(57)【要約】  GPR119 Gタンパク質共役受容体モジュレーターである、式I:2011528362.tif 000088（式中、Z、R1、R2、R21、T1、T2、T3およびT4は本明細書に記載のとおりである）の構造の新規化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩を提供する。GPR119 Gタンパク質共役受容体モジュレーターは、GPR119 Gタンパク質共役受容体モジュレーター療法を必要とする疾患の、治療、予防、または進行の遅延に有用である。従って、本発明はまた、これら新規化合物を含む組成物、ならびにこれら新規化合物のいずれかか、または該新規化合物のいずれかを含む組成物を用いることによるGPR119 Gタンパク質共役受容体の活性に関連する疾患もしくは症状の治療方法に関する。
2011528362.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I:
【化１】
2011528362.tif 000085
［式中、
Zは、CHまたはNであり;
R1は、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールであり、そのいずれも、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R2は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-S(O)2R5、-C(=O)NR3R5、-C(=O)R5または-C(=O)OR5であり、ここで、該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R3は、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、ここで、該ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、N、OもしくはSから選択される1-4個のヘテロ原子を有し;
R5は、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、その各々は、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R6は、各々、独立して、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OCHF2、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(=O)OR9、-S(O)2NR9C(=O)NR9R9、-C(=O)NR9S(O)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=O)H、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-C(=NR14)NR9R9、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R10、-S(O)2R10、=O、-NR9C(=O)OR8または-NR9S(O2)R8から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、0-5個のR9aで適宜置換されていてよく;
R8は、各々、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、その各々は、１つ以上のR8aで適宜置換されていてよく;
R8aは、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R14、-S(O)2NR14C(=O)OR14、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-C(=NR14)NR14R14、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、=O、-NR14C(=O)OR14または-NR14S(O2)R14から選択され;
R9は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、0-5個のR8aで適宜置換されていてよく、該ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、N、OもしくはSから選択される1-4個のヘテロ原子を有し;
R9aは、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R10、-S(O)2NR14C(=O)OR10、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-C(=NR14)NR14R14、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR14、-NR14S(O2)R14、=Oまたはアリールアルキルから選択され;
R10は、各々、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、該シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、0-3個のR10aで適宜置換されていてよく、該ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、N、OもしくはSから選択される1-4個のヘテロ原子を有し;
R10aは、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R9、-S(O)2NR14C(=O)OR9、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-C(=NR14)NR14R14、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR14、-NR14S(O2)R14またはアリールアルキルから選択され;
R14は、各々、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され;
R21は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、シクロアルキル、ハロ、-CN、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OCHF2、-OR10、-OH、-C(=O)NR9R9、-C(=O)R10または-OC(=O)R10であり;
T1は、水素、ハロ、アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、該アルキル、アリール、アルケニルおよびアルキニルは、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
T2は、水素、アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、該アルキル、アリール、アルケニルおよびアルキニルは、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
T3は、水素、アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、該アルキル、アリール、アルケニルおよびアルキニルは、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;そして、
T4は、水素、ハロ、アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、該アルキル、アリール、アルケニルおよびアルキニルは、１つ以上のR6で適宜置換されていてよいが;
但し、ZがCHであってR1が5-から6-員のアリールもしくはヘテロアリールである場合、T1、T2、T3、およびT4は全てが水素であることはない］
の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式Iの該化合物が、式II(y):
【化２】
2011528362.tif 000086
（式中、Z、R1、R2、R21、T3およびT4は請求項１に記載の通りである）
の化合物である、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容される塩。
【請求項３】
式Iの該化合物が、式II(z):
【化３】
2011528362.tif 000087
（式中、Z、R1、R2、およびR21は、請求項１に記載の通りである）
の化合物である、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Zが、CHまたはNであり;
R1が、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールであり、そのいずれも、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R2が、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-S(O)2R5、-C(=O)R5または-C(=O)OR5であり、ここで、該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R5が、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、その各々は１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R6が、各々、独立して、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OCHF2、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(=O)OR9、-S(O)2NR9C(=O)NR9R9、-C(=O)NR9S(O)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=O)H、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-C(=NR14)NR9R9、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R10、-S(O)2R10または=Oから選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、0-5個のR9aで適宜置換されていてよく;
R8aが、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R14、-S(O)2NR14C(=O)OR14、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-C(=NR14)NR14R14、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、=O、-NR14C(=O)OR14または-NR14S(O2)R14から選択され;
R9が、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、0-5個のR8aで適宜置換されていてよく、該ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、N、OもしくはSから選択される1-4個のヘテロ原子を有し;
R9aが、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R10、-S(O)2NR14C(=O)OR10、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-C(=NR14)NR14R14、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR14、-NR14S(O2)R14、=Oまたはアリールアルキルから選択され;
R10が、各々、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、該シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、0-3個のR10aで適宜置換されていてよく、該ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、N、OもしくはSから選択される1-4個のヘテロ原子を有し;
R10aが、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R9、-S(O)2NR14C(=O)OR9、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-C(=NR14)NR14R14、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR14、-NR14S(O2)R14またはアリールアルキルから選択され;
R14が、各々、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され;
R21が、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、シクロアルキル、ハロ、-CN、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-C(=O)NR9R9、-C(=O)R10または-OC(=O)R10であり;
T1が、水素、アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、該アルキル、アリール、アルケニルおよびアルキニルは、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
T2が、水素、アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、該アルキル、アリール、アルケニルおよびアルキニルは、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
T3が、水素、アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、該アルキル、アリール、アルケニルおよびアルキニルは、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;そして、
T4が、水素、アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、該アルキル、アリール、アルケニルおよびアルキニルは、１つ以上のR6で適宜置換されていてよい、
請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Zが、CHまたはNであり;
R1が、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールであり、そのいずれも、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R2が、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C(=O)R5または-C(=O)OR5であり、ここで、該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R5が、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、その各々は、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R6が、各々、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OCHF2、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(=O)OR9、-S(O)2NR9C(=O)NR9R9、-C(=O)NR9S(O)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=O)H、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-C(=NR14)NR9R9、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R10、-S(O)2R10または=Oから選択され、ここで、該アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、0-5個のR9aで適宜置換されていてよく;
R8aが、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R14、-S(O)2NR14C(=O)OR14、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-C(=NR14)NR14R14、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、=O、-NR14C(=O)OR14または-NR14S(O2)R14から選択され;
R9が、各々、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、0-5個のR8aで適宜置換されていてよく、該ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、N、OもしくはSから選択される1-4個のヘテロ原子を有し;
R9aが、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R10、-S(O)2NR14C(=O)OR10、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-C(=NR14)NR14R14、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR14、-NR14S(O2)R14、=Oまたはアリールアルキルから選択され;
R10が、各々、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、該シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、0-3個のR10aで適宜置換されていてよく、該ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、N、OもしくはSから選択される1-4個のヘテロ原子を有し;
R10aが、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R9、-S(O)2NR14C(=O)OR9、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-C(=NR14)NR14R14、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR14、-NR14S(O2)R14またはアリールアルキルから選択され;
R14が、各々、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され;
R21が、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、シクロアルキル、ハロ、-CN、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-C(=O)NR9R9または-C(=O)R10であり;
T1が、水素、アルキルまたはアリールであり、ここで、該アルキルまたはアリールは、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
T2が、水素、アルキルまたはアリールであり、ここで、該アルキルまたはアリールは、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
T3が、水素、アルキルまたはアリールであり、ここで、該アルキルまたはアリールは、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;そして、
T4が、水素、アルキルまたはアリールであり、ここで、該アルキルまたはアリールは、１つ以上のR6で適宜置換されていてよい、
請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Zが、CHまたはNであり;
R1が、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールであり、そのいずれも、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R2が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C(=O)R5または-C(=O)OR5であり、ここで、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R5が、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、その各々は１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R6が、各々、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OCHF2、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(=O)OR9、-S(O)2NR9C(=O)NR9R9、-C(=O)NR9S(O)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=O)H、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-C(=NR14)NR9R9、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R10、-S(O)2R10または=Oから選択され、ここで、該アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、0-5個のR9aで適宜置換されていてよく;
R8aが、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R14、-S(O)2NR14C(=O)OR14、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-C(=NR14)NR14R14、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、=O、-NR14C(=O)OR14または-NR14S(O2)R14から選択され;
R9が、各々、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、0-5個のR8aで適宜置換されていてよく、該ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、N、OもしくはSから選択される1-4個のヘテロ原子を有し;
R9aが、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R10、-S(O)2NR14C(=O)OR10、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-C(=NR14)NR14R14、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR14、-NR14S(O2)R14、=Oまたはアリールアルキルから選択され;
R10が、各々、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、ここで、該シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルは、各々、0-3個のR10aで適宜置換されていてよく、該ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルは、各々、N、OもしくはSから選択される1-4個のヘテロ原子を有し;
R10aが、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R9、-S(O)2NR14C(=O)OR9、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-C(=NR14)NR14R14、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR14、-NR14S(O2)R14またはアリールアルキルから選択され;
R14が、各々、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールから選択され;
R21が、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、シクロアルキル、ハロ、-CN、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OR10、-C(=O)NR9R9または-C(=O)R10であり;
T1が、水素またはアルキルであり、ここで、該アルキルは１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
T2が、水素またはアルキルであり、ここで、該アルキルは１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
T3が、水素、アルキルまたはアリールであり、ここで、該アルキルまたはアリールは１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;そして、
T4が、水素またはアルキルであり、ここで、該アルキルは１つ以上のR6で適宜置換されていてよい、
請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Zが、CHまたはNであり;
R1が、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールであり、そのいずれも、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R2が、アリール、ヘテロアリール、-C(=O)R5または-C(=O)OR5であり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、各々、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R5が、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R6が、各々、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OCHF2、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(=O)OR9、-S(O)2NR9C(=O)NR9R9、-C(=O)NR9S(O)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=O)H、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-S(=O)R10、-S(O)2R10または=Oから選択され、ここで、該アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、0-5個のR9aで適宜置換されていてよく;
R8aが、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R14、-S(O)2NR14C(=O)OR14、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、=O、-NR14C(=O)OR14または-NR14S(O2)R14から選択され;
R9が、各々、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルは、各々、0-5個のR8aで適宜置換されていてよく、該ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルは、各々、N、OもしくはSから選択される1-4個のヘテロ原子を有し;
R9aが、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R10、-S(O)2NR14C(=O)OR10、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR14、-NR14S(O2)R14、=Oまたはアリールアルキルから選択され;
R10が、各々、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、ここで、該シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々、0-3個のR10aで適宜置換されていてよく、該ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々、N、OもしくはSから選択される1-4個のヘテロ原子を有し;
R10aが、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R9、-S(O)2NR14C(=O)OR9、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR14、-NR14S(O2)R14またはアリールアルキルから選択され;
R14が、各々、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールから選択され;
R21が、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロ、-CN、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OR10、-C(=O)NR9R9または-C(=O)R10であり;
T1およびT2が、水素であり;
T3が、水素、アルキルまたはアリールであり、ここで、該アルキルまたはアリールは１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;そして、
T4が、水素、アルキルまたはアリールであり、ここで、該アルキルまたはアリールは１つ以上のR6で適宜置換されていてよい、
請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Zが、CHまたはNであり;
R1が、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールであり、そのいずれも、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R2が、アリール、ヘテロアリールまたは-C(=O)OR5であり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、各々、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R5が、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R6が、各々、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OCHF2、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(=O)OR9、-C(=O)R10、-NR9C(=O)H、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-S(=O)R10、-S(O)2R10または=Oから選択され、ここで、該アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、0-5個のR9aで適宜置換されていてよく;
R8aが、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R14、-S(O)2NR14C(=O)OR14、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、=O、-NR14C(=O)OR14または-NR14S(O2)R14から選択され;
R9が、各々、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々、0-5個のR8aで適宜置換されていてよく、該ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々、N、OもしくはSから選択される1-4個のヘテロ原子を有し;
R9aが、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R10、-S(O)2NR14C(=O)OR10、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR14、-NR14S(O2)R14、=Oまたはアリールアルキルから選択され;
R10が、各々、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、ここで、該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々、0-3個のR10aで適宜置換されていてよく、該ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々、N、OもしくはSから選択される1-4個のヘテロ原子を有し;
R10aが、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R9、-S(O)2NR14C(=O)OR9、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR14、-NR14S(O2)R14またはアリールアルキルから選択され;
R14が、各々、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールから選択され;
R21が、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロ、-CN、-C(=O)OR10、-OR10、-C(=O)NR9R9または-C(=O)R10であり;
T1、T2およびT4が、水素であり;そして、
T3が、水素、アルキルまたはアリールであり、ここで、該アルキルまたはアリールは、１つ以上のR6で適宜置換されていてよい、
請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Zが、CHまたはNであり;
R1が、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールであり、そのいずれも、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R2が、ヘテロアリールまたは-C(=O)OR5であり、ここで、該ヘテロアリールは、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R5が、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R6が、各々、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OCHF2、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=O)H、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-S(=O)R10、-S(O)2R10または=Oから選択され、ここで、該アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、0-5個のR9aで適宜置換されていてよく;
R8aが、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、=O、-NR14C(=O)OR14または-NR14S(O2)R14から選択され;
R9が、各々、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々、0-5個のR8aで適宜置換されていてよく、該ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々、N、OもしくはSから選択される1-4個のヘテロ原子を有し;
R9aが、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR14、-NR14S(O2)R14、=Oまたはアリールアルキルから選択され;
R10が、各々、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、該シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、各々、0-3個のR10aで適宜置換されていてよく、該ヘテロアリールは、N、OもしくはSから選択される1-4個のヘテロ原子を有し;
R10aが、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR14、-NR14S(O2)R14またはアリールアルキルから選択され;
R14が、各々、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールから選択され;
R21が、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロ、-CN、-C(=O)OR10、-C(=O)NR9R9または-C(=O)R10であり;
T1、T2およびT4が、水素であり;そして、
T3が、水素またはアルキルであり、ここで、該アルキルは１つ以上のR6で適宜置換されていてよい、
請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Zが、CHまたはNであり;
R1が、アリールまたはヘテロアリールであり、そのいずれも、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R2が、ヘテロアリールまたは-C(=O)OR5であり、ここで、該ヘテロアリールは１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R5が、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R6が、各々、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OCHF2、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=O)H、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-S(=O)R10、-S(O)2R10または=Oから選択され、ここで、該アルキル、アリール、シクロアルキル、へテロアリール、およびヘテロシクリルは、各々、0-5個のR9aで適宜置換されていてよく;
R8aが、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、=O、-NR14C(=O)OR14または-NR14S(O2)R14から選択され;
R9が、各々、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、各々、0-5個のR8aで適宜置換されていてよく、該ヘテロアリールはN、OもしくはSから選択される1-4個のヘテロ原子を有し;
R9aが、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR14、-NR14S(O2)R14、=Oまたはアリールアルキルから選択され;
R10が、各々、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、該シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、0-3個のR10aで適宜置換されていてよく、該ヘテロアリールはN、OもしくはSから選択される1-4個のヘテロ原子を有し;
R10aが、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR14、-NR14S(O2)R14またはアリールアルキルから選択され;
R14が、各々、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールから選択され;
R21が、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロ、-CN、-C(=O)OR10または-C(=O)NR9R9であり;
T1が、T2およびT4が、水素であり;そして、
T3が、水素またはアルキルである、
請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
化合物が実施例に記載されたものから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩、および適宜、医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
治療上有効な量の１つ以上の他の治療上有効な剤をさらに含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
GPR119 Gタンパク質共役受容体の活性を調節する方法であって、それを必要とする哺乳動物患者に、治療上有効な量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩、および適宜さらなる治療薬を投与することを含む、該方法。
【請求項１５】
Gタンパク質共役受容体の活性に関連した疾患もしくは障害の進行もしくは発症を予防、抑制、または治療する方法であって、予防、抑制、または治療を必要としている哺乳動物患者に、治療上有効な量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩、および適宜さらなる治療薬を投与することを含み、ここで:
(a)該疾患もしくは障害は、糖尿病、高血糖症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒遅延、アテローム性動脈硬化症およびその後発症、心機能異常、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧、肥満症、異脂肪血症、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL、高LDL、非心臓性虚血、感染症、癌、血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、脂質障害、認知障害および認知症、骨疾患、HIVプロテアーゼ関連リポジストロフィーならびに緑内障からなる群から選択され;そして、
(b)該さらなる治療薬は、抗糖尿病薬、抗高血糖症薬、抗高インスリン血症薬、抗網膜症薬、抗神経障害薬、抗腎障害薬、抗アテローム性動脈硬化症薬、抗虚血薬、抗高血圧症薬、抗肥満症薬、抗異脂肪血症薬、抗脂質異常症薬、抗高脂血症薬、抗高トリグリセリド血症薬、抗高コレステロール血症薬、抗再狭窄薬、抗膵臓薬、脂質低下薬、食欲抑制薬、心不全の治療薬、末梢動脈疾患の治療薬、および抗炎症薬からなる群から選択される、
該方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本願は、米国仮出願第61/081,058号、第61/081,060号、および第61/081,069号（全て2008年7月16日出願）の利益を主張し、引用によりその全般が本明細書に援用される。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、GPR119 Gタンパク質共役受容体のモジュレーターである新規のピリドンおよびピリダゾン化合物および類似体、それらを含有する組成物、ならびにそれらを例えばGPR119 Gタンパク質共役受容体の活性に関連する疾患または障害（例えば、糖尿病および肥満症）の予防および/または治療のために用いる方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
真性糖尿病は、世界で1億を超える人を苦しめている深刻な疾患である。米国では、1200万人を超える糖尿病患者が存在し、毎年新たに60万の症例が診断されている。真性糖尿病は、血糖上昇をもたらす異常なグルコース恒常性を特徴とする一群の障害に対する診断用語である。多くの型の糖尿病があるが、最も一般的な２つは、１型（インスリン依存性糖尿病またはIDDMとも称される）および２型（インスリン非依存性糖尿病またはNIDDMとも称される）である。
型が異なる糖尿病の病因は同じではないが、しかし、糖尿病を有する人は皆、肝臓によるグルコースの過剰産生、ならびにグルコースを血液中からそれを身体の主要な燃料へとする細胞中に移行させる能力がほとんどないかもしくは全くないことの2つの事項を共通して有する。
糖尿病を有しない人では、膵臓で作られるホルモンであるインスリンよって、グルコースが血液中から身体の細胞中に移行される。しかしながら、糖尿病を有する人では、インスリンが作られないか、あるいは作られるインスリンを有効に使うことができず;従って、グルコースを細胞中に移行させることができない。グルコースは血液中に蓄積し、高血糖と呼ばれる状態を作り出し、時間経過とともに、深刻な健康問題を引き起こし得る。
【０００４】
糖尿病は、相互に関連のある代謝性、血管性、および神経障害性要素を有する症候群である。一般に高血糖を特徴とするメタボリックシンドロームは、インスリン分泌の欠如もしくは顕著な減少および／または無効なインスリン作用によって引き起こされる炭水化物、脂肪およびタンパク質の代謝における変化を含む。血管症候群は、心血管、網膜、および腎臓の合併症を引き起こす血管の異常からなる。末梢神経系および自律神経系の異常も、糖尿病症候群の一部である。
糖尿病はまた、腎疾患、眼疾患および神経系障害の発症に関与している。腎障害とも呼ばれる腎疾患は、腎臓の「ろ過機構」が損傷を受け、タンパク質が過剰量で尿中に漏出し、ついには腎臓が機能しなくなる際に起こる。糖尿病はまた、眼の裏側の網膜の損傷の主な原因であり、白内障および緑内障のリスクを増加させる。最後に、糖尿病は、特に脚部および足部における神経障害に関連しており、それは痛みを感じる能力を妨げ、重篤な感染症の一因となる。総合すると、糖尿病合併症は、国民の主な死因の１つである。
【０００５】
NIDDMである多くの人々は、セデンタリー・ライフスタイルであり、肥満であり;彼らは、その身長および体格に対する推奨体重を約20％上回る体重である。さらに、肥満症は、高インスリン血症およびインスリン抵抗性（NIDDMと共通）、高血圧ならびにアテローム性動脈硬化を特徴とする。
【０００６】
カロリー摂取とエネルギー消費の不均衡の結果である肥満は、実験動物およびヒトにおいてインスリン耐性および糖尿病と非常に相関している。しかしながら、肥満症-糖尿病症候群に関与する分子メカニズムは明らかでない。肥満症の発症初期の間、インスリン分泌増加はインスリン抵抗性と平衡を保ち、患者を高血糖から守る(非特許文献１)。しかしながら、時間とともに、β細胞機能は低下し、肥満集団の約２０％がインスリン非依存性糖尿病を発症する(非特許文献２および非特許文献３)。現代社会におけるその高い有病率を考えると、肥満症はこのようにNIDDMに対する主要な危険因子となっている(非特許文献４)。しかしながら、一部の患者において脂肪蓄積に応じたインスリン分泌を変化させる素因となる因子は、依然として不明である。肥満症とともに最もよく見られる疾患は、循環器疾患(特に高血圧)、糖尿病(肥満症は糖尿病の進行を悪化させる)、胆嚢疾患(特に癌)および生殖系の疾患である。研究では、体重の緩やかな減少でさえも冠状動脈性心臓病の発症リスクの有意な減少に対応し得ることが示されている。
肥満は同様に、心血管疾患を発症させるリスクも著しく増加させる。冠不全、アテローム性疾患、および心不全は、肥満症によって引き起こされる心血管系合併症の筆頭である。集団全体が標準体重を有する場合、冠不全のリスクは25％減少し、心不全および脳血管障害のリスクは35％減少しうると推定される。冠疾患の発生率は、30％の体重過多である50歳未満の対象では2倍である。糖尿病患者は、寿命の30％低下に直面している。45歳以降、糖尿病の人は、糖尿病でない人よりも、重大な心疾患を約3倍有しやすく、脳卒中を最大5倍有しやすい。これらの所見により、NIDDMの危険因子である肥満症と冠動脈心疾患との間の相互関係、ならびに肥満症および糖尿病両方の治療を含む総合的アプローチの潜在的価値が強調される(非特許文献５)。
【０００７】
２型糖尿病は、インスリン抵抗性の存在下における膵臓β細胞機能の進行性の喪失の結果生じ、インスリン産生の全体的な減少をもたらす(非特許文献６)。β細胞は、血漿グルコースの上昇に応じてか、または食物消化後の消化管からのホルモンシグナルに応じて、インスリンを貯蔵および放出する細胞型である。２型糖尿病患者において、β細胞の細胞死(アポトーシス)の速度が新しいβ細胞発生の速度を上回り、β細胞数の全体的な喪失をもたらすことが、証拠により示唆されている(非特許文献７)。β-細胞アポトーシスは、血漿グルコース濃度(糖毒性)および/または血漿脂質濃度(脂肪毒性)の持続的上昇から生じうる。
