(57)【要約】Ｂｔｋを阻害する、一般式（Ｉ）〜（Ｖ）［式中、可変基：Ｑ、Ｒ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、ｎ、及びｍは、本明細書に前記で定義したとおりである］の６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び６−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体。本明細書に開示される化合物は、Ｂｔｋの活性を調節するのに、そして過剰のＢｔｋ活性を伴う疾患を処置するのに有用である。本化合物は更に、関節リウマチのような、異常Ｂ細胞増殖を伴う炎症性及び自己免疫性疾患を処置するのに有用である。また、式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物及び少なくとも１種の担体、希釈剤又は賦形剤を含む組成物が開示されている。
2011528006.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）又は（Ｖ）：
【化１７】
2011528006.tif 000028
［式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３、又は−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、かつ場合により、Ｒ１’（ここで、Ｒ１’は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、又は低級ハロアルキルである）で置換されており；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２’）、−（ＣＨ２）ｑ、又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり；ここで、Ｒ２’は、Ｈ又は低級アルキルであり；そしてｑは、１、２又は３であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；ここで、Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、かつ場合により、１個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキルスルホニル、又は低級ハロアルキルで置換されており；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｑは、炭素又は窒素原子であり、ここで、炭素原子は、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、若しくは低級アルキル（ここで、低級アルキルは、場合により、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている）により置換されており；
各Ｙ１は、独立にＹ１ａ又はＹ１ｂであり；ここで、Ｙ１ａは、ハロゲンであり；Ｙ１ｂは、場合により１個以上のＹ１ｂ’（ここで、Ｙ１ｂ’は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲンである）で置換されている低級アルキルであり；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
Ｙ２は、Ｙ２ａ又はＹ２ｂであり；ここで、Ｙ２ａは、Ｈ又はハロゲンであり；Ｙ２ｂは、場合により１個以上のＹ２ｂ’（ここで、Ｙ２ｂ’は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲンである）で置換されている低級アルキルであり；
Ｙ３は、ハロゲン又は低級アルキルであり；ここで、低級アルキルは、場合により、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており；
ｍは、０又は１であり；
Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ、又はＹ４ｄであり；ここで、
Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｙ４ｂは、場合により、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている低級アルキルであり；
Ｙ４ｃは、場合により、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている低級シクロアルキルであり；そして
Ｙ４ｄは、場合により１個以上の低級アルキルで置換されているアミノである］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
Ｑが、ＣＨ２、ＣＨ（Ｙ’）又はＮＨであり；ここで、Ｙ’は、ハロゲン、ヒドロキシ、又は低級アルキル（ここで、低級アルキルは、場合により、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている）である、請求項１に記載の式（II）の化合物。
【請求項３】
Ｑが、ＣＨ２であり、Ｙ２が、ヒドロキシメチルであり、ｎが、０であり、そしてｍが、０である、請求項３に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、ＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙ４が、Ｙ４ｃ又はＹ４ｄであり；ここで、Ｙ４ｃは、場合により、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている低級シクロアルキルであり；そしてＹ４ｄは、場合により１個以上の低級アルキルで置換されているアミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒが、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、又は−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、かつ場合によりＲ１’（ここで、Ｒ１’は、低級アルキルである）で置換されており；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２’）（ここで、Ｒ２’は、低級アルキルである）であり；そしてＲ３は、Ｈ又はＲ４（ここで、Ｒ４は、ヘテロシクロアルキルである）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
炎症性及び／又は自己免疫性症状、例えば、関節炎を処置するための方法、あるいはＢ細胞増殖を阻害する方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載のＢｔｋインヒビター化合物を投与することを含む方法。
【請求項９】
少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合した、請求項１〜７のいずれか１項に記載のＢｔｋインヒビター化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
炎症性及び／又は自己免疫性症状の処置用医薬の製造のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
本明細書に前記の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Brutonチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）を阻害し、かつ異常Ｂ細胞活性化に起因する自己免疫性及び炎症性疾患の処置に有用な、新規誘導体の使用に関する。本明細書に記載の新規な６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び６−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は、関節炎の処置に有用である。
【０００２】
Ｂｔｋは、Ｔｅｃファミリーのチロシンキナーゼの一員であり、初期Ｂ細胞発生並びに成熟Ｂ細胞の活性化及び生存に重要なレギュレーターであることが証明されている（Khan et al. Immunity 1995 3:283；Ellmeier et al. J. Exp. Med. 2000 192:1611）。ヒトにおけるＢｔｋの変異は、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）の症状を引き起こす（Rosen et al. New Eng. J. Med. 1995 333:431及びLindvall et al. Immunol. Rev. 2005 203:200に総説される）。これらの患者は免疫不全状態であり、Ｂ細胞の成熟障害、免疫グロブリン及び末梢Ｂ細胞レベルの低下、Ｔ細胞非依存性免疫応答の減少、並びにＢＣＲ刺激後のカルシウム動員の減弱を示す。
【０００３】
自己免疫性及び炎症性疾患におけるＢｔｋの役割の証拠はまた、Ｂｔｋ欠損マウスモデルにより得られている。前臨床の全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）のマウスモデルでは、Ｂｔｋ欠損マウスは、疾患進行に顕著な改善が見られる。更に、Ｂｔｋ欠損マウスは、コラーゲン誘発関節炎に対して抵抗性を示す（Jansson and Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94:459）。選択的Ｂｔｋインヒビターは、マウスの関節炎モデルで用量依存的な効力が示されている（Z. Pan et al., Chem. Med Chem. 2007 2:58-61）。
【０００４】
Ｂｔｋはまた、疾患プロセスに関与しうるＢ細胞とは別の細胞によっても発現される。例えば、Ｂｔｋは肥満細胞により発現され、そしてＢｔｋ欠損骨髄由来の肥満細胞は、抗原誘導性脱顆粒の障害を示す（Iwaki et al. J. Biol. Chem. 2005 280:40261）。これは、アレルギーや喘息のような病的肥満細胞応答を処置するのにＢｔｋが有用でありうることを示す。また、Ｂｔｋ活性が欠如しているＸＬＡ患者の単球は、刺激後にＴＮＦα産生の低下を示す（Horwood et al. J. Exp. Med. 197:1603, 2003）。したがってＴＮＦα介在性炎症は、低分子Ｂｔｋインヒビターにより調節できるであろう。またＢｔｋは、アポトーシスにおいてある役割を果たすことが報告（Islam and Smith Immunol. Rev. 2000 178:49）されており、よってＢｔｋインヒビターは、ある種のＢ細胞リンパ腫及び白血病の処置に有用であろう（Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201:1837）。
【０００５】
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）又は（Ｖ）：
【０００６】
【化１】
2011528006.tif 000003
［式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３、又は−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、かつ場合により、Ｒ１’（ここで、Ｒ１’は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、又は低級ハロアルキルである）で置換されており；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２’）、−（ＣＨ２）ｑ、又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり；ここで、Ｒ２’は、Ｈ又は低級アルキルであり；そしてｑは、１、２又は３であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；ここで、Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、かつ場合により、１個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキルスルホニル、又は低級ハロアルキルで置換されており；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｑは、炭素又は窒素原子であり、ここで、炭素原子は、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、若しくは低級アルキル（ここで、低級アルキルは、場合により、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている）により置換されており；
各Ｙ１は、独立にＹ１ａ又はＹ１ｂであり；ここで、Ｙ１ａは、ハロゲンであり；Ｙ１ｂは、場合により１個以上のＹ１ｂ’（ここで、Ｙ１ｂ’は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲンである）で置換されている低級アルキルであり；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
Ｙ２は、Ｙ２ａ又はＹ２ｂであり；ここで、Ｙ２ａは、Ｈ又はハロゲンであり；Ｙ２ｂは、場合により１個以上のＹ２ｂ’（ここで、Ｙ２ｂ’は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲンである）で置換されている低級アルキルであり；
Ｙ３は、ハロゲン又は低級アルキルであり；ここで、低級アルキルは、場合により、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており；
ｍは、０又は１であり；
Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ、又はＹ４ｄであり；ここで、
Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｙ４ｂは、場合により、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている低級アルキルであり；
Ｙ４ｃは、場合により、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている低級シクロアルキルであり；そして
Ｙ４ｄは、場合により１個以上の低級アルキルで置換されているアミノである］で示される６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び６−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンＢｔｋインヒビター化合物、又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
【０００７】
１つの実施態様において、本発明は、ＸがＣＨである、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）又は（Ｖ）の化合物を提供する。
【０００８】
１つの実施態様において、本発明は、ＸがＮである、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）又は（Ｖ）の化合物を提供する。
【０００９】
１つの実施態様において、本発明は、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）又は（Ｖ）［ここで、Ｙ４は、Ｙ４ｃ又はＹ４ｄであり；ここで、Ｙ４ｃは、場合により、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている低級シクロアルキルであり；そしてＹ４ｄは、場合により１個以上の低級アルキルで置換されているアミノである］の化合物を提供する。
【００１０】
１つの実施態様において、本発明は、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）又は（Ｖ）［ここで、Ｒは、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、又は−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、かつ場合により、Ｒ１’（ここで、Ｒ１’は、低級アルキルである）で置換されており；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２’）（ここで、Ｒ２’は、低級アルキルである）であり；そしてＲ３は、Ｈ又はＲ４（ここで、Ｒ４は、ヘテロシクロアルキルである）である］の化合物を提供する。
【００１１】
１つの実施態様において、本発明は、Ｑが、ＣＨ又はＮである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１２】
式（Ｉ）のある種の変種では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＱはＣＨであり、ＸはＮであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【００１３】
式（Ｉ）のある種の変種では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＱはＣＨであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【００１４】
式（Ｉ）のある種の変種では、Ｙ４は、下記式：
【００１５】
【化２】
2011528006.tif 000004
［式中、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される基（ａ）である。
【００１６】
式（Ｉ）のある種の変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３［ここで、Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである］である。
【００１７】
式（Ｉ）のある種の変種では、Ｙ４は、下記式：
【００１８】
【化３】
2011528006.tif 000005
［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ又は低級アルキルである］で示される基（ｂ）である。
【００１９】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ＸはＮであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【００２０】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ＱはＮである。
【００２１】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ＱはＮであり、ＸはＮであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【００２２】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルである。
【００２３】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ＱはＮであり、そしてＹ２はヒドロキシメチルである。
【００２４】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ＱはＮであり、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＸはＮであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【００２５】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ＱはＣＨである。
【００２６】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ＱはＣＨであり、そしてＹ２はヒドロキシメチルである。
【００２７】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ＱはＣＨであり、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＸはＮであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【００２８】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｙ２はメチルである。
【００２９】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシエチルである。
【００３０】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｙ２はハロゲンである。
【００３１】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ＸはＣＨであり、そしてＹ２はヒドロキシメチルである。
