(57)【要約】  本発明は、一般式(Ｉ)2011506287.tif 000007(式中、Ｒ１は明細書に記載した意味を有する。)の化合物、およびその塩、好ましくは薬学的に許容されるその塩、その製造方法、これらの化合物の医薬として、特にレニン阻害剤としての使用に関する。
2011506287.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2011506287.tif 000006
〔式中、
Ｒ１はＣ１−８−アルカノイルオキシ、Ｃ１−８−アルカノイルオキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル−アミノ、Ｃ１−８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−８−アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−８−アルキル化カルボキシル、Ｏ−Ｃ１−８−アルキル化カルボキシル−Ｃ１−８−アルキル、所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ、所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ−Ｃ１−８−アルキル、所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ−カルボニルアミノ、所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ−カルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルキル−カルボニル−Ｃ０−８−アルキルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルキル−カルボニル−Ｃ０−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルキル−カルボニル−Ｃ１−８−アルキル、シクロアルキル−Ｃ０−８−アルキル−カルボニル−Ｃ０−８−アルキルアミノ、シクロ−アルキル−Ｃ０−８−アルキル−カルボニル−Ｃ０−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ置換Ｃ１−８−アルキル、所望によりＮ−モノ−、−ジ−または−トリ−Ｃ１−８−アルキル化またはヘテロシクリル−置換されていてよいウレイド、または所望によりＮ−モノ−、−ジ−または−トリ−Ｃ１−８−アルキル化またはヘテロシクリル−置換されていてよいウレイド−Ｃ１−８アルキルであり、ここで、上記ヘテロシクリルおよびシクロアルキル基は置換されていないかまたは置換されている。〕
の化合物、そのプロドラッグ、そのニトロソ化(nitosated)または硝酸エステル誘導体またはその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がヒドロキシルまたは直鎖オメガ−ヒドロキシ置換Ｃ１−４−アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキルまたはＣ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が直鎖Ｃ１−４−アルコキシ、直鎖Ｃ１−４−アルコキシ−直鎖−Ｃ１−４−アルキルまたは直鎖Ｃ１−４−アルコキシ−直鎖Ｃ１−４−アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＣ０−３−アルキルカルボニルアミノまたはＣ０−３−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−４−アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−４−アルキル化されていてよいアミノまたは所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−４−アルキル化されていてよいアミノ−Ｃ１−４−アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が所望により置換されていてよい、Ｎ−結合した飽和Ｎ含有Ｃ５−６−ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−２−アルキル、Ｃ１−２−アルコキシ、２−メトキシ−エトキシ、アセチルオキシ、Ｃ０−２−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−２−モノアルキルアミノ、Ｎ−結合ピロリジニル、Ｎ−結合ピペリジニルまたはＮ−結合ピロリジニル−カルボニル−Ｃ１−２−アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
化合物：
(３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−３−ヒドロキシメチル−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【請求項１０】
化合物：
(Ｒ)−２−エトキシ−プロパン−１−オール。
【請求項１１】
医薬、特に高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、糖尿病性腎症および再狭窄(restenoses)の処置または予防用医薬の製造のための、請求項１から８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１から８のいずれかに記載の化合物のおよび所望により１種以上の心血管活性を有する薬剤を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規置換４−フェニルピペリジン類、その製造方法および該化合物の医薬としての、特にレニン阻害剤としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
医薬として使用するためのピペリジン誘導体は、例えばＷＯ９７／０９３１１から既知である。しかしながら、特にレニン阻害に関して、非常に強力な成分に対する要求が存在し続けている。この状況で、良好な経口バイオアベイラビリティをもたらす化合物の薬物動態学的特性、および／またはその全体的安全性プロファイルの改善が最優先である。良好なバイオアベイラビリティに至る特性は、例えば、吸収増加、代謝安定性または溶解度、または最適化親油性である。良好な安全性プロファイルに至る特性は、例えば、チトクロムＰ４５０酵素のような薬物代謝酵素に対する選択性増加である。
【発明の概要】
【０００３】
発明の詳細な記載
本発明は、それ故、一般式
【化１】
2011506287.tif 000003
〔式中、
Ｒ１はＣ１−８−アルカノイルオキシ、Ｃ１−８−アルカノイルオキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ１−８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−８−アルキル化カルボキシル、Ｏ−Ｃ１−８−アルキル化カルボキシル−Ｃ１−８−アルキル、所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ、所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ−Ｃ１−８−アルキル、所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ−カルボニルアミノ、所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノカルボニル−アミノ−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルキルカルボニル−Ｃ０−８−アルキルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルキル−カルボニル−Ｃ０−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルキル−カルボニル−Ｃ１−８−アルキル、シクロアルキル−Ｃ０−８−アルキル−カルボニル−Ｃ０−８−アルキルアミノ、シクロアルキル−Ｃ０−８−アルキル−カルボニル−Ｃ０−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ置換Ｃ１−８−アルキル、所望によりＮ−モノ−、−ジ−または−トリ−Ｃ１−８−アルキル化またはヘテロシクリル−置換されていてよいウレイドまたは所望によりＮ−モノ−、−ジ−または−トリ−Ｃ１−８−アルキル化またはヘテロシクリル−置換されていてよいウレイド−Ｃ１−８−アルキルであり、ここで、上記ヘテロシクリルおよびシクロアルキル基は置換されていないかまたは置換されている。〕
置換４−フェニルピペリジン類、およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００４】
Ｃ０−８−アルキル基と記載した上記(および下記)における“Ｃ０−アルキル”の意味は、結合または、末端に位置するならば、水素原子である。
【０００５】
ここで使用するＣ１−８−アルカノイルオキシは、Ｃ０−７−アルキルカルボニルオキシ、例えばホルミルオキシ、アセチルオキシ、ｎ−プロピオニルオキシ、イソプロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ｓｅｃ−ブチリルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチリルオキシである。Ｃ１−８−アルキルの例は、各々メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルである。Ｃ１−８−アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシのような基である。Ｃ１−８−アルコキシカルボニルアミノの例は、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノ、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノのような基である。Ｏ−Ｃ１−８−アルキル化カルボキシルの例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような基である。Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノの例は、例えばホルミルアミノ、アセチルアミノ、ｎ−プロピオニルアミノ、イソプロピオニルアミノ、ｎ−ブチルカルボニル−アミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノである。所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノの例は、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノイソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノである。所望によりＮ−モノ−、−ジ−または−トリ−Ｃ１−８−アルキル化またはヘテロシクリル−置換ウレイドの例は、ウレイド、１−メチル−ウレイド、３−メチル−ウレイド、トリメチル−ウレイド、１−エチル−ウレイド、３−エチル−ウレイド、トリエチル−ウレイド、１−エチル−３−メチル−ウレイド、３−エチル−１−メチル−ウレイド、１−ヘテロシクリル−ウレイド、３−ヘテロシクリル−ウレイド、トリ−ヘテロシクリル−ウレイド、１−ヘテロシクリル−Ｓ−メチル−ウレイドのような基である。
