(57)【要約】  本発明は、リン酸化ポリフェノール、リン酸化フラボノイドおよびリン酸化ピロン類似体に関する。このようなリン酸化化合物を用いた物質の副作用の調整のための方法および組成物が記載される。生理学的区画から外部環境への薬剤およびその他の化合物の流出を増大するための、血液−組織関門（ＢＴＢ）輸送体活性の調整のための方法および組成物が記載される。特に、本明細書中に開示される方法および組成物は、リン酸化ピロン類似体が治療薬と同時投与された場合に副作用低下を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療薬あるいはその薬学的にまたは獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグ、ならびにリン酸化ピロン類似体あるいはその薬学的にまたは獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを含む組成物。
【請求項２】
前記リン酸化ピロン類似体がリン酸化フラボノイドを含む請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記リン酸化フラボノイドがリン酸化フラボノイド配糖体を含む請求項２記載の組成物。
【請求項４】
前記リン酸化フラボノイドが、リン酸化クエルセチン、リン酸化イソクエルセチン、リン酸化クエルシトリン、リン酸化フラボン、リン酸化クリシン、リン酸化アピゲニン、リン酸化ロイホリン、リン酸化ジオスミン、リン酸化ガランギン、リン酸化フィセチン、リン酸化モリン、リン酸化ルチン、リン酸化ケンフェロール、リン酸化ミリセチン、リン酸化タキシフォリン、リン酸化ナリンゲニン、リン酸化ナリンギン、リン酸化ヘスペレチン、リン酸化ヘスペリジン、リン酸化カルコン、リン酸化フロレチン、リン酸化フロリズジン、リン酸化ゲニステイン、リン酸化５，７−ジデオキシクエルセチン、リン酸化ビオカニンＡ、リン酸化カテキンおよびリン酸化エピカテキンからなる群から選択される請求項２記載の組成物。
【請求項５】
前記リン酸化フラボノイドがリン酸化クエルセチンを含む請求項２記載の組成物。
【請求項６】
前記リン酸化ピロン類似体が一リン酸、二リン酸、三リン酸、四リン酸または五リン酸を含む請求項１記載の組成物。
【請求項７】
前記リン酸化ピロン類似体が式（ＸＸＸＶ）の構造を有する化合物あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを含む請求項１記載の組成物：
【化１】
2011500512.tif 000055
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は、独立して、水素、ヒドロキシル、−ＯＰＯ3ＸＹおよび−ＯＰＯ3Ｚ（ここで、ＸおよびＹは、独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンから選択され、Ｚは多価陽イオンである）からなる群から選択され、そしてＲ1〜Ｒ10のうちの少なくとも１つは−ＯＰＯ3ＸＹまたは−ＯＰＯ3Ｚである）。
【請求項８】
前記リン酸化ピロン類似体が式（ＸＸＸＶＩＩ）の構造を有する化合物あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを含む請求項１記載の組成物：
【化２】
2011500512.tif 000056
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、−ＰＯ3ＸＹおよび−ＰＯ3Ｚ（ここで、ＸおよびＹは、独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンから選択され、Ｚは多価陽イオンである）からなる群から選択され、そしてＲ1〜Ｒ5のうちの少なくとも１つは−ＰＯ3ＸＹまたは−ＰＯ3Ｚである）。
【請求項９】
前記リン酸化ピロン類似体および／またはその代謝産物が血液組織関門（ＢＴＢ）輸送タンパク質モジュレーターを含む請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
前記ＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターがＢＴＢ輸送タンパク質活性剤を含む請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
前記ＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターがＰ−ｇＰのモジュレーターを含む請求項９記載の組成物。
【請求項１２】
前記リン酸化ピロン類似体および／またはその代謝産物が副作用モジュレーターを含む請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
前記副作用モジュレーターが、組成物が動物に投与される場合に治療薬の副作用を低減するのに十分な量で存在する請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
前記副作用モジュレーターが、副作用モジュレーターを伴わない副作用と比較して、治療薬の副作用を平均約１０％低減するのに十分な量で存在する請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
前記副作用が、高血糖症、腎毒症、腎機能障害、クレアチニン増大、尿路感染、乏尿症、出血性膀胱炎、溶血性尿毒症症候群または排尿障害、肝臓壊死、肝毒性、脂肪肝、静脈閉塞性肝疾患、下痢、悪心、便秘症、嘔吐、消化不良、食欲不振およびその組合せからなる群から選択される請求項１２記載の組成物。
【請求項１６】
前記治療薬が、免疫抑制薬、抗ウイルス薬、抗生物質、抗新生物薬、アンフェタミン、抗高血圧薬、血管拡張薬、バルビツレート、膜安定薬、心臓安定薬、糖質コルチコイド、抗脂血薬、血糖降下薬、カンナビノイド、抗うつ薬、抗神経弛緩薬、抗感染薬、免疫調節薬および化学療法薬からなる群から選択される請求項１記載の組成物。
【請求項１７】
前記治療薬が免疫調節薬を含む請求項１記載の組成物。
【請求項１８】
前記治療薬が免疫抑制薬を含む請求項１記載の組成物。
【請求項１９】
前記治療薬がカルシニューリン阻害薬を含む請求項１記載の組成物。
【請求項２０】
前記治療薬がタクロリムスを含む請求項１記載の組成物。
【請求項２１】
前記免疫抑制薬が、シロリムス、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノレート、メタドンおよびプレドニソンからなる群から選択される請求項１８記載の組成物。
【請求項２２】
前記タクロリムスが約0.001 mg〜約5000 mgの範囲で存在し、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物が約5 mg〜約5000 mgの範囲で存在する請求項２０記載の組成物。
【請求項２３】
前記免疫調節薬がタクロリムスを含む請求項１７記載の組成物。
【請求項２４】
前記タクロリムスが約0.5 mg〜約100 mgの範囲で存在し、式（ＸＸＸＶ）または式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物が約10 mg〜約1,250 mgの範囲で存在する請求項２０記載の組成物。
【請求項２５】
前記治療薬の治療効果が、前記リン酸化ピロン類似体を伴わない治療効果と比較して増大される請求項１記載の組成物。
【請求項２６】
前記治療薬の治療効果が、前記リン酸化ピロン類似体を伴わない治療効果と比較して平均で少なくとも１０％増大される請求項２５記載の組成物。
【請求項２７】
請求項１記載の組成物および薬学的に許容可能な賦形剤。
【請求項２８】
前記治療薬対前記リン酸化ピロン類似体のモル比が約0.001:1〜約10:1である請求項１記載の組成物。
【請求項２９】
前記治療薬および前記リン酸化ピロン類似体が単一容器中に存在する請求項１記載の組成物。
【請求項３０】
前記治療薬および前記リン酸化ピロン類似体が組成物中で混合される請求項２９記載の組成物。
【請求項３１】
治療薬あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグ、およびリン酸化ピロン類似体あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを含む容器を包含するキット。
【請求項３２】
免疫抑制薬およびリン酸化ピロン類似体あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを含む組成物。
【請求項３３】
前記リン酸化ピロン類似体がリン酸化フラボノイドを含む請求項３２記載の組成物。
【請求項３４】
前記リン酸化フラボノイドがリン酸化フラボノイド配糖体を含む請求項３３記載の組成物。
【請求項３５】
前記免疫抑制薬が、シロリムス、タクロリムス、ミコフェノレート、メタドン、シクロスポリンまたはプレドニソンを含む請求項３２記載の組成物。
【請求項３６】
液体を含む請求項３２記載の組成物。
【請求項３７】
注射に適している請求項３２記載の組成物。
【請求項３８】
前記免疫抑制薬がカルシニューリン阻害薬を含む請求項３２記載の組成物。
【請求項３９】
前記カルシニューリン阻害薬がタクロリムスを含む請求項３８記載の組成物。
【請求項４０】
アヘン製剤または免疫抑制薬およびリン酸化ピロン類似体あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを含むイオン錯体を含む組成物。
【請求項４１】
前記リン酸化ピロン類似体がリン酸化フラボノイドを含む請求項４０記載の組成物。
【請求項４２】
前記リン酸化フラボノイドがフラボノイド配糖体を含む請求項４０記載の組成物。
【請求項４３】
前記免疫抑制薬がアルカロイドカルシニューリン阻害薬を含む請求項４０記載の組成物。
【請求項４４】
前記免疫抑制薬がミコフェノレートを含む請求項４０記載の組成物。
【請求項４５】
リン酸部分がイオン錯体中の陰イオンを含む請求項４０記載の組成物。
【請求項４６】
前記免疫抑制薬上のアミン基がイオン錯体中の陽イオンを含む請求項４０記載の組成物。
【請求項４７】
前記アミン基がプロトン化される請求項４６記載の錯体。
【請求項４８】
前記アミン基が第一、第二または第三級アミンを含む請求項４６記載の錯体。
【請求項４９】
式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを含む組成物：
【化３】
2011500512.tif 000057
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、水素、−ＰＯ3ＸＹおよび−ＰＯ3Ｚ（ここで、ＸおよびＹは、独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンから選択され、Ｚは、多価陽イオンである）からなる群から選択され、そしてＲ4は、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンからなる群から選択される）。
【請求項５０】
動物の治療方法であって、治療を必要とする動物に、有効量の治療薬あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグ、ならびに有効量のリン酸化ピロン類似体あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを投与することを包含する方法。
【請求項５１】
前記リン酸化ピロン類似体が式（ＸＸＸＶ）：
【化４】
2011500512.tif 000058
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は、独立して、水素、ヒドロキシル、−ＯＰＯ3ＸＹおよび−ＯＰＯ3Ｚ（ここで、ＸおよびＹは、独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンから選択され、Ｚは多価陽イオンである）からなる群から選択され、そしてＲ1〜Ｒ10のうちの少なくとも１つは−ＯＰＯ3ＸＹまたは−ＯＰＯ3Ｚである）の構造を有する化合物を含む請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
前記リン酸化ピロン類似体が式（ＸＸＸＶＩＩ）：
【化５】
2011500512.tif 000059
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、−ＰＯ3ＸＹおよび−ＰＯ3Ｚ（ここで、ＸおよびＹは、独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンから選択され、Ｚは多価陽イオンである）からなる群から選択され、そしてＲ1〜Ｒ5のうちの少なくとも１つは−ＰＯ3ＸＹまたは−ＰＯ3Ｚである）の構造を有する化合物を含む請求項５０記載の方法。
【請求項５３】
前記リン酸化ピロン類似体が式（ＸＸＸＶＩＩＩ）：
【化６】
2011500512.tif 000060
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、水素、−ＰＯ3ＸＹおよび−ＰＯ3Ｚ（ここで、ＸおよびＹは、独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンから選択され、Ｚは多価陽イオンである）からなる群から選択され、そしてＲ4は水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンからなる群から選択される）の化合物を含む請求項５０記載の方法。
【請求項５４】
前記リン酸化ピロン類似Ｉおよび／またはその代謝産物がＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターを含む請求項５０記載の方法。
【請求項５５】
前記ＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターがＢＴＢ輸送タンパク質活性剤を含む請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
前記ＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターがＰ−ｐｇＰのモジュレーターを含む請求項５４記載の方法。
【請求項５７】
前記リン酸化ピロン類似体および／またはその代謝産物が副作用モジュレーターを含む請求項５０記載の方法。
【請求項５８】
前記副作用モジュレーターが、組成物が動物に投与される場合に治療薬の副作用を低減するのに十分な量で存在する請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
前記副作用モジュレーターが、副作用モジュレーターを伴わない副作用と比較して、治療薬の副作用を平均約１０％低減するのに十分な量で存在する請求項５８記載の組成物。
【請求項６０】
前記副作用が、高血糖症、腎毒症、腎機能障害、クレアチニン増大、尿路感染、乏尿症、出血性膀胱炎、溶血性尿毒症症候群または排尿障害、肝臓壊死、肝毒性、脂肪肝、静脈閉塞性肝疾患、下痢、悪心、便秘症、嘔吐、消化不良、食欲不振およびその組合せからなる群から選択される請求項５７記載の方法。
【請求項６１】
前記治療薬が、免疫抑制薬、抗ウイルス薬、抗生物質、抗新生物薬、アンフェタミン、抗高血圧薬、血管拡張薬、バルビツレート、膜安定薬、心臓安定薬、糖質コルチコイド、抗脂血薬、血糖降下薬、カンナビノイド、抗うつ薬、抗神経弛緩薬、抗感染薬、免疫調節薬および化学療法薬からなる群から選択される請求項５０記載の方法。
【請求項６２】
前記治療薬が免疫調節薬である請求項５０記載の方法。
【請求項６３】
前記治療薬が免疫抑制薬である請求項５０記載の方法。
【請求項６４】
前記治療薬がカルシニューリン阻害薬である請求項５０記載の方法。
【請求項６５】
前記カルシニューリン阻害薬がタクロリムスである請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
前記免疫抑制薬が、シロリムス、タクロリムス、ミコフェノレート、メタドン、シクロスポリンまたはプレドニソンからなる群から選択される請求項６３記載の方法。
【請求項６７】
前記免疫調節薬がシロリムスを含む請求項６２記載の方法。
【請求項６８】
前記タクロリムスが約0.5 mg〜約500 mgの範囲で存在し、式（ＸＸＸＶ）または式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物が約10 mg〜約2500 mgの範囲で存在する請求項６４記載の組成物。
【請求項６９】
前記タクロリムスが約0.5 mg〜約100 mgの範囲で投与され、式（ＸＸＸＶ）または式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物が約10 mg〜約1,250 mgの範囲で投与される請求項６４記載の組成物。
【請求項７０】
前記治療薬の治療効果が、前記リン酸化ピロン類似体を伴わない治療効果と比較して増大される請求項５０記載の方法。
【請求項７１】
前記治療薬の治療効果が、前記リン酸化ピロン類似体を伴わない治療効果と比較して平均で少なくとも１０％増大される請求項７０記載の方法。
【請求項７２】
前記組成物が薬学的に許容可能な賦形剤を含む請求項５０記載の方法。
【請求項７３】
動物の治療方法であって、治療を必要とする動物に、免疫抑制薬ならびにリン酸化ピロン類似体を含む化合物あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを投与することを包含する方法。
【請求項７４】
前記リン酸化ピロン類似体がリン酸化フラボノイドを含む請求項７３記載の方法。
【請求項７５】
前記フラボノイドがフラボノイド配糖体またはフラボノイドアグリコンを含む請求項７３記載の方法。
【請求項７６】
前記免疫抑制薬が、シロリムス、ミコフェノレート、メタドン、タクロリムス、ミコフェノレート、シクロスポリン、ボクロスポリンまたはプレドニソンからなる群から選択される請求項７３記載の方法。
【請求項７７】
前記組成物が液体を含む請求項７３記載の方法。
【請求項７８】
前記組成物が注射に適している請求項７３記載の方法。
【請求項７９】
前記免疫抑制薬がカルシニューリン阻害薬を含む請求項７３記載の方法。
【請求項８０】
前記カルシニューリン阻害薬がタクロリムスを含む請求項７９記載の方法。
【請求項８１】
動物の治療方法であって、治療を必要とする動物に、免疫抑制薬およびリン酸化ピロン類似体を含むイオン錯体あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを投与することを包含する方法。
【請求項８２】
動物の治療方法であって、治療を必要とする動物に、治療薬ならびに式（ＸＸＸＶＩＩＩ）：
【化７】
2011500512.tif 000061
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、水素、−ＰＯ3ＸＹおよび−ＰＯ3Ｚ（ここで、ＸおよびＹは、独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンから選択され、Ｚは多価陽イオンである）からなる群から選択され、そしてＲ4は水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンからなる群から選択される）の化合物あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを投与することを包含する方法。
【請求項８３】
式（ＸＸＸＩＸ）：
【化８】
2011500512.tif 000062
（式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素、ＰＯ3ＸＹおよび−ＰＯ3Ｚ（ここで、ＸおよびＹは、独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンから選択され、Ｚは多価陽イオンである）からなる群から選択される）の化合物あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを含む組成物。
【請求項８４】
Ｒ2が水素であり、Ｒ1がＰＯ3Ｘおよび−ＰＯ3Ｚである請求項８３記載の組成物。
【請求項８５】
前記化合物がクエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートを含む請求項８３記載の組成物。
【請求項８６】
Ｒ1が水素であり、Ｒ2がＰＯ3Ｘおよび−ＰＯ3Ｚである請求項８３記載の組成物。
【請求項８７】
前記化合物がクエルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートを含む請求項８３記載の組成物。
【請求項８８】
前記化合物が約90％より高い純度を有する請求項８５または８７記載の組成物。
【請求項８９】
前記化合物が約98％より高い純度を有する請求項８５または８７記載の組成物。
【請求項９０】
前記化合物が約99％より高い純度を有する請求項８５または８７記載の組成物。
【請求項９１】
前記化合物が約99.8％より高い純度を有する請求項８５または８７記載の組成物。
【請求項９２】
クエルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートおよびクエルセチン−３’−ホスフェートの混合物を含む請求項８３記載の組成物。
【請求項９３】
前記混合物が約95％〜約100％のクエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートおよび約5％〜約0％のクエルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートを有する請求項９２記載の組成物。
【請求項９４】
前記混合物が約97％〜約100％のクエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートおよび約3％〜約0％のクエルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートを有する請求項９２記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（相互参照）
本出願は、米国特許仮出願第60/953,188号（2007年7月31日出願）および米国特許仮出願第60/976,608号（2008年6月27日出願）（これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される）の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
ポリフェノール、例えばフラボノイドは、有益な健康作用を有することが知られている。特に、ポリフェノールは、同時投与される治療薬の副作用を低下させることにより、いくつかの場合には、組織輸送タンパク質モジュレーターとして作用することにより、有益な作用を提供し得る。血液組織関門構造、例えば血液−脳関門（ＢＢＢ）、血液膵臓関門、血液腎臓関門および血液胎盤関門は、全身血液循環から組織を分離するための障害物として機能するが、一方、いくつかの製剤、例えば麻酔薬は組織を選択的に横断して、所望の局所化作用というよりむしろ、組織特異的毒性または副作用を引き起こす。さらに、血液組織関門は、疾患状態および治療的処置により危うくされて、関門の緩みを生じて、次に、望ましくない作用物質に関門を横断させて、組織構造に悪影響を及ぼし得る。したがって、同時投与される治療薬、例えば新規の組織輸送タンパク質モジュレーターの副作用を低下させる組成物が、ならびにポリフェノール、フラボノイドおよび関連化合物の送達改善のための組成物および方法が、当該技術分野で依然として必要とされている。
【発明の概要】
【０００３】
本発明の一態様は、治療薬あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグ、ならびにリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを含む経口投与のための固体組成物である。いくつかの実施形態において、リン酸化ポリフェノールは、リン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイドを含む。いくつかの実施形態では、リン酸化フラボノイドのようなリン酸化ピロン類似体は、リン酸化フラボノイド配糖体のようなリン酸化ピロン類似体、またはリン酸化フラボノイドアグリコンのようなリン酸化ピロン類似体を含む。
【０００４】
いくつかの実施形態では、リン酸化フラボノイドのようなリン酸化ピロン類似体は、リン酸化クエルセチン、リン酸化イソクエルセチン、リン酸化クエルシトリン、リン酸化フラボン、リン酸化クリシン、リン酸化アピゲニン、リン酸化ロイホリン、リン酸化ジオスミン、リン酸化ガランギン、リン酸化フィセチン、リン酸化モリン、リン酸化ルチン、リン酸化ケンフェロール、リン酸化ミリセチン、リン酸化タキシフォリン、リン酸化ナリンゲニン、リン酸化ナリンギン、リン酸化ヘスペレチン、リン酸化ヘスペリジン、リン酸化カルコン、リン酸化フロレチン、リン酸化フロリズジン、リン酸化ゲニステイン、リン酸化５，７−ジデオキシクエルセチン、リン酸化ビオカニンＡ、リン酸化カテキンおよびリン酸化エピカテキンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、リン酸化フラボノイドのようなリン酸化ピロン類似体は、リン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンを含む。いくつかの実施形態では、リン酸化フラボノイドのようなリン酸化ピロン類似体は、クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートを含む。いくつかの実施形態では、リン酸化フラボノイドのようなリン酸化ピロン類似体は、リン酸化フィセチンを含む。いくつかの実施形態では、リン酸化フラボノイドのようなリン酸化ピロン類似体は、リン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンを含む。
【０００５】
いくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体は、一リン酸、二リン酸、三リン酸、四リン酸または五リン酸を含む。
【０００６】
一実施形態では、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体は、式（ＸＸＸＶ）の構造を有する化合物あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを含む：
【化１】
2011500512.tif 000002
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は、独立して、水素、ヒドロキシル、−ＯＰＯ3ＸＹまたは−ＯＰＯ3Ｚ（ここで、ＸおよびＹは、独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンから選択され、Ｚは多価陽イオンである）からなる群から選択され、そしてＲ1〜Ｒ10のうちの少なくとも１つは−ＯＰＯ3ＸＹまたは−ＯＰＯ3Ｚである）。
【０００７】
いくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体は、式（ＸＸＸＶＩＩ）の構造を有する化合物あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを含む：
【化２】
2011500512.tif 000003
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、−ＰＯ3ＸＹおよび−ＰＯ3Ｚ（ここで、ＸおよびＹは、独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンから選択され、Ｚは多価陽イオンである）からなる群から選択され、そしてＲ1〜Ｒ5のうちの少なくとも１つは−ＰＯ3ＸＹまたは−ＰＯ3Ｚである）。
【０００８】
いくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体および／またはその代謝産物は、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレーターを含む。いくつかの実施形態では、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレーターは、ＢＢＢ輸送タンパク質活性剤を含む。いくつかの実施形態では、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレーターは、Ｐ−ｇＰのモジュレーターを含む。
【０００９】
いくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体および／またはその代謝産物は、副作用モジュレーター、例えば組織特異的作用モジュレーターを含む。いくつかの実施形態では、組織特異的作用モジュレーターは、組成物が動物に投与される場合に治療薬の腎臓作用を低減するのに十分な量で存在する。いくつかの実施形態では、組織特異的作用モジュレーターは、腎臓特異的作用モジュレーターを伴わない腎臓作用と比較して、治療薬の腎臓特異的作用を平均で約１０％低減するのに十分な量で存在する。
【００１０】
いくつかの実施形態では、副作用は、乏尿症、窒素血症、タンパク質尿症、血尿症、電解質放出、電解質保持、高血圧、低血圧、従属性水腫、び慢性水腫、高尿酸血症、貧血症、凝血障害からなる群から選択される。
【００１１】
いくつかの実施形態では、副作用は、傾眠、集中力障害、性機能不全、睡眠障害、習慣性、依存性、気分変化、呼吸抑制、悪心、嘔吐、食欲低下、倦怠、エネルギー低下、眩暈、記憶障害、ニューロン機能障害、ニューロン死、視覚障害、精神機能障害、寛容、中毒、幻覚、嗜眠、間代性筋痙攣、内分泌障害およびその組合せからなる群から選択される。
【００１２】
いくつかの実施形態では、治療薬は、免疫抑制薬、抗ウイルス薬、抗生物質、抗新生物薬、アンフェタミン、抗高血圧薬、血管拡張薬、バルビツレート、膜安定薬、心臓安定薬、糖質コルチコイド、抗脂血薬、血糖降下薬、カンナビノイド、抗うつ薬、抗神経弛緩薬および抗感染薬からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、治療薬は、抗高血圧薬を含む。いくつかの実施形態では、治療薬は、間接的カルシニューリン阻害薬を含む。いくつかの実施形態では、治療薬はタクロリムスを含む。
【００１３】
いくつかの実施形態では、免疫抑制薬は、タクロリムス、シクロスポリン、シロリムス、ミコフェノレート、ボクロスポリンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、タクロリムスは、約0.001 mg〜約5000 mgの範囲で存在し、式（Ｉ）〜式（ＸＸＸＩＸ）の化合物は、約0.05 mg〜約5000 mgの範囲で存在する。いくつかの実施形態では、タクロリムスは、約0.05 mg〜約500 mgの範囲で存在し、式（Ｉ）〜式（ＸＸＸＩＸ）の化合物は、約10 mg〜約2500 mgの範囲で存在する。いくつかの実施形態では、タクロリムスは、約0.05 mg〜約500 mgの範囲で存在し、式（Ｉ）〜式（ＸＸＸＩＸ）の化合物は、約10 mg〜約1250 mgの範囲で存在する。
【００１４】
いくつかの実施形態では、治療薬の治療効果は、リン酸化ピロン類似体のようなリン酸化ポリフェノールを伴わない治療効果と比較して増大される。いくつかの実施形態では、治療薬の治療効果は、リン酸化ピロン類似体のようなリン酸化ポリフェノールを伴わない治療効果と比較して平均で少なくとも１０％増大される。
【００１５】
いくつかの実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤を包含する。
【００１６】
いくつかの実施形態では、治療薬対リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体のモル比は、約0.001:1〜約10:1である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、治療薬およびリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体は、単一容器中に存在する。いくつかの実施形態では、治療薬およびリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体は、組成物中で混合される。
【００１８】
本発明の別の態様は、治療薬あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグ、およびリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを含む容器、ならびに組成物の使用のための使用説明書を包含するキットである。
【００１９】
本発明の別の態様は、免疫抑制薬およびリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを含む組成物である。いくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体は、リン酸化フラボノイドのようなリン酸化ピロン類似体を含む。いくつかの実施形態では、フラボノイドは、リン酸化フラボノイド配糖体を含む。いくつかの実施形態では、免疫抑制薬は、シロリムス、タクロリムス、ミコフェノレート、メタドン、シクロスポリン、プレドニソンまたはボクロスポリンからなる群から選択される。
【００２０】
いくつかの実施形態では、組成物は液体を含む。いくつかの実施形態では、組成物は注射に適している。
【００２１】
いくつかの実施形態では、免疫抑制薬は、カルシニューリン阻害薬を含む。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害薬はタクロリムスを含む。
【００２２】
本発明の別の態様は、免疫抑制薬およびリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを含むイオン錯体を含む組成物である。いくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノールは、リン酸化フラボノイドのようなリン酸化ピロン類似体を含む。いくつかの実施形態では、フラボノイドは、フラボノイド配糖体またはフラボノイドアグリコンである。いくつかの実施形態では、免疫抑制薬は、カルシニューリン阻害薬を含む。いくつかの実施形態では、免疫抑制薬はタクロリムスを含む。
【００２３】
いくつかの実施形態ではリン酸部分はイオン錯体中の陰イオンを含む。いくつかの実施形態では、アミン基はイオン錯体中の陽イオンを含む。いくつかの実施形態では、アミン基はプロトン化される。いくつかの実施形態では、アミン基は第一、第二または第三級アミンを含む。
【００２４】
本発明の別の態様は、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを含む組成物である：
【化３】
2011500512.tif 000004
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、水素、−ＰＯ3ＸＹおよび−ＰＯ3Ｚ（ここで、ＸおよびＹは、独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンから選択され、Ｚは、多価陽イオンである）からなる群から選択され、そしてＲ4は、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンからなる群から選択される）。
【００２５】
本発明の別の態様は、動物の治療方法であって、治療を必要とする動物に、治療薬およびリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを含む有効量の固体組成物を投与することを包含する方法である。
【００２６】
いくつかの実施形態では、当該方法は、治療薬、ならびに式（ＸＸＸＶ）の構造を有する化合物あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを含むリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体を含む固体組成物を投与することを包含する：
【化４】
2011500512.tif 000005
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は、独立して、水素、ヒドロキシル、−ＯＰＯ3ＸＹおよび−ＯＰＯ3Ｚ（ここで、ＸおよびＹは、独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンから選択され、Ｚは多価陽イオンである）からなる群から選択され、そしてＲ1〜Ｒ10のうちの少なくとも１つは−ＯＰＯ3ＸＹまたは−ＯＰＯ3Ｚである）。
【００２７】
いくつかの実施形態では、当該方法は、治療薬、ならびに式（ＸＸＸＶＩＩ）の構造を有する化合物あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを含むリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体を含む固体組成物を投与することを包含する：
【化５】
2011500512.tif 000006
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、−ＰＯ3ＸＹおよび−ＰＯ3Ｚ（ここで、ＸおよびＹは、独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンから選択され、Ｚは多価陽イオンである）からなる群から選択され、そしてＲ1〜Ｒ5のうちの少なくとも１つは−ＰＯ3ＸＹまたは−ＰＯ3Ｚである）。
【００２８】
いくつかの実施形態では、当該方法は、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを含むリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体を投与することを包含する：
【化６】
2011500512.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、水素、−ＰＯ3ＸＹおよび−ＰＯ3Ｚ（ここで、ＸおよびＹは、独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンから選択され、Ｚは多価陽イオンである）からなる群から選択され、そしてＲ4は水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンからなる群から選択される）。いくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似Ｉおよび／またはその代謝産物は、ＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターを含む。いくつかの実施形態では、ＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターはＢＴＢ輸送タンパク質活性剤を含む。いくつかの実施形態では、ＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターはＰ−ｐｇＰのモジュレーターを含む。
【００２９】
当該方法のいくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体および／またはその代謝産物は、副作用モジュレーター、例えば組織特異的作用モジュレーターを含む。当該方法のいくつかの実施形態では、組織特異的作用モジュレーターは、組成物が動物に投与される場合に治療薬の中枢神経系（ＣＮＳ）作用を低減するのに十分な量で存在する。いくつかの実施形態では、組織特異的作用モジュレーターは、組織特異的作用モジュレーターを伴わない組織特異的作用と比較して、治療薬の中枢神経系（ＣＮＳ）作用を平均約１０％低減するのに十分な量で存在する。
【００３０】
当該方法のいくつかの実施形態では、副作用は、傾眠、集中力障害、性機能不全、睡眠障害、習慣性、依存性、気分変化、呼吸抑制、悪心、嘔吐、食欲低下、倦怠、エネルギー低下、眩暈、記憶障害、ニューロン機能障害、ニューロン死、視覚障害、精神機能障害、寛容、中毒、幻覚、嗜眠、間代性筋痙攣、内分泌障害およびその組合せからなる群から選択される。
【００３１】
いくつかの実施形態では、治療薬は、免疫抑制薬、抗ウイルス薬、抗生物質、抗新生物薬、アンフェタミン、抗高血圧薬、血管拡張薬、バルビツレート、膜安定薬、心臓安定薬、糖質コルチコイド、抗脂血薬、血糖降下薬、カンナビノイド、抗うつ薬、抗神経弛緩薬および抗感染薬からなる群から選択される。治療薬は、抗高血圧薬であり得る。治療薬は、免疫抑制薬、例えばカルシニューリン免疫抑制薬、例えばタクロリムスであり得る。当該方法のいくつかの実施形態では、免疫抑制薬は、シロリムス、タクロリムス、ミコフェノレート、メタドン、シクロスポリン、シクロスポリン、プレドニソンまたはボクロスポリンからなる群から選択される。
【００３２】
当該方法のいくつかの実施形態では、タクロリムスは、約0.001 mg〜約5000 mgの範囲で存在し、式（Ｉ）〜式（ＸＸＸＩＸ）の化合物は、約5 mg〜約5000 mgの範囲で存在する。いくつかの実施形態では、タクロリムスは、約5 mg〜約500 mgの範囲で存在し、式（Ｉ）〜式（ＸＸＸＩＸ）の化合物は、約10 mg〜約2500 mgの範囲で存在する。いくつかの実施形態では、タクロリムスは、約5 mg〜約100 mgの範囲で存在し、式（Ｉ）〜式（ＸＸＸＩＸ）の化合物は、約10 mg〜約1250 mgの範囲で存在する。
【００３３】
当該方法のいくつかの実施形態では、治療薬の治療効果は、リン酸化ピロン類似体のようなリン酸化ポリフェノールを伴わない治療効果と比較して増大される。いくつかの実施形態では、治療薬の治療効果は、リン酸化ピロン類似体のようなリン酸化ポリフェノールを伴わない治療効果と比較して平均で少なくとも１０％増大される。
【００３４】
当該方法のいくつかの実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤を包含する。
【００３５】
本発明の別の態様は、動物の治療方法であって、治療を必要とする動物に、免疫抑制薬、ならびにリン酸化ピロン類似体のようなリン酸化ポリフェノールを有する化合物あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを投与することを包含する方法である。当該方法のいくつかの実施形態では、リン酸化ピロン類似体のようなリン酸化ポリフェノールは、リン酸化フラボノイドのようなリン酸化ピロン類似体を含む。当該方法のいくつかの実施形態では、フラボノイドは、フラボノイド配糖体またはフラボノイドアグリコンを含む。当該方法のいくつかの実施形態では、免疫抑制薬は、シロリムス、タクロリムス、ミコフェノレート、メタドン、シクロスポリン、シクロスポリン、ボクロスポリンまたはプレドニソンからなる群から選択される。
【００３６】
当該方法のいくつかの実施形態では、組成物は液体を含む。当該方法のいくつかの実施形態では、組成物は注射に適している。いくつかの実施形態では、免疫抑制薬は、カルシニューリン阻害薬、例えばタクロリムスを含む。
【００３７】
本発明の別の態様は、動物の治療方法であって、治療を必要とする動物に、免疫抑制薬ならびにリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体を含むイオン錯体、あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを投与することを包含する方法である。
【００３８】
本発明の別の態様は、動物の治療方法であって、治療を必要とする動物に、治療薬ならびに上記のような式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを投与することを包含する方法である。
【００３９】
本発明の別の態様は、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを含む組成物である：
【化７】
2011500512.tif 000008
（式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素、−ＰＯ3ＸＹおよび−ＰＯ3Ｚ（ここで、ＸおよびＹは、独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンから選択され、Ｚは多価陽イオンである）からなる群から選択される）。
【００４０】
いくつかの実施形態では、Ｒ2は水素であり、Ｒ1はＰＯ3Ｘおよび−ＰＯ3Ｚである。いくつかの実施形態では、化合物はクエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ1は水素であり、Ｒ2はＰＯ3Ｘおよび−ＰＯ3Ｚである。いくつかの実施形態では、化合物はクエルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートを含む。
【００４１】
いくつかの実施形態では、クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートまたはクエルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートは、約90％より高い純度を有する。いくつかの実施形態では、クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートまたはクエルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートは、約98％より高い純度を有する。いくつかの実施形態では、クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートまたはクエルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートは、約99％より高い純度を有する。いくつかの実施形態では、クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートまたはクエルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートは、約99.8％より高い純度を有する。
【００４２】
いくつかの実施形態では、化合物は、クエルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートおよびクエルセチン−３’−ホスフェートの混合物を含む。いくつかの実施形態では、混合物は、約95％〜約100％のクエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートおよび約5％〜約0％のクエルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートを有する。いくつかの実施形態では、混合物は、約97％〜約100％のクエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートおよび約3％〜約0％のクエルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートを有する。
【００４３】
（発明の詳細な説明）
ここで、本発明の特に好ましい実施形態を参照する。好ましい実施形態の例は、以下の実施例の節で例示される。
【００４４】
別記しない限り、本明細書中で用いられる技術および科学用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００４５】
本発明の特徴は、添付の特許請求の範囲に特定的に記述されている。本発明の原理が利用される例示的実施形態を記述する以下の詳細な説明ならびに添付の図面を参照することにより、本発明の特徴および利点はより良好に理解される。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】リン酸化クエルセチンによるタクロリムス誘導性高血糖症の減弱を示すラットにおける血糖測定値のグラフである。
【図２】リン酸化クエルセチンによるタクロリムス誘導性腎臓損傷の保護を示すラットからの腎臓組織に関する腎臓病態スコアのグラフである。
【００４７】
Ｉ．序論
本発明は、治療薬の有効性を増強し、および／または副作用を低減するために、治療薬と組合せて作用するリン酸化化合物および／またはそれらの代謝産物を利用する組成物および方法を提供する。本発明の化合物のクラスは、リン酸化ポリフェノールのクラス、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイドまたはリン酸化ポリヒドロキシル化芳香族化合物である。ポリフェノール、例えばフラボノイドは、治療薬、例えば免疫抑制薬と組合せて投与される場合、このような作用物質の有効性を増強し、および／または副作用を低減する（米国特許出願11/281,771、11/281,984、11/553,924および11/964,377；ならびにＰＣＴ特許出願PCT/US2007/82691およびPCT/2007/88827参照）。本発明は、溶解性増大および生物学的利用能増大を有し得るこれらの化合物のリン酸化類似体を提供する。さらに、治療薬と同時投与される場合、本発明の化合物は、作用物質の治療効果の持続期間を増大し、例えば、治療薬の半減期をより長くし得る。いくつかの実施形態では、例えば、リン酸化ポリフェノールがプロドラッグとして作用する場合、身体中のリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体から1つまたは複数のリン酸が切断され、リン酸の切断は生物学的に活性な薬剤を放出する。これらの場合、放出リン酸は、生成されたレベルで身体中で良好に耐容される非毒性物質である。
【００４８】
一態様において、本発明は、副作用モジュレーターとしてリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体を利用する組成物および方法を提供する。「副作用モジュレーター」は、本明細書中で用いる場合、1つまたは複数の物質の1つまたは複数の副作用を低減するかまたは排除する作用物質を包含する。いくつかの場合、本発明は、治療薬、ならびに治療薬の副作用を低減するかまたは排除する作用物質として作用するリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体の組合せを利用する組成物および方法を提供する。典型的には、副作用モジュレーターは、血液組織関門（ＢＴＢ）輸送タンパク質のモジュレーターである。当該方法および組成物は、治療を必要とする動物の治療に有用であって、この場合、物質、例えば治療薬の1つまたは複数の副作用が低減されるがまたは排除されるのが望ましい。さらに治療薬を利用する実施形態では、当該方法および組成物は治療を必要とする動物の治療に有用であって、この場合、治療薬の1つまたは複数の副作用は低減されるかまたは排除され、一方、治療薬の治療効果（例えば末梢性作用）は保持されるかまたは増強される、というのが望ましい。
【００４９】
本発明のいくつかの実施形態では、治療薬は、免疫抑制薬、例えばカルシニューリン阻害薬または非カルシニューリン阻害薬である。本発明のいくつかの実施形態では、治療薬は非免疫抑制薬である。治療薬の副作用の低減を引き起こす作用物質として作用するリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体および／またはその代謝産物は、例えばＢＴＢ輸送タンパク質のモジュレーターは、タンパク質の活性剤または阻害剤であり得る。調整作用は用量依存性であり、例えばいくつかのモジュレーターは、ある投与量範囲では活性剤として作用し、別の投与量では阻害剤として作用し得る。いくつかの実施形態では、ＢＴＢ輸送タンパク質のモジュレーターは、それが主に活性剤として作用する投与量で用いられる。
【００５０】
いくつかの実施形態では、治療薬は抗精神病薬ではない。いくつかの実施形態では、治療薬はクロルプロマジンではない。
【００５１】
典型的には、ＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーター、例えば活性剤としてのリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体および／またはその代謝産物の使用は、治療薬の1つまたは複数の副作用の低減を生じる。治療薬の治療効果（単数または複数）は、低減されるか、そのままであるか、または増大し得る；しかしながら、好ましい実施形態では、治療効果が低減される場合、それは副作用と同程度に低減されるわけではない。所定の治療薬は、１つより多い治療効果および／または1つまたは複数の副作用を有し得る、と理解され、そして、治療比（この場合、所望の効果の変化対望ましくない作用の変化）は、作用が測定されるものによって変わり得る。しかしながら、典型的には、治療薬の少なくとも１つの治療効果は、治療薬の少なくとも１つの副作用より低い程度に低減される。
【００５２】
さらに、いくつかの実施形態では、治療薬の1つまたは複数の治療効果は、ＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターとして作用するリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体および／またはその代謝産物と組合せて用いることにより増強されるが、一方、治療薬の1つまたは複数の副作用は低減されるかまたは実質的に排除される。例えば、いくつかの実施形態では、免疫抑制薬の免疫抑制作用は増強されるが、一方、治療薬の1つまたは複数の副作用は低減されるかまたは実質的に排除される。
【００５３】
理論に縛られることなく、そして考え得る機序の単なる一例として考えると、本発明の方法および組成物は、その治療効果を発揮する単数または複数区画中の治療薬の有効濃度を保持しながら（増大することもある）、副作用を引き起こす濃度の治療薬を単数または複数区画から低減するかまたは排除することにより働く。
【００５４】
治療薬の治療効果および／または副作用は、一部は、または全体において、治療薬の1つまたは複数の代謝産物により媒介され得ると理解され、そして治療効果を生じる治療薬および／または1つまたは複数の代謝産物の治療区画濃度を保持するかまたは増強しながら、副作用を生じる治療薬および／または治療薬の1つまたは活性な代謝産物の副作用区画濃度を低減するかまたは排除するＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターも、本発明の方法および組成物に包含される、と理解される。さらに、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体は、1つまたは複数のＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターの調整において異なる活性を有する代謝産物にin vivoで転化され、これらの代謝産物も本発明の組成物および方法に包含される。
【００５５】
それゆえ、いくつかの実施形態では、本発明は、治療薬およびリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体を含む組成物を提供するが、ここで、組成物が動物に投与される場合、治療薬は治療効果を発揮するのに十分な量で存在し、リン酸化ポリフェノールはリン酸化ポリフェノールを伴わない副作用と比較して、治療薬の副作用を低減するのに十分な量で存在する。副作用の低減は、測定可能であり得る。リン酸化ポリフェノールおよび／またはその代謝産物は、いくつかの実施形態では、ＢＴＢ輸送タンパク質活性剤である。いくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノールは、ＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）輸送タンパク質のモジュレーターである。いくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノールは、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇＰ）のモジュレーターである。
【００５６】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、1つまたは複数の治療薬、ならびに1つまたは複数のリン酸化ポリフェノールを含む。1つまたは複数の治療薬は、低減されるのが望ましい1つまたは複数の副作用を有し得る。
【００５７】
本発明の組成物は、動物への投与のために適した任意の形態で調製され得る。いくつかの実施形態では、本発明は、医薬組成物を提供する。
【００５８】
いくつかの実施形態では、本発明は、経口投与に適した組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、経皮投与に適している。いくつかの実施形態では、組成物は、任意の標準注射経路、例えば静脈内、皮下、筋肉内または腹腔内経路による注射に適している。その他の投与経路に適した組成物も、本明細書中に記載されるように、本発明に包含される。
【００５９】
本発明に用いるリン酸化ポリフェノールは、治療薬の副作用の所望の低減、および／または、例えば、適切なＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターである治療薬の治療効果増大を生じる任意のリン酸化ポリフェノールを包含する。いくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノールは、1つまたは複数のリン酸化フラボノイドまたはリン酸化ポリヒドロキシル化芳香族化合物である。いくつかの実施形態では、ＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターは、リン酸化クエルセチンである。いくつかの実施形態では、ＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターは、リン酸化フィセチンである。いくつかの実施形態では、ＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターは、リン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンである。いくつかの実施形態では、ＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターは、クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートである。
【００６０】
いくつかの実施形態では、本発明は治療方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、症状の治療方法であって、当該症状に罹患している動物に、有効量の治療薬、ならびに治療薬の副作用を低減するかまたは排除するのに十分な量のリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンを投与することによる方法を提供する。いくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノールおよび／またはその代謝産物は、ＢＴＢ輸送タンパク質活性剤である。いくつかの実施形態では、治療薬は、免疫抑制薬、例えばカルシニューリン阻害薬または非カルシニューリン阻害薬である。ある実施形態では、本発明は、免疫抑制薬、例えばカルシニューリン阻害薬の投与による、固形臓器移植拒絶、例えば宿主対移植片疾患、または移植片対宿主疾患の防止のための方法を提供する。
【００６１】
いくつかの実施形態では、本発明は、副作用を低減するかまたは排除するのに十分な量のリン酸化ポリフェノールを、動物、例えばヒトに投与することによる、副作用を生じるのに十分な量の作用物質を摂取していた動物、例えばヒトにおける作用物質の副作用を低減する方法を提供する。ある実施形態では、作用物質は、麻酔薬、例えば全身麻酔薬である。ある実施形態では、作用物質は、余分量で、例えば過剰用量で投与された治療薬または乱用薬である。
【００６２】
ＩＩ．本発明のリン酸化ポリフェノール、リン酸化ピロン類似体およびリン酸化フラボノイド
本発明のリン酸化ポリフェノールおよびリン酸化ピロン類似体は、１分子当たり１つより多くのフェノール基の存在により特性化されることが見出された化学物質の一群であるポリフェノールと呼ばれる化合物のクラスに由来する。いくつかのポリフェノールは、植物中に天然に生じている。ポリフェノールは、一般的に、タンニン、およびフェニルプロパノイド、例えばリグニン、およびフラボノイドに細分され得る。適切なリン酸化ポリフェノールとしては、リン酸化カテキンが挙げられる。カテキンは緑茶から単離されたものであり、例としては、（−）エピカテキンが挙げられる（Wang, E, et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 297: 412-418 (2002)；Zhou, S., et al., Drug Methabol. Rev. 36: 57-104 (2004)参照）（これらの記載内容はともに参照により本明細書中で援用される）。本明細書中で用いるためのその他の適切なリン酸化ポリフェノールはリン酸化フラボノイド、例えば、リン酸化ケンフェロール、リン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチン、リン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンおよびリン酸化ガランギンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