【００３２】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ＸはＮであり、そしてＹ２はヒドロキシメチルである。
【００３３】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【００３４】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ＱはＮであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【００３５】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ＱはＮであり、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【００３６】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ＱはＣＨであり、そしてＹ２はヒドロキシメチルである。
【００３７】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ＱはＣＨであり、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【００３８】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ＱはＣＨであり、Ｙ２はメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【００３９】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ＱはＣＨであり、Ｙ２はヒドロキシエチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【００４０】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ＱはＣＨであり、Ｙ２はハロゲンであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【００４１】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ＱはＣＨであり、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は基（ａ）［ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【００４２】
上記式（Ｉ）の実施態様の別の変種では、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、場合によりＲ１’で置換されているピラゾリルである。
【００４３】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｙ４は低級アルキルである。
【００４４】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ＱはＣＨであり、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は低級アルキルである。
【００４５】
上記式（Ｉ）の実施態様の１つの変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【００４６】
上記式（Ｉ）の実施態様の別の変種では、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【００４７】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｙ４は、下記式：
【００４８】
【化４】
2011528006.tif 000006
［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される基（ｃ）である。
【００４９】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ＱはＣＨであり、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は基（ｃ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【００５０】
上記式（Ｉ）の実施態様の１つの変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【００５１】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ＱはＣＨであり、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は基（ｂ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ又は低級アルキルである］である。
【００５２】
上記式（Ｉ）の実施態様の１つの変種では、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【００５３】
上記式（Ｉ）の実施態様の別の変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【００５４】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ＱはＮであり、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は基（ｂ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ又は低級アルキルである］である。
【００５５】
上記式（Ｉ）の実施態様の１つの変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【００５６】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ＱはＣＨであり、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は基（ｂ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ又は低級アルキルである］である。
【００５７】
上記式（Ｉ）の実施態様の１つの変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【００５８】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ＱはＮであり、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は基（ｂ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ又は低級アルキルである］である。
【００５９】
上記式（Ｉ）の実施態様の１つの変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【００６０】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｙ４は、下記式：
【００６１】
【化５】
2011528006.tif 000007
［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される基（ｄ）である。
【００６２】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ＱはＣＨであり、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は基（ｄ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【００６３】
上記式（Ｉ）の実施態様の１つの変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【００６４】
１つの実施態様において、本発明は、式（II）［ここで、Ｑは、ＣＨ２、ＣＨ（Ｙ’）又はＮＨであり；そしてここで、Ｙ’は、ハロゲン、ヒドロキシ、又は低級アルキル（ここで、低級アルキルは、場合により、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている）である］の化合物を提供する。
【００６５】
式（II）のある種の変種では、ＱはＣＨ２であり、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＸはＮであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【００６６】
式（II）のある種の変種では、ＱはＣＨ２であり、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【００６７】
式（II）のある種の変種では、Ｙ４は基（ａ）［ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【００６８】
式（II）のある種の変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【００６９】
式（II）のある種の変種では、Ｙ４は基（ｂ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ又は低級アルキルである］である。
【００７０】
式（II）の１つの実施態様において、ＸはＮであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【００７１】
式（II）の１つの実施態様において、ＱはＮＨである。
【００７２】
式（II）の１つの実施態様において、ＱはＮＨであり、ＸはＮであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【００７３】
式（II）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルである。
【００７４】
式（II）の１つの実施態様において、ＱはＮＨであり、そしてＹ２はヒドロキシメチルである。
【００７５】
式（II）の１つの実施態様において、ＱはＮＨであり、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＸはＮであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【００７６】
式（II）の１つの実施態様において、ＱはＣＨ２である。
【００７７】
式（II）の１つの実施態様において、ＱはＣＨ２であり、ＸはＮであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【００７８】
式（II）の１つの実施態様において、ＱはＣＨ２であり、そしてＹ２はヒドロキシメチルである。
【００７９】
式（II）の１つの実施態様において、Ｙ２はメチルである。
【００８０】
式（II）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシエチルである。
【００８１】
式（II）の１つの実施態様において、Ｙ２はハロゲンである。
【００８２】
式（II）の１つの実施態様において、ＸはＣＨであり、そしてＹ２はヒドロキシメチルである。
【００８３】
式（II）の１つの実施態様において、ＸはＮであり、そしてＹ２はヒドロキシメチルである。
【００８４】
式（II）の１つの実施態様において、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【００８５】
式（II）の１つの実施態様において、ＱはＮＨであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【００８６】
式（II）の１つの実施態様において、ＱはＮＨであり、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【００８７】
式（II）の１つの実施態様において、ＱはＣＨ２であり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【００８８】
式（II）の１つの実施態様において、ＱはＣＨ２であり、そしてＹ２はヒドロキシメチルである。
【００８９】
式（II）の１つの実施態様において、ＱはＣＨ２であり、Ｙ２はメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【００９０】
式（II）の１つの実施態様において、ＱはＣＨ２であり、Ｙ２はヒドロキシエチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【００９１】
式（II）の１つの実施態様において、ＱはＣＨ２であり、Ｙ２はハロゲンであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【００９２】
式（II）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＱはＣＨ２であり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は基（ａ）［ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【００９３】
上記式（II）の実施態様の１つの変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【００９４】
上記式（II）の実施態様の別の変種では、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【００９５】
上記式（II）の実施態様の更に別の変種では、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、場合によりＲ１’で置換されているピラゾリルである。
【００９６】
式（II）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＱはＮＨであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は基（ａ）［ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【００９７】
式（II）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＱはＣＨ２であり、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は基（ａ）［ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【００９８】
式（II）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＱはＮＨであり、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は基（ａ）［ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【００９９】
式（II）の１つの実施態様において、Ｙ４は低級アルキルである。
【０１００】
式（II）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＱはＣＨ２であり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は低級アルキルである。
【０１０１】
上記式（II）の実施態様の別の変種では、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０１０２】
上記式（II）の実施態様の更に別の変種では、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、場合によりＲ１’で置換されているピラゾリルである。
【０１０３】
式（II）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＱはＮＨであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は低級アルキルである。
【０１０４】
式（II）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＱはＣＨ２であり、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は低級アルキルである。
【０１０５】
式（II）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＱはＮＨであり、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は低級アルキルである。
【０１０６】
式（II）の１つの実施態様において、Ｙ４は基（ｃ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０１０７】
式（II）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＱはＣＨ２であり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は基（ｃ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０１０８】
上記式（II）の実施態様の１つの変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【０１０９】
上記式（II）の実施態様の別の変種では、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０１１０】
上記式（II）の実施態様の更に別の変種では、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、場合によりＲ１’で置換されているピラゾリルである。
【０１１１】
式（II）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＱはＮＨであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は基（ｃ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０１１２】
式（II）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＱはＣＨ２であり、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は基（ｃ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０１１３】
式（II）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＱはＮＨであり、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は基（ｃ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０１１４】
式（II）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＱはＣＨ２であり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は基（ｂ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ又は低級アルキルである］である。
【０１１５】
上記式（II）の実施態様の１つの変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【０１１６】
上記式（II）の実施態様の別の変種では、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０１１７】
上記式（II）の実施態様の更に別の変種では、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、場合によりＲ１’で置換されているピラゾリルである。
【０１１８】
式（II）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＱはＮＨであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は基（ｂ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ又は低級アルキルである］である。
【０１１９】
式（II）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＱはＣＨ２であり、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は基（ｂ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ又は低級アルキルである］である。
【０１２０】
