(57)【要約】  本発明は、ホジキン病の治療のための薬剤を調製するためのＨＤＡＣ阻害剤、特に式Ｉ：［Ｉ］（式中、基および記号は本明細書で定義する意味を有する。）のＨＤＡＣ阻害剤の使用に関する。
2011528662.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホジキン病の治療のための薬剤を調製するためのＨＤＡＣ阻害剤の使用。
【請求項２】
前記ＨＤＡＣ阻害剤が、式（Ｉ）
【化１３】
2011528662.tif 000016
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、または直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特にメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり、このメチル、エチルおよびｎ−プロピル置換基は、非置換であるか、またはアルキル置換基について下記の１個または複数の置換基で置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、例えばシクロプロピルメチル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、例えばベンジル、ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ６、アミノアシル、ＨＯＮ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ１）−アリール−アルキル−、および−（ＣＨ２）ｎＲ７から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アシル、またはアシルアミノであり、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一緒になってＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＣ＝ＮＲ８を表し、または
Ｒ２はそれが結合している窒素と一緒になって、Ｒ３はそれが結合している炭素と一緒になってＣ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族複素多環、またはアリールと非アリールの混合複素多環を形成でき、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、例えばベンジル、ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル、芳香族多環、非芳香族多環、アリールと非アリールの混合多環、ポリヘテロアリール、非芳香族複素多環、およびアリールと非アリールの混合複素多環から選択され、
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、同一または異なり、独立して０〜６から選択され、ｎ１が１〜６の場合、各炭素原子はＲ３および／またはＲ４で任意選択により独立して置換されていてよく、
ＸおよびＹは、同一または異なり、独立してＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばＣＨ３およびＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＮ、およびＮＲ１０Ｒ１１から選択され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、例えばシクロプロピルメチル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、例えばベンジルおよび２−フェニルエテニル、ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル、ＯＲ１２、ならびにＮＲ１３Ｒ１４から選択され、
Ｒ７は、ＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４、およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、ＯＲ１５、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、例えばベンジル、およびヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチルから選択され、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばＣＨ３およびＣＦ３、Ｃ（Ｏ）−アルキル、例えばＣ（Ｏ）ＣＨ３、およびＣ（Ｏ）ＣＦ３から選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−アルキルから選択され、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールと非アリールの混合多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、例えばベンジル、およびヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチルから選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なり、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、例えばベンジル、ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル、アミノアシルから選択され、または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になってＣ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族複素多環、またはアリールと非アリールの混合複素多環であり、
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および（ＣＨ２）ｍＺＲ１２から選択され、
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および（ＣＨ２）ｍＺＲ１２から選択され、
Ｒ１７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され、
ｍは、０〜６から選択される整数であり、
Ｚは、Ｏ、ＮＲ１３、Ｓ、およびＳ（Ｏ）から選択される。］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）
【化１４】
2011528662.tif 000017
を有するＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
ホジキン病が、疾患があるリンパ節群から別のリンパ節群に規則正しく拡大することおよび疾患の進行に伴い全身症状が出現することを臨床的特徴とするリンパ増殖性疾患である、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
温血動物がヒトである、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
請求項４に記載の方法。
【請求項６】
疾患がホジキン病である、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
ＨＤＡＣ阻害剤の治療有効量を、それを必要とする温血動物に投与することを含む、ホジキン病を治療する方法。
【請求項８】
式（Ｉ）
【化１５】
2011528662.tif 000018
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、または直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特にメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり、このメチル、エチルおよびｎ−プロピル置換基は、非置換であるか、またはアルキル置換基について下記の１個または複数の置換基で置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、例えばシクロプロピルメチル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、例えばベンジル、ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ６、アミノアシル、ＨＯＮ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ１）−アリール−アルキル−、および−（ＣＨ２）ｎＲ７から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アシル、またはアシルアミノであり、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一緒になってＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＣ＝ＮＲ８を表し、または
Ｒ２はそれが結合している窒素と一緒になって、Ｒ３はそれが結合している炭素と一緒になってＣ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族複素多環、またはアリールと非アリールの混合複素多環を形成でき、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、例えばベンジル、ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル、芳香族多環、非芳香族多環、アリールと非アリールの混合多環、ポリヘテロアリール、非芳香族複素多環、およびアリールと非アリールの混合複素多環から選択され、
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、同一または異なり、独立して０〜６から選択され、ｎ１が１〜６の場合、各炭素原子はＲ３および／またはＲ４で任意選択により独立して置換されていてよく、
ＸおよびＹは、同一または異なり、独立してＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばＣＨ３およびＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＮ、およびＮＲ１０Ｒ１１から選択され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、例えばシクロプロピルメチル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、例えばベンジルおよび２−フェニルエテニル、ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル、ＯＲ１２、ならびにＮＲ１３Ｒ１４から選択され、
Ｒ７は、ＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４、およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、ＯＲ１５、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、例えばベンジル、およびヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチルから選択され、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばＣＨ３およびＣＦ３、Ｃ（Ｏ）−アルキル、例えばＣ（Ｏ）ＣＨ３、およびＣ（Ｏ）ＣＦ３から選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−アルキルから選択され、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールと非アリールの混合多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、例えばベンジル、およびヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチルから選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なり、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、例えばベンジル、ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル、アミノアシルから選択され、または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になってＣ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族複素多環、またはアリールと非アリールの混合複素多環であり、