【０００８】
β細胞上で発現されるG-タンパク質共役受容体(GPCR)は、血漿グルコース濃度の変化に応じてインスリンの放出を調節することが知られている(非特許文献８)。G-タンパク質のGsアルファサブユニットを介したcAMPの上昇に特異的に共役したそのようなGPCRは、β細胞からのグルコース刺激インスリン放出を増強することが示されている。β細胞上のサイクリックAMP-刺激GPCRには、GLP-1、GIP、β2-アドレナリン受容体およびGPR119が含まれる。β細胞におけるcAMP濃度の上昇は、β細胞の表面上のカリウムチャネルの開口を妨げると考えられるPKAの活性化を導くことが知られている。K+流出の減少によってβ細胞が脱分極されるとCa++の流入がもたらされ、それによりインスリンの放出が促進される。
【０００９】
GPR119(例えば、ヒトGPR119, GENBANK（登録商標） 受託番号 AAP72125およびその対立遺伝子;例えば、マウスGPR119, GENBANK（登録商標） 受託番号 AY288423およびその対立遺伝子)は染色体位置Xp26.1に位置したGPCRである(非特許文献９)。該受容体はGsと結合し、刺激されると、β細胞-由来インスリノーマを含む様々な種類の細胞においてcAMPの上昇を生じる(非特許文献１０、国際特許出願の特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６および特許文献７)。該受容体は、いくらかの種の膵臓のβ細胞、ならびに胃腸管の特定の細胞タイプに局在することが示されている。リゾホスファチジルコリンなどのアゴニストリガンドによるGPR119の活性化により、初代マウス膵島および様々なインスリノーマ細胞株（例えばNIT-1およびHIT-T15）からのインスリン分泌におけるグルコース依存性増加がもたらされる(非特許文献１０;非特許文献１１)。
【００１０】
GPR119の活性化剤を、正常マウスか、または遺伝的変異により糖尿病に罹りやすいマウスのいずれかに投与した後に、経口グルコース負荷試験を行った場合、耐糖能の改善が認められる。血漿グルカゴン様ペプチド1濃度および血漿インスリン濃度の一時的な増加も、これらの試験動物において認められる(非特許文献１１)。血漿グルコース濃度における効果に加えて、GPR119活性化剤は、長期投与後のラットにおいて、急激な食物摂取を減らし体重の減少をもたらすことも実証されている(非特許文献１２、ならびに国際特許出願の特許文献８および特許文献９)。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】WO 04/065380
【特許文献２】WO 04/076413
【特許文献３】WO 05/007647
【特許文献４】WO 05/007658
【特許文献５】WO 05/121121
【特許文献６】WO 06/083491
【特許文献７】EP 1338651
【特許文献８】WO 05/007647
【特許文献９】WO 05/007658
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Le Stunff et al., Diabetes, 43:696-702 (1989)
【非特許文献２】Pederson, P., Diab. Metab. Rev., 5:505-509 (1989)
【非特許文献３】Brancati, F.L. et al., Arch. Intern. Med., 159:957-963 (1999)
【非特許文献４】Hill, J.O. et al., Science, 280:1371-1374 (1998)
【非特許文献５】Perry, I.J. et al., BMJ, 310:560-564 (1995)
【非特許文献６】Prentki, M. et al., “Islet failure in type 2 diabetes”, J. Clin. Invest., 116:1802-1812 (2006)
【非特許文献７】Butler, A.E. et al., “β-cell deficit and increased β-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes”, Diabetes, 52:102-110 (2003)
【非特許文献８】Ahren, B., “Autonomic regulation of islet hormone secretion - Implications for health and disease”, Diabetologia, 43:393-410 (2003)
【非特許文献９】Fredricksson, R. et al., “Seven evolutionarily conserved human rhodopsin G protein-coupled receptors lacking close relatives”, FEBS Lett., 554:381-388 (2003)
【非特許文献１０】Soga, T. et al., “Lysophosphatidylcholine enhances glucose-dependent insulin secretion via an orphan G-protein-coupled receptor”, Biochem. Biophys. Res. Comm., 326:744-751 (2005)
【非特許文献１１】Chu, Z.L. et al., “A role for β-cell-expressed GPR119 in glycemic control by enhancing glucose-dependent insulin release”, Endocrinology, doi:10.1210/ en.2006-1608 (2007)
【非特許文献１２】Overton, H.A. et al., “Deorphanization of a G protein-coupled receptor for oleoylethanolamide and its use in the discovery of small-molecule hypophagic agents”, Cell Metabolism, 3:167-175 (2006)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、GPR119 Gタンパク質共役受容体のモジュレーターである新規のピリドンおよびピリダゾン化合物および類似体、それらを含有する組成物、ならびにそれらを例えばGPR119 Gタンパク質共役受容体の活性に関連する疾患または障害（例えば、糖尿病および肥満症）の予防および/または治療のために用いる方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の概要）
本発明によると、式I:
【化１】
2011528362.tif 000003
（式中、Z、R1、R2、R21、T1、T2、T3およびT4は以下に記載される）
の一般構造を有する化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
【００１５】
本発明の化合物はGタンパク質共役受容体の活性を調節する。好ましくは、本発明の化合物は、GPR119 Gタンパク質共役受容体(「GPR119」)の活性を調節する。従って、本発明の化合物は、GPR119に関連する複数の疾患もしくは障害（例えば、糖尿病および関連症状、糖尿病に関連した微小血管合併症、糖尿病に関連した大血管合併症、心血管疾患、メタボリックシンドロームおよびその構成症状、肥満症、ならびに他の疾患）の治療に用いられうる。本発明に従って予防、調節または治療することができる、GPR119 Gタンパク質共役受容体の調節に関連する疾患もしくは障害の例としては、限定はされないが、糖尿病、高血糖症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒遅延、アテローム性動脈硬化症およびその後発症、心機能異常、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧、肥満症、異脂肪血症（dislipidemia）、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL、高LDL、非心臓性虚血、感染症、癌、血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、脂質障害、認知障害および認知症、骨疾患、HIVプロテアーゼ関連リポジストロフィー、ならびに緑内障が挙げられる。
【００１６】
加えて、本発明は製剤化製品に関するものであり、該特定の製剤は式Iの化合物を単独の活性成分として用いるか、あるいは(a)式Iの化合物(本明細書に記載の化合物実施態様のいずれかを用いた)、および(b)さらなる活性成分、例えば、ジペプチジルペプチダーゼ-IV(DPP4)阻害剤(例えば、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチンまたはアログリプチンから選択される要素)を組み合わせることによって製造される。
【００１７】
従って、別の態様において、本発明は、式Iの化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、およびそのような化合物を用いる方法を提供する。とりわけ、本発明は、治療上有効な量の式Iの化合物を、単独で、または医薬的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物を提供する。
【００１８】
さらに、別の態様において、本発明は、GPR119 Gタンパク質共役受容体の活性に関連する疾患または障害（例えば、上記および以下に記載されるもの）の進行もしくは発症を、予防、調節、または治療する方法であって、治療を必要としている哺乳動物（すなわち、ヒト）患者に治療上有効な量の式Iの化合物を投与する方法を提供する。
【００１９】
本発明の化合物は、単独で、他の本発明の化合物と組み合わせて、または１以上の他の剤と組み合わせて用いることができる。
【００２０】
さらに、本発明は、上記および以下に記載の疾患を予防、調節、または治療する方法であって、治療が必要な哺乳動物（すなわち、ヒト）患者に、治療上有効な量の式Iの化合物と、別の式Iの化合物および/または少なくとも１つの他のタイプの治療薬との組み合わせを投与する方法を提供する。
【００２１】
（発明の詳細な説明）
本発明の第１の態様において、式I:
【化２】
2011528362.tif 000004
の化合物を提供する。
【００２２】
第１の態様の第１の実施態様において、本発明は、式I:
［式中、
Zは、CHまたはNであり;
R1は、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールであり、そのいずれも、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R2は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-S(O)2R5、-C(=O)NR3R5、-C(=O)R5または-C(=O)OR5であり、ここで、該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R3は、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、ここで、該ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、N、OもしくはSから選択される1-4個のヘテロ原子を有し;
R5は、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、その各々は１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R6は、各々、独立して、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OCHF2、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(=O)OR9、-S(O)2NR9C(=O)NR9R9、-C(=O)NR9S(O)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=O)H、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-C(=NR14)NR9R9、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R10、-S(O)2R10、=O、-NR9C(=O)OR8または-NR9S(O2)R8から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、0-5個のR9aで適宜置換されていてよく;
R8は、各々、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、その各々は１つ以上のR8aで適宜置換されていてよく;
R8aは、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R14、-S(O)2NR14C(=O)OR14、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-C(=NR14)NR14R14、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、=O、-NR14C(=O)OR14または-NR14S(O2)R14から選択され;
R9は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、0-5個のR8aで適宜置換されていてよく、該ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは各々、N、OもしくはSから選択される1-4個のヘテロ原子を有し;
R9aは、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R10、-S(O)2NR14C(=O)OR10、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-C(=NR14)NR14R14、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR14、-NR14S(O2)R14、=O、またはアリールアルキルから選択され;
R10は、各々、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、該シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、0-3個のR10aで適宜置換されていてよく、該ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、N、OもしくはSから選択される1-4個のヘテロ原子を有し;
R10aは、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R9、-S(O)2NR14C(=O)OR9、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-C(=NR14)NR14R14、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR14、-NR14S(O2)R14またはアリールアルキルから選択され;
R14は、各々、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され;
R21は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、シクロアルキル、ハロ、-CN、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OCHF2、-OR10、-OH、-C(=O)NR9R9、-C(=O)R10または-OC(=O)R10であり;
T1は、水素、ハロ、アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、該アルキル、アリール、アルケニルおよびアルキニルは、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
T2は、水素、アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、該アルキル、アリール、アルケニルおよびアルキニルは、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
T3は、水素、アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、該アルキル、アリール、アルケニルおよびアルキニルは、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;そして、
T4は、水素、ハロ、アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、該アルキル、アリール、アルケニルおよびアルキニルは、１つ以上のR6で適宜置換されていてよいが;
但し、ZがCHであってR1が5-から6-員のアリールもしくはヘテロアリールである場合、T1、T2、T3、およびT4は全てが水素であることはない］
の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００２３】
該用語「式I」およびその全ての実施態様は、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および塩(とりわけ、そのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび医薬的に許容される塩)を含むものとする。
【００２４】
第１の態様の第２の実施態様において、本発明は、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩を提供し、ここで、R1は5-もしくは6-員アリール、5-もしくは6-員アリールアルキル、または5-から10-員ヘテロアリールであり、そのいずれも、１つ以上のR6で適宜置換されていてよい。
【００２５】
第１の態様の第３の実施態様において、本発明は、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩を提供し、ここで、R1は5-もしくは6-員アリールかまたは5-から10-員ヘテロアリールであり、その両方とも１つ以上のR6で適宜置換されていてよい。
【００２６】
第１の態様の第４の実施態様において、本発明は、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩を提供し、ここで、R1は9-員二環式ヘテロアリールであり、それは１つ以上のR6で適宜置換されていてよい。
【００２７】
第１の態様の第５の実施態様において、本発明は、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩を提供し、ここで、該式Iの化合物は式II(y):
【化３】
2011528362.tif 000005
（式中、Z、R1、R2、R21、T3およびT4は上記の通りである）の化合物である。
【００２８】
第１の態様の第６の実施態様において、本発明は、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩を提供し、ここで、該式Iの化合物は式II(z):
【化４】
2011528362.tif 000006
（式中、Z、R1、R2、およびR21は上記の通りである）の化合物である。
【００２９】
第１の態様の第７の実施態様において、本発明は、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩を提供し、ここで:
ZはCHまたはNであり;
R1は、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールであり、そのいずれも、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R2は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-S(O)2R5、-C(=O)R5または-C(=O)OR5であり、ここで、該クロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R5は、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、その各々は１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R6は、各々、独立して、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OCHF2、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(=O)OR9、-S(O)2NR9C(=O)NR9R9、-C(=O)NR9S(O)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=O)H、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-C(=NR14)NR9R9、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R10、-S(O)2R10または=Oから選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、0-5個のR9aで適宜置換されていてよく;
R8aは、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R14、-S(O)2NR14C(=O)OR14、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-C(=NR14)NR14R14、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、=O、-NR14C(=O)OR14または-NR14S(O2)R14から選択され;
R9は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、0-5個のR8aで適宜置換されていてよく、該ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、N、OもしくはSから選択される1-4個のヘテロ原子を有し;
R9aは、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R10、-S(O)2NR14C(=O)OR10、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-C(=NR14)NR14R14、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR14、-NR14S(O2)R14、=Oまたはアリールアルキルから選択され;
R10は、各々、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、該シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、0-3個のR10aで適宜置換されていてよく、該ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、N、OもしくはSから選択される1-4個のヘテロ原子を有し;
R10aは、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R9、-S(O)2NR14C(=O)OR9、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-C(=NR14)NR14R14、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR14、-NR14S(O2)R14またはアリールアルキルから選択され;
R14は、各々、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され;
R21は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、シクロアルキル、ハロ、-CN、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-C(=O)NR9R9、-C(=O)R10または-OC(=O)R10であり;
T1は、水素、アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、該アルキル、アリール、アルケニルおよびアルキニルは、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
T2は、水素、アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、該アルキル、アリール、アルケニルおよびアルキニルは、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
T3は、水素、アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、該アルキル、アリール、アルケニルおよびアルキニルは、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;そして、
T4は、水素、アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、該アルキル、アリール、アルケニルおよびアルキニルは、１つ以上のR6で適宜置換されていてよい。
【００３０】
第１の態様の第８の実施態様において、本発明は、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩を提供し、ここで:
Zは、CHまたはNであり;
R1は、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールであり、そのいずれも、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R2は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C(=O)R5または-C(=O)OR5であり、ここで、該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R5は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、その各々は１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R6は、各々、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OCHF2、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(=O)OR9、-S(O)2NR9C(=O)NR9R9、-C(=O)NR9S(O)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=O)H、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-C(=NR14)NR9R9、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R10、-S(O)2R10または=Oから選択され、ここで、該アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、0-5個のR9aで適宜置換されていてよく;
R8aは、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R14、-S(O)2NR14C(=O)OR14、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-C(=NR14)NR14R14、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、=O、-NR14C(=O)OR14または-NR14S(O2)R14から選択され;
R9は、各々、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、0-5個のR8aで適宜置換されていてよく、該ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、N、OもしくはSから選択される1-4個のヘテロ原子を有し;
R9aは、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R10、-S(O)2NR14C(=O)OR10、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-C(=NR14)NR14R14、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR14、-NR14S(O2)R14、=Oまたはアリールアルキルから選択され;
R10は、各々、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、該シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、0-3個のR10aで適宜置換されていてよく、該ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、N、OもしくはSから選択される1-4個のヘテロ原子を有し;
R10aは、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R9、-S(O)2NR14C(=O)OR9、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-C(=NR14)NR14R14、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR14、-NR14S(O2)R14またはアリールアルキルから選択され;
R14は、各々、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され;
R21は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、シクロアルキル、ハロ、-CN、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-C(=O)NR9R9または-C(=O)R10であり;
T1は、水素、アルキルまたはアリールであり、ここで、該アルキルもしくはアリールは、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
T2は、水素、アルキルまたはアリールであり、ここで、該アルキルもしくはアリールは、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
T3は、水素、アルキルまたはアリールであり、ここで、該アルキルもしくはアリールは、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;そして、
T4は、水素、アルキルまたはアリールであり、ここで、該アルキルもしくはアリールは、１つ以上のR6で適宜置換されていてよい。
【００３１】
第１の態様の第９の実施態様において、本発明は、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩を提供し、ここで:
Zは、CHまたはNであり;
R1は、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールであり、そのいずれも、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R2は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C(=O)R5または-C(=O)OR5であり、ここで、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R5は、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、その各々は１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R6は、各々、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OCHF2、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(=O)OR9、-S(O)2NR9C(=O)NR9R9、-C(=O)NR9S(O)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=O)H、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-C(=NR14)NR9R9、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R10、-S(O)2R10または=Oから選択され、ここで、該アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、0-5個のR9aで適宜置換されていてよく;
R8aは、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R14、-S(O)2NR14C(=O)OR14、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-C(=NR14)NR14R14、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、=O、-NR14C(=O)OR14または-NR14S(O2)R14から選択され;
R9は、各々、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、0-5個のR8aで適宜置換されていてよく、該ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、N、OもしくはSから選択される1-4個のヘテロ原子を有し;
R9aは、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R10、-S(O)2NR14C(=O)OR10、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-C(=NR14)NR14R14、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR14、-NR14S(O2)R14、=Oまたはアリールアルキルから選択され;
R10は、各々、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、ここで、該シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルは、各々、0-3個のR10aで適宜置換されていてよく、該ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルは、各々、N、OもしくはSから選択される1-4個のヘテロ原子を有し;
R10aは、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R9、-S(O)2NR14C(=O)OR9、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-C(=NR14)NR14R14、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR14、-NR14S(O2)R14またはアリールアルキルから選択され;
R14は、各々、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールから選択され;
R21は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、シクロアルキル、ハロ、-CN、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OR10、-C(=O)NR9R9または-C(=O)R10であり;
T1は、水素またはアルキルであり、ここで、該アルキルは１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
T2は、水素またはアルキルであり、ここで、該アルキルは１つ以上のR6;
T3は、水素、アルキルまたはアリールであり、ここで、該アルキルもしくはアリールは、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;そして、
T4は、水素またはアルキルであり、ここで、該アルキルは１つ以上のR6で適宜置換されていてよい。
【００３２】
第１の態様の第１０の実施態様において、本発明は、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩を提供し、ここで:
Zは、CHまたはNであり;
R1は、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールであり、そのいずれも、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R2は、アリール、ヘテロアリール、-C(=O)R5または-C(=O)OR5であり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、各々、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R5は、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R6は、各々、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OCHF2、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(=O)OR9、-S(O)2NR9C(=O)NR9R9、-C(=O)NR9S(O)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=O)H、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-S(=O)R10、-S(O)2R10または=Oから選択され、ここで、該アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、0-5個のR9aで適宜置換されていてよく;
R8aは、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R14、-S(O)2NR14C(=O)OR14、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、=O、-NR14C(=O)OR14または-NR14S(O2)R14から選択され;
R9は、各々、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルは、各々、0-5個のR8aで適宜置換されていてよく、該ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルは、各々、N、OもしくはSから選択される1-4個のヘテロ原子を有し;
R9aは、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R10、-S(O)2NR14C(=O)OR10、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR14、-NR14S(O2)R14、=Oまたはアリールアルキルから選択され;
R10は、各々、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、ここで、該シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々、0-3個のR10aで適宜置換されていてよく、該ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々、N、OもしくはSから選択される1-4個のヘテロ原子を有し;
R10aは、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R9、-S(O)2NR14C(=O)OR9、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR14
、-NR14S(O2)R14またはアリールアルキルから選択され;
R14は、各々、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールから選択され;
R21は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロ、-CN、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OR10、-C(=O)NR9R9または-C(=O)R10であり;
T1およびT2は、水素であり;
T3は、水素、アルキルまたはアリールであり、ここで、該アルキルもしくはアリールは１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;そして、
T4は、水素、アルキルまたはアリールであり、ここで、該アルキルもしくはアリールは１つ以上のR6で適宜置換されていてよい。
【００３３】
第１の態様の第１１の実施態様において、本発明は、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩を提供し、ここで:
Zは、CHまたはNであり;
R1は、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールであり、そのいずれも、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R2は、アリール、ヘテロアリールまたは-C(=O)OR5であり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、各々、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R5は、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R6は、各々、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OCHF2、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(=O)OR9、-C(=O)R10、-NR9C(=O)H、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-S(=O)R10、-S(O)2R10または=Oから選択され、ここで、該アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、0-5個のR9aで適宜置換されていてよく;
R8aは、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R14、-S(O)2NR14C(=O)OR14、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、=O、-NR14C(=O)OR14または-NR14S(O2)R14から選択され;
R9は、各々、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、0-5個のR8aで適宜置換されていてよく、該ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々、N、OもしくはSから選択される1-4個のヘテロ原子を有し;
R9aは、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R10、-S(O)2NR14C(=O)OR10、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR14、-NR14S(O2)R14、=Oまたはアリールアルキルから選択され;
R10は、各々、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、ここで、該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、各々、0-3個のR10aで適宜置換されていてよく、該ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々、N、OもしくはSから選択される1-4個のヘテロ原子を有し;
R10aは、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R9、-S(O)2NR14C(=O)OR9、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR14、-NR14S(O2)R14またはアリールアルキルから選択され;
R14は、各々、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールから選択され;
R21は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロ、-CN、-C(=O)OR10、-OR10、-C(=O)NR9R9または-C(=O)R10であり;
T1、T2およびT4は、水素であり;そして、
T3は、水素、アルキルまたはアリールであり、ここで、該アルキルもしくはアリールは、１つ以上のR6で適宜置換されていてよい。
【００３４】
第１の態様の第１２の実施態様において、本発明は、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩を提供し、ここで:
Zは、CHまたはNであり;
R1は、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールであり、そのいずれも、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R2は、ヘテロアリールまたは-C(=O)OR5であり、ここで、該ヘテロアリールは１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R5は、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R6は、各々、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OCHF2、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=O)H、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-S(=O)R10、-S(O)2R10または=Oから選択され、ここで、該アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、0-5個のR9aで適宜置換されていてよく;
R8aは、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、=O、-NR14C(=O)OR14または-NR14S(O2)R14から選択され;
R9は、各々、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、0-5個のR8aで適宜置換されていてよく、該ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々、N、OもしくはSから選択される1-4個のヘテロ原子を有し;
R9aは、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR14、-NR14S(O2)R14、=Oまたはアリールアルキルから選択され;
R10は、各々、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、該シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、各々、0-3個のR10aで適宜置換されていてよく、該ヘテロアリールはN、OもしくはSから選択される1-4個のヘテロ原子を有し;
R10aは、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR14、-NR14S(O2)R14またはアリールアルキルから選択され;
R14は、各々、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールから選択され;
R21は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロ、-CN、-C(=O)OR10、-C(=O)NR9R9または-C(=O)R10であり;
