(57)【要約】セレノフェンおよびセレナゾール複素環の誘導体を開示する。化合物は、Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ（ＤＡＯ）の阻害剤として、また、神経変性および精神性の疾患および障害の治療において有用である。本明細書では、ＤＡＯ阻害剤としての活性を有し、神経変性および精神性の障害および疾患の治療において有用である、二環式セレン含有複素環群を開示する。別の実施形態では、本発明のいずれかの治療的有効量の化合物または塩、および薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体を含む、医薬組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化６１】
2011522043.tif 000069
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
ＲNは、（ｉ）水素、
（ｉｉ）１個または２個のアミノ基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル、
（ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｒ６）、または−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ６）２（式中、それぞれのＲ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それぞれのＲ６は、フェニルで任意に置換され、ｎは、１または２である）、
（ｉｖ）独立してハロゲンまたはヒドロキシである１個以上の基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｖ）アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、または、
（ｖｉ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、
（ｖ）および（ｖｉ）のアリールおよびヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノである１個以上の基で任意に置換され、
Ｒ４０は、−ＣＯＲまたは−Ｒ５０であり、
Ｒは、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または−ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２は、独立して、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（ｉｖ）Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または（ｖ）それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、またはカルボキシである、1個以上の基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ５０は、
【化６２】
2011522043.tif 000070
であり、それらのうちのいずれも、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシである、1個以上の基で任意に置換されてもよく、
Ｘは、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ３は、Ｒ１７またはＲ１８であり、
Ｒ３０は、Ｒ１８であり、
Ｒ１７は、ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、またはモノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、
それぞれのシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、またはアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、1個以上の基で任意に置換され、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、Ｒ５は、フェニルによって任意に置換され、
ｐは、１または２であり、
それぞれのＲ１８は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、シアノ、−ＳＲ５１、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ５１、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＨＲ５１、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ５１）２、−Ｓｉ（Ｒ５１）３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、またはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノであり、
それぞれのＲ５１は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、またはＣ２−Ｃ４アルキニルであり、
それぞれのｔは、独立して１または２であるが、
但し、前記化合物は、
（ａ）４Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸、
（ｂ）メチル４Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート、および、
（ｃ）エチル４Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレートではない、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３は、ヒドロキシである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３は、水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３は、シアノである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３は、ハロゲンである、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３は、フルオロである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３は、クロロである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ２アルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３は、メチルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３は、エチルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３は、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３は、トリフルオロメチルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３は、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３は、トリフルオロメトキシである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３は、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルチオである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３は、トリフルオロメチルチオである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３は、ニトロである、請求項２に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオである、請求項１〜２０のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３０は、水素である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３０は、ハロゲンである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３０は、メチルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３０は、エチルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３０は、Ｃ１−Ｃ２アルコキシである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３０は、メトキシである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３０は、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３０は、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルチオである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３０は、トリフルオロメチルチオである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３０は、ニトロである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３０は、アミノである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ３０は、シアノである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ３およびＲ３０は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ３０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、またはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ベンジル、またはフェニルであり、
それぞれのＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ベンジル、およびフェニルは、独立して環上で、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルのうちの1個または２個で任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ４０は、−ＣＯＲである、請求項１〜３５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒは、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、または−ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素またはＣ１−Ｃ２アルキルである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒは、ヒドロキシである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
前記化合物は、その薬学的に許容される塩である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
前記化合物は、カルシウム、ｄ−セリン（一ナトリウム）、カリウム、テトラメチルアンモニウム、トリス、アンモニウム、ベネタミン、ベンザチン、コリン、クレミゾール、デアノール、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルアミノエタノール、エポラミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、エチルプロピルアンモニウム、ヒドラバミン、イミダゾール、ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、モルホリンエタノール、ピペラジン、ピリジン、ナトリウム、トロラミン、リチウム、または亜鉛塩である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒは、ヒドロキシアミノである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ４０は、Ｒ５０である、請求項１〜３５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ５０は、
【化６３】
2011522043.tif 000071
より選択され、それらのうちのいずれも、ハロゲンまたはヒドロキシのうちの1個または２個で、任意に独立して置換されてもよい、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ５０は、
【化６４】
2011522043.tif 000072
より選択される、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ５０は、
【化６５】
2011522043.tif 000073
であり、Ｒ５０ａは、水素またはハロゲンである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ５０ａは、水素である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ５０ａは、ハロゲンである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ５０ａは、フルオロである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ５０ａは、クロロである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｘは、水素、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、またはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜４９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｘは、水素である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｘは、シアノである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｘは、フルオロである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｘは、クロロである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｘは、トリフルオロメチルである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｘは、メチルである、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｘは、エチルである、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５９】
６−フルオロ−４Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸、
６−クロロ−４Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸、
６−ブロモ−４Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸、
５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール、
３−メチル−４Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸、
３−エチル−４Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸、
３−プロピル−４Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸、
３−シクロプロピル−４Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸、
３−ブチル−４Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸、
３−メチルチオ−４Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸、
３−メトキシ−４Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸、
３−（トリメチルシリル）−４Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸、
３−シアノ−４Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸、
３−フェニル−４Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸、
３−（３−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸、
メチル３−エチル−４Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート、
メチル３−ブチル−４Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート、
５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール、
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６０】
前記化合物は、その薬学的に許容される塩である、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
前記化合物は、カルシウム、ｄ−セリン（一ナトリウム）、カリウム、テトラメチルアンモニウム、トリス、アンモニウム、ベネタミン、ベンザチン、コリン、クレミゾール、デアノール、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルアミノエタノール、エポラミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、エチルプロピルアンモニウム、ヒドラバミン、イミダゾール、ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、モルホリンエタノール、ピペラジン、ピリジン、ナトリウム、トロラミン、リチウム、または亜鉛塩である、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
前記塩は、
リチウム４Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート、
リチウム６Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート、
ナトリウム４Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート、
ナトリウム６Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート、
カリウム４Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート、または、
カリウム６Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート
である、請求項６１に記載の化合物の塩。
【請求項６３】
式
【化６６】
2011522043.tif 000074
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｚは、−Ｎ（ＲＮ）−または−Ｓ−であり、
ＲＮは、（ｉ）水素、
（ｉｉ）1個または２個のアミノ基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル、
（ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｒ６、または−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ６）２（式中、それぞれのＲ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それぞれのＲ６は、フェニルで任意に置換され、ｎは、１または２である）、
（ｉｖ）独立してハロゲンまたはヒドロキシである1個以上の基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｖ）アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、または、
（ｖｉ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、
（ｖ）および（ｖｉ）のアリールおよびヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノである、1個以上の基で任意に置換され、
Ｒ４０は、−ＣＯＲまたは−Ｒ５０であり、
Ｒは、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または−ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２は、独立して、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（ｉｖ）Ｃ２−Ｃ６アルキニル、あるいは（ｖ）それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、またはカルボキシである、1個以上の基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ５０は、
【化６７】
2011522043.tif 000075
であり、それらのうちのいずれも、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシである１個以上の基で任意に置換されてもよく、
Ｘは、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ３０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、シアノ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、−Ｓｉ（Ｒ５１）３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、またはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノであり、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、またはＣ２−Ｃ４アルキニルであり、
ｐは、１または２である、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６４】
Ｚは、−Ｎ（ＲＮ）−である、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
ＲＮは、水素、Ｃ１−Ｃ２アルキルカルボニル、またはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
ＲＮは、水素である、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｚは、−Ｓ−である、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ４０は、−ＣＯＲである、請求項６３〜６７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒは、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、または−ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ２アルキルである、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒは、ヒドロキシである、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
前記化合物は、その薬学的に許容される塩である、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
前記化合物は、カルシウム、ｄ−セリン（一ナトリウム）、カリウム、テトラメチルアンモニウム、トリス、アンモニウム、ベネタミン、ベンザチン、コリン、クレミゾール、デアノール、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルアミノエタノール、エポラミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、エチルプロピルアンモニウム、ヒドラバミン、イミダゾール、ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、モルホリンエタノール、ピペラジン、ピリジン、ナトリウム、トロラミン、リチウム、または亜鉛塩である、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒは、ヒドロキシアミノである、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ４０は、Ｒ５０である、請求項６３〜６７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ５０は、
【化６８】
2011522043.tif 000076
より選択され、それらのうちのいずれも、ハロゲンまたはヒドロキシのうちの1個または２個で独立して置換されてもよい、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ５０は、
【化６９】
2011522043.tif 000077
より選択される、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ５０は、
【化７０】
2011522043.tif 000078
であり、Ｒ５０ａは、水素またはハロゲンである、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ５０ａは、水素である、請求項７７に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ５０ａは、ハロゲンである、請求項７７に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ５０ａは、フルオロである、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ５０ａは、クロロである、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｘは、水素、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、またはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項６３〜８１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｘは、水素である、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｘは、シアノである、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｘは、フルオロである、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｘは、クロロである、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｘは、トリフルオロメチルである、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｘは、メチルである、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｘは、エチルである、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒ３０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオである、請求項６３〜９０のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｒ３０は、水素である、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ３０は、ハロゲンである、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｒ３０は、メチルである、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｒ３０は、エチルである、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｒ３０は、Ｃ１−Ｃ２アルコキシである、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９７】
Ｒ３０は、メトキシである、請求項９６に記載の化合物。
【請求項９８】
Ｒ３０は、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシである、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒ３０は、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルチオである、請求項９１に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒ３０は、トリフルオロメチルチオである、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｒ３０は、ニトロである、請求項９１に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｒ３０は、アミノである、請求項９１に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｒ３０は、シアノである、請求項９１に記載の化合物。
【請求項１０４】
４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］［１，３］セレナゾール−５−カルボン酸、
６−フルオロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］［１，３］セレナゾール−５−カルボン酸、
６−クロロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］［１，３］セレナゾール−５−カルボン酸、
６−ブロモ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］［１，３］セレナゾール−５−カルボン酸、
５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］［１，３］セレナゾール、
メチル４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］セレナゾール−５−カルボキシレート、
２−メトキシ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］セレナゾール−５−カルボン酸、
またはその薬学的に許容される塩である、請求項６３に記載の化合物。
【請求項１０５】
前記化合物は、その薬学的に許容される塩である、請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１０６】
前記化合物は、カルシウム、ｄ−セリン（一ナトリウム）、カリウム、テトラメチルアンモニウム、トリス、アンモニウム、ベネタミン、ベンザチン、コリン、クレミゾール、デアノール、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルアミノエタノール、エポラミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、エチルプロピルアンモニウム、ヒドラバミン、イミダゾール、ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、モルホリンエタノール、ピペラジン、ピリジン、ナトリウム、トロラミン、リチウム、または亜鉛塩である、請求項１０５に記載の化合物。
【請求項１０７】
前記塩は、
リチウム４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］［１，３］セレナゾール−５−カルボキシレート、
リチウム６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］［１，３］セレナゾール−５−カルボキシレート、
ナトリウム４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］［１，３］セレナゾール−５−カルボキシレート、
ナトリウム６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］［１，３］セレナゾール−５−カルボキシレート、
カリウム４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］［１，３］セレナゾール−５−カルボキシレート、または、
カリウム６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］［１，３］セレナゾール−５−カルボキシレート
である、請求項１０６に記載の化合物の塩。
【請求項１０８】
式
【化７１】
2011522043.tif 000079
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
ＲＮは、（ｉ）水素、
（ｉｉ）1個または２個のアミノ基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル、
（ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｒ６）、または−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ６）２（式中、それぞれのＲ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それぞれのＲ６は、フェニルで任意に置換され、ｎは１または２である）、
（ｉｖ）独立してハロゲンまたはヒドロキシである1個以上の基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｖ）アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、または、
（ｖｉ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、
（ｖ）および（ｖｉ）のアリールおよびヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノである、1個以上の基で任意に置換され、
Ｒ４０は、−ＣＯＲまたは−Ｒ５０であり、
Ｒは、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または−ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２は、独立して、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（ｉｖ）Ｃ２−Ｃ６アルキニル、あるいは（ｖ）それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７、ヘテロシクロアルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、またはカルボキシである、1個以上の基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ５０は、
【化７２】
2011522043.tif 000080
であり、それらのうちのいずれも、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシである1個以上の基で任意に置換されてもよく、
Ｘは、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ４は、Ｒ１８またはＲ１７であり、
Ｒ３０は、Ｒ１８であり、
Ｒ１７は、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、またはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、
それぞれのシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、またはアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、1個以上の基で任意に置換され、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それぞれのＲ５は、フェニルによって任意に置換され、
ｐは、１または２であり、
それぞれのＲ１８は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、シアノ、−ＳＲ５１、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ５１、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＨＲ５１、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ５１）２、−Ｓｉ（Ｒ５１）３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、またはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノであり、
それぞれのＲ５１は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、またはＣ２−Ｃ４アルキニルであり、
それぞれのｔは、独立して１または２であるが、
但し、
（ａ）前記化合物は、
（ｉ）６Ｈ−セレノフェノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸、および
（ｉｉ）エチル６Ｈ−セレノフェノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシレートではなく、
（ｂ）ＲＮがメチルである場合、Ｒ４０は非置換フェニルではない、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０９】
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルである、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１０】
Ｒ４は、ヒドロキシである、請求項１０９に記載の化合物。
【請求項１１１】
Ｒ４は、水素である、請求項１０９に記載の化合物。
【請求項１１２】
Ｒ４は、シアノである、請求項１０９に記載の化合物。
【請求項１１３】
Ｒ４は、ハロゲンである、請求項１０９に記載の化合物。
【請求項１１４】
Ｒ４は、フルオロである、請求項１１３に記載の化合物。
【請求項１１５】
Ｒ４は、クロロである、請求項１１３に記載の化合物。
【請求項１１６】
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１０９に記載の化合物。
【請求項１１７】
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ２アルキルである、請求項１１６に記載の化合物。
【請求項１１８】
Ｒ４は、メチルである、請求項１１７に記載の化合物。
【請求項１１９】
Ｒ４は、エチルである、請求項１１７に記載の化合物。
【請求項１２０】
Ｒ４は、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである、請求項１０９に記載の化合物。
【請求項１２１】
Ｒ４は、トリフルオロメチルである、請求項１２０に記載の化合物。
【請求項１２２】
Ｒ４は、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシである、請求項１０９に記載の化合物。
【請求項１２３】
Ｒ４は、トリフルオロメトキシである、請求項１２２に記載の化合物。
【請求項１２４】
Ｒ４は、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルチオである、請求項１０９に記載の化合物。
【請求項１２５】
Ｒ４は、トリフルオロメチルチオである、請求項１２４に記載の化合物。
【請求項１２６】
Ｒ４は、ニトロである、請求項１０９に記載の化合物。
【請求項１２７】
Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである、請求項１０９に記載の化合物。
【請求項１２８】
Ｒ３０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオである、請求項１０８〜１２７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２９】
Ｒ３０は、水素である、請求項１２８に記載の化合物。
【請求項１３０】
Ｒ３０は、ハロゲンである、請求項１２８に記載の化合物。
【請求項１３１】
Ｒ３０は、メチルである、請求項１２８に記載の化合物。
【請求項１３２】
Ｒ３０は、エチルである、請求項１２８に記載の化合物。
【請求項１３３】
Ｒ３０は、Ｃ１−Ｃ２アルコキシである、請求項１２８に記載の化合物。
【請求項１３４】
Ｒ３０は、メトキシである、請求項１３３に記載の化合物。
【請求項１３５】
Ｒ３０は、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシである、請求項１２８に記載の化合物。
【請求項１３６】
Ｒ３０は、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルチオである、請求項１２８に記載の化合物。
【請求項１３７】
Ｒ３０は、トリフルオロメチルチオである、請求項１３６に記載の化合物。
【請求項１３８】
Ｒ３０は、ニトロである、請求項１２８に記載の化合物。
【請求項１３９】
Ｒ３０は、アミノである、請求項１２８に記載の化合物。
【請求項１４０】
Ｒ３０は、シアノである、請求項１２８に記載の化合物。
【請求項１４１】
Ｒ３０およびＲ４は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオである、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１４２】
Ｒ３０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、またはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ベンジル、フェニルであり、
それぞれのＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ベンジル、およびフェニルは、独立して環上で、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルのうちの1個または２個で任意に置換される、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１４３】
Ｒ４０は、−ＣＯＲである、請求項１０８〜１４２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４４】
Ｒは、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、または−ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素またはＣ１−Ｃ２アルキルである、請求項１４３に記載の化合物。
【請求項１４５】
Ｒは、ヒドロキシである、請求項１４４に記載の化合物。
【請求項１４６】
前記化合物は、その薬学的に許容される塩である、請求項１４５に記載の化合物。
【請求項１４７】
前記化合物は、カルシウム、ｄ−セリン（一ナトリウム）、カリウム、テトラメチルアンモニウム、トリス、アンモニウム、ベネタミン、ベンザチン、コリン、クレミゾール、デアノール、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルアミノエタノール、エポラミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、エチルプロピルアンモニウム、ヒドラバミン、イミダゾール、ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、モルホリンエタノール、ピペラジン、ピリジン、ナトリウム、トロラミン、リチウム、または亜鉛塩である、請求項１４６に記載の化合物。
【請求項１４８】
Ｒは、ヒドロキシアミノである、請求項１４４に記載の化合物。
【請求項１４９】
Ｒ４０は、Ｒ５０である、請求項１０８〜１４２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５０】
Ｒ５０は、
【化７３】
2011522043.tif 000081
より選択され、それらのうちのいずれも、ハロゲンまたはヒドロキシのうちの1個または２個で、任意に独立して置換されてもよい、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５１】
Ｒ５０は、
【化７４】
2011522043.tif 000082
より選択される、請求項１５０に記載の化合物。
【請求項１５２】
Ｒ５０は、
【化７５】
2011522043.tif 000083
であり、Ｒ５０ａは、水素またはハロゲンである、請求項１５０に記載の化合物。
【請求項１５３】
Ｒ５０ａは、水素である、請求項１５２に記載の化合物。
【請求項１５４】
Ｒ５０ａは、ハロゲンである、請求項１５２に記載の化合物。
【請求項１５５】
Ｒ５０ａは、フルオロである、請求項１５４に記載の化合物。
【請求項１５６】
Ｒ５０ａは、クロロである、請求項１５４に記載の化合物。
【請求項１５７】
