(57)【要約】  本発明は、固体又は半固体担体にペプチド薬剤を含む薬学的組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶性ポリペプチド（ａ）、該ポリペプチドのための少なくとも一種の極性有機溶媒（ｂ）、少なくとも一種の界面活性剤（ｃ）、少なくとも一種の親油性成分（ｄ）、及び場合によっては少なくとも一種の固体親水性成分（ｅ）を含有する固体又は半固体薬学的組成物であって、自然に分散可能な薬学的組成物。
【請求項２】
１０％ｗ／ｗ未満の水を含む請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
有機溶媒がポリオールからなる群から選択される請求項１から３の何れか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
有機溶媒が、プロピレングリコール, グリセロール及びその混合物からなる群から選択される請求項１から３の何れか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
有機溶媒がプロピレングリコールである請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
ポリペプチドが、インスリンペプチド、インスリン分泌性化合物、アミリン、アミリンアナログ、アミリン誘導体、α-ＭＳＨ、α-ＭＳＨアナログ、α-ＭＳＨ誘導体、及び／又はそれらの任意の組合せからなる群から選択される請求項１から請求項５の何れか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
インスリン分泌性化合物が、インスリン分泌性ペプチドである請求項１から６の何れか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
インスリンペプチドがインスリンアナログである請求項１から７の何れか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
インスリンペプチドが、ＡｓｐＢ２８ヒトインスリン；ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；ＬｙｓＢ３ＧｌｕＢ２９ヒトインスリン及びＡ１４ＧｌｕＢ２５ＨｉｓｄｅｓＢ３０ヒトインスリンからなる群から選択されるインスリンアナログである請求項１から８の何れか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
界面活性剤が非イオン性界面活性剤である請求項１から９の何れか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
界面活性剤が、ポロキサマー及びポロキサマー混合物、例えばプルロニックＦ−１２７又はプルロニックＦ−６８からなる群から選択される固体界面活性剤である請求項１から１０の何れか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
親油性成分がモノ−ジ−グリセリドである請求項１から１１の何れか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
固体の親水性成分（ｅ）を含有する請求項１から１２の何れか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
高血糖症の治療における医薬として使用するための請求項１から１３の何れか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
請求項１から１４の何れか一項に記載の薬学的組成物の有効量の経口投与を含む高血糖症の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固体又は半固体担体中にペプチド薬剤を含む薬学的組成物、例えばマイクロエマルジョンプレコンセントレイトに関する。
【背景技術】
【０００２】
経口経路は、薬剤投与のための最も広く使用されている経路であり、患者に、特に慢性治療法に対して、一般に非常によく受け入れられている。しかしながら、治療用ペプチド又はタンパク質の投与は、胃腸（ＧＩ）管中での酵素による分解、薬物排出ポンプ、腸粘膜からの不十分で変動する吸収のような幾つかの障壁並びに肝臓中での初回通過代謝のために好ましい経口投与よりもむしろ非経口経路に限られることが多い。ヒトインスリンは、胃（ペプシン）、腸管腔(キモトリプシン、トリプシン、エラスターゼ、カルボキシペプチダーゼ等）及びＧＩ管の粘膜表面（アミノペプチダーゼ、カルボキシペプチダーゼ、エンテロペプチダーゼ、ジペプチジルペプチダーゼ、エンドペプチダーゼ等）に見出される様々な消化酵素によって分解される。
【０００３】
これは、多くのペプチド及び多くのタンパク質が臨床的に効能があることが証明されており、受容者に投与が容易で許容可能であればより広く使用されるであろうから不幸なことである。
（真性）糖尿病は、グルコース利用能が部分的に又は完全に失われ、例えばインスリンで治療できる代謝疾患である。
インスリンデリバリーのようなペプチド及びタンパク質デリバリーのための一般的アプローチは、侵襲的で不便な非経口投与である。従って、タンパク質ベースの医薬の経口デリバリーのような非侵襲的経路が益々研究されている。経口タンパク質／ペプチドデリバリーのための最近の製剤設計は、プロテアーゼ阻害剤、透過促進剤、ポリマーベースのデリバリーシステム及びインスリンコンジュゲートとの同時製剤を含む。
【０００４】
哺乳動物、例えばヒトへの薬剤の経口投与のために特に有用なビヒクルはマイクロエマルジョンプレコンセントレイトの形態である。マイクロエマルジョンプレコンセントレイトは例えば少なくとも一種の油又は他の親油性成分、少なくとも一種の界面活性剤、任意の親水性成分、及び必要に応じて他の薬剤又は賦形剤を含む。系の成分が水性媒体、例えば水に接触すると、少しの撹拌又は撹拌なしで例えば水中油マイクロエマルジョンのようなマイクロエマルジョンが自然に形成される。得られるマイクロエマルジョンは、界面活性剤の存在のために一方の液体が他の液体中に細かく分配されている二種の非混和性液体を含む熱力学的に安定な系である。形成されるマイクロエマルジョンは、分散した相が小さい粒径であるため、例えば透明又は半透明、僅かに不透明、乳白色、不透明又は実質的に不透明である。
【０００５】
特に興味深いバイオアベイラビリティ特性、改善された安定性及び例えば薬学的に許容可能なカプセル中への充填の容易さのような改善された加工性を有するインスリンのような治療的に活性な水溶性ポリペプチドを含む経口投与に特に適した組成物を、本発明に係る薬学的組成物を使用して得ることができることが意外にも見出された。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、固体又は半固体担体中にペプチド薬剤を含む薬学的組成物、例えばマイクロエマルジョンプレコンセントレイトに関する。該系は、水性媒体、例えば水又は胃腸管の胃液に接触させられるとエマルジョン、例えばマイクロエマルジョンを形成する。
本発明の一態様では、ポリペプチド（ａ）、ポリペプチドのための少なくとも一種の極性有機溶媒（ｂ）、少なくとも一種の界面活性剤（ｃ）、少なくとも一種の親油性成分（ｄ）、及び場合によっては少なくとも一種の固体親水性成分（ｅ）を含有する固体又は半固体薬学的組成物であって、自然に分散可能な薬学的組成物が提供される。
本発明の更なる態様では、水溶性ポリペプチド（ａ）、ポリペプチドのための少なくとも一種の極性有機溶媒（ｂ）、少なくとも一種の界面活性剤（ｃ）、少なくとも一種の親油性成分（ｄ）、及び場合によっては少なくとも一種の固体親水性成分（ｅ）を含有する固体又は半固体薬学的組成物であって、自然に分散可能な薬学的組成物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】インスリンアスパルトを含有する本発明に係る薬学的組成物の経口投与による非糖尿病のイヌにおける血糖値の減少。
【図２】インスリンアナログを含有する本発明に係る薬学的組成物の経口投与による非糖尿病のイヌにおける血糖値の減少。
【図３】インスリンアスパルトを含有する本発明に係る薬学的組成物の経口投与による非糖尿病のラットにおける血糖値の減少。
【図４】インスリンアナログを含有する本発明に係る薬学的組成物の経口投与による非糖尿病のラットにおける血糖値の減少。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明は、ポリペプチド（ａ）、ポリペプチドのための少なくとも一種の極性有機溶媒（ｂ）、少なくとも一種の界面活性剤（ｃ）、少なくとも一種の親油性成分（ｄ）、及び場合によっては少なくとも一種の固体親水性成分（ｅ）を含有する固体又は半固体薬学的組成物であって、自然に分散可能である薬学的組成物に関する。
一態様では、本発明は、水溶性ポリペプチド（ａ）、ポリペプチドのための極性有機溶媒（ｂ）、界面活性剤（ｃ）、親油性成分（ｄ）、及び場合によっては固体親水性成分（ｅ）を含有する固体又は半固体薬学的組成物であって、自然に分散可能である薬学的組成物を提供する。
【０００９】
インスリンのような治療的に活性な水溶性ポリペプチドと親水性成分を含む経口投与に特に適した固体又は半固体組成物を、本発明に係る薬学的組成物を使用して得ることができることが意外にも見出された。
本発明に係る組成物はよって意外にも経口的に投与されるペプチドの摂取効率を向上させることが見出された。
また、本発明に係る組成物中のポリペプチドは、遊離のポリペプチド、つまり組成物中に処方されていないポリペプチドに対して改善された安定性を有していることが見出された。
【００１０】
本発明は、親油性成分、界面活性剤及び極性有機溶媒及び場合によっては固体親水性成分（ｅ）を含有する担体中に治療的に活性な水溶性ポリペプチドを含む薬学的組成物、つまり自然に分散可能なプレコンセントレイトに関する。存在する固体親水性成分がない態様では、親油性成分及び界面活性剤からなる群から選択される成分の少なくとも一が固体又は半固体である。存在する固体親水性成分（ｅ）がある態様では、親油性成分と界面活性剤の双方が液体であってもよい。一態様では、界面活性剤は固体である。一態様では、固体親水性成分が存在している。
【００１１】
ここで使用される場合、「担体」なる用語は、生体膜を越えて又は生体液内で治療的に活性な水溶性ポリペプチドを輸送する薬学的に許容可能なビヒクルを意味する。本発明の担体は、親油性成分、極性有機溶媒及び界面活性剤、及び場合によっては固体親水性成分を含有する。本発明の担体は、水性媒体、例えば水、水を含む流体、又は哺乳動物中のインビボ媒体、例えば胃腸管の胃液に接触させられ、分散せしめられ、又はそれで希釈されるときに、マイクロエマルジョン又はコロイド状構造を自然につくることができる。コロイド状構造は、ドメイン、液滴、ミセル及びナノ粒子を含む固体又は液体粒子であり得る。
【００１２】
薬学的組成物が水性媒体に接触させられると、エマルジョン、特にマイクロエマルジョンが自然に形成される。特に、エマルジョン、又はマイクロエマルジョンは、本発明のデリバリーシステムが経口的に消化されると哺乳動物の消化管中で形成される。上述の成分に加えて、自然に分散可能なプレコンセントレイトは、場合によっては他の賦形剤、例えばバッファー、ｐＨ調節剤、安定剤及びかかる薬学的用途に対して適切であると当業者が認識する他のアジュバントを含みうる。
【００１３】
本発明の一態様では、薬学的組成物は非水性である。ここで使用される「非水性」なる用語は、２０％ｗ／ｗ未満の水を含む組成物を意味する。より好ましい実施態様では、本発明に係る組成物は、１０％ｗ／ｗ未満の水を含む。より好ましい実施態様では、本発明に係る組成物は、８％ｗ／ｗ未満の水を含み、より好ましい実施態様では５％ｗ／ｗ未満の水、より好ましい実施態様では、３％ｗ／ｗ未満の水、更により好ましい実施態様では２％ｗ／ｗ未満の水を含む。
【００１４】
ここで使用される場合、「マイクロエマルジョンプレコンセントレイト」なる用語は、水性媒体、例えば水又は経口投与後に胃腸液中でマイクロエマルジョン、例えば水中油マイクロエマルジョンを自然に形成する組成物を意味する。組成物は、例えば１：５、１：１０、１：５０、１：１００又はそれ以上の希釈で水性媒体中に希釈されるときに自己乳化する。
【００１５】
本発明に係る自然に分散可能なプレコンセントレイトは、親油性成分、界面活性剤、及び有機極性成分を含有する。ドラッグデリバリーシステム中において極性成分と界面活性剤は一緒にして担体の組成の９５重量％まで、例えば８０％を構成しうる。更なる態様では、ドラッグデリバリーシステム中において極性成分と界面活性剤は一緒にして担体の組成の５重量％から９０重量％を構成する。また更なる態様では、ドラッグデリバリーシステム中において極性成分と界面活性剤は一緒にして担体の組成の２０重量％から５０重量％を構成する。
【００１６】
自然に分散可能なプレコンセントレイトは固体でも半固体でもよい。ここで使用される場合、「固体」なる用語は、室温（「ＲＴ」）で固体状態であり、例えば４０℃以上、例えば約６５℃までの融点を有する成分又は組成物を意味する。ここで使用される場合、室温（ＲＴ）はおよそ２０−２５℃を意味する。
【００１７】
ここで使用される場合、「半固体」なる用語は、例えば室温と約４０℃の間の融点を有する室温で液体ではない成分又は組成物に関する。半固体は物質の固体及び液体状態の双方の性質及び／又は属性を有しうる。ここで使用される場合、「固化させる」なる用語は固体又は半固体にすることを意味する。
【００１８】
ここで使用される場合、「マイクロエマルジョン」なる用語は、その成分が水性媒体に接触させられるときに自然に又は実質的に自然に形成される透明又は半透明、僅かに不透明、乳白色、不透明又は実質的に不透明なコロイド状分散体を意味する。
マイクロエマルジョンは熱力学的に安定であり、例えば固体又は液体状態（例えば液体脂質粒子又は液滴）の、例えばMALVERN ZETASIZER Nano ZSを使用する標準的な光散乱技術によって測定して、約５００ｎｍ未満、例えば約４００ｎｍ未満又は３００ｎｍ未満、２００ｎｍ未満、１００ｎｍ未満で約２−４ｎｍより大きい平均径の均一に分散した粒子又はドメインを含む。マイクロエマルジョン中の固体粒子は、例えば３００ｎｍより大きい粒径を有しうる性質が非晶質又は結晶性でありうる。マイクロエマルジョンは、例えば少なくとも１５分間、又は４時間又は更には２４時間又はそれ以上の間、例えば熱力学的に安定である。ここで使用される「ドメインサイズ」なる用語は、反復散乱単位を意味し、例えば小角Ｘ線によって測定することができる。本発明の一態様では、ドメインサイズは４００ｎｍより小さく、より好ましくは３００ｎｍより小さく、最も好ましくは２００ｎｍより小さい。
【００１９】
ここで使用される場合、プレコンセントレイトを指すときの「自然に分散可能な」という用語は、例えば短い時間、例えば１０秒間、単に手で振揺することによって、本発明の組成物の成分を水性媒体と接触させた場合に水性媒体で希釈されると、マイクロエマルジョン、エマルジョン及び他のコロイド状系のようなコロイド状構造をつくることができる組成物を意味する。一態様では、本発明に係る自然に分散可能な濃縮物はマイクロエマルジョンプレコンセントレイトである。
【００２０】
マイクロエマルジョンは自然の形成のために調製の容易さ、熱力学的安定性及び洗練された美観を提供しうる。マイクロエマルジョンは、伝統的な粗いエマルジョンと比較すると、薬剤負荷を増大させ、浸透を向上させ、粒径を減少させ、粒径不均一性を改善し、溶解速度を増加させ、バイオアベイラビリティを増大させ、薬物動態における互いの及び内部の個々の変動を増大させるので、ポリペプチドのデリバリーを改善する。
【００２１】
ここで使用される場合、「親油性成分」は、水よりも油とより相溶性がある物質、材料又は成分を意味する。親油性を有する材料は水に不溶性であるか殆ど不溶性であるが、油又は他の非極性溶媒には容易に可溶性である。「親油性成分」なる用語は、一又は複数の親油性物質を含みうる。複数の親油性成分は、自然に分散可能なプレコンセントレイトの親油性相を構成し得、例えば水中油マイクロエマルジョンにおける油性側面を形成する。室温では、自然に分散可能なプレコンセントレイトの親油性成分及び親油性相は、固体、半固体又は液体でありうる。例えば、固体親油性成分は、ペースト、顆粒形態、粉末又はフレークとして存在しうる。一を超える賦形剤が親油性成分を含む場合、親油性成分は、液体、固体、又は双方の混合物でありうる。
