(57)【要約】Ｂｔｋを阻害する、一般式（Ｉ）〜（Ｖ）［式中、可変基Ｑ、Ｒ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、ｎ、及びｍは、本明細書に前記と同義である］の６−フェニル−イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン誘導体。本明細書に開示される化合物は、Ｂｔｋの活性を調節し、そして過剰のＢｔｋ活性を伴う疾患を処置するのに有用である。本化合物は更に、関節リウマチのような、異常Ｂ細胞増殖を伴う炎症性及び自己免疫性疾患を処置するのに有用である。更に開示されているのは、式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物及び少なくとも１種の担体、希釈剤又は賦形剤を含む組成物である。
2011528009.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）又は（Ｖ）：
【化１５】
2011528009.tif 000026
［式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３、又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、かつ場合により、Ｒ１’（ここで、Ｒ１’は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、又は低級ハロアルキルである）で置換されており；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２’）、−（ＣＨ２）ｑ、又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり；ここで、Ｒ２’は、Ｈ又は低級アルキルであり；そしてｑは、１、２又は３であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；ここで、Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、かつ場合により、１個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキルスルホニル、又は低級ハロアルキルで置換されており；
Ｑは、式（Ｉ）において、ＣＨ又はＮであり；
式（II）及び（Ｖ）において、ＣＨ２、ＣＨ（Ｙ’）又はＮＨであり；ここで、Ｙ’は、ハロゲン、ヒドロキシ、若しくは低級アルキル（ここで、低級アルキルは、場合により、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている）であり；
各Ｙ１は、独立にＹ１ａ又はＹ１ｂであり；ここで、Ｙ１ａは、ハロゲンであり；そしてＹ１ｂは、場合により１個以上のＹ１ｂ’（ここで、Ｙ１ｂ’は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲンである）で置換されている低級アルキルであり；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
Ｙ２は、Ｙ２ａ又はＹ２ｂであり；ここで、Ｙ２ａは、Ｈ又はハロゲンであり；そしてＹ２ｂは、場合により１個以上のＹ２ｂ’（ここで、Ｙ２ｂ’は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲンである）で置換されている低級アルキルであり；
Ｙ３は、ハロゲン又は低級アルキルであり；ここで、低級アルキルは、場合により、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており；
ｍは、０又は１であり；
Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ、又はＹ４ｄであり；ここで、
Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｙ４ｂは、場合により、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている低級アルキルであり；
Ｙ４ｃは、場合により、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている低級シクロアルキルであり；そして
Ｙ４ｄは、場合により１個以上の低級アルキルで置換されているアミノである］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
式（Ｉ）［式中：
Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３（ここで、Ｒ１は、アリールであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；そしてＲ３は、ヘテロシクロアルキルである）であり；
Ｑは、Ｎであり；
ｎは、０であり；
Ｙ２は、Ｙ２ａ又はＹ２ｂ（ここで、Ｙ２ａはＨであり；そしてＹ２ｂは低級アルキルである）であり；
ｍは、０であり；そして
Ｙ４は、Ｙ４ｂ（ここで、Ｙ４ｂは低級アルキルである）である］の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（II）［式中、
Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３又は−Ｒ１−Ｒ３（ここで、Ｒ１は、アリール又はヘテロアリールであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）又は−（ＣＨ２）ｑ（ここで、ｑは１である）であり；そしてＲ３は、Ｒ４（ここで、Ｒ４は、アミノ又はヘテロシクロアルキルであり、かつ場合により１個以上の低級アルキルで置換されている）である）であり；
Ｑは、ＣＨ２であり；
ｎは、０であり；
Ｙ２は、Ｙ２ｂ（ここで、Ｙ２ｂは、場合により１個以上のＹ２ｂ’（ここで、Ｙ２ｂ’はヒドロキシである）で置換されている、低級アルキルである）であり；
ｍは、０であり；
Ｙ４は、Ｙ４ｃ（ここで、Ｙ４ｃは低級シクロアルキルである）である］の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３又は−Ｒ１−Ｒ３（ここで、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、かつ場合によりＲ１’（ここで、Ｒ１’は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、又は低級ハロアルキルである）で置換されており；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２’）、−（ＣＨ２）ｑ、又は−Ｓ（＝Ｏ）２（ここで、Ｒ２’は、Ｈ又は低級アルキルであり、そしてｑは１、２、又は３である）であり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４（ここで、Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、かつ場合により１個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキルスルホニル、又は低級ハロアルキルで置換されている）である）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、フェニル又はピリジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙ２が、Ｙ２ａ又はＹ２ｂ（ここで、Ｙ２ａは、Ｈ又はハロゲンであり；そしてＹ２ｂは、場合により１個以上のＹ２ｂ’（ここで、Ｙ２ｂ’は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲンである）で置換されている低級アルキルである）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙ４が、Ｙ４ｂ又はＹ４ｃ（Ｙ４ｂは、場合により、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている低級アルキルであり；Ｙ４ｃは、場合により、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている低級シクロアルキルである）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
炎症性及び／又は自己免疫性症状、例えば関節炎を処置、あるいはＢ細胞増殖を阻害するための方法であって、これを必要とする患者に、治療有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載のＢｔｋインヒビター化合物を投与することを含む方法。
【請求項９】
少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合した、請求項１〜７のいずれか１項に記載のＢｔｋインヒビター化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
炎症性及び／又は自己免疫性症状の処置用の医薬の調製のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１１】
本明細書に前述の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Brutonチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）を阻害し、かつ異常Ｂ細胞活性化に起因する自己免疫性及び炎症性疾患の処置に有用な、新規誘導体の使用に関する。本明細書に記載の新規な６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン誘導体は、関節炎の処置に有用である。
【０００２】
Ｂｔｋは、Ｔｅｃファミリーのチロシンキナーゼの一員であり、初期Ｂ細胞発生ならびに成熟Ｂ細胞の活性化及び生存の決定的に重要なレギュレーターであることが証明されている（Khan et al. Immunity 1995 3:283; Ellmeier et al. J. Exp. Med. 2000 192:1611）。ヒトにおけるＢｔｋの変異は、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）の症状を引き起こす（Rosen et al. New Eng. J. Med. 1995 333:431 and Lindvall et al. Immunol. Rev. 2005 203:200に総説される）。これらの患者は免疫不全状態であり、Ｂ細胞の成熟障害、免疫グロブリン及び末梢Ｂ細胞レベルの低下、Ｔ細胞非依存性免疫応答の減少、ならびにＢＣＲ刺激後のカルシウム動員の減弱を示す。
【０００３】
自己免疫性及び炎症性疾患におけるＢｔｋの役割を示す証拠はまた、Ｂｔｋ欠損マウスモデルにより得られている。前臨床の全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）のマウスモデルでは、Ｂｔｋ欠損マウスは、疾患進行の顕著な改善を示す。更に、Ｂｔｋ欠損マウスは、コラーゲン誘発関節炎に対して抵抗性である（Jansson and Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94:459）。選択的Ｂｔｋインヒビターは、マウスの関節炎モデルで用量依存性の効力を証明している（Z. Pan et al., Chem. Med Chem. 2007 2:58-61）。
【０００４】
Ｂｔｋはまた、疾患プロセスに関与しうるＢ細胞とは別の細胞によっても発現される。例えば、Ｂｔｋは肥満細胞により発現され、そしてＢｔｋ欠損骨髄由来の肥満細胞は、抗原誘導性脱顆粒の障害を示す（Iwaki et al. J. Biol. Chem. 2005 280:40261）。これは、アレルギーや喘息のような病的肥満細胞応答を処置するのにＢｔｋが有用でありうることを示す。また、Ｂｔｋ活性が欠如しているＸＬＡ患者由来の単球は、刺激後にＴＮＦα産生の低下を示す（Horwood et al. J. Exp. Med. 197:1603, 2003）。したがってＴＮＦα介在炎症は、低分子Ｂｔｋインヒビターにより調節できるであろう。またＢｔｋは、アポトーシスにおいてある役割を果たすことが報告（Islam and Smith Immunol. Rev. 2000 178:49）されており、よってＢｔインヒビターは、ある種のＢ細胞リンパ腫及び白血病の処置に有用であろう（Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201:1837）。
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）〜（Ｖ）：
【０００６】
【化１】
2011528009.tif 000003
［式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３、又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、かつ場合により、Ｒ１’（ここで、Ｒ１’は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、又は低級ハロアルキルである）で置換されており；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２’）、−（ＣＨ２）ｑ、又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり；ここで、Ｒ２’は、Ｈ又は低級アルキルであり；そしてｑは、１、２又は３であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；ここで、Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、かつ場合により、１個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキルスルホニル、又は低級ハロアルキルで置換されており；
Ｑは、式（Ｉ）において、ＣＨ又はＮであり；
式（II）及び（Ｖ）において、ＣＨ２、ＣＨ（Ｙ’）又はＮＨであり；ここで、Ｙ’は、ハロゲン、ヒドロキシ、若しくは低級アルキル（ここで、低級アルキルは、場合により、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている）であり；
各Ｙ１は、独立にＹ１ａ又はＹ１ｂであり；ここで、Ｙ１ａは、ハロゲンであり；そしてＹ１ｂは、場合により１個以上のＹ１ｂ’（ここで、Ｙ１ｂ’は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲンである）で置換されている低級アルキルであり；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
Ｙ２は、Ｙ２ａ又はＹ２ｂであり；ここで、Ｙ２ａは、Ｈ又はハロゲンであり；そしてＹ２ｂは、場合により１個以上のＹ２ｂ’（ここで、Ｙ２ｂ’は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲンである）で置換されている低級アルキルであり；
Ｙ３は、ハロゲン又は低級アルキルであり；ここで、低級アルキルは、場合により、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており；
ｍは、０又は１であり；
Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ、又はＹ４ｄであり；ここで、
Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｙ４ｂは、場合により、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている低級アルキルであり；
Ｙ４ｃは、場合により、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている低級シクロアルキルであり；そして
Ｙ４ｄは、場合により１個以上の低級アルキルで置換されているアミノである］で示される６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン化合物、又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
【０００７】
１つの実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０００８】
式（Ｉ）の一定の実施態様において、ＱはＮであり、ｍは０であり、ｎは０であり、Ｙ２はヒドロキシメチルである。
【０００９】
式（Ｉ）の一定の実施態様において、ＱはＣＨであり、ｍは０であり、ｎは０であり、Ｙ２はヒドロキシメチルである。
【００１０】
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｙ４は、下記式： 
【００１１】
【化２】
2011528009.tif 000004
［式中、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される（ａ）基である。
【００１２】
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【００１３】
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｙ４は、下記式：
【００１４】
【化３】
2011528009.tif 000005
［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ又は低級アルキルである］で示される（ｂ）基
である。
【００１５】
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、場合によりＲ１’で置換されているピラゾリルである。
【００１６】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【００１７】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ＱはＮである。
【００１８】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ＱはＮであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【００１９】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルである。
【００２０】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ＱはＮであり、そしてＹ２はヒドロキシメチルである。
