(57)【要約】  本発明は、メラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）のアンタゴニストである新規のビス−ピリジルピリドン、それらを含有する医薬組成物、それらの製造方法、および治療におけるそれらの使用、および、肥満および／または糖尿病を治療するためのそれらの使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその塩：
【化１】
2011506462.tif 000092
（式中、
ＸおよびＹが、−Ｏ−、−ＣＨ２−、および＝ＣＨ−からなる群から互いに独立して選択され、ＸおよびＹが同時に−Ｏ−でなく、
‐‐が、所望により二重結合を形成する結合であり、
Ｒ１が、（ｉ）水素、（ｉｉ）置換または非置換の直鎖または分岐Ｃ１〜６アルキル基、および（ｉｉｉ）置換または非置換Ｃ３〜６シクロアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ２が、（ｉ）水素、（ｉｉ）置換または非置換の直鎖または分岐Ｃ１〜６アルキル基、（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（ｖ）−ＳＯ２Ｒ５、および（ｖｉ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１からなる群から選択され、または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素と共に互いに結合してヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環が、１、２、または３個のＲ５基で所望により置換されており、
各Ｒ５が、（ｉ）ヒドロキシ基、（ｉｉ）非置換または置換Ｃ１〜３アルコキシ基、（ｉｉｉ）非置換または置換の直鎖または分岐Ｃ１〜６アルキル基、および（ｉｖ）非置換または置換Ｃ３〜６シクロアルキル基からなる群から互いに独立して選択され、
各Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル基、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯｉＰｒ、Ｏ−シクロプロピル基、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＣＮ、ＮＭｅ２、Ｎ−ピロリジニル基、Ｎ−モルホリニル基、およびアセチル基からなる群から互いに独立して選択され、
Ｒ６が、（ｉ）水素、（ｉｉ）置換または非置換の直鎖または分岐Ｃ１〜６アルキル基、および（ｉｉｉ）置換または非置換Ｃ３〜６シクロアルキル基からなる群から選択され、
ｌが、０、１、または２を表し、
ｍが、０、１、２、または３を表し、
ｎが、０、１、２、または３を表し、
ｏが、０、１、２、または３を表す)。
【請求項２】
ＸおよびＹが単結合によって結合している、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル基、および置換または非置換Ｃ３〜６シクロアルキル基からなる群から選択され、Ｒ２がＨである、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、置換Ｃ１〜６アルキル基または置換Ｃ３〜６シクロアルキル基である、請求項３に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
前記置換Ｃ１〜６アルキル基または置換Ｃ３〜６シクロアルキル基が、１〜６個のフッ素で置換されている、請求項４に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ２が、置換Ｃ１〜６アルキル基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
前記Ｃ１〜６アルキル基が、１〜６個のフッ素で置換されている、請求項６に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２が各々メチル基である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素と互いに結合して、ピロリジニル基またはモルホリニル基を形成する、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素と互いに結合して、置換または非置換ヘテロ環を形成する、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
前記ヘテロ環が、１〜３個のＲ５基で置換されている、請求項１０に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
前記Ｒ５が、置換Ｃ１〜３アルコキシ基、置換Ｃ１〜６アルキル基、および置換Ｃ３〜６シクロアルキル基からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
前記置換Ｃ１〜３アルコキシ基、置換Ｃ１〜６アルキル基、および置換Ｃ３〜６シクロアルキル基が、１〜６個のフッ素で置換されている、請求項１２に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
前記ｌが１または２を表す、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
前記ｌが１を表す、請求項１４に記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
前記ｍが０を表す、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】
前記ｎが０、１、または２を表す、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１８】
前記ｏが０、１、または２を表す、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１９】
前記化合物が、
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（エチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（メチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−５’−メチル−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（プロピルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−｛３−［エチル（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−｛３−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（シクロヘキシルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（シクロペンチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（１，３’−ビピロリジン−１’−イル）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（４−モルホリニル）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（アミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（メトキシカルボニルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［４−（Ｎ−メチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（Ｎ−メチルアセトアミド）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−メチル−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−フルオロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；  
４−｛［（２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項２０】
前記化合物が、
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（エチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（メチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−５’−メチル−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（プロピルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−｛３−［エチル（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−｛３−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（シクロヘキシルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（シクロペンチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（１，３’−ビピロリジン−１’−イル）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
からなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物またはその塩。
【請求項２１】
少なくとも１つの他の抗肥満薬または抗糖尿病薬と組み合わせた、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩またはその医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩および１つまたは複数の賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの賦形剤とを含んでなる医薬組成物を、哺乳動物に投与することを含んでなる治療方法であり、前記治療が、肥満、糖尿病、高血圧、うつ病、不安症、薬物依存症、物質依存症、またはそれらの組み合わせのためである、方法。
【請求項２５】
前記治療が、肥満、糖尿病、またはその両方のためである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記哺乳動物がヒトである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
治療に使用するための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２８】
活性治療用物質として使用するための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２９】
肥満、糖尿病、高血圧、うつ病、不安症、薬物依存症、物質依存症、またはそれらの組み合わせの治療に使用するための薬剤の製造における、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項３０】
前記治療が、肥満、糖尿病、またはその両方のためである、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
置換ピリドン中間体（Ｄ）と、２−アミノピリジン中間体（Ｅ）とを反応させて２−アミノピリジン（Ｆ）を提供することを含んでなる、請求項１に記載の化合物またはその塩の製造方法。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物またはその塩の製造方法であって、
（ｉ）置換２−ハロ−５−ブロモピリジンを３−ヒドロキシピロリジンと共に塩基の存在下で加熱して、ヒドロキシピロリジン中間体（Ｇ）を提供し、
（ｉｉ）メシラート中間体（Ｈ）を形成し、
（ｉｉｉ）前記メシラート基を置換アミンで置換して、置換２−アミノピリジン中間体（Ｅ）を提供し、かつ
（ｉｖ）前記２−アミノピリジン中間体（Ｅ）と、置換ピリドン中間体（Ｄ）とを、銅の媒介でカップリングさせて、２−アミノピリジン−ピリドン（Ｆ）を提供すること
を含んでなる、方法。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物またはその塩の製造方法であって、
（ｉ）置換２−ハロ−５−ブロモピリジンを、塩基の存在下で置換ピペリジン、ピロリジン、またはアゼチジンで処理して、置換アミノピリジン中間体（Ｅ）を提供し、  
（ｉｉ）置換アミノピリジン中間体（Ｅ）と、置換ピリドン中間体（Ｄ）とを、銅の媒介でカップリングさせて、２−アミノピリジン−ピリドン（Ｆ）を提供すること
を含んでなる、方法。
【請求項３４】
請求項１に記載の化合物またはその塩の製造方法であって、
（ｉ）イソニコチン酸メチルをそのＮ−オキシドに酸化させ、
（ｉｉ）該Ｎ−オキシドをメタノール中、無水酢酸で処理して、メチル２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジンカルボキシレートを提供し、
（ｉｉｉ）前記ピリジンカルボキシレートエステルをＬｉＢＨ４で還元し、第一級アルコールをＴＢＤＭＳエーテルとして保護して、中間体（Ｉ）を提供し、
（ｉｖ）２−アミノピリジン中間体（Ｅ）と、中間体（Ｉ）とを、銅の媒介でカップリングさせて、置換中間体（Ｊ）を提供し、
（ｖ）中間体（Ｊ）のシリル保護基を酸触媒で除去し、置換フェノールとの光延反応に供して、２−アミノピリジン−ピリドン（Ｆ）を提供すること
を含んでなる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）のアンタゴニストである新規のビス−ピリジルピリドン、それらを含有する医薬組成物、それらの製造方法、および、肥満および／または糖尿病を治療するための療法におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満は、世界中の多数の国々でヒトに蔓延しつつある医学的状態である。肥満は、生活活動および生活スタイルを破壊する他の疾患または状態に関連するかまたはそれらを誘発する状態でもある。肥満は、糖尿病、高血圧、および動脈硬化症等の他の疾患および状態の深刻なリスク因子として認識されている。肥満による体重増加は、膝関節などの関節に負担をかけ、関節炎、疼痛、および硬直を引き起こす場合があることも知られている。
【０００３】
過食および肥満は、一般的な集団において、このような問題となっているため、多数の個人が今や、減量、体重低減、並びに／または健康な体重および望ましい生活スタイルの維持に興味を持っている。
【０００４】
メラニン凝集ホルモンは、視床下部に由来し、食欲促進作用を有することが知られている（例えば、Nature, Vol. 396, p. 670 (1998)を参照。肥満、並びに他の随伴疾患または関連疾患および状態の治療に有用なメラニン凝集ホルモンアンタゴニストの開発に対する必要性は今も続いている。
【０００５】
そのため、本発明者らは、今般、メラニン凝集ホルモン受容体（ＭＣＨＲ１）のアンタゴニストとして有用な活性特性を示す新規の一群のビス−ピリジルピリドンを見出した。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、式Ｉの化合物またはその塩を提供する。
【化１】
2011506462.tif 000002
（式中、  
ＸおよびＹは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、および＝ＣＨ−からなる群から互いに独立して選択され、ＸおよびＹは同時に−Ｏ−でなく、
‐‐は、所望により二重結合を形成する結合であり、
Ｒ１は、（ｉ）水素、（ｉｉ）置換または非置換の直鎖または分岐Ｃ１〜６アルキル基、および（ｉｉｉ）置換または非置換Ｃ３〜６シクロアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ２は、（ｉ）水素、（ｉｉ）置換または非置換の直鎖または分岐Ｃ１〜６アルキル基、（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（ｖ）−ＳＯ２Ｒ５、および（ｖｉ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１からなる群から選択され、または
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合する窒素と共に互いに結合してヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環は１、２、または３個のＲ５基で所望により置換されており、
各Ｒ５は、（ｉ）ヒドロキシ基、（ｉｉ）非置換または置換Ｃ１〜３アルコキシ基、（ｉｉｉ）非置換または置換の直鎖または分岐Ｃ１〜６アルキル基，および（ｉｖ）非置換または置換Ｃ３〜６シクロアルキル基からなる群から互いに独立して選択され、
各Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル基、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯｉＰｒ、Ｏ−シクロプロピル基、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＣＮ、ＮＭｅ２、Ｎ−ピロリジニル基、Ｎ−モルホリニル基、およびアセチル基からなる群から互いに独立して選択され、
Ｒ６は、（ｉ）水素、（ｉｉ）置換または非置換の直鎖または分岐Ｃ１〜６アルキル基、および（ｉｉｉ）置換または非置換Ｃ３〜６シクロアルキル基からなる群から選択され、
ｌは、０、１、または２を表し、
ｍは、０、１、２、または３を表し、
ｎは、０、１、２、または３を表し、
ｏは、０、１、２、または３を表す）。
【０００７】
式Ｉの化合物またはその塩を含んでなる医薬組成物も提供される。
【０００８】
更に、式Ｉの化合物またはその塩、および１つまたは複数の賦形剤を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０００９】
また更には、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも１つの賦形剤とを含んでなる医薬組成物を、哺乳動物、特にヒトに投与することを含んでなる治療方法であって、前記治療が、肥満、糖尿病、うつ病、または不安症のためである方法が提供される。
【００１０】
加えて、活性治療用物質（治療における）として使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１１】
さらに、哺乳動物、特にヒトの肥満、糖尿病、うつ病、または不安症の治療に使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩も提供される。
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法も提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、式Ｉの化合物またはその塩を提供する。
【化２】
2011506462.tif 000003
【００１３】
式Ｉ中、ＸおよびＹは、単結合または二重結合（構造式中「‐‐」で描かれている）によって結合される。好ましくは、ＸおよびＹは単結合によって結合される。両方が＝ＣＨ−である場合に限り、ＸおよびＹは二重結合により結合される。ＸおよびＹは同時に−Ｏ−ではあり得ない。各ＸおよびＹは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、および＝ＣＨ−からなる群から互いに独立して選択される。−ＸＹは、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、およびＨＣ＝ＣＨ−であり得る。好ましくは、各ＸおよびＹは、−Ｏ−およびＣＨ２−からなる群から互いに独立して選択される。すなわち、ＸおよびＹは互いに結合して−ＣＨ２Ｏ−またはＯＣＨ２−を表す。
【００１４】
式ＩのＲ１は、（ｉ）水素、（ｉｉ）置換または非置換の直鎖または分岐Ｃ１〜６アルキル基、および（ｉｉｉ）置換または非置換Ｃ３〜６シクロアルキル基からなる群から選択される。好ましくは、Ｒ１が置換Ｃ１〜６アルキル基または置換Ｃ３〜６シクロアルキル基である場合、Ｒ１は１〜６個のフッ素（Ｆ）で置換されている。
【００１５】
式ＩのＲ２は、（ｉ）水素、（ｉｉ）置換または非置換の直鎖または分岐Ｃ１〜６アルキル基、（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（ｖ）−ＳＯ２Ｒ５、および（ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１からなる群から選択される。Ｒ２が置換Ｃ１〜６アルキル基である場合、好ましくはＲ２は１〜６個のフッ素で置換されている。１つの実施形態によれば、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素およびエチル基である。
【００１６】
式Ｉ中、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合する窒素と共に互いに結合して、ヘテロ環を形成する。ヘテロ環は、１、２、または３個のＲ５基で所望によりおよび好ましくは置換されている。好ましくは、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合する窒素と互いに結合して、Ｒ２によりＮ’で所望により置換されているピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、またはモルホリニル基を形成する。
【００１７】
Ｒ５は、（ｉ）ヒドロキシ基、（ｉｉ）非置換または置換Ｃ１〜３アルコキシ基、（ｉｉｉ）非置換または置換の直鎖または分岐Ｃ１〜６アルキル基、および（ｉｖ）非置換または置換Ｃ３〜６シクロアルキル基からなる群から選択される。Ｒ３が、置換Ｃ１〜３アルコキシ基、置換Ｃ１〜６アルキル基、または置換Ｃ３〜６シクロアルキル基である場合、Ｒ３は１〜６個のフッ素で置換されていてもよい。
【００１８】
Ｒ６は、（ｉ）水素、（ｉｉ）置換または非置換の直鎖または分岐Ｃ１〜６アルキル基、および（ｉｉｉ）置換または非置換Ｃ３〜６シクロアルキル基からなる群から選択される。
【００１９】
式Ｉ中、各Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル基、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯｉＰｒ、Ｏ−シクロプロピル基、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＣＮ、ＮＭｅ２、Ｎ−ピロリジニル基、Ｎ−モルホリニル基、およびアセチル基からなる群から互いに独立して選択される。
【００２０】
式Ｉ中、ｌは、０、１、または２を表す。これは、ｌの位置する環が、４、５、または６個の環原子を含有することができることを意味する。好ましくは、ｌは１または２を表し、最も好ましくは１を表す。
【００２１】
式Ｉ中、ｍは０、１、２、または３を表しており、好ましくは、ｍは０、１、または２を表す。
【００２２】
式Ｉ中、ｎは０、１、２、または３を表しており、好ましくは、ｎは０、１、または２を表す。
【００２３】
式Ｉ中、ｏは０、１、２、または３を表しており、好ましくは、ｏは０、１、または２を表す。
【００２４】
本発明の好ましい化合物は、４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（エチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（メチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−５’−メチル−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（プロピルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−｛３−［エチル（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−｛３−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（シクロヘキシルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（シクロペンチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（１，３’−ビピロリジン−１’−イル）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（４−モルホリニル）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（アミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（メトキシカルボニルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［４−（Ｎ−メチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（Ｎ−メチルアセトアミド）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−メチル−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−フルオロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；またはその塩である。
【００２５】
これらのうち、特に好ましい化合物は、４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（エチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（メチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−５’−メチル−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（プロピルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−｛３−［エチル（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−｛３−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（シクロヘキシルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（シクロペンチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（１，３’−ビピロリジン−１’−イル）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン；またはその塩である。
【００２６】
当業者であれば、本発明の化合物は、その薬学的に許容される塩の形態で使用することもできることを理解しよう。
【００２７】
典型的には、しかし絶対にそうである必要はないが、本発明の塩は薬学的に許容される塩である。「薬学的に許容される塩」という用語内に包含される塩は、本発明の化合物の無毒性塩を指す。本発明の化合物の塩は、酸付加塩を含んでなっていてもよい。一般的に、塩は、薬学的に許容される無機および有機酸から形成される。好適な酸性塩のより具体的な例には、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、フミン酸（fumic）、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ギ酸、乳酸、アレイン酸（aleic）、酒石酸、クエン酸、パルモ酸（palmoic）、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸（メシル酸）、ナフタリエン−２−スルホン酸（naphthaliene-2-sulfonic）、ベンゼンスルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化水素酸、リンゴ酸、テロ酸（teroic)、およびタンニン酸等が含まれる。
【００２８】
他の代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、カルシウムエデト酸塩、カンシラート（camsylate）、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシネート（hexylresorcinate）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、一カリウムマレイン酸塩、ムチン酸塩（mucate）、ナプシル酸塩（napsylate）、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート（embonate））、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド（triethiodide）、および吉草酸塩が含まれる。
【００２９】
薬学的に許容されない他の塩が、本発明の化合物の製造に有用である場合があり、これらは本発明のさらなる態様を形成するとみなされるべきである。シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩などのこれらの塩は、それ自体は薬学的に許容されていないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩を取得する際の中間体として有用な塩の製造に有用である場合がある。
【００３０】
式Ｉの化合物またはその塩は、立体異性体の形で存在してもよい（例えば、それは１つまたは複数の不斉炭素原子を含有している）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。本発明は、１つまたは複数のキラル中心が逆であるそれらの異性体を有する混合物としての式Ｉによって表される化合物または塩の個々の異性体も包含する。同様に、式Ｉの化合物または塩は、上記式で示されているもの以外の互変異性型で存在していてもよく、これらも本発明の範囲内に含まれることが理解されるべきである。本発明は、上記で定義された特定の基の全ての組み合わせおよびサブセットも含むことが理解される。本発明の範囲は、立体異性体の混合物、および精製エナンチオマー、またはエナンチオ的／ジアステレオマー的に濃縮された混合物を含む。式Ｉによって表される化合物の個々の異性体、および任意の全面的または部分的に平衡化しているそれらの混合物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明は、式Ｉによって表される化合物または塩の個々の異性体、および１つまたは複数のキラル中心が逆であるそれらの異性体を有する混合物も包含する。本発明は、上記で定義された特定の基の全ての組み合わせおよびサブセットを含むことが理解されるべきである。
【００３１】
用語は、それらの通義内で使用されている。以下の定義は、定義する用語を明確にするためであり、限定することを意図していない。