Ｘは、水素、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、またはＣ１−Ｃ６アルキルのいずれか１つである、請求項１０８〜１５６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５８】
Ｘは、水素である、請求項１５７に記載の化合物。
【請求項１５９】
Ｘは、シアノである、請求項１５７に記載の化合物。
【請求項１６０】
Ｘは、フルオロである、請求項１５７に記載の化合物。
【請求項１６１】
Ｘは、クロロである、請求項１５７に記載の化合物。
【請求項１６２】
Ｘは、トリフルオロメチルである、請求項１５７に記載の化合物。
【請求項１６３】
Ｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１５７に記載の化合物。
【請求項１６４】
Ｘは、メチルである、請求項１６３に記載の化合物。
【請求項１６５】
Ｘは、エチルである、請求項１６３に記載の化合物。
【請求項１６６】
４−フルオロ−６Ｈ−セレノフェノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸、
４−クロロ−６Ｈ−セレノフェノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸、
４−ブロモ−６Ｈ−セレノフェノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸、
５−（１Ｈ−テトラゾール−５-イル）−６Ｈ−セレノフェノ［２，３−ｂ］ピロール、
６Ｈ−セレノ［２，３−ｂ］ピロール−３，５−ｄｉカルボン酸、
２−クロロ−６Ｈ−セレノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸、
３−ブロモ−６Ｈ−セレノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸、
３−シアノ−６Ｈ−セレノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸、
３−クロロ−６Ｈ−セレノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸、
３−メチル−６Ｈ−セレノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸、
Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−６Ｈ−セレノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド、
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１６７】
前記化合物は、その薬学的に許容される塩である、請求項１６６に記載の化合物。
【請求項１６８】
前記化合物は、カルシウム、ｄ−セリン（一ナトリウム）、カリウム、テトラメチルアンモニウム、トリス、アンモニウム、ベネタミン、ベンザチン、コリン、クレミゾール、デアノール、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルアミノエタノール、エポラミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、エチルプロピルアンモニウム、ヒドラバミン、イミダゾール、ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、モルホリンエタノール、ピペラジン、ピリジン、ナトリウム、トロラミン、リチウム、または亜鉛塩である、請求項１６７に記載の化合物。
【請求項１６９】
前記塩は、
リチウム４Ｈ−セレノフェノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート、
リチウム６Ｈ−セレノフェノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート、
ナトリウム４Ｈ−セレノフェノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート、
ナトリウム６Ｈ−セレノフェノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート
カリウム４Ｈ−セレノフェノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート、または、
カリウム６Ｈ−セレノフェノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート
である、請求項１６８に記載の化合物の塩。
【請求項１７０】
式
【化７６】
2011522043.tif 000084
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｚは、−Ｎ（ＲＮ）−または−Ｓ−であり、
ＲＮは、（ｉ）水素、
（ｉｉ）1個または２個のアミノ基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル、
（ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｒ６）、または−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ６）２（式中、それぞれのＲ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それぞれのＲ６は、フェニルで任意に置換され、ｎは、１または２である）、
（ｉｖ）独立してハロゲンまたはヒドロキシである1個以上の基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｖ）アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、または、
（ｖｉ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、
（ｖ）および（ｖｉ）のアリールおよびヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノである、1個以上の基で任意に置換され、
Ｒ４０は、−ＣＯＲまたは−Ｒ５０であり、
Ｒは、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または−ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２は、独立して、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（ｉｖ）Ｃ２−Ｃ６アルキニル、あるいは（ｖ）それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、またはカルボキシである、1個以上の基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ５０は、
【化７７】
2011522043.tif 000085
であり、それらのうちのいずれも、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシである1個以上の基で任意に置換されてもよく、
Ｘは、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ３０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、シアノ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、−Ｓｉ（Ｒ５１）３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、またはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノであり、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、またはＣ２−Ｃ４アルキニルであり、
ｐは、１または２である、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７１】
Ｚは、−Ｎ（ＲＮ）−である、請求項１７０に記載の化合物。
【請求項１７２】
ＲＮは、水素、Ｃ１−Ｃ２アルキルカルボニル、またはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１７１に記載の化合物。
【請求項１７３】
ＲＮは、水素である、請求項１７２に記載の化合物。
【請求項１７４】
Ｚは、−Ｓ−である、請求項１７０に記載の化合物。
【請求項１７５】
Ｒ４０は、−ＣＯＲである、請求項１７０〜１７４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７６】
Ｒは、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、または−ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素またはＣ１−Ｃ２アルキルである、請求項１７５に記載の化合物。
【請求項１７７】
Ｒは、ヒドロキシである、請求項１７６に記載の化合物。
【請求項１７８】
前記化合物は、その薬学的に許容される塩である、請求項１７７に記載の化合物。
【請求項１７９】
前記化合物は、カルシウム、ｄ−セリン（一ナトリウム）、カリウム、テトラメチルアンモニウム、トリス、アンモニウム、ベネタミン、ベンザチン、コリン、クレミゾール、デアノール、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルアミノエタノール、エポラミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、エチルプロピルアンモニウム、ヒドラバミン、イミダゾール、ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、モルホリンエタノール、ピペラジン、ピリジン、ナトリウム、トロラミン、リチウム、または亜鉛塩である、請求項１７８に記載の化合物。
【請求項１８０】
Ｒは、ヒドロキシアミノである、請求項１７６に記載の化合物。
【請求項１８１】
Ｒ４０は、Ｒ５０である、請求項１７０〜１７４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８２】
Ｒ５０は、
【化７８】
2011522043.tif 000086
より選択され、それらのうちのいずれも、ハロゲンまたはヒドロキシのうちの1個または２個で置換可能な位置で、任意に独立して置換されてもよい、請求項１８１に記載の化合物。
【請求項１８３】
Ｒ５０は、
【化７９】
2011522043.tif 000087
より選択される、請求項１８２に記載の化合物。
【請求項１８４】
Ｒ５０は、
【化８０】
2011522043.tif 000088
であり、Ｒ５０ａは、水素またはハロゲンである、請求項１８２に記載の化合物。
【請求項１８５】
Ｒ５０ａは、水素である、請求項１８４に記載の化合物。
【請求項１８６】
Ｒ５０ａは、ハロゲンである、請求項１８４に記載の化合物。
【請求項１８７】
Ｒ５０ａは、フルオロである、請求項１８６に記載の化合物。
【請求項１８８】
Ｒ５０ａは、クロロである、請求項１８６に記載の化合物。
【請求項１８９】
Ｘは、水素、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、またはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１７０〜１８８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９０】
Ｘは、水素である、請求項１８９に記載の化合物。
【請求項１９１】
Ｘは、シアノである、請求項１８９に記載の化合物。
【請求項１９２】
Ｘは、フルオロである、請求項１８９に記載の化合物。
【請求項１９３】
Ｘは、クロロである、請求項１８９に記載の化合物。
【請求項１９４】
Ｘは、トリフルオロメチルである、請求項１８９に記載の化合物。
【請求項１９５】
Ｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１８９に記載の化合物。
【請求項１９６】
Ｘは、メチルである、請求項１９５に記載の化合物。
【請求項１９７】
Ｘは、エチルである、請求項１９５に記載の化合物。
【請求項１９８】
Ｒ３０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオである、請求項１７０〜１９７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９９】
Ｒ３０は、水素である、請求項１９８に記載の化合物。
【請求項２００】
Ｒ３０は、ハロゲンである、請求項１９８に記載の化合物。
【請求項２０１】
Ｒ３０は、メチルである、請求項１９８に記載の化合物。
【請求項２０２】
Ｒ３０は、エチルである、請求項１９８に記載の化合物。
【請求項２０３】
Ｒ３０は、Ｃ１−Ｃ２アルコキシである、請求項１９８に記載の化合物。
【請求項２０４】
Ｒ３０は、メトキシである、請求項２０３に記載の化合物。
【請求項２０５】
Ｒ３０は、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシである、請求項１９８に記載の化合物。
【請求項２０６】
Ｒ３０は、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルチオである、請求項１９８に記載の化合物。
【請求項２０７】
Ｒ３０は、トリフルオロメチルチオである、請求項２０６に記載の化合物。
【請求項２０８】
Ｒ３０は、ニトロである、請求項１９８に記載の化合物。
【請求項２０９】
Ｒ３０は、アミノである、請求項１９８に記載の化合物。
【請求項２１０】
Ｒ３０は、シアノである、請求項１９８に記載の化合物。
【請求項２１１】
４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］［１，３］セレナゾール−５−カルボン酸、
６−フルオロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］［１，３］セレナゾール−５−カルボン酸、
６−クロロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］［１，３］セレナゾール−５−カルボン酸、
６−ブロモ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］［１，３］セレナゾール−５−カルボン酸、
５−（１Ｈ−テトラゾール−５-イル）−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］［１，３］セレナゾール、
４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］［１，３］セレナゾール−５−カルボン酸、
２−メチル−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］［１，３］セレナゾール−５−カルボン酸、
２−ブロモ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］セレナゾール−５−カルボン酸、
２−イソプロピル−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］セレナゾール−５−カルボン酸、
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１７０に記載の化合物。
【請求項２１２】
前記化合物は、その薬学的に許容される塩である、請求項２１１に記載の化合物。
【請求項２１３】
前記化合物は、カルシウム、ｄ−セリン（一ナトリウム）、カリウム、テトラメチルアンモニウム、トリス、アンモニウム、ベネタミン、ベンザチン、コリン、クレミゾール、デアノール、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルアミノエタノール、エポラミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、エチルプロピルアンモニウム、ヒドラバミン、イミダゾール、ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、モルホリンエタノール、ピペラジン、ピリジン、ナトリウム、トロラミン、リチウム、または亜鉛塩である、請求項２１２に記載の化合物。
【請求項２１４】
前記塩は、
リチウム４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］［１，３］セレナゾール−５−カルボキシレート、
リチウム６Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］［１，３］セレナゾール−５−カルボキシレート、
ナトリウム６Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］［１，３］セレナゾール−５−カルボキシレート、
ナトリウム４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］［１，３］セレナゾール−５−カルボキシレート、
カリウム４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］［１，３］セレナゾール−５−カルボキシレート、または
カリウム６Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］［１，３］セレナゾール−５−カルボキシレート
である、請求項２１３に記載の化合物の塩。
【請求項２１５】
請求項１〜２１４のうちのいずれか１項に記載の治療的有効量の化合物もしくは塩、および薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体を含む、医薬組成物。
【請求項２１６】
神経障害または精神障害の予防および／または治療において有用な１つ以上の薬剤をさらに含む、請求項２１５に記載の組成物。
【請求項２１７】
前記１つ以上の薬剤は、Ｄ−アミノ酸またはその誘導体、抗精神病薬、および抗コリン薬より選択される、請求項２１６に記載の組成物。
【請求項２１８】
前記１つ以上の薬剤のうちの少なくとも１つは、Ｄ−アミノ酸またはその誘導体である、請求項２１７に記載の組成物。
【請求項２１９】
前記Ｄ−アミノ酸またはその誘導体は、Ｄ−サイクロセリン、Ｄ−セリン、またはＤ−セリン類似体である、請求項２１８に記載の組成物。
【請求項２２０】
前記Ｄ−アミノ酸またはその誘導体は、Ｄ−セリンである、請求項２１９に記載の組成物。
【請求項２２１】
前記Ｄ−アミノ酸またはその誘導体は、Ｄ−セリン類似体である、請求項２１９に記載の組成物。
【請求項２２２】
前記Ｄ−セリン類似体は、Ｄ−セリンのエステル、アルキル化Ｄ−セリン、またはＤ−セリンの前駆体である、請求項２２１に記載の組成物。
【請求項２２３】
前記１つ以上の薬剤のうちの少なくとも１つは、抗精神病薬である、請求項２１６〜２２２のうちのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２４】
前記抗精神病薬は、フェノチアジンである、請求項２２３に記載の組成物。
【請求項２２５】
前記フェノチアジンは、クロルプロマジンである、請求項２２４に記載の組成物。
【請求項２２６】
前記抗精神病薬は、ブチロフェノンである、請求項２２３に記載の組成物。
【請求項２２７】
前記ブチロフェノンは、ハロペリドールである、請求項２２６に記載の組成物。
【請求項２２８】
前記抗精神病薬は、非定型抗精神病薬である、請求項２２３に記載の組成物。
【請求項２２９】
前記非定型抗精神病薬は、クロザピン、オランザピン、ジプラシドン、リスペリドン、およびクエチアピンより選択される、請求項２２８に記載の組成物。
【請求項２３０】
前記１つ以上の薬剤のうちの少なくとも１つは、抗コリン薬である、請求項２１６〜２２９のうちのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３１】
前記抗コリン薬は、タクリンまたはドネペジルである、請求項２３０に記載の組成物。
【請求項２３２】
前記化合物またはその塩および前記１つ以上の薬剤は、同じ単位剤形中に含有される、請求項２１６〜２３１のうちのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３３】
前記化合物またはその塩は、第１の単位剤形中に含有され、前記１つ以上の薬剤は、第２の単位剤形中に含有される、請求項２１６〜２３１のうちのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３４】
前記組成物は、前記組成物を使用するための説明書とともにパッケージ中に収容される、請求項２１５〜２３３のうちのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３５】
１つ以上の容器を含む、神経障害または精神障害を予防および／または治療するためのキットであって、それぞれの容器は、
ａ．請求項１〜２１４のうちのいずれか１項に記載の治療的有効量の化合物と、任意に、前記神経障害または精神障害の予防および／または治療において有用な治療的有効量の薬剤と、
ｂ．請求項２１５〜２３１のうちのいずれか１項に記載の治療的有効量の組成物と、を含む、キット。
【請求項２３６】
前記キットを使用するための説明書をさらに含む、請求項２３５に記載のキット。
【請求項２３７】
神経障害または精神障害を予防および／または治療する方法であって、請求項１〜２１４のうちのいずれか１項に記載の治療的有効量の化合物、または請求項２１５〜２３１のうちのいずれか１項に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項２３８】
前記神経障害または精神障害は、統合失調症である、請求項２３７に記載の方法。
【請求項２３９】
前記神経障害または精神障害は、アルツハイマー病である、請求項２３７に記載の方法。
【請求項２４０】
前記神経障害または精神障害は、認知症である、請求項２３７に記載の方法。
【請求項２４１】
前記認知症は、老人性認知症である、請求項２４０に記載の方法。
【請求項２４２】
前記認知症は、アルツハイマー病に伴う認知症である、請求項２４０に記載の方法。
【請求項２４３】
前記神経障害または精神障害は、双極性障害である、請求項２３７に記載の方法。
【請求項２４４】
前記神経障害または精神障害は、気分障害である、請求項２３７に記載の方法。
【請求項２４５】
前記神経障害または精神障害は、うつ病である、請求項２３７に記載の方法。
【請求項２４６】
前記化合物、塩、または組成物は、経口投与される、請求項２３７〜２４５のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４７】
前記化合物、塩、または組成物は、徐放剤として提供される、請求項２３７〜２４６のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４８】
神経障害または精神障害の予防および／または治療に有用な１つ以上の薬剤を投与することをさらに含む、請求項２３７〜２４７のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４９】
前記投与することは、同時に行われる、請求項２４８に記載の方法。
【請求項２５０】
前記投与することは、順番に行われる、請求項２４８に記載の方法。
【請求項２５１】
前記患者は、神経障害または精神障害であると医学的に診断されている、請求項２３７〜２５０のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５２】
前記組成物は、前記組成物を使用するための説明書とともにパッケージ中に収容される、請求項２１５に記載の組成物。
【請求項２５３】
神経障害または精神障害の予防および／または治療において有用な１つ以上の薬剤をさらに含む、請求項２５２に記載の組成物。
【請求項２５４】
前記化合物またはその塩および前記１つ以上の薬剤は、同じ単位剤形中に含有される、請求項２５３に記載の組成物。
【請求項２５５】
前記化合物またはその塩は、第１の単位剤形中に含有され、前記１つ以上の薬剤は、第２の単位剤形中に含有される、請求項２５３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、２００８年６月２日に出願された米国出願番号第６１／０５８，１１０号の優先権を主張する。上記出願の内容全体は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、概して二環式複素環に関し、より具体的には、Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ（ＤＡＯ）の阻害剤として有用な、また神経変性および精神性の疾患および障害の治療に有用な、そのような化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）型グルタミン酸受容体は、中枢神経系（ＣＮＳ）の至る所に存在する興奮性シナプスで発現される。これらの受容体は、特定の形式の記憶形成および学習に関連するシナプス可塑性を含む、幅広い脳内プロセスを媒介する。ＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体が神経伝達に作用するためには、２つのアゴニストの結合を必要とする。これらの物質のうちの１つは興奮性アミノ酸であるＬ−グルタミン酸であり、第２のアゴニストはＤ−セリンであると考えられている。動物において、Ｄ−セリンは、セリンラセマーゼによってＬ−セリンから合成され、Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ（ＤＡＯ）によってその対応するケト酸に分解される。セリンラセマーゼおよびＤＡＯは、一緒になってＤ−セリンのＣＮＳ濃度を調節することにより、ＮＭＤＡ受容体が媒介する神経伝達の調節において重要な役割を果たすと考えられている。ＤＡＯの阻害は、Ｄ−セリンレベルの増加および認知機能の改善をもたらすと考えられている。Ｄ−セリンに加えてＤＡＯも他のアミノ酸を分解するため、ＤＡＯ阻害剤もまた、他のＤＡＯ基質を調節することができ、ＮＭＤＡ受容体の活性化とは関係なく治療活性を提供し得る。
【０００４】
ＤＡＯ阻害剤として、特定の複素環−２−カルボン酸を含む一連の限定的な化合物が示唆されており、神経変性障害患者の記憶、学習、および認知の改善に有用であるかもしれない（特許文献１）。インドメタシンも、ＤＡＯ阻害剤であることが明らかになっている（非特許文献１）。
【０００５】
特許文献２は、学習および記憶を改善するために有用なＤＡＯ阻害剤であると言われるピロール、インドール、テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］キノリン、およびヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］キノリンカルボン酸の誘導体を開示している。
【０００６】
特許文献３は、神経変性および精神性疾患を治療するために有用であると言われるＤＡＯ阻害剤であるチエノピロールおよびフロピロールのカルボン酸誘導体を開示している。
【０００７】
したがって、本開示は、当該技術分野におけるさらなるＤＡＯ阻害剤の必要性に対応する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許公開出願第２００３０１６２８２５号明細書
【特許文献２】国際公開第０３／０３９５４０号
【特許文献３】国際公開第０７／３９７７３号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９４  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌ．Ｄｒｕｇ  Ｉｎｔｅｒａｃｔ．１１：１５３−６０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本明細書では、ＤＡＯ阻害剤としての活性を有し、神経変性および精神性の障害および疾患の治療において有用である、二環式セレン含有複素環群を開示する。
【００１１】
第１の態様において、本開示は、式
【００１２】
【化１】
2011522043.tif 000002
の化合物およびその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
ＲＮは、（ｉ）水素、（ｉｉ）１個または２個のアミノ基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル、（ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｒ６）、または−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ６）２（式中、それぞれのＲ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それぞれのＲ６は、フェニルで任意に置換され、ｎは、１または２である）、（ｉｖ）独立してハロゲンまたはヒドロキシである１個以上の基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、（ｖ）アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、または、（ｖｉ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、（ｖ）および（ｖｉ）のアリールおよびヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノである１個以上の基で任意に置換され、
Ｒ４０は、−ＣＯＲまたは−Ｒ５０であり、
Ｒは、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または−ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２は、独立して、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（ｉｖ）Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または（ｖ）それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、またはカルボキシである、１個以上の基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ５０は、
【００１３】
【化２】
2011522043.tif 000003
であり、それらのうちのいずれも、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシである、１個以上の基で任意に置換されてもよく、
Ｘは、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ３は、Ｒ１７またはＲ１８であり、
Ｒ３０は、Ｒ１８であり、
Ｒ１７は、ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、またはモノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、
それぞれのシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、またはアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、１個以上の基で任意に置換され、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、Ｒ５は、フェニルによって任意に置換され、
ｐは、１または２であり、
それぞれのＲ１８は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、シアノ、−ＳＲ５１、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ５１、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＨＲ５１、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ５１）２、−Ｓｉ（Ｒ５１）３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、またはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノであり、
それぞれのＲ５１は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、またはＣ２−Ｃ４アルキニルであり、
それぞれのｔは、独立して１または２であるが、
但し、上記化合物は、
（ａ）４Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸、
（ｂ）メチル４Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート、および、
（ｃ）エチル４Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレー
ではない。
【００１４】
式ＩＡの別の実施形態において、本開示は、式
【００１５】
【化３】
2011522043.tif 000004
の化合物およびその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
ＲＮは、（ｉ）水素、（ｉｉ）１個または２個のアミノ基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル、（ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｒ６）、または−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ６）２（式中、それぞれのＲ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それぞれのＲ６は、フェニルで任意に置換され、ｎは、１または２である）、（ｉｖ）独立してハロゲンまたはヒドロキシである１個以上の基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、（ｖ）アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、または、（ｖｉ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、（ｖ）および（ｖｉ）のアリールおよびヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノである、１個以上の基で任意に置換され、
Ｒ４０は、−ＣＯＲまたは−Ｒ５０であり、
Ｒは、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または−ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２は、独立して、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（ｉｖ）Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または（ｖ）それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、またはカルボキシである、１個以上の基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ５０は、
【００１６】
【化４】
2011522043.tif 000005
であり、Ｒ５０内のそれぞれの環は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシである、１個以上の基で任意に置換され、
Ｘは、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ３は、Ｒ１７またはＲ１８であり、
Ｒ３０は、Ｒ１８であり、
Ｒ１７は、ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、またはモノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、
それぞれのシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、またはアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、１個以上の基で任意に置換され、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、Ｒ５は、フェニルによって任意に置換され、
ｐは、１または２であり、
それぞれのＲ１８は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、シアノ、−ＳＲ５１、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ５１、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＨＲ５１、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ５１）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、またはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノであり、
それぞれのＲ５１は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、またはＣ２−Ｃ４アルキニルであり、
それぞれのｔは、独立して１または２であるが、
但し、上記化合物は、
（ｄ）４Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸、
（ｅ）メチル４Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート、および、
（ｆ）エチル４Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレートではない。
【００１７】
第２の態様において、本開示は、式
【００１８】
【化５】
2011522043.tif 000006
の化合物およびその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｚは、−Ｎ（ＲＮ）−または−Ｓ−であり、
ＲＮは、（ｉ）水素、（ｉｉ）１個または２個のアミノ基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル、（ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｒ６）、または−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ６）２（式中、それぞれのＲ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それぞれのＲ６は、フェニルで任意に置換され、ｎは、１または２である）、（ｉｖ）独立してハロゲンまたはヒドロキシである１個以上の基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、（ｖ）アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、または、（ｖｉ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、（ｖ）および（ｖｉ）のアリールおよびヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノである、１個以上の基で任意に置換され、
Ｒ４０は、−ＣＯＲまたは−Ｒ５０であり、
Ｒは、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または−ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２は、独立して、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（ｉｖ）Ｃ２−Ｃ６アルキニル、あるいは（ｖ）それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、またはカルボキシである、１個以上の基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ５０は、
【００１９】
【化６】
2011522043.tif 000007
であり、それらのうちのいずれも、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシである１個以上の基で任意に置換されてもよく、
Ｘは、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ３０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、シアノ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、−Ｓｉ（Ｒ５１）３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、またはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノであり、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、またはＣ２−Ｃ４アルキニルであり、
ｐは、１または２である。
【００２０】
式ＩＢの別の実施形態において、本開示は、式
【００２１】
【化７】
2011522043.tif 000008
の化合物およびその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｚは、−Ｎ（ＲＮ）−または−Ｓ−であり、
ＲＮは、（ｉ）水素、（ｉｉ）１個または２個のアミノ基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル、（ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｒ６、または−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ６）２（式中、それぞれのＲ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それぞれのＲ６は、フェニルで任意に置換され、ｎは、１または２である）、（ｉｖ）独立してハロゲンまたはヒドロキシである１個以上の基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、（ｖ）アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、または、（ｖｉ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、（ｖ）および（ｖｉ）のアリールおよびヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノである、１個以上の基で任意に置換され、
Ｒ４０は、−ＣＯＲまたは−Ｒ５０であり、
Ｒは、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または−ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２は、独立して、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（ｉｖ）Ｃ２−Ｃ６アルキニル、あるいは（ｖ）それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、またはカルボキシである、１個以上の基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ５０は、
【００２２】
【化８】
2011522043.tif 000009
であり、Ｒ５０内のそれぞれの環は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシである１個以上の基で任意に置換され、
Ｘは、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ３０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、シアノ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、またはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノであり、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、またはＣ２−Ｃ４アルキニルであり、
ｐは、１または２である。
【００２３】
第３の態様において、本開示は、式
【００２４】
【化９】
2011522043.tif 000010
の化合物およびその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
ＲＮは、（ｉ）水素、（ｉｉ）１個または２個のアミノ基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル、（ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｒ６）、または−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ６）２（式中、それぞれのＲ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それぞれのＲ６は、フェニルで任意に置換され、ｎは１または２である）、（ｉｖ）独立してハロゲンまたはヒドロキシである１個以上の基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、（ｖ）アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、または、（ｖｉ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、（ｖ）および（ｖｉ）のアリールおよびヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノである、１個以上の基で任意に置換され、
Ｒ４０は、−ＣＯＲまたは−Ｒ５０であり、
Ｒは、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または−ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２は、独立して、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（ｉｖ）Ｃ２−Ｃ６アルキニル、あるいは（ｖ）それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７、ヘテロシクロアルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、またはカルボキシである、１個以上の基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ５０は、
