(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物：2011522870.tif 000154およびそれらの塩類、医薬組成物、使用方法、ならびにそれらの製造方法に関する。これらの化合物は、骨髄増殖性障害および癌の処置を提供する。【選択図】  なし
2011522870.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2011522870.tif 000142
またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
環Ａは、
【化２】
2011522870.tif 000143
から選択され；
環Ｂは、４〜８員飽和ヘテロサイクリルであり；
環Ｃは、フェニルおよび６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ１ａ、−ＳＲ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１ａ）ＯＲ１ａ、−ＯＮ（Ｒ１ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）（ＯＲ１ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｒ１ａ）＝Ｎ（Ｒ１ａ）、および−Ｃ（Ｒ１ａ）＝Ｎ（ＯＲ１ａ）から選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、場合により炭素において１個以上のＲ１０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ１０＊で置換されており；
Ｒ１ａは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ１０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ１０＊で置換されており；
Ｒ１ｂは、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ１０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ１０＊で置換されており；
Ｒ１ｃは、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ１０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ１０＊で置換されており；
Ｒ１＊は、Ｈ、−ＣＮ  Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（Ｒ１ａ）、および−Ｃ（Ｒ１ａ）＝Ｎ（ＯＲ１ａ）から選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、場合により炭素において１個以上のＲ１０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ１０＊で置換されており；
Ｒ２は、それぞれの場所において、独立してハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ２ａ、−ＳＲ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２ａ）ＯＲ２ａ、−ＯＮ（Ｒ２ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）（ＯＲ２ａ）  −ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｃ（Ｒ２ａ）＝Ｎ（Ｒ２ａ）、および−Ｃ（Ｒ２ａ）＝Ｎ（ＯＲ２ａ）から選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、場合により炭素において１個以上のＲ２０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ２０＊で置換されており；
Ｒ２ａは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ２０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ２０＊で置換されており；
Ｒ２ｂは、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ２０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ２０＊で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ３ａ、−ＳＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３ａ）−ＯＲ３ａ、−Ｏ−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（ＯＲ３ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｒ３ａ）＝Ｎ（Ｒ３ａ）、および−Ｃ（Ｒ３ａ）＝Ｎ（ＯＲ３ａ）から選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、場合により炭素において１個以上のＲ３０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ３０＊で置換されており；
Ｒ３ａは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ３０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ３０＊で置換されており；
Ｒ３ｂは、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ３０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ３０＊で置換されており；
Ｒ４は、それぞれの場所において、独立してハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ４ａ、−ＳＲ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４ａ）−ＯＲ４ａ、−Ｏ−Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）（ＯＲ４ａ）  −ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｒ４ａ）＝Ｎ（Ｒ４ａ）、および−Ｃ（Ｒ４ａ）＝Ｎ（ＯＲ４ａ）から選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、場合により炭素において１個以上のＲ４０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ４０＊で置換されており；
Ｒ４ａは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ４０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ４０＊で置換されており；
Ｒ４ｂは、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ４０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ４０＊で置換されており；
Ｒ１０は、それぞれの場所において、独立してハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）−ＯＲ１０ａ、−Ｏ−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）（ＯＲ１０ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（Ｒ１０ａ）、および−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（ＯＲ１０ａ）から選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲａで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲａ＊で置換されており；
Ｒ１０＊は、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（Ｒ１０ａ）、および−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（ＯＲ１０ａ）から選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲａで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲａ＊で置換されており；
Ｒ１０ａは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲａで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲａ＊で置換されており；
Ｒ１０ｂは、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲａで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲａ＊で置換されており；
Ｒ１０ｃは、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲａで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲａ＊で置換されており；
Ｒ２０は、それぞれの場所において、独立してハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ２０ａ、−ＳＲ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）−ＯＲ２０ａ、−Ｏ−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）（ＯＲ２０ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂ、−Ｃ（Ｒ２０ａ）＝Ｎ（Ｒ２０ａ）、および−Ｃ（Ｒ２０ａ）＝Ｎ（ＯＲ２０ａ）から選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲｂで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲｂ＊で置換されており；
Ｒ２０＊は、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｃ（Ｒ２０ａ）＝Ｎ（Ｒ２０ａ）、および−Ｃ（Ｒ２０ａ）＝Ｎ（ＯＲ２０ａ）から選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲｂで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲｂ＊で置換されており；
Ｒ２０ａは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲｂで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲｂ＊で置換されており；
Ｒ２０ｂは、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲｂで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲｂ＊で置換されており；
Ｒ２０ｃは、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲｂで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲｂ＊で置換されており；
Ｒ３０は、それぞれの場所において、独立してハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ３０ａ、−ＳＲ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）−ＯＲ３０ａ、−Ｏ−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）（ＯＲ３０ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ｂ、−Ｃ（Ｒ３０ａ）＝Ｎ（Ｒ３０ａ）、および−Ｃ（Ｒ３０ａ）＝Ｎ（ＯＲ３０ａ）から選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲｃで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲｃ＊で置換されており；
Ｒ３０＊は、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｃ（Ｒ３０ａ）＝Ｎ（Ｒ３０ａ）、および−Ｃ（Ｒ３０ａ）＝Ｎ（ＯＲ３０ａ）から選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲｃで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲｃ＊で置換されており；
Ｒ３０ａは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲｃで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲｃ＊で置換されており；
Ｒ３０ｂは、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲｃで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲｃ＊で置換されており；
Ｒ３０ｃは、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲｃで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲｃ＊で置換されており；
Ｒ４０は、それぞれの場所において、独立してハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ４０ａ、−ＳＲ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）−ＯＲ４０ａ、−Ｏ−Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）（ＯＲ４０ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ｂ、−Ｃ（Ｒ４０ａ）＝Ｎ（Ｒ４０ａ）、および−Ｃ（Ｒ４０ａ）＝Ｎ（ＯＲ４０ａ）から選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲｄで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲｄ＊で置換されており；
Ｒ４０＊は、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４０ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｃ（Ｒ４０ａ）＝Ｎ（Ｒ４０ａ）、および−Ｃ（Ｒ４０ａ）＝Ｎ（ＯＲ４０ａ）から選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲｄで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲｄ＊で置換されており；
Ｒ４０ａは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲｄで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲｄ＊で置換されており；
Ｒ４０ｂは、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲｄで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲｄ＊で置換されており；
Ｒ４０ｃは、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲｄで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲｄ＊で置換されており；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれの場所において、独立してハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲｍ、−ＳＲｍ、−Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）−ＯＲｍ、−Ｏ−Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）（ＯＲｍ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｒｍ）＝Ｎ（Ｒｍ）、および−Ｃ（Ｒｍ）＝Ｎ（ＯＲｍ）から選択され；
Ｒａ＊、Ｒｂ＊、Ｒｃ＊、およびＲｄ＊は、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｒｍ）＝Ｎ（Ｒｍ）、および−Ｃ（Ｒｍ）＝Ｎ（ＯＲｍ）から選択され；
Ｒｍは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され；
Ｒｎは、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され；
Ｒｏは、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され；
ｍは、０、１、２、３、４、５、および６から選択され；
ｎは、１、２、３、および４から選択される］。
【請求項２】
環Ａは、
【化３】
2011522870.tif 000144
から選択され；
Ｒ１は、−ＣＮおよびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１＊は、３〜６員カルボサイクリルおよびＣ１−６アルキルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキルは、場合により炭素において１個以上のＲ１０で置換されており；
Ｒ１０は、それぞれの場所において、独立してハロ、−ＣＮ、３〜６員カルボサイクリル、４〜６員ヘテロサイクリル、および−ＯＲ１０ａから選択され；
Ｒ１０ａは、Ｃ１−６アルキルである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項３】
環Ｂは、４〜６員飽和ヘテロサイクリルであり；
Ｒ２は、それぞれの場所において、独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、および−ＯＲ２ａから選択され、その際、Ｃ１−６アルキルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、１個以上のＲ２０で置換されており；
Ｒ２ａは、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２０は、−ＯＨであり；
ｍは、０、１、２から選択される、
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項４】
環Ｃは、フェニルおよび６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ４は、それぞれの場所において、独立してハロおよび−ＣＮから選択され；
ｎは、１および２から選択される、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、３〜６員カルボサイクリル、および４〜６員ヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキルは場合により１個以上のＲ３０で置換されており、４〜６員ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ３０＊で置換されており；
Ｒ３０は、それぞれの場所において、独立して−ＯＲ３０ａから選択され；
Ｒ３０＊は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３０ａは、Ｃ１−６アルキルである、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物：
【化４】
2011522870.tif 000145
またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
環Ａは、１−（シアノメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル、１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１−［２−（３−チエニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、および１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルから選択され；
環Ｂ、Ｒ２、およびｍは、一緒に、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、２，２−ジメチルモルホリン−４−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、２−メチルモルホリン−４−イル、３−フルオロアゼチジン−１−イル、４−フルオロピペリジン−１−イル、３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル、３−メトキシアゼチジン−１−イル、およびモルホリン−４−イルから選択される基を形成しており；
環Ｃ、Ｒ４、およびｎは、一緒に、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、３，５−ジフルオロピリジン−２−イル、４−フルオロフェニル、および５−フルオロピリミジン−２−イルから選択される基を形成しており；
Ｒ３は、シクロペンチル、メトキシメチル、メチル、および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルから選択される］。
【請求項７】
医薬として使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項８】
癌の処置のための医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項９】
ヒトなどの温血動物において癌を処置する方法であって、動物に有効量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項１０】
ヒトなどの温血動物において癌を処置する際に使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、および少なくとも１種類の医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を製造するための方法であって、下記から選択される方法：
方法Ａ−式（Ａ）の化合物：
【化５】
2011522870.tif 000146
を式（Ｂ）の化合物：
【化６】
2011522870.tif 000147
と反応させる；
方法Ｂ−式（Ｃ）の化合物：
【化７】
2011522870.tif 000148
を式（Ｄ）の化合物：
【化８】
2011522870.tif 000149
と反応させる；
方法Ｃ−式（Ｅ）の化合物：
【化９】
2011522870.tif 000150
を式（Ｆ）の化合物：
【化１０】
2011522870.tif 000151
と反応させる；
方法Ｄ−式（Ｇ）の化合物：
【化１１】
2011522870.tif 000152
を式（Ｈ）の化合物：
【化１２】
2011522870.tif 000153
と反応させる；
その後、適切であれば：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換する；
ｉｉ）いずれかの保護基を除去する；および／または
ｉｉｉ）医薬的に許容できる塩を形成する；
式中のＬは、それぞれの場所において、同一でも異なってもよく、脱離基である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それらの医薬組成物、それらを製造するための方法、およびそれらの使用方法に関する。さらに、本発明は癌を治療および予防するための療法、ならびに骨髄増殖性障害および癌を治療および予防する際に使用するための、この化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＪＡＫ（Ｊａｎｕｓ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ、ヤーヌス関連キナーゼ）／ＳＴＡＴ（ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ、シグナル伝達因子・転写活性化因子）シグナル伝達経路は、細胞周期の進行、アポトーシス、血管新生、浸潤、転移、および免疫系の回避を含めた多様な過増殖プロセスおよび癌関連プロセスに関係する(Haura et al., Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324; Verna et al., Cancer and Metastasis Reviews, 2003, 22, 423-434)。
【０００３】
ＪＡＫファミリーは４種類の非受容体型チロシンキナーゼＴｙｋ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３からなり、これらはサイトカイン仲介および増殖因子仲介シグナル伝達において重要な役割を果たす。サイトカインおよび／または増殖因子が細胞表面受容体（単数または複数）に結合すると、受容体の二量体化が促進され、自己リン酸化により受容体会合ＪＡＫの活性化が促進される。活性化したＪＡＫは受容体をリン酸化し、ＳＨ２ドメインを含むシグナル伝達タンパク質、特にＳＴＡＴファミリーのタンパク質（ＳＴＡＴ１、２、３、４、５ａ、５ｂおよび６）のためのドッキング部位を作り出す。受容体に結合したＳＴＡＴはそれら自体がＪＡＫによりリン酸化されて、受容体からのそれらの解離、続いて二量体化、および核へのトランスロケーションが促進される。核に入ると、ＳＴＡＴはＤＮＡを結合し、他の転写因子と協同して多数の遺伝子の発現を調節する；これには、アポトーシス阻害因子（たとえば、Ｂｃｌ−ＸＬ、Ｍｃｌ−１）および細胞周期調節因子（たとえば、サイクリンＤ１／Ｄ２、ｃ−ｍｙｃ）をコードする遺伝子が含まれるが、これらに限定されない(Haura et al., Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324; Verna et al., Cancer and Metastasis Reviews, 2003, 22, 423-434)。
【０００４】
この十年にわたって、構成性ＪＡＫおよび／またはＳＴＡＴシグナル伝達と過増殖性障害および癌を関連づけるかなりの量の科学文献が公表された。ＳＴＡＴファミリー、特にＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ５の構成性活性化が、広範な癌および過増殖性障害において検出された(Haura et al., Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324)。さらにＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の異常な活性化は、その構成性活性化が多様な癌および過増殖性障害における鍵となる駆動力であると示唆されている多数のキナーゼ（たとえば、Ｆｌｔ３、ＥＧＦＲ）の下流で、重要な増殖駆動および／または抗アポトーシス駆動をもたらす(Tibes et al., Annu Rev Pharmacol Toxicol 2550, 45, 357-384; Choudhary et al., International Journal of Hematology 2005, 82(2), 93-99; Sordella et al., Science 2004, 305, 1163-1167)。さらに、負の調節タンパク質、たとえばサイトカインシグナル伝達サプレッサー（ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｓ  ｏｆ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ）（ＳＯＣＳ）タンパク質の欠陥も、疾患におけるＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路の活性化状態に影響を及ぼしている可能性がある(JC Tan and Rabkin R, Pediatric Nephrology 2005, 20, 567-575)。
【０００５】
幾つかの変異型ＪＡＫ２が多様な疾患状況で同定されている。たとえば、ＪＡＫ２キナーゼドメインとオリゴマー化ドメインの融合、ＴＥＬ−ＪＡＫ２、Ｂｃｒ−ＪＡＫ２およびＰＣＭ１−ＪＡＫ２をもたらすトランスロケーションが、多様な血液悪性疾患の発病に関連すると示唆されている(SD Turner and Alesander DR, Leukemia, 2006, 20, 572-582)。より最近になって、ＪＡＫ２のバリンからフェニルアラニンへ（Ｖ６１７Ｆ）の置換をコードするユニークな獲得変異が、著しい数の真正赤血球増加症、本態性血小板血症および特発性骨髄線維症患者において、またそれより少ない程度で他の幾つかの疾患において検出された。この変異型ＪＡＫ２タンパク質は、サイトカイン刺激なしに下流のシグナル伝達を活性化することができ、その結果、自律増殖および／またはサイトカインに対する過敏性をもたらし、これらの疾患の駆動において決定的な役割を果たすと考えられる(MJ Percy and McMullin MF, Hematological Oncology 2005, 23(3-4), 91-93)。
【０００６】
ＪＡＫ（特にＪＡＫ３）は免疫抑制の領域で重要な生物学的役割を果たし、したがってＪＡＫキナーゼ阻害薬を臓器移植拒絶の阻止のためのツールとして使用することが報告されている(Changelian, P.S. et al, Science, 2003, 302, 875-878)。Ｍｅｒｃｋ(Thompson, J. E. et al Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1219-1223)およびＩｎｃｙｔｅ（ＷＯ２００５／１０５８１４）は、一桁ｎＭレベルで酵素力価をもつイミダゾールベースのＪＡＫ２／３阻害薬を報告した。ＶｅｒｔｅｘのＰＣＴ公報を含めた公報類に、ＪＡＫ阻害薬としてのアザインドール類が記載されている（ＷＯ２００５／９５４００）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００５／１０５８１４
【特許文献２】ＷＯ２００５／９５４００
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Haura et al., Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324
【非特許文献２】Verna et al., Cancer and Metastasis Reviews, 2003, 22, 423-434
【非特許文献３】Tibes et al., Annu Rev Pharmacol Toxicol 2550, 45, 357-384
【非特許文献４】Choudhary et al., International Journal of Hematology 2005, 82(2), 93-99
【非特許文献５】Sordella et al., Science 2004, 305, 1163-1167
【非特許文献６】JC Tan and Rabkin R, Pediatric Nephrology 2005, 20, 567-575
【非特許文献７】SD Turner and Alesander DR, Leukemia, 2006, 20, 572-582
【非特許文献８】MJ Percy and McMullin MF, Hematological Oncology 2005, 23(3-4), 91-93
【非特許文献９】Changelian, P.S. et al, Science, 2003, 302, 875-878
【非特許文献１０】Thompson, J. E. et al Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1219-1223
【発明の概要】
【０００９】
本発明により、本発明者らは式（Ｉ）の新規化合物：
【００１０】
【化１】
2011522870.tif 000003
【００１１】
およびその医薬的に許容できる塩類を見いだした。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩類は、有益かつ有効な代謝特性および／または薬物動態特性をもつと考えられる。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩類は、ＪＡＫキナーゼ阻害活性をもち、したがってそれらの抗増殖および／またはアポトーシス促進活性がヒトまたは動物の身体を処置する方法に有用であると考えられる。本発明は、それらの化合物またはその医薬的に許容できる塩類を製造するための方法、それらを含有する医薬組成物、ならびにヒトなどの温血動物において抗増殖作用および／またはアポトーシス促進作用を発生させる際に使用するための医薬の製造におけるそれらの使用にも関する。本発明者らは、本発明によりこれらの化合物またはその医薬的に許容できる塩類を骨髄増殖性障害、脊髄形成異常症候群および癌の処置に使用する方法をも提供する。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩類の特性は、チロシンキナーゼ、特にＪＡＫファミリー、殊にＪＡＫ１およびＪＡＫ２の阻害により骨髄増殖性障害、脊髄形成異常症候群および癌を処置するのに有用であると期待される。多様な骨髄増殖性障害、脊髄形成異常症候群および癌関連プロセスに関係する標的チロシンキナーゼ活性、特にＪＡＫファミリー活性、殊にＪＡＫ２活性を処置する方法。したがって、チロシンキナーゼ、特にＪＡＫファミリー、殊にＪＡＫ２の阻害薬は、骨髄増殖性障害、たとえば慢性骨髄性白血病、真正赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様異形成、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病および過好酸球症候群、脊髄形成異常症候群、ならびに新生物性疾患、たとえば乳腺、卵巣、肺、結腸、前立腺その他の組織の癌、ならびに白血病、骨髄腫およびリンパ腫、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍、ならびに他の腫瘍タイプ、たとえば黒色腫、線維肉腫および骨肉腫に対して有効であると期待される。チロシンキナーゼ阻害薬、特にＪＡＫファミリー阻害薬、殊にＪＡＫ１およびＪＡＫ２の阻害薬は、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経疾患および心血管疾患（これらに限定されない）を含めた他の増殖性疾患の処置にも有用であると期待される。
【００１５】
さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩類は、慢性骨髄性白血病、真正赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様異形成、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病および過好酸球症候群、脊髄形成異常症候群から選択される骨髄増殖性障害、ならびに食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頚癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）および小細胞性肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、中皮腫、腎癌、リンパ腫および白血病から選択される癌；特に骨髄腫、白血病、卵巣癌、乳癌および前立腺癌に対する治療または予防に有用であると期待される。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００１７】
【化２】
2011522870.tif 000004
【００１８】
またはその医薬的に許容できる塩に関する；