【００３２】
本明細書中で使用される場合、「アルキル基」（または「アルキレン基」）という用語は、好ましくは１〜１２個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状アルキル基を指し、それは、置換されていなくてもよく、または本発明内に含まれる多重度置換で置換されてもよい。「アルキル基」の例には、本明細書中で使用される場合、これらに限定されないが、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソペンチル基、およびｎ−ペンチル基等、並びにそれらの置換型が含まれる。
【００３３】
本明細書中で使用される場合、「シクロアルキル基」という用語は、非置換または置換の単環式または多環式非芳香族飽和環を指し、シクロアルキルがそれを介して結合していてもよいアルキレンリンカーを所望により含む。例示的な「シクロアルキル」基には、これらに限定されないが、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、およびシクロヘプチル基等、並びにそれらの非置換および置換型が含まれる。
【００３４】
本明細書中で使用される場合、「アルコキシ基」という用語は−ＯＲａ基を指し、Ｒａは、上記で定義されているようなアルキル基またはシクロアルキル基である。
【００３５】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル基」という用語は、１つまたは複数のヘテロ原子を含有する非置換および置換の単環式または多環式非芳香族環系を指す。好ましいヘテロ原子には、Ｎ−オキシド、硫黄酸化物、および二酸化物を含む、Ｎ、Ｏ、および／またはＳが含まれる。好ましくは、環は３〜８員であり、完全に飽和しているか、または１もしくは複数の不飽和度を有するかのいずれかである。多重度置換は、本定義内に含まれる。「ヘテロ環式」基の例には、これらに限定されないが、ピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、アゼチジニル基、ピペラジニル基、ピロリジノニル基、ピペラジノニル基（piperazinonyl）、ピラゾリジニル基、およびそれらの種々の互変異性体が含まれる。
【００３６】
本明細書中で使用される場合、「シアノ基」という用語は、−ＣＮ基を指す。
本明細書中で使用される場合、「アセチル基」という用語は−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ基を指し、Ｒｂは、各々が本明細書中で定義されているようなアルキル基、シクロアルキル基またはヘテロ環式基である。
【００３７】
本明細書中で使用される場合、「所望により」という用語は、引き続き記述される事象（複数可）が生じてもよく、または生じなくてもよいことを意味しており、生じる事象（複数可）および生じない事象（複数可）の両方を含む。
【００３８】
本明細書中で使用される場合、「所望により置換されている」という語句またはその変形は、多重度置換を含む１つまたは複数の置換基による随意の置換を示す。この語句は、記述および描かれている本明細書中の置換の複製として解釈されるべきでない。本明細書中で使用される場合、例示的な所望の置換基または「置換された」ものは、アシル基、アルキル基、アルキルスルホニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、シアノ基、ハロゲン基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、オキソ基、およびニトロ基を含んでなる。
【００３９】
本発明の化合物は、周知の標準的合成法を含む様々な方法によって製造することができる。例示的な一般的合成法が下記に示されており、その後本発明の具体的な化合物が実施例において製造される。
【００４０】
下記に記述されているスキームの全てにおいて、感受性または反応性の基には、合成化学の一般的な原理に従って必要がある場合は、保護基が使用されている。保護基は、有機合成の標準的方法によって操作される（保護基に関しては、引用することにより本明細書の一部とされるT.W. Green and P.G.M. Wuts, (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons）。これらの基は、当業者であれば直ちに明からである方法を使用して、化合物合成の都合のよい段階で除去される。工程の選択、およびそれらを実施するための反応条件および順番は、本発明の化合物の製造と一致しているべきである。当業者であれば、スキーム１〜３に従って本発明の化合物を容易に製造することができる。
【００４１】
スキーム１に例示されているように、置換ブロモピリジン（Ａ）をヒドロホルミル化し、還元することにより、ヒドロキシメチルピリジン中間体（Ｂ）を得た。中間体（Ｂ）と、４−ニトロピリジン−１−オキシドとをナトリウム金属の存在下で反応させることにより、置換ヒドロキシメチルエーテル中間体（Ｃ）を得た。中間体（Ｃ）を無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）で処理することにより、所望のピリドン中間体（Ｄ）を得た。
【００４２】
【化３】
2011506462.tif 000004
【００４３】
本発明の化合物は、スキーム２に例示されているように製造することができる。すなわち、置換ピリドン中間体（Ｄ）と２−アミノピリジン中間体（Ｅ）とを反応させることにより、２−アミノピリジン−ピリドンの例（Ｆ）を得た。
【００４４】
【化４】
2011506462.tif 000005
【００４５】
本発明の化合物は、スキーム３に例示されているように製造することができる。すなわち、置換２−ハロ−５−ブロモピリジンと、３−ヒドロキシピロリジンとを塩基の存在下で加熱することにより、ヒドロキシピロリジン中間体（Ｇ）を得た。中間体メシラート（Ｈ）を形成させ、置換アミンでメシラート基を置換することにより、置換２−アミノピリジン中間体（Ｅ）を得た。中間体（Ｅ）を置換ピリドン中間体（Ｄ）と銅媒介カップリングさせることにより、２−アミノピリジン−ピリドンの例（Ｆ）を得た。スキーム３では、ＭｓＣｌは塩化メタンスルホニル基を表し、Ｍｅはメチル基を表し、Ｅｔはエチル基を表し、ＣｕＩはヨウ化銅を表し、ＮａＩはヨウ化ナトリウムを表す。
【００４６】
【化５】
2011506462.tif 000006
【００４７】
本発明の化合物は、スキーム４に例示されているように製造することができる。置換２−ハロ−５−ブロモピリジンを、塩基の存在下で置換ピペリジンで処理することにより、置換アミノピリジン中間体（Ｉ）を得た。中間体（Ｅ）を置換ピリドン中間体（Ｄ）と銅媒介カップリングさせることにより、２−アミノピリジン−ピリドンの例（Ｆ）を得た。
【００４８】
【化６】
2011506462.tif 000007
【００４９】
本発明の化合物は、スキーム５に例示されているように製造することができる。イソニコチン酸メチルを酸化し、その後無水酢酸で、次にメタノールで処理することにより、メチル２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジンカルボキシレートが得られた。このエステルをＬｉＢＨ４（水素化ホウ素リチウム）と反応させ、ＴＢＤＭＳエーテル（第三級ブチルジメチルシリルエーテル）として第一級アルコールを保護することにより、中間体（Ｉ）を得た。２−アミノピリジン中間体（Ｅ）と中間体（Ｉ）とを、銅の媒介でカップリングさせることにより、置換中間体（Ｊ）を得た。シリル保護基を酸触媒で除去し、置換フェノールとの光延反応に供することにより、２−アミノピリジン−ピリドンの例（Ｆ）を得た。スキーム５では、ＭｅＲｅＯ３はメチルトリオキソレニウムを表し、ＴＨＦはテトラヒドロルフラン（tetrahydorfuran）を表し、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表し、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを表し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表す。
【００５０】
【化７】
2011506462.tif 000008
【００５１】
本発明の化合物は、スキーム６に例示されているように調製することができる。すなわち、置換ピリドン中間体（Ｄ）と２−アミノ−５−ハロピリジン（Ｋ）とを反応させることにより、２−アミノピリジン中間体（Ｌ）を得た。引き続きそのような２−アミノピリジン中間体（Ｌ）をＨＦ／ピリジンで処理し、ＮａＮＯ２で処理することにより、２−フルオロピリジン中間体（Ｍ）を得た。そのような２−フルオロピリジン中間体（Ｍ）を、本発明の範囲内に包含されるアミンと反応させることにより、２−アミノピリジン−ピリドンの例（Ｆ）を得た。
【００５２】
【化８】
2011506462.tif 000009
【００５３】
本発明は、式Ｉの化合物またはその塩、および１つまたは複数の賦形剤（製薬分野においては担体および／または希釈剤とも呼ばれる）を含んでなる医薬組成物（医薬製剤とも呼ばれる）を更に提供する。賦形剤は、製剤の他の成分と適合しており、その受容者（つまり患者）に有害でないという意味で許容されている。
【００５４】
本発明の別の態様によれば、式Ｉの化合物またはその塩と、少なくとも１つの賦形剤とを混合すること（または混和すること）を含んでなる、医薬組成物の製造方法が提供される。
【００５５】
医薬組成物は、１単位用量当たりの所定量の活性成分を含有する単位用量形態であってもよい。そのような単位は、治療上有効用量の式Ｉの化合物またはその塩を含有していてもよく、または複数単位剤形を所定の時間で投与して所望の治療上有効用量を達成することができるように治療上有効用量の一部を含有していてもよい。好ましい単位用量製剤は、本明細書中の上記で説明されているような活性成分の一日量もしくはサブ用量またはその適切な一部を含有するものである。更に、そのような医薬組成物は、薬学分野において周知の方法のいずれによっても調製することができる。
【００５６】
医薬組成物は、任意の適切な経路による投与、例えば、経口的（バッカルまたは舌下を含む）、直腸的、経鼻的、局所的（バッカル、舌下、または経皮を含む）、膣内、または非経口的（皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む）経路による投与に適応させることができる。そのような組成物は、例えば、活性成分を賦形剤（複数可）と一緒にすることにより、薬学分野において公知な任意の方法によって調製することができる。
【００５７】
経口投与用に適合させる場合、医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤などの個別単位；散剤または顆粒剤；水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤；食用の泡またはホイップ；水中油型液体乳剤または油中水型液体乳剤であってもよい。本発明の化合物もしくはその塩、または本発明の医薬組成物は、キャンディー、ウエハー、および／または「即溶性」薬として投与するのための舌テープ製剤に組み込まれていてもよい。
【００５８】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与の場合、活性薬物成分は、エタノール、グリセロール、および水等などの経口で無毒性の薬学的に許容される不活性担体と混合することができる。散剤または顆粒剤は、化合物を好適な細かい大きさに粉砕し、例えばデンプンまたはマンニトールのような食用炭水化物等の、同じように粉砕された薬学的担体と混合することにより調製する。香味料、保存剤、分散剤、および着色剤も存在していてよい。
【００５９】
カプセル剤は、上述のように散剤混合物を調製し、既に形成されているゼラチンまたは非ゲル状外筒に充填することにより製造する。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固形ポリエチレングリコール等の流動促進剤および潤滑剤を、充填作業の前に散剤混合物に添加することができる。寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウム等の崩壊剤または可溶化剤を、カプセルが摂取される際の薬剤の供給性を向上させるために添加することもできる。
【００６０】
更に、所望であるかまたは必要な場合は、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤を混合物に組み込むこともできる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータ−ラクトース等の天然の糖、コーン甘味料、アラビアゴム、トラガント等の天然または合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびワックスなどが含まれる。これら剤形に使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、および塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤には、これらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、およびキサンタンガム等が含まれる。
【００６１】
錠剤は、例えば、散剤混合物を調製し、造粒し、スラッギングし、潤滑剤および崩壊剤を添加し、錠剤へと圧縮することにより製造される。散剤混合物は、適切に粉砕された化合物を、上述の希釈剤または基剤と、並びに所望によりカルボキシメチルセルロース、アリギナート（aliginate）、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンなどの結合剤と、パラフィンなどの溶液遅延剤、第四級塩等の吸収促進剤と、および／またはベントナイト、カオリン、もしくはリン酸二カルシウム等の吸着剤と混合させることにより調製される。散剤混合物は、シロップ、デンプン糊、アカディア粘液（acadia mucilage）、またはセルロース材料もしくはポリマー材料の溶液などの結合剤を湿潤させ、ふるいにかけることによって造粒することができる。造粒の代替法として、散剤混合物を錠剤機に通してもよく、その結果として不完全に形成されたスラグがもたらされ、それを顆粒に分割する。顆粒剤は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油を添加することによって潤滑化され、錠剤形成型への粘着を防止することができる。その後、潤滑化された混合物は、圧縮されて錠剤になる。本発明の化合物または塩を自由流動性不活性担体と混合し、造粒またはスラッギングステップを経ずに、直接圧縮して錠剤にすることもできる。シェラックの封着コーティング、糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスの光沢コーティングからなる明白な不透明の保護コーティングを提供することができる。これらのコーティングに染料を添加すると、異なる用量を識別することができる。
【００６２】
液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤等の経口液体は、一定量が活性成分の所定量を含有するような用量単位形態に調製することができる。シロップ剤は、本発明の化合物またはその塩を、好適な香味水溶液に溶解することにより調製することができ、エリキシル剤は、無毒性アルコール媒体の使用により調製される。懸濁剤は、本発明の化合物または塩を無毒性媒体に分散させることにより製剤することができる。エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル等の可溶化剤および乳化剤、保存剤、およびハッカ油、天然甘味料、サッカリン、または他の人工甘味料等の香味添加剤等も添加することができる。
【００６３】
適切であれば、経口投与用の用量単位製剤は、マイクロカプセル化することができる。製剤は、例えば、ポリマーまたはワックス等に粒子材料をコーティングまたは埋め込むことにより、放出が延長または持続されるように調製することもできる。
本発明では、錠剤およびカプセル剤が、医薬組成物の送達に好ましい。
【００６４】
本明細書中で使用される場合、「治療」という用語は予防を含んでおり、特定の状態を緩和し、状態の１つまたは複数の症状を除去または低減し、状態の進行を遅延または除去し、以前に罹患または診断された患者または対象体でその状態の再発を防止または遅延させることを指す。予防（または疾患開始の防止もしくは遅延）は、典型的には、疾患または状態を発症している患者にするのと同じかまたは同様の方法で薬物を投与することにより達成される。
【００６５】
本発明は、肥満、糖尿病、高血圧、うつ病、不安症、薬物依存症、物質依存症、またはそれらの組み合わせを罹患している哺乳動物、特にヒトを治療する方法を提供する。上記治療は、治療上有効量の式Ｉの化合物またはその塩を、前記哺乳動物、特にヒトに投与することを含んでなる。上記治療は、式Ｉの化合物またはその塩を含有する治療上有効量の医薬組成物を、哺乳動物、特にヒトに投与することも含んでなることができる。
【００６６】
本明細書中で使用される場合、「有効量」という用語は、例えば、研究者または臨床医が求めている、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発するであろう、薬物または医薬品の量を意味する。
【００６７】
「治療上有効量」という用語は、そのような量を受容していない対応する対象体と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の治療、治癒、防止、もしくは寛容の向上、または疾患もしくは障害の進行速度の減少に帰着する任意の量を意味する。この用語は、正常な生理機能を増強するのに有効な量も、その範囲内に含む。治療に使用する場合、治療上有効量の式Ｉの化合物並びにその塩を、未加工の化学薬品として投与してもよい。加えて、活性成分は医薬組成物として提供されてもよい。
【００６８】
治療に使用する場合、治療上有効量の式Ｉの化合物またはその塩は、未加工の化学薬品として投与できる可能性があるが、典型的には、医薬組成物または製剤の活性成分として提供される。
【００６９】
本発明の化合物またはその塩の正確な治療上有効量は、限定されないが、治療される対象体（患者）の年齢および体重、治療を必要とする正確な障害およびその重症度、医薬製剤／組成物の性質、並びに投与経路を含む多数の要因に依存し、最終的には主治医または獣医の裁量で決められるであるだろう。典型的には、式Ｉの化合物またはその塩は、治療用には、１日当たり受容個体（患者、哺乳動物）の体重１Ｋｇ当たり約０．１〜１００ｍｇの範囲で、より通常には１日当たり体重１Ｋｇ当たり０．１〜１０ｍｇの範囲で投与される。許容される１日用量は、約１から約１０００ｍｇ／日まで、好ましくは約１から約１００ｍｇ／日までであってもよい。この量は、１日当たりの単回用量で投与してもよく、または合計の１日用量が同じであるように、１日当たり多数サブ用量（２、３、４、または５回以上等）で投与してもよい。その塩の有効量は、式Ｉの化合物それ自体の有効量の割合として決定することができる。同様の用量が、本明細書中で参照された治療すべき他の状態の治療（予防を含む）に適切であろう。一般的に、適切な投与量の決定は、医学または薬学分野の当業者であれば、容易に達しうる。
【００７０】
加えて、本発明は、式Ｉの化合物もしくはその塩、または少なくとも１つの他の抗肥満薬および／または少なくとも１つの抗糖尿病薬を有するその医薬組成物を含んでなる。抗肥満薬には、例えば、メトホルミン（またはグルコファージ）、ＣＢ１受容体アンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、および神経伝達物質再取込み阻害剤が含まれていてもよい。本発明の化合物が別の抗肥満薬または抗糖尿病薬と組み合わせて使用される場合、当業者であれば、組み合わせの各化合物または各薬物の用量は、薬物または化合物が単独で使用される場合とは異なる場合があることを理解すべきである。適切な用量は、当業者により容易に理解および決定されるであろう。式Ｉの化合物またはその塩および他の治療上活性な作用剤（複数可）の適切な用量、および投与の相対的タイミングは、所望の併用治療効果を達成するために選択されることになり、主治医または臨床医の専門知識および裁量内にある。
【実施例】
【００７１】
以下の例は、例示の目的のみであり、いかなる意味でも本発明の範囲を限定することを意図しておらず、本発明は特許請求の範囲により定義される。そうでないと述べられていない限り、試薬は市販されているか、または文献の手順に従って調製される。工程、スキーム、および例の記述に使用される記号および慣例は、現代科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical societyまたはthe Journal of Biological Chemistryで使用されているものと一致している。特に断りのない限り、温度は全て摂氏で表されている。特に断りのない限り、反応は全て室温で実施した。
【００７２】
Ｉ．  中間体の調製
中間体１：１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−ピロリジノール
【００７３】
【化９】
2011506462.tif 000010
ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（１７．５ｇ、１３６ｍｍｏｌ）中の２，５−ジブロモピリジン（３０．０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）、ピロリジン−３−オール塩酸塩（１２．０ｇ、９７ｍｍｏｌ）混合物を、１．５時間１４０℃で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。３５：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを使用したシリカゲルで残留物をフラッシュクロマトグラフィーすることにより、白色固形物として表題化合物を得た（１３．３ｇ、５６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．８０，２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、１Ｈ）、３．４９〜３．６７（ｍ、４Ｈ）、２．１１〜２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．６５（ｍ、１Ｈ）。
【００７４】
中間体２：（１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−ピロリジニルメタンスルホナート
【００７５】
【化１０】
2011506462.tif 000011
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−ピロリジノール（３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．７４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）混合物に、ＭｓＣｌ（１．７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。添加後、撹拌を１．５時間継続した時、ＴＬＣ分析が反応の完了を示した。溶媒を蒸発させ、粗残留物をＣＨ２Ｃｌ２と水の間に分配した。混合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、灰色固形物として粗生成物を得た（３．６ｇ、９２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．１７（ｄ、Ｊ＝２．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝１１．６０、３．２０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝１２．００Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９〜５．４７（ｍ、１Ｈ）、３．８０〜３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．６９〜３．７３（ｍ、５．６０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．２５〜２．５１（ｍ、２Ｈ）。
【００７６】
中間体３：１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン
【００７７】
【化１１】
2011506462.tif 000012
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、２０ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−ピロリジニルメタンスルホナート（１５．０ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（３３重量％、３１．５ｇ、２３３ｍｍｏｌ）混合物に、ＤＩＥＡ（１５ｍＬ、８４．４ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応槽を密閉し、１２０℃で１５時間加熱した。溶媒を減圧下で取り除き、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（２．７ｇ、２１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．１４（ｄ、Ｊ＝２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝９．２０、２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝９．２０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０〜３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｔ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５〜２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、６Ｈ）、２．２０〜２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．８８〜１．９３（ｍ、１Ｈ）。
【００７８】
中間体４：１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−Ｎ−メチル−３−ピロリジンアミン
【００７９】
【化１２】
2011506462.tif 000013
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、２０ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−ピロリジニルメタンスルホナート（３．０ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）、ＭｅＮＨ２水溶液（２０重量％、１０ｍＬ、過剰量）、ＤＩＥＡ（１０ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を使用して、中間体３用の上記基本手順に従った。表題化合物を黄色固形物として取得した（１．２５ｇ、５２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ８．１４（ｄ、Ｊ＝２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．８０、２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９〜３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．７５〜３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．６１〜３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．４９〜３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．４０〜３．４７（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、２．３８〜２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．０５〜２．３０（ｍ、１Ｈ）。
【００８０】
中間体５：１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−Ｎ−エチル−３−ピロリジンアミン
【００８１】
【化１３】
2011506462.tif 000014
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、２０ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−ピロリジニルメタンスルホナート（３．０ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）、ＥｔＮＨ２水溶液（２０重量％、１０ｍＬ、過剰量）、およびＤＩＥＡ（１０ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を使用して、中間体３用の上記基本手順に従った。生成物を黄色固形物として取得した（５６０ｍｇ、２２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ７．９８（ｄ、Ｊ＝０．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５〜７．５５（ｍ、１Ｈ）、６．３２〜６．４０（ｍ、１Ｈ）、３．５５〜３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．４５〜３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．２２〜３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝５．６０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２〜２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｔ、Ｊ＝５．２０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４（ｔ、Ｊ＝６．００Ｈｚ、１Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、３Ｈ）。
【００８２】
中間体６：１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−ピロリジンアミン
【００８３】
【化１４】
2011506462.tif 000015
