(57)【要約】
2011513214.tif 000172式Ｒ１−ＣＯ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｒ２［式中、ＸおよびＺはそれぞれ、１〜３個の炭素長を有する飽和または不飽和炭素鎖から独立に選択される任意選択の基であり、ＹはＳＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２またはＯであり、Ｒ１は以下の基（Ａ）（−−−は結合点を表す）から選択され、Ｒ２は、任意選択で置換された５員または６員環を含むヘテロアリール基であり、前記環は炭素のみと少なくとも１個の窒素を含むか、または、炭素のみと少なくとも２個の窒素および少なくとも１個のイオウを含み；（ｉ）Ｒ１が基（Ｂ）であり、−ＣＯ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−がＣＯ−ＣＨ２−ＳＯ、ＣＯ−ＣＨ２−ＳまたはＣＯ−ＣＨ２−ＳＯ２である場合、Ｒ２は基（Ｃ）以外であり、（ｉｉ）Ｒ１が基（Ｄ）であり、−ＣＯ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−である場合、Ｒ２は基（Ｅ）以外である］の化合物を提供する。
2011513214.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物
Ｒ１−ＣＯ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｒ２
［式中、
ＸおよびＺはそれぞれ、１〜３個の炭素長を有する飽和または不飽和炭素鎖から独立に選択される任意選択の基であり、
ＹはＳＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２またはＯであり、
Ｒ１は以下の基
【化１３７】
2011513214.tif 000146
（
【化１３８】
2011513214.tif 000147
は結合点を表す）
から選択され、
Ｒ２は、任意選択で置換された５員または６員環を含むヘテロアリール基であり、前記環は炭素のみと少なくとも１個の窒素を含むか、または、炭素のみと少なくとも２個の窒素および少なくとも１個のイオウを含み；
（ｉ）Ｒ１が
【化１３９】
2011513214.tif 000148
であり、−ＣＯ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−がＣＯ−ＣＨ２−ＳＯ、ＣＯ−ＣＨ２−ＳまたはＣＯ−ＣＨ２−ＳＯ２である場合、Ｒ２は
【化１４０】
2011513214.tif 000149
以外であり、そして、
（ｉｉ）Ｒ１が
【化１４１】
2011513214.tif 000150
であり、−ＣＯ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−である場合、Ｒ２は
【化１４２】
2011513214.tif 000151
以外である］。
【請求項２】
Ｒ１が
【化１４３】
2011513214.tif 000152
である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が
【化１４４】
2011513214.tif 000153
である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が以下の基、
【化１４５】
2011513214.tif 000154
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
次式
Ｒ１−ＣＯ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｒ２
（式中、ＸおよびＺは１〜３個の炭素長を有する飽和または不飽和炭素鎖から独立に選択され、
ＹはＳＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２またはＯである）
の化合物である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
次式
Ｒ１−ＣＯ−Ｘ−Ｙ−Ｒ２
（式中、Ｘは１〜３個の炭素長を有する飽和または不飽和炭素鎖から選択され、
ＹはＳＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２またはＯである）
の化合物である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
次式
Ｒ１−ＣＯ−Ｙ−Ｚ−Ｒ２
（式中、Ｚは１〜３個の炭素長を有する飽和または不飽和炭素鎖から選択され、
ＹはＳＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２またはＯである）
の化合物である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
次式
Ｒ１−ＣＯ−Ｙ−Ｒ２
（式中、ＹはＳＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２またはＯである）
の化合物である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＣ１〜３アルキレンから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＣＨ２およびＣ（ＣＨ３）２から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＺがＣ１〜３アルキレンから選択される、請求項１〜５、７、９または１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＺがＣＨ２である、請求項１〜５、７または９〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＸがＣ１〜３アルキレンから選択され、ＺがＣ１〜３アルキレンから選択される、請求項１〜５または９〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
ＸがＣＨ２およびＣ（ＣＨ３）２から選択され、ＺがＣＨ２である、請求項１〜５または９〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
次式
Ｒ１−ＣＯ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｒ２
（式中、
ＸはＣ１〜３アルキレンから選択され；
Ｚは、Ｃ１〜３アルキレンから選択される任意選択の基であり；
ＹはＳＯ、ＳまたはＳＯ２である）
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ＸがＣＨ２およびＣ（ＣＨ３）２から選択され、Ｚが任意選択のＣＨ２基である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
次式
Ｒ１−ＣＯ−Ｘ−Ｏ−Ｚ−Ｒ２
（式中、
ＸはＣ１〜３アルキレンから選択され；
Ｚは、Ｃ１〜３アルキレンから選択される任意選択の基である）
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
ＸがＣＨ２であり、Ｚが任意選択のＣＨ２基である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
次式
Ｒ１−ＣＯ−Ｙ−Ｒ２
（式中、
ＹはＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ２ＣＨ２である）
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
−ＣＯ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、ＣＯＣＨ２Ｓ、ＣＯＣＨ２ＳＯ、ＣＯＣＨ２ＳＯ２、ＣＯＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＯＣＨ２ＳＯＣＨ２、ＣＯＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２、ＣＯＣ（ＣＨ３）２ＳＯ、ＣＯＣＨ２Ｏ、ＣＯＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＯＣＨ＝ＣＨおよびＣＯＣＨ２ＣＨ２から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が、任意選択で置換された５員または６員環を含むヘテロアリール基であり、前記環は炭素のみと少なくとも１個の窒素を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が、任意選択で置換された５員環を含むヘテロアリール基であり、前記環は炭素のみと少なくとも１個の窒素を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２が、任意選択で置換された６員環を含むヘテロアリール基であり、前記環は炭素のみと少なくとも１個の窒素を含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
前記Ｒ２の任意選択の置換基が一緒に、５または６員ヘテロアリール環と縮合したさらなるの環を形成する、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２が、任意選択で置換された５員または６員環を含むヘテロアリール基であり、前記環は炭素のみと少なくとも２個の窒素および少なくとも１個のイオウを含む、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
前記Ｒ２基が、
【化１４６】
2011513214.tif 000155
から選択される任意選択で置換された５または６員ヘテロアリール環である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
前記Ｒ２基が、
【化１４７】
2011513214.tif 000156
（
【化１４８】
2011513214.tif 000157
は結合点を表す）
から選択される任意選択で置換された５または６員ヘテロアリール環である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
前記Ｒ２基が、ヒドロカルビル基、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、アミンおよびアミドから独立に選択される置換基で任意選択で置換されている、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
前記Ｒ２基の唯一のまたは任意選択の各置換基が、オキシ基、エーテル基、チオエーテル基、アリール基、１つもしくは複数のアルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミドおよびカルボニル基から独立に選択されるか、あるいは一緒に、５または６員ヘテロアリール環と縮合したアリール基を形成している、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
前記Ｒ２基の唯一のまたは任意選択の各置換基が、Ｃ１〜５アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１〜５個の炭素を含むエーテル基、１〜５個の炭素を含むチオエーテル基、Ｃ１〜５アルコキシ基、Ｃ１〜５ハロアルキル基、ハロゲン、オキシ基、アミン、フェニル、フラン、チオフェン、１つもしくは複数のハロゲンで置換された−（Ｃ１〜５アルキル）−フェニル基、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アシルアミドから独立に選択されるか、あるいは一緒に、５または６員ヘテロアリール環と縮合したフェニル基を形成している、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
前記Ｒ２基の唯一のまたは任意選択の各置換基が、メチル、メトキシ、オキシ、クロロ、ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ−Ｍｅ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｍｅ、ＣＦ３、ＮＭｅ２、ＣＯＯＨ、Ｃ＝ＯＮＨ２、Ｃ＝ＯＮＨＭｅ、Ｃ＝ＯＮＭｅ２、Ｃ＝ＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、フェニル、フラン、チオフェン、−ＮＨ−Ｃ＝ＯＭｅ、−ＮＨ−Ｃ＝Ｏ−シクロプロパン、シクロプロパン、ＣＨ２−４−クロロフェニルから独立に選択されるか、あるいは一緒に、５または６員ヘテロアリール環と縮合したフェニル基を形成している、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
前記Ｒ２基が、
【化１４９】
2011513214.tif 000158
【化１５０】
2011513214.tif 000159
から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
前記Ｒ２基が、
【化１５１】
2011513214.tif 000160
【化１５２】
2011513214.tif 000161
【化１５３】
2011513214.tif 000162
（
【化１５４】
2011513214.tif 000163
は結合点を表す）
から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
【化１５５】
2011513214.tif 000164
【化１５６】
2011513214.tif 000165
【化１５７】
2011513214.tif 000166
【化１５８】
2011513214.tif 000167
【化１５９】
2011513214.tif 000168
【化１６０】
2011513214.tif 000169
【化１６１】
2011513214.tif 000170
【化１６２】
2011513214.tif 000171
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはアジュバントと任意選択で混合して含む医薬組成物。
【請求項３６】
医薬品に使用するための、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
１１β−ＨＳＤに関係する状態または疾患の治療において使用するための医薬品の製造における、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３８】
１１β−ＨＳＤに関係する状態または疾患の治療において使用するための、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
前記状態または疾患が、糖尿病および肥満などの代謝性障害；高血圧などの循環器障害；緑内障；関節炎または喘息などの炎症性障害；免疫障害；骨粗しょう症などの骨障害；癌；子宮内発育遅延；見掛けミネラルコルチコイド過剰症候群（ＡＭＥ）；多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）；多毛症；座瘡；希発月経または無月経；副腎皮質腺腫および癌腫；クッシング症候群；下垂体腫瘍；浸潤癌；乳癌；ならびに子宮内膜癌からなる群から選択される、請求項３７に記載の使用または請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
有害な１１β−ＨＳＤレベルに関係する状態または疾患の治療において使用するための医薬品の製造における、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４１】
有害な１１β−ＨＳＤレベルに関係する状態または疾患の治療において使用するための、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
１１β−ＨＳＤ活性を調節するための薬剤の製造における、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４３】
１１β−ＨＳＤ活性を調節するための、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
１１β−ＨＳＤ活性を阻害するための薬剤の製造における、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４５】
１１β−ＨＳＤ活性を阻害するための、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
実施例のいずれか１つを参照して上記明細書に実質的に説明した化合物。
【請求項４７】
実施例のいずれか１つを参照して上記明細書に実質的に説明した組成物。
【請求項４８】
実施例のいずれか１つを参照して上記明細書に実質的に説明した方法。
【請求項４９】
実施例のいずれか１つを参照して上記明細書に実質的に説明した使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はある化合物に関する。具体的には、本発明は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ）を阻害することができる化合物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
グルココルチコイドの役割
グルココルチコイドは、副腎皮質において、コレステロールから合成される。人体における主要グルココルチコイドはコルチゾールである。このホルモンは、日周性で突発的な仕方で、下垂体からの副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）に応答して合成され分泌されるが、このホルモンの分泌はストレス、運動および感染によっても刺激される可能性がある。コルチゾールは、トランスコルチン（コルチゾール結合タンパク質）またはアルブミンと主に結合して循環し、生物学的過程のためには僅かな部分だけ（５〜１０％）が遊離している［１］。
【０００３】
コルチゾールは、炭水化物、タンパク質および脂質の代謝の制御、正常な成長および発育（ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）の制御、認識機能への影響、ストレスおよびミネラルコルチコイド活性に対する耐性を含む広範な生理学的作用を有する。コルチゾールは、インスリンに対して逆方向に作用する。すなわち、それは、肝臓でのグルコース新生の刺激、末梢グルコース取り込みの阻害および高い血中グルコース濃度を意味する。グルココルチコイドは、免疫応答の制御においても必須である。高濃度で循環する場合、グルココルチコイドは、免疫抑制性であり、抗炎症剤として薬理学的に使用される。
【０００４】
他のステロイドホルモンと同様に、グルココルチコイドは脂溶性であり、細胞膜を自由に貫通する。コルチゾールは主に細胞内グルココルチコイド受容体（ＧＲ）と結合し、次いでこれは、グルココルチコイド応答性遺伝子の発現、およびその結果としてのタンパク質合成を誘発する転写因子として作用する。
【０００５】
１１β−ＨＳＤ酵素の役割
１１β−ＨＳＤによるその不活性代謝物コルチゾン（Ｅ）へのコルチゾール（Ｆ）の転換は、１９５０年代に最初に記載されているが、この転換についての生物学的重要性は最近まで示唆されていなかった［２］。１９８３年に、Ｋｒｏｚｏｗｓｋｉらは、ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）が、グルココルチコイドとミネラルコルチコイドに対して均等な結合親和性を有していることを示した［３］。コルチゾールの循環濃度はアルドステロンのそれより１００倍高く、ストレスまたは高活性のもとではもっと高いので、ＭＲが、いかにミネラルコルチコイド特異性を保持しており、かつ、グルココルチコイドによってＭＲがコンスタントには占拠されていなかったかどうかは明らかでなかった。先に、Ｕｌｉｃｋら［４］は、「見掛けのミネラルコルチコイド過剰」（ＡＭＥ）として公知の高血圧状態を記載しており、副腎からのアルドステロンの分泌は実際には低かったが、コルチゾールの末梢代謝は破壊されていたことを観察している。これらの発見は、酵素に対する保護的役割の示唆をもたらすものである。ミネラルコルチコイド依存性組織におけるコルチゾールのコルチゾンへの転換によって、１１β−ＨＳＤ酵素は、ＭＲを、グルココルチコイドによる占拠から保護し、それがミネラルコルチコイド特異的であるようにする。アルドステロン自体は、Ｃ１８位にアルデヒド基が存在することによって酵素から保護される。
【０００６】
１１β−ＨＳＤ酵素における先天的欠陥は、コルチゾールによるＭＲの過剰占拠をもたらし、ＡＭＥで見られる高血圧および低カリウムの症状をもたらす。
【０００７】
１１β−ＨＳＤの局在は、酵素およびその活性がＭＲ依存性組織、腎臓および耳下腺において高度に存在することを示した。しかし、ＭＲがミネラルコルチコイド特異的でなく、かつグルココルチコイドによって正常に占拠されている組織においては、１１β−ＨＳＤはこれらの組織、例えば心臓や海馬の中に存在しない［５］。本研究はまた、１１β−ＨＳＤの阻害が、これらのミネラルコルチコイド依存性組織におけるＭＲのアルドステロン特異性の喪失をもたらすことも示している。
【０００８】
１１β−ＨＳＤの２つのイソ酵素が存在することも分かっている。その両方とも、進化を通して広範に保存される、短鎖アルコールデヒドロゲナーゼ（ＳＣＡＤ）スーパーファミリーのメンバーである。１１β−ＨＳＤタイプ２は、デヒドロゲナーゼとして作用して、コルチゾールのＣ１１位の二級アルコール基を二級ケトンに転換させ、それによって、より活性の低い代謝産物コルチゾンを産生する。１１β−ＨＳＤタイプ１は、主にインビボで、タイプ２とは逆方向であるレダクターゼとして作用すると考えられている［６］［以下を参照］。１１β−ＨＳＤのタイプ１とタイプ２は、３０％しかアミノ酸相同性を有していない。
【０００９】
【化１】
2011513214.tif 000003
コルチゾールの細胞内活性は、グルココルチコイドの濃度に依存しており、ホルモンの全般的な分泌および合成を伴うことなく、改変し、独立に制御することができる。
【００１０】
１１β−ＨＳＤタイプ１の役割
インビボでの１１β−ＨＳＤタイプ１反応の方向は、タイプ２の脱水素化と逆であることが一般に認められている。破壊されたタイプ１遺伝子を有するインビボでのホモ接合マウスは、コルチゾンをコルチゾールに転換されることができない。これは、酵素の還元活性のさらなる証拠を与えるものである［７］。１１β−ＨＳＤタイプ１は、肝臓、下垂体、生殖腺、脳、脂肪および副腎のような多くの主要グルココルチコイド制御組織において発現するが、これらの組織の多くにおける酵素の機能については不明な点が多い［８］。
【００１１】
体内のコルチゾン濃度はコルチゾールの濃度より高い。コルチゾンはまた、結合性グロブリンともあまり結合しない。これは、コルチゾンをしばしば生物学的に利用可能なものにしている。コルチゾールは副腎皮質によって分泌されるが、ＥのＦへの細胞内転換はグルココルチコイドの作用の制御における重要な機序であるという証拠が増加してきている［９］。
【００１２】
１１β−ＨＳＤタイプ１は、特定の組織が、コルチゾンをコルチゾールに転換して局部的なグルココルチコイド活性を増大させ、適応反応を増強するようにし、活性なグルココルチコイドの減少をもたらす可能性のあるタイプ２活性と反対に作用するとされている［１０］。ストレス反応の増強は脳において特に重要であり、高レベルの１１β−ＨＳＤタイプ１が海馬まわりで見出されており、この酵素の役割をさらに提供している。１１β−ＨＳＤタイプ１はまた、肝細胞の成熟化においても重要な役割を果たしているようである［８］。１１β−ＨＳＤタイプ１酵素の新しい別の役割は、多くの非ステロイド系カルボニル化合物の解毒過程におけるものである。多くの毒性化合物のカルボニル基の還元は溶解性を高め、したがってその排出を増大させるための一般的な方法である。１１β−ＨＳＤタイプ１酵素は、肺組織において活性であることが最近分かった［１１］。タイプ１活性は生まれた後に初めて見出されるため、妊娠中に喫煙する母親は、その子供がこの化合物を代謝的に解毒できるようになる前に、子供をタバコの悪影響に曝すことになる。
【００１３】
１１β−ＨＳＤタイプ２の役割
すでに上述したように、１１β−ＨＳＤタイプ２はコルチゾールをコルチゾンに転換させ、したがって、身体の多くの主要制御組織においてＭＲを保護する。グルココルチコイドによる占拠からＭＲを保護することの重要性は、ＡＭＥまたはカンゾウ中毒（ｌｉｑｕｏｒｉｃｅ  ｉｎｔｏｘｉｆｉｃａｔｉｏｎ）の患者において見られる。タイプ２酵素に欠陥があるか、またはそれが不活性になると高血圧症候群がもたらされる。研究により、高血圧症候群の患者は高いコルチゾール：コルチゾンの尿排泄比を有することが分かっている。報告されている放射性標識コルチゾールの半減期の増大と併せて、これは、１１β−ＨＳＤタイプ２活性の低下を示唆している［１２］。
【００１４】
１１β−ＨＳＤ阻害剤開発の根拠
上記したように、コルチゾールはインスリンの作用に対抗するものであり、それは、肝臓でのグルコース新生の刺激、末梢グルコース取り込みの阻害および高い血中グルコース濃度を意味する。コルチゾールの影響は、耐糖能異常または真性糖尿病に苦しむ患者において高まるようである。酵素１１β−ＨＳＤタイプ１の阻害は、グルコース取り込みを増大させ、肝臓でのグルコース新生を阻害し、循環グルコース濃度の低下をもたらす。したがって、強力な１１β−ＨＳＤタイプ１阻害剤の開発は、高い血中グルコース濃度に伴う状態のための高い治療可能性を有する。
【００１５】
グルココルチコイドが過剰になると、神経機能障害をもたらされ、また、認識機能も損なわれる恐れがある。神経機能障害、および老化に伴う認識機能の損失を抑え、コルチゾンのコルチゾールへの転換を阻止するため、特異的な１１β−ＨＳＤタイプ１阻害剤はかなり重要である。
【００１６】
グルココルチコイドは、免疫応答の制御部分においても重要な役割を有する［１３：非特許文献１］。グルココルチコイドは、サイトカインの産生を抑制し、受容体レベルを制御することができる。グルココルチコイドはまた、Ｔヘルパー（Ｔｈ）リンパ球がＴｈ１またはＴｈ２表現型のどちらに進むかどうかを判定するのに関係する。Ｔｈ細胞のこれら２つの異なるタイプは、異なるプロファイルのサイトカインを分泌し、Ｔｈ２はグルココルチコイド環境において支配的である。１１β−ＨＳＤタイプ１を阻害するので、Ｔｈ１サイトカイン応答が好ましい。１１β−ＨＳＤタイプ２を阻害することも可能であり、したがって、コルチゾールの不活性化を阻害することによって、グルココルチコイドの抗炎症作用を増強することも可能である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｄａｙｎｅｓ  ＲＡ，  Ａｒａｎｅｏ  ＢＡ  （１９９８）  ：  Ｃｏｎｔｒａｓｔｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｃａｐａｃｉｔｙ  ｏｆ  Ｔ  −ｃｅｌｌｓ  ｔｏ  ｐｒｏｄｕｃｅ  ｔｈｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−４．    Ｅｕｒ．    Ｊ．    Ｉｍｍｕｎｏｌ．    １９：  ２３１９−２３２４．
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明の態様は、添付の特許請求の範囲で定義される。
【００１９】
一態様では、本発明は次式の化合物、
Ｒ１−ＣＯ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｒ２
（式中、
ＸおよびＺはそれぞれ、１〜３個の炭素長を有する飽和または不飽和炭素鎖から独立に選択される任意選択の基であり、
ＹはＳＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２またはＯであり、
Ｒ１は以下の基
【００２０】
【化２−１】
2011513214.tif 000004
（
【００２１】
【化２−２】
2011513214.tif 000005
は結合点を表す）
から選択され、
Ｒ２は、任意選択で置換された５員または６員環を含むヘテロアリール基であり、その環は炭素のみと少なくとも１個の窒素を含むか、または、炭素のみと少なくとも２個の窒素および少なくとも１個のイオウを含み；
（ｉ）Ｒ１が
【００２２】
【化３】
2011513214.tif 000006
であり、−ＣＯ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−がＣＯ−ＣＨ２−ＳＯ、ＣＯ−ＣＨ２−ＳまたはＣＯ−ＣＨ２−ＳＯ２である場合、Ｒ２は
【００２３】
【化４】
2011513214.tif 000007
以外であり、
（ｉｉ）Ｒ１が
【００２４】
【化５】
2011513214.tif 000008
であり、−ＣＯ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−である場合、Ｒ２は
【００２５】
【化６】
2011513214.tif 000009
以外である）
を提供する。
【００２６】
一態様では、本発明は、
（ａ）次式の化合物
Ｒ１−ＣＯ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｒ２
（式中、
ＸおよびＺはそれぞれ、１〜３個の炭素長を有する飽和または不飽和炭素鎖から独立に選択される任意選択の基であり、
ＹはＳＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２またはＯであり、
Ｒ１は以下の基
【００２７】
【化７−１】
2011513214.tif 000010
（
【００２８】
【化７−２】
2011513214.tif 000011
は結合点を表す）
から選択され、
Ｒ２は、任意選択で置換された５員または６員環を含むヘテロアリール基であり、その環は炭素のみと少なくとも１個の窒素を含むか、または、炭素のみと少なくとも２個の窒素および少なくとも１個のイオウを含み；
（ｉ）Ｒ１が
【００２９】
【化８】
2011513214.tif 000012
であり、−ＣＯ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−がＣＯ−ＣＨ２−ＳＯ、ＣＯ−ＣＨ２−ＳまたはＣＯ−ＣＨ２−ＳＯ２である場合、Ｒ２は
【００３０】
【化９】
2011513214.tif 000013
以外であり、
（ｉｉ）Ｒ１が
【００３１】
【化１０】
2011513214.tif 000014
であり、−ＣＯ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−がＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−である場合、Ｒ２は
【００３２】
【化１１】
2011513214.tif 000015
以外である）
を、
（ｂ）薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはアジュバントと任意選択で混合して含む医薬組成物を提供する。
【００３３】
一態様では、本発明は、医薬品に使用するための化合物であって、次式、
Ｒ１−ＣＯ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｒ２
（式中、
ＸおよびＺはそれぞれ、１〜３個の炭素長を有する飽和または不飽和炭素鎖から独立に選択される任意選択の基であり、
ＹはＳＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２またはＯであり、
Ｒ１は以下の基
【００３４】
【化１２−１】
2011513214.tif 000016
（
【００３５】
【化１２−２】
2011513214.tif 000017
は結合点を表す）
から選択され、
Ｒ２は、任意選択で置換された５員または６員環を含むヘテロアリール基であり、その環は炭素のみと少なくとも１個の窒素を含むか、または、炭素のみと少なくとも２個の窒素および少なくとも１個のイオウを含み；
（ｉ）Ｒ１が
【００３６】
【化１３】
2011513214.tif 000018
であり、−ＣＯ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−がＣＯ−ＣＨ２−ＳＯ、ＣＯ−ＣＨ２−ＳまたはＣＯ−ＣＨ２−ＳＯ２である場合、Ｒ２は
【００３７】
【化１４】
2011513214.tif 000019
以外であり、
（ｉｉ）Ｒ１が
【００３８】
【化１５】
2011513214.tif 000020
であり、−ＣＯ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−がＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−である場合、Ｒ２は
【００３９】
【化１６】
2011513214.tif 000021
以外である）
である化合物を提供する。
【００４０】
一態様では、本発明は、１１β−ＨＳＤに関係する状態または疾患の治療において使用するための医薬品の製造における化合物の使用であって、その化合物が次式、
Ｒ１−ＣＯ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｒ２
（式中、
ＸおよびＺはそれぞれ、１〜３個の炭素長を有する飽和または不飽和炭素鎖から独立に選択される任意選択の基であり、
ＹはＳＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２またはＯであり、
Ｒ１は以下の基
【００４１】
【化１７−１】
2011513214.tif 000022
（
【００４２】
【化１７−２】
2011513214.tif 000023
は結合点を表す）
から選択され、
Ｒ２は、任意選択で置換された５員または６員環を含むヘテロアリール基であり、その環は炭素のみと少なくとも１個の窒素を含むか、または、炭素のみと少なくとも２個の窒素および少なくとも１個のイオウを含み；
（ｉ）Ｒ１が
【００４３】
【化１８】
2011513214.tif 000024
であり、−ＣＯ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−がＣＯ−ＣＨ２−ＳＯ、ＣＯ−ＣＨ２−ＳまたはＣＯ−ＣＨ２−ＳＯ２である場合、Ｒ２は
【００４４】
【化１９】
2011513214.tif 000025
以外であり、
（ｉｉ）Ｒ１が
【００４５】
【化２０】
2011513214.tif 000026
であり、−ＣＯ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−がＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−である場合、Ｒ２は
【００４６】
【化２１】
2011513214.tif 000027
以外である）
である、使用を提供する。
【００４７】
いくつかの利点
本発明の１つの主要な利点は、本発明の化合物が、１１β−ＨＳＤ阻害剤として作用することができることである。この化合物は、不活性１１−ケトステロイドがその活性なヒドロキシ同等物と相互変換するのを阻止することができる。したがって、本発明は、それによって、不活性な形態の活性な形態への転換を制御することができる方法、およびそうした制御の結果として得られる有用な治療効能を提供する。より具体的には、これに限らないが、ヒトにおけるコルチゾンとコルチゾールとの間の相互変換に関連する。
【００４８】
本発明の化合物の他の利点は、それらが、インビボで強力な１１β−ＨＳＤ阻害剤であるということである。
【００４９】
本発明の化合物のいくつかは、それらが経口的に有効であるという点でも有利である。
【００５０】
本発明は、（ｉ）炭水化物代謝の制御、（ｉｉ）タンパク質代謝の制御、（ｉｉｉ）脂質代謝の制御、（ｉｖ）正常な増殖および／または成長の制御、（ｖ）認識機能への影響、（ｖｉ）ストレスおよびミネラルコルチコイド活性に対する耐性の１つまたは複数のための医薬品を提供することができる。
【００５１】
本発明の化合物のいくつかは、肝臓でのグルコース新生を阻害するのにも有用である。本発明は、真性糖尿病、肥満（求心性肥満を含む）、ニューロンの欠損および／または老齢期の認識機能障害における内生グルココルチコイドの影響を軽減するための医薬品も提供することができる。したがって、他の態様では、本発明は、医薬品を投与される患者において１つもしくは複数の治療効能をもたらす医薬品の製造における１１β−ＨＳＤの阻害剤の使用であって、前記治療効能が、肝臓でのグルコース新生の阻害、脂肪組織および筋肉におけるインスリン感受性の増大、グルココルチコイド相乗神経毒性または神経の機能障害もしくは損傷に起因するニューロンの欠損／認識機能障害の防止またはその縮小から選択される使用を提供する。
【００５２】
代替的な観点から、本発明は、肝インスリン耐性、脂肪組織インスリン耐性、筋肉インスリン耐性、グルココルチコイド相乗神経毒性に起因するニューロンの欠損または機能障害、および上記状態の任意の組合せからなる群から選択される状態に苦しむヒト患者または動物の治療方法であって、薬学的に活性な量の本発明の化合物を含む医薬品を前記患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００５３】
本発明の化合物のいくつかは、癌、例えば乳癌の治療、ならびに（あるいは）非悪性状態、例えば自己免疫疾患の予防、特に若年齢時から薬剤を投与する必要がある場合に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
本発明の詳細な態様
上述したように、一態様では、本発明は上記定義の化合物を提供する。その化合物は、次式
Ｒ１−ＣＯ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｒ２
（式中、
ＸおよびＺはそれぞれ、１〜３個の炭素長を有する飽和または不飽和炭素鎖から独立に選択される任意選択の基であり、
ＹはＳＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２またはＯであり、
Ｒ１は以下の基
【００５５】
【化２２−１】
2011513214.tif 000028
（
【００５６】
【化２２−２】
2011513214.tif 000029
は結合点を表す）
から選択され、
Ｒ２は、任意選択で置換された５員または６員環を含むヘテロアリール基であり、その環は炭素のみと少なくとも１個の窒素を含むか、または、炭素のみと少なくとも２個の窒素および少なくとも１個のイオウを含み；
（ｉ）Ｒ１が
【００５７】
【化２３】
2011513214.tif 000030
であり、−ＣＯ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−がＣＯ−ＣＨ２−ＳＯ、ＣＯ−ＣＨ２−ＳまたはＣＯ−ＣＨ２−ＳＯ２である場合、Ｒ２は
【００５８】
【化２４】
2011513214.tif 000031
以外であり、
（ｉｉ）Ｒ１が
【００５９】
【化２５】
2011513214.tif 000032
であり、−ＣＯ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−がＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−である場合、Ｒ２は
【００６０】
【化２６】
2011513214.tif 000033
以外である）
である化合物である。
【００６１】
この化合物および本明細書で定義する好ましい化合物を「本発明の化合物（ｐｒｅｓｅｎｔ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」と表す。
【００６２】
上述したように、一態様では、本発明は、
（ｉ）本発明の化合物を、
（ｉｉ）薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはアジュバントと任意選択で混合して含む医薬組成物を提供する。
【００６３】
上述したように、一態様では、本発明は、医薬品において使用するための本発明の化合物を提供する。
【００６４】
上述したように、一態様では、本発明は、１１β−ＨＳＤに関係する状態または疾患の治療において使用するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００６５】
一態様では、本発明は、１１β−ＨＳＤに関係する状態または疾患の治療において使用するための本発明の化合物を提供する。
【００６６】
一態様では、本発明は、有害な１１β−ＨＳＤレベルに関係する状態または疾患の治療において使用するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００６７】
一態様では、本発明は、有害な１１β−ＨＳＤレベルに関係する状態または疾患の治療において使用するための本発明の化合物を提供する。
【００６８】
一態様では、本発明は、１１β−ＨＳＤ活性を調節するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００６９】
一態様では、本発明は、１１β−ＨＳＤ活性を調節するための本発明の化合物を提供する。
【００７０】
一態様では、本発明は、１１β−ＨＳＤ活性を阻害するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００７１】
一態様では、本発明は、１１β−ＨＳＤ活性を阻害するための本発明の化合物を提供する。
【００７２】
一態様では、本発明は、糖尿病および肥満などの代謝性障害；高血圧などの循環器障害；緑内障；関節炎または喘息などの炎症性障害；免疫障害；骨粗しょう症などの骨障害；癌；子宮内発育遅延；見掛けミネラルコルチコイド過剰症候群（ＡＭＥ）；多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）；多毛症；座瘡；希発月経または無月経；副腎皮質腺腫および癌腫；クッシング症候群；下垂体腫瘍；浸潤癌；乳癌；ならびに子宮内膜癌からなる群から選択される状態または疾患の治療において使用するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００７３】
一態様では、本発明は、糖尿病および肥満などの代謝性障害；高血圧などの循環器障害；緑内障；関節炎または喘息などの炎症性障害；免疫障害；骨粗しょう症などの骨障害；癌；子宮内発育遅延；見掛けミネラルコルチコイド過剰症候群（ＡＭＥ）；多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）；多毛症；座瘡；希発月経または無月経；副腎皮質腺腫および癌腫；クッシング症候群；下垂体腫瘍；浸潤癌；乳癌；ならびに子宮内膜癌からなる群から選択される状態または疾患の治療において使用するための本発明の化合物を提供する。
【００７４】
参照を容易にするために、本発明の上記および他の態様を、適切な節見出しのもとにここで論じる。しかし、各節のもとにある教示は、個々の節に必ずしも限定されるものではない。
【００７５】
参照態様
化合物
上述したように、一態様では、本発明は次式の化合物、
Ｒ１−ＣＯ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｒ２
（式中、
ＸおよびＺはそれぞれ、１〜３個の炭素長を有する飽和または不飽和炭素鎖から独立に選択される任意選択の基であり、
ＹはＳＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２またはＯであり、
Ｒ１は以下の基
【００７６】
【化２７】
2011513214.tif 000034
【００７７】
【化２８−１】
2011513214.tif 000035
（
【００７８】
【化２８−２】
2011513214.tif 000036
