(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）  【化１】2011511018.tif 000146（式中、少なくとも一つがＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、又はＲ５はＳＦ5を表す）の化合物に関する。前記化合物は、抗血栓活性を有し、そして特にプロテアーゼ活性化受容体１（ＰＡＲ１）を阻害する。また、前記化合物の製造方法及び薬剤としてのその使用が開示される。
2011511018.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2011511018.tif 000134
〔式中、
Ａｒは縮合したベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン又はピラジン環であり、ここで縮合した環は非置換であるか又は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＣＦ3、−ＳＦ5、−Ｓｉ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］3、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここでアリールは非置換であるか若しくは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＯＨ、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、−（Ｃ4−Ｃ15）−Ｈｅｔ、ここでＨｅｔは非置換であるか若しくは−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、若しくは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルによって独立して一、二、三若しくは四置換されており、
ここでアルキル、アルキレン及びシクロアルキルはそれぞれ非置換であるか又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここでアリールは非置換であるか若しくはハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、
−（Ｃ4−Ｃ15）−Ｈｅｔ、ここでＨｅｔは非置換であるか若しくはハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、若しくは
−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、
ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のすべて又はいくつかはフッ素によって置き換えられていてもよく、
Ｑ１は水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、ここでアルキル及びシクロアルキルはそれぞれ非置換であるか又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、ここでアルキル又はシクロアルキル中の水素原子の全て又はいくつかはフッ素によって置き換えられていてもよく、
Ｑ２及びＱ３は同一又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、ここでアルキル又はシクロアルキル中の水素原子の全て又はいくつかはフッ素によって置き換えられていてもよく、
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立して水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ4−Ｃ15）−Ｈｅｔ、−ＳＯ2ＣＨ3又は−ＳＯ2ＣＦ3であり、
ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子の全て又はいくつかはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、又は
“Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２”及び“Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２”断片中のＲ１１及びＲ１２は、窒素原子“Ｎ”又は“Ｎ−Ｃ（Ｏ）”基と共に、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの最大で２個のさらなるヘテロ原子を含み得る環式アミン、イミド又はラクタムを形成するよう形成される５〜８員環であり、ここで環は非置換であるか又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一若しくは二置換されており、ここでアルキル又はシクロアルキル中の水素原子の全て又はいくつかはフッ素によって置き換えられていてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５ は同一又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＣＦ3、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２１、ハロゲン、−ＳＦ5、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここでアリールは非置換であるか若しくは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＯＨ、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、−Ｓｉ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］3 又は−（Ｃ4−Ｃ15）−Ｈｅｔであり、ここでＨｅｔは非置換であるか若しくは−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、
ここでアルキル、アルキレン及びシクロアルキルはそれぞれ非置換であるか又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここでアリールは非置換であるか若しくはハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、
−（Ｃ4−Ｃ15）−Ｈｅｔ、ここでＨｅｔは非置換であるか若しくはハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、若しくは
−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、
ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のすべて又はいくつかはフッ素によって置き換えられていてもよく、
但し、少なくとも１つのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５は−ＳＦ5であり、
Ｒ９は水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここでアリールは非置換であるか若しくは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＯＨ、−（Ｃ3−
Ｃ6）−シクロアルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、
−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ4−Ｃ15）−Ｈｅｔであり、ここでＨｅｔは非置換であるか若しくはハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、そしてここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のすべて又はいくつかはフッ素によって置き換えられていてもよく、
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立して水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ4−Ｃ15）−Ｈｅｔ、−ＳＯ2ＣＨ3又は−ＳＯ2ＣＦ3であり、
ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、又は
“Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２”及び“Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２”断片中のＲ２１及びＲ２２は、窒素原子“Ｎ”又は“Ｎ−Ｃ（Ｏ）”基と共に、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの最大で２個のさらなるヘテロ原子を含み得る環式アミン、イミド又はラクタムを形成するよう形成される５〜８員環であり、ここで環は非置換であるか−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一若しくは二置換されており、ここでアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素によって置き換えられていてもよい〕
の化合物及び／又は式Ｉの化合物の任意の立体異性形態又は互変異性形態及び／又はそれらの混合物の任意の比率における混合物、及び／又は式Ｉの化合物の生理学上適合しうる塩。
【請求項２】
Ａｒは縮合したベンゼン又はピリジン環であり、
ここで縮合した環は非置換であるか又は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、ＳＯ2ＣＨ3、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、ハロゲン、−ＳＯ2ＣＦ3、−Ｓｉ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］3、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここでアリールは非置換であるか若しくは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＯＨ、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、−（Ｃ4−Ｃ15）−Ｈｅｔ、ここでＨｅｔは非置換であるか若しくは−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、若しくは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルによって独立して一、二、三若しくは四置換されており、
ここでアルキル、アルキレン及びシクロアルキルはそれぞれ非置換であるか又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここでアリールは非置換であるか若しくはハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、
−（Ｃ4−Ｃ15）−Ｈｅｔ、ここでＨｅｔは非置換であるか若しくはハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−ア
ルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、若しくは
−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、
ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のすべて又はいくつかはフッ素によって置き換えられていてもよく、
Ｑ１、Ｑ２及びＱ３は同一又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、ここでアルキル又はシクロアルキル中の水素原子の全て又はいくつかはフッ素によって置き換えられていてもよく、
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立して水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−ＳＯ2ＣＨ3又は−ＳＯ2ＣＦ3であり、
ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子の全て又はいくつかはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、又は
“Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２”及び“Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２”断片中のＲ１１及びＲ１２は、窒素原子“Ｎ”又は“Ｎ−Ｃ（Ｏ）”基と共に、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの最大で２個のさらなるヘテロ原子を含み得る環式アミン、イミド又はラクタムを形成するよう形成される５〜８員環であり、ここで環は非置換であるか又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一若しくは二置換されており、ここでアルキル又はシクロアルキル中の水素原子の全て又はいくつかはフッ素によって置き換えられていてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＣＦ3、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２１、ハロゲン、−ＳＦ5、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここでアリールは非置換であるか若しくは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＯＨ、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、−Ｓｉ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］3又は−（Ｃ4−Ｃ15）−Ｈｅｔであり、ここでＨｅｔは非置換であるか若しくは−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、
ここでアルキル、アルキレン及びシクロアルキルはそれぞれ非置換であるか又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここでアリールは非置換であるか若しくはハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、
−（Ｃ4−Ｃ15）−Ｈｅｔ、ここでＨｅｔは非置換であるか若しくはハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、若しくは
−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、
ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のすべて又はいくつかはフッ素によって置き換えられていてもよく、
但し、少なくとも１つのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５は−ＳＦ5であり、
Ｒ９は水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここでアリールは非置換であるか若しくは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＯＨ、−（Ｃ3−Ｃ6）  −シクロアルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、又は
−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ4−Ｃ15）−Ｈｅｔであり、ここでＨｅｔは非置換であるか若しくはハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、そしてここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のすべて又はいくつかはフッ素によって置き換えられていてもよく、
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立して水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ4−Ｃ15）−Ｈｅｔ、−ＳＯ2ＣＨ3又は−ＳＯ2ＣＦ3であり、
ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、又は
“Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２”及び“Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２”断片中のＲ２１及びＲ２２は、窒素原子“Ｎ”又は“Ｎ−Ｃ（Ｏ）”基と共に、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの最大で２個のさらなるヘテロ原子を含み得る環式アミン、イミド又はラクタムを形成するよう形成される５〜８員環であり、ここで環は非置換であるか又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一若しくは二置換されており、ここでアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素によって置き換えられていてもよい、
請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ａｒは縮合したベンゼン又はピリジン環であり、
ここで縮合した環は非置換であるか又は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、ＳＯ2ＣＨ3、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、ハロゲン、−Ｓｉ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］3、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルによって独立して一、二、三若しくは四置換されており、
ここでアルキル、アルキレン及びシクロアルキルはそれぞれ非置換であるか又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここでアリールは非置換であるか若しくはハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、
−（Ｃ4−Ｃ15）−Ｈｅｔ、ここでＨｅｔは非置換であるか若しくはハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、若しくは
−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、
ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のすべて又はいくつかはフッ素によって置き換えられていてもよく、
Ｑ１、Ｑ２及びＱ３は同一又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、ここでアルキル又はシクロアルキル中の水素原子の全て又はいくつかはフッ素によって置き換えられていてもよく、
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立して水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル又は−ＳＯ2ＣＨ3であり、
ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子の全て又はいくつかはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、又は
“Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２”及び“Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２”断片中のＲ１１及びＲ１２は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジン−２,５−ジオニル、ピペリジン−２,６−ジオニル、ピペラジン−２,６−ジオニル、モルホリン−３,５−ジオニル、ピロリジン−２−オニル、ピペリジン−２−オニル、ピペラジン−２−オニル及びモルホリン−３−オニルの群から選ばれる５〜８員環であり、ここで環は非置換であるか又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一若しくは二置換されており、ここでアルキル又はシクロアルキル中の水素原子の全て又はいくつかはフッ素によって置き換えられていてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２、−ＳＯ2ＣＨ3、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２１、ハロゲン、−ＳＦ5、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｓｉ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］3又は −（Ｃ4−Ｃ15）−Ｈｅｔであり、
ここでアルキル、アルキレン及びシクロアルキルはそれぞれ非置換であるか又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＯＨ、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、ここでアルキル又はシクロアルキル中の水素原子の全て又はいくつかはフッ素によって置き換えられていてもよく、
但し、１つのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５は−ＳＦ5であり、
Ｒ９は水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、ここでアルキル又はシクロアルキル中の水素原子の全て又はいくつかはフッ素によって置き換えられていてもよく、
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立して水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ4−Ｃ15）−Ｈｅｔ、−ＳＯ2ＣＨ3又は−ＳＯ2ＣＦ3であり、
ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、又は
“Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２”及び“Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２”断片中のＲ２１及びＲ２２は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジン−２,５−ジオニル、ピペリジン−２,６−ジオニル、ピペラジン−２,６−ジオニル、モルホリン−３,５−ジオニル、ピロリジン−２−オニル、ピペリジン−２−オニル、ピペラジン−２−オニル及びモルホリン−３−オニルの群から選ばれる５〜８員環であり、ここで環は非置換であるか又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一若しくは二置換されており、ここでアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素によって置き換えられていてもよい、
請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ａｒは縮合したベンゼン環であり、
ここで縮合した環は非置換であるか又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２若しくはハロゲンによって独立して一若しくは二置換されており、Ｑ１、Ｑ２及びＱ３は同一であり、そしてそれぞれ水素原子であり、
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立して水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５ は同一又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン、−ＳＦ5、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２であり、
但し、１つのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５は−ＳＦ5であり、
Ｒ９は水素原子であり、
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立して水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＣＦ3又は−ＳＯ2ＣＨ3であり、
ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、又は
“Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２”断片中のＲ２１及びＲ２２は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジン−２,５−ジオニル、ピペリジン−２,６−ジオニル、ピペラジン−２,６−ジオニル、モルホリン−３,５−ジオニル、ピロリジン−２−オニル、ピペリジン−２−オニル、ピペラジン−２−オニル及びモルホリン−３−オニルの群から選ばれる環である、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
以下の化合物：
臭化水素酸塩としての２−（１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−１−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニル）−エタノン、Ｎ−メチル−２−［２−（３−ジメチルアミノ−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル）−２−オキソエチル］−６−エトキシ−３−イミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド、Ｎ−メチル−６−エトキシ−３−イミノ−２−［２−（３−メチルアミノ−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル）−２−オキソエチル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド、Ｎ−メチル−６−エトキシ−３−イミノ−２−｛２−［３−ペンタフルオロスルファニル−５−（２,２,２−トリフルオロアセチルアミノ）フェニル］−２−オキソエチル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド、Ｎ−メチル−６−エトキシ−２−（２−｛３−［エチル−（２,２,２−トリフルオロアセチル）アミノ］−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル｝−２−オキソエチル）−３−イミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド、塩酸塩としてのＮ−メチル−６−エトキシ−２−［２−（３−エチルアミノ−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル）−２−オキソエチル］−３−イミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド 、Ｎ−メチル−２−［２−（３−アミノ−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル）−２−オキソエチル］−６−エトキシ−３−イミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド、Ｎ−メチル−２−［２−（３−アセチルアミノ−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル）−２−オキソエチル）−６−エトキシ−３−イミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド、２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−１−［３−メチルアミノ−５−（ペンタメチルスルファニル）フェニル］エタノン、Ｎ−メチル−６−エトキシ−３−イミノ−２−｛２−［３−ジメタンスルホニルアミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−オキソエチル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド、Ｎ−メチル−２−｛２−［３−（アセチルメチルアミノ）−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−６−エトキシ−３−イミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド、Ｎ−［３−［２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）アセチル］−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−［３−［２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）アセチル］−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］イソブチルアミド、臭化水素酸塩としてのＮ−［３−［２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）アセチル］−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］アセトアミド、Ｎ−［５−［２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）アセチル］−４−メチル−２−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］アセトアミド、１−［５−アミノ−２−メチル−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エタノン、Ｎ−｛３−［２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）アセチル］−５−（ペンタフルオロスルファニルフェニル｝−３,３−ジメチルブチルアミド、１−｛３−［２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）アセチル］−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル｝ピロリジン−２,５−ジオン、１−［２−アミノ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エタノン、１−［２−アミノ−５−ブロモ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エタノン、２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−１−［３−メトキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン、塩酸塩としてのＮ−［３−［２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）アセチル］−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］シクロブタンカルボキサミド、塩酸塩としてのＮ−［３−［２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）アセチル］−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド、２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−１−［３−エトキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン、Ｎ−メチル−６−エトキシ−３−イミノ−２−｛２−［３−メトキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド、１−［３−ブロモ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エタノン、１−［３−クロロ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エタノン、１−［２−ブロモ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エタノン、１−［２−クロロ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エタノン、２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−１−［３−モルホリン−４−イ���−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン又は塩酸塩としての２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−１−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン
の群から選ばれる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
薬学的に適したそして生理学的に適合しうる担体、添加剤、及び／又は他の活性成分及び賦形剤と一緒の、有効含量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの少なくとも１つの化合物を特徴とする薬剤。
【請求項７】
血栓症、塞栓症、凝固能亢進、線維化又は炎症性障害に関連するそれらの障害の全てを予防、第二次予防及び治療する薬剤を製造するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項８】
心筋梗塞、狭心症及び他のタイプの急性冠動脈症候群、卒中、末梢血管障害、深部静脈血栓症、肺塞栓症、心不整脈によって惹き起こされる塞栓性若しくは血栓性イベント、血管再生及び血管形成術、及びステント移植及びバイパス手術のような類似の手技後の再狭窄のような心臓血管イベント、又は膝及び股関節手術若しくは透析患者及び留置カテーテルを有する患者のためなどの血液の異種表面との接触につながる手技のような外科的手技後の血栓症の危険性の低下、又は播種性血管内凝固症候群、敗血症及び炎症と関連する他の血管内イベント、アテローム性動脈硬化症、糖尿病及び代謝症候群及びそれらの続発症、腫瘍増殖及び腫瘍転移、関節リウマチ及び関節症のような炎症性及び変性性の関節障害、フィブリン沈着のような止血系の障害、慢性閉塞性肺疾患のような肺における線維化、成人呼吸促進症候群、又は眼科手術後の眼中のフィブリン沈着、又は瘢痕の、予防及び／又は治療に適用される請求項７に記載の使用。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）溶媒中、塩基を添加して又は添加することなく、式ＩＩ
【化２】
2011511018.tif 000135
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ２及びＱ３は、それぞれ式Ｉにおいて定義された通りであり、そしてＷはクロリド、ブロミド、メシラート又はトシラートである）の化合物を式ＩＩＩ
【化３】
2011511018.tif 000136
（式中、Ａｒ、Ｒ９及びＱ１は、それぞれ式Ｉにおいて定義された通りである）の化合物と反応させて式Ｉの化合物を得るか、又は
ｂ）塩基を添加して又は添加することなく、式ＶＩＩ
【化４】
2011511018.tif 000137
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ａｒ、Ｑ１、Ｑ２及びＱ３は、それぞれ式Ｉにおいて定義された通りである）の化合物を化合物Ｑ１−Ｗ’（式中、Ｗ’はクロリド、ブロミド、トシラート、メシラート、メチルサルフェート又は類似の良好な脱離基である）と反応させて式Ｉの化合物を得るか、又は
ｃ）方法ａ）若しくはｂ）によって製造された式Ｉの化合物を遊離形態で単離するか、又は生理学的に適合しない塩からそれを遊離させるか、又は酸性若しくは塩基性基が存在する場合、それを生理学的に適合しうる塩に変換するか、又は
ｄ）方法ａ）若しくはｂ）によって製造された式Ｉの化合物、又はその化学構造のために、エナンチオマー若しくはジアステレオマー形態で生じた式Ｉの適切な前駆体を、鏡像異性的に純粋な酸若しくは塩基との塩形成、キラル固定相におけるクロマトグラフィ又はアミノ酸のようなキラル鏡像異性的に純粋な化合物による誘導体化、このようにして得られたジアステレオマーの分離、及びキラル補助基の脱離によって、純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーに分離する、
ことを含む、上記製造方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の式ＩＩ（式中、ＷはＢｒである）の化合物の製造方法であって、
ａ）臭素化試薬を用いて式Ｘ
【化５】
2011511018.tif 000138
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ２及びＱ３は、それぞれ式Ｉにおいて定義された通りである）の化合物を式ＩＩの化合物に変換するか、又は
ｂ）式ＸＩ又はＸＩ’
【化６】
2011511018.tif 000139
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ２及びＱ３は、それぞれ式Ｉにおいて定義された通りであり、Ｔは−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、そしてＴ’はエチレン、プロピレン若しくはブチレンであるか又は−Ｏ−Ｃ−Ｏ−基と共に環サイズ５、６若しくは７の１,３−ジオキソ環を形成する）の化合物を臭素化試薬で処理し、次いで、それを酸の存在下で式ＩＩの化合物に変換する、
ことを含む、上記方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載された式Ｘ（式中、Ｒ４はジメチルアミンであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｑ２及びＱ３は、それぞれ式Ｉにおいて定義された通りである）の化合物の製造方法であって、
ａ）最初に式ＸＩＶａ
【化７】
2011511018.tif 000140
の化合物をニトロ化し、次いで水素でそれを還元して式ＸＩＩＩａ
【化８】
2011511018.tif 000141
のアミンを得、
ｂ）得られた式ＸＩＩＩａの化合物を窒素上でジメチル化し、そして塩化チオニルを用いてカルボン酸を酸塩化物に変換し、次いでそれをＯ,Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させて式ＸＩＩａ
【化９】
2011511018.tif 000142
の化合物を得、そして
ｃ）得られた式ＸＩＩａの化合物をメチルマグネシウムブロミドで式Ｘａ
【化１０】
2011511018.tif 000143
の化合物に変換する、
ことを含む、上記方法。
【請求項１２】
請求項１０に記載された式Ｘ（式中、Ｒ４はメトキシであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｑ２及びＱ３は、それぞれ式Ｉにおいて定義された通りである）の化合物の製造方法であって、
ａ）最初に請求項１１に記載された式ＸＩＩＩａの化合物をジアゾ化し、次いでそれをフェノールＸＩＩＩｂ
【化１１】
2011511018.tif 000144
に加水分解し、
ｂ）得られた式ＸＩＩＩｂの化合物をメチル化し、それをワインレブアミドに変換し、次いで後者をメチルマグネシウムブロミドで化合物Ｘｂ
【化１２】
2011511018.tif 000145
に変換する、
ことを含む、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2011511018.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ａｒ、Ｑ１、Ｑ２及びＱ３は、それぞれ以下に定義された通りである）の新規化合物に関する。式Ｉの化合物は、抗血栓活性を有し、そして特にプロテアーゼ活性化受容体１（ＰＡＲ１）を阻害する。さらに、本発明は、式Ｉの化合物の製造方法及び薬剤としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテアーゼ活性化受容体１（ＰＡＲ１）は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の種類に属するトロンビン受容体である。ＰＡＲ１についての遺伝子は、染色体５ｑ１３にあり、２つのエキソンからなり、そして約２７ｋｂの領域にわたる。ＰＡＲ１は、とりわけ内皮細胞、平滑筋細胞、線維芽細胞、ニューロン及びヒト血液血小板において発現される。血小板において、ＰＡＲ１は、シグナル伝達の重要な受容体であり、血小板凝集の開始に関与している。
【０００３】
ＰＡＲの活性化は、ＰＡＲのＮ−末端部分がタンパク質分解脱離し、そのため新しいＮ−末端配列が現れ、次いで受容体を活性化することによって起こる（非特許文献１）。
【０００４】
血液凝固は、哺乳動物の生存に必須である血流の制御プロセスである。凝固及びその後の創傷治癒後の血餅分解プロセスは、血管損傷後に開始され、そして４つの段階に分けることができる：
１．血管狭窄段階：損傷を受けた領域への血液損失がそれによって低減される。
２．次の段階は、内皮下層において暴露されたコラーゲンへの血小板粘着である。基質へのこの一次粘着は、血小板を活性化し、次いで活性化を促進する種々の活性化物質を分泌する。さらに、これらの活性化物質は、血管損傷部位への新しい血小板のさらなる補充を刺激し、そして血小板凝集を促進する。血小板は、血管壁損傷部位で凝集し、静止したゆるい血小板血栓を形成している。さらに血小板の活性化により、細胞膜表面に沿ってホスファチジルセリン及びホスファチジルイノシトールが現れる。これらのリン脂質の暴露は、凝固カスケードの多酵素複合体の結合及び活性化に必須である。
３．最初の静止したゆるい血小板凝集物は、フィブリンによって架橋されている。血栓が血小板及びフィブリンのみを含む場合、それは白色血栓である。赤血球がさらに存在する場合、それは赤色血栓である。
４．創傷治癒後、血栓は、タンパク質プラスミンの作用によって分解される。
【０００５】
２つの代替経路、内因性及び外因性経路によりフィブリン塊の形成に至る。これらの経路は、異なる機構によって開始されるが、後の段階ではそれらは凝固カスケードの共通の経路に収束する。創傷のない血管壁異常に基づく赤色血栓又は血餅の形成は、内因性経路の結果である。組織損傷又は外傷に対する反応としてフィブリン塊形成は、外因性経路の結果である。両方の経路は、凝固因子として知られている比較的多数のタンパク質を含む。
【０００６】
内因性経路は、第ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ及びＸＩＩ凝固因子、並びにプレカリクレイン、高分子量キニノーゲン、カルシウムイオン及び血小板からのリン脂質を必要とする。これらのタンパク質はそれぞれ第Ｘ因子の活性化を導く。
【０００７】
内因性経路は、プレカリクレイン、高分子量キニノーゲン、第ＸＩ及びＸＩＩ因子が負に荷電された表面に結合した時に開始される。この時点を接触段階（contact phase）と称する。血管壁コラーゲンへの暴露は、接触段階の一次刺激である。接触段階プロセスの結果、プレカリクレインがカリクレインへ変換され、それは次に第ＸＩＩ因子を活性化する。第ＸＩＩａ因子は、さらにプレカリクレインをカリクレインに加水分解し、その結果、活性化される。第ＸＩＩ因子の活性化が高まるにつれ、第ＸＩ因子が活性化され、血管拡張因子ブラジキニンが放出される。血管収縮の最初の段階は、それによって終わる。ブラジキニンは、高分子量キニノーゲンから製造される。Ｃａ2+イオンの存在下で、第ＸＩａ因子は、第ＩＸ因子を活性化する。第ＩＸ因子は、ビタミンＫ依存性のｃ−カルボキシグルタミン酸（ＧＬＡ）残基を含むプロ酵素である。セリンプロテアーゼ活性は、Ｃａ2+イオンがこれらのＧＬＡ残基に結合した後に顕性となる。血液凝固カスケードにおけるセリンプロテアーゼのいくつか（第ＩＩ、ＶＩＩ、ＩＸ及びＸ因子）は、このようなビタミンＫ依存性ＧＬＡ残基を含む。第ＩＸａ因子は第Ｘ因子を切断し、そして第Ｘａ因子への活性化を導く。第ＩＸａ因子を形成する前提条件は、活性化血小板の表面におけるＣａ2+イオン及び第ＶＩＩＩａ因子、第ＩＸａ因子及び第Ｘ因子のプロテアーゼ複合体の形成である。活性化血小板の反応の１つは、表面に沿ったホスファチジルセリン及びホスファチジルイノシトールの出現である。プロテアーゼ複合体の形成は、これらのリン脂質の暴露により可能となる。このプロセスにおいて、第ＶＩＩＩ因子は、第ＩＸａ因子及び第Ｘ因子の受容体として作用する。従って、第ＶＩＩＩ因子は、凝固カスケードにおける補助因子を表す。実際の受容体である第ＶＩＩＩａ因子の形成による第ＶＩＩＩ因子の活性化は、最少量のトロンビンのみを必要とする。トロンビンの濃度が高まるにつれ、最終的に第ＶＩＩＩａ因子は、トロンビンによってさらに切断され、不活性化される。第ＶＩＩＩ因子に関するトロンビンのこの二重活性は、自己制御式のプロテアーゼ複合体形成に至り、そのため血液凝固は局在化する。
【０００８】
ＰＡＲ１及びＰＡＲ４は、トロンビンによるヒト血液血小板の活性化における中心的な役割を果たしており；これらの受容体の活性化は、血小板における形態学的変化、ＡＤＰの放出及び血小板の凝集を導く（非特許文献２）。
【０００９】
ＰＡＲ１阻害剤は、例えば特許文献１又は特許文献２、特許文献３及び特許文献４、並びに特許文献５に記載されている。
【００１０】
式Ｉの化合物は、例えば肝ミクロソームにおけるin vitro試験によって示すことができるように、特許文献６又は特許文献７の化合物と比較して高められた代謝的安定性について注目すべきである。代謝的安定性は、例えば、ＮＡＤＰＨの存在下又は非存在下で肝ミクロソームにおいて式Ｉの化合物をインキュベートすることによって測定することができる。
【００１１】
式Ｉの化合物は、プロテアーゼ活性化受容体１の特異的な高い阻害を示し、そのため血栓症、塞栓症、凝固能亢進又は線維性変性（fibrotic alteration）に関連する障害を患っているヒトにおける予防上及び治療上の使用に適している。このような障害の例は、血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、高血圧症、炎症性障害、リウマチ、喘息、糸球体腎炎又は骨粗鬆症である。式Ｉの化合物は、第二次予防に使用することができ、そして緊急及び長期的治療の両方に適している。
【００１２】
また、式Ｉの化合物は、ＰＡＲ１と異なる抗血栓原理によって作用する活性成分と組み合わせて使用することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】欧州特許出願第ＥＰ１３９１４５１号
【特許文献２】欧州特許出願第ＥＰ１３９１４５２号
【特許文献３】米国特許出願第ＵＳ６，０６３，８４７号
【特許文献４】米国特許出願第ＵＳ２００４／１５２７３６号
【特許文献５】国際出願第ＷＯ０３／０８９４２８号
【特許文献６】ＷＯ２００６ ０５１６２３
【特許文献７】ＥＰ１３９１４５１
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Pharmacol Rev 54:203 217, 2002
【非特許文献２】Nature 413:26-27, 2001
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
１）従って、本発明は、式Ｉ
【化２】
2011511018.tif 000004
〔式中、
Ａｒは縮合したベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン又はピラジン環であり、ここで縮合した環は非置換であるか又は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＣＦ3、−ＳＦ5、−Ｓｉ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］3、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここでアリールは非置換であるか若しくは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＯＨ、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、−（Ｃ4−Ｃ15）−Ｈｅｔ、ここでＨｅｔは非置換であるか若しくは−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、若しくは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルによって独立して一、二、三若しくは四置換されており、
ここでアルキル、アルキレン及びシクロアルキルはそれぞれ非置換であるか又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−ア
ルキル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここでアリールは非置換であるか若しくはハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、
−（Ｃ4−Ｃ15）−Ｈｅｔ、ここでＨｅｔは非置換であるか若しくはハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、若しくは
−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、
ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のすべて又はいくつかはフッ素によって置き換えられていてもよく、
Ｑ１は水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、ここでアルキル及びシクロアルキルはそれぞれ非置換であるか又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、ここでアルキル又はシクロアルキル中の水素原子の全て又はいくつかはフッ素によって置き換えられていてもよく、
Ｑ２及びＱ３は同一又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、ここでアルキル又はシクロアルキル中の水素原子の全て又はいくつかはフッ素によって置き換えられていてもよく、
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立して水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ4−Ｃ15）−Ｈｅｔ、−ＳＯ2ＣＨ3又は−ＳＯ2ＣＦ3であり、
ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子の全て又はいくつかはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、又は
“Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２”及び“Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２”断片中のＲ１１及びＲ１２は、窒素原子“Ｎ”又は“Ｎ−Ｃ（Ｏ）”基と共に、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの最大で２個のさらなるヘテロ原子を含み得る環式アミン、イミド又はラクタムを形成するよう形成される５〜８員環であり、ここで環は非置換であるか又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一若しくは二置換されており、ここでアルキル又はシクロアルキル中の水素原子の全て又はいくつかはフッ素によって置き換えられていてもよく、
【００１６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＣＦ3、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２１、ハロゲン、−ＳＦ5、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここでアリールは非置換であるか若しくは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＯＨ、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、−Ｓｉ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］3 又は−（Ｃ4−Ｃ15）−Ｈｅｔであり、ここでＨｅｔは非置換であるか若しくは−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、
ここでアルキル、アルキレン及びシクロアルキルはそれぞれ非置換であるか又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここでアリールは非置換であるか若しくはハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、
−（Ｃ4−Ｃ15）−Ｈｅｔ、ここでＨｅｔは非置換であるか若しくはハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、若しくは
−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、
ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のすべて又はいくつかはフッ素によって置き換えられていてもよく、
但し、少なくとも１つのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５は−ＳＦ5であり、
Ｒ９は水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここでアリールは非置換であるか若しくは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＯＨ、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、
−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ4−Ｃ15）−Ｈｅｔであり、ここでＨｅｔは非置換であるか若しくはハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、そしてここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のすべて又はいくつかはフッ素によって置き換えられていてもよく、
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立して水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ4−Ｃ15）−Ｈｅｔ、−ＳＯ2ＣＨ3又は−ＳＯ2ＣＦ3であり、
ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、又は
“Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２”及び“Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２” 断片中のＲ２１及びＲ２２は、窒素原子“Ｎ”又は“Ｎ−Ｃ（Ｏ）”基と共に、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの最大で２個のさらなるヘテロ原子を含み得る環式アミン、イミド又はラクタムを形成するよう形成された５〜８員環であり、ここで環は非置換であるか−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一若しくは二置換されており、ここでアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素によって置き換えられていてもよい〕
の化合物及び／又は式Ｉの化合物の任意の立体異性形態又は互変異性形態及び／又はそれらの混合物の任意の比率における混合物、及び／又は式Ｉの化合物の生理学上適合しうる塩に関する。
【００１７】
２）
Ａｒは縮合したベンゼン又はピリジン環であり、
ここで縮合した環は非置換であるか又は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、ＳＯ2ＣＨ3、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、ハロゲン、−ＳＯ2ＣＦ3、−Ｓｉ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］3、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここでアリールは非置換であるか若しくは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＯＨ、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、−（Ｃ4−Ｃ15）−Ｈｅｔ、ここでＨｅｔは非置換であるか若しくは−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、若しくは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルによって独立して一、二、三若しくは四置換されており、
ここでアルキル、アルキレン及びシクロアルキルはそれぞれ非置換であるか又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここでアリールは非置換であるか若しくはハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、
−（Ｃ4−Ｃ15）−Ｈｅｔ、ここでＨｅｔは非置換であるか若しくはハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、若しくは
−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、
ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のすべて又はいくつかはフッ素によって置き換えられていてもよく、
Ｑ１、Ｑ２及びＱ３は同一又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、ここでアルキル又はシクロアルキル中の水素原子の全て又はいくつかはフッ素によって置き換えられていてもよく、
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立して水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−ＳＯ2ＣＨ3又は−ＳＯ2ＣＦ3であり、
ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子の全て又はいくつかはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、又は
“Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２”及び“Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２”断片中のＲ１１及びＲ１２は、窒素原子“Ｎ”又は“Ｎ−Ｃ（Ｏ）”基と共に、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの最大で２個のさらなるヘテロ原子を含み得る環式アミン、イミド又はラクタムを形成するよう形成される５〜８員環であり、ここで環は非置換であるか又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一若しくは二置換されており、ここでアルキル又はシクロアルキル中の水素原子の全て又はいくつかはフッ素によって置き換えられていてもよく、
【００１８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＣＦ3、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２１、ハロゲン、−ＳＦ5、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２
２、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここでアリールは非置換であるか若しくは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＯＨ、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、−Ｓｉ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］3又は−（Ｃ4−Ｃ15）−Ｈｅｔであり、ここでＨｅｔは非置換であるか若しくは−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、
ここでアルキル、アルキレン及びシクロアルキルはそれぞれ非置換であるか又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここでアリールは非置換であるか若しくはハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、
−（Ｃ4−Ｃ15）−Ｈｅｔ、ここでＨｅｔは非置換であるか若しくはハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、若しくは
−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、
ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のすべて又はいくつかはフッ素によって置き換えられていてもよく、
但し、少なくとも１つのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５は−ＳＦ5であり、
Ｒ９は水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここでアリールは非置換であるか若しくは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＯＨ、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、
−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ4−Ｃ15）−Ｈｅｔであり、ここでＨｅｔは非置換であるか若しくはハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、そしてここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のすべて又はいくつかはフッ素によって置き換えられていてもよく、
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立して水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ4−Ｃ15）−Ｈｅｔ、−ＳＯ2ＣＨ3又は−ＳＯ2ＣＦ3であり、
ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、又は
“Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２”及び“Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２”断片中のＲ２１及びＲ２２は、窒素原子“Ｎ”又は“Ｎ−Ｃ（Ｏ）”基と共に、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの最大で２個のさらなるヘテロ原子を含み得る環式アミン、イミド又はラクタムを形成するよう形成される５〜８員環であり、ここで環は非置換であるか又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一若しくは二置換されており、ここでアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素によって置き換えられていてもよい、
式Ｉの化合物は好ましい。
【００１９】
３）
Ａｒは縮合したベンゼン又はピリジン環であり、
ここで縮合した環は非置換であるか又は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、ＳＯ2ＣＨ3、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、ハロゲン、−Ｓｉ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］3、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルによって独立して一、二、三若しくは四置換されており、