−ＯＨ基のリン酸基への転化のための化学は当該技術分野でよく知られており、例えば、リン酸との反応により成し遂げられ得る（例えばOrganic Letters, 7(10), (2005), 1999-2002参照）。他の実施形態では、リン酸化は、炭素に直接結合されたＨ基またはその他の基の、リン酸基、例えば−ＯＰＯ3ＸＹまたは−ＯＰＯ3Ｚ基（ここで、ＸおよびＹは水素、アルキル（例えばメチルまたはエチル）、炭水化物または陽イオンであり、Ｚは多価陽イオンである）への転化を包含する。リン酸基は、ホスホノキシ基とも呼ばれ得る。本発明に有用ないくつかのリン酸化フラボノイドは、WO 93/09786、JP 01308576およびJP 01153695に記載されている。いくつかの場合、リン酸化化合物は、リン酸のリンが隣接炭素上の2つのヒドロキシル基を架橋する場合に形成される環状リン酸構造、例えば５員環を有する。
【００６４】
いくつかの実施形態では、本発明のリン酸化ポリフェノールはリン酸化誘導体を含む。ポリリン酸誘導体は、１つより多くのリン酸が直鎖で結合されるものである適切なポリリン酸誘導体としては、例えば二リン酸（ピロリン酸）および三リン酸が挙げられる。
【００６５】
本明細書中で、そして添付の特許請求の範囲で用いられる場合、状況が明らかに別の状況を指図するのでない限り、単数形「a」、「an」および「the」は複数の指示対象を含む。したがって、例えば「1つの化合物」への言及は複数のこのような化合物を含み、そして「その細胞」への言及は1つまたは複数の細胞への（または複数の細胞への）、および当業者に既知のその等価物等への言及を含む。物理学的特性、例えば分子量または化学的特性、例えば化学式に関して範囲が本明細書中で用いられる場合、範囲およびその中の特定の実施形態のすべての組合せおよび亜組合せが含まれるよう意図される。「約」という用語は、数または数的範囲を指す場合、言及される数または数的範囲が実験的変異性内の（または統計学的実験誤差内の）近似値である、ということを意味し、したがって、数または数的範囲は記述される数または数的範囲の1％〜15％の間で変わり得る。「〜からなる」（ならびに関連用語、例えば「含む」または「含む（単数）」または「有する」または「包含する」）は、他のある実施形態において、例えば本明細書中に記載される物質の任意の組成物、組成物、方法または工程等の任意の組成物の一実施形態において、記載される特徴「で構成される」かまたは「で本質的に構成される」、ということを除外するようには意図されない。
【００６６】
「アシル」は、炭素原子を介して2つの他の部分と結合される--（Ｃ＝Ｏ）-ラジカルを指す。それらの基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール等から選択される。本明細書中で特に別記しない限り、アシル基は、独立して、以下の：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒa、−Ｎ（Ｒa）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）2、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）tＲa（ここで、ｔは1または2である）、−Ｓ（Ｏ）tＯＲa（ここで、ｔは1または2である）、−Ｓ（Ｏ）tＮ（Ｒa）2（ここで、ｔは1または2である）、−ＯＰＯ3ＷＹ（ここで、ＷおよびＹは水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物、リチウム、ナトリウムまたはカリウムである）または−ＯＰＯ3Ｚ（ここで、Ｚはカルシウム、マグネシウムまたは鉄である）（式中、各Ｒaは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはへテロアリールアルキルである）である1つまたは複数の置換基により任意に置換される。
【００６７】
「アシルオキシ」は、Ｒがアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはへテロシクリルであるＲ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−ラジカルを指す。本明細書中で特に別記しない限り、アシルオキシ基は、独立して、以下の：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒa、−Ｎ（Ｒa）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）2、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）tＲa（ここで、ｔは1または2である）、−Ｓ（Ｏ）tＯＲa（ここで、ｔは1または2である）、−Ｓ（Ｏ）tＮ（Ｒa）2（ここで、ｔは1または2である）、−ＯＰＯ3ＷＹ（ここで、ＷおよびＹは水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物、リチウム、ナトリウムまたはカリウムである）または−ＯＰＯ3Ｚ（ここで、Ｚはカルシウム、マグネシウムまたは鉄である）（式中、各Ｒaは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはへテロアリールアルキルである）である1つまたは複数の置換基により任意に置換される。
【００６８】
「アルキルアリール」は、アルキルおよびアリールが本明細書中に記載されるようなものである（アルキル）アリール−ラジカルを指す。
【００６９】
「アラルキル」は、アリールおよびアルキルが本明細書中に記載されるようなものである（アリール）アルキル−ラジカルを指す。
【００７０】
「アルコキシ」は、アルキルが本明細書中に記載されるようなものであり、且つ、1〜10個の炭素原子（例えばＣ1〜Ｃ10アルキル）を含む（アルキル）Ｏ−ラジカルを指す。本明細書中に出現するときはいつも、「1〜10」のような数的範囲は、所定の範囲の各整数を指す；例えば、「1〜10個の炭素原子」は、アルキル基が1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子、といった具合に10個を含めた10個までの炭素原子で構成され得る、ということを意味する。いくつかの実施形態では、それはＣ1〜Ｃ4アルコキシ基である。アルコキシ部分は、アルキルラジカルに関する適切な置換基として記載される置換基のうちの1つまたは複数により任意に置換される。
【００７１】
「アルキル」は、単に炭素および水素原子からなり、不飽和を含有せず、1〜10個の炭素原子（例えばＣ1〜Ｃ10アルキル）を有する直鎖または分枝鎖炭化水素を指す。本明細書中に出現するときはいつも、「1〜10」のような数的範囲は、所定の範囲の各整数を指す；例えば、「1〜10個の炭素原子」は、アルキル基が1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子、といった具合に10個を含めた10個までの炭素原子で構成され得る、ということを意味するが、しかし本定義は、数的範囲が意図されない場合の「アルキル」という用語の出現も包含する。典型的アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ‐ブチル、イソブチル、ターシャリーブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、セプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で特に別記しない限り、アルキル基は、独立して、以下の：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒa、−Ｎ（Ｒa）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）2、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）tＲa（ここで、ｔは1または2である）、−Ｓ（Ｏ）tＯＲa（ここで、ｔは1または2である）、−Ｓ（Ｏ）tＮ（Ｒa）2（ここで、ｔは1または2である）、−ＯＰＯ3ＷＹ（ここで、ＷおよびＹは水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物、リチウム、ナトリウムまたはカリウムである）または−ＯＰＯ3Ｚ（ここで、Ｚはカルシウム、マグネシウムまたは鉄である）（式中、各Ｒaは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはへテロアリールアルキルである）である1つまたは複数の置換基により任意に置換される。
【００７２】
「アルケン」部分は、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1つの炭素−炭素二重結合からなる基を指し、「アルキン」部分は、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1つの炭素−炭素三重結合からなる基を指す。アルキル部分は、飽和であっても不飽和であっても、分枝鎖、直鎖または環状であり得る。
【００７３】
「アルケニル」は、単に炭素および水素原子からなり、少なくとも1つの二重結合を含有し、2〜10個の炭素原子（すなわち、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル）を有する直鎖または分枝鎖炭化水素を指す。本明細書中に出現するときはいつも、「2〜10」のような数的範囲は、所定の範囲の各整数を指す；例えば、「2〜10個の炭素原子」は、アルケニル基が2個の炭素原子、3個の炭素原子、といった具合に10個を含めた10個までの炭素原子で構成され得る、ということを意味する。ある実施形態では、アルケニルは2〜8個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは2〜4個の炭素原子を含む。アルケニルは、単結合により分子の残部に結合され、例としては、エテニル（すなわち、ビニル）、プロプ−１−エニル（すなわち、アリル）、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル等が挙げられる。本明細書中で特に別記しない限り、アルケニル基は、独立して、以下の：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒa、−Ｎ（Ｒa）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）2、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）tＲa（ここで、ｔは1または2である）、−Ｓ（Ｏ）tＯＲa（ここで、ｔは1または2である）、−Ｓ（Ｏ）tＮ（Ｒa）2（ここで、ｔは1または2である）、−ＯＰＯ3ＷＹ（ここで、ＷおよびＹは水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物、リチウム、ナトリウムまたはカリウムである）または−ＯＰＯ3Ｚ（ここで、Ｚはカルシウム、マグネシウムまたは鉄である）（式中、各Ｒaは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはへテロアリールアルキルである）である1つまたは複数の置換基により任意に置換される。
【００７４】
「アルキニル」は、単に炭素および水素原子からなり、少なくとも1つの三重結合を含有し、2〜10個の炭素原子（すなわち、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル）を有する直鎖または分枝鎖炭化水素を指す。本明細書中に出現するときはいつも、「2〜10」のような数的範囲は、所定の範囲の各整数を指す；例えば、「2〜10個の炭素原子」は、アルキニル基が2個の炭素原子、3個の炭素原子、といった具合に10個を含めた10個までの炭素原子で構成され得る、ということを意味する。ある実施形態では、アルキニルは2〜8個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは2〜4個の炭素原子を含む。アルキニルは、単結合により分子の残部に結合され、例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。本明細書中で特に別記しない限り、アルキニル基は、独立して、以下の：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒa、−Ｎ（Ｒa）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）2、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）tＲa（ここで、ｔは1または2である）、−Ｓ（Ｏ）tＯＲa（ここで、ｔは1または2である）、−Ｓ（Ｏ）tＮ（Ｒa）2（ここで、ｔは1または2である）、−ＯＰＯ3ＷＹ（ここで、ＷおよびＹは水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物、リチウム、ナトリウムまたはカリウムである）または−ＯＰＯ3Ｚ（ここで、Ｚはカルシウム、マグネシウムまたは鉄である）（式中、各Ｒaは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはへテロアリールアルキルである）である1つまたは複数の置換基により任意に置換される。
【００７５】
「アミン」は、本明細書中で特に別記しない限り、各Ｒaが、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはへテロアリールアルキルである−Ｎ（Ｒa）2ラジカル基を指す。本明細書中で特に別記しない限り、アミノ基は、独立して、以下の：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒa、−Ｎ（Ｒa）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）2、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）tＲa（ここで、ｔは1または2である）、−Ｓ（Ｏ）tＯＲa（ここで、ｔは1または2である）、−Ｓ（Ｏ）tＮ（Ｒa）2（ここで、ｔは1または2である）、−ＯＰＯ3ＷＹ（ここで、ＷおよびＹは水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物、リチウム、ナトリウムまたはカリウムである）または−ＯＰＯ3Ｚ（ここで、Ｚはカルシウム、マグネシウムまたは鉄である）（式中、各Ｒaは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはへテロアリールアルキルである）である1つまたは複数の置換基により任意に置換される。
【００７６】
「アミド」は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）およびヘテロ脂環式（環炭素を介して結合される）からなる群から選択される）を有する化学物質部分を指す。アミドは、式（Ｉ）の化合物に結合され、それによりプロドラッグを形成するアミノ酸またはペプチド分子である。本明細書中に記載される化合物上の任意のアミン、ヒドロキシまたはカルボキシル側鎖は、アミド化され得る。このようなアミドを作製するための手法および特定基は当業者に既知であり、Greene and Wuts, Protectives Groups in Organic Synthesis, 3. sup. rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）のような参考文献中に容易に見出され得る。
【００７７】
「芳香族」または「アリール」は、共役π電子系を有する少なくとも1つの環を有する6〜10個の環原子を伴う芳香族ラジカル（例えば、Ｃ6〜Ｃ10芳香族またはＣ6〜Ｃ10アリール）を指し、例としては、炭素環式アリール（例えば、フェニル、フルオレニルおよびナフチル）および複素環式アリール（または「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」）基（例えば、ピリジン）の両方が挙げられる。本明細書中に出現するときはいつも、「6〜10」のような数的範囲は、所定の範囲の各整数を指す；例えば、「6〜10個の炭素原子」は、アリール基が6個の炭素原子、7個の炭素原子、といった具合に10個を含めた10個までの炭素原子で構成され得る、ということを意味する。当該用語は、単環式または縮合環多環式（すなわち、環原子の隣接対を共有する環）基を包含する。本明細書中で特に別記しない限り、アリール部分は、独立して、以下の：ヒドロキシ、カルボキシアルデヒド、アミン、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、カルボキシル、炭水化物、エステル、アシルオキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシル、Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシル、Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシル、Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシル、アルコキシ、アルキル、リン酸、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ10複素環式、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒa、−Ｎ（Ｒa）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）2、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）tＲa（ここで、ｔは1または2である）、−Ｓ（Ｏ）tＯＲa（ここで、ｔは1または2である）、−Ｓ（Ｏ）tＮ（Ｒa）2（ここで、ｔは1または2である）、−ＯＰＯ3ＷＹ（ここで、ＷおよびＹは水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物、リチウム、ナトリウムまたはカリウムである）または−ＯＰＯ3Ｚ（ここで、Ｚはカルシウム、マグネシウムまたは鉄である）（式中、各Ｒaは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはへテロアリールアルキルである）である1つまたは複数の置換基により任意に置換される。
【００７８】
「カルボキシアルデヒド」は、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈラジカルを指す。
【００７９】
「カルボキシル」は、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨラジカルを指す。
【００８０】
「炭水化物」は、本明細書中で用いる場合、単糖、二糖、オリゴ糖または多糖を含むが、これらに限定されない。単糖としては、例えばアルドトリオース、例えばグリセルアルデヒド、ケトトリオース、例えばジヒドロキシアセトン、アルドテトロース、例えばエリトロースおよびトレオース、ケトテトロース、例えばエリトルロース、アルドペントース、例えばアラビノース、リキソース、リボースおよびキシロース、ケトペントース、例えばリブロースおよびキシルロース、アルドヘキソース、例えばアロース、アルトロース、ガラクトース、グルコース、グロース、イドース、マンノースおよびタロース、ケトヘキソース、例えばフルクトース、プシコース、ソルボースおよびタガトース、ヘプトース、例えばマンノヘプツロース、セドペプツロース、オクトース、例えばオクトロース、２−ケト−３−デオキシ−マンノ−オクトネート、ノノース、例えばシアロシアルロース（sialoseallose）が挙げられるが、これらに限定されない。二糖としては、例えばグルコラムノース（glucorhamnose）、トレハロース、スクロース、ラクトース、マルトース、ガラクトスクロース、Ｎ−アセチルラクトサミン、セロビノース、ゲンチオビオース、イソマルトース、メリビオース、プリメベロース、ヘスペロジノースおよびルチノースが挙げられるが、これらに限定されない。オリゴ糖としては、例えばラフィノース、ニストース、パノース、セロトリオース、マルトトリオース、マルトテトラオース、キシロビオース、ガラクトテトラオース、イソパノース、シクロデキストリン（α−ＣＤ）またはシクロマルトヘキサノース、β−シクロデキストリン（β−ＣＤ）またはシクロマルトヘプタオースおよびγ−シクロデキストリン（γ−ＣＤ）またはシクロマルトオクタノースが挙げられるが、これらに限定されない。多糖は、例えばキシラン、マンナン、ガラクタン、グルカン、アラビナン、プスツラン、ゲラン、グアラン、キサンタンおよびヒアルロナンを包含するが、これらに限定されない。いくつかの例としては、デンプン、グリコーゲン、セルロース、イヌリン、キチン、アミロースおよびアミロペクチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
【化８】
2011500512.tif 000009
【００８２】
炭水化物部分を有する式Ｉの化合物は、ピロン類似体配糖体またはピロン類似体サッカリドと呼ばれ得る。本明細書中で用いる場合、「炭水化物」はさらに、式Ｉの化合物のグルクロン酸ならびにグルコシド誘導体を包含する。リン酸化ピロン類似体が炭水化物部分を有さない場合、それはアグリコンと呼ばれる。さらに、フェノール性ヒドロキシが上記の炭水化物のいずれかで誘導される場合、炭水化物部分はグリコシル残基と呼ばれる。本明細書中に特に別記しない限り、炭水化物基は、独立して、以下の：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒa、−Ｎ（Ｒa）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）2、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）tＲa（ここで、ｔは1または2である）、−Ｓ（Ｏ）tＯＲa（ここで、ｔは1または2である）、−Ｓ（Ｏ）tＮ（Ｒa）2（ここで、ｔは1または2である）、−ＯＰＯ3ＷＹ（ここで、ＷおよびＹは水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物、リチウム、ナトリウムまたはカリウムである）または−ＯＰＯ3Ｚ（ここで、Ｚはカルシウム、マグネシウムまたは鉄である）（式中、各Ｒaは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはへテロアリールアルキルである）である1つまたは複数の置換基により任意に置換される。
【００８３】
「シアノ」は、−ＣＮ部分を指す。
【００８４】
「シクロアルキル」は、炭素および水素のみを含有し、飽和、部分不飽和または完全不飽和であり得る単環式または多環式ラジカルを指す。シクロアルキル基は、3〜10個の環原子を有する基（すなわち、Ｃ2〜Ｃ10シクロアルキル）を包含する。本明細書中に出現するときはいつも、「3〜10」のような数的範囲は、所定の範囲の各整数を指す；例えば、「3〜10個の炭素原子」は、シクロアルキル基が3個の炭素原子から、10個を含めた10個までの炭素原子で構成され得る、ということを意味する。シクロアルキル基の例証的例としては、以下の部分：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロセプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニル等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で特に別記しない限り、シクロアルキル基は、独立して、以下の：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒa、−Ｎ（Ｒa）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）2、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）tＲa（ここで、ｔは1または2である）、−Ｓ（Ｏ）tＯＲa（ここで、ｔは1または2である）、−Ｓ（Ｏ）tＮ（Ｒa）2（ここで、ｔは1または2である）、−ＯＰＯ3ＷＹ（ここで、ＷおよびＹは水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物、リチウム、ナトリウムまたはカリウムである）または−ＯＰＯ3Ｚ（ここで、Ｚはカルシウム、マグネシウムまたは鉄である）（式中、各Ｒaは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはへテロアリールアルキルである）である1つまたは複数の置換基により任意に置換される。
【００８５】
「エステル」は、式−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）およびヘテロ脂環式（環炭素を介して結合される）からなる群から選択される）の化学物質ラジカルを指す。本明細書中に記載される化合物上の任意のアミン、ヒドロキシまたはカルボキシル側鎖は、エステル化され得る。このようなエステルを作製するための手法および特定基は当業者に既知であり、Greene and Wuts, Protectives Groups in Organic Synthesis, 3. sup. rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）のような参考文献中に容易に見出され得る。本明細書中で特に別記しない限り、エステル基は、独立して、以下の：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒa、−Ｎ（Ｒa）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）2、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）tＲa（ここで、ｔは1または2である）、−Ｓ（Ｏ）tＯＲa（ここで、ｔは1または2である）、−Ｓ（Ｏ）tＮ（Ｒa）2（ここで、ｔは1または2である）、−ＯＰＯ3ＷＹ（ここで、ＷおよびＹは水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物、リチウム、ナトリウムまたはカリウムである）または−ＯＰＯ3Ｚ（ここで、Ｚはカルシウム、マグネシウムまたは鉄である）（式中、各Ｒaは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはへテロアリールアルキルである）である1つまたは複数の置換基により任意に置換される。
【００８６】
「フルオロアルキル」は、上記のような1つまたは複数のフルオロラジカルにより置換される上記のようなアルキルラジカルを指し、例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル等が挙げられる。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基に関して上記のように任意に置換され得る。
【００８７】
「ハロ」、「ハリド」または代替的に「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」および「ハロアルコキシ」という用語は、1つまたは複数のハロ基で、またはその組合せで置換されるアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ構造を包含する。例えば「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」という用語は、それぞれ、ハロアルキルおよびハロアルコキシ基を包含し、この場合、ハロはフッ素である。
【００８８】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」という用語は、任意置換アルキル、アルケニルおよびアルキニル・ラジカルを包含し、炭素以外の原子、例えば酸素、窒素、イオウ、リンまたはその組合せから選択される1つまたは複数の主鎖原子を有する。
【００８９】
「ヘテロアリール」または代替的に「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素およびイオウから選択される1つまたは複数の異種原子を含み、単環式、二環式、三環式または四環式環系であり得る５〜１８員アリール基（例えば、Ｃ5〜Ｃ13へテロアリール）を指す。本明細書中に出現するときはいつも、「5〜18」のような数的範囲は、所定の範囲の各整数を指す；例えば、「5〜18個の炭素原子」は、ヘテロアリール基が5個の炭素原子、6個の炭素原子、といった具合に、18個を含めた18個までの炭素原子で構成され得る、ということを意味する。Ｎ含有「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも1つが窒素原子である芳香族基を指す。多環式へテロアリール基は、縮合されるかまたは非縮合であり得る。ヘテロアリールラジカル中の異種原子（単数または複数）は、任意に酸化される。1つまたは複数の窒素原子は、存在する場合、任意に四級化される。ヘテロアリールは、環（単数または複数）の任意の原子を介して分子の残部と結合される。ヘテロアリールの例としては、アゼピニル、アシリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエノ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニルピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニルおよびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で特に別記しない限り、ヘテロアリール部分は、独立して、以下の：ヒドロキシ、カルボキシアルデヒド、アミン、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、カルボキシル、炭水化物、エステル、アシルオキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシル、Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシル、Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシル、Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシル、アルコキシ、アルキル、リン酸、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ10複素環式、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒa、−Ｎ（Ｒa）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）2、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）tＲa（ここで、ｔは1または2である）、−Ｓ（Ｏ）tＯＲa（ここで、ｔは1または2である）、−Ｓ（Ｏ）tＮ（Ｒa）2（ここで、ｔは1または2である）、−ＯＰＯ3ＷＹ（ここで、ＷおよびＹは水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物、リチウム、ナトリウムまたはカリウムである）または−ＯＰＯ3Ｚ（ここで、Ｚはカルシウム、マグネシウムまたは鉄である）（式中、各Ｒaは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはへテロアリールアルキルである）である1つまたは複数の置換基により任意に置換される。
【００９０】
「ヘテロシクリル」は、2〜12個の炭素原子、ならびに窒素、酸素およびイオウから選択される1〜6個の異種原子を含む安定３〜１８員非芳香族環（例えば、Ｃ3〜Ｃ18へテロシクリル）ラジカルを指す。本明細書中に出現するときはいつも、「3〜18」のような数的範囲は、所定の範囲の各整数を指す；例えば、「3〜18個の炭素原子」は、ヘテロアリール基が3個の環原子、4個の環原子、といった具合に18個を含めた18個までの環原子で構成され得る、ということを意味する。いくつかの実施形態では、それはＣ5〜10Ｃへテロシクリルである。いくつかの実施形態では、それはＣ4〜Ｃ10へテロシクリルである。いくつかの実施形態では、それはＣ3〜Ｃ10へテロシクリルである。本明細書中で特に別記しない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式環系であり、これは縮合または架橋環系を包含する。ヘテロシクリルラジカル中の異種原子は、任意に酸化される。1つまたは複数の窒素原子は、存在する場合、任意に四級化される。ヘテロシクリルラジカルは、一部または全部、飽和される。ヘテロシクリルは、環（単数または複数）の任意の原子を介して分子の残部に結合され得る。このようなヘテロシクリルラジカルの例としては、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で特に別記しない限り、ヘテロシクリル部分は、独立して、以下の：ヒドロキシ、カルボキシアルデヒド、アミン、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、カルボキシル、炭水化物、エステル、アシルオキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシル、Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシル、Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシル、Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシル、アルコキシ、アルキル、リン酸、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ10複素環式、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒa、−Ｎ（Ｒa）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）2、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）tＲa（ここで、ｔは1または2である）、−Ｓ（Ｏ）tＯＲa（ここで、ｔは1または2である）、−Ｓ（Ｏ）tＮ（Ｒa）2（ここで、ｔは1または2である）、−ＯＰＯ3ＷＹ（ここで、ＷおよびＹは水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物、リチウム、ナトリウムまたはカリウムである）または−ＯＰＯ3Ｚ（ここで、Ｚはカルシウム、マグネシウムまたは鉄である）（式中、各Ｒaは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはへテロアリールアルキルである）である1つまたは複数の置換基により任意に置換される。
【００９１】
「ヘテロ脂環式」は、窒素、酸素およびイオウから選択される少なくとも1つの異種原子を含むシクロアルキルラジカルを指す。ラジカルは、アリールまたはへテロアリールと縮合され得る。ヘテロ脂環式という用語は、すべての環形態の炭水化物も包含し、例としては、単糖、二糖およびオリゴ糖が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で特に別記しない限り、ヘテロ脂環式基は、独立して、以下の：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒa、−Ｎ（Ｒa）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）2、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）tＲa（ここで、ｔは1または2である）、−Ｓ（Ｏ）tＯＲa（ここで、ｔは1または2である）、−Ｓ（Ｏ）tＮ（Ｒa）2（ここで、ｔは1または2である）、−ＯＰＯ3ＷＹ（ここで、ＷおよびＹは水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物、リチウム、ナトリウムまたはカリウムである）または−ＯＰＯ3Ｚ（ここで、Ｚはカルシウム、マグネシウムまたは鉄である）（式中、各Ｒaは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはへテロアリールアルキルである）である1つまたは複数の置換基により任意に置換される。
【００９２】
「イミノ」は、＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。
【００９３】
「イソシアナト」は、−ＮＣＯラジカルを指す。
【００９４】
「イソチオシアナト」は、−ＮＣＳラジカルを指す。
【００９５】
「メルカプチル」は、（アルキル）Ｓ−または（Ｈ）Ｓ−ラジカルを指す。
【００９６】
「部分」は、分子の特定セグメントまたは官能基を指す。化学物質部分は、しばしば、分子中に埋め込まれるかまたは添えられる化学的存在物と認識される。
【００９７】
「ニトロ」は、−ＮＯ2ラジカルを指す。
【００９８】
「オキサ」は、−Ｏ−ラジカルを指す。
【００９９】
「オキソ」は、＝Ｏラジカルを指す。
【０１００】
「リン酸化された」とは、少なくとも1つのリン酸基またはリン酸部分を含む化合物を指す。リン酸基としては、本明細書中に記載されるような基−ＯＰＯ3ＷＹ、−ＯＣＨ2ＰＯ4ＷＹ、−ＯＣＨ2ＰＯ4Ｚまたは−ＯＰＯ3Ｚが挙げられる。「リン酸化」は、リン酸化化合物を生じる反応を指す。リン酸化化合物は、本明細書中で用いる場合、ポリフェノール、ポリヒドロキシル化芳香族化合物またはフラボノイド上に糖−リン酸を有する化合物を包含する。例えばリン酸化化合物は、イノシトールリン酸基を有する化合物を包含する。フラボノイドへの糖・リン酸基の付加は、WO 96/21440に記載されている。
【０１０１】
「スルフィニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒラジカルを指し、この場合、Ｒはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）および複素環式（環炭素を介して結合される）からなる群から選択される。
【０１０２】
「スルホニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒラジカルを指し、この場合、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）およびヘテロ脂環式（環炭素を介して結合される）からなる群から選択される。
【０１０３】
「スルホンアミジル」は、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＲＲラジカルを指し、この場合、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）およびヘテロ脂環式（環炭素を介して結合される）からなる群から選択される。
【０１０４】
「スルホキシル」は、−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨラジカルを指す。
【０１０５】
「スルホネート」は、−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲラジカルを指し、この場合、Ｒはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）およびヘテロ脂環式（環炭素を介して結合される）からなる群から選択される。
【０１０６】
「チオシアナト」は、−ＣＮＳラジカルを指す。
【０１０７】
「チオキソ」は、−Ｓラジカルを指す。
【０１０８】
「置換された」とは、参照基が、個々に且つ独立して、アシル、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、炭水化物、ヘテロアリール、複素環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノハロ、カルボニル、エステル、チオカルボニル、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、リン酸、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネートおよびアミノ、例えば一および二置換アミノ基、ならびにその保護化誘導体から選択される1つまたは複数の付加的基（単数または複数）で置換され得る、ということを意味する。置換基それ自体が置換され得るし、例えば、シクロアルキル置換基は、1つまたは複数の環炭素で置換されるハロゲン化物を有し得る。上記の置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は当業者に既知であり、上記のGreene and Wutsのような参考文献中に見出され得る。
【０１０９】
本明細書中で示される化合物は、1つまたは複数のキラル中心を保有し、各中心はＲまたはＳ立体配置で存在し得る。本明細書中に示される化合物は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマーおよびエピマー形態、ならびにその適切な混合物を包含する。立体異性体は、所望により、当該技術分野で既知の方法によって、例えばキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離によって得られる。
【０１１０】
本明細書中に記載される方法および処方物は、式（Ｉ）の構造を有する化合物のＮ酸化物、結晶形態（多形物としても知られている）または薬学的に許容可能な塩、ならびに同型の活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物の使用を包含する。さらに、本明細書中に記載される化合物は、水、エタノール等のような薬学的に許容可能な溶媒による非溶媒和化ならびに溶媒和化形態で存在し得る。本明細書中に示される溶媒和化形態の化合物も、本明細書中に開示されるべきであると考えられる。
【０１１１】
本発明のリン酸化ピロン類似体は、式Ｉの化合物ならびにそれらのその薬学的／獣医学的に許容可能な塩またはエステルを包含し、この場合、化合物は、少なくとも1つのリン酸基を含む：
【化９】
2011500512.tif 000010
（式中、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ’（ここで、Ｒ’は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシル、Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシル、Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシル、Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシル、アリール、Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはＣ3〜Ｃ10シクロアルキルである）であり；
Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、カルボキシル、炭水化物、エステル、アシルオキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシル、Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシル、Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシル、Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシル、アルコキシ、アミン、アリール、Ｃ4〜Ｃ10ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、−ＯＰＯ3ＷＹ、−ＯＣＨ2ＰＯ4ＷＹ、−ＯＣＨ2ＰＯ4Ｚまたは−ＯＰＯ3Ｚであり；
Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、カルボキシル、炭水化物、エステル、アシルオキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシル、Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシル、Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシル、Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシル、アルコキシ、アミン、アリール、Ｃ4〜Ｃ10ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、−ＯＰＯ3ＷＹ、−ＯＣＨ2ＰＯ4ＷＹ、−ＯＣＨ2ＰＯ4Ｚまたは−ＯＰＯ3Ｚであり；あるいは
Ｒ3およびＲ4は、一緒になってＣ5〜Ｃ10へテロシクリル、Ｃ5〜Ｃ10シクロアルキル、アリールまたはへテロアリールを形成し；そして
ＷおよびＹは、独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物または陽イオンであり、Ｚは多価陽イオンである）。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、ＸはＯである。
【０１１３】
他の実施形態では、ＸはＳである。
【０１１４】
さらに他の実施形態では、ＸはＮＲ’である。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、Ｒ’は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は非置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は非置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は非置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は非置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は非置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は非置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は非置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ1は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、任意に、置換Ｃ1〜Ｃ10アルキル、ヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1はカルボキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は非置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は非置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は非置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ1はニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ1はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は非置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は非置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は非置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は非置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は非置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は非置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は非置換Ｃ4〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は置換Ｃ4〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は非置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は非置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は−ＯＰＯ3ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は−ＯＣＨ2ＰＯ4ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は−ＯＣＨ2ＰＯ4Ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は−ＯＰＯ3Ｚである。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ1がアリールである場合、それは単環式である。いくつかの実施形態では、Ｒ1がアリールである場合、それは二環式である。いくつかの実施形態では、Ｒ1がヘテロアリールである場合、それは単環式である。いくつかの実施形態では、Ｒ1がヘテロアリールである場合、それは二環式である。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ2は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ2はヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、任意に、置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2はカルボキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は非置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は非置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は非置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ2はニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ2はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は非置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は非置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は非置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は非置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は非置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は非置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は非置換Ｃ4〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は置換Ｃ4〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は非置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は非置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は−ＯＰＯ3ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は−ＯＣＨ2ＰＯ4ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は−ＯＣＨ2ＰＯ4Ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は−ＯＰＯ3Ｚである。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ3は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、任意に、置換Ｃ1〜Ｃ10アルキル、ヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ3はカルボキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は非置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ3は置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ3は非置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は非置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ3はニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ3はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は非置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は非置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は非置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は非置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は非置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は非置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は非置換Ｃ4〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は置換Ｃ4〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は非置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は非置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は−ＯＰＯ3ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は−ＯＣＨ2ＰＯ4ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は−ＯＣＨ2ＰＯ4Ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は−ＯＰＯ3Ｚである。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ4は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ4は、任意に、置換Ｃ1〜Ｃ10アルキル、ヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ4はカルボキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は非置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ4は置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ4は非置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は非置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ4はニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ4はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は非置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は非置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は非置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は非置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は非置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は非置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は非置換Ｃ4〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は置換Ｃ4〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は非置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は非置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は−ＯＰＯ3ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は−ＯＣＨ2ＰＯ4ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は−ＯＣＨ2ＰＯ4Ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は−ＯＰＯ3Ｚである。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ3およびＲ4は一緒になって非置換Ｃ5〜Ｃ10へテロシクリルを形成する。他の実施形態では、Ｒ3およびＲ4は一緒になって置換Ｃ5〜Ｃ10へテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ3およびＲ4は一緒になって非置換Ｃ5〜Ｃ10シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ3およびＲ4は一緒になって置換Ｃ5〜Ｃ10シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ3およびＲ4は一緒になって非置換アリールを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ3およびＲ4は一緒になって置換アリールを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ3およびＲ4は一緒になって非置換へテロアリールを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ3およびＲ4は一緒になって置換へテロアリールを形成する。
【０１２２】
