(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規の医薬的に有用な化合物、特に、トリプシン様セリンプロテアーゼ、具体的にはトロンビンの競合阻害剤である化合物、医薬品としてのそれらの使用、それらを含有する医薬組成物、及びそれらの生成への合成経路に関する。2011525487.tif 000113
2011525487.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011525487.tif 000108
［式中：
Ｘは、Ｎ、Ｏ又はＮＨであり；
Ｙは、ＸがＯ又はＮＨであるとき、ＣＨ２であり、ＸとＹは、単結合を介して連結する、又はあるいは、
Ｙは、ＸがＮであるとき、ＣＨであり、ＸとＹは、二重結合を介して連結する；
Ｒ１は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される２、３又は４のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環であり、ここで少なくとも２つのヘテロ原子はＮであって、０又は１のヘテロ原子はＯ又はＳであり、ここで前記５員ヘテロアリール環は、どの炭素環原子でも、Ｃ１−６アルキルと、１又は２の窒素原子を含有する６員ヘテロアリール環より独立して選択される０、１又は２の置換基によって置換され、ここで前記６員ヘテロアリール環は、どの炭素環原子でも、Ｃ１−６アルキルより独立して選択される０、１、２又は３の置換基によって置換され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシであり、ここで前記Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシは、０、１、２、３、４又は５のハロゲンによって置換され；
Ｇは、
【化２】
2011525487.tif 000109
｛式中：
Ｒ３は、Ｈ、Ｒ５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、又はＣ３−６シクロアルキルであり、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、及びＣ３−６シクロアルキルのそれぞれは、ハロゲンより選択される０、１、２、３、４又は５の置換基と、ＯＨ、オキソ、シアノ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、シクロへテロアルキル、Ｒ５、及びＲ６より選択される０、１又は２の置換基によって独立して置換され；
Ｒ５は、フェニル、又はＯ、Ｓ及びＮより独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有する５若しくは６員複素芳香族環、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１又は２のヘテロ原子を含有する４、５又は６員シクロへテロアルキル環、又はＯ、Ｓ及びＮより独立して選択される１又は２のヘテロ原子を含有するフェニル縮合５若しくは６員シクロへテロアルキル環であり、ここで前記フェニル、前記複素芳香族環、前記シクロへテロアルキル環、及び前記フェニル縮合シクロへテロアルキル環は、どの炭素環原子でも、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｒ６、及びＳＯ２Ｒ７より独立して選択される０、１、２、３、４又は５の置換基によって置換され；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルコキシであり、ここで前記Ｃ１−６アルコキシは、０、１、２、３、４又は５のハロゲンによって置換され；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、又はＮＨＲ９であり；
Ｒ８は、フェニル（ここで前記フェニルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、及びＣＨ２Ｆより独立して選択される０、１、２、３、４又は５の置換基によって置換される）又はＣ１−４アルキル（ここで前記Ｃ１−４アルキルは、メチル及びエチルより独立して選択される０、１、２、又は３の置換基と、フェニルより選択される０又は１の置換基によって置換され、ここで前記フェニルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、及びＯＣ（Ｏ）Ｒ７より独立して選択される０、１、２、３、４又は５の置換基によって置換される）であり；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＯＯＲ７、又はＳＯ２Ｒ７であり、ここで前記Ｒ７は、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｒ６、及びＣ３−７シクロアルキルより独立して選択される０、１、２又は３の置換基によって置換され；
Ｑは、Ｏ、ＣＨ２、又はＳ（Ｏ）ｎであり；
Ｗは、Ｃ又はＮであり；
ｎは、独立して、０、１又は２であり；
それぞれのｔは、独立して、０、１又は２であり；
ｕは、独立して、０又は１であり；
Ｒ１０は、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｒ５、及びＲ６より選択される０、１、２、３、４又は５の置換基であり、ここで前記Ｃ１−４アルキルは、Ｒ５、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、又はＮ（Ｃ１−４アルキル）２より選択される０又は１の置換基によって置換され；そして
Ｒ１１は、ハロゲン、ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｒ５、及びＲ６より選択される０、１、２、３、４又は５の置換基であり、ここで前記Ｃ１−４アルキルは、Ｒ５、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、又はＮ（Ｃ１−４アルキル）２より選択される０又は１の置換基によって置換される｝を表す］の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマー、又は前記エナンチオマーの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｇが、
【化３】
2011525487.tif 000110
である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマー、又は前記エナンチオマーの医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される２、３又は４のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環であり、ここで少なくとも２のヘテロ原子はＮであって、０又は１のヘテロ原子はＯ又はＳであり；
Ｒ２は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有する５若しくは６員複素芳香族環、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１又は２のヘテロ原子を含有する４、５又は６員シクロへテロアルキル環、又はＲ１２であり、ここで前記Ｃ１−６アルキル、前記Ｃ３−６シクロアルキル、前記複素芳香族環、及び前記シクロへテロアルキル環は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ３シクロアルキル、Ｒ６、又はＲ１２より選択される０又は１の置換基によって置換され；
Ｒ１２は、フェニルであり、ここで前記フェニルは、ハロゲン及びＲ６より選択される０、１又は２の置換基によって置換され；そして
Ｒ４は、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、又はＮＨ２である、請求項２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマー、又は前記エナンチオマーの医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１がテトラゾールであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、又はＦであり；
Ｒ３は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｒ１２、又はＣ１−６アルキルであり、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、Ｃ３シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｒ６、又はＲ１２より選択される０又は１の置換基によって置換され；そして
Ｒ４は、ＯＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ７である、請求項３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマー、又は前記エナンチオマーの医薬的に許容される塩。
【請求項５】
カルボニルへ共有結合している、ピラゾリジン、ジヒドロピラゾール、又はイソオキサゾリジン（即ち、Ｘ及びＹを含有する環）中の炭素の周囲の立体化学配置が（Ｓ）であり、Ｇ中のＲ３及びＲ４によって置換されている炭素の周囲の立体化学配置が（Ｒ）である、請求項３〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマー、又は前記エナンチオマーの医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｇが、
【化４】
2011525487.tif 000111
である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマー、又は前記エナンチオマーの医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される２、３又は４のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環であり、ここで少なくとも２のヘテロ原子はＮであって、０又は１のヘテロ原子はＯ又はＳであり；
Ｒ２は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｑは、Ｏ又はＣＨ２であり；
それぞれのｔは、独立して、０又は１であり；
Ｒ１０は、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｒ５、及びＲ６より選択される０、１又は２の置換基であり；そして
Ｒ５は、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｒ６、及びＳＯ２Ｒ７より独立して選択される０、１、２、３、４又は５の置換基によって置換されるフェニルである、請求項６に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマー、又は前記エナンチオマーの医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１がテトラゾールであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、又はＦであり；そして
Ｒ１０は、オキソ及びＣ１−４アルキルより選択される０、１又は２の置換基である、請求項７に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマー、又は前記エナンチオマーの医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｇが、
【化５】
2011525487.tif 000112
である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマー、又は前記エナンチオマーの医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される２、３又は４のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環であり、ここで少なくとも２のヘテロ原子はＮであって、０又は１のヘテロ原子はＯ又はＳであり；
Ｒ２は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ４は、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、又はＮＨ２であり；
Ｑは、Ｏ又はＣＨ２であり；
ｕは、独立して、０又は１であり；
Ｒ１０は、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、及びＲ６より選択される０、１又は２の置換基であり；そして
Ｒ１１は、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、及びＲ６より選択される０、１又は２の置換基である、請求項９に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマー、又は前記エナンチオマーの医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１がテトラゾールであり；
Ｒ２は、Ｃｌであり；
Ｒ４は、ＯＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ７であり；
Ｒ１０は、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、及びＯＣＨ２Ｆより選択される０、１又は２の置換基であり；そして
Ｒ１１は、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、及びＯＣＨ２Ｆより選択される０、１又は２の置換基である、請求項１０に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマー、又は前記エナンチオマーの医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
カルボニルへ共有結合している、ピラゾリジン、ジヒドロピラゾール、又はイソオキサゾリジン（即ち、Ｘ及びＹを含有する環）中の炭素の周囲の立体化学配置が（Ｓ）である、請求項７〜８、１０〜１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマー、又は前記エナンチオマーの医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
ＸがＮＨでＹがＣＨ２であり、ＸとＹは、単結合を介して結合する、請求項３〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマー、又は前記エナンチオマーの医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
ＸがＯでＹがＣＨ２であり、ＸとＹは、単結合を介して結合する、請求項３〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマー、又は前記エナンチオマーの医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
ＸがＮでＹがＣＨであり、ＸとＹは、二重結合を介して結合する、請求項３〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマー、又は前記エナンチオマーの医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ヒドロキシプロパノイル］−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシアセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチルフェニル）アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシヘキサノイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−メチルシクロプロピル）プロパノイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）カルボニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタノイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシアセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３−メチルブタノイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−（４−メチル−Ｄ−ロイシル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｒ）−３−シクロプロピル−２−ヒドロキシプロパノイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタノイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（３−シアノフェニル）（ヒドロキシ）アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
酢酸［（１Ｒ）−２−［（５Ｓ）−５−［［５−クロロ−２−（テトラゾール−１−イル）フェニル］メチルカルバモイル］−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−エチル］、
３−メチルブタン酸（１Ｒ）−２−［（５Ｓ）−５−｛［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］カルバモイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル、
ブタン酸（１Ｒ）−２−［（５Ｓ）−５−｛［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］カルバモイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル、
２−メチルプロパン酸（１Ｒ）−２−［（５Ｓ）−５−｛［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］カルバモイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル、
ペンタン酸（１Ｒ）−２−［（５Ｓ）−５−｛［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］カルバモイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル、
プロパン酸（１Ｒ）−２−［（５Ｓ）−５−｛［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］カルバモイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル、
安息香酸（１Ｒ）−２−［（５Ｓ）−５−｛［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］カルバモイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル、
３−（２，４−ジメチル−６−（プロピオニルオキシ）フェニル）−３−メチルブタン酸（Ｒ）−２−（（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジルカルバモイル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−２−（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｄ−セリル）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）アセチル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２，３−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）アセチル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（３，５−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）アセチル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）アセチル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［ヒドロキシ（３−メチルフェニル）アセチル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシヘキサノイル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ヒドロキシプロパノイル］−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシアセチル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシアセチル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−メチルシクロプロピル）プロパノイル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタノイル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタノイル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（３−シアノフェニル）（ヒドロキシ）アセチル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル］ピラゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）アセチル］ピラゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）アセチル］ピラゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］ピラゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）カルボニル］ピラゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタノイル］ピラゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシアセチル］ピラゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル］ピラゾリジン−３−カルボキサミド、又は
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタノイル］ピラゾリジン−３−カルボキサミドより選択される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマー、又は前記エナンチオマーの医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１つの医薬的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と混合して含んでなる医薬製剤。
【請求項１８】
療法における使用のための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
抗凝固療法における使用のための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
トロンビンの阻害が有益である状態の治療における使用のための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
血栓塞栓障害の治療及び予防における使用のための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の、トロンビンの阻害が有益である状態の治療用医薬品の製造への使用。
【請求項２３】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の、血栓塞栓障害の治療及び予防用医薬品の製造への使用。
【請求項２４】
トロンビンの阻害が有益である状態の治療の方法であって、そのような状態に罹患しているか又は罹患し易いヒトへの請求項１〜１６のいずれか１項に定義されるような化合物の治療有効量の投与を含む、前記方法。
【請求項２５】
血栓塞栓障害の治療及び予防の方法であって、血栓形成傾向状態に罹患しているか又は罹患し易いヒトへの請求項１〜１６のいずれか１項に定義されるような化合物の治療有効量の投与を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の医薬的に有用な化合物、特に、トリプシン様セリンプロテアーゼ、具体的にはトロンビンの競合阻害剤である化合物、医薬品としてのそれらの使用、それらを含有する医薬組成物、及びそれらの生成への合成経路に関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
