およびＲ２は一緒になって、５または６員炭素環または複素環を形成し、これは、飽和、部分的に不飽和、または芳香族であり、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシおよび必要に応じて置換された（フェニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルから独立して選択される０、１または２つの置換基で置換され、
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、または（モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ４は（ａ）および（ｂ）から独立して選択される０または１以上の置換基、および（ｃ）から選択される０または１つの置換基を表し：
（ａ）ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＰＯ４、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシ（それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノから独立して選択される０または１以上の置換基で置換される）、
（ｃ）モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルホスフェート、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、または（５もしくは６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノから独立して選択される０または１以上の置換基で置換される）、ならびに
隣接原子に共有結合により結合されたいずれか２つのＲ４基は、一緒になり、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２つの追加のヘテロ原子を含む５員複素環基を形成してもよく、ここで、５もしくは６員複素環基は必要に応じて置換され、
Ｒ５は存在せず、または酸素もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６は、
（ｉ）ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＰＯ４、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルホスフェートおよびＣ１〜Ｃ４アルキルエステル（それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノから独立して選択される０または１以上の置換基で置換される）
から独立して選択される０または１以上の置換基であり、
Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される０または１以上の置換基であり、
Ｒは式：
【化４】
2011522838.tif 000105
【化５】
2011522838.tif 000106
【化６】
2011522838.tif 000107
【化７】
2011522838.tif 000108
【化８】
2011522838.tif 000109
【化９】
2011522838.tif 000110
【化１０】
2011522838.tif 000111
または
【化１１】
2011522838.tif 000112
の基であり、
ここで、
Ｒ１０およびＲ１１は、各々の事象で、水素、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、およびＣ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルから独立して選択され、
Ｒ１２およびＲ１３は水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され、
Ｒ１４は−ＣＯＯＨまたはヒドロキシルであり、あるいは
Ｒ１４は０〜３つのハロゲン、および−ＣＯＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、アミノ、ヒドロキシル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルカルボキサミド，およびモノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルエステルから選択される０または１つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、あるいは
Ｒ１４は０〜３つのハロゲン原子で置換された、およびヒドロキシル、−ＣＯＯＨ、アミノ、および−ＮＨＢｏｃから選択される０または１つの置換基で置換された（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり、あるいは、
Ｒ１４は存在せず、［Ｕ］はフェニルまたはピリジルであり、
Ｒ１５は存在せず、または水素もしくはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
ｎは各事象で独立して選択される１〜４の整数であり、
ｍは各事象で独立して選択される０〜４の整数であり、
［Ｇ］は酸素であるか、または存在せず、ＴはＯまたはＳであり、
Ａｒｙｌはフェニルまたはピリジルであり、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２モノ−およびジ−アルキルアミノから独立して選択される０〜３つの置換基で置換され、
Ｈｅｔは、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜４つのヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である５〜６員ヘテロアリールまたは不飽和複素環基であり、Ｈｅｔはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノから独立して選択される０〜３つの置換基で置換され、
［Ｕ］は存在しないか、またはフェニル、ピリジル、チエニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、１つの窒素原子およびＯ、ＳおよびＮから選択される０もしくは１つの追加のヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロシクロアルキル、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜４つのヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、［Ｕ］基はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノから独立して選択される０〜３つの置換基で置換される）
であって、ここで、前記化合物は、
２−（４−（（５−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブタン−２−イル）−３，５−ジメチルフェニルジハイドロジェンホスフェート、
２−（ホスホノオキシ）エチル５−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメート、
２−（（５−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−オキソエチルジハイドロジェンホスフェート、
４−（（５−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−４−オキソブチルジハイドロジェンホスフェート、
（（５−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル−オキシ）メチル２−アミノ−３−メチルブタノエート、または
ホスホノオキシメチル５−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメートではない、化合物、または薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａは式：
【化１２】
2011522838.tif 000113
の基であり、
ここで、
Ｑは存在せず、
Ｒ３は水素またはハロゲンであり、
Ｒ４は（ａ）および（ｂ）から独立して選択される０または１以上の置換基、および（ｃ）から選択される０または１つの置換基を表し：
（ａ）ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、ならびに
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシ（それぞれ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノから独立して選択される０または１つの置換基で置換される）、ならびに
（ｃ）モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、ならびに（５もしくは６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、ならびに
隣接原子に共有結合により結合されたいずれか２つのＲ４基は、一緒になり、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２つの追加のヘテロ原子を含む５員複素環基を形成してもよく、ここで、５員複素環基は必要に応じて置換され、
Ｒ５は存在せず、
Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノから独立して選択される０または１以上の置換基であり、
Ｒ７は０置換基であり、ならびに
［Ｕ］はフェニル、ピリジル、チエニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、または１つの窒素原子およびＯ、ＳおよびＮから選択される０もしくは１つの追加のヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、［Ｕ］基はそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜２つの置換基で置換される、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｒ１はパラ位にあり、Ｒ２は存在しないか、または、
Ｒ１はパラ位にあり、Ｒ２はメタ位の単一置換基である、請求項２記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｒ１はパラ位にあり、Ｒ２はメタ位のトリフルオロメチル置換基である、請求項２記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｒ１はパラ位にあり、（５もしくは６員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルまたは（５もしくは６員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルコキシであり、ここで、５もしくは６員ヘテロアリールはチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、またはピリジルである、請求項２記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ１はＣ６〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アルキル、Ｃ４〜Ｃ１０アルキルアミノ、もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）（Ｃ４−Ｃ１０）アルキルアミノ、または（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択される０または１つの置換基である、請求項２記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ１はパラ位にあり、Ｒ２はメタ位にある、請求項６記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ１はＣ６〜Ｃ１０アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アルコキシであり、Ｒ２はフルオロ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから選択される０または１つの置換基である、請求項７記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ａは式：
【化１３】
2011522838.tif 000114
の基である、請求項７記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ４は（ａ）および（ｂ）から独立して選択される０、１または２つの置換基および（ｃ）から選択される０または１つの置換基である、請求項９記載の化合物または塩：
（ａ）ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、および−ＣＯＮＨ２、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシ（それぞれ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノから独立して選択される０または１つの置換基で置換される）、または
（ｃ）モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルカルボキサミド、ならびに（５または６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル。
【請求項１１】
Ａは式：
【化１４】
2011522838.tif 000115
の基であり、
Ｒ４はヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０、１または２つの置換基である、請求項８記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ａは式：
【化１５】
2011522838.tif 000116
の基であり、ここで、
Ｒ６はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０、１または２つの置換基である、請求項８記載の化合物または塩。
【請求項１３】
Ｒは式：
【化１６】
2011522838.tif 000117
の基であり、
［Ｇ］はＯであるか、または存在せず、
ｎは１、２、または３であり、
Ｒ１０はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１１はＨであり、かつ、
Ｒ１２およびＲ１３は水素、メチル、またはエチルである、請求項１０記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｒは式：
【化１７】
2011522838.tif 000118
または
【化１８】
2011522838.tif 000119
の基であり、ここで、
Ｒ１０は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１１は水素またはメチルであり、または、
ｎは各事象で独立して選択される１〜３の整数であり、
Ｈｅｔはピリジル、イミダゾリル、ジオキソリル、オキサゾリル、ピロリル、フラニル、またはチエニル基であり、Ｈｅｔはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノから独立して選択される０〜３つの置換基で置換されている、請求項１０記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ｒは式：
【化１９】
2011522838.tif 000120
または
【化２０】
2011522838.tif 000121
の基であり、
Ｒ１０は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１１は水素またはメチルであり、
ｍは１〜３の整数であり、
ｎは１〜３の整数であり、
［Ｕ］はフェニルまたはピリジルであり、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜２つの基で置換されている、請求項１０記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ｒは式：
【化２１】
2011522838.tif 000122
の基であり、ここで、
ｎは１、２、または３であり、
Ｒ１０は各事象で、水素、アミノ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され、ここで、せいぜい１つのＲ１０がアミノであり、
Ｒ１１は水素またはメチルであり、
［Ｕ］は存在せず、
Ｒ１４は水素であるか、あるいはＲ１４は、−ＣＯＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、アミノ、ヒドロキシル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルカルボキサミド、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノから選択される０または１つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１０記載の化合物または塩。
【請求項１７】
Ｒ１０は水素またはアミノから独立して選択され、１つのＲ１０のみがアミノであり、
Ｒ１１は水素であり、かつ
Ｒ１４は水素であるか、あるいはＲ１４は、１つのアミノで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３もしくは−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１６記載の化合物または塩。
【請求項１８】
Ｒは式：
【化２２】
2011522838.tif 000123
の基であり、ここで、
ｎは１、２、または３であり、
Ｒ１０は各事象で、水素およびアミノから独立して選択され、せいぜい１つのＲ１０がアミノであり、
Ｒ１１は水素またはメチルであり、
［Ｕ］はフェニルまたはピリジルであり、
Ｒ１４は水素であるか、あるいはＲ１４は、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ならびに−ＯＰＯ（ＯＨ）２から選択される０または１つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１０記載の化合物または塩。
【請求項１９】
Ｒは
【化２３】
2011522838.tif 000124
【化２４】
2011522838.tif 000125
【化２５】
2011522838.tif 000126
【化２６】
2011522838.tif 000127
【化２７】
2011522838.tif 000128
【化２８】
2011522838.tif 000129
【化２９】
2011522838.tif 000130
【化３０】
2011522838.tif 000131
【化３１】
2011522838.tif 000132
【化３２】
2011522838.tif 000133
【化３３】
2011522838.tif 000134
【化３４】
2011522838.tif 000135
【化３５】
2011522838.tif 000136
【化３６】
2011522838.tif 000137
【化３７】
2011522838.tif 000138
【化３８】
2011522838.tif 000139
【化３９】
2011522838.tif 000140
【化４０】
2011522838.tif 000141
【化４１】
2011522838.tif 000142
【化４２】
2011522838.tif 000143
【化４３】
2011522838.tif 000144
【化４４】
2011522838.tif 000145
【化４５】
2011522838.tif 000146
【化４６】
2011522838.tif 000147
【化４７】
2011522838.tif 000148
【化４８】
2011522838.tif 000149
【化４９】
2011522838.tif 000150
【化５０】
2011522838.tif 000151
【化５１】
2011522838.tif 000152
【化５２】
2011522838.tif 000153
【化５３】
2011522838.tif 000154
【化５４】
2011522838.tif 000155
【化５５】
2011522838.tif 000156
【化５６】
2011522838.tif 000157
【化５７】
2011522838.tif 000158
【化５８】
2011522838.tif 000159
または
【化５９】
2011522838.tif 000160
である、請求項１０記載の化合物または塩。
【請求項２０】
式：
【化６０】
2011522838.tif 000161
（式中、
Ｒ１はＣ６〜Ｃ１０アルコキシまたはＣ６〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ２はフルオロ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり、ならびに
Ｒ４はヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０、１または２つの置換基である）
を有する、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項２１】
４−（（（５−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン、
２−（（５−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）ベンジルジハイドロジェンホスフェート、
（（５−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル−オキシ）メチル２−アミノプロパノエート、
（（５−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル−オキシ）メチル２−アミノアセテート、
２−アミノ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド、
１−（（５−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル−オキシ）エチル２−アミノプロパノエート、
３−アミノ−４−（（５−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−４−オキソブタン酸、
（（５−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル−オキシ）メチル４−（ホスホノオキシメチル）ベンゾエート、