【００２１】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ＱはＮであり、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【００２２】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ＱはＣＨである。
【００２３】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ＱはＣＨであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【００２４】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ＱはＣＨであり、そしてＹ２はヒドロキシメチルである。
【００２５】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ＱはＣＨであり、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【００２６】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｙ２はメチルである。
【００２７】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシエチルである。
【００２８】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｙ２はハロゲンである。
【００２９】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ＱはＣＨであり、Ｙ２はメチルであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【００３０】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ＱはＣＨであり、Ｙ２はヒドロキシエチルであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【００３１】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ＱはＣＨであり、Ｙ２はハロゲンであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【００３２】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ＱはＣＨであり、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は、（ａ）基（ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである）である。
【００３３】
上記式（Ｉ）の実施態様の別の変種では、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、場合によりＲ１’で置換されているピラゾリルである。
【００３４】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｙ４は低級アルキルである。
【００３５】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ＱはＣＨであり、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は低級アルキルである。
【００３６】
上記式（Ｉ）の実施態様の１つの変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されているモルホリン又はピペラジンである。
【００３７】
上記式（Ｉ）の実施態様の別の変種では、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【００３８】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｙ４は、下記式：
【００３９】
【化４】
2011528009.tif 000006
［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される（ｃ）基である。
【００４０】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ＱはＣＨであり、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は（ｃ）基（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである）である。
【００４１】
上記式（Ｉ）の実施態様の１つの変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されているモルホリン又はピペラジンである。
【００４２】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｙ４は（ｂ）基（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ又は低級アルキルである）である。
【００４３】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ＱはＣＨであり、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は（ｂ）基（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ又は低級アルキルである）である。
【００４４】
上記式（Ｉ）の実施態様の１つの変種では、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【００４５】
上記式（Ｉ）の実施態様の別の変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【００４６】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ＱはＮであり、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は（ｂ）基（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ又は低級アルキルである）である。
【００４７】
上記式（Ｉ）の実施態様の１つの変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【００４８】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｙ４は、下記式：
【００４９】
【化５】
2011528009.tif 000007
［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される（ｄ）基である。
【００５０】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ＱはＣＨであり、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は（ｄ）基（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである）である。
【００５１】
上記式（Ｉ）の実施態様の１つの変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【００５２】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３（ここで、Ｒ１は、アリールであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；そしてＲ３は、ヘテロシクロアルキルである）である］の化合物を提供する。
【００５３】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、ＱはＮである］の化合物を提供する。
【００５４】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、ｎは０である］の化合物を提供する。
【００５５】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｙ２は、Ｙ２ａ又はＹ２ｂ（ここで、Ｙ２ａはＨであり；そしてＹ２ｂは低級アルキルである）である］の化合物を提供する。
【００５６】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、ｍは０である］の化合物を提供する。
【００５７】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｙ４は、Ｙ４ｂ（ここで、Ｙ４ｂは低級アルキルである）である］の化合物を提供する。
【００５８】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中：
Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３（ここで、Ｒ１は、アリールであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；そしてＲ３は、ヘテロシクロアルキルである）であり；
Ｑは、Ｎであり；
ｎは、０であり；
Ｙ２は、Ｙ２ａ又はＹ２ｂ（ここで、Ｙ２ａはＨであり；そしてＹ２ｂは低級アルキルである）であり；
ｍは、０であり；そして
Ｙ４は、Ｙ４ｂ（ここで、Ｙ４ｂは低級アルキルである）である］の化合物を提供する。
【００５９】
１つの実施態様において、本発明は、式（II）の化合物を提供する。
【００６０】
式（II）のある種の実施態様において、ＱはＮＨであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ２はヒドロキシメチルである。
【００６１】
式（II）のある種の実施態様において、ＱはＣＨ２であり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ２はヒドロキシメチルである。
【００６２】
式（II）のある種の実施態様において、Ｙ４は、（ａ）基（ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである）である。
【００６３】
式（II）のある種の実施態様において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【００６４】
式（II）のある種の実施態様において、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、場合によりＲ１’で置換されている、ピラゾリルである。
【００６５】
式（II）のある種の実施態様において、Ｙ４は（ｂ）基（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ又は低級アルキルである）である。
【００６６】
１つの実施態様において、本発明は、式（II）［式中、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３、又は−Ｒ２−Ｒ３（ここで、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、かつ場合によりＲ１’（ここで、Ｒ１’は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、又は低級ハロアルキルである）で置換されており；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２’）、−（ＣＨ２）ｑ、又は−Ｓ（＝Ｏ）２（ここで、Ｒ２’は、Ｈ又は低級アルキルであり、そしてｑは１、２、又は３である）であり；そしてＲ３は、Ｈ又はＲ４（ここで、Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、かつ場合により１個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキルスルホニル、又は低級ハロアルキルで置換されている）である）である］の化合物を提供する。
【００６７】
式（II）の１つの実施態様において、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【００６８】
式（II）の１つの実施態様において、ＱはＮＨである。
【００６９】
式（II）の１つの実施態様において、ＱはＮＨであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【００７０】
式（II）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルである。
【００７１】
式（II）の１つの実施態様において、ＱはＮＨであり、そしてＹ２はヒドロキシメチルである。
【００７２】
式（II）の１つの実施態様において、ＱはＣＨ２である。
【００７３】
式（II）の１つの実施態様において、ＱはＣＨ２であり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【００７４】
式（II）の１つの実施態様において、ＱはＣＨ２であり、そしてＹ２はヒドロキシメチルである。
【００７５】
式（II）の１つの実施態様において、Ｙ２はメチルである。
【００７６】
式（II）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシエチルである。
【００７７】
式（II）の１つの実施態様において、Ｙ２はハロゲンである。
【００７８】
式（II）の１つの実施態様において、ＱはＣＨ２であり、Ｙ２はメチルであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【００７９】
式（II）の１つの実施態様において、ＱはＣＨ２であり、Ｙ２はヒドロキシエチルであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【００８０】
式（II）の１つの実施態様において、ＱはＣＨ２であり、Ｙ２はハロゲンであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【００８１】
式（II）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＱはＣＨ２であり、ｎは０であり、かつｍは０であり、そしてＹ４は（ａ）基（ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである）である。
【００８２】
上記式（II）の実施態様の１つの変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【００８３】
上記式（II）の実施態様の別の変種では、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は低級アルキルである。
【００８４】
上記式（II）の実施態様の更に別の変種では、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、場合によりＲ１’で置換されている、ピラゾリルである。
【００８５】
式（II）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＱはＮＨであり、ｎは０であり、かつｍは０であり、そしてＹ４は（ａ）基（ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである）である。
【００８６】
式（II）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＱはＣＨ２であり、ｎは０であり、かつｍは０であり、そしてＹ４は（ａ）基（ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである）である。
【００８７】
式（II）の１つの実施態様において、Ｙ４は低級アルキルである。
【００８８】
式（II）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＱはＣＨ２であり、ｎは０であり、かつｍは０であり、そしてＹ４は低級アルキルである。
【００８９】
上記式（II）の実施態様の１つの変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【００９０】
上記式（II）の実施態様の別の変種では、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は低級アルキルである。
【００９１】
上記式（II）の実施態様の更に別の変種では、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、場合によりＲ１’で置換されている、ピラゾリルである。
【００９２】
式（II）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＱはＮＨであり、ｎは０であり、かつｍは０であり、そしてＹ４は低級アルキルである。
【００９３】
式（II）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＱはＣＨ２であり、ｎは０であり、かつｍは０であり、そしてＹ４は低級アルキルである。
【００９４】
式（II）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＱはＮＨであり、ｎは０であり、かつｍは０であり、そしてＹ４は低級アルキルである。
【００９５】
式（II）の１つの実施態様において、Ｙ４は（ｃ）基（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである）である。
【００９６】
式（II）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＱはＣＨ２であり、ｎは０であり、かつｍは０であり、そしてＹ４は（ｃ）基（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである）である。
【００９７】
上記式（II）の実施態様の１つの変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【００９８】
上記式（II）の実施態様の別の変種では、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は低級アルキルである。
【００９９】
上記式（II）の実施態様の更に別の変種では、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、場合によりＲ１’で置換されている、ピラゾリルである。
【０１００】