は結合点を表す）
から選択され、
Ｒ２は、任意選択で置換された５員または６員環を含むヘテロアリール基であり、その環は炭素のみと少なくとも１個の窒素を含むか、または、炭素のみと少なくとも２個の窒素および少なくとも１個のイオウを含み；
（ｉ）Ｒ１が
【００７９】
【化２９】
2011513214.tif 000037
であり、−ＣＯ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−がＣＯ−ＣＨ２−ＳＯ、ＣＯ−ＣＨ２−ＳまたはＣＯ−ＣＨ２−ＳＯ２である場合、Ｒ２は
【００８０】
【化３０】
2011513214.tif 000038
以外であり、
（ｉｉ）Ｒ１が
【００８１】
【化３１】
2011513214.tif 000039
であり、−ＣＯ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−である場合、Ｒ２は
【００８２】
【化３２】
2011513214.tif 000040
以外である）
を提供する。
【００８３】
一態様では、本発明化合物は次式の化合物である
Ｒ１−ＣＯ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｒ２
（式中、ＸおよびＺは、１〜３個の炭素長を有する飽和または不飽和炭素鎖から独立に選択され、
ＹはＳＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２またはＯである）。
【００８４】
一態様では、本発明化合物は次式の化合物である
Ｒ１−ＣＯ−Ｘ−Ｙ−Ｒ２
（式中、Ｘは、１〜３個の炭素長を有する飽和または不飽和炭素鎖から選択され、
ＹはＳＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２またはＯである）。
【００８５】
一態様では、本発明化合物は次式の化合物である
Ｒ１−ＣＯ−Ｙ−Ｚ−Ｒ２
（式中、Ｚは、１〜３個の炭素長を有する飽和または不飽和炭素鎖から選択され、
ＹはＳＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２またはＯである）。
【００８６】
一態様では、本発明化合物は次式の化合物である
Ｒ１−ＣＯ−Ｙ−Ｒ２
（式中、ＹはＳＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２またはＯである）。
【００８７】
基Ｒ１
Ｒ１は以下のもの
【００８８】
【化３３】
2011513214.tif 000041
（
【００８９】
【化３４】
2011513214.tif 000042
は結合点を表す）
から選択される基である。
【００９０】
したがって、本発明は次式の化合物、
【００９１】
【化３５】
2011513214.tif 000043
（式中、ＸおよびＺはそれぞれ、１〜３個の炭素長を有する飽和または不飽和炭素鎖から独立に選択される任意選択の基であり、
ＹはＳＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２またはＯである）
を提供する。
【００９２】
一態様では、Ｒ１は
【００９３】
【化３６】
2011513214.tif 000044
であり、したがって本発明は次式の化合物、
【００９４】
【化３７】
2011513214.tif 000045
（式中、ＸおよびＺはそれぞれ、１〜３個の炭素長を有する飽和または不飽和炭素鎖から独立に選択される任意選択の基であり、
ＹはＳＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２またはＯである）
を提供する。
【００９５】
一態様では、Ｒ１は
【００９６】
【化３８】
2011513214.tif 000046
であり、したがって本発明は次式の化合物、
【００９７】
【化３９】
2011513214.tif 000047
（式中、ＸおよびＺはそれぞれ、１〜３個の炭素長を有する飽和または不飽和炭素鎖から独立に選択される任意選択の基であり、
ＹはＳＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２またはＯである）
を提供する。
【００９８】
一態様では、Ｒ１は以下のもの
【００９９】
【化４０】
2011513214.tif 000048
（
【０１００】
【化４１】
2011513214.tif 000049
は結合点を表す）
から選択される基である。
【０１０１】
一態様では、Ｒ１は以下の基
【０１０２】
【化４２】
2011513214.tif 000050
から選択され、したがって、本発明は次式の化合物、
【０１０３】
【化４３】
2011513214.tif 000051
（式中、ＸおよびＺはそれぞれ、１〜３個の炭素長を有する飽和または不飽和炭素鎖から独立に選択される任意選択の基であり、
ＹはＳＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２またはＯである）
を提供する。
【０１０４】
一態様では、Ｒ１は以下の基
【０１０５】
【化４４】
2011513214.tif 000052
から選択され、したがって、本発明は次式の化合物、
【０１０６】
【化４５】
2011513214.tif 000053
（式中、ＸおよびＺはそれぞれ、１〜３個の炭素長を有する飽和または不飽和炭素鎖から独立に選択される任意選択の基であり、
ＹはＳＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２またはＯである）
を提供する。
【０１０７】
一態様では、Ｒ１は
【０１０８】
【化４６】
2011513214.tif 000054
であり、したがって本発明は次式の化合物、
【０１０９】
【化４７】
2011513214.tif 000055
（式中、ＸおよびＺはそれぞれ、１〜３個の炭素長を有する飽和または不飽和炭素鎖から独立に選択される任意選択の基であり、
ＹはＳＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２またはＯである）
を提供する。
【０１１０】
一態様では、Ｒ１は
【０１１１】
【化４８】
2011513214.tif 000056
であり、したがって本発明は次式の化合物、
【０１１２】
【化４９】
2011513214.tif 000057
（式中、ＸおよびＺはそれぞれ、１〜３個の炭素長を有する飽和または不飽和炭素鎖から独立に選択される任意選択の基であり、
ＹはＳＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２またはＯである）
を提供する。
【０１１３】
一態様では、Ｒ１は
【０１１４】
【化５０】
2011513214.tif 000058
であり、したがって本発明は次式の化合物、
【０１１５】
【化５１】
2011513214.tif 000059
（式中、ＸおよびＺはそれぞれ、１〜３個の炭素長を有する飽和または不飽和炭素鎖から独立に選択される任意選択の基であり、
ＹはＳＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２またはＯである）
を提供する。
【０１１６】
一態様では、Ｒ１は
【０１１７】
【化５２】
2011513214.tif 000060
であり、したがって本発明は次式の化合物、
【０１１８】
【化５３】
2011513214.tif 000061
（式中、ＸおよびＺはそれぞれ、１〜３個の炭素長を有する飽和または不飽和炭素鎖から独立に選択される任意選択の基であり、
ＹはＳＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２またはＯである）
を提供する。
【０１１９】
一態様では、Ｒ１は
【０１２０】
【化５４】
2011513214.tif 000062
であり、したがって本発明は次式の化合物、
【０１２１】
【化５５】
2011513214.tif 000063
（式中ＸおよびＺはそれぞれ、１〜３個の炭素長を有する飽和または不飽和炭素鎖から独立に選択される任意選択の基であり、
ＹはＳＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２またはＯである）
を提供する。
【０１２２】
基Ｘ
Ｘは、１〜３個の炭素長を有する飽和または不飽和炭素鎖から選択される任意選択の基である。
【０１２３】
一態様では、Ｘは、１〜３個の炭素長を有する飽和または不飽和炭素鎖から選択される基である。この態様では、基Ｘは任意選択ではない。
【０１２４】
他の態様では、基Ｘは存在しない。この態様では、基Ｘは結合を表す。したがって、一態様では、ＸおよびＺはそれぞれ、結合、および１〜３個の炭素長を有する飽和または不飽和炭素鎖から独立に選択される基である。
【０１２５】
好ましい態様では、Ｘは、Ｃ１〜３アルキレンから選択されるか、または存在する場合Ｃ１〜３アルキレンから選択される。
【０１２６】
他の好ましい態様では、ＸはＣ１〜３アルキレンから選択される。
【０１２７】
好ましい態様では、Ｘは、ＣＨ２およびＣ（ＣＨ３）２から選択されるか、または存在する場合ＣＨ２およびＣ（ＣＨ３）２から選択される。
【０１２８】
好ましい態様では、ＸはＣＨ２およびＣ（ＣＨ３）２から選択される。
【０１２９】
１つの好ましい実施形態では、ＸはＣＨ２である。
【０１３０】
基Ｚ
Ｚは、１〜３個の炭素長を有する飽和または不飽和炭素鎖から選択される任意選択の基である。
【０１３１】
一態様では、Ｚは、１〜３個の炭素長を有する飽和または不飽和炭素鎖から選択される基である。この態様では、基Ｚは任意選択ではない。
【０１３２】
他の態様では、基Ｚは存在しない。この態様では、基Ｚは結合を表してよい。したがって、一態様では、ＸおよびＺはそれぞれ、結合、および１〜３個の炭素長を有する飽和または不飽和炭素鎖から独立に選択される任意選択の基である。
【０１３３】
好ましい態様では、Ｚは、Ｃ１〜３アルキレンから選択されるか、または存在する場合、Ｃ１〜３アルキレンから選択される。
【０１３４】
他の好ましい態様では、ＺはＣ１〜３アルキレンから選択される。
【０１３５】
好ましい態様では、Ｚは、ＣＨ２から選択されるか、または存在する場合、ＣＨ２から選択される。
【０１３６】
１つの好ましい実施形態では、ＺはＣＨ２である。
【０１３７】
基Ｙ
基Ｙは、ＳＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２またはＯから選択される。
【０１３８】
一態様では、基ＹはＳＯである。
【０１３９】
一態様では、基ＹはＳである。
【０１４０】
一態様では、基ＹはＳＯ２である。
【０１４１】
一態様では、基ＹはＣＨ＝ＣＨである。
【０１４２】
一態様では、基ＹはＣＨ２ＣＨ２である。
【０１４３】
一態様では、基ＹはＯである。
【０１４４】
一態様では、基ＹがＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ２ＣＨ２である場合、ＸおよびＺは存在しない、すなわちそれは結合である。
【０１４５】
他の態様では、本発明は次式の化合物、
Ｒ１−ＣＯ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｒ２
（式中、
（Ａ）ＸおよびＺはそれぞれ、１〜３個の炭素長を有する飽和または不飽和炭素鎖から独立に選択される任意選択の基であり、
ＹはＳＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＯであるか、あるいは、
（Ｂ）ＸおよびＺはそれぞれ、１〜３個の炭素長を有する飽和または不飽和炭素鎖から独立に選択される基であり、
ＹはＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ２ＣＨ２であり、
Ｒ１は以下の基
【０１４６】
【化５６−１】
2011513214.tif 000064
（
【０１４７】
【化５６−２】
2011513214.tif 000065
は結合点を表す）
から選択され、
Ｒ２は、任意選択で置換された５員または６員環を含むヘテロアリール基であり、その環は炭素のみと少なくとも１個の窒素を含むか、または、炭素のみと少なくとも２個の窒素および少なくとも１個のイオウを含み；
（ｉ）Ｒ１が
【０１４８】
【化５７】
2011513214.tif 000066
であり、−ＣＯ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−がＣＯ−ＣＨ２−ＳＯ、ＣＯ−ＣＨ２−ＳまたはＣＯ−ＣＨ２−ＳＯ２である場合、Ｒ２は
【０１４９】
【化５８】
2011513214.tif 000067
以外であり、
（ｉｉ）Ｒ１が
【０１５０】
【化５９】
2011513214.tif 000068
であり、−ＣＯ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−である場合、Ｒ２は
【０１５１】
【化６０】
2011513214.tif 000069
以外である）
を提供する。
【０１５２】
基Ｒ２
Ｒ２は、任意選択で置換された５員または６員環を含むヘテロアリール基であり、その環は炭素のみと少なくとも１個の窒素を含むか、または、炭素のみと少なくとも２個の窒素および少なくとも１個のイオウを含む。
【０１５３】
１つの好ましい実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換された５員または６員環を含むヘテロアリール基であり、その環は炭素のみと少なくとも１個の窒素を含む。
【０１５４】
１つの好ましい実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換された５員または６員環を含むヘテロアリール基であり、その環は炭素のみと少なくとも２個の窒素および少なくとも１個のイオウを含む。
【０１５５】
好ましくは、Ｒ２は、炭素のみと少なくとも１個の窒素を含む、任意選択で置換された５員環を含むヘテロアリール基である。
【０１５６】
好ましくは、Ｒ２は、炭素のみと少なくとも２個の窒素および少なくとも１個のイオウを含む任意選択で置換された５員環を含むヘテロアリール基である。
【０１５７】
好ましくは、Ｒ２は、炭素のみと少なくとも１個の窒素を含む任意選択で置換された６員環を含むヘテロアリール基である。
【０１５８】
好ましい態様では、Ｒ２は、
・炭素のみと少なくとも１個の窒素を含む任意選択で置換された５員環を含むヘテロアリール基、
・炭素のみ、少なくとも２個の窒素および少なくとも１個のイオウを含む任意選択で置換された５員環を含むヘテロアリール基、ならびに
・炭素のみと少なくとも１個の窒素を含む任意選択で置換された６員環を含むヘテロアリール基
から選択される。
【０１５９】
本明細書では、ヘテロアリール基という用語は、環メンバーとして少なくとも炭素ならびにＮ、ＳおよびＯの１つまたは複数を含むアリール環を意味する。ヘテロアリール基のこの定義は、すべての同様の使用（Ｒ２基に関してだけではなく）に適用することができ、かつ、炭素のみと少なくとも１個の窒素を含む特定のＲ２基について上記したものなどのそれに対する他の限定を前提とする。
【０１６０】
Ｒ２は置換されていても置換されていなくてもよい。好ましいＲ２は置換されている。
【０１６１】
好ましいＲ２は、
【０１６２】
【化６１】
2011513214.tif 000070
から選択される任意選択で置換された５または６員ヘテロアリール環である。
【０１６３】
好ましいＲ２基は、
【０１６４】
【化６２】
2011513214.tif 000071
から選択される任意選択で置換された５または６員ヘテロアリール環である。
【０１６５】
好ましいＲ２基は、
【０１６６】
【化６３】
2011513214.tif 000072
から選択される任意選択で置換された５または６員ヘテロアリール環である。
【０１６７】
好ましいＲ２基は、
【０１６８】
【化６４】
2011513214.tif 000073
から選択される任意選択で置換された５または６員ヘテロアリール環である。
【０１６９】
好ましいＲ２基は任意選択で置換された
【０１７０】
【化６５】
2011513214.tif 000074
基である。
【０１７１】
好ましいＲ２基は、
【０１７２】
【化６６】
2011513214.tif 000075
（
【０１７３】
【化６７】
2011513214.tif 000076
は結合点を表す）
から選択される任意選択で置換された５または６員ヘテロアリール環である。
【０１７４】
好ましいＲ２基は、
【０１７５】
【化６８】
2011513214.tif 000077
（
【０１７６】
【化６９】
2011513214.tif 000078
は結合点を表す）
から選択される任意選択で置換された５または６員ヘテロアリール環である。
【０１７７】
好ましいＲ２基は、
【０１７８】
【化７０】
2011513214.tif 000079
（
【０１７９】
【化７１】
2011513214.tif 000080
は結合点を表す）
から選択される任意選択で置換された５または６員ヘテロアリール環である。
【０１８０】
好ましいＲ２基は、
【０１８１】
【化７２】
2011513214.tif 000081
（
【０１８２】
【化７３】
2011513214.tif 000082
は結合点を表す）
から選択される任意選択で置換された５または６員ヘテロアリール環である。
【０１８３】
好ましいＲ２基は、
【０１８４】
【化７４】
2011513214.tif 000083
（
【０１８５】
【化７５】
2011513214.tif 000084
は結合点を表す）
から選択される任意選択で置換された５または６員ヘテロアリール環である。
【０１８６】
好ましいＲ２基は任意選択で置換された
【０１８７】
【化７６】
2011513214.tif 000085
（
【０１８８】
【化７７】
2011513214.tif 000086
は結合点を表す）
である。
【０１８９】
Ｒ２基の任意選択の置換基は、ヒドロカルビル基、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、アミンおよびアミドから独立に選択されることが好ましい。
【０１９０】
Ｒ２の任意選択の置換基は一緒になって、５または６員ヘテロアリール環と縮合したさらなるの環を形成することができる。好ましくは、他の縮合環は（それ自体）５員または６員環である。好ましくは、他の縮合環は（それ自体）アリール環である。好ましくは、他の縮合環の環メンバーは、少なくとも炭素、ならびにＮ、ＳおよびＯから選択される任意選択で１つもしくは複数のヘテロ原子である。好ましくは、他の縮合環は炭素環である。好ましくは、他の縮合環は５または６員炭素環である。好ましくは、他の縮合環は５または６員アリール環である。好ましくは、他の縮合環は５または６員炭素環式アリール環である。好ましくは、他の縮合環はフェニル基である。
【０１９１】
本明細書で用いる「ヒドロカルビル基」という用語は、少なくともＣおよびＨを含み、任意選択で１つまたは複数の他の適切な置換基を含んでよい基を意味する。そうした置換基の例には、ハロ、アルコキシ、ニトロ、アルキル基、環状基等が含まれる。置換基が環状基である可能性に加えて、置換基を組み合わせて環状基を形成することができる。ヒドロカルビル基が２個以上のＣを含む場合、これらの炭素は必ずしも互いに結合していなくてよい。例えば、これらの炭素の少なくとも２つは、適切な元素または基を介して結合していてよい。したがって、ヒドロカルビル基はヘテロ原子を含むことができる。適切なヘテロ原子は当業者に明らかであろう。それらには、例えば、イオウ、窒素および酸素が含まれる。ヒドロカルビル基の非限定的な例はアシル基である。
【０１９２】
典型的なヒドロカルビル基は炭化水素基である。ここで「炭化水素」という用語は、直鎖状、分岐状もしくは環状であってよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアリール基のいずれか１つを意味する。炭化水素という用語は、それらが任意選択で置換されている基も含む。炭化水素が、置換基を有する分岐状構造である場合、その置換は炭化水素骨格上であっても分岐上であってもよい。あるいは、その置換は、炭化水素骨格上および分岐上であってよい。
【０１９３】
本発明のいくつかの態様では、１つまたは複数のヒドロカルビル基は、任意選択で置換されたアルキル基、任意選択で置換されたハロアルキル基、アリール基、アルキルアリール基、アルキルアリールアルキル（ａｌｋｙｌａｒｙｌａｋｙｌ）基およびアルケン基から独立に選択される。
【０１９４】
本発明のいくつかの態様では、１つまたは複数のヒドロカルビル基は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、例えばＣ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ３アルキル基から独立に選択される。典型的なアルキル基には、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ７アルキルおよびＣ８アルキルが含まれる。
【０１９５】
本発明のいくつかの態様では、１つまたは複数のヒドロカルビル基は、アルケン基から独立に選択される。典型的なアルケン基には、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６またはＣ７アルケン基などのＣ１〜Ｃ１０アルケン基、Ｃ１〜Ｃ６アルケン基、Ｃ１〜Ｃ３アルケン基が含まれる。好ましい態様では、アルケン基は１、２または３個のＣ＝Ｃ結合を含む。
【０１９６】
好ましい態様では、アルケン基は１個のＣ＝Ｃ結合を含む。いくつかの好ましい態様では、少なくとも１個のＣ＝Ｃ結合または１個だけのＣ＝Ｃ結合はアルケン鎖の末端Ｃと結合している。すなわち、上記結合は、環系に対して鎖の遠位末端に位置している。
【０１９７】
本発明のいくつかの態様では、１つまたは複数のヒドロカルビル基は、オキシヒドロカルビル基から独立に選択される。
【０１９８】
１つの具体的なヒドロカルビル基はオキシヒドロカルビル基である。本明細書で用いる「オキシヒドロカルビル」基という用語は、少なくともＣ、ＨおよびＯを含み、１つまたは複数の他の適切な置換基を任意選択で含むことができる基を意味する。そうした置換基の例には、ハロ−、アルコキシ−、ニトロ−、アルキル基、環状基等が含まれる。置換基が環状基である可能性に加えて、置換基を組み合わせて環状基を形成することができる。オキシヒドロカルビル基が２個以上のＣを含む場合、これらの炭素は必ずしも互いに結合していなくてよい。例えば、これらの炭素の少なくとも２つは、適切な元素または基を介して結合していてよい。したがって、オキシヒドロカルビル基はヘテロ原子を含むことができる。適切なヘテロ原子は当業者に明らかであろう。それらには、例えば、イオウおよび窒素が含まれる。
【０１９９】
本発明の一実施形態では、オキシヒドロカルビル基はオキシ炭化水素基である。
【０２００】
ここで、「オキシ炭化水素」という用語は、直鎖状、分岐状もしくは環状であってよいアルコキシ基、オキシアルケニル基、オキシアルキニル基、またはオキシアリール基のいずれか１つを意味する。オキシ炭化水素という用語は、それらが任意選択で置換されている基も含む。オキシ炭化水素が、置換基を有する分岐状構造である場合、その置換は炭化水素骨格上であっても分岐上であってもよい。あるいは、その置換は、炭化水素骨格上および分岐上であってよい。
【０２０１】
一般に、オキシヒドロカルビル基は、式Ｃ１〜６Ｏ（Ｃ１〜３Ｏなど）の基である。
【０２０２】
好ましい態様では、Ｒ２基の唯一のまたは任意選択の各置換基は、オキシ基、エーテル基、チオエーテル基、アリール基、１つもしくは複数のアルキル基（好ましくはＣ１〜５アルキル基）またはハロゲンで置換されたアリール基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミドおよびカルボニル基から独立に選択されるか、あるいは一緒に５または６員ヘテロアリール環と縮合したアリール基を形成している。
【０２０３】
好ましい態様では、Ｒ２基の唯一のまたは任意選択の各置換基は、オキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミドおよびカルボニル基から独立に選択されるか、あるいは一緒に５または６員ヘテロアリール環と縮合したアリール基を形成している。
【０２０４】
好ましい態様では、Ｒ２基の唯一のまたは任意選択の各置換基は、Ｃ１〜５アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１〜５個の炭素を含むエーテル基、１〜５個の炭素を含むチオエーテル基、Ｃ１〜５アルコキシ基、Ｃ１〜５ハロアルキル基、ハロゲン、オキシ基、アミン、フェニル、フラン、チオフェン、１つもしくは複数のハロゲンで置換された−（Ｃ１〜５アルキル）−フェニル基［−（Ｃ１〜５アルキル）−フェニルは、任意選択の基Ｚとフェニル基に結合したＣ１〜５アルキル基を表す］、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アシルアミドから独立に選択されるか、あるいは一緒に５または６員ヘテロアリール環と縮合したフェニル基を形成している。
【０２０５】
好ましい態様では、Ｒ２基の唯一のまたは任意選択の各置換基は、Ｃ１〜５アルキル基、Ｃ１〜５アルコキシ基、Ｃ１〜５ハロアルキル基、ハロゲン、オキシ基、アミド、アルキルアミドおよびジアルキルアミドから独立に選択されるか、あるいは一緒に５または６員ヘテロアリール環と縮合したフェニル基を形成している。
【０２０６】
好ましい態様では、Ｒ２基の唯一のまたは任意選択の各置換基は、メチル、メトキシ、オキシ、クロロ、ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ−Ｍｅ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｍｅ、ＣＦ３、ＮＭｅ２、ＣＯＯＨ、Ｃ＝ＯＮＨ２、Ｃ＝ＯＮＨＭｅ、Ｃ＝ＯＮＭｅ２、Ｃ＝ＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、フェニル、フラン、チオフェン、−ＮＨ−Ｃ＝ＯＭｅ、−ＮＨ−Ｃ＝Ｏ−シクロプロパン、シクロプロパン、ＣＨ２−４−クロロフェニルから独立に選択されるか、あるいは一緒に５または６員ヘテロアリール環と縮合したフェニル基を形成している。
【０２０７】
好ましい態様では、Ｒ２基の唯一のまたは任意選択の各置換基は、メチル、メトキシ、オキシ、クロロ、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、Ｃ＝ＯＮＨ２、Ｃ＝ＯＮＨＭｅ、Ｃ＝ＯＮＭｅ２およびＣ＝ＯＮＨＣＨ２ＣＨ３から独立に選択されるか、あるいは一緒に５または６員ヘテロアリール環と縮合したフェニル基を形成している。
【０２０８】
非常に好ましい態様では、Ｒ２基は、
【０２０９】
【化７８】
2011513214.tif 000087
【０２１０】
【化７９】
2011513214.tif 000088
から選択される。
【０２１１】
非常に好ましい態様では、Ｒ２基は、
【０２１２】
【化８０】
2011513214.tif 000089
【０２１３】
【化８１】
2011513214.tif 000090
から選択される。
【０２１４】
非常に好ましい態様では、Ｒ２基は、
【０２１５】
【化８２】
2011513214.tif 000091
から選択される。
【０２１６】
非常に好ましい態様では、Ｒ２基は、
【０２１７】
【化８３】
2011513214.tif 000092
【０２１８】
【化８４】
2011513214.tif 000093
から選択される。
【０２１９】
非常に好ましい態様では、Ｒ２基は、
【０２２０】
【化８５】
2011513214.tif 000094
【０２２１】
【化８６】
2011513214.tif 000095
から選択される。
【０２２２】
さらに非常に好ましい態様では、Ｒ２基は、
【０２２３】
【化８７】
2011513214.tif 000096
である。
【０２２４】
さらに非常に好ましい態様では、Ｒ２基は、
【０２２５】
【化８８】
2011513214.tif 000097
【０２２６】
【化８９】
2011513214.tif 000098
【０２２７】
【化９０】
2011513214.tif 000099
（
【０２２８】
【化９１】
2011513214.tif 000100
は結合点を表す）
から選択される。
【０２２９】
さらに非常に好ましい態様では、Ｒ２基は、
【０２３０】
【化９２】
2011513214.tif 000101
【０２３１】
【化９３】
2011513214.tif 000102
（
【０２３２】
【化９４】
2011513214.tif 000103
は結合点を表す）
から選択される。
【０２３３】
さらに非常に好ましい態様では、Ｒ２基は、
【０２３４】
【化９５】
2011513214.tif 000104
【０２３５】
【化９６】
2011513214.tif 000105
（
【０２３６】
【化９７】
2011513214.tif 000106
は結合点を表す）
から選択される。
【０２３７】
さらに非常に好ましい態様では、Ｒ２基は、
【０２３８】
【化９８】
2011513214.tif 000107
【０２３９】
【化９９】
2011513214.tif 000108
（
【０２４０】
【化１００】
2011513214.tif 000109
は結合点を表す）
から選択される。
【０２４１】
さらに非常に好ましい態様では、Ｒ２基は、
【０２４２】
【化１０１】
2011513214.tif 000110
（
【０２４３】
【化１０２】
2011513214.tif 000111
は結合点を表す）
から選択される。
【０２４４】
他の態様
いくつかの用途のためには、化合物は可逆的作用を有することが好ましい。
【０２４５】
いくつかの用途のためには、化合物は不可逆的作用を有することが好ましい。
【０２４６】
一実施形態では、本発明の化合物は乳癌の治療に有用である。
【０２４７】
本発明の化合物は塩の形態であってよい。
【０２４８】
本発明は、本発明の化合物を調製するのに有用な新規な中間体も包含する。例えば、本発明は、上記化合物のための新規なアルコール前駆体を包含する。本発明は、本発明の化合物を合成するための前駆体を含む方法も包含する。
【０２４９】
本発明の化合物は、本明細書で示す環系の置換基以外の置換基を有することができる。さらに、本明細書では環系は一般式で与えられ、そのようなものとして解釈されるべきである。所与の環メンバー上に具体的に示された置換基が存在しないことは、環メンバーがその任意の部分で置換されていてよいことを示しており、Ｈはその一例に過ぎない。各環系は、１または複数の不飽和度を含むことができ、例えばいくつかの態様では、環系の１つまたは複数の環は芳香族である。各環系は炭素環であっても、また１つもしくは複数のヘテロ原子を含むこともできる。
【０２５０】
本発明の化合物、特に本発明の化合物の環系は、本明細書で示す置換基以外の置換基を含むことができる。例を挙げると、これらの他の置換基は：１つもしくは複数のハロ基、１つもしくは複数のＯ基、１つもしくは複数のヒドロキシ基、１つもしくは複数のアミノ基、１つもしくは複数のイオウ含有基、オキシヒドロカルビル基などの１つもしくは複数のヒドロカルビル基の１つまたは複数を含むことができる。
【０２５１】
一般的用語では、本発明の化合物の環系は、様々な非干渉型（ｎｏｎ−ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ）置換基を含むことができる。具体的には、環系は、１つもしくは複数のヒドロキシ、アルキル、特に低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよび他のペンチル異性体、ｎ−ヘキシルおよび他のヘキシル異性体、アルコキシ、特に低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ等、アルキニル、例えばエチニル、またはハロゲン、例えばフルオロ置換基を含むことができる。
【０２５２】
非常に好ましい態様では、その化合物は次式の化合物である。
Ｒ１−ＣＯ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｒ２
（式中、
ＸはＣ１〜３アルキレンから選択され；
Ｚは、Ｃ１〜３アルキレンから選択される任意選択の基であり；
ＹはＳＯ、ＳまたはＳＯ２である）
より好ましくは、ＸはＣＨ２およびＣ（ＣＨ３）２から選択され、Ｚは任意選択のＣＨ２基である。
【０２５３】
非常に好ましい態様では、その化合物は次式の化合物である。
Ｒ１−ＣＯ−Ｘ−Ｏ−Ｚ−Ｒ２
（式中、
ＸはＣ１〜３アルキレンから選択され；
Ｚは、Ｃ１〜３アルキレンから選択される任意選択の基である）
より好ましくは、ＸはＣＨ２であり、Ｚは任意選択のＣＨ２基である。
【０２５４】
非常に好ましい態様では、その化合物は次式の化合物である。
Ｒ１−ＣＯ−Ｙ−Ｒ２
（式中、ＹはＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ２ＣＨ２である）
非常に好ましい態様では、−ＣＯ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、ＣＯＣＨ２Ｓ、ＣＯＣＨ２ＳＯ、ＣＯＣＨ２ＳＯ２、ＣＯＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＯＣＨ２ＳＯＣＨ２、ＣＯＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２、ＣＯＣ（ＣＨ３）２ＳＯ、ＣＯＣＨ２Ｏ、ＣＯＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＯＣＨ＝ＣＨおよびＣＯＣＨ２ＣＨ２から選択される。
【０２５５】
したがって、好ましい態様では、本発明は、Ｒ１−ＣＯＣＨ２Ｓ−Ｒ２、Ｒ１−ＣＯＣＨ２ＳＯ−Ｒ２、Ｒ１−ＣＯＣＨ２ＳＯ２−Ｒ２、Ｒ１−ＣＯＣＨ２ＳＣＨ２−Ｒ２、Ｒ１−ＣＯＣＨ２ＳＯＣＨ２−Ｒ２、Ｒ１−ＣＯＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２−Ｒ２、Ｒ１−ＣＯＣ（ＣＨ３）２ＳＯ−Ｒ２、Ｒ１−ＣＯＣＨ２Ｏ−Ｒ２、Ｒ１−ＣＯＣＨ２ＯＣＨ２−Ｒ２、Ｒ１−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−Ｒ２およびＲ１−ＣＯＣＨ２ＣＨ２−Ｒ２から選択される化合物を提供する。
ただし、Ｒ１は以下の基
【０２５６】
【化１０３】
2011513214.tif 000112
（
【０２５７】
【化１０４】
2011513214.tif 000113
は結合点を表す）
から選択され、
Ｒ２は、任意選択で置換された５員または６員環を含むヘテロアリール基であり、その環は炭素のみと少なくとも１個の窒素を含むか、または、炭素のみと少なくとも２個の窒素および少なくとも１個のイオウを含み；
（ｉ）Ｒ１が
【０２５８】
【化１０５】
2011513214.tif 000114
であり、−ＣＯ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−がＣＯ−ＣＨ２−ＳＯ、ＣＯ−ＣＨ２−ＳまたはＣＯ−ＣＨ２−ＳＯ２である場合、Ｒ２は
【０２５９】
【化１０６】
2011513214.tif 000115
以外であり、
（ｉｉ）Ｒ１が
【０２６０】
【化１０７】
2011513214.tif 000116
であり、−ＣＯ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−である場合、Ｒ２は
【０２６１】
【化１０８】
2011513214.tif 000117
以外である。
【０２６２】
非常に好ましい態様では、本発明の化合物または本発明で使用するための本発明の化合物は次式の化合物：
【０２６３】
【化１０９】
2011513214.tif 000118
【０２６４】
【化１１０】
2011513214.tif 000119
【０２６５】
【化１１１】
2011513214.tif 000120
【０２６６】
【化１１２】
2011513214.tif 000121
【０２６７】
【化１１３】
2011513214.tif 000122
【０２６８】
【化１１４】
2011513214.tif 000123
【０２６９】
【化１１５】
2011513214.tif 000124
から選択される。
【０２７０】
非常に好ましい態様では、本発明の化合物または本発明で使用するための本発明の化合物は次式の化合物：
【０２７１】
【化１１６】
2011513214.tif 000125
【０２７２】
【化１１７】
2011513214.tif 000126
【０２７３】
【化１１８】
2011513214.tif 000127
【０２７４】
【化１１９】
2011513214.tif 000128
【０２７５】
【化１２０】
2011513214.tif 000129
【０２７６】
【化１２１】
2011513214.tif 000130
から選択される。
【０２７７】
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ
１１βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼは略して「１１β−ＨＳＤ」または「ＨＳＤ」と表すことができる。
【０２７８】
本発明のいくつかの態様では、１１β−ＨＳＤは好ましくは１１β−ＨＳＤタイプ１である（ＥＣ１．１．１．１４６）。
【０２７９】
本発明のいくつかの態様では、１１β−ＨＳＤは好ましくは１１β−ＨＳＤタイプ２（ＥＣ１．１．１．１４６）である。
【０２８０】
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害
ＨＳＤ活性に関連するいくつかの病状は、不活性なコルチゾンが活性なコルチゾールに転換することに起因すると考えられる。ＨＳＤ活性に関連する病状では、ＨＳＤ活性を阻害することが望ましい。
【０２８１】
ここで、「阻害する」という用語は、ＨＳＤの有害な作用を、低減および／または排除するか、かつ／またはそれをマスキングおよび／または阻止することを含む。
【０２８２】
ＨＳＤ阻害剤
本発明によれば、本発明の化合物はＨＳＤ阻害剤として作用することができる。
【０２８３】
ここで、本発明の化合物に関して本明細書で用いる「阻害剤」という用語は、ＨＳＤ活性を阻害することができる、例えば、ＨＳＤの有害な作用を、低減および／または排除するか、かつ／またはそれをマスキングおよび／または阻止することができる化合物を意味する。ＨＳＤ阻害剤はアンタゴニストとして作用することができる。
【０２８４】
化合物がヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ活性を阻害する能力は、実施例の項で示すような適切な生物学的アッセイを用いて評価することができる。
【０２８５】
ＨＳＤ活性を阻害するその能力に加えて、またはそれに代わって、本発明の化合物が他の有益な特性を有することに注目すべきである。
【０２８６】
治療
本発明の化合物は、治療剤として、すなわち治療用途に用いることができる。
【０２８７】
「治療」という用語は、治癒効果、軽減効果および予防効果を含む。
【０２８８】
治療はヒトまたは動物、好ましくは雌の動物または女性のヒトなどのヒトに対してであってよい。
【０２８９】
医薬組成物
一態様では、本発明は、本発明による化合物、および任意選択の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤（その組合せを含む）を含む医薬組成物を提供する。
【０２９０】
医薬組成物は、ヒトのためかまたはヒトにおける動物用途、および動物用医薬品であってよく、一般に、薬学的に許容される希釈剤、担体または賦形剤のいずれか１つまたは複数を含む。治療用途に許容される担体または希釈剤は製薬技術分野で周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄｉｔ．１９８５年）に記載されている。医薬担体、賦形剤または希釈剤の選択は、対象とする投与経路および標準的な医薬実務の関連で行うことができる。医薬組成物は、担体、賦形剤または希釈剤として、またはそれに加えて、適切な任意の結合剤、滑沢剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤を含むことができる。
【０２９１】
保存剤、安定剤、色素、さらには香味剤を、医薬組成物中に提供することができる。保存剤の例には、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが含まれる。酸化防止剤および懸濁化剤も用いることができる。
【０２９２】
様々な送達系に応じた様々な組成物／処方物要件が存在する可能性がある。例を挙げると、本発明の医薬組成物は、ミニポンプを用いて、または粘膜経路、例えば吸入のための鼻腔用スプレーもしくはエアゾールまたは摂取可能な溶液として、または、送達のために化合物を注入可能な形態で処方する非経口で、例えば、静脈内、筋肉内もしくは皮下経路で送達するように処方することができる。あるいは、その両方の経路で送達するように処方物を設計することができる。
【０２９３】
胃腸粘膜を介して薬剤を経粘膜で送達しようとする場合、胃腸管を通過する際に安定性を保持できるようにしなければならない。例えば、タンパク分解に対して耐性があり、酸性ｐＨで安定であり、かつ胆汁の洗浄作用に対して耐性があるようにしなければならない。
【０２９４】
適切な場合、医薬組成物は、吸入によるか、坐剤もしくはペッサリーの形態か、局所的にローション剤、溶液剤、クリーム剤、軟膏剤もしくは散剤の形態か、皮膚用パッチ剤の使用によるか、デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤を含む錠剤の形態で経口によるか、または、単独かもしくは賦形剤と混合したカプセル剤もしくはオビュール剤（ｏｖｕｌｅ）か、または、香味剤もしくは着色剤を含むエリキシル剤、液剤もしくは懸濁剤の形態で投与することができ、あるいは、それらを、非経口、例えば静脈内、筋肉内または皮下で注入することができる。非経口投与のためには、組成物は、血液と等張性のある液剤を作製するために他の物質、例えば十分な塩または単糖類を含む滅菌水溶液の形態で最もよく使用される。頬側または舌下投与のためには、組成物を、慣用的な方法で処方できる錠剤またはロゼンジ剤の形態で投与することができる。
【０２９５】
併用薬剤
本発明の化合物は、１つまたは複数の他の薬学的に活性な薬剤などの１つまたは複数の他の活性薬剤と併用することができる。
【０２９６】
例を挙げると、本発明の化合物は、他の１１β−ＨＳＤ阻害剤および／または他の阻害剤、例えばアロマターゼ阻害剤（例えば４ヒドロキシアンドロステンジオン（４−ＯＨＡ）など）、および／またはステロイドスルファターゼ阻害剤、例えばＥＭＡＴＥおよび／またはステロイド、例えば天然由来のステルニューロステロイド（ｓｔｅｒｎｅｕｒｏｓｔｅｒｏｉｄ）である、デヒドロエピアンドロステロンサルフェイト（ＤＨＥＡＳ）および硫酸プレグネノロン（ＰＳ）および／または他の構造的に類似した有機化合物と併用することができる。
【０２９７】
それに加えるかまたはそれに代えて、本発明の化合物は生物学的反応修飾物質と併用することができる。
【０２９８】
生物学的反応修飾物質（「ＢＲＭ」）という用語は、サイトカイン、免疫変調成分、成長因子、造血制御因子、コロニー刺激因子、化学走化性、溶血および血栓溶解因子、細胞表面受容体、リガンド、白血球接着分子、モノクローナル抗体、予防および治療ワクチン、ホルモン、細胞外基質成分、フィブロネクチン等を含む。いくつかの用途のためには、好ましくは、生物学的反応修飾物質はサイトカインである。サイトカインの例には、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１９などのインターロイキン（ＩＬ）；ＴＮＦ−αなどの腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）；インターフェロンα、βおよびγ；ＴＧＦ−βが含まれる。いくつかの用途のためには、好ましくは、サイトカインは腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）である。いくつかの用途のためには、ＴＮＦは、その誘導体または混合物を含むＴＮＦ−α、ＴＮＦ−βなどの任意のＴＮＦであってよい。より好ましくは、サイトカインはＴＮＦ−αである。ＴＮＦに関する教示は、ＷＯ−Ａ−９８／０８８７０およびＷＯ−Ａ−９８／１３３４８などに記載されている。