式中：
環Ａは、
【００１９】
【化３】
2011522870.tif 000005
【００２０】
から選択され；
環Ｂは、４〜８員飽和ヘテロサイクリルであり；
環Ｃは、フェニルおよび６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ１ａ、−ＳＲ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１ａ）ＯＲ１ａ、−ＯＮ（Ｒ１ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）（ＯＲ１ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｒ１ａ）＝Ｎ（Ｒ１ａ）、および−Ｃ（Ｒ１ａ）＝Ｎ（ＯＲ１ａ）から選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、場合により炭素において１個以上のＲ１０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ１０＊で置換されており；
Ｒ１ａは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ１０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ１０＊で置換されており；
Ｒ１ｂは、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ１０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ１０＊で置換されており；
Ｒ１ｃは、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ１０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ１０＊で置換されており；
Ｒ１＊は、Ｈ、−ＣＮ  Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（Ｒ１ａ）、および−Ｃ（Ｒ１ａ）＝Ｎ（ＯＲ１ａ）から選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、場合により炭素において１個以上のＲ１０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ１０＊で置換されており；
Ｒ２は、それぞれの場所において、独立してハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ２ａ、−ＳＲ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２ａ）ＯＲ２ａ、−ＯＮ（Ｒ２ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）（ＯＲ２ａ）  −ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｃ（Ｒ２ａ）＝Ｎ（Ｒ２ａ）、および−Ｃ（Ｒ２ａ）＝Ｎ（ＯＲ２ａ）から選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、独立して、場合により炭素において１個以上のＲ２０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ２０＊で置換されており；
Ｒ２ａは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ２０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ２０＊で置換されており；
Ｒ２ｂは、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ２０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ２０＊で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ３ａ、−ＳＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３ａ）−ＯＲ３ａ、−Ｏ−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（ＯＲ３ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｒ３ａ）＝Ｎ（Ｒ３ａ）、および−Ｃ（Ｒ３ａ）＝Ｎ（ＯＲ３ａ）から選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、場合により炭素において１個以上のＲ３０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ３０＊で置換されており；
Ｒ３ａは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ３０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ３０＊で置換されており；
Ｒ３ｂは、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ３０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ３０＊で置換されており；
Ｒ４は、それぞれの場所において、独立してハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ４ａ、−ＳＲ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４ａ）−ＯＲ４ａ、−Ｏ−Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）（ＯＲ４ａ）  −ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｒ４ａ）＝Ｎ（Ｒ４ａ）、および−Ｃ（Ｒ４ａ）＝Ｎ（ＯＲ４ａ）から選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ４０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ４０＊で置換されており；
Ｒ４ａは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ４０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ４０＊で置換されており；
Ｒ４ｂは、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ４０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ４０＊で置換されており；
Ｒ１０は、それぞれの場所において、独立してハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）−ＯＲ１０ａ、−Ｏ−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）（ＯＲ１０ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（Ｒ１０ａ）、および−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（ＯＲ１０ａ）から選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲａで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲａ＊で置換されており；
Ｒ１０＊は、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（Ｒ１０ａ）、および−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（ＯＲ１０ａ）から選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲａで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲａ＊で置換されており；
Ｒ１０ａは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲａで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲａ＊で置換されており；
Ｒ１０ｂは、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲａで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲａ＊で置換されており；
Ｒ１０ｃは、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲａで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲａ＊で置換されており；
Ｒ２０は、それぞれの場所において、独立してハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ２０ａ、−ＳＲ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）−ＯＲ２０ａ、−Ｏ−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）（ＯＲ２０ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂ、−Ｃ（Ｒ２０ａ）＝Ｎ（Ｒ２０ａ）、および−Ｃ（Ｒ２０ａ）＝Ｎ（ＯＲ２０ａ）から選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲｂで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲｂ＊で置換されており；
Ｒ２０＊は、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｃ（Ｒ２０ａ）＝Ｎ（Ｒ２０ａ）、および−Ｃ（Ｒ２０ａ）＝Ｎ（ＯＲ２０ａ）から選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲｂで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲｂ＊で置換されており；
Ｒ２０ａは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲｂで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲｂ＊で置換されており；
Ｒ２０ｂは、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲｂで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲｂ＊で置換されており；
Ｒ２０ｃは、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲｂで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲｂ＊で置換されており；
Ｒ３０は、それぞれの場所において、独立してハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ３０ａ、−ＳＲ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）−ＯＲ３０ａ、−Ｏ−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）（ＯＲ３０ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ｂ、−Ｃ（Ｒ３０ａ）＝Ｎ（Ｒ３０ａ）、および−Ｃ（Ｒ３０ａ）＝Ｎ（ＯＲ３０ａ）から選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲｃで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲｃ＊で置換されており；
Ｒ３０＊は、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｃ（Ｒ３０ａ）＝Ｎ（Ｒ３０ａ）、および−Ｃ（Ｒ３０ａ）＝Ｎ（ＯＲ３０ａ）から選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲｃで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲｃ＊で置換されており；
Ｒ３０ａは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲｃで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲｃ＊で置換されており；
Ｒ３０ｂは、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲｃで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲｃ＊で置換されており；
Ｒ３０ｃは、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲｃで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲｃ＊で置換されており；
Ｒ４０は、それぞれの場所において、独立してハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ４０ａ、−ＳＲ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）−ＯＲ４０ａ、−Ｏ−Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）（ＯＲ４０ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ｂ、−Ｃ（Ｒ４０ａ）＝Ｎ（Ｒ４０ａ）、および−Ｃ（Ｒ４０ａ）＝Ｎ（ＯＲ４０ａ）から選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲｄで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲｄ＊で置換されており；
Ｒ４０＊は、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４０ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｃ（Ｒ４０ａ）＝Ｎ（Ｒ４０ａ）、および−Ｃ（Ｒ４０ａ）＝Ｎ（ＯＲ４０ａ）から選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲｄで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲｄ＊で置換されており；
Ｒ４０ａは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲｄで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲｄ＊で置換されており；
Ｒ４０ｂは、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲｄで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲｄ＊で置換されており；
Ｒ４０ｃは、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲｄで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲｄ＊で置換されており；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれの場所において、独立してハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲｍ、−ＳＲｍ、−Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）−ＯＲｍ、−Ｏ−Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）（ＯＲｍ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｒｍ）＝Ｎ（Ｒｍ）、および−Ｃ（Ｒｍ）＝Ｎ（ＯＲｍ）から選択され；
Ｒａ＊、Ｒｂ＊、Ｒｃ＊、およびＲｄ＊は、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｒｍ）＝Ｎ（Ｒｍ）、および−Ｃ（Ｒｍ）＝Ｎ（ＯＲｍ）から選択され；
Ｒｍは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され；
Ｒｎは、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され；
Ｒｏは、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され；
ｍは、０、１、２、３、４、５、および６から選択され；
ｎは、１、２、３、および４から選択される。
【００２１】
本明細書において、Ｃｘ−ｙアルキルなどの用語中に用いる接頭辞Ｃｘ−ｙ（ｘおよびｙは整数である）は、その基に存在する炭素原子の数値範囲を示す：たとえばＣ１−４アルキルには、Ｃ１アルキル（メチル）、Ｃ２アルキル（エチル）、Ｃ３アルキル（プロピルおよびイソプロピル）、Ｃ４アルキル（ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、およびｔ−ブチル）、およびＣ１−３アルキルが含まれる。
【００２２】
アルキル−本明細書中で用いる用語“アルキル”は、特定した個数の炭素原子をもつ直鎖および分枝鎖両方の飽和炭化水素基を表わす。個々のアルキル基の表記、たとえば“プロピル”は直鎖形のみに特定され、個々の分枝鎖アルキル基の表記、たとえば“イソプロピル”は分枝鎖形のみに特定される。１観点において、“Ｃ１−６アルキル”はＣ１−３アルキルであってもよい。他の観点において、“Ｃ１−６アルキル”はメチルであってもよい。
【００２３】
アルケニル−本明細書中で用いる用語“アルケニル”は、特定した個数の炭素原子をもち、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖および分枝鎖両方の炭化水素基を表わす。たとえば“Ｃ２−６アルケニル”には、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−４アルケニル、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、および５−ヘキセニルなどの基が含まれる。
【００２４】
アルキニル−本明細書中で用いる用語“アルキニル”は、特定した個数の炭素原子をもち、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖および分枝鎖両方の炭化水素基を表わす。たとえば“Ｃ２−６アルキニル”には、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−４アルキニル、エチニル、２−プロピニル、２−メチル−２−プロピニル、３−ブチニル、４−ペンチニル、および５−ヘキシニルなどの基が含まれる。
【００２５】
カルボサイクリル−本明細書中で用いる用語“カルボサイクリル”は、飽和、部分飽和、または不飽和の、単環式または二環式炭素環であって、３〜１２個の環原子を含み、それらのうち１以上の−ＣＨ２−基が場合により対応する個数の−Ｃ（Ｏ）−基で交換されていてもよいものを表わす。“カルボサイクリル”の具体例には、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、インダニル、ナフチル、オキソシクロペンチル、１−オキソインダニル、フェニル、およびテトラリニルが含まれるが、これらに限定されない。１観点において、“カルボサイクリル”はシクロプロピルであってもよい。他の観点において、“カルボサイクリル”はフェニルであってもよい。
【００２６】
３〜６員カルボサイクリル−１観点において、“カルボサイクリル”は“３〜６員カルボサイクリル”であってもよい。用語“３〜６員カルボサイクリル”は、飽和、部分飽和、または不飽和の単環式炭素環であって、３〜６個の環原子を含み、それらのうち１以上の−ＣＨ２−基が場合により対応する個数の−Ｃ（Ｏ）−基で交換されていてもよいものを表わす。“３〜６員カルボサイクリル”の具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキソシクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、およびフェニルが含まれる。１観点において、“カルボサイクリル”はシクロプロピルであってもよい。他の観点において、“カルボサイクリル”はフェニルであってもよい。
【００２７】
ハロ−本明細書中で用いる用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表わす。１観点において、用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ、およびブロモを表わすことができる。他の観点において、用語“ハロ”は、フルオロおよびクロロを表わすことができる。さらに他の観点において、用語“ハロ”は、フルオロを表わすことができる。
【００２８】
ヘテロサイクリル−本明細書中で用いる用語“ヘテロサイクリル”は、飽和、部分飽和、または不飽和の、単環式または二環式の環であって、４〜１２個の環原子を含み、それらのうち少なくとも１つの環原子が窒素、硫黄、および酸素から選択され、それらは別途特定しない限り炭素結合または窒素結合することができ、それの−ＣＨ２−基が場合により−Ｃ（Ｏ）−基で交換されていてもよいものを表わす。環硫黄原子は場合により酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよい。環窒素原子は場合により酸化されてＮ−オキシドを形成していてもよい。用語“ヘテロサイクリル”の具体例には、アゼチジニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、１，３−ベンゾジオキソリル、３，５−ジオキソピペリジニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソピペラジニル、２−オキソピロリジニル、オキソ−１，３−チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、２Ｈ−ピラニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、４−ピリドニル、キノリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、チオフェニル、ピリジン−Ｎ−オキシジルおよびキノリン−Ｎ−オキシジルが含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】
４〜６員ヘテロサイクリル−１観点において、“ヘテロサイクリル”は“４〜６員ヘテロサイクリル”であってもよい。用語“４〜６員ヘテロサイクリル”は、飽和、部分飽和、または不飽和の単環式環であって、４〜６個の環原子を含み、それらのうち少なくとも１つの環原子が窒素、硫黄、および酸素から選択され、それの−ＣＨ２−基が場合により−Ｃ（Ｏ）−基で交換されていてもよいものを表わす。別途特定しない限り、“４〜６員ヘテロサイクリル”基は炭素結合または窒素結合することができる。環窒素原子は場合により酸化されてＮ−オキシドを形成していてもよい。環硫黄原子は場合により酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよい。“４〜６員ヘテロサイクリル”の具体例には、アゼチジン−１−イル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、３，５−ジオキソピペリジニル、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソイミダゾリジニル、３−オキソ−１−ピペラジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、オキソ−１，３−チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、２Ｈ−ピラニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、４−ピリドニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、チオフェニル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、およびピリジン−Ｎ−オキシジルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３０】
６員ヘテロアリール−１観点において、“ヘテロサイクリル”および“４〜６員ヘテロサイクリル”は“６員ヘテロアリール”であってもよい。用語“６員ヘテロアリール”は、６個の環原子を含む単環式芳香族ヘテロサイクリル環を表わすものとする。別途特定しない限り、“６員ヘテロアリール”基は炭素結合または窒素結合することができる。環窒素原子は場合により酸化されてＮ−オキシドを形成していてもよい。環硫黄原子は場合により酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよい。用語“６員ヘテロアリール”の具体例には、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピリジニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３１】
４〜８員飽和ヘテロサイクリル−１観点において、“ヘテロサイクリル”は“４〜８員飽和ヘテロサイクリル”であってもよい。用語“４〜８員飽和ヘテロサイクリル”は、単環式または二環式の飽和環であって、４〜８個の環原子を含み、それらのうち少なくとも１つの環原子が窒素、硫黄、および酸素から選択され、別途特定しない限り、炭素結合または窒素結合することができ、それの−ＣＨ２−基が場合により−Ｃ（Ｏ）−基で交換されていてもよいものを表わすものとする。環硫黄原子は場合により酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよい。環窒素原子は場合により酸化されてＮ−オキシドを形成していてもよい。用語“ヘテロサイクリル”の具体例には、アゼチジニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、モルホリニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、オキセタニル、オキソピペラジニル、２−オキソピロリジニル、オキソ−１，３−チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、およびチオモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３２】
４〜６員飽和ヘテロサイクリル−１観点において、“ヘテロサイクリル”および“４〜８員飽和ヘテロサイクリル”は、“４〜６員飽和ヘテロサイクリル”であってもよい。用語“４〜６員飽和ヘテロサイクリル”は、飽和単環式環であって、４〜６個の環原子を含み、それらのうち少なくとも１つの環原子が窒素、硫黄、および酸素から選択され、それの−ＣＨ２−基が場合により−Ｃ（Ｏ）−基で交換されていてもよいものを表わす。別途特定しない限り、“４〜６員飽和ヘテロサイクリル”基は炭素結合または窒素結合することができる。環窒素原子は場合により酸化されてＮ−オキシドを形成していてもよい。環硫黄原子は場合により酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよい。用語“４〜６員飽和ヘテロサイクリル”の具体例には、アゼチジニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、モルホリニル、オキセタニル、オキソピペラジニル、２−オキソピロリジニル、オキソ−１，３−チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、およびチオモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３３】
６員飽和ヘテロサイクリル−１観点において、“ヘテロサイクリル”、“４〜８員飽和ヘテロサイクリル”および“４〜６員飽和ヘテロサイクリル”は、“６員飽和ヘテロサイクリル”であってもよい。用語“６員飽和ヘテロサイクリル”は、飽和単環式環であって、６個の環原子を含み、それらのうち少なくとも１つの環原子が窒素、硫黄、および酸素から選択され、それの−ＣＨ２−基が場合により−Ｃ（Ｏ）−基で交換されていてもよいものを表わす。別途特定しない限り、“６員飽和ヘテロサイクリル”基は炭素結合または窒素結合することができる。環窒素原子は場合により酸化されてＮ−オキシドを形成していてもよい。環硫黄原子は場合により酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよい。用語“６員飽和ヘテロサイクリル”の具体例には、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、モルホリニル、オキソピペラジニル、ピペラジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、およびチオモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
特定のＲ基（たとえば、Ｒ１ａ、Ｒ１０など）が式（Ｉ）の化合物中に１個より多く存在する場合、そのＲ基についてのそれぞれの選択は、それぞれの場所において、他のいずれかの場所における選択とは独立しているものとする。たとえば、−Ｎ（Ｒ２５）２基と表示する基は下記を包含するものとする：１）両方のＲ２５置換基が同一である−Ｎ（Ｒ２５）２基、たとえば両方のＲ２５置換基がたとえばＣ１−６アルキルであるもの；および２）各Ｒ２５置換基が異なっている−Ｎ（Ｒ２５）２基、たとえば一方のＲ２５置換基がたとえばＨであり、かつ他方のＲ２５置換基がたとえばカルボサイクリルであるもの。
【００３５】
特に述べない限り、基の結合原子はその基のいずれか適切な原子であってよい；たとえばプロピルはプロパ−１−イルおよびプロパ−２−イルを含む。
【００３６】
有効量−本明細書中で用いる“有効量”という句は、処置すべき症状および／または状態を有意かつプラスに改変する（たとえばプラスの臨床応答をもたらす）のに十分な化合物または組成物の量を意味する。医薬組成物中に使用するための有効成分の有効量は、処置すべき個々の状態、その状態の重症度、処置の期間、併用療法の性質、使用する個々の有効成分（単数または複数）、使用する医薬的に許容できる個々の賦形剤（単数または複数）／キャリヤー（単数または複数）など、担当医の知識および経験の範囲内の要因に伴って異なるであろう。
【００３７】
特に、癌の処置に使用するための式（Ｉ）の化合物の有効量は、温血動物、たとえばヒトにおいて癌および骨髄増殖性疾患の症状を軽減し、癌および骨髄増殖性疾患の進行速度を低下させ、または癌および骨髄増殖性疾患の症状を伴う患者において増悪のリスクを減らすのに十分な量である。
【００３８】
脱離基−本明細書中で用いる“脱離基”という句は、求核試薬、たとえばアミン系の求核試薬、およびアルコール系の求核試薬、またはチオール系の求核試薬によって容易に置換できる基を意味するものとする。適切な脱離基の例には、ハロ、たとえばクロロおよびブロモ、ならびにスルホニル基、たとえばメタンスルホニルオキシおよびトルエン−４−スルホニルオキシが含まれる。
【００３９】
場合により置換された−本明細書中で用いる“場合により置換された”という句は、置換が随意であり、したがって表示した基が置換されていてもよくまたは置換されていなくてもよいことを示す。置換を希望する場合、個々の置換基上の原子の普通の原子価を超えることがなくかつ置換によって安定な化合物が生成する限り、表示した基上の任意数の水素を、指示した置換基から選択したもので置き換えることができる。
【００４０】
１観点において、ある特定の基が、場合により“１個以上の”置換基で置換されていると表示されるとき、その特定の基は置換されていなくてもよい。他の観点において、その特定の基は１個の置換基をもつことができる。他の観点において、その特定の置換基は２個の置換基をもつことができる。さらに他の観点において、その特定の基は３個の置換基をもつことができる。さらに他の観点において、その特定の基は４個の置換基をもつことができる。さらに他の観点において、その特定の基は１または２個の置換基をもつことができる。さらに他の観点において、その特定の基は置換されていなくてもよく、あるいは１または２個の置換基をもつことができる。
【００４１】
医薬的に許容できる−本明細書中で用いる用語“医薬的に許容できる”は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適切であって、適当なリスク／ベネフィット比と相応する、化合物、材料、組成物、および／または剤形を表わす。
【００４２】
保護基−本明細書中で用いる用語“保護基”は、選択した反応性基（たとえばカルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、およびメルカプト基）が目的外の反応を受けるのを防ぐために用いる基を表わすものとする。
【００４３】
ヒドロキシ基に適切な保護基の具体例には、アシル基；アルカノイル基、たとえばアセチル；アロイル基、たとえばベンゾイル；シリル基、たとえばトリメチルシリル；およびアリールメチル基、たとえばベンジルが含まれる。上記のヒドロキシ保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択に伴って必然的に異なるであろう。たとえば、アシル基、たとえばアルカノイル基またはアロイル基は、適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムで加水分解することにより除去できる。あるいは、シリル基、たとえばトリメチルシリルは、たとえばフッ化物または水性酸により除去でき；あるいはアリールメチル基、たとえばベンジル基は、触媒、たとえばカーボン上パラジウムの存在下での水素化により除去できる。
【００４４】
アミノ基に適切な保護基の具体例には、アシル基；アルカノイル基、たとえばアセチル；アルコキシカルボニル基、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびｔ−ブトキシカルボニル；アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル；ならびにアロイル基、たとえばベンゾイルが含まれる。上記のアミノ保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択に伴って必然的に異なるであろう。たとえば、アシル基、たとえばアルカノイル基またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基は、適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムで加水分解することにより除去できる。あるいは、アシル基、たとえばｔ−ブトキシカルボニル基は、たとえば適切な酸、たとえば塩酸、硫酸、リン酸またはトリフルオロ酢酸で処理することにより除去でき、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル基は、触媒、たとえばカーボン上パラジウム上での水素化により、またはルイス酸、たとえば三塩化ホウ素で処理することにより除去できる。第一級アミノ基に適切な別の保護基は、たとえばフタロイル基であり、これはアルキルアミン、たとえばジメチルアミノプロピルアミンもしくは２−ヒドロキシエチルアミンで、またはヒドラジンで処理することにより除去できる。アミンに適切な他の保護基は、たとえば環状エーテル、たとえばテトラヒドロフランであり、これは適切な酸、たとえばトリフルオロ酢酸で処理することにより除去できる。
【００４５】
