(57)【要約】  本発明は，本明細書において定義される式Ｉ：【化１５７】2011504485.tif 000160の構造を有する新規ハロアリルアミン誘導体の製造，およびＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１阻害剤としての医薬用途に関する。本発明はまた，本発明の化合物，またはその薬学的に許容しうる塩または誘導体を，種々の適応症，例えば炎症性疾病の治療に用いる方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１５１】
2011504485.tif 000154
［式中，
Ｒ1は，水素または低級アルキルであり；
Ｒ2は，水素，置換されているかまたは置換されていない低級アルキル，臭素，塩素またはフッ素であり；
Ｒ3およびＲ4は，独立して，水素，臭素，塩素，フッ素，置換されているかまたは置換されていない−アルキル−Ｂ−Ｒ5−Ｒ6，置換されているかまたは置換されていない−アルケニル−Ｂ−Ｒ5−Ｒ6，置換されているかまたは置換されていない−アルキニル−Ｂ−Ｒ5−Ｒ6，置換されているかまたは置換されていない−シクロアルキル−Ｂ−Ｒ5−Ｒ6，置換されているかまたは置換されていない−シクロアルケニル−Ｂ−Ｒ5−Ｒ6，または置換されているかまたは置換されていない−ヘテロシクリル−Ｂ−Ｒ5−Ｒ6であり；
ただし，Ｒ3およびＲ4の一方は，臭素，塩素またはフッ素であるが，Ｒ3およびＲ4の両方が同時に臭素，塩素またはフッ素であることはなく；
Ｂは，酸素，イオウ，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ2）−；−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−，−Ｓ（Ｏ2）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−から選択され；
Ｒ5は，置換されているかまたは置換されていないアリール，置換されているかまたは置換されていないヘテロアリール，置換されているかまたは置換されていないシクロアルキル，置換されているかまたは置換されていないシクロアルケニル，置換されているかまたは置換されていないヘテロシクリル，置換されているかまたは置換されていないアルキルアリール，置換されているかまたは置換されていないアルキルヘテロアリール，置換されているかまたは置換されていないアルケニルアリール，置換されているかまたは置換されていないアルケニルヘテロアリール，置換されているかまたは置換されていないアルキニルアリール，または置換されているかまたは置換されていないアルキニルヘテロアリールであり；および
Ｒ6は，水素，または得られる化合物の性能特性，例えば，効力，ＭＡＯＢに対する選択性，ならびに前記化合物の溶解性および／または医薬様の特性を改善する官能基である］
の化合物，またはその立体異性体，エナンチオマー，ジアステレオマー，多型，または薬学的に許容しうる誘導体。
【請求項２】
Ｒ6は以下：
【化１５２】
2011504485.tif 000155
［式中，
各Ｒ7およびＲ8は，独立して，水素，置換されているかまたは置換されていないアリール，置換されているかまたは置換されていないヘテロアリール，置換されているかまたは置換されていないヘテロシクリル，置換されているかまたは置換されていないアルキル，置換されているかまたは置換されていないシクロアルキル，置換されているかまたは置換されていないアルケニル，置換されているかまたは置換されていないシクロアルケニル，置換されているかまたは置換されていないアルキニル，置換されているかまたは置換されていないアルキルアリール，または置換されているかまたは置換されていないアルキルヘテロアリールであり；または
Ｒ7およびＲ8は，一緒になって，置換されているかまたは置換されていないシクロアルキル，シクロアルケニル，ヘテロシクロアルキル，またはヘテロシクロアルケニル環系を形成してもよく；
Ｒ9は，水素，アミド，カルボキシイミド，低級アルキルアミド，シクロアルキルアミド，低級アルキルカルボキシイミド，またはシクロアルキルカルボキシイミドであり；
各Ｒ10およびＲ11は，独立して，水素，置換されているかまたは置換されていないアルキル，置換されているかまたは置換されていないアルケニル，または置換されているかまたは置換されていないアルキニルであり；および
Ｒ12は，置換されているかまたは置換されていないアルキル，置換されているかまたは置換されていないアルケニル，置換されているかまたは置換されていないアルキニル，置換されているかまたは置換されていないアルキルアリール，置換されているかまたは置換されていないアルキルヘテロアリール，アミド，カルボキシイミド，低級アルキルアミド，シクロアルキルアミド，低級アルキルカルボキシイミド，またはシクロアルキルカルボキシイミドから選択される］
からなる群より選択される，請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｂは酸素またはイオウである，請求項１記載の化合物。
【請求項４】
化合物は，式Ｉａ：
【化１５３】
2011504485.tif 000156
［式中，
Ｒ1は，水素であり；
Ｒ2は，水素，置換されているかまたは置換されていない低級アルキル，臭素，塩素またはフッ素であり；
Ｒ3は，臭素，塩素またはフッ素であり；
Ｒ4は，置換されているかまたは置換されていない−アルキル−Ｂ−Ｒ5−Ｒ6，置換されているかまたは置換されていない−アルケニル−Ｂ−Ｒ5−Ｒ6，置換されているかまたは置換されていない−アルキニル−Ｂ−Ｒ5−Ｒ6，置換されているかまたは置換されていない−シクロアルキル−Ｂ−Ｒ5−Ｒ6，置換されているかまたは置換されていない−シクロアルケニル−Ｂ−Ｒ5−Ｒ6，または置換されているかまたは置換されていない−ヘテロシクリル−Ｂ−Ｒ5−Ｒ6であり；
Ｂは，酸素，イオウ，−Ｓ（Ｏ2）−，−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−，−Ｓ（Ｏ2）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ5は，置換されているかまたは置換されていないアリール，置換されているかまたは置換されていないヘテロアリール，置換されているかまたは置換されていないシクロアルキル，置換されているかまたは置換されていないシクロアルケニル，置換されているかまたは置換されていないヘテロシクリル，置換されているかまたは置換されていないアルキルアリール，置換されているかまたは置換されていないアルキルヘテロアリール，置換されているかまたは置換されていないアルケニルアリール，置換されているかまたは置換されていないアルケニルヘテロアリール，置換されているかまたは置換されていないアルキニルアリール，または置換されているかまたは置換されていないアルキニルヘテロアリールであり；および
Ｒ6は，水素，または得られる化合物の性能特性，例えば，効力，ＭＡＯＢに対する選択性，ならびに前記化合物の溶解性および／または医薬様の特性を改善する官能基である］
で示される立体異性体，またはその薬学的に許容しうる塩または誘導体から選択される，請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ6は以下：
【化１５４】
2011504485.tif 000157
［式中，
各Ｒ7およびＲ8は，独立して，水素，置換されているかまたは置換されていないアリール，置換されているかまたは置換されていないヘテロアリール，置換されているかまたは置換されていないヘテロシクリル，置換されているかまたは置換されていないアルキル，置換されているかまたは置換されていないシクロアルキル，置換されているかまたは置換されていないアルケニル，置換されているかまたは置換されていないシクロアルケニル，置換されているかまたは置換されていないアルキニル，置換されているかまたは置換されていないアルキルアリール，または置換されているかまたは置換されていないアルキルヘテロアリールであり；または
Ｒ7およびＲ8は，一緒になって，置換されているかまたは置換されていないシクロアルキル，シクロアルケニル，ヘテロシクロアルキル，またはヘテロシクロアルケニル環系を形成してもよく；
Ｒ9は，水素，アミド，カルボキシイミド，低級アルキルアミド，シクロアルキルアミド，低級アルキルカルボキシイミド，またはシクロアルキルカルボキシイミドであり，
各Ｒ10およびＲ11は，独立して，水素，置換されているかまたは置換されていないアルキル，置換されているかまたは置換されていないアルケニル，または置換されているかまたは置換されていないアルキニルであり；および
Ｒ12は，置換されているかまたは置換されていないアルキル，置換されているかまたは置換されていないアルケニル，置換されているかまたは置換されていないアルキニル，置換されているかまたは置換されていないアルキルアリール，置換されているかまたは置換されていないアルキルヘテロアリール，アミド，カルボキシイミド，低級アルキルアミド，シクロアルキルアミド，低級アルキルカルボキシイミド，またはシクロアルキルカルボキシイミドである］
からなる群より選択される，請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3はフッ素であり，Ｂは酸素である，請求項４記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3は塩素であり，Ｂは酸素である，請求項４記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4はメチレンであり，Ｒ5は置換アリールであり，およびＲ6は以下：
【化１５５】
2011504485.tif 000158
［式中，
各Ｒ7およびＲ8は，独立して，水素，置換されているかまたは置換されていないアリール，置換されているかまたは置換されていないヘテロアリール，置換されているかまたは置換されていないヘテロシクリル，置換されているかまたは置換されていないアルキル，置換されているかまたは置換されていないシクロアルキル，置換されているかまたは置換されていないアルケニル，置換されているかまたは置換されていないシクロアルケニル，置換されているかまたは置換されていないアルキニル，置換されているかまたは置換されていないアルキルアリール，または置換されているかまたは置換されていないアルキルヘテロアリールであり；または
Ｒ7およびＲ8は，一緒になって，置換されているかまたは置換されていないシクロアルキル，シクロアルケニル，ヘテロシクロアルキル，またはヘテロシクロアルケニル環系を形成してもよく；
Ｒ9は，水素，アミド，カルボキシイミド，低級アルキルアミド，シクロアルキルアミド，低級アルキルカルボキシイミド，またはシクロアルキルカルボキシイミドであり；
各Ｒ10およびＲ11は，独立して，水素，置換されているかまたは置換されていないアルキル，置換されているかまたは置換されていないアルケニル，または置換されているかまたは置換されていないアルキニルであり；および
Ｒ12は，置換されているかまたは置換されていないアルキル，置換されているかまたは置換されていないアルケニル，置換されているかまたは置換されていないアルキニル，置換されているかまたは置換されていないアルキルアリール，または置換されているかまたは置換されていないアルキルヘテロアリール，アミド，カルボキシイミド，低級アルキルアミド，シクロアルキルアミド，低級アルキルカルボキシイミド，またはシクロアルキルカルボキシイミドから選択される］
からなる群より選択される，請求項５記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ4はメチレンであり，Ｒ5は置換ベンゾチアゾールであり，およびＲ6は次式：
【化１５６】
2011504485.tif 000159
［式中，
各Ｒ7およびＲ8は，独立して，水素，置換されているかまたは置換されていないアリール，置換されているかまたは置換されていないヘテロアリール，置換されているかまたは置換されていないヘテロシクリル，置換されているかまたは置換されていないアルキル，置換されているかまたは置換されていないシクロアルキル，置換されているかまたは置換されていないアルケニル，置換されているかまたは置換されていないシクロアルケニル，置換されているかまたは置換されていないアルキニル，置換されているかまたは置換されていないアルキルアリール，または置換されているかまたは置換されていないアルキルヘテロアリールであり；または
Ｒ7およびＲ8は，一緒になって，置換されているかまたは置換されていないシクロアルキル，シクロアルケニル，ヘテロシクロアルキル，またはヘテロシクロアルケニル環系を形成してもよく；
Ｒ9は，水素，アミド，カルボキシイミド，低級アルキルアミド，シクロアルキルアミド，低級アルキルカルボキシイミド，またはシクロアルキルカルボキシイミドであり；
各Ｒ10およびＲ11は，独立して，水素，置換されているかまたは置換されていないアルキル，置換されているかまたは置換されていないアルケニル，または置換されているかまたは置換されていないアルキニルであり；および
Ｒ12は，置換されているかまたは置換されていないアルキル，置換されているかまたは置換されていないアルケニル，置換されているかまたは置換されていないアルキニル，置換されているかまたは置換されていないアルキルアリール，または置換されているかまたは置換されていないアルキルヘテロアリール，アミド，カルボキシイミド，低級アルキルアミド，シクロアルキルアミド，低級アルキルカルボキシイミド，またはシクロアルキルカルボキシイミドから選択される］
からなる群より選択される，請求項５記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物は，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−フェノキシブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（２，４−ジクロロフェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−メトキシフェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）ベンズアミド，
（Ｅ）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−ニトロフェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
（Ｚ）−３−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（モルホリノスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−ベンジルベンズアミド，
（Ｚ）−３−フルオロ−４−フェノキシブト−２−エン−１−アミン，
（Ｚ）−４−（２，４−ジクロロフェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−フェノキシフェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）ベンゾニトリル，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−２−フルオロベンゾニトリル，
（Ｅ）−４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−（４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）フェニル）（フェニル）メタノン，
（Ｅ）−４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（６−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミド，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（モルホリノスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｚ）−３−クロロ−４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−クロロ−４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（メチルチオ）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロフェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルベンズアミド，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミド，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（メチルスルフィニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（３−メチル−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−（４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン，
（Ｅ）−４−（２−クロロフェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（４−ブロモフェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−ヨードフェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（イソプロピルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
Ｒ／Ｓ−（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ベンズアミド，
（Ｅ）−４−（４−（ベンジルスルホニル）フェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミド，
Ｓ−（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ベンズアミド，
Ｒ−（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ベンズアミド，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（フェニルチオ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−イソプロポキシフェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド，
（Ｅ）−４−（４−（シクロペンチルスルホニル）フェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（イソブチルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（ネオペンチルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（フェネチルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（４−（ｓｅｃ−ブチルスルホニル）フェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（１−フェニルエチルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（４−フルオロベンジルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルオキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）フェニル）アセトアミド，
（Ｅ）−７−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（２−ｐ−トリルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−２−（４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）フェニルスルホニル）エタノール，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（２−モルホリノエチルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−シクロヘキシルベンゼンスルホンアミド，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ベンゼンスルホンアミド，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（フェニルスルホニル）ブト−２−エン−１−アミン，
Ｓ−（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ベンゼンスルホンアミド，
（Ｅ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（２−ｐ−トリルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（２−シクロヘキシルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−メトキシブト−２−エン−１−アミン，
（Ｚ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミド，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
Ｓ−（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−３−クロロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ベンズアミド，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−（アダマンチル）ベンズアミド，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−３，５−ジクロロ−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミド，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−３−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミド，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−シクロヘキシル−３−フルオロベンズアミド，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロ−３−メチルブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミド，および
（Ｚ）−４−（４−アミノ−２−フルオロ−３−メチルブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミド
からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物および少なくとも１つの薬学的に許容しうる賦形剤，担体または希釈剤を含む組成物。
【請求項１２】
これを必要とする被験者においてアミンオキシダーゼ酵素を阻害する方法であって，前記被験者に有効量の請求項１記載の化合物を投与して，陽性の治療応答を得ることを含む方法。
【請求項１３】
アミンオキシダーゼ酵素に関連する疾病または状態を治療する方法であって，これを必要とする被験者に治療上有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
疾病は炎症である，請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記炎症は肝疾患に伴うものである，請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記炎症は呼吸器疾患に伴うものである，請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
前記呼吸器疾患は喘息である，請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記呼吸器疾患は，急性肺傷害および急性呼吸窮迫症候群からなる群より選択される，請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
前記呼吸器疾患は気管支炎である，請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
前記呼吸器疾患は慢性閉塞性肺疾患である，請求項１６記載の方法。
【請求項２１】
前記炎症は眼科疾患に伴うものである，請求項１４記載の方法。
【請求項２２】
前記眼科疾患はブドウ膜炎である，請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
疾病は糖尿病である，請求項１３記載の方法。
【請求項２４】
前記糖尿病はＩ型糖尿病である，請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
前記糖尿病はＩＩ型糖尿病である，請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
疾病は神経炎症性疾病である，請求項１３記載の方法。
【請求項２７】
疾病は精神科疾患である，請求項１３記載の方法。
【請求項２８】
前記状態はメタボリック・シンドロームである，請求項１３記載の方法。
【請求項２９】
前記状態は，臓器および／または組織移植拒絶である，請求項１３記載の方法。
【請求項３０】
前記状態は皮膚疾患である，請求項１３記載の方法。
【請求項３１】
前記皮膚疾患は湿疹である，請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
前記皮膚疾患は乾癬である，請求項３０記載の方法。
【請求項３３】
前記状態は脳卒中である，請求項１３記載の方法。
【請求項３４】
ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１および／またはＭＡＯにより調節される疾病または状態を治療する方法であって，これを必要とする被験者に，治療上有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の分野
本発明は，ある種のアミンオキシダーゼ酵素を阻害することができる新規化合物に関する。本発明の化合物は，種々の適応症，例えば，ヒト被験者，ならびにペットおよび家畜における炎症の症状の治療，および精神疾患，神経変性性疾患等の治療に有用である。さらに，本発明は，これらの化合物を含む医薬組成物およびその種々の用途に関する。
【技術分野】
【０００２】
発明の背景
セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ）は，血漿アミンオキシダーゼおよびベンジルアミンオキシダーゼとしても知られており，血管接着蛋白質−１（ＶＡＰ−１）と同一の構造を有する。以下の説明では，ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１を用いてこの蛋白質を記述する。炎症性疾病におけるこの蛋白質の役割については概説されている（例えば，ＳｍｉｔｈＤ．Ｊ．  ａｎｄ  Ｖａｉｎｏ  Ｐ．Ｊ．，Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ａｄｈｅｓｉｏｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ−１  ｔｏ  Ｔｒｅａｔ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ａｎｄ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００７，Ｖｏｌ  １１１０，ｐａｇｅｓ  ３８２−３８８；およびＭｃＤｏｎａｌｄ  Ｉ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｍｉｃａｒｂａｚｉｄｅ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ａｍｉｎｅ  Ｏｘｉｄａｓｅ  ａｎｄ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ａｄｈｅｓｉｏｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ−１：Ｏｎｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｂｅｉｎｇ  Ｖａｌｉｄａｔｅｄ  ａｓ  ａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，Ｖｏｌ４３を参照）。
【０００３】
ヒトをはじめとするほとんどの生物においては，２つのファミリーの哺乳動物アミンオキシダーゼが，内因的に産生されたかまたは外因性起源から吸収された種々のモノ−，ジ−，およびポリアミンを代謝する。これには，モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂ）が含まれ，これはほとんどの細胞タイプのミトコンドリアに存在し，共有結合したフラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）を補因子として利用する。ポリアミンオキシダーゼは別のＦＡＤ依存性アミンオキシダーゼであり，スペルミンおよびスペルミジンから酸化的にアミノ基を除く。ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１は第２のファミリーに属し，これは銅に依存し，ＦＡＤではない他の補因子，例えば酸化型チロシン残基（略号ＴＰＱ）を利用する。ＭＡＯおよびＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１は，モノアミンを含むある種の一般的な基質，例えば，ドーパミン，チラミンおよびベンジルアミンを酸化的に脱アミノ化する。
【０００４】
これらの酵素のいくつかは，元々，ある種の化合物がその酵素活性を阻害する能力により定義された。例えば，ＭＡＯ−Ａはクロルギリンにより，ＭＡＯ−ＢはＬ−デプレニルにより選択的に阻害されるが，クロルギリンもＬ−デプレニルもＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１のアミンオキシダーゼ活性を阻害することができない。ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１はセミカルバジドにより阻害されることができ，したがって，セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼと称される。
【０００５】
ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１は，非常に短い細胞質テール，１つの貫膜ドメイン，およびアミンオキシダーゼ活性の活性中心を含み，高度にグリコシル化されている大きな細胞外ドメインを含む外酵素である。ある動物では，ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１はまた，可溶型として血漿中を循環している。この形は膜結合型ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１の切断産物であることが示されている。膜型と可溶型ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１とが異なる機能を有するか否かは現在のところ不明である。
【０００６】
ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１は２つの生理学的機能を有するようである。第１は上述したアミンオキシダーゼ活性であり，第２は細胞接着活性である。これらの活性はいずれも炎症プロセスと関連している。ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１は，炎症性細胞の循環から炎症の部位への溢出に重要な役割を果たすことが示されている（Ｓａｌｍｉ  Ｍ．ａｎｄ  Ｊａｌｋａｎｅｎ  Ｓ．，ＶＡＰ−１：ａｎ  ａｄｈｅｓｉｎ  ａｎｄ  ａｎ  ｅｎｚｙｍｅ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００１，２２，２１１−２１６）。ＶＡＰ−１抗体は，ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１蛋白質の接着部位をブロックすることにより炎症性プロセスを弱めることが示されており，インビトロおよびインビボノックアウトの多くの証拠と合わせると，ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１は炎症の重要な細胞性メディエータであることが明らかである。ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１を欠失したトランスジェニックマウスは，白血球の内皮細胞への接着が低下し，リンパ球のリンパ節へのホーミングが低下し，同時に腹膜炎モデルにおいて炎症性応答が弱まっていた。これらの動物は，それ以外には健康であり，正常に成長し，繁殖可能であり，種々の臓器および組織の試験は正常な表現型を示した。さらに，ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１のアミンオキシダーゼ活性の阻害剤は，白血球のローリング，接着および溢出を妨害し，ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１抗体と同様に抗炎症性を示すことが見いだされた。
【０００７】
炎症は，感染または刺激に対する免疫系の最初の応答である。この過程には白血球の循環から組織内への移動が重要である。不適切な炎症性応答により，さもなくば健康な組織において局所の炎症が生ずる場合があり，これは慢性関節リウマチ，炎症性腸疾患，多発性硬化症および呼吸器疾患等の疾患につながりうる。白血球はまず接着分子への結合を介して内皮に接着し，その後血管の壁を通過する過程を開始することができる。膜結合ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１は，血管内皮細胞，例えばリンパ器官の高静脈内皮細胞（ＨＶＥ）で大量に発現されており，肝類洞内皮細胞（ＨＳＥＣ），平滑筋細胞および脂肪細胞においても発現されている。内皮細胞の細胞表面におけるＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１の発現は厳密に制御されており，炎症の間には増加する。インビトロでは，ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１の基質（ベンジルアミン）の存在下において，ＨＳＥＣでＮＦκＢが活性化され，これとともに他の接着分子，Ｅ−セレクチンおよびケモカインＣＸＣＬ８（ＩＬ−８）がアップレギュレーションされる。この結果は，変異体を用いて，Ｅ−セレクチンおよびＰ−セレクチンの転写および翻訳がＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１の酵素活性により誘導されることを示した最近の研究により確認された。これらの結果は，ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１のアミンオキシダーゼ活性が炎症性応答において重要な役割を果たすことを示唆する。ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１のオキシダーゼ活性は内皮Ｅ−およびＰ−セレクチンおよび白血球結合を誘導することが報告されている
（Ｊａｌｋａｎｅｎ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１（ＶＡＰ−１）  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｅ−  ａｎｄ  Ｐ−ｓｅｌｅｃｔｉｎｓ  ａｎｄ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ．Ｂｌｏｏｄ  ２００７，１１０，１８６４−１８７０）。
【０００８】
過剰でありかつ慢性の炎症性応答は，多くの慢性疾患，例えば，慢性関節リウマチ，多発性硬化症，喘息，気管支炎および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の症状と関連づけられている。アトピー性湿疹または乾癬（いずれも慢性炎症性皮膚疾患である）のいずれかに罹患している患者は，その皮膚に健康な対照からの皮膚と比較して高いレベルのＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１陽性細胞を有している。
【０００９】
ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１は，脂肪細胞においても高度に発現されており，ここでは，インスリンの存在に関係なく，グルコース輸送において役割を果たしている。糖尿病に罹患している患者では血漿ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１のレベルが上昇していることが認められている。血漿ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１レベルの上昇は，他の病気，例えば，うっ血性心不全および肝硬変に罹患した患者において見いだされた。ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１は，炎症が免疫応答に応答したものであっても，続く他の事象，例えば血管の閉塞および再潅流後のものであっても，すべてではないとしてもほとんどの炎症性疾病に関連していると考えられる。
【００１０】
血管接着蛋白質−１（ＶＡＰ−１）の阻害は，エンドトキシン誘発性ブドウ膜炎（ＥＩＵ）を抑制することが報告されている。網膜においては，ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１はもっぱら血管系において発現しており，ＥＩＵの間にその発現レベルが上昇することが見いだされている。ＥＩＵの動物モデルにおけるＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１の阻害は，白血球の前眼房，硝子体，および網膜へのリクルートを顕著に抑制した。このデータは，ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１が急性炎症の間の白血球の免疫学的に寛容な眼の組織へのリクルートにおいて重要な役割を有することを示唆する（例えば，Ｎｏｄａ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｕｖｅｉｔｉｓ．Ｆａｓｅｂ  Ｊ  ２２，１０９４−１１０３（２００８））およびＮｏｄａ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ａ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ．Ｆａｓｅｂ  Ｊ（２００８）を参照）。
【００１１】
ヒトＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１を過剰発現するマウスにおいては，ＳＳＡＯ阻害剤であるモフェジリンは，ＬＰＳ誘発性のＴＮＦ−αの増加を有意に弱める。この阻害剤はまた，ＢＡＬ細胞数を有意に低下させる。これらの結果は，ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１がＬＰＳ誘発性肺炎に関与していることを示す（例えば，Ｐ．Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，１６８，７１８−７２６（２００６）を参照）。急性肺傷害（ＡＬＩ）および急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）は，肺の重症の炎症性疾患である。これらの疾患は，肺または全身の炎症がサイトカインおよび他のプロ炎症性分子の全身放出につながったときに発症すると考えらられており，これらは好中球を肺にリクルートし，次にこれはロイコトリエン，酸化体，血小板活性化因子，およびプロテアーゼを放出する（例えば，ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌｓ  Ｏｎｌｉｎｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｌｉｂｒａｒｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｗｏｒｌｄ  Ｗｉｄｅ  Ｗｅｂ：ｍｅｒｃｋ．ｃｏｍ／ｍｍｐｅ／ｓｅｃ０６／ｃｈ０６６／ｃｈ０６６ａ．ｈｔｍｌを参照）。
【００１２】
ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１は，炎症性肝疾患を有する患者の肝臓および血清においてアップレギュレーションされている。ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１活性を阻害すると，正常なリンパ球が肝臓洞様毛細血管内皮細胞を超える移動が減少し，末梢血リンパ球の移動に顕著な影響を有する。炎症性肝疾患におけるＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１の発現の制限および分泌されたＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１の産生の増加は，この蛋白質が肝臓炎症に伴う疾病の治療標的として有用であることを示すことが示唆されている（例えば，Ｐ．Ｌａｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１１１０：４８５−４９６（２００７）を参照）。
【００１３】
ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１アミンオキシダーゼの触媒サイクルの間，共有結合している補因子であるＴＰＱが最初に還元され，次に銅の存在下で酸素により再び酸化され，このとき副生成物として過酸化水素を生成する。過剰な過酸化水素濃度は有害でありうると推定されており，種々の炎症性および神経変性性プロセスの病因に寄与しているかもしれない（Ｇｏｔｚ  Ｍ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ：ｆｒｅｅ  ｒａｄｉｃａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｅｕｒａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  １９９４；６３：３７−１２２）。
【００１４】
モノアミンオキシダーゼ阻害剤は，長年治療薬として用いられている（Ｔｉｐｔｏｎ，Ｋ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  Ｏｘｉｄａｓｅ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８４を参照）。モノアミンオキシダーゼ−Ｂ（ＭＡＯ−Ｂ）は，ミトコンドリア外膜に存在する酵素である。ヒトにおいては，ＭＡＯ−Ｂは，ドーパミン，Ｎ−メチルヒスタミンおよびいくつかの微量アミンを酸化的に脱アミノ化する。モノアミンオキシダーゼ阻害剤は，長年知られており，そのいくつかはパーキンソン病の治療に，そして最近では，双極性うつおよび注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）等の，おそらくはドーパミンが病態生理学において重要な役割を果たしているＣＮＳ疾患の治療に，臨床的に処方される医薬品である。最もよく知られるＭＡＯ−Ｂ阻害剤はセレジリン（Ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）（Ｌ−デプレニル，Ｅｌｄｅｐｒｙｌ（登録商標）または獣医用途にはＡｎｉｐｒｙｌ（登録商標））であり，これはパーキンソン病および老年性痴呆の治療に用いられている。Ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅの経皮パッチ製剤（Ｅｍｓａｍパッチ）は，大うつの有効な治療であることが示されており（Ｂｏｄｋｉｎ，Ｊ．Ａ．ａｎｄ  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｊ．Ｄ．，Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ  ｉｎ  Ｍａｊｏｒ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：Ａ  Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，Ｐａｒａｌｌｅｌ−Ｇｒｏｕｐ  Ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  Ｏｕｔｐａｔｉｅｎｔｓ．Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００２；１５９：１８６９−１８７５），現在，ＡＤＨＤ患者において評価されている。この薬剤は，ヒトが喫煙およびマリファナをやめることを助けることについても評価されている。
【００１５】
炎症は，神経変性性疾病，例えばパーキンソン病，アルツハイマー病および多発性硬化症の重要な特徴であると考えられており，同様に，脳閉塞／再潅流事象の後に生ずる病態生理学の特徴である（Ａｋｔａｓ，Ｏ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｄａｍａｇｅ  ｉｎ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２００７，６４：１８５−９）。ＭＡＯ−ＢおよびＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１の過剰な活性がこれらのプロセスに関与することが独立して示唆されている（Ｘｕ，Ｈ−Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ａｄｈｅｓｉｏｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ−１  ｐｌａｙｓ  ａｎ  ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｐｏｓｔ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ，ｅｓｔｒｏｇｅｎ−ｔｒｅａｔｅｄ  ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ  ｆｅｍａｌｅ  ｒａｔｓ  ｓｕｂｊｅｃｔｅｄ  ｔｏ  ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｆｏｒｅｂｒａｉｎ  ｉｓｃｈｅｍｉａ．Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００６，３１７：１９−２６およびＹｏｕｄｉｍ，Ｍ．Ｂ．，Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏ，Ｊ．Ｊ．，Ｍｕｌｔｉ−ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｖａｒｉｏｕｓ  ＣＮＳ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ，２００５２６：２７−３５）。
【００１６】
いくつかの既知のＭＡＯ阻害剤は，ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１も阻害する（例えば，下記に例示されるＭＡＯ−Ｂ阻害剤モフェジリン）。モフェジリンが実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＵＳ２００６／００２５４３８Ａ１）を阻害することが報告されている。この阻害剤は，ハロアリルアミンファミリーのＭＡＯ阻害剤のメンバーであり，モフェジリンではハロゲンはフッ素である。フルオルアリルアミン阻害剤がＢｅｙ  Ｐ．，米国特許４，４５４，１５８（アリルアミンＭＡＯ阻害剤）に記載されている。クロロアリルアミンであるＭＤＬ７２２７４（下記に例示）がＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂと比較してラットＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１を選択的に阻害することが報告されている。
【００１７】
【化１】
2011504485.tif 000002
【００１８】
モフェジリンに構造的に関連する他の例は，ＬＪＰＣ  ＷＯ２００７／１２０５２８Ａ２に見いだすことができる。
【００１９】
下記のＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１阻害剤の例，および疾病の種々の動物モデルにおけるそのような阻害剤の効果については，ＭｃＤｏｎａｌｄＩ．Ａ．らの概説（Ｓｅｍｉｃａｒｂａｚｉｄｅ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ａｍｉｎｅ  Ｏｘｉｄａｓｅ  ａｎｄ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ａｄｈｅｓｉｏｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ−１：Ｏｎｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｂｅｉｎｇ  Ｖａｌｉｄａｔｅｄ  ａｓ  ａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，Ｖｏｌ４３）に見いだすことができる。
【００２０】
中程度に強力なプロパルギルアミン化合物のファミリーが，多くの異なる種のＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１をマイクロモルの範囲の活性で阻害することが報告されている（Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ，Ｋ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｉｘ  ｃｏｐｐｅｒ  ａｍｉｎｅｏｘｉｄａｓｅｓ  ｂｙ  ａ  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ４−（ａｒｙｌｏｘｙ）−２−ｂｕｔｙｎａｍｉｎｅｓ：Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ａ  ｎｅｗ  ｍｏｄｅ  ｏｆ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００４，４３，１０９６５−１０９７８およびＷＯ２００７／００５７３７）。他のＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１阻害剤が最近の特許文献に見いだされる。これらの化合物の多くは，セミカルバジドと同様に，ヒドラジン官能基に依存してＴＰＱ補因子と共有結合性イミン結合を形成する。２つの例を下記に示す。これらは，特許出願，すなわちＬａ  Ｊｏｌｌａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（ＬＪＰＣ，ＷＯ２００６／０９４２０１）およびＢｉｏｔｉｅ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（米国特許６，６２４，２０２）において見いだすことができる。これらの一連の阻害剤の中には，多くのインビボ炎症モデル，例えば，マウス潰瘍性大腸炎，マウスＬＰＳ誘発性敗血症性ショック，ラットカラゲナン足モデル，ヒト多発性硬化症に類似したマウスモデル，多くの関節炎の齧歯類モデル，およびエストロゲン処置卵巣摘出雌ラットの過渡的前脳虚血モデルにおいて有効であることが示されたものがある。これらのヒドラジン系の阻害剤のいくつかは，ＭＡＯと比較してＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１に対して選択的阻害を示すと報告されている。しかし，ヒドラジン官能基にはしばしば望ましくない副作用が伴うため，これらの化合物は必ずしも望ましい治療化合物ではない。
【化２】
2011504485.tif 000003
【００２１】
最近，ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１阻害剤の別のファミリーが，科学文献および特許文献に現れ，これらは上述の総説にも記載されている（ＭｃＤｏｎａｌｄ  Ｉ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．）．これらの化合物のいくつか，例えば，Ａｓｔｅｌｌａｓ社のチアゾール複素環シリーズは，ラットおよびヒトの酵素に対して非常に強力であると報告されている。１つの例を下記に示す。これらはＭＡＯを阻害しないと報告されている。別の化合物は，ストレプトゾトシン誘発性糖尿病ラットの眼における血管透過性の障害を阻害するといわれている。
【化３】
2011504485.tif 000004
【００２２】
モフェジリンとはコア構造が異なるハロアリルアミン化合物が合成され，多くの種の銅依存性アミンオキシダーゼからアミンオキシダーゼ活性を阻害することが示されている（Ｋｉｍ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｏｖｉｎｅ  ｐｌａｓｍａ  ａｍｉｎｅｏｘｉｄａｓｅ  ｂｙ  ｈａｌｏａｌｌｙｌａｍｉｎｅｓ．Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００６，１４，１４４４−１４５３を参照）。これらの化合物は特許出願（Ｓａｙｒｅ，Ｌ．ＷＯ２００７／００５７３７）に含まれている。
【化４】
2011504485.tif 000005
【００２３】
多くの文献がこれらのおよび他のアミンオキシダーゼ阻害剤について議論しているが，これらの阻害剤のいずれもヒトＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１の阻害剤としては試験されていない（Ｌｅｅ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．，３−Ｐｙｒｒｏｌｉｎｅｓ  ａｒｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ−ｂａｓｅｄ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｑｕｉｎｏｎｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｍｉｎｅｏｘｉｄａｓｅｓ  ｂｕｔ  ｏｎｌｙ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｌａｖｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｍｉｎｅｏｘｉｄａｓｅｓ．Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  ２００２，１２４，１２１３５−１２１４３；Ｚｈａｎｇ  Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｈｉｇｈｌｙ  ｐｏｔｅｎｔ  ３−ｐｙｒｒｏｌｉｎｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ−ｂａｓｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｂｏｖｉｎｅ  ｐｌａｓｍａ  ａｍｉｎｅｏｘｉｄａｓｅ  ａｎｄ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｉｃ  ｃｏｎｆｉｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｆａｃｔｏｒ  ｄｅｒｉｖａｔｉｚａｔｉｏｎ．Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００７，１５，１８６８−１８７７を参照）。
【００２４】
２−ハロ−置換−４−アミノ−２−ブテン酸およびそのエステル誘導体は文献から知られている（例えば，Ｃｈｅｂｉｂ  Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌｏｇｓ  ｏｆ  γ−ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ（ＧＡＢＡ）  ａｎｄ  ｔｒａｎｓ−４−ａｍｉｎｏｃｒｏｔｏｎｉｃ  ａｃｉｄ（ＴＡＣＡ）  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ２  ｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｓ  ＧＡＢＡＣ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９７，１２２，１５５１−１５６０；Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ  Ｒ．Ｂ．ａｎｄ  Ｇｅｏｒｇｅ  Ｃ．，Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  γ−ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ  ａｍｉｎｏｔｒａｎｓａｍｉｎａｓｅ  ｂｙ  （Ｚ）−４−ａｍｉｎｏ−２−ｆｌｕｏｒｏｂｕｔ−２−ｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８８，２７，３２８５−３２８９を参照）。これらの化合物は，特許出願ＷＯ２００７／００５７３７（アミンオキシダーゼ阻害剤）に記載されており，ここでは，これが銅依存性アミンオキシダーゼを阻害すること，およびそのような阻害剤を治療用途に用いる方法が記載されている。しかし，これらの化合物のヒトＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１に対する阻害的効果は認識されていない。
【化５】
2011504485.tif 000006
【００２５】
３−アダマンチル−置換３−クロロアリルアミンは文献に報告されているが，この化合物がＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１または他のいずれかのアミンオキシダーゼ酵素を阻害するか否かについては何も示されていない（Ｖａｓｈｋｅｖｉｃｈ  Ｅ．Ｖ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｒｉｃｈｌｏｒｏ  ｎｉｔｒｏｄｉｅｎ  ａｍｉｎｏａｄａｍａｎｔｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｊ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍ，１９９９，３５，１７７３−１７７６；Ｖａｓｈｋｅｖｉｃｈ  Ｅ．Ｖ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ａｄａｍａｎｔａｎｅ．Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｊ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍ，２００１，７４，１８９２−１９８９）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２６】
発明の概要
１つの観点においては，本発明は，ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１を阻害する置換ハロアリルアミン化合物を提供する。驚くべきことに，従来技術に記載される３−置換−３−ハロアリルアミン構造を改変することにより，ヒトＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１酵素の強力な阻害剤である新規化合物が発見された。さらに，これらの新規化合物のあるものは，ＭＡＯ−Ｂの阻害剤でもある。
【００２７】
本発明の化合物は，種々の用途に，例えば，ヒト被験者ならびにペットおよび家畜における炎症の症状の治療に有用である。ヒト炎症性疾病としては，関節炎，クローン病，過敏性大腸疾患，乾癬，喘息，慢性閉塞性肺疾患，気管支拡張症，アテローム性動脈硬化症，糖尿病に起因する炎症，および脳卒中後の炎症性の細胞媒介性組織破壊が挙げられる。本発明の別の観点においては，ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１とＭＡＯ−Ｂとを同様の効力で阻害する置換ハロアリルアミン化合物が提供される。これらのＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１／ＭＡＯ−Ｂ阻害剤のあるものは，精神疾患（例えば，大うつ，双極性うつ，および注意欠陥多動性障害），神経変性性疾患（例えば，パーキンソン病およびアルツハイマー病）等の治療に有用である。
【００２８】
別の観点においては，本発明は，ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１のアミンオキシダーゼ活性を阻害する化合物の合成および使用を開示し，そのような阻害剤を炎症性疾病に罹患した患者に使用することを記載する。
【００２９】
別の観点においては，本発明は，ＭＡＯ−ＢとＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１との両方を同時に阻害する化合物の合成および使用を開示し，そのような阻害剤を用いて神経変性性プロセスに罹患した患者を治療することを記載する。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
発明の詳細な説明
本発明にしたがえば，構造（式Ｉ）：
【化６】
2011504485.tif 000007
［式中，
Ｒ1は，水素または低級アルキルであり；
Ｒ2は，水素，置換されているかまたは置換されていない低級アルキル，臭素，塩素またはフッ素であり；
Ｒ3およびＲ4は，独立して，水素，臭素，塩素，フッ素，置換されているかまたは置換されていない−アルキル−Ｂ−Ｒ5−Ｒ6，置換されているかまたは置換されていない−アルケニル−Ｂ−Ｒ5−Ｒ6，置換されているかまたは置換されていない−アルキニル−Ｂ−Ｒ5−Ｒ6，置換されているかまたは置換されていない−シクロアルキル−Ｂ−Ｒ5−Ｒ6，置換されているかまたは置換されていない−シクロアルケニル−Ｂ−Ｒ5−Ｒ6，または置換されているかまたは置換されていない−ヘテロシクリル−Ｂ−Ｒ5−Ｒ6であり；
ただし，Ｒ3およびＲ4の一方は，臭素，塩素またはフッ素であるが，Ｒ3およびＲ4の両方が同時に臭素，塩素またはフッ素であることはなく；
Ｂは，酸素，イオウ，−Ｓ（Ｏ）2−，−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−，−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−から選択され；
Ｒ5は，置換されているかまたは置換されていないアルキル，置換されているかまたは置換されていないアリール，置換されているかまたは置換されていないヘテロアリール，置換されているかまたは置換されていないシクロアルキル，置換されているかまたは置換されていないシクロアルケニル，置換されているかまたは置換されていないヘテロシクリル，置換されているかまたは置換されていないアルキルアリール，置換されているかまたは置換されていないアルキルヘテロアリール，置換されているかまたは置換されていないアルケニルアリール，置換されているかまたは置換されていないアルケニルヘテロアリール，置換されているかまたは置換されていないアルキニルアリール，または置換されているかまたは置換されていないアルキニルヘテロアリールであり；および
Ｒ6は，水素，または得られる化合物の性能特性，例えば，効力，ＭＡＯＢに対する選択性，ならびに前記化合物の溶解性および／または医薬様の特性を改善する官能基である］
を有する化合物，またはその立体異性体，エナンチオマー，ジアステレオマー，多型，または薬学的に許容しうる誘導体が提供される。
【００３１】
得られる化合物の性能特性，例えば，効力，ＭＡＯＢに対する選択性，ならびに本発明の化合物の溶解性および／または医薬様の特性を改善する官能基としては，モルホリン，ピペリジン，スルホン，スルホンアミド，カルボキサミド等の置換基を有する基が挙げられる。Ｒ6の例としては：
【化７】
2011504485.tif 000008
［式中，
各Ｒ7およびＲ8は，独立して，水素，置換されているかまたは置換されていないアリール，置換されているかまたは置換されていないヘテロアリール，置換されているかまたは置換されていないヘテロシクリル，置換されているかまたは置換されていないアルキル，置換されているかまたは置換されていないシクロアルキル，置換されているかまたは置換されていないアルケニル，置換されているかまたは置換されていないシクロアルケニル，置換されているかまたは置換されていないアルキニル，置換されているかまたは置換されていないアルキルアリール，または置換されているかまたは置換されていないアルキルヘテロアリールであり；または
Ｒ7およびＲ8は，一緒になって，置換されているかまたは置換されていないシクロアルキル，シクロアルケニル，ヘテロシクロアルキル，またはヘテロシクロアルケニル環系を形成してもよく；
Ｒ9は，水素，アミド，カルボキシイミド，低級アルキルアミド，シクロアルキルアミド，低級アルキルカルボキシイミド，またはシクロアルキルカルボキシイミドであり；
各Ｒ10およびＲ11は，独立して，水素，置換されているかまたは置換されていないアルキル，置換されているかまたは置換されていないアルケニル，または置換されているかまたは置換されていないアルキニルであり；および
Ｒ12は，置換されているかまたは置換されていないアルキル，置換されているかまたは置換されていないアルケニル，置換されているかまたは置換されていないアルキニル，置換されているかまたは置換されていないアルキルアリール，アルキルヘテロアリール，置換されているかまたは置換されていないアルキルヘテロアリール，アミド，カルボキシイミド，低級アルキルアミド，シクロアルキルアミド，低級アルキルカルボキシイミド，またはシクロアルキルカルボキシイミドから選択される］
が挙げられる。
【００３２】
Ｒ6の現在のところ好ましい例としては
【化８】
2011504485.tif 000009
［式中，Ｒ7，Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10，Ｒ11およびＲ12は上で定義したとおりである］
が挙げられる。
【００３３】
上述の構造式および本明細書の全体を通して，以下の用語は次の意味を有する。
"低級アルキル"とは，単独で，または組み合わせて，１から６個の炭素原子（特に記載しないかぎり）を含む，アルカンから誘導されるラジカルを意味し，直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルが含まれる。直鎖または分枝鎖のアルキル基は，任意の利用可能な点で結合して安定な化合物を生ずる。多くの態様においては，低級アルキルは１−６個，１−４個，または１−２個の炭素原子を含む直鎖または分子酸のアルキル基であり，例えば，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔ−ブチル等が挙げられる。"任意に置換されていてもよい低級アルキル"とは，独立して，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されている低級アルキルを表す。例えば，"フルオロ置換低級アルキル"とは，１またはそれ以上のフルオロ原子で置換されている低級アルキル基，例えばパーフルオロアルキルを表し，ここで，好ましくは，低級アルキルは，１，２，３，４または５個のフルオロ原子，あるいは１，２，または３個のフルオロ原子で置換されている。置換基は任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずるものであるが，任意に置換されていてもよいアルキルが−ＯＲ，−ＮＨＲ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ等の成分のＲ基である場合，アルキルＲ基の置換はその成分の任意の−Ｏ−，−Ｓ−，または−Ｎ−（−Ｎ−がヘテロアリール環原子である場合を除く）に結合しているアルキル炭素の置換が，置換基の任意の−Ｏ−，−Ｓ−，または−Ｎ−（−Ｎ−がヘテロアリール環原子である場合を除く）がその成分の任意の−Ｏ−，−Ｓ−，または−Ｎ−に結合しているアルキル炭素に結合することとなる置換基を含まないようなものであることが理解される。
【００３４】
一般に，"置換された"とは，本明細書において定義される有機基（例えばアルキル基）が，その基に含まれる水素原子への１またはそれ以上の結合が水素以外のまたは炭素以外の原子への結合で置き換えられていることを表す。置換された基には，炭素（単数または複数）または水素（単数または複数）原子への１またはそれ以上の結合が複素原子への１またはそれ以上の結合（二重結合または三重結合を含む）で置き換えられている基も含まれる。すなわち，置換された基は，特に記載しないかぎり，１またはそれ以上の置換基で置換されている。ある態様においては，置換された基は，１，２，３，４，５，または６個の置換基で置換されている。置換基の例としては，ハロゲン（すなわち，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，およびＩ）；ヒドロキシル；アルコキシ，アルケンオキシ，アルキノキシ，アリールオキシ，アラルキルオキシ，ヘテロシクリルオキシ，およびヘテロシクリルアルコキシ基；カルボニル（オキソ）；カルボキシル；エステル；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；チオール；スルフィド；スルホキシド；スルホン；スルホニル；スルホンアミド；アミン；Ｎ−オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；アミド；ウレア；アミジン；グアニジン；エナミン；イミド；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；イミン；ニトリル（すなわちＣＮ）等が挙げられる。
【００３５】
置換された環基，例えば，置換シクロアルキル，アリール，ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基には，水素原子への結合が炭素原子への結合で置き換えられている環および縮合環系も含まれる。したがって，置換シクロアルキル，アリール，ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはまた，本明細書で定義される置換されているかまたは置換されていないアルキル，アルケニル，およびアルキニル基で置換されていてもよい。
【００３６】
"アルキル"との語句は，１〜２０個の炭素原子を含むヒドロカルビル鎖を表す。"アルキル"との語句には，直鎖アルキル基，例えば，メチル，エチル，プロピル，ブチル，ペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノニル，デシル，ウンデシル，ドデシル等が含まれる。この用語はまた，直鎖アルキル基の分枝鎖の異性体を含み，例としては，限定されないが，下記のものが挙げられる：−ＣＨ（ＣＨ3）2，−ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3），−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2，−Ｃ（ＣＨ3）3，−Ｃ（ＣＨ2ＣＨ3）3，−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2，−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3），−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2，−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3，−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ2ＣＨ3）3，−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3），−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3），−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2，−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3，−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ2ＣＨ3）3，−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2，−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2，および−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）。すなわち，アルキル基には，１級アルキル基，２級アルキル基，および３級アルキル基が含まれる。好ましいアルキル基としては，１から１６個の炭素原子，あるいは１から３個の炭素原子を有するアルキル基，例えば，メチル，エチル，プロピル，および−ＣＨ（ＣＨ3）2が挙げられる。
【００３７】
"アルケニル"との語句は，２から２０個の炭素原子を含み，少なくとも１つの炭素−炭素二重結合（−Ｃ＝Ｃ−）を含むヒドロカルビル鎖を表す。"アルケニル"との語句には，直鎖アルケニル基，ならびに直鎖アルケニル基の分枝鎖の異性体が含まれる。好ましくは，アルケニル基は，１から８個の二重結合を含む。"置換アルケニル"との語句は，上述の定義にしたがって置換されているアルケニル基を表す。
【００３８】
"アルキニル"との語句は，２から２０個の炭素原子を含み，少なくとも１つの炭素−炭素三重結合（−Ｃ≡Ｃ−）を含むヒドロカルビル鎖を表す。"アルキニル"との語句には，直鎖アルキニル基，ならびに直鎖アルキニル基の分枝鎖の異性体が含まれる。好ましくは，アルキニル基は１から８個の三重結合を含む。"置換アルキニル"との語句は，上述の定義にしたがって置換されているアルキニル基を表す。
【００３９】
"アリール"とは，単独で，または組み合わせて，芳香族性炭化水素を含む単環または二環系，例えば，フェニルまたはナフチルを表し，これは，任意に，好ましくは５−７員環，より好ましくは５−６員環のシクロアルキルと縮合していてもよい。"置換アリール"とは，独立して，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されているアリールである。
【００４０】
"ヘテロアリール"とは，単独で，または組み合わせて，５または６個の環原子を含む単環の芳香族環構造，または８から１０個の原子を有する二環芳香族基，または１３−１５個の原子を有する三環芳香族基を表し，ここで，ヘテロアリールは，Ｏ，Ｓ，およびＮからなる群より独立して選択される１またはそれ以上の，好ましくは１−４個，より好ましくは１−３個，さらにより好ましくは１−２個の複素原子を含む。ヘテロアリールはまた，酸化されたＳまたはＮを含むことが意図され，例えば，スルフィニル，スルホニルおよび三級環窒素のＮ−オキシドが含まれる。炭素または窒素原子は，安定な化合物が生成するようなヘテロアリール環構造の結合点である。ヘテロアリールの例としては，限定されないが，ピリジニル，ピリダジニル，ピラジニル，キナオキサリル，インドリジニル，ベンゾ［ｂ］チエニル，ベンゾチアゾール，キナゾリニル，プリニル，インドリル，キノリニル，ピリミジニル，ピロリル，オキサゾリル，チアゾリル，チエニル，イソオキサゾリル，オキサチアジアゾリル，イソチアゾリル，テトラゾリル，イミダゾリル，トリアジニル，フラニル，ベンゾフリルおよびインドリルが挙げられる。"窒素含有ヘテロアリール"とは，任意の複素原子がＮであるヘテロアリールを表す。"置換ヘテロアリール"とは，独立して，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されているヘテロアリールである。
【００４１】
"アルキルアリール"とは，単独でまたは組み合わせて，アリール置換基（本明細書において定義されるとおりである）が結合しているアルキル成分（本明細書において定義されるとおりである）を表し，"置換アルキルアリール"とは，独立して，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されているアルキルアリールである。
【００４２】
"アルキルヘテロアリール"とは，単独でまたは組み合わせて，ヘテロアリール置換基（本明細書において定義されるとおりである）が結合しているアルキル成分（本明細書において定義されるとおりである）を表し，"置換アルキルヘテロアリール"とは，独立して，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されているアルキルヘテロアリールである。
【００４３】
"アルケニルアリール"とは，単独でまたは組み合わせて，アリール置換基（本明細書において定義されるとおりである）が結合しているアルケニル成分（本明細書において定義されるとおりである）を表し，"置換アルケニルアリール"とは，独立して，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されているアルケニルアリールである。
【００４４】
"アルケニルヘテロアリール"とは，単独でまたは組み合わせて，ヘテロアリール置換基（本明細書において定義されるとおりである）が結合しているアルケニル成分（本明細書において定義されるとおりである）を表し，"置換アルケニルヘテロアリール"とは，独立して，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されているアルケニルヘテロアリールである。
【００４５】
"アルキニルアリール"とは，単独でまたは組み合わせて，アリール置換基（本明細書において定義されるとおりである）が結合しているアルキニル成分（本明細書において定義されるとおりである）を表し，"置換アルキニルアリール"とは，独立して，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されているアルキニルアリールである。
【００４６】
"アルキニルヘテロアリール"とは，単独でまたは組み合わせて，ヘテロアリール置換基（本明細書において定義されるとおりである）が結合しているアルキニル成分（本明細書において定義されるとおりである）を表し，"置換アルキニルヘテロアリール"とは，独立して，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されているアルキニルヘテロアリールである。
【００４７】
