(57)【要約】一般式（Ｉ）の新規アンジオテンシンＩＩレセプターブロッカーニトロ誘導体類および医薬的に許容な塩またはそれらの立体異性体、ならびに心臓血管疾患、腎臓疾患および慢性肝臓疾患、炎症プロセスおよびメタボリックシンドロームを治療するためのそれらの使用。2011513269.tif 000331【選択図】なし
2011513269.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2011513269.tif 000266
［式中：
AおよびA'は、独立して、-(Y-ONO2)、-(Y'-ONO2)または(1a)：
【化２】
2011513269.tif 000267
からなる群から選択され；
sは1または2であり；
s'は0、1または2であり；
Rは、式（ＩＩ）：
【化３】
2011513269.tif 000268
［式中：
R0は基(IV)：
【化４】
2011513269.tif 000269
であるか、または以下で定義しているように基AおよびA'に結合できる基であるN0であり；
R1は、基(Va-Ve)：
【化５】
2011513269.tif 000270
［式中、
R2はC1-C5 直鎖状または分枝鎖状アルキル、好ましくは-プロピルまたはn-ブチルであり；
R3はハロゲン原子、例えばCl、Br、Iであるか、またはパーフッ素化C1-C4アルキル鎖、好ましくはC2F5もしくは基-C(CH3)2OHである］；
【化６】
2011513269.tif 000271
［式中、R4はn-Buまたは-OEtである］；
【化７】
2011513269.tif 000272
から選択される］から選択される］；
またはRは、式（ＩＩＩ）：
【化８】
2011513269.tif 000273
［式中、N0は、以下：
1)
【化９】
2011513269.tif 000274
［式中、K'は-COO-、-CONH-、-CH2-O-CO-、-CH2-O-COO-または-CH2-O-CONH-に等しく、K'は基A（ここで、Aは-(Y-ONO2)または(1a)である）に結合しているが、但しAが(1a)である場合、K'は-COO-または-CH2-OCOO-である］；
2) -OCO-NH-J-K'、-CO-NH-J-K'または-CH2-O-CO-NH-J-K'（ここで、JはVIIa-VIIk：
【化１０】
2011513269.tif 000275
［式中、K'は-COO-、-CONH-、-CH2-O-CO-、-CH2-O-COO-または-CH2-O-CONH-に等しく、かつK'は基A（ここで、Aは-(Y-ONO2)または(1a)であるが、但しAが(1a)である場合、K'は-COO-または-CH2-OCOO-である）に結合している］）
の間から選択され；
3) -O-CO-NH-K-K*、-CH2-O-CO-NH-K-K*または-CO-NH-K-K* （式中、KはK1、K2およびK3の間から選択され、ここで：
K1は、VIIIa-VIIId：
【化１１】
2011513269.tif 000276
［式中、R5はHまたは基A'（ここで、A'は-(Y'-ONO2)である）に結合できる-CO-、-COO-もしくは-CONH-から選択される基である］
の間から選択され；
K2は、VIIIe-VIIIf：
【化１２】
2011513269.tif 000277
［式中、R6は、-OHまたは基A'に結合できる-O-もしくは-NHから選択される基であるが、但しA'が(1a)である場合、R6は-O-である］
の間から選択され；
K3は、VIIIg-VIIIh：
【化１３】
2011513269.tif 000278
［式中、R7およびR8は、Hまたは基A'（ここで、A'は-(Y'-ONO2)である）に結合できる-CO-または-COO-から選択される基である］；
K*は、上記で定義したとおりのK'に等しいか、または-COOHに等しく、K*が基Aに結合しているK'に等しい場合、但しAが(1a)であるときには、K'は-COO-または-CH2-OCOO-である］
の間から選択され；
4) 次の：
【化１４】
2011513269.tif 000279
［式中、R7およびK*は上記で定義したとおりである］；
の意味の１つを有し、基AおよびA’に結合できる１つの成分である］：
但し：
i)  R1が基(Va)である場合、N0は、(VIb)、(VIc)、-CO-NH-J-K'、-CH2-O-CO-NH-J-K'、-CO-NH-K-K*、-CH2-O-CO-NH-K-K*、(IXc)および(IXa)からなる群から選択され；
ii)  R1が、基(Vb)、(Vc)および(Ve)から選択される場合、N0は、(VIb)、-CO-NH-J-K'、-CO-NH-K-K*および(IXc)からなる群から選択され；
iii)  R1が、基(Vd)である場合、N0は、(VIa)、-OCO-NH-J-K'、-O-CO-NH-K-K*および(IXb)からなる群から選択され；
iv)  Rが、残基(III)から選択される場合には、N0は、(VIb)、-CO-NH-J-K'、-CO-NH-K-K*および(IXc)からなる群から選択され；
v)  Rが、残基(II)から選択され、R0がN0である場合には、R1は基(Ve)であり；
vi)  Rが、残基(II)から選択される場合には、sは1であり、s'は0または1であり；
vii)  Rが、残基(III)から選択される場合には、sは2であり、s'は0または2であり、
YおよびY'は、独立して、以下：
a)
−  ハロゲン原子、ヒドロキシ、-ONO2 or R1（ここでR1は、-OC(O)(C1-C10アルキル)-ONO2または-O(C1-C10アルキル)-ONO2である）からなる群から選択される置換基の１以上で任意に置換されている直鎖または分枝鎖状のC1-C20アルキレン、好ましくはC1-C10である；
b)
【化１５】
2011513269.tif 000280
［式中、nは0〜20の整数であり、n1は1〜20の整数である］；
c)
【化１６】
2011513269.tif 000281
［式中、nは0〜20の整数であり、n1は1〜20の整数である］；
d)
【化１７】
2011513269.tif 000282
［式中：
n1は上記で定義したとおりであり、n2は0〜2の整数であり；
X1 = -OCO-または-COO-およびR2はHまたはCH3である］；
e)
【化１８】
2011513269.tif 000283
［式中：
n1、n2、R2およびX1は上記で定義したとおりであり；
Y2は-CH2-CH2-または-CH=CH-(CH2)n2-である；
但しYまたはY’が、b)〜e)の項目下で記載された二価の基から選択される場合には、-ONO2基は、-(CH2)n1基；
f)
【化１９】
2011513269.tif 000284
［式中、X2は-O-または-S-であり、n3は1〜6、好ましくは1〜4の整数であり、R2は上記で定義したとおりであり、
R3はHまたは-ONO2であり、n4は0または1である］
の意味を有する二価の基である］
の化合物または医薬的に許容な塩またはその立体異性体。
【請求項２】
Rは式（ＩＩ）の残基であり、R0は式（IV）の基であり、R1は式（Va）の基であり、R2はn-ブチルであり、R3はClであり、他の全ての変化するものは請求項１において定義したとおりである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物類または医薬的に許容な塩またはそれらの立体異性体。
【請求項３】
Rは式(ＩＩ)の残基であり、R0は式(IV)の基であり、R1は式(Va)の基であり、R2はn-プロピルであり、R3は基-C(CH3)2OHであり、他の全ての変化するものは請求項１において定義したとおりである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物類または医薬的に許容な塩またはそれらの立体異性体。
【請求項４】
Rは、式(II)の残基であり、R0は式(IV)の基であり、R1は請求項１において定義したとおりの式(Vc)の基であり、R4は-OEtであり、他の全ての変化するものは請求項１におい定義したとおりである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物類または医薬的に許容な塩またはそれらの立体異性体。
【請求項５】
s1は0であり、Aは上記で定義したとおりの基(VIa)または(VIb)または(VIc)（ここで、K'は-COO-であり、他の全ての変化するものは請求項１で定義したとおりである）である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物類または医薬的に許容な塩またはそれらの立体異性体。
【請求項６】
s1は0であり、Aは-CO-NH-J-K'または-CH2-O-CO-NH-J-K'（ここで、Jは基(VIIa)または(VIIb)であり、K'は-COO-であり、他の全ての変化するものは請求項１で定義したとおりである）である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物類または医薬的に許容な塩またはそれらの立体異性体。
【請求項７】
s1は0であり、Aは-CH2-O-CO-NH-K-K*または-CO-NH-K-K*（ここで、Kは上記で定義したとおりの基(VIIIg)または(VIIIh)であるK3であり、他の全ての変化するものは請求項１で定義したとおりである）である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物類または医薬的に許容な塩またはそれらの立体異性体。
【請求項８】
YおよびY'は、独立して、以下：
a)
−  任意に１以上の-ONO2で置換されている直鎖または分枝鎖状のC1-C10アルキレン；
b)
【化２０】
2011513269.tif 000285
［式中、nは0〜5の整数であり、n1は1〜5の整数である；
但しYまたはY’が、二価の基b)から選択される場合には、-ONO2基は-(CH2)n1基に結合している］；
f)
【化２１】
2011513269.tif 000286
［式中、X2は-O-または-S-であり、n3は1であり、R2はHであり、R3はHまたは-ONO2であり、n4は0または1である］
の意味を有する二価の基である、請求項１〜７のいずれか一つに記載の一般式（Ｉ）化合物または医薬的に許容な塩またはそれらの立体異性体。
【請求項９】
以下：
【化２２】
2011513269.tif 000287
【化２３】
2011513269.tif 000288
【化２４】
2011513269.tif 000289
【化２５】
2011513269.tif 000290
【化２６】
2011513269.tif 000291
【化２７】
2011513269.tif 000292
【化２８】
2011513269.tif 000293
【化２９】
2011513269.tif 000294
【化３０】
2011513269.tif 000295
【化３１】
2011513269.tif 000296
【化３２】
2011513269.tif 000297
【化３３】
2011513269.tif 000298
【化３４】
2011513269.tif 000299
【化３５】
2011513269.tif 000300
【化３６】
2011513269.tif 000301
【化３７】
2011513269.tif 000302
【化３８】
2011513269.tif 000303
【化３９】
2011513269.tif 000304
【化４０】
2011513269.tif 000305
【化４１】
2011513269.tif 000306
【化４２】
2011513269.tif 000307
【化４３】
2011513269.tif 000308
【化４４】
2011513269.tif 000309
【化４５】
2011513269.tif 000310
【化４６】
2011513269.tif 000311
【化４７】
2011513269.tif 000312
【化４８】
2011513269.tif 000313
【化４９】
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【化５０】
2011513269.tif 000315
【化５１】
2011513269.tif 000316
【化５２】
2011513269.tif 000317
【化５３】
2011513269.tif 000318
【化５４】
2011513269.tif 000319
【化５５】
2011513269.tif 000320
【化５６】
2011513269.tif 000321
【化５７】
2011513269.tif 000322
【化５８】
2011513269.tif 000323
【化５９】
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【化６０】
2011513269.tif 000325
【化６１】
2011513269.tif 000326
【化６２】
2011513269.tif 000327
の化合物からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一つに記載の化合物または医薬的に許容な塩またはそれらの立体異性体。
【請求項１０】
式RIIc：
【化６３】
2011513269.tif 000328
［式中、Trtはトリチル保護基であり、t-Butはt-ブチル保護基であり、N00は：
【化６４】
2011513269.tif 000329
を有する-COOActである］
の化合物。
【請求項１１】
DMF、THFまたはCH2Cl2のような非プロトン性極性/非極性溶媒中-15〜+80℃の間の温度で、あるいはH2O/Et2Oの二相系中20〜40℃の間の温度で、塩基の存在下に、化合物Aを、市販されている化合物 B：
【化６５】
2011513269.tif 000330
と、反応させることによる、請求項１０に記載の化合物 RIIcを製造するための方法。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１〜９のいずれか一つに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
抗炎症活性、抗血栓活性および抗血小板活性を有する薬物として使用するための、請求項１〜９のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１４】
心臓血管性、腎性および慢性の肝臓疾患、炎症性プロセスおよび代謝性症候群の治療または予防において使用するための、請求項１〜９のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１５】
高血圧症、うっ血性心不全、肺高血圧症、腎不全、腎虚血、腎機能不全、腎線維症、肝線維症、門脈高血圧症、心不全、心臓肥大、心繊維症、心筋虚血症、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、腎障害、血管障害および神経障害のような糖尿病に起因する合併症、緑内障、眼圧の上昇、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、血管または心臓手術後の合併症、勃起不全、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安症、認知障害、免疫抑制剤を用いる合併症、メタボリックシンドロームおよびレニン−アンジオテンシン系に関連する他の公知の疾患の治療または予防において使用するための請求項１〜９のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１６】
医薬的に許容される担体および請求項１〜９のいずれか一つに記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは立体異性体の医薬的有効量を含む医薬組成物。
【請求項１７】
経口、非経口、直腸、局所および経皮投与用、吸入スプレーまたは噴霧もしくはイオン導入装置に適した形態にある、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
腸溶コーティングされていてもよい錠剤、カプセル剤および丸剤、散剤、顆粒剤、ゲル剤、乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、注射可能な形態、坐剤、経皮パッチまたはリポソームの形態にある、経口、非経口、直腸、局所および経皮投与用または吸入用の、請求項１〜９のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは立体異性体、および医薬的に許容される担体を含む、液体または固体の医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜９のいずれか一つに記載の一般式（Ｉ）の化合物、心臓血管疾患の治療に使用される少なくとも１つの化合物および医薬的に許容な担体を含む医薬粗製物。
【請求項２０】
心臓血管疾患の治療に使用される化合物が、アルドステロンアンタゴニスト類、レニンインヒビター類、ACEインヒビター類、HMGCoAレダクターゼインヒビター類、β-アドレナリンブロッカー類、α-アドレナリンアンタゴニスト類、交感神経遮断剤類、カルシウムチャンネルブロッカー類、エンドセリンアンタゴニスト類、中性エンドペプチダーゼインヒビター類、カリウムアクチベーター類、利尿剤類、血管拡張剤類、アスピリンまたはそれらのニトロソ化された化合物類のような抗血栓剤類からなる群から選択される、請求項１９に記載の医薬粗製物。
【請求項２１】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、心臓血管疾患の治療用に、同時に、分離して、または連続的に使用するための組み合わせ製剤として心臓血管疾患の治療に使用される化合物を含む医薬キット。
【請求項２２】
心臓血管疾患の治療に使用される化合物が、アルドステロンアンタゴニスト類、レニンインヒビター類、ACEインヒビター類、HMGCoAレダクターゼインヒビター類、β-アドレナリンブロッカー類、α-アドレナリンアンタゴニスト類、交感神経遮断剤類、カルシウムチャンネルブロッカー類、エンドセリンアンタゴニスト類、中性エンドペプチダーゼインヒビター類、カリウムアクチベーター類、利尿剤類、血管拡張剤類、アスピリンまたはそれらのニトロソ化された化合物類のような抗血栓剤類からなる群から選択される、請求項２１に記載の医薬キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規アンジオテンシンＩＩレセプターブロッカー(ARB)誘導体類に関する。より詳細には、本発明は、新規ARBニトロ誘導体類、それらを含む医薬組成物、ならびに心臓血管疾患、腎臓疾患および慢性肝臓疾患、炎症プロセスおよびメタボリックシンドロームの治療のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アンジオテンシンＩＩレセプターブロッカーと共に、ロサルタン、EXP3174、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、エプロサルタン、イルベサルタンおよびオルメサルタンを主成分として含む化合物のクラスが意図されている。
ARB類は、高血圧症、心筋梗塞後および心不全の治療用として承認されており、その降圧作用は、主としてAT1レセプターの選択的ブロックおよび結果としてアンジオテンシンＩＩの昇圧効果を減少させたことによるものである。アンジオテンシンＩＩは、アルドステロンの合成および分泌を促進し、強力な直接的な血管収縮作用によって血圧を上昇させる。
【０００３】
現在、アンジオテンシンＩＩレセプターブロッカーは、例えば、低血圧症、高カリウム血症、筋肉痛、呼吸器障害、腎臓障害、背部痛、胃腸管障害、倦怠感、および好中球減少症のような副作用を有することが報告されている(Martindale、第33版、p. 921)。
【０００４】
WO 2005/011646は、アンジオテンシンＩＩレセプターブロッカーニトロ誘導体類、それらを含む医薬組成物、ならびに心臓血管疾患、腎臓疾患および慢性肝臓疾患、炎症プロセスおよびメタボリックシンドロームの治療のためのそれらの使用を記載している。その公報は、様々なアンジオテンシンＩＩレセプターブロッカー化合物類を記載しており、それらの各々がニトロオキシドを放出できる二価の基に共有結合している。具体例は、エステル類またはカーボネート類を介してアンジオテンシンＩＩレセプターブロッカー化合物に直接結合している、１つまたは２つのニトロオキシド放出部分を有するアンジオテンシンＩＩレセプターブロッカーを含む。
【０００５】
WO 2005/023182は、ニトロソ化されたおよびニトロシル化された心血管化合物類、ならびに少なくとも１つのニトロソ化されたおよびニトロシル化された心血管化合物および任意の少なくとも１つのニトロオキシド供与体を含む組成物を記載している。ニトロソ化されたまたはニトロシル化された心血管化合物は、アルドステロンアンタゴニスト、アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、カルシウムチャンネルブロッカー、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、中性エンドペプチダーゼインヒビターまたはレニンインヒビターであり得る。ニトロオキシド供与体は、S-ニトロソチオール類、ナイトライト類(nitrites)、ナイトレート類(nitrates)、N-オキソ-N-ニトロソアミン類、フロキサン類およびシドノンイミン類から選択され得る。
【０００６】
WO 2006/093864は、少なくとも１つのニトロオキシド増強基を含む新規な心血管化合物類、およびそれらの医薬的に許容な塩を開示している。心血管化合物類は、例えばアルドステロンアンタゴニスト類、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト類、エンドセリンアンタゴニスト類、ヒドララジン化合物類、中性エンドペプチダーゼインヒビター類およびレニンインヒビター類。ニトロオキシド増強群は、ニトロキシド類および/または複素環式ニトロオキシド供与体群、例えばフロキサン類、シドノンイミン類、オキサトリアゾール-5-オン類および/またはオキサトリアゾール-5-イミン類であり得る。
【０００７】
WO 2007/019448は、加水分解できない結合または部分により炭素、酸素および/または窒素のような箇所を通してアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト化合物に直接または間接的に結合した少なくとも１つのニトロオキシド増強基を含む新規なニトロオキシド増強アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト化合物類を記載している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
今回の本発明の目的は、アミノ酸ブリッジを通してアンジオテンシンＩＩレセプターブロッカーに結合した少なくとも１つのニトロオキシド放出部分を含むARB類の新規誘導体類を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本出願人は、驚くべきことに、そして予期せぬことに、長い作用持続時間に関する良好な薬理学的特性および経口バイオアベイラビリティーを有するニトロオキシド-放出ARB類の特定のクラスを見出した。
【００１０】
特に、本発明のアンジオテンシンＩＩレセプターブロッカーニトロ誘導体類は、強力な抗炎症活性、抗血栓活性および抗血小板活性を示し、さらに高血圧症、うっ血性心不全、肺高血圧症、腎不全、腎虚血、腎機能不全、腎線維症、肝線維症、門脈高血圧症、心不全、心臓肥大、心繊維症、心筋虚血症、心筋症、糸球体腎炎、糖尿病に起因する合併症、例えば腎障害、血管障害および神経障害、緑内障、眼圧の上昇、アテローム性動脈硬化症、血管形成後再狭窄、血管または心臓手術後の合併症、勃起不全、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安症、認知障害、免疫抑制剤を用いる合併症、メタボリックシンドロームおよびレニン−アンジオテンシン系に関連する他の公知の疾患の治療または予防のために用いられ得ることが認められた。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
したがって、本発明の目的は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2011513269.tif 000003
［式中：
AおよびA'は、独立して、-(Y-ONO2)、-(Y'-ONO2)または(1a)：
【００１２】
【化２】
2011513269.tif 000004
からなる群から選択され；
sは1または2であり；
s'は0、1または2であり；
Rは、式（ＩＩ）：
【００１３】
【化３】
2011513269.tif 000005
［式中：
R0は基(IV)：
【００１４】
【化４】
2011513269.tif 000006
であるか、または以下で定義しているように基AおよびA'に結合できる基であるN0であり；
R1は、基(Va-Ve)：
【００１５】
【化５】
2011513269.tif 000007
［式中、
R2はC1-C5 直鎖状または分枝鎖状アルキル、好ましくは-プロピルまたはn-ブチルであり；
R3はハロゲン原子、例えばCl、Br、Iであるか、またはパーフッ素化C1-C4アルキル鎖、好ましくはC2F5もしくは基-C(CH3)2OHである］；
【００１６】
【化６】
2011513269.tif 000008
［式中、R4はn-Buまたは-OEtである］；
【００１７】
【化７】
2011513269.tif 000009
から選択される］から選択される］；
または式（ＩＩＩ）から選択され：
【００１８】
Rは、式（ＩＩＩ）：
【化８】
2011513269.tif 000010
［式中、N0は、以下：
【００１９】
1)
【化９】
2011513269.tif 000011
［式中、K'は-COO-、-CONH-、-CH2-O-CO-、-CH2-O-COO-または-CH2-O-CONH-に等しく、K'は基A（ここで、Aは-(Y-ONO2)または(1a)である）に結合しているが、但しAが(1a)である場合、K'は-COO-または-CH2-OCOO-である］；
【００２０】
2) -OCO-NH-J-K'、-CO-NH-J-K'または-CH2-O-CO-NH-J-K'（ここで、JはVIIa-VIIk：
【化１０】
2011513269.tif 000012
【００２１】
［式中、K'は-COO-、-CONH-、-CH2-O-CO-、-CH2-O-COO-または-CH2-O-CONH-に等しく、かつK'は基A（ここで、Aは-(Y-ONO2)または(1a)であるが、但しAが(1a)である場合、K'は-COO-または-CH2-OCOO-である）に結合している］）
の間から選択され；
【００２２】
3) -O-CO-NH-K-K*、-CH2-O-CO-NH-K-K*または-CO-NH-K-K* （式中、KはK1、K2およびK3の間から選択され、ここで：
K1は、VIIIa-VIIId：
【化１１】
2011513269.tif 000013
［式中、R5はHまたは基A'（ここで、A'は-(Y'-ONO2)である）に結合できる-CO-、-COO-もしくは-CONH-から選択される基である］
の間から選択され；
【００２３】
K2は、VIIIe-VIIIf：
【化１２】
2011513269.tif 000014
［式中、R6は、-OHまたは基A'に結合できる-O-もしくは-NHから選択される基であるが、但しA'が(1a)である場合、R6は-O-である］
の間から選択され；
【００２４】
K3は、VIIIg-VIIIh：
【化１３】
2011513269.tif 000015
［式中、R7およびR8は、Hまたは基A'（ここで、A'は-(Y'-ONO2)である）に結合できる-CO-または-COO-から選択される基である］；
【００２５】
K*は、上記で定義したとおりのK'に等しいか、または-COOHに等しく、K*が基Aに結合しているK'に等しい場合、但しAが(1a)であるときには、K'は-COO-または-CH2-OCOO-である］
の間から選択され；
【００２６】
4) 次の：
【化１４】
2011513269.tif 000016