血液凝固は、止血（即ち、傷害血管からの血液損失の予防）と血栓形成（即ち、時々血管閉塞をもたらす、血管中での血塊の形成）の両方に関与する重要なプロセスである。
【０００３】
凝固は、一連の複雑な酵素反応の結果である。この一連の反応中の最終工程の１つは、プロ酵素、プロトロンビンの活性酵素、トロンビンへの変換である。
【０００４】
トロンビンは、凝固において中心的な役割を担うことが知られている。それは血小板を活性化して、血小板凝集をもたらし、フィブリノゲンをフィブリンモノマーへ変換し、これが自発的にフィブリンポリマーへ重合化して第ＸＩＩＩ因子を活性化して、次いでこれがそのポリマーを架橋連結させて不溶性のフィブリンを生成する。さらに、トロンビンは、第Ｖ因子、第ＶＩＩＩ因子、及び第ＸＩｌ因子を活性化して、トロンビンのプロトロンビンからの「ポジティブ・フィードバック」産生をもたらす。
【０００５】
血小板の凝集とフィブリンの生成及び架橋連結を阻害することによって、トロンビンの有効な阻害剤には、抗血栓形成活性を示すことが期待される。加えるに、抗血栓形成活性は、先のポジティブ・フィードバック機序の有効な阻害によって高められることが期待される。実際、N. Engl. J. Med. 349, 1713-1721 (2003) 中の S. Schulman et al.、Lancet 362, 789-97 (2003) 中の L. Wallentin et al.、及び Cerebrovasc. Dis. 21, 279-293 (2006) 中の H.-C. Diener et al. によって、トロンビン阻害剤のヒトにおける確証的な抗血栓形成効果が記載されている。
【０００６】
トロンビンの低分子量阻害剤の初期の開発については、Blood Coagul. Fibrinol. 5, 411 (1994) 中の Claesson によって記載されている。
【０００７】
Blomback et al. (J. Clin. Lab. Invest. 24, suppl. 107, 59 (1969) 中) は、フィブリノゲンＡα鎖の切断部位の周囲に位置するアミノ酸配列に基づいたトロンビン阻害剤について報告した。考察したアミノ酸配列について、上記の著者らは、トリペプチド配列：Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ（Ｐ９−Ｐ２−Ｐ１，以下、Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１配列と呼ぶ）が最も有効な阻害剤であろうと示唆した。
【０００８】
ＵＳ７，１４４，８９９とＷＯ２００４０３２８３４には、（上記分子のＰ１位置での）２−複素芳香族置換１−イル−ベンジルアミド構造単位に基づいたトロンビン阻害剤が開示されている。
【０００９】
ＵＳ７，１４４，８９９には、（上記分子のＰ２位置での）１−アセチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド、１−アセチル−ピペリジン−２−カルボン酸アミド、又は１−アセチル−アゼパン−２−カルボン酸アミドの構造単位に基づいたトロンビン阻害剤が開示されている。
【００１０】
ＵＳ６，５１５，０１１とＷＯ２００４０３２８３４には、（上記分子のＰ２位置での）１−アセチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド又は１−アセチル−ジヒドロピロール−２−カルボン酸アミドの構造単位に基づいたトロンビン阻害剤が開示されている。
【００１１】
ＵＳ６，５２８，５０３には、（上記分子のＰ２位置での）１−アセチル−アゼパン−２−カルボン酸アミド構造単位に基づいたトロンビン阻害剤が開示されている。
【００１２】
ＵＳ６，２８８，０７７には、（上記分子のＰ２位置での）アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸アミド構造単位に基づいたトロンビン阻害剤が開示されている。
【００１３】
（上記分子のＰ２位置での）１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸アミド、１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド、ピラゾリジン−３−カルボン酸アミド、及び４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸アミドの構造単位に基づくトロンビン阻害剤がＵＳ６，７４０，６４７に開示されて、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 16, 2648-2653 (2006) 中の Lange et al. によっても記載されている。
【００１４】
European Journal of Medicinal Chemistry41, 1339-1346 (2006) 中の Roy et al. によって、アリール複素環ベースのトロンビン阻害剤の定量的な構造活性相関研究が記載されている。
【００１５】
Bioorganic & Medicinal Chemistry 14, 6900-6916 (2006) 中の Staas et al. によって、（上記分子のＰ２位置での）４−フルオロプロリンに基づいたトロンビン阻害剤が記載されている。
【００１６】
Journal of Medicinal Chemistry 47, 2995-3008 (2004) 中の Young et al. によって、上記分子のＰ１位置に様々なアリール−複素環を担う（上記分子のＰ２位置での）ピラジノンに基づいたトロンビン阻害剤が記載されている。
【００１７】
トロンビンのようなトリプシン様セリンプロテアーゼの有効な阻害剤へのニーズが依然としてある。好ましい薬物動態プロフィールを有する化合物へのニーズもある。このような化合物は、抗凝固薬として、それ故に血栓症と関連障害の療法的治療に有用であることが期待されよう。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明の１つの側面では、式（Ｉ）：
【００１９】
【化１】
2011525487.tif 000003
【００２０】
［式中：
Ｘは、Ｎ、Ｏ又はＮＨであり；
Ｙは、ＸがＯ又はＮＨであるとき、ＣＨ２であり、ＸとＹは、単結合を介して連結する、
又はあるいは、
Ｙは、ＸがＮであるとき、ＣＨであり、ＸとＹは、二重結合を介して連結する；
Ｒ１は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される２、３又は４のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環であり、ここで少なくとも２つのヘテロ原子はＮであって、０又は１のヘテロ原子はＯ又はＳであり、ここで前記５員ヘテロアリール環は、どの炭素環原子でも、Ｃ１−６アルキルと、１又は２の窒素原子を含有する６員ヘテロアリール環より独立して選択される０、１又は２の置換基によって置換され、ここで前記６員ヘテロアリール環は、どの炭素環原子でも、Ｃ１−６アルキルより独立して選択される０、１、２又は３の置換基によって置換され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシであり、ここで前記Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシは、０、１、２、３、４又は５のハロゲンによって置換され；
Ｇは、
【００２１】
【化２】
2011525487.tif 000004
【００２２】
｛式中：
Ｒ３は、Ｈ、Ｒ５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、又はＣ３−６シクロアルキルであり、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、及びＣ３−６シクロアルキルのそれぞれは、ハロゲンより選択される０、１、２、３、４又は５の置換基と、ＯＨ、オキソ、シアノ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、シクロへテロアルキル、Ｒ５、及びＲ６より選択される０、１又は２の置換基によって独立して置換され；
Ｒ５は、フェニル、又はＯ、Ｓ及びＮより独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有する５若しくは６員複素芳香族環、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１又は２のヘテロ原子を含有する４、５又は６員シクロへテロアルキル環、又はＯ、Ｓ及びＮより独立して選択される１又は２のヘテロ原子を含有するフェニル縮合５若しくは６員シクロへテロアルキル環であり、ここで前記フェニル、前記複素芳香族環、前記シクロへテロアルキル環、及び前記フェニル縮合シクロへテロアルキル環は、どの炭素環原子でも、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｒ６、及びＳＯ２Ｒ７より独立して選択される０、１、２、３、４又は５の置換基によって置換され；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルコキシであり、ここで前記Ｃ１−６アルコキシは、０、１、２、３、４又は５のハロゲンによって置換され；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、又はＮＨＲ９であり；
Ｒ８は、フェニル（ここで前記フェニルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、及びＣＨ２Ｆより独立して選択される０、１、２、３、４又は５の置換基によって置換される）又はＣ１−４アルキル（ここで前記Ｃ１−４アルキルは、メチル及びエチルより独立して選択される０、１、２、又は３の置換基と、フェニルより選択される０又は１の置換基によって置換され、ここで前記フェニルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、及びＯＣ（Ｏ）Ｒ７より独立して選択される０、１、２、３、４又は５の置換基によって置換される）であり；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＯＯＲ７、又はＳＯ２Ｒ７であり、ここで前記Ｒ７は、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｒ６、及びＣ３−７シクロアルキルより独立して選択される０、１、２又は３の置換基によって置換され；
Ｑは、Ｏ、ＣＨ２、又はＳ（Ｏ）ｎであり；
Ｗは、Ｃ又はＮであり；
ｎは、独立して、０、１又は２であり；
ｔは、独立して、０、１又は２であり；
ｕは、独立して、０又は１であり；
Ｒ１０は、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｒ５、及びＲ６より選択される０、１、２、３、４又は５の置換基であり、ここで前記Ｃ１−４アルキルは、Ｒ５、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、又はＮ（Ｃ１−４アルキル）２より選択される０又は１の置換基によって置換され；そして
Ｒ１１は、ハロゲン、ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｒ５、及びＲ６より選択される０、１、２、３、４又は５の置換基であり、ここで前記Ｃ１−４アルキルは、Ｒ５、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、又はＮ（Ｃ１−４アルキル）２より選択される０又は１の置換基によって置換される｝を表す］の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマー、又は前記エナンチオマーの医薬的に許容される塩を提供する。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物は、キラル中心を有して、いくつかは幾何異性中心を有する（Ｅ及びＺ−異性体）ので、本発明には、すべてのそのような光学異性体、ジアステレオ異性体、及び幾何異性体が含まれると理解される。
【００２４】
本発明の１つの側面では、式（Ｉ）の化合物の療法における使用を提供する。
【００２５】
本発明のさらなる側面では、式（Ｉ）の化合物の抗凝固療法における使用を提供する。
【００２６】
本発明のなおさらなる側面では、式（Ｉ）の化合物の、トロンビンの阻害が有益である状態の治療における使用を提供する。
【００２７】
本発明のなおさらなる側面では、式（Ｉ）の化合物の、血栓塞栓障害の治療及び予防における使用を提供する。
【００２８】
本発明のなおさらなる側面では、トロンビンの阻害が有益である状態の治療の方法を提供し、該方法は、そのような状態に罹患しているか又は罹患し易いヒトへの式（Ｉ）の化合物の治療有効量の投与を含む。
【００２９】
本発明のなおさらなる側面では、血栓塞栓障害の治療及び予防の方法を提供し、該方法は、血栓形成傾向状態に罹患しているか又は罹患し易いヒトへの式（Ｉ）の化合物の治療有効量の投与を含む。
【００３０】
本発明のさらなる側面では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を少なくとも１つの医薬的に許容される希釈剤、賦形剤、及び／又は不活性担体と混合して含んでなる医薬製剤を提供する。
【００３１】
本発明のなおさらなる側面では、式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬製剤を、血栓塞栓症、及び／又は抗凝固療法が適応となる状態のような、トロンビンの阻害が有益である状態の治療における使用に提供する。
【００３２】
本発明の別の側面では、式（Ｉ）の化合物とその製造に使用する中間体の製造の方法を提供する。
【００３３】
本発明の上記及び他の側面について、本明細書において以下により詳しく記載する。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明の目的は、トリプシン様セリンプロテアーゼ、具体的にはトロンビンの競合阻害剤である化合物、医薬品としてのそれらの使用、それらを含有する医薬組成物、及びそれらの生成への合成経路を提供することである。
【００３５】
以下に列挙するのは、本発明について記載するために本明細書及び特許請求項において使用する様々な用語の定義である。
【００３６】
疑念の回避のために言えば、本明細書において、ある基が「上記に定義される（hereinbefore defined）」、「上記に定義される（defined hereinbefore）」又は「上に定義される（defined above）」によって限定される場合、前記基には、最初に出現する最も広い定義だけでなく、その基についての他の定義の各自及び全部が含まれると理解されたい。
【００３７】
疑念の回避のために言えば、本明細書において「Ｃ１−６」は、１、２、３、４、５又は６の炭素原子を有する炭素基を意味して、「Ｃ１−４」は、１、２、３又は４の炭素原子を有する炭素基を意味すると理解されたい。
【００３８】
本明細書において、他に述べなければ、「アルキル」という用語には、直鎖と分岐鎖の両方のアルキル基が含まれて、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、又はｔ−ヘキシルであり得る。
【００３９】
本明細書において、他に述べなければ、「シクロアルキル」という用語は、飽和した環式炭化水素環系を意味する。「Ｃ３−６シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり得る。
【００４０】
本明細書において、他に述べなければ、「アルケニル」という用語には、直鎖と分岐鎖の両方のアルケニル基が含まれる。Ｃ２−６アルケニルという用語には、２〜６の炭素原子と１又は２の二重結合を有するアルケニル基が含まれて、限定されないが、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、クロチル、ペンテニル、又はヘキセニルであり得て、ブテニル基は、例えば、ブテン−２−イル、ブテン−３−イル、又はブテン−４−イルであり得る。
【００４１】
本明細書において、他に述べなければ、「アルキニル」という用語には、直鎖と分岐鎖の両方のアルキニル基が含まれる。Ｃ２−６アルキニルという用語には、２〜６の炭素原子と１又は２の三重結合を有するアルキニル基が含まれて、限定されないが、エチニル、プロパルジル、ペンチニル、又はヘキシニルであってよくて、ブチニル基は、例えば、ブチン−３−イル又はブチン−４−イルであり得る。
【００４２】
本明細書において、他に述べなければ、「シクロアルケニル」という用語は、１又は２の二重結合を含有する非芳香族の環式炭化水素環系を意味する。「Ｃ４−７シクロアルケニル」という用語は、限定されないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、又はシクロヘプテニルであり得て、シクロペンテニル基は、例えば、シクロペンテン−３−イル又はシクロペンテン−４−イルであり得る。
【００４３】
本明細書において、他に述べなければ、「アルコキシ」という用語には、直鎖又は分岐鎖の両方のアルコキシ基が含まれる。Ｃ１−６アルコキシは、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｉ−ペントキシ、ｔ−ペントキシ、ｎｅｏ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｉ−ヘキシルオキシ、又はｔ−ヘキシルオキシであり得る。
【００４４】
本明細書において、他に述べなければ、「Ｎ、Ｏ及びＳより選択される２、３又は４のヘテロ原子を含有して、少なくとも２のヘテロ原子がＮであって、０又は１のヘテロ原子がＯ又はＳである５員ヘテロアリール環」という用語には、芳香族の複素環式環が含まれる。そのような環の例は、イミダゾール、テトラゾール、トリアゾール、チアジアゾール、又はオキサジアゾールである。
【００４５】
本明細書において、他に述べなければ、「１又は２の窒素原子を含有する６員ヘテロアリール環」という用語には、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はピラジンが含まれる。
【００４６】
本明細書において、他に述べなければ、「Ｏ、Ｓ及びＮより選択される１又は２のヘテロ原子を有する４、５又は６員シクロヘテロアルキル環」という用語には、オキセタン、アゼチジン、オキサゼチジン、ピロリジン、イミダゾリン、テトラヒドロフラン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、モルホリン、オキサジナン、チエタン、チエタン１−オキシド、チエタン１，１−ジオキシド、テトラヒドラ−チオフェン、テトラヒドラ−チオフェン１−オキシド、テトラヒドラ−チオフェン１，１−ジオキシド、テトラヒドラ−チオピラン、テトラヒドラ−チオピラン１−オキシド、又はテトラヒドラ−チオピラン１，１−ジオキシドが含まれる。
【００４７】
本明細書において、他に述べなければ、「Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有する５若しくは６員複素芳香族環」という用語には、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、又はトリアジンが含まれる。
【００４８】
本明細書において、他に述べなければ、「Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１又は２のヘテロ原子を含有するフェニル縮合５若しくは６員シクロヘテロアルキル環」という用語には、インドリン、ジヒドロイソインドール、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドラキナゾリン、テトラヒドロフタラジン、クロマン、イソクロマン、チオクロマン、イソチオクロマン、ジヒドロベンゾオキサジン、又はジヒドロベンゾチアジンが含まれる。
【００４９】
本明細書において、他に述べなければ、「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードであり得る。
【００５０】
本明細書において、
【００５１】
【化３】
2011525487.tif 000005
【００５２】
は、以下の構造：
【００５３】
【化４】
2011525487.tif 000006
【００５４】
のモチーフを表す。
【００５５】
本発明の１つの態様において、Ｒ１は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される２、３又は４のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環であり、ここで少なくとも２つのヘテロ原子はＮであって、０又は１のヘテロ原子はＯ又はＳであり、ここで前記５員ヘテロアリール環は、どの炭素環原子でも、Ｃ１−６アルキルと、１又は２の窒素原子を含有する６員ヘテロアリール環より独立して選択される０、１又は２の置換基によって置換され、ここで前記６員ヘテロアリール環は、どの炭素環原子でも、Ｃ１−６アルキルより独立して選択される０、１、２又は３の置換基によって置換される。
【００５６】
本発明のさらなる態様において、Ｒ１は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される２、３又は４のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環であり、ここで少なくとも２つのヘテロ原子はＮであって、０又は１のヘテロ原子はＯ又はＳである。
【００５７】
本発明のさらなる態様において、Ｒ１は、テトラゾールである。
【００５８】
本発明の１つの態様において、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシであり、ここで前記Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシは、０、１、２、３、４又は５のハロゲンによって置換される。
【００５９】
本発明のさらなる態様において、Ｒ２は、Ｈ又はハロゲンである。
【００６０】
本発明のなお別の態様において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、又はＦである。
【００６１】
本発明の１つの態様において、カルボニルへ共有結合している、ピラゾリジン、ジヒドロピラゾール、又はイソオキサゾリジン（即ち、Ｘ及びＹを含有する環）中の炭素の周囲の立体化学配置は、（Ｓ）である。
【００６２】
本発明の１つの態様において、Ｇは、
【００６３】
【化５】
2011525487.tif 000007
【００６４】
である。
【００６５】
本発明のさらなる態様において、Ｇは、
【００６６】
【化６】
2011525487.tif 000008
【００６７】
［Ｒ３は、Ｈ、Ｒ５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、又はＣ３−６シクロアルキルであり、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、及びＣ３−６シクロアルキルのそれぞれは、ハロゲンより選択される０、１、２、３、４又は５の置換基と、ＯＨ、オキソ、シアノ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、シクロへテロアルキル、Ｒ５、及びＲ６より選択される０、１又は２の置換基によって独立して置換され；
ここでＲ５は、フェニル、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有する５若しくは６員複素芳香族環、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１又は２のヘテロ原子を含有する４、５又は６員シクロへテロアルキル環、又はＯ、Ｓ及びＮより独立して選択される１又は２のヘテロ原子を含有するフェニル縮合５若しくは６員シクロへテロアルキル環であり、ここで前記フェニル、前記複素芳香族環、前記シクロへテロアルキル環、及び前記フェニル縮合シクロへテロアルキル環は、どの炭素環原子でも、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｒ６、及びＳＯ２Ｒ７より独立して選択される０、１、２、３、４又は５の置換基によって置換され；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルコキシであり、ここで前記Ｃ１−６アルコキシは、０、１、２、３、４又は５のハロゲンによって置換され；そして
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、又はＮＨＲ９であり；
Ｒ８は、フェニル（ここで前記フェニルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、及びＣＨ２Ｆより独立して選択される０、１、２、３、４又は５の置換基によって置換される）又はＣ１−４アルキル（ここで前記Ｃ１−４アルキルは、メチル及びエチルより独立して選択される０、１、２、又は３の置換基と、フェニルより選択される０又は１の置換基によって置換され、ここで前記フェニルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、及びＯＣＯＲ７より独立して選択される０、１、２、３、４又は５の置換基によって置換される）であり；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＯＯＲ７、又はＳＯ２Ｒ７であり、ここで前記Ｒ７は、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｒ６、及びＣ３−７シクロアルキルより独立して選択される０、１、２又は３の置換基によって置換され；