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および（ＣＨ２）ｍＺＲ１２から選択され、
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および（ＣＨ２）ｍＺＲ１２から選択され、
Ｒ１７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され、
ｍは、０〜６から選択される整数であり、
Ｚは、Ｏ、ＮＲ１３、Ｓ、およびＳ（Ｏ）から選択される。］
の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする温血動物に投与することを含む、請求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホジキン病の治療のための薬剤を調製するためのＨＤＡＣ阻害剤の使用、ホジキン病に罹患している温血動物、特にヒトを治療する方法であって、前記動物にＨＤＡＣ阻害剤、特に本明細書で定義する式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む方法に関し、医薬組成物および前記の組合せを含む商品パッケージに関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書で使用する、ホジキンリンパ腫としても知られる「ホジキン病」という用語は、１８３２年にトーマス・ホジキン（Thomas Hodgkin）によって最初に報告されたリンパ腫の１つのタイプである。ホジキンリンパ腫は、疾患があるリンパ節群から別のリンパ節群に規則正しく広がることおよび疾患の進行に伴い全身症状が出現することを臨床的特徴とする。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本明細書で定義する式（Ｉ）の化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤）である。ヒストンの可逆的アセチル化は、ＤＮＡへの転写因子の接近性を変えることにより作用する遺伝子発現の主たる調節因子である。正常細胞では、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡ）およびヒストンアセチル化転移酵素は、一緒になってヒストンのアセチル化のレベルを制御しバランスを維持する。ＨＤＡの阻害は、過アセチル化ヒストンの蓄積をもたらし、それが、種々の細胞応答を引き起こす。
【０００４】
驚いたことに、ＨＤＡＣ阻害剤、特に、本明細書で定義する式（Ｉ）の化合物がホジキン病の治療に有用であることが今回見出された。
【０００５】
したがって、本発明は、ホジキン病の治療のための薬剤を調製するためのＨＤＡＣ阻害剤の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
ＨＤＡＣ阻害剤化合物
本発明の組合せに使用される特に興味深いＨＤＡＣ阻害剤化合物は、式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
2011528662.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、または直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特にメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり、このメチル、エチルおよびｎ−プロピル置換基は、非置換であるか、またはアルキル置換基について下記の１個または複数の置換基で置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、例えばシクロプロピルメチル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、例えばベンジル、ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ６、アミノアシル、ＨＯＮ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ１）−アリール−アルキル−、および−（ＣＨ２）ｎＲ７から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アシル、またはアシルアミノであり、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一緒になってＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＣ＝ＮＲ８を表し、または
Ｒ２はそれが結合している窒素と一緒になって、Ｒ３はそれが結合している炭素と一緒になってＣ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族複素多環、またはアリールと非アリールの混合複素多環を形成でき、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、例えばベンジル、ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル、芳香族多環、非芳香族多環、アリールと非アリールの混合多環、ポリヘテロアリール、非芳香族複素多環、およびアリールと非アリールの混合複素多環から選択され、
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、同一または異なり、独立して０〜６から選択され、ｎ１が１〜６の場合、各炭素原子はＲ３および／またはＲ４で任意選択により独立して置換されていてよく、
ＸおよびＹは、同一または異なり、独立してＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばＣＨ３およびＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＮ、およびＮＲ１０Ｒ１１から選択され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、例えばシクロプロピルメチル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、例えばベンジルおよび２−フェニルエテニル、ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル、ＯＲ１２、ならびにＮＲ１３Ｒ１４から選択され、
Ｒ７は、ＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４、およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、ＯＲ１５、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、例えばベンジル、およびヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチルから選択され、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばＣＨ３およびＣＦ３、Ｃ（Ｏ）−アルキル、例えばＣ（Ｏ）ＣＨ３、およびＣ（Ｏ）ＣＦ３から選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−アルキルから選択され、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールと非アリールの混合多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、例えばベンジル、およびヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチルから選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なり、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、例えばベンジル、ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル、アミノアシルから選択され、または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になってＣ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族複素多環、またはアリールと非アリールの混合複素多環であり、
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および（ＣＨ２）ｍＺＲ１２から選択され、
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および（ＣＨ２）ｍＺＲ１２から選択され、
Ｒ１７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され、
ｍは、０〜６から選択される整数であり、
Ｚは、Ｏ、ＮＲ１３、Ｓ、およびＳ（Ｏ）から選択される。］
で示されるヒドロキサメート化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０００８】
必要に応じて、「非置換」は置換基がないこと、または唯一の置換基が水素であることを意味する。
【０００９】
ハロ置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、好ましくはフルオロまたはクロロから選択される。
【００１０】
アルキル置換基は、特記しない限り、直鎖および分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含む。適当な直鎖および分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル等を含む。特記しない限り、アルキル置換基は、非置換アルキル基、および不飽和（すなわち１個または複数の二重または三重Ｃ−Ｃ結合が存在する。）、アシル、シクロアルキル、ハロ、オキシアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、およびＯＲ１５、例えばアルコキシを含む、１個または複数の適当な置換基で置換されているアルキル基の両方を含む。アルキル基について好ましい置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノおよびアミノアルキルを含む。
【００１１】
シクロアルキル置換基は、特記しない限り、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。特記しない限り、シクロアルキル置換基は、非置換シクロアルキル基、およびＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノアルキル、オキシアルキル、アルキルアミノおよびＯＲ１５、例えばアルコキシを含む、１個または複数の適当な置換基で置換されているシクロアルキル基の両方を含む。シクロアルキル基についての好ましい置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノおよびアミノアルキルを含む。
【００１２】
アルキル置換基およびシクロアルキル置換基についての上記の考察は、他の置換基、例えば、これらに限定されないが、アルコキシ、アルキルアミン、アルキルケトン、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルエステル置換基等のアルキル部分にも当てはまる。
【００１３】
ヘテロシクロアルキル置換基は、窒素、硫黄、酸素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、４から７員脂肪族環などの３から９員脂肪族環を含む。適当なヘテロシクロアルキル置換基の例は、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルフィリノ、１，３−ジアザパン、１，４−ジアザパン、１，４−オキサゼパンおよび１，４−オキサチアパンを含む。特記しない限り、これらの環は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、例えばベンジル、ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル、ハロ、アミノ、アルキルアミノおよびＯＲ１５、例えばアルコキシを含む１個または複数の適当な置換基でその炭素原子上で置換されている。特記しない限り、窒素ヘテロ原子は、非置換であるか、またはＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールアルキル、例えばベンジル、ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル、アシル、アミノアシル、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルで置換されている。