【００２５】
【化１０】
2011522043.tif 000011
であり、それらのうちのいずれも、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシである１個以上の基で任意に置換されてもよく、
Ｘは、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ４は、Ｒ１８またはＲ１７であり、
Ｒ３０は、Ｒ１８であり、
Ｒ１７は、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、またはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、
それぞれのシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、またはアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、１個以上の基で任意に置換され、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それぞれのＲ５は、フェニルによって任意に置換され、
ｐは、１または２であり、
それぞれのＲ１８は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、シアノ、−ＳＲ５１、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ５１、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＨＲ５１、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ５１）２、−Ｓｉ（Ｒ５１）３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、またはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノであり、
それぞれのＲ５１は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、またはＣ２−Ｃ４アルキニルであり、
それぞれのｔは、独立して１または２であるが、
但し、
（ａ）上記化合物は、
（ｉ）６Ｈ−セレノフェノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸、および
（ｉｉ）エチル６Ｈ−セレノフェノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシレートではなく、
（ｂ）ＲＮがメチルである場合、Ｒ４０は非置換フェニルではない。
【００２６】
式ＩＣの別の実施形態において、本開示は、式
【００２７】
【化１１】
2011522043.tif 000012
の化合物およびその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
ＲＮは、（ｉ）水素、（ｉｉ）１個または２個のアミノ基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル、（ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｒ６）、または−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ６）２（式中、それぞれのＲ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それぞれのＲ６は、フェニルで任意に置換され、ｎは１または２である）、（ｉｖ）独立してハロゲンまたはヒドロキシである１個以上の基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、（ｖ）アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、または、（ｖｉ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、（ｖ）および（ｖｉ）のアリールおよびヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノである、１個以上の基で任意に置換され、
Ｒ４０は、−ＣＯＲまたは−Ｒ５０であり、
Ｒは、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または−ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２は、独立して、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（ｉｖ）Ｃ２−Ｃ６アルキニル、あるいは（ｖ）それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７、ヘテロシクロアルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、またはカルボキシである、１個以上の基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ５０は、
【００２８】
【化１２】
2011522043.tif 000013
であり、Ｒ５０内のそれぞれの環は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシである１個以上の基で任意に置換され、
Ｘは、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ４は、Ｒ１８またはＲ１７であり、
Ｒ３０は、Ｒ１８であり、
Ｒ１７は、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、またはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、
それぞれのシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、またはアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、１個以上の基で任意に置換され、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それぞれのＲ５は、フェニルによって任意に置換され、
ｐは、１または２であり、
それぞれのＲ１８は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、シアノ、−ＳＲ５１、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ５１、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＨＲ５１、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ５１）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、またはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノであり、
それぞれのＲ５１は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、またはＣ２−Ｃ４アルキニルであり、
それぞれのｔは、独立して１または２であるが、
但し、
（ａ）上記化合物は、
（ｉ）６Ｈ−セレノフェノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸、および
（ｉｉ）エチル６Ｈ−セレノフェノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシレートではなく、
（ｂ）ＲＮがメチルである場合、Ｒ４０は非置換フェニルではない。
【００２９】
第４の態様において、本開示は、式
【００３０】
【化１３】
2011522043.tif 000014
の化合物およびその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｚは、−Ｎ（ＲＮ）−または−Ｓ−であり、
ＲＮは、（ｉ）水素、（ｉｉ）１個または２個のアミノ基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル、（ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｒ６）、または−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ６）２（式中、それぞれのＲ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それぞれのＲ６は、フェニルで任意に置換され、ｎは、１または２である）、（ｉｖ）独立してハロゲンまたはヒドロキシである１個以上の基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、（ｖ）アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、または、（ｖｉ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、（ｖ）および（ｖｉ）のアリールおよびヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノである、１個以上の基で任意に置換され、
Ｒ４０は、−ＣＯＲまたは−Ｒ５０であり、
Ｒは、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または−ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２は、独立して、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（ｉｖ）Ｃ２−Ｃ６アルキニル、あるいは（ｖ）それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、またはカルボキシである、１個以上の基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ５０は、
【００３１】
【化１４】
2011522043.tif 000015
であり、それらのうちのいずれも、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシである１個以上の基で任意に置換されてもよく、
Ｘは、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ３０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、シアノ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、−Ｓｉ（Ｒ５１）３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、またはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノであり、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、またはＣ２−Ｃ４アルキニルであり、
ｐは、１または２である。
【００３２】
式ＩＤの別の実施形態において、本開示は、式
【００３３】
【化１５】
2011522043.tif 000016
の化合物およびその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｚは、−Ｎ（ＲＮ）−または−Ｓ−であり、
ＲＮは、（ｉ）水素、（ｉｉ）１個または２個のアミノ基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル、（ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｒ６）、または−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ６）２（式中、それぞれのＲ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それぞれのＲ６は、フェニルで任意に置換され、ｎは、１または２である）、（ｉｖ）独立してハロゲンまたはヒドロキシである１個以上の基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、（ｖ）アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、または、（ｖｉ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、（ｖ）および（ｖｉ）のアリールおよびヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノである、１個以上の基で任意に置換され、
Ｒ４０は、−ＣＯＲまたは−Ｒ５０であり、
Ｒは、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または−ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２は、独立して、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（ｉｖ）Ｃ２−Ｃ６アルキニル、あるいは（ｖ）それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、またはカルボキシである、１個以上の基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ５０は、
【００３４】
【化１６】
2011522043.tif 000017
であり、Ｒ５０内のそれぞれの環は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシである１個以上の基で任意に置換され、
Ｘは、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ３０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、シアノ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、またはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノであり、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、またはＣ２−Ｃ４アルキニルであり、
ｐは、１または２である。
【００３５】
第５の態様において、本開示は、式
【００３６】
【化１７】
2011522043.tif 000018
のうちの１つの化合物およびその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｚは、−Ｎ（ＲＮ）−または−Ｓ−であり、
ＲＮは、（ｉ）水素、
（ｉｉ）１個または２個のアミノ基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル
（ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｒ６）、または−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ６）２（式中、それぞれのＲ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それぞれのＲ６は、フェニルで任意に置換され、ｎは、１または２である）、
（ｉｖ）独立してハロゲンまたはヒドロキシである１個以上の基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｖ）アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、または、
（ｖｉ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、
（ｖ）および（ｖｉ）のアリールおよびヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノである、１個以上の基で任意に置換され、
Ｒ４０は、−ＣＯＲまたは−Ｒ５０であり、
Ｒは、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または−ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２は、独立して、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（ｉｖ）Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または（ｖ）それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、またはカルボキシである、１個以上の基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ５０は、
【００３７】
【化１８】
2011522043.tif 000019
であり、それらのうちのいずれも、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシである１個以上の基で任意に置換されてもよく、
Ｘは、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ３０は、それぞれ独立してＲ１７ａまたはＲ１８であり、
Ｒ１７ａは、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、それぞれのシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、またはアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、１個以上の基で任意に置換され、
それぞれのＲ１８は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、シアノ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、−Ｓｉ（Ｒ５１）３、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、またはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノであり、それぞれのＲ５は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それぞれのＲ５は、フェニルによって任意に置換され、ｐは、１または２であるが、
但し、
（ａ）Ｒ３、Ｒ４、およびＲ３０のうちの多くても１つがＲ１７であり、
（ｂ）化合物が式（ＩＣ）によるものであり、ＲＮがメチルである場合、Ｒ４０は非置換フェニルではなく、
（ｃ）化合物が式（ＩＤ）によるものであり、ＺがＮＨでありＲＮが−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔである場合、Ｒ３０はチエニルまたはフェニルではなく、
（ｄ）化合物が、
（ｉ）６Ｈ−セレノフェノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸、
（ｉｉ）エチル６Ｈ−セレノフェノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート、
（ｉｉｉ）４Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸、
（ｉｖ）メチル４Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート、および、
（ｖ）エチル４Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレートではない。
【００３８】
別の態様において、本開示は、式
【００３９】
【化１９】
2011522043.tif 000020
のうちの１つの化合物およびその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｚは、−Ｎ（ＲＮ）−または−Ｓ−であり、
ＲＮは、（ｉ）水素、
（ｉｉ）１個または２個のアミノ基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル
（ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｒ６）、または−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ６）２（式中、それぞれのＲ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それぞれのＲ６は、フェニルで任意に置換され、ｎは、１または２である）、
（ｉｖ）独立してハロゲンまたはヒドロキシである１個以上の基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｖ）アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、または、
（ｖｉ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、
（ｖ）および（ｖｉ）のアリールおよびヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノである、１個以上の基で任意に置換され、
Ｒ４０は、−ＣＯＲまたは−Ｒ５０であり、
Ｒは、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または−ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２は、独立して、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（ｉｖ）Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または（ｖ）それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、またはカルボキシである、１個以上の基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ５０は、
【００４０】
【化２０】
2011522043.tif 000021
であり、Ｒ５０内のそれぞれの環は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシである１個以上の基で任意に置換され、
Ｘは、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ３０は、それぞれ独立してＲ１７またはＲ１８であり、
Ｒ１７は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、それぞれのシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、またはアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、１個以上の基で任意に置換され、
それぞれのＲ１８は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、シアノ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、またはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノであり、それぞれのＲ５は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それぞれのＲ５は、フェニルによって任意に置換され、ｐは、１または２であるが、
但し、
（ｅ）Ｒ３、Ｒ４、およびＲ３０のうちの多くても１つがＲ１７であり、
（ｆ）化合物が式（ＩＣ）によるものであり、ＲＮがメチルである場合、Ｒ４０は非置換フェニルではなく、
（ｇ）化合物が式（ＩＤ）によるものであり、ＺがＮＨでありＲＮが−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔである場合、Ｒ３０はチエニルまたはフェニルではなく、
（ｈ）化合物が、
（ｉ）６Ｈ−セレノフェノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸、
（ｉｉ）エチル６Ｈ−セレノフェノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート、
（ｉｉｉ）４Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸、
（ｉｖ）メチル４Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート、および、
（ｖ）エチル４Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレートではない。
【００４１】
第６の態様において、本開示は、本開示の第１から第５の態様のうちのいずれか１つに記載の治療的有効量の化合物または塩、および薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体を含む、医薬組成物を提供する。
【００４２】
第７の態様において、本開示は、１つ以上の容器を含む、神経障害または精神障害を予防および／または治療するためのキットであって、それぞれの容器は、（ａ）本開示の第１から第５の態様のうちのいずれか１つに記載の治療的有効量の化合物と、任意に、上記神経障害または精神障害の予防および／または治療において有用な治療的有効量の薬剤、または（ｂ）本開示の第６の態様に記載の治療的有効量の組成物と、を含むキットを提供する。
【００４３】
第８の態様において、本開示は、神経障害および精神障害を予防および／または治療する方法であって、本開示の第１から第５の態様のうちのいずれか１つに記載の治療的有効量の化合物、または本開示の第６の態様に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００４４】
開示は、本開示の化合物を合成するための中間体、およびそのような化合物を調製するための合成経路をさらに提供する。
【００４５】
開示の特定の化合物は、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ａｓｐ−ジメチル−エステルおよびＮ−メチル−Ｄ−Ａｓｐを酸化する酵素である、Ｄ−アスパラギン酸オキシダーゼ（ＤＤＯ）の活性を阻害する。化合物のＤＤＯ阻害活性を検査するための方法は、米国特許出願公開第２００３０１６６５５４に記載される。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
第１の態様の一実施形態において、本開示は、式（ＩＡ）の化合物を提供し、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ベンジル、フェニルであり、それぞれのＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ベンジル、およびフェニルは、独立して、環上で、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルのうちの１個または２個で、任意に置換され、そのような化合物は式ＩＡ−１で表される。
【００４７】
式（ＩＡ）の別の実施形態において、Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオであり、そのような化合物は式ＩＡ−２で表される。
【００４８】
式（ＩＡ）の別の実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、そのような化合物は式ＩＡ−３で表される。
【００４９】
式（ＩＡ−３）の別の実施形態において、Ｒ３はヒドロキシであり、そのような化合物は式ＩＡ−４で表される。
【００５０】
式（ＩＡ−３）の別の実施形態において、Ｒ３は水素であり、そのような化合物は式ＩＡ−５で表される。
【００５１】
式（ＩＡ−３）の別の実施形態において、Ｒ３はシアノであり、そのような化合物は式ＩＡ−６で表される。
【００５２】
式（ＩＡ−３）の別の実施形態において、Ｒ３はハロゲンであり、そのような化合物は式ＩＡ−７で表される。
【００５３】
式（ＩＡ−７）の別の実施形態において、Ｒ３はフルオロであり、そのような化合物は式ＩＡ−８で表される。
【００５４】
式（ＩＡ−７）の別の実施形態において、Ｒ３はクロロであり、そのような化合物は式ＩＡ−９で表される。
【００５５】
式（ＩＡ−３）の別の実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルであり、そのような化合物は式ＩＡ−１０で表される。
【００５６】
式（ＩＡ−１０）の別の実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ２アルキルであり、そのような化合物は式ＩＡ−１１で表される。
【００５７】
式（ＩＡ−１１）の別の実施形態において、Ｒ３はメチルであり、そのような化合物は式ＩＡ−１２で表される。
【００５８】
式（ＩＡ−１１）の別の実施形態において、Ｒ３はエチルであり、そのような化合物は式ＩＡ−１３で表される。
【００５９】
式（ＩＡ−３）の別の実施形態において、Ｒ３はハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、そのような化合物は式ＩＡ−１４で表される。
【００６０】
式（ＩＡ−１４）の別の実施形態において、Ｒ３はトリフルオロメチルであり、そのような化合物は式ＩＡ−１５で表される。
【００６１】
式（ＩＡ−３）の別の実施形態において、Ｒ３はハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシであり、そのような化合物は式ＩＡ−１６で表される。
【００６２】
式（ＩＡ−１６）の別の実施形態において、Ｒ３はトリフルオロメトキシであり、そのような化合物は式ＩＡ−１７で表される。
【００６３】
式（ＩＡ−３）の別の実施形態において、Ｒ３はハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルチオであり、そのような化合物は式ＩＡ−１８で表される。
【００６４】
式（ＩＡ−１８）の別の実施形態において、Ｒ３はトリフルオロメチルチオであり、そのような化合物は式ＩＡ−１９で表される。
【００６５】
式（ＩＡ−３）の別の実施形態において、Ｒ３はニトロであり、そのような化合物は式ＩＡ−２０で表される。
【００６６】
式（ＩＡ−３）の別の実施形態において、Ｒ３はＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、そのような化合物は式ＩＡ−２１で表される。
【００６７】
式（ＩＡ）および（ＩＡ−１〜ＩＡ−２１）のうちのいずれか１つの実施形態において、Ｒ３０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオであり、そのような化合物は式ＩＡ−２２で表される。
【００６８】
式（ＩＡ）および（ＩＡ−１〜ＩＡ−２１）のうちのいずれか１つの実施形態において、Ｒ３０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、またはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノであり、そのような化合物は式ＩＡ−２３で表される。
【００６９】
式（ＩＡ−２２）の実施形態において、Ｒ３０は水素であり、そのような化合物は式ＩＡ−２４で表される。
【００７０】
式（ＩＡ−２２）の実施形態において、Ｒ３０はハロゲンであり、そのような化合物は式ＩＡ−２５で表される。
【００７１】
式（ＩＡ−２２）の実施形態において、Ｒ３０はメチルであり、そのような化合物は式ＩＡ−２６で表される。
【００７２】
式（ＩＡ−２２）の実施形態において、Ｒ３０はエチルであり、そのような化合物は式ＩＡ−２７で表される。
【００７３】
式（ＩＡ−２２）の実施形態において、Ｒ３０はＣ１−Ｃ２アルコキシであり、そのような化合物は式ＩＡ−２８で表される。
【００７４】
式（ＩＡ−２８）の実施形態において、Ｒ３０はメトキシであり、そのような化合物は式ＩＡ−２９で表される。
【００７５】
式（ＩＡ−２２）の実施形態において、Ｒ３０はハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシであり、そのような化合物は式ＩＡ−３０で表される。
【００７６】
式（ＩＡ−２２）の実施形態において、Ｒ３０はハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルチオであり、そのような化合物は式ＩＡ−３１で表される。
【００７７】
式（ＩＡ−３１）の実施形態において、Ｒ３０はトリフルオロメチルチオであり、そのような化合物は式ＩＡ−３２で表される。
【００７８】
式（ＩＡ−２２）の実施形態において、Ｒ３０はニトロであり、そのような化合物は式ＩＡ−３３で表される。
【００７９】
式（ＩＡ−２２）の実施形態において、Ｒ３０はアミノであり、そのような化合物は式ＩＡ−３４で表される。
【００８０】
式（ＩＡ−２２）の実施形態において、Ｒ３０はシアノであり、そのような化合物は式ＩＡ−３５で表される。
【００８１】
式（ＩＡ）の別の実施形態において、Ｒ３およびＲ３０は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオであり、そのような化合物は式ＩＡ−３６で表される。
【００８２】
式（ＩＡ）の別の実施形態において、Ｒ３０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、またはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ベンジル、フェニルであり、それぞれのＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ベンジル、およびフェニルは、独立して、環上で、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルのうちの１個または２個で、任意に置換され、そのような化合物は式ＩＡ−３７で表される。
【００８３】
式（ＩＡ）および（ＩＡ−１〜ＩＡ−３７）のうちのいずれか１つの実施形態において、Ｒ４０は−ＣＯＲであり、そのような化合物は式ＩＡ−３８で表される。
【００８４】
式（ＩＡ−３８）の実施形態において、Ｒは、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または−ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２は、独立して、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（ｉｖ）Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または（ｖ）それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、またはカルボキシである１個または２個の基で任意に置換されたフェニルであり、そのような化合物は式ＩＡ−３９で表される。
【００８５】
式（ＩＡ−３８）の実施形態において、Ｒはヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、または−ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ２アルキルであり、そのような化合物は式ＩＡ−４０で表される。
【００８６】
式（ＩＡ−４０）の実施形態において、Ｒはヒドロキシであり、そのような化合物は式ＩＡ−４１で表される。
【００８７】
式（ＩＡ−４１）の実施形態において、化合物は、その薬学的に許容される塩であり、そのような塩は式ＩＡ−４２で表される。
【００８８】
式（ＩＡ−４２）の実施形態において、塩は、カルシウム、Ｄ−セリン（一ナトリウム）、カリウム、テトラメチルアンモニウム、トリス、アンモニウム、ベネタミン、ベンザチン、コリン、クレミゾール、デアノール、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルアミノエタノール、エポラミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、エチルプロピルアンモニウム、ヒドラバミン、イミダゾール、ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、モルホリンエタノール、ピペラジン、ピリジン、ナトリウム、トロラミン、また亜鉛塩であり、そのような塩は式ＩＡ−４３で表される。
【００８９】
式（ＩＡ−４２）の別の実施形態において、塩は、Ｄ−セリン（一ナトリウム）、トリス、ベネタミン、ベンザチン、コリン、クレミゾール、デアノール、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルアミノエタノール、エポラミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、エチルプロピルアンモニウム、ヒドラバミン、イミダゾール、ｌ−リジン、メグルミン、モルホリンエタノール、ピペラジン、ピリジン、またはトロラミン塩であり、そのような塩は式ＩＡ−４４で表される。
【００９０】
式（ＩＡ−４２）の別の実施形態において、塩は、カルシウム、カリウム、テトラメチルアンモニウム、アンモニウム、マグネシウム、またはナトリウム塩であり、そのような塩は式ＩＡ−４５で表される。
【００９１】
式（ＩＡ−４０）の実施形態において、Ｒはヒドロキシアミノであり、そのような化合物は式ＩＡ−４６で表される。
【００９２】
式（ＩＡ）および（ＩＡ−１〜ＩＡ−３７）のうちのいずれか１つの実施形態において、Ｒ４０はＲ５０であり、そのような化合物は式ＩＡ−４７で表される。
【００９３】
式（ＩＡ−４７）の実施形態において、Ｒ５０は、
【００９４】
【化２１】
2011522043.tif 000022
より選択され、それらのうちのいずれも、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシである１個または２個の基で、任意に置換されてもよく、そのような化合物は式ＩＡ−４８で表される。
【００９５】
式（ＩＡ−４７）の実施形態において、Ｒ５０は、
【００９６】
【化２２】
2011522043.tif 000023
より選択され、それらのうちのいずれも、ハロゲンまたはヒドロキシのうちの１個または２個で任意に独立して置換されてもよく、そのような化合物は式ＩＡ−４９で表される。
【００９７】
式（ＩＡ−４７）の実施形態において、Ｒ５０は、
【００９８】
【化２３】
2011522043.tif 000024
より選択され、それらのうちのいずれも、１個のハロゲンまたはヒドロキシで任意に独立して置換されてもよく、そのような化合物は式ＩＡ−５０で表される。
【００９９】
式（ＩＡ−４７）の実施形態において、Ｒ５０は、
【０１００】
【化２４】
2011522043.tif 000025
より選択され、そのような化合物は式ＩＡ−５１で表される。
【０１０１】
式（ＩＡ−４７）の実施形態において、Ｒ５０は、
【０１０２】
【化２５】
2011522043.tif 000026
より選択され、それらのうちのいずれも、１個のハロゲンおよび１個のヒドロキシで任意に独立して置換されてもよく、そのような化合物は式ＩＡ−５２で表される。
【０１０３】
式（ＩＡ−４９）の実施形態において、Ｒ５０は、
【０１０４】
【化２６】
2011522043.tif 000027
であり、Ｒ５０ａは水素またはハロゲンであり、そのような化合物は式ＩＡ−５３で表される。
【０１０５】
式（ＩＡ−５３）の実施形態において、Ｒ５０ａは水素であり、そのような化合物は式ＩＡ−５４で表される。
【０１０６】
式（ＩＡ−５３）の実施形態において、Ｒ５０ａはハロゲンであり、そのような化合物は式ＩＡ−５５で表される。
【０１０７】
式（ＩＡ−５５）の実施形態において、Ｒ５０ａはフルオロであり、そのような化合物は式ＩＡ−５６で表される。
【０１０８】
式（ＩＡ−５５）の実施形態において、Ｒ５０ａはクロロであり、そのような化合物は式ＩＡ−５７で表される。
【０１０９】
式（ＩＡ）および（ＩＡ−１〜ＩＡ−５７）のうちのいずれか１つの実施形態において、Ｘは、水素、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、そのような化合物は式ＩＡ−５８で表される。
【０１１０】
式（ＩＡ）および（ＩＡ−１〜ＩＡ−５７）のうちのいずれか１つの実施形態において、Ｘは、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、そのような化合物は式ＩＡ−５９で表される。
【０１１１】
式（ＩＡ）および（ＩＡ−１〜ＩＡ−５７）のうちのいずれか１つの実施形態において、Ｘは、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、そのような化合物は式ＩＡ−６０で表される。
【０１１２】
式（ＩＡ−５８）の実施形態において、Ｘは水素であり、そのような化合物は式ＩＡ−６１で表される。
【０１１３】
式（ＩＡ−５８）の実施形態において、Ｘはシアノであり、そのような化合物は式ＩＡ−６２で表される。
【０１１４】
式（ＩＡ−５８）の実施形態において、Ｘはフルオロであり、そのような化合物は式ＩＡ−６３で表される。
【０１１５】
式（ＩＡ−５８）の実施形態において、Ｘはクロロであり、そのような化合物は式ＩＡ−６４で表される。
【０１１６】
式（ＩＡ−５８）の実施形態において、Ｘはトリフルオロメチルであり、そのような化合物は式ＩＡ−６５で表される。
【０１１７】
式（ＩＡ−５８）の実施形態において、ＸはＣ１−Ｃ６アルキルであり、そのような化合物は式ＩＡ−６６で表される。
【０１１８】
式（ＩＡ−６６）の実施形態において、ＸはＣ１−Ｃ３アルキルであり、そのような化合物は式ＩＡ−６７で表される。
【０１１９】
式（ＩＡ−６７）の実施形態において、Ｘはメチルであり、そのような化合物は式ＩＡ−６８で表される。
【０１２０】
式（ＩＡ−６７）の実施形態において、Ｘはエチルであり、そのような化合物は式ＩＡ−６９で表される。
【０１２１】
式（ＩＡ）および（ＩＡ−１〜ＩＡ−６９）のうちのいずれか１つの実施形態において、化合物は薬学的に許容される塩であり、そのような化合物は式ＩＡ−７０で表される。
【０１２２】
式（ＩＡ−７０）の実施形態において、塩は、カルシウム、Ｄ−セリン（一ナトリウム）、カリウム、テトラメチルアンモニウム、トリス、アンモニウム、ベネタミン、ベンザチン、コリン、クレミゾール、デアノール、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルアミノエタノール、エポラミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、エチルプロピルアンモニウム、ヒドラバミン、イミダゾール、ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、モルホリンエタノール、ピペラジン、ピリジン、ナトリウム、トロラミン、リチウム、また亜鉛塩であり、そのような塩は式ＩＡ−７１で表される。
【０１２３】
式（ＩＡ−７０）の実施形態において、塩は、Ｄ−セリン（一ナトリウム）、トリス、ベネタミン、ベンザチン、コリン、クレミゾール、デアノール、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルアミノエタノール、エポラミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、エチルプロピルアンモニウム、ヒドラバミン、イミダゾール、ｌ−リジン、メグルミン、モルホリンエタノール、ピペラジン、ピリジン、またはトロラミン塩であり、そのような塩は式ＩＡ−７２で表される。
【０１２４】
式（ＩＡ−７０）の実施形態において、塩は、カルシウム、カリウム、テトラメチルアンモニウム、アンモニウム、マグネシウム、リチウム、またはナトリウム塩であり、そのような塩は式ＩＡ−７３で表される。
【０１２５】
式（ＩＡ−７０）の実施形態において、塩は、カリウム、ナトリウム、またはリチウム塩であり、そのような塩は式ＩＡ−７４で表される。
【０１２６】
第２の態様の実施形態において、本開示は、Ｚが−Ｎ（ＲＮ）−である式（ＩＢ）の化合物を提供し、そのような化合物は式ＩＢ−１で表される。
【０１２７】
式（ＩＢ）および（ＩＢ−１）の一実施形態において、ＲＮは、水素、Ｃ１−Ｃ２アルキルカルボニル、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、そのような化合物は式ＩＢ−２で表される。
【０１２８】
式（ＩＢ）および（ＩＢ−１）の別の実施形態において、ＲＮは、水素であり、そのような化合物は式ＩＢ−３で表される。
【０１２９】
第２の態様の別の実施形態において、本開示は、Ｚが−Ｓ−である式（ＩＢ）の化合物を提供し、そのような化合物は式ＩＢ−４で表される。
【０１３０】
式（ＩＢ）および（ＩＢ−１〜ＩＢ−４）のうちのいずれかの一実施形態において、Ｒ４０は−ＣＯＲ−であり、そのような化合物は式ＩＢ−５で表される。
【０１３１】
式（ＩＢ−５）の実施形態において、Ｒはヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または−ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２は、独立して、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（ｉｖ）Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または、（ｖ）それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、またはカルボキシである１個または２個の基で任意に置換されたフェニルであり、そのような化合物は式ＩＢ−６で表される。
【０１３２】
式（ＩＢ−５）の実施形態において、Ｒは、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、または−ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ２アルキルであり、そのような化合物は式ＩＢ−７で表される。
【０１３３】
式（ＩＢ−７）の別の実施形態において、Ｒはヒドロキシであり、そのような化合物は式ＩＢ−８で表される。
【０１３４】
式（ＩＢ−８）の実施形態において、化合物はその薬学的に許容される塩であり、そのような式ＩＢ−９で表される。
【０１３５】
式（ＩＢ−９）の実施形態において、塩は、カルシウム、Ｄ−セリン（一ナトリウム）、カリウム、テトラメチルアンモニウム、トリス、アンモニウム、ベネタミン、ベンザチン、コリン、クレミゾール、デアノール、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルアミノエタノール、エポラミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、エチルプロピルアンモニウム、ヒドラバミン、イミダゾール、ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、モルホリンエタノール、ピペラジン、ピリジン、ナトリウム、トロラミン、リチウム、また亜鉛塩であり、そのような塩は式ＩＢ−１０で表される。