保護基は、合成のいずれか好都合な段階で、化学技術分野において周知の常法により除去することができ、あるいはそれらを後の反応工程または仕上げ処理に際して除去することができる。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物、および本明細書に開示するいずれかの例または態様は、それらに含まれる原子のすべての同位体を包含するものとする。たとえば、Ｈ（または水素）には、 １Ｈ、２Ｈ（ジュウテリウム）、および３Ｈ（トリチウム）を含めたいずれかの同位体形態の水素が含まれる；Ｃには、１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃを含めたいずれかの同位体形態の炭素が含まれる；Ｏには、１６Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏを含めたいずれかの同位体形態の酸素が含まれる；Ｎには、１３Ｎ、１４Ｎおよび１５Ｎを含めたいずれかの同位体形態の窒素が含まれる；Ｐには、３１Ｐおよび３２Ｐを含めたいずれかの同位体形態のリンが含まれる；Ｓには、３２Ｓおよび３５Ｓを含めたいずれかの同位体形態の硫黄が含まれる；Ｆには、１９Ｆおよび１８Ｆを含めたいずれかの同位体形態のフッ素が含まれる；Ｃｌには、３５Ｃｌ、３７Ｃｌおよび３６Ｃｌを含めたいずれかの同位体形態の塩素が含まれる；など。本発明はＪＡＫ１および／またはＪＡＫ２チロシンキナーゼの阻害に有用なそのような同位体形態をすべて包含すると理解すべきである。
【００４７】
たとえば置換基Ｒ１に関しては、下記の置換基の定義は指示した構造を表わす：
【００４８】
【化４−１】
2011522870.tif 000006
【００４９】
【化４−２】
2011522870.tif 000007
【００５０】
本明細書中に述べる化合物は、多くの場合、ＡＣＤ／Ｌａｂｓ（登録商標）によるＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）(Ｐｒｏｄｕｃｔ  ｖｅｒｓｉｏｎ  １０．０４）により命名され、またはそれと照合された。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物は医薬的に許容できる安定な酸塩または塩基塩を形成する可能性があり、そのような場合、塩としての化合物の投与が適切な可能性がある。酸付加塩の例には、下記のものが含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、コリン塩、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩、およびウンデカン酸塩。塩基塩の例には、アンモニウム塩；アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、たとえばアルミニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩；有機塩基との塩、たとえばジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩；ならびにアミノ酸、たとえばアルギニン、リジン、オルニチンとの塩などが含まれる。同様に、塩基性窒素を含む基をたとえば下記のもので四級化することができる：ハロゲン化低級アルキル、たとえばハロゲン化メチル、エチル、プロピルおよびブチル；ジアルキルスルフェート、たとえばジメチル、ジエチル、ジブチルスルフェート；ジアミルスルフェート；長鎖ハロゲン化物、たとえばハロゲン化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ハロゲン化アリールアルキル、たとえば臭化ベンジルなど。無毒性の生理的に許容できる塩類が好ましいが、他の塩類も、たとえば生成物の単離または精製に際して使用できる。
【００５２】
塩類は常法により形成できる：たとえば、遊離塩基形の生成物と１当量以上の適切な酸を、その塩が不溶性である溶媒または媒質中で、または水などの溶媒中で反応させ、それを真空中で、または凍結乾燥により分離する；または適切なイオン交換樹脂上で既存の塩の陰イオンを他の陰イオンに交換する。
【００５３】
用語“塩”の使用は、本発明化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ体の塩類にも同様に適用されるものとする。
【００５４】
式（Ｉ）のある化合物はキラル中心および／または幾何異性中心（Ｅ−およびＺ−異性体）をもつ場合があり、本発明はそのような光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および／または幾何異性体をすべて包含すると理解すべきである。本発明はさらに、いずれかおよびすべての互変異性体形の式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５５】
式（Ｉ）の特定の化合物が、溶媒和されていない形のほか、溶媒和された形、たとえば水和形で存在しうることも理解すべきである。本発明はそのような溶媒和形をすべて包含すると理解すべきである。
【００５６】
本発明のさらに他の態様は下記のものである。これら他の態様は、式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容できる塩類に関する。このような具体的な置換基は、適切な場合には、前記もしくは後記に定めるいずれかの定義、特許請求の範囲、または態様について使用できる。これらの他の態様は説明のためのものであって、特許請求の範囲により定める本発明の範囲を限定するものと解すべきではない。
【００５７】
環Ａ
１観点において、環Ａは、
【００５８】
【化５】
2011522870.tif 000008
【００５９】
から選択され；
Ｒ１は、−ＣＮおよびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１＊は、３〜６員カルボサイクリルおよびＣ１−６アルキルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキルは、場合により炭素において１個以上のＲ１０で置換されており；
Ｒ１０は、それぞれの場所において、独立してハロ、−ＣＮ、３〜６員カルボサイクリル、４〜６員ヘテロサイクリル、および−ＯＲ１０ａから選択され；
Ｒ１０ａは、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキルから選択される。
【００６０】
１観点において、環Ａは、
【００６１】
【化６】
2011522870.tif 000009
【００６２】
から選択され；
Ｒ１は、−ＣＮおよびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１＊は、Ｃ１−６アルキルであり、その際、Ｃ１−６アルキルは、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ１０で置換されており；
Ｒ１０は、それぞれの場所において、独立して３〜６員カルボサイクリル、４〜６員ヘテロサイクリル、およびハロから選択される。
【００６３】
他の観点において、環Ａは、
【００６４】
【化７】
2011522870.tif 000010
【００６５】
から選択され；
Ｒ１は、−ＣＮおよびＣ１−６アルキルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキルは、場合により１個以上のＲ１０で置換されており；
Ｒ１＊は、Ｃ１−６アルキルであり、その際、Ｃ１−６アルキルは、場合により１個以上のＲ１０で置換されており；
Ｒ１０は、カルボサイクリルである。
【００６６】
さらに他の観点において、環Ａは、
【００６７】
【化８】
2011522870.tif 000011
【００６８】
であり；
Ｒ１＊は、Ｃ１−６アルキルであり、その際、Ｃ１−６アルキルは、場合により１個以上のＲ１０で置換されており；
Ｒ１０は、カルボサイクリルである。
【００６９】
さらに他の観点において、環Ａは、
【００７０】
【化９】
2011522870.tif 000012
【００７１】
であり；
Ｒ１は、−ＣＮおよびＣ１−６アルキルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキルは、場合により１個以上のＲ１０で置換されており；
Ｒ１０は、カルボサイクリルである。
【００７２】
さらに他の観点において、環Ａは、
【００７３】
【化１０】
2011522870.tif 000013
【００７４】
であり；
Ｒ１は、−ＣＮおよびＣ１−６アルキルから選択される。
【００７５】
さらに他の観点において、環Ａは、
【００７６】
【化１１】
2011522870.tif 000014
【００７７】
から選択され；
Ｒ１は、−ＣＮおよびメチルから選択され、その際、メチルは、場合により１個以上のＲ１０で置換されており；
Ｒ１＊はメチルおよびエチルから選択され、その際、メチルおよびエチルは、場合により１個以上のＲ１０で置換されており；
Ｒ１０はフェニルである。
【００７８】
さらに他の観点において、環Ａは、
【００７９】
【化１２】
2011522870.tif 000015
【００８０】
から選択され；
Ｒ１は、−ＣＮおよびメチルから選択され；
Ｒ１＊はメチルおよびエチルから選択され、その際、メチルおよびエチルは、場合により１個以上のＲ１０で置換されており；
Ｒ１０はフェニルである。
【００８１】
さらに他の観点において、環Ａは、１−（シアノメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル、１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１−［２−（３−チエニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、および１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルから選択される。
【００８２】
さらに他の観点において、環Ａは、５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、および１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルから選択される。
【００８３】
環Ｂ、Ｒ２、およびｍ
１観点において、環Ｂは、４〜６員飽和ヘテロサイクリルであり；
Ｒ２は、それぞれの場所において、独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、および−ＯＲ２ａから選択され、その際、Ｃ１−６アルキルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、１個以上のＲ２０で置換されており；
Ｒ２ａは、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２０は、−ＯＨであり；
ｍは、０、１、２から選択される。
【００８４】
他の観点において、環Ｂは、６員飽和ヘテロサイクリルであり；
Ｒ２は、それぞれの場所において、独立してハロおよびＣ１−６アルキルから選択され；
ｍは、０、１、および２から選択される。
【００８５】
さらに他の観点において、環Ｂは、６員飽和ヘテロサイクリルであり；
Ｒ２は、それぞれの場所において、独立してハロおよびＣ１−６アルキルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、１個以上のＲ２０で置換されており；
Ｒ２０は、−ＯＨであり；
ｍは、０、１、および２から選択される。
【００８６】
さらに他の観点において、環Ｂは、モルホリニル、ピペリジニル、およびアゼチジニルから選択され；
Ｒ２は、それぞれの場所において、独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、および−ＯＲ２ａから選択され、その際、Ｃ１−６アルキルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、１個以上のＲ２０で置換されており；
Ｒ２ａは、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２０は、−ＯＨであり；
ｍは、０、１および２から選択される。
【００８７】
さらに他の観点において、環Ｂは、モルホリニルおよびピペリジニルから選択され；
Ｒ２は、それぞれの場所において、独立してハロおよびＣ１−６アルキルから選択され；
ｍは、０、１、および２から選択される。
【００８８】
さらに他の観点において、環Ｂは、モルホリニルから選択され；
Ｒ２は、それぞれの場所において、独立してハロおよびＣ１−６アルキルから選択され；
ｍは、０、１、および２から選択される。
【００８９】
さらに他の観点において、環Ｂは、モルホリニルおよびピペリジニルから選択され；
Ｒ２は、それぞれの場所において、独立してフルオロおよびメチルから選択され；
ｍは、０、１、および２から選択される。
【００９０】
さらに他の観点において、環Ｂは、モルホリニルから選択され；
Ｒ２は、それぞれの場所において、独立してフルオロおよびメチルから選択され；
ｍは、０、１、および２から選択される。
【００９１】
さらに他の観点において、環Ｂは、モルホリン−４−イルおよびピペリジン−１−イルから選択され；
Ｒ２は、それぞれの場所において、独立してハロおよびＣ１−６アルキルから選択され；
ｍは、０、１、および２から選択される。
【００９２】
さらに他の観点において、環Ｂは、モルホリン−４−イルおよびピペリジン−１−イルから選択され；
Ｒ２は、それぞれの場所において、独立してフルオロおよびメチルから選択され；
ｍは、０、１、および２から選択される。
【００９３】
さらに他の観点において、環Ｂは、モルホリン−４−イルであり；
Ｒ２は、それぞれの場所において、独立してフルオロおよびメチルから選択され；
ｍは、０、１、および２から選択される。
【００９４】
さらに他の観点において、環Ｂ、Ｒ２、およびｍは、一緒に、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、２，２−ジメチルモルホリン−４−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、２−メチルモルホリン−４−イル、３−フルオロアゼチジン−１−イル、４−フルオロピペリジン−１−イル、３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル、３−メトキシアゼチジン−１−イル、およびモルホリン−４−イルから選択される基を形成している。
【００９５】
さらに他の観点において、環Ｂ、Ｒ２、およびｍは、一緒に、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、２，２−ジメチルモルホリン−４−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、２−メチルモルホリン−４−イル、およびモルホリン−４−イルから選択される基を形成している。
【００９６】
環Ｃ、Ｒ４、およびｎ
１観点において、環Ｃは、フェニルおよび６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ４は、それぞれの場所において、独立してハロおよび−ＣＮから選択され；
ｎは、１および２から選択される。
【００９７】
他の観点において、環Ｃは、ピリジニルおよびピリミジニルから選択され；
Ｒ４は、ハロであり；
ｎは、１および２から選択される。
【００９８】
さらに他の観点において、環Ｃは、フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルから選択され；
Ｒ４は、ハロであり；
ｎは、１および２から選択される。
【００９９】
さらに他の観点において、環Ｃは、ピリジニルおよびピリミジニルから選択され；
Ｒ４は、フルオロであり；
ｎは、１および２から選択される。
【０１００】
さらに他の観点において、環Ｃは、フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルから選択され；
Ｒ４は、フルオロ、クロロ、および−ＣＮから選択され；
ｎは、１および２から選択される。
【０１０１】
さらに他の観点において、環Ｃは、ピリジン−２−イルおよびピリミジン−２−イルから選択され；
Ｒ４は、フルオロであり；
ｎは、１および２から選択される。
【０１０２】
さらに他の観点において、環Ｃ、Ｒ４、およびｎは、一緒に、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、３，５−ジフルオロピリジン−２−イル、４−フルオロフェニル、および５−フルオロピリミジン−２−イルから選択される基を形成している。
【０１０３】
１観点において、環Ｃ、Ｒ４、およびｎは、一緒に、３，５−ジフルオロピリジン−２−イルおよび５−フルオロピリミジン−２−イルから選択される基を形成している。
【０１０４】
他の観点において、環Ｃ、Ｒ４、およびｎは、一緒に３，５−ジフルオロピリジン−２−イルを形成している。
【０１０５】
さらに他の観点において、環Ｃ、Ｒ４、およびｎは、一緒に５−フルオロピリミジン−２−イルを形成している。
【０１０６】
Ｒ３
１観点において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、３〜６員カルボサイクリル、および４〜６員ヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキルは場合により１個以上のＲ３０で置換されており、４〜６員ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ３０＊で置換されており；
Ｒ３０は、−ＯＲ３０ａであり；
Ｒ３０＊は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３０ａは、Ｃ１−６アルキルである。
【０１０７】
他の観点において、Ｒ３はＣ１−６アルキルであり、その際、Ｃ１−６アルキルは場合により１個以上のＲ３０で置換されており；
Ｒ３０は、−ＯＲ３０ａであり；
Ｒ３０ａは、Ｃ１−６アルキルである。
【０１０８】
さらに他の観点において、Ｒ３はメチルであり、その際、メチルは場合により１個以上のＲ３０で置換されており；
Ｒ３０は、−ＯＲ３０ａであり；
Ｒ３０ａは、Ｃ１−６アルキルである。
【０１０９】
さらに他の観点において、Ｒ３はメチルであり、その際、メチルは場合により１個以上のＲ３０で置換されており；
Ｒ３０は、−ＯＲ３０ａであり；
Ｒ３０ａは、メチルである。
【０１１０】
さらに他の観点において、Ｒ３は、シクロペンチル、メトキシメチル、メチル、および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルから選択される。
【０１１１】
さらに他の観点において、Ｒ３は、メチルおよびメトキシメチルから選択される。
【０１１２】
さらに他の観点において、Ｒ３はメチルである。
【０１１３】
Ｒ４
１観点において、Ｒ４はハロである。
【０１１４】
他の観点において、Ｒ４はフルオロである。
【０１１５】
ｍ
１観点において、ｍは、０、１、および２から選択される。
【０１１６】
ｎ
１観点において、ｎは、１および２から選択される。
【０１１７】
環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、およびｎ
１観点において、環Ａは、
【０１１８】
【化１３】
2011522870.tif 000016
【０１１９】
から選択され；
環Ｂは、４〜８員飽和ヘテロサイクリルであり；
環Ｃは、フェニルおよび６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ１ａ、−ＳＲ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１ａ）ＯＲ１ａ、−ＯＮ（Ｒ１ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）（ＯＲ１ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｒ１ａ）＝Ｎ（Ｒ１ａ）、および−Ｃ（Ｒ１ａ）＝Ｎ（ＯＲ１ａ）から選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、場合により炭素において１個以上のＲ１０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ１０＊で置換されており；
Ｒ１ａは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ１０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ１０＊で置換されており；
Ｒ１ｂは、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ１０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ１０＊で置換されており；
Ｒ１ｃは、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ１０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ１０＊で置換されており；
Ｒ１＊は、Ｈ、−ＣＮ  Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（Ｒ１ａ）、および−Ｃ（Ｒ１ａ）＝Ｎ（ＯＲ１ａ）から選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、場合により炭素において１個以上のＲ１０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ１０＊で置換されており；
Ｒ２は、それぞれの場所において、独立してハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ２ａ、−ＳＲ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２ａ）ＯＲ２ａ、−ＯＮ（Ｒ２ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）（ＯＲ２ａ）  −ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｃ（Ｒ２ａ）＝Ｎ（Ｒ２ａ）、および−Ｃ（Ｒ２ａ）＝Ｎ（ＯＲ２ａ）から選択され；
Ｒ２ａは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ３ａ、−ＳＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３ａ）−ＯＲ３ａ、−Ｏ−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（ＯＲ３ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｒ３ａ）＝Ｎ（Ｒ３ａ）、および−Ｃ（Ｒ３ａ）＝Ｎ（ＯＲ３ａ）から選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、場合により炭素において１個以上のＲ３０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ３０＊で置換されており；
Ｒ３ａは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ３０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ３０＊で置換されており；
Ｒ３ｂは、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ３０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ３０＊で置換されており；
Ｒ４は、それぞれの場所において、独立してハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ４ａ、−ＳＲ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４ａ）−ＯＲ４ａ、−Ｏ−Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）（ＯＲ４ａ）  −ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｒ４ａ）＝Ｎ（Ｒ４ａ）、および−Ｃ（Ｒ４ａ）＝Ｎ（ＯＲ４ａ）から選択され；
Ｒ４ａは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ４ｂは、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ１０は、それぞれの場所において、独立してハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）−ＯＲ１０ａ、−Ｏ−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）（ＯＲ１０ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（Ｒ１０ａ）、および−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（ＯＲ１０ａ）から選択され；
Ｒ１０＊は、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（Ｒ１０ａ）、および−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（ＯＲ１０ａ）から選択され；
Ｒ１０ａは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ１０ｂは、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され＊；
Ｒ１０ｃは、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ３０は、それぞれの場所において、独立してハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ３０ａ、−ＳＲ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）−ＯＲ３０ａ、−Ｏ−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）（ＯＲ３０ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ｂ、−Ｃ（Ｒ３０ａ）＝Ｎ（Ｒ３０ａ）、および−Ｃ（Ｒ３０ａ）＝Ｎ（ＯＲ３０ａ）から選択され；
Ｒ３０＊は、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｃ（Ｒ３０ａ）＝Ｎ（Ｒ３０ａ）、および−Ｃ（Ｒ３０ａ）＝Ｎ（ＯＲ３０ａ）から選択され；
Ｒ３０ａは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ３０ｂは、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ３０ｃは、それぞれの場所において、独立してＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され；
ｍは、０、１、および２から選択され；
ｎは、１および２から選択される。
【０１２０】
他の観点において、環Ａは、
【０１２１】
【化１４】
2011522870.tif 000017
【０１２２】
から選択され；
環Ｂは、４〜６員飽和ヘテロサイクリルであり；
環Ｃは、フェニルおよび６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１は、−ＣＮおよびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１＊は、３〜６員カルボサイクリルおよびＣ１−６アルキルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキルは、場合により炭素において１個以上のＲ１０で置換されており；
Ｒ２は、それぞれの場所において、独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、および−ＯＲ２ａから選択され、その際、Ｃ１−６アルキルは、場合により、独立して１個以上のＲ２０で置換されており；
Ｒ２ａは、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、３〜６員カルボサイクリル、および４〜６員ヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキルは、場合により１個以上のＲ３０で置換されており、４〜６員ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ３０＊で置換されており；
Ｒ４は、それぞれの場所において、独立してハロおよび−ＣＮから選択され；
Ｒ１０は、それぞれの場所において、独立してハロ、−ＣＮ、３〜６員カルボサイクリル、４〜６員ヘテロサイクリル、および−ＯＲ１０ａから選択され；
Ｒ１０ａは、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２０は、−ＯＨであり；
Ｒ３０は、−ＯＲ３０ａであり；
Ｒ３０＊は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３０ａは、Ｃ１−６アルキルであり；
ｍは、０、１、および２から選択され；
ｎは、１および２から選択される。
【０１２３】
さらに他の観点において、環Ａは、
【０１２４】
【化１５】
2011522870.tif 000018
【０１２５】
から選択され；
環Ｂは、６員飽和ヘテロサイクリルであり；
環Ｃは、ピリジニルおよびピリミジニルから選択され；
Ｒ１は、−ＣＮおよびＣ１−６アルキルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキルは、場合により１個以上のＲ１０で置換されており；
Ｒ１＊は、Ｃ１−６アルキルであり、その際、Ｃ１−６アルキルは、場合により１個以上のＲ１０で置換されており；
Ｒ２は、それぞれの場所において、独立してハロおよびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルであり、その際、Ｃ１−６アルキルは、場合により１個以上のＲ３０で置換されており；
Ｒ４は、ハロであり；
Ｒ１０は、カルボサイクリルであり；
Ｒ３０は、−ＯＲ３０ａであり；
Ｒ３０ａは、Ｃ１−６アルキルであり；
ｍは、０、１、および２から選択され；
ｎは、１および２から選択される。
【０１２６】
さらに他の観点において、環Ａは、
【０１２７】
【化１６】
2011522870.tif 000019
【０１２８】
から選択され；
環Ｂは、モルホリニルおよびピペリジニルから選択され；
環Ｃは、ピリジニルおよびピリミジニルから選択され；
Ｒ１は、−ＣＮおよびＣ１−６アルキルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキルは、場合により１個以上のＲ１０で置換されており；
Ｒ１＊は、Ｃ１−６アルキルであり、その際、Ｃ１−６アルキルは、場合により１個以上のＲ１０で置換されており；
Ｒ２は、それぞれの場所において、独立してハロおよびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルであり、その際、Ｃ１−６アルキルは、場合により１個以上のＲ３０で置換されており；
Ｒ４は、ハロであり；
Ｒ１０は、カルボサイクリルであり；
Ｒ３０は、−ＯＲ３０ａであり；
Ｒ３０ａは、Ｃ１−６アルキルであり；
ｍは、０、１、および２から選択され；
ｎは、１および２から選択される。
【０１２９】
さらに他の観点において、環Ａは、
【０１３０】
【化１７】
2011522870.tif 000020
【０１３１】
から選択され；
環Ｂは、モルホリニルおよびピペリジニルから選択され；
環Ｃは、ピリジニルおよびピリミジニルから選択され；
Ｒ１は、−ＣＮおよびメチルから選択され、その際、メチルは、場合により１個以上のＲ１０で置換されており；
Ｒ１＊は、メチルおよびエチルから選択され、その際、メチおよびエチルは、場合により１個以上のＲ１０で置換されており；
Ｒ２は、それぞれの場所において、独立してフルオロおよびメチルから選択され；
Ｒ３は、メチルであり、その際、メチルは、場合により１個以上のＲ３０で置換されており；
Ｒ４は、フルオロであり；
Ｒ１０は、フェニルであり；
Ｒ３０は、−ＯＲ３０ａであり；
Ｒ３０ａは、メチルであり；
ｍは、０、１、および２から選択され；
ｎは、１および２から選択される。
【０１３２】
さらに他の観点において、環Ａは、１−（シアノメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル、１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１−［２−（３−チエニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、および１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルから選択され；
環Ｂ、Ｒ２、およびｍは、一緒に、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、２，２−ジメチルモルホリン−４−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、２−メチルモルホリン−４−イル、３−フルオロアゼチジン−１−イル、４−フルオロピペリジン−１−イル、３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル、３−メトキシアゼチジン−１−イル、およびモルホリン−４−イルから選択される基を形成しており；
環Ｃ、Ｒ４、およびｎは、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、３，５−ジフルオロピリジン−２−イル、４−フルオロフェニル、および５−フルオロピリミジン−２−イルから選択される基を形成しており；
Ｒ３は、シクロペンチル、メトキシメチル、メチル、および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルから選択される。
【０１３３】
さらに他の観点において、環Ａは、５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、および１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルルから選択され；
環Ｂ、Ｒ２、およびｍは、一緒に、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、２，２−ジメチルモルホリン−４−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、２−メチルモルホリン−４−イル、およびモルホリン−４−イルから選択される基を形成しており；
環Ｃ、Ｒ４、およびｎは、一緒に、３，５−ジフルオロピリジン−２−イルおよび５−フルオロピリミジン−２−イルから選択される基を形成しており；
Ｒ３は、メチルおよびメトキシメチルから選択される。
【０１３４】
さらに他の観点において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）の化合物：
【０１３５】
【化１８】
2011522870.tif 000021
【０１３６】
またはその医薬的に許容できる塩類であってもよく、式中の環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、およびｎは前記に定めたものである。
【０１３７】
１観点において、本発明は実施例により示す式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩類を提供し、それらはそれぞれ本発明のさらに他の独立した観点を提供する。
【０１３８】
他の観点において、本発明は以下より選択される化合物を提供する：
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエチル］−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（２−メチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエチル］−６−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−モルホリン−４−イル−Ｎ’−［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
２−［（４−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（２Ｈ８）モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（２Ｈ８）モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（２Ｈ８）モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−（２Ｈ８）モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−（２Ｈ８）モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−（２Ｈ８）モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