式（II）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＱはＮＨであり、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は基（ｂ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ又は低級アルキルである］である。
【０１２１】
式（II）の１つの実施態様において、Ｙ４は基（ｄ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０１２２】
式（II）の１つの実施態様において、ＱはＣＨ２であり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は基（ｄ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０１２３】
上記式（II）の実施態様の１つの変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【０１２４】
上記式（II）の実施態様の別の変種では、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０１２５】
上記式（II）の実施態様の更に別の変種では、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、場合によりＲ１’で置換されているピラゾリルである。
【０１２６】
式（II）の１つの実施態様において、ＱはＮＨであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は基（ｄ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０１２７】
式（II）の１つの実施態様において、ＱはＣＨ２であり、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は基（ｄ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０１２８】
式（II）の１つの実施態様において、ＱはＮＨであり、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は基（ｄ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０１２９】
１つの実施態様において、本発明は、式（III）の化合物を提供する。
【０１３０】
式（III）のある種の変種では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＸはＮであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【０１３１】
式（III）のある種の変種では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【０１３２】
式（III）のある種の変種では、Ｙ４は基（ａ）［式中、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０１３３】
式（III）のある種の変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【０１３４】
式（III）のある種の変種では、Ｙ４は基（ｂ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ又は低級アルキルである］である。
【０１３５】
式（III）の１つの実施態様において、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【０１３６】
式（III）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルである。
【０１３７】
式（III）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【０１３８】
式（III）の１つの実施態様において、ＸはＮである。
【０１３９】
式（III）の１つの実施態様において、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＸはＮである。
【０１４０】
式（III）の１つの実施態様において、ＸはＣＨである。
【０１４１】
式（III）の１つの実施態様において、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＸはＣＨである。
【０１４２】
式（III）の１つの実施態様において、Ｙ２はメチルである。
【０１４３】
式（III）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシエチルである。
【０１４４】
式（III）の１つの実施態様において、Ｙ２はハロゲンである。
【０１４５】
式（III）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、ＸはＣＨであり、そしてＹ４は基（ａ）［ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０１４６】
上記式（III）の実施態様の別の変種では、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０１４７】
上記式（III）の実施態様の更に別の変種では、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、場合によりＲ１’で置換されているピラゾリルである。
【０１４８】
式（III）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、ＸはＮであり、そしてＹ４は基（ａ）［ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０１４９】
式（III）の１つの実施態様において、Ｙ４は基（ｃ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０１５０】
式（III）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、ＸはＣＨであり、そしてＹ４は基（ｃ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０１５１】
上記式（III）の実施態様の１つの変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【０１５２】
上記式（III）の実施態様の別の変種では、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０１５３】
上記式（III）の実施態様の更に別の変種では、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、場合によりＲ１’で置換されているピラゾリルである。
【０１５４】
式（III）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、ＸはＮであり、そしてＹ４は基（ｃ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０１５５】
式（III）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、ＸはＣＨであり、そしてＹ４は基（ｂ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ又は低級アルキルである］である。
【０１５６】
上記式（III）の実施態様の１つの変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【０１５７】
上記式（III）の実施態様の別の変種では、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０１５８】
上記式（III）の実施態様の更に別の変種では、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、場合によりＲ１’で置換されているピラゾリルである。
【０１５９】
式（III）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、ＸはＮであり、そしてＹ４は基（ｂ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ又は低級アルキルである］である。
【０１６０】
式（III）の１つの実施態様において、Ｙ４は基（ｄ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０１６１】
式（III）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、ＸはＣＨであり、そしてＹ４は基（ｄ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０１６２】
上記式（III）の実施態様の１つの変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【０１６３】
上記式（III）の実施態様の別の変種では、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０１６４】
上記式（III）の実施態様の更に別の変種では、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、場合によりＲ１’で置換されているピラゾリルである。
【０１６５】
式（III）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、ＸはＮであり、そしてＹ４は基（ｄ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０１６６】
１つの実施態様において、本発明は、式（IV）の化合物を提供する。
【０１６７】
式（IV）のある種の変種では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＸはＮであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【０１６８】
式（IV）のある種の変種では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【０１６９】
式（IV）のある種の変種では、Ｙ４は基（ａ）［ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０１７０】
式（IV）のある種の変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【０１７１】
式（IV）のある種の変種では、Ｙ４は基（ｂ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ又は低級アルキルである］である。
【０１７２】
式（IV）の１つの実施態様において、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【０１７３】
式（IV）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルである。
【０１７４】
式（IV）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【０１７５】
式（IV）の１つの実施態様において、ＸはＮである。
【０１７６】
式（IV）の１つの実施態様において、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＸはＮである。
【０１７７】
式（IV）の１つの実施態様において、ＸはＣＨである。
【０１７８】
式（IV）の１つの実施態様において、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＸはＣＨである。
【０１７９】
式（IV）の１つの実施態様において、Ｙ２はメチルである。
【０１８０】
式（IV）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシエチルである。
【０１８１】
式（IV）の１つの実施態様において、Ｙ２はハロゲンである。
【０１８２】
式（IV）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、ＸはＣＨであり、そしてＹ４は基（ａ）［ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０１８３】
上記式（IV）の実施態様の別の変種では、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０１８４】
上記式（IV）の実施態様の更に別の変種では、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、場合によりＲ１’で置換されているピラゾリルである。
【０１８５】
式（IV）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、ＸはＮであり、そしてＹ４は基（ａ）［ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０１８６】
式（IV）の１つの実施態様において、Ｙ４は基（ｃ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０１８７】
式（IV）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、ＸはＣＨであり、そしてＹ４は基（ｃ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０１８８】
上記式（IV）の実施態様の１つの変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【０１８９】
上記式（IV）の実施態様の別の変種では、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０１９０】
上記式（IV）の実施態様の更に別の変種では、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、場合によりＲ１’で置換されているピラゾリルである。
【０１９１】
式（IV）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、ＸはＮであり、そしてＹ４は基（ｃ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０１９２】
式（IV）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、ＸはＣＨであり、そしてＹ４は基（ｂ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ又は低級アルキルである］である。
【０１９３】
上記式（IV）の実施態様の１つの変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【０１９４】
上記式（IV）の実施態様の別の変種では、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０１９５】
上記式（IV）の実施態様の更に別の変種では、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、場合によりＲ１’で置換されているピラゾリルである。
【０１９６】
式（IV）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、ＸはＮであり、そしてＹ４は基（ｂ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ又は低級アルキルである］である。
【０１９７】
式（IV）の１つの実施態様において、Ｙ４は基（ｄ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０１９８】
式（IV）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、ＸはＣＨであり、そしてＹ４は基（ｄ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０１９９】
上記式（IV）の実施態様の１つの変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【０２００】
上記式（IV）の実施態様の別の変種では、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０２０１】
上記式（IV）の実施態様の更に別の変種では、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、場合によりＲ１’で置換されているピラゾリルである。
【０２０２】
式（IV）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、ＸはＮであり、そしてＹ４は基（ｄ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０２０３】
１つの実施態様において、本発明は、式（Ｖ）［ここで、Ｑは、ＣＨ２、ＣＨ（Ｙ’）又はＮＨであり；ここで、Ｙ’は、ハロゲン、ヒドロキシ、又は低級アルキル（ここで、低級アルキルは、場合により、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている）である］の化合物を提供する。
【０２０４】
式（Ｖ）のある種の変種では、ＱはＣＨ２であり、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＸはＮであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【０２０５】
式（Ｖ）のある種の変種では、ＱはＣＨ２であり、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【０２０６】
式（Ｖ）のある種の変種では、Ｙ４は基（ａ）［ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０２０７】
式（Ｖ）のある種の変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【０２０８】
式（Ｖ）のある種の変種では、Ｙ４は基（ｂ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ又は低級アルキルである］である。
【０２０９】
式（Ｖ）の１つの実施態様において、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【０２１０】
式（Ｖ）の１つの実施態様において、ＱはＣＨ２である。
【０２１１】
式（Ｖ）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルである。
【０２１２】
式（Ｖ）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【０２１３】
式（Ｖ）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＱはＣＨ２であり、ｎは０であり、そしてｍは０である。
【０２１４】
式（Ｖ）の１つの実施態様において、ＸはＮである。
【０２１５】
式（Ｖ）の１つの実施態様において、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＸはＮである。
【０２１６】
式（Ｖ）の１つの実施態様において、ＸはＣＨである。
【０２１７】
式（Ｖ）の１つの実施態様において、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＸはＣＨである。
【０２１８】
式（Ｖ）の１つの実施態様において、Ｙ２はメチルである。
【０２１９】
式（Ｖ）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシエチルである。
【０２２０】
式（Ｖ）の１つの実施態様において、Ｙ２はハロゲンである。
【０２２１】
式（Ｖ）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＱはＣＨ２であり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は、基（ａ）［ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０２２２】
上記式（Ｖ）の実施態様の別の変種では、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０２２３】
上記式（Ｖ）の実施態様の更に別の変種では、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、場合によりＲ１’で置換されているピラゾリルである。
【０２２４】