"シクロアルキル"とは，１つの環につき３−１０個，または３−８個，より好ましくは３−６個の環メンバーを有する飽和した非芳香族の単環，二環または三環の炭素環系を表し，例えば，シクロプロピル，シクロペンチル，シクロヘキシル，アダマンチル等が挙げられる。"置換シクロアルキル"とは，独立して，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されているシクロアルキルである。
【００４８】
"シクロアルケニル"とは，１つの環につき３−１０個，あるいは３−８個，より好ましくは３−６個の環メンバーを有し，少なくとも１つの炭素−炭素二重結合（−Ｃ＝Ｃ−）を含む，不飽和の，非芳香族性の，単環，二環または三環の炭素環系を表す。シクロアルケニル基の例としては，シクロプロペニル，シクロペンテニル，シクロヘキセニル，アダマンチル等が挙げられる。"置換シクロアルケニル"とは，独立して，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されているシクロアルケニルである。
【００４９】
"ヘテロシクリル"とは，１つの環につき３−１０個，あるいは３−８個，より好ましくは３−６個の環メンバーを有する，飽和または不飽和の，ただし芳香族性ではない単環，二環または三環の炭素環系を表し，ここで，環メンバーの１またはそれ以上，好ましくは１−４個，より好ましくは１−３個，さらにより好ましくは１−２個は，Ｏ，Ｓ，およびＮからなる群より独立して選択される複素原子である。環系が飽和である場合，"ヘテロシクリル"は，"シクロヘテロアルキル"とも称され，環系が不飽和である場合，"ヘテロシクリル"は"シクロヘテロアルケニル"または"シクロヘテロアルカジエニル"とも称され，これは環中の１またはそれ以上の不飽和の部位の存在により異なる。
【００５０】
"置換ヘテロシクリル"とは，独立して，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されているヘテロシクリルである。
【００５１】
"アルキルヘテロシクリル"とは，ヘテロシクリル置換基（本明細書において定義されるとおりである）が結合しているアルキル成分（本明細書において定義されるとおりである）を表し，"置換アルキルヘテロシクリル"とは，独立して，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されているアルキルヘテロシクリルである。
【００５２】
"アルケニルヘテロシクリル"とは，ヘテロシクリル置換基（本明細書において定義されるとおりである）が結合している本明細書で定義されるアルケニル成分を表し，"置換アルケニルヘテロシクリル"とは，独立して，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されているアルケニルヘテロシクリルである。
【００５３】
"アルキニルヘテロシクリル"とは，ヘテロシクリル置換基（本明細書において定義されるとおりである）が結合しているアルキニル成分（本明細書において定義されるとおりである）を表し，"置換アルキニルヘテロシクリル"とは，独立して，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されているアルキニルヘテロシクリルである。
【００５４】
本発明の特定の態様においては，式（Ｉａ）：
【化９】
2011504485.tif 000010
［式中，
Ｒ1は水素であり，
Ｒ2は，水素，置換されているかまたは置換されていない低級アルキル，臭素，塩素またはフッ素であり；
Ｒ3は，臭素，塩素またはフッ素であり；
Ｒ4は，置換されているかまたは置換されていない−アルキル−Ｂ−Ｒ5−Ｒ6，置換されているかまたは置換されていない−アルケニル−Ｂ−Ｒ5−Ｒ6，置換されているかまたは置換されていない−アルキニル−Ｂ−Ｒ5−Ｒ6，置換されているかまたは置換されていない−シクロアルキル−Ｂ−Ｒ5−Ｒ6，置換されているかまたは置換されていない−シクロアルケニル−Ｂ−Ｒ5−Ｒ6，または置換されているかまたは置換されていない−ヘテロシクリル−Ｂ−Ｒ5−Ｒ6であり；
Ｂは，酸素，イオウ，−Ｓ（Ｏ2）−，−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−，−Ｓ（Ｏ2）ＮＨ−ｏｒ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ5は，置換されているかまたは置換されていないアリール，置換されているかまたは置換されていないヘテロアリール，置換されているかまたは置換されていないシクロアルキル，置換されているかまたは置換されていないシクロアルケニル，置換されているかまたは置換されていないヘテロシクリル，置換されているかまたは置換されていないアルキルアリール，置換されているかまたは置換されていないアルキルヘテロアリール，置換されているかまたは置換されていないアルケニルアリール，置換されているかまたは置換されていないアルケニルヘテロアリール，置換されているかまたは置換されていないアルキニルアリール，または置換されているかまたは置換されていないアルキニルヘテロアリールであり；そして
Ｒ6は，水素，または得られる化合物の性能特性，例えば，前記化合物の効力，ＭＡＯＢに対する選択性，ならびに溶解性および／または医薬様の特性を改善する官能基である］
の化合物，またはその薬学的に許容しうる誘導体が提供される。
【００５５】
得られる化合物の性能特性，例えば，式Ｉの化合物の効力，ＭＡＯＢに対する選択性，ならびに溶解性および／または医薬様の特性を改善する官能基としては，モルホリン，ピペリジン，スルホン，スルホンアミド，カルボキサミド等の官能基を有する基が挙げられる。Ｒ6の例としては
【化１０】
2011504485.tif 000011
［式中，
各Ｒ7およびＲ8は，独立して，水素，置換されているかまたは置換されていないアリール，置換されているかまたは置換されていないヘテロアリール，置換されているかまたは置換されていないヘテロシクリル，置換されているかまたは置換されていないアルキル，置換されているかまたは置換されていないシクロアルキル，置換されているかまたは置換されていないアルケニル，置換されているかまたは置換されていないシクロアルケニル，置換されているかまたは置換されていないアルキニル，置換されているかまたは置換されていないアルキルアリール，または置換されているかまたは置換されていないアルキルヘテロアリールであり；または
Ｒ7およびＲ8は，一緒になって，置換されているかまたは置換されていないシクロアルキル，シクロアルケニル，またはヘテロシクリル環系を形成してもよく；
Ｒ9は，水素，アミド，カルボキシイミド，低級アルキルアミド，シクロアルキルアミド，低級アルキルカルボキシイミド，またはシクロアルキルカルボキシイミドであり；
各Ｒ10およびＲ11は，独立して，水素，置換されているかまたは置換されていないアルキル，置換されているかまたは置換されていないアルケニル，または置換されているかまたは置換されていないアルキニルであり；そして
Ｒ12は，置換されているかまたは置換されていないアルキル，置換されているかまたは置換されていないアルケニル，置換されているかまたは置換されていないアルキニル，置換されているかまたは置換されていないアルキルアリール，置換されているかまたは置換されていないアルキルヘテロアリール，アミド，カルボキシイミド，低級アルキルアミド，シクロアルキルアミド，低級アルキルカルボキシイミド，またはシクロアルキルカルボキシイミドから選択される］
が挙げられる。
【００５６】
Ｒ6の現在のところ好ましい例としては，
【化１１】
2011504485.tif 000012
［式中，Ｒ7，Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10，Ｒ11およびＲ12は上で定義したとおりである］
が挙げられる。
【００５７】
本発明の１つの態様にしたがえば，現在のところ好ましい化合物には，Ｒ3がフッ素でありＢが酸素である式Ｉの化合物が含まれる。
【００５８】
本発明の別の態様に従えば，現在のところ好ましい化合物には，Ｒ3が塩素でありＢが酸素である式Ｉの化合物が含まれる。
【００５９】
本発明のさらに別の態様にしたがえば，現在のところ好ましい化合物には，Ｒ4がメチレンであり，Ｒ5が置換アリールであり，Ｒ6が以下：
【化１２】
2011504485.tif 000013
［式中，
各Ｒ7およびＲ8は，独立して，水素，置換されているかまたは置換されていないアリール，置換されているかまたは置換されていないヘテロアリール，置換されているかまたは置換されていないヘテロシクリル，置換されているかまたは置換されていないアルキル，置換されているかまたは置換されていないシクロアルキル，置換されているかまたは置換されていないアルケニル，置換されているかまたは置換されていないシクロアルケニル，置換されているかまたは置換されていないアルキニル，置換されているかまたは置換されていないアルキルアリール，または置換されているかまたは置換されていないアルキルヘテロアリールであり；または
Ｒ7およびＲ8は，一緒になって，置換されているかまたは置換されていないシクロアルキル，シクロアルケニル，またはヘテロシクリル環系を形成してもよく；
Ｒ9は，水素，アミド，カルボキシイミド，低級アルキルアミド，シクロアルキルアミド，低級アルキルカルボキシイミド，またはシクロアルキルカルボキシイミドであり；
各Ｒ10およびＲ11は，独立して，水素，置換されているかまたは置換されていないアルキル，置換されているかまたは置換されていないアルケニル，または未置換アルキニルであり；そして
Ｒ12は，置換されているかまたは置換されていないアルキル，置換されているかまたは置換されていないアルケニル，置換されているかまたは置換されていないアルキニル，置換されているかまたは置換されていないアルキルアリール，置換されているかまたは置換されていないアルキルヘテロアリール，アミド，カルボキシイミド，低級アルキルアミド，シクロアルキルアミド，低級アルキルカルボキシイミド，またはシクロアルキルカルボキシイミドから選択される］
からなる群より選択される式Ｉの化合物が含まれる。
【００６０】
本発明のさらに別の態様にしたがえば，現在のところ好ましい化合物には，Ｒ4がメチレンであり，Ｒ5が置換アリールまたはベンゾチアゾールであり，残りのＲ基は上で定義したとおりである式Ｉの化合物が含まれる。本発明のこの態様の１つの好ましい観点にしたがえば，化合物には，Ｒ3がフッ素でありＢが酸素である上述の式Ｉの化合物が含まれる。本発明のこの態様の別の好ましい観点にしたがえば，化合物には，Ｒ3が塩素でありＢが酸素である上述の式Ｉの化合物が含まれる。
【００６１】
式Ｉにより表される化合物はプロドラッグの形で投与することができることが理解され，この場合，置換基Ｒ1は−Ｃ（Ｏ）アルキル，−Ｃ（Ｏ）アリール，−Ｃ（Ｏ）−アリールアルキル，Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール，−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールアルキル等の官能基から選択することができる。
【００６２】
"プロドラッグ"との語句は，インビボで投与されたときに，１またはそれ以上の工程またはプロセスにより代謝されるかまたは他の方法によって，生物学的，薬学的または治療上活性な形の化合物に変換される化合物を表す。プロドラッグは，日常的な取り扱いにおいて，またはインビボで修飾が切断されて本明細書に記載される化合物となるような様式で，化合物に存在する官能基を修飾することにより，製造することができる。例えば，プロドラッグには，ヒドロキシ，アミノ，またはスルフヒドリル基が，哺乳動物被験者に投与されたときに切断されて，それぞれ遊離ヒドロキシル，遊離アミノ，または遊離スルフヒドリル基を形成することができる任意の基に結合している本発明の化合物が含まれる。代表的なプロドラッグとしては，例えば，本発明の化合物のアルコールおよびアミン官能基のアミド，エステル，エノールエーテル，エノールエステル，酢酸エステル，ギ酸エステル，ベンゾエート誘導体等が挙げられる。当業者は，薬学的に活性な化合物が知られていれば，インビボでの薬力学プロセスおよび薬剤代謝の知識に基づいてその化合物のプロドラッグを設計することができる（例えば，Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐ３８８−３９２を参照）。
【００６３】
また，式Ｉにより表される本発明の化合物は，ＥおよびＺ異性体（シスおよびトランス異性体としても知られる）として存在することができることが理解される。本発明の化合物は，不斉中心を有していてもよく，特に記載しないかぎり，立体異性体の混合物として，または個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーとして存在することができ，すべての異性体形は本発明に含有される。本発明の化合物は，すべての立体配座異性体を包含する。本発明の化合物はまた，１またはそれ以上の互変異性形で存在してもよく，これには単一の互変異性体および互変異性体の混合物が含まれる。
【００６４】
式Ｉで表される本発明の化合物は，塩基性アミノ基が存在する場合には酸付加塩として，または酸性基が存在する場合には金属塩として，存在することができる。
【００６５】
"薬学的に許容しうる塩"との語句は，医薬用途において用いるのに適当な任意の塩調製物を表す。薬学的に許容しうる塩としては，無機酸のアミン塩（例えば，塩酸塩，臭化水素酸塩，硫酸塩等）；および有機酸のアミン塩（例えば，ギ酸塩，酢酸塩，乳酸塩，リンゴ酸塩，酒石酸塩，クエン酸塩，アスコルビン酸塩，コハク酸塩，マレイン酸塩，酪酸塩，吉草酸塩，フマル酸塩，アルキルスルホン酸塩，アリールスルホン酸塩等）が挙げられる。
【００６６】
"薬学的に許容しうる溶媒和物"との語句は，分子と溶媒の１またはそれ以上の分子との凝集を表す。ある化合物は，固体状態で固定されたモル比の溶媒分子と会合する傾向を有する。溶媒分子は，双極子−双極子相互作用，イオン−双極子相互作用，配位結合等により非溶媒分子と相互作用することができる。溶媒が水である場合，溶媒和物は水和物と称される。多くの有機溶媒，例えば，ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフラン等のエーテル，メタノールおよびエタノール等のアルコール，アセトン等のケトン，ＤＭＦ，ＤＭＳＯおよび他のものも溶媒和物を形成することができる。溶媒和物は当該技術分野において知られる種々の技術により同定することができる。例えば，溶媒分子が水素を含む溶媒和物は，1Ｈ−ＮＭＲにより観察することができる。溶媒和物を同定するのに有用な別の方法としては，熱重量分析，示差走査熱量測定，Ｘ線分析および元素分析が挙げられる。溶媒和物は，化合物を単に溶媒に溶解し，適当な手法，例えば，蒸発，凍結乾燥または結晶化手法により会合していない溶媒を除去することにより，容易に形成することができる。したがって，そのような溶媒和物の製造は当業者の技術の範囲内である。実際には，溶媒和物の一部である残留溶媒を除去するためには化合物を注意深く乾燥することが必要であることが多い。本明細書に開示される化合物は，溶媒和物を形成することができる場合があり，そのようなすべての溶媒和物も本発明の範囲内である。
【００６７】
本発明にしたがう例示的化合物としては，下記の構造を有する化合物が挙げられる：
【化１３】
2011504485.tif 000014
【００６８】
【化１４】
2011504485.tif 000015
【００６９】
【化１５】
2011504485.tif 000016
【００７０】
【化１６】
2011504485.tif 000017
【００７１】
【化１７】
2011504485.tif 000018
【００７２】
【化１８】
2011504485.tif 000019
【００７３】
【化１９】
2011504485.tif 000020
【００７４】
本発明にしたがう化合物の例としては，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−フェノキシブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（２，４−ジクロロフェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−メトキシフェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）ベンズアミド，
（Ｅ）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−ニトロフェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
（Ｚ）−３−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（モルホリノスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−ベンジルベンズアミド，
（Ｚ）−３−フルオロ−４−フェノキシブト−２−エン−１−アミン，
（Ｚ）−４−（２，４−ジクロロフェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−フェノキシフェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）ベンゾニトリル，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−２−フルオロベンゾニトリル，
（Ｅ）−４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−（４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）フェニル）（フェニル）メタノン，
（Ｅ）−４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（６−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミド，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（モルホリノスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｚ）−３−クロロ−４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−クロロ−４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（メチルチオ）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロフェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルベンズアミド，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミド，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（メチルスルフィニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（３−メチル−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−（４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン，
（Ｅ）−４−（２−クロロフェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（４−ブロモフェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−ヨードフェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（イソプロピルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
Ｒ／Ｓ−（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ベンズアミド，
（Ｅ）−４−（４−（ベンジルスルホニル）フェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミド，
Ｓ−（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ベンズアミド，
Ｒ−（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ベンズアミド，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（フェニルチオ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−イソプロポキシフェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド，
（Ｅ）−４−（４−（シクロペンチルスルホニル）フェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（イソブチルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（ネオペンチルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（フェネチルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（４−（ｓｅｃ−ブチルスルホニル）フェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（１−フェニルエチルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（４−フルオロベンジルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルオキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）フェニル）アセトアミド，
（Ｅ）−７−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（２−ｐ−トリルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−２−（４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）フェニルスルホニル）エタノール，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（２−モルホリノエチルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−シクロヘキシルベンゼンスルホンアミド，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ベンゼンスルホンアミド，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（フェニルスルホニル）ブト−２−エン−１−アミン，
Ｓ−（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ベンゼンスルホンアミド，
（Ｅ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（２−ｐ−トリルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−４−（２−シクロヘキシルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−メトキシブト−２−エン−１−アミン，
（Ｚ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミド，
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン，
Ｓ−（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−３−クロロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ベンズアミド，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−（アダマンチル）ベンズアミド，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−３，５−ジクロロ−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミド，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−３−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミド，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−シクロヘキシル−３−フルオロベンズアミド，
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロ−３−メチルブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミド，および
（Ｚ）−４−（４−アミノ−２−フルオロ−３−メチルブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミド，
が挙げられる。
【００７５】
本発明の化合物は，種々の方法により，例えば，下記のスキーム１で示される合成プロトコルを用いて，製造することができる。
スキーム１
【化２０】
2011504485.tif 000021
［式中，Ｒ2，Ｒ3，ＢおよびＲ5は本明細書で定義したとおりであり，Ｐ1は窒素官能基を保護するために用いられる官能基である］
Ｐ1の例は，ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（ＢＯＣ）およびフタルイミド基である。
【００７６】
式ＩＩＩで表される化合物は文献から知られている。特定の化合物が記述されていない場合には，有機合成の分野の当業者は標準的な方法によりこれらを製造することができる。
【００７７】
式ＩＩＩで表される化合物は，置換反応，例えばミツノブ反応において直接用いて，式ＩＶで表される化合物を得てもよく，または最初に当該技術分野においてよく知られる方法により臭化物，塩化物またはヨウ化物に変換し，次に求核試薬で処理して，式ＩＶで表される化合物を得てもよい（方法Ａ）。
【００７８】
ミツノブ反応の条件は，化学文献および特許文献に十分に記載されており（例えば，ｔｈｅ  Ｗｏｒｌｄ  Ｗｉｄｅ  Ｗｅｂ：ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ＿ｒｅａｃｔｉｏｎ，およびＭｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ．，Ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｄｉｅｔｈｙｌａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ  ａｎｄ  ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ  ｉｎ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎａｔｕｒａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８１，１−２８を参照），アルコールを，テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはＣＨ２Ｃｌ２（ＣＨ2Ｃｌ2）等の有機溶媒中で，適切に置換されたフェノール性またはチオフェノール性の基と接触させるか，またはジアルキルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンの存在下で置換フタルイミドと接触させることにより，進行させる。
【００７９】
式ＩＩＩ中のアルコール基の，対応する臭化物，塩化物またはヨウ化物への変換は，多くの一般に用いられる手順の任意のものにより行うことができる（例えば，Ｍａｒｃｈ  Ｊ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９８５を参照）。例えば，トルエン中でＰＢｒ3で処理するか，ＣＨ2Ｃｌ2等の有機溶媒中でＣＢｒ4およびトリフェニルホスフィンで処理する。得られるハロゲン化物を置換アルコール，フェノール，アミンまたはチオール等の求核試薬で処理して，式ＩＶで表される化合物を得ることができる。１つのよく知られる方法はガブリエル反応であり，これはフタルイミドの位置に保護されたアミノ基を導入する（Ｍａｒｃｈ  Ｊ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９８５を参照）。
【００８０】
式ＩＶで表される化合物を脱保護して，式Ｉで表される本発明の化合物を得るためには，多くのよく確立された化学的方法がある（方法Ｂ；スキーム２を参照）。例えば，Ｐ1がＢＯＣ保護基である場合，式ＩＶで表される化合物を，ジエチルエーテル等の溶媒中で乾燥塩化水素等の酸性物質で処理して，式Ｉで表される化合物を塩酸塩として得る。Ｐ1がフタルイミド保護基である場合，これは式ＩＶで表される化合物を，エタノール等の暖かい溶媒中でヒドラジン等の試薬と接触させ，次に標準的な手順で遊離アミンを抽出して，式Ｉの化合物を遊離アミノ化合物として得ることにより，２工程プロセスで除去することができる。一般に，遊離アミノ化合物は，取り扱いの容易さおよび化学的安定性の向上のため，酸付加塩に変換する。酸付加塩の例としては，限定されないが，塩酸塩，臭化水素酸塩およびメタンスルホン酸塩が挙げられる。
スキーム２
【化２１】
2011504485.tif 000022
【００８１】
当業者には容易に理解されるように，有機合成の当業者は本発明の化合物を製造するための多くの追加の方法を利用することができる（例えば，スキーム３を参照）。本明細書ではさらに２つの別の例示的方法を記載する。第１の方法においては，式ＩＶで表される化合物から，Ｒ5がアリール，ヘテロアリール，置換アリール，置換ヘテロアリール，シクロアルキル，シクロアルケニル，ヘテロシクリル（例えば，シクロヘテロアルキルまたはシクロヘテロアルケニル），アリール−Ｒ6，ヘテロアリール−Ｒ6，置換アリール−Ｒ6，置換ヘテロアリール−Ｒ6，アルキルアリール，アルキルヘテロアリール，置換アルキルアリール，置換アルキルヘテロアリール，アルキルアリール−Ｒ6，アルキルヘテロアリール−Ｒ6，置換アルキルアリール−Ｒ6，置換アルキルヘテロアリール−Ｒ6，アルケニルアリール，アルケニルヘテロアリール，置換アルケニルアリール，置換アルケニルヘテロアリール，アルケニルアリール−Ｒ6，アルケニルヘテロアリール−Ｒ6，置換アルケニルアリール−Ｒ6，置換アルケニルヘテロアリール−Ｒ6，アルキニルアリール，アルキニルヘテロアリール，置換アルキニルアリール，置換アルキニルヘテロアリール，アルキニルアリール−Ｒ6，アルキニルヘテロアリール−Ｒ6，置換アルキニルアリール−Ｒ6，または置換アルキニルヘテロアリール−Ｒ6である式Ｖの化合物を得ることができる。
スキーム３
【化２２】
2011504485.tif 000023
【００８２】
例えば，式Ｖにより表されるフェノール性化合物，例えば式ＶＩ（スキーム４を参照）は，アルキル化反応により変換して，式ＶＩＩで表される化合物とすることができる。
【００８３】
式ＶＩのフェノール性化合物を，ＴＨＦ等の溶媒中で試薬１および塩基，例えばトリエチルアミンで，４℃から還流温度までの温度で３０分間から２４時間処理すると，式ＶＩＩで表される，窒素が保護された化合物が得られる（方法Ｃ；スキーム４を参照）。１級アミンの脱保護は，上述の方法（方法Ｂ）の１つにより行うことができる。
スキーム４
【化２３】
2011504485.tif 000024
【００８４】
別の手順においては，よく知られる化学合成法を適用して，アリール臭化物から式ＩＸで表される化合物を得ることができる（方法Ｄ；スキーム５を参照）。式ＶＩＩＩで表される臭化ベンジルを，ＴＨＦ等の溶媒中で，トリエチルアミン等の塩基の存在下で４℃から還流温度までの範囲の温度でアミノ試薬２と接触させる。３０分間から２４時間反応を進行させた後，標準的な方法により後処理して，式ＩＸで表される窒素が保護された化合物を得る。１級アミンの脱保護は，上述の方法の１つ（方法Ｂ）を用いて行うことができる。
スキーム５
【化２４】
2011504485.tif 000025
【００８５】
式Ｖで表される化合物はまた，式ＩＩＩの化合物から，Ｒ6Ｒ5を予め形成された官能基として導入する方法により，製造することができる。スキーム６および方法Ａを参照。これらの化合物は，上述の方法Ｂにより脱保護して１級アミンとして，式１で表される化合物を得ることができる。Ｂが酸素である場合，予め形成された官能基は，一般にフェノール誘導体である。多くのそのようなフェノール性化合物が化学の文献から知られており，あるいは合成化学の分野でよく知られる方法によりその他のものを容易に合成することができる。
スキーム６
【化２５】
2011504485.tif 000026
【化２６】
2011504485.tif 000027
【００８６】
これを行う方法の一例は，試薬３と式ＩＩＩで表される化合物とを反応させて，式ＶＩＩで表される保護されたアミノ化合物を得ることである（スキーム７を参照）。
スキーム７
【化２７】
2011504485.tif 000028
【００８７】
試薬３は，有機合成の分野で知られる方法により容易に製造することができる。例えば，スキーム８を参照。ここでは，上述の方法Ｃにしたがって，臭化物試薬１を試薬４により示されるモノ保護ジヒドロキシフェニル化合物と縮合させ，次に中間体１を脱保護して試薬３を得る。脱保護法はフェノール性保護基Ｐ2の性質によって選択する。
スキーム８
【化２８】
2011504485.tif 000029
【００８８】
式ＩＩＩで表される出発物質の合成は，ウィッティヒ・エモンス・ホルナーのオレフィン化反応により試薬４と試薬５（スキーム９を参照）との反応から製造することができる。方法Ｅにしたがって，ウィッティヒ・エモンス・ホルナー試薬５をＴＨＦ等の溶媒に溶解し，−４０℃から０℃に冷却した後，ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム等の強塩基でゆっくり処理する。試薬５に由来するアニオンが形成されれば，ＴＨＦ等の溶媒中のアルデヒド試薬４の溶液を速やかに加えた後，周囲温度で４から２４時間反応を進行させる。次に，反応混合物を水でクエンチし，生成物である中間体２を通常の方法により単離する。中間体１中のエステルを方法Ｆにより還元して，式ＩＩＩ中のアルコールとすることができる。この方法は，そのような変換を行うのに適した有機合成の分野で知られる多くの既知の方法の一例である。例えば，ＣＨ2Ｃｌ2等の溶媒中の水素化ジイソブチルアルミニウムを，中間体１の冷却（−４０℃から０℃）溶液に加えた後，反応混合物を１から２４時間撹拌し，生成物（式ＩＩＩで表される）を通常の方法により抽出して精製する。
スキーム９
【化２９】
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【００８９】
本発明は，式Ｉで表される化合物を使用して膜結合性ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１および可溶性ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１を阻害する方法を記載する。化合物の相対的阻害効力は，種々の方法で，例えば，組換えヒト蛋白質または組換え非ヒト酵素を用いるインビトロアッセイにおいて，正常な齧歯類酵素を発現する細胞のアッセイにおいて，ヒト蛋白質でトランスフェクションした細胞のアッセイにおいて，齧歯類および他のほ乳動物種でのインビボ試験において，ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１のアミンオキシダーゼ活性を阻害するのに必要な量により判定することができる。式Ｉで表される例示的化合物の相対的効力は表１に示される。
【００９０】
【表１】
2011504485.tif 000031
【００９１】
本発明の別の態様においては，式Ｉを有する化合物および少なくとも１つの薬学的に許容しうる賦形剤，担体または希釈剤を含む組成物が提供される。
【００９２】
"薬学的に許容しうる担体"との語句は，特定の投与モードに適していると当業者に知られる任意の担体を表す。さらに，化合物は，組成物中の唯一の薬学的に活性な成分として製剤してもよく，他の活性成分と組み合わせてもよい。
【００９３】
これらの組成物は，本発明により提供される１またはそれ以上の化合物を含む。化合物は，１つの態様においては，適当な医薬製剤，例えば，経口投与用に溶液，懸濁液，錠剤，分散性錠剤，丸薬，カプセル，粉体，持続放出製剤またはエリキシルとして，非経口投与用に無菌溶液または懸濁液中で，ならびに経皮パッチ製剤および乾燥粉体吸入剤として製剤される。１つの態様においては，上述の化合物は，当該技術分野においてよく知られる手法および手順を用いて製剤して医薬組成物とすることができる（例えば，Ａｎｓｅｌ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９８５，１２６を参照）。
【００９４】
組成物中では，有効濃度の１またはそれ以上の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体が，適当な薬学的担体と混合されている。化合物は，製剤する前に，上述のように，対応する塩，エステル，エノールエーテルまたはエステル，アセタール，ケタール，オルトエステル，ヘミアセタール，ヘミケタール，酸，塩基，溶媒和物，水和物またはプロドラッグとして誘導化することができる。組成物中の化合物の濃度は，投与されたときに，治療すべき疾病または疾患を治療し，予防し，または症状の１またはそれ以上の軽減する量をデリバリーするのに有効なものである。
【００９５】
１つの態様においては，組成物は単回投与用に製剤される。組成物を製剤するためには，重量分率の化合物を，治療している状態が軽減，防止されるか，１またはそれ以上の症状が緩和するような有効濃度で，選択された担体中に溶解，懸濁，分散または他の方法により混合する。
【００９６】
活性化合物は，薬学的に許容しうる担体中に，治療している患者における望ましくない副作用なしに治療上有用な効果を発揮するのに十分な量で含まれる。治療上有効な濃度は，本明細書およびＰＣＴ国際公開ＷＯ０４／０１８９９７に記載されるように，化合物をインビトロおよびインビボ系で試験し，ここから推定してヒトへの投与量を決定することにより，経験的に決定することができる。
【００９７】
医薬組成物中の活性化合物の濃度は，活性化合物の吸収，不活性化および排泄速度，化合物の物理化学的特性，投与スケジュール，および投与される量，ならびに当業者に知られる他の因子によって異なる。
【００９８】
１つの態様においては，治療上有効投与量は，約０．１ｎｇ／ｍＬから約５０−１００μｇ／ｍＬの活性成分の血清濃度を生ずるべきである。別の態様においては，医薬組成物は，体重１ｋｇあたり１日約０．００１ｍｇから約２０００ｍｇの化合物の投与量を与えるべきである。単位投与量形の医薬品は，単位投与量形あたり，約０．０１ｍｇ，０．１ｍｇまたは１ｍｇから約５００ｍｇ，１０００ｍｇまたは２０００ｍｇ，および１つの態様においては，約１０ｍｇから約５００ｍｇの活性成分または必須成分の組み合わせを与えるべきである。
【００９９】
活性成分は一度に投与してもよく，多数のより少ない用量を時間間隔をおいて投与するために分割してもよい。正確な投与量および治療期間は，治療している疾病により異なり，既知の試験プロトコルを用いて，またはインビボまたはインビトロの試験データから外挿することにより，経験的に決定することができる。濃度および投与量の値はまた，軽減すべき状態の重篤度により様々でありうることに注意すべきである。さらに，任意の特定の被験者について，特定の投与計画は個々のニーズおよび投与するかまたは組成物の投与を管理する人の専門的な判断にしたがって経時的に調節すべきであること，および本明細書に記載される濃度範囲は例示のみのためであって，本発明の組成物の範囲または実施を制限することを意図するものではないことを理解すべきである。