【００１４】
シクロアルキルアルキル置換基は、式−（ＣＨ２）ｎ５−シクロアルキル（式中、ｎ５は１〜６の数である。）の化合物を含む。適当なアルキルシクロアルキル置換基は、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル等を含む。このような置換基は非置換であるか、またはアルキル部分もしくはシクロアルキル部分を、アルキルおよびシクロアルキルについて上記に列挙したものを含む適当な置換基で置換されている。
【００１５】
アリール置換基は、非置換フェニルならびにＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキルアルキル、例えばシクロプロピルメチル、Ｏ（ＣＯ）アルキル、オキシアルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニルおよびＯＲ１５、例えばアルコキシを含む１個または複数の適当な置換基で置換されたフェニルを含む。好ましい置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、例えばシクロプロピルメチル、アルコキシ、オキシアルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびアミノスルホニルを含む。適当なアリール基の例は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、ヒドロキシエチルフェニル、ジメチルアミノフェニル、アミノプロピルフェニル、カルボエトキシフェニル、メタンスルホニルフェニルおよびトリルスルホニルフェニルを含む。
【００１６】
芳香族多環は、ナフチルならびにＣ１〜Ｃ６アルキル、アルキルシクロアルキル、例えばシクロプロピルメチル、オキシアルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニルおよびＯＲ１５、例えばアルコキシを含む１個または複数の適当な置換基で置換されたナフチルを含む。
【００１７】
ヘテロアリール置換基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子、例えば１〜４個のヘテロ原子を含有する、５から７員芳香族環を有する化合物を含む。典型的ヘテロアリール置換基は、フリル、チエニル、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾリル、ピラジン等を含む。特記しない限り、ヘテロアリール置換基は非置換基であるか、または炭素原子上をアルキル、上記で規定したアルキル置換基、および別のヘテロアリール置換基を含む１個または複数の適当な置換基で置換されている。窒素原子は、非置換基であるか、または例えばＲ１３で置換されており、特に有用なＮ置換基はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルを含む。
【００１８】
アリールアルキル置換基は、式−（ＣＨ２）ｎ５−アリール、−（ＣＨ２）ｎ５−１−（ＣＨ−アリール）−（ＣＨ２）ｎ５−アリールまたは−（ＣＨ２）ｎ５−１ＣＨ（アリール）（アリール）（式中、アリールおよびｎ５は上記で定義した通り）の基を含む。このようなアリールアルキル置換基は、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、トリル−３−プロピル、２−フェニルプロピル、ジフェニルメチル、２−ジフェニルエチル、５，５−ジメチル−３−フェニルペンチル等を含む。アリールアルキル置換基は、非置換であるか、またはアルキル置換基およびアリール置換基について上記のようにそのアルキル部分またはそのアリール部分または両方を置換されている。
【００１９】
ヘテロアリールアルキル置換基は、式−（ＣＨ２）ｎ５−ヘテロアリール（式中、ヘテロアリールおよびｎ５は上記で定義した通りであり、その架橋基はそのヘテロアリール部分の炭素または窒素に結合している。）の基、例えば、２−、３−または４−ピリジルメチル、イミダゾリルメチル、キノリルエチルおよびピロリルブチルを含む。ヘテロアリール置換基は、非置換であるか、またはヘテロアリール置換基およびアルキル置換基に関して上記で述べたように置換されている。
【００２０】
アミノアシル置換基は、式−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）（ＮＲ１３Ｒ１４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５（式中、ｎ、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ５は上記で定義した通り）の基を含む。適当なアミノアシル置換基は、天然および非天然アミノ酸、例えばグリシニル、Ｄ−トリプトファニル、Ｌ−リシニル、Ｄ−またはＬ−ホモセリニル、４−アミノ酪酸アシルおよび±−３−アミン−４−ヘキセノイルを含む。
【００２１】
非芳香族多環置換基は、各環が４から９員であってよく、かつ各環が０、１または複数の二重結合および／または三重結合を含んでよい二環式および三環式縮合環系を含む。非芳香族多環の適当な例は、デカリン、オクタヒドロインデン、ペルヒドロベンゾシクロヘプテンおよびペルヒドロベンゾ−［ｆ］−アズレンを含む。このような置換基は非置換であるか、またはシクロアルキル基について上記の通り置換されている。
【００２２】
アリールと非アリールの混合多環置換基は、各環が４から９員であってよくかつ少なくとも１個の環が芳香族である二環式および三環式縮合環系を含む。アリールと非アリールの混合多環の適当な例は、メチレンジオキシフェニル、ビス−メチレンジオキシフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ジベンゾスベラン、ジヒドロアントラセン（ｄｉｈｄｙｄｒｏａｎｔｈｒａｃｅｎｅ）および９Ｈ−フルオレンを含む。このような置換基は非置換であるか、またはシクロアルキル基についてニトロで、または上記の通りに置換されている。
【００２３】
ポリヘテロアリール置換基は、各環が独立して５または６員であってよく、かつ縮合環系が芳香族であるようにＯ、ＮまたはＳから選択される、１個または複数のヘテロ原子、例えば１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、二環式および三環式縮合環系を含む。ポリヘテロアリール環系の適当な例は、キノリン、イソキノリン、ピリドピラジン、ピロロピリジン、フロピリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフラン、ベンジンドール（ｂｅｎｚｉｎｄｏｌｅ）、ベンゾキサゾール、ピロロキノリン等を含む。特記しない限り、ポリヘテロアリール置換基は非置換であるか、または炭素原子上をアルキル、上記で規定したアルキル置換基および式−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２））１−３Ｈの置換基を含む１個または複数の適当な置換基で置換されている。窒素原子は、非置換であるか、または例えばＲ１３で置換されており、特に有用なＮ置換基は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルを含む。
【００２４】
非芳香族複素多環式置換基は、各環が４から９員であってよく、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数のヘテロ原子、例えば１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、０または１個または複数のＣ−Ｃ二重または三重結合を含む、二環式および三環式縮合環系を含む。非芳香族複素多環の適当な例は、ヘキシトール、ｃｉｓ−ペルヒドロ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジニル、デカヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピニル、２，８−ジオキサビシクロ［３．３．０］オクタン、ヘキサヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、ペルヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、ペルヒドロナフチリジン、ペルヒドロ−１Ｈ−ジシクロペンタ［ｂ，ｅ］ピランを含む。特記しない限り、非芳香族複素多環式置換基は非置換であるか、または炭素原子上をアルキルおよび上記で規定したアルキル置換基を含む１個または複数の置換基で置換されている。窒素原子は非置換であるか、または、例えばＲ１３で置換されており、特に有用なＮ置換基はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシル、およびスルホニルを含む。
【００２５】
アリールと非アリールの混合複素多環式置換基は、各環が４から９員であってよく、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、かつその環の少なくとも１個が芳香族でなければならない、二環式および三環式縮合環系を含む。アリールと非アリールの混合複素多環の適当な例は、２，３−ジヒドロインドール、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、５，１１−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン、１，２−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン、１，５−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−オン、１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オンを含む。特記しない限り、アリールと非アリールの混合複素多環式置換基は非置換であるか、または、炭素原子上を−Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＨ、アルキルおよび上記で規定したアルキル置換基を含む１個または複数の適当な置換基で置換されている。窒素原子は非置換であるか、または例えばＲ１３で置換されており、特に有用なＮ置換基はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシル、およびスルホニルを含む。
【００２６】
アミノ置換基は、１級、２級および３級アミンならびに塩の形で４級アミンを含む。アミノ置換基の例は、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−アリールアルキルアミノ、アリール−アリールアルキルアミノ、アルキル−アリールアミノ、アルキル−アリールアルキルアミノ等を含む。
【００２７】
スルホニル置換基はアルキルスルホニルおよびアリールスルホニル、例えばメタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トシル等を含む。
【００２８】
アシル置換基は式−Ｃ（Ｏ）−Ｗ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｗまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４（式中、ＷはＲ１６、Ｈまたはシクロアルキルアルキルである。）の基を含む。
【００２９】
アシルアミノ置換基は、式−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−Ｗ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｗおよび−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨの置換基を含み、Ｒ１２およびＷは上記で定義されている。
【００３０】
Ｒ２置換基ＨＯＮ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ１）−アリール−アルキル−は、次式
【００３１】
【化２】
2011528662.tif 000004
の基である。
【００３２】
好ましい各々の置換基は、下記のものを含む：
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、または直鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、アミノアシルおよび−（ＣＨ２）ｎＲ７から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、独立してＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一緒になってＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲ８となり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、芳香族多環、非芳香族多環、アリールと非アリールの混合多環、ポリヘテロアリール、非芳香族複素多環、およびアリールと非アリールの混合複素多環から選択され、