式（Ｖ）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＱはＣＨ２であり、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は、基（ａ）［ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０２２５】
式（Ｖ）の１つの実施態様において、Ｙ４は低級アルキルである。
【０２２６】
式（Ｖ）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＱはＣＨ２であり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は、低級アルキルである。
【０２２７】
上記式（Ｖ）の実施態様の１つの変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【０２２８】
上記式（Ｖ）の実施態様の別の変種では、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０２２９】
上記式（Ｖ）の実施態様の更に別の変種では、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、場合によりＲ１’で置換されているピラゾリルである。
【０２３０】
式（Ｖ）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＱはＣＨ２であり、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は、低級アルキルである。
【０２３１】
式（Ｖ）の１つの実施態様において、Ｙ４は基（ｃ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０２３２】
式（Ｖ）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＱはＣＨ２であり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は、基（ｃ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０２３３】
上記式（Ｖ）の実施態様の１つの変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【０２３４】
上記式（Ｖ）の実施態様の別の変種では、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０２３５】
上記式（Ｖ）の実施態様の更に別の変種では、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、場合によりＲ１’で置換されているピラゾリルである。
【０２３６】
式（Ｖ）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＱはＣＨ２であり、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は、基（ｃ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０２３７】
式（Ｖ）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＱはＣＨ２であり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は基（ｂ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ又は低級アルキルである］である。
【０２３８】
上記式（Ｖ）の実施態様の１つの変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【０２３９】
上記式（Ｖ）の実施態様の別の変種では、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０２４０】
上記式（Ｖ）の実施態様の更に別の変種では、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、場合によりＲ１’で置換されているピラゾリルである。
【０２４１】
式（Ｖ）の１つの実施態様において、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＱはＣＨ２であり、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は基（ｂ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ又は低級アルキルである］である。
【０２４２】
式（Ｖ）の１つの実施態様において、Ｙ４は基（ｄ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０２４３】
式（Ｖ）の１つの実施態様において、ＱはＣＨ２であり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は基（ｄ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０２４４】
上記式（Ｖ）の実施態様の１つの変種では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１個以上の低級アルキルで置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【０２４５】
上記式（Ｖ）の実施態様の別の変種では、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０２４６】
上記式（Ｖ）の実施態様の更に別の変種では、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、場合によりＲ１’で置換されているピラゾリルである。
【０２４７】
式（Ｖ）の１つの実施態様において、ＱはＣＨ２であり、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０であり、そしてＹ４は、基（ｄ）［ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立にＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０２４８】
本発明は、炎症性及び／又は自己免疫性症状を処置するための方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれか一種のＢｔｋインヒビター化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２４９】
本発明は、関節リウマチを処置するための方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれか一種のＢｔｋインヒビター化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２５０】
本発明は、喘息を処置するための方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれか一種のＢｔｋインヒビター化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２５１】
本発明は、ループスを処置するための方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれか一種のＢｔｋインヒビター化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２５２】
本発明は、関節炎を処置するための方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の上記式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれか一種のＢｔｋインヒビター化合物又はその変種を投与することを含む方法を提供する。
【０２５３】
本発明は、Ｂ細胞増殖を阻害する方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の上記式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれか一種のＢｔｋインヒビター化合物又はその変種を投与することを含む方法を提供する。
【０２５４】
本発明は、Ｂｔｋ活性を阻害するための方法であって、治療有効量の上記式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれか一種のＢｔｋインヒビター化合物又はその変種［ここで、Ｂｔｋインヒビター化合物は、Ｂｔｋ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて５０マイクロモル以下のＩＣ５０を示す］を投与することを含む方法を提供する。
【０２５５】
上記方法の１つの変種では、Ｂｔｋインヒビター化合物は、Ｂｔｋ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて１００ナノモル以下のＩＣ５０を示す。
【０２５６】
上記方法の１つの変種では、化合物は、Ｂｔｋ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて１０ナノモル以下のＩＣ５０を示す。
【０２５７】
本発明は、炎症性症状を処置するための方法であって、これを必要とする患者に上記式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれか一種のＢｔｋインヒビター化合物又はその変種と組合せて、治療有効量の抗炎症化合物を同時投与することを含む方法を提供する。
【０２５８】
本発明は、関節炎を処置するための方法であって、これを必要とする患者に上記式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれか一種のＢｔｋインヒビター化合物又はその変種と組合せて、治療有効量の抗炎症化合物を同時投与することを含む方法を提供する。
【０２５９】
本発明は、リンパ腫又はＢＣＲ−ＡＢＬ１＋白血病細胞を処置するための方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の上記式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれか一種のＢｔｋインヒビター化合物又はその変種を投与することによる方法を提供する。
【０２６０】
本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合した、上記式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれか一種のＢｔｋインヒビター化合物又はその変種を含む医薬組成物を提供する。
【０２６１】
本発明は、式（Ｉ）〜（Ｖ）［ここで、可変基：Ｑ、Ｒ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、ｎ、及びｍは、本明細書に定義したとおりである］のＢｔｋインヒビター化合物を含む、一般式（Ｉ）〜（Ｖ）の６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び６−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物を提供する。
【０２６２】
本発明の１つの実施態様において、式（Ｉ）のＢｔｋインヒビター化合物を含む、一般式（Ｉ）の化合物が提供される。本発明の別の実施態様において、式（II）のＢｔｋインヒビター化合物を含む、一般式（II）の化合物が提供される。本発明の更に別の実施態様において、式（III）のＢｔｋインヒビター化合物を含む、一般式（III）の化合物が提供される。本発明の更に別の実施態様において、式（IV）のＢｔｋインヒビター化合物を含む、一般式（IV）の化合物が提供される。本発明の更に別の実施態様において、式（Ｖ）のＢｔｋインヒビター化合物を含む、一般式（Ｖ）の化合物が提供される。
【０２６３】
「本明細書に定義したとおり」という句は、本明細書に与えられる各基の最も広い定義のことをいう。与えられる他の全ての態様、変種及び実施態様において、各実施態様において存在することができ、かつ明確に定義されていない置換基は、本明細書に与えられる最も広い定義を留保する。
【０２６４】
一般式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物は、Brutonチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）を阻害する。上流キナーゼによるＢｔｋの活性化は、ホスホリパーゼ−Ｃの活性化を引き起こし、そして次にはこれが炎症性メディエーターの放出を刺激する。一般式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物は、６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び６−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン環系上に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン、２Ｈ−イソキノリン−１−オン、３Ｈ−キナゾリン−４−オン、１Ｈ−キノリン−４−オン、２Ｈ−フタラジン−１−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン１，１−ジオキシド、又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン１，１−ジオキシドの置換二環式側鎖を組み込んでおり、該二環式側鎖のない類似体に比較して予想外に向上した阻害活性を示す。更には、Ｙ２が、場合によりヒドロキシで置換されている低級アルキルであるとき、阻害活性は向上する。Ｙ２がヒドロキシメチルであるとき、阻害活性は向上する。式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物は、関節炎並びに他の炎症性及び自己免疫性疾患の処置に有用である。式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物は、よって関節炎の処置に有用である。式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物は、細胞内のＢｔｋを阻害するのに、及びＢ細胞発生を調節するのに有用である。本発明は更に、薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合した、式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物を含有する医薬組成物を含む。
【０２６５】
本明細書中に使用されるとき、「ａ」又は「an」実体という句は、１つ以上のその実体のことをいい；例えば、ａ化合物とは、１つ以上の化合物又は少なくとも１つの化合物のことをいう。このように、「ａ」（又は「an」）、「１つ以上」、及び「少なくとも１つ」という用語は、本明細書において互換的に使用することができる。
【０２６６】
「本明細書に定義したとおり」という句は、本明細書に与えられる各基について最も広い定義のことをいう。以下に与えられる他の全ての実施態様において、各実施態様において存在することができ、かつ明確に定義されていない置換基は、本明細書に与えられる最も広い定義を留保する。
【０２６７】
本明細書において使用されるとき、移行句にあろうと請求項の本体部にあろうと、「〜を含む」及び「〜を含んでいる」という用語は、制約のない意味を有するものと解釈すべきである。即ち、この用語は「少なくとも〜を有する」又は「少なくとも〜を包含する」という句と同義語として解釈すべきである。製造法の文脈で使用されるとき、「〜を含んでいる」という用語は、この製造法が、少なくとも言及された工程を包含するが、追加の工程を包含してもよいことを意味する。化合物又は組成物の文脈で使用されるとき、「〜を含んでいる」という用語は、この化合物又は組成物が、少なくとも言及された特徴又は成分を包含するが、また追加の特徴又は成分をも包含してよいことを意味する。
【０２６８】
本明細書中に使用されるとき、「又は（or）」という単語は、特に断りない限り、「及び／又は（and/or）」という「包含的」な意味で使用されるのであって、「いずれか一方／又は（either/or）」という「排他的」な意味ではない。
【０２６９】
「独立に」という用語は、本明細書において、ある可変基が、同じ化合物内のそれと同じか又は異なる定義を有する可変基が存在するかしないかに関係なく、いずれか１つの場合に当てはまることを示すために使用される。即ち、Ｒ”が２回出現し、そして「独立に炭素又は窒素」として定義される化合物では、両方のＲ”が炭素であっても、両方のＲ”が窒素であっても、又は一方のＲ”が炭素で、もう一方が窒素であってもよい。
【０２７０】
任意の可変基が、本発明において用いられる又は請求される化合物を描写及び記述する任意の残基又は式中に２回以上現れるとき、出現毎のその定義は、他のあらゆる出現でのその定義とは独立している。また、置換基及び／又は可変基の組合せは、そのような化合物が安定な化合物となる場合に限り許容される。
【０２７１】
結合の末端の「＊」又は結合にそって描かれる「-----」という記号は、それぞれ官能基又は他の化学基の、それが一部となっている分子の残部への結合点を意味する。即ち、例えば、下記式：
【０２７２】
【化６】
2011528006.tif 000008
で示される。
【０２７３】
（明らかな頂点で接続されるのとは対照的に）環系の中へと描かれる結合は、この結合が、任意の適切な環原子に結合してよいことを示す。
【０２７４】
本明細書中に使用されるとき、「場合による」又は「場合により」という用語は、次に記述される事象又は状況が、存在してもよいが存在しなくともよいこと、及びその記述が、その事象又は状況が存在する場合と存在しない場合とを包含することを意味する。例えば、「場合により置換されている」とは、その場合により置換されている部分には、水素又は置換基を組み込んでよいことを意味する。
【０２７５】
「場合による結合」という句は、その結合が、存在してもしなくともよいこと、及びその記述が、単結合、二重結合、又は三重結合を包含することを意味する。ある置換基が、「結合」又は「存在しない」と指定されるならば、その置換基に結合している原子は、直接結合される。
【０２７６】
「約」という用語は、本明細書では、およそ、付近、概ね、又は前後を意味するのに使用される。「約」という用語が、数値範囲と併せて使用されるとき、これは、記載された数値の上下に境界を延長することにより、その範囲に修正を加えている。一般に、「約」という用語は、本明細書では、表示値の上下２０％の変動で数値に修正を加えるために使用される。
【０２７７】
式（Ｉ）〜（Ｖ）の幾つかの化合物は、互変異性を示してもよい。互変異性化合物は、２つ以上の相互変換可能な種として存在することができる。プロトトロピック互変異性体は、２つの原子間の共有結合した水素原子の移動に由来する。互変異性体は、一般に平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離しようとすると、通常、その化学的性質及び物理的性質が化合物の混合物と一致する混合物が生じる。平衡の位置は、分子内の化学特性に依存する。例えば、アセトアルデヒドなどの脂肪族アルデヒド及びケトンの多くが、ケト型優位であるが、一方フェノール類では、エノール型が優位である。一般的なプロトトロピック互変異性体は、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−  Δ  −Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−  Δ  −Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−  Δ  −Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体を包含する。後の２つは、ヘテロアリール及び複素環において特に一般的であり、そして本発明は、本化合物の全ての互変異性型を包含する。
【０２７８】
本明細書中に使用される技術及び科学用語は、特に定義されない限り、本発明が関係する分野の当業者により通常理解されている意味を有する。本明細書では、当業者には知られている種々の方法及び材料について述べる。薬理学の一般原理を説明する標準的な参考文献は、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)を包含する。当業者に知られている任意の適切な材料及び／又は方法が、本発明を実施する際に利用することができる。しかし、好ましい材料及び方法は記述されている。以下の説明及び実施例において述べられる材料、試薬などは、特に断りない限り、市販のものを入手できる。
【０２７９】