式（II）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＱはＮＨであり、ｎは０であり、かつｍは０であり、そしてＹ４は（ｃ）基（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである）である。
【０１０１】
式（II）の１つの実施態様において、Ｙ４は（ｂ）基（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ又は低級アルキルである）である。
【０１０２】
式（II）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＱはＣＨ２であり、ｎは０であり、かつｍは０であり、そしてＹ４は（ｂ）基（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ又は低級アルキルである）である。
【０１０３】
上記式（II）の実施態様の１つの変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【０１０４】
上記式（II）の実施態様の別の変種では、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は低級アルキルである。
【０１０５】
上記式（II）の実施態様の更に別の変種では、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、場合によりＲ１’で置換されている、ピラゾリルである。
【０１０６】
式（II）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＱはＮＨであり、ｎは０であり、かつｍは０であり、そしてＹ４は（ｂ）基（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ又は低級アルキルである）である。
【０１０７】
式（II）の１つの実施態様において、Ｙ４は（ｄ）基（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである）である。
【０１０８】
式（II）の１つの実施態様において、ＱはＣＨ２であり、ｎは０であり、かつｍは０であり、そしてＹ４は（ｄ）基（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである）である。
【０１０９】
上記式（II）の実施態様の１つの変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【０１１０】
上記式（II）の実施態様の別の変種では、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は低級アルキルである。
【０１１１】
上記式（II）の実施態様の更に別の変種では、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、場合によりＲ１’で置換されている、ピラゾリルである。
【０１１２】
式（II）の１つの実施態様において、ＱはＮＨであり、ｎは０であり、かつｍは０であり、そしてＹ４は（ｄ）基（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである）である。
【０１１３】
別の実施態様において、本発明は、式（II）［式中、
Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３又は−Ｒ１−Ｒ３（ここで、Ｒ１は、アリール又はヘテロアリールであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）又は−（ＣＨ２）ｑ（ここで、ｑは１である）であり；そしてＲ３は、Ｒ４（ここで、Ｒ４は、アミノ又はヘテロシクロアルキルであり、かつ場合により１個以上の低級アルキルで置換されている）である）であり；
Ｑは、ＣＨ２であり；
ｎは、０であり；
Ｙ２は、Ｙ２ｂ（ここで、Ｙ２ｂは、場合により１個以上のＹ２ｂ’（ここで、Ｙ２ｂ’はヒドロキシである）で置換されている、低級アルキルである）であり；
ｍは、０であり；
Ｙ４は、Ｙ４ｃ（ここで、Ｙ４ｃは低級シクロアルキルである）である］の化合物を提供する。
【０１１４】
別の実施態様において、本発明は、式（II）［式中、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３又は−Ｒ１−Ｒ３（ここで、Ｒ１は、アリール又はヘテロアリールである）であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）又は−（ＣＨ２）ｑ（ここで、ｑは１である）であり；そしてＲ３は、Ｒ４（ここで、Ｒ４は、アミノ又はヘテロシクロアルキルであり、かつ場合により１個以上の低級アルキルで置換されている）である］の化合物を提供する。
【０１１５】
別の実施態様において、本発明は、式（II）［式中、ＱはＣＨ２である］の化合物を提供する。
【０１１６】
別の実施態様において、本発明は、式（II）［式中、ｎは０である］の化合物を提供する。
【０１１７】
別の実施態様において、本発明は、式（II）［式中、Ｙ２は、Ｙ２ｂ（ここで、Ｙ２ｂは、場合により１個以上のＹ２ｂ’（ここで、Ｙ２ｂ’はヒドロキシである）で置換されている低級アルキルである）である］の化合物を提供する。
【０１１８】
別の実施態様において、本発明は、式（II）［式中、ｍは０である］の化合物を提供する。
【０１１９】
別の実施態様において、本発明は、式（II）［式中、Ｙ４は、Ｙ４ｃ（ここで、Ｙ４ｃは低級シクロアルキルである）である］の化合物を提供する。
【０１２０】
１つの実施態様において、本発明は、式（III）の化合物を提供する。
【０１２１】
式（III）のある種の実施態様において、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ２はヒドロキシメチルである。
【０１２２】
式（III）のある種の実施態様において、Ｙ４は（ａ）基（ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである）である。
【０１２３】
式（III）のある種の実施態様において、Ｙ４は（ｂ）基（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ又は低級アルキルである）である。
【０１２４】
式（III）のある種の実施態様において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【０１２５】
式（III）のある種の実施態様において、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、場合によりＲ１’で置換されている、ピラゾリルである。
【０１２６】
式（III）の１つの実施態様において、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【０１２７】
式（III）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルである。
【０１２８】
式（III）の１つの実施態様において、Ｙ２はメチルである。
【０１２９】
式（III）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシエチルである。
【０１３０】
式（III）の１つの実施態様において、Ｙ２はハロゲンである。
【０１３１】
式（III）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は（ａ）基（ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである）である。
【０１３２】
上記式（III）の実施態様の１つの変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【０１３３】
上記式（III）の実施態様の別の変種では、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０１３４】
上記式（III）の実施態様の更に別の変種では、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、場合によりＲ１’で置換されている、ピラゾリルである。
【０１３５】
式（III）の１つの実施態様において、Ｙ４は（ｃ）基（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである）である。
【０１３６】
式（III）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は（ｃ）基（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである）である。
【０１３７】
上記式（III）の実施態様の１つの変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【０１３８】
上記式（III）の実施態様の別の変種では、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は低級アルキルである。
【０１３９】
上記式（III）の実施態様の更に別の変種では、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、場合によりＲ１’で置換されている、ピラゾリルである。
【０１４０】
式（III）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は（ｂ）基（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ又は低級アルキルである）である。
【０１４１】
上記式（III）の実施態様の１つの変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【０１４２】
上記式（III）の実施態様の別の変種では、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は低級アルキルである。
【０１４３】
上記式（III）の実施態様の更に別の変種では、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、場合によりＲ１’で置換されている、ピラゾリルである。
【０１４４】
式（III）の１つの実施態様において、Ｙ４は（ｄ）基（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである）である。
【０１４５】
式（III）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は（ｄ）基（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである）である。
【０１４６】
上記式（III）の実施態様の１つの変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【０１４７】
上記式（III）の実施態様の別の変種では、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は低級アルキルである。
【０１４８】
上記式（III）の実施態様の更に別の変種では、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、場合によりＲ１’で置換されている、ピラゾリルである。
【０１４９】
１つの実施態様において、本発明は、式（IV）の化合物を提供する。
【０１５０】
式（IV）のある種の実施態様において、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ２はヒドロキシメチルである。
【０１５１】
式（IV）のある種の実施態様において、Ｙ４は（ａ）基（ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである）である。
【０１５２】
式（IV）のある種の実施態様において、Ｙ４は（ｂ）基（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ又は低級アルキルである）である。
【０１５３】
式（IV）のある種の実施態様において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【０１５４】
式（IV）のある種の実施態様において、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、場合によりＲ１’で置換されている、ピラゾリルである。
【０１５５】
式（IV）の１つの実施態様において、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【０１５６】
式（IV）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルである。
【０１５７】
式（IV）の１つの実施態様において、Ｙ２はメチルである。
【０１５８】
式（IV）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシエチルである。
【０１５９】
式（IV）の１つの実施態様において、Ｙ２はハロゲンである。
【０１６０】
式（IV）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は（ａ）基（ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである）である。
【０１６１】
上記式（IV）の実施態様の１つの変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【０１６２】
上記式（IV）の実施態様の別の変種では、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は低級アルキルである。
【０１６３】
上記式（IV）の実施態様の更に別の変種では、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、場合によりＲ１’で置換されている、ピラゾリルである。
【０１６４】
式（IV）の１つの実施態様において、Ｙ４は（ｃ）基（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである）である。
【０１６５】
式（IV）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は（ｃ）基（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである）である。
【０１６６】
上記式（IV）の実施態様の１つの変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【０１６７】
上記式（IV）の実施態様の別の変種では、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は低級アルキルである。
【０１６８】
上記式（IV）の実施態様の更に別の変種では、ＲはＲ１であり；そしてＲ１は、場合によりＲ１’で置換されている、ピラゾリルである。
【０１６９】
式（IV）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は（ｂ）基（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ又は低級アルキルである）である。
【０１７０】
上記式（IV）の実施態様の１つの変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【０１７１】
上記式（IV）の実施態様の別の変種では、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は低級アルキルである。
【０１７２】
上記式（IV）の実施態様の更に別の変種では、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、場合によりＲ１’で置換されている、ピラゾリルである。
【０１７３】
式（IV）の１つの実施態様において、Ｙ４は（ｄ）基（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである）である。
【０１７４】
式（IV）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は（ｄ）基（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである）である。
【０１７５】
上記式（IV）の実施態様の１つの変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【０１７６】
上記式（IV）の実施態様の別の変種では、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は低級アルキルである。
【０１７７】
上記式（IV）の実施態様の更に別の変種では、ＲはＲ１であり；そしてＲ１は、場合によりＲ１’で置換されている、ピラゾリルである。
【０１７８】
１つの実施態様において、本発明は、式Ｖの化合物を提供する。
【０１７９】
式（Ｖ）のある種の実施態様において、ｍは０であり、ｎは０であり、そしてＹ２はヒドロキシメチルである。
【０１８０】
式（Ｖ）のある種の実施態様において、Ｙ４は（ａ）基（ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである）である。
【０１８１】
式（Ｖ）のある種の実施態様において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【０１８２】
式（Ｖ）のある種の実施態様において、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、場合によりＲ１’で置換されている、ピラゾリルである。
【０１８３】
式（Ｖ）のある種の実施態様において、Ｙ４は（ｂ）基（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ又は低級アルキルである）である。
【０１８４】
式Ｖの１つの実施態様において、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【０１８５】
式Ｖの１つの実施態様において、ＱはＣＨ２である。
【０１８６】
式Ｖの１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルである。
【０１８７】
式Ｖの１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＱはＣＨ２であり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【０１８８】
式Ｖの１つの実施態様において、Ｙ２はメチルである。
【０１８９】
