(57)【要約】  本発明は、Ａｋｔ活性を阻害する置換ナフチリジン化合物を提供する。特に、開示された化合物は、１又は２種のＡｋｔアイソフォームを選択的に阻害する。本発明はまた、かかる阻害化合物を含んでなる組成物、及び、当該化合物を癌の治療を必要とする患者に投与することによりＡｋｔ活性を阻害する方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ：
【化１】
2011522048.tif 000065
［式中、
Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、及びＭは、独立して、Ｃ又はＮから選択され、ここで、各Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、及びＭは、Ｒ１で置換されていてもよく；
ａは、０又は１であり；ｂは、０又は１であり；ｍは、０、１、又は２であり；ｐは、独立して、０、１、２、３、４、又は５であり；
環Ｙは、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルであり、前記シクロアルキルは、Ｒｘで置換されており、かつさらに、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；
環Ｚは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、独立して、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、又は（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６ａは、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏａ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、ＳＨ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、及び（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される、３個までの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＳＨ、ＳＯ２Ｒａ、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲｂ２から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、或いは、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する窒素と一緒になって、各環が３ないし７員の、かつ該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、単環式又は二環式のヘテロ環を形成し、前記単環式又は二環式のヘテロ環は、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳ（Ｏ）ｍＲａであり；かつ
Ｒｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択され、前記アルキル及びアルコキシは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよい］
の化合物、又は、その薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項２】
式Ａ：
［式中、
【化２】
2011522048.tif 000066
が、
【化３】
2011522048.tif 000067
から選択され；
結合：
【化４】
2011522048.tif 000068
が、単結合又は二重結合であり、但し、Ｒ１がオキソであるとき、前記結合が単結合であり、かつ、隣接するＮがＨを有し；
かつ、全ての他の置換基及び変数が、請求項１に定義した通りである］
の化合物、又は、その薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項３】
式Ｂ：
【化５】
2011522048.tif 000069
［式中、
環Ｙが、シクロブチルであり、前記シクロブチルが、Ｒｘで置換されており、また、さらに、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシが、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ｐが、０、１、又は２であり；
Ｒ２が、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、及びＮＨ２から選択され；
かつ、全ての他の置換基及び変数が、請求項２定義した通りである］
の化合物、又は、その薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項４】
式Ｃ：
【化６】
2011522048.tif 000070
［式中、
ａが、０又は１であり；ｂが、０又は１であり；ｍが、０、１、又は２であり；ｐが、０、１、又は２であり；
Ｒ２が、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、及びＮＨ２から選択され；
Ｒ１が、Ｈ、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルが、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６が、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、又は（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルが、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６ａが、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏａ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、ＳＨ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、及び（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルが、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される、３個までの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７及びＲ８が、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＳＨ、ＳＯ２Ｒａ、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲｂ２から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルが、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、或いは、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合する窒素と一緒になって、各環が３ないし７員の、かつ該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、単環式又は二環式のヘテロ環を形成し、前記単環式又は二環式のヘテロ環が、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａが、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり；かつ
Ｒｂが、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳ（Ｏ）ｍＲａであり；
Ｒｘが、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択され、前記アルキル及びアルコキシが、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｙが、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、ＣＮ、及びＯＨから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシが、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；かつ
結合：
【化７】
2011522048.tif 000071
が、単結合又は二重結合であり、但し、Ｒ１がオキソであるとき、前記結合が単結合であり、かつ、隣接するＮがＨを有する］
の化合物、又は、その薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項５】
式Ｄ：
【化８】
2011522048.tif 000072
［式中、
ａが、０又は１であり；ｂが、０又は１であり；ｍが、０、１、又は２であり；ｐが、０、１、又は２であり；
Ｒ２が、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、及びＮＨ２から選択され；
Ｒ１が、Ｈ、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルが、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６が、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、又は（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルが、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６ａが、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏａ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、ＳＨ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、及び（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルが、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される、３個までの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７及びＲ８が、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＳＨ、ＳＯ２Ｒａ、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲｂ２から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルが、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、或いは、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合する窒素と一緒になって、各環が３ないし７員の、かつ該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、単環式又は二環式のヘテロ環を形成し、前記単環式又は二環式のヘテロ環が、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａが、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり；かつ
Ｒｂが、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳ（Ｏ）ｍＲａであり；
Ｒｘが、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択され、前記アルキル及びアルコキシが、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｙが、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、ＣＮ、及びＯＨから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシが、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；かつ
結合：
【化９】
2011522048.tif 000073
が、単結合又は二重結合であり、但し、Ｒ１がオキソであるとき、前記結合が単結合であり、かつ、隣接するＮがＨを有する］
の化合物、又は、その薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項６】
式Ｅ：
【化１０】
2011522048.tif 000074
［式中、
ａが、０又は１であり；ｂが、０又は１であり；ｍが、０、１、又は２であり；ｐが、０、１、又は２であり；
Ｒ２が、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、及びＮＨ２から選択され；
Ｒ１が、Ｈ、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルが、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６が、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、又は（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルが、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６ａが、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏａ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、ＳＨ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、及び（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルが、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される、３個までの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７及びＲ８が、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＳＨ、ＳＯ２Ｒａ、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲｂ２から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルが、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、或いは、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合する窒素と一緒になって、各環が３ないし７員の、かつ該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、単環式又は二環式のヘテロ環を形成し、前記単環式又は二環式のヘテロ環が、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａが、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり；かつ
Ｒｂが、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳ（Ｏ）ｍＲａであり；
Ｒｘが、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択され、前記アルキル及びアルコキシが、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｙが、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、ＣＮ、及びＯＨから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシが、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；かつ
結合：
【化１１】
2011522048.tif 000075
が、単結合又は二重結合であり、但し、Ｒ１がオキソであるとき、前記結合が単結合であり、かつ、隣接するＮがＨを有する］
の化合物、又は、その薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項７】
式Ｃ−１：
【化１２】
2011522048.tif 000076
［式中、
Ｒ１が、イミダゾリル、トリアゾリル、又はピリミジルであり、前記イミダゾリル、トリアゾリル、及びピリミジルが、１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ７及びＲ８が、独立して、Ｈ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒｘが、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択され、前記アルキル及びアルコキシが、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｙが、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、ＣＮ、及びＯＨから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシが、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；かつ
結合：
【化１３】
2011522048.tif 000077
が、単結合又は二重結合であり、但し、Ｒ１がオキソであるとき、前記結合が単結合であり、かつ、隣接するＮがＨを有する］
の化合物、又は、その薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式Ｄ−１：
【化１４】
2011522048.tif 000078
［式中、
Ｒ１が、ピリジルであり、前記ピリジルが、１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ７及びＲ８が、独立して、Ｈ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒｘが、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択され、前記アルキル及びアルコキシが、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｙが、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、ＣＮ、及びＯＨから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシが、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；かつ
結合：
【化１５】
2011522048.tif 000079
が、単結合又は二重結合であり、但し、Ｒ１がオキソであるとき、前記結合が単結合であり、かつ、隣接するＮがＨを有する］
の化合物、又は、その薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項９】
式Ｄ−１：
【化１６】
2011522048.tif 000080
［式中、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ７Ｒ８、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、又はモルホリニルであり、前記アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、及びモルホリニルが、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく、前記アルキルが、ハロ、及びＯＨから選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７及びＲ８が、独立して、Ｈ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒｘが、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択され、前記アルキル及びアルコキシが、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｙが、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、ＣＮ、及びＯＨから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシが、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；かつ
結合：
【化１７】
2011522048.tif 000081
が、単結合又は二重結合であり、但し、Ｒ１がオキソであるとき、前記結合が単結合であり、かつ、隣接するＮがＨを有する］
の化合物、又は、その薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項１０】
式Ｅ−１：
【化１８】
2011522048.tif 000082
［式中、
Ｒ１が、ピリミジルであり、前記ピリミジルが、１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていてもよく、；
Ｒ７及びＲ８が、独立して、Ｈ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒｘが、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択され、前記アルキル及びアルコキシが、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｙが、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、ＣＮ、及びＯＨから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシが、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；かつ
結合：
【化１９】
2011522048.tif 000083
が、単結合又は二重結合であり、但し、Ｒ１がオキソであるとき、前記結合が単結合であり、かつ、隣接するＮがＨを有する］
の化合物、又は、その薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項１１】
（１）  シス−３−アミノ−３−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール；
（２）  トランス−３−アミノ−３−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール；
（３）  シス−３−アミノ−１−メチル−３−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール；
（４）  トランス−３−アミノ−１−メチル−３−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール；
（５）  ３，３−ジメトキシ−１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
（６）  トランス−３−アミノ−１−メチル−３−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール；
（７）  トランス−３−フルオロ−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
（８）  シス−３−フルオロ−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
（９）  ３，３−ジフルオロ−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
（１０）  トランス−３−アミノ−３−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール；
（１１）  シス−３−アミノ−３−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール；
（１２）  トランス−３−メトキシ−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
（１３）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール；
（１４）  シス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール；
（１５）  ３−フルオロ−３−メチル−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
（１６）  トランス−３−アミノ−１−メチル−３−｛４−［２−フェニル−９−（３−ピリジニル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール；
（１７）  ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）アセトアミド；
（１８）  Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
（１９）  Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝−１，３−シクロブタンジアミン；
（２０）  Ｎ３−メチル−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝−１，３−シクロブタンジアミン；
（２１）  Ｎ−（３，３−ジフルオロ−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
（２２）  ３−（メチルアミノ）−３−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール；
（２３）  Ｎ−（３−シアノ−３−ヒドロキシ−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
（２４）  ３−メチル−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
（２５）  ３−アミノ  １−（ヒドロキシメチル）−３−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール；
（２６）  ３，３−ジフルオロ−１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
（２７）  ３，３−ジフルオロ−１−｛４−［９−フェニル−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
（２８）  ３，３−ジフルオロ−１−｛４−［９−フェニル−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
（２９）  ３，３−ジフルオロ−１−｛４−［３−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
（３０）  ３，３−ジフルオロ−１−｛４−［３−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
（３１）  ８−［４−（１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
（３２）  ８−［４−（１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−アミン；
（３３）  ８−［４−（１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−オール；
（３４）  ３−アミノ−３−｛４−［９−フェニル−２−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール；
（３５）  トランス−３−アミノ−１−エチル−３−｛４−［９−フェニル−３−（ピリミジン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール；
（３６）  トランス−３−アミノ−１−メチル−３−｛４−［３−（ピリミジン−２−イル）−９−（チオフェン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール；
（３７）  トランス−３−アミノ−１−メチル−３−｛４−［９−フェニル−３−（ピリミジン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，２］ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール；
（３８）  ８−［４−（トランス−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−オール；
（３９）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［９−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール；
（４０）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−［４−（２，９−ジフェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］シクロブタノール；
（４１）  トランス−３−アミノ−３−｛４−［９−（４−クロロフェニル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝−１−シクロプロピルシクロブタノール；
（４２）  ３−｛３−［４−（トランス−１−アミノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−９−イル］フェノール；
（４３）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［９−（４−メチルフェニル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール；
（４４）  トランス−３−アミノ−１−メチル−３−｛４−［２−フェニル−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール；
（４５）  ４−｛３−［４−（トランス−１−アミノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−９−イル］フェノール；
（４６）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［９−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール；
（４７）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［９−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール；
（４８）  ３−アミノ−３−｛４−［９−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝−１−シクロプロピルシクロブタノール；
（４９）  ３−｛３−［４−（トランス−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル］−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−９−イル］フェノール；
（５０）  トランス−３−アミノ−３−｛４−［９−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝−１−シクロプロピルシクロブタノール；
（５１）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［２−フェニル−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール；
（５２）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［２−フェニル−９−（ピリジン−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール；
（５３）  トランス−３−アミノ−１−エチル−３−｛４−［２−フェニル−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール；
（５４）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［９−（モルホリン−４−イル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール；
（５５）  トランス−３−アミノ−３−［４−（９−エチル−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］−１−メチルシクロブタノール；
（５６）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［２−フェニル−９−（ピリミジン−５−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール；
（５７）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［２−フェニル−９−（ピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール；
（５８）  トランス−３−アミノ−３−｛４−［９−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝−１−メチルシクロブタノール；
（５９）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［２−フェニル−９−（ピラジン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール；
（６０）  （３−アミノ−３−｛４−［２−フェニル−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブチル）メタノール；
（６１）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［９−（ジフルオロメチル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール；
（６２）  トランス−３−アミノ−３−｛４−［９−（ジフルオロメチル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝−１−メチルシクロブタノール；
（６３）  トランス−３−アミノ−３−｛４−［９−（３−クロロフェニル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝−１−シクロプロピルシクロブタノール；
（６４）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［９−（２−フルオロフェニル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール；
（６５）  シス−３−アミノ−１−メチル−３−｛４−［２−フェニル−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール；
（６６）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［２−フェニル−９−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール；
（６７）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［９−（３−メチルフェニル）−２−フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝フェニル）シクロブタノール；
（６８）  シス−３−アミノ−１−メチル−３−｛４−［９−（モルホリン−４−イル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール；
（６９）  （３−アミノ−３−｛４−［２−フェニル−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブチル）メタノール；
（７０）  ３−｛３−［４−（トランス−１−アミノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−９−イル｝ベンゾニトリル；
（７１）  シス−３−アミノ−１−メチル−３−｛４−［２−フェニル−９−（ピリミジン−５−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール；
（７２）  ２−｛３−［４−（トランス−１−アミノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−９−イル｝フェノール；
（７３）  トランス−３−アミノ−３−［４−（９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］−１−シクロプロピルシクロブタノール；
（７４）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−（４−｛２−フェニル−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝フェニル）シクロブタノール；
（７５）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−（４−｛９−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝フェニル）シクロブタノール；
（７６）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［２−フェニル−９−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール；
（７７）  ３，３−ジフルオロ−１−｛４−［２−フェニル−９−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
（７８）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［９−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール；
（７９）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−［４−（９−メチル−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］シクロブタノール；
（８０）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［９−（ジメチルアミノ）−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール；
（８１）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［９−（メチルアミノ）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール；
（８２）  トランス−３−アミノ−３−［４−（９−アミノ−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］−１−シクロプロピルシクロブタノール；
（８３）  トランス−３−アミノ−３−｛４−［９−（アゼチジン−１−イル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝−１−シクロプロピルシクロブタノール；
（８４）  トランス−３−アミノ−３−［４−（９−クロロ−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］−１−シクロプロピルシクロブタノール；
（８５）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［９−（メチルスルファニル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール；
（８６）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−［４−（９−メトキシ−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］シクロブタノール；
（８７）  ３−［４−（トランス−１−アミノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−９−オール；
（８８）  ３−［４−（トランス−１−アミノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−９−カルボキサミド；
（８９）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−（４−｛９−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝フェニル）シクロブタノール；
（９０）  Ｎ−（｛３−［４−（トランス−１−アミノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−９−イル｝メチル）アセトアミド；
及び
（９１）  ３−［４−（トランス−１−アミノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−Ｎ−エチル−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−９−カルボキサミド；
から選択される化合物、又は、その薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項１２】
薬学的担体と、それに分散された治療有効量の請求項１に記載の化合物とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物の、その処置を必要とする哺乳類における癌の治療又は予防に有用な、医薬の調製のための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セリン／スレオニンキナーゼ、Ａｋｔ（ＰＫＢとしても知られる；以降「Ａｋｔ」と呼ぶ）の１種以上のアイソフォームの活性の阻害剤である、置換ナフチリジン化合物に関する。本発明はまた、かかる化合物を含んでなる医薬組成物、及び、癌治療における本化合物の使用法にも関係する。
【背景技術】
【０００２】
アポトーシス（プログラムされた細胞死）は、胚発生と、種々の疾患、例えば、神経変性疾患、心臓血管疾患、及び癌の病理発生と、において重要な役割を果たす。最近の研究は、プログラムされた細胞死の調節又は実行に関与している種々のプロ−及びアンチ−アポトーシス遺伝子産物の同定に導いてきた。アンチ−アポトーシス遺伝子、例えば、Ｂｃｌ２又はＢｃｌ−ｘＬの発現は、種々の刺激により誘導されるアポトーシス性細胞死を阻害する。一方、プロ−アポトーシス遺伝子、例えばＢａｘ又はＢａｄの発現は、プログラムされた細胞死をもたらす（アダムズ（Ａｄａｍｓ）ら著、「サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）」、１９９８年、第２８１巻、ｐ．１３２２−１３２６）。プログラムされた細胞死の実行は、カスパーゼ−３、カスパーゼ−７、カスパーゼ−８、及びカスパーゼ−９その他を含む、カスパーゼ−１関連プロテアーゼにより媒介される（ソーンベリー（Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ）ら著、「サイエンス」、１９９８年、第２８１巻、ｐ．１３１２−１３１６）。
【０００３】
ホスファチジルイノシトール３’−ＯＨキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔ経路は、細胞生存／細胞死の調節に重要であると考えられる（クリク（Ｋｕｌｉｋ）ら著、「モレキュラー・アンド・セルラー・バイオロジー（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．）」、１９９７年、第１７巻、ｐ．１５９５−１６０６；フランケ（Ｆｒａｎｋｅ）ら著、「セル（Ｃｅｌｌ）」、１９９７年、第８８巻、ｐ．４３５−４３７；カーフマン−ゼー（Ｋａｕｆｆｍａｎｎ−Ｚｅｈ）ら著、「ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）」、１９９７年、第３８５巻、ｐ．５４４−５４８；ヘミングズ（Ｈｅｍｍｉｎｇｓ）ら著、「サイエンス」、１９９７年、第２７５巻、ｐ．６２８−６３０；デュデク（Ｄｕｄｅｋ）ら著、「サイエンス」、１９９７年、第２７５巻、ｐ．６５１−６６５）。生存因子、例えば、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、及びインスリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）は、ＰＩ３Ｋの活性を誘導することにより、種々の条件下に細胞生存を促進する（クリク（Ｋｕｌｉｋ）ら  １９９７年、ヘミングズ（Ｈｅｍｍｉｎｇｓ）ら  １９９７年）。活性化されたＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（３，４，５）−三リン酸（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３）の産生をもたらし、これが次に、プレクストリン相同（ＰＨ）−ドメインを含有するセリン／スレオニンキナーゼＡｋｔに結合し、かつその活性化を促進する（フランケ（Ｆｒａｎｋｅ）ら著、「セル」、１９９５年、第８１巻、ｐ．７２７−７３６；ヘミングズ（Ｈｅｍｍｉｎｇｓ）ら著、「サイエンス」、１９９７年、第２７７巻、ｐ．５３４；ダウンワード（Ｄｏｗｎｗａｒｄ）著、「カレント・オピニオン・イン・セル・バイオロジー（Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．）」、１９９８年、第１０巻、ｐ．２６２−２６７；アレッシィ（Ａｌｅｓｓｉ）ら著、「ディ・エンボ・ジャーナル（ＥＭＢＯ  Ｊ．）」、１９９６年、第１５巻、ｐ．６５４１−６５５１）。ＰＩ３Ｋの特異阻害剤、又は優性ネガティブなＡｋｔ突然変異体は、これらの成長因子又はサイトカインの生存促進活性を消失させる。ＰＩ３Ｋの阻害剤（ＬＹ２９４００２又はウォルトマニン）が、上流キナーゼによるＡｋｔの活性化を阻止したことが先に開示されている。さらに、構成的活性型のＰＩ３Ｋ又はＡｋｔ突然変異体の導入は、正常には細胞がアポトーシス細胞死を受ける条件下で、細胞生存を促進する（クリク（Ｋｕｌｉｋ）ら  １９９７年、デュデク（Ｄｕｄｅｋ）ら  １９９７年）。
【０００４】
セカンドメッセンジャー調節されたセリン／スレオニンプロテインキナーゼのＡｋｔサブファミリーの３つのメンバーが同定されており、そして各々、Ａｋｔ１／ＰＫＢα、Ａｋｔ２／ＰＫＢβ、及びＡｋｔ３／ＰＫＢγと名付けられた（以降、「Ａｋｔ１」、「Ａｋｔ２」、及び「Ａｋｔ３」と呼ぶ）。アイソフォームは、特に触媒ドメインをコードする領域において相同である。Ａｋｔは、ＰＩ３Ｋシグナリングに応答して起こるリン酸化事象によって活性化される。ＰＩ３Ｋは、膜のイノシトールリン脂質をリン酸化し、セカンドメッセンジャーである、ホスファチジル−イノシトール３，４，５−三リン酸及びホスファチジルイノシトール３，４−二リン酸を発生し、これらがＡｋｔのＰＨドメインに結合することが示されている。Ａｋｔ活性化の現在のモデルは、３’−リン酸化ホスホイノシチドにより、該酵素の膜への動員を提案しており、ここで、上流キナーゼによるＡｋｔの調節部位のリン酸化が起こるとする（ヘミングズ（Ｈｅｍｍｉｎｇｓ）ら著、「サイエンス」、１９９７年、第２７５巻、ｐ．６２８−６３０；ヘミングズ（Ｂ．Ａ．Ｈｅｍｍｉｎｇｓ）著、「サイエンス」、１９９７年、第２７６巻、ｐ．５３４；ダウンワード（Ｊ．Ｄｏｗｎｗａｒｄ）著、「サイエンス」、１９９８年、第２７９巻、ｐ．６７３−６７４）。
【０００５】
Ａｋｔ１のリン酸化は、２つの調節部位である、触媒ドメイン活性化ループのＴｈｒ３０８及びカルボキシ末端付近のＳｅｒ４７３において起こる（アレッシィ（Ａｌｅｓｓｉ）ら、「ＥＭＢＯ  Ｊ．」、１９９６年、第１５巻、ｐ．６５４１−６５５１、及びマイヤー（Ｒ．Ｍｅｉｅｒ）ら、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」、１９９７年、第２７２巻、ｐ．３０４９１−３０４９７）。同等の調節性リン酸化部位が、Ａｋｔ２及びＡｋｔ３に存在する。活性化ループ部位においてＡｋｔをリン酸化する上流キナーゼは、クローニングされており、３’−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ１（ＰＤＫ１）と名付けられた。ＰＤＫ１は、Ａｋｔのみならず、ｐ７０リボソームＳ６キナーゼ、ｐ９０ＲＳＫ、血清及びグルココルチコイドに調節されるキナーゼ（ＳＧＫ）、及びプロテインキナーゼＣもリン酸化する。Ａｋｔのカルボキシ末端付近の調節部位をリン酸化する上流キナーゼは、まだ同定されていないが、最近の報告では、以下の分子がこの事象を媒介するという証拠が提供されている；ラパマイシン非感受性の哺乳類ラパマイシン標的複合体（ｍＴＯＲＣ２）（サルバソフ（Ｄ．Ｄ．Ｓａｒｂａｓｓｏｖ）ら、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」、２００７年、第３０７巻、ｐ．１０９８−１１０１）、インテグリン結合キナーゼ（ＩＬＫ−１）（ペルサド（Ｓ．Ｐｅｒｓａｄ）ら、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」、２００１年、第２７６巻、ｐ．２７４６２−２７４６９）、ＰＤＫ１（バレンドラン（Ａ．Ｂａｌｅｎｄｒａｎ）ら、「Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．」、１９９９年、第９巻、ｐ．３９３−４０４）、ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）（フェング（Ｊ．Ｆｅｎｇ）ら、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」、２００４年、第２７９巻、ｐ．４１１８９−４１１９６）、及びＡＫＴ自体（トーカー（Ａ．Ｔｏｋｅｒ）及びニュートン（Ａ．Ｃ．Ｎｅｗｔｏｎ）、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」、２０００年、第２７５巻、ｐ．８２７１−８２７４）。
【０００６】
ヒト腫瘍におけるＡｋｔレベルの分析は、Ａｋｔ２が、有意な数の卵巣癌（チャング（Ｊ．Ｑ．Ｃｈｅｎｇ）ら著、「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．）」、１９９２年、第８９巻、ｐ．９２６７−９２７１）及び膵臓癌（チャング（Ｊ．Ｑ．Ｃｈｅｎｇ）ら著、「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ」、１９９６年、第９３巻、ｐ．３６３６−３６４１）において過剰発現されることを示した。同様に、Ａｋｔ３は、乳癌及び前立腺癌の細胞系において過剰発現されることが判明した（ナカタニ（Ｎａｋａｔａｎｉ）ら著、「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．２１５２８−２１５３２）。
【０００７】