ここでＲ６は、Ｃ１−６アルコキシであり、ここで前記Ｃ１−６アルコキシは、０、１、２、３、４又は５のハロゲンによって置換され；そして
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルである］である。
【００６８】
本発明のさらなる態様において、Ｇは、
【００６９】
【化７】
2011525487.tif 000009
【００７０】
［Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有する５若しくは６員複素芳香族環、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１又は２のヘテロ原子を含有する４、５又は６員シクロへテロアルキル環、又はＲ１２であり、ここで前記Ｃ１−６アルキル、前記Ｃ３−６シクロアルキル、前記複素芳香族環、及び前記シクロへテロアルキル環は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ３シクロアルキル、Ｒ６、又はＲ１２より選択される０又は１の置換基によって置換され；
ここでＲ６は、Ｃ１−６アルコキシであり、ここで前記Ｃ１−６アルコキシは、０、１、２、３、４又は５のハロゲンによって置換され；
Ｒ１２は、フェニルであり、ここで前記フェニルは、ハロゲン及びＲ６より選択される０、１又は２の置換基によって置換され；そして
Ｒ４は、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、又はＮＨ２であり、
ここでＲ７は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、フェニル（ここで前記フェニルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、及びＣＨ２Ｆより独立して選択される０、１、２、３、４又は５の置換基によって置換される）又はＣ１−４アルキル（ここで前記Ｃ１−４アルキルは、メチル及びエチルより独立して選択される０、１、２、又は３の置換基と、フェニルより選択される０又は１の置換基によって置換され、ここで前記フェニルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、及びＯＣＯＲ７より独立して選択される０、１、２、３、４又は５の置換基によって置換される）である］である。
【００７１】
本発明のなおさらなる態様において、Ｇは、
【００７２】
【化８】
2011525487.tif 000010
【００７３】
［Ｒ３は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｒ１２、又はＣ１−６アルキルであり、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、Ｃ３シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｒ６、又はＲ１２より選択される０又は１の置換基によって置換され、ここでＲ６は、Ｃ１−６アルコキシであり、ここで前記Ｃ１−６アルコキシは、０、１、２、３、４又は５のハロゲンによって置換され；そして
Ｒ１２は、フェニルであり、ここで前記フェニルは、ハロゲンより選択される０、１又は２の置換基によって置換され；そして
Ｒ４は、ＯＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ７である］である。
【００７４】
本発明の１つの態様において、Ｇ中のＲ３及びＲ４によって置換される炭素の周囲の立体化学配置は、（Ｒ）である。
【００７５】
さらなる態様において、Ｇは、
【００７６】
【化９】
2011525487.tif 000011
【００７７】
［Ｒ１０は、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｒ５、及びＲ６より選択される０、１、２、３、４又は５の置換基であり、ここで前記Ｃ１−４アルキルは、Ｒ５、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、又はＮ（Ｃ１−４アルキル）２より選択される０又は１の置換基によって置換され；
Ｒ５は、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｒ６、及びＳＯ２Ｒ７より独立して選択される０、１、２、３、４又は５の置換基によって置換されるフェニルであり、ここでＲ６は、Ｃ１−６アルコキシであり、ここで前記Ｃ１−６アルコキシは、０、１、２、３、４又は５のハロゲンによって置換され；そして
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｑは、Ｏ、ＣＨ２、又はＳ（Ｏ）ｎであり；
ｎは、独立して、０、１又は２であり；そして
それぞれのｔは、独立して、０、１又は２である］である。
【００７８】
本発明のなおさらなる態様において、Ｇは、
【００７９】
【化１０】
2011525487.tif 000012
【００８０】
［Ｑは、Ｏ又はＣＨ２であり；
それぞれのｔは、独立して、０又は１であり；
Ｒ１０は、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｒ５、及びＲ６より選択される０、１又は２の置換基であり；そして
Ｒ５は、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｒ６、及びＳＯ２Ｒ７より独立して選択される０、１、２、３、４又は５の置換基によって置換されるフェニルであり、ここでＲ６は、Ｃ１−６アルコキシであり、ここで前記Ｃ１−６アルコキシは、０、１、２、３、４又は５のハロゲンによって置換され；そして
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルである］である。
【００８１】
本発明のなおさらなる態様において、Ｇは、
【００８２】
【化１１】
2011525487.tif 000013
【００８３】
［Ｑは、Ｏ又はＣＨ２であり；そして
それぞれのｔは、独立して、０又は１であり；そして
Ｒ１０は、オキソ及びＣ１−４アルキルより選択される０、１又は２の置換基である］である。
【００８４】
本発明のさらなる態様において、Ｇは、
【００８５】
【化１２】
2011525487.tif 000014
【００８６】
［Ｒ４は、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、又はＮＨＲ９であり；
ここでＲ７は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、フェニル（ここで前記フェニルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、及びＣＨ２Ｆより独立して選択される０、１、２、３、４又は５の置換基によって置換される）又はＣ１−４アルキル（ここで前記Ｃ１−４アルキルは、メチル及びエチルより独立して選択される０、１、２、又は３の置換基と、フェニルより選択される０又は１の置換基によって置換され、ここで前記フェニルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、及びＣＯ２Ｒ７より独立して選択される０、１、２、３、４又は５の置換基によって置換される）であり；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＯＯＲ７、又はＳＯ２Ｒ７であり、ここで前記Ｒ７は、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｒ６、及びＣ３−７シクロアルキルより独立して選択される０、１、２又は３の置換基によって置換され；
Ｑは、Ｏ、ＣＨ２、又はＳ（Ｏ）ｎであり；
Ｗは、Ｃ又はＮであり；
ｎは、独立して、０、１又は２であり；
ｕは、独立して、０又は１であり；そして
Ｒ１０は、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｒ５、及びＲ６より選択される０、１、２、３、４又は５の置換基であり、ここで前記Ｃ１−４アルキルは、Ｒ５、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、又はＮ（Ｃ１−４アルキル）２より選択される０又は１の置換基によって置換され；
Ｒ１１は、ハロゲン、ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｒ５、及びＲ６より選択される０、１、２、３、４又は５の置換基であり、ここで前記Ｃ１−４アルキルは、Ｒ５、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、又はＮ（Ｃ１−４アルキル）２より選択される０又は１の置換基によって置換され；
Ｒ５は、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｒ６、及びＳＯ２Ｒ７より独立して選択される０、１、２、３、４又は５の置換基によって置換されるフェニルであり；
ここでＲ６は、Ｃ１−６アルコキシであり、ここで前記Ｃ１−６アルコキシは、０、１、２、３、４又は５のハロゲンによって置換され；そして
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルである］である。
【００８７】
本発明のなおさらなる態様において、Ｇは、
【００８８】
【化１３】
2011525487.tif 000015
【００８９】
［Ｒ４は、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、又はＮＨ２であり、ここでＲ７は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、フェニル（ここで前記フェニルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、及びＣＨ２Ｆより独立して選択される０、１、２、３、４又は５の置換基によって置換される）又はＣ１−４アルキル（ここで前記Ｃ１−４アルキルは、メチル及びエチルより独立して選択される０、１、２、又は３の置換基と、フェニルより選択される０又は１の置換基によって置換され、ここで前記フェニルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、及びＣＯ２Ｒ７より独立して選択される０、１、２、３、４又は５の置換基によって置換される）であり；
Ｑは、Ｏ又はＣＨ２であり；
ｕは、独立して、０又は１であり；そして
Ｒ１０は、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、及びＲ６より選択される０、１又は２の置換基であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、及びＲ６より選択される０、１又は２の置換基であり、ここでＲ６は、Ｃ１−６アルコキシであり、ここで前記Ｃ１−６アルコキシは、０、１、２、３、４又は５のハロゲンによって置換される］である。
【００９０】
本発明のなおさらなる態様において、Ｇは、
【００９１】
【化１４】
2011525487.tif 000016
【００９２】
［Ｒ４は、ＯＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ７であり；
Ｒ１０は、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、及びＯＣＨ２Ｆより選択される０、１又は２の置換基であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、及びＯＣＨ２Ｆより選択される０、１又は２の置換基であり；
Ｑは、Ｏ又はＣＨ２であり；そして
ｕは、独立して、０又は１である］である。
【００９３】
本発明の１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は：
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ヒドロキシプロパノイル］−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシアセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチルフェニル）アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシヘキサノイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−メチルシクロプロピル）プロパノイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）カルボニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタノイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシアセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３−メチルブタノイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−（４−メチル−Ｄ−ロイシル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｒ）−３−シクロプロピル−２−ヒドロキシプロパノイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタノイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（３−シアノフェニル）（ヒドロキシ）アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
酢酸［（１Ｒ）−２−［（５Ｓ）−５−［［５−クロロ−２−（テトラゾール−１−イル）フェニル］メチルカルバモイル］−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−エチル］、
３−メチルブタン酸（１Ｒ）−２−［（５Ｓ）−５−｛［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］カルバモイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル、
ブタン酸（１Ｒ）−２−［（５Ｓ）−５−｛［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］カルバモイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル、
２−メチルプロパン酸（１Ｒ）−２−［（５Ｓ）−５−｛［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］カルバモイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル、
ペンタン酸（１Ｒ）−２−［（５Ｓ）−５−｛［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］カルバモイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル、
プロパン酸（１Ｒ）−２−［（５Ｓ）−５−｛［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］カルバモイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル、
安息香酸（１Ｒ）−２−［（５Ｓ）−５−｛［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］カルバモイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル、
３−（２，４−ジメチル−６−（プロピオニルオキシ）フェニル）−３−メチルブタン酸（Ｒ）−２−（（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジルカルバモイル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−２−（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｄ−セリル）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）アセチル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２，３−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）アセチル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（３，５−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）アセチル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）アセチル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［ヒドロキシ（３−メチルフェニル）アセチル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシヘキサノイル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ヒドロキシプロパノイル］−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシアセチル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシアセチル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−メチルシクロプロピル）プロパノイル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタノイル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタノイル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（３−シアノフェニル）（ヒドロキシ）アセチル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル］ピラゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）アセチル］ピラゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）アセチル］ピラゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］ピラゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）カルボニル］ピラゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタノイル］ピラゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシアセチル］ピラゾリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル］ピラゾリジン−３−カルボキサミド、又は
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタノイル］ピラゾリジン−３−カルボキサミド、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマー、又は前記エナンチオマーの医薬的に許容される塩より選択される。
【００９４】
本発明の別の側面において、式（Ｘ）：
【００９５】
【化１５】
2011525487.tif 000017
【００９６】
［Ｘは、Ｎ、Ｏ又はＮＨであり；
Ｙは、ＸがＯ又はＮＨであるとき、ＣＨ２であり、ＸとＹは、単結合を介して連結する、又は、
Ｙは、ＸがＮであるとき、ＣＨであり、ＸとＹは、二重結合を介して連結する；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有する５若しくは６員複素芳香族環、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１又は２のヘテロ原子を含有する４、５又は６員シクロへテロアルキル環、又はＲ１２であり、ここで前記Ｃ１−６アルキル、前記Ｃ３−６シクロアルキル、前記複素芳香族環、及び前記シクロへテロアルキル環は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ３シクロアルキル、Ｒ６、又はＲ１２より選択される０又は１の置換基によって置換され；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルコキシであり、ここで前記Ｃ１−６アルコキシは、０、１、２、３、４又は５のハロゲンによって置換され；そして
Ｒ１２は、フェニルであり、ここで前記フェニルは、ハロゲン及びＲ６より選択される０、１又は２の置換基によって置換される］の化合物を提供する。
【００９７】
本発明のなお別の側面において、式（ＸＩ）：
【００９８】
【化１６】
2011525487.tif 000018
【００９９】
［Ｘは、Ｎ、Ｏ又はＮＨであり；
Ｙは、ＸがＯ又はＮＨであるとき、ＣＨ２であり、ＸとＹは、単結合を介して連結する、又は、
Ｙは、ＸがＮであるとき、ＣＨであり、ＸとＹは、二重結合を介して連結する；
Ｑは、Ｏ又はＣＨ２であり；
ｕは、独立して、０又は１であり；そして
Ｒ１０は、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、及びＲ６より選択される０、１又は２の置換基であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、及びＲ６より選択される０、１又は２の置換基であり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルコキシであり、ここで前記Ｃ１−６アルコキシは、０、１、２、３、４又は５のハロゲンによって置換される］の化合物を提供する。
【０１００】
本発明は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物の製造のための方法をさらに提供し、該方法は：
（Ａ）式（ＩＩ）：
【０１０１】
【化１７】
2011525487.tif 000019
【０１０２】
［式中、ＸとＹは、式（Ｉ）に定義される通りである］の化合物、又はアミノ基で保護されているその誘導体を式（ＩＩＩ）：
【０１０３】
【化１８】
2011525487.tif 000020
【０１０４】
［式中、Ｒ１とＲ２は、式（Ｉ）に定義される通りである］のアミンと反応させて、式（ＩＶ）：
【０１０５】
【化１９】
2011525487.tif 000021
【０１０６】
の化合物、又はアミノ基で保護されているその誘導体を生成する工程；
（Ｂ）式（ＩＶ）：
【０１０７】
【化２０】
2011525487.tif 000022
【０１０８】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は、式（Ｉ）に定義される通りである］の化合物を式（Ｖ）：
【０１０９】
【化２１】
2011525487.tif 000023
【０１１０】
［式中、Ｒ３は、上記に定義される通りであり、Ｒ４は、ＯＨである］の化合物、又は、ヒドロキシ置換基、又はヒドロキシ置換基とカルボン酸の両方のいずれかで保護されているその誘導体と反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成する工程；
（Ｃ）式（ＩＶ）：
【０１１１】
【化２２】
2011525487.tif 000024
【０１１２】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は、式（Ｉ）に定義される通りである］の化合物を式（ＶＩ）：
【０１１３】
【化２３】
2011525487.tif 000025
【０１１４】
［式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｗ、Ｑ、及びｕは、上記に定義される通りであり、Ｒ４は、ＯＨである］の化合物、又は、ヒドロキシ置換基、又はヒドロキシ置換基とカルボン酸の両方のいずれかで保護されているその誘導体と反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成する工程；
（Ｄ）式（ＩＶ）：
【０１１５】
【化２４】
2011525487.tif 000026
【０１１６】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は、式（Ｉ）に定義される通りである］の化合物を式（Ｖ）：
【０１１７】
【化２５】
2011525487.tif 000027
【０１１８】
［式中、Ｒ３は、上記に定義される通りであり、Ｒ４は、ＮＨＲ９であり、ここでＲ９は、上記に定義される通りである］の化合物、又はアミノ置換基で保護されているその誘導体と反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成する工程；
（Ｅ）式（ＩＶ）：
【０１１９】
【化２６】
2011525487.tif 000028