［式中、R7およびK*は上記で定義したとおりである］；
の意味の１つを有し、基AおよびA’に結合できる１つの成分である］：
【００２７】
但し：
i)  R1が基(Va)である場合、N0は、(VIb)、(VIc)、-CO-NH-J-K'、-CH2-O-CO-NH-J-K'、-CO-NH-K-K*、-CH2-O-CO-NH-K-K*、(IXc)および(IXa)からなる群から選択され；
ii)  R1が、基(Vb)、(Vc)および(Ve)から選択される場合、N0は、(VIb)、-CO-NH-J-K'、-CO-NH-K-K*および(IXc)からなる群から選択され；
iii)  R1が、基(Vd)である場合、N0は、(VIa)、-OCO-NH-J-K'、-O-CO-NH-K-K*および(IXb)からなる群から選択され；
iv)  Rが、残基(III)から選択される場合には、N0は、(VIb)、-CO-NH-J-K'、-CO-NH-K-K*および(IXc)からなる群から選択され；
v)  Rが、残基(II)から選択され、R0がN0である場合には、R1は基(Ve)であり；
vi)  Rが、残基(II)から選択される場合には、sは1であり、s'は0または1であり；
vii)  Rが、残基(III)から選択される場合には、sは2であり、s'は0または2であり、
【００２８】
YおよびY'は、独立して、以下：
a)
−  ハロゲン原子、ヒドロキシ、-ONO2 or R1（ここでR1は、-OC(O)(C1-C10アルキル)-ONO2または-O(C1-C10アルキル)-ONO2である）からなる群から選択される置換基の１以上で任意に置換されている直鎖または分枝鎖状のC1-C20アルキレン、好ましくはC1-C10である；
b)
【００２９】
【化１５】
2011513269.tif 000017
［式中、nは0〜20の整数であり、n1は1〜20の整数である］；
c)
【化１６】
2011513269.tif 000018
［式中、nは0〜20の整数であり、n1は1〜20の整数である］；
【００３０】
d)
【化１７】
2011513269.tif 000019
［式中：
n1は上記で定義したとおりであり、n2は0〜2の整数であり；
X1 = -OCO-または-COO-およびR2はHまたはCH3である］；
e)
【化１８】
2011513269.tif 000020
［式中：
【００３１】
n1、n2、R2およびX1は上記で定義したとおりであり；
Y2は-CH2-CH2-または-CH=CH-(CH2)n2-である；
但しYまたはY’が、b)〜e)の項目下で記載された二価の基から選択される場合には、-ONO2基は、-(CH2)n1基；
f)
【化１９】
2011513269.tif 000021
［式中、X2は-O-または-S-であり、n3は1〜6、好ましくは1〜4の整数であり、R2は上記で定義したとおりであり、
R3はHまたは-ONO2であり、n4は0または1である］
の意味を有する二価の基である］
の新規アンジオテンシンＩＩレセプターブロッカーニトロ誘導体類およびそれらの医薬的に許容な塩または立体異性体。
【００３２】
本明細書で用いられているがごとく、用語「C1-C20アルキレン」は、分枝鎖状または直鎖C1-C20炭化水素、好ましくは炭素原子1〜10を有する、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン、ペンチレン、n-ヘキシレン等を意味する。
本明細書で用いられているがごとく、用語「C1-C10アルキル」は、炭素原子1〜10を含む分枝鎖状または直鎖アルキル基類を意味し、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル等を含む。
【００３３】
本発明のもう１つの態様は、アルドステロンアンタゴニスト類、レニンインヒビター類、ACEインヒビター類、HMGCoAレダクターゼインヒビター類、β-アドレナリンブロッカー類、α-アドレナリンアンタゴニスト類、交感神経遮断剤類、カルシウムチャンネルブロッカー類、エンドセリンアンタゴニスト類、中性エンドペプチダーゼインヒビター類、カリウムアクチベーター類、利尿剤類、血管拡張剤類、抗血栓剤類例えばアスピリンからなる群から選択される心臓血管疾患の治療に用いられる少なくとも１つの化合物と組合わせにおける式（Ｉ）の化合物類の使用を提供する。また、上記の化合物類のニトロソ化された化合物類との組合わせも意図される。
【００３４】
好適なアルドステロンアンタゴニスト類、レニンインヒビター類、ACEインヒビター類、HMGCoAレダクターゼインヒビター類、β-アドレナリンブロッカー類、α-アドレナリンアンタゴニスト類、交感神経遮断剤類、カルシウムチャンネルブロッカー類、エンドセリンアンタゴニスト類、中性エンドペプチダーゼインヒビター類、カリウムアクチベーター類、利尿剤類、血管拡張剤類および抗血栓剤類は、メルクインデックス（第１３版）のような文献に記載されている。
【００３５】
好適なニトロソ化された化合物類は、WO 98/21193、WO 97/16405、WO 98/09948、WO 2004/105754、WO 2004/106300、WO 2004/110432、WO 2005/011646、WO 2005/053685、WO 2005/054218、WO 2007/045551に開示されている。
上記の化合物の投与は、同時にまたは連続的に行なうことができる。
【００３６】
本発明は、本発明の化合物および／または組成物の１以上、ならびに上記の心臓血管疾患を治療するために使用される化合物の１以上を充填した１以上の容器を含む医薬キットも提供する。
上記のように、本発明は、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩およびそれらの立体異性体も含む。
医薬的に許容される塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアルミニウムの水酸化物のような無機塩基との塩であるか、あるいはリジン、アルギニン、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、ピペリジンおよびその他の許容される有機アミンのような有機塩基との塩である。
【００３７】
本発明の化合物が、分子中に塩形成性の1つの窒素原子を含むときは、アセトニトリル、テトラヒドロフランのような有機溶媒中、対応する有機または無機酸との反応によってその対応する塩に変換することができる。
有機酸の例は、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸である。無機酸の例は、硝酸、塩酸、硫酸、リン酸である。硝酸との塩が好ましい。
【００３８】
１以上の不斉炭素原子を有する本発明の化合物は、光学的に純粋なエナンチオマー、純粋なジアステレオマー、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物、エナンチオマーラセミ混合物、ラセミ体またはラセミ体混合物として存在することができる。式（Ｉ）の化合物の可能な異性体、立体異性体およびそれらの混合物も全て本発明の課題の範囲内である。
１つの態様において、Rは式（ＩＩ）の残基（ここで、R0は式（IV）の基であり、R1は式（Va）の基であり、R2はn-ブチルであり、R3はClであり、他の全ての変化するものは上記で定義したとおりである）である。
【００３９】
もう１つの態様において、Rは式(ＩＩ)の残基（ここで、R0は式(IV)の基であり、R1は式(Va)の基であり、R2はn-プロピルであり、R3は基-C(CH3)2OHであり、他の全ての変化するものは上記で定義したとおりである）である。
もう１つの態様において、Rは、式(II)（ここで、R0は上記で定義したとおりの式(IV)の基であり、R1は上記で定義したとおりの式(Vc)の基であり、R4は-OEtであり、他の全ての変化するものは上記で定義したとおりである）の残基である。
【００４０】
もう１つの態様において、s1は0であり、Aは上記で定義したとおりの基(VIa)または(VIb)または(VIc)（ここで、K'は-COO-であり、他の全ての変化するものは上記で定義したとおりである）である。
もう１つの態様において、s1は0であり、Aは-CO-NH-J-K'または-CH2-O-CO-NH-J-K'（ここで、Jは上記で定義したとおりの基(VIIa)または(VIIb)であり、K'は-COO-であり、他の全ての変化するものは上記で定義したとおりである）である。
【００４１】
もう１つの態様において、s1は0であり、Aは-CH2-O-CO-NH-K-K*または-CO-NH-K-K*（ここで、Kは上記で定義したとおりの基(VIIIg)または(VIIIh)であるK3であり、他の全ての変化するものは上記で定義したとおりである）である。
本発明のもう１つの態様において、YおよびY'は、独立して、以下：
a)
−  任意に１以上の-ONO2で置換されている直鎖または分枝鎖状のC1-C10アルキレン；
【００４２】
b)
【化２０】
2011513269.tif 000022
［式中、nは0〜5の整数であり、n1は1〜5の整数である；
但しYまたはY’が、二価の基b)から選択される場合には、-ONO2基は-(CH2)n1基に結合している］；
【００４３】
f)
【化２１】
2011513269.tif 000023
［式中、X2は-O-または-S-であり、n3は1であり、R2はHであり、R3はHまたは-ONO2であり、n4は0または1である］
の意味を有する二価の基である。
【００４４】
本発明によれば、以下：
【化２２】
2011513269.tif 000024
【００４５】
【化２３】
2011513269.tif 000025
【００４６】
【化２４】
2011513269.tif 000026
【００４７】
【化２５】
2011513269.tif 000027
【００４８】
【化２６】
2011513269.tif 000028
【００４９】
【化２７】
2011513269.tif 000029
【００５０】
【化２８】
2011513269.tif 000030
【００５１】
【化２９】
2011513269.tif 000031
【００５２】
【化３０】
2011513269.tif 000032
【００５３】
【化３１】
2011513269.tif 000033
【００５４】
【化３２】
2011513269.tif 000034
【００５５】
【化３３】
2011513269.tif 000035
【００５６】
【化３４】
2011513269.tif 000036
【００５７】
【化３５】
2011513269.tif 000037
【００５８】
【化３６】
2011513269.tif 000038
【００５９】
【化３７】
2011513269.tif 000039
【００６０】
【化３８】
2011513269.tif 000040
【００６１】
【化３９】
2011513269.tif 000041
【００６２】
【化４０】
2011513269.tif 000042
【００６３】
【化４１】
2011513269.tif 000043
【００６４】
【化４２】
2011513269.tif 000044
【００６５】
【化４３】
2011513269.tif 000045
【００６６】
【化４４】
2011513269.tif 000046
【００６７】
【化４５】
2011513269.tif 000047
【００６８】
【化４６】
2011513269.tif 000048
【００６９】
【化４７】
2011513269.tif 000049
【００７０】
【化４８】
2011513269.tif 000050
【００７１】
【化４９】
2011513269.tif 000051
【００７２】
【化５０】
2011513269.tif 000052
【００７３】
【化５１】
2011513269.tif 000053
【００７４】
【化５２】
2011513269.tif 000054
【００７５】
【化５３】
2011513269.tif 000055
【００７６】
【化５４】
2011513269.tif 000056
【００７７】
【化５５】
2011513269.tif 000057
【００７８】
【化５６】
2011513269.tif 000058
【００７９】
【化５７】
2011513269.tif 000059
【００８０】
【化５８】
2011513269.tif 000060
【００８１】
【化５９】
2011513269.tif 000061
【００８２】
【化６０】
2011513269.tif 000062
【００８３】
【化６１】
2011513269.tif 000063
【００８４】
【化６２】
2011513269.tif 000064
が、好ましい化合物である。
上記のように、本発明の課題は、医薬の分野で通常用いられる無毒性の佐剤および／または担体と一緒に、式（Ｉ）の本発明の化合物を少なくとも1つ含む医薬組成物でもある。
【００８５】
投与されるべき活性成分の１日投与量は、単回量であり得るか、またはその日を通して投与することができるいくつかのより少ない量に分けられた有効量であり得る。通常、１日投与量は好ましくは50〜500 mgの量であり得る。本発明の化合物および／または本発明の医薬組成物によって、上記の疾病を治療するための用法および投与回数は、例えば、患者の年齢、体重、性別および病状を含む種々の因子、ならびに疾病の重篤度、投与経路、薬理学的考慮および他の薬剤との併用療法によって選択される。ある場合には、上記の範囲以下もしくはそれ以上および／またはより多い回数の用量レベルが適当であり、必然的にこれは医師により判断され、その病状に依存する。
【００８６】
本発明の化合物は、慣用の無毒性の医薬的に許容される担体、佐剤および賦形剤を含んでいてもよい所望の製剤の形態で、経口、非経口、直腸または局所的に、吸入または噴霧によって投与され得る。局所投与は、経皮パッチまたはイオン導入装置のような経皮投与の使用をも含み得る。
ここで使用される「非経口」の語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または点滴法を含む。
【００８７】
例えば無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液のような製剤は、当分野で公知の適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化され得る。無菌の注射可能な製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶剤の、溶液または懸濁液でもあり得る。許容される媒体および溶剤には、水、リンゲル溶液および等張食塩水がある。さらに、無菌の不揮発性油が、溶剤または懸濁化媒体として慣用的に使用される。この目的のために、合成のモノまたはジグリセライドを含むあらゆる無刺激の不揮発性油が使用され得るし、さらにオレイン酸のような脂肪酸が、注射可能な製剤の製造において使用され得る。
医薬の直腸投与用坐剤は、活性成分をカカオバターおよびポリエチレングリコールのような適当な無刺激性の賦形剤と混合することにより製造することができる。
【００８８】
経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤およびゲル剤を含み得る。そのような固体剤形において、活性化合物は、ショ糖、乳糖またはデンプンのような不活性な希釈剤の少なくとも1つと混合され得る。そのような剤形は、慣例のように、不活性な希釈剤の他に追加物質、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤をも含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤において、その剤形は緩衝剤をも含み得る。さらに、錠剤および丸剤は腸溶コーティングにより製造することができる。
【００８９】
経口投与用の液体剤形は、当分野で一般的に使用される水のような不活性希釈剤を含む、医薬的に許容される乳液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含み得る。そのような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤などのような佐剤をも含み得る。
本発明の化合物類は、以下のようにして合成できる。
合成方法
【００９０】
1．  一般式（Ｉ）：
【化６３】
2011513269.tif 000065
［式中：
sは1に等しく；
s'は0に等しく；
Aは-(Y-ONO2)（ここで、Yは上記の定義したとおりである）であり；
【００９１】
Rは、式(II)（ここで、R0は(IV)であり、R1は基(Va)（ここで：R2はn-ブチルであり、R3はClであり、N0は、次の：
1)  (VIc)（ここで、K'は-COO-、-CONH-、-CH2-O-CO-、-CH2-O-COO-または-CH2-O-CONH-の等しく、かつK'は基-(Y-ONO2)に結合しており；
2)  -CH2-O-CO-NH-J-K'（ここで、JはVIIa-VIIkの間から選択され、K'は上記で定義したとおりである）：
から選択される）から選択される）の残基から選択される］；
の化合物類は、
以下：
【００９２】
1a)  式(Ia)：
【化６４】
2011513269.tif 000066
［式中、sおよびYは上記1．で定義したとおりであり、Raは、式(II)（ここで、R1、R2、R3およびN0は上記1．において定義したとおりであり；R0は(IVa)に等しく、かつ：
【化６５】
2011513269.tif 000067
に等しい）；
の残基から選択される］；
の化合物を、
無水または水性有機酸もしくは無機酸と反応させてトリチル保護基を加水分解し、引き続き文献で周知の方法により；あるいはトリチル保護基は、温度20〜100℃で1〜48時間メタノールまたはエタノールのようなアルコール性溶媒で処理することにより除去できる；
ことにより製造でき：
【００９３】
1b)  式RIIaまたはRIIa'：
【化６６】
2011513269.tif 000068
の化合物を、
【００９４】
1b．1)  K'の意味に応じて、式(Xaa)〜(Xae)：
【化６７】
2011513269.tif 000069
［式中、Aは-(Y-ONO2)である］
【化６８】
2011513269.tif 000070
［式中、Yは上記の定義したとおりである］；
の１つの化合物と；
9
あるいは、
【００９５】
1b．2)   K’の意味に応じて、式(Xba)〜(Xbe)：
p-NO2-C6H4-O-CO-NH-J-COO-A                  (Xba)
p-NO2-C6H4-O-CO-NH-J-CONH-Y-ONO2           (Xbb)
p-NO2-C6H4-O-CO-NH-J-CH2O-CO-Y-ONO2        (Xbc)
p-NO2-C6H4-O-CO-NH-J-CH2O-COO-Y-ONO2       (Xbd)
p-NO2-C6H4-O-CO-NH-J-CH2O-CONH-Y-ONO2      (Xbe)
［ここで、Aは-(Y-ONO2)であり、YおよびJは上記で定義したとおりである］
の化合物類と；
【００９６】
DMF、THFまたはCH2Cl2のような非プロトン性極性/非極性溶媒中の無機または有機塩基の存在下、0〜100℃の間の温度で、1-60時間か、あるいはDMF、CH2Cl2のような溶媒中DMAPおよびSc(OTf)3もしくはBi(OTf)3のようなルイス酸の存在下、60〜120℃の間の温度で1-120分間マイクロ波照射下に；
反応させることにより製造できる。
化合物RIIaはロサルタンであり、化合物RIiaはトリチルロサルタンであり：両化合物類は、公知であり、市販されている。RIIaが用いられる場合、1a)において記載した脱保護工程が必要である。
式(Xaa)〜(Xae)および(Xba)〜(Xbe)の化合物類の製造については、補遺 1：製法A1〜A6を参照されたし。
【００９７】
2．  一般式（Ｉ）：
【化６９】
2011513269.tif 000071
［式中：
sは1に等しく；
s’は0に等しく；
Aは-(Y-ONO2)（ここで、Yは上記の定義したとおりである）であり；
【００９８】
Rは、式(II)（ここで、R0は(IV)であり、R1は、基(Vd)およびN0は次の：
1)  (VIa)（ここで、K'は-COO-、-CONH-、-CH2-O-CO-、-CH2-O-COO-または-CH2-O-CONH-に等しく、かつK'は基-(Y-ONO2)に結合しており；
2)  -O-CO-NH-J-K'（ここで、JはVIIa-VIIkの間から選択され、K'は上記で定義したとおりである）；
から選択される）の残基から選択される］；
の化合物類は；
以下のとおり：
【００９９】
2a)  式(Ib)：
【化７０】
2011513269.tif 000072
［式中、sおよびYは上記１．で定義したとおりであり、Rbは、式(II)（ここで、R1およびN0は上記２．で定義したとおりであり；R0は(IVb)に等しく、かつ：
【化７１】
2011513269.tif 000073
に等しい）；
の残基から選択される］；
の化合物を、
無水または水性有機酸もしくは無機酸と反応させてt-ブチル保護基を加水分解し、1a)において記載して方法に従いる：
ことにより製造でき；
【０１００】
2b)  式RIIb：
【化７２】
2011513269.tif 000074
の化合物を、
【０１０１】
2b．1)  K’の意味に応じて、1b)において記載した式(Xaa)〜(Xae)の化合物；または
2b．2)  K’の意味に応じて、上記1b)で規定した式(Xba)〜(Xbe)の化合物；
と、
1b)において既に記載した方法を用いて
反応させることにより製造できる。
化合物RIIbは、t-ブチル保護されたエノールタソサルタン (タソサルタンの活性代謝物質)であり、J. Med. Chem.、1998、41、4251-4260においてJohn W. Ellingboeら、により記載されたとおりに合成できる。
【０１０２】
3．  一般式（Ｉ）：
【化７３】
2011513269.tif 000075
［式中：
sは1に等しく；
s’は0に等しく；
Aは-(Y-ONO2)（ここで、Yは上記の定義したとおりである）であり；
【０１０３】
Rは、式(II)（ここで、R0は(IV)であり、R1は、基：
i)  (Va)（ここで、R2はn-ブチルであり、R3はClでる）；
ii)  (Va)（ここで、R2はn-プロピルであり、R3はC2F5である）；
iii)  (Va)（ここで、R2はn-プロピルでありR3は基-C(CH3)2OHである）；
iv)  (Vb)；
v)  (Vc)（ここで、R4はn-ブチルである）；
vi)  (Vc)（ここで、R4は-OEtである）；
から選択される）；
（ここでN0は：
1)  (VIb)、（ここで、K'は-COO-、-CONH-、-CH2-O-CO-、-CH2-O-COO-または-CH2-O-CONH-に等しく、かつK'は基-(Y-ONO2)に結合している）；
2)  -CO-NH-J-K'（ここで、JはVIIa〜VIIkの間から選択され、K'は上記で定義したとおりである）；
から選択される）の残基から選択される］；
の化合物類は；
以下のようにして：
【０１０４】
3a)  式(Ic)：
【化７４】
2011513269.tif 000076
［式中、sおよびYは上記1．で定義したとおりであり、Rcは、式(II)（ここで、N0は上記3．で定義したとおりであり、R1は上記項目i)〜vi)で定義したとおりであり；R0は(IVa)に等しく、前記で定義したとおりである）の残基から選択される］；
の化合物を反応させることにより、引き続く1a)で記載した同一の方法により；
製造でき：
【０１０５】
3b) 
i)  式RIIc：
【化７５】
2011513269.tif 000077
［式中、N00は-COOH、-COHalまたは-COOAct（ここで、HalはCl、Br、Fのようなハロゲン原子であり；Actは：
【化７６】
2011513269.tif 000078
のようなペプチド化学において用いられているカルボン酸活性化基である）］
の化合物：または
【０１０６】
ii)  式RIId
【化７７】
2011513269.tif 000079
［式中、N00 は前記で定義したとおりである］
の化合物；または
【０１０７】
iii)  式RIIe：
【化７８】
2011513269.tif 000080
［式中、N00 は前記で定義したとおりである］
の化合物；または
【０１０８】
iv)  式RIIf：
【化７９】
2011513269.tif 000081
［式中、N00は前記で定義したとおりである］
の化合物；または
【０１０９】
v)  式RIIg：
【化８０】
2011513269.tif 000082
［式中、N00は前記で定義したとおりである］
の化合物；または
【０１１０】
vi)  式RIIh：
【化８１】
2011513269.tif 000083
［式中、N00は前記で定義したとおりである］
の化合物を；
【０１１１】
3b．1)  K’の意味に応じて、式(Xca)〜(Xce)：
【化８２】
2011513269.tif 000084
［式中、Aは-(Y-ONO2)である］
【０１１２】
【化８３】
2011513269.tif 000085
［ここで、Yは上記の定義したとおりである］；
の化合物、または
【０１１３】
3b．2)  K’の意味に応じて、式(Xda)〜(Xde)：
NH2-J-COO-A
(Xda)
［式中、Aは-(Y-ONO2)である］
NH2-J-CONH-Y-ONO2
(Xdb)
NH2-J-CH2O-CO-Y-ONO2
(Xdc)
NH2-J-CH2O-CO-O-Y-ONO2
(Xdd)
NH2-J-CH2O-CO-NH-Y-ONO2
(Xde)
［式中、YおよびJは上記で定義したとおりである］；
の化合物と：
反応させることにより；
製造できる。
【０１１４】
1)  N00 = -COOHの場合：
DMF、THF、クロロホルムのような溶媒中の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)の存在下または非存在下に、DMAPのような塩基の存在下または非存在下に-5℃〜80℃の範囲の温度で、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)もしくはN,N'-カルボニルジイミダゾール(CDI)のような縮合剤、またはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU)のような他の公知の縮合剤を用いる反応による。
【０１１５】
2)  N00 = -COHalまたは-COOActの場合：
反応は、一般的にDMF、THFまたはCH2Cl2のような非プロトン性極性/非極性溶媒中、無機または有機塩基の存在下に0〜80℃の間の温度で、あるいは20〜40℃の間の温度でH2O/Et2Oの二相系中で、；あるいはDMF、CH2Cl2のような溶媒中、DMAPおよびSc(OTf)3またはBi(OTf)3のようなの存在下に実施される。
式(Xca)〜(Xce)および(Xda)〜(Xde)の化合物類の製造については、補遺 1：製法A1〜A6を参照されたし。
化合物類RIIc〜RIIh（ここで、-N00は-COHalまたは-COOActである）は、化合物RIIc〜RIIh（ここで、-N00は-COOHである）を公知の方法により変換して得られた。
【０１１６】
あるいは、化合物類RIIc（ここで、-N00は-COOActであり、好ましくは-N00はN-ヒドロキシコハク酸イミドエステル：
【化８４】
2011513269.tif 000086
である）
は、化合物Aを、市販されている化合物B：
【０１１７】
【化８５】
2011513269.tif 000087
と反応させることにより、より効率よく製造できる。
【０１１８】
この反応は、一般に、DMF、THFまたはCH2Cl2のような非プロトン性極性/非極性溶媒中、塩基の存在下に-15〜+80℃の間の温度で、あるいは20〜40℃の間の温度でH2O/Et2Oの二相系中で実施される。
式Aの化合物は、式Cの化合物：
【化８６】
2011513269.tif 000088
を、化合物Act-OHと、好ましくはN-ヒドロキシスクシンイミドと反応させ、公知方法に従うことにより得ることができる。
【０１１９】
化合物Cは、市販されている対応するアルデヒドD：
【化８７】
2011513269.tif 000089
の、WO 2005/011646に記載のように、KMnO4酸化により得ることができる。