式Ｖの１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシエチルである。
【０１９０】
式Ｖの１つの実施態様において、Ｙ２はハロゲンである。
【０１９１】
式Ｖの１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＱはＣＨ２であり、ｎは０であり、かつｍは０であり、そしてＹ４は（ａ）基（ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである）である。
【０１９２】
上記式（Ｖ）の実施態様の１つの変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【０１９３】
上記式（Ｖ）の実施態様の別の変種では、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は低級アルキルである。
【０１９４】
上記式（Ｖ）の実施態様の更に別の変種では、ＲはＲ１であり；そしてＲ１は、場合によりＲ１’で置換されている、ピラゾリルである。
【０１９５】
式Ｖの１つの実施態様において、Ｙ４は低級アルキルである。
【０１９６】
式Ｖの１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＱはＣＨ２であり、ｎは０であり、かつｍは０であり、そしてＹ４は低級アルキルである。
【０１９７】
上記式（Ｖ）の実施態様の１つの変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【０１９８】
上記式（Ｖ）の実施態様の別の変種では、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０１９９】
上記式（Ｖ）の実施態様の更に別の変種では、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、場合によりＲ１’で置換されている、ピラゾリルである。
【０２００】
式Ｖの１つの実施態様において、Ｙ４は（ｃ）基（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである）である。
【０２０１】
式Ｖの１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＱはＣＨ２であり、ｎは０であり、かつｍは０であり、そしてＹ４は（ｃ）基（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである）である。
【０２０２】
上記式（Ｖ）の実施態様の１つの変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【０２０３】
上記式（Ｖ）の実施態様の別の変種では、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０２０４】
上記式（Ｖ）の実施態様の更に別の変種では、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、場合によりＲ１’で置換されている、ピラゾリルである。
【０２０５】
式Ｖの１つの実施態様において、Ｙ４は（ｂ）基（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ又は低級アルキルである）である。
【０２０６】
式Ｖの１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＱはＣＨ２であり、ｎは０であり、かつｍは０であり、そしてＹ４は（ｂ）基（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ又は低級アルキルである）である。
【０２０７】
上記式（Ｖ）の実施態様の１つの変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【０２０８】
上記式（Ｖ）の実施態様の別の変種では、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０２０９】
上記式（Ｖ）の実施態様の更に別の変種では、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、場合によりＲ１’で置換されている、ピラゾリルである。
【０２１０】
式Ｖの１つの実施態様において、Ｙ４は（ｄ）基（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである）である。
【０２１１】
式Ｖの１つの実施態様において、ＱはＣＨ２であり、ｎは０であり、かつｍは０であり、そしてＹ４は（ｄ）基（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである）である。
【０２１２】
上記式（Ｖ）の実施態様の１つの変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【０２１３】
上記式（Ｖ）の実施態様の別の変種では、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０２１４】
上記式（Ｖ）の実施態様の更に別の変種では、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、場合によりＲ１’で置換されている、ピラゾリルである。
【０２１５】
本発明は、表Ｉの化合物よりなる群から選択される化合物を提供する。別の実施態様において、本発明は、表Ｉの化合物II−１、II−２、II−３及びII−４から選択される式IIの化合物を提供する。
【０２１６】
本発明は、炎症性及び／又は自己免疫性症状を処置するための方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれかのＢｔｋインヒビター化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２１７】
本発明は、関節炎を処置するための方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の上記式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれかのＢｔｋインヒビター化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２１８】
本発明は、関節リウマチを処置するための方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれかのＢｔｋインヒビター化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２１９】
本発明は、喘息を処置するための方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれかのＢｔｋインヒビター化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２２０】
本発明は、ループスを処置するための方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれかのＢｔｋインヒビター化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２２１】
本発明は、Ｂ細胞増殖を阻害する方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の上記式（Ｉ’）〜（Ｖ’）のいずれかのＢｔｋインヒビター化合物又はその変種を投与することを含む方法を提供する。
【０２２２】
本発明は、Ｂｔｋ活性を阻害するための方法であって、式（Ｉ’）〜（Ｖ’）のいずれかのＢｔｋインヒビター化合物又はその変種［ここで、Ｂｔｋインヒビター化合物は、Ｂｔｋ活性のインビトロ生化学測定法において５０マイクロモル以下のＩＣ５０を示す］を投与することを含む方法を提供する。
【０２２３】
上記方法の１つの変種では、Ｂｔｋインヒビター化合物は、Ｂｔｋ活性のインビトロ生化学測定法において１００ナノモル以下のＩＣ５０を示す。
【０２２４】
上記方法の１つの変種では、化合物は、Ｂｔｋ活性のインビトロ生化学測定法において１０ナノモル以下のＩＣ５０を示す。
【０２２５】
本発明は、炎症性症状を処置するための方法であって、これを必要とする患者に、上記式（Ｉ’）〜（Ｖ’）のいずれかのＢｔｋインヒビター化合物又はその変種と組合せて、治療有効量の抗炎症化合物を同時投与することを含む方法を提供する。
【０２２６】
本発明は、関節炎を処置するための方法であって、これを必要とする患者に、上記式（Ｉ’）〜（Ｖ’）のいずれかのＢｔｋインヒビター化合物又はその変種と組合せて、治療有効量の抗炎症化合物を同時投与することを含む方法を提供する。
【０２２７】
本発明は、リンパ腫又はＢＣＲ−ＡＢＬ１＋白血病細胞を処置するための方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の上記式（Ｉ’）〜（Ｖ’）のいずれかのＢｔｋインヒビター化合物又はその変種を投与することによる方法を提供する。
【０２２８】
本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合した、上記式（Ｉ’）〜（Ｖ’）のいずれかのＢｔｋインヒビター化合物又はその変種を含む医薬組成物を提供する。
【０２２９】
「本明細書に上記と同義」という句は、本明細書で与えられる各基の最も広い定義又は最も広い請求の範囲のことをいう。与えられる他の全ての態様、変種及び実施態様において、各実施態様において存在することができ、かつ明確に定義されていない置換基は、本明細書で与えられる最も広い定義を留保する。
【０２３０】
一般式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物は、Brutonチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）を阻害する。上流のキナーゼによるＢｔｋの活性化は、ホスホリパーゼ−Ｃγの活性化を引き起こし、そして次にはこれが炎症促進性メディエーターの放出を刺激する。一般式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物は、６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン環系上に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン、２Ｈ−イソキノリン−１−オン、３Ｈ−キナゾリン−４−オン、１Ｈ−キノリン−４−オン、２Ｈ−フタラジン−１−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン  １，１−ジオキシド、又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン  １，１−ジオキシドの置換二環式側鎖を組み込んでいるため、該二環式側鎖のない類似体に比較して予想外に増強された阻害活性を示す。更には、Ｙ２が、場合によりヒドロキシで置換されている低級アルキルであるとき、阻害活性は増強される。Ｙ２がヒドロキシメチルであるとき、阻害活性は増強される。式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物は、関節炎並びに他の抗炎症性及び自己免疫性疾患の処置に有用である。式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物は、よって関節炎の処置に有用である。式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物は、細胞内のＢｔｋを阻害するのに、及びＢ細胞発生を調節するのに有用である。本発明は更に、薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合した、式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物を含有する医薬組成物を含む。
【０２３１】
「ａ」又は「an」実体という句は、本明細書中に使用されるとき、１つ以上のその実体のことをいい；例えば、ａ化合物とは、１つ以上の化合物又は少なくとも１つの化合物のことをいう。このように、「ａ」（又は「an」）、「１つ以上」、及び「少なくとも１つ」という用語は、本明細書において互換的に使用することができる。
【０２３２】
「本明細書に上記と同義」という句は、本明細書で与えられる各基について最も広い定義のことをいう。以下に与えられる他の全ての実施態様において、各実施態様において存在することができ、かつ明確に定義されていない置換基は、本明細書で与えられる最も広い定義を留保する。
【０２３３】
本明細書において使用されるとき、移行句にあろうと請求の範囲の本文にあろうと、「〜を含む」及び「〜を含んでいる」という用語は、制約のない意味を有するものと解釈すべきである。即ち、この用語は「少なくとも〜を有する」又は「少なくとも〜を包含する」という句と同義語として解釈すべきである。製造法との関連で使用されるとき、「〜を含んでいる」という用語は、この製造法が、少なくとも言及された工程を包含するが、追加の工程を包含してもよいことを意味する。化合物又は組成物との関連で使用されるとき、「〜を含んでいる」という用語は、この化合物又は組成物が、少なくとも言及された特色又は成分を包含するが、また追加の特色又は成分をも包含してよいことを意味する。
【０２３４】
本明細書中に使用されるとき、特に断りない限り、「又は（or）」という単語は、「及び／又は（and/or）」という「包含的」な意味で使用されるのであって、「いずれか一方（either/or）」という「排他的」な意味ではない。
【０２３５】
「独立に」という用語は、本明細書において、ある可変基が、同じ化合物内のそれと同じか又は異なる定義を有する可変基が存在するかしないかに関係なく、いずれか１つの場合に当てはまることを示すために使用される。即ち、Ｒ”が２回出現し、そして「独立に炭素又は窒素」として定義される化合物では、両方のＲ”が炭素であっても、両方のＲ”が窒素であっても、又は一方のＲ”が炭素で、もう一方が窒素であってもよい。
【０２３６】
任意の可変基が、本発明において利用又は特許請求される化合物を描写及び記述する任意の残基又は式中に２回以上現れるとき、出現毎のその定義は、他のあらゆる出現でのその定義とは独立している。また、置換基及び／又は可変基の組合せは、そのような化合物が安定な化合物となる場合に限り許容される。
【０２３７】
結合の末端の「＊」又は結合にそって描かれる「-----」という記号は、それぞれ官能基又は他の化学基の、それが一部となっている分子の残部への結合点を意味する。即ち、例えば、下記式：
【０２３８】
【化６】
2011528009.tif 000008
で示される。
【０２３９】
（明らかな頂点で接続されるのとは対照的に）環系の中へと描かれる結合は、この結合が、任意の適切な環原子に結合してよいことを示す。
【０２４０】
「場合による」又は「場合により」という用語は、本明細書中に使用されるとき、次に記述される事象又は状況が、存在してもよいが存在しなくともよいこと、及びその記述が、その事象又は状況が存在する場合と存在しない場合とを包含することを意味する。例えば、「場合により置換されている」とは、その場合により置換されている基には、水素又は置換基を組み込んでよいことを意味する。
【０２４１】
「場合により結合」という句は、その結合が、存在してもしなくともよいこと、及びその記述が、単結合、二重結合、又は三重結合を包含することを意味する。ある置換基が、「結合」又は「存在しない」と指定される場合、その置換基に結合している原子は、直接結合される。
【０２４２】
「約」という用語は、本明細書では、およそ、ほぼ、大体、又は前後を意味するのに使用される。「約」という用語が、数値範囲と併せて使用されるとき、これは、記載された数値の上下に境界を延長することにより、その範囲に修正を加えている。一般に、「約」という用語は、本明細書では、表示値の上下２０％の変動で数値に修正を加えるために使用される。
【０２４３】
式（Ｉ）〜（Ｖ）の幾つかの化合物は、互変異性を示してもよい。互変異性化合物は、２つ以上の相互転換可能な種として存在することができる。プロトトロピック互変異性体は、２つの原子間の共有結合した水素原子の移動に由来する。互変異性体は、一般に平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離しようという試みは、通常、その化学的性質及び物性が化合物の混合物と一致する混合物の生成に終わる。平衡の位置は、分子内の化学特性に依存する。例えば、アセトアルデヒドのような多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト型が優位を占めるが、一方フェノール類では、エノール型が優位を占める。普通のプロトトロピック互変異性体は、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−  Δ  −Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−  Δ  −Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−  Δ  −Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体を包含する。後の２つは、ヘテロアリール及び複素環において特に一般的であり、そして本発明は、本化合物の全ての互変異性型を包含する。
【０２４４】
本明細書中に使用される技術及び科学用語は、特に定義されない限り、本発明が関係する分野の当業者により通常理解されている意味を有する。本明細書では、当業者には知られている種々の方法及び材料について述べる。薬理学の一般原理を説明する標準的な参考文献は、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)を包含する。当業者に知られている任意の適切な材料及び／又は方法を、本発明を実施する際に利用することができる。しかし、好ましい材料及び方法が記述されている。以下の説明及び実施例において述べられる材料、試薬などは、特に断りない限り、市販のものを入手できる。
【０２４５】
本明細書に記載された定義は、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」などのような、化学的に関連する組合せを形成するために付加してもよい。「アルキル」という用語は、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」におけるように、別の用語に続く接尾辞として使用されるとき、これは、他の具体的に命名される基から選択される１〜２個の置換基で置換されている、上記と同義のアルキル基のことをいうものである。即ち、例えば、「フェニルアルキル」とは、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基のことをいい、よってベンジル、フェニルエチル、及びビフェニルを包含する。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどを包含する。したがって、本明細書中に使用されるとき、「ヒドロキシアルキル」という用語は、下に定義されるヘテロアルキル基の部分集合を定義するために使用される。−（ａｒ）アルキルという用語は、非置換アルキル又はアラルキル基のいずれかのことをいう。（ヘテロ）アリール又は（ｈｅｔ）アリールという用語は、アリール又はヘテロアリール基のいずれかのことをいう。
