(57)【要約】  本発明は、a)溶媒中に90重量％より高い量でナプロキシノドを含む混合物を溶解または分散する工程； b)上記の溶液または2相の分散液を撹拌下に-20℃〜10℃の範囲の温度まで冷却する工程； c)任意に、ナプロキシノドの結晶で前記の液をシーディングする工程； d)-40℃〜10℃の範囲の温度を維持しながら撹拌する工程；e)15℃以下の温度を維持することにより形成される固体を回収することの工程を含む、ナプロキシノドの精製方法に関する。本発明のさらなる目的は、結晶形態のナプロキシノドである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
a)  ナプロキシノドを含む混合物を溶媒中に溶解または分散する工程；
b)  上記の溶液または2相の分散液を撹拌下に-20℃〜10℃の範囲の温度まで冷却する工程；
c)  任意に、ナプロキシノドの結晶で前記の液をシーディングする工程；
d)  -40℃〜10℃の範囲の温度を維持しながら撹拌する工程；
e)  15℃以下の温度を維持することにより形成される固体を回収する工程
を含む、ナプロキシノドの精製方法。
【請求項２】
前記の混合物がナプロキシノドを90重量％より高い量で含む、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
工程a)の溶媒が、極性プロトン性溶媒もしくは非プロトン性溶媒またはそれらの混合物である、請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
前記の極性プロトン性溶媒がアルコール類、ジオール類、アミド類またはそれらの混合物から選択される、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
前記の極性プロトン性溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノールもしくは1-ブタノール、ジエチレングリコール、またはホルムアミド、あるいはそれらの混合物である、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
工程b)の温度が-15℃〜5℃の範囲にある、請求項1〜5のいずれか1つに記載の方法。
【請求項７】
工程d)の温度が-15℃〜5℃の範囲にある、請求項1〜6のいずれか1つに記載の方法。
【請求項８】
工程e)の温度が10℃以下である、請求項1〜7のいずれか1つに記載の方法。
【請求項９】
請求項1〜5のいずれか1つに記載の方法によって得られるナプロキシノド。
【請求項１０】
約15℃の融点を有する固体のナプロキシノド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナプロキシノド(naproxcinod)の精製方法および結晶形態のナプロキシノドに関する。ナプロキシノドは、4-(ニトロオキシ)ブチル (2S)-2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパノエートであり、HCT 3012としても知られている。
ナプロキシノドは、胃腸および心血管への毒性が減少した酸化窒素(NO)-放出性誘導体である。ナプロキシノドは変形性関節症の徴候または症状の治療のためのフェーズIII臨床試験中である。
【０００２】
WO 01/10814は、メチレンクロライド中、炭酸カリウムの存在下、(2-(S)-(6-メトキシ-2-ナフチル)-プロピオニルクロライドと4-ニトロオキシブタン-1-オールとの反応によるナプロキシノドの製造方法を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ナプロキシノドは室温で油状物であり、該化合物の大量の精製は困難であり非常に経費がかかる。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
今、驚くべきことに、ナプロキシノドが低温で結晶形態で得ることができることを見出した。
本発明の目的は、
a)  ナプロキシノドを含む混合物を溶媒中に溶解または分散する工程；
b)  上記の溶液または2相の分散液を撹拌下に-20℃〜10℃の範囲の温度に冷却する工程；
c)  任意に、ナプロキシノドの結晶で前記の液をシーディングする工程；
d)  -40℃〜10℃の範囲の温度を維持しながら撹拌する工程；
e)  15℃以下の温度を維持することにより形成される固体を回収する工程
を含む、ナプロキシノドの精製方法である。
【０００５】
好ましくは、工程a)の混合物は90重量％より高い量でナプロキシノドを含む。
【０００６】
工程a)の溶媒は、ナプロキシノドを溶解することができるかまたは2相の分散液（溶媒中のナプロキシノドの溶液中に分散された溶媒を含む油相のナプロキシノド）を形成することできる溶媒である。該溶媒は、極性もしくは無極性の非プロトン性溶媒または極性プロトン性溶媒であり得る。非プロトン性溶媒は、例えば、n-ヘキサン、アセトン、トルエンもしくはTHF、またはそれらの混合物のような、アルカン、エステル、ケトンであり得る。
【０００７】
好ましくは、該溶媒は、アルコール類、ジオール類、1級アミド類またはそれらの混合物のような、極性プロトン性溶媒である。メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは1-ブタノールのようなC1-C4脂肪族アルコール、ジエチレングリコールのようなジオール類、もしくはホルムアミドのような1級アミド類、またはそれらの混合物が特に好ましい。
【０００８】
工程b)の温度は、好ましくは-15℃〜5℃の範囲である。
工程d)の温度は、好ましくは-15℃〜5℃の範囲である。
工程e)の温度は、好ましくは10℃以下である。
【０００９】
本発明のさらなる目的は、前記の方法により得られる生成物である。
本発明の目的は、約15℃の融点を有する結晶形態のナプロキシノドである。
【００１０】
本方法は、異なる方法により得られる、高純度（≧99％）のナプロキシノドまたはより低純度（≧90％〜99％）のいずれかのナプロキシノドを精製するのに効果的である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】CH3OH中での結晶化実験(HCT 3012/CH3OH = 1/10 w/w )を示した表である。
【図２】CH3OH中での結晶化実験(HCT 3012/CH3OH = 1/10 w/w )を示した表の続きである。
【図３】アルコール中での結晶化実験(HCT 3012/アルコール =  1/10 w/w )を示した表である。
【図４】混合溶媒中での結晶化実験を示した表である。
【図５】溶媒中の混合物からの結晶化を示した表である。
【図６】プロトン性極性溶媒(ホルムアミドおよびジエチレングリコール)からの結晶化を示した表である。
【図７】混合溶媒からの結晶化を示した表である。
【図８】アルコールによる抽出(ROH; R=CH3 , CH2CH3 ; 1/2 w/w 比のHCT 3012/ROH)を示した表である。
【図９】CH3OHからの結晶化(HCT 3012/CH3OH = 1/2 w/w )を示した表である。
【図１０】CH3OHからの結晶化(HCT 3012/CH3OH = 1/2 w/w )を示した表の続きである。
【図１１】CH3OHからの結晶化(HCT 3012/CH3OH = 1/2 w/w )を示した表の続きである。
【図１２】メタノールからの結晶化(HCT3012 / MeOH = 1/10 w/w 比)を示した表である。
【図１３】雑録を示した表である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
WO 01/10814に記載された方法で製造されたナプロキシノドは、
−  ナプロキセン：(S)-2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロピオン酸
−  HCT 3013：4-ヒドロキシブチル (S)-2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパノエート
−  NapOMe：メチル (S)-2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパノエート
−  HCT 3016：4-クロロブチル (S)-2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパノエート
−  BDMN：1,4-ブタンジオール モノナイトレート
−  BDDN：1,4-ブタンジオール ジナイトレート
のような不純物を含み得る。
【００１３】
(4-メタンスルホニルオキシ)ブチル (2S)-2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパノエート(「メシル誘導体」)が、WO 03/045896に報告の方法によって製造されたナプロキシノド中に存在し得る。
【００１４】
本方法は、選択された温度で、撹拌された結晶化混合物へのナプロキシノドの結晶化の種の任意の添加（該添加は混合物の即時結晶化を誘導する）を提供する。
【００１５】
一般的に、固体生成物は、選択の温度で0.5〜30時間、3〜12時間の好ましい時間範囲に結晶化混合物を保ったあと、結晶化温度で濾過することにより単離される。溶媒和した固体のナプロキシノド（湿った粉末）は、結晶化温度での濾過により単離され、少量の前もって冷却した溶媒で洗浄される。
【００１６】
無溶媒和で溶媒フリーの精製されたナプロキシノドを、乾燥粉末または油状の化合物のいずれかとして単離するために、異なる処理の手順が用いられる：
a)  溶媒和した固体を適当な不活性溶媒（CH2Cl2、トルエン等）に溶解し、水で洗浄する。室温で真空下に溶媒を蒸発し、溶媒フリーの油状残渣として精製されたナプロキシノドを得る。
【００１７】
b)  溶媒和した固体を約15℃で溶融し、真空下に溶媒を除去し、溶媒フリーの油状残渣として精製されたナプロキシノドを得る。
c)  当初の溶媒和した固体を融点より低い温度で真空下に保つことにより、溶媒和した固体を無溶媒和の固体に変換する。乾燥生成物を融点で加熱することにより精製された油状のナプロキシノドが得られる。