【０２９９】
投与
一般に、個々の対象に最も適した実際の投薬量は医師が判断することになる。その投薬量は具体的な患者の年齢、体重および反応によって変わる。以下の投薬量は平均的なケースの例である。もちろん、個別にはこれより高いかまたは低い投薬量範囲が有利な場合があり得る。
【０３００】
本発明の組成物は直接注入によって投与することができる。組成物は、非経口、経粘膜、筋肉内、静脈内、皮下、眼球内または経皮投与用に処方することができる。必要に応じて、薬剤を、０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１〜１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与することができる。
【０３０１】
さらなる例としては、本発明の薬剤は、日に１〜４回、好ましくは日に１回または２回のレジメンで投与することができる。特定の患者のための具体的な用量レベルおよび投薬頻度は様々であり、具体的な使用化合物の活性、その化合物の代謝的安定性および作用期間、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与の方式および時間、排泄速度、薬物併用、具体的な状態の重症度および治療を受ける宿主を含む様々な因子に依存することになる。
【０３０２】
典型的な送達方式（上記）のほかに、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）」という用語は、脂質媒介トランスフェクション、リポソーム、免疫リポゾーム、リポフェクション、カチオン性表面（ｆａｃｉａｌ）両親媒性物質（ＣＦＡ）およびその組合せなどの手法による送達も含む。そうした送達手段の経路には、これらに限定されないが、経粘膜、経鼻、経口、非経口、胃腸、局所または舌下による経路が含まれる。
【０３０３】
「投与する」という用語には、これらに限定されないが、例えば、吸入のための鼻腔用スプレーもしくはエアゾールまたは摂取可能な溶液としての経粘膜経路；送達を、例えば静脈内、筋肉内または皮下経路などの注入可能な形態で行う非経口経路による送達が含まれる。
【０３０４】
したがって、薬剤投与のため、本発明の化合物を、慣用的な薬剤処方技術および薬剤用担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤等を用いた適切な任意の仕方で通常非経口投与のために処方することができる。適切な効果的投与速度は、対象化合物の個々の活性に応じて、平均（７０Ｋｇ）体重の患者に対して、１〜１０００ｍｇ／日、例えば１０〜９００ｍｇ／日、さらには１００〜８００ｍｇ／日の範囲であってよい。好ましくかつより活性な化合物のためのより一般的な投与速度は、２００〜８００ｍｇ／日、より好ましくは２００〜５００ｍｇ／日、最も好ましくは２００〜２５０ｍｇ／日の範囲である。それらは、単回投与形態、分割投与形態および／または数日にまたがる複数回投与形態で投与することができる。経口投与のためには、それらを、単位用量当たり１００〜５００ｍｇの化合物を含む錠剤、カプセル剤、液剤または懸濁剤で処方することができる。あるいは好ましくは、非経口投与のために、化合物を、適切な非経口的に投与可能な担体で処方し、２００〜８００ｍｇ、好ましくは２００〜５００、より好ましくは２００〜２５０ｍｇの範囲の１日１回の投薬速度を提供する。しかし、そうした有効な日用量は、活性成分の固有の活性や患者の体重に応じて変わることになるが、そのような変更は担当医の技術および判断の範囲内である。
【０３０５】
癌
本発明の化合物は癌の治療法において有用である。
【０３０６】
癌は、依然として大部分の西洋諸国における死亡の主要原因である。これまで開発されてきた癌治療法には、ホルモンの作用または合成を阻止してホルモン依存性腫瘍の増殖を阻止する方法が含まれてきた。しかし、ホルモン非依存性腫瘍の治療のために、より積極的な化学療法が現在用いられている。
【０３０７】
したがって、化学療法に付随する副作用の一部またはそのすべてを伴わない、ホルモン依存性および／またはホルモン非依存性腫瘍の抗癌治療のための薬剤の開発は、重要な治療法の進歩を示すことになる。
【０３０８】
我々は、本発明の化合物は癌、特に乳癌の治療のための手段を提供するものと確信している。
【０３０９】
それに加えるかまたはそれに代わって、本発明の化合物は、白血病、および乳房、子宮内膜、前立腺、卵巣および膵臓の腫瘍などの充実性腫瘍を含む癌の増殖を阻止するのに有用である。
【０３１０】
他の治療法
上述したように、一態様では、本発明は、１１β−ＨＳＤに関係する状態または疾患の治療において使用するための医薬品の製造における、本明細書で説明する化合物の使用を提供する。
【０３１１】
１１β−ＨＳＤに関係する状態または疾患は、Ｗａｌｋｅｒ，  Ｅ．  Ａ，；Ｓｔｅｗａｒｔ，  Ｐ．  Ｍ．；Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、２００３年、１４巻（７号）、３３４〜３３９頁に概説されている。
【０３１２】
好ましい態様では、その状態または疾患は：
・  代謝性障害、例えば糖尿病および肥満
・  循環器障害、例えば高血圧
・  緑内障
・  炎症性障害、例えば関節炎または喘息
・  免疫障害
・  骨障害、例えば骨粗しょう症
・  癌
・  子宮内発育遅延
・  見掛けミネラルコルチコイド過剰症候群（ＡＭＥ）
・  多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）
・  多毛症
・  座瘡
・  希発月経または無月経
・  副腎皮質腺腫および癌腫
・  クッシング症候群
・  下垂体腫瘍
・  浸潤癌
・  創傷治癒
・  ＣＮＳ障害
・  乳癌；および
・  子宮内膜癌．
からなる群から選択される。
【０３１３】
本発明の化合物／組成物は他の重要な医学的意味を有することも理解されたい。
【０３１４】
例えば、本発明の化合物または組成物は、ＷＯ−Ａ−９８／０５６３５のリストに挙げられている障害の治療に有用である。参照し易くするために、そのリストの一部を以下に示す：ＩＩ型糖尿病を含む糖尿病、肥満、癌、炎症または炎症性障害、皮膚科的疾患、発熱、心臓血管系作用、出血、凝固および急性期反応、悪液質、食欲不振、急性感染症、ＨＩＶ感染症、ショック状態、移植片対宿主反応、自己免疫疾患、再かん流傷害、髄膜炎、片頭痛およびアスピリン依存性抗血栓症；腫瘍の増殖、浸潤および拡大、血管形成、転移、悪性腹水および悪性胸水；脳虚血、虚血性心疾患、骨関節炎、リウマチ性関節炎、骨粗しょう症、喘息、多発性硬化症、神経変性、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、脈管炎、クローン病および潰瘍性大腸炎；歯周炎、歯肉炎；乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性潰瘍、表皮水疱症；角膜潰瘍、網膜症および外科創傷治癒；鼻炎、アレルギー性結膜炎、湿疹、アナフィラキシー；再狭窄、うっ血性心不全、子宮内膜症、アテローム性動脈硬化症または内硬化症。
【０３１５】
それに加えるかまたはそれに代わって、本発明の化合物または組成物は、ＷＯ−Ａ−９８／０７８５９のリストに挙げられている障害の治療に有用である。参照し易くするために、そのリストの一部を以下に示す：サイトカインおよび細胞増殖／分化活性；免疫抑制または免疫刺激活性（例えば、ヒト免疫不全症ウイルスの感染を含む免疫不全症の治療；リンパ球増殖の制御；癌および多くの自己免疫疾患を治療し、移植による拒絶反応を阻止するかまたは腫瘍免疫を誘発させるため）；造血の制御、例えば、骨髄またはリンパ系疾患の治療；例えば創傷を治癒させ、やけど、潰瘍、歯周病および神経変性を治療するための骨、軟骨、腱、靱帯および神経組織の成長促進；卵胞刺激ホルモンの阻害または活性化（受精能の調節）；走化性／化学運動性（ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｔｉｃ）活性（例えば、けがまたは感染の部位に特定の細胞型を移送させるため）；止血および血栓溶解活性（例えば、血友病および脳卒中の治療のため）；抗炎症活性（例えば、敗血症性ショックまたはクローン病の治療のため）；抗菌剤として；例えば代謝または行動の調節因子；鎮痛剤として；特定の欠損症の治療；ヒトまたは動物用医薬品での、例えば乾癬の治療。
【０３１６】
それに加えるかまたはそれに代わって、本発明の化合物は、ＷＯ−Ａ−９８／０９９８５のリストに挙げられている障害の治療に有用である。参照し易くするために、そのリストの一部を以下に示す：マクロファージ阻害および／またはＴ細胞阻害活性、したがって抗炎症活性；抗免疫活性、すなわち、炎症に関係しない応答を含む細胞および／または体液免疫応答に対する阻害作用；マクロファージおよびＴ細胞が細胞外基質成分およびフィブロネクチンに付着する能力、ならびにＴ細胞における上方制御されたｆａｓ受容体発現を阻害すること；リウマチ性関節炎を含む関節炎を含む望ましくない免疫反応および炎症、過敏性、アレルギー反応、喘息、全身性紅斑性狼瘡、コラーゲン病および他の自己免疫疾患に伴う炎症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、アテローム硬化性心臓疾患、再かん流傷害、心不全、心筋梗塞、血管炎症性障害、呼吸窮迫症候群または他の心肺疾患に伴う炎症、消化性潰瘍、潰瘍性大腸炎および胃腸管の他の疾患、肝線維症、肝硬変または他の肝疾患、甲状腺炎または他の腺疾患、糸球体腎炎または他の腎臓および泌尿器疾患、耳炎または他の耳鼻咽喉学的疾患、皮膚炎または他の皮膚疾患、歯周病または他の歯の疾病、精巣炎または精巣上体精巣炎（ｅｐｉｄｉｄｉｍｏ−ｏｒｃｈｉｔｉｓ）、不妊症、睾丸外傷（ｏｒｃｈｉｄａｌ  ｔｒａｕｍａ）または他の免疫関連の精巣疾患、胎盤機能障害、胎盤機能不全、習慣性流産、子癇、子癇前症ならびに他の免疫および炎症関連婦人病、後部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎、結膜炎、脈絡網膜炎、網膜ブドウ膜炎、視神経炎、眼球内炎症、例えば網膜炎または類嚢胞黄斑部浮腫、交感性眼炎、強膜炎、網膜色素変性症に伴う炎症、変性眼底疾患（ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｆｏｎｄｕｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）の免疫および炎症要素、眼外傷の炎症性要素、感染症によって引き起こされる眼炎症、増殖性硝子体網膜症、急性虚血性視神経障害、例えば緑内障ろ過手術後の過度の瘢痕化、眼球移植に対する免疫および／または炎症反応ならびに他の免疫および炎症関連眼疾患、自己免疫疾患、または中枢神経系（ＣＮＳ）または他の任意の器官の両方において免疫および／または炎症抑制が有益である状態もしくは障害に伴う炎症、パーキンソン病、パーキンソン病の治療からくる合併症および／または副作用、ＡＩＤＳ関連認知症複合ＨＩＶ関連脳障害、デビック病、シデナム舞踏病、アルツハイマー病および他の変性疾患、ＣＮＳの状態もしくは障害、脳卒中（ｓｔｏｋｅｓ）、ポリオ後症候群の炎症性要素、精神障害の免疫および炎症要素、脊髄炎、脳炎、亜急性硬化性全脳炎、脳脊髄炎、急性ニューロパシー、亜急性ニューロパシー、慢性ニューロパシー、ギランバレー症候群、シデナム舞踏病（Ｓｙｄｅｎｈａｍ  ｃｈｏｒａ）、重症筋無力症、疑似脳腫瘍、ダウン症候群、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ＣＮＳ圧迫もしくはＣＮＳ外傷またはＣＮＳの感染症の炎症性要素、筋萎縮および筋ジストロフィーの炎症性要素、中枢および末梢神経系の状態もしくは障害、外傷後炎症、敗血症性ショック、感染症の免疫性および炎症性関連疾患、外科手術の炎症性合併症または副作用、骨髄移植または他の移植の合併症お���び／または副作用、例えばウイルスキャリアによる感染に起因する遺伝子治療の炎症性および／または免疫性合併症および副作用、またはＡＩＤＳに伴う炎症を阻害するため、体液および／または細胞免疫応答を抑制または阻害するため、単球もしくはリンパ球の量を減少させることによる単球または白血球増殖性疾患、例えば白血病を治療または改善するため、角膜、骨髄、臓器、水晶体、ペースメーカーなどの自然または人工の細胞、組織および臓器、自然または人工の皮膚組織の移植の際の組織不適合を防止および／または治療するため。
【０３１７】
まとめ
まとめると、本発明は、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤として使用するための化合物、およびそのための医薬組成物を提供する。
【０３１８】
本発明を、以下の実施例でさらに詳細に説明する。
【実施例】
【０３１９】
実験の項
アミドの合成のための基本手順：
ＤＣＭ中の酸の溶液に、ＥＤＣＩ（１．２当量）、ＤＭＡＰ（触媒量）およびトリエチルアミン（２当量）を室温で加える。３０分後、アミン（１当量）を反応混合物に加える。完了したら、有機層を、塩化アンモニウム溶液および重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製してアミドを得る。
【０３２０】
（実施例１）
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−エタノン
２−メルカプト−１−メチルイミダゾール（８４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をそのままで（ｎｅａｔ）、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−エタノン（２００．５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の室温での溶液に加え、次いでＥｔ３Ｎ（０．２０３ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）をそのままで混合物に加え、反応物を終夜撹拌した。次いで樹脂製の小形スパチュラで２−クロロトリチルクロリドを加えて反応物をクエンチし、１時間撹拌し、次いで混合物をろ過し、真空下で濃縮した。粗製混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  勾配０〜５０％）で精製して表題化合物（２１６．５ｍｇ、９７％）をクリーム色〜黄色固体として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ０．１３に単一スポット（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３）；Ｍｐ＝［９５．５−９７．０℃］；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．１９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ３．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．７  Ｈｚ，  ４Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３０７（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝１．８８分（１００％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３２１】
（実施例２）
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−スルフィニル）−エタノン
ｍ−ＣＰＢＡ（７７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、６０〜７７％純度）をそのままで、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−エタノン（９５．９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の−１０℃での溶液に加えた。１５分後、ＴＬＣにより出発原料が存在しないことが分かったので、反応物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し、有機層を水で洗浄し次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、続いてろ過し、濃縮した。粗製混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  勾配０〜７０％）で精製して表題化合物（６２．５ｍｇ、６２％）を黄色油状物として得た。これは結晶化した。ＴＬＣ  Ｒｆ０．０９に単一スポット（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３）；Ｍｐ＝［７０．９−７３．９℃］；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４４−１．５８  （ｍ，  １Ｈ），  １．６３−１．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  ４Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３２３（Ｍ＋）；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝１．６４分（＞９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３２２】
（実施例３）
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−スルホニル）−エタノン
ｍ−ＣＰＢＡ（１４１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をそのままで、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−エタノン（９６．５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。反応物を室温で６０時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えてクエンチした。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、続いてろ過し、濃縮した。粗製混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  勾配０〜７０％）で精製して表題化合物（４２ｍｇ、４０％）を黄色湿潤固体として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ０．１３に単一スポット（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３）；Ｍｐ＝［９０．５−９５．４℃］；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．３５  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５−７．３７  （ｍ，  ４Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋−Ｈ），３３９（Ｍ＋）；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝１．７２分（＞９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３２３】
（実施例４）
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２−（ピリジン−２−イルスルファニル）−エタノン
２−メルカプトピリジン（８７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をそのままで、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−エタノン（２１３．５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の室温（２０℃）での溶液に加え、Ｅｔ３Ｎ（０．２１７ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）をそのままでその混合物に加え、反応物を４８時間撹拌した。樹脂製の小形スパチュラで２−クロロトリチルクロリドを加えて反応物をクエンチし、１時間撹拌し、ろ過し、次いで真空下で濃縮した。粗製混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  勾配０〜２０％）で精製して予想した化合物（２１８．４ｍｇ、９２％）を透明な油状物として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ０．４４に単一スポット（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．０，  ５．０，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５−７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７−７．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．３１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  １．７，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３０４（Ｍ＋），３２６（Ｍ＋＋Ｎａ）；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．５８分（１００％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３２４】
（実施例５）
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２−（ピリジン−２−スルフィニル）−エタノン
ｍ−ＣＰＢＡ（６４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をそのままで、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２−（ピリジン−２−イルスルファニル）−エタノン（７９．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に−１０℃で１０分間かけて加えた。反応物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、続いてろ過し、真空下で濃縮した。粗製混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  勾配０〜７０％）で精製して表題化合物（７７．７ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ０．０８に単一スポット（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３）；Ｍｐ  ＝  ［９７．８−９９．７℃］；  １Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．１８−１．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８−１．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．３４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．０，  ４．７，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４−７．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．０，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３２０（Ｍ＋）；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝１．７８分（１００％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３２５】
（実施例６）
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２−（ピリジン−２−スルホニル）−エタノン
ｍ−ＣＰＢＡ（１２５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をそのままで、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２−（ピリジン−２−イルスルファニル）−エタノン（７７．１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。反応物を室温で５時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えてクエンチした。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、続いてろ過し蒸発させた。粗製混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  勾配０〜７０％）で精製して表題化合物（７５．７ｍｇ、９０％）を白色の結晶性固体として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ０．１９に単一スポット（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３）；Ｍｐ  ＝  ［１１６．５−１１７．４℃］；  １Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２１−１．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５６−１．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２９−７．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  ４．７，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．５，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３５８（Ｍ＋＋Ｎａ）；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝１．７７分（９８．７％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３２６】
（実施例７）
１−アダマンタン−１−イル−２−（ピリジン−３−イルメチルスルファニル）−エタノン
水（１０ｍＬ）の中のピリジン−３−イルメチルカルバムイミドチオエート二塩酸塩（４８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（１６０ｍｇ）を加えた。混合物を８０℃、窒素雰囲気下で３０分間撹拌し、室温に冷却し、ＣＨ３ＣＮ−Ｅｔ３Ｎ（３ｍＬ：２ｍＬ）で希釈した。１−アダマンチルブロモメチルケトン（５１４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を室温で６時間撹拌し、ＤＣＭと水に分配させた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。フラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン  勾配溶離）で精製して生成物（３２０ｍｇ、５３％）を灰白色固体として得た。ｍｐ  ４５−４７℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５１に単一スポット（４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６２−１．７５  （６Ｈ，  ｍ，  ３×ＣＨ２），  １．８０  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ３×ＣＨ２），  ２．０２  （３Ｈ，  広幅，  ３×ＣＨ），  ３．２１  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２），  ３．７１  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２），  ７．２４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ４．７  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ７．６９  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．８  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ８．４９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．７  Ｈｚ，  ＡｒＨ）および８．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  ＡｒＨ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０２（Ｍ＋＋Ｈ），ｔｒ＝１．３６分  ５％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２４ＮＯＳ（Ｍ＋＋Ｈ）の計算値３０２．１５７９，実測値３０２．１５８３；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．７５分（９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３２７】
（実施例８）
１−アダマンタン−１−イル−２−（ピリジン−３−イルメタンスルフィニル）−エタノン
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の１−アダマンタン−１−イル−２−（ピリジン−３−イルメチルスルファニル）−エタノン（２６０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の冷却溶液にｍＣＰＢＡ（２３０ｍｇ、純度６０〜７７％）を加えた。混合物を−５℃で３０分間撹拌し、ＤＣＭと５％炭酸ナトリウム溶液に分配させた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラム（メタノール−ＤＣＭ；勾配溶離）で精製して表題化合物を白色固体（２５０ｍｇ、９２％）として得た。ｍｐ  １１６−１１９℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．２５に単一スポット（４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６２−１．８１  （１２Ｈ，  ｍ，  ６×ＣＨ２），  ２．０５  （３Ｈ，  広幅，  ３×ＣＨ），  ３．５６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ，  ＣＨ），  ３．９３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ，  ＣＨ），  ４．０２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４  Ｈｚ，  ＣＨ），  ４．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４  Ｈｚ，  ＣＨ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ４．９  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ７．６９  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ２．２  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ８．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  ＡｒＨ）および８．６１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．７  Ｈｚ，  ＡｒＨ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１６（Ｍ＋−Ｈ）；），ｔｒ＝１．００分  ５％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２４ＮＯ２Ｓ（Ｍ＋＋Ｈ）の計算値３１８．１５２８，実測値３１８．１５１４；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝１．７８分（＞９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３２８】
（実施例９）
１−アダマンタン−１−イル−２−（ピリジン−３−イルメタンスルホニル）−エタノン、および
（実施例１０）
１−アダマンタン−１−イル−２−（１−オキシ−ピリジン−３−イルメタンスルホニル）−エタノン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−アダマンタン−１−イル−２−（ピリジン−３−イルメタンスルフィニル）−エタノン（１３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液にｍＣＰＢＡ（１１０ｍｇ、純度６０〜７７％）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、ＤＣＭと５％炭酸ナトリウム溶液に分配させた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラム（メタノール−ＤＣＭ；勾配溶離）で精製して実施例９を白色固体（４６ｍｇ、３４％）として得た。ｍｐ  １５０−１５１℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．７６に単一スポット（１０％  ＣＨ３ＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６３−１．７３  （６Ｈ，  ｍ，  ３×ＣＨ２），  １．７９  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ３×ＣＨ２），  ２．０８  （３Ｈ，  広幅，  ３×ＣＨ），  ３．８９  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２），  ），  ４．５４  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ５．０  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ７．８５  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．７  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ８．６３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  １．７  Ｈｚ，  ＡｒＨ）および８．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ＡｒＨ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３４（Ｍ＋＋Ｈ）；ｔｒ＝１．０５分  ５％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２４ＮＯ３Ｓ（Ｍ＋＋Ｈ）の計算値３３４．１４７７，実測値３３４．１４７５；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝１．９３分（＞９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３２９】
実施例１０を白色固体（８０ｍｇ、５６％）として得た。ｍｐ  １８２−１８３．５℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５２に単一スポット（１０％  ＣＨ３ＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６１−１．７４  （６Ｈ，  ｍ，  ３×ＣＨ２），  １．８０  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ３×ＣＨ２），  ２．０９  （３Ｈ，  広幅，  ３×ＣＨ），  ３．９６  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２），  ），  ４．４７  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２），  ７．２４−７．４２  （２Ｈ，ｍ，  ＡｒＨ），  ８．２０  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ６．４，  １．７  Ｈｚ，  ＡｒＨ）および８．３６  （１Ｈ，  ｂｒ，  ＡｒＨ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５０（Ｍ＋＋Ｈ）；ｔｒ＝１．０１分  ５％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ１８Ｈ２４ＮＯ４Ｓ（Ｍ＋＋Ｈ）の計算値３５０．１４２６，実測値３５０．１４１０；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝１．６２分（＞９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３３０】
（実施例１１）
１−アダマンタン−１−イル−２−（ピリジン−２−イルメチルスルファニル）−エタノン
水（１０ｍＬ）の中のピリジン−２−イルメチルカルバムイミドチオエート二塩酸塩（４８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（１６０ｍｇ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、８０℃で４５分間撹拌し、室温に冷却し、ＣＨ３ＣＮ−Ｅｔ３Ｎ（３ｍＬ：２ｍＬ）で希釈した。１−アダマンチルブロモメチルケトン（５１４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を室温で終夜撹拌し、ＤＣＭと水に分配させた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。フラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン  勾配溶離）で精製して生成物（５５０ｍｇ、９１％）を灰白色固体として得た。ｍｐ  ３８−３９℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４９に単一スポット（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６１−１．７５  （６Ｈ，  ｍ，  ３×ＣＨ２），  １．８１  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ３×ＣＨ２），  ２．０２  （３Ｈ，  広幅，  ３×ＣＨ），  ３．３８  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２），  ３．８３  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２），  ７．１５  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ４．８，  １．０  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．０  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．７  Ｈｚ，  ＡｒＨ）および８．５４  （１Ｈ，  ｄｑ，  Ｊ  ＝  ５．０，  １．０  Ｈｚ，  ＡｒＨ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０２（Ｍ＋＋Ｈ），ｔｒ＝１．３１分  ５％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２４ＮＯＳ（Ｍ＋＋Ｈ）の計算値３０２．１５７９，実測値３０２．１５８５；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．８２分（９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３３１】
（実施例１２）
１−アダマンタン−１−イル−２−（ピリジン−２−イルスルファニル）−エタノン
アセトニトリル（８ｍＬ）中のアダマンタン−１−イルブロモメチルケトン（５１４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン−２−チオール（２４４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（１ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウムに分配させた。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラム（ヘキサン−酢酸エチル；勾配溶離）で精製して表題化合物を白色固体（５７０ｍｇ、９９％）として得た。ｍｐ  ６０−６１℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．６９に単一スポット（２０％  ヘキサン／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６８−１．７９  （６Ｈ，  ｍ，  ３×ＣＨ２），  １．９４  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ３×ＣＨ２），  ２．０７  （３Ｈ，  広幅，  ３×ＣＨ），  ４．２３  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２），  ６．９３  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  ４．９，  １．０  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．０  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ７．４４  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ７．４，  ２．０  Ｈｚ，  ＡｒＨ）および８．３２  （１Ｈ，  ｄｑ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．０  Ｈｚ，  ＡｒＨ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８８（Ｍ＋＋Ｈ）；ｔｒ＝１．４７分  ５％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２２ＮＯＳ（Ｍ＋＋Ｈ）の計算値２８８．１４２２，実測値２８８．１４３１；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝３．６０分（＞９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３３２】