【０２４６】
「アシル」という用語は、本明細書中に使用されるとき、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、水素又は本明細書中と同義の低級アルキルである）の基を示す。「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書中に使用されるとき、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中と同義のアルキルである）の基を示す。Ｃ１−６アシルという用語は、６個の炭素原子を含有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基のことをいう。「アリールカルボニル」という用語は、本明細書中に使用されるとき、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アリール基である）の基を意味し；「ベンゾイル」という用語は、本明細書中に使用されるとき、Ｒがフェニルである「アリールカルボニル」基を意味する。
【０２４７】
「アルキル」という用語は、本明細書中に使用されるとき、１〜１０個の炭素原子を含有する、非分岐又は分岐鎖状飽和一価炭化水素基を示す。「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖状炭化水素基を示す。「Ｃ１−１０アルキル」は、本明細書中に使用されるとき、１〜１０個の炭素からなるアルキルのことをいう。アルキル基の例は、特に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルを包含する低級アルキル基、又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルを包含する。
【０２４８】
「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」、又は「ヒドロキシアルキル」におけるように、別の用語に続く接尾辞として使用されるとき、これは、他の具体的に命名される基から選択される１〜２個の置換基で置換されている、上記と同義のアルキル基のことをいうものである。即ち、例えば、「フェニルアルキル」は、Ｒ’Ｒ”−ラジカル（ここで、Ｒ’は、フェニルラジカルであり、そしてＲ”は、本明細書中と同義のアルキレンラジカルである）を示す（ただし、このフェニルアルキル基の結合点は、このアルキレンラジカル上にあるという了解のもとで）。アリールアルキルラジカルの例は、特に限定されないが、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルを包含する。「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語は、Ｒ’がアリールラジカルであることを除いて同様に解釈される。「（ｈｅｔ）アリールアルキル」又は「（ｈｅｔ）アラルキル」という用語は、Ｒ’が、場合によりアリール又はヘテロアリールラジカルであることを除いて同様に解釈される。
【０２４９】
「アルキレン」又は「アルキレニル」という用語は、本明細書中に使用されるとき、特に断りない限り、１〜１０個の炭素原子の二価飽和線状炭化水素ラジカル（例えば、（ＣＨ２）ｎ）、又は２〜１０個の炭素原子の分岐飽和二価炭化水素ラジカル（例えば、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を示す。メチレンの場合を除いて、アルキレン基のオープンな結合価は、同じ原子に属していない。アルキレンラジカルの例は、特に限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンを包含する。
【０２５０】
「アルコキシ」という用語は、本明細書中に使用されるとき、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（これらの異性体を包含する）のような、−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは、上記と同義である）を意味する。「低級アルコキシ」は、本明細書中に使用されるとき、前記と同義の「低級アルキル」を持つアルコキシ基を示す。「Ｃ１−１０アルコキシ」は、本明細書中に使用されるとき、アルキルがＣ１−１０アルキルである、−Ｏ−アルキルのことをいう。
【０２５１】
「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書中に使用されるとき、Ｒ’Ｒ”−ラジカル（ここで、Ｒ’は、本明細書中と同義のアルコキシラジカルであり、そしてＲ”は、本明細書中と同義のアルキレンラジカルである）のことをいう（ただし、このアルコキシアルキル基の結合点は、アルキレンラジカル上にあるという了解のもとで）。Ｃ１−６アルコキシアルキルは、アルキル部分が、この基のアルコキシ部分の炭素原子を除いて１〜６個の炭素原子からなる基を示す。Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキルは、アルキル部分が１〜６個の炭素原子からなり、そしてアルコキシ基が１〜３個の炭素からなる基を示す。例には、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロピルオキシプロピル、メトキシブチル、エトキシブチル、プロピルオキシブチル、ブチルオキシブチル、ｔ−ブチルオキシブチル、メトキシペンチル、エトキシペンチル、プロピルオキシペンチル（これらの異性体を包含する）がある。
【０２５２】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書中に使用されるとき、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子が、ヒドロキシル基により置換されている、本明細書中と同義のアルキルラジカルを示す。
【０２５３】
「アルキルスルホニル」及び「アリールスルホニル」という用語は、本明細書中に使用されるとき、式：−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒは、それぞれアルキル又はアリールであり、そしてアルキル及びアリールは、本明細書中と同義である）の基のことをいう。「ヘテロアルキルスルホニル」という用語は、本明細書中に使用されるとき、式：−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中と同義の「ヘテロアルキル」である）の基のことをいう。
【０２５４】
「アルキルスルホニルアミノ」及び「アリールスルホニルアミノ」という用語は、本明細書中に使用されるとき、式：−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒは、それぞれアルキル又はアリールであり、Ｒ’は、水素又はＣ１−３アルキルであり、そしてアルキル及びアリールは、本明細書中と同義である）の基のことをいう。
【０２５５】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書中に使用されるとき、３〜８個の炭素原子を含有する飽和炭素環、即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルのことをいう。「Ｃ３−７シクロアルキル」は、本明細書中に使用されるとき、炭素環内の３〜７個の炭素からなるシクロアルキルのことをいう。
【０２５６】
「アリール」は、単環、二環又は三環式芳香環よりなる、一価の環状芳香族炭化水素基を意味する。アリール基は、場合により本明細書中に定義されるように置換されていてもよい。アリール基の例は、特に限定されないが、場合により置換されているフェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなどを包含する。アリール基は、場合により本明細書中に定義されるようにシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環に縮合されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基に縮合したアリール基の例は、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、及び１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンを包含する。好ましいアリールは、場合により置換されているフェニル及び場合により置換されているナフチルを包含する。
【０２５７】
「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」という用語は、本明細書中に使用されるとき、環あたり４〜８個の原子を含有し、１個以上のＮ、Ｏ又はＳヘテロ原子を組み込み、残りの環原子が炭素である、少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子の単環式又は二環式ラジカル（ただし、このヘテロアリールラジカルの結合点は、芳香環上にあるという了解のもとで）を意味する。当業者には周知のとおり、ヘテロアリール環は、その全炭素の対応物よりも芳香族性が小さい。よって本発明の目的には、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族性しか必要としない。ヘテロアリール基の例は、５〜６個の環原子及び１〜３個のヘテロ原子を有する単環式芳香族複素環を包含し、そして特に限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾール及びオキサジアゾリン（これらは、場合により、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、低級ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノから選択される１個以上、好ましくは１個又は２個の置換基で置換されていてもよい）を包含する。二環式基の例は、特に限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンゾイソチアゾールを包含する。二環式基は、場合によりいずれかの環上で置換されていてもよい；しかし結合点は、ヘテロ原子を含有する環上である。
【０２５８】
「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環」という用語は、本明細書中に使用されるとき、環あたり３〜８個の原子の、１個以上の環ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）０−２から選択される）を組み込んだ、１個以上の縮合環又はスピロ環、好ましくは１〜２個の環よりなる、一価飽和環状ラジカルを示し、そしてこれは、特に断りない限り、場合により、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、低級ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される１個以上、好ましくは１個又は２個の置換基で独立に置換されていてもよい。複素環ラジカルの例は、特に限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル及びイミダゾリニルを包含する。
【０２５９】
一般的に使用される略語は、以下を包含する：アセチル（Ａｃ）、アゾビスイソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、大気圧（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、Chemical Abstracts Registration Number（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（psi）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（rt又はRT）、tert−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフラート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭ���Ｄ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）。接頭辞のnormal（ｎ）、iso（ｉ−）、secondary（sec−）、tertiary（tert−）及びneoを包含する従来の命名法は、アルキル基と共に使用されるとき、その通常の意味を有する。（Rigaudy and Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford）。
【０２６０】
「関節炎」という用語は、本明細書中に使用されるとき、急性関節リウマチ、慢性関節リウマチ、クラミジア関節炎、慢性吸収性関節炎、乳び関節炎、腸疾患に基づく関節炎、フィラリア性関節炎、淋菌性関節炎、痛風性関節炎、血友病性関節炎、肥厚性関節炎、若年性慢性関節炎、ライム関節炎、新生仔馬関節炎（neonatal foal arthritis）、結節性関節炎、アルカプトン尿性関節炎（ochronotic arthritis）、乾癬性関節炎若しくは化膿性関節炎、又はＢＴＫを阻害するのに充分な用量で治療有効量の式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物を哺乳動物に投与することを必要とする関連疾患を意味する。
【０２６１】
本発明の化合物は、自己免疫性症状又は障害の対象を処置するために使用できる。本明細書中に使用されるとき、「自己免疫性症状」という用語及び類似の用語は、動物の免疫系に起因する疾患、障害又は症状を意味する。自己免疫性障害とは、動物自体の免疫系が誤って自己を攻撃し、そのため動物自体の体の細胞、組織、及び／又は臓器を標的とする障害である。例えば、自己免疫反応は、多発性硬化症の神経系及びクローン病の消化管に対して起こる。全身性エリテマトーデス（ループス）のような他の自己免疫性障害では、患部組織及び臓器は、同じ疾患を有する個体間でも異なることがある。ループスを有するある人は皮膚及び関節を冒されるが、一方、別の人は皮膚、腎臓、及び肺を冒されることがある。最終的には、Ｉ型糖尿病における膵臓のインスリン産生細胞の破壊のように、免疫系によるある組織への損傷は永久的なものになりうる。本発明の化合物及び方法を用いて改善しうる具体的な自己免疫性障害は、特に限定されないが、神経系の自己免疫性障害（例えば、多発性硬化症、重症筋無力症、自己免疫性神経症（ギラン・バレーなど）、及び自己免疫性ブドウ膜炎）、血液の自己免疫性障害（例えば、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、及び自己免疫性血小板減少症）、血管の自己免疫性障害（例えば、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、脈管炎（ヴェゲナー肉芽腫症など）、及びベーチェット病）、皮膚の自己免疫性障害（例えば、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、及び白斑）、消化管系の自己免疫性障害（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、及び自己免疫性肝炎）、内分泌腺の自己免疫性障害（例えば、Ｉ型又は免疫介在性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎及び睾丸炎、並びに副腎の自己免疫性障害）；及び複数の臓器の自己免疫性障害（結合組織系及び筋骨格系の疾患を包含する）（例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症（強直性脊椎炎など）、及びシェーグレン症候群）、又はＢＴＫを阻害するのに充分な用量で治療有効量の式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物を哺乳動物に投与することを必要とする関連疾患を包含する。更に、他の免疫系介在疾患（移植片対宿主病及びアレルギー疾患など）もまた、本明細書の免疫性障害の定義に包含される。多くの免疫性障害が炎症に起因するため、免疫性障害と考えられる障害と炎症性障害の間にはある程度の重複がある。本発明の目的には、そのような重複障害の場合、免疫性障害又は炎症性障害のいずれか一方と考えてもよい。本明細書の「免疫性障害の処置」とは、免疫性障害、そのような疾患の症状、又はそのような疾患に対する素因を有する対象に、自己免疫性障害、その症状、又はその疾患に対する素因を治療するか、緩和するか、変化させるか、影響を与えるか、又は予防することを目的として、本発明の化合物又は組成物を投与することをいう。
【０２６２】
本明細書中に使用されるとき、「喘息」という用語は、可逆的気道閉塞、気道炎症、及び種々の刺激に対する気道の反応性の増大を特徴とする、肺の疾患、障害、又は症状を意味する。
【０２６３】
「処置する（treat）」、「処置（treatment）」又は「処置すること（treating）」という用語は、癌の進行又は転移のような、望ましくない生理的変化又は障害を予防するか又は鈍化させる（減少させる）ことを目的とする、治療処置と予防（prophylactic or preventative）策との両方のことをいう。有益な又は望まれる臨床結果は、特に限定されないが、検出可能であろうと不可能であろうと、症状の軽減、疾患の範囲の縮小、疾患の安定化（即ち、悪化しない）状態、疾患進行の遅延又は鈍化、病状の改善又は緩和、及び緩解（部分的であろうと全体的であろうと）を包含する。「処置」はまた、処置を受けない場合に予想される生存期間に比較しての生存期間の延長を意味することもある。処置を必要とする人は、既に症状又は障害を持つ人の他に、症状又は障害を持つ傾向にある人、あるいは症状又は障害を予防すべき人を包含する。例えば、炎症症状を処置することとは、炎症の範囲又は重篤度を減少させることを意味する。減少とは、限定はされないが、炎症の完全な除去を意味することができる。例えば、減少とは、本明細書に開示されるか又は当該技術において知られている任意の適切な測定手法又は定量法により測定するとき、未処置又は対照者に比較しての、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、若しくは１００％の減少、又は間の任意の点を含むことができる。