【００１８】
母液を真空濃縮することにより、出発のナプロキシノドのそれより低い純度を有するナプロキシノドが定量的に回収される。
様々な結晶化の条件下で、新しい不純物または存在している不純物の増加は、HPLC分析で示されなかった。
BDMNおよびBDDNは、母液中に定量的に蓄積されることが認められた。
【００１９】
ナプロキシノドおよびその不純物の観察された安定性の実務的帰結は、ナプロキシノドとして結晶化された生成物のほとんど定量的な収量が結晶化母液から回収される得ることおよび再使用され得ることである。
【００２０】
精製の効率は、不純物および溶媒の性質に主に依存する。
ナプロキシノドと溶媒／希釈剤との比は、溶媒／希釈剤、不純物の性質、不純物の含量、出発のナプロキシノドの純度ならびに純度目標に依存する。
与えられた反応器中での撹拌により引き起こされる結晶化系の乱流(turbulence)は、純度の効率に影響を及ぼさない。
【００２１】
プロトン性極性溶媒（アルコール類、ジオール類、1級アミド類）は、溶液および2相系による、ナプロキセン、ナプロキセンメチルエステル、HCT 3013、BDMNおよびBDDNのような極性の不純物で汚染されたナプロキシノドの精製のために好ましい溶媒である。
一般的に、極性汚染物の含量は、元の量の1/5〜1/10に減少され、BDMNおよびBDDNのような、より極性の不純物は完全に除去される。
【００２２】
1級および2級のアルコール類（メタノール、エタノール、2-プロパノール、1-ブタノール）、ジオール類（ジエチレングリコール）および1級アミド類（ホルムアミド）ならびにそれらの混合物は、首尾よく試された。精製がメタノール溶液中で行われるとき、-15℃〜-25℃に結晶化の温度を下げることにより、精製効率に影響なく収率が上がる。
【００２３】
溶媒としてホルムアミドを用いることによる溶液の方法およびジエチレングリコールを用いることによる2相の方法は、同じように挙動し、アルキルアルコール類により得られるものに近い効率を示す。
溶液の方法は、規定の温度で、プロトン性溶媒中へのナプロキシノドの溶解から出発するので、収率および生産性は、溶媒中のナプロキシノドの溶解性により主に影響される。
一旦、油状のナプロキシノドが溶解されると、それが結晶化温度より低く冷却されてもその溶液（CH3OH中）は透明なままである。
【００２４】
2相の方法は、純度目標により左右される生産性が非常に高いことにより特徴付けられる。原理的には、生産性（量／容積）は100％に近づけることができ、理想的な溶媒は不純物に高い親和性を有し、ナプロキシノドに対して低い親和性を有すべきである。
【００２５】
溶液中での結晶化（より低い温度で）および2相中での結晶化（より高い温度で）は、同じような精製効率と収率を与え、2相系がはるかに生産的（量／容積）である。同じ温度で、2相の精製効率は、わずかに低いが、それは結晶化温度を上げることにより、生産性の有意な損失なしに高めることができる。
1部のナプロキシノドと2部のCH3OHを用いることによる異なる温度で行われた2相系は、19〜29％の高い生産性と収率56〜88％を与える。
【００２６】
2相の方法は、良好な収率、非常に高い生産性および妥当な効率を示す選択の方法である。
BDMNおよびBDDNのような極性不純物は除去され、母液中に蓄積されることが認められる。
溶液中で検討されたほとんどの結晶化は、収率は50％〜90％の範囲であり、生産性は4%〜10％の範囲であった。極性プロトン性溶媒は、結晶化の効率に影響を及ぼす非プロトン性極性溶媒との組合せで用いることができる。
【００２７】
結晶化は、ナプロキシノドが、エマルジョン系の成分のような不溶性の油状物として存在する非均一な状態でも誘導され得る。
水が極性溶媒との組合せで首尾よく用いられ得る。
【００２８】
メタノール、エタノール、イソプロパノールからおよび純粋なHCT 3012からの結晶化で得られる全ての分析された試料（湿った固体Aおよび乾いた固体B）の粉末XDRパターンは、結晶化工程で用いられた溶媒および湿っているかまたは乾いているかの指標に関係なく、完全に類似しており、全ての試料中、同じ結晶相の存在を示す。試料の調製時に生じる優先配向の異なる度合と一致する相対強度の小さい変化のみが、実験パターンに観測されたが、ピークの位置は実験誤差内で再現可能であることが認められた。乾いたおよび湿った両結晶のHCT 3012は、溶媒含量および純度に関して分析された。メタノールからの試料ならびに純粋なものから結晶化された生成物からの試料のDSCは、非常に類似した開始(onset)温度（約13℃）を示す。
【実施例】
【００２９】
実験手順
以下の実験の部において、ナプロキシノドはHCT 3012として示される。
【００３０】
実施例1
試薬と装置
試薬：
異なる資料を純粋なHCT 3012と既知の量の不純物（HCT 3013またはHCT3016またはそのメシル誘導体）とを混合して調製した。シーディングのために、高純度のナプロキシノドの試料を用いた。
この試料はナプロキシノドの試料をメタノールで3回結晶化して得られた。試料を-18℃で保存した。
【００３１】
装置：
試験は、機械的撹拌を備えた、密閉されたジャケットの1Lのガラス反応器中で行われた。濾過に対して、ジャケット付フィルターが用いられた。
i)  アルコールからの結晶化
2回の試験：1回はメタノール中、他はイソプロパノール中で行われた。試験を受けた粗HCT 3012ロットは、主な不純物としてHCT 3013の可変量を含んだ。
【００３２】
手順の説明
30 gのHCT 3012を120 mLのアルコールと混合し、2相系を形成した（溶媒中に分散された油相）。撹拌下に混合物を冷却し、シードし、核生成および結晶成長を誘導するために1時間撹拌し、次いで、-10℃に再度冷却した。混合物をこの温度で少なくとも1時間保ち、次いで、固体を、冷却したジャケット付フィルターを用いて濾過することにより回収した。溶媒を真空下に加熱して除去する。表1に精製の効果を示す：HCT 3013はメタノール（試験ａ）により0.9から0.1（HPLC分析、面積％）まで、イソプロパノール（試験ｂ）により0.6から0.2まで減少した。
【００３３】
表１．アルコール存在下でのHCT 3012の結晶化
【表１】
2011524892.tif 000002
【００３４】
ii)  アセトン／メタノールまたはアセトン／イソプロパノールからの結晶化
次のように2つの試験が行われた：最初にHCT 3012をアセトンと混合し、次いで、その均一な液体をアルコールに滴下した。これらの試験に用いられた物質は、主な不純物としてHCT 3013を有した。
【００３５】
手順の説明
30 gのナプロキシノドを、室温で10 mlのアセトンと混合した。その溶液を、撹拌下、-10℃に維持したアルコールに約30分で滴下した（試験cは120 mlのメタノール、試験dは120 mlのイソプロパノール）：生成物が直ちに沈殿した。その懸濁液を-10℃で少なくとも1時間撹拌し、次いで、冷却したジャケット付フィルターで濾過し、白色の細かい均一な固体を得た。溶媒を真空下に加熱して除去した。
【００３６】
表2は、これらの実験の結果を要約する。両試験において、HCT 3013は0.6から0.2％まで減少したが、より高収率はイソプロパノールを用いて得られた。
【００３７】
表２．冷アルコールにHCT 3012／アセトン混合物をゆっくり滴下して行った試験
【表２】
2011524892.tif 000003
【００３８】
iii)  溶媒としてイソプロパノール／アセトンまたはイソプロパノール／THFからの結晶化
THFまたはアセトンのいずれかを含むイソプロノールからHCT 3012を結晶化する一連の実験を行った。これらの試験に対して、不純物として、HCT 3013、HCT 3016およびそのメシレート誘導体を含むHCT 3012の試料を計画的に調製した。
【００３９】
手順の説明
30 gのHCT 3012を結晶化溶媒に溶解した（溶液は室温で得た）。その溶液をシーディング温度（0〜-10℃、この範囲で2相液が観察された）まで冷却した。シーディング後、混合物を同温度で少なくとも1時間撹拌した。次いで、-10/-15℃に冷却し、結晶化した固体を、冷却したジャケット付フィルターを用いて濾過することにより回収した。溶媒を真空下に加熱して除去した。
【００４０】
上記の試験の分析結果を表3に集める。
【表３】
2011524892.tif 000004
【００４１】
iv)  イソプロパノール／THFからの結晶化
イソプロパノール／THF中の飽和HCT 3012溶液にシードし、適切な量の結晶化生成物が観察される（核生成）まで0℃で撹拌した。次いで、イソプロパノール／THF中のHCT 3012の溶液をゆっくりと加え、液体のHCT 3012の形成を避けるためにその混合物を注意深くモニターした。換言すれば、添加速度は、固体の生成物のみが溶媒中に分散されるように調整された。その結果を表4に要約する。
【００４２】
手順の説明
17 gのHCT 3012を200 mLのイソプロパノールと20 mLのTHFの混液に0℃で溶解する。濁った溶液が得られる。シーディング後、混合物をこの温度で少なくとも1時間維持する。その間に、43 gのHCT 3012を200 mLのイソプロパノールと20 mLのTHFの混液に30℃で溶解する。
30℃に保ったこの溶液を、前にシードした混合物に、約4時間で滴下する。
次いで、混合物を-10/-15℃に再度冷却し、冷却したジャケット付フィルターを用いて結晶化した固体を回収する。その固体を-15℃でイソプロパノールを用いて洗浄する。最終的に、溶媒を真空下に除去する。
【００４３】
【表４】
2011524892.tif 000005
【００４４】
v)  不純物の合成
4-クロロブチル (2S)-2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパノエート HCT 3016
構造:
【化１】
2011524892.tif 000006
【００４５】
製造：