【０１２０】
RIIc（ここで、-N00は-COOHである）は、EXP 3174として公知の化合物RIIcc：
【化８８】
2011513269.tif 000090
から、CH2Cl2中、トリチルクロライドおよびTEAを用いて反応し、公知の方法に従うことにより、製造できる。
【０１２１】
RIId（ここで、-N00は-COOHである）は、トリチルDuP 532として公知であり、J. Org. Chem.、1993、58、4642-4645においてMichael E. Pierceにより記載されたように製造できる。
RIie（ここで、-N00は-COOHである）は、トリチルオルメサルタンとして公知であり、市販されている。
RIif（ここで、-N00は-COOHである）は、トリチルバルサルタンとして公知であり、市販されている。
【０１２２】
RIig（ここで、-N00は-COOHである）は、CV 11194として公知である化合物RIigg：
【化８９】
2011513269.tif 000091
から、既にRIiccに対して記載したように、トリチルクロライドを用いる反応により製造できる。
RIIggは、J. Med. Chem.、1993、36、1772-1784におけるKubo, K.らにより記載されているようにして製造できる。
RIih（ここで、-N00は-COOHである）は、トリチルカンデサルタンとして公知であり、市販されている。
【０１２３】
4．  一般式（Ｉ）：
【化９０】
2011513269.tif 000092
［式中：
sは1または2に等しく；
s’は0に等しく；,
Aは-(Y-ONO2)（ここで、Yは上記の定義したとおりである）であり；
【０１２４】
Rは、次の：
i)  s = 1：式(II)（ここで、R1は(Ve)から選択され、R0は、N0であり、次の：
1)  (VIb)（ここで、K'は-COO-、-CONH-、-CH2-O-CO-、-CH2-O-COO-または-CH2-O-CONH-に等しく、かつK'は基-(Y-ONO2)に結合している）；
2)  -CO-NH-J-K'（ここでJはVIIa〜VIIkの間から選択され、K'は上記で定義したとおりである）；
から選択される）の残基；
【０１２５】
ii)  s = 2：式(III)（ここで、N0は、次の：
1)  (VIb)（ここで、K'は-COO-、-CONH-、-CH2-O-CO-、-CH2-O-COO-または-CH2-O-CONH-に等しく、かつK'は基-(Y-ONO2)に結合している）；
2)  -CO-NH-J-K'（ここで、JはVIIa〜VIIkの間から選択され、K'は上記で定義したとおりである）の残基；
から選択される］；
の化合物類は；
以下：
4a)  式RIiiの化合物または式RIIIaの化合物を、既に記載した(Xca)〜(Xce)または(Xda)〜(Xde)の化合物類と、もし１以上の基-COOHが存在すれば(Xca)〜(Xce)または(Xda)〜(Xde) 1：1または2：1の割合を用いて反応させることにより、3b)で記載した同一の方法に従いる；
のようにして製造できる。
【０１２６】
化合物RIii：
【化９１】
2011513269.tif 000093
は、テルミサルタンとして公知であり、市販されている。
【０１２７】
化合物RIIIa：
【化９２】
2011513269.tif 000094
は、エプロサルタンとして公知であり、市販されている。
【０１２８】
5．  一般式（Ｉ）：
【化９３】
2011513269.tif 000095
［式中：
sは1に等しく；
s’は0に等しく；
Aは-(Y-ONO2)（ここで、Yは上記の定義したとおりである）であり；
【０１２９】
Rは、式(II)（ここで、R0は(IV)であり、R1は基(Va)から選択される）から選択され、（ここで：
R2はn-ブチルであり、R3はClであり、N0は、次の：
1)  -CH2-O-CO-NH-K-K*（ここで、K*は、K'に等しく、かつ-COO-、-CONH-、-CH2-O-CO-、-CH2-O-COO-または-CH2-O-CONH-に等しく、かつK*は基-(Y-ONO2)に結合しており；Kは、K1、K2またはK3から選択され、かつ(VIIIa)〜(VIIIh)（ここで、R5、R7およびR8は-Hであり、R6は-OHである）から選択される）；
2)  (IXa)（ここで、K*はK'に等しく、上記で定義したとおりであり、R7は-Hである）；
から選択される）から選択される）の残基から選択される］；
の化合物類は；
以下のようにして：
【０１３０】
5a)  式(Id)：
【化９４】
2011513269.tif 000096
［式中、sおよびYは上記5．で定義したとおりであり、Rdは、式(II)（ここで、R1、R2およびR3は上記5．で定義したとおりであり；R0は(IVa)に等しく、1a)で定義したとおりであり；N0は、N0aに等しく、かつ：
5a．1)  -CH2-O-CO-NH-Ka-K*（ここで、K*は上記5．で定義したとおりであり、K*は基-(Y-ONO2)に結合し；Kaは(VIIIaa)〜(VIIIha)(補遺 1、製法A7参照)から選択される；
あるいは、
【０１３１】
5a．2)  N0aは、基IXaa：
【化９５】
2011513269.tif 000097
［式中、K*およびBocは前記で定義したとおりである］；
に等しい）の残基から選択される］；
の化合物を；
トリチルおよび他の保護基を加水分解するために無水または水性有機酸もしくは無機酸と反応させることにより、文献で周知の方法に従うことにより；
製造でき；
【０１３２】
5b)  上記の式RIIa'：
【化９６】
2011513269.tif 000098
の化合物を；
【０１３３】
5b．1)  K*の意味に応じて、式(Xea)〜(Xee)：
p-NO2-C6H4-O-CO-NH-Ka-COO-A
(Xea)
p-NO2-C6H4-O-CO-NH-Ka-CONH-Y-ONO2
(Xeb)
p-NO2-C6H4-O-CO-NH-Ka-CH2O-CO-Y-ONO2
(Xec)
p-NO2-C6H4-O-CO-NH-Ka-CH2O-CO-O-Y-ONO2
(Xed)
p-NO2-C6H4-O-CO-NH-Ka-CH2O-CO-NH-Y-ONO2
(Xee)
［式中、Aは-(Y-ONO2)であり、YおよびKaは上記で定義したとおりである］；
の化合物と、反応させることにより；
または
【０１３４】
5b．2)  式(Xfa)〜(Xfe)：
【化９７】
2011513269.tif 000099
［式中、Yは上記の定義したとおりである］；
の化合物と、反応させることにより；
1b)．で記載した方法に従って製造できる。
式(Xea)〜(Xee)および(Xfa)〜(Xfe)の化合物類の製造については、補遺 1、製法A7およびA8を参照されたし。
【０１３５】
6．  一般式（Ｉ）の化合物類：
【化９８】
2011513269.tif 000100
［式中：
sは1に等しく；
s’は0に等しく；
A は-(Y-ONO2)（ここで、Yは上記の定義したとおりである）であり；
【０１３６】
Rは、式(II)（ここで、R0は(IV)であり、R1は基(Vd)から選択され、N0は、次の：
1)  -O-CO-NH-K-K*（ここで、K*は、K'に等しく、-COO-、-CONH-、-CH2-O-CO-、-CH2-O-COO-または-CH2-O-CONH-に等しく、かつK*は基-(Y-ONO2)に結合しており；Kは、(VIIIa)〜(VIIIh)（ここで、R5、R7およびR8は-Hであり、R6は-OHである）から選択される；
2)  (IXb)（ここで、K*は上記で定義したとおりであり、R7は-Hである）；
から選択される）から選択される）の残基から選択される］；
の化合物類は；
以下のようにして：
【０１３７】
6a)  式(Ie)：
【化９９】
2011513269.tif 000101
［式中、sおよびYは上記6．で定義したとおりであり、Reは、式(II)の残基（ここで、R1およびN0は上記6．で定義したとおりであり；R0は(IVb)に等しく、2a)で定義したようにt-ブチル保護基であり；N0は、N0bに等しく：
6a．1)  -O-CO-NH-Ka-K*（ここで、K*は上記6．で定義したとおりであり、かつK*は基-(Y-ONO2)に結合しており；Kaは5a)で既に記載したように(VIIIaa)〜(VIIIha)から選択される；または
【０１３８】
6a．2)  N0bは、基IXba：
【化１００】
2011513269.tif 000102
［式中、K*およびBocは前記で定義したとおりである］；
から選択される）から選択される］；
の化合物を；
t-ブチルおよび他の保護基を加水分解するために無水または水性有機酸もしくは無機酸と反応させることにより、文献で周知の方法に従うことにより；
製造でき；
【０１３９】
6b)  式RIIb：
【化１０１】
2011513269.tif 000103
の化合物を；
6b．1)   K*の意味に応じて、上記で定義した式(Xea)〜(Xee)の化合物類；または
6b．2)   K*の意味に応じて、上記で定義した式(Xfa)〜(Xfe)の化合物類；
と：
反応させることにより；
1b)．で記載した方法に従って製造できる。
【０１４０】
7．一般式（Ｉ）：
【化１０２】
2011513269.tif 000104
［式中、
sは1に等しく；
s’は0に等しく；
Aは-(Y-ONO2)（ここで、Yは上記の定義したとおりである）であり；
【０１４１】
Rは、式(II)：
ここで、R0は(IV)であり、R1は、基：
i)  (Va)（ここで、R2はn-ブチルであり、R3はClでる）；
ii)  (Va)（ここで、R2はn-プロピルであり、R3はC2F5である）；
iii)  (Va)（ここで、R2はn-プロピルでありR3は基-C(CH3)2OHである）；
iv)  (Vb)；
v)  (Vc)（ここで、R4はn-ブチルである）；
vi)  (Vc)（ここで、R4は-OEtである）；
から選択される）；
ここでN0は：
1)  -CO-NH-K-K*（ここで、K*は、K'に等しく、かつ-COO-、-CONH-、-CH2-O-CO-、-CH2-O-COO-または-CH2-O-CONH-に等しく、かつK*は基-(Y-ONO2)に結合しており；Kは(VIIIa)〜(VIIIh)（ここで、R5、R7およびR8は-Hであり、R6は-OHである）から選択される；
2)  (IXc)（ここで、K*は上記で定義したとおりであり、R7は-Hである）；
から選択される）から選択される）の残基から選択される］；
の化合物類は；
以下のようにして；
【０１４２】
7a)  式(If)：
【化１０３】
2011513269.tif 000105
［式中、sおよあびYは上記7．で定義したとおりであり、Rfは、式(II)（ここで、R1は上記7．における項目i)〜vi)で定義したとおりであり；R0は(IVa)に等しく、前記で定義したとおりであり、N0は、N0cに等しく、かつ；
【０１４３】
7．1)  -CO-NH-Ka-K*（ここで、K*は上記7．で定義したとおりであり、K*は基-(Y-ONO2)に結合しており；Kaは5a)において定義したとおりであるか；または
7a．2)  N0cは、基IXca：
【化１０４】
2011513269.tif 000106
［式中、K*およびBocは前記で定義したとおりである］；
に等しい）の残基から選択される］；
の化合物を；
トリチルおよび他の保護基を加水分解するために、無水または水性有機酸もしくは無機酸と反応させることにより、文献で周知の方法に従うことにより；
製造でき；
【０１４４】
7b)  3b)において既に定義した式RIIc-RIIhの化合物類を：
7b．1)  K*の意味に応じて、式(Xga)〜(Xge)：
NH2-Ka-COO-A
(Xga)
NH2-Ka-CONH-Y-ONO2
(Xgb)
NH2-Ka-CH2O-CO-Y-ONO2
(Xgc)
NH2-Ka-CH2O-CO-O-Y-ONO2
(Xgd)
NH2-Ka-CH2O-CO-NH-Y-ONO2
(Xge)
［式中、Aは-(Y-ONO2)であり、YおよびKaは上記で定義したとおりである］
の化合物と反応させることにより；または
【０１４５】
7b．2)  K*の意味に応じて、式(Xha)〜(Xhe)：
【化１０５】
2011513269.tif 000107
wherein A is -(Y-ONO2) and Yは上記で定義したとおりである；
の化合物と反応させることにより；
1)  N00 = -COOH：
2)  N00 = -COHalまたは-COOAct：
のために3c)において記載した方法に従うことにより製造できる。
式(Xga)〜(Xge)および(Xha)〜(Xhe)の化合物類については、補遺 1、製法A7およびA8を参照されたし。
【０１４６】
8．  一般式（Ｉ）：
【化１０６】
2011513269.tif 000108
［式中：
sは1または2に等しく；
s’は0に等しく；
Aは-(Y-ONO2)（ここで、Yは上記の定義したとおりである）であり；
【０１４７】
Rは：
i)  s = 1：  式(II)（ここで、R1は(Ve)から選択され、R0は、N0であり、かつ：
1)  -CO-NH-K-K*（ここで、K*は、K'に等しく、かつ-COO-、-CONH-、-CH2-O-CO-、-CH2-O-COO-または-CH2-O-CONH-に等しく、かつK*は基-(Y-ONO2)に結合しており；Kは(VIIIa)〜(VIIIh)（ここで、R5、R7およびR8は-Hであり、R6は-OHである）から選択されるの残渣；
2)  (IXc)（ここで、K*は上記で定義したとおりであり、R7は-Hである）；
から選択される）；
【０１４８】
ii)  s = 2：式(III)（ここで、N0は：
1)  -CO-NH-K-K*（ここで、K*は上記で定義したとおりであり、かつ-COO-、-CONH-、-CH2-O-CO-、-CH2-O-COO-または-CH2-O-CONH-に等しく、かつK*は基-(Y-ONO2)に結合しており；Kは(VIIIa)〜(VIIIh)（ここで、R5、R7およびR8は-Hであり、R6は-OHである）から選択される）；
2)  (IXc)（ここで、K*は上記で定義したとおりであり、R7は-Hである）；
の残渣から選択される］；
の化合物類は；
以下のようにして：
8a)  4a)において記載した式RIIiまたはRIIIaの化合物類を、
K*の意味に応じて、7b)において記載した化合物(Xga)〜(Xge)および(Xha)〜(Xhe)と、もし１以上の基-COOHが存在すれば(Xga)〜(Xge)および(Xha)〜(Xhe) 1：1または2：1の割合を用いて反応させることにより、7b)で記載した同一の方法に従い；
製造できる。
【０１４９】
9．  一般式（Ｉ）：
【化１０７】
2011513269.tif 000109
［式中：
sおよびs'は1に等しく；
AおよびA’は-(Y-ONO2)または-(Y'-ONO2)（ここで、YおよびY'は同一または異なって、上記で定義したとおりである）であり；
【０１５０】
Rは、式(II)（ここで、R0は(IV)であり、R1は基(Va)（ここで：
R2はn-ブチルであり、R3はClであり、そしてN0は：
1)  -CH2-O-CO-NH-K-K*（ここで、K*は、K'に等しく、かつ-COO-、-CONH-、-CH2-O-CO-、-CH2-O-COO-または-CH2-O-CONH-に等しく、かつK*は基-(Y-ONO2)に結合しており；Kは、K1、K2およびK3から選択され、かつ(VIIIa)〜(VIIIh)（ここで、R5は-CO-、-COO-および-CONH-から選択され；R6は-O-および-NHから選択され；R7およびR8は-CO-および-COO-から選択される）から選択され、かつKは、基-(Y'-ONO2)に結合している）；
2)  (IXa)（ここで、K*は上記で定義したとおりであり、R7は-CO-および-COO-から選択され、かつR7は基-(Y'-ONO2)に結合している）；
から選択される）から選択される）の残基から選択される］；
の化合物類は；
以下のようにして：
【０１５１】
9a)  式(Ig)：
【化１０８】
2011513269.tif 000110
［式中、s、s'、YおよびY'は上記9．で定義したとおりであり、Rgは、式(II)（ここで、R1、R2およびR3は上記9．で定義したとおりであり；R0は(IVa)に等しく、1a)において定義したとおりであり；N0は：
【０１５２】
9a．1)  -CH2-O-CO-NH-K-K*（ここで、KおよびK*は上記9．で定義したとおりである）；
9a．2)  (IXa)（ここで、K*およびR7は上記9．で定義したとおりである）；
に等しい）の残基から選択される］；
の化合物類を；
トリチル保護基類を加水分解するために、無水または水性有機酸もしくは無機酸と反応させることにより、文献で周知の方法に従うことにより；
製造でき；
【０１５３】
9b)  式RIIa'：
【化１０９】
2011513269.tif 000111
の化合物を；
【０１５４】
9b．1)  一般式(Xia)〜(Xio)：
p-NO2-C6H4-O-CO-NH-K-K*
(Xia)〜(Xio)
［式中、K*およびKは上記9．で定義したとおりである］
の化合物と：
反応させることにより；
製造できる。
(Xia)〜(Xio)の完全な説明および製造については、補遺 1、製法A9〜A23を参照されたし；または；
【０１５５】
9b．2)  一般式(Xja)〜(Xje)の化合物：
【化１１０】
2011513269.tif 000112
［式中、K*は-COO-、-CONH-、-CH2-O-CO-、-CH2-O-COO-または-CH2-O-CONH-に等しく、K*は基-(Y-ONO2)に結合しており；R7は-CO-および-COO-から選択され、かつR7は基-(Y'-ONO2)に結合している］
1b)において記載した方法に従いる；
式(Xja)〜(Xje)の化合物類の製造については、補遺 1、製法A24．を参照されたし
【０１５６】
10．  一般式（Ｉ）：
【化１１１】
2011513269.tif 000113
［式中：
sおよびs'は1に等しく；
AおよびA’は-(Y-ONO2)または-(Y'-ONO2)（ここで、YおよびY'は、等しいか異なって、上記で定義したとおりである）であり；
【０１５７】
Rは、式(II)の残基（ここで、R0は(IV)であり、R1は基(Vd)から選択され、N0は：
1)  -O-CO-NH-K-K*（ここで、K*はK'に等しく、かつ-COO-、-CONH-、-CH2-O-CO-、-CH2-O-COO-および-CH2-O-CONH-に等しく、かつK*は基-(Y-ONO2)に結合しており；Kは、K1、K2およびK3から選択され、かつ(VIIIa)〜(VIIIh)（ここで、R5は-CO-、-COO-および-CONH-から選択され；R6は-O-および-NHから選択され；R7およびR8は-CO-および-COO-から選択される）から選択され、かつKは、基-(Y'-ONO2)に結合している）；
2)  (IXb)（ここで、K*は上記で定義したとおりであり、R7は-CO-および-COO-から選択され、かつR7は基-(Y'-ONO2)に結合している）；
から選択される）から選択される）の残基から選択される］；
の化合物類は；
以下のようにして：
【０１５８】
10a)  式(Ih)：；
【化１１２】
2011513269.tif 000114
［式中、s、s' YおよびYは上記10．で定義したとおりであり、Rhは、式(II)（ここで、R1およびN0 は上記で定義10．でしたとおりであり；R0は(IVb)に等しく、かつ2a)で定義したとおりのt-ブチル保護基であり；N0は：
【０１５９】
10a．1)  -O-CO-NH-K-K*（ここで、KはK1、K2およびK3から選択され、KおよびK*は上記10．で定義したとおりであり；K1、K2、K3およびK*は、それぞれ基-(Y'-ONO2)または-(Y-ONO2)に結合している）；
10a．2)  (IXb)（ここで、K*およびR7は、上記10．で定義したとおりであり；R7は基-(Y'-ONO2)に結合している）；
に等しい）の残基から選択される］；
の化合物を；
t-ブチル基を加水分解するために、無水または水性有機酸もしくは無機酸と反応させることにより、 文献で周知の方法に従うことにより製造でき；
【０１６０】
10b)  式RIIb：
【化１１３】
2011513269.tif 000115
の化合物を：
【０１６１】
10b．1)  上記で定義したとおりの一般式(Xia)〜(Xio)：
p-NO2-C6H4-O-CO-NH-K-K*
(Xia)〜(Xio)
の化合物と反応させることにより、1b)において記載した方法に従いるか；または
10b．2)  9b)において定義した一般式(Xja)〜(Xje)の化合物と反応させ、1b)．で記載した方法に従って製造できる。
【０１６２】
11．  一般式（Ｉ）：
【化１１４】
2011513269.tif 000116
［式中：
sは1に等しく；
s'は1に等しく；
AおよびA’は-(Y-ONO2)または-(Y'-ONO2)（ここで、YおよびY'は上記で定義したとおりである）であり；
【０１６３】
Rは、式(II)（ここで、R0は(IV)であり、R1は、基：
i)  (Va)（ここで、R2はn-ブチルであり、R3はClでる）；
ii)  (Va)（ここで、R2はn-プロピルであり、R3はC2F5である）；
iii)  (Va)（ここで、R2はn-プロピルでありR3は基-C(CH3)2OHである）；
iv)  (Vb)；
v)  (Vc)（ここで、R4はn-ブチルである）；
vi)  (Vc)（ここで、R4は-OEtである）；
（ここでN0は：
1)  -CO-NH-K-K*（ここで、K*は、K'に等しく、かつ-COO-、-CONH-、-CH2-O-CO-、-CH2-O-COO-または-CH2-O-CONH-に等しく、かつK*は基-(Y-ONO2)に結合しており；Kは、K1、K2およびK3から選択され、かつ(VIIIa)〜(VIIIh)（ここで、R5は-CO-、-COO-および-CONH-から選択され；R6は-O-および-NHから選択され；R7およびR8は-CO-および-COO-から選択される）から選択され、かつKは、基-(Y'-ONO2)に結合している）；
2)  (IXc)（ここで、K*は上記で定義したとおりであり、R7は-CO-および-COO-から選択され、かつR7は基-(Y'-ONO2)に結合している）；
から選択される））の残基から選択される］；
の化合物類は；
以下のようにして：
【０１６４】
11a)  式(Ii)：
【化１１５】
2011513269.tif 000117
［式中、s、s'、YおよびY'は、上記11．で定義したとおりであり、Riは、式(II)の残基（ここで、N0は上記で定義したとおりであり、R1は、上記11．の項目i)〜vi)で定義したとおりであり；R0は(IVa)に等しく、前記で定義したとおりである）から選択される］；
の化合物を、
トリチルおよび他の保護基を加水分解するために、無水または水性有機酸もしくは無機酸と反応させることにより、文献で周知の方法に従うことにより得ることができ；
【０１６５】
11b)  3b)において既に定義した式RIIc- RIIhの化合物類を；
11b．1)  一般式(Xka)〜(Xko)：
NH2-K-K*
(Xka)〜(Xko)
［ここで、K*およびKは、11．において定義したとおりである］；
の化合物類と、反応させることにより；
あるいは
【０１６６】
11b．2)  K*の意味に応じて、式(XLa)〜(XLe)：
【化１１６】
2011513269.tif 000118
［式中、R7は-CO-および-COO-から選択され、かつR7は基-(Y'-ONO2)に結合している］；
の化合物と反応させ；
1)  N00 = -COOH：
2)  N00 = -COHalまたは-COOAct：
に対して、3c)において記載した方法に従うことにより製造できる。
式(Xka)〜(Xko)および(XLa)〜(XLe)の化合物類の製造については、補遺 1、製法A9〜A24を参照されたし。
【０１６７】
12．  一般式（Ｉ）：
【化１１７】
2011513269.tif 000119
［式中：
sは1または2に等しく；
s'は1または2に等しく；
AおよびA’は-(Y-ONO2)または-(Y'-ONO2)（ここで、YおよびY'は上記で定義したとおりである）であり；
【０１６８】
Rは：
i)  s = 1、s' = 1：式(II)（ここで、R1は(Ve)から選択され、R0はN0であり、かつ：
1)  -CO-NH-K-K*（ここで、K*はK'に等しく、かつ-COO-、-CONH-、-CH2-O-CO-、-CH2-O-COO-または-CH2-O-CONH-に等しく、K*は基-(Y-ONO2)に結合しており；Kは、K1、K2およびK3から選択され、かつ(VIIIa)〜(VIIIh)（ここで、R5は-CO-、-COO-および-CONH-から選択され；R6は-O-および-NHから選択され；R7およびR8は-CO-および-COO-から選択される）から選択され、かつKは、基-(Y'-ONO2)に結合している）；
から選択される）の残基；
2)  (IXc)（ここで、K*は上記で定義したとおりであり、R7は-CO-および-COO-から選択され、かつR7は基-(Y'-ONO2)に結合している）；
【０１６９】
ii)  s = 2、s' = 2：式(III)（ここで、N0は：
1)  -CO-NH-K-K*（ここで、K*はK'に等しく、かつ-COO-、-CONH-、-CH2-O-CO-、-CH2-O-COO-または-CH2-O-CONH-に等しく、K*は基-(Y-ONO2)に結合しており；Kは、K1、K2およびK3から選択され、かつ(VIIIa)〜(VIIIh)（ここで、R5は-CO-、-COO-および-CONH-から選択され；R6は-O-および-NHから選択され；R7およびR8は-CO-および-COO-から選択される）から選択され、かつKは、基-(Y'-ONO2)に結合している）：
2) (IXc) （ここで、K*は上記で定義したとおりであり、R7は-CO-および-COO-から選択され、かつR7は基-(Y'-ONO2)に結合している）；
から選択される）；
の残基；
から選択される］；
の化合物類は；
以下のようにして；
【０１７０】
12a)   4a)で記載した式RIIiまたはRIIIaの化合物類を：
12a．1)  11b)で記載した一般式(Xka)〜(Xko)：
NH2-K-K*
(Xka)〜(Xko)
の化合物類と反応させることにより；または
12a．2)  11b)で記載した式(XLa)〜(XLe)の化合物と反応させることにより；
もし１以上の基-COOHが存在すれば(Xka)〜(Xko)および(XLa)〜(XLe) 1：1または2：1の割合を用いて、7b)において記載した同一の方法に従うことにより製造できる。
【０１７１】
13．  一般式（Ｉ）：
【化１１８】
2011513269.tif 000120
［式中：
sは0に等しく；
s'は1に等しく；
A'は-(Y'-ONO2)（ここで、Y'は上記で定義したとおりである）であり；
【０１７２】
Rは、式(II)（ここで、R0は(IV)であり、R1は、基(Va)（ここで：
R2はn-ブチルであり、R3はClであり、そしてN0は：
1)  -CH2-O-CO-NH-K-K*（ここで、K*は-COOHに等しく；Kは、K1、K2およびK3から選択され、かつ(VIIIa)〜(VIIIh)（ここで、R5は-CO-、-COO-および-CONH-から選択され；R6は-O-および-NHから選択され；R7およびR8は-CO-および-COO-から選択される）、かつKは、基-(Y'-ONO2)に結合している）；
2)  (IXa)（ここで、K*は-COOHに等しく、R7は-CO-または-COO-であり、かつR7は基-(Y'-ONO2)に結合している）；
から選択される）から選択される）の残基から選択される］；
の化合物類は：
以下のようにして：
【０１７３】
13a)  式(Ij)：
【化１１９】
2011513269.tif 000121
［式中、s'およびY'は上記13．で定義したとおりであり、Rjは、式(II)（ここで、R1、R2およびR3は上記13．で定義したとおりであり；R0は、(IVa)に等しく、かつ1a)において定義したとおりであり；N0は、N0aに等しく、かつ：
13a．1)  -CH2-O-CO-NH-K-Kx*（ここで、Kx*は-COOt-Butに等しく；Kは、K1、K2およびK3から選択され、かつ(VIIIa)〜(VIIIh)（ここで、R5は-CO-、-COO-および-CONH-から選択され；R6は-O-および-NHから選択され；R7およびR8は-CO-および-COO-から選択される）から選択され、かつKは、基-(Y'-ONO2)に結合している）；