【０００６】
用語ヘテロシクリルは、１〜４個の窒素および／または１個または２個の硫黄または酸素原子を有する３−８員単環式の、飽和および不飽和のヘテロ環式基、例えば所望により置換されていてよい、Ｎ−結合した飽和Ｎ含有Ｃ３−８−ヘテロシクリルを意味する。ヘテロシクリル基は、例えば、Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキル、所望によりエステル化カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲン−置換Ｃ１−８−アルコキシまたはハロゲン−置換Ｃ１−８−アルキルで１回または２回置換されているように、１回以上置換されていてよい。
【０００７】
かかるヘテロシクリル基の例は、イミダゾリル、モルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアゾリルである。
【０００８】
所望により置換されていてよい、Ｎ−結合した飽和Ｎ含有Ｃ３−８−ヘテロシクリル、好ましくは所望により置換されていてよい、Ｎ−結合した飽和Ｎ含有Ｃ５−６−ヘテロシクリルの例は、所望により置換ピロリジニルまたはピペリジニルである。Ｎ−結合した飽和Ｎ含有ヘテロシクリルの好ましい置換基は、例えばＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはハロゲンである。
ハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。
【０００９】
シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを意味し、置換されていなくても、またはＣ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−８−アルキルまたはハロゲンで１回または２回置換されていてもよい。
直鎖は、文献で直線状とも非分枝鎖とも呼ばれることがある。
【００１０】
塩は、主に式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容されるまたは非毒性塩である。用語“薬学的に許容される塩”は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような無機または有機酸との塩を包含する。
【００１１】
塩形成基を有する化合物の塩は、特に酸付加塩、塩基との塩、または、複数の塩形成基の存在下では、ある場合はまた混合塩または分子内塩である。
【００１２】
かかる塩は、例えば、酸性基、例えばカルボキシルまたはスルホニル基を有する式(Ｉ)の化合物から形成され、例えば、適当な塩基との塩、例えば元素周期表のＩａ、Ｉｂ、IIａおよびIIｂ属の金属由来の非毒性金属塩、例えばアルカリ金属、特にリチウム、ナトリウム、またはカリウム、塩、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウムまたはカルシウム塩、およびまた亜鉛塩および有機アミン類、例えば所望によりヒドロキシ−置換されていてよいモノ−、ジ−またはトリアルキルアミン類、特にモノ−、ジ−またはトリ(低級アルキル)アミン類、または４級アンモニウム塩基、例えばメチル−、エチル−、ジエチル−またはトリエチルアミン、モノ−、ビス−またはトリス(２−ヒドロキシ(低級アルキル))アミン類、例えばエタノール−、ジエタノール−またはトリエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンまたは２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジ(低級アルキル)−Ｎ−(ヒドロキシ(低級アルキル))アミン、例えばＮ,Ｎ−ジ−Ｎ−ジメチル−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)アミン、またはＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、または４級水酸化アンモニウム類、例えばテトラブチルアンモニウムヒドロキシドと形成される塩を含むアンモニウム塩である。塩基性基、例えばアミノ基を有する式(Ｉ)の化合物は、例えば適当な無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸(１個または両方のプロトンが置換)、リン酸(１個以上のプロトンが置換)、例えばオルトリン酸またはメタリン酸、またはピロリン酸(１個以上のプロトンが置換)、または有機カルボン酸、スルホン酸またはホスホン酸またはＮ−置換スルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、およびまたアミノ酸、例えば上記アルファ−アミノ酸、およびまたメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−または３−ホスホグリセラート、グルコース６−ホスフェート、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸(シクラメート類の形成を伴う)または他の酸性有機化合物、例えばアスコルビン酸との酸付加塩を形成し得る。酸性基および塩基性基を有する式(Ｉ)の化合物は分子内塩も形成し得る。
【００１３】
得られた塩は、当分野で既知の方法により、酸付加塩は、例えば、形成される無機塩が不溶性であり、故に、反応平衡により分離される適当な溶媒中で他の酸の適当な金属塩、例えばナトリウム、バリウムまたは銀塩で処理することにより、そして塩基性塩は、遊離酸の放出および塩再形成により他の塩に変換してよい。
【００１４】
式(Ｉ)の化合物は、その塩を含み、水和物の形でも得られ、または結晶化に使用した溶媒を含み得る。
単離および精製のために、薬学的に適当ではない塩も用途があるかもしれない。
【００１５】
式(Ｉ)の化合物はまた、１個以上の原子が、その安定な、非放射性同位体で；例えば水素原子が重水素で置換されている、化合物も含む。
【００１６】
式(Ｉ)の化合物はまた、酸素(ヒドロキシル縮合)および／または窒素のような１個所以上の部位でニトロソ化されている化合物も包含する。本発明のニトロソ化化合物は、当業者に既知の慣用法を使用して製造できる。例えば、ニトロソ化化合物の既知方法は、ＷＯ２００４／０９８５３８Ａ２に記載されている。
【００１７】
式(Ｉ)の化合物はまた、硝酸エステル含有リンカーが存在する酸素および／または窒素に結合するように１個所以上で変換されている化合物も含む。好ましい誘導体は、式(Ｉ)のＲ１におけるピペリジン窒素原子または側鎖窒素原子のいずれかが、硝酸−エステル含有リンカー、例えば＞Ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｌ−ＯＮＯ２または＞ＮＣ(Ｏ)−Ｏ−Ｌ−ＯＮＯ２(式中、Ｌはリンカー、例えばＣ１−８−アルキルまたはアリール−Ｃ１−８−アルキルである)を有するアミドまたはカルバメート基のいずれかに変換されている、化合物である。さらに好ましい誘導体は、式(Ｉ)のＲ１におけるヒドロキシル基の酸素原子が、硝酸−エステル含有リンカー、例えば−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−Ｌ−ＯＮＯ２または−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−Ｌ−ＯＮＯ２(式中、Ｌはリンカー、例えばＣ１−８−アルキルまたはアリール−Ｃ１−８−アルキルである)を有するエステルまたは炭酸エステル基のいずれかに変換されている、化合物である。かかる本発明の化合物の“ニトロ誘導体”は、当業者に既知の慣用法を使用して製造できる。例えば、化合物をそのニトロ誘導体に変換する既知方法は、ＷＯ２００７／０４５５５１Ａ２に記載されている。
【００１８】
式(Ｉ)の化合物は、少なくとも４個の不斉炭素原子を有し、それ故に、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物またはメソ化合物の形態であり得る。本発明は、全てのこのような形態を含む。ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体またはジアステレオマーラセミ体の混合物は、慣用法で、例えばカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣなどにより分離してよい。
【００１９】
式(Ｉ)の化合物はまた光学的に純粋な形態でも製造し得る。アンチポードへの分離はそれ自体既知の方法により、好ましくは合成の初期段階に、光学活性酸、例えば(＋)−または(−)−マンデル酸との塩形成およびジアステレオマー塩の分別結晶により、または好ましくは相対的に後の段階でキラル助剤構成要素、例えば(＋)−または(−)−カンファノイルクロライドでの誘導体化、およびクロマトグラフィーおよび／または結晶化によるジアステレオマー産物の分離および続くキラル助剤を得るための結合の開裂により行うことができる。純粋なジアステレオマー塩および誘導体を、存在するピペリジンの絶対配置について、慣用の分光法で決定するために分析してよく、単一結晶上のＸ線分光学が特に適切な方法を構成する。
【００２０】
式(Ｉ)の化合物の個々のキラル中心の配置について、選択的に倒置することが可能である。例えば、求核性置換基、例えばアミノまたはヒドロキシルを担持する不斉炭素原子の配置を、適当であれば結合した求核性置換基の適当な離核性(nucleofugic)脱離基への置換後、二次元求核性置換および元の置換基を導入する試薬との反応により倒置でき、またはヒドロキシル基を有する炭素原子の配置は、欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０２３６７３４に準じた方法で酸化および還元により倒置できる。また有利なのは、ヒドロキシル基の反応性官能基修飾およびその後の配置の倒置を伴うヒドロキシルによる置換である。
【００２１】
下記化合物群は排他的と見なすべきではなく、むしろ、これらの化合物群の一部を、実際的な方法で互いに、または上記の定義で置き換えてまたは除いてよく、例えば一般的な定義をより具体的な定義に置き換え得る。これらの定義は、例えば、原子の通常の原子価のような一般的な化学原則に従い正当である。
【００２２】
式(Ｉ)の化合物は、文献に記載された製造方法に準じる方法で製造できる。類似の製造方法が、例えばＷＯ９７／０９３１１に記載されている。具体的な製造方法の詳細は実施例に見ることができる。
【００２３】
本発明のさらなる局面は、本発明の次の置換４−フェニルピペリジン類と密接に関係する中間体である：
ａ)(３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−３−ヒドロキシメチル−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび
ｂ)(Ｒ)−２−エトキシ−プロパン−１−オール
【００２４】
式(Ｉ)の化合物およびその塩、好ましくは薬学的に許容されるその塩の好ましい群は、
Ｒ１がヒドロキシルまたはヒドロキシ−置換Ｃ１−８−アルキル、より好ましくはヒドロキシルまたはヒドロキシ−置換Ｃ１−４−アルキル、さらに好ましくは直鎖オメガ−ヒドロキシ置換Ｃ１−４−アルキルである化合物である。
【００２５】
式(Ｉ)の化合物およびその塩、好ましくは薬学的に許容されるその塩のさらに好ましい群は、
Ｒ１がＣ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルまたはＣ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、より好ましくはＣ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキルまたはＣ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、さらに好ましくは直鎖Ｃ１−４−アルコキシ、直鎖Ｃ１−４−アルコキシ−直鎖Ｃ１−４−アルキルまたは直鎖Ｃ１−４−アルコキシ−直鎖Ｃ１−４−アルコキシ、最も好ましくは直鎖Ｃ１−４−アルコキシまたは直鎖Ｃ１−４−アルコキシ−直鎖Ｃ１−４−アルコキシである化合物である。