（（５−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル−オキシ）メチル２−アミノ−３，３−ジメチルブタノエート、
（（５−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル−オキシ）メチル２−アミノ−２−メチルプロパノエート、
（（５−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル））カルバモイル−オキシ）メチル４−（アミノメチル）ベンゾエート、
（（５−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル−オキシ）メチル３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタノエート、
（（５−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル−オキシ）メチルベンゾエート、
（（５−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイルオキシ）メチル２−アセトアミド−３−メチルブタノエート、
５−フルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−アミン、
Ｎ−（５−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｓ−フェニルチオヒドロキシルアミン、
（（５−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）（４−オクチル−３−（トリフルオロメチルル）フェニル）カルバモイル−オキシ）メチル３−（アミノメチル）ベンゾエート、
（（５−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル−オキシ）メチル３−（ホスホノオキシメチル）ベンゾエート、
（（５−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル−オキシ）メチルニコチネート、
（（５−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル−オキシ）メチル３−（（ジプロピルアミノ）メチル）ベンゾエート、
（（５−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル−オキシ）メチル４−アミノブタノエート、
（（５−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル−オキシ）メチル３−アミノプロパノエート、
（（５−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−メチルアセテート、
４−（（（５−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイルオキシ）メトキシ）−４−オキソブタン酸、
（（５−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイルオキシ）メチルアセテート、
３−（（（（５−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイルオキシ）メトキシ）カルボニル）安息香酸、
（（５−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイルオキシ）メチルピバレート、
（（５−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイルオキシ）メチルイソブチレート、
（（５−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイルオキシ）メチル１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロパンカルボキシレート、または
（（５−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイルオキシ）メチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレートである、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項２２】
請求項１記載の化合物または塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１記載の化合物または塩ではない、少なくとも１つの追加の抗ウイルス薬を含む、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
注射可能な流体、エアロゾル、クリーム、ゲル、錠剤、ピル、カプセル、シロップ、点眼液、または経皮パッチとして製剤化される、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２５】
有効量の、請求項１記載の化合物または塩をそのような治療の必要な患者に投与する工程を含む、Ｃ型肝炎感染を治療するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物の置換アミノチアゾールプロドラッグ類を提供する。本発明はまた、そのような化合物を調製するための方法を含む。本発明はさらに、置換アミノチアゾールプロドラッグ化合物を含む医薬組成物およびそのような化合物を使用するための方法、例えば、Ｃ型肝炎感染を治療するためにプロドラッグ化合物を使用するための方法を含む。
【背景技術】
【０００２】
全世界の人口の推定３％がＣ型肝炎ウイルスに感染している。ＨＣＶに曝露されたもののうち、８０％が慢性的に感染し、少なくとも３０％が肝硬変を発症し、１〜４％が肝細胞癌を発症する。Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、米国における慢性肝疾患の最も一般的な原因の１つであり、約１５％の急性ウイルス性肝炎、６０から７０％の慢性肝炎、および５０％までの肝硬変、末期肝疾患、および肝癌の原因となっていると報じられている。慢性ＨＣＶ感染は、米国、オーストラリア、および欧州のほとんどにおける肝移植の最も一般的な原因である。Ｃ型肝炎は、米国において毎年、推定１０，０００から１２，０００の死亡を引き起こす。ＨＣＶ感染の急性期は通常、軽度の症状を伴うが、いくらかの証拠により、感染した人々の約１５％から約２０％でしかＨＣＶが消えないことが示唆されている。
【０００３】
ＨＣＶは、約９．６ｋｂのプラス鎖ゲノムを含むエンベロープ一本鎖ＲＮＡウイルスである。ＨＣＶはフラビウイルス科のヘパシウイルス属のメンバとして分類される。ＨＣＶの少なくとも４つの株、ＧＴ−１〜ＧＴ−４は特徴づけられている。
【０００４】
ＨＣＶのライフサイクルは、宿主細胞への侵入；ＨＣＶゲノムの翻訳、ポリタンパク質のプロセッシング、およびレプリカーゼ複合体のアセンブリ；ＲＮＡ複製、ならびにビリオンのアセンブリおよび放出を含む。ＨＣＶのＲＮＡゲノムの翻訳は、３０００を超えるアミノ酸長のポリタンパク質を生じ、これは少なくとも２つの細胞および２つのウイルスプロテアーゼによってプロセシングされる。ＨＣＶポリタンパク質は以下の通りである：
ＮＨ２−Ｃ−Ｅ１−Ｅ２−ｐ７−ＮＳ２−ＮＳ３−ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ−ＣＯＯＨ。
【０００５】
細胞シグナルペプチダーゼおよびシグナルペプチドペプチダーゼは、ポリタンパク質のＮ末端から３番目の（Ｃ−Ｅ１−Ｅ２−ｐ７）、非構造タンパク質（ＮＳ２−ＮＳ３−ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ）からの切断を担うことが報告されている。ＮＳ２−ＮＳ３プロテアーゼは、ＮＳ２−ＮＳ３部位での第一のｃｉｓ切断を媒介する。次いでＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼは、ＮＳ３−ＮＳ４Ａ接合部で第二のｃｉｓ切断を媒介する。次いでＮＳ３−ＮＳ４Ａ複合体は、３つの下流部位を切断して、残りの非構造タンパク質を分ける。ポリタンパク質の正確なプロセシングは、活性なＨＣＶレプリカーゼ複合体を形成するために必須であることが主張されている。
【０００６】
一旦、ポリタンパク質が切断されれば、少なくともＮＳ３−ＮＳ５Ｂ非構造タンパク質を含むレプリカーゼ複合体がアセンブリされる。このレプリカーゼ複合体は、細胞質結合および膜結合性である。レプリカーゼ複合体における主要な酵素活性としては、セリンプロテアーゼ活性およびＮＳ３におけるＮＴＰａｓｅヘリカーゼ活性、ならびにＮＳ５ＢのＲＮＡ−依存性ＲＮＡポリメラーゼ活性が挙げられる。ＲＮＡ複製プロセスでは、ゲノムＲＮＡの相補的なマイナス鎖コピーが生成される。マイナス鎖コピーはさらなるプラス鎖ゲノムＲＮＡを合成するためのテンプレートとして用いられ、このゲノムＲＮＡが、翻訳、複製、パッケージングまたはその任意の組み合わせに関与して、子孫のウイルスを産生し得る。機能的なレプリカーゼ複合体のアセンブリは、ＨＣＶ複製機構の構成要素として記載されている。米国特許仮出願第６０／６６９，８７２号「ＨＣＶ複製を阻害する医薬組成物および方法（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ＨＣＶ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ）」（２００５年４月１１日出願）は、レプリカーゼ複合体のアセンブリに関する開示について、その全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【０００７】
Ｃ型肝炎感染の現行の治療としては、典型的には、リバビリンと組み合わせた、ペグ化インターフェロン（ＩＦＮ）などのインターフェロンの投与が挙げられる。持続性ウイルス陰性化（Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ Ｖｉｒｏｌｏｇｉｃ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）（ＳＶＲ）によって測定した現行の治療の成功は、患者が感染するＨＣＶの株および治療レジメンの患者の順守に依存する。ＨＣＶ株ＧＴ−１に感染した患者のうちわずか５０％が持続性ウイルス陰性化を示す。直接作用する抗ウイルス剤、例えば、ＡＣＨ−８０６、ＶＸ−９５０およびＮＭ２８３（ＮＭ１０７のプロドラッグ）は、慢性ＨＣＶ治療のために臨床開発中である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
あるＨＣＶ株についての治療のための有効な治療法がないこと、およびＨＣＶの高い変異率のために、新規治療法が必要とされる。本発明は、この要求を満たし、かつ本明細書に記載されるさらなる利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は一般に、ＨＣＶを阻害するための方法およびそのような方法において有用な化合物に関する。
【００１０】
別の観点では、本発明は式ＩＡおよびＩＢのプロドラッグ化合物およびその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１】
2011522838.tif 000003
（式ＩＡ）
【化２】
2011522838.tif 000004
（式ＩＢ）
【００１１】
式ＩＡおよびＩＢにおいて、Ａは式：
【化３】
2011522838.tif 000005
の基である。
【００１２】
ＱはＯ、Ｓ、Ｎ、ＣＨ２であるか、または存在しない。
【００１３】
ＸはＮまたはＣＨであり、ＹはＮまたはＣＨであり、ＸおよびＹのうちのそのせいぜい１つがＮである。
【００１４】
Ｒ１およびＲ２はＬおよびＭであり、ここで、Ｒ１およびＲ２のうちの１つはＬであり、もう一方はＭである。
【００１５】
ここで、
Ｌは水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ２アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ２アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである。
【００１６】
ＭはＣ２−Ｃ２０カルボヒドリル、Ｃ２〜Ｃ２０カルボヒドリルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２０アルカノイル、またはモノ−もしくはジ−Ｃ２〜Ｃ２０アルキルアミノであり、このＭの各々は１つ以上の酸素原子、窒素原子、硫黄原子、またはスルホニル基を含んでもよく、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、およびオキソから独立して選択される０または１以上の置換基で置換され、かつ、１つのアリール、単環もしくは二環ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、または５〜７員ヘテロシクロアルキルで置換されてもよく、またはＭは単環もしくは二環炭素環基、単環もしくは二環カルボシクロキシ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１もしくは２つのヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロアリール基、またはＮ、ＯおよびＳから選択される０、１もしくは２つのヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロアリールオキシであり、これらの各々において、炭素環基、カルボシクロキシ、ヘテロアリール基、またはヘテロアリールオキシはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される０または１以上の置換基で置換される。
【００１７】
あるいは、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、５または６員炭素環または複素環を形成し、これは、飽和、部分的に不飽和、または芳香族であり、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシおよび必要に応じて置換された（フェニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルから独立して選択される０、１または２つの置換基で置換される。
【００１８】
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、または（モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ２アルキルである。
【００１９】
Ｒ４は（ａ）および（ｂ）から独立して選択される０または１以上の置換基、および（ｃ）から選択される０または１つの置換基を表す：
（ａ）ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＰＯ４、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシ（それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノから独立して選択される０または１以上の置換基で置換される）、
（ｃ）モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルホスフェート、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、または（５もしくは６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノから独立して選択される０または１以上の置換基で置換される）。
【００２０】
隣接原子に共有結合により結合されたいずれか２つのＲ４基は、一緒になり、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２つの追加のヘテロ原子を含む５員複素環基を形成してもよく、ここで、５もしくは６員複素環基は必要に応じて置換される。
【００２１】
Ｒ５は存在せず、または酸素もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００２２】
Ｒ６は、
（ｉ）ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＰＯ４、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルホスフェートおよびＣ１〜Ｃ４アルキルエステル（それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノから独立して選択される０または１以上の置換基で置換される）
から独立して選択される０または１以上の置換基である。
【００２３】
Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される０または１以上の置換基である。
【００２４】
Ｒは式：
【化４】
2011522838.tif 000006
【化５】
2011522838.tif 000007
【化６】
2011522838.tif 000008
【化７】
2011522838.tif 000009
【化８】
2011522838.tif 000010
【化９】
2011522838.tif 000011
【化１０】
2011522838.tif 000012
または
【化１１】
2011522838.tif 000013
の基である。
【００２５】
Ｒ１０およびＲ１１は、各々の事象で、水素、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、およびＣ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルから独立して選択される。
【００２６】
Ｒ１２およびＲ１３は水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される。Ｒ１４は水素であるか、あるいはＲ１４はヒドロキシルまたは−ＣＯＯＨであり、あるいはＲ１４は０〜３つのハロゲン、および−ＣＯＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、アミノ、ヒドロキシル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルカルボキサミド、およびモノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルから選択される０または１つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、あるいはＲ１４は０〜３つのハロゲン原子で置換され、かつヒドロキシル、−ＣＯＯＨ、アミノ、および−ＮＨＢｏｃから選択される０または１つの置換基で置換された（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。あるいは、Ｒ１４は存在せず、［Ｕ］はフェニルまたはピリジルである。
【００２７】
Ｒ１５は存在せず、または水素もしくはＣ１〜Ｃ２アルキルである。
【００２８】
変数「ｎ」は各事象で独立して選択される１〜４の整数である。
【００２９】
変数「ｍ」は各事象で独立して選択される０〜４の整数である。
【００３０】
［Ｇ］は酸素であるか、または存在しない。
【００３１】
ＴはＯまたはＳである。
【００３２】
アリールはフェニルまたはピリジルであり、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２モノ−およびジ−アルキルアミノから独立して選択される０〜３つの置換基で置換される。
【００３３】
Ｈｅｔは、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜４つのヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である５〜６員ヘテロアリールまたは不飽和複素環基であり、Ｈｅｔはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノから独立して選択される０〜３つの置換基で置換される。
【００３４】
［Ｕ］は存在しないか、またはフェニル、ピリジル、チエニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、１つの窒素原子およびＯ、ＳおよびＮから選択される０もしくは１つの追加のヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロシクロアルキル、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜４つのヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、［Ｕ］はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノから独立して選択される０〜３つの置換基で置換される。
【００３５】
ここで、式ＩＡまたはＩＢの化合物は、２−アミノ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）−３−メチル−Ｎ−（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタンアミド、２−（４−（（５−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブタン−２−イル）−３，５−ジメチルフェニルジハイドロジェンホスフェート、２−（ホスホノオキシ）エチル５−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメート、２−（（５−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−オキソエチルジハイドロジェンホスフェート、４−（（５−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−４−オキソブチルジハイドロジェンホスフェート、（（５−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル−オキシ）メチル２−アミノ−３−メチルブタノエート、またはホスホノオキシメチル５−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメートではない。
【００３６】
本発明は、本発明の化合物またはその塩を含み、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を包含する。本発明はまた、本発明の化合物と少なくとも１つの追加の活性剤とを含む医薬組成物を包含する。本発明は、患者においてＨＣＶ感染を治療および／または予防するために、本発明の化合物を、化合物を使用するための使用説明書と共に、患者に提供する工程を含む治療法を含む。
【００３７】
別の観点では、本発明は、有効量の本発明の化合物または塩を治療または予防の必要な患者に提供する工程を含むＣ型肝炎感染を治療または予防するための方法を提供する。
【００３８】