【０１２０】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は、式（Ｉ）に定義される通りである］の化合物を式（ＶＩ）：
【０１２１】
【化２７】
2011525487.tif 000029
【０１２２】
［式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｗ、Ｑ、及びｕは、上記に定義される通りであり、Ｒ４は、ＮＨＲ９であり、ここでＲ９は、上記に定義される通りである］の化合物、又はアミノ置換基で保護されているその誘導体と反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成する工程；
（Ｆ）式（ＩＶ）：
【０１２３】
【化２８】
2011525487.tif 000030
【０１２４】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は、式（Ｉ）に定義される通りである］の化合物を式（ＶＩＩ）：
【０１２５】
【化２９】
2011525487.tif 000031
【０１２６】
［式中、Ｒ１０、Ｑ、及びｔは、上記に定義される通りである］の化合物、又はアミノ基で保護されているその誘導体と反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成する工程；
（Ｇ）式（ＩＩ）：
【０１２７】
【化３０】
2011525487.tif 000032
【０１２８】
［式中、ＸとＹは、式（Ｉ）に定義される通りである］の化合物、又はカルボン酸で保護されているその誘導体を式（Ｖ）：
【０１２９】
【化３１】
2011525487.tif 000033
【０１３０】
［式中、Ｒ３は、上記に定義される通りであり、Ｒ４は、ＯＨである］の化合物、又は、ヒドロキシ置換基、又はヒドロキシ置換基とカルボン酸の両方のいずれかで保護されているその誘導体と反応させて、式（ＶＩＩＩ）：
【０１３１】
【化３２】
2011525487.tif 000034
【０１３２】
の化合物を生成する工程；
（Ｈ）式（ＩＩ）：
【０１３３】
【化３３】
2011525487.tif 000035
【０１３４】
［式中、ＸとＹは、式（Ｉ）に定義される通りである］の化合物、又はカルボン酸で保護されているその誘導体を式（ＶＩ）：
【０１３５】
【化３４】
2011525487.tif 000036
【０１３６】
［式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｗ、Ｑ、及びｕは、上記に定義される通りであり、Ｒ４は、ＯＨである］の化合物、又は、ヒドロキシ置換基、又はヒドロキシ置換基とカルボン酸の両方のいずれかで保護されているその誘導体と反応させて、式（ＩＸ）：
【０１３７】
【化３５】
2011525487.tif 000037
【０１３８】
の化合物を生成する工程；
（Ｉ）式（ＶＩＩＩ）：
【０１３９】
【化３６】
2011525487.tif 000038
【０１４０】
［式中、Ｘ、Ｙ、及びＲ３は、上記に定義される通りであり、Ｒ４は、ＯＨである］の化合物、又はカルボン酸で保護されているその誘導体、又はＯＨ基で保護されているその誘導体を反応させて、式（Ｘ）：
【０１４１】
【化３７】
2011525487.tif 000039
【０１４２】
の化合物を生成する工程；
（Ｊ）式（ＩＸ）：
【０１４３】
【化３８】
2011525487.tif 000040
【０１４４】
［式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｑ、及びｕは、上記に定義される通りであり、Ｒ４は、ＯＨである］の化合物、又はカルボン酸で保護されているその誘導体、又はＯＨ基で保護されているその誘導体を反応させて、式（ＸＩ）：
【０１４５】
【化３９】
2011525487.tif 000041
【０１４６】
の化合物を生成する工程；
（Ｋ）式（Ｘ）又は式（ＸＩ）［式中、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｑ、及びｕは、上記に定義される通りである］の化合物を式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ１とＲ２は、上記に定義される通りである］の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成する工程；
（Ｌ）式（ＩＩ）：
【０１４７】
【化４０】
2011525487.tif 000042
【０１４８】
［式中、ＸとＹは、式（Ｉ）に定義される通りである］の化合物、又はカルボン酸で保護されているその誘導体を式（ＸＩＩ）：
【０１４９】
【化４１】
2011525487.tif 000043
【０１５０】
［式中、Ｒ３は、上記に定義される通りである］の化合物と反応させて、式（ＸＩＩＩ）：
【０１５１】
【化４２】
2011525487.tif 000044
【０１５２】
の化合物を生成する工程；
（Ｍ）式（ＸＩＩＩ）［式中、Ｘ、Ｙ、及びＲ３は、上記に定義される通りである］の化合物、又はカルボン酸で保護されているその誘導体を還元条件で反応させて、式（ＶＩＩＩ）：
【０１５３】
【化４３】
2011525487.tif 000045
【０１５４】
の化合物を生成する工程；
（Ｎ）式（ＸＩＶ）：
【０１５５】
【化４４】
2011525487.tif 000046
【０１５６】
［式中、Ｒ１２は、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、又はＲ１３であり、ここでＲ１３は、キラル補助基（例、２，１０−カンファースルタム、６，６−ジメチル−７，１０−メチレン−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン、又は４−ベンジル−２−オキサゾリジノン）である］の化合物をトリメチルシリルジアゾメタンと反応させて、式（ＸＶ）：
【０１５７】
【化４５】
2011525487.tif 000047
【０１５８】
［式中、Ｙは、ＣＨであり、Ｘは、Ｎであり、Ｒ１２は、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、又はＲ１３であり、ＸとＹの間の結合は、二重結合である］の化合物を生成する工程；
（Ｏ）式（ＸＶＩ）：
【０１５９】
【化４６】
2011525487.tif 000048
【０１６０】
［式中、Ｒ１２は、ＯＨ又はアルコキシであり、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＳＯ２ＣＦ３であり、Ｘは、Ｏ、Ｎである］の化合物、又はその保護化誘導体を塩基の存在下に反応させて、式（ＸＶ）：
【０１６１】
【化４７】
2011525487.tif 000049
【０１６２】
［式中、Ｙは、ＣＨ２であり、Ｘは、Ｎ又はＯであり、Ｒ１２は、ＯＨ又はアルコキシであり、ＸとＹの間の結合は、単結合である］の化合物を生成する工程を含む。
【０１６３】
方法（Ａ）〜（Ｈ）及び（Ｌ）は、アミドのカルボン酸からの製造について知られている手順を使用して、又は類似して、例えば、下記の「実施例」に記載のようにして行なってよい。それは、適正な塩基（例、ピリジン、ＤＭＡＰ、ＮＭＭ、ＴＥＡ、ＮａＨＣＯ３、２，４，６−コリジン、又はＤＩＰＥＡ）と好適な試薬（例、塩化オキサリル、フッ化シアヌル、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ、ＤＣＣ／ＨＯＢｔ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ、Ｔ３Ｐ、又はＴＢＴＵ）の存在下に溶媒（ＤＣＭ、ＭｅＣＮ、Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＡｃ、又はＤＭＦ）中で行うことができる。反応温度は、０℃〜１００℃、又は１００℃未満であれば溶媒の還流温度であってよいが、簡便には、室温であり得る。
【０１６４】
方法（Ｉ）及び（Ｊ）は、ラクトンの製造について知られている手順を使用して、又は類似して、例えば、下記の「実施例」に記載のようにして行なってよい。それは、好適な試薬（例、ＴｓＯＨ、ＭｓＯＨ、ＮａＯＨ、塩化ピバロイル／ＴＥＡ、又はＤＭＡＰ／ＢＯＰ）の存在下に有機溶媒（例、ＣＨＣｌ３、ベンゼン、トルエン、ＥｔＯＨ、又はＴＨＦ）中で行うことができる。反応温度は、０℃〜１００℃、又は１００℃未満であれば溶媒の還流温度であってよいが、簡便には、室温であり得る。
【０１６５】
方法（Ｋ）は、アミドのラクトンからの製造について知られている手順を使用して、又は類似して、例えば、下記の「実施例」に記載のようにして行なってよい。それは、好適な試薬（例、ＴＥＡ）の存在下に有機溶媒（例、ＤＣＭ、ＴＨＦ、又はＭｅＯＨ）中で行うことができる。反応温度は、０℃〜１００℃、又は１００℃未満であれば溶媒の還流温度であってよいが、簡便には、室温であり得る。
【０１６６】
方法（Ｍ）は、アルコールのケトンからの製造について知られている手順を使用して、又は類似して、例えば、下記の「実施例」に記載のようにして行なってよい。それは、好適な試薬（例、ＮａＢＨ４、Ｚｎ（ＢＨ４）２、Ｐｈ２ＳｉＨ２）の存在下、好適な触媒（例、Ｒｈ（ＰＰｈ３）３Ｃｌ又はＲｈ（Ｉ）−２−（２−ピリジル）−４−カルボメトキシ−１，３−チアゾリジン）の存在下に、又はあるいは、Ｈ２と好適な触媒（例、Ｒｕ／Ｃ、Ｒｈ−ＤＩＯＰ又はＲｈ−ＣＹＤＩＯＰ）の存在下に有機溶媒（例、ＴＨＦ）中で行うことができる。反応温度は、０℃〜１００℃、又は１００℃未満であれば溶媒の還流温度であってよいが、簡便には、室温であり得る。
【０１６７】
方法（Ｎ）は、ピラゾリンのオレフィンからの製造について知られている手順を使用して、又は類似して、例えば、下記の「実施例」に記載のようにして行なってよい。それは、有機溶媒（例、塩化メチレン、ヘキサン、又はＴＨＦ）中で行うことができる。反応温度は、−１００℃〜１００℃、又は１００℃未満であれば溶媒の還流温度であってよいが、簡便には、室温であり得る。
【０１６８】
方法（Ｏ）は、ピラゾリジン又はイソオキサゾリジンの製造について知られている手順を使用して、又は類似して、例えば、下記の「実施例」に記載のようにして行なってよい。それは、好適な試薬（例、ＮａＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ、又はフッ化テトラブチルアンモニウム）の存在下に有機溶媒（例、ＴＨＦ）中で行うことができる。反応温度は、０℃〜１００℃、又は１００℃未満であれば溶媒の還流温度であってよいが、簡便には、室温であり得る。
【０１６９】
カルボン酸エステルをカルボン酸へ加水分解するために使用する方法は、既知の手順を使用して、又は類似して、例えば、下記の「実施例」に記載のようにして行なってよい。それは、適正な塩基（例、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ）又は好適な酸（例、ＨＣｌ）と、任意選択的に、好適な試薬（例、ＬｉＢｒ）の存在下に溶媒（例、ＭｅＣＮ又はＨ２Ｏ）中で行うことができる。反応温度は、０℃〜１００℃、又は１００℃未満であれば溶媒の還流温度であってよいが、簡便には、室温であり得る。
【０１７０】
式（ＩＩ）及び式（ＸＶ）の化合物は、市販されているか、又は既知の方法（例、Tetrahedron Letters 1997, 38, 4935-4938（Ｎ−ＮＨ−ＣＨ２）；J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 8379-8380（Ｎ−Ｎ＝ＣＨ）；Helv. Chim. Acta 1983, 66, 1241（Ｎ−Ｏ−Ｃ））によって製造することができる。
【０１７１】
式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、又は既知の方法（例、J. Med. Chem. 2004, 47, 2995）によって製造することができる。
【０１７２】
式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＸＩＩ）及び（ＸＩＶ）の化合物は、市販されているか、又は既知の方法によって製造することができる。
【０１７３】
官能基の保護化及び脱保護化については、「Protective Groups in Organic Synthesis（有機合成の保護基）」第２版、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, ウィリー−インターサイエンス（1991）と「Protecting Groups（保護基）」P. J. Kocienski, Georg Thieme Verlag（1994）に記載されている。
【０１７４】
本発明のさらなる態様には、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩が含まれる。該化合物が十分に酸性である場合、医薬的に許容される塩には、限定されないが、アルカリ金属（例えば、ナトリウム又はカリウム）塩、アルカリ土類金属（例、カルシウム又はマグネシウム）塩、有機アミン（例えば、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、又はアミノ酸、例えば、リジン）の塩が含まれる。該化合物が十分に塩基性である場合、医薬的に許容される塩には、限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩が含まれる。
【０１７５】
荷電官能基の数とカチオン又はアニオンの原子価に依存して、１より多いカチオン又はアニオンがあり得る。
【０１７６】
好適な塩に関する概説については、Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977) を参照のこと。
【０１７７】
式（Ｉ）の化合物は、ヒト又は動物の体内で分解されて式（Ｉ）の化合物をもたらすプロドラッグの形態で投与してよい。ある式（Ｉ）の化合物は、それ自体が他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして作用する場合がある。式（Ｉ）のプロドラッグは、物理化学、生物製剤、又は薬物動態上の改善された特性を示す可能性がある。プロドラッグの例には、式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルが含まれる。
【０１７８】
カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解可能（又は切断可能）エステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で加水分解されて元の酸又はアルコールを産生する医薬的に許容されるエステルである。エステルプロドラッグ誘導体の例については、Curr. Drug. Metab. 2003, 4, 461 を参照のこと。当該技術分野では、プロドラッグの他の様々な形態が知られている。プロドラッグ誘導体の例については、Rautio, J. et al. Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255 とそこで引用される参考文献を参照のこと。
【０１７９】
医療及び医薬品への使用
このように、本発明の化合物は、トロンビンの阻害が有益である状態（臨床的に意義のあるエンドポイントに関して判定される、例えば、トロンビンの阻害が必要とされるか又は所望される血栓塞栓症のような状態、及び／又は抗凝固療法が適応となる状態）において有用であることが期待されて、それには以下が含まれる：
ヒトが含まれる動物の血液及び／又は組織における血栓症及び凝固性亢進の治療及び／又は予防。凝固性亢進は、血栓塞栓性疾患をもたらす場合があることが知られている。凝固性亢進及び血栓塞栓性疾患に関連した状態は、通常、血栓形成傾向状態と診断される。これらの状態には、限定されないが、第Ｖ因子（第Ｖ因子ライデン）変異のような遺伝性又は獲得性の活性化プロテインＣ抵抗性、遺伝性又は獲得性のアンチトロンビンＩＩＩ、プロテインＣ、プロテインＳ、プロテインＺ、ヘパリン補因子ＩＩ欠乏症、及びプロトロンビンＧ２０２１０Ａ突然変異によって引き起こされるような、凝固因子の血漿レベルが増加した状態が含まれる。凝固性亢進及び血栓塞栓性疾患に関連していることが知られている他の状態には、循環抗リン脂質抗体（ループス抗凝固因子）、ホモシステイン血症、ヘパリン誘発性血小板減少症、及び線維素溶解性障害、並びに凝固症候群（例、播種性血管内凝固（ＤＩＣ））及び血管損傷全般（外傷又は手術による）が含まれる。さらに、乏しい身体活動、低い心拍出量、又は高齢も血栓症のリスクを高めることが知られていて、凝固性亢進は、そのリスク増加の原因となるいくつかの因子の１つにすぎない場合もある。これらの状態には、限定されないが、長期の床上安静、長期の飛行機旅行、心不全又は呼吸不全のような急性医療障害による入院が含まれる。凝固性亢進を１つの要因とする血栓症のリスク増加を伴うさらなる状態は、妊娠とホルモン（例、エストロゲン）治療である。
【０１８０】
凝固性亢進の徴候を伴わない、望まれないトロンビンの過剰がある状態（例えば、アルツハイマー病のような神経変性疾患、アテローム性動脈硬化症の進行及び／又は予防、及び癌の増殖及び拡散における状態）の治療。
【０１８１】
言及し得る特別な疾患状態には、静脈血栓症（例、深在性静脈血栓症、ＤＶＴ）及び肺塞栓症、動脈血栓症（例、心筋梗塞、不安定型狭心症、及び急性冠症候群、血栓症ベースの卒中、及び末梢動脈血栓症における）、及び通常は心房細動（例、非弁膜性又は弁膜性心房細動）の間の心房、又は貫壁性心筋梗塞後の左心室に由来するか、又は鬱血性心不全によって引き起こされる全身塞栓症（卒中をもたらす場合がある）の療法的及び／又は予防的治療；血栓溶解、経皮的経管介入術（ＰＴＩ）、及び冠バイパス手術後の再閉塞（即ち、血栓症）の予防；顕微鏡下手術及び血管手術全般、臓器移植、及び形成手術後の血栓症の予防が含まれる。
【０１８２】
さらなる適応症には、細菌、多発外傷、中毒、又は他のあらゆる機序によって引き起こされる播種性血管内凝固の療法的及び／又は予防的治療；血管移植片、血管ステント、血管カテーテル、機械的及び生物学的な人工弁、又は他のあらゆる医療用デバイスのような、身体中の異物表面と血液が接触しているときの抗凝固療法；及び、心肺装置を使用する心臓血管手術の間、又は血液透析時のように身体外の医療用デバイスと血液が接触しているときの抗凝固療法；特発性及び成人呼吸窮迫症候群、放射線又は化学療法での治療に続く肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、敗血症ショック、敗血症、限定されないが、浮腫が含まれる炎症応答、冠動脈疾患のような急性又は慢性のアテローム性動脈硬化症と動脈硬化巣の形成、心不全、脳動脈疾患、脳梗塞、脳塞栓症、脳塞栓症、末梢動脈疾患、虚血、狭心症（不安定型狭心症が含まれる）、再灌流傷害、経皮的経管介入術（ＰＴＩ）及び冠動脈バイパス手術後の再狭窄の療法的及び／又は予防的治療が含まれる。
【０１８３】
トリプシン及び／又はトロンビンを阻害する本発明の化合物は、膵炎の治療にも有用であり得る。
【０１８４】
このように、本発明の化合物は、上記状態の療法的及び／又は予防的治療の両方に適応される。
【０１８５】
このように、本発明の１つの側面により、療法における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１８６】
このように、本発明のさらなる側面により、抗凝固療法における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１８７】
このように、本発明のなおさらなる側面により、トロンビンの阻害が有益である状態の治療における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１８８】
このように、本発明のなおさらなる側面により、血栓塞栓障害の治療及び予防における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１８９】
このように、本発明のなおさらなる側面により、トロンビンの阻害が有益である状態の治療用医薬品の製造への式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１９０】
このように、本発明のなおさらなる側面により、血栓塞栓障害の治療及び予防用医薬品の製造への式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１９１】
このように、本発明のなおさらなる側面により、トロンビンの阻害が有益である状態の治療の方法を提供し、該方法は、そのような状態に罹患しているか又は罹患しやすいヒトへの式（Ｉ）の化合物の治療有効量の投与を含む。
【０１９２】
このように、本発明のなおさらなる側面により、血栓塞栓障害の治療及び予防の方法を提供し、該方法は、血栓形成傾向の状態に罹患しているか又は罹患しやすいヒトへの式（Ｉ）の化合物の治療有効量の投与を含む。
【０１９３】
本発明の化合物には、先行技術において知られている化合物より有効である、より低毒性である、より選択的である（例えば、他のセリンプロテアーゼ、特にトリプシンや止血に関与する他のセリンプロテアーゼに優ってトロンビンを阻害することについて）、より強力である、より少ない副作用を生じる、より容易に吸収される、及び／又はより優れた薬物動態プロフィール（例、より高い経口バイオアベイラビリティ、及び／又はより低いクリアランス）を有する可能性があるという利点がある。
【０１９４】
医薬製剤
本発明のさらなる側面により、トロンビンの阻害が求められる状態の治療の方法を提供し、該方法は、そのような状態に罹患しているか又は罹患しやすいヒトへの本発明の化合物の治療有効量の投与を含む。
【０１９５】
本発明の化合物は、通常、本発明の化合物を遊離塩基又は医薬的に許容される無毒の有機又は無機酸付加塩のいずれかとして医薬的に許容される剤形に含んでなる医薬調製物の形態で、経口、静脈内、皮下、頬内、直腸、皮内、経鼻的、気管、気管支、他のあらゆる非経口経路によって、又は吸入により投与される。
【０１９６】
本発明の化合物の好ましい投与経路は、経口である。
【０１９７】
治療される障害及び患者と投与の経路に依って、該組成物は、異なる用量で投与してよい。
【０１９８】
本発明の化合物はまた、以下の１以上のような、異なる作用機序のあらゆる抗血栓剤（複数）と組み合わせる、及び／又は同時投与してよい：抗凝固薬の未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、他のヘパリン誘導体、合成ヘパリン誘導体（例、フォンダパリヌクス）、ビタミンＫアンタゴニスト、トロンビン以外の他の凝固因子の合成又は生物工学阻害剤（例、合成ＦＸａ、ＦＶＩＩａ、ＦＩＸａ、及びＦＸＩａ阻害剤、及びｒＮＡＰｃ２）、抗血小板剤のアセチルサリチル酸及びジピリダモール、トロンボキサン受容体及び／又は合成酵素阻害剤、フィブリノゲン受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリン模倣体、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ＡＤＰ受容体（Ｐ２Ｘ１、Ｐ２Ｙ１、Ｐ２Ｙ１２［例、チクロピジン、クロピドグレル、カングレロール、サチグレル、及びＡＺＤ６１４０］）アンタゴニスト、ホスホイノシチド３−キナーゼβ又はγの阻害剤、カルボキシペプチダーゼＵ（ＣＰＵ又はＴＡＦＩａ）の阻害剤、及びプラスミノゲンアクチベータの阻害剤、阻害剤−１（ＰＡＩ−１、例、ＳＣＨ５３０３４８及びＥ−５５５５）。
【０１９９】
さらに、本発明の化合物は、血栓性疾患、特に心筋梗塞の治療における、組織プラスミノゲンアクチベータ（天然、組換え、又は改良型）、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソイル化プラスミノゲン−ストレプトキナーゼアクチベータ複合体（ＡＰＳＡＣ）、動物唾液腺プラスミノゲンアクチベータ、等の１以上のような血栓溶解剤と組み合わせる、及び／又は同時投与してよい。
【０２００】
このように、本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）の化合物を少なくとも１つの医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して含んでなる医薬組成物を提供する。
【０２０１】
ヒトの療法的治療における本発明の化合物の好適な１日用量は、経口投与で約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）であり、非経口投与で０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ（体重）である。
【０２０２】
疑念の回避のために言えば、本明細書に使用するように、「治療」には、療法的及び／又は予防的治療が含まれる。
【実施例】
【０２０３】
これから本発明を以下の実施例を参照にしてさらに説明する。実施例では、エレクトロスプレーインターフェースを備えた Micromass LCT 質量分析計（ＬＣ−ＨＲＭＳ）で高解像質量スペクトルを記録した。１Ｈ  ＮＭＲ測定は、それぞれ４００、５００、及び６００ＭＨｚの１Ｈ振動数で作動する、Varian UNITY＋４００、５００、及び６００分光計で実施した。化学シフトは、溶媒を内部標準としてｐｐｍで示す。報告するいくつかのＮＭＲスペクトルの（ＣＨ３）２ＳＯ＊は、（ＣＨ３）２ＳＯに溶かして（ＣＤ３）２ＳＯで希釈した濃縮サンプルより取った溶液に関連する。この試料には実質量の（ＣＨ３）２ＳＯが存在しているので、最初にプレスキャンを実施して、（ＣＨ３）２ＳＯ（２．５４ｐｐｍ）及びＨ２Ｏ（３．３ｐｐｍ）のピークを自動的に抑えるように分析する。このようにして、上記の３．３ｐｐｍ及び２．５４ｐｐｍ付近の領域に位置するピークの強度を変化させる。このために、上記振動数付近の化合物由来シグナルのいくつかが省略された可能性があるので、特定の実施例では、その省略された領域を示す。フラッシュクロマトグラフィー分離は、Merck Silica ゲル６０（０．０６３〜０．２００ｍｍ）を使用して実施した。以下に明示する化合物は、ACD/Labs からの ACD/Name 9.04 を使用して命名した。