【０１３６】
式（ＩＢ−９）の別の実施形態において、塩は、Ｄ−セリン（一ナトリウム）、トリス、ベネタミン、ベンザチン、コリン、クレミゾール、デアノール、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルアミノエタノール、エポラミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、エチルプロピルアンモニウム、ヒドラバミン、イミダゾール、ｌ−リジン、メグルミン、モルホリンエタノール、ピペラジン、ピリジン、またはトロラミン塩であり、そのような塩は式ＩＢ−１１で表される。
【０１３７】
式（ＩＢ−９）の別の実施形態において、塩は、カルシウム、カリウム、テトラメチルアンモニウム、アンモニウム、マグネシウム、リチウム、またはナトリウム塩であり、そのような塩は式ＩＢ−１２で表される。
【０１３８】
式（ＩＢ−９）の別の実施形態において、塩は、カリウム、ナトリウム、またはリチウム塩であり、そのような塩は式ＩＢ−１３で表される。
【０１３９】
式（ＩＢ−７）の別の実施形態において、Ｒはヒドロキシアミノであり、そのような化合物は式ＩＢ−１４で表される。
【０１４０】
式（ＩＢ）および（ＩＢ−１〜ＩＢ−４）のうちのいずれかの一実施形態において、Ｒ４０はＲ５０であり、そのような化合物は式ＩＢ−１５で表される。
【０１４１】
式（ＩＢ−１５）の実施形態において、Ｒ５０は、
【０１４２】
【化２７】
2011522043.tif 000028
より選択され、それらのうちのいずれも、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシである１個または２個の基で任意に置換されてもよく、そのような化合物は式ＩＢ−１６で表される。
【０１４３】
式（ＩＢ−１５）の実施形態において、Ｒ５０は、
【０１４４】
【化２８】
2011522043.tif 000029
より選択され、それらのうちのいずれも、ハロゲンまたはヒドロキシのうちの１個または２個で任意に独立して置換されてもよく、そのような化合物は式ＩＢ−１７で表される。
【０１４５】
式（ＩＢ−１５）の実施形態において、Ｒ５０は、
【０１４６】
【化２９】
2011522043.tif 000030
より選択され、それらのうちのいずれも、１個のハロゲンまたはヒドロキシで任意に独立して置換されてもよく、そのような化合物は式ＩＢ−１８で表される。
【０１４７】
式（ＩＢ−１５）の実施形態において、Ｒ５０は、
【０１４８】
【化３０】
2011522043.tif 000031
より選択され、そのような化合物は式ＩＢ−１９で表される。
【０１４９】
式（ＩＢ−１５）の実施形態において、Ｒ５０は、
【０１５０】
【化３１】
2011522043.tif 000032
より選択され、それらのうちのいずれも、１個のハロゲンおよび１個のヒドロキシで任意に独立して置換されてもよく、そのような化合物は式ＩＢ−２０で表される。
【０１５１】
式（ＩＢ−１７）の実施形態において、Ｒ５０は、
【０１５２】
【化３２】
2011522043.tif 000033
であり、Ｒ５０ａは水素またはハロゲンであり、そのような化合物は式ＩＢ−２１で表される。
【０１５３】
式（ＩＢ−２１）の実施形態において、Ｒ５０ａは水素であり、そのような化合物は式ＩＢ−２２で表される。
【０１５４】
式（ＩＢ−２１）の実施形態において、Ｒ５０ａはハロゲンであり、そのような化合物は式ＩＢ−２３で表される。
【０１５５】
式（ＩＢ−２３）の実施形態において、Ｒ５０ａはフルオロであり、そのような化合物は式ＩＢ−２４で表される。
【０１５６】
式（ＩＢ−２３）の実施形態において、Ｒ５０ａはクロロであり、そのような化合物は式ＩＢ−２５で表される。
【０１５７】
式（ＩＢ）および（ＩＢ−１〜ＩＢ−２５）のうちのいずれかの一実施形態において、Ｘは、水素、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、そのような化合物は式ＩＢ−２６で表される。
【０１５８】
式（ＩＢ）および（ＩＢ−１〜ＩＢ−２５）のうちのいずれかの一実施形態において、Ｘは、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、そのような化合物は式ＩＢ−２７で表される。
【０１５９】
式（ＩＢ）および（ＩＢ−１〜ＩＢ−２５）のうちのいずれかの一実施形態において、Ｘは、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、そのような化合物は式ＩＢ−２８で表される。
【０１６０】
式（ＩＢ−２６）の実施形態において、Ｘは水素であり、そのような化合物は式ＩＢ−２９で表される。
【０１６１】
式（ＩＢ−２６）の実施形態において、Ｘはシアノであり、そのような化合物は式ＩＢ−３０で表される。
【０１６２】
式（ＩＢ−２６）の実施形態において、Ｘはフルオロであり、そのような化合物は式ＩＢ−３１で表される。
【０１６３】
式（ＩＢ−２６）の実施形態において、Ｘはクロロであり、そのような化合物は式ＩＢ−３２で表される。
【０１６４】
式（ＩＢ−２６）の実施形態において、Ｘはトリフルオロメチルであり、そのような化合物は式ＩＢ−３３で表される。
【０１６５】
式（ＩＢ−２６）の実施形態において、ＸはＣ１−Ｃ６アルキルであり、そのような化合物は式ＩＢ−３４で表される。
【０１６６】
式（ＩＢ−３４）の実施形態において、Ｘはメチルであり、そのような化合物は式ＩＢ−３５で表される。
【０１６７】
式（ＩＢ−３４）の実施形態において、Ｘはエチルであり、そのような化合物は式ＩＢ−３６で表される。
【０１６８】
式（ＩＢ）および（ＩＢ−１〜ＩＢ−３６）のうちのいずれかの一実施形態において、Ｒ３０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオであり、そのような化合物は式ＩＢ−３７で表される。
【０１６９】
式（ＩＢ）および（ＩＢ−１〜ＩＢ−３６）のうちのいずれか１つの別の実施形態において、Ｒ３０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、またはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノであり、そのよううな化合物は式ＩＢ−３８で表される。
【０１７０】
式（ＩＢ−３７）の実施形態において、Ｒ３０は水素であり、そのような化合物は式ＩＢ−３９で表される。
【０１７１】
式（ＩＢ−３７）の実施形態において、Ｒ３０はハロゲンであり、そのような化合物は式ＩＢ−４０で表される。
【０１７２】
式（ＩＢ−３７）の実施形態において、Ｒ３０はメチルであり、そのような化合物は式ＩＢ−４１で表される。
【０１７３】
式（ＩＢ−３７）の実施形態において、Ｒ３０はエチルであり、そのような化合物は、式ＩＢ−４２で表される。
【０１７４】
式（ＩＢ−３７）の実施形態において、Ｒ３０はＣ１−Ｃ２アルコキシであり、そのような化合物は式ＩＢ−４３で表される。
【０１７５】
式（ＩＢ−４３）の実施形態において、Ｒ３０はメトキシであり、そのような化合物は式ＩＢ−４４で表される。
【０１７６】
式（ＩＢ−３７）の実施形態において、Ｒ３０はハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシであり、そのような化合物は式ＩＢ−４５で表される。
【０１７７】
式（ＩＢ−３７）の実施形態において、Ｒ３０はハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルチオであり、そのような化合物は式ＩＢ−４６で表される。
【０１７８】
式（ＩＢ−４６）の実施形態において、Ｒ３０はトリフルオロメチルチオであり、そのような化合物は式ＩＢ−４７で表される。
【０１７９】
式（ＩＢ−３７）の実施形態において、Ｒ３０はニトロであり、そのような化合物は式ＩＢ−４８で表される。
【０１８０】
式（ＩＢ−３７）の実施形態において、Ｒ３０はアミノであり、そのような化合物は式ＩＢ−４９で表される。
【０１８１】
式（ＩＢ−３７）の実施形態において、Ｒ３０はシアノであり、そのような化合物は式ＩＢ−５０で表される。
【０１８２】
式（ＩＢ）および（ＩＢ−１〜ＩＢ−５０）のうちのいずれか１つの別の実施形態において、化合物はその薬学的に許容される塩であり、そのような塩は式ＩＢ−５１で表される。
【０１８３】
式（ＩＢ−５１）の実施形態において、塩は、カルシウム、Ｄ−セリン（一ナトリウム）、カリウム、テトラメチルアンモニウム、トリス、アンモニウム、ベネタミン，ベンザチン、コリン、クレミゾール、デアノール、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルアミノエタノール、エポラミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、エチルプロピルアンモニウム、ヒドラバミン、イミダゾール、ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、モルホリンエタノール、ピペラジン、ピリジン、ナトリウム、トロラミン、リチウム、また亜鉛塩であり、そのような塩は式ＩＢ−５２で表される。
【０１８４】
式（ＩＢ−５１）の実施形態において、塩は、Ｄ−セリン（一ナトリウム）、トリス、ベネタミン，ベンザチン、コリン、クレミゾール、デアノール、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルアミノエタノール、エポラミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、エチルプロピルアンモニウム、ヒドラバミン、イミダゾール、ｌ−リジン、メグルミン、モルホリンエタノール、ピペラジン、ピリジン、またはトロラミン塩であり、そのような塩は式ＩＢ−５３で表される。
【０１８５】
式（ＩＢ−５１）の実施形態において、塩は、カルシウム、カリウム、テトラメチルアンモニウム、アンモニウム、マグネシウム、リチウム、またはナトリウム塩であり、そのような塩は式ＩＢ−５４で表される。
【０１８６】
式（ＩＢ−５１）の別の実施形態において、塩は、カリウム、ナトリウム、またはリチウム塩であり、そのような塩は式ＩＢ−５５で表される。
【０１８７】
第３の態様の実施形態において、本開示は式（ＩＣ）の化合物を提供し、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ベンジル、フェニルであり、それぞれのＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルは、独立して、環上で、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルのうちの１個または２個で、任意に置換され、そのような化合物は式ＩＣ−１で表される。
【０１８８】
式（ＩＣ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、そのような化合物は式ＩＣ−２で表される。
【０１８９】
式（ＩＣ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオであり、そのような化合物は式ＩＣ−３で表される。
【０１９０】
式（ＩＣ−２）の化合物の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシであり、そのような化合物は式ＩＣ−４で表される。
【０１９１】
式（ＩＣ−２）の化合物の別の実施形態において、Ｒ４は水素であり、そのような化合物は式ＩＣ−５で表される。
【０１９２】
式（ＩＣ−２）の化合物の別の実施形態において、Ｒ４はシアノであり、そのような化合物は式ＩＣ−６で表される。
【０１９３】
式（ＩＣ−２）の化合物の別の実施形態において、Ｒ４はハロゲンであり、そのような化合物は式ＩＣ−７で表される。
【０１９４】
式（ＩＣ−７）の化合物の別の実施形態において、Ｒ４はフルオロであり、そのような化合物は式ＩＣ−８で表される。
【０１９５】
式（ＩＣ−７）の化合物の別の実施形態において、Ｒ４はクロロであり、そのような化合物は式ＩＣ−９で表される。
【０１９６】
式（ＩＣ−２）の化合物の別の実施形態において、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルであり、そのような化合物は式ＩＣ−１０で表される。
【０１９７】
式（ＩＣ−１０）の化合物の別の実施形態において、Ｒ４はＣ１−Ｃ２アルキルであり、そのような化合物は式ＩＣ−１１で表される。
【０１９８】
式（ＩＣ−１１）の化合物の別の実施形態において、Ｒ４はメチルであり、そのような化合物は式ＩＣ−１２で表される。
【０１９９】
式（ＩＣ−１１）の化合物の別の実施形態において、Ｒ４はエチルであり、そのような化合物は式ＩＣ−１３で表される。
【０２００】
式（ＩＣ−２）の化合物の別の実施形態において、Ｒ４はハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、そのような化合物は式ＩＣ−１４で表される。
【０２０１】
式（ＩＣ−１４）の化合物の別の実施形態において、Ｒ４はトリフルオロメチルであり、そのような化合物は式ＩＣ−１５で表される。
【０２０２】
式（ＩＣ−２）の化合物の別の実施形態において、Ｒ４はハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシであり、そのような化合物は式ＩＣ−１６で表される。
【０２０３】
式（ＩＣ−１６）の化合物の別の実施形態において、Ｒ４はトリフルオロメトキシであり、そのような化合物は式ＩＣ−１７で表される。
【０２０４】
式（ＩＣ−２）の化合物の別の実施形態において、Ｒ４はハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルチオであり、そのような化合物は式ＩＣ−１８で表される。
【０２０５】
式（ＩＣ−１８）の化合物の別の実施形態において、Ｒ４はトリフルオロメチルチオであり、そのような化合物は式ＩＣ−１９で表される。
【０２０６】
式（ＩＣ−２）の化合物の別の実施形態において、Ｒ４はニトロであり、そのような化合物は式ＩＣ−２０で表される。
【０２０７】
式（ＩＣ−２）の化合物の別の実施形態において、Ｒ４はＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、そのような化合物は式ＩＣ−２１で表される。
【０２０８】
式（ＩＣ）および（ＩＣ−１〜ＩＣ−２１）の化合物の実施形態において、Ｒ３０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ，およびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオであり、そのような化合物は式ＩＣ−２２で表される。
【０２０９】
式（ＩＣ）および（ＩＣ−１〜ＩＣ−２１）のうちのいずれかの化合物の別の実施形態において、Ｒ３０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、またはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノであり、そのような化合物は式ＩＣ−２３で表される。
【０２１０】
式（ＩＣ−２２）の化合物の実施形態において、Ｒ３０は水素であり、そのような化合物は式ＩＣ−２４で表される。
【０２１１】
式（ＩＣ−２２）の化合物の別の実施形態において、Ｒ３０はハロゲンであり、そのような化合物は式ＩＣ−２５で表される。
【０２１２】
式（ＩＣ−２２）の化合物の別の実施形態において、Ｒ３０はメチルであり、そのような化合物は式ＩＣ−２６で表される。
【０２１３】
式（ＩＣ−２２）の化合物の別の実施形態において、Ｒ３０はエチルであり、そのような化合物は式ＩＣ−２７で表される。
【０２１４】
式（ＩＣ−２２）の化合物の別の実施形態において、Ｒ３０はＣ１−Ｃ２アルコキシであり、そのような化合物は式ＩＣ−２８で表される。
【０２１５】
式（ＩＣ−２８）の化合物の別の実施形態において、Ｒ３０はメトキシであり、そのような化合物は式ＩＣ−２９で表される。
【０２１６】
式（ＩＣ−２２）の化合物の別の実施形態において、Ｒ３０はハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシであり、そのような化合物は式ＩＣ−３０で表される。
【０２１７】
式（ＩＣ−２２）の化合物の別の実施形態において、Ｒ３０はハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルチオであり、そのような化合物は式ＩＣ−３１で表される。
【０２１８】
式（ＩＣ−３１）の化合物の別の実施形態において、Ｒ３０はトリフルオロメチルチオであり、そのような化合物は式ＩＣ−３２で表される。
【０２１９】
式（ＩＣ−２２）の化合物の別の実施形態において、Ｒ３０はニトロであり、そのような化合物は式ＩＣ−３３で表される。
【０２２０】
式（ＩＣ−２２）の化合物の別の実施形態において、Ｒ３０はアミノであり、そのような化合物は式ＩＣ−３４で表される。
【０２２１】
式（ＩＣ−２２）の化合物の別の実施形態において、Ｒ３０はシアノであり、そのような化合物は式ＩＣ−３５で表される。
【０２２２】
式（ＩＣ）の実施形態において、Ｒ３０およびＲ４は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオであり、そのような化合物は式ＩＣ−３６で表される。
【０２２３】
式（ＩＣ）の別の実施形態において、Ｒ３０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、またはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ベンジル、フェニルであり、それぞれのＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルは、独立して、環上で、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルのうちの１個または２個で、任意に置換され、そのような化合物は式ＩＣ−３７で表される。
【０２２４】
式（ＩＣ）および（ＩＣ−１〜ＩＣ−３７）のうちのいずれか１つの化合物の実施形態において、Ｒ４０は−ＣＯＲであり、そのような化合物は式ＩＣ−３８で表される。
【０２２５】
式（ＩＣ−３８）の実施形態において、Ｒは、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または−ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２は、独立して、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（ｉｖ）Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または（ｖ）それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、またはカルボキシである１個または２個の基で任意に置換されたフェニルであり、そのような化合物は式ＩＣ−３９で表される。
【０２２６】
式（ＩＣ−３８）の実施形態において、Ｒはヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、または−ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ２アルキルであり、そのような化合物は式ＩＣ−４０で表される。
【０２２７】
式（ＩＣ−４０）の別の実施形態において、Ｒはヒドロキシであり、そのような化合物は式ＩＣ−４１で表される。
【０２２８】
式（ＩＣ−４１）の別の実施形態において、化合物はその薬学的に許容される塩であり、そのような塩は式ＩＣ−４２で表される。
【０２２９】
式（ＩＣ−４２）の別の実施形態において、塩は、カルシウム、Ｄ−セリン（一ナトリウム）、カリウム、テトラメチルアンモニウム、トリス、アンモニウム、ベネタミン，ベンザチン、コリン、クレミゾール、デアノール、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルアミノエタノール、エポラミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、エチルプロピルアンモニウム、ヒドラバミン、イミダゾール、ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、モルホリンエタノール、ピペラジン、ピリジン、ナトリウム、トロラミン、リチウム、また亜鉛塩であり、そのような塩は式ＩＣ−４３で表される。
【０２３０】
式（ＩＣ−４２）の別の実施形態において、塩は、Ｄ−セリン（一ナトリウム）、トリス、ベネタミン、ベンザチン、コリン、クレミゾール、デアノール、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルアミノエタノール、エポラミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、エチルプロピルアンモニウム、ヒドラバミン、イミダゾール、ｌ−リジン、メグルミン、モルホリンエタノール、ピペラジン、ピリジン、またはトロラミン塩であり、そのような化合物は、式ＩＣ−４４で表される。
【０２３１】
式（ＩＣ−４２）の別の実施形態において、塩は、カルシウム、カリウム、テトラメチルアンモニウム、アンモニウム、マグネシウム、リチウム、またはナトリウム塩であり、そのような塩は式ＩＣ−４５で表される。
【０２３２】
式（ＩＣ−４２）の別の実施形態において、塩は、カリウム、ナトリウム、またはリチウム塩であり、そのような塩は式ＩＣ−４６で表される。
【０２３３】
式（ＩＣ−４０）の実施形態において、Ｒはヒドロキシアミノであり、そのような化合物は式ＩＣ−４７で表される。
【０２３４】
式（ＩＣ）および（ＩＣ−１〜ＩＣ−３７）のうちのいずれか１つの化合物の別の実施形態において、Ｒ４０はＲ５０であり、そのような化合物は式ＩＣ−４８で表される。
【０２３５】
式（ＩＣ−４８）の実施形態において、Ｒ５０は、
【０２３６】
【化３３】
2011522043.tif 000034
より選択され、それらのうちのいずれも、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシである１個または２個の基で任意に置換されてもよく、そのような化合物は式ＩＣ−４９で表される。
【０２３７】
式（ＩＣ−４８）の別の実施形態において、Ｒ５０は、
【０２３８】
【化３４】
2011522043.tif 000035
より選択され、それらのうちのいずれも、ハロゲンまたはヒドロキシのうちの１個または２個で任意に独立して置換されてもよく、そのような化合物は式ＩＣ−５０で表される。
【０２３９】
式（ＩＣ−４８）の別の実施形態において、Ｒ５０は、
【０２４０】
【化３５】
2011522043.tif 000036
より選択され、それらのうちのいずれも、１個のハロゲンまたはヒドロキシで任意に独立して置換されてもよく、そのような化合物は式ＩＣ−５１で表される。
【０２４１】
式（ＩＣ−４８）の別の実施形態において、Ｒ５０は、
【０２４２】
【化３６】
2011522043.tif 000037
より選択され、そのような化合物は式ＩＣ−５２で表される。
【０２４３】
式（ＩＣ−４８）の別の実施形態において、Ｒ５０は、
【０２４４】
【化３７】
2011522043.tif 000038
より選択され、それぞれのアリールまたはヘテロアリール環は、１個のハロゲンおよび１個のヒドロキシで任意に独立して置換され、そのような化合物は式ＩＣ−５３で表される。
【０２４５】
式（ＩＣ−５０）の別の実施形態において、Ｒ５０は、
【０２４６】
【化３８】
2011522043.tif 000039
であり、Ｒ５０ａは水素またはハロゲンであり、そのような化合物は式ＩＣ−５４で表される。
【０２４７】
式（ＩＣ−５４）の実施形態において、Ｒ５０ａは水素であり、そのような化合物は式ＩＣ−５５で表される。
【０２４８】
式（ＩＣ−５４）の実施形態において、Ｒ５０ａはハロゲンであり、そのような化合物は式ＩＣ−５６で表される。
【０２４９】
式（ＩＣ−５６）の実施形態において、Ｒ５０ａはフルオロであり、そのような化合物は式ＩＣ−５７で表される。
【０２５０】
式（ＩＣ−５６）の実施形態において、Ｒ５０ａはクロロであり、そのような化合物は式ＩＣ−５８で表される。
【０２５１】
式（ＩＣ）および（ＩＣ−１〜ＩＣ−５８）のうちのいずれか１つの化合物の実施形態において、Ｘは、水素、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、そのような化合物は式ＩＣ−５９で表される。
【０２５２】
式（ＩＣ）および（ＩＣ−１〜ＩＣ−５８）のうちのいずれか１つの実施形態において、Ｘは、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、そのような化合物は式ＩＣ−６０で表される。
【０２５３】
式（ＩＣ）および（ＩＣ−１〜ＩＣ−５８）のうちのいずれか１つの実施形態において、Ｘは、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、そのような化合物は式ＩＣ−６１で表される。
【０２５４】
式（ＩＣ−５９）の実施形態において、Ｘは水素であり、そのような化合物は式ＩＣ−６２で表される。
【０２５５】
式（ＩＣ−５９）の別の実施形態において、Ｘはシアノであり、そのような化合物は式ＩＣ−６３で表される。
【０２５６】
式（ＩＣ−５９）の別の実施形態において、Ｘはフルオロであり、そのような化合物は式ＩＣ−６４で表される。
【０２５７】
式（ＩＣ−５９）の別の実施形態において、Ｘはクロロであり、そのような化合物は式ＩＣ−６５で表される。
【０２５８】
式（ＩＣ−５９）の別の実施形態において、Ｘはトリフルオロメチルであり、そのような化合物は式ＩＣ−６６で表される。
【０２５９】
式（ＩＣ−５９）の別の実施形態において、ＸはＣ１−Ｃ６アルキルであり、そのような化合物は式ＩＣ−６７で表される。
【０２６０】
式（ＩＣ−６７）の別の実施形態において、Ｘはメチルであり、そのような化合物は式ＩＣ−６８で表される。
【０２６１】
式（ＩＣ−６７）の別の実施形態において、Ｘはエチルであり、そのような化合物は式ＩＣ−６９で表される。
【０２６２】
式（ＩＣ）および（ＩＣ−１〜ＩＣ−６９）のうちのいずれか１つの化合物の実施形態において、化合物はその薬学的に許容される塩であり、そのような塩は式ＩＣ−７０で表される。
【０２６３】
式（ＩＣ−７０）の実施形態において、塩は、カルシウム、Ｄ−セリン（一ナトリウム）、カリウム、テトラメチルアンモニウム、トリス、アンモニウム、ベネタミン、ベンザチン、コリン、クレミゾール、デアノール、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルアミノエタノール、エポラミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、エチルプロピルアンモニウム、ヒドラバミン、イミダゾール、ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、モルホリンエタノール、ピペラジン、ピリジン、ナトリウム、トロラミン、リチウム、また亜鉛塩であり、そのような塩は式ＩＣ−７１で表される。
【０２６４】
式（ＩＣ−７０）の実施形態において、塩は、Ｄ−セリン（一ナトリウム）、トリス、ベネタミン、ベンザチン、コリン、クレミゾール、デアノール、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルアミノエタノール、エポラミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、エチルプロピルアンモニウム、ヒドラバミン、イミダゾール、ｌ−リジン、メグルミン、モルホリンエタノール、ピペラジン、ピリジン、またはトロラミン塩であり、そのような塩は式ＩＣ−７２で表される。
【０２６５】
式（ＩＣ−７０）の実施形態において、塩は、カルシウム、カリウム、テトラメチルアンモニウム、アンモニウム、マグネシウム、リチウム、またはナトリウム塩であり、そのような塩は式ＩＣ−７３で表される。
【０２６６】
式（ＩＣ−７０）の実施形態において、塩は、カリウム、ナトリウム、またはリチウム塩であり、そのような塩は式ＩＣ−７４で表される。
【０２６７】
第４の態様の実施形態において、本開示は、Ｚが−Ｎ（ＲＮ）−である式（ＩＤ）の化合物を提供し、そのような化合物は式ＩＤ−１で表される。
【０２６８】
式（ＩＤ−１）の実施形態において、ＲＮは水素、Ｃ１−Ｃ２アルキルカルボニル、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、そのような化合物は式ＩＤ−２で表される。
【０２６９】
式（ＩＤ−２）の実施形態において、ＲＮは水素であり、そのような化合物は式ＩＤ−３で表される。
【０２７０】
式（ＩＤ）の別の実施形態において、Ｚは−Ｓ−であり、そのような化合物は式ＩＤ−４で表される。
【０２７１】
式（ＩＤ）および（ＩＤ−１〜ＩＤ−４）のうちのいずれか１つの実施形態において、Ｒ４０は−ＣＯＲであり、そのような化合物は式ＩＤ−５で表される。
【０２７２】
式（ＩＤ−５）の実施形態において、Ｒは、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または−ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２は、独立して、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（ｉｖ）Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または（ｖ）それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、またはカルボキシである１個または２個の基で任意に置換されたフェニルであり、そのような化合物は式ＩＤ−６で表される。
【０２７３】
式（ＩＤ−５）の実施形態において、Ｒは、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、または−ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ２アルキルであり、そのような化合物は式ＩＤ−７で表される。
【０２７４】
式（ＩＤ−７）の実施形態において、Ｒはヒドロキシであり、そのような化合物は式ＩＤ−８で表される。
【０２７５】
式（ＩＤ−８）の実施形態において、化合物はその薬学的に許容される塩であり、そのような塩は式ＩＤ−９で表される。
【０２７６】
式（ＩＤ−９）の実施形態において、塩は、カルシウム、Ｄ−セリン（一ナトリウム）、カリウム、テトラメチルアンモニウム、トリス、アンモニウム、ベネタミン、ベンザチン、コリン、クレミゾール、デアノール、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルアミノエタノール、エポラミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、エチルプロピルアンモニウム、ヒドラバミン、イミダゾール、ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、モルホリンエタノール、ピペラジン、ピリジン、ナトリウム、トロラミン、リチウム、また亜鉛塩であり、そのような塩は式ＩＤ−１０で表される。
【０２７７】
式（ＩＤ−９）の実施形態において、塩は、Ｄ−セリン（一ナトリウム）、トリス、ベネタミン、ベンザチン、コリン、クレミゾール、デアノール、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルアミノエタノール、エポラミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、エチルプロピルアンモニウム、ヒドラバミン、イミダゾール、ｌ−リジン、メグルミン、モルホリンエタノール、ピペラジン、ピリジン、またはトロラミン塩であり、そのような塩は式ＩＤ−１１で表される。
【０２７８】
式（ＩＤ−９）の実施形態において、塩は、カルシウム、カリウム、テトラメチルアンモニウム、アンモニウム，マグネシウム、リチウム、またはナトリウム塩であり、そのような塩は式ＩＤ−１２で表される。
【０２７９】
式（ＩＤ−９）の実施形態において、塩は、カリウム、ナトリウム、またはリチウム塩であり、そのような塩は式ＩＤ−１３で表される。
【０２８０】
式（ＩＤ−７）の実施形態において、Ｒはヒドロキシアミノであり、そのような化合物は式ＩＤ−１４で表される。
【０２８１】
式（ＩＤ）および（ＩＤ−１〜ＩＤ−４）のうちのいずれか１つの実施形態において、Ｒ４０はＲ５０であり、そのような化合物は式ＩＤ−１５で表される。
【０２８２】
式（ＩＤ−１５）の実施形態において、Ｒ５０は、
【０２８３】
【化３９】
2011522043.tif 000040
より選択され、それらのうちのいずれも、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシである１個または２個の基で任意に置換されてもよく、そのような化合物は式ＩＤ−１６で表される。
【０２８４】
式（ＩＤ−１５）の実施形態において、Ｒ５０は、
【０２８５】
【化４０】
2011522043.tif 000041
より選択され、それらのうちのいずれも、ハロゲンまたはヒドロキシのうちの１個または２個で、置換可能な位置で任意に独立して置換されてもよく、そのような化合物は式ＩＤ−１７で表される。
【０２８６】
式（ＩＤ−１５）の別の実施形態において、Ｒ５０は、
【０２８７】
【化４１】
2011522043.tif 000042
より選択され、それらのうちのいずれも、１個のハロゲンまたはヒドロキシで任意に独立して置換されてもよく、そのような化合物は式ＩＤ−１８で表される。
【０２８８】
式（ＩＤ−１５）の実施形態において、Ｒ５０は、
【０２８９】
【化４２】
2011522043.tif 000043
より選択され、そのような化合物は式ＩＤ−１９で表される。
【０２９０】
式（ＩＤ−１５）の別の実施形態において、Ｒ５０は、
【０２９１】
【化４３】
2011522043.tif 000044
より選択され、それらのうちのいずれも、１個のハロゲンおよび１個のヒドロキシで任意に独立して置換されてもよく、そのような化合物は式ＩＤ−２０で表される。
【０２９２】
式（ＩＤ−１７）の実施形態において、Ｒ５０は、
【０２９３】
【化４４】
2011522043.tif 000045
であり、Ｒ５０ａは水素またはハロゲンであり、そのような化合物は式ＩＤ−２１で表される。
【０２９４】
式（ＩＤ−２１）の実施形態において、Ｒ５０ａは水素であり、そのような化合物は式ＩＤ−２２で表される。
【０２９５】
式（ＩＤ−２１）の実施形態において、Ｒ５０ａはハロゲンであり、そのような化合物は式ＩＤ−２３で表される。
【０２９６】
式（ＩＤ−２３）の実施形態において、Ｒ５０ａはフルオロであり、そのような化合物は式ＩＤ−２４で表される。
【０２９７】
式（ＩＤ−２３）の実施形態において、Ｒ５０ａはクロロであり、そのような化合物は式ＩＤ−２５で表される。
【０２９８】
式（ＩＤ）および（ＩＤ−１〜ＩＤ−２５）のうちのいずれか１つの実施形態において、Ｘは、水素、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、そのような化合物は式ＩＤ−２６で表される。
【０２９９】
式（ＩＤ）および（ＩＤ−１〜ＩＤ−２５のうちのいずれか１つの実施形態において、Ｘは、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、そのような化合物は式ＩＤ−２７で表される。
【０３００】
式（ＩＤ）および（ＩＤ−１〜ＩＤ−２５）のうちのいずれか１つの実施形態において、Ｘは、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、そのような化合物は式ＩＤ−２８で表される。
【０３０１】
式（ＩＤ−２６）の実施形態において、Ｘは水素であり、そのような化合物は式ＩＤ−２９で表される。
【０３０２】
式（ＩＤ−２６）の実施形態において、Ｘはシアノであり、そのような化合物は式ＩＤ−３０で表される。
【０３０３】
式（ＩＤ−２６）の実施形態において、Ｘはフルオロであり、そのような化合物は式ＩＤ−３１で表される。
【０３０４】
式（ＩＤ−２６）の実施形態において、Ｘはクロロであり、そのような化合物は式ＩＤ−３２で表される。
【０３０５】
式（ＩＤ−２６）の実施形態において、Ｘはトリフルオロメチルであり、そのような化合物は式ＩＤ−３３で表される。
【０３０６】
式（ＩＤ−２６）の実施形態において、ＸはＣ１−Ｃ６アルキルであり、そのような化合物は式ＩＤ−３４で表される。
【０３０７】
式（ＩＤ−３４）の実施形態において、Ｘはメチルであり、そのような化合物は式ＩＤ−３５で表される。
【０３０８】
式（ＩＤ−３４）の実施形態において、Ｘはエチルであり、そのような化合物は式ＩＤ−３６で表される。
【０３０９】
式（ＩＤ）および（ＩＤ−１〜ＩＤ−３６）のうちのいずれか１つの実施形態において、Ｒ３０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオであり、そのような化合物は式ＩＤ−３７で表される。
【０３１０】
式（ＩＤ−３７）の実施形態において、Ｒ３０は水素であり、そのような化合物は式ＩＤ−３８で表される。
【０３１１】
式（ＩＤ−３７）の実施形態において、Ｒ３０はハロゲンであり、そのような化合物は式ＩＤ−３９で表される。
【０３１２】
式（ＩＤ−３７）の実施形態において、Ｒ３０メチルであり、そのような化合物は式ＩＤ−４０で表される。
【０３１３】
式（ＩＤ−３７）の実施形態において、Ｒ３０エチルであり、そのような化合物は式ＩＤ−４１で表される。
【０３１４】
式（ＩＤ−３７）の実施形態において、Ｒ３０はＣ１−Ｃ２アルコキシであり、そのような化合物は式ＩＤ−４２で表される。
【０３１５】
式（ＩＤ−４２）の実施形態において、Ｒ３０はメトキシであり、そのような化合物は式ＩＤ−４３で表される。
【０３１６】
式（ＩＤ−３７）の実施形態において、Ｒ３０はハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシであり、そのような化合物は式ＩＤ−４４で表される。
【０３１７】
式（ＩＤ−３７）の実施形態において、Ｒ３０はハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルチオであり、そのような化合物は式ＩＤ−４５で表される。
【０３１８】
式（ＩＤ−４５）の実施形態において、Ｒ３０はトリフルオロメチルチオであり、そのような化合物は式ＩＤ−４６で表される。
【０３１９】
式（ＩＤ−３７）の実施形態において、Ｒ３０はニトロであり、そのような化合物は式ＩＤ−４７で表される。
【０３２０】
式（ＩＤ−３７）の実施形態において、Ｒ３０はアミノであり、そのような化合物は式ＩＤ−４８で表される。
【０３２１】
式（ＩＤ−３７）の実施形態において、Ｒ３０はシアノであり、そのような化合物は式ＩＤ−４９で表される。
【０３２２】
式（ＩＤ）および（ＩＤ−１〜ＩＤ−４９）のうちのいずれか１つの実施形態において、化合物はその薬学的に許容される塩であり、そのような塩は式ＩＤ−５０で表される。
【０３２３】
式（ＩＤ−５０）の実施形態において、塩は、カルシウム、Ｄ−セリン（一ナトリウム）、カリウム、テトラメチルアンモニウム、トリス、アンモニウム、ベネタミン、ベンザチン、コリン、クレミゾール、デアノール、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルアミノエタノール、エポラミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、エチルプロピルアンモニウム、ヒドラバミン、イミダゾール、ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、モルホリンエタノール、ピペラジン、ピリジン、ナトリウム、トロラミン、リチウム、また亜鉛塩であり、そのような塩は式ＩＤ−５１で表される。
【０３２４】
式（ＩＤ−５０）の実施形態において、塩は、Ｄ−セリン（一ナトリウム）、トリス、ベネタミン、ベンザチン、コリン、クレミゾール、デアノール、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルアミノエタノール、エポラミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、エチルプロピルアンモニウム、ヒドラバミン、イミダゾール、ｌ−リジン、メグルミン、モルホリンエタノール、ピペラジン、ピリジン、またはトロラミン塩であり、そのような塩は式ＩＤ−５２で表される。
【０３２５】
式（ＩＤ−５０）の実施形態において、塩は、カルシウム、カリウム、テトラメチルアンモニウム、アンモニウム，マグネシウム、リチウム、またはナトリウム塩であり、そのような塩は式ＩＤ−５３で表される。
【０３２６】
式（ＩＤ−５０）の実施形態において、塩は、カリウム、ナトリウム、またはリチウム塩であり、そのような塩は式ＩＤ−５４で表される。
【０３２７】
第５の態様の実施形態において、本開示は式（ＸＡ）〜（ＸＤ）の化合物を提供し、それぞれのＲ１８は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオである。
【０３２８】
式（ＸＡ）〜（ＸＤ）の別の実施形態において、Ｒ３０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、またはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノであり、Ｒ３は、存在する場合、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ベンジル、フェニルであり、
それぞれのＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ベンジル、およびフェニルは、独立して、環上で、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルのうちの１個または２個で、任意に置換され、Ｒ４は、存在する場合、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ベンジル、フェニルであり、
それぞれのＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ベンジル、およびフェニルは、独立して、環上で、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルのうちの１個または２個で、独立して、環上で任意に置換される。
【０３２９】
第５の態様の実施形態において、本開示は式（ＸＡ）の化合物を提供する。
【０３３０】
第５の態様の実施形態において、本開示は式（ＸＢ）の化合物を提供する。
【０３３１】
第５の態様の実施形態において、本開示は式（ＸＣ）の化合物を提供する。
【０３３２】
第５の態様の実施形態において、本開示は式（ＸＤ）の化合物を提供する。
【０３３３】
式（ＸＡ）および（ＸＣ）の実施形態において、Ｒ３またはＲ４のいずれかは、存在する場合、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−１）および（ＸＣ−１）で表される。
【０３３４】
式（ＸＡ）および（ＸＣ）の実施形態において、Ｒ３またはＲ４のいずれかは、存在する場合、ヒドロキシであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−２）および（ＸＣ−２）で表される。
【０３３５】
式（ＸＡ）および（ＸＣ）の別の実施形態において、Ｒ３またはＲ４のいずれかは、存在する場合、水素であり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−３）および（ＸＣ−３）で表される。
【０３３６】
式（ＸＡ）および（ＸＣ）の別の実施形態において、Ｒ３またはＲ４のいずれかは、存在する場合、シアノであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−４）および（ＸＣ−４）で表される。
【０３３７】
式（ＸＡ）および（ＸＣ）の別の実施形態において、Ｒ３またはＲ４のいずれかは、存在する場合、ハロゲンであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−５）および（ＸＣ−５）で表される。
【０３３８】
式（ＸＡ−５）および（ＸＣ−５）の実施形態において、Ｒ３またはＲ４のいずれかは、存在する場合、フルオロであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−６）および（ＸＣ−６）で表される。
【０３３９】
式（ＸＡ−５）および（ＸＣ−５）の別の実施形態において、Ｒ３またはＲ４のいずれかは、存在する場合、クロロであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−７）および（ＸＣ−７）で表される。
【０３４０】
式（ＸＡ）および（ＸＣ）の別の実施形態において、Ｒ３またはＲ４のいずれかは、存在する場合、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−８）および（ＸＣ−８）で表される。
【０３４１】
式（ＸＡ−８）および（ＸＣ−８）の実施形態において、Ｒ３またはＲ４のいずれかは、存在する場合、Ｃ１−Ｃ２アルキルであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−９）および（ＸＣ−９）で表される。
【０３４２】
式（ＸＡ−９）および（ＸＣ−９）の実施形態において、Ｒ３またはＲ４のいずれかは、存在する場合、メチルであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−１０）および（ＸＣ−１０）で表される。
【０３４３】
式（ＸＡ−９）および（ＸＣ−９）の別の実施形態において、Ｒ３またはＲ４のいずれかは、存在する場合、エチルであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−１１）および（ＸＣ−１１）で表される。
【０３４４】
式（ＸＡ）および（ＸＣ）の別の実施形態において、Ｒ３またはＲ４のいずれかは、存在する場合、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−１２）および（ＸＣ−１２）で表される。
【０３４５】
式（ＸＡ−１２）および（ＸＣ−１２）の実施形態において、Ｒ３またはＲ４のいずれかは、存在する場合、トリフルオロメチルであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−１３）および（ＸＣ−１３）で表される。
【０３４６】
式（ＸＡ）および（ＸＣ）の別の実施形態において、Ｒ３またはＲ４のいずれかは、存在する場合、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−１４）および（ＸＣ−１４）で表される。
【０３４７】
式（ＸＡ−１４）および（ＸＣ−１４）の実施形態において、Ｒ３またはＲ４のいずれかは、存在する場合、トリフルオロメトキシであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−１５）および（ＸＣ−１５）で表される。
【０３４８】
式（ＸＡ）および（ＸＣ）の別の実施形態において、Ｒ３またはＲ４のいずれかは、存在する場合、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルチオであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−１６）および（ＸＣ−１６）で表される。