｛４−［（４−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝アセトニトリル；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−６−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
［（３Ｒ）−４−（４−｛［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝−６−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリン−３−イル］メタノール；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−１Ｈ−イミダゾール−４−イル−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル｝アミノ）エチル］カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル｝アミノ）エチル］カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（２Ｓ）２−（４−フルオロフェニル）−２−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル｝アミノ）エチル］カルバメート；
Ｎ−［（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−モルホリン−４−イル−Ｎ’−１，３−チアゾール−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［シクロペンチル（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
４−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル｝アミノ）エチル］ベンゾニトリル；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−モルホリン−４−イル−Ｎ’−｛１−［２−（３−チエニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−モルホリン−４−イル−Ｎ’−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；および
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
またはその医薬的に許容できる塩類。
【０１３９】
用途
ＪＡＫ１
式（Ｉ）の化合物は、チロシンキナーゼ、特にＪＡＫファミリー、殊にＪＡＫ１の阻害のために有用であると考えられる。
【０１４０】
ＪＡＫ１活性は、ヒトの多様な癌、たとえば急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、炎症性肝細胞腺腫、および癌関連プロセスに関係する。したがって、チロシンキナーゼ、特にＪＡＫファミリー、殊にＪＡＫ１の阻害薬は、新生物性疾患、たとえば乳腺、卵巣、肺、結腸、前立腺その他の組織の癌、ならびに白血病、骨髄腫およびリンパ腫、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍、ならびに他の腫瘍タイプ、たとえば黒色腫、線維肉腫および骨肉腫に対して有効であると期待される。
【０１４１】
チロシンキナーゼ阻害薬、特にＪＡＫファミリー阻害薬、殊にＪＡＫ１阻害薬は、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経疾患および心血管疾患（これらに限定されない）を含めた他の増殖性疾患の処置にも有用であると期待される。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物は、チロシンキナーゼ、特にＪＡＫファミリー、殊にＪＡＫ１を阻害するのに有望な医薬の能力を判定する際の標準品および試薬としても有用なはずである。これらは、本発明化合物を含む市販キットにおいて提供されるであろう。
【０１４３】
方法１（ＪＡＫ１）
Ｊａｎｕｓキナーゼ１（ＪＡＫ１）活性は、このキナーゼがペプチド基質内のチロシン残基をリン酸化する能力を、Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬＣ３０００  ｒｅａｄｅｒ（Ｃａｌｉｐｅｒ、マサチュセッツ州ホプキントン）における移動度シフトアッセイ（ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｓｈｉｆｔ  ａｓｓａｙ）により測定することによって判定できる；これは、リン酸化された基質およびリン酸化されていない基質の蛍光を測定し、比率値を計算して代謝回転率を決定するものである。
【０１４４】
ＪＡＫ１キナーゼ活性を測定するために、市販の精製酵素を使用できる。この酵素は、昆虫細胞において発現した組換えヒト、触媒ドメイン（アミノ酸８６６−１１５４）、ＧＳＴ−タグ付きであってもよい（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カリフォルニア州カールズバッド）。このキナーゼをＦＩＴＣ標識ＪＡＫ１基質、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、およびＭｇＣｌ２と共に室温で９０分間インキュベートした後、３６ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の添加によりキナーゼ反応を停止させることができる。反応を３８４ウェルマイクロタイタープレート内で実施し、反応生成物をＣａｌｉｐｅｒ  ＬＣ３０００  Ｒｅａｄｅｒにより検出することができる。
【０１４５】
【表１】
2011522870.tif 000022
【０１４６】
上記の方法１（ＪＡＫ１）に関して記載したものに基づくインビトロアッセイで試験した場合、下記の実施例のＪＡＫ阻害活性が表に示したＩＣ５０値で測定された。
【０１４７】
【表２】
2011522870.tif 000023
【０１４８】
ＪＡＫ２
式（Ｉ）の化合物は、チロシンキナーゼ、特にＪＡＫファミリー、殊にＪＡＫ２の阻害のために有用であると考えられる。
【０１４９】
式（Ｉ）の化合物は、チロシンキナーゼ、特にＪＡＫファミリー、殊にＪＡＫ２の阻害により、骨髄増殖性障害、脊髄形成異常症候群および癌を処置するために有用である。多様な骨髄増殖性障害、脊髄形成異常症候群および癌関連プロセスに関係する標的チロシンキナーゼ活性、特にＪＡＫファミリー活性、殊にＪＡＫ２活性を処置する方法。したがって、チロシンキナーゼ、特にＪＡＫファミリー、殊にＪＡＫ２の阻害薬は、骨髄増殖性障害、たとえば慢性骨髄性白血病、真正赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様異形成、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病および過好酸球症候群、脊髄形成異常症候群、ならびに新生物性疾患、たとえば乳腺、卵巣、肺、結腸、前立腺その他の組織の癌、ならびに白血病、骨髄腫およびリンパ腫、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍、ならびに他の腫瘍タイプ、たとえば黒色腫、線維肉腫および骨肉腫に対して有効であると期待される。チロシンキナーゼ阻害薬、特にＪＡＫファミリー阻害薬、殊にＪＡＫ２阻害薬は、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経疾患および心血管疾患（これらに限定されない）を含めた他の増殖性疾患の処置にも有用であると期待される。
【０１５０】
式（Ｉ）の化合物は、チロシンキナーゼ、特にＪＡＫファミリー、殊にＪＡ２を阻害するのに有望な医薬の能力を判定する際の標準品および試薬としても有用なはずである。これらは、本発明化合物を含む市販キットにおいて提供されるであろう。
【０１５１】
方法１（ＪＡＫ２）
ＪＡＫ２キナーゼ活性は、このキナーゼが一般のポリペプチド基質内の合成チロシン残基をリン酸化する能力を、増幅発光近接アッセイ（Ａｍｐｌｉｆｉｅｄ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  Ａｓｓａｙ）（Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ）技術（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，５４９  Ａｌｂａｎｙ  Ｓｔｒｅｅｔ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）により測定することによって判定できる。
【０１５２】
ＪＡＫ２キナーゼ活性を測定するために、市販の精製酵素を使用できる。この酵素は、Ｓｆ２１細胞（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＭＡ）においてバキュロウイルスにより発現したＣ末端Ｈｉｓ６タグ付き、組換えヒトＪＡＫ２、アミノ酸８０８−末端（Ｇｅｎｂａｎｋ寄託番号ＮＭ  ００４９７２）であってもよい。このキナーゼをビオチニル化基質およびアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）と共に室温で６０分間インキュベートした後、３６ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の添加によりキナーゼ反応を停止させることができる。反応を３８４ウェルマイクロタイタープレート内で実施し、ストレプトアビジンで被覆したドナービーズおよびホスホチロシン特異的抗体で被覆したアクセプタービーズを添加し、室温で一夜インキュベートした後、ＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒにより反応生成物を検出することができる。
【０１５３】
【表３】
2011522870.tif 000024
【０１５４】
式（Ｉ）の化合物の薬理学的特性は構造変化に伴って変動するが、一般に式（Ｉ）の化合物がもつ活性は１０μＭ未満のＩＣ５０濃度（５０％阻害を達成するための濃度）または用量で証明できると考えられる。
【０１５５】
上記の方法１（ＪＡＫ２）に関して記載したものに基づくインビトロアッセイで試験した場合、下記の実施例のＪＡＫ阻害活性が表に示したＩＣ５０値で測定された。
【０１５６】
【表４−１】
2011522870.tif 000025
【０１５７】
【表４−２】
2011522870.tif 000026
【０１５８】
方法２（ＪＡＫ２）
あるいは、Ｊａｎｕｓキナーゼ２（ＪＡＫ２）活性は、このキナーゼがペプチド基質内のチロシン残基をリン酸化する能力を、Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬＣ３０００  ｒｅａｄｅｒ（Ｃａｌｉｐｅｒ、マサチュセッツ州ホプキントン）における移動度シフトアッセイにより測定することによって判定できる；これは、リン酸化された基質およびリン酸化されていない基質の蛍光を測定し、比率値を計算して代謝回転率を決定するものである。
【０１５９】
ＪＡＫ２キナーゼ活性を測定するために、自家精製酵素を使用できる。この酵素は、昆虫細胞において発現したＮ末端ＧＳＴ−タグ付き、組換えヒトＪＡＫ２（アミノ酸８３１−１１３２、ＰＬＡＺＡデータベースｐＡＺＢ０３５９）であってもよい。このキナーゼをＦＡＭ標識ＳＲＣｔｉｄｅ基質、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、およびＭｇＣｌ２と共に室温で９０分間インキュベートした後、３６ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の添加によりキナーゼ反応を停止させることができる。反応を３８４ウェルマイクロタイタープレート内で実施し、反応生成物をＣａｌｉｐｅｒ  ＬＣ３０００  Ｒｅａｄｅｒにより検出することができる。
【０１６０】
【表５】
2011522870.tif 000027
【０１６１】
上記の方法２（ＪＡＫ２）に関して記載したものに基づくインビトロアッセイで試験した場合、下記の実施例のＪＡＫ阻害活性が表に示したＩＣ５０値で測定された。
【０１６２】
【表６】
2011522870.tif 000028
【０１６３】
方法３（ＪＡＫ２）
Ｊａｎｕｓキナーゼ２（ＪＡＫ２）活性を、このキナーゼがペプチド基質内のチロシン残基をリン酸化する能力をＣａｌｉｐｅｒ  ＬＣ３０００  ｒｅａｄｅｒ（Ｃａｌｉｐｅｒ、マサチュセッツ州ホプキントン）における移動度シフトアッセイにより測定することによって判定した；これは、リン酸化された基質およびリン酸化されていない基質の蛍光を測定し、比率値を計算して代謝回転率を決定するものである。
【０１６４】
ＪＡＫ２キナーゼ活性を測定するために、自家精製酵素を使用した。この酵素は、昆虫細胞において発現したＮ末端ＧＳＴ−タグ付き、組換えヒトＪＡＫ２（アミノ酸８３１−１１３２、ＰＬＡＺＡデータベースｐＡＺＢ０３５９）であった。このキナーゼをＦＡＭ標識ＳＲＣｔｉｄｅ基質、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、およびＭｇＣｌ２と共に室温で９０分間インキュベートした後、３６ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の添加によりキナーゼ反応を停止させた。反応を３８４ウェルマイクロタイタープレート内で実施し、反応生成物をＣａｌｉｐｅｒ  ＬＣ３０００  Ｒｅａｄｅｒにより検出した。
【０１６５】
【表７】
2011522870.tif 000029
【０１６６】
上記の方法３（ＪＡＫ２）に関して記載したものに基づくインビトロアッセイで試験した場合、下記の実施例のＪＡＫ阻害活性が表に示したＩＣ５０値で測定された。
【０１６７】
【表８】
2011522870.tif 000030
【０１６８】
１観点においては、医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【０１６９】
他の観点においては、ヒトなどの温血動物において骨髄増殖性障害、脊髄形成異常症候群および癌を治療または予防するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０１７０】
さらに他の観点においては、ヒトなどの温血動物において骨髄増殖性障害、脊髄形成異常症候群、および癌（充実性および血液学的腫瘍）、線維増殖性障害および分化障害、乾癬、リウマチ性関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、先端肥大症、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患を治療または予防するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０１７１】
さらに他の観点においては、ヒトなどの温血動物において慢性骨髄性白血病、真正赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様異形成、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病および過好酸球症候群、脊髄形成異常症候群、ならびに食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頚癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）および小細胞性肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、中皮腫、腎癌、リンパ腫および白血病から選択される癌を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０１７２】
さらに他の観点においては、ヒトなどの温血動物において抗増殖作用を発生させるための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０１７３】
さらに他の観点においては、ＪＡＫ阻害作用を発生させるための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０１７４】
さらに他の観点においては、癌を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０１７５】
１観点においては、ヒトなどの温血動物において骨髄増殖性障害、脊髄形成異常症候群および癌を処置するための方法であって、動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【０１７６】
他の観点においては、ヒトなどの温血動物において骨髄増殖性障害、脊髄形成異常症候群、および癌（充実性および血液学的腫瘍）、線維増殖性障害および分化障害、乾癬、リウマチ性関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、先端肥大症、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患を処置するための方法であって、動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【０１７７】
さらに他の観点においては、ヒトなどの温血動物において慢性骨髄性白血病、真正赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様異形成、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病および過好酸球症候群、脊髄形成異常症候群、ならびに食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頚癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）および小細胞性肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、中皮腫、腎癌、リンパ腫および白血病から選択される癌を処置するための方法であって、動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【０１７８】
さらに他の観点においては、ヒトなどの温血動物において抗増殖作用を発生させるための方法であって、動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【０１７９】
さらに他の観点においては、ヒトなどの温血動物においてＪＡＫ阻害作用を発生させるための方法であって、動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【０１８０】
さらに他の観点においては、ヒトなどの温血動物において癌を処置するための方法であって、動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【０１８１】
さらに他の観点においては、ヒトなどの温血動物において骨髄増殖性障害、脊髄形成異常症候群および癌を処置する際に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【０１８２】
１観点においては、ヒトなどの温血動物において骨髄増殖性障害、脊髄形成異常症候群、および癌（充実性および血液学的腫瘍）、線維増殖性障害および分化障害、乾癬、リウマチ性関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、先端肥大症、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患を処置する際に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【０１８３】
さらに他の観点においては、ヒトなどの温血動物において慢性骨髄性白血病、真正赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様異形成、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病および過好酸球症候群、脊髄形成異常症候群、ならびに食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頚癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）および小細胞性肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、中皮腫、腎癌、リンパ腫および白血病から選択される癌を処置する際に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【０１８４】
さらに他の観点においては、ヒトなどの温血動物において抗増殖作用を発生させる際に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【０１８５】
さらに他の観点においては、ヒトなどの温血動物においてＪＡＫ阻害作用を発生させる際に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【０１８６】
さらに他の観点においては、ヒトなどの温血動物において癌を処置する際に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【０１８７】
さらに他の観点において、癌の治療（または予防）と記載した場合、それは特に中胚葉性腎腫、中皮腫、急性骨髄芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頚癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、分泌性乳癌を含む乳癌、結腸直腸癌、ホルモン治療抵抗性前立腺癌を含む前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）および小細胞性肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、腎癌、リンパ腫、乳頭状甲状腺癌を含む甲状腺癌、中皮腫、白血病、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、先天性線維肉腫を含む線維肉腫、ならびに骨肉腫の治療（または予防）を表わす。殊に、それは前立腺癌を表わす。さらに、殊にそれはＳＣＬＣ、ＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌、卵巣癌および／または乳癌を表わす。さらに他の観点において、それはホルモン治療抵抗性前立腺癌を表わすことができる。
【０１８８】
さらに他の観点においては、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、および少なくとも１種類の医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。
【０１８９】
１観点においては、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、および少なくとも１種類の医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。
【０１９０】
本発明の組成物は、経口用（たとえば、錠剤、トローチ剤、硬もしくは軟カプセル剤、水性もしくは油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、シロップ剤、またはエリキシル剤として）、局所用（たとえば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性もしくは油性の液剤もしくは懸濁液剤として）、吸入による投与用（たとえば、微細に分割した散剤もしくは液状エアゾール剤として）、吹入による投与用（たとえば、微細に分割した散剤として）、または非経口投与用（たとえば、静脈内、皮下、筋肉内もしくは筋肉内投与のための無菌の水性もしくは油性の液剤として、または直腸投与のための坐剤として）に適切な剤形であってもよい。
【０１９１】
本発明の組成物は、当技術分野で周知の一般的な方法で般的な医薬用賦形剤を用いて得ることができる。たとえば、経口用として使用するための組成物は、たとえば１種類以上の着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有することができる。
【０１９２】
錠剤配合物のための医薬的に許容できる適切な賦形剤には、たとえば不活性希釈剤、たとえば乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム；造粒剤および崩壊剤、たとえばトウモロコシデンプンまたはアルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）；結合剤、たとえばデンプン；滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク；保存剤、たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピル；および抗酸化剤、たとえばアスコルビン酸が含まれる。錠剤配合物はコーティングされなくてもよい；あるいは、消化管内でのそれらの崩壊およびそれに続く有効成分の吸収を調節するために、あるいはそれらの安定性および／または外観を改善するために、コーティングされてもよく、いずれの場合も当技術分野で周知の一般的なコーティング剤およびコーティング方法が用いられる。
【０１９３】
経口用組成物は、硬ゼラチンカプセル剤の剤形であってもよく、その場合は有効成分を不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合する；あるいは軟ゼラチンカプセル剤であってもよく、その場合は有効成分を水または油、たとえばラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合する。
【０１９４】
水性懸濁液剤は、一般に有効成分を微粉末状またはナノ粒子もしくはマイクロ粒子の形で、下記のものと共に含有する：１種類以上の懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴムおよびアラビアゴム；分散剤または湿潤剤、たとえばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物（たとえばポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物、たとえばポリエチレンソルビタンモノオレエート。水性懸濁液剤は、１種類以上の保存剤、たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはプロピル；抗酸化剤、たとえばアスコルビン酸；着色剤；着香剤；および／または甘味剤、たとえばショ糖、サッカリンもしくはアスパルテームをも含有することができる。
【０１９５】
油性懸濁液剤は、有効成分を植物油、たとえばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または鉱油、たとえば流動パラフィンに懸濁することにより配合できる。油性懸濁液剤は、増粘剤、たとえば密ろう、固形パラフィンもしくはセチルアルコールをも含有することができる。甘味剤、たとえば前記に述べたもの、および着香剤を添加して、美味な経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、抗酸化剤、たとえばアスコルビン酸の添加により保存することができる。
【０１９６】
水を添加して水性懸濁液剤を調製するのに適切な分散性の散剤および顆粒剤は、一般に有効成分を分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１種類以上の保存剤と共に含有する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に前記に述べたものにより例示される。さらに他の賦形剤、たとえば甘味剤、着色剤および着香剤が存在してもよい。
【０１９７】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形であってもよい。油相は植物油、たとえばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、たとえば流動パラフィン、またはこれらのいずれかの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、たとえば天然ゴム、たとえばアラビアゴムまたはトラガントゴム、天然ホスファチド、たとえばダイズ、レシチン、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されたエステルまたは部分エステル（たとえばソルビタンモノオレエート）、ならびにこの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。乳剤は、甘味剤、着香剤および保存剤をも含有することができる。
【０１９８】
シロップ剤およびエリキシル剤は甘味剤、たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはショ糖を配合することができ、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤をも含有することができる。
【０１９９】
医薬組成物は、無菌の注射用水性または油性懸濁液剤の形であってもよく、それらは既知の方法に従って、前記の１種類以上の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて配合することができる。無菌の注射用製剤は、非経口用として許容できる無毒性の希釈剤または溶剤中における無菌の注射用液剤または懸濁液剤、たとえば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。
【０２００】
吸入による投与のための組成物は、微細に分割された固体または液滴を含有するエアゾールとして有効成分を分配するように調整した一般的な加圧エアゾール剤の形であってもよい。一般的なエアゾール噴射剤、たとえば揮発性のフッ素化炭化水素または炭化水素を使用でき、エアゾール器具は計量された量の有効成分を分配するように調整することが好都合である。
【０２０１】
配合に関する詳細な情報については、Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Volume 5, Chapter 25.2, Pergamon Press 1990を参照されたい。
【０２０２】
１種類以上の賦形剤と組み合わせて単一剤形を製造する有効成分の量は、処置されるホストおよび個々の投与経路に応じて必然的に異なるであろう。たとえば、ヒトに経口投与するための配合物は、一般にたとえば、適切かつ好都合な量の賦形剤を配合した０．５ｍｇから４ｇまでの有効薬剤を含有するであろう；賦形剤は全組成物の約５重量％から９８重量％まで変更できる。投与単位剤形は、一般に約１ｍｇから約５００ｍｇまでの有効成分を含有するであろう。投与経路および投与計画に関する詳細な情報については、Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Volume 5, Chapter 25.3, Pergamon Press 1990を参照されたい。
【０２０３】
前記のように、個々の疾患状態の治療または予防に必要な投与量は、処置されるホスト、投与経路、および処置される疾患の重症度に応じて必然的に異なるであろう。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日量が用いられる。したがって、最適量は個々の患者を処置している医師が決定することができる。
【０２０４】
本発明に定める抗癌処置を唯一の療法として適用でき、あるいは本発明化合物のほかに一般的な外科処置または放射線療法または化学療法を伴うことができる。そのような化学療法は、下記のカテゴリーの抗腫瘍薬のうち１種類以上を含むことができる：
（ｉ）癌医療に用いられる抗増殖／抗新生物薬およびその組合わせ、たとえばアルキル化剤（たとえばシスプラチン（ｃｉｓ−ｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、ナイトロジェンマスタード、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｐｈａｎ）およびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（たとえば葉酸代謝拮抗薬、たとえばフルオロピリミジン類：５−フルオロウラシルおよびテガフル（ｔｅｇａｆｕｒ）、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、シトシンアラビノシド（ｃｙｔｏｓｉｎｅ  ａｒａｂｉｎｏｓｉｄｅ）およびヒドロキシ尿素を含む）；抗腫瘍性抗生物質（たとえばアントラサイクリン類、たとえばアドリアマイシン（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ダウノマイシン（ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、マイトマイシン−Ｃ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ−Ｃ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）およびミトラマイシン（ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ））；抗有糸分裂薬（たとえばビンカアルカロイド、たとえばビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）およびビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ならびにタキソイド類、たとえばタキソール（ｔａｘｏｌ）およびタキソテール（ｔａｘｏｔｅｒｅ））；およびトポイソメラーゼ阻害薬（たとえばエピポドフィロトキシン類、たとえばエトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）およびテニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）およびカンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ））；およびプロテオソーム阻害薬（たとえばボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）［Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）］）；ならびに薬剤アネグリリド（ａｎｅｇｒｉｌｉｄｅ）［Ａｇｒｙｌｉｎ（登録商標）］；および薬剤アルファ−インターフェロン；
（ｉｉ）細胞増殖抑制物質、たとえば抗エストロゲン薬（たとえばタモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）およびヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（たとえばフルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ））、抗アンドロゲン薬（たとえばビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）および酢酸シプロテロン（ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ））、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（たとえばゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、ロイプロリン（ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）およびブセレリン（ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ））、プロゲストーゲン類（たとえば酢酸メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ））、アロマターゼ阻害薬（たとえばアナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）およびエキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ））、および５α−レダクターゼの阻害薬、たとえばフィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）；