１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−ピロリジニルメタンスルホナート（３．０ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）、ＮＨ３水溶液（１５ｍＬ、過剰量）、ＤＩＥＡ（５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を使用して、中間体３用の上記基本手順に従った。生成物を淡黄色固形物として取得した（９１０ｍｇ、４０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．１６（ｄ、Ｊ＝２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｂｓ、２Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝９．００、２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０〜３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．５６〜３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．３７〜３．５２（ｍ、３Ｈ）、２．１６〜２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．８８〜２．１０（ｍ、１Ｈ）。
【００８４】
中間体７：１’−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−１，３’−ビピロリジン
【００８５】
【化１５】
2011506462.tif 000016
ピロリジン（１５ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）中の１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−ピロリジニルメタンスルホナート（１．０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）混合物を、１２０℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下で取り除き、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、オレンジ色固形物として表題化合物を得た（８００ｍｇ、８７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ７．９４（ｄ、Ｊ＝１．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝９．２０、２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５〜３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．２２〜３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．１１〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．０６〜３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．８２〜２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．１０〜２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．７５〜１．９５（ｍ、５Ｈ）。
【００８６】
中間体８：４−［１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−ピロリジニル］モルホリン
【００８７】
【化１６】
2011506462.tif 000017
モルホリン（５ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−ピロリジニルメタンスルホナート（０．６ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）混合物を、６０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で取り除き、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固形物として表題化合物を得た（５００ｍｇ、８６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．０９（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．８０、２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５〜３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．５１〜３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．２５〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１０〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．８１〜２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．４０〜２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．１２〜２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．８１〜１．９２（ｍ、１Ｈ）。
【００８８】
中間体９：（３Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン
【００８９】
【化１７】
2011506462.tif 000018
撹拌子を含有するマイクロ波反応バイアル中にある、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヨードピリジン（２８４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン（１３７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）混合物を、マイクロ波反応器（Personal Chemistry社製エムリスオプティマイザー（Emrys Optimizer））で３０分間２００℃に加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させることにより取り除いた。残留物を精製用Iscoに負荷し、ジクロロメタン：メタノールで溶出した。表題化合物を淡黄色固形物として取得した（２１４ｍｇ、７９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ８．０２（ｄ、Ｊ＝２．３２Ｈｚ、１Ｈ）７．５４（ｄｄ、Ｊ＝９．０３、２．４４Ｈｚ、１Ｈ）６．３９（ｄ、Ｊ＝９．０３Ｈｚ、１Ｈ）３．６７（ｄｄ、Ｊ＝１０．０１、７．３２Ｈｚ、１Ｈ）３．５２〜３．６０（ｍ、１Ｈ）３．２４〜３．３７（ｍ、１Ｈ）３．１１〜３．１９（ｍ、１Ｈ）２．７７〜２．９０（ｍ、１Ｈ）２．３０（ｓ、６Ｈ）２．２４（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．９９、６．６２、５．３１Ｈｚ、１Ｈ）１．７９〜１．９３（ｍ、１Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７０、２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９０】
中間体１０：Ｎ−［（３Ｒ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］アセトアミド
【００９１】
【化１８】
2011506462.tif 000019
２Ｌジャケット付実験室用反応器に、ジクロロメタン（ＤＣＭ、１Ｌ）中の（３Ｒ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンアミン（１３７ｇ、０．７７７ｍｏｌ）溶液を充填し、ジャケット温度を２０℃に設定し、穏やかな還流を維持しながら未希釈の無水酢酸（７５ｍＬ、０．７９５ｍｏｌ）をゆっくりと滴加し、その添加にはおよそ１５分かけた。反応混合物を約１時間撹拌し、２０℃に復帰させておいた。溶液を、５％Ｎａ２ＣＯ３溶液で３回洗浄し（３×１Ｌ）、層を分離し、ＤＣＭ層をとっておいた。混合した水層をＤＣＭ（３５０ｍＬ）で１回抽出し、混合したＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、その後回転エバポレーターにより高真空下で濃縮し、薄琥珀色油状物を得た（１５７．４５ｇ、９３％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．４８〜１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、２．１６〜２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．４６〜２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．７９〜２．８７（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、４．３５〜４．４６（ｍ、１Ｈ）、５．７８〜５．９２（ｍ、１Ｈ）、７．１９〜７．３４（ｍ、５Ｈ）。
【００９２】
中間体１１：（３Ｒ）−Ｎ−エチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンアミン
【００９３】
【化１９】
2011506462.tif 000020
周囲温度のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３００ｍＬ）中のＮ−［（３Ｒ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］アセトアミド（１５７．４ｇ、７２１ｍｍｏｌ）機械的撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１．３Ｌ、１．３ｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、１．５時間かけて滴加した。反応物を還流しながら６時間加熱し、その後周囲温度で終夜撹拌させておいた。反応物を５℃に冷却し、水（８０ｍＬ）、その後１５％ＮａＯＨ（８０ｍＬ）、更に水（２４０ｍＬ）を非常にゆっくりと添加することにより反応を停止させた。ろ過の前にこの混合物を１時間撹拌させておいた。ろ過ケーキをＴＨＦで洗浄し（２×４００ｍＬ）、ろ過液を濃縮した。新しいＴＨＦ（５００ｍＬ）を添加し、混合物を再び濃縮して、黄色油状物として所望の粗生成物を得た（１４０．１ｇ、９５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．１８〜７．３２（ｍ、５Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝１．６４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４〜３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｄｄ、Ｊ＝９．２５、６．７８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５〜２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．３１（ｄｄ、Ｊ＝９．３５、５．１４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５〜２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１３．０６、７．９３、５．４０、５．２７Ｈｚ、１Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、３Ｈ）。
【００９４】
中間体１２：（３Ｒ）−Ｎ−エチル−３−ピロリジンアミン
【００９５】
【化２０】
2011506462.tif 000021
メタノール（１．２Ｌ）中の（３Ｒ）−Ｎ−エチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンアミン（１４０ｇ、６８６ｍｍｏｌ）機械的撹拌溶液に、水酸化パラジウム炭素（１８ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１７３ｇ、２７４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を還流しながら２．５時間加熱した。室温に冷却した後、反応物をろ過し、ろ過液を濃縮した。油状物をＴＨＦ（８００ｍＬ）中に溶解し、氷浴で冷却した。５０％水酸化ナトリウム水溶液（７１ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。硫酸マグネシウム（３５ｇ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、セライトでろ過した。ろ過液を濃縮し、新しいＤＣＭ中に溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、黄色油状物として所望の粗生成物を得た（４７．８ｇ、６１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ３．１９〜３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．９７、７．９９、６．１１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｄｄ、Ｊ＝１１．４１、６．０６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０〜２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｄｄ、Ｊ＝１１．３６、４．０６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２〜２．６５（ｍ、３Ｈ）、１．９５（ｔｄ、Ｊ＝１３．３６、７．６１Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３〜１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、３Ｈ）。
【００９６】
中間体１３：（３Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−Ｎ−エチル−３−ピロリジンアミン
【００９７】
【化２１】
2011506462.tif 000022
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロピリジン（１．５４１ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を、ＤＩＥＡ（１．５３０ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ）で、その後（３Ｒ）−Ｎ−エチル−３−ピロリジンアミン（１ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１５時間撹拌し、その結果ＬＣＭＳは９０％産物を示した。反応物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＮａＯＨで希釈した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層を、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮して、オレンジ色油状物として１．３ｇの表題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．９、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５〜３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｄｔ、Ｊ＝９．９、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、５．２、１Ｈ）、２．６７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４〜２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．８８〜１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．１（ｔ、Ｊ＝７．１、３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７０、２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９８】
表題化合物をより大規模合成するために、代替的な手順を使用した。従って、（３Ｒ）−Ｎ−エチル−３−ピロリジンアミン（４７．８ｇ、４１９ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−フルオロピリジン（７０．０ｇ、３９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８８ｍｌ、５０２ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（５０ｍＬ）の混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が約６０％完了したことを示した。反応物を６０℃で１８時間暖め、その後周囲温度に復帰させた。混合物を、酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｌ）を添加した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（６００ｍＬ）で抽出した。混合した酢酸エチルを、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（９５：５／クロロホルム：メタノール、その後９０：１０：２／クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム）、静置して結晶化させた淡黄色油状物として所望の生成物を得た（５０．６ｇ、４７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．１１（ｄ、Ｊ＝２．３６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．９４、２．３６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、Ｊ＝８．９４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝１０．２８、６．２７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１〜３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｄｔ、Ｊ＝９．９２、７．３２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７（ｄｄ、Ｊ＝１０．２８、５．３４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８（ｑ、Ｊ＝７．１９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２〜２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．７７〜１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．１０（ｔ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、３Ｈ）。開始ピリジンの約２〜３％を含有する画分を混合および濃縮して、追加的な生成物を得た（１１．２ｇ、１０％）。
【００９９】
中間体１４：（３Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−Ｎ−エチル−３−ピロリジンアミン
【０１００】
【化２２】
2011506462.tif 000023
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロピリジン（１．５４１ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を、ＤＩＥＡ（１．５３０ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ）で、その後（３Ｓ）−Ｎ−エチル−３−ピロリジンアミン（１ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１５時間撹拌し、その結果ＬＣＭＳは９０％産物を示した。反応物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＮａＯＨで希釈した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層を、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮して、オレンジ色油状物として表題化合物を得た（１．３ｇ、５５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．９、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５〜３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｄｔ、Ｊ＝９．９、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、５．２、１Ｈ）、２．６７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４〜２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．８８〜１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．１（ｔ、Ｊ＝７．１、３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７０、２７２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０１】
中間体１５：メチル５−クロロ−２−ピリジンカルボキシレート
【０１０２】
【化２３】
2011506462.tif 000024
ＭｅＯＨ（２８０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロピリジン（３０．０ｇ、１５５．９ｍｍｏｌ）溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１７．３ｇ、３７．９６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４２．０ｍＬ、３１２ｍｍｏｌ）を添加した。その結果生じた混合物を、ＣＯ雰囲気下（１５ｐｓｉ）で２４時間５０℃で撹拌し、その後減圧下で濃縮して粗残留物を得た。この残留物を、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）の間に分配した。混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。１０：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃを使用して残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーすることによって、淡黄色固形物として表題化合物を得た（２５ｇ、９３％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．６０（ｄ、Ｊ＝１．６０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．４０、２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）。
【０１０３】
中間体１６：（５−クロロ−２−ピリジニル）メタノール
【０１０４】
【化２４】
2011506462.tif 000025
メタノール（４００ｍＬ）中のメチル５−クロロ−２−ピリジンカルボキシレート（４３ｇ、２５１ｍｍｏｌ）冷却溶液（０℃）に、ＮａＢＨ４（２８．７ｇ、７５４ｍｍｏｌ）を小分けにしておよそ３０分かけて添加した。添加後、反応混合物を室温で２時間撹拌した時、ＴＬＣ分析が反応の完了を示した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌを添加することにより残留物をｐＨ１に調節した。その結果生じた溶液を、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。溶出剤に１０：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃを使用して残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーすることにより、表題化合物を得た（３６ｇ、９９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．４４（ｄ、Ｊ＝１．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．４０、２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、１Ｈ）。
【０１０５】
中間体１７：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝ピリジン−１−オキシド
【０１０６】
【化２５】
2011506462.tif 000026
ナトリウム（７．５ｇ、３２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の（５−クロロ−２−ピリジニル）メタノール（３６ｇ、２５２ｍｍｏｌ）溶液に添加した。添加後、混合物を１６時間還流しながら撹拌し、その後室温に冷却した。この混合物に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ニトロピリジンＮ−オキシド（１１．７ｇ、８４ｍｍｏｌ）溶液を添加し、その結果生じた混合物を、室温で更に４時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮した。Ｅｔ２Ｏを添加し、沈殿を形成させた。沈殿をろ過によって収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した（３×）。この固形物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解してろ過した。ろ過液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物を得た（９．７ｇ、４９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．５４（ｄ、Ｊ＝０．８０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．４０、２．４０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．４０、０．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｍ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）。
【０１０７】
表題化合物をより大規模合成するために、代替的な手順を使用した。従って、氷／水浴で冷却されたＤＣＭ（２５０ｍｌ）中の（５−クロロ−２−ピリジニル）メタノール（１５．３６ｇ、１０７ｍｍｏｌ）および４−ニトロピリジン１−オキシド（１４．９９ｇ、１０７ｍｍｏｌ）撹拌混合物に、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．６８２ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、９Ｍ  ＮａＯＨ（１４０ｍＬ）を添加ロートで滴加した。混合物を室温で２．５時間撹拌し、ＨＰＬＣで定期的に検査した。反応混合物は、より穏やかに撹拌したこの期間が経過すると共に暗色溶液になった。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。水（３００ｍＬ）を反応物に添加すると、それは直ちに油状懸濁液になった。反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機層を分離した。水性層をＤＣＭで更に３回抽出し、混合した有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮することにより明黄色固形物を得、それを収集し、エーテルで洗浄し、終夜乾燥した（２２．３７ｇ、８８％）：ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０８】
中間体１８：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
【０１０９】
【化２６】
2011506462.tif 000027
無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）（９．７ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝ピリジン−１−オキシド（１．１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の撹拌および冷却（０℃）溶液に滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した時、ＴＬＣ分析は反応がほぼ完了したことを示した。反応混合物を水で希釈し、その後ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×）。混合した有機層を、水、１Ｎ  ＮａＯＨ、塩水で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した。残留固形物をエーテルを用いて粉末にして、表題化合物を得た（８５０ｍｇ、７７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．１１（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝６．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｓ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１０】