【０３４９】
式（ＸＡ−１６）および（ＸＣ−１６）の実施形態において、Ｒ３またはＲ４のいずれかは、存在する場合、トリフルオロメチルチオであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−１７）および（ＸＣ−１７）で表される。
【０３５０】
式（ＸＡ）および（ＸＣ）の別の実施形態において、Ｒ３またはＲ４のいずれかは、存在する場合、ニトロであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−１８）および（ＸＣ−１８）で表される。
【０３５１】
式（ＸＡ）および（ＸＣ）の別の実施形態において、Ｒ３またはＲ４のいずれかは、存在する場合、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−１９）および（ＸＣ−１９）で表される。
【０３５２】
式（ＸＢ）および（ＸＤ）の実施形態において、Ｚは−Ｎ（ＲＮ）−であり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＢ−２０）および（ＸＤ−２０）で表される。
【０３５３】
式（ＸＢ−２０）および（ＸＤ−２０）の実施形態において、ＲＮは、水素、Ｃ１−Ｃ２アルキルカルボニル、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＢ−２１）および（ＸＤ−２１）で表される。
【０３５４】
式（ＸＢ−２０）および（ＸＤ−２０）の別の実施形態において、ＲＮは水素であり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−２２）〜（ＸＤ−２２）で表される。
【０３５５】
式（ＸＢ）および（ＸＤ）の別の実施形態において、Ｚは−Ｓであり、そのような化合物は、式（ＸＢ−２３）および（ＸＤ−２３）で表される。
【０３５６】
式（ＸＡ）〜（ＸＤ）、（ＸＡ−１）〜（ＸＡ−１９）、（ＸＢ−２０）〜（ＸＢ−２３）、（ＸＣ−１）〜（ＸＣ−１９）、および（ＸＤ−２０）〜（ＸＤ−２３）のうちのいずれか１つの実施形態において、Ｒ４０は−ＣＯＲであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−２４）〜（ＸＤ−２４）で表される。
【０３５７】
式（ＸＡ−２４）〜（ＸＤ−２４）のうちのいずれか１つの実施形態において、Ｒは、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、または−ＮＲ１Ｒ２でり、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ２アルキルであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−２５）〜（ＸＤ−２５）で表される。
【０３５８】
式（ＸＡ−２５）〜（ＸＤ−２５）のうちのいずれか１つの実施形態において、Ｒはヒドロキシであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−２６）〜（ＸＤ−２６）で表される。
【０３５９】
式（ＸＡ−２６）〜（ＸＤ−２６）のうちのいずれか１つの実施形態において、化合物その薬学的に許容される塩であり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−２７）〜（ＸＤ−２７）で表される。
【０３６０】
式（ＸＡ−２７）〜（ＸＤ−２７）のうちのいずれか１つの実施形態において、化合物は、カルシウム、Ｄ−セリン（一ナトリウム）、カリウム、テトラメチルアンモニウム、トリス、アンモニウム、ベネタミン、ベンザチン、コリン、クレミゾール、デアノール、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルアミノエタノール、エポラミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、エチルプロピルアンモニウム、ヒドラバミン、イミダゾール、ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、モルホリンエタノール、ピペラジン、ピリジン、ナトリウム、トロラミン、また亜鉛塩であり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−２８）〜（ＸＤ−２８）で表される。
【０３６１】
式（ＸＡ−２４）〜（ＸＤ−２４）のうちのいずれか１つの別の実施形態において、Ｒはヒドロキシアミノであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−２９）〜（ＸＤ−２９）で表される。
【０３６２】
式（ＸＡ）〜（ＸＤ）、（ＸＡ−１）〜（ＸＡ−１９）、（ＸＢ−２０）〜（ＸＢ−２３）、（ＸＣ−１）〜（ＸＣ−１９）、および（ＸＤ−２０）〜（ＸＤ−２３）のうちのいずれか１つの別の実施形態において、Ｒ４０はＲ５０であり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−３０）〜（ＸＤ−３０）で表される。
【０３６３】
式（ＸＡ−３０）〜（ＸＤ−３０）のうちのいずれか１つの実施形態において、Ｒ５０は、
【０３６４】
【化４５】
2011522043.tif 000046
より選択され、それらのうちのいずれも、ハロゲンまたはヒドロキシのうちの１個または２個で、置換可能な位置で任意に独立して置換されてもよく、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−３１）〜（ＸＤ−３１）で表される。
【０３６５】
式（ＸＡ−３１）〜（ＸＤ−３１）のうちのいずれか１つの別の実施形態において、Ｒ５０は、
【０３６６】
【化４６】
2011522043.tif 000047
より選択され、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−３２）〜（ＸＤ−３２）で表される。
【０３６７】
式（ＸＡ−３１）〜（ＸＤ−３１）のうちのいずれか１つの実施形態において、Ｒ５０は、
【０３６８】
【化４７】
2011522043.tif 000048
であり、Ｒ５０ａは水素またはハロゲンであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−３３）〜（ＸＤ−３３）で表される。
【０３６９】
式（ＸＡ−３３）〜（ＸＤ−３３）のうちのいずれか１つの実施形態において、Ｒ５０ａは水素であり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−３４）〜（ＸＤ−３４）で表される。
【０３７０】
式（ＸＡ−３３）〜（ＸＤ−３３）のうちのいずれか１つの別の実施形態において、Ｒ５０ａはハロゲンであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−３５）〜（ＸＤ−３５）で表される。
【０３７１】
式（ＸＡ−３５）〜（ＸＤ−３５）のうちのいずれか１つの実施形態において、Ｒ５０ａはフルオロであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−３６）〜（ＸＤ−３６）で表される。
【０３７２】
式（ＸＡ−３５）〜（ＸＤ−３５）のうちのいずれか１つの別の実施形態において、Ｒ５０ａはクロロであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−３７）〜（ＸＤ−３７）で表される。
【０３７３】
式（ＸＡ）〜（ＸＤ）、（ＸＡ−１）〜（ＸＡ−１９）、（ＸＡ−２４）〜（ＸＡ−３７）、（ＸＢ−２０）〜（ＸＢ−３７）、（ＸＣ−１）〜（ＸＣ−１９）、（ＸＣ−２４）〜（ＸＣ−３７）、および（ＸＤ−２０）〜（ＸＤ−３７）のうちのいずれか１つの実施形態において、Ｘは、水素、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−３８）〜（ＸＤ−３８）で表される。
【０３７４】
式（ＸＡ−３８）〜（ＸＤ−３８）のうちのいずれか１つの実施形態において、Ｘは水素であり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−３９）〜（ＸＤ−３９）で表される。
【０３７５】
式（ＸＡ−３８）〜（ＸＤ−３８）のうちのいずれか１つの実施形態において、Ｘはシアノであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−４０）〜（ＸＤ−４０）で表される。
【０３７６】
式（ＸＡ−３８）〜（ＸＤ−３８）のうちのいずれか１つの実施形態において、Ｘはフルオロであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−４１）〜（ＸＤ−４１）で表される。
【０３７７】
式（ＸＡ−３８）〜（ＸＤ−３８）のうちのいずれか１つの実施形態において、Ｘはクロロであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−４２）〜（ＸＤ−４２）で表される。
【０３７８】
式（ＸＡ−３８）〜（ＸＤ−３８）のうちのいずれか１つの実施形態において、Ｘはトリフルオロメチルであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−４３）〜（ＸＤ−４３）で表される。
【０３７９】
式（ＸＡ−３８）〜（ＸＤ−３８）のうちのいずれか１つの実施形態において、ＸはＣ１−Ｃ６アルキルであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−４４）〜（ＸＤ−４４）で表される。
【０３８０】
式（ＸＡ−４４）〜（ＸＤ−４４）のうちのいずれか１つの実施形態において、Ｘはメチルであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−４５）〜（ＸＤ−４５）で表される。
【０３８１】
式（ＸＡ−４４）〜（ＸＤ−４４）のうちのいずれか１つの別の実施形態において、Ｘはエチルであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−４６）〜（ＸＤ−４６）で表される。
【０３８２】
式（ＸＡ）〜（ＸＤ）、（ＸＡ−１）〜（ＸＡ−１９）、（ＸＡ−２４）〜（ＸＡ−４６）、（ＸＢ−２０）〜（ＸＢ−４６）、（ＸＣ−１）〜（ＸＣ−１９）、（ＸＣ−２４）〜（ＸＣ−４６）、および（ＸＤ−２０）〜（ＸＤ−４６）のうちのいずれか１つの実施形態において、Ｒ３０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−４７）〜（ＸＤ−４７）で表される。
【０３８３】
式（ＸＡ−４７）〜（ＸＤ−４７）のうちのいずれか１つの実施形態において、Ｒ３０は水素であり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−４８）〜（ＸＤ−４８）で表される。
【０３８４】
式（ＸＡ−４７）〜（ＸＤ−４７）のうちのいずれか１つの別の実施形態において、Ｒ３０はハロゲンであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−４９）〜（ＸＤ−４９）で表される。
【０３８５】
式（ＸＡ−４７）〜（ＸＤ−４７）のうちのいずれか１つの別の実施形態において、Ｒ３０はメチルであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−５０）〜（ＸＤ−５０）で表される。
【０３８６】
式（ＸＡ−４７）〜（ＸＤ−４７）のうちのいずれか１つの別の実施形態において、Ｒ３０はエチルであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−５１）〜（ＸＤ−５１）で表される。
【０３８７】
式（ＸＡ−４７）〜（ＸＤ−４７）のうちのいずれか１つの別の実施形態において、Ｒ３０はＣ１−Ｃ２アルコキシであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−５２）〜（ＸＤ−５２）で表される。
【０３８８】
式（ＸＡ−５２）〜（ＸＤ−５２）のうちのいずれか１つの実施形態において、Ｒ３０はメトキシであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−５３）〜（ＸＤ−５３）で表される。
【０３８９】
式（ＸＡ−４７）〜（ＸＤ−４７）のうちのいずれか１つの別の実施形態において、Ｒ３０はハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−５４）〜（ＸＤ−５４）で表される。
【０３９０】
式（ＸＡ−４７）〜（ＸＤ−４７）のうちのいずれか１つの別の実施形態において、Ｒ３０はハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルチオであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−５５）〜（ＸＤ−５５）で表される。
【０３９１】
式（ＸＡ−５５）〜（ＸＤ−５５）のうちのいずれか１つの実施形態において、Ｒ３０はトリフルオロメチルチオであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−５６）〜（ＸＤ−５６）で表される。
【０３９２】
式（ＸＡ−４７）〜（ＸＤ−４７）のうちのいずれか１つの別の実施形態において、Ｒ３０はニトロであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−５７）〜（ＸＤ−５７）で表される。
【０３９３】
式（ＸＡ−４７）〜（ＸＤ−４７）のうちのいずれか１つの別の実施形態において、Ｒ３０はアミノであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−５８）〜（ＸＤ−５８）で表される。
【０３９４】
式（ＸＡ−４７）〜（ＸＤ−４７）のうちのいずれか１つの別の実施形態において、Ｒ３０はシアノであり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−５９）〜（ＸＤ−５９）で表される。
【０３９５】
式（ＸＡ）〜（ＸＤ）、（ＸＡ−１）〜（ＸＡ−１９）、（ＸＡ−２４）〜（ＸＡ−５９）、（ＸＢ−２０）〜ＸＢ−５９）、（ＸＣ−１）〜（ＸＣ−１９）、（ＸＣ−２４）〜（ＸＣ−５９）、および（ＸＤ−２０）〜（ＸＤ−５９）のうちのいずれか１つの実施形態において、化合物はその薬学的に許容される塩であり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−６０）〜（ＸＤ−６０）で表される。
【０３９６】
式（ＸＡ−６０）〜（ＸＤ−６０）のうちのいずれか１つの実施形態において、化合物は、カルシウム、Ｄ−セリン（一ナトリウム）、カリウム、テトラメチルアンモニウム、トリス、アンモニウム、ベネタミン、ベンザチン、コリン、クレミゾール、デアノール、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルアミノエタノール、エポラミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、エチルプロピルアンモニウム、ヒドラバミン、イミダゾール、ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、モルホリンエタノール、ピペラジン、ピリジン、ナトリウム、トロラミン、リチウム、また亜鉛塩であり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−６１）〜（ＸＤ−６１）で表される。
【０３９７】
式（ＸＡ−６０）〜（ＸＤ−６０）のうちのいずれか１つの別の実施形態において、化合物は、Ｄ−セリン（一ナトリウム）、トリス、ベネタミン、ベンザチン、コリン、クレミゾール、デアノール、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルアミノエタノール、エポラミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、エチルプロピルアンモニウム、ヒドラバミン、イミダゾール、ｌ−リジン、メグルミン、モルホリンエタノール、ピペラジン、ピリジン、またはトロラミン塩であり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−６２）〜（ＸＤ−６２）で表される。
【０３９８】
式（ＸＡ−６０）〜（ＸＤ−６０）のうちのいずれか１つの別の実施形態において、化合物は、カルシウム、カリウム、テトラメチルアンモニウム、アンモニウム、マグネシウム、リチウム、またはナトリウム塩であり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−６３）〜（ＸＤ−６３）で表される。
【０３９９】
式（ＸＡ−６０）〜（ＸＤ−６０）のうちのいずれか１つの別の実施形態において、化合物は、カリウム、ナトリウム、またはリチウム塩であり、そのような化合物は、それぞれ式（ＸＡ−６４）〜（ＸＤ−６４）で表される。
【０４００】
第６の態様の実施形態において、本開示は、神経障害および精神障害の予防および／または治療において有用な１つ以上の薬剤をさらに含む組成物を提供し、そのような組成物は６−１で表される。
【０４０１】
第６の態様の別の実施形態において、本開示は、１つまたは２つの薬剤は、Ｄ−アミノ酸およびその誘導体、抗精神病薬、ならびに抗コリン薬より選択される、組成物６−１による組成物を提供し、そのような組成物は組成物６−２で表される。
【０４０２】
第６の態様の別の実施形態において、本開示は、１つまたは２つの薬剤のうちの少なくとも１つは、Ｄ−アミノ酸またはその誘導体である、組成物６−２による組成物を提供し、そのような組成物は組成物６−３で表される。
【０４０３】
第６の態様の別の実施形態において、本開示は、Ｄ−アミノ酸またはその誘導体は、Ｄ−サイクロセリン、Ｄ−セリン、またはＤ−セリン類似体である、組成物６−３による組成物を提供し、そのような組成物は組成物６−４で表される。
【０４０４】
第６の態様の別の実施形態において、本開示は、Ｄ−アミノ酸またはその誘導体はＤ−セリンである、組成物６−４による組成物を提供し、そのような組成物は組成物６−５で表される。
【０４０５】
第６の態様の別の実施形態において、本開示は、Ｄ−アミノ酸またはその誘導体はＤ−セリン類似体である、組成物６−４による組成物を提供し、そのような組成物は組成物６−６で表される。
【０４０６】
第６の態様の別の実施形態において、本開示は、Ｄ−セリン類似体は、Ｄ−セリンのエステル、アルキル化Ｄ−セリン、またはＤ−セリンの前駆体である、組成物６−６による組成物を提供し、そのような組成物は組成物６−７で表される。
【０４０７】
第６の態様の別の実施形態において、本開示は、１つまたは２つの薬剤のうちの少なくとも１つは抗精神病薬である、組成物６−１〜６−７のうちのいずれか１つによる組成物を提供し、そのような組成物は組成物６−８で表される。
【０４０８】
第６の態様の別の実施形態において、本開示は、抗精神病薬はフェノチアジンである、組成物６−８による組成物を提供し、そのような組成物は組成物６−９で表される。
【０４０９】
第６の態様の別の実施形態において、本開示は、フェノチアジンはクロルプロマジンである、組成物６−９による組成物を提供し、そのような組成物は組成物６−１０で表される。
【０４１０】
第６の態様の別の実施形態において、本開示は、抗精神病薬はブチロフェノンである、組成物６−８による組成物を提供し、そのような組成物は組成物６−１１で表される。
【０４１１】
第６の態様の別の態様の実施形態において、本開示は、ブチロフェノンはハロペリドールである、組成物６−１１による組成物を提供し、そのような組成物は組成物６−１２で表される。
【０４１２】
第６の態様の別の実施形態において、本開示は、抗精神病薬は非定型抗精神病薬である、組成物６−８による組成物を提供し、そのような組成物は組成物６−１３で表される。
【０４１３】
第６の態様の別の実施形態において、本開示は、非定型抗精神病薬は、クロザピン、オランザピン、ジプラシドン、リスペリドン、およびクエチアピンより選択される、組成物６−１３による組成物を提供し、そのような組成物は組成物６−１４で表される。
【０４１４】
第６の態様の別の実施形態において、本開示は、１つまたは２つの薬剤のうちの少なくとも１つは抗コリン薬である、組成物６−１〜６−１４のうちのいずれか１つによる組成物を提供し、そのような組成物は組成物６−１５で表される。
【０４１５】
第６の態様の別の実施形態において、本開示は、抗コリン薬はタクリンまたはドネペジルである、組成物６−１５による組成物を提供し、そのような組成物は組成物６−１６で表される。
【０４１６】
第６の態様の別の実施形態において、本開示は、本開示の化合物または塩および１つまたは２つの薬剤は同じ単位剤形中に含有される、組成物６−１〜６−１６のうちのいずれか１つによる組成物を提供し、そのような組成物は組成物６−１７で表される。
【０４１７】
第６の態様の別の実施形態において、本開示は、本開示の化合物または塩は第１の単位剤形中に含有され、１つまたは２つの薬剤は第２の単位剤形中に含有される、組成物６−１〜６−１６のうちのいずれか１つによる組成物を提供し、そのような組成物は組成物６−１８で表される。
【０４１８】
第６の態様の別の実施形態において、本開示は、組成物を使用するための説明書とともに組成物がパッケージ中に含有される、組成物６−１〜６−１８のうちのいずれか１つによる組成物を提供し、そのような組成物は６−１９で表される。
【０４１９】
本開示の化合物は、プロドラッグとして存在することができる。本開示の態様のうちのいずれの化合物のプロドラッグもまた、当業者に既知である合成方法を使用して調製することができる。
【０４２０】
本開示の第７の態様のキットは、神経障害および／または精神障害を予防および／または治療するための薬剤を提供し、典型的には１つ以上の容器を含み、それぞれの容器は、治療的有効量の本開示の化合物、任意に、神経障害または精神障害の予防および／または治療において有用な治療的有効量の薬剤、または治療的有効量の本開示の組成物を含む。
【０４２１】
いくつかの実施形態において、キットは、該キットの使用のための説明書をさらに含み、その特定の実施形態において、神経障害および／または精神障害を治療または予防するためのキットの組成物を使用するための説明書をさらに含む。
【０４２２】
本開示のキットは、包装された医薬品である。包装された医薬品は、例えば、化合物と、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤、ならびに任意に、神経障害または精神障害の予防および／または治療において有用な１つ以上の追加の薬剤の組成物として、さらに特定の実施形態において、薬剤、担体、賦形剤、または希釈剤の組成物として、本開示の化合物を含む。特定の包装された医薬品は、１つ以上の神経障害または精神障害を治療するための製品の使用法を説明する説明書を含む。
【０４２３】
第８の態様の実施形態において、本開示は、神経障害または精神障害が統合失調症である方法を提供し、そのような方法は方法８−１で表される。
【０４２４】
第８の態様の別の実施形態において、本開示は、神経障害または精神障害がアルツハイマー病である方法を提供し、そのような方法は方法８−２で表される。
【０４２５】
第８の態様の別の実施形態において、本開示は、神経障害または精神障害が認知症である方法を提供し、そのような方法は方法８−３で表される。
【０４２６】
第８の態様の別の実施形態において、本開示は、認知症が老人性認知症である方法８−３の方法を提供し、そのような方法は方法８−４で表される。
【０４２７】
第８の態様の別の実施形態において、本開示は、認知症がアルツハイマー病に関連する認知症である方法８−３の方法を提供し、そのような方法は方法８−５で表される。
【０４２８】
第８の態様の別の実施形態において、本開示は、神経障害または精神障害が双極性障害である方法を提供し、そのような方法は方法８−６で表される。
【０４２９】
第８の態様の別の実施形態において、本開示は、神経障害または精神障害が気分障害である方法を提供し、そのような方法は方法８−７で表される。
【０４３０】
第８の態様の別の実施形態において、本開示は、神経障害または精神障害がうつ病である方法を提供し、そのような方法は方法８−８で表される。
【０４３１】
第８の態様の別の実施形態において、本開示は、化合物、塩、または組成物が経口投与される、方法８−１〜８−８のうちのいずれか１つの方法を提供し、そのような方法は方法８−９で表される。
【０４３２】
第８の態様の別の実施形態において、本開示は、化合物、塩、または組成物が徐放製剤である、方法８−１〜８−９のうちのいずれか１つの方法を提供し、そのような方法は方法８−１０で表される。
【０４３３】
第８の態様の別の実施形態において、本開示は、神経障害または精神障害の予防および／または治療において有用な１つ以上の薬剤を投与することをさらに含む、方法８−１〜８−１０のうちのいずれか１つの方法を提供し、そのような方法は方法８−１１で表される。
【０４３４】
第８の態様の別の実施形態において、本開示は、投与することは同時に行われる、方法８−１１の方法を提供し、そのような方法は方法８−１２で表される。
【０４３５】
第８の態様の別の実施形態において、本開示は、投与することは順番に行われる、方法８−１１の方法を提供し、そのような方法は方法８−１３で表される。
【０４３６】
第８の態様の別の実施形態において、本開示は、患者が神経障害または精神障害であると医学的に診断されている、方法８−１〜８−１３のうちのいずれか１つの方法を提供し、そのような方法は８−１４で表される。
【０４３７】
第９の態様の実施形態において、本開示は、神経障害または精神障害の予防および／または治療において有用な１つ以上の薬剤をさらに含む組成物を提供し、そのような組成物は組成物９−１で表される。
【０４３８】
第９の態様の別の実施形態において、本開示は、化合物またはその塩および１つまたは２つの薬剤は、同じ単位剤形中に含有される、神経障害または精神障害の予防および／または治療において有用な１つ以上の薬剤をさらに含む組成物を提供し、そのような組成物は組成物９−２で表される。
【０４３９】
第９の態様の別の実施形態において、本開示は、化合物またはその塩は第１の単位剤形中に含有され、１つまたは２つの薬剤は第２の単位剤形中に含有される、神経障害または精神障害の予防および／または治療において有用な１つ以上の薬剤をさらに含む組成物を提供し、そのような組成物は組成物９−３で表される。
【０４４０】
定義
明細書に示される置換基は、親部分に対する置換基の結合点を示すダッシュが前に付く場合（例えば、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２は、硫黄原子を介して結合している）を除いて、「左から右へ」読まれるものとする。例えば、置換基「Ｒ１６−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、アルキル基を介して親部分に結合する本明細書で定義する「Ｒ１６」基を意味し、したがって、親部分とＲ１６−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基との間の結合は、アルキル基中の炭素に対するものである。別の例において、置換基Ｒ１６−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオは、前述したように、硫黄原子を介して親部分に結合する「Ｒ１６−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」基を意味し、したがって、親部分とＲ１６−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基との間の結合は、硫黄原子に対するものであり、それ自体がアルキル基中の炭素に結合している。
【０４４１】
本明細書で使用される場合、「任意に置換された」という用語は、言及する部分が任意の置換可能な原子に置換基を有することを意味し、すなわち、その置換は水素原子を別の置換基と交換するに過ぎず、置換可能な原子における原子価結合を妨害する結果にはならないこと（例えば、５つの結合を形成する炭素原子は存在しない）を意味する。さらに、いずれかの任意に置換された部分に存在する任意に置換された基の数は、その部分に存在する置換可能な原子の数によって制限される。例えば、フェニル部分は正確に５つの置換可能な位置（すなわち、フェニル部分を親構造に結合させるための１つの位置）を有し、したがって、最大５個までの任意に置換された基を有することしかできない。
【０４４２】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、別途定義されない限り、２から１０個の炭素を含有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。アルケニルの代表的な例は、これらに限定されないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、および３−デセニルを含む。
【０４４３】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。アルコキシの代表的な例は、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチロキシ、およびヘキシロキシを含む。
【０４４４】
本明細書で使用される場合、「アルコキシアルコキシ」という用語は、本明細書で定義される別のアルコキシ基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシの代表的な例は、これらに限定されないが、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、およびメトキシメトキシを含む。
【０４４５】
本明細書で使用される場合、「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるアルコキシ基を指す。アルコキシアルキルの代表的な例は、これらに限定されないが、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチル、およびメトキシメチルを含む。
【０４４６】
本明細書で使用される場合、「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表的な例は、これらに限定されないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを含む。
【０４４７】
本明細書で使用される場合、「アルコキシカルボニルアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるアルコキシカルボニル基を意味する。アルコキシカルボニルアルキルの代表的な例は、これらに限定されないが、３−メトキシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニルブチル、および２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルを含む。
【０４４８】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、別途定義されない限り、１から１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。アルキルの代表的な例は、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルを含む。
【０４４９】
本明細書で使用される場合、「アルキルアミノ」という用語は、−Ｎ（Ｈ）基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるアルキル基を指す。アルキルアミノ基の代表的な例は、これらに限定されないが、メチルアミノ、プロピルアミノ、およびｔｅｒｔ−ブチルアミノを含む。
【０４５０】
本明細書で使用される場合、「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表的な例は、これらに限定されないが、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチル、および１−オキソペンチルを含む。
【０４５１】
本明細書で使用される場合、「アルキルカルボニルアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルアルキルの代表的な例は、これらに限定されないが、２−オキソプロピル、３，３−ジメチル−２−オキソプロピル、３−オキソブチル、および３−オキソペンチルを含む。
【０４５２】
本明細書で使用される場合、「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表的な例は、これらに限定されないが、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ、およびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシを含む。
【０４５３】
本明細書で使用される場合、「アルコキシスルホニル」という用語は、本明細書で定義されるスルホニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるアルコキシ基を意味する。アルコキシスルホニルの代表的な例は、これらに限定されないが、メトキシスルホニル、エトキシスルホニル、およびプロポキシスルホニルを含む。
【０４５４】
本明細書で使用される場合、「アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。アルキルチオの代表的な例は、これらに限定されないが、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、およびヘキシルチオを含む。
【０４５５】
本明細書で使用される場合、「アルキルチオアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキルを介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるアルキルチオ基を意味する。アルキルチオアルキルの代表的な例は、これらに限定されないが、メチルチオメチルおよび２−（エチルチオ）エチルを含む。
【０４５６】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、別途定義されない限り、２から１０個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。アルキニルの代表的な例は、これらに限定されないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、および１−ブチニルを含む。
【０４５７】
本明細書で使用される場合、「アミジノ」という用語は、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２基を意味する。
【０４５８】
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を意味する。
【０４５９】
本明細書で使用される場合、「アミノアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義される少なくとも１個のアミノ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表的な例は、これらに限定されないが、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２，３−ジアミノペンチル、および２−エチル−４−アミノヘプチルを含む。
【０４６０】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、フェニル基または二環式アリール環もしくは三環式アリール環を意味する。アリール基は、適切な原子価を維持しながら、そのアリール基中の任意の炭素原子を介して親分子部分に結合することができる。二環式アリール環は、シクロアルキル基に縮合したフェニル基またはシクロアルケニル基に縮合したフェニル基または別のフェニル基に縮合したフェニル基から構成される。二環式アリール環の代表的な例は、これらに限定されないが、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、１Ｈ−インデニル、ナフチル、７，８−ジヒドロナフタレニル、および５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニルを含む。三環式アリール環は、シクロアルキル基に縮合した二環式アリール環またはシクロアルキル基に縮合した二環式アリール環または別のフェニル基に縮合した二環式アリール環から構成される。三環式アリール環の代表的な例は、これらに限定されないが、アントラセニル、アズレニル、９，１０−ジヒドロアントラセニル、フルオレニル、および４ｂ，８ａ，９，１０−テトラヒドロフェナントレニルを含む。
【０４６１】
本明細書で使用される場合、「アリールアルコキシ」という用語は、本明細書で定義されるアルコキシ基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるアリール基を意味する。アリールアルコキシの代表的な例は、これらに限定されないが、２−フェニルエトキシ、３−ナフト−２−イルプロポキシ、および５−フェニルペンチロキシを含む。
【０４６２】
本明細書で使用される場合、「アリールオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるアリール基を意味する。アリールオキシの代表的な例は、これらに限定されないが、フェノキシ、ナフチルオキシ、３−ブロモフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−メチルフェノキシ、および３，５−ジメトキシフェノキシを含む。
【０４６３】
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるアリール基を意味する。アリールアルキルの代表的な例は、これらに限定されないが、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、および２−ナフト−２−イルエチルを含む。
【０４６４】
本明細書で使用される場合、「アルキルアリール」という用語は、そこに結合した１個以上のアルキル基を有するアリール残基を意味する。その例はトリルおよびメシチルである。
【０４６５】
本明細書で使用される場合、「カルバモイル」および「カルボキサミド」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基を意味する。
【０４６６】
本明細書で使用される場合、「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）基を意味する。
【０４６７】
本明細書で使用される場合、「カルボキシ」という用語は、−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
【０４６８】
本明細書で使用される場合、「カルボキシアルコキシ」という用語は、本明細書で定義されるアルコキシ基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるカルボキシ基を意味する。カルボキシアルコキシの代表的な例は、これらに限定されないが、カルボキシメトキシ、２−カルボキシエトキシ、および３−カルボキシプロピルオキシを含む。
【０４６９】
本明細書で使用される場合、「カルボキシアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるカルボキシ基を意味する。カルボキシアルキルの代表的な例は、これらに限定されないが、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、および３−カルボキシプロピルを含む。
【０４７０】
本明細書で使用される場合、「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を意味する。
【０４７１】
本明細書で使用される場合、「シアノアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるシアノ基を意味する。シアノアルキルの代表的な例は、これらに限定されないが、シアノメチル、２−シアノエチル、および３−シアノプロピルを含む。
【０４７２】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、その環内に炭素原子のみを有する単環式、二環式、または三環式の環系を意味する。単環式環系は、３から８個の炭素原子を含有する飽和環状炭化水素基によって例示される。単環式環系の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。二環式環系は、単環式環の２個の非隣接炭素原子が、１から３個のさらなる炭素原子のアルキレン架橋によって連結された架橋単環式環系によって例示される。二環式環系の代表的な例は、これらに限定されないが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、およびビシクロ［４．２．１］ノナンを含む。三環式環系は、二環式環の２個の非隣接炭素原子が、結合によって、または１から３個の炭素原子のアルキレン架橋によって連結された二環式環系によって例示される。三環式環系の代表的な例は、これらに限定されないが、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナンおよびトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）を含む。
【０４７３】
本明細書で使用される場合、「ジアルキルアミノ」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に付加された、それぞれ独立して選択され、かつ本明細書で定義される、２個のアルキル基を意味する。アルキルアミノ基の代表的な例は、これらに限定されないが、ジメチルアミノ、（メチル）エチルアミノ、（ヘキシル）プロピルアミノ、および（メチル）ｔｅｒｔ−ブチルアミノを含む。
【０４７４】
本明細書で使用される場合、「ホルミル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【０４７５】
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、クロロ、ブロモ、ヨード、またはフルオロを意味する。Ｒ３０内の好ましいハロゲンは、フルオロ、クロロ、およびブロモである。
【０４７６】
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義されるアルコキシ基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義される少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表的な例は、これらに限定されないが、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、およびペンタフルオロエトキシを含む。
【０４７７】
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義される少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表的な例は、これらに限定されないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、および２−クロロ−３−フルオロペンチルを含む。
【０４７８】
本明細書で使用される場合、「ハロアルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるハロアルキル基を意味する。
【０４７９】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単環式複素環または二環式複素環または三環式複素環を意味する。単環式複素環は、Ｏ、Ｎ、およびＳから構成される群より独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、３、４、５、６、または７員環である。３または４員環は、Ｏ、Ｎ、およびＳから構成される群より選択される１個のヘテロ原子を含有する。５員環は、０個または１個の二重結合と、Ｏ、Ｎ、およびＳから構成される群より選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子とを含有する。６または７員環は、０個、１個、または２個の二重結合と、Ｏ、Ｎ、およびＳから構成される群より選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子とを含有する。単環式複素環は、その単環式複素環内に含有される任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に接続される。単環式複素環の代表的な例は、これらに限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、およびトリチアニルを含む。二環式複素環は、フェニル基に縮合した単環式複素環、またはシクロアルキルに縮合した単環式複素環、またはシクロアルケニルに縮合した単環式複素環、または単環式複素環に縮合した単環式複素環、または単環式ヘテロアリールに縮合した単環式複素環である。二環式複素環は、その二環式複素環内に含有される任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に接続される。二環式複素環の代表的な例は、これらに限定されないが、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジチオリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、および１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルを含む。三環式複素環は、フェニル基に縮合した二環式複素環、またはシクロアルキルに縮合した二環式複素環、またはシクロアルケニルに縮合した二環式複素環、または単環式複素環に縮合した二環式複素環、または単環式ヘテロアリールに縮合した二環式複素環である。三環式複素環は、その三環式複素環内に含有される任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に接続される。三環式複素環の代表的な例は、これらに限定されないが、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−カルバゾリル、５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、および５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チエニルを含む。