種々の実施形態において、Ｗは水素である。種々の実施形態では、Ｗは非置換メチルである。種々の実施形態では、Ｗは置換メチルである。種々の実施形態では、Ｗは非置換エチルである。種々の実施形態では、Ｗは置換エチルである。種々の実施形態では、Ｗは非置換アルキルである。種々の実施形態では、Ｗは置換アルキルである。種々の実施形態では、Ｗは非置換炭水化物である。種々の実施形態では、Ｗは置換炭水化物である。種々の実施形態では、Ｗはカリウムである。種々の実施形態では、Ｗはナトリウムである。種々の実施形態では、Ｗはリチウムである。種々の実施形態では、Ｙは水素である。種々の実施形態では、Ｙは非置換メチルである。種々の実施形態では、Ｙは置換メチルである。種々の実施形態では、Ｙは非置換エチルである。種々の実施形態では、Ｙは置換エチルである。種々の実施形態では、Ｙは非置換アルキルである。種々の実施形態では、Ｙは置換アルキルである。種々の実施形態では、Ｙは非置換炭水化物である。種々の実施形態では、Ｙは置換炭水化物である。種々の実施形態では、Ｙはカリウムである。種々の実施形態では、Ｙはナトリウムである。種々の実施形態では、Ｙはリチウムである。
【０１２３】
種々の実施形態では、Ｚはカルシウムである。種々の実施形態では、Ｚはマグネシウムである。種々の実施形態では、Ｚは鉄である。
【０１２４】
２，３結合は、式Ｉの化合物においては飽和または不飽和であり得る。
【０１２５】
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉのリン酸化ピロン類似体は、化合物が少なくとも１つのリン酸基を含む式ＩＩを有する：
【化１０】
2011500512.tif 000011
（式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、ＹおよびＺは式Ｉの場合と同様に定義され；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、独立して、ＣＲ5、Ｏ、ＳまたはＮであり；
Ｒ5は、各々独立して、水素、ヒドロキシル、カルボキシアルデヒド、アミノ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、カルボキシル、炭水化物、エステル、アシルオキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシル、Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシル、Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシル、Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシル、アルコキシ、アミン、アリール、Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、−ＯＰＯ3ＷＹ、−ＯＣＨ2ＰＯ4ＷＹ、−ＯＣＨ2ＰＯ4Ｚまたは−ＯＰＯ3Ｚである）。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、Ｘ1はＣＲ5である。
【０１２７】
他の実施形態では、Ｘ1はＯである。
【０１２８】
さらに他の実施形態では、Ｘ1はＳである。
【０１２９】
さらなる実施形態では、Ｘ1はＮである。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、Ｘ2はＣＲ5である。
【０１３１】
他の実施形態では、Ｘ2はＯである。
【０１３２】
さらに他の実施形態では、Ｘ2はＳである。
【０１３３】
さらなる実施形態では、Ｘ2はＮである。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、Ｘ3はＣＲ5である。
【０１３５】
他の実施形態では、Ｘ3はＯである。
【０１３６】
さらに他の実施形態では、Ｘ3はＳである。
【０１３７】
さらなる実施形態では、Ｘ3はＮである。
【０１３８】
他の実施形態では、Ｘ4はＣＲ5である。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、Ｘ4はＯである。
【０１４０】
さらに他の実施形態では、Ｘ4はＳである。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、Ｘ4はＮである。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4はＣＲ5である。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、Ｘ1およびＸ3はＣＲ5であり、Ｘ2およびＸ4はＮである。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ4はＣＲ5であり、Ｘ1およびＸ3はＮである。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ3はＣＲ5であり、Ｘ1およびＸ4はＮである。
【０１４６】
種々の実施形態では、Ｒ1は、以下の式のうちの1つである：
【化１１】
2011500512.tif 000012
（式中、Ｒ16は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、炭水化物、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシル、Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシル、Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシル、Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシル、アリール、Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、−ＰＯ3ＷＹ、−ＣＨ2ＰＯ4ＷＹ、−ＣＨ2ＰＯ4Ｚまたは−ＰＯ3Ｚであり；
Ｒ17は、水素、ヒドロキシ、カルボキシアルデヒド、アミン、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、カルボキシル、炭水化物、エステル、アシルオキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシル、Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシル、Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシル、Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシル、アルコキシ、アリール、Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはＣ3〜Ｃ10シクロアルキル、−ＯＰＯ3ＷＹ、−ＯＣＨ2ＰＯ4ＷＹ、−ＯＣＨ2ＰＯ4Ｚまたは−ＯＰＯ3Ｚであり；
Ｒ18およびＲ21は、各々独立して、水素、ヒドロキシル、カルボキシアルデヒド、アミン、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、カルボキシル、炭水化物、エステル、アシルオキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシル、Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシル、Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシル、Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシル、アルコキシ、アルキル、リン酸、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ10複素環式、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、−ＯＰＯ3ＷＹ、−ＯＣＨ2ＰＯ4ＷＹ、−ＯＣＨ2ＰＯ4Ｚまたは−ＯＰＯ3Ｚであり；
Ｒ19は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、炭水化物、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシル、Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシル、Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシル、Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシル、アリール、Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリル、ヘテロアリール、任意置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、−ＰＯ3ＷＹ、−ＣＨ2ＰＯ4ＷＹ、−ＣＨ2ＰＯ4Ｚまたは−ＰＯ3Ｚであり；
ｓは、0、1、2または3の整数であり；そして
ｎは、0、1、2、3または4の整数である）。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ16は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ16は非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ16は置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ16は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ16は置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ16は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ16は置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ16は非置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ16は置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ16は非置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ16は置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ16は非置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ16は置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ16は非置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ16は置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ16は非置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ16は置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ16は非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ16は置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ16は非置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ16は置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ16は非置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ16は置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ16は非置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ16は置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ16は−ＰＯ3ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ16は−ＣＨ2ＰＯ4ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ16は−ＣＨ2ＰＯ4Ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ16は−ＰＯ3Ｚである。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ17は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ17はヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ17はカルボキシアルデヒドである。いくつかの実施形態では、Ｒ17は非置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ17は置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ17は非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ17は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ17は置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ17は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ17は置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ17はカルボキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ17は非置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ17は置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ17は非置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ17は置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ17は非置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ17は置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ17はニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ17はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ17は非置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ17は置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ17は非置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ17は置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ17は非置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ17は置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ17は非置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ17は置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ17は非置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ17は置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ17は非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ17は置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ17は非置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ17は置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ17は非置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ17は置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ17は非置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ17は置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ17は−ＯＰＯ3ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ17は−ＯＣＨ2ＰＯ4ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ17は−ＯＣＨ2ＰＯ4Ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ17は−ＯＰＯ3Ｚである。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ18は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ18はヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ18はカルボキシアルデヒドである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は非置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ18はカルボキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は非置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ18は置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ18は非置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は非置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ18はニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ18はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は非置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は非置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は非置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は非置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は非置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は非置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は非置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は非置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は−ＯＰＯ3ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は−ＯＣＨ2ＰＯ4ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は−ＯＣＨ2ＰＯ4Ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は−ＯＰＯ3Ｚである。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ19は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ19は非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ19は置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ19は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ19は置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ19は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ19は置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ19は非置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ19は置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ19は非置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ19は置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ19は非置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ19は置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ19は非置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ19は置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ19は非置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ19は置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ19は非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ19は置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ19は非置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ19は置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ19は非置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ19は置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ19は非置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ19は置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ19は−ＰＯ3ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ19は−ＣＨ2ＰＯ4ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ19は−ＣＨ2ＰＯ4Ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ19は−ＰＯ3Ｚである。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ21は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ21はヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ21はカルボキシアルデヒドである。いくつかの実施形態では、Ｒ21は非置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ21は置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ21は非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ21は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ21は置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ21は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ21は置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ21はカルボキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ21は非置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ21は置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ21は非置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ21は置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ21は非置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ21は置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ21はニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ21はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ21は非置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ21は置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ21は非置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ21は置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ21は非置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ21は置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ21は非置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ21は置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ21は非置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ21は置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ21は非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ21は置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ21は非置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ21は置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ21は非置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ21は置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ21は非置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ21は置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ21は−ＯＰＯ3ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ21は−ＯＣＨ2ＰＯ4ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ21は−ＯＣＨ2ＰＯ4Ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ21は−ＯＰＯ3Ｚである。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、ｓは0の整数である。いくつかの実施形態では、ｓは1の整数である。いくつかの実施形態では、ｓは2の整数である。いくつかの実施形態では、ｓは3の整数である。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、ｎは0の整数である。いくつかの実施形態では、ｎは1の整数である。いくつかの実施形態では、ｎは2の整数である。いくつかの実施形態では、ｎは3の整数である。いくつかの実施形態では、ｎは4の整数である。
【０１５４】
種々の実施形態では、ＷおよびＹは、独立して、カリウム、ナトリウムまたはリチウムである。
【０１５５】
種々の実施形態では、Ｚはカルシウム、マグネシウムまたは鉄である。
【０１５６】
本発明の種々の実施形態では、スキームＩに例示されるような式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩを有し、この場合、化合物は少なくとも1つのリン酸基を含む。
【０１５７】
【化１２】
2011500512.tif 000013
スキームＩ．式ＩＩの例示的サブクラス
【０１５８】
式Ｉの化合物のＸ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4がＣＲ5である本発明のいくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩ（この場合、化合物は少なくとも1つのリン酸塩を有する）を有する：
【化１３】
2011500512.tif 000014
（式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、ＹおよびＺは、式Ｉおよび式ＩＩの場合と同様に定義され；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、ヒドロキシル、カルボキシアルデヒド、アミノ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、カルボキシル、炭水化物、エステル、アシルオキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシル、Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシル、Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシル、Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシル、アルコキシ、アミン、アリール、Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、−ＯＰＯ3ＷＹ、−ＯＣＨ2ＰＯ4ＷＹ、−ＯＣＨ2ＰＯ4Ｚまたは−ＯＰＯ3Ｚである）。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ6は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ6はヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ6はカルボキシアルデヒドである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は非置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ6はカルボキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は非置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ6は置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ6は非置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は非置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ6はニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ6はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は非置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は非置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は非置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は非置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は非置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は非置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は非置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は非置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は−ＯＰＯ3ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は−ＯＣＨ2ＰＯ4ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は−ＯＣＨ2ＰＯ4Ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は−ＯＰＯ3Ｚである。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ7は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ7はヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7はカルボキシアルデヒドである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は非置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7はカルボキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は非置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ7は置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ7は非置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は非置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ7はニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ7はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は非置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は非置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は非置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は非置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は非置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は非置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は非置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は非置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は−ＯＰＯ3ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は−ＯＣＨ2ＰＯ4ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は−ＯＣＨ2ＰＯ4Ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は−ＯＰＯ3Ｚである。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ8は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ8はヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ8はカルボキシアルデヒドである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は非置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ8はカルボキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は非置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ8は置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ8は非置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は非置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ8はニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ8はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は非置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は非置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は非置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は非置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は非置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は非置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は非置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は非置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は−ＯＰＯ3ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は−ＯＣＨ2ＰＯ4ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は−ＯＣＨ2ＰＯ4Ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は−ＯＰＯ3Ｚである。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ9は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ9はヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ9はカルボキシアルデヒドである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は非置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ9はカルボキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は非置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ9は置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ9は非置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は非置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ9はニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ9はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は非置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は非置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は非置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は非置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は非置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は非置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は非置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は非置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は−ＯＰＯ3ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は−ＯＣＨ2ＰＯ4ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は−ＯＣＨ2ＰＯ4Ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は−ＯＰＯ3Ｚである。
【０１６３】
本発明の種々の実施形態では、式ＩＩＩのリン酸化ピロン類似体は式ＶＩＩ（この場合、化合物は少なくとも1つのリン酸基を有する）を有する：
【化１４】
2011500512.tif 000015
（式中、Ｒ2、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびｓは式ＩＩの場合と同様であり、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は式ＩＩＩの場合と同様である）。
【０１６４】
本発明の他の実施形態では、式ＩＩＩのリン酸化ピロン類似体は式ＩＩＩの化合物である（この場合、化合物は少なくとも1つのリン酸基を有する）：
【化１５】
2011500512.tif 000016
（式中、Ｒ2、Ｒ16、Ｒ18、Ｒ19およびｓは式ＩＩの場合と同様であり、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は式ＩＩＩの場合と同様である）。
【０１６５】
本発明のいくつか実施形態では、式ＩＩのリン酸化ピロン類似体は式ＩＸのものである（この場合、化合物は少なくとも1つのリン酸基を有する）：
【化１６】
2011500512.tif 000017
（式中、Ｒ2、Ｒ16、Ｒ18、Ｒ19およびｓは式ＩＩの場合と同様であり、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、カルボキシアルデヒド、アミノ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、カルボキシル、炭水化物、エステル、アシルオキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシル、Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシル、Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシル、Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシル、アルコキシ、アミン、アリール、Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、−ＯＰＯ3ＷＹ、−ＯＣＨ2ＰＯ4ＷＹ、−ＯＣＨ2ＰＯ4Ｚまたは−ＯＰＯ3Ｚである）。この実施形態では、Ｒ6〜Ｒ9はいずれもＯＨでない。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ6は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ6はカルボキシアルデヒドである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は非置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ6はカルボキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は非置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ6は置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ6は非置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は非置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ6はニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ6はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は非置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は非置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は非置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は非置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は非置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は非置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は非置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は非置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は−ＯＰＯ3ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は−ＯＣＨ2ＰＯ4ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は−ＯＣＨ2ＰＯ4Ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ6は−ＯＰＯ3Ｚである。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ7は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ7はカルボキシアルデヒドである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は非置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7はカルボキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は非置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ7は置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ7は非置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は非置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ7はニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ7はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は非置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は非置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は非置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は非置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は非置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は非置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は非置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は非置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は−ＯＰＯ3ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は−ＯＣＨ2ＰＯ4ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は−ＯＣＨ2ＰＯ4Ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は−ＯＰＯ3Ｚである。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ8は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ8はヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ8はカルボキシアルデヒドである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は非置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ8はカルボキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は非置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ8は置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ8は非置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は非置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ8はニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ8はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は非置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は非置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は非置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は非置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は非置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は非置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は非置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は非置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は−ＯＰＯ3ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は−ＯＣＨ2ＰＯ4ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は−ＯＣＨ2ＰＯ4Ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ8は−ＯＰＯ3Ｚである。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ9は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ9はカルボキシアルデヒドである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は非置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ9はカルボキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は非置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ9は置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ9は非置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は非置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ9はニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ9はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は非置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は非置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は非置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は非置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は非置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は非置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は非置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は非置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は−ＯＰＯ3ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は−ＯＣＨ2ＰＯ4ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は−ＯＣＨ2ＰＯ4Ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ9は−ＯＰＯ3Ｚである。
【０１７０】
本発明のいくつかの実施形態では、式ＩＩＩのリン酸化ピロン類似体は式Ｘ（この場合、化合物は少なくとも1つのリン酸基を有する）を有する：
【化１７】
2011500512.tif 000018
（式中、Ｒ2、Ｒ16、Ｒ18およびＲ19は式ＩＩの場合と同様であり、Ｒ7およびＲ9は式ＩＩＩの場合と同様である）。
【０１７１】
本発明の他の実施形態では、式ＩＩＩのリン酸化ピロン類似体は式ＸＩ（この場合、化合物は少なくとも1つのリン酸基を有する）を有する：
【化１８】
2011500512.tif 000019
（式中、Ｒ2、Ｒ16、Ｒ18およびＲ19は式ＩＩの場合と同様であり、Ｒ6、Ｒ7およびＲ9は式ＩＩＩの場合と同様である）。
【０１７２】
本発明のいくつかの実施形態では、以下の式ＶＩＩＩ−Ａ、ＶＩＩＩ−ＢおよびＶＩＩＩ−Ｃの化合物は、本発明の方法に有用であり、この場合、ＲcおよびＲdは、各々独立して、水素、−ＯＰＯ3ＷＹ、−ＯＰＯ3Ｚ、−ＯＣＨ2ＰＯ4ＷＹまたは−ＯＣＨ2ＰＯ4Ｚ（ここで、ＷおよびＹは水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物、リチウム、ナトリウムまたはカリウムであり、Ｚはカルシウム、マグネシウムまたは鉄である）である：
【化１９】
2011500512.tif 000020
【０１７３】