【００２２】
例えば、親油性成分は、組成物の約５重量％から約８５重量％、例えば約１０％から約８５％、例えば約１５％から約６０％、例えば約２０％から約４０％を含む。
【００２３】
固体親油性成分、すなわち、室温で固体又は半固体である親油性成分の例は、限定されるものではないが、次のものを含む：
１．  モノ−、ジ−及びトリグリセリドの混合物、例えばＳａｓｏｌ  Ｇｅｒｍａｎｙ（Ｗｉｔｔｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）からＷＩＴＥＰＳＯＬ ＨＩ５として市販されている水素化ココ−グリセリド（約３３．５℃から約３７℃の融点（ｍ．ｐ．）］；脂肪酸トリグリセリド、例えばＣ１０−Ｃ２２脂肪酸トリグリセリドの例は、天然及び水素化油、例えば植物油を含む；
２．  エステル、例えばＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ社（Ｐａｒａｍｕｓ，ＮＪ）からＭＯＮＯＳＴＥＯＬ（約３３℃から約３６℃の融点）として市販されているプロピレングリコール（ＰＧ）ステアラート；Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社からＨＹＤＲＩＮＥ（約４４．５℃から約４８．５℃の融点）として市販されているジエチレングリコールパルミトステアラート；
３．  ポリグリコシル化飽和グリセリド、例えばＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ社からＬＡＢＲＡＦＩＬ Ｍ２１３０ ＣＳとして市販されている水素化パーム／パーム核油ＰＥＧ−６エステル（約３０．５℃から約３８℃の融点）、又はＧｅｌｕｃｉｒｅ３３／０１；
４．  脂肪アルコール、例えばＣｏｇｎｉｓ社（Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，ＯＨ）からＬＡＮＥＴＴＥ１４として市販されているミリスチルアルコール（約３９℃の融点）；脂肪酸と脂肪アルコールのエステル、例えばパルミチン酸セチル（約５０℃の融点）；例えば約４３℃の融点を有する、Ｕｎｉｑｅｍａ（Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ，Ｄｅｌａｗａｒｅ）からＡＲＬＡＭＯＬ ＩＳＭＬの商品名で市販されているイソソルビドモノラウラート；
５．  ＰＥＧ−脂肪アルコールエーテル、例えば約３３℃の融点を有するＵｎｉｑｅｍａからＢＲｌＪ ５２として市販されているポリオキシエチレン（２）セチルエーテル；
６．  ソルビタンエステル、例えばソルビタン脂肪酸エステル、例えばソルビタンモノパルミタート又はソルビタンモノステアラート、例えば約４３℃から４８℃又は約５３℃から５７℃及び４１℃から５４℃の融点をそれぞれ有するＵｎｉｑｅｍからＳＰＡＮ４０又はＳＰＡＮ６０として市販されているもの；
７．  グリセリルモノ−Ｃ６−Ｃ１４−脂肪酸エステル。これらは、グリセロールを植物油でエステル化した後分子蒸留によって得られる。モノグリセリドは、限定されるものではないが、対称（つまり、β−モノグリセリド）並びに非対称モノグリセリド（α−モノグリセリド）の双方を含む。それらはまた一様のグリセリド（脂肪酸成分が主として単一の脂肪酸から構成される）並びに混合グリセリド（つまり、脂肪酸構成成分が様々な脂肪酸から構成される）を含む。脂肪酸構成成分は、例えばＣ８−Ｃ１４の鎖長を有する飽和及び不飽和脂肪酸の双方を含みうる。特に適しているものは、例えばグリセリルモノラウラートで、例えばＳａｓｏｌ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）からＩＭＷＩＴＯＲ３１２（約５６℃−６０℃の融点）として市販されているもの；グリセリルモノジココアートで、ＳａｓｏｌからＩＭＷＩＴＯＲ９２８（約３３℃−３７℃の融点）として市販されているもの；モノグリセリルシトラートで、ＩＭＷＩＴＯＲ３７０（約５９から約６３℃の融点）として市販されているもの；又はグリセリルモノステアラートで、例えばＳａｓｏｌからＩＭＷＩＴＯＲ９００（約５６℃−６１℃の融点）として市販されているもの；又は自己乳化グリセロールモノステアラートで、例えばＳａｓｏｌからＩＭＷＩＴＯＲ９６０（約５６℃−６１℃の融点）として市販されているもの。
【００２４】
液体親油性化合物、つまり室温で液体である親油性成分は、限定されるものではないが、次のものを含む：
１．  モノ−、ジ−及びトリグリセリドの混合物、例えば中鎖モノ−及びジグリセリド、グリセリルカプリラート／カプラートで、Ａｂｉｔｅｃ社（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨ）からＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭとして市販されているもの；
２．  グリセリルモノ−又はジ脂肪酸エステル、例えばＣ６−Ｃ１８、例えばＣ６−Ｃ１６、例えばＣ８−Ｃ１０、例えばＣ８の脂肪酸のもの、又はそのアセチル化誘導体、例えばＥａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｋｉｎｇｓｐｏｒｔ，ＴＮ）からＭＹＶＡＣＥＴ９−４５又は９−０８として、又はＳａｓｏｌからＩＭＷＩＴＯＲ３０８又は３１２として市販されているもの；
３．  プロピレングリコールモノ−又はジ−脂肪酸エステル、例えばＣ８−Ｃ２０、例えばＣ８−Ｃ１２の脂肪酸のもの、例えばＡｂｉｔｅｃ社からＬＡＵＲＯＧＬＹＣＯＬ９０、ＳＥＦＳＯＬ２１８、又はＣＡＰＲＹＯＬ９０又はＣＡＰＭＵＬ ＰＧ−８として市販されているもの；
４．  油、例えばベニバナ油、アーモンド油、ピーナッツ油、パーム油、小麦胚種油、コーン油、ヒマシ油、ココナッツ油、綿実油、大豆油、オリーブ油及び鉱油；
５．  脂肪酸又はアルコール、例えばＣ８−Ｃ２０の飽和又はモノ−又はジ−不飽和、例えばオレイン酸、オレイルアルコール、リノール酸、カプリン酸、カプリル酸、カプロン酸、テトラデカノール、度デカノール、デカノール；
６．  中鎖脂肪酸トリグリセリド、例えばＣ８−Ｃ１２のもの、例えばＭＩＧＬＹＯＬ８１２、又は長鎖脂肪酸トリグリセリド、例えば植物油；  
７．  エステル転移植物油、例えばＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ社からＬＡＢＲＡＦＩＬ Ｍ２１２５ＣＳとして市販されているもの；
８．  脂肪酸及び第１級アルコール、例えばＣ８−Ｃ２０脂肪酸とＣ２−Ｃ３アルコールのエステル化化合物、例えばリノール酸エチル、例えばＮｉｋｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）からＮＩＫＫＯＬ ＶＦ−Ｅとして市販されているもの、酪酸エチル、エチルカプリラートオレイン酸、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及びカプリル酸イソプロピル；
９．  精油、又は植物にその特徴的な香りを与える任意のクラスの植物油、例えばスペアミント油、チョウジ油、レモン油及びペパーミント油；
１０．  精油の画分又は構成物質、例えばメントール、カルバクロール及びチモール；
１１．  合成油、例えばトリアセチン、トリブチリン；
１２．  クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル；
１３．  ポリグリセロール脂肪酸エステル、例えばジグリセリルモノオレアート、例えばＮｉｋｋｏ ＣｈｅｍｉｃａｌｓからのＤＧＭＯ−Ｃ、ＤＧＭＯ−９０、ＤＧＤＯ；及び
１４．  ソルビタンエステル、例えばソルビタン脂肪酸エステル、例えばソルビタンモノオレアート、例えばＵｎｉｑｅｍａからＳＰＡＮ２０として市販されているもの。
１５．  リン脂質、例えばアルキル−Ｏ−リン脂質、ジアシルホスファチジン酸、ジアシルホスファチジルコリン、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、ジアシルホスファチジルグリセロール、ジ−Ｏ−アルキルホスファチジン酸、Ｌ−α−リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）、Ｌ−α−リゾホスファチジルエタノールアミン（ＬＰＥ）、Ｌ−α−リゾホスファチジルグリセロール（ＬＰＧ）、Ｌ−α−リゾホスファチジルイノシトール（ＬＰＩ）、Ｌ−α−ホスファチジン酸（ＰＡ）、Ｌ−α−ホスファチジルコリン（ＰＣ）、Ｌ−α−ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、Ｌ−α−ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、カルジオリピン（ＣＬ）、Ｌ−α−ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、Ｌ−α−ホスファチジルセリン（ＰＳ）、リゾ−ホスファチジルコリン、リゾ−ホスファチジルグリセロール、ＬＡＲＯＤＡＮから市販されているｓｎ−グリセロホスホリルコリン、又はＬｉｐｏｉｄ社から市販されている大豆リン脂質（Ｌｉｐｏｉｄ Ｓ１００）。
【００２５】
本発明の一態様では、親油性成分は、モノ−、ジ−、及びトリグリセリドからなる群から選択される一又は複数である。更なる態様では、親油性成分は、モノ−及びジグリセリドからなる群から選択される一又は複数である。また更なる態様では、親油性成分はＣａｐｍｕｌ ＭＣＭである。
【００２６】
「極性溶媒」なる用語は、ここでの一態様では、Ｏ−Ｈ又はＮ−Ｈ結合、又はその混合物を含む親水性の水混和性炭素含有溶媒である「極性プロトン性有機溶媒」を意味する。極性は溶媒の誘電率又は双極子モーメントに反映される。溶媒の極性は、どのようなタイプの化合物をそれが混和性であるどのような他の溶媒又は液体化合物で溶解することができるかを決定する。典型的には、極性溶媒は極性化合物を最もよく溶解させ、非極性溶媒は非極性化合物を最もよく溶解させる：「似たものは似たものを溶かす」。無機塩（例えば塩化ナトリウム）のような強い極性の化合物は非常に極性の溶媒にのみ溶解する。
本発明の更なる態様では、極性溶媒は、２０以上、好ましくは２０−５０の範囲の誘電率を有している溶媒である。異なった極性溶媒の例を、水を参照として表１に列挙する。
【００２７】
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【００２８】
本文脈において、１,２-プロパンジオールとプロピレングリコールは交換可能に使用される。本文脈において、プロパントリオールとグリセロールは交換可能に使用される。本文脈において、エタンジオールとエチレングリコールは交換可能に使用される。
本発明の一態様では、溶媒は、ポリオール類からなる群から選択される。ここで使用される「ポリオール」なる用語は、複数のヒドロキシル基を有する化学的化合物を意味する。
本発明の更なる態様では、溶媒は、ジオール類及びトリオール類からなる群から選択される。ここで使用される「ジオール」なる用語は、２つのヒドロキシル基を有する化学的化合物を意味する。ここで使用される「トリオール」なる用語は、３つのヒドロキシル基を有する化学的化合物を意味する。
【００２９】
本発明の更なる態様では、溶媒は、グリセロール(プロパントリオール)、エタンジオール(エチレングリコール)、１,３-プロパンジオール、メタノール、１,４-ブタンジオール、１,３-ブタンジオール、プロピレングリコール(１,２-プロパンジオール)、エタノール、及びイソプロパノール、又はそれらの混合物からなる群から選択される。本発明の更なる態様では、溶媒はプロピレングリコール及びグリセロールからなる群から選択される。本発明の好ましい態様では、溶媒はグリセロールである。この溶媒は高用量であっても生体融合性があり、例えばインスリンペプチド及びＧＬＰ−１化合物に対して高い溶媒キャパシティを有する。本発明の他の好ましい態様では、溶媒はプロピレングリコール及びエチレングリコールからなる群から選択される。これらの溶媒は低粘度であり、中程度の用量で生体融合性があり、例えばインスリンペプチド及びＧＬＰ−１化合物に対して非常に高い溶媒キャパシティを有する。
【００３０】
溶媒は、好ましくは、例えばメイラード反応による溶解したポリペプチドの化学的劣化を最小にするために、例えばアルデヒド類、ケトン類及び他の還元不純物が低含有量の高純度のものでなければならない。ポリペプチドの劣化を低下させるために、ポリオール等の半極性のプロトン性有機溶媒を含有する製剤にグリシルグリシン及びエチレンジアミン等のスカベンジャー分子を添加することができる一方、更なる還元不純物の形成率を低下させるために酸化防止剤を添加することもできる。
【００３１】
本発明の一態様では、有機極性溶媒は薬学的組成物中に５−８０％ｗ／ｗの量で存在する。本発明の更なる態様では、有機極性溶媒は、１０−７０％ｗ／ｗの量で存在する。本発明の更なる態様では、有機極性溶媒は、２０−６０％ｗ／ｗの量で存在する。本発明の更なる態様では、有機極性溶媒は、３０−５０％ｗ／ｗの量で存在する。本発明の更なる態様では、有機極性溶媒は、３５−４５％ｗ／ｗの量で存在する。
本発明の一態様では、有機極性溶媒は、グリセロール、プロピレングリコール及びそれらの混合物からなる群から選択される。更なる態様では、有機極性溶媒はグリセロールである。更なる態様では、有機極性溶媒はグリセロールとプロピレングリコールの混合物である。また更なる態様では、有機極性溶媒はプロピレングリコールである。
【００３２】
自然に分散可能なプレコンセントレイトを室温で固体又は半固体にするか又はそれを補助するために固体親水性成分を自然に分散可能なプレコンセントレイトに加えることができる。親水性成分は、一を超える賦形剤を含みうる。一を超える賦形剤が親水性成分を含む場合には、親水性成分は、液体、固体、又は双方の混合物であり得る。
親水性成分は、存在する場合、組成物の約０重量％から約７０重量％、例えば約１０％から約５０％、例えば約１０％から約４０％、例えば約１０％から約３０％を含みうる。
親水性成分の例は、一般に式Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ（ここで、ｎはポリマーの平均分子量に相関する）に一致するエチレンオキシドのポリマーであるＰＥＧである。
本発明において有用なＰＥＧのタイプは、その物質の状態によって、つまり、物質が室温及び圧力下で固体又は液体形態で存在するかによって分類しうる。ここで使用される場合、「固体ＰＥＧ」は、物質が室温及び圧力下で固体状態にあるような分子量を有するＰＥＧを意味する。例えば、１０００から１００００の範囲の分子量を有するＰＥＧは固体である。かかるＰＥＧは、限定されるものではないが、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１５５０、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ３０００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００又はＰＥＧ８０００を含む。特に有用な固体ＰＥＧは、１４５０から８０００の分子量を有するものである。固体ＰＥＧとして特に有用なものは、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ８０００、それらの誘導体及びそれらの混合物である。様々な分子量のＰＥＧは、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｄａｎｂｕｒｙ，ＣＴ）からＣＡＲＢＯＷＡＸ ＳＥＮＴＲＹシリーズとして市販されている。更に、固体ＰＥＧは結晶構造、又はポリマーマトリックスを有しており、これは、本発明において特に有用な属性であり、鎖長及び末端基を除いてＰＥＧと同一の構造を有するポリエチレンオキシド（「ＰＥＯ」）もまた本発明における使用に適している。様々なグレードのＰＥＯがＤｏｗ ＣｈｅｍｉｃａｌｓからＰＯＬＹＯＸとして市販されている。ＰＥＯは、例えば約１０００００から７００００００の範囲の分子量を有している。本発明における親水性成分は、ＰＥＧ、ＰＥＯ、及び上記の任意の組合せを含みうる。