【００２６】
式(Ｉ)の化合物およびその塩、好ましくは薬学的に許容されるその塩のさらに好ましい群は、
Ｒ１がＣ１−８−アルカノイルオキシまたはＣ１−８−アルカノイルオキシ−Ｃ１−８−アルキル、より好ましくはＣ１−４−アルカノイルオキシまたはＣ１−４−アルカノイルオキシ−Ｃ１−４−アルキル、さらに好ましくは直鎖Ｃ１−４−アルカノイルオキシである、化合物である。
【００２７】
式(Ｉ)の化合物およびその塩、好ましくは薬学的に許容されるその塩のさらに好ましい群は、
Ｒ１がＣ０−８−アルキルカルボニルアミノまたはＣ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、より好ましくはＣ０−３−アルキルカルボニルアミノまたはＣ０−３−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、さらに好ましくは直鎖Ｃ０−３−アルキルカルボニルアミノである化合物である。
【００２８】
式(Ｉ)の化合物およびその塩、好ましくは薬学的に許容されるその塩のさらに好ましい群は、
Ｒ１が所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノまたは所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ−Ｃ１−８−アルキル、より好ましくは所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−４−アルキル化されていてよいアミノまたは所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−４−アルキル化されていてよいアミノ−Ｃ１−４−アルキル、さらに好ましくは所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−４−アルキル化されていてよいアミノである化合物である。
【００２９】
式(Ｉ)の化合物およびその塩、好ましくは薬学的に許容されるその塩のさらに好ましい群は、
Ｒ１が所望により置換されていてよいヘテロシクリル、より好ましくは所望により置換されていてよいＮ−結合した飽和Ｎ含有Ｃ３−８−ヘテロシクリル、特に好ましくは所望により置換されていてよいＮ−結合した飽和Ｎ含有Ｃ５−６−ヘテロシクリルである化合物である。
【００３０】
式(Ｉ)の化合物およびその塩、好ましくは薬学的に許容されるその塩のさらに好ましい群は、
Ｒ１がヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−２−アルキル、Ｃ１−２−アルコキシ、２−メトキシ−エトキシ、アセチルオキシ、Ｃ０−２−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ０−２−モノアルキルアミノ、Ｎ−結合ピロリジニル、Ｎ−結合ピペリジニルまたはＮ−結合ピロリジニル−カルボニル−Ｃ１−２−アルキルである化合物である。
【００３１】
Ｒ１は、非常に好ましくはヒドロキシ、メトキシ、２−メトキシ−エトキシ、アセチルオキシ、Ｃ０−２−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−２−モノアルキルアミノ、Ｎ−結合ピロリジニルまたはＮ−結合ピペリジニルである。
【００３２】
ここに記載の化合物のプロドラッグ誘導体は、インビボで使用したときに、化学的または生理学的過程により元の化合物を遊離する誘導体である。プロドラッグは、例えば生理学的ｐＨに到達したときに、または酵素変換により元の化合物に変換され得る。可能性のあるプロドラッグ誘導体の例は、自由に利用可能なカルボン酸のエステル類や、チオール類、アルコール類またはフェノール類のＳ−およびＯ−アシル誘導体(該アシル基は本明細書で定義の通りである)である。好ましい誘導体は、生理学的媒体中の加溶媒分解により元のカルボン酸に変換される薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、単または二置換低級アルキルエステル類、例えば低級オメガ−(アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−アルキルエステル類または例えば低級アルファ−(アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニル)−アルキルエステル類であり；簡便には、ピバロイルオキシメチルエステル類および同様なエステル類がこのように使用される。
【００３３】
遊離化合物、プロドラッグ誘導体および塩化合物の密接な関係のために、本発明の特定の化合物はまた可能であり、適切であるならば、そのプロドラッグ誘導体および塩形態も含む。
【００３４】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、天然酵素レニンに対する阻害効果を有する。後者は腎臓を通過して血液に入り、そこでアンギオテンシノーゲンの開裂を引き起こし、デカペプチドであるアンギオテンシンＩを形成し、それが続いて肺、腎臓および他の臓器でオクタペプチドであるアンギオテンシンIIに開裂される。アンギオテンシンIIは、動脈の収縮により直接的に、および副腎から、細胞外液量の増加と関連するナトリウムイオンを遊離するホルモンアルドステロンを遊離することにより間接的に血圧を上昇させる。この上昇は、アンギオテンシンII自体のまたは、開裂産物としてそれから形成されるヘプタペプチドであるアンギオテンシンIIIの効果に起因し得る。レニンの酵素活性の阻害剤はアンギオテンシンＩの形成の減少をもたらし、その結果、形成されるアンギオテンシンIIの量が少ない。この活性ペプチドホルモンの濃度減少が、レニン阻害剤の血圧低下効果の直接の原因である。
【００３５】
レニン阻害剤の効果は、とりわけ、種々の系(ヒト血漿、精製ヒトレニンと合成または天然レニン基質)におけるアンギオテンシンＩの形成の減少が測定されるインビトロ試験の手段で実験的に検出される。Nussberger et al. (1987) J. Cardiovascular Pharmacol., Vol. 9, pp. 39-44の次のインビトロ試験をとりわけ使用する。この試験は、ヒト血漿におけるアンギオテンシンＩの形成を測定する。形成されたアンギオテンシンＩの量を続くラジオイムノアッセイで決定する。アンギオテンシンＩの形成に対する阻害剤の効果は、種々の濃度のこのような物質の添加によりこのシステムで試験される。ＩＣ５０を、アンギオテンシンＩの形成を５０％減少させる特定の阻害剤の濃度として定義する。本発明の化合物は、本インビトロ系で、約１０−６〜約１０−１０mol／ｌの最少濃度で阻害効果を示す。
【００３６】
本発明の実例である実施例１および２の化合物は、アンギオテンシンＩ形成を、約０.１−１００●１０−９mol／ｌの範囲のＩＣ５０値で阻害する。
【００３７】
レニン阻害剤は、塩枯渇動物における血圧低下をもたらす。ヒトレニンは、多種のレニンと異なる。ヒトレニンの阻害剤は、ヒトレニンと霊長類レニンが酵素活性領域で実質的に相同であるため、霊長類(マーモセット、Callithrix jacchus)を使用して試験する。とりわけ次のインビボ試験を用いる：試験化合物を、意識があり、拘束されておらず、その通常のケージに居る体重約３５０ｇの両方の性別の正常血圧マーモセットで試験する。血圧および心拍数を、下行大動脈のカテーテルで測定し、無線で記録する。レニンの内因性遊離を、１週間の減塩食とフロセミド(５−(アミノスルホニル)−４−クロロ−２−[(２−フラニルメチル)アミノ]安息香酸)(５mg／kg)の１回の筋肉内注射の組み合わせにより刺激する。フロセミド注射１６時間後、試験を、皮下針の手段により大腿動脈に直接的に、または懸濁液または溶液として胃への強制喫食により投与し、血圧および心拍数に対するその効果を試験する。本発明の化合物は、約０.００３〜約０.３mg／kgの静脈内(ｉ.ｖ.)投与量で、および約０.３〜約３０mg／kgの経口投与量で、記載のインビボ試験で血圧低下効果を有する。
【００３８】
ここに記載の化合物の血圧低下効果は、次のプロトコールを使用してインビボで試験できる：
試験は、ヒトアンギオテンシノーゲンおよびヒトレニンの両方を過発現し、その結果高血圧を発症する、５〜６週齢の雄ダブルトランスジェニックラット(ｄＴＧＲ)で行う(Bohlender J. et al., J. Am. Soc. Nephrol. 2000;11: 2056-2061)。このダブルトランスジェニックラット種は、一方が内因性プロモーターを伴うヒトアンギオテンシノーゲンおよび他方が内因性プロモーターを伴うヒトレニンのための２種のトランスジェニック種の交配により産生した。いずれの一トランスジェニック種とも高血圧ではなかった。ダブルトランスジェニックラットは、雄雌両方とも、重篤な高血圧(平均収縮期圧、約２００mmHg)を発症し、処置しなければ５５日の中央値の後に死亡する。ヒトレニンをラットで試験できるという事実は、このモデルの独特な特徴である。年齢を適合させたSprague-Dawleyラットは、非高血圧コントロール動物として役立つ。動物を処置群に分け、試験物質または媒体(コントロール)を種々の処置期間与える。経口投与のための適用用量は０.５〜１００mg／kg体重の範囲であり得る。試験を通して、動物に標準餌および水道水を自由に与える。収縮期および拡張期血圧、および心拍数を、動物の自由な、拘束されない動きを可能にする、腹部大動脈に埋め込んだトランスデューサーの手段により遠隔的に測定する。
【００３９】
ここに記載の化合物の腎臓損傷(タンパク尿)に対する効果は、次のプロトコールを使用してインビボで試験できる：
試験は、４週齢の、上記の通りの雄ダブルトランスジェニックラット(ｄＴＧＲ)で行う。動物を処置群に分け、試験物質または媒体(コントロール)を７週間毎日与える。経口投与のための適用用量は０.５〜１００mg／kg体重の範囲であり得る。試験を通して、動物に標準餌および水道水を自由に与える。動物を、アルブミン、多尿、ナトリウム排泄増加、および尿浸透圧を、２４時間排泄された尿で決定するために、定期的に代謝ケージに入れる。試験の最後に、動物を殺し、腎臓および心臓を摘出して、秤量し、免疫組織学的試験をしてよい(線維症、マクロファージ／Ｔ細胞浸潤など)。
【００４０】
ここに記載の化合物のバイオアベイラビリティは、次のプロトコールを使用してインビボで試験できる：
試験は、試験の間中、動くことができる、予めカテーテルを挿入した(頚動脈)雄ラット(３００ｇ±２０％)で行う。化合物を別々の動物の組に静脈内および経口(強制喫食)で投与する。経口投与のための適用用量は０.５〜５０mg／kg体重の範囲であり得る；静脈内投与のための適用用量は０.５〜２０mg／kg体重の範囲であり得る。血液サンプルを、化合物投与前およびその後２４時間間隔で、自動化サンプリング装置(AccuSampler, DiLab Europe, Lund, Sweden)を使用してカテーテルを通して採血する。化合物の血漿レベルを、認められたＬＣ−ＭＳ分析法を使用して決定する。薬物動態学的分析を、各投与経路について全ての血漿濃度を時点の全部で平均化後に血漿濃度−時間曲線上で行う。計算すべき典型的薬物動態学的パラメータは：最高濃度(Ｃｍａｘ)、最高濃度までの時間(ｔｍａｘ)、０時から最後に定量可能な濃度の時点までの曲線下面積(ＡＵＣ０−ｔ)、０時から無限までの曲線下面積(ＡＵＣ０−ｉｎｆ)、消失速度定数(Ｋ)、終末半減期(ｔ1/2)、絶対的経口バイオアベイラビリティまたは吸収画分(Ｆ)、クリアランス(ＣＬ)、および終末期の分布容積(Ｖｄ)を含む。