本発明のいくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ−Ａ、ＶＩＩＩ−ＢまたはＶＩＩＩ−Ｃの化合物（ここで、化合物は少なくとも1つのリン酸基を含む)が用いられる。本発明のいくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ−Ａ、ＶＩＩＩ−ＢまたはＶＩＩＩ−Ｃの化合物に関して、ＲｃおよびＲｄは水素である。本発明のいくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ−Ａ、ＶＩＩＩ−ＢまたはＶＩＩＩ−Ｃの化合物に関して、Ｒcは−ＯＰＯ3ＷＹであり、Ｒdは水素である。本発明のいくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ−Ａ、ＶＩＩＩ−ＢまたはＶＩＩＩ−Ｃの化合物に関して、Ｒcは−ＯＰＯ3ＷＹであり、Ｒdは−ＯＰＯ3ＷＹである。本発明のいくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ−Ａ、ＶＩＩＩ−ＢまたはＶＩＩＩ−Ｃの化合物に関して、Ｒcは水素および−ＯＰＯ3ＷＹの混合物であり、Ｒdは−ＯＰＯ3ＷＹである。本発明のいくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ−Ａ、ＶＩＩＩ−ＢまたはＶＩＩＩ−Ｃの化合物に関して、Ｒcは水素であり、Ｒdは水素および−ＯＰＯ3Ｚの混合物である。本発明のいくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ−Ａ、ＶＩＩＩ−ＢまたはＶＩＩＩ−Ｃの化合物に関して、Ｒcは−ＯＰＯ3Ｚであり、Ｒdは水素である。本発明のいくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ−Ａ、ＶＩＩＩ−ＢまたはＶＩＩＩ−Ｃの化合物に関して、Ｒcは−ＯＰＯ3Ｚであり、Ｒdは−ＯＰＯ3Ｚである。本発明のいくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ−Ａ、ＶＩＩＩ−ＢまたはＶＩＩＩ−Ｃの化合物に関して、Ｒcは水素および−ＯＰＯ3Ｚの混合物であり、Ｒdは−ＯＰＯ3Ｚである。本発明のいくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ−Ａ、ＶＩＩＩ−ＢまたはＶＩＩＩ−Ｃの化合物に関して、Ｒcは水素であり、Ｒdは水素および−ＯＰＯ3Ｚの混合物である。本発明のいくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ−Ａ、ＶＩＩＩ−ＢまたはＶＩＩＩ−Ｃの化合物に関して、Ｒcは−ＣＨ2ＯＰＯ3Ｚであり、Ｒdは水素である。本発明のいくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ−Ａ、ＶＩＩＩ−ＢまたはＶＩＩＩ−Ｃの化合物に関して、Ｒcは−ＣＨ2ＯＰＯ3Ｚであり、Ｒdは−ＣＨ2ＯＰＯ3Ｚである。本発明のいくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ−Ａ、ＶＩＩＩ−ＢまたはＶＩＩＩ−Ｃの化合物に関して、Ｒcは水素および−ＣＨ2ＯＰＯ3Ｚの混合物であり、Ｒdは−ＣＨ2ＯＰＯ3Ｚである。本発明のいくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ−Ａ、ＶＩＩＩ−ＢまたはＶＩＩＩ−Ｃの化合物に関して、Ｒcは水素であり、Ｒdは水素および−ＣＨ2ＯＰＯ3Ｚである。
【０１７４】
本発明の他の実施形態では、式ＩＩＩのリン酸化ピロン類似体は式ＸＩＩ（この場合、化合物は少なくとも1つのリン酸基を有する）を有する：
【化２０】
2011500512.tif 000021
（式中、Ｒ2、Ｒ16、Ｒ18およびＲ19は式ＩＩの場合と同様であり、Ｒ6、Ｒ8およびＲ9は式ＩＩＩの場合と同様である）。
【０１７５】
本発明の他の実施形態では、式ＩＩＩのリン酸化ピロン類似体は式ＸＩＩＩ（この場合、化合物は少なくとも1つのリン酸基を有する）を有する：
【化２１】
2011500512.tif 000022
（式中、Ｘ、Ｒ18およびＲ19は式ＩＩの場合と同様であり、Ｒ6、Ｒ7およびＲ9は式ＩＩＩの場合と同様である）。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩのリン酸化ピロン類似体は式ＸＩＶ（この場合、化合物は少なくとも1つのリン酸基を有する）を有する：
【化２２】
2011500512.tif 000023
【０１７７】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩのリン酸化ピロン類似体は式ＸＶ（この場合、化合物は少なくとも1つのリン酸基を有する）を有する：
【化２３】
2011500512.tif 000024
（式中、Ｒ18、Ｒ19およびｎは式ＩＩの場合と同様である）。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩのリン酸化ピロン類似体は式ＸＶＩ（この場合、化合物は少なくとも1つのリン酸基を有する）を有する：
【化２４】
2011500512.tif 000025
（式中、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ21およびｎは式ＩＩの場合と同様であり；
Ｒ20は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、炭水化物、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシル、Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシル、Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシル、Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシル、アリール、Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリル、ヘテロアリール、任意置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、−ＰＯ3ＷＹ、−ＣＨ2ＰＯ4ＷＹ、−ＣＨ2ＰＯ4Ｚまたは−ＰＯ3Ｚであり；そして
ＷおよびＹは、独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物または陽イオンであり、Ｚは多価陽イオンである）。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ20は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は−ＰＯ3ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は−ＣＨ2ＰＯ4ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は−ＣＨ2ＰＯ4Ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は−ＰＯ3Ｚである。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩのリン酸化ピロン類似体は式ＸＶＩＩ（この場合、化合物は少なくとも1つのリン酸基を有する）を有する：
【化２５】
2011500512.tif 000026
（式中、Ｒ18は式ＩＩの場合と同様であり；
Ｒ20は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、炭水化物、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシル、Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシル、Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシル、Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシル、アリール、Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリル、ヘテロアリール、任意置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、−ＰＯ3ＷＹ、−ＣＨ2ＰＯ4ＷＹ、−ＣＨ2ＰＯ4Ｚまたは−ＰＯ3Ｚである）。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ20は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は−ＰＯ3ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は−ＣＨ2ＰＯ4ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は−ＣＨ2ＰＯ4Ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は−ＰＯ3Ｚである。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩのリン酸化ピロン類似体は式ＸＶＩＩＩ（この場合、化合物は少なくとも1つのリン酸基を有する）を有する：
【化２６】
2011500512.tif 000027
（式中、Ｒ18およびＲ19は式ＩＩの場合と同様であり；
Ｒ22は、各々独立して、水素、ヒドロキシル、カルボキシアルデヒド、アミン、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、カルボキシル、炭水化物、エステル、アシルオキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシル、Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシル、Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシル、Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシル、アルコキシ、アルキル、リン酸、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ10複素環式、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、−ＯＰＯ3ＷＹ、−ＯＣＨ2ＰＯ4ＷＹ、−ＯＣＨ2ＰＯ4Ｚまたは−ＯＰＯ3Ｚであり；そして
ｔは、0、1、2、3または4の整数である）。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、Ｒ22は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ22はヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ22はカルボキシアルデヒドである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は非置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ22はカルボキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は非置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ22は置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ22は非置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は非置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ22はニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ22はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は非置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は非置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は非置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は非置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は非置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は非置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は非置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は非置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は−ＯＰＯ3ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は−ＯＣＨ2ＰＯ4ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は−ＯＣＨ2ＰＯ4Ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は−ＯＰＯ3Ｚである。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、ｔは0の整数である。いくつかの実施形態では、ｔは1の整数である。いくつかの実施形態では、ｔは2の整数である。いくつかの実施形態では、ｔは3の整数である。いくつかの実施形態では、ｔは4の整数である。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩのリン酸化ピロン類似体は式ＸＩＸ（この場合、化合物は少なくとも1つのリン酸基を有する）を有する：
【化２７】
2011500512.tif 000028
（式中、Ｒ18およびＲ19は式ＩＩの場合と同様であり；
Ｒ22は、各々独立して、水素、ヒドロキシル、カルボキシアルデヒド、アミン、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、カルボキシル、炭水化物、エステル、アシルオキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシル、Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシル、Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシル、Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシル、アルコキシ、アルキル、リン酸、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ10複素環式、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、−ＯＰＯ3ＷＹ、−ＯＣＨ2ＰＯ4ＷＹ、−ＯＣＨ2ＰＯ4Ｚまたは−ＯＰＯ3Ｚであり；そして
ｍは、0、1または2の整数である）。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、ｍは0の整数である。いくつかの実施形態では、ｍは1の整数である。いくつかの実施形態では、ｍは2の整数である。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩのリン酸化ピロン類似体は式ＸＸ（この場合、化合物は少なくとも1つのリン酸基を有する）を有する：
【化２８】
2011500512.tif 000029
（式中、Ｒ18およびＲ19は式ＩＩの場合と同様であり；
Ｒ22は、各々独立して、水素、ヒドロキシル、カルボキシアルデヒド、アミン、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、カルボキシル、炭水化物、エステル、アシルオキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシル、Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシル、Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシル、Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシル、アルコキシ、アルキル、リン酸、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ10複素環式、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、−ＯＰＯ3ＷＹ、−ＯＣＨ2ＰＯ4ＷＹ、−ＯＣＨ2ＰＯ4Ｚまたは−ＯＰＯ3Ｚであり；そして
ｐは、0、1、2または3の整数である）。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ22は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ22はヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ22はカルボキシアルデヒドである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は非置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ22はカルボキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は非置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ22は置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ22は非置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は非置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ22はニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ22はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は非置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は非置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は非置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は非置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は非置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は非置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は非置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は非置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は−ＯＰＯ3ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は−ＯＣＨ2ＰＯ4ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は−ＯＣＨ2ＰＯ4Ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ22は−ＯＰＯ3Ｚである。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、ｐは0の整数である。いくつかの実施形態では、ｐは1の整数である。いくつかの実施形態では、ｐは2の整数である。いくつかの実施形態では、ｐは3の整数である。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩのリン酸化ピロン類似体は式ＸＸＩ（この場合、化合物は少なくとも1つのリン酸基を有する）を有する：
【化２９】
2011500512.tif 000030
（式中、Ｒ18およびＲ21は式ＩＩの場合と同様であり；
Ｒ20は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、炭水化物、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシル、Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシル、Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシル、Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシル、アリール、Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリル、ヘテロアリール、任意置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、−ＰＯ3ＷＹ、−ＣＨ2ＰＯ4ＷＹ、−ＣＨ2ＰＯ4Ｚまたは−ＰＯ3Ｚである）。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ20は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は−ＰＯ3ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は−ＣＨ2ＰＯ4ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は−ＣＨ2ＰＯ4Ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は−ＰＯ3Ｚである。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩのリン酸化ピロン類似体は式ＸＸＩＩ（この場合、化合物は少なくとも1つのリン酸基を有する）を有する：
【化３０】
2011500512.tif 000031
（式中、Ｒ18およびＲ21は式ＩＩの場合と同様であり；
Ｘ5は、結合価が許す場合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ23またはＮＲ23Ｒ23により遮断されて、芳香族または非芳香族である環を形成するＣ1〜Ｃ4基であり；
Ｒ23は、各々独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、炭水化物、アシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシル、Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシル、Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシル、Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ5〜Ｃ10ヘテロシクリル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、−ＰＯ3ＷＹ、−ＣＨ2ＰＯ4ＷＹ、−ＣＨ2ＰＯ4Ｚまたは−ＰＯ3Ｚである）。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、Ｒ23は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ23は非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ23は置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ23は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ23は置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ23は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ23は置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ23は非置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ23は置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ23は非置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ23は置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ23は非置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ23は置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ23は非置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ23は置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ23は非置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ23は置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ23は非置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ23は置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ23は非置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ23は置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ23は非置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ23は置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ23は非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ23は置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ23は非置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ23は置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ23は非置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ23は置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ23は非置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ23は置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩのリン酸化ピロン類似体は式ＸＸＩＩＩ（この場合、化合物は少なくとも1つのリン酸基を有する）を有する：
【化３１】
2011500512.tif 000032
（式中、Ｒ20は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、炭水化物、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシル、Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシル、Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシル、Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシル、アリール、Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリル、ヘテロアリール、任意置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、−ＰＯ3ＷＹ、−ＣＨ2ＰＯ4ＷＹ、−ＣＨ2ＰＯ4Ｚまたは−ＰＯ3Ｚであり；そして
Ｈｅｔは、Ｏ、ＳおよびＮの群から選択される1、2、3、4または5個の異種原子を含有する３〜１０員任意置換単環式または二環式へテロ芳香族またはへテロ脂肪族環系であるが、但し、2つの隣接環原子はＯまたはＳでなく、この場合、環系は不飽和、部分不飽和または飽和され、任意数の環原子は、結合価が許す場合、置換基を有するが、これらは、水素、ヒドロキシル、カルボキシアルデヒド、アルキルカルボキシアルデヒド、イミノ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキニル、Ｃ1〜Ｃ10アルケニル、カルボキシル、炭水化物、アシルオキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシル、Ｃ5〜Ｃ10芳香族アシル、Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシル、Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシル、アルコキシ、アミン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ5〜Ｃ10ヘテロシクリル、Ｃ5〜Ｃ10シクロアルキル、−ＯＰＯ3ＷＹ、−ＯＣＨ2ＰＯ4ＷＹ、−ＯＣＨ2ＰＯ4Ｚまたは−ＯＰＯ3Ｚであり；
ＷおよびＹは、独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物または陽イオンであり、Ｚは多価陽イオンである）。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、Ｒ20は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は非置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は−ＰＯ3ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は−ＣＨ2ＰＯ4ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は−ＣＨ2ＰＯ4Ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ20は−ＰＯ3Ｚである。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、Ｈｅｔは、以下の式のうちの1つである：
【化３２】
2011500512.tif 000033
（式中、Ｒ18は、各々独立して、水素、ヒドロキシル、カルボキシアルデヒド、アミン、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、カルボキシル、炭水化物、エステル、アシルオキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシル、Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシル、Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシル、Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシル、アルコキシ、アルキル、リン酸、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ10複素環式、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、−ＯＰＯ3ＷＹ、−ＯＣＨ2ＰＯ4ＷＹ、−ＯＣＨ2ＰＯ4Ｚまたは−ＯＰＯ3Ｚであり；そして
ｓは、0、1、2または3の整数であり；
ｎは、0、1、2、3または4の整数である）。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、Ｒ18は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ18はヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ18はカルボキシアルデヒドである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は非置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ18はカルボキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は非置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ18は置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ18は非置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は非置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ18はニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ18はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は非置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は非置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は非置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は非置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は非置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は非置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は非置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は非置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は−ＯＰＯ3ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は−ＯＣＨ2ＰＯ4ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は−ＯＣＨ2ＰＯ4Ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ18は−ＯＰＯ3Ｚである。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、ｎは0の整数である。いくつかの実施形態では、ｎは1の整数である。いくつかの実施形態では、ｎは2の整数である。いくつかの実施形態では、ｎは3の整数である。いくつかの実施形態では、ｎは4の整数である。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、ｓは0の整数である。いくつかの実施形態では、ｓは1の整数である。いくつかの実施形態では、ｓは2の整数である。いくつかの実施形態では、ｓは3の整数である。
【０２００】
本発明のいくつかの実施形態では、式ＩＩのリン酸化ピロン類似体は、化合物が少なくとも１つのリン酸基を含む式ＩＶを有する：
【化３３】
2011500512.tif 000034
（式中、Ｘ、Ｘ2、Ｘ4、Ｒ’、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、ＹおよびＺは式ＩＩの場合と同様であり；
Ｒ10およびＲ11は、独立して、水素、ヒドロキシル、カルボキシアルデヒド、アミノ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、カルボキシル、炭水化物、エステル、アシルオキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシル、Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシル、Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシル、Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシル、アルコキシ、アミン、アリール、Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、−ＯＰＯ3ＷＹ、−ＯＣＨ2ＰＯ4ＷＹ、−ＯＣＨ2ＰＯ4Ｚまたは−ＯＰＯ3Ｚである）。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、Ｒ10は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ10はヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ10はカルボキシアルデヒドである。いくつかの実施形態では、Ｒ10は非置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ10は置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ10は非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ10は置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ10は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ10は置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ10は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ10は置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ10はカルボキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ10は非置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ10は置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ10は非置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ10は置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ10は非置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ10は置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ10はニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ10はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ10は非置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ10は置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ10は非置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ10は置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ10は非置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ10は置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ10は非置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ10は置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ10は非置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ10は置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ10は非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ10は置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ10は非置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ10は置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ10は非置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ10は非置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ10は置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ10は−ＯＰＯ3ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ10は−ＯＣＨ2ＰＯ4ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ10は−ＯＣＨ2ＰＯ4Ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ10は−ＯＰＯ3Ｚである。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、Ｒ11は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ11はヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ11はカルボキシアルデヒドである。いくつかの実施形態では、Ｒ11は非置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ11は置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ11は非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ11は置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ11は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ11は置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ11は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ11は置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ11はカルボキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ11は非置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ11は置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ11は非置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ11は置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ11は非置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ11は置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ11はニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ11はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ11は非置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ11は置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ11は非置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ11は置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ11は非置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ11は置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ11は非置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ11は置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ11は非置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ11は置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ11は非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ11は置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ11は非置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ11は置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ11は非置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ11は非置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ11は置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ11は−ＯＰＯ3ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ11は−ＯＣＨ2ＰＯ4ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ11は−ＯＣＨ2ＰＯ4Ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ11は−ＯＰＯ3Ｚである。
【０２０３】
本発明のいくつかの実施形態では、式ＩＶのリン酸化ピロン類似体は、化合物が少なくとも１つのリン酸基を含む式ＸＸＩＶまたは式ＸＸＶを有する：
【化３４】
2011500512.tif 000035
（式中、Ｒ18、Ｒ19およびｎは式ＩＩの場合と同様である）。
【０２０４】
本発明のいくつかの実施形態では、式ＩＶのリン酸化ピロン類似体は、化合物が少なくとも１つのリン酸基を含む式ＸＸＶＩまたは式ＸＸＶＩＩを有する：
【化３５】
2011500512.tif 000036
（式中、Ｒ2、Ｒ5、Ｗ、ＹおよびＺは式ＩＩの場合と同様であり、Ｒ10およびＲ11は式ＩＶに関して定義されたものと同じであり；
Ｒ16は、水素、−ＰＯ3ＷＹ、−ＣＨ2ＰＯ4ＷＹ、−ＣＨ2ＰＯ4Ｚまたは−ＰＯ3Ｚであり；
Ｒ18は、各々独立して、水素、ヒドロキシル、カルボキシアルデヒド、アミン、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、カルボキシル、炭水化物、エステル、アシルオキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシル、Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシル、Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシル、Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシル、アルコキシ、アルキル、リン酸、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ10複素環式、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、−ＯＰＯ3ＷＹ、−ＯＣＨ2ＰＯ4ＷＹ、−ＯＣＨ2ＰＯ4Ｚまたは−ＯＰＯ3Ｚであり；
ｎは、0、1、2、3または4の整数である）。
【０２０５】
本発明のいくつかの実施形態では、式ＩＶのリン酸化ピロン類似体は、化合物が少なくとも１つのリン酸基を含む式ＸＸＶＩＩＩを有する：
【化３６】
2011500512.tif 000037
（式中、Ｒ2、Ｗ、ＹおよびＺは式ＩＩの場合と同様であり、Ｒ10およびＲ11は式ＩＶに関して定義されたものと同じであり；
Ｒ16は、水素、−ＰＯ3ＷＹ、−ＣＨ2ＰＯ4ＷＹ、−ＣＨ2ＰＯ4Ｚまたは−ＰＯ3Ｚであり；
Ｒ18は、各々独立して、水素、ヒドロキシル、カルボキシアルデヒド、アミン、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、カルボキシル、炭水化物、エステル、アシルオキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシル、Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシル、Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシル、Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシル、アルコキシ、アルキル、リン酸、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ10複素環式、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、−ＯＰＯ3ＷＹ、−ＯＣＨ2ＰＯ4ＷＹ、−ＯＣＨ2ＰＯ4Ｚまたは−ＯＰＯ3Ｚであり；
ｎは、0、1、2、3または4の整数である）。
【０２０６】
本発明のいくつかの実施形態では、式ＩＩのリン酸化ピロン類似体は、化合物が少なくとも１つのリン酸基を含む式Ｖを有する：
【化３７】
2011500512.tif 000038
（式中、Ｘ、Ｘ1、Ｘ4、Ｒ’、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、ＹおよびＺは式ＩＩの場合と同様であり；
Ｒ12およびＲ13は、独立して、水素、ヒドロキシル、カルボキシアルデヒド、アミノ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、カルボキシル、炭水化物、エステル、アシルオキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシル、Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシル、Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシル、Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシル、アルコキシ、アミン、アリール、Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、−ＯＰＯ3ＷＹ、−ＯＣＨ2ＰＯ4ＷＹ、−ＯＣＨ2ＰＯ4Ｚまたは−ＯＰＯ3Ｚである）。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、Ｒ12は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ12はヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ12はカルボキシアルデヒドである。いくつかの実施形態では、Ｒ12は非置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ12は置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ12は非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ12は置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ12は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ12は置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ12は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ12は置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ12はカルボキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ12は非置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ12は置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ12は非置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ12は置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ12は非置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ12は置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ12はニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ12はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ12は非置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ12は置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ12は非置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ12は置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ12は非置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ12は置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ12は非置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ12は置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ12は非置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ12は置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ12は非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ12は置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ12は非置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ12は置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ12は非置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ12は非置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ12は置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ12は−ＯＰＯ3ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ12は−ＯＣＨ2ＰＯ4ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ12は−ＯＣＨ2ＰＯ4Ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ12は−ＯＰＯ3Ｚである。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、Ｒ13は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ13はヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ13はカルボキシアルデヒドである。いくつかの実施形態では、Ｒ13は非置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ13は置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ13は非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ13は置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ13は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ13は置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ13は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ13は置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ13はカルボキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ13は非置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ13は置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ13は非置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ13は置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ13は非置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ13は置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ13はニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ13はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ13は非置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ13は置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ13は非置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ13は置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ13は非置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ13は置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ13は非置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ13は置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ13は非置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ13は置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ13は非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ13は置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ13は非置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ13は置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ13は非置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ13は非置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ13は置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ13は−ＯＰＯ3ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ13は−ＯＣＨ2ＰＯ4ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ13は−ＯＣＨ2ＰＯ4Ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ13は−ＯＰＯ3Ｚである。