【００３３】
本発明の親水性成分は、場合によっては、低級アルカノール、例えばエタノールを含みうる。エタノールの使用は必須ではないが、エタノールは、担体におけるポリペプチドの溶解度を改善し、貯蔵特性を改善し、及び／又は薬剤沈降のリスクを低減しうる。
他の例示的な実施態様では、担体の親水性成分は、単一の親水性成分、例えば固体ＰＥＧ、例えばＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００及びＰＥＧ８０００からなる。この例示的な実施態様では、マイクロエマルジョン成分の親水性相は、単一の親水性物質からなる。例えば、担がＰＥＧ３３５０を含んでいれば、担体は、他の親水性物質、例えば低級アルカノール（低級はＣ１−Ｃ４である）、例えばエタノール；又は水は含まないであろう。
【００３４】
更に他の代替の例示的な実施態様では、担体の親水性成分は、固体ＰＥＧの混合物からなる。例えば、親水性成分は、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ８０００、それらの誘導体及びそれらの任意の組合せ及び混合物を含む。
【００３５】
担体はまた一又は複数の界面活性剤、つまり場合によっては界面活性剤の混合物；あるいは界面張力を減じる界面活性な薬剤を含む。界面活性剤は、例えば、非イオン性、イオン性又は両性である。界面活性剤は、その調製に含まれる未反応出発物又は副産物を含む複合混合物であり得、例えばポリオキシエチル化によって作製される界面活性剤は例えばＰＥＧのような他の副産物を含みうる。界面活性剤又は界面活性剤群は、医薬分野で有用である任意のＨＬＢを有しうる。例えば、界面活性剤は、８−３０、例えば１５−３０の平均ＨＬＢを有する親水性−疎水性バランス（ＨＬＢ）を有しうる。界面活性剤はまた性質が液体でも固体でもありうる。
【００３６】
ここで使用される「界面活性剤」なる用語は、空気に対する液体、液体に対する液体、容器に対する液体又は任意の固体に対する液体のように表面及び界面で吸着しうる任意の物質、特に洗浄剤を意味する。界面活性剤は、洗浄剤、例えばエトキシル化ヒマシ油、ポリグリコール化グリセリド、アセチル化モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、例えばポリソルベート−２０、ポロキサマー、例えばポロキサマー１８８及び４０７、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン誘導体、例えばアルキル化及びアルコキシル化誘導体(トゥイーン類、例えばＴｗｅｅｎ-２０、又はＴｗｅｅｎ-８０)、モノグリセリド類又はそのエトキシル化誘導体、ジグリセリド類又はそのポリオキシエチレン誘導体、グリセロール、コール酸又はその誘導体、レシチン、アルコール及びリン脂質、グリセロリン脂質（レシチン、セファリン、ホスファチジルセリン）、グリセロ糖脂質(ガラクトピラノシド)、スフィンゴリン脂質（スフィンゴミエリン）、及びスフィンゴ糖脂質(セラミド類、ガングリオシド類)、ＤＳＳ(ドキュセート・ナトリウム、ＣＡＳ登録番号[５７７-１１-７])、ドキュセート・カルシウム、ＣＡＳ登録番号[１２８-４９-４])、ドキュセート・カリウム、ＣＡＳ登録番号[７４９１-０９-０])、ＳＤＳ(ドデシル硫酸ナトリウム又はラウリル硫酸ナトリウム)、ジパルミトイルホスファチジン酸、カプリル酸ナトリウム、胆汁酸及びその塩及びグリシンもしくはタウリンコンジュゲート、ウルソデオキシコール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、Ｎ-ヘキサデシル-Ｎ,Ｎ-ジメチル-３-アンモニオ-１-プロパンスルホナート、アニオン性(アルキル-アリール-スルホナート)一価界面活性剤、パルミトイルリゾホスファチジル-Ｌ-セリン、リゾリン脂質（例えばエタノールアミン、コリン、セリンもしくはスレオニンの１-アシル-ｓｎ-グリセロ-３-ホスファートエステル)、リゾホスファチジル及びホスファチジルコリンのアルキル、アルコキシル(アルキルエステル)、アルコキシ(アルキルエーテル)誘導体、例えばリゾホスファチジルコリンのラウロイル及びミリストイル誘導体、ジパルミトイルホスファチジルコリン、及び極性頭部基、つまり、コリン類、エタノールアミン類、ホスファチジン酸、セリン類、スレオニン類、グリセロール、イノシトール、及び正荷電ＤＯＤＡＣ、ＤＯＴＭＡ、ＤＣＰ、ＢＩＳＨＯＰ、リゾホスファチジルセリン及びリゾホスファチジルスレオニンの修飾体、両性イオン性界面活性剤(例えばＮ-アルキル-Ｎ,Ｎ-ジメチルアンモニオ-１-プロパンスルホナート類、３-コールアミド-１-プロピルジメチルアンモニオ-１-プロパンスルホナート、ドデシルホスホコリン、ミリストイルホスファチジルコリン、ニワトリ卵白リゾレシチン）、カチオン性界面活性剤(第４級アンモニウム塩基)(例えば臭化セチル-トリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム)、非イオン性界面活性剤(例えばアルキルグルコシド、例えばドデシルβ-Ｄ-グルコピラノシド、ドデシルβ-Ｄ-マルトシド、テトラデシルβ-Ｄ-グルコピラノシド、デシルβ-Ｄ-マルトシド、ドデシルβ-Ｄ-マルトシド、テトラデシルβ-Ｄ-マルト���ド、ヘキサデシルβ-Ｄ-マルトシド、デシルβ-Ｄ-マルトトリオシド、ドデシルβ-Ｄ-マルトトリオシド、テトラデシルβ-Ｄ-マルトトリオシド、ヘキサデシルβ-Ｄ-マルトトリオシド、ｎ-ドデシル-スクロース、ｎ-デシル-スクロース、脂肪アルコールエトキシラート（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばオクタエチレングリコールモノトリデシルエーテル、オクタエチレングリコールモノドデシルエーテル、オクタエチレングリコールモノテトラデシルエーテル）、ブロックコポリマー、例えばポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドブロックコポリマー（プルロニックス(Pluronics)／テトロニクス(Tetronics)、トリトンＸ-１００）、エトキシル化ソルビタンアルカノアート界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ−４０、Ｔｗｅｅｎ−８０、Ｂｒｉｊ−３５）、フシジン酸誘導体(例えばタウロ-ジヒドロフシジン酸ナトリウム等々)、Ｃ８−Ｃ２０長鎖脂肪酸及びその塩(例えばオレイン酸及びカプリル酸)、アシルカルニチン類及び誘導体、リジン、アルギニン又はヒスチジンのＮα-アシル化誘導体、又はリジン又はアルギニンの側鎖アシル化誘導体、リジン、アルギニン又はヒスチジンと中性又は酸性アミノ酸の任意の組合せを含むジペプチドのＮα-アシル化誘導体、中性アミノ酸と二つの荷電アミノ酸の任意の組合せを含むトリペプチドのＮα--アシル化誘導体から選択され得、あるいは界面活性剤はイミダゾリン誘導体又はその混合物の群から選択されうる。
【００３７】
固体界面活性剤の例は、限定するものではないが、次を含む：
１．  天然の又は水素化ヒマシ油及びエチレンオキシドの反応産物。天然の又は水素化ヒマシ油を、約１：３５から約１：６０のモル比でエチレンオキシドと反応させ得、生成物から場合によってはＰＥＧ成分が除去される。様々なかかる界面活性剤は市販されており、例えば、ＢＡＳＦ社（Ｍｔ．Ｏｌｉｖｅ，ＮＪ）からのＣＲＥＭＯＰＨＯＲシリーズ、例えばＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＲＨ４０で、これは、約５０−から６０の鹸化値、約１未満の酸価、約２％未満の水含量、つまり、Ｆｉｓｃｈｅｒ、約１．４５３−１．４５７のｎＤ６０及び約１４−１６のＨＬＢを有しているＰＥＧ４０水素化ヒマシ油である。
２．  ポリオキシエチレンステアリン酸エステルを含むポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えばＵｎｉｑｅｍａのＭＹＲＪシリーズ、例えば約４７℃の融点を有するＭＹＲＪ５３。
ＭＹＲＪシリーズの特定の化合物は、例えば約４７℃の融点を有するＭＹＲＪ５３及びＭＹＲＪ５２として入手可能なＰＥＧ−４０−ステアラートである。
３．  ＵｎｉｑｅｍａからのＴＷＥＥＮシリーズを含むソルビタン誘導体、例えばＴＷＥＥＮ６０；
４．  ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー及びブロックコポリマー又はポロキサマー、例えばＢＡＳＦからのプルロニックＦ１２７、プルロニックＦ６８；
５．  ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばＣ１２−Ｃ１８アルコールのポリオキシエチレングリコールエーテル、例えばポリオキシル１０−又は２０−セチルエーテル又はポリオキシル２３−ラウリルエーテル、又は２０−オレイルエーテル、又はポリオキシル１０−、２０−又は１００−ステアリルエーテル、ＵｎｉｑｅｍａからＢＲｌＪシリーズとして市販され知られているもの。ＢＲＩＪシリーズの特に有用な製品はＢＲＩＪ５８；ＢＲＩＪ７６；ＢＲＩＪ７８；ＢＲＩＪ３５、つまり、ポリオキシル２３ラウリルエーテル；及びＢＲＩＪ９８、つまりポリオキシル２０オレイルエーテルである。これらの製品は約３２℃から約４３℃の融点を有している。
６．  Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から入手可能な約３６℃の融点の水溶性トコフェリルＰＥＧコハク酸エステル、例えばＴＰＧＳ、例えばビタミンＥ ＴＰＧＳ。
７．  例えば５−３５の［ＣＨ２−ＣＨ，−Ｏ］単位、例えば２０−３０単位を有するＰＥＧステロールエーテル、例えばＣｈｅｍｒｏｎ（Ｐａｓｏ Ｒｏｂｌｅｓ，ＣＡ）からのＳＯＬＵＬＡＮ Ｃ２４（Ｃｈｏｌｅｔｈ−２４及びＣｅｔｈｅｔｈ−２４）；また使用できる類似の製品は、既知で、Ｎｉｋｋｏ ＣｈｅｍｉｃａｌｓからＮＩＫＫＯＬ ＢＰＳ−３０（ポリエトキシル化３０フィトステロール）及びＮＩＫＫＯＬ ＢＰＳＨ−２５（ポリエトキシル化２５フィトステロール）として市販されているものである；
８．  ポリグリセロール脂肪酸エステル、例えば４−１０の範囲のグリセロール単位、又は４、６又は１０のグリセロール単位を有するもの。例えば、特に適しているものは、デカ−／ヘキサ−／テトラグリセリルモノステアラート、例えばＮｉｋｋｏ ＣｈｅｍｉｃａｌｓからのＤＥＣＡＧＬＹＮ、ＨＥＸＡＧＬＹＮ及びＴＥＴＲＡＧＬＹＮである；
９．  アルキレンポリオールエーテル又はエステル、例えばそれぞれＧＥＬＵＣＩＲＥ４４／１４及びＧＥＬＵＣＩＲＥ５０／１３であるラウロイルマクロゴール−３２グリセリド及び／又はステアロイルマクロゴール−３２グリセリド；
１０．  飽和Ｃ１０からＣ２２、例えばＣ１８の置換されたヒドロキシ脂肪酸のポリオキシエチレンモノエステル；  例えば１２ヒドロキシステアリン酸ＰＥＧエステル、例えばＰＥＧおよそ６００−９００、例えば６６０ダルトンＭＷ、例えばＢＡＳＦ（Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，２０Ｇｅｒｍａｎｙ）のＳＯＬＵＴＯＬ ＨＳ１５。ＢＡＳＦテクニカルパンフレットＭＥＦ１５１Ｅ（１９８６）によれば、ＳＯＬＵＴＯＬ ＨＳ１５は、約７０重量％のポリエトキシル化１２−ヒドロキシステアラートと約３０重量％の未エステル化ポリエチレングリコール成分を含む。それは、９０から１１０の水素化価(hydrogenation value)、５３から６３の?化価、最大１の酸価、０．５重量％の最大含水量を有している；
１１．  ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−アルキルエーテル、例えばＣＩ２からＣＩ８アルコールのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−エーテル、例えばＮｉｋｋｏ ＣｈｅｍｉｃａｌｓからＮＩＫＫＯＬ ＰＢＣ３４として市販されているポリオキシエチレン−２０−ポリオキシプロピレン−４−セチルエーテル；
１２．  ポリエトキシル化ジステアラート、例えばＵｎｉｑｅｍａから商品名ＡＴＬＡＳ Ｇ１８２１で、Ｎｉｋｋｏ ＣｈｅｍｉｃａｌｓからＮＩＫＫＯＣＤＳ−６０００Ｐで市販されているもの；及び
１３．  レシチン、例えば大豆リン脂質、例えばＬｉｐｏｉｄ社（Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）からＬＩＰＯＩＤ Ｓ７５として、又はＮａｔｔｅｒｍａｎｎ Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ（Ｃｏｌｏｇｎｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）からＰＨＯＳＰＨＯＬＩＰＯＮ９０として市販されているもの。
【００３８】
液体界面活性剤の例は、限定されるものではないが、ソルビタン誘導体、例えばＴＷＥＥＮ２０、ＴＷＥＥＮ４０及びＴＷＥＥＮ８０、ＳＹＮＰＥＲＯＮＩＣ Ｌ４４、及びポリオキシル１０−オレイルエーテル（全てＵｎｉｑｅｍａから入手可能）、及びポリオキシエチレン含有界面活性剤、例えばＰＥＧ−８カプリル／カプリン酸グリセリド（例えばＧａｔｔｅｆｏｓｓｅから入手可能なＬａｂｒａｓｏｌ）を含む。  
【００３９】
界面活性剤は、本発明の組成物の約５重量％から約９０重量％、例えば約１５重量％から約８５重量％、例えば約２０重量％から約６０重量％、例えば約３５重量％から約５５重量％を含みうる。
本発明の一態様では、界面活性剤は、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー及びブロックコポリマー又はポロキサマー、例えばＢＡＳＦからのプルロニックＦ１２７、プルロニックＦ６８である。
本発明の一態様では、界面活性剤はポロキサマーである。更なる態様では、界面活性剤は、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７及びポロキサマー４０７とポロキサマー１８８の混合物からなる群から選択される。
【００４０】
本発明のある実施態様では、薬学的組成物は、薬学的組成物に通常見出される更なる賦形剤を含有し得、かかる賦形剤の例は、限定されるものではないが、抗酸化剤、抗菌剤、酵素阻害剤、安定剤、保存料、香味料、甘味料及び出典明示によりここに援用されるHandbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe等編, 4版, Pharmaceutical Press (2003)に記載された他の成分を含む。
これらの更なる賦形剤は、全薬学的組成物の約０．０５−５重量％の量でありうる。抗酸化剤、抗菌剤、酵素阻害剤、安定剤又は保存料は、典型的には全薬学的組成物の約０．０５−１重量％までである。甘味料又は香味料は典型的には全薬学的組成物の約２．５重量％又は５重量％までである。
抗酸化剤の例は、限定されるものではないが、アスコルビン酸とその誘導体、トコフェロールとその誘導体、ブチルヒドロキシアニソール及びブチルヒドロキシトルエンを含む。
【００４１】
本発明の一態様では、組成物はバッファーを含む。ここで使用される「バッファー」なる用語は、化学反応のために生じるような組成物のｐＨが経時的に変化する傾向を低減させる薬学的組成物中の化学的化合物を意味する。バッファーには、化学物質、例えばリン酸ナトリウム、トリス、グリシン、及びクエン酸ナトリウムが含まれる。
ここで使用される「保存料」なる用語は、微生物の活性(増殖及び代謝)を防止又は遅延化させるために薬学的組成物に添加される化学的化合物を意味する。薬学的に許容可能な保存料の例は、フェノール、ｍ-クレゾール、及びフェノールとｍ-クレゾールの混合物である。
ここで使用される「安定剤」なる用語は、ペプチドを安定させるために、すなわちこのような組成物の保存期間及び／又は使用中期間を増加させるために、ペプチド含有薬学的組成物に添加される化学物質を意味する。薬学的製剤に使用される安定剤の例は、Ｌ-グリシン、Ｌ-ヒスチジン、アルギニン、グリシルグリシン、エチレンジアミン、シトラート、ＥＤＴＡ、亜鉛、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、及び界面活性剤及び酸化防止剤、例えばα-トコフェロール及びｌ-アスコルビン酸である。