腫瘍サプレッサーＰＴＥＮは、ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３の３’ホスフェートを特異的に除去する、タンパク質及び脂質のホスファターゼであり、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路のネガティブレギュレーターである（リー（Ｌｉ）ら著、「サイエンス」、１９９７年、第２７５巻、ｐ．１９４３−１９４７；スタンボリッチ（Ｓｔａｍｂｏｌｉｃ）ら著、「セル」、１９９８年、第９５巻、ｐ．２９−３９；サン（Ｓｕｎ）ら著、「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ」、１９９９年、第９６巻、ｐ．６１９９−６２０４）。ＰＴＥＮの生殖細胞突然変異は、カウデン病のようなヒトの癌症候群の原因である（リアウ（Ｌｉａｗ）ら著、「ネイチャー・ジェネティクス（Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）」、１９９７年、第１６巻、ｐ．６４−６７）。ＰＴＥＡＮは、ヒト腫瘍では高いパーセンテージで欠失されており、機能的ＰＴＥＮのない腫瘍細胞系は、高レベルの活性化されたＡｋｔを示した（リー（Ｌｉ）ら著、上記；ガルドバーグ（Ｇｕｌｄｂｅｒｇ）ら著、「キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」、１９９７年、第５７巻、ｐ．３６６０−３６６３；リシリンガー（Ｒｉｓｉｎｇｅｒ）ら著、「キャンサー・リサーチ」、１９９７年、第５７巻、ｐ．４７３６−４７３８）。
【０００８】
これらの観察は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路が、腫瘍形成における細胞生存又はアポトーシスの調節に関し、重要な役割を果たしていることを示している。
【０００９】
Ａｋｔの活性化及び活性の阻害は、ＬＹ２９４００２及びウォルトマニンのような阻害剤でＰＩ３Ｋを阻害することにより達成可能である。しかしながら、ＰＩ３Ｋ阻害には、単に全３種のＡｋｔアイソザイムだけでなく、Ｔｅｃファミリーのチロシンキナーゼのような、ＰｄｔＩｎｓ（３，４，５）−３Ｐに依存性の、ＰＨドメイン含有性の別のシグナリング分子にも無差別に影響を及ぼす可能性がある。さらに、Ａｋｔは、ＰＩ３Ｋとは無関係な成長シグナルにより活性化され得ることが開示されてきた。
【００１０】
別法として、Ａｋｔ活性は、上流キナーゼＰＤＫ１の活性を阻止することにより阻害し得る。特異的なＰＤＫ１阻害剤は何ら開示されてきていない。また、ＰＤＫ１の阻害は、その活性がＰＤＫ１に依存する多数のプロテインキナーゼ、例えば、異型ＰＫＣアイソフォーム、ＳＧＫ、及びＳ６キナーゼ、の阻害を生じる結果となるであろう（ウィリアムズ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ）ら著、「カレント・バイオロジー（Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．）」、２０００年、第１０巻、ｐ．４３９−４４８）。
【００１１】
また、Ａｋｔ１の欠損が、いくつかの遺伝的に修飾されたマウス腫瘍モデル、例えば、前立腺腫瘍としてのＰＴＥＮ＋／−モデル（チャン（Ｍ．Ｌ．Ｃｈｅｎ）ら、「Ｇｅｎｅｓ  ＆  Ｄｅｖ．」、２００６年、第２０巻、ｐ．１５６９−１５７４）、乳腫瘍モデルとしての、ＭＭＴＶ−ＥｒｂＢ２／Ｎｕｅ及びＭＭＴＶ−ポリオーマミドルＴトランスジェニックマウス（マルラコウ（Ｉ．Ｇ．Ｍａｒｏｕｌａｋｏｕ）ら、「Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．」、２００７年、第６７巻、ｐ．１６７−１７７）において、腫瘍形成を阻害するのに充分であることも報告された。
【００１２】
Ａｋｔ２を欠失したマウスは、インスリンの血糖低下能の損傷により、糖尿病様の症候群を示した（ソルヴァルデセン（Ｊ．Ｌ．Ｔｈｏｒｖａｌｄｓｅｎ）ら、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」、２００１年、第２９２巻、ｐ．１７２８−１７３１、及びガロファロ（Ｒ．Ｓ．Ｇａｒｏｆａｌｏ）ら、「Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．」、２００３年、第１１２巻、ｐ．１９７−２０８）。
【発明の概要】
【００１３】
本発明の化合物は、特に、ＷＯ２００６／１３５６２７に記述されたシクロプロピル置換ナフチリジン化合物を超えて、予想外の有利な特性を有する。
【００１４】
本発明の目的は、Ａｋｔ、とりわけ、Ａｋｔ１の阻害剤である新規化合物を提供することである。
【００１５】
Ａｋｔ、とりわけ、Ａｋｔ１の阻害剤である新規化合物を含んでなる、医薬組成物を提供することもまた、本発明の目的である。
【００１６】
Ａｋｔ、とりわけ、Ａｋｔ１活性のかかる阻害剤を投与することを含んでなる、癌治療のための方法を提供することもまた、本発明の目的である。
【００１７】
発明の要旨
本発明は、Ａｋｔ活性を阻害する置換ナフチリジン化合物を供給する。特に、開示された化合物は、１又は２種のＡｋｔ、好ましくはＡｋｔ１アイソフォームを選択的に阻害する。本発明はまた、かかる阻害化合物を含んでなる組成物、及び、当該化合物を癌の治療を必要とする患者に投与することによりＡｋｔ、とりわけ、Ａｋｔ１活性を阻害する方法も提供する。
【００１８】
発明の詳細な記載
本発明の化合物は、セリン／スレオニンキナーゼＡｋｔ、とりわけ、Ａｋｔ１の活性の阻害において有用である。本発明の第１の実施態様においては、Ａｋｔ活性の阻害剤は、式Ａ：
【００１９】
【化１】
2011522048.tif 000002
【００２０】
［式中、
Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、及びＭは、独立して、Ｃ又はＮから選択され、ここで、各Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、及びＭは、Ｒ１で置換されていてもよく；
【００２１】
ａは、０又は１であり；ｂは、０又は１であり；ｍは、０、１、又は２であり；ｐは、独立して、０、１、２、３、４、又は５であり；
【００２２】
環Ｙは、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルであり、前記シクロアルキルは、Ｒｘで置換されており、かつさらに、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；
【００２３】
環Ｚは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され；
【００２４】
Ｒ１は、Ｈ、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
【００２５】
Ｒ２は、独立して、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
【００２６】
Ｒ６は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、又は（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
【００２７】
Ｒ６ａは、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏａ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、ＳＨ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、及び（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される、３個までの置換基で置換されていてもよく；
【００２８】
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＳＨ、ＳＯ２Ｒａ、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲｂ２から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、或いは、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する窒素と一緒になって、各環が３ないし７員の、かつ該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、単環式又は二環式のヘテロ環を形成し、前記単環式又は二環式のヘテロ環は、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
【００２９】
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり；
【００３０】
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳ（Ｏ）ｍＲａであり；かつ
【００３１】
Ｒｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択され、前記アルキル及びアルコキシは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよい］
又は、その薬学的に許容される塩若しくは立体異性体によって例示される。
【００３２】
本発明の第２の実施態様においては、Ａｋｔ活性の阻害剤は、式Ａ：
［式中、
【００３３】
【化２】
2011522048.tif 000003
【００３４】
は、
【００３５】
【化３】
2011522048.tif 000004
【００３６】
から選択され；
結合：
【００３７】
【化４】
2011522048.tif 000005
【００３８】
は、単結合又は二重結合であり、但し、Ｒ１がオキソであるとき、前記結合は単結合であり、かつ、隣接するＮがＨを有し；
【００３９】
かつ、全ての他の置換基及び変数は、第１の実施態様において定義した通りである］
又は、その薬学的に許容される塩若しくは立体異性体によって例示される。
【００４０】
本発明の第３の実施態様においては、Ａｋｔ活性の阻害剤は、式Ｂ：
【００４１】
【化５】
2011522048.tif 000006
【００４２】
［式中、
環Ｙは、シクロブチルであり、前記シクロブチルは、Ｒｘで置換されており、かつさらに、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；
【００４３】
ｐは、０、１、又は２であり；
【００４４】
Ｒ２は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、及びＮＨ２から選択され；
【００４５】
かつ、全ての他の置換基及び変数は、第２の実施態様において定義した通りである］
又は、その薬学的に許容される塩若しくは立体異性体によって例示される。
【００４６】
第４の実施態様においては、本発明の阻害剤は、式Ｃ：
【００４７】
【化６】
2011522048.tif 000007
【００４８】
［式中、
ａは、０又は１であり；ｂは、０又は１であり；ｍは、０、１、又は２であり；ｐは、０、１、又は２であり；
【００４９】
Ｒ２は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、及びＮＨ２から選択され；
【００５０】
Ｒ１は、Ｈ、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
【００５１】
Ｒ６は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、又は（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
【００５２】
Ｒ６ａは、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏａ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、ＳＨ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、及び（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される、３個までの置換基で置換されていてもよく；
【００５３】
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＳＨ、ＳＯ２Ｒａ、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲｂ２から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、或いは、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する窒素と一緒になって、各環が３ないし７員の、かつ該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、単環式又は二環式のヘテロ環を形成し、前記単環式又は二環式のヘテロ環は、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
【００５４】
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり；かつ
【００５５】
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳ（Ｏ）ｍＲａであり；
【００５６】
Ｒｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択され、前記アルキル及びアルコキシは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；
【００５７】
Ｒｙは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、ＣＮ、及びＯＨから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；かつ
【００５８】
結合：
【００５９】
【化７】
2011522048.tif 000008
【００６０】
は、単結合又は二重結合であり、但し、Ｒ１がオキソであるとき、前記結合は単結合であり、かつ、隣接するＮがＨを有する］
又は、その薬学的に許容される塩若しくは立体異性体によって例示される。
【００６１】
第５の実施態様においては、本発明の阻害剤は、式Ｄ：
【００６２】
【化８】
2011522048.tif 000009
【００６３】
［式中、
ａは、０又は１であり；ｂは、０又は１であり；ｍは、０、１、又は２であり；ｐは、０、１、又は２であり；
【００６４】
Ｒ２は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、及びＮＨ２から選択され；
【００６５】
Ｒ１は、Ｈ、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
【００６６】
Ｒ６は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、又は（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
【００６７】
Ｒ６ａは、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏａ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、ＳＨ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、及び（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される、３個までの置換基で置換されていてもよく；
【００６８】
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＳＨ、ＳＯ２Ｒａ、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲｂ２から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、或いは、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する窒素と一緒になって、各環が３ないし７員の、かつ該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、単環式又は二環式のヘテロ環を形成し、前記単環式又は二環式のヘテロ環は、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
【００６９】
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり；かつ
【００７０】
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳ（Ｏ）ｍＲａであり；
【００７１】
Ｒｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択され、前記アルキル及びアルコキシは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；
【００７２】
Ｒｙは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、ＣＮ、及びＯＨから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；かつ
【００７３】
結合：
【００７４】
【化９】
2011522048.tif 000010
【００７５】
は、単結合又は二重結合であり、但し、Ｒ１がオキソであるとき、前記結合は単結合であり、かつ、隣接するＮがＨを有する］
又は、その薬学的に許容される塩若しくは立体異性体によって例示される。
【００７６】
本発明の第６の実施態様においては、Ａｋｔ活性の阻害剤は、式Ｅ：
【００７７】
【化１０】
2011522048.tif 000011
【００７８】
［式中、
ａは、０又は１であり；ｂは、０又は１であり；ｍは、０、１、又は２であり；ｐは、０、１、又は２であり；
【００７９】
Ｒ２は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、及びＮＨ２から選択され；
【００８０】
Ｒ１は、Ｈ、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
【００８１】
Ｒ６は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、又は（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
【００８２】
Ｒ６ａは、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏａ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、ＳＨ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、及び（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される、３個までの置換基で置換されていてもよく；
【００８３】
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＳＨ、ＳＯ２Ｒａ、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲｂ２から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、或いは、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する窒素と一緒になって、各環が３ないし７員の、かつ該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、単環式又は二環式のヘテロ環を形成し、前記単環式又は二環式のヘテロ環は、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
【００８４】
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり；かつ
【００８５】
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳ（Ｏ）ｍＲａであり；
【００８６】
Ｒｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択され、前記アルキル及びアルコキシは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；
【００８７】
Ｒｙは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、ＣＮ、及びＯＨから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；かつ
【００８８】
結合：
【００８９】
【化１１】
2011522048.tif 000012
【００９０】
は、単結合又は二重結合であり、但し、Ｒ１がオキソであるとき、前記結合は単結合であり、かつ、隣接するＮがＨを有する］
又は、その薬学的に許容される塩若しくは立体異性体によって例示される。
【００９１】
本発明の第７の実施態様においては、Ａｋｔ活性の阻害剤は、式Ｃ−１：
【００９２】
【化１２】
2011522048.tif 000013
【００９３】
［式中、
Ｒ１は、イミダゾリル、トリアゾリル、又はピリミジルであり、前記イミダゾリル、トリアゾリル、及びピリミジルは、１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていてもよく；
【００９４】
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
【００９５】
Ｒｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択され、前記アルキル及びアルコキシは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；
【００９６】
Ｒｙは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、ＣＮ、及びＯＨから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；かつ
【００９７】
結合：
【００９８】
【化１３】
2011522048.tif 000014
【００９９】
は、単結合又は二重結合であり、但し、Ｒ１がオキソであるとき、前記結合は単結合であり、かつ、隣接するＮがＨを有する］
又は、その薬学的に許容される塩若しくは立体異性体によって例示される。
【０１００】
本発明の第８の実施態様においては、Ａｋｔ活性の阻害剤は、式Ｄ−１：
【０１０１】
【化１４】
2011522048.tif 000015
【０１０２】
［式中、
Ｒ１は、ピリジルであり、前記ピリジルは、１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていてもよく；
【０１０３】
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
【０１０４】
Ｒｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択され、前記アルキル及びアルコキシは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；
【０１０５】
Ｒｙは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、ＣＮ、及びＯＨから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；かつ
【０１０６】
結合：
【０１０７】
【化１５】
2011522048.tif 000016
【０１０８】
は、単結合又は二重結合であり、但し、Ｒ１がオキソであるとき、前記結合は単結合であり、かつ、隣接するＮがＨを有する］
又は、その薬学的に許容される塩若しくは立体異性体によって例示される。
【０１０９】
本発明の第９の実施態様においては、Ａｋｔ活性の阻害剤は、式Ｄ−１：
【０１１０】
【化１６】
2011522048.tif 000017
【０１１１】
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ７Ｒ８、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、又はモルホリニルであり、前記アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、及びモルホリニルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく、前記アルキルは、ハロ、及びＯＨから選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；
【０１１２】
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
【０１１３】
Ｒｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択され、前記アルキル及びアルコキシは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；
【０１１４】
Ｒｙは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、ＣＮ、及びＯＨから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；かつ
【０１１５】
結合：
【０１１６】
【化１７】
2011522048.tif 000018
【０１１７】
は、単結合又は二重結合であり、但し、Ｒ１がオキソであるとき、前記結合は単結合であり、かつ、隣接するＮがＨを有する］
又は、その薬学的に許容される塩若しくは立体異性体によって例示される。
【０１１８】
本発明の第１０の実施態様においては、Ａｋｔ活性の阻害剤は、式Ｅ−１：
【０１１９】
【化１８】
2011522048.tif 000019
【０１２０】
［式中、
Ｒ１は、ピリミジルであり、前記ピリミジルは、１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていてもよく、；
【０１２１】
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
【０１２２】
Ｒｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択され、前記アルキル及びアルコキシは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；
【０１２３】
Ｒｙは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、ＣＮ、及びＯＨから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；かつ
【０１２４】
結合：
【０１２５】
【化１９】
2011522048.tif 000020
【０１２６】
は、単結合又は二重結合であり、但し、Ｒ１がオキソであるとき、前記結合は単結合であり、かつ、隣接するＮがＨを有する］
又は、その薬学的に許容される塩若しくは立体異性体によって例示される。
【０１２７】
本発明の具体的な化合物は、
（１）  シス−３−アミノ−３−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール（１−１４）；
（２）  トランス−３−アミノ−３−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール（１−１５）；
（３）  シス−３−アミノ−１−メチル−３−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール（１−１６）；
（４）  トランス−３−アミノ−１−メチル−３−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール（１−１７）；
（５）  ３，３−ジメトキシ−１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−１８）；
（６）  トランス−３−アミノ−１−メチル−３−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール（２−７）；
（７）  トランス−３−フルオロ−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（２−８）；
（８）  シス−３−フルオロ−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（２−９）；
（９）  ３，３−ジフルオロ−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（２−１０）；
（１０）  トランス−３−アミノ−３−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール（２−１１）；
【０１２８】
（１１）  シス−３−アミノ−３−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール（２−１２）；
（１２）  トランス−３−メトキシ−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（２−１３）；
（１３）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール（２−１４）；
（１４）  シス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール（２−１５）；
（１５）  ３−フルオロ−３−メチル−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（２−１６）；
（１６）  トランス−３−アミノ−１−メチル−３−｛４−［２−フェニル−９−（３−ピリジニル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（３−７）；
（１７）  ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）アセトアミド（４−３）；
（１８）  Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４−４）；
（１９）  Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝−１，３−シクロブタンジアミン（４−５）；
（２０）  Ｎ３−メチル−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝−１，３−シクロブタンジアミン（４−６）；
【０１２９】
（２１）  Ｎ−（３，３−ジフルオロ−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４−７）；
（２２）  ３−（メチルアミノ）−３−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール（４−９）；
（２３）  Ｎ−（３−シアノ−３−ヒドロキシ−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４−１０）；
（２４）  ３−メチル−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（４−１３）；
（２５）  ３−アミノ  １−（ヒドロキシメチル）−３−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール（４−１５）；
（２６）  ３，３−ジフルオロ−１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（５−１２）；
（２７）  ３，３−ジフルオロ−１−｛４−［９−フェニル−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（５−１３）；
（２８）  ３，３−ジフルオロ−１−｛４−［９−フェニル−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（５−１４）；
（２９）  ３，３−ジフルオロ−１−｛４−［３−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（５−１５）；
（３０）  ３，３−ジフルオロ−１−｛４−［３−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（５−１６）；
【０１３０】
（３１）  ８−［４−（１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド（５−１７）；
（３２）  ８−［４−（１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−アミン（５−１９）；
（３３）  ８−［４−（１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−オール（５−２１）；
（３４）  ３−アミノ−３−｛４−［９−フェニル−２−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール（６−１）；
（３５）  トランス−３−アミノ−１−エチル−３−｛４−［９−フェニル−３−（ピリミジン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール（２−１７）；
（３６）  トランス−３−アミノ−１−メチル−３−｛４−［３−（ピリミジン−２−イル）−９−（チオフェン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール（２−１８）；
（３７）  トランス−３−アミノ−１−メチル−３−｛４−［９−フェニル−３−（ピリミジン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，２］ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール（２−１９）；
（３８）  ８−［４−（トランス−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−オール（２−２１）；
（３９）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［９−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（３−８）；
（４０）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−［４−（２，９−ジフェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］シクロブタノール（３−９）；
【０１３１】
（４１）  トランス−３−アミノ−３−｛４−［９−（４−クロロフェニル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝−１−シクロプロピルシクロブタノール（３−１０）；
（４２）  ３−｛３−［４−（トランス−１−アミノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−９−イル］フェノール（３−１１）；
（４３）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［９−（４−メチルフェニル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（３−１２）；
（４４）  トランス−３−アミノ−１−メチル−３−｛４−［２−フェニル−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（３−１３）；
（４５）  ４−｛３−［４−（トランス−１−アミノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−９−イル］フェノール（３−１４）；
（４６）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［９−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（３−１５）；
（４７）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［９−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（３−１６）；
（４８）  ３−アミノ−３−｛４−［９−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝−１−シクロプロピルシクロブタノール（３−１７）；
（４９）  ３−｛３−［４−（トランス−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル］−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−９−イル］フェノール（３−１８）；
（５０）  トランス−３−アミノ−３−｛４−［９−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝−１−シクロプロピルシクロブタノール（３−１９）；
【０１３２】
（５１）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［２−フェニル−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（３−２０）；
（５２）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［２−フェニル−９−（ピリジン−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（３−２１）；
（５３）  トランス−３−アミノ−１−エチル−３−｛４−［２−フェニル−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（３−２２）；
（５４）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［９−（モルホリン−４−イル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（３−２３）；
（５５）  トランス−３−アミノ−３−［４−（９−エチル−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］−１−メチルシクロブタノール（３−２４）；
（５６）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［２−フェニル−９−（ピリミジン−５−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（３−２５）；
（５７）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［２−フェニル−９−（ピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（３−２７）；
（５８）  トランス−３−アミノ−３−｛４−［９−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝−１−メチルシクロブタノール（３−２８）；
（５９）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［２−フェニル−９−（ピラジン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（３−２９）；
（６０）  （３−アミノ−３−｛４−［２−フェニル−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブチル）メタノール（３−３０）；
【０１３３】
（６１）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［９−（ジフルオロメチル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（３−３１）；
（６２）  トランス−３−アミノ−３−｛４−［９−（ジフルオロメチル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝−１−メチルシクロブタノール（３−３２）；
（６３）  トランス−３−アミノ−３−｛４−［９−（３−クロロフェニル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝−１−シクロプロピルシクロブタノール（３−３３）；
（６４）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［９−（２−フルオロフェニル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（３−３４）；
（６５）  シス−３−アミノ−１−メチル−３−｛４−［２−フェニル−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（３−３５）；
（６６）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［２−フェニル−９−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（３−３６）；
（６７）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［９−（３−メチルフェニル）−２−フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝フェニル）シクロブタノール（３−３７）；
（６８）  シス−３−アミノ−１−メチル−３−｛４−［９−（モルホリン−４−イル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（３−３８）；
（６９）  （３−アミノ−３−｛４−［２−フェニル−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブチル）メタノール（３−３９）；
（７０）  ３−｛３−［４−（トランス−１−アミノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−９−イル｝ベンゾニトリル（３−４０）；
【０１３４】
（７１）  シス−３−アミノ−１−メチル−３−｛４−［２−フェニル−９−（ピリミジン−５−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（３−４１）；
（７２）  ２−｛３−［４−（トランス−１−アミノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−９−イル｝フェノール（３−４２）；
（７３）  トランス−３−アミノ−３−［４−（９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］−１−シクロプロピルシクロブタノール（３−４４）；
（７４）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−（４−｛２−フェニル−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝フェニル）シクロブタノール（３−４５）；
（７５）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−（４−｛９−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝フェニル）シクロブタノール（３−４６）；
（７６）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［２−フェニル−９−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（３−４７）；
（７７）  ３，３−ジフルオロ−１−｛４−［２−フェニル−９−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（３−４８）；
（７８）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［９−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（３−４９）；
（７９）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−［４−（９−メチル−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］シクロブタノール（３−５０）；
（８０）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［９−（ジメチルアミノ）−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（８−５）；
【０１３５】
（８１）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［９−（メチルアミノ）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（８−６）；
（８２）  トランス−３−アミノ−３−［４−（９−アミノ−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］−１−シクロプロピルシクロブタノール（８−７）；
（８３）  トランス−３−アミノ−３−｛４−［９−（アゼチジン−１−イル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝−１−シクロプロピルシクロブタノール（８−８）；
（８４）  トランス−３−アミノ−３−［４−（９−クロロ−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］−１−シクロプロピルシクロブタノール（８−９）；
（８５）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［９−（メチルスルファニル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（８−１０）；
（８６）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−［４−（９−メトキシ−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］シクロブタノール（８−１１）；
（８７）  ３−［４−（トランス−１−アミノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−９−オール（８−１２）；
（８８）  ３−［４−（トランス−１−アミノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−９−カルボキサミド（９−４）；
（８９）  トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−（４−｛９−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝フェニル）シクロブタノール（１０−５）；
（９０）  Ｎ−（｛３−［４−（トランス−１−アミノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−９−イル｝メチル）アセトアミド（１０−６）；
及び
（９１）  ３−［４−（トランス−１−アミノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−Ｎ−エチル−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−９−カルボキサミド（１１−５）；
又は、その薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を包含する。
【０１３６】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、及びキラル面（エリエル（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ）及びウィレン（Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ）、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（炭素化合物の立体化学）」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）、ニューヨーク、１９９４年、ｐ．１１１９−１１９０に記載の通り）を有してもよく、かつ、ラセミ体、ラセミ混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在してもよく、その全ての可能な異性体及び混合物は、光学異性体を含め、かかる立体異性体の全てが本発明に包含される。
【０１３７】
加えて、本明細書に開示された化合物は、互変異性体として存在してもよく、一方の互変異性体構造のみが描かれている場合でも、双方の互変異性体型が、本発明の範囲によって含まれることが意図されている。例えば、以下のものは本発明の範囲内である：
【０１３８】
【化２０】
2011522048.tif 000021
【０１３９】
テトラゾールは、１Ｈ／２Ｈ互変異性体の混合物として存在する。テトラゾール基の互変異性体型もまた、本発明の範囲内である。
【０１４０】
本発明はまた、本明細書に開示された化合物のプロドラッグも包含することを意図する。任意の化合物のプロドラッグが、周知の薬理学的技術を用いて作成可能である。
【０１４１】
任意の変数（例えば、Ｒ２、その他）が、任意の構成成分において１回以上出現する場合、その出現ごとの定義は、他の各出現においては無関係である。また、置換基及び変数の組合せは、かかる組合せが結果として安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。置換基から環系内へ引かれた線は、示された結合が、置換可能な任意の環原子に結合してよいことを表わす。環系が二環式である場合、この結合は、該二環式基のいずれかの環の、任意の置換可能な原子に結合されることを意図する。
【０１４２】
１個以上の炭素原子の代わりに１個以上のケイ素（Ｓｉ）原子が当業者により、本発明の化合物内へ取り込まれ得て、化学的に安定であり、かつ容易に入手可能な出発物質から当該技術分野における技術上既知の方法により容易に合成可能な化合物、を提供し得ることが理解される。炭素とケイ素とは、その共有結合半径が異なり、類似のＣ−元素及びＳｉ−元素結合に比較して、結合距離及び立体配置に差異をもたらす。こうした差異は、炭素に比較した場合、シリコン含有化合物のサイズ及び形態に、微妙な変化をもたらす。
当業者は、サイズ及び形態の差異が、効力、溶解性、オフターゲット活性がないこと、パッケージング特性などにおいて、微妙な、又は劇的な変化をもたらし得ることを理解するであろう。（ディアス（Ｄｉａｓｓ，Ｊ．Ｏ．）ら著、「オルガノメタリクス（Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ）」、２００６年、第５巻、ｐ．１１８８−１１９８；ショーウェル（Ｓｈｏｗｅｌｌ，Ｇ．Ａ．）ら著、「バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）」、２００６年、第１６巻、ｐ．２５５５−２５５８）。
【０１４３】
本発明の化合物の置換基及び置換パターンは、化学的に安定な化合物であり、かつ容易に入手可能な出発物質から当該技術分野における技術上既知の方法並びに以下に示した方法により容易に合成可能な該化合物、を提供するべく、当業者により選択可能であることが理解される。置換基自体が１個以上の基で置換されている場合、これらの多数の基は、結果として安定構造を生じる限り、同一の炭素、又は異なる炭素上にあってもよいことが理解される。句「１個以上の置換基で置換されていてもよい」は、句「少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい」と同等であると解釈されるべきであり、かかる場合、好ましい実施態様は、ゼロから４個までの置換基をもつものとし、さらに好ましい実施態様は、ゼロから３個までの置換基をもつものとする。
【０１４４】
本明細書で用いる場合、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を含有する、分枝及び直鎖双方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図する。例えば、「（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル」におけるＣ１−Ｃ１０は、直鎖又は分枝した配列中に１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の炭素を有する基を包含するべく定義される。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」は、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを包含する。
【０１４５】
用語「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有する、単環式の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含する。
【０１４６】