【０２０９】
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｖのリン酸化ピロン類似体は、化合物が少なくとも１つのリン酸基を含む式ＸＸＩＸまたは式ＸＸＸを有する：
【化３８】
2011500512.tif 000039
（式中、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ18、ｎ、Ｗ、ＹおよびＺは式ＩＩの場合と同様であり、Ｒ12およびＲ13は式Ｖに関して定義されたものと同じであり；
Ｒ16は、水素、−ＰＯ3ＷＹ、−ＣＨ2ＰＯ4ＷＹ、−ＣＨ2ＰＯ4Ｚまたは−ＰＯ3Ｚである）。
【０２１０】
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｖのリン酸化ピロン類似体は、化合物が少なくとも１つのリン酸基を含む式ＸＸＸＩを有する：
【化３９】
2011500512.tif 000040
（式中、Ｒ2、Ｒ18、ｎ、Ｗ、ＹおよびＺは式ＩＩに関して定義されたものと同様であり、Ｒ12およびＲ13は式Ｖに関して定義されたものと同じであり；そして
Ｒ16は、水素、−ＰＯ3ＷＹ、−ＣＨ2ＰＯ4ＷＹ、−ＣＨ2ＰＯ4Ｚまたは−ＰＯ3Ｚである）。
【０２１１】
本発明のいくつかの実施形態では、式ＩＩのリン酸化ピロン類似体は、化合物が少なくとも１つのリン酸基を含む式ＶＩを有する：
【化４０】
2011500512.tif 000041
（式中、Ｘ、Ｘ1、Ｘ3、Ｒ’、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、ＹおよびＺは式ＩＩの場合と同様であり；
Ｒ14およびＲ15は、独立して、水素、ヒドロキシル、カルボキシアルデヒド、アミノ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、カルボキシル、炭水化物、エステル、アシルオキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシル、Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシル、Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシル、Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシル、アルコキシ、アミン、アリール、Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、−ＯＰＯ3ＷＹ、−ＯＣＨ2ＰＯ4ＷＹ、−ＯＣＨ2ＰＯ4Ｚまたは−ＯＰＯ3Ｚである）。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ14は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ14はヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ14はカルボキシアルデヒドである。いくつかの実施形態では、Ｒ14は非置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ14は置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ14は非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ14は置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ14は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ14は置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ14は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ14は置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ14はカルボキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ14は非置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ14は置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ14は非置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ14は置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ14は非置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ14は置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ14はニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ14はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ14は非置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ14は置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ14は非置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ14は置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ14は非置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ14は置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ14は非置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ14は置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ14は非置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ14は置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ14は非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ14は置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ14は非置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ14は置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ14は非置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ14は非置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ14は置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ14は−ＯＰＯ3ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ14は−ＯＣＨ2ＰＯ4ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ14は−ＯＣＨ2ＰＯ4Ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ14は−ＯＰＯ3Ｚである。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、Ｒ15は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ15はヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ15はカルボキシアルデヒドである。いくつかの実施形態では、Ｒ15は非置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ15は置換アミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ15は非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ15は置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ15は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ15は置換Ｃ2〜Ｃ10アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ15は非置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ15は置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ15はカルボキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ15は非置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ15は置換炭水化物である。いくつかの実施形態では、Ｒ15は非置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ15は置換エステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ15は非置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ15は置換アシルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ13はニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ13はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ13は非置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ15は置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ15は非置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ15は置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ15は非置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ15は置換Ｃ6〜Ｃ10アラルキルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ15は非置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ15は置換Ｃ6〜Ｃ10アルキルアリールアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ15は非置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ15は置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ15は非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ15は置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ15は非置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ15は置換Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ15は非置換へテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ15は非置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ15は置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ15は−ＯＰＯ3ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ15は−ＯＣＨ2ＰＯ4ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒ15は−ＯＣＨ2ＰＯ4Ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ15は−ＯＰＯ3Ｚである。
【０２１４】
本発明のいくつかの実施形態では、式ＶＩのリン酸化ピロン類似体は、化合物が少なくとも１つのリン酸基を含む式ＸＸＸＩＩまたは式ＸＸＸＩＩＩを有する：
【化４１】
2011500512.tif 000042
（式中、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ18、Ｗ、ＹおよびＺは式ＩＩに関して定義されたものと同様であり、Ｒ14およびＲ15は式Ｖに関して定義されたものと同じであり；
Ｒ16は、水素、−ＰＯ3ＷＹ、−ＣＨ2ＰＯ4ＷＹ、−ＣＨ2ＰＯ4Ｚまたは−ＰＯ3Ｚである）。
【０２１５】
本発明のいくつかの実施形態では、式ＶＩのリン酸化ピロン類似体は、化合物が少なくとも１つのリン酸基を含む式ＸＸＸＩＶを有する：
【化４２】
2011500512.tif 000043
（式中、Ｒ2、Ｒ18、ｎ、Ｗ、ＹおよびＺは式ＩＩに関して定義されたものと同様であり、Ｒ14およびＲ15は式Ｖに関して定義されたものと同じであり；そして
Ｒ16は、水素、−ＰＯ3ＷＹ、−ＣＨ2ＰＯ4ＷＹ、−ＣＨ2ＰＯ4Ｚまたは−ＰＯ3Ｚである）。
【０２１６】
有用なクラスのリン酸化ポリフェノールは、リン酸化フラボノイドである。食餌中に最も豊富に含まれるポリフェノールであるフラボノイドは、それらの化学構造の差に基づいてサブクラスに分類され得る。本発明において有用な化合物としては、以下に示される基本的フラボノイド構造（式ＸＸＸＶ）：
【化４３】
2011500512.tif 000044
（式中、２，３結合は飽和または不飽和であり得るし、Ｒは、各々独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換ヒドロキシル、置換または非置換アミン、置換または非置換チオール、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキニル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ10アルケニル、置換または非置換アリール、置換または非置換へテロアリール、置換または非置換Ｃ5〜Ｃ10シクロアルキル、置換または非置換Ｃ5〜Ｃ10へテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ10芳香族アシル、トリアルキルシリル、置換または非置換エーテル、炭水化物および置換炭水化物からなる群から選択され得る；ここで少なくとも1つのＲは、−ＯＰＯ3ＸＹまたは−ＯＰＯ3Ｚ（式中、ＸおよびＹは、独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンから選択され、Ｚは多価陽イオンである）である）
を有するリン酸化化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、類似体、異性体、立体異性体または互変異性体が挙げられる。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、本発明は、リン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド（分子が平らである）を利用する。いくつかの実施形態では、本発明は、２，３結合が不飽和であるリン酸化フラボノイドを利用する。いくつかの実施形態では、本発明は、３位置がヒドロキシル化またはリン酸化されるリン酸化フラボノイドを利用する。いくつかの実施形態では、本発明は、２−３結合が不飽和であり、３位置がヒドロキシル化またはリン酸化されるフラボノイド（例えば、フラボノール）を利用する。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、本発明は、リン酸化クエルセチン、リン酸化イソクエルセチン、リン酸化フラボン、リン酸化クリシン、リン酸化アピゲニン、リン酸化ロイホリン、リン酸化ジオスミン、リン酸化ガランギン、リン酸化フィセチン、リン酸化モリン、リン酸化ルチン、リン酸化ケンフェロール、リン酸化ミリセチン、リン酸化タキシフォリン、リン酸化ナリンゲニン、リン酸化ナリンギン、リン酸化ヘスペレチン、リン酸化ヘスペリジン、リン酸化カルコン、リン酸化フロレチン、リン酸化フロリズジン、リン酸化ゲニステイン、リン酸化５，７−ジデオキシクエルセチン、リン酸化ビオカニンＡ、リン酸化カテキンおよびリン酸化エピカテキンからなる群から選択される1つまたは複数のリン酸化フラボノイドを利用する。いくつかの実施形態では、本発明は、リン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチン、リン酸化５，７−ジデオキシクエルセチン、リン酸化イソクエルセチン、リン酸化アピゲニン、リン酸化ロイホリン、リン酸化ガランギン、リン酸化フィセチン、リン酸化モリン、リン酸化ルチン、リン酸化ケンフェロール、リン酸化ミリセチン、リン酸化ナリンゲニン、リン酸化ヘスペレチン、リン酸化フロレチンおよびリン酸化ゲニステイン、リン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンからなる群から選択される1つまたは複数のリン酸化フラボノイドを利用する。非リン酸化バージョンのこれらの化合物の構造は、当該技術分野でよく知られている（例えばCritchfield et al. (1994) Biochem. Pharmacol 7: 1437-1445参照）。
いくつかの実施形態では、本発明は、リン酸化フラボノールを利用する。いくつかの実施形態では、リン酸化フラボノールは、リン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチン、リン酸化モリン、リン酸化ルチン、リン酸化ミリセチン、リン酸化ガランギンおよびリン酸化ケンフェロールならびにその組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、リン酸化フラボノールは、リン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチン、リン酸化５，７−ジデオキシクエルセチン、リン酸化ガランギンおよびリン酸化ケンフェロールならびにその組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、リン酸化フラボノールはリン酸化クエルセチンである。いくつかの実施形態では、リン酸化フラボノールはリン酸化ガランギンである。いくつかの実施形態では、リン酸化フラボノールはリン酸化ケンフェロールである。いくつかの実施形態では、リン酸化フラボノールはリン酸化フィセチンである。いくつかの実施形態では、リン酸化フラボノールはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンである。いくつかの実施形態では、リン酸化フラボノールはクエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートである。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノールは、式ＸＸＸＶの構造を有する化合物、その薬学的または獣医学的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを含む（式中、各Ｒは、独立して、水素、ハロゲンヒドロキシル、−ＯＰＯ3ＸＹまたは−ＯＰＯ3Ｚ（ここで、ＸおよびＹは、独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンから選択され、Ｚは多価陽イオンである）の群から選択され、そして少なくとも1つのＲが−ＯＰＯ3ＸＹまたは−ＯＰＯ3Ｚである）。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、本発明のリン酸化ポリフェノールは、以下に示される構造（式ＸＸＸＶＩ）：
【化４４】
2011500512.tif 000045
（式中、Ｒ’は、各々独立して、水素、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ10芳香族アシル、トリアルキルシリル、置換または非置換エーテル、炭水化物および置換炭水化物からなる群から選択され；
Ｒは、各々独立して、水素、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ10脂肪族アシル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ10芳香族アシル、トリアルキルシリル、置換または非置換エーテル、炭水化物および置換炭水化物からなる群から選択され；少なくとも1つのＲが−ＯＰＯ3ＸＹまたは−ＯＰＯ3Ｚ（ここで、ＸおよびＹは、独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンから選択される）である）
ならびにその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、類似体、異性体、立体異性体または互変異性体を有し得る。さらに、式（ＸＸＸＶＩ）のリン酸化化合物の代謝産物、例えばそれらのグルクロニドは、本発明における有用なリン酸化化合物である。
【０２２１】
特に有用なリン酸化フラボノールは、リン酸化クエルセチンである。クエルセチンは、本発明に有用な処方物および方法を例示するために用いられ得るが、しかしながら、クエルセチンについての考察は、本発明に有用なその他のフラボノイド、フラボノールおよびポリフェノール、例えばケンフェロールおよびガランギンに等しく当てはまる、と理解される。クエルセチンの基本構造は、式（ＸＸＸＶＩＩ）（式中、Ｒ1〜Ｒ5は水素である）の構造である。この形態のクエルセチンは、クエルセチン・アグリコンとも呼ばれ得る。別記しない限り、「クエルセチン」という用語は、本明細書中で用いる場合、クエルセチンの配糖体（この場合、Ｒ1〜Ｒ5のうちの1つが炭水化物を含む）も指す。
【０２２２】
本発明の有用なリン酸化ポリフェノールは、式（ＸＸＸＶＩＩ）の構造のリン酸化ポリフェノール、あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグである：
【化４５】
2011500512.tif 000046
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、−ＯＰＯ3ＸＹおよび−ＯＰＯ3Ｚ（ここで、ＸおよびＹは、独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンから選択され、Ｚは多価陽イオンである）の群から選択され、Ｒ1〜Ｒ5のうちの少なくとも1つは−ＯＰＯ3ＸＹまたは−ＯＰＯ3Ｚである）。
【０２２３】
本発明のいくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノールは環状ホスフェートを含み得る。いくつかの実施形態では、本発明は、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物、その薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを含む組成物である：
【化４６】
2011500512.tif 000047
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、水素、−ＰＯ3ＸＹおよび−ＰＯ3Ｚ（ここで、ＸおよびＹは、独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンから選択され、Ｚは、多価陽イオンである）からなる群から選択され、そしてＲ4は、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンからなる群から選択される）。
【０２２４】
本発明の有用なリン酸化ポリフェノールは、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物、あるいはその薬学的または獣医学的に許容可能な塩、配糖体、エステルまたはプロドラッグを含む：
【化４７】
2011500512.tif 000048
（式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素、−ＰＯ3ＸＹおよび−ＰＯ3Ｚ（ここで、ＸおよびＹは、独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物および陽イオンから選択され、Ｚは、多価陽イオンである）からなる群から選択される）。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、例えばＲ1またはＲ2がリン酸基を含む一リン酸化合物が有用である。一リン酸基は、例えば本明細書中に記載されるような−ＰＯ３ＸＹおよび−ＰＯ３Ｚであり得る。
【０２２６】
したがって、化合物クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートまたはクエルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートは、本発明において有用であり得る。
【０２２７】
いくつかの場合、化合物の純度レベルは、その性能に劇的に影響を及ぼし得る。いくつかの実施形態では、本発明は、約90％〜約99.999％の純度で、クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、約95％〜約99.99％の純度で、クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、約98％〜約99.99％の純度で、クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、約99％〜約99.9％の純度で、クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、約99.5％〜約99.9％の純度で、クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、約99.8％〜約99.9％の純度で、クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、約90％、95％、96％、97％、98％、98.5％、99％、99.5％、99.8％、99.9％、99.99％、99.999％またはそれ以上の純度で、クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、約90％より高い純度でクエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、約95％より高い純度でクエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、約98％より高い純度でクエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、約99％より高い純度でクエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、約99.5％より高い純度でクエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、約99.8％より高い純度でクエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートを含む。
【０２２８】
いくつかの場合、化合物の純度レベルは、その性能に劇的に影響を及ぼし得る。いくつかの実施形態では、本発明は、約90％〜約99.999％の純度で、クエルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、約95％〜約99.99％の純度で、クエルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、約98％〜約99.99％の純度で、クエルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、約99％〜約99.9％の純度で、クエルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、約99.5％〜約99.9％の純度で、クエルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、約99.8％〜約99.9％の純度で、クエルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、約90％、95％、96％、97％、98％、98.5％、99％、99.5％、99.8％、99.9％、99.99％、99.999％またはそれ以上の純度で、クエルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、約90％より高い純度でクエルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、約95％より高い純度でクエルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、約98％より高い純度でクエルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、約99％より高い純度でクエルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、約99.5％より高い純度でクエルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、約99.8％より高い純度でクエルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートを含む。
【０２２９】
いくつかの場合、クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートとクエルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートの混合物は、本発明において有用であり得る。本発明は、クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートが約50％〜100％で存在し、そしてクエルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートが約50％〜約0％で存在する混合物を含み得る。本発明は、クエルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートが約50％〜100％で存在し、そしてクエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートが約50％〜約0％で存在する混合物を含み得る。いくつかの場合、クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートは約80％〜100％で存在し、そしてクエルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートは約20％〜約0％で存在する。いくつかの場合、クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートは約85％〜100％で存在し、そしてクエルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートは約15％〜約0％で存在する。いくつかの場合、クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートは約90％〜100％で存在し、そしてクエルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートは約10％〜約0％で存在する。いくつかの場合、クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートは約95％〜100％で存在し、そしてクエルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートは約5％〜約0％で存在する。いくつかの場合、クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートは約97％〜100％で存在し、そしてクエルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートは約3％〜約0％で存在する。いくつかの場合、クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートは約98％〜100％で存在し、そしてクエルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートは約2％〜約0％で存在する。いくつかの場合、クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートは約99％〜100％で存在し、そしてクエルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートは約1％〜約0％で存在する。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、リン酸化クエルセチンは、炭水化物誘導形態で存在し、例えばリン酸化クエルセチン−Ｏ−サッカリドである。本発明に有用なリン酸化クエルセチン−Ｏ−サッカリドとしては、リン酸化クエルセチン３−Ｏ−配糖体、リン酸化クエルセチン３−Ｏ−グルコラムノシド、リン酸化クエルセチン３−Ｏ−ガラクトシド、リン酸化クエルセチン３−Ｏ−キシロシドおよびリン酸化クエルセチン３−Ｏ−ラムノシドが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本発明は、リン酸化クエルセチン７−Ｏ−サッカリドを利用する。リン酸化クエルセチン−Ｏ−サッカリドは、クエルセチンに直接結合されるヒドロキシル位置でリン酸化され得るし、あるいはそれは炭水化物のヒドロキシル位置でリン酸化され得る。
【０２３１】
「薬学的に許容可能な陽イオン」という用語は、本明細書中で用いる場合、ヒト消費に適していると一般的に考えられる正荷電された無機または有機イオンを指す。薬学的に許容可能な陽イオンの例は、水素、アルカリ金属（リチウム、ナトリウムおよびカリウム）、マグネシウム、カルシウム、第一鉄、第二鉄、アンモニウム、アルキルアンモニウム、二アルキルアンモニウム、三アルキルアンモニウム、四アルキルアンモニウムおよびグアニジウムのイオン、ならびにプロトン化形態のリシン、コリンおよびプロカインである。
【０２３２】
本明細書中で提示される化合物は、1つまたは複数のキラル中心を有し、各中心はＲまたはＳ立体配置で存在し得る。本明細書中で提示される化合物は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマーおよびエピマー形態、ならびにその適切な混合物を包含する。立体異性体は、所望により、当該技術分野で知られた方法、例えばキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離によって得られる。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、本発明は、リン酸化クエルセチン・アグリコンを利用する。いくつかの実施形態では、リン酸化アグリコンとリン酸化炭水化物誘導クエルセチンの組合せが用いられる。種々の形態のクエルセチンは本発明の組成物および方法に有用な異なる特性を有し、そして投与経路は当該組成物または方法に用いられる形態または形態の組合せの選択を決定し得る、と理解される。単一形態または組合せの選択は、ルーチン実験の問題である。
【０２３４】
したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、リン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチン、リン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンまたはその代謝産物を利用して、治療薬、例えば免疫抑制薬のような物質の1つまたは複数の副作用または胎児性作用を低減するかまたは排除する組成物または方法を特徴づける。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、リン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチン、リン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンは、経口消費のための形態で提供される。リン酸化クエルセチンＯ−サッカリドの経口的生物学的利用能は、リン酸化クエルセチン・アグリコンの場合より優れており、あるいはサッカリド誘導体は、本発明において有用な他の特性を有し得る。種々の構成成分の生物学的利用能は、ｉ）炭水化物部分（単数または複数）の部位、ならびにｉｉ)ペンダント糖単位によっている。さらに、特定の担体が種々のクエルセチン配糖体ならびに特定の腸βグルコシダーゼの吸収に関与し得る、と考えられる。身体中に分布後、主要代謝物質クエルセチングルクロニド（例えば、クエルセチン３−Ｏ−グルクロニド）が見出され得る。経口的生物学的利用能は、食物因子の存在に感受性であり得る。
【０２３６】
リン酸化クエルセチンの経口送達のための組成物では、炭水化物誘導形態（本明細書中では「リン酸化クエルセチンサッカリド」とも呼ばれる）がいくつかの実施形態で用いられる；炭水化物誘導形態および／またはアグリコンの種々の組合せが、いくつかの実施形態で用いられ得る。いくつかの実施形態では、リン酸化クエルセチン−３−Ｏ−配糖体が、クエルセチンの経口調製物中に用いられる；いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な賦形剤が組成物中に含まれる。いくつかの実施形態では、リン酸化クエルセチン３−Ｏ−グルコラムノシドが、クエルセチンの経口調製物中に用いられる；いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な賦形剤が組成物中に含まれる。いくつかの実施形態では、リン酸化クエルセチン−３−Ｏ−グルコシドおよびリン酸化クエルセチン３−Ｏ−グルコラムノシドの組合せがクエルセチンの経口調製物中に用いられる；いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な賦形剤が組成物中に含まれる。それらの経口的生物学的利用能、それらの代謝、それらの胃腸性またはその他の副作用の出現率、ならびに当該技術分野で既知の他の因子に基づいて、他の炭水化物誘導形態のクエルセチン、あるいは上記のような誘導体である他の形態のリン酸化クエルセチンも用いられ得る。アグリコンおよび配糖体を含めた誘導体の形態のリン酸化クエルセチンの生物学的利用能の確定は、ルーチン実験の問題である（例えば、Graefe et al., J. Clin.Pharmacol. (2001) 451: 492-499；Arts et al. (2004) Brit. J. Nutr. 91: 841-847；Moon et al. (2001) Free Rad. Biol. Med. 30: 1274-1285；Hollman et al. (1995) Am. J. Clin. Nutr. 62: 1276-1282；Jenaelle et al. (2005) Nutr. J. 4:1；ならびにCermak et al. (2003) J. Nutr. 133: 2802-2807参照）（これらの記載内容はすべて、参照により本明細書中で援用される）。
【０２３７】
「炭水化物」としては、本明細書中で用いる場合、単糖、二糖、オリゴ糖または多糖が挙げられるが、これらに限定されない。単糖としては、例えばアロース、アルトロース、マンノース、グロース、イドース、グルコース、ガラクトース、タロースおよびフルクトースが挙げられるが、これらに限定されない。二糖としては、例えば、グルコラムノース、トレハロース、スクロース、ラクトース、マルトース、ガラクトスクロース、Ｎ−アセチルラクトサミン、セロビオース、ゲンチオビオース、イソマルトース、メリビオース、プリメベロース、ヘスペロジノースおよびルチノースが挙げられるが、これらに限定されない。オリゴ糖としては、例えば、ラフィノース、ニストース、パノース、セロトリオース、マルトトリオース、マルトテトラオース、キシロビオース、ガラクトテトラオース、イソパノース、シクロデキストリン（α−ＣＤ）またはシクロマルトヘキサオース、β−シクロデキストリン（β−ＣＤ）またはシクロマルトヘプタオースおよびγ−シクロデキストリン（γ−ＣＤ）またはシクロマルトオクタオースが挙げられるが、これらに限定されない。多糖としては、例えば、キシラン、マンナン、ガラクタン、グルカン、アラビナン、プスツラン、ゲラン、グアラン、キサンタンおよびヒアルロナンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの例としては、デンプン、グリコーゲン、セルロース、イヌリン、キチン、アミロースおよびアミロペクチンが挙げられるが、これらに限定されない。炭水化物部分のさらなる説明に関しては、米国特許公開番号第2006/0111308号、特に段落［１０３］〜［１２２］を、ならびにＰＣＴ公開番号WO0655672、特に段落［９０］〜［１０８］を参照されたい。
【０２３８】
これらの実施形態のいくつかでは、薬学的に許容可能な賦形剤も含まれる。いくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノールは、シクロデキストリンを用いて処方され得る。シクロデキストリンおよびそれらの誘導体は、疎水性化合物の水性溶解度を増強するために液体処方物中で用いられ得る。シクロデキストリンは、デンプンから誘導される環状炭水化物である。非修飾シクロデキストリンは、円柱構造で一緒に接合されるグルコピラノース単位の数が異なる。親シクロデキストリンは、典型的には、6、7または8個のグルコピラノース単位を含有し、それぞれα−、β−およびγ−シクロデキストリンと呼ばれる。各シクロデキストリンサブユニットは、２および３位置に第二ヒドロキシル基を、そして６位置に第一ヒドロキシル基を有する。シクロデキストリンは、親水性外表面と疎水性内部空洞を有する中空切頭化円錐形として描かれ得る。水溶液中では、これらの疎水性空洞は疎水性有機化合物を組入れ、これはそれらの構造の全部または一部をこれらの空洞に合わせ得る。このプロセス（時として、包接化合物形成と呼ばれる）は、複合薬剤に関する見掛けの水性溶解度および安定度の増大を生じ得る。複合体は、疎水性相互作用により安定化され、任意の共有結合の形成を一般的に伴わない。
【０２３９】
シクロデキストリンは、それらの特性を改良するために誘導体化され得る。薬学的適用のために特に有用であるシクロデキストリン誘導体としては、α−、β−およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル誘導体、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン、例えばスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、アルキル化シクロデキストリン、例えば無作為メチル化β−シクロデキストリン、ならびに種々の分枝鎖シクロデキストリン、例えばグルコシル−およびマルトシル−β−シクロデキストリンが挙げられる。親シクロデキストリンの化学修飾（通常はヒドロキシル部分での）は、シクロデキストリンの複合体形成能力を保持し、改良しながら、時として改良された安全性を有する誘導体を生じた。化学修飾、例えばスルホアルキルエーテルおよびヒドロキシプロピルは、シクロデキストリンを結晶というよりむしろ非晶質にさせて、溶解度改良をもたらし得る。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチンは、スルホアルキルエーテル誘導体を用いて処方される。スルホアルキルエーテル−ＣＤは負荷電シクロデキストリンの一クラスであり、これは、アルキル・スペーサーの性質、塩形態、置換度および出発親シクロデキストリンが変わる。有用な形態のシクロデキストリンは、スルホブチルエーテル−７−β−シクロデキストリンであり、これはカプチゾル（登録商標）（CyDex Inc.）の商品名で入手可能であり、平均約7個の置換基／シクロデキストリン分子を有する。陰イオン性スルホブチルエーテル置換基は、親シクロデキストリンの水性溶解度を改良する。スルホブチルエーテル−７−β−シクロデキストリンとの可逆的非共有的複合体形成は、水溶液中のリン酸化ポリフェノールの溶解度および安定度の増大を提供し得る。
【０２４１】
ＩＩＩ．血液−組織関門
いくつかの実施形態では、本発明は、血液組織関門（ＢＴＢ）輸送タンパク質を調整する方法および組成物を提供する。ＢＴＢ輸送タンパク質は、外来分子に対する関門の保持および／または空間（例えば細胞）からの物質の除去において一役を果たす。ＢＴＢ関門は、生理学的区画における物質（例えば治療薬）の濃度を調整し得る任意の構造であり得る。関門は、血液と生理学的区画、例えば細胞、器官または組織との間の境界であり得る。関門は、細胞膜または細胞の層であり得る。このような関門の一例は、血液腎臓関門である。いくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノールおよび／またはその代謝産物は、ＢＴＢ輸送タンパク質のモジュレーターとして作用する。いくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノールおよび／またはその代謝産物は、ＡＢＣ輸送タンパク質であるＢＴＢ輸送タンパク質のモジュレーターとして作用する（下記参照）。いくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノールおよび／またはその代謝産物は、ＢＴＢ輸送タンパク質活性剤として作用する。いくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノールおよび／またはその代謝産物は、Ｐ−ｇＰのモジュレーター、例えばＰ−ｇＰの活性剤である（下記参照）。
【０２４２】
Ａ．血液−組織関門輸送体
理論に縛られずに考えると、本発明の組成物および方法は、血液−組織を横断する分子の輸送を調整し、したがって1つまたは複数の生理学的区画中のそれらの濃度を変更することにより働く。多数の異なる型のＢＴＢ輸送体が存在し、そして本発明の組成物および方法は1つまたは1つより多くのＢＴＢ輸送体を包含し得る、と理解される。他のメカニズムも包含され得る。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）輸送タンパク質を調整する方法および組成物を提供する。ＡＢＣ輸送タンパク質は、類似の構造特徴を有する膜輸送体の一スーパーファミリーである。これらの輸送タンパク質は、原核生物細胞および真核生物細胞中に広範に分布される。それらは、外来分子に対する関門の保持および専用空間からの老廃物の除去において重要であり得るし、そしてある種の神経膠腫瘍で過剰発現されて、細胞傷害薬に対する薬剤耐性を付与し得る。スーパーファミリーの48の成員が記載されている。7つの主なサブファミリーが存在し、これらはＡＢＣ  Ａ〜Ｇを包含する。サブファミリーＣ、ＢおよびＧは、例えば血液脳関門および血液−ＣＳＦ関門での輸送活性に一役を果たす。ＡＢＣ  Ａ基質は、脂質およびコレステロールを含む；ＡＢＣ  Ｂ輸送体は、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇＰ）およびその他の多薬剤耐性タンパク質（ＭＲＰ）を含む；ＡＢＣ  Ｃは、ＭＲＰタンパク質を含有する；ＡＢＣ  Ｅは、卵巣、精巣および非象で発現される；そしてＡＢＣ  Ｇは、乳癌耐性タンパク質（ＢＣＲＰ）を含有する。
【０２４４】
本発明の方法および組成物により調整され得る血液−組織関門輸送体の他の例としては、有機陰イオン輸送系（ＯＡＴ）、ならびにＧＡＢＡ輸送体  −  ＧＡＴ−１およびＧＡＴ２／ＢＧＴ−１が挙げられる。ＯＡＴのための基質化合物としては、エンケファリンおよびデルトルフィンＩＩ、陰イオン性化合物、インドメタシン、サリチル酸およびシメチジンが挙げられる。ＯＡＴはバクロフェン、タガメット、インドメタシン等により抑制され、そしてＨＶＡ（ドーパミン代謝産物）、ならびにノルエピネフリン、エピネフリン、５−ＨＴ３およびヒスタミンの代謝産物を輸送する。
【０２４５】
ＧＡＢＡ輸送体はＮａおよびＣｌ依存性であり、そしてＧＡＢＡ、タウリン、βアラニン、ベタインおよびニペコチン酸に特異的である。ＧＡＴ２輸送体は、毛細管内皮細胞の反管腔面および管腔面に局在化される。ＧＡＴ−１は、ニューロンおよび神経膠の外側に局在化される。ＧＡＢＡ運搬体基質としては、ロラゼパム、ミダゾラム、ジアゼパム、クロナゼパムおよびバクロフェンが挙げられる。プロベネシドは、毛細管内皮細胞からの管腔膜ＧＡＢＡ輸送体を抑制する。ＧＡＴ−１は、チアガビンにより抑制される。
【０２４６】
Ｐ−糖タンパク質
いくつかの実施形態では、本発明ｈ、Ｐ−ｇＰを調整する、例えばＰ−ｇＰを活性化する方法および組成物を提供する。ＡＢＣＢ１とも呼ばれるＰ−ｇＰは、例えば胆管、尿道および腸管腔中に化合物を排出することによりポンプ作用するために保護関門を形成する。3つのアイソフォームが齧歯類において同定されており（ｍｄｒ  １ａ、ｍｄｒ  １ｂ、ｍｄｒ  ２）、そして2つがヒトで同定されている（ＭＤＲ１およびＭＤＲ２）。それは、脳脈絡叢（血液−脳脊髄液関門を形成する）の上皮中で、ならびに脳の毛細血管（血液−脳関門）の管腔表面で、そして血液−組織関門を有することが知られている他の組織、例えば胎盤、卵巣および精巣で発現される。
【０２４７】
脳では、Ｐ−ｇＰは、星状細胞および小神経膠細胞を含めた脳実質内の多数の細胞型において、ならびに毛細管内皮の管腔形質膜において発現され、この場合、それは流入および流出ポンプ活性に対する関門として作用する。Ｐ−ｇＰは、大脳内皮細胞からの広範囲の物質を血管管腔に輸送する。Ｐ−ｇＰは、脈絡叢の頂端膜でも発現され、ＣＳＦに物質を輸送し得る。
【０２４８】
Ｐ−ｇＰ基質は、親油性傾向がある分子、平坦分子、あるいは荷電または正荷電分子を包含する。非限定例としては、有機陽イオン、弱有機塩基、有機陰イオンおよびその他の非荷電化合物、例えば、ポリペプチドおよびペプチド誘導体、アルドステロン、アントラサイクリン、コルヒチン、デキサメタソン、ジゴキシン、ジルチアゼム、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、ロペラミド、ＭＴＸ、タクロリムス、モルヒネ、オンダンセトロン、フェニトインおよびβ−遮断薬が挙げられる。Ｐ−ｇＰの阻害薬としては、キニジン、ベラパミル、リファムピン、ＰＳＣ  ８３３（Schinkel, J. Clin Invest., 1996（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）参照）シクロスポリンＡ、カルバマゼピンおよびアミトリプチリンが挙げられる。
【０２４９】
多薬剤耐性タンパク質（ＭＲＰ）基質としては、アセトアミノフェングルクロニド、プロテアーゼ阻害薬、メトトレキセートおよびアンピシリンが挙げられる。ＭＲＰの阻害薬としては、ブチオニンスルホキシイミン（グルタチオン生合成の阻害薬）が挙げられる。
【０２５０】
乳癌耐性タンパク質（ＢＣＲＰ）
ＡＴＰ由来輸送体であるＢＣＲＰは、例えば胎盤中で高度に発現される（Allikmets R., et al., Cancer Res. 58: 5337-5339 (1998)（この記載内容は参照により本明細書中で援用される））。ＢＣＲＰは、化学療法薬、例えばトポテカン、ミトキサントロン、ドキソルビシンおよびダウノルビシンに対して腫瘍細胞を耐性にさせるのに関与する（Allen JD, et al., Cancer Res. 59: 4237-4241 (1991)）。ＢＣＲＰは、マウスにおける胎仔へのトポテカンおよびミトキサントロンの通過を制限することも示されている（Jonker JW etal., J. Natl. Cancer Inst. 92: 1651-1656 (2000)（この記載内容は参照により本明細書中で援用される））。
【０２５１】
モノアミン輸送体
モノアミン輸送体としては、セロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）、ノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ）およびニューロン外モノアミン輸送体（ＯＣＴ３）が挙げられる（Ramamoorthy S., et al., Biochem. 32: 1346-1353 (1993)；Kekuda R., et al., J. Biol. Chem. 273: 15971-15979 (1998)（これらの記載内容はすべて、参照により本明細書中で援用される））。
【０２５２】
有機陽イオン輸送体
有機陽イオン輸送体も、例えば胎盤中に存在する。胎盤Ｎａ+由来有機陽イオン輸送体２（ＯＣＴＮ２）が同定されており、synctiotrophoblastの基底膜に限局されている（Wu X et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 290: 1482-1492 (1999)（この記載内容は参照により本明細書中で援用される））。胎盤ＯＣＴＮ２は、母親から胎児への輸送の方向で、胎盤を横断してカルニチンを輸送する（Ohashi R., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291: 778-784 (1999)（この記載内容は参照により本明細書中で援用される））。ＯＣＴＮ２に関する薬剤基質として、メタンフェタミン、キニジン、ベラパミル、ピリラミン、デシプラミン、ジメチルアミロリド、シメチジンおよびプロカインイミドを試験は同定している（Wu X, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 246: 589-595 (1998)；Wu X, et al., Biochim. Biophys. Acta 1466: 315-327 (2000)（これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される））。
【０２５３】
モノカルボキシレート輸送体およびジカルボキシレート輸送体
別の型のＢＴＢ輸送体としては、モノカルボキシレート（ＭＣＴ）およびジカルボキシレート（ＮａＤＣ３）輸送体が挙げられる。ＭＣＴ（例えば、ラクテート輸送）およびＮａＤＣ３（例えば、スクシネート輸送）（これらは輸送のために電気化学的勾配を利用する）はともに、胎盤の刷子縁膜に限局され、ＭＣＴは少程度は基底膜中で発現される（Price NT, et al., Biochem. J. 329: 321-328 (1998)；Ganapathy V, et al., Biochem J. 249: 179-184 (1988)；Balkovetz DF, et al., 263: 13823-13830 (1988)；（これらの記載内容はすべて、参照により本明細書中で援用される））。バルプロ酸（催奇性物質）は、ＭＣＴ輸送体に関する基質であり、胎盤関門を横断する輸送に関してラクテートと競合する（Nakamura H. et al., Pharm. Res. 19: 154-161 (2002)（この記載内容は参照により本明細書中で援用される））。
【０２５４】
本発明の方法および組成物の実施形態において調整され得る例示的輸送体に関するさらなる情報は、以下の表１および２に提供される。
【０２５５】
【表１】
2011500512.tif 000049
【０２５６】
Ｂ．  血液脳関門
血液−組織関門は、血液脳関門（ＢＢＢ）ならびにＣＮＳへのアクセスを制御するためのその機序により例証され得る；しかしながら、ＢＢＢに関して本明細書中に記載される機序は、適切な場合、他のＢＴＢ（特に輸送タンパク質に関して）に適用可能であり、そしてＢＢＢは例証的実例として用いられる、と理解される。
【０２５７】
脳へのアクセスは、少なくとも２つの関門、すなわち、血液脳関門（ＢＢＢ）および血液脳脊髄液（ＣＳＦ）関門により制御される。本明細書中で用いる場合、「血液脳関門」という用語は、別記しない限り、血液−脳および血液−ＣＮＦ関門を包含し得る。本明細書中に記載される方法および組成物は、脳への薬剤およびその他の物質のアクセスを調整するのに適している。いくつかの実施形態では、当該方法および組成物は、例えばＣＮＳからの薬剤の流出を促すことにより、中枢神経系（ＣＮＳ）への薬剤の進入を防止するかまたは低減するための、血液脳関門および／または血液−ＣＳＦ関門の改質を包含する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、血液脳関門輸送タンパク質のモジュレーターを利用する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、血液脳関門輸送タンパク質の活性剤を利用する。
【０２５８】
血液脳関門は、輸送促進および／または流出促進により、循環血液と脳の間の物質の輸送を調節する。管腔および反管腔面の両方の界面は、物理的および代謝的輸送体構成成分を含有する。
【０２５９】
循環血液と脳との間の物質の交換は、オクタノール／Ｈ2Ｏ分配係数、輸送促進および／または流出促進を評価することにより確定され得る。血液脳関門完全性の測定方法を用いて、本明細書中に記載される方法および組成物に用いるための適切な中枢神経系モジュレーターを同定し得る。
【０２６０】
種々の輸送体は、種々の親油性を有する化合物に関する脳透過速度を調節するために存在する。一般的に、親水性栄養素、例えばグルコースおよびアミノ酸は、本明細書中に開示される方法および組成物の生理学的区画への進入を可能にされる。逆に、低親油性を有する化合物は、例えば生体異物流出輸送体により、生理学的区画からポンプ排出される。これらの輸送体は、好ましくは、本明細書中に記載される方法および組成物により調整されて、中枢神経系への化合物および薬剤の進入を防止する。
【０２６１】
血液ＣＳＦ関門は、脳および脊髄を取り囲む脈絡叢およびくも膜の上皮の密接な接合により形成される。それは、微量栄養素抽出、代謝老廃物のクリアランスおよび薬剤の輸送に関与する。
【０２６２】