（ｉｉｉ）癌細胞の浸潤を阻害する薬剤（たとえばメタロプロテイナーゼ阻害薬、たとえばマリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害薬）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害薬、たとえばそれらの阻害薬には下記のものが含まれる：増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（たとえば抗−ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］および抗−ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、ならびにセリン／トレオニンキナーゼ阻害薬、たとえば上皮増殖因子ファミリーの阻害薬（たとえばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼの阻害薬、たとえばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３））、たとえば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害薬、ならびにたとえば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害薬、たとえばホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害薬、ならびにたとえばマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ１／２）の阻害薬、ならびにたとえばプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ／Ａｋｔ）の阻害薬、たとえばＳｒｃチロシンキナーゼファミリーおよび／またはＡｂｅｌｓｏｎ（Ａｂｌ）チロシンキナーゼファミリーの阻害薬、たとえばＡＺＤ０５３０およびダサチニブ（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）（ＢＭＳ−３５４８２５）およびメシル酸イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））；ならびにＳＴＡＴシグナル伝達を調節するいずれかの薬剤；
（ｖ）抗血管新生薬、たとえば血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの（たとえば抗−血管内皮細胞増殖因子抗体ビバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）［Ａｖａｓｔｉｎ（商標）］、たとえば国際特許出願ＷＯ  ９７／２２５９６、ＷＯ  ９７／３００３５、ＷＯ  ９７／３２８５６およびＷＯ  ９８／１３３５４に開示される化合物）、および他の機序により作動する化合物（たとえば（ｌｉｎｏｍｉｄｅ）、インテグリンαｖβ３機能の阻害薬およびアンギオスタチン（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ））；
（ｖｉ）血管傷害薬、たとえばコンブレタスチチンＡ４（Ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ  Ａ４）、ならびに国際特許出願ＷＯ  ９９／０２１６６、ＷＯ  ００／４０５２９、ＷＯ  ００／４１６６９、ＷＯ  ０１／９２２２４、ＷＯ  ０２／０４４３４およびＷＯ  ０２／０８２１３に開示される化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、たとえば前記に挙げた標的に対するもの、たとえばＩＳＩＳ  ２５０３、抗−ｒａｓアンチセンス；
（ｖｉｉｉ）遺伝子療法；たとえば下記を含む：異常な遺伝子、たとえば異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２を交換する方法、ＧＤＥＰＴ（ｇｅｎｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｅｎｚｙｍｅ  ｐｒｏ−ｄｒｕｇ  ｔｈｅｒａｐｙ、遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）方法、たとえばサイトカインデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を用いるもの、および化学療法または放射線療法に対する患者の耐容性を高める方法、たとえば多剤耐性遺伝子療法；
（ｉｘ）免疫療法；たとえば下記を含む：患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエクスビボ法およびインビボ法、たとえばサイトカイン、たとえばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子によるトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させる方法、トランスフェクションした免疫細胞、たとえばサイトカイントランスフェクションした樹状細胞を用いる方法、サイトカイントランスフェクションした腫瘍細胞系を用いる方法、ならびに抗イディオタイプ抗体を用いる方法、ならびに免疫調節薬サリドマイド（ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）およびレナリドマイド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）［Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）］を用いる方法；ならびに
（ｘ）他の処置計画：デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、プロテアソーム阻害薬（ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）を含む）、イソトレチノイン（ｉｓｏｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）（１３−シス−レチノイン酸）、サリドマイド、レボミド（ｒｅｖｅｍｉｄ）、リツキサマブ（Ｒｉｔｕｘａｍａｂ）、ＡＬＩＭＴＡ、Ｃｅｐｈａｌｏｎキナーゼ阻害薬ＣＥＰ−７０１およびＣＥＰ−２５６３、抗−Ｔｒｋまたは抗−ＮＧＦモノクローナル抗体を含むもの；１３１Ｉ−メタヨードベンジルグアニジン（１３１Ｉ−ＭＩＢＧ）を用いる標的放射線療法；化学療法を伴う抗−Ｇ（Ｄ２）モノクローナル抗体療法：顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）を用いるもの、または用いないもの。
【０２０５】
そのような併用処置は、処置の各成分の同時、逐次または個別投与により達成できる。そのような組合わせ製剤は、前記の用量範囲の本発明化合物またはその医薬的に許容できる塩類、および承認された用量範囲の他の医薬有効物質を使用する。
【０２０６】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩類は、療法医薬としての使用のほかに、新規療法薬の探索の一部として、実験動物、たとえばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスにおいてＪＡＫ２阻害薬の作用を評価するためのインビトロおよびインビボ試験系を開発および標準化する際の薬理学的ツールとしても有用である。
【０２０７】
前記の本発明の医薬組成物、プロセス、方法、使用、医薬、および製造のいずれの面でも、本明細書に記載する本発明化合物の別態様がいずれも適用される。
【０２０８】
１観点において、ＪＡＫ活性の阻害は特にＪＡＫ１活性の阻害を表わす。
【０２０９】
他の観点において、ＪＡＫ活性の阻害は特にＪＡＫ２活性の阻害を表わす。
【０２１０】
方法
本明細書に記載する合成方法のための出発物質の多くは市販されており、および／または科学文献に広く報告されており、または市販化合物から科学文献に報告された方法を応用して製造できることを指摘する。熟練した化学者には、反応条件および試薬に関する全般的な指針として、さらにAdvanced Organic Chemistry, 5th Edition, Jerry March and Michael Smith著, John Wiley & Sons出版 2001が参照される。
【０２１１】
本明細書に記載する方法などに必要な出発物質が市販されていない場合、標準的な有機化学的手法、既知の構造類似化合物の合成に類似する手法、または記載された方法もしくは実施例に記載する方法に類似する手法から選択される方法により製造することができる。熟練した化学者は、前記の参考文献および付随する例、ならびに本明細書中の実施例、方法およびスキームに記載および引用された情報を利用および応用して、必要な出発物質および生成物を得ることができるであろう。
【０２１２】
本明細書に述べるある反応において化合物中のいずれかの感受性基を保護することが必要／望ましい場合があることも認識されるであろう。保護が必要または望ましい例、およびそのような保護に適切な方法は、当業者に既知である。標準的慣例（たとえばT.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons出版, 1991を参照）および前記に従った一般的な保護基を使用できる。
【０２１３】
式（Ｉ）の化合物は、多様な方法で製造できる。以下に示すスキームおよび方法は、式（Ｉ）の化合物、および式（Ｉ）の化合物の合成に使用できる中間体を合成するための、幾つかの方法を示す（式中の環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、およびｎは、別途規定しない限り、前記に定めたものである）。特定の溶媒または試薬をスキームもしくは方法に示した場合、または付随する文中に述べた場合、この分野の通常の技術をもつ化学者が必要に応じてその溶媒または試薬を変更できると理解すべきである。これらのスキームおよび方法は、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法の完全なリストを提示するためのものではない；むしろ、熟練した化学者が知る他の手法もこれらの化合物の合成に使用できる。特許請求の範囲は方法およびスキームに示す構造に限定されないものとする。
【０２１４】
１観点において、式（Ｉ）の化合物は下記により製造できる：
１）方法Ａ−式（Ａ）の化合物：
【０２１５】
【化１９】
2011522870.tif 000031
【０２１６】
を式（Ｂ）の化合物：
【０２１７】
【化２０】
2011522870.tif 000032
【０２１８】
と反応させる；
２）方法Ｂ−式（Ｃ）の化合物：
【０２１９】
【化２１】
2011522870.tif 000033
【０２２０】
を式（Ｄ）の化合物：
【０２２１】
【化２２】
2011522870.tif 000034
【０２２２】
と反応させる；
３）方法Ｃ−式（Ｅ）の化合物：
【０２２３】
【化２３】
2011522870.tif 000035
【０２２４】
を式（Ｆ）の化合物：
【０２２５】
【化２４】
2011522870.tif 000036
【０２２６】
と反応させる；
４）  方法Ｄ−式（Ｇ）の化合物：
【０２２７】
【化２５】
2011522870.tif 000037
【０２２８】
を式（Ｈ）の化合物：
【０２２９】
【化２６】
2011522870.tif 000038
【０２３０】
と反応させる；
その後、適切であれば：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換する；
ｉｉ）いずれかの保護基を除去する；および／または
ｉｉｉ）医薬的に許容できる塩を形成する；
式中のＬは、それぞれの場所において、同一でも異なってもよく、前記に述べた脱離基である。
【０２３１】
より詳細には、方法Ａに関して、式（Ａ）の化合物と式（Ｂ）の化合物を、適切な溶媒の存在下で互いに反応させることができ、その例には、ケトン類、たとえばアセトン、アルコール類、たとえばエタノールおよびブタノール、ならびに芳香族炭化水素、たとえばトルエンおよびＮ−メチルピロリド−２−オンが含まれる。そのような反応は、有利には適切な塩基の存在下で行なうことができ、その例には、無機塩基、たとえば炭酸カリウムおよび炭酸セシウム、有機塩基、たとえばトリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンが含まれる。この反応は、有利には０℃から還流までの範囲の温度で実施される。
【０２３２】
他の観点において、式（Ａ）の化合物と式（Ｂ）の化合物を、標準Ｂｕｃｈｗａｌｄ条件下で(たとえば、J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 and 6066を参照)、適切な塩基を用いて互いに反応させることができる。適切な塩基の例には、無機塩基、たとえば炭酸セシウム、および有機塩基、たとえばカリウムｔ−ブトキシドが含まれる。そのような反応は、有利には酢酸パラジウムの存在下で行なうことができる。そのような反応に適切な溶媒には、芳香族溶媒、たとえばトルエン、ベンゼン、またはキシレンが含まれる。
【０２３３】
方法Ｂ、ＣおよびＤはそれぞれ、方法Ａの式（Ａ）の化合物と式（Ｂ）の化合物の反応について記載した条件下で実施できる。
【０２３４】
１観点において、式（Ｌ）の化合物（これは、指示した立体化学構造をもつ式（Ｈ）の化合物である）は、スキーム１に従ってキラル合成により製造できる：
【０２３５】
【化２７】
2011522870.tif 000039
【０２３６】
化合物（Ｊ）と有機金属試薬Ｒ４−Ｍ（ここで、Ｒ４はアルキル基、たとえばメチルであり、Ｍは金属種、たとえば−ＭｇＣｌ、−ＭｇＢｒまたは−Ｌｉである）の反応を用い、続いて反応停止することにより、式（Ｈ）の化合物を得ることができる。オメガトランスアミナーゼの存在下での式（Ｋ）の化合物とアミン供与体Ｒ７−ＮＨ２（ここで、Ｒ７はイソプロピルまたはメチルベンジルなどの基である）の反応を用いて、式（Ｌ）の化合物を得ることができる。適切なアミン供与体は、アラニン（ピルビン酸デヒドロゲナーゼの存在下）、ベンジルアミン、Ｓ−メチルベンジルアミンおよびイソプロピルアミンを含むことができる。適切なオメガトランスアミナーゼには、ビブリオ−フルバリス（Ｖｉｂｒｉｏ  ｆｌｕｖａｌｉｓ）由来のもの、熱安定トランスアミナーゼＣＮＢ０５−０１、Ｂｉｏｃａｔａｌｙｔｉｃｓ（登録商標）１０１、１０２、１０３、１１０、１１１、１１４、１１５が含まれる。これらの生物触媒は、遊離酵素または適切な全細胞調製物であってもよい。式（Ｋ）の化合物との反応の前に、オメガトランスアミナーゼおよびＲ７−ＮＨ２を、水性緩衝液、たとえば水性リン酸カリウムまたは水性ＨＥＰＥＳ緩衝液を含む溶液中で混合し、続いてリン酸ピリドキシルを添加することが有利である。非混和性物質の場合、有利には有機溶媒（たとえば、トルエン、ＢｕＯＡｃまたはフタル酸ジイソオクチル）を添加してもよく、または添加しなくてもよい。Ｒ選択的トランスアミナーゼ、たとえばＢｉｏｃａｔａｌｙｔｉｃｓ（登録商標）１１７の使用により、このアミンの立体選択性をＳからＲへ切り換えることができる。
【実施例】
【０２３７】
下記の具体的な実施例を参照して本発明を以下にさらに記載する。実施例において別途記載しない限り、下記のとおりである：
（ｉ）温度を摂氏（℃）で示す；操作は室温または周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲で実施される；
（ｉｉ）別途記載しない限り、有機溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた；有機溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下に（４．５〜３０ｍｍＨｇ）、最高６０℃の浴温で行われた；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレート上で行われた；
（ｉｖ）一般に、反応経過をＴＬＣまたは液体クロマトグラフィー／質量分析により追跡し、反応時間は説明のために示したにすぎない；
（ｖ）最終生成物は満足すべきプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび／または質量スペクトルデータをもつ；
（ｖｉ）収量は説明のために示したにすぎず、必ずしも綿密なプロセス開発により得ることができるものではない；より多量の物質が必要な場合には製造を繰り返した；
（ｖｉｉ）ＮＭＲデータを示した場合、それは主診断プロトンに関するデルタ値の形であり、内標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示され、別途記載しない限り３００ＭＨｚでＤＭＳＯ−ｄ６中において測定された；
（ｖｉｉｉ）化学記号はそれらの通常の意味をもつ；
（ｉｘ）溶媒比を体積：体積（ｖ／ｖ）で示す；
（ｘ）“ＩＳＣＯ”は、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ，Ｉｎｃ、４７００  Ｓｕｐｅｒｉｏｒ  Ｓｔｒｅｅｔ  Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ，ＵＳＡから入手したプレパックされたシリカゲルカートリッジ（１２ｇ、４０ｇなど）を製造業者の指示に従って用いる順相フラッシュカラムクロマトグラフィーを表わす；
（ｘｉ）“Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）カラム”は、寸法２０ｍｍ／１００および５０ｍｍ／２５０のＹＭＣ−ＡＱＣ１８逆相ＨＰＬＣカラムを表わし、別途記載しない限り、移動相としてのＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ（０．１％  ＴＦＡを含む）中で、製造業者の指示に従って用いられた；Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標），Ｉｎｃ．、３０００  Ｐａｒｍｅｎｔｅｒ  Ｓｔｒｅｅｔ，Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，ＷＩ  ５３５６２−００２７  Ｕ．Ｓ．Ａ．から入手；
（ｘｉｉ）“ＳＦＣ（ｓｕｐｅｒ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、超臨界液体クロマトグラフィー）”は、分析用ＳＦＣ（ＡＳＣ−１０００  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＳＦＣ  Ｓｙｓｔｅｍ、ダイオードアレイ検出器付き）および／または調製用ＳＦＣ（ＡＰＳ−１０００  ＡｕｔｏＰｒｅｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＳＦＣ）を表わし、製造業者の指示に従って用いられた；ＳＦＣ  Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＡｕｔｏＣｈｅｍ，Ｉｎｃ．、７０７５  Ｓａｍｕｅｌ  Ｍｏｒｓｅ  Ｄｒｉｖｅ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ  ＭＤ  ２１０４６，Ｕ．Ｓ．Ａ．から入手；
（ｘｉｉｉ）Ｐａｒｒ  ＨｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒまたはＰａｒｒシェーカータイプの水素化装置は、化学物質を触媒の存在下で最高５気圧（６０ｐｓｉ）の圧力において６０℃で水素により処理するためのシステムである；
（ｘｉｖ）下記の略号を用いた：
ａｔｍ  気圧
ＢＩＮＡＰ  ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ２Ｏ  二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルフミノピリジン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＧＣ  ガスクロマトグラフィー
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＬＤＡ  リチウムジイソプロピルアミド
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭＴＢＥ  メチルｔ−ブチルエーテル
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）
ＳＥＭ  ２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ｅ．ｅ．  鏡像異性体過剰率
Ｘａｎｔｐｈｏｓ（登録商標）  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン。
【０２３８】
実施例は説明のためのものであり、特許請求の範囲により定める本発明の範囲を限定するものと解すべきではない。
【０２３９】
中間体１
１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール
【０２４０】
【化２８】
2011522870.tif 000040
【０２４１】
４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（２ｇ，１７．６９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３．６７ｇ，２６．５３ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１．３２７ｍＬ，２１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を次いで６５℃で一夜加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮すると赤橙色固体（３．２１４ｇ）が残った。この物質をＩＳＣＯ（０−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。当該画分を真空濃縮して、表題生成物を黄色固体として得た（２．０５８ｇ）；
LCMS: 128 [M+H]+。
【０２４２】
中間体２
４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【０２４３】
【化２９】
2011522870.tif 000041
【０２４４】
１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（中間体１，５００ｍｇ，３．９３ｍｍｏｌ）をエタノール（７．８６８ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ．％，Ｄｅｇｕｓｓａ（登録商標），１０５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に１気圧の水素を３時間付与した。反応混合物を濾過し、濾液を０℃に冷却した。２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（５８０ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．０９７ｍＬ，７．８７ｍｍｏｌ）を次いで添加した。反応混合物を一夜かけて２５℃に高めた。反応混合物を次いで濾過して、表題生成物を黄褐色固体として得た（５７２ｍｇ）；
LCMS: 246 [M+H]+。
【０２４５】
中間体３
１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエタノン
【０２４６】
【化３０】
2011522870.tif 000042
【０２４７】
ＴＨＦ中の３，５−ジフルオロピリジン（５．０ｇ，４３．４５ｍｍｏｌ）を−７２℃（外部−８０℃）に冷却した。添加中に内部温度が３℃を超えないように、ＬＤＡ（２３．９ｍＬ，１．１当量）を滴加した。反応混合物は濃褐色の粘稠な相に変化した。反応混合物を３０分間撹拌した。ＴＭＳ−Ｃｌ（４３．４ｍＬ，４３．４５ｍｍｏｌ）を比較的速やかに添加した。反応物は透明な淡黄色の溶液になった。ＬＤＡ（２３．９ｍＬ，１．１当量）をより速やかに滴加し、反応混合物を２時間撹拌した。２−メトキシ酢酸メチル（５．５９ｍＬ，５６．４８ｍｍｏｌ）を注射器で速やかに添加した。２０ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加することにより、反応混合物を−７８℃で反応停止した。有機抽出液を減圧下で蒸発させると着色残留物が得られた。ＩＳＣＯ（０−２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題生成物を得た（３ｇ）；
LCMS: 188 [M+H]+。
【０２４８】
中間体４
１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシエタンイミン
【０２４９】
【化３１】
2011522870.tif 000043
【０２５０】
１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエタノン（中間体３）をエタノール（２５５ｍｌ，１０ｖｏｌ）に溶解した。塩酸ヒドロキシルアミン（１４．２２ｇ，２０４．６１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＥＡ（２８．５ｍｌ，２０４．６１ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた着色混合物を５０℃に２時間加熱した。揮発性成分を減圧下で蒸発させ、残留物を水（２５５ｍｌ）と酢酸エチル（２５５ｍｌ）の間で分配した。分離した水層をさらに２回、酢酸エチル（２５５ｍｌ）中へ抽出した。有機抽出液を合わせて水（２５５ｍｌ）、飽和ブライン（２５５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および真空濃縮すると、４２ｇの褐色の油が得られた。カラムクロマトグラフィー（２５−４０％  ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）により精製して、３２ｇの表題生成物を黄色の油性固体として得た（約３：１の異性体混合物）。ＭＴＢＥ中で摩砕処理して、表題生成物（１２．３ｇ，６０．８４ｍｍｏｌ，４４．６％，単一異性体）を白色固体として得た。液体を減圧下で蒸発させ、残留物を先の条件で再びカラム処理し、続いてＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで摩砕処理して、さらに１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエタノンオキシムを得た（７．２ｇ，３５．６２ｍｍｏｌ，２６．１％）；
LCMS: 203 [M+H]+。
【０２５１】
中間体５
（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエタナミン，（Ｒ）−マンデル酸塩
【０２５２】
【化３２】
2011522870.tif 000044
【０２５３】
１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシエタンイミン（中間体４）をＥｔＯＡｃ（０．４Ｍ）に溶解し、次いでＰａｒｒ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ（圧力５バール，４０℃）で１時間、接触水素化した（カーボン上Ｐｄ）。触媒をケイソウ土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））により濾過し、１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエタナミン（０．４Ｍ，酢酸エチル中，１８０ｍＬ，７２．００ｍｍｏｌ）の濾液を（Ｒ）−マンデル酸（５．８１ｇ，３８．１６ｍｍｏｌ）で処理した。ほぼ直ちに沈殿がみられ、生じた混合物を一夜撹拌した。（Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエタナミン（Ｒ）−マンデル酸塩を濾過により採集した（８．５ｇ，６９．４％）。母液を蒸発させた後、他方の鏡像異性体（Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエタナミン，（Ｒ）−マンデル酸塩を回収した；
1H NMR (400 MHz) δ ppm 8.6 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.36 (t, 2H), 7.19 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.57 (d, 2H), 3.23 (s, 3H)．
LCMS: 188 [M-H]+。
【０２５４】
中間体６
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【０２５５】
【化３３】
2011522870.tif 000045
【０２５６】
（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエタナミン，（Ｒ）−マンデル酸塩（中間体５，８７４ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（１．３０１ｍＬ，９．３４ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（中間体２，５７２ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で一夜撹拌した。反応混合物を濾過し、灰白色固体（６９８ｍｇ）を採集した。この物質をＩＳＣＯ（２−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。当該画分を真空濃縮して、表題生成物を白色固体として得た（５５４ｍｇ）；
LCMS: 397 [M+H]+。
【０２５７】
中間体７
５−フルオロピリミジン−２−カルボニトリル
【０２５８】
【化３４】
2011522870.tif 000046
【０２５９】
１０ｍｌマイクロ波バイアルに２−クロロ−５−フルオロピリミジン（２．０ｇ，１５．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５４９ｇ，０．６ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（０．６７ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．１５ｇ，９．８１ｍｍｏｌ）、および亜鉛末（０．２３７ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ）を装入した。フラスコを排気し、Ｎ２および無水ジメチルアセトアミドを再充填した。バイアルをＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波反応器に取り付け、１００℃で１０時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いでブラインで３回洗浄した。層を分離し、有機層を蒸発乾固した。乾固した残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより、濃度勾配ＥｔＯＡｃおよびヘキサンを使用）により精製して、表題生成物をクリーム状固体として得た（１．５０ｇ，８０％）；
1H NMR (CDCl3) δ 8.80 (s, 2H).
GC-MS: 123 [M]。
【０２６０】
中間体８
Ｎ−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エテニル］アセトアミド
【０２６１】
【化３５】
2011522870.tif 000047
【０２６２】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の５−フルオロピリミジン−２−カルボニトリル（中間体７，１．０ｇ，８．１ｍｍｏｌ）を、エーテル中のＭｅＭｇＢｒ（３．３ｍｌ，９．７５ｍｍｏｌ）溶液に０℃で滴加した。添加後、反応混合物を室温にまで高め、室温で１時間撹拌し、次いでＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈した。無水酢酸（１．２３ｍｌ，１３．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温で１時間、および４０℃で１時間、撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（２．５：１  ｖ／ｖ  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題生成物を白色固体として得た（０．３８ｇ，２６％）；
1H NMR (400 MHz) δ 9.34 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 2.11 (s, 3H).
LCMS: 182 [M+H]+。
【０２６３】
中間体９（方法Ａ）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アセトアミド
【０２６４】
【化３６】
2011522870.tif 000048
【０２６５】
Ｎ−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エテニル］アセトアミド（中間体８，０．１０ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）中における溶液に、Ｎ２下で、（＋）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート（０．０４ｇ，０．００５５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を高圧ボンベに移し、１５０ｐｓｉのＨ２を装填した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題生成物を白色固体として得た（０．０９６ｇ，９５％）；
1H NMR (400 MHz) δ 8.84 (d, 2H), 8.34 (d, 1H), 5.00 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.37 (d, 3H).
LCMS: 184 [M+H]+．
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡ；９５：５  ＣＯ２／ＭｅＯＨ）により測定した鏡像異性体過剰率，＞９９％  ｅｅ。
【０２６６】
中間体９（方法Ｂ）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アセトアミド
【０２６７】
【化３７】
2011522870.tif 000049
【０２６８】
ＭｅＭｇＣｌ（２６８ｍｌ，０．８１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中における溶液を、５−フルオロピリミジン−２−カルボニトリル（中間体７，８２．５ｇ，０．６５ｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（６００ｍｌ）中における溶液に−４０℃で添加した。反応が終了した時点で反応混合物を−２５℃にまで高め、塩酸水溶液（４７５ｍｌ，１．９８ｍｏｌ）中へ移した。反応が終了した時点で相を分離し、水相をさらに２−メチルテトラヒドロフランで抽出した。有機相を合わせて蒸発により濃縮した後、ヘプタンを添加すると、生成物が黄褐色の結晶質固体として結晶化した（７３．２ｇ，８０％）；
1H NMR (400MHz) δ: 9.08 (d, 2H), 2.68 (s, 3H).
LCMS: 141 [M+H]+。
【０２６９】
（Ｓ）−メチルベンジルアミン（２４．２ｍｌ，０．１９ｍｏｌ）を、一塩基性リン酸カリウム（４．７ｇ，０．３４ｍｏｌ）の水（３６０ｍｌ）中における溶液に添加した。溶液のｐＨを酢酸の添加によりｐＨ７．５に調整した。リン酸ピリドキサール（０．２３ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２−アセチル−５−フルオロピリミジン（２４．０ｇ，０．１７ｍｏｌ）、緩衝化したオメガトランスアミナーゼ（Ｖｉｂｒｉｏ  ｆｌｕｖａｌｉｓから，４８ｍｌ，９．３ＫＵ）およびトルエン（１２０ｍｌ）を添加した。反応混合物を炭酸カリウムでｐＨ７．５に調整し、次いで２９℃に１８時間保持した。反応混合物を濾過し、有機層を廃棄した。炭酸カリウム（４５．４ｇ，０．３３ｍｏｌ）を水相に添加し、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４０．９ｇ，０．１９ｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（１９２ｍｌ）中における溶液を添加した。混合物を濾過し、水層をさらに２−メチルテトラヒドロフランで抽出した。有機層を合わせて蒸発乾固した。残留物をＭＴＢＥ（９６ｍｌ）に溶解し、イソプロパノール中の５〜６Ｎ塩酸溶液（７８ｍｌ，０．４３ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃に加熱して生成物を沈殿させ、これを結晶質固体として単離した（２４．３ｇ，７９％）；
1H NMR (400MHz) δ: 9.02 (d, 2H), 4.55 (m, 1H), 1.58 (d, 3H).
LCMS: 142 [M+H]+.