本明細書に記載された定義は、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」などのような、化学的に関連する組合せを形成するために付加してもよい。「アルキル」という用語は、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」中のように、別の用語に続く接尾辞として使用されるとき、これは、他の具体的に命名される基から選択される１〜２個の置換基で置換されている、上記で定義されているようなアルキル基のことをいうものである。即ち、例えば、「フェニルアルキル」とは、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基のことをいい、よってベンジル、フェニルエチル、及びビフェニルを包含する。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどを包含する。したがって、本明細書中に使用されるとき、「ヒドロキシアルキル」という用語は、以下に定義されるヘテロアルキル基の部分集合を定義するために使用される。−（ａｒ）アルキルという用語は、非置換アルキル又はアラルキル基のいずれかのことをいう。（ヘテロ）アリール又は（ｈｅｔ）アリールという用語は、アリール又はヘテロアリール基のいずれかのことをいう。
【０２８０】
本明細書中に使用されるとき、「アシル」という用語は、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、水素又は本明細書中に定義されるような低級アルキルである）の基を意味する。本明細書中に使用されるとき、「アルキルカルボニル」という用語は、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中に定義されるようなアルキルである）の基を意味する。Ｃ１−６アシルという用語は、６個の炭素原子を含有する基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒのことをいう。本明細書中に使用されるとき、「アリールカルボニル」という用語は、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アリール基である）の基を意味し；本明細書中に使用されるとき、「ベンゾイル」という用語は、Ｒがフェニルである「アリールカルボニル」基を意味する。
【０２８１】
本明細書中に使用されるとき、「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を含有する、非分岐又は分岐鎖の飽和一価炭化水素残基を意味する。「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を意味する。本明細書中に使用されるとき、「Ｃ１−１０アルキル」は、１〜１０個の炭素からなるアルキルのことをいう。アルキル基の例は、特に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルを包含する低級アルキル基、又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルを包含する。
【０２８２】
「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」、又は「ヒドロキシアルキル」中のように、別の用語に続く接尾辞として使用されるとき、これは、他の具体的に命名される基から選択される１〜２個の置換基で置換されている、上記で定義されているようなアルキル基のことをいうものである。即ち、例えば、「フェニルアルキル」は、基Ｒ’Ｒ”−（ここで、Ｒ’は、フェニル基であり、そしてＲ”は、本明細書中で定義されているようなアルキレン基である）を意味する（ただし、このフェニルアルキル残基の結合点は、このアルキレン基上にあるという了解のもとで）。アリールアルキル基の例は、特に限定されないが、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルを包含する。「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語は、Ｒ’がアリール基であることを除いて同様に解釈される。「（ｈｅｔ）アリールアルキル」又は「（ｈｅｔ）アラルキル」という用語は、Ｒ’が、場合によりアリール又はヘテロアリール基であることを除いて同様に解釈される。
【０２８３】
本明細書中に使用されるとき、「アルキレン」又は「アルキレニル」という用語は、特に断りない限り、１〜１０個の炭素原子の二価飽和線状炭化水素基（例えば、（ＣＨ２）ｎ）、又は２〜１０個の炭素原子の分岐飽和二価炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を意味する。メチレンの場合を除いて、アルキレン基の空の原子価は、同じ原子に結合していない。アルキレン基の例は、特に限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンを包含する。
【０２８４】
本明細書中に使用されるとき、「アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（これらの異性体を包含する）のような、−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは、上記で定義されているとおりである）を意味する。本明細書中に使用されるとき、「低級アルコキシ」は、前記で定義したような「低級アルキル」を持つアルコキシ基を意味する。本明細書中に使用されるとき、「Ｃ１−１０アルコキシ」は、アルキルがＣ１−１０アルキルである、−Ｏ−アルキルのことをいう。
【０２８５】
本明細書中に使用されるとき、「アルコキシアルキル」という用語は、基Ｒ’Ｒ”−（ここで、Ｒ’は、本明細書中で定義されているようなアルコキシ基であり、そしてＲ”は、本明細書中で定義されているようなアルキレン基である）のことをいう（ただし、このアルコキシアルキル残基の結合点は、アルキレン基上にあるという了解のもとで）。Ｃ１−６アルコキシアルキルは、アルキル部分が、この基のアルコキシ部分の炭素原子を除いて１〜６個の炭素原子からなる基を意味する。Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキルは、アルキル部分が１〜６個の炭素原子からなり、そしてアルコキシ基が１〜３個の炭素からなる基を意味する。例には、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロピルオキシプロピル、メトキシブチル、エトキシブチル、プロピルオキシブチル、ブチルオキシブチル、ｔ−ブチルオキシブチル、メトキシペンチル、エトキシペンチル、プロピルオキシペンチル（これらの異性体を包含する）がある。
【０２８６】
本明細書中に使用されるとき、「ヒドロキシアルキル」という用語は、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子が、ヒドロキシル基により置換されている、本明細書中で定義されているようなアルキル基を意味する。
【０２８７】
本明細書中に使用されるとき、「アルキルスルホニル」及び「アリールスルホニル」という用語は、式：−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒは、それぞれアルキル又はアリールであり、そしてアルキル及びアリールは、本明細書中で定義されているとおりである）の基のことをいう。本明細書中に使用されるとき、「低級アルキルスルホニル」という用語は、式：−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒは、低級アルキルである）の基のことをいう。
【０２８８】
本明細書中に使用されるとき、「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を含有する飽和炭素環、即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルのことをいう。本明細書中に使用されるとき、「Ｃ３−７シクロアルキル」は、炭素環に３〜７個の炭素を有するシクロアルキルのことをいう。
【０２８９】
「アリール」は、単環、二環又は三環式芳香環よりなる、一価の環状芳香族炭化水素残基を意味する。アリール基は、場合により本明細書中に定義されるように置換されていてもよい。アリール残基の例は、特に限定されないが、場合により置換されているフェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなどを包含する。アリール基は、場合により本明細書中に定義されるようにシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環に縮合されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基に縮合したアリール基の例は、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、及び１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンを包含する。好ましいアリールは、場合により置換されているフェニル及び場合により置換されているナフチルを包含する。
【０２９０】
本明細書中に使用されるとき、「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」という用語は、環あたり４〜８個の原子を含有し、１個以上のＮ、Ｏ又はＳヘテロ原子を組み込み、残りの環原子が炭素である、少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子の単環式又は二環式基（ただし、このヘテロアリール基の結合点は、芳香環上にあるという了解のもとで）を意味する。当業者には周知のとおり、ヘテロアリール環は、全てが炭素の対応物よりも芳香族性が小さい。よって本発明の目的には、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族性しか必要としない。ヘテロアリール残基の例は、５〜６個の環原子及び１〜３個のヘテロ原子を有する単環式芳香族複素環を包含し、そして特に限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾール及びオキサジアキソリン（これらは、場合により、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、低級ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノから選択される１個以上、好ましくは１個又は２個の置換基で置換されていてもよい）を包含する。二環式残基の例は、特に限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンゾイソチアゾールを包含する。二環式残基は、場合によりいずれかの環上で置換されていてもよい；しかし結合点は、ヘテロ原子を含有する環上である。
【０２９１】
本明細書中に使用されるとき、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環」という用語は、環あたり３〜８個の原子の、１個以上の環ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）０−２から選択される）を組み込んだ、１個以上の縮合環又はスピロ環、好ましくは１〜２個の環よりなる、一価飽和環状基を意味し、そしてこれは、特に断りない限り、場合により、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、低級ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される１個以上、好ましくは１個又は２個の置換基で独立に置換されていてもよい。複素環基の例は、特に限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル及びイミダゾリニルを包含する。
【０２９２】
共通に使用される略語は、以下を包含する：アセチル（Ａｃ）、アゾビスイソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、大気圧（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ケミカルアブストラクツ登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフラート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）。接頭辞のノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第２級（ｓｅｃ−）、第３級（ｔｅｒｔ−）及びネオを包含する従来の命名法は、アルキル残基と共に使用されるとき、慣用的な意味を有する（J. Rigaudy and D.P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford）。
【０２９３】
本明細書中に使用されるとき、「関節炎」という用語は、急性関節リウマチ、慢性関節リウマチ、クラミジア関節炎、慢性吸収性関節炎、乳び関節炎、腸疾患に基づく関節炎、フィラリア性関節炎、淋菌性関節炎、痛風性関節炎、血友病性関節炎、肥厚性関節炎、若年性慢性関節炎、ライム関節炎、新生仔馬関節炎、結節性関節炎、アルカプトン尿性関節炎（ochronotic arthritis）、乾癬性関節炎若しくは化膿性関節炎、又はＢＴＫを阻害するのに充分な用量で治療有効量の式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物を哺乳動物に投与することを必要とする関連疾患を意味する。
【０２９４】
本発明の化合物は、自己免疫性症状又は障害の対象を処置するために使用できる。本明細書中に使用されるとき、「自己免疫性症状」という用語及び類似の用語は、動物の免疫系に起因する疾患、障害又は症状を意味する。自己免疫性障害とは、動物自体の免疫系が誤って自己を攻撃し、そのため動物自体の細胞、組織、及び／又は臓器を標的とする障害である。例えば、自己免疫反応は、多発性硬化症の神経系及びクローン病の消化管に対して起こる。全身性エリテマトーデス（ループス）のような他の自己免疫性障害では、患部組織及び臓器は、同じ疾患を有する個体間でも異なることがある。ループスを患う人は皮膚及び関節を冒されるが、一方で皮膚、腎臓、及び肺を冒される人もいる。最終的には、Ｉ型糖尿病における膵臓のインスリン産生細胞破壊を伴うなど、免疫系によるある組織への損傷は永久的なものになりうる。本発明の化合物及び方法を用いて改善しうる具体的な自己免疫性障害は、特に限定されないが、神経系の自己免疫性障害（例えば、多発性硬化症、重症筋無力症、自己免疫性神経症（ギラン・バレーなど）、及び自己免疫性ブドウ膜炎）、血液の自己免疫性障害（例えば、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、及び自己免疫性血小板減少症）、血管の自己免疫性障害（例えば、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、脈管炎（ヴェゲナー肉芽腫症など）、及びベーチェット病）、皮膚の自己免疫性障害（例えば、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、及び白斑）、消化管系の自己免疫性障害（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、及び自己免疫性肝炎）、内分泌腺の自己免疫性障害（例えば、Ｉ型又は免疫性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎及び睾丸炎、並びに副腎の自己免疫性障害）；及び複数の臓器の自己免疫性障害（結合組織系及び筋骨格系の疾患を包含する）（例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症（強直性脊椎炎など）、及びシェーグレン症候群）、又はＢＴＫを阻害するのに充分な用量で治療有効量の式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物を哺乳動物に投与することを必要とする関連疾患を包含する。更に、他の免疫介在性疾患（移植片対宿主病及びアレルギー疾患など）もまた、本明細書の免疫疾患の定義に包含される。多くの免疫疾患が炎症に起因するため、免疫疾患と考えられる疾患と炎症性疾患の間にはある程度の重複がある。本発明の目的には、そのような重複疾患の場合、免疫疾患又は炎症性疾患のいずれか一方と考えてもよい。本明細書の「免疫疾患の処置」とは、免疫疾患、そのような疾患の症状、又はそのような疾患に対する素因を有する対象に、自己免疫性障害、その症状、又はその疾患に対する素因を治療するか、緩和するか、変化させるか、影響を与えるか、又は予防することを目的として、本発明の化合物又は組成物を投与することをいう。
【０２９５】
本明細書中に使用されるとき、「喘息」という用語は、可逆性気道閉塞、気道炎症、及び種々の刺激に対する気道の反応性の上昇を特徴とする、肺の疾患、障害、又は症状を意味する。
【０２９６】
「処置する（treat）」、「処置（treatment）」又は「処置すること（treating）」という用語は、癌の進行又は転移のような、望ましくない生理的変化又は障害を予防するか又は鈍化させる（減少させる）ことを目的とする、治療処置と予防（prophylactic or preventative）策との両方のことをいう。有益な又は望まれる臨床結果は、特に限定されないが、検出可能であろうと不可能であろうと、症状の軽減、疾患の範囲の縮小、疾患の安定化（即ち、悪化しない）状態、疾患進行の遅延、病状の改善又は緩和、及び緩解（部分的であろうと全体的であろうと）を包含する。「処置」はまた、処置を受けない場合に期待される生存期間に比較しての生存期間の延長を意味することもある。処置を必要とする人は、既に症状又は障害を持つ人の他に、症状又は障害を持つ傾向にある人、あるいは症状又は障害を予防すべき人を包含する。例えば、炎症症状を処置することとは、炎症の範囲又は重篤度を減少させることを意味する。減少とは、限定はされないが、炎症の完全な除去を意味することができる。例えば、減少とは、本明細書に開示されるか又は当該分野において知られている任意の適切な測定手法又は定量法により測定するとき、未処置又は対照者に比較しての、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、若しくは１００％の減少、又は間の任意の点を含むことができる。
【０２９７】
本発明に包含され、本発明の範囲内の代表的化合物の例を、以下の表に示す。これらの後述の実施例及び調製法は、当業者が、本発明をより明確に理解し、かつ実施することができるように提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきでなく、単に本発明の例示及び代表と考えるべきである。
【０２９８】
一般に、本出願において使用される命名法は、IUPACの体系的命名法の生成のためのBeilstein Instituteのコンピュータ化システムである、AUTONOMＴＭv.4.0に基づく。描かれる構造とこの構造に与えられた名称とに相違があれば、描かれる構造を重視すべきである。更に、ある構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は点線で示されていないならば、この構造又は構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものと解釈すべきである。
【０２９９】
表Ｉは、一般式（II）の６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び６−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体の例を示している。即ち、表Ｉの化合物は、本発明の別の実施態様である。
【０３００】
【表１】
2011528006.tif 000009
2011528006.tif 000010
【０３０１】
本明細書に記載される６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び６−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は、キナーゼインヒビター、特にＢｔｋインヒビターである。これらのインヒビターは、哺乳動物において、キナーゼ阻害に反応する１種以上の疾患（Ｂｔｋ阻害及び／又はＢ細胞増殖の阻害に反応性の疾患を包含する）を処置するのに有用でありうる。いかなる特定の理論にも拘束されるつもりはないが、本発明の化合物とＢｔｋとの相互作用は、Ｂｔｋ活性の阻害を引き起こし、ひいてはこれらの化合物の医薬としての有用性をもたらすと考えられる。したがって本発明は、Ｂｔｋ活性の阻害、及び／又はＢ細胞増殖の阻害に反応性の疾患を有する哺乳動物、例えばヒトを処置する方法であって、有効量の本明細書に提供される少なくとも１つの化学物質をそのような疾患を有する哺乳動物に投与することを含む方法を包含する。有効濃度は、例えば、化合物の血中濃度を測定することにより実験的に、又は生物学的利用能を算出することにより理論的に確認できる。Ｂｔｋに加えて影響を受けうるその他のキナーゼは、特に限定されないが、他のチロシンキナーゼ及びセリン／トレオニンキナーゼを包含する。