または
【０１７４】
13a．2)  N0aは、基IXab：
【化１２０】
2011513269.tif 000122
［式中、t-Butはtert-ブチル保護基であり、R7は、-CO-および-COO-から選択され、かつ基-(Y'-ONO2)に結合している］である；
に等しい）の残基から選択される］；
の化合物を；
トリチルおよび他の保護基を加水分解するために、無水または水性有機酸もしくは無機酸と反応させることにより、文献で周知の方法に従うことにより製造でき；
【０１７５】
13b)  上記で定義した式RIIa'：
【化１２１】
2011513269.tif 000123
の化合物を、Kの意味に応じて、：
【０１７６】
13b．1)  式(Xia4)〜(Xia6)：
p-NO2-C6H4-O-CO-NH-K1-COOtBut
(Xia4)〜(Xia6)
［式中、K1は、(VIIIa)〜(VIIId)（ここで、R5はそれぞれ：
i)  -CO-            (Xia4)；
ii)  -COO-          (Xia5)；または
iii)  -CONH-        (Xia6)；
から選択される）から選択され、かつK1は、基-(Y'-ONO2)に結合している(補遺 1、製法A9/2参照されたし)］
の化合物と反応させることにより；
【０１７７】
13b．2)  式(Xif3)、(Xif4)：
P-NO2-C6H4-O-CO-NH-K2-COOtBut
(Xif3)、(Xif4)
［ここで、K2は、(VIIIe)、(VIIIf)（ここで、R6はそれぞれ：
i)  -O-            (Xif3)；または
ii)  -NH-          (Xif4)；
から選択される）から選択され、かつK2は、基-(Y'-ONO2)に結合している(補遺 1、製法A14/2参照されたし)］；
の化合物と反応させることにより；
【０１７８】
13b．3)  式(Xik3)、(Xik4)：
p-NO2-C6H4-O-CO-NH-K3-COOtBut
(Xik3)、(Xik4)
［式中、K3は、(VIIIh)、(VIIIg)（ここで、R7およびR8は、それぞれ：
i)  -CO-            (Xik3)；または
ii)  -COO-          (Xik4)；
から選択される）から選択され、かつK3は、基-(Y'-ONO2)に結合している(補遺 1、製法A19/2参照されたし)］；
の化合物と反応させることにより；
【０１７９】
13b．4)  式(Xja3)〜(Xja4：
【化１２２】
2011513269.tif 000124
［式中、R7は、それぞれ：
i)  -CO-            (Xja3)；または
ii)  -COO-          (Xja4)；
から選択され、かつR7は、基-(Y'-ONO2)に結合している(補遺 1、製法A24/2を参照されたし)］；
の化合物類と反応させることにより；
1b)．で記載した方法に従って製造できる。
【０１８０】
14．  一般式（Ｉ）：
【化１２３】
2011513269.tif 000125
［式中：
sは0に等しく；
s'は1に等しく；
A'は-(Y'-ONO2)（ここで、Y'は上記で定義したとおりである）であり；
【０１８１】
Rは、式(II)（ここで、R0は(IV)であり、R1は、基(Vd)から選択され、N0は：
1)  -O-CO-NH-K-K*（ここで、K*は-COOHに等しく；KはK1、K2およびK3から選択され、かつ(VIIIa)〜(VIIIh)（ここで、R5は-CO-、-COO-および-CONH-から選択され；R6は-O-および-NHから選択され；R7およびR8は、-CO-および-COO-から選択される）から選択され、かつKは、基-(Y'-ONO2)に結合している）；
2)  (IXb)（ここで、K*は-COOHに等しく、R7は、-CO-または-COO-であり、かつR7は基-(Y'-ONO2)に結合している）；
から選択される）の残基から選択される］；
の化合物類は：
以下のようにして：
【０１８２】
14a)  式(Ik)：
【化１２４】
2011513269.tif 000126
［式中、s'およびY'は上記14．で定義したとおりであり、Rkは、式(II)（ここで、R1は上記14．で定義したとおりであり；R0は(IVb)に等しく、かつ2a)において定義したとおりであり；N0は、N0bに等しく、かつ：
14a．1)  -O-CO-NH-K-Kx*（式中、Kx*は-COOt-Butに等しく；KはK1、K2およびK3から選択され、かつ(VIIIa)〜(VIIIh)（ここで、R5は-CO-、-COO-および-CONH-から選択され；R6は-O-および-NHから選択され；R7およびR8は-CO-および-COO-から選択される）から選択され、かつKは、基-(Y'-ONO2)に結合している）；
または
【０１８３】
14a．2)  N0bは、基IXbb：
【化１２５】
2011513269.tif 000127
［ここで、t-Butはtert-ブチル保護基であり、R7は、-CO-および-COO-から選択され、かつ基-(Y'-ONO2)に結合している］である；
に等しい）の残基から選択される］：
の化合物を；
トリチルおよび他の保護基を加水分解するために、無水または水性有機酸もしくは無機酸と反応させることにより、文献で周知の方法に従うことにより；
【０１８４】
14b)  式RIIb：
【化１２６】
2011513269.tif 000128
の化合物を、Kの意味に応じて：
【０１８５】
14b．1)  13b．1)において記載した式(Xia4)〜(Xia6)：
p-NO2-C6H4-O-CO-NH-K1-COOtBut
(Xia4)〜(Xia6)
の化合物と、反応させることにより；
14b．2)  14b．2)において記載した式(Xif3)、(Xif4)：
p-NO2-C6H4-O-CO-NH-K2-COOtBut
(Xif3)、(Xif4)
の化合物と、反応させることにより；
【０１８６】
14b．3)  13b．3)において記載した式(Xik3)、(Xik4)：
p-NO2-C6H4-O-CO-NH-K3-COOtBut
(Xik3)、(Xik4)
の化合物と反応させることにより；
14b．4)  13b．4)において記載した式(Xja3)〜(Xja4)：
【化１２７】
2011513269.tif 000129
の化合物類と、反応させることにより；
1b)．で記載した方法に従って製造できる。
【０１８７】
15．  一般式（Ｉ）：
【化１２８】
2011513269.tif 000130
［式中：
sは0に等しく；
s'は1に等しく；
A'は-(Y'-ONO2)（ここで、Y'は上記で定義したとおりである）であり；
Rは、式(II)（ここで、R0は(IV)であり、R1は、基：
i)  (Va)（ここで、R2はn-ブチルであり、R3はClでる）；
ii)  (Va)（ここで、R2はn-プロピルであり、R3はC2F5である）；
iii)  (Va)（ここで、R2はn-プロピルでありR3は基-C(CH3)2OHである）；
iv)  (Vb)；
v)  (Vc)（ここで、R4はn-ブチルである）；
vi)  (Vc)（ここで、R4は-OEtである）；
から選択される）；
【０１８８】
ここでN0は：
1)  -CO-NH-K-K*（ここで、K*は-COOHに等しく；Kは、K1、K2およびK3から選択され、かつ(VIIIa)〜(VIIIh)（ここで、R5は-CO-、-COO-および-CONH-から選択され；R6は-O-および-NHから選択され；R7およびR8は-CO-および-COO-から選択され；Kは基-(Y'-ONO2)に結合している）から選択される）；
2)  (IXc)（ここで、K*は-COOHに等しく；R7は-CO-および-COO-から選択され、かつR7は基-(Y'-ONO2)に結合している）；
から選択される）の残基から選択される］
の化合物類は；
以下のようにして：
【０１８９】
15a)  式(IL)：
【化１２９】
2011513269.tif 000131
［式中、s'およびY'は上記15．で定義したとおりであり、RLは、式(II)（ここで、R1は上記15．の項目i)〜vi)で定義したとおりであり；R0は、(IVa)に等しく、かつ前記で定義したとおりであり、N0は、N0cに等しく、かつ：
【０１９０】
7a．1)  -CO-NH-K-Kx*（ここで、Kx*は-COOt-Butに等しく；Kは15．において定義したとおりである）；または
7a．2)  N0cは基IXcbであり：
【化１３０】
2011513269.tif 000132
［式中、R7およびt-Butは前記で定義したとおりである］；
に等しい）の残基から選択される］
の化合物を；
トリチルおよび他の保護基を加水分解するために、無水または水性有機酸もしくは無機酸と反応させることにより、文献で周知の方法に従うことにより；
【０１９１】
15b)  Kの意味に応じて、3b)において既に定義した式RIIc- RIIhの化合物類を：
15b．1)  式(Xka4)〜(Xka6)：
NH2-K1-COOtBut
(Xka4)〜(Xka6)
［式中、t-Butは上記で定義したとおりであり、K1は、(VIIIa)〜(VIIId)（ここで、R5は、それぞれ：
i)  -CO-            (Xka4)；
ii)  -COO-          (Xka5)；または
iii)  -CONH-        (Xka6)；
から選択される）から選択され、かつK1は、基-(Y'-ONO2)に結合している］(補遺 1、製法A9/2を参照されたし)；
の化合物類と、反応させることにより；
；または
【０１９２】
15b．2)  式(Xkf3)、(Xkf4)：
NH2-K2-COOtBut
(Xkf3)〜(Xkf4)
［式中、K2は：
i)  -O-            (Xkf3) または
ii)  -NH-          (Xkf4)；
から選択され、かつK2は、基-(Y'-ONO2)に結合している）(補遺 1、製法A14/2を参照されたし)；
の化合物類と、反応させることにより；
または
【０１９３】
15b．3)  式(Xkk3)、(Xkk4)：
NH2-K3-COOtBut
(Xkk3)〜(Xkk4)
［式中、K3は、(VIIIh)および(VIIIg)（ここで、R7およびR8は、それぞれ：
i)  -CO-            (Xkk3) または
ii)  -COO-          (Xkk4)
から選択される）から選択され、かつK3は、基-(Y'-ONO2)に結合している）(補遺 1、製法A19/2を参照されたし)；
の化合物類と、反応させることにより；
または
【０１９４】
15b．4)  式(XLa3)、(XLa4)：
【化１３１】
2011513269.tif 000133
［式中、Y'およびt-Butは前記で定義したとおりである；(補遺 1、製法A24/2を参照されたし)；
の化合物類と、反応させることにより；
1)  N00 = -COOH：
2)  N00 = -COHalまたは-COOAct：
のために3c)において記載した方法に従うことにより製造できる。
【０１９５】
16．  一般式（Ｉ）：の化合物類
【化１３２】
2011513269.tif 000134
［式中：
sは0に等しく；
s'は1または2に等しく；
A'は-(Y'-ONO2)（ここで、Y'は上記で定義したとおりである）である；
Rは：
【０１９６】
i)  s = 1：式(II)（ここで、R1は(Ve)から選択され、R0は、N0であり、かつ：
1)  -CO-NH-K-K*（ここで、K*は-COOHに等しく；KはK1、K2およびK3から選択され、かつ(VIIIa)〜(VIIIh)（ここで、R5は-CO-、-COO-および-CONH-から選択され；R6は-O-および-NHから選択され；R7およびR8は-CO-および-COO-から選択される）から選択され、かつKは、基-(Y'-ONO2)に結合している）の残基；
2)  (IXc)（ここで、K*は-COOHに等しく；R7は-CO-および-COO-から選択され、かつR7は基-(Y'-ONO2)に結合している）の残基；
【０１９７】
ii)  s = 2：式(III)（ここで、N0は：
1)  -CO-NH-K-K*（ここで、K*は-COOHに等しく；KはK1、K2およびK3から選択され、かつ(VIIIa)〜(VIIIh)（ここで、R5は-CO-、-COO-および-CONH-から選択され；R6は-O-および-NHから選択され；R7およびR8は-CO-および-COO-から選択される）から選択され、かつKは、基-(Y'-ONO2)に結合している）；
2) (IXc) （ここで、K*は-COOHに等しく；R7は-CO-および-COO-から選択され、かつR7は、基-(Y'-ONO2)に結合している）；
から選択される）から選択される）から選択される］
の化合物類は；
以下のようにして：
【０１９８】
16a)  4a)で記載した式RIIi or RIIIaの化合物類を、
Kの意味および15b．1〜15b．3における記載に応じて、化合物類(Xka4)〜(Xka6)、(Xkf3)、(Xkf4)または(Xkk3)〜(Xkk4)と；
または、15b．4において記載したした式(XLa3)、(XLa4)の化合物類と、
もし１以上の基-COOHが存在すれば(Xka4)〜(Xka6)、または(Xkf3)、(Xkf4)、または(Xkk3)〜(Xkk4)または(XLa3)、(XLa4) 1：1 or 2：1の割合を用いて反応させることにより、3c)において記載した同一の方法に従い；
製造できる。
【０１９９】
17．  一般式（Ｉ）：
【化１３３】
2011513269.tif 000135
［式中：
sは1に等しく；
s’は0に等しく；
Aは、(1a)に等しく、かつ、基：
【化１３４】
2011513269.tif 000136
であり；
【０２００】
Rは、式(II)（ここで、R0は(IV)であり、R1は基：
i)  (Va)（ここで、R2はn-ブチルであり、R3はClでる）；
iii)  (Va)（ここで、R2はn-プロピルであり、R3は基-C(CH3)2OHである）；
iv)  (Vb)；
vi)  (Vc)（ここで、R4は-OEtである）；
から選択される）；
ここでN0は：
1)  (VIb)（ここで、K'は-COO-に等しく、K'は基(1a)に結合している）；
2)  -CO-NH-J-K'（ここで、Jは、(VIIa)〜(VIIk)の間から選択され、K'は上記で定義したとおりである）；
から選択される）から選択される）の残基から選択される］
の化合物類は；
以下のようにして：
【０２０１】
17a)  式(Ic') 
Rc-[A]s
(Ic')
［式中、Aおよびsは17．で定義したとおりであり、Rcは、式(II)（ここで、N0は上記で定義17．で定義したとおりであり、R1は上記項目i)、iii)、iv)およびvi)で定義したとおりであり；R0は(IVa)に等しく、かつ前記で定義したとおりである）の残基から選択される］；
の化合物を反応させることにより；
引き続く1a)で記載した同一の方法により；
【０２０２】
17b)
i)  式RIIc：
【化１３５】
2011513269.tif 000137
［式中、N00は-COOH、-COHalまたは-COOAct（ここで、HalおよびActは前記3．において定義したとおりである）である］
の化合物を；
または
【０２０３】
iii)  式RIIe：
【化１３６】
2011513269.tif 000138
［式中、N00は前記で定義したとおりである］
の化合物を；
または
【０２０４】
iv)  式RIIf：
【化１３７】
2011513269.tif 000139
［式中、N00は前記で定義したとおりである］
の化合物を；
または
【０２０５】
vi)  式RIIh：
【化１３８】
2011513269.tif 000140
［式中、N00は前記で定義したとおりである］
の化合物を；
【０２０６】
3b．1)  式(Xca)：
【化１３９】
2011513269.tif 000141
［式中、Aは、基(1a)：
【化１４０】
2011513269.tif 000142
である］
の化合物と；
または
3b．2)  式(Xda)：
NH2-J-COO-A
(Xda)
［式中、Aは(1a)であり、Jは上記で定義したとおりである］
の化合物と反応させることにより；
3．において記載した方法に従うことにより製造できる；
【０２０７】
17b')  あるいは：
i)  式RIIcaまたはRIIcb：
【化１４１】
2011513269.tif 000143
［式中、Jは上記で定義したとおりである］
の化合物を；
【０２０８】
化合物(XIa) (補遺 1、製法A1を参照されたし)：
【化１４２】
2011513269.tif 000144
およびCH2Cl2、DMF、THF、クロロホルムのような溶媒中のジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)またはN,N'-カルボニルジイミダゾール(CDI)または1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(EDC)のような縮合剤；またはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU)のような他の公知の縮合剤と；
1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)の存在下または非存在下に、塩基、例えばDMAPの存在下または非存在下に、-5℃〜80℃の範囲の温度で反応させることにより；
【０２０９】
17c)  3b)において定義したRIIc：
【化１４３】
2011513269.tif 000145
［式中、N00は前記で定義したとおりである］
の化合物を；
【０２１０】
化合物類(1b)または(1c)：
【化１４４】
2011513269.tif 000146
［式中、Jは前記で定義したとおりである］
と；
縮合剤として文献で公知の1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(EDC)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて反応させることにより、そして文献で周知のように、MeOHのような溶媒中NaOHを用いて最後のメチルエステルを加水分解して製造できる。
補遺 1
【０２１１】
A1．  化合物類(Xaa)および(Xca)の合成
【化１４５】
2011513269.tif 000147
［式中、Aは-(Y-ONO2)であり、Yは上記で定義したとおりであるか、または基(1a)：
【０２１２】
【化１４６】
2011513269.tif 000148
である］
は、
得ることができる。
化合物(Xca)（ここで、Aは上記で定義したとおりである）を、市販されているp-ニトロフェニルクロロカルボネートと、塩基の存在下に反応させることにより、文献で周知の方法に従いルことにより得られる。
【化１４７】
2011513269.tif 000149
【０２１３】
化合物類(Xca)は、スキーム1：
スキーム 1
【化１４８】
2011513269.tif 000150
に記載の方法により、文献で周知の方法に従って市販されているBoc-プロリンから得ることができる。
式(XIa)（ここで、Aは基(1a)である）の化合物類は、市販されている。
【０２１４】
式(XIa)（ここで、Aは基-(Y-ONO2)である）の化合物類は、式HO-Y-Hal (XIIa)（ここで、Yは上記で定義したとおりであり、Halは、Cl、Br、Iのようなハロゲン原子である）の化合物類、または式HO-Y-OTs (XIIIa)（ここで、Tsはトシル基である）の化合物類を、遮光下、窒素下に、アセトニトリルまたはテトラヒドロフラン(THF)のような好適な有機溶媒中のAgNO3または金属NO3（ここで、金属は、K+、Na+、Li+である）と、20〜80℃の間の温度で、触媒として硝酸アンモニウム塩を用いて反応させることにより得ることができる；あるいはAgNO3または金属NO3との反応は、マイクロ波照射下にアセトニトリルまたはTHFのような溶媒中、約100〜180℃の間の範囲の温度で、約1-120分間の時間範囲で行うことができる。式(XIIa)および(XIIIa)の化合物類は、市販されており、または文献で周知の方法で、市販されている化合物類HO-Y-OH (XIIIb)から得ることができる。
【０２１５】
A2．  化合物類(Xab)および(Xcb)の合成
【化１４９】
2011513269.tif 000151
［ここで、Yは上記の定義したとおりである］は、塩基の存在下、化合物(Xcb)を、市販されているp-ニトロフェニルクロロカルボネートと反応させ、文献で周知の方法に従うことにより得られる。
【化１５０】
2011513269.tif 000152
【０２１６】
化合物類(Xcb)は、スキーム2：
スキーム 2
【化１５１】
2011513269.tif 000153
に記載の方法により、文献で周知の方法に従って、市販されているBoc-プロリンから得ることができる。
【０２１７】
式(XIb)の化合物類は、式BocNH-Y-Hal (XIIb)（ここで、YおよびHalは上記で定義したとおりである）の化合物類または式BocNH-Y-OTs (XIVa)（こおで、Tsはトシル基である）の化合物類を、A1において既に記載したAgNO3または金属NO3と反応させることにより、最終的には、Boc保護基を酸加水分解することにより得られる。式(XIIb)および(XIVa)の化合物類は市販されており、または文献で周知の方法で、市販されている化合物類BocNH-Y-OH (XIVb)から得ることができる。
【０２１８】
A3．  化合物類(Xac)および(Xcc)の合成
【化１５２】
2011513269.tif 000154
［ここで、Yは上記の定義したとおりである］は、化合物(Xcc)を、既に記載したように、市販されているp-ニトロフェニルクロロカルボネートと反応させることにより得ることができる。
【化１５３】
2011513269.tif 000155
化合物類(Xcc)は、スキーム3：
【０２１９】
スキーム 3
【化１５４】
2011513269.tif 000156
に記載の方法により、WO 2006/008196において記載したものと類似の方法に従って、市販されているBoc-プロリノールから得ることができる。
式(XIc)の化合物類は、WO 2006/008196において記載したように得られる。
【０２２０】
A4．  化合物類(Xad)および(Xcd)の合成
【化１５５】
2011513269.tif 000157
［ここで、Yは上記の定義したとおりである］は、化合物(Xcd)を、既に記載したように市販されているp-ニトロフェニルクロロカルボネートと、反応させることにより得ることができる。
【化１５６】
2011513269.tif 000158
化合物類(Xcd)は、スキーム4：
【０２２１】
スキーム 4
【化１５７】
2011513269.tif 000159
に記載の方法により、WO 2006/008196において記載したものと類似の方法に従って、市販されているBoc-プロリノールから得ることができる。
式(XId)の化合物類は、WO 2006/008196において記載したように得られる。
【０２２２】
A5．  化合物類(Xae)および(Xce)の合成
【化１５８】
2011513269.tif 000160
［ここで、Yは上記の定義したとおりである］は、化合物(Xce)を、既に記載したように、市販されているp-ニトロフェニルクロロカルボネートと反応させることにより得ることができる。
【化１５９】
2011513269.tif 000161
化合物類(Xce)は、スキーム5：
【０２２３】
スキーム 5
【化１６０】
2011513269.tif 000162
に記載の方法により、文献で周知の方法に従うことにより、市販されているBoc-プロリノールから得ることができる。
式(XIe)の化合物類は、新規化合物であり、A2において記載した(XIb)から、類似化合物について記載した方法に従って得られる。
NH2-Y-ONO2     ＋      pNO2-C6H4-OCOCl
(XIb)
【０２２４】
A6．  化合物類(Xba)〜(Xbe)および(Xda)〜(Xde)の合成
式(Xba)〜(Xbe)（ここで、Jは、K’の意味に応じて、上記で定義したとおりである）：
pNO2-C6H4-OCONH-J-COO-A
(Xba)
［式中、Jは前記で定義したとおりであり、Aは、-(Y-ONO2)または基(1a)：
【化１６１】
2011513269.tif 000163
である］
pNO2-C6H4-OCONH-J-CONH-Y-ONO2
(Xbb)
pNO2-C6H4-OCONH-J-CH2O-CO-Y-ONO2
(Xbc)
pNO2-C6H4-OCONH-J-CH2O-CO-O-Y-ONO2
(Xbd)
pNO2-C6H4-OCONH-J-CH2O-CO-NH-Y-ONO2
(Xbe)
［ここでJおよびYは、前記で定義したとおりである］
の化合物類は、対応する化合物類(Xda)〜(Xde)：
NH2-J-COO-A   ＋   pNO2-C6H4-OCOCl
(Xda)
［ここで、Aは前記で定義したとおりである］；
NH2-J-CONH-Y-ONO2   ＋   pNO2-C6H4-OCOCl
(Xdb)
NH2-J-CH2OCO-Y-ONO2   ＋   pNO2-C6H4-OCOCl
(Xdc)
NH2-J-CH2OCO-O-Y-ONO2   ＋   pNO2-C6H4-OCOCl
(Xdd)
NH2-J-CH2OCO-NH-Y-ONO2   ＋   pNO2-C6H4-OCOCl
(Xde)
［ここで、Jおよびyは、前記で定義したとおりである］
の、pNO2-C6H4-OCOClとの反応により得られる。
式(Xda)〜(Xde)の化合物類は、Jの意味に応じて、対応するBoc保護アミノ酸またはBoc保護アミノアルコールを出発し、K’の意味に応じてA1〜A5において記載した方法に従って得ることができる。
【０２２５】
A7．  化合物類(Xea)〜(Xee)および(Xga)〜(Xge)の合成
式(Xea)〜(Xee)：
p-NO2-C6H4-O-CO-NH-Ka-COO-A
(Xea)
［式中、Aは、-(Y-ONO2)または基(1a)：
【化１６２】
2011513269.tif 000164
である］
p-NO2-C6H4-O-CO-NH-Ka-CONH-Y-ONO2
(Xeb)
p-NO2-C6H4-O-CO-NH-Ka-CH2O-CO-Y-ONO2
(Xec)
p-NO2-C6H4-O-CO-NH-Ka-CH2O-CO-O-Y-ONO2
(Xed)
p-NO2-C6H4-O-CO-NH-Ka-CH2O-CO-NH-Y-ONO2
(Xee)
［式中：
Yは前記で定義したとおりであり、Kaは、(VIIIaa)〜(VIIIha)：
【化１６３】
2011513269.tif 000165
［ここで、Trtはトリチル保護基であり；t-Butはt-ブチル保護基であり；BocはBoc保護基であり；Pfbは(2,2,4,6,7-ペンタメチル-ジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル)-保護基である］から選択される］；
の化合物類は；
対応する化合物類(Xga)〜(Xge)：
NH2-Ka-COO-A   ＋   pNO2-C6H4-OCOCl
(Xga)
NH2-Ka-CONH-Y-ONO2   ＋   pNO2-C6H4-OCOCl
(Xgb)
NH2-Ka-CH2O-CO-Y-ONO2   ＋   pNO2-C6H4-OCOCl
(Xgc)
NH2-Ka-CH2O-CO-O-Y-ONO2   ＋   pNO2-C6H4-OCOCl
(Xgd)
NH2-Ka-CH2O-CO-NH-Y-ONO2   ＋   pNO2-C6H4-OCOCl
(Xge)
［式中、A、YおよびKaは、前記で定義したとおりである］
の、pNO2-C6H4-OCOClとの反応により得られる。
式(Xga)〜(Xge)の化合物類は、Kaの意味に応じて、対応するN-Fmoc保護アミノ酸(VIIIab)〜(VIIIhb)：
【化１６４】
2011513269.tif 000166
または
対応するN-Fmoc保護アミノアルコール(VIIIac)〜(VIIIhc)：
【化１６５】
2011513269.tif 000167
【０２２６】
【化１６６】
2011513269.tif 000168
から出発し、K'に等しいK*の意味に応じて、A1〜A5において記載した方法に従い、最終的にFmoc保護基を加水分解し、文献で周知の方法に従って得ることができる。