【０１００】
化合物が不十分な溶解性を示す場合には，化合物を溶解させる方法を用いることができる。そのような方法は当業者に知られており，例えば，限定されないが，ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の共溶媒の使用，ＴＷＥＥＮ（登録商標）等の界面活性剤の使用，水性炭酸水素ナトリウムへの溶解，目的とする化合物をナノ粒子として製剤すること等が挙げられる。有効な医薬組成物の製剤においては，化合物の誘導体，例えば，本発明の化合物の塩，溶媒和物，プロドラッグ等を用いることもできる。
【０１０１】
化合物を混合するかまたは加えたときに得られる混合物は，溶液，懸濁液，乳濁液等であることができる。得られる混合物の形態は，多くの因子，例えば，意図される投与のモードおよび選択された担体またはベヒクルへの化合物の溶解性により異なる。有効濃度は，治療している疾病，疾患または状態の症状を軽減するのに十分なものであり，経験的に決定することができる。
【０１０２】
医薬組成物は，適切な量の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体を含む単位投与用製剤，錠剤，カプセル，丸薬，粉体，顆粒，滅菌非経口溶液または懸濁液，および経口溶液または懸濁液，および油−水乳濁液で，ヒトおよび動物への投与用に提供される。治療上活性な化合物およびその誘導体（例えば，塩，溶媒和物，またはこれらのプロドラッグ等）は，１つの態様においては，単位投与用製剤または多数回投与用製剤として製剤され投与される。本明細書において用いる場合，単位投与用製剤とは，当該技術分野において知られるように，ヒトおよび動物被験者に適するように物理学的に分離されている単位であって，個別に包装されているものを表す。各単位投与用製剤は，所望の治療効果を生ずるのに十分な予め決定された量の治療上活性な化合物を，必要な薬学的担体，ベヒクルまたは希釈剤とともに含む。単位投与用製剤の例としては，アンプルおよびシリンジおよび個別包装された錠剤またはカプセルが挙げられる。単位投与用製剤は，分割して投与してもよく，複数を投与してもよい。多数回投与用製剤は，１つの容器中に包装された，分離された単位投与用製剤として投与すべき，複数の同一の単位投与用製剤である。多数回投与用製剤の例としては，バイアル，錠剤またはカプセルの瓶，またはパイント瓶またはガロン瓶が挙げられる。したがって，多数回投与用製剤は，パッケージ中で分離されていない，複数の単位投与量である。
【０１０３】
薬学的に投与しうる液体組成物は，例えば，上で定義した活性化合物と任意に薬学的助剤とを，溶解，分散，または他の方法により，担体，例えば水，食塩水，水性デキストロース，グリセロール，グリコール，エタノール中で混合して，溶液または懸濁液を形成することにより製造することができる。所望の場合には，投与すべき医薬組成物は，少量の無毒性の助剤，例えば，湿潤剤，乳化剤，溶解剤，ｐＨ緩衝剤等，例えば，酢酸塩，クエン酸ナトリウム，シクロデキストリン誘導体，ソルビタンモノラウレート，トリエタノールアミン酢酸ナトリウム，オレイン酸トリエタノールアミン，および他のそのような試薬を含んでいてもよい。
【０１０４】
そのような投与用製剤を製造する実際の方法は当該技術分野において知られているかまたは明らかである。例えば，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９７５を参照。
【０１０５】
活性成分を０．００５％から１００％（ｗｔ％）の範囲で含み，残余は無毒性担体から構成される投与用製剤または組成物を製造することができる。これらの組成物を製造する方法は当業者に知られている。企図される組成物は，０．００１％−１００％（ｗｔ％），１つの態様においては０．１−９５％（ｗｔ％），別の態様においては７５−８５％（ｗｔ％）の活性成分を含むことができる。
【０１０６】
Ａ．経口投与用組成物
経口医薬投与用製剤は，固体，ゲルまたは液体のいずれかである。固体投与形は，錠剤，カプセル，顆粒，およびバルク粉体である。経口錠剤の種類としては，圧縮された噛み砕けるトローチ剤および錠剤が挙げられ，これらは腸溶コーティング，糖コーティングまたはフィルムコーティングを有していてもよい。カプセルはハードまたはソフトゼラチンカプセルであってもよく，顆粒および粉体は，当業者に知られる他の成分と組み合わせて非発泡性または発泡性の形で提供することができる。
【０１０７】
１．経口投与用固体組成物
ある態様においては，製剤は固体投与用製剤であり，１つの態様においては，カプセルまたは錠剤である。錠剤，丸薬，カプセル，トローチ等は，下記の成分または同様の性質の化合物の１またはそれ以上を含むことができる：結合剤；潤滑剤；希釈剤；流動促進剤；崩壊剤；着色剤；甘味料；香味剤；湿潤剤；催吐コーティング；およびフィルムコーティング。結合剤の例としては，微晶質セルロース，トラガカントガム，グルコース溶液，アラビアゴム粘液，ゼラチン溶液，糖蜜，ポリビニルピロリジン，ポビドン，クロスポビドン，ショ糖およびスターチペーストが挙げられる。潤滑剤としては，タルク，スターチ，ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム，石松子およびステアリン酸が挙げられる。希釈剤としては，例えば，ラクトース，ショ糖，スターチ，カオリン，塩，マンニトールおよびリン酸ジカルシウムが挙げられる。流動促進剤としては，例えば，限定されないが，コロイド状二酸化ケイ素が挙げられる。崩壊剤としては，クロスカルメロースナトリウム，ナトリウムスターチグリコレート，アルギン酸，コーンスターチ，ジャガイモデンプン，ベントナイト，メチルセルロース，寒天およびカルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色剤としては，例えば，認可・認定された水溶性ＦＤおよびＣ染料の任意のもの，およびそれらの混合物，およびアルミナ水和物に懸濁した水不溶性ＦＤおよびＣ染料が挙げられる。香味料としては，果実などの植物から抽出された天然の香味料，および心地よい味覚を生ずる合成の化合物のブレンド，例えば，限定されないがペパーミントおよびサリチル酸メチルが挙げられる。甘味料としては，ショ糖，ラクトース，マンニトール，およびサッカリン等の人工甘味料，および任意の数の噴霧乾燥した香料が挙げられる。湿潤剤としては，プロピレングリコールモノステアレート，ソルビタンモノオレエート，ジエチレングリコールモノラウレートおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。催吐コーティングとしては，脂肪酸，油脂，ワックス，セラック，アンモニア処理セラックおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティングとしては，ヒドロキシエチルセルロース，ナトリウムカルボキシメチルセルロース，ポリエチレングリコール４０００および酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。
【０１０８】
化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体は，胃の酸性の環境からこれを保護する組成物中で提供することができる。例えば，組成物は，胃の中ではその一体性を維持し，腸で活性化合物を放出する腸溶コーティングの形で製剤することができる。組成物はまた，制酸剤または他のそのような成分と組み合わせて製剤してもよい。
【０１０９】
単位投与用製剤がカプセルである場合，これは，上述のタイプの物質に加えて，脂肪油等の液体担体を含んでいてもよい。さらに，単位投与用製剤は，単位投与用製剤の物理学的形態を改変する種々の他の物質，例えば，糖コーティングおよび他の腸溶剤を含んでいてもよい。化合物は，エリキシル，懸濁液，シロップ，ウエハー，ふりかけ，チューインガム等の成分として投与してもよい。シロップは，活性化合物に加えて，甘味料としてショ糖およびある種の保存剤，色素および着色料および甘味料を含んでいてもよい。
【０１１０】
活性物質は，所望の作用を妨害しないかまたは所望の作用を補充する他の活性物質，例えば，制酸剤，Ｈ２ブロッカー，および利尿剤と混合してもよい。活性成分は本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体である。約９８重量％の活性成分までのより高い濃度も含まれる。
【０１１１】
すべての態様において，活性成分の溶解を調節または持続させるために，錠剤およびカプセル製剤を当業者に知られるようにコーティングすることができる。すなわち，例えば，これらを慣用の腸分解性コーティング，例えばサリチル酸フェニル，ワックスおよびフタル酸酢酸セルロースでコーティングすることができる。
【０１１２】
２．経口投与用の液体組成物
液体経口投与形としては，水性溶液，乳濁液，懸濁液，非発泡性顆粒から再構成した溶液および／または懸濁液，および発泡性顆粒から再構成した発泡性製剤が挙げられる。水性溶液としては，例えば，エリキシルおよびシロップが挙げられる。乳濁液は水中油でも油中水でもよい。
【０１１３】
エリキシルは，透明な，甘味をつけた含水アルコール調製物である。エリキシルにおいて用いられる薬学的に許容しうる担体には溶媒が含まれる。シロップはショ糖等の糖が濃縮された水性溶液であり，保存剤を含んでいてもよい。乳濁液は，一方の液体が小球の形で他方の液体の全体に分散している二相系である。乳濁液において用いられる薬学的に許容しうる担体は，非水性液体，乳化剤および保存剤である。懸濁液は，薬学的に許容しうる懸濁剤および保存剤を使用する。再構成して液体経口投与用製剤とするための非発泡性顆粒において用いられる薬学的に許容しうる物質には，希釈剤，甘味料および湿潤剤が含まれる。再構成して液体経口投与用製剤とするための発泡性顆粒において用いられる薬学的に許容しうる物質には，有機酸および二酸化炭素源が含まれる。上述の投与用製剤のすべてに，着色剤および香味剤が用いられる。
【０１１４】
溶媒としては，グリセリン，ソルビトール，エチルアルコールおよびシロップが挙げられる。保存剤の例としては，グリセリン，メチルおよびプロピルパラベン，安息香酸，ナトリウムベンゾエートおよびアルコールが挙げられる。乳濁液において用いられる非水性液体の例としては，鉱物油および綿実油が挙げられる。乳化剤の例としては，ゼラチン，アラビアゴム，トラガカント，ベントナイトおよび，ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート等の界面活性剤が挙げられる。懸濁剤としては，ナトリウムカルボキシメチルセルロース，ペクチン，トラガカント，ビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）およびアラビアゴムが挙げられる。甘味料としては，ショ糖，シロップ，グリセリンおよびサッカリン等の人工甘味料が挙げられる。湿潤剤としては，プロピレングリコールモノステアレート，ソルビタンモノオレエート，ジエチレングリコールモノラウレートおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。有機酸としては，クエン酸および酒石酸が挙げられる。二酸化炭素の起源としては，炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤としては，認可・認定された水溶性ＦＤおよびＣ染料の任意のもの，およびそれらの混合物が挙げられる。香味料としては，果実などの植物から抽出された天然の香味料，および心地よい味覚を生ずる合成の化合物のブレンドが挙げられる。
【０１１５】
固体投与用製剤のためには，例えば，プロピレンカーボネート，植物油またはトリグリセリド中の溶液または懸濁液を，１つの態様においては，ゼラチンカプセル中に封入する。そのような溶液，およびその製造および封入は，米国特許４，３２８，２４５；４，４０９，２３９；および４，４１０，５４５に開示されている。液体投与用製剤については，溶液，例えばポリエチレングリコール中の溶液を，投与用に容易に計量できるように，十分な量の薬学的に許容しうる液体担体，例えば水で希釈してもよい。
【０１１６】
あるいは，液体または半固体の経口製剤は，活性化合物または塩を，植物油，グリコール，トリグリセリド，プロピレングリコールエステル（例えばプロピレンカーボネート）および他のそのような担体に溶解または分散させ，これらの溶液または懸濁液をハードまたはソフトゼラチンカプセルのシェルに封入することにより製造することができる。他の有用な製剤には，米国特許ＲＥ２８，８１９および４，３５８，６０３に記載されるものが含まれる。簡単には，そのような製剤としては，限定されないが，本発明により提供される化合物，ジアルキル化モノ−またはポリ−アルキレングリコール，例えば，限定されないが，１，２−ジメトキシメタン，ジグリム，トリグリム，テトラグリム，ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル，ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル，ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル（ここで，３５０，５５０および７５０は，ポリエチレングリコールのおよその平均分子量を表す），および１またはそれ以上の抗酸化剤，例えば，ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ），没食子酸プロピル，ビタミンＥ，ヒドロキノン，ヒドロキシクマリン，エタノールアミン，レシチン，セファリン，アスコルビン酸，リンゴ酸，ソルビトール，リン酸，チオジプロピオン酸およびそのエステル，およびジチオカルバメートを含むものが挙げられる。
【０１１７】
別の製剤は，限定されないが，薬学的に許容しうるアセタール等の水性アルコール性溶液を含む。これらの製剤中で用いられるアルコールは，１またはそれ以上のヒドロキシル基を有する任意の薬学的に許容しうる水混和性溶媒であり，例えば，限定されないが，プロピレングリコールおよびエタノールが挙げられる。アセタールとしては，限定されないが，低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール，例えば，アセトアルデヒドジエチルアセタールが挙げられる。
【０１１８】
Ｂ．注射溶液，溶液および乳濁液
１つの態様においては，皮下に，筋肉内にまたは静脈内に注射することにより特徴づけられる非経口投与も本発明において企図される。注射溶液は，液体溶液または懸濁液として，または注射前に液体中に溶解または懸濁するのに適した固体形として，または乳濁液として，慣用にしたがって製造することができる。注射用水，溶液および乳濁液はまた，１またはそれ以上の賦形剤を含む。適当な賦形剤は，例えば，水，食塩水，デキストロース，グリセロールまたはエタノールである。さらに，所望の場合には，投与すべき医薬組成物はまた，少量の非毒性助剤，例えば湿潤剤または乳化剤，ｐＨ緩衝剤，安定化剤，溶解促進剤，および他のそのような試薬，例えば，酢酸ナトリウム，ソルビタンモノラウレート，トリエタノールアミンオレエートおよびシクロデキストリンを含んでいてもよい。
【０１１９】
一定レベルの用量が維持されるような徐放ないし持続放出システムの移植（例えば，米国特許３，７１０，７９５を参照）も本発明において企図される。簡単には，本発明で提供される化合物を，固体内部マトリクス，例えば，ポリメチルメタクリレート，ポリブチルメタクリレート，可塑化されているかまたはされていないポリ塩化ビニル，可塑化ナイロン，可塑化ポリエチレンテレフタレート，天然ゴム，ポリイソプレン，ポリイソブチレン，ポリブタジエン，ポリエチレン，エチレン−酢酸ビニルコポリマー，シリコーンゴム，ポリジメチルシロキサン，炭酸シリコーンコポリマー，アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのハイドロゲル等の親水性ポリマー，コラーゲン，架橋ポリビニルアルコールおよび架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニル中に分散させ，これを体液中で不溶性の高分子外膜，例えば，ポリエチレン，ポリプロピレン，エチレン／プロピレンコポリマー，アクリル酸エチレン／エチルコポリマー，エチレン／酢酸ビニルコポリマー，シリコンゴム，ポリジメチルシロキサン，ネオプレンゴム，塩素化ポリエチレン，ポリ塩化ビニル，塩化ビニルと酢酸ビニルとのコポリマー，塩化ビニリデン，エチレンおよびプロピレン，イオノマーポリエチレンテレフタレート，ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム，エチレン／ビニルアルコールコポリマー，エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー，およびエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーで覆う。化合物は，放出速度が制御された様式で，外側高分子膜を通して拡散する。そのような非経口組成物中に含まれる活性化合物のパーセンテージは，活性化合物の特定の性質，ならびに化合物の活性および被験者のニーズによって全く異なる。
【０１２０】
組成物の非経口投与には，静脈内，皮下および筋肉内投与が含まれる。非経口投与用の製剤としては，注射用滅菌溶液，凍結乾燥粉体等の使用直前に溶媒と混合できる状態の滅菌乾燥可溶性製品，例えば皮下注射用錠剤，注射できる状態の滅菌懸濁液，使用直前にベヒクルと混合できる状態の滅菌乾燥不溶性製品，および滅菌乳濁液が挙げられる。溶液は水性であっても非水性であってもよい。
【０１２１】
静脈内投与する場合には，適当な担体としては，生理学的食塩水またはリン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ），および増粘剤および可溶化剤，例えばグルコース，ポリエチレングリコール，およびポリプロピレングリコールおよびこれらの混合物を含む溶液が挙げられる。
【０１２２】
非経口製剤に用いられる薬学的に許容しうる担体としては，水性ベヒクル，非水性ベヒクル，抗微生物剤，等張剤，緩衝液，抗酸化剤，局所麻酔薬，懸濁および分散剤，乳化剤，封鎖剤またはキレート剤，および他の薬学的に許容しうる物質等が挙げられる。
【０１２３】
水性ベヒクルの例としては，塩化ナトリウム注射液，リンゲル注射液，等張デキストロース注射液，滅菌水注射液，デキストロースおよび乳酸加リンゲル注射液が挙げられる。非水性非経口ベヒクルとしては，植物由来の固定油，綿実油，コーン油，ゴマ油およびピーナッツ油が挙げられる。
【０１２４】
多数回投与用容器中に包装される非経口製剤には，静菌性または静真菌性の濃度の抗微生物剤を加えなければならず，その例としては，フェノールまたはクレゾール，水銀剤，ベンジルアルコール，クロロブタノール，ｐ−ヒドロキシ安息香酸のメチルおよびプロピルエステル，チメロサール，塩化ベンズアルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムが挙げられる。等張剤としては，塩化ナトリウムおよびデキストロースが挙げられる。緩衝液としては，リン酸およびクエン酸が挙げられる。抗酸化剤としては，硫酸水素ナトリウムが挙げられる。局所麻酔としては，プロカイン塩酸塩が挙げられる。懸濁および分散剤としては，ナトリウムカルボキシメチルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが挙げられる。乳化剤としては，ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）が挙げられる。金属イオンの封鎖剤またはキレート剤としては，ＥＤＴＡが挙げられる。薬学的担体には，水混和性ベヒクル用のエチルアルコール，ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール，およびｐＨ調節用の水酸化ナトリウム，塩酸，クエン酸または乳酸も含まれる。
【０１２５】
薬学的に活性な化合物の濃度は，注射が所望の薬学的効果を生ずるのに有効な量を提供するよう調節する。正確な投与量は，当該技術分野において知られるように，患者または動物の年齢，体重および病状により異なる。
【０１２６】
単位投与量の非経口製剤は，アンプル，バイアルまたは針付きシリンジ中に包装される。非経口投与用のすべての製剤は，当該技術分野において知られかつ実施されているように，滅菌されていなければならない。
【０１２７】
例として，活性化合物を含む滅菌水性溶液の静脈内または動脈内注入は，有効な投与モードである。別の態様は，所望の薬理学的効果を生ずるのに必要なように注入される，活性成分を含む滅菌した水性または油性溶液または懸濁液である。
【０１２８】
注射剤は，局所投与および全身投与用に設計する。１つの態様においては，治療上有効投与量を，少なくとも約０．１％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗまたはそれ以上濃度，ある態様においては１％ｗ／ｗより多い濃度の，治療組織に対する活性化合物を含むよう製剤する。
【０１２９】
化合物は，微粉化または他の適当な形態で懸濁してもよく，またはより可溶性の活性な生成物が生ずるよう誘導化してもよく，またはプロドラッグを生成してもよい。得られる混合物の形態は，多くの因子，例えば意図される投与のモードおよび選択された担体またはベヒクル中での化合物の溶解性によって異なる。有効濃度は，その状態の症状を軽減するのに十分であり，経験的に決定することができる。
【０１３０】
Ｃ．凍結乾燥粉体
本発明においては凍結乾燥粉体も興味深く，これは投与用に溶液，乳濁液および他の混合物として再構成することができる。これらは再構成して固体またはゲルとして製剤してもよい。
【０１３１】
滅菌凍結乾燥粉体は，本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体を適当な溶媒に溶解することにより製造する。溶媒は，安定性を改善する賦形剤，または粉体，または粉体から製造される再構成された溶液の他の薬学的成分を含んでいてもよい。用いることができる賦形剤としては，限定されないが，デキストロース，ソルビタール，フルクトース，コーンシロップ，キシリトール，グリセリン，グルコース，ショ糖または他の適当な薬剤が挙げられる。溶媒はまた，バッファー，例えば，クエン酸，リン酸ナトリウムまたはカリウム，または当業者に知られる他のそのようなバッファーを，１つの態様においてはほぼ中性のｐＨで含むことができる。続いて，溶液を滅菌濾過して，当業者に知られる標準的な条件下で凍結乾燥すると，所望の製剤が得られる。１つの態様においては，得られる溶液は凍結乾燥用にバイアルに分注する。各バイアルは，１回投与量または複数回投与量の化合物を含む。凍結乾燥した粉体は，適当な条件下で，例えば，約４℃から室温で保存することができる。
【０１３２】
この凍結乾燥した粉体を注射用水を用いて再構成することにより，非経口投与において用いるための製剤が得られる。再構成のためには，凍結乾燥した粉体を滅菌水または他の適当な担体に加える。正確な量は選択された化合物により異なる。そのような量は経験的に決定することができる。
【０１３３】
Ｄ．局所投与
局所投与用混合物は，局部または全身投与用に記載されたようにして製造する。得られる混合物は，溶液，懸濁液，乳濁液等であってもよく，クリーム，ゲル，軟膏，乳濁液，溶液，エリキシル，ローション，懸濁液，チンキ剤，ペースト，泡状物，エアロゾル，潅注，スプレー，座剤，包袋，皮膚パッチ，または局所投与に適した他の任意の製剤として製剤する。化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体は，局所適用，例えば吸入用のエアロゾルとして製剤することができる（例えば，米国特許４，０４４，１２６，４，４１４，２０９，および４，３６４，９２３を参照。これらは炎症性疾病，特に喘息の治療に有用なステロイドのデリバリー用のエアロゾルを記載する）。呼吸管への投与用のこれらの製剤は，単独で，またはラクトース等の不活性担体と組み合わせて，エアロゾルまたはネブライザー用溶液の形で，または通気用の超微細粉体の形であることができる。この場合，製剤の粒子の直径は，１つの態様においては５０ミクロンより小さく，１つの態様においては１０ミクロンより小さい。
【０１３４】
化合物は，ゲル，クリームおよびローションの形で，局部または局所に適用するように，例えば，皮膚および眼内等の粘膜への局所適用用に，および眼への適用または嚢内または髄腔内適用用に，製剤することができる。局所投与は，経皮デリバリーについても，あるいは眼または粘膜への投与，または吸入療法についても企図される。活性化合物の経鼻溶液は，単独で，または他の薬学的に許容しうる賦形剤と組み合わせて投与してもよい。
【０１３５】
これらの溶液，特に眼科用途が意図される溶液は，適当な塩を用いて０．０１％−１０％（ｖｏｌ％）等張溶液，ｐＨ約５−７として製剤することができる。
【０１３６】
Ｅ．他の投与経路用の組成物
他の投与経路，例えば，イオン導入および電気泳動デバイス等の経皮パッチ，および直腸投与も本発明において企図される。
【０１３７】
経皮パッチ，例えば，イオン導入および電気泳動デバイスは，当業者によく知られている。例えば，そのようなパッチは，米国特許６，２６７，９８３，６，２６１，５９５，６，２５６，５３３，６，１６７，３０１，６，０２４，９７５，６，０１０７１５，５，９８５，３１７，５，９８３，１３４，５，９４８，４３３，および５，８６０，９５７に開示されている。
【０１３８】
例えば，全身効果を与えるための直腸投与用の医薬製剤は，直腸座剤，カプセルおよび錠剤である。本明細書において用いる場合，直腸座剤は直腸中に挿入するための固形物を意味し，これは体温で溶融または軟化して１またはそれ以上の薬理学的または治療上の活性成分を放出する。直腸座剤において用いられる薬学的に許容しうる物質は，基剤またはベヒクルおよび融点を上昇させる試薬である。基剤の例としては，ココアバター（カカオ脂），グリセリン−ゼラチン，カルボワックス（ポリオキシエチレングリコール），および脂肪酸のモノ−，ジ−およびトリ−グリセリドの適当な混合物が挙げられる。種々の基剤の組み合わせを用いることができる。座剤の融点を上昇させる試薬としては，鯨ろうおよびワックスが挙げられる。直腸座剤は，圧縮法により，または鋳型成形により製造することができる。１つの態様においては，直腸座剤の重量は約２から３ｇｍである。
【０１３９】
直腸投与用の錠剤およびカプセルは，経口投与用の製剤と同じ薬学的に許容しうる物質を用いて，同じ方法で製造することができる。
【０１４０】
Ｆ．ターゲティング製剤
本発明により提供される化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体はまた，特定の組織，レセプター，または治療すべき被験者の身体の他の領域を標的とするよう製剤することができる。多くのそのようなターゲティング法が当業者によく知られている。このようなターゲティング法はすべて，本発明の組成物において用いるために本発明において企図される。ターゲティング法の非限定的例については，例えば，米国特許６，３１６，６５２，６，２７４，５５２，６，２７１，３５９，６，２５３，８７２，６，１３９，８６５，６，１３１，５７０，６，１２０，７５１，６，０７１，４９５，６，０６０，０８２，６，０４８，７３６，６，０３９，９７５，６，００４，５３４，５，９８５，３０７，５，９７２，３６６，５，９００，２５２，５，８４０，６７４，５，７５９，５４２および５，７０９，８７４を参照。
【０１４１】
１つの態様においては，組織ターゲティングリポソーム，例えば，腫瘍ターゲティングリポソーム等を含むリポソーム懸濁液も，薬学的に許容しうる担体として適している。これは当業者に知られる方法にしたがって製造することができる。例えば，リポソーム製剤は，米国特許４，５２２，８１１に記載されるようにして製造することができる。簡単には，多重膜ベシクル（ＭＬＶ）等のリポソームは，卵ホスファチジルコリンおよび脳ホスファチジルセリン（７：３のモル比）を乾燥してフラスコの内側に付着させることにより形成することができる。二価カチオンを含まないリン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）中の本明細書に記載される化合物の溶液を加え，脂質フィルムが分散するまでフラスコを振盪する。得られるベシクルを洗浄して，封入されていない化合物を除去し，遠心分離により沈殿させ，次にＰＢＳに再懸濁する。
【０１４２】
本発明はまた，炎症性疾患に罹患した患者において，式Ｉで表される化合物を使用してＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１を阻害する方法，および炎症性疾病を治療する方法を開示する。ヒトの炎症性疾病としては，疾患に伴う炎症，関節炎，クローン病，過敏性腸疾患，乾癬，呼吸器疾患に伴う炎症（例えば，喘息，気管支炎，慢性肺閉塞性疾患，気管支拡張症等），アテローム性動脈硬化症，糖尿病による炎症，眼科疾患に伴う炎症，および脳卒中後の炎症性細胞による組織破壊が挙げられる。
【０１４３】
すなわち，１つの観点においては，本発明は，これを必要とする被験者においてアミンオキシダーゼ酵素を阻害する方法に関し，この方法は，該被験者に有効量の式Ｉの化合物を投与して陽性の治療応答を得ることを含む。
【０１４４】
別の観点においては，本発明は，アミンオキシダーゼ酵素に関連する疾病を治療する方法に関し，この方法は，治療を必要とする被験者に治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【０１４５】
さらに別の観点においては，本発明は，ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１および／またはＭＡＯにより調節される疾病を治療する方法に関し，この方法は，治療を必要とする被験者に治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【０１４６】
上述の方法は，疾病が炎症である場合に適用しうる。本明細書において用いる場合，"炎症"には広範な種類の適応症が包含され，例えば，関節炎（若年性慢性関節リウマチを含む），クローン病，潰瘍性大腸炎，炎症性腸疾患（例えば過敏性大腸疾患），乾癬，呼吸器疾患に伴う炎症（例えば，喘息，肺炎，慢性肺閉塞性疾病，気管支炎，気管支拡張症等），皮膚炎症，眼科疾患（例えば，ブドウ膜炎），接触性皮膚炎，肝臓炎症，肝臓自己免疫疾患，自己免疫肝炎，原発性胆汁性肝硬変，硬化性胆管炎，自己免疫胆管炎，アルコール性肝疾患，アテローム性動脈硬化症，慢性心不全，鬱血性心不全，虚血性疾患，脳卒中およびその合併症，心筋梗塞およびその合併症，脳卒中後の炎症性細胞による組織破壊，滑膜炎，全身性炎症性応答症候群，敗血症等が挙げられる。
【０１４７】
本発明の化合物を用いて有益に治療することができる炎症の特定の形は，眼科疾患，特に眼の炎症，例えば，ブドウ膜炎，虹彩炎，網膜炎，自己免疫性眼科炎症，炎症により生ずる血管新生およびリンパ球新生，黄斑変性等である。
【０１４８】
上述の方法は，疾病がＩ型糖尿病およびその合併症，ＩＩ型糖尿病およびその合併症，メタボリック・シンドローム，臓器および／または組織移植拒絶等である場合にも適用しうる。
【０１４９】
上述の方法は，疾病が神経炎症性疾患である場合にも適用しうる。本明細書において用いる場合，"神経炎症性疾病"には，種々の適応症が含まれ，例えば，脳卒中，パーキンソン病，アルツハイマー病，血管性痴呆，多発性硬化症，慢性多発性硬化症等が挙げられる。
【０１５０】
上述の方法は，疾病が精神科疾患である場合にも適用しうる。本明細書において用いる場合，"精神科疾患"とは，広範な種類の適応症が含まれ，例えば，大うつ病，双極性うつ病，注意欠陥過活動性障害等が挙げられる。
【実施例】
【０１５１】
以下に，非限定的実施例を参照して本発明を説明する。
【０１５２】
実施例１
（Ｅ）−３−フルオロ−４−フェノキシブト−２−エン−１−アミン塩酸塩の製造
【化３０】
2011504485.tif 000032
（Ｅ）−エチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロブト−２−エノエートの製造
【化３１】
2011504485.tif 000033
乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のトリエチル２−フルオロ−２−ホスホノアセテート（０．６１ｍＬ，３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，−１０℃で窒素下で，ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ溶液，ヘキサン中；１．１６ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ）を滴加した。容器の内容物を−１０℃で５分間撹拌した後，Ｎ−Ｂｏｃ−アミノアセトアルデヒド（０．３７８ｇ，２．５ｍｍｏｌ，５ｍＬＴＨＦ中）を加えた。次に反応混合物を室温まで暖め，１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を混合物に加え，有機層をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出し，ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し，ＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，溶媒を減圧下で除去して，粗生成物を透明油状物（０．８５０ｇ）として得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，約４ｇ）で精製し，ｎ−ヘキサン中，５−１５％ＥｔＯＡｃで溶出して，（Ｅ）−エチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロブト−２−エノエート（０．５２５ｇ，８５％）を透明油状物および１０：１Ｅ：Ｚ；Ｅ（主要）−異性体の混合物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δｐｐｍ：１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．０Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．０Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．０１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１９．５，７．２）
【０１５３】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートの製造
【化３２】
2011504485.tif 000034
ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）中のエチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロブト−２−エノエート（Ｅ／Ｚ異性体の１０：１混合物；６．３３ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）の冷却（−１０℃）撹拌溶液に，Ａｒ下で，水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（１Ｍ溶液，ヘキサン中，７０．５ｍＬ，７０．４９ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了した後，反応液をこの温度でさらに２時間撹拌した。次に冷水を滴加することにより注意深く反応をクエンチした。得られたスラリーを酒石酸ナトリウムカリウムの飽和水性溶液（４００ｍＬ）を含むフラスコに注加し，二相混合物を２時間激しく撹拌した。混合物を分液漏斗に移した後，水性相をＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し，無水ＭｇＳＯ4で乾燥し真空下で濃縮して，ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートをＥ／Ｚ異性体の１０：１混合物として得た。所望のＥ異性体の精製および分離は，シリカゲルクロマトグラフィーを用いて行い，ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出して，（Ｅ）−ｔｅｒｔブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメート（４．２５ｇ，２０．７ｍｍｏｌ，８１％）を無色油状物として得た。これは冷却すると固化した。1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δｐｐｍ：１．４３（９Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．５，５．４Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ２１．５Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１８（１Ｈ，ｄｔ，１９．２，８．５Ｈｚ）
【０１５４】
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートの製造
【化３３】
2011504485.tif 000035
この化合物は，Ｅ−異性体を精製するときに少量単離された。透明油状物。1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δｐｐｍ：１．４５（９Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．１Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ１３．７Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３５．６，７．０Ｈｚ）
【０１５５】
方法Ａ：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−フェノキシブト−２−エニルカルバメートの製造
【化３４】
2011504485.tif 000036
乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメート（０．０４４ｇ，０．２１ｍｍｏｌ），トリフェニルホスフィン（０．０７９ｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびフェノール（０．０２８ｇ，０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，０℃で窒素下で，ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（５９Ｌ，０．３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温まで暖め，１６時間撹拌した。次にシリカ（約１ｇ）を反応混合物に加え，溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し，ｎ−ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃで溶出して，表題化合物：フェノール（０．０３６ｇ）の１：１混合物を得た。この混合物を取りだしてジエチルエーテル（１０ｍＬ）に加え，２ＭＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し，ＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，溶媒を減圧下で除去して，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−フェノキシブト−２−エニルカルバメート（０．０２６ｇ，４３％）を透明油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δｐｐｍ：１．４３（９Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．２Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ１９．０Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．８，８．３Ｈｚ），６．６１−６．７９（３Ｈ，ｍ），７．１７−７．３１（２Ｈ，ｍ）