T1、T2およびT4は、水素であり;そして、
T3は、水素またはアルキルであり、ここで、該アルキルは１つ以上のR6で適宜置換されていてよい。
【００３５】
第１の態様の第１３の実施態様において、本発明は、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩を提供し、ここで:
Zは、CHまたはNであり;
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり、そのいずれも、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R2は、ヘテロアリールまたは-C(=O)OR5であり、ここで、該ヘテロアリールは１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R5は、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R6は、各々、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OCHF2、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=O)H、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-S(=O)R10、-S(O)2R10または=Oから選択され、ここで、該アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、各々、0-5個のR9aで適宜置換されていてよく;
R8aは、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、=O、-NR14C(=O)OR14または-NR14S(O2)R14から選択され;
R9は、各々、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、0-5個のR8aで適宜置換されていてよく、該ヘテロアリールは、N、OもしくはSから選択される1-4個のヘテロ原子を有し;
R9aは、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR14、-NR14S(O2)R14、=Oまたはアリールアルキルから選択され;
R10は、各々、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、該シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、各々、0-3個のR10aで適宜置換されていてよく、該ヘテロアリールは、N、OもしくはSから選択される1-4個のヘテロ原子を有し;
R10aは、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR14、-NR14S(O2)R14またはアリールアルキルから選択され;
R14は、各々、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールから選択され;
R21は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロ、-CN、-C(=O)OR10または-C(=O)NR9R9であり;
T1、T2およびT4は、水素であり;そして、
T3は、水素またはアルキルである。
【００３６】
第１の態様の第１４の実施態様において、本発明は、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩を提供し、ここで:
Zは、CHまたはNであり;
R1は、5-もしくは6-員アリール、5-もしくは6-員アリールアルキル、または5-から10-員ヘテロアリールであり、そのいずれも、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R2は、5-から10-員ヘテロアリールまたは-C(=O)OR5であり、ここで、該ヘテロアリールは１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R5は、アルキルまたはアリールであり、その各々は、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R6は、各々、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OCHF2、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=O)H、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-S(=O)R10、-S(O)2R10または=Oから選択され、ここで、該アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、0-5個のR9aで適宜置換されていてよく;
R8aは、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、=O、-NR14C(=O)OR14または-NR14S(O2)R14から選択され;
R9は、各々、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々、0-5個のR8aで適宜置換されていてよく、該ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々、N、OもしくはSから選択される1-4個のヘテロ原子を有し;
R9aは、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR14、-NR14S(O2)R14、=Oまたはアリールアルキルから選択され;
R10は、各々、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、該シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、各々、0-3個のR10aで適宜置換されていてよく、該ヘテロアリールは、N、OもしくはSから選択される1-4個のヘテロ原子を有し;
R10aは、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR14、-NR14S(O2)R14またはアリールアルキルから選択され;
R14は、各々、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールから選択され;
R21は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロ、-CN、-C(=O)OR10、-C(=O)NR9R9または-C(=O)R10であり;
T1、T2およびT4は、水素であり;そして、
T3は、水素またはアルキルである。
【００３７】
第１の態様の第１５の実施態様において、本発明は、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩を提供し、ここで:
Zは、CHまたはNであり;
R1は、5-もしくは6-員アリール、5-もしくは6-員アリールアルキル、または5-から10-員ヘテロアリールであり、そのいずれも、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R2は、5-から6-員ヘテロアリールまたは-C(=O)OR5であり、ここで、該ヘテロアリールは、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R5は、アルキルであり、それは１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R6は、各々、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OCHF2、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=O)H、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-S(=O)R10、-S(O)2R10または=Oから選択され、ここで、該アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、0-5個のR9aで適宜置換されていてよく;
R8aは、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、=O、-NR14C(=O)OR14または-NR14S(O2)R14から選択され;
R9は、各々、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々、0-5個のR8aで適宜置換されていてよく、該ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々、N、OもしくはSから選択される1-4個のヘテロ原子を有し;
R9aは、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR14、-NR14S(O2)R14、=Oまたはアリールアルキルから選択され;
R10は、各々、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、該シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、各々、0-3個のR10aで適宜置換されていてよく、該ヘテロアリールは、N、OもしくはSから選択される1-4個のヘテロ原子を有し;
R10aは、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR14、-NR14S(O2)R14またはアリールアルキルから選択され;
R14は、各々、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールから選択され;
R21は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロ、-CN、-C(=O)OR10または-C(=O)NR9R9であり;
T1、T2およびT4は、水素であり;そして、
T3は、水素またはアルキルである。
【００３８】
第１の態様の第１６の実施態様において、本発明は、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩を提供し、ここで:
Zは、CHまたはNであり;
R1は、フェニル、ベンジル、ベンゾオキサゾリル、ピペリジニルまたはピリミジニルであり、そのいずれも、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R2は、ピペリジニル、ピリミジニルまたは-C(=O)OR5であり、ここで、該ピペリジニルおよびピリミジニルは、１つ以上のR6で適宜置換されていてよく;
R5は、アルキルであり;
R6は、各々、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OCHF2、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=O)H、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-S(=O)R10、-S(O)2R10または=Oから選択され、ここで、該アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、0-5個のR9aで適宜置換されていてよく;
R8aは、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、=O、-NR14C(=O)OR14または-NR14S(O2)R14から選択され;
R9は、各々、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、各々、0-5個のR8aで適宜置換されていてよく、該ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々、N、OもしくはSから選択される1-4個のヘテロ原子を有し;
R9aは、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR14、-NR14S(O2)R14、=Oまたはアリールアルキルから選択され;
R10は、各々、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、該シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、各々、0-3個のR10aで適宜置換されていてよく、該ヘテロアリールは、N、OもしくはSから選択される1-4個のヘテロ原子を有し;
R10aは、各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OCHF2、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)H、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR14、-NR14S(O2)R14またはアリールアルキルから選択され;
R14は、各々、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールから選択され;
R21は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロ、-CN、-C(=O)OR10または-C(=O)NR9R9であり;
T1、T2およびT4は、水素であり;そして、
T3は、水素またはアルキルである。
【００３９】
第１の態様の第１７の実施態様において、本発明は、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩を提供し、ここで、該化合物は実施例のうちの１つから選択される。
【００４０】
本願に記載された各々の実施態様について、各々の実施態様で用いられる用語のさらなるより具体的な意味は、以下の定義から選択してもよく;これらの意味は、実施態様のいずれかまたはいずれの組み合わせにおいて個々に用いられうる。「=O」はそれぞれ、当業者によって理解されるように、その部位での結合構造において適切に調整して用いてもよいことに留意されたい。
【００４１】
それぞれにおいて用いられるヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、N、OもしくはSから選択される1-4個のヘテロ原子を有してもよい。
【００４２】
本願に記載された各々の実施態様について、各々の実施態様で用いられる用語のさらなるより具体的な意味は、以下の定義から選択してもよく;これらの意味は、実施態様のいずれかまたはいずれの組み合わせにおいて個々に用いられうる。「=O」はそれぞれ、当業者によって理解されるように、その部位での結合構造において適切に調整して用いてもよいことに留意されたい。
【００４３】
それぞれにおいて用いられるヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、各々、N、OもしくはSから選択される1-4個のヘテロ原子を有してもよい。
【００４４】
第２の態様において、本発明は、実施例に例示される化合物からなる群から選択される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００４５】
第３の態様において、本発明は、治療上有効な量の本発明の化合物を、単独で、あるいは適宜、医薬的に許容される担体および/または１つ以上の他の剤、例えば、グルカゴン様ペプチド1受容体アゴニストもしくはそのフラグメントと組み合わせて含有する医薬組成物に関する。
【００４６】
第３の態様の第１の実施態様において、本発明は、治療上有効な量の上記の式I、II(y)、もしくはII(z)の化合物を、単独で、あるいは適宜、医薬的に許容される担体および/または１つ以上の他の剤、例えば、グルカゴン様ペプチド1受容体アゴニストもしくはそのフラグメントと組み合わせて含有する医薬組成物を提供する。
【００４７】
第３の態様の別の実施態様において、本発明は、実施例に例示された化合物の群から選択される治療上有効な量の化合物を、単独で、あるいは適宜、医薬的に許容される担体および/または１つ以上の他の剤、例えば、グルカゴン様ペプチド1受容体アゴニストもしくはそのフラグメントと組み合わせて含有する医薬組成物を提供する。
【００４８】
第４の態様において、本発明は、GPR119 Gタンパク質共役受容体の活性を調節する方法であって、それを必要としている哺乳動物患者、例えばヒト患者に、治療上有効な量の本発明の化合物を、単独で、あるいは適宜、本発明の別の化合物および/または少なくとも１つの他のタイプの治療薬と組み合わせて投与することを含む、該方法に関する。
【００４９】
第４の態様の一実施態様において、本発明は、GPR119 Gタンパク質共役受容体の活性に関連した疾患または障害の進行もしくは発症を、予防、調節、または治療するための方法であって、予防、調節、または治療を必要としている哺乳動物患者、例えばヒト患者に、治療上有効な量の本発明の化合物を、単独で、あるいは適宜、本発明の別の化合物および/または少なくとも１つの他のタイプの治療薬と組み合わせて投与することを含む、該方法に関する。
【００５０】
本発明によって予防、調節、または治療をすることができるGPR119 Gタンパク質共役受容体の活性に関連した疾患もしくは障害の例としては、限定はされないが、糖尿病、高血糖症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒遅延、アテローム性動脈硬化症およびその後発症、心機能異常、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧、肥満症、異脂肪血症、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL、高LDL、非心臓性虚血、感染症、癌、血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、脂質障害、認知障害および認知症、骨疾患、HIVプロテアーゼ関連リポジストロフィー、ならびに緑内障が挙げられる。
【００５１】
第４の態様の別の実施態様において、本発明は、糖尿病、高血糖症、肥満症、脂質異常症、高血圧および認知障害の進行または発症を、予防、調節、または治療するための方法であって、予防、調節、または治療を必要としている哺乳動物患者、例えばヒト患者に、治療上有効な量の本発明の化合物を、単独で、あるいは適宜、本発明の別の化合物および/または少なくとも１つの他のタイプの治療薬を組み合わせて投与することを含む、該方法に関する。
【００５２】
第４の態様の別の実施態様において、本発明は、糖尿病の進行または発症を、予防、調節、または治療するための方法であって、予防、調節、または治療を必要としている哺乳動物患者、例えばヒト患者に、治療上有効な量の本発明の化合物を、単独で、あるいは適宜、本発明の別の化合物および/または少なくとも１つの他のタイプの治療薬を組み合わせて投与することを含む、該方法に関する。
【００５３】
第４の態様の別の実施態様において、本発明は、高血糖症の進行または発症を、予防、調節、または治療するための方法であって、予防、調節、または治療を必要としている哺乳動物患者、例えばヒト患者に、治療上有効な量の本発明の化合物を、単独で、あるいは適宜、本発明の別の化合物および/または少なくとも１つの他のタイプの治療薬を組み合わせて投与することを含む、該方法に関する。
【００５４】
第４の態様の別の実施態様において、本発明は、肥満症の進行または発症を、予防、調節、または治療するための方法であって、予防、調節、または治療を必要としている哺乳動物患者、例えばヒト患者に、治療上有効な量の本発明の化合物を、単独で、あるいは適宜、本発明の別の化合物および/または少なくとも１つの他のタイプの治療薬を組み合わせて投与することを含む、該方法に関する。
【００５５】
第４の態様の別の実施態様において、本発明は、脂質異常症の進行または発症を、予防、調節、または治療するための方法であって、予防、調節、または治療を必要としている哺乳動物患者、例えばヒト患者に、治療上有効な量の本発明の化合物を、単独で、あるいは適宜、本発明の別の化合物および/または少なくとも１つの他のタイプの治療薬を組み合わせて投与することを含む、該方法に関する。
【００５６】
第４の態様の別の実施態様において、本発明は、高血圧の進行または発症を、予防、調節、または治療するための方法であって、予防、調節、または治療を必要としている哺乳動物患者、例えばヒト患者に、治療上有効な量の本発明の化合物を、単独で、あるいは適宜、本発明の別の化合物および/または少なくとも１つの他のタイプの治療薬を組み合わせて投与することを含む、該方法に関する。
【００５７】
第４の態様の別の実施態様において、本発明は製剤化製品に関するものであり、該特定の製剤は、(a)式Iの化合物(上述した化合物の実施態様のいずれかを用いる)、および(b)ジペプチジルペプチダーゼ-IV(DPP4)阻害剤(例えば、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチンまたはアログリプチンから選択される要素)を組み合わせることによって製造される。
【００５８】
本発明は、その精神または本質的な特質から逸脱することなく、他の具体的な形態で具現化されうる。本発明はまた、本明細書に記載された本発明の別の態様の全ての組み合わせを包含する。本発明のあらゆる実施態様はいずれの他の実施態様と組み合わされて、本発明のさらなる実施態様を説明しうると理解される。さらに、実施態様のいずれの要素を、いずれの実施態様のあらゆる他の要素と組み合わせて、さらなる実施態様を説明しうる。
【発明を実施するための形態】
【００５９】
（定義）
本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有してもよい。非対称的に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性形態もしくはラセミ体で単離されうる。光学活性形態の製造方法（例えば、ラセミ体の分割によってか、または光学活性な出発物質からの合成によって）が当分野において周知である。オレフィン、C=N二重結合などの多くの幾何異性体もまた、本明細書に記載の化合物中に存在してもよく、全てのそのような安定な異性体が本発明において意図される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体は、異性体の混合物としてまたは分離された異性体として記載され、単離されうる。具体的な立体化学または異性体が具体的に示されない限り、構造のキラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体のすべて、および構造の幾何異性体のすべてが意図される。
【００６０】
式Ｉの化合物の１つのエナンチオマーは、他と比べて優れた活性を示しうる。従って、該立体構造の全てが本発明の一部であると見なされる。必要な場合、ラセミ物質の分離は、キラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によってか、あるいは、Young, S.D. et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2602-2605 (1995)に記載されているように、当業者に公知の分割剤（例えばカンファン酸クロリド（camphonic chloride））を用いた分割によって、達成することができる。
【００６１】
式Iの化合物およびその塩がそれらの互変異性体で存在しうる限り、そのような互変異性体は全て、本発明の一部として本明細書において意図される。
【００６２】
本明細書で用いる用語「置換された」とは、指定された原子もしくは環原子の通常の原子価を超えず、置換によって安定な化合物がもたらされることを条件として、指定した原子もしくは環上のいずれの１個以上の水素が示された群から選択されたもので置換されていることを意味する。置換基がケト(すなわち、=O)である場合、原子上の2個の水素が置換されている。
【００６３】
いずれかの変数(例えば、R4)が、化合物のいずれかの構成成分または式において２回以上存在する場合、その各々の定義はあらゆる他の場合のその定義から独立している。従って、例えば、基が(R4)mで置換されていることが示されており、mが0-3である場合、該基は最大３個のR4基で適宜置換されていてよく、R4は各々、独立して、R4の定義から選択される。また、置換基および/または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００６４】
置換基への結合が環内の２個の原子をつなぐ結合を横切って示される場合、そのような置換基は環上のいずれの原子にも結合し得る。置換基が所定の式の化合物の残りの部分に結合する際に介する原子を示すことなく、置換基が記載される場合、そのような置換基は該置換基におけるいずれの原子を介しても結合し得る。置換基が所定の式の化合物の残りの部分に結合する際に介する原子を示すことなく、置換基が記載される場合、そのような置換基は該置換基におけるいずれの原子を介しても結合し得る。置換基および/または変数の組み合わせは、該組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。
【００６５】
本明細書で用いる用語「アルキル」は、ノルマル鎖中に1から20個の炭素、好ましくは1から10個の炭素、より好ましくは1から8個の炭素を含有する分枝鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4-ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4-トリメチル-ペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、それらの様々な分枝鎖異性体など、ならびに、1から4個の置換基、例えばハロ（例えばF、Br、Cl、またはI）、またはCF3、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール(アリール)もしくはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキル、および/またはアルキルチオを適宜含有する基を含むことを意図する。
【００６６】
他に指示のない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として用いる用語「アルケニル」とは、ノルマル鎖中に１から６個の二重結合を含み、ノルマル鎖中の炭素数が2から20個、好ましくは2から12個、より好ましくは2から8個である直鎖もしくは分枝鎖ラジカル、例えばビニル、2-プロペニル、3-ブテニル、2-ブテニル、4-ペンテニル、3-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、4-ヘプテニル、3-オクテニル、3-ノネニル、4-デセニル、3-ウンデセニル、4-ドデセニル、4,8,12-テトラデカトリエニルなどを指し、それは、1から4個の置換基（すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニル-アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、および/または本明細書に記載のアルキル置換基のいずれか）で置換されていてよい。
【００６７】
他に指示のない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として用いる用語「アルキニル」とは、ノルマル鎖中に１個の三重結合を含み、ノルマル鎖中の炭素数が2から20個、好ましくは2から12個、より好ましくは2から8個である直鎖もしくは分枝鎖ラジカル、例えば2-プロピニル、3-ブチニル、2-ブチニル、4-ペンチニル、3-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、2-ヘプチニル、3-ヘプチニル、4-ヘプチニル、3-オクチニル、3-ノニニル、4-デシニル、3-ウンデシニル、4-ドデシニルなどを指し、それは、1から4個の置換基（すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および/またはアルキルチオ、ならびに/あるいは本明細書に記載のアルキル置換基のいずれか）で適宜置換されていてよい。
【００６８】
他に指示のない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として用いる用語「シクロアルキル」は、1から10個の環、好ましくは1から3個の環を含有する飽和または部分不飽和(1または2個の二重結合を有する)環状炭化水素基（単環式アルキル、二環式アルキル(またはビシクロアルキル)および三環式アルキルが含まれる）であって、その環を形成する合計3から20個の炭素、好ましくは3から15個の炭素、より好ましくは3から10個の炭素を含有しており、アリールについて記載された通り1もしくは2つの芳香環に縮合しうるものを包含し、それには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化５】
2011528362.tif 000007
が含まれ、その基のいずれも、1から4個の置換基（例えばハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および/またはアルキルチオ、ならびに/あるいはアルキルについての置換基のいずれか）で適宜置換されていてよい。
【００６９】
上記のアルキル基が、２個の異なる炭素原子で他の基に結合する単結合を有する場合、「アルキレン」基と称し、「アルキル」について上記した通り適宜置換されていてよい。
【００７０】
上記のアルケニル基およびアルキニル基が、各々、２個の異なる炭素原子で他の基に結合する単結合を有する場合、各々、「アルケニレン基」および「アルキニレン基」と称し、「アルケニル」および「アルキニル」について上記した通り適宜置換されていてよい。
【００７１】
本明細書で用いる「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指し;「ハロアルキル」は、1つ以上のハロゲン(例えば、v = 1から3であってw = 1から(2v+1)である-CvFw)で置換された、特定の数の炭素原子を有する、分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基、例えばCF3を含むことを意図する。
【００７２】
他に指示のない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として用いる用語「アリール」とは、環部分(例えば、フェニルまたはナフチル（1-ナフチルおよび2-ナフチルを含む）)に6から10個の炭素を含有する単環式および二環式芳香族基を指し、炭素環もしくはヘテロ環(例えば、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはシクロヘテロアルキル環)に縮合した1から3つのさらなる環、例えば、
【化６】
2011528362.tif 000008
を適宜含んでよく、可能な炭素原子を介して、1、2、または3個の置換基、例えば、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル-アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ（ここで、該アミノは1もしくは2個の置換基(アルキル、アリール、または定義に記載された他のアリール化合物のいずれかである)を含む）、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノ、またはアリールスルホンアミノカルボニル、および/または本明細書に記載のアルキル置換基のいずれかで適宜置換されていてよい。
【００７３】
他に指示のない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として用いる用語「低級アルコキシ」、「アルコキシ」、「アリールオキシ」もしくは「アラルコキシ」には、酸素原子に連結した上記のアルキル基、アラルキル基、またはアリール基のいずれも含まれる。
【００７４】
他に指示のない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として用いる用語「アミノ」とは、同一または異なっていてもよい１または２個の置換基、例えばアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、もしくはチオアルキルで置換されうるアミノを指す。加えて、該アミノ置換基はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、もしくはヒドロキシで適宜置換された、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、1-アゼピニル、4-モルホリニル、4-チアモルホリニル、1-ピペラジニル、4-アルキル-1-ピペラジニル、4-アリールアルキル-1-ピペラジニル、4-ジアリールアルキル-1-ピペラジニル、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、または1-アゼピニルを形成してもよい。
【００７５】
他に指示のない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として用いる用語「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリールチオ」、または「アラルキルチオ」には、硫黄原子に連結した上記のアルキル基、アラルキル基、またはアリール基のいずれも含まれる。
【００７６】
他に指示のない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として用いる用語「低級アルキルアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、または「アリールアルキルアミノ」には、窒素原子に連結した上記のアルキル基、アリール基、またはアリールアルキル基のいずれも含まれる。
【００７７】
本明細書で用いる用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」は、飽和または部分不飽和であって、炭素原子ならびにN、NH、OおよびSからなる群から独立して選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子を含む、安定な4-から14-員の単環式、二環式または三環式ヘテロ環を意味することを意図し、上記のヘテロ環のいずれかがベンゼン環に縮合しているいずれの二環式基を含む。窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されていてよい。該ヘテロ環はいずれのヘテロ原子もしくは炭素原子でそのペンダント基に結合していてもよく、それによって安定な構造がもたらされる。本明細書に記載のヘテロ環は、得られる化合物が安定であるならば、炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよい。具体的に記載すると、ヘテロ環中の窒素は適宜四級化されていてよい。ヘテロ環中のSおよびO原子の総数が1を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが好ましい。
【００７８】
ヘテロ環の例としては、限定はされないが、ピロリドニル、4-ピペリドニル、クロマニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニルオクタヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、1,4-ジオキサニル、および1,3-ジオキサニルが挙げられる。例えば上記ヘテロ環を含む、縮合環およびスピロ化合物も挙げられる。
【００７９】
本明細書で用いる用語「芳香族ヘテロ環式」または「ヘテロアリール」は、炭素原子ならびにN、OおよびSからなる群から独立して選択される1から4個のヘテロ原子を含む、本質的に芳香族である、安定な5-から7-員の単環式もしくは二環式または7-から10-員の二環式のヘテロ環式芳香環を意味することを意図する。
【００８０】
ヘテロアリールの例は、1H-インダゾール、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、インドリル、4aH-カルバゾール、4H-キノリジニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザロニル（benzimidazalonyl）、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、β-カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ-[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンゾイミダゾリル)、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル（phenarsazinyl）、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル（phenoxathiinyl）、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピラゾロトリアジニル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、テトラゾリル、およびキサンテニルである。本発明の別の態様において、ヘテロアリールの例は、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザロニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾロトリアジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニル、およびテトラゾリルである。
【００８１】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として用いる用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、C原子またはヘテロ原子を介してアルキル鎖に連結した上記のヘテロシクリル基を指す。
【００８２】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として用いる用語「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルケニル」とは、C原子またはヘテロ原子を介して上記のアルキル鎖、アルキレン、またはアルケニレンに連結した上記のヘテロアリール基を指す。
【００８３】
本明細書で用いる用語「シアノ」とは、-CN基を指す。
【００８４】
本明細書で用いる用語「ニトロ」とは、-NO2基を指す。
【００８５】
本明細書で用いる用語「ヒドロキシ」とは、OH基を指す。
【００８６】
本明細書で用いる用語「医薬的に許容される」とは、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織に接触して用いるのに適している、化合物、物質、組成物、および/または剤形を意味する。
【００８７】
本明細書で用いる「医薬的に許容される塩」とは、親化合物がその酸性塩もしくは塩基性塩を製造することにより修飾される開示された化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例としては、限定はされないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩もしくは有機酸塩;カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩もしくは有機塩;などが挙げられる。該医薬的に許容される塩には、例えば無毒の無機酸または有機酸から形成された親化合物の、通常の無毒の塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような通常の無毒の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などといった無機酸由来のもの;ならびに、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などといった有機酸から製造された塩が含まれる。
【００８８】
本発明の医薬的に許容される塩は、通常の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、水中もしくは有機溶媒中またはその２つの混合液中において、遊離酸もしくは塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることによって製造することができ;一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, p. 1418 (1985)に記載されており、該開示は引用により本明細書に援用される。
【００８９】
in vivoで変換されて生理活性剤(すなわち、式Iの化合物)を供することができるいずれの化合物も、本発明の範囲および精神内におけるプロドラッグである。
【００９０】
本明細書で用いる用語「プロドラッグ」には、当業者に公知の方法を用いて、式Iの化合物の１つ以上のヒドロキシルを、アルキル、アルコキシもしくはアリール置換アシル化剤と反応させて、アセテート、ピバレート、メチルカーボネート、ベンゾエートなどを生成させることによって形成される、エステルおよびカーボネートが含まれる。
【００９１】
様々な形態のプロドラッグが当分野において周知であり、以下:
a)Wermuth, C.G. et al., The Practice of Medicinal Chemistry, Chapter 31, Academic Press (1996);
b)Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier (1985);
c)Bundgaard, H., Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs,” A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, P. Krosgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);および、
d)Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH (2003)
に記載されている。
【００９２】
該引用文献は、とりわけプロドラッグの記載として、引用により本明細書に援用される。
【００９３】
加えて、式Iの化合物は、製造後に単離および精製して、重量で99％以上の式Iの化合物(「実質的に純粋な」化合物)を含む組成物を得て、次いでそれを本明細書に記載のとおり用いるかまたは製剤化するのが好ましい。そのような「実質的に純粋な」式Iの化合物も、本発明の一部として本明細書において意図される。
【００９４】
混合物の形態または純粋もしくは実質的に純粋な形態のいずれの、本発明の化合物の全ての立体異性体が意図される。本発明の化合物は、R置換基のいずれか１つを含有する炭素原子のいずれかで不斉中心を有することができ、および/または多型性を示し得る。その結果、式Iの化合物は、エナンチオマーもしくはジアステレオマーの形態、またはその混合物として存在することができる。製造方法では、出発物質としてラセミ体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを用いることができる。ジアステレオマー生成物またはエナンチオマー生成物を製造する場合、通常の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、それらを分離することができる。
【００９５】
本発明にはまた、１個以上の原子が、同一の原子番号だけれども天然の通常の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている、同位体で標識された本発明の化合物も含まれる。本発明の化合物に包含されるものに適した同位体の例としては、水素の同位体（例えば2Hおよび3H）、炭素の同位体（例えば11C、13C、および14C）、塩素の同位体（例えば36Cl）、フッ素の同位体（例えば18F）、ヨウ素の同位体（例えば123Iおよび125I）、窒素の同位体（例えば13Nおよび15N）、酸素の同位体（例えば15O、17O、および18O）、リンの同位体（例えば32P）、および硫黄の同位体（例えば35S）が挙げられる。いくらかの同位体で標識された本発明の化合物（例えば、放射性同位体を取り込んだもの）は、薬剤および/または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体、トリチウム、3H、および炭素-14、14Cが、取り込みの容易さおよび検出方法が既存であることの点から、この目的に対して特に有用である。より重い同位体（例えばジュウテリウム、2H）を用いた置換は、優れた代謝安定性（例えば、in vivo半減期の増大または必要用量の減少）の結果得られるいくらかの治療上の利点をもたらしうることから、場合によっては好ましい可能性がある。陽電子放出同位体（例えば11C、18F、15O、および13N）による置換は、基質受容体占有率（substrate receptor occupancy）を調べるための陽電子放出断層撮影（Positron Emission Topography）(PET)試験において有用であり得る。
【００９６】
同位体で標識された本発明の化合物は、一般に、当業者に公知の通常の技法によってか、または本明細書に記載されたものと類似した方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適当な同位体-標識試薬を用いて、製造することができる。
【００９７】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度への単離、および有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分強い化合物を示すことを意図する。本発明は安定な化合物を具体化するものと意図される。
【００９８】
「治療上有効な量」は、GPR119の調節に有効であるかまたは様々な障害の治療もしくは予防に有効である、本発明の化合物単独の量か、特許請求された化合物の組み合わせの量か、または他の活性成分と組み合わされた本発明の化合物の量を包含することを意図する。
【００９９】
本明細書で用いる「治療すること」または「治療」は、哺乳動物、とりわけヒトにおける症状の治療に及び:(a)哺乳動物、とりわけ、症状に罹りやすいがまだそれを有すると診断されていない哺乳動物において、症状が発症するのを予防すること;(b)症状の抑制、すなわち、その進行を抑止すること;および/または(c)症状の軽減、すなわち、症状の後退をもたらすこと、が含まれる。
【０１００】
（合成）
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知のいくつかの方法で製造することができる。本発明の化合物は、有機合成の分野で周知である合成方法かまたは当業者によって理解されるその改変法とともに、以下に記載の方法を用いて、合成することができる。好ましい方法としては、限定はされないが、以下に記載のものが挙げられる。本明細書に引用される全ての参考文献は、引用において参照された関連事項に関して、引用によりその全体が本明細書に援用される。
【０１０１】
新規な式Iの化合物は、この項で記載される反応および技法を用いて製造されうる。該反応は、用いられる試薬および物質に適した溶媒中で行われ、生じる変換に適している。また、以下に記載される合成方法の説明において、提案された反応条件の全て（溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間およびワークアップ方法を含む）は、その反応にとって標準的な条件であるように選択され、それは当業者によって容易に認識されるべきであると理解されたい。有機合成の当業者によって、指定した分子の様々な部分に存在する官能性は提案された試薬および反応に適合しなければならないことが理解される。所定の分類に該当する式Iの化合物の全てが、記載のいくつかの方法で必要とされるいくつかの反応条件に適合するわけではない。反応条件に適合している置換基に対するそのような制限は、当業者には容易に明らかであり、その場合、代替方法が使用されなければならない。
【０１０２】
スキーム1
【化７】
2011528362.tif 000009