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、同一または異なり、独立して０〜６から選択され、ｎ１が１〜６である場合、各炭素原子は非置換であるか、またはＲ３および／またはＲ４で独立して置換されており、
ＸおよびＹは、同一または異なり、独立してＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＮおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＯＲ１２およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され、
Ｒ７は、ＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、ＯＲ１５、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ（Ｏ）−アルキルから選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−アルキルから選択され、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なり、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアシルから選択され、
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび（ＣＨ２）ｍＺＲ１２から選択され、
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび（ＣＨ２）ｍＺＲ１２から選択され、
Ｒ１７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され、
ｍは、０〜６から選択される整数であり、
Ｚは、Ｏ、ＮＲ１３、ＳおよびＳ（Ｏ）から選択される、
またはその薬学的に許容される塩。
【００３３】
有用な式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ３およびＲ４がそれぞれＨである化合物を含み、ｎ２およびｎ３の一方が０であり、他方が１である化合物、特にＲ２がＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨである化合物を含む。
【００３４】
ヒドロキサメート化合物の１つの適当な種類(genus)は、式（Ｉａ）
【００３５】
【化３】
2011528662.tif 000005
［式中、
ｎ４は、０〜３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、アミノアシルおよび−（ＣＨ２）ｎＲ７から選択され、
Ｒ’５は、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル、芳香族多環、非芳香族多環、アリールと非アリールの混合多環、ポリヘテロアリール、またはアリールと非アリールの混合複素多環である。］
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００３６】
ヒドロキサメート化合物の別の適当な種類は式（Ｉａ）
【００３７】
【化４】
2011528662.tif 000006
［式中、
ｎ４は、０〜３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、アミノアシルおよび−（ＣＨ２）ｎＲ７から選択され、
Ｒ’５は、アリール、アリールアルキル、芳香族多環、非芳香族多環およびアリールと非アリールの混合多環、特に、アリール、例えばｐ−フルオロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル、例えばｐ−メトキシフェニル、およびｐ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルフェニル、ならびにアリールアルキル、例えばベンジル、オルト−、メタ−またはパラ−フルオロベンジル、オルト−、メタ−もしくはパラ−クロロベンジル、オルト−、メタ−もしくはパラ−、モノ−、ジ−もしくはトリ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルベンジル、例えばオルト−、メタ−もしくはパラ−メトキシベンジル、ｍ，ｐ−ジエトキシベンジル、ｏ，ｍ，ｐ−トリメトキシベンジルおよびオルト−、メタ−もしくはパラ−、モノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル、例えばｐ−メチル、ｍ，ｍ−ジエチルフェニルである。］
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００３８】
別の興味深い種類は、式（Ｉｂ）
【００３９】
【化５】
2011528662.tif 000007
［式中、
Ｒ’２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、例えばシクロプロピルメチル、（ＣＨ２）２−４ＯＲ２１（Ｒ２１はＨ、メチル、エチル、プロピルおよびｉ−プロピルである。）から選択され、
Ｒ”５は、非置換の１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾフラン−３−イルもしくはキノリン−３−イル、または置換の１Ｈ−インドール−３−イル、例えば５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルもしくは５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾフラン−３−イルまたはキノリン−３−イルである。］
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００４０】
別の興味深いヒドロキサメート化合物の種類は、式（Ｉｃ）
【００４１】
【化６】
2011528662.tif 000008
［式中、
Ｚ１を含む環は、芳香族または非芳香族であり、その非芳香族環は飽和または不飽和であり、
Ｚ１は、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ２０であり、
Ｒ１８は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（メチル、エチル、ｔ−ブチル）、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、例えば非置換フェニルまたは４−ＯＣＨ３もしくは４−ＣＦ３で置換されたフェニル、またはヘテロアリール、例えば２−フラニル、２−チオフェニルまたは２−、３−もしくは４−ピリジルであり、
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、例えばシクロプロピルメチル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、例えばベンジル、ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル、アシル、例えばアセチル、プロピオニルおよびベンゾイル、またはスルホニル、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニルおよびトルエンスルホニルであり、
Ａ１は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ１９、ハロ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ハロ、またはヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチルである１個、２個または３個の置換基であり、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、例えばベンジル、ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチルおよび−（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２））１−３Ｈから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、アミノアシルおよび−（ＣＨ２）ｎＲ７から選択され、
ｖは０、１または２であり、
ｐは０〜３であり、
ｑは１〜５であり、ｒは０であるか、または
ｑは０であり、ｒは１〜５である。］
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。他の可変置換基は上記で定義した通りである。
【００４２】
特に有用な式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ２がＨまたは−（ＣＨ２）ｐＣＨ２ＯＨ（式中、ｐは１〜３である。）である化合物、特にＲ１がＨである化合物であり、例えば、Ｒ１がＨであり、ＸおよびＹがそれぞれＨであり、ｑが１〜３でありｒが０であるか、またはｑが０でありｒが１〜３である化合物、特にＺ１がＮ−Ｒ２０である化合物である。これらの化合物の中で、Ｒ２は好ましくはＨもしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、ｑとｒの合計は好ましくは１である。
【００４３】
別の興味深いヒドロキサメート化合物の種類は、式（Ｉｄ）
【００４４】
【化７】
2011528662.tif 000009
［式中、
Ｚ１は、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ２０であり、
Ｒ１８は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（メチル、エチル、ｔ−ブチル）、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、例えば非置換フェニルまたは４−ＯＣＨ３もしくは４−ＣＦ３で置換されたフェニル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、例えばシクロプロピルメチル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、例えばベンジル、ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル、アシル、例えばアセチル、プロピオニルおよびベンゾイル、またはスルホニル、例えばメタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニルであり、
Ａ１は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ１９またはハロである１、２または３個の置換基であり、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、例えばベンジル、およびヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチルから選択され、
ｐは０〜３であり、
ｑは１〜５であり、ｒは０であるか、または
ｑは０であり、ｒは１〜５である。］
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。他の可変置換基は上記で定義した通りである。
【００４５】
特に有用な式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ２がＨまたは−（ＣＨ２）ｐＣＨ２ＯＨ（式中、ｐは１〜３である。）である化合物、特にＲ１がＨである化合物であり、例えば、Ｒ１がＨであり、ＸおよびＹがそれぞれＨであり、ｑが１〜３でありｒが０であるか、またはｑが０でありｒが１〜３である化合物である。これらの化合物の中で、Ｒ２は好ましくはＨもしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、ｑとｒの合計は好ましくは１である。
【００４６】
本発明はさらに、式（Ｉｅ）
【００４７】
【化８】
2011528662.tif 000010
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。その可変置換基は上記で定義した通りである。
【００４８】
特に有用な式（Ｉｅ）の化合物は、Ｒ１８がＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、非置換フェニル、パラ位を置換されたフェニル、またはヘテロアリール、例えばピリジル環であるものである。
【００４９】