「アルコキシ」は、酸素ブリッジを介して結合した、示された数の炭素原子からなる、環式又は非環式のアルキル基を表わす。それ故、「アルコキシ」は、上記のアルキル及びシクロアルキルの定義を包含する。
【０１４７】
何ら炭素原子の数が特定されていない場合、用語「アルケニル」は、２から１０個までの炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合とを含有する、直鎖、分枝鎖、又は環式の非芳香族性炭化水素基を指す。好ましくは１つの炭素−炭素二重結合が存在し、かつ４個までの非芳香族性炭素−炭素二重結合が存在してもよい。したがって、「（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル」は、２から１０個までの炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル、及びシクロヘキセニルを包含する。アルケニル基の直鎖、分枝鎖、又は環式部分が、二重結合を含有してもよく、そして置換アルケニル基が指示される場合には、置換されていてもよい。
【０１４８】
用語「アルキニル」は、２から１０個までの炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合とを含有する、直鎖、分枝鎖、又は環式の炭化水素基を指す。３個までの炭素−炭素三重結合が存在してもよい。したがって、「（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル」は、２から１０個までの炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどを包含する。アルキニル基の直鎖、分枝鎖、又は環式部分が、三重結合を含有してもよく、そして置換アルキニル基が指示される場合には、置換されていてもよい。
【０１４９】
いくつかの例においては、置換基は、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリールのように、ゼロを含む炭素の範囲を用いて定義されてもよい。もしアリールがフェニルであると解釈される場合には、この定義はフェニル自体、並びに−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、及びＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈなどを包含するであろう。
【０１５０】
本明細書で用いる場合、「アリール」は、各環が７原子までの、任意の安定な単環式又は二環式の炭素環（ここで、少なくとも１つの環が芳香族である）を意味することを意図する。かかるアリール基の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロ−ナフチル、インダニル、及びビフェニルを包含する。アリール置換基が二環式であり、かつ１つの環が非芳香族である場合、結合は芳香環を介することが理解される。
【０１５１】
本明細書で用いる場合、用語「ヘテロアリール」は、各環が７個までの原子からなる安定な単環式又は、二環式の環（ここで、少なくとも１つの環が、芳香族であり、かつＯ、Ｎ、及びＳからなる群より選択される１から４個までのヘテロ原子を含有する）を表す。この定義内のヘテロアリール基は、制限されることなく：アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンを包含する。以下のヘテロ環の定義の場合のように、「ヘテロアリール」はまた、任意の含窒素ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を包含することが理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、かつ一方の環が非芳香族であるか、又はヘテロ原子を含有しない場合、結合は、それぞれ芳香環を介するか、又はヘテロ原子含有環を介することが理解される。置換基Ｑ用の、かかるヘテロアリール基は、制限なく：２−ベンゾイミダゾリル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、及び４−イソキノリニルを包含する。
【０１５２】
本明細書において用いられる用語「ヘテロ環」又は「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群より選択される１から４個までのヘテロ原子を含有する、３員ないし１０員の、芳香族又は非芳香族ヘテロ環を意味することを意図する。「ヘテロシクリル」は、それゆえ、上記のヘテロアリール、並びにそのジヒドロ及びテトラヒドロ類似体を包含する。「ヘテロシクリル」（「ヘテロ環」）のさらなる例は、制限されることなく、以下を包含する：ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、及び、そのＮ−オキシド。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介するか、又はヘテロ原子を介して生じ得る。
【０１５３】
当業者には理解される通り、本明細書で使用される「ハロ」又は「ハロゲン」は、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）、及びヨード（Ｉ）を包含するべく意図されている。
【０１５４】
式Ａ及びＢの１つの実施態様においては、式：
【０１５５】
【化２１】
2011522048.tif 000022
【０１５６】
により例示される基は、以下の構造：
【０１５７】
【化２２】
2011522048.tif 000023
【０１５８】
を包含する。
【０１５９】
式Ａ及びＢの別の実施態様においては、式：
【０１６０】
【化２３】
2011522048.tif 000024
【０１６１】
により例示される基は、以下の構造：
【０１６２】
【化２４】
2011522048.tif 000025
【０１６３】
を包含する。
【０１６４】
式Ａ及びＢの別の実施態様においては、式：
【０１６５】
【化２５】
2011522048.tif 000026
【０１６６】
により例示される基は、
【０１６７】
【化２６】
2011522048.tif 000027
【０１６８】
である。
【０１６９】
式Ａ及びＢのなお別の実施態様においては、式：
【０１７０】
【化２７】
2011522048.tif 000028
【０１７１】
により例示される基は、
【０１７２】
【化２８】
2011522048.tif 000029
【０１７３】
である。
【０１７４】
式Ａ及びＢの１つの実施態様においては、環Ｚは、フェニル及びヘテロシクリルから選択される。
【０１７５】
別の実施態様においては、環Ｚは、
【０１７６】
【化２９】
2011522048.tif 000030
【０１７７】
から選択される。
【０１７８】
さらに別の実施態様においては、環Ｚは、フェニルである。
【０１７９】
１つの実施態様においては、ｐは、独立して、０、１、２、又は３である。
【０１８０】
さらなる実施態様においては、ｐは、独立して、０、１、又は２である。
【０１８１】
別の実施態様においては、ｐは、独立して、１である。
【０１８２】
なお別の実施態様においては、ｐは、独立して、０である。
【０１８３】
式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥの１つの実施態様においては、Ｒ２は、Ｈ及びハロゲンから選択される。
【０１８４】
式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥの別の実施態様においては、Ｒ２は、Ｈ及びＦから選択される。
【０１８５】
式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥの１つの実施態様においては、Ｒ１は、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、Ｒ６で置換されていてもよく；Ｒ６は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、オキソ、又は（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり；（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、又はＯａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８の基における、Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルから選択され；ａは、０又は１であり；かつｂは、０又は１である。
【０１８６】
式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥの別の実施態様においては、Ｒ１は、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ６は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、オキソ、又は（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり；（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８又はＯａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８の基における、Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルから選択され；ａは、０又は１であり；かつｂは、０又は１である。
【０１８７】
式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥの別の実施態様においては、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、又はモルホリニルであり、前記アルキル、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、及びモルホリニルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、ＯＨ、及び（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；前記アルキルは、ハロ及びＯＨから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８又は（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８の基における、Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；ａは、０又は１であり；かつｂは、０又は１である。
【０１８８】
式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥの別の実施態様においては、Ｒ１は、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、又はピリミジルであり、前記イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、及びピリミジルは、１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい。
【０１８９】
式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥの別の実施態様においては、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ７Ｒ８、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、又はモルホリニルであり、前記アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、及びモルホリニルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；前記アルキルは、ハロ及びＯＨから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
【０１９０】
式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥの１つの実施態様においては、Ｒ１の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、メチル又はエチルであり、これは、ＯＨで置換されていてもよい。
【０１９１】
式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｄ−１及びＥの別の実施態様においては、Ｒ１の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、メチル、エチル、又はプロピルであり、これは、１個以上のハロ、好ましくはＦで置換されていてもよい。
【０１９２】
式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥの１つの実施態様においては、Ｒ１の（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８は、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２である。
【０１９３】
式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥの別の実施態様においては、Ｒ１の（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８は、ＮＨ２、又はＮＨＣＨ３である。
【０１９４】
式Ｄ−１の１つの実施態様においては、Ｒ１のＮＲ７Ｒ８は、ＮＨ２、又はＮＨＣＨ３である。
【０１９５】
式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｃ−１、Ｄ−１、及びＥ−１の１つの実施態様においては、Ｒ１の置換基としての（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、メチル又はエチル、好ましくはメチルである。
【０１９６】
式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥの１つの実施態様においては、Ｒ１の置換基としてのハロは、Ｆである。
【０１９７】
式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥの１つの実施態様においては、式：
【０１９８】
【化３０】
2011522048.tif 000031
【０１９９】
におけるＲ７及びＲ８は、独立して：Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＳＯ２Ｒａ、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲｂ２から選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ６ａは、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、及び（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ハロゲン、及びオキソから選択される、３個までの置換基で置換されていてもよく；Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり、前記アルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒｃから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり、前記アルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、１個以上のアリールで置換されていてもよく、Ｒｃは、独立して、アリール、ハロ、又はＣＮであり、前記アリールは、１個以上のＣＮで置換されていてもよく；ａは、０又は１であり；かつｂは、０又は１である。
【０２００】
式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥの別の実施態様においては、式：
【０２０１】
【化３１】
2011522048.tif 000032
【０２０２】
におけるＲ７及びＲ８は、Ｈである。
【０２０３】
式Ａの１つの実施態様においては、環Ｙは、シクロブチルであり、前記シクロブチルは、Ｒｘで置換されており、また、さらに、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択され、前記アルキル、及びアルコキシは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；かつ、Ｒｘ又は置換基としての、基ＮＲ７Ｒ８におけるＲ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
【０２０４】
式Ａ及びＢの別の実施態様においては、環Ｙは、シクロブチルであり、前記シクロブチルは、Ｒｘで置換されており、また、さらに、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、ＣＮ、及びＯＨから選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択され、前記アルキル、及びアルコキシは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；かつ、Ｒｘ又は置換基としての、基ＮＲ７Ｒ８におけるＲ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
【０２０５】
式Ａ及びＢの別の実施態様においては、環Ｙは、シクロブチルであり、前記シクロブチルは、Ｒｘで置換されており、また、さらに、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、及びハロから選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、及びシクロアルキルは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、又はＯＨから選択され、前記アルキル、及びアルコキシは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；かつ、置換基としての、基ＮＲ７Ｒ８におけるＲ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
【０２０６】
式Ａ及びＢの別の実施態様においては、環Ｙは、シクロブチルであり、前記シクロブチルは、Ｒｘで置換されており、また、さらに、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、及びハロから選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、及びシクロアルキルは、ハロ、及びＯＨから選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、又はＯＨから選択され、前記アルキル、及びアルコキシは、ハロ、及びＯＨから選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０２０７】
式Ａ及びＢの別の実施態様においては、環Ｙは、シクロブチルであり、前記シクロブチルは、ＯＨで置換されており、また、さらに、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択される１個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びシクロアルキルは、ＯＨで置換されていてもよい。
【０２０８】
式Ａ及びＢのさらに別の実施態様においては、環Ｙは、シクロブチルであり、前記シクロブチルは、ＯＨで置換されており、また、さらに、メチル、及びシクロプロピルから選択される１個の置換基で置換されていてもよく、前記メチルは、ＯＨで置換されていてもよい。
【０２０９】
式Ａ及びＢの別の実施態様においては、環Ｙは、シクロブチルであり、前記シクロブチルは、ハロ、好ましくはＦで置換されており、また、さらに、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びハロから選択される、１個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキルは、ハロ及びＯＨから選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０２１０】
式Ａ及びＢのさらに別の実施態様においては、環Ｙは、シクロブチルであり、前記シクロブチルは、ハロ、好ましくはＦで置換されており、かつさらに、メチル、及びＦから選択される、１個の置換基で置換されていてもよい。
【０２１１】
式Ａ及びＢの別の実施態様においては、環Ｙは、シクロブチルであり、前記シクロブチルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、好ましくはメチルで置換されている。
【０２１２】
式Ａ及びＢの別の実施態様においては、環Ｙは、シクロブチルであり、前記シクロブチルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、好ましくはメトキシで置換されている。
【０２１３】
式Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｃ−１、Ｄ−１、及びＥ−１の１つの実施態様においては、Ｒｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、及びＯＨから選択され、前記アルキル、及びアルコキシは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒｙは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、及びハロから選択され、前記アルキル、及びシクロアルキルは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＲ７Ｒ８から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；かつ、置換基としての基ＮＲ７Ｒ８におけるＲ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
【０２１４】
式Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｃ−１、Ｄ−１、及びＥ−１の１つの実施態様においては、Ｒｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、及びＯＨから選択され、前記アルキル、及びアルコキシは、ハロ、及びＯＨから選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒｙは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、及びハロから選択され、前記アルキル、及びシクロアルキルは、ハロ、及びＯＨから選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０２１５】
式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｃ−１、Ｄ−１、及びＥ−１の別の実施態様においては、Ｒｘの（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、メチル又はエチル、好ましくはメチルである。
【０２１６】
式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｃ−１、Ｄ−１、及びＥ−１の別の実施態様においては、Ｒｘの（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシは、メトキシ又はエトキシ、好ましくはメトキシである。
【０２１７】
式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｃ−１、Ｄ−１、及びＥ−１の別の実施態様においては、Ｒｘのハロは、Ｆである。
【０２１８】
式Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｃ−１、Ｄ−１、及びＥ−１の別の実施態様においては、Ｒｘは、ＯＨであり；かつ、Ｒｙは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、ＯＨで置換されていてもよい。
【０２１９】
式Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｃ−１、Ｄ−１、及びＥ−１のさらに別の実施態様においては、Ｒｘは、ＯＨであり；かつ、Ｒｙは、Ｈ、メチル、及びシクロプロピルから選択され、前記メチルは、ＯＨで置換されていてもよい。
【０２２０】
式Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｃ−１、Ｄ−１、及びＥ−１の別の実施態様においては、Ｒｘは、ハロ、好ましくはＦであり；かつ、Ｒｙは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びハロから選択され、前記アルキルは、ハロ及びＯＨから選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０２２１】
式Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｃ−１、Ｄ−１、及びＥ−１のさらに別の実施態様においては、Ｒｘは、ハロ、好ましくはＦであり；かつ、Ｒｙは、Ｈ、メチル、及びＦから選択される。
【０２２２】
式Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｃ−１、Ｄ−１、及びＥ−１の別の実施態様においては、Ｒｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、好ましくはメチルであり；かつ、Ｒｙは、Ｈである。
【０２２３】
式Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｃ−１、Ｄ−１、及びＥ−１の別の実施態様においては、Ｒｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、好ましくはメトキシであり；かつ、Ｒｙは、Ｈである。
【０２２４】
本発明に包含されるのは、式Ａの化合物の遊離型、並びにその薬学的に許容される塩及び立体異性体である。本明細書に例示された単離された具体的な化合物のあるものは、アミン化合物のプロトン化された塩である。用語「遊離型」は、非塩型のアミン化合物を指す。包含される薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の具体的な化合物に代表される単離された塩ばかりでなく、式Ａの化合物の遊離型の全ての典型的な薬学的に許容される塩も包含する。記載された具体的な塩化合物の遊離型は、当該技術分野における技術上既知の方法を用いて単離されてよい。例えば、遊離型は、その塩を、適当な塩基の希釈水溶液、例えばＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア、及び炭酸水素ナトリウムの希釈水溶液、で処理することにより再生してもよい。遊離型は、極性溶媒中の溶解度のような、ある物理的性質において、その各々の塩型と幾分異なってもよいが、本発明では、酸及び塩基塩は、その他の点ではその各々の遊離型と医薬的に同等である。
【０２２５】
当該化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性の基を含有する本発明化合物から、通常の化学的方法により合成可能である。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、又は、遊離塩基を化学量論的な量の、又は過剰の、所望の塩形成性無機又は有機酸と、適当な溶媒又は溶媒の種々の組合せの中で反応させることにより調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機又は有機塩基との反応により形成される。
【０２２６】
したがって、本発明化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性の当該化合物を無機又は有機酸と反応させることにより形成される、本発明化合物の通常の非毒性塩を包含する。例えば、通常の非毒性塩は、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など）から誘導される塩、並びに有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）など）から調製される塩を包含する。
【０２２７】
本発明化合物が酸性である場合、適当な「薬学的に許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を包含する。特に好適な塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウムの塩である。薬学的に許容される有機の非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、第二級、及び第三級のアミンの塩；天然産置換アミンを含む置換アミンの塩；環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を包含する。
【０２２８】
上記記載の薬学的に許容される塩及び他の典型的な薬学的に許容される塩の調製は、バーグ（Ｂｅｒｇ）ら著、「ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンセズ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）、ファーマシューティカル・ソルツ（‘Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ’  （医薬用塩類）」、１９７７年、第６６巻、ｐ．１−１９により、さらに充分に記載されている。
【０２２９】
生理的条件下では、該化合物中の脱プロトン化された酸性基、例えばカルボキシル基がアニオン性であってよく、この電子電荷が次に、プロトン化又はアルキル化された塩基性基、例えば第四級窒素原子のカチオン性電荷に対し、内部で平衡化されてもよいことから、本発明の化合物が潜在的に内部塩又は両性イオンであることもまた注目されるであろう。
【０２３０】
有用性
本発明の化合物は、Ａｋｔの活性の阻害剤であり、したがって、癌、特にＡｋｔの活性及びＡｋｔの下流の細胞ターゲットの異常に関連した癌の治療において有用である。かかる癌は、限定されることはないが、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、及び前立腺癌、並びに、腫瘍サプレッサーＰＴＥＮが突然変異されている癌（神経膠芽腫を含む）を包含する（チャング（Ｃｈｅｎｇ）ら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．」、１９９２年、第８９巻、ｐ．９２６７−９２７１；チャング（Ｃｈｅｎｇ）ら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．」、１９９６年、第９３巻、ｐ．３６３６−３６４１；ベラコーサ（Ｂｅｌｌａｃｏｓａ）ら、「Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ」、１９９５年、第６４巻、ｐ．２８０−２８５；ナカタニ（Ｎａｋａｔａｎｉ）ら、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．２１５２８−２１５３２；グラフ（Ｇｒａｆｆ）、「Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ」、２００２年、第６巻、第１号、ｐ．１０３−１１３；及びヤマダ（Ｙａｍａｄａ）及びアラキ（Ａｒａｋｉ）、「Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ．」、２００１年、第１１４巻、ｐ．２３７５−２３８２；ミシェル（Ｍｉｓｃｈｅｌ）及びクラフェシー（Ｃｌｏｕｇｈｅｓｙ）、「Ｂｒａｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ．」、２００３年、第１３巻、第１号、ｐ．５２−６１）。Ａｋｔ自体が、遺伝子増幅又は突然変異によって活性化されている癌もまた、本化合物により治療してよい。ヒト乳癌、結腸直腸癌、及び卵巣癌では、ＡＫＴ１のプレクストリン相同ドメイン（ＰＨ）中に、体細胞突然変異（Ｅ１７Ｋ突然変異体；ＡＫＴ１のＰＨドメインのアミノ酸配列の位置１７のグルタミン酸（Ｅ）が、リジン（Ｋ）で置き換えられている）が報告されている（カープテン（Ｃａｒｐｔｅｎ）ら、「Ｎａｔｕｒｅ」、２００７年、第４４８巻、ｐ．４３９−４４４）。
【０２３１】
本明細書において提供された化合物、組成物、及び方法は、特に癌の治療に有用であると考えられる。本発明の化合物、組成物、及び方法によって治療され得る癌は、制限されることなく：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫；肺：非小細胞肺癌、気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；結腸、結腸直腸、直腸；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛上皮腫、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄種、悪性巨細胞腫軟骨腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び、巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘種、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科系：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚（子宮頚癌、前腫瘍性子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌腫］、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；血液系：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球生白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、脊髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、色素性異形成毋斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維種、ケロイド、乾癬；及び副腎：神経芽細胞腫を包含する。したがって、本明細書に提供された、用語「癌性細胞」は、上記に定義された症状の任意の１つに苦しむ細胞を包含する。
【０２３２】
本発明の化合物、組成物、及び方法によって治療され得る癌は、制限されることなく：乳癌、前立腺癌、結腸癌、結腸直腸癌、肺癌、非小細胞肺癌、脳癌、精巣癌、胃癌、膵臓癌、皮膚癌、小腸癌、大腸癌、咽頭癌、頭頸部癌、口腔癌、骨癌、肝臓癌、膀胱癌、腎臓癌、甲状腺癌、及び血液癌を包含する。
【０２３３】
本発明の化合物、組成物、及び方法によって治療され得る癌は、乳癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、結腸直腸癌、肺癌、及び非小細胞肺癌を包含する。
【０２３４】
本発明の化合物、組成物、及び方法によって治療され得る癌は、乳癌、結腸癌、（結腸直腸癌）、及び肺癌（非小細胞肺癌）を包含する。
【０２３５】
本発明の化合物、組成物、及び方法によって治療され得る癌は、リンパ腫及び白血病を包含する。
【０２３６】
本発明の化合物は、乳癌の治療に有用である。
【０２３７】
本発明の化合物は、前立腺癌の治療に有用である。
【０２３８】
Ａｋｔシグナリングは、血管新生における多数の重要な段階を調節する。シオジマ（Ｓｈｉｏｊｉｍａ）及びウォルシュ（Ｗａｌｓｈ）著、「サーキュレーション・リサーチ（Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．）」、２００２年、第９０巻、ｐ．１２４３−１２５０。癌治療における血管新生阻害剤の有用性は、文献において既知であり、例えば、ラック（Ｊ．Ｒａｋ）ら著、「キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」、１９９５年、第５５巻、ｐ．４５７５−４５８０、及びドレッジ（Ｄｒｅｄｇｅ）ら著、「エキスパート・オピニオン・オン・バイオロジカル・セラピー（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．）」、２００２年、第２巻、第８号、ｐ．９５３−９６６参照。癌における血管新生の役割は、非常に多くのタイプの癌及び組織において示されてきた：乳癌（ガスパリーニ（Ｇ．Ｇａｓｐａｒｉｎｉ）及びハリス（Ａ．Ｌ．Ｈａｒｒｉｓ）著、「ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．）」、１９９５年、第１３巻、ｐ．７６５−７８２；トイ（Ｍ．Ｔｏｉ）ら著、「ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・キャンサー・リサーチ（Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．）」、１９９４年、第８５巻、ｐ．１０４５−１０４９）；膀胱癌（ディッキンソン（Ａ．Ｊ．Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）ら著、「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ウロロジー（Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．）」、１９９４年、第７４巻、ｐ．７６２−７６６）；結腸癌（エリス（Ｌ．Ｍ．Ｅｌｌｉｓ）ら著、「サージェリー（Ｓｕｒｇｅｒｙ）」、１９９６年、第１２０巻、第５号、ｐ．８７１−８７８）；及び口腔腫瘍（ウィリアムズ（Ｊ．Ｋ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ）ら著、「アメリカン・ジャーナル・オブ・サージェリー（Ａｍ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．）」、１９９４年、第１６８巻、ｐ．３７３−３８０）。他の癌は、進行癌、ヘアリーセル白血病、黒色腫、進行性頭頸部癌、転移性腎細胞癌、非ホジキンリンパ腫、転移性乳癌、乳腺癌、進行性黒色腫、膵臓癌、胃癌、神経膠芽腫、肺癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、腎細胞癌、種々の固形腫瘍、多発性骨髄腫、転移性前立腺癌、悪性神経膠腫、腎臓癌、リンパ腫、治療不応性転移性疾患、治療不応性多発性骨髄腫、子宮頚癌、カポジ肉腫、再発性未分化神経膠腫、及び転移性結腸癌を包含する（ドレッジ（Ｄｒｅｄｇｅ）ら著、「エキスパート・オピニオン・オン・バイオロジカル・セラピー」、２００２年、第２巻、第８号、ｐ．９５３−９６６）。したがって、本願に開示されたＡｋｔ阻害剤はまた、これらの血管新生関連の癌の治療においても有用である。
【０２３９】
新血管形成を受けた腫瘍は、転移性の増大を示す。実際、血管新生は、腫瘍の増殖及び転移にとり不可欠である。（カニンガム（Ｓ．Ｐ．Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ）ら著、「キャンサー・リサーチ」、２００１年、第６１巻、ｐ．３２０６−３２１１）。本願に開示されたＡｋｔ阻害剤はまた、腫瘍細胞転移を予防又は低減するためにも有用である。
【０２４０】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、血管新生が関与する疾患を治療又は予防する方法であり、これは、本発明の化合物の治療上有効量を、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含んでなる。眼の血管新生疾患は、結果として生じる組織損傷の殆どが、眼の血管の異常侵入に帰し得る症状の例である（２０００年６月２日公開の、ＷＯ００／３０６５１を参照）。望ましくない侵入は、虚血性網膜症、例えば、糖尿病性網膜症、未熟児の網膜症、網膜静脈閉塞からの結果として生じるものにより、或いは、変性性疾患、例えば、年齢関連黄班変性において観察される脈絡膜新血管形成により、トリガーされ得る。本化合物の投与による血管増殖の阻害は、それ故、血管の侵入を予防し、かつ血管新生が関与する疾患、例えば、網膜血管形成、糖尿病性網膜症、年齢関連黄班変性などの眼疾患を予防又は治療することとなる。
【０２４１】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、制限されることなく、眼疾患（例えば、網膜血管形成、糖尿病性網膜症、及び年齢関連黄班変性）、アテローム性動脈硬化症、関節炎、乾癬、肥満、及びアルツハイマー病を含む、血管新生が関与する非悪性疾患を、治療又は予防する方法である（ドレッジ（Ｄｒｅｄｇｅ）ら著、「エキスパート・オピニオン・オン・バイオロジカル・セラピー」、２００２年、第２巻、第８号、ｐ．９５３−９６６）。別の実施態様において、血管新生が関与する疾患を治療又は予防する方法の対象は、眼疾患（例えば、網膜血管形成、糖尿病性網膜症、及び年齢関連黄班変性）、アテローム性動脈硬化症、関節炎、及び乾癬を包含する。
【０２４２】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、過増殖性疾患、例えば、再狭窄、炎症、自己免疫疾患、及びアレルギー／喘息、を治療する方法である。
【０２４３】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、ステントをコートするための本化合物の使用であり、それ故、再狭窄の治療及び／又は予防用のコートステントにおける本発明化合物の使用である（ＷＯ０３／０３２８０９）。
【０２４４】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、変形性関節症の治療及び／又は予防のための本化合物の使用である（ＷＯ０３／０３５０４８）。
【０２４５】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、インシュリン過剰症を治療する方法である。
【０２４６】
本発明の化合物はまた、上記記載の疾患、特に癌の治療において有用な医薬の調製において有用である。
【０２４７】
本発明の１つの実施態様において、本化合物は、選択的阻害剤であり、その阻害の有効性は、ＰＨドメインに依存する。この実施態様において、該化合物は、ＰＨドメインを欠くトランケートされたＡｋｔタンパク質に対し、低減されたインビトロ阻害活性を示すか、又は何らインビトロ阻害活性を示さない。
【０２４８】
さらなる実施態様において、本化合物は、Ａｋｔ１の選択的阻害剤、Ａｋｔ２の選択的阻害剤、及びＡｋｔ１及びＡｋｔ２双方の選択的阻害剤、好ましくはＡｋｔ１の選択的阻害剤からなる群より選択される。
【０２４９】
別の実施態様において、本化合物は、Ａｋｔ１の選択的阻害剤、Ａｋｔ２の選択的阻害剤、Ａｋｔ３の選択的阻害剤、及び３つのＡｋｔ異性体のうちの２種の選択的阻害剤からなる群より選択される。
【０２５０】
別の実施態様において、本化合物は、全３種のＡｋｔ異性体の選択的阻害剤であるが、ＰＨドメイン、ヒンジ領域、又はＰＨドメイン及びヒンジ領域の双方を欠失するべく修飾されたＡｋｔ異性体の１種、２種、又は全ての阻害剤ではない。
【０２５１】
本発明はさらに、薬学的に有効な量の本化合物を、それを必要とする哺乳類に投与することを含んでなる、Ａｋｔ活性、好ましくはＡｋｔ１活性を阻害する方法に向けられている。
【０２５２】
本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳類に対し、単独で、又は薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と組合せて、標準的薬学のプラクティスに従い、医薬組成物において投与されてよい。該化合物は、経口的に、又は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸内、及び局所の投与経路を含め、非経口的に投与可能である。
【０２５３】
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、硬又は軟カプセル、又はシロップ又はエリキシルのような、経口使用に適した形状であってよい。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野において周知の任意の方法に従って調製されてよく、かかる組成物は、医薬的にエレガントで美味な製剤を提供するため、甘味剤、着香剤、着色剤、及び保存剤からなる群より選択される、１種以上の薬剤を含有してもよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム；造粒及び崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドン、又はアラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであってよい。錠剤は、コートされていなくてもよく、或いはそれらは、薬物の不快な味をマスクするか、又は消化管内での崩壊及び吸収を遅延させ、そしてそれにより長期間にわたる持続作用を提供するようにするため、周知の技術によりコートしてもよい。例えば、水溶性の味覚マスキング剤、例えばヒドロキシプロピルメチル−セルロース又はヒドロキシプロピルセルロース、又は時間遅延物質、例えば、エチルセルロース、セルロースアセテートブチレートを使用してもよい。
【０２５４】
経口使用用の製剤はまた、活性成分が、不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、或いは、活性成分が、水溶性担体、例えばポリエチレングリコール、又は油性媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、又はオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして供してもよい。
【０２５５】
水性懸濁液は、活性成分を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に含有する。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴムであり；分散又は湿潤剤は、天然産ホスファチド、例えばレシチン、又は、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合産物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又は、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンでよい。水性懸濁液はまた、１種以上の保存剤、例えば、エチル、又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート、１種以上の着色剤、１種以上の着香剤、及び１種以上の甘味剤、例えばスクロース、サッカリン、又はアスパルテームを含有してもよい。
【０２５６】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油か、又は鉱物油、例えば流動パラフィン中に懸濁することにより製剤してもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含有してもよい。上記に示されたような甘味剤、及び着香剤を、美味な経口用製剤を提供するために添加してもよい。これらの組成物は、酸化防止剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール又はアルファー−トコフェロールの添加により保存してもよい。
【０２５７】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１種以上の保存剤との混合物中に提供する。適当な分散又は湿潤剤、及び懸濁化剤は、上記のすでに列挙されたものに例示される。付加的な賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤、及び着色剤もまた存在してよい。これらの組成物を、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存してもよい。
【０２５８】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形状であってもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油又はラッカセイ油、或いは鉱物油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物でよい。適当な乳化剤は、天然産ホスファチド、例えばダイズレシチン、及び、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び、前記部分エステルと、エチレンオキシドとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでよい。エマルジョンはまた、甘味、着香剤、保存剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
【０２５９】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースを用いて製剤してもよい。かかる製剤はまた、粘滑剤、保存剤、着香剤及び着色剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
【０２６０】
医薬組成物はまた、無菌の注射用水溶液の形態であってもよい。使用してもよい許容されるビヒクル及び溶媒は、なかんずく、水、リンガー液、及び等張の塩化ナトリウム溶液である。
【０２６１】
無菌の注射用製剤はまた、活性成分が油性相中に溶解されている、無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルジョンでもよい。例えば、活性成分を、まず、ダイズ油及びレシチンの混合物中に溶解してもよい。この油性溶液を、次に水とグリセロールとの混合物中に投入し、マイクロエマルジョンを形成するべく加工する。
【０２６２】
注射用溶液又はマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射により、患者の血中へ投入してもよい。別法として、該溶液又はマイクロエマルジョンを、本発明化合物の一定の循環濃度を維持するように投与することが有利であってもよい。かかる一定濃度を維持するため、持続静脈内送達装置を利用してもよい。かかる装置の一例は、デルテック（Ｄｅｌｔｅｃ）ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（登録商標）モデル５４００静脈内ポンプである。
【０２６３】
医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与用の、無菌の注射用水性又は油脂性懸濁液の形状でもよい。この懸濁液は、当該技術分野において周知の方法に従い、上記に列挙されてきた適当な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤してもよい。無菌の注射用製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の、無菌の注射用溶液又は懸濁液であってもよい。さらに、無菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒体として慣習的に使用される。この目的のためには、合成モノ−、又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性の固定油を使用してもよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用物質の調製において用途がある。
【０２６４】
本発明の化合物はまた、薬剤の直腸投与用の坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、該薬剤を、常温では固定であるが直腸温度では液体であり、それ故直腸内では融解して該薬物を放出することができる、適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製可能である。かかる物質は、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを包含する。
【０２６５】
局所使用には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液その他が使用される。（本出願では、局所適用はマウスウォッシュ及びうがい薬を含むものとする。）
【０２６６】