（実施例１３）
１−アダマンタン−１−イル−２−（ピリミジン−２−イルスルファニル）−エタノン
アセトニトリル（８ｍＬ）中のアダマンタン−１−イルブロモメチルケトン（５１４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液にピリミジン−２−チオール（２４９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（１ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウムに分配させた。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラム（ヘキサン−酢酸エチル；勾配溶離）で精製して表題化合物を白色固体（５１０ｍｇ、８８％）として得た。ｍｐ  １００−１０１℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．２８に単一スポット（２０％  ヘキサン／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６９−１．８２  （６Ｈ，  ｍ，  ３×ＣＨ２），  １．９４  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ３×ＣＨ２），  ２．０７  （３Ｈ，  広幅，  ３×ＣＨ），  ４．１９  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２），  ６．９３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  ＡｒＨ），および８．４５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  ＡｒＨ）；
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１１（Ｍ＋＋Ｎａ），），ｔｒ＝１．０２分  ５％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２１Ｎ２ＯＳ（Ｍ＋＋Ｈ）の計算値２８９．１３７５，実測値２８９．１３６０；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．７３分（＞９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３３３】
（実施例１４）
１−アダマンタン−１−イル−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニル）−エタノン
アセトニトリル（８ｍＬ）中のアダマンタン−１−イルブロモメチルケトン（５１４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−チオール（３４５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（１ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウムに分配させた。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラム（ヘキサン−酢酸エチル；勾配溶離）で精製して表題化合物を白色固体（５８０ｍｇ、８５％）として得た。ｍｐ  １４６−１４７．５℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．６５に単一スポット（４０％  ヘキサン／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６８−１．７９  （６Ｈ，  ｍ，  ３×ＣＨ２），  １．９３  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ３×ＣＨ２），  ２．０７  （３Ｈ，  広幅，  ３×ＣＨ），  ３．７２  （３Ｈ，  ｓ，  ＣＨ３），  ４．５７  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２），  ７．１６−７．２６  （３Ｈ，  ｍ，  ＡｒＨ），および７．６１  （１Ｈ，  ｍ，  ＡｒＨ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４１（Ｍ＋＋Ｈ），），ｔｒ＝１．２６分  ５％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２５Ｎ２ＯＳ（Ｍ＋＋Ｈ）の計算値３４１．１６８８，実測値３４１．１６７４；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝３．１６分（＞９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３３４】
（実施例１５）
１−アダマンタン−１−イル−２−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−スルフィニル）−プロパン−１−オン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−アダマンタン−１−イル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−スルフィニル）−エタノン（１０９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（７０ｍｇ、６０％分散液）を加え、続いてＣＨ３Ｉ（０．１１ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃと水に分配させた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。フラッシュカラム（ＣＨ３ＯＨ−ＤＣＭ  勾配溶離）で精製して生成物（６５ｍｇ、５６％）を灰白色固体として得た。ｍｐ  ９８−１０２℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．２１に単一スポット（６％  ＣＨ３ＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６０−１．６９  （６Ｈ，  ｍ，  ３×ＣＨ２），  １．７３  （３Ｈ，  ｓ，  ＣＨ３），  １．７４−１．８７  （６Ｈ，  ｍ，  ３×ＣＨ２），  １．９８  （３Ｈ，  広幅，  ３×ＣＨ），  ２．０２  （３Ｈ，  ｓ，  ＣＨ３），  ３．８８  （３Ｈ，  ｓ，  ＣＨ３），  ６．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  ＡｒＨ）および７．０８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  ＡｒＨ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３５（Ｍ＋＋Ｈ），ｔｒ＝１．１４分  ５％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２７Ｎ２Ｏ２Ｓ（Ｍ＋＋Ｈ）の計算値３３５．１７９３，実測値３３５．１７７５；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．５１分（９２％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３３５】
（実施例１６）
１−アダマンタン−１−イル−２−（ピリジン−２−イルメタンスルホニル）−エタノン、および
（実施例１７）
１−アダマンタン−１−イル−２−（ピリジン−２−イルメタンスルフィニル）−エタノン
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１−アダマンタン−１−イル−２−（ピリジン−２−イルメタンスルフィニル）−エタノン（４００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の冷却（−５℃）溶液に、ｍＣＰＢＡ（３５７ｍｇ、純度６０〜７７％）を加えた。混合物を−５℃で１時間撹拌し、ＤＣＭと５％炭酸ナトリウム溶液に分配させた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラム（メタノール−ＤＣＭ；勾配溶離）で精製して実施例１６を白色固体（５０ｍｇ、１１％）として得た。ｍｐ  １１５．５−１１７℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．８７に単一スポット（５％  ＣＨ３ＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６４−１．７８  （６Ｈ，  ｍ，  ３×ＣＨ２），  １．８３  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ３×ＣＨ２），  ２．０７  （３Ｈ，  広幅，  ３×ＣＨ），  ４．２６  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２），  ），  ４．７０  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２），  ７．２８  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ４．９，  １．２  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ７．４２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ２．０  Ｈｚ，  ＡｒＨ）および８．５９  （１Ｈ，  ｄｑ，  Ｊ  ＝  ４．９，  ０．８  Ｈｚ，  ＡｒＨ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３２（Ｍ＋−Ｈ）；ｔｒ＝１．００分  ５％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２４ＮＯ３Ｓ（Ｍ＋＋Ｈ）の計算値３３４．１４７７，実測値３３４．１４７０；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．１３分（＞９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３３６】
実施例１７を白色固体（２２０ｍｇ、５２％）として得た。ｍｐ  ８７−８８．５℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５２に単一スポット（１０％  ＣＨ３ＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６９−１．７９  （６Ｈ，  ｍ，  ３×ＣＨ２），  １．８０  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ３×ＣＨ２），  ２．０５  （３Ｈ，  広幅，  ３×ＣＨ），  ３．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，  ＣＨ），  ４．０２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，  ＣＨ），  ４．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ，  ＣＨ），  ４．３６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ，  ＣＨ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ４．９，  ０．９  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．７  Ｈｚ，  ＡｒＨ）および８．６０  （１Ｈ，  ｄｑ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ０．７  Ｈｚ，  ＡｒＨ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ＋＋Ｎａ）；ｔｒ＝１．０９分  ５％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ１８Ｈ２４ＮＯ２Ｓ（Ｍ＋＋Ｈ）の計算値３１８．１５２８，実測値３１８．１５２１；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝１．９３分（＞９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３３７】
（実施例１８）
１−アダマンタン−１−イル−２−（ピリジン−２−スルホニル）−エタノン、および
（実施例１９）
１−アダマンタン−１−イル−２−（ピリジン−２−スルフィニル）−エタノン
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１−アダマンタン−１−イル−２−（ピリジン−２−イルスルファニル）−エタノン（４０９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の冷却（−５℃）溶液に、ｍＣＰＢＡ（３９４ｍｇ、純度６０〜７７％）を加えた。混合物を−５℃で１時間撹拌し、ＤＣＭと５％炭酸ナトリウム溶液に分配させた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ；勾配溶離）で精製して実施例１８を白色固体（２４ｍｇ、５％）として得た。ｍｐ  １２９−１３１℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．７０に単一スポット（３０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．５４−１．７６  （１２Ｈ，  ｍ，  ６×ＣＨ２），  ２．０４  （３Ｈ，  広幅，  ３×ＣＨ），  ４．６７  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２），  ７．５３  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ４．９，  １．８  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ７．９７  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．８  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ８．０８  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．０  Ｈｚ，  ＡｒＨ）および８．７０  （１Ｈ，  ｄｑ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ０．８  Ｈｚ，  ＡｒＨ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１８（Ｍ＋−Ｈ）；ｔｒ＝０．９７分  ５％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２２ＮＯ３Ｓ（Ｍ＋＋Ｈ）の計算値３２０．１３２０，実測値３２０．１３１５；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．１４分（＞９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３３８】
実施例１９を白色固体（３６８ｍｇ、８５％）として得た。ｍｐ  ６６−６８℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．６０に単一スポット（３０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．５８−１．７６  （６Ｈ，  ｍ，  ３×ＣＨ２），  １．８１  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ３×ＣＨ２），  ２．０４  （３Ｈ，  広幅，  ３×ＣＨ），  ４．０５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，  ＣＨ），  ４．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，  ＣＨ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｍ，  ＡｒＨ），  ７．９０−８．２０  （２Ｈ，  ｍ，  ＡｒＨ）および８．６１（１Ｈ，  ｄｑ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ０．８  Ｈｚ，  ＡｒＨ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０２（Ｍ＋−Ｈ）；ｔｒ＝１．０３分  ５％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ１７Ｈ２２ＮＯ２Ｓ（Ｍ＋＋Ｈ）の計算値３０４．１３７１，実測値３０４．１３６６；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．１７分（＞９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３３９】
（実施例２０）
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−（ピリジン−２−イルスルファニル）−エタノン
２−メルカプトピリジン（４２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をそのままで、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−エタノン（１１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の室温での溶液に加え、続いてＥｔ３Ｎ（０．１０７ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）をそのままで混合物に加え、反応物を終夜撹拌した。残った痕跡量のチオールを、樹脂製の小形スパチュラで２−クロロトリチルクロリドを加えてクエンチし、１時間撹拌し、次いで混合物をろ過し、真空下で濃縮した。粗製混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  勾配０〜３０％）で精製して予想した化合物（９７ｍｇ、８０．６％）を黄色油状物として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ０．４３に単一スポット（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．７９−２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８−２．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０−３．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  ５．０，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０−７．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２９−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ７．３，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ２．０，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３１８（Ｍ＋＋Ｈ），３４０（Ｍ＋＋Ｎａ）；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝３．１５分（＞９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３４０】
（実施例２１）
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−エタノン
２−メルカプト−１−メチルイミダゾール（８３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をそのままで、ＣＨ３ＣＮ（７ｍＬ）中の２−ブロモ−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−エタノン（２１０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の室温での溶液に加え、Ｅｔ３Ｎ（０．２０３ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）をそのままで混合物に加え、反応物を終夜撹拌し、さらに４日間撹拌した。残った痕跡量のチオールを、樹脂製の小形スパチュラで２−クロロトリチルクロリドを加えてクエンチし、１時間撹拌し、次いで混合物をろ過し、真空下で濃縮した。粗製混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  勾配０〜５０％）で精製して予想した化合物（１７９ｍｇ、７６％）を黄色油状物として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ０．１８に単一スポット（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５：５）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．７４−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９−２．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６９−２．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３２１（Ｍ＋＋Ｈ）；厳密な質量：計算値（Ｍ＋Ｈ）＋３２１．０８２３；実測値３２１．０８２４；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．１５分（１００％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３４１】
（実施例２２）
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−（チオフェン−２−イルメタンスルホニル）−エタノン
（実施例２３）
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−（チオフェン−２−イルメタンスルフィニル）−エタノン
ｍ−ＣＰＢＡ（８５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をそのままで、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−（ピリジン−２−イルスルファニル）−エタノン（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で終夜かけて加えた。混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えてクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し、有機層を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、続いてろ過し、真空下で濃縮した。粗製混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  勾配０〜４０％）で精製して予想したスルホン実施例２２（５０．４ｍｇ、７２％）を白色固体として、スルホキシド実施例２３（３３．１ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。
実施例２２：ＴＬＣ  Ｒｆ０．１８に単一スポット（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３）；Ｍｐ＝［８８．４−９０．６℃］；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．７８−１．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２８−２．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１−２．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  ４．７，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．７，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）３４８（Ｍ＋−Ｈ）；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．０６分（１００％）１０％水−アセトニトリル中。
実施例２３：ＴＬＣ  Ｒｆ０．０９に単一スポット（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３）；Ｍｐ＝［１２１．９−１２３．３℃］；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．７８−２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４−２．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２−２．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ  ｂｒ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２５−７．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８５−７．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．５７  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３５６（Ｍ＋＋Ｎａ）；厳密な質量：計算値（Ｍ＋＋Ｎａ）３５６．０４８２；実測値３５６．０４８４；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．１４分（９８．６％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３４２】
（実施例２４）
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−スルホニル）−エタノン
（実施例２５）
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−スルフィニル）−エタノン
ｍ−ＣＰＢＡ（８１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をそのままで、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−エタノン（５８．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で終夜かけて加えた。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えて反応物をクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し、有機層を水で洗浄し次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、続いてろ過し、真空下で濃縮した。粗製混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  勾配０〜１０％）で精製して予想したスルホン実施例２４（２６．５ｍｇ、４２％）を白色固体として、スルホキシド実施例２５（３３．６ｍｇ、５５％）を白色黄色油状物として得た。
実施例２４：ＴＬＣ  Ｒｆ０．８３に単一スポット（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１）；Ｍｐ＝［９４．５−９６．５℃］；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．７６−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２８−２．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６８−２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３５３（Ｍ＋）；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝１．９５分（＞９９％）１０％水−アセトニトリル中。
実施例２５：ＴＬＣ  Ｒｆ０．３４に単一スポット（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．７６−１．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２７−２．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２−２．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋）；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．９３分（＞９１％  ｐｕｒｉｔｙ）３０％水−メタホール中．
（実施例２６）
１−アダマンタン−１−イル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イルスルファニル）−エタノン
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のアダマンタン−１−イルブロモメチルケトン（５１４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、６−メチルピリジン−２−チオール（２７５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（１ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウムに分配させた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラム（ヘキサン−酢酸エチル；勾配溶離）で精製して表題化合物を白色固体（５３８ｍｇ、８９％）として得た。ｍｐ  １１５．５−１１６．５℃
ＴＬＣ  Ｒｆ：０．７５に単一スポット（２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６８−１．８２  （６Ｈ，  ｍ，  ３×ＣＨ２），  １．９５  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ３×ＣＨ２），  ２．０７  （３Ｈ，  広幅，  ３×ＣＨ），  ２．４３  （３Ｈ，  ｓ，  ＣＨ３），  ４．２２  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２），  ６．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ＡｒＨ）および７．３３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ＡｒＨ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０２（Ｍ＋＋Ｈ）；ｔｒ＝１．６０分  ５％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２４ＮＯＳ（Ｍ＋＋Ｈ）の計算値３０２．１５７９，実測値３０２．１５８３；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝４．４５分（＞９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３４３】
（実施例２７）
１−アダマンタン−１−イル−２−（ピリジン−４−イルスルファニル）−エタノン
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のアダマンタン−１−イルブロモメチルケトン（５１４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン−４−チオール（２４４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（１ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウムに分配させた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラム（ヘキサン−酢酸エチル；勾配溶離）で精製して表題化合物を白色固体（４９４ｍｇ、８６％）として得た。ｍｐ  １１４−１１５℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３２に単一スポット（２５％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．７０−１．８２  （６Ｈ，  ｍ，  ３×ＣＨ２），  １．９０  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  ３×ＣＨ２），  ２．０８  （３Ｈ，  広幅，  ３×ＣＨ），  ４．０１  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２），  ７．０８  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．８  Ｈｚ，  ＡｒＨ）および８．３８  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．８  Ｈｚ，  ＡｒＨ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８８（Ｍ＋＋Ｈ）；ｔｒ＝１．１２分  ５％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２２ＮＯＳ（Ｍ＋＋Ｈ）の計算値２８８．１４２２，実測値２８８．１４２０；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．６４分（＞９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３４４】
（実施例２８）
１−アダマンタン−１−イル−２−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−エタノン
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のアダマンタン−１−イルブロモメチルケトン（５１４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（２５３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（１ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウムに分配させた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラム（ヘキサン−酢酸エチル；勾配溶離）で精製して表題化合物を白色固体（３４０ｍｇ、５８％）として得た。ｍｐ  １３４．５−１３５．５℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．２２に単一スポット（１０％  ＣＨ３ＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６０−１．８０  （６Ｈ，  ｍ，  ３×ＣＨ２），  １．８７  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  ３×ＣＨ２），  ２．０５  （３Ｈ，  広幅，  ３×ＣＨ），  ３．６３  （３Ｈ，  ｓ，  ＣＨ３），  ４．４７  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２）および８．０９  （１Ｈ，  ｓ，  ＡｒＨ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９２（Ｍ＋＋Ｈ）；ｔｒ＝１．６９分  ５％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ２２Ｎ３ＯＳ（Ｍ＋＋Ｈ）の計算値２９２．１４８４，実測値２９２．１４８４；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝１．９６分（＞９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３４５】
（実施例２９）
６−（２−アダマンタン−１−イル−２−オキソ−エチルスルファニル）−ニコチン酸
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のアダマンタン−１−イルブロモメチルケトン（５１４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、６−メルカプトニコチン酸（３２６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（１ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、水で希釈し、４Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラム（ＣＨ３ＯＨ−ＤＣＭ；勾配溶離）で精製して表題化合物を白色固体（４３０ｍｇ、６５％）として得た。ｍｐ  １７４−１７６℃
ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４６に単一スポット（５０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６５−１．８０  （６Ｈ，  ｍ，  ３×ＣＨ２），  １．９５  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ３×ＣＨ２），  ２．００  （３Ｈ，  広幅，  ３×ＣＨ），  ４．２８  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２），  ７．３１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ０．７  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ８．０６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．２  Ｈｚ，  ＡｒＨ）および８．９７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．２，  ０．７  Ｈｚ，  ＡｒＨ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３２（Ｍ＋＋Ｈ）；ｔｒ＝１．１５分  ５％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２２ＮＯ３Ｓ（Ｍ＋＋Ｈ）の計算値３３２．１３２０，実測値３３２．１３０２；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝１．５７分（９５％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３４６】
（実施例３０）
１−（アダマンタン−１−イル）−２−［（６−メチルピリジン−２−）スルホニル］エタン−１−オン、および
（実施例３１）
１−（アダマンタン−１−イル）−２−［（６−メチルピリジン−２−）スルフィニル］エタン−１−オン
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１−アダマンタン−１−イル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イルスルファニル）−エタノン（３７３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の冷却（−５℃）溶液に、ｍＣＰＢＡ（３４２ｍｇ、純度６０〜７７％）を加えた。混合物を−５℃で１時間撹拌し、ＤＣＭと５％炭酸ナトリウム溶液に分配させた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラム（メタノール−ＤＣＭ；勾配溶離）で精製して実施例３０を白色固体（３３ｍｇ、８％）として得た。ｍｐ  １５１−１５２℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．７０に単一スポット（２５％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．５６−１．７２  （６Ｈ，  ｍ，  ３×ＣＨ２），  １．７７  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ３×ＣＨ２），  ２．０５  （３Ｈ，  広幅，  ３×ＣＨ），  ２．６０  （３Ｈ，  ｓ，  ＣＨ３），  ４．６７  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２），  ７．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ７．８２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ＡｒＨ）および７．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ＡｒＨ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３４（Ｍ＋＋Ｈ）；ｔｒ＝１．０６分  ５％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２４ＮＯ３Ｓ（Ｍ＋＋Ｈ）の計算値３３４．１４７７，実測値３３４．１４５８；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．４５分（＞９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３４７】