【０４８０】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、５または６員環である。５員環は、２個の二重結合と、１、２、３または４個の窒素原子と、任意に１個の酸素または硫黄原子とから構成される。６員環は、３個の二重結合と、１、２、３または４個の窒素原子とから構成される。５または６員ヘテロアリールは、そのヘテロアリール内に含有される任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に接続される。単環式ヘテロアリールの代表的な例は、これらに限定されないが、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、およびトリアジニルを含む。二環式ヘテロアリールは、フェニル基に縮合した単環式ヘテロアリール、またはシクロアルキルに縮合した単環式ヘテロアリール、またはシクロアルケニルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリールから構成される。二環式ヘテロアリールは、その二環式ヘテロアリール内に含有される任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に接続される。二環式ヘテロアリールの代表的な例は、これらに限定されないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、シンノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、フロピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、およびチエノピリジニルを含む。
【０４８１】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるヘテロアリールを意味する。ヘテロアリールアルキルの代表的な例は、これらに限定されないが、ｆｕｒ−３−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、１−（ピリジン−４−イル）エチル、ピリジン−３−イルメチル、６−クロロピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル、（６−（シアノ）ピリジン−３−イル）メチル、（２−（シアノ）ピリジン−４−イル）メチル、（５−（シアノ）ピリジン−２−イル）メチル、（２−（クロロ）ピリジン−４−イル）メチル、ピリミジン−５−イルメチル、２−（ピリミジン−２−イル）プロピル、チエン−２−イルメチル、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチル、およびチエン−３−イルメチルを含む。
【０４８２】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
【０４８３】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義される少なくとも１個のヒドロキシル基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表的な例は、これらに限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチル、および２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルを含む。
【０４８４】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアミノ」という用語は、−Ｎ（Ｈ）ＯＨ基を意味する。
【０４８５】
本明細書で使用される場合、「メルカプト」という用語は、−ＳＨ基を意味する。
【０４８６】
本明細書で使用される場合、「ニトロ」という用語は、ＮＯ２基を意味する。
【０４８７】
本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を意味する。
【０４８８】
本明細書で使用される場合、「チオフェニル」および「チエニル」という用語は、式
【０４８９】
【化４８】
2011522043.tif 000049
の基を意味する。
【０４９０】
本明細書で使用される場合、「アシル」という用語は、カルボニル官能基を介して親構造に結合した、直鎖、分岐鎖、環状構造、飽和、不飽和、および芳香族、ならびにそれらの組み合わせの１から２０個の炭素原子の基を意味する。アシル残基中の１個または２個の炭素は、親との結合点がカルボニルである限り、窒素、酸素または硫黄で置換することができる。その例は、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、およびベンジルイソブチリルを含む。低級アシルとは、１から４個の炭素を含有する基を指す。
【０４９１】
本明細書で使用される場合、「アシルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子に結合した、本明細書で定義されるアシル基を意味する。
【０４９２】
本明細書で使用される場合、「アシルアミノ」という用語は、−Ｎ（Ｈ）基を介して親部分に結合した、本明細書で定義されるアシル基を意味する。
【０４９３】
本出願に記載される特定の化合物は、テトラゾリル基を含有する。テトラゾリル部分は、１Ｈ−テトラゾール−５−イル互変異性体と２Ｈ−テトラゾール−５−イル互変異性体との間の互変異性平衡状態で存在する。１Ｈ−テトラゾリルおよび２Ｈ−テトラゾリル互変異性体の両方ならびに異性体が、そのような名称、図、および記載によって包含されることを理解されたい。
【０４９４】
さらに、本明細書に記載される特定の化合物は、互変異性体の混合物として、すなわち、互変異性平衡状態で存在することができる。典型的に、一方の互変異性体が優勢であり単離可能であるが、本明細書に記載される名称、構造、および他の記載によりすべての互変異性体が包含される。例えば、ナトリウム６Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレートは、下の構造によって表すことのできる少なくとも２つの互変異性形態で存在することができる。
【０４９５】
【化４９】
2011522043.tif 000050
化合物のこれらの互変異性形態のうちのそれぞれが、本明細書に記載される名称および構造によって包含されることを意図する。
【０４９６】
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、活性薬剤を放出するために、体内等の使用条件下での転換を必要とする活性化合物（薬物）の誘導体を指す。プロドラッグは、必ずではないが、活性薬剤に変換されるまで薬理学的に不活性であることが多い。プロドラッグは典型的に、官能基、ひいては活性薬剤を放出するための特定の使用条件下で、開裂等の転換を受けるプロ部分を形成するためのプロ基（後に定義する）による活性のためにある程度必要であると考えられる薬物中の官能基をマスキングすることによって得られる。プロ部分の開裂は、加水分解反応等によって自然に進行することができるか、あるいは、酵素等の別の物質によって、光によって、酸によって、または温度変化等の物理的もしくは環境的パラメータの変更ないしはそれらへの暴露によって、触媒作用を受け得るまたは誘発され得る。上記物質は、プロドラッグが投与される細胞中に存在する酵素もしくは胃の酸性条件等の使用条件に対して内因性であり得るか、または外因的に供給され得る。
【０４９７】
活性薬剤中の官能基を遮蔽してプロドラッグをもたらすのに好適である多様なプロ基および結果として生じるプロ部分は、当該技術分野において周知である。例えば、ヒドロキシル官能基は、スルホネート、エステル、またはカーボネートプロ部分として遮蔽することができ、体内で加水分解してヒドロキシル基をもたらすことができる。アミノ官能基は、アミド、カルバメート、イミン、尿素、ホスフェニル、ホスホリル、またはスルフェニルプロ部分として遮蔽することができ、体内で加水分解してアミノ基をもたらすことができる。カルボキシル基は、エステル（シリルエステルおよびチオエステルを含む）、アミド、またはヒドラジドのプロ部分として遮蔽することができ、体内で加水分解してカルボキシル基をもたらすことができる。当業者には、好適なプロ基およびそれらのそれぞれのプロ部分の他の具体的な例は明らかであろう。
【０４９８】
ＤＡＯに関連する治療方法
本開示の化合物（例えば、ＤＡＯを阻害する化合物）および組成物（例えば、医薬組成物）は、本明細書に記載される疾患、障害および状態の予防、治療、抑制、寛解、またはリスクの低減のための方法において有用である。
【０４９９】
神経障害および精神障害
本開示の化合物は、以下の状態または疾患のうちの１つ以上を含む、グルタミン酸作動性神経伝達機能障害に関連する種々の神経障害および精神障害の治療に有用性を有する：統合失調症または精神病（統合失調症（妄想型、破瓜型、緊張型、または鑑別不能型）、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般身体疾患および物質誘発性または薬物誘発性（フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離麻酔薬、アンフェタミンならびに他の覚醒剤およびコカイン）精神病による精神病性障害、感情障害に関連する精神病、短期反応性精神病、統合失調感情性精神病、統合失調質人格障害もしくは統合失調症型人格障害等の「統合失調症圏」障害、または統合失調症および他の精神病の陽性症状および陰性症状の両方を含む精神病に関連する疾病（大うつ病、躁うつ性（双極性）障害、アルツハイマー病、および外傷後ストレス症候群）を含む）；認知障害（認知症（エイズ、アルツハイマー病、虚血、多発梗塞性認知症、外傷、血管障害または脳卒中、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、周産期低酸素症、その他の一般身体疾患または物質乱用に関連する）を含む）；せん妄、健忘障害または加齢性認知機能低下、短期記憶、長期記憶の喪失、軽度認知機能障害、水頭症に関連する認知機能障害、頭部損傷または外傷に関連する認知および記憶障害（しばしば一般身体疾患による健忘性障害と称される）；不安障害（急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社会恐怖症、特定の恐怖症、物質誘発性不安障害を含む）および一般身体疾患による不安；物質関連障害および嗜癖行動（物質誘発性せん妄、持続性認知症、持続性健忘障害、精神障害または不安障害を含む）；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、ハルシノゲン、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、睡眠剤またはは抗不安薬を含む物質への耐性、依存、または離脱症状；肥満、神経性過食症、および脅迫性摂食障害；双極性障害、気分障害（うつ病性障害を含む）；うつ病（単極性うつ病、季節性うつ病および産後うつ病を含む）、月経前症候群（ＰＭＳ）および月経前不快気分障害（ＰＤＤ）、一般身体疾患による気分障害、ならびに物質誘発性気分障害）；学習障害、自閉症性障害を含む広汎性発達障害、注意障害（注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）を含む）、および行為障害；自閉症、うつ病、良性の物忘れ、小児期の学習障害、および非開放性頭部損傷等のＮＭＤＡ受容体関連障害；無動症および無動−硬直症候群（パーキンソン病、薬剤誘発性パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、皮質基底核変性症、パーキンソニズム−ＡＬＳ−認知症複合、および基底核石灰化を含む）を含む運動障害、薬剤誘発性パーキンソニズム（神経遮断薬誘発性パーキンソニズム、神経弛緩薬性悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発性急性アカシジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジア、および薬剤誘発性姿勢振戦等）、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、てんかん、筋痙縮、および筋痙直または脱力に関連する障害（振戦を含む）；ジスキネジア［振戦（安静時振戦、姿勢振戦、および企図振戦等）、舞踏病（シドナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬剤誘発性舞踏病、および片側バリズム等）、ミオクローヌス（全身性ミオクローヌスおよび局所性ミオクローヌスを含む）、チック（単純性チック、複雑性チック、および症候性チックを含む）、ならびにジストニア（突発性ジストニア、薬物誘発性ジストニア、症候性ジストニア、および発作性ジストニア等の全身性ジストニア、ならびに眼瞼痙攣、顎口腔ジストニア、痙攣性発声障害、痙性斜頸、軸性ジストニア、ジストニア性書痙、および半身ジストニア等の局所性ジストニアを含む）を含む］；尿失禁；眼球損傷を含む神経損傷、網膜症、または目の黄斑変性症、耳鳴、難聴および聴力損失、ならびに脳浮腫；嘔吐；不眠症およびナルコレプシーを含む睡眠障害；神経変性疾患および障害（ＭＬＳ（小脳失調）、運動失調、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症、てんかん重積、挫傷（例えば、脊椎損傷および頭部損傷）、ウイルス感染誘発性神経変性（例えば、エイズ、脳症）等）；ならびに脳卒中、血栓塞栓性卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管攣縮、低血糖、記憶喪失、低酸素症、無酸素症、周産期仮死、および心停止の後の神経毒性損傷。本開示は、有効量の本開示の化合物を、単独で、あるいは神経障害または精神障害の予防および／または治療において有用な別の薬剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、神経障害または精神障害を予防および／または治療するための方法を提供する。例えば、本開示の特定の実施形態において、神経障害および精神障害は、統合失調症、双極性障害、うつ病（単極性うつ病、季節性うつ病、および産後うつ病を含む）、月経前症候群（ＰＭＳ）および月経前不快気分障害（ＰＤＤ）、学習障害、広汎性発達障害（自閉症性障害を含む）、注意障害（注意欠陥多動性障害を含む）、自閉症、チック障害（トゥレット障害を含む）、不安障害（恐怖症および外傷後ストレス障害を含む）、認知症に関連する認知障害、エイズ認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、痙直、ミオクローヌス、筋痙縮、耳鳴、ならびに難聴および聴力損失より選択される。
【０５００】
一実施形態において、本開示は、有効量の本開示の化合物を、単独で、または認知障害の治療において有用な別の薬剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、認知障害を予防および／または治療するための方法を提供する。したがって、認知障害は、例えば、認知症、せん妄、健忘障害、および加齢性認知機能低下を含むことができる。「精神障害の診断と統計の手引き」（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００年、アメリカ精神医学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ）の第４版改定版は、認知症、せん妄、健忘障害、および加齢性認知機能低下を含む認知障害を含む診断ツールを提供している。本明細書で使用される場合、「認知障害」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載される精神疾患の治療を含む。当業者は、精神疾患には代替の命名法、疾病分類および分類形態が存在し、これらの体系は医学および科学の進歩とともに進化することを認識するであろう。したがって、「認知障害」という用語は、他の診断の基になる資料に記載される類似障害を含むことが意図される。
【０５０１】
別の実施形態において、本開示は、有効量の本開示の化合物を、単独で、あるいはアルツハイマー病（ＡＤ）の予防および／または治療において有用な別の薬剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＡＤに関連する認知機能障害を含むＡＤを予防および／または治療するための方法を提供する。ＡＤを診断するための方法は、当該技術分野において既知である。例えば、国立神経疾患脳卒中研究所−アルツハイマー病および関連障害協会（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｏｋｅ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ−ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）（ＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ）の基準を使用してＡＤを診断することができる（ＭｃＫｈａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．１９８４  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ３４：９３９−９４４）。患者の認知機能は、アルツハイマー病評価尺度の認知サブスケール（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ−ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｓｕｂｓｃａｌｅ）（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ；Ｒｏｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８４，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １４１：１３５６−１３６４）によって評価することができる。
【０５０２】
別の実施形態において、本開示は、有効量の本開示の化合物を、単独で、あるいは１つ以上の不安障害の予防および／または治療において有用な別の薬剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、不安障害を予防および／または治療するための方法を提供する。不安障害は、これらに限定されないが、全般性不安障害、強迫性障害、およびパニック発作を含む。「精神障害の診断と統計の手引き」（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００年、アメリカ精神医学会、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ）の第４版改定版は、全般性不安障害、強迫性障害、およびパニック発作という不安障害を含む診断ツールを提供する。本明細書で使用される場合、「不安障害」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載される精神疾患の治療を含む。当業者は、精神疾患には代替の命名法、疾病分類および分類形態が存在し、これらの体系は医学および科学の進歩とともに進化することを認識するであろう。したがって、「不安障害」という用語は、他の診断の基になる資料に記載される類似障害を含むことが意図される。
【０５０３】
別の実施形態において、本開示は、有効量の本開示の化合物を、単独で、あるいは統合失調症または精神病の予防および／または治療において有用な別の薬剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、統合失調症または精神病を予防および／または治療するための方法を提供する。統合失調症または精神病の病態は、妄想型、破瓜型、緊張型、または鑑別不能型の統合失調症および物質誘発性精神病性障害を含む。「精神障害の診断と統計の手引き」（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００年、アメリカ精神医学会、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ）の第４版改定版は、妄想型、破瓜型、緊張型、または鑑別不能型の統合失調症および物質誘発性精神病性障害を含む診断ツールを提供する。本明細書で使用される場合、「統合失調症または精神病」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載される精神疾患の治療を含む。当業者は、精神疾患には代替の命名法、疾病分類および分類形態が存在し、これらの体系は医学および科学の進歩とともに進化することを認識するであろう。したがって、「統合失調症または精神病」という用語は、他の診断の基になる資料に記載される類似障害を含むことが意図される。
【０５０４】
別の実施形態において、本開示は、有効量の本開示の化合物を、単独で、あるいは１つ以上の物質関連障害または嗜癖行動の予防および／または治療において有用な別の薬剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、物質関連障害および嗜癖行動を予防および／または治療するための方法を提供する。物質関連障害および嗜癖行動は、これらに限定されないが、物質によって誘発される持続性認知症、持続性健忘障害、精神障害、または不安障害、および物質乱用に対する耐性、依存、または離脱症状を含む。「精神障害の診断と統計の手引き」（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００年、アメリカ精神医学会、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ）の第４版改定版は、物質によって誘発される持続性認知症、持続性健忘障害、精神障害、または不安障害、および物質乱用に対する耐性、依存、または離脱症状を含む診断ツールを提供する。本明細書で使用される場合、「物質関連障害および嗜癖行動」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載される精神疾患の治療を含む。当業者は、精神疾患には代替の命名法、疾病分類、および分類形態が存在し、これらの体系は医学および科学の進歩とともに進化することを認識するであろう。したがって、「物質関連障害および嗜癖行動」という用語は、その他の診断の基となる資料に記載される類似障害を含むことが意図される。
【０５０５】
別の実施形態において、本開示は、有効量の本開示の化合物を、単独で、あるいは過度な量の食事の摂取に関連する肥満または摂食障害およびそれに付随する合併症の予防および／または治療において有用な他の薬剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、過度な量の食事の摂取に関連する肥満または摂食障害およびそれに付随する合併症を治療するための方法を提供する。肥満は、「疾病および関連保健問題の国際統計分類」（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓ）（ＩＣＤ−ＩＯ）（１９９２年、世界保健機構）の第１０版に、一般身体疾患として含まれる。「精神障害の診断と統計の手引き」（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００年、アメリカ精神医学会、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ）の第４版改定版は、身体疾患に影響を及ぼす心理的要因の存在における肥満を含む診断ツールを提供する。本明細書で使用される場合、「過度な量の食事の摂取に関連する肥満または摂食障害」という用語は、ＩＣＤ−１０およびＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載される身体疾患および障害の治療を含む。当業者は、一般身体疾患には代替の命名法、疾病分類および分類形態が存在し、これらの体系は医学および科学の進歩とともに進化することを認識するであろう。したがって、「過度な量の食事の摂取に関連する肥満または摂食障害」という用語は、他の診断の基となる資料に記載される類似状態および障害を含むことが意図される。
【０５０６】
疼痛および炎症
本開示の化合物は、慢性および急性の疼痛状態を含む、疼痛および／または炎症が主な症状である疾患および状態の予防および／または治療において有用である。そのような状態は、例えば、関節リウマチ、変形性関節症、術後疼痛、特に外傷後の筋骨格系疼痛、脊椎痛、筋膜性疼痛症候群、頭痛（片頭痛、急性または慢性の緊張性頭痛、群発頭痛、顎関節痛、および上顎洞痛を含む）、耳痛、会陰切開による疼痛、火傷および特に火傷に関連する一次痛覚過敏、深部痛および内臓痛（胸痛、筋肉痛、眼通、口腔顔面痛等（例えば、歯痛）、腹痛、婦人科痛（例えば、月経困難症、膀胱炎に関連する疼痛および陣痛）等）、末梢神経障害に関連する疼痛（例えば、神経絞扼および腕神経叢裂離、切断術／幻肢痛、抹消ニューロパシー、疼痛性チック、非定型顔面痛、神経根損傷、およびくも膜炎）等の神経および神経根損傷に関連する疼痛、掻痒状態（掻痒症、血液透析による痒み、および接触性皮膚炎を含む）、カプサイチンおよび関連刺激物（催涙ガス、唐辛子、または唐辛子スプレー等）に対する粘膜の暴露（例えば、経口摂取、吸入、または目の接触を介する）による疼痛（ならびに気管支収縮および炎症）、神経因性疼痛状態（糖尿病性神経障害、化学療法誘発性神経障害、神経痛（例えば、ヘルペス後神経痛および三叉神経痛を含む）、坐骨神経痛、背部痛、非特異的腰痛、多発性硬化症の疼痛、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、慢性アルコール依存症／甲状腺機能低下症／尿毒症／またはビタミン欠乏症に関連する疼痛、神経の圧迫に関連する疼痛（すなわち、手根管症候群）、および身体的外傷、切断術／幻肢痛、癌、毒素または慢性炎症状態等によって生じる疼痛等）、「無痛性」神経障害、複合性局所疼痛症候群、しばしば癌性疼痛と呼ばれる癌関連疼痛、中枢神経系疼痛（脊髄損傷または脳幹損傷による疼痛、腰痛、坐骨神経痛、および強直性脊椎炎等）、通風、瘢痕痛、過敏性腸症候群、炎症性大腸炎、膀胱排尿筋反射亢進および膀胱過敏症を含む尿失禁、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、および喘息を含む呼吸器系疾患、自己免疫疾患、および免疫不全疾患を含む。
【０５０７】
本開示は、有効量の本開示の化合物を、単独で、あるいは疼痛および／または炎症に関連する障害の予防および／または治療において有用な別の薬剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、疼痛および／または炎症に関連する障害を予防および／または治療するための方法を提供する。例えば、本開示の特定の実施形態において、疼痛および／または炎症に関連する障害は、骨および関節痛（変形性関節症）、反復運動痛、歯痛、癌性疼痛、筋膜痛（筋損傷、線維筋痛症）、周術期疼痛（一般外科、婦人科）、および慢性疼痛より選択される。
【０５０８】
一実施形態において、本開示は、有効量の本開示の化合物を、単独で、あるいは神経因性疼痛の予防および／または治療において有用な別の薬剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、神経因性疼痛を予防および／または治療するための方法を提供する。神経因性疼痛症候群は、これらに限定されないが、糖尿病性神経障害、化学療法誘発性神経障害、神経痛（例えば、ヘルペス後神経痛（帯状疱疹の後で発生する疼痛）および三叉神経痛を含む）、坐骨神経痛、背部痛、非特異的腰痛、多発性硬化症の疼痛、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、慢性アルコール依存症／甲状腺機能低下症／尿毒症／またはビタミン欠乏症に関連する疼痛、神経の圧迫に関連する疼痛（すなわち、手根管症候群）、および身体的外傷（例えば、切断術／幻肢痛）、脳卒中、脊椎損傷、癌、毒素、または慢性炎症状態によって生じる疼痛を含む。神経因性疼痛の症状は、非常に異質である。神経因性疼痛患者は、典型的に、灼熱痛、自発痛、穿刺痛、または電撃痛等の感覚であると述べている。一般的に経験される他の疼痛感覚は、痺れ／疼き（錯感覚および知覚異常）、通常では痛みを起こさない刺激によって生じる痛み（アロディニア）、接触に対する感受性の増加（知覚過敏）、非侵害刺激の後の痛みの感覚（動的アロディニア、静的アロディニア、または熱アロディニア）、侵害刺激に対する感受性の増加（温熱性痛覚過敏、冷痛覚過敏、機械的痛覚過敏）、刺激除去後の連続する疼痛（痛覚過敏）、選択的感覚経路の欠如または欠乏（痛覚鈍麻）、ならびに交感神経性疼痛（持続性灼熱痛症候群、アロディニア、および（例えば、外傷による神経傷害後の）痛覚過敏）を含む。
【０５０９】
併用療法
本開示の化合物は、本開示の化合物または他の薬剤が有用性を有し得る疾患または状態の治療、予防、抑制、寛解、またはリスクの低減において、１つ以上の他の薬剤と併用することができ、その薬剤との併用は、いずれかの薬剤単独よりも安全であるか、またはより効果的である。そのような他の薬剤（複数可）は、そのために一般的に用いられる経路および量で、本開示の化合物と同時にまたは順番に投与することができる。本開示の化合物が１つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、そのような他の薬剤および本開示の化合物を含有する単位剤形の医薬組成物を使用することができる。併用療法はまた、本開示の化合物と１つ以上の他の薬剤とが異なる重複スケジュールで投与される療法も含む。また、１つ以上の他の活性成分と併用する場合、本開示の化合物および他の活性成分は、それぞれが単独で使用される場合よりも低用量で使用することができることが企図される。このように、本開示の医薬組成物は、本開示の化合物の他に、１つより多くの他の活性成分を含有するものを含み得る。上記組み合わせは、本開示の化合物と、１つの他の活性化合物との組み合わせのみでなく、２つ以上の他の活性化合物との組み合わせも含む。
【０５１０】
併用療法は、それぞれが別個に製剤化および投与される２つ以上の薬剤を投与することにより、または２つ以上の薬剤を単一製剤で投与することにより、達成することができる。他の組み合わせもまた、併用療法に包含される。例えば、２つの薬剤を一緒に製剤化して、第３の薬剤を含有する別個の製剤とともに投与することができる。併用療法では２つ以上の薬剤を同時に投与することができるが、これらはそうである必要はない。例えば、第１の薬剤（または薬剤の組み合わせ）の投与は、第２の薬剤（または薬剤の組み合わせ）の投与に数分、数時間、数日、または数週先行することができる。したがって、２つ以上の薬剤は、互いに数分以内、または互いに１、２、３、６、９、１２、１５、１８、もしくは２４時間以内、または互いに１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４日以内、または互いに２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０週間以内に投与され得る。いくつかの場合においては、さらに長期の間隔が可能である。多くの場合、併用療法において使用される２つ以上の薬剤は患者の体内に同時に存在することが望ましいが、これはそうである必要はない。
【０５１１】
併用療法はまた、併用される２つ以上の薬剤の２回以上の投与を含むこともできる。例えば、薬剤Ｘおよび薬剤Ｙが併用される場合、例えば、Ｘ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｘ−Ｙ、Ｙ−Ｘ−Ｙ、Ｙ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｘ−Ｙ−Ｙ等の順で、１回以上、任意の組み合わせで、それらを順番に投与することができる。
【０５１２】
追加活性成分に対する本開示の化合物の重量比は変わり得、各成分の有効量に依存する。通常、各々の有効量が使用される。したがって、例えば、本開示の化合物を別の薬剤と組み合わせる場合、別の薬剤に対する本開示の化合物の重量比は、通常、約１０００：１から約１：１０００の範囲であり、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲である。本開示の化合物と他の活性成分の組み合わせも、通常は上記範囲内であるが、それぞれの場合において、各活性成分の有効量が使用されるべきである。
【０５１３】
そのような組み合わせにおいて、本開示の化合物と他の活性薬剤は、別個に、または一緒に投与することができる。また、一方の要素の投与は、他方の薬剤（複数可）の投与の前、それと同時、またはその後であり得る。
【０５１４】
このように、本開示の化合物は、単独で、あるいは対象適用において有益であることが知られる他の薬剤と組み合わせて、あるいは本開示の化合物の有効性、安全性、簡便性を高めるか、または望ましくない副作用もしくは毒性を低減させる受容体または酵素に影響を及ぼす他の薬剤と組み合わせて、使用することができる。本開示の化合物および他の薬剤は、併用療法において、または一定の組み合わせで、同時投与することができる。
【０５１５】
特定の併用療法剤
本開示の化合物は、Ｄ−フェニルアラニン、パラ−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−（Ｎ−トリフルオロアセチル−４−フルオロフェニルアラニン）、Ｄ−ロイシン、Ｄ−アラニン、Ｄ−サイクロセリン、およびＤ−セリンまたはそのＤ／Ｌ混合物、Ｄ−セリン類似体（例えば、Ｄ−セリンの塩、Ｄ−セリンの塩、アルキル化Ｄ−セリン、もしくはＤ−セリンの前駆体）等、神経障害または精神障害の予防および／または治療において有用な１つ以上のＤ−アミノ酸、あるいはその好適な誘導体と併用することができる。
【０５１６】
本開示の化合物は、以下から選択される神経障害または精神障害の予防および／または治療において有用な１つ以上の薬剤と併用することができる：５−ＨＴ１Ａ作動薬または拮抗薬（例えば、５−ＨＴ１Ａ部分作動薬）、５ＨＴ−２拮抗薬、５ＨＴ６拮抗薬（例えば、ＳＢ２７１０４６（ＧＳＫ）、ＳＢ７３７５５２（Ｓ−８５１０、ＧＳＫ）、ＳＲ５７６６７（Ｓａｎｏｆｉ  Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＳＲ５７７４６（Ｓａｎｏｆｉ  Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ２ａアデノシン受容体拮抗薬、α２／セロトニン−２／セラトニン−３拮抗薬、α−アドレナリン受容体拮抗薬、アンパカイン（例えば、ＣＸ５１６（アンパレックス（Ａｍｐａｌｅｘ（登録商標））、Ｃｏｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））、抗アミロイド抗体、抗コリン薬、抗うつ薬、抗精神病薬、抗酸化剤、抗不安薬、非定型抗うつ薬、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、ベンゾジアゼピン、β−セクレターゼ阻害剤、コリン作動薬、エンタカポン等のＣＯＭＴ阻害剤、結合型エストロゲン（例えば、プレマリン、Ｗｙｅｔｈ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、シクロピロロン、ドパミン受容体作動薬およびその薬学的に許容される塩（アレンタモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド、プラミペキソール、アレンタモール臭化水素酸塩、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸フェノルドパム、塩酸ナキサゴリド、およびメシル酸ペルゴリド等）、ドパミン再取り込み阻害剤、二重セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、およびフルバスタチン等のスタチン）、睡眠剤、イミダゾピリジン、グリシン輸送体１（ＧｌｙＴ１）活性の阻害剤（例えば、ＡＬＸ５４０７、Ａｌｌｅｌｉｘ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、Ｍ１ムスカリン受容体拮抗薬、メラトニン剤（ｍｅｌａｔｏｎｅｒｇｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）、メラトニン作動薬および拮抗薬、マイナートランキライザー、ＭＯＡ−Ｂ阻害剤、モノアミン酸化酵素阻害剤（ＭＡＯＩ）、ニューロキニン−１受容体拮抗薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（三級アミン三環系および二級アミン三環系を含む）、ピラゾロピリミジン、モノアミン酸化酵素の可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、鎮静剤、選択的ノルエピネフリン、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、セロトニン受容体拮抗薬、セロトニン−２拮抗作用／再取り込み阻害剤、ならびにＴＮＦ−α拮抗薬（例えば、ＣＰＩ−１１８９、ＣＡＳ登録番号１８３６１９−３８−７）。特定の薬剤は以下を含む：アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アプレピタント、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ベタイン、ビペリデン（任意に、その塩酸塩または乳酸塩として）、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラール、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、���ロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼプ酸、クロレタート（ｃｌｏｒｅｔｈａｔｅ）、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロラルフェナゾン、ジフェンヒドラミン、ジバルプロエクス、ドキセピン、デュロキセチン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フレシノキサン、フルニトラゼパム、フルオキセチン、フルラゼパム、フルボキサミン、ホサゼパム（ｆｏｓａｚｅｐａｍ）、ガランタミン（ラザダイン、ラザダインＥＲ、レミニール、ニバリンとしてＪａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａより販売）、ゲピロン、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イミプラミン、イプサピロン、イソカルボキサジド、レテプリニム（ネオトロフィン（Ｎｅｏｔｒｏｆｉｎ（登録商標））、ＮｅｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、レボドパ（カルビドパまたはベンセラジド等の選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤を用いて、また用いずに）、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフルル、ミダゾラム、モクロベミド、ネファゾドン、ニソバマート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、フェネルジン、フェノバルビタール、フェンセリン（フィゾスチグミンのフェニルカルバメート、Ａｘｏｎｙｘ）、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、クエチアピン、レクラゼパム、リバスチグミン（エクセロンとしてノバルティスより販売）、ロレタミド、セコバルビタール、セレギリン、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、テトラベナジン、トラカゾラート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トレピパム、トリアゾラム、トリセタミド、トリクロホス、トリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ビロキサジン、ビタミンＥ／トコフェロール、ザレプロン、ゾラゼパム、およびゾルピデム。
【０５１７】
本開示の化合物は、タクリンまたはドネペジル塩酸塩（アリセプト（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））、Ｅｉｓａｉ  Ｃｏ．、Ｊａｐａｎ）等の抗コリン薬と併用することができる。
【０５１８】
本開示の化合物は、抗精神病薬（例えば、神経遮断薬）と組み合わせて用いることができる。定型抗精神病薬は、フェノチアジン（アセトフェナジン、クロルプロマジン（ソラジン）、フルフェナジン（プロリキシン）、レボメプロマジン（ノジナン）、メソリダジン、ペルフェナジン（トリラホン）、プロクロルペラジン（コンパジン）、プロマジン、チオリダジン（メラリル）、トリフルオペラジン（ステラジン）、およびトリフルプロマジン（べスプリン（Ｖｅｓｐｒｉｎ））等）、チオキサンテン（クロルプロチキセン、フルペンチキソール（デピキソール（Ｄｅｐｉｘｏｌ））およびフルアンキソール）等）、チオチキセン（ナーベン）、およびズクロペンチキソール（クロピキソールおよびアキュフェーズ）等）、ブチロフェノン（アザペロン、ベンペリドール、ドロペリドール、ハロペリドール（ハルドール）、およびピモジド（オーラップ）等）、ならびに他の薬剤（ロキサピン、モリンドン、およびスルホリダジン等）を含む。非定型抗精神病薬は、アミスルプリド、アリピプラゾール（エビリファイ（Ａｂｉｌｉｆｙ（登録商標））、ビフェプルノックス、クロザピン（クロザリル（Ｃｌｏｚａｒｉｌ（登録商標））、メルペロン、オランザピン（ジプレキサ（Ｚｙｐｒｅｘａ（登録商標））、また、フルオキセチン（プロザック（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標）））と組み合わせて使用される場合は（シンビアックス（Ｓｙｍｂｙａｘ（登録商標））、パリペリドン（インヴェガ（Ｉｎｖｅｇａ（登録商標）））、クエチアピン（セロクエル（Ｓｅｒｏｑｕｅｌ（登録商標）））、リスペリドン（リスパダール（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ（登録商標）））、セルチンドール（セルレクト（Ｓｅｒｌｅｃｔ（登録商標）））、スルピリド、ジプラシドン（ジオドン（Ｇｅｏｄｏｎ（登録商標）））、およびゾテピンを含む。本開示の化合物と併用される場合、抗精神病薬は、薬学的に許容される塩の形態であってもよく、例えば、塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフロペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピン、および塩酸モリンドンであり得る。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジド、およびリスペリドンは、一般的に非塩形態で使用される。
【０５１９】
本開示の化合物は、光線療法または電気刺激等の物理的方法の使用とともに投与することができる。
【０５２０】
本開示の化合物は、米国出願第２００３０１６６５５４号（例えば、段落１２８〜１５７を参照のこと）（参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載されるＤＡＯまたはＤＤＯの阻害剤または拮抗薬と併用して投与することができる。好適なＤＤＯ阻害剤は、アミノエチルシステイン−ケチミン（ＡＥＣＫ、チアリジンケチミン、２Ｈ−１，４−チアジン−５，６−ジヒドロ−３−カルボン酸、Ｓ−アミノエチル−Ｌ−システインケチミン、２Ｈ−１，４−チアジン−３−カルボン酸、５，６−ジヒドロ−）、アミノエチルシステイン（チアリジン）、システアミン、パンテテイン、シスタチオニン、およびＳ−アデノシルメチオニンを含むことができる。
【０５２１】
本開示の化合物は、疼痛の治療において有用な化合物、例えば、イブプロフェン等のＮＳＡＩＤ、ＮＲ２Ｂ拮抗薬等の抗侵害受容剤、ＡＲＣＯＸＩＡまたはナトリウムチャネルブロッカー等のＣＯＸ２阻害剤と併用して用いることができる。
【０５２２】
投与
本開示の化合物、塩、および組成物は、経口的、非経口的（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、脳室内（ＩＣＶ）、大槽内注射もしくは注入、皮下注射、または移植）、吸入スプレーによる、経鼻的、経膣的、経直腸的、舌下的、または局所的な投与経路によって投与することができ、従来の無毒性の薬学的に許容される担体、補助剤、および各投与経路に適切なビヒクルを含有する、好適な投与単位の製剤中に、単独で、または一緒に製剤化することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サル等の温血動物の治療の他に、本開示の化合物はヒトにおける使用にも効果的である。
【０５２３】
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、所定の量または割合の特定成分を含む生成物、および特定量の特定成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。医薬組成物に関連してこの用語は、１つ以上の活性成分と不活性成分を含む任意の担体とを含む生成物、および、成分のうちの任意の２つ以上の組み合わせ、複合体形成、もしくは凝集から、または成分のうちの１つ以上の解離から、または成分のうちの１つ以上の他の種類の反応もしくは相互作用から、直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。一般的に、医薬組成物は、活性成分を液体担体もしくは細かく分割した固体担体またはその両方と均一かつ密接に混合させ、必要であれば、生成物を所望の剤形に成形することによって調製される。医薬組成物において、活性な対象化合物は、疾患の過程または状態に所望の影響を及ぼすのに十分な量で含まれる。したがって、本開示の医薬組成物は、本開示の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することによって作製される任意の組成物を包含する。
【０５２４】
経口的使用を意図する医薬組成物は、医薬組成物の製造のために技術分野において既知である任意の方法にしたがって調製することができ、そのような組成物は、薬学的に洗練された口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤、および保存剤から構成される群より選択される１つ以上の薬剤を含有することができる。
【０５２５】
錠剤は、錠剤の製造に好適である、無毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する。錠剤は、コーティングされていな場合もあり、または消化管での分解および吸収を遅延させるための既知の技術を用いてコーティングされる場合もあり、コーテイングの結果、長期にわたって継続した作用を提供することができるか、または、水に添加すると分散する錠剤であってもよい。経口的使用のための組成物はまた、活性成分が、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリン等の不活性固形希釈剤と混合された硬ゼラチンカプセルとして、あるいは、活性成分が、水、または、例えばピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油等の油媒体と混合された軟ゼラチンカプセルとして、存在することもできる。水性懸濁液、油性懸濁液、分散性の粉剤または顆粒剤、水中油型エマルジョン、および滅菌注射用の水性懸濁液または油性懸濁液は、当該技術分野で既知の標準的方法によって調製することができる。
【０５２６】
薬剤は、単独で、または併用して、任意の薬学的に許容される担体または媒体と組み合わせることができる。したがって、それらは、患者に投与したときに、有害反応、アレルギー反応、または他の望ましくない反応を生じない材料と混合することができる。使用される担体または媒体は、溶媒、分散剤、コーティング、吸収促進剤、制御放出剤、および１つ以上の不活性賦形剤（デンプン、ポリオール、造粒剤、微結晶セルロース、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を含む）等を含むことができる。所望の場合、開示する組成物の錠剤用量を標準的な水性または非水性技術を用いてコーティングすることができる。
【０５２７】