30 gのナプロキセンクロライドを120 gのジクロロメタンに溶解する。この溶液を0℃に冷却し、100 gのジクロロメタン中の14.5 gの1-クロロ-3-ブタノールの溶液を2時間で滴下する。0℃で3時間終了後、60 gの水を加え、その混合物を10時間撹拌する。相分離後、60 gの水を有機相に加え、その混合物を10時間撹拌する。相分離後、有機相を120 mLまで濃縮し、4.5 gの炭酸カリウムを加える。その混合物を約40℃で4時間還流する。濾過および真空濃縮後、油状物を得る（HPLC純度90％）。
【００４６】
(4-ヒドロキシブチル) (2S)-2-(メトキシ-2-ナフチル)プロパノエート HCT 3013
構造：
【化２】
2011524892.tif 000007
【００４７】
特許WO 03/045896に基づく製造：
50 gの(S)-ナプロキセンを196 gの1,4-ブタンジオールと一緒に混合し、その撹拌混合物を80℃に加熱する。0.42 gの硫酸を加え、得られる混合物を80℃で6.5時間撹拌する。50℃に冷却後、トルエン(33 g)、水(35 g)およびヘキサン(67 g)を加え、得られる2相-系を30分間撹拌する。相分離後、水層にトルエン(25 g)およびヘキサン(25 g)を50℃で加える。その2相系を15分間撹拌する。相分離後、水層をトルエン(25 g)およびヘキサン(25 g)で2回再度抽出する。その水層にトルエン(130 g)および0.2 Mの炭酸カリウム水溶液(149 g)を50℃で加え、得られる2相系を30分間撹拌し、相分離する。有機層に水 (150 g)を加え、得られる2相系を15分間撹拌し、相分離する。この抽出を150 gの水を用いて再び繰り返す。有機相を真空下に蒸発し、油状残渣を得る。その生成物のHPLC純度は99％である。
【００４８】
(4-メタンスルホニルオキシ)ブチル (2S)-2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパノエート 「メシル誘導体」
構造：
【化３】
2011524892.tif 000008
特許WO 03/045896に基づく製造：
丸底フラスコに、(4-ヒドロキシブチル) (2S)-2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパノエート(8.4 g)、メタンスルホニルクロライド(3.7 g)およびトルエン(40 mL)を入れる。その溶液にトリエチルアミン(3.0 g)を滴下する；添加の間に温度は自然と60℃に上昇する。いくらかの固形物の沈殿が生じ、撹拌を容易にするためにトルエン(40 mL)を加える。反応混合物を室温で3日間撹拌する。1M HCl (30 mL)を加え、固体を溶解するために、その混合物を60℃に加熱する。60℃で相分離後、有機相を50℃で、n-ヘプタン(50 mL)を用いてゆっくりと希釈する。室温で冷却により、生成物が結晶化する。濾過後、30℃で真空下に乾燥し、HPLC純度99％を有する固体の生成物を得る。1H-NMRスペクトルは、その構造を支持する。
【００４９】
実施例2
実施例2は、実験01〜52を含む。
分析法：HPLC
カラム：YMC Pack ODS-AQ、長さ150 mm、直径4.6 mm、サイズ5μm
カラム温度：30℃
移動相：A - アセトニトリル/MeOH/水の混液に0.3 mlのTFAを添加
B - アセトニトリルと0.3 mlのTFA
【００５０】
【表５】
2011524892.tif 000009
【００５１】
全分析時間102分
移動相流量：0.6 ml/分
注入容積：10 μl 
検出：FLD、232 nm (励起)、
210および232 nmでのVWD 350 nm (発光)
計算：外部標準
【００５２】
結晶化シードの製造（実験01）
【表６】
2011524892.tif 000010
【００５３】
HCT 3012のシードは、固体Bに対する実験02で記載したようにして製造された。
実験01の分析結果
【表７】
2011524892.tif 000011
【００５４】
シーディングなしでのメタノールからの結晶化（実験02）
【表８】
2011524892.tif 000012
【００５５】
窒素下および磁気的撹拌下、ガラス製の3頚の100 mlジャケット付反応器に、HCT 3012(US07600379; 5.10 g)およびメタノール(VWR 08Z2128; 51 g)を入れる。不均一な混合物を、透明な溶液が得られるのに必要な時間(10分間)、室温で撹拌下に維持する。その溶液を-15℃(結晶化温度)に冷却し、15分間撹拌下、この温度を保つ。溶液は透明である。20分後、固体としての沈殿は分離しないか、または油状物が分離する。スパーテルでこすると、溶液が濁ってきて、結晶が分離し始める：温度の上昇は観察されない。
【００５６】
不均一な混合物を-15℃で3時間撹拌し、次いで、ジャケットを約-20℃に保った150 mlのジャケット付フィルターにより濾過する。固形物を、前もって冷却(-20℃)したメタノール(20 g)で洗浄し、湿った固体を、前もって冷却(-20℃)したストッパーを用いて圧搾する。
固体物質を、前もって冷却(-20℃)した50 mlの丸底フラスコ中に集め、-20℃に保つ：5.11 gの湿った固体(固体A)を得る。
【００５７】
固体Aの試料をHPLCで分析し、54.0％のHCT 3012を示す。その結果、湿った固体は、2.76 gのHCT 3012と差により2.35 gのメタノールを含む；収率54.1％。
2.33 gの湿った固体を、-15℃で真空(残余圧力 0.1 mmHg)下に乾燥し、6時間後に、1.02 gのHCT 3012(固体B)および差により0.11 gのメタノールを含む1.13 gの試料を得る。
【００５８】
実験02の分析結果
【表９】
2011524892.tif 000013
【００５９】
3.3.2.3. -5℃でのシーディングによるメタノールからの結晶化（実験03）
【表１０】
2011524892.tif 000014
【００６０】
窒素下および機械的撹拌下、ガラス製の3頚の250 mlジャケット付反応器に、HCT 3012(US07600379; 12.71 g)およびメタノール(VWR 08Z2128; 127 g)を入れる。不均一な混合物を、透明な溶液が得られるのに必要な時間(10分間)、室温で撹拌下に維持する。その溶液を-5℃(結晶化温度)に冷却し、10分間撹拌下、この温度を保つ。溶液は透明である。さらに20分後、透明な溶液に約1〜2 mgのHCT 3012/01シード(固体A)を加える。約2〜3分後、結晶が分離し始める。不均一な混合物を-5℃で3時間撹拌し、次いで、ジャケットを約-20℃に保った150 mlのジャケット付フィルターにより濾過する。固形物を、前もって冷却(-20℃)したメタノール(50 g)で洗浄し、湿った固体を、前もって冷却(-20℃)したストッパーを用いて圧搾する。
【００６１】
固体物質を、前もって冷却(-20℃)した50 mlの丸底フラスコ中に集め、-20℃に保つ：6.84 gの湿った固体(固体A)を得る。
固体Aの試料をHPLCで分析し、78.4％のHCT 3012を示す。その結果、湿った固体は、5.36 gのHCT 3012と差により1.48 gのメタノールを含む；収率42.2％。
3.12 gの湿った固体を、-15℃で真空(残余圧力 0.1 mmHg)下に乾燥し、6時間後に、1.74 gのHCT 3012(固体B、30.0％に相当する)および差により0.12 gのメタノールを含む1.86 gの試料を得る。
メタノール性母液を約37℃(外浴)で真空下に濃縮し、油状残渣(7.59 g)を得る。
【００６２】
実験03の分析結果
【表１１】
2011524892.tif 000015
【００６３】
-15℃でのシーディングによるメタノールからの結晶化（実験04）
【表１２】
2011524892.tif 000016
【００６４】
窒素下および機械的撹拌下、ガラス製の3頚の500 mlジャケット付反応器に、HCT 3012(US07600379; 20.19 g)およびメタノール(VWR 08Z2128; 202 g)を入れる。不均一な混合物を、透明な溶液が得られるのに必要な時間(10分間)、室温で撹拌下に維持する。その溶液を約30分間で-15℃(結晶化温度)に冷却し、20分間撹拌下、この温度を保つ。溶液は透明である。20分後、透明な溶液に約1〜2 mgのHCT 3012/01シード(固体B)を加える。約2〜3分後、結晶が分離し始める。不均一な混合物を-5℃で15時間撹拌し、次いで、ジャケットを約-20℃に保った150 mlのジャケット付フィルターにより濾過する。固形物を、前もって冷却(-20℃)したメタノール(18 g)で洗浄し、湿った固体を、前もって冷却(-20℃)したストッパーを用いて圧搾する。
【００６５】
固体物質を、前もって冷却(-20℃)した50 mlの丸底フラスコ中に集め、-20℃に保つ：15.73 gの湿った固体(固体A)を得る。
固体Aの試料をHPLCで分析し、85.4％のHCT 3012を示す。その結果、湿った固体は、13.43 gのHCT 3012と差により2.30 gのメタノールを含む；収率66.5％。
3.61 gの湿った固体を、-15℃で真空(残余圧力 0.1 mmHg)下に乾燥し、6時間後に、3.01 gのHCT 3012(固体B、64.7％に相当する)と差により0.60 gのメタノールを含む3.46 gの試料を得る。
メタノール性母液を約37℃(外浴)で真空下に濃縮し、油状残渣(7.69 g)を得、それを塩化メチレン(19 g)に溶解する。有機相を17、17および16 gの水でそれぞれ3回洗浄する。有機相を真空下(37℃の外浴)に濃縮し、7.37 gを得る。
【００６６】
実験04に対する分析結果
【表１３】
2011524892.tif 000017
【００６７】
-15℃でのシーディングによるエタノールからの結晶化（実験05）
【表１４】
2011524892.tif 000018
【００６８】