【０１５６】
方法Ｂ：（Ｅ）−３−フルオロ−４−フェノキシブト−２−エン−１−アミン塩酸塩の製造
【化３５】
2011504485.tif 000037
ジエチルエーテル（３ｍＬ）中の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−フェノキシブト−２−エニルカルバメート（０．０２６ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に，ＨＣｌ（２Ｍ溶液，ジエチルエーテル中；０．２３ｍＬ）を滴加した。次に反応混合物を密封し，６８時間放置した。溶媒を減圧下で除去し，メタノール（２ｍＬ）に溶解し，濾過し，メタノールを除去した。得られたガムを６０℃で乾燥して，（Ｅ）−３−フルオロ−４−フェノキシブト−２−エン−１−アミン塩酸塩（０．００９ｇ，４６％）を灰白色固体として得た。ｍ．ｐ．＝１１３−１１６℃；1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ１７．８Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．２，８．６Ｈｚ），６．９１−７．０３（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．３５（２Ｈ，ｍ）
【０１５７】
実施例２
上述の方法ＡおよびＢにしたがって以下の化合物を製造した。
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび４−トリフルオロメチルフェノールから合成した。
【化３６】
2011504485.tif 000038
生成物は，灰白色固体として得た。ｍ．ｐ．＝５８−６２℃；1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．７Ｈｚ），４．８５（２Ｈ，ｄ，１８．１Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．４，８．３），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７Ｈｚ）
【０１５８】
（Ｅ）−４−（２，４−ジクロロフェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび２，４−ジクロロフェノールから合成した。
【化３７】
2011504485.tif 000039
生成物は，淡褐色固体として得た。ｍ．ｐ．＝１３４−１３７℃；1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６Ｈｚ），４．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ１６．１Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．４，８．６Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．９Ｈｚ），７．２６−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｍ）
【０１５９】
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−メトキシフェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび４−メトキシフェノールから合成した。
【化３８】
2011504485.tif 000040
生成物は，暗色固体として得た。ｍ．ｐ．＝８９−９２℃；1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．９Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ１７．５Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．４，８．３Ｈｚ），６．７８−６．８５（４Ｈ，ｍ）
【０１６０】
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）ベンズアミド塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび４−ヒドロキシベンズアミドから合成した。
【化３９】
2011504485.tif 000041
生成物は，約１０％のフェノール前駆体を含む灰色固体として得た。ｍ．ｐ．（純度＜９０％）＝１３８−１４５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δｐｐｍ：３．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．３Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ１９．１Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．８，７．８Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７Ｈｚ）
【０１６１】
実施例３
方法Ｃ：（Ｅ）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン塩酸塩の製造
【化４０】
2011504485.tif 000042
ＣＨ2Ｃｌ2（４．５ｍＬ）中の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロブト−２−エニルカルバメート（０．０６１ｇ，０．１９ｍｍｏｌ［（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび３，４−ジフルオロフェノールから，Ｆの方法にしたがって製造］）の撹拌溶液に，室温でトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を薄層クロマトグラフィー分析により出発物質が認められなくなるまで２時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去し，残渣を取りだしてジエチルエーテル（２０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に加え，０．１ＭＨＣｌ（水性）を加えてｐＨを約ｐＨ１に調節した。水性相をさらにジエチルエーテル（１０ｍＬ）で抽出した後，２ＭＮａＯＨ溶液を加えてｐＨを約ｐＨ１２にした。アルカリ層をジエチルエーテル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し，有機層を合わせてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し，ＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，溶媒を減圧下で除去して，アミンを透明油状物（０．０６１ｇ）として得た。この生成物をジエチルエーテルに溶解し，ＨＣｌ（２Ｍ溶液，ジエチルエーテル中；０．４ｍＬ）を滴加して処理すると，無色沈殿物が形成された。２０分間放置した後，沈殿物を濾過し，ジエチルエーテル（２ｘ２ｍＬ）で洗浄し，真空下で乾燥して，（Ｅ）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン塩酸塩（０．０３０ｇ，６２％）を細かい無色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝１３９−１４０℃；1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．４Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ１８．２Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．１，８．３Ｈｚ），６．７４−６．８３（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｑ，Ｊ１９．２）
【０１６２】
実施例４
上述の方法ＡおよびＣにしたがって以下の化合物を製造した。
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−ニトロフェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび４−ニトロフェノールから合成した。
【化４１】
2011504485.tif 000043
生成物は，無色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝２２６−２２７℃；1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６Ｈｚ），４．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ１８．８Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．１，８．２Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．２Ｈｚ），８．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．３Ｈｚ）
【０１６３】
（Ｅ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールから合成した。
【化４２】
2011504485.tif 000044
生成物は，無色薄片として得た。ｍ．ｐ．＝１２８−１３０℃；1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：１．２８（９Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ１７．５Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．５，８．４Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７Ｈｚ）
【０１６４】
（Ｚ）−３−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび４−トリフルオロメチルフェノールから合成した。
【化４３】
2011504485.tif 000045
生成物は，細かい無色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝１３５−１３８℃；1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．９Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ１２．５Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３３．５，６．３Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．０Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．５Ｈｚ）
【０１６５】
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび３−トリフルオロメチルフェノールから合成した。
【化４４】
2011504485.tif 000046
生成物は，ふわふわした無色針状物として得た。ｍ．ｐ．＝１０４−１０６℃；1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．３Ｈｚ），４．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ１８．４Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．２，８．２Ｈｚ），７．２０−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．４３−７．５９（１Ｈ，ｍ）
【０１６６】
（Ｅ）−メチル４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）ベンゾエート塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよびメチル４−ヒドロキシベンゾエートから合成した。
【化４５】
2011504485.tif 000047
生成物は，細かい無色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝１３９−１４０℃；1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ１８．１Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．２，８．３Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ）
【０１６７】
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび４−フルオロフェノールから合成した。
【化４６】
2011504485.tif 000048
生成物は，細かい無色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝１３３−１３４℃；1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．３Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ１７．７Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．３，８．３Ｈｚ），６．９２−７．０９（４Ｈ，ｍ）
【０１６８】
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび４−メチルスルホニルフェノールから合成した。
【化４７】
2011504485.tif 000049
生成物は，灰白色固体として得た。ｍ．ｐ．＝１９６−１９８℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．１１（３Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ），４．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ１８．２Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．２，８．２Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．２Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．２Ｈｚ）
【０１６９】
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（モルホリノスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび４−（モルホリノスルホニル）フェノールから合成した。
【化４８】
2011504485.tif 000050
生成物は，白色固体として得た。ｍ．ｐ．＝８３−８５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δｐｐｍ：２．９８（４Ｈ，ｔ，Ｊ５．０Ｈｚ），３．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．８Ｈｚ），３．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ５．０Ｈｚ），４．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ１９．４Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１９．４，７．８Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ）
【０１７０】
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミドから合成した。
【化４９】
2011504485.tif 000051
生成物は，黄色ガムとして得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：１．０９−１．７２（６Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．７０−３．８０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ），４．８５（２Ｈ，ｄ，Ｈ2Ｏピークにより隠れている），５．５５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．４，８．４Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．９Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ）
【化５０】
2011504485.tif 000052
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−ベンジルベンズアミド塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよびＮ−ベンジル−４−ヒドロキシベンズアミドから合成した。
【０１７１】
生成物は，白色固体として得た。ｍ．ｐ．＝１８９−１９１℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｓ），４．８６（２Ｈ，ｄ，Ｈ2Ｏピークにより隠れている），５．５６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．２，８．３Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ），７．１９−３８（５Ｈ，ｍ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ）
【０１７２】
（Ｚ）−３−フルオロ−４−フェノキシブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよびフェノールから合成した。
【化５１】
2011504485.tif 000053
生成物は，白色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝１５５−１５７℃；1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ１２．０Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３４．０，７．０Ｈｚ），６．９７（３Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｍ）
【０１７３】
（Ｚ）−４−（２，４−ジクロロフェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび２，４−ジクロロフェノールから合成した。
【化５２】
2011504485.tif 000054
生成物は，白色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝１６４−１６６℃；1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．４Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ１２．０Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３３．６，７．０Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．８，９．０Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．８Ｈｚ）
【０１７４】
（Ｅ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび３−クロロ−４−フルオロフェノールから合成した。
【化５３】
2011504485.tif 000055
生成物は，白色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝１４４−１４５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．３Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ１８．５Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．２，８．３Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ９．３，３．２Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｑ，Ｊ２８．３Ｈｚ）
【０１７５】
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−フェノキシフェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび４−フェノキシフェノールから合成した。
【化５４】
2011504485.tif 000056
生成物は，白色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝１１８−１２０℃；1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．２Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ１７．８Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．４，８．２Ｈｚ），６．９８−７．３４（９Ｈ，ｍ）
【０１７６】
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）ベンゾニトリル塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび４−シアノフェノールから合成した。
【化５５】
2011504485.tif 000057
生成物は，灰白色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝２４０−２４３℃；1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．６Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ１８．４Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１７．６，８．８Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ）
【０１７７】
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−２−フルオロベンゾニトリル塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび３−フルオロ−４−シアノフェノールから合成した。
【化５６】
2011504485.tif 000058
生成物は，灰白色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝２２８−２３０℃；1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ），４．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ１８．８Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．０，８．２Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｍ）
【０１７８】
（Ｅ）−４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよびセサモールから合成した。
【化５７】
2011504485.tif 000059
生成物は，灰白色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝．９８−１００℃；1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ１７．８Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．４，８．４Ｈｚ），５．９０（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．６，８．８Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．６Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ）
【０１７９】
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）ブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび２−ナフトールから合成した。
【化５８】
2011504485.tif 000060
生成物は，灰白色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝１９１−１９３℃；1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ），４．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ１７．４Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．４，８．２Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．６，９．４Ｈｚ），７．３９（３Ｈ，ｍ），７．７７（３Ｈ，ｍ）
【０１８０】
（Ｅ）−（４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）フェニル）（フェニル）メタノン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび４−ベンゾイルフェノールから合成した。
【化５９】
2011504485.tif 000061
生成物は，灰白色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝１６５−１６７℃；1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ１８．２Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．２，８．２Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ），７．５９（５Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ）
【０１８１】
（Ｅ）−４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび２−クロロ−４−ニトロフェノールから合成した。
【化６０】
2011504485.tif 000062
生成物は，細かい白色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝２０４−２０５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．９Ｈｚ），５．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ１６．８Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１９．２，７．２Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．８Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１１．２Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ）
【０１８２】
（Ｅ）−４−（６−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−オールから合成した。
【化６１】
2011504485.tif 000063
生成物は，淡黄色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝１８３−１８５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ１６．８Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ９．０，８．４Ｈｚ），５．９６（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ）
【０１８３】
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミド塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミドから合成した。
【化６２】
2011504485.tif 000064
生成物は，灰白色薄片として得た。ｍ．ｐ．＝１７２−１７５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），４．８６（２Ｈ，ｄ，Ｈ2Ｏピークにより隠れている），５．５６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１６．２，９．６Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６Ｈｚ）
【０１８４】
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（モルホリノスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミンは，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェノールから合成した。
【化６３】
2011504485.tif 000065
生成物は，白色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝８３−８５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δｐｐｍ：２．９８（２Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｄ，８．２Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｍ），４．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ１９．４Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１９．４，７．８Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ）
【０１８５】
（Ｅ）−４−（４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）フェノールから合成した。
【化６４】
2011504485.tif 000066
生成物は，粘着性の固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δｐｐｍ：１．３７（６Ｈ，ｓ），３．３８（２Ｈ，ｍｂｒ），４．０８（２Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ１９．４Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１９．６，８．０Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ）
【０１８６】
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび４−（メチルスルホニル）フェノールから合成した。
【化６５】
2011504485.tif 000067
生成物は，灰白色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝１９７−１９９℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．０９（３Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．３Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ１８．３Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．２，８．２Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．８．０Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ）
【０１８７】
（Ｚ）−３−クロロ−４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび２−クロロ−４−ニトロフェノールから合成した。
【化６６】
2011504485.tif 000068
生成物は，白色固体として得た。ｍ．ｐ．＝２０３℃（分解）；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．６Ｈｚ），４．８４（２Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．０Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．０，２．１Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．８Ｈｚ）
【０１８８】
（Ｅ）−３−クロロ−４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび２−クロロ−４−ニトロフェノールから合成した。
【化６７】
2011504485.tif 000069
生成物は，白色固体として得た。ｍ．ｐ．＝１８０℃（分解）；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．９Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．０，２．２Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０Ｈｚ）
【０１８９】
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（メチルチオ）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび４−（メチルチオ）フェノールから合成した。
【化６８】
2011504485.tif 000070
生成物は，白色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝１３２−１３４℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：２．４２（３Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．５Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ１７．６Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１７．６，７．５Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ）
【０１９０】
（Ｅ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロフェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロフェノールから合成した。
【化６９】
2011504485.tif 000071
生成物は，透明油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．８Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｄ，Ｈ2Ｏピークにより隠れている），５．５９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．６，７．０Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．９Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｓ）
【０１９１】
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェノールから合成した。
【化７０】
2011504485.tif 000072
生成物は，白色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝１７７−１７９℃；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ）：δｐｐｍ：（３．２２（３Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ）５．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ１９．０Ｈｚ），５．５９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１９．０，８．２Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．８，２．３Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３Ｈｚ），８．１４（３Ｈ，ｂｒｓ）
【０１９２】
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび４−ヒドロキシ−Ｎ−シクロペンチルベンズアミドから合成した。
【化７１】
2011504485.tif 000073
生成物は，灰白色固体として得た。ｍ．ｐ．＝２１０−２１３℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：１．５２−１．６８（４Ｈ，ｍ），１．７５−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０８（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ６．５Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），４．８６（２Ｈ，ｄ，Ｈ2Ｏピークにより隠れている），５．５５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．３，８．３Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．３Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ）