式Iの化合物は、スキーム1に表された方法によって製造されうる。商業的供給源から入手した中間体1を、リガンド（例えば8-ヒドロキシキノリン）、CuIおよび塩基（例えばK2CO3）の存在下、適切な溶媒（例えばDMF、DMSOなど）中において、高温で、R1X(ここで、H以外のR1は式Iに関して記載された通りであり、Xはハライドである)と反応させて、中間体2を得ることができる。中間体2のベンジル基を、当分野で公知の方法（例えば、パラジウムにより触媒される水素化分解）を用いて開裂することができる。次いで、中間体3を、中間体4（対応するアルコールとメタンスルホニルクロリドとの反応により製造され得る）を用いて、塩基（例えばK2CO3）の存在下において高温で、アルキル化することができる。上記のアルコールは市販されているか、あるいは当業者に公知の様々な方法、例えば、Sandler, S. et al., Organic Functional Group Preparations, Vol. I, Academic Press, Inc. (1983)に記載されている方法によって製造することができる。当業者に公知の適当な試薬を用いて、中間体5の保護基(「PG」)を除去することができる(具体的詳細については、Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. (1991)を参照)。その後、脱保護された生成物を、市販されているかあるいは当分野で公知の様々な方法により製造することができるR2X(ここで、R2は式Iにおいて定義された通りであり、Xは脱離基（例えばハライド、メシレート、トリフレートなど）である)を用いて、有機合成の当業者には一般的である条件で処理して、式Iの化合物を得ることができる。別法として、該中間体6を、塩基（例えばEt3N）の存在下において、イソシアネートもしくはイソチオシアネートと反応させて、式Iの化合物を得ることもできる。
【０１０３】
スキーム2
【化８】
2011528362.tif 000010
Yが-S-、-S(=O)-もしくは-S(O)2-と定義される式Iの化合物は、スキーム2に概説される方法によって製造されうる。スキーム1に記載の通り得られた中間体3を、当業者に公知の条件によって、POBr3、PBr3もしくはPOCl3を用いて、ハロゲン化することができる。次いで、ハロゲン化されたピリドンを、塩基（例えばNaH）の存在下において、米国特許第6,556,384 B1号(Owen, D. et al.)（これらの製造に関して引用により本明細書に援用される）に記載の方法に従って製造することができる中間体8と反応させて、中間体9を得ることができる。適切な溶媒（例えばCH2Cl2）中において、オキシダント（例えばmCPBA）を用いて中間体9を酸化させて、中間体10および中間体11を得る。スキーム1に上記した方法に従って、中間体5を中間体9、10または11で置き換えることによって、中間体9、中間体10または中間体11から式Iの化合物を得ることができる。
【０１０４】
スキーム3
【化９】
2011528362.tif 000011
YがNR3と定義される式Iの化合物は、スキーム3に説明される方法によって製造されうる。スキーム3に記載の通り製造された中間体7を、市販されているかまたは当業者に公知の方法によって製造することができる中間体12と、触媒（例えばPd(P(tBu)3)2）および塩基（例えばNaOtBu）の存在下、適切な溶媒（例えばトルエン）中において反応させることにより、中間体13を得ることができる。次いで、スキーム1に上記した方法を用いて、中間体5を中間体13で置き換えることにより、該生成物を式Iの化合物へとさらに合成することができる。
【０１０５】
別法として、Yが-N(R3)-と定義される式Iの化合物はまた、スキーム3に記載の方法と類似した方法によって製造されうる。そのような本発明の化合物は、塩基（例えば、K2CO3、CsCO3、NaOtBuなど）の存在下において、適切な求電子試薬R3X(式中、Xはハライド、メシレート、トリフレートなどである)を用いて、R3 = Hである式Iの化合物を処理することによって、得ることもできる。
【０１０６】
スキーム4
【化１０】
2011528362.tif 000012
別法として、スキーム4に概説した方法によって式Iの化合物を合成することができる。商業的供給源から入手した中間体14を、市販されているかまたは当業者に容易に認識される多くの方法（例えばSandler, S. et al., Organic Functional Group Preparations, Vol. I, Academic Press, Inc. (1983)に記載されているもの）によって得ることができる中間体15と、塩基（例えばNaH）の存在下において反応させて、中間体16を得ることができる。中間体16の加水分解は、塩基（例えばK2CO3）の存在下、ジオキサン/水中において、高温で、DABCOで処理することによって、達成され得る。その後、中間体17を、リガンド（例えば8-ヒドロキシキノリン）、CuIおよび塩基（例えばK2CO3）の存在下、適切な溶媒（例えばDMF、DMSOなど）中において、高温で、R1X(式中、R1は式Iに関して定義されたものであり、Xはハライドである)と反応させて、中間体18を得ることができる。スキーム1に上記した方法に従って、中間体5を中間体18で置き換えることにより、中間体18から式Iの化合物を得ることができる。
【０１０７】
スキーム5
【化１１】
2011528362.tif 000013
式Iの化合物は、スキーム5に説明された方法によって製造してもよい。スキーム1に記載の通り得られた中間体3を、市販されているかまたは当業者によって容易に認識される様々な方法（例えば、Sandler, S. et al., Organic Functional Group Preparations, Vol. I, Academic Press, Inc. (1983)に記載されているもの）によって製造することができる中間体19と、光延反応を介して反応させることによって中間体20を得ることができ、それを、スキーム1に上記した方法を用いて、中間体5を中間体20で置き換えることにより、式Iに変換することができる。
【０１０８】
スキーム6
【化１２】
2011528362.tif 000014
別法として、式Iの化合物はスキーム6に記載の通り合成してもよい。商業的供給源から入手した中間体21を、スキーム1に記載の通り製造した中間体4と反応させて、中間体22を得ることができる。塩基（例えばK2CO3）の存在下、ジオキサン/水中において、高温で、DABCOで処理することにより、中間体22を加水分解することができる。リガンド（例えば8-ヒドロキシキノリン）、CuIおよび塩基（例えばK2CO3）の存在下、適切な溶媒（例えばDMF、DMSOなど）中において、高温で、中間体23をR1X(式中、R1は式Iについて定義されており、Xはハライドである)で処理することにより、中間体24を得ることができる。スキーム1に上記した方法に従って、中間体5を中間体24で置き換えることにより、中間体24から式Iの化合物を得ることができる。
【０１０９】
スキーム7
【化１３】
2011528362.tif 000015
式Iの化合物はまた、スキーム7に説明された方法によって製造することもできる。市販されているかまたは当業者によって認識される方法により製造することができる中間体25(R1が式Iについて定義された通りであるR1-NH2)を、Donetti, A. et al., J. Med. Chem., 27:380 (1984)により記載された２工程の方法で、ホルムアミジン中間体26に変換することができる。文献の方法(J. Med. Chem., 45:3639 (2002))を用いて、中間体26をマロン酸ジメチルと反応させて、中間体27を得ることができる。次いで、スキーム1に上記した方法に従って、中間体3を中間体28で置き換えることにより、中間体27から式Iの化合物を得ることができる。
【０１１０】
スキーム8
【化１４】
2011528362.tif 000016
式Iの化合物（式中、R21はHと定義され、Yは-O-と定義される）は、スキーム8に表される方法によって製造してもよい。商業的供給源から入手した中間体28を、リガンド（例えば8-ヒドロキシキノリン）、CuIおよび塩基（例えばK2CO3）の存在下、適切な溶媒（例えばDMF、DMSOなど）中において、高温で、R1X(式中、H以外のR1は式Iについて定義された通りであり、Xはハライドである)と反応させて、中間体29を得ることができる(別法として、塩基（例えばNaH）の存在下、適切な溶媒（例えばDMF、DMSOなど）中において、高温で、R1X(式中、H以外のR1は式Iについて定義された通りであり、Xはハライドである)と反応させることができる)。当分野で公知の方法（例えば、NaOHによる加水分解）を用いて中間体29のメトキシ基を開裂することができる。次いで中間体30を、塩基（例えばK2CO3）の存在下において高温で、対応するアルコールとメタンスルホニルクロリドとの反応により製造することができる中間体4を用いてアルキル化することができる。上記アルコールは、市販されているか、あるいは当業者に公知の様々方法(典型的な例はSandler, S. et al., Organic Functional Group Preparations, Vol. I, Academic Press, Inc. (1983)に記載されている)によって製造することができる。当業者に周知の適切な試薬(詳細は、Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. (1991)を参照)を用いて、中間体31の保護基を除去することができる。その後、脱保護された生成物を、有機合成の当業者には一般的である様々な条件下において、市販されているかまたは当分野で公知の多くの方法によって製造することができるR2X(式中、R2は式Iにおいて定義された通りであり、Xは脱離基（例えばハライド、メシレート、トリフレートなど）である)で処理して、式Iの化合物を得ることができる。別法として、塩基（例えばEt3N）の存在下において、中間体32をイソシアネートもしくはイソチオシアネートと反応させて、式Iの化合物を得ることもできる。
【０１１１】
スキーム9
【化１５】
2011528362.tif 000017
別法として、式Iの化合物（式中、R21はHと定義され、Yは-O-と定義される）は、スキーム9に表される方法によって製造してもよい。この場合、中間体30を、対応するアルコールとメタンスルホニルクロリドとの反応によって製造することができる中間体33を用いて、塩基（例えばK2CO3）の存在下において高温で、アルキル化することができる。上記のアルコールは、市販されているかまたは当業者に公知の様々な方法(典型的な例はSandler, S. et al., Organic Functional Group Preparations, Vol. I, Academic Press, Inc. (1983)に記載されている)によって製造することができ、式Iの化合物が得られる。
【０１１２】
スキーム10
【化１６】
2011528362.tif 000018
別法として、式Iの化合物（式中、R21はハロゲンと定義され、Yは-O-と定義される）は、スキーム10に表される方法によって製造してもよい。商業的供給源から入手した中間体34を、塩基（例えばNaH）の存在下、適切な溶媒（例えばDMF、DMSOなど）中において、高温で、市販されているかまたは当業者によって容易に認識される様々な方法(典型的な例はSandler, S. et al., Organic Functional Group Preparations, Vol. I, Academic Press, Inc. (1983)に記載されている)で製造することができる中間体35と反応させて、中間体36を得ることができる。中間体36をR1NHNH2(式中、H以外のR1は式Iについて定義された通りである)と縮合させて、中間体37を得る。中間体37を、POX3を用いて高温で処理して、中間体38を得る。当業者に公知の適切な試薬(詳細は、Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. (1991)を参照)を用いて中間体39の保護基を除去することができる。次いで、脱保護された生成物を、市販されているかまたは当分野で公知の様々な方法によって製造することができるアルキル化剤R2Z(式中、R2は式Iにおいて定義された通りであり、Zは脱離基（例えばハライド、メシレート、トリフレートなど）である)を用いて、有機合成の当業者には一般的である様々な条件で処理して、式Iの化合物を得ることができる。別法として、塩基（例えばEt3N）の存在下において、中間体39をイソシアネートもしくはイソチオシアネートと反応させて、式Iの化合物を得ることもできる。
【０１１３】
別法として、式Iの化合物（式中、Yは-O-と定義され、R21はCN、アミン、アルコキシ、アルキル、アリール、アルケン、もしくはアルキンと定義される）は、スキーム11に表される方法によって製造してもよい。この場合、当分野で公知の方法によって、有機合成の当業者には一般的である様々な条件で、中間体40aを市販のCuCN、アミン、アルコール、ボロン酸とカップリングさせて式Iの化合物を得ることができる。
スキーム11
【化１７】
2011528362.tif 000019
【０１１４】
スキーム12
【化１８】
2011528362.tif 000020
別法として、式Iの化合物（式中、Yは-O-と定義され、R21はエステルもしくはアミドと定義される）は、スキーム12に表される方法によって製造してもよい。商業的供給源から入手した中間体41を、市販されている塩化アリールジアゾニウムと反応させ、次いで熱閉環（thermal ring closure）させて、中間体42を得ることができる(典型的な例はSchober, B.D., J. Heterocyclic Chem., 26:169 (1989)に記載されている)。その後、塩基（例えばK2CO3）の存在下において高温で、対応するアルコールとメタンスルホニルクロリドとの反応によって製造することができる中間体4を用いて中間体42をアルキル化することができる。上記のアルコールは、市販されているか、あるいは当業者に公知の様々な方法(典型的な例はSandler, S. et al., Organic Functional Group Preparations, Vol. I, Academic Press, Inc. (1983)に記載されている)によって製造することができる。当業者に周知の適切な試薬(詳細は、Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. (1991)を参照)を用いて、該中間体43の保護基を除去することができる。その後、有機合成の当業者には一般的である様々な条件下において、脱保護された生成物である中間体44を、市販されているかまたは当分野で公知の様々な方法によって製造することができるR2X(式中、R2は式Iにおいて定義されたとおりであり、Xは脱離基（例えばハライド、メシレート、トリフレートなど）である)を用いて処理して、式Iの化合物を中間体45として得ることができる。別法として、中間体44を塩基（例えばEt3N）の存在下においてイソシアネートもしくはイソチオシアネートと反応させて、式Iの化合物を中間体45として得ることもできる。中間体45を、高温で、市販されているアミンを用いて、さらに別の式Iの化合物へと合成することができる。
【０１１５】
スキーム13
【化１９】
2011528362.tif 000021
式Iの化合物（式中、Yは-S-、-S(=O)-または-S(O)2-と定義される）は、スキーム13に概説される方法によって製造されうる。スキーム10に記載された通りに得られた中間体30を、当業者に公知の条件を用いて、POBr3、PBr3またはPOCl3でハロゲン化することができる。次いで、ハロゲン化された中間体46を、米国特許第6,556,384 B1号(Owen, D. et al.)に記載された方法に従って製造することができる中間体47と、塩基（例えば NaH）の存在下において反応させて、中間体48を得ることができる。適切な溶媒（例えばCH2Cl2）中において、オキシダント（例えばmCPBA）を用いて中間体48を酸化させて、中間体49および中間体50が得られる。スキーム8に上記した方法に従って、中間体31を中間体48、49もしくは50で置き換えることによって、中間体48、中間体49または中間体50から、式Iの化合物を得ることができる。
【０１１６】
スキーム14
【化２０】
2011528362.tif 000022
式Iの化合物（式中、Yは-N(R7)-と定義される）は、スキーム14に説明する方法によって製造してもよい。スキーム13に記載された通り製造した中間体46を、触媒（例えばPd(P(tBu)3)2）および塩基（例えばNaOtBu）の存在下、適切な溶媒（例えばトルエン）中において、市販されているかまたは当業者に公知の方法によって製造することができる中間体51と反応させて、中間体52を得ることができる。次いで、スキーム8に上記した方法を用いて、中間体31を中間体52で置き換えることにより、該生成物を式Iの化合物へとさらに合成することができる。
【０１１７】
別法として、式Iの化合物（式中、Yは-N(R7)-と定義される）は、式Iの化合物（式中、R7 = Hである）を、塩基（例えばK2CO3、CsCO3、NaOtBuなど）の存在下において、適切な求電子試薬R7X(ここで、Xはハライド、メシレート、トリフレートなどである)を用いて処理することによって、製造されうる。
【０１１８】
略語
以下の略語は、本明細書の実施例およびその他の箇所で用いられる。
EtOAc = 酢酸エチル
DMF = ジメチルホルムアミド
THF = テトラヒドロフラン
K2CO3 = 炭酸カリウム
Na2CO3 = 炭酸ナトリウム
MgSO4 = 硫酸マグネシウム
SiO2 = 二酸化ケイ素
CH2Cl2 = 塩化メチレン
MeOH = メタノール
HCl = 塩酸
Cs2CO3 = 炭酸セシウム
KOH = 水酸化カリウム
DME = 1,2-ジメトキシエタン
Pd(dppf)Cl2 = [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
t-BuONa = ナトリウムtert-ブトキシド
Pd2(dba)3 = トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
TFA = トリフルオロ酢酸
BINAP = rac-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
DABCO = 1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
mCPBA = m-クロロ過安息香酸
min = 分
hまたはhr = 時間
mLまたはml = ミリリットル
g = グラム
mg = ミリグラム
mmol = ミリモル
LRMS = 低分解能質量分析
NMR = 核磁気共鳴
【実施例】
【０１１９】
以下の実施例は、本発明の部分的範囲および特定の実施態様のような実例として提供されるものであり、本発明の範囲を限定するものではない。特に断りのない限り、略語および化学記号はその通常および慣習的意味を有する。特に断りのない限り、本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載のスキームおよび他の方法を用いて、製造、単離、キャラクタライズされるか、あるいはそれを用いて製造されうる。
【０１２０】
実施例1
トランス-tert-ブチル 2-メチル-4-(1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【化２１】
2011528362.tif 000023
工程A. tert-ブチル 4-ヒドロキシ-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレートの製造
tert-ブチル 2-メチル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(727 mg, 3.41 mmol, Small Molecules Inc.)／MeOH(6.0 mL)溶液に、0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(193 mg, 5.11 mmol, Aldrich)を数回に分けて加えた。該反応混合液を0℃で1時間撹拌し、室温に昇温させ、さらに2.5時間撹拌を続けた。次いで、得られた混合液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、減圧下でエバポレートしてMeOHを除去し、続いてCH2Cl2(3X)で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮し、表題の化合物(745 mg)を無色の粘着性の油状物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。
【０１２１】
工程B. tert-ブチル 2-メチル-4-(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
CH2Cl2(20.0 mL)中のtert-ブチル 4-ヒドロキシ-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(745 mg, 3.46 mmol)およびトリエチルアミン(0.965 mL, 6.92 mmol, EMD)の混合液に、0℃で、メタンスルホニルクロリド(0.324 mL, 4.15 mmol, Aldrich)を滴下した。該反応混合液を、0℃で5分間および室温で3時間撹拌し、次いで、0.5N HCl溶液でクエンチした。該混合液を分離させ、水層をさらにCH2Cl2(2X)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下でエバポレートした。該残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(0-100％ EtOAc／ヘキサン)により精製して、tert-ブチル 4-ヒドロキシ-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレートのシスおよびトランス異性体の両方を得た(シス-異性体, 498.1 mg, オフホワイト色の固形物, 49％; トランス-異性体, 146.4 mg, 無色の油状物, 14％)。該構造を、NMRの1D-NOEに基づいて帰属させた。
【０１２２】
工程C. 4-(ベンジルオキシ)-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
DMSO(100 mL)中の4-ベンジルオキシ-2(1H)-ピリドン(6.87 g, 34.1 mmol, Aldrich)、4-ブロモフェニルメチルスルホン(8.01 g, 34.1 mmol, Combi-Blocks Inc.)、ヨウ化銅(I)(1.30 g, 6.82 mmol, Aldrich)、8-ヒドロキシキノリン(0.99 g, 6.82 mmol, Alfa Aesar)および炭酸カリウム(6.12 g, 44.3 mmol, EMD)の混合液を145℃で6時間加熱し、室温に冷却した後、10％ NH4OH水溶液(50 mL)およびEtOAc(100 mL)で希釈した。得られた混合液を濾過し、該固形物をH2OおよびEtOAcで洗浄して、8.0 gの粗生成物を、緑色を帯びた固形物として得た。 MS (ESI) 356 (M+H).
【０１２３】
工程D. 4-ヒドロキシ-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
THF(150 mL)およびメタノール(250 mL)中の4-(ベンジルオキシ)-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-ピリジン-2(1H)-オン(3.0 g, 8.44 mmol)およびパラジウム活性炭素(1.63 g, 10 wt. ％, wet, Aldrich)の懸濁液を、水素(バルーン)下において1時間撹拌した。得られた混合液を窒素でパージし、次いでTHF(150 mL)およびメタノール(50 mL)で希釈した。窒素下において30分間撹拌した後、該混合液を、セライト（登録商標）545 filter aidのパッドにより濾過し、該濾液を減圧下でエバポレートして、2.28 gの粗生成物を暗（dark）緑色を帯びた固形物として得た。 MS (ESI) 266 (M+H).
【０１２４】
工程E. 実施例1
DMF(3.0 mL)中の4-ヒドロキシ-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン(173 mg, 0.652 mmol)、シス-tert-ブチル 2-メチル-4-(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(191 mg, 0.652 mmol)および炭酸カリウム(180 mg, 1.304 mmol)の混合液を、140℃で6時間および100℃で終夜加熱した。上記混合液に、さらなる炭酸カリウム(90 mg, 1当量)を加え、該反応液を120℃で3時間加熱した後、室温に冷却した。該混合液をEtOAcおよび水で希釈し、水層をさらにEtOAc(4X)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水/水(1:1, 2X)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下でエバポレートした。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(0-100％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、tert-ブチル 2-メチル-4-(1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートのトランス-異性体(31.4 mg,10.4 ％)をオフホワイト色の固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3). δ 8.07 (d, J = 8.25 Hz, 2 H), 7.61 (d, J=8.25 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 6.02 (dd, J=7.70, 2.20 Hz, 1 H), 5.97 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 4.50-4.66 (m, 2 H), 4.09-4.13 (m, 1 H), 3.09 (s, 3 H), 2.91-3.05 (m, 1 H), 2.10-2.22 (m, 1 H), 1.96-2.07 (m, 1 H), 1.69-1.85 (m, 1 H), 1.51-1.64 (m, 1 H), 1.48 (s, 9 H), 1.23 (d, J=7.15 Hz, 3 H). MS (ESI) 463 (M+H).
【０１２５】
実施例2
シス-tert-ブチル 2-メチル-4-(1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【化２２】
2011528362.tif 000024
DMF(4.0 mL)中の4-ヒドロキシ-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン(125 mg, 0.471 mmol)、トランス-tert-ブチル 2-メチル-4-(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(138.2 mg, 0.471 mmol, 実施例1)および炭酸カリウム(163 mg, 1.178 mmol)の混合液を、110℃で20時間加熱した。該反応混合液を室温に冷却し、EtOAcおよび水で希釈した。水層をさらにEtOAc(3X)で抽出した。有機層を合わせて食塩水/水(1:1, 2X)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下でエバポレートした。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(0-100％ EtOAc／ヘキサン)により精製し、tert-ブチル 2-メチル-4-(1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートのシス異性体(114.6 mg, 52％収率)を、オフホワイト色の固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3). δ 8.07 (d, J=8.80 Hz, 2 H), 7.62 (d, J=8.25 Hz, 2 H), 7.24 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 6.06 (dd, J=7.70, 2.75 Hz, 1 H), 5.95 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 4.64-4.70 (m, 1 H), 4.35-4.45 (m, 1 H), 3.91-3.98 (m, 1 H), 3.18-3.28 (m, 1 H), 3.09 (s, 9 H), 1.95-2.04 (m, 2 H), 1.89-1.96 (m, 1 H), 1.75-1.84 (m, 1 H), 1.48 (s, 9 H), 1.27 (d, J=7.15 Hz, 3 H). MS (ESI) 463 (M+H).
【０１２６】
実施例3
シス-4-(2-メチル-1-(5-プロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン, TFA塩
【化２３】
2011528362.tif 000025
工程A. シス-4-(2-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-1-(4-(メチルスルホニル)-フェニル)ピリジン-2(1H)-オン塩酸塩の製造
シス-tert-ブチル 2-メチル-4-(1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(98.9 mg, 0.214 mmol)／MeOH(1.0 mL)溶液に、0℃で、塩酸(2.0 mL, 8.00 mmol, 4.0 M／ジオキサン, Aldrich)を加えた。該反応混合液を室温に昇温させ、室温で撹拌を続けた。1.5時間撹拌した後、該混合液を減圧下でエバポレートして、表題の化合物(114.5 mg)をオフホワイト色の固形物として得た。この物質を、さらなる精製は行わずに次の工程で用いた。 MS (ESI) 363 (M+H).
【０１２７】
工程B. 実施例3
DMF(0.8 mL)中のシス-4-(2-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-1-(4-(メチルスルホニル)-フェニル)ピリジン-2(1H)-オン塩酸塩(45 mg, 0.124 mmol)、2-クロロ-5-プロピルピリミジン(38.9 mg, 0.248 mmol, 和光)および炭酸セシウム(162 mg, 0.497 mmol, Aldrich)の混合液を、マイクロ波条件下において加熱した(180℃, 2時間)。得られた混合液をEtOAcおよび水で希釈した。水層をさらにEtOAc(3x)で抽出した。抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下でエバポレートした。残渣を、プレパラティブHPLC(C18カラム; 0.05％ トリフルオロ酢酸を含有する0-100％ メタノール／水)により精製し、凍結乾燥後、実施例3(12.7 mg, オフホワイト色の固形物, 20％)を得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3). δ 8.40 (s, 2 H), 8.09 (d, J=8.80 Hz, 2 H), 7.63 (d, J=8.80 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 6.15 (dd, J=7.70, 2.20 Hz, 1 H), 6.12 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 4.99-5.07 (m, 1 H), 4.79 (app brs, 1 H), 4.51-4.58 (m, 1 H), 3.51-3.63 (m, 1 H), 3.11 (s, 3 H), 2.50 (t, J=7.70 Hz, 2 H), 2.21 (t, J=14.57 Hz, 2 H), 1.91-2.13 (m, 2 H), 1.56-1.71 (m, 2 H), 1.42 (d, J=7.15 Hz, 3 H), 0.98 (t, J=7.15 Hz, 3 H). MS (ESI) 483 (M+H).
【０１２８】
実施例4
トランス-4-(2-メチル-1-(5-プロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン, TFA塩
【化２４】
2011528362.tif 000026
実施例4は、実施例3に記載の方法に従って、工程Aにおいてトランス-tert-ブチル 2-メチル-4-(1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートをシス-tert-ブチル 2-メチル-4-(1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、製造した。 1H NMR (500 MHz, CDCl3). δ 8.33 (s, 2 H), 8.08 (d, J=8.25 Hz, 2 H), 7.62 (d, J=8.80 Hz, 2 H), 7.21-7.29 (m, 1 H), 6.17 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 6.09 (dd, J=7.70, 2.75 Hz, 1 H), 5.11-5.27 (m, 1 H), 4.69-4.82 (m, 2 H), 3.16-3.32 (m, 1 H), 3.03-3.15 (m, 3 H), 2.48 (t, J=7.42 Hz, 2 H), 2.31 -2.38 (m, 1 H), 2.17-2.20 (m, 1 H), 1.81-1.96 (m, 1 H), 1.67-1.80 (m, 1 H), 1.53-1.69 (m, 2 H), 1.35 (d, J=7.15 Hz, 3 H), 0.97 (t, J=7.42 Hz, 3 H). MS (ESI) 483 (M+H).
【０１２９】
実施例5
1-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-4-(1-(5-プロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-2(1H)-オン
【化２５】
2011528362.tif 000027
工程A. 1-(5-プロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オールの製造
DMF(15 mL)中のピペリジン-4-オール(2.33 g, 23.0 mmol, Aldrich)および炭酸カリウム(6.36 g, 46.0 mmol, EMD)の撹拌溶液に、室温で、2-クロロ-5-プロピルピリミジン(4.33 g, 27.6 mmol, 和光)を加えた。該反応混合液を100℃で3時間加熱した後、H2Oで希釈した。得られた混合液をEtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、茶色の油状物を得た。該油状物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 0〜100％ EtOAc／CH2Cl2)により精製して、5.01 gの目的の生成物を白色の固形物として得た。 MS (ESI) 222 (M+H). 
【０１３０】
工程B. 1-(5-プロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルメタンスルホネートの製造
CH2Cl2(80 mL)中の1-(5-プロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール(9.2 g, 41.6 mmol)、Et3N(12.85 mL, 91 mmol, Aldrich)の撹拌溶液に、0℃で、メタンスルホニルクロリド(3.54 mL, 45.7 mmol, ACROS（登録商標）)／CH2Cl2(20 mL)溶液を滴下した。該反応混合液を、室温で1時間撹拌し、1N HCl／H2O、飽和NaHCO3／H2Oおよび食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、11.7 gの目的の生成物をオフホワイト色の固形物として得た。 MS (ESI) 300 (M+H).
【０１３１】
工程C. 4-(1-(5-プロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-2(1H)-オンの製造
4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン(5.23 g, 47.1 mmol, Aldrich)、1-(5-プロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルメタンスルホネート(11.7 g, 39.2 mmol)、炭酸カリウム(12.5 g, 90.0 mmol, EMD)およびDMSO(48 mL)の撹拌懸濁液を、100℃で3時間加熱し、次いで室温に冷却した。得られた混合液をH2Oで希釈し、EtOAc(2X)で抽出した。有機層を合わせて、減圧濃縮して、茶色の固形物を得た。該固形物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 100％ EtOAc、その後、SiO2, 10％ MeOH／CH2Cl2)により精製して、5.00 gの目的の生成物をオフホワイト色の固形物として得た。 MS (ESI) 315 (M+H).
【０１３２】
工程D. 実施例5
DMSO(2 mL)中の5-ブロモ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール(81 mg, 0.38 mmol)、4-(1-(5-プロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-2(1H)-オン(80 mg, 0.25 mmol)、キノリン-8-オール(11 mg, 0.076 mmol, Alfa Aesar)、炭酸カリウム(46 mg, 0.33 mmol)、ヨウ化銅(I)(15 mg, 0.076 mmol, Alfa Aesar)の混合液を、マイクロ波条件下において、160℃で30分間加熱した。得られた混合液をH2Oで希釈し、EtOAc(2X)で抽出した。有機層を合わせて減圧濃縮して緑色の油状物を得た。該油状物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 0〜5％ MeOH／CH2Cl2)により精製して、37 mgの目的の生成物を薄茶色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.30 (s, 2 H) 7.81 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.39 (dd, J=8.78, 2.01 Hz, 1 H) 6.05-6.17 (m, 2 H) 4.74-4.89 (m, 1 H) 4.22-4.34 (m, 2 H) 3.49-3.61 (m, 2 H) 2.71 (s, 3 H) 2.44 (t, J=7.53 Hz, 2 H) 2.00-2.16 (m, 2 H) 1.50-1.75 (m, 4 H) 0.94 (t, J=7.28 Hz, 3 H). MS (ESI) 446 (M+H).
【０１３３】
実施例6
1-(2-イソプロピルベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-4-(1-(5-プロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-2(1H)-オン
【化２６】
2011528362.tif 000028
実施例6は、実施例5に記載の方法に従って、工程Dにおいて5-ブロモ-2-メチルベンゾ-[d]オキサゾールを5-ブロモ-2-イソプロピルベンゾ[d]オキサゾールで置き換えて、製造した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.18 (s, 2 H), 7.64 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J=8.52, 1.92 Hz, 1 H), 7.23-7.26 (m, 1 H), 5.98-6.07 (m, 2 H), 4.53-4.64 (m, 1 H), 4.16-4.29 (m, 2 H), 3.57-3.70 (m, 2 H), 3.19-3.37 (m, 1 H), 2.42 (t, J=7.42 Hz, 2 H), 2.03-2.17 (m, 2 H), 1.78-1.93 (m, 2 H), 1.53-1.65 (m, 2 H), 1.47 (d, J=7.15 Hz, 6 H), 0.95 (t, J=7.42 Hz, 3 H). MS (ESI) 474 (M+H).
【０１３４】
実施例7
1-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-4-(1-(5-プロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-2(1H)-オン, 塩酸塩
【化２７】
2011528362.tif 000029
生成物をCH2Cl2中に溶解させて1当量のHCl(1N HCl／Et2O)を加え、得られた混合液を5分間撹拌した後、減圧濃縮して実施例3を得たことを除いては実施例5に記載の方法に従って、工程Dにおいて5-ブロモ-2-メチルベンゾ-[d]オキサゾールを6-ブロモ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾールで置き換えて、実施例7を製造した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.29 (s, 2 H) 7.77 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.31 (dd, J=8.53, 2.01 Hz, 1 H) 5.98-6.16 (m, 2 H) 4.71-4.84 (m, 1 H) 4.10-4.28 (m, 2 H) 3.44-3.59 (m, 2 H) 2.65 (s, 3 H) 2.40 (t, J=7.53 Hz, 2 H) 2.00-2.10 (m, 2 H) 1.57-1.72 (m, 2 H) 1.46-1.57 (m, 2 H) 0.88 (t, J=7.40 Hz, 3 H). MS (ESI) 446 (M+H).
【０１３５】
実施例8
tert-ブチル 4-(1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【化２８】
2011528362.tif 000030
工程A. 5-メトキシ-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリダジン-3(2H)-オンの製造
室温で、アルゴン下において、5-メトキシピリダジン-3(2H)-オン(631 mg, 5.00 mmol)／DMF(5 mL)の混合液に、NaH(240 mg, 6.0 mmol)を2分かけて3回に分けて加えた。該反応混合液を室温で30分間撹拌した後、1-フルオロ-4-(メチルスルホニル)ベンゼン(1.045 g, 6.0 mmol)を加えた。得られた反応混合液を、アルゴン下において100℃で5時間加熱した。該反応混合液を室温に冷却した後、3 mLの1 M NaOH溶液を加えた。得られた反応混合液を60℃で3時間加熱した。該反応液を室温に冷却した後、10 mLのEt2Oならびに20 mLの水を加えた。有機層を分離し、廃棄した。水相を1N HClでpH=5まで酸性化した。固体の沈殿物を濾過により集め、水(5 mLx2)およびメタノール(3 mLx2)でさらに洗浄して、231 mgの生成物を黄褐色の固形物として得た。該濾液をEtOAc(10 mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、食塩水(20 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(60〜100 ％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、371mgのさらなる生成物を得た。計602 mg(45％)の目的の生成物を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 3.26 (s, 3 H), 6.10 (d, J=2.64 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.89 (d, J=2.64 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 11.85 (s, 1 H). MS (ESI) 267 (M+H).
【０１３６】
工程B. tert-ブチル 4-(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
CH2Cl2(300 mL)中のtert-ブチル-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシレート(10.28 g, 51.08 mmol, Aldrich)およびEt3N(14.25 mL, 102.16 mmol, EMD)の撹拌溶液に、室温で、メタンスルホニルクロリド(4.35 mL, 56.19 mmol, Aldrich)を滴下した。該反応混合液を室温で4時間撹拌し、0.1N HCl水溶液、H2Oおよび食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、14.3 gの粗生成物を薄いオレンジ色の固形物として得た。
【０１３７】
工程C. 実施例8
室温で、アルゴン下において、5-ヒドロキシ-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリダジン-3(2H)-オン(26.6 mg, 0.10 mmol)／DMF(1 mL)の混合液に、炭酸カリウム(41.4 mg, 0.30 mmol, EMD)およびtert-ブチル 4-(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(53.3 mg, 0.15 mmol)を加えた。該反応混合液を90℃で終夜加熱した後、室温に冷却した。得られた混合液をEtOAc(10 mL)およびH2O(10 mL)で希釈し、水層をさらにEtOAc(5 mLx2)で抽出した。抽出物を合わせて食塩水(10 mLX3)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、エバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜10 ％ MeOH/CH2Cl2)により精製して、38.9 mg(87％)の実施例8を白色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3). δ 1.39-1.51 (m, 9 H), 1.68-1.86 (m, 2 H), 1.91-2.07 (m, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 3.21-3.42 (m, 2 H), 3.64-3.82 (m, 2 H), 4.35-4.58 (m, 1 H), 6.21 (d, J=2.64 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=2.64 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 8.03 (d, J=8.79 Hz, 2 H). MS (ESI) 394 (M+H-tBu). 
【０１３８】
実施例9
2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-5-(1-(5-プロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)ピリダジン-3(2H)-オン
【化２９】
2011528362.tif 000031
実施例8に記載の方法に従って、tert-ブチル 4-(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートを1-(5-プロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルメタンスルホネートで置き換えて、実施例9を60％の収率で製造した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3). δ 0.93 (t, J=7.47 Hz, 3 H), 1.44-1.71 (m, 2 H), 1.72-1.97 (m, 2 H), 1.97-2.18 (m, 2 H), 2.40 (t, J=7.47 Hz, 2 H), 3.07 (s, 3 H), 3.43-3.78 (m, 2 H), 4.00-4.36 (m, 2 H), 4.44-4.74 (m, 1 H), 6.26 (d, J=2.64 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=2.64 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.35 Hz, 2 H), 8.03 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 8.17 (s, 2 H).  MS (ESI) 470 (M+H).