鏡像異性体過剰率をキラルＨＰＬＣにより測定した（ＣｒｏｗｎＰａｋ  ＣＲ＋，過塩素酸水溶液，＞９９％  ｅｅ  Ｓ−鏡像異性体）。
【０２７０】
中間体１０
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］カルバメート
【０２７１】
【化３８】
2011522870.tif 000050
【０２７２】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アセトアミド（中間体９，０．２０ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０２７ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（０．６０ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中において５０℃で４０時間撹拌した。室温に冷却した後、水酸化リチウム・１水和物（０．０９４ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）および水（１０ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で９時間撹拌した。エーテル（３０ｍｌ）を添加し、有機層を分離し、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、表題生成物を淡黄色の油として得た（０．２１ｇ，８０％）；
1H NMR (400 MHz) δ 8.84 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 4.74 (m, 1H), 1.35 (s, 12H).
LCMS: 242 [M+H]+。
【０２７３】
中間体１１
（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタナミン塩酸塩
【０２７４】
【化３９】
2011522870.tif 000051
【０２７５】
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］カルバメート（中間体１０，０．２１ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中における溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（１．３ｍｌ，５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去して、表題生成物を固体として得た（定量的）；
LCMS: 142 [M+H]+。
【０２７６】
中間体１２
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【０２７７】
【化４０】
2011522870.tif 000052
【０２７８】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタナミン塩酸塩（中間体１１，７７ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を０℃でトリエチルアミン（０．１５１ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）により処理した。得られた混合物を１０分間撹拌した時点で、４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（中間体２，１０６ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた溶液を一夜かけて室温にまで高めた。揮発性成分を減圧下で蒸発させると、油が得られた。ＩＳＣＯにより精製して、表題生成物を得た（１５０ｍｇ）。
【０２７９】
中間体１３
４−ニトロ−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０２８０】
【化４１】
2011522870.tif 000053
【０２８１】
４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（３ｇ，２６．５３ｍｍｏｌ）と（２−ブロモエチル）ベンゼン（５．４６ｍＬ，３９．８０ｍｍｏｌ）を、中間体１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させて、表題生成物を得た（０．８６ｍｇ）；
LCMS: 218 [M+H]+。
【０２８２】
中間体１４
４，６−ジクロロ−Ｎ−［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【０２８３】
【化４２】
2011522870.tif 000054
【０２８４】
４−ニトロ−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール（中間体１３，０．８６ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）、Ｆｅ金属（１．１０５ｇ，１９．８０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．４２４ｇ，７．９２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに装入し、続いてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（１０．００ｍＬ）を添加した。得られた溶液を８０℃で１時間加熱した時点で、それを濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をアセトンに溶解し、沈殿を濾過により除去し、減圧下で蒸発させると油が得られた。この油をエタノール（１０．００ｍＬ）に再溶解し、０℃に冷却した。２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（５８０ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．０９７ｍＬ，７．８７ｍｍｏｌ）を次いで添加し、反応混合物を一夜かけて２５℃に高めた。反応混合物を次いで濾過して、表題生成物を得た（２５０ｍｇ）；
LCMS: 336 [M+H]+。
【０２８５】
中間体１５
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【０２８６】
【化４３】
2011522870.tif 000055
【０２８７】
４，６−ジクロロ−Ｎ−［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−アミン（中間体１４，２２０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）と（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタナミン塩酸塩（中間体１１，１１７ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を、中間体１２の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させて、表題生成物を得た（３５０ｍｇ）。
【０２８８】
中間体１６
２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
【０２８９】
【化４４】
2011522870.tif 000056
【０２９０】
乾燥したフラスコに窒素下でアセトニトリル（７．９９０ｍＬ）および塩化銅（ＩＩ）（６４５ｍｇ，４．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃の浴内に保持し、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７１２ｍＬ，５．９９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加した。さらに１０分後、２−アミノチアゾール−５−カルボニトリル（５００ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。０．５Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を反応混合物に添加し、有機相をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空濃縮するとさび色の油が得られ、これはフラスコ内で徐々に結晶化し始めた。この物質をＩＳＣＯ（１００％  ＤＣＭ  無勾配）により精製した。当該画分を真空濃縮して、表題生成物を黄色の結晶質固体として得た（３７２ｍｇ）；
1H NMR (300 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 8.07 (s, 1 H)。
【０２９１】
中間体１７
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【０２９２】
【化４５】
2011522870.tif 000057
【０２９３】
４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１７．３２ｍｌ）中における溶液に、（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタナミン塩酸塩（中間体１１，１．０７７ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（２．１１７ｍｌ，１２．１２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を室温で一夜撹拌した時点で、それをＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をブライン、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させた。揮発性成分を減圧下で蒸発させて、表題生成物（１．６ｇ）を白色固体として得た；
LCMS: 270 [M+H]+。
【０２９４】
中間体１８
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【０２９５】
【化４６】
2011522870.tif 000058
【０２９６】
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体１７，０．８１７ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６．０６ｍｌ）中における溶液に、モルホリン（０．７９２ｍｌ，９．０９ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．５２９ｍｌ，３．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で蒸発させると黄色の油が得られた。カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，０％→１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題生成物を得た（６７５ｍｇ）；
LCMS: 321 [M+H]+。
【０２９７】
中間体１９
４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【０２９８】
【化４７】
2011522870.tif 000059
【０２９９】
エタノール（８０ｍｌ）中の２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（３．６９ｇ，２０ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却した。別個のフラスコ内で、エタノール（２０ｍｌ）中の（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタナミン塩酸塩（中間体１１，３．５５ｇ，２０．００ｍｍｏｌ）をＤＩＰＥＡ（６．９９ｍｌ，４０．００ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を３０分間撹拌した時点で、それを、−７８℃に予冷したエタノール（８０ｍｌ）中の２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（３．６９ｇ，２０ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに滴加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を−７８℃に再冷却し、エタノール（１０ｍｌ）中のモルホリン（１．７４２ｍｌ，２０．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．４９ｍｌ，２０．００ｍｍｏｌ）を注射器で滴加した。反応混合物を−７８℃で２時間、次いで室温で一夜、撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏの間で分配した。有機相を乾燥させ、真空濃縮して、表題生成物を得た；
LCMS: 340 [M+H]+。
【０３００】
中間体２０
１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタノン
【０３０１】
【化４８】
2011522870.tif 000060
【０３０２】
臭化メチルマグネシウム（３６．８ｍｌ，１１７．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中における溶液をＮ２下で撹拌し、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の３，５−ジフルオロピコリノニトリル（１５．０ｇ，１０７．０７ｍｍｏｌ）を、内部温度が−４℃より低く維持される速度で添加ろうとにより滴加した。添加が終了した時点で、反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍｌ，氷浴内で冷却）に注入した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。この溶液に、１５０ｍｌのＥｔＯＡｃを添加して生成物を抽出した。水相をＮａＨＣＯ３でｐＨ９に中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて揮発性成分を減圧下で除去した。ＩＳＣＯ（０−１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、表題生成物を淡黄色の油として得た；
LCMS: 158 [M+H] +。
【０３０３】
中間体２１
１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミン
【０３０４】
【化４９】
2011522870.tif 000061
【０３０５】
１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタノン（中間体２０，１２．９１ｇ，８２．１７ｍｍｏｌ）のエタノール（１６４ｍｌ）中における溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（８．５６ｇ，１２３．２５ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ３Ｎ（１７．１８ｍｌ，１２３．２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させた。橙黄色固体が得られ、ＩＳＣＯ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題生成物（９．７３ｇ，６８．８％）を黄色固体として得た；
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.19 (s, 3 H), 7.98 (ddd, J=10.97, 8.81, 2.26 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=2.26 Hz, 1 H), 11.70 (s, 1 H).
LCMS: 173 [M+H] +。
【０３０６】
中間体２２
（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタナミン，（Ｒ）−マンデル酸塩
【０３０７】
【化５０】
2011522870.tif 000062
【０３０８】
１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミン（中間体２１，９．７３ｇ，５６．５３ｍｍｏｌ）を水（１１３ｍｌ）に添加して懸濁液を調製した。水酸化アンモニウム（２２．０１ｍｌ，５６５．２６ｍｍｏｌ）を上記の溶液に添加し、続いて酢酸アンモニウム（５．２３ｇ，６７．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃に加熱し、次いで亜鉛（１４．７９ｇ，２２６．１１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、その間、内部温度を６５℃より低く維持した。添加が終了した後、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。固体ＮａＣｌおよびＥｔＯＡｃを添加して反応を停止した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでケイソウ土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））により濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。有機層を５ｍｌの２．５％  ＮａＯＨ（水溶液）、続いて１０ｍｌのＮＨ４ＯＨで洗浄した。有機層を次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮して、表題生成物を淡黄色の油として得た；
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.62 (d, J=6.82 Hz, 3 H), 4.86 (q, J=6.82 Hz, 1 H), 7.75 (ddd, J=10.11, 8.34, 2.27 Hz, 1 H), 8.49 (d, J=2.27 Hz, 1 H)．
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタナミン（０．８３ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−マンデル酸（０．３９９ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）を、５０℃に加熱した。数分間加熱した後に固体が生じた。５０℃で１時間、攪拌を続けた。反応混合物を次いで周囲温度に冷却した。固体を重力濾過（真空なし）により採集し、橙色が消失するまで酢酸エチルで洗浄した。この固体（２６５ｍｇ）は表題生成物と同定された（ｅ．ｅ  ＞９８％）。
【０３０９】
中間体２３
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【０３１０】
【化５１】
2011522870.tif 000063
【０３１１】
（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタナミン，（Ｒ）−マンデル酸塩（中間体２２，６２７ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（１．０２４ｍＬ，７．３４ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（中間体２，４５０ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を次いで２５℃で一夜撹拌した。反応混合物を次いで濾過して、表題生成物を灰白色固体として得た（５２７ｍｇ）；
LCMS: 367 [M+H]+。
【０３１２】
中間体２４
１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタナミン塩酸塩
【０３１３】
【化５２】
2011522870.tif 000064
【０３１４】
１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミン（中間体２１，９．７３ｇ，５６．５３ｍｍｏｌ）を水（１１３ｍｌ）に添加して懸濁液を調製した。水酸化アンモニウム（２２．０１ｍｌ，５６５．２６ｍｍｏｌ）を上記の溶液に添加し、続いて酢酸アンモニウム（５．２３ｇ，６７．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃に加熱し、次いで亜鉛（１４．７９ｇ，２２６．１１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、その間、内部温度を６５℃より低く維持した。添加が終了した後、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。固体ＮａＣｌおよびＥｔＯＡｃを添加して反応を停止した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでケイソウ土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））により濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。有機層を５ｍｌの２．５％  ＮａＯＨ（水溶液）、続いて１０ｍｌのＮＨ４ＯＨで洗浄した。有機層を次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮して、表題生成物を淡黄色の油として得た；
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.62 (d, J=6.82 Hz, 3 H), 4.86 (q, J=6.82 Hz, 1 H), 7.75 (ddd, J=10.11, 8.34, 2.27 Hz, 1 H), 8.49 (d, J=2.27 Hz, 1 H).
この油を無水メタノールに溶解し、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌを添加し、溶液を１時間撹拌し、次いで揮発性成分を減圧下で蒸発させることにより、塩酸塩を調製した。この塩酸塩はさらに精製せずに後続工程に使用できる。
【０３１５】
中間体２５
６−クロロ−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【０３１６】
【化５３】
2011522870.tif 000065
【０３１７】
４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（中間体２，１３０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）のエタノール（１４９０μｌ）中における溶液に、１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタナミン塩酸塩（中間体２４，１０３ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（２７８μｌ，１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で乾燥させた後、表題生成物を得た。この表題生成物をさらに精製せずに後続工程に用いた；
LCMS: 367 [M+H]+。
【０３１８】
中間体２６
１−（２Ｈ３）メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール
【０３１９】
【化５４】
2011522870.tif 000066
【０３２０】
４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（５００ｍｇ）とＣＤ３Ｉ（０．３ｍｌ）を、中間体１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させて、表題生成物を得た（３８２ｍｇ）；
LCMS: 131[M+H]+。
【０３２１】
中間体２７
４，６−ジクロロ−Ｎ−［１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【０３２２】
【化５５】
2011522870.tif 000067
【０３２３】
１−（２Ｈ３）メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（中間体２６，２６０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）をエタノール（３．４３９ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％，Ｄｅｇｕｓｓａ（登録商標））（５３．２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物に１気圧の水素を付与した。３時間後、出発物質が消費されたことがＴＬＣにより確認されたので、反応混合物をケイソウ土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））により濾過し、濾液を０℃に冷却した。ＴＥＡ（０．５５７ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（３６８ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を次いで添加し、反応物を一夜かけて徐々に室温にまで高めた。反応混合物を濾過して、表題生成物を黄褐色固体として得た（２１１ｍｇ）；
LCMS: 249 [M+H]+。
【０３２４】
中間体２８
６−クロロ−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【０３２５】
【化５６】
2011522870.tif 000068
【０３２６】
１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタナミン塩酸塩（中間体２４，５８０ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３．６０９ｍＬ）に懸濁し、ＴＥＡ（１．２７２ｍＬ，９．１３ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロ−Ｎ−［１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−アミン（中間体２７，５６６ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を濾過して、表題生成物を灰白色固体として得た（１．３２０ｇ）；
LCMS: 369 [M+H]+。
【０３２７】
中間体２９
（４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトニトリル
【０３２８】
【化５７】
2011522870.tif 000069
【０３２９】
４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（２．０ｇ，１７．６９ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトニトリル（１．３３５ｇ，１７．６９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．６７ｇ，２６．５３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中における混合物を、６５℃で一夜加熱した。揮発性成分を減圧下で蒸発させると残留物が得られ、これをＤＣＭと水の間で分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過した後、揮発性成分を減圧下で除去して、表題生成物を得た（１．８９ｇ，７０％）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55 (d, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 5.44 (s, 2 H).
LCMS: 153 [M+H]+。
【０３３０】
中間体３０
｛４−［（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝アセトニトリル
【０３３１】
【化５８】
2011522870.tif 000070
【０３３２】
（４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトニトリル（中間体２９，３０４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％，Ｄｅｇｕｓｓａ（登録商標），５３．２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物に１気圧の水素を一夜付与した。反応混合物をケイソウ土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））により濾過し、濾液を０℃に冷却した。２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（３６９ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５５８ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）を次いで添加し、反応物を一夜かけて徐々に室温にまで高めた。濾過した後、表題生成物を得た（４４３ｍｇ，８２％）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.56 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 5.41 (s, 2 H).
LCMS: 271 [M+H]+。
【０３３３】
中間体３１
｛４−［（４−クロロ−６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝アセトニトリル
【０３３４】
【化５９】
2011522870.tif 000071
【０３３５】
｛４−［（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝アセトニトリル（中間体３０，０．４２３ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）、（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタナミン塩酸塩（中間体１１，０．３０６ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．６８４ｍＬ，３．９２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）中における混合物を、室温で一夜撹拌した。揮発性成分を減圧下で蒸発させ、次いでカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，５％ＭｅＯＨ／０．５％ＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ中）により精製して、表題生成物を得た（３２３ｍｇ，５５％）；
LCMS: 375 [M+H]+。
【０３３６】
中間体３２
１−（メトキシメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール
【０３３７】
【化６０】
2011522870.tif 000072
【０３３８】
４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（２．０ｇ，１７．６９ｍｍｏｌ）と１−クロロ−２−メトキシメタン（２．８５ｇ，３５．３７ｍｍｏｌ）を、中間体２９の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させて、表題生成物を黄色固体として得た（１．３６ｇ，４８％）；
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.28 (d, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 5.43 (s, 2 H), 3.36 (s, 3 H)。
【０３３９】
中間体３３
４，６−ジクロロ−Ｎ−［１−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【０３４０】
【化６１】
2011522870.tif 000073
【０３４１】
１−（メトキシメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（中間体３２，０．３１４ｇ，２．００ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％，Ｄｅｇｕｓｓａ（登録商標），０．０５３ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物に１気圧の水素を３時間付与した。ＴＬＣは反応が終了したことを示したので、反応混合物をケイソウ土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））により濾過し、濾液を０℃に冷却した。２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（０．３６９ｇ，２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５５８ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）を次いで添加し、反応物を一夜かけて徐々に室温にまで高めた。反応混合物をそのまま次の工程に用いた；
LCMS: 276 [M+H]+。
【０３４２】
中間体３４
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【０３４３】
【化６２】
2011522870.tif 000074
【０３４４】
４，６−ジクロロ−Ｎ−［１−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−アミン（中間体３３，０．５５０ｇ，２ｍｍｏｌ）と（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタナミン塩酸塩（中間体１１，０．３５５ｇ，２．００ｍｍｏｌ）を、中間体３１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させて、表題生成物を得た（５２５ｍｇ，６１％）；
LCMS: 380 [M+H]+。
【０３４５】
中間体３５
１−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール
【０３４６】
【化６３】
2011522870.tif 000075
【０３４７】
４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（２．０ｇ，１７．６９ｍｍｏｌ）と２−ヨードプロパン（３．０１ｇ，１７．６９ｍｍｏｌ）を、中間体２９の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させて、表題生成物を得た（２．１２ｇ，７７％）；
1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) d ppm 7.82 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 4.38 - 4.51 (m, 1 H), 1.58 (d, 6H).
LCMS: 156 [M+H]+。
【０３４８】
中間体３６
４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【０３４９】
【化６４】
2011522870.tif 000076
【０３５０】
１−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（中間体３５，０．３２６ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中における混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％，Ｄｅｇｕｓｓａ（登録商標），０．０５３ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物に１気圧の水素を３時間付与した。ＴＬＣは反応が終了したことを示したので、反応混合物をケイソウ土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））により濾過し、濾液を０℃に冷却した。２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（０．３６９ｇ，２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５５８ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）を次いで添加し、反応物を一夜かけて徐々に室温にまで高めた。反応混合物をそのまま次の工程に用いた；
LCMS: 274 [M+H]+。
【０３５１】
中間体３７
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【０３５２】
【化６５】
2011522870.tif 000077
【０３５３】
４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（中間体３６，０．５４６ｇ，２ｍｍｏｌ）と（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタナミン塩酸塩（中間体１１，０．３５５ｇ，２．００ｍｍｏｌ）を、中間体３１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させて、表題生成物を得た；
LCMS: 378 [M+H]+。
【０３５４】
中間体３８
５−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾールおよび／または４−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール
【０３５５】
【化６６】
2011522870.tif 000078
【０３５６】
５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（３ｇ，２６．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中における溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（１．２１５ｇ，２７．８６ｍｍｏｌ，６０％  ｗ／ｗ、鉱油中）を添加した。得られた混合物をこの温度で３０分間攪拌した時点で、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（５．１７ｍＬ，２９．１８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温にまで高め、さらに１時間撹拌した。混合物を水とＥｔＯＡｃで分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させると残留物が得られた。カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により精製して、表題生成物を得た（２．７５ｇ）。
【０３５７】
中間体３９
１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−アミンおよび／または１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン
【０３５８】
【化６７】
2011522870.tif 000079
【０３５９】
５−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾールおよび／または４−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール（中間体３８，２．７５ｇ，１１．３０ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中における溶液に、カーボン上パラジウム（０．５５ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素雰囲気下で一夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させると表題生成物が得られ、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
【０３６０】
中間体４０
４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンおよび／または４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【０３６１】
【化６８】
2011522870.tif 000080
【０３６２】
１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−アミンおよび／または１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン（中間体３９，６９４ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）と２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（６００ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）を、中間体３０の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により精製した後、表題生成物を得た（１７３ｍｇ）。
【０３６３】
中間体４１
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミンおよび／または６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【０３６４】
【化６９】
2011522870.tif 000081
【０３６５】
（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタナミン塩酸塩（中間体１１，８５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）と４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンおよび／または４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（中間体４０，１７３ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を、中間体３１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，０→８０％酢酸エチル、ヘキサン中）により精製した後、表題生成物を得た（２２４ｍｇ）；
LCMS: 467 [M+H]+。
【０３６６】
中間体４２
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（｛４−クロロ−６−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバメート
【０３６７】
【化７０】
2011522870.tif 000082
【０３６８】
４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（中間体２，１２０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２２７７μｌ）中における溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エチルカルバメート（１２５ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１７１μｌ，０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた着色溶液を室温で一夜撹拌した。ＴＬＣ分析は出発物質が完全に消費されたことを示した。この反応混合物を後続工程に用いた；
LCMS: 463 [M+H]+。
【０３６９】
中間体４３
６−クロロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【０３７０】
【化７１】
2011522870.tif 000083
【０３７１】
４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（中間体２，１２０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２２７７μｌ）中における溶液に、（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタナミン（１００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１７１μｌ，０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた着色溶液を室温で一夜撹拌した。ＴＬＣ分析は出発物質が完全に消費されたことを示した。この反応混合物を後続工程に用いた；
LCMS: 415 [M+H]+。
【０３７２】
中間体４４
６−クロロ−Ｎ−［シクロペンチル（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【０３７３】
【化７２】
2011522870.tif 000084
【０３７４】
シクロペンチル（４−フルオロフェニル）メタナミン（３８７ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）と４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（中間体２，４９０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を、中間体３１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させて、表題生成物を得た（５６４ｍｇ）；
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 10.09 (s, 2 H), 7.34-7.55 (m, 3 H), 7.07-7.19 (m, 3 H), 4.71 (q., 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.12 (m, 1H), 1.40-2.38 (m, 8 H).