ここでアルキル、アルキレン及びシクロアルキルはそれぞれ非置換であるか又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここでアリールは非置換であるか若しくはハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、
−（Ｃ4−Ｃ15）−Ｈｅｔ、ここでＨｅｔは非置換であるか若しくはハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、若しくは
−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、
ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のすべて又はいくつかはフッ素によって置き換えられていてもよく、
Ｑ１、Ｑ２及びＱ３は同一又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、ここでアルキル又はシクロアルキル中の水素原子の全て又はいくつかはフッ素によって置き換えられていてもよく、
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立して水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル又は−ＳＯ2ＣＨ3であり、
ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子の全て又はいくつかはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、又は
“Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２”及び“Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２”断片中のＲ１１及びＲ１２は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジン−２,５−ジオニル、ピペリジン−２,６−ジオニル、ピペラジン−２,６−ジオニル、モルホリン−３,５−ジオニル、ピロリジン−２−オニル、ピペリジン−２−オニル、ピペラジン−２−オニル及びモルホリン−３−オニルの群から選ばれる５〜８員環であり、ここで環は非置換であるか又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一若しくは二置換されており、ここでアルキル又はシクロアルキル中の水素原子の全て又はいくつかはフッ素によって置き換えられていてもよく、
【００２０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２、−ＳＯ2ＣＨ3、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２１、ハロゲン、−ＳＦ5、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｓｉ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］3又は−（Ｃ4−Ｃ15）−Ｈｅｔであり、
ここでアルキル、アルキレン及びシクロアルキルはそれぞれ非置換であるか又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＯＨ、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、ここでアルキル又はシクロアルキル中の水素原子の全て又はいくつかはフッ素によって置き換えられていてもよく、
但し、１つのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５は−ＳＦ5であり、
Ｒ９は水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、ここでアルキル又はシクロアルキル中の水素原子の全て又はいくつかはフッ素によって置き換えられていてもよく、
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立して水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ4−Ｃ15）−Ｈｅｔ、−ＳＯ2ＣＨ3又は−ＳＯ2ＣＦ3であり、
ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、又は
“Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２”及び“Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２”断片中のＲ２１及びＲ２２は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジン−２,５−ジオニル、ピペリジン−２,６−ジオニル、ピペラジン−２,６−ジオニル、モルホリン−３,５−ジオニル、ピロリジン−２−オニル、ピペリジン−２−オニル、ピペラジン−２−オニル及びモルホリン−３−オニルの群から選ばれる５〜８員環であり、ここで環は非置換であるか又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくは−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルによって独立して一若しくは二置換されており、ここでアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素によって置き換えられていてもよい、
式Ｉの化合物は特に好ましい。
【００２１】
４）さらに、本発明は、
Ａｒは縮合したベンゼン環であり、
ここで縮合した環は非置換であるか又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２ 若しくはハロゲンによって独立して一若しくは二置換されており、
Ｑ１、Ｑ２及びＱ３は同一であり、そしてそれぞれ水素原子であり、
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立して水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン、−ＳＦ5、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２であり、
但し、１つのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５は−ＳＦ5であり、
Ｒ９は水素原子であり、
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立して水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＣＦ3又は−ＳＯ2ＣＨ3であり、
ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、又は
“Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２”断片中のＲ２１及びＲ２２は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジン−２,５−ジオニル、ピペリジン−２,６−ジオニル、ピペラジン−２,６−ジオニル、モルホリン−３,５−ジオニル、ピロリジン−２−オニル、ピペリジン−２−オニル、ピペラジン−２−オニル及びモルホリン−３−オニルの群から選ばれる環である、
式Ｉの化合物に関する。
【００２２】
５）以下の化合物：
臭化水素酸塩としての２−（１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−１−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニル）−エタノン、
Ｎ−メチル−２−［２−（３−ジメチルアミノ−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル）−２−オキソエチル］−６−エトキシ−３−イミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−６−エトキシ−３−イミノ−２−［２−（３−メチルアミノ−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル）−２−オキソエチル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−６−エトキシ−３−イミノ−２−｛２−［３−ペンタフルオロスルファニル−５−（２,２,２−トリフルオロアセチルアミノ）フェニル］−２−オキソエチル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−６−エトキシ−２−（２−｛３−［エチル−（２,２,２−トリフルオロアセチル）アミノ］−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル｝−２−オキソエチル）−３−イミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド、
塩酸塩としてのＮ−メチル−６−エトキシ−２−［２−（３−エチルアミノ−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル）−２−オキソエチル］−３−イミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド 、
Ｎ−メチル−２−［２−（３−アミノ−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル）−２−オキソエチル］−６−エトキシ−３−イミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−２−［２−（３−アセチルアミノ−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル）−２−オキソエチル）−６−エトキシ−３−イミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド、
２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−１−［３−メチルアミノ−５−（ペンタメチルスルファニル）フェニル］エタノン、
Ｎ−メチル−６−エトキシ−３−イミノ−２−｛２−［３−ジメタンスルホニルアミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−オキソエチル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−２−｛２−［３−（アセチルメチルアミノ）−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−６−エトキシ−３−イミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド、
Ｎ−［３−［２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）アセチル］−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−［３−［２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）アセチル］−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］イソブチルアミド、
【００２３】
臭化水素酸塩としてのＮ−［３−［２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）アセチル］−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［５−［２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）アセチル］−４−メチル−２−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］アセトアミド、
１−［５−アミノ−２−メチル−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エタノン、
Ｎ−｛３−［２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）アセチル］−５−（ペンタフルオロスルファニルフェニル｝−３,３−ジメチルブチルアミド、
１−｛３−［２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）アセチル］−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル｝ピロリジン−２,５−ジオン、
１−［２−アミノ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エタノン、
１−［２−アミノ−５−ブロモ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エタノン、
２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−１−［３−メトキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン、
【００２４】
塩酸塩としてのＮ−［３−［２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）アセチル］−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］シクロブタンカルボキサミド、
塩酸塩としてのＮ−［３−［２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）アセチル］−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド、
２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−１−［３−エトキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン、
Ｎ−メチル−６−エトキシ−３−イミノ−２−｛２−［３−メトキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド、
１−［３−ブロモ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エタノン、
１−［３−クロロ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エタノン、
１−［２−ブロモ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エタノン、
１−［２−クロロ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エタノン、
２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−１−［３−モルホリン−４−イル−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン又は
塩酸塩としての２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−１−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン
を含む式Ｉの化合物は特に好ましい。
【００２５】
「（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル」又は「（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル」の語句は、炭素鎖が直鎖又は分枝状であり、そして１〜４個の炭素原子又は１〜６個の炭素原子を含む炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、２,３−ジメチルブチル又はネオヘキシルを意味するものとして理解される。
【００２６】
「−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン」の語句は、炭素鎖が直鎖又は分枝状であり、そして１〜４個の炭素原子を含む炭化水素基、例えばメチレン、エチレン、１−メチルメチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレン、１−プロピルメチレン、１−エチル−１−メチルメチレン、１,２−ジメチルエチレン、１,１−ジメチルメチレン、１−エチルエチレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレンを意味するものとして理解される。
【００２７】
「−Ｃ0−アルキレン」は、共有結合である。
【００２８】
「−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル」の語句は、炭素鎖が直線又は分枝状であり、そして１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、１−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、１−ヘキソキシ、２−ヘキソキシ又は３−ヘキソキシを意味するものとして理解される。
【００２９】
「（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル」の語句は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン又はシクロヘキサンのような３〜６員単環から誘導される化合物のような基を意味するものとして理解される。
【００３０】
「−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル」の語句は、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ又はシクロヘキソキシのような３〜６員単環から誘導される化合物のようなシクロアルコキシ基を意味するものとして理解される。
【００３１】
「−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール」の語句は、環中に６〜１４個の炭素原子を有する芳香族炭素基を意味するものとして理解される。−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール基は、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル又はフルオレニルである。ナフチル基及び特にフェニルは、好ましいアリール基である。
【００３２】
「Ａｒは縮合したベンゼン環である」の語句は、式Ｉ中のジヒドロピロール環と共に以下の構造：
【化３】
2011511018.tif 000005
を有する２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール環を形成する二環式環系を意味するものとして理解される。
【００３３】
「Ａｒは縮合したピリジン環である」の場合、これは、式Ｉ中のジヒドロピロール環と共に、例えば以下の構造：
【化４】
2011511018.tif 000006
を有する２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｃ］ピリジン環を形成する二環式環系を意味するものとして理解される。
【００３４】
「Ａｒは縮合したピリミジン環である」の場合、これは、式Ｉ中のジヒドロピロール環と共に、例えば以下の構造：
【化５】
2011511018.tif 000007
を有する６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｄ］ピリミジン環を形成する二環式環系を意味するものとして理解される。
【００３５】
「Ａｒは縮合したピリダジン環である」の場合、これは、式Ｉ中のジヒドロピロール環と共に、例えば以下の構造：
【化６】
2011511018.tif 000008
を有する６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｄ］ピリダジン環を形成する二環式環系を意味するものとして理解される。
【００３６】
「Ａｒは、縮合したピラジン環である」の場合、これは、式Ｉ中のジヒドロピロール環と共に、例えば以下の構造：
【化７】
2011511018.tif 000009
を有する６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピラジン環を形成する二環式環系を意味するものとして理解される。
【００３７】
「−（Ｃ4−Ｃ15）−Ｈｅｔ」の語句は、互いに結合した１、２又は３個の環系中に存在する４〜１５個の炭素原子を有し、そして酸素、窒素及び硫黄の群からの１、２、３又は４個の同一又は異なるヘテロ原子を含んでいてもよい環系を意味するものとして理解される。これらの環系の例は、アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン［２,３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソキノリニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソチアゾリジニル、２−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２.５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキソチオラニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサチジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、６Ｈ−１,２.５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２.５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリル、チエニル、チエノイミダゾリル、チエノオキサゾリル、チエノピロリル、チエノピリジル、チエノチアゾリル、チエノチオフェニル、チオモルホリニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２.５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリル又はキサンテニル基である。
【００３８】
「“Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２”及び“Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２”断片中のＲ１１及びＲ１２は、窒素原子“Ｎ”又は“Ｎ−（ＣＯ）”基と共に、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの最大で２個のさらなるヘテロ原子を含み得る環式アミン、イミド又はラクタムを形成するよう形成される５〜８員環を表す」及び「“Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２”及び“Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２”断片中のＲ１１及びＲ１２は、窒素原子“Ｎ”又は“Ｎ−（ＣＯ）”基と共に、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの最大で２個のさらなるヘテロ原子を含み得る環式アミン、イミド又はラクタムを形成するよう形成される５〜８員環である」の語句は、環式アミン、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、イミダゾリル、モルホリニル又はチオモルホリニル、そしてイミド基の場合、例えばピロリジン−２,５−ジオニル、ピペリジン−２,６−ジオニル、ピペラジン−２,６−ジオニル、モルホリン−３,５−ジオニル、そしてラクタム基の場合、例えばピロリジン−２−オニル、ピペリジン−２−オニル、ピペラジン−２−オニル、モルホリン−３−オニルのような環系を意味するものとして理解される。
【００３９】
「水素原子の全て又はいくつかがフッ素によって置き換えられたアルキル、アルキレン又はシクロアルキル」の再構成された語句は、例えば、アルキル基については、以下の基：−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ３、−ＣＨＦ−ＣＨＦ２、−ＣＨＦ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＣＨＦ−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨＦ−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＣＨＦ−ＣＨ２Ｆ、 −ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＦ３、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨＦ２、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨＦ−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨＦ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ２−ＣＦ３、−ＣＨＦ−ＣＦ２−ＣＨＦ２、−ＣＨＦ−ＣＦ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２−ＣＨＦ−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＨＦ−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−ＣＨＦ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨＦ２）２、−ＣＨ（ＣＦＨ２）２、−ＣＨ（ＣＦＨ２）（ＣＨＦ２）、−ＣＨ（ＣＦＨ２）（ＣＦ３）、−ＣＨ（ＣＦＨ２）（ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨＦ２）（ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＦ３）（ＣＨ３）、−ＣＦ（ＣＦ３）２、−ＣＦ（ＣＨＦ２）２、−ＣＦ（ＣＦＨ２）２、−ＣＦ（ＣＦＨ２）（ＣＨＦ２）、−ＣＦ（ＣＦＨ２）（ＣＦ３）、−ＣＦ（ＣＦＨ２）（ＣＨ３）、−ＣＦ（ＣＨＦ２）（ＣＨ３）、−ＣＦ（ＣＦ３）（ＣＨ３）、及びまたプロピルにように分枝していてもよいブチル、ペンチル及びヘキシルについてのさらなる可能な組み合わせから、
アルキレンについては、例えば以下の基：−ＣＦ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＦ２−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＨ２−、−ＣＦ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２Ｆ、及びまた分枝していてもよいプロピレン、ブチレン、ペンチレン及びヘキシレンについてのさらなる可能な組み合わせから、
【００４０】
そしてシクロアルキルについては、例えば、基
【化８】
2011511018.tif 000010
及びまた類似のより大きいシクロペンチル及びシクロヘキシル環から派生する部分的にフッ素化された又は完全にフッ素化されたアルキル、アルキレン又はシクロアルキル基を意味するものとして理解される。
【００４１】
「ハロゲン」の語句は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味するものとして理解され、フッ素、塩素又は臭素、特にフッ素又は塩素が好ましい。
【００４２】
また、上記の語句は、例えば「−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン」中で行われるように所望により組み合わせることができる。
【００４３】
式Ｉの化合物において用いられる中間体の官能基、例えばアミノ又はカルボキシル基、適切な保護基によって遮蔽してもよい。アミノ官能基に適した保護基は、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はフタロイル基、及びまたトリチル又はトシル保護基である。カルボキシル官能基に適した保護基は、例えば、アルキル、アリール又はアリールアルキルエステルである。保護基は、よく知られているか又はここに記載された技術によって導入し、そして除去することができる（Greene, T. W., Wuts, P. G.
M., Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley-Interscience,
又はKocienski, P. J., Protecting Groups (2004), 3rd Ed., Thieme参照）。また、「保護基」の語句は、対応するポリマー結合された保護基を含んでもよい。
【００４４】
本発明の化合物は、よく知られた方法又は本明細書に記載された方法によって製造することができる。
【００４５】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物及び／又は式Ｉの化合物の立体異性形態及び／又は式Ｉの化合物の生理学的に適合しうる塩の製造方法であって、
ａ）溶媒中、塩基を添加して又は添加することなく、式ＩＩ
【化９】
2011511018.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ２及びＱ３は、それぞれ式Ｉにおいて定義された通りであり、そしてＷはクロリド、ブロミド、メシラート又はトシラートである）の化合物を式ＩＩＩ
【化１０】
2011511018.tif 000012
（式中、Ａｒ、Ｒ９及びＱ１は、それぞれ式Ｉにおいて定義された通りである）の化合物と反応させて式Ｉの化合物を得るか、又は
【００４６】
ｂ）塩基を添加して又は添加することなく、式ＶＩＩ
【化１１】
2011511018.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ａｒ、Ｑ１、Ｑ２及びＱ３は、それぞれ式Ｉにおいて定義された通りである）の化合物を化合物Ｑ１−Ｗ’（式中、Ｗ’はクロリド、ブロミド、トシラート、メシラート、メチルサルフェート又は類似の良好な脱離基である）と反応させて式Ｉの化合物を得るか、又は
ｃ）方法ａ）若しくはｂ）によって製造された式Ｉの化合物を遊離形態で単離するか、又は生理学的に適合しない塩からそれを遊離させるか、又は酸性若しくは塩基性基が存在する場合、それを生理学的に適合しうる塩に変換するか、又は
ｄ）方法ａ）若しくはｂ）によって製造された式Ｉの化合物、又はその化学構造のために、エナンチオマー若しくはジアステレオマー形態で生じた式Ｉの適切な前駆体を、鏡像異性的に純粋な酸若しくは塩基との塩形成、キラル固定相におけるクロマトグラフィ又はアミノ酸のようなキラル鏡像異性的に純粋な化合物による誘導体化、このようにして得られたジアステレオマーの分離、及びキラル補助基の脱離によって、純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーに分離する、
ことを含む前記製造方法に関する。
【００４７】
さらに、本発明は、スキーム１による式Ｉの化合物の製造方法に関し、ここで１つのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５はＳＦ5である。
【００４８】
スキーム１：
【化１２】
2011511018.tif 000014
【００４９】
ＩＩは場合により塩の形態で存在し、反応体ＩＩ及びＩＩＩを、室温又は４０℃〜６０℃のわずかに高められた温度で、好都合なことにＩＩが塩の形態である場合、溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジオキサン中、塩基、好ましくはヒューニッヒ塩基の存在下で変換して式Ｉの化合物を得る。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａｒ及びＱ基は、それぞれ式Ｉにおいて定義された通りであり、Ｗは、クロリド、ブロミド、メシラート又はトシラート、好ましくはブロミド又はメシラートのような良好な脱離基を表す。
【００５０】
式Ｉのいくつかの化合物は、異性体の形態で生じることがあり、その際、式Ｉの以下の副次式におけるＱ１の場合は、（Ｅ）又は（Ｚ）配置のいずれかを有しうる：
【化１３】
2011511018.tif 000015
【００５１】
式ＩＩのいくつかの化合物は、商業的に入手可能であるか又は文献方法によって得ることができる（ＷＯ ２００６ ０１８９５４／５、ＷＯ ２００６ ０１８９５４、ＥＰ １ ３９１ ４５１）。式ＩＩＩのペンタフルオロスルファニル誘導体−式ＩＩＩの化合物（式中、１つのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５は、ＳＦ5である） への１つの経路を以下に記載する。一般に、ＩＩＩａタイプ（式中、１つのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５は、ＳＦ5である）のペンタフルオロスルファニル誘導体の臭化アセチル（Ｗ＝Ｂｒ）は、スキーム２）に記載された通り製造することができる。