薬剤は、薬学的に許容される塩の形態であってもよい。そのような塩は、無機塩基および有機塩基を含む薬学的に許容される無毒性塩基から調製される。無機塩基に由来する塩の例は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン（ｍａｎｇａｎｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。いくつかの実施形態において、塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、またはナトリウム塩であり得る。無機塩基に由来する塩の例は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン（ｍａｎｇａｎｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。いくつかの実施形態において、塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、またはナトリウム塩であり得る。薬学的に許容される有機無毒性塩基に由来する塩の例は、一級、二級、および三級アミン、ベネタミン、Ｎ，Ｎ’−ｄｉベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、エポラミン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、メグルミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、ならびにトロメタミンの塩を含む。他の塩の例は、トリス、アレコリン、アルギニン、バリウム、ベタイン、ビスマス、クロロプロカイン、コリン、クレミゾール、デアノール、イミダゾール、およびモルホリンエタノールを含む。一実施形態ではトリス塩である。別の実施形態では、カルシウム、Ｄ−セリン（一ナトリウム）、カリウム、テトラメチルアンモニウム、トリス、アンモニウム、ベネタミン、ベンザチン、コリン、クレミゾール、デアノール、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルアミノエタノール、エポラミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、エチルプロピルアンモニウム、ヒドラバミン、イミダゾール、ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、モルホリンエタノール、ピペラジン、ピリジン、ナトリウム、トロラミン、および亜鉛塩である。
【０５２８】
薬剤は、経口的に、例えば、所定量の活性成分を含有する錠剤もしくはカシェ剤、ペレット剤、ゲル剤、ペースト剤、シロップ剤、ボーラス剤、舐剤、スラリー剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤として、水性液または非水性液中の液剤もしくは懸濁剤として、水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして、リポソーム製剤（例えば、ＥＰ７３６２９９を参照）によって、またはいくつかの他の形態において、投与することができる。経口投与組成物は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑作用／界面活性作用／または分散作用を有する薬剤、着香剤、および湿潤剤を含むことができる。錠剤等の経口投与製剤は、任意に、コーティングされていてもよいか、または分割線が入っていてもよく、その中の活性成分の持続的、遅延的、または制御的な放出を提供するように製剤化することができる。薬剤はまた、カプチゾル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）送達技術によって、直腸用座剤を用いて、または非経口的にも投与することができる。
【０５２９】
錠剤は、任意に１つ以上の補助成分とともに圧縮または成形によって作製することができる。圧縮錠剤は、任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑作用／界面活性作用／または分散作用を有する薬剤と混合された、粉末または顆粒等の自由流動形態にある活性成分を、好適な装置内で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を、好適な装置内で成形することによって製造することができる。錠剤は、任意に、コーティングされていてもよいか、または分割線が入っていてもよく、その中の活性成分を持続的、遅延的、または制御的な放出を提供するように製剤化することができる。医薬組成物は、「薬学的に許容される不活性担体」を含むことができ、この表現は、デンプン、ポリオール、造粒剤、微結晶セルロース、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を含む１つ以上の不活性賦形剤を含むことが意図される。所望の場合、開示する組成物の錠剤用量を標準的な水性または非水性技術を用いてコーティングすることができ、「薬学的に許容される担体」は、制御放出手段をも包含する。
【０５３０】
本開示の組成物はまた、任意に、他の治療成分、固結防止剤、防腐剤、甘味剤、着色剤、着香剤、乾燥剤、可塑化剤、染料等を含むことができる。そのような任意の成分はいずれも、製剤の安定性を確保するために本化合物と適合性がなくてはならない。
【０５３１】
組成物は、必要に応じて、例えば、ラクトース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、トレハロース、スクロース、マルトース、ラフィノース、マルチトール、メレジトース、スタチオース、ラクチトール、パラチナイト、デンプン、キシリトール、マンニトール、ミオイノシトール等およびそれらの水和物、アミノ酸（例えばアラニン、グリシン、およびベタイン）、ならびにペプチドおよびタンパク質（例えばアルブミン）を含む他の添加剤を含有することができる。
【０５３２】
薬学的に許容される担体および薬学的に許容される不活性担体および前述した追加成分として使用するための賦形剤の例は、これらに限定されないが、以下のような結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、抗菌剤、およびコーティング剤等を含む。
【０５３３】
結合剤：アルギン酸、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、セルロースアセタート、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、クエン酸一水和物、コーンスターチ、ゼラチン、グアーガム、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース（例えば、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ，ＰＡ  ＵＳＡ）より販売されるアビセル（ＡＶＩＣＥＬ）−ＰＨ−１０１（登録商標）、−１０３（登録商標）、および１０５（登録商標）等のアビセル（ＡＶＩＣＥＬ（登録商標））、アカシア等の天然および合成ゴム、他のアルギン酸塩、他のデンプン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ジャガイモデンプン、粉末トラガカント、予めゼラチン化したデンプン（例えば、Ｃｏｌｏｒｃｏｎより販売されるスターチ（ＳＴＡＲＣＨ）１５００（登録商標）およびスターチ（ＳＴＡＲＣＨ）１５００ＬＭ（登録商標）、アルギン酸ナトリウム、またはそれらの混合物。
【０５３４】
充填剤：水酸化アルミニウムマグネシウム、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、カルシウムジヒドロキシド、硫酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、デキストラート、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム無水物、フルクトース（顆粒または粉末）、蜂蜜、含水ラクトース、酸化鉄（例えば、黄色、黒色、赤色（例えば、酸化第二鉄））、カオリン、ラクトース、ラクトースおよびアスパルテーム、ラクトースおよびセルロース、ラクトースおよび微結晶セルロース、ラクトース無水物、ラクトース一水和物、アルミン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、微結晶セルロース、微結晶セルロースおよびグアーガム、糖蜜、粉末セルロース、予めゼラチン化したデンプン、ケイ酸、無水ケイ酸、ケイ化微結晶セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、大豆レシチン、デンプン、スクロース、タルク、トリアセチン、三塩基性リン酸カルシウム、キサンタンガム、またはそれらの混合物。
【０５３５】
崩壊剤：アガー・アガー、アルギン酸、炭酸カルシウム、粘土、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ガム（ジェラン等）、ラクトース一水和物、低置換度ヒドロキシプロピル、微結晶セルロース、他のアルギン、他のセルロース、他のデンプン、ポラクリリンカリウム、ジャガイモもしくはタピオカのデンプン、ポビドン、予めゼラチン化したデンプン、シメチコンエマルジョン、グリコール酸デンプンナトリウム、またはそれらの混合物。
【０５３６】
界面活性剤：トゥイーン８０もしくはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレンソルビタン、またはそれらの混合物。
【０５３７】
滑沢剤：合成シリカの凝固エアロゾル（Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｃｏ．、Ｐｌａｎｏ  ＴＸ  ＵＳＡ）、発熱性二酸化ケイ素（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ、Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．、Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ  ＵＳＡ）、アガー、ステアリン酸カルシウム、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、グリセリン、水添植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ひまわり油、ごま油、オリーブ油、コーン油、および大豆油）、軽鉱物油、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、鉱物油、他のグリコール、パルミチン酸、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ソルビトール、ステアリン酸、シロイドシリカゲル（エアロシル２００、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ  ＵＳＡ）、タルク、植物性脂肪酸滑剤、ステアリン酸亜鉛、またはそれらの混合物。
【０５３８】
固化防止剤：ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、またはそれらの混合物。
【０５３９】
抗菌剤：塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム、クレゾール、クロロブタノール、デヒドロ酢酸、エチルパラベン、メチルパラベン、フェノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ポリソルベート、ソルビン酸、チメロサール、チモール、またはそれらの混合物。
【０５４０】
コーティング剤：キャンデリラロウ、カルナウバロウ、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゼラチン、ジェランガム、ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、マルトデキストリン、メタクリラート、メチルセルロース、微結晶セルロースおよびカラギーナン、微結晶ロウ、医薬品用光沢剤、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール８０００、ポリエチレングリコール３０００）、酢酸フタル酸ポリビニル、シェラック、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、スクロース、二酸化チタン、またはそれらの混合物。着色剤：ＦＤ＆Ｃブルー１号、Ｄ＆Ｃ黄色１０号アルミニウムレーキ、ＦＤ＆Ｃ黄色６号／サンセットイエローＦＣＦアルミニウムレーキ、ＦＤ＆Ｃカーマインアルミニウムレーキ、およびＦＤ＆Ｃブルー１号、またはそれらの混合物。
【０５４１】
酸化防止剤：ブチルヒドロキシアニソール、アスコルビン酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、リンゴ酸、クエン酸、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ビタミンＣ、没食子酸プロピル、またはそれらの混合物。
【０５４２】
製剤は、これらに限定されないが、Ｌ−ヒスチジン、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））、ポロキサマー（Ｌｕｔｒｏｌ（ルトロール（登録商標））およびポロキサマー１８８等）、アスコルビン酸、グルタチオン、透過促進剤（例えば、脂質、コール酸ナトリウム、アシルカルニチン、サリチル酸塩、混合胆汁酸塩、脂肪酸ミセル、キレート剤、脂肪酸、界面活性剤、中鎖グリセリド）、プロテアーゼ阻害剤（例えば、大豆トリプシン阻害剤、有機酸）、バイオアベイラビリティを促進するｐＨ低下剤および吸収促進剤（これに限定されないが、米国第６，０８６，９１８号および米国第５，９１２，０１４号に記載されるものを含む）、クリームおよびローション（マルトデキストリンおよびカラギーナン等）、咀嚼錠のための材料（デキストロース、フルクトース、ラクトース一水和物、ラクトースおよびアスパルテーム、ラクトースおよびセルロース、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、微結晶セルロースおよびグア−ガム、ソルビトール結晶等）、非経口剤（マンニトールおよびポビドン等）、可塑化剤（セバシン酸ジブチル、コーティング用可塑化剤、ポリビニルアセタートフタラート等）、粉末滑沢剤（ベヘン酸グリセリル等）、軟ゼラチンカプセル剤（ソルビトール特殊溶液等）、コーティング用の球体（糖球等）、球状化剤（ベヘン酸グリセリルおよび微結晶セルロース等）、懸濁／ゲル化剤（カラギーナン、ジェランガム、マンニトール、微結晶セルロース、ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガム等）、甘味剤（アスパルテーム、アスパルテームおよびラクトース、デキストロース、フルクトース、蜂蜜、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、糖蜜、ソルビトール結晶、ソルビトール特殊溶液、スクロース等）、湿式造粒剤（ｗｅｔ  ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）（炭酸カルシウム、ラクトース無水物、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、マンニトール、微結晶セルロース、ポビドン、デンプン等）、カラメル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、チェリークリーム香料およびチェリー香料、クエン酸無水物、クエン酸、製菓用砂糖、Ｄ＆Ｃ赤色３３号、Ｄ＆Ｃ黄色１０号アルミニウムレーキ、エデト酸二ナトリウム、エチルアルコール１５％、ＦＤ＆Ｃ黄色６号アルミニウムレーキ、ＦＤ＆Ｃ青色１号アルミニウムレーキ、ＦＤ＆Ｃ青色１号、ＦＤ＆Ｃ青色２号アルミニウムレーキ、ＦＤ＆Ｃ緑色３号、ＦＤ＆Ｃ赤色４０号、ＦＤ＆Ｃ黄色６号アルミニウムレーキ、ＦＤ＆Ｃ黄色６号、ＦＤ＆Ｃ黄色１０号、パルミトステアリン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセリル、インジゴカルミン、レシチン、マンニトール、メチルおよびプロピルパラベン、グリチルリチン酸モノアンモニウム、天然および人工のオレンジ香料、医薬品用光沢剤、ポロキサマー１８８、ポリデキストロース、ポリソルベート２０、ポリボルベート８０、ポリビドン、予めゼラチン化したコーンスターチ、予めゼラチン化したデンプン、赤色酸化鉄、サッカリンナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルエーテル、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、イチゴ香料、合成黒色酸化鉄、合成赤色酸化鉄、二酸化チタン��および白色ワックスを含む、他の賦形剤およびそれらの分類を含むことができる。
【０５４３】
固形経口投与形態は、任意に、コーティングシステム（例えば、オパドライ（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））ｆｘフィルムコーティングシステム（例えばオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））青色（ＯＹ−ＬＳ−２０９２１）、オパドライ（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））白色（ＹＳ−２−７０６３）、オパドライ（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））白色（ＹＳ−１−７０４０））および黒色インク（Ｓ−１−８１０６）で処理することができる。
【０５４４】
Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ活性の阻害を必要とする状態の治療において、適切な用量レベルは経口で０．００５ｍｇから１０ｇ／日と多様であり、通常は患者の体重１ｋｇ当たり１日約０．０１から５００ｍｇであり得、単回投与または複数回投与で投与することができる。用量レベルは、１日当たり約０．１から約２５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇであり得る。好適な用量レベルは、１日当たり約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり約０．１から５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、用量は、１日当たり０．０５から０．５ｍｇ／ｋｇ、０．５から５ｍｇ／ｋｇ、または５から５０ｍｇ／ｋｇであり得る。個別単位で提供される錠剤または他の存在形態は、そのような用量で、またはそのような用量の複数回として効果的な、本明細書に記載される化合物の量（例えば、５ｍｇから５００ｍｇ、通常はおよそ１０ｍｇから２００ｍｇを含有する単位）を好都合に含有することができる。経口投与では、組成物は、好ましくは１．０から１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供され、治療される患者の症状に合わせて用量を調節するために、特に１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、および１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。化合物は、１日当たり１から４回、好ましくは１日当たり１回または２回の投与計画で投与することができる。この投与計画は、最適な治療効果を提供するように調節することができる。しかしながら、任意の特定の患者のための特定の用量レベルおよび投与頻度は変化し得、また用いられる特定の化合物の活性、代謝的安定性およびその化合物が作用する長さ、年齢、体重、総体的な健康、性別、食習慣、投与の形式および時間、排泄率、薬剤の組み合わせ、具体的な状態の重症度、および治療を受けているホストを含む種々の要因に依存することを理解されたい。
【０５４５】
投与単位（例えば、経口投与単位）は、例えば、１から３０μｇ、１から４０μｇ、１から５０μｇ、１から１００μｇ、１から２００μｇ、１から３００μｇ、１から４００μｇ、１から５００μｇ、１から６００μｇ、１から７００μｇ、１から８００μｇ、１から９００μｇ、１から１０００μｇ、１０から３０μｇ、１０から４０μｇ、１０から５０μｇ、１０から１００μｇ、１０から２００μｇ、１０から３００μｇ、１０から４００μｇ、１０から５００μｇ、１０から６００μｇ、１０から７００μｇ、１０から８００μｇ、１０から９００μｇ、１０から１０００μｇ、１００から２００μｇ、１００から３００μｇ、１００から４００μｇ、１００から５００μｇ、１００から６００μｇ、１００から７００μｇ、１００から８００μｇ、１００から９００μｇ、１００から１０００μｇ、１００から１２５０μｇ、１００から１５００μｇ、１００から１７５０μｇ、１００から２０００μｇ、１００から２２５０μｇ、１００から２５００μｇ、１００から２７５０μｇ、１００から３０００μｇ、２００から３００μｇ、２００から４００μｇ、２００から５００μｇ、２００から６００μｇ、２００から７００μｇ、２００から８００μｇ、２００から９００μｇ、２００から１０００μｇ、２００から１２５０μｇ、２００から１５００μｇ、２００から１７５０μｇ、２００から２０００μｇ、２００から２２５０μｇ、２００から２５００μｇ、２００から２７５０μｇ、２００から３０００μｇ、３００から４００μｇ、３００から５００μｇ、３００から６００μｇ、３００から７００μｇ、３００から８００μｇ、３００から９００μｇ、３００から１０００μｇ、３００から１２５０μｇ、３００から１５００μｇ、３００から１７５０μｇ、３００から２０００μｇ、３００から２２５０μｇ、３００から２５００μｇ、３００から２７５０μｇ、３００から３０００μｇ、４００から５００μｇ、４００から６００μｇ、４００から７００μｇ、４００から８００μｇ、４００から９００μｇ、４００から１０００μｇ、４００から１２５０μｇ、４００から１５００μｇ、４００から１７５０μｇ、４００から２０００μｇ、４００から２２５０μｇ、４００から２５００μｇ、４００から２７５０μｇ、４００から３０００μｇ、５００から６００μｇ、５００から７００μｇ、５００から８００μｇ、５００から９００μｇ、５００から１０００μｇ、５００から１２５０μｇ、５００から１５００μｇ、５００から１７５０μｇ、５００から２０００μｇ、５００から２２５０μｇ、５００から２５００μｇ、５００から２７５０μｇ、５００から３０００μｇ、６００から７００μｇ、６００から８００μｇ、６００から９００μｇ、６００から１０００μｇ、６００から１２５０μｇ、６００から１５００μｇ、６００から１７５０μｇ、６００から２０００μｇ、６００から２２５０μｇ、６００から２５００μｇ、６００から２７５０μｇ、６００から３０００μｇ、７００から８００μｇ、７００から９００μｇ、７００から１０００μｇ、７００から１２５０μｇ、７００から１５００μｇ、７００から１７５０μｇ、７００から２０００μｇ、７００から２２５０μｇ、７００から２５００μｇ、７００から２７５０μｇ、７００から３０００μｇ、���００から９００μｇ、８００から１０００μｇ、８００から１２５０μｇ、８００から１５００μｇ、８００から１７５０μｇ、８００から２０００μｇ、８００から２２５０μｇ、８００から２５００μｇ、８００から２７５０μｇ、８００から３０００μｇ、９００から１０００μｇ、９００から１２５０μｇ、９００から１５００μｇ、９００から１７５０μｇ、９００から２０００μｇ、９００から２２５０μｇ、９００から２５００μｇ、９００から２７５０μｇ、９００から３０００μｇ、１０００から１２５０μｇ、１０００から１５００μｇ、１０００から１７５０μｇ、１０００から２０００μｇ、１０００から２２５０μｇ、１０００から２５００μｇ、１０００から２７５０μｇ、１０００から３０００μｇ、２から５００μｇ、５０から５００μｇ、３から１００μｇ、５から２０μｇ、５から１００μｇ、５０μｇ、１００μｇ、１５０μｇ、２００μｇ、２５０μｇ、３００μｇ、３５０μｇ、４００μｇ、４５０μｇ、５００μｇ、５５０μｇ、６００μｇ、６５０μｇ、７００μｇ、７５０μｇ、８００μｇ、８５０μｇ、９００μｇ、９５０μｇ、１０００μｇ、１０５０μｇ、１１００μｇ、１１５０μｇ、１２００μｇ、１２５０μｇ、１３００μｇ、１３５０μｇ、１４００μｇ、１４５０μｇ、１５００μｇ、１５５０μｇ、１６００μｇ、１６５０μｇ、１７００μｇ、１７５０μｇ、１８００μｇ、１８５０μｇ、１９００μｇ、１９５０μｇ、２０００μｇ、２０５０μｇ、２１００μｇ、２１５０μｇ、２２００μｇ、２２５０μｇ、２３００μｇ、２３５０μｇ、２４００μｇ、２４５０μｇ、２５００μｇ、２５５０μｇ、２６００μｇ、２６５０μｇ、２７００μｇ、２７５０μｇ、２８００μｇ、２８５０μｇ、２９００μｇ、２９５０μｇ、３０００μｇ、３２５０μｇ、３５００μｇ、３７５０μｇ、４０００μｇ、４２５０μｇ、４５００μｇ、４７５０μｇ、５０００μｇ、１から３０ｍｇ、１から４０ｍｇ、１から１００ｍｇ、１から３００ｍｇ、１から５００ｍｇ、２から５００ｍｇ、３から１００ｍｇ、５から２０ｍｇ、５から１００ｍｇ（例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ）を含むことができる。特定の実施形態において、投与単位と一日量は等しい。種々の実施形態において、１日の任意の時間に食事とともに、１日の任意の時間に食事なしで、一晩絶食した後で食事とともに（例えば、朝食とともに）、低脂肪の軽食後、終身時間に、投与単位が投与される。種々の実施形態において、投与単位は１日１回、１日２回、１日３回、１日４回投与される。
【０５４６】
２つ以上の活性成分を単一剤形中に組み合わせることは、活性薬剤物質間で化学的相互作用が生じる可能性を引き起こす。例えば、酸性および塩基性の活性成分は互いに反応する可能性があり、酸性の活性成分が酸に不安定な物質の分解を促進し得る。したがって、特定の剤形において、酸性および塩基性の物質は、圧縮錠剤の別個のもしくは隔離された２つの層として、または圧縮コーティング錠のコアおよびシェル内に、物理的に分離することができる。酸性および塩基性の物質に適合性のある追加の薬剤は、いずれの層にも入れられる柔軟性を有する。特定の複数層組成物において、少なくとも１つの活性成分が腸溶コーティングされ得る。その特定の実施形態において、少なくとも１つの活性成分が制御放出形態で提供され得る。３つ以上の活性物質の組み合わせが使用される特定の実施形態において、圧縮された複数層の錠剤の物理的に隔離された区分として提供され得、それらは、任意にフィルムコーティングされ得る。
【０５４７】
本明細書に記載される治療的な組み合わせは、複数のビーズ、顆粒、もしくはペレットを含む錠剤またはカプセルとして製剤化することができる。この組み合わせのビタミンを含むすべての活性成分を、顆粒またはビーズまたはペレットに配合し、考えられる化学的相互作用を回避するように、これをさらに保護コート、腸溶コートまたはフィルムコートでコーティングする。顆粒またはビーズの造粒およびコーティングは、当業者に周知の技術を用いて行われる。少なくとも１つの活性成分が制御放出形態で存在し得る。最後に、このコーティングされた顆粒またはビーズを、硬ゼラチンカプセルに充填するか、または圧縮して錠剤を形成する。
【０５４８】
本明細書に記載される治療的な組み合わせは、すべて活性成分のマイクロタブレットまたはミニタブレットを含むカプセルとして製剤化することができる。個々の薬剤のマイクロタブレットは、直接圧縮、乾式造粒、または湿式造粒等の、錠剤製造の周知の薬学的手順を用いて調製することができる。個々のマイクロタブレットは、硬ゼラチンカプセルに充填されてもよい。最終剤形は、個々の構成成分それぞれのマイクロタブレットを１つ以上含むことができる。マイクロタブレットに、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングを施してもよい。
【０５４９】
本明細書に記載される治療的な組み合わせは、１つ以上のマイクロタブレットおよび粉末、または、１つ以上のマイクロタブレットおよび顆粒もしくはビーズを含むカプセルとして製剤化することができる。薬剤間の相互作用を回避するために、上記組み合わせのいくつかの活性成分をマイクロタブレットとして製剤化し、他の成分を粉末、顆粒、またはビーズとしてカプセルに充填してもよい。マイクロタブレットにフィルムコーティングまたは腸溶コーティングを施してもよい。少なくとも１つの活性成分は、制御放出形態で存在してもよい。
【０５５０】
本明細書に記載される治療的な組み合わせは、錠剤の内相および外相に活性成分が分散された状態で製剤化することができる。提案された組み合わせの化学的に不適合である構成成分を分割するという試みにおいて、従来技術で周知の製薬手順を用いて、相互作用する少量の構成成分を顆粒またはビーズに変換する。その後、調製済みの顆粒またはビーズ（内相）を、残りの活性成分と少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む外相と混合する。このように、内相および外相を含む混合物を圧縮して錠剤にするか、または成形して錠剤にする。顆粒またはビーズは、制御放出性または即放性のビーズまたは顆粒であり得、従来技術において既知の方法および材料を用いて、水性系または非水性系中の腸溶ポリマーを使用してコーティングすることができる。
【０５５１】
本明細書に記載される治療的な組み合わせは、好適な緩衝剤を含む単一の投与単位として製剤化することができる。上記組み合わせのすべての粉末成分を混合し、このブレンドに好適な量の１つ以上の緩衝剤を加えて、考えられる相互作用を最小限に抑える。
【０５５２】
本明細書に記載される薬剤は、単独でまたは組み合わせて、任意の薬学的に許容される担体または媒体と組み合わせることができる。したがって、それらは、患者に投与したときに、有害反応、アレルギー反応、または望ましくない反応を生じない材料と組み合わせることができる。使用される担体または媒体は、溶媒、分散剤、コーティング、吸収促進剤、制御放出剤、および１つ以上の不活性賦形剤（デンプン、ポリオール、造粒剤、微結晶セルロース、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を含む）等を含むことができる。所望の場合、本開示の組成物の錠剤は、標準的な水性または非水性の技術でコーティングすることができる。
【０５５３】
薬剤は、遊離酸もしくは塩基、またはその薬理学的に許容される塩であり得る。固体は、投与の直前かまたはそれ以前に溶解または分散させることができる。いくつかの状況において、調製物は、微生物の増殖を防止するための保存剤を含む。注射に適した製薬形態は、例えば、水、アルコール、有機溶媒、油もしくは他の溶媒もしくは分散剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、および植物油）を含む、滅菌した水性または有機溶液あるいは分散液を含むことができる。製剤は、酸化防止剤、緩衝液、静菌薬、および製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質、ならびに水性および非水性の滅菌懸濁液（懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、および保存料を含み得る）を含有することができる。医薬製剤は、濾過滅菌または他の好適な手段によって滅菌することができる。
【０５５４】
本開示による好適な医薬組成物は、通常、意図する用途に応じて、最終濃度の範囲を得るために、滅菌水溶液等の許容される薬学的な希釈剤または賦形剤とともに、ある量の活性化合物（複数可）を含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５に例示されるように、調製技術は、通常、従来技術において周知である。
【０５５５】
キット
本明細書に記載される化合物および医薬製剤は、キットに収容することができる。キットは、各々包装されたもしくは個別に製剤化された、２つ以上の薬剤の単回用量または複数回用量、あるいは、組み合わせて包装もしくは製剤化された２つ以上の薬剤の単回用量または複数回用量を含むことができる。したがって、１つ以上の薬剤が第１の容器内に存在し得、キットは、任意に、第２の容器内の１つ以上の薬剤を含むことができる。容器（単数または複数）はパッケージ内に入っており、パッケージは、任意に、投与または用量についての説明書を含むことができる。キットは、薬剤を投与するための注射器または他の手段、および製剤化のための希釈剤または他の手段等、追加の構成要素を含むことができる。したがって、キットは、ａ）本明細書に記載される化合物および薬学的に許容される担体、ビヒクル、または希釈剤を含む医薬組成物と、ｂ）容器またはパッケージとを含むことができる。キットは、任意に、本明細書に記載される方法（例えば、本明細書に記載される疾患および障害のうちの１つ以上を予防または治療する）のうちの１つ以上において医薬組成物を使用する方法を記載する説明書を含むことができる。キットは、任意に、併用療法に使用するために本明細書に記載される１つ以上の追加薬剤、薬学的に許容される担体、ビヒクル、または希釈剤を含む、第２の医薬組成物を含むことができる。キットに収容される、本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物と、第２の医薬組成物とは、任意に、同じ医薬組成物中で組み合わせることができる。
【０５５６】
キットは、医薬組成物を収容するための容器または包装材を含み、また分割ボトルまたは分割ホイルパケット等の分割容器を含むこともできる。この容器は、例えば、紙箱もしくはダンボール箱、ガラスもしくはプラスチックの瓶もしくはジャー、ジッパー付きの袋（例えば、異なる容器に入れるための「詰め替え用」の錠剤を保持するため）、または治療スケジュールにしたがってパックから個々の用量を押し出すためのブリスターパックであり得る。単一の剤形を販売するために、単一のパッケージで１つより多くの容器を一緒に使用できる形態も実現可能である。例えば、錠剤を瓶に収容し、それを箱の中に収容することができる。
【０５５７】
キットの一例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、薬剤の単位剤形（錠剤、カプセル等）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、通常、好ましくは透明のプラスチック材料の薄片で覆われた、比較的硬い材料のシートから構成される。包装プロセスの間に、プラスチック箔に窪みが形成される。この窪みは、包装される個々の錠剤もしくはカプセルの大きさおよび形状を有するか、または包装される複数の錠剤および／もしくはカプセルを収容する大きさおよび形状を有することができる。次に、錠剤またはカプセルを目的に従って窪みに入れ、箔の窪みが形成された方向とは反対側の箔の面で、比較的硬い材料のシートをプラスチック箔に対して密封する。結果として、錠剤またはカプセルが、プラスチック箔とシートとの間の窪みに個々に封入されるか、または必要に応じて集合的に封入される。好ましくは、シートの強度は、窪みに手で圧力を加えることによって、窪みの場所でシートに穴が形成され、ブリスターパックから錠剤またはカプセルを取り出すことができるような強度である。その後、上記穴から錠剤またはカプセルを取り出すことができる。
【０５５８】
いつ薬を服用すべきかについて、医師、薬剤師、または対象のための情報および／または指示を含む、書面による記憶の助けとなるものを提供することが望ましいかもしれない。「１日量」は、所与の日に服用されるべき単一の錠剤もしくはカプセルまたは数個の錠剤もしくはカプセルであり得る。キットに別々の組成物が含まれる場合、そのキットの１つ以上の組成物の１日量は、錠剤またはカプセル１個から構成され得、キットの別の１つ以上の組成物の一日量は、錠剤またはカプセル数個から構成され得る。キットは、意図する使用の順番で、１日量を１回に１個ずつ分注するように設計された、ディスペンサーの形態を採ることができる。ディスペンサーは、投与計画の遵守を促進するために、記憶の助けとなるものを備えることができる。そのような記憶の助けとなるものの一例は、すでに分注された１日量の数を示す機械的なカウンタである。このような記憶の助けとなるものの別の例は、液晶表示部と接続された電池式マイクロチップメモリ、または、例えば、１日量が最後に服用された日付を読み上げる、および／もしくは次の用量をいつ服用すべきかを知らせる、可聴リマインダー信号である。
【０５５９】
化合物の合成
本発明の化合物は、既知の化学反応および手順を使用することにより調製することができる。本発明の化合物を合成するための代表的な方法を以下に示す。所望の標的化合物に必要とされる置換基の性質が、好ましい合成方法を決定することが多いことを理解されたい。当業者は、特定の提案された反応条件は、望ましくない副反応を回避するために保護基を用いることを必要とする可能性があることを認識するであろう。官能基を保護するための好適な方法は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されており、参照することにより、その全体が本明細書に組み込まれる。これらの方法の変わりうる基は、以下に具体的に定義されていない場合は、一般的な説明に記載される通りとする。
【０５６０】
本開示の化合物を調製するための代表的な方法を、以下のスキーム１〜７に概説する。
【０５６１】
セレノフェン環またはセレナゾール環と縮合したピロール環を含む二環コアを有する本化合物は、通常、スキーム１に示す方法論にしたがって調製することができる。
【０５６２】
【化５０】
2011522043.tif 000051
それぞれの場合において、第１のステップ（１）で、ホルミル−セレノフェン（１０、２０）またはアシル−セレナゾール（３０、４０）を、塩基（例えば、ナトリウムエトキシド）の存在下でアルキルアジドアセテート（例えば、エチルアジドアセテート）と反応させて、中間生成物１１、２１、３１、および４１をそれぞれ形成することができる。第２のステップ（２）で、キシレンまたはエタノール等の高沸点溶媒中で中間体を加熱することにより、中間体をそれぞれ環化させて所望の二環式生成物１２、２２、３２、および４２を得ることができる。例えば、本明細書に記載される化合物の調製には、Ｗｅｌｃｈ  ａｎｄ  Ｐｈｉｌｉｐｓ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎ．１９９９，５，３０５−３１０；Ｓｈａｆｉｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９７９，１６，１５６３−１５６６、およびＫｏｋｅｔｓｕ  ａｎｄ  Ｉｓｈｉｈａｒａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．２００７，４，１５−２９に記載される条件を用いることができる。
【０５６３】
式中、Ｘがハロゲンである化合物１２、２２、３２、および４２は、塩素、臭素、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフラート、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、ＰＣｌ５、ＰＰｈ３Ｂｒ２、またはＰＰｈ３Ｃｌ２等の好適なハロゲン化剤でピロール環の３位をハロゲン化することにより、式中、Ｘが水素である対応する化合物１２、２２、３２、または４２から、それぞれ形成することができる。
【０５６４】
式中、Ｘがシアノである化合物１２、２２、３２、および４２は、ＤＭＦ中のＣｕＣＮ等のシアン化物源で処理することにより、式中、Ｘがハロゲンである対応する化合物１２、２２、３２、または４２から、それぞれ形成することができる。  
【０５６５】
【化５１】
2011522043.tif 000052
スキーム１の化合物１０は、スキーム２に示すように調製することができる。セレノフェン１００から出発して、ステップ（ａ）でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＰＯＣｌ３等のホルミル化剤と反応させることにより、２−ホルミルセレノフェン化合物１０（Ｘ＝Ｈ）を直接調製することができる。代替として、セレノフェン１００をｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、またはフェニルリチウム等の強塩基と反応させて２−リチオセレノフェン（ｌｉｔｈｉｏｓｅｌｅｎｏｐｈｅｎｅ）中間体を形成することができ、それにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加することにより失活させて、化合物１０（Ｘ＝Ｈ）を生じさせることができる。別の例では、塩素、臭素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、ＰＰｈ３Ｂｒ２、ＰＰｈ３Ｃｌ２ＰＰｈ３、およびヨウ素等の好適なハロゲン化剤で２位をハロゲン化（例えば、臭素化）することにより、セレノフェン１００をアルデヒド１０（Ｘ＝Ｈ）に変換して、２−ハロ中間体を生じさせることができる。２−ハロ中間体は、パラジウム触媒（例えば、これに限定されないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム（０）触媒、または、これに限定されないが、酢酸パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム（ＩＩ）触媒）、および水素ガスまたはシラン（例えば、トリエチルシラン）等の水素源の存在下で一酸化炭素と反応させて、アルデヒド１０（Ｘ＝Ｈ）を生じさせることができる。例えば、Ａｓｈｆｉｅｌｄ  ａｎｄ  Ｂａｒｎａｒｄ，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００７，１１，３９−４３を参照のこと。
【０５６６】
中でも、式中、Ｘがアルキル、アルケニル、アルキニル、またはトリフルオロメチルである化合物１０は、同じ出発セレノフェン１００から出発して調製することができる。スキーム２のステップ（ｂ）は、セレノフェン１００が、その２−カルボキシ誘導体に変換することを示している。そのような変換は、これに限定されないが、ステップ（ａ）について前述したように２−リチオ誘導体を形成した後に、二酸化炭素でリチオ中間体を失活させることを含む、多数の方法によって達成することができる。所望の場合、二酸化炭素と反応させる前に、例えば、無水ＭｇＣｌ２またはＭｇＢｒ２を添加することにより、２−リチオ中間体を対応するグリニャール試薬に変換することができる。代替として、上述したようにセレノフェン１００をハロゲン化して２−ハロ誘導体とした後、パラジウム触媒（前述したように）およびアルコールまたは水の存在下で２−ハロ中間体を一酸化炭素と反応させることができる。水を用いる場合は、２−カルボキシセレノフェン中間体１０２は直接調製され、アルコール（例えば、エタノール）を用いる場合は、対応するアルキル２−セレノフェンカルボキシレートを形成して、当業者に既知の方法にしたがって加水分解して中間体１０２とすることができる。例えば、一酸化炭素との反応を介した化合物１０２の調製には、米国特許第３，９８８，３５８号に記載される方法を用いることができる。
【０５６７】
スキーム２のステップ（ｃ）では、中間体１０２がアシル−セレノフェン化合物２０に変換される。そのような変換は、中間体１０２を塩化オキサリルまたは塩化チオニル等の薬剤と反応させることにより達成され、１０２の酸塩化物誘導体を得ることができ、その酸塩化物誘導体を、Ｘ２ＣｕＬｉの形態の有機銅アート試薬と反応させて、中でも、式中、Ｘがアルキル、アルケニル、アルキニル、またはトリフルオロメチルである生成物２０を得ることができる。Ｘ２ＣｕＬｉの形態の有機銅アート試薬は、通常、２当量の有機リチウム化合物（ＸＬｉ）をＣｕＩ等のＣｕ（Ｉ）化合物と反応させることにより形成することができる。
【０５６８】
【化５２】
2011522043.tif 000053
同じセレノフェン化合物１００から出発して、位置異性体ホルミル−またはアシル−セレノフェン化合物２０は、通常、スキーム３に示すように調製することができる。ステップ（ｄ）で、上述したようにハロゲン化剤を使用して化合物２００をハロゲン化（例えば、臭素化）して、ジハロ−中間体２０４（Ｙ＝ハロゲン）を生じさせることができる。ステップ（ｅ）では、中間体２０４が、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、またはｔ−ブチルリチウム等、１当量の強い非求核性塩基と反応して、金属−ハロゲン交換を介して２０４の２−リチオ−誘導体を形成する。２０４の２−リチオ誘導体を、メタノール、エタノール、または水等のプロトン性化合物で失活させ、３−ハロ中間体２０５（Ｙ＝ハロゲン）を得る。最後に、上述したように、パラジウム触媒および水素源の存在下で中間体２０５を一酸化炭素と反応させることにより、または、第２の金属−ハロゲン交換反応により、２０５の３−リチオ−誘導体を形成した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで失活させて、ステップ（ｆ）でホルミル−セレノフェン化合物２０（Ｘ＝Ｈ）を調製することができる。
【０５６９】
上述したように金属−ハロゲン交換によって形成される２０５の３リチオ−誘導体を、同じく上述したように二酸化炭素で失活させて、２０５から化合物２０６を産生することにより、中でも、式中、Ｘがアルキル、アルケニル、アルキニル、またはトリフルオロメチルである化合物２０を形成することができる。代替として、上述したように、化合物２０５をアルコールまたは水の存在下で一酸化炭素およびパラジウム触媒と反応させて、化合物２０６を調製することができる。最後に、スキーム２のステップ（ｃ）について記載した方法にしたがって、ステップ（ｈ）で化合物２０６から化合物２０を形成することができる。
【０５７０】
【化５３】
2011522043.tif 000054
中間体セレナゾール化合物３０は、スキーム４に示すように、ニトリル化合物３００から出発して調製することができる。化合物３００は、スキーム４のステップ（ｉ）で、これらに限定されないが、［ＰｈＰ（Ｓｅ）（μ−Ｓｅ）］２（ウーリンス試薬）、Ｐ２Ｓｅ５、Ｈ２Ｓｅ、Ａｌ２Ｓｅ３、ＮａＳｅＨ、トリス（トリメチルシリル）モノセレノホスフェート、または安息香酸カリウム等の適切なセレン化剤と反応させることにより、セレナミド（ｓｅｌｅｎａｍｉｄｅ）３０１に変換することができる。例えば、スキーム４のステップ（ｉ）には、Ｈｕａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６，８，５２５１−５２５４；Ｂｅｔｈｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００３，４４，６９１１−６９１３、およびＳａｒａｖａｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００４，４５，６８１−６８３に記載される方法を用いることができる。
【０５７１】
中間体３０１を、式中、Ｒ’がＣＨ２Ｃｌである式ＣｌＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’のクロロアセテート化合物と反応させることにより、セレナゾール３０２を調製することができる（Ｓｈａｆｉｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，上記を参照のこと）。３０２を硫酸と反応させて化合物３０２の４−ヒドロキシメチル誘導体を形成した後、例えば、スワーン酸化（ジメチルスルホキシドおよび塩化オキサリル、続いてトリエチルアミン等の塩基による）またはＭｎＯ２を用いて、３０２の４−ヒドロキシメチル誘導体を酸化して化合物３０（Ｘ＝Ｈ）とすることにより、３０２から、式中、Ｘ＝Ｈである化合物３０を形成することができる。
【０５７２】