【０１９３】
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドから合成した。
【化７２】
2011504485.tif 000074
生成物は，白色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝１５３−１５４℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：２．６９（６Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．３Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ１８．５Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．５，８．３Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ）
【０１９４】
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび４−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルベンズアミドから合成した。
【化７３】
2011504485.tif 000075
生成物は，無色油状物として，アミド結合についてＥ／Ｚ異性体の混合物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：２．９０−３．０３（３Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．９Ｈｚ），４．５９−４．８０（２Ｈ，ｍ），４．８８（２Ｈ，ｄ，Ｈ2Ｏピークにより隠れている），５．５６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．８，９．８Ｈｚ），７．０３（７Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ）
【０１９５】
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび４−トリフルオロメチルスルホニル）フェノールから合成した。
【化７４】
2011504485.tif 000076
生成物は，灰白色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝１５１−１５３℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ１８．７Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．７，８．２Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ）
【０１９６】
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドから合成した。
【化７５】
2011504485.tif 000077
生成物は，無色油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．０５（３Ｈ，ｂｒｓ），３．１０（３Ｈ，ｂｒｓ），３．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ），４．８６（２Ｈ，ｄ，Ｈ2Ｏピークにより隠れている），５．５６（１Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ）
【０１９７】
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよびＮ，Ｎ−ジエチル−４−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドから合成した。
【化７６】
2011504485.tif 000078
生成物は，無色油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：１．１１（６Ｈ，ｔ，Ｊ７．２Ｈｚ），３．２１（４Ｈ，ｑ，Ｊ６．８Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｄ，８．０Ｈｚ），４．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ２０．２Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．４，８．０Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ）
【０１９８】
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（メチルスルフィニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび４−（メチルスルフィニル）フェノールから合成した。
【化７７】
2011504485.tif 000079
生成物は，無色油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：２．８１（３Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），４．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ１８．４Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．０，８．４Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．１，１．６Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．６，１．６Ｈｚ）
【０１９９】
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（３−メチル−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび３−メチル−４−（メチルスルホニル）フェノールから合成した。
【化７８】
2011504485.tif 000080
生成物は，灰白色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝１７８−１８０℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：２．６６（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ１８．２Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．２，８．２Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ）
【０２００】
（Ｅ）−（４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび（４−ヒドロキシフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノンから合成した。
【化７９】
2011504485.tif 000081
生成物は，無色油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：１．９３−２．０１（４Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．４Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．９Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．３Ｈｚ），４．８６（２Ｈ，ｄ，Ｈ2Ｏのピークにより隠れている），５．５７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．２，９．９Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．８Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．４Ｈｚ）
【０２０１】
（Ｅ）−４−（２−クロロフェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび２−クロロフェノールから合成した。
【化８０】
2011504485.tif 000082
生成物は，灰白色固体として得た。ｍ．ｐ．９８−１０１℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ），４．８６（２Ｈ，ｄ，Ｈ2Ｏにより隠れている），５．５７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．８，８．３Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．４，７．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，８．２Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．０，７．６Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，８．０Ｈｚ）
【０２０２】
（Ｅ）−４−（３−クロロフェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび３−クロロフェノールから合成した。
【化８１】
2011504485.tif 000083
生成物は，白色固体として得た。ｍ．ｐ．＝１０１−１０４℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ１８．０Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１７．７，８．４Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８．０，１．６，１．６Ｈｚ），７．０１−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．３，８．３Ｈｚ）
【０２０３】
（Ｅ）−４−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび３，５−ジクロロフェノールから合成した。
【化８２】
2011504485.tif 000084
生成物は，白色固体として得た。ｍ．ｐ．＝９３−９５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），４．８２（２Ｈ，ｄ，Ｈ2Ｏにより隠れている），５．５７（１Ｈ，ｄｔ，１８．１，８．４Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ）
【０２０４】
（Ｅ）−４−（４−ブロモフェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび４−ブロモフェノールから合成した。
【化８３】
2011504485.tif 000085
生成物は，白色固体として得た。ｍ．ｐ．＝１０２−１０５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ１８．０Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１６．４，８．４Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ）
【０２０５】
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−ヨードフェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび４−ヨードフェノールから合成した。
【化８４】
2011504485.tif 000086
生成物は，白色固体として得た。ｍ．ｐ．＝１２５−１２７℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ１８．０Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．４，８．０Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ）
【０２０６】
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（イソプロピルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび４−（イソプロピルスルホニル）フェノールから合成した。
【化８５】
2011504485.tif 000087
生成物は，灰白色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝１２７−１２９℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ６．９Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｈｅｐ，Ｊ６．８Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ１８．３Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．１，８．３Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ）
【０２０７】
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェノールから合成した。
【化８６】
2011504485.tif 000088
生成物は，無色油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：１．７４（４Ｈ，ｍ），３．２１（４Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ），４．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ１８．４Ｈｚ），５．５９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．０，８．５Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ）
【０２０８】
（Ｅ）−４−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび４−（エチルスルホニル）フェノールから合成した。
【化８７】
2011504485.tif 000089
生成物は，灰白色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝１７５−１７７℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．４Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．４Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．３Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ１８．３Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．１，８．３Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ）
【０２０９】
Ｒ／Ｓ−（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ベンズアミド塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ベンズアミドから合成した。
【化８８】
2011504485.tif 000090
生成物は，灰白色固体として得た。ｍ．ｐ．＝１７５−１７６℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：１．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ７．０Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ），４．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ１８．１Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｑ，Ｊ７．０Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．２，８．４Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄＪ８．７Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．３Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．８Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．６Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄＪ８．６Ｈｚ）
【０２１０】
（Ｅ）−４−（４−（ベンジルスルホニル）フェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび４−（ベンジルスルホニル）フェノールから合成した。
【化８９】
2011504485.tif 000091
生成物は，灰白色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝２０８−２１０℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．８Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ１８．３Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．３，７．８Ｈｚ），７．１１（４Ｈ，ｍ），７．２６（３Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７Ｈｚ）
【０２１１】
（Ｅ）−４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよび４−フェニル−フェノールから合成した。
【化９０】
2011504485.tif 000092
生成物は，細かい白色粉体として得た。ｍ．ｐ．２０８−２１３℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：３．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．６Ｈｚ），４．９０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ２０．０Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｒｄｔ，Ｊ１８．８，８．４Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ４．４，２．０Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ４．４，２．０，１．２Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．４，２．０，１．６Ｈｚ），７．６１（４Ｈ，ｍ），８．２４（２Ｈ，ｓ）
【０２１２】
実施例５
方法Ｄ：（Ｅ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロブト−２−エニルメタン−スルホネートの製造
【化９１】
2011504485.tif 000093
ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニル）カルバメート（１．６５ｇ，８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，０℃で窒素下で，トリエチルアミン（１．６７ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を加え，次に塩化メタンスルホニル（０．７４ｍＬ，９．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で１時間撹拌した。すべての揮発成分を減圧下で除去し，黄色の粗残渣を取りだしてアセトン（３０ｍＬ）中に加えた。不溶性白色沈殿物（トリエチル塩化アンモニウム）を濾別し，アセトン（１０ｍＬ）で洗浄した。粗メシレートを含む濾液を方法Ｅで直接用いた。
【０２１３】
方法Ｅ：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニル）カルバメートの製造
【化９２】
2011504485.tif 000094
撹拌した濾液（先の工程で取得）に，窒素下で０℃で無水臭化リチウム（３．４８ｇ，４０ｍｍｏｌ）を５つに分けて１０分間かけて加えた。０℃で１５分間撹拌した後，反応容器を室温に暖め，さらに３０分間撹拌を続けた。水（５０ｍＬ）を混合物に加え，有機層をＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し，合わせてＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，溶媒を減圧下で除去して，粗生成物を透明淡黄色油状物として得た。短いシリカプラグでヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで精製して，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニル）カルバメートを白色固体（１．５３ｇ，７１％）として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δｐｐｍ：１．４５（９Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．８Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ２２．３Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），５．３２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１７．４，８．１Ｈｚ）
【０２１４】
方法Ｆ：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−（シクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）−３−フルオロブト−２−エニルカルバメートの製造
【化９３】
2011504485.tif 000095
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニル）カルバメート（３．４８ｇ，１３ｍｍｏｌ），Ｎ−シクロヘキシル−４−ヒドロキシベンズアミド（３．５５ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．７６ｇ，２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を，窒素下で６０℃で３時間加熱し，このとき，ＴＬＣ分析は臭化アリルが残っていないことを示した。反応混合物を冷却した後，水（５０ｍＬ）を加え，白色沈殿を形成させた。３０分間撹拌した後，濾過し，水で洗浄してフィルターケークから残留ＤＭＦを除去した。次に沈殿物を取りだしてジクロロメタン（１５０ｍＬ）に加え，濾過して不溶性成分を除去した後，ＮａＯＨ溶液（２Ｍ；２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，溶媒を減圧下で除去して，表題化合物を白色固体（４．２３ｇ，８０％）として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δｐｐｍ：１．２１−１．２５（３Ｈ，ｍ），１．４０−１．４６（２Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．６１−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．７３−１．７７（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．０５（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．７Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ１９．０Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｄｔＪ１８．９，８．１Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．３Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．３Ｈｚ）
【０２１５】
方法Ｇ：（Ｅ）−４−（４−アンモニオ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）ベンゾエート塩酸塩の製造
【化９４】
2011504485.tif 000096
エーテル性ＨＣｌ溶液（１Ｍ；３ｍＬ）中の（Ｅ）−メチル４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）ベンゾエート塩酸塩（０．０５０ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を，２０時間還流した。反応混合物を室温まで冷却させ，揮発成分を減圧下で除去して，表題化合物（０．０４０ｇ，９８％）を細かい白色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝２５６−２５７℃；1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δｐｐｍ：３．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ），４．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ１８．８Ｈｚ），５．６５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．６，８．０Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ）
【０２１６】
方法Ｈ：（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミド塩酸塩
【化９５】
2011504485.tif 000097
ジクロロメタン（５４ｍＬ）中の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−（シクロヘキシル−カルバモイル）フェノキシ）−３−フルオロブト−２−エニルカルバメート（１．２５ｇ，３．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加えた。次に反応液を室温で３時間撹拌し，このとき，ＴＬＣ分析は出発物質が残っていないことを示した。溶媒を蒸発させ，残留した酸を褐色ガムとして得た。次に，水性ＨＣｌ（２Ｍ；５ｍＬ）を加え，反応液を４０分間撹拌し，この時点で，灰白色固体が溶液から析出した。濾過し，氷冷水性ＨＣｌ（１Ｍ；３ｍＬ）で洗浄し，６０℃のオーブンで乾燥して，表題化合物を灰白色粉体（０．８９ｇ，８５％）として得た。ｍ．ｐ．＝２１０−２１２℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ）：δｐｐｍ：１．１１（１Ｈ，ｍ），１．１５−１．３３（４Ｈ，ｍ），１．５９（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．７７（４Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｍ），４．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ１９．８Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．９，７．８Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．９Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．９Ｈｚ），７．９７−８．１０（３Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨｓ）
【０２１７】
実施例６
上述の方法ＡおよびＨにしたがって以下の化合物を製造した。
Ｓ−（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ベンズアミド塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよびＳ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ベンズアミドから合成した。
【化９６】
2011504485.tif 000098
生成物は，灰白色固体として得た。ｍ．ｐ．＝１９７−１９８℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ７．０Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ），４．８６（２Ｈ，ｄ，Ｈ2Ｏピークにより隠れている），５．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ７．０Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．２，８．４Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄＪ８．７Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．３Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．８Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．６Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄＪ８．６Ｈｚ）
【０２１８】
Ｒ−（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ベンズアミド塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよびＲ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ベンズアミドから合成した。
【化９７】
2011504485.tif 000099
生成物は，灰白色固体として得た。ｍ．ｐ．＝１９７−１９８℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ７．０Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ），４．８６（２Ｈ，ｄ，Ｈ2Ｏピークにより隠れている），５．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ７．０Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．２，８．４Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄＪ８．７Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．３Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．８Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．６Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄＪ８．６Ｈｚ）
【０２１９】
実施例７
上述の方法ＦおよびＣにしたがって以下の化合物を製造した。
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（フェニルチオ）ブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよびチオフェノールから合成した。
【化９８】
2011504485.tif 000100
生成物は，白色薄片として得た。ｍ．ｐ．＝１４３−１４５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ２２．３Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．６，７．３Ｈｚ），７．３８（３Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｍ）
【０２２０】
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−イソプロポキシフェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよび４−イソプロポキシフェノールから合成した。
【化９９】
2011504485.tif 000101
生成物は，油状白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ６．０Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｍ），４．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ１７．６Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１７．２，８．０Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，８．８Ｈｚ）
【０２２１】
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよび４−ヒドロキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドから合成した。
【化１００】
2011504485.tif 000102
生成物は，灰白色固体として得た。ｍ．ｐ．＝１８９−１９１℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：１．４６（９Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．３Ｈｚ），４．８６（２Ｈ，ｄ，Ｈ2Ｏピークにより隠れている），５．５６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．２，８．２Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．９Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ）
【０２２２】
（Ｅ）−４−（４−（シクロペンチルスルホニル）フェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよび４−（シクロペンチルスルホニル）フェノールから合成した。
【化１０１】
2011504485.tif 000103
生成物は，灰白色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝１３６−１３８℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：１．６３−２．０２（４Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．３Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ１８．３Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．３，８．３Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７Ｈｚ）
【０２２３】
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（イソブチルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよび４−（イソブチルスルホニル）フェノールから合成した。
【化１０２】
2011504485.tif 000104
生成物は，灰白色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝１１４−１１６℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：１．０３（６Ｈ，ｄ，Ｊ６．７Ｈｚ），２．１１（１Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．４Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ２１．８Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．０，８．２Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．９Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．９Ｈｚ）
【０２２４】
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（ネオペンチルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよび４−（ネオペンチルスルホニル）フェノールから合成した。
【化１０３】
2011504485.tif 000105
生成物は，灰白色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝１３２−１３４℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：１．１４（９Ｈ，ｓ），３．１６（２Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．６Ｈｚ），４．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ２１．６Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１７．６，７．６Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ）
【０２２５】