脳へのおよび脳からの化合物の機序および経路は、水溶性作用物質のための傍細胞性水性経路、脂溶性作用物質のための経細胞性親油性経路、グルコース、アミノ酸、プリン等のための輸送タンパク質、インスリン、トランスフェリン等のための特定の受容体媒介性エンドサイトーシス、アルブミン、その他の血漿タンパク質等のための吸着性エンドサイトーシス、ならびに輸送体（例えば、血液−脳関門輸送タンパク質）、例えばＰ−糖タンパク質（Ｐ−ｇＰ）、多薬剤耐性タンパク質（ＭＲＰ）、有機陰イオン輸送体（ＯＡＴ）流出ポンプ、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）輸送体、ならびに薬剤およびその他の生体異物の輸送を調整するその他の輸送体を包含する。本発明の方法および組成物は、これらの輸送体のうちの1つまたは複数の調整を包含する。好ましくは、中枢神経系モジュレーターは、これらの機序および経路のうちの1つまたは複数に影響を及ぼして、中枢神経系から薬剤を押出す。
【０２６３】
本明細書中に記載される方法および組成物は、他の関門、例えばニューロン輸送関門、ならびにその他の関門も調整する。
【０２６４】
活性輸送体
本明細書中に開示される方法および組成物の別の実施形態は、胎盤関門を横断する薬剤、化学物質およびその他の物質の能動輸送を操作するに際しての、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチンおよび／またはその代謝産物の使用である。胎盤関門を横断する能動輸送は、核酸促進または受動輸送とは対照的に、通常はアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の形態のエネルギー、あるいははＮａ+、Ｃｌ-またはＨ+により提供される膜貫通性電気化学的勾配で保存されるエネルギーを介したエネルギーを要する。エネルギーの投入のため、能動輸送系は濃度勾配に対して作動し得るが、しかしながら輸送体の飽和が起こり得る。
【０２６５】
栄養素、例えばアミノ酸、ビタミンおよびグルコースの胎盤輸送系に関して、広範な研究がなされてきた（Hahn T, et al., Early Pregnancy 2: 168-182 (1996)；Moe AJ, Am. J. Physiol. 268: C1321-1331 (1995)；Bissonnette JM, Mead Johnson Symp. Perinat. Dev. Med., 18: 21-23 (1981)（これらの記載内容はすべて、参照により本明細書中で援用される）参照）。薬剤の能動輸送は、ほぼ確実に輸送薬剤と内因性基質との間の構造的類似性のために、同一輸送系により起こる（Syme et al. (2004)）。
【０２６６】
能動的薬剤輸送体は、母親側の刷子縁（頂端）膜または胎児側の基底外側（基底）膜に突き止められ、そこで、それらはsynctiotrophoblast中にまたはそれから薬剤をポンプ輸送する。表２は、胎盤中で同定された能動輸送体を要約する。
【０２６７】
【表２】
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【０２６８】
ＩＶ．リン酸化ポリフェノールと組合せた場合に、その作用が増強されるかおよび／またはその副作用が低減される物質
一態様において、本発明は、物質の1つまたは複数の副作用を低減するかまたは排除するための組成物および方法を提供する。物質は、正常または異常状態のヒトにおいて産生され得る（例えばアルツハイマー病におけるβアミロイド）。物質は、動物に導入される作用物質、例えば治療薬（例えば、臓器移植における拒絶を低減するための免疫抑制薬）であり得る。いくつかの治療薬は動物において自然に産生され、そして２つの群は相互排他的である、と理解される。いくつかの実施形態では、当該組成物および方法は、物質の所望の作用、例えば末梢作用を保持するかまたは増強する。本発明の方法および組成物は、作用物質の1つまたは複数の副作用を低減するか、および／または作用物質の治療効果のうちの1つまたは複数を増強することが望ましい任意の治療薬に当てはまる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、免疫調節薬、例えば免疫抑制薬を利用する。いくつかの実施形態では、免疫抑制薬は、カルシニューリン阻害薬である。いくつかの実施形態では、免疫抑制薬は非カルシニューリン阻害薬である。主に免疫抑制作用を有するいくつかの作用物質は他の治療効果も有するが、一方、非免疫抑制作用を有するいくつかの作用物質もある程度の免疫抑制を提供する、と理解される。本発明は、これらの治療薬を同様に包含する。
【０２６９】
それゆえ、いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物は、種々の治療薬のうちの1つまたは複数のの作用を調整するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、治療薬の投与量は、副作用モジュレーターの作用によって調整される。例えば、副作用モジュレーターと同時投与される場合、最適効果に達するのに必要とされる治療薬は少なくてよい。他の実施形態では、副作用モジュレーターと治療薬の同時投与は、薬剤増量を伴わずに、および／または薬剤依存性を伴わずに、薬剤の長期投与を可能にする。別の実施形態では、副作用モジュレーターの同時投与は、生理学的区画からの治療薬の排除を可能にし、すなわち、過剰用量状態における薬剤をウォッシュアウトするか、あるいは麻酔後により速く患者を覚醒させる。いくつかの実施形態では、生理学的区画は中枢神経系である。いくつかの実施形態では、生理学的区画は胎児区画である。
【０２７０】
調整が求められる治療薬の「副作用」は、治療効果のほかに生じる作用物質に関連した任意の作用であり得る。いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法を用いて、望ましくない副作用を低減するか、および／または治療薬の望ましい副作用または治療効果を増大する。副作用は、しばしば、作用物質に特異的であり、種々の治療薬に関して当該技術分野でよく知られている。作用は、急性または慢性であり得る。作用は、組織レベルで、器官レベルで、多器官レベルで、または全生物体レベルで、生化学的で有り得る。作用は、1つまたは複数の客観的または主観的やり方で現れ、これらのいずれかを用いて、作用を測定し得る。
【０２７１】
多数の型の治療薬、例えばカルシニューリン阻害薬と関連する例示的副作用は、中枢神経系（ＣＮＳ）作用である。「中枢神経系（ＣＮＳ）作用」という用語は、本明細書中で用いる場合、ＣＮＳにおける物質の任意の作用を包含する。ＣＮＳにおいて正常にまたは異常に産生され得るいくつかの物質、例えばアミロイドβに関して、作用は病理学的作用であり得る。いくつかの実施形態では、物質の副作用は、傾眠、集中力障害、性機能不全、睡眠障害、習慣性、依存性、気分変化、呼吸抑制、悪心、嘔吐、食欲低下、倦怠、エネルギー低下、眩暈、記憶障害、ニューロン機能障害、ニューロン死、視覚障害、精神機能障害、寛容、中毒、幻覚、嗜眠、間代性筋痙攣または内分泌障害、あるいはその組合せであり得る。
【０２７２】
副作用のその他の例としては、いくつかの治療薬、例えば免疫抑制薬、例えばカルシニューリン阻害薬、例えばタクロリムスに関連した性機能低下症（例えば、テストステロン低下）および高血糖症が挙げられる。いくつかの実施形態では、副作用は腎臓および／または泌尿生殖性副作用、例えば腎毒性、腎機能障害、クレアチニン増大，尿路感染、乏尿症、出血性膀胱炎、溶血性尿毒症症候群または排尿障害、ならびに本明細書中に記述されるその他の作用、あるいはその組合せである。いくつかの実施形態では、副作用は、肝臓、膵臓および／または消化器性副作用、例えば壊死、肝毒性、脂肪肝、静脈閉塞性肝疾患、下痢、悪心、便秘症、嘔吐、消化不良、食欲不振またはＬＦＴ異常、ならびに本明細書中に記述される他の作用、あるいはその組合せである。その他の副作用は、例えば米国特許出願公開番号US2006/0111308号およびUS2008/0161248、ならびにＰＣＴ特許出願公開番号WO06055672およびWO/08083160（これらの記載内容はすべて参照により本明細書中で援用される）に記載されている。
【０２７３】
「治療効果」という用語は、本明細書中で用いる場合、治療的利益および／または予防的利益を包含する。治療的利益とは、治療されている根元的障害の根絶または改善を意味する。さらにまた、治療的利益は、改善が患者において観察されるが、それにもかかわらず、患者は依然として根元的障害に苦しめられ得るような根元的疾患に関連した生理学的症候のうちの1つまたは複数の根絶または改善に伴って達成される。予防的利益に関しては、特定の疾患を発症する危険のある患者に、あるいは、疾患の診断がなされていない場合でも、疾患の生理学的症候のうちの1つまたは複数を報告している患者に、組成物が投与される。予防的効果としては、疾患または症状の出現の遅延または排除、疾患または症状の症候の開始の遅延または排除、疾患または症状の進行を遅らせること、停止すること、または逆転すること、あるいはその任意の組合せが挙げられる。
【０２７４】
「治療を必要とする」という用語は、治療的および予防的処置の両方を包含する。したがって、例えば、治療が予防的利益を提供する場合、例えば動物が疾患または症状を発症する危険がある場合、動物は治療を必要とする。
【０２７５】
「生理学的区画」という用語は、本明細書中で用いる場合、生理学的構造または空間の内部から化合物または作用物質を除外するために生理学的または化学的関門が存在する生理学的構造、例えば器官または器官群、あるいは胎児区画または空間を包含する。このような生理学的区画としては、中枢神経系、胎児区画、ならびに卵巣および精巣のような器官内に含入される内部構造が挙げられる。
【０２７６】
本発明の組成物および方法で用いられ得る治療薬としては、免疫抑制薬、例えばカルシニューリン阻害薬、例えばタクロリムス、シロリムス等、その他の免疫調節薬、抗新生物薬、アンフェタミン、抗高血圧薬、血管拡張薬、バルビツレート、膜安定薬、心臓安定薬、糖質コルチコイド、抗脂血薬、血糖降下薬、カンナビノイド、抗うつ薬、抗神経弛緩薬、化学療法薬、抗感染薬、寛容原、免疫刺激薬、血液および血液形成器官に作用する薬剤、造血薬、増殖因子、ミネラルおよびビタミン、抗凝血薬、血栓溶解薬、抗血小板薬、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、脳下垂体ホルモン、甲状腺および抗甲状腺薬、エストロゲンおよびプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン；副腎皮質ステロイドおよび合成類似体、インスリン、経口血糖降下薬、カルシウム、リン酸、上皮小体ホルモン、ビタミンＤ、カルシトニンおよびその他の化合物が挙げられる。本発明で用いる治療薬は、さらに、米国特許公開番号第2006/0111308号、特に段落［０１２３］〜［０１６４］に、ならびにＰＣＴ公開番号WO/06055672、特に段落［００１０９］〜［００１４５］に記載されている。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、リン酸化ピロン類似体の存在下でその副作用が低減されるか、および／またはその効能が改善される治療薬は、免疫抑制薬である。免疫抑制薬は、シクロスポリン（ネオラル、サンデュミュン、SangCya）、アザチオプリン（イムラン）、コルチコステロイド、例えばプレドニソロン（デルタソン、オラソン）、バシリキシマブ（シムレクト）、ダクリズマブ（ゼナパックス）、ムロモナブＣＤ３（オルソクローンＯＫＴ３）、タクロリムス（プログラフ（登録商標））、アスコマイシン、ピメクロリムス（エリデル）、アザチオプリン（イムラン）、シクロスポリン（サンデュミュン、ネオラル）、酢酸グラチラマー（コパキソン）、ミコフェノレート（セルセプト）、シロリムス（ラパミュン）、ボクロスポリンであり得る。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、治療薬はカルシニューリン阻害薬、例えばタクロリムス（プログラフ（登録商標））である。
【０２７９】
治療薬は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、例えばタモキシフェンであり得る。
【０２８０】
治療薬は、抗脂血薬、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ阻害薬、例えばロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンまたはアトルバスタチンであり得る。
【０２８１】
治療薬は、抗高血糖薬（抗血糖、血糖降下薬）、例えばグリブリド、グリピジド、グリクラジドまたはグリメプリド；メグリチニド、例えばレパグリニドまたはネタグリニド、ビグアニド、例えばメトフォルミン、チアゾリジネジオン、α−グルコシダーゼ阻害薬、例えばアカルボースまたはミグリトール、グルカゴン、ソマトスタチンまたはジアゾキシドであり得る。
【０２８２】
治療薬は、いくつかの実施形態では、カンナビノイドであり得る。
【０２８３】
治療薬は、抗うつ薬であり得る。いくつかの実施形態では、抗うつ薬は、高血糖および糖尿病といった副作用を引き起こす。本発明の化合物および方法は、例えばこれらの副作用を低減するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、治療薬は、アリピプラゾン（アビリフィ）、ネファゾドン（セルゾン）、シュウ酸エシタロプラム（レキサプロ）、セルトラリン（ゾロフト）、エシタロプラム（レキサプロ）、フルオキセチン（プロザック）、ブプロピオン（ウエルブトリン、ザイバン）、パロキセチン（パキシル）、ベンラファキシン（エフェキソール）、トラゾドン（デシレル）、アミトリプチリン（エラビル）、シタロプラム（セレキサ）、デュロキセチン（シムバルタ）、ミルタザピン（レメロン）、ノルトリプチリン（パメロール）、イミプラミン（トルラニル）、アミトリプチリン（エラビル）、クロミプラミン（アナフラニル）、ドキセピン（アダピン）、トリミプラミン（スルモンチル）、アモキサピン（アセニジン）、デシプラミン（ノルプラミン）、マプロチリン（ルジオミル）、プロトリプチリン（ビバクチル）、シタロプラム（セレキサ）、フルボキサミン（ルボックス）、フェネルジン（ナルジル）、トラシルプロミン（パルネート）、セレギリン（エルデプリル）の群から選択される抗うつ薬である。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、治療薬は抗神経障害薬、例えばガバペンチンである。
【０２８５】
治療薬は、抗痙攣薬であり得る。いくつかの場合、それは、疼痛の治療においても効力を有する抗痙攣薬であり得る。治療薬は、例えばアセトアゾールアミド（ジアモックス）、カルバマゼピン（テグレトール）、クロバザム（フリシウム）、クロナゼパム（クロノピン／リボトリル）、クロラゼペート（トランキセン−ＳＤ）、ジアゼパム（バリウム）、ジバルプロエクスナトリウム（デパコテ）、エトスクシミド（ザロンチン）、エトトイン（ペガノン）、フェルバメート（フェルバトール）、フォスフェニトイン（セレビクス）、ガバペンチン（ニューロンチン）、ラモトリギン（ラミクタル）、レベチラセタム（ケップラ）、ロレゼパム（アチバン）、メフェニトイン（メサントイン）、メタルビタール（ゲモニル）、メトスクシミド（セロンチン）、メタゾラミド（ネプタザン）、オキシカルバゼピン（トリレプタル）、フェノバルビタール、フェニトイン（ジランチン／エパヌチン）、フェンスクシミド（ミロンチン）、プレガバリン（リリカ）、プリミドン（ミソリン）、バルプロ酸ナトリウム（エピリム）、スチリペントール（ジアコミト）、チアガビン（ガビトリル）、トピラメート（トパマックス）、トリメタジオン（トリジオン）、バルプロ酸（デパケン／コンブレックス）、ビガバトリン（サブリル）、ゾニサミド（ゾネグラン）または塩酸セフェピメ（マキシピメ）であり得る。
【０２８６】
したがって、本発明の組成物および方法は、治療薬の副作用を低減するリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンと組合せた1つまたは複数の治療薬の使用を包含する。
【０２８７】
本発明の一実施形態は、アヘン製剤およびリン酸化ポリフェノールを含むイオン錯体を含む組成物である。いくつかの実施形態では、イオン化合物は、陰イオン性リン酸化ポリフェノールと会合される陽イオン性アヘン製剤を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、アヘン製剤およびポリフェノールの塩を含む。いくつかの実施形態では、イオン錯体は、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイドとモルヒネとの間である。いくつかの実施形態では、イオン錯体は、リン酸化クエルセチンとオキシコドンのイオン錯体である。いくつかの実施形態では、イオン錯体は、リン酸化クエルセチンとヒドロコドンのイオン錯体である。いくつかの実施形態では、イオン錯体は、リン酸化クエルセチンとフェンタニルのイオン錯体である。いくつかの実施形態では、イオン錯体は、リン酸化クエルセチンとレボルフェノールのイオン錯体である。いくつかの実施形態では、イオン錯体は、リン酸化クエルセチンとオキシモルホンのイオン錯体である。本発明の別の実施形態は、免疫抑制薬およびリン酸化ポリフェノールを含むイオン錯体を含む組成物である。いくつかの実施形態では、イオン錯体は、リン酸化クエルセチンおよびミコフェノレートのイオン錯体である。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、アヘン製剤または免疫抑制薬およびリン酸化ポリフェノールのイオン錯体は、固体形態である。いくつかの実施形態では、アヘン製剤または免疫抑制薬およびリン酸化ポリフェノールのイオン錯体は、結晶形態、非晶質形態または結晶および非晶質形態の混合物である。いくつかの実施形態では、イオン錯体は、水和の水を含有する結晶または非晶質形態である。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、イオン複合体は、アヘン製剤または免疫抑制薬のうちの1つまたは複数対リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチンのモル比が約0.0001:1〜1:1である組成物中に存在する。本発明の範囲を限定することなく考えると、免疫抑制薬またはアヘン製剤対リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチンのモル比は、約0.0001:1〜約10:1、または約0.001:1〜約5:1、または約0.01:1〜約5:1、または約0.1:1〜約2:1、または約0.2:1〜約2:1、または約0.5:1〜約2:1、または約0.1:1〜約1:1であり得る。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、抗高血圧薬を利用する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、免疫抑制薬を利用する。治療薬は、化学療法薬、血管拡張薬、強心配糖体、利尿薬、気管支拡張薬、コルチコステロイド、鎮静催眠薬、抗癲癇薬、全身麻酔薬、骨格筋弛緩薬、抗精神病薬、抗高脂血症薬、非ステロイド系抗炎症薬、抗糖尿病薬、抗微生物薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬または抗原生動物薬でもあり得る。これらの群間にはいくつかの重複が存在し、例えば、主に免疫抑制作用を有するいくつかの作用物質は他の治療効果も有するが、一方、主に非免疫抑制作用を有するいくつかの作用物質は多少の程度の鎮痛も提供する、と理解される。本発明は、これらの治療薬を同様に包含する。さらに適切な薬剤は、Goodman and Gilman’s ”The Pharmacological Basis of Therapeutics” Tenth Edition edited by Hardman, Limbird and Gilmanまたは医師用卓上参考書（これらの記載内容はともに参照により本明細書中で援用される）に見出され得る。
【０２９１】
いくつかの実施形態では、治療薬は、免疫調節薬、例えば免疫抑制薬、例えばカルシニューリン阻害薬である。いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）を利用する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、タクロリムスを利用する。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害薬はタクロリムス類似体である。いくつかの実施形態では、タクロリムス類似体は、メリダマイシン、３１−Ｏ−デメチル−ＦＫ５０６；Ｌ−683,590、Ｌ−685,818；３２−Ｏ−（１−ヒドロキシエチルインドール−５−イル）アスコマイシン；アスコマイシン；Ｃ１８−ＯＨ−アスコマイシン；９−デオキソ−３１−Ｏ−デメチル−ＦＫ５０６；Ｌ−688,617；Ａ−119435；ＡＰ1903；ラパマイシン；デキサメタソン−ＦＫ５０６へテロ二量体；１３−Ｏ−デメチルタクロリムス；ならびにＦＫ５０６−デキストラン抱合体からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、免疫抑制薬は、シロリムス、タクロリムス、ミコフェノレート、メタドン、シクロスポリン、プレドニソンまたはボクロスポリンである。
【０２９２】
Ｖ．組成物
一態様では、本発明は、1つまたは複数の物質の副作用を低減するかまたは排除するリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、物質は、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンが同時投与される治療薬である。「同時投与」、「〜と組合せて投与される」およびそれらの文法的等価の用語は、本明細書中で用いる場合、作用物質および／または素あれらの代謝産物が同時に動物中に存在するよう、動物への2つまたはそれより多くの作用物質の投与を包含する。同時投与は、別個の組成物中での同時的投与、別個の組成物中での異なる時点での投与、あるいは両作用物質が存在する組成物中での投与、ならびにその組合せを包含する。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、本発明は、治療薬と治療薬の副作用を低減するかまたは排除する作用物質の組合せを含有する組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は経口投与に適している。いくつかの実施形態では、医薬組成物は経皮投与に適している。いくつかの実施形態では、医薬組成物は注射に適している。他の投与形態も、本明細書中に記載されるような本発明の医薬組成物の実施形態と適合性である。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、副作用の低減または排除は、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンおよび／またはその代謝産物によるＢＴＢ輸送タンパク質の調整のためである。いくつかの実施形態では、ＢＴＢ輸送タンパク質はＡＢＣ輸送タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターはＢＴＢ輸送タンパク質活性剤である。いくつかの実施形態では、ＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターはＰ−ｇＰのモジュレーターである。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、副作用モジュレーターは、ＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターとして作用するリン酸化ポリフェノールおよび／またはその代謝産物を含む。他の実施形態では、副作用モジュレーターは、非ＢＴＢ輸送タンパク質媒介性機序を介して治療薬の副作用を低下させるよう作用する、あるいはＢＴＢ輸送タンパク質媒介性機序を介して治療薬の副作用を低下させるよう作用するリン酸化ポリフェノールおよび／またはその代謝産物を含み、そして非ＢＴＢ輸送タンパク質媒介性機序が用いられる。リン酸化ポリフェノールを利用するいくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノールは、リン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイドである。リン酸化ポリフェノールを利用するいくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノールは、リン酸化クエルセチン、リン酸化イソクエルセチン、リン酸化フラボン、リン酸化クリシン、リン酸化アピゲニン、リン酸化ロイホリン、リン酸化ジオスミン、リン酸化ガランギン、リン酸化フィセチン、リン酸化モリン、リン酸化ルチン、リン酸化ケンフェロール、リン酸化ミリセチン、リン酸化タキシフォリン、リン酸化ナリンゲニン、リン酸化ナリンギン、リン酸化ヘスペレチン、リン酸化ヘスペリジン、リン酸化カルコン、リン酸化フロレチン、リン酸化フロリズジン、リン酸化ゲニステイン、リン酸化５，７−ジデオキシクエルセチン、リン酸化ビオカニンＡ、リン酸化カテキンおよびリン酸化エピカテキンからなる群から選択される。ポリフェノールを利用するいくつかの実施形態では、ポリフェノールはリン酸化フラボノールである。ある実施形態では、リン酸化フラボノールは、リン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチン、リン酸化５，７−ジデオキシクエルセチン、リン酸化ガランギンおよびリン酸化ケンフェロールまたはその組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、リン酸化フラボノールはリン酸化クエルセチンである。いくつかの実施形態では、リン酸化フラボノールはリン酸化ガランギンである。いくつかの実施形態では、リン酸化フラボノールはリン酸化ケンフェロールである。いくつかの実施形態では、リン酸化フラボノールはリン酸化フィセチンである。いくつかの実施形態では、リン酸化フラボノールはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンである。いくつかの実施形態では、リン酸化フラボノールはクエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートである。
【０２９６】
副作用が低減される実施形態では、治療薬の副作用は、傾眠、集中力障害、性機能不全、睡眠障害、習慣性、依存性、気分変化、呼吸抑制、悪心、嘔吐、食欲低下、倦怠、エネルギー低下、眩暈、記憶障害、ニューロン機能障害、ニューロン死、視覚障害、精神機能障害、寛容、中毒、幻覚、嗜眠、間代性筋痙攣または内分泌障害ならびにその組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、低減される治療薬の副作用は、集中力障害および睡眠障害からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、低減される治療薬の副作用は、集中力障害である。いくつかの実施形態では、低減される治療薬の副作用は睡眠障害である。いくつかの実施形態では、副作用は、腎毒性、腎機能障害、クレアチニン増大，尿路感染、乏尿症、出血性膀胱炎、溶血性尿毒症症候群または排尿障害、ならびに本明細書中に記述されるその他の作用、およびその組合せからなる群から選択される腎臓および／または泌尿生殖性副作用である。いくつかの実施形態では、副作用は、肝壊死、肝毒性、脂肪肝、静脈閉塞性肝疾患、下痢、悪心、便秘症、嘔吐、消化不良、食欲不振およびＬＦＴ異常、ならびに本明細書中に記述される他の作用、およびその組合せからなる群から選択される肝臓、膵臓および／または消化器性副作用である。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、治療薬は免疫抑制薬である。免疫抑制薬は、例えばカルシニューリン阻害薬、例えばタクロリムスまたはタクロリムス類似体である。免疫抑制薬は、例えばシロリムス、タクロリムス、ミコフェノレート、メタドン、シクロスポリン、プレドニソンまたはボクロスポリンであり得る。いくつかの実施形態では、治療薬は以下の：抗ウイルス薬、抗生物質、抗新生物薬、アンフェタミン、抗高血圧薬、血管拡張薬、バルビツレート、膜安定薬、心臓安定薬、糖質コルチコイド、抗脂血薬、血糖降下薬、カンナビノイド、抗うつ薬、抗神経弛緩薬、抗感染薬からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、治療薬は抗高血圧薬である。いくつかの実施形態では、治療薬は抗感染薬である。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、本発明は、治療薬ならびにリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えば、リン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチン、リン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンを含有する組成物を提供するが、ここで、組成物が動物に投与される場合、治療薬は治療効果を発揮するのに十分な量で存在し、そしてリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えば、リン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチン、リン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンおよび／またはその代謝産物は、リン酸化ポリフェノールを伴わない副作用と比較して、測定可能な量で治療薬の副作用を低減するのに十分な量で存在する。いくつかの実施形態では、治療薬の副作用は、リン酸化ポリフェノールを伴わない副作用と比較して、平均で少なくとも約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95％、または95％以上低減される。いくつかの実施形態では、治療薬の副作用は、リン酸化ポリフェノールを伴わない副作用と比較して、平均で少なくとも約5％低減される。いくつかの実施形態では、治療薬の副作用は、リン酸化ポリフェノールを伴わない副作用と比較して、平均で少なくとも約10％低減される。いくつかの実施形態では、治療薬の副作用は、リン酸化ポリフェノールを伴わない副作用と比較して、平均で少なくとも約15％低減される。いくつかの実施形態では、治療薬の副作用は、リン酸化ポリフェノールを伴わない副作用と比較して、平均で少なくとも約20％低減される。いくつかの実施形態では、治療薬の副作用は、リン酸化ポリフェノールを伴わない副作用と比較して、実質的に排除される。「実質的に排除される」は、本明細書中で用いる場合、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えば、リン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンと組合せて投与される場合、治療薬の測定可能なまたは統計学的に有意の副作用（1つまたは複数の副作用）を包含しない。
【０２９９】
したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えば、リン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチン、ならびに免疫抑制薬、例えばタクロリムスまたはシロリムスを含有する組成物を提供するが、ここで、組成物が動物に投与される場合、免疫抑制薬は免疫抑制効果を発揮するのに十分な量で存在し、そしてリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えば、リン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンは、リン酸化ポリフェノールを伴わない副作用と比較して、測定可能量で免疫抑制薬の副作用を低減するのに十分な量で存在する。本発明の組成物中に用いられ得る免疫抑制薬のさらなる説明に関しては、米国特許公開番号第2006/0111308号、特に段落［０１３０］〜［０１５４］に、ならびにＰＣＴ公開特許出願WO/06055672、特に段落［００１１６］〜［００１３６］を参照されたい。測定可能量は、リン酸化ポリフェノールを伴わない副作用と比較して、平均で少なくとも約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95％、または95％以上であり得る。いくつかの実施形態では、副作用は集中力の障害である。いくつかの実施形態では、副作用は睡眠障害である。
【０３００】
いくつかの実施形態では、本発明は、リン酸化クエルセチン、リン酸化イソクエルセチン、リン酸化フラボン、リン酸化クリシン、リン酸化アピゲニン、リン酸化ロイホリン、リン酸化ジオスミン、リン酸化ガランギン、リン酸化フィセチン、リン酸化モリン、リン酸化ルチン、リン酸化ケンフェロール、リン酸化ミリセチン、リン酸化タキシフォリン、リン酸化ナリンゲニン、リン酸化ナリンギン、リン酸化ヘスペレチン、リン酸化ヘスペリジン、リン酸化カルコン、リン酸化フロレチン、リン酸化フロリズジン、リン酸化ゲニステイン、リン酸化５，７−ジデオキシクエルセチン、リン酸化ビオカニンＡ、リン酸化カテキンまたはリン酸化エピカテキンあるいはその組合せであるリン酸化フラボノールを含有する組成物を提供する。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、本発明は、リン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチン、ならびに免疫抑制薬、例えばタクロリムス（ＦＫ−５０６）を含有する組成物を提供するが、ここで、組成物が動物に投与される場合、免疫抑制薬、例えばタクロリムスは免疫抑制効果を発揮するのに十分な量で存在し、そしてリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンは、リン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンを伴わない副作用と比較して、測定可能量で免疫抑制薬、例えばタクロリムスの副作用または高血糖を低減するのに十分な量で存在する。測定可能量は、リン酸化ポリフェノールを伴わない副作用と比較して、平均で少なくとも約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95％、または95％以上であり得る。副作用は本明細書中に記載されるような任意の副作用であり得る。いくつかの実施形態では、副作用は高血糖症である。いくつかの実施形態では、副作用は組織特異的作用である。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えば、リン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンおよび／またはその代謝産物は、副作用モジュレーター、例えばＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターであって、これは、組成物が動物に投与される場合、副作用モジュレーター、例えばＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターを伴わない副作用および治療効果と比較して、測定可能量で治療薬の副作用を低減し、測定可能量で治療薬の治療効果を増大するのに十分な量で存在する。いくつかの実施形態では、治療薬の治療効果は、副作用モジュレーター、例えばＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターを伴わない治療効果と比較して、平均で少なくとも約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95％、または95％以上増大される。いくつかの実施形態では、治療薬の治療効果は、副作用モジュレーター、例えばＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターを伴わない治療効果と比較して、平均で少なくとも約5％増大される。いくつかの実施形態では、治療薬の治療効果は、副作用モジュレーター、例えばＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターを伴わない治療効果と比較して、平均で少なくとも約10％増大される。いくつかの実施形態では、治療薬の治療効果は、副作用モジュレーター、例えばＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターを伴わない治療効果と比較して、平均で少なくとも約15％増大される。いくつかの実施形態では、治療薬の治療効果は、副作用モジュレーター、例えばＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターを伴わない治療効果と比較して、平均で少なくとも約20％増大される。いくつかの実施形態では、治療薬の治療効果は、副作用モジュレーター、例えばＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターを伴わない治療効果と比較して、平均で少なくとも約30％増大される。いくつかの実施形態では、治療薬の治療効果は、副作用モジュレーター、例えばＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターを伴わない治療効果と比較して、平均で少なくとも約40％増大される。いくつかの実施形態では、治療薬の治療効果は、副作用モジュレーター、例えばＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターを伴わない治療効果と比較して、平均で少なくとも約50％増大される。
【０３０３】
いくつかの実施形態では、本発明は、リン酸化ポリフェノールを伴わない副作用および治療効果と比較して、組成物が治療薬と組合せて動物に投与される場合、治療薬の副作用を平均で少なくとも5％低減し、且つ、治療薬の治療効果を平均で少なくとも約5％増大するのに十分な量で存在するリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えば、リン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンを含有する組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えば、リン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンを伴わずに治療薬が投与される場合の副作用および治療効果と比較して、組成物が治療薬と組合せて動物に投与される場合、治療薬の副作用を平均で少なくとも10％低減し、且つ、治療薬の治療効果を平均で少なくとも約10％増大するのに十分な量で存在するリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えば、リン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンを含有する組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えば、リン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンを伴わずに治療薬が投与される場合の副作用および治療効果と比較して、組成物が治療薬と組合せて動物に投与される場合、治療薬の副作用を平均で少なくとも20％低減し、且つ、治療薬の治療効果を平均で少なくとも約20％増大するのに十分な量で存在するリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えば、リン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンを含有する組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えば、リン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンを伴わずに治療薬が投与される場合の副作用および治療効果と比較して、組成物が治療薬と組合せて動物に投与される場合、治療薬の副作用を平均で少なくとも10％低減し、且つ、治療薬の治療効果を平均で少なくとも約20％増大するのに十分な量で存在するリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えば、リン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンを含有する組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、リン酸化ポリフェノールを伴わずに治療薬が投与される場合の副作用および治療効果と比較して、組成物が治療薬と組合せて動物に投与される場合、治療薬の副作用を平均で少なくとも10％低減し、且つ、治療薬の治療効果を平均で少なくとも約30％増大するのに十分な量で存在するリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えば、リン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンを含有する組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、リン酸化ポリフェノールを伴わずに治療薬が投与される場合の副作用および治療効果と比較して、組成物が治療薬と組合せて動物に投与される場合、治療薬の副作用を平均で少なくとも10％低減し、且つ、治療薬の治療効果を平均で少なくとも約40％増大するのに十分な量で存在するリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えば、リン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンを含有する組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えば、リン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンを伴わずに治療薬が投与される場合の副作用および治療効果と比較して、組成物が治療薬と組合せて動物に投与される場合、治療薬の副作用を平均で少なくとも10％低減し、且つ、治療薬の治療効果を平均で少なくとも約50％増大するのに十分な量で存在するリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えば、リン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンを含有する組成物を提供する。
【０３０４】
例示的実施形態では、本発明は、リン酸化クエルセチン、リン酸化イソクエルセチン、リン酸化フラボン、リン酸化クリシン、リン酸化アピゲニン、リン酸化ロイホリン、リン酸化ジオスミン、リン酸化ガランギン、リン酸化フィセチン、リン酸化モリン、リン酸化ルチン、リン酸化ケンフェロール、リン酸化ミリセチン、リン酸化タキシフォリン、リン酸化ナリンゲニン、リン酸化ナリンギン、リン酸化ヘスペレチン、リン酸化ヘスペリジン、リン酸化カルコン、リン酸化フロレチン、リン酸化フロリズジン、リン酸化ゲニステイン、リン酸化５，７−ジデオキシクエルセチン、リン酸化ビオカニンＡ、リン酸化カテキンまたはリン酸化エピカテキンあるいはその組合せであるリン酸化ポリフェノール、ならびに免疫抑制薬、例えばカルシニューリン阻害薬、例えばタクロリムスまたはシロリムスを含有する組成物を提供するが、ここで、免疫抑制薬は免疫抑制効果を発揮するのに十分な量で存在し、そしてリン酸化ポリフェノールは、測定可能な量（例えば、平均で少なくとも約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95％、または95％以上）で免疫抑制薬の副作用を低減するのに、そして測定可能な量（平均で少なくとも約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95％、または95％以上）で免疫抑制薬の免疫抑制効果を増大するのに有効な量で存在する。副作用は、本明細書中で記載されるような任意の副作用であり得る。いくつかの実施形態では、副作用は高血糖症である。いくつかの実施形態では、副作用は腎性副作用である。いくつかの実施形態では、副作用は腎毒性である。いくつかの実施形態では、副作用は代謝機能の低減である。さらなる例示的実施形態では、本発明は、リン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチン、リン酸化５，７−ジデオキシクエルセチン、リン酸化ガランギンまたはリン酸化ケンフェロールであるリン酸化フラボノール、ならびにタクロリムス、シロリムス、ミコフェノレート、メタドン、シクロスポリン、プレドニソンまたはボクロスポリンである免疫抑制薬を含有する組成物を提供するが、この場合、免疫抑制薬は免疫抑制効果を発揮するのに十分な量で存在し、そしてリン酸化フラボノールは、測定可能な量（例えば、平均で少なくとも約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95％、または95％以上）で免疫抑制薬の副作用を低減するのに、そして測定可能な量（平均で少なくとも約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95％、または95％以上）で免疫抑制薬の免疫抑制効果を増大するのに有効な量で存在する。副作用は、本明細書中で記載されるような任意の副作用であり得る。いくつかの実施形態では、副作用は高血糖症である。いくつかの実施形態では、副作用は腎性副作用である。いくつかの実施形態では、副作用は腎毒性である。いくつかの実施形態では、副作用は代謝機能の低減である。
【０３０５】
「平均」は、本明細書中で用いる場合、好ましくは、一組の正常ヒト被験者で算定され、この組は少なくとも約3名のヒト被験者、好ましくは少なくとも約5名のヒト被験者、好ましくは少なくとも約10名のヒト被験者、さらに好ましくは少なくとも約25名のヒト被験者、最も好ましくは少なくとも約50名のヒト被験者である。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、本発明は、治療薬、ならびにリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンを含有する組成物を提供する。いくつかの実施形態では、治療薬の濃度は、組成物中に100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％、0.0001％ w/w、w/vまたはv/v未満である。いくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンの濃度は、組成物中に100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％、0.0001％ w/w、w/vまたはv/v未満である。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、治療薬の濃度は、組成物中に90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19.75％、19.50％、19.25％、19％、18.75％、18.50％、18.25％、18％、17.75％、17.50％、17.25％、17％、16.75％、16.50％、16.25％、16％、15.75％、15.50％、15.25％、15％、14.75％、14.50％、14.25％、14％、13.75％、13.50％、13.25％、13％、12.75％、12.50％、12.25％、12％、11.75％、11.50％、11.25％、11％、10.75％、10.50％、10.25％、10％、9.75％、9.50％、9.25％、9％、8.75％、8.50％、8.25％、8％、7.75％、7.50％、7.25％、7％、6.75％、6.50％、6.25％、6％、5.75％、5.50％、5.25％、5％、4.75％、4.50％、4.25％、4％、3.75％、3.50％、3.25％、3％、2.75％、2.50％、2.25％、2％、1.75％、1.50％、1.25％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％、0.0001％ w/w、w/vまたはv/vより高い。いくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンの濃度は、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19.75％、19.50％、19.25％、19％、18.75％、18.50％、18.25％、18％、17.75％、17より高い。本発明は、本発明の治療薬およびリン酸化組成物を用いる組織拒絶の治療方法を提供する。組織拒絶の任意の適切な型は、急性であっても慢性であっても、本発明の方法により治療され得る。したがっていくつかの実施形態では、本発明は、有効量の免疫抑制薬、例えばカルシニューリン阻害薬、例えばタクロリムスまたはシロリムス、ならびに免疫抑制薬の副作用を低減するのに十分な量のリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンを、組織拒絶の危険がある動物に投与することによる移植片保護のための動物の治療方法を提供する。
【０３０８】
いくつかの実施形態では、治療薬の濃度は、組成物中に約0.0001％〜約50％、約0.001％〜約40％、約0.01％〜約30％、約0.02％〜約29％、約0.03％〜約28％、約0.04％〜約27％、約0.05％〜約26％、約0.06％〜約25％、約0.07％〜約24％、約0.08％〜約23％、約0.09％〜約22％、約0.1％〜約21％、約0.2％〜約20％、約0.3％〜約19％、約0.4％〜約18％、約0.5％〜約17％、約0.6％〜約16％、約0.7％〜約15％、約0.8％〜約14％、約0.9％〜約12％、約1％〜約10％ w/w、w/vまたはv/vの範囲である。いくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンの濃度は、組成物中に約0.0001％〜約50％、約0.001％〜約40％、約0.01％〜約30％、約0.02％〜約29％、約0.03％〜約28％、約0.04％〜約27％、約0.05％〜約26％、約0.06％〜約25％、約0.07％〜約24％、約0.08％〜約23％、約0.09％〜約22％、約0.1％〜約21％、約0.2％〜約20％、約0.3％〜約19％、約0.4％〜約18％、約0.5％〜約17％、約0.6％〜約16％、約0.7％〜約15％、約0.8％〜約14％、約0.9％〜約12％、約1％〜約10％ w/w、w/vまたはv/vの範囲である。
【０３０９】
いくつかの実施形態では、治療薬の濃度は、組成物中に約0.001％〜約10％、約0.01％〜約5％、約0.02％〜約4.5％、約0.03％〜約4％、約0.04％〜約3.5％、約0.05％〜約3％、約0.06％〜約2.5％、約0.07％〜約2％、約0.08％〜約1.5％、約0.09％〜約1％、約0.1％〜約0.9％ w/w、w/vまたはv/vの範囲である。いくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンの濃度は、組成物中に約0.001％〜約10％、約0.01％〜約5％、約0.02％〜約4.5％、約0.03％〜約4％、約0.04％〜約3.5％、約0.05％〜約3％、約0.06％〜約2.5％、約0.07％〜約2％、約0.08％〜約1.5％、約0.09％〜約1％、約0.1％〜約0.9％ w/w、w/vまたはv/vの範囲である。
【０３１０】
いくつかの実施形態では、治療薬の量は、組成物中に10 g、9.5 g、9.0g、8.5 g、8.0 g、7.5 g、7.0 g、6.5 g、6.0 g、5.5 g、5.0 g、4.5 g、4.0 g、3.5 g、3.0 g、2.5 g、2.0 g、1.5 g、1.0 g、0.95 g、0.9 g、0.85 g、0.8 g、0.75 g、0.7 g、0.65 g、0.6 g、0.55 g、0.5 g、0.45 g、0.4 g、0.35 g、0.3 g、0.25 g、0.2 g、0.15 g、0.1 g、0.09 g、0.08 g、0.07 g、0.06 g、0.05 g、0.04 g、0.03 g、0.02 g、0.01 g、0.009 g、0.008 g、0.007 g、0.006 g、0.005 g、0.004 g、0.003 g、0.002 g、0.001 g、0.0009 g、0.0008 g、0.0007 g、0.0006 g、0.0005 g、0.0004 g、0.0003 g、0.0002 g、0.0001 g以下である。いくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンの量は、組成物中に10 g、9.5 g、9.0g、8.5 g、8.0 g、7.5 g、7.0 g、6.5 g、6.0 g、5.5 g、5.0 g、4.5 g、4.0 g、3.5 g、3.0 g、2.5 g、2.0 g、1.5 g、1.0 g、0.95 g、0.9 g、0.85 g、0.8 g、0.75 g、0.7 g、0.65 g、0.6 g、0.55 g、0.5 g、0.45 g、0.4 g、0.35 g、0.3 g、0.25 g、0.2 g、0.15 g、0.1 g、0.09 g、0.08 g、0.07 g、0.06 g、0.05 g、0.04 g、0.03 g、0.02 g、0.01 g、0.009 g、0.008 g、0.007 g、0.006 g、0.005 g、0.004 g、0.003 g、0.002 g、0.001 g、0.0009 g、0.0008 g、0.0007 g、0.0006 g、0.0005 g、0.0004 g、0.0003 g、0.0002 g、0.0001 g以下である。
【０３１１】
いくつかの実施形態では、治療薬の量は、組成物中に0.0001 g、0.0002 g、0.0003 g、0.0004 g、0.0005 g、0.0006 g、0.0007 g、0.0008 g、0.0009 g、0.001 g、0.0015 g、0.002 g、0.0025 g、0.003 g、0.0035 g、0.004 g、0.0045 g、0.005 g、0.0055 g、0.006 g、0.0065 g、0.007 g、0.0075 g、0.008 g、0.0085 g、0.009 g、0.0095 g、0.01 g、0.015 g、0.02 g、0.025 g、0.03 g、0.035 g、0.04 g、0.045 g、0.05 g、0.055 g、0.06 g、0.065 g、0.07 g、0.075 g、0.08 g、0.085 g、0.09 g、0.095 g、0.1 g、0.15 g、0.2 g、0.25 g、0.3 g、0.35 g、0.4 g、0.45 g、0.5 g、0.55 g、0.6 g、0.65 g、0.7 g、0.75 g、0.8 g、0.85 g、0.9 g、0.95 g、1 g、1.5 g、2 g、2.5 g、3 g、3.5 g、4 g、4.5 g、5 g、5.5 g、6 g、6.5 g、7 g、7.5 g、8 g、8.5 g、9 g、9.5 gまたは10 gより多い。いくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンの量は、組成物中に0.0001 g、0.0002 g、0.0003 g、0.0004 g、0.0005 g、0.0006 g、0.0007 g、0.0008 g、0.0009 g、0.001 g、0.0015 g、0.002 g、0.0025 g、0.003 g、0.0035 g、0.004 g、0.0045 g、0.005 g、0.0055 g、0.006 g、0.0065 g、0.007 g、0.0075 g、0.008 g、0.0085 g、0.009 g、0.0095 g、0.01 g、0.015 g、0.02 g、0.025 g、0.03 g、0.035 g、0.04 g、0.045 g、0.05 g、0.055 g、0.06 g、0.065 g、0.07 g、0.075 g、0.08 g、0.085 g、0.09 g、0.095 g、0.1 g、0.15 g、0.2 g、0.25 g、0.3 g、0.35 g、0.4 g、0.45 g、0.5 g、0.55 g、0.6 g、0.65 g、0.7 g、0.75 g、0.8 g、0.85 g、0.9 g、0.95 g、1 g、1.5 g、2 g、2.5 g、3 g、3.5 g、4 g、4.5 g、5 g、5.5 g、6 g、6.5 g、7 g、7.5 g、8 g、8.5 g、9 g、9.5 gまたは10 gより多い。
【０３１２】
いくつかの実施形態では、治療薬の量は、組成物中に0.0001〜10 g、0.0005〜9 g、0.001〜8 g、0.005〜7 g、0.01〜6 g、0.05〜5 g、0.1〜4 g、0.5〜4 gまたは1〜3 gの範囲である。いくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンの量は、組成物中に0.0001〜10 g、0.0005〜9 g、0.001〜8 g、0.005〜7 g、0.01〜6 g、0.05〜5 g、0.1〜4 g、0.5〜4 gまたは1〜3 gの範囲である。
【０３１３】
いくつかの実施形態では、治療薬対リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンのモル比は、0.0001:1〜1:1であり得る。本発明の範囲を限定せずに考えると、治療薬のうちの1つまたは複数対リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンのモル比は、約0.0001:1〜約10:1、または約0.001:1〜約5:1、または約0.01:1〜約5:1、または約0.1:1〜約2:1、または約0.2:1〜約2:1、または約0.5:1〜約2:1、または約0.1:1〜約1:1であり得る。本発明の範囲を限定せずに考えると、治療薬のうちの1つまたは複数対リン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンのモル比は、約0.03×10-5:1、0.04×10-5:1、0.1×10-5:1、0.2×10-5:1、0.3×10-5:1、0.4×10-5:1、0.5×10-5:1、0.8×10-5:1、0.1×10-4:1、0.2×10-4:1、0.3×10-4:1、0.4×10-4:1、0.5×10-4:1、0.8×10-4:1、0.1×10-3:1、0.2×10-3:1、0.3×10-3:1、0.4×10-3:1、0.5×10-3:1、0.8×10-3:1、0.1×10-2:1、0.2×10-2:1、0.3×10-2:1、0.4×10-2:1、0.5×10-2:1、0.6×10-2:1、0.8×10-2:1、0.01:1、0.1:1、0.2:1、0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、2:1、3:1、4:1または5:1であり得る。
【０３１４】
いくつかの実施形態では、治療薬はタクロリムス、シロリムス、ミコフェノレート、メタドン、シクロスポリン、プレドニソンまたはボクロスポリンである。
【０３１５】
Ａ．医薬組成物
本発明のリン酸化ポリフェノールは、通常は医薬組成物の形態で投与される。上記の薬剤も、医薬組成物の形態で投与される。輸送タンパク質モジュレーターおよび薬剤が組合せて用いられる場合、両構成成分は調製物に混合され得るし、あるいは両構成成分は別個の調製物に処方されて、別個に組合せて、または同時に、それらを使用し得る。
【０３１６】
したがって本発明は、活性成分として、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチン、あるいはその薬学的に許容可能な塩および／または配位錯体、ならびに1つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤、担体、例えば不活性固体希釈剤および充填剤、希釈剤、例えば滅菌水溶液および種々の有機溶媒、透過増強剤、可溶化剤およびアジュバントを含有する医薬組成物を提供する。
【０３１７】
本発明はさらに、活性成分として、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチン（副作用モジュレーター、例えばＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターとして作用する）、あるいはその薬学的に許容可能な塩および／または配位錯体、治療薬またはその薬学的に許容可能な塩および／または配位錯体、ならびに1つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤、担体、例えば不活性固体希釈剤および充填剤、希釈剤、例えば滅菌水溶液および種々の有機溶媒、透過増強剤、可溶化剤およびアジュバントを含有する医薬組成物を提供する。
【０３１８】
このような組成物は、製薬業界でよく知られた方法で調製される。
【０３１９】