【０１３９】
実施例10
5-(1-(5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリダジン-3(2H)-オン
【化３０】
2011528362.tif 000032
実施例8に記載の方法に従って、tert-ブチル 4-(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートを1-(5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルメタンスルホネートで置き換えて、実施例10を45％の収率で製造した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3). δ  0.59 (d, J=6.15 Hz, 2 H), 0.79-1.00 (m, 2 H), 1.65-1.77 (m, 1 H), 1.77-1.94 (m, 2 H), 1.99-2.20 (m, 2 H), 3.07 (s, 3 H), 3.45-3.72 (m, 2 H), 4.08-4.28 (m, 2 H), 4.56 (s, 1 H), 6.25 (d, J=3.08 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=3.08 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 8.03 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 8.13 (s, 2 H).  MS (ESI) 468 (M+H).
【０１４０】
実施例11
5-(1-(5-アセチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリダジン-3(2H)-オン
【化３１】
2011528362.tif 000033
実施例8に記載の方法に従って、tert-ブチル 4-(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートを1-(5-アセチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルメタンスルホネートで置き換えて、実施例11を45％の収率で製造した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm  1.80-1.99 (m, 2 H), 2.01-2.21 (m, 2 H), 2.41-2.59 (m, 3 H), 3.07 (s, 3 H), 3.80-4.03 (m, 2 H), 4.10-4.36 (m, 2 H), 4.50-4.76 (m, 1 H), 7.75 (d, J=3.08 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 8.03 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 8.85 (s, 2 H).  MS (ESI) 470 (M+H).
【０１４１】
実施例12
5-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリダジン-3(2H)-オン
【化３２】
2011528362.tif 000034
工程A. 2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリダジン-3(2H)-オン, TFA塩の製造
CH2Cl2(1 mL)中の実施例8(10 mg, 0.022 mmol)およびTFA(17 μL, 0.22 mmol)の混合液を5時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた固形物をメタノール(2 mL)に溶解させ、エバポレートして、9.7 mgの粗生成物を黄褐色の固形物として得た。 MS (ESI) 350 (M+H).
【０１４２】
工程B. 実施例12
室温で、アルゴン下において、2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリダジン-3(2H)-オンTFA塩(9.7 mg, 0.02 mmol)／DMF(1 mL)の混合液に、DIPEA(7.7 μL, 0.04 mmol)および2-クロロ-5-エチルピリミジン(4.7 mg, 0.03 mmol)を加えた。該反応混合液を95℃で終夜加熱し、室温に冷却した。得られた混合液をEtOAc(10 mL)およびH2O(10 mL)で希釈し、水層をさらにEtOAc(5 mL x 2)で抽出した。抽出物を合わせて食塩水(10 mLX3)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、エバポレートした。粗生成物をプレパラティブHPLC(C18カラム; 10-100％ メタノール／水)により精製して、凍結乾燥後、実施例12(3.6 mg, 黄褐色の固形物, 35％)を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.24 (t, J=7.69 Hz, 3 H), 1.85-2.05 (m, 2 H), 2.05-2.26 (m, 2 H), 2.56 (q, J=7.62 Hz, 2 H), 3.07 (s, 3 H), 3.75-3.98 (m, 2 H), 3.97-4.30 (m, 2 H), 4.51-4.81 (m, 1 H), 6.31 (d, J=2.64 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=3.08 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 8.04 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 8.36 (s, 2 H). MS (ESI) 456 (M+H).
【０１４３】
実施例13
tert-ブチル 4-(1-(4-メトキシベンジル)-6-オキソ-3-フェニル-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【化３３】
2011528362.tif 000035
工程A. 5-クロロ-2-(4-メトキシベンジル)-6-フェニルピリダジン-3(2H)オンの製造
室温で、アルゴン下において、5-クロロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(207 mg, 1.0 mmol)／DMF(3 mL)の混合液に、K2CO3(415 mg, 3.0 mmol)を加え、その後、1-(ブロモメチル)-4-メトキシベンゼン(241 mg, 1.2 mmol)を加えた。得られた反応混合液を室温で終夜撹拌した。該反応混合液に水(25 mL)を加え、1時間撹拌した。生成物を濾過により集め、減圧下において終夜乾燥させて、278 mg(81％)の5-クロロ-2-(4-メトキシベンジル)-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オンを黄褐色の固形物として得た。 MS (ESI) 327 (M+H).
【０１４４】
工程B. 実施例13
室温で、アルゴン下において、tert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(121 mg, 0.60 mmol)／THF(3 mL)の混合液に、NaH(24 mg, 0.60 mmol)を加えた。室温でアルゴン下において30分間撹拌した後、5-クロロ-2-(4-メトキシベンジル)-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(163 mg, 0.50 mmol)を加えた。得られた反応混合液を室温で３日間撹拌した。該反応混合液にEtOAc(10 mL)および食塩水(10 mL)を加えた。層を分離させた。有機層を、水(15 mL)、および食塩水(15 mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物を少量のDCM(〜2 ml)に溶解させ、40 g ISCO シリカゲルカラム上にロードし、それを0％〜100％ EtOAc/ヘキサンの20分のグラジエントで溶出した。138.9 mg(56.3％)のtert-ブチル-4-(1-(4-メトキシベンジル)-6-オキソ-3-フェニル-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートを白色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 1.62 - 1.82 (m, 2 H) 1.80 - 1.98 (m, 2 H) 3.16 - 3.57 (m, J=5.27, 5.27 Hz, 4 H) 3.76 (s, 1 H) 4.35 - 4.64 (m, 1 H) 5.26 (s, 2 H) 6.21 (s, 1 H) 6.84 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.33 - 7.53 (m, 5 H) 7.64 (dd, J=6.81, 3.30 Hz, 2 H).  MS (ESI) 492 (M+H).
【０１４５】
実施例14
メチル 4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレート
【化３４】
2011528362.tif 000036
工程A. 3,4-ジクロロベンゼンジアゾニウムの製造
10 mLの濃HClおよび水(20 mL)中の3,4-ジクロロアニリン(3.24 g, 20 mmol)の混合液に、0℃で、15 mLの水中の亜硝酸ナトリウム(1.38 g, 20 mmol)を加えた。得られた反応混合液を、0℃で30分間撹拌した。HPLC分析により、反応の完了が示された。該反応混合液を次の工程でそのまま用いた。
【０１４６】
工程B. (E)-ジメチル 2-(2-(3,4-ジクロロフェニル)ヒドラゾノ)-3-オキソペンタンジオアートの製造
エタノール(12 mL)および水(40 mL)中のジメチル 3-オキソペンタンジオアート(3.48 g, 20 mmol)の混合液に、室温で、酢酸ナトリウム(12.0 g, 146 mmol)を加え、次いで3,4-ジクロロベンゼンジアゾニウム溶液(20 mmol)を加えた。得られた反応混合液を室温で1時間撹拌した。生成物を濾過により集め、次いで水(〜50 mL)で洗浄し、減圧下で終夜乾燥させて、6.776 g(93％)の(E)-ジメチル 2-(2-(3,4-ジクロロフェニル)ヒドラゾノ)-3-オキソペンタンジオアートを黄色の固形物として得た。 MS (ESI) 347 (M+H).
【０１４７】
工程C. メチル 1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレートの製造
(E)-ジメチル 2-(2-(3,4-ジクロロフェニル)ヒドラゾノ)-3-オキソペンタンジオアート(6.7 g, 19.3 mmol)／1, 2 ジクロロベンゼン(20 mL)を180℃で終夜加熱した。該反応液を室温に冷却後、該反応混合液に水50 mLを加え、それを1時間撹拌した。生成物を濾過により集め、水20 mLおよびメタノール(10 mLx3)でさらに洗浄した後、減圧下において終夜乾燥させて、3.73 g(55.2％)のメチル 1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレートを黄褐色の固形物として得た。 MS (ESI) 315 (M+H).
【０１４８】
工程D. 実施例14
室温で、アルゴン下において、メチル 1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレート(315 mg, 1.0 mmol)／DMF(3 mL)の混合液に、K2CO3(415 mg, 3.0 mmol)およびtert-ブチル 4-(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(419 mg, 1.5 mmol)を加えた。該反応混合液を95℃で終夜加熱した。該反応混合液にEtOAc(20 mL)および水(20 mL)を加えた。層を分離させた。有機層を、水(15 mL)、および食塩水(15 mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物を少量のDCM(〜2 ml)に溶解させ、40 g ISCO シリカゲルカラム上にロードし、それを20％〜100％ EtOAc/ヘキサンの20分のグラジエントで溶出した。72 mg(14.2％)のメチル 4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレートをガム状物質として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.40 - 1.50 (m, 9 H) 1.68 - 1.82 (m, 1 H) 1.92 (d, J=3.08 Hz, 3 H) 3.23 - 3.45 (m, 2 H) 3.49 - 3.59 (m, 1 H) 3.59 - 3.73 (m, 1 H) 3.82 - 4.03 (m, 3 H) 4.48 - 5.43 (m, 1 H) 6.12 - 6.38 (m, 1 H) 7.38 - 7.64 (m, 2 H) 7.75 (dd, J=7.91, 2.20 Hz, 1 H).  MS (ESI) 442 (M+H-tBu).
【０１４９】
実施例15
tert-ブチル 4-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【化３５】
2011528362.tif 000037
工程A. 4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸の製造
室温で、アルゴン下において、メチル 4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレート(実施例14)(59.8 mg, 0.12 mmol)／THF(2 mL)に、2M NaOH(0.18 mL, 0.36 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で終夜撹拌した。生成物のほとんどが析出した。溶媒を減圧除去した。10 mLの水および1 mLの1M HClを加えた。生成物を濾過により集め、水(3 mL x 2)でさらに洗浄した。終夜乾燥させた後、56.7 mg(96％)の4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸を白色の固形物として得た。 MS (ESI) 428 (M+H-tBu).
【０１５０】
工程B. 実施例15
室温で、アルゴン下において、4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸(23 mg, 0.047 mmol)／THF(1 ml)の混合液に、HOBt(8.0 mg, 0.052 mmol)、EDC(10.01 mg, 0.052 mmol)、次いで1 M メチルアミン/THF(0.237 mL, 0.237 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で終夜撹拌した。該反応混合液に、EtOAc(10 mL)および1 N NaOH(10 mL)を加えた。層を分離させた。有機層を、水(10 mL)、および食塩水(10 mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をプレパラティブHPLC(C18カラム;TFAを含まない10-100％ メタノール／水)により精製して、tert-ブチル 4-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(10 mg, 白色の固形物, 40.9％)を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (s, 9 H) 1.78 - 2.05 (m, 4 H) 2.96 (d, J=5.27 Hz, 3 H) 3.43 - 3.57 (m, 2 H) 3.57 - 3.72 (m, 2 H) 4.49 - 4.71 (m, 1 H) 6.28 (s, 1 H) 6.58 - 6.69 (m, J=3.95 Hz, 1 H) 7.46 (dd, 1 H) 7.54 (d, 1 H) 7.70 (d, J=2.20 Hz, 1 H).  MS (ESI) 441 (M+H-tBu).
【０１５１】
実施例16
tert-ブチル 4-(3-カルバモイル-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【化３６】
2011528362.tif 000038
実施例15に記載の方法に従って、1 M メチルアミン／THFを0.5 M アンモニア／ジオキサンで置き換えて、実施例16を68.7％の収率で製造した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm  1.46 (s, 9 H) 1.77 - 2.10 (m, 4 H) 3.38 - 3.57 (m, 2 H) 3.57 - 3.73 (m, 2 H) 4.44 - 4.78 (m, 1 H) 5.57 (s, 1 H) 6.30 (s, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 7.47 (dd, 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 1 H) 7.71 (d, J=2.20 Hz, 1 H).  MS (ESI) 427 (M+H-tBu).
【０１５２】
実施例17
tert-ブチル 4-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【化３７】
2011528362.tif 000039
室温で、アルゴン下において、4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸(実施例15工程Aから)(5 mg, 0.01 mmol)／THF(1 ml)の混合液に、1 M BH3／THF(31 μL, 0.031 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で１時間撹拌した。該反応混合液にメタノール(2 mL)を慎重に加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。該反応混合液にEtOAc(10 mL)および1 N NaOH(10 mL)を加えた。層を分離させた。有機層を、水(10 mL)、および食塩水(10 mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物を、プレパラティブHPLC(C18カラム;TFAを含まない10-100％ メタノール／水)により精製して、tert-ブチル 4-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.3 mg, ガム状物質, 42.6 ％)を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 - 1.48 (m, 9 H) 1.68 - 1.93 (m, J=3.95 Hz, 2 H) 1.88 - 2.17 (m, 2 H) 2.65 - 2.84 (m, 1 H) 3.27 - 3.46 (m, 2 H) 3.55 - 3.76 (m, 2 H) 4.43 - 4.60 (m, 1 H) 4.67 (s, 2 H) 6.08 - 6.35 (m, 1 H) 7.40 - 7.62 (m, 2 H) 7.63 - 7.83 (m, 1 H).  MS (ESI) 414 (M+H-tBu).
【０１５３】
実施例18
メチル 4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレート
【化３８】
2011528362.tif 000040
工程A. 4-(メチルスルホニル)ベンゼンジアゾニウムの製造
10 mLの濃HClおよび水(20 mL)中の4-(メチルスルホニル)アニリン(3.42 g, 20 mmol)の混合液に、0℃で、15 mLの水中の亜硝酸ナトリウム(1.38 g, 20 mmol)を加えた。得られた反応混合液を、0℃で約30分間撹拌した。該反応混合液を次の工程にそのまま用いた。
【０１５４】
工程B. (E)-ジメチル 2-(2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ヒドラゾノ)-3-オキソペンタンジオアートの製造
エタノール(12 mL)および水(40 mL)中のジメチル 3-オキソペンタンジオアート(3.48 g, 20 mmol)の混合液に、室温で、酢酸ナトリウム(12.0 g, 146 mmol)を加え、次いで4-(メチルスルホニル)ベンゼンジアゾニウム溶液(20 mmol)を加えた。得られた反応混合液を室温で1時間撹拌した。生成物を濾過により集め、次いで水(〜50 mL)で洗浄し、減圧下において終夜乾燥させて、7.0 g(83％)の(E)-ジメチル 2-(2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ヒドラゾノ)-3-オキソペンタンジオアートを黄色の固形物として得た。 MS (ESI) 357 (M+H).
【０１５５】
工程C. メチル 4-ヒドロキシ-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレートの製造
(E)-ジメチル 2-(2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ヒドラゾノ)-3-オキソペンタンジオアート(7.0 g, 19.6 mmol)／1, 2 ジクロロベンゼン(20 mL)の混合液を、180℃で終夜加熱した。該反応液を室温に冷却した後、該反応混合液に水50 mLを加え、1時間撹拌した。生成物を濾過により集め、水20 mLおよびメタノール(10 mLx3)でさらに洗浄した後、減圧下で終夜乾燥させて、3.13 g(49.1％)のメチル 4-ヒドロキシ-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレートを得た。 MS (ESI) 325 (M+H).
【０１５６】
工程D. 実施例18
実施例14に記載の方法に従って、メチル 1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレートをメチル 4-ヒドロキシ-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレートで置き換えて、実施例18を12.2％の収率で製造した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm  1.40 - 1.50 (m, 9 H) 1.68 - 1.82 (m, 1 H) 1.92 (d, J=3.08 Hz, 3 H) 3.23 - 3.45 (m, 2 H) 3.49 - 3.59 (m, 1 H) 3.59 - 3.73 (m, 1 H) 3.82 - 4.03 (m, 3 H) 4.48 - 5.43 (m, 1 H) 6.12 - 6.38 (m, 1 H) 7.38 - 7.64 (m, 2 H) 7.75 (dd, J=7.91, 2.20 Hz, 1 H).  MS (ESI) 452 (M+H-tBu).
【０１５７】
実施例19
tert-ブチル 4-(1-(4-メトキシベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【化３９】
2011528362.tif 000041
工程A. 5-メトキシ-2-(4-メトキシベンジル)ピリダジン-3(2H)-オンの製造
室温でアルゴン下の5-クロロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(78 mg, 0.618 mmol)／DMF(3 mL)撹拌溶液に、K2CO3(256 mg, 1.855 mmol)を加え、次いで1-(ブロモメチル)-4-メトキシベンゼン(149 mg, 0.742 mmol)を加えた。得られた反応混合液を室温で終夜撹拌した。該反応混合液にEtOAc(20 mL)および食塩水(30 mL)を加えた。層を分離させた。有機層を、水(15 mL)、および食塩水(15 mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物(117 mg)(MS (ESI) 247 (M+H))を次の工程にそのまま用いた。
【０１５８】
工程B. 5-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)ピリダジン-3(2H)-オンの製造
室温でアルゴン下の5-メトキシ-2-(4-メトキシベンジル)ピリダジン-3(2H)-オン(117 mg, 0.47 mmol)／THF(3 mL)撹拌溶液に、1M NaOH(2.0 mL, 2.0 mmol)を加えた。得られた反応混合液を、80℃で、アルゴン下において、１日間加熱し、該反応が完了するまでLCMSによりモニターした。該反応混合液に、EtOAc(20 mL)、1 M HCl(2 mL)、および水(10 mL)を加えた。層を分離させた。有機層を、水(15 mL)、および食塩水(15 mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物を少量のDCM(〜2 ml)に溶解させ、40 g ISCO シリカゲルカラム上にロードし、それを20％〜100％ EtOAc/ヘキサンの20分のグラジエントで溶出した。95 mg(77％)の5-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)ピリダジン-3(2H)-オンをガム状物質として得た。 MS (ESI) 233 (M+H).
【０１５９】
工程C. 実施例19
実施例14に記載の方法に従って、メチル 1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレートを5-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)ピリダジン-3(2H)-オンで置き換えて、実施例19を84％の収率で製造した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (s, 9 H) 1.71 (dd, J=12.08, 4.17 Hz, 2 H) 1.83 - 2.00 (m, 2 H) 3.18 - 3.38 (m, 2 H) 3.56 - 3.74 (m, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 4.10 - 4.55 (m, 1 H) 5.18 (s, 2 H) 6.08 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.36 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.51 (d, J=2.64 Hz, 1 H).  MS (ESI) 360 (M+H-tBu).
【０１６０】
実施例20
tert-ブチル 4-(3-シアノ-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【化４０】
2011528362.tif 000042
室温でアルゴン下のtert-ブチル 4-(3-カルバモイル-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例16)(9 mg, 0.019 mmol)／THF(1 mL)撹拌溶液に、TEA(5.65 mg, 0.056 mmol)を加え、次いでTFAA(11.73 mg, 0.056 mmol)を加えた。得られた反応混合液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去した。粗生成物をプレパラティブHPLC(C18カラム;TFAを含まない10-100％ メタノール／水)により精製して、tert-ブチル 4-(3-シアノ-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(6 mg, 白色の固形物, 69.2％)を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 (s, 9 H) 1.74 - 1.94 (m, 2 H) 1.92 - 2.12 (m, 2 H) 3.32 - 3.55 (m, 2 H) 3.58 - 3.81 (m, 2 H) 4.42 - 4.72 (m, 1 H) 6.26 (s, 1 H) 7.45 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 7.55 (d, 1 H) 7.72 (d, J=2.20 Hz, 1 H).  MS (ESI) 409 (M+H-tBu).
【０１６１】
実施例21
4-(1-(5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリル
【化４１】
2011528362.tif 000043
工程A. 1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリル, HCl塩の製造
室温でアルゴン下の実施例20(400 mg, 0.860 mmol)／DCM(3 mL)撹拌溶液に、4 M HCl／ジオキサン(1.075 mL, 4.3 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で終夜撹拌した。該反応混合液にEt2O(10 mL)を加えた。固体の生成物を濾過により集め、エーテル(5 mLX2)でさらに洗浄した。減圧下で2時間乾燥させた後、302 mg(96％)の1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリルHCl塩をオフホワイト色の固形物として得た。 MS (ESI) 365 (M+H).
【０１６２】
工程B. 実施例21
室温でアルゴン下の1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリルHCl(50 mg, 0.137 mmol)／NMP(2 mL)撹拌溶液に、DIPEA(53.1 mg, 0.411 mmol)および2-クロロ-5-シクロプロピルピリジミン(31.7 mg, 0.205 mmol)を加えた。得られた反応混合液を、アルゴン下において100℃で終夜加熱した。該反応混合液に、15 mLのEtOAcを加えた。該反応混合液を、水(15 mL)、および食塩水(15 mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物を少量のDCM(〜2 ml)で溶解させ、40 g ISCO シリカゲルカラム上にロードし、それを20％〜100％ EtOAc/ヘキサンの20分のグラジエントで溶出した。27 mg(38.8％)の4-(1-(5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリルを白色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm  0.50 - 0.66 (m, 2 H) 0.82 - 0.98 (m, 2 H) 1.64 - 1.79 (m, 1 H) 1.83 - 1.99 (m, 2 H) 1.99 - 2.16 (m, 2 H) 3.60 - 3.90 (m, 2 H) 3.96 - 4.25 (m, 2 H) 4.56 - 4.87 (m, 1 H) 6.31 (s, 1 H) 7.41 - 7.50 (m, 1 H) 7.50 - 7.60 (m, 1 H) 7.73 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.05 - 8.18 (m, 2 H).  MS (ESI) 483 (M+H).
【０１６３】
実施例22
1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-4-(1-(5-プロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリル
【化４２】
2011528362.tif 000044
実施例21に記載の方法に従って、2-クロロ-5-シクロプロピルピリジミンを2-クロロ-5-プロピルピリミジンで置き換えて、実施例22を31％の収率で製造した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 (t, J=7.47 Hz, 3 H) 1.45 - 1.67 (m, 4 H) 1.81 - 2.00 (m, 2 H) 2.00 - 2.17 (m, 2 H) 2.41 (t, J=7.47 Hz, 2 H) 3.57 - 3.89 (m, 2 H) 4.01 - 4.29 (m, 2 H) 4.57 - 4.79 (m, 1 H) 6.26 - 6.36 (m, 1 H) 7.38 - 7.50 (m, 1 H) 7.50 - 7.63 (m, 1 H) 7.73 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 8.07 - 8.28 (m, 2 H).  MS (ESI) 485 (M+H).
【０１６４】
実施例23
4-(1-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリル
【化４３】
2011528362.tif 000045
実施例21に記載の方法に従って、2-クロロ-5-シクロプロピルピリジミンを5-クロロ-2-ヨードピリミジンで置き換えて、実施例23を42％の収率で製造した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.86 - 2.00 (m, 2 H) 2.01 - 2.13 (m, 2 H) 3.71 - 3.94 (m, 2 H) 3.95 - 4.19 (m, 2 H) 4.54 - 4.82 (m, 1 H) 6.31 (s, 1 H)  7.46 (dd, J=8.79, 2.64 Hz, 1 H) 7.51 - 7.60 (m, 1 H) 7.73 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 8.24 (s, 2 H).  MS (ESI) 477 (M+H).
【０１６５】
実施例24
1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(1-(5-ヨードピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリル
【化４４】
2011528362.tif 000046
工程A. 2-クロロ-5-ヨードピリミジンの製造
室温でアルゴン下の5-ヨードピリミジン-2-アミン(2.21 g, 10.0 mmol)／CH3CN(20 ml)撹拌溶液に、塩化銅(II)(2.02 g, 15 mmol)および亜硝酸tert-ブチル(1.55 g, 15 mmol)を加えた。該反応混合液を、アルゴン下において、予熱した油浴(60℃)に入れた。該反応混合液を室温に冷却し、20 mlのエーテルを加えた。生じた不溶性の物質を濾過し、該濾液を濃縮した。粗生成物を少量のDCM(〜2 ml)に溶解させ、80 g ISCO シリカゲルカラム上にロードし、それを0％〜100％ EtOAc/ヘキサンの20分のグラジエントで溶出した。778 mg(31％)の2-クロロ-5-ヨードピリミジンをオフホワイト色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.79 (s, 2 H).
【０１６６】
工程B. 実施例24
実施例21に記載の方法に従って、2-クロロ-5-シクロプロピルピリジミンを2-クロロ-5-ヨードピリミジンで置き換えて、実施例24を52％の収率で製造した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.86 - 2.00 (m, 2 H) 2.01 - 2.13 (m, 2 H) 3.71 - 3.94 (m, 2 H) 3.95 - 4.19 (m, 2 H) 4.54 - 4.82 (m, 1 H) 6.31 (s, 1 H) 7.46 (dd, J=8.79, 2.64 Hz, 1 H) 7.51 - 7.60 (m, 1 H) 7.73 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 8.24 (s, 2 H).  MS (ESI) 569 (M+H).
【０１６７】
実施例25
tert-ブチル 4-(3-アミノ-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【化４５】
2011528362.tif 000047
工程A. tert-ブチル 4-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニルアミノ)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
室温でアルゴン下の4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸(実施例15工程Aから)(48 mg, 0.10 mmol)／ジオキサン(10 mL)撹拌溶液に、アジドリン酸ジフェニル(65 mg, 0.20 mmol)およびTEA(51 mg, 0.50 mmol)を加えた。得られた反応混合液を室温で1時間撹拌し、次いで、2-(トリメチルシリル)エタノール(118 mg, 1.0 mmol)を加えた。得られた反応混合液を、アルゴン下において80℃で終夜加熱した。溶媒を濃縮した。粗反応混合物を次の工程にそのまま用いた。 MS (ESI) 597 (M-H).
【０１６８】
工程B. 実施例25
室温でアルゴン下のtert-ブチル 4-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニルアミノ)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(60 mg, 0.10 mmol)／THF(10 ml)撹拌溶液に、1M TBAF／THF(1 mL, 1.0 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去した。粗生成物を、そのままプレパラティブHPLC(C18カラム;TFAを含まない10-100％ メタノール／水)により精製して、tert-ブチル 4-(3-アミノ-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(28 mg, 白色の固形物, 55 ％)を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 - 1.55 (m, 9 H) 1.65 - 1.91 (m, 2 H) 2.04 (dd, J=12.96, 3.30 Hz, 2 H) 3.06 - 3.39 (m, 2 H) 3.59 - 3.94 (m, 2 H) 4.29 - 4.71 (m, 2 H) 6.20 (s, 1 H) 7.43 - 7.50 (m, 1 H) 7.54 - 7.64 (m, 1 H) 7.80 (d, J=2.20 Hz, 1 H).  MS (ESI) 455 (M+H).
【０１６９】
実施例26
1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-4-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリル
【化４６】
2011528362.tif 000048
室温でアルゴン下の1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(1-(5-ヨードピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリル(実施例24)(49.3mg, 0.087mmol)／DMF(2 mL)撹拌溶液に、ヨウ化銅(I)(33 mg, 0.173 umol)およびフルオロスルホニル(ジフルオロ)酢酸メチルエステル(33.3  mg, 0.173mol)を加えた。該反応混合液を100℃で終夜加熱した。該反応液を室温に冷却した。該反応混合液にEtOAc(10 mL)を加え、それを食塩水(15 mLx3)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物を少量のDCM(〜2 ml)に溶解させ、40g ISCO シリカゲルカラム上にロードし、それを0％〜100％ EtOAc/ヘキサンの20分のグラジエントで溶出した。43 mg(92％)の1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-4-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリルを、茶色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.86 - 2.00 (m, 2 H) 2.01 - 2.13 (m, 2 H) 3.71 - 3.94 (m, 2 H) 3.95 - 4.19 (m, 2 H) 4.54 - 4.82 (m, 1 H) 6.31 (s, 1 H) 7.46 (dd, J=8.79, 2.64 Hz, 1 H) 7.51 - 7.60 (m, 1 H) 7.73 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 8.24 (s, 2 H).  MS (ESI) 511 (M+H).