【００５２】
スキーム２：
【化１４】
2011511018.tif 000016
【００５３】
式Ｘ（式中、１つのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５は、ＳＦ5である）のアセトフェノン誘導体を、好ましくは氷酢酸、メタノール又はメタノール／ＴＨＦ混合物中で、例えばＢｒ2、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）又はフェニルトリメチルトリブロミドを用いて直接臭素化して式ＩＩＩａの化合物を得ることができ、又は別法として、アセトフェノン誘導体Ｘの対応するケタールＸＩ（式中、１つのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５は、ＳＦ5である）を、例えば上記の臭素化試薬、好ましくはフェニルトリメチルトリブロミドで臭素化する。続いて、式ＩＩＩａの化合物は、酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、好ましくは硫酸の存在下でケタールを切断することによって得られる。
【００５４】
式ＸＩ及びＸＩ’のケタールは、式Ｘのケトンから始めて当業者に知られているケタール化反応によって得ることができる。メチルオルトギ酸エステルを用いてメタノール中で式ＸＩの化合物を得る反応は、ＤＬ−１０−ショウノウスルホン酸の存在下で実施するのが好ましい（スキーム３）。
【００５５】
スキーム３：
【化１５】
2011511018.tif 000017
【００５６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５基は、それぞれ式Ｉにおいて定義された通りであり、ここで１つのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５は、ＳＦ5である。Ｔ基は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基に相当する。Ｔ’基は、エチレン、プロピレン若しくはブチレンに相当するか、又は−Ｏ−Ｃ−Ｏ−基と共に、環サイズ５、６若しくは７の１,３−ジオキソ環を形成する。このタイプのケタールは、酸、例えば硫酸又はｐ‐トルエンスルホン酸及び／又は脱水剤の存在下でエチレングリコールのようなアルキレングリコールとの反応によって得られる。最も単純な場合、トルエンは、水分離器において触媒量のｐ‐トルエンスルホン酸の存在下で使用される。
【００５７】
より複雑な置換を伴う式Ｘ、（式中、１つのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５は、ペンタフルオロスルファニル（ＳＦ5）であり、そして少なくとも１つのさらなるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５基は式Ｉにおいて定義された通りである）の化合物は、商業的に入手可能なペンタフルオロスルファニル誘導体から始めて得ることができる。商業的に利用できない誘導体は、知られている製造方法と同様に得ることができる（Tetrahedron 56 (2000) 3399; Organic Letters 4 (17) (2002) 3013；ＷＯ ２００５／０４７２４０）。１−（３−ジメチルアミノ−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル）エタノンについて、１つ合成経路をスキーム４に示す。
【００５８】
スキーム４：
【化１６】
2011511018.tif 000018
【００５９】
商業的に入手可能な３−（ペンタフルオロスルファニル）安息香酸ＸＩＶａから始めて当業者に知られている反応を用いて最初にそれをニトロ化し、次いで水素の存在下で木炭上のパラジウムを用いてそれをアミンに還元する。得られた３−アミノ−５−ペンタフルオロスルファニル安息香酸ＸＩＩＩａを次いで、Eschweiler-Clark条件下でアミン窒素においてジメチル化し、塩化チオニルを用いてカルボン酸を酸塩化物に変換し、そして後者をＯ,Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させた。このようにして得た３−ジメチルアミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ペンタフルオロスルファニルベンズアミドＸＩＩａを、メチルマグネシウムブロミドを用いて式Ｘａの対応するペンタフルオロスルファニル誘導体に変換した。
【００６０】
スキーム５：
【化１７】
2011511018.tif 000019
【００６１】
式ＸＩＩＩｂのフェノール性３−（ペンタフルオロスルファニル）安息香酸誘導体は、スキーム５に示すように、３−アミノ−５−ペンタフルオロスルファニル安息香酸ＸＩＩＩａから始めてジアゾ化及び加水分解によって得られる。その後のメチル化、Weinrebアミドの形成及びメチルマグネシウムブロミドとの反応によりフェノールエーテルＸｂを得、これはスキーム２に従って臭化アシルＩＩＩｂに臭素化することができる。
【００６２】
スキーム１により製造された式Ｉの化合物、若しくはその化学構造のためにエナンチオマーの形態で生じた式Ｉの適切な前駆体は、鏡像異性的に純粋な酸若しくは塩基を用いた塩形成、キラル固定相におけるクロマトグラフィ若しくはアミノ酸のようなキラル鏡像異性的に純粋な化合物による誘導体化、このようにして得たジアステレオマーの分離、及びキラル補助基の除去（工程ｃ））によって純粋なエナンチオマーに分離することができ、又はスキーム１により製造された式Ｉの化合物は、遊離形態で単離するか若しくは酸性若しくは塩基性基が存在する場合、生理学的に適合しうる塩に変換することができる（工程ｄ））。
【００６３】
式Ｉの化合物の酸性又は塩基性生成物は、それらの塩の形態又は遊離形態であってもよい。薬理学的に許容しうる塩、例えばアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属塩又は塩酸塩、硫酸塩、ヘミ硫酸塩（hemisulfates）、メチルスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、すべての可能なリン酸塩、及びアミノ酸、天然塩基又はカルボン酸の塩、例えば乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸、マレイン酸塩又はパモ酸塩は好ましい。
【００６４】
生理学上許容しうる塩は、それ自体知られているやり方で、工程段階ｃ）においてそれらの立体異性形態を含む塩形成が可能な式Ｉの化合物から製造される。式Ｉの化合物が酸性官能基を含む場合、塩基性試薬、例えば水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコキシド及びアンモニア又は有機塩基、例えばトリメチル若しくはトリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン若しくはトリエタノールアミン、トロメタモール若しくは他に塩基性アミノ酸、例えばリシン、オルニチン若しくはアルギニンを用いて安定なアルカリ金属、アルカリ土類金属又は場合により置換されたアンモニウム塩を形成することができる。式Ｉの化合物の塩基性基は、酸と共に酸付加塩を形成する。この目的に適しているのは塩酸、臭化水素酸、硫酸、ヘミ硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、グリセロール燐酸、乳酸、リンゴ酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、グルクロン酸、パルミチン酸又はトリフルオロ酢酸のような無機及び有機酸の両方である。
【００６５】
工程段階ｄ）において、式Ｉの化合物は、ジアステレオマー若しくはエナンチオマーの混合物として生じるか又は選ばれた合成においてその混合物として得られる場合、場合によりキラルな支持体物質上のクロマトグラフィによって純粋な立体異性体に分離するか又は式Ｉのラセミ化合物が塩形成可能な場合、補助剤として光学活性な塩基若しくは酸を用いて形成されたジアステレオマー塩の分別結晶を実施することも可能である。エナンチオマーの薄層又はカラムクロマトグラフ分離のための適切なキラル固定相の例は、改良されたシリカゲル支持体（Pirkle相と称する）及びトリアセチルセルロースのような高分子量の炭水化物である。また、分析目的では、当業者に知られている適切な誘導体化の後、キラル固定相においてガスクロマトグラフィの方法を用いることができる。カルボン酸ラセミ体のエナンチオマーを分離するには、光学活性な、通常、商業的に入手可能な塩基、例えば（−）−ニコチン、（＋）−及び（−）−フェニルエチルアミン、キニーネ塩基、Ｌ−リシン又はＬ−及びＤ−アルギニンを用いて溶解度の異なるジアステレオマー塩を形成し、あまり可溶性でない成分は固形物として単離し、より可溶性のジアステレオマーは母液から沈殿させ、そしてこのようにして得たジアステレオマー塩から純粋なエナンチオマーを得る。原則として同じやり方で、光学活性な酸、例えば（＋）−ショウノウ−１０スルホン酸、Ｄ−及びＬ−酒石酸、Ｄ−及びＬ−乳酸、並びに（＋）及び（−）−マンデル酸を用いて、アミノ基のような塩基性基を含む式Ｉのラセミ化合物を純粋なエナンチオマーに変換することができる。また、アルコール若しくはアミン官能基を含むキラル化合物を、適切に活性化された若しくは必要に応じてＮ−保護されたエナンチオピュアなアミノ酸を用いて対応するエステル若しくはアミドに、又は反対にキラルカルボン酸を、カルボキシ−保護されたエナンチオピュアなアミノ酸を用いてアミドに若しくは乳酸のようなエナンチオピュアなヒドロキシカルボン酸を用いて対応するキラルエステルに変換することができる。その際、エナンチオピュアな形態で導入されたアミノ酸又はアルコール残基のキラリティーは、結晶化又は適切な固定相におけるクロマトグラフィによってここで入手可能なジアステレオマーの分離を実施し、次いで含まれるキラル部分を適切な方法によって再び除去することによって異性体を分離するために利用することができる。
【００６６】
本発明の化合物のいくつかについてのさらなる可能性は、ジアステレオ異性的に又は鏡像異性的に純粋な出発物質を用いて枠組み構造を製造することである。従って、最終生成物を精製するために他の又は単純化された方法を使用することもできる。これらの出発物質は、文献で知られている方法によって以前から鏡像異性的に又はジアステレオ異性的に純粋に製造されてきた。これはエナンチオ選択的方法が基本構造の合成に使用されるか、又は他に、エナンチオマー（又はジアステレオマー）の分離が最終生成物の段階ではなく合成の早期の段階で実施されることを特に意味している。これらの分離の簡略化は、２つ又はそれ以上の段階で行うことによって同様に達成することができる。
【００６７】
また、本発明は、薬学的に適切なそして生理学的に許容しうる担体、添加剤及び／又は他の活性成分及び賦形剤と共に有効含量の式Ｉの少なくとも１つの化合物及び／又は式Ｉの化合物の生理学上適合しうる塩及び／又は場合により式Ｉの化合物の立体異性形態を特徴とする薬剤に関する。
【００６８】
本発明の化合物は、薬理学的性質のため、例えばプロテアーゼ活性化受容体１（ＰＡＲ１）の阻害によって治療することができるこれらのすべての障害の予防、第二次予防及び治療に適している。従って、本発明の化合物は、ヒトにおける予防上及び治療上の使用の両方に適している。それは、緊急治療及び長期治療の両方に適している。式Ｉの化合物は、健康の障害又は血栓症、塞栓症、凝固能亢進、線維化若しくは炎症性障害に関連する疾患を患っている患者に使用することができる。
【００６９】
これらには、心筋梗塞、狭心症及び他タイプのすべての急性冠動脈症候群、脳卒中、末梢血管障害、深部静脈血栓症、肺塞栓症、心不整脈によって惹き起こされる塞栓性又は血栓性イベント、心臓血管イベント、例えば血管再生、血管形成術並びに類似の手技、例えばステント移植及びバイパス手術後の再狭窄が含まれる。さらに、式Ｉの化合物は、血液の異種表面との接触につながるすべての手技において、例えば透析患者及び留置カテーテルを有する患者のために使用することができる。式Ｉの化合物は、膝及び股関節手術のような外科的処置後の血栓症の危険性を低減するために使用することができる。
【００７０】
式Ｉの化合物は、播種性血管内凝固症候群、敗血症及び炎症に関連する他の血管内イベントを有する患者の治療に適している。さらに、式Ｉの化合物は、アテローム性動脈硬化症、糖尿病及び代謝症候群及びそれらの続発症を有する患者の予防及び治療に適している。止血系（例えばフィブリン沈着）の障害は、腫瘍増殖及び腫瘍転移に至る機構、並びに炎症性及び変性性の関節障害、例えば関節リウマチ及び関節症に関している。式Ｉの化合物は、このような過程を遅らせる又は予防するのに適している。
【００７１】
式Ｉの化合物の使用についてのさらなる適応症は、肺における線維化、例えば慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、そして眼については、例えば眼科手術後のフィブリン沈着である。式Ｉの化合物は、瘢痕の予防及び／又は治療にも適している。
【００７２】
本発明の薬剤は、経口、吸入、直腸若しくは経皮投与によって又は皮下、関節内、腹腔内若しくは静脈内注射によって投与することができる。経口投与が好ましい。式Ｉの化合物及び体内の血液と接触する別の表面を用いたステントのコーティングは可能である。また、本発明は、薬学的に適切でありそして生理学的に許容しうる担体及び必要に応じて、さらなる適切な活性成分、添加剤又は賦形剤を用いて式Ｉの少なくとも１つの化合物から適切な剤形を作ることを含む薬剤の製造方法に関する。
【００７３】
適切な固形又は薬学的製剤は、例えば、顆粒剤、散剤、コーティング錠、錠剤、（マイクロ）カプセル剤、坐剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、点滴剤又は注射液、及び活性成分の遅延性放出を伴う産物であり、それらを製造する際には、慣用の助剤、例えば担体、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨潤剤、滑剤又は滑沢剤、香味剤、甘味剤及び可溶化剤が用いられる。頻繁に使用され、記載することができる賦形剤は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトール及び他の糖類、タルク、ミルクタンパク質、ゼラチン、デンプン、セルロース及びその誘導体、動物及び植物油、例えば魚肝油、ヒマワリ、ピーナッツ又はゴマ油、ポリエチレングリコール並びに溶媒、例えば滅菌水、生理学的食塩水及び一価又は多価アルコール、例えばグリセロールである。
【００７４】
薬剤産物は投薬単位で製造し、そして投与するのが好ましく、その際、各単位は、活性成分として式Ｉの本発明の化合物の特定用量を含む。錠剤、カプセル剤、コーティング錠又は坐剤のような固形投薬単位の場合、この用量は約１０００ｍｇまでであることができるが、好ましくは５０〜３００ｍｇ、そしてアンプル形態の注射液の場合、約３００ｍｇまでであるが、好ましくは１０〜１００ｍｇである。
【００７５】
体重約７０ｋｇの成人患者の治療に必要な日用量は、式Ｉの化合物の活性に応じて、活性成分約２ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜５００ｍｇである。しかし、状況により、より高い又はより低い日用量も適切となりうる。日用量は、単一投薬単位若しくは他に複数のより小さな投薬単位の形態で１回投与によって又は特定の間隔で分割量の複数投与によって投与することができる。
【００７６】
式Ｉの化合物は、単剤療法として並びに全ての抗血栓剤（抗凝固剤及び血小板凝集阻害剤）、血栓溶解剤（全てのタイプのプラスミノーゲン活性化剤）、フィブリン溶解促進活性を有する他の物質、抗高血圧剤、血糖調整剤、脂質低下剤及び抗不整脈剤と組み合わせて又は共に両方で投与することができる。これに関する適切な血小板凝集阻害剤は、シクロオキシゲナーゼ１阻害剤、例えばアスピリン、不可逆性Ｐ２Ｙ12アンタゴニスト、例えばクロピドグレル又はプラスグレル、可逆性Ｐ２Ｙ12アンタゴニスト、例えばカングレロール又はＡＺＤ６１４０及びトロンボキサンＡ2／プロスタグランジンＨ2アンタゴニスト、例えばテルトロバンである。例えばＰ２Ｙ12遮断と組み合わせたＰＡＲ１遮断の相加効果を示すことは可能である。(Eur. Heart J. 2007, 28, Abstract Supplement, 188)。
【実施例】
【００７７】
最終生成物は、一般に質量分光測定を伴うクロマトグラフ法（ＬＣＵＶ／ＥＳＩ−ＭＳ連結）及び1Ｈ ＮＭＲによって特徴づけた。化合物は、イオン電流中の対応する保持時間（ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ）及び対応する質量スペクトルにおいてポジティブイオン化の場合、対応するＭ＋Ｈ+シグナルを報告することによって記載した。Ｍ＋Ｈ+質量シグナルを得ることができないときは、1Ｈ ＮＭＲデータを代替として報告した。使用した略語は、説明されているか又は通常の取決めに対応している。
【００７８】
特に明記しない限り、クロマトグラフ分離は、溶離液として酢酸エチル／ヘプタン又はジクロロメタン／メタノール混合物を用いてシリカゲル上で行なった。
【００７９】
溶媒は、一般にロータリーエバポレーターにおいて減圧下３５℃〜４５℃で蒸発させ、これは、「溶媒を除いた」、「濃縮した」、「回転蒸発によって濃縮した」、「乾燥した」、「溶媒を除去した又は取り除いた」又は類似の表現のような語句によって言及される。特に明記しない限り、ＬＣＵＶ／ＭＳ分析は、以下の条件下で行なった：
系：        1100 LC/MSDに連結したAgilent 1100 HPLC-System
カラム：    YMC J'sphere ODS H80 ２０×２.１ｍｍ，充填物質４μｍ
溶離液：    ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ＋ ０.０５％ＴＦＡ（流速１ｍｌ／分）
勾配：      ４：９６（０分）→９５：５（２分）→９５：５（２.４分）→４：９６（２.４５分）
イオン化：  ＥＳＩ+
別法として、そして「方法ｂ」で示した、以下の条件を選んだ：
系：        6120 LC/MSに連結したAgilent 1200 HPLC-System
カラム：    Luna C18, １０×２.０ｍｍ，充填物質３μｍ
溶離液：    ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ＋ ０.０５％ＴＦＡ（流速１.１ｍｌ／分）
勾配：      ７：９３（０分）→９５：５（１分）→９５：５（１.４５分）→７：９３（１.５分）
イオン化：  ＥＳＩ+
逆相（ＲＰ）シリカゲルを用いた分取ＨＰＬＣは、以下の方法によって行なった：
方法Ａ，他の方法が明細書に記載されてない場合の標準的な方法
カラム：    Merck（Darmstadt）Purosphere(R) RP18 ２５×２５０ｍｍ，１０μｍ
溶離液：    ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ＋ ０.０５％ＴＦＡ（流速２５ｍｌ／分）
勾配：      １０：９０（０分）→ ９０：１０（４０分）
方法Ｂ
カラム：    Merck（Darmstadt）Purosphere(R) RP18 ２５×２５０ｍｍ，１０μｍ
溶離液：    ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ＋ ０.０５％ＴＦＡ（流速２５ｍｌ／分）
勾配：      ０：１００（０分）→０：１００（５分）→２０：８０（２０分）
２２ｄ）及び２３ｃ）では、方法Ｃを用いた：
方法Ｃ
カラム：    Agilent Prep-C18, ３０×２５０ｍｍ，１０μｍ
溶離液：    ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ＋ ０.０５％ＴＦＡ（流速７５ｍｌ／分）
勾配：      １０：９０（０分）→９０：１０（１２.５分）→９０：１０（１５分）→１０：９０（１５.５分）→１０：９０（１７.５分）
【００８０】
反応は、一口又は多口フラスコのような標準的な反応装置中で行い、これは、特に明記しない限り、必要に応じて５ｍｌ〜２０００ｍｌの容積を有し、そして必要に応じて、セプタム、栓、冷却器、撹拌機又は他の装置を備えた。特に明記しない限り、すべての反応は、保護ガスとしてアルゴン下で行い、そしてマグネティックスターラーで撹拌した。
【００８１】
マイクロ波反応は、Personal ChemistryからのEmrys Optimizerにおいて必要に応じて０．５〜１０ｍｌの容積の容器中で行なった。
【００８２】
使用した略語：
ａｂｓ．        無水
ＡＣＮ          アセトニトリル
Ｂｏｃ          ブトキシカルボニル
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ      Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）
ＤＭＥ          ジメトキシエタン
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ｈ              時間
ＥＡ            酢酸エチル
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ イオン電流中の化合物の保持時間
ＬＣＵＶ／ＭＳ  紫外部液体クロマトグラフィ／質量分析
ｍｉｎ          分
ＭｔＢエーテル  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＭｅＯＨ        メタノール
ＲＦ            還流
ＲＴ            室温（２０℃〜２５℃）
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
【００８３】
実施例１
臭化水素酸塩としての２−（１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−１−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニル）エタノン
【化１８】
2011511018.tif 000020
【００８４】
１ａ） ２−ブロモ−１−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニル）エタノン
【化１９】
2011511018.tif 000021
最初に、３−ペンタフルオロスルファニルアセトフェノン（４００ｍｇ）を氷酢酸（１０ｍｌ）中に入れ、そして臭素（９１μｌ，氷酢酸１ｍｌ中に溶解）を徐々に滴加した。室温で４時間撹拌した後、混合物を一夜放置し、次いで溶媒を除いた。残留物をトルエンで２回溶解し、そして乾燥した。生成した粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有画分を合わせ、アセトニトリルを除き、そして凍結乾燥した。所望の化合物２５２ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.６９分  ［Ｍ＋Ｈ］+：３２４.９
【００８５】
１ｂ） 臭化水素酸塩としての３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン
【化２０】
2011511018.tif 000022
アンモニア（２５０ｍｌ）をフラスコ中に凝縮し、そしてＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解したα−ブロモ−ｏ−トルニトリル（２０ｇ）を、−７８℃で１.５時間かけて撹拌しながら徐々に滴加した。１時間撹拌した後、冷浴を取り外し、そしてほとんどのアンモニアが蒸発でさせ得るように混合物を一夜放置した。残留物を水と混合し、そして生成した混合物を減圧下で減らし、そして酢酸エチルと混合した。酢酸エチル相を取り出し、そして残留物を再び酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル相を水で３回洗浄し、そして水相を水性残留物と合わせた。水相を半減圧下で半分まで減らし、次いで凍結乾燥した。表題化合物１９.９ｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：０.３３分  ［Ｍ＋Ｈ］+：１３３.１
【００８６】
１ｃ）臭化水素酸塩としての２−（１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−１−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニル）エタノン
臭化水素酸塩としての３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン（８００ｍｇ）を少量の水に溶解し、固形水酸化ナトリウムペレットと混合し、そして酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生成した遊離塩基の一部（３０ｍｇ）を無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、そして無水ＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解した２−ブロモ−１−（３−ペンタフルオロスルファニルフェニル）エタノン（７３ｍｇ）を、撹拌しながら滴加した。混合物を室温でさらに６時間撹拌し、次いで週末に亘って冷蔵庫中に置いた。生成した沈殿を吸引濾過し、そして水／アセトニトリル混合物に溶解し、そして溶液を凍結乾燥した。表題化合物５８ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.２１分  ［Ｍ＋Ｈ］+：３７７.０
【００８７】
実施例２
トリフルオロ酢酸塩としてのＮ−メチル−２−［２−（３−ジメチルアミノ−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル）−２−オキソエチル］−６−エトキシ−３−イミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド
【化２１】
2011511018.tif 000023
【００８８】
２ａ）３−アミノ−５−ペンタフルオロスルファニル安息香酸
【化２２】
2011511018.tif 000024
３−ペンタフルオロスルファニル安息香酸（３.０ｇ）を発煙硝酸（２０ｍｌ）に溶解し、そして水分を除去しながら室温で撹拌した。次いで、濃硫酸（１.５ｍｌ）を加え、そして混合物を７５℃で撹拌した。７５℃で６時間撹拌した後、混合物を一夜放置し、次いでさらに硫酸（１.５ｍｌ）を加え、そして撹拌しながら混合物を７５℃に８時間加熱した。一夜放置した後、混合物を氷水に加え、そして２時間撹拌した。始まった結晶化は冷蔵庫中、一夜で完了した。次いで、沈殿を吸引濾過し、そして高真空下で乾燥した。３−ペンタフルオロスルファニル−５−ニトロ安息香酸２.７ｇを得た。母液から、塩化メチレンで３回抽出し、合わせた塩化メチレン相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を濃縮した後、さらに５３０ｍｇを得た。続いて、３−ペンタフルオロスルファニル−５−ニトロ安息香酸（２.７ｇ）をメタノール（７０ｍｌ）に溶解し、ラネーニッケル（約５００ｍｇ）を加え、そして水素雰囲気（水素バルーン）下で水素化を達成した。２時間後、触媒を濾過し、そして濾過残留物をメタノールで完全に洗浄した。濾液を濃縮し、そして高真空下で乾燥した。粗生成物２.３ｇを得、それを次の段階で直接変換した。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.２１分  ［Ｍ＋Ｈ］+：２６４.０
【００８９】
２ｂ）３−ジメチルアミノ−５−ペンタフルオロスルファニル安息香酸
【化２３】
2011511018.tif 000025
２つのマイクロ波容器にそれぞれ３−アミノ−５−ペンタフルオロスルファニル安息香酸（８００ｍｇ）、ギ酸（６ｍｌ）及び３７％ホルマリン溶液（４ｍｌ）を充填した。次いで、２つの容器を１１０℃に３０分間加熱した。冷却した後、溶液を合わせ、そして氷水に加えた。酢酸エチルで３回抽出した後、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。
表題化合物１.７６ｇを得、それを次の段階で直接変換した。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.４８分  ［Ｍ＋Ｈ］+：２９２.０
【００９０】
２ｃ）３−ジメチルアミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ペンタフルオロスルファニルベンズアミド
【化２４】
2011511018.tif 000026
３−ジメチルアミノ−５−ペンタフルオロスルファニル安息香酸（１.０ｇ）を塩化メチレン（６０ｍｌ）に溶解した。撹拌しながら塩化チオニル（５ｍｌ）を加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。反応を完了させるため、続いて混合物を３時間加熱還流した。冷却した後、溶媒を取り除き、残留物を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解し、そしてＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３１５ｍｇ）及びヒューニッヒ塩基（１ｍｌ）を加えた。１時間撹拌した後、溶媒を取り除き、残留物を酢酸エチルで溶解し、そして水で５回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。表題化合物９８０ｍｇを得、それを次の段階で直接変換した。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.５３分  ［Ｍ＋Ｈ］+：３３５.０
【００９１】
２ｄ）１−（３−ジメチルアミノ−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル）エタノン
【化２５】
2011511018.tif 000027
３−ジメチルアミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ペンタフルオロスルファニルベンズアミド（９８０ｍｇ）を無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、そして０℃で撹拌しながらメチルマグネシウムブロミド溶液（２.１ｍｌ；ジエチルエーテル中３Ｍ溶液）を滴加した。添加が終了した後、氷浴を取り外し、そして混合物を室温で１時間撹拌した。反応を完了させるため、さらにメチルマグネシウムブロミド溶液（０.３ｍｌ）を加え、そして混合物をさらに２時間撹拌した。冷蔵庫中で一夜保管した後、冷却しながら反応混合物を１Ｎ塩酸と混合した。水及び酢酸エチルの添加に続いて酢酸エチルでさらに２回抽出し、そして合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル（３０分のうちに１００／０〜５０／５０ ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）上でクロマトグラフィによって精製した。生成物含有画分を合わせ、溶媒を除去し、そして残留物を高真空下で乾燥した。表題化合物６５０ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.６９分  ［Ｍ＋Ｈ］+：２９０.０
【００９２】
２ｅ）［３−（１,１−ジメトキシエチル）−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル］ジメチルアミン
【化２６】
2011511018.tif 000028
１−（３−ジメチルアミノ−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル）エタノン（６５０ｍｇ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、そして撹拌しながらオルトギ酸トリメチル（７１５ｍｇ）及びＤＬ−１０−ショウノウスルホン酸（１０ｍｇ）と混合した。３時間撹拌した後、さらにオルトホルメート（２００ｍｇ）を加え、そして混合物を２時間撹拌し、そして一夜放置した。次いで、溶媒を取り除き、そして残留物を高真空下で乾燥した。粗生成物７３０ｍｇを得、それを次の段階で直接変換した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）［ｐｐｍ］：７.１０（１Ｈ）；６.９９（１Ｈ）；６.９３（１Ｈ）；３.１０（６Ｈ）；２.９８（６Ｈ）；１.４７（３Ｈ）
【００９３】
２ｆ）［３−（２−ブロモ−１,１−ジメトキシエチル）−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル］ジメチルアミン及び［３−（２−ブロモ−１,１−ジメトキシエチル）−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル］メチルアミン
【化２７】
2011511018.tif 000029