【０２２７】
A8．  化合物類(Xfa)〜(Xfe)および(Xha)〜(Xhe)の合成
【化１６７】
2011513269.tif 000169
［式中、A、YおよびBocは、前記A1．で定義したとおりである］。
【０２２８】
式(Xfa)〜(Xfe)（ここで、AおよびYは、A1．において前記で定義したとおりである）の化合物類は、対応する化合物類(Xha)〜(Xhe)：
【化１６８】
2011513269.tif 000170
［ここで、A、YおよびBocは、前記で定義したとおりである］
の、pNO2-C6H4-OCOClとの反応により得られる。
式(Xha)〜(Xhe)の化合物類は、K'に等しいK*の意味に応じて、対応するN-Fmoc保護誘導体類(IXaa)または(IXab)：
【化１６９】
2011513269.tif 000171
から出発し、K*の意味に応じて、A1〜A5において記載した方法に従い、最終的にFmoc保護基を加水分解し、文献で周知の方法に従って得ることができる。
【０２２９】
A9/1．  化合物類(Xia1)、(Xia2)および(Xia3)ならびに(Xka1)、(Xka2)および(Xka3)の合成
式：
p-NO2-C6H4-O-CO-NH-K1-COO-Y-ONO2
(Xia1)〜(Xia3)
［式中、Yは上記のとおりであり、K1は、(VIIIa)〜(VIIId)（ここで、R5は、それぞれ：
i)  -CO-            (Xia1)；
ii)  -COO-          (Xia2)；または
iii)  -CONH-        (Xia3)；
から選択され、かつK1は、基-(Y'-ONO2)に結合している）から選択される］
の化合物類は；
対応する化合物類(Xka1)〜(Xka3)：
NH2-K1-COO-Y-ONO2   ＋   pNO2-C6H4-OCOCl
(Xka1)〜(Xka3)
［式中、Yは前記で定義したとおりであり、K1は、(VIIIa)〜(VIIId)（ここで、R5は、それぞれ：
i)  -CO-            (Xka1)；
ii)  -COO-          (Xka2)；または
iii)  -CONH-        (Xka3)；
から選択される）から選択される］
の、pNO2-C6H4-OCOClとの反応により得られる。
式(Xka1)〜(Xka3)の化合物類は、以下のようにして：
1)  (Xka1)：ここで、K1は、(VIIIa)〜(VIIId)（ここで、R5は-COである）から選択される：
1a)  式(XVa1)〜(XVd1)(スキーム 6a)：
【０２３０】
スキーム 6a
【化１７０】
2011513269.tif 000172
［式中、Yは上記のとおりであり；AA1は、それぞれ、式(XVaa)〜(XVad)：
【０２３１】
【化１７１】
2011513269.tif 000173
［式中、Y'上記で定義したとおりである］の残基である］；
のFmoc保護化合物類を、A1において記載した同一の方法を適用して化合物類(XIa)と反応させることにより、最終的にFmoc保護基を加水分解し、文献で周知の方法に従って得ることができる。
【０２３２】
1b)  式(XVa1)〜(XVd1)の化合物類は、それぞれ対応し、市販されているFmoc-セリン、Fmoc-トレオニン、Fmoc-システインまたはFmoc-チロシンを、化合物類(XIc)：
C6F5O-CO-Y'-ONO2
(XIc)
と、反応させることにより、WO 2006/008196において記載した方法に従うことにより得られる。化合物類(XIc)は、既にA3において記載されている。
2)  (Xka2)：ここで、K1は、(VIIIa)〜(VIIId)（ここで、R5は-COOである）から選択される：
2a)  式(XVa2)〜(XVd2)のFmoc保護化合物類を、スキーム 6b：
【０２３３】
スキーム 6b
【化１７２】
2011513269.tif 000174
［式中、Yは上記のとおりであり；AA2は、それぞれ、式(XVba)〜(XVbd)：
【化１７３】
2011513269.tif 000175
［式中、Y'は上記で定義したとおりである］の残基である］；
において記載した方法を適用し、化合物類(XIa)と反応させることによる：
【０２３４】
2b)  式(XVa2)〜(XVd2)の化合物類は、それぞれ対応し、市販されているFmoc-セリン、Fmoc-トレオニン、Fmoc-システインまたはFmoc-チロシンを、化合物類(XId)：
p-NO2-C6H4O-COO-Y'-ONO2
(XId)
と、反応させることにより、WO 2006/008196において記載した方法に従うことにより得られる。化合物類(XId)は、既にA4において記載されている。
3)  (Xka3)：ここで、K1は、(VIIIa)〜(VIIId)（ここで、R5は-CONH-である）から選択される：
【０２３５】
3a)  式(XVa3)〜(XVd3)のFmoc保護化合物類を、スキーム 6c：
スキーム 6c
【化１７４】
2011513269.tif 000176
［式中、Yは上記のとおりであり；AA3は、それぞれ、式(XVca)〜(XVcd)：
【０２３６】
【化１７５】
2011513269.tif 000177
［式中、Y'は上記で定義したとおりである］の残基である］；
において記載した方法を適用し、化合物類(XIa)と反応させることによる：
【０２３７】
3b)  上記で定義したように、式(XVa3)〜(XVd3)の化合物類は、それぞれ対応し、市販されているFmoc-セリン、Fmoc-トレオニン、Fmoc-システインまたはFmoc-チロシンを、化合物類(XIe)：
p-NO2-C6H4O-CONH-Y'-ONO2
(XIe)
と、反応させることにより、A5において記載した方法に従うことにより：
得ることができる。
【０２３８】
A9/2．  化合物類(Xia4)、(Xia5)および(Xia6)ならびに(Xka4)、(Xka5)および(Xka6)の合成
式：
p-NO2-C6H4-O-CO-NH-K1-COOtBut
(Xia4)〜(Xia6)
［式中、K1は、(VIIIa)〜(VIIId)（ここで、R5は、それぞれ：
i)  -CO-                  (Xia4)；
ii)  -COO-                (Xia5)；または
iii)  -CONH-              (Xia6)；
から選択され、かつK1は、基-(Y'-ONO2)に結合している）から選択される］
の化合物類は；
【０２３９】
対応する化合物類(Xka4)〜(Xka6)：
NH2-K1-COOtBut   ＋   pNO2-C6H4-OCOCl
(Xka4)〜(Xka6)
［式中、K1は、(VIIIa)〜(VIIId)（ここで、R5は、それぞれ：
i)  -CO-                  (Xka4)；
ii)  -COO-                (Xka5)；または
iii)  -CONH-              (Xka6)；
から選択される）から選択される］；
の、pNO2-C6H4-OCOClとの反応により得られる。
【０２４０】
1)  (Xka4)：（ここで、K1は、(VIIIa)〜(VIIId)（ここで、R5は-COである）から選択される）は：
それぞれ対応し、市販されている化合物(VIIIad)、(VIIIbd)、(VIIIcd)および(VIIIdd)を、化合物類(XIc)(スキーム 6d)：
【０２４１】
スキーム 6d
【化１７６】
2011513269.tif 000178
［式中、Y'は上記のとおりである］
と、反応させることにより、A3で記載した方法に従い、最終的に公知方法によりFmoc基を脱保護して得られる。
2)  (Xka5)：ここで、K1は、(VIIIa)〜(VIIId)（ここで、R5は-COOである）から選択される：
は、そらぞれ対応し、市販されている化合物(VIIIad)、(VIIIbd)、(VIIIcd)および(VIIIdd)を、化合物類(XId)(スキーム 6e)：
【０２４２】
スキーム 6e
【化１７７】
2011513269.tif 000179
［式中、Y'は上記のとおりである］
と、反応させることにより、A4で記載した方法に従い、最終的に公知方法によりFmoc基を脱保護して得られる。
3)  (Xka6)：ここで、K1は、(VIIIa)〜(VIIId)（ここで、R5は-CONH-である）から選択される：
は、それぞれ対応し、市販されている化合物(VIIIad)、(VIIIbd)、(VIIIcd)および(VIIIdd)を、化合物類(XIe)(スキーム 6f)：
【０２４３】
スキーム 6f
【化１７８】
2011513269.tif 000180
［式中、Y'は上記のとおりである］
と、反応させることにより、A5で記載した方法に従い、最終的に公知方法によりFmoc基を脱保護して得られる。
【０２４４】
A10．  化合物類(Xib1)、(Xib2)、(Xib3)および(Xkb1)、(Xkb2)および(Xkb3)の合成
式：
p-NO2-C6H4-O-CO-NH-K1-CONH-Y-ONO2
(Xib1)〜(Xib3)
［式中、Yは上記のとおりであり、K1は、(VIIIa)〜(VIIId)（ここで、R5は、それぞれ：
i)  -CO-                  (Xib1)；
ii)  -COO-                (Xib2)；または
iii)  -CONH-              (Xib3)；
から選択される）から選択され、かつK1は、基-(Y'-ONO2)に結合している］；
の化合物類は、対応する化合物類(Xkb1)〜(Xkb3)：
NH2-K1-CONH-Y-ONO2   ＋   pNO2-C6H4-OCOCl
(Xkb1)〜(Xkb3)
［式中、YおよびK1は、上記で定義したとおりである］；
の、pNO2-C6H4-OCOClとの反応により得られる。
式(Xkb1)〜(Xkb3)の化合物類は、以下のようにして：
1)  (Xkb1)：ここで、K1は、(VIIIa)〜(VIIId)（ここで、R5は-COである）から選択される：
1a)  A9において記載した式(XVa1)〜(XVd1)化合物類を、文献(スキーム 7a)：
【０２４５】
スキーム 7a
【化１７９】
2011513269.tif 000181
［式中、YおよびAA1は前記で定義したとおりである］
において公知の方法に従い、化合物類(XIb)と反応させることにより、A2において記載した同一方法を適用し、最終的に生じた(XVIa4)〜(XVId4)のFmoc保護基を加水分解することにより得られる。
2)  (Xkb2)：ここで、K1は、(VIIIa)〜(VIIId)（ここで、R5は-COOである）から選択される：
2a)  A9において記載したとおりに得られた式(XVa2)〜(XVd2)のFmoc保護化合物類を、化合物類(XIb)：
【０２４６】
スキーム 7b
【化１８０】
2011513269.tif 000182
［式中、YおよびAA2は既に記載したとおりである］
と、反応させ(スキーム 7b)、次いで得られた化合物類(XVIa5)〜(XVId5)を脱保護し、既に記載した方法を適用することにより得ることができる；
【０２４７】
3)  (Xkb3)：ここで、K1は、(VIIIa)〜(VIIId)（ここで、R5は-CONH-である）から選択される：
3a)  式(XVa3)〜(XVd3)のFmoc保護化合物類を：
スキーム 7c
【化１８１】
2011513269.tif 000183
［式中、YおよびAA3は、前記で定義したとおりでありる］
上記スキーム 7cで記載した同一の方法を適用し、化合物類(XIb)と反応させることにより得ることができる。
【０２４８】
A11．  化合物類(Xic1)、(Xic2)、(Xic3)および(Xkc1)、(Xkc2)および(Xkc3)の合成
式：
p-NO2-C6H4-O-CO-NH-K1-CH2O-CO-Y-ONO2
(Xic1)〜(Xic3)
［式中、Yは上記のとおりであり、K1は、(VIIIa)〜(VIIId)（ここで、R5は、それぞれ：
i)  -CO-                  (Xic1)；
ii)  -COO-                (Xic2)；または
iii)  -CONH-              (Xic3)；
から選択され、かつK1は、基-(Y'-ONO2)に結合している）から選択される］
の化合物類は；
対応する化合物類(Xkc1)〜(Xkc3)：
NH2-K1-CH2O-CO-Y-ONO2   ＋   pNO2-C6H4-OCOCl
(Xkc1)〜(Xkc3)
［式中、YおよびK1は上記で定義したとおりである］；
の、pNO2-C6H4-OCOClとの反応により得られる。
式(Xkc1)〜(Xkc3)の化合物類は、以下のようにして：
1)  (Xkc1)：ここで、K1は、(VIIIa)〜(VIIId)（ここで、R5は-COである）から選択される：
1a)  式(XVa4)〜(XVd4)のFmoc保護化合物類を、A3において記載した同一の方法を適用して化合物類(XIc)と反応させ、文献(スキーム 8a)：
【０２４９】
スキーム 8a
【化１８２】
2011513269.tif 000184
［式中、Yは上記の定義したとおりであり、AA1は、既にA9において記載されている］；
において耕地の方法に従い、最終的に生じた(XVIa7)〜(XVId7)のFmoc保護基を加水分解することにより得ることができる；
2)  (Xkc2)：ここで、K1は、(VIIIa)〜(VIIId)（ここで、R5は-COOである）から選択される：
2a)  式(XVa5)〜(XVd5)のFmoc保護化合物類を、化合物類(XIc)と反応させ：
【０２５０】
スキーム 8b
【化１８３】
2011513269.tif 000185
［式中、YおよびAA2は既に定義されている］；
上記のスキーム 8bに記載の同一の方法を適用することにより得ることができる：
【０２５１】
3)  (Xkc3)：ここで、K1は、(VIIIa)〜(VIIId)（ここでR5は-CONH-である）から選択される：
3a)  式(XVa6)〜(XVd6)のFmoc保護化合物類を、化合物類(XIb)と反応させることにより：
スキーム 8c
【化１８４】
2011513269.tif 000186
［式中、YおよびAA3は既に定義されている］
上記のスキーム 8cに記載されている同一の方法を適用することにより得ることができる。
【０２５２】
A12．  化合物類(Xid1)、(Xid2)、(Xid3)および(Xkd1)、(Xkd2)および(Xkd3)の合成
式：
p-NO2-C6H4-O-CO-NH-K1-CH2O-COO-Y-ONO2
(Xid1)〜(Xid3)
［式中、Yは上記のとおりであり、K1は、(VIIIa)〜(VIIId)（ここで、R5は、それぞれ：
i)  -CO-                  (Xid1)；
ii)  -COO-                (Xid2)；または
iii)  -CONH-              (Xid3)；
から選択され、かつK1は、基-(Y'-ONO2)に結合している）から選択される］
の化合物類は、対応する化合物類(Xkd1)〜(Xkd3)：
NH2-K1-CH2O-COO-Y-ONO2         ＋      pNO2-C6H4-OCOCl
(Xkd1)〜(Xkd3)
［式中、YおよびK1は、上記で定義したとおりである］；
の、pNO2-C6H4-OCOClとの反応により得られる。
式(Xkd1)〜(Xkd3)の化合物類は、以下のようにして：
1)  (Xkd1)：ここで、K1は、(VIIIa)〜(VIIId)（ここで、R5は-COである）から選択される：
1a)  式(XVa4)〜(XVd4)のFmoc保護化合物類は、A4において記載した同一の方法を適用し化合物類(XId)と反応させ、文献(スキーム 9a)：
【０２５３】
スキーム 9a
【化１８５】
2011513269.tif 000187
［式中、YおよびAA1は既にA9において記載されている］；
において公知の方法に従い、最終的に生じた(XVIa10)〜(XVId10)のFmoc保護基を加水分解することにより得ることができる：
【０２５４】
2)  (Xkd2)：ここで、K1は、(VIIIa)〜(VIIId)（ここで、R5は-COOである）から選択される：
2a)  式(XVa5)〜(XVd5)のFmoc保護化合物類を、化合物類(XId)と反応させ：
スキーム 9b
【化１８６】
2011513269.tif 000188
［ここで、YおよびAA2は既に定義されている］；
上記のスキーム 9bに記載の同一の方法を適用することにより得ることができる：
【０２５５】
3)  (Xkd3)：ここで、K1は、(VIIIa)〜(VIIId)（ここで、R5は-CONH-である）から選択される：
3a)  式(XVa6)〜(XVd6)のFmoc保護化合物類を、化合物類(XId)と反応させることにより；
スキーム 9c
【化１８７】
2011513269.tif 000189
［式中、YおよびAA3は既に記載されている］
上記のスキーム 9cに記載の同一の方法を適用することにより得ることができる。
【０２５６】
A13．  化合物類(Xie1)、(Xie2)および(Xie3)ならびに(Xke1)、(Xke2)および(Xke3)の合成
式：
p-NO2-C6H4-O-CO-NH-K1-CH2O-CONH-Y-ONO2
(Xie1)〜(Xie3)
［式中、Yは上記のとおりであり、K1は、(VIIIa)〜(VIIId)（ここでR5は、それぞれ：
【０２５７】
i)  -CO-                  (Xie1)；
ii)  -COO-                (Xie2)；または
iii)  -CONH-              (Xie3)；
から選択され、かつK1は基-(Y'-ONO2)に結合している）から選択される］
の化合物類は、対応する化合物類(Xke1)〜(Xke3)：
NH2-K1-CH2O-CONH-Y-ONO2   ＋   pNO2-C6H4-OCOCl
(Xke1)〜(Xke3)
［式中、YおよびK1は上記で定義したとおりである］；
の、pNO2-C6H4-OCOClとの反応により得られる。
【０２５８】
式(Xke1)〜(Xke3)の化合物類は、以下のようにして：
1)  (Xke1)：ここで、K1(VIIIa)〜(VIIId)（ここで、R5は-COである）から選択される：
1a)  式(XVa4)〜(XVd4)のFmoc保護化合物類を、A5において記載した同一の方法を適用して化合物類(XIe)と反応させ、文献(スキーム 10a)：
スキーム 10a
【化１８８】
2011513269.tif 000190
［式中、YおよびAA1は既に記載されている；
で公知の方法に従い、最終的に生じた(XVIa13)〜(XVId13)のFmoc保護基を加水分解することにより得ることができる：
2)  (Xke2)：ここで、K1は、(VIIIa)〜(VIIId)（ここで、R5は-COOである）から選択される：
2a)  式(XVa5)〜(XVd5)のFmoc保護化合物類を：
【０２５９】
スキーム 10b
【化１８９】
2011513269.tif 000191
［式中、YおよびAA2は既に定義されている］
上記のスキーム 10bに記載の同一の方法を適用し、化合物類(XIe)と反応させることにより得ることができる：
3)  (Xke3)：ここで、K1は、(VIIIa)〜(VIIId)（ここで、R5は-CONH-である）から選択される：
3a)  式(XVa6)〜(XVd6)のFmoc保護化合物類は：
【０２６０】
スキーム 10c
【化１９０】
2011513269.tif 000192
［ここで、YおよびAA3は既に記載されている］
上記のスキーム 10cに記載の同一の方法を適用し、化合物類(XIe)と反応させることにより、得ることができる。
【０２６１】
A14/1．  化合物類(Xif1)、(Xif2)および(Xkf1)〜(Xkf2)の合成
式：
p-NO2-C6H4-O-CO-NH-K2-COO-Y-ONO2
(Xif1)、(Xif2)
［式中、Yは上記のとおりであり、K2は、(VIIIe)および(VIIIf)（ここで、R6は、それぞれ：
i)  -O-                  (Xif1) または
ii)  -NH-                (Xif2)
から選択され、かつK2は、基-(Y'-ONO2)に結合している）から選択される］
の化合物類は、対応する化合物類(Xkf1)、(Xkf2)：
NH2-K2-COO-Y-ONO2   ＋   pNO2-C6H4-OCOCl
(Xkf1)〜(Xkf2)
［式中、Yは前記で定義したとおりであり、K2は：
i)  -O-              (Xkf1) or
ii)  -NH-            (Xkf2)
から選択される］
の、pNO2-C6H4-OCOClとの反応により得られる。
【０２６２】
式(Xkf1)、(Xkf2)の化合物類は、以下のようにして：
1)  (Xkf1)：ここで、YおよびY'は等しく、K2は、(VIIIe)および(VIIIf)（ここで、R6は-O-である）から選択される：
1a)   A1において記載した同一の方法を適用し、Fmoc-グルタミン酸またはFmoc-グルタル酸を、化合物類(XIa)を2 当量用いて(XIa)と反応させ、最終的に文献で公知の方法に従いFmoc保護基を加水分解してえることができる。
1')  (Xkf1)：ここで、YおよびY'は異なり、K2は、(VIIIe)および(VIIIf)（ここでR6は-O-である）から選択される：
1a')  式(XVIIa1)、(XVIIb1)の化合物類を、化合物類(XIa)と反応させ、既にA1において記載した方法に従い(スキーム 11a)：
【０２６３】
スキーム 11a
【化１９１】
2011513269.tif 000193
最終的に公知の方法によりFmoc基を脱保護することにより得ることができる。
【０２６４】
化合物類(XVIIa1)および(XVIIb1)は、上記のA7において記載した化合物類(VIIIeb)および(VIIIfb)を、化合物類(XIa)と反応させ、最終的にt-ブチルエステル基を、酸加水分解することにより得られる。
【化１９２】
2011513269.tif 000194
【０２６５】
2)  (Xkf2)：ここで、Yは上記の定義したとおりであり、K2は、(VIIIe)および(VIIIf)（ここで、R6は-NH-である）から選択される：
2a)  既に定義した式(XVIIa1)、(XVIIb1)の化合物類を、化合物類(XIb)と反応させ、既にA2において記載した方法に従い(スキーム 11b)：
スキーム 11b
【化１９３】
2011513269.tif 000195
最終的に公知の方法によりFmoc基を脱保護することにより得ることができる。
【０２６６】
A14/2．  化合物類(Xif3)、(Xif4)および(Xkf3)〜(Xkf4)の合成
式：
p-NO2-C6H4-O-CO-NH-K2-COOtBut
(Xif3)、(Xif4)
［式中、K2は、(VIIIe)および(VIIIf)（ここで、R6は、それぞれ：
i)  -O-                    (Xif3) または
ii)  -NH-                  (Xif4)
から選択される）から選択され、かつK2は、基-(Y'-ONO2)に結合している］
の化合物類は、対応する化合物類(Xkf3)、(Xkf4)：
NH2-K2-COOtBut   ＋   pNO2-C6H4-OCOCl
(Xkf3)〜(Xkf4)
［式中、K2は：
i)  -O-              (Xkf3) または
ii)  -NH-            (Xkf4)
から選択される］
の、pNO2-C6H4-OCOClとの反応により得られる。
【０２６７】
式(Xkf3)、(Xkf4)の化合物類は、以下のようにして：
1)  (Xkf3)：（式中、K2は、(VIIIe)および(VIIIf)（ここで、R6は-O-である）から選択される）：
1a)  市販されている式(VIIIde)および(VIIIdf)の化合物類を、化合物類(XIa)：
【０２６８】
スキーム 11c
【化１９４】
2011513269.tif 000196
と、反応させ(スキーム 11c)、A1において記載した同一の方法を適用し、文献で公知の方法に従い、最終的にFmoc保護基を加水分解することにより得ることができる。
【０２６９】
2)  (Xkf4)：ここで、K2は、(VIIIe)および(VIIIf)（ここで、R6は-NH-である）から選択される：
2a)  市販されている式(VIIIde)および(VIIIdf)の化合物類を、化合物類(XIb)：
スキーム 11d
【０２７０】
【化１９５】
2011513269.tif 000197
と、反応させ(スキーム 11d)、A2において記載した同一の方法を適用し、文献で公知の方法に従い、最終的にFmoc保護基を加水分解することにより得ることができる。
【０２７１】
A15．  化合物類(Xig1)、(Xig2)および(Xkg1)〜(Xkg2)の合成
式：
p-NO2-C6H4-O-CO-NH-K2-CONH-Y-ONO2
(Xig1)、(Xig2)
［式中、Yは上記のとおりであり、K2は、(VIIIe)および(VIIIf)（ここで、R6は、それぞれ：
i)  -O-                  (Xig1) または
ii)  -NH-                (Xig2)
から選択される）、かつK2は、基-(Y'-ONO2)に結合している］
の化合物類は、対応する化合物類(Xkg1)、(Xkg2)：
NH2-K2-CONH-Y-ONO2   ＋   pNO2-C6H4-OCOCl
(Xkg1)〜(Xkg2)
［式中、［式中、Yは前記で定義したとおりであり、K2は：
i)  -O-                  (Xkg1) または
ii)  -NH-                (Xkg2)
から選択される］
の、pNO2-C6H4-OCOClとの反応により得られる。
【０２７２】
式(Xkg1)、(Xkg2)の化合物類は、以下のようにして：
1)  (Xkg1)：ここで、Yは上記の定義したとおりであり、K2は、から選択され (VIIIe)、(VIIIf)（ここでR6は-O-である）から選択される：
1a)  式(XVIIa2)、(XVIIb2)の化合物類を、化合物類(XIa)：
【０２７３】
スキーム 12
【化１９６】
2011513269.tif 000198
と、反応させ(スキーム 12)、既にA1において記載した方法に従い、最終的に公知の方法によりFmoc基を脱保護することにより得ることができる。
【０２７４】
化合物類(XVIIa2)および(XVIIb2)は、化合物類(VIIIeb)または(VIIIfb)を、化合物類(XIb)：
スキーム 15
【化１９７】
2011513269.tif 000199
と、反応させ(スキーム 15)、A2において記載した方法に従うことにより得ることができる。
【０２７５】
2)  (Xkg2)：ここで、YおよびY'等しいかまたは異なっており、K2は、(VIIIe)および(VIIIf)（ここで、R6は-NH-である）から選択される：
2a)  ここでYおよびY'は等しい：A2において記載した同一の方法を適用し、Fmoc-グルタミン酸またはFmoc-グルタル酸を、化合物類(XIb) 2 当量を用いて(XIb)と反応させ、最終的に文献で公知の方法に従いFmoc保護基を加水分解することにより得ることができる。
2a')  ここで、YおよびY'は異なる：上記の化合物類(XVIIa2)および(XVIIb2)を、上記のような化合物類(XIb)と反応させ(スキーム 16)：
【０２７６】
スキーム 16
【化１９８】
2011513269.tif 000200
最終的にFmoc保護基を加水分解することにより得ることができる。
【０２７７】
A16．  化合物類(Xih1)、(Xih2)および(Xkh1)〜(Xkh2)の合成
式：
p-NO2-C6H4-O-CO-NH-K2-CH2OCO-Y-ONO2
(Xih1)、(Xih2)
［式中、Yは上記のとおりであり、K2は、(VIIIe)および(VIIIf)（ここで、R6は、それぞれ：
i)  -O-                    (Xih1) または
ii)  -NH-                  (Xih2)
から選択される）から選択され、かつK2は、基-(Y'-ONO2)に結合している）
の化合物類は、対応する化合物類(Xkh1)、(Xkh2)：
NH2-K2-CH2OCO-Y-ONO2   ＋   pNO2-C6H4-OCOCl
(Xkh1)〜(Xkh2)
［式中、Yは前記で定義したとおりであり、K2は：