【０２６４】
本発明に包含され、本発明の範囲内の代表的化合物の例は、以下の表に与えられる。これらの後述の実施例及び調製法は、当業者が、本発明をより明確に理解し、かつ実施することができるように与えられる。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきでなく、単に本発明の例示及び代表と考えるべきである。
【０２６５】
一般に、本明細書において使用される命名法は、IUPACの体系的命名法の生成のためのBeilstein Instituteのコンピュータ化システムである、AUTONOM（登録商標）v.4.0に基づく。描かれる構造とこの構造に与えられた名称の間に矛盾が存在するならば、描かれる構造を重視すべきである。更に、ある構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は点線で示されていないならば、この構造又は構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものと解釈すべきである。
【０２６６】
表Ｉは、一般式（II）の６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン誘導体の例を表現している：
【０２６７】
【表１】
2011528009.tif 000009
2011528009.tif 000010
【０２６８】
本明細書に記載される６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン誘導体は、キナーゼインヒビター、特にＢｔｋインヒビターである。これらのインヒビターは、哺乳動物において、キナーゼ阻害に反応する１種以上の疾患（Ｂｔｋ阻害及び／又はＢ細胞増殖の阻害に反応性の疾患を包含する）を処置するのに有用でありうる。いかなる特定の理論にも拘束されるつもりはないが、本発明の化合物とＢｔｋとの相互作用は、Ｂｔｋ活性の阻害を引き起こし、ひいてはこれらの化合物の医薬としての有用性をもたらすと考えられる。したがって本発明は、Ｂｔｋ活性の阻害、及び／又はＢ細胞増殖の阻害に反応性の疾患を有する哺乳動物、例えばヒトを処置する方法であって、有効量の本明細書に提供される少なくとも１つの化学物質をそのような疾患を有する哺乳動物に投与することを含む方法を包含する。有効濃度は、例えば、化合物の血中濃度を測定することにより実験的に、又は生物学的利用能を算出することにより理論的に確認できる。Ｂｔｋに加えて影響を受けうるその他のキナーゼは、特に限定されないが、他のチロシンキナーゼ及びセリン／トレオニンキナーゼを包含する。
【０２６９】
キナーゼは、増殖、分化、及び死滅（アポトーシス）のような基本的な細胞プロセスを制御するシグナル伝達経路において重要な役割を果たす。異常キナーゼ活性は、多発性癌、自己免疫性及び／又は炎症性疾患、並びに急性炎症反応を包含する、広範囲の疾患に関係している。重要な細胞シグナル伝達経路におけるキナーゼの多面的な役割により、キナーゼ類及びシグナル伝達経路を標的とする新規薬物を同定する大きな機会が得られる。
【０２７０】
ある実施態様は、自己免疫性及び／又は炎症性疾患、あるいはＢｔｋ活性及び／又はＢ細胞増殖の阻害に反応性の急性炎症反応を有する患者を処置する方法を包含する。
【０２７１】
本発明の化合物及び組成物を使用することにより影響を受けうる自己免疫性及び／又は炎症性疾患は、特に限定されないが、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、シェーグレン病、組織移植片拒絶、及び移植臓器の超急性拒絶、喘息、全身性エリテマトーデス（及び関連する糸球体腎炎）、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、脈管炎（ＡＮＣＡ関連及び他の脈管炎）、自己免疫性溶血性貧血及び血小板減少状態、グッドパスチャー症候群（並びに関連する糸球体腎炎及び肺出血）、アテローム動脈硬化症、関節リウマチ、慢性特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症ショック、並びに重症筋無力症を包含する。
【０２７２】
本明細書に包含されるのは、本明細書に提供される少なくとも１つの化学物質が抗炎症剤と併用して投与される処置方法である。抗炎症剤は、特に限定されないが、ＮＳＡＩＤ、非特異的及びＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素インヒビター、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキサート、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体アンタゴニスト、免疫抑制剤、及びメトトレキサートを包含する。
【０２７３】
ＮＳＡＩＤの例は、特に限定されないが、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン及びナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールとの併用、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナブメトンナトリウム、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、及びヒドロキシクロロキンを包含する。ＮＳＡＩＤの例はまた、ＣＯＸ−２特異的インヒビター（セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ及び／又はエトリコキシブなど）を包含する。
【０２７４】
幾つかの実施態様において、抗炎症剤はサリチル酸類である。サリチル酸類は、特に限定されないが、アセチルサリチル酸、即ちアスピリン、サリチル酸ナトリウム、並びにコリン及びマグネシウムのサリチル酸塩を包含する。
【０２７５】
抗炎症剤はまた、コルチコステロイドであってもよい。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、又はプレドニゾンであってもよい。
【０２７６】
更なる実施態様において、抗炎症剤は、金チオリンゴ酸ナトリウム又はオーラノフィンのような金化合物である。
【０２７７】
本発明はまた、抗炎症剤が、ジヒドロ葉酸レダクターゼインヒビター（メトトレキサートなど）又はジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼインヒビター（レフルノミドなど）のような代謝インヒビターである、実施態様を包含する。
【０２７８】
本発明の他の実施態様は、少なくとも１つの抗炎症化合物が、抗Ｃ５モノクローナル抗体（エクリズマブ又はパキセリズマブなど）、ＴＮＦアンタゴニスト（エタネルセプトなど）、又はインフリキシマブ（これは抗ＴＮＦαモノクローナル抗体である）である併用に関する。
【０２７９】
本発明の更に別の実施態様は、少なくとも１つの活性物質が、免疫抑制化合物（メトトレキサート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、及びミコフェノール酸モフェチルから選択される免疫抑制化合物など）である併用に関する。
【０２８０】
ＢＴＫを発現するＢ細胞及びＢ細胞前駆体は、特に限定されないが、Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫（ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫を包含する）、ヘアリーセルリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性及び急性骨髄性白血病、並びに慢性及び急性リンパ性白血病を包含する、Ｂ細胞悪性腫瘍の病理に関与している。
【０２８１】
ＢＴＫは、Ｂ系統リンパ系細胞におけるＦａｓ／ＡＰＯ−１（ＣＤ−９５）細胞死誘導シグナル伝達複合体（ＤＩＳＣ）のインヒビターであることが証明されている。白血病／リンパ腫細胞の運命は、ＤＩＳＣにより活性化されるカスパーゼの反対のアポトーシス促進作用と、ＢＴＫ及び／又はその基質が関与する上流の抗アポトーシス調節機構との間の均衡に依存する（Vassilev et al., J. Biol. Chem. 1998, 274, 1646-1656）。
【０２８２】
また、ＢＴＫインヒビターは、化学増感剤として有用であり、よって他の化学療法剤（特に、アポトーシスを誘導する薬剤）と併用すると有用であることが発見されている。化学増感性ＢＴＫインヒビターと併せて使用できる他の化学療法剤の例は、トポイソメラーゼＩインヒビター（カンプトテシン又はトポテカン）、トポイソメラーゼIIインヒビター（例えば、ダウノマイシン及びエトポシド）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メルファラン及びＢＣＮＵ）、チューブリン作用剤（例えば、タキソール及びビンブラスチン）、及び生物学的作用物質（例えば、抗ＣＤ２０抗体であるＩＤＥＣ８のような抗体、免疫毒素、及びサイトカイン類）を包含する。
【０２８３】
Ｂｔｋ活性はまた、第９及び第２２染色体の一部の転座に由来するｂｃｒ−ａｂｌ融合遺伝子を発現する一部の白血病にも関連している。この異常は、一般に慢性骨髄性白血病で観察される。Ｂｔｋは、ｂｃｒ−ａｂｌキナーゼにより構成的にリン酸化され、そしてこれが、下流の生存シグナルを開始させ、そしてｂｃｒ−ａｂｌ細胞でのアポトーシスを回避させる（Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201(11):1837-1852）。
【０２８４】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形に及び担体中に処方することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤、又は懸濁剤の剤形であってよい。本発明の化合物は、他の投与経路の中でも、持続（点滴静注）局所の非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透増強剤を包含してもよい）、バッカル、鼻内、吸入及び坐剤投与を包含する他の投与経路により投与されるとき有効である。好ましい投与方法は、一般に便利な１日用量の用法を用いる経口投与であり、そしてこの用量用法は、病気の程度及び活性成分に対する患者の応答性により調整することができる。
【０２８５】
本発明の化合物、並びにその薬学的に使用しうる塩は、１種以上の従来の賦形剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位用量の形にしてもよい。この医薬組成物及び単位用量の剤形は、追加の活性化合物又は成分を含むか又は含まない、従来の割合の従来の成分よりなっていてよく、そして単位用量剤形は、使用すべき目的の１日用量範囲に相応しい任意の適切な有効量の活性成分を含有してよい。本医薬組成物は、錠剤又は充填カプセル剤のような固体、半固体、粉剤、徐放製剤、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤のような液体、又は経口使用用の充填カプセル剤として；あるいは直腸内又は膣内投与用の坐剤の剤形で；あるいは非経口使用用の無菌注射液の剤形で使用してもよい。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（w/w）を含有する。「製剤」又は「投与剤形」という用語は、活性化合物の固体及び液体製剤の両方を包含することが意図されており、そして当業者であれば、活性成分が、標的臓器又は組織に応じて、並びに必要用量及び薬物動態パラメーターに応じて様々な製剤として存在しうることを正しく理解するであろう。
【０２８６】
「賦形剤」という用語は、本明細書中に使用されるとき、一般に安全で無毒であり、かつ生物学的にも他の意味でも不適切でない、医薬組成物を調製するのに有用な化合物のことをいい、そしてヒトの医薬としての使用だけでなく獣医学的使用にも許容しうる賦形剤を包含する。本発明の化合物は、単独で投与することができるが、一般には、意図される投与経路及び標準的医薬実務に照らして選択される、１種以上の適切な医薬賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与されよう。
【０２８７】
「薬学的に許容しうる」とは、一般に安全で無毒であり、かつ生物学的にも他の意味でも不適切でない、医薬組成物を調製するのに有用であることを意味し、そしてヒトの医薬としての使用だけでなく獣医学的使用にも許容しうることを包含する。
【０２８８】
活性成分の「薬学的に許容しうる塩」の形はまた、最初に、非塩形には存在しなかった所望の薬物動態特性を活性成分に与えることができ、そして活性成分の薬力学に対して、体内でのその治療活性に関してプラスの影響さえ及ぼしうる。ある化合物の「薬学的に許容しうる塩」という句は、薬学的に許容しうるものであって、かつ親化合物の望ましい薬理活性を持つ塩を意味する。このような塩は、以下を包含する：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と形成される酸付加塩；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸と形成される酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置換されるときか、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位結合するときのいずれかに形成される塩。
【０２８９】
固体形態の製剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を包含する。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用しうる、１種以上の物質であってよい。粉剤では、担体は、一般には微粉化活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤では、活性成分は、一般には必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。適切な担体は、特に限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などを包含する。固体形態の製剤は、活性成分の他に、着色料、香味料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
【０２９０】
液体製剤もまた、経口投与に適しており、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を包含する液体製剤を包含する。これらは、使用の直前に液体製剤に変換することを目的とした固体形態の製剤を包含する。乳剤は、溶液中に、例えば、水性プロピレングリコール溶液中に調製してもよいか、又はレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアラビアゴムのような乳化剤を含有してもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、そして適切な着色料、香味料、安定化剤、及び増粘剤を加えることにより調製できる。水性懸濁剤は、微粉化活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤のような粘性物質と共に水に分散させることにより調製することができる。
【０２９１】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は持続注入による）用に処方してもよく、アンプル剤、充填済注射器（pre-filled syringes）、少量輸液として単位用量剤形で、あるいは保存料を加えた多回投与用容器に入れて提示してもよい。本組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、又は乳剤のような剤形、例えば、水性ポリエチレングリコール中の液剤の形をとってよい。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶剤又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を包含し、そして保存剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような配合剤を含有してもよい。あるいは、活性成分は、減菌固体の無菌的単離によるか、又は適切なビヒクル、例えば、無菌の発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末剤形であってよい。
【０２９２】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として、又は経皮パッチとして、表皮への局所投与用に処方してもよい。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えた水性又は油性基剤と共に処方することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤と共に処方することができるが、一般にはまた１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤も含有するだろう。口内の局所投与に適した製剤は、着香基剤、通常はショ糖及びアラビアゴム又はトラガント中に活性物質を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムのような不活性基剤中に活性成分を含む香錠；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口液を包含する。
【０２９３】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に処方してもよい。脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂のような低融点ロウを最初に溶融して、例えば、撹拌により、活性成分を均質に分散させる。溶融した均質な混合物は次に、便利なサイズの鋳型に注ぎ入れ、冷却して固化させる。
【０２９４】
本発明の化合物は、膣内投与用に処方してもよい。活性成分の他に、そのような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーは、当該技術において適切であることが知られている。
【０２９５】
本発明の化合物は、鼻内投与用に処方してもよい。この液剤又は懸濁剤は、従来手段により、例えば、スポイト、ピペット又はスプレーで直接鼻腔内に適用される。本製剤は、単回又は多回投与剤形として提供することができる。スポイト又はピペットの後者の場合に、これは、患者が適切な所定容量の液剤又は懸濁剤を投与することにより達成できる。スプレーの場合に、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成できる。