窒素下および機械的撹拌下、ガラス製の3頚の500 mlジャケット付反応器に、HCT 3012(US07600379; 20.20 g)およびエタノール(FK1337350; 202 g)を入れる。不均一な混合物を、透明な溶液が得られるのに必要な時間(20分間)、室温で撹拌下に維持する。その溶液を-3℃に冷却し、溶液が濁ってきて（油状物と溶液の2相系）、-10℃で油状物が分離する。混合物を+20℃まで加熱し、次いで、約30分で-5℃(結晶化温度)まで冷却し、20分間撹拌下、この温度を保つ。溶液は透明である。20分後、透明な溶液に約1〜2 mgのHCT 3012/01シード(固体B)を加える。約2〜3分後、結晶が分離し始める。不均一な混合物を冷却し、-15℃で15時間撹拌し、次いで、ジャケットを約-20℃に保った150 mlのジャケット付フィルターにより濾過する。固形物を、前もって冷却(-20℃)したエタノール(20 g)で洗浄し、湿った固体を、前もって冷却(-20℃)したストッパーを用いて圧搾する。
【００６９】
固体物質を、前もって冷却(-20℃)した50 mlの丸底フラスコ中に集め、-20℃に保つ：22.44 gの湿った固体(固体A)を得る。
固体Aの試料をHPLCで分析し、69.6％のHCT 3012を示す。その結果、湿った固体は、15.62 gのHCT 3012と差により6.82 gのメタノールを含む；収率77.3％。
3.75 gの湿った固体を、-15℃で真空(残余圧力 0.1 mmHg)下に乾燥し、6時間後に、0.04％のエタノールを含む2.17 gのHCT 3012(固体B)を得る。粉末XDRパターンは、実施例49)で製造されたHCT 3012に対する実験の部の表番号1に示したものと完全に類似する。実験の部に示すようにして行われたDSC分析は、13.06℃での開始を示した。
エタノール性母液を約37℃(外浴)で真空下に濃縮し、5.45 gの油状残渣を得、それを塩化メチレン(120 g)に溶解する。有機相を水(3×100 ml)で洗浄する。有機相を真空下(37℃の外浴)に濃縮し、5.00 gを得る。
【００７０】
実験05に対する分析結果
【表１５】
2011524892.tif 000019
【００７１】
-15℃でのシーディングによるイソプロパノールからの結晶化（実験06）
【表１６】
2011524892.tif 000020
【００７２】
窒素下および機械的撹拌下、ガラス製の3頚の250 mlジャケット付反応器に、HCT 3012(US07600379; 10.06 g)およびイソプロパノール(K38782434-825; 101 g)を入れる。不均一な混合物を、室温で撹拌下に20分間維持し、それは不均一のままである。その混合物の温度を、混合物が透明な溶液になるように+30℃まで上げる。溶液の温度を+25℃に冷却し、溶液が再度不均一になり始める。混合物にイソプロパノール(20 g)を加え、油状物の明らかな可溶化が伴う。混合物の温度を+20℃、次いで0℃に冷却し、15時間、この条件下に保つ：結晶化は起こらない。この2相系(油状物と溶媒)を-3℃に冷却し、1〜2 mgのシーディング結晶(HCT 3012/01シード、固体A)を加える。スパーテルで擦ると、溶液が濁ってきて、結晶が分離し始める。その反応混合物を-15℃に冷却し、撹拌下および窒素下を4時間保つ。
【００７３】
混合物を、ジャケットを約-20℃に保った150 mlのジャケット付フィルターにより濾過する。固形物を、前もって冷却(-20℃)したイソプロパノール(20 g)で洗浄し、湿った固体を、前もって冷却(-20℃)したストッパーを用いて圧搾する。
固体物質を、前もって冷却(-20℃)した50 mlの丸底フラスコ中に集め、-20℃に保つ：10.29 gの湿った固体(固体A)を得る。
【００７４】
固体Aの試料をHPLCで分析し、63.0％のHCT 3012を示す。その結果、湿った固体は、6.48 gのHCT 3012と差により3.81 gのイソプロパノールを含む；収率64.5％。（並行実験で、57％のイソプロパノールを含む湿った固体AをPXRDによって分析した。粉末XDRパターンは、実施例49で製造したHCT 3012に対する実験の部の表番号1に示したものと完全に類似する）。
3.19 gの湿った固体を、-15℃で真空(残余圧力 0.1 mmHg)下に乾燥し、6時間後に、2.20 gのHCT 3012(固体B、64.3％に相当する)と差により0.25 gのイソプロパノールを含む2.45 gの試料を得る。（並行実験で、試料を15℃、0.1 mmHgで乾燥する。試料は1.5％のイソプロパノールを含む。粉末XDRパターンは、実施例49で製造されたHCT 3012に対する実験の部の表番号1に示したものと完全に類似する)。
イソプロパノール性母液を約37℃(外浴)で真空下に濃縮し、2.02 gの油状残渣を得、それを塩化メチレン(36 g)に溶解する。有機相を水(3×100 ml)で洗浄する。有機相を真空下(37℃の外浴)に濃縮し、1.78 gを得る。
【００７５】
実験06に対する分析結果
【表１７】
2011524892.tif 000021
【００７６】
-25℃でのシーディングによるメタノールからの結晶化（実験07）
【表１８】
2011524892.tif 000022
【００７７】
窒素下および機械的撹拌下、ガラス製の3頚の250 mlジャケット付反応器に、HCT 3012(US07600379; 10.04 g)およびメタノール(VWR 08Z2128; 101 g)を入れる。不均一な混合物を、透明な溶液が得られるのに必要な時間(20分間)、室温で撹拌下に維持する。その溶液を-3℃に冷却し、撹拌下に15分間この温度を保つ。溶液は透明なままである。20分後、透明な溶液に約1〜2 mgのHCT 3012/01シード(固体B)を加える。約2〜3分後に、結晶化が始まる。不均一な混合物を-25℃に冷却し、15時間撹拌し、次いで、ジャケットを約-20℃に保った150 mlのジャケット付フィルターにより濾過する。固形物を、前もって冷却(-20℃)したメタノール(12 g)で洗浄し、湿った固体を、前もって冷却(-20℃)したストッパーを用いて圧搾する。
固体物質を、前もって冷却(-20℃)した50 mlの丸底フラスコ中に集め、-20℃に保つ：10.30 gの湿った固体(固体A)を得る。
固体Aの試料をHPLCで分析し、80.0％のHCT 3012を示す。その結果、湿った固体は、8.24 gのHCT 3012と差により2.06 gのメタノールを含む；収率82.1％。
【００７８】
実験07に対する分析結果
【表１９】
2011524892.tif 000023
【００７９】
メタノール／水 95/5からの結晶化（実験08）
【表２０】
2011524892.tif 000024
【００８０】
メタノール(VWR 08Z2128; 96 g)中の5 gの脱塩水の溶液を、窒素下および機械的撹拌下に-15°に冷却する。その溶液を-15℃で30分間保つ、水の結晶は形成されない。溶液を+20℃に温め、HCT 3012(US07600379; 10.08 g)を加える。その不均一な混合物を、透明な溶液が得られるのに必要な時間(20分間)室温で撹拌下に保つ。その溶液を冷却し、+8℃で溶液が濁ってくる（油状エマルジョン）、-3℃で約1〜2 mgのHCT 3012/01シード(固体B)を加える。エマルジョンを-3℃で15分間撹拌し、次いで、それを-15℃に冷却し、15時間、撹拌下を保つ。この時間後、固体が形成し、次いで、ジャケットを約-20℃に保った150 mlのジャケット付フィルターにより濾過する。固形物を、前もって冷却(-20℃)したメタノール(10 g)で洗浄し、湿った固体を、前もって冷却(-20℃)したストッパーを用いて圧搾する。
固体物質を、前もって冷却(-20℃)した50 mlの丸底フラスコ中に集め、-20℃に保つ：湿った固体は、7.59 gのフワフワした結晶と1.62 gの硬い固体からなる。
【００８１】
両固体の試料をHPLCで分析し、
・82.4％のHCT 3012のフワフワした結晶、6.25 gのHCT 3012と差により1.34 gのメタノール／水に相当する；収率62.0％；
・96.5％のHCT 3012の硬い固体、1.56 gのHCT 3012と差により0.06 gのメタノール／水に相当する、収率15.5％；
・全収量：7.81 g、すなわち77.5％
を示す。
【００８２】
実験08に対する分析結果
【表２１】
2011524892.tif 000025
【００８３】
製造目的のために実験04の反復（実験09）
【表２２】
2011524892.tif 000026
【００８４】
窒素下および機械的撹拌下、ガラス製の3頚の500 mlジャケット付反応器に、HCT 3012(US07600379; 20.03 g)およびメタノール(VWR 08Z2128; 200 g)を入れる。不均一な混合物を、透明な溶液が得られるのに必要な時間(10分間)、室温で撹拌下に維持する。その溶液を約30分間で、-15℃(結晶化温度)に冷却し、20分間撹拌下、この温度を保つ。溶液は透明なままである。20分後、透明な溶液に約1〜2 mgのHCT 3012/01シード(固体B)を加える。約2〜3分後、結晶が分離し始める。不均一な混合物を-15℃で15時間撹拌し、次いで、ジャケットを約-20℃に保った150 mlのジャケット付フィルターにより濾過する。固形物を、前もって冷却(-20℃)したメタノール(20 g)で洗浄し、湿った固体を、前もって冷却(-20℃)したストッパーを用いて圧搾する。
【００８５】
固体物質を、前もって冷却(-20℃)した50 mlの丸底フラスコ中に集め、-20℃に保つ：18.12 gの湿った固体(固体A)を得る。
固体Aの試料をHPLCで分析し、83.3％のHCT 3012を示す。その結果、湿った固体は、15.09 gのHCT 3012と差により3.03 gのメタノールを含む；収率75.3％。
【００８６】
実験09に対する分析結果
【表２３】
2011524892.tif 000027
【００８７】
混ぜられた(spiked)試料のメタノールからの結晶化（実験10）
【表２４】
2011524892.tif 000028
【００８８】
窒素下および機械的撹拌下、ガラス製の3頚の250 mlジャケット付反応器中に前もって入れられたメタノール(VWR 08Z2128; 101 g)に、以下に示した物を加える：
・ナプロキセン(PM-7BB-KL , 100.4 mg) − 物は溶解し、透明な溶液が得られる；
・NAPOMe(13560-2 , 100.2 mg) − 物は溶解し、透明な溶液が得られる；
・HCT 3013(ロット # 13567-2 , 101.3 mg) − 物は溶解し、透明な液が得られる；