本発明の化合物は、鼻腔内形態において、適当な鼻腔内ビヒクル及び送達装置の局所使用により、或いは、経皮経路により、当業者に周知の経皮パッチの形態のものを用いて投与可能である。経皮送達系の形態において投与されるためには、用量投与は、もちろん、用法用量全体を通し、断続的であるよりもむしろ連続的となるであろう。本発明化合物はまた、例えば、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルといった、基剤を用いた坐剤として送達してもよい。
【０２６７】
本発明による化合物がヒト患者へ投与される場合、１日用量は、通常、処方する医師により、一般的には、年齢、体重、及び個々の患者の応答、並びに患者の症状の重さによって異なる用量を用いて決定されるであろう。
【０２６８】
本発明の化合物を利用する用法用量は、タイプ、種、年齢、体重、性別、及び治療される癌のタイプ；治療されるべき癌の重さ（病期）；投与経路；患者の腎及び肝機能；及び、使用する特定の化合物又はその塩、を含む種々の因子に従って選択可能である。通常の技術の医師又は獣医師は、治療するため、例えば、疾患を予防し、阻害し（完全に若しくは部分的に）、又は進行を停止するため、に必要な薬剤の有効量を、容易に決定しかつ処方し得る。例えば、本発明の化合物は、１０，０００ｍｇまでの合計１日用量で投与可能である。本発明の化合物は、１日１回（ＱＤ）で、又は多数回の日用量、例えば１日２回（ＢＩＤ）、及び１日３回（ＴＩＤ）に分割して投与可能である。本発明の化合物は、合計１０，０００ｍｇまでの合計１日用量、例えば、２，０００ｍｇ、３，０００ｍｇ、４，０００ｍｇ、６，０００ｍｇ、８，０００ｍｇ、又は１０，０００ｍｇ、で投与可能であり、これは、１回の日用量で、又は上記記載のように多数回の日用量に分割して投与可能である。
【０２６９】
例えば、本発明の化合物は、１，０００ｍｇまでの合計１日用量で投与可能である。本発明の化合物は、１日１回（ＱＤ）で、又は多数回の日用量、例えば１日２回（ＢＩＤ）、及び１日３回（ＴＩＤ）に分割して投与可能である。本発明の化合物は、合計１，０００ｍｇまでの合計１日用量、例えば、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、又は１，０００ｍｇ、で投与可能であり、これは、１回の日用量で、又は上記記載のように多数回の日用量に分割して投与可能である。
【０２７０】
さらに、投与は連続的、すなわち毎日か、又は断続的であり得る。本明細書において用いる場合、用語「断続的な」又は「断続的に」は、規則的又は不規則的な間隔で、停止すること及び開始することを意味する。例えば、本発明の化合物の断続的な投与は、１週間に１ないし６日の投与でよく、又は周期的な投与（例えば、連続２ないし８週間の毎日投与、次に、投与なしの１週間までの休止期間）を意味してもよく、又は１日おきの投与を意味してもよい。
【０２７１】
さらに、本発明の化合物は、上記記載の任意のスケジュールに従って、連続的に数週間投与し、それに休止期間を続けてもよい。例えば、本発明の化合物は、上記記載の任意のスケジュールに従って、２ないし８週間投与し、それに１週間の休止期間を続けるか、或いは、１００ないし５００ｍｇの用量で１日２回を、１週間に３ないし５日投与してもよい。別の特別の実施態様において、本発明の化合物は、１日３回を連続して２週間投与し、それに１週間の休止を続けてもよい。
【０２７２】
本発明の化合物の任意の１つ以上の特定の投与量及び投与計画はまた、併用療法において使用されるべき、任意の１種以上の治療剤（以後、「第２の治療剤」と呼ぶ）にも適用してよい。
【０２７３】
さらに、この第２の治療剤の特定の投与量及び投与計画は、さらに変更可能であり、かつ最適の用量、用量計画、及び投与経路は、使用されている特定の第２の治療剤に基づき決定されるであろう。
【０２７４】
もちろん、本発明の化合物の投与経路は、第２の治療剤の投与経路とは無関係である。１つの実施態様において、本発明の化合物の投与は、経口投与である。別の実施態様において、本発明の化合物の投与は、静脈内投与である。したがって、これらの実施態様によれば、本発明の化合物は、経口的又は静脈内に投与し、そして第２の治療剤は、経口的に、非経口的に、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、舌下に、筋肉内に、直腸内に、経頬的に、鼻腔内に、リポソームにより、吸入により、膣内に、眼内に、カテーテル又はステントによる局所送達により、皮下に、脂肪組織内に、関節内に、髄腔内に、又は徐放性の剤形で投与し得る。
【０２７５】
さらに、本発明の化合物及び第２の治療剤は、同じ投与様式により投与してもよく、すなわち、双方の薬剤が、例えば経口的に、ＩＶ（静脈内）により投与される。しかしながら、本発明の化合物を１つの投与様式により、例えば経口的に、投与すること、そして第２の治療剤を別の投与様式により、例えばＩＶ又は上記記載の任意の他の投与様式により、投与することもまた、本発明の範囲内である。
【０２７６】
第１の治療処置である、本発明の化合物の投与は、第２の治療処置、すなわち、第２の治療剤に先行するか、第２の治療剤による治療の後か、第２の治療剤による治療と同時か、又はそれらを組合せて行ない得る。例えば、全治療期間を、本発明の化合物について決定し得る。第２の治療剤は、本発明の化合物による治療の開始に先行して、又は本発明の化合物による治療に続いて投与可能である。加えて、抗癌治療剤を、本発明の化合物の投与期間を通じて投与し得るが、本発明の化合物の全治療期間にわたって行う必要はない。
【０２７７】
本化合物はまた、治療剤、化学治療剤、及び抗癌剤との併用においても有用である。本開示化合物と、治療剤、化学治療剤、及び抗癌剤との併用もまた、本発明の範囲内である。かかる薬剤の例は、デビータ（Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ）及びヘルマン（Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ）共編による、「キャンサー・プリンシプルズ・アンド・プラクティス・オブ・オンコロジー（Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）（癌の原理及び腫瘍学のプラクティス）」、第６版、リピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス出版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）、２００１年２月１５日、において見出すことができる。当業者は、薬物及び関係する癌の、特定の性質に基づき、どの薬剤の組合せが有用であるかを識別することができるであろう。かかる抗癌剤は、以下：エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び他の血管新生阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、及び細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、を包含する。本化合物は、放射線療法と同時投与された場合、特に有用である。
【０２７８】
「エストロゲン受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、エストロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレータの例は、制限されることなく、タモキシフェン、ラロキシフェン、ヨードキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、及びＳＨ６４６を包含する。
【０２７９】
「アンドロゲン受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、アンドロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレータの例は、フィナステリド及び他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、及びアビラテロンアセタートを包含する。
【０２８０】
「レチノイド受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、受容体へのレチノイドの結合を妨害又は阻害する化合物を指す。かかるレチノイド受容体モジュレータの例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、及びＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドを包含する。
【０２８１】
「細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤」は、主として細胞の機能化を直接妨害するか又は細胞有糸分裂を阻害又は妨害することにより、細胞死を引き起こすか又は細胞増殖を阻害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素活性化化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤、成長因子及びサイトカインシグナル伝達経路に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質、生物応答調節剤；ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤、及びオーロラキナーゼ阻害剤を包含する。
【０２８２】
細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤の例は、制限なされることなく、セルテネフ、カケクチン、イフォスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキザリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニル（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌ）スペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２参照）、ラフ（Ｒａｆ）キナーゼ阻害剤（例えば、Ｂａｙ４３−９００６）、及びｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ワイス（Ｗｙｅｔｈ）のＣＣＩ−７７９）を包含する。
【０２８３】
低酸素活性化化合物の１つの例は、チラパザミンである。
【０２８４】
プロテオソーム阻害剤の例は、制限されることなく、ラクタシスチン及びＭＬＮ−３４１（ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ））を包含する。
【０２８５】
微小管阻害剤／微小管安定化剤の例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオナート、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば米国特許第６，２８４，７８１及び６，２８８，２３７号参照）、及び、ＢＭＳ１８８７９７を包含する。１つの実施態様において、エポチロンは、微小管阻害剤／微小管安定化剤に包含されない。
【０２８６】
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−シャールトルーシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスファート、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキシアミド、アスラクライン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキシアミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、及び、ジメスナである。
【０２８７】
有糸分裂キネシン、及び特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、公開物ＷＯ０３／０３９４６０、ＷＯ０３／０５００６４、ＷＯ０３／０５０１２２、ＷＯ０３／０４９５２７、ＷＯ０３／０４９６７９、ＷＯ０３／０４９６７８、ＷＯ０４／０３９７７４、ＷＯ０３／０７９９７３、ＷＯ０３／０９９２１１、ＷＯ０３／１０５８５５、ＷＯ０３／１０６４１７、ＷＯ０４／０３７１７１、ＷＯ０４／０５８１４８、ＷＯ０４／０５８７００、ＷＯ０４／１２６６９９、ＷＯ０５／０１８６３８、ＷＯ０５／０１９２０６、ＷＯ０５／０１９２０５、ＷＯ０５／０１８５４７、ＷＯ０５／０１７１９０、ＵＳ２００５／０１７６７７６に記載されている。１つの実施態様において、有糸分裂キネシンの阻害剤は、制限されることなく、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、及びＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤を包含する。
【０２８８】
「ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤」の例は、制限されることなく、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、及びスクリプタイドを包含する。他のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤に関するさらなる参考文献は、以下の文書に見出されてよい；ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ．）ら著、「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）」、２００３年、第４６巻、第２４号、ｐ．５０９７−５１１６。
【０２８９】
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤」は、制限されることなく、オーロラキナーゼの阻害剤、ポロ様キナーゼの阻害剤（ＰＬＫ；特にＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤、及びｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤を包含する。「オーロラキナーゼ阻害剤」の例は、ＶＸ−６８０である。
【０２９０】
「抗増殖剤」は、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１；及び、代謝拮抗物質、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、フォステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジンン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デキシラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、及びトラツズマブを包含する。
【０２９１】
モノクローナル抗体標的化治療剤の例は、癌細胞特異又は標的細胞特異モノクローナル抗体へ結合した、細胞傷害剤又は放射性同位元素を有する治療剤を包含する。例は、ベクサールを包含する。
【０２９２】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。使用されてもよいＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例は、制限されることなく、ロバスタチン（メバコール（ＭＥＶＡＣＯＲ）（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８、４，２９４，９２６、及び４，３１９，０３９号参照）、シンバスタチン（ゾコール（ＺＯＣＯＲ）（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４、４，８２０，８５０、及び４，９１６，２３９号参照）、プラバスタチン（プラバコール（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ）（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７、４，５３７，８５９、４，４１０，６２９、５，０３０，４４７、及び５，１８０，５８９号参照）、フルバスタチン（レスコール（ＬＥＳＣＯＬ）（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２、４，９１１，１６５、４，９２９，４３７、５，１８９，１６４、５，１１８，８５３、５，２９０，９４６、及び５，３５６，８９６号参照）、及びアトルバスタチン（リピトール（ＬＩＰＩＴＯＲ）（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５、４，６８１，８９３、５，４８９，６９１、及び５，３４２，９５２号参照）、及びセリバスタチン（またリバスタチン及びバイコール（ＢＡＹＣＨＯＬ）（登録商標）とも呼ばれる；米国特許第５，１７７，０８０号参照）を包含する。これらの、及び、本方法において使用されてもよい付加的なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、ヤルパニ（Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ）著、「コレステロール・ロワリング・ドラッグズ（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ）（コレステロール低下薬）」、ケミストリー・アンド・インダストリー（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｉｎｄｕｓｔｒｙ）、１９９６年２月５日、ｐ．８５−８９の第８７頁、及び、米国特許第４，７８２，０８４及び４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書で使用される場合、用語、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、全ての薬学的に許容されるラクトン及びオープン酸型（すなわち、ラクトン環が開裂されて遊離酸を形成する場合）、並びに、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩及びエステル型であって、それ故、かかる塩、エステル、オープン酸、及びラクトン型の使用は、本発明の範囲内に包含される。
【０２９３】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ酵素の任意の１つ又は任意の組合せを阻害する化合物を指し、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、及び、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、またＲａｂ  ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる）を包含する。
【０２９４】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の例は、以下の出版物及び特許に見出すことができる：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公開第０  ６１８  ２２１号、欧州特許公開第０  ６７５  １１２号、欧州特許公開第０  ６０４  １８１号、欧州特許公開第０  ６９６  ５９３号、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、及び米国特許第５，５３２，３５９号。血管新生に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の１つの例については、「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ）」、１９９９年、第３５巻、第９号、ｐ．１３９４−１４０１参照。
【０２９５】
「血管新生阻害剤」は、メカニズムにかかわらず、新たな血管の形成を阻害する化合物を指す。血管新生阻害剤の例は、制限されることなく、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、上皮由来、線維芽細胞由来、又は血小板由来の成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン阻害剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸塩、アスピリン及びイブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）並びにセレコキシブ及びロフェコキシブのような選択的シクロオキシ−ゲナーゼ−２阻害剤を含む、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ（ＰＮＡＳ）」、１９９２年、第８９巻、ｐ．７３８４；「ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスチチュート（ＪＮＣＩ）」、１９８２年、第６９巻、ｐ．４７５；「アーカイブズ・オブ・オフサルモロジー（Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．）」、１９９０年、第１０８巻、ｐ．５７３；「ディ・アナトミカル・レコード（Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．）」、１９９４年、第２３８巻、ｐ．６８；「フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）」、１９９５年、第３７２巻、ｐ．８３；「クリニカル・オルソペディックス（Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．）」、１９９５年、第３１３巻、ｐ．７６；「ジャーナル・オブ・モレキュラー・エンドクリノロジー（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．）」、１９９６年、第１６巻、ｐ．１０７；「ザ・ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、１９９７年、第７５巻、ｐ．１０５；「キャンサー・リサーチ」、１９９７年、第５７巻、ｐ．１６２５；「セル（Ｃｅｌｌ）」、１９９８年、第９３巻、ｐ．７０５；「インターナショナル・ジャーナル・オブ・モレキュラー・メディズン（Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．）」、１９９８年、第２巻、ｐ．７１５；「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１１６）、ステロイド系抗炎症剤（例えばコルチコステロイド、ミネラルコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（「ザ・ジャーナル・オブ・ラボラトリー・アンド・クリニカル・メディスン（Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．）」、１９８５年、第１０５巻、ｐ．１４１−１４５参照）、及びＶＥＧＦに対する抗体（「ネイチャー・バイオテクノロジー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）」、１９９９年１０月、第１７巻、ｐ．９６３−９６８；キム（Ｋｉｍ）ら著、「ネイチャー」、１９９３年、第３６２巻、ｐ．８４１−８４４；ＷＯ００／４４７７７；及び、ＷＯ００／６１１８６参照）を包含する。
【０２９６】
血管新生を調節又は阻害し、かつ本発明化合物と組合せて使用してもよい他の治療薬は、凝固及び線溶系を調節又は阻害する薬剤を包含する（「クリニカル・ケミストリー・アンド・ラボラトリー・メディスン（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．）」、２０００年、第３８巻、ｐ．６７９−６９２の総説を参照）。凝固及び線溶経路を調節又は阻害する、かかる薬剤の例は、制限されることなく、ヘパリン（「トロンボーシス・アンド・ヘモスタシス（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．）」、１９９８年、第８０巻、ｐ．１０−２３）、低分子ヘパリン、及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性型のトロンビン活性化線溶抑制因子［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても公知）（「トロンボーシス・リサーチ（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．）」、２００１年、第１０１巻、ｐ．３２９−３５４参照）を包含する。ＴＡＦＩａ阻害剤は、米国特許出願番号６０／３１０，９２７（２００１年８月８日出願）、及び６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０２９７】
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」は、細胞周期チェックポイントシグナルを変換するプロテインキナーゼを阻害し、それにより癌細胞をＤＮＡ損傷剤に対し感受性化する化合物を指す。かかる薬剤は、ＡＴＲ、ＡＴＭ、ＣＨＫ１１及びＣＨＫ１２キナーゼの阻害剤、及び、ｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害剤を包含し、特に、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（サイクラセル（Ｃｙｃｌａｃｅｌ））、及びＢＭＳ−３８７０３２に例示される。
【０２９８】
「受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤」は、ＲＴＫを阻害し、かつそれ故、発癌及び腫瘍進行に関与するメカニズムを阻害する化合物を指す。かかる薬剤は、ｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３、及びｃ−Ｍｅｔの阻害剤を包含する。さらなる薬剤は、ブーム・ジェンセン（Ｂｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ）及びハンター（Ｈｕｎｔｅｒ）著、「ネイチャー」、２００１年、第４１１巻、ｐ．３５５−３６５により記載された、ＲＴＫの阻害剤を包含する。
【０２９９】
「細胞増殖及び生存シグナリング経路の阻害剤」は、表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードを阻害する化合物を指す。かかる薬剤は、セリン／スレオニンキナーゼ（制限されることなく、Ａｋｔの阻害剤、例えば（ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、ＵＳ２００４−０１１６４３２、ＷＯ０２／０８３１３８、ＵＳ２００４−０１０２３６０、ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８４４７３、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ２００４／０４１１６２、ＷＯ２００４／０９６１３１、ＷＯ２００４／０９６１２９、ＷＯ２００４／０９６１３５、ＷＯ２００４／０９６１３０、ＷＯ２００５／１００３５６、ＷＯ２００５／１００３４４、ＵＳ２００５／０２９９４１、ＵＳ２００５／４４２９４、ＵＳ２００５／４３３６１、６０／７３４１８８、６０／６５２７３７、６０／６７０４６９に記載された、Ａｋｔの阻害剤を含む）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えばＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）、及びｍＴＯＲの阻害剤（例えばワイス（Ｗｙｅｔｈ）ＣＣＩ−７７９）、及びＰＩ３Ｋの阻害剤（例えばＬＹ２９４００２）を包含する。
【０３００】
上記記載のように、ＮＳＡＩＤとの併用は、効力のあるＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤの使用に向けたものである。本明細書では、細胞又はミクロソームアッセイにより測定されるとき、１μＭ以下の、ＣＯＸ−２阻害のＩＣ５０を有する場合、ＮＳＡＩＤは効力をもつ。
【０３０１】
本発明はまた、選択的なＣＯＸ−２阻害剤である、ＮＳＡＩＤとの併用も包含する。本明細書では、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイにより評価される、ＣＯＸ−１のＩＣ５０に対するＣＯＸ−２のＩＣ５０の比率によって測定されるとき、少なくとも１００倍の、ＣＯＸ−１に対するＣＯＸ−２阻害特異性を有するものとして定義される。かかる化合物は、制限されることなく、米国特許５，４７４，９９５、米国特許５，８６１，４１９、米国特許６，００１，８４３、米国特許６，０２０，３４３、米国特許５，４０９，９４４、米国特許５，４３６，２６５、米国特許５，５３６，７５２、米国特許５，５５０，１４２、米国特許５，６０４，２６０、米国特許５，６９８，５８４、米国特許５，７１０，１４０、ＷＯ９４／１５９３２、米国特許５，３４４，９９１、米国特許５，１３４，１４２、米国特許５，３８０，７３８、米国特許５，３９３，７９０、米国特許５，４６６，８２３、米国特許５，６３３，２７２、及び米国特許５，９３２，５９８に開示されているものを包含し、これらは全て参考として本明細書に含まれる。
【０３０２】
本治療法において特に有用であるＣＯＸ−２の阻害剤は、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；又は、その薬学的に許容される塩である。
【０３０３】
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載されてきており、それ故本発明において有用な化合物は、制限されることなく、以下：パレコキシブ、ベクストラ（ＢＥＸＴＲＡ（登録商標））、及びセレブレックス（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））、又はその薬学的に許容される塩を包含する。
【０３０４】
血管新生阻害剤の他の例は、制限されることなく、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、ＣＭ１０１、スクワラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスファート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）、及び、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）を包含する。
【０３０５】
前記に使用されたように、「インテグリンブロッカー」は、生理的リガンドのαｖβ３インテグリンへの結合を、選択的に拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物、生理的リガンドのαｖβ５インテグリンへの結合を、選択的に拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物、生理的リガンドのαｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリン双方への結合を、拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物、及び、毛細血管内皮細胞上に発現された特定のインテグリンの活性を、拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物を指す。当該用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンのアンタゴニストも指す。当該用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンの、任意の組合せのアンタゴニストも指す。
【０３０６】
チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの具体的な例は、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキシアミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル］インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、ＣＩ−１０３３、ＣＤＰ８６０、ＺＲ６４７４、ＲＴＫ−７８７、ＣＰ５４９６３２、及びＣＴ５３５１８を包含する。
【０３０７】
抗癌化合物以外の化合物との併用もまた、本方法に包含される。例えば、本願にクレームされた化合物と、ＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの併用は、いくつかの悪性疾患の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは、核のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ及びδである。ＰＰＡＲ−γの、内皮細胞上での発現及び、血管新生におけるその関与は、文献に報告されている（「ジャーナル・オブ・カルディオバスキュラー・ファーマコロジー（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、１９９８年、第３１巻、ｐ．９０９−９１３；「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１１６−９１２１；「インベスティゲイティブ・オフサルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．）」、２０００年、第４１巻、ｐ．２３０９−２３１７参照）。より最近では、ＰＰＡＲ−γアゴニストが、ＶＥＧＦに対する血管新生応答をインビトロで阻害することが開示された；トログリタゾン及びマレイン酸ロシグリタゾンの双方は、腎臓の血管新生の発生をマウスにおいて阻害する（「アーカイブズ・オブ・オフサルモロジー」、２００１年、第１１９巻、ｐ．７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例は、制限されることなく、チアゾリジンジオン（例えばＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、及びピオグリタゾン）、フェノフィブラート、ゲンフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ  ０９／７８２，８５６に開示された）、及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ  ６０／２３５，７０８及び６０／２４４，６９７に開示された）を包含する。
【０３０８】
本発明の別の実施態様は、本開示化合物の、癌の治療のための、遺伝子療法と組合せた使用である。癌を治療するための遺伝学的戦略の概要に関しては、ホール（Ｈａｌｌ）ら（「アメリカン・ジャーナル・オブ・ヒューマン・ジェネティクス（Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ，Ｇｅｎｅｔ．）」、１９９７年、第６１巻、ｐ．７８５−７８９）、及びクーフェ（Ｋｕｆｅ）ら（「キャンサー・メディスン（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）（癌医療）」、第５版、ＢＣデッカー（Ｄｅｃｋｅｒ）、ハミルトン、２０００年、ｐ．８７６−８８９）を参照のこと。遺伝子療法は、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達するべく使用可能である。かかる遺伝子の例は、制限されることなく、組換えウイルス媒介性の遺伝子導入により送達可能であるｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ（ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニストのアデノウイルス媒介送達は、血管新生依存性の腫瘍増殖及び播種をマウスにおいて抑制する）、ジーン・セラピー（Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ）」、１９９８年８月、第５巻、第８号、ｐ．１１０５−１３）、及びインターフェロンガンマ（「ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）」、２０００年、第１６４巻、ｐ．２１７−２２２）を包含する。
【０３０９】
本発明化合物はまた、生来多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、高レベルのトランスポータ−タンパク質の発現に関与しているＭＤＲの阻害剤と併用して投与してもよい。かかるＭＤＲ阻害剤は、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤、例えばＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３、及びＰＳＣ８３３（バルスポダール）を包含する。
【０３１０】
本発明化合物は、本発明化合物の、単独の、又は放射線療法との使用の結果として生じるかもしれない急性、遅発性、遅延相、及び予測性嘔吐を含めた、悪心又は嘔吐を治療するべく、抗嘔吐薬と一緒に用いてもよい。嘔吐の予防又は治療のためには、本発明化合物は、他の抗嘔吐薬、特にニューロキニン−１受容体アンタゴニスト；５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、及びザチセトロン；ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、例えばバクロフェン；コルチコステロイド、例えばデカドロン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）（デキサメタゾン）、ケナログ（Ｋｅｎａｌｏｇ）、アリストコート（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサライド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）、又は他の、米国特許第２，７８９，１１８、２，９９０，４０１、３，０４８，５８１、３，１２６，３７５、３，９２９，７６８、３，９９６，３５９、３，９２８，３２６、及び３，７４９，７１２号に開示されたもの；抗ドーパミン作動薬、例えばフェノチアジン類（例えばプロクロペラジン、フルフェナジン、チオリダジン、及びメソリダジン）、メトクロプラマイド、又はドロナビノールと一緒に使用してもよい。別の実施態様において、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、及びコルチコステロイドから選ばれる抗嘔吐薬との併用療法が、本化合物の投与の結果として生じるかもしれない嘔吐の治療又は予防用に開示されている。
【０３１１】
本発明の化合物との併用において役立つニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、例えば、米国特許第５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３、５，６３７，６９９、５，７１９，１４７号；欧州特許公開番号ＥＰ  ０  ３６０  ３９０、０  ３９４  ９８９、０  ４２８  ４３４、０  ４２９  ３６６、０  ４３０  ７７１、０  ４３６  ３３４、０  ４４３  １３２、０  ４８２  ５３９、０  ４９８  ０６９、０  ４９９  ３１３、０  ５１２  ９０１、０  ５１２  ９０２、０  ５１４  ２７３、０  ５１４  ２７４、０  ５１４  ２７５、０  ５１４  ２７６、０  ５１５  ６８１、０  ５１７  ５８９、０  ５２０  ５５５、０  ５２２  ８０８、０  ５２８  ４９５、０  ５３２  ４５６、０  ５３３  ２８０、０  ５３６  ８１７、０  ５４５  ４７８、０  ５５８  １５６、０  ５７７  ３９４、０  ５８５  ９１３、０  ５９０  １５２、０  ５９９  ５３８、０  ６１０  ７９３、０  ６３４  ４０２、０  ６８６  ６２９、０  ６９３  ４８９、０  ６９４  ５３５、０  ６９９  ６５５、０  ６９９  ６７４、０  ７０７  ００６、０  ７０８  １０１、０  ７０９  ３７５、０  ７０９  ３７６、０  ７１４  ８９１、０  ７２３  ９５９、０  ７３３  ６３２、及び０  ７７６  ８９３；ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０���６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２、及び９７／２１７０２；及び英国特許公開番号２  ２６６  ５２９、２  ２６８  ９３１、２  ２６９  １７０、２  ２６９  ５９０、２  ２７１  ７７４、２  ２９２  １４４、２  ２９３  １６８、２  ２９３  １６９、及び２  ３０２  ６８９において、充分に記載されている。かかる化合物の調製は、上述の特許及び出版物において充分に記載されており、それらは参考として本明細書に含まれている。
【０３１２】
１つの実施態様において、本発明化合物との併用使用のためのニューロキニンＩ受容体アンタゴニストは、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又は、その薬学的に許容される塩から選ばれ、それは、米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている。
【０３１３】
本発明の化合物はまた、貧血症の治療において有用な薬剤とともに投与されてよい。かかる貧血症治療薬は、例えば、持続性の赤血球形成受容体活性化剤（例えばエポエチン・アルファ）である。
【０３１４】
本発明の化合物はまた、好中球減少症の治療において有用な薬剤とともに投与されてよい。かかる好中球減少症治療薬は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）のような、好中球の産生及び機能を調節する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例は、フィルグラスチムを包含する。
【０３１５】
本発明化合物はまた、免疫強化薬、例えば、レバミソール、イソプリノシン、及びザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）とともに投与されてもよい。
【０３１６】
本発明の化合物はまた：ゼノビオティクス、キニジン、チラミン、ケトコナゾール、テストステロン、キニン、メチラポン、カフェイン、フェネルジン、ドキソルビシン、トロレアンドマイシン、シクロベンザプリン、エリスロマイシン、コカイン、フラフィリン、シメチジン、デキシトロメトルファン、リトナビル、インジナビル、アンプレナビル、ジルチアゼム、テルフェナジン、ベラパミル、コルチゾール、イトラコナゾール、ミベフラジル、ネファゾドン、及びネルフィナビルを含む、Ｐ４５０阻害剤との併用において、癌の治療又は予防に有用であってもよい。
【０３１７】
本発明の化合物はまた：シクロスポリンＡ、ＰＳＣ８３３、ＧＦ１２０９１８、クレモフォールＥＬ、フミトレモルギンＣ、Ｋｏ１３２、Ｋｏ１３４、イレッサ、イマチニブメシラート、ＥＫＩ−７８５、Ｃ１１０３３、ノボビオシン、ジエチルスチルベストロール、タモキシフェン、レスペルピン（ｒｅｓｐｅｒｐｉｎ）、ＶＸ−７１０、トリプロスタチンＡ、フラボノイド、リトナビル、サキナビル、ネルフィナビル、オメプラゾール、キニジン、ベラパミル、テルフェナジン、ケトコナゾール、ニフィデピン、ＦＫ５０６、アミオダロン、ＸＲ９５７６、インジナビル、アンプレナビル、コルチゾール、テストステロン、ＬＹ３３５９７９、ＯＣ１４４−０９３、エリスロマイシン、ビンクリスチン、ジゴキシン、タリノロールを含む、Ｐｇｐ及び／又はＢＣＲＰ阻害剤との併用において、癌の治療又は予防に有用であってもよい。
【０３１８】
本発明の化合物はまた、ビスホスホネート（ビスホスホナート、ジホスホナート、ビスホスホン酸、及びジホスホン酸を包含するべく理解される）との併用において、骨癌を含む癌の治療又は予防のために有用であってよい。ビスホスホネートの例は、制限されることなく：エチドロネート（ダイドロネル（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ））、パミドロネート（アレディア（Ａｒｅｄｉａ））、アレンドロネート（フォサマックス（Ｆｏｓａｍａｘ））、リセドロネート（アクトネル（Ａｃｔｏｎｅｌ））、ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ））、イバンドロネート（ボニバ（Ｂｏｎｉｖａ））、インカドロネート又はシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ）、及びチルドロネートを包含し、任意の及び全ての、薬学的に許容される塩、誘導体、水和物、及びそれらの混合物を包含する。
【０３１９】
本発明の化合物はまた、アロマターゼ阻害剤との併用において、乳癌の治療又は予防に有用であってもよい。アロマターゼ阻害剤の例は、制限なく：アナストロゾール、レトロゾール、及びエキゼメスタンを包含する。
【０３２０】
本発明の化合物はまた、ｓｉＲＮＡ治療剤との併用において、癌の治療又は予防に有用であってもよい。
【０３２１】
本発明化合物はまた、γ−セクレターゼ阻害剤、及び／又はＮＯＴＣＨシグナリングの阻害剤と併用して投与してもよい。かかる阻害剤は、ＷＯ０１／９００８４、ＷＯ０２／３０９１２、ＷＯ０１／７０６７７、ＷＯ０３／０１３５０６、ＷＯ０２／３６５５５、ＷＯ０３／０９３２５２、ＷＯ０３／０９３２６４、ＷＯ０３／０９３２５１、ＷＯ０３／０９３２５３、ＷＯ２００４／０３９８００、ＷＯ２００４／０３９３７０、ＷＯ２００５／０３０７３１、ＷＯ２００５／０１４５５３、ＵＳＳＮ  １０／９５７，２５１、ＷＯ２００４／０８９９１１、ＷＯ０２／０８１４３５、ＷＯ０２／０８１４３３、ＷＯ０３／０１８５４３、ＷＯ２００４／０３１１３７、ＷＯ２００４／０３１１３９、ＷＯ２００４／０３１１３８、ＷＯ２００４／１０１５３８、ＷＯ２００４／１０１５３９、及びＷＯ０２／４７６７１（ＬＹ−４５０１３９を含む）に記載されている化合物を包含する。
【０３２２】
以下の公開物：ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、ＵＳ２００４−０１１６４３２、ＷＯ０２／０８３１３８、ＵＳ２００４−０１０２３６０、ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８４４７３、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ２００４／０４１１６２、ＷＯ２００４／０９６１３１、ＷＯ２００４／０９６１２９、ＷＯ２００４／０９６１３５、ＷＯ２００４／０９６１３０、ＷＯ２００５／１００３５６、ＷＯ２００５／１００３４４、ＵＳ２００５／０２９９４１、ＵＳ２００５／４４２９４、ＵＳ２００５／４３３６１、６０／７３４１８８、６０／６５２７３７、６０／６７０４６９に開示された、そして本発明の化合物を含む、Ａｋｔの阻害剤はまた、心血管ホメオスタシスを維持する目的で、カリウム塩、マグネシウム塩、β−遮断薬（例えば、アテノロール）、及びエンドテリン−ａ（ＥＴａ）アンタゴニストとの併用において有用である。
【０３２３】
以下の公開物：ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、ＵＳ２００４−０１１６４３２、ＷＯ０２／０８３１３８、ＵＳ２００４−０１０２３６０、ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８４４７３、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ２００４／０４１１６２、ＷＯ２００４／０９６１３１、ＷＯ２００４／０９６１２９、ＷＯ２００４／０９６１３５、ＷＯ２００４／０９６１３０、ＷＯ２００５／１００３５６、ＷＯ２００５／１００３４４、ＵＳ２００５／０２９９４１、ＵＳ２００５／４４２９４、ＵＳ２００５／４３３６１、６０／７３４１８８、６０／６５２７３７、６０／６７０４６９に開示された、そして本発明の化合物を含む、Ａｋｔの阻害剤はまた、グルコースホメオスタシスを維持する目的で、インスリン、インスリンセクレタゴーグ、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、メトホルミン、ソマトスタチン受容体アゴニスト例えばオクレオチド、ＤＰＰ４阻害剤、スルホニル尿素、及びアルファ−グルコシダーゼ阻害剤との併用において有用である。
【０３２４】
本発明の化合物はまた、ＰＡＲＰ阻害剤との併用において、癌の治療又は予防に有用であってもよい。
【０３２５】
（あとで２２５２３のものと入れ替える。２２５２３と同一）