LCMS: 402 [M+H]+。
【０３７５】
中間体４５
４−［（１Ｓ）−１−（｛４−クロロ−６−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝アミノ）エチル］ベンゾニトリル
【０３７６】
【化７３】
2011522870.tif 000085
【０３７７】
（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）ベンゾニトリル塩酸塩（２２４ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）と４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（中間体２，３００ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を、中間体３１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させて、表題生成物を得た（９０ｍｇ）；
LCMS: 355 [M+H]+。
【０３７８】
中間体４６
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【０３７９】
【化７４】
2011522870.tif 000086
【０３８０】
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エタナミン（３１８ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）と４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（中間体２，５００ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を、中間体３１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させて、表題生成物を得た（７４３ｍｇ）；
LCMS: 365 [M+H]+。
【０３８１】
中間体４７
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【０３８２】
【化７５】
2011522870.tif 000087
【０３８３】
（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エタナミン（２８４ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）と４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（中間体２，５００ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を、中間体３１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させて、表題生成物を得た（７０９ｍｇ）；
LCMS: 348 [M+H]+。
【０３８４】
中間体４８
１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−アミン
【０３８５】
【化７６】
2011522870.tif 000088
【０３８６】
４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（２ｇ，１７．６９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．６７ｇ，２６．５３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中における混合物に、ヨードエタン（１．７１３ｍＬ，２１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を６５℃に一夜加熱し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させると残留物が得られた（１．２ｇ）。カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により精製すると、１−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（０．９５５ｇ，６．７７ｍｍｏｌ）が得られ、これをエタノール（３５ｍＬ）に再溶解した。カーボン上パラジウム（０．１９１ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で水素雰囲気下に３時間撹拌した。混合物を濾過し、揮発性成分を減圧下で蒸発させ（水浴＜３０℃）、表題生成物をさらに精製せずに次の工程に用いた。
【０３８７】
中間体４９
４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【０３８８】
【化７７】
2011522870.tif 000089
【０３８９】
１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−アミン（中間体４８，３６２ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（１４ｍＬ）中における溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０．６８０ｍＬ，４．８８ｍｍｏｌ）、続いて２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（６００ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を一夜かけて室温にまで高めた。表題生成物が濾過により得られ、これをＥｔＯＨで洗浄し、真空オーブン内で一夜、乾燥させた。生成物（８１０ｍｇ）をさらに精製せずに後続工程に用いた；
LCMS: 260 [M+H]+。
【０３９０】
中間体５０
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【０３９１】
【化７８】
2011522870.tif 000090
【０３９２】
（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタナミン，（Ｒ）−マンデル酸塩（中間体２２，６６ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）と４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（中間体４９，１０９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を、中間体３１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させて、表題生成物を得た；
LCMS: 381 [M+H]+。
【０３９３】
中間体５１
１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン塩酸塩
【０３９４】
【化７９】
2011522870.tif 000091
【０３９５】
ｔｅｒｔ−ブチル  １−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバメート（ＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ２００８００５９５６を参照して製造，６７０ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解したものを、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ，２．２５１ｍＬ，９．００ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を室温で５時間撹拌した時点で、揮発性成分を減圧下で蒸発させると表題生成物が得られ、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
【０３９６】
中間体５２
４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【０３９７】
【化８０】
2011522870.tif 000092
【０３９８】
１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン塩酸塩（中間体５１，０．３６９ｇ，３ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中における溶液に、０℃で、トリエチルアミン（６．２７ｍＬ，４５．００ｍｍｏｌ）、続いて２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（０．５５３ｇ，３．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一夜かけて室温にまで高めた。揮発性成分を減圧下で蒸発させると残留物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，０％→６０％  ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）により精製して、表題生成物を得た（５７９ｍｇ）；
LCMS: 271 [M+H]+。
【０３９９】
中間体５３
６−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【０４００】
【化８１】
2011522870.tif 000093
【０４０１】
（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタナミン塩酸塩（中間体１１，３７９ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）と４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（中間体５２，５７９ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を、中間体３１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，０％→１００％  ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）の後、表題生成物を得た（３９６ｍｇ）；
LCMS: 376 [M+H]+。
【０４０２】
中間体５４
３−（２−ブロモエチル）チオフェン
【０４０３】
【化８２】
2011522870.tif 000094
【０４０４】
ポリマー支持されたトリフェニルホスフィン（４．０９ｇ，１５．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中における混合物に、０℃で、臭素（０．８０４ｍＬ，１５．６０ｍｍｏｌ）を添加し、この温度で１５分間撹拌し、２，６−ルチジン（２．１８１ｍＬ，１８．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。３−（２−ヒドロキシエチル）チオフェンを添加し、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させると表題生成物（少量の２，６−ルチジンが混入）が得られ、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
【０４０５】
中間体５５
４−ニトロ−１−［２−（３−チエニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール
【０４０６】
【化８３】
2011522870.tif 000095
【０４０７】
４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（１．３１３ｇ，１１．６１ｍｍｏｌ）と３−（２−ブロモエチル）チオフェン（中間体５４，２．４４ｇ，１２．７７ｍｍｏｌ）を、中間体１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，０％→５０％  ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）の後、表題生成物を得た（２．２１ｇ）；
LCMS: 224 [M+H]+。
【０４０８】
中間体５６
１−［２−（３−チエニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン
【０４０９】
【化８４】
2011522870.tif 000096
【０４１０】
４−ニトロ−１−［２−（３−チエニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール（中間体５５，１．６７６ｇ，７．５１ｍｍｏｌ）のエタノール（３７ｍＬ）中における溶液に、カーボン上パラジウム（０．３４ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素雰囲気下で一夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させると表題生成物が得られ、これをさらに精製せずに次の工程に用いた；
LCMS: 194 [M+H]+。
【０４１１】
中間体５７
４，６−ジクロロ−Ｎ−｛１−［２−（３−チエニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【０４１２】
【化８５】
2011522870.tif 000097
【０４１３】
１−［２−（３−チエニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン（中間体５６，７３９ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ）の溶液と２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（７０４ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ）を、中間体５２の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させ、反応混合物を濾過した後、生成物を得た（１．０７７ｇ）；
LCMS: 342 [M+H]+。
【０４１４】
中間体５８
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（２−チエン−３−イルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【０４１５】
【化８６】
2011522870.tif 000098
【０４１６】
（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタナミン塩酸塩（中間体１１，２６０ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）と４，６−ジクロロ−Ｎ−｛１−［２−（３−チエニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（中間体５７，５００ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を、中間体３１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，０％→１００％  ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）の後、表題生成物を得た（１３０ｍｇ）；
LCMS: 447 [M+H]+。
【０４１７】
中間体５９
４−ニトロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０４１８】
【化８７】
2011522870.tif 000099
【０４１９】
４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（２ｇ，１７．６９ｍｍｏｌ）と１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（１．８３０ｍＬ，１８．５７ｍｍｏｌ）を、中間体１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）の後、表題生成物を得た（０．９６８ｇ）。
【０４２０】
中間体６０
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン
【０４２１】
【化８８】
2011522870.tif 000100
【０４２２】
４−ニトロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール（中間体５９，９６０ｍｇ，４．９２ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）中における溶液に、カーボン上パラジウム（１９２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素雰囲気下で一夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させると表題生成物が得られ、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
【０４２３】
中間体６１
４，６−ジクロロ−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【０４２４】
【化８９】
2011522870.tif 000101
【０４２５】
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン（中間体６０，５００ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）と２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（０．５５８ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）を、中間体５２の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させ、反応混合物を濾過した後、生成物を得た（８４０ｍｇ）。
【０４２６】
中間体６２
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【０４２７】
【化９０】
2011522870.tif 000102
【０４２８】
（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタナミン塩酸塩（中間体１１，２８４ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）と４，６−ジクロロ−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−アミン（中間体６１，５００ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を、中間体３１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させて、表題生成物を得た；
LCMS: 419 [M+H]+。
【０４２９】
中間体６３
６−クロロ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【０４３０】
【化９１】
2011522870.tif 000103
【０４３１】
（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタナミン塩酸塩（中間体１１，３４３ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）と４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（中間体４９，５００ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を、中間体３１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させて、表題生成物を得た；
LCMS: 365 [M+H]+。
【０４３２】
実施例１
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエチル］−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【０４３３】
【化９２】
2011522870.tif 000104
【０４３４】
シス−２，６−ジメチルモルホリン（０．０３４ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）をエタノール（２．０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．０８８ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）および６−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体６，１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を次いで８０℃に１時間加熱した。反応混合物を真空濃縮すると、白色固体（１９５ｍｇ）が残った。この物質をＩＳＣＯ（３−１２％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。当該画分を真空濃縮して、表題生成物を白色固体として得た（１１５．３ｍｇ）；
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.35 (br. s., 1 H), 7.56 (t, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.12 (br. s., 1 H), 5.57 - 5.83 (m, 1 H), 4.53 (d, 2 H), 3.65 - 3.88 (m, 6 H), 3.40 - 3.65 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 2.49 (t, 2 H), 1.20 (d, 7 H).
LCMS: 476 [M+H]+。
【０４３５】
実施例２
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（２−メチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【０４３６】
【化９３】
2011522870.tif 000105
【０４３７】
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体６，１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）と２−メチルモルホリン（２８．０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を、実施例１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させて、表題生成物を白色固体として得た（１１２．４ｍｇ）；
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.35 (br. s., 1 H), 7.56 (t, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.19 (br. s., 1 H), 5.54 - 5.86 (m, 1 H), 4.35 - 4.61 (m, 2 H), 3.90 (d, 1 H), 3.63 - 3.84 (m, 5 H), 3.39 - 3.63 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 2.76 - 3.06 (m, 1 H), 2.44 - 2.75 (m, 1 H), 1.05 - 1.26 (m, 3 H).
LCMS: 462 [M+H]+。
【０４３８】
実施例３
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエチル］−６−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【０４３９】
【化９４】
2011522870.tif 000106
【０４４０】
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体６，１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）と２，２−ジメチルモルホリン，ＨＣｌ（４２．０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を、実施例１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させて、表題生成物を白色固体として得た（１０８．８ｍｇ）；
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.36 (br. s., 1 H), 7.45 - 7.70 (m, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.19 (br. s., 1 H), 5.52 - 5.85 (m, 1 H), 3.42 - 3.90 (m, 11 H), 3.34 (s, 3 H), 0.96 - 1.27 (m, 6 H).
LCMS: 476 [M+H]+。
【０４４１】
実施例４
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【０４４２】
【化９５】
2011522870.tif 000107
【０４４３】
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体６，１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をエタノール（２．０ｍＬ）に８０℃で溶解し、モルホリン（０．７６８ｍＬ，８．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を次いでこの温度で１時間撹拌した。反応混合物を次いで真空濃縮すると、白色固体（３３３ｍｇ）が残った。この物質をＩＳＣＯ（３−１２％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。当該画分を真空濃縮して、表題生成物を淡黄色固体として得た（１１２．５ｍｇ）；
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.36 (br. s., 1 H), 7.46 - 7.67 (m, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.19 (br. s., 1 H), 5.58 - 5.83 (m, 1 H), 3.51 - 3.89 (m, 15 H), 3.34 (s, 3 H).
LCMS: 448 [M+H]+。
【０４４４】
実施例５
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン，トリフルオロ酢酸塩
【０４４５】
【化９６】
2011522870.tif 000108
【０４４６】
エタノール（２ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体１２，０．１５０ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、モルホリン（２ｍｌ，２２．９６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で一夜撹拌した。揮発性成分を減圧下で蒸発させると油が得られた。Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）カラム（５−９５％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ）により精製して、表題生成物を得た（７８．２ｍｇ）；
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.76 (s, 2H), 7.47 (s., 1 H), 5.35 (q, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.61-3.84 (app. m, 8 H), 1.65 (d, 3 H).
LCMS: 401 [M+H]+。
【０４４７】
実施例６
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−モルホリン−４−イル−Ｎ’−［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン，トリフルオロ酢酸塩
【０４４８】
【化９７】
2011522870.tif 000109
【０４４９】
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体１５，３１０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）とモルホリン（４ｍＬ，４５．９１ｍｍｏｌ）を、実施例５の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させて、表題生成物を得た（２０５．０ｍｇ）；
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.76 (s, 1 H), 7.44 (br.s., 1 H), 7.25-7.36(m, 4H), 7.16-7.23(m, 2H), 5.31 (q, 1 H), 4.41-4.56(m, 2H), 3.3.56-3.85 (m, 10 H), 1.63 (d, 3 H)．
LCMS: 491 [M+H]+。
【０４５０】
実施例７
２−［（４−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
【０４５１】
【化９８】
2011522870.tif 000110
【０４５２】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体１８，１６６ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（中間体１６，５０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（登録商標）（２０．０１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５．８３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２８２ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）をマイクロ波管内で混和し、真空パージした。この管に次いで窒素を装填し、ジオキサン（１ｍＬ）を添加した。管を再び排気し、窒素バルーン下に置き、９５℃で８時間加熱した。反応混合物を真空濃縮すると緑褐色固体が残った。この物質をＥｔＯＡｃで希釈し、ケイソウ土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））により濾過した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空濃縮すると橙褐色固体が得られた。この物質をＩＳＣＯ（０−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。当該画分を真空濃縮して、表題生成物を黄色固体として得た（１２７．９ｍｇ）；
1H NMR (300 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 12.58 (br. s., 1 H), 9.30 (br. s., 1 H), 8.43 - 8.75 (m, 2 H), 7.98 (s, 1 H), 5.34 - 5.59 (m, 1 H), 3.49 - 4.10 (m, 8 H), 1.66 (d, 3 H).
LCMS: 429 [M+H]+。
【０４５３】
実施例８
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【０４５４】
【化９９】
2011522870.tif 000111
【０４５５】
４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（中間体１９，１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、５−メチルチアゾール−２−アミン（５０．４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１８．３３ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３．４８ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２４０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応管内で混和し、真空パージした。反応管に次いで窒素を装填し、ジオキサン（０．５８９ｍＬ）を添加した。反応管を再び排気し、９５℃で８時間、窒素バルーン下に置いた。反応混合物を真空濃縮すると褐色固体（４７２ｍｇ）が残った。この物質を次いでＥｔＯＡｃに再溶解し、ケイソウ土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））により濾過し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空濃縮するとさび色の固体が得られた。この物質をＩＳＣＯ（５５−９５％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製した。当該画分を真空濃縮して、表題生成物を黄色固体として得た（２５．４ｍｇ）；
1H NMR (300 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 11.87 (br. s., 1 H), 9.48 (br. s., 1 H), 8.58 (s, 2 H), 7.01 (s, 1 H), 5.35 (app. q, 1 H), 3.28 - 4.23 (m, 8 H), 2.38 (s, 3 H), 1.59 (d, 3H).
LCMS: 418 [M+H]+。
【０４５６】
実施例９
６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【０４５７】
【化１００】
2011522870.tif 000112
【０４５８】
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体２３，１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）と４，４−ジフルオロピペリジン，ＨＣｌ（４７．３ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を、実施例１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させて、表題生成物を白色固体として得た（１０１．６ｍｇ）；
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (s, 1 H), 7.47 - 7.67 (m, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.06 - 7.30 (m, 1 H), 5.37 - 5.69 (m, 1 H), 4.62 (br. s., 1 H), 3.87 (app. m., 4 H), 3.71 (s, 3 H), 1.89 (app m, 4 H), 1.51 (d, 3 H).
LCMS: 452 [M+H]+。
【０４５９】
実施例１０
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【０４６０】
【化１０１】
2011522870.tif 000113
【０４６１】
６−クロロ−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体２５，２５０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）のエタノール（２１５３μｌ）中における溶液を、７０℃に加熱し、モルホリン（１１９μｌ，１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。最初の混濁溶液が２時間後に透明になった。混合物を室温に放冷した。ＭｅＯＨを添加し、沈殿した表題生成物（７５ｍｇ，２６．４％）を濾過によりラセミ混合物として白色固体状で採集した；
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.40 (d, 3 H), 3.44 - 3.81 (m, 11 H), 5.15 - 5.52 (m, 1 H), 7.05 (br. s., 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.45 (t, 1 H), 8.22 (d, 1 H).
LCMS: 367 [M+H]+。
【０４６２】
カラムおよび溶媒の条件
表題生成物のＲおよびＳ鏡像異性体をキラルＨＰＬＣカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ）により分離した；
カラム寸法：  ２５×２ｍｍ，１０μ
移動相：  １００％  １：１  エタノール：メタノール，０．１％ジエチルアミン（ｖ／ｖ／ｖ）
流速（ｍｌ／分）：  ２０
検出（ｎｍ）：  ２５４
装填量：  ４０ｍｇ／ｍｌ
精製後の純度検査
試料純度をキラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ）により検査した：
カラム寸法：  ２５０×２０ｍｍ，１０μ
移動相：  １００％  １：１  エタノール：メタノール，０．１％ジエチルアミン（ｖ／ｖ／ｖ）
流速（ｍｌ／分）：  １
検出（ｎｍ）：  ２５４。
【０４６３】
実施例１０（ａ）、第１溶出化合物
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、鏡像異性体（Ａ）
【０４６４】
【化１０２】
2011522870.tif 000114
【０４６５】
第１溶出化合物は約８分の保持時間をもっていた。＞９８％  ｅｅ．
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.40 (d, 3 H) 3.47 - 3.75 (m, 11 H) 5.21 - 5.62 (m, 1 H) 7.08 (br. s., 1 H) 7.24 (s, 1 H) 7.45 (t, 1 H) 8.22 (d, 1 H).
LCMS: 418 [M+H]+。
【０４６６】
実施例１０（ｂ）、第２溶出化合物
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、鏡像異性体（Ｂ）
【０４６７】
【化１０３】
2011522870.tif 000115
【０４６８】
第２溶出化合物は約１４分の保持時間をもっていた。＞９８％  ｅｅ．
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.40 (d, 3 H) 3.41 - 3.73 (m, 11 H) 5.27 - 5.59 (m, 1 H) 7.05 (br. s., 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.44 (t, 1 H) 8.22 (d, 1 H).
LCMS: 418 [M+H]+。
【０４６９】
実施例１０（ｂ）の化合物は、キラル合成により製造することもできる：
実施例１０（ｂ）（キラル合成による）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【０４７０】
【化１０４】
2011522870.tif 000116
【０４７１】
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体２３，７．５５ｇ，２０．５９ｍｍｏｌ）とモルホリン（１７．９３ｍｌ，２０５．８６ｍｍｏｌ）を、実施例１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させて、表題生成物を白色固体として得た（６．２３５ｇ）；
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (s, 1 H), 7.54 (t, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.05 - 7.30 (m, 1 H), 5.33 - 5.68 (m, 1 H), 3.49 - 3.91 (m, 11 H), 1.50 (d, 3 H).
LCMS: 418 [M+H]+。
【０４７２】
実施例１１
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（２Ｈ８）モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【０４７３】
【化１０５】
2011522870.tif 000117
【０４７４】
６−クロロ−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体２５，４００ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に懸濁し、ＴＥＡ（０．６０８ｍＬ，４．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、モルホリン−ｄ８、ＨＣｌ（２８７ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、反応混合物を０℃に冷却し、濾過すると白色固体（１９８ｍｇ）が残った。この物質をＤＣＭと水の間で分離し、有機層を真空濃縮して、表題生成物をラセミ混合物として白色固体状で得た（１１０ｍｇ）；
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (d, 1 H) 7.54 (t, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.03 - 7.28 (m, 1 H) 5.30 - 5.67 (m, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 1.50 (d, 3 H).
LCMS: 426 [M+H]+。
【０４７５】
カラムおよび溶媒の条件
表題生成物のＲおよびＳ鏡像異性体をキラルＨＰＬＣカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ）により分離した；
カラム寸法：  ２０×２５０ｍｍ，１０μ
移動相：  １：１  メタノール：エタノール，０．１％ジエチルアミン
流速（ｍｌ／分）：  ２０ｍＬ／分
検出（ｎｍ）：  ２２０ｎｍ
精製後の純度検査
試料純度をキラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ）により検査した：
カラム寸法：  ４．６×２５０ｍｍ，１０μ
移動相：  １：１  メタノール：エタノール，０．１％ジエチルアミン
流速：  １．０ｍＬ／分
検出（ｎｍ）：  ２２０ｎｍ。
【０４７６】
実施例１１（ａ）、第１溶出化合物
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（２Ｈ８）モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、鏡像異性体（Ａ）
第１溶出化合物は８．２５５分の保持時間をもっていた。＞９８％  ｅｅ．
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (d, 1 H), 7.53 (t, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.05 - 7.29 (m, 1 H), 5.34 - 5.68 (m, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 1.50 (d, 3 H).
LCMS: 426 [M+H]+。
【０４７７】
実施例１１（ｂ）、第２溶出化合物
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（２Ｈ８）モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、鏡像異性体（Ｂ）
第２溶出化合物は１４．８７５分の保持時間をもっていた。＞９８％  ｅｅ．
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (d, 1 H), 7.43 - 7.69 (m, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.07 - 7.28 (m, 1 H), 5.33 - 5.70 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 1.50 (d, 3 H).
LCMS: 426 [M+H]+。
【０４７８】
実施例１２
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【０４７９】
【化１０６】
2011522870.tif 000118
【０４８０】
６−クロロ−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体２８，５００ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に８０℃で懸濁し、モルホリン（０．４７１ｍＬ，５．４１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物を０℃に冷却し、濾過すると白色固体が残った。この物質をＤＣＭと水の間で分離し、有機層を真空濃縮して、表題生成物をラセミ混合物として白色固体状で得た（２７３ｍｇ）；
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (d, 1 H) 7.44 - 7.69 (m, 1 H) 7.32 (d, 1 H) 7.05 - 7.28 (m, 1 H) 5.32 - 5.70 (m, 1 H) 3.56 - 3.89 (m, 8 H) 1.50 (d, 3 H)．
LCMS: 421 [M+H]+。
【０４８１】
カラムおよび溶媒の条件
表題生成物のＲおよびＳ鏡像異性体をキラルＨＰＬＣカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ）により分離した；
カラム寸法：  ２０×２５０ｍｍ，１０μ
移動相：  １：１  メタノール：エタノール，０．１％ジエチルアミン
流速（ｍｌ／分）：  ２０ｍＬ／分
検出（ｎｍ）：  ２２０ｎｍ
精製後の純度検査
試料純度をキラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ）により検査した：
カラム寸法：  ４．６×２５０ｍｍ，１０μ
移動相：  １：１  メタノール：エタノール，０．１％ジエチルアミン
流速：  １．０ｍＬ／分
検出（ｎｍ）：  ２２０ｎｍ。
【０４８２】
実施例１２（ａ）、第１溶出化合物
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、鏡像異性体（Ａ）
第１溶出化合物は８．２０２分の保持時間をもっていた。＞９８％  ｅｅ．
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (d, 1 H), 7.54 (t, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.04 - 7.28 (m, 1 H), 5.30 - 5.71 (m, 1 H), 3.53 - 3.87 (m, 8 H), 1.50 (d, 3 H).
LCMS: 42１ [M+H]+。
【０４８３】
実施例１２（ｂ）、第２溶出化合物
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、鏡像異性体（Ｂ）
第２溶出化合物は１４．６３０分の保持時間をもっていた。＞９８％  ｅｅ．
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (d, 1 H), 7.44 - 7.66 (m, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.05 - 7.29 (m, 1 H), 5.30 - 5.71 (m, 1 H), 3.51 - 3.89 (m, 8 H), 1.50 (d, 3 H)．
LCMS: 421 [M+H]+。
【０４８４】
実施例１３
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−（２Ｈ８）モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【０４８５】
【化１０７】
2011522870.tif 000119
【０４８６】
６−クロロ−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体２８，５００ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に懸濁し、ＴＥＡ（０．７５４ｍＬ，５．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、モルホリン−ｄ８，ＨＣｌ（３５６ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、反応混合物を０℃に冷却し、濾過すると白色固体が残った。この物質をＤＣＭと水の間で分離し、有機層を真空濃縮して、表題生成物をラセミ混合物として白色固体状で得た（２６８ｍｇ）；
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (d, 1 H), 7.54 (t, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.07 - 7.28 (m, 1 H), 5.31 - 5.69 (m, 1 H), 1.50 (d, 3 H)．
LCMS: 429 [M+H]+。
【０４８７】
カラムおよび溶媒の条件
表題生成物のＲおよびＳ鏡像異性体をキラルＨＰＬＣカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ）により分離した；
カラム寸法：  ２０×２５０ｍｍ，１０μ
移動相：  １：１  メタノール：エタノール，０．１％ジエチルアミン
流速（ｍｌ／分）：  ２０ｍＬ／分
検出（ｎｍ）：  ２２０ｎｍ
精製後の純度検査
試料純度をキラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ）により検査した：
カラム寸法：  ４．６×２５０ｍｍ，１０μ
移動相：  １：１  メタノール：エタノール，０．１％ジエチルアミン
流速：  １．０ｍＬ／分
検出（ｎｍ）：  ２２０ｎｍ。
【０４８８】
実施例１３（ａ）、第１溶出化合物
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−（２Ｈ８）モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、鏡像異性体（Ａ）
第１溶出化合物は８．１８１分の保持時間をもっていた。＞９８％  ｅｅ．
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (d, 1 H), 7.53 (t, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.05 - 7.28 (m, 1 H), 5.31 - 5.68 (m, 1 H), 1.50 (d, 3 H).