代替として、化合物３０１を、式中、Ｒ’がＣＨ３である式ＣｌＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’のクロロアセテート化合物と反応させて、スキーム４のステップ（ｊ）で４−メチル化合物３０４を得るることにより、化合物３０（Ｘ＝Ｈ）を形成することができる。ステップ（ｎ）に示すように、Ａｃ２Ｏ中のＣｒＯ３で３０４の４−メチル基を酸化してアルデヒドとすることにより、化合物３０４から、式中、Ｘが水素である化合物３０を直接調製することができる。
【０５７３】
スキーム４のステップ（ｌ）に示すように、過マンガン酸カリウムまたは過ヨウ素酸ナトリウムで酸化してカルボン酸３０６とすることにより、化合物３０４から、中でも、式中、Ｘがアルキル、アルケニル、アルキニル、またはトリフルオロメチルである化合物３０を調製することができる。最後に、スキーム２のステップ（ｃ）について前述した方法にしたがって、ステップ（ｍ）で化合物３０５を化合物３０に変換することができる。
【０５７４】
【化５４】
2011522043.tif 000055
中間体セレナゾール化合物４０は、スキーム５に示す方法にしたがって調製することができる。スキーム５のステップ（ｏ）では、スキーム４のステップ（ｊ）について記載したように、類似反応においてクロロアセトアルデヒドと反応させることにより、セレナミド化合物３０１（上記のように調製された）をセレナゾール４０１に変換することができる。スキーム２のステップ（ａ）に関して記述したように、好適なハロゲン化剤でセレナゾール４０１の５位を選択的にハロゲン化して、化合物４０２（Ｙ＝ハロゲン）を得ることができる。最後に、スキーム３のステップ（ｆ）について記載した方法にしたがって、ステップ（ｑ）で化合物４０２を化合物４０（Ｘ＝Ｈ）に変換することができる。
【０５７５】
代替として、スキーム４のステップ（ｊ）について記載したように、類似反応において２−クロロプロピオンアルデヒドと反応させて化合物３０１から化合物４０（Ｘ＝Ｈ）を調製して、５−メチルセレナゾール化合物４０４を得ることができる。その後、ステップ（ｕ）で、スキーム４のステップ（ｎ）に記載したように５−メチル基を酸化することにより、化合物４０４から化合物４０（Ｘ＝Ｈ）を調製することができる
スキーム４のステップ（ｌ）に記載したように、ステップ（ｓ）でメチル基を酸化してカルボン酸誘導体４０５とした後、スキーム２のステップ（ｃ）に記載したように、ステップ（ｔ）でカルボン酸を化合物４０に変換することにより、化合物４０４から、中でも、式中、Ｘがアルキル、アルケニル、アルキニル、またはトリフルオロメチルである化合物４０を調製することができる
【０５７６】
【化５５】
2011522043.tif 000056
化合物６０４等、本明細書に記載される種々のチエノセレナゾールは、スキーム６に示す方法にしたがって調製することができる。式中、Ｙがハロゲンである化合物６００から出発して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のセレノシアン酸カリウムと反応させて、ハロゲン化物を求核芳香族置換してセレノシアナートとすることにより（ステップ（ａａ））、化合物６０１を生じさせることができる。ステップ（ａｂ）で化合物６０１中のニトロ基を還元してアミンとすることで、新たに導入されたアミノ基とセレノシアナートの反応による分子内環化を引き起こし、中間体化合物６０２の縮合セレナゾール環を形成することができる。中間体６０２のアミノ基は、当業者が精通している方法にしたがって、種々の基に変換することができる。例えば、ステップ（ａｃ）に示すように、亜硝酸イソアミルを用いてジアゾニウム中間体を形成した後で、ハロゲン化銅塩ＣｕＹ２（例えば、ＣｕＢｒ２またはＣｕＣｌ２）で処理することにより、２−アミノ基をハロ基に変換して、式中、Ｙがハロゲンである化合物６０３を得ることができる。当業者に既知のパラジウムを触媒とするカップリング技術により化合物６０３を変換して、ステップ（ａｄ）で生成物６０４を生じさせることができる。
【０５７７】
【化５６】
2011522043.tif 000057
同様に、化合物７０４等の位置異性体チエノセレナゾールは、スキーム７に示す方法にしたがって調製することができる。式中、Ｙがハロゲンである化合物７００から出発して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のセレノシアン酸カリウムと反応させて、ステップ（ａｅ）でハロゲン化物を求核芳香族置換してセレノシアナートとすることにより、化合物７０１を生じさせることができる。ステップ（ａｆ）で化合物７０１中のニトロ基を還元してアミンとすることで、新たに導入されたアミノ基とセレノシアナートの反応による分子内環化を引き起こし、中間体化合物７０２の縮合セレナゾール環を形成することができる。中間体７０２のアミノ基は、当業者が精通している方法にしたがって、種々の官能基に変換することができる。例えば、ステップ（ａｇ）に示すように、亜硝酸イソアミルを用いてジアゾニウム中間体を形成した後で、ハロゲン化銅塩ＣｕＹ２（例えば、ＣｕＢｒ２またはＣｕＣｌ２）で処理することにより、アミノ基をハロ基に変換して、式中、Ｙがハロゲンである化合物７０３を得ることができる。当業者に既知のパラジウムを触媒とするカップリング技術により化合物７０３を変換して、ステップ（ａｈ）で生成物７０４を生じさせることができる。
【０５７８】
当業者は、以下の実施例によって証明されるように、本発明によって包含される化合物を生成するためには、出発材料および反応条件を変化させることができ、反応の順序は変更され、追加のステップが用いられることを認識するであろう。いくつかの場合において、上記転換のうちのいくつかを達成するためには、特定の反応性官能基の保護が必要である可能性がある。通常、そのような保護基の必要性、ならびに、そのような基を結合および除去するために必要な条件は、有機合成の当業者には明白であろう。
【０５７９】
本発明の化合物は、ＣｈｅｍＤｒａｗバージョン１０．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔにより開発され、ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ．ｃｏｍより入手可能）を使用して命名したか、またはＣｈｅｍＤｒａｗバージョン１０．０と一致すると思われる名称を付与した。
【０５８０】
本発明は、以下の実施例によってさらに例証されるが、本発明の範囲および主旨をそれらに記載される手順に限定すると解釈されてはならない。
【実施例】
【０５８１】
実施例１
４Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート塩の調製
実施例１ａ
【０５８２】
【化５７】
2011522043.tif 000058
セレノフェン１（５ｇ、３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．７８ｇ、３８ｍｍｏｌ、３ｍＬ）と、続いてＰＯＣｌ３（５．８３ｇ、３８ｍｍｏｌ、３．５ｍＬ）とを添加した。反応物を密封管内で６５oＣになるまで１．５時間加熱し、その後室温まで冷却して、酢酸カリウム１ｇと混合した氷１００ｍＬの上に注いだ。
【０５８３】
その後、混合物を２時間加熱還流し、室温まで冷却して、その生成物をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、１００ｏＣで真空蒸留して、１Ｈ  ＮＭＲによる純度９９％の透明な油である２．７０ｇのセレノフェン−２−カルバルデヒドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＣｌ３）δ  ８．６４（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．
実施例１ｂ
【０５８４】
【化５８】
2011522043.tif 000059
セレノフェン−２−カルバルデヒド（２）（２．７０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）およびメチル２−アジドアセテート（３）（７．７６ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍＬに溶解し、−１０℃まで冷却した。この溶液に、メタノール中の２５％ナトリウムメトキシド溶液１４．６ｍＬ（６７．５ｍｍｏｌ）を添加ロートを介して滴下して添加した（約４秒ごとに１滴）。添加終了後、反応物を室温まで徐々に温め、その後、室温で２．５時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中５０％酢酸エチル）は出発材料の消費を示し、反応物を氷で冷却した飽和塩化アンモニウム上に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して（Ｚ）−メチル２−アジド−３−（セレノフェン−２−イル）アクリレート（４）（３．９９ｇ、収率９２％）を得た。（Ｚ）−メチル２−アジド−３−（セレノフェン−２−イル）アクリレート（４）（３．９９ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、加熱還流した（１２０℃）。ＴＬＣで、反応が完了したと判定した時点で（９０分）、室温まで冷却し、トルエンのうちの５０％を真空で除去した。得られた個体を濾過して乾燥し、メチル４Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート（５）（１．３９ｇ、６．０９ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２２９．
メチル４Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート（５）（（１．３９ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解した。水酸化カリウム（０．６８ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３つに分割して、マイクロ波を用いて１００℃で６００秒間加熱した。終了した反応物を貯留し、３Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）で失活させた。真空でＴＨＦを徐々に除去し、得られた個体を濾過により収集し、４Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（６）（１．１０ｇ、収率８４％）を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２１５．
実施例１ｃ
【０５８５】
【化５９】
2011522043.tif 000060
４Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（６）（０．０９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。この溶液に１Ｎ水酸化カリウム（０．４４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を５分間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。０．１ｇ（０．４ｍｍｏｌ、９０％）のカリウム４Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート（７）を回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ  ７．５５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．
実施例１ｄ
【０５８６】
【化６０】
2011522043.tif 000061
４Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（６）（０．０５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。この溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム（０．２３ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を５分間撹拌して、−３０℃で１時間冷却し、溶媒を真空中で除去した。０．０４ｇ（０．１６ｍｍｏｌ、６８％）のナトリウム６Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート（８）を回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ  ７．７２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
実施例２
以下の化合物は、実質的に、上記実施例で用いたおよび上記スキームで概説した合成手順にしたがって調製される。
【０５８７】
【表１−１】
2011522043.tif 000062
【０５８８】
【表１−２】
2011522043.tif 000063
【０５８９】
【表１−３】
2011522043.tif 000064
【０５９０】
【表１−４】
2011522043.tif 000065
【０５９１】
【表１−５】
2011522043.tif 000066
【０５９２】
【表１−６】
2011522043.tif 000067
【０５９３】
【表１−７】
2011522043.tif 000068
Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ関連アッセイ
ＤＡＯに対する本開示の化合物の活性は、以下の実施例において考察される方法から判定することができる。
【０５９４】
実施例３
ブタ腎臓ＤＡＯの阻害
ブタ腎臓Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ（カタログ番号Ａ−５２２２、Ｓｉｇｍａ）およびＤ−セリン（カタログ番号Ｓ−４２５０、Ｓｉｇｍａ）を使用して、試験化合物のＤＡＯ阻害活性をテストする。ＤＡＯによりＤ−セリンが分解されて水素ペルオキシダーゼが生成され、それを、例えば、アンプレックス（Ａｍｐｌｅｘ（登録商標））レッド過酸化水素アッセイキット（カタログ番号Ａ−２２１８８、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を使用して測定することができる。蒸留水（７．９３ｍＬ）、リン酸ナトリウム緩衝液（１ｍＬ、０．２５Ｍ、ｐＨ７．４）、Ｄ−セリン溶液（１．０ｍＬ、水中１００ｍＭ）、西洋ワサビペルオキシダーゼ（０．０２ｍＬ、緩衝液中１００Ｕ／ｍＬ）、およびアンプレックスレッド溶液（０．０５ｍＬ、ＤＭＳＯ中２００μＬに色素１ｍｇ（ＤＭＳＯ中５０μＭ））を混合して使用液を調製する。Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ原液（６５Ｕ／ｍＬ）を４００倍希釈することにより使用酵素液を調製する。使用液（９９μｌ）をＭｉｃｒｏｆｌｕｏｒのマイクロタイタープレートのウェルに移し、ＤＭＳＯ（１μＬ）中の阻害剤溶液を添加する。使用酵素液（２０μｌ）を各ウェルに添加し、１５分の反応時間後に、プレートリーダー（励起波長５４４ｎｍ、発光波長５９０ｎＭ）を使用して、分光光度法を用いてアンプレックスレッドの酸化を測定することにより反応率（過酸化水素の放出）を判定する。阻害剤の非存在下でＤＭＳＯを使用して対照試験を行う。このアッセイでは、既知のＤＡＯ阻害剤であるインドール−２−カルボン酸を対照として使用する。
【０５９５】
実施例４
ヒトＤＡＯの阻害
ヒトＤＡＯクローン（ｈｕＤＡＯ）で一過的または安定的にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞を採取することにより、ヒトＤ−アミノ酸オキシダーゼの抽出物を調製する。ｈｕＤＡＯ遺伝子（カタログ番号ＴＣ１１８９４１、ＯｒｉＧｅｎｅ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）をｐｃＤＮＡ３．１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）とともに１００：１の比率でＨＥＫ２９３細胞に同時導入してＧ４１８選択を行うことにより、安定したｈｕＤＡＯ細胞株を産生する。リポフェクタミン２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を使用して、以下の詳細で製造者のプロトコルにしたがって、一過性のｈｕＤＡＯトランスフェクションを実行する。トランスフェクションの前日に、Ｔ１５０フラスコ当たり２×１０７細胞でＨＥＫ２９３細胞を播種する。フラスコ当たり３７．５ｕｇずつ、３：１のＤＮＡ／リポフェクタミンの比率でｈｕＤＡＯ  ＤＮＡ（カタログ番号ＴＣ１１８９４１、ＯｒｉＧｅｎｅ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）をトランスフェクトする。細胞を採取する前に、細胞上のＤＮＡ／リポフェクタミン混合物を４８時間インキュベートする。一過的に発現させたｈｕＤＡＯと安定的に発現させたｈｕＤＡＯでも同様の結果が得られる。以下のように抽出物を採取する。フラスコから培養液を除去し、ハンクス緩衝食塩液（２０ｍＬ）に置き換える。細胞を掻き取ってハンクス緩衝液中に入れ、その後、新しい管に移す。サンプルを３，０００ｒｐｍで１０分間回転させる。上清をデカントし、ペレットを５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣＬ（ｐＨ８．７）、１μＭのＦＡＤおよび１ｍＭのＤＴＴ、２０％グリセロール（１ｍＬ）に再懸濁させる。その後、氷上で試料を２０秒間ホモジナイズする。ホモジネートを３，０００ｒｐｍで５分間沈降させる。上清を除去して取って置く。５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣＬ（ｐＨ８．７）、１μＭのＦＡＤ、１ｍＭのＤＴＴおよび０．１％のオクチル−β−Ｄ−グルコシド、２０％グリセロール（１ｍＬ）にペレットを再懸濁させ、氷上で２０秒間ホモジナイズする。ホモジネートを３，０００ｒｐｍで５分間回転させる。上清を収集し、事前に収集しておいた上清と合わせてマスターストックとする。その後、抽出物を連続的に希釈して、Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ酵素アッセイにおいてテストし、タンパク質濃度に基づいて活性を判定する。このように、典型的には、将来のアッセイにおいて２０倍希釈されるように、ストックを調製する。
【０５９６】
ヒトＤ−アミノ酸オキシダーゼ（ｈｕＤＡＯクローンで安定的にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞）およびＤ−セリン（カタログ番号Ｓ−４２５０、Ｓｉｇｍａ）を使用して、試験化合物のＤＡＯ阻害活性をテストする。ＤＡＯによりＤ−セリンが分解されて水素ペルオキシダーゼが生成され、それを、例えば、アンプレックス（Ａｍｐｌｅｘ（登録商標））レッド過酸化水素アッセイキット（カタログ番号Ａ−２２１８８、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を使用して測定することができる。蒸留水（７．９３ｍＬ）、リン酸ナトリウム緩衝液（１ｍＬ、０．２５Ｍ、ｐＨ７．４）、Ｄ−セリン溶液（１．０ｍＬ、水中１００ｍＭ）、西洋ワサビペルオキシダーゼ（０．０２ｍＬ、緩衝液中１００Ｕ／ｍＬ）、およびアンプレックスレッド溶液（０．０５ｍＬ、ＤＭＳＯ中２００μＬに色素１ｍｇ（ＤＭＳＯ中５０μＭ））を混合して使用液を調製する。典型的には、Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ原液を２０倍希釈することにより使用酵素液を調製する。使用液（９９μｌ）をＭｉｃｒｏｆｌｕｏｒのマイクロタイタープレートのウェルに移し、ＤＭＳＯ（１μＬ）中の阻害剤溶液を添加する。使用酵素液（２０μｌ）を各ウェルに添加し、１５分の反応時間後に、プレートリーダー（励起波長５４４ｎｍ、発光波長５９０ｎＭ）を使用して、分光光度法を用いてアンプレックスレッドの酸化を測定することにより反応率（過酸化水素の放出）を判定する。阻害剤の非存在下でＤＭＳＯ（ビヒクルのみ、陰性対照）を使用して対照試験を行う。このアッセイでは、既知のＤＡＯ阻害剤であるインドール−２−カルボン酸を陽性対照として使用する。
【０５９７】
実施例５
ＤＡＯ全細胞アッセイ１−毒性
ヒトＤ−アミノ酸オキシダーゼ（ｈｕＤＡＯ）およびＤ−セリン（カタログ番号Ｓ−４２５０、Ｓｉｇｍａ）を使用して、試験化合物のＤＡＯ阻害活性をテストする。ｈｕＤＡＯ遺伝子（カタログ番号ＴＣ１１８９４１、ＯｒｉＧｅｎｅ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）をｐｃＤＮＡ３．１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）とともに１００：１の比率でＨＥＫ２９３細胞に同時導入してＧ４１８選択を行うことにより、安定したｈＤＡＯ細胞株を産生する。ＤＡＯにより細胞内でＤ−セリンが分解されて過酸化水素が生成され、細胞単層に毒性を誘発する。例えば、アラマーブルー（ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標））試薬（カタログ番号ＢＵＦ０１２Ｂ、ＡｂＤ  Ｓｅｒｏｔｅｃ  Ｌｔｄ．、Ｋｉｄｌｉｎｇｔｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ）を用いて毒性を測定する。アッセイ第１日目に、組織培養処理済み９６ウェルプレート（黒、クリアボトム）（番号３９０４、Ｃｏｒｎｉｎｇ）に、阻害剤２μＬ（１００％ＤＭＳＯまたはビヒクル中１００×）、ＨＥＫ培地（ＤＭＥＭ／１０％ＦＢＳ）中のＤ−セリン１００μＬ（７０ｍＭ）、ｈｕＤＡＯ細胞１００μＬ（２×１０５／ｍｌ）を、この順に添加する。３７℃、５％ＣＯ２下で、細胞を１８〜２４時間インキュベートする。アッセイ第２日目に、アラマーブルー（ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標））試薬２０μＬを各ウェルに添加し、プレートをさらに２４時間インキュベータに戻す。アッセイ第３日目に、蛍光プレートリーダー（３７℃、励起波長５４５ｎｍ、発光波長５９０ｎＭ）でアラマーブルー試薬の変換を測定することにより、細胞毒性の量（細胞内ｈｕＤＡＯにより生成される過酸化水素によって誘発される）判定する。
【０５９８】
実施例６
ＤＡＯ全細胞アッセイ２−アンプレックスレッド
ヒトＤ−アミノ酸オキシダーゼ（ｈｕＤＡＯ）およびＤ−セリン（カタログ番号Ｓ−４２５０、Ｓｉｇｍａ）を使用して、試験化合物のＤＡＯ阻害活性をテストする。ｈｕＤＡＯ遺伝子（カタログ番号ＴＣ１１８９４１、ＯｒｉＧｅｎｅ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）をｐｃＤＮＡ３．１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）とともにＨＥＫ２９３細胞に同時導入してＧ４１８選択を行うことにより、安定したｈｕＤＡＯ細胞株を作製する。ｈｕＤＡＯによりＤ−セリンが分解されて過酸化水素が生成され、それを、例えば、アンプレックス（Ａｍｐｌｅｘ（登録商標））レッド過酸化水素アッセイキット（カタログ番号Ａ−２２１８８、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）により測定することができる。組織培養処理済み９６ウェルプレート（黒、クリアボトム）（番号３９０４、Ｃｏｒｎｉｎｇ）に、阻害剤２μＬ（１００％ＤＭＳＯまたはビヒクル中１００×）、検出溶液１００μＬ（３０ｍＭのＤ−セリン、２０ｕＭのアンプレックスレッド、ハンクス緩衝塩溶液中のＨＲＰ０．０５Ｕ／ｍＬ／２０ｍＭのＨＥＰＥＳ７．４）、およびｈｕＤＡＯ細胞１００μＬ（６×１０５／ｍｌ）を、この順に添加する。細胞内のｈｕＤＡＯ活性は、細胞によって生成される過酸化水素の比率に比例し、６０分間３７℃で動的計測を行い、蛍光プレートリーダー（励起波長５４４ｎｍ、発光波長５９０ｎＭ）でアンプレックスレッドの変換を測定することにより判定される。
【０５９９】
実施例７
血清および尿中Ｄ−アミノ酸の検出
血清および尿試料を採取し、分析前に−８０℃のフリーザーで直ちに冷凍する。血清および尿中のＤ−アミノ酸濃度（アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、グリシン、Ｄ−セリン、Ｌ−セリン）は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニル−Ｌ−システインおよびｏ−フタルジアルデヒドを用いたプレカラム誘導体化（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ（１９９２）５２：３２５−５３）を、メタノールおよび酢酸ナトリウム（１００ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ７．２）の移動相グラジエント、ならびに高圧液体クロマトグラフィによる分離のための逆相Ｃ−１８カラムと組み合わせて、励起波長４３３ｎｍおよび発光波長３４４ｎｍでの蛍光検出により判定する。アミノ酸の絶対濃度は、内部標準および外部標準を用いたピーク高さのコンピュータ分析（Ｍａｘｉｍａ８２０、Ｗａｔｅｒｓ、ＭＡ）により判定する。Ｄ−アミノ酸濃度（例えば、Ｄ−セリン）は、試験化合物の存在下および非存在下において判定することができる。
【０６００】
実施例８
脳および血漿中のＤ−アミノ酸の検出
脳および血漿試料を採取し、分析前に−８０℃のフリーザーで直ちに冷凍する。タンパク質沈殿手順を用いて血漿からアミノ酸を抽出し、酸性条件下で脳をホモジナイズする。Ｍａｒｆｅｙ試薬（フルオロ−ジニトロフェニル−Ｌ−アラニンアミド）を用いたプレカラム誘導体化（Ｂｅｒｎａ  Ｍ．Ｊ．ａｎｄ  Ａｃｋｅｒｍａｎｎ  Ｂ．Ｌ．（２００６）Ｊ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ  Ｂ；ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｃｈｒｏｍｂ．２００６．０８．０２９）を、高圧液体クロマトグラフィによる分離用の逆相Ｃ−１８カラム上の水、メタノール、およびアセトニトリル混合物中の酢酸アンモニウム１５ｍＭの移動相勾配と組み合わせて、単一イオン反応モードで質量分析することにより、Ｄ−アミノ酸濃度（セリン、アラニン、ロイシン、およびプロリン）を判定する。アミノ酸の絶対濃度は、内部標準を用いたコンピュータによるピーク面積比により判定される。Ｄ−アミノ酸濃度（例えば、Ｄ−セリン）は、試験化合物の存在下および非存在下において判定することができる。
【０６０１】
実施例９
Ｄ−セリン誘発腎毒性
Ｄ−セリンおよびＤ−プロパルギルグリシンは腎臓毒性と関連しており、糖尿、アミノ酸尿、尿蛋白、および多尿のうちの１つ以上を誘発する。ＤＡＯ活性を阻害する化合物は、過酸化水素およびアンモニア等のＤアミノ酸酸化（例えば、Ｄ−セリン）による毒性代謝物の生成を制御し得る。過酸化水素および同時に生成される酸素ラジカルは、腎毒性を引き起こす可能性がある。Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｌｏｃｋ  ２００５  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ：  ２０７：３５−４８およびＭａｅｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．２００５  Ｃｈｅｍ  Ｒｅｓ  Ｔｏｘｉｃｏｌ．１８：１６７８−１６８２に記載されるように、本明細書に記載される化合物は、ラットにおけるＤ−セリンまたはＤ−プロパルギルグリシンの投与と関連する腎毒性を減弱する能力について評価することができる。
【０６０２】
実施例１０
ＮＭＤＡ受容体親和性の測定
ＮＭＤＡ受容体上のＤ−セリン結合部位（「グリシン部位」または「ストリキニーネ感受性グリシン部位」としても知られる）に対する本明細書で報告する化合物の親和性を測定するために、ラットの大脳皮質から調製した膜を用いて放射性リガンド結合アッセイを行う。放射性リガンドは、既知のグリシン部位拮抗薬である［３Ｈ］ＭＤＬ１０５，５１９（（Ｅ）−３−（２）−フェニル−２−カルボキシエテニル）−４，６−ジ−クロロ−１［３Ｈ］−インドール−２−カルボン酸）とする。化合物によって置き換えられる放射活性量をシンチレーション測定によって評価する。非特異的結合は、１ｍＭのグリシンの存在によって考慮される。試験化合物による特異的な［３Ｈ］ＭＤＬ１０５，５１９結合の％阻害値から親和性を計算する。インドール−２−カルボン酸を陽性対照として用いる。本アッセイは、ＭＤＳ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（カタログ番号２３２９１０）より市販されている。
【０６０３】
実施例１１
精神病の動物モデル
温度制御した環境に動物を収容し、食餌および水は自由に摂取できるようにする。新しい環境に動物を順化させ、実験開始前の１週間は手で動物に触れる（研究者に馴化させるため）。すべての実験は、個別の、静かな、光レベルの、温度制御した防音環境の実験室で行う。試験当日、実験中に食餌および水を撤去し、動物が８時間以上食餌および水を与えられないということがないように、実験後直ちに元に戻す。以下のモデルのうちの１つ以上において行動評価を行う。
【０６０４】
実施例１２
精神異常発現薬によって誘発される常同行動および多動
各動物を個別にプラスチック製試験ケージに入れ、試験の前に３０分間ケージに馴化させる。馴化後、動物に精神異常発現薬（ＭＫ−８０１、ＰＣＰ等）を投与し、その後、直ちに試験箱に戻して行動を観察する。注射後９０分までの常同行動および全身運動活性が、観察者により、および／または、ビデオカメラ／活動モニタを介して、スコア化される（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００５  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  １０３３：２１０−５）。各セッション後、試験ケージをアルコールで万遍なく拭いて洗浄し、続いてスプレー水ですすいで乾燥させる。こうすることで、げっ歯類が試験ケージ表面上に残す可能性のあるあらゆる嗅覚的な手掛かりを除去する。薬剤処理を行わないいくつかの場合において、動物の自然な運動活性を評価するために、ベースラインとなる自発運動活性を試験日の前に最長３日間測定する。
【０６０５】
したがって、常同行動および多動に関する典型的な試験スケジュールは、以下のように進行する：精神異常発現薬を全身注射する１時間前に、動物に試験化合物を投与し、ホームケージに戻す。行動試験の３０分前に動物を試験ケージに入れて順化させる。馴化後、動物に精神異常発現薬を皮下注射し、個別の試験ケージに戻す。観察者は、および／またはビデオトラッカーによって、注射後９０分までの行動を記録する。行動試験の後で、動物をホームケージに戻す。動物に１週間の休薬期間を設け、相殺した状態で行動を再評価する。実験終了時に、ＣＯ２吸入またはペントバルビタールの過量投与（＞１２０ｍｇ／ｋｇ）により動物を安楽死させる。神経伝達物質および前初期遺伝子のレベルを分析するために脳組織の採取が必要な場合は、断頭を行う。血液サンプルが必要な場合は、すべての行動観察が完了した後で試験終了時に行う。血液を採取するためには、動物がイソフルランまたはペントバルビタールによる致死麻酔下にある状態で、後眼窩洞において滅菌ピペットの先端を用いて、または滅菌針を用いた心臓穿刺によりサンプル採取を行う。
【０６０６】
実施例１３
認知に対する精神異常発現薬および抗精神病薬の影響（プレパルス抑制モデル）
驚愕チャンバを用いて驚愕反応を測定する。各チャンバは、換気した箱の中でプラットフォーム（１２．５×２５．５ｃｍ）上に設置された、透明な非制限的プレキシガラスシリンダ（直径８．２ｃｍ）から構成される。チャンバ内の高周波ラウドスピーカーから、６５デシベル（ｄＢ）の連続的なバックグラウンドノイズおよびある範囲の音響Ｄｂの刺激の両方を発生させる。動物の全身驚愕反応によって引き起こされるプレキシガラスシリンダの振動が、プラットフォームに装着された変換ユニットによってアナログ信号に変換される。信号はコンピュータに保存される。ＰＰＩ試験セッションは、通常、無作為に行われる驚愕試行（１２０ｄＢのパルス）、プレパルス試行（１２０ｄＢのパルス直前の６０〜９０ｄＢのプレパルス）、および無刺激試行より構成される。通常、このセッションは１５〜２０分間続く。音響刺激は、動物の聴覚に有害ではない。
【０６０７】
したがって、ＰＰＩについての典型的な試験スケジュールは、以下のように進行することができる：動物に試験化合物または抗精神病薬を（腹腔内もしくは皮下に）投与する。この注射の直後に、ビヒクルまたは精神異常発現薬のいずれかを動物に全身注射（腹腔内もしくは皮下に）し、１０分後、動物を個別に驚愕チャンバに入れる。１０分の順化期間中は６５ｄＢのバックグラウンドノイズレベルとし、その後、ＰＰＩ試験セッション（驚愕試行（１２０ｄＢパルス）、プレパルス試行（１２０ｄＢのパルス直前の６０〜９０ｄＢのプレパルス）および無刺激試行より構成される）を開始して１５分継続する。試験セッションの終了時に、動物をホームケージに戻す。薬物処理試験セッションの５〜７日前に、未処置のベースライン測定試験セッションを行うことができる。行動試験の後で、動物をホームケージに戻す。動物に１週間の休薬期間を設け、薬の効果を相殺した状態で行動を再評価する。Ｇｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １５７（２−３）１１７−１５４は、統合失調症の研究におけるＰＰＩモデルの使用を概説している。
【０６０８】
実施例１４
うつ病の強制水泳モデル
本明細書に記載される化合物は、げっ歯類強制水泳モデルにおいて誘発される、うつ病を緩和する能力についてスクリーニングすることができる。そのようなプロトコルの例は、Ｐｏｒｓｏｌｔ  ｅｔ  ａｌ．１９７７  Ａｒｃｈ  Ｉｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ  Ｔｈｅｒ．２２９：３２７−３３６およびＰｏｒｓｏｌｔ  ｅｔ  ａｌ．１９７９  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５７：２０１−２１０に見出される。
【０６０９】
このモデルでは、明確な脱出手段が存在しない、水を含んだプレキシガラスシリンダに動物を入れる。動物は、激しい水泳と無動を交互に繰り返す。無動期間は、動物における絶望状態を表している。既知の抗うつ剤を投与した動物には、無動期間の短縮が見られる。無動期間は、観察者がストップウォッチを用いて測定する。
【０６１０】
実施例１５
うつ病の尾懸垂モデル
抗うつ化合物のスクリーニングのための１つの試験は、尾懸垂試験である。プロトコルの例は、Ｓｔｅｒｕ  ｅｔ  ａｌ．１９８５  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ８５：３６７−３７０に見出すことができる。
【０６１１】
このモデルでは、強制水泳モデルと同様に、動物を、激しい動きと無動期間を交互に繰り返す結果となる状況に置く。本アッセイでは、他の物体および床から離して、動物を尾で吊り下げる。強制水泳モデルと同様に、既知の抗うつ剤で処理した動物には、無動期間の短縮が見られる。これらの無動期間は、観察者がストップウォッチを用いて測定する。
【０６１２】
実施例１６
記憶および認知能力を評価するための動物モデル
ヒト患者において認知能力を測定するために使用することができる多数の試験が存在する。有用な試験は、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、アルツハイマー病評価スケール（ＡＤＡＳ）、ボストン呼称検査（ＢＮＴ）、およびトークンテスト（ＴＫ）を含む。通常、試験開始時のベースラインのスコアと比較して、試験期間中の増加率または低下率を決定することにより試験のスコアを分析する。これらの試験および他の試験を用いて、認知障害の治療または予防に使用される薬剤の有効性を評価することができる。
【０６１３】
記憶を保護する薬剤候補を分析する際には、動物モデルにおいて認知能力に対する試験化合物の効果を測定することが有用であり得る。候補化合物を評価するために使用することができる、そのような試験は幅広く存在する。
【０６１４】
有用な試験の１つは、マウスの作業記憶／注意の評価に関与する。簡潔に述べると、高齢マウス（すなわち、約２５ヶ月齢）および若齢マウス（すなわち、約３ヶ月齢）において、空間的作業記憶に対する化合物の効果を特徴付けることができる。最初に、マウスの作業記憶を薬理学的手段（すなわち、スコポラミン誘発障害）によって低下させることができる。
【０６１５】
作業記憶は情報の一次的な保存であり（Ｂｏｎｔｅｍｐｉ  ｅｔ  ａｌ．２００１  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  ａｎｄ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒａｐ  ２９９：２９７）、アルツハイマー病、脳卒中、および老化において最初に破壊される種類の記憶であることが明らかになっている（Ｇｌａｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．１９９４  Ｐｈａｒｍ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ４７：３２５）。作業記憶を評価するために有用な別の試験は、マウスにおける自発的交替行動を測定する。自発的交替は、Ｔ字迷路での一連の連続走行中に、次々に自由選択を行うげっ歯類の生来の習性であると定義される（Ｄｅｍｂｅｒ  ａｎｄ  Ｆｏｗｌｅｒ  １９５８  Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ５５：４１２）。交替する能力は、動物が試行ごとに異なる特定の情報を保持することを要求するため、これは作業記憶に依存する連続的な手順である（Ｂｏｎｔｅｍｐｉ  ｅｔ  ａｌ．２００３  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ａｐｒ  ２，２００３，１−１２）。この試験は、遅延間隔および試行数の増加等の可変パラメータ、ならびに記憶プロセスに影響を及ぼす薬理学的処置に対しても感受性を有する（Ｓｔｅｆａｎｉ  ａｎｄ  Ｇｏｌｄ，２００１  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２１：６０９）。この試験を実施する際は、最初に、マウスにＴ字迷路を短時間探索させて、装置に馴れさせる。翌日、Ｔ字迷路の主軸に接続されたスタートボックスにマウスを入れる。スタートボックスの開放とアーム選択との間の経過時間を測定する（選択待ち時間）。選択されたアーム内に一定時間（例えば、３０秒間）マウスを閉じ込め、その後、試験セッションの残りの連続試行を行うためにスタートボックスに戻す（Ｂｏｎｔｅｍｐｉ  ｅｔ  ａｌ，２００３）。試験セッションにおける試行を通しての交替率によって、各マウスの作業記憶の成績を評価する。交替率は、連続試行を通してＴ字迷路の異なるアームに進入することであると定義される。
【０６１６】
遅延非位置合わせ（ＤＮＭＴＰ）試験は、認知能力に対する化合物の効果をテストするための別の有用な動物モデルである。この試験では、空間の手掛かりとしての役割を果たすように、部屋の周りに種々の写真／物体が配置された部屋の中央に設置された、中央スタートボックスを有する高架式８アーム放射状迷路においてマウスを訓練およびテストする（Ｌｅｖｉｎ  Ｅ．ａｎｄ  Ｃａｌｄｗｅｌｌ，ＤＰ（２００６）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ｌｅａｒｎ  ａｎｄ  Ｍｅｍｏｒｙ  ８６（１）１１７−１２２）。各アームは、その遠端に餌のペレットの入ったカップを有する。絶食させた動物を、すべてのアームが開いた状態で装置に馴化させ、試験日前の数日間にわたる連日の自由探索期間に餌付けを行う。この探索期間は、マウスがすべてのアームを訪れ、すべての餌のペレットが消費されたときに終了する（Ｂｏｎｔｅｍｐｉ  ｅｔ  ａｌ  ２００１（上記参照）、２００３（上記参照））。その後、動物にＤＮＭＴＰのルールを教え込む。セッションは、規定の間隔によって区切られた複数の試行から構成される。試行は、学習段階（２回の強制走行）および試験段階（２回の選択走行）から構成される。学習段階では、動物を２回連続して２つの異なる開放アームに強制走行させる。強制走行は、迷路のアームを１つ開放した時に、動物に餌のペレットを収集しに行かせ、中央スタートボックスに戻らせる。２回目の強制走行の後に、試験段階が続く。２つのドアを同時に開放して第１の選択走行を開始する。一方のドアは学習段階の際に訪れた第１のアームを表し、他方のドアは、まだ訪れていない隣接するアームである。一旦、動物が選択を行い、その後スタートボックスに戻ったら、次の２つのドアを開放する（第２の選択走行）。第２の選択走行は、学習段階で訪れた第２のアームと、隣接する新規のアームとから構成される。選択走行の間、学習段階の際には訪れなかったアームに動物が進入した場合にのみ報酬を与える。これは、以前に訪れたアームには戻らないという、非位置合わせのルールである。一旦、マウスにＤＮＭＴＰルールを教え込んだら、学習段階と試験段階との間にさまざまな遅延期間を導入することができる。化合物試験前の数日間連続して、マウスを遅延パラダイムに適合させる。数日間連続して化合物試験を行った後、パラダイム訓練を行わない休薬期間とし、ベースラインの成績を測定するためにビヒクルを注射する。試験化合物またはビヒクルの注射は、各試験セッションの開始前に急性投与する。薬剤投与日とベースライン日の成績を比較することにより、作業記憶を評価する。推定上の認知促進薬の効果は、一般的に、遅延非位置合わせ課題において評価される（Ｃｒａｗｌｅｙ，Ｗｈａｔ’ｓ  Ｗｒｏｎｇ  Ｗｉｔｈ  Ｍｙ  Ｍｏｕｓｅ？  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ａｎｄ  Ｋｎｏｃｋｏｕｔ  Ｍｉｃｅ，Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２０００）。ＤＮＭＴＰ課題は、通常ラットにおいて使用される、自動チャンバ内での遅延位置合わせ試験および遅延非位置合わせ試験を含む、スケジュール誘発性オペラント課題に類似する（Ｂｏｎｔｅｍｐｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００１（上記参照）、Ｃｒａｗｌｅｙ，２０００��上記参照））。
【０６１７】
上記作業記憶アッセイの他に、認知能力を評価するための別の有用な動物モデルには新規物体認識（ＮＯＲ）アッセイがある（Ｅｎｎａｃｅｕｒ  ＆  Ｄｅｌａｃｏｅｒ  １９８８，Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．３１，４７−４９）。簡潔に述べると、このアッセイは、最初に「馴染みのある」物体にげっ歯類を暴露し、その後しばらく時間を空けて、げっ歯類を「見慣れた」物体と「新規の」物体の両方に暴露することにより、げっ歯類が「見慣れた」物体についての記憶を保持する能力を評価する。げっ歯類は、「見慣れた」物体を認識すると、「新規の」物体の探索により多くの時間を費やす。「見慣れた」物体についての記憶が消失すると、げっ歯類は、どちらの物体も等しく調査するようになる。げっ歯類が「見慣れた」物体についての記憶を保持できる期間（新規物体の探索によって測定される）を延長する能力について、試験化合物を評価する。
【０６１８】
上述のような作業記憶試験は、各試行ごとに新規情報の認識および使用を必要とすると考えられているが（主に注意プロセスに影響する）、空間参照記憶課題は、試行を通して同じ情報を用いることを要求する。
【０６１９】
モリス水迷路課題（Ｄ’Ｈｏｏｇｅ  ａｎｄ  Ｄｅ  Ｄｅｙｎ（２００１）Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ  ３６（１）６０−９０）は、動物が視覚的な手掛かりを用いて隠されたプラットフォームまで泳ぐ、空間ナビゲーションの課題である。水から逃れるために、最も速い、最も直接的な経路を見つけるように動物を動機付ける。この試験は、典型的には、動物が課題の手順要素を実施する能力をテストするために、可視のプラットフォームへの予備訓練から構成される。可視のプラットフォームを習得した後、隠されたプラットフォームの位置を探す訓練が続く。最後に、プローブ試行により、以前に隠されたプラットフォームのあった空間的な位置を見つける動物の能力をテストする。プローブ試行における良好な成績とは、動物が訓練を受けた四分円で過ごす時間が、訓練を受けなかった四分円で過ごす時間よりも有意に長いことを意味する。学習および記憶における障害は、可視的なプラットフォームの課題では正常な成績であっても、隠されたプラットフォームの課題では成績が低下することであると定義される。
【０６２０】
回避課題等の他の試験が、認知促進のための化合物のスクリーニングに広く使用されている（Ｃｒａｗｌｅｙ，２０００；Ｓａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．１９９２  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １０７：４６１）。例えば、受動的回避課題では、明室および暗室（げっ歯類は、生来暗い場所を好む）を含むシャトルボックスに動物を入れる。足への電気刺激と、生来好む暗室の特性とを関連付けるように、動物を訓練する。翌日、動物を明室に入れ、暗室に侵入するまでの待ち時間により、嫌悪に関連する記憶を評価する（Ｃｒａｗｌｅｙ，２０００）。これらの試験の潜在的な欠陥は、モリス水迷路課題とは対照的に、手順要素（記憶を取得、保存、または取り戻す能力）を陳述記憶（情報の特定の項目を覚えていること）と区別できないことである。１日目に暗室に入るまでの待ち時間が、回避課題に備わる唯一の制御パラメータである。足への電気刺激により動物に悪影響が及ぼされるため、受動的回避課題は恐怖によって影響を受け得ることが知られており、よって、本試験は、他の学習および記憶アッセイを補完するために使用されることが多い（Ｙａｍａｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．２００１  Ｊｐｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ８７：２４０）。
【０６２１】
認知能力試験は、通常、動物が複雑な課題を行うのを妨害するアーチファクトを除去するように設計された試験と合わせて用いられる。例えば、運動機能に及ぼす一般的な影響（多動または鎮静）は、常同を含む自発運動活性によって測定することができる（Ｃｒａｗｌｅｙ，２０００（上記参照））。運動協調性および平衡性は、ロータロッド試験等のアッセイによって評価することができる。この試験は、マウスが、回転するシリンダーの上を、落下しないように連続的に歩行し続けることを要求する（Ｃｒａｗｌｅｙ，２０００（上記参照））。
【０６２２】
本出願に記載されるすべての論文および参考資料（特許を含む）の開示は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０６２３】
次に、本開示およびそれを実施および使用する様式を、関連する当業者が製造および使用できるように、十分に、明瞭、簡潔、かつ適切な用語で記載する。本開示の特定の実施形態を説明してきたが、特許請求の範囲に規定されるような本開示の主旨または範囲から逸脱することなく、それらの実施形態に変更を行うことができることを理解されたい。本開示の対象を具体的に特定し、明確にクレームするために、以下の特許請求の範囲で、この明細書を結論付ける。
【国際調査報告】
2011522043.tif 000089
2011522043.tif 000090
2011522043.tif 000091
2011522043.tif 000092
2011522043.tif 000093