実施例３１を白色固体（２７０ｍｇ、６９％）として得た。ｍｐ  ７５−７６℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５５に単一スポット（２５％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．５９−１．７６  （６Ｈ，  ｍ，  ３×ＣＨ２），  １．８１  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ３×ＣＨ２），  ２．０４  （３Ｈ，  広幅，  ３×ＣＨ），  ２．５７  （３Ｈ，  ｓ，  ＣＨ３），  ４．０３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １５．４  Ｈｚ，  ＣＨ），  ４．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １５．４  Ｈｚ，  ＣＨ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  ＡｒＨ）および７．８０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  ＡｒＨ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１８（Ｍ＋＋Ｈ）；ｔｒ＝１．１１分  ５％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２４ＮＯ３Ｓ（Ｍ＋＋Ｈ）の計算値３３４．１４７７，実測値３３４．１４５８；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．４８分（＞９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３４８】
（実施例３２）
１−（アダマンタン−１−イル）−２−（ピリジン−４−スルホニル）エタン−１−オン、および
（実施例３３）
１−（アダマンタン−１−イル）−２−（ピリジン−４−スルフィニル）エタン−１−オン
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１−アダマンタン−１−イル−２−（ピリジン−４−イルスルファニル）−エタノン（３７０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の冷却（−５℃）溶液に、ｍＣＰＢＡ（３５５ｍｇ、純度６０〜７７％）を加えた。混合物を−５℃で１時間撹拌し、ＤＣＭと５％炭酸ナトリウム溶液に分配させた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラム（メタノール−ＤＣＭ；勾配溶離）で精製して実施例３２を白色固体（２５ｍｇ、６％）として得た。ｍｐ  １４３−１４４℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５１に単一スポット（３５％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６１−１．７０  （６Ｈ，  ｍ，  ３×ＣＨ２），  １．７４  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ３×ＣＨ２），  ２．０５  （３Ｈ，  広幅，  ３×ＣＨ），  ４．３３  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２），  ７．７９  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．４  Ｈｚ，  ＡｒＨ）および８．９０  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．４  Ｈｚ，  ＡｒＨ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２０（Ｍ＋＋Ｈ）；ｔｒ＝１．００分  ５％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２２ＮＯ３Ｓ（Ｍ＋＋Ｈ）の計算値３２０．１３２０，実測値３２０．１３０４；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．１４分（＞９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３４９】
実施例３３を白色固体（３００ｍｇ、７７％）として得た。ｍｐ  １３６−１３８℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４６に単一スポット（３５％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６０−１．６８  （６Ｈ，  ｍ，  ３×ＣＨ２），  １．７４  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ３×ＣＨ２），  ２．０２  （３Ｈ，  広幅，  ３×ＣＨ），  ３．８６（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １５．７  Ｈｚ，  ＣＨ），  ４．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １５．７  Ｈｚ，  ＣＨ），  ７．６２  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．３  Ｈｚ，  ＡｒＨ）および８．７８  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．４  Ｈｚ，  ＡｒＨ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０４（Ｍ＋＋Ｈ）；ｔｒ＝１．０２分  ５％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２２ＮＯ２Ｓ（Ｍ＋＋Ｈ）の計算値３０４．１３７１，実測値３０４．１３５９；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．０２分（＞９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３５０】
（実施例３４）
６−｛［２−（アダマンタン−１−イル）−２−オキソエチル］スルファニル｝−Ｎ−エチルピリジン−３−カルボキサミド
表題化合物を、６−｛［２−（アダマンタン−１−イル）−２−オキソエチル］スルファニル｝ピリジン−３−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（２ＭＴＨＦ溶液、０．２４ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）から一般的なアミド生成法で合成した。表題化合物（７０ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。ｍｐ  １３５．５−１３７℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．６６に単一スポット（４０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ   １．２２  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ＣＨ３），  １．６８−１．７９  （６Ｈ，  ｍ，  ３×ＣＨ２），  １．９３  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ３×ＣＨ２），  ２．０７  （３Ｈ，  広幅，  ３×ＣＨ），３．４６  （２Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２），  ４．２３  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２），  ６．１５  （１Ｈ，  ｓ，  ＮＨ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １．０  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ２．２  Ｈｚ，  ＡｒＨ），および８．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ＡｒＨ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５９（Ｍ＋＋Ｈ），ｔｒ＝１．１９分（９９％）５％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２７Ｎ２Ｏ２Ｓ（Ｍ＋＋Ｈ）の計算値３５９．１７９３，実測値３５９．１７７３；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．６４分（９８％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３５１】
（実施例３５）
６−（２−アダマンタン−１−イル−２−オキソ−エチルスルファニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド
表題化合物を、６−｛［２−（アダマンタン−１−イル）−２−オキソエチル］スルファニル｝ピリジン−３−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（４０％水溶液、０．０６ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）から一般的なアミド生成法で合成した。表題化合物（６０ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。ｍｐ  ６２．５−６４．５℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．６０に単一スポット（３０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ   １．６５−１．７９  （６Ｈ，  ｍ，  ３×ＣＨ２），  １．９４  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ３×ＣＨ２），  ２．０７  （３Ｈ，  広幅，  ３×ＣＨ），  ３．０２  （３Ｈ，  ｓ，  ＣＨ３），  ３．０７  （３Ｈ，  ｓ，  ＣＨ３），  ４．２３  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２），  ７．２４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ０．８  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ７．５３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．２  Ｈｚ，  ＡｒＨ），および８．４１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．２，  ０．８  Ｈｚ，  ＡｒＨ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５９（Ｍ＋＋Ｈ），ｔｒ＝１．０９分（９９％）５％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２７Ｎ２Ｏ２Ｓ（Ｍ＋＋Ｈ）の計算値３５９．１７９３，実測値３５９．１７７８；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．６１分（９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３５２】
（実施例３６）
６−（２−アダマンタン−１−イル−２−オキソ−エチルスルファニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
表題化合物を、６−｛［２−（アダマンタン−１−イル）−２−オキソエチル］スルファニル｝ピリジン−３−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（４０％水溶液、０．０４ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）から一般的なアミド生成法で合成した。表題化合物（３８ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。ｍｐ  １８４−１８５．５℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５７に単一スポット（３０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ   １．６３−１．８０  （６Ｈ，  ｍ，  ３×ＣＨ２），  １．９４  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ３×ＣＨ２），  ２．０７  （３Ｈ，  広幅，  ３×ＣＨ），  ２．９７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ＣＨ３），  ４．２３  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２），  ６．２２  （１Ｈ，  ｂｒ，  ＮＨ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  １．６  Ｈｚ，  ＡｒＨ），および８．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ＡｒＨ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４５（Ｍ＋＋Ｈ），ｔｒ＝１．１１分（９９％）５％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２５Ｎ２Ｏ２Ｓ（Ｍ＋＋Ｈ）の計算値３４５．１６３７，３４５．１６２３；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．４０分（９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３５３】
（実施例３７）
６−（２−アダマンタン−１−イル−２−オキソ−エチルスルファニル）−ニコチンアミド
表題化合物を、６−｛［２−（アダマンタン−１−イル）−２−オキソエチル］スルファニル｝ピリジン−３−カルボン酸（１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびアンモニア（メタノール中の７Ｎ溶液、０．１４ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）から一般的なアミド生成法で合成した。表題化合物（３８ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。ｍｐ  １７２−１７３５℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３３に単一スポット（５０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ   １．６９−１．８２  （６Ｈ，  ｍ，  ３×ＣＨ２），  １．９５  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ３×ＣＨ２），  ２．０８  （３Ｈ，  ｂｒ，  ３×ＣＨ），  ４．２４  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２），  ５．９８  （２Ｈ，  ｂｒ，  ＮＨ２），  ７．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ７．８６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．５  Ｈｚ，  ＡｒＨ），および８．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  ＡｒＨ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３１（Ｍ＋＋Ｈ），ｔｒ＝１．０５分（９９％）５％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２３Ｎ２Ｏ２Ｓ（Ｍ＋＋Ｈ）の計算値３３１．１４８０，実測値３３１．１４６４；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．２３分（９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３５４】
（実施例３８）
１−アダマンタン−１−イル−３−ピリジン−３−イル−プロペノン
メタノール（１０ｍＬ）中のアダマンタン−１−イルメチルケトン（２５６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン−３−カルバルデヒド（２１４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮａＯＨ（２００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で終夜撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌで中和し、水で希釈した。固体を収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥した。フラッシュカラム（ＤＣＭ−酢酸エチル；勾配溶離）で精製して表題化合物を黄色固体（３３０ｍｇ、６２％）として得た。ｍｐ  １０７−１０８．５℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５０に単一スポット（３０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６９−１．８０  （６Ｈ，  ｍ，  ３×ＣＨ２），  １．８７  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ３×ＣＨ２），  ２．０８  （３Ｈ，  ｂｒ，  ３×ＣＨ），  ７．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １５．７  Ｈｚ，  ＣＨ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ５．０  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １５．７  Ｈｚ，  ＣＨ），  ７．８６  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．９  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ８．５８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．６，  １．８  Ｈｚ，  ＡｒＨ）および８．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  ＡｒＨ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６８（Ｍ＋＋Ｈ）；ｔｒ＝１．３１分（＞９９％）５％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２２ＮＯ（Ｍ＋＋Ｈ）の計算値２６８．１７０１，実測値２６８．１６９９；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝３．１７分（＞９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３５５】
（実施例３９）
１−アダマンタン−１−イル−３−ピリジン−３−イル−プロパン−１−オン
メタノール（２０ｍＬ）中の１−アダマンタン−１−イル−３−ピリジン−３−イル−プロペノン（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（７５ｍｇ）を用いて大気圧下で１２時間水素化した。セライト（ｃｅｌｉｔｅ）でろ過して触媒を除いた後、溶液を濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラム（ＤＣＭ−酢酸エチル；勾配溶離）で精製して表題化合物を灰白色固体（３５ｍｇ、２９％）として得た。ｍｐ  ４３−４４．５℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５５に単一スポット（４０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６１−１．７３  （６Ｈ，  ｍ，  ３×ＣＨ２），  １．７４  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  ３×ＣＨ２），  ２．０１  （３Ｈ，  広幅，  ３×ＣＨ），  ２．７２−２．８８  （４Ｈ，  ｍ，  ２×ＣＨ２），  ７．１８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ４．９  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ７．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ＡｒＨ）および８．４１−８．４３  （２Ｈ，  ｍ，  ＡｒＨ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７０（Ｍ＋＋Ｈ）；ｔｒ＝１．２３分  ５％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２４ＮＯ（Ｍ＋＋Ｎａ）の計算値２７０．１８５８，実測値２７０．１８５５；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝３．１５分（９８％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３５６】
（実施例４０）
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−エタノン
２−メルカプト−１−メチルイミダゾール（７２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をそのままで、ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中の２−ブロモ−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−エタノン（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の室温での溶液に加え、次いで混合物にＥｔ３Ｎ（０．１７７ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）をそのままで加え、反応物を３６時間撹拌した。残った痕跡量のチオールを、樹脂製の小形スパチュラで２−クロロトリチルクロリドを加えてクエンチし、１時間撹拌し、次いで混合物をろ過し、真空下で濃縮した。粗製混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  勾配０〜５０％）で精製して予想した化合物（２０ｍｇ、９５％）を透明油状物として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ０．２に単一スポット（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５：５）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．１９−１．６６  （ｍ，  ６Ｈ，），  １．７３−１．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２３−２．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３−７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．２９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３４９（Ｍ＋）；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．８０分（＞９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３５７】
（実施例４１）
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチル］−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−エタノン
２−メルカプト−１−メチルイミダゾール（５７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をそのままで、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチル］−エタノン（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の室温での溶液に加え、次いで混合物にＥｔ３Ｎ（０．１３９ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）をそのままで加え、反応物を終夜撹拌し、さらに終夜撹拌した。残った痕跡量のチオールを、樹脂製の小形スパチュラで２−クロロトリチルクロリドを加えてクエンチし、３０分間撹拌した。次いで混合物をろ過し、真空下で濃縮した。粗製混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  勾配０〜４０％）で精製して予想した化合物（２０ｍｇ、９０％）を黄色油状物として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ０．２に単一スポット（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６：４）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．５２−１．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８０−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２−２．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２−７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３３５（Ｍ＋）；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．６０分（＞９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３５８】
（実施例４２）
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−エタノン
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−ヒドロキシ−エタノン（７２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＨＦ中のＮａＨ（１＋１ｍＬ）を混合物に加え、１０分間撹拌し、続いて２−ピコリルクロリドＨＣｌ（５７．４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をそのままで加え、反応物を終夜かけて室温に徐々に加温した。２２時間後、水を加えて反応物をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。粗反応物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜７０％勾配）で精製して表題化合物（４３ｍｇ、４３％）を透明な油状物として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ０．２５に単一スポット（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ    １．８２−２．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８−２．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１−２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６６  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．２２−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｄ  ｂｒ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．３５分（１００％）２０％水−メタホール中。
【０３５９】
（実施例４３）
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチル］−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−スルホニル）−エタノン
（実施例４４）
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチル］−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−スルフィニル）−エタノン
ｍ−ＣＰＢＡ（１３２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をそのままで、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチル］−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−エタノン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で４０分間かけて加えた。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えて反応物をクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し、有機層を水で洗浄し次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、続いてろ過し、真空下で濃縮した。粗製混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  勾配０〜８０％）で精製して予想したスルホン実施例４３（１１．６ｍｇ、１１％）を灰白色固体として、予想したスルホキシド実施例４４（６６．９ｍｇ、６６％）を透明油状物として得た。
実施例４３：ＴＬＣ  Ｒｆ０．５１に単一スポット（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：８）；Ｍｐ＝［１３８．４−１４１．３℃］；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．５２−１．７６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７６−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４−２．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．９８  （ｓ  ｂｒ，  １Ｈ），  ７．０８−７．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２８−７．３５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３６５（Ｍ＋）；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．３５分（１００％）１０％水−アセトニトリル中。
実施例４４：ＴＬＣ  Ｒｆ０．１２に単一スポット（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：８）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．４６−１．７６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７６−１．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２−２．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｓ  ｂｒ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ  ｂｒ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５−７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８−７．３４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３５１（Ｍ＋，４０）；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．２１分（１００％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３６０】
（実施例４５）
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−スルホニル）−エタノン
（実施例４６）
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−スルフィニル）−エタノン
ｍ−ＣＰＢＡ（２２９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をそのままで、無水ＤＣＭ（９ｍＬ）中の１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−エタノン（１７９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で２時間かけて加えた。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えて反応物をクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し、次いで有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、続いてろ過し、真空下で濃縮した。粗製混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  勾配０〜８０％）で精製して予想したスルホン実施例４５（８４．１ｍｇ、４３％）を灰白色固体として、予想したスルホキシド実施例４６（７７．９ｍｇ、４２％）を黄色油状物として得た。
実施例４５：：ＴＬＣ  Ｒｆ０．４８に単一スポット（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：７）；Ｍｐ＝［１０９．１−１１３．２℃］；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．５２−１．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７３−１．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８−２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．３０  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８−７．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２６−７．３４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋＋Ｎａ）；ＨＰＬＣ（０１１７７ａ−１）ｔｒ＝２．４４分（９８．８％）１０％水−アセトニトリル中。
実施例４６：ＴＬＣ  Ｒｆ０．１０に単一スポット（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：７）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２０−１．６６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７３−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５−２．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  −７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６−７．３３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３８７．１２（Ｍ＋＋  Ｎａ）；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．２９分（９８．９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３６１】
（実施例４７）
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−（ピリジン−２−イルスルファニル）−エタノン
２−メルカプトピリジン（６６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をそのままで、ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中の２−ブロモ−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−エタノン（１８６．９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の室温での溶液に加え、次いで混合物にＥｔ３Ｎ（０．１６５ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）をそのままで加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。粗製混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  勾配０〜２０％）で精製して予想した化合物（１５８．７ｍｇ、７７％）を黄色油状物として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ０．３２に単一スポット（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８：２）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２０−１．４１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８−１．７０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．８２−１．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４−２．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．９０  （ｄｄ  ｂｒ，  Ｊ  ＝  ７．４，  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ  ｂｒ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６−７．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４０  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄｔ  ｂｒ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３６８（Ｍ＋＋Ｎａ）；厳密な質量（計算値ＭＨ＋）＝３４６．１０２７；（実測値）＝３４６．１０２９；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝４．３４分（９１．５％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３６２】
（実施例４８）
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−（ピリジン−２−スルホニル）−エタノン
（実施例４９）
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−（ピリジン−２−スルフィニル）−エタノン