有用な式（Ｉｅ）の化合物の別のグループは、Ｒ２がＨまたは−（ＣＨ２）ｐＣＨ２ＯＨ（式中、ｐは１〜３である。）である化合物、特にＲ１がＨである化合物であり、例えば、Ｒ１がＨであり、ＸおよびＹがそれぞれＨであり、ｑが１〜３でありｒが０であるか、またはｑが０でありｒが１〜３である化合物である。これらの化合物の中で、Ｒ２は好ましくはＨもしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、ｑとｒの合計は好ましくは１である。これらの化合物の中で、ｐは好ましくは１であり、Ｒ３およびＲ４は好ましくはＨである。
【００５０】
有用な式（Ｉｅ）の化合物の別のグループは、Ｒ１８がＨ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、フェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フラニル、２−チオフェニル、または２−、３−もしくは４−ピリジル（ここで、２−フラニル、２−チオフェニルおよび２−、３−もしくは４−ピリジル置換基は非置換であるか、またはヘテロアリール環について上記の通り置換されている。）であり、Ｒ２がＨまたは−（ＣＨ２）ｐＣＨ２ＯＨ（式中、ｐは１〜３である。）である化合物、特にＲ１がＨでありＸおよびＹがそれぞれＨであり、ｑが１〜３でありｒが０であるか、またはｑが０でありｒが１〜３である化合物である。これらの化合物の中で、Ｒ２は好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、ｑとｒの合計は好ましくは１である。
【００５１】
Ｒ２０がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、特にＨである、式（Ｉｅ）のこれらの化合物は、上記の式（Ｉｅ）の化合物の各下位集団(subgenuses)の重要なメンバーである。
【００５２】
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはそれらの薬学的に許容される塩は、式（Ｉｅ）の重要な化合物である。
【００５３】
本発明はさらに、式（Ｉｆ）
【００５４】
【化９】
2011528662.tif 000011
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。可変置換基は上記で定義した通りである。
【００５５】
有用な式（Ｉｆ）の化合物は、Ｒ２がＨまたは−（ＣＨ２）ｐＣＨ２ＯＨ（式中、ｐは１〜３である。）である化合物、特にＲ１がＨである化合物、例えば、Ｒ１がＨであり、ＸおよびＹがそれぞれＨであり、ｑが１〜３でありｒが０であるか、またはｑが０でありｒが１〜３である化合物を含む。これらの化合物の中で、Ｒ２は好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、またｑとｒの合計は好ましくは１である。
【００５６】
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（ベンゾフル−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩は、式（Ｉｆ）の重要な化合物である。
【００５７】
上記の化合物はしばしば薬学的に許容される塩の形で使用される。薬学的に許容される塩は、適切な場合、薬学的に許容される塩基付加塩および酸付加塩、金属塩、例えばアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩およびアミノ酸付加塩ならびにスルホン酸塩を含む。酸付加塩は、無機酸付加塩、例えば塩酸塩、硫酸塩およびリン酸塩、有機酸付加塩、例えばアルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸および乳酸塩を含む。金属塩の例は、アルカリ金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩、アルミニウム塩ならびに亜鉛塩である。アンモニウム塩の例は、アンモニウム塩およびテトラメチルアンモニウム塩である。有機アミン付加塩の例は、モルホリンおよびピペリジンを有する塩である。アミノ酸付加塩の例は、グリシン、フェニルアラニン、グルタミン酸およびリシンを有する塩である。スルホン酸塩はメシレート、トシレートおよびベンゼンスルホン酸塩を含む。
【００５８】
式（Ｉ）の範囲にある付加ＨＤＡＣ化合物、およびこれらの合成は本明細書に参照によりその全体が組み込まれている２００２年３月２１日公開のＷＯ０２／２２５７７において開示されている。ＷＯ０２／２２５７７の範囲に含まれる２つの好ましい化合物は、
【００５９】
【化１０】
2011528662.tif 000012
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩、および
【００６０】
【化１１】
2011528662.tif 000013
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩である。
【００６１】
さらに、本発明は、ＨＤＡＣ阻害剤の治療有効量を、それを必要とする温血動物、特にヒトに投与すること、好ましくは、上記で定義した式（Ｉ）の化合物、または少なくとも１つの塩形成基を有するこのような化合物の塩の治療有効量を、それを必要とする温血動物、好ましくはヒトに投与することを含む、ホジキン病を治療する方法に関する。
【００６２】
本明細書で使用する「治療」という用語は、ホジキン病に罹患している患者、または前記疾患の前段階にある患者を治療し、それにより前記患者における疾患の進行を遅延させる治療を含む。
【００６３】
本発明は、ホジキン病に対して、ＨＤＡＣ阻害剤を治療効果がある量で、それを必要とする温血動物に投与することを含む、ホジキン病を治療する方法を提供する。
【００６４】
当業者なら、ホジキン病に対するＨＤＡＣの活性を阻害する化合物の前記および後記の有益な効果を証明するための関連の試験モデルを選択することが十分に可能である。ＨＤＡＣの活性を阻害する化合物の薬理活性は、例えば、適当な臨床試験においてまたは下記の実施例を利用して実証することができる。
【００６５】
本発明はまた、ホジキン病の治療のための医薬を調製するための本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物の使用および「本発明の組合せ」の使用を提供する。
【００６６】
組合せパートナーは抗増殖性化合物を含む。このような抗増殖性化合物は、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性化合物、アルキル化化合物、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、細胞分化過程を誘発する化合物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗新生物代謝拮抗剤、プラチン化合物、タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性を標的とする／減少させる化合物、さらに抗血管形成化合物、タンパク質もしくは脂質ホスファターゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、ビスホスフォネート、生物反応修飾物質、抗増殖性抗体、ヘパラナーゼ阻害剤、Ｒａｓ発癌性イソ型の阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、血液悪性腫瘍の治療に使用される化合物、Ｆｌｔ−３の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、Ｈｓｐ９０阻害剤、例えば１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ｌＰｌ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、Ｃｏｎｆｏｒｍａ  ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓのＣＮＦ１０１０、テモゾロマイド（テモダール（登録商標））、キネシン紡錘体タンパク質阻害剤、例えばＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅのＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１、またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘのペンタミジン／クロルプロマジン、ＭＥＫ阻害剤、例えばＡｒｒａｙ  ＰｉｏＰｈａｒｍａのＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＡＺＤ６２４４、ＰＤ１８１４６１およびロイコボリンを含むが、これらに限定されない。
【００６７】
本明細書で使用する「アロマターゼ阻害剤」という用語は、エストロゲン産生、すなわち、基質アンドロステンジオンおよびテストステロンのそれぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。この用語は、ステロイド、特にアタメスタン、エキセメスタンおよびホルメスタン、ならびに、特に非ステロイド、特に、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば商標名ＡＲＯＭＡＳＩＮで、例えば市販されている形で投与することができる。ホルメスタンは、例えば商標名ＬＥＮＴＡＲＯＮで、例えば市販されている形で投与することができる。ファドロゾールは、例えば商標名ＡＦＥＭＡで、例えば市販されている形で投与することができる。アナストロゾールは、例えば商標名ＡＲＩＭＩＤＥＸで、例えば市販されている形で投与することができる。レトロゾールは、例えば商標名ＦＥＭＡＲＡまたはＦＥＭＡＲで、例えば市販されている形で投与することができる。アミノグルテチミドは、例えば商標名ＯＲＩＭＥＴＥＮで、例えば市販されている形で投与することができる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組合せは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の治療にとって特に有用である。
【００６８】
本明細書で使用する「抗エストロゲン」という用語は、エストロゲン効果をエストロゲン受容体レベルで拮抗する化合物に関する。この用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩を含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば商標名ノルバデックス：ＮＯＲＶＡＤＥＸで、例えば市販されている形で投与することができる。ラロキシフェン塩酸塩は、例えば商標名エビスタＥＶＩＳＴＡで、例えば市販されている形で投与することができる。フルベストラントは、ＵＳ４，６５９，５１６に記載されているように処方することができ、またはフルベストラントは、例えば商標名ファスロデックス：ＦＡＳＬＯＤＥＸで、例えば市販されている形で投与することができる。抗エストロゲン作用のある化学療法剤を含む本発明の組合せは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の治療に特に有用である。
【００６９】
本明細書で使用する「抗アンドロゲン」という用語は、アンドロゲン作用性ホルモンの生物学的効果を阻害する能力がある物質に関し、例えばＵＳ４，６３６，５０５に開示されているように処方することができるビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）を含むが、これらに限定されない。
【００７０】
本明細書で使用する「ゴナドレリンアゴニスト」という用語は、アバレリックス、ゴセレリンおよびゴセレリン酢酸塩を含むが、これらに限定されない。ゴセレリンはＵＳ４，１００，２７４に開示されており、例えば商標名ＺＯＬＡＤＥＸで、例えば市販されている形で投与することができる。アバレリックスは、例えばＵＳ５，８４３，９０１に開示されているように処方することができる。
【００７１】
本明細書で使用する「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語は、トポテカン、ジマテカン、イリノテカン、カンプトセシアンおよびその類似体、９−ニトロカンプトセシン、ならびに高分子カンプトセシン接合ＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９／１７８０４における化合物Ａ１）を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば商標名ＣＡＭＰＴＯＳＡＲで、例えば市販されている形で投与することができる。トポテカンは、例えば商標名ＨＹＣＡＭＴＩＮで、例えば市販されている形で投与することができる。
【００７２】