【０２０４】
以下の略語を使用する：
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＨＡＴＵ    Ｏ−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸
ＰｙＢＯＰ  ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
Ｔ３Ｐ      無水プロピルホスホン酸
ＴＢＴＵ    テトラフルオロホウ酸テトラメチルイソウロニウムＯ−ベンゾトリアゾリル
ＥＤＣ      １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＤＭＡＰ    ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＮＭＭ      Ｎ−メチルモルホリン
ＴＥＡ      トリエチルアミン
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＣＣ      ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＢＯＰ      ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
ＨＢＴＵ    Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
ＨＡＴＵ    Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−   Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
ＨＯＢｔ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＡＴ    １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＯＰ    ホスフィン，［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル）ビス（メチレン）］ビス［ジフェニル，ｔｒａｎｓ−
ＣＹＤＩＯＰ  ホスフィン，［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル）ビス（メチレン）］ビス［ジシクロヘキシル−，ｔｒａｎｓ−
ＮＭＰ      １−Ｎ−メチル−２−ピロリジノン
ＴＢＭＥ    ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
実施例１
【０２０５】
【化４８】
2011525487.tif 000050
【０２０６】
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
（ｉ）（２Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）酢酸
この反応は、窒素の雰囲気下に２００ｒｐｍの撹拌を伴って１Ｌ反応機中で実施した。反応機へ２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸（１３９ｇ，８１６．９８ミリモル）を入れた。エタノール（８００ｍＬ）を加えると、濁った混合物をもたらした。この混合物を１℃／分の勾配で加熱して還流させた。次いで、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン（６８．５ｍＬ，５３１．０４ミリモル）を５分以内に加えた。次いで、この澄明な均質溶液を１℃／分の勾配でそのまま６０℃へゆっくり冷やした。この温度に達したとき、９５：５のジアステレオマー純度の結晶種（約１００ｍｇ）を加えた。このとき、結晶化がゆっくり始まった。温度を０．５℃／分で２０℃へ下降させた。その温度に達したとき、この混合物をそのままさらに２時間撹拌し続けた。次いで、この混合物を濾過した。これにより、アンモニウム塩の結晶（９５ｇ）を得た。次いで、以下の手順を使用して、この塩をＥｔＯＨ（９９．５％，８００ｍＬ）より再結晶させた：１Ｌの反応機において、そして窒素の雰囲気下に、上記で入手した塩を反応機へ入れた。ＥｔＯＨ（８００ｍＬ）を加えて（懸濁液が得られた）から、温度を１℃／分の勾配で増加させて、還流させた。すべての塩が溶けたとき、温度を１℃／分で６５℃へ下降させた。この温度に達したとき（澄明な均質溶液）、種結晶を加えた（ほぼ０．５ｇを加えた）。結晶化がすぐに、しかしごくゆっくりと始まった。次いで、温度を０．５℃／分で２０℃へ下降させた。次いで、この混合物を一晩撹拌した（２００ｒｐｍ）。濾過と真空での乾燥の後で、６７．９ｇの塩を入手した。この塩の遊離酸のキラルＨＰＬＣ分析は、９５．２％のエナンチオマー過剰率（９７．６：２．４  ｅｒ）を示した。この塩を、混合物を一晩撹拌する代わりに室温で２時間だけそのまま撹拌すること以外は上記の記載と同じ手順を使用して、ＥｔＯＨ（９９．５％，５００ｍＬ）よりもう一回再結晶させた。濾過と乾燥の後で、５６．３ｇのアンモニウム塩の結晶を入手した。この遊離酸のキラルＨＰＬＣ分析は、９９．１％のエナンチオマー過剰率を示した。
【０２０７】
次いで、上記のアンモニウム塩をメチルｔ−ブチルエーテル（４００ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液、３００ｍＬ）の間で分配した。水相をＴＢＭＥ（２Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。プールした有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄してから、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮した。これにより、表題化合物（３２．５ｇ）を固形物として得た。
【０２０８】
（ｉｉ）（２Ｒ）−（４−フルオロフェニル）［（トリメチルシリル）オキシ］アセトイルクロリド
（２Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）酢酸（２０ｇ，１１７．５５ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．７１８ｇ，５．８８ミリモル）、及びピリジン（１９．９３ｍＬ，２４６．８６ミリモル）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）０℃溶液へクロロトリメチルシラン（３０．６ｍＬ，２４０．９８ミリモル）をゆっくり（１０分）加えた。この混合物を氷冷下に１５分間、そして次いで室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を氷浴に冷やして、ＤＭＦ（０．２１１ｍＬ，２．７４ミリモル）を加えて、塩化オキサリル（１０．２５ｍＬ，１２１．０８ミリモル）のゆっくりした（１５分）添加を続けた。この懸濁液を０℃で１時間、そして室温で３０分間撹拌した。次いで、この混合物を次の工程にそのまま使用した。（２Ｒ）−（４−フルオロフェニル）［（トリメチルシリル）オキシ］アセトイルクロリドの収率は、１００％であると推定される。
【０２０９】
（ｉｉｉ）（別法１）（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
窒素の雰囲気下に、そして氷冷しながら、アクリル酸エチル（１３．００ｍＬ，１２０ミリモル）をヘプタン（６０ｍＬ）及びトルエン（６０ｍＬ）に溶かした。トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ，６０．０ｍＬ，１２０．００ミリモル）を加えた。次いで、この溶液をそのまま室温へ達せしめて、１．５時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下に３０℃で濃縮した。これにより粗製中間体の環付加物を得て、これをさらに精製せずに使用した。窒素の雰囲気下、氷冷下に、（２Ｒ）−（４−フルオロフェニル）［（トリメチルシリル）オキシ］アセトイルクロリド（３０．７ｇ，１１７．７，ミリモル、（ｉｉ）を参照のこと）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液へ上記からの粗製の環付加物をゆっくり（５分間）加えた。次いで、この混合物をそのまま室温へ達せしめて、２時間撹拌した。この粗製混合物のＬＣ／ＭＳ分析は、正しい生成物と、トリメチルシリル基が依然として未変化なままである１つの副生成物を示した。水（３００ｍＬ）を加えた。水相をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粘稠なオイル（４５ｇ）を得た。次いで、これへＭｅ−ＴＨＦ（１００ｍＬ）とＴＦＡ（４４．６ｍＬ，６００．００ミリモル）を加えた。この混合物を７８℃まで加熱して、一晩撹拌した。水（２００ｍＬ）を加えてから、この混合物をそのまま１５分間激しく撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、相を分離させて、有機相を濃縮した。次いで、粗製のジアステレオマー混合物を、ヘプタン中２０〜６０％  ＥｔＯＡｃの溶出液を溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望のジアステレオマーを含有する純粋な画分を採取して、濃縮した。温ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（３０／７０，２００ｍＬ）からの再結晶化によって、所望の化合物（８．９ｇ，収率２５％）を固形物として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 1.29 (t, 3H), 2.91 (ddd, 1H), 3.16 (ddd, 1H), 4.12 (d, 1H), 4.21-4.27 (m, 2H), 4.70 (dd, 1H), 5.72 (d, 1H), 6.88-6.90 (m, 1H), 6.97-7.01 (2H), 7.39-7.43 (m, 2H)。
【０２１０】
（ｉｉｉ）（別法２）（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
窒素の雰囲気下に、アクリル酸エチル（２８８ｇ，２８７７ミリモル）を２０℃で、１５０ｒｐｍの撹拌速度でジクロロメタン（４０００ｍＬ）に溶かした。トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ，１１５０ｍＬ，２３０１ミリモル）を３０分の時間にわたり加えて、この後でこの混合物を２０℃で１９．５時間撹拌した。−３０℃へ冷却後、トリフルオロ酢酸（４４３ｍＬ，５７５２ミリモル）を３５分の時間にわたりゆっくり加えた。ジクロロメタン（４０００ｍｌ）中の（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）アセチルクロリド（６００ｇ，２３０１ミリモル）の粗製混合物を１１０分の間にゆっくり加えると、この時間の間に、温度は、そのまま２０℃へ上昇した。この混合物を２０℃で４５分間撹拌して、その後でＥｔＯＨ（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）を１分量で加えた。この混合物を２００ｒｐｍで５０分間撹拌し、水（２５００ｍＬ）を加え、２００ｒｐｍで５分間撹拌してから、層をそのまま１０分間分離させた。水層（４Ｌ）を有機層（１０．５Ｌ）より分離させて、有機層へＮａＨＣＯ３溶液（８％水溶液、２．５Ｌ）を加えた。この混合物を２００ｒｐｍで１０分間撹拌し、その後で有機層（Ｖ＝９．７５Ｌ）を水層（３０００ｍＬ）より分離させた。ＣＨ２Ｃｌ２溶液中の粗生成物を４０℃の真空で１５時間濃縮した。この固形物へＥｔＯＡｃ（２０００ｍＬ）とヘプタン（１０００ｍＬ）を加えて、得られる混合物を加熱して還流させた。さらに１０００ｍＬのヘプタンを加えて、この後で（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの種結晶（２００ｍｇ）を加えると、即時の結晶化を生じた。撹拌速度を１００ｒｐｍに設定して、温度を１℃／分で２０℃へ下降させてから、この混合物を一晩撹拌した。この混合物をＰ３フィルターに通して濾過して、濾過ケークをＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５０／５０，３ｘ３００ｍｌ）で洗浄した。次いで、この固形物を真空で乾燥させて、表題化合物（３４５ｇ，収率５１％）を得た。
【０２１１】
（ｉｖ）（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
アセトニトリル（７０ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）、及びＬｉＢｒ（１２．６９ｇ，１４６．１２ミリモル）の溶液へ（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（８．６ｇ，２９．２２ミリモル）に続いてトリエチルアミン（１０．１３ｍＬ，７３．０６ミリモル）を加えた。次いで、この均質な澄明溶液を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液、１５０ｍＬ）を加えた。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。次いで、プールした有機層を濃縮した。これにより、７．２ｇの所望の酸を固形物として得た。プールした水層をＥｔＯＡｃ（２Ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層の水（５０ｍＬ）での洗浄を続けて、追加の０．４２ｇの生成物を単離した。全収率：９８％。1H NMR [400 MHz, (CD3)2SO] δ 2.86 (ddd, 1H), 3.23 (ddd, 1H), 4.53 (dd, 1H), 5.71-5.77 (m, 2H), 7.07-7.15 (m, 3H), 7.36-7.42 (m, 2H), 12.97 (s, br, 1H)。
【０２１２】
（ｖ）（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
開いた容器中で５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４ｇ，４５．２０ミリモル， J. Med. Chem. 2004, 47, 2995 に記載のように製造する）をアセトニトリル（８０ｍＬ）に懸濁させた。ＨＣｌ（６Ｍ水溶液、３７．７ｍＬ，２２５．９９ミリモル）を加えてから、この混合物を室温で４時間撹拌した。水（２００ｍＬ）とＴＢＭＥ（１００ｍＬ）を加えた。水相へ氷冷下にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えて、２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液、１３０ｍＬ）のゆっくりした添加を続けた。次いで、有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、粗製の（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）メタンアミンを含有するＥｔＯＡｃ（２２０ｍＬ）溶液へ（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（７．５３ｇ，２８．２８ミリモル）を加えて、Ｎ−メチルモルホリン（４．６６ｍＬ，４２．４３ミリモル）の添加を続けた。次いで、この澄明な均質溶液へＴＢＴＵ（１０．９０ｇ，３３．９４ミリモル）を１分量で加えた。次いで、この混合物を室温で一晩撹拌した。生成した沈殿を濾過してから、ＴＢＭＥ（１００ｍＬ）で洗浄した。真空で乾燥後、所望の化合物（７．６５ｇ，５９％）を固形物として入手した。母液をＥｔＯＡｃで希釈して、Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液）、水、及び１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）で洗浄した。ＣＨ３ＣＮ／水からの結晶化によって、４．５９ｇの表題化合物を得た。全収率：８８％。1H NMR (600 MHz, CD3CN) δ 2.93 (ddd, 1H), 3.10 (ddd, 1H), 4.15-4.19 (m, 2H), 4.25 (dd, 1H), 4.60 (dd, 1H), 5.73-5.76 (m, 1H), 6.97-6.99 (m, 1H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 3H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 9.20 (s, 1H)。
【０２１３】
実施例２〜２２は、適正な出発材料を使用して、上記に記載の実施例１に類似したやり方で製造した。
【０２１４】
実施例２
【０２１５】
【化４９】
2011525487.tif 000051
【０２１６】
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
最も強力な異性体の 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.55 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.22-7.13 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 1H), 6.95 (br. t, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.24 (d, 1H), 3.21-3.08 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 1H)。HRMS (ESI) C20H16ClF2N7O3 の計算値：476.1049 (M+H)+, 実測値：476.1050。
【０２１７】
実施例３
【０２１８】
【化５０】
2011525487.tif 000052
【０２１９】
（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ヒドロキシプロパノイル］−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.03 (s, 1H), 7.92 (br. t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.89 (dd, 1h),  4.33-4.21 (m, 2H), 3.69-3.62 (m, 2H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.07-2.98 (m, 1H), 1.13 (s, 9H)。HRMS (ESI) C19H24ClN7O4の計算値：450.1660 (M+H)+, 実測値：450.1680。
【０２２０】
実施例４
【０２２１】
【化５１】
2011525487.tif 000053
【０２２２】
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.96 (s, 1H), 7.67 (br. t, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.04 (br., 1H), 7.00-6.94 (m, 2H), 6.75-6.68 (m, 1H), 5.79 (d, 1H), 4.76 (dd, 1H), 4.29 (d, 2H), 4.15 (d, 1H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.03-2.93 (m, 1H)。HRMS (ESI) C20H16ClF2N7O3の計算値：476.1049 (M+H)+, 実測値：476.1019。
【０２２３】
実施例５
【０２２４】
【化５２】
2011525487.tif 000054
【０２２５】
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシアセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ ppm 8.99 (s, 1H), 7.88 (br. s., 1H), 7.59 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.86 (dd, 1H), 4.73 (dd, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.64 (ddd, 1H), 3.16 (d, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.28-2.17 (m, 1H), 1.71-1.60 (m, 3H), 1.56-1.40 (m, 5H)。
【０２２６】
実施例６
【０２２７】
【化５３】
2011525487.tif 000055
【０２２８】
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
最も強力な異性体の 1H NMR (500 MHz, CD3CN): δ 9.23 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (q, 1H), 7.33 (bt, 1H), 6.93-7.01 (m, 3H), 5.89 (d, 1H), 4.68 (dd, 1H), 4.17-4.31 (m, 3H), 3.12 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H)。HRMS (ESI) C20H17ClF2N7O3の計算値：476.1049 (M+H)+, 実測値：476.1042。
【０２２９】
実施例７
【０２３０】
【化５４】
2011525487.tif 000056
【０２３１】
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチルフェニル）アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
最も強力な異性体の 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.00 (s, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.27-7.16 (m, 4H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.74 (dd, 1H), 4.28 (d, 2H), 4.02 (br., 1H), 3.49 (dd, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.32 (s, 3H)。HRMS (ESI) C21H20ClN7O3 の計算値：454.1394 (M+H)+, 実測値：454.1407。
【０２３２】
実施例８
【０２３３】
【化５５】
2011525487.tif 000057
【０２３４】
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.01 (s, 1H), 7.86 (br. t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.87(dd, 1H), 4.74 (br. t, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.61 (dd, 1H), 3.20 (d, 1H), 3.06 (dd, 1H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.61-1.50 (m, 2H),  1.40-1.29 (m, 2H), 0.89 (t, 6H)。HRMS (ESI) C19H24ClN7O3 の計算値：434.1707 (M+H)+, 実測値：434.1703。
【０２３５】
実施例９
【０２３６】
【化５６】
2011525487.tif 000058
【０２３７】
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
最も強力な異性体の 1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ 9.00 (s, 1H), 7.81 (br. t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.35 (ddd, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.10 (dd, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.91 (br. s, 1H), 5.96 (d, 1H), 4.81 (dd, 1H), 4.29(d, 2H), 4.08 (d, 1H), 3.53 (dddd, 1H), 2.98-2.87 (m, 1H)。HRMS (ESI) C20H18ClFN7O3の計算値：458.1143 (M+H)+, 実測値：458.1136。
【０２３８】
実施例１０
【０２３９】
【化５７】
2011525487.tif 000059
【０２４０】