i)  -O-                    (Xkh1) または
ii)  -NH-                  (Xkh2)
から選択される］
の、pNO2-C6H4-OCOClとの反応により得られる。
【０２７８】
式(Xkh1)、(Xkh2)の化合物類は、以下のようにして：
1)  (Xkh1)：ここで、Yは上記の定義したとおりであり、K2は、(VIIIe)および(VIIIf)（こおで、R6は-O-であり、K2は、基-Y'-ONO2に結合している：
1a)  式(XVIIa3)、(XVIIb3)の化合物類を、化合物類(XIa)：
【０２７９】
スキーム 15
【化１９９】
2011513269.tif 000201
と、反応させ(スキーム 15)、既にA3において記載した方法に従い、最終的に公知の方法によりFmoc基を脱保護することにより得ることができる。
【０２８０】
化合物類(XVIIa3)および(XVIIb3)は、化合物類(VIIIec)または(VIIIfc)を、化合物類(XIc)：
スキーム 16
【０２８１】
【化２００】
2011513269.tif 000202
と、反応させ(スキーム 16)、A3において記載した方法に従うことにより得ることができる。
【０２８２】
2)  (Xkh2)：ここで、Yは上記の定義したとおりであり、K2は、(VIIIe)および(VIIIf)（こおで、R6は、-NH-である）から選択される：
2a) 
スキーム 17
【化２０１】
2011513269.tif 000203
上記の化合物類(XVIIa3)および(XVIIb3)を、上記スキーム 17のように化合物類(XIb)と反応させ、最終的に既に記載したように、Fmoc保護基を加水分解することにより、得ることができる。
【０２８３】
A17．  化合物類(Xii1)、(Xii2)および(Xki1)〜(Xki2)の合成
式：
p-NO2-C6H4-O-CO-NH-K2-CH2OCOO-Y-ONO2
(Xii1)、(Xii2)
［式中、Yは上記のとおりであり、K2は、(VIIIe)、(VIIIf)（ここで、R6は、それぞれ：
i)  -O-                  (Xii1) または
ii)  -NH-                (Xii2)
から選択される）から選択され、かつK2は、基-(Y'-ONO2)に結合している）
の化合物類は、対応する化合物類(Xki1)、(Xki2)：
NH2-K2-CH2OCOO-Y-ONO2   ＋   pNO2-C6H4-OCOCl
(Xki1)〜(Xki2)
［式中、Yは前記で定義したとおりであり、K2は：
i)  -O-                  (Xki1) または
ii)  -NH-                (Xki2)
から選択される］
の、pNO2-C6H4-OCOClとの反応により得られる。
【０２８４】
式(Xki1)、(Xki2)の化合物類は、以下のようにして：
1)  (Xki1)：ここで、Yは上記の定義したとおりであり、K2は、(VIIIe)および(VIIIf)（ここで、R6は-O-である）から選択される）：
1a)  式(XVIIa4)、(XVIIb4)の化合物類を、化合物類(XIa)：
【０２８５】
スキーム 18
【化２０２】
2011513269.tif 000204
と、反応させ(スキーム 18)、既にA3において記載した方法に従い、最終的に公知の方法によりFmoc基を脱保護することにより得ることができる。
【０２８６】
化合物類(XVIIa4)および(XVIIb4)は、化合物類(VIIIec)または(VIIIfc)を、化合物類(XId)：
【０２８７】
スキーム 19
【化２０３】
2011513269.tif 000205
と、反応させ(スキーム 19)、A4において記載した方法に従うことにより得ることができる。
【０２８８】
2)  (Xki2)：ここで、Yは上記の定義したとおりであり、K2は、(VIIIe)および(VIIIf)（ここで、R6は-NH-である）から選択される：
2a)  下記の化合物類(XVIIa4)および(XVIIb4)を、下記の化合物類(XIb)と、反応させることにより(スキーム 20)：
【０２８９】
スキーム 20
【化２０４】
2011513269.tif 000206
既に記載したように、最終的にFmoc保護基を加水分解することにより得ることができる。
【０２９０】
A18．  化合物類(Xij1)、(Xij2)および(Xkj1)〜(Xkj2)の合成
式：
p-NO2-C6H4-O-CO-NH-K2-CH2OCONH-Y-ONO2
(Xij1)、(Xij2)
［式中、Yは上記のとおりであり、K2は、(VIIIe)、(VIIIf)（ここで、R6は、それぞれ：
i)  -O-                    (Xij1) または
ii)  -NH-                  (Xij2)
から選択される）から選択され、かつK2は、基-(Y'-ONO2)に結合している］
の化合物類は、対応する化合物類(Xkj1)、(Xkj2)：
NH2-K2-CH2OCONH-Y-ONO2   ＋   pNO2-C6H4-OCOCl
(Xkj1)〜(Xkj2)
［式中、Yは前記で定義したとおりであり、K2は：
i)  -O-                    (Xkj1) または
ii)  -NH-                  (Xkj2)
から選択される］
の、pNO2-C6H4-OCOClとの反応により得られる。
【０２９１】
式(Xkj1)、(Xkj2)の化合物類は、以下のとおり：
1)  (Xkj1)：ここで、Yは上記の定義したとおりであり、K2は、(VIIIe)および(VIIIf)（ここで、R6は-O-である）から選択される：
1a)  式(XVIIa5)、(XVIIb5)の化合物類を、化合物類(XIa)：
スキーム 21
【化２０５】
2011513269.tif 000207
と、反応させ(スキーム 21)、既にA3において記載した方法に従うことにより得ることができる。
最終的に公知の方法によりFmoc基を脱保護する。
【０２９２】
化合物類(XVIIa5)および(XVIIb5)は、化合物類(VIIIec)または(VIIIfc)を、化合物類(XIe)：
スキーム 22
【化２０６】
2011513269.tif 000208
と、反応させ(スキーム 22)、A5において記載した方法に従うことにより得ることができる。最終的に公知の方法に従い、t-Butエステルを加水分解する。
【０２９３】
2)  (Xkj2)：ここで、Yは上記の定義したとおりであり、K2は、(VIIIe)および(VIIIf)（ここで、R6は-NH-である）から選択される：
2a) 
スキーム 23
【化２０７】
2011513269.tif 000209
上記の化合物類(XVIIa5)および(XVIIb5)を、上記のように化合物類(XIb)と反応させ(スキーム 23)：最終的に既に記載したように、Fmoc保護基を加水分解することにより得ることができる。
【０２９４】
A19/1．  化合物類(Xik1)、(Xik2)および(Xkk1)〜(Xkk2)の合成
式：
p-NO2-C6H4-O-CO-NH-K3-COO-Y-ONO2
(Xik1)、(Xik2)
［式中、Yは上記のとおりであり、K3は、(VIIIh)および(VIIIg)（ここで、R7およびR8は、それぞれ：
i)  -CO-                    (Xik1) または
ii)  -COO-                  (Xik2)
から選択される）、かつK3は、基-(Y'-ONO2)に結合している）
の化合物類は、対応する化合物類(Xkk1)、(Xkk2)：
NH2-K3-COO-Y-ONO2   ＋   pNO2-C6H4-OCOCl
(Xkk1)〜(Xkk2)
［式中、Yは前記で定義したとおりであり、K3は、(VIIIh)および(VIIIg)（ここで、R7およびR8は、それぞれ：
i)  -CO-                  (Xkk1) または
ii)  -COO-                (Xkk2)
から選択される）から選択される］
の、pNO2-C6H4-OCOClとの反応により得られる。
【０２９５】
式(Xkk1)、(Xkk2)の化合物類は、以下のようにして：
1)  (Xkk1)：ここで、Yは上記の定義したとおりであり、K3は、(VIIIg)および(VIIIh)（ここでR7およびR8は-CO-である）から選択される：
1a)  式(XVIIIa1)、(XVIIIb1)の化合物類を、化合物類(XIc)：
スキーム 24a
【化２０８】
2011513269.tif 000210
と、反応させ(スキーム 24a)、既にA3において記載した方法に従うことにより得ることができる。
最終的に公知の方法によりFmoc基を脱保護する。
【０２９６】
化合物類(XVIIIa1)および(XVIIIb1)は、既にA7において記載した化合物類(VIIIgb)および(VIIIhb)：
スキーム 25
【化２０９】
2011513269.tif 000211
を、既に記載したように化合物類(XIa)と反応させることにより、最終的にBocまたはPfb保護基類(スキーム 25)を、酸加水分解することにより得ることができる。
【０２９７】
2)  (Xkk2)：ここで、Yは上記の定義したとおりであり、K3は、(VIIIg)、(VIIIh)（ここで、R7およびR8は-COO-である）から選択される：
1a)  式(XVIIIa1)、(XVIIIb1)の化合物類を、上記A19において既に記載した化合物類(XId)：
【０２９８】
スキーム 24b
【化２１０】
2011513269.tif 000212
と、反応させ(スキーム 24b)、既にA4において記載した方法に従うことにより得ることができる。
最終的に公知の方法によりFmoc基を脱保護する。
【０２９９】
A19/2．  化合物類(Xik3)、(Xik4)および(Xkk3)〜(Xkk4)の合成
式：
p-NO2-C6H4-O-CO-NH-K3-COOtBut
(Xik3)、(Xik4)
［式中、K3は、(VIIIh)および(VIIIg)（ここで、R7およびR8は、それぞれ：
i)  -CO-                    (Xik3) または
ii)  -COO-                  (Xik4)
から選択される）から選択され、かつK3は、基-(Y'-ONO2)に結合している］
の化合物類は、対応する化合物類(Xkk3)、(Xkk4)：
NH2-K3-COOtBut   ＋   pNO2-C6H4-OCOCl
(Xkk3)〜(Xkk4)
［式中、K3は、(VIIIh)および(VIIIg)（ここで、R7およびR8は、それぞれ：
i)  -CO-                    (Xkk3) または
ii)  -COO-                  (Xkk4)
から選択される）から選択され、K3は、基-(Y'-ONO2)に結合している］
の、pNO2-C6H4-OCOClとの反応により得られる。
【０３００】
式(Xkk3)、(Xkk4)の化合物類は、以下のようにして：
1)  (Xkk3)：ここで、K3は、(VIIIg)および(VIIIh)（ここで、R7およびR8は-CO-である）から選択され、かつK3は、基-(Y'-ONO2)に結合している：
1a)  式(XVIIIc1)、(XVIIId1)の市販されている化合物類を、化合物類(XIc)：
【０３０１】
スキーム 24c
【化２１１】
2011513269.tif 000213
と、反応させ(スキーム 24c)、既にA3において記載した方法に従うことにより得ることができる。
最終的に公知の方法によりFmoc基を脱保護する。
【０３０２】
2)  (Xkk4)：ここで、K3は、(VIIIg)および(VIIIh)（ここで、R7およびR8は-COO-である）から選択され、かつK3は、基-(Y'-ONO2)に結合している：
1a)  既に上記した式(XVIIIc1)、(XVIIId1)の化合物類を、化合物類(XId)：
【０３０３】
スキーム 24d
【化２１２】
2011513269.tif 000214
と、反応させ(スキーム 24d)、既にA4において記載した方法に従うことにより得ることができる。
最終的に公知の方法によりFmoc基を脱保護する。
【０３０４】
A20．  化合物類(XiL1)、(XiL2)および(XkL1)〜(XkL2)の合成
式：
p-NO2-C6H4-O-CO-NH-K3-CONH-Y-ONO2
(XiL1)、(XiL2)
［式中、Yは上記のとおりであり、K3(VIIIh)、(VIIIg)（ここで、R7およびR8は、それぞれ：
i)   -CO-                      (XiL1) または
ii)   -COO-                    (XiL2)
から選択される）から選択され、かつK3は、基-(Y'-ONO2)に結合している］
の化合物類は、対応する化合物類(XkL1)、(XkL2)：
NH2-K3-CONH-Y-ONO2   ＋   pNO2-C6H4-OCOCl
(XkL1)〜(XkL2)
［式中、Yは前記で定義したとおりであり、K3は、(VIIIh)および(VIIIg)（ここで、R7およびR8は、それぞれ：
i)  -CO-                        (XkL1) または
ii)  -COO-                      (XkL2)
から選択される）から選択される］
の、pNO2-C6H4-OCOClとの反応により得られる。
【０３０５】
式(XkL1)、(XkL2)の化合物類は、以下のようにして：
1)  (XkL1)：ここで、Yは上記の定義したとおりであり、K3は(VIIIg)および(VIIIh)（ここで、R7およびR8は-CO-である）から選択される：
1a)  式(XVIIIa2)、(XVIIIb2)の化合物類を、化合物類(XIc)：
スキーム 26a
【化２１３】
2011513269.tif 000215
と、反応させ(スキーム 26a)、既にA3において記載した方法に従うことにより得ることができる。
最終的に公知の方法によりFmoc基を脱保護する。
【０３０６】
化合物類(XVIIIa2)および(XVIIIb2)は、既にA7において記載した化合物類(VIIIgb)および(VIIIhb)を、既に記載したように、化合物類(XIb)(スキーム 27)：
スキーム 27
【化２１４】
2011513269.tif 000216
と、反応させ最終的にBocまたはPfb保護基を酸加水分解することにより得ることができる。
【０３０７】
2)  (XkL2)：ここで、Yは上記の定義したとおりであり、K3は、(VIIIg)および(VIIIh)（ここで、R7およびR8は、-COO-である）から選択される：
1a)  上記A20において既に記載した式(XVIIIa2)、(XVIIIb2)の化合物類を、化合物類(XId)：
スキーム 26b
【０３０８】
【化２１５】
2011513269.tif 000217
と、反応させ、既にA4において記載した方法に従うことにより得ることができる(スキーム 26b)。
最終的に公知の方法によりFmoc基を脱保護する。
【０３０９】
A21．  化合物類(Xim1)、(Xim2)および(Xkm1)〜(Xkm2)の合成
式：
p-NO2-C6H4-O-CO-NH-K3-CH2O-CO-Y-ONO2
(Xim1)、(Xim2)
［式中、Yは上記のとおりであり、K3は、(VIIIh)および(VIIIg)（ここで、R7およびR8は、それぞれ：
i) -CO-                        (Xim1) または
ii) -COO-                        (Xim2)
から選択される）から選択され、かつK3は、基-(Y'-ONO2)に結合している］
の化合物類は、対応する化合物類(Xkm1)、(Xkm2)：
NH2-K3-CH2O-CO-Y-ONO2   ＋   pNO2-C6H4-OCOCl
(Xkm1)〜(Xkm2)
［式中、Yは前記で定義したとおりであり、K3は、(VIIIh)、(VIIIg)（ここで、R7およびR8は、それぞれ：
i)  -CO-                        (Xkm1) または
ii)  -COO-                      (Xkm2)
から選択される）から選択される］
の、pNO2-C6H4-OCOClとの反応により得られる。
【０３１０】
式(Xkm1)、(Xkm2)の化合物類は、以下のようにして：
1)  (Xkm1)：ここで、Yは上記の定義したとおりであり、K3は、(VIIIg)および(VIIIh)（ここで、R7およびR8は-CO-である）から選択される：
1a)  式(XVIIIa3)、(XVIIIb3)の化合物類を、化合物類(XIc)：
【０３１１】
スキーム 28a
【化２１６】
2011513269.tif 000218
と、反応させ(スキーム 28a)、既にA3において記載した方法に従うことにより得ることができる。
最終的に公知の方法によりFmoc基を脱保護する。
【０３１２】
化合物類(XVIIIa3)および(XVIIIb3)は、既にA7において記載した化合物類(VIIIgc)および(VIIIhc)を、既に記載したように化合物類(XIc)：
【０３１３】
スキーム 29
【化２１７】
2011513269.tif 000219
と、反応させ(スキーム 29)、最終的にBocまたはPfb保護基類を酸加水分解することにより得ることができる。
【０３１４】
2)  (Xkm2)：ここで、Yは上記の定義したとおりであり、K3は、(VIIIg)、(VIIIh)（ここで、R7およびR8は-COO-である）から選択される：
1a)  上記A21において既に記載した式(XVIIIa3)、(XVIIIb3)の化合物類を、化合物類(XId)：
【０３１５】
スキーム 28b
【化２１８】
2011513269.tif 000220
と、反応させ(スキーム 28b)、既にA4において記載した方法に従うことにより得ることができる。
最終的に公知の方法によりFmoc基を脱保護する。
【０３１６】
A22．  化合物類(Xin1)、(Xin2)および(Xkn1)〜(Xkn2)の合成
式：
p-NO2-C6H4-O-CO-NH-K3-CH2O-COO-Y-ONO2
(Xin1)、(Xin2)
［式中、Yは上記のとおりであり、K3は、(VIIIh)、(VIIIg)（ここで、R7およびR8は、それぞれ：
i)  -CO-                        (Xin1) または
ii)  -COO-                      (Xin2)
から選択される）から選択され、かつK3は、基-(Y'-ONO2)に結合している］
の化合物類は、対応する化合物類(Xkn1)、(Xkn2)：
NH2-K3-CH2O-COO-Y-ONO2   ＋   pNO2-C6H4-OCOCl
(Xkn1)〜(Xkn2)
［式中、Yは前記で定義したとおりであり、K3は、(VIIIh)、(VIIIg)（ここで、R7およびR8は、それぞれ：
i)  -CO-                        (Xkn1) または
ii)  -COO-                      (Xkn2)
から選択される）から選択される］
の、pNO2-C6H4-OCOClとの反応により得られる。
【０３１７】
式(Xkn1)、(Xkn2)の化合物類は、以下のようにして：
1)  (Xkn1)：ここで、Yは上記の定義したとおりであり、K3は、(VIIIg)、(VIIIh)（ここで、R7およびR8は-CO-である）から選択される：
1a)  式(XVIIIa4)、(XVIIIb4)の化合物類を、化合物類(XIc)：
スキーム 30a
【０３１８】
【化２１９】
2011513269.tif 000221
と、反応させ(スキーム 30a)、既にA4において記載した方法に従うことにより得ることができる。
最終的に公知の方法によりFmoc基を脱保護する。
【０３１９】
化合物類(XVIIIa4)および(XVIIIb4)は、既にA7において記載した化合物類(VIIIgc)および(VIIIhc)を、既に記載したように化合物類(XId)：
スキーム 31
【化２２０】
2011513269.tif 000222
と、反応させる(スキーム 31)ことにより、最終的にBocまたはPfb保護基類を酸加水分解することにより得ることができる。
【０３２０】
2)  (Xkn2)：ここで、Yは上記の定義したとおりでありお、K3は、(VIIIg)および(VIIIh)（ここで、R7およびR8は-COO-である）から選択される：
1a)  上記A22において既に記載した式(XVIIIa4)、(XVIIIb4)の化合物類を、化合物類(XId)：
スキーム 30b
【０３２１】
【化２２１】
2011513269.tif 000223
と、反応させ(スキーム 30b)、既にA4において記載した方法に従うことにより得ることができる。
最終的に公知の方法によりFmoc基を脱保護する。
【０３２２】
A23．  化合物類(Xio1)、(Xio2)および(Xko1)〜(Xko2)の合成
式：
p-NO2-C6H4-O-CO-NH-K3-CH2O-CONH-Y-ONO2
(Xio1)、(Xio2)
［式中、Yは上記のとおりであり、K3は、(VIIIh)および(VIIIg)（ここで、R7およびR8は、それぞれ：
i)  -CO-            (Xio1) または
ii)-COO-            (Xio2)
から選択される）から選択され、かつK3は、基-(Y'-ONO2)に結合している）
の化合物類は、対応する化合物類(Xko1)、(Xko2)：
NH2-K3-CH2O-CONH-Y-ONO2   ＋   pNO2-C6H4-OCOCl
(Xko1)〜(Xko2)
［式中、Yは前記で定義したとおりであり、K3は、(VIIIh)および(VIIIg)（ここで、R7およびR8は、それぞれ：
i)  -CO-            (Xko1) または
ii)  -COO-          (Xko2)
から選択される）から選択される］
の、pNO2-C6H4-OCOClとの反応により得られる。
【０３２３】
式(Xko1)、(Xko2)の化合物類は、以下のようにして：
1)  (Xko1)：ここで、Yは上記の定義したとおりであり、K3は、(VIIIg)および(VIIIh)（ここで、R7およびR8は-CO-である）から選択される：
1a)  式(XVIIIa5)、(XVIIIb5)の化合物類を、化合物類(XIc)：
スキーム 32a
【０３２４】
【化２２２】
2011513269.tif 000224
と、反応させ(スキーム 32a)、既にA4において記載した方法に従うことにより得ることができる。
最終的に公知の方法によりFmoc基を脱保護する。
【０３２５】
化合物類(XVIIIa5)および(XVIIIb5)は、既にA7において記載した化合物類(VIIIgc)および(VIIIhc)を、既に記載したように、化合物類(XIe)：
スキーム 29
【０３２６】
【化２２３】
2011513269.tif 000225
と、反応させ(スキーム 29)、最終的にBocまたはPfb保護基類を酸加水分解することにより得ることができる。
【０３２７】
2)  (Xko2)：ここで、Yは上記の定義したとおりであり、K3は、(VIIIg)および(VIIIh)（ここで、R7およびR8は-COO-である）から選択される：
1a)  上記A23において既に記載した式(XVIIIa5)、(XVIIIb5)の化合物類を、化合物類(XId)：
スキーム 32b
【０３２８】
【化２２４】
2011513269.tif 000226
と、反応させ(スキーム 32b)、既にA4において記載した方法に従うことにより得ることができる。
最終的に公知の方法によりFmoc基を脱保護する。
【０３２９】
A24/1．  化合物類(Xja1)、(Xja2)および(XLa1)〜(XLa2)；(Xjb1)、(Xjb2)および(XLb1)〜(XLb2)；(Xjc1)、(Xjc2)および(XLc1)〜(XLc2)；(Xjd1)、(Xjd2)および(XLd1)〜(XLd2)；(Xje1)、(Xje2)および(XLe1)〜(XLe2)の合成
式：
【化２２５】
2011513269.tif 000227
［式中、Yは上記のとおりであり、R7は、それぞれ：
i)  -CO-            (Xja1)、(Xjb1)、(Xjc1)、(Xjd1)、(Xje1)；
ii)  -COO-          (Xja2)、(Xjb2)、(Xjc2)、(Xjd2)、(Xje2)；
から選択され、かつR7は、基-(Y'-ONO2)に結合している］
の化合物類は、対応する化合物類(XLa1)、(XLa2)；(XLb1)〜(XLb2)；(XLc1)〜(XLc2)；(XLd1)〜(XLd2)；(XLe1)〜(XLe2)：
【０３３０】
【化２２６】
2011513269.tif 000228
［式中、Yは前記で定義したとおりであり、R7は、それぞれ：
i) -CO-      (XLa1)、(XLb1)、(XLc1)、(XLd1)、(XLe1)；
ii) -COO-      (XLa2)、(XLb2)、(XLc2)、(XLd2)、(XLe2)
から選択される］
の、pNO2-C6H4-OCOClとの反応により得られる。
【０３３１】
式(XLa1)、(XLb1)、(XLc1)、(XLd1)、(XLe1)、(XLa2)、(XLb2)、(XLc2)、(XLd2)および(XLe2)の化合物類は、以下のようにして：
1)  (XLa1)、(XLb1)、(XLc1)、(XLd1)および(XLe1)：ここで、Yは上記の定義したとおりであり、R7は-CO-である：
1a)  式(XIXa1)〜(XIXa5)の化合物類を、化合物類(XIc)：
スキーム 33
【０３３２】
【化２２７】
2011513269.tif 000229
と、反応させ(スキーム 33)、既にA3において記載した方法に従うことにより得ることができる。
最終的に公知の方法によりFmoc基を脱保護する。
【０３３３】
化合物類(XIXa1)〜(XIXa5)は、A8において記載したように既に製造した化合物類(Xha)〜(Xhe)のBoc保護基を、酸加水分解することにより得ることができる；
2)  (XLa2)、(XLb2)、(XLc2)、(XLd2)、(XLe2)：ここで、Yは上記の定義したとおりであり、R7は-COO-である：
1a)  上記の式(XIXa1)〜(XIXa5)の化合物類を、化合物類(XId)：
p-NO2-C6H4O-COO-Y'-ONO2
(XId)
と、反応させ、既にA4において記載した方法に従い、最終的に公知方法によりFmoc基を脱保護することにより得ることができる。
【０３３４】
A24/2．  化合物類(Xja3)、(Xja4)および(XLa3)〜(XLa4)の合成
式：
【化２２８】
2011513269.tif 000230
［式中、R7は、それぞれ：
i)  -CO-                (Xja3)、
ii)  -COO-              (Xja4) 
から選択され、かつR7は、基-(Y'-ONO2)に結合している］
の化合物類は、対応する化合物類(XLa3)、(XLa4)：
【０３３５】
【化２２９】
2011513269.tif 000231
［式中、Y'は前記で定義したとおりである］
の、pNO2-C6H4-OCOClとの反応により得られる；
【０３３６】
式(XLa3)および(XLa4)の化合物類は、式(XIXa6)の市販されている化合物を、それぞれ化合物類(XIc)および(XId)：
スキーム 34
【０３３７】
【化２３０】
2011513269.tif 000232
と、反応させ(スキーム 34)、既にA3およびA4において記載した方法に従うことにより得ることができる。
最終的に公知の方法によりFmoc基を脱保護する。
【実施例】
【０３３８】
以下の実施例は、制限することなく本発明をさらに説明するものである。
【０３３９】
実施例 1
2-(((1-((2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-2-ブチル-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)エチル 4-(ニトロオキシ)ブタン酸エステル（化合物(110)に対応）：
【化２３１】
2011513269.tif 000233