本明細書で使用する「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」という用語は、アニトラサイクリン、例えばドキソルビシン（リポソーム製剤、例えばＣＡＥＬＹＸを含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノン、ミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシンエトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば商標名ＥＴＯＰＯＰＨＯＳで、例えば市販されている形で投与することができる。テニポシドは、例えば商標名ＶＭ２６−ＢＲＩＳＴＯＬで、例えば市販されている形で投与することができる。ドキソルビシンは、例えば商標名ＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮまたはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮで、例えば市販されている形で投与することができる。エピルビシンは、例えば商標名ＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮで、例えば市販されている形で投与することができる。イダルビシンは、例えば商標名ＺＡＶＥＤＯＳで、例えば市販されている形で投与することができる。ミトキサントロンは、例えば商標名ＮＯＶＡＮＴＲＯＮで、例えば市販されている形で投与することができる。
【００７３】
「微小管活性剤」という用語は、微小管安定および微小管不安定化合物ならびに微小管重合阻害剤に関し、タキサン、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、特に硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモライド、コチシンおよびエポチロンならびにこれらの誘導体、例えばエポチロンＢもしくはＤまたはこの誘導体を含むが、これらに限定されない。パクリタキセルは、例えば商標名ＴＡＸＯＬで、例えば市販されている形で投与することができる。ドセタキセルは、例えば商標名ＴＡＸＯＴＥＲＥで、例えば市販されている形で投与することができる。硫酸ビンブラスチンは、例えば商標名ＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ  Ｒ．Ｐで、例えば市販されている形で投与することができる。硫酸ビンクリスチンは、例えば商標名ＦＡＲＭＩＳＴＩＮで、例えば市販されている形で投与することができる。ディスコデルモライドは、例えばＵＳ５，０１０，０９９に開示されている方法で得ることができる。ＷＯ９８／１０１２１、ＵＳ６，１９４，１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に開示されているエポチロン誘導体も含まれる。特に好ましいのはエポチロンＡおよび／またはＢである。
【００７４】
本明細書で使用する「アルキル化剤」という用語は、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファランまたはニトロソウレア（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）を含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば商標名ＣＹＣＬＯＳＴＩＮで、例えば市販されている形で投与することができる。イフォスファミドは、例えば商標名ＨＯＬＯＸＡＮで、例えば市販されている形で投与することができる。
【００７５】
本明細書で使用する「プラチン化合物」という用語は、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチニウムおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば商標名ＣＡＲＢＯＰＬＡＴで、例えば市販されている形で投与することができる。オキサリプラチンは、例えば商標名ＥＬＯＸＡＴＩＮで、例えば市販されている形で投与することができる。
【００７６】
本明細書で使用する「タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性、またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼの活性、またはさらに抗血管形成化合物を標的とする／減少させる化合物」という用語は、例えば以下のようなタンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤を含むが、これらに限定されない。
ａ）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、特にＰＤＧＦ受容体、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１を阻害する化合物。
ｂ）線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物。
ｃ）インスリン様増殖因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、例えばＩＧＦ−ＩＲの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、特にＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、ＷＯ０２／０９２５９９に開示されている化合物、あるいはＩＧＦ−Ｉ受容体もしくはその増殖因子の細胞外ドメインを標的とする抗体。
ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーまたはエフリンＢ４阻害剤の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物。
ｅ）Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物。
ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物。
ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼ、例えばイマチニブの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物。
ｈ）Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシキンキナーゼ（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、特にｃ−Ｋｉｔ受容体、例えばイマチニブを阻害する化合物。
ｉ）ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えばＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ）および変異体の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、例えば、ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバーおよびその遺伝子融合産物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）、ＰＤ１８０９７０、ＡＧ９５７、ＮＳＣ６８０４１０、ＰａｒｋｅＤａｖｉｓのＰＤ１７３９５５、またはダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物。
ｊ）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）およびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔのメンバー、およびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーのメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物であり、特に、ＵＳ５，０９３，３３０に開示されているそれらのスタウロスポリン誘導体（例えばミドスタウリン）であり、別の化合物の例は、例えば、ＵＣＮ−０１、サフィンゴル、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ  １、Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ、Ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ、ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２、ＧＯ６９７６、Ｉｓｉｓ  ３５２１、ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６、イソチノリン化合物、例えばＷＯ００／０９４９５に開示されているもの、ＦＴＩｓ、ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）を含む。
ｋ）タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、例えばタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤を標的とし、減少させ、または阻害する化合物は、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ）またはチルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）を含む。チルホスチンは、好ましくは低分子量（Ｍｒ＜１５００）化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であり、特にベンジリデンマロニトリル類またはＳ−アリールベンゼンマロニリルもしくはｂｉｓｕｂｓｔｒａｔｅキノリン類の化合物、特に、Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ  Ａ２３／ＲＧ−５０８１０、ＡＧ９９、Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ  ＡＧ２１３、Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ  ＡＧ１７４８、Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ  ＡＧ４９０、Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ  Ｂ４４、Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ  Ｂ４４（＋）エナンチオマー、Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ  ＡＧ５５５、ＡＧ４９４、Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ  ＡＧ５５６、ＡＧ９５７およびアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル、ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）からなる群から選択される任意の化合物である。
ｌ）受容体チロシンキナーゼの上皮細胞増殖因子ファミリー（ホモまたはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびそれらの変異体の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物は、特にＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害するまたはＥＧＦリガンドもしくはＥＧＦ関連リガンドと結合する化合物、タンパク質または抗体であり、特に、一般的にかつ具体的にＷＯ９７／０２２６６（例えば、例３９の化合物）、またはＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５，７４７，４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３、特に、ＷＯ９６／３０３４７（例えばＣＰ３５８７７４として既知の化合物）、ＷＯ９６／３３９８０（例えば化合物ＺＤ１８３９）およびＷＯ９５／０３２８３（例えば化合物ＺＭ１０５１８０）に開示されている化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えば、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＯＳｌ−７７４、Ｃｌ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３であり、そしてＷＯ０３／０１３５４１に開示されている７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体である。