【００４１】
５種の主要な代謝ＣＹＰ４５０酵素であるＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、およびＣＹＰ３Ａ４は、ヒトにおける薬剤代謝活性の９５％以上を担う。
【００４２】
インビトロ薬物代謝を評価する目的は：
(１)試験化合物およびその代謝物に作用する全ての主要な代謝経路を、形成された中間体の代謝にかかる特異的酵素の同定および中間体の解明を含め、決定すること；および
(２)試験薬の他の薬物の代謝に対する影響および他の薬物の試験薬の代謝における影響を調査し、予測すること
である。
【００４３】
肝臓代謝についてのほとんど完全な像は、補助因子が自己充足(self-sufficient)され、関連酵素の自然配向および位置が保存されている無傷の肝臓系(例えば肝細胞、ミクロソーム)で得ることができる。しかしながら、多くの化合物を同時に試験しなければならないとき、より単純なスクリーニングツールが遊離である。一般的ＣＹＰ４５０のためのｃＤＮＡはクローン化されており、組み換えヒト酵素タンパク質が種々の細胞で発現されている。これらの組み換え酵素の使用は、速く特異的酵素阻害活性を評価するおよび／またはミクロソームにおいて同定された結果を確認する優れた方法を提供する。
【００４４】
ここに記載した化合物の代謝特性(ヒトチトクロムＰ４５０アイソフォームに対する阻害定数)は、次のプロトコールを使用してインビボで試験できる：
ＣＹＰ４５０酵素に対する阻害活性を試験するために、酵素反応を種々の濃度の試験化合物(連続希釈)の存在下にモニターし、最大酵素活性(コントール：試験化合物なし)と比較する。原則として、阻害は３つの異なる機構により起こり得る：(１)競合的阻害、(２)非競合的阻害、および(３)機構に基づく阻害。いずれの場合も、阻害強度は試験化合物の濃度に依存する。ＣＹＰ４５０酵素活性を一定範囲の試験化合物濃度で試験することにより、最大の半分の酵素阻害が観察される試験化合物濃度(ＩＣ５０濃度)を同定する。
【００４５】
スクリーニング目的で、試験化合物の阻害能を、上記の主要な５種のＣＹＰアイソフォームの全てについて利用可能な、直ぐに使用できるキット(ＣＹＰ４５０ハイスループット阻害剤スクリーニングキット、例えばCYP1A2/CEC, #459500, BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ USA)で試験できる。かかるキットで、昆虫細胞で発現させた組み換えヒトＣＹＰ４５０アイソフォームを、種々の濃度の試験化合物存在下、アイソフォーム特異的、蛍光性基質とインキュベートする。酵素活性は、この蛍光性基質を蛍光色素産物に変換し、その濃度を蛍光分光光度計で測定する。蛍光は、酵素活性に直接引例する。ＣＹＰ４５０ハイスループット阻害剤スクリーニングキットを使用した典型的標準アッセイにおいて、グルコース６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ／ＮＡＤＰ／ＮＡＤＰＨ産生系および適当な蛍光性基質：例えば３−シアノ−７−エトキシクマリン(ＣＹＰ１Ａ２)を含む、リン酸緩衝液(５０mM、ｐＨ７.４)中、化合物を２nMから３３μM濃度範囲で試験する。コントロール阻害剤として、次の物質を使用できる：フラフィリン(ＣＹＰ１Ａ２)、スルファフェナゾール(ＣＹＰ２Ｃ９)、トラニルシプロミン(ＣＹＰ２Ｃ１９)、キニジン(ＣＹＰ２Ｄ６)およびケトコナゾール(ＣＹＰ３Ａ４)。
【００４６】
反応を２.５nM(最終濃度)ＣＹＰ４５０アイソザイムの添加により開始させ、３７℃で１５〜４５分間インキュベートし、次いで１８７.５mM  トリス−ヒドロキシ−アミノメタン塩基／アセトニトリル(２０／８０、ｖ／ｖ)の添加により停止させる。
次いで、産生された蛍光色素の量を、適当な励起および放出波長設定：例えば４１０nm励起および４６０nm放出波長(ＣＹＰ１Ａ２)の蛍光分光学で測定する。
【００４７】
あるいはおよび／または補完的に、R. L. Walsky and R. S. Obach in Validated assay for human cytochrome p450 activities; Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Drug Metabolism, Pfizer, Groton, Connecticut; Drug Metabolism and Disposition: (2004)32, 647-660に記載のヒト肝臓ミクロソーム(例えばBD Biosciences, #452161)をＣＹＰアイソフォーム特異的標準基質(例えばＣＹＰ３Ａ４／５のためにミダゾラム)と組み合わせて使用するアッセイを使用できる。試験化合物がＣＹＰ３Ａ酵素活性を阻害するか否かを決定するために、例えば、種々の濃度の試験化合物存在下のヒト肝臓ミクロソームによるミダゾラムのヒドロキシル化をモニターする。ヒドロキシ−ミダゾラム産生は酵素活性に直接比例し、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析で決定できる。加えて、ミクロソームアッセイを、ミクロソームの標準基質添加前の試験化合物との１５分間プレインキュベーションをせずに、またはして、行うことができる。Ｐ４５０酵素を不可逆性に修飾する可能性のある試験化合物またはその代謝物は、プレインキュベーション後により強い効果を有する。
【００４８】
ヒト肝臓ミクロソームアッセイを使用した典型的標準アッセイにおいて、化合物を、ＮＡＤＰＨ産生系(グルコース６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、ＮＡＤＰ、ＮＡＤＰＨ)および１０μM基質(例えばＣＹＰ３Ａ４／５についてミダゾラム)および０.１mg／mLミクロソームタンパク質を含むリン酸緩衝液(１００mM  リン酸カリウム、３.３mM  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７.４)中、１０nM〜５０μM濃度範囲で試験する。コントロール阻害剤として、上記と同じ物質を使用できる(例えばケトコナゾール(ＣＹＰ３Ａ４／５))。化合物のプレインキュベーションを望むならば、基質以外の全てのアッセイ要素を混合し、１５分間、３７℃でインキュベートする。その期間の後、基質をアッセイ混合物に添加し、次いで３７℃でのインキュベーションを１５分間続ける。プレインキュベーションをしないならば、全てのアッセイ要素を同時に添加し、次いで３７℃で１５分間インキュベーションする。酵素反応の停止を、ＨＣＯＯＨ／アセトニトリル／Ｈ２Ｏ(４／３０／６６、ｖ／ｖ／ｖ)溶液の添加により達成する。次いで、サンプルを冷蔵庫(４±２℃)で１時間±１０分間インキュベートして、タンパク質沈降を増やす。ＬＣ／ＭＳＭＳでの分析の直前に、サンプルを３,５００ｇで６０分間、４℃で遠心分離して、沈殿したタンパク質を分離する。上清をアセトニトリル／水(５０／５０、ｖ／ｖ)と混合し、次いで化合物含量についてＬＣ／ＭＳＭＳで直接分析する。
【００４９】
次いで、いずれかの実験方法からのデータの評価を、下記の通り行う：特異的化合物濃度での残存活性分対化合物濃度の関数としてのコントロール活性を使用して、ＩＣ５０値を計算する。これを実験データセットに対する４−パラメータロジスティック関数に適合させることにより行う。
【００５０】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、例えば医薬組成物の形で、医薬として使用できる。医薬組成物は経腸的に、例えば経口で、例えば錠剤、コーティング(lacquered)錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョンまたは懸濁液の形で、経鼻的に、例えば経鼻スプレーの形で、直腸に、例えば坐薬の形で、または経皮的に、例えば軟膏またはパッチの形、眼科的に、例えば溶液、懸濁液、軟膏、ゲルの形で、肺に、例えば肺エアロゾルの形でまたは他の粘膜組織に投与できる。しかしながら、例えば注射溶液の形での、非経腸的投与、例えば、筋肉内または静脈内投与も可能である。
【００５１】
錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセルは、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩を薬学的に不活性無機または有機賦形剤と加工することにより製造できる。例えば錠剤、糖衣錠剤および硬ゼラチンカプセルに使用できるこのタイプの賦形剤は、ラクトース、メイズデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等である。
【００５２】
軟ゼラチンカプセルに適当な賦形剤は、例えば、植物油、蝋、脂肪、半固体および液体ポリオール等である。
溶液およびシロップの製造に適当な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース等である。
【００５３】
注射溶液に適当な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油、胆汁酸、レシチン等である。
坐薬に適当な賦形剤は、例えば、天然または硬化油、蝋、脂肪、半液体または液体ポリオール等である。
【００５４】
本医薬組成物は、さらに、防腐剤、可溶化剤、増粘物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、芳香剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、コーティング剤または抗酸化剤も含み得る。他の治療的に価値のある物質も含み得る。
【００５５】
本発明は、さらに、高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、糖尿病性腎症および再狭窄(restenoses)の処置または予防における式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００５６】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩はまた、１種以上の心血管活性を有する薬剤、例えばアルファ−およびベータブロッカー、例えばフェントラミン、フェノキシベンズアミン、プラゾシン、テラゾシン、トラジン、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール、カルテオロールなど；血管拡張剤、例えばヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、ニトロプルシド、フロセキナンなど；カルシウムアンタゴニスト、例えばアムリノン、ベンシクラン、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、ニカルジピン、ニモジピン、ペルヘキシリン、ベラパミル、ガロパミル、ニフェジピンなど；ＡＣＥ阻害剤、例えばシラザプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリルなど；カリウムアクティベーター、例えばピナシジル；抗セロトニン作動剤、例えばケタンセリン；トロンボキサン合成酵素阻害剤；中性エンドペプチダーゼ阻害剤(ＮＥＰ阻害剤)；アンギオテンシンIIアンタゴニスト；および利尿剤、例えばヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセタゾラミド、アミロライド、ブメタニド、ベンズチアジド、エタクリン酸、フロセミド、インダクリノン、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン、クロルタリドンなど；交感神経遮断剤、例えばメチルドーパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピン；およびヒトおよび動物における糖尿病または腎臓障害、例えば急性または慢性腎不全に関連する高血圧、心不全または血管障の処置に適切な他の薬剤と組み合わせて投与もできる。かかる組み合わせは、別々に、または複数の成分を含む製品で使用できる。