表題化合物をより大規模合成するために、代替的な手順を使用した。従って、４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝ピリジン−１−オキシド（２５ｇ、１０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４４．２ｍＬ、３１７ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却したまま３００ｍＬのＴＨＦ中で撹拌させておいた。無水トリフルオロ酢酸（２２４ｍＬ、１５８５ｍｍｏｌ）を、添加ロートで滴加した。反応混合物を氷浴温度で更に１５分間撹拌させておき、その後室温に暖めた。反応物を室温で終夜撹拌させておいた。翌朝、ＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を氷に注ぎ、その結果生じた溶液を、ＤＣＭで抽出した（４×１００ｍＬ）。有機層を混合し、水、１Ｎ  ＮａＯＨ、飽和塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。その結果生じた固形物を、勾配（３０分間の実験で０〜１００％のＥｔＯＡＣ／ヘキサン）を使用したクロマトグラフィーにより精製し、白色固形物として表題化合物を得た（１５ｇ、６０％）。
【０１１１】
中間体１９：イソニコチン酸メチルＮ−オキシド
【０１１２】
【化２７】
2011506462.tif 000028
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のイソニコチン酸メチル（１３．７０ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびメチルトリオキソレニウム（１２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に、３０％過酸化水素／水（２０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。二酸化マンガン（４０ｍｇ）をゆっくりと添加すると、激しい気泡が生じた。周囲温度で２時間撹拌した後、水／塩水（１：１）を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した（３×）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、淡黄色固形物として表題化合物を得た（１５．２ｇ、９９％）。：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．２８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）。
【０１１３】
中間体２０：メチル２−（アセチルオキシ）−４−ピリジンカルボキシレート
【０１１４】
【化２８】
2011506462.tif 000029
イソニコチン酸メチルＮ−オキシド（１５．０ｇ、９７．９ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１５０ｍＬ）の混合物を、６時間１４℃に加熱した。混合物を濃縮し、残留物をメタノールおよび活性炭（Darco社製G-60）と共に１５分間６０℃に加熱し、その後セライト層でろ過した。ろ過液を濃縮し、残留物をジエチルエーテルを用いて粉末にした。固形物をろ過し、回収されたイソニコチン酸メチルＮ−オキシド（４．０ｇ、２６％）を得た。ろ過液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフイーにより精製し、２％メタノール：ジクロロメタンで溶出し、淡黄色固形物として表題化合物を得た（５．０ｇ、２６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．５６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。
【０１１５】
中間体２１：メチル２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジンカルボキシレート
【０１１６】
【化２９】
2011506462.tif 000030
メチル２−（アセチルオキシ）−４−ピリジンカルボキシレート（５．０ｇ）およびメタノール（５０ｍＬ）を７３℃で１８時間加熱し、その後濃縮して、淡黄色固形物として表題化合物を得た（３．６７ｇ、９４％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
中間体２２：４−（ヒドロキシメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【０１１８】
【化３０】
2011506462.tif 000031
無水テトラヒドロフラン（２３ｍＬ）中のメチル２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジンカルボキシレート（１．３７ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２Ｍ水素化ホウ素リチウム／テトラヒドロフラン（２２．５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を窒素雰囲気下で３．５時間５５℃に加熱した。メタノール（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）を注意深く添加し、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、更にメタノール（１０ｍＬ）を注意深く添加した。３０分間撹拌した後、混合物をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルカラムの最上部に置き、０〜３０％のメタノール：ジクロロメタンで溶出して、白色に近い固形物として表題化合物を得た（０．９９ｇ、８８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．２９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、６．０３（ｄｄ、Ｊ＝６．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１１９】
中間体２３：４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【０１２０】
【化３１】
2011506462.tif 000032
４−（ヒドロキシメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（０．９８ｇ、７．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の懸濁液に、イミダゾール（０．６４ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．２５ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下で１８時間周囲温度で撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、３０分間撹拌した。固形物をろ過し、水ですすぎ、空気乾燥して、４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノンを白色に近い固形物として得た（１．６４ｇ、８８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．３４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、６．０１（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５（ｓ、２Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、０．０５（ｓ、６Ｈ）；ＥＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２１】
中間体２４：６’−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０１２２】
【化３２】
2011506462.tif 000033
４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（０．１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン（０．１１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（２９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１１３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、および無水１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ）の混合物を、窒素気流で５分間脱気し、密閉し、１８時間１２０℃に加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト層でろ過し、ろ過液を希（５％）水酸化アンモニウム水溶液（２×）、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中２Ｍメタノールアンモニア  １：１９で溶出して、白色に近い固形物として表題化合物を得た（０．１２４ｇ、６９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６〜３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０〜２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｓ、６Ｈ）、２．１８〜２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．８４〜１．７４（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、０．０８（ｓ、６Ｈ）；ＥＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２３】
中間体２５：６’−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０１２４】
【化３３】
2011506462.tif 000034
冷トリフルオロ酢酸／水（９：１、２ｍＬ）を、６’−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（０．１２ｇ）に添加し、混合物を３時間０℃で撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、ジクロロメタンと少量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。水相を、ジクロロメタン（３×）で抽出し、混合した有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、ガラス状物として表題化合物を得た（７２ｍｇ、７９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．９８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９〜７．４７（ｍ、２Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、６．１６（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１５〜３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９〜２．７（ｍ、１Ｈ）、２．３〜２．１（ｍ、７Ｈ）、１．９〜１．７（ｍ、１Ｈ）；ＥＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２５】
中間体２６：６’−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０１２６】
【化３４】
2011506462.tif 000035
市販の４−［（フェニルメチル）オキシ］−２（１Ｈ）−ピリジノン（２ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）、１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン（２．６９ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．７５ｇ、１９．８８ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（０．３７９ｇ、１．９８８ｍｍｏｌ）の溶液を混合し、その後トルエン（１２ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．２８３ｇ、１．９８８ｍｍｏｌ）溶液を混合した。反応混合物を密閉管内で２４時間１６０℃で撹拌し、その後２５℃に冷却し、ジクロロメタン／メタノールで希釈した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ過液を真空下で濃縮し、固形物を得た。酢酸エチルから再結晶させることにより、灰色固形物として表題化合物を得た（３．５ｇ、９０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ７．９６（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２〜７．２８（ｍ、７Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｄｄ、Ｊ＝７．７、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄｔ、Ｊ＝１０．２、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．９８〜２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．３７〜２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．９９〜１．８３（ｍ、１Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２７】
中間体２７：６’−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０１２８】
【化３５】
2011506462.tif 000036
ＭｅＯＨ中の６’−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（３．５ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）溶液を、１０％パラジウム炭素（０．２８６ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）で処理し、その後、水素バルーン下で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ過液を真空下で濃縮し、ベージュ色固形物として表題化合物を得た（２．３５ｇ、８７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ７．９６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、６．０９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄｔ、Ｊ＝１０．２、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２〜３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．０８〜２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、６Ｈ）、２．３６〜２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．００〜１．８７（ｍ、１Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
中間体２８：１−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン
【０１３０】
【化３６】
2011506462.tif 000037
２５０ｍＬの丸底フラスコに、アセトニトリル（１２５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルピリジン（３ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン（４．５１ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を２５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、その後１Ｎ炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した（２×）。水層を酢酸エチルで２回抽出し、その後、混合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物は濃縮中に沈殿し、それをジクロロメタン中５％メタノールで洗浄して、表題化合物を得た（１．５ｇ、３０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、３．６２〜３．４９（ｍ、４Ｈ）２．７４（ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、６Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）。
【０１３１】
中間体２９：１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−３−ピロリジンアミン
【０１３２】
【化３７】
2011506462.tif 000038
１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−ピロリジニルメタンスルホナート（２００ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（５ｍＬ、０．１２５Ｍ）に溶解し、過剰量のＮ−メチル−２−プロパンアミン（３ｍＬ）で処理し、その後反応槽を密閉した。反応物を１００℃に加熱し、１５時間撹拌させておいた。２５℃に冷却した後、溶媒を減圧下で取り除き、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（１２７ｍｇ、６８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ８．０３（ｄ、Ｊ＝０．６４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝９．０３、２．５８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄｄ、Ｊ＝９．０３Ｈｚ、０．６４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５〜３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．４５〜３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．０３〜３．１７（ｍ、３Ｈ）、２．１８〜２．４１（ｍ、３Ｈ）、１．８１〜１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．０３〜１．０８（ｄ、６Ｈ）。
【０１３３】
中間体３０：１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−ピロリジンアミン
【０１３４】
【化３８】
2011506462.tif 000039
１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−ピロリジニルメタンスルホナート（２００ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（５ｍＬ、０．１２５Ｍ）に溶解し、過剰量のＮ−メチルメタンアミン（３ｍＬ）で処理した。反応槽を密閉し、その後１００℃に加熱し、１５時間撹拌した。２５℃に冷却した後、溶媒を減圧下で取り除き、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（１６２ｍｇ、８８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．９６、２．５０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝８．９６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１〜３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．６０〜３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．３２〜３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２３〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．０８〜１．１１（ｄ、３Ｈ）。
【０１３５】
中間体３１：１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−Ｎ−シクロヘキシル−３−ピロリジンアミン
【０１３６】
【化３９】
2011506462.tif 000040
密閉した反応槽中の１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−Ｎ−シクロヘキシル−３−ピロリジンアミン（５００ｍｇ、１．５５７ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（１５４ｍｇ、１．５５７ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃に加熱し、終夜撹拌させておいた。粗反応混合物を真空下で濃縮し、その後フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（１９５ｍｇ、３９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．０７（ｄｄ、Ｊ＝２．２８、０．４２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．９８、２．５７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７〜６．３９（ｍ、１Ｈ）、３．３８〜３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．２３〜３．３４（ｍ、３Ｈ）、３．１３〜３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．９７〜３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．３７〜２．４５（ｍ、１Ｈ）２．０２〜２．１１（ｍ、１Ｈ）２１．４６〜１．８７（ｍ、６Ｈ）、０．９０〜１．２７（ｍ、５Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
中間体３２：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（アミノ）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０１３８】
【化４０】
2011506462.tif 000041
無水ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリジノン（９ｇ、３８ｍｍｏｌ）溶液に、２−アミノ−５−ヨードピリジン（９．１８ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．５ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５．７ｇ、１１４ｍｍｏｌ）、および８−ヒドロキシキノリン（０．９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２時間１２０℃で加熱した。上述の物質が消費されたことをＬＣ−ＭＳが示した後、溶媒を真空下で取り除いて粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフイーにより精製し（ＥＡ／ＰＥ＝３：１から、ＥＡ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１を経て、ＭｅＯＨ）、４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（アミノ）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（８．０ｇ、７１．９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ８．５１（ｄ、Ｊ＝１．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３〜７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｔ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｔ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、６．００（ｄ、Ｊ＝２．８０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）。
【０１３９】
中間体３３：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（フルオロ）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０１４０】
【化４１】
2011506462.tif 000042
氷浴ピリジン（５０ｍＬ）中のＨＦ／ピリジン（５０ｍＬ）溶液に、４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（アミノ）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（５．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、混合物を−２０℃に冷却した。ＮａＮＯ２（１．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをＴＬＣが示した後、混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に０℃で撹拌しながら注いだ。混合物をＥＡで抽出し（３×８００ｍＬ）、混合した有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（フルオロ）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オンを得た（４．７ｇ、９３％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ８．５７（ｄ、Ｊ＝２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝７．６０、２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．２０、２．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄｄ、Ｊ＝７．６０、２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８（ｄ、Ｊ＝２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）。
【０１４１】
中間体３４：メチル１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレート
【０１４２】
【化４２】
2011506462.tif 000043
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（０．５％ＴＦＡを含有、７００ｍＬ）中の（Ｅ）−メチルブト−２−エノエート（２３ｇ、２２９．７３ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］メタンアミン（６８．１８ｇ、２２１．７３ｍｍｏｌ）を、０℃、窒素雰囲気下で添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、蒸留して、メチル１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレートを無色油状物として得た（４０ｇ、７４．６％、１１０℃、５ｍｍＨｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．１（ｓ、３Ｈ）、２．２（ｔ、１Ｈ）、２．４〜２．６（ｔ、２Ｈ）、２．７〜２．９（ｔ、１Ｈ）、３．６〜３．８（ｔ、５Ｈ）、７．２〜７．４（ｔ、５Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
中間体３５：１−ベンジル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−メチルピロリジン
【０１４４】
【化４３】
2011506462.tif 000044
ＨＣｌ水溶液（１２Ｍ、３００ｍＬ）中の化合物メチル１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレート（４０ｇ、１７１ｍｍｏｌ）溶液を、７０〜８０℃で終夜加熱した。反応溶液を高真空下で濃縮し、半固形物として粗１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸を得た（４５ｇ、１００％）。トルエン（６００ｍＬ）中のこの粗製酸（４５ｇ、１６７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４５ｇ、４４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（５８ｇ、２１１ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパン−２−オール（４０ｇ、３５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流しながら終夜加熱した。その結果生じた混合物を、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）および水（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離および濃縮して残留物を得、それをカラムクロマトグラフイーにより精製して（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）、１−ベンジル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−メチルピロリジンを白色固形物として得た（１２ｇ、２３．５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．１（ｄ、３Ｈ）、１．４〜１．５（ｓ、９Ｈ）、１．８〜２．１（ｍ、２Ｈ）、２．６〜２．７（ｄ、２Ｈ）、２．９〜３．１（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｓ、２Ｈ）、３．８（ｂ、１Ｈ）、４．８（ｂ、１Ｈ）、７．２〜７．４（ｍ、５Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