ｍ−ＣＰＢＡ（１７５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をそのままで、無水ＤＣＭ（７ｍＬ）中の１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−（ピリジン−２−イルスルファニル）−エタノン（１３５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で２時間３０分かけて加えた。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えて反応物をクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し、次いで有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、続いてろ過し、濃縮した。粗製混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  勾配０〜４０％）で精製して予想したスルホン実施例４８（１１４．９ｍｇ、７８％）を白色固体として、予想したスルホキシド実施例４９（２８．１ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。
実施例４８：ＴＬＣ  Ｒｆ０．１６に単一スポット（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３）；Ｍｐ＝［９５．０−９８．５℃］；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．１９−１．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６−１．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７２−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０６−２．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０９−７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６−７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  ４．７，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ  ｂｒ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｄ  ｂｒ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ）；  厳密な質量（計算値）＝３７８．０９２５；（実測値）＝３７８．０９１９；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．６５分（９８．４％）１０％水−アセトニトリル中。
実施例４９：ＴＬＣ  Ｒｆ０．１０に単一スポット（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：７）；Ｍｐ＝［１３３．５−１４１．５℃］；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．１５−１．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０−１．７０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７５−１．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７−２．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４−７．３７  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．８３−７．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．５０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；  厳密な質量（計算値）＝３６２．０９７６；（実測値）＝３６２．０９８２；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．６３分（１００％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３６３】
（実施例５０）
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチル］−２−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−エタノン
５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、次いでＫ２ＣＯ３（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をアセトン（３ｍＬ）中の２−ブロモ−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチル］−エタノン（３７．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の室温での溶液に加えた。反応物を室温で２１時間撹拌し、次いで水を加えてクエンチした。ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出を行い、次いで有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン（ｈｅｘ）／ＥｔＯＡｃ  ０〜４０％勾配）で精製して予想した表題化合物（３３．５ｍｇ、８４％）を透明な油状物として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ０．１１に単一スポット（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６：４）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．９０−２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４５−２．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０−７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８−７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３３０（Ｍ＋）；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．８５分（１００％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３６４】
（実施例５１）
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−エタノン
５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（４３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、次いでＫ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、アセトン（５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−エタノン（１２４．２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の室温での溶液に加えた。反応物を室温で終夜（２０時間）撹拌し、次いで水を加えてクエンチした。ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出を行い、次いで有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜４０％勾配）で精製して表題化合物（１２０ｍｇ、８９％）を透明な油状物として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ０．１５に単一スポット（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６：４）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２６−１．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８−１．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２８−２．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２−７．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３４４（Ｍ＋）；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝３．２２分（１００％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３６５】
（実施例５２）
３−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−ブタン−２−オン
２−メルカプト−１−メチルイミダゾール（４０．８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をそのままで、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の１−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ブタン−２−オン（９８．５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の室温での溶液に加え、次いでＥｔ３Ｎ（０．０９８ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）をそのままで混合物に加え、反応物を終夜撹拌した。チオール残留物を、樹脂製の小形スパチュラで２−クロロトリチルクロリドを３０分間で加えて捕捉し、次いで混合物をろ過し、真空下で濃縮した。粗製混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  勾配０〜４０％）で精製して予想した化合物（１０８．５ｍｇ、１００％）を茶色固体として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ０．４７に単一スポット（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  １：９）；Ｍｐ＝［４３．７−４７．３℃］；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．４６  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７−７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ）；  厳密な質量：計算値（Ｍ＋＋Ｈ）３０９．０８２３；実測値３０９．０８１１；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．０６分（１００％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３６６】
（実施例５３）
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−エタノン
５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（３９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、次いでＫ２ＣＯ３（９９．５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、アセトン（５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−エタノン（１０４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の室温での溶液に加えた。反応物を室温で２４時間撹拌し、次いで水を加えてクエンチした。ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出を行い、次いで有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜５０％勾配）で精製して表題化合物（１１６．２ｍｇ、＞９９％）をオレンジ色固体として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ０．１３に単一スポット（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６：４）；Ｍｐ＝［４８．５−５０．３℃］；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．８４−２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８−２．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７−２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９−７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３１６（Ｍ＋）；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．２９分（＞９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３６７】
（実施例５４）
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−エタノン
５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、次いでＫ２ＣＯ３（１５２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、アセトン（７ｍＬ）中の２−ブロモ−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−エタノン（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、純粋でない化合物）の室温での溶液に加えた。反応物を室温で２０時間撹拌し、次いで水を加えてクエンチした。ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出を行い、次いで有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜５０％勾配）で精製して表題化合物（２９ｍｇ、１７％）をオレンジ色固体として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ０．１４に単一スポット（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６：４）；Ｍｐ＝［７５．３−８１．４℃］；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．１９−１．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３０２（Ｍ＋）；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．０３分（９７％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３６８】
（実施例５５）
１−アダマンタン−１−イル−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エタノン
Ｋ２ＣＯ３（１０７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、アセトン（５ｍＬ）中の１−アダマンチルブロモメチルケトン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および５−トリ（フルオロメチル）−２−ピリジノール（６４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の室温での溶液に加えた。反応物を室温で２０時間撹拌し、次いで水を加えてクエンチした。ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出を行い、次いで有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜２０％勾配）で精製して表題化合物（１１８．６ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ０．２２に単一スポット（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３）；Ｍｐ＝［１０１．７−１０３．５℃］；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．６５−２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．０８  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ４．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．５８  （ｄ  ｂｒ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋−Ｈ），３３９（Ｍ＋）；厳密な質量：計算値（Ｍ＋＋Ｈ）３４０．１５１９；実測値３４０．１５２１；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．２０分（１００％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３６９】
（実施例５６）
１−アダマンタン−１−イル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ）−エタノン
ＮａＨ（２３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をそのままで、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−メタノール（０．０９８ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、３０分間撹拌した。次いで１−アダマンチルブロモメチルケトン（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をカニューレで懸濁液に加え、反応物を２４時間撹拌した。水を加えて反応物をクエンチした。ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出を行い、次いで有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜２０％勾配）で精製して表題化合物（７６．６ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ０．３１に単一スポット（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３）；Ｍｐ＝［１０５．７−１０９．８℃］；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．５８−１．８０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．０１  （ｓ  ｂｒ，  ３Ｈ），  ４．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｓ  ｂｒ，  １Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋＋Ｎａ）；厳密な質量：計算値（Ｍ＋＋Ｈ）３５４．１６７５；実測値３５４．１６６４；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝３．２２分（９６．６％）５％水−メタホール中。
【０３７０】
（実施例５７）
１−アダマンタン−１−イル−２−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−エタノン
Ｋ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、アセトン（５ｍＬ）中の１−アダマンチルブロモメチルケトン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および５−クロロ−３−ピリジノール（５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の室温での溶液に加えた。反応物を２０時間撹拌し、次いで水を加えてクエンチした。ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出を行い、次いで有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜３０％勾配）で精製して表題化合物（８９．９ｍｇ、７５．５％）をパール状の白色固体として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ０．３４に単一スポット（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３）；Ｍｐ＝［１２６．５−１２８．０℃］；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．６３−１．８２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．０７  （ｓ  ｂｒ，  ３Ｈ），  ４．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０６−７．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３２８（Ｍ＋＋Ｎａ）；厳密な質量：計算値（Ｍ＋＋Ｈ）３０６．１２５５；実測値３０６．１２４４；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．８２分（１００％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３７１】
（実施例５８）
１−アダマンタン−１−イル−２−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エタノン
Ｋ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、アセトン（５ｍＬ）中の１−アダマンチルブロモメチルケトン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および６−クロロ−２−ピリジノール（５０．５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の室温での溶液に加えた。反応物を室温で２０時間撹拌し、次いで水を加えてクエンチした。ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出を行い、次いで有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。粗残留物は精製を必要とせず、予想したエーテル（１１９ｍｇ、＞９９％）を白色固体として単離した。ＴＬＣ  Ｒｆ０．４０に単一スポット（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３）；Ｍｐ＝［８９．５−９３．２℃］；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．６５−１．８２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．０６  （ｓ  ｂｒ，  ３Ｈ），  ５．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３２８（Ｍ＋＋Ｎａ）；厳密な質量：計算値（Ｍ＋＋Ｈ）３０６．１２５５；実測値３０６．１２６１；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝４．０４分（１００％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３７２】
（実施例５９）
１−アダマンタン−１−イル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチルスルファニル）−エタノン
ＮａＯＨ（水の中に１Ｍ、１．０８ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を、アセトン（５ｍＬ）中のチオ酢酸Ｓ−（２−アダマンタン−１−イル−２−オキソ−エチル）エステル（２７２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の室温（Ｔ＝１６℃）での溶液に加えた。出発原料が消費されたら、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の５−クロロメチル−２−トリフルオロメチル−ピリジン（２１１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１５０μｌ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレで加え、終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、次いで有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜１０％勾配）で精製して予想した化合物（７８．６ｍｇ、２０％）を黄色固体として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ０．５０に単一スポット（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３）；Ｍｐ＝［７９．７−８２．２℃］；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．５８−１．８０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．０２  （ｓ  ｂｒ，  ３Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｓ  ｂｒ，  １Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３６８（Ｍ＋−１Ｈ）；厳密な質量：計算値（Ｍ＋Ｈ）＋３７０．１４４７；実測値３７０．１４３６；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝３．４４分（９７．５％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３７３】
（実施例６０）
１−アダマンタン−１−イル−２−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エタノン
Ｋ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、アセトン（５ｍＬ）中の１−アダマンチルブロモメチルケトン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−ピリジノール（５０．５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の室温での溶液に加えた。反応物を室温で２０時間撹拌し、次いで水を加えてクエンチした。ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出を行い、次いで有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。粗残留物は精製を必要とせず、予想した化合物（１１７．４ｍｇ、９８％）を灰白色固体として単離した。ＴＬＣ  Ｒｆ０．２６に単一スポット（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３）；Ｍｐ＝［１２４．２−１２８．９℃］；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．６３−１．８２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．０５  （ｓ  ｂｒ，  ３Ｈ），  ４．９４  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３２８．０４（Ｍ＋＋Ｎａ）；厳密な質量：計算値（Ｍ＋＋Ｈ）３０６．１２５５；実測値３０６．１２４６；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．３８分（９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３７４】
（実施例６１）
１−アダマンタン−１−イル−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−エタノン
メタノール（２ｍＬ）中の３−ヒドロキシピリジン（９５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＯＮａ（６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下室温で３０分間撹拌し、乾燥するまで蒸発させ、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のアダマンタン−１−イルブロモメチルケトン（２５７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を窒素雰囲気下で終夜撹拌し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラム（ＤＣＭ−酢酸エチル；勾配溶離）で精製して表題化合物を灰白色固体（５０ｍｇ、１８％）として得た。ｍｐ  ７３−７５℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５７に単一スポット（５０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ   １．７５−１．８２  （６Ｈ，  ｍ，  ３×ＣＨ２），  １．９２  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ３×ＣＨ２），  ２．０８  （３Ｈ，  ｂｒ，  ３×ＣＨ），  ４．９１  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２），  ７．１０−７．２１  （２Ｈ，  ｍ，  ＡｒＨ），  ８．２２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．６，  １．３  Ｈｚ，  ＡｒＨ），および８．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ＡｒＨ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７０（Ｍ＋−Ｈ），ｔｒ＝１．０９分（９９％）５％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２２ＮＯ２（Ｍ＋＋Ｈ）の計算値２７２．１６５１，実測値２７２．１６７２；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．３９分（９６％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３７５】
（実施例６２）
１−アダマンタン−１−イル−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチルスルファニル）−エタノン
アセトン（４ｍＬ）中の１−（アダマンタン−１−イル）−２−（アセチルスルファニル）エタン−１−オン（５０４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ））を加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌し、ＣＨ３ＣＮ−Ｅｔ３Ｎ（４ｍＬ−２ｍＬ）中の２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン（３２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃと水に分配させた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。フラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン  勾配溶離）で精製して生成物（２２０ｍｇ、３３％）を灰白色固体として得た。ｍｐ  ８８−９０℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．６６に単一スポット（３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６３−１．８１  （６Ｈ，  ｍ，  ３×ＣＨ２），  ２．０３  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ３×ＣＨ２），  ２．０４  （３Ｈ，  ｂｒ，  ３×ＣＨ），  ３．１９  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２），  ３．６８  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２），  ７．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．５  Ｈｚ，  ＡｒＨ）および８．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  ＡｒＨ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３４（Ｍ＋−Ｈ），ｔｒ＝１．３０分  ５％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２３ＣｌＮＯＳ（Ｍ＋＋Ｈ）の計算値３３６．１１８９，実測値３３６．１１７１；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝４．１０分（９５％）３０％水−アセトニトリル中。
【０３７６】
（実施例６３）
１−アダマンタン−１−イル−２−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルフィニル）−エタノン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−アダマンタン−１−イル−２−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−エタノン（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ｍＣＰＢＡ（１８８ｍｇ、純度６０〜７７％）を加えた。混合物を−１０℃で５０分間撹拌し、ＤＣＭと５％炭酸ナトリウム溶液に分配させた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。フラッシュカラム（メタノール−ＤＣＭ；勾配溶離）で精製して表題化合物を白色固体（１８０ｍｇ、８５％）として得た。ｍｐ  １２４．５−１２７℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４９に単一スポット（１０％  ＣＨ３ＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６２−１．８４  （１２Ｈ，  ｍ，  ６×ＣＨ２），  ２．０７  （３Ｈ，  ｂｒ，  ３×ＣＨ），  ３．９７  （３Ｈ，  ｓ，  ＣＨ３），  ４．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １５  Ｈｚ，  ＣＨ），  ５．０９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １５  Ｈｚ，  ＣＨ）および８．２０  （１Ｈ，  ｓ，  ＡｒＨ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０６（Ｍ＋−Ｈ）；），ｔｒ＝０．９３分  ５％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３Ｏ２ＳＮａ（Ｍ＋＋Ｎａ）の計算値３３０．１２５２，実測値３３０．１２２３；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．１０分（９４％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３７７】
（実施例６４）
１−アダマンタン−１−イル−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメタンスルホニル）−エタノン、および
（実施例６５）
１−アダマンタン−１−イル−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメタンスルフィニル）−エタノン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−アダマンタン−１−イル−２−（６−クロロ−ピリジン−  ３−イルメチルスルファニル）−エタノン（１８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ｍＣＰＢＡ（１４７ｍｇ、純度６０〜７７％）を加えた。混合物を−１０℃で４５分間撹拌し、ＤＣＭと５％炭酸ナトリウム溶液に分配させた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。フラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ；勾配溶離）で精製して実施例６４を白色固体（２８ｍｇ、１４％）として得た。ｍｐ  １５９−１６１℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．６９に単一スポット（２０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６２−１．７８  （６Ｈ，  ｍ，  ３×ＣＨ２），  １．７９  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ３×ＣＨ２），  ２．０８  （３Ｈ，  ｂｒ，  ３×ＣＨ），  ３．９０  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２），  ４．５２  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２），  ７．３８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ７．８２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．５  Ｈｚ，  ＡｒＨ）および８．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  ＡｒＨ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋−Ｈ）；），ｔｒ＝１．０２分  ５％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＮＯ３ＳＮａ（Ｍ＋＋Ｎａ）の計算値３９０．０９０７，実測値３９０．０８８６；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝１．０２分（９６％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３７８】
実施例６５を白色固体（９２ｍｇ、４８％）として得た。ｍｐ  １５３−１５４℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．２７に単一スポット（２０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６３−１．７７  （１２Ｈ，  ｍ，  ６×ＣＨ２），  ２．０７  （３Ｈ，  ｂｒ，  ３×ＣＨ），  ３．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ，  ＣＨ），  ３．９６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ，  ＣＨ），  ４．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４  Ｈｚ，  ＣＨ），  ４．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４  Ｈｚ，  ＣＨ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ２．５  Ｈｚ，  ＡｒＨ）および８．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ＡｒＨ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５０（Ｍ＋−Ｈ）；），ｔｒ＝１．００分  ５％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＮＯ２ＳＮａ（Ｍ＋＋Ｎａ）の計算値３７４．０９５７，実測値３７４．０９４６；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝１．４５分（＞９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３７９】
（実施例６６）
１−アダマンタン−１−イル−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルスルファニル）−エタノン