【００５７】
式(Ｉ)の化合物と組み合わせて使用できるさらなる物質は、ＷＯ０２／４０００７の１頁(およびそこに詳述された選択物および実施例)のクラス(ｉ)から(ix)の化合物の化合物およびＷＯ０３／０２７０９１の２０〜２１頁に記載された物質である。
【００５８】
投与量は広範囲で変化してよく、もちろん、各症例における個々の状態に適合させなければならない。一般に、成人(７０kg)あたり経口投与に適切な１日投与量は、好ましくは、例えば等量であり得る１〜３個の投与量に分割して約３mg〜約３ｇ、好ましくは約１０mg〜約１ｇ、例えば約３００mgであり、小児は通常年齢および体重に合わせて減少させた投与量を投与される。
【００５９】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、意図する治療効果が持続する限り、またはさらなる治療的介入が必要ではない限り、１回または数回の種々の投与間隔でも投与できる。
【実施例】
【００６０】
次の実施例は本発明を説明する。全ての温度は摂氏で、圧力はmbarで記載する。特記しない限り、反応をＲＴで行う。略語“Ｒｆ＝ｘｘ(Ａ)”は、例えばＲｆが、溶媒系Ａでｘｘであることが判明したことを意味する。複数の溶媒の互いの量の比率は常に体積部で記載する。最終生成物および中間体の化学名は、化学構造に基づき、AutoNom 2000(Automatic Nomenclature)プログラムの助けをかりて作成している。
【００６１】
薄層クロマトグラフィー溶離剤系：
Ａ  ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝２００：２０：１
Ｂ  ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝２００：１０：１
Ｃ  ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝２００：３０：１
Ｄ  ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝１００：１０：１
【００６２】
Hypersil BDS C-18(５um)でのＨＰＬＣ勾配；カラム：４×１２５mm
Ｉ  ９０％水＊／１０％アセトニトリル＊から０％水＊／１００％アセトニトリル＊を５分間＋２.５分間(１.５ml／分)
II  ９５％水＊／５％アセトニトリル＊から０％水＊／１００％アセトニトリル＊を３０分間＋５分間(０.８ml／分)
＊  ０.１％トリフルオロ酢酸含有
【００６３】
次の略語を使用する：
【表１】
2011506287.tif 000004
【表２】
2011506287.tif 000005
【００６４】
一般法Ａ：(Ｎ−ＢＯＣ脱保護)
２０mmolのＴＦＡを、６mlのＣＨ２Ｃｌ２中の１mmolの“Ｎ−ＢＯＣ誘導体”の溶液に、アルゴン下、０℃で添加する。２−８時間撹拌後、反応混合物を、カニューレを介して氷冷１Ｍ  水性ＮａＨＣＯ３溶液にゆっくり添加する。３０分間撹拌後、相を分離する。水性相をＣＨ２Ｃｌ２(２×)で抽出する  −−  合わせた有機相を連続的に氷冷１Ｍ  水性ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発により濃縮する。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２  ６０Ｆ)の手段により残渣から得る。
【００６５】
一般法Ｂ：(水素化)
１５mlのＭｅＯＨ中の１mmolの“基質”溶液を、１００−２００mgの１０％Ｐｄ／Ｃの存在下、１５−２０℃で、２−２０時間にわたり水素化する。反応混合物を濾過により浄化し、濾液を蒸発により濃縮する。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２  ６０Ｆ)の手段により残渣から得る。
【００６６】
一般法Ｃ：(Ｏ−アルキル化Ｉ)
１.２mmolのＮａＨ(油中６０％分散)および０.１mmolのテトラブチルアンモニウムアイオダイドを、−１０℃で撹拌しながら、２.０mlのＤＭＦ中の１mmolの“アルコール”および１.１mmolの“ベンジルハライド”の溶液に添加する。反応混合物を−１０℃で１時間、およびＲＴで１８時間撹拌する。混合物を水性ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＴＢＭＥ(２×)で抽出する。有機相を連続的にＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２  ６０Ｆ)の手段により残渣から得る。
【００６７】
一般法Ｇ：(トシル化)
１５mlのＣＨ２Ｃｌ２中の１２mmolのｐ−トルエンスルホニルクロライドの溶液を、０℃で、９０mｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１０mmolの“アルコール”、１５mmolのＥｔ３Ｎ、１mmolの４−ジメチルアミノピリジンの溶液に添加する。反応混合物をＲＴで２−１８時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、続いてＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発により濃縮する。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２  ６０Ｆ)の手段により残渣から得る。
【００６８】
一般法Ｊ：(ＢＨ３還元)
３mlのＴＨＦ中の１mmolの“基質”の溶液を、２.０−６.０mmolのボラン−テトラヒドロフラン錯体(ＴＨＦ中１Ｍ)と混合し、ＲＴで１−３時間撹拌する(変換をＨＰＬＣまたはＴＬＣで確認)。反応混合物を３.０−６.０mmolのＭｅＯＨと混合し、蒸発させる。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２  ６０Ｆ)により残渣から得る。
【００６９】
一般法Ｌ：(水素化)
１５mlのＭｅＯＨ中の１mmolの“基質”の撹拌している溶液に、１００−２００mg  Ｐｄ／Ｃ  １０％を添加し、反応混合物を１５−２０℃で水素化する。反応混合物を濾過し、減圧下濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２  ６０Ｆ)で精製して、表題化合物を得る。
【００７０】
一般法Ｎ(アルコール脱シリル化)
５mlのＴＨＦ中の１mmolの“シリルエーテル”の溶液を１.５−２.０mmolのテトラブチルアンモニウムフルオライド(ＴＨＦ中１Ｍ溶液)と混合し、溶液をＲＴで１−２時間撹拌する。次いで反応溶液をＨ２Ｏで希釈し、ＴＢＭＥ(２×)で抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２  ６０Ｆ)により残渣から得る。
【００７１】
実施例１
{(３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−３−イル}−メタノール
一般法Ａに従い、１mmolの(３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−３−ヒドロキシメチル−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して表題化合物を得て、それをＲｆ値に基づき同定する。
【００７２】
出発物質を次の通り製造する：
ａ)(３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−３−ヒドロキシメチル−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
一般法Ｎに従い、０.９５mmolの(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−５−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、粗表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.０６(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)；Ｒｔ＝５.１０(勾配Ｉ)。
【００７３】
ｂ)(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−５−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
一般法Ｃに従い、１.２５mmolの(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−(４−クロロメチル−フェニル)−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−５−トリイソプロピル−シラニルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１.５７mmolの(Ｒ)−２−エトキシ−プロパン−１−オールを使用して、表題化合物を明黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.３８(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)。
【００７４】
ｃ)(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−(４−クロロメチル−フェニル)−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−５−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１.３２mmolのメタンスルホニルクロライドを、１０mｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１.２３mmolの(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−(４−ヒドロキシメチル−フェニル)−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−５−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１.４５mmolのＥｔ３Ｎおよび０.０８６mmolのテトラブチルアンモニウムクロライドの混合物にＲＴで添加する。１６時間後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で連続的に希釈する。合わせた水性相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する  −−  合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発により濃縮する。粗表題化合物を褐色−橙色油状物として得る。Ｒｆ＝０.４０(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)。
【００７５】
ｄ)(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−(４−ヒドロキシメチル−フェニル)−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−５−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