［３−（１,１−ジメトキシエチル）−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル］ジメチルアミン（７３０ｍｇ）をメタノール（１５ｍｌ）及びＴＨＦ（１５ｍｌ）の混合物に溶解した。撹拌しながらフェニルトリメチルトリブロミド（８１８ｍｇ）を加えた。３時間後、さらにフェニルトリメチルトリブロミド（２０５ｍｇ）を加え、そして６０℃で２時間撹拌することによって反応を完了させた。一夜放置した後、チオ硫酸ナトリウム溶液、水及び酢酸エチルを加えた。水相を酢酸エチルでさらに３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル（３０分のうちに１００／０〜５０／５０ ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）上でクロマトグラフィによって精製した。生成物含有画分を合わせ、溶媒を除去し、そして残留物を高真空下で乾燥した。ジメチルアミノ化合物４９０ｍｇ及びモノメチルアミノ化合物１４４ｍｇを得た。
ジメチルアミン誘導体：
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）［ｐｐｍ］：７.１４（１Ｈ）；７.００（１Ｈ）；６.９５（１Ｈ）；３.８５（２Ｈ）；３.１４（６Ｈ）；２.９９（６Ｈ）
モノメチルアミン誘導体：
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）［ｐｐｍ］：７.０２（１Ｈ）；６.９１（１Ｈ）；６.８４（１Ｈ）；６.３４（１Ｈ）；３.８０（２Ｈ）；３.１４（６Ｈ）；２.７１（３Ｈ）
【００９４】
２ｇ）２−ブロモ−１−（３−ジメチルアミノ−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル）エタノン
【化２８】
2011511018.tif 000030
［３−（２−ブロモ−１,１−ジメトキシエチル）−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル］ジメチルアミン（２３０ｍｇ）を水（２.３ｍｌ）に懸濁し、次いで冷却しながら濃硫酸（２.３ｍｌ）を滴加した。室温で２時間撹拌した後、混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をアセトニトリル／水に溶解し、凍結し、そして一夜凍結乾燥した。所望の化合物１７０ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.８０分  ［Ｍ＋Ｈ］+：３６７.９
【００９５】
２ｈ）トリフルオロ酢酸塩としてのＮ−メチル−２−［２−（３−ジメチルアミノ−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル）−２−オキソエチル］−６−エトキシ−３−イミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド
Ｎ−メチル−３−アミノ−６−エトキシ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド（１５ｍｇ，Chembiotekから購入）を無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、そして無水ＴＨＦ（２.５ｍｌ）に溶解した２−ブロモ−１−（３−ジメチルアミノ−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル）エタノン（２５ｍｇ）を、撹拌しながら滴加した。室温で３時間撹拌し、そして一夜放置した後、わずかになんらかの反応が見られたため、減圧下で溶媒を除去し、残留物をエタノールで溶解し、そして混合物を加熱還流した。２時間後、反応混合物を濃縮し、そして分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有画分からアセトニトリルを除き、そして凍結乾燥した。所望の化合物２ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.２４分  ［Ｍ＋Ｈ］+：５２１.０
【００９６】
実施例３
トリフルオロ酢酸塩としてのＮ−メチル−６−エトキシ−３−イミノ−２−［２−（３−メチルアミノ−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル）−２−オキソエチル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド
【化２９】
2011511018.tif 000031
【００９７】
３ａ）２−ブロモ−１−（３−メチルアミノ−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル）エタノン
【化３０】
2011511018.tif 000032
［３−（２−ブロモ−１,１−ジメトキシエチル）−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル］メチルアミン（４００ｍｇ，実施例２ｆ）を水（４ｍｌ）に懸濁し、次いで氷冷しながら濃硫酸（４ｍｌ）と混合した。室温で４時間撹拌した後、混合物を氷水上に注ぎ、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ８に調整し、そして水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。所望の生成物３１２ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.６７分  ［Ｍ＋Ｈ］+：３５３.９
【００９８】
３ｂ）トリフルオロ酢酸塩としてのＮ−メチル−６−エトキシ−３−イミノ−２−［２−（３−メチルアミノ−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル）−２−オキソエチル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド
Ｎ−メチル−３−アミノ−６−エトキシ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド（４０ｍｇ，Chembiotekから購入した）を無水ＤＭＦ（８ｍｌ）と混合し、そして無水ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した２−ブロモ−１−（３−メチルアミノ−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル）エタノン（６１ｍｇ）を、撹拌しながら加えた。１時間撹拌し、そして一夜放置した後、反応混合物を濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有画分を合わせ、アセトニトリルを除き、 そして凍結乾燥した。所望の化合物５０ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.２３分  ［Ｍ＋Ｈ］+：５０７.０
【００９９】
実施例４
トリフルオロ酢酸塩としてのＮ−メチル−６−エトキシ−３−イミノ−２−｛２−［３−ペンタフルオロスルファニル−５−（２,２,２−トリフルオロアセチルアミノ）フェニル］−２−オキソエチル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド
【化３１】
2011511018.tif 000033
【０１００】
４ａ）Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロ−３−ペンタフルオロスルファニルベンズアミド
【化３２】
2011511018.tif 000034
３−ペンタフルオロスルファニル−５−ニトロ安息香酸（４.０ｇ，実施例２ａ）を塩化チオニル（２５ｍｌ）に撹拌しながら溶解し、そして水分を除去しながら還流下で１０時間保持した。室温で一夜放置した後、過剰の塩化チオニルを減圧下で除去し、そして生成した残留物をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、そして撹拌しながらＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン×ＨＣｌ（１.２５ｇ）及びジエチルイソプロピルアミン（１.６６ｇ）と混合した。室温で１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチルに溶解し、そして水で５回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた粗生成物４.２ｇを次の段階に直接使用した。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.５０分  ［Ｍ＋Ｈ］+：３３７.０
【０１０１】
４ｂ）３−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ペンタフルオロスルファニルベンズアミド
【化３３】
2011511018.tif 000035
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロ−３−ペンタフルオロスルファニルベンズアミド（４.２ｇ）をメタノール（１２０ｍｌ）に溶解し、そしてラネーニッケル（約７００ｍｇ）を加えた。水素バルーンを取り付け、マグネティックスターラー上で水素化を達成した。５時間後、触媒を濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、そして残留物を分取クロマトグラフィによって精製した。生成物含有画分を合わせ、アセトニトリルを除き、炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にし、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。所望の化合物１.７３ｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.２７分  ［Ｍ＋Ｈ］+：３０７.０
【０１０２】
４ｃ）Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ペンタフルオロスルファニル−３−（２,２,２−トリフルオロアセチルアミノ）ベンズアミド
【化３４】
2011511018.tif 000036
３−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ペンタフルオロスルファニルベンズアミド（１.４５ｇ）を塩化メチレン（１５ｍｌ）に溶解し、そして水分を除去して撹拌しながらトリエチルアミン（０.８ｍｌ）、続いてトリフルオロ酢酸無水物（０.８５ｍｌ）を加えた。室温で３時間撹拌し、そして一夜放置した後、水及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、相を分離し、そして塩化メチレン相を水でさらに３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた生成物（１.７５ｇ）をさらに精製することなく次の段階に使用した。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.５３分  ［Ｍ＋Ｈ］+：４０３.０
【０１０３】
４ｄ）Ｎ−（３−アセチル−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド及び１−［３−アミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン トリフルオロ酢酸塩
【化３５】
2011511018.tif 000037
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ペンタフルオロスルファニル−３−（２,２,２−トリフルオロアセチルアミノ）ベンズアミド（５４０ｍｇ）を無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、そしてリチウムヘキサメチルジシラジド（３１２μｌ，ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中２３％）と共に０℃で３０分間撹拌した。次いで、０℃で撹拌しながらメチルマグネシウムブロミド（２.５ｍｌ，ジエチルエーテル中３Ｍ）を滴加した。室温で６時間撹拌し、そして一夜放置した後、冷却しながら１Ｎ塩酸、続いて水及び酢酸エチルを滴加した。有機相を除去し、そして水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を分取クロマトグラフィによって精製した。生成物含有画分を合わせ、アセトニトリルを除き、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。Ｎ−（３−アセチル−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド３１５ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.６０分  ［Ｍ＋Ｈ］+：３５８.０
及び１−［３−アミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン トリフルオロ酢酸塩４２ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.３７分  ［Ｍ＋Ｈ］+：２６２.０
を得た。
【０１０４】
４ｅ）Ｎ−［３−（２−ブロモアセチル）−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル］−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
【化３６】
2011511018.tif 000038
Ｎ−（３−アセチル−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（１１０ｍｇ）をメタノール（２ｍｌ）及びＴＨＦ（２ｍｌ）の混合物に溶解した。撹拌しながらフェニルトリメチルトリブロミド（１１５ｍｇ）を固体形態で加えた。３時間撹拌し、そして一夜放置した後、さらにフェニルトリメチルトリブロミド（２９ｍｇ）を加え、そして混合物を６０℃に加熱した。２時間後、冷却した反応混合物を希クエン酸に加え、そして酢酸エチルで３回抽出した。溶媒を取り除いた後、残留物をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶解し、そして２Ｎ硫酸（２ｍｌ）と混合した。２時間撹拌した後、水及び酢酸エチルを加え、相を分離し、そして水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有画分を合わせ、アセトニトリルを除き、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と混合し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。所望の化合物５８ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.７２分  ［Ｍ＋Ｈ］+：４３６.０
【０１０５】
４ｆ）トリフルオロ酢酸塩としてのＮ−メチル−６−エトキシ−３−イミノ−２−｛２−［３−ペンタフルオロスルファニル−５−（２,２,２−トリフルオロアセチルアミノ）フェニル］−２−オキソエチル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド
Ｎ−メチル−３−アミノ−６−エトキシ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド（３０ｍｇ，Chembiotekから購入）を実施例３ｂ）と同様にＮ−［３−（２−ブロモアセチル）−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル］−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（５０ｍｇ）と反応させた。所望の化合物３１ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.３０分  ［Ｍ＋Ｈ］+：５８９.０
【０１０６】
実施例５
トリフルオロ酢酸塩としてのＮ−メチル−６−エトキシ−２−（２−｛３−［エチル−（２,２,２−トリフルオロアセチル）アミノ］−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル｝−２−オキソエチル）−３−イミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド
【化３７】
2011511018.tif 000039
【０１０７】
５ａ）Ｎ−（３−アセチル−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル）−Ｎ−エチル−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
【化３８】
2011511018.tif 000040
マイクロ波インサート中Ｎ−（３−アセチル−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（１００ｍｇ，実施例４ｄ）を無水ジメトキシエタン（５ｍｌ）に溶解し、そして粉末状炭酸カリウム（４０ｍｇ）と混合した。ヨードエタン（６０μｌ）を加えた後、混合物をマイクロ波中で１００℃に３０分間加熱した。続いて、さらにヨードメタン（６０μｌ）を加え、そして混合物を再び１００℃に３０分間加熱した。この操作をさらに１回繰り返した。次いで、混合物を水、酢酸エチル及び１ＮＨＣｌの混合物に加えることによって後処理した。有機相を除去し、続いて酢酸エチルでさらに３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有画分を合わせ、アセトニトリルを除き、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。所望の化合物５０ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.６８分  ［Ｍ＋Ｈ］+：３８６.０
【０１０８】
５ｂ）Ｎ−［３−（２−ブロモアセチル）−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル］−Ｎ−エチル−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
【化３９】
2011511018.tif 000041
この場合、室温で４時間撹拌した後、反応物を後処理したことを除いて実施例４ｅ）と同様に、Ｎ−（３−アセチル−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル）−Ｎ−エチル−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（５０ｍｇ）を臭素化した。精製した後、所望の生成物４０ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.７９分  ［Ｍ＋Ｈ］+：４６４.０
【０１０９】
５ｃ）トリフルオロ酢酸塩としてのＮ−メチル−６−エトキシ−２−（２−｛３−［エチル−（２,２,２−トリフルオロアセチル）アミノ］−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル｝−２−オキソエチル）−３−イミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド
Ｎ−メチル−３−アミノ−６−エトキシ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド（１８ｍｇ，Chembiotekから購入）を実施例３ｂ）と同様にＮ−［３−（２−ブロモアセチル）−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル］−Ｎ−エチル−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（３５ｍｇ）と反応させた。所望の化合物１６ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.２８分  ［Ｍ＋Ｈ］+：６１７.２
【０１１０】
実施例６
塩酸塩としてのＮ−メチル−６−エトキシ−２−［２−（３−エチルアミノ−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル）−２−オキソエチル］−３−イミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド
【化４０】
2011511018.tif 000042
トリフルオロ酢酸塩としてのＮ−メチル−６−エトキシ−２−（２−｛３−［エチル−（２,２,２−トリフルオロアセチル）アミノ］−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル｝−２−オキソエチル）−３−イミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド（１１ｍｇ，実施例５ｃ）を水（１.５ｍｌ）と混合し、そして撹拌して氷冷しながら濃硫酸（１.５ｍｌ）を加えた。続いて、混合物を８０℃に５時間加熱した。冷却した後、氷冷して撹拌しながら溶液を酢酸エチル及び１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液の混合物に徐々に加えた。水相を酢酸エチルで５回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を水及びアセトニトリルの混合物に溶解した。０.１Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨを２に調整し、次いで混合物を凍結乾燥した。所望の化合物５ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.２９分  ［Ｍ＋Ｈ］+：５２１.１
【０１１１】
実施例７
トリフルオロ酢酸塩としてのＮ−メチル−２−［２−（３−アミノ−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル）−２−オキソエチル］−６−エトキシ−３−イミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド
【化４１】
2011511018.tif 000043
Ｎ−メチル−６−エトキシ−３−イミノ−２−｛２−［３−ペンタフルオロスルファニル−５−（２,２,２−トリフルオロアセチルアミノ）フェニル］−２−オキソエチル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩（２０ｍｇ，実施例４ｆ）を２Ｎ硫酸（２ｍｌ）及びＤＭＦ（０.７５ｍｌ）と混合し、そして濃硫酸１滴を加えた後、８０℃に３時間加熱した。冷却した後、混合物を飽和炭酸カリウム溶液でｐＨ９に調整し、そして水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有画分を合わせ、アセトニトリルを除き、 そして凍結乾燥した。所望の化合物３.４ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.１５分  ［Ｍ＋Ｈ］+：４９３.０
【０１１２】
実施例８
トリフルオロ酢酸塩としてのＮ−メチル−２−［２−（３−アセチルアミノ−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル）−２−オキソエチル］−６−エトキシ−３−イミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド
【化４２】
2011511018.tif 000044
【０１１３】
８ａ）Ｎ−［３−アセチル−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］アセトアミド
【化４３】
2011511018.tif 000045
１−［３−アミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ，実施例４ｄ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、そしてトリエチルアミン（１２０μｌ）を加えた。次いで、撹拌しながら無水酢酸（３０μｌ）を滴加した。４時間撹拌した後、混合物を一夜放置し、次いでさらに無水酢酸（３０μｌ）を加えた。さらに６時間撹拌した後、反応混合物を再び一夜放置し、次いで濃縮した。残留物を酢酸エチル及び水で溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ９に調整し、そして水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。所望の化合物８０ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.３４分  ［Ｍ＋Ｈ］+：３０４.０
【０１１４】
８ｂ）Ｎ−［３−（２−ブロモアセチル）−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル］アセトアミド
【化４４】
2011511018.tif 000046
Ｎ−［３−アセチル−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］アセトアミド（８０ｍｇ）をメタノール（２.５ｍｌ）及びＴＨＦ（２.５ｍｌ）の混合物に溶解し、そして撹拌しながらフェニルトリメチルトリブロミド（１００ｍｇ）を加えた。室温で５時間撹拌した後、さらにフェニルトリメチルトリブロミド（２５ｍｇ）を加え、そして混合物を６０℃に２時間加熱した。冷却した後、反応混合物を２Ｎ硫酸に加え、そして水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有画分を合わせ、アセトニトリルを除き、炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。所望の化合物２４ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.４９分  ［Ｍ＋Ｈ］+：３８２.０
【０１１５】
８ｃ）トリフルオロ酢酸塩としてのＮ−メチル−２−［２−（３−アセチルアミノ−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル）−２−オキソ−エチル］−６−エトキシ−３−イミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド
Ｎ−メチル−３−アミノ−６−エトキシ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド（１３ｍｇ，Chembiotekから購入）を実施例３ｂ）と同様にＮ−［３−（２−ブロモアセチル）−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル］アセトアミド（２１ｍｇ）と反応させた。所望の化合物１１ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.１７分  ［Ｍ＋Ｈ］+：５３５.０
【０１１６】
実施例９
トリフルオロ酢酸塩としての２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−１−［３−メチルアミノ−５−（ペンタメチルスルファニル）フェニル］エタノン
【化４５】
2011511018.tif 000047
最初に、５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン（６０ｍｇ，ＥＰ １３９１４５１又はＣＡ２５１５７１５に従って製造した）を無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中に入れ、そしてＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した２−ブロモ−１−（３−メチルアミノ−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル）エタノン（９８ｍｇ，実施例３ａ）を、室温で撹拌しながら滴加した。６０℃で６時間撹拌した後、溶媒を減圧下で取り除き、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有画分を合わせ、アセトニトリルを除き、 そして凍結乾燥した。表題化合物３６ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.３１分  ［Ｍ＋Ｈ］+：５１２.３
【０１１７】
実施例１０
トリフルオロ酢酸塩としてのＮ−メチル−６−エトキシ−３−イミノ−２−｛２−［３−ジメタンスルホニルアミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド
【化４６】
2011511018.tif 000048
【０１１８】
１０ａ）１−（３−ジメタンスルホニルアミノ−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル）エタノン
【化４７】
2011511018.tif 000049
１−［３−アミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノントリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ，実施例４ｄ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１２０μｌ）を加え、そして撹拌しながらメタンスルホニルクロリド（２１μｌ）を加えた。２時間後、混合物を一夜放置し、次いでさらにメタンスルホニルクロリド（２０μｌ）を加えた。さらに２時間後、溶媒を取り除き、そして残留物を酢酸エチル及び水で溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ９に調整し、そして水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有画分を合わせ、アセトニトリルを除き、 そして凍結乾燥した。表題化合物３６ｍｇを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）［ｐｐｍ］：８.４９（１Ｈ）；８.４０（１Ｈ）；８.３１（１Ｈ）；３.６２（６Ｈ）；２.７１（３Ｈ）
【０１１９】
１０ｂ）２−ブロモ−１−（３−ジメタンスルホニルアミノ−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル）エタノン
【化４８】
2011511018.tif 000050
実施例８ｂ）と同様に反応混合物を２Ｎ硫酸中で２時間撹拌することによって１−（３−ジメタンスルホニルアミノ−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル）エタノン（３３ｍｇ）を臭素化し、そして分取精製は省くことができた。表題化合物４０ｍｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）［ｐｐｍ］：８.４７（１Ｈ）；８.０９（１Ｈ）；７.９７（１Ｈ）；４.４２（２Ｈ）；３.４６（６Ｈ）
【０１２０】
１０ｃ）トリフルオロ酢酸塩としてのＮ−メチル−６−エトキシ−３−イミノ−２−｛２−［３−ジメタンスルホニルアミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド
Ｎ−メチル−３−アミノ−６−エトキシ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド（９ｍｇ，Chembiotekから購入）を実施例３ｂ）と同様にＮ−［３−（２−ブロモ−アセチル）−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル］−Ｎ−エチル−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（１９ｍｇ）と反応させた。所望の化合物６ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.２０分  ［Ｍ＋Ｈ］+：６４９.０
【０１２１】
実施例１１
トリフルオロ酢酸塩としてのＮ−メチル−２−｛２−［３−（アセチルメチルアミノ）−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−６−エトキシ−３−イミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド
【化４９】
2011511018.tif 000051
【０１２２】
１１ａ）Ｎ−［３−アセチル−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド
【化５０】
2011511018.tif 000052
マイクロ波インサート中、Ｎ−（３−アセチル−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（２５０ｍｇ，実施例４ｄ）を無水ジメトキシエタン（７.５ｍｌ）に溶解し、そして粉末状炭酸カリウム及びヨードメタンを加えた。続いて、混合物をマイクロ波中１００℃で４０分間加熱した。さらにＮ−（３−アセチル−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（３×２５０ｍｇ）を記載した方法で変換したら、氷冷しながら炭酸カリウムから１Ｎ塩酸中へデカントして、４つのバッチを一緒に後処理した。炭酸カリウム残留物をジメトキシエタンで繰り返し洗浄した後、水相を酢酸エチルで５回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有画分を合わせ、アセトニトリルを除き、そして酢酸エチルで５回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。所望の化合物６５０ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.６２分  ［Ｍ＋Ｈ］+：３７２.０