ＨＣＶ感染患者に、インビトロでＨＣＶレプリコン複製を阻害するのに十分なある濃度の本発明の化合物または塩を投与する工程を含むインビボでＨＣＶ複製を阻害する方法もまた、本発明に含められる。ＨＣＶを含むサンプルをＨＣＶ阻害量の式ＩＡまたはＩＢの少なくとも１つの化合物で処置する工程を含むＨＣＶ活性を阻害する方法が包含される。サンプルは細胞または組織サンプルであってもよく、インビトロで、または患者体内に存在してもよい。
【００３９】
本発明のこれらのおよび他の観点は、下記詳細な説明、実施例および特許請求の範囲を参照するとより明確に理解されるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
以下、その例が添付の構造および式で説明されている本発明のある実施形態に詳細に言及する。本発明を列挙した実施形態と共に記載するが、それらは本発明をそれらの実施形態に限定するものではないことは理解されるであろう。一方、本発明は全ての代替案、改変および等価物を含むことを意図し、それらは実施形態で規定される本発明の範囲内に含めることができる。
【００４１】
Ｉ．用語
本発明を詳細に説明する前に、本明細書で使用されるある用語の定義を提供することは役に立ち得る。本発明の化合物について標準命名法を用いて説明する。別記しない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語は全て、本発明が属する当技術分野における当業者により普通に理解されているものと同じ意味を有する。
【００４２】
式Ｉは式ＩＡおよびＩＢならびにそのサブ式の全ての化合物を含む。
【００４３】
商標が本明細書で使用されているが、出願人は、商標製品および商標製品の活性薬剤成分（１つまたは複数）を独立して含むことを意図する。
【００４４】
１つの、ある、（「ａ」および「ａｎ」）」という用語は、量の限定を示すのではなく、むしろ言及された事項の少なくとも１つの存在を示す。「または、もしくは、あるいは（ｏｒ）」という用語は、「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味する。「含む、包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含める、包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語は、限定しない用語（すなわち、「〜を含むがこれらに限定されない、限定はしないが〜を含む」を意味する）として解釈すべきである。数値の範囲の列挙は、本明細書で別記されていない限り、その範囲に含まれるそれぞれの別々の値を個々に表す簡略な方法として機能することを意図するにすぎず、各々の別々の値は、あたかもそれが本明細書に個々に列挙されたかのように、本明細書に組み込まれる。すべての範囲の終点は、その範囲に含まれ、かつ独立して組み合わせ可能である。本明細書に記載されているすべての方法は、本明細書で別記されていない限り、または文脈によって明確に否定されていない限り、適した順序で実施することができる。任意のもしくは全ての例、または例示的な言葉（例えば、「など、例えば（ｓｕｃｈ  ａｓ）」）の使用は、本発明を単によりよく説明することを意図したものであって、別段の断りのない限り、本発明の範囲についての限定を課すものではない。本明細書中の言葉は、本明細書に用いられる本発明の実施にとって必須である何らかの主張されていない要素を示すものと解釈すべきではない。別に定義されていない限り、本明細書で用いられる技術および科学用語は、本発明が属する当業者により普通に理解されているものと同じ意味を有する。
【００４５】
「活性剤（ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）」とは、患者に単独で、または別の化合物、元素もしくは混合物と組み合わせて投与された場合、その患者に対する生理学的効果を直接または間接的に与える、化合物（本発明の化合物を含む）、元素、あるいは混合物を意味する。間接的な生理学的効果は、代謝物または他の間接的な機構を介して生じ得る。この活性剤が化合物である場合、本化合物の塩、遊離化合物の溶媒和化合物（水和物を含む）、結晶型、非結晶型、および任意の多形体が含まれる。化合物は、１つ以上の不斉元素、例えば、立体中心、立体軸など、例えば不斉炭素原子を含んでもよく、そのため、その化合物は、異なる立体異性型で存在することができる。これらの化合物は、例えば、ラセミ化合物または光学活性型であってもよい。２個以上の不斉元素を有する化合物については、これらの化合物は、さらにジアステレオマの混合物であってもよい。不斉中心を有する化合物については、すべての光学異性体の純粋な型およびその混合物が包含される。さらに、炭素−炭素間の二重結合を有する化合物は、Ｚ型およびＥ型で生じてもよく、化合物の全ての異性体が包含される。これらの状況では、単一の鏡像異性体、すなわち光学活性型を、不斉合成、光学的に純粋な前駆体からの合成によって、またはラセミ化合物の分割によって得てもよい。ラセミ化合物の分割はまた、例えば、分割剤の存在下における結晶化、または、例えば、キラルＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィなどの従来の方法によっても達成することが可能である。全ての形態が、それを得るために用いられる方法にかかわらず、本明細書で企図される。
【００４６】
活性剤の全ての形態（例えば、溶媒和物、光学異性体、鏡像異性体型、多形体、遊離化合物および塩）は単独で、または組み合わせて使用されてもよい。
【００４７】
ある状況では、本発明の化合物は、１つ以上の立体中心などの不斉元素、例えば、不斉中心、立体軸など、例えば、不斉炭素原子を含んでもよく、そのため、その化合物は、異なる立体異性型で存在することができる。これらの化合物は、例えば、ラセミ化合物または光学活性型であってもよい。２個以上の不斉元素を有する化合物については、これらの化合物は、さらにジアステレオマの混合物であり得る。不斉中心を有する化合物については、すべての光学異性体およびその混合物が包含されることを理解すべきである。さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、Ｚ型およびＥ型で生じてもよく、化合物の全ての異性体が本明細書に含まれる。式Ｉは、式Ｉの化合物の全てのキラル型、立体異性体、ジアステレオマおよび鏡像異性体を含む。
【００４８】
「キラル」という用語は、鏡像パートナーと重ね合わせることができない特性を有する分子を示す。
【００４９】
「立体異性体」は、同一の化学構成を有するが、原子または基の空間における配列が異なる化合物である。
【００５０】
「ジアステレオマ」は２つ以上のキラリティ中心を有し、それらの分子が互いに鏡像ではない立体異性体である。ジアステレオマは異なる物理特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。ジアステレオマ混合物は、電気泳動、分割剤の存在下での結晶化、または、例えば、キラルＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィなどの高分解能分析手順下で分離する可能性がある。
【００５１】
「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である１つの化合物の２つの立体異性体を示す。鏡像異性体の５０：５０混合物はラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれ、これは、化学反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性が存在しない場合に生じ得る。
【００５２】
本明細書で使用される立体化学定義および取り決めは、Ｓ．Ｐ．パーカー（Ｐａｒｋｅｒ），Ｅｄ．，マグローヒル化学用語辞典（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ）（１９８４）マグローヒルブック社（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ），ニューヨーク、およびエリール（Ｅｌｉｅｌ），Ｅ．およびウィレン（Ｗｉｌｅｎ），Ｓ．，有機化学の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）（１９９４）ジョンワイリー＆サンズ社（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．），ニューヨークに従う。多くの有機化合物が光学的に活性な形態で存在し、すなわち、それらは偏光面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物を説明する場合、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳが、その不斉中心（１つまたは複数）周りの分子の絶対配置を表示するために使用される。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転記号を示すために使用され、（−）または１は化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞を有する化合物は右旋性である。
【００５３】
「ラセミ混合物」または「ラセミ体」は、光学活性のない、２つの鏡像異性種の等モル（または５０：５０）混合物である。ラセミ混合物は、化学反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性がない場合に起こり得る。
【００５４】
化合物が様々な互変異性型で存在する場合、本発明は特定の互変異性体のいずれか１つに限定されず、むしろ、全ての互変異性型を含む。
【００５５】
本発明は、化合物において生じる原子の全ての可能な同位体を有する本発明の化合物を含む。同位体は、同じ原子数を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、制限はされないが、水素の同位体としては三重水素または重水素が挙げられ、炭素の同位体としては、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃが挙げられる。
【００５６】
ある化合物が、変数、例えば、Ａ、ＲおよびＲ１〜Ｒ３を含む一般式を用いて本明細書で記載されている。特記しない限り、本発明内の各変数は、他の変数とは独立して規定される。このように、基が、例えば０〜２のＲ＊で置換されたと言われる場合、前記基は２つまでのＲ＊基で置換されてもよく、各事象でのＲ＊はＲ＊の定義から独立して選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせにより安定な化合物が得られる場合にのみ、許容される。
【００５７】
本明細書で使用されるように「置換された」という用語は、指定された原子または基上の任意の１つまたは複数の水素が、示した基からの選択物で置き換えられていることを意味し、ただし、指定した原子の正常な価を超えない。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素が置き換えられる。芳香族部分がオキソ基で置換される場合、芳香環は対応する部分的に不飽和の環により置き換えられる。例えば、オキソにより置換されたピリジル基はピロリドンである。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせにより安定な化合物または有用な合成中間体が得られる場合にのみ、許容される。安定な化合物または安定な構造は、反応混合物からの単離、およびその後の有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分強固である化合物を意味することが意図されている。
【００５８】
２つの文字または記号間に存在しないダッシュ（「−」）は、置換基に対する結合点を示すために使用される。例えば、−（ＣＨ２）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、メチレン（ＣＨ２）基の炭素を介して結合される。
【００５９】
「アルキル」は、特定数の炭素原子、一般には１〜約１８個の炭素原子、より好ましくは１〜約１２個の炭素原子を有する、分枝および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含む。本明細書において使用されるようにＣ１〜Ｃ６アルキルという用語は、１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基を示す。本明細書において、別の基と関連してＣ０〜Ｃｎアルキル、例えば（フェニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルが用いられる場合には、その指示された基、この場合にはフェニルは、共有単結合によって直接結合されている（Ｃ０）か、または特定数の炭素原子、この場合には１〜約４個の炭素原子を有するアルキル鎖によって結合されているかのいずれかである。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、３−メチルブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｓｅｃ−ペンチルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００６０】
「アルカノイル」は、ケト（−（Ｃ＝Ｏ）−）架橋によって結合された、上記で規定したアルキル基である。アルカノイル基は、所定の数の炭素原子を有するが、ケト基の炭素も、その炭素原子の数に含まれている。例えば、Ｃ２アルカノイル基は、式ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−を有するアセチル基である。
【００６１】
「アルケニル」は、鎖に沿って任意の安定な点で起こり得る１つ以上の不飽和炭素−炭素結合を含む直鎖および分枝炭化水素鎖を意味する。本明細書で記載したアルケニル基は典型的には２〜約１２個の炭素原子を有する。好ましいアルケニル基は低級アルケニル基、２〜約８個の炭素原子を有するアルケニル基、例えば、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６およびＣ２〜Ｃ４アルケニル基である。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、およびブテニル基が挙げられる。
【００６２】
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合された所定の数の炭素原子を有する上記で規定したアルキル基を意味する。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、３−ヘキソキシ、および３−メチルペントキシが挙げられるが、それらに限定されない。Ｃ０〜Ｃｎアルコキシが本明細書で別の基と共に使用される場合、例えば（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルコキシでは、指示された基、この場合ヘテロシクロアルキルは、酸素リンカー、すなわち、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−を介して結合される（Ｃ０アルコキシ）か、または特定数の炭素原子、この場合１〜約２の炭素原子を有するアルコキシ鎖の酸素基を介して結合される。
【００６３】
「モノ−および／またはジ−アルキルアミノ」は、二級または三級のアルキルアミノ基を示し、ここで、アルキル基は上記で規定した通りであり、所定の数の炭素原子を有している。アルキルアミノ基の結合点は、窒素の上である。アルキル基は独立して選択される。モノ−およびジ−アルキルアミノ基の例としては、エチルアミノ、ジメチルアミノ、およびメチル−プロピル−アミノが挙げられる。「モノ−および／またはジアルキルアミノアルキル」基は、特定数の炭素原子を有するアルキルリンカーを介して結合されたモノ−および／またはジ−アルキルアミノ基、例えば、ジ−メチルアミノエチル基である。三級アミノ置換基は、Ｎ−Ｒ−Ｎ−Ｒ’型の命名法（これは、ＲおよびＲ’基が両方とも単一の窒素原子に結合されることを示している）によって示してもよい。
【００６４】
「アミノアルキル」は、少なくとも１つのアミノ置換基で置換された、本明細書で記載したアルキル基を示す。同様に、「ヒドロキシアルキル」は少なくとも１つの−ＯＨ基で置換された、本明細書で記載したアルキル基を示す。
【００６５】
「アルキルエステル」は、エステル結合を介して結合された、上記で規定したアルキル基を示す。エステル結合は、いずれかの配向で存在してもよく、例えば、式−Ｏ（Ｃ＝Ｏ)アルキルの基または式−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキルの基であってもよい。
【００６６】
「アルキルホスフェート」は、独立して選択されるアルキル基で一置換または二置換されたホスホエステル結合を示す。モノアルキルホスフェート置換基は、式アルキル−ＨＰＯ４−を有し、ジアルキルホスフェートは式アルキル１アルキル２ＰＯ４−および構造：
【化１２】
2011522838.tif 000014
を有する。アルキル基（ａｌｋｙｌ）は上記で規定した通りである。
【００６７】
「アルキルスルホニル」は、本明細書では、アルキル−ＳＯ２−基を示すために使用され、ここで、結合点は硫黄原子上にある。
【００６８】
「アリール」は１つまたは複数の芳香族環中に炭素のみを含む芳香族基を意味する。典型的なアリール基は１〜３の別個の環、縮合環、またはペンダント環および６〜約１８個の環原子を含み、環員としてのヘテロ原子を有しない。指示した場合、そのようなアリール基は、炭素または非炭素原子もしくは基でさらに置換されてもよい。そのような置換としては、必要に応じて、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２つのヘテロ原子を含む５〜７員飽和環状基への縮合が挙げられ、例えば、３，４−メチレンジオキシ−フェニル基を形成する。アリール基としては、例えば、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルを含むナフチル、およびビフェニルが挙げられる。
【００６９】
「モノ−および／またはジ−アルキルカルバメート」は、式（アルキル１）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−および（アルキル１）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル２）−の基を示し、式中、アルキル１およびアルキル２基は、所定の数の炭素原子を有する上記で規定した、独立して選択されるアルキル基である。
【００７０】
「単環または二環炭素環基」は炭素環原子のみを有する飽和、不飽和、または芳香族環基である。「単環または二環カルボシクロキシ」基は、酸素架橋を介して結合された炭素環基である。
【００７１】
本明細書で使用されるように「カルボヒドリル」は、飽和または不飽和であり、特定数の炭素原子を有する、分枝鎖および直鎖炭化水素基の両方を含む。カルボヒドリル基の例としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、または５−ブチル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、例えば、ヘキシニル、およびＣ２〜Ｃ６アルケニル、例えば、１−プロペニルが挙げられる。
【００７２】
「カルボヒドリルオキシ」は、酸素架橋を介して結合された、上記で規定したカルボヒドリル基を示す。
【００７３】
「モノ−および／またはジ−アルキルカルボキサミド」は、式（アルキル１）−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−および（アルキル１）（アルキル２）−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−の基を示し、式中、アルキル１およびアルキル２基は、所定の数の炭素原子を有する、上記で規定した、独立して選択されるアルキル基である。モノ−および／またはジ−アルキルカルボキサミドはまた、式−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（アルキル１）および−Ｎ（アルキル２）（Ｃ＝Ｏ）（アルキル１）の基、結合点が窒素原子であるカルボキサミド基を示し、式中、アルキル１およびアルキル２基は、所定の数の炭素原子を有する、上記で規定した、独立して選択されるアルキル基である。
【００７４】
「シクロアルキル」は、特定数の炭素原子、通常３〜約８個の環炭素原子、または３〜約７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環基を示す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル、ならびに架橋またはケージ化飽和環基、例えば、ノルボランまたはアダマンタンが挙げられる。「（シクロアルキル）アルキル」という用語では、「シクロアルキル」および「アルキル」という用語は、本明細書で説明した定義を有し、（シクロアルキル）アルキル基の結合点はアルキルリンカーである。同様に、（シクロアルキル）アルコキシは、基に共有結合で結合されたシクロアルキル基を示し、これは、リンカーアルコキシ基の酸素を介して置換する。
【００７５】
「ヘテロアリール」は、１〜３つ、いくつかの実施形態では１〜２つの、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である安定な５〜７員単環芳香族環、または、１〜３つ、いくつかの実施形態では１〜２つの、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である少なくとも１つの５〜７員芳香族環を含む安定な二環系を示す。「５または６員ヘテロアリール」は、５または６環員、および１〜４つ、好ましくは１〜３つの、Ｎ、ＯおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素である安定な単環芳香族環を示す。ヘテロアリール基中のＳおよびＯの総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していない。ヘテロアリール基中のＳおよびＯの総数が２以下であることが好ましい。ヘテロアリール基中のＳおよびＯの総数が１以下であることが特に好ましい。ヘテロアリール基中の窒素原子は、必要に応じて四級化されてもよい。「ヘテロアリールオキシ」は酸素原子リンカーを介して結合されたヘテロアリール基である。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、インドリル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００７６】
「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜約３つのヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である飽和環状基を意味する。ヘテロシクロアルキル基は３〜約８つの環原子を有し、より典型的には５〜７つの環原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニル基が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基における窒素は、必要に応じて四級化されてもよい。「（ヘテロシクロアルキル）アルキル」という用語では、「ヘテロシクロアルキル」および「アルキル」という用語は、本明細書で説明した定義を有し、（ヘテロシクロアルキル）アルキル基の結合点はアルキルリンカー中に存在する。