【０３０２】
キナーゼは、増殖、分化、及び死滅（アポトーシス）のような基本的な細胞プロセスを制御するシグナル伝達経路において重要な役割を果たす。異常キナーゼ活性は、多発性癌、自己免疫性及び／又は炎症性疾患、並びに急性炎症反応を包含する、広範囲の疾患に関係している。重要な細胞シグナル伝達経路におけるキナーゼの多面的な役割により、キナーゼ類及びシグナル伝達経路を標的とする新規薬物を同定する大きな機会が得られる。
【０３０３】
ある実施態様は、自己免疫性及び／又は炎症性疾患、あるいはＢｔｋ活性及び／又はＢ細胞増殖の阻害に反応性の急性炎症反応を有する患者を処置する方法を包含する。
【０３０４】
本発明の化合物及び組成物を使用することにより影響を受けうる自己免疫性及び／又は炎症性疾患は、特に限定されないが、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、シェーグレン病、組織移植片拒絶、及び移植臓器の超急性拒絶、喘息、全身性エリテマトーデス（及び関連する糸球体腎炎）、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、脈管炎（ＡＮＣＡ関連及び他の脈管炎）、自己免疫性溶血性貧血及び血小板減少状態、グッドパスチャー症候群（並びに関連する糸球体腎炎及び肺出血）、アテローム動脈硬化症、関節リウマチ、慢性特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症ショック、並びに重症筋無力症を包含する。
【０３０５】
本明細書に包含されるのは、本明細書に提供される少なくとも１つの化学物質が抗炎症剤と併用して投与される処置方法である。抗炎症剤は、特に限定されないが、ＮＳＡＩＤ、非特異的及びＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素インヒビター、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキサート、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体アンタゴニスト、免疫抑制剤、及びメトトレキサートを包含する。
【０３０６】
ＮＳＡＩＤの例は、特に限定されないが、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン及びナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールとの併用、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナブメトンナトリウム、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、及びヒドロキシクロロキンを包含する。ＮＳＡＩＤの例はまた、ＣＯＸ−２特異的インヒビター（セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ及び／又はエトリコキシブなど）を包含する。
【０３０７】
幾つかの実施態様において、抗炎症剤はサリチル酸塩類である。サリチル酸塩類は、特に限定されないが、アセチルサリチル酸、即ちアスピリン、サリチル酸ナトリウム、並びにコリン及びマグネシウムのサリチル酸塩を包含する。
【０３０８】
抗炎症剤はまた、コルチコステロイドであってもよい。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、又はプレドニゾンであってもよい。
【０３０９】
更なる実施態様において、抗炎症剤は、金チオリンゴ酸ナトリウム又はオーラノフィンのような金化合物である。
【０３１０】
本発明はまた、抗炎症剤が、ジヒドロ葉酸レダクターゼインヒビター（メトトレキサートなど）又はジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼインヒビター（レフルノミドなど）のような代謝インヒビターである、実施態様を包含する。
【０３１１】
本発明の他の実施態様は、少なくとも１つの抗炎症化合物が、抗Ｃ５モノクローナル抗体（エクリズマブ又はパキセリズマブなど）、ＴＮＦアンタゴニスト（エタネルセプトなど）、又はインフリキシマブ（これは抗ＴＮＦαモノクローナル抗体である）である併用に関する。
【０３１２】
本発明の更に別の実施態様は、少なくとも１つの活性物質が、免疫抑制化合物（メトトレキサート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、及びミコフェノール酸モフェチルから選択される免疫抑制化合物など）である併用に関する。
【０３１３】
ＢＴＫを発現するＢ細胞及びＢ細胞前駆体は、特に限定されないが、Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫（ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫を包含する）、ヘアリーセルリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性及び急性骨髄性白血病、並びに慢性及び急性リンパ性白血病を包含する、Ｂ細胞悪性腫瘍の病理に関与している。
【０３１４】
ＢＴＫは、Ｂ系統リンパ系細胞におけるＦａｓ／ＡＰＯ−１（ＣＤ−９５）細胞死誘導シグナル伝達複合体（ＤＩＳＣ）のインヒビターであることが証明されている。白血病／リンパ腫細胞の運命は、ＤＩＳＣにより活性化されるカスパーゼの反対のアポトーシス促進作用と、ＢＴＫ及び／又はその基質が関与する上流の抗アポトーシス調節機構との間の均衡に依存する（Vassilev et al., J. Biol. Chem. 1998, 274, 1646-1656）。
【０３１５】
また、ＢＴＫインヒビターは、化学増感剤として有用であり、よって他の化学療法剤（特に、アポトーシスを誘導する薬剤）と併用すると有用であることが発見されている。化学増感性ＢＴＫインヒビターと併せて使用できる他の化学療法剤の例は、トポイソメラーゼＩインヒビター（カンプトテシン又はトポテカン）、トポイソメラーゼIIインヒビター（例えば、ダウノマイシン及びエトポシド）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メルファラン及びＢＣＮＵ）、チューブリン作用剤（例えば、タキソール及びビンブラスチン）、及び生物学的作用物質（例えば、抗ＣＤ２０抗体であるＩＤＥＣ８のような抗体、免疫毒素、及びサイトカイン類）を包含する。
【０３１６】
Ｂｔｋ活性はまた、第９及び第２２染色体の一部の転座に由来するｂｃｒ−ａｂｌ融合遺伝子を発現する一部の白血病にも関連している。この異常は、一般に慢性骨髄性白血病で観察される。Ｂｔｋは、ｂｃｒ−ａｂｌキナーゼにより構成的にリン酸化され、そしてこれが、下流の生存シグナルを開始させ、そしてｂｃｒ−ａｂｌ細胞でのアポトーシスを回避させる（Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201(11):1837-1852）。
【０３１７】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形に及び担体中に処方することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤、又は懸濁剤の剤形であってよい。本発明の化合物は、他の投与経路の中でも特に、持続（点滴静注）局所の非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透増強剤を包含してもよい）、バッカル、鼻内、吸入及び坐剤投与を包含する他の投与経路により投与されるとき有効である。好ましい投与方法は、一般に便利な１日用量の用法を用いる経口投与であり、そしてこの用量用法は、苦痛の程度及び活性成分に対する患者の応答性により調整することができる。
【０３１８】
本発明の化合物、並びにその薬学的に使用しうる塩は、１種以上の従来の賦形剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位用量の形にしてもよい。この医薬組成物及び単位用量の剤形は、追加の活性化合物又は成分を含むか又は含まない、従来の割合の従来の成分よりなっていてよく、そして単位用量剤形は、使用すべき目的の１日用量範囲に相応しい任意の適切な有効量の活性成分を含有してよい。本医薬組成物は、錠剤又は充填カプセル剤のような固体、半固体、粉剤、徐放製剤、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤のような液体、又は経口使用のための充填カプセル剤として；あるいは直腸内又は膣内投与用の坐剤の剤形で；あるいは非経口使用のための無菌注射液の剤形で使用してもよい。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（w/w）を含有する。「製剤」又は「投与剤形」という用語は、活性化合物の固体及び液体調剤の両方を包含することが意図されており、そして当業者であれば、活性成分が、標的臓器又は組織に応じて、並びに必要用量及び薬物動態パラメーターに応じて様々な製剤として存在しうることを正しく理解するであろう。
【０３１９】
本明細書中に使用されるとき、「賦形剤」という用語は、一般に安全で無毒であり、かつ生物学的にも他の意味でも不適切でない、医薬組成物を調製するのに有用な化合物のことをいい、そしてヒトの医薬としての使用だけでなく獣医学的使用にも許容しうる賦形剤を包含する。本発明の化合物は、単独で投与することができるが、一般には、意図される投与経路及び標準的医薬品実務に照らして選択される、１種以上の適切な製剤賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与されよう。
【０３２０】
「薬学的に許容しうる」とは、一般に安全で無毒であり、かつ生物学的にも他の意味でも不適切でない、医薬組成物を調製するのに有用であることを意味し、そしてヒトの医薬としての使用だけでなく獣医学的使用にも許容しうることを包含する。
【０３２１】
活性成分の「薬学的に許容しうる塩」の形はまた、最初に、非塩型には存在しなかった所望の薬物動態特性を活性成分に与えることができ、そして活性成分の薬力学に対して、体内でのその治療活性に関してプラスに影響さえ及ぼしうる。ある化合物の「薬学的に許容しうる塩」という句は、薬学的に許容しうるものであって、かつ親化合物の望ましい薬理活性を持つ塩を意味する。このような塩は、以下を包含する：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と形成される酸付加塩；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸と形成される酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置換されるときか、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位結合するときのいずれかに形成される塩。
【０３２２】
固体製剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を包含する。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用しうる、１種以上の物質であってよい。粉剤では、担体は、一般には微粉化活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤では、活性成分は、一般には必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。適切な担体は、特に限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などを包含する。固体製剤は、活性成分の他に、着色料、香味料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
【０３２３】
液体製剤もまた、経口投与に適しており、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を包含する液体製剤を包含する。これらは、使用の直前に液体製剤に変換することを目的とした固体製剤を包含する。乳剤は、溶液中に、例えば、水性プロピレングリコール溶液中に調製してもよいか、又はレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアラビアゴムのような乳化剤を含有してもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、そして適切な着色料、香味料、安定化剤、及び増粘剤を加えることにより調製できる。水性懸濁剤は、天然又は合成ゴムのような粘性物質、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤を含む水に微粉化活性成分を分散させることにより調製することができる。
【０３２４】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は持続注入による）用に処方してもよく、アンプル、プレフィルドシリンジ、少量輸液として単位用量剤形で、あるいは保存料を加えた多回投与用容器に入れて提示してもよい。本組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、又は乳剤のような剤形、例えば、水性ポリエチレングリコール中の液剤の形をとってよい。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶剤又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を包含し、そして保存剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような製剤助剤を含有してもよい。あるいは、活性成分は、適切なビヒクル、例えば、無菌の発熱物質不含の水で使用前に構成するための、無菌固体の無菌的単離により、又は溶液からの凍結乾燥により得られる粉末剤形であってよい。
【０３２５】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として、又は経皮パッチとして、表皮への局所投与用に処方してもよい。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えた水性又は油性基剤と共に処方することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤と共に処方することができるが、一般にはまた１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤も含有するだろう。口内の局所投与に適した製剤は、着香基剤、通常はショ糖及びアラビアゴム又はトラガント中に活性物質を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムのような不活性基剤中に活性成分を含む香錠；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口液を包含する。
【０３２６】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に処方してもよい。脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂のような低融点ロウを最初に融解して、例えば、撹拌により、活性成分を均一に分散させる。融解した均一混合物は次に、便利なサイズの鋳型に注ぎ入れ、冷却して凝固させる。
【０３２７】
本発明の化合物は、膣内投与用に処方してもよい。活性成分の他に、当該分野において適切であることが知られている担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー。
【０３２８】
本発明の化合物は、鼻内投与用に処方してもよい。この液剤又は懸濁剤は、従来手段により、例えば、スポイト、ピペット又はスプレーで直接鼻腔内に適用される。本製剤は、単回又は多回投与剤形として提供することができる。スポイト又はピペットの後者の場合に、これは、患者が適切な所定容量の液剤又は懸濁剤を投与することにより達成できる。スプレーの場合に、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成できる。
【０３２９】
本発明の化合物は、特に気管への、そして経鼻投与を包含する、エアロゾル投与用に処方してもよい。本化合物は一般に、例えば、５ミクロン以下というオーダーの小粒度を有する。このような粒度は、当該分野において既知の手段により、例えば、微粉化により得られる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン）、又は二酸化炭素若しくは他の適切なガスのような適切な噴射剤と共に加圧パックにして提供される。エアロゾルは、便利にはまたレシチンのような界面活性剤を含有してもよい。薬物の用量は、計量バルブにより制御することができる。あるいは活性成分は、乾燥粉末、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の本化合物の粉末混合物の形で提供してもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。この粉末組成物は、単位用量剤形として、例えば、吸入器を用いてそこから粉末を投与する、例えば、ゼラチンのカプセル若しくはカートリッジとして、又はブリスターパックとして提示することができる。
【０３３０】
必要に応じて、製剤は、活性成分の徐放投与又は放出制御投与に合わせた腸溶性コーティングを施して調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達装置中に処方することができる。これらの送達システムは、本化合物の徐放が必要であるとき、及び治療法の患者コンプライアンスが重要なときに有利である。経皮送達システムにおいて化合物は、しばしば皮膚接着性固体支持体に取り付けられる。目的の化合物はまた、浸透増強剤、例えば、アゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と併用することができる。徐放性送達システムは、手術又は注射により皮下層へと皮下挿入される。皮下インプラントでは、脂溶性膜、例えば、シリコーンゴム、又は生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸中に本化合物を封入する。
【０３３１】
適切な製剤は、製剤の担体、希釈剤及び賦形剤と共に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練の製剤科学者であれば、本発明の組成物を不安定にすることなく、又はその治療活性を低下させることなく、特定の投与経路用の多数の製剤を提供するために本明細書の教示に含まれる製剤を修飾することができる。
【０３３２】
本化合物の水又は他のビヒクルへの可溶性を高めるためのこれらの修飾は、例えば、若干の修飾（塩形成、エステル化など）により容易に達成できようが、これらは充分に当該分野における通常の技能の範囲内である。また、患者の最大の有益な効果を目指して本化合物の薬物動態を操るために、特定化合物の投与経路及び用法用量を修飾することもまた、充分に当該分野における通常の技能の範囲内である。
【０３３３】
本明細書中に使用されるとき、「治療有効量」という用語は、ある個人の疾患の症状を軽減させるのに必要な量を意味する。用量は、各特定症例における個々の要求に適応させられる。この用量は、処置すべき疾患の重篤度、患者の年齢及び全般的な健康状態、患者が処置されている他の医薬、投与の経路及び形態、並びに担当医の優先傾向及び経験のような、多数の要因に応じて広い限界内で変化させることができる。経口投与には、１日に約０．０１〜約１０００mg/kg体重の間の１日用量が単剤療法及び／又は併用療法において適切であろう。好ましい１日用量は、１日に約０．１〜約５００mg/kg体重、更に好ましくは０．１〜約１００mg/kg体重、そして最も好ましくは１．０〜約１０mg/kg体重の間である。よって、７０kgのヒトへの投与には、用量範囲は、１日に約７mg〜０．７ｇであろう。１日用量は、単回用量として、又は分割用量にして、典型的には１日に１〜５回の用量の間で投与することができる。一般に、処置は、化合物の最適用量より少ない低用量で開始する。その後、用量は、個々の患者に最適な効果が得られるまで少しずつ増加させる。本明細書に記載される疾患の処置において当業者であれば、過度の実験を行うことなく、かつ個人の知識、経験及び本明細書中の開示に信頼をおいて、所定の疾患及び患者のための本発明の化合物の治療有効量を突きとめることができよう。
【０３３４】
本製剤は、好ましくは単位用量剤形である。このような剤形では、本製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。この単位用量剤形は、包装された製剤であってよく、このパッケージは、パック入り錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル入りの粉剤のような、離散量の製剤を含有する。また、この単位用量剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤それ自体であってもよく、あるいは適切な数のこれらのいずれかが包装された形であってもよい。