本発明化合物はまた、以下の治療薬との併用において、癌の治療に有用であってもよい：アバレリックス（プレナキシス・デポ（Ｐｌｅｎａｘｉｓ  ｄｅｐｏｔ）（登録商標））；（アクティック（Ａｃｔｉｑ）（登録商標））；アルデスロイキン（プロカイン（Ｐｒｏｋｉｎｅ）（登録商標））；アルデスロイキン（プロロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）（登録商標））；アレムツズマブ（キャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）（登録商標））；アルフゾシン  ＨＣＩ（ウロキサトラル（ＵｒｏＸａｔｒａｌ）（登録商標））；アリトレチノイン（パンレチン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ）（登録商標））；アロプリノール（ザイロプリム（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ）（登録商標））；アルトレタミン（ヘキサレン（Ｈｅｘａｌｅｎ）（登録商標））；アミフォスチン（エチヨル（Ｅｔｈｙｏｌ）（登録商標））；アナストロゾール（アリミデックス（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）（登録商標））；（アンゼメット（Ａｎｚｅｍｅｔ（登録商標））；（アネクシア（Ａｎｅｘｓｉａ（登録商標））；アプレピタント（エメンド（Ｅｍｅｎｄ（登録商標））；三酸化ヒ素（トリセノックス（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ）（登録商標））；アスパラギナーゼ（エルスパル（Ｅｌｓｐａｒ）（登録商標））；アザシチジン（ビダザ（Ｖｉｄａｚａ）（登録商標））；ベンダムスチン塩酸塩（トレアンダ（Ｔｒｅａｎｄａ）（登録商標））；ベバシズマブ（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）（登録商標））；ベキサロテン・カプセル（タルグレチン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）（登録商標））；ベキサロテン・ゲル（タルグレチン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）（登録商標））；ブレオマイシン（ブレノキサン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ）（登録商標））；ボルテゾミブ（ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ）（登録商標））；（ブロフェナク（Ｂｒｏｆｅｎａｃ）（登録商標））；ブスルファン・静脈内（ブスルフレックス（Ｂｕｓｕｌｆｌｅｘ）（登録商標））；ブスルファン・経口（マイレラン（Ｍｙｌｅｒａｎ）（登録商標））；カルステロン（メトサーブ（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ）（登録商標））；カペシタビン（ゼローダ（Ｘｅｌｏｄａ）（登録商標））；カルボプラチン（パラプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ）（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（グリアデル（Ｇｌｉａｄｅｌ）（登録商標））；インプラント型ポリフェプロサン２０カルムスチン（グリアデル・ウエファー（Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ）（登録商標））；セレコキシブ（セレブレックス（（Ｃｅｌｅｂｅｘ）（登録商標））；セツキシマブ（アービタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）（登録商標））；クロランブシル（ロイケラン（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）（登録商標））；シナカルセット（センシパール（Ｓｅｎｓｉｐａｒ）（登録商標））；シスプラチン（プラチノール（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）（登録商標））；クラドリビン（ロイスタチン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ）（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（クロラール（Ｃｌｏｌａｒ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン（Ｃｙｔｏｘａｎ）（登録商標）、ネオサール（Ｎｅｏｓａｒ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン注射薬（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｉｎｊｅｃ���ｉｏｎ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン・錠剤（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｔａｂｌｅｔ）（登録商標））；シタラビン（サイトサール−Ｕ（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ）（登録商標））；リポソーム化シタラビン（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；デカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（コスメゲン（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ）（登録商標））；ダルベポエチン・アルファ（アラネスプ（Ａｒａｎｅｓｐ）（登録商標））；ダサチニブ（スプリセル（ｓｐｒｙｃｅｌ）（登録商標））；リポソーム化ダウノルビシン（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（ダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（セルビジン（Ｃｅｒｂｉｄｉｎｅ）（登録商標））；デシタビン（ダコジェン（Ｄａｃｏｇｅｎ）（登録商標））；デニロイキン・ｄｉｆｔｉｔｏｘ（オンタック（Ｏｎｔａｋ）（登録商標））；デクスラゾキサン（ザインカード（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）（登録商標））；ドセタキセル（タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）（登録商標）、ルベックス（Ｒｕｂｅｘ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ注射薬（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；リポソーム化ドキソルビシン（ドキシル（Ｄｏｘｉｌ）（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ドロモスタノロン（Ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ）（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（マステロン注射薬（Ｍａｓｔｅｒｏｎｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；エリオットのＢ溶液（エリオットのＢ溶液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（登録商標））；エピルビシン（エレンス（Ｅｌｌｅｎｃｅ）（登録商標））；エポエチン・アルファ（エポジェン（ｅｐｏｇｅｎ）（登録商標））；エルロチニブ（タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；エトポシドリン酸塩（エトポフォス（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）（登録商標））；エトポシド、ＶＰ−１６（ベペシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ）（登録商標））；エキセメスタン（アロマシン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）（登録商標））；クエン酸フェンタニル（フェントラ（Ｆｅｎｔｏｒａ）（登録商標））；フィルグラスチム（ノイポゲン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）（登録商標））；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（フルダラ（Ｆｌｕｄａｒａ）（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（アドルシル（Ａｄｒｕｃｉｌ）（登録商標））；フルタミド（オイレキシン（Ｅｕｌｅｘｉｎ）（登録商標））；フルベストラント（ファスロデックス（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）（登録商標））；ゲフィチニブ（イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）（登録商標））；ゲムシタビン（ゲムザール（Ｇｅｍｚａｒ）（登録商標））；ゲムツズマブ・オゾガマイシン（マイロターグ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（ゾラデックス・インプラン��（Ｚｏｌａｄｅｘ  Ｉｍｐｌａｎｔ）（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（ゾラデックス（Ｚｏｌａｄｅｘ）（登録商標））；グラニセトロン（カイトリル水溶液（Ｋｙｔｒｉｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（登録商標））；ヒストレリン酢酸塩（ヒストレリン・インプラント（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ｉｍｐｌａｎｔ）（登録商標））；ヒドロキシウレア（ハイドレア（Ｈｙｄｒｅａ）（登録商標））；イブリツモマブ・チウキセタン（ゼヴァリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）（登録商標））；イダルビシン（イダマイシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ）（登録商標））；イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；イマチニブメシル酸塩（グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）（登録商標））；インターフェロンアルファ２ａ（ロフェロンＡ（Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ａ）（登録商標））；インターフェロンアルファ−２ｂ（イントロンＡ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ）（登録商標））；イリノテカン（カンプトサール（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）（登録商標））；（カディアン（Ｋａｄｉａｎ）（登録商標））；イキサベピロン（イキセンプラ（Ｉｘｅｍｐｒａ）（登録商標））；ラパチニブ（タイケルブ（Ｔｙｋｅｒｂ）（登録商標））；レナリドマイド（レブリミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ）（登録商標））；レトロゾール（フェマーラ（Ｆｅｍａｒａ）（登録商標））；ロイコボリン（ウェルコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ）（登録商標）、ロイコボリン（Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）（登録商標））；酢酸ロイプロリド（エリガード（Ｅｌｉｇａｒｄ）（登録商標））；（ルプロン  デポ（Ｌｕｐｒｏｎ  Ｄｅｐｏｔ）（登録商標））；（ビアドゥア（Ｖｉａｄｕｒ）（登録商標））；レバミソール（エルガミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）（登録商標））；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン・ナイトロジェンマスタード（マスタルゲン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ）（登録商標））；酢酸メゲストロール（メゲース（Ｍｅｇａｃｅ）（登録商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（アルケラン（Ａｌｋｅｒａｎ）（登録商標））；メルカプトプリン、６−ＭＰ（プリネトール（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ）（登録商標））；メスナ（メスネックス（Ｍｅｓｎｅｘ）（登録商標））；メスナ（メスネックス錠（Ｍｅｓｎｅｘ  ｔａｂｓ）（登録商標））；メトトレキサート（メトトレキセート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）（登録商標））；メトキサレン（ウヴァデクス（Ｕｖａｄｅｘ）（登録商標））；マイトマイシンＣ（ミュータマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）（登録商標））；ミトマイシン  Ｃ（ミトザイトレックス（Ｍｉｔｏｚｙｔｒｅｘ）（登録商標））；ミトタン（リソドレン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ）（登録商標））；ミトキサントロン（ノバントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）（登録商標））；フェンプロピオン酸ナンドロロン（デュラボリン−５０（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０）（登録商標））；ネララビン（アラノン（Ａｒｒａｎｏｎ）（登録商標））；ニロチニブ塩酸塩一水和物（タシグナ（Ｔａｓｉｇｎａ）（登録商標））；ノフェツモマブ（ヴァールマ（Ｖｅｒｌｕｍａ）（登録商標））；オプレルベキン（ニューメガ（Ｎｅｕｍｅｇａ）（登録商標））；（ニューポジェン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）（登録商標））；オキサリプラチ��（エロキサチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）（登録商標））；パクリタキセル（パクセン（Ｐａｘｅｎｅ）（登録商標））；パクリタキセル（タキソール（Ｔａｘｏｌ）（登録商標））；パクリタキセル・タンパク質結合粒子（アブラキサン（Ａｂｒａｘａｎｅ）（登録商標））；パリフェルミン（ケピバンス（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ）（登録商標））；パロノセトロン（アロキシ（Ａｌｏｘｉ）（登録商標））；パミドロネート（アレディア（Ａｒｅｄｉａ）（登録商標））；パニツムマブ（ベクチビックス（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）（登録商標））；ペグアデマーゼ（アダジェン（Ａｄａｇｅｎ）（ウシ・ペグアデマーゼ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ  Ｂｏｖｉｎｅ））（登録商標））；ペグアスパラガーゼ（オンキャスパー（Ｏｎｃａｓｐａｒ）（登録商標））；ペグフィルグラスチム（ニューラスタ（Ｎｅｕｌａｓｔａ）（登録商標））；ペメトレキセド２ナトリウム（アリムタ（Ａｌｉｍｔａ）（登録商標））；ペントスタチン（ナイペント（Ｎｉｐｅｎｔ）（登録商標））；ピポブロマン（バーサイト（Ｖｅｒｃｙｔｅ）（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（ミトラシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ）（登録商標））；ポルフィマー・ナトリウム（フォトフリン（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ）（登録商標））；プロカルバジン（マツラン（Ｍａｔｕｌａｎｅ）（登録商標））；クアドラメット（Ｑｕａｄｒａｍｅｔ）（登録商標））；４価ヒト  パピローマウイルス（６、１１、１６、１８型）組み換えワクチン（ガーダシル（Ｇａｒｄａｓｉｌ）（登録商標））；キナクリン（アタブリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ）（登録商標））；ラロキシフェン塩酸塩（エビスタ（Ｅｖｉｓｔａ）（登録商標））；ラスブリカーゼ（エリテック（Ｅｌｉｔｅｋ）（登録商標））；リツキシマブ（リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）（登録商標））；サルグラモスチン（リューカイン（Ｌｅｕｋｉｎｅ）（登録商標））；サルグラモスチン（プロカイン（Ｐｒｏｋｉｎｅ）（登録商標））；セクレチン（セクレフロー（ＳｅｃｒｅＦｌｏ）（登録商標））；ソラフェニブ（ネクサバール（Ｎｅｘａｖａｒ）（登録商標））；ストレプトゾシン（ザノサール（Ｚａｎｏｓａｒ）（登録商標））；スニチニブ・マレイン酸塩（スーテント（Ｓｕｔｅｎｔ）（登録商標））；タルク（スクレロゾール（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ）（登録商標））；タモキシフェン（ノルバデックス（Ｎｏｌｖａｄｅｘ
）（登録商標））；テモゾロミド（テモダール（Ｔｅｍｏｄａｒ）（登録商標））；テモシロリムス（トリセル（Ｔｒｉｓｅｌ）（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（ヴァモン（Ｖｕｍｏｎ）（登録商標））；（テモダール（Ｔｅｍｏｄａｒ）（登録商標））；テストラクトン（テスラク（Ｔｅｓｌａｃ）（登録商標））；サリドマイド（サロミド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））；チオグアニン、６−ＴＧ（チオグアニン（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）（登録商標））；チオテパ（チオプレックス（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ）（登録商標））；トポテカン（ハイカムチン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ）（登録商標））；トレミフェン（フェアストン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）（登録商標））；トシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ−１３１  トシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標））；トラツズマブ（ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）（登録商標））；（トレルスター  エル  エー（Ｔｒｅｌｓｔａｒ  ＬＡ）（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（ベサノイド（Ｖｅｓａｎｏｉｄ）（登録商標））；パモ酸トリプロレリン（トレルスター  デポ（Ｔｒｅｌｓｔａｒ  Ｄｅｐｏｔ）（登録商標））；（ウルトラジェクト（ＵｌｔｒａＪｅｃｔ）（登録商標））；ウラシル・マスタード（ウラシル・マスタード・カプセル（Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ）（登録商標））；バルルビシン（バルスター（Ｖａｌｓｔａｒ）（登録商標））；ビンブラスチン（ベルバン（Ｖｅｌｂａｎ）（登録商標））；ビンクリスチン（オンコビン（Ｏｎｃｏｖｉｎ）（登録商標））；ビノレルビン（ナベルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）（登録商標））；ボリノスタット（ゾリンザ（Ｚｏｌｉｎｚａ）（登録商標））；（ゾフラン  ＯＤＴ）（Ｚｏｆｒａｎ  ＯＤＴ）（登録商標））；及びゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ）（登録商標））。
【０３２６】
本発明の化合物は、タキサンとの併用において、癌を治療するために有用である。
【０３２７】
本発明の化合物は、ドセタキセル（タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）（登録商標））との併用において、癌を治療するために有用である。
【０３２８】
本発明の化合物は、ボリノスタット（ゾリンザ（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））との併用において、癌を治療するために有用である。
【０３２９】
本発明の化合物は、オーロラキナーゼ阻害剤、ＭＫ−０４５７との併用において、癌を治療するために有用である。
【０３３０】
本発明の化合物は、ｍＴＯＲ阻害剤、ＡＰ２３５７３との併用において、癌を治療するために有用である。
【０３３１】
本発明の化合物は、１ＧＦ１Ｒ阻害剤、ＭＫ−０６４６との併用において、癌を治療するために有用である。
【０３３２】
本発明の化合物は、サトラプラチンとの併用において、癌を治療するために有用である。
【０３３３】
本発明の化合物は、ラパチニブ（タイケルブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））との併用において、癌を治療するために有用である。
【０３３４】
したがって、本発明の範囲は、ここにクレームした化合物の、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、生来多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐剤、貧血症の治療において有用な薬剤、好中球減少症の治療において有用な薬剤、免疫強化剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、及び上記にリストされた任意の治療剤から選ばれる、第２の化合物との併用における使用を包含する。
【０３３５】
用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、本発明の化合物に関し、当該化合物又は当該化合物のプロドラッグを、治療を必要とする動物の系内へ投入することを意味する。本発明化合物又はそのプロドラッグが１以上の他の活性成分（例えば、細胞傷害剤など）と組合せて提供される場合、「投与」及びその変形は、各々、当該化合物又はそのプロドラッグと、他の薬剤との、同時の及び連続した投入を包含するものと理解される。
【０３３６】
本明細書において用いられる、用語「組成物」は、指定された量の指定された成分を含んでなる生成物、並びに指定された量の指定された成分の組合せから、結果として直接又は間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。
【０３３７】
本文において用いられる、用語「治療上有効な量」は、組織、系、動物、又はヒトにおいて生物学的又は医学的応答を誘起する活性化合物又は医薬物質の量であって、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床家によって探し求められている量を意味する。
【０３３８】
用語「癌を治療すること」又は「癌の治療」は、癌の症状に苦しむ哺乳類への投与を指し、かつ癌性細胞を殺すことにより癌性症状を緩和する作用を指すが、また、結果として癌の増殖及び／又は転移の阻害を生じる作用も指す。
【０３３９】
１つの実施態様において、第２の化合物として使用されるべき血管新生阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来成長因子の阻害剤、線維芽細胞由来成長因子の阻害剤、血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン阻害剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸塩、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、又はＶＥＧＦに対する抗体から選ばれる。１つの実施態様において、エストロゲン受容体モジュレータは、タモキシフェン又はラロキシフェンである。
【０３４０】
また本クレームの範囲に含まれるのは、癌を治療する方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物を、放射線療法と組合せて、及び／又は、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、生来多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐剤、貧血症の治療において有用な薬剤、好中球減少症の治療において有用な薬剤、免疫強化剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、及び細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、及び上記にリストされた任意の治療剤から選ばれる、第２の化合物と組合せて投与することを含んでなる該方法である。
【０３４１】
そして本発明のさらに別の実施態様は、治療上有効な量の本発明化合物を、パクリタキセル又はトラツズマブと組合せて投与することを含んでなる、癌を治療する方法である。
【０３４２】
本発明はさらに、治療上有効な量の本発明化合物を、ＣＯＸ−２阻害剤と組合せて投与することを含んでなる、癌を治療又は予防する方法である。
【０３４３】
本発明はまた、癌の治療又は予防のために有用である医薬組成物であって、治療上有効な量の本発明化合物と：エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、及び細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、及び前文にリストされた任意の治療剤から選ばれる、第２の化合物とを含んでなる該組成物も包含する。
【０３４４】
全ての特許、出版物、及び同定された係属中の特許出願は、参考として本明細書に含まれている。
【０３４５】
化学の記載において、及び以下の実施例において使用される略語は：ＡＥＢＳＦ（ｐ−アミノエチルベンゼンスルホニルフロリド）；ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）；ＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）；ＣＤＣｌ３（クロロホルム−ｄ）；ＣＤＩ（１，１’−カルボキサミド）；ＣｕＩ（ヨウ化銅）；ＣｕＳＯ４（硫酸銅）；ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）；ＤＣＥ（ジクロロエタン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシラート）；ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホスホリルアジド）；ＤＴＴ（ジチオスレイトール）；ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；ＥＧＴＡ（エチレングリコール四酢酸）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；Ｈｅｘ（ヘキサン）；ＨＯＡｃ（酢酸）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ＨＲＭＳ（高分解能質量スペクトル）；ｉＰｒ（イソプロピル）；ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）；ＫＯＡｃ（酢酸カリウム）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量スペクトル）；ＬＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＬＲＭＳ（低分解能質量スペクトル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭＰ−Ｂ（ＣＮ）Ｈ３（マクロポーラスシアノボロヒドリド）；ＮａＨＣＯ３（炭酸水素ナトリウム）；Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）；Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド）；ＮＨ４ＯＡｃ（酢酸アンモニウム）；ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンアミド）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）；ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム）；Ｐｄ（Ｐｈ３）４（パラジウム（０）テトラキス−トリフェニルホスフィン）；ＰＯＣｌ３（オキシ塩化リン）；ＰＳ−ＤＩＥＡ（ポリスチレン−ジイソプロピルエチルアミン）；ＰＳ−ＰＰｈ３（ポリスチレン−トリフェニルホスフィン）；ＴＢＡＢ（臭化テトラブチルアンモニウム）；ＴＢＡＦ（フッ化テトラブチルアンモニウム）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）；ＴＭＳＣＨ２Ｎ２（トリメチルシリルジアゾメタン）及びＡｃ（アセチル）；ＢＯＣ（ｔ−ブトキシカルボニル）；Ｂｕ（ブチル）；Ｃａｌ（計算された（計算値）））；Ｃａｌｃ’ｄ（計算された（計算値）））；ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；ＥＤＣ（Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）；Ｅｑ（当量）；Ｅｔ（エチル）；ＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ＩＰＡ（イソプロパノール）；ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析器）；Ｍｅ（メチル）；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；ＭＳ（質量スペクトル）；ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジノン）；Ｐｒ（プロリル）；Ｐｙｒ（ピリジン）；Ｓａｔ（飽和した（飽和））、Ｔｏｓｉｃ（ｐ−トルエンスルホン酸）及びＢｎ（ベンジル）；ｔ−Ｂｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）；ｄｂａ（ジベンジリデンアセトン）；ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＩＰＡＣ（イソプロピルアセテート）；ＭＴＢＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）；ＯＡｃ（アセテート）；ＲＴ（室温）；Ｔｆ（トリフルオロメタンスルホニル）；Ｗｔ（重量）；及びＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）である。
【０３４６】
本発明の化合物は、文献において既知であるか、又は実験手順において例示された、他の標準的な操作に加えて、以下の反応スキームに示された反応を使用することにより調製してもよい。以下の例証となる反応スキームは、それ故、リストされた化合物により、又は例証となる目的のために使用された任意の特定の置換基により、制限されない。反応スキームにおいて示された置換基の番号づけは、クレームにおいて用いたものと必ずしも相関せず、またしばしば、明確さのため、上記の式Ａの定義のもとに多数の置換基が可能である場合、１個の置換基が化合物に結合して示される。
【０３４７】
反応スキームの概要
以下の反応スキーム、反応スキームＩないしＩＶ、は、本化合物の調製に関する有用な詳細を提供する。必要な中間体は、ある場合には市販品を利用可能であり、或いは文献の方法に従って調製してもよい。
【０３４８】
反応スキーム１に例示したように、ここでは、Ｒｐ１及びＲｐ２は、独立して、Ｈ又はアミノ保護基であり、かつ、適宜脱保護されるか、又は、必要であれば反応スキームの中で別の保護基で置き換えてもよく、まず、シクロアルキル（フェニル）酢酸誘導体を、クルチウス型の条件下で反応及び転位させて、シクロブチルアミンＩ−１を得る。シアノ化（この場合にはパラジウムにより触媒される）により、ニトリルＩ−２を得る。Ｉ−２を、求核性のベンジルグリニャール試薬と反応させ、そして加水分解処理することで、ケトンＩ−３を得る。Ｉ−３を、塩基性条件下でアルデヒドＩ−４と縮合させて、クロロナフチリジンＩ−５を得る。塩素を、ヒドラジンで置き換えて、ヒドラジドＩ−６を得る。アシル化により、アシルヒドラジドＩ−７を得て、これを酸性条件下で環化して、トリアゾロナフチリジンＩ−８を得る。Ｉ−８を脱保護して、Ｉ−９を生成する。
【０３４９】
トリアゾロナフチリジン合成の別法を、反応スキームＩＩに概説する。この場合、まずアルデヒドＩ−４を、塩基性条件下で、フェニルアセチルクロリドと縮合させて、クロロピリドピラジノールＩＩ−１を得る。次に中間体ＩＩ−１を、ヒドラジンと反応させ、そしてＩ−５のＩ−７への変換（反応スキームＩ）に用いたのと同様の方法で、カルボン酸と結合させて、カルボヒドラジドＩＩ−３を得る。これを、脱水条件下で、オキシ塩化リンのような試薬を用いて環化して、トリアゾロピリドピラジンＩＩ−４を得る。次いで中間体ＩＩ−４を、適宜官能基化されたベンゼン誘導体、この場合にはボロン酸誘導体、と結合させて、ＩＩ−５を得る。ＩＩ−５を脱保護して、ＩＩ−６を得る。
【０３５０】
本発明の化合物は、反応スキームＩＩＩに概説した方法に従って調製してもよい。この場合、ジアミンＩＩＩ−１を、塩基性条件下で、メチルオキソ（フェニル）アセテートと反応させて、ＩＩＩ−２を得る。次いで中間体ＩＩＩ−２について、ＩＩ−１からのＩＩ−６の合成（反応スキームＩＩ）について記載したのと同様の一連の反応を遂行して、トリアゾロピリドピラジンＩＩＩ−７を得てもよい。
【０３５１】
化合物ＩＶ−１は、中間体Ｉ−８から、ジムロート転位及び脱保護により合成した。
【０３５２】
【化３２】
2011522048.tif 000033
【０３５３】
【化３３】
2011522048.tif 000034
【０３５４】
【化３４】
2011522048.tif 000035
【０３５５】
【化３５】
2011522048.tif 000036
【実施例】
【０３５６】
提供した実施例及びスキームは、本発明のさらなる理解を助けることを意図したものである。使用した特定の物質、種類、及び条件は、本発明のさらなる例証となることを意図したものであり、その正当な範囲を限定するものではない。
【０３５７】
【化３６】
2011522048.tif 000037
【０３５８】
エチル２−（４−ブロモフェニル）−４−（クロロメチル）ペンタ−４−エノアート（１−１）
ＴＨＦ（８００ｍＬ）中のエチル（４−ブロモフェニル）アセテート（１４３ｇ、５８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．１３当量）を、−７８℃で添加した。３０分後、反応混合物を、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の３−クロロ−２−クロロメチル−１−プロペン（１４７ｇ、１１８０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でカニューレにより添加した。この反応を、−７８℃から室温に、１５時間にわたり徐々に温めた。反応混合物を、炭酸水素ナトリウムに注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、１−２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。適当な分画を合わせ、そして溶媒を真空中で除去して、エチル２−（４−ブロモフェニル）−４−（クロロメチル）ペンタ−４−エノアート（１−１）を、透明な油として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３２。
【０３５９】
エチル２−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−４−オキソペンタノアート（１−２）
メタノール（４０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中のエチル２−（４−ブロモフェニル）−４−（クロロメチル）ペンタ−４−エノアート（１−１）（７．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液を通して、−７８℃で、Ｏ３を、反応がわずかに青色に変わるまでバブリングした（６時間）。反応をさらに１時間攪拌し、この時点で、反応混合物を通し、Ｎ２ガスを、溶液が無色になるまでバブリングした。過剰の硫化メチル（３．７５ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）を反応に添加して、混合物を−７８℃から室温に温めさせた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムに注入し、ＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、１−２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。適当な分画を合わせ、そして溶媒を真空中で除去して、エチル２−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−４−オキソペンタノアート（１−２）を、固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１５３。
【０３６０】
エチル２−（４−ブロモフェニル）−３−［２−（クロロメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］プロパノアート（１−３）
トルエン（３００ｍＬ）中の、エチル２−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−４−オキソペンタノアート（１−２）（３５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）及びエチレングリコール（１９．５ｇ、３１５ｍｍｏｌ）の溶液に、パラトルエンスルホン酸（１００ｍｇ）を添加して、反応を、ディーンスタークトラップにより６時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、０−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。適当な分画を合わせ、濃縮し、そして得られた固体をＥｔＯＡｃ及びヘキサンから再結晶化して、エチル−２−（４−ブロモフェニル）−３−［２−（クロロメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］プロパノアート（１−３）を、白色固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７８。
【０３６１】
２−（４−ブロモフェニル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−カルボン酸（１−４）
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のエチル２−（４−ブロモフェニル）−３−［２−（クロロメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］プロパノアート（１−３）（２７ｇ、７１．５ｍｍｏｌ）の、−７８℃に冷却された溶液に、ＮａＨ（８．５８ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を−７８℃から室温まで徐々に温めた。ひとたび室温となれば、１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を一晩攪拌した。粗反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムに注入し、そしてクロロホルムで洗浄した。水層をＨＣｌで酸性化し、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、１−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。適当な分画を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化して、２−（４−ブロモフェニル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−カルボン酸（１−４）を、白色固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１４。
【０３６２】
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−ブロモフェニル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクト−２−イル］カルバメート（１−５）
ｔｅｒｔ−ブタノール（２３１ｍＬ、３．２５ｍｏｌ）中の、２−（４−ブロモフェニル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−カルボン酸（１−４）（４０．７ｇ、１３０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２２．７ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（３５．８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を、Ｎ２下、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムに注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、７−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。適当な分画を合わせ、溶媒を真空中で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−ブロモフェニル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクト−２−イル］カルバメート（１−５）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８５。
【０３６３】
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−シアノフェニル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクト−２−イル］カルバメート（１−６）
ジオキサン（１００ｍＬ）及びＤＭＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−ブロモフェニル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクト−２−イル］カルバメート（１−５）（２１．３ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化亜鉛（６．５２ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）及びビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２．８４ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を、Ｎ２下、１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、１−６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。適当な分画を合わせ、溶媒を真空中で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−シアノフェニル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクト−２−イル］カルバメート（１−６）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３１。
【０３６４】
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［４−（フェニルアセチル）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクト−２−イル｝カルバメート（１−７）
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−シアノフェニル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクト−２−イル］カルバメート（１−６）（１５．０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、イソプロピルマグネシウムクロリド（２２．７ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を添加した。１時間後、ベンジルマグネシウムクロリド（６８ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を添加し、そして反応を、５時間にわたり徐々に室温に温めさせた。反応混合物を飽和塩化アンモニウムに注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、１−６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。適当な分画を合わせ、溶媒を真空中で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［４−（フェニルアセチル）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクト−２−イル｝カルバメート（１−７）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２４。
【０３６５】
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクト−２−イル｝カルバメート（１−９）
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛２−［４−（フェニルアセチル）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクト−２−イル｝カルバメート（１−７）（８．８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１４．４ｇ、１０４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−３−ホルミル−４−ピリジニル）カルバメート（１−８）（５．３３ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムに注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、１−８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。適当な分画を合わせ、溶媒を真空中で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクト−２−イル｝カルバメート（１−９）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４５。
【０３６６】
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［４−（５−ヒドラジノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクト−２−イル｝カルバメート（１−１０）
ジオキサン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛２−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクト−２−イル｝カルバメート（１−９）（５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン（３．０ｇ、９２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムに注入し、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［４−（５−ヒドラジノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクト−２−イル｝カルバメート（１−１０）を、黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４０。
【０３６７】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクト−２−イル）カルバメート（１−１１）
ＤＭＡ（２００ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（７．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（１１ｇ、５６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（８．５ｇ、５６ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で１時間攪拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［４−（５−ヒドラジノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクト−２−イル｝カルバメート（１−１０）（３０ｇ、５６ｍｍｏｌ）を添加して、反応を室温でさらに１時間攪拌し、この時点で酢酸（１７ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を８０℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨでクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウムに注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の１０％メタノールで溶出して精製した。適当な分画を濃縮し、得られた固体をメタノールから再結晶化して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクト−２−イル）カルバメート（１−１１）を、白色固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６３０。
【０３６８】
２−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−アミン（１−１２）
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクト−２−イル）カルバメート（１−１１）の溶液に、ＴＦＡ（５０ｍＬ）を、Ｎ２下、室温で２時間にわたり添加した。反応を、１Ｎ  ＮａＯＨ（６５０ｍＬ）でクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウムに注入し、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、メタノールから再結晶化して、２−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−アミン（１−１２）を、白色固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５３０．２３１５、計算値＝５３０．２２９９。
【０３６９】
２−（１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝−３−オキソシクロブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１−１３）
ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中の、２−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−アミン（１−１２）（１．３ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及びエチル１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシラート（０．３７ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で一晩攪拌した。混合物と、ＤＭＦ（５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．４４ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）とを、マイクロウェーブ照射下、１５０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣にＭｅＯＨを添加した。得られた固体を、濾過により収集した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の、固体（１００ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）及び６Ｎ  ＨＣｌを、室温で１時間攪拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨＣｌ３で抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、２−（１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝−３−オキソシクロブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１−１３）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝６１６、計算値＝６１６。
【０３７０】
シス−３−アミノ−３−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール（１−１４）及び
トランス−３−アミノ−３−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール（１−１５）
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の（２−（１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝−３−オキソシクロブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１−１３）（２０３ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で１時間攪拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨＣｌ３で抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望のアルコール誘導体を得た。マイクロリアクター容器に、アルコール（２０４ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（１７０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（２ｍＬ）を添加し、そして混合物をマイクロウェーブ照射下、１００℃で１０分間加熱した。混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を、逆相カラムクロマトグラフィー（サンファイア（Ｓｕｎｆｉｒｅ）Ｃ１８）により、５−９５％  アセトニトリル／（０．１％ＴＦＡ／水）の勾配で溶出して精製した。適当な分画を、酢酸エチル中に懸濁することにより遊離塩基化し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で、続いて水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮して、シス−３−アミノ−３−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール（１−１４）、