【００７７】
「複素環」または「複素環基」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である少なくとも１つの環を有する飽和、不飽和および芳香族環基を示す。
【００７８】
複素環または複素環基の例としては、例えば、ピリジル、ジヒドロキシピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナンチリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾキサゾリニル、イサチノイル、およびビス−テトラヒドロフラニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００７９】
限定はされないが、例として、炭素結合複素環は、ピリジンの２、３、４、５、もしくは６位、ピリダジンの３、４、５、もしくは６位、ピリミジンの２、４、５、もしくは６位、ピラジンの２、３、５もしくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２、３、４もしくは５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２、４、もしくは５位、イソキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３、４、もしくは５位、アジリジンの２もしくは３位、アゼチジンの２、３、もしく４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、もしくは８位、あるいはイソキノリンの１、３、４、５、６、７、もしくは８位で結合される。よりいっそう典型的には、炭素結合複素環としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５−チアゾリルが挙げられる。
【００８０】
限定はされないが、例として、窒素結合複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位で結合される。よりいっそう典型的には、窒素結合複素環としては、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、および１−ピペリジニルが挙げられる。
【００８１】
「ハロアルキル」は、特定数の炭素原子を有し、１つ以上のハロゲン原子、一般的には許容される最大の数までのハロゲン原子で置換された、分枝および直鎖アルキル基の両方を示す。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル、およびペンタ−フルオロエチルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００８２】
「ハロアルコキシ」とは、酸素架橋（アルコールラジカルの酸素）を介して結合された、上記で規定したハロアルキル基を示す。
【００８３】
本明細書で使用されるように「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを示す。
【００８４】
「医薬組成物」は、少なくとも１つの活性剤、例えば本発明の化合物または塩と、少なくとも１つの他の物質、例えば担体と、を含む組成物である。医薬組成物は、ヒトまたは非ヒト薬物のための米国ＦＤＡのＧＭＰ（適正製造基準）標準を満たす。
【００８５】
「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその無機および有機の、非毒性の、酸または塩基付加塩を形成することにより修飾されている開示した化合物の誘導体を含む。本発明の化合物のいずれかへの言及は、状況により明確に禁忌でなければ、その生理学的に許容される塩への言及も含む。本発明の化合物の塩類は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩類は、これらの化合物の遊離酸形態を化学量論量の適当な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫ水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、など）と反応させることにより、またはこれらの化合物の遊離塩基形態を化学量論量の適当な酸と反応させることにより、調製することができる。そのような反応は典型的には水中もしくは有機溶媒中、またはその２つの混合物中で実施される。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒質が、実行可能であれば、好ましい。本化合物の塩類はさらに、化合物および化合物塩の溶媒和物を含む。
【００８６】
薬学的に許容される塩類の例としては、アミン類などの塩基性残基の鉱酸または有機酸付加塩類、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩類などが挙げられるが、それらに限定されない。薬学的に許容される塩類としては、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性塩類および四級アンモニウム塩類が挙げられる。例えば、従来の非毒性の酸性塩類としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸由来のもの、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは、０〜４である）などの有機酸からから調製された塩類が挙げられる。
【００８７】
本発明の医薬組成物に適用される「担体」という用語は、活性化合物と一緒に投与される希釈剤、賦形剤、またはビヒクルを示す。
【００８８】
「薬学的に許容される担体」は、一般に、安全で、非毒性であり、生物学的にも、そうでない場合でも望ましくないものではない医薬組成物を調製するのに有用である物質、例えば、賦形剤、希釈剤、またはビヒクルを意味し、獣医学的用途ならびにヒト薬学的用途に対して許容される担体が挙げられる。本出願において使用されるように「薬学的に許容される担体」は、１つ以上のそのような担体を含む。
【００８９】
「患者」は、医学的処置の必要なヒトまたは非ヒト動物である。医学的処置としては、既存の状態、例えば、疾患または障害の処置、予防または防止処置、または診断処置を挙げることができる。いくつかの実施形態では、患者はヒト患者である。
【００９０】
「プロドラッグ」は、哺乳類被験体に投与した場合に、例えば、プロドラッグの代謝過程で、本発明の化合物になる任意の化合物を意味する。プロドラッグの例としては、アセテート、ホルマートおよびベンゾエートならびに本発明の化合物における官能基（例えば、アルコールまたはアミン基）の同様の誘導体が挙げられるが、それらに限定されない。
【００９１】
「提供する」は、与えること、投与すること、販売すること、分配すること、移転すること（利益の有無にかかわらず）、製造すること、配合すること、または分注することを意味する。
【００９２】
「少なくとも１つの追加の活性剤とともに本発明の化合物を提供すること」は、本発明の化合物および追加の活性剤（単数または複数）が同時に単一剤形で提供されるか、別々の剤形で同時に提供されるか、または本発明の化合物および少なくとも１つの追加の活性剤の両方が患者の血流内に存在する時間内の、ある長さの時間で隔てられた投与のために別々の剤形で提供されるかを意味する。本発明の化合物および追加の活性剤は、ある患者のために同じ医療従事者によって処方される必要はない。追加の活性剤（単数または複数）は処方箋を必要としない。本発明の化合物または少なくとも１つの追加の活性剤の投与は、任意の適切な経路、例えば、経口錠剤、経口カプセル、経口液体、吸入、注射、坐剤または局所接触を介して行われてもよい。
【００９３】
本明細書で使用されるように「処置、治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、（ａ）疾患にかかる素因があり得るが、まだその疾患（例えば、原発性の疾患に関連するかまたはそれにより引き起こされ得る疾患（慢性ＨＣＶ感染の状況で生じ得る肝線維症の場合）を含む）に罹患しているとは診断されていない患者での疾患または疾患の症状が生じるのを予防する、（ｂ）疾患を阻害する、すなわち、その発症を阻止する、ならびに（ｃ）疾患を軽減する、すなわち、疾患の後退を引き起こすのに十分な本発明の化合物を提供することを含む。
【００９４】
本発明の医薬合剤の「治療的有効量」は、患者に投与した場合、症状の寛解などの治療上の利点を提供するのに有効な量、例えば、Ｃ型肝炎感染の症状を低減するのに有効な量を意味する。例えば、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した患者は、ＡＳＴおよびＡＬＴを含む特定の肝臓酵素のレベルの上昇を示し得る。ＡＳＴの正常なレベルは、血清（血液の液体部分）１リットルあたり５〜４０単位であり、ＡＬＴの正常なレベルは血清１リットルあたり７〜５６単位である。従って治療的有効量は、上昇したＡＳＴおよびＡＬＴのレベルの有意な減少をもたらすのに十分な量、または正常な範囲までＡＳＴおよびＡＬＴのレベルを戻すのに十分な量である。治療的有効量はまた、患者の血液、血清または組織中のウイルスまたはウイルス抗体の検出可能なレベルの著しい増加を防止し、または有意に減少させるのに十分な量である。治療有効性を決定する１つの方法は、ロシェＴａｑＭａｎアッセイ法などのウイルスＲＮＡレベルを決定するための従来の方法によってＨＣＶのＲＮＡレベルを測定することを含む。ある好ましい実施形態では、治療は、ＨＣＶのＲＮＡレベルを定量限界（ロシェＴａｑＭａｎ（登録商標）アッセイで測定した場合、３０ＩＵ／ｍＬ）より下に、またはより好ましくは検出限界（１０ＩＵ／ｍＬ、ロシェＴａｑＭａｎ）より下に低下させる。
【００９５】
ウイルスまたはウイルス抗体の検出可能レベルの有意な増大または減少は、スチューデントのＴ検定（ここでｐ＜０．０５）などの統計学的有意性の標準的パラメトリック検定で統計学的に有意である任意の検出可能な変化である。
【００９６】
ＩＩ．本発明の特定の実施形態
本発明の概要の部分で記載した、式ＩＡおよびＩＢの化合物に加えて、本発明はまた、変数Ａ、ＲおよびＲ１〜Ｒ７が下記定義のいずれかを有する式ＩＡおよびＩＢの化合物を含む。
【００９７】
１つの実施形態では、Ａ、Ｑ、Ｒ３〜Ｒ７、および［Ｕ］が下記定義を有し、残りの変数が上記で説明した定義を有する。
【００９８】
Ａは式：
【化１３】
2011522838.tif 000015
の基であり、
Ａのこの定義では、
Ｑは存在せず、
Ｒ３は水素またはハロゲンであり、
Ｒ４は、（ａ）および（ｂ）から独立して選択される０または１以上の置換基および（ｃ）から選択される０または１つの置換基を表し：（ａ）ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ；（ｂ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシ（それぞれ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノから独立して選択される０または１つの置換基で置換される）；ならびに（ｃ）モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、および（５もしくは６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、
隣接原子に共有結合により結合されたいずれか２つのＲ４基は、一緒になり、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２つの追加のヘテロ原子を含む５員複素環基を形成してもよく、ここで、５員複素環基は必要に応じて置換され、
Ｒ５は存在せず、
Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノから独立して選択される０または１以上の置換基であり、
Ｒ７は、０置換基であり、かつ
［Ｕ］はフェニル、ピリジル、チエニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、または１つの窒素原子およびＯ、ＳおよびＮから選択される０または１つの追加のヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、［Ｕ］基はそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜２つの基で置換される。
【００９９】
［Ｒ１およびＲ２変数］
Ｒ１およびＲ２は、下記定義のいずれかを有してもよく、または下記条件のいずれかを満たしてもよい。
（１）Ｒ１はパラ位にあり、Ｒ２は存在しないか、または、Ｒ１はパラ位にあり、Ｒ２はメタ位の単一（ｓｉｎｇｌｅ）置換基である。
【０１００】
（２）Ｒ１はパラ位にあり、Ｒ２はメタ位のトリフルオロメチル置換基である。
【０１０１】
（３）Ｒ１はパラ位にあり、（５もしくは６員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルまたは（５もしくは６員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルコキシであり、ここで、５もしくは６員ヘテロアリールはチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、またはピリジルである。
【０１０２】
（４）Ｒ１はＣ４〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、Ｃ４〜Ｃ１０アルキルアミノ、もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）（Ｃ４〜Ｃ１０）アルキルアミノ、または（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択される０または１つの置換基である。あるいは、Ｒ１はＣ６〜Ｃ１０アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アルキルアミノ、もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）（Ｃ４〜Ｃ１０）アルキルアミノ、または（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択される０または１つの置換基である。
【０１０３】
（５）Ｒ１はＣ４〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、Ｃ４〜Ｃ１０アルキルアミノ、もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）（Ｃ４〜Ｃ１０）アルキルアミノ、または（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択される０または１つの置換基であり、ここで、Ｒ１はパラ位にあり、Ｒ２はメタ位にある。あるいは、Ｒ１はＣ６〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アルキルアミノ、もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）（Ｃ４〜Ｃ１０）アルキルアミノ、または（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択される０または１つの置換基であり、ここで、Ｒ１はパラ位にあり、Ｒ２はメタ位にある。
【０１０４】
（６）Ｒ１はＣ６〜Ｃ１０アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アルコキシであり、Ｒ２はフルオロ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから選択される０または１つの置換基であり、ここで、Ｒ１はパラ位にあり、Ｒ２はメタ位にある。
【０１０５】
［Ａ変数］
「Ａ」は下記定義のいずれかを有してもよい。
【０１０６】
（１）Ａは式：
【化１４】
2011522838.tif 000016
の基である。
【０１０７】
（２）Ａは式：
【化１５】
2011522838.tif 000017
の基であり、式中、Ｒ４は（ａ）および（ｂ）から独立して選択される０、１または２つの置換基および（ｃ）から選択される０または１つの置換基であり：
（ａ）ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、および−ＣＯＮＨ２、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシ（それぞれ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノから独立して選択される０または１つの置換基で置換される）、または
（ｃ）モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルカルボキサミド、ならびに（５または６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル。
【０１０８】
（３）Ａは式：
【化１６】
2011522838.tif 000018
の基であり、Ｒ４はヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０、１または２つの置換基である。
【０１０９】
（４）Ａは式：
【化１７】
2011522838.tif 000019
の基であり、式中、Ｒ６はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０、１または２つの置換基である。
【０１１０】
［Ｒ変数］
変数Ｒは下記定義のいずれかを有してもよい。
【０１１１】
（１）Ｒは式：
【化１８】
2011522838.tif 000020
の基であり、［Ｇ］はＯであるか、または存在せず、ｎは１、２、または３であり、Ｒ１０はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ１１は水素であり、かつ、Ｒ１２およびＲ１３は水素、メチル、またはエチルである。
【０１１２】
（２）Ｒは式：
【化１９】
2011522838.tif 000021
または
【化２０】
2011522838.tif 000022
の基であり、式中、
Ｒ１０は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１１は水素またはメチルであり、または、
ｎは各事象で独立して選択される１〜３の整数であり、
Ｈｅｔはピリジル、イミダゾリル、ジオキソリル、オキサゾリル、ピロリル、フラニル、またはチエニル基であり、Ｈｅｔはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノから独立して選択される０〜３つの置換基で置換されている。
【０１１３】
（３）Ｒは式：
【化２１】
2011522838.tif 000023
または
【化２２】
2011522838.tif 000024
の基であり、Ｒ１０は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ１１は水素またはメチルであり、ｍは１〜３の整数であり、ｎは１〜３の整数であり、［Ｕ］はフェニルまたはピリジルであり、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜２つの基で置換されている。
【０１１４】
（４）Ｒは式：
【化２３】
2011522838.tif 000025
の基であり、式中、ｎは１、２、または３であり、Ｒ１０は各事象で、水素、アミノ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され、ここで、せいぜい１つのＲ１０がアミノであり、Ｒ１１は水素またはメチルであり、［Ｕ］は存在せず、Ｒ１４は水素であるか、あるいはＲ１４は、−ＣＯＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、アミノ、ヒドロキシル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルカルボキサミド、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノから選択される０または１つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１１５】
（５）Ｒは式：
【化２４】
2011522838.tif 000026
の基であり、式中、ｎは１、２、または３であり、Ｒ１０は独立して、水素またはアミノであり、１つのＲ１０のみがアミノであり、Ｒ１１は水素であり、Ｒ１４は水素であるか、あるいはＲ１４は、１つのアミノで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３もしくは−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１１６】
（６）Ｒは式：
【化２５】
2011522838.tif 000027
の基であり、式中、ｎは１、２、または３であり、Ｒ１０は各事象で、水素およびアミノから独立して選択され、せいぜい１つのＲ１０がアミノであり、Ｒ１１は水素またはメチルであり、［Ｕ］はフェニルまたはピリジルであり、Ｒ１４は水素であるか、あるいはＲ１４は、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ならびに−ＯＰＯ（ＯＨ）２から選択される０または１つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１１７】
（７）Ｒは式：
【化２６】
2011522838.tif 000028
の基であり、ＱはＯであるか、または存在せず、ｎは１、２、または３であり、Ｒ１０はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ１１はＨであり、Ｒ１２およびＲ１３は水素、メチル、またはエチルであり、Ｒ１５は存在しないか、またはメチルである。
【０１１８】
（８）Ｒは式：
【化２７】
2011522838.tif 000029
【化２８】
2011522838.tif 000030
または
【化２９】
2011522838.tif 000031
の基であり、式中、Ｒ１０は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ１１は水素またはメチルであり、またはｎは各事象で独立して選択される１〜３の整数であり、かつ、Ｈｅｔはピリジル、イミダゾリル、ジオキソリル、オキサゾリル、ピロリル、フラニル、またはチエニル基であり、Ｈｅｔはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、オキソ、またはＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノから独立して選択される０〜３つの置換基で置換されている。
【０１１９】
（９）Ｒは
【化３０】
2011522838.tif 000032
【化３１】
2011522838.tif 000033
【化３２】
2011522838.tif 000034
【化３３】
2011522838.tif 000035
【化３４】
2011522838.tif 000036