中間体３６：１−ベンジル−３−（Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−メチルピロリジン
【０１４６】
【化４４】
2011506462.tif 000045
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−ベンジル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−メチルピロリジン（２ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）溶液に、ＬＡＨ（０．４ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を還流しながら３時間加熱した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、水（０．４ｍＬ）を、その後ＮａＯＨ水溶液（１５％、０．６ｍＬ）を、その後水（１．２ｍＬ）を添加した。その結果生じた混合物をろ過し、ろ過液を０℃に冷却してから、Ｂｏｃ２Ｏ（１．８ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を温度で更に３時間撹拌した後、溶媒を真空下で取り除き、残留物を、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフイーにより精製し（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）、１−ベンジル−３−（Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−メチルピロリジンを無色油状物として得た（１．６ｇ、７６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．０（ｄ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．８〜１．９（ｍ、１Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、２．５（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、２．７〜２．８（ｍ、３Ｈ）、２．９〜３．０（ｍ、１Ｈ）、３．４（ｄ、１Ｈ）、３．６（ｄ、１Ｈ）、７．２〜７．４（ｍ、５Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
中間体３７：３−（Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−メチルピロリジン
【０１４８】
【化４５】
2011506462.tif 000046
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１−ベンジル−３−（Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−メチルピロリジン（０．５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１ｇ）混合物を、Ｈ２下（３０ｐｓｉ）で５時間撹拌した。反応が終了したことをＴＬＣが示した後、反応混合物をろ過し、ろ過液を真空下で濃縮して、３−（Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−メチルピロリジンを無色油状物として得た（０．３ｇ、８０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．０（ｄ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、２．１（ｍ、３Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、２．７〜２．８（ｍ、４Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、４．２（ｂ、１Ｈ）。
【０１４９】
中間体３８：１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−（メトキシカルボニルアミノ）ピロリジン
【０１５０】
【化４６】
2011506462.tif 000047
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−アミノピロリジン（６５０ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．０６ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）混合物に、クロロギ酸メチル（４６１ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で２時間撹拌した後、混合物を５０ｍＬのＤＣＭで希釈した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−（メトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（６３０ｍｇ、収率７４．０％）を得、それを更に精製せずに次のステップで使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ４．０８（ｑ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．５０〜３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．２８〜３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．１２〜３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．０３〜２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．７５〜１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０１５１】
中間体３９：３−（メトキシカルボニルアミノ）ピロリジン
【０１５２】
【化４７】
2011506462.tif 000048
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｎ、２ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−（メトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（６３０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）溶液を、室温で１時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをＴＬＣが示した後、溶媒を取り除いて、３−（メトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（３８０ｍｇ、１００％）を得、それを更に精製せずに次のステップで使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ４．１９〜４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．４３〜３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．３４〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．１４〜３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．２１〜２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．９６〜２．０３（ｍ、１Ｈ）。
【０１５３】
中間体４０：１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−オン
【０１５４】
【化４８】
2011506462.tif 000049
４Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（１００ｍＬ）に、１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−オン（１０ｇ、５０．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その結果生じた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗ピペリジン−４−オン塩酸塩（６．７８ｇ、１００％）を得、それを更に精製せずに次のステップで使用した。１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）中のピペリジン−４−オン塩酸塩（６．７８ｇ、５０．２２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１８．０２ｇ、１３０．５７ｍｍｏｌ）溶液に、クロロギ酸ベンジル（９．３９ｇ、５５．２４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。添加後、反応混合物を室温で１８時間撹拌した時、ＴＬＣ分析が反応の完了を示した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×４０ｍＬ）。混合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−オン（１１．７ｇ、９９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．３０〜７．３８２（ｍ、５Ｈ）、５．１７０（ｓ、２Ｈ）、３．７９〜３．８１（ｍ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、２Ｈ）。
【０１５５】
中間体４１：１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−メチルアミノピペリジン
【０１５６】
【化４９】
2011506462.tif 000050
ＤＣＥ（４６ｍＬ）中の１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−オン（４ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）、メタンアミン塩酸塩（１．９５ｇ、１８．８８ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．０９ｇ、２４．０２ｍｍｏｌ）懸濁液に、ＨＯＡｃ（０．８ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加し、その結果生じた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３×４０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、粗１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−メチルアミノピペリジンを得た（４ｇ、１００％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．３１〜７．３５（ｍ、５Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６〜２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｓ、１Ｈ）、１．２２〜１．３９（ｍ、２Ｈ）。
【０１５７】
中間体４２：１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン
【０１５８】
【化５０】
2011506462.tif 000051
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−メチルアミノピペリジン（０．５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（４８３．３９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）溶液に、ＮＥｔ３（６１１．２５ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフイーにより精製して、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン（０．７ｇ、５１％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．２５〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
【０１５９】
中間体４３：４−（Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン
【０１６０】
【化５１】
2011506462.tif 000052
無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン（０．３５ｇ、１ｍｍｏｌ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１４．１１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、その結果生じた混合物を、Ｈ２下で２時間室温で撹拌した。上述の物質が消費されたことをＴＬＣが示した後、溶媒をシリカゲルでろ過し、ろ過溶媒を真空下で取り除いて、粗４−（Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン（０．２ｇ、６０％）を得、それを更に精製せずに次のステップで使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ３．０８（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２（ｓ、２Ｈ）、１．５０〜１．５７（ｍ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。
【０１６１】
中間体４４：１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−ジメチルアミノピペリジン
【０１６２】
【化５２】
2011506462.tif 000053
ＤＣＥ（２３ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−オン（２ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）、メタンアミン塩酸塩（４９７ｍｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．９８ｇ、１４．０６ｍｍｏｌ）懸濁液に、ＨＯＡｃ（０．４ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を添加し、その結果生じた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３×３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、粗１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−ジメチルアミノピペリジンを得た（２ｇ、８８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ４．０１〜４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．８１〜３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．００〜３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．６２〜２．７４（ｍ、３１）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．７２〜１．８３（ｍ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．３４〜１．４５（ｍ、２Ｈ）。
【０１６３】
中間体４５：３−ジメチルアミノピペリジン二塩酸塩
【０１６４】
【化５３】
2011506462.tif 000054
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（４Ｎ、５０ｍＬ）に、１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−ジメチルアミノピペリジン（１ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その結果生じた混合物を、室温で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗３−ジメチルアミノピペリジン二塩酸塩（１ｇ、１００％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ３．９１（ｓ、１Ｈ）、３．３１〜３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．１４〜３．２３（ｍ、６Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、１．９８〜２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．７２〜１．８１（ｍ、２Ｈ）。
【０１６５】
中間体４６：１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−メチルアミノピロリジン
【０１６６】
【化５４】
2011506462.tif 000055
ＭｅＯＨ（４５０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−オン（７４ｇ、０．４ｍｏｌ）溶液に、ＭｅＮＨ２（１３７．８ｇ、１．２ｍｏｌ）のアルコール溶液を０℃で添加し、その結果生じた混合物を室温で２時間撹拌した。その後、ＮａＢＨ４（１５．２ｇ、０．４ｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で更に１時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）との間で分配した。混合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−メチルアミノピロリジンを得（７４ｇ、９２．５％）、それを精製せずに次のステップで使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．２９（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。
【０１６７】
中間体４７：１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−（Ｎ−メチルアセトアミド）ピロリジン
【０１６８】
【化５５】
2011506462.tif 000056
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−メチルアミノピロリジン（７４ｇ、０．３７ｍｏｌ）冷却（０℃）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７４．７ｇ、０．７４ｍｏｌ）および塩化アセチル（４３．６ｇ、０．５６ｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後、反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×３００ｍＬ）。混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフイーにより精製し、ＥｔＯＡｃで、その後ＥｔＯＡｃ／ＣＨ３ＯＨ（１０：１）で溶出して、１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−（Ｎ−メチルアセトアミド）ピロリジンを得た（４５ｇ、５１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ３．５３（ｄｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｍ  １Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０１６９】
中間体４８：３−（Ｎ−メチルアセトアミド）ピロリジン
【０１７０】
【化５６】
2011506462.tif 000057
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−（Ｎ−メチルアセトアミド）ピロリジン（６．１ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、２０ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で取り除いて粗生成物（４．１ｇ、９３％）を得、それを更に精製せず次のステップで使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ４．５７（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）。
【０１７１】
ＩＩ．本発明の化合物の製造  
実施例１：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０１７２】
【化５７】
2011506462.tif 000058
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリジノン（およそ２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン（およそ２２９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（９６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）混合物を数回脱気し、アルゴンで通気した。この混合物を１３０℃で１５時間加熱した時、ＴＬＣ分析が反応の完了を示した。溶媒を減圧下で取り除き、残留物を分取用ＨＰＬＣにより精製して（０．１％ＮＨ３−Ｈ２Ｏを有するＭｅＣＮ／水で溶出した）、表題化合物を得た（３５ｍｇ、１０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．５３（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．４０、２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝９．２０、２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、１Ｈ）６．３６（ｄ、Ｊ＝９．２０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｄｄ、Ｊ＝７．６０、２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９７（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｑ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５〜２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、６Ｈ）、２．１８〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．８８〜１．９５（ｍ、１Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
実施例２：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０１７４】
【化５８】
2011506462.tif 000059
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（フルオロ）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン（４０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。上述の物質が消費されたことをＬＣＭＳが示した後、溶媒を真空下で取り除いて粗生成物を得、それをＨＰＬＣにより精製して、４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン）を得た（２４．４２ｍｇ、１９．１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｄｄ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、３．９４〜３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．４７〜３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．４５〜３．５０（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｓ、６Ｈ）、２．４５〜２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜２．３５（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
実施例３：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０１７６】
【化５９】
2011506462.tif 000060
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（フルオロ）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン（４０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。上述の物質が消費されたことをＬＣＭＳが示した後、溶媒を真空下で取り除いて粗生成物を得、それをＨＰＬＣにより精製して、４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オンを得た（４．８５ｍｇ、３．７８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝９．２０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｄｄ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、３．９３〜３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．２１〜３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．２０〜３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｓ、６Ｈ）、２．４５〜２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜２．３５（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
実施例４：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（メチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０１７８】
【化６０】
2011506462.tif 000061
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリジノン（およそ２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−Ｎ−メチル−３−ピロリジンアミン（およそ２１７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（９６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）混合物を数回脱気し、その後アルゴンで通気した。この混合物を１３０℃で１５時間加熱した時、ＴＬＣ分析が反応の完了を示した。溶媒を減圧下で取り除き、残留物を分取用ＨＰＬＣにより精製して（０．１％ＮＨ３−Ｈ２Ｏを有するＭｅＣＮ／水で溶出した）、標的化合物を得た（６０ｍｇ、１８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝９．６０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄｄ、Ｊ＝７．６０、２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、３．６８〜４．０８（ｍ、５Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．５２〜２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．３２〜２．４１（ｍ、１Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
実施例５：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０１８０】
【化６１】
2011506462.tif 000062
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（フルオロ）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−Ｎ−メチル−３−ピロリジンアミン（１６．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４１．６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。上述の物質が消費されたことをＬＣＭＳが示した後、溶媒を真空下で取り除いて粗生成物を得、それをＨＰＬＣにより精製して、４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オンを得た（１２．０９ｍｇ、２０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．８０、１Ｈ）、６．３２（ｄｄ、Ｊ＝７．６０、１Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、３．９９〜４．００（ｍ、１Ｈ）、３．８８〜３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．７３〜３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．６２〜３．６４（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．５０〜２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．２２〜２．３３（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