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシヘキサノイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CD3CN): δ 9.19 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.30 (br. t, 1H), 7.04 (br. t, 1H), 4.68-4.63 (m, 2H), 4.25-4.13 (m, 2H), 3.29 (d, 1H), 3.20-3.14 (dd, 1H), 2.99-2.94 (dd, 1H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 1H), 1.42-1.28 (m, 4H), 0.91 (t, 3H)。HRMS (ESI) C18H22ClN7O3の計算値：420.1551 (M+H)+, 実測値：420.1556。
【０２４１】
実施例１１
【０２４２】
【化５８】
2011525487.tif 000060
【０２４３】
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−メチルシクロプロピル）プロパノイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.03 (s, 1H), 7.90 (bt, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.97 (ddd, 1H), 4.84 (dd, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.61 (ddd, 1H), 3.17 (d, 1H), 3.04 (ddd, 1H), 1.70 (dd, 1H), 1.47 (dd, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.20-0.42 (m, 4H)。HRMS (ESI) C19H23ClN7O3の計算値：432.1551 (M+H)+, 実測値：432.1541。
【０２４４】
実施例１２
【０２４５】
【化５９】
2011525487.tif 000061
【０２４６】
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）カルボニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
最も強力な異性体の 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.95 (s, 1H), 7.64 (bt, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.13 (ddd, 1H), 6.82-6.88 (m, 2H), 6.74-6.78 (m, 2H), 4.96 (bs, 1H), 4.86 (dd, 1H), 4.18-4.38 (m, 4H), 3.36 (ddd, 1H), 2.78-2.93 (m, 2H), 1.99 (dt, 1H)。
【０２４７】
実施例１３
【０２４８】
【化６０】
2011525487.tif 000062
【０２４９】
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 9.56 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.23-7.33 (m, 3H), 7.00 (bs, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.59 (dd, 1H), 4.27 (q, 2H), 3.13 (ddd, 1H), 2.86 (ddd, 1H)。HRMS (ESI) C20H19ClN7O3の計算値：440.1238 (M+H)+, 実測値： 440.1246。
【０２５０】
実施例１４
【０２５１】
【化６１】
2011525487.tif 000063
【０２５２】
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタノイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.05 (s, 1H), 7.89 (bt, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.89 (ddd, 1H), 4.83 (dd, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.55 (ddd, 1H), 3.16 (d, 1H), 3.06 (ddd, 1H), 1.53 (dd, 1H), 1.40 (dd, 1H), 1.01 (s, 9H)。HRMS (ESI) C19H25ClN7O3 の計算値：434.1707 (M+H)+, 実測値：434.1702。
【０２５３】
実施例１５
【０２５４】
【化６２】
2011525487.tif 000064
【０２５５】
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシアセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.08 (s, 1H), 7.92 (bt, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.85 (dd, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.50 (ddd, 1H), 3.09 (ddd, 1H), 2.80 (bs, 1H), 1.43-1.76 (m, 6H), 1.06-1.36 (m, 5H)。HRMS (ESI) C20H25ClN7O3 の計算値：446.1707 (M+H)+, 実測値：446.1739。
【０２５６】
実施例１６
【０２５７】
【化６３】
2011525487.tif 000065
【０２５８】
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３−メチルブタノイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CDCl3): ジアステレオマーの約３：２混合物、主要異性体のデータ：δ 9.02 (s, 1H), 7.91 (bt, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.75-4.93 (m, 2H), 4.10-4.25 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.95-3.60 (m, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.17 (s, 3H)。
【０２５９】
実施例１７
【０２６０】
【化６４】
2011525487.tif 000066
【０２６１】
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 9.54 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.15-28 (m, 5H), 7.03 (s, 1H), 5.05 (bs, 1H), 4.58-4.65 (m, 1H), 4.25 (q, 2H), 3.13-3.23 (m, 1H), 3.01-3.08 (m, 1H), 2.82-2.93 (m, 2H)。HRMS (ESI) の計算値： C21H21ClN7O3 454.1394 (M+H)+, 実測値：454.1381。
【０２６２】
実施例１８
【０２６３】
【化６５】
2011525487.tif 000067
【０２６４】
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−（４−メチル−Ｄ−ロイシル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 9.54 (s, 1H), 8.90 (bs, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.75 (bt, 1H), 4.67 (dd, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.22 (d, 1H), 3.35 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.02 (dd, 1H), 1.66 (dd, 1H), 0.99 (s, 9H)。HRMS (ESI) C19H26ClN8O2 の計算値：433.1867 (M+H)+, 実測値：433.1877。
【０２６５】
実施例１９
【０２６６】
【化６６】
2011525487.tif 000068
【０２６７】
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｒ）−３−シクロプロピル−２−ヒドロキシプロパノイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 9.55 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.90 (bs, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.25 (q, 2H), 3.23 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 1.68-1.75 (m, 1H), 1.40-1.48 (m, 1H), 0.85-0.94 (m, 1H), 0.35-0.50 (m, 2H), 0.00-0.10 (m, 2H)。HRMS (ESI) C18H21ClN7O3 の計算値：418.1394 (M+H)+, 実測値：418.1386。
【０２６８】
実施例２０
【０２６９】
【化６７】
2011525487.tif 000069
【０２７０】
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタノイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.01 (s, 1H), 7.91 (bt, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.87 (dd, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.20-4.30 (m, 2H), 3.56 (dd, 1H), 3.15 (bs, 1H), 2.99 (dd, 1H), 0.93 (s, 9H)。HRMS (ESI) C18H23ClN7O3の計算値：420.1551 (M+H)+, 実測値：420.1534。
【０２７１】
実施例２１
【０２７２】
【化６８】
2011525487.tif 000070
【０２７３】
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（３−シアノフェニル）（ヒドロキシ）アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
最も強力な異性体の 1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 9.19 (s, 1H), 7.64-7.78 (m, 4H), 7.43-7.57 (m, 3H), 7.27 (bt, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.80 (d, 1H), 4.60 (dd, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.25 (dd, 1H), 4.16 (dd, 1H), 3.10 (ddd, 1H), 2.92 (ddd, 1H)。HRMS (ESI) C21H18ClN8O3の計算値：465.1190 (M+H)+, 実測値：465.1185。
【０２７４】
実施例２２
【０２７５】
【化６９】
2011525487.tif 000071
【０２７６】
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CD3CN): δ 9.19 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.21 (bt, 1H), 7.01-7.09 (m, 3H), 5.69 (d, 1H), 4.74 (dd, 1H), 4.25 (dd, 1H), 4.14 (d, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.19 (ddd, 1H), 2.95 (ddd, 1H)。HRMS (ESI) C20H18ClFN7O3の計算値：458.1143 (M+H)+, 実測値：458.1135。
【０２７７】
実施例２３
【０２７８】
【化７０】
2011525487.tif 000072
【０２７９】
酢酸［（１Ｒ）−２−［（５Ｓ）−５−［［５−クロロ−２−（テトラゾール−１−イル）フェニル］メチルカルバモイル］−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−エチル］
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（実施例１）（４８３ｍｇ，１．０５ミリモル）へピリジン（２ｍＬ）と無水酢酸（１００μＬ，１．０６ミリモル）を加えた。この混合物を４時間撹拌した。別の分量の無水酢酸（６００μＬ，６．３４ミリモル）とＤＭＡＰ（２３ｍｇ，０．１９ミリモル）を加えて、この混合物をさらに１５時間撹拌した。蒸発によって溶媒を除去して、残渣をＨＰＬＣ（５％  ＭｅＣＮを含有する水性０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液中０〜１００％のＭｅＣＮ勾配、Ｃ８カラム：５０ｘ３００ｍｍ）によって精製した。適切な画分を採取し、合わせて凍結乾燥させて、表題化合物（４７６ｍｇ，９０％）を固体材料として得た。
【０２８０】
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.07 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.43 (bt, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.02 (bt, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.81 (dd, 1H), 4.27 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.30 (ddd, 1H), 3.11 (ddd, 1H), 2.13 (s, 3H)。HRMS (ESI) C22H19ClFN7O4の計算値：500.1249 (M+H)+, 実測値：500.1267。
【０２８１】
実施例２４〜２７は、適正な出発材料を使用して、上記に記載の実施例２３に類似したやり方で製造した。
【０２８２】
実施例２４
【０２８３】
【化７１】
2011525487.tif 000073
【０２８４】
３−メチルブタン酸（１Ｒ）−２−［（５Ｓ）−５−｛［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］カルバモイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル
1H NMR (500 MHz, (CH3)2SO*): δ 9.79 (s, 1H), 8.76 (t, 1H), 7.66 (1H), 7.60 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.19 (t, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.13 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.92, (m, 1H), 0.84 (dd, 6H)。HRMS (ESI) C25H25ClFN7O4(M+H)+ の計算値：542.1719, 実測値：542.1715。
【０２８５】
実施例２５
【０２８６】
【化７２】
2011525487.tif 000074
【０２８７】
ブタン酸（１Ｒ）−２−［（５Ｓ）−５−｛［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］カルバモイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル
1H NMR (500 MHz, (CH3)2SO*): δ 9.80 (s, 1H), 8.49 (t, 1H), 7.67 (1H), 7.60 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.18 (t, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.14 (dd, 1H), 2.31 (m, 2H), 1.50, (m, 2H), 0.83 (t, 3H)。HRMS (ESI) C24H23ClFN7O4(M+H)+ の計算値：528.1563, 実測値：528.1573。
【０２８８】
実施例２６
【０２８９】
【化７３】
2011525487.tif 000075
【０２９０】
２−メチルプロパン酸（１Ｒ）−２−［（５Ｓ）−５−｛［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］カルバモイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル
1H NMR (500 MHz, (CH3)2SO*): δ 9.79 (s, 1H), 8.47 (t, 1H), 7.67 (1H), 7.60 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.19 (t, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.21 (dd, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 2.57 (m, 1H), 1.07 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。HRMS (ESI) C24H23ClFN7O4(M+H)+ の計算値：528.1563，実測値：528.1569。
【０２９１】
実施例２７
【０２９２】
【化７４】
2011525487.tif 000076
【０２９３】
ペンタン酸（１Ｒ）−２−［（５Ｓ）−５−｛［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］カルバモイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル
1H NMR (500 MHz, (CH3)2SO*): δ 9.80 (s, 1H), 8.49 (t, 1H), 7.67 (1H), 7.60 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.19 (t, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.14 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 2.33 (m, 2H), 1.45, (m, 2H), 1.24 (m, 2H), 0.80 (t, 3H)。HRMS (ESI) C25H25ClFN7O4(M+H)+ の計算値：542.1719，実測値：542.1719。
【０２９４】
実施例２８
【０２９５】
【化７５】
2011525487.tif 000077
【０２９６】
プロパン酸（１Ｒ）−２−［（５Ｓ）−５−｛［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］カルバモイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル
（５Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（実施例１）（２７６ｇ，６０３ミリモル）の２−メチルＴＨＦ（４．６Ｌ）懸濁液へピリジン（６２ｍＬ）に続いてＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（７．３６ｇ，７２３ミリモル）と無水プロピオン酸（９３ｍＬ，７２３ミリモル）を加えた。２時間後、この懸濁液は、ごくわずかにより濃厚になり、そして３時間後、懸濁液は、きわめて濃厚になった。別分量の２−メチルＴＨＦ（２Ｌ）を加えて、追加のインペラーを撹拌子へ組み立てた。この懸濁液を３０℃（ジャケット温度）で一晩撹拌した。次いで、温度を１５℃へ下げて、３０分後に、反応混合物をＰ３焼結ガラス漏斗に通して濾過して、濾過ケークを酢酸エチル（２ｘ２５０ｍＬ）で洗浄した。この白い生成物を４０℃で真空乾燥させて、表題化合物（２３８ｇ，７７％）を固体材料として得た。母液（７．６Ｌ）へ水（２Ｌ）を加えて、相を分離させた。有機相を穏やかに蒸発させると、濃厚な沈殿が観察された。このスラリーを濾過して取り、乾燥後に、表題化合物の第二収穫物（３７ｇ，１２％）を得た。
【０２９７】
1H NMR (500 MHz, (CDCl3): δ 9.05 (s, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.43 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.52 (s, 1H), 4.79 (dd, 1H), 4.22 (dd, 2H), 3.25 (ddd, 1H), 3.09 (ddd, 1H), 2.41 (m, 2H), 1.03 (t, 3H)。HRMS (ESI) C23H21ClFN7O4(M+H)+ の計算値：514.1406, 実測値：514.1405。
【０２９８】
実施例２９
【０２９９】
【化７６】
2011525487.tif 000078
【０３００】
安息香酸（１Ｒ）−２−［（５Ｓ）−５−｛［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］カルバモイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の（３Ｓ）−Ｎ−［［５−クロロ−２−（テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル］−２−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−３，４−ジヒドロピラゾール−３−カルボキサミド（０．４８ｇ，１．０５ミリモル）、ピリジン（６ｍＬ，７４ミリモル）、及びＤＭＡＰ（０．０２３ｇ，０．１８８ミリモル）の混合物へ−１０℃で塩化ベンゾイル（１３５μＬ，１．１５ミリモル）を加えた。この反応混合物をそのまま室温にして、５時間撹拌した。別分量の塩化ベンゾイル（４００μＬ，３．４ミリモル）を加えた。この混合物を６０時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、微量の生成物しか示さなかった。溶媒を蒸発によって除去して、ピリジン（５ｍＬ，６２ミリモル）に続いて別分量の塩化ベンゾイル（４００mＬ，３．４ミリモル）を加えた。この反応混合物を７０℃まで一晩加熱した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料のほぼ２０％の変換を示した。溶媒を蒸発させて、残渣をＨＰＬＣ（５％  ＭｅＣＮを含有する０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液中０〜１００％のＭｅＣＮ勾配）によって精製した。適切な画分を合わせて凍結乾燥させて、２８９ｍｇの未反応の出発材料とともに表題化合物（７７ｍｇ，１３％）を得た。
【０３０１】
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.07 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.50 (bt, 1H), 7.42 (t, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.12-7.05 (m, 3H), 6.77 (s, 1H), 4.81 (dd, 1H), 4.28 (ddd, 2H), 3.27 (ddd, 1H), 3.13 (ddd, 1H)。HRMS (ESI) C27H21ClFN7O4の計算値：562.1406 (M+H)+, 実測値：562.1390。
【０３０２】
実施例３０
【０３０３】
【化７７】
2011525487.tif 000079
【０３０４】
３−（２，４−ジメチル−６−（プロピオニルオキシ）フェニル）−３−メチルブタン酸（Ｒ）−２−（（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジルカルバモイル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル
３−（２，４−ジメチル−６−（プロピオニルオキシ）フェニル）−３−メチルブタン酸（１６０ｍｇ，０．５７ミリモル）及び（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル）−１−（（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２６３ｍｇ，０．５７ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）溶液へＥＤＣ（１６５ｍｇ，０．８６ミリモル）とＤＭＡＰ（７ｍｇ，０．０６ミリモル）を加えた。この無色澄明な溶液を室温で４８時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈して、水、１Ｍ  ＨＣｌ、及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（４：１〜２：１のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して、３−（２，４−ジメチル−６−（プロピオニルオキシ）フェニル）−３−メチルブタン酸（Ｒ）−２−（（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジルカルバモイル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル（３８０ｍｇ，９２％）を半固形物として得た。
【０３０５】
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.08 (s, 1H), 7.33-7.48 (m, 5H), 7.22-7.26 (m, 1H), 6.95-7.03 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.77 (dd, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.21 (ddd, 1H), 2.90-3.10 (m, 3H), 2.52 (q, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.19 (t, 3H)。HRMS (ESI) C36H37ClFN7O6の計算値：718.17 (M+H)+, 実測値：718.2556 (M+H)+, 実測値：718.2578。
【０３０６】
実施例３１
【０３０７】
【化７８】
2011525487.tif 000080
【０３０８】
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド
（ｉ）（２Ｓ）−４−ブロモ−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アミノ）ブタン酸エチル
（Ｒ）−４−ブロモ−２−ヒドロキシ−酪酸エチルエステル（８９０ｍｇ，４．２１７ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液へ無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．３０９ｇ，４．６３９ミリモル）を０℃で滴下した。５分後、２，６−ジメチルピリジン（５４２ｍｇ，５．０６０ミリモル）を加えて、この混合物をそのまま室温にした。３０分後、Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドロキシルアミン（９３２ｍｇ，６．３２６ミリモル）と２，６−ジメチルピリジン（１．８０８ｇ，１６．８７ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ２０：１から９：１）によって精製して、（Ｓ）−４−ブロモ−２−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドロキシルアミノ−酪酸エチルエステル（８７０ｍｇ，６１％）をオイルとして得た。
【０３０９】
（ｉｉ）（３Ｓ）−イソオキサゾリジン−３−カルボン酸エチル
（２Ｓ）−４−ブロモ−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アミノ）ブタン酸エチル（８７０ｍｇ，２．５５６ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液へフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（８８７ｍｇ，２．８１２ミリモル）を加えて、この混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ９：１から４：１）によって精製して、（３Ｓ）−イソオキサゾリジン−３−カルボン酸エチル（３４０ｍｇ，９１％）をオイルとして得た。
【０３１０】
（ｉｉｉ）（３Ｓ）−イソオキサゾリジン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル
（３Ｓ）−イソオキサゾリジン−３−カルボン酸エチル（１．４５２ｇ，１０．００ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液へｂｏｃ−無水物（２．６２ｇ，１２．００ミリモル）、トリエチルアミン（２．０２ｇ，２０．００ミリモル）、及びジメチルアミノピリジン（６１ｍｇ，０．５００ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、ＴＢＭＥで希釈して、１Ｍ  ＨＣｌに続いて飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４：１から２：１）によって精製して、（３Ｓ）−イソオキサゾリジン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（２．２０ｇ，９０％）をオイルとして得た。
【０３１１】
（ｉｖ）（３Ｓ）−３−｛［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］カルバモイル｝イソオキサゾリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｓ）−イソオキサゾリジン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（２４５ｍｇ，１．００ミリモル）のアセトニトリル（２．５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）溶液へ水酸化リチウム（水中１Ｍ，１．００ｍＬ，１．００ミリモル）を加えて、この混合物を室温で３０分間撹拌した。この溶液へ５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−ベンジルアミン塩酸塩（２９５ｍｇ，１．２０ミリモル、J. Med. Chem. 2004, 47, 2995 に記載のように製造する）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３５ｍｇ，１．００ミリモル、２０％水溶液として、約０．６５ｍＬ）、ＥＤＣ（２８８ｍｇ，１．５０ミリモル）、及びＮＭＭ（２０２ｍｇ，２．００ミリモル）を加えた。得られる混合物を室温で一晩撹拌してから、ＤＣＭで希釈して、１Ｍ  ＨＣｌと飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（４：１から１：１へのＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して、（３Ｓ）−３−｛［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］カルバモイル｝イソオキサゾリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５７ｍｇ，８７％）をオイルとして得た。
【０３１２】
（ｖ）（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
（３Ｓ）−３−｛［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］カルバモイル｝イソオキサゾリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５７ｍｇ，０．８７３ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液へ濃ＨＣｌ（水溶液、５ｍＬ）を加えて、この混合物を室温で１時間撹拌してから蒸発乾固させて、粗製の（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド塩酸塩を固形物として得て、これをさらに精製せずにそのまま次の反応に使用した。
【０３１３】
（ｖｉ）（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）及びピリジン（１１ｍＬ）を含有する溶液へ（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（８．４０ｇ，２７．２１ミリモル）に続いて、（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）アセチルクロリド（７．８０ｇ，２９．９３ミリモル、製造２を参照のこと）のジクロロメタン粗製溶液（約０．３Ｍ，１００ｍＬ）を加えた。得られる溶液を室温で１２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えて、この反応混合物をさらに１時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（３ｘ２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ，１：１）を加えて、この混合物を加熱して還流させた。溶液が得られた。次いで、トルエン／ＥｔＯＡｃ（１：１，５０ｍＬ）を滴下すると、いくらかの沈殿を生じた。１２時間後、この沈殿（６．１ｇ）を濾過して取った。１Ｈ  ＮＭＲ分析は、純粋な生成物を示した。母液を蒸発させた。残渣へＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ，１：１）を加えて、この混合物を加熱して還流させた。溶液が得られた。トルエン／ＥｔＯＡｃ（１：１，３０ｍＬ）を滴下した。さらに１２時間後、さらに５００ｍｇの沈殿を濾過して取ることができた（この材料は、１Ｈ  ＮＭＲによれば純粋であった）。（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミドの全収量（６．６ｇ，５３％）。
【０３１４】
最も強力な異性体の 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 2.25-2.33 (1H), 2.58-2.67 (1H), 2.75-2.82 (1H), 3.84-3.89 (1H), 4.11-4.15 (1H), 4.24-4.34 (2H), 4.60-4.65 (1H), 5.47-5.51 (1H), 7.01-7.06 (2H), 7.26-7.30 (1H), 7.31-7.36 (3H), 7.45-7.48 (1H), 7.60-7.62 (1H), 8.97 (1H)。HRMS (ES+) C20H18ClFN6O4の計算値： 461.1140 (M+H)+, 実測値：461.1122。
【０３１５】
実施例３２〜４８は、適正な出発材料を使用して、上記に記載の実施例３１に類似したやり方で製造した。
【０３１６】
実施例３２
【０３１７】
【化７９】
2011525487.tif 000081
【０３１８】
（３Ｓ）−２−（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｄ−セリル）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.99 (s, 1H), 8.00 (br. s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.99 (br. t, 1H), 5.41 (br. s, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.27-4.02 (m, 4H), 3.89 (dd, 1H), 3.63 (dd, 1H), 3.43 (dd, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.17 (s, 9H)。HRMS (ESI) C19H27ClN7O4 の計算値：452.1813 (M+H)+, 実測値：452.1821。
【０３１９】
実施例３３
【０３２０】
【化８０】
2011525487.tif 000082
【０３２１】
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）アセチル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド
最も強力な異性体の 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.32-2.41 (1H), 2.62-2.72 (1H), 2.85-2.93 (1H), 3.89-3.96 (1H), 4.20 (1H), 4.26-4.37 (2H), 4.66-4.73 (1H), 5.74 (1H), 6.81-6.95 (2H), 7.26-7.34 (2H), 7.37-7.44 (1H), 7.46-7.52 (1H), 7.61-7.66 (1H), 9.01 (1H)。HRMS (ES+) C20H17ClF2N6O4の計算値：479.1046 (M+H)+, 実測値：479.1059。
【０３２２】
実施例３４
【０３２３】
【化８１】
2011525487.tif 000083
【０３２４】
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２，３−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）アセチル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.97 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.33 (br. t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.18-7.03 (m, 3H), 5.78 (s, 1H), 4.67 (dd, 1H), 4.36-4.24 (m, 2H), 4.16 (br., 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.73-2.62 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H)。HRMS (ESI) C20H17ClF2N6O4の計算値：479.1046 (M+H)+, 実測値：479.1053。
【０３２５】
実施例３５
【０３２６】
【化８２】
2011525487.tif 000084
【０３２７】
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（３，５−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）アセチル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド
最も強力な異性体の 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.96 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.31 (br. t, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.96-6.89 (m, 2H), 6.81-6.73 (m, 1H), 5.49 (d, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.36-4.25 (m, 2H), 4.21 (d, 1H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H)。HRMS (ESI) C20H17ClF2N6O4の計算値：479.1046 (M+H)+, 実測値：479.1030。
【０３２８】
実施例３６
【０３２９】
【化８３】
2011525487.tif 000085
【０３３０】
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）アセチル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 2.27-2.35 (1H), 2.60-2.68 (1H), 2.70-2.77 (1H), 3.81-3.87 (1H), 4.24-4.34 (2H), 4.65-4.70 (1H), 5.76 (1H), 7.04-7.10 (1H), 7.11-7.16 (1H), 7.26-7.34 (4H),  7.45-7.50 (1H), 7.59-7.62 (1H), 8.96 (1H)。HRMS (ES+) C20H18ClFN6O4の計算値：461.1140 (M+H)+, 実測値：461.1151。
【０３３１】
実施例３７
【０３３２】
【化８４】
2011525487.tif 000086
【０３３３】
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［ヒドロキシ（３−メチルフェニル）アセチル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド
最も強力な異性体の 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.02 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.47 (br. t, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.24-7.09 (m, 5H), 5.45 (d, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.34-4.21 (m, 2H), 4.14 (d, 1H), 3.85-3.78 (m, 1H), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.62-2.51 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.32-2.22 (m, 1H)。HRMS (ESI) C21H21ClN6O4 の計算値：457.1391 (M+H)+, 実測値：457.1390。
【０３３４】
実施例３８
【０３３５】
【化８５】
2011525487.tif 000087
【０３３６】
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシヘキサノイル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 0.86-0.92 (3H), 1.23-1.54 (5H), 1.58-1.66 (1H), 2.47-2.55 (1H), 2.77-2.84 (1H), 3.22 (1H), 3.85-3.91 (1H), 4.16-4.22 (1H), 4.22-4.31 (2H), 4.47-4.52 (1H), 4.69-4.74 (1H), 7.24-7.26 (1H), 7.42-7.45 (1H), 7.50-7.56 (1H), 7.57-7.60 (1H), 9.00 (1H)。HRMS (ES+) C18H23ClN6O4の計算値：423.1548 (M+H)+, 実測値：423.1535。
【０３３７】
実施例３９
【０３３８】
【化８６】
2011525487.tif 000088
【０３３９】
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 0.84-0.92 (6H), 1.24-1.40 (2H), 1.47-1.69 (3H), 2.46-2.55 (1H), 2.81-2.89 (1H), 3.11 (1H), 3.86-3.93 (1H), 4.17-4.33 (3H), 4.48-4.53 (1H), 4.69-4.75 (1H), 7.26-7.28 (1H), 7.42-7.48 (2H), 7.57-7.60 (1H), 8.96 (1H)。HRMS (ES+) C19H25ClN6O4 の計算値：437.1704 (M+H)+, 実測値： 437.1715。
【０３４０】
実施例４０
【０３４１】
【化８７】
2011525487.tif 000089
【０３４２】
（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ヒドロキシプロパノイル］−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 1.14 (9H), 2.45-2.54 (1H), 2.74-2.83 (1H), 3.51-3-57 (1H), 3.64-3.69 (1H), 3.92-3.99 (1H), 4.13-4.19 (1H), 4.21-4.31 (2H), 4.65-4.70 (1H), 4.73-4.79 (1H), 7.24-7.28 (1H), 7.42-7.46 (1H), 7.48-7.54 (1H), 7.56-7.60 (1H), 9.00 (1H)。HRMS (ES+) C19H25ClN6O5 の計算値：453.1653 (M+H)+, 実測値：423.1571。
【０３４３】
実施例４１
【０３４４】
【化８８】
2011525487.tif 000090
【０３４５】
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシアセチル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 1.40-1.72 (8H), 2.12-2.20 (1H), 2.46-2.55 (1H), 2.80-2.90 (1H), 3.87-3.94 (1H), 4.16-4.31 (3H), 4.49-4.52 (1H), 4.70-4.75 (1H), 7.26-7.28 (1H), 7.43-7.47 (1H), 7.52-7.60 (2H), 8.99 (1H)。HRMS (ES+) C19H23ClN6O4の計算値：435.1548 (M+H)+, 実測値：435.1559。
【０３４６】
実施例４２
【０３４７】
【化８９】
2011525487.tif 000091
【０３４８】
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシアセチル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.99 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.57 (br. t, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.27 (m, 1H), 4.73 (dd, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.89 (q, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.69-1.53 (m, 3H), 1.52-1.42 (m, 1H), 1.41-1.30 (m, 1H), 1.29-1.07 (m, 4H)。HRMS (ESI) C20H26ClN6O4の計算値：449.1704 (M+H)+, 実測値：449.1725。
【０３４９】
実施例４３
【０３５０】
【化９０】
2011525487.tif 000092
【０３５１】
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−メチルシクロプロピル）プロパノイル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.02 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.57 (bt, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.66-4.72 (m, 2H), 4.23-4.33 (m, 2H), 4.18 (ddd, 1H), 3.92 (q, 1H), 3.17 (d, 1H), 2.77-2.85 (m, 1H), 2.46-2.54 (m, 1H), 1.60 (dd, 1H), 1.38 (dd, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.21-0.45 (m, 4H)。HRMS (ESI) C19H24ClN6O4の計算値：435.1548 (M+H)+, 実測値：435.1535。
【０３５２】
実施例４４
【０３５３】
【化９１】
2011525487.tif 000093
【０３５４】