【化３５】
2011522838.tif 000037
【化３６】
2011522838.tif 000038
【化３７】
2011522838.tif 000039
【化３８】
2011522838.tif 000040
【化３９】
2011522838.tif 000041
【化４０】
2011522838.tif 000042
【化４１】
2011522838.tif 000043
【化４２】
2011522838.tif 000044
【化４３】
2011522838.tif 000045
【化４４】
2011522838.tif 000046
【化４５】
2011522838.tif 000047
【化４６】
2011522838.tif 000048
【化４７】
2011522838.tif 000049
【化４８】
2011522838.tif 000050
【化４９】
2011522838.tif 000051
【化５０】
2011522838.tif 000052
【化５１】
2011522838.tif 000053
【化５２】
2011522838.tif 000054
【化５３】
2011522838.tif 000055
【化５４】
2011522838.tif 000056
【化５５】
2011522838.tif 000057
【化５６】
2011522838.tif 000058
【化５７】
2011522838.tif 000059
【化５８】
2011522838.tif 000060
【化５９】
2011522838.tif 000061
【化６０】
2011522838.tif 000062
【化６１】
2011522838.tif 000063
【化６２】
2011522838.tif 000064
【化６３】
2011522838.tif 000065
【化６４】
2011522838.tif 000066
【化６５】
2011522838.tif 000067
または
【化６６】
2011522838.tif 000068
である。
【０１２０】
本発明は、変数、例えば、Ａ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がこれらの変数に対して上記で説明した定義の任意の組み合わせを有する、式ＩＡおよびＩＢの化合物を含む。
【０１２１】
本発明は式：
【化６７】
2011522838.tif 000069
の化合物を含み、式中、Ｒ１はＣ６〜Ｃ１０アルコキシまたはＣ６〜Ｃ１０アルキルであり、Ｒ２はフルオロ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり、Ｒ４はヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０、１または２つの置換基であり、かつ、Ｒはこの変数に対して上記で説明した定義のいずれかを有してもよい。
【０１２２】
他の好ましい化合物としては、Ａが非置換３−ピリジルであり、Ｒ１がパラ位のｎ−オクチルであり、Ｒ２がメタ位のトリフルオロメチル基であり、Ｒ３がフルオロであり、Ｒがその変数に対し本明細書で説明した定義のいずれかを有する式Ｉおよび式ＩＩの化合物が挙げられる。
【０１２３】
上記化合物は、本発明の方法において使用してもよい例を提供するためだけに列挙したものである。本開示に基づき、当業者は、本明細書で列挙した方法において有用である、ここで主張した発明の範囲内に含まれることが意図される他の化合物を認識するであろう。
【０１２４】
＜ＨＣＶ阻害方法＞
本発明の別の観点は、ＨＣＶを含む疑いのあるサンプルを少なくとも１つの本発明の化合物で処理する（例えば、接触させる、投与する、など）工程を含む、ＨＣＶの活性を阻害する方法に関する。本発明の化合物は、ＨＣＶ阻害剤として、そのような阻害剤の中間体として作用し、または本明細書で記載したような他の有用性を有し得る。
【０１２５】
多くの生物がＨＣＶを含む。本発明の化合物は動物またはヒトにおいて、ＨＣＶ感染と関連する状態の治療または予防において有用である。このように、ある観点では、治療量または予防量の少なくとも１つの本発明の化合物を治療または予防の必要な被験体に投与する工程を含む、ＨＣＶ感染を治療または予防するための方法が提供される。
【０１２６】
ある観点では、阻害剤は一般に、ＨＣＶ存在する肝臓の表面または腔内の位置に結合し得る。肝臓において結合する組成物は様々な可逆度で結合し得る。実質的に不可逆に結合するそれらの化合物が、本発明のこの方法において使用するために理想的な候補である。いったん標識されると、実質的に不可逆的に結合する組成物はＨＣＶの検出のためのプローブとして有用である。したがって、本発明は、ＨＣＶを含む疑いのあるサンプルを、標識に結合された本発明の化合物を含む組成物で処理する工程と、標識の活性に対するサンプルの効果を観察する工程と、を含む、ＨＣＶを含む疑いのあるサンプルにおいてＨＣＶを検出する方法に関する。適した標識は診断分野においてよく知られており、安定なフリーラジカル、フルオロフォア、放射性同位体、酵素、化学発光基および色原体が挙げられる。本明細書における化合物は、従来のように、ヒドロキシルまたはアミノなどの官能基を用いて標識される。
【０１２７】
本発明の関連の中では、ＨＣＶを含む疑いのあるサンプルとしては、天然または人工材料、例えば、生物、組織または細胞培養物、生物サンプル、例えば生物材料サンプル（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、組織サンプル、など）、研究室サンプル、食物、水、または空気サンプル、生物産物サンプル、例えば、細胞、特に所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞の抽出物、などが挙げられる。典型的には、サンプルはＨＣＶを含む疑いがある。サンプルは水および有機溶媒／水混合物を含む任意の媒質中に含ませることができる。サンプルとしては、生物、例えば、ヒトおよび人工材料、例えば細胞培養物が挙げられる。ある実施形態では、サンプルとしては細胞および組織サンプル、ならびに被験体、例えばヒトが挙げられる。
【０１２８】
本発明の処理工程は、少なくとも１つの本発明の化合物をサンプルに添加する工程を含んでもよく、または少なくとも１つの化合物の前駆体をサンプルに添加する工程を含んでもよい。添加工程は、本明細書で記載した任意の投与方法を含む。
【０１２９】
所望であれば、化合物（１つまたは複数）の適用後のＨＣＶの活性は、ＨＣＶ活性を検出する直接および間接方法を含む任意の方法により観察することができる。ＨＣＶ活性を決定する定量的、定性的および半定量的な方法全てが企図される。典型的には、本明細書で記載したスクリーニング法の１つを適用してもよいが、生物の生理学的特性の観察などの他の方法のいずれも適用可能である。
【０１３０】
しかしながら、ＨＣＶを阻害することができる化合物のスクリーニングでは、酵素アッセイ法の結果は細胞培養アッセイ法と相関しない可能性があることを念頭に置いておくべきである。このように、ある観点では、細胞に基づくアッセイ法は、好ましくは第一のスクリーニングツールとなり得る。
【０１３１】
より特定的には、本明細書で記載されるように、本発明のある化合物は、ＨＣＶ複製および／または増殖の強力な阻害剤である。本発明の化合物の活性は、ウイルスまたはレトロウイルス複製および／または増殖の阻害を測定するのに適したインビトロアッセイ法において確認することができる。アッセイ法は、直接的または間接的にＨＣＶの影響下にあるいずれのパラメータを調べるものであってもよく、タンパク質−ＲＮＡ結合、翻訳、転写、ゲノム複製、タンパク質プロセシング、ウイルス粒子形成、感染性、ウイルス形質導入などが挙げられるが、それらに限定されない。そのようなアッセイ法は当技術分野においてよく知られている。調べられるパラメータに関係なく、１つの実施形態では、阻害の程度を調べるために、ＨＣＶレプリコンまたはＨＣＶ  ＲＮＡを含むサンプル、細胞、組織などを、可能性のある阻害化合物（試験化合物）で処理し、パラメータに対する値を対照細胞（未処理またはビヒクルもしくは他のプラセボで処理）と比較する。対照サンプルには１００％の相対活性値を割り当てる。対照に対し、試験化合物の活性値が約９０％、好ましくは５０％、より好ましくは２５〜０％となった場合に、阻害が達成され得る。
【０１３２】
また、阻害の程度は、本明細書で以下、より詳細に記載するように、特定のアッセイ法で化合物のＩＣ５０に基づいて決定してもよい。
【０１３３】
１つの実施形態では、化合物の阻害活性は、レプリコン細胞においてＨＣＶ複製をブロックまたは阻害する試験化合物の能力を評価するレプリコンアッセイ法において確認してもよい。適したレプリコンアッセイ法の一例は、ローマン（Ｌｏｈｍａｎｎ）ら，１９９９，サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）２８５：１１０−１１３において記載されている肝臓細胞株Ｈｕｈ７に基づくレプリコンアッセイ法である。このレプリコンアッセイ法の特定の例は、ルシフェラーゼ翻訳を利用する。このアッセイ法の１つの実施形態では、対照細胞に比べ翻訳が５０％減少する試験化合物の量（ＩＣ５０、ＥＣ５０、および／またはＣＣ５０）を決定してもよい。レプリコンアッセイ法は、下記実施例７で提供される。
【０１３４】
また、化合物の阻害活性は、ＨＣＶ非構造タンパク質、例えば、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂに対し特異的な抗体を用いる定量的ウエスタン免疫ブロットアッセイ法を使用して確認してもよい。このアッセイ法の１つの実施形態では、レプリコン細胞を様々な濃度の試験化合物で処理し、対照サンプルに比べ、産生される非構造タンパク質の量が５０％減少する試験化合物の濃度（ＩＣ５０、ＥＣ５０、および／またはＣＣ５０）を決定する。単一の非構造を定量してもよく、または複数の非構造タンパク質を定量してもよい。そのような免疫ブロットアッセイ法を実施するのに適した抗体は市販されている（例えば、メイン州ソーコ所在のバイオデザインインターナショナル（ＢＩＯＤＥＳＩＧＮ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）から）。
【０１３５】
また、化合物の阻害活性は、ＨＣＶ感染アッセイ法、例えば、フルニエ（Ｆｏｕｒｎｉｅｒ）ら，１９９８，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．７９（１０）：２３６７：２３７４において記載されているＨＣＶ感染アッセイ法で確認してもよく、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。このアッセイ法の１つの実施形態では、対照細胞に比べ、ＨＣＶ複製または増殖が５０％減少する試験化合物の量（ＩＣ５０、ＥＣ５０、および／またはＣＣ５０）を決定してもよい。ＨＣＶ複製の程度は、ＨＣＶ感染細胞中に存在するＨＣＶ  ＲＮＡの量を提供することにより決定してもよい。例示的なレプリコンアッセイ法は本出願の実施例７において提供される。ＨＣＶに対し活性な化合物は典型的には、このアッセイ法において５マイクロモル以下のＥＣ５０を示す。
【０１３６】
さらに別の実施例として、化合物の阻害活性は、処理したレプリコン細胞において転写されたＨＣＶ  ＲＮＡの量を定量するアッセイ法を用いて、例えば、タクマン（Ｔａｑｍａｎ）アッセイ法（カリフォルニア州アラメダ所在のロシェモレキュラー（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ））を用いて、確認してもよい。このアッセイ法の１つの実施形態では、対照サンプルに比べ、１つ以上のＨＣＶ  ＲＮＡの転写が５０％減少する試験化合物の量（ＩＣ５０、ＥＣ５０、および／またはＣＣ５０）を決定してもよい。
【０１３７】
使用したアッセイ法に関係なく、活性化合物は一般に、少なくとも１つのアッセイ法において、約２５μＭ未満、好ましくは約１５μＭ、約１０μＭ、約５μＭ、または約１μＭ未満の範囲のＩＣ５０、ＥＣ５０、および／またはＣＣ５０を示すものである。例えば、約１０μＭ、５μＭ、１μＭ、０．１０μＭ、０．５０μＭまたはそれ以下の範囲のＩＣ５０、ＥＣ５０、および／またはＣＣ５０を示す化合物が、ＨＣＶ感染を治療または予防する治療薬または予防薬として特に有用である。
【０１３８】
本明細書で記載されるように、ＨＣＶ複製を阻害する能力のために、本発明の化合物および／またはその組成物は、様々な状況において使用することができる。例えば、本発明の化合物は、インビトロアッセイ法において、追加のより強力な、またはより効力の低い抗ＨＣＶ化合物を同定するための対照として使用することができる。別の例として、本発明の化合物および／またはその組成物は、臨床の場で医療機器および用品がＨＣＶウイルスに感染しないようにする保存剤または殺菌剤として使用することができる。この状況で使用される場合、本発明の化合物および／またはその組成物は、化合物に対して測定したＩＣ５０の倍数である濃度で、殺菌される機器に適用してもよい。
【０１３９】
特定の実施形態では、化合物および／または組成物はまた、移植のために臓器を「殺菌する」ために使用してもよい。例えば、移植のために準備される肝臓またはその一部は、臓器をレシピエントに移植する前に本発明の阻害化合物を含む溶液で灌流させることができる。この方法は、肝臓移植手術／療法後のＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染の発生率を減少させるためのラミブジン（３ＴＣ、Ｅｐｉｖｉｒ（商標）、Ｅｐｉｖｉｒ−ＨＢ（商標））を用いて成功したことが証明されている。非常に興味深いことに、そのような灌流療法は、ＨＢＶ感染のない（ＨＢＶ−）肝臓レシピエントがＨＢＶ＋ドナーから受理した肝臓由来のＨＢＶに罹患しないように保護するだけでなく、ＨＢＶ＋レシピエントに移植されたＨＢＶ−ドナー由来の肝臓がＨＢＶにより攻撃されないように保護することが見出されている。本発明の化合物は、臓器または肝臓移植前に同様に使用してもよい。
【０１４０】
式ＩＩ−ＡおよびＩＩ−Ｂの化合物を含む本明細書で開示したある化合物は、プロドラッグである。化合物は典型的には、レプリコン複製アッセイ法などのＨＣＶ活性のインビトロアッセイ法においては抗ＨＣＶ活性を示さない。しかしながら、プロドラッグ化合物はインビボで修飾されて、公知の抗ＨＣＶ活性を有する親化合物を生成する。しばしば、プロドラッグ化合物は、親薬物化合物よりも利点を有する。プロドラッグ化合物の抗ＨＣＶ活性はプロドラッグ投与後の親化合物の血液または血漿レベルを定量することにより確立される。インビボ血液または血漿レベルはＣｍａｘ（最大血液または血漿濃度）およびＡＵＣ（０から無限大までの曲線下面積、総薬物暴露の測定値）として報告される。イヌおよびラットにおけるＣｍａｘ、ＡＵＣおよび他の薬物動態パラメータを測定する方法を実施例７で提供する。
【０１４１】
例えば、プロドラッグ化合物はしばしば、インビボでよりよく吸収され、より高い全血または血漿レベルの親薬物化合物が得られる。
【０１４２】
ＩＩＩ．医薬調製物
本発明の化合物は純粋化学薬品として投与することができるが、好ましくは、医薬組成物として投与される。したがって、本発明は本発明の化合物または薬学的に許容される塩を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と共に含む医薬製剤を提供する。
【０１４３】
本発明の化合物は経口、局所、非経口で、吸入または噴霧により、舌下、経皮で、頬側投与により、直腸、点眼液として、または他の手段により、従来の薬学的に許容される担体を含む投与単位製剤で投与してもよい。医薬組成物は、任意の薬学的に有用な形態、例えば、エアロゾル、クリーム、ゲル、ピル、カプセル、錠剤、シロップ、経皮パッチ、または点眼液として製剤化してもよい。いくつかの剤形、例えば錠剤およびカプセルは、適当な量の活性成分、例えば所望の目的を達成するための有効量を含む、適したサイズの単位用量にさらに分割される。
【０１４４】
担体としては賦形剤および希釈剤が挙げられ、治療される患者に投与するのに適したものとするために十分高い純度および十分低い毒性を有しなければならない。担体は不活性とすることができ、または独自の薬学的利益を有することができる。本化合物と共に使用される担体の量は、化合物の単位用量あたり、投与のための材料の実際の量を提供するのに十分なものである。
【０１４５】
担体のクラスとしては、結合剤、緩衝剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、芳香剤、潤滑剤、滑沢剤、保存剤、安定化剤、界面活性剤、錠剤化剤、および湿潤剤が挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの担体は１を超えるクラスにおいて列挙される可能性があり、例えば、植物油はいくつかの製剤では滑沢剤として、他の場合では希釈剤として使用され得る。例示的な薬学的に許容される担体としては、糖類、デンプン類、セルロース類、粉末トラガカントゴム、麦芽、ゼラチン、タルクおよび植物油類が挙げられる。本発明の化合物の活性を実質的に妨害しない、必要に応じて用いられる活性剤を医薬組成物中に含ませてもよい。
【０１４６】
結合剤は、粉末を共に結合させる、または「接着させる」物質であり、顆粒を形成させることにより粉末を凝集体とし、このように、製剤中で「接着剤」として機能する。結合剤は、希釈剤または増量剤中ですでに得られているものに凝集強度を付与する。結合剤の例としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類、トウモロコシ甘味剤類、天然および合成ゴム類、例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックス類が挙げられる。組成物中の結合剤の量は、例えば、組成物の約２から約２０重量％まで、または約３から約１０重量％まで、さらに好ましくは約３から約６重量％までの範囲とすることができる。
【０１４７】
希釈剤としては、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトールなどの糖類、コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモ由来のデンプン類、ならびに微結晶セルロースなどのセルロース類が挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、例えば、総組成物の約１０から約９０重量％まで、約２５から約７５重量％まで、約３０から約６０重量％まで、または約１２から約６０重量％までとしてもよい。
【０１４８】
崩壊剤は、医薬組成物に添加され、医薬組成物を分解（崩壊）させ、活性剤を放出させるのを助ける材料である。適した崩壊剤としては、デンプン類、例えば、ナトリウムカルボキシメチルデンプンなどの「冷水可溶性」加工デンプン類、天然および合成ゴム類、例えば、ローカストビーン、カラヤ、グアーおよびトラガカントゴムおよび寒天、メチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体類、微結晶セルロース類および架橋微結晶セルロース類、例えば、クロスカルメロースナトリウム、アルジネート類、例えばアルギン酸およびアルギン酸ナトリウム、ベントナイト類などの粘土類、ならびに沸騰性混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、例えば、組成物の約２から約１５重量％まで、または約４から約１０重量％までの範囲とすることができる。
【０１４９】
滑沢剤は、錠剤、顆粒などを、圧縮された後に、摩擦または摩耗を減少させることにより、モールドまたはダイから離型させることができるように、医薬製剤に添加される物質である。医薬剤形において有用な滑沢剤の例としては、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。滑沢剤は通常、錠剤圧縮前の最後の工程で添加されるが、これは、顆粒の表面上、顆粒と打錠機の間に存在しなければならないからである。組成物中の滑沢剤の量は、例えば、組成物の約０．１から約５重量％まで、約０．５から約２重量％まで、または約０．３から約１．５重量％までの範囲とすることができる。単位用量中の本発明の化合物または塩の量は、一般に、特定の用途および化合物の効力に従い、約１．０ｍｇから約１，０００ｍｇまで、約１．０ｍｇから約９００ｍｇまで、約１．０ｍｇから約５００ｍｇまで、または約１ｍｇから約２５０ｍｇまで変動し、または調節され得る。使用される実際の用量は、患者の年齢、性別、体重および治療される状態の重篤度によって変動し得る。
【０１５０】
経口投与用に製剤化された医薬組成物がしばしば好ましい。これらの組成物は０．１から９９％までの本発明の化合物、通常少なくとも５％（重量％）の本発明の化合物を含む。いくつかの実施形態は、約２５％から約５０％まで、または約５％から約７５％までの本発明の化合物を含む。
【０１５１】
［液体製剤］
本発明の化合物は、例えば水性または油性懸濁物、溶液、エマルジョン、シロップ、チンキ、またはエリキシルなどの経口液体調製物中に組み入れることができる。さらに、これらの化合物を含む製剤は、使用前に水または他の適したビヒクルと構成するための、乾燥製品、例えば、顆粒または粉末として提供することができる。シロップ、エリキシル、エマルジョンおよび懸濁物のための担体の典型的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトールおよび水があげられる。液体調製物は、従来の添加剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖、シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロール、カルボキシメチルセルロール、ステアリン酸アルミニウムゲル、および水素化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチン、ソルビタンモンソレエート、またはアカシア）、非水性ビヒクル（これは、食用油（例えば、アーモンド油、分別ココナツ油、シリルエステル類、プロピレングリコールおよびエチルアルコール）を含むことができる）、ならびに保存剤（例えば、メチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートおよびソルビン酸）を含むことができる。経口製剤は、粘滑薬、香味剤、甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリン、矯味剤（ｔａｓｔｅ−ｍａｓｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、および着色剤を含んでもよい。
【０１５２】
［懸濁物］
水性懸濁物は、活性材料（１つまたは複数）を、水性懸濁物の製造に適した賦形剤と共に含む。そのような賦形剤は懸濁化剤、例えば、アヴィセル（ＡＶＩＣＥＬ）ＲＣ−５９１、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム、分散剤または湿潤剤、例えば、レシチンおよびポリソルベート８０である。水性懸濁物はまた、１つ以上の保存剤、例えば、エチル、ｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、メチルパラベン類、プロピルパラベン類、および安息香酸ナトリウムを含んでもよい。
【０１５３】