CH2Cl2 (40 ml)中の、ロサルタン(2.20 g；5.20 mmol)、N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)(1.16 g；9.46 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム(0.466 g；0.946 mmol)および2-((4-ニトロフェノキシ)カルボニルアミノ)エチル 4-(ニトロオキシ)ブタン酸エステル(中間体 2)(1.69 g；4.73 mol)の混合物を、マイクロ波装置中で加熱した(80℃、40分)。次いで、混合物をCH2Cl2で希釈し、NaH2PO4 (5％、2×40 ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。
残渣を、フラッシュクロマトグラフィー (CH2Cl2/MeOH：98/2)により精製し標記化合物を得た。
【０３４０】
実施例 2
(S)-2-(((1-((2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-2-ブチル-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロピル 4-(ニトロオキシ)ブタン酸エステル（化合物(111)に対応）：
【化２３２】
2011513269.tif 000234
ロサルタンおよび(S)-2-((4-ニトロフェノキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロピル 4-(ニトロオキシ)ブタン酸エステル(中間体 5)を出発し、実施例 1において記載した 同一の合成方法に従って、標記化合物を得た。
【０３４１】
実施例 3
4-(ニトロオキシ)ブチル 2-(((1-((2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-2-ブチル-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)酢酸エステル（化合物(9)に対応）：
【化２３３】
2011513269.tif 000235
ロサルタンおよび4-(ニトロオキシ)ブチル 2-((4-ニトロフェノキシ)カルボニルアミノ)酢酸エステル (中間体 3)を出発し、実施例 1において記載した同一の合成方法に従って、標記化合物を得た。
【０３４２】
実施例 4
4-(ニトロオキシ)ブチル 2-(((1-((2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-2-ブチル-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-6-アミノヘキサン酸エステル（化合物(12)に対応）：
【化２３４】
2011513269.tif 000236
【０３４３】
工程 A：  (2S)-4-(ニトロオキシ)ブチル 6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(((2-ブチル-4-クロロ-1-((2'-(1-トリチル-1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)ヘキサン酸エステル
CH2Cl2 (14 ml)中のトリチルロサルタン(0.755 g；1.14 mmol)、N,N-ジメチルアミノピリジン(0.116 g；0.946 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム(0.093 g；0.189 mmol)および4-(ニトロオキシ)ブチル 6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-((4-ニトロフェノキシ)カルボニルアミノ)ヘキサン酸エステル(中間体 4)(0.500 g；0.946 mol)の混合物を、マイクロ波装置中で加熱した(80℃、40 分間)。次いで、混合物をCH2Cl2で希釈し、Na2HPO4 (5％、2×40 ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に濃縮した。
【０３４４】
工程 B：  (S)-4-(ニトロオキシ)ブチル 2-(((1-((2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-2-ブチル-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ヘキサン酸エステル
工程 Aで得られた原料を、MeOH (14 ml)に溶解し、この反応物を、マイクロ波装置中で加熱した(90℃、23 分)。次いで、混合物を減圧下に蒸発させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH：98/2)により精製して標記化合物を得た。
【０３４５】
工程 C：  4-(ニトロオキシ)ブチル 2-(((1-((2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-2-ブチル-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-6-アミノヘキサン酸エステル
工程 Bで得られた化合物を、CH2Cl2 (4 ml)に溶解し、0 ℃に冷却した。次いで、HClガスを2 時間泡立たせた。添加の終わりにこの溶液を濃縮し、残渣を、ジエチルエーテルで処理して標記化合物を得た。
【０３４６】
実施例 5
4-(ニトロオキシ)ブチル 2-(1-((2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-2-ブチル-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-カルボキシアミド)酢酸エステル（化合物(36)に対応）：
【化２３５】
2011513269.tif 000237
【０３４７】
工程 A：  4-(ニトロオキシ)ブチル 2-(2-ブチル-4-クロロ-1-((2'-(1-トリチル-1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシアミド)酢酸エステル
4-(ニトロオキシ)ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)酢酸エステル(中間体 6)(0.479 g、2.07 mmol)およびTEA (362μl、2.59 mmol)のCH2Cl2 (20 ml)溶液に、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 2-ブチル-4-クロロ-1-((2'-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート(1.20 g、1.73 mmol)(中間体 1)のCH2Cl2 (10 ml)溶液を加えた。この反応物を、室温で24時間撹拌した。次いで、有機層を、5％NaH2PO4溶液および食塩水で洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン/EtOAc 8：2)により精製して標記化合物を得た。
【０３４８】
工程 B：  4-(ニトロオキシブチル 2-(1-((2'-(2H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-2-ブチル-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-カルボキシアミド)酢酸エステル
工程 Aで得られた化合物(0.800 g、0.94 mmol)のMeOH (18 ml)懸濁液を、マイクロ波装置中で加熱した(90℃、20 分)。次いで、この混合物を減圧下に濃縮し、粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 97：3)により精製して標記化合物を、白色固体として得た。
【０３４９】
1H-NMR (DMSO-δ6)：8.4(1H,t)；7.71-7.49(4H,m)；7.05(4H,s)；5.47(2H,s)；4.51(2H,t)；4.09(2H,t)；3.99(2H,d)；2.55-2.51(2H,m)；1.79-1.61(4H,m)；1.54-1.40(2H,m)；1.31-1.25(2H,m)；0.82(3H,t).
【０３５０】
実施例 6
(S)-4-(ニトロオキシ)ブチル 2-(1-((2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-2-ブチル-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-カルボキシアミド)-3-フェニルプロパノエート(化合物(35)に対応)
【化２３６】
2011513269.tif 000238
実施例 5において記載した同一合成方法に従ったが、(S)-4-(ニトロオキシ)ブチル 2-アミノ-3-フェニルプロパノエート(中間体 7)から出発して標記化合物を得た。
【０３５１】
1H-NMR (DMSO-δ6)：8.40 (1H,d)；7.71-7.48 (4H,m)；7.31-7.13 (5H,m)；7.1-6.8 (4H,m)；5.34 (2H,s)；4.69-4.58 (1H,m)；4.47 (2H,t)；4.05 (2H,t)；3.21-3.0 (2H,m)；2.6-2.5 (2H,m)；1.71-1.52 (4H,m)；1.5-1.4 (2H,m)；1.35-1.12 (2H,m)；0.8(3H,t).
【０３５２】
実施例 7
(S)-4-(ニトロオキシ)ブチル 1-(1-((2'-(2H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-2-ブチル-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-カルボニル)ピロリジン-2-カルボキシレート（化合物(40)に対応）
【化２３７】
2011513269.tif 000239
(S)-4-(ニトロオキシ)ブチル ピロリジン-2-カルボキシレート(中間体 8)を出発して、実施例 5において記載した同一の合成方法に従って標記化合物を得た。
【０３５３】
1H-NMR (DMSO-δ6)：7.71-7.4 (3H,m)：7.4-7.3 (1H,m)；7.2-6.9 (4H,m)；5.18 (2H,dd)；4.5 (2H,m)；4.3 (1H,m)；4.07 (2H,M)；3.5-3.0 (2H,m)；2.67 (2H,m)；2.3-2.1 (1H,m)；1.9-1.4 (7H,m)；1。1.2 (2H,m)；1.85 (3H,t).
【０３５４】
実施例 8
(S)-ビス(4-(ニトロオキシ)ブチル) 2-(1-((2'-(2H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-2-ブチル-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-カルボキシアミド)スクシネート (化合物(42)に対応）
【化２３８】
2011513269.tif 000240
(S)-ビス(4-(ニトロオキシ)ブチル) 2-アミノスクシネート(中間体 9)から出発して、実施例 5において記載した同一の合成方法に従って標記化合物を得た。
【０３５５】
1H-NMR (DMSO-δ6)： 8.49(1H,d)；7.75-7.48(4H,m)；7.05(4H,s)；5.45(2H,s)；4.80(1H,q)；4.58-4.42(4H,m)；4.15-3.9(4H,m)；2.77(2H,dq)；2.61-2.52(2H,m)；1.79-1.55(8H,m)；1.57-1.39(2H,m)；1.31-1.28(2H,m)；0.8(3H,t).
【０３５６】
実施例 9
(S)-(5,6-ビス(ニトロオキシ)ヘキシル) 2-(1-((2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-2-ブチル-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-カルボキシアミド)-3-フェニルプロパノエート（化合物(32)に対応）
【化２３９】
2011513269.tif 000241
(S)-((R)-5,6-ビス(ニトロオキシ)ヘキシル) 2-アミノ-3-フェニルプロパノエート(中間体 10)を出発して、実施例 5において記載した同一の合成方法に従って標記化合物を得た。
【０３５７】
1H-NMR (DMSO-δ6)： 8.42(1H,d)；7.71-7.48(4H,m)；7.29-7.65(5H,m)；7.11-6.9(4H,m)；5.41-5.32(3H,m)；4.95(1H,m)；4.71-4.58(2H,m)；4.03(2H,t)；3.2-2.9(2H,m)；2.55-2.47(2H,m)；1.75-1.62(2H,m)；1.6-1.3(6H,m)；1.3-1.15(2H,m)；0.8(3H,t).
【０３５８】
実施例 9a
(S)-((R)-5,6-ビス(ニトロオキシ)ヘキシル) 2-(1-((2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-2-ブチル-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-カルボキシアミド)-3-フェニルプロパノエート（化合物(32)に対応、5R異性体）
【化２４０】
2011513269.tif 000242
【０３５９】
工程 A：  メチル (2S)-2-[[(2-ブチル-4-クロロ-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-1H-イミダゾール-5-イル)カルボニル]アミノ]-3-フェニルプロパノエート
N,N-ジメチルホルムアミド(80 mL)中の2-ブチル-4-クロロ-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(6.5 g、14.9 mmol)(中間体 11)、L-フェニルアラニン メチルエステル(4.16 g、19.4 mmol)、1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(EDC) (4.28 g、22.3 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(3.02 g、22.3 mmol)およびトリエチルアミン(7.5 g、74.5 mmol)の混合物を、室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、水(100 mL)とクロロホルムおよびイソプロパノール(3：1)の混合物(40 mL)との間で分配した。水層を、クロロホルムおよびイソプロパノール(3：1)の混合物(40 mL×3)で抽出した。有機層を併せ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与え、それをさらに精製せずに、次の工程で用いた。
LC-MS：m/z 598 (M＋H).
【０３６０】
工程 B：  (2S)-2-[[(2-ブチル-4-クロロ-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-1H-イミダゾール-5-イル)カルボニル]アミノ]-3-フェニルプロパン酸
メチル (2S)-2-[[(2-ブチル-4-クロロ-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-1H-イミダゾール-5-イル)カルボニル]アミノ]-3-フェニルプロパノエート(6.6 g、11 mmol)のメタノール(100 mL)溶液に、1N水酸化リチウム水溶液(33 mL)を加え、生じた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を、次いで真空中で濃縮し、水100 mLを加えた。この混合物をジエチルエーテルで洗浄(50 mL×3)し、有機層を捨てた。この水層を希塩酸でpH 3まで酸性にし、次いで、クロロホルムおよびイソプロパノール(3：1)の混合物で抽出した(50 mL×3)。この有機層を併せ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーより精製して標記化合物を得た。
【０３６１】
1H NMR (400 MHz、CD3OD)：δ 7.67-7.50 (4H、m)、7.24-7.16 (5H、m)、7.10 (2H、d、J = 8.4 Hz)、7.04 (2H、d、J = 8.0 Hz)、5.49 (2H、s)、4.80 (1H、m)、3.29 (1H、m)、3.11 (1H、m)、2.62 (2H、t、J = 8.0 Hz)、1.56 (2H、m)、1.34 (2H、m)、0.88 (3H、t、J = 7.6 Hz)。 LC-MS：m/z 584 (M＋H).
【０３６２】
工程 C：  (S)-((R)-5,6-ビス(ニトロオキシ)ヘキシル) 2-(1-((2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-2-ブチル-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-カルボキシアミド)-3-フェニルプロパノエート
(2S)-2-[[(2-ブチル-4-クロロ-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-1H-イミダゾール-5-イル)カルボニル]アミノ]-3-フェニルプロパン酸(0.50 g、0.86 mmol)、(2R)-6-ヒドロキシヘキサン-1,2-ジイル ジナイトレート(0.19 g、0.86 mmol)、1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(EDC) (0.16 g、0.86 mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(0.11 g、0.86 mmol)を、ジクロロメタン(10 mL)中で混合して撹拌した。3日後、この反応混合物を真空中で濃縮した。反応混合物の質量分析計に直結した逆相高速液体クロマトグラフィーによる精製により、標記化合物を得た。
【０３６３】
1H-NMR (CDCl3)： 8.02 (1H、d、J = 7.6Hz)；7.63 (1H、t、J = 7.5Hz)；7.56 (1H、t、J = 7.6Hz)；7.47 (1H、d、J = 7.6Hz)；7.34-7.24 (3H、m)；7.22 (2H、d、J = 7.3Hz)；7.12 (2H、d、J = 8.0Hz)；6.91 (2H、d、J = 7.8Hz)；6.79 (1H、d、J = 6.0Hz)；5.56 (1H、d、J = 15.8Hz)；5.37 (1H、d、J = 15.8Hz)；5.33-5.24 (1H、m)；4.76 (1H、dd、J = 2.6、12.9Hz)；4.67 (1H、q、J = 6.1Hz)；4.49 (1H、ddd、J = 6.6、8.0、13.0Hz)；4.18 (1H、td、J = 5.9、11.0Hz)；4.02 (1H、td、J = 5.7、10.7Hz)；3.19 (1H、dd、J = 6.2、13.7Hz)；3.14 (1H、dd、J = 8.0、14.0Hz)；2.70 (2H、t、J = 7.6Hz)；1.8-1.6 (m、5H)、1.55-1.35 (m、5H)、0.91(3H、t、J = 7.4Hz)。
LC-MS：m/z 790 (M＋H).
【０３６４】
実施例 10
((S)-ビス(4-(ニトロオキシ)ブチル) 2-(1-((2'-(2H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-2-ブチル-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-カルボキシアミド)ペンタンジオエート（化合物(44)に対応）
【化２４１】
2011513269.tif 000243
(S)-ビス(4-(ニトロオキシ)ブチル) 2-アミノペンタンジオエート(中間体 12)から出発して、実施例 5において記載した同一の合成方法に従って標記化合物を得た。
【０３６５】
1H-NMR (DMSO-δ6)： 8.6 (1H,d)；7.71-7.45 (4H,m)；7.11-7.05 (4H,m)；5.49-5.3 (2H,m)；4.52-4.38 (5H,m)；4.1-3.98 (4H,m)；2.6-2.5 (2H,m)；2.4 (2H,t)；2.15-1.89 (2H,dm)；1.71-1.52 (8H,m)；1.51-1.40 (2H,m)；1.3-1.19 (2H,m)；0.8 (3H,t).
【０３６６】
実施例 11
【化２４２】
2011513269.tif 000244
4-(2-(1-((2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-2-ブチル-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-カルボキシアミド)アセトアミド)ブチル ナイトレート （化合物(45)に対応）
4-(2-アミノアセトアミド)ブチル ナイトレート(中間体 13)から出発して、実施例 5において記載した同一の合成方法に従って標記化合物を得た。
【０３６７】
1H-NMR (DMSO-δ6)： 8.06 (1H,t)；7.92 (1H,t)；7.71-7.49 (4H,m)；7.05 (4H,s)；5.52 (2H,s)；4.49 (2H,t)；3.83 (2H,d)；3.15-3.075 (2H,m)；2.6-2.48 (2H,m)；1.7-1.59 (2H,m)；1.507-1.4 (4H,m)；1.31-1.18 (2H,m)；0.802 (3H,t).
【０３６８】
実施例 12
4-(ニトロオキシメチル)ベンジル 2-(1-((2'-(2H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-2-ブチル-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-カルボキシアミド)酢酸エステル（化合物(46)に対応）
【化２４３】
2011513269.tif 000245
4-[(ニトロオキシ)メチル]ベンジル 2-アミノ酢酸エステル (中間体 14)から出発して、実施例 5において記載した同一の合成方法に従って標記化合物を得た。
【０３６９】
1H-NMR (DMSO-δ6)：8.49 (1H,t)；7.71-7.41 (8H,m)；7.04  (4H,s)；5.56 (2H,s)；5.45 (2H,s)；5.16 (2H,s)；4.07 (2H,d)；2.59-2.49 (2H,m)；1.51-1.40 (2H,m)；1.32-1.19 (2H,M)；0.804 (3H,t).
【０３７０】
実施例 13
(S)-4-(ニトロオキシ)ブチル 2-(1-((2'-(2H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-2-ブチル-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-カルボキシアミド)-5-グアニジノペンタノエート（化合物(47)に対応）
【化２４４】
2011513269.tif 000246
(S)-4-(ニトロオキシ)ブチル 2-アミノ-5-(3-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルスルホニル)グアニジノ)ペンタノエート(中間体 15)から出発して、実施例 5において記載した同一の合成方法に従い、次いで、実施例 4における類似の反応のために記載したようにPfb保護基を酸加水分解して、標記化合物を得た。
【０３７１】
実施例 14
(3S,3aR,6R,6aS)-6-(ニトロオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イル [[(2-ブチル-4-クロロ-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-1H-イミダゾール-5-イル)カルボニル]アミノ]酢酸エステル（化合物(113)に対応）
【化２４５】
2011513269.tif 000247
【０３７２】
工程 A：  (3S,3aR,6R,6aS)-6-(ニトロオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イル [[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ]酢酸エステル
Fmoc-グリシン(10.0 g、33.6 mmol)、イソソルビド-5-モノナイトレート(7.07 g、37.0 mmol)、1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(7.74 g、40.4 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(6.18 g、40.4 mmol)、N-メチルモルホリン(11.1 mL、101 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(0.411 g、3.36 mmol)の混合物を、ジクロロメタン(300 mL)中、室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水(300 mL)と酢酸エチル(300 mL)との間で分配した。水層を、酢酸エチルで抽出(300 mL×3)し、併せた有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)して真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を与えた。
LC-MS：m/z 471 (M＋H).
【０３７３】
工程 B：  (3S,3aR,6R,6aS)-6-(ニトロオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イル [[(2-ブチル-4-クロロ-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-1H-イミダゾール-5-イル)カルボニル]アミノ]酢酸エステル
(3S,3aR,6R,6aS)-6-(ニトロオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イル [[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ]酢酸エステル(8.33 g、17.7 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(100 mL)に、ピペリジン(1.75 mL、17.7 mmol)を加えた。1 時間後、2-ブチル-4-クロロ-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(3.18 g、7.27 mmol)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(4.06 g、7.79 mmol)およびトリエチルアミン(4.0 mL、28.7 mmol)を加え、反応混合物を終夜撹拌した。質量分析計に直結した逆相高速液体クロマトグラフィーによる反応混合物の精製は、標記化合物を与えた。
【０３７４】
1H-NMR (CDCl3)： 7.77 (1H、d、J = 7.6Hz)；7.57 (1H、t、J = 7.7Hz)；7.44-7.52 (2H、m)；7.40 (1H、d、J = 7.6Hz)；7.01 (2H、d、J = 8.0Hz)；6.94 (2H、d、J = 8.0Hz)；5.50 (2H、s)；5.33 (1H、dt、J = 2.6、5.4Hz)；5.20 (1H、d、J = 2.8Hz)；4.96 (1H、t、J = 5.2Hz)；4.48 (1H、d、J = 4.8Hz)；4.11 (2H、d、J = 5.2Hz)；3.98 (1H、t、J = 10.9Hz)；3.91-3.97 (2H、m)；3.84 (1H、dd、J = 5.4、11.3Hz)；2.78 (2H、t、J = 7.8Hz)；1.61 (2H、quintet、J = 7.7Hz)、1.32 (2H、sextet、J = 7.5Hz)、0.84 (3H、t、J = 7.4Hz).
LC-MS：m/z 667 (M＋H).