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（フェネチルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよび４−（フェネチルスルホニル）フェノールから合成した。
【化１０４】
2011504485.tif 000106
生成物は，灰白色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝１３２−１３４℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：２．９６（２Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ１８．３Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．１，８．５Ｈｚ），７．１９（７Ｈ，ｍ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．９Ｈｚ）
【０２２６】
（Ｅ）−４−（４−（ｓｅｃ−ブチルスルホニル）フェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよび４−（ｓｅｃ−ブチルスルホニル）フェノールから合成した。
【化１０５】
2011504485.tif 000107
生成物は，白色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝１０３−１０５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．９Ｈｚ），１．４３（１Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ），４．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ１８．４Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．１，８．３Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．９Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．９Ｈｚ）
【０２２７】
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（３−メチル−４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよび３−メチル−４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェノールから合成した。
【化１０６】
2011504485.tif 000108
生成物は，淡黄色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δｐｐｍ：２．３８（３Ｈ，ｓ），２．７０（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ１３．６，６．０Ｈｚ），４．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ２０．０Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｄｔ，Ｈ2Ｏにより隠れている），６．８７−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ），８．２２（２Ｈ，ｂｒｓ）
【０２２８】
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（１−フェニルエチルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよび４−（１−フェニルエチルスルホニル）フェノールから合成した。
【化１０７】
2011504485.tif 000109
生成物は，白色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝１２６−１３０℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δｐｐｍ：１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ７．１Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｑ，Ｊ７．１Ｈｚ），４．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ２０．０Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．９，８．１Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ），７．２５（５Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７Ｈｚ），８．０５（３Ｈ，ｂｒｓ）
【０２２９】
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（４−フルオロベンジルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよび４−（４−フルオロベンジルスルホニル）フェノールから合成した。
【化１０８】
2011504485.tif 000110
生成物は，灰白色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝２２３−２２５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δｐｐｍ：３．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ１９．９Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１９．０，８．１Ｈｚ），７．１３（６Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ），８．０１（３Ｈ，ｍ）
【０２３０】
（Ｅ）−４−（９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよび９Ｈ−カルバゾール−２−オールから合成した。
【化１０９】
2011504485.tif 000111
生成物は，灰色固体として得た。ｍ．ｐ．＝２４３−２４５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ），４．８７（２Ｈ，ｄ，Ｈ2Ｏにより隠れている），５．５４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．４，８．２Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．６，２．２Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．２Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄｄ，７．８，７．６，０．９Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ７．９，７．８，１．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．４，０．８Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，８．５Ｈｚ）
【０２３１】
（Ｅ）−４−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよび４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノールから合成した。
【化１１０】
2011504485.tif 000112
生成物は，灰白色固体として得た。ｍ．ｐ．＝２２３−２２５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ），４．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ１８．４Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．０，８．３Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．９Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），９．４２（１Ｈ，ｓ）
【０２３２】
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよび４−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルベンズアミドから合成した。
【化１１１】
2011504485.tif 000113
生成物は，灰白色固体として得た。ｍ．ｐ．＝２０６−２０８℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ）：δｐｐｍ：１．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ６．６Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．９Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，セプテット，Ｊ７．６Ｈｚ），４．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ２０．０Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１９．１，８．１Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．９Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．９Ｈｚ），８．０２−８．１４（３Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨｓ）
【０２３３】
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよび４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルベンズアミドから合成した。
【化１１２】
2011504485.tif 000114
生成物は，白色薄片として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．３Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ１８．１Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．３，８．２Ｈｚ），７．１２（３Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．９Ｈｚ）
【０２３４】
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）ブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよび２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−オールから合成した。
【化１１３】
2011504485.tif 000115
生成物は，灰白色固体として得た。ｍ．ｐ．＝２１５−２１７oＣ；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．００（３Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ），４．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ１８．０Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．０，８．４Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．２，１．２Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．４Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ）
【０２３５】
（Ｅ）−４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルオキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよびベンゾ［ｄ］チアゾール−２−オールから合成した。
【化１１４】
2011504485.tif 000116
生成物は，白色固体として得た。ｍ．ｐ．＝１９７−１９９oＣ；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７Ｈｚ），４．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ２０．８Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．４，８．２Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．０，７．２Ｈｚ），７．３９−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４Ｈｚ）
【０２３６】
（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）フェニル）アセトアミド塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよびＮ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドから合成した。
【化１１５】
2011504485.tif 000117
生成物は，灰白色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝２１８−２２０℃℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δｐｐｍ：２．０（３Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ２０．０Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１９．１，８．１Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ），８．０４（３Ｈ，ｂｒｓ），９．８６（１Ｈ，ｓ）
【０２３７】
（Ｅ）−７−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよび７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンから合成した。
【化１１６】
2011504485.tif 000118
生成物は，灰白色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝２７４−２７６℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δｐｐｍ：３．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ２０．１Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．９，８．０Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．８，２．４Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．４Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．９Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．９Ｈｚ），８．０７（３Ｈ，ｂｒｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），９．５７（１Ｈ，ｓ）
【０２３８】
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）ブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよびピリジン−３−オールから合成した。
【化１１７】
2011504485.tif 000119
生成物は，褐色固体として得た。ｍ．ｐ．＝１９３−１９６℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ），５．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ１９．２Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．０，８．３Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．８，５．６Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．８，２．８Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．２Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．４Ｈｚ）
【０２３９】
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（２−ｐ−トリルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよび２−ｐ−トリルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オールから合成した。
【化１１８】
2011504485.tif 000120
生成物は，黄褐色固体として得た。ｍ．ｐ．＝１５５−１５７℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δｐｐｍ：２．３７（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ１１．２，５．２Ｈｚ），４．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ２０．１Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．８，８．０Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．８，２．４Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．６，１．６Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．２Ｈｚ），７．９１−７．９５（３Ｈ，ｍ），８．２９（２Ｈ，ｂｒｓ）
【０２４０】
（Ｅ）−２−（４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）フェニルスルホニル）エタノール塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよび４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノールから合成した。
【化１１９】
2011504485.tif 000121
生成物は，灰白色固体として得た。ｍ．ｐ．＝１６６−１６８℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ３．２Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ３．２Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ１８．３Ｈｚ），５．５９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１５．４，８．３Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．０，２．１Ｈｚ）
【０２４１】
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（２−モルホリノエチルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよび４−（２−モルホリノエチルスルホニル）フェノールから合成した。
【化１２０】
2011504485.tif 000122
生成物は，白色固体として得た。ｍ．ｐ．＝２００−２０２℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ９．４Ｈｚ），３．５９−３．７１（５Ｈ，ｍ），３．８４−３．９５（５Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ１２．４Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ１８．２Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．１，８．４Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，８．８Ｈｚ）
【０２４２】
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよび４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルスルホニル）フェノールから合成した。
【化１２１】
2011504485.tif 000123
生成物は，灰白色固体として得た。ｍ．ｐ．＝１９４−１９７℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：１．９９−２．１６（４Ｈ，ｍ），３．１０−３．１５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．８Ｈｚ），３．７０−３．７７（６Ｈ，ｍ），４．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ１８．４Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．０，８．３Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．９Ｈｚ）
【０２４３】
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチルスルホニル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよび４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチルスルホニル）フェノールから合成した。
【化１２２】
2011504485.tif 000124
生成物は，灰白色固体として得た。ｍ．ｐ．＝２１５℃（分解）；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δｐｐｍ：１．４６−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．９５（５Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ１０．８Ｈｚ），３．４５−３．５７（４Ｈ，ｍ），３．７７−３．８５（４Ｈ，ｍ），４．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ１８．４Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．２，９．４Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ）
【０２４４】
（Ｅ）−４−（５−クロロピリジン−３−イルオキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン二塩酸は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよび５−クロロ−３−ヒドロキシピリジンから合成した。
【化１２３】
2011504485.tif 000125
生成物は，灰白色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝１４７−１５０℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ）：δｐｐｍ：３．６１（２Ｈ，ｍ），４．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ２０．３Ｈｚ），５．５９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１９．０，８．１Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），８．２５−８．３４（５Ｈ，ｍ，ＰｙＨ＆ＮＨｓ）
【０２４５】
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ブト−２−エン−１−アミン二塩酸は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよび３−ヒドロキシ−２−メチルピリジンから合成した。
【化１２４】
2011504485.tif 000126
生成物は，灰白色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝１９５−１９６℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ）：δｐｐｍ：２．５８（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ１９．８Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．９，８．１Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．５，５．６Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５Ｈｚ）
【０２４６】
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）ブト−２−エン−１−アミン二塩酸は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよび５−ヒドロキシ−２−メチルピリジンから合成した。
【化１２５】
2011504485.tif 000127
生成物は，灰白色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝１８９−１９１℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ）：δｐｐｍ：２．６３（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ２０．１Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１９．１，８．１Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．９Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．８，２．５Ｈｚ），８．２７（３Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．８Ｈｚ）
【０２４７】
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよび２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オールから合成した。
【化１２６】
2011504485.tif 000128
生成物は，灰白色固体として得た。ｍ．ｐ．＝２０５−２１３℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δｐｐｍ：２．７４（３Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ１２．０，６．０Ｈｚ），４．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ２０．０Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１９．２，８．０Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．８，２．４Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．４Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ），８．２５（２Ｈ，ｂｒｓ）
【０２４８】
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよび４−ヒドロキシ−Ｎ−（プロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドから合成した。
【化１２７】
2011504485.tif 000129
生成物は，灰白色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝９２−９５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δｐｐｍ：０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ６．５Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ２０．０Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．９，８．１Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．９Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．１Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ），８．００（３Ｈ，ｂｒｓ）
【０２４９】
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−シクロヘキシルベンゼン−スルホンアミド塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよびＮ−シクロヘキシル−４−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドから合成した。
【化１２８】
2011504485.tif 000130
生成物は，灰白色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝１９８−２００℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δｐｐｍ：１．０７（５Ｈ，ｍ），１．５０（５Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ２０．１Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１９．０，８．１Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．３Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ），８．０５（３Ｈ，ｂｒｓ）
【０２５０】
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ベンゼン−スルホンアミド塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよび４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ベンゼンスルホンアミドから合成した。
【化１２９】
2011504485.tif 000131
生成物は，白色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝１９８−２００℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δｐｐｍ：１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ７．２Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｑ，Ｊ７．２Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ１９．６Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１９．６，８．０Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ），７．１８（５Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ），８．０６（３Ｈ，ｂｒｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ）
【０２５１】
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよび４−（４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）フェノールから合成した。
【化１３０】
2011504485.tif 000132
生成物は，黄色固体として得た。ｍ．ｐ．＝２３０−２３２℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δｐｐｍ：３．６２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ１２．２，６．４Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ２０．２Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．０，８．４Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．６，１．８Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．８，１．６Ｈｚ），７．９２−７．９８（５Ｈ，ｍ），８．１３（２Ｈ，ｂｒｓ）
【０２５２】
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（フェニルスルホニル）ブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよびベンゼンスルフィン酸ナトリウムから合成した。
【化１３１】
2011504485.tif 000133
生成物は，白色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝１５９−１６１℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δｐｐｍ：３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ２１．３Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．０，７．９Ｈｚ），７．７７（５Ｈ，ｍ），７．９１（３Ｈ，ｂｒｓ）
【０２５３】
（Ｓ，Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ベンゼンスルホンアミドは，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよび（Ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ベンゼンスルホンアミドから合成した。
【化１３２】
2011504485.tif 000134
生成物は，白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δｐｐｍ：１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ７．２Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｑ，Ｊ７．２Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ１９．６Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１９．２，８．０Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ），７．１８（５Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），８．１１（３Ｈ，ｂｒｓ）
【０２５４】
（Ｅ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよび２−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−オールから合成した。
【化１３３】
2011504485.tif 000135
生成物は，黄褐色固体として得た。ｍ．ｐ．＝１３２−１３５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δｐｐｍ：１．４２（９Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｄｔ，Ｈ2Ｏにより隠れている），４．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ２０．１Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．６，８．６Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．８，２．４Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．８Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．８，２．８Ｈｚ），８．２１（２Ｈ，ｂｒｓ）
【０２５５】
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（２−ｐ−トリルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）ブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよび２−ｐ−トリルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−オールから合成した。
【化１３４】
2011504485.tif 000136