【００４２】
各単位投薬形態は、好適には、０．１ｍｇから１０００ｍｇのポリペプチド、例えば０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇ、例えば５ｍｇと５００ｍｇの間のポリペプチドを含む。 本発明の一態様では、各単位投薬形態は１０ｍｇから５００ｍｇのポリペプチドを含む。更なる態様では、単位投薬形態は１０ｍｇから１００ｍｇのポリペプチドを含む。本発明のまた更なる態様では、単位投薬形態は２０ｍｇから５００ｍｇのポリペプチドを含む。本発明のまた更なる態様では、単位投薬形態は２０ｍｇから１００ｍｇのポリペプチドを含む。かかる単位投薬形態は、治療の特定の目的に応じて、一日１−５回の投与に適している。
【００４３】
本発明の更なる態様では、ポリペプチドを含む自然に分散可能な薬学的組成物を調製するための方法は、薬剤と、極性有機溶媒、親油性成分、界面活性剤及び場合によっては親水性成分を含有する担体を密な混合物にする工程を含む。例えば、ポリペプチドと担体を、例えば約３０℃から約８０℃に加熱した後、室温まで冷却することによって固化させて、液化することができる。
担体は、ポリペプチドと密な混合物とする前に別個に調製することができる。あるいは、担体の成分の一、二又はそれ以上をポリペプチドと混合することができる。
【００４４】
また更なる態様では、本発明は、ポリペプチドを含むマイクロエマルジョンを調製するための方法であって、
（ａ）ポリペプチドと親油性成分、界面活性剤及び極性有機溶媒及び場合によっては固体親水性成分を含有する自然に分散可能なプレコンセントレイトを密な混合物にして、自然に分散可能な薬学的組成物を形成し；及び
（ｂ）水性媒体中に自然に分散可能な薬学的組成物を希釈してマイクロエマルジョンを形成する
工程を含む方法を提供する。
【００４５】
また更なる態様では、本発明は、ポリペプチドを含む（カプセル、例えば腸溶コーティングカプセルに充填できる）プレコンセントレイトを調製する方法であって、
（ａ）極性有機溶媒にポリペプチドを溶解させ、
（ｂ）親油性成分、界面活性剤及び場合によっては親水性成分と混合する
工程を含む方法を提供する。
【００４６】
ここで使用される「治療的に活性なポリペプチド」又は「治療用ポリペプチド」なる用語は、与えられた疾患又はその合併症の臨床症状を治癒し、軽減し又は部分的に停止させることができるポリペプチドを意味する。
本発明の更なる態様では、ここで使用される「治療的に活性なポリペプチド」又は「治療用ポリペプチド」なる用語は、治療用途用に開発中の、又は治療用途用に開発されたポリペプチドを意味する。
これを達成するのに十分な量が、「治療的有効量」として定義される。
それぞれの目的に対する有効な量は、疾患又は損傷の重症度、並びに被験者の体重及び一般的状態に依存するであろう。適切な用量を決定するには、全て熟練した医師又は獣医の通常の技量の範囲内である、値のマトリックスを構築し、マトリックスにおける種々の点を試験することにより、常套的な実験を使用して達成することができることが理解されるであろう。
【００４７】
治療的に活性なポリペプチドは、組成物の約６０重量％まで、例えば約４０重量％まで、又は約０．０１％から、例えば約０．１％からの量で存在しうる。本発明の一態様では、治療的に活性なポリペプチドは、組成物の約０．０１重量％から約２０重量％、更なる態様では約１重量％から２０重量％又は約１重量％から１０重量％の量で存在しうる。しかしながら、ポリペプチドの特定のレベルの選択は、極性有機溶媒又は任意の親水性成分又は使用される界面活性剤、又はその混合物におけるポリペプチドの溶解度、投与様式及びサイズ及び患者の状態を含む医薬分野でよく知られた因子に従ってなされる。
【００４８】
ここで使用される「薬学的に許容可能な」なる用語は、通常の製薬学的な応用に適した手段、つまり患者等に有害事象のような重大な副作用を生じない手段を意味する。
ここで使用される「疾患の治療」なる用語は、疾患、病状又は障害を発症した患者の管理及び世話(ケア)を意味する。治療の目的は、疾患、症状又は障害と闘うことである。治療には、疾患、症状又は障害を排除し又は制御するため、並びに疾患、症状又は障害に伴う徴候又は合併症を緩和するための、及び疾患、症状又は障害の予防のたの、活性な化合物の投与を含む。
ここで使用される「疾患の予防」なる用語は、疾患の臨床的発症より前に疾患の発病の危険性について個人を管理及びケアすることとして定義される。予防の目的は疾患、病気又は障害の発病と闘うことであり、疾患、病気又は障害の発病を予防又は遅らせるために、又は症状又は合併症の発症を予防又は遅らせるために治療的に活性な化合物を投与することを含む。
本発明の一態様では、薬学的製剤は０．１％ｗ／ｗから５０％ｗ／ｗの濃度で治療的に活性なポリペプチドを含有する。
【００４９】
「ポリペプチド」又は「ペプチド」なる用語は、ここでは交換可能に使用され、ペプチド結合により連結した少なくとも５の構成アミノ酸からなる化合物を意味する。該構成アミノ酸は、遺伝暗号によりコードされるアミノ酸の群からものであってよく、またそれらは遺伝暗号によりコードされない天然アミノ酸、並びに合成アミノ酸であってもよい。遺伝暗号によりコードされない天然アミノ酸は、例えばヒドロキシプロリン、γ-カルボキシグルタメート、オルニチン、ホスホセリン、Ｄ-アラニン及びＤ-グルタミンである。合成アミノ酸は、化学合成により製造されるアミノ酸、すなわち遺伝暗号によりコードされるアミノ酸のＤ-異性体、例えばＤ-アラニン及びＤ-ロイシン、Ａｉｂ(ａ-アミノイソ酪酸)、Ａｂｕ(ａ-アミノ酪酸)、Ｔｌｅ(tert-ブチルグリシン)、β-アラニン、３-アミノメチル安息香酸、及びアントラニル酸を含む。
【００５０】
ポリペプチド及びペプチドの生産は当該分野でよく知られている。ポリペプチド又はペプチドは、例えば古典的なペプチド合成法、例えばｔ−Ｂｏｃ又はＦｍｏｃケミストリー又は他の良く確立された技術を使用する固相ペプチド合成法によって製造することができ、例えばGreene及びWuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, 1999を参照のこと。ポリペプチド又はペプチドはまた（ポリ）ペプチドをコードするＤＮＡ配列を含み適切な栄養培地中で（ポリ）ペプチドを発現することができる宿主細胞を該ペプチドの発現を許容する条件下で培養することを含む方法によって生産することもできる。非天然アミノ酸残基を含む（ポリ）ペプチドでは、組換え細胞を、例えばｔＲＮＡ変異体の使用によって非天然アミノ酸が（ポリ）ペプチドに導入されるように修飾されなければならない。
【００５１】
本発明の一態様では、本発明に係る治療的に活性なポリペプチドは水溶性である。ここで使用される場合、水溶性ポリペプチドなる用語は、脱塩水中にその等電点から少なくとも２ｐＨ単位離れたｐＨで少なくとも１０％の濃度でＲＴにて溶解させることができるポリペプチドを意味する。
本発明の一態様では、水溶解度は少なくとも１００ｍｇ／ｍｌである。更なる態様では、水溶解度は少なくとも１２０ｍｇ／ｍｌである。また更なる態様では、水溶解度は少なくとも１４０ｍｇ／ｍｌである。また更なる態様では、水溶解度は少なくとも１６０ｍｇ／ｍｌである。また更なる態様では、水溶解度は少なくとも１８０ｍｇ／ｍｌである。また更なる態様では、水溶解度は少なくとも２００ｍｇ／ｍｌである。また更なる態様では、水溶解度は少なくとも２５０ｍｇ／ｍｌである。また更なる態様では、水溶解度は少なくとも３００ｍｇ／ｍｌである。
【００５２】
ここで使用される「等電点」なる用語は、ペプチドのような高分子の全体の正味の電荷がゼロであるｐＨ値を意味する。ペプチドには、幾つかの荷電基が存在し得、等電点では、これら電荷の全ての合計がゼロである。等電点を超えるｐＨでは、ペプチドの全体の正味の電荷は負である一方、等電点より低いｐＨ値ではペプチドの全体の正味の電荷は正である。
【００５３】
ここで使用されるペプチドについて言及する「アナログ」なる用語は、ペプチドの一又は複数のアミノ酸残基が他のアミノ酸残基で置換されているか及び／又は一又は複数のアミノ酸残基がペプチドから欠失しているか及び／又は一又は複数のアミノ酸残基がペプチドに付加されている改変されたペプチドを意味する。そうようなアミノ酸残基の付加又は欠失はペプチドのＮ末端及び／又はペプチドのＣ末端で起こりうる。一実施態様では、アナログは天然ペプチドに比べて８より少ない修飾（置換、欠失、付加）を含む。一実施態様では、アナログは天然ペプチドに比べて７より少ない修飾（置換、欠失、付加）を含む。一実施態様では、アナログは天然ペプチドに比べて６より少ない修飾（置換、欠失、付加）を含む。他の実施態様では、アナログは天然ペプチドに比べて５より少ない修飾（置換、欠失、付加）を含む。他の実施態様では、アナログは天然ペプチドに比べて４より少ない修飾（置換、欠失、付加）を含む。他の実施態様では、アナログは天然ペプチドに比べて３より少ない修飾（置換、欠失、付加）を含む。他の実施態様では、アナログは天然ペプチドに比べて２より少ない修飾（置換、欠失、付加）を含む。他の実施態様では、アナログは天然ペプチドに比べて、一つだけ修飾（置換、欠失、付加）を含む。付加された及び／又は交換されたアミノ酸残基は、コード化可能なアミノ酸残基又は他の天然に生じる残基又は純粋に合成のアミノ酸残基の何れかでありうる。
【００５４】
親ポリペプチドに関連してここで使用される「誘導体」なる用語は、少なくとも一の置換基が親タンパク質又はそのアナログには存在していない化学的に修飾された親タンパク質又はそのアナログを意味し、つまり共有結合的に修飾された親タンパク質である。典型的な修飾はアミド、炭水化物、アルキル基、アシル基、エステル、ペグ化等である。
【００５５】
ここで使用される「ＧＬＰ-１ペプチド」という用語は、ＧＬＰ-１（７−３７）（配列番号１）、そのインスリン分泌性アナログ及びそのインスリン分泌性誘導体を意味する。ＧＬＰ−１アナログの非限定的例は、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、Ａｒｇ３４−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｇｌｙ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｖａｌ８−ＧＬＰ−１（７−３６）−アミド及びＶａｌ８Ａｓｐ２２−ＧＬＰ−１（７−３７）である。ＧＬＰ−１誘導体の非限定的な例は、デスアミノ−Ｈｉｓ７，Ａｒｇ２６，Ｌｙｓ３４（Ｎε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎα−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７）、デスアミノ−Ｈｉｓ７，Ａｒｇ２６，Ｌｙｓ３４（Ｎε−オクタノイル）−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ａｒｇ２６，３４，Ｌｙｓ３８（Ｎε−（ω−カルボキシペンタデカノイル））−ＧＬＰ−１（７−３８）、Ａｒｇ２６，３４，Ｌｙｓ３６（Ｎε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎα−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３６）及びＡｒｇ３４，Ｌｙｓ２６（Ｎε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎα−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７）；Ｎ−ε２６−−（１７−カルボキシヘプタデカノイル）−［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１−（７−３７）−ペプチド；Ｎ−ε２６−（１９−カルボキシノナデカノイル）−［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１−（７−３７）−ペプチド；Ｎ−ε２６−（４−｛［Ｎ−（２−カルボキシエチル）−Ｎ−（１５−カルボキシペンタデカノイル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１−（７−３７）；Ｎ−ε２６−［２−（２−［２−（２−［２−（２−［４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−４（Ｓ）−カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１−（７−３７）ペプチド；Ｎ−ε３７｛２−［２−（２−｛２−［２−（（Ｒ）−３−カルボキシ−３−｛［１−（１９−カルボキシノナデカノイル）ピペリジン−４−カルボニル］アミノ｝プロピオニルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチル［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１（７−３７）アミド；Ｎ−ε３７｛２−［２−（２−｛２−［２−（（Ｓ）−３−カルボキシ−３−｛［１−（１９−カルボキシノナデカノイル）ピペリジン−４−カルボニル］アミノ｝プロピオニルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルＡｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１−（７−３７）アミド；Ｎ−ε３７−［２−（２−［２−（２−［２−（２−（（Ｒ）−３−［１−（１７−カルボキシヘプタデカノイル）ピペリジン−４−イルカルボニル−アミノ］３−カルボキシプロピオニルアミノ）エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｐｈｅ（ｍ−ＣＦ３）２８］ＧＬＰ−１−（７−３７）アミド；Ｎ−ε３０｛２−［２−（２−｛２−［２−（（Ｓ）−３−カルボキシ−３−｛［１−（１９−カルボキシノナデカノイル）ピペリジン−４−カルボニル］アミノ｝プロピオニルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチル［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｌｙｓ３０］ＧＬＰ−１−（７−３７）；Ｎ−ε３１｛２−［２−（２−｛２−［２−（（Ｓ）−３−カルボキシ−３−｛［１−（１９−カルボキシノナ−デカノイル）ピペリジン−４−カルボニル］アミノ｝プロピオニルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチル［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｌｙｓ３１］ＧＬＰ−１−（７−３７）；Ｎ−ε３１−（２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（（Ｓ）−３−カルボキシ−３−｛［１−（１９−カルボキシ−ノナデカノイル）ピペリジン−４−カルボニル］アミノ｝プロピオニルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチル）［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｌｙｓ３１，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１−（７−３７）；Ｎ−ε３７−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（｛トランス−４−［（１９−カルボキシ−ノナデカノイル−アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１−（７−３７）アミド；Ｎ−ε３７−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（｛トランス−４−［（１９−カルボキシ−ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１−（７−３７）アミド；Ｎ−ε３７−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（｛トランス−４−［（１９−カルボキシ−