【０２９６】
本発明の化合物は、特に気管への、そして経鼻投与を包含する、エーロゾル投与用に処方してもよい。本化合物は一般に、例えば、５ミクロン以下というオーダーの小さい粒度を有する。このような粒度は、当該技術において既知の手段により、例えば、微粉化により得られる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン）、又は二酸化炭素若しくは他の適切なガスのような適切な噴射剤と共に加圧パックにして提供される。エーロゾルは、便利にはまたレシチンのような界面活性剤を含有してもよい。薬物の用量は、計量バルブにより制御することができる。あるいは活性成分は、乾燥粉末、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の本化合物の粉末混合物の形で提供してもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。この粉末組成物は、単位用量剤形として、例えば、吸入器を用いてそこから粉末を投与する、例えば、ゼラチンのカプセル若しくはカートリッジとして、又はブリスターパックとして提示することができる。
【０２９７】
必要に応じて、製剤は、活性成分の徐放投与又は放出制御投与に合わせた腸溶性コーティングを施して調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達装置中に処方することができる。これらの送達システムは、本化合物の徐放が必要であるとき、及び治療法についての患者のコンプライアンスが決定的に重要なときに有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚接着性固体支持体に取り付けられる。目的化合物はまた、浸透増強剤、例えば、Azone（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と併用することができる。徐放性送達システムは、手術又は注射により皮下層へと皮下挿入される。皮下インプラントでは、脂溶性膜、例えば、シリコーンゴム、又は生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸中に本化合物を封入する。
【０２９８】
適切な製剤は、製剤の担体、希釈剤及び賦形剤と共に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練の製剤科学者であれば、本発明の組成物を不安定にすることなく、又はその治療活性を落とすことなく、特定の投与経路用の多数の製剤を提供するために本明細書の教示に含まれる製剤を修飾することができる。
【０２９９】
本発明化合物の水又は他のビヒクルへの可溶性を高めるための化合物の修飾は、例えば、若干の修飾（塩形成、エステル化など）により容易に達成できようが、これらは充分に当該技術における通常の技能の範囲内である。また、患者の最大の有益な効果を目指して本化合物の薬物動態を管理するために、特定化合物の投与経路及び用法用量を修飾することもまた、充分に当該技術における通常の技能の範囲内である。
【０３００】
「治療有効量」という用語は、本明細書中に使用されるとき、ある個人の疾患の症状を軽減させるのに必要な量を意味する。用量は、各特定症例における個々の要求に適応させられる。この用量は、処置すべき疾患の重篤度、患者の年齢及び全般的な健康状態、患者が処置されている他の医薬、投与の経路及び剤形、並びに担当医の優先傾向及び経験のような、多数の要因に応じて広い限界内で変化させることができる。経口投与には、１日に約０．０１〜約１０００mg/kg体重の間の１日用量が単剤療法及び／又は併用療法において適切であろう。好ましい１日用量は、１日に約０．１〜約５００mg/kg体重、更に好ましくは０．１〜約１００mg/kg体重、そして最も好ましくは１．０〜約１０mg/kg体重の間である。よって、７０kgのヒトへの投与には、用量範囲は、１日に約７mg〜０．７ｇであろう。１日用量は、単回用量として、又は分割用量にして、典型的には１日に１〜５回の用量の間で投与することができる。一般に、処置は、化合物の最適用量より少ない低用量で開始する。その後、用量は、個々の患者の最適効果に到達するまで少しずつ増加させる。本明細書に記載される疾患の処置の際に通常の技術を有する者であれば、過度の実験を行うことなく、かつ個人の知識、経験及び本開示に依存して、所定の疾患及び患者のための本発明の化合物の治療有効量を突きとめることができよう。
【０３０１】
本医薬製剤は、好ましくは単位用量剤形である。このような剤形では、本製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。この単位用量剤形は、パッケージ製剤であってよく、このパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル入りの粉剤のような、離散量の製剤を含有する。また、この単位用量剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤それ自体であってもよく、あるいは適切な数のこれらのいずれかのパッケージ形態であってもよい。
【０３０２】
実施例
【０３０３】
【化７】
2011528009.tif 000011
【０３０４】
実施例１：  ジエチル−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミン
ＤＭＳＯ（４０ml）中の２−ブロモ−５−ニトロピリジン（４．０ｇ、１９mmol）、ジエチルアミン（１．５ｇ、２０mmol）、ＴＢＡＩ（０．３３ｇ、０．９mmole）及び炭酸カリウム（２．７ｇ、２０mmol）の懸濁液を５０℃で３時間、次に室温で１６時間で保持した。懸濁液を酢酸エチルとブラインに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をメタノールから再結晶化して、所望の生成物２．０ｇ（収率５４％）を得た。
【０３０５】
実施例２：  Ｎ＊２＊，Ｎ＊２＊−ジエチル−ピリジン−２，５−ジアミン
固体１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を、窒素を十分に散布したＭｅＯＨ（５０mL）中のジエチル−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミン（実施例１）（１ｇ、５．１mmol）の溶液に急速に加えた。混合物を真空下に５分間置き、その後、それにＨ２バルーンを取り付け、室温で２時間保持した。Ｐｄ触媒を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物０．８ｇ（９７％）を得た。
【０３０６】
実施例３：  Ｎ＊５＊−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−Ｎ＊２＊，Ｎ＊２＊−ジエチル−ピリジン−２，５−ジアミン
６，８−ジブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（０．４ｇ、１．４４mmol）、Ｎ＊２＊，Ｎ＊２＊−ジエチル−ピリジン−２，５−ジアミン（実施例２）（０．２３９ｇ、１．４４mmol）、炭酸カリウム（０．１９８、１．４４mmol）、及びＤＭＦ（５mL）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１００℃で３時間保持した。混合物を冷却し、酢酸エチルとブラインに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（３０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）、所望の生成物０．２５０ｇ（収率４８％）を得た。
【０３０７】
実施例４：  ６−シクロプロピル−２−｛３−［８−（６−ジエチルアミノ−ピリジン−３−イルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（II−４）
Ｎ＊５＊−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−Ｎ＊２＊，Ｎ＊２＊−ジエチル−ピリジン−２，５−ジアミン（実施例３）（０．１ｇ、０．２７mmol）及び酢酸２−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステル（０．１２８ｇ、０．２７mmol）をＤＭＥ（２mL）に入れた。上記の混合物に、炭酸ナトリウム（０．０８５ｇ、０．８１mmole）及び水（２mL）を加え、混合物にアルゴンを十分に散布した。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１５、０．０１４mmole）を一度に加え、反応混合物を１００℃で４時間保持した。冷却後、混合物を酢酸エチルとブラインに分配し、有機層を酢酸ナトリウムで乾燥させ、揮発物を真空下で除去した。残留物をシリカゲル分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物０．０８５ｇ（収率５５％）を得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７４。
【０３０８】
実施例５：  （６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン
所望の化合物を、実施例３に記載の方法に従い、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミンを用いて合成して、標記化合物を黄色の固体として、収率５２％で得た。
【０３０９】
実施例６：  ６−シクロプロピル−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［８−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（II−３）
所望の化合物を、実施例４に記載の方法に従い、（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン（実施例５）を用いて合成して、標記化合物を黄色の固体として、収率３９％で得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８８．６。
【０３１０】
実施例７：  （６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−アミン
所望の化合物を、実施例３に記載の方法に従い、４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミンを用いて合成して、標記化合物を黄色の固体として、収率２７％で得た。
【０３１１】
実施例８：  ６−シクロプロピル−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［８−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（II−２）
所望の化合物を、実施例４に記載の方法に従い、（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−アミン（実施例７）を用いて合成して、標記化合物を黄色の固体として、収率４０％で得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０１．７。
【０３１２】
実施例９：  ６−シクロプロピル−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛８−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（II−１）
所望の化合物を実施例４に記載の方法に従い、［４−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノンを用いて合成して、標記化合物を黄色の固体として、収率４４％で得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１５．７。
【０３１３】
【化８】
2011528009.tif 000012
【０３１４】
実施例１０：  ４−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミノ）−安息香酸
ＮＭＰ（１２mL）中の６，８−ジブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（６．１９ｇ、２２．４mmol）及びｐ−アミノ安息香酸（３．０７ｇ、２２．４mmol）を１００℃で３時間保持した。ＤＣＭ（２００mL）を加え、得られた固体を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物６．３３ｇ（８５％）を得た。
【０３１５】
実施例１１：  ［４−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミノ）−フェニル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
４−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミノ）−安息香酸（実施例１０）（６．２９ｇ、１８．９mmol）及び（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（９．１８ｇ、２０．８mmol）に、ＤＭＦ（５５mL）及び１−メチルピペラジン（７．５６ｇ、７５．５mmol）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応物を水（４５０mL）で希釈した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物６．２３ｇ（７９％）を得た。
【０３１６】
実施例１２：  ｛４−［６−（３−アミノ−２−メチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミノ］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ＤＭＥ（８mL）及び水（４mL）中の［４−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミノ）−フェニル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１１）（１．６２ｇ、３．９０mmol）、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（１．００ｇ、４．２９mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４５０mg、０．３９mmol）、及び炭酸ナトリウム（１．２４ｇ、１１．７mmol）を、マイクロ波反応器中、１７０℃で１２．５分間保持した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（７％メタノール／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物９０８mg（５３％）を得た。
【０３１７】
実施例１３：  ２−アミノ−４−tert−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛８−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−フェニル）−ベンズアミド
ＤＭＦ（２mL）中の｛４−［６−（３−アミノ−２−メチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミノ］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１２）（２００mg、０．４５mmol）、２−アミノ−４−tert−ブチル安息香酸（９６mg、０．５０mmol）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（２０３mg、０．５０mmol）、及びトリエチルアミン（１５６mg、１．５４mmol）を室温で２４時間、次に６０℃で２４時間保持した。水（５０mL）を加え、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィー（７％メタノール／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物６３mg（０．１０mmol）を得た。
【０３１８】
実施例１４：  ７−tert−ブチル−３−（２−メチル−３−｛８−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（I−２）
オルトギ酸トリエチル（２mL）中の２−アミノ−４−tert−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛８−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−フェニル）−ベンズアミド（実施例１３）（２１mg、０．０３４mmol）を、還流下、２０分間保持した。溶液を冷却し、真空下で濃縮した。ＤＣＭ（２mL）及びＴＦＡ（ピペットにより８滴を添加）を残留物に加え、溶液を室温で２０分間保持した。得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、溶液を酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、分取ＴＬＣ（１０％メタノール／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物３．８mg（１８％）を得た。（Ｍ＋Ｈ）＋６２７．２。
【０３１９】
実施例１５：  ７−tert−ブチル−３−（２−メチル−３−｛８−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−フェニル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
【０３２０】
【化９】
2011528009.tif 000013
【０３２１】
ＤＣＭ（２mL）中の２−アミノ−４−tert−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛８−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−フェニル）−ベンズアミド（実施例１３）（２３mg、０．０３７mmol）の溶液を、室温にて、トルエン（０．０２mL  ０．０３mmol）中の２０％ホスゲン溶液で処理した。１５分間攪拌した後、溶液を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、分取ＴＬＣ（１０％メタノール／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物５．６mg（４３％）を得た。（Ｍ＋Ｈ）＋６４３．３．