生成物は，淡黄色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δｐｐｍ：２．３４（３Ｈ，ｓ），４．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ２０．０Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．８，８．０Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．６Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ），８．２２（２Ｈ，ｂｒｓ）
【０２５６】
（Ｅ）−４−（２−シクロヘキシルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）−３−フルオロブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよび２−シクロヘキシルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−オールから合成した。
【化１３５】
2011504485.tif 000137
生成物は，灰白色固体として得た。ｍ．ｐ．＝１２３−１２７℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δｐｐｍ：１．１５−１．２８（１Ｈ，ｍ），１．３２−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．６２−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．７３−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．０８（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．１０（１Ｈ，ｍ），４．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ２０．０Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１９．２，８．７Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．８，２．４Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．４Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｂｒｓ）
【０２５７】
（Ｅ）−３−フルオロ−４−メトキシブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよびメタノール（共溶媒）から合成した。
【化１３６】
2011504485.tif 000138
生成物は，白色薄片として得た。ｍ．ｐ．＝８９−９１℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ）：δｐｐｍ：３．２４（３Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ２１．６Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１９．６，８．０Ｈｚ）
【０２５８】
実施例８
（Ｚ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミド塩酸塩は，（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシブト−２−エニルカルバメートおよび４−ヒドロキシ−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミドから，Ｄ，Ｅ，ＦおよびＨの方法にしたがって合成した。
【化１３７】
2011504485.tif 000139
生成物は，白色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝２５０−２５２℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ）：δｐｐｍ：１．０９（１Ｈ，ｍ），１．１８−１．３０（４Ｈ，ｍ），１．５８（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．７７（４Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．０Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｍ），４．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ１６．０Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３５．６，７．２Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．８Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．８Ｈｚ），７．９９−８．１５（３Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨｓ）
【０２５９】
実施例９
以下の化合物は，上述のＦおよびＨの方法にしたがって製造した。
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ブト−２−エン−１−アミン塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよび４−（トリフルオロメトキシ）フェノールから合成した。
【化１３８】
2011504485.tif 000140
生成物は，灰白色固体として得た。ｍ．ｐ．＝２２５−２２７℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ．（ＣＤ3）2ＳＯ）：δｐｐｍ：３．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），４．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ２０．０Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１９．１，８．１Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．２Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．２Ｈｚ），８．０６−８．１６（３Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨｓ）
【０２６０】
Ｓ−（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−３−クロロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ベンズアミド塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよびＳ−３−クロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ベンズアミドから合成した。
【化１３９】
2011504485.tif 000141
生成物は，淡桃色固体として得た。ｍ．ｐ．＝１１６−１１８℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ）：δｐｐｍ：１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ７．１Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ１９．２Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，クインテット，Ｊ７．４Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１９．１，８．２Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．２Ｈｚ），７．２８−７．３９（５Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．７，２．１Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．１Ｈｚ），８．０７−８．１５（３Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨｓ），８．８１（１Ｈ，ｄ，７．９Ｈｚ）
【０２６１】
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−（アダマンチル）ベンズアミド塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよび４−ヒドロキシ−Ｎ−（アダマンチル）ベンズアミドから合成した。
【化１４０】
2011504485.tif 000142
生成物は，白色薄片として得た。ｍ．ｐ．＝２２６−２２８℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ）：δｐｐｍ：１．６３（６Ｈ，ｓ），２．０４（９Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ），４．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ１９．９Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１９．１，８．１Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．８Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨｓ）
【０２６２】
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよび４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドから合成した。
【化１４１】
2011504485.tif 000143
生成物は，白色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝２２７−２２９℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ）：δｐｐｍ：３．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），４．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ１９．９Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１９．１，８．１Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ），７．９８（４Ｈ，ｍ），１０．４８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）
【０２６３】
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−３，５−ジクロロ−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミド塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよび４−ヒドロキシ−３，５−ジクロロ−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミドから合成した。
【化１４２】
2011504485.tif 000144
生成物は，灰白色固体として得た。ｍ．ｐ．＝２０５−２０６℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ）：δｐｐｍ：１．０９（１Ｈ，ｍ），１．１８−１．３０（４Ｈ，ｍ），１．５６（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．７９（４Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．６Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ２２．８Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．０，７．８Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｓ），７．８８−８．１０（３Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ，ＮＨ）
【０２６４】
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−３−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−ベンズアミド塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよび４−ヒドロキシ−３−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミドから合成した。
【化１４３】
2011504485.tif 000145
生成物は，白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ）：δｐｐｍ：１．１０（１Ｈ，ｍ），１．１９−１．３５（４Ｈ，ｍ），１．５８（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．７９（４Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．６Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｍ），４．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ１９．２Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１９．２，８．０Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６Ｈｚ，ＮＨ）
【０２６５】
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−シクロヘキシル−３−フルオロベンズアミド塩酸塩は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモブト−２−エニルカルバメートおよび４−ヒドロキシ−Ｎ−シクロヘキシル−３−フルオロベンズアミドから合成した。
【化１４４】
2011504485.tif 000146
生成物は，白色固体として得た。ｍ．ｐ．＝２０３−２０６℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ）：δｐｐｍ：１．１０（１Ｈ，ｍ），１．１２−１．３４（４Ｈ，ｍ），１．５８（１Ｈ，ｍ），１．７１−１．８０（４Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｍ），４．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ２０．０Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１８．８，８．４Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ９．２Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｍ），８．１７（４Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨｓ）
【０２６６】
実施例１０
ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｅ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチルブト−２−エン−１−イル］カルバメートの製造
【化１４５】
2011504485.tif 000147
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のトリエチル２−フルオロ−２−ホスホノアセテート（１．０７ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ），ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソプロピル）カルバメート（０．８６５ｇ，５．０ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（０．２１ｇ，５．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し，水素化ホウ素リチウム（０．２２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。０℃で１時間および室温で２時間撹拌を続けた。飽和塩化アンモニウム溶液（２５ｍＬ）を混合物に加え，有機層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し，ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し，ＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，溶媒を減圧下で除去して，粗生成物を透明油状物（０．９０ｇ）として得た。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し，ｎ−ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出して，ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｅ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチルブト−２−エン−１−イル］カルバメート（０．３３ｇ，３０％）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δｐｐｍ：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ３．２Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ６．４，１．２Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．４Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ２４．８，６．４Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０２６７】
ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｅ）−４−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルブト−２−エン−１−イル］カルバメートの製造
【化１４６】
2011504485.tif 000148
この化合物は，ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｅ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチルブト−２−エン−１−イル］カルバメートから，ＤおよびＥの方法にしたがって合成した。白色固体，1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δｐｐｍ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．７２（３Ｈ，ｄ，Ｊ４．０Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ４．０Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ２４．０，Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０２６８】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−（シクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）−３−フルオロ−２−メチルブト−２−エニルカルバメートの製造
【化１４７】
2011504485.tif 000149
この化合物は，ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｅ）−４−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルブト−２−エン−１−イル］カルバメートおよびＮ−シクロヘキシル−４−ヒドロキシベンズアミドからＦの方法にしたがって合成し，無色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δｐｐｍ：１．１５−１．２７（３Ｈ，ｍ），１．３７−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．６２−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．７６（３Ｈ，ｄ，Ｊ４．０Ｈｚ），２．００−２．０４（２Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．７Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ２１．４Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ）
【０２６９】
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−（シクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）−３−フルオロ−２−メチルブト−２−エニルカルバメートの製造
【化１４８】
2011504485.tif 000150
この化合物は，ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｚ）−４−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルブト−２−エン−１−イル］カルバメートおよびＮ−シクロヘキシル−４−ヒドロキシベンズアミドからＦの方法にしたがって合成し，無色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δｐｐｍ：１．１４−１．３０（３Ｈ，ｍ），１．３５−１．４９（２Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．７６（３Ｈ，ｄ，Ｊ３．２Ｈｚ），１．９８−２．０４（２Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．３Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ２１．２Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．９Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７Ｈｚ）
【０２７０】
（Ｅ）−４−（４−アミノ−２−フルオロ−３−メチルブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミド塩酸塩
【化１４９】
2011504485.tif 000151
この化合物は，（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−（シクロヘキシル−カルバモイル）フェノキシ）−３−フルオロ−２−メチルブト−２−エニルカルバメートからＨの方法にしたがって合成し，灰白色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝２１６−２１８℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ）：δｐｐｍ：１．１０（１Ｈ，ｍ），１．２１−１．３５（４Ｈ，ｍ），１．５８（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．７９（４Ｈ，ｍ），１．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ４．３Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．７１（１Ｈ，ｍ），４．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ２２．０Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２１（３Ｈ，ｂｒｓ）
【０２７１】
（Ｚ）−４−（４−アミノ−２−フルオロ−３−メチルブト−２−エニルオキシ）−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミド塩酸塩
【化１５０】
2011504485.tif 000152
この化合物は，（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−（シクロヘキシル−カルバモイル）フェノキシ）−３−フルオロ−２−メチルブト−２−エニルカルバメートからＨの方法にしたがって合成し，灰白色粉体として得た。ｍ．ｐ．＝２３６−２３８℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ）：δｐｐｍ：１．１０（１Ｈ，ｍ），１．２０−１．３１（４Ｈ，ｍ），１．５９（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ３．０Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ２．２Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ２２．０Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１４（３Ｈ，ｂｒｓ）
【０２７２】
実施例１１
本発明の化合物がＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１のアミンオキシダーゼ活性を阻害する能力を測定する方法
３Ｔ３−Ｌ１ネズミ線維芽細胞は，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から購入した。ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）およびウシ胎児血清（ＦＣＳ），抗生物質およびＡｍｐｌｅｘ（登録商標）ＲｅｄはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）から購入した。組織培養プラスチック類および黒色透明底９６ウエルプレートはＢＤ  Ｆａｌｃｏｎ（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）から購入した。ビシンコニン酸（ＢＣＡ）試薬はＰｉｅｒｃｅ（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）から入手した。他のすべての材料はＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から入手した。
【０２７３】
３Ｔ３−Ｌ１線維芽細胞は，１０％の熱不活性化ＦＣＳ，２ｍＭのＬ−グルタミン，１００Ｕ／Ｌのペニシリンおよび１００μｇ／Ｌのストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭで３７℃で５％ＣＯ２中で培養した。脂肪細胞への分化のためには，線維芽細胞をＦＣＳを含むＤＭＥＭでコンフルエントになる前に１または２日間培養し，その後，１０％のＦＣＳ，３５０ｎＭのインスリン，０．５ｍＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン，２５０ｎＭのデキサメタゾン，および４００ｎＭのビオチンを含むＤＭＥＭで３日間，および１０％のＦＣＳおよび３５０ｎＭのインスリンを含むＤＭＥＭで３日間培養した。分化後，脂肪細胞は１０％ＦＣＳを補充したＤＭＥＭで維持した。脂肪細胞は，分化の開始から８から１１日後に実験に用い，それぞれの実験まで，培地は２または３日ごとに交換した。黒色透明底９６ウエルプレートでの培養のためには，細胞を１：１の細胞表面比で播種し，播種の４日後に分化を開始した。細胞は，分化後６−１２日で，７から２０代の継代で用いた。脂肪細胞は，接着細胞またはホモジネートのいずれかとして，ＳＳＡＯの起源として用いた。
【０２７４】
ホモジネートの調製のためには，１０ｃｍ皿の脂肪細胞をＨＥＳバッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，１ｍＭ  ＥＤＴＡ，２５０ｍＭショ糖，ｐＨ７．４）で洗浄し，はがして１０μｇ／ｍＬのロイペプチン，１０μＭおペプスタチンおよび１ｍＭのＰＭＳＦを含むＨＥＳバッファーに加えた。細胞は，２３Ｇの針を通し，次に２７Ｇの針を通すことにより溶解させた。溶解物を５００ｇで５分間遠心分離して，脂肪を除去した。上清の蛋白質濃度は，ＢＣＡアッセイを用いて製造元の指針にしたがって測定した。ホモジネートは必要となるまで−８０℃で保存した。
【０２７５】
ＳＳＡＯ活性の測定のためには，０．５ｍＭのパルギリンを含む脂肪細胞ホモジネート（０．５ｍｇ／ｍＬ）または脂肪細胞（接着細胞），または精製したヒトＳＳＡＯを，０．１Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７．４）中で，種々の濃度の試験化合物とともに３７℃で３０分間インキュベーションした。次にホモジネートを６０μＭのＡｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄ，０．７５Ｕ／ｍＬのＨＲＰおよび４０μＭのベンジルアミン（マウスＳＳＡＯ）または３００μＭのベンジルアミン（ヒトＳＳＡＯ）とともに３７℃でインキュベーションして，１０分間ごとにＴｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  ２００またはＢＭＧプレートリーダーでレソルフィン（ｒｅｓｏｒｕｆｉｎ）の形成を測定した（励起範囲５３０−５６０ｎｍ，放出波長５９０ｎｍ）。ＩＣ50の値は，Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウエアを用いて求めた。ＩＣ50は，ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１のアミンオキシダーゼ活性を５０％阻害する試験化合物の濃度の概算である。本発明のいくつかの化合物のＩＣ50値を表１に示す。
【０２７６】
実施例１２
本発明の化合物が動物においてＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１のアミンオキシダーゼ活性を阻害する能力を測定する方法
ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１発現の高い組織であるマウス生殖器脂肪においてインビボ阻害を評価した。１０匹のＢＡＬＢ／Ｃマウス（雄５匹および雌５匹）に，０ｍｇ／ｋｇ，１０ｍｇ／ｋｇ，３０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇのＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１阻害剤を腹腔内注射により投与した。投与の２時間後，マウスを犠牲死させ，生殖器脂肪を摘出して凍結した。組織を０．０１Ｍリン酸ナトリウムバッファーｐＨ７．４（１０ｍＬ／ｇ）中でホモジナイズし，これを用いて，Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）ＲｅｄによりＳＳＡＯ活性を測定した。ＥＤ50はＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウエアを用いて求めた。
【０２７７】
本発明にしたがう例示的化合物を用いた結果を表２に示す。
【０２７８】
【表２】
2011504485.tif 000153
【０２７９】
実施例１３
本発明の化合物が動物モデルにおいて炎症性応答を阻害する能力を測定する方法
マウスにおけるＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１阻害剤によるオキサゾロン誘発性耳浮腫の阻害
ネズミオキサゾロン誘発性耳浮腫モデルは，遅延型過敏症（ＤＴＨ）のモデルとして広く用いられており，その典型的な例は湿疹等のアレルギー性接触皮膚炎である。４群の８ＢＡＬＢ／ｃマウスを，第７日に，剃った腹部に１００ｍＬのアセトン中５％オキサゾロンを局所投与することにより感作した。オキサゾロンによるチャレンジの３時間前にＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１阻害剤を腹腔内注射（０ｍｇ／ｋｇ，１０ｍｇ／ｋｇ，３０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇ）した。５μｌの３％オキサゾロン溶液を左耳の背側および腹側表面に適用し，５ｍＬのアセトンを右耳の背側および腹側表面に適用した。オキサゾロンチャレンジの２４時間後，マウスを安楽死させ，耳を切除した。化学天秤で耳の重量を測定した。各群のオキサゾロン誘発性浮腫のパーセント阻害は次のようにして求めた：％阻害＝１−（Ｗ(irr+化合物)−Ｗ(ヘ゛ヒクル)ｘ１００）／（Ｗ(irr)−Ｗ(ヘ゛ヒクル)）（Ｗ＝耳の重量，Ｉｒｒ＝刺激物（炎症性薬剤，例えばオキサゾロン）
【０２８０】
マウスにおける肺ＬＰＳ誘発性リンパ球減少症の阻害
ＬＰＳによる肺好中球活性化をアレルギー性喘息，気管支炎および／または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のインビボモデルとして用いた。ＬＰＳは，好中球の活性化およびプロ炎症性サイトカイン，例えばＴＮＦ−αおよびＩＬ−６の放出を開始させ，次に，ケモカイン，例えばＩＬ−８およびＣＸＣＬ５により媒介される好中球の気管支肺胞中への浸潤が生ずる。続いて局所的な肺傷害および炎症はｐ３８キナーゼ／ｃＪｕｎキナーゼ経路，メタロプロテアーゼ，ロイコトリエンおよびｉＮＯＳの活性化によりさらに悪化し，その結果肺鬱血となる。体重２０から２２ｇの雌ＢＡＬＢ／ｃマウスを一晩絶食させてから使用した。約８０μｇ／ｋｇのＥ．Ｃｏｌｉリポ多糖類（ＬＰＳ，滅菌食塩水中，マウス１匹あたり２μｇ／２０μＬ，気管内）でチャレンジする少なくとも３時間前に，５匹の動物の群に試験物質およびベヒクルを腹腔内に投与した（１００ｍｇ／ｋｇ）。ＬＰＳチャレンジの２４時間後，マウスをプロポフォール（１０ｍｇ／ｍＬ，５０μＬ／マウス，ｉ．ｖ．）により麻酔し，気管カニューレを通して０．２５ｍＬのリン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）を２回投与した後，約０．３ｍｌの気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を採取した。次に，ＢＡＬＦ中の合計細胞数／ｍＬおよび％好中球を測定し，一元ＡＮＯＶＡ，続いてダネット検定を用いて，Ｐ＜０．０５で可能有意差を決定した。
【０２８１】
実施例１４
本発明の化合物がＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂを阻害する能力を判定する方法
組換えＭＡＯ−Ｂを，０．１Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７．４）中で，種々の濃度の試験化合物とともに，３７℃で３０分間インキュベーションした。次に，ホモジネート／蛋白質を，６０ｍＭのＡｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄ，０．７５Ｕ／ｍｌＨＲＰおよび４０μＭベンジルアミン（マウスＳＳＡＯ），３００μＭベンジルアミン（ヒトＳＳＡＯ），１００μＭチラミン（ＭＡＯ−Ａ）または５０μＭベンジルアミン（ＭＡＯ−Ｂ）とともに３７℃でインキュベーションし，Ｔｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  ２００またはＢＭＧ  Ｆｌｕｏｒｏｓｔａｒ  Ｏｐｔｉｍａプレートリーダーを用いて５分間ごとにレソルフィンの形成を測定した（励起範囲５３０−５６０ｎｍ，放出範囲５９０ｎｍ）。ＩＣ50はＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｓｏｆｔｗａｒｅを用いて算出した。本発明にしたがう例示的化合物の典型的な結果を表１に示す。
【０２８２】
本明細書に引用される全ての特許および他の参考文献は，本発明の属する技術分野の当業者の能力のレベルを示すものであり，各参考文献の全体が個々に本明細書に参照として組み込まれるのと同じ程度に，表および図面を含め，その全体が本明細書に参照として組み込まれる。
【０２８３】
当業者は，本発明は，記載される結果および利点，ならびに本明細書に固有のものを得るのによく適合していることを容易に理解するであろう。本明細書に好ましい態様の代表的なものとして記載される方法，変種および組成物は，例示的なものであって，本発明の範囲を限定することを意図するものではない。当業者は，その改変および他の用途をなすであろう。これらの改変は本発明の精神の中に包含され，特許請求の範囲により定義される。
【０２８４】
当業者には，本発明の範囲よび精神から逸脱することなく，本明細書に記載される本発明に対して，置換および改変をなしうることが明らかであろう。例えば，
式Ｉの追加の化合物を提供するよう改変することができ，および／または種々の投与方法を用いることができる。すなわち，そのような追加の態様も本発明および特許請求の範囲の範囲内である。
【０２８５】
本明細書に例示的に記載されている発明は，本明細書に特定的に開示されていない任意の要素または限定なしでも適切に実施することができる。本明細書において用いた用語および表現は，説明の用語として用いるものであり，限定ではなく，そのような用語および表現の使用においては，示されかつ記載されている特徴またはその一部の同等物を排除することを意図するものではなく，特許請求の範囲に記載される本発明の範囲中で種々の変更が可能であることが理解される。すなわち，好ましい態様および任意の特徴により本発明を特定的に開示してきたが，当業者には本明細書に記載される概念の変更および変種が可能であり，そのような変更および変種も特許請求の範囲に定義される本発明の範囲内であると考えられることが理解されるべきである。
【０２８６】
さらに，発明の特徴および局面がマーカッシュグループの用語または他の代替物のグループの用語で記載されている場合，当業者は，本発明が，マーカッシュグループまたは他のグループのすべての個々のメンバーまたはメンバーのサブグループに関してもまた記載されていることを認識するであろう。
【０２８７】
また，特に断らない限り，ある態様について種々の数値が与えられている場合，追加の態様は，任意の２つの異なる数値を範囲の終点としてとることにより記述される。そのような範囲もまた本明細書に記載される発明の範囲内である。
【０２８８】
すなわち，追加の態様も本発明の範囲内であり，下記の特許請求の範囲内である。
【国際調査報告】
2011504485.tif 000161