ノナデカノイル−アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１−（７−３７）；Ｎ−ε３７−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（｛トランス−４−［（１９−カルボキシ−ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１−（７−３７）；Ｎ−ε２０−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛１２−［４−（１６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキサデカノイル−スルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｌｙｓ２０，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｇｌｕ３０，Ｐｒｏ３７］ＧＬＰ−１−（７−３７）アミド；Ｎ−ε３７−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛１２−［４−（１６��（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１−（７−３７）アミド；Ｎ−ε３７−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛１２−［４−（１６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１−（７−３７）アミド；［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｇｌｕ３０，Ｐｒｏ３７］ＧＬＰ−１−（７−３７）Ｌｙｓ［２−（２−｛２−［４−カルボキシ−４−（４−カルボキシ−４−｛４−［４−（１６−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ブチリルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］；Ｎ−ε３７（ポリエチレングリコール２０００）［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１（７−３７）アミド；Ｎ−ε３７（３−（（２−（２−（２−（２−（２−ヘキサデシルオキシ−エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ））プロピオニル）［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１（７−３７）−アミド；Ｎ−ε３７−｛２−（２−（２−（２−［２−（２−（４−（ヘキサデカノイルアミノ）−４−カルボキシブチリルアミノ）エトキシ）エトキシ］アセチル）エトキシ）エトキシ）アセチル）｝−［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］（ＧＬＰ−１−（７−３７）アミド；Ｎ−ε３７−｛２−（２−（２−（２−［２−（２−（４−（ヘキサデカノイルアミノ）−４−カルボキシブチリルアミノ）エトキシ）エトキシ］アセチル）エトキシ）エトキシ）アセチル）｝−［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］（ＧＬＰ−１−（７−３７）アミド；Ｎ−ε３７−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−オクタデカノイルアミノ）エトキシ）エトキシ）アセチルアミノ）エトキシ）エトキシ）アセチルアミノ）エトキシ）エトキシ）アセチル）［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１（７−３７）アミド；Ｎ−ε３６−（２−（２−（２−（（２−［２−（２−（１７−カルボキシヘプタデカノイルアミノ）エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ）エトキシ）アセチル）［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｇｌｕ３０，Ｌｙｓ３６］ＧＬＰ−１−（７−３７）Ｇｌｕ−アミド；Ｎ−ε３７−［４−（１６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１−（７−３７）アミド；Ｎ−ε３７−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキ��−４−（１９−カルボキシ−ノナデカノイルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ−１−（７−３７）；及びＮ−ε３１−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｌｙｓ３１］ＧＬＰ−１−（７−３７）である。
【００５６】
ここで使用される「ジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶ保護」なる用語は、天然化合物、例えばＧＬＰ−１（７−３７）よりもジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）に対してより耐性がある化合物、例えばＧＬＰ−１アナログを意味する。ジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶによる分解に対するＧＬＰ−１化合物の耐性は次の分解アッセイによって決定される：
ＧＬＰ−１化合物のアリコート（５ｎｍｏｌ）を、１００μＬの０．１Ｍトリエチルアミン−ＨＣｌバッファー，ｐＨ７．４中で１０−１８０分間、５ｍＵの酵素活性に対応する１μＬの精製ジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶと共に３７℃でインキュベートする。酵素反応を、５μＬの１０％トリフルオロ酢酸の添加によって終了させ、ペプチド分解産物を分離し、ＨＰＬＣ分析を使用して定量する。この分析を実施するための一方法は次の通りである：Siegel等, Regul. Pept. 1999;79:93-102及びMentlein等 Eur. J. Biochem. 1993;214:829-35に従って、混合物をＶｙｄａｃ Ｃ１８ワイドポア（３０ｎｍ細孔，５μｍ粒子）２５０×４．６ｍｍカラムに加え、０．１％トリフルオロ酢酸の中のアセトニトリルの線形段階的勾配（０％アセトニトリルを３分間、１０−２４％アセトニトリルを１７分間、２４−４８％アセトニトリルを１分間）を用いて１ｍｌ／分の流量で溶離させる。ペプチド及びその分解産物は２２０ｎｍ（ペプチド結合）又は２８０ｎｍ（芳香族アミノ酸）でのその吸光度によってモニターすることができ、標準のものに関連したそのピーク面積の積分によって定量する。ジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶによるＧＬＰ−１化合物の加水分解速度はインキュベーション時間で推定され、加水分解されるＧＬＰ−１化合物の１０％未満になる。
【００５７】
ペプチド又は化合物に言及してここで使用される「インスリン分泌性」なる用語は増加した血糖値に応答して、インスリンの分泌を刺激する能力を意味する。インスリン分泌性ペプチド及び化合物はＧＬＰ−１レセプターのアゴニストである。化合物のインスリン分泌特性は、当該分野で知られているインビトロ又はインビボアッセイによって決定することができる。次のインビトロアッセイを使用して、ペプチドのような化合物のインスリン分泌性を決定することができる。好ましくは、インスリン分泌性化合物は５ｎＭ未満の以下のアッセイでのＥＣ５０値を、更により好ましくは５００ｐＭ未満のＥＣ５０値を示す。
【００５８】
クローン化ヒトＧＬＰ−１レセプター（ＢＨＫ４６７−１２Ａ）を発現するベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ）細胞を、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリン、１００μＬ／ｍＬのストレプトマイシン、１０％の仔ウシ血清及び１ｍｇ／ｍＬのジェネテシンＧ−４１８（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を添加したＤＭＥＭ培地中で増殖させる。細胞膜をバッファー（１０ｍＭトリス−ＨＣｌ、３０  ｍＭのＮａＣｌ及び１ｍＭのジチオスレイトール，ｐＨ７．４で、また５ｍｇ／ｍＬのロイペプチン（Ｓｉｇｍａ）、５ｍｇ／Ｌのペプスタチン（Ｓｉｇｍａ）、１００ｍｇ／Ｌのバシトラシン（Ｓｉｇｍａ）、及び１６ｍｇ／Ｌのアプロチニン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）を含むもの）中でのホモジナイズによって調製する。ホモジネートを４１％Ｗ７ｖスクロースの層の上で遠心分離した。２層間の白色の帯状部をバッファーに希釈し、遠心分離した。細胞膜を使用するまで−８０℃で保存した。
【００５９】
機能レセプターアッセイは、インスリン分泌性ペプチド又はインスリン分泌性化合物による刺激に対する応答としてｃＡＭＰを測定することによって実施される。インキュベーションは、９６−ウェルマイクロタイタープレート中で１４０ｍＬの全容量と次の最終濃度で実施される：５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１．５ｍＭのＭｇＳＯ４、１．７ｍＭのＡＴＰ、２０ｍＭのＧＴＰ、２ｍＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、０．０１％ｗ／ｖのＴｗｅｅｎ−２０，ｐＨ７．４。化合物をバッファー中に溶解させ、希釈する。ＧＴＰを各実験のために新たに調製する：２．５μｇの膜を各ウェルに加え、混合物を振揺しながら暗所で室温にて９０分間インキュベートする。反応を、２５ｍＬの０．５ＭのＨＣｌを添加して停止させる。形成されたｃＡＭＰをシンチレーション近接アッセイ（ＲＰＡ５４２，Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ）によって測定する。用量応答曲線を化合物に対してプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してＥＣ５０値を計算する。
【００６０】
ここで使用される「インスリン分泌性化合物のプロドラッグ」なる用語は、患者への投与後にインスリン分泌性化合物に転化される化学的に修飾された化合物を意味する。かかるプロドラッグは典型的にはインスリン分泌性化合物のアミノ酸拡張型又はエステルである。
【００６１】
ここで使用される「エキセンディン−４化合物」なる用語は、エキセンディン−４（１−３９）（配列番号２）、そのインスリン分泌性断片、そのインスリン分泌性アナログ及びそのインスリン分泌性誘導体として定義される。エキセンディン−４のインスリン分泌性は、配列全体がエキセンディン−４（配列番号２）の配列に見出すことができ、少なくとも一の末端アミノ酸が欠失しているインスリン分泌性ペプチドである。エキセンディン−４（１−３９）のインスリン分泌性断片の例はエキセンディン−４（１−３８）及びエキセンディン−４（１−３１）である。化合物のインスリン分泌特性は、当該分野でよく知られているインビボ又はインビトロアッセイによって決定されうる。例えば、化合物が動物に投与され、経時的にインスリン濃度がモニターされうる。エキセンディン−４（１−３９）のインスリン分泌性アナログは、アミノ酸残基の一又は複数が他のアミノ酸残基と交換され、及び／又は一又は複数のアミノ酸残基が欠失され、及び／又は一又は複数のアミノ酸残基が付加され、但し、上記アナログの何れもインスリン分泌性であるか又は  インスリン分泌性化合物のプロドラッグである各分子を意味する。エキセンディン−４（１−３９）のインスリン分泌性アナログの例は、２及び３位のアミノ酸残基がセリン及びアスパラギン酸でそれぞれ置き換えられているＳｅｒ２Ａｓｐ３−エキセンディン−４（１−３９）である（この特定のアナログは当該分野でまたエキセンディン−３としても知られている）。エキセンディン−４（１−３９）のインスリン分泌性誘導体及びそのアナログは、当業者がこれらのペプチドの誘導体である、すなわち親ペプチドには存在していない少なくとも一置換基を有しているが、但し該誘導体はインスリン分泌性であるか又はインスリン分泌性化合物のプロドラッグであると考えるものである。置換基の例は、アミド、炭水化物、アルキル基、エステル及び親油性置換基である。エキセンディン−４（１−３９）のインスリン分泌性誘導体及びそのアナログの例は、Ｔｙｒ３１−エキセンディン−４（１−３１）−アミドである。
【００６２】
ここで使用される「安定なエキセンディン−４化合物」なる用語は、化学的に修飾されたエキセンディン−４（１−３９）、つまり一般的な方法によって定量して、ヒトにおいて少なくとも１０時間のインビボ血漿排出半減期を示すアナログ又は誘導体を意味する。
ここで使用される「ジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶ保護エキセンディン−４化合物」なる用語は、ジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶ保護ＧＬＰ−１化合物の定義の箇所で記載したアッセイによって決定して、エキセンディン−４（配列番号２）よりも血漿ペプチダーゼジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）に対してより耐性があるエキセンディン−４化合物を意味する。
【００６３】
ヒトインスリンは、それぞれ２１及び３０のアミノ酸残基を含むＡ及びＢ鎖の２つのポリペプチド鎖からなる。Ａ及びＢ鎖は二つのジスルフィド架橋によって相互接続されている。殆どの他の種からのインスリンは類似しているが、ある位置にアミノ酸置換を含みうる。
【００６４】
ここで使用される「インスリンペプチド」は、ＣｙｓＡ７とＣｙｓＢ７の間、及びＣｙｓＡ２０とＣｙｓＢ１９の間にジスルフィド架橋を、ＣｙｓＡ６とＣｙｓＡ１１の間に内部ジスルフィド架橋を有するヒトインスリン、ブタインスリン又はウシインスリン又はそのインスリンアナログ又は誘導体を意味する。
ここで使用されるインスリンアナログは、天然のインスリンに生じる少なくとも一のアミノ酸残基を欠失及び／又は置換することにより、及び／又は少なくとも一のアミノ酸残基を付加することにより、天然に生じるインスリンの構造から、例えばヒトインスリンの構造から、形式的に誘導されうる分子構造を有しているポリペプチドである。
【００６５】
一態様では、本発明に係るインスリンアナログはヒトインスリンに対して８未満の修飾（置換、欠失、付加）を含む。一態様では、インスリンアナログはヒトインスリンに対して７未満の修飾（置換、欠失、付加）を含む。一態様では、インスリンアナログはヒトインスリンに対して６未満の修飾（置換、欠失、付加）を含む。他の態様では、インスリンアナログはヒトインスリンに対して５未満の修飾（置換、欠失、付加）を含む。他の態様では、インスリンアナログはヒトインスリンに対して４未満の修飾（置換、欠失、付加）を含む。他の態様では、インスリンアナログはヒトインスリンに対して３未満の修飾（置換、欠失、付加）を含む。他の態様では、インスリンアナログはヒトインスリンに対して２未満の修飾（置換、欠失、付加）を含む。
【００６６】
インスリンアナログは、例えば速効性、持続性及び／又はプロテアーゼに対する安定性は得られるようなものでありうる。
一態様では、インスリンアナログは、速効性が得られる、つまり、インスリンアナログの作用の発現が投与後４時間以内、あるいは３時間、２時間、１時間又は１／２時間以内であるものである。他の態様では、インスリンアナログは、持続性が得られる、つまり、インスリンアナログの作用が投与後４時間を越えて、あるいは６時間、８時間、１２時間、１８時間又は２４時間を越えて継続するものである。
【００６７】