油性懸濁物は、活性成分を植物油、例えば、ピーナツ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油中に、または流動パラフィンなどの鉱物油中に懸濁させることにより製剤化してもよい。油性懸濁物は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含んでもよい。前述したものなどの甘味剤および香味剤を添加して、口当たりのよい経口調製物を提供してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加により保存してもよい。
【０１５４】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油またはピーナッツ油、または鉱物油、例えば、流動パラフィン、またはこれらの混合物としてもよい。適した乳化剤は、天然ゴム類、例えば、アカシアゴムおよびトラガカントゴム、天然リン脂質類、例えば、ダイズ、レシチン、脂肪酸およびヘキシトールから誘導されるエステル類もしくは部分エステル類、無水物、例えば、ソルビタンモノオレエート、前記部分エステル類とエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートとしてもよい。
【０１５５】
［錠剤およびカプセル］
錠剤は典型的には、不活性希釈剤としての従来の薬学的に適合可能なアジュバント、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロール、結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンおよびスクロース、崩壊剤、例えば、デンプン、アルギン酸およびクロスカルメロース、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクを含む。二酸化ケイ素などの潤滑剤を使用して、粉末混合物の流動特性を改善することができる。着色剤、例えば、ＦＤ＆Ｃ染料を外観のために添加することができる。甘味剤および香味剤、例えば、アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、および果実フレーバーは、チュアブル錠のための有用なアジュバントである。カプセル（徐放および持続放出製剤を含む）は典型的には、上記で開示した１つ以上の希釈剤を含む。担体成分の選択はしばしば、味覚、コスト、および保管安定性のような二次的考察に依存する。
【０１５６】
そのような組成物はまた、従来の方法により、典型的には、ｐＨまたは時間依存コーティングでコートされてもよく、そのため、対象化合物が消化管内、所望の局所適用付近で、または様々な時間で放出され、所望の作用が延長される。そのような剤形としては、典型的には、１つ以上の酢酸フタル酸セルロール、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）コーティング、ワックスおよびセラックが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１５７】
経口用途のための製剤はまた、ハードまたはソフトシェルカプセルとして提供してもよい。カプセルは、活性剤を含む特別な容器または封入体で投与される剤形である。活性剤は固体、液体、ゲルまたは粉末形態、あるいは任意の他の薬学的に許容される形態で存在してもよい。カプセルシェルは、メチルセルロース、ポリビニルアルコール類、または変性ゼラチン類もしくはデンプンあるいは他の材料で製造してもよい。ハードシェルカプセルは典型的には、比較的高いゲル強度の骨およびブタ皮膚ゼラチン類のブレンドから製造される。ソフトシェルカプセルシェルはしばしば、動物または植物ゼラチンから製造される。カプセル自体は、少量の染料、不透明化剤、可塑剤および保存剤を含んでもよい。
【０１５８】
カプセル中の活性剤は不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合してもよく、あるいはソフトゼラチンカプセルの場合、活性成分は水または油媒質、例えば、ピーナツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合してもよい。
【０１５９】
［注射可能な非経口製剤］
医薬組成物は、滅菌された注射可能な水性または油性懸濁物の形態としてもよい。この懸濁物は、公知の技術に従い、上記で言及した、適した分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化してもよい。滅菌された注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中の滅菌された注射可能な溶液または懸濁物、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としてもよい。使用してもよい許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液、および等張食塩水がある。さらに、滅菌された固定油が従来、溶媒または懸濁化媒質として使用される。この目的のために、合成モノまたはジグリセリド類を含む任意の無菌性固定油を使用してもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射可能物の調製において有用である。
【０１６０】
本発明の化合物は、滅菌媒質中で非経口で投与してもよい。非経口投与としては、皮下注射、静脈内、筋内、髄腔内注射または注入技術が挙げられる。薬物は使用したビヒクルおよび濃度によって、ビヒクル中に懸濁させるか、または溶解させることができる。好都合なことに、局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤などのアジュバントをビヒクル中に溶解させることができる。非経口投与のための組成物では、担体は典型的には、総組成物の少なくとも約９０重量％を占める。
【０１６１】
ＩＶ．治療法
本発明は、有効量の本発明の化合物を、Ｃ型肝炎感染の危険のある、またはＣ型肝炎ウイルスに感染した患者に提供することにより、Ｃ型肝炎感染を治療する方法を含む。
【０１６２】
本明細書で開示した医薬合剤は、患者におけるＣ型肝炎感染を予防および治療するために有用である。本発明の医薬合剤の有効量は、（ａ）Ｃ型肝炎の素因があり得るがまだＣ型肝炎とは診断されていない患者においてＣ型肝炎もしくはＣ型肝炎の症状の発生を予防するか、または原発性のＣ型肝炎感染に関連するか、もしくそれによって引き起こされ得る疾患（例えば、慢性ＨＣＶ感染の状況で生じ得る肝線維症）を予防するのに、（ｂ）Ｃ型肝炎の進行を阻害するのに、および（ｃ）Ｃ型肝炎感染の後退を生じさせるのに、十分な量であり得る。Ｃ型肝炎の進行を阻害するかまたは後退を生じさせるのに有効な医薬組成物の量は、Ｃ型肝炎の症状の悪化を停止させるか、またはＣ型肝炎ウイルスに感染した患者によって経験される症状を軽減するのに有効な量を含む。また、Ｃ型肝炎の進行または後退における中断は、その疾患についての任意のいくつかのマーカによって示され得る。例えば、Ｃ型肝炎ウイルスの負荷の増大もしくは減少の消失、または患者の血中の循環するＨＣＶ抗体の数の増大もしくは減少の消失は、Ｃ型肝炎感染の進行または後退における中断のマーカである。他のＣ型肝炎の疾患マーカとしては、アミノトランスフェラーゼレベル、特に肝酵素ＡＳＴおよびＡＬＴのレベルが挙げられる。ＡＳＴの正常なレベルは、血清（血液の液体部分）１リットルあたり５〜４０単位であり、ＡＬＴの正常レベルは血清１リットルあたり７〜５６単位である。これらのレベルは典型的には、ＨＣＶ感染患者で上昇するであろう。疾患の後退は通常は、ＡＳＴおよびＡＬＴレベルの正常範囲への復帰によって示される。
【０１６３】
有効量の本発明の医薬合剤によって影響され得るＣ型肝炎の症状としては、肝機能の低下、疲労、インフルエンザ様症状、熱、悪寒、筋肉痛、関節痛および頭痛、悪心、特定の食品嫌い、未解明の体重減少、抑うつを含む精神的疾患、腹部の圧痛および黄疸が挙げられる。
【０１６４】
「肝機能」とは、肝臓の正常な機能をいい、血清タンパク質（例えば、アルブミン、凝固因子、アルカリホスファターゼ、アミノトランスフェラーゼ類（例えば、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ）、５’−ヌクレオシダーゼ、ｙグルタミニルトランスペプチダーゼなど）などのタンパク質の合成、ビリルビンの合成、コレステロールの合成、および胆汁酸の合成を含む合成機能、肝臓代謝機能（炭水化物代謝、アミノ酸およびアンモニアの代謝、ホルモン代謝および脂質代謝を含む）、外因性薬物の解毒、ならびに血行動態の機能（内臓および門脈の血行動態を含む）が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１６５】
本明細書に記載される合剤の有効量ではまた、患者に投与されたときの濃度で活性剤の十分な濃度が得られる。活性剤の十分な濃度とは、感染を防ぐかまたは感染と戦うために必要な患者の体内のその薬剤の濃度である。このような量は、実験的に、例えば、その薬剤の血液濃度をアッセイすること、または理論的に、バイオアベイラビリティを計算することによって確認してもよい。インビトロにおいてウイルス感染を阻害するのに十分な活性剤の量は、ウイルスの感染性についての従来のアッセイ法、例えば、レプリコンに基づくアッセイ法（文献中に記載されている）を用いて決定してもよい。
【０１６６】
本発明はまた、本発明の化合物と少なくとも１つの追加の活性剤を含む医薬合剤を予防的治療に使用することを含む。予防または防止治療の状況では、有効量の本発明の化合物は、Ｃ型肝炎感染に罹る患者のリスクを有意に低減するのに十分な量である。
【０１６７】
治療法は、ある投与量の本発明の化合物と少なくとも１つの追加の活性剤を患者に提供する工程を含む。１日あたり体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇから約１４０ｍｇまでの各々の活性剤の投与レベルは、上記で示した状態の治療で有用である（１日あたり患者１人あたり約０．５ｍｇから約７ｇまで）。単一剤形を得るために担体材料と併用してもよい活性成分の量は、治療される患者および特定の投与様式に依存して変化する。単位剤形は一般に、約１ｍｇから約５００ｍｇまでの各活性剤を含む。ある実施形態では、２５ｍｇから５００ｍｇもしくは２５ｍｇから２００ｍｇの本発明の化合物が、患者に毎日投与される。追加の活性剤がＮＭ２８３（バロピシタビン）である場合、１００ｍｇから１０００ｍｇ／日、または２００ｍｇから８００ｍｇ／日、または２００から４００ｍｇ／日の、いずれかの活性剤が典型的には患者に与えられる。追加の活性剤がＶＸ−９５０である場合、１０００ｍｇから３７５０ｍｇ／日、または１２００ｍｇから１８００ｍｇ／日が患者に投与される。ＶＸ−９５０が追加の活性剤であり、約３５０から約４５０ｍｇもしくは約７００から約８００ｍｇのＶＸ−９５０が、１日あたり３回、患者に投与されるか、または約３５０から約４５０ｍｇもしくは約７００から約８００ｍｇが１２時間ごとに投与される治療レジメンが特に本発明に含められる。
【０１６８】
投与の頻度はまた、使用する化合物および治療される特定の疾患に依存して変化し得る。しかし、ほとんどの感染性障害の治療では、１日に４回以下という投与レジメンが好ましく、１日に１または２回の投与レジメンが特に好ましい。
【０１６９】
しかし、任意の特定の患者に対する特定の投与レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的健康度、性別、食餌、投与の時間、投与経路、および排出速度、合剤、および治療を受けている特定の疾患の重篤度を含む種々の要因に依存することが理解されるであろう。
【０１７０】
Ｖ．併用方法
本発明の化合物はまた、当業者に認識されるように、ＨＣＶまたは他の併存症の徴候の阻害に有用な他の活性成分と併用して使用することができる。そのような併用は、治療される状態、成分の交差反応性および合剤の薬物特性に基づいて選択される。
【０１７１】
併用療法は、「相乗作用」および「相乗効果」を提供することができ、すなわち、活性成分を共に使用した場合に達成される効果は、化合物を別々に使用した場合により得られる効果の合計よりも大きくなる。相乗効果は、活性成分が、（１）同時に製剤化されかつ投与され、または併用製剤中で同時に送達される、（２）別々の製剤として交互に、または並行して投与される、あるいは（３）いくつかの他のレジメンにより送達される場合に達成することができる。交互療法（ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）で送達される場合、相乗効果は、化合物が連続して、例えば、別々の錠剤、ピルまたはカプセル中で、または別々のシリンジ中での別々の注射により投与または送達される場合に達成され得る。一般に、交互療法中、有効量の各活性成分が連続して、すなわち連続的に投与されるが、一方、併用療法では、有効量の２つ以上の活性成分が一緒に投与される。
【０１７２】
本発明は、本発明の化合物または塩が１つ以上の追加の活性剤と一緒に提供される治療法を含む。ある実施形態では、活性剤（１つまたは複数）はＨＣＶプロテアーゼ阻害剤またはＨＣＶポリメラーゼ阻害剤である。例えば、プロテアーゼ阻害剤は、テラプレビル（ＶＸ−９５０）であってもよく、ポリメラーゼ阻害剤はバロピシタビン、または、バロシタビンがインビトロでそれに変換される活性剤であるＮＭ１０７であってもよい。
【０１７３】
本発明の方法によれば、本発明の化合物および追加の活性剤は、（１）同時に製剤化されかつ投与され、または併用製剤中で同時に送達され、（２）別々の製剤として交互に、または並行して投与され、あるいは（３）当技術分野で公知の任意の他の併用療法レジメンによって送達されてもよい。交互療法で送達される場合、本発明の方法は、本発明の化合物および追加の活性剤を連続して、例えば、別々の溶液、エマルジョン、懸濁物、錠剤、ピル、またはカプセル中で、あるいは別々のシリンジ中での別々の注射により投与または送達する工程を含んでもよい。一般に、交互療法中、有効量の各活性成分が連続して、すなわち連続的に投与されるが、一方、同時療法では、有効量の２つ以上の活性成分が一緒に投与される。様々な順序の断続的併用療法もまた使用してもよい。
【０１７４】
ある実施形態では、治療法は、患者に、式Ｉの化合物およびインターフェロン、例えばペグ化インターフェロンまたはインターフェロンγを提供する工程を含む。インターフェロンは本発明の化合物とともに提供される唯一の化合物であってもよく、またはインターフェロンではない追加の活性剤とともに提供されてもよい。
【０１７５】
本発明の治療法、および医薬合剤は、本発明の化合物と、以下の化合物および物質のいずれか１つまたは組み合わせを、追加の活性剤として含む：
カスパーゼ阻害剤類：ＩＤＮ  ６５５６（アイダン・ファーマシューティカルズ）Ｉｄｕｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））。
シクロフィリン阻害剤：ＮＩＭ８１１（ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ））およびＤＥＢＩＯ−０２５（デビオファーム（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ））、チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤：リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）（ＷＯ９４／１４４３６）、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン（ｔｒｏｌｅａｎｄｏｍｙｃｉｎ）、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、ホスアンプレナビル（ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、サキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）、エリスロマイシン（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、ＶＸ−９４４、およびＶＸ−４９７。好ましいＣＹＰ阻害剤としては、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン（ｔｒｏｌｅａｎｄｏｍｙｃｉｎ）、４−メチルピラゾール、シクロスポリンおよびクロメチアゾールが挙げられる。
グルココルチコイド類：ヒドロコルチゾン、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）、パラメタゾン（ｐａｒａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）およびデキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）。
ヘマトポイエチン類：ヘマトポイエチン−１およびヘマトポイエチン−２。ヘマトポイエチンのスーパーファミリの他のメンバ、例えば、種々のコロニ刺激因子（例えば、（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ）、Ｅｐｏ、およびＳＣＦ（幹細胞因子）。
ホメオパシ療法：オオアザミ（Ｍｉｌｋ  Ｔｈｉｓｔｌｅ）、シリマリン（ｓｉｌｙｍａｒｉｎ）、チョウセンニンジン（ｇｉｎｓｅｎｇ）、グリチルリジン、甘草、ゴミシ（ｓｃｈｉｓａｎｄｒａ）、ビタミンＣ、ビタミンＥ、βカロチン、およびセレニウム。
免疫調節性化合物類：サリドマイド、ＩＬ−２、ヘマトポイエチン類、ＩＭＰＤＨ阻害剤類、例えば、メリメポジブ（Ｍｅｒｉｍｅｐｏｄｉｂ）（ベルテックスファーマシューティカルズ社（Ｖｅｒｔｅｘ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＩｎｃ．））、天然のインターフェロン（例えば、オムニフェロン（ＯＭＮＩＦＥＲＯＮ）、ヴィラジェン（Ｖｉｒａｇｅｎ））およびスミフェロン（ＳＵＭＩＦＥＲＯＮ）（住友）、天然のインターフェロンブレンド）、天然のインターフェロンα（アルフェロン（ＡＬＦＥＲＯＮ）、ヘミスフェルクス  バイオファーマ社（Ｈｅｍｉｓｐｈｅｒｘ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．））、リンパ芽球腫細胞由来のインターフェロンαｎｌ（ウエルフェロン（ＷＥＬＬＦＥＲＯＮ）、グラクソウエルカム（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ））、経口αインターフェロン、ペグ−インターフェロン、ペグ−インターフェロンα２ａ（ペガシス（ＰＥＧＡＳＹＳ）、ロシェ（Ｒｏｃｈｅ））、組み換えインターフェロンα２ａ（ロフェロン（ＲＯＦＥＲＯＮ）、ロシェ）、吸入インターフェロンα２ｂ（アエルクス（ＡＥＲＸ）、アラジグム（Ａｒａｄｉｇｍ））、ペグ−インターフェロンα２ｂ（アルバフェロン（ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ）、ヒューマンゲノムサイエンス／ノバルティス（Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ペジントロン（ＰＥＧＩＮＴＲＯＮ）、シェーリング（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ））、組み換えインターフェロンα２ｂ（イントロン（ＩＮＴＲＯＮ）、シェーリング）、ペグ化インターフェロンα２ｂ（ペグ−イントロン（ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ）、シェーリング，ヴィラフェロンペグ（ＶＩＲＡＦＥＲＯＮＰＥＧ）、シェーリング）、インターフェロンβ−１ａ（ＲＥＢＩＦ、セロノ社（Ｓｅｒｏｎｏ，Ｉｎｃ）およびファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ））、コンセンサスインターフェロンα（インフェルゲン（ＩＮＦＥＲＧＥＮ）、バレアントファーマシューティカルズ（Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ））、インターフェロンγ−１ｂ（アクチミューン（ＡＣＴＩＭＭＵＮＥ）、インターミューン社（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ，Ｉｎｃ．））、非ペグ化インターフェロンα、αインターフェロン、およびその類似体を含むインターフェロン、ならびに合成チモシンα１（ザダキシン（ＺＡＤＡＸＩＮ）、サイクロンファーマシューティカルズ社（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．））。
免疫抑制剤類：シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）（ラパミューン（ＲＡＰＡＭＵＮＥ）、ワイス（Ｗｙｅｔｈ））。
インターロイキン類：（ＩＬ−Ｉ、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２）、ＬＩＦ、ＴＧＦ−β、ＴＮＦ−αおよび他の低分子量の因子（例えば、ＡｃＳＤＫＰ、ｐＥＥＤＣＫ、胸腺ホルモン類、およびミニサイトカイン（ｍｉｎｉｃｙｔｏｋｉｎｅ）類）。
インターフェロンエンハンサ類：ＥＭＺ７０２（トランジションセラピューティクス（Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ））。
ＩＲＥＳ阻害剤類：ＶＧＸ−４１０Ｃ（ＶＧＸファーマ（Ｐｈａｒｍａ））。
モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体類：ＸＴＬ−６８６５（ＸＴＬ）、ＨｕＭａｘ−ＨｅｐＣ（ジェンマブ（Ｇｅｎｍａｂ））、Ｃ型肝炎免疫グロブリン（ヒト）（シバシル（ＣＩＶＡＣＩＲ）、ナビバイオファーマシューティカルズ（Ｎａｂｉ  Ｂｉｏｐｈａｒｍｃｅｕｔｉｃａｌｓ））。
ヌクレオシド類似体類：ラミブジン（Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）（エピビル（ＥＰＩＶＩＲ）、３ＴＣ、グラクソスミスクライン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ））、ＭＫ−０６０８（メルク（Ｍｅｒｃｋ））、ザルシタビン（ヒビド（ＨＩＶＩＤ）、ロシェＵＳファーマシューティカルズ（Ｒｏｃｈｅ  ＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））、リバビリン（コペガス（ＣＯＰＥＧＵＳ）（ロシェ）、レベトール（ＲＥＢＥＴＯＬ）（シェリング（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ヴィロナ（ＶＩＬＯＮＡ）（ＩＣＮファーマシューティカルズ、およびヴィラゾール（ＶＩＲＡＺＯＬＥ）（ＩＣＮファーマシューティカルズ）を含む）、およびビラミジン（バレアントファーマシューティカルズ）、リバビリンのアミジンプロドラッグ。ヌクレオシド類似体類の組み合わせを使用してもよい。
非ヌクレオシド阻害剤類：ＰＳＩ−６１３０（ロシェ／ファーマセット）、デラビリジン（レスクリプトール（ＲＥＳＣＲＩＰＴＯＲ）、ファイザー）、およびＨＣＶ−７９６（ヴィロファーム（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍ））。
Ｐ７タンパク質阻害剤：アマンタジン（シメトレル（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ）、エンドファーマシューティカルズ社）。