一般法Ｊに従い、１mmolの(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−(４−カルボキシ−フェニル)−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−５−トリイソプロピル−シラニルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、表題化合物を粘性の黄色−褐色油状物として得る。Ｒｆ＝０.２０(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)；Ｒｔ＝３１.３４(勾配II)。
【００７６】
ｅ)(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−(４−カルボキシ−フェニル)−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−５−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４.３０mmolのＮａＯＨを、１０mlのＴＨＦおよび１０mlのＨ２Ｏ中の１.０５mmolの(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−(４−メトキシカルボニル−フェニル)−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−５−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに添加する。得られた反応混合物を９０℃で１６時間撹拌し、次いでＲＴに冷却する。Ｈ２Ｏで希釈し、４Ｎ  水性ＨＣｌで酸性化(ｐＨ３)後、混合物をＴＢＭＥ(２×)で抽出する  −−  合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発により濃縮する。粗表題化合物を粘性褐色油状物として得る。Ｒｆ＝０.２４(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２：１＋１滴のギ酸)；Ｒｔ＝６.７１(勾配Ｉ)。
【００７７】
ｆ)(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−(４−メトキシカルボニル−フェニル)−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−５−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
一般法Ｃに従い、１.１４mmolの(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−(４−メトキシ−カルボニル−フェニル)−５−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１.２０mmolの６−ブロモメチル−４−(３−メトキシ−プロピル)−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン[911705-42-5]を使用して、粗表題化合物を粘性褐色油状物として得る。Ｒｆ＝０.２８(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)；Ｒｔ＝７.３３(勾配Ｉ)。
【００７８】
ｇ)(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−(４−メトキシカルボニル−フェニル)−５−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２.７９mmolのイミダゾールおよび１.２９mmolのクロロ−トリイソプロピル−シランを、５mlのＤＭＦ中の１.０３mmolの(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−４−(４−メトキシ−カルボニル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に添加する。ＲＴで１６時間撹拌後、反応混合物をＴＢＭＥおよび２Ｎ  ＨＣｌに分配する。有機相を連続的にＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発により濃縮する。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２  ６０Ｆ)の手段により残渣から無色油状物として得る。Ｒｆ＝０.４８(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)；Ｒｔ＝６.６８(勾配Ｉ)。
【００７９】
ｈ)(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−４−(４−メトキシカルボニル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１５５mlのＤＭＦ、１１５mlのＭｅＯＨ、２.２３mmolの１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンおよび２.２３mmolの酢酸パラジウム(II)を、アルゴン下、オートクレーブに入れる。反応混合物をＲＴで２０分間撹拌する。次いで、４８.６９mmolの(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−４−(４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび９８.８mmolのトリエチルアミンを添加し、オートクレーブに５バールの一酸化炭素を充填する。次いで、反応混合物を５バールの圧力下、７０℃で４時間撹拌する。ＲＴに冷却後、さらに酢酸パラジウム(II)(２.２３mmol)および１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(２.２３mmol)をそれぞれ４時間および８時間後に添加し、次いで反応混合物を５バールの一酸化炭素下、７０℃で撹拌する。反応溶液をＲＴに冷却し、蒸発により濃縮する。表題化合物を残渣からフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２  ６０Ｆ)の手段により粘性褐色油状物として得る。Ｒｆ＝０.１４(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２：１)；Ｒｔ＝３.３５(勾配Ｉ)。
【００８０】
ｉ)(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−４−(４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６１.１３mmolのＥｔ３Ｎを、１２０mlのＣＨ２Ｃｌ２中の５７.６７mmolの(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−４−(４−ヒドロキシ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル[303043-57-4]および５９.４０mmolのＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドの混合物に０℃で滴下する。１６時間、ＲＴで撹拌後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｍ  水性Ｎａ２ＣＯ３溶液および塩水で連続的に希釈する。合わせた水性相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する  −−  合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発により濃縮する。表題化合物を残渣からフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２  ６０Ｆ)の手段により薄黄色泡状物として得る。Ｒｆ＝０.５０(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン３：１)；Ｒｔ＝４.４２(勾配Ｉ)。
【００８１】
ｊ)(Ｒ)−２−エトキシ−プロパン−１−オール
１７.１mmolのリチウムボロハイドライドを、２０mlのＥｔ２Ｏ中の１１.０mmolの(Ｒ)−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルの溶液に、Ａｒ下、０℃で少しずつ添加する。１時間、０℃および１８時間、ＲＴで撹拌後、反応混合物をゆっくり氷冷飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぐ。相を分離し、次いで水性相をＣＨ２Ｃｌ２(５×)で抽出する  −−  合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発により濃縮する(３５℃、３００mbar)。粗表題化合物を、わずかに濁った黄色−褐色油状物として得る。Ｒｆ＝０.３０(ペンタン／Ｅｔ２Ｏ  １：１)。
【００８２】
ｋ)(Ｒ)−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
２８.５mmolの酸化銀を、５０mlのＥｔ２Ｏ中の１４.２５mmolのメチル−(Ｒ)−ラクテート[17392-83-5]および２８.５mmolのヨウ化エチルの激しく撹拌している溶液に、Ａｒ下、ＲＴで添加する。反応フラスコをアルミニウムホイルで包み、遮光する。１６時間後、さらに１４.２５mmolのヨウ化エチルおよび１４.２５mmolの酸化銀を反応混合物に添加する。２０時間後、反応を、フィルターケーキの洗浄に最初にＥｔ２Ｏ、次いでＣＨ２Ｃｌ２を使用してHyflo(登録商標)での濾過により浄化する。合わせた濾液を蒸発により濃縮する(３５℃、３００mbar)。表題化合物を残渣からフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２  ６０Ｆ)の手段により明黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.３５(ペンタン／Ｅｔ２Ｏ  ４：１)。
【００８３】
実施例２
酢酸(３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−３−イルメチルエステル
一般法Ａに従い、(３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−３−アセトキシメチル−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して表題化合物を得て、それをＲｆ値に基づき同定する。
【００８４】
出発物質を次の通り製造する：
ａ)(３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−３−アセトキシメチル−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０.８９mmolのアセチルクロライドを、７mｌのＣＨ２Ｃｌ２中の０.８１mmolの(３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−３−ヒドロキシメチル−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１ａ)および０.９７mmolのＥｔ３Ｎの溶液に、アルゴン下、０℃で添加する。１時間後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で連続的に洗浄する。合わせた水性相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する  −−  合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発により濃縮する。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２  ６０Ｆ)の手段により残渣から得て、それをＲｆ値に基づき同定する。