インスリンアナログは、Ｂ鎖の２８位が、天然Ｐｒｏ残基から、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ａｌａ又はＩｌｅの一つに修飾され得るものでありうる。他の態様では、インスリンのＢ２９位のＬｙｓは、Ｐｒｏ又はＧｌｕに修飾されている。一態様では、本発明に係るインスリンアナログは、インスリンのＢ２８位のアミノ酸残基がＰｒｏ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、又はＡｌａであり、Ｂ２９位のアミノ酸残基がＬｙｓ又はＰｒｏであり、場合によってはＢ３０位のアミノ酸残基が欠失されているものである。また、Ａ２１位のＡｓｎは、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ又はＶａｌ、特にＧｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、又はＴｈｒ、好ましくはＧｌｙに修飾されうる。更に、Ｂ３位のＡｓｎはＬｙｓ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ又はＡｓｐに修飾されうる。インスリンアナログの更なる例は、ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリンアナログ；ＰｈｅＢ１が欠失されているインスリンアナログ；Ａ鎖及び／又はＢ鎖がＮ末端伸長を有しているインスリンアナログ、及びＡ鎖及び／又はＢ鎖がＣ末端伸長を有しているインスリンアナログである。よって、１又は２のＡｒｇが、Ｂ１位に付加されうる。他の態様では、本発明に係るインスリンアナログは、ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン、ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン又はｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。更に他の態様では、本発明に係るインスリンアナログは、Ｂ３位のアミノ酸残基がＬｙｓであり、Ｂ２９位のアミノ酸残基がＧｌｕ又はＡｓｐであるインスリンアナログである。
【００６８】
他の態様では、本発明に係るインスリンアナログはｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン、ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン又はｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。更に他の態様では、本発明に係るインスリンアナログは、Ｂ３位のアミノ酸残基がＬｙｓであり、Ｂ２９位のアミノ酸残基がＧｌｕ又はＡｓｐであるインスリンアナログである。
他の態様では、インスリンペプチドは、ＡｓｐＢ２８ヒトインスリン；ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；ＬｙｓＢ３ＧｌｕＢ２９ヒトインスリン及びＡ１４ＧｌｕＢ２５ＨｉｓｄｅｓＢ３０ヒトインスリンからなる群から選択されるインスリンアナログである。  
本発明に係るインスリンアナログは、例えば国際公開第２００８／０３４８８１号  （Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）に記載されているように、プロテアーゼによる分解に対して保護することができる。
一態様では、本発明に係るインスリンアナログはプロテアーゼ保護されたインスリンアナログである。
【００６９】
本発明の一態様では、プロテアーゼ保護インスリンアナログは、Ａ１４位のアミノ酸がＧｌｕ又はＨｉｓであり、Ｂ２５位のアミノ酸がＨｉｓであり、更に一又は複数の変異を含むインスリンアナログ；
・Ａ８位のアミノ酸がＨｉｓであり、及び／又はＡ１２位のアミノ酸がＧｌｕ又はＡｓｐであり、及び／又はＡ１３位のアミノ酸がＨｉｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、及び／又はＡ１４位のアミノ酸がＡｓｎ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ又はＨｉｓであり、及び／又は  Ａ１５位のアミノ酸がＧｌｕ又はＡｓｐであり；及び
・Ｂ１位のアミノ酸がＧｌｕであり、及び／又はＢ１６位のアミノ酸がＧｌｕ又はＨｉｓであり及び又はＢ２５位のアミノ酸がＨｉｓであり、及び／又はＢ２６位のアミノ酸がＨｉｓ、Ｇｌｙ、Ａｓｐ又はＴｈｒであり、及び／又は  Ｂ２７位のアミノ酸がＨｉｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ又はＡｒｇであり、及び／又はＢ２８位のアミノ酸がＨｉｓ、Ｇｌｙ又はＡｓｐであり；
場合によっては一又は複数の更なる変異を更に含むインスリンアナログ；あるいは
Ａ１４位のアミノ酸が、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ及びＨｉｓからなる群から選択され；インスリンアナログのＢ鎖が親インスリンに対して少なくとも二の変異を含み、二又はそれ以上の変異がＢ２７、Ｂ２８、Ｂ２９及びＢ３０位のアミノ酸の欠失の形態であり、又はＢ３０位のアミノ酸の欠失と、Ｂ２５位をＨｉｓへ、Ｂ２６位をＧｌｙ又はＧｌｕへ、Ｂ２７位をＧｌｙ又はＬｙｓへ、及びＢ２８位をＡｓｐ、Ｈｉｓ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ又はＧｌｕへのアミノ酸置換から選択されるアミノ酸の置換との組合せであるインスリンアナログである。
【００７０】
また更なる態様では、本発明のインスリンは、ヒトインスリン；ＤｅｓＢ３０ヒトインスリン；ＡｓｐＢ２８ヒトインスリン；ＡｓｐＢ２８，ＤｅｓＢ３０ヒトインスリン；ＬｙｓＢ３，ＧｌｕＢ２９ヒトインスリン；ＬｙｓＢ２８，ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；ＧｌｕＡ１４，ＨｉｓＢ２５ヒトインスリン；ＨｉｓＡ１４，ＨｉｓＢ２５ヒトインスリン；ＧｌｕＡ１４，ＨｉｓＢ２５，ＤｅｓＢ３０ヒトインスリン；ＨｉｓＡ１４，ＨｉｓＢ２５，ＤｅｓＢ３０ヒトインスリン；ＧｌｕＡ１４，ＨｉｓＢ２５，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；ＧｌｕＡ１４，ＨｉｓＢ２５，ＧｌｕＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；ＧｌｕＡ１４，ＨｉｓＢ１６，ＨｉｓＢ２５，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；ＨｉｓＡ１４，ＨｉｓＢ１６，ＨｉｓＢ２５，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；ＨｉｓＡ８，ＧｌｕＡ１４，ＨｉｓＢ２５，ＧｌｕＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；ＨｉｓＡ８，ＧｌｕＡ１４，ＧｌｕＢ１，ＧｌｕＢ１６，ＨｉｓＢ２５，ＧｌｕＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；及びＨｉｓＡ８，ＧｌｕＡ１４，ＧｌｕＢ１６，ＨｉｓＢ２５，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンからなる群から選択される。
【００７１】
ＧＬＰ−１アナログは、ＧＬＰ−１（７−３７）の３４位の天然に生じるＬｙｓがＡｒｇで置換されたものでありうる。
光学異性体が述べられていないアミノ酸は全てＬ−異性体を意味するものと理解されなければならない。
本発明の態様では、最大１７アミノ酸が修飾される。本発明の態様では、最大１５アミノ酸が修飾される。本発明の態様では、最大１０アミノ酸が修飾される。本発明の態様では、最大８アミノ酸が修飾される。本発明の態様では、最大７アミノ酸が修飾される。本発明の態様では、最大６アミノ酸が修飾される。本発明の態様では、最大５アミノ酸が修飾される。本発明の態様では、最大４アミノ酸が修飾される。本発明の態様では、最大３アミノ酸が修飾される。本発明の態様では、最大２アミノ酸が修飾される。本発明の態様では、１アミノ酸が修飾されている。
「ｄｅｓＢ３０インスリン」、「ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン」は、Ｂ３０アミノ酸残基を欠くインスリン又はそのアナログである。
「親インスリン」は天然に生じるインスリン、例えばヒトインスリン又はブタインスリンを意味する。あるいは、親インスリンはインスリンアナログでありうる。
【００７２】
本発明の一態様では、治療的に活性なポリペプチドはインスリンペプチドである。
本発明の一態様では、インスリンペプチドはヒトインスリン、ヒトインスリンのアナログ、ヒトインスリンの誘導体又はヒトインスリンアナログの誘導体である。
本発明の一態様では、インスリンペプチドはヒトインスリンである。
本発明の一態様では、インスリンペプチドはインスリン誘導体である。本発明の更なる態様では、インスリン誘導体は、Ｂ２９−Ｎε−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎε−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎε−ミリストイルヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎε−パルミトイルヒトインスリン、Ｂ２８−Ｎε−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、Ｂ２８−Ｎε−パルミトイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、Ｂ３０−Ｎε−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ３０−Ｎε−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎε−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎε−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎε−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン及びＢ２９−Ｎε−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンからなる群から選択される。
本発明の他の態様では、インスリン誘導体はＢ２９−Ｎε−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【００７３】
本発明の更なる態様では、インスリンペプチドは酸安定化インスリンである。
酸安定化インスリンは、次のアミノ酸残基置換の一つを有するヒトインスリンのアナログから選択されうる：
Ａ２１Ｇ
Ａ２１Ｇ，Ｂ２８Ｋ，Ｂ２９Ｐ
Ａ２１Ｇ，Ｂ２８Ｄ
Ａ２１Ｇ，Ｂ２８Ｅ
Ａ２１Ｇ，Ｂ３Ｋ，Ｂ２９Ｅ
Ａ２１Ｇ，ｄｅｓＢ２７
Ａ２１Ｇ，Ｂ９Ｅ
Ａ２１Ｇ，Ｂ９Ｄ
Ａ２１Ｇ，Ｂ１０Ｅ。
【００７４】
本発明の更なる態様では、インスリンペプチドはインスリンアナログである。インスリンアナログは、Ｂ２８位がＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、又はＡｌａであり、Ｂ２９位がＬｙｓ又はＰｒｏであるアナログ；及びｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）、ｄｅｓ（Ｂ２７）又はｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンからなる群から選択されうる。
本発明の他の態様では、インスリンアナログは、Ｂ２８位がＡｓｐ又はＬｙｓであり、Ｂ２９位がＬｙｓ又はＰｒｏであるヒトインスリンのアナログである。
本発明の他の態様では、インスリンアナログはｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
本発明の他の態様では、インスリンアナログは、Ｂ２８位がＡｓｐであるヒトインスリンのアナログである。
本発明の他の態様では、インスリンアナログは、Ｂ３位がＬｙｓであり、Ｂ２９位がＧｌｕ又はＡｓｐであるアナログである。
【００７５】
本発明の他の態様では、インスリンアナログ及び誘導体は、欧州特許出願公開第０７９２２９０号（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）、欧州特許出願公開第０２１４８２６号及び欧州特許出願公開第０７０５２７５（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）、米国特許第５５０４１８８号（ＥｌｉＬｉｌｌｙ）、欧州特許出願公開第０３６８１８７号（Ａｖｅｎｔｉｓ）、米国特許第５７５０４９７号及び同第６０１１００７号、欧州特許出願公開第３７５４３７号及び欧州特許出願公開第３８３４７２号に開示されたものから選択され、かかるインスリンには、限定されるものではないが、インスリングルリジン（Ａｐｉｄｒａ（登録商標）としても知られ、Ｂ３位のアミノ酸アスパラギンがリジンによって置き換えられ、Ｂ２９位のリジンがグルタミン酸によって置き換えられている点でヒトインスリンとは異なる）、ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン（Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標））、及びＡｓｐＢ２８ヒトインスリン（インスリンアスパルト（Ｎｏｖｏｌｏｇ(登録商標)））が含まれうる。
本発明の一態様では、上記ヒトインスリンアナログはＡｓｐＢ２８−ヒトインスリンである。本発明の他の態様では、上記ヒトインスリンアナログはＬｙｓＢ２８，ＰｒｏＢ２９−ヒトインスリンである。本発明の他の態様では、上記ヒトインスリンアナログは、ＬｙｓＢ３，ＧｌｕＢ２９−ヒトインスリン（インスリングルリジン）である。本発明の他の態様では、上記ヒトインスリンアナログはｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【００７６】
また、前駆体又は中間体の誘導体が本発明によってカバーされる。かかる誘導体の例は、ヒトインスリン又は連結ペプチドによって連結されたそのアナログ又は誘導体のＢ鎖及びＡ鎖を含む単鎖インスリンである。
本発明に係るインスリン誘導体は、天然に生じるインスリン又は例えばインスリン骨格の一又は複数の位置に側鎖を導入することによって又はインスリン中のアミノ酸残基の基を酸化又は還元することによって、又は遊離カルボキシル基をエステル基に又はアミド基に転換することによって化学的に修飾されたインスリンアナログである。他の誘導体は、例えばヒトインスリン又はｄｅｓＢ３０ヒトインスリンのＢ２９位において、遊離アミノ基又はヒドロキシ基をアシル化することによって得られる。アシル化ポリペプチドの非限定的な例は、例えば出典明示によりここに援用される国際公開第９５／０７９３１号に見出されうる。
【００７７】