【０１７０】
実施例27
tert-ブチル 4-(3-クロロ-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【化４７】
2011528362.tif 000049
室温でアルゴン下のtert-ブチル 4-(3-アミノ-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(20 mg, 0.044 mmol)／CH3CN(5 ml)撹拌溶液に、塩化銅(II)(8.86 mg, 0.066 mmol)および亜硝酸tert-ブチル(6.79 mg, 0.066 mmol)を加えた。該反応混合液を、アルゴン下において、予熱した油浴(60℃)に入れた。該反応混合液を室温に冷却し、20 mlのエーテルを加えた。得られた不溶性の物質を濾過し、該濾液を濃縮した。粗生成物をそのままプレパラティブHPLC(C18カラム;TFAを含まない10-100％ メタノール／水)により精製して、tert-ブチル 4-(3-クロロ-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.3 mg, 白色の固形物, 11 ％)を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 (s, 9 H) 1.81 - 1.92 (m, 3 H) 1.92 - 2.05 (m, 2 H) 3.48 (s, 2 H) 3.57 - 3.70 (m, 2 H) 4.21 - 4.77 (m, 1 H) 6.24 (s, 1 H) 7.51 (s, 2 H) 7.76 (s, 1 H).  MS (ESI) 420 (M+H-tBu).
【０１７１】
実施例28
2-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(1-(5-プロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)ピリダジン-3(2H)-オン
【化４８】
2011528362.tif 000050
工程A. 1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸の製造
室温でアルゴン下の4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸(実施例15工程Aから)(105 mg, 0.217 mmol)／DCM(2 mL)撹拌溶液に、4 M HCl／ジオキサン(0.271 mL, 1.1 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で終夜撹拌した。該反応混合液にEt2O(10 mL)を加えた。固体の生成物を濾過により集め、エーテル(5 mLx2)でさらに洗浄した。減圧下において終夜乾燥させた後、83 mg(100％)の1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸HCl塩をオフホワイト色の固形物として得た。 MS (ESI) 384 (M+H).
【０１７２】
工程B. 1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-4-(1-(5-プロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸の製造
室温でアルゴン下の1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸HCl(83 mg, 0.217 mmol)／NMP(2 mL)撹拌溶液に、DIPEA(84 mg, 0.651 mmol)および2-クロロ-5-プロピルピリミジン(51 mg, 0.326 mmol)を加えた。得られた反応混合液を、アルゴン下において100℃で終夜加熱した。該反応混合液に15 mLのEtOAcを加えた。該反応混合液を、水(15 mL)、および食塩水(15 mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物を、そのままプレパラティブHPLC(C18カラム;TFAを含まない10-100％ メタノール／水)により精製して、1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-4-(1-(5-プロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸(57 mg, 白色の固形物, 52 ％)を得た。 MS (ESI) 504 (M+H).
【０１７３】
工程C. 実施例28
室温でアルゴン下の1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-4-(1-(5-プロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸(15 mg, 0.03 mmol)／NMP(2 mL)撹拌溶液に、K2CO3(8.22 mg, 0.06 mmol)を加えた。該反応混合液を150℃で終夜加熱した。粗生成物を、そのままプレパラティブHPLC(C18カラム;TFAを含まない10-100％ メタノール／水)により精製して、2-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(1-(5-プロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)ピリダジン-3(2H)-オン(9.5 mg, 黄褐色の固形物, 66 ％)を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 (t, J=7.47 Hz, 2 H) 1.38 - 1.72 (m, 2 H) 1.81 - 2.02 (m, 2 H) 2.00 - 2.21 (m, 2 H) 2.40 (t, J=7.69 Hz, 2 H) 3.50 - 3.80 (m, 2 H) 4.06 - 4.37 (m, 2 H) 4.47 - 4.68 (m, 1 H) 5.56 (s, 1 H) 7.28 (dd, J=8.57, 2.42 Hz, 2 H) 7.44 - 7.72 (m, 2 H) 8.16 (s, 2 H). MS (ESI) 461 (M+H).
【０１７４】
実施例29
メチル 4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレート
【化４９】
2011528362.tif 000051
工程A. 4-アミノ-2-フルオロベンゾニトリルの製造
250 mLのEtOAc中の2-フルオロ-4-ニトロベンゾニトリル(8.31 g, 50 mmol)および塩化すず(II)二水和物(56.4 g, 250 mmol)の混合液を、25℃で終夜撹拌した。LCMS(78109-084)により反応の完了が示された。該反応液に25 mLの飽和K2CO3を加えた。得られた混合液を室温で2時間撹拌した後、100gの固体のK2CO3を加えた。該混合液を室温で2時間撹拌した。固形物を濾過により除去し、EtOAc(50 mLx2)でさらに洗浄した。該濾液を濃縮して、6.81 g(100％)の4-アミノ-2-フルオロベンゾニトリルをオフホワイト色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.30 (s, 2 H) 6.29 - 6.51 (m, 2 H) 7.27 - 7.40 (m, 1 H).  MS (ESI) 137 (M+H).
【０１７５】
工程B. 4-シアノ-3-フルオロベンゼンジアゾニウムの製造
実施例18(工程A)に記載の方法に従って、4-(メチルスルホニル)アニリンを4-アミノ-2-フルオロベンゾニトリルで置き換えて、4-シアノ-3-フルオロベンゼンジアゾニウムを100％の収率で製造した。該反応混合物を次の工程にそのまま用いた。
【０１７６】
工程C. (E)-ジメチル 2-(2-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)ヒドラゾノ)-3-オキソペンタンジオアートの製造
実施例18(工程B)に記載の方法に従って、4-(メチルスルホニル)ベンゼンジアゾニウムを4-シアノ-3-フルオロベンゼンジアゾニウムで置き換えて、(E)-ジメチル 2-(2-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)ヒドラゾノ)-3-オキソペンタンジオアートを86％の収率で製造した。 MS (ESI) 322 (M+H).
【０１７７】
工程D. メチル 1-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレートの製造
実施例18(工程C)に記載の方法に従って、(E)-ジメチル 2-(2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ヒドラゾノ)-3-オキソペンタンジオアートを(E)-ジメチル 2-(2-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)ヒドラゾノ)-3-オキソペンタンジオアートで置き換えて、メチル 1-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレートを73％の収率で製造した。 MS (ESI) 322 (M+H).
【０１７８】
工程E. 実施例29
実施例14に記載の方法に従って、反応混合液中のメチル 1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレートをメチル 1-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレートとMS(4A)で置き換え、実施例29を74％の収率で製造した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm  1.46 (s, 9 H) 1.72 - 2.13 (m, 4 H) 3.26 - 3.74 (m, 17 H) 3.94 (s, 3 H) 4.35 - 4.78 (m, 1 H) 6.26 (s, 1 H) 7.52 - 7.87 (m, 3 H).  MS (ESI) 473 (M+H).
【０１７９】
実施例30
メチル 4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1-(6-シアノピリジン-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレート
【化５０】
2011528362.tif 000052
工程A. 6-シアノピリジン-3-ジアゾニウムの製造
実施例18(工程A)に記載の方法に従って、4-(メチルスルホニル)アニリンを5-アミノピコリノニトリルで置き換えて、6-シアノピリジン-3-ジアゾニウムを100％の収率で製造した。該反応混合物をそのまま次の工程に用いた。
【０１８０】
工程B. (E)-ジメチル 2-(2-(6-シアノピリジン-3-イル)ヒドラゾノ)-3-オキソペンタンジオアートの製造
(E)-ジメチル 2-(2-(6-シアノピリジン-3-イル)ヒドラゾノ)-3-オキソペンタンジオアートを、実施例18(工程B)に記載の方法に従って、4-(メチルスルホニル)ベンゼンジアゾニウムを6-シアノピリジン-3-ジアゾニウムで置き換えて、87％の収率で製造した。 MS (ESI) 305 (M+H).
【０１８１】
工程C. メチル 1-(6-シアノピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレートの製造
メチル 1-(6-シアノピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレートを、実施例18(工程C)に記載の方法に従って、(E)-ジメチル 2-(2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ヒドラゾノ)-3-オキソペンタンジオアートを(E)-ジメチル 2-(2-(6-シアノピリジン-3-イル)ヒドラゾノ)-3-オキソペンタンジオアートで置き換えて、90％の収率で製造した。 MS (ESI) 273 (M+H).
【０１８２】
工程D. 実施例30
実施例14に記載の方法に従って、混合液中においてメチル 1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレートをメチル 1-(6-シアノピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレートとMS(4A)で置き換え、実施例30を67％の収率で製造した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm  1.46 (s, 9 H) 1.73 - 2.20 (m, 4 H) 3.29 - 3.74 (m, 4 H) 3.95 (s, 3 H) 4.52 - 4.83 (m, 1 H) 6.27 (s, 1 H) 7.79 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 8.25 (dd, J=8.57, 2.42 Hz, 1 H) 9.09 (d, J=2.20 Hz, 1 H).  MS (ESI) 465 (M+H).
【０１８３】
実施例31
tert-ブチル 4-(3-シアノ-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【化５１】
2011528362.tif 000053
工程A. tert-ブチル 4-(3-カルバモイル-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
室温でアルゴン下のメチル 4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレート(1015 mg, 2.0 mmol)／THF(15 mL)撹拌溶液に、7Mアンモニア／メタノール(4.3 mL, 30 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去した。粗生成物1.0g(100％)をそのまま次の工程に用いた。 MS (ESI) 437 (M+H-tBu).
【０１８４】
工程B. 実施例31
室温でアルゴン下のtert-ブチル 4-(3-カルバモイル-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(985 mg, 2.0 mmol)／THF(50 mL)撹拌溶液に、TEA(405 mg, 4.0 mmol)を加え、次いでTFAA(840 mg, 4.0 mmol)を加えた。得られた反応混合液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去した。粗生成物を少量のDCM(〜5 ml)に溶解させて、40 g ISCO シリカゲルカラム上にロードし、それを20％〜100％ EtOAc/ヘキサンの20分のグラジエントで溶出した。908 mg(91％)のtert-ブチル 4-(3-シアノ-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートを白色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.43 - 1.51 (m, 9 H) 1.81 - 1.95 (m, 2 H) 1.95 - 2.09 (m, 2 H) 3.27 - 3.57 (m, 2 H) 3.57 - 3.88 (m, 2 H) 4.38 - 4.81 (m, 1 H) 6.29 (s, 1 H) 7.83 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 8.20 (dd, J=8.57, 2.42 Hz, 1 H) 9.04 (d, J=2.64 Hz, 1 H).  MS (ESI) 419 (M+H-tBu).
【０１８５】
実施例32
メチル 1-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-4-(1-(5-プロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレート
【化５２】
2011528362.tif 000054
工程A. メチル 1-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレート, HCl塩の製造
室温でアルゴン下のメチル 4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレート(142 mg, 0.30 mmol)／DCM(3 mL)撹拌溶液に、4 M HCl／ジオキサン(0.375 mL, 1.5 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で終夜撹拌した。Et2O(10 mL)を該反応混合液に加えた。固体の生成物を濾過により集め、エーテル(2mLX2)でさらに洗浄した。減圧下で2時間乾燥させた後、105 mgのメチル 1-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレートHCl塩をオフホワイト色の固形物として得た。 MS (ESI) 373 (M+H).
【０１８６】
工程B. 実施例32
室温でアルゴン下のメチル 1-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレートHCl(37.2 mg, 0.10 mmol)／NMP(3 mL)撹拌溶液に、DIPEA(38.8 mg, 0.30 mmol)および2-クロロ-5-プロピルピリミジン(23.5mg, 0.15 mmol)を加えた。得られた反応混合液を95℃でアルゴン下において終夜加熱した。15 mLのEtOAcを該反応混合液に加えた。該反応混合液を、水(15 mL)、および食塩水(15 mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物を、そのままプレパラティブHPLC(C18カラム;TFAを含まない10-100％ メタノール／水)により精製して、メチル 1-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-4-(1-(5-プロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレート(16 mg, 白色の固形物, 32 ％)を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm  0.56 - 1.12 (m, 3 H) 1.37 - 1.67 (m, 2 H) 1.70 - 2.20 (m, 4 H) 2.39 (q, J=7.47 Hz, 2 H) 3.64 - 4.09 (m, 7 H) 4.02 - 4.40 (m, 1 H) 4.40 - 4.95 (m, 1 H) 6.31 (s, 1 H) 7.45 - 7.91 (m, 3 H) 7.91 - 8.46 (m, 2 H).  MS (ESI) 493 (M+H).
【０１８７】
実施例33
メチル 1-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-4-(1-(5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレート
【化５３】
2011528362.tif 000055
実施例32(工程B)に記載の方法を用いて、2-クロロ-5-プロピルピリミジンを2-クロロ-5-シクロプロピルピリジミンで置き換えて、実施例33を31％の収率で製造した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm  0.41 - 0.73 (m, 2 H) 0.74 - 1.08 (m, 2 H) 1.50 - 1.78 (m, 2 H) 1.76 - 2.31 (m, 8 H) 3.33 - 3.78 (m, 2 H) 3.82 - 4.01 (m, 3 H) 4.00 - 4.43 (m, 2 H) 4.55 - 4.80 (m, 1 H) 6.30 (s, 1 H) 7.55 - 7.81 (m, 3 H) 8.00 - 8.29 (m, 2 H).  MS (ESI) 491 (M+H).
【０１８８】
実施例34
tert-ブチル 4-(3-シアノ-1-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【化５４】
2011528362.tif 000056
工程A. tert-ブチル 4-(3-カルバモイル-1-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
tert-ブチル 4-(3-カルバモイル-1-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートを、実施例31(工程A)に記載の方法に従って、メチル 4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレートをメチル 4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレート(実施例29)で置き換えて、91％の収率で製造した。 MS (ESI) 402 (M+H-tBu).
【０１８９】
工程B. 実施例34
実施例31(工程B)に記載の方法に従って、tert-ブチル 4-(3-カルバモイル-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル 4-(3-カルバモイル-1-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例34を84％の収率で製造した。。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm  1.47 (s, 9 H) 1.77 - 1.94 (m, 2 H) 1.94 - 2.08 (m, 2 H) 3.35 - 3.57 (m, 2 H) 3.56 - 3.74 (m, 2 H) 4.40 - 4.78 (m, 1 H) 6.28 (s, 1 H) 7.57 - 7.70 (m, 2 H) 7.71 - 7.80 (m, 1 H).  MS (ESI) 384 (M+H-tBu).
【０１９０】
実施例35
tert-ブチル 4-(3-シアノ-1-(6-シアノピリジン-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【化５５】
2011528362.tif 000057
工程A. tert-ブチル 4-(3-カルバモイル-1-(6-シアノピリジン-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
tert-ブチル 4-(3-カルバモイル-1-(6-シアノピリジン-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートを、実施例31(工程A)に記載の方法に従って、メチル 4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレートをメチル 4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1-(6-シアノピリジン-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレート(実施例30)で置き換えて、77％の収率で製造した。 MS (ESI) 441 (M+H).
【０１９１】
工程B. 実施例35
実施例31(工程B)に記載の方法に従って、tert-ブチル 4-(3-カルバモイル-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル 4-(3-カルバモイル-1-(6-シアノピリジン-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例35を89％の収率で製造した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm  1.43 - 1.51 (m, 9 H) 1.81 - 1.95 (m, 2 H) 1.95 - 2.09 (m, 2 H) 3.27 - 3.57 (m, 2 H) 3.57 - 3.88 (m, 2 H) 4.38 - 4.81 (m, 1 H) 6.29 (s, 1 H) 7.83 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 8.20 (dd, J=8.57, 2.42 Hz, 1 H) 9.04 (d, J=2.64 Hz, 1 H).  MS (ESI) 423 (M+H).
【０１９２】
実施例36
1-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-4-(1-(5-ヨードピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリル
【化５６】
2011528362.tif 000058
工程A. 1-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリル, HCl塩の製造
室温でアルゴン下のtert-ブチル 4-(3-シアノ-1-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例34)(22 mg, 0.050 mmol)／DCM(3 mL)撹拌溶液に、4 M HCl／ジオキサン(0.375 mL, 1.5 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で終夜撹拌した。Et2O(10 mL)を該反応混合液に加えた。固体の生成物を濾過により集め、エーテル(2mLX2)でさらに洗浄した。減圧下で2時間乾燥させた後、19 mg(100％)の1-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリルHCl塩をオフホワイト色の固形物として得た。 MS (ESI) 340 (M+H).
【０１９３】
工程B. 実施例36
実施例21に記載の方法に従って、2-クロロ-5-シクロプロピルピリジミンおよび1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリル HClを2-クロロ-5-ヨードピリミジンおよび1-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリル HCl塩で置き換えて、実施例36を71％の収率で製造した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.83 - 2.00 (m, 2 H) 1.98 - 2.20 (m, 2 H) 3.71 - 3.95 (m, 2 H) 3.95 - 4.13 (m, 2 H) 4.53 - 4.84 (m, 1 H) 6.31 (s, 1 H) 7.57 - 7.70 (m, 2 H) 7.70 - 7.81 (m, 1 H) 8.41 (s, 2 H).  MS (ESI) 544 (M+H).
【０１９４】
実施例37
1-(6-シアノピリジン-3-イル)-4-(1-(5-ヨードピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリル
【化５７】
2011528362.tif 000059
工程A. 1-(6-シアノピリジン-3-イル)-6-オキソ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリル, HCl塩の製造
室温でアルゴン下のtert-ブチル 4-(3-シアノ-1-(6-シアノピリジン-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(22 mg, 0.050 mmol)／DCM(3 mL)撹拌溶液に、4 M HCl／ジオキサン(0.375 mL, 1.5 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で終夜撹拌した。Et2O(10 mL)を該反応混合液に加えた。固体の生成物を濾過により集め、エーテル(2mLX2)でさらに洗浄した。減圧下で2時間乾燥させた後、17.3 mg(100％)の1-(6-シアノピリジン-3-イル)-6-オキソ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリルHCl塩をオフホワイト色の固形物として得た。 MS (ESI) 323 (M+H).
【０１９５】
工程B. 実施例37
実施例21に記載の方法に従って、2-クロロ-5-シクロプロピルピリジミンおよび1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリルHClを、2-クロロ-5-ヨードピリミジンおよび1-(6-シアノピリジン-3-イル)-6-オキソ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリルHCl塩で置き換えて、実施例37を61％の収率で製造した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.83 - 2.00 (m, 2 H) 1.98 - 2.20 (m, 2 H) 3.71 - 3.95 (m, 2 H) 3.95 - 4.13 (m, 2 H) 4.53 - 4.84 (m, 1 H) 6.31 (s, 1 H) 7.57 - 7.70 (m, 2 H) 7.70 - 7.81 (m, 1 H) 8.41 (s, 2 H).  MS (ESI) 527 (M+H).
【０１９６】
実施例38
1-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-4-(1-(5-プロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリル
【化５８】
2011528362.tif 000060
実施例21に記載の方法に従って、2-クロロ-5-シクロプロピルピリジミンおよび1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリルHClを、2-クロロ-5-プロピルピリミジンおよび1-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリルHCl塩で置き換えて、実施例38を56％の収率で製造した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 (t, J=7.25 Hz, 3 H) 1.48 - 1.67 (m, 2 H) 1.82 - 2.01 (m, 2 H) 2.01 - 2.17 (m, 2 H) 2.41 (t, J=7.69 Hz, 2 H) 3.60 - 3.91 (m, 2 H) 3.98 - 4.27 (m, 2 H) 4.48 - 4.87 (m, 1 H) 6.32 (s, 1 H) 7.52 - 7.70 (m, 2 H) 7.70 - 7.81 (m, 1 H) 8.17 (s, 2 H).  MS (ESI) 460 (M+H).
【０１９７】
実施例39
1-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-4-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリル
【化５９】
2011528362.tif 000061
実施例26に記載の方法に従って、1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(1-(5-ヨードピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリルを1-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-4-(1-(5-ヨードピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリル(実施例36)で置き換えて、実施例39を76％の収率で製造した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.94 - 2.04 (m, 2 H) 2.04 - 2.15 (m, 2 H) 3.83 - 4.29 (m, 4 H) 4.53 - 4.93 (m, 1 H) 6.13 - 6.46 (m, 1 H) 7.55 - 7.70 (m, 2 H) 7.75 (t, J=7.69 Hz, 1 H) 8.50 (s, 2 H).  MS (ESI) 486 (M+H).
【０１９８】
実施例40
1-(6-シアノピリジン-3-イル)-6-オキソ-4-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリル
【化６０】
2011528362.tif 000062
実施例26に記載の方法に従って、1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(1-(5-ヨードピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリルを1-(6-シアノピリジン-3-イル)-4-(1-(5-ヨードピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリル(実施例37)で置き換えて、実施例40を71％の収率で製造した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.91 - 2.05 (m, 2 H) 2.05 - 2.20 (m, 2 H) 3.85 - 4.30 (m, 4 H) 4.59 - 4.88 (m, 1 H) 6.16 - 6.45 (m, 1 H) 7.84 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 8.21 (dd, J=8.57, 2.42 Hz, 1 H) 8.51 (s, 2 H) 9.06 (d, J=2.64 Hz, 1 H).  MS (ESI) 469 (M+H).
【０１９９】
実施例41
4-(1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリル
【化６１】
2011528362.tif 000063
実施例21に記載の方法に従って、2-クロロ-5-シクロプロピルピリジミンおよび1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリルHClを、5-ブロモ-2-クロロピリミジンおよび1-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリルHCl塩で置き換えて、実施例41を89％の収率で製造した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0 1.90 - 2.01 (m, 2 H) 2.01 - 2.19 (m, 2 H) 3.78 - 3.91 (m, 2 H) 3.99 - 4.19 (m, 2 H) 4.52 - 4.93 (m, 1 H) 6.32 (s, 1 H) 7.60 - 7.71 (m, 2 H) 7.71 - 7.82 (m, 1 H) 8.31 (s, 2 H).  MS (ESI) 497 (M+H).
【０２００】
実施例42
メチル 4-(1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレート
【化６２】
2011528362.tif 000064
実施例32(工程B)に記載の方法に従って、2-クロロ-5-プロピルピリミジンを5-ブロモ-2-クロロピリミジンで置き換えて、実施例42を78％の収率で製造した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm  1.45 - 1.50 (m, 9 H) 1.80 - 1.95 (m, 2 H) 1.95 - 2.08 (m, 2 H) 3.08 (s, 3 H) 3.33 - 3.58 (m, 2 H) 3.55 - 3.81 (m, 2 H) 4.45 - 4.78 (m, 1 H) 6.30 (s, 1 H) 7.83 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 8.07 (d, J=8.79 Hz, 2 H).  MS (ESI) 530 (M+H).
【０２０１】
実施例43
メチル 1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレート
【化６３】
2011528362.tif 000065
工程A. 4-ブロモ-3-フルオロベンゼンジアゾニウムの製造
4-ブロモ-3-フルオロベンゼンジアゾニウムを、実施例18(工程A)に記載の方法に従って、4-(メチルスルホニル)アニリンを4-ブロモ-3-フルオロアニリンで置き換えて、100％の収率で製造した。該反応混合物を次の工程にそのまま用いた。
【０２０２】
工程B. (E)-ジメチル 2-(2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ヒドラゾノ)-3-オキソペンタンジオアートの製造
(E)-ジメチル 2-(2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ヒドラゾノ)-3-オキソペンタンジオアートを、実施例18(工程B)に記載の方法に従って、4-(メチルスルホニル)ベンゼンジアゾニウムを4-ブロモ-3-フルオロベンゼンジアゾニウムで置き換えて、78％の収率で製造した。 MS (ESI) 375 (M+H).
【０２０３】
工程C. メチル 1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレートの製造
メチル 1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレートを、実施例18(工程C)に記載の方法に従って、(E)-ジメチル 2-(2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ヒドラゾノ)-3-オキソペンタンジオアートを(E)-ジメチル 2-(2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ヒドラゾノ)-3-オキソペンタンジオアートで置き換えて、60％の収率で製造した。 MS (ESI) 343 (M+H).
【０２０４】
工程D. 実施例43
実施例14に記載の方法に従って、反応混合液中のメチル 1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレートをメチル 1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレートとMS(4A)で置き換え、実施例43を80％の収率で製造した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm  1.46 (s, 9 H) 1.73 - 2.08 (m, 4 H) 3.39 - 3.67 (m, 4 H) 3.93 (s, 3 H) 4.44 - 4.74 (m, 1 H) 6.26 (s, 1 H) 7.36 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=9.23, 2.20 Hz, 1 H) 7.56 - 7.71 (m, 1 H).  MS (ESI) 472 (M+H-tBu).
【０２０５】
実施例44
メチル 1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレート
【化６４】
2011528362.tif 000066
工程A. 4-ブロモ-2-フルオロベンゼンジアゾニウムの製造
4-ブロモ-3-フルオロベンゼンジアゾニウムを、実施例18(工程A)に記載の方法に従って、4-(メチルスルホニル)アニリンを4-ブロモ-2-フルオロアニリンで置き換えて、100％の収率で製造した。該反応混合物を次の工程にそのまま用いた。
【０２０６】
工程B. (E)-ジメチル 2-(2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ヒドラゾノ)-3-オキソペンタンジオアートの製造
(E)-ジメチル 2-(2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ヒドラゾノ)-3-オキソペンタンジオアートを、実施例18(工程B)に記載の方法に従って、4-(メチルスルホニル)ベンゼンジアゾニウムを4-ブロモ-2-フルオロベンゼンジアゾニウムで置き換えて、83％の収率で製造した。 MS (ESI) 375 (M+H).
【０２０７】
工程C. メチル 1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレートの製造
メチル 1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレートを、実施例18(工程C)に記載の方法に従って、(E)-ジメチル 2-(2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ヒドラゾノ)-3-オキソペンタンジオアートを(E)-ジメチル 2-(2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ヒドラゾノ)-3-オキソペンタンジオアートで置き換えて、51％の収率で製造した。 MS (ESI) 343 (M+H).
【０２０８】
工程D. 実施例44
実施例14に記載の方法に従って、反応混合液中においてメチル 1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレートをメチル 1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレートとMS(4A)で置き換えて、実施例44を75％の収率で製造した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm  1.41 - 1.51 (m, 9 H) 1.70 - 2.03 (m, 4 H) 3.39 - 3.67 (m, 4 H) 3.91 (s, 3 H) 4.36 - 4.76 (m, 1 H) 6.27 (s, 1 H) 7.26 - 7.34 (m, 1 H) 7.41 (d, J=9.23 Hz, 2 H).  MS (ESI) 472 (M+H-tBu).
【０２０９】
実施例45
tert-ブチル 4-(1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-3-シアノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【化６５】
2011528362.tif 000067
工程A. tert-ブチル 4-(1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-3-カルバモイル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
tert-ブチル 4-(1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-3-カルバモイル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートを、実施例31(工程A)に記載の方法に従って、メチル 4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレートをメチル 1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレート(実施例43)で置き換えて、100％の収率で製造した。 MS (ESI) 511 (M+H).
【０２１０】
工程B. 実施例45
実施例31(工程B)に記載の方法に従って、tert-ブチル 4-(3-カルバモイル-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル 4-(1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-3-カルバモイル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例45を82％の収率で製造した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm  1.47 (s, 9 H) 1.79 - 1.94 (m, 2 H) 1.95 - 2.09 (m, J=3.85 Hz, 2 H) 3.34 - 3.56 (m, 2 H) 3.59 - 3.88 (m, 2 H) 4.47 - 4.78 (m, 1 H) 6.26 (s, 1 H) 7.31 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.40 - 7.52 (m, 1 H) 7.60 - 7.76 (m, 1 H).  MS (ESI) 439 (M+H-tBu).
【０２１１】
実施例46
tert-ブチル 4-(1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3-シアノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【化６６】
2011528362.tif 000068
工程A. tert-ブチル 4-(1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3-カルバモイル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
tert-ブチル 4-(1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3-カルバモイル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートを、実施例31(工程A)に記載の方法に従って、メチル 4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレートをメチル 1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレート(実施例44)で置き換えて、100％の収率で製造した。 MS (ESI) 511 (M+H).
【０２１２】
工程B. 実施例46
実施例31(工程B)に記載の方法に従って、tert-ブチル 4-(3-カルバモイル-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル 4-(1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3-カルバモイル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例46を78％の収率で製造した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm  1.47 (s, 9 H) 1.79 - 1.94 (m, 2 H) 1.94 - 2.08 (m, J=3.85 Hz, 2 H) 3.29 - 3.54 (m, 2 H) 3.53 - 3.86 (m, 2 H) 4.36 - 4.78 (m, 1 H) 6.26 (s, 1 H) 7.10 - 7.37 (m, 2 H) 7.43 (d, J=8.80 Hz, 1 H).  MS (ESI) 439 (M+H-tBu).