アセトニトリル（１５ｍＬ）中のアダマンタン−１−イルブロモメチルケトン（５１４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−チオール（３６０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムに分配させた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して表題化合物を白色固体（６１０ｍｇ、８６％）として得た。ｍｐ  １４１−１４２℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．７２に単一スポット（２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６９−１．８０  （６Ｈ，  ｍ，  ３×ＣＨ２），  １．９４  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ３×ＣＨ２），  ２．０８  （３Ｈ，  ｂｒ，  ３×ＣＨ），  ４．２６  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２），  ７．３０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ７．６４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．５  Ｈｚ，  ＡｒＨ）および８．５５  （１Ｈ，  ｓ，  ＡｒＨ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ＋−Ｈ）；ｔｒ＝１．５０分  ５％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２０Ｆ３ＮＯＳＮａ（Ｍ＋＋Ｎａ）の計算値３７８．１１１５，実測値３７８．１０９；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝６．６３分（＞９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３８０】
（実施例６７）
１−アダマンタン−１−イル−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−スルホニル）−エタノン、および
（実施例６８）
１−アダマンタン−１−イル−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−スルフィニル）−エタノン
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の１−アダマンタン−１−イル−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルスルファニル）−エタノン（４７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の冷却（−５℃）溶液に、ｍＣＰＢＡ（３６２ｍｇ、純度６０〜７７％）を加えた。混合物を−５℃で４５分間撹拌し、ＤＣＭと５％炭酸ナトリウム溶液に分配させた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。フラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；勾配溶離）で精製して実施例６７を白色固体（１５７ｍｇ、３１％）として得た。ｍｐ  １３８−１３９℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４２に単一スポット（４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．５４−１．７７  （１２Ｈ，  ｍ，  ６×ＣＨ２），  ２．０６  （３Ｈ，  ｂｒ，  ３×ＣＨ），  ４．７２  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２），  ８．２５  （２Ｈ，  ｓ，  ＡｒＨ）および８．９３  （１Ｈ，  ｓ，  ＡｒＨ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８６（Ｍ＋−Ｈ）；ｔｒ＝２．５９分  ２０％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２０Ｆ３ＮＯ３ＳＮａ（Ｍ＋＋Ｎａ）の計算値４１０．１０１４，実測値４１０．０９８５；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．３６分（９７％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３８１】
実施例６８を白色固体（１１８ｍｇ、２４％）として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３６に単一スポット（４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６７−１．８１  （１２Ｈ，  ｍ，  ６×ＣＨ２），  ２．０５  （３Ｈ，  ｂｒ，  ３×ＣＨ），  ４．０８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １５  Ｈｚ，  ＣＨ），  ４．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １５  Ｈｚ，  ＣＨ），  ４．３８  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２），  ），  ８．１８  （２Ｈ，  ｓ，  ＡｒＨ）および８．８６  （１Ｈ，  ｓ，  ＡｒＨ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７０（Ｍ＋−Ｈ）；ｔｒ＝２．９２分  ２０％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２０Ｆ３ＮＯ２ＳＮａ（Ｍ＋＋Ｎａ）の計算値３９４．１０６５，実測値３９４．１０４２；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．４１分（９８％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３８２】
（実施例６９）
１−アダマンタン−１−イル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメタンスルホニル）−エタノン
ｍ−ＣＰＢＡ（７６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をそのままで、無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の１−アダマンタン−１−イル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチルスルファニル）−エタノン（６０．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で１時間かけて加えた。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えて反応物をクエンチし、ＤＣＭで抽出し、水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、続いてろ過し、減圧下で濃縮した。粗製混合物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン中に０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配で精製して予想したスルホン（１８．３ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ０．１４に単一スポット（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８：２）；Ｍｐ＝［１４５．３−１４９．１℃］；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．６０−１．７６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．０８  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｓ，  １Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋−Ｈ）；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．１２分（９７％）１０％水−メタホール中。
【０３８３】
（実施例７０）
２−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−１−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−エタノン
Ｋ２ＣＯ３（１１３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、アセトン（５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−エタノン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（４５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の室温での溶液に加えた。反応物を室温で２０時間撹拌し、次いで水を加えてクエンチした。ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出を行い、次いで有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜５％勾配）で精製して予想した化合物（６２．７ｍｇ、５７％）を黄色油状物として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ０．４６に単一スポット（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．２２  （６Ｈ，  ｓ），  ２．２７  （３Ｈ，  ｓ），  ２．４６  （３Ｈ，  ｓ），  ４．８６  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８４  （２Ｈ，  ｓ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．８，  ８．５  Ｈｚ），  ８．１６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２７０（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝１．８４分（１００％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３８４】
（実施例７１）
３−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ブタン−２−オン
５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（４６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、アセトン（５ｍＬ）中の１−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ブタン−２−オン（１１６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の室温での溶液に加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、次いで水でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出を行い、次いで有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜４０％勾配）で精製して予想した化合物（６７ｍｇ、５３％）を灰白色固体として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ０．９に単一スポット（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３）；Ｍｐ＝［６８．５−７０．９℃］；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．５４  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．０，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３０４（Ｍ＋）；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝１．９８分（９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３８５】
（実施例７２）
２−（ピリジン−３−イルオキシ）−１−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−エタノン
Ｋ２ＣＯ３（１１３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、アセトン（５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−エタノン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシピリジン（３９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の室温での溶液に加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、次いで水でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出を行い、次いで有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜４０％勾配）で精製して予想した化合物（１７．３ｍｇ、１７％）を茶色油状物として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ０．９に単一スポット（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．２４  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｓ  ｂｒ，  １Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２５６（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝１．８５分（９８．８％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３８６】
（実施例７３）
２−（ピリジン−２−イルスルファニル）−１−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−エタノン
Ｅｔ３Ｎ（０．１３６ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−エタノン（１１９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および２−メルカプトピリジン（５４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の室温での溶液に加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチした。ＤＣＭ（×２）で抽出を行い、次いで有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜３０％勾配）で精製して予想した化合物（１３７ｍｇ、＞９９％）を黄色油状物として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ０．６に単一スポット（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６：４）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．２６  （ｓ，  ９Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），    ７．４７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ６．０，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄ  ｂｒ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２７２（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．５６分（９８％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３８７】
（実施例７４）
２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−１−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−エタノン
Ｅｔ３Ｎ（０．２３９ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−エタノン（２０８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および２−メルカプト−１−メチルイミダゾール（９８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の室温での溶液に加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチした。ＤＣＭ（×２）で抽出を行い、次いで有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜４０％勾配）で精製して予想した化合物（２２９ｍｇ、９７％）を黄色油状物として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ０．２３に単一スポット（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６：４）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．１０  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．３２  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｓ  ｂｒ，  １Ｈ），  ７．００  （ｓ  ｂｒ，  １Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２７５（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝１．９９分（９９．５％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３８８】
（実施例７５）
２−（ピリジン−２−スルホニル）−１−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−エタノン
ｍ−ＣＰＢＡ（１２５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をそのままで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−メシチル−２−（ピリジン−２−イルチオ）エタノン（５３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の室温での溶液に加え、終夜撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１０ｍＬ）を加えて反応物をクエンチし、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、続いてろ過し、減圧下で濃縮した。粗製混合物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、石油エーテル中に０〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配で精製して予想した化合物（４７．５ｍｇ、６２％）を白色固体として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ０．３１に単一スポット（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ７：３）；Ｍｐ＝［９５．７−１０１．８℃］；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．１９  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５０−７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４−８．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ４．７，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３０４（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝１．９０分（９３％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３８９】
（実施例７６）
１−アダマンタン−１−イル−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イルメタンスルホニル）−エタノン
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１−アダマンタン−１−イル−２−（ピリジン−２−イルメタンスルフィニル）−エタノン（１．７ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（２．４４ｇ、純度６０〜７７％）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、ＤＣＭと５％炭酸ナトリウム溶液に分配させた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。フラッシュカラム（メタノール−ＤＣＭ；勾配溶離）で精製して白色固体（７００ｍｇ、３５％）を得た。ｍｐ  ２２５−２２７．５℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４６に単一スポット（５％  ＣＨ３ＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６０−１．７７  （６Ｈ，  ｍ，  ３×ＣＨ２），  １．８２  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ３×ＣＨ２），  ２．０５  （３Ｈ，  広幅，  ３×ＣＨ），  ４．６０  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２），  ），  ４．９３  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２），  ７．２７−７．３３  （２Ｈ，  ｍ，  ＡｒＨ），  ７．４６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．５，  ４．４  Ｈｚ，  ＡｒＨ）および８．２１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．４，  ３．０  Ｈｚ，  ＡｒＨ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５０（Ｍ＋＋Ｈ）；ｔｒ＝１．６５分  １０％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ１８Ｈ２４ＮＯ４Ｓ（Ｍ＋＋Ｈ）の計算値３５０．１４２６，実測値３５０．１４１４；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝１．８０分（＞９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３９０】
（実施例７７）
１−アダマンタン−１−イル−２−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニル）−エタノン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−アダマンタン−１−イル−２−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルファニル）−エタノン（２５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（４００ｍｇ、純度６０〜７７％を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、ＤＣＭと５％炭酸ナトリウム溶液に分配させた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。フラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ；勾配溶離）で精製して白色固体（８５ｍｇ、３１％）を得た。ｍｐ  １４９−１５０℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５１に単一スポット（３０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６０−１．８０  （１２Ｈ，  ｍ，  ６×ＣＨ２），  ２．０５  （３Ｈ，  ｂｒ，  ３×ＣＨ），  ４．０２  （３Ｈ，  ｓ，  ＣＨ３），  ４．７１  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２）および８．１７  （１Ｈ，  ｓ，  ＡｒＨ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２２（Ｍ＋−Ｈ）；ｔｒ＝１．６１分  １０％水−メタホール中；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝１．６５分（９７％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３９１】
（実施例７８）
１−アダマンタン−１−イル−２−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファニル）−エタノン
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のアダマンタン−１−イルブロモメチルケトン（６４３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−チオール（３３１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（１ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウムに分配させた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。フラッシュカラム（ＤＣＭ−酢酸エチル；勾配溶離）で精製して表題化合物を白色固体（６７０ｍｇ、８７％）として得た。ｍｐ  １０２−１０５℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３７に単一スポット（８％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６５−１．８０  （６Ｈ，  ｍ，  ３×ＣＨ２），  １．９０  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  ３×ＣＨ２），  ２．０６  （３Ｈ，  ｂｒ，  ３×ＣＨ），  ２．６９  （３Ｈ，  ｓ，  ＣＨ３）および４．４８  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０９（Ｍ＋＋Ｈ）；ｔｒ＝２．５８分  １０％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２ＯＳ２Ｎａ（Ｍ＋＋Ｎａ）の計算値３３１．０９１５，実測値３３１．０８７３；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．６７分（＞９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３９２】
（実施例７９）
１−アダマンタン−１−イル−２−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−スルホニル）−エタノン
（実施例８０）
１−アダマンタン−１−イル−２−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−スルフィニル）−エタノン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−アダマンタン−１−イル−２−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファニル）−エタノン（５３２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の冷却（−５℃）溶液に、ｍＣＰＢＡ（５１７ｍｇ、純度６０〜７７％）を加えた。混合物を−５℃で１．５時間撹拌し、ＤＣＭと５％炭酸ナトリウム溶液に分配させた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。フラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ；勾配溶離）で精製して実施例７９を白色固体（６０ｍｇ、１０％）として得た。ｍｐ  １１１−１１３℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．６９に単一スポット（１２％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６５−１．７５  （６Ｈ，  ｍ，  ３×ＣＨ２），  １．７６  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ３×ＣＨ２），  ２．０６  （３Ｈ，  ｂｒ，  ３×ＣＨ），  ２．８９  （３Ｈ，  ｓ，  ＣＨ３）および４．７５  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４１（Ｍ＋＋Ｈ）；ｔｒ＝１．９５分  １０％水−メタホール中；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．０２分（９５％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３９３】
実施例８０を白色固体（３１０ｍｇ、５６％）として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３７に単一スポット（１２％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６６−１．７９  （６Ｈ，  ｍ，  ３×ＣＨ２），  １．８２  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ３×ＣＨ２），  ２．０６  （３Ｈ，  ｂｒ，  ３×ＣＨ），  ２．８５  （３Ｈ，  ｓ，  ＣＨ３）および４．４４  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  １５  Ｈｚ，  ＣＨ２）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２５（Ｍ＋＋Ｈ）；ｔｒ＝２．００分  ２０％水−メタホール中；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．００分（９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３９４】
（実施例８１）
１−アダマンタン−１−イル−２−（ピリジン−４−イルメチルスルファニル）−エタノン
アセトン（１０ｍＬ）中の１−（アダマンタン−１−イル）−２−（アセチルスルファニル）エタン−１−オン（９２０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ））を加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌し、ＣＨ３ＣＮ−Ｅｔ３Ｎ（１０ｍＬ−４ｍＬ）中の４−ピコリルクロリド（５９１ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃとブラインに分配させた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。フラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ、勾配溶離）で精製して生成物（２０５ｍｇ、１９％）を黄色油状物として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３３に単一スポット（２０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６２−１．７５  （６Ｈ，  ｍ，  ３×ＣＨ２），  １．７８（６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ３×ＣＨ２），  ２．０１  （３Ｈ，  ｂｒ，  ３×ＣＨ），  ３．１７  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２），  ３．６６  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２），  ７．２４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ＡｒＨ）および８．５３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ＡｒＨ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０２（Ｍ＋＋Ｈ），ｔｒ＝２．９０分  １０％水−メタホール中；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝３．０６分（９５％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３９５】
（実施例８２）
１−メシチル−２−（ピリジン−２−イルスルフィニル）エタノン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−メシチル−２−（ピリジン−２−イルチオ）エタノン（１０５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（９５．６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。混合物を−１０℃で１０分間撹拌し、続いてＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、ＤＣＭ（×２）で抽出し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。粗製物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、石油エーテル中に０〜４０％酢酸エチルの勾配で精製して予想した化合物（９１ｍｇ、８２％）を黄色油状物として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ０．１９に単一スポット（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ  ４：６）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２７０ＭＨｚ）  δ  ２．２５  （ｓ，  ９Ｈ），  ４．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２８８（Ｍ＋＋Ｈ）；厳密な質量：計算値（Ｍ＋＋Ｈ）２８８．１０５３；実測値２８８．１０５２；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝１．８４分（９６％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３９６】
（実施例８３）
１−アダマンタン−１−イル−２−（ピリジン−４−イルメタンスルホニル）−エタノン
（実施例８４）
１−アダマンタン−１−イル−２−（ピリジン−４−イルメタンスルフィニル）−エタノン
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の１−アダマンタン−１−イル−２−（ピリジン−４−イルメチルスルファニル）−エタノン（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の冷却（−５℃）溶液に、ｍＣＰＢＡ（１２０ｍｇ、純度６０〜７７％）を加えた。混合物を−５℃で１時間撹拌し、ＤＣＭと５％炭酸ナトリウム溶液に分配させた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。フラッシュカラム（ＣＨ３ＯＨ−ＤＣＭ；勾配溶離）で精製して実施例８３を薄灰色固体（３５ｍｇ、２６％）として得た。ｍｐ  １１９−１２３℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．６７に単一スポット（１０％  ＣＨ３ＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６２−１．７８  （１２Ｈ，  ｍ，  ６×ＣＨ２），  ２．０７  （３Ｈ，  ｂｒ，  ３×ＣＨ），  ３．８８  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２），  ４．５１  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２），  ７．４２  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．４，  １．３  Ｈｚ，  ＡｒＨ）および８．６４  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．４，  １．３  Ｈｚ，  ＡｒＨ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３４（Ｍ＋＋Ｈ）；ｔｒ＝１．８５分  １０％水−メタホール中
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２４ＮＯ３Ｓ（Ｍ＋＋Ｈ）の計算値３３４．１４７７，実測値３３４．１４４３；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝１．９５分（９８％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３９７】
実施例８４を白色固体（６２ｍｇ、４９％）として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５１に単一スポット（１０％  ＣＨ３ＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６２−１．７６  （１２Ｈ，  ｍ，  ６×ＣＨ２），  ２．０５  （３Ｈ，  ｂｒ，  ３×ＣＨ），  ３．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ，  ＣＨ），  ３．９６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ，  ＣＨ），  ４．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４  Ｈｚ，  ＣＨ），  ４．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３  Ｈｚ，  ＣＨ），  ７．２４  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．５，  １．６  Ｈｚ，  ＡｒＨ）および８．６３  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．４，  １．６  Ｈｚ，  ＡｒＨ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１８（Ｍ＋＋Ｈ）；ｔｒ＝１．８０分  １０％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２４ＮＯ２Ｓ（Ｍ＋＋Ｈ）の計算値３１８．１５２８，実測値３１８．１５１０；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝１．９２分（９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３９８】
（実施例８５）
２−（（４−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）−１−アダマンチルエタノン
アセトン（８ｍＬ）中の（４−メトキシピリジン−３−イル）メタノール（１７８ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）、１−アダマンチルブロモメチルケトン（２７５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８８８ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、水（×２）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。粗製物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中に０〜５％メタノール）の勾配で精製して予想した生成物（９６．５ｍｇ、２９％）を灰白色スラリー状固体として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ０．４９に単一スポット（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ５：９５）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２７０ＭＨｚ）  δ：  １．５９−１．７５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．９９  （ｓ  ｂｒ，  ３Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３１６（Ｍ＋＋Ｈ）；厳密な質量：計算値（Ｍ＋＋Ｈ）３１６．１９０７；実測値３１６．１８９２；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．８９分（９４％）１０％水−アセトニトリル中。