実施例６：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０１８２】
【化６２】
2011506462.tif 000063
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（フルオロ）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−Ｎ−メチル−３−ピロリジンアミン（１６．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４１．６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。上述の物質が消費されたことをＬＣＭＳが示した後、溶媒を真空下で取り除いて粗生成物を得、それをＨＰＬＣにより精製して、４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オンを得た（１７．５ｍｇ、３１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．８０、１Ｈ）、６．３２（ｄｄ、Ｊ＝７．６０、１Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、３．９９〜４．００（ｍ、１Ｈ）、３．８８〜３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．７３〜３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．６２〜３．６４（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．５０〜２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．２２〜２．３３（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
実施例７：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−メチル−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０１８４】
【化６３】
2011506462.tif 000064
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−（Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−メチルピロリジン（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（フルオロ）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．１７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）混合物を、１１０℃で終夜撹拌した。反応が完了したことをＬＣＭＳが示した後、反応混合物をろ過し、ろ過液を分取用ＨＰＬＣにより精製して、試料量の化合物４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−メチル−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オンを茶色油状物として得た（４０ｍｇ、１２．７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  １．１（ｂ、１Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）、２．８（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｍ、５Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．５（ｍ、１Ｈ）、３７（ｍ、１Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、５．２（ｓ  ２Ｈ）、６．１（ｓ、１Ｈ）、６．４（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、７．５〜７．６（ｍ、２Ｈ）、７．９（ｍ、１Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）、８．６（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
実施例８：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−メチル−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０１８６】
【化６４】
2011506462.tif 000065
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−メチル−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡ溶液（２０％、５ｍＬ）に０℃で溶解し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了していたことをＬＣＭＳが示した後、反応溶液を真空下で濃縮して、４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−メチル−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オンを茶色油状物として得た（１０ｍｇ、３１％）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  １．２（ｄ、３Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、２．７（ｓ、１Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｍ、１Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、５．２（ｓ、２Ｈ）、６．０（ｓ、１Ｈ）、６．３（ｍ、１Ｈ）、６．８（ｍ、１Ｈ）、７．５（ｄ、１Ｈ）、７．６（ｍ、１Ｈ）、７．７（ｍ、１Ｈ）、７．８（ｍ、１Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）、８．５（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
実施例９：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（エチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０１８８】
【化６５】
2011506462.tif 000066
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリジノン（およそ２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−Ｎ−エチル−３−ピロリジンアミン（およそ２２８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（９６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）混合物を数回脱気し、その後アルゴンで通気した。この混合物を１３０℃で１５時間加熱した時、ＴＬＣ分析が反応の完了を示した。溶媒を減圧下で取り除き、残留物を分取用ＨＰＬＣにより精製して（０．１％ＮＨ３−Ｈ２Ｏを有するＭｅＣＮ／水で溶出した）、表題化合物を得た（６５ｍｇ、１９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ８．５５（ｄ、Ｊ＝２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝２．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．４０、２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝９．２０、２．４０Ｈｚ、２Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝９．２０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．６０、２．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｄ、Ｊ＝２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５〜３．７５（ｍ、５Ｈ）、２．６６〜２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜２．２９（ｍ、１Ｈ）、１．８５〜１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
実施例１０：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［（３Ｒ）−３−（エチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０１９０】
【化６６】
2011506462.tif 000067
１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中の４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリジノン（８８ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−Ｎ−エチル−３−ピロリジンアミン（１００ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０２ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１１１ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２８．２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、およびｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノシクロヘキサン（２１．１ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）混合物を、Ｎ２下で１０分間脱気した。反応物を密閉し、その後１５５℃槽に設置し、１５時間撹拌した。８０％の変換がＬＣＭＳにより示された。反応物を２５℃に冷却し、その後ＥｔＯＡｃおよび１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注いだ。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層を、塩水で洗浄し（１×）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空下で薄茶色油状物に濃縮した。ＣＨ３ＣＮ／水（０．５％ＴＦＡ含有）勾配（１２分間で１０：９０〜１００：０；ｈｖ＝２２０ｎｍ）を使用して、Agilent社製逆相で精製し、生成物をＴＦＡ塩として得た。残留物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した有機層を、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮して、白色固形物として表題化合物を得た（５８ｍｇ、収率３６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．５７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｂｒｏａｄ  ｄｔ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｂｒｏａｄ  ｄｔ、Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｂｒｏａｄ  ｄｔ、Ｊ＝７．６、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８〜３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．５５〜３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０〜２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．９６〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
表題化合物をより大規模合成するために、代替的な手順を使用した。従って、トルエン（７００ｍＬ）中の４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリジノン（３１．４ｇ、１３３ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−Ｎ−エチル−３−ピロリジンアミン（３９．４ｇ、１４６ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（９．４４ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２．６３ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６．７ｇ、２６５ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（０．９９４ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）混合物を、窒素で１５分間パージし、その後還流しながら３時間加熱した。ＨＰＬＣにより、約９５％が完了し、４−ヨード類似体は約１％だったことが示された。これに、１当量（１３ｇ）のＣｕＣｌおよび３当量（２９ｇ）のＫＣｌを添加し、混合物を還流しながら１時間加熱した。反応物を室温で終夜撹拌させておいた。反応物を、ＤＣＭ（７００ｍＬ）、２％水酸化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌した。混合物を、セライトでろ過し、ＤＣＭですすぎ、層を分離した。有機物を２％水酸化アンモニウム水溶液で洗浄し（４×５００ｍＬ）、硫酸マグネシウムおよびdarco社製品で処理し、セライトでろ過し、４０℃で約６００ｍＬに濃縮した。スラリーが周囲温度に冷却されるまで、混合物を撹拌した。その結果生じた固形物をろ過し、トルエンですすぎ、乾燥して、所望の生成物を薄ベージュ色固形物として得た（３９．２ｇ、６９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．５４（ｄ、Ｊ＝２．３６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２．５７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．３２、２．４７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．９４、２．６７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．３２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．６１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝８．９４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｄｄ、Ｊ＝７．６１、２．６７Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｄ、Ｊ＝２．６７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝１０．２８、６．２７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｄｄｄ、Ｊ＝９．８７、７．９６、５．７０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９〜３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ＝１０．２８、５．４５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９（ｑ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｄｄ、Ｊ＝１２．７４、７．１９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０〜１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．１１（ｔ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣピーク滞留時間＝１．７４分。ろ過液を濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。その結果生じた固形物をろ過し、更なる生成物を得た（６．９ｇ、１２％、純度約９４％）。
【０１９２】
実施例１１：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［（３Ｓ）−３−（エチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０１９３】
【化６７】
2011506462.tif 000068
１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中の４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリジノン（８８ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−Ｎ−エチル−３−ピロリジンアミン（１００ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０２ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１１１ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２８．２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、およびｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノシクロヘキサン（２１．０６ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）混合物を、Ｎ２下で１０分間脱気した。反応物を密閉し、その後１５５℃槽に設置し、１５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、変換が５０〜６０％であり、多くの（３Ｓ）−Ｎ−エチル−１−（５−ヨード−２−ピリジニル）−３−ピロリジンアミンが存在したことを示した。ＣｕＩ（２８．２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノシクロヘキサン（２１．１ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を更に添加し、その後脱気し、１５５℃で８時間加熱した。ＬＣＭＳは７０％の変換を示した。反応物を２５℃に冷却し、その後ＥｔＯＡｃおよび１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注いだ。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層を、塩水で洗浄し（１×）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空下で薄茶色固形物に濃縮した。ＣＨ３ＣＮ／水（０．５％ＴＦＡ含有）勾配（１２分間で１０：９０〜１００：０；ｈｖ＝２２０ｎｍ）を使用して、Agilent社製逆相で精製して、生成物をＴＦＡ塩として得た。残留物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した有機層を、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮して、３６ｍｇ（収率２２％）の表題化合物を白色固形物として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．５７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｂｒｏａｄ  ｄｔ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｂｒｏａｄ  ｄｔ、Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｂｒｏａｄ  ｄｔ、Ｊ＝７．６、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８〜３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．５５〜３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０〜２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．９６〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
実施例１２：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（アミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０１９５】
【化６８】
2011506462.tif 000069
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリジノン（およそ２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−ピロリジンアミン（およそ２０５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（９６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）混合物を数回脱気し、その後アルゴンで通気した。この混合物を１３０℃で１５時間加熱した時、ＴＬＣ分析が反応の完了を示した。溶媒を減圧下で取り除き、残留物を分取用ＨＰＬＣにより精製して（０．１％ＮＨ３−Ｈ２Ｏを有するＭｅＣＮ／水で溶出した）、表題化合物得た（３０ｍｇ、１０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．４０、１．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝１０．８０、２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝９．２０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄｄ、Ｊ＝１２．４０、１．６０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、４．０９〜４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．８９〜３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．６７〜３．７９（ｍ、３Ｈ）、２．４９〜２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．２３〜２．３２（ｍ、１Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
実施例１３：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（１，３’−ビピロリジン−１’−イル）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０１９７】
【化６９】
2011506462.tif 000070
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリジノン（およそ２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、１’−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−１，３’−ピロリジン（およそ２５１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（９６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）混合物を数回脱気し、その後アルゴンで通気した。この混合物を１３０℃で１５時間加熱した時、ＴＬＣ分析が反応の完了を示した。溶媒を減圧下で取り除き、残留物を分取用ＨＰＬＣにより精製して（０．１％ＮＨ３−Ｈ２Ｏを有するＭｅＣＮ／水で溶出した）、表題化合物を得た（２０ｍｇ、６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．５４（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．４０、２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝９．２０、２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝９．２０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｄｄ、Ｊ＝７．２０、２．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝２．８０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、１Ｈ）、３．３５〜３．８２（ｍ、４Ｈ）、２．９０〜２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．６０〜２．７０（ｍ、３Ｈ）、１．８５〜２．３０（ｍ、７Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
実施例１４：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（４−モルホリニル）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０１９９】
【化７０】
2011506462.tif 000071
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリジノン（およそ２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、４−［１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−ピロリジニル］モルホリン（およそ２６４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（９６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）混合物を数回脱気し、アルゴンで通気した。この混合物を１３０℃で１５時間加熱した時、ＴＬＣ分析が反応の完了を示した。溶媒を減圧下で取り除き、残留物を分取用ＨＰＬＣにより精製して（０．１％ＮＨ３−Ｈ２Ｏを有するＭｅＣＮ／水で溶出した）、表題化合物を得た（５５ｍｇ、１５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．５３（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．４０、２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．８０、２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｄｄ、Ｊ＝７．６０、２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｄ、Ｊ＝２．８０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝４．４０Ｈｚ、３Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝９．６０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６〜３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｔ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０〜２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．４９〜２．５９（ｍ、３Ｈ）、２．２０〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．８８〜１．９６（ｍ、３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
実施例１５：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−６’−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０２０１】
【化７１】
2011506462.tif 000072