【０１２３】
１１ｂ）Ｎ−［３−（２−ブロモアセチル）−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド
【化５１】
2011511018.tif 000053
Ｎ−［３−アセチル−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド（６５０ｍｇ）を実施例８ｂ）と同様に臭素化した。表題化合物７８０ｍｇを得、それをさらに精製することなく変換した。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.７３分  ［Ｍ＋Ｈ］+：４４９.９
【０１２４】
１１ｃ）２−ブロモ−１−［３−メチルアミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン
【化５２】
2011511018.tif 000054
実施例６に対応してＮ−［３−（２−ブロモアセチル）−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド（７８０ｍｇ）を変換してトリフルオロアセチル基を脱離させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有画分を合わせ、アセトニトリルを除き、炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。所望の化合物１２４ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.６７分  ［Ｍ＋Ｈ］+：３５３.９
【０１２５】
１１ｄ）Ｎ−［３−（２−ブロモアセチル）−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【化５３】
2011511018.tif 000055
最初に、２−ブロモ−１−［３−メチルアミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン（１００ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍｌ）中に入れ、そして撹拌しながら臭化アセチル（２１μｌ）を加えた。２時間撹拌した後、さらに臭化アセチル（２１μｌ）を加え、そして混合物をさらに２時間撹拌した。混合物を一夜放置した後、臭化アセチル（２１μｌ）をもう１回加えた。さらに４時間後、反応混合物を濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有画分を合わせ、アセトニトリルを除き、炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。所望の化合物５０ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.４７分  ［Ｍ＋Ｈ］+：３９６.０
【０１２６】
１１ｅ）トリフルオロ酢酸塩としてのＮ−メチル−２−｛２−［３−（アセチルメチルアミノ）−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−６−エトキシ−３−イミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド
Ｎ−メチル−３−アミノ−６−エトキシ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド（９ｍｇ，Chembiotekから購入）を実施例３ｂ）と同様にＮ−［３−（２−ブロモアセチル）−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（１５ｍｇ）と反応させた。所望の化合物９ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.０９分  ［Ｍ＋Ｈ］+：５４９.０
【０１２７】
実施例１２
トリフルオロ酢酸塩としてのＮ−［３−［２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）アセチル］−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【化５４】
2011511018.tif 000056
最初に、５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン（１０ｍｇ，ＥＰ １３９１４５１又はＣＡ ２５１５７１５に従って製造した）を無水ＤＭＦ（１.５ｍｌ）中に入れ、そしてＤＭＦ（０.５ｍｌ）に溶解したＮ−［３−（２−ブロモアセチル）−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（１６ｍｇ，実施例１１ｄ）を、室温で撹拌しながら滴加した。室温で３時間撹拌した後、混合物を一夜放置し、次いで溶媒を減圧下で取り除いた。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有画分を合わせ、アセトニトリルを除き、そして凍結乾燥した。表題化合物１５ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.２３分  ［Ｍ＋Ｈ］+：５５４.０
【０１２８】
実施例１３
トリフルオロ酢酸塩としてのＮ−［３−［２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）アセチル］−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］イソブチルアミド
【化５５】
2011511018.tif 000057
【０１２９】
１３ａ）Ｎ−［３−（２−ブロモアセチル）−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］イソブチルアミド
【化５６】
2011511018.tif 000058
１−［３−アミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノントリフルオロ酢酸塩（８０ｍｇ，実施例４ｄ）から始めて、実施例８ａ）及びｂ）と同様に表題化合物３０ｍｇを製造した。使用したアシル化剤は、無水酢酸の代わりにイソブチリルクロリドであった。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.６７分  ［Ｍ＋Ｈ］+：４１０.０
【０１３０】
１３ｂ）トリフルオロ酢酸塩としてのＮ−［３−［２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）アセチル］−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］イソブチルアミド
５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン（７ｍｇ，ＥＰ １３９１４５１又はＣＡ ２５１５７１５に従って製造）を実施例１２に従ってＮ−［３−（２−ブロモアセチル）−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］イソブチルアミド（１２ｍｇ）と反応させた。所望の生成物７ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.３４分  ［Ｍ＋Ｈ］+：５６８.２
【０１３１】
実施例１４
臭化水素酸塩としてのＮ−［３−［２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）アセチル］−５−ペンタフルオロスルファニル）フェニル］アセトアミド
【化５７】
2011511018.tif 000059
【０１３２】
１４ａ）３−アセチルアミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−（ペンタフルオロスルファニル）ベンズアミド
【化５８】
2011511018.tif 000060
３−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ペンタフルオロスルファニルベンズアミド（１.２ｇ，実施例４ｂ）を実施例４ｃ）と同様に、トリフルオロ酢酸無水物の代わりに無水酢酸と反応させた。所望の化合物１.３ｇを単離した。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.２６分  ［Ｍ＋Ｈ］+：３４９.０
【０１３３】
１４ｂ）Ｎ−［３−アセチル−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］アセトアミド
【化５９】
2011511018.tif 000061
３−アセチルアミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−（ペンタフルオロスルファニル）ベンズアミド（１.２ｇ）を実施例４ｄ）と同様に変換した。粗生成物の精製を行ない、これは溶離液としてジクロロメタン−メタノールを用いてシリカゲルを使用して達成した。所望の化合物８５９ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.３４分  ［Ｍ＋Ｈ］+：３０４.０
【０１３４】
１４ｃ）Ｎ−［３−（２−ブロモアセチル）−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］アセトアミド
【化６０】
2011511018.tif 000062
Ｎ−［３−アセチル−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］アセトアミド（８５９ｍｇ）を実施例８ｂ）に従って臭素化した。しかし、粗生成物を、溶離液として酢酸エチル／ヘプタンを用いてシリカゲルを使用して精製した。所望の化合物４８０ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.４７分  ［Ｍ＋Ｈ］+：３８２.０
【０１３５】
１４ｄ）臭化水素酸塩としてのＮ−［３−［２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）アセチル］−５−ペンタフルオロスルファニル）フェニル］アセトアミド
７℃で、５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン（１４９ｍｇ，ＥＰ １３９１４５１又はＣＡ ２５１５７１５に従って製造）を無水ＴＨＦ（６ｍｌ）に溶解し、そして無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中のＮ−［３−（２−ブロモアセチル）−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］アセトアミド（２８１ｍｇ）の溶液に、撹拌しながら滴加した。次いで、冷浴を取り外し、そして混合物を室温で６時間撹拌した。一夜放置した後、生成した沈殿を吸引濾過し、少量のＴＨＦで洗浄し、そしてアセトニトリル−水混合物に溶解した。凍結乾燥後、表題化合物２００ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.２８分  ［Ｍ＋Ｈ］+：５４０.２
【０１３６】
実施例１５
トリフルオロ酢酸塩としてのＮ−［５−［２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）アセチル］−４−メチル−２−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］アセトアミド
【化６１】
2011511018.tif 000063
【０１３７】
１５ａ）５−アミノ−Ｎ−メトキシ−２,Ｎ−ジメチル−４−（ペンタフルオロスルファニル）ベンズアミド
【化６２】
2011511018.tif 000064
５−アミノ−２−メチル−４−（ペンタフルオロスルファニル）安息香酸（５００ｍｇ，ＷＯ ２００５／４７２３９）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解し、そして撹拌しながらＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１７６ｍｇ）、１−プロパンホスホン酸無水物（１.１ｍｌ）及びトリエチルアミン（０.２５ｍｌ）と混合した。４時間撹拌し、そして一夜放置した後、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルで溶解し、そして溶液を硫酸水素カリウム溶液で２回、そして炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、有機相を濾過し、そして濃縮した。生成した粗生成物（５００ｍｇ）をさらに直接変換した。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.３３分  ［Ｍ＋Ｈ］+：３２１.０
【０１３８】
１５ｂ）５−アセチルアミノ−Ｎ−メトキシ−２,Ｎ−ジメチル−４−（ペンタフルオロスルファニル）ベンズアミド
【化６３】
2011511018.tif 000065
５−アミノ−Ｎ−メトキシ−２,Ｎ−ジメチル−４−（ペンタフルオロスルファニル）ベンズアミド（２００ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、次いで撹拌しながらトリエチルアミン（１００μｌ）及び塩化アセチル（５０μｌ）を加えた。２時間後、さらに塩化アセチル（５０μｌ）を加え、そして混合物を４時間撹拌した。次いで、反応混合物を水及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液と混合し、そして有機相を取り出し、そして水で３回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、有機相を濾過し、そして濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有画分を合わせ、アセトニトリルを除き、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と混合し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。所望の化合物１７０ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.１２分  ［Ｍ＋Ｈ］+：３６３.０
【０１３９】
１５ｃ）Ｎ−［５−アセチル−４−メチル−２−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］アセトアミド
【化６４】
2011511018.tif 000066
５−アセチルアミノ−Ｎ−メトキシ−２,Ｎ−ジメチル−４−（ペンタフルオロスルファニル）ベンズアミド（１７０ｍｇ）を実施例４ｄ）と同様に変換した。粗生成物１３０ｍｇを得、それを次の段階に直接使用した。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.２２分  ［Ｍ＋Ｈ］+：３１８.０
【０１４０】
１５ｄ）Ｎ−［５−（２−ブロモアセチル）−４−メチル−２−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］アセトアミド
【化６５】
2011511018.tif 000067
Ｎ−［５−アセチル−４−メチル−２−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］アセトアミド（１３０ｍｇ）を実施例８ｂ）に従って臭素化した。所望の化合物４１ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.３９分  ［Ｍ＋Ｈ］+：３９５.９
【０１４１】
１５ｅ）トリフルオロ酢酸塩としてのＮ−［５−［２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−アセチル］−４−メチル−２−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］アセトアミド
５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン（１１ｍｇ，ＥＰ １３９１４５１又はＣＡ ２５１５７１５に従って製造）を実施例１２に従ってＮ−［５−（２−ブロモアセチル）−４−メチル−２−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］アセトアミド（１８ｍｇ）と反応させた。所望の生成物１５ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.２４分  ［Ｍ＋Ｈ］+：５５４.２
【０１４２】
実施例１６
トリフルオロ酢酸塩としての１−［５−アミノ−２−メチル−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エタノン
【化６６】
2011511018.tif 000068
Ｎ−［５−［２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）アセチル］−４−メチル−２−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］アセトアミドトリフルオロ酢酸塩（９ｍｇ，実施例１５）を実施例６と同様に変換した。後処理のため、混合物を水で希釈し、そして水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄して酸を除き、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有画分を合わせ、アセトニトリルを除き、そして凍結乾燥した。表題化合物４ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.３８分  ［Ｍ＋Ｈ］+：５１２.２
【０１４３】
実施例１７
トリフルオロ酢酸塩としてのＮ−｛３−［２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）アセチル］−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル｝−３,３−ジメチルブチルアミド
【化６７】
2011511018.tif 000069
【０１４４】
１７ａ）Ｎ−［３−（２−ブロモアセチル）−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−３,３−ジメチルブチルアミド
【化６８】
2011511018.tif 000070
３−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ペンタフルオロスルファニルベンズアミド（２００ｍｇ，実施例４ｂ））から始めて、実施例１４ａ〜ｃ）と同様にＮ−［３−（２−ブロモアセチル）−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−３,３−ジメチルブチルアミド（１００ｍｇ）を合成した。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.８２分  ［Ｍ＋Ｈ］+：４３８.０
【０１４５】
１７ｂ）トリフルオロ酢酸塩としてのＮ−｛３−［２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）アセチル］−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル｝−３,３−ジメチルブチルアミド
５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン（１３ｍｇ，ＥＰ １３９１４５１又はＣＡ ２５１５７１５に従って製造）を実施例１２に従ってＮ−［３−（２−ブロモアセチル）−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−３,３−ジメチルブチルアミド（２４ｍｇ）と反応させた。所望の生成物１３ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.３９分  ［Ｍ＋Ｈ］+：５９６.２
【０１４６】
実施例１８
トリフルオロ酢酸塩としての１−｛３−［２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）アセチル］−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル｝ピロリジン−２,５−ジオン
【化６９】
2011511018.tif 000071
【０１４７】
１８ａ）１−［３−アミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン
【化７０】
2011511018.tif 000072
Ｎ−（３−アセチル−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（３.３ｇ，実施例４ｄ）を実施例６に従って変換した。得られた粗生成物を、シリカゲルを使用して酢酸エチル／ｎ−ヘプタンを用いて精製した。所望の生成物１.１ｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.３７分  ［Ｍ＋Ｈ］+：２６２.０
【０１４８】
１８ｂ）１−［３−アセチル−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］ピロリジン−２,５−ジオン
【化７１】
2011511018.tif 000073
フラスコ中１−［３−アミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン（２００ｍｇ）をコハク酸（９０ｍｇ）と混合し、次いでポリリン酸（１０ｍｌ）を加えた。混合物を撹拌しながら１３０℃に８時間加熱し、そして一夜放置した後、さらにコハク酸（５０ｍｇ）を加え、そして混合物を１３０℃にさらに４時間加熱した。冷却した後、混合物を氷水中に撹拌し、そして水溶液を酢酸エチルで５回抽出した。合わせた抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有画分を合わせ、アセトニトリルを除き、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と混合し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。所望の化合物４２ｍｇを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）［ｐｐｍ］：８.３３（１Ｈ）；８.０９（１Ｈ）；７.９７（１Ｈ），２.９７（４Ｈ）；２.６７（３Ｈ）
【０１４９】
１８ｃ）１−［３−（２−ブロモアセチル）−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］ピロリジン−２,５−ジオン
【化７２】
2011511018.tif 000074
１−［３−アセチル−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］ピロリジン−２,５−ジオン（４２ｍｇ）を実施例８ｂ）と同様に臭素化した。所望の臭化物１９ｍｇを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）［ｐｐｍ］：８.４７（１Ｈ）；８.１８（２Ｈ）；５.０４（２Ｈ）；２.８０（４Ｈ）
【０１５０】
１８ｄ）トリフルオロ酢酸塩としての１−｛３−［２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）アセチル］−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル｝ピロリジン−２,５−ジオン
５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン（９ｍｇ，ＥＰ １３９１４５１又はＣＡ ２５１５７１５に従って製造）を実施例１２に従って１−［３−（２−ブロモアセチル）−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］ピロリジン−２,５−ジオン（１８ｍｇ）と反応させた。所望の生成物９ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.２６分  ［Ｍ＋Ｈ］+：５８０.２
【０１５１】
実施例１９
トリフルオロ酢酸塩としての１−［２−アミノ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エタノン
【化７３】
2011511018.tif 000075
【０１５２】
１９ａ）２−アミノ−４−（ペンタフルオロスルファニル）安息香酸
【化７４】
2011511018.tif 000076
実施例２ａ）と同様に、最初に４−（ペンタフルオロスルファニル）安息香酸（４ｇ）をニトロ化し、次いで還元した。所望の化合物２.１ｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.３５分  ［Ｍ＋Ｈ］+：２６４.０
【０１５３】
１９ｂ）２−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（ペンタフルオロスルファニル）ベンズアミド
【化７５】
2011511018.tif 000077
２−アミノ−４−（ペンタフルオロスルファニル）安息香酸（２.０ｇ）を実施例１５ａ）と同様にＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させた。所望の生成物２.３ｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.３３分  ［Ｍ＋Ｈ］+：３０７.０
【０１５４】
１９ｃ）Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（ペンタフルオロスルファニル）−２−（２,２,２−トリフルオロアセチルアミノ）ベンズアミド
【化７６】
2011511018.tif 000078
２−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（ペンタフルオロスルファニル）ベンズアミド（２.３ｇ）を実施例４ｃ）と同様にトリフルオロ酢酸無水物と反応させた。所望の生成物２.７ｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.５４分  ［Ｍ＋Ｈ］+：４０３.０
【０１５５】
１９ｄ）Ｎ−［２−アセチル−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２,２,２−トリフルオロアセトアミド及び１−［２−アミノ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン
【化７７】
2011511018.tif 000079
硫酸マグネシウムで乾燥する前に、酢酸エチル相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄して酸を除き、そして残留物を溶離液としてジクロロメタンを用いてシリカゲルを使用して精製したことを除いて、実施例４ｄ）と同様にＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（ペンタフルオロスルファニル）−２−（２,２,２−トリフルオロアセチルアミノ）ベンズアミド（２.７ｇ）を変換した。Ｎ−［２−アセチル−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２,２,２−トリフルオロアセトアミド１.４５ｇ
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.７７分  ［Ｍ＋Ｈ］+：３５８.０
及び
１−［２−アミノ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン３１０ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.５２分  ［Ｍ＋Ｈ］+：２６２.０
を得た。
【０１５６】
１９ｅ）１−［２−アミノ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−ブロモエタノン
【化７８】
2011511018.tif 000080
Ｎ−［２−アセチル−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（２００ｍｇ）を実施例８ｂ）に従って臭素化した。所望の化合物２８ｍｇを得た。別法として、１−［２−アミノ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−ブロモエタノンは、実施例２０ｂ）に記載したように製造することもできる。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.６１分  ［Ｍ＋Ｈ］+：３３９.９
【０１５７】
１９ｆ）トリフルオロ酢酸塩としての１−［２−アミノ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エタノン
５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン（１９ｍｇ，ＥＰ １３９１４５１又はＣＡ ２５１５７１５に従って製造）を実施例１２に従って１−［２−アミノ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−ブロモエタノン（２７ｍｇ）と反応させた。所望の生成物２１ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.２６分  ［Ｍ＋Ｈ］+：４９８.０
【０１５８】
実施例２０
トリフルオロ酢酸塩としての１−［２−アミノ−５−ブロモ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エタノン
【化７９】
2011511018.tif 000081
【０１５９】
２０ａ）Ｎ−［２−アセチル−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］アセトアミド
【化８０】
2011511018.tif 000082
１−［２−アミノ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン（１５０ｍｇ，実施例１９ｄ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（９５μｌ）及び塩化アセチル（５１μｌ）を加えた後、混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、塩化メチレン、水及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。有機相を取り出し、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。所望の生成物１６５ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.４５分  ［Ｍ＋Ｈ］+：３０４.０
【０１６０】
２０ｂ）１−［２−アミノ−５−ブロモ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−ブロモエタノン及び１−［２−アミノ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−ブロモエタノン
【化８１】
2011511018.tif 000083
Ｎ−［２−アセチル−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］アセトアミド（８０ｍｇ）を実施例８ｂ）に従って変換した。後処理及びクロマトグラフィ後、１−［２−アミノ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−ブロモエタノン２１ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.６１分  ［Ｍ＋Ｈ］+：３３９.９
及び１−［２−アミノ−５−ブロモ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）−２−ブロモエタノン２４ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.７３分  ［Ｍ＋Ｈ］+：４１７.８
を得た。
【０１６１】
２０ｃ）トリフルオロ酢酸塩としての１−［２−アミノ−５−ブロモ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エタノン
５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン（１３ｍｇ，ＥＰ １３９１４５１又はＣＡ ２５１５７１５に従って製造）を実施例１２に従って１−［２−アミノ−５−ブロモ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−ブロモエタノン（２３ｍｇ）と反応させた。所望の生成物１０ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.３１分  ［Ｍ＋Ｈ］+：５７６.０
【０１６２】
実施例２１