経口投与用医薬組成物    いくつかの実施形態では、本発明は、治療薬、およびリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチン、ならびに経口投与に適した医薬賦形剤の組合せを含有する経口投与のための医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノールは、治療薬の副作用を低減するかまたは排除し、本明細書中の他の箇所に記載されるように、ＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターである。
【０３２０】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の：
（ｉ）有効量の治療薬；
（ｉｉ）治療薬の1つまたは複数の副作用を低減するかまたは排除し得る有効量のリン酸化ポリフェノール；ならびに
（ｉｉｉ）経口投与に適した医薬賦形剤
を含有する経口投与のための固体医薬組成物を提供する。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、組成物はさらに、（ｉｖ）有効量の第二治療薬を含有する。
【０３２２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口的消費に適した固体医薬組成物であり得る。
【０３２３】
いくつかの実施形態では、治療薬は免疫抑制薬である。いくつかの実施形態では、治療薬はカルシニューリン阻害薬である。いくつかの実施形態では、治療薬はタクロリムスまたはシロリムスである。いくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノールは、治療薬の1つまたは複数の副作用を低減するかまたは排除し得るし、ＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーター、例えばＢＴＢ輸送タンパク質活性剤である。
【０３２４】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の：
（ｉ）タクロリムス、シロリムス、ミコフェノレート、メタドン、シクロスポリン、プレドニソン、ボクロスポリン、オキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、ミコフェノレート、トラマドール、ヒドロモルフィン、トピラメート、ジアセチルモルヒネ、コデイン、オランザピン、ヒドロコルチゾン、プレドニソン、スフェンタニル、アルフェンタニル、カルバマゼピン、ラモトリギン、ドキセピンまたはハロペリドールである有効量の治療薬；
（ｉｉ）リン酸化クエルセチン、リン酸化イソクエルセチン、リン酸化フラボン、リン酸化クリシン、リン酸化アピゲニン、リン酸化ロイホリン、リン酸化ジオスミン、リン酸化ガランギン、リン酸化フィセチン、リン酸化モリン、リン酸化ルチン、リン酸化ケンフェロール、リン酸化ミリセチン、リン酸化タキシフォリン、リン酸化ナリンゲニン、リン酸化ナリンギン、リン酸化ヘスペレチン、リン酸化ヘスペリジン、リン酸化カルコン、リン酸化フロレチン、リン酸化フロリズジン、リン酸化ゲニステイン、リン酸化５，７−ジデオキシクエルセチン、リン酸化ビオカニンＡ、リン酸化カテキンまたはリン酸化エピカテキンである有効量のリン酸化ポリフェノール；ならびに
（ｉｉｉ）経口投与に適した医薬賦形剤
を含有する経口投与のための固体医薬組成物を提供する。
【０３２５】
いくつかの実施形態では、組成物はさらに、（ｉｖ）有効量の第二治療薬を含有する。第二治療薬の例としては、アスピリン、アセトアミノフェンおよびイブプロフェンが挙げられる。
【０３２６】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の：
（ｉ）タクロリムス、シロリムス、ミコフェノレート、メタドン、シクロスポリン、プレドニソンまたはボクロスポリンである有効量の治療薬；
（ｉｉ）リン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチン、リン酸化５，７−ジデオキシクエルセチン、リン酸化ガランギンまたはリン酸化ケンフェロールである有効量のリン酸化ポリフェノール；ならびに
（ｉｉｉ）経口投与に適した医薬賦形剤
を含有する経口投与のための固体医薬組成物を提供する。
【０３２７】
いくつかの実施形態では、組成物はさらに、（ｉｖ）有効量の第二治療薬を含有する。第二治療薬の例としては、アスピリン、アセトアミノフェンおよびイブプロフェンが挙げられる。
【０３２８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口的消費に適した液体医薬組成物であり得る。
【０３２９】
いくつかの実施形態では、本発明は、有効量のシロリムス、シロリムスの副作用を低減するかまたは排除するのに有効である量のリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチン、ならびに薬学的に許容可能な賦形剤を含有する経口投与のための固体医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物はさらに有効量のアセトアミノフェンを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、有効量のシロリムス、シロリムスの副作用を低減するかまたは排除するのに有効である量のリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチン、ならびに薬学的に許容可能な賦形剤を含有する経口投与のための液体医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物はさらに有効量のアセトアミノフェンを含む。
【０３３０】
いくつかの実施形態では、本発明は、シロリムスを約1〜160 mgで、リン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンを約10〜1000 mgで、ならびに薬学的に許容可能な賦形剤を含有する経口投与のための固体医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、シロリムスを約1〜200 mg/mlで、リン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンを約10〜1000 mg/mlで、ならびに薬学的に許容可能な賦形剤を含有する経口投与のための液体医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物はさらに、約10〜750 mg/mlのアセトアミノフェンを含む。
【０３３１】
いくつかの実施形態では、本発明は、有効量のタクロリムス、タクロリムスの副作用を低減するかまたは排除するのに有効である量のリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチン、ならびに薬学的に許容可能な賦形剤を含有する経口投与のための固体医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、有効量のタクロリムス、タクロリムスの副作用を低減するかまたは排除するのに有効である量のリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチン、ならびに薬学的に許容可能な賦形剤を含有する経口投与のための液体医薬組成物を提供する。
【０３３２】
いくつかの実施形態では、本発明は、タクロリムスを約1〜160 mgで、リン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンを約10〜1000 mgで、ならびに薬学的に許容可能な賦形剤を含有する経口投与のための固体医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明はさらに、アセトアミノフェンを約200〜750 mgで含む。いくつかの実施形態では、本発明は、タクロリムスを約1〜200 mg/mlで、リン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンを約10〜1000 mg/mlで、ならびに薬学的に許容可能な賦形剤を含有する経口投与のための液体医薬組成物を提供する。
【０３３３】
いくつかの実施形態では、本発明は、有効量のシクロスポリン、シクロスポリンの副作用を低減するかまたは排除するのに有効である量のリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチン、ならびに薬学的に許容可能な賦形剤を含有する経口投与のための固体医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、有効量のシクロスポリン、シクロスポリンの副作用を低減するかまたは排除するのに有効である量のリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチン、ならびに薬学的に許容可能な賦形剤を含有する経口投与のための液体医薬組成物を提供する。
【０３３４】
いくつかの実施形態では、本発明は、シクロスポリンを約100〜800 mgで、リン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンを約10〜1000 mgで、ならびに薬学的に許容可能な賦形剤を含有する経口投与のための固体医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、シクロスポリンを約5〜500 mg/mlで、リン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンを約10〜1000 mg/mlで、ならびに薬学的に許容可能な賦形剤を含有する経口投与のための液体医薬組成物を提供する。
【０３３５】
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、個々に独立した剤形、例えばカプセル、カシェ剤または錠剤、あるいは液体またはエーロゾルスプレー（各々が、粉末としてまたは顆粒で予定量の活性成分を含有する）、水性または非水性液中の溶液または懸濁液、水中油型エマルションまたは油中水型エマルションとして提示され得る。このような剤形は製薬方法のいずれかにより調製され得るが、しかしすべての方法が、1つまたは複数の必要な成分を構成する担体と活性成分を会合させるステップを包含する。概して、組成物は、活性成分を液体担体または微粉砕固体担体と均一におよび密接に混ぜ合わせ、次に、必要な場合は、生成物を所望の体裁に造形することにより調製される。例えば、錠剤は、任意に1つまたは複数の補助成分とともに、圧縮するかまたは成形することにより調製され得る。圧縮錠剤は、賦形剤、例えば結合剤、滑剤、不活性希釈剤および／または界面活性剤または分散剤（これらに限定されない）と任意に混合される粉末または顆粒のような高流動性形態で活性成分を適切な機械で圧縮することにより調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤された粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することにより製造され得る。
【０３３６】
本発明はさらに、水がいくつかの化合物の分解を促し得るため、活性成分を含む無水医薬組成物および剤形を包含する。本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分ならびに低水分または低湿度条件を用いて調製され得る。ラクトースを含有する本発明の医薬組成物および剤形は、製造、包装および／または貯蔵中に水分および／または湿度との実質的な接触が予測される場合、無水になされ得る。無水医薬組成物は、その無水性が保持されるよう、調製され、貯蔵され得る。したがって無水組成物は、それらが適切な定式的キット中に包含され得るよう、水への曝露を防止することが知られている物質を用いて包装され得る。適切なパッケージングの例としては、密閉性の箔、プラスチック等、単位用量容器、ブリスター包装およびストリップ包装が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３７】
活性成分は、慣用的製剤調合技法に従って、医薬担体とよく混じった混合物中に併合され得る。担体は、投与のために所望される調製形態によって、広範な種々の形態をとり得る。経口剤形のための組成物を調製する場合、通常の医薬媒質のいずれかが、経口液体調製物（例えば、懸濁液、溶液およびエリキシル）またはエーロゾルの場合は、担体（例えば水、グリコール、油、アルコール)、風味剤、防腐剤、着色剤等として用いられ得る；あるいはラクトースを使用しないいくつかの実施形態では、経口固体調製物の場合には、担体（例えばデンプン、糖、微晶質セルロース）、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤および分散剤が用いられ得る。例えば、適切な担体は、粉末、カプセルおよび錠剤を、固体経口調製物とともに包含する。所望により、錠剤は、標準水性または非水性技法により被覆され得る。
【０３３８】
医薬組成物および剤形に用いるのに適した結合剤としては、コーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはその他のデンプン、ゼラチン、天然および合成ゴム、例えばアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、その他のアルギン酸塩、粉末トラガカントゴム、グアーゴム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微晶質セルロース、ならびにその混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３９】
本明細書中に開示される医薬組成物および剤形に用いるための適切な充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微晶質セルロース、粉末セルロース、デキストレート（dextrate）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、ならびにその混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３４０】
崩壊剤は、水性環境に曝露された場合に崩壊する錠剤を提供するために、本発明の組成物中に用いられ得る。崩壊剤が多すぎると、ビンの中で崩壊することがある錠剤を生じ得る。少なすぎると、崩壊を起こすには不十分であり、したがって剤形からの活性成分（単数または複数）の放出の速度および程度を変更し得る。したがって、少なすぎて、または多すぎて、活性成分（単数または複数）の放出を有害に変えることのない十分量の崩壊剤を用いて、本明細書中に開示される化合物の剤形を形成し得る。用いられる崩壊剤の量は、処方物の型および投与方式に基づいて変更し得るし、当業者に容易に認識され得る。約0.5〜約15重量％の崩壊剤、または約1〜約5重量％の崩壊剤が、医薬組成物中に用いられ得る。本発明の医薬組成物および剤形を形成するために用いられ得る崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、その他のデンプン、アルファ化デンプン、その他のデンプン、粘土、その他のアルギン、その他のセルロース、ゴムまたはその混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３４１】
本発明の医薬組成物および剤形を形成するために用いられ得る滑剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、その他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、またはその混合物が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる滑剤としては、例えばサイロイド・シリカゲル、合成シリカの凝固エーロゾル、またはその混合物が挙げられる。滑剤は、医薬組成物の約1重量％未満の量で、任意に付加され得る。
【０３４２】
水性懸濁液および／またはエリキシルが経口投与のために望ましい場合、その中の不可欠な活性成分は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびその種々の組合せと一緒に、種々の甘味剤または風味剤、着色物質または染料、所望により、乳化剤および／または沈殿防止剤と組合せされ得る。
【０３４３】
錠剤は、消化管中での崩壊尾予備吸収を遅延するために既知の技法により非被覆または被覆され、それにより、長期間に亘って持続性の作用を提供し得る。例えば、時間遅延物質、例えばグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートが用いられ得る。経口的使用のための処方物は、硬質ゼラチンカプセルとして（この場合、活性成分は、不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される）、または軟質ゼラチンカプセルとして（この場合、活性成分は、水または油媒質、例えば落花生油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合される）も提示され得る。
【０３４４】
本発明の医薬組成物および剤形を形成するために用いられ得る界面活性剤としては、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤およびその混合物が挙げられるが、これらに限定されない。すなわち、親水性界面活性剤の混合物が用いられ得るし、親油性界面活性剤の混合物が用いられ得るし、あるいは少なくとも1つの親水性界面活性剤および少なくとも1つの親油性界面活性剤の混合物が用いられ得る。
【０３４５】
適切な親水性界面活性剤は一般的に少なくとも10のＨＬＢ値を有するが、一方、適切な親油性界面活性剤は一般的に約10未満のＨＬＢ価を有し得る。非イオン性両親媒性化合物の相対的親水性度および疎水性度を特性化するために用いられる経験的パラメーターは、親水性−親油性平衡（「ＨＬＢ」値）である。界面活性剤のＨＬＢ値が低いほど、親油性または疎水性は高く、油中の溶解度はより高いが、一方、界面活性剤のＨＬＢ値が高いほど、親水度は高く、水溶液中の溶解度が高い。親水性界面活性剤は、一般的に、約10より高いＨＬＢ価を有する化合物、ならびにＨＬＢスケールは一般的に適用可能でない陰イオン性、陽イオン性または両イオン性化合物であると考えられる。同様に、親油性（すなわち、疎水性）界面活性剤は、約10以下のＨＬＢ価を有する化合物である。しかしながら、界面活性剤のＨＬＢ値は、単に、工業、薬学および化粧品用乳濁液の処方を可能にするために一般的に用いられるおおよその規準である。
【０３４６】
親水性界面活性剤は、イオン性または非イオン性であり得る。適切なイオン性界面活性剤としては、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチンおよび硬化レシチン；リソレシチンおよび硬化リソレシチン；リン脂質およびその誘導体；リソリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸塩；脂肪酸塩；ナトリウムドクサート；アシルラクチレート；モノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノおよびジグリセリド；モノおよびジグリセリドのクエン酸エステル；ならびにその混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３４７】
前記の群の中で、好ましいイオン性界面活性剤としては、例えば以下のものが挙げられる：レシチン、リソレシチン、リン脂質、リソリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸塩；脂肪酸塩；ナトリウムドクサート；アシルラクチレート；モノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノおよびジグリセリド；モノおよびジグリセリドのクエン酸エステル；ならびにその混合物。
【０３４８】
イオン性界面活性剤は、イオン形態のレシチン、リソレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リソホスファチジルコリン、リソホスファチジルエタノールアミン、リソホスファチジルグリセロール、リソホスファチジン酸、リソホスファチジルセリン、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸のラクチルエステル、ステアロイル−２杯ｆラクチレート、ステアロイルラクチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロエート、カプリレート、カプレート、ラウレート、ミリステート、パルミテート、オレエート、リシノリエート、リノリエート、リノリネート、ステアレート、ラウリルスルフェート、テトラセシルスルフェート、ドクサート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、ならびにその塩および混合物であり得る。
【０３４９】
親水性非イオン性界面活性剤としては、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴルグリセリド；ポリオキシアルキレンアルキルエーテル、例えばポリエチレングリコールアルキルエーテル；ポリオキシアルキレンアルキルフェノール、例えばポリエチレングリコールアルキルフェノール；ポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル、例えばポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；グリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも1成員を用いるポリオールの親水性トランスエステル化産物；ポリオキシエチレンステロール、その誘導体および類似体；ポリオキシエチル化ビタミンおよびその誘導体；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・ブロックポリマー；ならびにその混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ならびにトリグリセリド、植物油、および硬化植物油からなる群の少なくとも1成員を用いるポリオールの親水性トランスエステル化産物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリトリトールまたは糖であり得る。
【０３５０】
その他の親水性非イオン性界面活性剤としては、ＰＥＧ−１０ラウレート、ＰＥＧ−ラウレート、ＰＥＧ−２０ラウレート、ＰＥＧ−３２ラウレート、ＰＥＧ３２ジラウレート、ＰＥＧ−１２オレエート、ＰＥＧ−１５オレエート、ＰＥＧ−２０オレエート、ＰＥＧ−２０ジオレエート、ＰＥＧ−３２オレエート、ＰＥＧ−２００オレエート、ＰＥＧ−４００オレエート、ＰＥＧ−１５ステアレート、ＰＥＧ−３２ジステアレート、ＰＥＧ−４０ステアレート、ＰＥＧ−１００ステアレート、ＰＥＧ−２０ジラウレート、ＰＥＧ−２５グリセリルトリオレエート、ＰＥＧ−３２ジオレエート、ＰＥＧ−２０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−３０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−２０グリセリルステアレート、ＰＥＧ−２０グリセリルオレエート、ＰＥＧ−３０グリセリルオレエート、ＰＥＧ−３０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−４０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−４０パーム核油、ＰＥＧ−５０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０トウモロコシ油、ＰＥＧ−６カプレート／カプリレート・グリセリド、ＰＥＧ−８カプレート／カプリレート・グリセリド、ポリグリセロールセリル−１０ラウレート、ＰＥＧ−３０コレステロール、ＰＥＧ−２５植物ステロール、ＰＥＧ−３０大豆ステロール、ＰＥＧ−２０トリオレエート、ＰＥＧ−４０ソルビタンオレエート、ＰＯＥ−１０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０ステアリルエーテル、トコフェリルＰＥＧ−１００スクシネート、ＰＥＧ−２４コレステロール、ポリグリセロールセリル−１０オレエート、トゥイーン４０、トゥイーン６０、スクロースモノステアレート、スクロースモノラウレート、スクロースモノパルミテート、ＰＥＧ１０−１００ノニルフェノール・シリーズ、ＰＥＧ１５−１００オクチルフェノール・シリーズ、およびポロキサマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３５１】
適切な親油性界面活性剤としては、例えば以下のもののみが挙げられる：脂肪アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレンぐるコルソルビタン脂肪酸エステル；ステロールおよびステロール誘導体；ポリオキシエチル化ステロールおよびステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノおよびジグリセリドの乳酸誘導体；グリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも1成員を用いるポリオールの疎水性トランスエステル化産物；油溶性ビタミン／ビタミン誘導体；ならびにその混合物。この群の中で、好ましい親油性界面活性剤は、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、およびその混合物を包含し、あるいは植物油、硬化植物油およびトリグリセリドからなる群の少なくとも1成員を用いるポリオールの疎水性トランスエステル化産物である。
【０３５２】
一実施形態では、組成物は、治療薬および／またはリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンの良好な可溶化および／または解離を保証するために、そして治療薬および／またはリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンの沈殿を最小限にするために、可溶化剤を含み得る。これは、非経口使用のための組成物、例えば注射用の組成物に関して特に重要であり得る。可溶化剤は、親水性薬剤および／またはその他の構成成分、例えば界面活性剤の溶解度を増大するために、あるいは安定または均質溶液または分散液として組成物を保持するためにも付加され得る。
【０３５３】
適切な可溶化剤の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：アルコールおよびポリオール、例えばエタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオールおよびその異性体、グリセロール、ペンタエリトリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびその他のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体；約200〜約6000の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル、例えばテトラヒドロフラニルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）またはメトキシＰＥＧ；アミドおよびその他の窒素含有化合物、例えば２−ピロリドン、２−ピペリドン、イプシロン−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミドおよびポリビニルピロリドン；エステル、例えばエチルプロピオネート、トリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、トリエチルシトレート、エチルオレエート、エチルカプリレート、エチルぶちレート、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールジアセテート、ε−カプロラクトンおよびその異性体、δ−バレロラクトンおよびその異性体、β−ブチロラクトンおよびその異性体；ならびに当該技術分野で既知のその他の可溶化剤、例えばジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ−メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよび水。
【０３５４】
いくつかの実施形態では、経口処方物は、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン−フラボノイド、例えばカプチゾル（登録商標）、ならびにリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチンの水性組成物から製造される。経口処方物は、経口投与のための水性液体であり得るし、あるいは、例えばフリーズドライまたは凍結乾燥により水性組成物を乾燥することにより産生される固体処方物であり得る。凍結乾燥は、水が、それが凍結された後に組成物から昇華されるフリーズドライ工程である。凍結乾燥工程の特定の利点は、水溶液中で相対的に不安定である生物学的製剤および薬学的製剤が温度を挙げずに乾燥され（それにより悪性熱作用を排除し）、次に安定性問題がほとんど存在しない乾燥状態で貯蔵される、という点である。水性組成物が一旦乾燥されると、それは、例えば乾燥粉末として取り扱われ得る。乾燥粉末は、さらに、本明細書中に記載されるような経口医薬組成物に処方され得る。
【０３５５】
可溶化剤の混合物も用いられ得る。例としては、トリアセチン、トリエチルシトレート、エチルオレエート、エチルカプリレート、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００−１００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコールおよびジメチルイソソルビドが挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましい可溶化剤としては、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ−４００、グリコフロールおよびプロピレングリコールが挙げられる。
【０３５６】
含まれ得る可溶化剤の量は、特に限定されるわけではない。所定の可溶化剤の量は、生体許容可能量に限定され、これは、当業者により容易に確定され得る。いくつかの環境では、例えば、薬剤の濃度を最大限にするために、生体許容可能量をはるかに上回る量の可溶化剤を含むのが有益であり、余分の可溶化剤は、蒸留または蒸発のような慣用的技法を用いて、患者に組成物を提供する前に除去される。したがって、存在する場合、可溶化剤は、薬剤およびその他の賦形剤の併合重量に基づいて、10％、25％、50％、100％、または約200までの重量比であり得る。所望により、極少量の可溶化剤、例えば5％、2％、1％またはそれより少ない場合もある可溶化剤も用いられ得る。典型的には、可溶化剤は、約1重量％〜約100重量％、さらに典型的には約5重量％〜約25重量％の量で存在し得る。
【０３５７】
組成物はさらに、1つまたは複数の薬学的に許容可能な添加剤および賦形剤を含み得る。このような添加剤および賦形剤としては、粘着防止剤，消泡剤、緩衝剤、ポリマー、酸化防止剤、防腐剤、キレート化剤、粘性調整剤、等張化剤、風味剤、着色剤、防臭剤、不透明剤、沈殿防止剤、結合剤、充填剤、可塑剤、滑剤およびその混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３５８】
さらに、加工処理を促すために、安定性を増強するために、または他の理由のために、酸または塩基が組成物中に混入され得る。薬学的に許容可能な塩基の例としては、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイト、水酸化アルミニウムマグネシウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）等が挙げられる。薬学的に許容可能な酸、例えば酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、カルボン酸、クエン酸、脂肪酸、蟻酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、アスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸等の塩である塩基も適している。多塩基酸の塩、例えばリン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウムも用いられ得る。塩基が塩である場合、陽イオンは任意の便利な且つ薬学的に許容可能な陽イオン、例えばアンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属等であり得る。例としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３５９】
適切な酸は、薬学的に許容可能な有機または無機酸である。適切な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸等が挙げられる。適切な有機酸の例としては、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、カルボン酸、クエン酸、脂肪酸、蟻酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸等が挙げられる。
【０３６０】
注射用医薬組成物    いくつかの実施形態では、本発明は、治療薬、ならびにリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチン、ならびに注射に適した医薬賦形剤の組合せを含有する注射のための医薬組成物を提供する。組成物中の作用物質の構成成分および量は、本明細書中に記載されたものと同様である。
【０３６１】
本発明の新規の組成物が注射による投与のために混入され得る形態としては、水性または油性懸濁液または乳濁液（ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油または落花生油を伴う）、エリキシル、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、および類似の医薬ビヒクルが挙げられる。
【０３６２】
生理食塩水中の水溶液も、注射のために慣用的に用いられる。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等（および適切なその混合物）、シクロデキストリン誘導体および植物油も用いられ得る。適正な流動性は、例えばコーティング、例えばレシチンの使用により、分散液の場合は必要な粒子サイズの保持により、そして界面活性剤の使用により、保持され得る。微生物の作用の阻止は、種々の抗細菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によりもたらされ得る。
【０３６３】
いくつかの実施形態では、注射可能処方物は、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン−フラボノイドの水性組成物、例えばカプチゾル（登録商標）およびリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチンから製造される。注射用の医薬組成物がスルホアルキルエーテルシクロデキストリン−フラボノイドの水性組成物から製造される場合、注射用医薬組成物は液体処方物として製造されるか、あるいは、例えばフリーズドライまたは凍結乾燥により、液体組成物から液体を除去することにより生成される固体処方物を形成するために、溶液中に溶解され、加工処理され得る。乾燥されていると、固体処方物は、保存寿命を増大するために有益であり得る。次に、固体処方物は、注射のために溶液中に再溶解され得る。乾燥粉末はさらに、本明細書中に記載されるように、注射のために医薬組成物に処方され得る。
【０３６４】
滅菌注射溶液は、上記で列挙したような種々のその他の成分を有する適切な溶媒中に、リン酸化ポリフェノールおよび／または治療薬を必要量で混入し、必要な場合は、その後、濾過滅菌することにより調製される。一般的に、分散液は、基本分散媒質および上記で列挙したものからの必要とされるその他の成分を含有する滅菌ビヒクル中に種々の滅菌活性成分を組入れることにより調製される。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥技法であり、これは、活性成分の粉末＋予め滅菌濾過されたその溶液からの任意の付加的な所望の成分を生じる。
【０３６５】
局所（例えば経皮）送達用の医薬組成物    いくつかの実施形態では、本発明は、治療薬、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチン、ならびに経皮送達に適した医薬賦形剤の組合せを含有する経皮送達のための医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンは、治療薬の副作用を低減するかまたは排除し得る。いくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンは、ＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターである。組成物中の作用物質の構成成分および量は、本明細書中に上記されたものと同様である。
【０３６６】
本発明の組成物は、局在的または局所的投与に適した固体、半固体または液体形態、例えばゲル、水溶性ゼリー、クリーム、ローション、懸濁液、発泡体、粉末、スラリー、軟膏、溶液、油、ペースト、坐薬、スプレー、乳濁液、生理食塩溶液、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）ベースの溶液で調製物に処方され得る。概して、高密度を有する担体は、活性成分への曝露延長を示す領域を提供し得る。これと対照して、溶液処方物は、選択領域への活性成分のより直接的曝露を提供し得る。
【０３６７】
医薬組成物は、皮膚の角質層透過性関門を横断する治療用分子の透過増大を可能にし、その送達を手助けする化合物である適切な固体またはゲル相担体または賦形剤も含み得る。局所処方物の当業者に既知の多数のこれらの浸透増強分子が存在する。このような担体および賦形剤の例としては、湿潤剤（例えば、尿素）、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、アルコール（例えば、エタノール）、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、界面活性剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピルおよびラウリル硫酸ナトリウム）、ピロリドン、グリセロールモノラウレート、スルホキシド、テルペン（例えば、メントール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリマー、例えばポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３６８】
本発明の方法に用いるための別の好ましい処方物は、経皮送達装置（「パッチ」）を用いる。このような経皮パッチは、治療薬を伴って、または伴わずに、制御量での輸送タンパク質モジュレーターの連続的または非連続的注入を提供するために用いられ得る。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンを組入れている経皮パッチを提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンを、治療薬、例えば免疫抑制薬、例えばカルシニューリン阻害薬と組合せて組入れている経皮パッチを提供する。
【０３６９】
薬学的作用物質の送達のための経皮パッチの構成および使用は、当該技術分野でよく知られている（例えば米国特許第5,023,252号、第4,992,445号および第5,001,139号参照）。このようなパッチは、薬学的作用物質の連続的な、拍動性の、または要求に応じた送達のために構成され得る。
【０３７０】
吸入用の医薬組成物    吸入または吹送のための組成物としては、薬学的に許容可能な水性または有機溶媒、またはその混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末が挙げられる。液体または固体組成物は、上記のような適切な薬学的に許容可能な賦形剤を含有し得る。好ましくは、組成物は、局在的または漸進的作用のために、経口または鼻呼吸器経路により投与される。好ましくは薬学的に許容可能な溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用により霧状にされ得る。霧状化用液は、霧状化装置から直接吸入され得るし、あるいは霧状化装置は、フェイスマスクテントまたは間欠的陽圧呼吸器に取り付けられ得る。溶液、懸濁液または粉末組成物は、適切な方法で処方物を送達する装置から、好ましくは経口的にまたは鼻に、投与され得る。
【０３７１】
その他の医薬組成物    医薬組成物は、本明細書中に記載される組成物、ならびに舌下、頬、直腸、骨内、眼内、鼻内、硬膜外または脊髄内投与に適した1つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤からも調製され得る。このような医薬組成物に関する調製は、当該技術分野でよく知られている（例えばAnderson, Philip O.; Knoben, James E.;Troutman, Williams G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002；Pratt and Taylor,  eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990；Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 2003 7ybg；Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001；Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000；Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999)（これらの記載内容はすべて、参照により本明細書中で援用される）参照）。
【０３７２】
Ｂ．キット
本発明は、キットも提供する。キットは、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンを、適切なパッケージング中に包含する。包含され得るその他の構成成分は、使用のための使用説明書、臨床試験の考察、副作用の一覧等を含み得る文書である。キットはさらに、副作用を有する治療薬を含有し得る。いくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンは、キット内の別個の容器中の別個の組成物として提供される。いくつかの実施形態では、治療薬、およびリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンは、キット中の容器内の単一組成物として提供される。使用のための適切な包装および付加的製品（例えば液体調製物のためのメジャーカップ、空気への曝露を最小限にするための箔包装）は当該技術分野で知られており、キット中に包含され得る。
【０３７３】
ＶＩ．方法
別の態様において、本発明は、治療方法、生理学的区画中の物質の濃度の低減方法（例えば、慢性神経変性疾患の開始の遅延またはその防止の方法）、物質の治療作用の増強方法、物質を投与される動物における寛容または依存性の遅延、防止、低減または排除の方法、薬剤ウォッシュアウトの方法、ならびに血液−脳関門輸送タンパク質のモジュレーターの同定方法を含めた方法を提供する。
【０３７４】
分かり易くするために、いくつかの方法は、物質の副作用の低減に関して記載される。当該方法は、胎児区画からの物質の排除に、あるいは物質の胎児性作用の低減にも等しく当てはまる、と理解される。
【０３７５】
「動物」または「動物被験者」という用語は、本明細書中で用いる場合、ヒトならびにその他の哺乳類を含む。当該方法は、一般的に、1つまたは複数の疾患の治療のための1つまたは複数の薬剤の投与を包含する。作用物質の組合せは、1つの疾患または多数の疾患を治療するために、あるいは組合せにおける1つまたは複数の作用物質の副作用を調整するために用いられ得る。
【０３７６】
「治療すること」という用語ならびにその文法的等価物は、本明細書中で用いる場合、治療的利益および／または予防的利益を達成することを包含する。治療的利益とは、治療されている根元的障害の根絶または改善を意味する。さらにまた、治療的利益は、患者が依然として根元的障害に苦しめられているにもかかわらず、患者において改善が観察されるよう、根元的障害に関連した生理学的症候のうちの1つまたは複数の根絶または改善を伴って達成される。予防的利益に関しては、組成物は、特定の疾患を発症する危険のある患者に、あるいは疾患の診断がなされていない場合でも、疾患の生理学的症候のうちの1つまたは複数を報告している患者に、組成物が投与される。
【０３７７】
Ａ．症状の治療方法
いくつかの実施形態では、本発明は、治療薬の副作用を低減するかまたは排除するのに十分な有効量のリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンを、治療を必要とする動物に投与することによる症状の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、活性剤は、治療薬の複数の副作用を低減するかまたは排除する。いくつかの実施形態では、動物は哺乳類、例えばヒトである。
【０３７８】
治療薬、ならびにリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンは、同時投与される。「同時投与」、「〜と組合せて投与される」、ならびにそれらの文法的等価物は、本明細書中で用いる場合、両作用物質および／またはそれらの代謝物質が同時に動物中に存在するような、動物への2つまたはそれより多くの作用物質の投与を包含する。同時投与は、別個の組成物中での同時的投与、別個の組成物中での異なる時点での投与、あるいは作用物質が存在する組成物中での投与を包含する。したがって、いくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンは、単一組成物中で投与される。いくつかの実施形態では、治療薬、ならびにリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンは、組成物中で混ぜ合わされる。典型的には、治療薬は治療効果を生じるのに十分な量で組成物中に存在し、そしてリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンは治療薬の副作用を低減するのに十分な量で組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、治療薬は治療効果を発揮するのに十分な量で存在し、そしてリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンは、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンを伴わない作用と比較して、平均で少なくとも約5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、90％以上、治療薬の副作用を低減するか、あるいは副作用を実質的に排除するのに十分な量で存在する。
【０３７９】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、免疫抑制薬の副作用を低減し、および／または有効性を増大するために用いられる。免疫抑制薬は、シクロスポリン（ネオラル、サンデュミュン、SangCya）、アザチオプリン（イムラン）、コルチコステロイド、例えばプレドニソロン（デルタソン、オラソン）、バシリキシマブ（シムレクト）、ダクリズマブ（ゼナパックス）、ムロモナブＣＤ３（オルソクローンＯＫＴ３）、タクロリムス（プログラフ（登録商標））、アスコマイシン、ピメクロリムス（エリデル）、アザチオプリン（イムラン）、シクロスポリン（サンデュミュン、ネオラル）、酢酸グラチラマー（コパキソン）、ミコフェノレート（セルセプト）、シロリムス（ラパミュン）、ボクロスポリンであり得る。
【０３８０】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、カルシニューリン阻害薬、例えばタクロリムス（プログラフ（登録商標））の副作用を低減するために、および／または有効性を増大するために用いられ得る。
【０３８１】
本発明の方法は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、例えばタモキシフェンの副作用を低減するために、および／または有効性を増大するために用いられ得る。
【０３８２】
本発明の方法は、抗脂血薬、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ阻害薬、例えばロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンまたはアトルバスタチンの副作用を低減するために、および／または有効性を増大するために用いられ得る。
【０３８３】
本発明の方法は、抗高血糖薬（抗血糖、血糖降下薬）、例えばグリブリド、グリピジド、グリクラジドまたはグリメプリド；メグリチニド、例えばレパグリニドまたはネタグリニド、ビグアニド、例えばメトフォルミン、チアゾリジネジオン、α−グルコシダーゼ阻害薬、例えばアカルボースまたはミグリトール、グルカゴン、ソマトスタチンまたはジアゾキシドの副作用を低減するために、および／または有効性を増大するために用いられ得る。
【０３８４】
本発明の方法は、カンナビノイドの副作用を低減するために、および／または有効性を増大するために用いられ得る。
【０３８５】
本発明の方法は、抗うつ薬の副作用を低減するために、および／または有効性を増大するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、抗うつ薬は、高血糖および糖尿病といった副作用を引き起こす。本発明の方法は、例えばこれらの副作用を低減するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、治療薬は、アリピプラゾン（アビリフィ）、ネファゾドン（セルゾン）、シュウ酸エシタロプラム（レキサプロ）、セルトラリン（ゾロフト）、エシタロプラム（レキサプロ）、フルオキセチン（プロザック）、ブプロピオン（ウエルブトリン、ザイバン）、パロキセチン（パキシル）、ベンラファキシン（エフェキソール）、トラゾドン（デシレル）、アミトリプチリン（エラビル）、シタロプラム（セレキサ）、デュロキセチン（シムバルタ）、ミルタザピン（レメロン）、ノルトリプチリン（パメロール）、イミプラミン（トルラニル）、アミトリプチリン（エラビル）、クロミプラミン（アナフラニル）、ドキセピン（アダピン）、トリミプラミン（スルモンチル）、アモキサピン（アセニジン）、デシプラミン（ノルプラミン）、マプロチリン（ルジオミル）、プロトリプチリン（ビバクチル）、シタロプラム（セレキサ）、フルボキサミン（ルボックス）、フェネルジン（ナルジル）、トラシルプロミン（パルネート）、セレギリン（エルデプリル）の群から選択される抗うつ薬である。
【０３８６】
本発明の方法は、抗神経障害薬、例えばガバペンチンの副作用を低減するために、および／または有効性を増大するために用いられ得る。
【０３８７】
本発明の方法は、抗痙攣薬の副作用を低減するために、および／または有効性を増大するために用いられ得る。いくつかの場合、それは、疼痛の治療においても効力を有する抗痙攣薬であり得る。治療薬は、例えばアセトアゾールアミド（ジアモックス）、カルバマゼピン（テグレトール）、クロバザム（フリシウム）、クロナゼパム（クロノピン／リボトリル）、クロラゼペート（トランキセン−ＳＤ）、ジアゼパム（バリウム）、ジバルプロエクスナトリウム（デパコテ）、エトスクシミド（ザロンチン）、エトトイン（ペガノン）、フェルバメート（フェルバトール）、フォスフェニトイン（セレビクス）、ガバペンチン（ニューロンチン）、ラモトリギン（ラミクタル）、レベチラセタム（ケップラ）、ロレゼパム（アチバン）、メフェニトイン（メサントイン）、メタルビタール（ゲモニル）、メトスクシミド（セロンチン）、メタゾラミド（ネプタザン）、オキシカルバゼピン（トリレプタル）、フェノバルビタール、フェニトイン（ジランチン／エパヌチン）、フェンスクシミド（ミロンチン）、プレガバリン（リリカ）、プリミドン（ミソリン）、バルプロ酸ナトリウム（エピリム）、スチリペントール（ジアコミト）、チアガビン（ガビトリル）、トピラメート（トパマックス）、トリメタジオン（トリジオン）、バルプロ酸（デパケン／コンブレックス）、ビガバトリン（サブリル）、ゾニサミド（ゾネグラン）または塩酸セフェピメ（マキシピメ）であり得る。
【０３８８】
いくつかの場合、本発明のリン酸化フェノールは、治療薬の副作用を減少させるかまたは排除するために投与される。リン酸化フェノールが治療薬の副作用を減少させるかまたは排除するために投与されるいくつかの場合、それは、一部は、または全部が、副作用の排除に寄与するリン酸化フェノールの代謝産物である。リン酸化ポリフェノールの代謝産物が作用に寄与する場合、リン酸化ポリフェノールはプロドラッグとして作用している可能性がある。
【０３８９】
プロドラッグは、in vivoで活性薬剤への代謝的活性化を受ける前駆体である。本発明のリン酸化化合物は、例えばリン酸塩部分がin vivoで切断されて活性化合物を生じる場合、プロドラッグとして作用し得る。哺乳類における非特異的ホスファターゼ、例えばアルカリ性ホスファターゼは、リン酸塩プロドラッグを生物学的活性形態に脱リン酸化し得る。リン酸化は、水溶性生体利用可能形態に処方することにより、より有効な吸収および生物学的利用能条件下での治療目的のための温血動物への低水溶性の薬剤の投与を手助けする（例えば、Krogsgaard-Larsen, P.and Bundegaad, H., eds., A textbook of Drug Design and Drug Development, Harvard Academic Publishers, p. 148, 1991参照）。いくつかの場合、より特異的なホスファターゼ、ならびに動物の特定の領域、例えば血管内皮細胞に限局されるホスファターゼが、プロドラッグ形態からの薬剤の脱リン酸化および放出の時機および位置を制御するために利用され得る（例えば米国特許出願第20060100179号参照）。
いくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノールは、非リン酸化ポリフェノールより高い水溶性を有する。いくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノールは多数のリン酸塩を有し、そして少ないリン酸基を有するポリフェノールより高い水溶性を有する。例えば、クエルセチン・アグリコンは、水中で相対的に低い溶解度を有し、血中で相対的に低い溶解度を有する。クエルセチンへのリン酸塩の付加は、水中および血中でのクエルセチンの溶解度を改善し、したがってその生物学的利用能を増大する傾向がある。リン酸基の付加は、極性を付加することにより、イオン性置換基を付加することにより、そしていくつかの場合には、幾何学的（分子形状）因子のために、水溶性を増大し得る。本発明のいくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノールは、対応する非リン酸化ポリフェノールより、少なくとも約10％、約20％、約25％、約30％、約40％、約50％、約60％、約75％、約90％または約100％、あるいは少なくとも約2、3、4、5、10、20、50、100、1,000または1,000倍高い体液中での溶解度を示す。溶解度の確定方法は、当該技術分野でよく知られている。流体が透明である場合、溶解度を確定するために光学的方法が用いられ得る。溶解構成成分の直接測定により、例えばＨＰＬＣにより、溶解度を確定することもできる。溶解度は、ｐＨに依存し得る。いくつかの実施形態では、溶液のｐＨは中性ｐＨである。いくつかの実施形態では、ｐＨは6.8〜7.2であり、いくつかの実施形態では、ｐＨは6.5〜7.5であり、いくつかの実施形態では、ｐＨは6.0〜7.0であり、いくつかの実施形態では、ｐＨは5〜9であり、いくつかの実施形態では、ｐＨは4〜10であり、いくつかの実施形態では、ｐＨは3〜11であり、いくつかの実施形態では、ｐＨは2〜12である。本発明の生物学的流体は、動物における任意の流体であり得る。生物学的流体の例を以下に挙げるが、これらに限定されない：血液、リンパ液、唾液、粘液、胃液、尿、水性体液および精液。
【０３９０】
本発明の一実施形態は、治療薬ならびに、対応する非リン酸化ポリフェノールより水中での溶解度が、少なくとも約10％、約20％、約25％、約30％、約40％、約50％、約60％、約75％、約90％または約100％、あるいは少なくとも約2、3、4、5、10、20、50、100、1,000または1,000倍高い、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンの経口投与による動物の治療方法である。本発明の一実施形態は、治療薬ならびに、対応する非リン酸化ポリフェノールより体液中での溶解度が、少なくとも約10％、約20％、約25％、約30％、約40％、約50％、約60％、約75％、約90％または約100％、あるいは少なくとも約2、3、4、5、10、20、50、100、1,000または1,000倍高い、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンの経口投与による動物の治療方法である。いくつかの実施形態では、治療薬は、免疫抑制薬、例えばカルシニューリン阻害薬、例えばタクロリムスまたはシロリムスである。
【０３９１】
いくつかの実施形態では、水溶解度増大は、体液中でのポリフェノールの溶解度増大を生じる。いくつかの実施形態では、体液中での溶解度増大は、対応する非リン酸化ポリフェノールに関するより高いリン酸化ポリフェノールの生物学的利用能を生じる。
【０３９２】
いくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノールは、非リン酸化ポリフェノールに関するより長い薬剤作用の半減期を提供する。例えば、機序に限定されることなく考えると、リン酸化フェノールが活性ＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターでなくその脱リン酸化形態がＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターとして活性である場合、活性形態の量は脱リン酸化速度に左右され得る。脱リン酸化速度が相対的に遅い場合、脱リン酸化過程は活性形態の送達を遅延するよう働き得る。これらの条件下では、リン酸化形態は薬剤の活性形態のための一種の貯蔵場所として作用し、したがって薬剤作用の半減期を延ばす。脱リン酸化の相対速度、ならびにリン酸化および脱リン酸化形態の吸収速度、クリアランスおよび分布容積は、活性化合物が送達される時機および領域を制御するためのツールとして用いられて、標的濃度および保持用量の制御を可能にする、と当業者により理解される。
【０３９３】
いくつかの実施形態では、リン酸化形態は活性形態でもあり得る、すなわち、脱リン酸化は、治療薬の副作用の所望の調整を達成するために必要でない。リン酸化形態は、脱リン酸化形態より活性であるか、それと等しく活性であるか、またはそれより低活性であり得るし、リン酸化形態の作用は、それ自体の作用と脱リン酸化形態の作用および出現時機の組合せによるものであり得る。しかしながら、本明細書中に記載されるようなリン酸化ピロン類似体による治療薬の1つまたは複数の副作用および／または治療効果の調整は、それが達成される機序により限定されない、と理解される。
【０３９４】
いくつかの実施形態では、治療薬およびリン酸化ポリフェノールは、少なくとも一部は、アヘン製剤または免疫調節薬とリン酸化ポリフェノールとの間のイオン錯体として投与される。いくつかの場合、イオン錯体の投与は、化合物がイオン錯体を含まずに投与される場合より高い溶解度および大きい生物学的利用能を生じる。
【０３９５】