【０３２２】
【化１０】
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【０３２３】
実施例１６：  ２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−３−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−アクリル酸エチルエステル
（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−酢酸ベンジルエステル（４２１mg、１．３２mmol）をギ酸エチル（２．５mL，３１mmol）に溶解した。水素化ナトリウム（９５％，６７mg、２．６mmol）を加えた。３０分間攪拌した後、これを１M  ＨＣｌ水溶液でクエンチした。これを酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。
この物質の一部分及びＮ，Ｎ−ジメチル−ベンゼン−１，３−ジアミン（９６mg、０．７０mmol）を、１mLエタノール中、１８時間撹拌した。これを真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−３−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−アクリル酸エチルエステル（１６４mg、０．４０７mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
実施例１７：  ３−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−７−ジメチルアミノ−１Ｈ−キノリン−４−オン
【０３２５】
【化１１】
2011528009.tif 000015
【０３２６】
２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−３−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−アクリル酸エチルエステル（実施例１６）（１００mg、０．２４８mmol）に、ポリリン酸４ｇを加えた。これを１４０℃で１０分間撹拌した。水５０mLを加え、混合物を撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。濾液を１０％メタノール／ＤＣＭ溶液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物を沈殿物と合わせ、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離２〜５％メタノール／ＤＣＭ）により精製して、３−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−７−ジメチルアミノ−１Ｈ−キノリン−４−オン（２２mg、０．０６２mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
【化１２】
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【０３２８】
【化１３】
2011528009.tif 000017
【０３２９】
実施例１８：  ４−ブロモ−２−（２−ブロモ−エチル）−ベンゼンスルホニルクロリド
【０３３０】
【化１４】
2011528009.tif 000018
【０３３１】
クロロスルホン酸（１７mL）を、０℃で、１−ブロモ−３−（２−ブロモ−エチル）−ベンゼン（５ｇ、１９mmol）に滴下した。混合物を０℃で１時間、次に室温で更に３時間攪拌した。混合物をゆっくりと氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を減圧下で蒸発させて、粗４−ブロモ−２−（２−ブロモ−エチル）−ベンゼンスルホニルクロリド４．３ｇを得て、それを直接次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）３４２．９（Ｍ−Ｃｌ＋ＯＨ）−。
【０３３２】
実施例１９：  Brutonチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害アッセイ
本アッセイは、濾過による放射性３３Ｐリン酸化産物の捕捉である。Ｂｔｋ、ビオチン化ＳＨ２ペプチド基質（Ｓｒｃ相同）、及びＡＴＰの相互作用により、ペプチド基質のリン酸化が起こる。ビオチン化生成物は、ストレプトアビジンセファロースビーズに結合する。全ての結合した放射性標識生成物をシンチレーションカウンターにより検出する。
【０３３３】
アッセイされるプレートは、９６ウェルのポリプロピレン（Greiner）及び９６ウェルの１．２μm親水性ＰＶＤＦフィルタープレート（Millipore）である。ここで報告される濃度は、最終アッセイ濃度である：ＤＭＳＯ（Burdick and Jackson）中１０〜１００μMの化合物、５〜１０nM Ｂｔｋ酵素（Ｈｉｓ標識、完全長）、３０μMペプチド基質（Biotin-Aca-AAAEEIYGEI-NH2）、１００μM ＡＴＰ（Sigma）、８mMイミダゾール（Sigma、ｐＨ７．２）、８mMグリセロール−２−リン酸（Sigma）、２００μM ＥＧＴＡ（Roche Diagnostics）、１mM ＭｎＣｌ２（Sigma）、２０mM ＭｇＣｌ２（Sigma）、０．１mg/ml ＢＳＡ（Sigma）、２mM ＤＴＴ（Sigma）、１μCi ３３Ｐ ＡＴＰ（Amersham）、２０％ストレプトアビジンセファロースビーズ（Amersham）、５０mM ＥＤＴＡ（Gibco）、２M ＮａＣｌ（Gibco）、２M ＮａＣｌ w/ １％リン酸（Gibco）、microscint-20（Perkin Elmer）。
【０３３４】
ＩＣ５０の決定は、標準９６ウェルプレートのアッセイテンプレートから得られるデータを利用して、１化合物あたりデータ１０点から算出する。１種の対照化合物及び７種の未知のインヒビターを各プレートで試験して、各プレートを２回測定した。典型的には、化合物は、１００μMから開始して３nMで終わるよう半対数（half-log）系列で希釈した。対照化合物は、スタウロスポリンとした。バックグラウンドは、ペプチド基質の非存在下でカウントした。総活性は、ペプチド基質の存在下で求めた。以下のプロトコールを使用してＢｔｋ阻害を求めた。
【０３３５】
１）  試料調製：試験化合物を半対数の増分でアッセイ緩衝液（イミダゾール、グリセロール−２−リン酸、ＥＧＴＡ、ＭｎＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＢＳＡ）に希釈した。
２）  ビーズ調製
ａ）  ５００ｇで遠心分離することによりビーズをすすぐ。
ｂ）  ＰＢＳ及びＥＤＴＡでビーズを再構成して２０％ビーズスラリーを作成する。
３）  基質を含まない反応混合物（アッセイ緩衝液、ＤＴＴ、ＡＴＰ、３３Ｐ ＡＴＰ）及び基質を含む混合物（アッセイ緩衝液、ＤＴＴ、ＡＴＰ、３３Ｐ ＡＴＰ、ペプチド基質）を３０℃で１５分間プレインキュベートする。
４）  アッセイを開始するために、酵素緩衝液（イミダゾール、グリセロール−２−リン酸、ＢＳＡ）中のＢｔｋ １０μL及び試験化合物１０μLを室温で１０分間プレインキュベートする。
５）  基質を含まないか含む反応混合物３０μLをＢｔｋ及び化合物に加える。
６）  総アッセイ混合物５０μLを３０℃で３０分間インキュベートする。
７）  アッセイ液４０μLをフィルタープレート中のビーズスラリー１５０μLに移すことにより、反応を停止させる。
８）  以下の工程で、３０分後にフィルタープレートを洗浄する。
ａ．  ３×ＮａＣｌ  ２５０μL
ｂ．  ３×ＮａＣｌ（１％リン酸を含有する）２５０μL
ｃ．  １×Ｈ２Ｏ  ２５０μL
９）  ６５℃で１時間又は室温で一晩プレートを乾燥させる。
１０）  microscint-20  ５０μLを加えて、３３Ｐ（cpm）をシンチレーションカウンターでカウントする。
生データ（cpm）から活性パーセントを算出する：
活性パーセント＝（試料−bkg）／（総活性−bkg）×１００
活性パーセントから、１サイト（one-site）用量反応シグモイドモデルを用いてＩＣ５０を算出する：
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ）））
ｘ＝化合物濃度、ｙ＝活性％、Ａ＝最小、Ｂ＝最大、Ｃ＝ＩＣ５０、Ｄ＝１（ヒルの傾き）
【０３３６】
代表的結果を以下の表IIに示す：
【０３３７】
【表２】
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【０３３８】
実施例２０：  Ｂ細胞活性化の阻害−Ramos細胞におけるＢ細胞ＦＬＩＰＲアッセイ
本発明の化合物によるＢ細胞活性化の阻害は、抗ＩｇＭ刺激Ｂ細胞応答に及ぼす試験化合物の作用を測定することにより証明される。Ｂ細胞ＦＬＩＰＲアッセイは、抗ＩｇＭ抗体による刺激からの細胞内カルシウム上昇のインヒビター候補の作用を測定する、細胞に基づいた機能的方法である。Ramos細胞（ヒトBurkittリンパ腫細胞株。ATCC番号：CRL-1596）を増殖培地（Growth Media）（後述）で培養した。アッセイの１日前に、Ramos細胞を新鮮増殖培地（上記と同じ）に再懸濁して、組織培養フラスコ中で０．５×１０６／mLの濃度に設定した。アッセイ当日、細胞をカウントして、組織培養フラスコ中で、１μM  FLUO-3AM（TefLabs Cat-No. 0116、無水ＤＭＳＯ及び１０％プルロニック酸（Pluronic acid）中で調製）を補足した増殖培地中で１×１０６／mLの濃度に設定して、３７℃（４％ ＣＯ２）で１時間インキュベートした。細胞外色素を除去するために、遠心分離（５分、１０００rpm）により細胞を集めて、ＦＬＩＰＲ緩衝液（後述）に１×１０６細胞／mLで再懸濁し、次に９６ウェルのポリ−Ｄ−リシン被覆した黒色／透明プレート（BD Cat-No. 356692）中にウェルあたり１×１０５細胞で分注した。試験化合物を１００μM〜０．０３μMの範囲の種々の濃度（７濃度、詳細は後述）で加えて、細胞と共に室温で３０分間インキュベートさせた。Ramos細胞のＣａ２＋シグナル伝達は、１０μg/mL抗ＩｇＭ（Southern Biotech、Cat-No. 2020-01）の添加により刺激して、ＦＬＩＰＲ（Molecular Devices、４８０nm励起のアルゴンレーザーを有するＣＣＤカメラを用いて９６ウェルプレートの画像を捕捉）で測定した。
【０３３９】
培地／緩衝液：
増殖培地：  Ｌ−グルタミン（Invitrogen、Cat-No. 61870-010）、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ、Summit Biotechnology、Cat-No. FP-100-05）；１mMピルビン酸ナトリウム（Invitrogen、Cat. No. 11360-070）を含むＲＰＭＩ  １６４０培地。
ＦＬＩＰＲ緩衝液：  ＨＢＳＳ（Invitrogen、Cat-No. 141175-079）、２mM  ＣａＣｌ２（Sigma、Cat-No. C-4901）、ヘペス（Invitrogen、Cat-No. 15630-080）、２．５mM  プロベネシド（Sigma、Cat-No. P-8761)、０．１％  ＢＳＡ（Sigma、Cat-No. A-7906）、１１mMブドウ糖（Sigma、Cat-No. G-7528）
【０３４０】
化合物希釈の詳細：
１００μMの最も高い最終アッセイ濃度を実現するために、１０mM化合物保存液（ＤＭＳＯ中に作成）２４μLをＦＬＩＰＲ緩衝液５７６μLに直接加える。試験化合物は、ＦＬＩＰＲ緩衝液に希釈（Biomek 2000ロボット分注器を用いて）することにより、以下の希釈系列を得た：ビヒクル、１．００×１０−４Ｍ、１．００×１０−５、３．１６×１０−６、１．００×１０−６、３．１６×１０−７、１．００×１０−７、３．１６×１０−８。
【０３４１】
カルシウムの細胞内上昇は、最大−最小統計量（Molecular Devices社のＦＬＩＰＲ対照及び統計値エクスポートソフトウェアを用いて、刺激性抗体の添加に起因するピーク値から休止基線値を差し引く）を用いて報告した。非線形曲線当てはめ（GraphPad Prism software）を利用してＩＣ５０を求めた。
【０３４２】
実施例２１：  マウスのインビボコラーゲン誘発関節炎（ｍＣＩＡ）
０日目にマウスに、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）中のII型コラーゲンの乳濁液を、尾の基部又は背中の幾つかの位置に皮内（i.d.）注射した。コラーゲン免疫後、約２１〜３５日で、マウスは関節炎を発症した。関節炎の発症は、２１日目に不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ；i.d.）中のコラーゲンを全身投与して同期（追加免疫）した。追加免疫に対するシグナルである軽度関節炎（スコア１又は２；後述のスコアの説明を参照のこと）の発症について、２０日後から毎日マウスを調べた。追加免疫後に、マウスのスコアをつけ、所定の期間（典型的には２〜３週間）及び投与頻度（毎日（ＱＤ）又は１日２回（ＢＩＤ））で、候補治療薬を投与した。
【０３４３】
実施例２２：  ラットのインビボコラーゲン誘発関節炎（ｒＣＩＡ）
０日目にラットに、不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）中のウシII型コラーゲンの乳濁液を、背中の幾つかの位置に皮内（i.d.）注射した。７日目頃にコラーゲン乳濁液の追加免疫注射（i.d.）を、尾の基部又は背中の別の部位に行った。関節炎は一般に、最初のコラーゲン注射の１２〜１４日後に観察された。１４日目以降は、後述のように（関節炎の評価）関節炎の進行について、ラットを評価することができた。２回目の抗原刺激の時点から開始し、そして所定の期間（典型的には２〜３週間）及び投与頻度（毎日（ＱＤ）又は１日２回（ＢＩＤ））で、候補治療薬をラットに予防的に投与した。
【０３４４】
実施例２３：  関節炎の評価：
両方のモデル（実施例３８及び３９）で、後述の基準による４つの足の評価に関するスコアリングシステムを用いて足及び肢関節の炎症の進行を定量した：
スコア：  １＝足又は１つの指の腫脹及び／又は発赤。
２＝２つ以上の関節の腫脹。
３＝３つ以上の関節が関係する足の大きな腫脹。
４＝足及び指全体の重篤な関節炎。
【０３４５】
評価は、基線測定については０日目に行い、最初の徴候又は腫脹が現れたら１週間に最大３回再び開始して実験の最後まで行った。動物あたり最大スコア１６を与える、個々の足の４つのスコアを足すことにより、各マウスの関節炎指標を得た。
【０３４６】
実施例２４：  ラットのインビボ喘息モデル
オスのBrown-Norwayラットに、ミョウバン０．２ml中のＯＡ（オボアルブミン）１００μgを、週に１回で３週間（０、７、１４日目）腹腔内投与して感作させた。２１日目（最後の感作の１週間後）に、ラットにＯＡエーロゾルで抗原刺激（１％ＯＡを４５分間）する０．５時間前に、ビヒクル又は化合物処方のいずれかを毎日皮下投与し、抗原刺激の４又は２４時間後に終了した。殺処分時に、血清試験及びＰＫのために、全てのラットからそれぞれ血清及び血漿を採取した。気管カニューレを挿入し、ＰＢＳで３回肺を洗浄する。ＢＡＬ液を、総白血球数及び白血球分画について分析した。細胞のアリコート（２０〜１００μl）中の総白血球数は、コールターカウンター（Coulter Counter）で測定した。白血球分画については、５０〜２００μlの試料をサイトスピン（Cytospin）で遠心分離して、スライドをDiff-Quikで染色した。光学顕微鏡下で標準形態学的基準を使用して、単球、好酸球、好中球、及びリンパ球の比率をカウントし、パーセントとして表した。Ｂｔｋの代表的インヒビターでは、対照レベルと比較して、ＯＡ感作ラット及び抗原刺激ラットのＢＡＬ中の総白血球数の低下を示した。
【０３４７】
幾つかの経路で投与するための本化合物の医薬組成物は、以下の実施例に記載されるように調製した。
【０３４８】
実施例２５：  医薬組成物
【０３４９】
【表３】
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【０３５０】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに調剤する。１カプセルが１日用量のほぼ全てとなる。
【０３５１】
【表４】
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【０３５２】
成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して粒状にする。次に配合物を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。
【０３５３】
【表５】
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【０３５４】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０３５５】
【表６】
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【０３５６】
活性成分を注射用水の一部に溶解する。次に塩化ナトリウムの十分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用水の残りで溶液の重量にして、０．２μ膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
【０３５７】
【表７】
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【０３５８】
成分を一緒に溶融し、蒸気浴で混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注ぐ。
【０３５９】
【表８】
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【０３６０】
前記の発明は、明瞭さ及び理解の目的のために、説明及び例として幾つかの詳細が記載されている。変更及び変形を添付の請求項の範囲内で実施してもよいことが、当業者には明白であろう。したがって、上記の記載は、例示的であり制限的ではないことを意図していることが理解される。したがって、本発明の範囲は、上記の記載に関して決定されるべきではなく、下記添付の特許請求項に関して、そのような特許請求が享有できる権利の同等物の包括的範囲と共に決定されるべきである。
【０３６１】
本明細書で引用された全ての特許、特許出願書及び出版物は、各個々の特許、特許出願書又は出版物が個々に示すのと同じ程度に、すべての目的についてその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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