【００８５】
実施例３
６−{(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−５−メトキシメチル−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−３−イルオキシメチル}−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
一般法Ａに従い、(３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−３−メトキシメチル−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して表題化合物を得て、それをＲｆ値に基づき同定する。
【００８６】
出発物質を次の通り製造する：
ａ)(３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−３−メトキシメチル−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２.５６８mmolのヨウ化メチルを、０.６４２mmolの(３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−３−ヒドロキシメチル−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１ａ)および０.９６３mmolのＮａＨ(油中６０％分散)の懸濁液に、アルゴン下、０℃で添加する。１時間、０℃および１時間、ＲＴで撹拌後、反応混合物をＴＢＭＥおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液に分配する。水性層をＴＢＭＥ(２×)で抽出する  −−  合わせた有機層をＨ２Ｏおよび塩水で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２  ６０Ｆ)で精製して、表題化合物を得て、それをＲｆ値に基づき同定する。
【００８７】
実施例３に記載の方法に従い、次の化合物を類似の方法で製造する：
４  ６−[(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−(２−メトキシ−エトキシメチル)−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
工程ａにおいて１−ブロモ−２−メトキシ−エタン(ヨウ化メチルの代わり)および１当量のテトラブチルアンモニウムアイオダイドを使用して。
【００８８】
実施例５
２−{(３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−３−イル}−エタノール
一般法Ａに従い、(３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−３−(２−ヒドロキシ−エチル)−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して表題化合物を得て、それをＲｆ値に基づき同定する。
【００８９】
出発物質を次の通り製造する：
ａ)(３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−３−(２−ヒドロキシ−エチル)−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
一般法Ｊに従い、(３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−３−カルボキシメチル−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して表題化合物を得て、それをＲｆ値に基づき同定する。
【００９０】
ｂ)(３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−３−カルボキシメチル−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４mlのＥｔＯＨおよび４mlの２Ｎ  ＮａＯＨ中の１mmolの(３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−３−シアノメチル−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ(ethox)−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、８５℃で一夜加熱する。反応混合物をＲＴに冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液の添加により酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発により濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２  ６０Ｆ)で精製して、表題化合物を得て、それをＲｆ値に基づき同定する。
【００９１】
ｃ)(３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−３−シアノメチル−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３mlのＤＭＳＯ中の１mmolの(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−５−(トルエン−４−スルホニルオキシメチル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、１０mmolのナトリウムシアニドを添加し、混合物を５０℃で４時間加熱する。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発により濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２  ６０Ｆ)で精製して、表題化合物を得て、それをＲｆ値に基づき同定する。
【００９２】
ｄ)(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−５−(トルエン−４−スルホニルオキシメチル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
一般法Ｇに従い、０.９３mmolの(３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−３−ヒドロキシメチル−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１ａ)を使用して、粗表題化合物を黄色−橙色油状物として得る。Ｒｆ＝０.２０(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)；Ｒｔ＝５.９６(勾配Ｉ)。
【００９３】
実施例６
Ｃ−{(３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−３−イル}−メチルアミン
一般法Ａに従い、(３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３−アミノメチル−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して表題化合物を得て、それをＲｆ値に基づき同定する。
【００９４】
出発物質を次の通り製造する：
ａ)(３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３−アミノメチル−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
一般法Ｌに従い、０.８３mmolの(３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−３−アジドメチル−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、粗表題化合物を薄黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.０３(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ２００：１０：１)；Ｒｔ＝４.５１(勾配Ｉ)。
【００９５】
ｂ)(３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−３−アジドメチル−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４.５７mmolのナトリウムアジドを、５mlの１,３−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン(ＤＭＰＵ)中の０.９１mmolの(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−５−(トルエン−４−スルホニルオキシメチル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例５ｄ)の溶液に、アルゴン下、５０℃で添加する。２時間後、反応混合物をＲＴに冷却し、ＴＢＭＥで希釈し、Ｈ２Ｏ(２×)および塩水で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発により濃縮する。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２  ６０Ｆ)の手段により残渣から薄黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.２７(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)；Ｒｔ＝５.９８(勾配Ｉ)。
【００９６】
７  Ｎ−{(３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−３−イルメチル}−ホルムアミド
一般法Ａに従い、１.２１mmolの(３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−３−ホルミルアミノメチル−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して表題化合物を得て、それをＲｆ値に基づき同定する。
【００９７】
出発物質を次の通り製造する：
ａ)(３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−３−ホルミルアミノメチル−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１.４mmolの４−ニトロフェニルホルメート(formiate)を、１０mlのＣＨ２Ｃｌ２中の１mmolの(３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３−アミノメチル−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(実施例６ａ)の溶液に、アルゴン下添加し、続いて１mmolのＥｔ３Ｎを添加する。６０分後、反応混合物を蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２  ６０Ｆ)で精製して、表題化合物を得て、それをＲｆ値に基づき同定する。