ｍ）ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、例えばｃ−Ｍｅｔの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、特にｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とするまたはＨＧＦに結合する抗体。
【００７７】
さらなる抗血管形成化合物はその活性に対して別の機序、例えばタンパク質または脂質キナーゼの阻害と無関係の化合物、例えばサリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ）およびＴＮＰ−４７０を含む。
【００７８】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、またはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体である。
【００７９】
細胞分化過程を誘発する化合物は、例えば、レチノイン酸、α−γ−もしくはδ−トコフェロールまたはα−γ−もしくはδ−トコトリエノールである。
【００８０】
本明細書で使用するシクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語は、例えばＣｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えば、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ）、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ）、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブを含むが、これらに限定されない。
【００８１】
本明細書で使用する「ビスホスフォネート」という用語は、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リゼドロン酸およびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。「エトリドン酸」は、例えば商標名ＤＩＤＲＯＮＥＬで、例えば市販されている形で投与することができる。「クロドロン酸」は、例えば商標名ＢＯＮＥＦＯＳで、例えば市販されている形で投与することができる。「チルドロン酸」は、例えば商標名ＳＫＥＬＩＤで、例えば市販されている形で投与することができる。「パミドロン酸」は、例えば商標名ＡＲＥＤＩＡ（商標）で、例えば市販されている形で投与することができる。「アレンドロン酸」は、例えば商標名ＦＯＳＡＭＡＸで、例えば市販されている形で投与することができる。「イバンドロン酸」は、例えば商標名ＢＯＮＤＲＡＮＡＴで、例えば市販されている形で投与することができる。「リゼドロン酸」は、例えば商標名ＡＣＴＯＮＥＬで、例えば市販されている形で投与することができる。「ゾレドロン酸」は、例えば商標名ＺＯＭＥＴＡで、例えば市販されている形で投与することができる。
【００８２】
「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、ラパマイシン（ｍＴＯＲ）の哺乳類の標的を阻害し、抗増殖活性を有する化合物、例えばシロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣｌ−７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
【００８３】
本明細書で使用する「ヘパラナーゼ阻害剤」という用語は、ヘパリン硫酸塩の分解を標的とし、減少させ、または阻害する化合物を指す。この用語はＰｌ−８８を含むが、これに限定されない。
【００８４】
本明細書で使用する「生物反応修飾物質」という用語は、リンホカインまたはインターフェロン、例えば、インターフェロンγを指す。
【００８５】
本明細書で使用する用語「Ｒａｓ発癌性イソ型の阻害剤」、例えば、Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓは、Ｒａｓの発癌活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、例えば、「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」、例えば、Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ）を指す。
【００８６】
本明細書で使用する「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、テロメラーゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物を指す。テロメラーゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物は、特にテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。
【００８７】
本明細書で使用する「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」という用語は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物は、例えば、ベンガミドまたはその誘導体である。
【００８８】
本明細書で使用する「プロテアソーム阻害剤」という用語は、プロテアソームの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物を指す。プロテアソームの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物は、例えば、Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｄ（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標））およびＭＬＮ３４１を含む。
【００８９】
本明細書で使用する「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」つまり（「ＭＭＰ」阻害剤）という用語は、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤であるバチマスタットおよびその経口生物利用可能類似体であるマリマスタット（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ）（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ６８３５５１）ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭｌ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６を含むが、これらに限定されない。
【００９０】
本明細書で使用する「血液悪性腫瘍の治療に使用される化合物」という用語は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）、インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（ａｒａ−ｃ）およびビスルファンの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、ならびにＡＬＫ阻害剤、例えば、未分化リンパ腫キナーゼを標的とし、減少させ、または阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物は、特に、Ｆｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバー、例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８を阻害する化合物、タンパク質または抗体である。
【００９１】
本明細書で使用する「ＨＳＰ９０阻害剤」という用語は、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解し、標的とし、減少させ、または阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物は、特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体、その他のゲルダナマイシン関連化合物、ラディシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
【００９２】
本明細書で使用する「抗増殖性抗体」という用語は、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ−ＤＭ１、アービタックス、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（アンチＣＤ４０）および２Ｃ４  Ａｎｔｉｂｏｄｙを含むが、これらに限定されない。抗体は、これらが所望の生物活性を発揮する限り、例えば、無傷のモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つの無傷の抗体から作られる多特異性抗体、および抗体断片を意味する。
【００９３】
「抗白血病化合物」という用語は、例えば、デオキシシチジンの２’−アルファ−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体である、ピリミジン類似体であるＡｒａ−Ｃを含む。他には、ヒポキサンチン、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）およびフルダラビンリン酸塩のプリン類似体を含む。
【００９４】
本明細書で使用するソマトスタチン受容体拮抗薬は、ソマトスタチン受容体、例えばオクトレオチドおよびＳＯＭ２３０を標的とし、処置し、または阻害する化合物を指す。
【００９５】
腫瘍細胞損傷アプローチは、電離放射線などのアプローチを指す。前記および後記の「電離放射線」という用語は、電磁放射線（Ｘ線およびガンマ線など）または粒子（アルファおよびベータ粒子など）のいずれかとして生じる電離放射を意味する。イオン化放射線は、放射線療法において提供されるがこれに限定されず、当技術分野において公知である。Ｈｅｌｌｍａｎ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｃａｎｃｅｒ、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ」、Ｄｅｖｉｔａら編、第４版、第１巻、２４８〜２７５頁（１９９３）を参照されたい。
【００９６】
本明細書で使用するＥＤＧ結合剤という用語は、リンパ球の再循環を調節する免疫抑制剤類、例えばＦＴＹ７２０を指す。
【００９７】
リボヌクレオチド還元酵素阻害剤という用語は、ピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体を指し、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン（特に、ＡＬＬに対するａｒａ−Ｃとの組合せにおいて）および／またはペントスタチンを含むが、これらに限定されない。リボヌクレオチド還元酵素阻害剤は、特に、ヒドロキシウレアまたは２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体、例えばＮａｎｄｙら、「Ａｃｔａ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａ」、第３３巻、８番、９５３〜９６１頁（１９９４）に記載されているＰＬ−１、ＰＬ−２、ＰＬ−３、ＰＬ−４、ＰＬ−５、ＰＬ−６、ＰＬ−７またはＰＬ−８である。
【００９８】
本明細書で使用する「Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤」という用語は、ＵＳ５，４６１，０７６に開示されている化合物を含むが、これに限定されない。
【００９９】