・HCT 3015(ロット # 13530-5 , 99.6 mg) − 乳白色混合物；
・HCT 3012(ロット # US7600379 , 10.03 g)：乳白色混合物が15分後に透明な溶液になる。
【００８９】
試料を採取し、その組成を決定するためにHPLCで分析する。
溶液を-3℃に冷却し、溶液が濁ってくる。1〜2 mgのHCT 3012/01シード(固体B)を加え、混合物をさらに45分間撹拌する、結晶固体の形成は観察されない。混合物温度を-15℃に下げ、撹拌下に15時間、この状態を維持する。不均一混合物を、ジャケットを約-20℃に保った150 mlのジャケット付フィルターにより濾過する。固形物を、前もって冷却(-20℃)したメタノール(20 g)で洗浄し、湿った固体を、前もって冷却(-20℃)したストッパーを用いて圧搾する。
【００９０】
固体物質を、前もって冷却(-20℃)した50 mlの丸底フラスコ中に集め、-20℃に保つ：8.92 gの湿った固体(固体A)を得る。
固体Aの試料をHPLCで分析し、72.7％のHCT 3012を示す。その結果、湿った固体は、6.48 gのHCT 3012と差により2.44 gのメタノールを含む；収率64.5％。
【００９１】
実験10に対する分析結果
【表２５】
2011524892.tif 000029
【００９２】
CH3-(CH2)4-CH3 /CH2Cl2 /CH3OHからの結晶化（実験11）
【表２６】
2011524892.tif 000030
【００９３】
以下に示した物を、窒素下および磁気的撹拌下、ガラス製の3頚の100 mlジャケット付反応器に入れる：
− ヘキサン(30.3 g)
− 塩化メチレン(3.0 g)
− メタノール(1.5 g)
− HCT 3012(3.04 g)。
1〜2 mgのHCT 3012/01シード(固体B)を、前もって-15℃に冷却した前記エマルジョンに加え、油相が結晶化し始める。固体−液体混合物を-15℃で3時間撹拌し、次いで、ジャケットを約-20℃に保った150 mlのジャケット付フィルターにより濾過する。固形物を前もって冷却(-20℃)したストッパーを用いて圧搾する。
固体物質を、前もって冷却(-20℃)した50 mlの丸底フラスコ中に集め、-20℃に保つ：2.33 gの湿った固体(固体A)を得る。
固体Aの試料をHPLCで分析し、87.3％のHCT 3012を示す。その結果、湿った固体は、2.03 gのHCT 3012と差により0.3 gの溶媒を含む；収率66.8％。
【００９４】
実験11に対する分析結果
【表２７】
2011524892.tif 000031
【００９５】
CH3-(CH2)4-CH3 /CH2Cl2 からの結晶化（実験13）
【表２８】
2011524892.tif 000032
【００９６】
以下に示した物を、窒素下および磁気的撹拌下、ガラス製の3頚の100 mlジャケット付反応器に入れる：
− ヘキサン(30.3 g)
− 塩化メチレン(3.0 g)
− HCT 3012(3.03 g)。
1〜2 mgのHCT 3012/01シード(固体B)を、前もって-15℃に冷却した前記エマルジョンに加える。混合物を-15℃で15時間撹拌し、次いで、ジャケットを約-20℃に保った150 mlのジャケット付フィルターにより濾過する。固形物を前もって冷却(-20℃)したストッパーを用いて圧搾する。
固体物質を、前もって冷却(-20℃)した50 mlの丸底フラスコ中に集め、-20℃に保つ：2.34 gの湿った固体(固体A)を得る。
固体Aの試料をHPLCで分析し、100.4％のHCT 3012を示す。その結果、湿った固体は、2.34 gのHCT 3012と無溶媒を含む；収率77.2％。
【００９７】
実験13に対する分析結果
【表２９】
2011524892.tif 000033
【００９８】
実験14  n-ヘキサン／CH2Cl2からのHCT 3012の結晶化
【表３０】
2011524892.tif 000034
【００９９】
窒素下および磁気的撹拌下、ガラス製の3頚のジャケット付反応器(100 ml)に、HCT 3012(US07600379; 3.07 g)およびCH2Cl2(FK 73180, 3.02 g)を入れる。n-ヘキサン(SA 81835, 4.15 g)を、溶液が濁ってくるまで徐々に加える。次いで、濁度を維持するために、CH2Cl2(7.06 g)およびn-ヘキサン(9.23 g)を、二者択一的に0℃で加える。混合物を撹拌下に-1℃に保ち、HCT 3012/01結晶シード(約1〜2 mg)を加える。次いで、温度を-13℃に保ち、結晶は形成されない。混合物を20℃に加熱し、他のn-ヘキサン(52.3 g)を加え、乳白色の溶液を得る。次いで、系を氷／塩浴で-13℃に冷却し、他のHCT 3012/01結晶化シード(約1〜2 mg)を加える。数分後、混合物は結晶化を始める；-13℃の温度を2時間維持し、次いで、-20℃に冷却する。撹拌を15時間続け、次いで、ジャケットを約-20℃に保ったジャケット付フィルター(150 ml)により濾過する。
湿った固体物質を、前もって冷却したバイアル中で-20℃に保つ(3.05 g)(試料A)。
母液を真空下、約+37℃(浴温)で濃縮し、油状残渣を得る(0.12 g)(試料B)。
【０１００】
分析結果
【表３１】
2011524892.tif 000035
【０１０１】
実験15  純粋なHCT 3012の結晶化
【表３２】
2011524892.tif 000036
【０１０２】
磁気的撹拌下、バイアル中に室温で、HCT 3012 (US07600379; 3.54 g)を入れる。油状物を、氷／塩浴で-15℃に冷却する；磁気的撹拌は止まった。HCT 3012/01結晶化シード(約1〜2 mg)を加え、数分後、油状物が結晶化を始める。バイアルを-20℃に保管する。粉末XRDパターンは、実施例49で製造されたHCT 3012に対しての実験の部の表番号1に示したものと完全に類似する。実験の部に示したようにして行われたDSC分析は、13.10℃で開始を示した。
【０１０３】
分析結果
得られたデータなし
実験16  CH3OHからのHCT 3012の結晶化(1/2 v/v)
【表３３】
2011524892.tif 000037
【０１０４】
窒素下および磁気的撹拌下、ガラス製の3頚のジャケット付反応器(100 ml)に、室温でHCT 3012(10.05 g)を入れる。系を-15℃に冷却し、HCT 3012/01結晶化シード(約1〜2 mg)を加える。1時間後、CH3OH(20.48 g)を加える。撹拌を2時間続け、次いで、混合物を、ジャケットを約-20℃に保ったジャケット付フィルター(150 ml)により濾過する。
湿った固体をジクロロメタン(50 g)に溶解し、約+37℃(浴温)で真空下に濃縮し、油状残渣(8.55 g)(試料A)を得る。
母液を約+37℃(浴温)で真空下に濃縮し、油状残渣(0.90 g)(試料B)を得る。
【０１０５】
分析結果
【表３４】
2011524892.tif 000038
【０１０６】
実験17  CH3OHからの結晶化
【表３５】
2011524892.tif 000039
【０１０７】
窒素下および磁気的撹拌下、ガラス製の3頚のジャケット付反応器(100 ml)に、HCT 3012(10.13 g)を加える。混合物を撹拌下に-15℃を保ち、HCT 3012/01結晶化シード(約1〜2 mg)を加える。1時間後、混合物を+15℃に加熱し、メタノール(20.55 g)を加える。次いで、系を-15℃に冷却し、他のHCT 3012/01結晶化シード(約1〜2 mg)を加え、混合物を撹拌下に2時間保つ；次いで、ジャケットを約-20℃に保ったジャケット付フィルター(150 ml)により濾過し、固形物を前もって冷却(-20℃)したメタノール(10 g)で洗浄する。
湿った固体物質をジクロロメタン(50 g)に溶解し、約+37℃(浴温)で真空下に濃縮し、油状残渣(8.73 g)(試料A)を得る。
母液を+37℃(浴温)で真空下に濃縮し、油状残渣(1.37 g)(試料B)を得る。
【０１０８】
分析結果
【表３６】
2011524892.tif 000040
【０１０９】
実験18  CH3(CH2)3OHからのHCT 3012の結晶化(1/10 v/v)
【表３７】
2011524892.tif 000041
【０１１０】
窒素下および機械的撹拌下、ガラス製の3頚のジャケット付反応器(250 ml)に、室温でHCT 3012(10.18 g)を加える。1-ブタノール(100.19 g)を加え、20分後、溶液が形成される。系の温度を15℃に冷却し、溶液が濁ってくる。-5℃で、油滴が形成し始める。HCT 3012/01結晶化シード(約1〜2 mg)を加え、数分後、結晶が形成する。その系を-15℃に冷却し、15時間撹拌を続け、次いで、ジャケットを約-20℃に保ったジャケット付フィルター(150 ml)により濾過する。固形物を前もって冷却(-20℃)した1-ブタノール(20 g)で洗浄し、湿った固体を前もって冷却(-20℃)したストッパーで圧搾する。
湿った固体をジクロロメタン(50 g)に溶解し、約+37℃(浴温)で真空下に濃縮し、油状残渣(試料A)を得る。
母液を約+37℃(浴温)で真空下に濃縮し、油状残渣(試料B)を得る。
【０１１１】
分析結果
【表３８】
2011524892.tif 000042
【０１１２】
実験19  CH3OHからの結晶化
【表３９】
2011524892.tif 000043
【０１１３】
実験は、結晶化が始まるとき、系の温度を-5℃に保って、実験17のようにして行う。
試料Aおよび試料Bは実施例17のとおりである。
【０１１４】
分析結果
【表４０】
2011524892.tif 000044
【０１１５】
実験20  水からのHCT 3012/09の結晶化
【表４１】
2011524892.tif 000045
【０１１６】
窒素下および磁気的撹拌下、ガラス製の3頚のジャケット付反応器(100 ml)に、室温でHCT 3012(US07600379; 10.18 g)を入れる。系の温度を3℃に冷却し、冷却(-20℃)したHCT 3012/09結晶(3.15 g)を加える。撹拌を3時間続け、次いで、ジャケットを約3℃に保ったジャケット付フィルター(150 ml)により濾過する。