【０２１３】
実施例47
4-(1-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリル
【化６７】
2011528362.tif 000069
工程A. 1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-オキソ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリル, HCl塩の製造
室温でアルゴン下のtert-ブチル 4-(3-シアノ-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(700 mg, 1.475 mmol)／DCM(10 mL)撹拌溶液に、4 M HCl／ジオキサン(3.69 mL, 14.75 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で終夜撹拌した。Et2O(10 mL)を該反応混合液に加えた。固体の生成物を濾過により集め、エーテル(2mLX2)でさらに洗浄した。減圧下で2時間乾燥させた後、567 mg(90％)の1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-オキソ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリルHCl塩をオフホワイト色の固形物として得た。 MS (ESI) 375 (M+H).
【０２１４】
工程B. 実施例47
室温でアルゴン下の1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-オキソ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリルHCl(124 mg, 0.33 mmol)／NMP(3 mL)撹拌溶液に、DIPEA(128 mg, 0.99 mmol)および5-クロロ-2-ヨードピリミジン(159 mg, 0.66 mmol)を加えた。得られた反応混合液を、100℃でアルゴン下において終夜加熱した。15 mLのEtOAcを該反応混合液に加えた。該反応混合液を、水(15 mL)、および食塩水(15 mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物を少量のDCM(〜3 ml)に溶解させ、40 g ISCO シリカゲルカラム上にロードし、それを20％〜100％ EtOAc/ヘキサンの20分のグラジエントで溶出した。121 mg(75％)の4-(1-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリルを黄褐色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm  1.75 - 2.27 (m, 4 H) 3.08 (s, 3 H) 3.66 - 3.97 (m, 2 H) 3.97 - 4.24 (m, 2 H) 4.54 - 4.95 (m, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 7.84 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 8.07 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 8.24 (s, 2 H).  MS (ESI) 487 (M+H).
【０２１５】
実施例48
4-(1-(5-ヨードピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリル
【化６８】
2011528362.tif 000070
実施例47(工程B)に記載の方法に従って、5-クロロ-2-ヨードピリミジンを2-クロロ-5-ヨードピリミジンで置き換えて、実施例48を69％の収率で製造した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm  1.83 - 2.02 (m, 2 H) 1.99 - 2.18 (m, 2 H) 3.09 (s, 3 H) 3.73 - 3.95 (m, 2 H) 3.95 - 4.24 (m, 2 H) 4.54 - 4.85 (m, 1 H) 6.33 (s, 1 H) 7.84 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.96 - 8.20 (m, 2 H) 8.41 (s, 2 H).  MS (ESI) 579 (M+H).
【０２１６】
実施例49
1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-オキソ-4-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリル
【化６９】
2011528362.tif 000071
実施例26に記載の方法に従って、1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(1-(5-ヨードピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリルを4-(1-(5-ヨードピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリル(実施例48)で置き換えて、実施例49を74％の収率で製造した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.78 - 2.31 (m, 4 H) 3.09 (s, 3 H) 3.78 - 4.34 (m, 4 H) 4.54 - 4.97 (m, 1 H) 6.35 (s, 1 H) 7.84 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 8.08 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 8.51 (s, 2 H).  MS (ESI) 521 (M+H).
【０２１７】
実施例50
6-(ヒドロキシメチル)-5-(1-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリダジン-3(2H)-オン
【化７０】
2011528362.tif 000072
工程A. tert-ブチル 4-(3-(ヒドロキシメチル)-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
室温でアルゴン下のTHF/MeOH(1:1)(10 mL)中のメチル 4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレート(実施例18)(254 mg, 0.5 mmol)の撹拌溶液に、NaBH4(95 mg, 2.5 mmol)を、氷浴中、0℃で、アルゴン下において、慎重に加えた。該反応混合液を室温に徐々に昇温させ、終夜撹拌した。EtOAc(20 mL)および水(20 mL)を該反応混合液に加えた。層を分離させた。有機層を、水(15 mL)、および食塩水(15 mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物を少量のDCM(〜2 ml)に溶解させ、40 g ISCO シリカゲルカラム上にロードし、それを20％〜100％ EtOAc/ヘキサンの20分のグラジエントで溶出した。230 mg(95％)のtert-ブチル 4-(3-(ヒドロキシメチル)-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートを白色の固形物として得た。 MS (ESI) 434 (M+H-tBu).
【０２１８】
工程B. 6-(ヒドロキシメチル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリダジン-3(2H)-オン, HCl塩の製造
室温でアルゴン下のtert-ブチル 4-(3-(ヒドロキシメチル)-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(200 mg, 0.417 mmol)／DCM(3 mL)撹拌溶液に、4 M HCl／ジオキサン(0.521 mL, 2.085 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で終夜撹拌した。Et2O(10 mL)を該反応混合液に加えた。固体の生成物を濾過により集め、エーテル(2mLx2)でさらに洗浄した。減圧下で2時間乾燥させた後、171 mg(100％)の6-(ヒドロキシメチル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリダジン-3(2H)-オンHCl塩をオフホワイト色の固形物として得た。 MS (ESI) 380 (M+H).
【０２１９】
工程C. 実施例50
室温でアルゴン下の6-(ヒドロキシメチル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリダジン-3(2H)-オンHCl(18.97 mg, 0.05 mmol)／NMP(2 mL)撹拌溶液に、DIPEA(19.4 mg, 0.150 mmol)および5-クロロ-2-ヨードピリミジン(24 mg, 0.1.0 mmol)を加えた。得られた反応混合液を、100℃でアルゴン下において終夜撹拌した。15 mLのEtOAcを該反応混合液に加えた。該反応混合液を、水(15 mL)、および食塩水(15 mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物を少量のDCM(〜2 ml)に溶解させ、24 g ISCO シリカゲルカラム上にロードし、それを20％〜100％ EtOAc/ヘキサンの20分のグラジエントで溶出した。16 mg(62％)の5-(1-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-6-(ヒドロキシメチル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリダジン-3(2H)-オンを黄褐色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm  1.73 - 1.95 (m, 2 H) 1.98 - 2.22 (m, 2 H) 2.58 (s, 1 H) 2.96 - 3.16 (m, 3 H) 3.61 - 3.83 (m, 2 H) 3.96 - 4.17 (m, 2 H) 4.48 - 4.82 (m, 3 H) 6.30 (s, 1 H) 7.88 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 8.04 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 8.24 (s, 2 H).  MS (ESI) 492 (M+H).
【０２２０】
実施例51
6-(ヒドロキシメチル)-5-(1-(5-ヨードピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリダジン-3(2H)-オン
【化７１】
2011528362.tif 000073
実施例50(工程C)に記載の方法に従って、5-クロロ-2-ヨードピリミジンを2-クロロ-5-ヨードピリミジンで置き換えて、実施例51を73％の収率で製造した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm  1.73 - 1.93 (m, 2 H) 1.98 - 2.21 (m, 2 H) 2.58 (s, 1 H) 3.07 (s, 3 H) 3.61 - 3.83 (m, 2 H) 3.91 - 4.21 (m, 2 H) 4.47 - 4.93 (m, 3 H) 6.30 (s, 1 H) 7.88 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 8.04 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 8.40 (s, 2 H).  MS (ESI) 584 (M+H).
【０２２１】
実施例52
4-(1-(5-シアノピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリル
【化７２】
2011528362.tif 000074
工程A. 2-クロロピリミジン-5-カルボニトリルの製造
室温でアルゴン下の2-アミノピリミジン-5-カルボニトリル(1.0 g, 8.33 mmol)／CH3CN(15 ml)撹拌溶液に、塩化銅(II)(1.679 g, 12.5 mmol)および亜硝酸tert-ブチル(1.288 g, 12.5 mmol)を加えた。該反応混合液を、アルゴン下において、予熱した油浴(60℃)中に入れた。該反応混合液を室温に冷却し、20 mlのエーテルを加えた。生じた不溶性の物質を濾過し、該濾液を濃縮した。粗生成物を少量のDCM(〜2 ml)に溶解させ、40 g ISCO シリカゲルカラム上にロードし、それを0％〜100％ EtOAc/ヘキサンの20分のグラジエントで溶出した。723 mg(61％)の2-クロロピリミジン-5-カルボニトリルを、黄褐色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.90 (s, 2 H).
【０２２２】
工程B. 実施例52
実施例32(工程B)に記載の方法に従って、5-クロロ-2-ヨードピリミジンを2-クロロピリミジン-5-カルボニトリルで置き換えて、実施例52を60％の収率で製造した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm  1.89 - 2.20 (m, 4 H) 3.09 (s, 3 H) 4.00 - 4.10 (m, 2 H) 4.10 - 4.20 (m, 2 H) 4.71 - 5.07 (m, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 7.84 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 8.08 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 8.52 (s, 2 H).  MS (ESI) 478 (M+H).
【０２２３】
実施例53
1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-4-(1-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリル
【化７３】
2011528362.tif 000075
工程A. 1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリル, HCl塩の製造
室温でアルゴン下のtert-ブチル 4-(1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-3-シアノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(493 mg, 1.0 mmol)／DCM(5 mL)撹拌溶液に、4 M HCl／ジオキサン(1.25 mL, 5.0 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で終夜撹拌した。Et2O(10 mL)を該反応混合液に加えた。固体の生成物を濾過により集め、エーテル(2mLX2)でさらに洗浄した。減圧下で2時間乾燥させた後、411 mg(100％)の1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリルHCl塩をオフホワイト色の固形物として得た。 MS (ESI) 393 (M+H).
【０２２４】
工程B. 実施例53
実施例47(工程B)に記載の方法に従って、1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-オキソ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリルHClを1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリルHCl塩で置き換えて、実施例53を87％の収率で製造した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm  1.85 - 2.01 (m, 2 H) 2.00 - 2.13 (m, 2 H) 3.48 (s, 1 H) 3.72 - 3.94 (m, 2 H) 3.96 - 4.21 (m, 2 H) 4.48 - 4.94 (m, 1 H) 6.31 (s, 1 H) 7.32 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=9.01, 2.42 Hz, 1 H) 7.62 - 7.80 (m, 1 H) 8.24 (s, 2 H).  MS (ESI) 507 (M+H).
【０２２５】
実施例54
1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-4-(1-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリル
【化７４】
2011528362.tif 000076
工程A. 1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-6-オキソ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリル, HCl塩の製造
室温でアルゴン下のtert-ブチル 4-(1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3-シアノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(493 mg, 1.0 mmol)／DCM(5 mL)撹拌溶液に、4 M HCl／ジオキサン(1.25 mL, 5.0 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で終夜撹拌した。Et2O(10 mL)を該反応混合液に加えた。固体の生成物を濾過により集め、エーテル(2mLX2)でさらに洗浄した。減圧下で2時間乾燥させた後、334 mg(85％)の1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-6-オキソ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリルHCl塩をオフホワイト色の固形物として得た。 MS (ESI) 393 (M+H).
【０２２６】
工程B. 実施例54
実施例47(工程B)に記載の方法に従って、1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-オキソ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリルHClを1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-6-オキソ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリルHCl塩で置き換えて、実施例54を91％の収率で製造した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm  1.79 - 2.20 (m, 4 H) 3.72 - 3.95 (m, 2 H) 3.95 - 4.20 (m, 2 H) 4.48 - 4.90 (m, 1 H) 6.31 (s, 1 H) 7.26 - 7.31 (m, 1 H) 7.44 (d, J=9.23 Hz, 2 H) 8.24 (s, 2 H).  MS (ESI) 507 (M+H).
【０２２７】
実施例55
tert-ブチル 4-(1-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【化７５】
2011528362.tif 000077
室温でアルゴン下のTHF/MeOH(1:1)(3 mL)中のメチル 4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレート(27.2 mg, 0.1 mmol)の撹拌溶液に、NaBH4(18.9 mg, 0.5 mmol)を、氷浴中、0℃で、アルゴン下において、慎重に加えた。該反応混合液を徐々に室温に昇温させ、終夜撹拌した。EtOAc(20 mL)および水(20 mL)を該反応混合液に加えた。層を分離させた。有機層を、水(15 mL)、および食塩水(15 mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物を少量のDCM(〜2 ml)に溶解させ、40 g ISCO シリカゲルカラム上にロードし、それを20％〜100％ EtOAc/ヘキサンの20分のグラジエントで溶出した。37 mg(82％)のtert-ブチル 4-(1-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートを白色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39 - 1.53 (m, 9 H) 1.68 - 1.88 (m, 2 H) 1.88 - 2.09 (m, 2 H) 2.51 (t, J=5.93 Hz, 1 H) 3.20 - 3.49 (m, 2 H) 3.54 - 3.76 (m, 2 H) 4.43 - 4.63 (m, 1 H) 4.69 (d, J=5.71 Hz, 2 H) 6.23 (s, 1 H) 7.53 - 7.85 (m, 3 H).  MS (ESI) 389 (M+H-tBu).
【０２２８】
実施例56
tert-ブチル 4-(3-シアノ-1-(4-ニトロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【化７６】
2011528362.tif 000078
工程A. 4-ニトロベンゼンジアゾニウムの製造
4-ニトロベンゼンジアゾニウムを、実施例18(工程A)に記載の方法に従って、4-(メチルスルホニル)アニリンを4-ニトロアニリンで置き換えて、100％の収率で製造した。該反応混合物を次の工程にそのまま用いた。
【０２２９】
工程B. (E)-ジメチル 2-(2-(4-ニトロフェニル)ヒドラゾノ)-3-オキソペンタンジオアートの製造
(E)-ジメチル 2-(2-(4-ニトロフェニル)ヒドラゾノ)-3-オキソペンタンジオアートを、実施例18(工程B)に記載の方法に従って、4-(メチルスルホニル)ベンゼンジアゾニウムを4-ニトロベンゼンジアゾニウムで置き換えて、94％の収率で製造した。 MS (ESI) 324 (M+H).
【０２３０】
工程C. メチル 4-ヒドロキシ-1-(4-ニトロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレートの製造
メチル 4-ヒドロキシ-1-(4-ニトロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレートを、実施例18(工程C)に記載の方法に従って、(E)-ジメチル 2-(2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ヒドラゾノ)-3-オキソペンタンジオアートを(E)-ジメチル 2-(2-(4-ニトロフェニル)ヒドラゾノ)-3-オキソペンタンジオアートで置き換えて、48％の収率で製造した。 MS (ESI) 292 (M+H).
【０２３１】
工程D. メチル 4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1-(4-ニトロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレートの製造
メチル 4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1-(4-ニトロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレートを、実施例14に記載の方法に従って、反応混合液中のメチル 1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレートをメチル 4-ヒドロキシ-1-(4-ニトロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレートとMS(4A)で置き換え、67％の収率で製造した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm  1.39 - 1.52 (m, 9 H) 1.75 - 2.21 (m, 4 H) 3.55 (d, J=3.30 Hz, 4 H) 3.94 (s, 3 H) 4.38 - 4.94 (m, 1 H) 6.28 (s, 1 H) 7.88 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 8.32 (d, J=8.79 Hz, 2 H).  MS (ESI) 419 (M+H-tBu).
【０２３２】
工程E. tert-ブチル 4-(3-カルバモイル-1-(4-ニトロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
tert-ブチル 4-(3-カルバモイル-1-(4-ニトロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートを、実施例31(工程A)に記載の方法に従って、メチル 4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレートをメチル 4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1-(4-ニトロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシレートで置き換えて、100％の収率で製造した。 MS (ESI) 404 (M+H).
【０２３３】
工程F. 実施例56
実施例31(工程B)に記載の方法に従って、tert-ブチル 4-(3-カルバモイル-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル 4-(3-カルバモイル-1-(4-ニトロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートで置き換えて、実施例56を93％の収率で製造した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm  1.44 - 1.50 (m, 9 H) 1.76 - 1.94 (m, 2 H) 1.94 - 2.18 (m, 2 H) 3.28 - 3.55 (m, 2 H) 3.58 - 3.95 (m, 2 H) 4.36 - 4.89 (m, 1 H) 6.29 (s, 1 H) 7.84 (d, J=9.34 Hz, 2 H) 8.35 (d, J=8.79 Hz, 2 H).  MS (ESI) 386 (M+H-tBu).
【０２３４】
実施例57
4-(1-(5-(ジフルオロメトキシ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリル
【化７７】
2011528362.tif 000079
工程A. 2-(メチルチオ)-5-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジンの製造
室温でアルゴン下の5-ブロモ-2-(メチルチオ)ピリミジン(950 mg, 4.63 mmol)／DMF(5 mL)撹拌溶液に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.77 g, 6.95 mmol)、酢酸カリウム(1.36 g, 13.90 mmol)、およびジアセトキシパラジウム(104  mg, 0.463 mol)を加えた。得られた懸濁液を、アルゴンを用いて15分間脱気し、85℃で終夜加熱した。該反応液を室温に冷却した。該反応混合液にEtOAc(10 mL)を加え、それを食塩水(15 mLx3)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物を次の工程にそのまま用いた。
【０２３５】
工程B. 2-(メチルチオ)ピリミジン-5-オールの製造
室温でアルゴン下のTHF/H2O(20 mL 1:1)中の2-(メチルチオ)-5-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(工程Aから)(1.167 g, 4.63 mmol)の撹拌溶液に、過ホウ酸ナトリウム四水和物(2.137 g, 13.9 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で終夜撹拌した。該反応液を室温に冷却した。EtOAc(10 mL)を該反応混合液に加え、それを食塩水(15 mLx3)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物は極めて不溶性であったため、それを次の工程にそのまま用いた。 MS (ESI) 143 (M+H).
【０２３６】
工程C. 5-(ジフルオロメトキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジンの製造
室温でアルゴン下のCH3CN(2.5 mL)および水(2.5 mL)中の2-(メチルチオ)ピリミジン-5-オール(工程Bから)(71 mg, 0.50 mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(0.69 g, 5.0 mmol)を加え、次いで2-クロロ-2, 2-ジフルオロ-1-フェニルエタノン(286 mg, 1.5 mmol)を加えた。反応管を密閉し、80℃で5時間加熱した。該反応液を室温に冷却した。該反応混合液にEtOAc(10 mL)を加え、それを食塩水(15 mLx3)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物を少量のDCM(〜2 ml)に溶解させ、40g ISCO シリカゲルカラム上にロードし、それを0％〜100％ EtOAc/ヘキサンの20分のグラジエントで溶出した。23 mg(３工程について23％)の5-(ジフルオロメトキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジンをオフホワイト色の固形物として得た。 MS (ESI) 193 (M+H).
【０２３７】
工程D. 5-(ジフルオロメトキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジンの製造
室温でアルゴン下の5-(ジフルオロメトキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン(19 mg, 0.10 mmol)／DCM(3 mL)撹拌溶液に、MCPBA(74 mg, 0.30 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で減圧除去し、粗生成物を次の工程にそのまま用いた。 MS (ESI) 225 (M+H).
【０２３８】
工程E. 実施例57
室温でアルゴン下の1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-オキソ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリルHCl(実施例47工程A)(41 mg, 0.10 mmol)／NMP(3 mL)撹拌溶液に、DIPEA(38.8 mg, 0.30 mmol)および5-(ジフルオロメトキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン(22.4 mg, 0.1.0 mmol)を加えた。得られた反応混合液を、アルゴン下において100℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、15 mLのEtOAcを該反応混合液に加えた。該反応混合液を、水(15 mL)、および食塩水(15 mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物を少量のDCM(〜3 ml)に溶解させ、24 g ISCO シリカゲルカラム上にロードし、それを20％〜100％ EtOAc/ヘキサンの20分のグラジエントで溶出した。8 mg(２工程について15％)の4-(1-(5-(ジフルオロメトキシ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリルを黄褐色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm  1.75 - 2.27 (m, 4 H) 3.08 (s, 3 H) 3.66 - 3.97 (m, 2 H) 3.97 - 4.24 (m, 2 H) 4.54 - 4.95 (m, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 7.84 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 8.07 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 8.24 (s, 2 H).  MS (ESI) 519 (M+H).
【０２３９】
実施例58
イソプロピル 4-(3-シアノ-1-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【化７８】
2011528362.tif 000080
室温でアルゴン下の1-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリルHCl塩(実施例36, 工程A)(19 mg, 0.05 mmol)／DCM(3 mL)撹拌溶液に、TEA(0.014 mL, 0.10 mmol)およびカルボノクロリド酸イソプロピル(12 mg, 0.10 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗生成物を少量のDCM(〜2 ml)に溶解させ、40g ISCO シリカゲルカラム上にロードし、それを0％〜100％ EtOAc/ヘキサンの20分のグラジエントで溶出した。15 mg(43％)のイソプロピル 4-(3-シアノ-1-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートを白色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm  7.72 - 7.81 (1 H, m), 7.56 - 7.72 (2 H, m), 6.30 (1 H, s), 4.82 -5.04 (1 H, m, J=6.6, 6.3, 6.2, 6.2 Hz), 4.65 (1 H, ddd, J=7.0, 3.4, 3.3 Hz), 3.65 - 3.84 (2 H, m), 3.37 - 3.61 (2H, m), 1.96 - 2.12 (2 H, m), 1.81 - 1.96 (2 H, m), 1.13 - 1.33 (6 H, m).  MS (ESI) 426 (M+H).
【０２４０】
実施例59
イソプロピル 4-(3-シアノ-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【化７９】
2011528362.tif 000081
実施例50(工程C)に記載の方法に従って、1-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリルHCl塩を1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-オキソ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリルHCl(実施例47工程A)で置き換えて、実施例59を47％の収率で製造した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm  8.09 (2 H, d, J=8.8 Hz), 7.85 (2 H, d, J=8.8 Hz), 6.32 (1 H, s), 4.96 (1 H, t, J=6.3 Hz), 4.49 - 4.78 (1 H, m), 3.60 - 3.93 (2 H, m), 3.40 - 3.64 (2 H, m), 3.10 (3 H, s), 1.77 - 2.12 (4 H, m), 1.28 (6 H, d, J=6.0 Hz).  MS (ESI) 461 (M+H).
【０２４１】
実施例60
トランス-tert-ブチル 4-(5-クロロ-1-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルオキシ)-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレートの製造
【化８０】
2011528362.tif 000082
工程A. 4-(5-クロロ-4-ヒドロキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-2-フルオロベンゾニトリルの製造
DMSO(40 mL)中の2-フルオロ-4-ヨードベンゾニトリル(4000 mg, 16.19 mmol)、5-クロロ-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン(2357 mg, 16.19 mmol)、4,7-ジメトキシ-1,10-フェナントロリン(778 mg, 3.24 mmol)、ヨウ化銅(I)(617 mg, 3.24 mmol)および炭酸カリウム(4476 mg, 32.4 mmol)の混合液を、140℃でN2下において、3時間撹拌した。室温に冷却した後、該反応混合液をH2O(50 mL)で希釈し、1N HClを加えてpHを〜2(pH試験紙)に調節した。得られた混合液をEtOAc(400 mL, 2X)で抽出した。抽出物を合わせて、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下でエバポレートして、黒色の油状物を得た。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(0-7％ MeOH/CH2Cl2)により精製して、茶色の油状物(3.2 g, 43.3 ％)を得た。 MS (ESI) 265 (M+H).
【０２４２】
工程B. 実施例60
THF(2.0 mL)中の4-(5-クロロ-4-ヒドロキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-2-フルオロベンゾニトリル(193 mg, 0.729 mmol)、tert-ブチル 4-ヒドロキシ-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(173 mg, 0.802 mmol)およびトリフェニルホスフィン(230 mg, 0.875 mmol)の混合液に、DEAD(0.129 mL, 0.875 mmol)を加えた。得られた混合液を室温で終夜撹拌した後、減圧下でエバポレートした。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(0-100％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、トランス-tert-ブチル 4-(5-クロロ-1-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルオキシ)-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(183.5 mg, 50.1 ％)をオレンジ色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm 7.99 - 8.15 (m, 2 H), 7.80 (dd, J=10.55, 1.76 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=8.35, 1.76 Hz, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 4.67 - 4.84 (m, 1 H), 3.52 (見かけ上ブロードのs, 2 H),  3.18 (見かけ上ブロードのs, 2 H), 1.99 (見かけ上ブロードのs, 1 H), 1.82 (見かけ上ブロードのs, 1 H), 1.62 -1.73 (m, 1 H), 1.40 (s, 9 H), 0.90 (d, J=7.03 Hz, 3 H). MS (ESI) 406 (M-56+H).
【０２４３】
実施例61
4-(5-クロロ-4-(1-(5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)-3-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-2-フルオロベンゾニトリルのシス-およびトランス-異性体の製造
【化８１】
2011528362.tif 000083
工程A. 4-(5-クロロ-4-(3-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-2-フルオロベンゾニトリル塩酸塩の製造
トランス-tert-ブチル 4-(5-クロロ-1-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルオキシ)-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(200 mg, 0.433 mmol)／MeOH(1.0 mL)溶液に、室温で、塩酸(2.5 mL, 10.00 mmol, 4.0 M／ジオキサン)を加えた。該反応混合液を30分間撹拌し、次いで減圧下でエバポレートした。残渣を、エタノール(2X)とともに共エバポレートし、198 mgの表題の化合物をオレンジ色の固形物として得た。この物質を、さらなる精製は行わずに次の工程で用いた。 MS (ESI) 362 (M+H).
【０２４４】
工程B. 実施例61
DMSO(1.5 mL)中の4-(5-クロロ-4-(3-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-2-フルオロベンゾニトリル塩酸塩(159 mg, 0.399 mmol)、2-クロロ-5-シクロプロピルピリジミン(67.9 mg, 0.439 mmol)および炭酸カリウム(221 mg, 1.597 mmol)の混合液を90-110℃で40時間加熱した後、さらなる炭酸カリウム(110 mg, 0.788 mmol)を加えた。得られた混合液を100℃で終夜加熱し続け、その後、EtOAcおよび水間に分配した。水層をさらにEtOAc(3X)で抽出した。有機抽出物を合わせて、水および食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下でエバポレートした。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(0-100％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、シス-4-(5-クロロ-4-(1-(5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)-3-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-2-フルオロベンゾニトリル(10.2 mg, 5 ％, TLCプレートの最上部のスポット)を薄黄色の固形物として得て、トランス-4-(5-クロロ-4-(1-(5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)-3-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-2-フルオロベンゾニトリル(34.4 mg, 15％, TLCプレートの最下部のスポット)を薄黄色の固形物として得た。シス-異性体: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.13 (s, 2 H), 7.76 (t, J=7.42 Hz, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 2 H), 7.33 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 4.48 - 4.62 (m, 2 H), 4.16 (td, J=8.80, 3.85 Hz, 1 H), 3.19 - 3.29 (m, 1 H), 2.98 (dd, J=13.75, 9.90 Hz, 1 H), 2.18 - 2.30 (m, 1 H), 2.01 - 2.12 (m, 1 H), 1.63 - 1.77 (m, 2 H), 1.08 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 0.89 - 0.95 (m, 2 H), 0.57 - 0.62 (m, 2 H). MS (ESI) 480 (M+H). トランス-異性体: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.13 (s, 2 H), 7.76 (t, J=7.42 Hz, 1 H), 7.36 - 7.43 (m, 2 H), 7.33 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 4.58 (見かけ上ブロードのs, 1 H), 4.29 - 4.42 (m, 2 H), 3.28 - 3.40 (m, 2 H), 2.01 - 2.17 (m, 2 H), 1.77 - 1.89 (m, 1 H), 1.68 - 1.77 (m, 1 H), 0.99 - 1.12 (m, 3 H), 0.85 - 0.97 (m, 2 H), 0.51 - 0.63 (m, 2 H). MS (ESI) 480 (M+H).