他には、特に、ＷＯ９８／３５９５８に開示されているＶＥＧＦのこれらの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えば、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはこの薬学的に許容される塩、例えばコハク酸塩、あるいはＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に開示されているもの、Ｐｒｅｗｅｔｔら、「Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ」、第５９巻、５２０９〜５２１８頁（１９９９）；Ｙｕａｎら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、第９３巻、１４７６５〜１４７７０頁（１９９６）；Ｚｈｕら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、第５８巻、３２０９〜３２１４頁（１９９８）；およびＭｏｒｄｅｎｔｉら、Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ、第２７巻、１号、１４〜２１頁（１９９９）に記載されているもの；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に記載されているもの；Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら、Ｃｅｌｌ、第７９巻、３１５〜３２８頁（１９９４）に記載されているＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ；Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら、Ｃｅｌｌ、第８８巻、２７７〜２８５頁（１９９７）に記載されているＥＮＤＯＳＴＡＴＩＮ；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０、ＺＤ６４７４、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ベバシズマブ、または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ、ＶＥＧＦアプタマー、例えばＭａｃｕｇｏｎ、ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２ＩｇＧ１抗体、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（ＲＰｌ４６１０）およびＢｅｖａｃｉｚｕｍａｂ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））が含まれる。
【０１００】
本明細書で使用する光線力学療法は、癌を治療または予防する感光化合物として既知の特定の化学物質を使用する療法を指す。光線力学療法の例は、例えば、ＶＩＳＵＤＹＮＥおよびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いた治療を含む。
【０１０１】
本明細書で使用するアンギオスタティックステロイドは、血管形成を遮断または阻害する化合物、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピハイドロコチソール、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デソキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンなどを指す。コルチコステロイドを含有するインプラントは、例えば、フルオシノロン、デキサメタゾンなどの化合物を指す。
【０１０２】
その他の化学療法化合物は、プラントアルカロイド、ホルモン化合物、ホルモン拮抗薬、生物反応修飾物質、好ましくはリンホカインもしくはインターフェロン、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体、ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ、あるいは、種々の化合物またはその他もしくは未知の作用機序を持つ化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１０３】
本発明の化合物は、抗炎症、気管支拡張もしくは抗ヒスタミンの薬剤物質などの他の薬剤物質と組み合わせて、特に、上記のものなど閉塞性もしくは炎症性気道疾患の治療、例えば、このような薬物の治療活性増強剤としてまたはこのような薬物の所要の投薬量または潜在的副作用を減少させる手段として使用される共治療化合物としても有用である。本発明の化合物は一定の医薬的組成でその他の薬剤物質と混合させてよく、あるいは本発明の化合物はこの他の薬剤物質の前に、同時に、または後に別々に投与してもよい。したがって、本発明は、前記の本発明の化合物と抗炎症、気管支拡張、抗ヒスタミンもしくは鎮咳の薬剤物質との組合せを含み、本発明の前記の化合物および前記の薬剤物質は同一または異なる医薬組成物である。
【０１０４】
適当な抗炎症薬は、ステロイド、特に、グルココルチコステロイド、例えば、ブデゾニド、ベクラメタソンジプロピオネート、フルチカソンプロピオネート、シクレソニドもしくはフロ酸モメタゾン、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９（特に、例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの）、ＷＯ０３／０３５６６８、ＷＯ０３／０４８１８１、ＷＯ０３／０６２２５９、ＷＯ０３／０６４４４５、ＷＯ０３／０７２５９２に記載されているステロイド、非ステロイドグルココルチコイド受容体アゴニスト、例えば、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／０８２２８０、ＷＯ０３／０８２７８７、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０４／００５２２９に記載されているもの、ＬＴＢ４拮抗薬、例えば、ＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＳＣ−５３２２８、ＢｌｌＬ２８４、ＯＮＯ４０５７、ＳＢ２０９２４７およびＵＳ５４５１７００に記載されているもの、ＬＴＤ４拮抗薬、例えばモンテルカストおよびｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ、ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ（Ｂｙｋ  Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ−３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ（Ａｌｍｉｒａｌｌ  Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ−１２−２８１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ−８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅｌＣｌＤ（ＴＭ）ＣＣ−１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ−４４０（田辺製薬）、ＫＷ−４４９０（協和発酵工業）、および以下に開示されているもの、ＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７およびＷＯ０４／０３７８０５；Ａ２ａアゴニスト、例えば、以下に開示されているもの、ＥＰ４０９５９５Ａ２、ＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４１１７６、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２、ＷＯ０３／０８６４０８、ＷＯ０４／０３９７６２、ＷＯ０４／０３９７６６、ＷＯ０４／０４５６１８およびＷＯ０４／０４６０８３；Ａ２ｂ拮抗薬、例えばＷＯ０２／４２２９８に記載されているもの、およびベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、および、特にフォルモテロールおよびこれらの薬学的に許容される塩、ならびに文献が参照により本明細書に組み込まれているＷＯ００７５１１４に記載の式Ｉの化合物（遊離または塩または溶媒和物の形の）、好ましくはこれらの実施例の化合物、特に次式
【０１０５】
【化１２】
2011528662.tif 000014
の化合物およびその薬学的に許容される塩、さらにはＷＯ０４／１６６０１の式Ｉの化合物（遊離または塩または溶媒和物の形の）、加えてＷＯ０４／０３３４１２の化合物を含む。
【０１０６】
適当な気管支拡張薬は、抗コリン作用または抗ムスカリン作用化合物、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、ならびにグリコピロレートを含み、加えて以下に記載されているものも含む。ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０５２８５、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０３／５３９６６、ＥＰ４２４０２１、ＵＳ５１７１７４４、ＵＳ３７１４３５７、ＷＯ０３／３３４９５およびＷＯ０４／０１８４２２。
【０１０７】
適当な抗ヒスタミン薬剤物質は、セチリジン塩酸塩、アセタミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン塩酸塩、アクチバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンならびにテフェナジン、さらにはＷＯ０３／０９９８０７、ＷＯ０４／０２６８４１およびＪＰ２００４１０７２９９に開示されているものを含む。
【０１０８】
本発明の化合物と抗炎症薬との他の有用な組合せは、ケモカイン受容体の拮抗薬、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ−１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特にＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈの拮抗薬であるＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−ＤなどのＣＣＲ−５拮抗薬、Ｎ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウム塩酸塩（ＴＡＫ−７７０）などの武田の拮抗薬、ＵＳ６１６６０３７（特に請求項１８および１９）、ＷＯ００／６６５５８（特に請求項８）、ＷＯ００／６６５５９（特に請求項９）、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３に記載されているＣＣＲ−５拮抗薬との組合せである。
【０１０９】
コード番号、ジェネリック名または販売名によって識別される活性化合物の構造は、標準概論「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ」の現行版、またはデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から取得することができる。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用できる前記の化合物は、上記に例を挙げた文献にあるように当技術分野で示されている通りに調製および投与することができる。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物は、既知の治療プロセス、例えばホルモン投与または、特に放射線投与との組合せで利用することもできる。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物は、特に放射線感受性増強物質として、特に放射線療法に感受性が低い腫瘍の治療のために使用することができる。
【０１１３】
「組合せ」は、組合せパートナーが協力効果、例えば相乗効果を示すことが特に可能な時間間隔で、式（Ｉ）の化合物および組合せパートナーを独立して同時または別々に投与することができる、ある単位投与形態の固定した組合せまたは併用投与の部品のキットのいずれかを意味する。
【実施例】
【０１１４】
・３つのホジキンリンパ腫細胞株ＲＰＭｌ６６６６、ＨＤ−ＭＹ−Ｚ、およびＬ４２８の増殖および生存能力に対してＬＢＨ５８９の前臨床活性を試験した。
・ＨＬ細胞株は、ＬＢＨ５８９に対して極端な感受性を示し、ＩＣ５０値は２００ピコモルから５０ナノモルであった。
・マントル細胞および濾胞性リンパ腫の細胞株は、ＬＢｈ５８９に対して極端な感受性を示す。
・これらの濃度はヒト試験において安全に投与できる投与量で容易に達成することができる。
・ＣＴＣＬ細胞株はＬＢＨ５８９に対して極度の感受性を示す。パン−ＤＡＣ阻害剤は、ＣＴＣＬマウスモデルにおいて腫瘍の著しい退縮を引き起こす。
・ＬＢＨ５８９はＥ□−ｍｙｃマウスリンパ腫モデルの退縮を引き起こし、生存を伸ばす。
・Ｂ−細胞リンパ腫のタンパク質−２（Ｂｃｌ２）はＥ□−ｍｙｃマウスの腫瘍においてＬＢＨ５８９に対する抵抗性を媒介する。Ｂｃｌ２は患者階層化マーカーとすることができる。
【０１１５】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのホジキンリンパ腫細胞株における単剤でのＬＢＨ５８９の抗腫瘍活性の要点を表１にまとめている。
【０１１６】
【表１】
2011528662.tif 000015
【国際調査報告】
2011528662.tif 000019
2011528662.tif 000020
2011528662.tif 000021
2011528662.tif 000022