【００９８】
実施例８
Ｎ−{(３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−３−イルメチル}−アセトアミド
一般法Ａに従い、１.２１mmolの(３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３−(アセチルアミノ−メチル)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、表題化合物を粘性の暗黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.０５(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ２００：２０：１)；Ｒｔ＝３.６６(勾配Ｉ)。
【００９９】
出発物質を次の通り製造する：
ａ)(３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３−(アセチルアミノ−メチル)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２ａに準じて、(３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３−アミノメチル−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシプロポキシ−メチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例６ａ)およびアセチルクロライドを使用して、表題化合物を残渣からフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２  ６０Ｆ)の手段により黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.１２(ＥｔＯＡｃ)；Ｒｔ＝４.８７(勾配Ｉ)。
【０１００】
実施例８に記載した方法に従い、次の化合物を類似の方法で製造する：
９  Ｎ−{(３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−３−イルメチル)−プロピオンアミド
工程ａにおいてプロピオニルクロライドをアセチルクロライドの代わりに使用して。
【０１０１】
実施例１０
{(３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−３−イルメチル}−メチル−アミン
８mlのＴＨＦ中の１mmolのＮ−{(３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−３−イルメチル}−ホルムアミド(実施例７)の溶液を２mmolのＬｉＡｌＨ４(ＴＨＦ中１Ｍ)と混合し、ＲＴで１３時間撹拌し(変換をＨＰＬＣまたはＴＬＣで確認)、次いで反応混合物を４０℃で２時間加熱する。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＴＢＭＥ(３×)で抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、真空で蒸発させる。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２  ６０Ｆ)により残渣から得て、Ｒｆ値に基づき同定する。
【０１０２】
実施例１０に記載した方法に従い、次の化合物を類似の方法で製造する：
１１  {(３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−３−イルメチル}−エチル−アミン
Ｎ−{(３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−３−イルメチル}−ホルムアミド(実施例７)の代わりにＮ−{(３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−３−イルメチル}−アセトアミド(実施例８)から出発して。
【０１０３】
実施例１２
６−{(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−ピロリジン−１−イルメチル−ピペリジン−３−イルオキシメチル}−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
一般法Ａに従い、１.２１mmolの(３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−５−ピロリジン−１−イルメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して表題化合物を得て、それをＲｆ値に基づき同定する。
【０１０４】
出発物質を次の通り製造する：
ａ)(３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−５−ピロリジン−１−イルメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５mlのＴＨＦ中の１mmolの(３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−３−ホルミル−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、１.２mmolのピロリジン、１.１mmolの酢酸および１.５mmolのナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを添加する。反応混合物を５時間撹拌し、氷Ｈ２Ｏ混合物に注ぐ。混合物をＴＢＭＥ(３×)で抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２  ６０Ｆ)で精製して、表題化合物を得て、それをＲｆ値に基づき同定する。
【０１０５】
ｂ)(３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−３−ホルミル−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１mlのＤＭＳＯおよび５mlのＣＨ２Ｃｌ２中の１mmolの(３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−３−ヒドロキシメチル−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１ａ)の溶液に、０℃で、５mmolのＥｔ３Ｎおよび３mmolのピリジン・三酸化硫黄錯体を添加する。反応混合物をさらに３時間、この温度で撹拌し、次いでＲＴに温め、ＲＴで５時間撹拌し、水で希釈し、１Ｎ  ＫＨＳＯ４の添加により酸性化し、続いてＥｔ２Ｏで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発により濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２  ６０Ｆ)で精製して、表題化合物を得て、それをＲｆ値に基づき同定する。
【０１０６】
実施例１２に記載した方法に従い、次の化合物を類似の方法で製造する：
１３  ６−{(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−ピペリジン−１−イルメチル−ピペリジン−３−イルオキシメチル}−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
ピペリジンをピロリジンの代わりに使用して。
【０１０７】
実施例１４
３−{(３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−３−イル}−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン
一般法Ａに従い、１mmolの(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシプロポキシ−メチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−５−(３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して表題化合物を得て、それをＲｆ値に基づき同定する。
【０１０８】
出発物質を次の通り製造する：
ａ)(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−５−(３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
一般法Ｂに従い、１mmolの(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシプロポキシ−メチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル−メトキシ]−５−((Ｅ)−３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−プロペニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して表題化合物を得て、それをＲｆ値に基づき同定する。
【０１０９】
ｂ)(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−５−((Ｅ)−３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−プロペニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５ml  ＭｅＯＨ中の１mmolの(３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−３−ホルミル−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１２ｂ)および１.１mmolの(２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル)−トリフェニル−ホスホニウムクロライドの溶液に、１.０５mmolのＮａＯＣＨ３を添加する。反応混合物をＲＴで一夜撹拌する。反応混合物を０.１Ｎ  ＨＣｌおよびＨ２Ｏの添加によりクエンチする。相を分離し、有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄する。合わせた水性相をＴＢＭＥで抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発により濃縮する。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２  ６０Ｆ)の手段により残渣から得て、それをＲｆ値に基づき同定する。
【０１１０】
ｃ)(２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル)−トリフェニル−ホスホニウムクロライド
５mlのＣＨ３ＣＮ中の１mmolの２−クロロ−１−ピロリジン−１−イル−エタノン[20266-00-6]の溶液を１mmolのトリフェニルホスフィンで処理する。混合物を３時間、７０℃に加熱し、次いでＲＴに冷却する。溶媒を蒸発させて、粗塩を次工程に使用する。
【国際調査報告】
2011506287.tif 000008
2011506287.tif 000009
2011506287.tif 000010