ポリメラーゼ阻害剤：ＮＭ２８３（バロピシタビン）（アイデニクス（Ｉｄｅｎｉｘ））およびＮＭ１０７（アイデニクス）。
プロテアーゼ阻害剤：ＢＩＬＮ−２０６１（べーリンジャーインゲルハイム（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ））、ＧＷ−４３３９０８（アンプレナビル（Ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）のプロドラッグ、グラクソ／ヴェルテクス）、インジナビル（クリキシバン（ＣＲＩＸＩＶＡＮ）、メルク）、ＩＴＭＮ−１９１（インターミューン（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ）／アレイバイオファーマ（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ））、ＶＸ９５０（ヴェルテクス）および前述のプロテアーゼ阻害剤の１つ以上を含む組み合わせ。
ＲＮＡ干渉薬：ＳＩＲＮＡ−０３４  ＲＮＡｉ（サーナ・セラピューティクス（Ｓｉｒｎａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ））。
治療用ワクチン類：ＩＣ４１（インターセル（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌ））、ＩＭＮ−０１０１（イムノジェネティクス（Ｉｍｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ））、ＧＩ５００５（グローブイミューン（Ｇｌｏｂｅｉｍｍｕｎｅ））、クロンバク（Ｃｈｒｏｎｖａｃ）−Ｃ（トリペプ／イノビオ（Ｔｒｉｐｅｐ／Ｉｎｏｖｉｏ））、ＥＤ−００２（イムノジェネティクス）、ヘパバークス（Ｈｅｐａｖａｘｘ）Ｃ（ヴィレックスメディカル（ＶｉＲｅｘ  Ｍｅｄｉｃａｌ））。
ＴＮＦアゴニスト類：アダリムマブ（フミラ（ＨＵＭＩＲＡ）、アボット（Ａｂｂｏｔｔ））、エンタナーセプト（ｅｎｔａｎｅｒｃｅｐｔ）（エンブレル（ＥＮＢＲＥＬ）、アムジェン（Ａｍｇｅｎ）およびワイス）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）（レミケード（ＲＥＭＩＣＡＤＥ）、セントコール社（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ，Ｉｎｃ．））。
チューブリン阻害剤類：コルヒチン。
スフィンゴシン−１−リン酸受容体モジュレータ類：ＦＴＹ７２０（ノバルティス）。
ＴＬＲアゴニスト類：ＡＮＡ−９７５（アナディスファーマシューティカルズ社（Ａｎａｄｙｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））、ＴＬＲ７アゴニスト（アナディスファーマシューティカルズ）、ＣＰＧ１０１０１（コーレイ（Ｃｏｌｅｙ））、およびＣＰＧ  ７９０９（コーレイ）を含むＴＬＲ９アゴニスト類。
シクロフィリン阻害剤：ＮＩＭ８１１（ノバルティス）およびＤＥＢＩＯ−０２５（デビオファーム（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ））。
【０１７６】
Ｃ型肝炎投薬を受けている患者は典型的には、インターフェロンが別の活性剤と一緒に与えられる。従って、本発明の化合物が、追加の活性剤としてインターフェロン、例えば、ペグ化インターフェロンα２ａと一緒に提供される治療法および医薬合剤が実施形態として包含される。同様に、リバビリンが追加の活性剤である方法および医薬合剤が、本明細書で提供される。
【０１７７】
ＶＩ．発明の化合物の代謝産物
本明細書で記載した化合物のインビボ代謝産物もまた、本発明の範囲内に入る。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の、主に酵素過程による、酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などにより得られる可能性がある。したがって、本発明は、本発明の化合物を哺乳類と、その代謝産物を得るのに十分な期間接触させる工程を含むプロセスにより生成された化合物を含む。そのような生成物は典型的には、本発明の放射性標識（例えば、Ｃ１４またはＨ３）化合物を調製し、これを非経口で検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）でラット、マウス、モルモット、サルなどの動物またはヒトに投与し、十分な期間代謝させ（典型的には約３０秒から３０時間）、その変換生成物を尿、血液または他の生物サンプルから単離することにより同定する。これらの生成物は、標識されているので容易に単離される（他のものは、代謝産物中で残存しているエピトープに結合することができる抗体の使用により単離される）。代謝産物の構造は従来の様式で、例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析により決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者によく知られた従来の薬物代謝研究と同じように実施される。変換生成物は、それらが、そうでなければインビボで見出されない限り、それ自体がＨＩＶ阻害活性を有しないとしても、本発明の化合物の治療的投与のための診断アッセイ法において有用である。
【０１７８】
代用の消化管分泌物中の化合物の安定性を決定するための方法は公知である。化合物は、３７℃で１時間インキュベートしても、代用腸液または胃液中で保護基の約５０モル％未満しか脱保護されない場合、消化管中で安定であると規定される。化合物が消化管に対して安定であるという理由だけで、インビボで加水分解されないことを意味するわけではない。
【０１７９】
ＶＩＩ．発明の化合物を製造する例示的な方法
一般に、温度、反応時間、溶媒、ワークアップ手順、などの反応条件は、当技術分野において、実施される特定の反応に対して普通のものである。引用した参照資料は、その中で参照された資料と共に、そのような条件の詳細な記載を含む。典型的には、温度は−１００℃から２００℃までであり、溶媒は非プロトン性またはプロトン性であり、反応時間は１０秒から１０日である。ワークアップは典型的には、全ての未反応試薬の反応停止、続いて水／有機層系間での分配（抽出）、および生成物を含む層の分離から構成される。
【０１８０】
酸化および還元反応は典型的には、室温付近の温度（約２０℃）で実施されるが、金属水素化物還元に対しては、しばしば、温度は０℃〜−１００℃に低減され、溶媒は還元では典型的には非プロトン性であり、酸化ではプロトン性かまたは非プロトン性のいずれかとしてもよい。反応時間は所望の変換が達成されるように調節される。
【０１８１】
縮合反応は典型的には、室温付近の温度で実施されるが、非平衡の、速度論的に制御された縮合では、低減された温度（０℃から−１００℃まで）もまた普通である。溶媒はプロトン性（平衡反応では普通）か、または非プロトン性（速度論的に制御された反応では普通）のいずれかとすることができる。
【０１８２】
反応副産物の共沸除去および無水反応条件（例えば、不活性ガス環境）の使用などの標準合成技術は、当技術分野において普通であり、適用可能な場合に適用されるであろう。
【０１８３】
ＶＩＩＩ．合成スキーム
これらの例示的な方法の一般的な観点は以下で、かつ実施例で説明する。下記プロセスの生成物はそれぞれ、その後のプロセスにおいて使用する前に、必要に応じて分離、単離、および／または精製される。
【０１８４】
一般に、温度、反応時間、溶媒、ワークアップ手順などの反応条件は、当技術分野において、実施される特定の反応に対して普通のものである。引用した参照資料は、その中で参照された資料と共に、そのような条件の詳細な記載を含む。典型的には、温度は−１００℃から２００℃までであり、溶媒は非プロトン性またはプロトン性であり、反応時間は１０秒から１０日である。ワークアップは典型的には、全ての未反応試薬の反応停止、続いて水／有機層系間での分配（抽出）、および生成物を含む層の分離から構成される。
【０１８５】
酸化および還元反応は典型的には、室温付近の温度（約２０℃）で実施されるが、金属水素化物還元に対しては、しばしば、温度は０℃〜−１００℃に低減され、溶媒は還元では典型的には非プロトン性であり、酸化ではプロトン性かまたは非プロトン性のいずれかとしてもよい。反応時間は所望の変換が達成されるように調節される。
【０１８６】
縮合反応は典型的には、室温付近の温度で実施されるが、非平衡の、速度論的に制御された縮合では、低減された温度（０℃から−１００℃まで）もまた普通である。溶媒はプロトン性（平衡反応では普通）か、または非プロトン性（速度論的に制御された反応では普通）のいずれかとすることができる。
【０１８７】
別記しない限り、規定の濃度（０．０１Ｍから１０Ｍ、典型的には０．１Ｍから１Ｍ）、温度（−１００℃から２５０℃、典型的には−７８℃から１５０℃、より典型的には−７８℃から１００℃、さらにより典型的には０℃から１００℃）、反応容器（典型的には、ガラス、プラスチック、金属）、溶媒、圧力、雰囲気（典型的には、酸素および水不感応性反応では空気、または酸素もしくは水感応性では窒素もしくはアルゴン）などが、意図される。有機合成の当技術分野において知られている同様の反応の知識が、あるプロセスにおいて「処理する」ための条件および装置を選択する際に使用される。特に、有機合成の当業者は、当技術分野における知識に基づき、記載したプロセスの化学反応の実施を成功させるのに合理的に予測される条件および装置を選択する。
【０１８８】
ＮＭＲスペクトルは周囲温度で、ブルッカーアバンス（Ｂｒｕｃｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ）３００分光計を用いて記録する（３００．１ＭＨｚで１Ｈおよび７５．５ＭＨｚで１３Ｃ）。１Ｈおよび１３Ｃに対する化学シフトを、外部テトラメチルシランに対しｐｐｍ（δ）で報告し、重水素化溶媒中の残留プロトンのシグナルに参照させる。分析ＨＰＬＣを、ウォーターズＸ−ブリッジ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ）Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍ  ３．５μｍカラム、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中でのアセトニトリルの濃度を増加させる（５〜９５％）２０分直線勾配溶離、１．０ｍＬ／分の流速および２５４ｎｍでのＵＶ検出を用いて実施する。低分解能質量スペクトルをギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）液体クロマトグラフが取り付けられたサーモフィニガンサーベイヤー（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ）ＭＳＱ機器上で記録する。別記しない限り、低分解能質量スペクトル中で観察される擬分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋は基準ピークである。
【０１８９】
下記反応スキームで示されるように、アミノチアゾール類はα−ハロケトンとチオ尿素との間の反応により調製してもよい。α−ハロケトンの合成については文献で知られているいくつかの方法が存在し、いくつかがスキーム（ｓｃｈｅｍｅ）１で示されている。しかしながら、本発明はそのように限定されない。チオ尿素は、対応するアミン類またはアニリン類から、それらをチオカルボニルジイミダゾールと、続いてアンモニアと反応させることにより調製してもよい。文献で知られている他の方法もまた、チオ尿素類を調製するために使用してもよい。アミノチアゾール類はその後、スキーム２で示されるように、それらの対応するｉ）アミド類に、活性化カルボン酸と反応させることにより、ｉｉ）カルバメート類に、アルコキシ／アリールオキシカルボニルクロリド類と反応させることにより、ｉｉｉ）尿素類に、イソシアネート類と反応させることにより、ｉｖ）ホルミルに、ギ酸／酢酸無水物と反応させることにより、変換させてもよい。
【０１９０】
当業者に容易に理解される例示的なスキームの各々の改変が、本発明の特定の化合物を製造するのに必要である可能性がある。適した有機合成法を記載する上記引用はそのような改変に適用可能である。本発明は、以下の部分に存在するが、制限するものと解釈すべきでない実施例によりさらに説明される。
【化６８】
2011522838.tif 000070
【化６９】
2011522838.tif 000071
【０１９１】
次に、スキーム３および４はカルボン酸置換チアゾール類およびアミノメチレン置換チアゾール類を説明する。
【化７０】
2011522838.tif 000072
【化７１】
2011522838.tif 000073
【０１９２】
これらのおよび他の反応手法は、当業者に認識されるように、本発明の化合物を調製するのに有用である可能性がある。上記スキームおよび手順への様々な改変は当業者に明らかであり、本発明は本発明の化合物を調製する方法により特に制限されるものではない。
【実施例】
【０１９３】
［略語］
下記化学略語を実施例１から４において使用する。これらの実施例において使用する追加の略語は有機化学合成分野の当業者によく知られている。
ＡＣＮ                  アセトニトリル
ＡｃＯＨ                アセチルアルコール
ＤＣＭ                  ジクロロメタン
ＤＭＦ                  ジメチルホルムアミド
Ｅｔ３Ｎ                トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ              酢酸エチル
ＥｔＯＨ                エタノール
ＭｅＯＨ                メタノール
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２  ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
ＳＭ                    開始材料
ＴＣＤＩ                チオカルボニルジイミダゾール
ＴＥＡ                  トリエチルアミン
ＴＦＡ                  トリフルオロ酢酸
【０１９４】
＜実施例１：例示的な化合物の合成＞
下記化合物の合成のための一般手順をスキーム５に示す。表Ａに示されるように、同様の手順に従い、追加の化合物を合成した。
【化７２】
2011522838.tif 000074
【０１９５】
［化合物Ｃ］
３−ブロモアセチルピリジン（Ａ、１当量）およびチオ尿素Ｂ（１当量）を５０から７０℃の間で、エタノール中４から８時間加熱した。反応混合物を冷却すると、黄色の固体が沈殿した。固体を濾過し、最少量エタノールで洗浄し、乾燥させ、アミノチアゾール（Ｃ）を収率７０％で得た。
【０１９６】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９８（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｔ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｔ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，４Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ：４０８（Ｍ＋＋１）。
【０１９７】
［化合物１，２，３］
化合物Ｃ（１当量）を、わずかに過剰の対応する酸塩化物（塩化アセチル、塩化メチルオキサリル、クロロギ酸メチル）を用いて、塩化メチレン中、ピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下で処理した。ＤＭＡＰもまた、反応物に添加してもよい。反応はまたピリジン中で実施することができる。反応物を室温で一晩中撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水に懸濁させ、塩化メチレンで抽出し、乾燥、蒸発させた。残渣を結晶化により、またはシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、または分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０１９８】
［化合物１］
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．３９（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．４７（ｂｒＳ，１Ｈ），７．７８（ｄｔ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：４５０（Ｍ＋＋１）。
【０１９９】
［化合物２］
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０６（ｄ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，４Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ）。
【０２００】
［化合物３］
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１２（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｄｔ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，４Ｈ），１．０４  （ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ：５０７（Ｍ＋＋１）。
【０２０１】
［化合物４］
アミノチアゾールＣ（１当量）とトリメチルシリルイソシアネート（４当量）を６０℃で、ＴＨＦ中で一晩中加熱した。溶媒を除去し、残った残渣をＨＰＬＣにより精製し、４を得た。
【０２０２】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．１３（ｄ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，１Ｈ），８．４２（ｄｔ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ，），７．１８（ｄ，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，４Ｈ），１．０４（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：４５１（Ｍ＋＋１）。
【０２０３】
［化合物５］
アミノチアゾールＣ（１当量）とホルムアルデヒドと無水酢酸を６０℃で一晩中加熱した。溶媒を除去し、残った残渣をＨＰＬＣにより精製し、５を得た。
【０２０４】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．１６（ｓ，１Ｈ），８．７２（２Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ，），７．６１（ｄ−様，３Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，４Ｈ），１．０４（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：４３６（Ｍ＋＋１）。
【０２０５】
［化合物６および７］
チアゾールカルボン酸およびクロロメチレンチアゾールを、スキーム２および３に示されるように、化合物Ｃに対して記載されている手順に従い、対応するブロモケトン類をチオ尿素と反応させることにより調製した。その後、酸を標準条件に従い、対応するアミド類に変換させた。クロロメチレンチアゾール類を異なるアミン類と、塩基の存在下、ＤＭＦ中で反応させ、続いて、ＨＰＬＣにより精製し、アミノ化合物を得た。これらを上記のように誘導体化した。
【０２０６】
（化合物６）
ＭＳ：４３０（Ｍ＋＋１）。
【０２０７】
（化合物７）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１１（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．６（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｍ，４Ｈ）。
【０２０８】
＜実施例２：５−フルオロ−Ｎ−（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−アミンの合成＞
【化７３】
2011522838.tif 000075
【０２０９】
［工程１：４−ニトロ−１−（オクト−１−イニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの調製］
Ａｒ下で密閉した管内の１（１−ブロモ−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン、１０．８ｇ、４０ｍｍｏｌ）、２（オクト−１−イン、６．６ｇ、６０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．５２ｇ、８ｍｍｏｌ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．８ｇ）、Ｅｔ３Ｎ（２２ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（２２ｍｌ）の混合物を１００℃で１６時間加熱する。室温まで冷却した後、混合物を、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄する。濾液を濃縮し、シリカゲルカラム上に通し（酢酸エチル：ヘキサン＝１：７）、ベースライン不純物を除去し、粗１０を油として得る。
【０２１０】
［工程２：４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）アニリンの調製］
粗１０を酢酸エチルとエタノールの混合物（４０ｍｌ／２０ｍｌ）に溶解する。１０％  Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を添加し、混合物を４０ｐｓｉ下、室温で１６時間水素化する。混合物を、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄する。濾液を濃縮し、粗１１を得る（１０．６ｇ）。
【０２１１】
［工程３：１−（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素］
０℃の、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解した粗１１（１０．６ｇ）の溶液を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）に溶解したＴＣＤＩ（１４ｇ、７８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下する。添加後、混合物を室温まで温め、３時間撹拌する。混合物を０℃まで冷却し、アンモニア（７ＮのＭｅＯＨ溶液、５０ｍｌ）を滴下した。添加後、混合物を室温まで温め、１６時間撹拌する。濃縮後、水（３００ｍｌ）を添加し、１時間撹拌し、固体を濾過し、水で洗浄する。所望の生成物１２を真空で乾燥させ、白色固体（１１ｇ）を得る。