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝４８８、計算値＝４８８；及び
トランス−３−アミノ−３−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール（１−１５）、
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝４８８、計算値＝４８８。
を得た。
【０３７１】
【化３７】
2011522048.tif 000038
【０３７２】
シス−３−アミノ−１−メチル−３−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール（１−１６）及び
トランス−３−アミノ−１−メチル−３−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール（１−１７）
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の（２−（１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝−３−オキソシクロブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１−１３）（１００ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中２Ｍ、０．４９ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨＣｌ３で抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物を得た。マイクロリアクター容器に、この化合物（１０３ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（２ｍＬ）を添加し、そして混合物をマイクロウェーブ照射下、１００℃で１０分間加熱した。この混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を、逆相カラムクロマトグラフィー（サンファイア  Ｃ１８）により、５−９５％  アセトニトリル／（０．１％ＴＦＡ／水）の勾配で溶出して精製した。適当な分画を、酢酸エチル中に懸濁することにより遊離塩基化し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で、続いて水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮して、シス−３−アミノ−１−メチル−３−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール（１−１６）、
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５０２、計算値＝５０２；及び
トランス−３−アミノ−１−メチル−３−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール（１−１７）、
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５０２、計算値＝５０２。
を得た。
【０３７３】
【化３８】
2011522048.tif 000039
【０３７４】
３，３−ジメトキシ−１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−１８）
マイクロリアクター容器に、（２−（１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝−３−オキソシクロブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１−１３）（１００ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、そして混合物をマイクロウェーブ照射下、１００℃で１０分間加熱した。次に、ヒドラジン水和物（８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加して、混合物をマイクロウェーブ照射下、１００℃で１０分間加熱した。溶媒を減圧下で濃縮し、そして残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（サンファイア  Ｃ１８）により、５−９５％  アセトニトリル／（０．１％ＴＦＡ／水）の勾配で溶出して精製した。適当な分画を、酢酸エチル中に懸濁することにより遊離塩基化し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で、続いて水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮して、３，３−ジメトキシ−１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−１８）を得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５３２．２４６１、計算値＝５３２．２４６６。
【０３７５】
【化３９】
2011522048.tif 000040
【０３７６】
ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−オキソ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルバメート（２−２）
ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−３−ホルミル−４−ピリジニル）カルバメート（１０ｇ、３９ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１１．７ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルアセチルクロリド（５．７ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応を、一晩にわたり徐々に室温に温めた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−オキソ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルバメート（２−２）を、無色の固体として得た。
【０３７７】
５−ヒドラジノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２−３）
１，４−ジオキサン（２８ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−オキソ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルバメート（２−２）（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（７．２ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロウェーブ照射下、１２０℃で２０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣に水を添加した。得られた固体を、濾過により収集して、５−ヒドラジノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２−３）を、無色の固体として得た。
【０３７８】
９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン（２−４）
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の、５−ヒドラジノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２−３）（１．４ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、２−ピリミジンカルボン酸（０．６９ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．８５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．９７ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣ（１．２３ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌した後、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）を添加し、混合物をマイクロウェーブ照射下、１５０℃で１５分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨで希釈し、そして水を添加した。得られた固体を、濾過により収集して、９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン（２−４）を、無色の固体として得た。
【０３７９】
８−クロロ−９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（２−５）
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の、９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン（２−４）（１．４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３２ｍＬ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（２．３ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）を添加した。１２０℃で一晩攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をアセトニトリルで希釈し、そして水を添加した。得られた固体を、濾過により収集して、８−クロロ−９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（２−５）を、無色の固体として得た。
【０３８０】
２−（トランス−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）ジオン（２−６）
１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）中の、８−クロロ−９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（２−５）（３７ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）及び２−｛トランス−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４７ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロウェーブ照射下、１００℃で１５分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、及び食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（トランス−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）ジオン（２−６）を、無色の固体として得た。
【０３８１】
トランス−３−アミノ−１−メチル−３−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール（２−７）
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の、２−（トランス−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）ジオン（２−６）（２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、そして残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（サンファイア  Ｃ１８）により、５−９５％  アセトニトリル／（０．１％ＴＦＡ／水）の勾配で溶出して精製した。適当な分画を、酢酸エチル中に懸濁することにより遊離塩基化し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で、続いて水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮して、トランス−３−アミノ−１−メチル−３−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール（２−７）を、淡黄色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５００．２１９９、計算値＝５００．２１８８。
【０３８２】
以下の化合物を、適当な出発物質を使用するが、実施例２−７と同様の方法で調製した：
【０３８３】
トランス−３−フルオロ−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（２−８）
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝４８８．１９９９、計算値＝４８８．１９９２；
【０３８４】
シス−３−フルオロ−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（２−９）
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝４８８、計算値＝４８８；
【０３８５】
３，３−ジフルオロ−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（２−１０）
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５０６．１９０５、計算値＝５０６．１９０５；
【０３８６】
トランス−３−アミノ−３−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール（２−１１）
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝４８６．２０４２、計算値＝４８６．２０３４；
【０３８７】
シス−３−アミノ−３−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール（２−１２）
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝４８６．２０４２、計算値＝４８６．２０３９；
【０３８８】
トランス−３−メトキシ−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（２−１３）
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５００．２１９９、計算値＝５００．２１８９；
【０３８９】
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール（２−１４）
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５２６．２３５５、計算値＝５２６．２３４１；
【０３９０】
シス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール（２−１５）
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５２６、計算値＝５２６；
【０３９１】
３−フルオロ−３−メチル−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（２−１６）
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５０２．２１５５、計算値＝５０２．２１４７；
【０３９２】
トランス−３−アミノ−１−エチル−３−｛４−［９−フェニル−３−（ピリミジン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール（２−１７）
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５５０、計算値＝５５０；
【０３９３】
トランス−３−アミノ−１−メチル−３−｛４−［３−（ピリミジン−２−イル）−９−（チオフェン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール（２−１８）
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５０６、計算値＝５０６；
【０３９４】
トランス−３−アミノ−１−メチル−３−｛４−［９−フェニル−３−（ピリミジン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，２］ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール（２−１９）
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５０１．２１３９、計算値＝５０１．２１５１；及び
【０３９５】
８−［４−（トランス−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−オール（２−２１）
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝４３８、計算値＝４３８。
【０３９６】
【化４０】
2011522048.tif 000041
【０３９７】
６−クロロ−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オール（３−２）
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の、６−クロロ−２，３−ピラジンジアミン（３−１）（１５．３ｇ、１０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３７．２ｍＬ、２１３ｍｍｏｌ）、及びメチルオキソ（フェニル）アセテート（２６．２ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２日間攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃを添加した。得られた固体を、濾過により収集して、６−クロロ−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オール（３−２）を、黄色の粉末として得た。
【０３９８】
６−ヒドラジノ−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オール（３−３）
１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）中の、６−クロロ−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オール（３−２）（２６．２ｇ、１０２ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（２６．２ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を、１００℃で３日間攪拌した。この混合物に、ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。得られた固体を、濾過により収集して、６−ヒドラジノ−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オール（３−３）を、黄色の粉末として得た。
【０３９９】
Ｎ’−（２−ヒドロキシ−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）ニコチノヒドラジド（３−４）
ＮＭＰ（５０ｍＬ）中の、６−ヒドラジノ−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オール（３−３）（３．７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）及びニコチン酸（２．１ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣ（３．１ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で一晩攪拌した。この混合物に水を添加し、得られた固体を、濾過により収集して、Ｎ’−（２−ヒドロキシ−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）ニコチノヒドラジド（３−４）を得た。
【０４００】
３−クロロ−２−フェニル−９−（３−ピリジニル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（３−５）
アセトニトリル（１．３ｍＬ）中のＮ’−（２−ヒドロキシ−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）ニコチノヒドラジド（３−４）（５．８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＯＣｌ３（７．５ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）を添加し、そして１００℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣にＣＨＣｌ３及び水を添加した。有機層を分離し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で蒸発させた。この残渣に、ＣＨＣｌ３を添加し、得られた固体を、濾過により収集して、３−クロロ−２−フェニル−９−（３−ピリジニル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（３−５）を、橙色の固体として得た。
【０４０１】
トランス−３−アミノ−１−メチル−３−｛４−［２−フェニル−９−（３−ピリジニル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（３−７）
この化合物を、適当な出発物質を使用するが、スキーム４に記載した方法と同様に調製した。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５００．２１９９、計算値＝５００．２２０３。
【０４０２】
以下の化合物を、適当な出発物質を使用するが、実施例３−７と同様の方法で調製した：
【０４０３】
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［９−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（３−８）
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５６１．２２１１、計算値＝５６１．２２１４；
【０４０４】
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−［４−（２，９−ジフェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］シクロブタノール（３−９）
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５２５、計算値＝５２５；
【０４０５】
トランス−３−アミノ−３−｛４−［９−（４−クロロフェニル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝−１−シクロプロピルシクロブタノール（３−１０）
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５５９．２００７、計算値＝５５９．２０１３；
【０４０６】
３−｛３−［４−（トランス−１−アミノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−９−イル］フェノール（３−１１）
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５４１．２３３１、計算値＝５４１．２３５２；
【０４０７】
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［９−（４−メチルフェニル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（３−１２）
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５３９．２５５８、計算値＝５３９．２５５９；；
【０４０８】
トランス−３−アミノ−１−メチル−３−｛４−［２−フェニル−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（３−１３）
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５１９、計算値＝５１９；
【０４０９】
４−｛３−［４−（トランス−１−アミノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−９−イル｝フェノール（３−１４）
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５４１．２３３５、計算値＝５４１．２３５２；
【０４１０】
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［９−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（３−１５）
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５４３．２２９１、計算値＝５４３．２３０９；
【０４１１】
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［９−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（３−１６）
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５４３．２３０５、計算値＝５４３．２３０９；
【０４１２】
３−アミノ−３−｛４−［９−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝−１−シクロプロピルシクロブタノール（３−１７）
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５４２．２４２１、計算値＝５４２．２４１７；
【０４１３】
３−｛３−［４−（トランス−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル］−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−９−イル］フェノール（３−１８）
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５１５．２１８９、計算値＝５１５．２１９５；
【０４１４】
トランス−３−アミノ−３−｛４−［９−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝−１−シクロプロピルシクロブタノール（３−１９）
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５４１．２４６２、計算値＝５４１．２４６４；
【０４１５】
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［２−フェニル−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（３−２０）
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５４５、計算値＝５４５；
【０４１６】
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［２−フェニル−９−（ピリジン−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（３−２１）
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５２６、計算値＝５２６；
【０４１７】
トランス−３−アミノ−１−エチル−３−｛４−［２−フェニル−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（３−２２）
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５３３、計算値＝５３３；
【０４１８】
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［９−（モルホリン−４−イル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（３−２３）
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５３４、計算値＝５３４；
【０４１９】
トランス−３−アミノ−３−［４−（９−エチル−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］−１−メチルシクロブタノール（３−２４）
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝４５１、計算値＝４５１；
【０４２０】
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［２−フェニル−９−（ピリミジン−５−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（３−２５）
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５２７、計算値＝５２７；
【０４２１】
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［２−フェニル−９−（ピペリジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（３−２７）
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５３２、計算値＝５３２；
【０４２２】
トランス−３−アミノ−３−｛４−［９−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝−１−メチルシクロブタノール（３−２８）
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５１５．２３２１、計算値＝５１５．２３０８；
【０４２３】
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［２−フェニル−９−（ピラジン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（３−２９）
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５２７、計算値＝５２７；
【０４２４】
（３−アミノ−３−｛４−［２−フェニル−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブチル）メタノール（３−３０）
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５１９、計算値＝５１９；
【０４２５】
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［９−（ジフルオロメチル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（３−３１）
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝４９９、計算値＝４９９；
【０４２６】
トランス−３−アミノ−３−｛４−［９−（ジフルオロメチル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝−１−メチルシクロブタノール（３−３２）
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝４７３、計算値＝４７３；
【０４２７】
トランス−３−アミノ−３−｛４−［９−（３−クロロフェニル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝−１−シクロプロピルシクロブタノール（３−３３）
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５５９．２００４、計算値＝５５９．２０１３；
【０４２８】
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［９−（２−フルオロフェニル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（３−３４）
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５４３、計算値＝５４３；
【０４２９】
シス−３−アミノ−１−メチル−３−｛４−［２−フェニル−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（３−３５）
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５１９．２１１１、計算値＝５１９．２１２０；
【０４３０】
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［２−フェニル−９−（トリフルオロフメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（３−３６）
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５１７、計算値＝５１７；
【０４３１】
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［９−（３−メチルフェニル）−２−フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝フェニル）シクロブタノール（３−３７）
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５３９．２５６８、計算値＝５３９．２５５９；
【０４３２】
シス−３−アミノ−１−メチル−３−｛４−［９−（モルホリン−４−イル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（３−３８）
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５０８．２４５５、計算値＝５０８．２４６１；
【０４３３】
（３−アミノ−３−｛４−［２−フェニル−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブチル）メタノール（３−３９）
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５１９、計算値＝５１９；
【０４３４】
３−｛３−［４−（トランス−１−アミノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−９−イル｝ベンゾニトリル（３−４０）
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５５０．２３４８、計算値＝５５０．２３５５；
【０４３５】
シス−３−アミノ−１−メチル−３−｛４−［２−フェニル−９−（ピリミジン−５−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（３−４１）
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５０１．２１４８、計算値＝５０１．２１５１；
【０４３６】
２−｛３−［４−（トランス−１−アミノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−９−イル｝フェノール（３−４２）
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５４１．２３２９、計算値＝５４１．２３５２；
【０４３７】
トランス−３−アミノ−３−［４−（９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］−１−シクロプロピルシクロブタノール（３−４４）
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５０５、計算値＝５０５；
【０４３８】
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−（４−｛２−フェニル−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝フェニル）シクロブタノール（３−４５）
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５９３．２２７４、計算値＝５９３．２２７７；
【０４３９】
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−（４−｛９−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝フェニル）シクロブタノール（３−４６）
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝６０３．２１７３、計算値＝６０３．２１７８；
【０４４０】
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［２−フェニル−９−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（３−４７）
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５６５．２４６８、計算値＝５６５．２４６４；
【０４４１】
３，３−ジフルオロ−１−｛４−［２−フェニル−９−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（３−４８）
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝４９６、計算値＝４９６；
【０４４２】
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［９−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（３−４９）
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５０７、計算値＝５０７；及び
【０４４３】
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−［４−（９−メチル−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］シクロブタノール（３−５０）
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝４６３、計算値＝４６３。
【０４４４】
【化４１】
2011522048.tif 000042
【０４４５】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクト−２−イル）アセトアミド（４−１）
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の、２−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−アミン（１−１２’）（１．０ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．１ｍＬ、７．５８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡＡ（０．６５ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）を添加し、そして１００℃で一晩攪拌した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機分画を、食塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクト−２−イル）アセトアミド（４−１）を、無色の油として得た。
【０４４６】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−オキソ−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）アセトアミド（４−２）
アセトン（１５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクト−２−イル）アセトアミド（４−１）（６２０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｎ  ＨＣｌ（８ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を８０℃で２日間攪拌した。沈殿を、濾過により収集し、水で洗浄して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−オキソ−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）アセトアミド（４−２）を、無色の固体として得た。
【０４４７】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）アセトアミド（４−３）
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−オキソ−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）アセトアミド（４−２）（２５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ４（２．０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を、−７８℃で添加し、そして混合物を−７８℃で１時間攪拌した。この混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＣＨＣｌ３で抽出し、食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）アセトアミド（４−３）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５８１、計算値＝５８１。
【０４４８】
【化４２】
2011522048.tif 000043
【０４４９】
Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４−４）
ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）中の、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−オキソ−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）アセトアミド（４−２）（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．０５２ｍＬ、０．１０４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｚｎ（ＢＨ３ＣＮ）２（ＭｅＯＨ中０．３Ｍ、０．６ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物に、ＥｔＯＡｃ、飽和ＮａＨＣＯ３、及び食塩水を添加した。得られた固体を、濾過により収集して、Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４−４）を、無色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝６０９．２３３８、計算値＝６０９．２３４２。
【０４５０】
Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝−１，３−シクロブタンジアミン（４−５）
ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）中のＮ−（３−（ジメチルアミノ）−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４−４）（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＯＨ（水中１Ｍ、０．１ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物をマイクロウェーブ照射下、１００℃で４０分間加熱した。この混合物に、ＥｔＯＡｃ、飽和ＮａＨＣＯ３、及び食塩水を添加した。得られた個体を、濾過により収集して、Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝−１，３−シクロブタンジアミン（４−５）を、無色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５１３．２５１５、計算値＝５１３．２５１０。
【０４５１】
以下の化合物を、適当な出発物質を使用するが、実施例４−５と同様の方法で調製した：
【０４５２】
Ｎ３−メチル−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝−１，３−シクロブタンジアミン（４−６）。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝４９９．２３５９、計算値＝４９９．２３５２。
【０４５３】
【化４３】
2011522048.tif 000044
【０４５４】
Ｎ−（３，３−ジフルオロ−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４−７）
ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−オキソ−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）アセトアミド（４−２）（６９ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の混合物に、三フッ化［ビス（２−メトキシメチル）アミノ］硫黄（０．０６６ｍＬ、０．３５７ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物をマイクロウェーブ照射下、１３０℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（サンファイア  Ｃ１８）により、５−９５％  アセトニトリル／（０．１％ＴＦＡ／水）の勾配で溶出して精製した。適当な分画を、酢酸エチル中に懸濁することにより遊離塩基化し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で、続いて水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮して、Ｎ−（３，３−ジフルオロ−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４−７）を、無色の固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝６０２、計算値＝６０２。
【０４５５】
【化４４】
2011522048.tif 000045
【０４５６】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（４−８）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）アセトアミド（４−３）（１６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．００３４ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（７．６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間攪拌した。この混合物を、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（４−８）を得た。
【０４５７】
３−（メチルアミノ）−３−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール（４−９）
この化合物を、適当な出発物質を使用するが、実施例４−５と同様に調製した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５００、計算値＝５００。
【０４５８】
【化４５】
2011522048.tif 000046
【０４５９】
Ｎ−（３−シアノ−３−ヒドロキシ−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４−１０）
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−オキソ−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）アセトアミド（４−２）（２５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（０．０１２ｍＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）、及びヨウ化亜鉛（１．４ｍｇ、０．００４３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間攪拌した。この混合物に、水を添加し、ＣＨＣｌ３で抽出し、食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を、調製用ＴＬＣにより、ＣＨＣｌ３中の１０％  ＭｅＯＨで溶出して精製し、Ｎ−（３−シアノ−３−ヒドロキシ−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４−１０）を、黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝６０７、計算値＝６０７。
【０４６０】
【化４６】
2011522048.tif 000047
【０４６１】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−メチレン−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）アセトアミド（４−１１）
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の、メチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（１１１ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３５ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）の混合物を、３０℃で３０分間攪拌した。１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−オキソ−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）アセトアミド（４−２）（６０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で１５時間攪拌した。この混合物に、ＮＨ４Ｃｌを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、ＣＨＣｌ３中の０−１０％メタノールで溶出して精製し、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−メチレン−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）アセトアミド（４−１１）を、白色固体として得た。