【０３７５】
実施例 15
(3S,3aR,6R,6aS)-6-(ニトロオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イル (2S)-2-[[(2-ブチル-4-クロロ-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-1H-イミダゾール-5-イル)カルボニル]アミノ]プロパノエート（化合物(114)に対応）
【化２４６】
2011513269.tif 000248
【０３７６】
標記化合物は、実施例 14で記載した方法により製造されたが、但し、工程 Aにおける試薬Fmoc-グリシンをFmoc-L-アラニンにより置き換え、工程 Bにおける試薬(3S,3aR,6R,6aS)-6-(ニトロオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b] フラン-3-イル [[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ]酢酸エステルを、(S)-((3S,3aR,6R,6aS)-6-(ニトロオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イル) (2S)-2-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)プロパノエートにより置き換えた。
【０３７７】
1H NMR (500 MHz、CD3CN) (δ7.81 (d、J = 6.8 Hz、1H)、7.72 (d、J = 8.5 Hz、1H)、7.65 (td、J = 7.7、1.2 Hz、1H)、7.55 (t、J = 7.1 Hz、1H)、7.50 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.13 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.09 (d、J = 8.2 Hz、2H)、5.50 (s、2H)、5.40 (td、J = 5.4、2.3 Hz、1H)、5.14 (d、J = 3.2 Hz、1H)、4.91 (t、J = 5.4 Hz、1H)、4.45 (quintet、J = 7.2 Hz、1H)、4.40 (d、J = 5.0 Hz、1H)、3.98-3.92 (m、2H)、3.89-3.83 (m、2H)、2.87 (t、J = 7.8 Hz、2H)、1.59 (quintet、J = 7.7 Hz、2H)、1.35 (d、J = 7.4 Hz、3H)、1.32 (sextet、J = 7.3 Hz、2H)、0.85 (t、J = 7.4 Hz、3H)；LC-MS：m/z 681.2 (M＋H).
【０３７８】
中間体 1
2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 2-ブチル-4-クロロ-1-((2'-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート（式(RIIc)の化合物に対応）
【化２４７】
2011513269.tif 000249
【０３７９】
工程 A：  2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 2-ブチル-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート
0 ℃に冷却した2-ブチル-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(10.0 g、49.4 mmol)のTHF (100 mL)溶液に、1,1-N,N-カルボニルジイミダゾール(12.0 g、74.1 mmol)を加えた。この反応物を室温に温め、3 時間撹拌した。次いで、N-ヒドロキシスクシンイミド(5.68 g、49.4 mmol)およびナトリウムエチレート(672 mg、9.88 mmol)を加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を、EtOAc (100 mL)とNaH2PO4 (5％、100 mL)との間で分配した。有機相を、NaH2PO4 (3×50 mL)および食塩水(3×50 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー(BIOTAGE equipment、カラム直径75＋L、EtOAc/ヘキサン勾配- EtOAc 12％、999 mL；EtOAc 12％〜100％、9999 mL；EtOAc 100％、1998 mL)により精製して標記化合物を、白色固体として得た。
【０３８０】
1H-NMR (CDCl3)：10.13(1H,s)；2.91(4H,s)；2.73(2H,t)；1.73(2H,m)；1.36(2H,m)；0.93(3H,t).
【０３８１】
工程 B：  2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 2-ブチル-4-クロロ-1-((2'-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート
2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 2-ブチル-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート(2.13 g、7.10 mmol)、5-(4'-(ブロモメチル)ビフェニル-2-イル)-1-トリチル-1H-テトラゾール(3.96 g、7.10 mmol)およびK2CO3 (1.18 g、8.50 mmol)を、DMF (25 mL)に溶解し、終夜撹拌した。塩をろ別し、混合物を、EtOAc (50 mL)とNaH2PO4 (5％、50 mL)との間で分配した。有機相を、NaH2PO4 (5％、3×50 mL)および食塩水(3×50 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー(BIOTAGE equipment、カラム直径65i、EtOAc/ヘキサン勾配-EtOAc 12％ 471 mL；EtOAc 12％〜80％、4710 mL；EtOAc 80％ 942 mL-)により精製して標記化合物(RIIc)を、白色固体として得た。
【０３８２】
1H-NMR (CDCl3)：7.90(1H,dd)；7.49(2H,m)；7.46-7.22(10H,m)；7.11(2H,d)；6.92(6H,m)；6.80(2H,d)；5.34(2H,s)；2.82 (4H,s)；2.52(2H,t)；1.63(2H,m)；1.26(2H,m)；0.85(3H,t)
【０３８３】
中間体 2
2-((4-ニトロフェノキシ)カルボニルアミノ)エチル 4-(ニトロオキシ)ブタン酸エステル（補遺 1、A3において記載した方法に従う）
【化２４８】
2011513269.tif 000250
工程 A：2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル 4-(ニトロオキシ)ブタン酸エステル
tert-ブチル 2-ヒドロキシエチルカルバメート
工程 B：2-アミノエチル 4-(ニトロオキシ)ブタン酸エステル 塩酸塩
【０３８４】
工程 C：2-((4-ニトロフェノキシ)カルボニルアミノ)エチル 4-(ニトロオキシ)ブタン酸エステル
0℃に冷却した2-アミノエチル 4-(ニトロオキシ)ブタン酸エステル 塩酸塩(1.16 g；5.06 mmol)およびNaHCO3 (0.850 g；10.1 mmol)のCH3CN (32 ml)溶液に、4-ニトロフェニル クロロホルメート(1.02 g；5.06 mmol)のCH3CN (16 ml)溶液を滴下した。生じた混合物を、室温で18 時間撹拌した。次いで、混合物をEtOAcで希釈し、NaH2PO4水溶液(5％、2×50 ml)および食塩水(40 ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。
残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=6/4；Rf=0.21)により精製して標記化合物を得た。
【０３８５】
中間体 3
4-(ニトロオキシ)ブチル 2-((4-ニトロフェノキシ)カルボニルアミノ)酢酸エステル（補遺 1、A1において記載した方法に従う）
【化２４９】
2011513269.tif 000251
工程 A：4-ヒドロキシブチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)酢酸エステル
工程 B：4-(ニトロオキシ)ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)酢酸エステル
工程 C：4-(ニトロオキシ)ブチル 2-アミノ酢酸エステル
工程 D：4-(ニトロオキシ)ブチル 2-((4-ニトロフェノキシ)カルボニルアミノ)酢酸エステル
標記化合物を、中間体 2、工程 Cにおいて記載したように4-(ニトロオキシ)ブチル 2-アミノ酢酸エステルおよび4-ニトロフェニル クロロホルメートから製造した。
【０３８６】
中間体 4
(S)-4-(ニトロオキシ)ブチル 6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-((4-ニトロフェノキシ)カルボニルアミノ)ヘキサン酸エステル（補遺 1、A7において記載した方法に従う）
【化２５０】
2011513269.tif 000252
【０３８７】
工程 A：  (S)-4-(ニトロオキシ)ブチル 1-(9H-フルオレン-9-イル)-13,13-ジメチル-3,11-ジオキソ-2,12-ジオキサ-4,10-ジアザテトラデカン-5-カルボキシレート
市販のN(α)-Fmoc-N(ε)-Boc-L-リジン ペンタフルオロフェニル エステル(6.51 mmol)および4-(ニトロオキシ)-1-ブタノール(6.55 mmol)を、DMF (12 ml)に溶解し、その混合物を0℃に冷却した。N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP) (6.55 mmol)を加え、この反応物をゆっくり室温に温め4 時間撹拌した。次いで、その混合物を、減圧下に濃縮し、EtOAcで希釈し、5％Na2HPO4水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。
残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液としてn-ヘキサン/EtOAc 70：30)により精製して標記化合物を得た。
【０３８８】
工程 B：  (S)-4-(ニトロオキシ)ブチル 2-アミノ-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ヘキサン酸エステル
(S)-4-(ニトロオキシ)ブチル 1-(9H-フルオレン-9-イル)-13,13-ジメチル-3,11-ジオキソ-2,12-ジオキサ-4,10-ジアザテトラデカン-5-カルボキシレート (2.52 g、4.30 mmol)のCH3CN (30 ml)溶液に、ピペリジン(2.12 ml、21.5 mmol)を、遮光下加え、その反応物を室温で25分間撹拌した。次いで混合物を、少量になるまで濃縮し、EtOAc (150 ml)で希釈し、5％NaHPO4水溶液(2×70 ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。
残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液としてCH2Cl2/MeOH 98：2)により精製して標記化合物を得た。
【０３８９】
1H-NMR (DMSO-d6)：6.78 (1H、t)、4.55 (2H、t)、4.07 (2H,m)、3.26 (2H,t)、2.87 (1H,m)、1.73-1.65 (4H,m)、1.64-1.40 (2H,m)、1.37 (9H,s)、1.36-1.22(4H,s).
【０３９０】
工程 C：  (S)-4-(ニトロオキシ)ブチル 6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-((4-ニトロフェノキシ)カルボニルアミノ)ヘキサン酸エステル
標記化合物を、中間体 2、工程 Cにおいて記載したように(S)-4-(ニトロオキシ)ブチル 2-アミノ-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ヘキサン酸エステルから出発して製造した。
【０３９１】
中間体 5
(S)-2-((4-ニトロフェノキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロピル 4-(ニトロオキシ)ブタン酸エステル
【化２５１】
2011513269.tif 000253
中間体 2で記載した方法に従って、(S)-tert-ブチル 1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-2-イルカルバメートから標記化合物を得た。
【０３９２】
中間体 6
4-(ニトロオキシ)ブチル 2-アミノ酢酸エステル
【化２５２】
2011513269.tif 000254
【０３９３】
工程 A：  4-(ニトロオキシ)ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)酢酸エステル
中間体 4、工程 Aにおいて記載した方法に従って、N-Boc-L-グリシン、N-ヒドロキシコハク酸イミドエステルから標記化合物を得た。
【０３９４】
工程 B：  4-(ニトロオキシ)ブチル 2-アミノ酢酸エステル
0℃に冷却した4-(ニトロオキシ)ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)酢酸エステル(3.00 g、1.03 mmol)のCH2Cl2 (40 ml)溶液に、HClガスを2 時間泡立たせた。溶媒を濃縮し、残渣を、ジエチルエーテルで処理し、白色固体として標記化合物を得た。
【０３９５】
中間体 7
(S)-4-(ニトロオキシ)ブチル 2-アミノ-3-フェニルプロパノエート
【化２５３】
2011513269.tif 000255
【０３９６】
中間体 6において記載した方法に従って、N-Boc-フェニルアラニンから標記化合物を製造した。
【０３９７】
中間体 8
(S)-4-(ニトロオキシ)ブチル ピロリジン-2-カルボキシレート
【化２５４】
2011513269.tif 000256
【０３９８】
中間体 6において記載した方法に従って、N-Boc-L-プロリンから油として標記化合物を製造した。
【０３９９】
中間体 9
(S)-ビス(4-(ニトロオキシ)ブチル) 2-アミノスクシネート
【化２５５】
2011513269.tif 000257
【０４００】
中間体 6において記載した方法に従って、Boc-L-グルタミン酸から標記化合物を製造した。
【０４０１】
中間体 10
(S)-((R)-5,6-ビス(ニトロオキシ)ヘキシル) 2-アミノ-3-フェニルプロパノエート
【化２５６】
2011513269.tif 000258
【０４０２】
中間体 6において記載した方法に従って、Boc-L-フェニルアラニンおよびWO2005070868(A1)において記載したように製造した(2R)-6-ヒドロキシヘキサン-1,2-ジイル ジナイトレートから標記化合物を製造した。
【０４０３】
中間体 11
2-ブチル-4-クロロ-1-[[2'-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
【化２５７】
2011513269.tif 000259
【０４０４】
工程 A：  2-ブチル-4-クロロ-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
22 Lの4頸丸底フラスコに、水(10 L)を加えた。水を0℃に冷却した。0℃で水酸化カリウム(855 g、15.24 mol)、引き続きロサルタンカリウム(500 g、1.09 mol))、過ヨウ素酸ナトリウム(554 g、2.59 mol)および塩化ルテニウム(III)水和物(12 g、0.05 mol)を加え、反応混合物を0℃で終夜撹拌した。反応混合物をろ過した。撹拌しながらろ液にIPA (90 mL)を加えた。その溶液を25℃に温め、2.5時間撹拌した。2.5時間後、リン酸(1200 mL)を加え、温度を＋30 ℃以下に維持した。その混合物を30分間撹拌し、生成物をろ過して水洗した。残渣を真空オーブン中、55℃で終夜乾燥した。その固体をメタノール(4 L)および酢酸イソプロピル(12 L)に溶解し、炭(活性炭素) (100 g)を加えた。その混合物を、室温で3.5時間撹拌し、ろ過して濃縮した。その生成物を、DCM/MeOH中に再度溶解し、ヘプタンを用いて沈殿させ、緑褐色泡として標記化合物を得、それをさらに精製せずに次の工程において用いた。
【０４０５】
工程 B：  2-ブチル-4-クロロ-1-[[2'-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
E3174 (234.58 g、0.54 mol)のDCM (4500 mL)溶液に、トリエチルアミン(85 mL、0.59 mol)、引き続きトリチルクロライド(159 g、0.56 mol)のDCM (800 mL)溶液を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。その反応混合物を水洗し、乾燥(MgSO4)し、ろ過して真空中で濃縮した。20〜80％ アセトン/ヘプタンで溶出するシリカクロマトグラフィーは、橙色固体として標記化合物を与えた。
【０４０６】
中間体 12
(S)-ビス(4-(ニトロオキシ)ブチル) 2-アミノスクシネート
【化２５８】
2011513269.tif 000260
中間体において記載した方法に従って、Boc-L-アスパラギン酸から標記化合物を製造した。
【０４０７】
中間体 13
4-(2-アミノアセトアミド)ブチル ナイトレート
【化２５９】
2011513269.tif 000261
工程 A：  tert-ブチル 2-(4-ヒドロキシブチルアミノ)-2-オキソエチルカルバメート
4-アミノ-1-ブタノール(0.686 g、7.70 mmol)およびトリエチルアミン(0.779 g、7.70 mmol)をCH2Cl2 (40 ml)に溶解し、その混合物を0℃に冷却した。市販のN-Boc-グリシン N-ヒドロキシコハク酸イミドエステル(2.10 g；7.70 mmol)のCH2Cl2 (40 ml)懸濁液を加え、その反応物をゆっくり室温まで温め、24時間撹拌した。次いで、混合物をCH2Cl2 (150 ml)で希釈し、5％Na2HPO4水溶液および食塩水で洗浄した。水層を、CH2Cl2で2回、EtOAc/MeOH 98：2の混合物で2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(n-ヘキサン/i-prOH 80：20)により精製して標記化合物を得た。
【０４０８】
工程 B：  tert-ブチル 2-(4-(ニトロオキシ)ブチルアミノ)-2-オキソエチルカルバメート
窒素下-70℃に冷却したtert-ブチル 2-(4-ヒドロキシブチルアミノ)-2-オキソエチルカルバメート(2.16 g、8.77 mmol)、テトラエチルアンモニウム ナイトレート(3.37 g、17.54 mmol)および2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン(2.71 g、13.16 mmol)のCH2Cl2 (60 ml)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.72 g、9.65 mmol)のCH2Cl2 (40 ml)溶液を滴下した。生じた混合物を-65℃で3 時間撹拌した。次いで、この混合物を、室温までゆっくり温め、CH2Cl2で希釈し、5％Na2HPO4水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。
残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてCH2Cl2/ CH3CN 70：30）により精製して標記化合物を得た。
【０４０９】
工程 C：  4-(2-アミノアセトアミド)ブチル ナイトレート
0℃に冷却したtert-ブチル 2-(4-(ニトロオキシ)ブチルアミノ)-2-オキソエチルカルバメート(1.73 g 7.0 mmol)のCH2Cl2 (40 ml)溶液に、HClガスを2時間泡立たせた。この溶媒を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで処理し、白色固体として標記化合物を得た。
【０４１０】
中間体 14
4-[(ニトロオキシ)メチル]ベンジル 2-アミノ酢酸エステル
【化２６０】
2011513269.tif 000262
【０４１１】
工程 A：  4-(クロロメチル)ベンジル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)酢酸エステル
中間体 3、工程 Aにおいて示した方法に従って、N-Boc-グリシン N-ヒドロキシコハク酸イミドエステルおよび4-(クロロメチル)ベンジルアルコールから標記化合物を製造した。
【０４１２】
工程 B：  4-[(ニトロオキシ)メチル]ベンジル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)酢酸エステル
4-(クロロメチル)ベンジル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)酢酸エステル(0.605 g、1.78 mmol)のCH3CN (13 ml)溶液に、AgNO3 (0.756 g、4.45 mmol)を加え、その反応物を、マイクロ波装置中で加熱した(150℃、20 分)。形成された塩をろ別し、溶媒を濃縮し、次いで残渣を、EtOAc (100 ml)で希釈し、食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して標記化合物を得た。
【０４１３】
工程 C：  4-[(ニトロオキシ)メチル]ベンジル 2-アミノ酢酸エステル
中間体 2、工程 Bにおいて記載した方法に従って、4-[(ニトロオキシ)メチル]ベンジル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) 酢酸エステルを酸加水分解することにより標記化合物を得た。
【０４１４】
血管緊張に関する試験
元のARBと比較した、ARBのニトロ誘導体の血管緊張低下能を、インビトロで摘出したウサギの胸部大動脈標本で試験した(Wanstall J.C.ら、Br. J, Pharmacol.、134：463-472、2001)。雄性ニュージーランドラビットをチオペンタール-Naで麻酔し、全採血により屠殺し、次いで胸部を開き、大動脈を解剖した。大動脈輪標本(長さ4 mm)を、小器官チャンバー(5 ml)中で、生理食塩水(PSS)中に37℃でセットした。PSSの組成は、(mM)：NaCl 130、NaHCO3 14.9、KH2PO4 1.2、MgSO4 1.2、HEPES 10、CaCl2、アスコルビン酸 170およびグルコース 1.1 (95％ O2/5％ CO2 ；pH 7.4)であった。各輪は、2 gの受動張力で取り付けられた。等尺性張力を、BIOPAC MP150システムに付属したグラス・トランスデューサー(Grass FT03)により記録した。標本は1時間平衡状態にし、次いで、ノルアドレナリン（NA、1μM）で最大下に収縮させ、その収縮が安定になったとき、アセチルコリン(ACh、10μM)を加えた。AChに対する弛緩応答は機能性内皮細胞の存在を示した。NA収縮を起こさないか、またはAChに対して弛緩を示さなかった血管は捨てた。安定な前収縮が達せられたときに、緊張低下剤のどちらかの累積濃度-応答曲線が、機能性内皮細胞の存在下に得られた。各大動脈輪は、阻害剤と緊張低下剤の組み合わせの１つに曝された。さらに、化合物により誘発された血管緊張低下における、可溶性グアニル・サイクレース阻害剤ODQ（1-H-(1,2,4)-オキサジアゾール(4,3-a)キノキサリン-1-オン）の効果を、大動脈輪とODQ(10μM)を20分間プレインキュベートして試験した。
【０４１５】
緊張低下剤に対する応答は、残留収縮のパーセントで表わされ、試験化合物の濃度に対してプロットされた。IC50値（ここで、IC50は、最大緊張低下の50％を生じる試験化合物の濃度である）は、これらのプロットから内挿された。試験期間中、NAで得られたプラトーは、大動脈輪における有意な自発性の収縮の損失を起こさず、安定であった。これらの試験条件下、ARBのロサルタンは、試験された濃度のいずれにおいても緊張低下を起こさず、その曲線は、媒体だけの存在で得られたものと異なっていなかった。
【０４１６】
表1に示されたように、本発明のニトロ誘導体は、濃度依存的に緊張低下を誘発するこ
とができた。さらに、ODQ(10μM)の存在下に行なわれた試験において、試験化合物の緊張低下の応答は阻害されなかった。
【０４１７】
【表１】
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【０４１８】
アンジオテンシンレセプター拮抗作用に関する試験
組織標本
雄性ラビットから胸部大動脈を得た。各動物をペントバルビタール-Na麻酔下に全採血により屠殺し、胸部大動脈を迅速に取り除いた。付着脂肪および結合組織を除去後、胸部大動脈を、長さ4〜5 mmの輪に切り込む。各標本を、以下の組成物(mM)：NaCl 130.0、KCl 3.7、NaHCO3 14.9、KH2PO4 1.2、MgSO4・ 7H2O 1.2、グルコース 11.0、HEPES 10.0、CaCl2・2H2O 1.6：における生理食塩水溶液(PSS)を含む5 mlのオルガンバス（organ bath）に置いた。バス中の溶液を、95％ O2および5％ CO2で絶えず通気し、37℃ (pH 7.4)で維持した。収縮力を、BIOPAC MP150システムに接続したアイソメトリック・トランスデューサー(isometric transducer；Grass FT03)で測定した。好適な静止張力(2g)で平衡の１時間後、その輪を、洗浄を介在して90 mM KCl に曝す(3 回)ことにより満たした。次いで、各輪を、メトキサミン3μMを用いて最大収縮させ、収縮が安定になったとき、アセチルコリン(ACh、3μM)を加えた。AChに対する弛緩応答は機能性内皮細胞の存在を示した。
【０４１９】
アンジオテンシンＩＩレセプター類との相互作用
その血管標本は、最大収縮効果が達せられるまで、アンジオテンシンＩＩ(AngII)の濃度増加に曝された。次いで、その血管組織を、基準線まで洗浄して回復させた。選択された濃度におけるアンタゴニストを用いる30分間のインキュベーション後に、アゴニストに対する第２番目の濃度-応答曲線が描かれた。平行する対照実験において、第２番目のアゴニスト曲線が描かれる前に、賦形剤が与えられた。
【０４２０】
第一の累積曲線において達成された最大収縮効果の割合として表されている。
アゴニスト活性は、単離下ラビットの大動脈のアンジオテンシンＩＩ誘発収縮に対する容量反応曲線において、右方向へのシフトを生じさせるための化合物の能力により評価された。
本発明の全化合物がアンジオテンシンＩＩレセプター拮抗作用を示した。
【０４２１】
インビボARBニトロ誘導体類の降圧作用の試験
血圧を減少させる本発明の化合物の能力を、自然発生高血圧ラット(SHRs)で評価した。SHRs(250〜300 g)は、EXP3174または対応するニトロ誘導体類の単回経口量を受けた。最大血圧(SBP)および心拍を、投与後24時間遠隔測定法により測定した。SBPは、化合物類の経口投与による、処置前（基準線）および処置後(すなわち、6、24時間)に評価した。データは、絶対値としてまたは絶対値とそれ独自の基準線との間のΔとして両方で処理した。
【０４２２】
Dataquest IV遠隔測定法システム（Data Sciences International）は、収縮期圧、拡張期血圧、平均動脈圧、心拍および自発運動量の測定に用いられた。その測定システムは、送信機（無線周波数変換機モデル TA11PA）、受信機パネル、圧密マトリクス、およびソフトウェアーを備えるパーソナルコンピュータからなる。その装置を埋め込む前に、較正は、誤差±3mmHg以内であることを確認した。ラットを、ケタミン/キシラジン/アセプロマジンで麻酔し、送信機のフレキシブルなカテーテルを腎動脈の直下の腹部大動脈に外科的に固定した。送信機を皮下に縫合した。手術後、ラットを個々の檻の中に収容した。各檻を、データ取得のためのパーソナルコンピュータに接続された受信機パネルの上に置いた。ラットは、拘束されずに、それらの檻の中を自由に動くことができた。血行動態データは、２分毎に１０秒間標本抽出した。
【０４２３】
表２に示されているように、本発明のニトロ誘導体類は、処置の間中血圧レベルの減少を引き起こすことができ、作用の持続時間の延長に関連しており、結果として親化合物よりもより効果を生じた。
【０４２４】
【表２】
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* EXP 3174に対する最大血圧は、尾部加圧帯方法（tail-cuff method）(Whitesall S.E et Al.；Am。J, Physiol. Heart Circ. Physiol 286：H2408-H2415、2004)を用いて評価した。
【０４２５】
溶解度試験
PEG 400/H2O 7/3における試験化合物類の溶解度は、濃度に対する本発明の化合物類のピーク面積をプロットすることによる６較正ポイントの描かれた標準曲線を用いて評価した。
【０４２６】
試験溶液：  ニトロ誘導体5.0 mgを、ガラス製容量フラスコ中のPEG 400 0.7 mlに溶解し、水0.3 mlを加えた。この溶液を、１時間混合し、0.45 μmのアクロディスクフィルター（Acrodisc filter）を通してろ過した。
表３に示したように、本発明のニトロ誘導体類は、非常に良好な溶解性を示した。
【０４２７】
【表３】
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【国際調査報告】
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