治療薬ならびに、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンの投与は、任意の適切な手段であり得る。作用物質が別個の組成物として投与される場合、それらは同一経路により、または異なる経路により投与され得る。作用物質が単一組成物中で投与される場合、それらは任意の適切な経路により投与され得る。いくつかの実施形態では、作用物質は、経口投与により単一組成物として投与される。いくつかの実施形態では、作用物質は、経皮投与により単一組成物として投与される。いくつかの実施形態では、作用物質は、注射により単一組成物として投与される。
【０３９６】
いくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンは、副作用モジュレーター、例えばＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターである。ＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターは、本明細書中に記載されるものと同様である。いくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノールが用いられる。いくつかの実施形態では、リン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイドが用いられる。いくつかの実施形態では、リン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイドは、リン酸化クエルセチン、リン酸化イソクエルセチン、リン酸化フラボン、リン酸化クリシン、リン酸化アピゲニン、リン酸化ロイホリン、リン酸化ジオスミン、リン酸化ガランギン、リン酸化フィセチン、リン酸化モリン、リン酸化ルチン、リン酸化ケンフェロール、リン酸化ミリセチン、リン酸化タキシフォリン、リン酸化ナリンゲニン、リン酸化ナリンギン、リン酸化ヘスペレチン、リン酸化ヘスペリジン、リン酸化カルコン、リン酸化フロレチン、リン酸化フロリズジン、リン酸化ゲニステイン、リン酸化５，７−ジデオキシクエルセチン、リン酸化ビオカニンＡ、リン酸化カテキンまたはリン酸化エピカテキンである。いくつかの実施形態では、リン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイドは、リン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチン、リン酸化５，７−ジデオキシクエルセチン、リン酸化ケンフェロールまたはリン酸化ガランギンである。いくつかの実施形態では、リン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイドは、リン酸化クエルセチンである。いくつかの実施形態では、リン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイドは、リン酸化フィセチンである。いくつかの実施形態では、リン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイドは、リン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンである。いくつかの実施形態では、リン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイドは、クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートである。投与量は、組成物に関して提供されたものと同様である。典型的には、副作用モジュレーター、例えばＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターの1日投与量は、約0.5〜100 mg/kgである。
【０３９７】
治療薬は、本明細書中に記載される任意の治療薬であり得る。いくつかの実施形態では、治療薬は、免疫抑制薬、抗新生物薬、アンフェタミン、抗高血圧薬、血管拡張薬、バルビツレート、膜安定薬、心臓安定薬、糖質コルチコイド、化学療法薬、または抗感染薬、免疫調節薬、寛容原、免疫刺激薬、血液および血液形成器官に作用する薬剤、造血薬、増殖因子、ミネラルおよびビタミン、抗凝血薬、血栓溶解薬、抗血小板薬、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、脳下垂体ホルモン、甲状腺および抗甲状腺薬、エストロゲンおよびプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン；副腎皮質ステロイドおよび合成類似体、インスリン、経口血糖降下薬、カルシウム、リン酸、上皮小体ホルモン、ビタミンＤ、カルシトニンおよびその他の化合物である。
【０３９８】
本発明の方法は、任意の適切な症状、例えば心臓、循環、リポタンパク質代謝、鬱血および血栓症、呼吸器系、腎臓、消化管、内分泌系、生殖系または造血系の疾患の治療のために用いられ得るが、この場合、副作用を有する1つまたは複数の治療薬が用いられる。例えば、いくつかの実施形態では、本発明の方法は、有効量の抗高血圧薬、ならびに高血圧薬の副作用を低減するかまたは排除する有効量のリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンを、治療を必要とする動物に投与することによる、動物における高血圧症の治療を包含する。別の実施形態の例は、有効量の抗感染薬、ならびに抗感染薬の副作用を低減するかまたは排除する有効量のリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンを、感染の治療または予防を必要とする動物に投与することによる、動物における感染の治療または予防である。
【０３９９】
別の実施形態の例は、有効量の化学療法薬、例えばタモキシフェン、ならびに化学療法薬の副作用を低減するかまたは排除する有効量のリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンを、癌の治療または防止を必要とする動物に投与することによる、動物における癌の治療または防止である。
【０４００】
別の実施形態の例は、有効量の免疫抑制薬、例えばカルシニューリン阻害薬、例えばシロリムスまたはタクロリムス、ならびに免疫抑制薬の副作用または内分泌作用を低減するかまたは排除する有効量のリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンを、治療または予防を必要とする動物に投与することによる、動物における移植片拒絶の治療である。
【０４０１】
別の実施形態の例は、有効量のカルシニューリン阻害薬、例えばタクロリムスまたはタクロリムス類似体、ならびにカルシニューリン阻害薬の副作用、例えば高血糖作用または副作用を低減するかまたは排除する有効量のリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンを、臓器移植を受けたかまたは受ける予定のある動物に投与することによる、動物における臓器拒絶の治療である。
【０４０２】
治療薬、ならびに治療薬の副作用を低減するかまたは排除するリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンが組合せて用いられる場合、2つの作用物質の任意の適切な割合、例えば本明細書中に記載されるようなモル比、wt/wt比または容積／容積比が用いられ得る。
【０４０３】
本発明の方法のいくつかの実施形態では、本発明は、有効量のタクロリムス、ならびに生理学的区画中のタクロリムスの濃度を変えるのに十分な量のＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターを、症状に罹患している動物に投与することによる、症状の治療方法を提供する。本発明の方法のいくつかの実施形態では、生理学的区画は、血液、リンパ節、脾臓、パイエル板、肺、心臓、腎臓、膵臓、肝臓および胆嚢からなる群から選択される。本発明の方法のいくつかの実施形態では、ＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターは、薬剤が治療効果を発揮する区画からのタクロリムスのクリアランスを低減する。
【０４０４】
Ｂ．生理学的区画における物質の濃度の調整方法
本発明は、生理学的区画から外部環境への物質の流出を選択的に増大することにより、生理学的区画中の物質の濃度を低減する方法を提供する。生理学的区画は、好ましくは、中枢神経系または胎児区画である。
【０４０５】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、慢性神経変性症状を防止し、その出現を遅延し、あるいは進行を遅らせるかまたは停止させるために、個体に長期的に投与され得る。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、慢性神経変性症状に関連した1つまたは複数の物質をＣＮＳから除去するために、個体に長期的に投与され得る。いくつかの実施形態では、神経変性症状は、プリオン病、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、ＡＬＳ、多発性硬化症、横断脊髄炎、運動ニューロン疾患、ピック病、結節硬化症、リソソーム貯蔵障害、カナバン病、レット症候群、脊髄小脳性運動失調、フリートライヒ運動失調、視神経萎縮症または腎変性症である。いくつかの実施形態では、神経変性疾患はＡＤである。いくつかの実施形態では、神経変性疾患に関連する物質は、βアミロイドである。いくつかの実施形態では、リン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化イソクエルセチン、リン酸化フラボン、リン酸化クリシン、リン酸化アピゲニン、リン酸化ロイホリン、リン酸化ジオスミン、リン酸化ガランギン、リン酸化フィセチン、リン酸化モリン、リン酸化ルチン、リン酸化ケンフェロール、リン酸化ミリセチン、リン酸化タキシフォリン、リン酸化ナリンゲニン、リン酸化ナリンギン、リン酸化ヘスペレチン、リン酸化ヘスペリジン、リン酸化カルコン、リン酸化フロレチン、リン酸化フロリズジン、リン酸化ゲニステイン、リン酸化５，７−ジデオキシクエルセチン、リン酸化ビオカニンＡ、リン酸化カテキンまたはリン酸化エピカテキンが個体に投与される。いくつかの実施形態では、個体はヒトであり、そしてＣＮＳからβアミロイドを除去するのに有効な量のリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンを長期的に投与される。いくつかの実施形態では、リン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンは、100 mg〜10,000 mg／日の用量で、薬学的に許容可能な賦形剤とともに医薬組成物中で投与される。本明細書中に記載されるようなリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンのその他の投与量も用いられ得る。
【０４０６】
いくつかの実施形態では、本発明は、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンの投与による、非ＣＮＳ区画中の治療薬の濃度の増大方法を提供する。理論に縛られずに考えると、ＢＴＢ輸送タンパク質活性剤は、ＣＮＳ区画からの化合物の排除または化合物の除去を生じ得る。身体の区画は相互連絡されるため、化合物、例えば治療薬がＣＮＳ区画から排除される場合、化合物が同様に末梢に分布される場合よりも多くの化合物が末梢に利用可能であり得る。いくつかの実施形態では、非ＣＮＳ区画中の治療薬の濃度は、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンの投与を伴わない倍より、少なくとも約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95または95％以上高い。
【０４０７】
本発明の方法のいくつかの実施形態では、本発明は、有効量のタクロリムス、ならびに生理学的区画中のタクロリムスの濃度を変えるのに十分な量のＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターを症状に罹患している動物に投与することによる、症状の治療方法を提供する。本発明の方法のいくつかの実施形態では、生理学的区画は、血液、リンパ節、脾臓、パイエル板、肺、心臓、腎臓、膵臓、肝臓および胆嚢からなる群から選択される。本発明の方法のいくつかの実施形態では、ＢＴＢ輸送モジュレーターは、薬剤が治療効果を発揮する区画からのタクロリムスのクリアランスを低減する。
【０４０８】
Ｃ．疼痛の治療方法
本発明は、本発明の治療薬およびリン酸化組成物を用いた疼痛、例えば急性および慢性疼痛の治療方法を提供する。任意の適切な型の疼痛は、急性でも慢性であっても、本発明の方法により治療され得る。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、有効量のオピオイド鎮痛薬、例えばオピオイド受容体アゴニスト、例えばオキシコドンまたはモルヒネ、ならびにオピオイド薬の副作用を低減するのに十分な量のポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンを、疼痛動物に投与することによる、疼痛のための動物の治療方法を提供する。疼痛の種類、オピオイド薬および疼痛の治療についてのさらなる説明は、米国特許出願公開番号US2006/0111308号、ならびにＰＣＴ特許出願公開番号WO06055672およびWO/08083160（これらの記載内容はすべて参照により本明細書中で援用される）に見出され得る。
【０４０９】
Ｄ．ウォッシュアウト方法
本発明はさらに、1つまたは複数の副作用を生じるのに十分な量の物質を摂取した動物に、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンを投与することによる、物質の1つまたは複数の副作用を逆転する方法を提供する。当該方法は、物質の1つまたは複数の副作用を迅速に逆転することが望ましい状況、例えば過剰用量投与状況で、あるいは全身麻酔からの回復を増強するために、特に有用である。本明細書中に記載される任意の適切なリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンが用いられ得る。
【０４１０】
いくつかの実施形態では、本発明は、ヒトが1つまたは複数の副作用を生じるのに十分な量の作用物質を摂取場合、作用物質の中枢神経系作用を部分的にまたは完全に逆転するのに十分な量のリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンをヒトに投与することによる、ヒトにおける作用物質の副作用を逆転する方法を提供する。いくつかの実施形態では、作用物質は全身麻酔薬である。全身麻酔薬の例としては、デスフルラン、デキスメデトミジン、ジアゼパム、ドロペリドール、エンフルラン、エトミデート、ハロタン、イソフルラン、ケタミン、ロラゼパム、メトヘキシタール、メトキシフルラン、ミダゾラム、亜酸化窒素プロポフォール、セボフルランおよびチオペンタールが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ヒトは、過剰用量の作用物質を摂取して、副作用を生じている。いくつかの実施形態では、個体は、作用物質の末梢作用を受け続ける。いくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンは、副作用モジュレーター、例えばＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターである。いくつかの実施形態では、リン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイドは、リン酸化クエルセチン、リン酸化イソクエルセチン、リン酸化フラボン、リン酸化クリシン、リン酸化アピゲニン、リン酸化ロイホリン、リン酸化ジオスミン、リン酸化ガランギン、リン酸化フィセチン、リン酸化モリン、リン酸化ルチン、リン酸化ケンフェロール、リン酸化ミリセチン、リン酸化タキシフォリン、リン酸化ナリンゲニン、リン酸化ナリンギン、リン酸化ヘスペレチン、リン酸化ヘスペリジン、リン酸化カルコン、リン酸化フロレチン、リン酸化フロリズジン、リン酸化ゲニステイン、リン酸化５，７−ジデオキシクエルセチン、リン酸化ビオカニンＡ、リン酸化カテキンまたはリン酸化エピカテキンである。いくつかの実施形態では、リン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイドは、リン酸化クエルセチンである。いくつかの実施形態では、リン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイドはリン酸化フィセチンである。いくつかの実施形態では、リン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイドは、リン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンである。いくつかの実施形態では、リン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイドは、クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートである。典型的には、リン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチンは、物質の副作用を部分的にまたは完全に逆転するのに十分な用量で、注射により、例えば静脈内または腹腔内に投与される。ヒトにおけるこのような用量は、例えば約0.1〜100 gまたは約0.5〜50 gまたは約1〜20 g、あるいは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18または20 gである。概して、用量は0.01〜1.5 g/kgであり得る。
【０４１１】
Ｅ．投与
本発明の方法は、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンの投与を包含する。いくつかの実施形態では、副作用を生じる治療薬が、治療薬の副作用を低減するリン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンと組合せて投与される。いくつかの実施形態では、他の作用物質、例えば他の治療薬も投与される。2つまたはそれより多くの作用物質が同時投与される場合、それらは、任意の適切な方法で、例えば別個の組成物として、同一組成物中で、同一のまたは異なる投与経路により、同時投与され得る。
【０４１２】
いくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンは、単回用量投与で投与される。これは、例えば、身体中にすでに存在する物質の副作用を低下させるために、迅速に作用物質が動物に導入されるウォッシュアウト法における場合であり得る。典型的には、作用物質を迅速に導入するために、このような投与は、注射、例えば静脈内注射による。しかしながら、適切な場合には他の経路も用いられ得る。リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンの単回用量投与は、急性症状の治療のために物質（例えば、副作用を生じる治療薬）とともに投与される場合にも用いられ得る。
【０４１３】
いくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンは、多数回用量投与で投与される。用量投与は、1日当たり約1回、2回、3回、4回、5回、6回または6回以上であり得る。用量投与は、月に1回、2週間に1回、週1回または1日おきに1回であり得る。一実施形態では、薬剤は免疫抑制薬である。別の実施形態では、免疫抑制化合物および輸送タンパク質活性剤が、約1回／日〜約6回／日で一緒に投与される。別の実施形態では、免疫抑制薬および輸送タンパク質活性剤の投与は、約7日未満の間継続する。さらに別の実施形態では、投与は、約6、10、14、28日、2ヶ月、6ヶ月または1年以上の間継続する。いくつかの場合、連続的用量投与は、必要な限り、例えば術後状況における免疫抑制薬の静脈内投与は、達成され、維持される。
【０４１４】
本発明の作用物質の投与は、必要な限り継続し得る。いくつかの実施形態では、本発明の作用物質は、1、2、3、4、5、6、7、14または28日より長い間、投与される。いくつかの実施形態では、本発明の作用物質は、28、14、7、6、5、4、3、2または1日より短い間投与される。いくつかの実施形態では、本発明の作用物質は、例えば慢性疼痛の治療のために、継続して長期間投与される。
【０４１５】
有効量のリン酸化ポリフェノールおよび有効量の薬剤は、単回用量投与または多数回用量投与で、類似の有用性を有する作用物質の許容された投与方式のいずれかにより、例えば直腸、頬、鼻内および経皮経路により、動脈内注射により、静脈内に、腹腔内に、非経口的に、筋肉内に、皮下に、経口的に、局所的に、吸入剤として、あるいは含浸または被覆デバイス、例えばステント、例えば動脈挿入円筒形ポリマーを介して、投与され得る。
【０４１６】
リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチン、ならびに治療薬は、本明細書中に記載されるような投与量で投与され得る（例えば、組成物の節を参照）。治療薬に関する用量投与範囲は、当該技術分野で知られている。リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンに関する用量投与は、ルーチンの実験により見出され得る。リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンに関して、典型的1日用量範囲は、例えば約1〜5000 mgまたは約1〜3000 mgまたは約1〜2000 mgまたは約1〜1000 mgまたは約1〜500 mgまたは約1〜100 mgまたは約10〜5000 mgまたは約10〜3000 mgまたは約10〜2000 mgまたは約10〜1000 mgまたは約10〜500 mgまたは約10〜200 mgまたは約10〜100 mgまたは約20〜2000 mgまたは約20〜1500 mgまたは約20〜1000 mgまたは約20〜500 mgまたは約20〜100 mgまたは約50〜5000 mgまたは約50〜4000 mgまたは約50〜3000 mgまたは約50〜2000 mgまたは約50〜1000 mgまたは約50〜500 mgまたは約50〜100 mgまたは約100〜5000 mgまたは約100〜4000 mgまたは約100〜3000 mgまたは約100〜2000 mgまたは約100〜1000 mgまたは約100〜500 mgである。いくつかの実施形態では、クエルセチンの1日用量は、約100、200、300、400、500、600、700、800、900または1000 mgである。いくつかの実施形態では、クエルセチンの1日用量は、100 mgである。いくつかの実施形態では、クエルセチンの1日用量は、500 mgである。いくつかの実施形態では、クエルセチンの1日用量は、1000 mgである。1日用量範囲は、本明細書中に記載されるような、リン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイドの形態、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイドに結合される炭水化物部分および／またはリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイドが投与される要因に左右され得る。
【０４１７】
いくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンは、1日2〜3回、約500 mgの経口用量で、または約150 mgの静脈内用量で投与される。いくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンは、治療薬の投与の約1時間または約30分前に投与される。いくつかの実施形態では、リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンは、それが治療薬の投与の30分前に血流中に存在するよう投与される。この時機は、リン酸化ポリフェノールおよび治療薬を別々に投与することにより、または治療薬の前にクエルセチンが血流に到達するように処方される同一組成物中でクエルセチンおよび作用物質を投与することにより、成し遂げられ得る。
【０４１８】
例えばクエルセチン・アグリコンに関する血清半減期は、約19〜25時間であることが知られている。本発明のリン酸化ポリフェノールが同一範囲の血清半減期を有する場合、単回用量投与精度は重要ではない。
【０４１９】
リン酸化ポリフェノール、例えばリン酸化ピロン類似体、例えばリン酸化フラボノイド、例えばリン酸化クエルセチン、リン酸化フィセチンまたはリン酸化５，７−ジデオキシクエルセチンがＢＴＢ輸送モジュレーターとして、1つまたは複数の治療薬を含む組合せで投与され、そして治療薬がＢＴＢ輸送モジュレーターより短い半減期を有する場合、それによって治療薬およびＢＴＢ輸送モジュレーターの単位用量投与形態が調整され得る。したがって、例えばクエルセチンと同様の血清半減期を有するリン酸化フェノールが例えばトラマドールも含有する組成物中で投与される場合、典型的単位用量投与形態は、例えば50 mgトラマドール／100 mgリン酸化フェノールまたは50 mgトラマドール／500 mgリン酸化フェノールである（例えば、組成物の節を参照）。
【０４２０】
以下の表３は、選択した免疫抑制薬およびクエルセチンリン酸塩に関する例示的用量投与スキーを提示する。これらの投与量は、単に例として示しており、本発明を限定するものではない。
【０４２１】
【表３】
2011500512.tif 000051
【実施例】
【０４２２】
実施例１：リン酸化クエルセチン（環状および開環）の合成方法
２−ヒドロキシ−４−（３，５，７−トリヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェニルリン酸二水素塩。  ジクロロメタン（100 mL）中のクエルセチン（1 g, 3.31 mmol）およびトリエチルアミン（2.3 mL, 16.5 mmol）の懸濁液を、室温で、ジクロロメタン中のオキシ塩化リンの10％溶液（3.6 mL, 3.97 mmol）の滴下により処理する。その結果生じた混合物を一晩撹拌して、不均質混合物を褐色粘性沈殿とともに得る。溶液のＬＣＭＳは、環状リン酸に関する正確な質量を有する単一種への明らかな転化を示す。溶液を分離して、溶媒を真空除去し、黄色固体（おそらく、環状リン酸のＴＥＡ塩）を得る。固体の一部を取り、水＋2〜3滴のアセトニトリル中に溶解する。この溶液を一晩放置すると、環状リン酸の加水分解性開環を生じて、非環状リン酸を黄色固体として得る。
【０４２３】
実施例２：クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートの合成方法
クエルセチン二水和物（30 g, 0.089 mol, 1当量）をジクロロメタン（3 mL）に付加し、その後、トリメチルアミン（69 mL、0.49 mol, 5.5当量）を一部ずつ付加する。混合物を15分間撹拌し、次に、オキシ塩化リン（9.95 mL, 0.107 mol, 1.2当量）を一部ずつ付加する（軽度の発熱）。混合物を15分間加熱、還流して、熱を除去し、混合物を室温で18時間撹拌する。溶液をゴム状黒色残渣からデカントし、真空濃縮する。
【０４２４】
デカント物の濃縮の結果生じる固体にアセトニトリル（500mL）を付加し、その後、水（50 mL）を付加した後、ｐＨが約5になるまで1 N塩酸（約20 mL）を付加する。溶液を、約120 mLの容積になるまで濃縮する。残渣を、60 mL勾配注入により600 gＣ−１８逆相カラムで精製する。勾配は、100％水（1 L）、9:1 水：ＭｅＯＨ（1 L）、8:2 水：ＭｅＯＨ（1 L）、7:3 水：ＭｅＯＨ（1 L）、1:1水：ＭｅＯＨである。約500 mLの1:1 水：ＭｅＯＨ後に、所望の生成物が溶離し始める。分画を併合し、濃縮する。残渣を水（40 mL）中に溶解し、固体炭酸カリウム（約3 g）を、ｐＨ＝8になるまで付加する。50％硫酸でｐＨを約2に調整すると、沈殿が生じる。固体（約10％ＴＥＡを含有）を収集する。固体を水（50 mL）中に懸濁し、固体炭酸カリウムでｐＨを約8に調整すると、黄色溶液が生じる。その結果生じた黄色溶液を、ｐＨが約2に達するまで、50％硫酸で滴下処理すると、固体が沈殿する。固体を収集し、水（75 mL）中でスラリーにする。固体を収集し、乾燥して4 gを得た（12％のクエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート）。上記のように、クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートは、ｐＨ8で水50 mL中に4g溶解し、これは80 mg/mlの溶解度を表す。化合物の同定を、1Ｈ  ＮＭＲ、31Ｐ  ＮＭＲおよび質量分光分析を用いて確証して、383.1という（Ｍ＋Ｈ）+でのｍ／Ｚピークを得た。
【０４２５】
実施例３：水中でのクエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートの安定性
クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートを、ｐＨ8で水中に溶解する。水中でｐＨ8で24時間後、周囲温度で24時間後のＮＭＲにより分解は観察されない。
【０４２６】
実施例４：クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートおよびタクロリムスを同時投与したラットにおける血中グルコースレベル
ラット5匹の一組を、1日目から25日目まで、不活性ビヒクル２で腹腔内処置し、11日目から25日目まで、不活性ビヒクル１で腹腔内処置する。ラット5匹の第二組を、1日目から25日目まで、0.5 mg/kgのタクロリムス（プログラフ（登録商標））で処置し、11日目から25日目まで、不活性ビヒクル２で処置する。ラット5匹の第二組を、1日目から25日目まで、0.5 mg/kgのタクロリムス（プログラフ（登録商標））で腹腔内処置し、11日目から25日目まで、114 mg/kgのクエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート（Ｑ−ホスフェート）で腹腔内処置する。ラットの血中グルコースレベルを、1、10、15、20および25日目に測定する。結果を以下の表４〜６および図１に示す。結果は、リン酸化ピロン類似体、例えばＱ−ホスフェートがタクロリムス誘導性高血糖症を減弱し得る、ということを示す。
【０４２７】
【表４】
2011500512.tif 000052
【０４２８】
【表５】
2011500512.tif 000053
【０４２９】
【表６】
2011500512.tif 000054
【０４３０】
実施例５：クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートおよびタクロリムスを同時投与したラットにおける腎臓病態
0.5 mg/kgのタクロリムス（プログラフ（登録商標））および不活性ビヒクルで処置したラットの腎臓から、そして0.5 mg/kgのタクロリムス（プログラフ（登録商標））ならびに11 mg/kg、28mg/kgおよび114 mg/kgのクエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートで25日間処置したラットから、組織を取り出す。タクロリムスおよびビヒクルで処置したラットからの組織は、有意の空胞形成を示す。Ｑ−ホスフェートおよびタクロリムスで処置したラットからの組織は、空胞を示さない。図２は、当該組織に関する腎臓病態スコアを示す。これらの結果は、Ｑ−ホスフェートが、タクロリムスと同時投与した場合、腎臓に関して有意の保護作用を発揮している、ということを示す。
【０４３１】
実施例６：クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートのin vitro毒性スクリーニング
不都合な毒性をin vivoで生じ得る二次標的に及ぼす化合物の作用を評価するために、製薬産業ではしばしば、固定濃度で当該分子の二次薬理学的スクリーニングをしばしば実行する。これらの二次スクリーニングは当該技術分野でよく知られており、これらの試験を専門とする研究室、例えばＭＤＳ−ＰａｎｌａｂｓおよびＣＥＲＥＰにより実行され得る。当該技術分野でよく知られた方法により、MDS Pharma Serviceによる酵素、放射性リガンド結合および細胞検定において、122の標的に対して10 uMの濃度でクエルセチン-３’-Ｏ-ホスフェートを用いて、二次毒性スクリーニングを実施する。以下の標的においてのみ、抑制が見出される（括弧内は10 μMでの抑制％）：ＡＴＰアーゼ、Ｎａ＋／Ｋ＋、心臓、ブタ（65％）、一酸化窒素合成酵素、内皮（ｅＮＯＳ）（72％）、タンパク質チロシンキナーゼ、ＦＧＦＲ２（94％）、タンパク質チロシンキナーゼ、ＦＧＦＲ１（96％）、タンパク質チロシンキナーゼ、インスリン受容体（91％）、タンパク質チロシンキナーゼ（82％）、タンパク質チロシンキナーゼ、ＺＡ７０（ＺＡＰ−７０）（74％）、ＵＤＰ  グルクロノシルトランスフェラーゼ、ＵＧＴ１Ａ１（52％）、アデノシンＡ1（50％）、アドレナリンα2A（57％）、ドーパミンＤ47（51％）、末梢ベンゾジアゼピン受容体（ＰＢＲ）（53％）、輸送体、モノアミン、ウサギ（68％）、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ1A（％）。
【０４３２】
10 μMの濃度を用いて、アデノシンA1、アドレナリンA2A、ドーパミンＤ25、ヒスタミンＨ1−およびμ−アヘン製剤ＧＴＰγＳ機能検定で、化合物をさらに試験する。化合物は、アデノシンA1検定において48％アンタゴニスト活性を示し、アドレナリンA2A検定において顕著な負の抑制を実証したが、これは、おそらくは、ＰＡＦ−５がこの検定において逆アゴニストとして作用している、ということを示す。
【０４３３】
この毒性スクリーニングの知見は、特に、試験した濃度10 μMが、治療用量と比較して高い（例えば、〜100倍以上）、という事実にかんがみて、クエルセチン-３’-Ｏ-ホスフェートが低毒性特性を有する、ということを示す。
【０４３４】
実施例７：クエルセチン-３’-Ｏ-ホスフェートの調製（代替法）
クエルセチン二水和物（90 g, 266 mmol, 1.0当量）をジメチルホルムアミド（900 mL）に付加し、その後、トリメチルアミン（210 mL、1463 mmol, 5.5当量）を一部ずつ付加する。混合物を、撹拌しながら、アセトン／ドライアイス浴により約−1℃に冷却する。オキシ塩化リン（30 mL, 319 mmol, 1.2当量）を添加漏斗により徐々に付加して、内部温度を約5℃に保持する。オキシ塩化リンの付加が完了するまで、混合物を注意深く−1℃〜5℃に保持する。次にアセトン／ドライアイス浴を除去し、氷／水浴に取り替える。混合物を、18時間掛けて徐々に室温に温める。その溶液に、ｐＨ＝５になるまで、10％ＨＣｌ（約140 mL）を付加する。溶液を濃縮し、水（約160 mL）中に溶解する。
【０４３５】
溶液を、60 mL／注入により600 gＣ−１８逆相カラム上で精製する。各注入後、勾配を以下の勾配で溶離する：（ｉ）100％脱イオン水（3 L）、（ｉｉ）水（1 L）中10％ＭｅＯＨ、（ｉｉｉ）水（1 L）中20％ＭｅＯＨ、（ｉｖ）水（1 L）中30％ＭｅＯＨ、および（ｖ）1:1 水：ＭｅＯＨ（1 L）。1:1 水：ＭｅＯＨの1 L分画中に、所望の生成物が溶離する。この分画を真空濃縮する。
【０４３６】
所望の生成物を含有する分画を約1.5 Lの容積に濃縮し、固体炭酸ナトリウムを、ｐＨ9になるまで徐々に付加し、溶液を室温で15分間撹拌する。溶液を3℃に冷却し、ｐＨが2になるまで50％硫酸を徐々に付加する。溶液を冷浴中に1時間保持すると、細かい黄色固体が沈殿する。
【０４３７】
混合物を、遠心瓶中にアリコートして、各瓶中220 gにする。混合物を遠心分離し、上清をデカントする。黄色固体を1 NＨＣｌ（200mL）中に懸濁し、遠心分離して、上清をデカントする。黄色固体を脱イオン水（200 mL）中に懸濁して、遠心分離し、上清をデカントする。その結果生じた固体を脱イオン水中に再懸濁して、遠心分離し、上清をデカントする。湿性固体を凍結し、凍結乾燥する。
【０４３８】
粗製乾燥物質を無水メタノール中に懸濁し、収集して、所望の生成物を得る。濾液は、他の異性体Ｏ−ホスフェートを含有する。
【０４３９】
本明細書中に開示し、特許請求した方法はすべて、本発明の開示にかんがみて、過度の実験なしに実施し、遂行し得る。本発明の概念、精神および範囲を逸脱することなく変更が適用され得る、ということは当業者に明らかである。さらに具体的には、化学的、生理学的に関連するある種の作用物質は、同一のまたは類似の結果が達成され得る限り、本明細書中に記載される作用物質と置換され得る、ということは明らかである。当業者に明らかなこのような類似の置換物および修正はすべて、添付の特許請求の範囲に定義されるような本発明の精神、範囲および概念に含まれるとみなされる。
【図１】
2011500512.tif 000063
【図２】
2011500512.tif 000064
【手続補正書】
【提出日】平成22年3月29日(2010.3.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
85％〜100％の純度を有するクエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
90％以上の純度を有する、請求項１に記載のクエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
98％以上の純度を有する、請求項１に記載のクエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
99％以上の純度を有する、請求項１に記載のクエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
99.8％以上の純度を有する、請求項１に記載のクエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
85％〜100％の純度を有するクエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート又はその薬学的に許容可能な塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む組成物。
【請求項７】
前記クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート又はその薬学的に許容可能な塩が90％以上の純度を有する、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート又はその薬学的に許容可能な塩が98％以上の純度を有する、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
前記クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート又はその薬学的に許容可能な塩が99％以上の純度を有する、請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
前記クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート又はその薬学的に許容可能な塩が99.8％以上の純度を有する、請求項６に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が経口投与に適当である、請求項６に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が錠剤又はカプセルの形態である、請求項６に記載の組成物。
【請求項１３】
治療薬をさらに含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項１４】
前記治療薬が、免疫抑制薬、抗ウイルス薬、抗生物質、抗新生物薬、アンフェタミン、抗高血圧薬、血管拡張薬、バルビツレート、膜安定薬、心臓安定薬、糖質コルチコイド、抗脂血薬、血糖降下薬、カンナビノイド、抗うつ薬、抗神経弛緩薬、抗感染薬、免疫調節薬又は化学療法薬である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記治療薬が免疫抑制薬である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記治療薬がカルシニューリン阻害薬である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
前記治療薬が、タクロリムス、シロリムス、ミコフェノレート、メタドン、シクロスポリン、プレドニソン、ボクロスポリン、オキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、ミコフェノレート、トラマドール、ヒドロモルフィン、トピラメート、ジアセチルモルヒネ、コデイン、オランザピン、ヒドロコルチゾン、プレドニソン、スフェンタニル、アルフェンタニル、カルバマゼピン、ラモトリギン、ドキセピン又はハロペリドールである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１８】
前記治療薬が、タクロリムス、シロリムス、ミコフェノレート、メタドン、シクロスポリン、プレドニソン又はボクロスポリンである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１９】
前記治療薬がタクロリムスである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項２０】
前記治療薬がシクロスポリンである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項２１】
（a） 85％〜100％の純度を有するクエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート又はその薬学的に許容可能な塩;
（b） 治療薬; 及び
（c）クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート又はその薬学的に許容可能な塩及び／又は治療薬の使用のための説明書、を含むキット。
【請求項２２】
前記クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート又はその薬学的に許容可能な塩が90％以上の純度を有する、請求項２１に記載のキット。
【請求項２３】
前記クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート又はその薬学的に許容可能な塩が98％以上の純度を有する、請求項２１に記載のキット。
【請求項２４】
前記クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート又はその薬学的に許容可能な塩が99％以上の純度を有する、請求項２１に記載のキット。
【請求項２５】
前記クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート又はその薬学的に許容可能な塩が99.8％以上の純度を有する、請求項２１に記載のキット。
【請求項２６】
前記治療薬が、免疫抑制薬、抗ウイルス薬、抗生物質、抗新生物薬、アンフェタミン、抗高血圧薬、血管拡張薬、バルビツレート、膜安定薬、心臓安定薬、糖質コルチコイド、抗脂血薬、血糖降下薬、カンナビノイド、抗うつ薬、抗神経弛緩薬、抗感染薬、免疫調節薬又は化学療法薬である、請求項２１に記載のキット。
【請求項２７】
前記治療薬が免疫抑制薬である、請求項２１に記載のキット。
【請求項２８】
前記治療薬がカルシニューリン阻害薬である、請求項２１に記載のキット。
【請求項２９】
前記治療薬が、タクロリムス、シロリムス、ミコフェノレート、メタドン、シクロスポリン、プレドニソン、ボクロスポリン、オキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、ミコフェノレート、トラマドール、ヒドロモルフィン、トピラメート、ジアセチルモルヒネ、コデイン、オランザピン、ヒドロコルチゾン、プレドニソン、スフェンタニル、アルフェンタニル、カルバマゼピン、ラモトリギン、ドキセピン又はハロペリドールである、請求項２１に記載のキット。
【請求項３０】
前記治療薬が、タクロリムス、シロリムス、ミコフェノレート、メタドン、シクロスポリン、プレドニソン又はボクロスポリンである、請求項２１に記載のキット。
【請求項３１】
前記治療薬がタクロリムスである、請求項２１に記載のキット。
【請求項３２】
前記治療薬がシクロスポリンである、請求項２１に記載のキット。
【請求項３３】
動物に対する治療薬の投与に関係する副作用を低減又は排除するための組成物であって、85％〜100％の純度を有するクエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を含む組成物。
【請求項３４】
前記クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物が、前記治療薬の投与前又は同時に投与される、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート又はその薬学的に許容可能な塩が90％以上の純度を有する、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３６】
前記クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート又はその薬学的に許容可能な塩が98％以上の純度を有する、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３７】
前記クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート又はその薬学的に許容可能な塩が99％以上の純度を有する、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３８】
前記クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート又はその薬学的に許容可能な塩が99.8％以上の純度を有する、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３９】
前記治療薬が、免疫抑制薬、抗ウイルス薬、抗生物質、抗新生物薬、アンフェタミン、抗高血圧薬、血管拡張薬、バルビツレート、膜安定薬、心臓安定薬、糖質コルチコイド、抗脂血薬、血糖降下薬、カンナビノイド、抗うつ薬、抗神経弛緩薬、抗感染薬、免疫調節薬又は化学療法薬である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項４０】
前記治療薬が免疫抑制薬である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項４１】
前記治療薬がカルシニューリン阻害薬である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項４２】
前記治療薬が、タクロリムス、シロリムス、ミコフェノレート、メタドン、シクロスポリン、プレドニソン、ボクロスポリン、オキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、ミコフェノレート、トラマドール、ヒドロモルフィン、トピラメート、ジアセチルモルヒネ、コデイン、オランザピン、ヒドロコルチゾン、プレドニソン、スフェンタニル、アルフェンタニル、カルバマゼピン、ラモトリギン、ドキセピン又はハロペリドールである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項４３】
前記治療薬が、タクロリムス、シロリムス、ミコフェノレート、メタドン、シクロスポリン、プレドニソン又はボクロスポリンである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項４４】
前記治療薬がタクロリムスである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項４５】
前記治療薬がシクロスポリンである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項４６】
前記副作用が、傾眠、集中力障害、性機能不全、睡眠障害、習慣症、依存症、気分変化、呼吸抑制、悪心、嘔吐、食欲低下、倦怠、エネルギー低下、眩暈、記憶障害、ニューロン機能障害、ニューロン死、視覚障害、精神機能障害、寛容、中毒、幻覚、嗜眠、間代性筋痙攣、内分泌障害又はこれらの組合せである、請求項３３に記載の組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成22年8月16日(2010.8.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
85％〜100％の純度を有するクエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
90％以上の純度を有する、請求項１に記載のクエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
98％以上の純度を有する、請求項１に記載のクエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
99％以上の純度を有する、請求項１に記載のクエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
99.8％以上の純度を有する、請求項１に記載のクエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
85％〜100％の純度を有するクエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート又はその薬学的に許容可能な塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む組成物。
【請求項７】
前記クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート又はその薬学的に許容可能な塩が90％以上の純度を有する、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート又はその薬学的に許容可能な塩が98％以上の純度を有する、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
前記クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート又はその薬学的に許容可能な塩が99％以上の純度を有する、請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
前記クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート又はその薬学的に許容可能な塩が99.8％以上の純度を有する、請求項６に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が経口投与に適当である、請求項６に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が錠剤又はカプセルの形態である、請求項６に記載の組成物。
【請求項１３】
治療薬をさらに含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項１４】
前記治療薬が、免疫抑制薬、抗ウイルス薬、抗生物質、抗新生物薬、アンフェタミン、抗高血圧薬、血管拡張薬、バルビツレート、膜安定薬、心臓安定薬、糖質コルチコイド、抗脂血薬、血糖降下薬、カンナビノイド、抗うつ薬、抗神経弛緩薬、抗感染薬、免疫調節薬又は化学療法薬である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記治療薬が免疫抑制薬である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記治療薬がカルシニューリン阻害薬である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
前記治療薬が、タクロリムス、シロリムス、ミコフェノレート、メタドン、シクロスポリン、プレドニソン、ボクロスポリン、オキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、ミコフェノレート、トラマドール、ヒドロモルフィン、トピラメート、ジアセチルモルヒネ、コデイン、オランザピン、ヒドロコルチゾン、プレドニソン、スフェンタニル、アルフェンタニル、カルバマゼピン、ラモトリギン、ドキセピン又はハロペリドールである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１８】
前記治療薬が、タクロリムス、シロリムス、ミコフェノレート、メタドン、シクロスポリン、プレドニソン又はボクロスポリンである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１９】
前記治療薬がタクロリムスである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項２０】
前記治療薬がシクロスポリンである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項２１】
（a） 85％〜100％の純度を有するクエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート又はその薬学的に許容可能な塩;
（b） 治療薬; 及び
（c）クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート又はその薬学的に許容可能な塩及び／又は治療薬の使用のための説明書、を含むキット。
【請求項２２】
前記クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート又はその薬学的に許容可能な塩が90％以上の純度を有する、請求項２１に記載のキット。
【請求項２３】
前記クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート又はその薬学的に許容可能な塩が98％以上の純度を有する、請求項２１に記載のキット。
【請求項２４】
前記クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート又はその薬学的に許容可能な塩が99％以上の純度を有する、請求項２１に記載のキット。
【請求項２５】
前記クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート又はその薬学的に許容可能な塩が99.8％以上の純度を有する、請求項２１に記載のキット。
【請求項２６】
前記治療薬が、免疫抑制薬、抗ウイルス薬、抗生物質、抗新生物薬、アンフェタミン、抗高血圧薬、血管拡張薬、バルビツレート、膜安定薬、心臓安定薬、糖質コルチコイド、抗脂血薬、血糖降下薬、カンナビノイド、抗うつ薬、抗神経弛緩薬、抗感染薬、免疫調節薬又は化学療法薬である、請求項２１に記載のキット。
【請求項２７】
前記治療薬が免疫抑制薬である、請求項２１に記載のキット。
【請求項２８】
前記治療薬がカルシニューリン阻害薬である、請求項２１に記載のキット。
【請求項２９】
前記治療薬が、タクロリムス、シロリムス、ミコフェノレート、メタドン、シクロスポリン、プレドニソン、ボクロスポリン、オキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、ミコフェノレート、トラマドール、ヒドロモルフィン、トピラメート、ジアセチルモルヒネ、コデイン、オランザピン、ヒドロコルチゾン、プレドニソン、スフェンタニル、アルフェンタニル、カルバマゼピン、ラモトリギン、ドキセピン又はハロペリドールである、請求項２１に記載のキット。
【請求項３０】
前記治療薬が、タクロリムス、シロリムス、ミコフェノレート、メタドン、シクロスポリン、プレドニソン又はボクロスポリンである、請求項２１に記載のキット。
【請求項３１】
前記治療薬がタクロリムスである、請求項２１に記載のキット。
【請求項３２】
前記治療薬がシクロスポリンである、請求項２１に記載のキット。
【請求項３３】
動物に対する治療薬の投与に関係する副作用を低減又は排除するための組成物であって、85％〜100％の純度を有するクエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を含む組成物。
【請求項３４】
前記クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物が、前記治療薬の投与前又は同時に投与される、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート又はその薬学的に許容可能な塩が90％以上の純度を有する、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３６】
前記クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート又はその薬学的に許容可能な塩が98％以上の純度を有する、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３７】
前記クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート又はその薬学的に許容可能な塩が99％以上の純度を有する、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３８】
前記クエルセチン−３’−Ｏ−ホスフェート又はその薬学的に許容可能な塩が99.8％以上の純度を有する、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３９】
前記治療薬が、免疫抑制薬、抗ウイルス薬、抗生物質、抗新生物薬、アンフェタミン、抗高血圧薬、血管拡張薬、バルビツレート、膜安定薬、心臓安定薬、糖質コルチコイド、抗脂血薬、血糖降下薬、カンナビノイド、抗うつ薬、抗神経弛緩薬、抗感染薬、免疫調節薬又は化学療法薬である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項４０】
前記治療薬が免疫抑制薬である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項４１】
前記治療薬がカルシニューリン阻害薬である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項４２】
前記治療薬が、タクロリムス、シロリムス、ミコフェノレート、メタドン、シクロスポリン、プレドニソン、ボクロスポリン、オキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、ミコフェノレート、トラマドール、ヒドロモルフィン、トピラメート、ジアセチルモルヒネ、コデイン、オランザピン、ヒドロコルチゾン、プレドニソン、スフェンタニル、アルフェンタニル、カルバマゼピン、ラモトリギン、ドキセピン又はハロペリドールである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項４３】
前記治療薬が、タクロリムス、シロリムス、ミコフェノレート、メタドン、シクロスポリン、プレドニソン又はボクロスポリンである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項４４】
前記治療薬がタクロリムスである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項４５】
前記治療薬がシクロスポリンである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項４６】
前記副作用が、傾眠、集中力障害、性機能不全、睡眠障害、習慣症、依存症、気分変化、呼吸抑制、悪心、嘔吐、食欲低下、倦怠、エネルギー低下、眩暈、記憶障害、ニューロン機能障害、ニューロン死、視覚障害、精神機能障害、寛容、中毒、幻覚、嗜眠、間代性筋痙攣、内分泌障害又はこれらの組合せである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項４７】
前記副作用が、高血糖症、腎毒症、腎機能障害、クレアチニン増大、尿路感染、乏尿症、出血性膀胱炎、溶血性尿毒症症候群または排尿障害、肝臓壊死、肝毒性、脂肪肝、静脈閉塞性肝疾患、下痢、悪心、便秘症、嘔吐、消化不良、食欲不振又はこれらの組合せである、請求項３３記載の組成物。
【請求項４８】
前記副作用が高血糖症である、請求項３３記載の組成物。