【０２１２】
［工程４：Ｎ−（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−アミンの調製］
エタノール（２００ｍｌ）中の５（１３．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）および１３（１２．３６ｇ、４４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で３時間加熱する。反応物を冷却し、濃水酸化アンモニウムを用いｐＨを７〜８に調節し、続いて水（２００ｍｌ）を添加した。固体を濾過により収集し、エタノールから再結晶化させ、１３．３ｇの１４を得る。
【０２１３】
［工程５．最終生成物の調製］
０℃の無水ＤＭＦ（６０ｍｌ）に溶解した１４（６．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、セレクトフルオル（５．３２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を１度に添加し、混合物を徐々に２時間で室温まで温め、さらに２４時間撹拌した。ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液およびＨ２Ｏを、急速撹拌しながら添加し、撹拌を４８時間続けた。水（６０ｍｌ）を添加した後、固体を濾過し、乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）により精製し、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（３．５ｇ、収率約５０％）。
【０２１４】
＜実施例３：化合物１３（実施例３における反応物）の調製＞
【化７４】
2011522838.tif 000076
【０２１５】
アセチルピリジン（１２０ｇ）を３３％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（６００ｍｌ）に撹拌しながら添加する（塩が沈殿した場合、さらにＡｃＯＨを、最大８００ｍｌまで添加してもよい）。臭素（１７６ｇ）を添加し、反応混合物を６０℃まで２〜３時間加熱する。反応混合物を冷却し、エーテル（１４００ｍｌ）を添加する。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させ、２−ブロモ−１−（ピリジン−３−イル）エタノン臭化水素酸塩（化合物１３）を定量的収率で得る。
【０２１６】
＜実施例４：プロドラッグの合成＞
【化７５】
2011522838.tif 000077
【０２１７】
［工程１：クロロメチル５−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル（４−オクチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメート（１７）の調製］
化合物１５（２１ｇ、４８ｍｍｏｌ）を０℃の酢酸エチル（７００ｍｌ）に溶解する。ＴＥＡ（５２．８ｍｍｏｌ、４．６９３ｍｌ）およびクロロギ酸クロロメチル（５２．８ｍｍｏｌ、７．７２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を一晩中撹拌する。反応完了後（ＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタする）、溶媒を水および５％  ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄する。有機層を分離し、乾燥させ、減圧を用いて蒸発させる。粗生成物をカラムクロマトグラフィにより精製し、２３．５ｇを得る（９０％）。
【０２１８】
［工程２：保護（化合物１８の形成）］
セシウム塩の反応：ＳＭ−１（１ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解する。酸のセシウム塩（１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で２４時間撹拌する。反応完了後（ＬＣＭＳによりモニタする）、溶媒を除去し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィにより、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを使用して精製する。収率約６０〜７０％。
【０２１９】
［工程３：脱保護（化合物２１の形成）］
ＳＭ（約４００ｍｇ）を１，４−ジオキサン（４ｍｌ）に溶解する。０℃で、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（４ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で１２〜２４時間撹拌する。完了後、反応（ＬＣＭＳによりモニタする）溶媒を除去し、残渣をエーテルで洗浄し、対応するプロドラッグのＨＣｌ塩を白色固体として得る（収率約９５％）。
【０２２０】
［工程４：脱保護（化合物２２の形成）］
ＳＭをＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍｌ＋２ｍｌ）に溶解し、反応混合物を室温で２時間撹拌する。完了後、反応（ＬＣＭＳによりモニタする）溶媒を除去し、残渣をエーテルで洗浄し、対応するプロドラッグのＴＦＡ塩を白色固体として得る。収率７０〜８０％。
【０２２１】
＜実施例５：追加のプロドラッグ＞
【表１】
2011522838.tif 000078
【０２２２】
【表２】
2011522838.tif 000079
【０２２３】
【表３】
2011522838.tif 000080
【０２２４】
【表４】
2011522838.tif 000081
【０２２５】
【表５】
2011522838.tif 000082
【０２２６】
【表６】
2011522838.tif 000083
【０２２７】
【表７】
2011522838.tif 000084
【０２２８】
【表８】
2011522838.tif 000085
【０２２９】
【表９】
2011522838.tif 000086
【０２３０】
【表１０】
2011522838.tif 000087
【０２３１】
下記で示した化合物は、実施例１から４で示した方法により、合成有機合成の分野の当業者に容易に明らかであるこれらの実施例において開示した方法の改変により、合成してもよい。
【０２３２】
下記で示したアレイは、一般式：
【化７６】
2011522838.tif 000088
の化合物を開示する。
【０２３３】
この式における「Ａ」に対する値はアレイＡにおいて見られる。
【０２３４】
この式における「Ｒ」に対する値はアレイＲにおいて見られ、「Ｒ３」に対する値はアレイＲ３において与えられ、「Ｒ１」および「Ｒ２」に対する値はアレイＬおよびアレイＭにおいて与えられ、Ｒ１およびＲ２のうちの一方はＬであり、もう一方はＭである。
【０２３５】
アレイＡ、アレイＲ、アレイＲ３、アレイＬ、およびアレイＭの各々から得られる１つの要素の各組み合わせが特定的に、本発明の２つの別個の化合物を開示する。
【０２３６】
例えば、［Ａ−１］［Ｒ−２］［Ｒ３−３］［Ｌ−７］［Ｍ−８］は下記２つの別個の化合物（ＣｏｍｐｏｕｎｄＡ，Ｂ）：
【化７７】
2011522838.tif 000089
【化７８】
2011522838.tif 000090
を示す。
【０２３７】
アレイＬおよびアレイＭ要素の位置を特定した場合、アレイＡ、アレイＲ、アレイＲ３、アレイＬ、およびアレイＭの各々から得られる１つの要素の各組み合わせは特定的に、１つの別個の本発明の化合物を開示する。例えば、［Ａ−１］［Ｒ−２］［Ｒ３−３］［Ｌ−７］（Ｌ＝Ｒ１）［Ｍ−８］（Ｍ＝Ｒ２）は上記化合物（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ）Ａを示す。
【０２３８】
【表１１】
2011522838.tif 000091
【０２３９】
【表１２】
2011522838.tif 000092
【０２４０】
【表１３】
2011522838.tif 000093
【０２４１】
【表１４】
2011522838.tif 000094
【０２４２】
【表１５】
2011522838.tif 000095
【０２４３】
【表１６】
2011522838.tif 000096
【０２４４】
【表１７】
2011522838.tif 000097
【０２４５】
【表１８】
2011522838.tif 000098
【０２４６】
【表１９】
2011522838.tif 000099
【０２４７】
【表２０】
2011522838.tif 000100
【０２４８】
【表２１】
2011522838.tif 000101
【０２４９】
＜実施例６：インビボ薬物動態研究＞
［Ａ．投与製剤ビヒクル］
各プロドラッグに対する適当なビヒクルの選択は、製剤中のプロドラッグの安定性および溶解性に基づく。全ての研究で、透明な（すなわち、溶解可能な）製剤が投与プロドラッグに対して得られる。例示的なプロドラッグビヒクルは、ｐＨおよび／または溶解性のプロドラッグ特異的修飾を有する０．５％メチルセルロース−または水−系製剤である。より脂溶性のプロドラッグは、ポリプロピレングリコール、ＴＰＧＳ、エタノール、およびラブロゾールが挙げられるが、それらに限定されない物質で修飾されたポリエチレングリコール系ビヒクル中で製剤化される。
【０２５０】
［Ｂ．ラットでのスクリーニング］
雄のスプラーグドーリーラット（ｎ＝３）におけるプロドラッグ薬物動態スクリーニングを、絶食させていないラットに５ｍＬ／ｋｇの用量体積で経口経管栄養法により、３０ｍｇ／ｋｇの単回用量を投与することにより実施する。血液サンプルを投与後０．５、１、２、４および６時間に得る。これらの時間点の各々で得られた血漿を下記で記載するようにＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析する。
【０２５１】
［Ｃ．イヌでのスクリーニング］
雄のビーグル犬（ｎ＝３）でのプロドラッグスクリーニングを、摂食させたイヌに５ｍＬ／ｋｇの用量体積で経口経管栄養法により、１０ｍｇ／ｋｇの単回用量を投与することにより実施する。血液サンプルを投与前、投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１２、２４、および４８時間に得る。これらの時間点の各々で得られた血漿を下記で記載するようにＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析する。
【０２５２】
［Ｄ．生物分析法］
血漿をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより多重反応モニタリングを用いて分析する。重水素で標識した非プロドラッグアリール置換アミノチアゾールを、内標準として使用する。各分析運転は較正標準および品質制御サンプルを含む。較正標準は公称の３０％以内であるか、または分析から排除される。ノンコンパートメント薬物動態を個々の動物データに対し、ウィンノンリン（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ）を用いて実施する。薬物動態パラメータを各投与群に対する平均値として報告する。
【０２５３】
＜実施例７：ＨＣＶ複製を阻害する化合物を同定するためのアッセイ法＞
本明細書で主張した化合物について、ＨＣＶレプリコンコンストラクトが組み入れられている培養細胞中でのＣ型肝炎レプリコンのウイルス複製を阻害する能力に対し試験する。ＨＣＶレプリコン系はバーテンシュラガー（Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ）らにより記載された（サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ），２８５，ｐｐ．１１０−１１３（１９９９））。レプリコン系はインビボ抗ＨＣＶ活性を予測し、ヒトで活性な化合物は一様にレプリコンアッセイ法において活性を証明する。
【０２５４】
このアッセイ法では、ＨＣＶレプリコンを含む細胞は、異なる濃度の試験化合物で処理され、試験化合物がＨＣＶレプリコンの複製を抑制する能力が確認される。陽性対照として、ＨＣＶレプリコン含有細胞を異なる濃度のインターフェロンα、公知のＨＣＶ複製阻害剤で処理する。レプリコンアッセイ系は、宿主細胞におけるレプリコン遺伝子産物の転写を検出するために、レプリコンそれ自体の成分としてネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（ＮＰＴ）を含む。ＨＣＶレプリコンが盛んに複製している細胞は高レベルのＮＰＴを有し、ＮＰＴのレベルはＨＣＶ複製に比例する。ＨＣＶレプリコンが複製していない細胞はまた、低いレベルのＮＰＴを有し、このようにネオマイシンで処理した場合生き残ることができない。各サンプルのＮＰＴレベルを、捕獲ＥＬＩＳＡを用いて測定する。
【０２５５】
レプリコンコンストラクトが組み入れられたＣ型肝炎レプリコン培養細胞のウイルス複製を阻害する能力に対し試験化合物を試験するためのプロトコルは、下記の通りである。
【０２５６】
［７Ａ：ＨＣＶレプリコンおよびレプリコン発現］
ＨＣＶ遺伝子は、３０００アミノ酸ポリタンパク質をコードする単一ＯＲＦから構成される。ＯＲＦは、配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）として機能する非翻訳領域と５’側で隣接し、ウイルス複製のために必要とされる高度保存配列と３’側で隣接する（３’−ＮＴＲ）。ウイルス感性に必要な構造タンパク質は、ＯＲＦの５’端近くに位置する。ＮＳ２〜ＮＳ５Ｂで指定されている非構造タンパク質はＯＲＦの残りを含む。
【０２５７】
ＨＣＶレプリコンは、５’−３’、ＨＣＶ−ＩＲＥＳ、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（ネオ）遺伝子、脳心筋炎ウイルスのＩＲＥＳ（ＨＣＶ配列ＮＳ３〜ＮＳ５Ｂの翻訳を誘導する）、および３’−ＮＴＲを含む。ＨＣＶレプリコンの配列はジェンバンク（ＧｅｎＢａｎｋ）に蓄積されている（受入番号ＡＪ２４２６５２）。
【０２５８】
レプリコンはエレクトロポレーションなどの標準法を用いてＨｕｈ−７細胞にトランスフェクトされる。
【０２５９】
［７Ｂ：細胞維持］
機器および材料としては、Ｈｕｈ−７  ＨＣＶレプリコン含有細胞、維持培地（１０％ＦＢＳ、Ｌ−グルタミン酸、非必須アミノ酸、ペニシリン（１００単位／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）、および５００μｇ／ｍｌのジェネテシン（Ｇ４１８）が補充されたＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地））、スクリーニング培地（１０％ＦＢＳ、Ｌ−グルタミン酸、非必須アミノ酸、ペニシリン（１００単位／ｍｌ）、およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）が補充されたＤＭＥＭ）、９６ウェル組織培養プレート（平底）、９６ウェルプレート（薬物希釈のためのＵ底）、陽性対照のためのインターフェロンα、固定試薬（例えば、メタノール：アセトン）、一次抗体（ウサギ抗−ＮＰＴＩＩ）、二次抗体：Ｅｕ−Ｎ１１、ならびに増強溶液が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２６０】
ＨＣＶレプリコン含有細胞は、それらの密度が適している場合、高レベルのウイルスＲＮＡレプリコン複製を支持する。集密度が過剰になるとウイルスＲＮＡ複製が減少する。そのため、細胞は、対数期で、５００μｇ／ｍｌのＧ４１８の存在下で増殖させ続けなればならない。一般に、細胞は、１週間に２回１：４〜６希釈で継代させなければならない。細胞維持は下記のように実施される。
【０２６１】
ＨＣＶレプリコン含有細胞を顕微鏡下で検査し、細胞がうまく増殖していることを確認する。細胞をＰＢＳで１回すすぎ、２ｍｌのトリプシンを添加する。細胞／トリプシン混合物を３７℃で、ＣＯ２インキュベータ中、３〜５分間インキュベートする。インキュベーション後、１０ｍｌの完全培地を添加し、トリプシン処理反応を停止させる。細胞を穏やかにブローイング処理し、１５ｍｌの管に入れ、１２００ｒｐｍで４分間回転させる。トリプシン／培地溶液を除去する。培地（５ｍｌ）を添加し、細胞を注意深く混合する。細胞を計数する。
【０２６２】
細胞をその後、９６−ウェルプレートに６０００〜７５００細胞／１００μｌ／ウェル（６−７．５ｘ１０５細胞／１０ｍｌ／プレート）の密度で播種する。プレートをその後、３７℃で、５％  ＣＯ２インキュベータ中でインキュベートする。
【０２６３】
細胞を顕微鏡下、播種後約２４時間、薬物を添加するまでに検査する。計数および希釈を正確に実施した場合、細胞は６０〜７０％コンフルエントであり、ほとんどすべての細胞がウェル内で、付着し、均一に広がるはずである。
【０２６４】
［７Ｃ：ＨＣＶレプリコン含有細胞の試験化合物による処理］
ＨＣＶレプリコン含有細胞を、ＰＢＳで１度すすぎ、それから、２ｍｌのトリプシンを添加する。細胞を３７℃で、５％  ＣＯ２インキュベータ中で３〜５分間インキュベートする。１０ｍｌの完全培地を添加し、反応を停止させる。細胞を穏やかにブローイングし、１５ｍｌの管に入れ、１２００ｒｐｍで４分間回転させる。トリプシン／培地溶液を除去し、ＢＲＬカタログ番号１２４３０−０５４からの５ｍｌの培地（５００ｍｌ  ＤＭＥＭ（高グルコース））、５０ｍｌの１０％  ＦＢＳ、５％ジェネテシンＧ４１７（５０ｍｇ／ｍｌ、ＢＲＬカタログ番号１０１３１−０３５）、５ｍｌのＭＲＭ非必須アミノ酸類（１００×ＢＲＬ番号１１１４０−０５０）および５ｍｌのペンストレップ（ｐｅｎ−ｓｔｒｅｐ）（ＢＲＬ番号１５１４０−１４８）を添加する。細胞および培地を注意深く混合する。
【０２６５】
細胞をスクリーニング培地（５００ｍｌのＤＭＥＭ（ＢＲＬ番号２１０６３−０２９）、５０ｍｌのＦＢＳ（ＢＲＬ番号１００８２−１４７）および５ｍｌのＭＥＭ非必須アミノ酸（ＢＲＬ番号１１１４０−０５０）に、９６ウェルの１ウェルあたり６０００〜７５００細胞／１００μｌ（６−７．５ｘ１０５細胞／１０ｍｌ／プレート）で蒔く。プレートを３７℃、５％  ＣＯ２インキュベータ中に一晩中入れる。
【０２６６】
［７Ｄ：アッセイ法］
次の朝、薬物（試験化合物またインターフェロンα）を９６ウェルＵ底プレート中で、スクリーニングのために選択した最終濃度により、培地またはＤＭＳＯ／培地で希釈する。一般に、１０マイクロモルから０．０３マイクロモルまでの範囲の各試験化合物の６つの濃度を適用する。１００μｌの試験化合物希釈物を、ＨＣＶレプリコン細胞を含む９６ウェルプレートのウェルに入れる。薬物を有さない培地をいくつかのウェルに陰性対照として添加する。ＤＭＳＯは細胞増殖に影響することが知られている。そのため、ＤＭＳＯ中で希釈させた薬物を使用する場合、陰性対照（培地のみ）および陽性対照（インターフェロンα）ウェルを含む全てのウェルが、単回投与スクリーニングに対し、同じ濃度のＤＭＳＯを含まなければならない。プレートを３７℃で、加湿５％  ＣＯ２環境中、３日間インキュベートする。
【０２６７】
第４日に、ＮＴＰＩＩアッセイ法を定量化する。培地をプレートから注ぎ、プレートを１度２００μｌのＰＢＳで洗浄する。それから、ＰＢＳをデカントし、プレートをペーパータオルで軽くたたき、全ての残りのＰＢＳを除去する。細胞を１００μｌ／ウェルの予め冷却した（−２０℃）メタノール：アセトン（１：１）を用いてインサイチューで固定し、プレートを−２０℃で３０分間おく。
【０２６８】
固定溶液をプレートから注ぎ出し、プレートを完全に空気乾燥させる（約１時間）。乾燥させた細胞層の外観を記録し、毒性ウェル中の細胞の密度を肉眼で採点する。また、以下で記載するＭＴＳアッセイ法を使用して細胞生存率を評価してもよい。
【０２６９】
ウェルを２００μｌのブロッキング溶液（１０％ＦＢＳ、３％ＮＧＳを含むＰＢＳ）で、３０分間室温でブロックする。ブロッキング溶液を除去し、ブロッキング溶液中で１：１０００に希釈した１００μｌのウサギ抗ＮＰＴＩＩを各ウェルに添加する。プレートをその後４５〜６０分室温でインキュベートする。インキュベーション後、ウェルをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０溶液で６度洗浄する。１００μｌの、ブロッキング溶液中で１：１５，０００希釈したユーロピウム（ＥＵ）結合ヤギ抗ウサギを各ウェルに添加し、３０〜４５分間室温でインキュベートする。プレートを再び洗浄し、１００μｌの増強溶液（パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）＃４００１−００１０）を各ウェルに添加する。各プレートをプレート振盪機内で３分間振盪させる（約３０ｒｐｍ）。９５μｌを各ウェルからブラックプレートに移し、ＥＵシグナルをパーキンエルマー・ヴィクター（ＶＩＣＴＯＲ）プレートリーダー（ＥＵ−ランス（Ｌａｎｃｅ））で定量化する。
【０２７０】
＜実施例８：細胞毒性アッセイ法＞
レプリコン複製の減少が非特異的毒性ではなく、ＨＣＶレプリコンに対する化合物活性によるものであることを確認するために、アッセイ法を使用して化合物細胞毒性を定量化する。
【０２７１】
［実施例８Ａ：細胞毒性のための細胞タンパク質アルブミンアッセイ法］
細胞タンパク質アルブミン測定は、細胞毒性の１つのマーカを提供する。細胞アルブミンアッセイ法から得られたタンパク質レベルはまた、化合物の抗ウイルス活性に対する規格化基準を提供するために使用されてもよい。タンパク質アルブミンアッセイ法では、ＨＣＶレプリコン含有細胞を３日間異なる濃度のヘリオキサンチン、高濃度で細胞毒性であることが知られている化合物で処理する。細胞を溶解させ、細胞ライセートを使用して、プレート−結合ヤギ抗アルブミン抗体を室温（２５℃から２８℃まで）で３時間結合させる。プレートをその後、１Ｘ  ＰＢＳで６度洗浄する。未結合タンパク質を洗い流した後、マウスモノクローナル抗ヒト血清アルブミンを適用して、プレート上でアルブミンを結合させる。複合体をその後、ホスファターゼ−標識抗マウスＩｇＧを二次抗体として使用して検出する。
【０２７２】
［実施例８Ｂ：細胞毒性のためのＭＴＳアッセイ法］
細胞生存率はまた、セルタイタ９６アクエアスワン溶液細胞増殖アッセイ法（ＣＥＬＬＴＩＴＥＲ  ９６  ＡＱＵＥＯＵＳ  ＯＮＥ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ）（プロメガ、ウィスコンシン州マジソン）、生存細胞数を決定するための比色分析により決定してもよい。この方法では、細胞を固定する前に、１０〜２０μｌのＭＴＳ試薬を製造者の指示に従い各ウェルに添加し、プレートを３７℃でインキュベートし、ＯＤ４９０ｎｍで読み取る。インキュベーション期間中、生細胞はＭＴＳ試薬を、４９０ｎｍで吸収するホルマザン生成物に変換する。このように、４９０ｎｍの吸光度は培養物中の生細胞数に正比例する。
【０２７３】
細胞毒性を決定するための細胞アルブミン（Ａｌｂｕｍ）およびＭＴＳ法の直接比較は下記の通り得ることができる：細胞を異なる濃度の試験化合物またはヘリオキサンチンで３日間処理する。上記で記載したように、検出アルブミンのための溶解前に、ＭＴＳ試薬を製造者の指示に従い各ウェルに添加し、３７℃でインキュベートし、ＯＤ４９０ｎｍで読み取る。細胞アルブミン定量をその後、上記で記載したように実施する。
【国際調査報告】
2011522838.tif 000165
2011522838.tif 000166
2011522838.tif 000167