【０３３５】
実施例
【０３３６】
【化７】
2011528006.tif 000011
【０３３７】
実施例１：３，６−ジブロモ−ピリダジン
１，２−ジヒドロ−ピリダジン−３，６−ジオン（２２．３ｇ、１９６mmol）及びオキシ臭化リン（６２．９ｇ、２１９mmol）の混合物を、２００℃で３０分間維持して、次に室温に冷却した。懸濁液を氷上に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にして、ＤＣＭ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０−４５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、所望の生成物２６．０ｇ（５６％）を白色の無定形固体として得た。
【０３３８】
実施例２：６−ブロモ−ピリダジン−３−イルアミン
アンモニアガスを、スチール製高圧反応容器内で、ＥｔＯＨ（３００mL）中の３，６−ジブロモ−ピリダジン（１６．２ｇ、６８．０mmol）の溶液に通してバブリングした。溶液を１４０℃で一晩維持して、次に室温に冷却した。揮発物を減圧下で除去し、得られた固体を結晶化して、所望の生成物１４．７ｇ（７７％）を白色の結晶として得た。
【０３３９】
実施例３：４，６−ジブロモ−ピリダジン−３−イルアミン
ＭｅＯＨ ６mL中の６−ブロモ−ピリダジン−３−イルアミン（７４０mg、４．２mmol）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（３９１mg、４．７mmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌して、その後、Ｂｒ２（２４２μｌ、４．７mmol）を、シリンジを介して滴下した。溶液を室温で一晩維持した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物４５４mg（４３％）を白色の無定形固体として得た。
【０３４０】
実施例４：６，８−ジブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（５：１、３００mL）中の４，６−ジブロモ−ピリダジン−３−イルアミン（１１．９ｇ、４７．０mmol）の溶液に、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（２８mL、２４０mmol）を一度に加えて、直ちに、続けてｐ−トルエンスルホン酸（５０mg）を加えた。混合物を８０℃で一晩維持した。揮発物を減圧下で除去し、次に得られた固体をＨ２Ｏ ３０mLで粉砕した。得られた褐色の固体を濾過によって回収し、減圧オーブンで一晩乾燥させて、生成物１２．６ｇ（９６％）を得た。
【０３４１】
実施例５：［６−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
ジオキサン３mL中の６，８−ジブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２８０mg、１．０mmol）、６−アミノ−ピリジン−３−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（２３０mg、１．１mmol）、カリウムtert−ブトキシド（２２０mg、２．０mmol）の混合物を、１５０℃で、マイクロ波中、１時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、クロマトグラフィー（０−５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を行って、標記化合物１２６mg（３１％）を黄色の泡状物として得た。
【０３４２】
実施例６：６−シクロプロピル−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（II−２）
ｎ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ（５：１、３．６mL）中の［６−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（６４mg、０．１６mmol）、２−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（８５mg、０．１６mmol）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（３mg、０．００５mmol）、Ｘｐｈｏｓ配位子（４．６mg、０．０１mmol）、及びＫ３ＰＯ４（６８mg、０．３２mmol）の混合物を、１２０℃で、マイクロ波中、０．５時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、濃Ｈ２ＳＯ４ ２滴とＭｅＯＨ １０mLに溶解して、次に３０分間撹拌した。溶液を固体ＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭ（２０mL）で抽出して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で反応混合物を濃縮し、続けてフラッシュクロマトグラフィー（０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製を行って、標記化合物６２mg（６３％）を黄色の泡状物として得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１６。
【０３４３】
実施例７：６−ジメチルアミノ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（II−１）
所望の化合物を、実施例６に記載された方法にしたがって酢酸２−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステルを使用して合成し、標記化合物を黄色の固体として５２％収率で得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１９。
【０３４４】
実施例８：６，８−ジブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
２−アミノ−３，５−ジブロモピリジン（３９．７mmol）及びクロロアセトアルデヒド（５０重量％水溶液、４３．７mmol）及びＩＰＡ（１５０mL）の溶液を、還流で６時間維持した。混合物を冷却し、濾過して、フィルターケーキを１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。混合物を水と酢酸エチルで分配して、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物１０．３０ｇ（９５％）を得た。
【０３４５】
実施例９：（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン
ＰｈＭｅ（１２mL）中の６，８−ジブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（７．２４mmol）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１０．８７mmol）、５％ Ｐｄ２（ｄｂａ）２、５％ ＢＩＮＡＰ及びＣｓ２ＣＯ３（１０．１４mmol）を、１８０℃で、３時間、マイクロ波反応器中で維持した。反応混合物を酢酸エチルと水で分配した。層を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄した。次に、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２５％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、標記化合物１６０mg（８％）を無定形の固体として得た。
【０３４６】
実施例１０：６−ジメチルアミノ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（II−３）
（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（０．１４mmol）、酢酸２−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステル（０．１４mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１４mmol）、エチレングリコールジメチルエーテル（３mL）、及びＮａ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ、１mL）の混合物を、１２０℃で、マイクロ波中、３０分間維持した。得られた懸濁液を水と酢酸エチルで分配して、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、１０mL）中のＬｉＯＨ（０．２８mmol）で処理して、得られた懸濁液を一晩激しく撹拌した。懸濁液を水と酢酸エチルで分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望の化合物２６mg（３６％）を得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０８。
【０３４７】
実施例１１：６−ジメチルアミノ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（II−４）
所望の化合物を、実施例１０に記載された方法にしたがって、［６−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン及び酢酸２−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステルを使用し合成して、標記化合物を黄色の固体として４０％収率で得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１８。
【０３４８】
実施例１２：１−｛６−［３−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル｝−３−メチル−ウレア（II−５）
所望の化合物を、実施例１０に記載された方法にしたがって、１−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−３−メチル−ウレア及び酢酸２−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステルを使用し合成して、標記化合物を黄色の固体として１３％収率で得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８２。
【０３４９】
実施例１３：６−シクロプロピル−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（II−６）
所望の化合物を、実施例１０に記載された方法にしたがって、［６−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン及び酢酸２−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステルを使用し合成して、標記化合物を黄色の固体として２２％収率で得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１５。
【０３５０】
【化８】
2011528006.tif 000012
【０３５１】
実施例１４：２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−６−ジメチルアミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【０３５２】
【化９】
2011528006.tif 000013
【０３５３】
６−ジメチルアミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５０mg、０．２７mmol）、ヨウ化第一銅（１０mg、０．０５３mmol）、及び炭酸カリウム（３７mg、０．２７mmol）を、密閉容器に沈殿させた。ＤＭＳＯ ３mL及び２，６−ジブロモトルエン（１３３mg、０．５３２mmol）を加えた。アルゴンを、２分間、混合物に通してバブリングして、蓋を堅く閉めた。これを１５０℃で５時間加熱した。得られた混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−６−ジメチルアミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４３mg、０．１２mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５４】
実施例１５：酢酸２−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステル
【０３５５】
【化１０】
2011528006.tif 000014
【０３５６】
密閉管中、酢酸２−ブロモ−６−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジルエステル（４２０mg、１．０１mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３０８mg、１．２１mmol）、及び酢酸カリウム（２９８mg、３．０３mmol）に、ジメチルスルホキシド５mLを加えた。アルゴンを、３分間、この混合物に通してバブリングした。［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ＤＣＭ（２５mg、０．０３０mmol）錯体を加えた。アルゴンを、あと１分間、混合物に通してバブリングを続けて、蓋を堅く閉めた。これを８０℃で１８時間加熱した。これを酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離２５−５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、酢酸２−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステル（１８３mg、０．３９６mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５７】
実施例１６：４−イソプロペニル−２−メチル−安息香酸メチルエステル
４−ブロモ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（４ｇ、１７．４６mmol）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（３．２２８ｇ、１９．２１mmol）及び炭酸セシウム（１９．９１３ｇ、６１．１１mmol）を、ジオキサン１５mL／水５mLの脱気した溶液で処理した。５分間撹拌後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）錯体（０．７１８ｇ、０．８７３mmol）を加えて、４０分間、マイクロ波中、１２０℃に加熱した。反応混合物をセルロースで濾過し；ジオキサン２０mLで洗浄して、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー１２０ｇ（５０分間、勾配溶離 ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、４−イソプロペニル−２−メチル−安息香酸メチルエステル（２．９４ｇ、１５．４５mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）１９１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５８】
実施例１７：２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−安息香酸メチルエステル
ジアゾメタンの生成：Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチルウレア（９．１ｇ、６１．８mmol）を、撹拌下、０℃で、水酸化カリウム溶液５０mL（水５０mL中２３．９ｇ）及びジエチルエーテル５０mLの２相混合物に数回に分けて加えた。有機相の色が、無色から黄色に変化した。２相混合物を４０分間、０℃で激しく撹拌した。ジアゾメタンを含有する有機層を分離した。ジアゾメタン溶液をメチルスチレンに添加することによるシクロプロパン化：４−イソプロペニル−２−メチル−安息香酸メチルエステル（実施例１６）（２．９４ｇ、１５．４５mmol）をジエチルエーテル１５mLに溶解して、０℃に冷却した。酢酸パラジウム  （II）（０．１７３ｇ、０．７７３mmol）を加えた。黄色の有機相（ジアゾメタンを含有する）を滴下した。有機相全２０mL（ジアゾメタン約４当量）を、反応が完了するまで加えた。ジアゾメタンをメチルスチレン中間体に加えることにより遊離窒素が観察される。反応混合物をセルロースで濾過し；ジエチルエーテルで洗浄し；濃縮した；残留物（褐色の液体）をシリカゲルクロマトグラフィー４０ｇ（勾配溶離ヘキサン中０−１００％酢酸エチル、１５分間）により精製して、明黄色の粗液体２．９ｇを得た。ＮＭＲから、８％の２−メチル安息香酸メチルエステルが示された。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー１１０ｇ（勾配溶離Ｈｅｘ中０〜２０％ ＥｔＯＡｃ、３０分間）により再度精製して、２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−安息香酸メチルエステル（２．７５ｇ、１３．４６mmol）、ＭＳ（ＥＳＩ）２６８．９（Ｍ＋ Ｎａ＋ ＋ ＡＣＮ）を得た。
【０３５９】
実施例１８：２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−安息香酸
２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−安息香酸メチルエステル（実施例１７）（２．７５ｇ、１３．４６mmol）を、メタノール及び５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０．４６mL、１０２．３２mmol）で処理した。この溶液を４時間、８０℃に加熱した。反応混合物を、メタノールが蒸発するまで濃縮した。白色の固体を得た。固体を加熱しながら水５０mLに溶解し、次に氷浴で冷却した；濃塩酸１０mLで酸性化した。白色の沈殿物を生成し；濾過し；水で洗浄し；高真空下で一晩乾燥させて、２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−安息香酸（２．１８ｇ、１１．４６mmol）、ＭＳ（ＥＳＩ）１８９．１（Ｍ−Ｈ）-を得た。
【０３６０】
実施例１９：２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−ベンゾイルクロリド
２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−安息香酸（実施例１８）（２．１３９ｇ、１１．２４３mmol）及び五塩化リン（２．５７５ｇ、１２．３７mmol）を、撹拌下で５０mLフラスコに仕込んだ。これらの両方の固体を１００℃で溶解した。反応混合物を２時間、１２０℃で、還流冷却器でＮ２雰囲気において撹拌した。その後、得られたオキシ塩化リンを、１４０℃で反応混合物から留去した。反応混合物全体を室温に冷却したが、反応混合物は依然として溶液の状態であった。所望の生成物をクーゲルロール蒸留（１５０℃／４mbar）により蒸留して、２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−ベンゾイルクロリド（１．９２ｇ、９．２mmol）を得た。
【０３６１】
実施例２０：Ｎ−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−ベンズアミド
３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニルアミン（２．９１ｇ、９．２mmol）、２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−ベンゾイルクロリド（実施例１９）（１．９２ｇ、９．２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４１mL、１３．８mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１１２ｇ、０．９２mmol）を、無水ＴＨＦ ２０mLに溶解した。反応混合物を一晩還流し；沈殿物を濾別し；濃縮して、酢酸エチルで抽出し；２Ｍリン酸緩衝液で（ｐＨ５．５）、次に水及びブラインで洗浄し；硫酸ナトリウムで乾燥させ；濾過し；濃縮した。油状物４．６９ｇを得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー８０ｇ（勾配溶離ヘキサン中０−２０％酢酸エチル、２５分間、次にヘキサン中２０−１００％酢酸エチル、３０分間）により精製して、Ｎ−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−ベンズアミド（３．５１ｇ、７．１８５mmol）、ＭＳ（ＥＳＩ）５１０（Ｍ＋ Ｎａ＋）を得た。