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.02 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.47 (bt, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.12-7.35 (m, 6H), 5.49 (d, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.22-4.33 (m, 2H), 4.20 (d, 1H), 3.81 (ddd, 1H), 2.64-2.72 (m, 1H), 2.52-2.62 (m, 1H), 2.22-2.31 (m, 1H)。HRMS (ESI) C20H20ClN6O4 の計算値：443.1234 (M+H)+, 実測値：443.1234。
【０３５５】
実施例４５
【０３５６】
【化９２】
2011525487.tif 000094
【０３５７】
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタノイル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.04 (s, 1H), 7.73 (bt, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.75 (dd, 1H), 4.22-4.30 (m, 3H), 4.11-4.17 (ddd, 1H), 3.97 (q, 1H), 3.12 (bs, 1H), 2.77-2.88 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 1H), 0.94 (s, 9H)。HRMS (ESI) C18H24ClN6O4 の計算値：423.1548 (M+H)+, 実測値： 423.1552。
【０３５８】
実施例４６
【０３５９】
【化９３】
2011525487.tif 000095
【０３６０】
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタノイル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.97 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 4.69 (dd, 1H), 4.63 (dd, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.18 (ddd, 1H), 3.93 (q, 1H), 2.80-2.88 (m, 1H), 2.47-2.55 (m, 1H), 1.40 (d, 2H), 1.01 (s, 9H)。HRMS (ESI) C19H26ClN6O4 の計算値：437.1704 (M+H)+, 実測値：437.1700。
【０３６１】
実施例４７
【０３６２】
【化９４】
2011525487.tif 000096
【０３６３】
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.97 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.45 (bt, 1H), 7.20-7.35 (m, 6H), 4.85 (ddd, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.24-4.34 (m, 2H),  4.06 (ddd, 1H), 3.40 (q, 1H), 3.23 (d, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.97 (dd, 1H), 2.76-2.84 (m, 1H), 2.32-2.40 (m, 1H)。HRMS (ESI) C21H22ClN6O4 の計算値：457.1391 (M+H)+, 実測値：457.1394。
【０３６４】
実施例４８
【０３６５】
【化９５】
2011525487.tif 000097
【０３６６】
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（３−シアノフェニル）（ヒドロキシ）アセチル］イソオキサゾリジン−３−カルボキサミド
最も強力な異性体の 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.95 (s, 1H), 7.60-7.70 (m, 4H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 2H), 5.54 (s, 1H), 4.63 (dd, 1H), 4.31 (d, 2H), 3.97 (ddd, 1H), 2.98 (ddd, 1H), 2.70 (dddd, 1H), 2.34 (dddd, 1H)。HRMS (ESI) C21H19ClN7O4の計算値：468.1187 (M+H)+, 実測値：468.1223。
【０３６７】
実施例４９
【０３６８】
【化９６】
2011525487.tif 000098
【０３６９】
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル］ピラゾリジン−３−カルボキサミド
（ｉ）２−［（１Ｓ）−３−ブロモ−１−（エトキシカルボニル）プロピル］ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｒ）−４−ブロモ−２−ヒドロキシブタン酸エチル（１．１ｇ，５．２ミリモル、J. Med. Chem. 2003, 46, 2057 又は J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 12432、及び Tetrahedron Letters 1997, 38, 4935-4938 に記載のように製造する）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液へ０℃でＴｆ２Ｏ（１．６２ｇ，５．７ミリモル）をシリンジより加えた。５分後、２，６−ルチジン（０．６７ｇ，６．２ミリモル）を加えた。さらに５分後、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のカルバジン酸ｔ−ブチル（１．３８ｇ，１０．４ミリモル）を加えた。この溶液をそのまま室温にして、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４：１，３：１，２：１）を使用して残渣を精製して、やや不純物がある２−［（１Ｓ）−３−ブロモ−１−（エトキシカルボニル）プロピル］ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６５ｇ，９７％）をオイルとして得た。
【０３７０】
（ｉｉ）（３Ｓ）−ピラゾリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル
やや不純物がある２−［（１Ｓ）−３−ブロモ−１−（エトキシカルボニル）プロピル］ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５７ｇ，４．８３ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液へ０℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ，４．８３ミリモル，４．８３ｍＬ）を加えた。この溶液をそのまま室温にしてから、２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の添加によって反応物を冷まして、ＴＢＭＥで希釈した。相を分離させ、有機相を乾燥させ、濾過して、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ４：１，１：１）を使用して残渣を精製して、（３Ｓ）−ピラゾリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（６１０ｍｇ，５２％）をオイルとして得た。
【０３７１】
1H NMR (CDCl3) 500 MHz: δ 1.30 (t, 3H), 1.51 (s, 9H), 2.13 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.88 (t, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.55 (bs, 1H)。
【０３７２】
（ｉｉｉ）（３Ｓ）−３−｛［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］カルバモイル｝ピラゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−ピラゾリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（１．９２０ｇ，７．８６ミリモル）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液へ水酸化リチウム（１８８ｍｇ，２０ｍＬの水中７．８６ミリモル）の溶液を加えて、この混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、固体の残渣をＤＣＭ（７０ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液へ５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−ベンジルアミン塩酸塩（２．１３ｇ，８．６４５ミリモル、J. Med. Chem. 2004, 47, 2995 に記載のように製造する）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１７ｇ，８．６４５ミリモル、１０ｍＬ  ＤＭＦ中の溶液として）に続いて、ＥＤＣ（２．２６ｇ，１１．７９ミリモル）とトリエチルアミン（０．７９５ｍｇ，７．８９５ミリモル）を加えた。得られる混合物を室温で３時間撹拌してから、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、及び塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、次いで２０：１〜１０：１へのＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ勾配）を使用して精製して、（３Ｓ）−３−｛［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］カルバモイル｝ピラゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０５ｇ，６４％）をオイルとして得た。
【０３７３】
（ｉｖ）（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル］ピラゾリジン−３−カルボキサミド
（３Ｓ）−３−｛［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］カルバモイル｝ピラゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８２ｍｇ，０．２００ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）及びピリジン（０．０８０ｍＬ）溶液へ（Ｒ）−２−フェニル−２−（トリメチルシリルオキシ）アセチルクロリドの溶液（ＤＣＭ中約０．３Ｍ，１ｍＬ，０．３ミリモル、製造２を参照のこと）を加えた。得られる溶液を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡ（約１ｍＬ）を加えて、この混合物をさらに１時間撹拌してから、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（２：１から１：１へのＤＣＭ／ＭｅＣＮ勾配）を使用して残渣を精製して、（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル］ピラゾリジン−３−カルボキサミド（５２ｍｇ，５９％）をオイルとして得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.04 (s, 1H), 7.69 (bt, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.25-7.33 (m, 4H), 5.61 (d, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.42 (t, 1H), 4.35 (dd, 1H), 4.18-4.26 (m, 2H), 3.01-3.08 (m, 1H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.14-2.17 (m, 2H)。HRMS (ESI) C20H21ClN7O3 の計算値：442.1394 (M+H)+, 実測値：442.1418。
【０３７４】
実施例５０〜５７は、適正な出発材料を使用して、上記に記載の実施例４９に類似したやり方で製造した。
【０３７５】
実施例５０
【０３７６】
【化９７】
2011525487.tif 000099
【０３７７】
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）アセチル］ピラゾリジン−３−カルボキサミド
最も強力な異性体の 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.04 (s, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.30-7.18 (m, 3H), 7.07 (t, 1H), 7.01 (dd, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.36 (dd, 1H), 4.22 (dd, 1H), 4.14 (br. d, 1H), 2.96 (br. dd, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.96-1.81 (m, 1H)。HRMS (ESI) C20H20Cl FN7O3の計算値：460.1300 (M+H)+, 実測値：460.1314。
【０３７８】
実施例５１
【０３７９】
【化９８】
2011525487.tif 000100
【０３８０】
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）アセチル］ピラゾリジン−３−カルボキサミド
最も強力な異性体の 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.03 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (bt, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.22 (ddd, 1H), 6.76-6.86 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 4.48 (t, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.30 (bs, 1H), 4.23 (dd, 1H), 4.16 (dd, 1H), 3.02 (ddd, 1H), 2.32-2.40 (m, 1H), 2.13-2.20 (m, 1H), 1.87-1.97 (m, 1H)。HRMS (ESI) C20H19ClF2N7O3の計算値：478.1206 (M+H)+, 実測値：478.1201。
【０３８１】
実施例５２
【０３８２】
【化９９】
2011525487.tif 000101
【０３８３】
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］ピラゾリジン−３−カルボキサミド
最も強力な異性体の 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.00 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (bt, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 6.96-7.03 (m, 2H), 5.62 (d, 1H), 4.37-4.45 (m, 2H), 4.21 (dd, 1H), 3.08 (dd, 1H), 2.30-2.44 (m, 1H), 2.05-2.20 (m, 2H)。HRMS (ESI) C20H20ClFN7O3の計算値：460.1300 (M+H)+, 実測値：460.1302。
【０３８４】
実施例５３
【０３８５】
【化１００】
2011525487.tif 000102
【０３８６】
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）カルボニル］ピラゾリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 最も強力な異性体の: δ 9.05 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.10-7.17 (m, 1H), 6.67-6.85 (m, 3H), 5.12 (bs, 1H), 4.56 (dd, 1H), 4.15-4.45 (m, 4H), 3.35-3.42 (m, 1H), 3.12-3.22 (m, 1H), 2.60-2.80 (m, 2H), 2.20-2.40 (m, 2H), 1.94 (dt, 1H)。HRMS (ESI) C22H23ClN7O4の計算値：484.1500 (M+H)+, 実測値： 484.1503。
【０３８７】
実施例５４
【０３８８】
【化１０１】
2011525487.tif 000103
【０３８９】
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタノイル］ピラゾリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.02 (s, 1H), 7.64 (bt, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.69 (dd, 1H), 4.52 (t, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.33 (dd, 1H), 2.75 (ddd, 1H), 2.46-2.56 (m, 1H), 2.27-2.37 (m, 1H), 1.46 (dd, 1H), 1.35 (dd, 1H), 1.01 (s, 9H)。HRMS (ESI) C19H27ClN7O3の計算値：436.1864 (M+H)+, 実測値：436.1881。
【０３９０】
実施例５５
【０３９１】
【化１０２】
2011525487.tif 000104
【０３９２】
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシアセチル］ピラゾリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 9.54 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.38-4.43 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.23 (ddd, 1H), 2.73 (ddd, 1H), 2.41-2.48 (m, 1H), 1.95-2.03 (m, 1H), 1.50-1.80 (m, 6H), 1.06-1.32 (m, 5H)。HRMS (ESI) C20H27ClN7O3の計算値：448.1864 (M+H)+, 実測値：448.1859。
【０３９３】
実施例５６
【０３９４】
【化１０３】
2011525487.tif 000105
【０３９５】
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル］ピラゾリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 9.53 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.05-7.28 (m, 5H), 4.93 (dd, 1H), 4.35 (t, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.10-3.17 (m, 1H), 3.01 (dd, 1H), 2.79 (dd, 1H), 2.32-2.46 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 1H)。HRMS (ESI) C21H23ClN7O3 の計算値：456.1551 (M+H)+, 実測値：456.1531。
【０３９６】
実施例５７
【０３９７】
【化１０４】
2011525487.tif 000106
【０３９８】
（３Ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタノイル］ピラゾリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.03 (s, 1H), 7.68 (bt, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.62 (dd, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.28 (dd, 1H), 4.10-4.25 (m, 2H), 3.30-3.37 (m, 1H), 2.78-2.88 (m, 1H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.25-2.33 (m, 1H), 0.97 (s, 9H)。HRMS (ESI) C18H25ClN7O3の計算値：422.1707 (M+H)+, 実測値：422.1708。
【０３９９】
生物学的試験
以下の試験手順を利用することができる：
試験Ａ
発色ロボットアッセイを用いたトロンビン阻害の定量
Plato 3300 ロボットマイクロプレートプロセッサー（Rosys AG，CH-8634 Hombrechtikon，スイス）において、９６ウェルの半量マイクロタイタープレート（Costar，マサチューセッツ州ケンブリッジ、アメリカ；カタログ番号３６９０）を使用する発色基質法で、トロンビン阻害剤の効力を測定する。試験物質のＤＭＳＯストック溶液（７２μＬ、０．１〜１ミリモル／Ｌ）をＤＭＳＯで１：３（２４＋４８μＬ）に連続希釈して１０種の異なる濃度を得て、これをアッセイ中の試料として分析する。２μＬの試験試料を１２４μＬのアッセイ緩衝液、アッセイ緩衝液中１２μＬの発色基質溶液（Ｓ−２３６６，Chromogenix，Molndal，スウェーデン）で希釈して、最後にアッセイ緩衝液中１２μＬのα−トロンビン溶液（ヒトα−トロンビン、シグマ・ケミカル社、又は Hematologic Technologies）を加えて、この試料を混合する。最終アッセイ濃度は、試験基質：０．０００６８〜１３３マイクロモル／Ｌ，Ｓ−２３６６：０．３０ミリモル／Ｌ，α−トロンビン：０．０２０ＮＩＨＵ／ｍＬである。３７℃で４０分間のインキュベーションの間の線形の吸光度増加を、阻害剤なしのブランクに比較した試験試料の阻害百分率の計算に使用する。「阻害（％）曲線」に対する「対数濃度」より、トロンビン活性の５０％阻害を引き起こす阻害剤濃度に対応するＩＣ５０値を計算する。
【０４００】
試験Ｂ
活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）の定量
Stago 製の試薬：ＰＴＴ  Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ５を用いて、プールした正常ヒトクエン酸添加血漿においてＡＰＴＴを定量する。この血漿へ阻害剤を加えて（９０μＬの血漿に対して１０μＬの阻害剤溶液）、ＡＰＴＴ試薬とともに３分間インキュベーションして、１００μＬの塩化カルシウム溶液（０．０２５Ｍ）の添加を続けて、凝固アナライザー：ＫＣ１０（Amelung）の使用により、試薬製造者の指示書に従って、ＡＰＴＴを定量する。
【０４０１】
凝固時間は、絶対値（秒数）として、並びに「阻害剤無しのＡＰＴＴ（ＡＰＴＴ０）」対「阻害剤有りのＡＰＴＴ（ＡＰＴＴｉ）」の比として表す。後者の比（１〜０の範囲）を阻害剤の濃度（対数変換）に対してプロットして、以下の等式に従ってシグモイド状の用量−応答曲線へ適合させる：
ｙ＝ａ／［１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｓ］
（式中：ａ＝最大範囲、即ち１；ｓ＝用量−応答曲線の傾き；及びＩＣ５０＝凝固時間を二倍する阻害剤の濃度）。この計算は、０でスタート、定義エンド＝１に等しい等式を設定するソフトウェアプログラム、ＧｒａＦｉｔ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ３（Erithacus Software，Robin Leatherbarrow，インペリアル・カレッジ・ロンドン、イギリス）を使用してＰＣで処理する。
【０４０２】
ＩＣ５０ＡＰＴＴは、活性化部分トロンボプラスチン時間を二倍にしたヒト血漿中の阻害剤の濃度として定義する。
【０４０３】
結果
実施例の化合物を上記に記載の試験Ａで試験して、１μＭ未満のＩＣ５０値を示すことを見出した。以下の表は、代表的な選択化合物のＩＣ５０値を示す：
【０４０４】
【表１】
2011525487.tif 000107
【国際調査報告】
2011525487.tif 000114
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