トリフルオロ酢酸塩としての２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−１−［３−メトキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン
【化８２】
2011511018.tif 000084
【０１６３】
２１ａ）３−ヒドロキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）安息香酸
【化８３】
2011511018.tif 000085
３−アミノ−５−ペンタフルオロスルファニル安息香酸（１.５ｇ，実施例２ａ）を３５％硫酸（４５ｍｌ）に溶解し、そして−５℃に冷却し、そして水（４０ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（３８７ｍｇ）の溶液を１０分のうちに滴加した。４０分後、冷浴を取り外し、そして混合物を１００℃に加熱した。４時間後、混合物を冷却し、そして溶液をデカントした。透明な酸性溶液を酢酸エチルで５回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘプタンから結晶化させた。所望の化合物１ｇを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）［ｐｐｍ］：１０.７２（１Ｈ）；７.７１（１Ｈ）；７.５７（１Ｈ）；７.４６（１Ｈ）
【０１６４】
２１ｂ）メチル３−メトキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）ベンゾエート
【化８４】
2011511018.tif 000086
３−ヒドロキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）安息香酸（８４ｍｇ）を無水ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。次いで、撹拌しながらヨードメタン（１００μｌ）、続いて微粉末状炭酸カリウム（１７５ｍｇ）を加えた。４０℃で３時間撹拌した後、混合物を冷却し、そして水（２０ｍｌ）と混合した。次いで、混合物をエーテル（１０ｍｌ）で４回抽出した。合わせた抽出物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）でそれぞれ１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。所望の化合物８１ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.７１分  ［Ｍ＋Ｈ］+：２９３.０
【０１６５】
２１ｃ）３,Ｎ−ジメトキシ−Ｎ−メチル−５−（ペンタフルオロスルファニル）ベンズアミド
【化８５】
2011511018.tif 000087
メチル３−メトキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）ベンゾエート（８１ｍｇ）を無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、そしてＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４２ｍｇ）を加えた。次いで、混合物を−１５℃に冷却し、そしてイソプロピルマグネシウムブロミド溶液（０.２１ｍｌ，ＴＨＦ中２Ｍ）を滴加した。２０分後、冷浴を取り外し、そして混合物を室温で１時間撹拌した。反応を完了させるため、混合物をさらに２回−１５℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムブロミド溶液（各回０.１ｍｌ）を滴加し、そして混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）を加え、そして水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。所望の化合物７０ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.４９分  ［Ｍ＋Ｈ］+：３２２.０
【０１６６】
２１ｄ）１−［３−メトキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン
【化８６】
2011511018.tif 000088
３,Ｎ−ジメトキシ−Ｎ−メチル−５−（ペンタフルオロスルファニル）ベンズアミド（７０ｍｇ）を無水ＴＨＦに溶解し、そして０℃で撹拌しながらメチルマグネシウムブロミド（１８５μｌ，ジエチルエーテル中２Ｍ）を滴加した。添加した後、氷浴を取り外し、そして混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、冷却しながら１Ｎ塩酸、続いて水及び酢酸エチルを滴加した。有機相を取り出し、そして水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有画分を合わせ、アセトニトリルを除き、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。所望の化合物３４ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.６０分  ［Ｍ＋Ｈ］+：２７７.０
【０１６７】
２１ｅ）２−ブロモ−１−［３−メトキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン
【化８７】
2011511018.tif 000089
１−［３−メトキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン（３４ｍｇ）を無水メタノール（３ｍｌ）に溶解した。これに、撹拌しながら、ＤＬ−ショウノウスルホン酸（０.６ｍｇ）及びオルトギ酸トリメチル（４０ｍｇ）を加えた。４時間撹拌した後、混合物を一夜放置し、次いで、撹拌しながら無水ＴＨＦ（３ｍｌ）及びフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（４０ｍｇ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を５０℃で３時間撹拌し、週末に亘って放置し、そしてさらにフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（２０ｍｇ）を加えた後、５０℃でさらに５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして残留物をアセトニトリルで溶解し、そして撹拌しながら５Ｎ硫酸と混合した。２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有画分を合わせ、アセトニトリルを除き、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と混合し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。所望の化合物１５ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.７１分  ［Ｍ＋Ｈ］+：３５４.９
【０１６８】
２１ｆ）トリフルオロ酢酸塩としての２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−１−［３−メトキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン
５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン（９ｍｇ，ＥＰ １３９１４５１又はＣＡ ２５１５７１５に従って製造）を実施例１２に従って２−ブロモ−１−［３−メトキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン（１５ｍｇ）と反応させた。所望の生成物８ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.３５分  ［Ｍ＋Ｈ］+：５１３.１
【０１６９】
実施例２２
塩酸塩としてのＮ−［３−［２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）アセチル］−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］シクロブタンカルボキサミド
【化８８】
2011511018.tif 000090
【０１７０】
２２ａ）１−［３−アミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン
【化８９】
2011511018.tif 000091
Ｎ−（３−アセチル−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（４ｇ，製造については実施例４ｄ参照）を水６ｍｌ及びアセトニトリル１２ｍｌに懸濁し、そしてこの懸濁液に濃硫酸６ｍｌを滴加した。７５℃で４時間撹拌し、そして室温で一夜放置した後、さらに濃硫酸２ｍｌを加えて混合物を７５℃で３時間加熱することによって反応を完了させた。反応混合物を氷水上に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中性に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィによって精製した。生成物含有画分を合わせ、そして溶媒（ヘプタン／酢酸エチル）を減圧下で濃縮した。１−［３−アミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン２.５３ｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.３２分  ［Ｍ＋Ｈ］+：２６２.０
【０１７１】
２２ｂ）Ｎ−［３−アセチル−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］シクロブチルアミド
【化９０】
2011511018.tif 000092
１−［３−アミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン（２ｇ）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２.１３ｍｌ）を加え、次いで撹拌しながらシクロブタンカルボニルクロリド（１.３６２ｇ）を加えた。２時間撹拌した後、反応混合物を水と混合し、そして相を分離した。水相を塩化メチレンで抽出し、そして合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィによって精製した。生成物含有画分を合わせ、そして溶媒（ヘプタン／酢酸エチル）を減圧下で除去した。Ｎ−［３−アセチル−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］シクロブチルアミド２.３１ｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.５３分  ［Ｍ＋Ｈ］+：３４４.０６
【０１７２】
２２ｃ）Ｎ−［３−（２−ブロモアセチル）−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル］シクロブチルアミド
【化９１】
2011511018.tif 000093
Ｎ−［３−アセチル−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］シクロブチルアミド（２.３ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）及びＴＨＦ（３０ｍｌ）の混合物に溶解し、そして撹拌しながらフェニルトリメチルトリブロミド（３.７７８ｇ）を加えた。室温で５時間撹拌した後、反応混合物を５０℃に２時間加熱し、そして室温で一夜放置した。混合物をクエン酸の水溶液上に注ぎ、そして６０分間撹拌した後、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィによって精製した。生成物含有画分を合わせ、そして溶媒（ヘプタン／酢酸エチル）を減圧下で除去した。残留物を塩化メチレンに溶解し、そして溶媒を減圧及び高真空下で除去した。所望の化合物１.７ｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.６８分  ［Ｍ＋Ｈ］+：４２１.９
【０１７３】
２２ｄ）塩酸塩としてのＮ−［３−［２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）アセチル］−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］シクロブタンカルボキサミド
５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン（１５０ｍｇ，ＥＰ １３９１４５１又はＣＡ ２５１５７１５に従って製造）及びＮ−［３−（２−ブロモアセチル）−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル］シクロブチルアミド（２９２ｍｇ）を無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中、室温で４時間撹拌し、そして反応混合物を一夜放置した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有画分を合わせ、アセトニトリルを除き、 そして凍結乾燥した。塩酸塩に変換するため、残留物を２当量の１Ｎ塩酸と共に凍結乾燥した。表題化合物１１０ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.３２分  ［Ｍ＋Ｈ］+：５８０.２
【０１７４】
実施例２３
塩酸塩としてのＮ−［３−［２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）アセチル］−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
【化９２】
2011511018.tif 000094
【０１７５】
２３ａ）Ｎ−［３−アセチル−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］シクロプロピルアミド
【化９３】
2011511018.tif 000095
１−［３−アミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン（２ｇ，実施例２２ａ参照）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解し、そしてトリエチルアミン（２.１３ｍｌ）、次いで撹拌しながらシクロプロパンカルボニルクロリド（１.２ｇ）を加えた。２時間撹拌した後、反応混合物を水と混合し、そして相を分離した。水相を塩化メチレンで抽出し、そして合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィによって精製した。生成物含有画分を合わせ、そして溶媒（ヘプタン／酢酸エチル）を減圧下で除去した。Ｎ−［３−アセチル−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］シクロプロピルアミド２.２９ｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.５１分  ［Ｍ＋Ｈ］+：３３０.１
【０１７６】
２３ｂ）Ｎ−［３−（２−ブロモアセチル）−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル］シクロブチルアミド
【化９４】
2011511018.tif 000096
Ｎ−［３−アセチル−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］シクロプロピルアミド（２.２９ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）及びＴＨＦ（３０ｍｌ）の混合物に溶解し、そして撹拌しながらフェニルトリメチルトリブロミド（３.９２１ｇ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を５０℃に２時間加熱し、そして室温で一夜放置した。混合物をクエン酸の水溶液上に注ぎ、そして６０分間撹拌した後、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィによって精製した。生成物含有画分を合わせ、そして溶媒（ヘプタン／酢酸エチル）を減圧下で除去した。残留物を塩化メチレンに溶解し、溶媒を減圧下で除去し、そしてこのようにして得た残留物をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、２Ｎ硫酸３０ｍｌと混合し、そして室温で一夜放置した。反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィによって精製した。生成物含有画分を合わせ、そして溶媒（ヘプタン／酢酸エチル）を減圧下で除去した。所望の化合物８８８ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.５９分  ［Ｍ＋Ｈ］+：４０７.９
【０１７７】
２３ｃ）塩酸塩としてのＮ−［３−［２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）アセチル］−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン（１５０ｍｇ，ＥＰ １３９１４５１又はＣＡ ２５１５７１５に従って製造）及びＮ−［３−（２−ブロモアセチル）−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル］シクロプロピルアミド（２８３ｍｇ）を無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中、室温で４時間撹拌し、そして反応混合物を一夜放置した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を塩化メチレン／エタノールを用いて分取ＨＰＬＣによって２回、続いてシリカゲルを使用してクロマトグラフィによって精製した。生成物含有画分を合わせ、溶媒を除き、そして凍結乾燥した。塩酸塩に変換するため、残留物を２当量の１Ｎ塩酸と共に凍結乾燥した。表題化合物５７ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.２６分  ［Ｍ＋Ｈ］+：５６６.１
【０１７８】
実施例２４
臭化水素酸塩としての２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−１−［３−エトキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン
【化９５】
2011511018.tif 000097
【０１７９】
２４ａ）エチル３−エトキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）ベンゾエート
【化９６】
2011511018.tif 000098
３−ヒドロキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）安息香酸（４.７６ｇ；実施例２１ａ）を実施例２１ｂ）と同様に炭酸カリウムの存在下でヨウ化エチル（７.２７ｍｌ）と反応させた。表題化合物４.８ｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.９７分  ［Ｍ＋Ｈ］+：３２１.０
【０１８０】
２４ｂ）３−エトキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−（ペンタフルオロスルファニル）ベンズアミド
【化９７】
2011511018.tif 000099
エチル３−エトキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）ベンゾエート（４.８ｇ）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解し、そしてＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２.２０ｇ）と混合した。混合物をアルゴン下約−１５℃に冷却し、そしてイソプロピルマグネシウムクロリド（２２.５ｍｌ，ＴＨＦ中２Ｍ）を１０分のうちに滴加した。−１５℃で２０分間撹拌した後、冷浴を取り外し、そして混合物を室温でさらに１時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、そして混合物をＥＡで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲル（１２０ｇカートリッジ，６０分のうちにｎ−ヘプタン／ＭｔＢエーテルの２０〜１００％勾配）を使用して精製した。表題化合物２.８０ｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.６０分  ［Ｍ＋Ｈ］+：３３６.０
【０１８１】
２４ｃ）１−［３−エトキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン
【化９８】
2011511018.tif 000100
３−エトキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−（ペンタフルオロスルファニル）ベンズアミド（２.６ｇ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解した。０℃に冷却した後、メチルマグネシウムブロミド（６.４６ｍｌ，エーテル中３Ｍ）を滴加した。その後、冷浴を取り外し、そして室温で撹拌を続けた。１時間後、混合物を１Ｎ塩酸で酸性にし、水と混合し、そして振盪によりＥＡで２回抽出した。ＥＡ相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。表題化合物２.２５ｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.７２分  ［Ｍ＋Ｈ］+：２９１.０
【０１８２】
２４ｄ）２−ブロモ−１−［３−エトキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン
【化９９】
2011511018.tif 000101
１−［３−エトキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン（２.０７ｇ）をＴＨＦ（８０ｍｌ）に溶解し、そして撹拌しながらフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（２.９０ｇ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、混合物をＤＣＭで希釈し、そして５％チオ硫酸ナトリウム溶液で１回洗浄した。ＤＣＭ相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲル（１２０ｇカートリッジ，６０分のうちにｎ−ヘプタン／ＭｔＢエーテルの０〜２０％勾配）を使用して精製した。表題化合物２.０７ｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.８３分  ［Ｍ＋Ｈ］+：３６８.９
【０１８３】
２４ｅ）臭化水素酸塩としての２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−１−［３−エトキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン
５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン（３０ｍｇ，ＥＰ １３９１４５１又はＣＡ ２５１５７１５に従って製造）をＴＨＦ（５ｍｌ）に懸濁した。室温で５分間撹拌した後、２−ブロモ−１−［３−エトキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン（４６ｍｇ，ＴＨＦ５ｍｌに溶解）を滴加した。室温で７時間撹拌した後、混合物を一夜放置し、次いで沈殿を吸引濾過した。高真空下で乾燥した後、表題化合物２９ｍｇを得た。
母液の分取ＨＰＬＣ精製により、凍結乾燥後、トリフルオロ酢酸塩の形態でさらに１５ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.３３分  ［Ｍ＋Ｈ］+：５２７.２
【０１８４】
実施例２５
トリフルオロ酢酸塩としてのＮ−メチル−６−エトキシ−３−イミノ−２−｛２−［３−メトキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド
【化１００】
2011511018.tif 000102
Ｎ−メチル−３−アミノ−６−エトキシ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド（２０ｍｇ，Chembiotekから購入）を実施例１２）と同様に２−ブロモ−１−［３−メトキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン（３１ｍｇ，実施例２１ｅ）と反応させ、後処理し、そして精製した。表題化合物２５ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.１９分  ［Ｍ＋Ｈ］+：５０８.０
【０１８５】
実施例２６
トリフルオロ酢酸塩としての１−［３−ブロモ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エタノン
【化１０１】
2011511018.tif 000103
【０１８６】
２６ａ）３−ブロモ−５−（ペンタフルオロスルファニル）安息香酸
【化１０２】
2011511018.tif 000104
３−アミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）安息香酸（１.１ｇ；実施例２ａ）を２４％臭化水素溶液（４０ｍｌ）に溶解した。撹拌及び冷却しながら亜硝酸ナトリウム溶液（水２０ｍｌ中に溶解した２９０ｍｇ）を滴加し、その過程で温度が５℃を超えないようにした。ジアゾニウム塩の形成が完了したら、臭化銅（Ｉ）溶液（４８％臭化水素酸１５ｍｌに溶解した７２０ｍｇ）を撹拌しながら０℃に冷却し、そして上のジアゾニウム塩溶液を徐々に滴加した。次いで、冷浴を取り外し、そして混合物を室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、そしてＥＡで繰り返し抽出した。合わせたＥＡ相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をＥＡ５００ｍｌに溶解し、そして１０ｃｍシリカゲル層を充填したガラスフリットを通して濾過した。フィルター層をＥＡで完全に洗浄した。透明な濾液を濃縮し、そして溶媒残留物を高真空下で取り除いた。表題化合物８００ｍｇを得た。
シリカゲルをＤＣＭ／メタノール混合物（１０：１）５５０ｍｌで洗浄することによってさらに生成物を得た。従って、濃縮して乾燥後、さらに生成物５５０ｍｇを単離した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）［ｐｐｍ］：８.４６（１Ｈ）；８.３２（１Ｈ）；８.２５（１Ｈ）
【０１８７】
２６ｂ）３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−（ペンタフルオロスルファニル）ベンズアミド
【化１０３】
2011511018.tif 000105
３−ブロモ−５−（ペンタフルオロスルファニル）安息香酸（１.３５ｇ）を塩化チオニル（１０ｍｌ）に撹拌しながら溶解し、そして水分を除去しながら還流下で５時間保持した。次いで、塩化チオニルを取り除き、残留物をＤＣＭ（４０ｍｌ）に溶解し、そして溶液をＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３８１ｍｇ）と混合した。続いて、ヒューニッヒ塩基（０.７ｍｌ）を加え、次いで混合物を２時間撹拌した。その後、混合物を乾燥し、残留物をＥＡで溶解し、そして溶液を水で５回洗浄した。ＥＡ相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲル（６０ｇカートリッジ，４：１ ｎ−ヘプタン／ＥＡ）を使用して精製した。表題化合物１.１ｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.１３分  ［Ｍ＋Ｈ］+：３７０.０（方法ｂ）
【０１８８】
２６ｃ）１−［３−ブロモ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン
【化１０４】
2011511018.tif 000106
３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−（ペンタフルオロスルファニル）ベンズアミド（１.１ｇ）を２１ｄ）と同様に変換し、そして処理した。ＨＰＬＣによる精製は、必要なかった。表題化合物９３５ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.１８分  ［Ｍ＋Ｈ］+：３２４.９（方法ｂ）
【０１８９】
２６ｄ）２−ブロモ−１−［３−ブロモ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン
【化１０５】
2011511018.tif 000107
最初に、１−［３−ブロモ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン（５０ｍｇ）を氷酢酸（３ｍｌ）中に入れて溶解し、そして臭素（氷酢酸１ｍｌ中臭素４７５ｍｇの溶液５０μｌ）を徐々に滴加した。室温で３０分間撹拌した後、混合物を６０℃に３時間加熱し、次いでさらに臭素溶液１５μｌを加えた。２時間後、混合物を一夜放置し、次いで再び６０℃に加熱し、そしてさらに臭素溶液１０μｌを加えた。１時間後、混合物をトルエンで希釈し、そして乾燥した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、そして生成物含有画分を合わせ、アセトニトリルを除き、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でアルカリ性にし、そしてＥＡで３回抽出した。合わせたＥＡ相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。表題化合物１６ｍｇを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）［ｐｐｍ］：８.５０（１Ｈ）；８.４８（１Ｈ）；８.３３（１Ｈ）；５.０８（２Ｈ）
【０１９０】
２６ｅ）トリフルオロ酢酸塩としての１−［３−ブロモ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エタノン
５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン（１８ｍｇ，ＥＰ １３９１４５１又はＣＡ ２５１５７１５に従って製造）をＴＨＦ（２ｍｌ）に懸濁した。室温で５分間撹拌した後、２−ブロモ−１−［３−ブロモ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン（３０ｍｇ，ＴＨＦ２ｍｌに溶解）滴加した。室温で５時間撹拌した後、混合物を一夜放置し、次いで溶媒を取り除いた。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、次いで生成物含有画分を合わせ、アセトニトリルを除き、そして凍結乾燥した。表題化合物７.５ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.３３分  ［Ｍ＋Ｈ］+：５６１.０
【０１９１】
実施例２７
トリフルオロ酢酸塩としての１−［３−クロロ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エタノン
【化１０６】
2011511018.tif 000108
【０１９２】
２７ａ）１−［３−クロロ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン
【化１０７】
2011511018.tif 000109
１−［３−アミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン（１５０ｍｇ，実施例２２ａ）を半濃縮（semiconcentrated）塩酸（６ｍｌ）に溶解した。撹拌して冷却しながら、亜硝酸ナトリウム溶液（水中に溶解した４０ｍｇ）を滴加し、その過程で、温度は５℃を超えなかった。ジアゾニウム塩の形成が完了したら、撹拌しながら塩化銅（Ｉ）溶液（濃塩酸２ｍｌ中に溶解した６８ｍｇ）を０℃に冷却し、そして上のジアゾニウム塩溶液を徐々に滴加した。次いで、冷浴を取り外し、そして混合物を室温で３時間撹拌し、そして一夜放置した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そしてＥＡで繰り返し抽出した。合わせたＥＡ相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有画分を合わせ、アセトニトリルを除き、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と混合し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。所望の化合物１０４ｍｇを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）［ｐｐｍ］：８.３８（１Ｈ）；８.３２（１Ｈ）；８.２２（１Ｈ）；２.６７（３Ｈ）