湿った固体を-20℃でバイアル中に保つ(3.37 g)(試料A)。
分析結果
得られたデータなし
【０１１７】
実験21  CH3OHからの結晶化
【表４２】
2011524892.tif 000046
【０１１８】
窒素下および機械的撹拌下、ガラス製の3頚のジャケット付反応器(100 ml)にメタノール(20.11 g)を入れる。系を+20℃で撹拌下に保つ。HCT 3012(10.06 g)を加え、混合物を30分間撹拌下に保つ。次いで、混合物を+10℃に冷却し、HCT 3012/01結晶化シード(約1〜2 mg)を加える。約15分後、固体は観察されない。温度を+8℃、+6℃および4℃に徐々に冷却する。固体は観察されない。温度を+2℃に冷却すると結晶化が始まる。
【０１１９】
次いで、混合物を+3℃に加熱し、15時間撹拌する；次いで、ジャケットを約-20℃に保ったジャケット付フィルター(150 ml)により濾過し、固形物を前もって冷却(-20℃)したメタノール(10 g)で洗浄する。
湿った固体物質をジクロロメタン(50 g)に溶解し、約+37℃(浴温)で、真空下に濃縮し、油状残渣(7.25 g)(試料A)を得る。
母液を約+37℃(浴温)で、真空下に濃縮し、油状残渣(2.32 g)(試料B)を得る。
【０１２０】
分析結果
【表４３】
2011524892.tif 000047
【０１２１】
実験22  CH3OHからの結晶化
【表４４】
2011524892.tif 000048
【０１２２】
窒素下および機械的撹拌下、ガラス製の3頚のジャケット付反応器(250 ml)に、室温でHCT 3012(10.09 g)を入れる。次いで、油状物を-15°に冷却し、冷却(-15℃)したメタノール(100.11 g)を加える。溶液を-15℃で、撹拌下に30分間保つ。次いで、HCT 3012/01結晶化シード(約1〜2 mg)を加える。混合物を15時間撹拌する；次いで、ジャケットを約0℃に保ったジャケット付フィルター(150 ml)により濾過し、固形物を前もって冷却(0℃)したメタノール(10 g)で洗浄する。
湿った固体物質をジクロロメタン(50 g)に溶解し、約+37℃(浴温)で真空下に濃縮し、油状残渣(5.18 g)(試料A)を得る。
母液を約+37℃(浴温)で真空下に濃縮し、油状残渣(4.65 g)(試料B)を得る。
【０１２３】
分析結果
【表４５】
2011524892.tif 000049
【０１２４】
実験23  2%のNAPと混ぜたHCT 3012のCH3OHからの結晶化
【表４６】
2011524892.tif 000050
【０１２５】
窒素下および機械的撹拌下、ガラス製の3頚の250 mlジャケット付反応器に室温で、示された順に：
− CH3OH(100.26 g)
− HCT 3012(9.82 g)
− ナプロキセン(0.199 g)
を入れる。
不均一混合物を-3℃に冷却し、30分後、HCT 3012/01結晶化シード(約1〜2 mg)を加える。温度を-40℃まで徐々(10℃/時間)に冷却する。これらの条件下で15時間撹拌を続け、次いで、結晶をジャケットを約-20℃に保ったジャケット付フィルター(150 ml)により濾過する。固形物を前もって冷却(-20℃)したMeOH(10 g)で洗浄し、湿った固体を前もって冷却(-20℃)したストッパーで圧搾する。
湿った固体をジクロロメタン(50 g)に溶解し、約+37℃(浴温)で、真空下に濃縮し、油状残渣(6.40 g)(試料A)を得る。
母液を約+37℃(浴温)で、真空下に濃縮し、油状残渣(3.26 g)(試料B)を得る。
【０１２６】
分析結果
【表４７】
2011524892.tif 000051
【０１２７】
実験25  2℃でホルムアミドからの結晶化
【表４８】
2011524892.tif 000052
【０１２８】
窒素下および磁気的撹拌下、ガラス製の3頚のジャケット付反応器(100 ml)に、HCT 3012(10.16 g)およびホルムアミド(20.11 g)を入れる。溶液を+15℃で、撹拌下に30分間保ち、次いで、0℃に冷却し、HCT 3012/01結晶化シード(約1〜2 mg)を加える。約15分後、結晶化が始まるが、磁気的撹拌は止まる。次いで、他のホルムアミド(20.18 g)を、磁気的撹拌を助けるために加える。系を+2℃まで冷却し、15時間撹拌する；次いで、ジャケットを約0℃に保ったジャケット付フィルター(150 ml)により濾過し、固形物を前もって冷却(0℃)したホルムアミド(20 g)で洗浄する。
湿った固体物質をジクロロメタン(50 g)に溶解し、約+37℃(浴温)で、真空下に濃縮し、主にホルムアミドが混入した油状残渣(12.62 g)を得る(試料A)。
【０１２９】
分析結果
【表４９】
2011524892.tif 000053
【０１３０】
3.1.2.13. 実験26  トルエン／n-ヘキサンからの結晶化
【表５０】
2011524892.tif 000054
【０１３１】
窒素下および磁気的撹拌下、ガラス製の3頚のジャケット付反応器(100 ml)に、HCT 3012(10.13 g)およびトルエン(20.49 g)を入れる。溶液を+15℃で30分間撹拌を保つ。次いで、系を0℃に冷却し、HCT 3012/01結晶化シード(約1〜2 mg)を加える。固体は観察されない。系を-15℃に冷却し、他のHCT 3012/01結晶化シード(約1〜2 mg)を加える。固体は観察されない。系を-25℃に冷却し、他のHCT 3012/01結晶化シード(約1〜2 mg)を加える。固体は観察されない。系を0℃まで冷まし、n-ヘキサン(30 g)と他のHCT 3012/01結晶化シード(約1〜2 mg)を加える。固体は観察されない。最後に、系を-15℃に冷却し、他のHCT 3012/01結晶化シード(約1〜2 mg)を加える。数分後、結晶化が始まる。
【０１３２】
混合物を15時間撹拌し、次いで、ジャケットを約-15℃に保ったジャケット付フィルター(150 ml)により濾過する。固形物を前もって冷却(-15℃)したトルエン／n-ヘキサン混液(25 g, 10/15 v/v)で洗浄する。
湿った固体物質をジクロロメタン(50 g)に溶解し、約+37℃(浴温)で、真空下に濃縮し、油状残渣(4.98 g)(試料A)を得る。
母液を約+37℃(浴温)で、真空下に濃縮し、油状残渣(5.41 g)(試料B)を得る。
【０１３３】
分析結果
【表５１】
2011524892.tif 000055
【０１３４】
実験28  3℃でジエチレングリコールからの結晶化
【表５２】
2011524892.tif 000056
【０１３５】
窒素下および磁気的撹拌下、ガラス製の3頚のジャケット付反応器(100 ml)に、HCT 3012(10.05 g)およびジエチレングリコール(20.03 g)を入れる。混合物を+15℃で30分間撹拌下を保つ。次いで、混合物を0℃に冷却し、HCT 3012/01結晶化シード(約1〜2 mg)を加える。15分後、結晶化が始まる。混合物を+3℃まで冷まし、15時間撹拌し、次いで、ジャケットを約0℃に保ったジャケット付フィルター(150ml)により濾過する。固形物を前もって冷却(0℃)したジエチレングリコール(15 g)で洗浄する。
湿った固体物質をジクロロメタン(50 g)に溶解し、約+37℃(浴温)で真空下に濃縮し、主にジエチレングリコールが混入した油状残渣(11.52 g)を得る(試料A)。
【０１３６】
分析結果
【表５３】
2011524892.tif 000057
【０１３７】
実験33  HCT 3013を混ぜたHCT 3012の-10℃でのCH3OHからの結晶化
【表５４】
2011524892.tif 000058
【０１３８】
窒素下および磁気的撹拌下、室温で、アセトン(2.60 g)中のHCT 3013(13567-2; 0.060 g)の溶液にHCT 3012(10.08 g)を加える。得られる溶液を、-10℃に冷却されたメタノール(31.60 g)を含むガラス製の3頚のジャケット付反応器(100 ml)に30分で加える。不均一な混合物を-10℃で1時間撹拌下に保ち、結晶は形成されない。混合物を-10℃でさらに14時間撹拌し、次いで、ジャケットを約-20℃に保ったジャケット付フィルター(50 ml)により濾過する。固形物を前もって冷却(-20℃)したメタノール(7.9 g)で洗浄し、湿った固体を前もって冷却(-20℃)したストッパーで圧搾する。
【０１３９】
湿った固体物質をジクロロメタン(50 g)に溶解し、溶液を約+37℃(浴温)で真空下に濃縮し、油状残渣(4.98 g)(試料A)を得る。
メタノール性母液を約+37℃(浴温)で真空下に濃縮し、油状残渣(4.72 g)(試料B)を得る。
【０１４０】
分析結果
【表５５】
2011524892.tif 000059
【０１４１】
実験34  HCT 3013を混ぜたHCT 3012の-10℃でのCH3CHOHCH3 からの結晶化
【表５６】
2011524892.tif 000060
【０１４２】
窒素下および磁気的撹拌下、室温で、アセトン(2.60 g)中のHCT 3013(13567-2; 0.060 g)の溶液に、HCT 3012(10.00 g)を加える。得られる溶液を、-10℃に冷却された2-プロパノール(31.60 g)を含むガラス製の3頚のジャケット付反応器(100 ml)に30分で加える。不均一な混合物を-10℃で1時間撹拌下に保ち、結晶は形成されない。混合物を-10℃でさらに62時間撹拌し、次いで、ジャケットを約-20℃に保ったジャケット付フィルター(50 ml)により濾過する。固形物を前もって冷却(-20℃)した2-プロパノール(7.9 g)で洗浄し、湿った固体を前もって冷却(-20℃)したストッパーで圧搾する。
【０１４３】
湿った固体物質をジクロロメタン(50 g)に溶解し、溶液を約+37℃(浴温)で真空下に濃縮し、油状残渣(6.97 g)(試料A)を得る。
イソプロパノール／アセトン母液を約+37℃(浴温)で真空下に濃縮し、油状残渣(2.57 g)(試料B)を得る。
【０１４４】
分析結果
【表５７】
2011524892.tif 000061
【０１４５】
注
1) 不純物の％は、加えられたHCT3013を基に計算され、HPLCにより決定されなかった。
2) 出発試料の純度：98.4%