【０２４５】
GPR119 Gタンパク質共役受容体活性についてのアッセイ
組換えヒトGPR119のin vitro調節を以下のとおり決定した。
【０２４６】
HIT-T15 cAMPアッセイ
HIT-T15ハムスターインスリノーマ細胞株をATCCから購入し、ATCCにより推奨される培地(すなわち、増殖培地:F12K培地(Invitrogen 21127-022); 10 ％ D-ウマ血清;および2.5 ％ FBS)中で増殖させた。
【０２４７】
cAMPアッセイを実施するため、GPR119受容体を発現している細胞を、96ウェルプレート(例えば、BD Falcon:REF 353948, 黒色側面, 透明底, TC表面)に、増殖培地中、約4.5 X 104 細胞／ウェルの密度で播種し、終夜インキュベートする。インキュベートした後、該増殖培地をウェルから除去し、次いで、HITHUNTER（登録商標）cAMPキットからのアッセイバッファー(100μl/well)で１回すすぐ。すすいだ後、20μlのアッセイバッファーを各ウェルに加え、次いで、10μlの3X濃度の化合物の作用溶液（working solution）を加える。次いで、該溶液をよく混合する。化合物の最終的な濃度範囲は、約10-5Mから約10-11Mである。該反応液を、5％ CO2中において37℃で1時間、インキュベートする。インキュベート後、製造業者のプロトコールに従ってHITHUNTER（登録商標）cAMP kitを用いて、cAMP濃度を決定する。
【０２４８】
ヒトTet-誘導cAMPアッセイ
GPR119を発現している細胞株を、Flp-In T-REx 293 テトラサイクリン誘導遺伝子発現システムを用いて作製し、以下の成分:DMEM#11965、10％FBS、2mM L-グルタミン、200μg/ml ハイグロマイシンB、および15μg/ml ブラストサイジンを含有する培地中で培養する。
【０２４９】
cAMPアッセイのため、細胞を、96ウェルプレート(例えば、BD Falcon: REF 353948, 黒色側面, 透明底, TC表面)に、約4.5 X 104細胞／ウェルの密度で、1.0μg/ml テトラサイクリン(1.0mg/ml原液)を含有する増殖培地中に播種する。その後、該細胞を37℃で48時間インキュベートする。
【０２５０】
インキュベートした後、該ウェルから増殖培地を除去し、HITHUNTER（登録商標）cAMP kitに含まれるアッセイバッファー(100μl/ウェル)で該ウェルをすすぐ（１回）。洗浄後、20μlのアッセイバッファーを各ウェルに加えた後、10μlの3X濃度の化合物の希釈標準溶液を加える。次いで、該溶液を混合する。化合物の最終的な濃度範囲は約10-5Mから約10-11Mである。その後、試薬を、5％ CO2において37℃で1時間インキュベートする。
【０２５１】
製造業者のプロトコールに従ってcAMPを決定してもよい。HITHUNTER（登録商標）cAMP kitプロトコールが、上記のHIT-T15 cAMPアッセイにおいて概説されている。
【０２５２】
本発明の化合物を、直上に記載したヒトTet-誘導cAMPアッセイにおいて試験し、以下の表1に示す結果を得た。
表1
【表１】
2011528362.tif 000084
【０２５３】
ルシフェラーゼアッセイ
HEK 293細胞は、ポリ-D-リシン処理した96-ウェルBD黒色側面/透明底プレートに、約3x104細胞/ウェルの密度で、増殖培地中に播種されうる。該増殖培地には、以下:高グルコースおよび10％ウシ胎仔血清を含有するD-MEM(Cat # 12430)が含まれうる。
【０２５４】
細胞は、市販のベクター(例えば、Stratagene)およびトランスフェクション試薬を用いて、天然もしくは非天然GPR119配列を有するベクターでトランスフェクトされうる。標準の製造業者のプロトコールに従って細胞をトランスフェクトしてもよい。トランスフェクトした後、該トランスフェクション媒体を除去し、アッセイ媒体をアッセイプレートのウェルに加えてもよい。
【０２５５】
アッセイプレートを調製した後で、化合物の希釈プレートが調製されうる。そのために、約1mM／DMSOに希釈した10mMの目的の化合物を用いて第１化合物の希釈プレートを作製する。次いで、自動リキッドハンドラー（automated liquid handler）を用いて化合物の12点の半対数（half-log）希釈物(DMSO中)を調製する。次に、アッセイ媒体を用いて第１プレートのウェルを１０倍(10X)に希釈することにより、第２希釈プレートを調製する。該プレートが完成した時点で、最大用量は約10μMであり最小用量は約0.03nMである。
【０２５６】
希釈プレートが完成したら、アッセイ媒体を含む該アッセイプレート（一時的にトランスフェクトされた細胞を含む）に、10X化合物の希釈物約10μlを加えることができる。該プレートをタッピングして試薬を混合し、該プレートを、インキュベーターにおいて、37℃、95％ O2、および5％ CO2で、終夜インキュベートする。
【０２５７】
インキュベートした後、製造業者のプロトコールに従ってルシフェラーゼアッセイシステム(例えば、Promega社製のSTEADY-GLO（登録商標）ルシフェラーゼアッセイシステム)が用いられうる。反応の完了後、直ちにtop countルミノメーターを用いてアッセイの読み出しを測定する。
【０２５８】
マウス経口グルコース負荷試験
２４匹の雄C57BL/6Jマウス(8-10週齢、平均体重28 g)を、随時血漿グルコース値（fed plasma glucose）および体重に基づいて、6マウス／群の4つの群にランダム化した(1マウス/ケージ)。試験を開始する前に、マウスを終夜絶食させ、翌朝体重を測定し、実験室に入れた。該環境において30分後、ビヒクル(0.5％ Methocel、0.1％ Tween 80、水中)または化合物溶液(5 ml/kg)の第１回目の経口投与の30分前および直後に、該マウスを尾の先端から採血した。0時点において、マウスを採血し、50％グルコース(2 g/kg)を与えて経口グルコース負荷試験(oGTT)を開始した。該マウスを、グルコース負荷してから、30、60および120分後に採血した。カリウムEDTA中に血液サンプルを採取し、試験の期間中は氷上に置き、その後、3000 rpmで4℃にて10分間遠心分離した。血漿サンプルは、COBAS MIRA（登録商標）システム(Roche Diagnostics)においてグルコース分析するために、11-倍に希釈した。曲線下面積は、空腹時血漿グルコースをベースラインとした台形公式を用いて、血漿グルコースタイムコースデータから算出した(GraphPad Prism Software)。異なる処置から得られたグルコースAUC変化における統計的有意性を、一元配置ANOVA、次いで、対照としてビヒクル群を用いたダネット検定によって決定した(JMPソフトウェア, リリース5.1.2)。
【０２５９】
有用性および組み合わせ
A.有用性
本発明の化合物はGPR119受容体のアゴニストとしての活性を有することから、GPR119受容体活性に関連する疾患の治療に用いられうる。GPR119受容体の活性化を介して、本発明の化合物は、好ましくは、インスリン産生の増大もしくはGLP-1分泌の増大またはその両方のために用いられうる。
【０２６０】
従って、本発明の化合物は、限定はされないが、糖尿病および関連症状、糖尿病に関連した微小血管合併症、糖尿病に関連した大血管合併症、心血管疾患、メタボリックシンドロームおよびその構成症状、炎症性疾患ならびに他の疾患の、治療、予防、または進行の遅延を含む、様々な症状および障害の治療のために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。従って、本発明の化合物は、糖尿病、高血糖症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒遅延（wound healing）、アテローム性動脈硬化症およびその後発症(急性冠症候群、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋虚血、脳卒中、心不全)、メタボリックシンドローム、高血圧、肥満症、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL、高LDL、血管再狭窄、末梢動脈疾患、脂質障害、骨疾患(骨粗鬆症を含む)、PCOS、HIVプロテアーゼ関連リポジストロフィー、緑内障、および炎症性疾患（例えば、乾癬、関節リウマチおよび変形性関節症）の予防、抑制、または治療、ならびにコルチコステロイド治療に由来する糖尿病、リポジストロフィーおよび骨粗鬆症に関連する副作用の治療に用いられうると考えられる。
【０２６１】
メタボリックシンドロームまたは「シンドロームX」は、Ford et al., J. Am. Med. Assoc., 287:356-359 (2002)およびArbeeny et al., Curr. Med. Chem. - Imm., Endoc. & Metab. Agents, 1:1-24 (2001)に記載されている。
【０２６２】
B.組み合わせ
本発明はその範囲内に、活性成分として、治療上有効な量の少なくとも１つの式Iの化合物を、単独でまたは医薬的に許容される担体もしくは希釈剤と組み合わせて含有する医薬組成物を包含する。適宜、本発明の化合物は、単独で、他の本発明の化合物と組み合わせて、または１つ以上の他の治療薬（例えば、抗糖尿病薬）もしくは他の医薬的に活性な物質と組み合わせて用いることができる。
【０２６３】
本発明の化合物は、他のGPR119受容体アゴニストまたは前述の障害の治療に有用な１つ以上の他の適切な治療薬（抗糖尿病薬、抗高血糖症薬、抗高インスリン血症薬、抗網膜症薬、抗神経障害薬、抗腎障害薬、抗アテローム性動脈硬化症薬、抗虚血薬、抗高血圧症薬、抗肥満症薬、抗異脂肪血症薬、抗脂質異常症薬、抗高脂血症薬、抗高トリグリセリド血症薬、抗高コレステロール血症薬、抗再狭窄薬、抗膵臓薬（anti-pancreatic agent）、脂質低下薬、食欲抑制薬、心不全の治療薬、末梢動脈疾患の治療薬、および抗炎症薬が含まれる）と組み合わせて用いてもよい。
【０２６４】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適切な抗糖尿病薬の例としては、インスリンおよびインスリン類似体(例えば、LysProインスリン、インスリンを含有する吸入製剤);グルカゴン様ペプチド;スルホニル尿素および類似体(例えば、クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、レパグリニド、メグリチニド);ビグアニド(例えば、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン);α2-アンタゴニストおよびイミダゾリン(例えば、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン);他のインスリン分泌促進薬(例えば、リノグリリド、インスリノトロピン、エキセンディン-4, N,N-ジメチル-N'-[2-(4-モルホリニル)フェニル]グアニジン(E)-2-ブテンジオエート塩(BTS-675820)、(-)-N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキサンカルボニル)-D-フェニルアラニン(A-4166));チアゾリジンジオンおよびPPAR-γアゴニスト(例えば、シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン);PPAR-αアゴニスト(例えば、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル);PPARα/γデュアルアゴニスト(例えば、マルグリタザー（muraglitazar）、ペリグリタザル（peliglitazar）);SGLT2阻害剤(例えば、3-(ベンゾ[b]フラン-5-イル)-2',6'-ジヒドロキシ-4'-メチルプロピオフェノン-2'-O-(6-O-メトキシカルボニル)-β-d-グルコピラノシド(T-1095 田辺製薬)、フロリジン、TS-033(大正)、ダパグリフロジン(BMS)、セルグリフロジン（sergiflozin）(キッセイ)、AVE 2268(Sanofi-Aventis));11-β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型阻害剤(例えば、AMG221、INCB13739);ジペプチジルペプチダーゼ-IV(DPP4)阻害剤(例えば、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、およびデナグリプチン);グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)受容体アゴニスト(例えば、エクセナチド(バイエッタ)、NN2211(リラグルチド, Novo Nordisk)、AVE0010(Sanofi-Aventis)、R1583(Roche/Ipsen)、SUN E7001(第一/サントリー)、GSK-716155(GSK/Human Genome Sciences)およびエキセンディン-4(PC-DACTM);アルドース還元酵素阻害剤(例えば、WO 99/26659に記載のもの);RXRアゴニスト(例えば、レグリタザル(JTT-501)、5-[[6-[(2-フルオロフェニル)メトキシ]-2-ナフタレニル]メチル]-2,4-チアゾリジンジオン(MCC-555)、5-[[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル-2-ナフタレニル)-4-(トリフルオロメトキシ)-フェニル]メチレン]-2,4-チアゾリジンジオン(MX-6054)、DRF2593、ファルグリタザル、(±)-5-[(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イル)メチル]-2-メトキシ-N-[[(4-トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]ベンズアミド(KRP-297)、6-[1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル-2-ナフタレニル)シクロプロピル]-3-ピリジンカルボン酸(LG100268));脂肪酸酸化阻害剤(例えば、クロモキシル、エトモキシル;α-グルコシダーゼ阻害剤:プレコース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート、ボグリボース、2,6-ジデオキシ-2,6-イミノ-7-O-β-D-グルコピラノシル-D-グリセロ-L-グロ-ヘプチトール(MDL-25,637)、カミグリボース);β-アゴニスト(例えば、メチルエステル [4-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ]プロピル]フェノキシ]-酢酸(BRL 35135)、2-[4-[(2S)-2-[[(2S)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ]プロピル]フェノキシ]-酢酸(BRL 37344)、4-[(3R)-3-[ビス[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ]ブチル]-ベンズアミド(Ro 16-8714)、2-[4-[2-[[(2S)-2-ヒドロキシ-3-フェノキシプロピル]アミノ]エトキシ]フェノキシ]-N-(2-メトキシエチル)-アセトアミド(ICI D7114)、5-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ]プロピル]-3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸, 二ナトリウム塩(CL 316,243)、TAK-667、AZ40140);ホスホジエステラーゼ阻害剤、cAMPおよびcGMPの両タイプ(例えば、シルデナフィル、9-((1S,2R)-2-フルオロ-1-メチルプロピル)-2-メトキシ-6-(1-ピペラジニル)プリン塩酸塩(L-686398)、L-386,398);アミリンアゴニスト(例えば、プラムリンチド);リポキシゲナーゼ阻害剤(例えば、マソプロカル（masoprocal）);ソマトスタチン類似体(例えば、ランレオチド、セグリチド、オクトレオチド);グルカゴンアンタゴニスト(例えば、BAY 276-9955);インスリンシグナル伝達アゴニスト、インスリン模倣薬、PTP1B 阻害剤(例えば、2-[2-(1,1-ジメチル-2-プロペニル)-1H-インドール-3-イル]-3,6-ジヒドロキシ-5-[7-(3-メチル-2-ブテニル)-1H-インドール-3-イル]-2,5-シクロヘキサジエン-1,4-ジオン(L-783281)、TER17411、TER17529);糖新生阻害剤(例えば、GP3034);ソマトスタチン類似体およびアンタゴニスト;抗脂肪分解薬(例えば、ニコチン酸、アシピモックス、N-シクロヘキシル-2'-O-メチル-アデノシン(WAG 994));グルコース輸送刺激薬(例えば、4-クロロ-α-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-ベンゼンヘプタン酸(BM-130795));グルコース合成酵素キナーゼ阻害剤(例えば、塩化リチウム、CT98014、CT98023);ガラニン受容体アゴニスト;ケモカイン受容体アンタゴニストCCR2/5(例えば、NCB3284、MK-0812、INCB8696、マラビロック(Pfizer)およびビクリビロック);甲状腺受容体アゴニスト(例えば、KB-2115(KaroBio));グルコキナーゼ活性化剤(例えば、RO-27-4375、RO-28-1675(Roche)、6-[[3-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-5-[(1S)-1-メチル-2-フェニルエトキシ]ベンゾイル]アミノ]-3-ピリジンカルボン酸(GKA-50 AstraZeneca));GPR119アゴニスト(例えば、1,1-ジメチルエチルエステル 4-[[3-(4-ピリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メトキシ]-1-ピペリジンカルボン酸(PSN-632408 OSI Prosidion));GDIRアゴニスト(例えば、APD668(Arena));GPR40モジュレーター(例えば、(S)-4-(ジメチルアミノ)-3-(4-((4-メチル-2-p-トリルチアゾール-5-イル)メトキシ)フェニル)-4-オキソブタン酸、6-クロロ-2-(4-クロロベンジルチオ)-1-(4-(メトキシメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール)が挙げられる。
【０２６５】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適切な脂質低下薬および抗アテローム性動脈硬化症薬の例としては、１つ以上の、MTP/ApoB 分泌阻害剤(例えば、ジルロタピド（dirlopatide）、N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9-[4-[4-[[[4'-(トリフルオロメチル)[1,1'-ビフェニル]-2-イル]カルボニル-]アミノ]-1-ピペリジニル]ブチル]-9H-フルオレン-9-カルボキサミド、メタンスルホネート、CP-741952(Pfizer)、SLx-4090(Surface Logix));HMG CoA還元酵素阻害剤(例えば、アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン);スクアレン合成酵素阻害剤、PPARαアゴニストおよびフィブリン酸誘導体(例えば、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル);ACAT阻害剤;リポキシゲナーゼ阻害剤;コレステロール吸収阻害剤(例えば、エゼチミブ);甲状腺受容体アゴニスト(例えば、上記のとおり);回腸Na+/胆汁酸共輸送体阻害剤(例えば、Drugs of the Future, 24:425-430(1999)に記載の化合物;LDL受容体活性の上方制御剤(例えば、(3R)-3-[(13R)-13-ヒドロキシ-10-オキソテトラデシル]-5,7-ジメトキシ-1(3H)-イソベンゾフラノン(大正製薬株式会社)および(3α,4α,5α)-4-(2-プロペニル)-コレスタン-3-オール(Eli Lilly);胆汁酸捕捉剤(例えば、WELCHOL（登録商標）、COLESTID（登録商標）、LoCholestおよびQUESTRAN（登録商標）);およびフィブリン酸誘導体(例えばAtromid、LOPID（登録商標）およびTricot);コレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤(例えば、トルセトラピブおよび(2R)-3-{[3-(4-クロロ-3-エチル-フェノキシ)-フェニル]-[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]アミノ}-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール);ニコチン酸およびその誘導体(例えば、ナイアシン、アシピモックス);PCSK9阻害剤;LXRアゴニスト(例えば、米国特許出願公開第2003/01814206号、第2005/0080111号、および第2005/0245515号に記載のもの);リポキシゲナーゼ阻害剤(例えば、WO 97/12615に記載のベンゾイミダゾール誘導体、WO 97/12613に記載の15-LO阻害剤、WO 96/38144に記載のイソチアゾロン、ならびにSendobry et al., “Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties”, Brit. J. Pharmacology, 120:1199-1206 (1997)およびCornicelli et al., “15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease”, Current Pharmaceutical Design, 5:11-20 (1999)により記載された15-LO阻害剤など)が挙げられる。
【０２６６】
好ましい低脂血症薬は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチン、およびロスバスタチンである。
【０２６７】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適切な抗高血圧症薬の例としては、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬(L-型およびT-型;例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル（mybefradil）)、利尿薬(例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン（ethacrynic acid tricrynafen）、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン（musolimine）、ブメタニド、トリアムテレン（triamtrenene）、アミロライド、スピロノラクトン)、レニン阻害剤(例えば、アリスキレン)、ACE阻害剤(例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル（ceranopril）、シラザプリル（cilazopril）、デラプリル、ペントプリル（pentopril）、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル)、AT-1受容体アンタゴニスト(例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン)、ET受容体アンタゴニスト(例えば、シタキセンタン、アトラセンタン（atrsentan）、および米国特許第5,612,359号および第6,043,265号に記載の化合物)、デュアルET/AIIアンタゴニスト(例えば、WO 00/01389に記載の化合物)、中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤(デュアルNEP-ACE阻害剤)(例えば、オマパトリラトおよびゲモパトリラト)、硝酸薬、中枢αアゴニスト(例えば、クロニジン)、α1遮断薬(例えば、プラゾシン)、動脈血管拡張薬(例えば、ミノキシジル)、交感神経遮断薬（sympatolytics）(例えば、レスペリン（resperine）)、レニン阻害剤(例えば、アリスキレン(Novartis))が挙げられる。
【０２６８】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適切な抗肥満症薬の例としては、カンナビノイド受容体1アンタゴニストもしくは逆アゴニスト(例えば、リモナバン、(4S)-3-(4-クロロフェニル)-N-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4,5-ジヒドロ-N'-メチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-1-カルボキシイミドアミド(SLV 319)、CP-945598(Pfizer)、スリナバント(SR-147778, Sanofi-Aventis)、N-[(1S,2S)-3-(4-クロロフェニル)-2-(3-シアノフェニル)-1-メチルプロピル]-2-メチル-2-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}プロパンアミド(Merck)およびHertzog, D.L., Expert Opin. Ther. Patents, 14:1435-1452 (2004))に記載のもの;β3アドレナリンアゴニスト(例えば、ラファベグロン(AJ9677, 武田/大日本)、N-[4-[2-[[(2S)-3-[(6-アミノ-3-ピリジニル)オキシ]-2-ヒドロキシプロピル]アミノ]エチル]フェニル]-4-(1-メチルエチル)-ベンゼンスルホンアミド(L750355, Merck)、またはCP331648(Pfizer)、あるいは米国特許第5,541,204号、第5,770,615号、第5,491,134号、第5,776,983号、および第5,488,064号に記載の他の公知のβ3アゴニスト、好ましくは、ラファベグロン、N-[4-[2-[[(2S)-3-[(6-アミノ-3-ピリジニル)オキシ]-2-ヒドロキシプロピル]アミノ]エチル]フェニル]-4-(1-メチルエチル)-ベンゼンスルホンアミド、およびCP331648);リパーゼ阻害剤(例えば、オルリスタットまたはセチリスタット、好ましくはオルリスタット);セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤(例えば、シブトラミン, Abbott、およびテソフェンシン, Neurosearch)、好ましくはシブトラミン;ドーパミン再取り込み阻害剤(例えば、ブプロプリオン, GSK);または5-HT2Cアゴニスト(例えば、ロルカセリン塩酸塩(Arena)、WAY-163909 [(7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-オクタヒドロ-7bH-シクロペンタ-[b][1,4]ジアゼピノ[6,7,1hi]インドール]、好ましくはロルカセリン塩酸塩);5-HT6受容体アンタゴニスト(Suven, Biovitrum, Epix)、抗てんかん薬トピラマート(Johnson & Johnson)およびゾニサミド、毛様体神経栄養因子アゴニスト(例えば、AXOKINE（登録商標）(Regeneron);脳由来神経栄養因子(BDNF)、オレキシンアンタゴニスト、ヒスタミン受容体-3(H3)モジュレーター、メラニン凝集ホルモン受容体(MCHR)アンタゴニスト(例えば、GSK-856464(GlaxoSmithKline)、T-0910792(Amgen));ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(DGAT)阻害剤(例えば、BAY-74-4113(Bayer));アセチル-CoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害剤(例えば、N-(4-(4-(4-イソプロポキシフェノキシ)フェニル)ブタ-3-イン-2-イル)アセトアミド(A-80040, Abbott)、(R)-アントラセン-9-イル(3-(モルホリン-4-カルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル)メタノン(CP-640186, Pfizer))、Jiang et al., Diabetes, 53 (2004), (abs 653-p)により記載されたようなSCD-1 阻害剤;アミリン受容体アゴニスト(例えば、WO 2005/025504に記載の化合物);甲状腺受容体アゴニスト(例えば、上記のとおり);成長ホルモン分泌促進因子受容体(GHSR)アンタゴニスト(例えば、A-778193(Abbott)、レプチンおよびレプチン模倣薬(例えば、OB-3(Aegis/Albany Medical College)、レプチン類似体A-100およびA-200(Amgen)、CBT-001452(Cambridge Biotechnology)、ML-22952(Millennium))、PYY受容体アゴニスト(例えば、AC-162352(Amylin)、PYY-3-36 (Emishere)、PYY(3-36)NH2(Unigene))、NPY-Y4アゴニスト(7TM Pharma WO 2005/089786(A2,A3)-1)、NPY-5アンタゴニスト(例えば、NPY5RA-972(AstraZeneca)、GW-594884A(GlaxoSmithKline)、J-104870(万有));MTP/アポB分泌阻害剤(上記のとおり)、および/または食欲抑制薬が挙げられる。
【０２６９】
本発明の化合物と組み合わせて適宜用いられうる食欲抑制薬としては、デクスアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、またはマジンドールが挙げられ、デクスアンフェタミンが好ましい。
【０２７０】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる他の化合物としては、CCK受容体アゴニスト(例えば、SR-27895B);ガラニン受容体アンタゴニスト;MCR-4アンタゴニスト(例えば、N-アセチル-L-ノルロイシル-L-グルタミニル-L-ヒスチジル-D-フェニルアラニル-L-アルギニル-D-トリプトフィル-グリシンアミド, (HP-228);ウロコルチン模倣薬、CRFアンタゴニスト、およびCRF結合タンパク質(例えば、ミフェプリストン(RU-486)、ウロコルチン)が挙げられる。
【０２７１】
さらに、本発明の化合物は、限定はされないがREYATAZ（登録商標）およびALETRA（登録商標）を含む、HIVプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて用いてもよい。
【０２７２】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適切な記憶増強薬（memory enhancing agent）、抗認知症薬、もしくは認知促進薬の例としては、限定はされないが、ARICEPT（登録商標）、ラザダイン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチン、タクリン、メトリホネート、ムスカリン、キサノメリン（xanomelline）、デプレニルおよびフィゾスチグミンが挙げられる。
【０２７３】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適切な抗炎症薬の例としては、限定はされないが、NSAIDS、プレドニゾン、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル、スリンダク（sunlindac）、インターフェロンα、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、フルカチゾン、ベタメタゾン、ヒドロコルチゾン、ベクロメタゾン、レミケード（登録商標）、オレンシア（登録商標）、およびエンブレル（登録商標）が挙げられる。
【０２７４】
前述の特許および特許出願は、引用により本明細書に援用される。
【０２７５】
上記の他の治療薬は、本発明の化合物と組み合わせて用いる場合、例えば、医師用卓上参考書に示される量か、上記の特許に記載の量か、または当業者により決定される量で用いてよい。
【０２７６】
式Iの化合物は、本明細書に記載されるいずれの使用のために、いずれの適切な手段によって、例えば、経口的に、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤もしくは粉末剤の形態で;舌下に;頬側に;非経口的に、例えば皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内注射もしくは注入技法(例えば、無菌注射用水溶液もしくは非水溶液もしくは懸濁液として)により;経鼻的に（吸入スプレーによるなどの鼻粘膜への投与を含む）;局所的に、例えばクリーム剤もしくは軟膏剤の形態で;または直腸内に、例えば坐薬の形態で;無毒の医薬的に許容されるビヒクルもしくは希釈剤を含む用量単位剤形で、投与することができる。
【０２７７】
糖尿病および関連疾患を治療するための本発明の方法の実施において、医薬ビヒクルもしくは希釈剤とともに、他の抗糖尿病薬および/または抗高脂血症薬および/または他のタイプの治療薬の有無にかかわらず、式Iの化合物を含有する医薬組成物が用いられる。該医薬組成物は、通常の固体もしくは液体のビヒクルもしくは希釈剤および目的の投与様式に適したタイプの医薬品添加物、例えば医薬的に許容される担体、賦形剤、結合剤などを用いて製剤化することができる。該化合物は、ヒト、サル、イヌなどを含む哺乳動物患者に、経口経路により、例えば錠剤、カプセル剤、ビーズ剤、顆粒剤もしくは粉末剤の形態で、投与することができる。成人に対する用量は、好ましくは1〜2,000 mg／日であり、単一用量かまたは１日当たり1〜4回の個々の用量の形態で投与することができる。
【０２７８】
経口投与のための典型的なカプセル剤は、式Iの化合物(250 mg)、ラクトース(75 mg)、およびステアリン酸マグネシウム(15 mg)を含有する。該混合物を、60メッシュの篩に通して、No.lゼラチンカプセルに詰める。
【０２７９】
典型的な注射用製剤は、250 mgの式Iの化合物をバイアルに無菌的に入れ、無菌的に凍結乾燥させて、密封することにより製造される。使用のために、バイアルの内容物を2mLの生理食塩水と混合して、注射用製剤を作製する。
【国際調査報告】
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