【０１９３】
２７ｂ）２−ブロモ−１−［３−クロロ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン
【化１０８】
2011511018.tif 000110
１−［３−クロロ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン（１００ｍｇ）を実施例２６ｄ）と同様に変換し、後処理し、そして単離した。表題化合物６０ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.８０分  ［Ｍ＋Ｈ］+：３５８.９
【０１９４】
２７ｃ）トリフルオロ酢酸塩としての１−［３−クロロ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エタノン
５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン（２０ｍｇ，ＥＰ １３９１４５１又はＣＡ ２５１５７１５に従って製造）及び２−ブロモ−１−［３−クロロ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン（３０ｍｇ）を実施例２６ｅ）と同様に変換した。表題化合物１５ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.３２分  ［Ｍ＋Ｈ］+：５１７.０
【０１９５】
実施例２８
トリフルオロ酢酸塩としての１−［２−ブロモ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エタノン
【化１０９】
2011511018.tif 000111
【０１９６】
２８ａ）１−［２−ブロモ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン及び２−ブロモ−１−［２−ブロモ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン
【化１１０】
2011511018.tif 000112
１−［２−アミノ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン（１３０ｍｇ，実施例１９ｄ）を２４％臭化水素溶液（６ｍｌ）に溶解した。撹拌冷却しながら、亜硝酸ナトリウム溶液（水３ｍｌに溶解した３５ｍｇ）を滴加した。ジアゾニウム塩の形成が完了したら、臭化銅（Ｉ）溶液（４８％臭化水素酸２ｍｌに溶解した８６ｍｇ）を撹拌しながら０℃に冷却し、そして上のジアゾニウム塩溶液を徐々に滴加した。次いで冷浴を取り外し、そして混合物を室温で５時間撹拌し、そして週末に亘って放置した。その後、混合物を５０℃に４時間加熱した。冷却した後、反応混合物を水で希釈し、そしてＥＡで繰り返し抽出した。合わせたＥＡ相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。特定の生成物含有画分を合わせ、アセトニトリルを除き、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と混合し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。１−［２−ブロモ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン３６ｍｇ及び２−ブロモ−１−［２−ブロモ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン３６ｍｇを得た。
１−［２−ブロモ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）［ｐｐｍ］：８.２８（１Ｈ）；８.０８（１Ｈ）；７.８６（１Ｈ）；２.６０（３Ｈ）
２−ブロモ−１−［２−ブロモ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）［ｐｐｍ］：８.３４（１Ｈ）；８.１４（１Ｈ）；７.９８（１Ｈ）；４.９０（２Ｈ）
【０１９７】
２８ｂ）トリフルオロ酢酸塩としての１−［２−ブロモ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エタノン
５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン（２０ｍｇ，ＥＰ １３９１４５１又はＣＡ ２５１５７１５に従って製造）及び２−ブロモ−１−［２−ブロモ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン（３４ｍｇ）を実施例２６ｅ）と同様に変換し、後処理し、そして精製した。表題化合物１１ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.３３分  ［Ｍ＋Ｈ］+：５６１.０
【０１９８】
実施例２９
トリフルオロ酢酸塩としての１−［２−クロロ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エタノン
【化１１１】
2011511018.tif 000113
【０１９９】
２９ａ）１−［２−クロロ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン
【化１１２】
2011511018.tif 000114
１−［２−アミノ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン（１７０ｍｇ，実施例１９ｄ）を実施例２７ａ）と同様に変換し、後処理し、そして精製した。表題化合物８６ｍｇを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）［ｐｐｍ］：８.１８（１Ｈ）；８.０４（１Ｈ）；７.９０（１Ｈ）；２.６１（３Ｈ）
【０２００】
２９ｂ）２−ブロモ−１−［２−クロロ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン
【化１１３】
2011511018.tif 000115
１−［２−クロロ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン（７０ｍｇ）を実施例８ｂ）と同様に臭素化した。しかし、混合物は２Ｎ硫酸中５０℃で４時間撹拌した。表題化合物３１ｍｇを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）［ｐｐｍ］：８.２５（１Ｈ）；８.１０（１Ｈ）；８.０３（１Ｈ）；４.９１（２Ｈ）
【０２０１】
２９ｃ）トリフルオロ酢酸塩としての１−［２−クロロ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エタノン
５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン（１９ｍｇ，ＥＰ １３９１４５１又はＣＡ ２５１５７１５に従って製造）及び２−ブロモ−１−［２−クロロ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン（２９ｍｇ）を実施例２６ｅ）と同様に変換した。表題化合物１８ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.３０分  ［Ｍ＋Ｈ］+：５１７.０
【０２０２】
実施例３０
トリフルオロ酢酸塩としての２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−１−［３−モルホリン−４−イル−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン
【化１１４】
2011511018.tif 000116
【０２０３】
３０ａ）Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−モルホリン−４−イル−５−（ペンタフルオロスルファニル）ベンズアミド
【化１１５】
2011511018.tif 000117
３−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−（ペンタフルオロスルファニル）ベンズアミド（６.３ｇ，実施例４ｂ）をＤＭＦ（８０ｍｌ）に溶解し、そして炭酸セシウム（１０.１ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０.６２ｇ）及びビス（２−ブロモエチル）エーテル（１９.３７ｇ）を加えた。混合物を１０個のマイクロ波容器に分け、それぞれをマイクロ波中で１３０℃に３時間加熱した。続いて、バッチを合わせ、そして溶媒を除いた。残留物をＥＡに溶解し、そして水で洗浄した。ＥＡ相を乾燥し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲル（１２０ｇカートリッジ，３０分のうちにｎ−ヘプタン／ＥＡの０〜１００％勾配）を使用して精製した。表題化合物２.４８ｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.４１分  ［Ｍ＋Ｈ］+：３７７.０
【０２０４】
３０ｂ）１−［３−モルホリン−４−イル−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン
【化１１６】
2011511018.tif 000118
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−モルホリン−４−イル−５−（ペンタフルオロスルファニル）ベンズアミド（２.３８ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、メチルマグネシウムブロミド（４.２２ｍｌ，エーテル中３Ｍ）を０℃で滴加し、次いで混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）を加え、混合物を水で希釈し、そして振盪によりＥＡで３回抽出した。その後、合わせたＥＡ相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲル（８０ｇカートリッジ，４０分のうちにｎ−ヘプタン／ＥＡの０〜７０％勾配）を使用して精製した。表題化合物１.１ｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.５７分  ［Ｍ＋Ｈ］+：３３２.０
【０２０５】
３０ｃ）２−ブロモ−１−［３−モルホリン−４−イル−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン
【化１１７】
2011511018.tif 000119
１−［３−モルホリン−４−イル−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン（１.１ｇ）をメタノール／ＴＨＦ（２０／２０ｍｌ）に溶解し、そして撹拌しながらフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（１.２５ｇ）を加えた。室温で２７時間撹拌した後、２０％クエン酸（５０ｍｌ）を加え、そして混合物を１時間撹拌した。ＤＣＭ（１００ｍｌ）を加えた後、ＤＣＭ相を取り出し、乾燥し、そして濃縮した。残留物をアセトニトリル（１００ｍｌ）に溶解し、そして２Ｎ硫酸（２０ｍｌ）を溶液に加えた。室温で２４時間撹拌した後、水を加え、そして混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲル（８０ｇカートリッジ，４０分のうちにｎ−ヘプタン／ＥＡの０〜６０％勾配）を使用して精製した。表題化合物８６６ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.６９分  ［Ｍ＋Ｈ］+：４１０.０
【０２０６】
３０ｄ）トリフルオロ酢酸塩としての２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−１−［３−モルホリン−４−イル−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン
５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン（９ｍｇ，ＥＰ １３９１４５１又はＣＡ ２５１５７１５に従って製造）及び２−ブロモ−１−［３−モルホリン−４−イル−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン（１５ｍｇ）を実施例２６ｅ）と同様に変換し、後処理し、そして精製した。表題化合物１５ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：０.９７分  ［Ｍ＋Ｈ］+：５６８.２（方法ｂ）
【０２０７】
実施例３１
２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−１−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン塩酸塩
【化１１８】
2011511018.tif 000120
【０２０８】
３１ａ）１−［３−アミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン
【化１１９】
2011511018.tif 000121
Ｎ−（３−アセチル−５−ペンタフルオロスルファニルフェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（９.４ｇ，実施例４ｄ）を半濃縮硫酸（２００ｍｌ）と混合し、そして溶解するためＤＣＭ（１５ｍｌ）を加えた。１００℃で７時間撹拌した後、混合物を一夜放置した。次いで、混合物を氷水に加え、そしてＥＡで抽出した。合わせたＥＡ相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして回転蒸発によって濃縮した。表題化合物６.３６ｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.３８分  ［Ｍ＋Ｈ］+：２６２.０
【０２０９】
３１ｂ）１−［３−ヒドロキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン
【化１２０】
2011511018.tif 000122
１−［３−アミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン（３.００ｇ）を３５％水性硫酸（２５ｍｌ）に加熱しながら溶解した。溶液を−５℃に冷却し、そして水１５ｍｌ中の亜硝酸ナトリウム（７８０ｍｇ）の溶液を１０分のうちに滴加した。−５℃で４０分後、冷浴を取り外し、そして混合物を１００℃に２時間加熱した。冷却した後、混合物をＥＡで２回抽出した。合わせたＥＡ相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲル（８０ｇカートリッジ，４０分のうちにｎ−ヘプタン／ＭｔＢエーテルの０〜１００％勾配）を使用して精製した。表題化合物１.６２ｇを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）［ｐｐｍ］：１０.７１（１Ｈ）；７.７３（１Ｈ）；７.５９（１Ｈ）；７.４７（１Ｈ）；２.６１（３Ｈ）
【０２１０】
３１ｃ）１−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン
【化１２１】
2011511018.tif 000123
１−［３−ヒドロキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン（５９２ｍｇ）及び１−ブロモ−２−メトキシエタン（２５５μｌ）をＤＭＦ（１４.８ｍｌ）に溶解し、そして水素化ナトリウム（６５ｍｇ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、さらに臭化物（８０μｌ）を加え、そして混合物を５０℃に１２時間加熱した。次いで、ＤＭＦを取り除き、そして残留物をＥＡに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。表題化合物５７８ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.５８分  ［Ｍ＋Ｈ］+：３２１.１
【０２１１】
３１ｄ）２−ブロモ−１−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン
【化１２２】
2011511018.tif 000124
１−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン（５７８ｍｇ）を実施例３０ｃ）と同様に臭素化した。表題化合物２９０ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.７０分  ［Ｍ＋Ｈ］+：３９９.０
【０２１２】
３１ｅ）２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ヒドロイソインドール−２−イル）−１−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン塩酸塩
５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン（２５ｍｇ，ＥＰ １３９１４５１又はＣＡ ２５１５７１５に従って製造）及び２−ブロモ−１−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン（４３ｍｇ）を実施例２６ｅ）と同様に変換し、後処理し、そして精製した。表題化合物３７ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：０.９７分  ［Ｍ＋Ｈ］+：５６８.２（方法ｂ）
【０２１３】
実施例３２
トリフルオロ酢酸塩としての２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−１−［３−エトキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］プロパン−１−オン
【化１２３】
2011511018.tif 000125
【０２１４】
３２ａ）１−［３−エトキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］プロパン−１−オン
【化１２４】
2011511018.tif 000126
３−エトキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−（ペンタフルオロスルファニル）ベンズアミド（１７０ｍｇ，実施例２４ｂ）を無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、そして０℃で撹拌しながらエチルマグネシウムブロミド（０.６５ｍｌ；ジエチルエーテル中２Ｍ）を滴加した。添加した後、氷浴を取り外し、そして混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、さらにエチルマグネシウムブロミド（０.１ｍｌ）を加え、そして混合物をもう１回２時間撹拌した。続いて、冷却しながら１Ｎ塩酸、続いて水及び酢酸エチルを滴加した。有機相を取り出し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。所望の化合物１５０ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.２６分  ［Ｍ＋Ｈ］+：３０５.１（方法ｂ）
【０２１５】
３２ｂ）２−ブロモ−１−［３−エトキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］プロパン−１−オン
【化１２５】
2011511018.tif 000127
１−［３−エトキシ−５−（ペンタメチルスルファニル）フェニル］プロパン−１−オン（１５０ｍｇ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、そして室温で撹拌しながらフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（１８５ｍｇ）を加えた。室温で５時間撹拌した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びＥＡを加えた。ＥＡ相を取り出し、そしてアルカリ性水相をＥＡで３回抽出した。 合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。きれいな生成物画分を合わせ、アセトニトリルを減圧下で除き、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でアルカリ化し、そしてＥＡで５回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして乾燥剤を濾去した後、減圧下で乾燥した。表題化合物１２０ｍｇを単離した。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.２９分  ［Ｍ＋Ｈ］+：３８３.０（方法ｂ）
【０２１６】
３２ｃ）トリフルオロ酢酸塩としての２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−１−［３−エトキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］プロパン−１−オン
５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン（５ｍｇ，ＥＰ １３９１４５１又はＣＡ ２５１５７１５に従って製造）をＴＨＦ（５ｍｌ）に懸濁し、そして室温で５分間撹拌した後、２−ブロモ−１−［３−エトキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］プロパン−１−オン（４０ｍｇ，ＴＨＦ３ｍｌに溶解）滴加した。室温で１２時間撹拌した後、混合物を水及びＥＡと混合し、そして相を分離した。水相をＥＡで３回抽出した。合わせたＥＡ相を分取ＨＰＬＣによって精製し、そして生成物含有画分を合わせ、アセトニトリルを除き、 そして凍結乾燥した。さらに精製するため、残留物をシリカゲル（４０：１ ＤＣＭ／メタノール）に通過させた。合わせたきれいな画分を乾燥し、ＡＣＮ／水（０.０５％ＴＦＡ入り）で溶解し、そして凍結乾燥した。表題化合物６ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.０４分  ［Ｍ＋Ｈ］+：５４１.２（方法ｂ）
【０２１７】
実施例３３
トリフルオロ酢酸塩としての２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−１−［３−（ペンタフルオロスルファニル）−５−ピロリジン−１−イルフェニル］エタノン
【化１２６】
2011511018.tif 000128
【０２１８】
３３ａ）１−ブロモ−３−（１,１−ジメトキシエチル）−５−（ペンタフルオロスルファニル）ベンゼン
【化１２７】
2011511018.tif 000129
１−［３−ブロモ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］エタノン（８３５ｍｇ，実施例２６ｃ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、そして室温でＤＬ−１０−ショウノウスルホン酸（０.９ｍｇ）及びオルトギ酸トリメチル（０.８５ｍｌ）と混合した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで一夜放置した。次いで、混合物を室温でさらに５時間撹拌した。続いて、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を使用してｐＨを９に調整し、そして大量のＥＡ 及び水を加えた。有機相を取り出し、そして水相をＥＡで５回抽出した。合わせたＥＡ相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。表題化合物９００ｍｇを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）［ｐｐｍ］：８.１４（１Ｈ）；７.８７（１Ｈ）；７.８１（１Ｈ）；３.１０（６Ｈ）；１.５０（３Ｈ）
【０２１９】
３３ｂ）１−［３−（ペンタフルオロスルファニル）−５−ピロリジン−１−イルフェニル］エタノン
【化１２８】
2011511018.tif 000130
最初に、１−ブロモ−３−（１,１−ジメトキシエチル）−５−（ペンタフルオロスルファニル）ベンゼン（２００ｍｇ）をアルゴン下、室温でＤＭＥ（３０ｍｌ）中に入れた。水２滴をＤＭＥに加えた。強いアルゴン流を４５分間使用して溶液から酸素を置き換えた。次いで、隔壁を通してピロリジン（４５μｌ）、続いて（＋）−２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフタレン（５ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７３ｍｇ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１.２ｍｇ）を滴加した。反応混合物を８５℃に３時間加熱した。次いで、ＥＡを反応混合物に加え、そしてＥＡ相を取り出した後、水相をＥＡで３回抽出した。合わせたＥＡ相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をＡＣＮ／水に溶解し、そして１Ｎ塩酸でｐＨ２に調整した。３０分間放置した後、混合物を濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有画分を合わせ、アセトニトリルを除き、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と混合し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。所望の化合物５５ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.２４分  ［Ｍ＋Ｈ］+：３１６.１（方法ｂ）
【０２２０】
３３ｃ）２−ブロモ−１−［３−（ペンタフルオロスルファニル）−５−ピロリジン−１−イルフェニル］エタノン
【化１２９】
2011511018.tif 000131
１−［３−（ペンタフルオロスルファニル）−５−ピロリジン−１−イルフェニル］エタノン（７８ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして撹拌しながらオルトギ酸トリメチル（８０ｍｇ）及びＤＬ−１０−ショウノウスルホン酸（５７ｍｇ）と混合した。室温で３時間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍｌ）、続いてフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（８３ｍｇ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、混合物を一夜放置した。次いで、混合物を５０℃に３時間加熱し、続いて乾燥した。残留物をＡＣＮに溶解し、２Ｎ硫酸と混合し、そして３０分間撹拌した。次いで、それを水と混合し、そして濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有画分を合わせ、アセトニトリルを除き、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と混合し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。所望の化合物９ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.２３分  ［Ｍ＋Ｈ］+：３９４.０（方法ｂ）
【０２２１】
３３ｄ）トリフルオロ酢酸塩としての２−（５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−１−［３−（ペンタフルオロスルファニル）−５−ピロリジン−１−イルフェニル］エタノン
５,６−ジエトキシ−７−フルオロ−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン（５ｍｇ，ＥＰ １３９１４５１又はＣＡ ２５１５７１５に従って製造）及び２−ブロモ−１−［３−（ペンタフルオロスルファニル）−５−ピロリジン−１−イルフェニル］エタノン（８ｍｇ）を実施例２６ｃ）と同様に変換し、後処理し、そして精製した。表題化合物５ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：１.０５分  ［Ｍ＋Ｈ］+：５５２.２（方法ｂ）
【０２２２】
生物学的実施例
ＰＡＲ１測定方法：ＰＡＲ１仲介血小板凝集の阻害
物質の生物学的試験は、９６ウェルフォーマット中ＴＲＡＰ（トロンビン受容体活性化ペプチド）によって誘導された血小板凝集で行った。このために、３．１３％クエン酸ナトリウム液２ｍｌを含む２０ｍｌシリンジ中に健常な献血者から血液を採取した。１５０ｘｇで２０分間遠心分離した後、多血小板血漿（ＰＲＰ）を分離し、そしてＰＧＥ１溶液１μｌ（エタノール中５００μｇ／ｍｌ）／ＰＲＰのｍｌと混合した。室温で５分間インキュベーションし、続いて１２０ｘｇで１５分間遠心分離して白血球を除去した。白血球を含まないＰＲＰを５ｍｌに分けて１５ｍｌのＰＰ管に移し、そして血小板をペレット化させるために３６０ｘｇで１５分間遠心分離した。次いで、血漿をデカントし、そしてＰＲＰ５ｍｌからの血小板沈渣をタイロード液（Tyrode's）（１２０ｍＭ ＮａＣｌ，２．６ｍＭ ＫＣｌ，１２ｍＭ ＮａＨＣＯ3，０．３９ｍＭ ＮａＨ2ＰＯ4ｘＨ2Ｏ，１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，０．３５％ＢＳＡ，５．５ｍＭグルコース，ｐＨ７．４）１ｍｌ中で再懸濁し、そしてタイロード液を用いて３ｘ１０5血小板数／マイクロリットル（μＬ）に調整した。次いで、この細胞懸濁液１３ｍｌを１０ｍＭ ＣａＣｌ2溶液８６６μＬと混合し、そしてその１２０μＬを、試験物質１５μＬを含む９６ウェルプレートの各ウェル中にピペットで移した。暗所にて室温で３０分間インキュベーション後、ＴＲＡＰ溶液（７０〜１００μＭ）１５μＬをアゴニストとして加え、そして振盪しながら３７℃で２０分間、SpectraMax 340中６５０ｎｍで動態を記録した。ネガティブコントロール（タイロード液／ＤＭＳＯ）及びポジティブコントロール（アゴニスト１５μｌ／ＤＭＳＯ）の曲線下面積を算出し、そして差分を１００％値として固定した。試験すべき物質を二ツ組の（duplicate）測定において段階希釈としてピペットで移し、各物質濃度について同様にＡＵＣを測定し、そしてコントロールと比較してＡＵＣの％阻害を算出した。％阻害を基準として、４パラメーター方程式による非線形回帰分析法によってＩＣ50を算出した。
【０２２３】
表２は、結果を示す。
【表１】
2011511018.tif 000132
【０２２４】
ＰＡＲ１結合試験
合成物質を、ＰＡＲ１結合試験において調べた。これにより、物質がＰＡＲ１受容体で文献公知放射性標識ＰＡＲ１アゴニストの結合を阻害することができるかどうかが試験された（Ho-Sam Ahn, Mol Pharm, 51:350-356, 1997)。ヒトＰＡＲ１受容体をHigh Five昆虫細胞において一過性で発現させた。これらの細胞から、４８時間後、標準的な方法によって膜標本を生産し、１０ｍＭトリス−ＨＣｌ；０．３ｍＭ ＥＤＴＡ；１ｍＭ ＥＧＴＡ；２５０ｍＭスクロースｐＨ７．５に等分し、そして−８０℃で貯蔵した。
【０２２５】
物質を膜と共に室温で１５分間プレインキュベートし、次いで放射性リガンド(ALA-(para-F-Phe)-Arg-ChA-homoArg-(3,4-3H-Tyr)-NH2；約４０Ｃｉ／ｍＭｏｌ）を加えた。試験緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ；１０ｍＭ ＭｇＣｌ2；１ｍＭ ＥＧＴＡ；０．１％ ＢＳＡ；２％ＤＭＳＯ）中の放射性リガンドの最終濃度は２０ｎＭであり、膜のそれは１ｍｇ／ｍｌであった。６０分のインキュベーション時間後、混合物２５μＬを０．７５％ポリエチレンイミン水溶液により室温で５時間予め前処理された９６ウェルMultiScreenHTS FBマイクロタイター濾過プレート（Milliporeから）に移した。その後、真空抽出により、各ウェルを緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ；１０ｍＭ ＭｇＣｌ2；１ｍＭ ＥＧＴＡ）３００μＬで４回洗浄した。次いで、プレートを一夜乾燥させ、ウェル当たり１００μｌのシンチレーターを加え、そして６時間後、Wallac MicroBeta（PerkinElmerから）液体シンチレーションカウンターにおいてプレートを分析した。非特異的な結合は、１００μＭ SCH79797（ＰＡＲ−１アンタゴニスト；Tocrisから、Cat. No. 1592）の存在下で測定し、すべての測定値から差し引いた。使用する１００％値は、阻害剤のないコントロールであった。物質希釈系列の％阻害値を用いて４パラメーター方程式による非線形回帰分析法によりＩＣ50を算出した。
【０２２６】
表２は、結果を示す。
【表２】
2011511018.tif 000133
【国際調査報告】
2011511018.tif 000147
2011511018.tif 000148
2011511018.tif 000149
2011511018.tif 000150