【０１４６】
実験35  HCT 3016を混ぜたHCT 3012の0℃でのCH3CHOHCH3/THFからの結晶化
【表５８】
2011524892.tif 000062
【０１４７】
窒素下および磁気的撹拌下、室温で、ガラス製の3頚の100 mlジャケット付反応器に、以下の順に：
− 2-プロパノール(52.36 g)
− THF(5.95 g)
− HCT 3016(0.03 g)
− HCT 3012(10.08 g)
を入れる。
溶液を0℃に冷却し、HCT 3012/01結晶化シード(約1〜2 mg)を加える。混合物を0℃で1時間撹拌している間に結晶化が始まる。それを-10℃に冷却し、ジャケットを-20℃に保った150 mlのジャケット付フィルターにより固体を濾過する。固形物を前もって冷却(-20℃)した2-プロパノールで洗浄し、湿った固体を前もって冷却(-20℃)したストッパーを用いて圧搾する。
湿った固体物質を、ジクロロメタン(50 g)に溶解し、溶液を約+37℃(浴温)で真空下に濃縮し、油状残渣(7.79 g)(試料A)を得る。
母液を約+37℃(浴温)で真空下に濃縮し、油状残渣(2.17 g)(試料B)を得る。
【０１４８】
分析結果
【表５９】
2011524892.tif 000063
【０１４９】
注
1) 不純物の％は、加えられたHCT3013を基に計算され、HPLCにより決定されなかった。
2) 出発試料の純度：98.7%
【０１５０】
実験36  CH3OHからの結晶化
【表６０】
2011524892.tif 000064
【０１５１】
窒素下および機械的撹拌下、ガラス製の3頚のジャケット付反応器(250 ml)に、HCT 3012(30.14 g)およびメタノール(60.31 g)を入れる。混合物を+20℃で30分間撹拌下を保つ。次いで、温度を+3℃に冷却し、約15分後、HCT 3012/01結晶化シード(約1〜2 mg)を加える。混合物を15時間撹拌し；次いで、ジャケットを約-20℃に保ったジャケット付フィルター(150 ml)により濾過し、固形物を前もって冷却(-20℃)したメタノール(30 g)で洗浄する。
湿った固体の一部(13.16 g)を丸底フラスコに移し、氷／塩浴中で真空下6時間冷却し、乾いた固体(9.65 g)(乾いた試料A)を得る。
残りの湿った固体物質をジクロロメタン(50 g)に溶解し、約+37℃(浴温)で真空下に濃縮し、油状残渣(11.64 g)(湿った試料A)を得る。
母液を約+37℃(浴温)で真空下に濃縮し、油状残渣(8.54 g)(試料B)を得る。
【０１５２】
分析結果
【表６１】
2011524892.tif 000065
【０１５３】
3.1.2.23. 実験37  CH3OH／トルエン (3/1 v/v)からの結晶化
【表６２】
2011524892.tif 000066
【０１５４】
以下に示した物を、窒素下および磁気的撹拌下、室温で、ガラス製の3頚の100 mlジャケット付反応器に入れる：
− メタノール(15.02 g)
− トルエン(5.01 g)
− HCT 3012(10.21 g)。
溶液を、透明な状態のままである+3℃まで冷却し、次いで、-10℃（溶液は-5℃で濁ってくる）まで15分間で冷却する。すばやくHCT 3012/01結晶化シード(約1〜2 mg)を加える。混合物をこの温度で15時間撹拌し、次いで、ジャケットを約-20℃に保ったジャケット付フィルター(150 ml)により濾過する。固形物を前もって冷却(-20℃)したメタノール／トルエン混液(10 g, 7.5/2.5 v/v)で洗浄し、湿った固体を前もって冷却(-20℃)したストッパーを用いて圧搾する。
湿った固体物質を、ジクロロメタン(50 g)に溶解し、約+37℃(浴温)で真空下に濃縮し、油状残渣(1.84 g)(試料A)を得る。
母液を約+37℃(浴温)で真空下に濃縮し、油状残渣(8.41 g)(試料B)を得る。
【０１５５】
分析結果
【表６３】
2011524892.tif 000067
【０１５６】
実験38  CH3OH／n-ヘキサン (3/1 v/v)からの結晶化
【表６４】
2011524892.tif 000068
【０１５７】
以下に示した物を、窒素下および磁気的撹拌下、室温で、ガラス製の3頚の100 mlジャケット付反応器に入れる：
− メタノール(15.08 g)
− n-ヘキサン(5.03 g)
− HCT 3012(10.08 g)。
溶液を、+3℃まで冷却し（溶液は+15℃で濁ってくる）、次いで、15分後、HCT 3012/01結晶化シード(約1〜2 mg)を加える。30分後、固体は観察されない。混合物を0℃に冷却し、他のHCT 3012/01結晶化シード(約1〜2 mg)を加える。30分後、固体は観察されない。次いで、混合物を-3℃に冷却し、数分後、結晶化が始まる。系の温度を0℃に保ち、15時間撹拌し、次いで、ジャケットを約-20℃に保ったジャケット付フィルター(150 ml)により濾過する。固形物を前もって冷却(-20℃)したメタノール／n-ヘキサン混液(10 g, 7.5/2.5 v/v)で洗浄し、湿った固体を前もって冷却(-20℃)したストッパーを用いて圧搾する。湿った固体物質を、ジクロロメタン(50 g)に溶解し、約+37℃(浴温)で真空下に濃縮し、油状残渣(6.54 g)(試料A)を得る。
母液を約+37℃(浴温)で真空下に濃縮し、油状残渣(3.48 g)(試料B)を得る。
【０１５８】
分析結果
【表６５】
2011524892.tif 000069
【０１５９】
実験39  1%のNAPを混ぜたHCT 3012のCH3OHからの結晶化
【表６６】
2011524892.tif 000070
【０１６０】
窒素下および磁気的撹拌下、室温で、ガラス製の3頚の100 mlジャケット付反応器に、示された順に：
− CH3OH(22.11 g)
− HCT 3012(10.08 g)
− ナプロキセン(0.100 g)
を入れる。
不均一混合物を3℃に冷却し、次いで、15分後、HCT 3012/01結晶化シード(約1〜2 mg)を加える。30分後、結晶が形成される。撹拌を15時間続け、次いで、結晶を、ジャケットを約-20℃に保ったジャケット付フィルター(150 ml)により濾過する。固形物を前もって冷却(-20℃)したMeOH(10 g)で洗浄し、湿った固体を前もって冷却(-20℃)したストッパーで圧搾する。
湿った固体をジクロロメタン(50 g)に溶解し、約+37℃(浴温)で真空下に濃縮し、油状残渣(6.14 g)(試料A)を得る。
母液を約+37℃(浴温)で、真空下に濃縮し、油状残渣(3.84 g)(試料B)を得る。
【０１６１】
分析結果
【表６７】
2011524892.tif 000071
【０１６２】
実験40  -15℃でのCH3OHからの結晶化
【表６８】
2011524892.tif 000072
【０１６３】
窒素下および磁気的撹拌下、ガラス製の3頚のジャケット付反応器(100 ml)に、HCT 3012(10.09 g)を入れる。系を+20℃で30分間撹拌下を保つ。次いで、温度を-15℃に冷却し、前もって冷却してメタノール(20.02 g)を加える。低温は磁気的撹拌を困難にする。数分後、結晶化が始まる。混合物を15時間撹拌し；次いで、ジャケットを約-20℃に保ったジャケット付フィルター(150 ml)により濾過し、固形物を前もって冷却(-20℃)したメタノール(40 g)で洗浄する。
湿った固体をジクロロメタン(50 g)に溶解し、約+37℃(浴温)で真空下に濃縮し、油状残渣(7.58 g)(試料A)を得る。
母液を約+37℃(浴温)で真空下に濃縮し、油状残渣(2.14 g)(試料B)を得る。
【０１６４】
分析結果
【表６９】
2011524892.tif 000073
【０１６５】
実験41  -15℃でのCH3OHからの結晶化
【表７０】
2011524892.tif 000074
【０１６６】
実験は、磁気的撹拌の代わりに機械的撹拌を用い、シーディングにより結晶化する、実験番号40のようにして行う。
試料Aおよび試料Bは実施例40のとおりである。
【０１６７】
分析結果
【表７１】
2011524892.tif 000075
【０１６８】
実験42  -15℃〜3℃でのCH3OHからの結晶化
【表７２】
2011524892.tif 000076
【０１６９】
窒素下および機械的撹拌下、ガラス製の3頚のジャケット付反応器(250 ml)に、HCT 3012(30.09 g)を入れる。系を-15℃に冷却し、前もって冷却してメタノール(60.09 g)を加える。5〜10分後、HCT 3012/01結晶化シード(約1〜2mg)を加える。結晶化が始まったときに、系の温度を3℃まで徐々に(1時間で)温める。混合物を15時間撹拌し；次いで、ジャケットを約-20℃に保ったジャケット付フィルター(150 ml)により濾過し、固形物を前もって冷却(-20℃)したメタノール(50 g)で洗浄する。
湿った固体をジクロロメタン(50 g)に溶解し、約+37℃(浴温)で真空下に濃縮し、油状残渣(20.98 g)(試料A)を得る。
母液を約+37℃(浴温)で真空下に濃縮し、油状残渣(8.19 g)(試料B)を得る。
【０１７０】
分析結果
【表７３】
2011524892.tif 000077
【０１７１】
実験43  3℃〜5℃でのCH3OHからの結晶化
【表７４】
2011524892.tif 000078
【０１７２】
窒素下および機械的撹拌下、ガラス製の3頚のジャケット付反応器(250 ml)に、HCT 3012(30.01 g)を入れる。系を+20℃で30分間撹拌下を保つ。次いで、温度を3℃に冷却し、前もって冷却してメタノール(60.04 g)を加える。10〜15分後、HCT 3012/01結晶化シード(約1〜2mg)を加え、約30分間のうちに結晶化が始まる。30分後、温度を4℃に保ち、結晶の様子に変化は観察されない。次いで、温度を他の約30分間で5℃に保つが、粉末結晶が塊状になり、融合を始める。次いで、混合物の温度を4℃に保ち、15時間撹拌し；次いで、ジャケットを約-20℃に保ったジャケット付フィルター(150 ml)により濾過し、固形物を前もって冷却(-20℃)したメタノール(50 g)で洗浄する。
湿った固体をジクロロメタン(50 g)に溶解し、約+37℃(浴温)で真空下に濃縮し、油状残渣(19.80 g)(試料A)を得る。