本発明の一態様では、治療的に活性なポリペプチドは、単鎖インスリン（例えば国際公開第２００５／０５４２９１号に記載されたもの）、インスリン分泌性ペプチド、ＧＬＰ−１（７−３７）又はそのアナログ又は誘導体、インスリン模倣体（例えば国際公開第２００６／０１８４５０号に記載されたもの）、エキセンディン又はそのアナログ又は誘導体、ＧＬＰ−２又はそのアナログ又は誘導体、ＭＣ４レセプターに結合するポリペプチド、ヒト成長ホルモン又はそのアナログ、第ＶＩＩ因子又はそのアナログ、副甲状腺ホルモン又はそのアナログ、ヒト卵胞刺激ホルモン又はそのアナログ、増殖因子、例えば血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)、オベスタチン、トランスフォーミング増殖因子α(ＴＧＦ-α)、トランスフォーミング増殖因子β(ＴＧＦ-β)、上皮細胞増殖因子(ＥＧＦ)、血管内皮増殖因子(ＶＥＧＦ)、ソマトメジン、例えばインスリン増殖因子Ｉ(ＩＧＦ-Ｉ)、インスリン増殖因子ＩＩ(ＩＦＧ-ＩＩ)、エリスロポエチン(ＥＰＯ)、トロンボポエチン(ＴＰＯ)又はアンジオポエチン、インターフェロン、プロ-ウロキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子(ｔ-ＰＡ)、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤１、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤２、フォンウィルブランド因子、サイトカイン、例えば、インターロイキン(ＩＬ)１、ＩＬ-１Ｒａ、ＩＬ-２、ＩＬ-４、ＩＬ-５、ＩＬ-６、ＩＬ-９、ＩＬ-１１、ＩＬ-１２、ＩＬ-１３、ＩＬ-１５、ＩＬ-１６、ＩＬ-１７、ＩＬ-１８、ＩＬ-２０又はＩＬ-２１のようなインターロイキン、ＧＭ-ＣＳＦのようなコロニー刺激因子(ＣＦＳ)、幹細胞因子、腫瘍壊死因子、例えばＴＮＦ-α、リンホトキシン-α、リンホトキシン-β、ＣＤ４０Ｌ、又はＣＤ３０Ｌ、プロテアーゼ阻害剤、例えばアプロチニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アスパラギナーゼ、アルギナーゼ、アルギニンデアミナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、リボヌクレアーゼ、カタラーゼ、ウリカーゼ、ビリルビンオキシダーゼ、トリプシン、パパイン、アルカリホスファターゼ、β-グルクロニダーゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ又はバトロキソビンのような酵素、オピオイド、例えばエンドルフィン、エンケファリン又は非天然オピオイド、ホルモン又はニューロペプチド、例えばカルシトニン、グルカゴン、ガストリン、副腎皮質刺激ホルモン(ＡＣＴＨ)、コレシストキニン、黄体化ホルモン、生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン、絨毛性性腺刺激、コルチコトロピン放出因子、バソプレッシン、オキシトシン、抗利尿ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、リラキシン、プロラクチン、ペプチドＹＹ、ニューロペプチドＹ、膵臓(pancreastic)ポリペプチド、レプチン、ＣＡＲＴ(コカイン及びアンフェタミン調節転写物)、ＣＡＲＴ関連ペプチド、ペリリピン(perilipin)、α-ＭＳＨ又はＡＣＴＨのようなメラノコルチンレセプター、メラニン濃縮ホルモン、ナトリウム利尿ペプチド、アドレノメデュリン、エンドセリン、セクレチン、アミリン、血管作用性小腸ペプチド(ＶＩＰ)、下垂体(pituary)アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド(ＰＡＣＡＰ)、ボンベシン、ボンベシン様ペプチド、チモシン、ヘパリン結合タンパク質、可溶性ＣＤ４、視床下部放出因子、メラノトニン(melanotonins)及びそのアナログからなる群から選択される。
【００７８】
立体構造安定なタンパク質ベースの薬剤は、生物学的活性を維持し、変性及びフィブリル化による不可逆的な構造の喪失を最小にするために重要である。特に大きなポリペプチド及びタンパク質は、複雑な再折り畳みパターンによる立体構造変化に関して不安定である。また、既知のフィブリル化の経緯を持つポリペプチド、例えばグルカゴン、ＧＬＰ−１、インスリン及びアミリンは、三次構造の不安定化（つまり、溶融球状状態の形成）に対して特に感受性である。
【００７９】
本発明の一態様では、治療的に活性なポリペプチドは１００ｋＤａ未満、５０ｋＤａ未満、又は１０ｋＤａ未満の分子量を有する。
本発明の他の態様では、治療的に活性なポリペプチドは、１００未満のアミノ酸、又は９０未満のアミノ酸、又は６０未満のアミノ酸を含む。本発明の他の態様では、治療的に活性なポリペプチドは、少なくとも１０のアミノ酸、少なくとも１５のアミノ酸、又は少なくとも２０のアミノ酸を含む。本発明の更なる態様では、治療的に活性なポリペプチドは、１０−１００のアミノ酸、更なる態様では、１５−９０のアミノ酸、更なる態様では、２０−８０のアミノ酸、更なる態様では２０−７０のアミノ酸、更なる態様では２５−７０のアミノ酸、また更なる態様では２５−６５のアミノ酸、また更なる態様では２５−６０のアミノ酸又は２５−５５のアミノ酸を含む。また更なる態様では、治療的に活性なポリペプチドは３０−７０のアミノ酸、３０−６５のアミノ酸、３０−６０のアミノ酸又は３０−５５のアミノ酸を含む。
【００８０】
薬学的組成物の保存（棚）安定性を増加させるために固化させることが有利であることが見出された。増加した保存安定性は、固化された薬学的組成物中においてポリペプチドがフィブリル化する傾向が少なくなるためであると思われる。
【００８１】
ここで使用される「保存安定な薬学的組成物」なる用語は、少なくとも規制機関が治療用タンパク質に関連して要求する期間の間安定である薬学的組成物を意味する。好ましくは、保存安定な薬学的組成物は、５℃で少なくとも１年間安定である。保存安定性は化学的安定性並びに物理的安定性を含む。化学的安定性は、共有結合の分解、例えば加水分解、ラセミ化、酸化又は架橋を含む。製剤の化学的安定性は、逆相（ＲＰ−ＨＰＬＣ）及びサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥ−ＨＰＬＣ）によって評価される。本発明の一態様では、有効期間中のペプチド関連不純物の形成は全ペプチド顔料の２０％未満である。本発明の更なる態様では、有効期間中のペプチド関連不純物の形成は１０％未満である。本発明の更なる態様では、有効期間中のペプチド関連不純物の形成は５％未満である。RP-HPLC分析は典型的には水−アセトニトリル又は水−エタノール混合物中で実施される。一実施態様では、ＲＰ−ＨＰＬＣ工程における溶媒は、塩、例えばＮａ２ＳＯ４、（ＮＨ４）２ＳＯ４、ＮａＣＩ、ＫＣＩ、及びバッファー系、例えばリン酸塩、及びクエン酸塩及びマレイン酸を含む。溶媒中における塩の必要濃度は、約０．１Ｍから約１Ｍ、好ましくは０．２Ｍから０．５Ｍ、最も好ましくは０．３から０．４Ｍでありうる。塩濃度の増加は、適切な時間内にカラムからの溶離を達成するために有機溶媒の濃度の増加を必要とする。物理的不安定性は天然構造に対して立体構造変化を含み、それは高次構造の喪失、凝集、フィブリル化、沈降又は表面への吸着を含む。ペプチド、例えばインスリンペプチド、ＧＬＰ−１化合物及びアミリン化合物は、フィブリル化により不安定になる傾向があることが知られている。製剤の物理的安定性は、異なった温度での様々な時間の間の製剤の貯蔵後に例えば視覚検査、比濁法及びチオフラビンＴアッセイのような一般的な手段によって評価することができる。立体構造安定性は、例えばHudson及びAndersen, Peptide Science, vol 76 (4), pp. 298-308 (2004)に記載されているように、円二色性及びＮＭＲによって評価することができる。
【００８２】
ポリペプチド又はポリペプチド誘導体の生物学的活性は、例えば国際公開第２００５／０１２３４７号に記載されたような当業者に知られたアッセイで測定することができる。
【００８３】
本発明の一実施態様では、本発明に係る薬学的組成物は、６週を越える使用と３年を越える保存の間、安定している。
本発明の他の実施態様では、本発明に係る薬学的組成物は、４週を越える使用と３年を越える保存の間、安定している。
本発明の更なる実施態様では、本発明に係る薬学的組成物は、４週を越える使用と２年を越える保存の間、安定している。
本発明のまた更なる実施態様では、本発明に係る薬学的組成物は、２週を越える使用と２年を越える保存の間、安定している。
本発明のまた更なる実施態様では、本発明に係る薬学的組成物は、１週を越える使用と１年を越える保存の間、安定している。
【００８４】
一実施態様では、本発明に係る薬学的組成物は、高血糖症、２型糖尿病、耐糖能異常, １型糖尿病、肥満症、高血圧、シンドロームＸ、脂質異常症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中、冠状動脈性心臓病、及び他の循環器疾患、炎症性腸症候群、消化不良及び胃潰瘍の治療又は予防のための医薬の調製に使用される。
他の実施態様では、本発明に係る薬学的組成物は、２型糖尿病の疾患進行を遅延させ又は防止するための医薬として使用される。
他の実施態様では、本発明に係る薬学的組成物は、食物摂取を減少させ、β細胞アポトーシスを減少させ、β細胞機能及びβ細胞量を増加させ、及び／又はβ細胞に対するグルコース感受性を回復させるための医薬として使用される。
【００８５】
本発明の一実施態様では、本発明に係る薬学的組成物は、高血糖症、２型糖尿病、耐糖能異常、１型糖尿病、肥満症、高血圧、シンドロームＸ、脂質異常症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠状動脈性心臓病及び他の循環器疾患、脳卒中、炎症性腸症候群、消化不良及び胃潰瘍の治療又は予防のための、又は２型糖尿病における疾患進行を遅延させ又は防止するための、又は食物摂取を減少させ、β細胞アポトーシスを減少させ、β細胞機能及びβ細胞量を増加させ、及び／又はβ細胞に対するグルコース感受性を回復させるための医薬としての使用のためのものである。
【００８６】
本発明の更なる実施態様は、高血糖症、２型糖尿病、耐糖能異常、１型糖尿病、肥満症、高血圧、シンドロームＸ、脂質異常症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠状動脈性心臓病及び他の循環器疾患、脳卒中、炎症性腸症候群、消化不良及び胃潰瘍の治療又は予防のための、又は２型糖尿病における疾患進行を遅延させ又は防止するための、又は食物摂取を減少させ、β細胞アポトーシスを減少させ、β細胞機能及びβ細胞量を増加させ、及び／又はβ細胞に対するグルコース感受性を回復させるための方法であり、該方法は、かかる治療を必要とする患者に本発明に係る薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む。
【００８７】
本発明に係る薬学的組成物を用いた治療は、例えば抗糖尿病薬、抗肥満薬、食欲調節剤、降圧薬、糖尿病から生じる又は糖尿病と関連する合併症及び疾患の治療及び／又は予防のための薬剤、及び／又は肥満症と関連する合併症及び疾患の治療及び／又は予防のための薬剤から選択される第二又はそれ以上の薬理学的に活性な物質での治療とまた併用されうる。これらの薬理学的に活性な物質の例は、ＧＬＰ-１及びＧＬＰ-１誘導体及びアナログ、ＧＬＰ-２及びＧＬＰ-２誘導体及びアナログ、エキセンディン-４及びエキセンディン-４誘導体及びアナログ、アミリン及びアミリン誘導体及びアナログ、スルホニル尿素、ビグアニド類、メグリチニド類、グルコシダーゼインヒビター、グルカゴンアンタゴニスト、ＤＰＰ-ＩＶ(ジペプチジルペプチダーゼ-ＩＶ)インヒビター、グルコース新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素インヒビター、グルコース取込調節剤、脂質代謝を調節する化合物、例えば抗脂質異常症薬、例えばＨＭＧ ＣｏＡインヒビター(スタチン類)、食糧摂取量を低下させる化合物、ＲＸＲアゴニスト、及びβ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤；コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲンフィブロジル(gemfibrozil)、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、プロブコール、デキストロサイロキシン、ネテグリニド(neteglinide)、レパグリニド類；β-ブロッカー、例えばアルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール及びメトプロロール、ＡＣＥ(アンジオテンシン変換酵素)インヒビター、例えばベナゼプリル(benazepril)、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル(fosinopril)、リシノプリル、アラトリオプリル(alatriopril)、キナプリル及びラミプリル、カルシウムチャンネルブロッカー、例えばニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム及びベパラミル、及びα-ブロッカー、例えばドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン及びテラゾシン；ＣＡＲＴ(コカインアンフェタミン調節転写)アゴニスト、ＮＰＹ(神経ペプチドＹ)アンタゴニスト、ＭＣ４(メラノコルチン４)アゴニスト、オレキシン(orexin)アンタゴニスト、ＴＮＦ(腫瘍壊死因子)アゴニスト、ＣＲＦ(コルチコトロピン放出因子)アゴニスト、ＣＲＦ ＢＰ(コルチコトロピン放出因子結合タンパク質)アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＭＳＨ(メラノサイト刺激ホルモン)アゴニスト、ＭＣＨ(メラノサイト集中ホルモン)アンタゴニスト、ＣＣＫ(コレシストキニン)アゴニスト、セロトニン再摂取インヒビター、セロトニン及びノルアドレナリン再摂取インヒビター、混合セロトニン及びノルアドレナリン性化合物、５ＨＴ(セロトニン)アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ(チレオトロピン(thyreotropin)放出ホルモン)アゴニスト、ＵＣＰ２又は３(脱共役タンパク質２又は３)モジュレーター、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン(doprexin))、リパーゼ／アミラーゼインヒビター、ＲＸＲ(レチノイドＸレセプター)モジュレーター、ＴＲβアゴニスト；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、ガストリン及び��ストリンアナログ及び誘導体である。
【００８８】
本発明に係る薬学的組成物中の治療的に活性なポリペプチドと場合によっては一又は複数の更なる薬理学的に活性な物質の任意の適切な組合せが本発明の範囲内であると考えられることが理解されなければならない。
【００８９】
本発明に係る更なる実施態様
１．水溶性ポリペプチド（ａ）、該ポリペプチドのための少なくとも一種の極性有機溶媒（ｂ）、少なくとも一種の界面活性剤（ｃ）、少なくとも一種の親油性成分（ｄ）、及び場合によっては少なくとも一種の固体親水性成分（ｅ）を含有する固体又は半固体薬学的組成物であって、自然に分散可能な薬学的組成物。
２．１０％ｗ／ｗ未満の水を含む実施態様１に記載の薬学的組成物。
３．５％ｗ／ｗ未満の水を含む実施態様１−２の何れか一に記載の薬学的組成物。
４．２％ｗ／ｗ未満の水を含む実施態様１−３の何れか一に記載の薬学的組成物。
５．極性有機溶媒がポリオールからなる群から選択される実施態様１−４の何れか一に記載の薬学的組成物。
６．極性有機溶媒がジオール及びトリオールからなる群から選択される実施態様１−５の何れか一に記載の薬学的組成物。
７．極性有機溶媒がプロピレングリコール、グリセロール及びそれらの混合物からなる群から選択される実施態様１−６の何れか一に記載の薬学的組成物。
８．極性有機溶媒がプロピレングリコールである実施態様７に記載の薬学的組成物。
９．極性有機溶媒がグリセロールである実施態様７に記載の薬学的組成物。
１０．ポリペプチドが、インスリンペプチド、インスリン分泌性化合物、アミリン、アミリンアナログ、アミリン誘導体、α-ＭＳＨ、α-ＭＳＨアナログ、α-ＭＳＨ誘導体、及び／又はそれらの任意の組合せからなる群から選択される実施態様１−９の何れか一に記載の薬学的組成物。
１１．インスリン分泌性化合物がインスリン分泌性ペプチド又はアナログである実施態様１−１０の何れか一に記載の薬学的組成物。
１２．インスリン分泌性化合物が、ＤＰＰ−ＩＶ保護ペプチドであるインスリン分泌性ペプチドである実施態様１−１１の何れか一に記載の薬学的組成物。
１３．上記インスリン分泌性ペプチドが、ＣＨ３（ＣＨ２）ｎＣＯ−（該式中、ｎは４から３８である）及びＨＯＯＣ（ＣＨ２）ｍＣＯ−（該式中、ｍは４から３８である）からなる群から選択される親油性置換基を含む実施態様１−１２の何れか一に記載の薬学的組成物。