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６’−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１０４ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、および５−クロロ−２（１Ｈ）−ピリジノン（５１．５ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）溶液を２５℃で充填した４０ｍＬのバイアルに、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＤＩＡＤ（０．０７７ｍＬ、０．３９８ｍｍｏｌ）を、１滴ずつの様式で２分間にわたって注射器で添加した。反応物を２５℃で終夜撹拌し、その結果ＬＣＭＳ分析は生成物の形成を確認した。反応物を真空下で濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製し、線形０．５％〜５０％の０．１％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配で溶出して、表題化合物を以下の暗色油状物として得た（９．４ｍｇ、５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ２．２６〜２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．５６〜２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｓ、６Ｈ）、３．５９（ｄｔ、Ｊ＝１０．５、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１〜３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．４、８．８、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．００〜４．１４（ｍ、２Ｈ）、５．３３（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．５１（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．９、７．６、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
実施例１６：４−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−６’−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０２０３】
【化７２】
2011506462.tif 000073
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６’−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１０４ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、および６−クロロ−３−ピリジノール（５１．５ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）溶液を２５℃で充填した４０ｍＬのバイアルに、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＤＩＡＤ（０．０７７ｍＬ、０．３９８ｍｍｏｌ）を、１滴ずつの様式で２分間にわたって注射器で添加した。反応物を２５℃で終夜撹拌し、その結果ＬＣＭＳ分析は生成物の形成を示した。反応物を真空下で濃縮し、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤として２〜３０％メタノール／ＤＣＭを用いたbiotage社製品）により精製して、暗色固形物としてを表題化合物を得た（２２ｍｇ、１６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  １．８９〜２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．２８〜２．４５（ｍ、７Ｈ）、２．９８〜３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．３１〜３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｔｄ、Ｊ＝１０．１、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６〜３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．５２（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
実施例１７：４−｛［（２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０２０５】
【化７３】
2011506462.tif 000074
フラスコ中の６’−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（１５０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２１０ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）混合物を、ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解された２−ピリジニルメタノール（６５．４ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）で処理した。ビス（１，１−ジメチルエチル）（Ｅ）−１，２−ジアゼンジカルボキシレート（１８４ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）を２つに分けて添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、その後窒素ガス気流下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（１〜５０％勾配）により精製し、生成物を含有する画分をＭＰ炭酸樹脂で処理し、ろ過し、濃縮することにより、粗生成物を得た。残留物を、ISCO社製アミンカラムを使用した順相クロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン中の０〜７％メタノール）、表題化合物を白色固形物として得た（７７ｍｇ、３９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ８．５４（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２〜７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｂｒ  ｄｄ、Ｊ＝７．５、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．５、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、３．８５〜３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．９７〜２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、６Ｈ）、２．３９〜２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．９８〜１．８３（ｍ、１Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
実施例１８：４−｛［（３，５−ジフルオロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０２０７】
【化７４】
2011506462.tif 000075
６’−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（１０２ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２２３ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）混合物を、ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解された（３，５−ジフルオロ−２−ピリジニル）メタノール（５９．１ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）で処理した。ビス（１，１−ジメチルエチル）（Ｅ）−１，２−ジアゼンジカルボキシレート（１９５ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）を２つに分けて添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、その後窒素気流下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（１〜５０％勾配）により精製し、生成物を含有する画分を濃縮することにより、残留物を得た。残留物をＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮して、白色固形物として得た（６５ｍｇ、収率４５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．３６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８〜７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｄｄ、Ｊ＝７．６  ２．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、３．８３〜３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｄｔ、Ｊ＝１０．１、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１〜２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、６Ｈ）、２．２８〜２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．０２〜１．８８（ｍ、１Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
実施例１９：４−｛［（４−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０２０９】
【化７５】
2011506462.tif 000076
６’−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（１５０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３２７ｍｇ、１．２４９ｍｍｏｌ）混合物を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解された（４−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジニル）メタノール（８１ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）で処理した。ビス（１，１−ジメチルエチル）（Ｅ）−１，２−ジアゼンジカルボキシレート（２８７ｍｇ、１．２４９ｍｍｏｌ）を２つに分けて添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、その後窒素ガス気流下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（１〜５０％勾配）により精製し、生成物を含有する画分を濃縮することにより、残留物を得た。残留物をＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮して、表題化合物を白色固形物として得た（１１４ｍｇ、５１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６〜７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｄｄ、Ｊ＝７．４、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、３．９５〜３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．７７〜３．６５（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、３．５５〜３．２２（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、２．４７〜２．２９（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
実施例２０：４−｛［（５−フルオロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０２１１】
【化７６】
2011506462.tif 000077
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６’−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１４０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）溶液を、（５−フルオロ−２−ピリジニル）メタノール（５０．８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）で、その後ビス（１，１−ジメチルエチル（Ｅ）−１，２−ジアゼンジカルボキシレート（１２３ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）で処理した。終夜撹拌した後、反応物を、（５−フルオロ−２−ピリジニル）メタノール（５０．８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１４０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）、およびビス（１，１−ジメチルエチル）（Ｅ）−１，２−ジアゼンジカルボキシレート（１２３ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）で更に処理した。２時間撹拌した後、反応物を真空下で濃縮し、５−５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを使用してAgilent社製半分取用ＨＰＬＣにより残留物を精製した。その結果生じた残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た（６１ｍｇ、４４％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１〜７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｄｄ、Ｊ＝７．６、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７〜３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３３〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、６Ｈ）、２．２９〜２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．０１〜１．８６（ｍ、１Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
実施例２１：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−５’−メチル−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０２１３】
【化７７】
2011506462.tif 000078
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリジノン（８３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（９７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）混合物をアルゴンで脱気した。この混合物を密閉し、１５０℃で１５時間加熱した時、ＴＬＣ分析が反応の完了を示した。溶媒を減圧下で取り除き、残留物を分取用ＨＰＬＣにより精製して（０．１％ＮＨ３−Ｈ２Ｏを有するＭｅＣＮ／水で溶出した）、表題化合物を得た（２５ｍｇ、１５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ２．２９〜２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｄｄ、Ｊ＝６．７、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｄ、ＪＪ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｓ、６Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６〜４．０８（ｍ、２Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．０８（ｓ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄｄ、Ｊ＝７．４、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝７．７、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝６．２ＨＺ、１Ｈ）７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
実施例２２：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−｛３−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０２１５】
【化７８】
2011506462.tif 000079
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリジノン（７１．４ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−３−ピロリジンアミン（９０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１７．７ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２２．９ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（９０ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）混合物を数回脱気し、乾燥窒素で通気した。この混合物を密閉反応槽中で１５時間１３０℃で加熱した時、ＬＣ／ＭＳ分析が反応の完了を示した。溶媒を減圧下で取り除き、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤として０〜１５％メタノール／ＥｔＯＡＣを用いたISCO社製品）により精製して、表題化合物を得た（３４ｍｇ、２５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ８．５８（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝２．３０Ｈｚ、０．２９Ｈｚ  １Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝０．７３、１Ｈ）、７．５０〜７．５５（ｍ、２Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝９．３５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝７．６３、１Ｈ）、６．０６〜６．０８（ｍ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、３．７９〜３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．６５〜３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．０３〜３．１７（ｍ、３Ｈ）、２．１８〜２．４１（ｍ、３Ｈ）、１．８１〜１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝０．２４ＨＺ、６Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
実施例２３：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−｛３−［エチル（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０２１７】
【化７９】
2011506462.tif 000080
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリジノン（７１．４ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−３−ピロリジンアミン（９０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１７．７ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２２．９ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（９０ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）混合物を数回脱気し、乾燥窒素で通気した。この混合物を１３０℃で１５時間加熱した時、ＬＣ／ＭＳ分析が反応の完了を示した。溶媒を減圧下で取り除き、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤として０〜１５％メタノール／ＥｔＯＡＣを用いたISCO社製品）により精製して、表題化合物を得た（３４ｍｇ、２５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ８．５５（ｄｄ、Ｊ＝２．４４、０．６２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝２．５５Ｈｚ、０．５１Ｈｚ  １Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．４３、２．４７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝９．２４、２．５８Ｈｚ  １Ｈ）、７．５１〜７．５７（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝０．３８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄｄ、Ｊ＝７．６６、２．７１Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝２．６９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｍ、１Ｈ）２．３６（ｍ、１Ｈ）１．３７（ｔ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
実施例２４：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（シクロヘキシルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０２１９】
【化８０】
2011506462.tif 000081
１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−Ｎ−シクロヘキシル−３−ピロリジンアミン（１３７ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）および４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリジノン（１００ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中で撹拌させておき、溶解した。次に、ＮａＩ（１２７ｍｇ、．８４５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１７ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（３２．２ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を乾燥窒素で１５分間通気した。その後、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（２４．５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応槽を密閉した。反応物を１３０℃で１５時間撹拌および加熱させておいた時、ＬＣ／ＭＳ分析が反応の完了を示した。溶媒を減圧下で取り除き、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤として０〜１５％メタノール／ＥｔＯＡＣを用いたISCO社製品）により精製して、表題化合物を得た（７９ｍｇ、収率４０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ８．５５（ｄｄ、Ｊ＝２．．０７、０．３５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝１．４２Ｈｚ、１．２６Ｈｚ  １Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．４１、２．５０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６〜７．５２（ｍ、３Ｈ）、６．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．７０、０．３２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．５８、２．７４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｄ、Ｊ＝０．１１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、３．７４〜３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．５９〜３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．４１〜３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２０〜３．２４（ｍ、１Ｈ）２．５７〜２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．３７（ｍ、１Ｈ）、１．６３〜２．０３（ｍ、６Ｈ）、１．０９〜１．３６（ｍ、５Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
実施例２５：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（シクロペンチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０２２１】
【化８１】
2011506462.tif 000082
１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−ピロリジニルメタンスルホナート（５００ｍｇ、１．５５７ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルアミン（３ｍｌ、過剰量）混合物を密閉し、その後１２０℃に加熱し、終夜撹拌させておいた。反応混合物を室温に冷却させておき、シリカゲルのパッドでろ過した。ろ過液を濃縮して、生成物１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−Ｎ−シクロペンチル−３−ピロリジンアミンを薄茶色油状物として収集した（１３１ｍｇ、４０％）：ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
上記１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−Ｎ−シクロペンチル−３−ピロリジンアミン（１３１ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）および４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリジノン（１００ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）混合物を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中で撹拌および溶解させておいた。次に、ＮａＩ（１２７ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１７ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（３２．２ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を乾燥窒素で１５分間通気した。その後、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（２４．５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応槽を密閉した。反応物を１３０℃に加熱し、１５時間撹拌させておいた。２５℃に冷却した後、溶媒を減圧下で取り除き、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤として０〜１５％メタノール／ＥｔＯＡｃを用いたISCO社製品）により精製して、以下の表題化合物を得た（７９ｍｇ、４０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．６５（ｄｄ、Ｊ＝１．３５、１．１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５〜８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．７６、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３〜７．４６（ｍ、１Ｈ）、６．４６（ｍ、１Ｈ）、６．４６（ｍ、１Ｈ）、６．０９（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｄ、Ｊ＝２．８４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、３．５７〜３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．４６〜３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．２８〜３．３８（ｍ、４Ｈ）、３．０６〜３．１８（ｍ、２Ｈ）２．０８〜２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．７１〜１．８４（ｍ、３Ｈ）、１．５５〜１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．４２〜１．５０（ｍ、２Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