母液を約+37℃(浴温)で真空下に濃縮し、油状残渣(10.04 g)(試料B)を得る。
【０１７３】
分析結果
【表７５】
2011524892.tif 000079
【０１７４】
実験45  CH3OH／トルエン (45/1 v/v)からの結晶化
【表７６】
2011524892.tif 000080
【０１７５】
実験は、0℃および15時間の代わりに+3℃および1時間で、実験番号37のようにして行われる。
試料Aおよび試料Bは実施例37のとおりである。
【０１７６】
分析結果
【表７７】
2011524892.tif 000081
【０１７７】
実験47  CH3CHOHCH3／トルエンからの結晶化
【表７８】
2011524892.tif 000082
【０１７８】
実験は、CH3OHの代わりに2-プロパノールを用いて、実験番号45のようにして行われる。
試料Aおよび試料Bは実施例37のとおりである。
【０１７９】
分析結果
【表７９】
2011524892.tif 000083
【０１８０】
実験49  CH3OHからのHCT 3012の結晶化 (シードの品質と量の影響）
【表８０】
2011524892.tif 000084
【０１８１】
窒素下および機械的撹拌下、ガラス製の3頚のジャケット付反応器(500 ml)に、HCT 3012(99.92 g)およびメタノール(202.0 g)を入れる。系を撹拌下に、+20℃で30分間保つ。次いで、温度を3℃に冷却し、HCT 3012結晶化シード(約1〜2 mg)を加える。20分後、混合物が結晶化を始める。撹拌を15時間続け、次いで、結晶を、ジャケットを約-20℃に保ったジャケット付フィルター(150 ml)により濾過する。固形物を、前もって冷却(-20℃)したメタノール(50 g)で洗浄し、湿った固体を、前もって冷却(-20℃)したストッパーを用いて圧搾する。
湿った固体をジクロロメタン(100 g)に溶解し、約+37℃(浴温)で真空下に濃縮し、油状残渣(71.5 g)を得、それを同様に2回結晶化し、ジャケットを約-20℃に保ったジャケット付フィルター(150 ml)により濾過して混合物を得、その固形物を前もって冷却(-20℃)したメタノール(30 g)で洗浄する。
湿った固体の一部を丸底フラスコに移し、真空下に6時間、氷／塩浴中で冷却し、乾いた固体(19.28 g)(乾いた試料A)を得る。粉末XDRパターンは、以下で調製された湿ったHCT 3012に対する実験の部の表番号1に示したものと完全に類似する。実験の部に示すようにして行われたDSC分析は、14.01℃での開始を示した。
【０１８２】
残りの湿った固体物質を前もって冷却したバイアルに集める(16.34 g)(湿った試料A)。粉末XDRパターンは、実験の部の表番号1に示したものである。実験の部に示すようにして行われたDSC分析は、13.37℃での開始を示した。
母液を約+37℃(浴温)で真空下に濃縮し、油状残渣(14.37 g)(試料B)を得る
【０１８３】
分析結果
【表８１】
2011524892.tif 000085
【０１８４】
実験50  10%のNAPが混ざったHCT 3012のCH3OHからの結晶化.
【表８２】
2011524892.tif 000086
【０１８５】
窒素下および磁気的撹拌下、室温で、ガラス製の3頚の250 mlジャケット付反応器に、示された順に：
− CH3OH(61.03 g)
− HCT 3012(29.97 g)
− ナプロキセン(2.99 g)
を入れる。
不均一混合物を3℃に冷却し、次いで、15分後、HCT 3012/01結晶化シード(約1〜2 mg)を加える。1時間後、結晶は形成されない。次いで、系の温度を0℃に冷却する；結晶は形成されない。次いで、温度を-3℃に保つ；結晶は形成されない。他のHCT 3012/01結晶化シード(約1〜2 mg)を加え、30分後、混合物が結晶化を始める。撹拌を15時間続け、次いで、結晶を、ジャケットを約-20℃に保ったジャケット付フィルター(150 ml)により濾過する。固形物を前もって冷却(-20℃)したメタノール(30 g)で洗浄し、湿った固体を前もって冷却(-20℃)したストッパーで圧搾する。
湿った固体をジクロロメタン(40 g)に溶解し、約+37℃(浴温)で真空下に濃縮し、油状残渣(17.6 g)(試料A)を得る。
母液を約+37℃(浴温)で、真空下に濃縮し、油状残渣(11.71 g)(試料B)を得る。
【０１８６】
分析結果
【表８３】
2011524892.tif 000087
【０１８７】
実験51  0.5%の異なった不純物が混ざったHCT 3012のCH3OHからの結晶化
【表８４】
2011524892.tif 000088
【０１８８】
窒素下および磁気的撹拌下、室温で、ガラス製の3頚の250 mlジャケット付反応器に、示された順に：
− CH3OH VWR (102.94 g)
− HCT 3012 (10.06 g)
− HCT 3013 (0.051 g)
− HCT 3016 (0.050 g)
− NapOMe (0.050 g)
− ナプロキセン(0.051 g)
を入れる。
溶液を3℃に冷却し、次いで、15分後、HCT 3012/49結晶化シード(約300 mg)を加える。2時間後、結晶は形成されない。温度を0℃に保つ；結晶は形成されない。撹拌を15時間続け、次いで、温度を-3℃に保ち、20分後、結晶化が始まる。撹拌を15時間続け、結晶を、ジャケットを約-20℃に保ったジャケット付フィルター(150 ml)により濾過する。固形物を前もって冷却(-20℃)したメタノール(20 g)で洗浄し、湿った固体を前もって冷却(-20℃)したストッパーで圧搾する。
湿った固体をジクロロメタン(20 g)に溶解し、約+37℃(浴温)で真空下に濃縮し、油状残渣(1.96 g)(試料A)を得る。
母液を約+37℃(浴温)で、真空下に濃縮し、油状残渣(8.87 g)(試料B)を得る。
【０１８９】
分析結果
【表８５】
2011524892.tif 000089
【０１９０】
実験52  CH3OHからのHCT 3012の結晶化
【表８６】
2011524892.tif 000090
実験は、HCT 3012/49の0.300 gの代わりに0.010 gを用いて、実験51のように行われる。
【０１９１】
分析結果
【表８７】
2011524892.tif 000091
【０１９２】
実施例05、06、15および49のHCT 3012試料の粉末XRD分析
HCT 3012試料の粉末XRD分析は、Si(Li) Thermo Electron固体状態検出器および温度範囲81〜723Kで操作する非環境Anton Paar TTK450チャンバーを備えたThermo X'tra 粉末XRD回折計での、θ-θジオメトリーで操作するCu Kα 照射を用いることにより行われた。X-線管の電圧およびアンペア数は42.5 KWおよび40 mAに設定された。分析は、全分析の間、チャンバー温度を一定に保って、273Kで行われた。標本は、試料を保存するために用いられたフリザー中で直接調製され、氷浴中の操作チャンバーに移された。XRDパターンは、0.05°ステップおよび2 秒／ステップのカウント時間で、2θ = 3〜40°の範囲でのパラ集束Bragg-Brentanoジオメトリーでの発散光を用いて収集された。発散および散乱スリットはそれぞれ2および3 mmであり、一方、検出器の散乱および基準(reference)スリットはそれぞれ0.5および0.2 mm であった。
データは、Win XRD w2.0-5ソフトウエアを用いて収集され解析された。
【０１９３】
結果
全ての分析された試料の粉末XRDパターンは、結晶化工程で用いられた溶媒および湿っているかまたは乾いているかの指標に関係なく、完全に類似しており、全ての試料中、同じ結晶相の存在を示す。試料の調製時に生じる優先配向の異なる度合と一致する相対強度の小さい変化のみが、実験パターンに観察されたが、ピークの位置は実験誤差内で再現可能であることが認められた。例として、湿った試料49に対して記録されたパターンは、表番号1に表示される。
【０１９４】
表番号1：メタノールで湿ったHCT 3012試料Aに対して表示されたXDRパターン
【表８８−１】
2011524892.tif 000092
【表８８−２】
2011524892.tif 000093
【表８８−３】
2011524892.tif 000094
【表８８−４】
2011524892.tif 000095
【０１９５】
実施例05、15および49のHCT 3012試料のDSC分析
示差走査熱量計分析は、以下の条件下、内部クーラーを有する計器DSC 821e (Mettler-Toledo)を用いて行われた：
温度傾斜：-30 / +25℃ （ISO -30℃で10分；2℃／分で+25℃までの傾斜）
加熱速度：2℃／分
気体：窒素
流量：30 mL／分
試料ホルダー：密閉されたアルミニウムパン(pan) 
評価ソフトウエア：Stare SW 9.20
試料は全て-30℃で保管され、-30℃に設定された計器に置かれた。
【図１】
2011524892.tif 000096
【図２】
2011524892.tif 000097
【図３】
2011524892.tif 000098
【図４】
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【図５】
2011524892.tif 000100
【図６】
2011524892.tif 000101
【図７】
2011524892.tif 000102
【図８】
2011524892.tif 000103
【図９】
2011524892.tif 000104
【図１０】
2011524892.tif 000105
【図１１】
2011524892.tif 000106
【図１２】
2011524892.tif 000107
【図１３】
2011524892.tif 000108
【国際調査報告】
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2011524892.tif 000110
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