１４．上記インスリン分泌性ペプチドがアシル化ＧＬＰ−１又はアシル化ＧＬＰ−１アナログである実施態様１−１３の何れか一に記載の薬学的組成物。
１５．上記ＧＬＰ−１アナログが、Ａｒｇ３４−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｇｌｙ８−ＧＬＰ−１（７−３６）−アミド、Ｇｌｙ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｖａｌ８−ＧＬＰ−１（７−３６）−アミド、Ｖａｌ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ａｉｂ８−ＧＬＰ−１（７−３６）−アミド、Ａｉｂ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｖａｌ８Ａｓｐ２２−ＧＬＰ−１（７−３６）−アミド、Ｖａｌ８Ａｓｐ２２−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｖａｌ８Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（７−３６）−アミド、Ｖａｌ８Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｖａｌ８Ｌｙｓ２２−ＧＬＰ−１（７−３６）−アミド、Ｖａｌ８Ｌｙｓ２２−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｖａｌ８Ａｒｇ２２−ＧＬＰ−１（７−３６）−アミド、Ｖａｌ８Ａｒｇ２２−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｖａｌ８Ｈｉｓ２２−ＧＬＰ−１（７−３６）−アミド、Ｖａｌ８Ｈｉｓ２２−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｖａｌ８Ｔｒｐ１９Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｖａｌ８Ｇｌｕ２２Ｖａｌ２５−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｖａｌ８Ｔｙｒ１６Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｖａｌ８Ｔｒｐ１６Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｖａｌ８Ｌｅｕ１６Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｖａｌ８Ｔｙｒ１８Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｖａｌ８Ｇｌｕ２２Ｈｉｓ３７−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｖａｌ８Ｇｌｕ２２Ｉｌｅ３３−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｖａｌ８Ｔｒｐ１６Ｇｌｕ２２Ｖａｌ２５Ｉｌｅ３３−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｖａｌ８Ｔｒｐ１６Ｇｌｕ２２Ｉｌｅ３３−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｖａｌ８Ｇｌｕ２２Ｖａｌ２５Ｉｌｅ３３−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｖａｌ８Ｔｒｐ１６Ｇｌｕ２２Ｖａｌ２５−ＧＬＰ−１（７−３７）、及びそれらのアナログからなる群から選択される実施態様１４に記載の薬学的組成物。
１６．上記インスリン分泌性ペプチドが、Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ２６（Ｎｅ−（ｇ−Ｇｌｕ（Ｎａ−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７）である実施態様１５に記載の薬学的組成物。
１７．上記ンスリン分泌性ペプチドがエキセンディン−４又はＺＰ−１０、つまりＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＳＫＫＫＫＫＫ−ＮＨ２である実施態様１１に記載の薬学的組成物。
１８．上記インスリン分泌性ペプチドがアシル化エキセンディン−４又はアシル化エキセンディン−４アナログである実施態様１１に記載の薬学的組成物。
１９．上記インスリン分泌性ペプチドが、
［Ｎ−ε（１７−カルボキシヘプタデカン酸）Ｌｙｓ２０エキセンディン−４（１−３９）−アミド［配列番号３］
2011504871.tif 000003
又は
［Ｎ−ε３２−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル）［Ｌｙｓ３２］エキセンディン−４（１−３９）−アミド［配列番号４］
2011504871.tif 000004
である実施態様１１に記載の薬学的組成物。
２０．インスリンペプチドがインスリンアナログである実施態様１−１１の何れか一に記載の薬学的組成物。
２１．インスリンペプチドが、ＡｓｐＢ２８ヒトインスリン；ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；ＬｙｓＢ３ＧｌｕＢ２９ヒトインスリン及びＡ１４ＧｌｕＢ２５ＨｉｓｄｅｓＢ３０ヒトインスリンからなる群から選択されるインスリンアナログである実施態様請求項１−１１の何れか一に記載の薬学的組成物。
２２．極性有機溶媒がポリオールである実施態様１−２１の何れか一に記載の薬学的組成物。
２３．極性有機溶媒がグリセロールとプロピレングリコールの混合物である実施態様１−２２の何れか一に記載の薬学的組成物。
２４．極性有機溶媒がプロピレングリコールである実施態様１−２３の何れか一に記載の薬学的組成物。
２５．界面活性剤が、非イオン性界面活性剤である実施態様１−２４の何れか一に記載の薬学的組成物。
２６．界面活性剤がポリオキシエチレン含有界面活性剤である実施態様１−２５の何れか一に記載の薬学的組成物。
２７．界面活性剤が、ポロキサマー及びポロキサマー混合物、例えばプルロニックＦ−１２７又はプルロニックＦ−６８からなる群から選択される固体界面活性剤である実施態様１−２６の何れか一に記載の薬学的組成物。
２８．親油性成分がリン脂質である実施態様１−２７の何れか一に記載の薬学的組成物。
２９．親油性成分がモノ−ジ−トリグリセリドである実施態様１−２８の何れか一に記載の薬学的組成物。
３０．親油性成分がモノ−ジ−グリセリドである実施態様１−２９の何れか一に記載の薬学的組成物。
３１．固体である実施態様１−３０の何れか一に記載の薬学的組成物。
３２．半固体である実施態様１−３１の何れか一に記載の薬学的組成物。
３３．室温で固体であり、体温で液体である実施態様１−３２の何れか一に記載の薬学的組成物。
３４．（ｃ）が固体又は半固体である実施態様１−３３の何れか一に記載の薬学的組成物。
３５．（ｄ）が固体又は半固体である実施態様１−３４の何れか一に記載の薬学的組成物。
３６．固体親水性成分（ｅ）を含有する実施態様１−３３の何れか一に記載の薬学的組成物。
３７．高血糖症の治療における医薬として使用するための実施態様１−３６の何れか一に記載の薬学的組成物。
３８．医薬として使用するための実施態様１−３６の何れか一に記載の薬学的組成物。
３９．肥満症の治療における医薬として使用するための実施態様１−３６の何れか一に記載の薬学的組成物。
４０．過食症又は大食症の治療における医薬として使用するための実施態様１−３６の何れか一に記載の薬学的組成物。
４１．実施態様１−３６の何れか一に記載の薬学的組成物の有効量の経口投与を含む高血糖症の治療方法。
４２．実施態様１−３６の何れか一に記載の薬学的組成物の有効量の経口投与を含む肥満症の治療方法。
４３．実施態様１−３６の何れか一に記載の薬学的組成物の有効量の経口投与を含む過食症又は大食症の治療方法。
【００９０】
ここで使用される「約」なる用語は、プラス又はマイナス１０％のように、述べられた数値の合理的な近傍を意味する。
ここに引用した刊行物、特許出願及び特許を含む全ての文献は、各文献が個々にかつ特に出典明示により援用され、その全体がここに記載されているのと同じ程度に、出典明示によりここに援用される。
全ての表題及び副題は、ここでは便宜的にのみ使用されており、決して本発明を限定するものとは解してはならない。
その全ての可能な変形例における上述の要素の任意の組合せも、他の記載が示されていないか文脈上はっきりと矛盾していない限りは、本発明に包含される。
発明を記述する文脈で使用される「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」なる用語と類似の指示対象は、ここで別の記載がなされていないか、文脈上はっきりと矛盾していない限りは、単数形及び複数形の双方をカバーしていると解されるものである。
ここでの値の範囲の記載は、他の記載が示されていない限りは、その範囲に入るそれぞれ別個の値に個々に言及することを省略する方法となるものであることを単に意図しており、それぞれ別個の値は、ここで個々に列挙されているように、明細書に援用される。他の記載がなされない限り、ここで提供される全ての正確な値は、対応する近似値の代表例である(例えば、特定の因子又は測定に対して提供される全ての正確な例示的値は、適切な場合は「約」により修飾される、対応する近似測定値をまた提供すると考えることができる)。
ここで記載される全ての方法は、ここで示され、前後関係ではっきりと矛盾していない限りは、任意の適切な順序で実施することができる。
ここに提供される任意かつ全ての例、又は例示的言語(例えば「等」)の使用は、単に本発明をより明らかにすることを意図しており、特に別段の記載がない限り、本発明の範囲に限定をもたらすものではない。明細書中の如何なる語句も、明示的に記載していない限り、如何なる要素も本発明の実施に必須であることを示しているものと解してはならない。
ここでの特許文献の引用及び援用は単に便宜上なされているもので、そのような特許文献の有効性、特許性、及び／又は権利行使性についての見解を反映させるものではない。
他に言及しない又は前後関係ではっきりと矛盾していない限りは、要素又は要素群に関して、「含有する」、「有する」、「含む」又は「含んでいる」等の用語を使用する本発明の任意の態様又は実施態様のここでの記載は、その特定の要素又は要素群「からなる」、「本質的になる」、又は「実質的に含む」本発明の類似した態様又は実施態様をサポートすることを意図したものである(例えば、特定の要素を含むものとしてここに記載されている製剤は、他に言及しない限り又は前後関係ではっきりと矛盾していないならば、その要素からなる製剤をまた記載しているものと理解すべきである)。
本発明は、適用される法律によって許容される最大の範囲で、ここに提示された態様又は特許請求の範囲に記載された主題事項のあらゆる変形例及び均等物を含む。
本発明を次の代表的な実施例で更に例証するが、これは本発明の範囲を決して限定することを意図するものではない。
上記説明及び次の実施例において開示した特徴は、別個にかつその任意の組合せとしても、本発明をその多様な形態で実施するための材料になり得る。
【実施例】
【００９１】
実施例１  液滴の調製及び測定
プロピレングリコール、Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ、ポロキサマー４０７及びＰＥＧ３３５０を含有する組成物を調製した。６００ｍｇのＣａｐｍｕｌ ＭＣＭ、２００ｍｇのポロキサマー４０７及び２００ｍｇのＰＥＧ３３５０を５８℃で溶融させた後、１０００ｍｇのプロピレングリコール（３７℃）と混合した。水性媒体中への希釈後、３７℃でＺｅｔａｓｉｚｅｒ ＮａｎｏＺＳを用いて液滴サイズを測定した。
2011504871.tif 000005
【００９２】
実施例２  インスリンアスパルトを含有する薬学的組成物の経口投与
インスリンアスパルトを室温（ＲＴ）でプロピレングリコールに溶解させ、他の成分（５８℃で予め溶融）と混合して透明な相を得、腸溶性コーティングＨＰＭＣカプセル剤に満たし、固化させるために冷蔵庫に保存した。
４晩絶食させた非糖尿病のイヌ（体重（ＢＷ）１７ｋｇ）に、６９ｍｇのインスリンアスパルト、４４７ｍｇのプロピレングリコール、２００ｍｇのＣａｐｍｕｌ ＭＣＭ、６６．７ｍｇのプルロニックＦ１２７及び６６．７ｍｇのＰＥＧ３３５０を含む腸溶性コーティングカプセルを経口的に投与した。血糖値の減少を図１に示す。
【００９３】
実施例３  インスリンアナログＡ１４ＧｌｕＢ２５ＨｉｓｄｅｓＢ３０ヒトインスリンを含有する薬学的組成物の経口投与
該インスリンアナログをＲＴでプロピレングリコールに溶解させ、他の成分（５８℃で予め溶融）と混合して透明な相を得、腸溶性コーティングＨＰＭＣカプセル剤に満たし、固化させるために冷蔵庫に保存した。４晩絶食させた非糖尿病のイヌ（ＢＷ１７ｋｇ）に、４６ｍｇのＡ１４ＧｌｕＢ２５ＨｉｓｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、４３１ｍｇのプロピレングリコール、２２３．８ｍｇのＣａｐｍｕｌ ＭＣＭ、７４．６ｍｇのプルロニックＦ１２７及び７４．６ｍｇのＰＥＧ３３５０を含む腸溶性コーティングカプセルを経口的に投与した。血糖値の減少を図２に示す。
【００９４】
実施例４  非糖尿病ＳＰＲＤラットへのインスリンアスパルト又はビヒクルコントロールの経口投与（経管栄養）後の血糖値の減少
非糖尿病ラットにおける血糖値の減少を次の後に調べた：
１）インスリンアスパルトを、プロピレングリコールに溶解させたインスリンアスパルト（全組成の６２．５％）を含有し、Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭＣ１０（全組成物の３１．２５％）及びポロキサマー４０７（全組成物の６．２５％）と混合した自然に分散可能なプレコンセントレイトドラッグデリバリーシステム（ＳＥＤＤＳ）で、９６００ｎｍｏｌ／ｋｇの濃度で経口的に投与した。
２）インスリンアスパルトを、Ｈ２Ｏ中９８００ｎｍｏｌ／ｋｇの濃度で経口的に投与した。
３）６２．５％のプロピレングリコール、３１．２５％のＣａｐｍｕｌ ＭＣＭＣ１０及び６．２５％のポロキサマー４０７を含むビヒクルＳＥＤＤＳを経口的に投与した。ＳＥＤＤＳは投与前に３５℃で溶融させた。
（平均±ＳＥＭ、ｎ＝５−６、用量体積＝４ｍｌ／ｋｇ）。達成された血糖値の低下を図３に示す。
【００９５】
実施例５  非糖尿病ＳＰＲＤラットへのＡ１４ＧｌｕＢ２５ＨｉｓｄｅｓＢ３０ヒトインスリン又はビヒクルの経口投与（経管栄養）後の血糖値の減少
非糖尿病ラットにおける血糖値の減少を次の後に調べた：
１）Ａ１４ＧｌｕＢ２５ＨｉｓｄｅｓＢ３０ヒトインスリンを、プロピレングリコールに溶解させたＡ１４ＧｌｕＢ２５ＨｉｓｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（全組成の６２．５％）を含有し、Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭＣ１０（全組成物の３１．２５％）及びポロキサマー４０７（全組成物の６．２５％）と混合した自然に分散可能なプレコンセントレイトドラッグデリバリーシステム（ＳＥＤＤＳ）で、４８００ｎｍｏｌ／ｋｇの濃度で経口的に投与した。
２）Ａ１４ＧｌｕＢ２５ＨｉｓｄｅｓＢ３０ヒトインスリンを、Ｈ２Ｏ中４８８０ｎｍｏｌ／ｋｇの濃度で経口的に投与した。
３）６２．５％のプロピレングリコール、３１．２５％のＣａｐｍｕｌ ＭＣＭＣ１０及び６．２５％のポロキサマー４０７を含むビヒクルＳＥＤＤＳを経口的に投与した。ＳＥＤＤＳは投与前に３５℃で溶融させた。
（平均±ＳＥＭ、ｎ＝５−６、用量体積＝４ｍｌ／ｋｇ）。達成された血糖値の低下を図４に示す。
【図１】
2011504871.tif 000006
【図２】
2011504871.tif 000007
【図３】
2011504871.tif 000008
【図４】
2011504871.tif 000009
【配列表】
2011504871000001.app
【国際調査報告】
2011504871.tif 000010
2011504871.tif 000011
2011504871.tif 000012