実施例２６：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０２２４】
【化８２】
2011506462.tif 000083
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（フルオロ）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン（５１．２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。上述の物質が消費されたことをＬＣＭＳが示した後、溶媒を真空下で取り除いて粗生成物を得、それを分取用ＨＰＬＣにより精製して、４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オンを得た（７．５５ｍｇ、５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ８．４８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝４．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｄｄ、Ｊ＝７．６、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｄ、２Ｈ）、３．５５〜３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．０６〜３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．８７〜２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．１２〜２．１５（ｍ、４Ｈ）、２．０７〜２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．５０〜１．７０（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
実施例２７：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０２２６】
【化８３】
2011506462.tif 000084
１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−ピロリジニルメタンスルホナート（２００ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）および２−（メチルオキシ）エタンアミン（５ｍＬ、過剰量）混合物を、１００℃に加熱し、終夜撹拌させておいた。粗反応混合物をシリカゲルのパッドでろ過し、ろ過液を濃縮して、１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］−３−ピロリジンアミンを薄茶色油状物として得た（１７７ｍｇ、８５％）：ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０１（Ｍ＋Ｈ）。上記１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］−３−ピロリジンアミン（１７７ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）および４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリジノン（１４０ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）混合物を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中で撹拌および溶解させておいた。ＮａＩ（１７７ｍｇ、１．１７９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、１．１７９ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（４４．９ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を乾燥窒素で１５分間通気した。その後、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（３３．５ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応槽を密閉した。反応物を１３０℃に加熱し、１５時間撹拌させておいた。２５℃に冷却した後、溶媒を減圧下で取り除き、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤として０〜１５％メタノール／ＥｔＯＡＣを用いたISCO社製品）により精製して、表題化合物を得た（３４ｍｇ、２５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ８．５５（ｄｄ、Ｊ＝２．１０、０．３８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝２．３４Ｈｚ、０．３０Ｈｚ  １Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．４１、２．５０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７〜７．５９（ｍ、３Ｈ）、６．５５（ｄｄ、Ｊ＝９．０８、０．３２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．６３、２．７４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｄ、Ｊ＝２．６９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、３．７０〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．５９〜３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４３〜３．５１（ｍ、４Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）３．２５〜３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．８２〜２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．２６〜２．３４（ｍ、１Ｈ）、１．８７〜１．９５（ｍ、１Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
実施例２８：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０２２８】
【化８４】
2011506462.tif 000085
１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−ピロリジニルメタンスルホナート（１５０ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（１４２ｍｇ、１．４０１ｍｍｏｌ）混合物を、アセトニトリルに溶解した。反応槽を密閉し、１２０℃に加熱し、終夜撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却させておき、その後シリカゲルのパッドでろ過した。ろ過液を濃縮し、生成物１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ピロリジンアミンを、茶色油状物として収集した（５０ｍｇ、３３％）：ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。上記１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ピロリジンアミン（５０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）および４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリジノン（３６．３ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）混合物を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中で撹拌および溶解させておいた。次に、ＮａＩ（４５．９ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４２．４ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（１１．６８ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を乾燥窒素で１５分間通気した。その後、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（８．７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応槽を密閉した。反応物を１３０℃に加熱し、１５時間撹拌した。２５℃に冷却した後、溶媒を減圧下で取り除き、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤として０〜１５％メタノール／ＥｔＯＡＣを用いたISCO社製品）により精製して、２９ｍｇの表題化合物を得た（３９％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．６４（ｄｄ、Ｊ＝２．５２、０．１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３〜８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．５６〜７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５１〜７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４１〜７．４７（ｍ、１Ｈ）、６．４２〜６．４７（ｍ、１Ｈ）、６．０７〜６．１２（ｍ、１Ｈ）、５．９１（ｄ、Ｊ＝２．７９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、３．７７〜３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．４６〜３．６４（ｍ、３Ｈ）、３．２３〜３．３９（ｍ、５Ｈ）、３．０６〜３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．０５〜２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．６９〜１．８７（ｍ、４Ｈ）、１．１５〜１．２８（ｍ、２Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
実施例２９：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（プロピルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０２３０】
【化８５】
2011506462.tif 000086
１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−ピロリジニルメタンスルホナート（２５０ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）および１−プロパンアミン（２３０ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）混合物を、アセトニトリル中で撹拌および溶解させておいた。反応槽を密閉し、１２０℃に加熱し、終夜撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却させておき、その後シリカゲルのパッドでろ過した。ろ過液を濃縮することにより、生成物１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−Ｎ−プロピル−３−ピロリジンアミンを茶色油状物として得た（９６ｍｇ、４３％：ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
上記１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−Ｎ−プロピル−３−ピロリジンアミン（９６ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）および４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリジノン（８０ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）混合物を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中で撹拌および溶解させておいた。ＮａＩ（１０１ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９３ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（２５．７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を乾燥窒素で１５分間通気した。その後、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１９．２ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応槽を密閉した。反応物を１３０℃に加熱し、１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤として０〜１５％メタノール／ＥｔＯＡＣを用いたISCO社製品）により精製して、表題化合物を得た（７２ｍｇ、４９％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．６５（ｄ、Ｊ＝０．１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３〜８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．５０〜７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４２〜７．４６（ｍ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｄｄ、Ｊ＝７．６３、２．７９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｄ、Ｊ＝０．１０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、３．４３〜３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．２７〜３．３９（ｍ、４Ｈ）、３．１１〜３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．０３〜２．１２（ｍ、１Ｈ）１．７２〜１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．３４〜１．４４（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｔ、３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
実施例３０：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（メトキシカルボニルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０２３３】
【化８６】
2011506462.tif 000087
３−（メトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（６２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（フルオロ）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１６６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。その後、混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。上述の物質が消費されたことをＬＣＭＳが示した後、溶媒を真空下で取り除いて粗生成物を得、それを分取用ＨＰＬＣにより精製して、標的分子４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（メトキシカルボニルアミノ）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（３０ｍｇ、２２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ８．５６（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝９．６０、２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．４０、２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝９．６０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．００、２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝２．８０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、４．３２〜４．５３（ｍ、１Ｈ）、３．８４〜３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．７４〜３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．５２〜３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、２．２１〜２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．０３〜２．１３（ｍ、１Ｈ）。
【０２３４】
実施例３１：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［４−（Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０２３５】
【化８７】
2011506462.tif 000088
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（フルオロ）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン（３５．５３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４１．６６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、混合物を１１０℃で１８時間加熱した。上述の物質が消費されたことをＬＣＭＳが示した後、溶媒を真空下で取り除いて粗生成物を得、それを分取用ＨＰＬＣにより精製して、４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［４−（Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（１０ｍｇ、１８％）を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３（Ｍ＋Ｈ−１００［ＢＯＣ］）＋。
【０２３６】
実施例３２：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［４−（Ｎ−メチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０２３７】
【化８８】
2011506462.tif 000089
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［４−（Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を、４Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。出発物質が消費されたことをＴＬＣが示した後、溶媒を真空下で取り除いて、４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［４−（Ｎ−メチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（５．４ｍｇ、７１％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、６．０１（ｓ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、１Ｈ）、３．２２（ｓ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３（ｓ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
実施例３３：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０２３９】
【化８９】
2011506462.tif 000090
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（フルオロ）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、３−ジメチルアミノピペリジン（２７．１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４１．６６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、混合物を１１０℃で１８時間加熱した。上述の物質が消費されたことをＬＣＭＳが示した後、溶媒を真空下で取り除いて粗生成物を得、それをＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ／２０：１）および分取用ＨＰＬＣにより精製して、４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（２．０１ｍｇ、４％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｓ、６Ｈ）、２．０８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３〜１．６７（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
実施例３４および３５：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（Ｎ−メチルアセトアミド）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オンのエナンチオマー１および２
【０２４１】
【化９０】
2011506462.tif 000091
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（フルオロ）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、３−（Ｎ−メチルアセトアミド）ピロリジン（１９３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し、混合物を１１０℃で１２時間加熱した。上述の物質が消費されたことをＬＣＭＳが示した後、溶媒を真空下で取り除いて粗生成物を得、それをキラル分取用ＨＰＬＣにより精製して以下を得た。
【０２４２】
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（Ｎ−メチルアセトアミド）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オンのエナンチオマー１（１７．６４ｍｇ、１１％）（滞留時間＝１３．３３分）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ８．５７（ｄ、Ｊ＝２．１０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．５０〜７．５９（ｍ、３Ｈ）、６．６１（ｍ、１Ｈ）、６．３０（ｍ、１Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、２Ｈ）、１．１３〜１．３０（ｍ、２Ｈ）。
【０２４３】
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（Ｎ−メチルアセトアミド）−１−ピロリジニル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オンのエナンチオマー２（１５．７６ｍｇ、１０％）（滞留時間＝１５．２４分）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ８．５７（ｄ、Ｊ＝２．１０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．５０〜７．５９（ｍ、３Ｈ）、６．６１（ｍ、１Ｈ）、６．３０（ｍ、１Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、２Ｈ）、１．１３〜１．３０（ｍ、２Ｈ）。
【０２４４】
キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）分離条件
器具：Berger MultiGram（商標）SFC、Mettler Toledo Co, Ltd社製  
カラム：ChiralPak OJ、５μｍ、ダイセル化学工業株式会社製  ２５０×２０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．
移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）、Ａ：Ｂ＝８０：２０、５０ｍＬ／分
カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００Ｂａｒ；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；検出波長：２２０ｎｍ。
【０２４５】
ＭＣＨＲ１  ｐＩＣ５０決定FLIPR（商標）アッセイ：凍結Ｕ２ＯＳ細胞を、アッセイの２４時間前に３７℃水浴で迅速に解凍した。細胞を計数し、適切な濃度に希釈し、受容体の形質導入用に０．５３％ｖ／ｖのヒトＭＣＨＲ１および０．１３％ｖ／ｖのＧｑｉ５  ＢａｃＭａｍウイルス株と混合した。５０ｕＬのこの細胞懸濁液を、１５，０００細胞／ウェルの濃度で、Combi Multidrop（Thermo社製）を使用して、黒色３８４ウェル透明底プレート（Greiner社製）の１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中にプレーティングし、３７℃で終夜保管した。特性を調べようとする化合物を、１００％ＤＭＳＯ中３×１０−３Ｍのストック溶液を作製することにより調製した。Beckman Biomek FXを使用して、ストック溶液を１００％ＤＭＳＯ中１：４で連続希釈し、無反復の１１ポイント曲線とした。２ｕＬの化合物希釈液を、BiomekFXを使用してポリプロピレン３８４ウェルプレートにピペットで移動した。４０ｕＬの負荷緩衝液をプレートに添加することによって化合物プレートを希釈し、穏やかに振とうした。アッセイ時に、吸引によって培地を細胞プレートから取り除き、その後Matrix社製wellmateを使用して、２０ｕＬの負荷緩衝液（Calcium Plus Kit、MDC社製）を添加した。３７℃で１時間インキュベーションした後、FLIPR（商標）装置により１０ｕＬの化合物をプレートに添加した。プレートを、ＭＣＨペプチドアゴニスト負荷プレートと共に、３７℃で３０分間インキュベートした。FLIPR（商標）では、基礎応答を１０秒間収集し、その後負荷緩衝液中で４ＸＥＣ５０濃度に作製された１０μＬのＭＣＨ負荷を添加した。データを４分間収集し、非線形回帰分析曲線フィッティングプログラムに供して、ＭＣＨＲ１  ｐＩＣ５０を生成した。
【０２４６】
ＭＣＨＲ１  ｐＩＣ５０決定レポーター遺伝子アッセイ：アッセイは、黒色３８４ウェルアッセイプレートのＤＭＥＭ／Ｆ１２、５％ＦＢＳ、２ｍＭ  ｌ−グルタミン中に、１万個細胞／ウェルでプレーティングされた細胞からなる。プレーティングした１日後、アッセイの１６時間前に吸引によって媒質を取り除き、その後バックグラウンド信号雑音を低減するために５０ｕＬの無血清培地を添加した。化合物を、３×１０−３Ｍのストック溶液を作製することにより調製した。Beckman Biomek FXを使用して、ストック溶液を１００％ＤＭＳＯ中１：４で連続希釈し、無反復の１１ポイント曲線とした。アッセイの日に、BeckmanFXを使用して、化合物（０．５ｕＬ）をアッセイプレートにピペットで移動した。３７℃で４５分間インキュベーションした後、４ＸＥＣ５０濃度のＭＣＨ（ＭＣＨＲ１）またはトロンビン（宿主）をプレートに添加し、適切な対照を準備した。その後、プレートを同じ条件下で５時間インキュベートした。光抑制条件下で、化合物／アッセイ溶液を吸引によってプレートから取り除き、その後SteadyGlo（商標）を含有する２０ｕＬの１：１溶液、並びに１ｍＭ  ＣａＣｌ２および１ｍＭ  ＭｇＣｌ２を有するダルベッコリン酸緩衝生理食塩水を添加した。プレートを自己粘着性透明プレートシールで密閉し、無静電気ドライヤーシートで拭いて、静電荷による偽計数を低減させた。生成されたルシフェラーゼの量は、Viewlux（Perkin Elmer社製）を用いて１ウェル当たり２秒間の計数時間で定量化した。
【０２４７】
本発明の具体的な実施形態が本明細書中で例示され、詳細に記述されているが、本発明はそれらに限定されない。上記の詳細な記述は、本発明の典型として提供されており、本発明のいかなる制限をも構成しないと解釈されるべきである。改変は当業者にとって明白であり、本発明の趣旨から逸脱することのない改変は全て、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図されている。
【国際調査報告】
2011506462.tif 000093
2011506462.tif 000094