【０４６２】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）アセトアミド（４−１２）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−メチレン−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）アセトアミド（４−１１）（５ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）及び炭素上のパラジウム（１０％、１０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で３０分間攪拌した。この混合物を、セライトパッドを通して濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を、調製用ＴＬＣにより、ヘキサン中の５％  ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）アセトアミド（４−１２）を、白色固体として得た。
【０４６３】
３−メチル−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（４−１３）
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）アセトアミド（４−１２）（３．３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（水中５Ｍ、０．３０ｍＬ）の混合物を、７０℃で１５時間攪拌した。混合物を、ＣＨＣｌ３で希釈し、水及び食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を、調製用ＴＬＣにより、ＣＨＣｌ３中の１０％  ＭｅＯＨで溶出して精製し、３−メチル−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（４−１３）を、白色の泡沫として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝４８４．２２５０、計算値＝４８４．２２４３。
【０４６４】
【化４７】
2011522048.tif 000048
【０４６５】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）アセトアミド（４−１４）
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−メチレン−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）アセトアミド（４−１１）（５ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の混合物に、四酸化オスミウム（１．１ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で３日間攪拌した。この混合物に、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を添加し、ＣＨＣｌ３で抽出し、食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を、調製用ＴＬＣにより、ＣＨＣｌ３中の５％  ＭｅＯＨで溶出して精製し、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）アセトアミド（４−１４）を、白色固体として得た。
【０４６６】
３−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）−３−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール（４−１５）
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）アセトアミド（４−１４）（５ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（水中５Ｍ、０．５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を３時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を調製用ＴＬＣにより、ＣＨＣｌ３中の５％  ＭｅＯＨで溶出して精製し、３−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）−３−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール（４−１５）を、白色固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５１６．２１４８、計算値＝５１６．２１４７。
【０４６７】
【化４８】
2011522048.tif 000049
【０４６８】
シス−１−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸（５−１）
イソプロピルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中２Ｍ、１２７ｍＬ、２５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２９ｍＬ）中の４−ブロモフェニル酢酸（２５ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を、次いで２−（クロロメチル）オキシラン（１６．３７ｍＬ、２０９ｍｍｏｌ）を氷浴冷却下で添加した。反応混合物を室温で４５分間攪拌した後、さらなるイソプロピルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中２Ｍ、１１６ｍＬ、２３３ｍｍｏｌ）を、３０分間にわたり添加した。反応混合物を徐々に６０℃に加熱し、そして１４時間攪拌した。次に溶液を−２０℃に冷却し、５Ｎ  ＨＣｌ中に徐々にクエンチした。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ及び食塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、淡黒褐色の油を得た。得られた固体を、濾過により収集して、シス−１−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸（５−１）を、無色の粉末として得た。
【０４６９】
（１Ｓ，５Ｓ）−５−（４−ブロモフェニル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オン（５−２）
ｔ−ＢｕＯＨ（９２ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（９２ｍＬ）中の、シス−１−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸（５−１）（５ｇ、１８．４４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．５７ｍＬ、１８．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化リン酸ジフェニル（３．９７ｍＬ、１８．４４ｍｍｏｌ）を添加し、そして８０℃で３時間攪拌した。溶媒を、減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄して、（１Ｓ，５Ｓ）−５−（４−ブロモフェニル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オン（５−２）を、無色の粉末として得た。
【０４７０】
シス−３−アミノ−（４−ブロモフェニル）シクロブタノール（５−３）
２−プロパノール（１６７ｍＬ）中の、水性のＫＯＨ（４Ｍ、１６７ｍＬ、６６８ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，５Ｓ）−５−（４−ブロモフェニル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オン（５−２）（３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で一晩攪拌した。溶媒を、減圧下で除去した。残渣を、ＣＨＣｌ３で希釈し、食塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、シス−３−アミノ−（４−ブロモフェニル）シクロブタノール（５−３）を、無色の油として得た。
【０４７１】
ｔｅｒｔ−ブチル［シス−１−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル］カルバメート（５−４）
ＴＨＦ（５３ｍＬ）中の、シス−３−アミノ−（４−ブロモフェニル）シクロブタノール（５−３）（２．７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６．２ｍＬ、４４．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（５．２０ｍＬ、２２．３８ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーに（ヘキサン中０−１００％  ＥｔＯＡｃ）より精製して、ｔｅｒｔ−ブチル［シス−１−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル］カルバメート（５−４）を、無色の油として得た。
【０４７２】
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−ブロモフェニル）−３−オキソシクロブチル］カルバメート（５−５）
ＣＨＣｌ３（９０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル［シス−１−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル］カルバメート（５−４）（３．０ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（６．８ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（６．１ｍＬ、４３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、三酸化硫黄ピリジン錯体（５．６ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し、混合物を０℃で１０分間、そして室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出し、食塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−ブロモフェニル）−３−オキソシクロブチル］カルバメート（５−５）を、無色の粉末として得た。
【０４７３】
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−ブロモフェニル）−３，３−ジフルオロシクロブチル］カルバメート（５−６）
ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−ブロモフェニル）−３−オキソシクロブチル］カルバメート（５−５）（３４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（０．９３ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨＣｌ３で抽出し、食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−４０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−ブロモフェニル）−３，３−ジフルオロシクロブチル］カルバメート（５−６）を、淡黄色の固体として得た。
【０４７４】
３，３−ジフルオロ−１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（５−１２）
この化合物を、化合物５−７のような適当な出発物質を使用するが、スキーム１の方法と同様に合成した。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５０８．２０６１、計算値＝５０８．２０５９。
【０４７５】
以下の化合物を、適当な出発物質を使用するが、実施例５−１２と同様に調製した：
【０４７６】
３，３−ジフルオロ−１−｛４−［９−フェニル−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（５−１３）
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝４９６．１５６１、計算値＝４９６．１５５９；
【０４７７】
３，３−ジフルオロ−１−｛４−［９−フェニル−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（５−１４）
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝４９５．１８５７、計算値＝４９５．１８４３；
【０４７８】
３，３−ジフルオロ−１−｛４−［３−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（５−１５）
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５４４．２０６１、計算値＝５４４．２０４１；
【０４７９】
３，３−ジフルオロ−１−｛４−［３−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（５−１６）
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５０９．２０１４、計算値＝５０９．２０１３；及び
【０４８０】
８−［４−（１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド（５−１７）
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝４７１．１７４５、計算値＝４７１．１７３３。
【０４８１】
【化４９】
2011522048.tif 000050
【０４８２】
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（３−アミノ−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］−３，３−ジフルオロシクロブチル｝カルバメート（５−１８）
ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の、｛３，３−ジフルオロ−１−［４−（５−ヒドラジノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（５−１０）（１３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、臭化シアン（９．５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中の０−１０％  ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（３−アミノ−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］−３，３−ジフルオロシクロブチル｝カルバメート（５−１８）を、淡黄色の油として得た。
【０４８３】
８−［４−（１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−アミン（５−１９）
ＣＨＣｌ３（０．５ｍＬ）中の｛１−［４−（３−アミノ−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］−３，３−ジフルオロシクロブチル｝カルバメート（５−１８）（４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、そして混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、そして残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（サンファイア  Ｃ１８）により、５−９５％  アセトニトリル／（０．１％ＴＦＡ／水）の勾配で溶出して精製した。適当な分画を、酢酸エチル中に懸濁することにより遊離塩基化し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で、続いて水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮して、８−［４−（１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−アミン（５−１９）を、黄色の油として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝４４３．１７９６、計算値＝４４３．１８０１。
【０４８４】
【化５０】
2011522048.tif 000051
【０４８５】
ｔｅｒｔ−ブチル｛３，３−ジフルオロ−１−［４−（３−ヒドロキシ−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（５−２０）
１，４−ジオキサン（０．５５ｍＬ）中の、｛３，３−ジフルオロ−１−［４−（５−ヒドラジノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（５−１０）（１４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（１１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液を、９５℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中の０−１０％  ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル｛３，３−ジフルオロ−１−［４−（３−ヒドロキシ−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（５−２０）を、淡黄色の油として得た。
【０４８６】
８−［４−（１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−オール（５−２１）
ＣＨＣｌ３（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛３，３−ジフルオロ−１−［４−（３−ヒドロキシ−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（５−２０）（１１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、そして混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（サンファイア  Ｃ１８）により、５−９５％  アセトニトリル／（０．１％ＴＦＡ／水）の勾配で溶出して精製した。適当な分画を、酢酸エチル中に懸濁することにより遊離塩基化し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で、続いて水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮して、８−［４−（１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−オール（５−２１）を、黄色の油として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝４４４．１６３６、計算値＝４４４．１６５３。
【０４８７】
【化５１】
2011522048.tif 000052
【０４８８】
３−アミノ−３−｛４−［９−フェニル−２−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール（６−１）
ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−｛４−［９−フェニル−３−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）アセトアミド（４−３）（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（水中２Ｍ、１．０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物をマイクロウェーブ照射下、１００℃で１時間加熱した。混合物を水で希釈し、ＣＨＣｌ３で抽出し、食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣を調製用ＴＬＣにより、ＣＨＣｌ３中の１０％  ＭｅＯＨで溶出して精製し、３−アミノ−３−｛４−［９−フェニル−２−（２−ピリミジニル）［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタノール（６−１）を、無色の固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝４８６、計算値＝４８６。
【０４８９】
【化５２】
2011522048.tif 000053
【０４９０】
２−（４−ブロモフェニル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−アミン（７−１）
ＴＦＡ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−ブロモフェニル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクト−２−イル］カルバメート（１−５）（３．７ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間攪拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注入し、ＣＨＣｌ３で抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、２−（４−ブロモフェニル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−アミン（７−１）を得た。
【０４９１】
２−［２−（４−ブロモフェニル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクト−２−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７−２）
ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中の、２−（４−ブロモフェニル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−アミン（７−１）（２．７ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）、エチル１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシラート（４．２ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（５．３ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣にＭｅＯＨを添加した。得られた固体を、濾過により収集して、２−［２−（４−ブロモフェニル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクト−２−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７−２）を、無色の固体として得た。
【０４９２】
２−［１−（４−ブロモフェニル）−３−オキソシクロブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７−３）
アセトン（５０ｍＬ）中の、２−［２−（４−ブロモフェニル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクト−２−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７−２）（３．１ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、２日間還流した。冷却された混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の０−１００％  ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、２−［１−（４−ブロモフェニル）−３−オキソシクロブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７−３）を、無色の泡沫として得た。
【０４９３】
２−［トランス−１−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７−４）及び
２−［シス−１−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７−５）
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の２−［１−（４−ブロモフェニル）−３−オキソシクロブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７−３）（１００ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３Ｍ、０．１１ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を、−２０℃で添加した。１時間の攪拌後、混合物にクエン酸水溶液を添加し、ＣＨＣｌ３で抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の０−１００％  ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、２−［トランス−１−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７−４）、及び２−［シス−１−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７−５）を得た。
【０４９４】
２−｛トランス−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７−６）
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の、２−［トランス−１−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７−４）（４０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３２ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＣＨ２Ｃｌ２との錯体（８．５ｍｇ、０．００１０ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（２０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で３時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の０−１００％  ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、２−｛トランス−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７−６）を、無色のアモルファスとして得た。
【０４９５】
２−｛シス−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７−７）
この化合物は、２−［シス−１−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７−５）を出発物質として使用するが、実施例７−６と同じ方法で調製した。
【０４９６】
以下の化合物を、適当な出発物質を使用するが、実施例７−６と同様に調製した：
【０４９７】
２−｛トランス−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７−８）；及び
２−｛シス−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７−９）
【０４９８】
【化５３】
2011522048.tif 000054
【０４９９】
２−［トランス−１−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７−１０）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−［１−（４−ブロモフェニル）−３−オキソシクロブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７−３）（２１６ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ−セレクトリド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．５９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を、−７８℃で添加した。４５分間攪拌した後、反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機分画を、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の０−１００％  ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、２−［トランス−１−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７−１０）を、無色の固体として得た。
【０５００】
２−［シス−１−（４−ブロモフェニル）−３−フルオロシクロブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７−１１）
ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中の２−［トランス−１−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７−１０）（１６２ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）の溶液に、三フッ化ビス（メトキシエチル）アミノ硫黄（０．０９ｍＬ、０．５２２ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で１時間攪拌した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液によりクエンチし、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機分画を、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の０−１００％  ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、２−［シス−１−（４−ブロモフェニル）−３−フルオロシクロブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７−１１）を、無色の油として得た。
【０５０１】
２−｛シス−３−フルオロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７−１２）
この化合物は、２−［シス−１−（４−ブロモフェニル）−３−フルオロシクロブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７−１１）を出発物質として使用するが、実施例７−６と同じ方法で調製した。
【０５０２】
【化５４】
2011522048.tif 000055
【０５０３】
ｔｅｒｔ−ブチル｛トランス−３−フルオロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（７−１４）
この化合物は、適当な出発物質を使用するが、実施例７−１０と同じ方法で調製した。
【０５０４】
【化５５】
2011522048.tif 000056
【０５０５】
ｔｅｒｔ−ブチル｛３，３−ジフルオロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（７−１５）
この化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−ブロモフェニル）−３，３−ジフルオロシクロブチル］カルバメート（５−６）を出発物質として使用するが、実施例７−６と同じ方法で調製した。
【０５０６】
【化５６】
2011522048.tif 000057
【０５０７】
２−［トランス−１−（４−ブロモフェニル）−３−メトキシシクロブチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７−１６）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−［トランス−１−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７−１０）（２０２ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、２６ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間攪拌した後、ヨードメタン（０．０５１ｍＬ、０．８１４ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物に、塩化アンモニウム水溶液を添加し、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機分画を、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の０−１００％  ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、２−［トランス−１−（４−ブロモフェニル）−３−メトキシシクロブチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７−１６）を、無色の固体として得た。
【０５０８】
２−｛トランス−３−メトキシ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７−１７）
この混合物は、２−［トランス−１−（４−ブロモフェニル）−３−メトキシシクロブチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７−１６）を出発物質として使用するが、実施例７−６と同じ方法で調製した。
【０５０９】
【化５７】
2011522048.tif 000058
【０５１０】
２−［１−（４−ブロモフェニル）−３−フルオロ−３−メチルシクロブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７−１８）
ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中の２−［シス−１−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７−５）（６８ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液に、三フッ化ビス（メトキシエチル）アミノ硫黄（０．０８ｍＬ、０．４３４ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で４時間攪拌した。混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の０−６０％  ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、２−［１−（４−ブロモフェニル）−３−フルオロ−３−メチルシクロブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７−１８）を、無色の固体として得た。
【０５１１】
２−｛３−フルオロ−３−メチル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７−１９）
この化合物は、２−［１−（４−ブロモフェニル）−３−フルオロ−３−メチルシクロブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７−１８）を出発物質として使用するが、実施例７−６と同じ方法で調製した。
【０５１２】
【化５８】
2011522048.tif 000059
【０５１３】
Ｎ’−（２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）モルホリン−４−カルボヒドラジド（８−１）
ＮＭＰ（８ｍＬ）中の、６−ヒドラジノ−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オール（３−３）（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．５５ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、モルホリン−４−カルボニルクロリド（３５４ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で１時間攪拌した。この混合物に、水及びＥｔ２Ｏを添加し、そして沈殿を濾過により収集して、Ｎ’−（２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）モルホリン−４−カルボヒドラジド（８−１）を、淡黄色の固体として得た。
【０５１４】
３，９−ジクロロ−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（８−２）
Ｎ’−（２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）モルホリン−４−カルボヒドラジド（８−１）（１６５ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（５ｍＬ）の混合物を、１５０℃で６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、この残渣に、ＣＨＣｌ３及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で蒸発させた。この残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、０−５％  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出して精製した。適当な分画を合わせ、溶媒を真空中で除去して、３，９−ジクロロ−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（８−２）を、淡黄色の泡沫として得た。
【０５１５】
ｔｅｒｔ−ブチル｛トランス−１−［４−（９−クロロ−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル｝カルバメート（８−３）
この化合物は、適当な出発物質を使用するが、スキーム５に記載した方法と同様に調製した。
【０５１６】
トランス−３−アミノ−３−［４−（９−クロロ−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］−１−シクロプロピルシクロブタノール（８−４）
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛トランス−１−［４−（９−クロロ−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル｝カルバメート（８−３）（２８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、５Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、そして５０℃で２０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、トランス−３−アミノ−３−［４−（９−クロロ−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］−１−シクロプロピルシクロブタノール（８−４）を、無色の固体として得た。
【０５１７】
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［９−（ジメチルアミノ）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（８−５）
ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の、トランス−３−アミノ−３−［４−（９−クロロ−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］−１−シクロプロピルシクロブタノール（８−４）（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（５１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０８７ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、１８０℃で３０分間攪拌した。冷却されたこの混合物に、水を添加し、そしてメンブランフィルターを通して濾過した。残渣を、逆相カラムクロマトグラフィー（サンファイア  Ｃ１８）により、５−９５％  アセトニトリル／（０．１％  ギ酸／水）の勾配で溶出して精製した。適当な分画を、酢酸エチル中に懸濁することにより遊離塩基化し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で、続いて水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［９−（ジメチルアミノ）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（８−５）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝４９２、計算値＝４９２。
【０５１８】
以下の化合物を、適当な出発物質を使用するが、実施例８−５と同様に調製した：
【０５１９】
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［９−（メチルアミノ）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（８−６）
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝４７８、計算値＝４７８；
【０５２０】
トランス−３−アミノ−３−［４−（９−アミノ−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］−１−シクロプロピルシクロブタノール（８−７）
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝４６４、計算値＝４６４；
【０５２１】
トランス−３−アミノ−３−｛４−［９−（アゼチジン−１−イル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝−１−シクロプロピルシクロブタノール（８−８）
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５０４、計算値＝５０４；
【０５２２】
トランス−３−アミノ−３−［４−（９−クロロ−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］−１−シクロプロピルシクロブタノール（８−９）
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝４８３、計算値＝４８３；
【０５２３】
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［９−（メチルスルファニル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝シクロブタノール（８−１０）
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝４９５、計算値＝４９５；
【０５２４】
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−［４−（９−メトキシ−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］シクロブタノール（８−１１）
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝４７９、計算値＝４７９；及び
【０５２５】
３−［４−（トランス−１−アミノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−９−オール（８−１２）
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝４６５、計算値＝４６５。
【０５２６】
【化５９】
2011522048.tif 000060
【０５２７】
３−ヒドロキシ−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−９−カルボキサミド（９−１）
ＮＭＰ（１２ｍＬ）中の、６−ヒドラジニル−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（３−３）（３００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２１８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、及びオキサミド酸（１３０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣ（２７２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を、室温で添加し、そして混合物を３０分間攪拌した。ＴＦＡ（０．０９１ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）の添加後、混合物をマイクロウェーブ照射下、１５０℃で３０分間加熱した。この混合物に、水（６０ｍＬ）を添加して、沈殿を濾過により収集し、３−ヒドロキシ−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−９−カルボキサミド（９−１）を、黄色の粉末として得た。
【０５２８】
９−カルバモイル−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イルトリフルオロメタンスルホナート（９−２）
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の、３−ヒドロキシ−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−９−カルボキサミド（９−１）（５２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（６７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。３時間攪拌した後、混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、９−カルバモイル−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イルトリフルオロメタンスルホナート（９−２）を得た。
【０５２９】
３−｛４−［トランス−３−シクロプロピル−１−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−ヒドロキシシクロブチル］フェニル｝−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−９−カルボキサミド（９−３）
１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）中の、９−カルバモイル−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イルトリフルオロメタンスルホナート（９−２）（４０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、｛４−［トランス−３−シクロプロピル−１−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−ヒドロキシシクロブチル］フェニル｝ボロン酸（７−２０）（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１時間攪拌した。この混合物を、ＣＨＣｌ３／ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及び食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、３−｛４−［トランス−３−シクロプロピル−１−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−ヒドロキシシクロブチル］フェニル｝−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−９−カルボキサミド（９−３）を得た。
【０５３０】
３−［４−（トランス−１−アミノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−９−カルボキサミド（９−４）
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の、３−｛４−［トランス−３−シクロプロピル−１−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−ヒドロキシシクロブチル］フェニル｝−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−９−カルボキサミド（９−３）（４０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で３０分間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をＥｔＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、そして１３０℃で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＣＨＣｌ３／ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、０−２０％  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出して精製した。適当な分画を合わせ、そして溶媒を真空中で除去して、３−［４−（トランス−１−アミノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−９−カルボキサミド（９−４）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝４９２、計算値＝４９２。
【０５３１】
【化６０】
2011522048.tif 000061
【０５３２】
｛４−［トランス−３−シクロプロピル−１−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−ヒドロキシシクロブチル］フェニル｝ボロン酸（７−２０）
アセトン（４４ｍＬ）及び水（２２ｍＬ）中の２−｛トランス−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７−８）（３０６ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）の混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム（８６０ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（３１４ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で一晩攪拌した。この混合物に、水（１００ｍＬ）を添加し、得られた固体を濾過により収集して、｛４−［トランス−３−シクロプロピル−１−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−ヒドロキシシクロブチル］フェニル｝ボロン酸（７−２０）を得た。
【０５３３】
【化６１】
2011522048.tif 000062
【０５３４】
２−クロロ−Ｎ’−（２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−アセトヒドラジド（１０−１）
ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）及びピリジン（１０ｍＬ）中の６−ヒドラジニル−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（３−３）（３００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、無水クロロ酢酸（３０４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、そして次に水を添加した。沈殿を濾過により収集して、２−クロロ−Ｎ’−（２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−アセトヒドラジド（１０−１）を、無色の固体として得た。
【０５３５】
３−クロロ−９−（クロロメチル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１０−２）
２−クロロ−Ｎ’−（２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−アセトヒドラジド（１０−１）（２３０ｍｇ，０．６９８ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（４ｍＬ、４２．９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロウェーブ照射下、１５０℃で１．５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、３−クロロ−９−（クロロメチル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１０−２）を得た。
【０５３６】
１−（３−クロロ−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１０−３）
３−クロロ−９−（クロロメチル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１０−２）（８４０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、１−（３−クロロ−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１０−３）を得た。
【０５３７】
２−［トランス−３−シクロプロピル−１−（４−｛９−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝フェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１０−４）
この化合物は、適当な出発物質を使用するが、スキーム５に記載した方法と同様に調製した。
【０５３８】
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−（４−｛９−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝フェニル）シクロブタノール（１０−５）
この化合物は、適当な出発物質を使用するが、スキーム４に記載した方法と同様に調製した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５０６、計算値＝５０６。
【０５３９】
以下の化合物を、適当な出発物質を使用するが、実施例１０−５と同様に調製した：
【０５４０】
Ｎ−（｛３−［４−（トランス−１−アミノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−９−イル｝メチル）アセトアミド（１０−６）
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５２０、計算値＝５２０。
【０５４１】
【化６２】
2011522048.tif 000063
【０５４２】
メチルオキソ｛［２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］ヒドラジニル｝アセテート（１１−１）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）及びピリジン（１０ｍＬ）中の６−ヒドラジニル−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（３−３）（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の混合物に、メチルクロログリオキシラート（２９０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、そして次に水を添加した。沈殿を濾過により収集して、メチルオキソ｛［２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］ヒドラジニル｝アセテート（１１−１）を得た。
【０５４３】
メチル３−クロロ−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−９−カルボキシラート（１１−２）
この化合物は、適当な出発物質を使用するが、実施例３−５と同様に調製した。
【０５４４】
３−クロロ−Ｎ−エチル−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−９−カルボキサミド（１１−３）
メチル３−クロロ−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−９−カルボキシラート（１１−２）（８０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）及びエチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ中の０−２０％  ＥｔＯＨで溶出して精製し、３−クロロ−Ｎ−エチル−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−９−カルボキサミド（１１−３）を得た。
【０５４５】
３−［４−（トランス−１−アミノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−Ｎ−エチル−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−９−カルボキサミド（１１−５）
この化合物は、適当な出発物質を使用するが、スキーム−４に記載した方法と同様に調製した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝５２０、計算値＝５２０。
【０５４６】
実施例１
ヒトＡｋｔ異性体及びデルタ−ＰＨ−Ａｋｔ１（ＡＫＴ１欠損ＰＨドメイン）のクローニング
ｐＳ２ｎｅｏベクター（２００１年４月３日、ＡＴＣＣＰＴＡ−３２５３としてＡＴＣＣに寄託）を、以下のように調製した：ｐＲｍＨＡ３ベクター（「ヌクレイック・アシズ・リサーチ（Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．）」、１９８８年、第１６巻、ｐ．１０４３−１０６１に記載のように調製）を、ＢｇｌＩＩで切断し、そして２７３４ｂｐフラグメントを単離した。ｐＵＣｈｓｎｅｏベクター（「ディ・エンボ・ジャーナル（ＥＭＢＯ  Ｊ．）」、１９８５年、第４巻、ｐ．１６７−１７１に記載のように調製）もまた、ＢｇｌＩＩで切断し、そして４０２９ｂｐのバンドを単離した。これら２つの単離されたフラグメントを、一緒に連結して、ｐＳ２ｎｅｏ−１と呼ばれるベクターを得た。このプラスミドは、メタロチオニンプロモーターとアルコール脱水素酵素ポリＡ付加部位との間に、ポリリンカーを含有する。それはまた、熱ショックプロモーターにより駆動されるｎｅｏ耐性遺伝子も有する。ｐＳ２ｎｅｏ−１ベクターを、Ｐｓｐ５ＩＩ及びＢｓｉＷＩで切断した。２つの相補的なオリゴヌクレオチドを合成し、次いでアニールした（ＣＴＧＣＧＧＣＣＧＣ（配列番号１）及びＧＴＡＣＧＣＧＧＣＣＧＣＡＧ（配列番号２））。切断されたｐＳ２ｎｅｏ−１ベクターと、アニールされた該オリゴヌクレオチドとを一緒に連結して、第２のベクター、ｐＳ２ｎｅｏを得た。Ｓ２細胞内へのトランスフェクションに先立つ直鎖化を助けるためのＮｏｔＩ部位を、この変換に追加した。
【０５４７】
ヒトＡｋｔ１遺伝子を、ＰＣＲ（クロンテック（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ））により、ヒト脾臓ｃＤＮＡ（クロンテック）から、５’プライマー：
５’ＣＧＣＧＡＡＴＴＣＡＧＡＴＣＴＡＣＣＡＴＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＧＣＴＡＴＴＧＴＧ３’（配列番号３）、及び３’プライマー：５’ＣＧＣＴＣＴＡＧＡＧＧＡＴＣＣＴＣＡＧＧＣＣＧＴＧＣＴＧＣＴＧＧＣ３’（配列番号４）を用いて増幅した。５’プライマーは、ＥｃｏＲＩ及びＢｇｌＩＩ部位を包含していた。３’プライマーは、クローニング用にＸｂａＩ及びＢａｍＨＩ部位を包含していた。得られたＰＣＲ産物を、ｐＧＥＭ３Ｚ（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ））に、ＥｃｏＲＩ／Ｘｂａ  Ｉフラグメントとしてサブクローニングした。発現／精製用には、中間のＴタグを、完全長Ａｋｔ１遺伝子の５’末端に、ＰＣＲプライマー：
５’ＧＴＡＣＧＡＴＧＣＴＧＡＡＣＧＡＴＡＴＣＴＴＣＧ３’（配列番号５）を用いて付加した。得られたＰＣＲ産物は、５’ＫｐｎＩ及び３’ＢａｍＨＩ部位を包含しており、これらを用いて、このフラグメントを、ビオチンタグ含有昆虫細胞発現ベクター、ｐＳ２ｎｅｏで、インフレームにサブクローニングした。
【０５４８】
Ａｋｔ１の、プレクストリン相同ドメイン（ＰＨ）を欠失した（Δａａ４−１２９、これは、Ａｋｔ１ヒンジ領域の一部に欠失を包含する）バージョンの発現用には、ＰＣＲ欠失突然変異誘発を、ｐＳ２ｎｅｏベクター内の完全長Ａｋｔ遺伝子を鋳型として用いて行なった。ＰＣＲは、重複するインターナルプライマー、
（５’ＧＡＡＴＡＣＡＴＧＣＣＧＡＴＧＧＡＡＡＧＣＧＡＣＧＧＧＧＣＴＧＡＡＧＡＧＡＴＧＧＡＧＧＴＧ３’（配列番号６）及び５’ＣＣＣＣＴＣＣＡＴＣＴＣＴＴＣＡＧＣＣＣＣＧＴＣＧＣＴＴＴＣＣＡＴＣＧＧＣＡＴＧＴＡＴＴＣ３’（配列番号７））を用いて、２段階で行ない、これは、欠失と、５’及び３’フランキングプライマーとを包含しており、これらが、ＫｐｎＩ部位及び中間Ｔタグを５’末端に包含していた。最終的なＰＣＲ産物を、ＫｐｎＩ及びＳｍａＩで消化し、ｐＳ２ｎｅｏ完全長Ａｋｔ１  ＫｐｎＩ／ＳｍａＩ切断ベクター内に連結し、クローンの５’末端を効果的に欠失バージョンに置き換えた。
【０５４９】
ヒトＡｋｔ３遺伝子は、成人脳のｃＤＮＡ（クロンテック）ＰＣＲにより、アミノ末端オリゴプライマー：
５’ＧＡＡＴＴＣＡＧＡＴＣＴＡＣＣＡＴＧＡＧＣＧＡＴＧＴＴＡＣＣＡＴＴＧＴＧ３’（配列番号８）；及びカルボキシ末端オリゴプライマー：
５’ＴＣＴＡＧＡＴＣＴＴＡＴＴＣＴＣＧＴＣＣＡＣＴＴＧＣＡＧＡＧ３’（配列番号９）
を用いて増幅した。
これらのプライマーは、クローニング用に、５’ＥｃｏＲＩ／ＢｇｌＩＩ部位及び３’ＸｂａＩ／ＢｇｌＩＩ部位を包含していた。得られたＰＣＲ産物を、ｐＧＥＭ４Ｚ（プロメガ）のＥｃｏＲＩ及びＸｂａＩ部位内にクローニングした。発現／精製用には、中間Ｔタグを、完全長Ａｋｔ３クローンの５’末端に、ＰＣＲプライマー：
５’ＧＧＴＡＣＣＡＴＧＧＡＡＴＡＣＡＴＧＣＣＧＡＴＧＧＡＡＡＧＣＧＡＴＧＴＴＡＣＣＡＴＴＧＴＧＡＡＧ３’（配列番号１０）を用いて付加した。得られたＰＣＲ産物は、５’ＫｐｎＩ部位を包含しており、これが、ビオチンタグ含有昆虫細胞発現ベクター、ｐＳ２ｎｅｏを用いたインフレームクローニングを可能にした。
【０５５０】
ヒトＡｋｔ２遺伝子は、ＰＣＲにより、ヒト胸腺ｃＤＮＡ（クロンテック）から、アミノ末端オリゴプライマー：
５’ＡＡＧＣＴＴＡＧＡＴＣＴＡＣＣＡＴＧＡＡＴＧＡＧＧＴＧＴＣＴＧＴＣ３’（配列番号１１）；及びカルボキシ末端オリゴプライマー：５’ＧＡＡＴＴＣＧＧＡＴＣＣＴＣＡＣＴＣＧＣＧＧＡＴＧＣＴＧＧＣ３‘’（配列番号１２）を用いて増幅した。これらのプライマーは、クローニング用の、５‘’ＨｉｎｄＩＩＩ／ＢｇｌＩＩ部位、及び３’ＥｃｏＲＩ／ＢａｍＨＩ部位を包含していた。得られたＰＣＲ産物を、ｐＧｅｍ３Ｚ（プロメガ）のＨｉｎｄＩＩＩ／ＥｃｏＲＩ部位内にサブクローニングした。発現／精製用には、中間Ｔタグを、完全長Ａｋｔ２の５’末端に、ＰＣＲプライマー：
５’ＧＧＴＡＣＣＡＴＧＧＡＡＴＡＣＡＴＧＣＣＧＡＴＧＧＡＡＡＡＴＧＡＧＧＴＧＴＣＴＧＴＣＡＴＣＡＡＡＧ３’（配列番号１３）を用いて付加した。得られたＰＣＲ産物を、上記記載のように、ｐＳ２ｎｅｏベクター内へサブクローニングした。
【０５５１】
実施例２
ヒトＡｋｔ異性体及びデルタ−ＰＨ−Ａｋｔ１の発現
ｐＳ２ｎｅｏ発現ベクター中でクローニングされたＡｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、及びデルタ−ＰＨ−Ａｋｔ１遺伝子を含有するＤＮＡを精製し、そしてリン酸カルシウム法により、ショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）Ｓ２細胞（ＡＴＣＣ）をトランスフェクトした。抗生物質（Ｇ４１８、５００μｇ／ｍｌ）耐性細胞のプールを選択した。細胞を、１．０Ｌの体積（〜７．０ｘ１０６／ｍｌ）に拡張し、ビオチン及びＣｕＳＯ４を、それぞれ５０μＭ及び５０ｍＭの終濃度まで添加した。細胞を、２７℃で７２時間増殖させ、そして遠心分離により収穫した。この細胞ペーストを、必要な時まで−７０℃で凍結した。
【０５５２】
実施例３
ヒトＡｋｔアイソフォーム及びデルタ−ＰＨ−Ａｋｔ１の精製
実施例２に記載の、１リットルのＳ２細胞からの細胞ペーストを、超音波処理により、緩衝液Ａ：（５０ｍＭトリス  ｐＨ７．４、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．２ｍＭ  ＡＥＢＳＦ、１０μｇ／ｍｌ  ベンズアミジン、各５μｇ／ｍｌのロイペプチン、アプロチニン、及びペプスタチン、１０％グリセロール、及び１ｍＭ  ＤＴＴ）中の、５０ｍｌの１％ＣＨＡＰＳを用いて溶解した。可溶性分画を、９ｍｇ／ｍｌの抗ミドルＴモノクローナル抗体を負荷したプロテインＧセファロース・ファストフロー（ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ））カラム上で、２５％グリセロールを含有する緩衝液Ａ中の、７５μＭのＥＹＭＰＭＥ（配列番号１４）ペプチドで溶出して精製した。Ａｋｔ／ＰＫＢ含有分画をプールし、そしてタンパク質純度を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより評価した。精製したタンパク質を、標準的なブラッドフォード（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）プロトコールを用いて定量した。精製したタンパク質を、液体窒素上で急速冷凍し、そして−７０℃で貯蔵した。
【０５５３】
Ｓ２細胞から精製された、Ａｋｔ及びＡｋｔプレクストリン相同ドメイン欠失物は、活性化を必要とする。Ａｋｔ及びＡｋｔプレクストリン相同ドメイン欠失物を、１０ｎＭ  ＰＤＫＩ（アップステート・バイオテクノロジー・インク（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．））、脂質ベシクル（１０μＭ  ホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸−メトレヤ・インク（Ｍｅｔｒｅｙａ，Ｉｎｃ、１００μＭ  ホスファチジルコリン、及び１００μＭ  ホスファチジルセリン−アバンチ・ポーラー・リピズ・インク（Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ，Ｉｎｃ．））、及び活性化緩衝液（５０ｍＭ  トリスｐＨ７．４、１．０ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１．０μＭ  ミクロシスチン（Ｍｉｃｒｏｃｙｓｔｉｎ）−ＬＲ、０．１ｍＭ  ＡＴＰ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３３３μｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、及び０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ）を含有する反応において活性化した（アレッシ（Ａｌｅｓｓｉ）ら著、「カレント・バイオロジー（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）」、第７巻、ｐ．２６１−２６９）。この反応を、２２℃で４時間インキュベートした。アリコートを、液体窒素中で急速冷凍した。
【０５５４】
実施例４
Ａｋｔキナーゼアッセイ
活性化されたＡｋｔ異性体及びプレクストリン相同ドメイン欠失構築物を、ＧＳＫ由来のビオチニル化されたペプチド基質を利用してアッセイした。ペプチドリン酸化の程度は、時間分解蛍光測定法（ＨＴＲＦ）により、ホスホペプチドに特異的な、ランタニドキレート（Ｌａｎｃｅ）−結合モノクローナル抗体と、ストレプトアビジン結合アロフィコシアニン（ＳＡ−ＡＰＣ）蛍光体（これはペプチド上のビオチン基に結合できる）とを組合せて用いて測定した。ＬａｎｃｅとＡＰＣが近接するとき（すなわち、同一のホスホペプチド分子に結合）、ＬａｎｃｅからＡＰＣへ非放射性のエネルギー転移が起こり、続いてＡＰＣから６６５ｎｍの光が発光される。
【０５５５】
アッセイに必要な材料：
Ａ．  活性化されたＡｋｔアイソザイム又はプレクストリン相同ドメイン欠失構築物
Ｂ．  Ａｋｔペプチド基質：ＧＳＫ３α（Ｓ２１）ペプチド＃３９２８ビオチン−ＧＧＲＡＲＴＳＳＦＡＥＰＧ（配列番号１５）、マクロモレキュラー・リソーシズ（Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）。
Ｃ．  Ｌａｎｃｅ標識抗ホスホＧＳＫαモノクローナル抗体（セル・シグナリング・テクロジー（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、クローン＃２７）。
Ｄ．  ＳＡ−ＡＰＣ（プロザイム（Ｐｒｏｚｙｍｅ）カタログ番号、ＰＪ２５Ｓロット＃８９６０６７）。
Ｅ．  マイクロフルオール（登録商標）Ｂ  Ｕボトム・マイクロタイター・プレート（ＵＢｏｔｔｏｍ  Ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ  Ｐｌａｔｅ）（ダイネックス・テクノロジーズ（Ｄｙｎｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、カタログ番号７２０５）。
Ｆ．  ディスカバリー（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）（登録商標）ＨＴＲＦマイクロプレート・アナライザー（Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ）、パッカード・インスツルメント・カンパニー（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ）。
Ｇ．  １００倍  プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ）（ＰＩＣ）：１ｍｇ／ｍｌ  ベンズアミジン、０．５ｍｇ／ｍｌ  ペプスタチン、０．５ｍｇ／ｍｌ  ロイペプチン、０．５ｍｇ／ｍｌ  アプロチニン。
Ｈ．  １０倍  アッセイ緩衝液：５００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１％  ＰＥＧ、ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１％ＢＳＡ、２０ｍＭ  β−グリセロールホスフェート。
Ｉ．  クエンチ緩衝液：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．３、１６．６ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％ＢＳＡ、０．１％  トリトンＸ−１００、０．１７ｎＭ  Ｌａｎｃｅ標識モノクローナル抗体クローン＃２７、０．００６７ｍｇ／ｍｌ  ＳＡ−ＡＰＣ
Ｊ．  ＡＴＰ／ＭｇＣｌ２使用液：１倍アッセイ緩衝液、１ｍＭ  ＤＴＴ、１倍ＰＩＣ、１２５ｍＭ  ＫＣｌ、５％グリセロール、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３７５μＭ  ＡＴＰ。
Ｋ．  酵素使用液：１倍アッセイ緩衝液、１ｍＭ  ＤＴＴ、１倍ＰＩＣ、５％グリセロール、活性Ａｋｔ。最終酵素濃度は、このアッセイが直線的な応答の範囲内にあるように選択した。
Ｌ．  ペプチド使用液：１倍アッセイ緩衝液、１ｍＭ  ＤＴＴ、１倍ＰＩＣ、５％グリセロール、２μＭ  ＧＳＫ３ビオチチニル化ペプチド＃３９２８
【０５５６】
反応は、１６μＬのＡＴＰ／ＭｇＣｌ２使用液を、９６ウェルマイクロタイター・プレートの適当なウェルに添加することにより組み立てる。阻害剤又はビヒクル（１．０μｌ）を、続いて１０μｌのペプチド使用液を添加する。反応は、１３μｌの酵素作用液を添加して混合することにより開始する。この反応を５０分間進行させ、次いで６０μｌのＨＴＲＦクエンチ緩衝液の添加により停止する。停止された反応を室温で少なくとも３０分間インキュベートし、次にディスカバリー装置で読み取る。
【０５５７】
Ａｋｔ１キナーゼ及びＡｋｔ２キナーゼに対する実施例化合物のＩＣ５０を、以下の表に示す。
【０５５８】
【表１】
2011522048.tif 000064
【０５５９】
ストレプトアビジンフラッシュプレートアッセイの手順
工程１：
１μｌの、１００％ＤＭＳＯ中の試験化合物溶液を、２０μｌの、２倍基質溶液（２０μＭ  ＧＳＫ３ペプチド、３００μＭ  ＡＴＰ、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０μＣｉ／ｍｌ［γ３３Ｐ］ＡＴＰ、１倍アッセイ緩衝液、５％グリセロール、１ｍＭ  ＤＴＴ、１倍ＰＩＣ、０．１％ＢＳＡ、及び１００ｍＭ  ＫＣｌ）に添加した。
リン酸化反応は、１９μｌの２倍酵素溶液（６．４ｎＭ  活性Ａｋｔ／ＰＫＢ、１倍アッセイ緩衝液、５％グリセロール、１ｍＭ  ＤＴＴ、１倍ＰＩＣ、及び０．１％ＢＳＡ）の添加により開始した。反応を、室温で４５分間インキュベートした。
【０５６０】
工程２：
反応を、１７０μｌの１２５ｍＭ  ＥＤＴＡの添加により停止した。２００μｌの停止された反応を、ストレプトアビジン・フラッシュプレート（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ  Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ）（登録商標）ＰＬＵＳ（ＮＥＮライフ・サイエンシズ（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、カタログ番号ＳＭＰ１０３）に移した。このプレートを、プレートシェイカー上で、室温で＞１０分間インキュベートした。各ウェルの内容物を吸引し、そしてウェル当たり２００μｌのＴＢＳでウェルを２回すすいだ。このウェルを、次にウェル当たり２００μｌのＴＢＳで５分間にわたり３回洗浄し、プレートは、洗浄工程の間、プラットフォームシェイカー上で、室温でインキュベートした。
【０５６１】
プレートを、シーリングテープでカバーし、フラッシュプレート（Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ）における［３３Ｐ］のカウンティング用に適宜設定したパッカード（Ｐａｃｋａｒｄ  ）トップカウント（ＴｏｐＣｏｕｎｔ）を使用してカウントした。
【０５６２】
ストレプトアビジンフィルタープレートアッセイの手順：
工程１：
上記の、ストレプトアビジンフラッシュプレートアッセイの工程１に記載のような、酵素反応を行なった。
【０５６３】
工程２：
この反応を、２０μｌの７．５Ｍ塩酸グアニジンを添加することにより停止した。５０μｌの停止された反応を、ストレプトアビジンフィルタープレート（ＳＡＭ２ＴＭビオチン・キャプチャー・プレート（Ｂｉｏｔｉｎ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｐｌａｔｅ）、プロメガ、カタログ番号Ｖ７５４２）に移し、そして、真空の適用前に、このフィルター上で反応を１ないし２分間インキュベートした。
【０５６４】
このプレートを、次に真空マニホルドを使用して以下のように洗浄した：１）２００μｌ／ウェルの２Ｍ  ＮａＣｌで４回；２）２００μｌ／ウェルの２Ｍ  ＮａＣｌ（１％  Ｈ３ＰＯ４入り）で６回；３）２００μｌ／ウェルの脱イオン水で２回；及び４）１００μｌ／ウェルの９５％エタノールで２回。次にこの膜を、シンチラントの添加に先立ち、完全に空気乾燥した。
【０５６５】
プレートの底を、白色のバッキングテープでシールし、３０μｌ／ウェルのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０（パッカード・インスツルメンツ、カタログ番号６０１３６２１）を添加した。プレートの上部を透明なシーリングテープでシールし、そしてプレートを、液体シンチラントを用いた［３３Ｐ］用に適宜設定したパッカード・トップカウントを使用してカウントした。
【０５６６】
ホスホセルロースフィルタープレートアッセイの手順：
工程１：
酵素反応は、ストレプトアビジンフラッシュプレートアッセイ（上記）の工程１に記載のように、基質として、ＫＫＧＧＲＡＲＴＳＳＦＡＥＰＧ（配列番号１６）を、ビオチン−ＧＧＲＡＲＴＳＳＦＡＥＰＧの代わりに利用して行なった。
【０５６７】
工程２：
反応を、２０μｌの０．７５％Ｈ３ＰＯ４の添加により停止した。５０μｌの停止された反応を、フィルタープレート（ユニフィルター（ＵＮＩＦＩＬＴＥＲ）ＴＭ、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）Ｐ８１強陽イオン交換体（Ｓｔｒｏｎｇ  Ｃａｔｉｏｎ  Ｅｘｃｈａｎｇｅｒ）、ホワイト・ポリスチレン９６ウェルプレート、ポリフィルトロニクス（Ｐｏｌｙｆｉｌｔｒｏｎｉｃｓ）、カタログ番号７７００−３３１２）に移し、そして、真空の適用に先立ち、このフィルター上で反応を１ないし２分間インキュベートした。
【０５６８】
このプレートを、次に真空マニホルドを使用して以下のように洗浄した：１）２００μｌ／ウェルの０．７５％Ｈ３ＰＯ４で９回；２）２００μｌ／ウェルの脱イオン水で２回。プレートの底を、白色のバッキングテープでシールし、次いで３０μｌ／ウェルのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０を添加した。プレートの上部を透明なシーリングテープでシールし、そしてプレートを、［３３Ｐ］及び液体シンチラント用に適宜設定したパッカード・トップカウントを使用してカウントした。
【０５６９】
ＰＫＡアッセイ：
各ＰＫＡアッセイは、以下の成分から構成される：
Ａ．  ５倍  ＰＫＡアッセイ緩衝液（２００ｍＭ  トリスｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  β−メルカプトエタノール、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ）
Ｂ．  ５０μＭ  ケンプチド（Ｋｅｍｐｔｉｄｅ）シグマ（Ｓｉｇｍａ）のストック（水中に希釈）
Ｃ．  ３３Ｐ−ＡＴＰ（１．０μｌの３３Ｐ−ＡＴＰ［１０ｍＣｉ／ｍｌ］を、２００μｌの未標識ＡＴＰの５０μＭストック中に希釈することにより調製）
Ｄ．  １０μｌの、７０ｎＭ  ＰＫＡ触媒サブユニットストック（ＵＢＩカタログ＃１４−１１４）（０．５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ中に希釈）
Ｅ．  ＰＫＡ／ケンプチド使用液：等体積の、５倍ＰＫＡアッセイ緩衝液、ケンプチド溶液、及びＰＫＡ触媒サブユニット。
【０５７０】
反応は、９６ディープウェルアッセイプレートにおいて組み立てる。阻害剤又はビヒクル（１０μｌ）を、１０μｌの３３Ｐ−ＡＴＰ溶液に添加する。反応は、各ウェルに３０μｌのＰＫＡ／ケンプチド使用液を添加することにより開始する。この反応を混合し、そして室温で２０分間インキュベートした。反応を、５０μｌの１００ｍＭ  ＥＤＴＡ及び１００ｍＭ  ピロリン酸ナトリウムを添加して混合することにより停止した。
【０５７１】
酵素反応産物（リン酸化されたケンプチド）を、ｐ８１ホスホセルロース９６ウェルフィルタープレート（ミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ））上に収集した。プレートを調製するためには、ｐ８１フィルタープレートの各ウェルに、７５ｍＭ  リン酸を満たした。このウェルを、プレートの底に真空を適用することにより、フィルターを通して空にした。各ウェルに、リン酸（７５ｍＭ、１７０μｌ）を添加した。停止された各ＰＫＡ反応からの、３０μｌのアリコートを、リン酸を含有するフィルタープレート上の対応するウェルに添加した。ペプチドは、真空の適用後にフィルター上にトラップし、そしてこのフィルターを７５ｍＭ  リン酸で５回洗浄した。最後の洗浄の後、フィルターを乾燥した。シンチレーション溶液（３０μｌ）を各ウェルに添加して、このフィルターをトップカウント（パッカード）でカウントした。
【０５７２】
ＰＫＣアッセイ
各ＰＫＣアッセイは、以下の成分から構成される：
Ａ．  １０倍  ＰＫＣ同時活性化緩衝液：２．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、４ｍＭ  ＣａＣｌ２
Ｂ．  ５倍  ＰＫＣ活性化緩衝液：１．６ｍｇ／ｍｌ  ホスファチジルセリン、０．１６ｍｇ／ｍｌ  ジアシルグリセロール、１００ｍＭ  トリスｐＨ７．５、５０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  β−メルカプトエタノール
Ｃ．  ３３Ｐ−ＡＴＰ（１．０μｌの３３Ｐ−ＡＴＰ［１０ｍＣｉ／ｍｌ］を、１００μｌの未標識ＡＴＰの１００μＭストック中に希釈することにより調製）
Ｄ．  ミエリン塩基性タンパク質（３５０μｇ／ｍｌ、ＵＢＩ）（水中に希釈）
Ｅ．  ＰＫＣ（５０ｎｇ／ｍｌ、ＵＢＩカタログ＃１４−１１５）（０．５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ中に希釈）
Ｆ．  ＰＫＣ／ミエリン塩基性タンパク質使用液：各５体積の、ＰＫＣ同時活性化緩衝液、及びミエリン塩基性タンパク質を、各１０体積の、ＰＫＣ活性化緩衝液及びＰＫＣと混合することにより調製。
【０５７３】
アッセイは、９６ディープウェルアッセイプレートにおいて組み立てた。阻害剤又はビヒクル（１０μｌ）を、５．０μｌの３３Ｐ−ＡＴＰに添加した。反応は、ＰＫＣ／ミエリン塩基性タンパク質使用液を添加して混合することにより開始した。反応を、３０℃で２０分間インキュベートした。この反応を、５０μｌの１００ｍＭ  ＥＤＴＡ及び１００ｍＭ  ピロリン酸ナトリウムを添加して混合することにより停止した。リン酸化されたミエリン塩基性タンパク質を、９６ウェルフィルタープレート内のＰＶＤＦ膜上に収集し、そしてシンチレーションカウンティングにより定量した。
【０５７４】
スキーム及び表に記載した本発明の化合物を、上記記載のアッセイおいて試験し、そしてＡｋｔ１、Ａｋｔ２、及びＡｋｔ３の１種以上に対し、＜５０μＭのＩＣ５０を有することを見出した。
【０５７５】
実施例５
Ａｋｔ／ＰＫＢの阻害を測定するための細胞ベースのアッセイ
細胞（例えば、Ａｋｔ／ＰＫＢで活性化された、ＬｎＣａＰ又はＰＴＥＮ（−／−）腫瘍細胞系）を、１００ｍｍの皿にプレートした。細胞がほぼ７０ないし８０％コンフルエントの時、細胞に５ｍｌの新鮮な培地を再度与え、そして試験化合物を溶液中に添加した。コントロールは、未処理細胞、ビヒクル処理細胞、及び、それぞれ２０μＭ又は２００ｎＭの、ＬＹ２９４００２（シグマ）又はウォルトマニン（シグマ）で処理した細胞を包含していた。各細胞を、２、４、又は６時間インキュベートし、そして培地を除去し、細胞をＰＢＳで洗浄し、掻き取り、そして遠心チューブに移した。それらをペレット化し、そして再度ＰＢＳで洗浄した。最後に、細胞ペレットを、溶解緩衝液（２０ｍＭ  トリス、ｐＨ８、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１％、トリトンＸ−１００、１ｍＭ  Ｎａピロホスフェート、１０ｍＭβ−グリセロールホスフェート、１０ｍＭ  ＮａＦ、０．５ｍｍ  ＮａＶＯ４、１μＭ  ミクロシスチン、及び１倍プロテアーゼ阻害剤カクテル）中に再懸濁し、氷上に１５分間置き、そして穏やかにボルテックスして、細胞を溶解した。この溶解物を、ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）卓上型超遠心機で、４℃において、１００，０００ｘｇで２０分間回転した。上清タンパク質を、標準的なブラッドフォード（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）プロトコール（バイオラッド（ＢｉｏＲａｄ））により定量し、そして−７０℃で必要時まで貯蔵した。
【０５７６】
タンパク質は、透明な溶解物から、以下のようにして免疫沈降（ＩＰ）させた：Ａｋｔ１／ＰＫＢ１については、溶解物を、ＮＥＴＮ（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  トリスｐＨ８．０、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５％  ＮＰ−４０）中のサンタクルズ（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ）ｓｃ−７１２６（Ｄ−１７）と混合し、そしてプロテインＡ／Ｇアガロース（サンタクルズ  ｓｃ−２００３）を添加した。Ａｋｔ２／ＰＫＢβについては、溶解物を、ＮＥＴＮ中で抗Ａｋｔ２アガロース（アップステート・バイオテクノロジー＃１６−１７４）と、Ａｋｔ３／ＰＫＢＫについては、溶解物を、ＮＥＴＮ中で抗Ａｋｔ３アガロース（アップステート・バイオテクノロジー＃１６−１７５）と混合した。ＩＰを、４℃で一晩インキュベートし、洗浄し、そしてＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離した。
【０５７７】
ウエスタンブロットを使用して、全Ａｋｔ、ｐＴｈｒ３０８Ａｋｔ１、ｐＳｅｒ４７３Ａｋｔ１、及び、Ａｋｔ２及びＡｋｔ３上の対応するリン酸化部位と、Ａｋｔの下流標的とを、特異抗体（セル・シグナリング・テクノロジー（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）：抗全Ａｋｔ（カタログ番号９２７２）、抗ＰｈｏｐｈｏＡｋｔＳｅｒｉｎｅ（セリン）４７３（カタログ番号９２７１）、及び抗ホスホ（Ｐｈｏｓｐｈｏ）Ａｋｔ  Ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ（スレオニン）３０８（カタログ番号９２７５）を用いて分析した。ＰＢＳ＋０．５％脱脂粉乳（ＮＦＤＭ）中に希釈された、適当な一次抗体と、４℃で一晩インキュベートした後、ブロットを洗浄し、ＰＢＳ＋０．５％  ＮＦＤＭ中の、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）−タグ二次抗体と、室温で１時間インキュベートした。タンパク質を、ＥＣＲ試薬（アマシャム（Ａｍｅｒｃｈａｍ）／ファルマシア・バイオテック（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）ＲＰＮ２１３４）で検出した。
【０５７８】
実施例６
ヘレグリン刺激されたＡｋｔの活性化
ＭＣＦ７細胞（ＰＴＥＮ＋／＋であるヒト乳癌系）を、１００ｍＭプレート当たり１ｘ１０６細胞でプレートした。細胞が７０ないし８０％コンフルエントの時、それらに５ｍｌの新鮮な無血清培地を再び与え、そして一晩インキュベートした。翌朝、化合物を添加し、そしてこの細胞を１ないし２時間インキュベートし、その後、ヘルグリンを３０分間にわたり添加し（Ａｋｔの活性化を誘導するため）、そして細胞を上記記載のように分析した。
【０５７９】
実施例７
腫瘍増殖の阻害
癌細胞増殖の阻害剤のインビトロ／インビボの有効性は、当該技術分野において周知のいくつかのプロトコールにより確認されてよい。
【０５８０】
インビトロでは、２０００−６０００細胞／ウェルを、完全培地（熱不活化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）１０％を補足したＲＰＭＩ−１６４０）中で、９６ウェルプレートのウェルにトリプリケートに播種させ、そして３７℃／５％ＣＯ２で、一晩インキュベートする。翌日、阻害剤を、完全培地中の希釈シリーズとして添加する（アッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％）。このプレートを、３７℃／５％ＣＯ２で、７２−９６時間インキュベートする。次に生存細胞の数を、セルタイター（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ）−Ｇｌｏキット（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ））を使用して測定する。発光シグナルは、ＡＲＶＯ／Ｖｉｃｔｏｒ  ３  プレートリーダー（パーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ））を使用して測定する。データを、４パラメータ用量応答等式にあてはめ、そして最小二乗フィットカーブの変曲点、又は５０％阻害の濃度を、ＩＣ５０値として測定する。
【０５８１】
インビボでは、ＰＩ３Ｋ経路の規制解除を示すヒト腫瘍細胞系（例えば、ＬｎＣａＰ、ＰＣ３、Ｃ３３ａ、ＯＶＣＡＲ−３、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、Ａ２７８０など）を、０日目に、６ないし１０週齢の雌のヌードマウス（ハーラン（Ｈａｒｌａｎ））、又は雌のヌードラット（Ｆ３４４／Ｎ  Ｊｃｌ―ｒｎｕ）（ＣＬＥＡ  ジャパン）の左腹側部の皮下に注入する（また、雄のマウス［１０ないし１４週齢］は、前立腺腫瘍異種移植［ＬｎＣａＰ及びＰＣ３］用に使用する）。マウス又はラットは、無作為に、ビヒクル、化合物、又は組合せ処理群に割り当てる。毎日或いは一日置きの皮下又は経口投与を１日目に開始し、そして実験期間の間継続する。別法として、阻害剤試験化合物を、連続的な輸液ポンプにより投与してもよい。化合物、化合物の組合せ、又はビヒクルを、全体積０．２ｍｌにて送達する。ビヒクル処理動物の全てが直径０．５ないし１．０ｃｍの病変を示した時、平均的には細胞を注入した４ないし５．５週間後に、腫瘍を切除し、そして秤量する。各処理群の腫瘍の平均重量を、各細胞系について計算する。
【０５８２】
実施例８
スポット・マルチプレックス・アッセイ
この方法は、９６ウェルフォーマットプレートの同一ウェル中の多数のリン酸化タンパク質を検出するために使用された、サンドイッチイムノアッセイを記載する。細胞溶解物を、異なる捕捉抗体が同一ウェルの空間的に異なるスポット上に置かれている、９６ウェルプレート内でインキュベートする。リン酸化特異ウサギポリクローナル抗体を添加し、その複合体を、電気的化学発光タグで標識した抗ウサギ抗体により検出する。
【０５８３】
９６ウェルＬＮＣａＰプレート＋／−化合物：
ベックマンＪ６を１２００ｒｐｍで１０分間回転し、培地を吸引する。５０μｌ／ウェルで、以下のものを添加：ＴＢＳ（ピアース（Ｐｉｅｒｃｅ）＃２８３７６−２０ｍＭ  トリス  ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）＋１％トリトンＸ−１００＋プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤。プラスチックラップで包み、−７０℃のフリーザーに置いて完全に凍結。マルチプレックスプレート（メソ・スケール・ディスカバリー（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）、メリーランド州ガイザースバーグ）を、１倍トリス洗浄緩衝液中の３％ブロッカーＡ、１５０μｌ／ウェルでブロック。プレートシーラーでカバーし、マイクロミックス（Ｍｉｃｒｏｍｉｘ）シェーカーで、室温で２時間（最低）インキュベート。１倍ＲＣＭ５１（ＴＴＢＳ）で洗浄。細胞溶解物を氷上で融解し、ブロックしたプレート内に、溶解物４０μｌ／ウェルを添加。プレートシーラーでカバーし、マイクロミックスシェーカーで、４℃で一晩インキュベートし、１倍ＲＣＭ５１で洗浄。二次抗体を、１倍トリス洗浄緩衝液中の１％ブロッカーＡ中に希釈：抗ホスホＡｋｔ（Ｔ３０８）、抗ホスホツベリン（Ｔ１４６２）、単独又は組合せて。２５μｌ／ウェルを添加し、プレートシーラーでカバーし、マイクロミックスシェーカーで、室温で３時間インキュベート。１倍ＲＣＭ５１で洗浄。Ｒｕ−ＧＡＲを、１倍トリス洗浄緩衝液中の１％ブロッカーＡ中に希釈。２５μｌ／ウェルを添加し、プレートシーラーでカバーし、マイクロミックスシェーカーで、室温で１時間インキュベート。１倍ＲＣＭ５１で洗浄。４倍  読み取り緩衝液Ｔを、水で１倍に希釈、２００μｌの希釈された読み取り緩衝液／ウェルを添加。
セクター（Ｓｅｃｔｏｒ）６０００イメージャー（Ｉｍａｇｅｒ）で読み取る。
【０５８４】
プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤：
ミクロシスチン−ＬＲ、カルビオケム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）＃４７５８１５、終濃度１μＭに（ストック＝５００μＭ）
カルビオケム＃５２４６２４、１００倍  セットＩ
カルビオケム＃５２４６２５、１００倍  セットＩＩ
カルビオケム＃５３９１３４、１００倍  セットＩＩＩ
抗ホスホＡｋｔ（Ｔ３０８）：
セル・シグナリング・テクノロジーズ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）＃９２７５
抗ホスホツベリン（Ｔ１４６２）：
コバンス（Ｃｏｖａｎｃｅ）アフィニティー精製（ウサギ  ＭＳ  ２７３１／２７３２）
Ｒｕ−ＧＡＲ＝ルテニウム標識ヤギ抗ウサギ抗体
１０倍  トリス洗浄緩衝液、ブロッカーＡ、及び４倍  読み取り緩衝液Ｔ
１０倍  ＲＣＭ５１（１０倍  ＴＴＢＳ、ＲＣＭ５１）
１倍＝２０ｍＭ  トリス  ｐＨ７．５、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％ツイーン２００
【０５８５】
実施例９
細胞ベース（インビボ）のアッセイ
この方法は、Ａｋｔセリン／スレオニンキナーゼに関する、細胞ベース（インビボ）の活性アッセイを記載する。活性化された内在性Ａｋｔは、ビオチニル化されている特異的なＡｋｔ基質（ＧＳＫ３β）ペプチドを、特異的にリン酸化し得る。検出は、時間分解蛍光測定法（ＨＴＲＦ）により、ホスホペプチドに特異的な、ユーロピウムクリプテート［Ｅｕ（Ｋ）］結合抗体と、ストレプトアビジン結合ＸＬ６６５蛍光体（これはペプチド上のビオチン基に結合できる）とを使用して行なう。［Ｅｕ（Ｋ）］とＸＬ６６５が近接するとき（すなわち、同一のホスホペプチド分子に結合）、Ｅｕ（Ｋ）からＸＬ６６５へ非放射性のエネルギー転移が起こり、続いてＸＬ６６５から６６５ｎｍの光が発光される。
【０５８６】
もし個々の特異抗体が存在すれば、このアッセイを用いて、全３種のＡｋｔアイソザイム（Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、及びＡｋｔ３）の阻害剤を、多数の異なる種から検出し得る。
【０５８７】
材料及び試薬
Ａ．  細胞培養用マイクロタイター平底９６ウェルプレート、コーニング・コースター（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ）、カタログ番号３５９８
Ｂ．  リアクチ−バインド（Ｒｅａｃｔｉ−Ｂｉｎｄ）プロテインＡコート９６ウェルプレート、ピアース（Ｐｉｅｒｃｅ）、カタログ番号１５１３０。
Ｃ．  リアクチ−バインド（Ｒｅａｃｔｉ−Ｂｉｎｄ）プロテインＧコート９６ウェルプレート、ピアース、カタログ番号１５１３１。
Ｄ．  マイクロミックス５シェーカー。
Ｅ．  マイクロフルオール（登録商標）Ｂ  Ｕボトム・マイクロタイター・プレート（ダイネックス・テクノロジーズ（Ｄｙｎｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、カタログ番号７２０５。
Ｆ．  ９６ウェルプレートウォッシャー、バイオテック・インスツルメンツ（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、カタログ番号ＥＬ４０４。
Ｇ．  ディスカバリー（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）（登録商標）ＨＴＲＦマイクロプレート・アナライザー（Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ）、パッカード・インスツルメント・カンパニー（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ）。
【０５８８】
緩衝溶液
Ａ．  ＩＰキナーゼ細胞溶解緩衝液：１倍ＴＢＳ；０．２％ツイーン２０；１倍プロテアーゼ阻害剤カクテルＩＩＩ（ストックは１００倍、カルビオケム、５３９１３４）；１倍ホスファターゼ阻害剤カクテルＩ（ストックは１００倍、カルビオケム、５２４６２４）及び１倍ホスファターゼ阻害剤カクテルＩＩ（ストックは１００倍、カルビオケム、５２４６２５）。
Ｂ．  １０倍アッセイ緩衝液：５００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５；１％ＰＥＧ；１ｍＭ  ＥＤＴＡ；１ｍＭ  ＥＧＴＡ；及び２０ｍＭ  β−グリセロホスフェート。
Ｃ．  ＩＰキナーゼアッセイ緩衝液：１倍アッセイ緩衝液；５０ｍＭ  ＫＣｌ；１５０μＭ  ＡＴＰ；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２；５％グリセロール；１ｍＭ  ＤＴＴ；プロテアーゼ阻害剤カクテル（５０ｍｌのアッセイ緩衝液当たり１錠剤）；及び０．１％ＢＳＡ。
Ｄ．  ＧＳＫ３β基質溶液：ＩＰキナーゼアッセイ緩衝液；及び５００ｎＭ  ビオチニル化ＧＳＫ３βペプチド。
Ｅ．  Ｌａｎｃｅ緩衝液：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５；０．１％ＢＳＡ；及び０．１％トリトンＸ−１００。
Ｆ．  Ｌａｎｃｅ停止緩衝液：Ｌａｎｃｅ緩衝液；及び３．３３ｍＭ  ＥＤＴＡ。
Ｇ．  Ｌａｎｃｅ検出緩衝液：Ｌａｎｃｅ緩衝液；１３．３μｇ／ｍｌ  ＳＡ−ＡＰＣ；及び０．６６５ｎＭ  ＥｕＫ  Ａｂ  ａ−ホスホ（Ｓｅｒ２１）ＧＳＫ３β
【０５８９】
多段階免疫沈降Ａｋｔキナーゼアッセイ
１日目
Ａ．  Ｃ３３ａ細胞播種工程：６０，０００個のＣ３３ａ細胞／ウェルを、９６ウェルマイクロタイター・プレートにプレートする。
Ｂ．  細胞を、３７℃で一晩インキュベート。
【０５９０】
２日目
Ｄ．  化合物添加工程：新鮮な培地（アルファ−ＭＥＭ／１０％ＦＢＳ、室温）中の化合物を、上記から９６ウェルプレートに添加し、そして組織培養インキュベーター内で５時間インキュベート。
Ｅ．  細胞溶解工程：培地を吸引し、そしてＩＰキナーゼ細胞溶解緩衝液１００μｌを添加。
Ｆ．  ９６ウェルマイクロタイター・プレートを、−７０℃で凍結（注意：この工程は、最低１時間又は一晩で行ない得る。）
【０５９１】
３日目
Ｇ．  プロテインＡ／Ｇを９６ウェルプレートにコートする工程：ＰＢＳ  １００μｌ中の、適当な濃度のα−Ａｋｔ抗体（Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、又はＡｋｔ３）を、以下のウェルに添加する：
α−Ａｋｔ１（２０ｎｇ／ウェル）                              Ｂ２−Ｂ１０
α−Ａｋｔ２（ウサギ−ヒト、イヌ）（５０ｎｇ／ウェル）        Ｂ２−Ｂ１０
α−Ａｋｔ２（ヒツジ−マウス、ラット）（１００ｎｇ／ウェル）  Ｂ２−Ｂ１０
α−Ａｋｔ３（２０ｎｇ／ウェル／１００ｕｌ）                  Ｂ２−Ｂ１０
コントロール−ＩｇＧ：  全プレートのＢ１１−Ｇ１１
ＡＫＴ１：ウサギＩｇＧ  ２０ｎｇ／ウェル（ＰＢＳ  １００ｕｌ中）、サンタクルズ（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ）ｓｃ−２０２７
ＡＫＴ２（ヒト腫瘍及びイヌ組織用）ウサギＩｇＧ  ５０ｎｇ／ウェル（ＰＢＳ  １００μｌ中）
ＡＫＴ２（ラット及びマウス用）ヒツジＩｇＧ  １００ｎｇ／ウェル（ＰＢＳ  １００μｌ中）、（サンタクルズ）ｓｃ−２７１７
ＡＫＴ３  ウサギＩｇＧ  ２０ｎｇ／ウェル（ＰＢＳ  １００μｌ中）
Ｈ．  低温室（＋４℃）内で、マイクロミックス（Ｍｉｃｒｏｍｉｘ）５（フォーム２０；アティチュード２）上で、４時間インキュベート（注意：アティチュードは、マイクロミックス５マシーンに依存）。
Ｉ．  α−Ａｋｔ抗体溶液を吸引し、そしてＰＢＳ  １００μｌを各ウェルに添加。
Ｊ．  Ａｋｔ免疫沈降工程：工程（Ｉ）からのＰＢＳ  １００μｌに対し、５μｌの溶解した細胞溶解物をＡｋｔ１プレートに、そして溶解した細胞溶解物１０μｌをＡｋｔ２プレートに添加。注意：細胞溶解物は、氷上で解凍する。融解した溶解物は、抗体プレートに移す前に、上下に１０回ピペッティングすることにより混合。細胞溶解物プレートを氷上に保持。細胞溶解物を抗体プレートに移した後、細胞溶解物プレートを−７０℃で再凍結。
Ｋ．  低温室（＋４℃）内で、マイクロミックス（Ｍｉｃｒｏｍｉｘ）５シェーカー（フォーム２０、アティチュード３）上で、一晩インキュベート
【０５９２】
４日目
Ｌ．  免疫沈降プレートの洗浄工程：９６ウェルプレートを、９６ウェルプレートウォッシャーを使用して、ＴＴＢＳで１Ｘ（ＲＣＭ  ５１、１Ｘ＝２サイクル）洗浄。ウェルをＴＴＢＳで満たし、そして１０分間インキュベート。９６ウェルプレートを、ＴＴＢＳで２Ｘ洗浄。（注意：使用に先立ち、プレートウォッシャーをプライム：１．緩衝液リザーバーをチェック、それらが満杯であることを確認、そして２．廃液容器を空にする。
Ｍ．  手動によるプレート洗浄工程：ＩＰキナーゼアッセイ緩衝液１８０μｌを添加。
Ｎ．  Ａｋｔ酵素反応の開始：上清を吸引。ＧＳＫ３β基質溶液６０μｌを添加。
Ｏ．  マイクロミックス５シェーカー上で、室温で２．５時間インキュベート。注意：インキュベーションの時間は、縦列１０／縦列１１の比が＞１０にならないよう調製するべきである。
Ｐ．  Ｌａｎｃｅ検出緩衝液３０μｌと、Ｌａｎｃｅ停止緩衝液３０μｌとを合わせ（総計６０μｌ／ウェル）、そしてマイクロフルオールＵボトム９６ウェルブラックプレートに添加。
Ｑ．  Ａｋｔ酵素反応の停止：Ａｋｔ酵素反応混合物４０μｌを、工程（Ｏ）のプロテインＡ／Ｇ９６ウェルプレートから、工程（Ｐ）のマイクロフルオールＵボトム９６ウェルブラックプレートに移す。
Ｕ．  マイクロミックス５シェーカー（フォーム２０、アティチュード３）上で、室温で１ないし２時間インキュベート、次いでディスカバリーＨＴＲＦマイクロプレート・アナライザーで、Ａｋｔプログラムを用いて読み取る。
【０５９３】
ＩＰキナーゼ細胞溶解緩衝液
１倍  ＴＢＳ
０．２５％  ツイーン２０（フィッシャー（Ｆｉｓｈｅｒ）ＢＰ３３７−５００）
１倍  プロテアーゼ阻害剤カクテルＩＩＩ（ストックは１００倍、カルビオケム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）、５３９１３４）
１倍  ホスファターゼ阻害剤カクテルＩ（ストックは１００倍、カルビオケム、５２４６２４）
１倍  ホスファターゼ阻害剤カクテルＩＩ（ストックは１００倍、カルビオケム、５２４６２５）
１μＭ  ミクロシスチンＬＲ（カルビオケム、４７５８１５）
【０５９４】
ＩＰキナーゼアッセイ緩衝液
５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５
０．１％ＰＥＧ（シグマ  Ｐ−３２６５）
０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ（ＵＳＢ  １５６９４）
０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ（シグマ  Ｅ８１４５−５０Ｇ）
２ｍＭ  β−グリセロホスフェート（シグマ  Ｇ−６３７６）
５０ｍＭ  ＫＣｌ（フィッシャー  Ｐ−２１７）（１Ｍ  ストック、ＲＴ）
１５０μＭ  ＡＴＰ（シグマ）
１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２（シグマ  Ｍ−１０２８）
５％グリセロール（フィッシャー  Ｇ３３−５００）
１ｍＭ  ＤＴＴ（シグマ  Ｄ０６３２−２５Ｇ）
５０ｍＬ当たり１タブレットのプロテアーゼ阻害剤カクテル（ロシュ（Ｒｏｃｈｅ）  １１  ８３６  １４５  ００１）
０．１％  ＢＳＡ（ロシュ  ０３  １１７  ４０５  ００１）
【０５９５】
ＧＳＫ３β基質溶液
ＩＰキナーゼアッセイ緩衝液
５００ｎＭ  ビオチニル化ＧＳＫ３βペプチド（ビオチン−ＧＧＲＡＲＴＳＳＦＡＥＰＧ−ＣＯＯＨ）
【０５９６】
Ｌａｎｃｅ停止緩衝液
２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５
０．０５％  ＢＳＡ
０．０５％  トリトンＸ−１００
１６．７ｍＭ  ＥＤＴＡ
【０５９７】
Ｌａｎｃｅ検出緩衝液
６．６５μｇ／ｍｌ  ＳＡ−ＡＰＣ（パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）ＣＲ１３０−１００）
０．６６５ｎＭ  ＥｕＫ  Ａｂ  ａ−ホスホ（Ｓｅｒ−２１）ＧＳＫ３βモノクローナル抗体（Ｌａｎｃｅ停止緩衝液中）
【配列表】
2011522048000001.app
【国際調査報告】
2011522048.tif 000084