LCMS: 429 [M+H]+。
【０４８９】
実施例１３（ｂ）、第２溶出化合物
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−（２Ｈ８）モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、鏡像異性体（Ｂ）
第２溶出化合物は１４．４６７分の保持時間をもっていた。＞９８％  ｅｅ．
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (d, 1 H), 7.54 (t, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.05 - 7.28 (m, 1 H), 5.26 - 5.68 (m, 1 H), 1.50 (d, 3 H)．
LCMS: 429 [M+H]+。
【０４９０】
実施例１４
６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【０４９１】
【化１０８】
2011522870.tif 000120
【０４９２】
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体１２，７５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）および４，４−ジフルオロピペリジン，ＨＣｌ（３７．２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）に懸濁し、ＤＩＰＥＡ（０．０７５ｍＬ，０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を次いで８０℃で１時間加熱した。反応混合物を真空濃縮すると白色の半固体（１８２ｍｇ）が残った。この物質をＩＳＣＯ（０−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。当該画分を真空濃縮して、表題生成物を白色固体として得た（７１．１ｍｇ）；
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.70 (s, 2 H), 6.97 - 7.51 (m, 2 H), 5.11 - 5.45 (m, 1 H), 3.61 - 4.05 (m, 7 H), 1.90 (br. s., 4 H), 1.55 (d, 3 H).
LCMS: 435 [M+H]+。
【０４９３】
実施例１５
｛４−［（４−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝アセトニトリル
【０４９４】
【化１０９】
2011522870.tif 000121
【０４９５】
｛４−［（４−クロロ−６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝アセトニトリル（中間体３１，３２３ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）のエタノール（２．５ｍｌ）中における溶液に、モルホリン（１７４２ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で４８時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，５％ＭｅＯＨ／０．５％ＮＨ４ＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２中）により精製して、表題生成物を得た（３０２ｍｇ，８２％）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.80 (s, 2 H), 8.47 (s, 1 H), 7.42 - 7.58 (m, 1 H), 7.31 (br. s., 1 H), 6.93 (br. s., 1 H), 5.20 - 5.35 (m, 1 H), 3.64 (br. s., 4 H), 3.59 (br. s., 4 H), 1.53 (d, 3 H).
LCMS: 426 [M+H]+。
【０４９６】
実施例１６
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【０４９７】
【化１１０】
2011522870.tif 000122
【０４９８】
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体３４，７６０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）とモルホリン（１７４２ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）を、実施例１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させて、表題生成物を得た（５２５ｍｇ，６１％）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.77 (s, 2 H), 8.53 (br, 1H), 7.51 (d, 1 H), 7.26 (br, 2 H), 5.12 - 5.34 (m, 3H), 3.59 (app.m, 8 H), 3.04 (s, 3 H), 1.53 (d, 3 H).
LCMS: 431 [M+H]+。
【０４９９】
実施例１７
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【０５００】
【化１１１】
2011522870.tif 000123
【０５０１】
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体３７，７５６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）とモルホリン（１７４２ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）を、実施例１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させて、表題生成物を得た（４７６ｍｇ，５６％）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76 - 8.81 (m, 2H), 8.20 (s, 1 H), 7.37 (s, 1H), 7.20 (br. s., 1 H), 6.92 (br, 1H), 5.26 (br m, 1H), 4.29 - 4.40 (m, 1 H), 3.59 (app m, 8H), 1.53 (d, 3H), 1.44 (dd, 6H).
LCMS: 429 [M+H]+。
【０５０２】
実施例１８
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【０５０３】
【化１１２】
2011522870.tif 000124
【０５０４】
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体２３，７６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のエタノール（９２８μｌ）中における溶液を７０℃に加熱し、ＤＩＰＥＡ（１０９μｌ，０．６２ｍｍｏｌ）、続いて３−フルオロアゼチジン（２３．１１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。最初の混濁溶液が１時間後に透明になった。混合物を室温に放冷した。表題生成物を濾過により白色固体として単離した（４２．０ｍｇ，５０．０％）；
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.45 (d, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 4.04 (m, 2 H), 4.18 - 4.51 (m, 2 H), 5.34 (m, 1.5 H), 5.47 - 5.64 (m, 0.5 H), 6.94 (br. s., 0.5 H), 7.21 - 7.44 (m, 1.5 H), 7.56 (br. s., 0.5 H), 7.71 - 8.03 (m, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 9.04 (br. s., 0.5 H).
LCMS: 406 [M+H]+。
【０５０５】
実施例１９
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【０５０６】
【化１１３】
2011522870.tif 000125
【０５０７】
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体２３，７６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のエタノール（９２８μｌ）中における溶液を７０℃に加熱し、ＤＩＰＥＡ（１０９μｌ，０．６２ｍｍｏｌ）、続いて３−メトキシアゼチジン（２５．６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）ＨＣｌを添加した。最初の混濁溶液が１時間後に透明になった。混合物を室温に放冷した。表題生成物を濾過により白色固体として単離した（４５．０ｍｇ，５２．０％）
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.53 (d, 3 H), 3.32 (s, 3 H), 3.73 (br. s., 3 H), 3.82 - 3.98 (m, 2 H), 4.13 - 4.48 (m, 3 H), 5.37 - 5.68 (m, 1 H), 7.21 (br. s., 0.5 H), 7.35 (br. s, 1.5 H), 7.48 - 7.71 (m, 1 H), 8.35 (br. s., 1 H).
LCMS: 418 [M+H]+。
【０５０８】
実施例２０
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【０５０９】
【化１１４】
2011522870.tif 000126
【０５１０】
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体１２，３５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のエタノール（４４８μｌ）中における溶液を７０℃に加熱し、ＤＩＰＥＡ（５２．４μｌ，０．３０ｍｍｏｌ）、続いて３−メトキシアゼチジン，ＨＣｌ（１２．３７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。最初の混濁溶液が１時間後に透明になった。混合物を室温に放冷した。揮発性成分を減圧下で蒸発させると残留物が得られ、これをＧｉｌｓｏｎ（登録商標）カラム（５％−９５％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ，１５分間の溶離，３００μＬの注入）により精製して、表題生成物（１５．００ｍｇ，２９．１％）をトリフルオロ酢酸塩として得た；
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.61 (d, 3 H), 3.35 - 3.40 (m, 2 H), 3.89 (s, 1.5 H), 3.97 (s, 1.5 H), 3.99 - 4.10 (m, 1 H), 4.19 - 4.52 (m, 2 H), 5.35 (q, 1 H), 7.12 (s, 0.5 H), 7.30 (s, 0.5 H), 8.14 (br. s., 0.5 H), 8.48 (br. s., 0.5 H), 8.75 (d, 2 H).
LCMS: 401 [M+H]+。
【０５１１】
実施例２１
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−６−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【０５１２】
【化１１５】
2011522870.tif 000127
【０５１３】
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体２３，９５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のエタノール（１１５９μｌ）中における溶液を７０℃に加熱し、ＤＩＰＥＡ（１３６μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、続いて４−フルオロピペリジン（３６．２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。最初の混濁溶液が１時間後に透明になった。混合物を室温に放冷した。表題生成物を濾過により白色固体として単離した（５５．０ｍｇ，４９．０％）；
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.52 (d, 3 H), 1.61 - 2.03 (m, 4 H), 3.72 (s, 3 H), 3.75 - 3.94 (m, 4 H), 4.65 - 4.80 (m, 1 H), 5.28 - 5.64 (m, 1 H), 7.16 (br. s., 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.57 (t, 1 H), 8.34 (d, 1 H).
LCMS: 434 [M+H]+。
【０５１４】
実施例２２
［（３Ｒ）−４−（４−｛［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝−６−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリン−３−イル］メタノール
【０５１５】
【化１１６】
2011522870.tif 000128
【０５１６】
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体２３，６６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＢｕＯＨ（８３７μｌ）中における溶液を１００℃に加熱し、ＤＩＰＥＡ（６２．９μｌ，０．３６ｍｍｏｌ）、続いて（Ｒ）−モルホリン−３−イルメタノール（２７．６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。最初の混濁溶液が１時間後に透明になった。混合物を１００℃で加熱し続けた。揮発性成分を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，０％／５％／１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、表題生成物を白色固体として得た（７４．０ｍｇ，９２％）；
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.52 (d, 3 H), 3.44 - 3.60 (m, 2 H), 3.60 - 3.68 (m, 1 H), 3.72 (br. s., 3 H), 3.77 - 3.80 (m, 1 H), 3.84 - 3.97 (m, 2 H), 4.11 (d, 1 H), 4.37 (d, 1 H), 4.49 - 4.61 (m, 1 H), 5.36 - 5.79 (m, 1 H), 7.19 (br. s., 1 H), 7.40 (br. s., 1 H), 7.56 (br. s., 1 H), 8.35 (d, 1 H).
LCMS: 448 [M+H]+。
【０５１７】
実施例２３
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−１Ｈ−イミダゾール−４−イル−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン，トリフルオロ酢酸塩
【０５１８】
【化１１７】
2011522870.tif 000129
【０５１９】
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミンおよび／または６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体４１，２２４ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）とモルホリン（４ｍｌ，４５．９１ｍｍｏｌ）を、実施例１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させ、ＳＥＭ保護された生成物をＭｅＯＨに溶解し、ＨＣｌ（４Ｎ、ジオキサン中）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した時点で、揮発性成分を減圧下で除去した。Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）カラム（ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ、水中，５％→７０％）により精製して、表題生成物を得た（２３．６ｍｇ）；
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.73 (s, 2H), 8.34 (s,1H), 7.02 (s, 1H), 5.28 (m, 1H), 3.58-3.84 (m, 8H), 1.61 (d, 3H).
LCMS: 387 [M+H]+。
【０５２０】
実施例２４
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル｝アミノ）エチル］カルバメート
【０５２１】
【化１１８】
2011522870.tif 000130
【０５２２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（｛４−クロロ−６−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバメート（中間体４２，２２７ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ中における溶液に、モルホリン（４２．７μｌ，０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混濁溶液を８０℃に２時間加熱した（外部温度が７０℃に達した時点で固体は溶解する）。混合物を室温に放冷し、表題生成物（１６．９０ｍｇ，６．７２％）を真空濾過により採集した。濾液を減圧下で蒸発させると表題生成物がラセミ混合物として着色半固体状で得られれた。カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，５％−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、さらに表題生成物を得た；
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 3.36 (s, 3 H), 3.58 - 3.88 (m, 10 H), 5.08 - 5.37 (m, 1 H), 6.93 - 7.18 (m, 2 H), 7.23 - 7.61 (m, 4 H).
LCMS: 514 [M+H]+。
【０５２３】
カラムおよび溶媒の条件
表題生成物のＲおよびＳ鏡像異性体をＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤカラムＨＰＬＣシステムによりキラル分離した；
カラム寸法：  ２０×２５０ｍｍ，１０μ
移動相：  １００％  １：１  エタノール：メタノール，０．１％ジエチルアミン（ｖ／ｖ／ｖ）
流速（ｍｌ／分）：  ２０
検出（ｎｍ）：  ２２０
装填量：  ２２ｍｇ／注入
濃度：  １１ｍｇ／ｍｌ。
【０５２４】
実施例２４（ａ）、第１溶出化合物
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル｝アミノ）エチル］カルバメート、鏡像異性体（Ａ）
収量：（１６．９０ｍｇ，６．７２％）
第１溶出化合物は７．０５分の保持時間をもっていた；
LCMS: 514 [M+H]+．
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.30 (s, 9 H), 3.21 (s, 3 H), 3.45 - 3.75 (m, 10 H), 4.95 - 5.29 (m, 1 H), 6.65 - 7.56 (m, 6 H)。
【０５２５】
実施例２４（ｂ）、第２溶出化合物
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル｝アミノ）エチル］カルバメート、鏡像異性体（Ｂ）
収量：（１９．７０ｍｇ，７．８３％）
第２溶出化合物は１２．３５分の保持時間をもっていた；
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.30 (s, 9 H), 3.21 (s, 3 H), 3.44 - 3.71 (m, 10 H), 4.95 - 5.24 (m, 1 H), 6.85 - 7.03 (m, 2 H), 7.09 - 7.42 (m, 4 H).
LCMS: 514 [M+H]+。
【０５２６】
表題生成物のｅｅをＣｈｉｒａｌ  ＳＦＣにより測定した：
カラム：  Ｃｈｉｒａｐａｋ  ＡＤ−Ｈ
カラム寸法：  ４．６×１００ｍｍ，５μ
移動相：  ４０％  ＭｅＯＨ／ＤＭＥＡ
溶離時間：  ５ｍｌ／分
流速（ｍｌ／分）：  ５
オーブン（℃）：  ３５℃
出口圧力（バール）：  １２０
検出：  ２５４  ｎｍ
実施例２４（ｂ）に関する鏡像異性体過剰率（ｅ．ｅ．）は、２５４および２１０ｎｍにおける面積パーセントを用いて＞９８％であった。実施例２４（ａ）に関するｅｅは測定しなかった。
【０５２７】
実施例２５
Ｎ−［（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【０５２８】
【化１１９】
2011522870.tif 000131
【０５２９】
６−クロロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体４３，２０３ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中における溶液に、モルホリン（０．０６４ｍＬ，０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混濁溶液を８０℃に２時間加熱すると透明になった。混合物を室温に放冷すると固体が沈殿し始めた。混合物を濾過し、濾液を真空乾燥した。固体はラセミ混合物としての表題生成物と同定された（１７．００ｍｇ，７．４７％）。濾液を減圧下で蒸発させると黄色の半固体が得られ、これをＩＳＣＯ（２％−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、さらに表題生成物を得た（１７．００ｍｇ，７．４７％）；
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 3.53 (app. s, 3H), 3.65 (s, 3 H), 3.67 - 3.72 (m, 5 H), 3.72 - 3.78 (m, 3 H), 3.79 - 3.86 (m, 1 H), 6.41 - 6.60 (m, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 7.03 - 7.18 (m, 3 H), 7.23 - 7.48 (m, 3 H), 8.54 (s, 1 H).
LCMS: 465 [M+H]+。
【０５３０】
カラムおよび溶媒の条件
表題生成物のＲおよびＳ鏡像異性体をＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤカラムＨＰＬＣシステムによりキラル分離した；
カラム寸法：  ２０×２５０ｍｍ，１０μ
移動相：  １００％  １：１  エタノール：メタノール，０．１％ジエチルアミン（ｖ／ｖ／ｖ）
流速（ｍｌ／分）：  ２０
検出（ｎｍ）：  ２２０。
【０５３１】
実施例２５（ａ）、第１溶出化合物
第１溶出化合物は分離されなかった；
LCMS: 465 [M+H]+。
【０５３２】
実施例２５（ｂ）、第２溶出化合物
Ｎ−［（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、鏡像異性体（Ｂ）
収量：（１７．００ｍｇ，７．４７％）
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 3.53 (s, 3 H), 3.56 - 3.61 (m, 7 H), 3.60 - 3.72 (m, 4 H), 6.27 - 6.53 (m, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.89 - 7.05 (m, 3 H), 7.15 - 7.38 (m, 3 H).
LCMS: 465 [M+H]+．
表題生成物のｅｅは測定しなかった。
【０５３３】
実施例２６
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−モルホリン−４−イル−Ｎ’−１，３−チアゾール−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【０５３４】
【化１２０】
2011522870.tif 000132
【０５３５】
スクリューキャップ付きバイアルに、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体１８，２３４ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、４−ブロモチアゾール（１００ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（４９７ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（登録商標）（３５．３ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２７．９ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を装入した。バイアルを窒素でフラッシし、ジオキサン（３０４８μｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃に１２時間加熱した。揮発性成分を減圧下で蒸発させると残留物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（１０％−２０％−５０％−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題生成物を得た（２０．００ｍｇ，８．１３％）；
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.46 (d, 3 H), 3.38 - 3.73 (m, 8 H), 5.04 - 5.36 (m, 1 H), 7.37 (br. s., 0.5 H), 7.56 (br. s., 0.5 H), 8.59 (s, 2 H), 8.64 (br. s., 1 H).
LCMS: 404 [M+H]+。
【０５３６】
実施例２７
Ｎ−［シクロペンチル（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン，トリフルオロ酢酸塩
【０５３７】
【化１２１】
2011522870.tif 000133
【０５３８】
６−クロロ−Ｎ−［シクロペンチル（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体４４，４０２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）とモルホリン（２ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）を、実施例１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させ、Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）カラム（５％→８５％  ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ、Ｈ２Ｏ中）により精製した後、表題生成物を得た（１３０ｍｇ）；
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 7.38 (m, 2 H), 7.36 (br.s, 1 H), 7.07 (m, 2 H), 4.76 (d., 1 H), 3.56-3.90 (m, 11 H), 2.36 (m, 1 H), 1.02-1.98 (m, 8 H).
LCMS: 453 [M+H]+。
【０５３９】
実施例２８
４−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル｝アミノ）エチル］ベンゾニトリル，トリフルオロ酢酸塩
【０５４０】
【化１２２】
2011522870.tif 000134
【０５４１】
４−［（１Ｓ）−１−（｛４−クロロ−６−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝アミノ）エチル］ベンゾニトリル（中間体４５，９０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）とモルホリン（４ｍＬ，４５．９１ｍｍｏｌ）を、実施例１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させ、Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）カラム（５％→８５％  ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ、Ｈ２Ｏ中）により精製した後、表題生成物を得た（１１１．７ｍｇ）；
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.41 (brs. 1H), 7.71 (d., 2 H), 7.59 (d, 2 H), 7.26 (brs, 1 H), 5.18 (q., 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.56-3.78(m, 8H), 1.57 (d, 3 H).
LCMS: 406 [M+H]+。
【０５４２】
実施例２９
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン，トリフルオロ酢酸塩
【０５４３】
【化１２３】
2011522870.tif 000135
【０５４４】
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体４６，７４３ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）とモルホリン（５ｍＬ，５７．３９ｍｍｏｌ）を、実施例１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させ、Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）カラム（５％→８５％  ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ、Ｈ２Ｏ中）により精製した後、表題生成物を得た（２３５．５ｍｇ）；
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.39 (brs.1H), 7.20-7.42 (m, 5 H), 5.14 (q., 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.56-3.79(m, 8H), 1.58 (d, 3 H).
LCMS: 416 [M+H]+。
【０５４５】
実施例３０
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン，トリフルオロ酢酸塩
【０５４６】
【化１２４】
2011522870.tif 000136
【０５４７】
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体４７，７０９ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）とモルホリン（５ｍＬ，５７．３９ｍｍｏｌ）を、実施例１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させ、Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）カラム（５％→８５％  ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ、Ｈ２Ｏ中）により精製した後、表題生成物を得た（１６３．３ｍｇ）；
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.39 (brs., 1H), 7.41 (t, 2 H), 7.08(t, 2H), 5.16 (q., 1 H), 3.56-3.87(m, 11H), 1.56 (d, 3 H).
LCMS: 399 [M+H]+。
【０５４８】
実施例３１
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン塩酸塩
【０５４９】
【化１２５】
2011522870.tif 000137
【０５５０】
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体５０，０．４２ｍｍｏｌ）とモルホリン（２ｍＬ，２２．９６ｍｍｏｌ）を、実施例１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させ、Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）カラム（５％→６０％  ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ、Ｈ２Ｏ中）により精製し、次いで蒸発させた画分をジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌで処理した後、生成物が得られた。揮発性成分を減圧下で蒸発させて、表題生成物を得た（１３９．４ｍｇ）；
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.87 (brs., 1H), 8.39 (d, 1 H), 7.64(ddd, 1H), 7.50(brs, 1H), 5.54 (q., 1 H), 4.26(q, 2H), 3.64-3.91(m, 8H), 1.55-1.59 (m, 6 H).
LCMS: 432 [M+H]+。
【０５５１】
実施例３２
Ｎ−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【０５５２】
【化１２６】
2011522870.tif 000138
【０５５３】
６−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体５３，３９６ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）とモルホリン（５ｍＬ，５７．３９ｍｍｏｌ）を、実施例１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，０→１００％酢酸エチル、ヘキサン中）により精製した後、生成物を得た（５５ｍｇ）；
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 9.00 (s.1H), 8.77 (d, 2 H), 7.64(d, 1H), 5.34 (q., 1 H), 3.60-3.93(m, 9H), 1.65(d, 3H), 1.27(d, 4H).
LCMS: 427 [M+H]+。
【０５５４】
実施例３３
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−モルホリン−４−イル−Ｎ’−｛１−［２−（３−チエニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【０５５５】
【化１２７】
2011522870.tif 000139
【０５５６】
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（２−チエン−３−イルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体５８，０．１３０ｇ，０．２９μｍｏｌ）とモルホリン（４ｍｌ，４５．９１ｍｍｏｌ）を、実施例１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，０→１００％酢酸エチル、ヘキサン中）により精製した後、生成物を得た（４１．３ｍｇ）；
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.70 (s, 2H), 7.40 (m, 1 H), 7.20(brs, 1H), 7.05(brs, 1H), 6.92(d, 1H), 5.25 (q, 1 H), 4.23(t, 2H), 3.56-3.76(m, 8H), 3.16(m, 2H), 1.58(d, 3H).
LCMS: 497 [M+H]+。
【０５５７】
実施例３４
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−モルホリン−４−イル−Ｎ’−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【０５５８】
【化１２８】
2011522870.tif 000140
【０５５９】
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体６２，６６８ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）とモルホリン（４ｍＬ，４５．９１ｍｍｏｌ）を、実施例１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，０→１００％酢酸エチル、ヘキサン中）により精製した後、生成物を得た（２２０．８ｍｇ）；
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.71 (s, 2H), 7.53 (s, 1 H), 7.37(brs, 1H), 5.26 (q, 1 H), 4.85(m, 2H), 3.56-3.76(m, 8H), 1.56(d, 3H).
LCMS: 469 [M+H]+。
【０５６０】
実施例３５
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【０５６１】
【化１２９】
2011522870.tif 000141
【０５６２】
６−クロロ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体６３，７０２ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）とモルホリン（５ｍＬ，５７．３９ｍｍｏｌ）を、実施例１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，０→１００％酢酸エチル、ヘキサン中）により精製した後、生成物を得た（３４４．２ｍｇ）；
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.71 (s, 2H), 7.41 (s, 1 H), 7.22(brs, 1H), 5.29 (q, 1 H), 4.04(q, 2H), 3.53-3.81(m, 8H), 1.56 (d, 3H), 1.47(t, 3H).
LCMS: 415 [M+H]+。
【国際調査報告】
2011522870.tif 000155
2011522870.tif 000156
2011522870.tif 000157