【０３６２】
実施例２１：２−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−３−ヒドロキシ−７−（１−メチル−シクロプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２．２８ｇ、１６．１７mmol）を、撹拌下で無水ＴＨＦ１３mLに溶解した；エチレングリコール／氷浴用混合物によって−１５℃に冷却した。ブチルリチウム｛ヘキサン中２．５Ｍ（６．１６mL、１５．４mmol）｝を滴下し、温度を−１５℃前後で保持して、さらに３０分、−１５℃で撹拌した。無水ＴＨＦ ２０mL中のＮ−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−ベンズアミド（実施例２０）の溶液を、−１５℃で、１０分かけて反応混合物に滴下した。反応混合物を２時間撹拌した。その後、ＤＭＦ３．５５mLを一度に加えた。反応混合物を室温に温めた。それを２時間、室温で撹拌し、次に０℃に冷却して、１Ｍ硫酸水素カリウム溶液２５mLでクエンチし；酢酸エチル／水で抽出し；有機相をブラインで洗浄し；硫酸ナトリウムで乾燥させ；濾過して濃縮した。褐色の油状物２．７１ｇを得た。ＤＣＭ及びヘキサンで結晶化し、２−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−３−ヒドロキシ−７−（１−メチル−シクロプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．１３４ｇ、２．２mmol）、ＭＳ（ＥＳＩ）５１６．０（Ｍ−Ｈ）-を得た。
【０３６３】
実施例２２：２−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−７−（１−メチル−シクロプロピル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【０３６４】
【化１１】
2011528006.tif 000015
【０３６５】
２−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−３−ヒドロキシ−７−（１−メチル−シクロプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例２１）（１．１３４ｇ、２．２mmol）を、室温で、ＤＣＭ１３mLに溶解し；トリエチルアミン（１．３１mL、９．４４mmol）、続けて塩化メタンスルホニル（０．４７８ｇ、４．１７１mmol）を加えた。それを１．５時間室温で撹拌したが、ＬＣＭＳから１０分ですでに反応が終わっていた。反応混合物をＤＣＭ／水で抽出し；有機相をブラインで洗浄し；硫酸ナトリウムで乾燥させ；濾過し；濃縮して、２−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−７−（１−メチル−シクロプロピル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．０９４ｇ、２．２mmol）、ＭＳ（ＥＳＩ）５２０．０（Ｍ＋Ｎａ＋）を得た。
【０３６６】
【化１２】
2011528006.tif 000016
【０３６７】
実施例２３：２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−３−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−アクリル酸エチルエステル
（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−酢酸ベンジルエステル（４２１mg、１．３２mmol）を、ギ酸エチル（２．５mL、３１mmol）に溶解した。水素化ナトリウム（９５％、６７mg、２．６mmol）を加えた。３０分間撹拌後、これを１Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。これを酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。この物質の一部及びＮ，Ｎ−ジメチル−ベンゼン−１，３−ジアミン（９６mg、０．７０mmol）を、エタノール１mL中で１８時間撹拌した。これを減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−３−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−アクリル酸エチルエステル（１６４mg、０．４０７mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
実施例２４：３−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−７−ジメチルアミノ−１Ｈ−キノリン−４−オン
【０３６９】
【化１３】
2011528006.tif 000017
【０３７０】
２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−３−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−アクリル酸エチルエステル（実施例２３）（１００mg、０．２４８mmol）に、ポリリン酸４ｇを加えた。これを１４０℃で１０分間撹拌した。水５０mLを加えて、混合物を撹拌した。得られた沈殿物を濾過して、水で洗浄した。濾液を１０％メタノール／ＤＣＭ溶液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られた残留物を沈殿物と合わせて、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離２〜５％メタノール／ＤＣＭ）により精製して、３−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−７−ジメチルアミノ−１Ｈ−キノリン−４−オン（２２mg、０．０６２mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７１】
【化１４】
2011528006.tif 000018
【０３７２】
【化１５】
2011528006.tif 000019
【０３７３】
実施例２５：４−ブロモ−２−（２−ブロモ−エチル）−ベンゼンスルホニルクロリド
【０３７４】
【化１６】
2011528006.tif 000020
【０３７５】
クロロスルホン酸（１７mL）を、０℃で、１−ブロモ−３−（２−ブロモ−エチル）−ベンゼン（５ｇ、１９mmol）に滴下した。混合物を０℃で１時間、次にさらに３時間、室温で撹拌した。混合物を氷水にゆっくり注ぎ、塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮し、粗４−ブロモ−２−（２−ブロモ−エチル）−ベンゼンスルホニルクロリド４．３ｇを得て、それを次の反応で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）３４２．９（Ｍ−Ｃｌ＋ＯＨ）−。
【０３７６】
実施例２６：Brutonチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害アッセイ
本アッセイは、濾過による放射性３３Ｐリン酸化産物の捕捉することである。Ｂｔｋ、ビオチン化ＳＨ２ペプチド基質（Ｓｒｃ相同）、及びＡＴＰの相互作用により、ペプチド基質のリン酸化が起こる。ビオチン化生成物は、ストレプトアビジンセファロースビーズに結合する。全ての結合、放射性標識生成物をシンチレーションカウンターにより検出する。
【０３７７】
アッセイプレートは、９６ウェルのポリプロピレン（Greiner）及び９６ウェルの１．２μm親水性ＰＶＤＦフィルタープレート（Millipore）である。ここで報告される濃度は、最終アッセイ濃度である：ＤＭＳＯ（Burdick and Jackson）中１０〜１００μMの化合物、５〜１０nM  Ｂｔｋ酵素（Ｈｉｓ標識、完全長）、３０μMペプチド基質（Biotin-Aca-AAAEEIYGEI-NH2）、１００μM  ＡＴＰ（Sigma）、８mMイミダゾール（Sigma、ｐＨ７．２）、８mMグリセロール−２−リン酸（Sigma）、２００μM  ＥＧＴＡ（Roche Diagnostics）、１mM  ＭｎＣｌ２（Sigma）、２０mM  ＭｇＣｌ２（Sigma）、０．１mg/ml  ＢＳＡ（Sigma）、２mM  ＤＴＴ（Sigma）、１μCi  ３３Ｐ  ＡＴＰ（Amersham）、２０％ストレプトアビジンセファロースビーズ（Amersham）、５０mM  ＥＤＴＡ（Gibco）、２Ｍ  ＮａＣｌ（Gibco）、１％リン酸を含む２Ｍ  ＮａＣｌ（Gibco）、microscint-20（Perkin Elmer）。
【０３７８】
ＩＣ５０の決定は、標準９６ウェルプレートのアッセイテンプレートから得られるデータを利用して、１化合物あたりデータ１０点から算出する。１種の対照化合物及び７種の未知のインヒビターを各プレートで試験して、各プレートは２回測定した。典型的には、化合物は、１００μMから開始して３nMで終わるよう半対数（half-log）で希釈した。対照化合物は、スタウロスポリンとした。バックグラウンドは、ペプチド基質の非存在下で計数した。総活性は、ペプチド基質の存在下で求めた。以下のプロトコールを使用してＢｔｋ阻害を求めた。
【０３７９】
１）  試料調製：試験化合物を半対数増分でアッセイ緩衝液（イミダゾール、グリセロール−２−リン酸、ＥＧＴＡ、ＭｎＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＢＳＡ）で希釈した。
２）  ビーズ調製
ａ）  ５００ｇで遠心分離することによりビーズを洗浄する。
ｂ）  ＰＢＳ及びＥＤＴＡでビーズを再構成して２０％ビーズスラリーを作成する。
３）  基質を含まない反応混合物（アッセイ緩衝液、ＤＴＴ、ＡＴＰ、３３Ｐ  ＡＴＰ）及び基質を含む混合物（アッセイ緩衝液、ＤＴＴ、ＡＴＰ、３３Ｐ  ＡＴＰ、ペプチド基質）を３０℃で１５分間プレインキュベートする。
４）  アッセイを開始するために、酵素緩衝液（イミダゾール、グリセロール−２−リン酸、ＢＳＡ）中の１０μL  Ｂｔｋ及び１０μLの試験化合物を室温で１０分間プレインキュベートする。
５）  基質を含まないかあるいは含む３０μLの反応混合物をＢｔｋ及び化合物に加える。
６）  ５０μLの総アッセイ混合物を３０℃で３０分間インキュベートする。
７）  ４０μLのアッセイ液をフィルタープレート中の１５０μLビーズスラリーに移すことにより、反応を停止させる。
８）  以下の工程で、３０分後にフィルタープレートを洗浄する。
ａ．  ３×２５０μL  ＮａＣｌ
ｂ．  ３×２５０μL  ＮａＣｌ（１％リン酸を含有する）
ｃ．  １×２５０μL  Ｈ２Ｏ
９）  ６５℃で１時間又は室温で一晩プレートを乾燥する。
１０）  ５０μLのmicroscint-20を加えて、３３Ｐ（cpm）をシンチレーションカウンターでカウントする。
生データ（cpm）から活性パーセントを算出する：
活性パーセント＝（試料−bkg）／（総活性−bkg）×１００
活性パーセントから、１サイト（one-site）用量反応シグモイドモデルを用いてＩＣ５０を算出する：
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ）））
ｘ＝化合物濃度、ｙ＝活性％、Ａ＝最小、Ｂ＝最大、Ｃ＝ＩＣ５０、Ｄ＝１（ヒルの傾き）
【０３８０】
代表的結果を以下の表IIに示す：
【０３８１】
【表２】
2011528006.tif 000021
【０３８２】
実施例２７：Ｂ細胞活性化の阻害−Ramos細胞におけるＢ細胞ＦＬＩＰＲアッセイ
本発明の化合物によるＢ細胞活性化の阻害は、抗ＩｇＭ刺激Ｂ細胞応答に及ぼす試験化合物の作用を測定することにより証明される。Ｂ細胞ＦＬＩＰＲアッセイは、抗ＩｇＭ抗体による刺激からの細胞内カルシウム上昇のインヒビター候補の作用を測定する、細胞に基づいた機能的方法である。Ramos細胞（ヒトBurkittリンパ腫細胞株。ATCC番号：CRL-1596）を増殖培地（Growth Media）（後述）で培養した。アッセイの１日前に、Ramos細胞を新しい増殖培地（上記と同じ）に再懸濁して、組織培養フラスコ中で０．５×１０６／mLの濃度に設定した。アッセイ当日、細胞をカウントして、組織培養フラスコ中で、１μM  FLUO-3AM（TefLabs Cat-No. 0116、無水ＤＭＳＯ及び１０％プルロン酸中で調製）を補足した増殖培地中で１×１０６／mLの濃度に設定して、３７℃（４％  ＣＯ２）で１時間インキュベートする。細胞外色素を除去するために、遠心分離（５分、１０００rpm）により細胞を回収し、ＦＬＩＰＲ緩衝液（後述）に１×１０６細胞／mLで再懸濁し、次に９６ウェルのポリ−Ｄ−リシン被覆した黒色／透明プレート（BD Cat-No. 356692）中に１ウェルあたり１×１０５細胞で分注した。試験化合物を１００μM〜０．０３μMの範囲の種々の濃度（７濃度、詳細は後述）で加えて、細胞と共に室温で３０分間インキュベートさせた。Ramos細胞のＣａ２＋シグナル伝達は、１０μg/mL抗ＩｇＭ（Southern Biotech、Cat-No. 2020-01）の添加により刺激して、ＦＬＩＰＲ（Molecular Devices、４８０nm励起のアルゴンレーザーを有するＣＣＤカメラを用いて９６ウェルプレートの画像を捕捉）で測定した。
【０３８３】
培地／緩衝液：
増殖培地：  Ｌ−グルタミン（Invitrogen、Cat-No. 61870-010）、１０％ウシ胎仔血清（Fetal Bovine Serum）（ＦＢＳ、Summit Biotechnology、Cat-No. FP-100-05）；１mMピルビン酸ナトリウム（Invitrogen、Cat. No. 11360-070）を含むＲＰＭＩ  １６４０培地。
ＦＬＩＰＲ緩衝液：  ＨＢＳＳ（Invitrogen、Cat-No. 141175-079）、２mM  ＣａＣｌ２（Sigma、Cat-No. C-4901）、ヘペス（Invitrogen、Cat-No. 15630-080）、２．５mM  プロベネシド（Sigma、Cat-No. P-8761)、０．１％  ＢＳＡ（Sigma、Cat-No. A-7906）、１１mMブドウ糖（Sigma、Cat-No. G-7528）
【０３８４】
化合物希釈の詳細：
１００μMの最も高い最終アッセイ濃度を実現するために、２４μLの１０mM化合物ストック溶液（ＤＭＳＯ中に作成）を５７６μLのＦＬＩＰＲ緩衝液に直接加えた。試験化合物は、ＦＬＩＰＲ緩衝液で希釈（Biomek 2000ロボット分注器を用いて）することにより、以下の希釈系列を得る：ビヒクル、１．００×１０−４Ｍ、１．００×１０−５、３．１６×１０−６、１．００×１０−６、３．１６×１０−７、１．００×１０−７、３．１６×１０−８。
【０３８５】
カルシウムの細胞内上昇は、最大−最小統計量（Molecular Devices社のＦＬＩＰＲ対照及び統計値エクスポートソフトウェアを用いて、刺激性抗体の添加に起因するピークからベースラインを差し引く）を用いて報告した。非線形曲線フィット（GraphPad Prismソフトウェア）を利用してＩＣ５０を求めた。
【０３８６】
実施例２８：マウスのインビボコラーゲン誘発関節炎（ｍＣＩＡ）
０日目にマウスに、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）中のII型コラーゲンの乳濁液を、尾の基部又は背中の幾つかの位置に皮内（i.d.）注射した。コラーゲン免疫後、約２１〜３５日で、マウスは関節炎を発症する。この期間に合わせ、２１日目に不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ；皮内（i.d.））のコラーゲンを全身投与して関節炎を発症させた（追加免疫）。追加免疫に対するシグナルである軽度関節炎（スコア１又は２；後述のスコアの説明をを参照のこと）の発症について、２０日後から毎日マウスを調べた。追加免疫後に、マウスのスコアをつけ、所定の時間（典型的には２〜３週間）及び投与頻度（毎日（ＱＤ）又は１日２回（ＢＩＤ））で、候補治療薬を投与した。
【０３８７】
実施例２９：ラットのインビボコラーゲン誘発関節炎（ｒＣＩＡ）
０日目にラットに、不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）中のウシII型コラーゲンの乳濁液を、背中の幾つかの位置に皮内（i.d.）注射する。７日目頃にコラーゲン乳濁液の追加免疫注射（i.d.）を、尾の基部又は背中の別の部位に行う。関節炎は一般に、最初のコラーゲン注射の１２〜１４日後に観察される。１４日目以降は、後述のように（関節炎の評価）関節炎の進行について、ラットを評価することができる。２回目の抗原刺激の時点から開始し、そして所定の時間（典型的には２〜３週間）及び投与頻度（毎日（ＱＤ）又は１日２回（ＢＩＤ））で、候補治療薬をラットに予防的に投与する。
【０３８８】
実施例３０：関節炎の評価：
両方のモデル（実施例２８及び２９）で、後述の基準による４足蹠の評価を伴う採点システムを用いて足蹠及び肢関節の炎症の進行を定量した：
採点：  １＝足蹠又は１つの趾の腫脹及び／又は発赤。
２＝２つ以上の関節の腫脹。
３＝２つ以上の関節が関係する足蹠の大きな腫脹。
４＝足蹠及び趾全体の重篤な関節炎。
【０３８９】
評価は、ベースライン測定については０日目に行い、そして最初の徴候又は腫脹が現れたら１週間に最大３回評価を行い実験の最後まで行う。個々の足蹠の４つのスコアを足して、動物あたり最大スコア１６を与える、各マウスの関節炎指標を得られる。
【０３９０】
実施例３１：ラットのインビボ喘息モデル
オスのBrown-Norwayラットに、０．２mlのミョウバン中の１００μgのＯＡ（オボアルブミン）を、週に１回で３週間（０、７、１４日目）腹腔内投与して感作させる。２１日目（最後の感作の１週間後）に、ラットにＯＡエアロゾルで抗原刺激（１％ＯＡを４５分間）する０．５時間前に、ビヒクル又は化合物処方のいずれかを投与し（q.d.）、抗原刺激の４又は２４時間後に止める。殺処分時に、血清試験及びＰＫのために、全てのラットからそれぞれ血清及び血漿を採取する。気管カニューレを挿入し、ＰＢＳで３回肺を洗浄する。ＢＡＬ液を、総白血球数及び白血球分画について分析した。細胞のアリコート（２０〜１００μl）中の総白血球数は、コールターカウンター（Coulter Counter）で測定する。白血球分画については、５０〜２００μlの試料をサイトスピン（Cytospin）で遠心分離して、スライドをDiff-Quikで染色した。光学顕微鏡下で標準的形態学的基準を使用して、単球、好酸球、好中球、及びリンパ球の比率をカウントし、パーセントとして表す。Ｂｔｋの代表的インヒビターでは、対照レベルと比較して、ＯＡ感作ラット及び抗原刺激ラットのＢＡＬ中の総白血球数の低下を示される。
【０３９１】
幾つかの経路で投与するための本化合物の医薬組成物は、以下の実施例に記載されるように調製した。
【０３９２】
実施例３２：医薬組成物
【０３９３】
【表３】
2011528006.tif 000022
【０３９４】
成分を混合して、それぞれ約１００mg含有するようにカプセルに分配した；カプセル１個は総１日用量に近い。
【０３９５】
【表４】
2011528006.tif 000023
【０３９６】
成分を合わせて、メタノールのような溶媒を用いて造粒する。次にこの処方を乾燥させて、適切な打錠機により錠剤（約２０mgの活性化合物を含有する）へと成形する。
【０３９７】
【表５】
2011528006.tif 000024
【０３９８】
成分を混合することにより、経口投与用懸濁剤を形成する。
【０３９９】
【表６】
2011528006.tif 000025
【０４００】
活性成分を注射用水の一部に溶解する。次に充分量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加えることにより、この溶液を等張性にする。この溶液は、残りの注射用水で重量を補い、０．２ミクロンの膜フィルターで濾過して無菌条件下で包装する。
【０４０１】
【表７】
2011528006.tif 000026
【０４０２】
成分を一緒に融解し、水蒸気浴上で混合して、総重量２．５ｇ含有するように鋳型に注ぎ入れる。
【０４０３】
【表８】
2011528006.tif 000027
【０４０４】
上述の発明は、明確さ及び理解を目的として説明及び実施例により幾分詳細に記載されている。当業者であれば、添付の請求の範囲内で変更及び改変を加えうることは明白であろう。したがって当然のことながら、上記の記載は、説明を目的とするものであって制限するものではない。よって本発明の範囲は、上記の記載を参照決定すべきでなく、代わりに、以下に添付される請求の範囲とその等価物の全範囲を参照して決定すべきである。
【０４０５】
本明細書に引用される全ての特許、特許出願及び刊行物は、あたかもそれぞれ個々の特許、特許出願又は刊行物が個々に示されているのと同じ程度に、全ての目的にその全体が引用例として本明細書に取り込まれる。
【国際調査報告】
2011528006.tif 000029
2011528006.tif 000030