【０３９９】
（実施例８６）
２−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−１−アダマンチルエタノン
アセトン（１０ｍＬ）中の（３−メトキシピリジン−２−イル）メタノール（１２８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、１−アダマンチルブロモメチルケトン（１９８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物をろ過し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜２５％〜５０％石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製して予想した生成物（１６１ｍｇ、６６．２％収率）を透明な黄色油状物として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ０．６に単一スポット（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ５：５）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２７０  ＭＨｚ）：  δ  １．６３−１．７７  （ｍ，６Ｈ），  １．８３  （ｂｒ  ｓ，  ６Ｈ），  ２．０３  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ３．８８−３．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４２−４．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００−７．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５７−７．６０  （ｍ，  １Ｈ）；  ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｔ＝２．２０分  ｍ／ｚ  ３１６（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  ｔ＝３．０５分（９１．８３％）１０％水−アセトニトリル中。
【０４００】
（実施例８７）
１−（アダマンタン−１−イル）−２−［（４，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］エタノン
アセトニトリル（８ｍＬ）中のアダマンタン−１−イルブロモメチルケトン（２９８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、４，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（１５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（１ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウムに分配させた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラム（ＤＣＭ−メタノール；勾配溶離）で精製して表題化合物を白色固体（１９０ｍｇ、５４％）として得た。ｍｐ  １１３−１１４℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．２０に単一スポット（８％  ＣＨ３ＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６２−１．８０  （ｍ，  ６Ｈ，  ３×ＣＨ２），  １．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  ６Ｈ，  ３×ＣＨ２），  ２．１５  （広幅，  ３Ｈ，  ３×ＣＨ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ３．４９  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３）および４．３９  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔｒ＝１．５８分  １０％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２４Ｎ３ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３０６．１６４０，実測値３０６．１６２７；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝１．８２分（＞９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０４０１】
（実施例８８）
１−（アダマンタン−１−イル）−２−［（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルファニル］エタノン
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のアダマンタン−１−イルブロモメチルケトン（４６３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−チオール（２６６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（２ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、ＤＣＭとブラインに分配させた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラム（ＤＣＭ−酢酸エチル；勾配溶離）で精製して表題化合物を白色固体（５０４ｍｇ、９１％）として得た。ｍｐ  １９８−１９９℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．２９に単一スポット（２０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６２−１．８０  （ｍ，  ６Ｈ，  ３×ＣＨ２），  １．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  ６Ｈ，  ３×ＣＨ２），  ２．１５  （広幅，  ３Ｈ，  ３×ＣＨ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ３．４９  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３）および４．３９  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔｒ＝１．８３分  ５％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ２０Ｎ３ＯＳ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３１０．１０４８，実測値３１０．１０３７；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝１．９６分（＞９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０４０２】
（実施例８９）
１−（アダマンタン−１−イル）−２−［（５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］エタノン
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のアダマンタン−１−イルブロモメチルケトン（３８６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（２８４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、ＤＣＭとブラインに分配させた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラム（ＤＣＭ−メタノール；勾配溶離）で精製して表題化合物を白色固体（４３０ｍｇ、８１％）として得た。ｍｐ  １８７−１８８℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５２に単一スポット（８％  ＣＨ３ＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６２−１．８２  （６Ｈ，  ｍ，  ３×ＣＨ２），  １．９０  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ３×ＣＨ２），  ２．０８  （３Ｈ，  ｂｒ，  ３×ＣＨ），  ４．１９  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２），  ７．４３  （３Ｈ，  ｍ，  ＡｒＨ），  ８．００  （２Ｈ，  ｍ，  ＡｒＨ）および１１．５  （１Ｈ，  ｂｒ，  ＮＨ）；  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２４Ｎ３ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３５４．１６４０，実測値３５４．１６２７；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔｒ＝２．５４分  １０％水−メタホール中；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．３６分（９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０４０３】
（実施例９０）
１−（アダマンタン−１−イル）−２−｛［５−（フラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝エタノン
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のアダマンタン−１−イルブロモメチルケトン（３８６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（フラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（２６８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、ＤＣＭとブラインに分配させた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラム（ＤＣＭ−メタノール；勾配溶離）で精製して表題化合物を白色固体（４７０ｍｇ、９１％）として得た。ｍｐ  １７７−１７８℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４９に単一スポット（８％  ＣＨ３ＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６１−１．８２  （６Ｈ，  ｍ，  ３×ＣＨ２），  １．８９  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  ３×ＣＨ２），  ２．０１  （３Ｈ，  ｂｒ，  ３×ＣＨ），  ４．２１  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２），  ６．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  １．９  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  ＡｒＨ），および７．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  ＡｒＨ）；  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２２Ｎ３Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３４４．１４３２，実測値３４４．１４２１；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔｒ＝２．１５分  １０％水−メタホール中；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝１．９９分（９７％）１０％水−アセトニトリル中。
【０４０４】
（実施例９１）
Ｎ−（５−｛［２−（アダマンタン−１−イル）−２−オキソエチル］スルファニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の１−（アダマンタン−１−イル）−２−［（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルファニル］エタノン（２２５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（０．１ｍＬ）を加えた。周囲温度で１６時間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、沈殿物を集め、水で洗浄し、真空下で乾燥した。表題化合物を白色固体（２２８ｍｇ、８９％）として得た。ｍｐ  ２０８−２１０℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．６６に単一スポット（８％  ＣＨ３ＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６６−１．８２  （６Ｈ，  ｍ，  ３×ＣＨ２），  １．８１  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ３×ＣＨ２），  ２．１２  （３Ｈ，  ｂｒ，  ３×ＣＨ），  ２．４１  （３Ｈ，  ｓ，  ＣＨ３）および４．３８  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２）；  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２２Ｎ３Ｏ２Ｓ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３５２．１１５３，実測値３５２．１１３１；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔｒ＝１．９８分  １０％水−メタホール中；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝１．９４分（＞９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０４０５】
（実施例９２）
１−（アダマンタン−１−イル）−２−［（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）スルファニル］エタノン
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のアダマンタン−１−イルブロモメチルケトン（４６３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール（２３２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（１ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウムに分配させた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラム（ＤＣＭ−酢酸エチル；勾配溶離）で精製して表題化合物を白色固体（３９５ｍｇ、７５％）として得た。ｍｐ  １１２−１１３℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．６９に単一スポット（１０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６２−１．８０  （６Ｈ，  ｍ，  ３×ＣＨ２），  １．８８  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  ３×ＣＨ２），  ２．０７  （３Ｈ，  広幅，  ３×ＣＨ），  ３．９７  （３Ｈ，  ｓ，  ＣＨ３）および４．５３  （２Ｈ，  ｓ，  ＣＨ２）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔｒ＝１．７６分  １０％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ２１Ｎ４ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２９３．１４３６，実測値２９３．１４１７；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．０１分（＞９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０４０６】
（実施例９３）
Ｎ−（５−｛［２−（アダマンタン−１−イル）−２−オキソエタン］スルホニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
（実施例９４）
Ｎ−（５−｛［２−（アダマンタン−１−イル）−２−オキソエタン］スルフィニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＮ−（５−｛［２−（アダマンタン−１−イル）−２−オキソエチル］スルファニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド（１７０ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）の冷却（−５℃）溶液に、ｍＣＰＢＡ（１５０ｍｇ、純度６０〜７７％）を加えた。混合物を−５℃で１．５時間撹拌し、ＤＣＭと５％炭酸ナトリウム溶液に分配させた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。フラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ；勾配溶離）で精製して表題化合物を白色固体（２０ｍｇ、１１％）として得た。ｍｐ  ２１６−２１８℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５２に単一スポット（７０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６２−１．８０  （ｍ，  １２Ｈ，  ６×ＣＨ２），  ２．０７  （ｂｒ，  ３Ｈ，  ３×ＣＨ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３）および４．６７  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔｒ＝１．５１分  １０％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２２Ｎ３Ｏ４Ｓ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３８４．１０５１，実測値３８４．１０８７；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝１．６８分（＞９９％）１０％水−アセトニトリル中。実施例９４を白色固体（８９ｍｇ、５０％）として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４３に単一スポット（７０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６５−１．８５  （ｍ，  １２Ｈ，  ６×ＣＨ２），  ２．０６  （ｂｒ，  ３Ｈ，  ３×ＣＨ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ４．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨ）および４．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔｒ＝１．６５分  １０％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２２Ｎ３Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３６８．１１０２，実測値３６８．１０８７；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝１．６３分（９８％）１０％水−アセトニトリル中。
【０４０７】
（実施例９５）
Ｎ−（５−｛［２−（アダマンタン−１−イル）−２−オキソエチル］スルファニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−（アダマンタン−１−イル）−２−［（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルファニル］エタノン（４４０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．４ｍＬ）を加え、続いてシクロプロパンカルボニルクロリド（０．１４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で２４時間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。フラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ；勾配溶離）で精製して表題化合物を白色固体（４３０ｍｇ、７９％）として得た。ｍｐ  ２１８−２１９℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３８に単一スポット（１０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．００  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  １．２２  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  １．６５−１．８０  （ｍ，  ６Ｈ，  ３×ＣＨ２），  １．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ６Ｈ，  ３×ＣＨ２），  ２．３９  （ｍ，  ４Ｈ，  ４×ＣＨ）および４．３５  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔｒ＝２．５１分  １０％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３７８．１３１０，実測値３７８．１２９０；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．２２分（９８％）１０％水−アセトニトリル中。
【０４０８】
（実施例９６）
Ｎ−（５−｛［２−（アダマンタン−１−イル）−２−オキソエタン］スルフィニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＮ−（５−｛［２−（アダマンタン−１−イル）−２−オキソエチル］スルファニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３３０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の冷却（−５℃）溶液に、ｍＣＰＢＡ（２７３ｍｇ、純度６０〜７７％）を加えた。混合物を−５℃で４５分間撹拌し、ＤＣＭと５％炭酸ナトリウム溶液に分配させた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。フラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ；勾配溶離）で精製して表題化合物を白色固体（１９０ｍｇ、５５％）として得た。ｍｐ  １７２．５−１７４℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３３に単一スポット（１５％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．１２  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  １．２５  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  １．６２−１．８２  （ｍ，  １２Ｈ，  ６×ＣＨ２），  ２．０５  （ｂｒ，  ４Ｈ，  ４×ＣＨ），  ４．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨ）および４．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔｒ＝１．８５分  １０％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２４Ｎ３Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３９４．１２５９，実測値３９４．１２４７；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝１．７４分（＞９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０４０９】
（実施例９７）
Ｎ−（５−｛［２−（アダマンタン−１−イル）−２−オキソエタン］スルホニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のＮ−（５−｛［２−（アダマンタン−１−イル）−２−オキソエチル］スルファニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（８９ｍｇ、純度６０〜７７％）を加えた。混合物を室温で１０時間撹拌し、ＤＣＭと５％炭酸ナトリウム溶液に分配させた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。フラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ；勾配溶離）で精製して表題化合物を白色固体（５３ｍｇ、４５％）として得た。ｍｐ  ２０９−２１１℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５８に単一スポット（２５％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）；
１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．１２  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  １．２５  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  １．６０−１．８０  （ｍ，  １２Ｈ，  ６×ＣＨ２），  ２．０８  （ｂｒ，  ４Ｈ，  ４×ＣＨ）および４．６４  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔｒ＝１．８３分  １０％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２４Ｎ３Ｏ４Ｓ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４１０．１２０８，実測値４１０．１２０２；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝１．８２分（＞９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０４１０】
（実施例９８）
１−アダマンタン−１−イル−２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イルメトキシ）−エタノン
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（５−メトキシピリジン−３−イル）メタノール（６９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をカニューレでＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のＮａＨ（１８ｍｇ、鉱油中に６０％、０．７４ｍｍｏｌ）の０℃での懸濁液に加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（２ｍＬ）の１−アダマンチルブロモメチルケトン（１２６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をカニューレで加えた。反応物を室温に徐々に加温し、次いで水を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜５％）で精製して予想した化合物（４３ｍｇ、２８％）を淡黄色油状物として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ０．５４に単一スポット（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２７０  ＭＨｚ）：  δ  １．５６−１．８１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．０２  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．３３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｔ＝２．０５分，ｍ／ｚ  ３１６（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  ｔ＝２．１８分（９８．７８％）１０％水−アセトニトリル中。
【０４１１】
（実施例９９）
３−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ブタン−２−オン
トリエチルアミン（０．７３９ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の１−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−３−メチルブタン−２−オン（７３３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）および４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（３０６ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の室温での溶液に加え、反応物を２４時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ０〜７０％）で精製して表題化合物（３２３ｍｇ、３９％収率）を黄色油状物として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ０．１５に単一スポット（ＤＣＭ／ＥｔＯＡＣ  ５：５）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２７０  ＭＨｚ）：  δ  １．５３  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１３−７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７−７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｔ＝１．５９分  ｍ／ｚ  ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｔ＝１．５９分（１００％）１０％水−アセトニトリル中。
【０４１２】
（実施例１００）
１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−２−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エタノン
トリエチルアミン（０．２０３ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）エタノン（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（８４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の室温での溶液に加え、反応物を１５分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ０〜７０％）で精製して表題化合物（６４ｍｇ、２８％収率）を透明な油状物として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ０．１０に単一スポット（ＤＣＭ／ＥｔＯＡＣ  ７：３）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２７０  ＭＨｚ）：  δ  １．２１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２６−７．３８（ｍ，  ４Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｔ＝１．５４分  ｍ／ｚ  ３０８（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｔ＝１．５４分（９８．９２％）１０％水−アセトニトリル中。
【０４１３】
（実施例１０１）
１−（アダマンタン−１−イル）−２−［（５−シクロプロピル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］エタン−１−オン
２−（シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−メチルヒドラジンカルボチオアミド（７００ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ溶液（２Ｎ、５ｍＬ）に加えた。混合物を窒素雰囲気下で５時間還流させ、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、アダマンタン−１−イルブロモメチルケトン（７７１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、ＤＣＭと水に分配させた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラム（ＤＣＭ−酢酸エチル；勾配溶離）で精製して表題化合物を白色固体（３９０ｍｇ、３９％）として得た。ｍｐ  ９６−９７．５℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３２に単一スポット（３０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．００  （ｍ，  ４Ｈ，  ２×ＣＨ２），  １．６０−１．８０  （ｍ，  ７Ｈ，  ３×ＣＨ２およびＣＨ），  １．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  ６Ｈ，  ３×ＣＨ２），  ２．０１  （広幅，  ３Ｈ，  ３×ＣＨ），  ３．５７  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３）および４．３５  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２３２（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔｒ＝１．９８分  １０％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２６Ｎ３ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３３２．１７９６，実測値３３２．１７９６；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝１．８９分（＞９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０４１４】
（実施例１０２）
１−（アダマンタン−１−イル）−２−｛［４−メチル−５−（チオフェン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝エタン−１−オン
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のアダマンタン−１−イルブロモメチルケトン（５１４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチル−５−（チオフェン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（３９５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（１ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、ＤＣＭとブラインに分配させた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラム（ＤＣＭ−酢酸エチル；勾配溶離）で精製して表題化合物を白色固体（３９５ｍｇ、５３％）として得た。ｍｐ  １５６−１５７℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．７５に単一スポット（１８％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６６−１．８２  （ｍ，  ６Ｈ，  ３×ＣＨ２），  １．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  ６Ｈ，  ３×ＣＨ２），  ２．０５  （広幅，  ３Ｈ，  ３×ＣＨ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ７．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ＡｒＨ）および７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  ＡｒＨ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔｒ＝２．１３分  １０％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２４Ｎ３ＯＳ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３７４．１３６１，実測値３７４．１３６２；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．１３分（＞９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０４１５】
（実施例１０３）
１−（アダマンタン−１−イル）−２−｛［５−メチル−４−（プロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝エタン−１−オン
２−アセチル−Ｎ−イソプロピルヒドラジンカルボチオアミド（７８０ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ溶液（２Ｎ、５ｍＬ）に加えた。混合物を窒素雰囲気下で６時間還流させ、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、次いでアダマンタン−１−イルブロモメチルケトン（９００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、ＤＣＭと水に分配させた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラム（ＤＣＭ−酢酸エチル；勾配溶離）で精製して表題化合物を白色固体（５１０ｍｇ、４４％）として得た。ｍｐ  １１９−１２０．５℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３３に単一スポット（３０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ，  ２×ＣＨ３），  １．６５−１．８５  （ｍ，  ６Ｈ，  ３×ＣＨ２），  １．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  ６Ｈ，  ３×ＣＨ２），  ２．０３  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ，  ３×ＣＨ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３）および４．４５  （ｍ，  ３Ｈ，  ＣＨおよびＣＨ２）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔｒ＝１．９１分  １０％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２８Ｎ３ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３３４．１９５３，実測値３３４．１９５３；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．０５分（＞９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０４１６】
（実施例１０４）
１−（アダマンタン−１−イル）−２−｛［５−（ジメチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スルファニル｝エタン−１−オン
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジンカルボチオアミド（４７７ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１ｍＬ）を加え、続いてＣＳ２（０．４ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで６０℃で５時間撹拌し、室温に冷却した。アダマンタン−１−イルブロモメチルケトン（５１４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、酢酸エチルとブラインに分配させた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラム（ＤＣＭ−酢酸エチル；勾配溶離）で精製して表題化合物を灰白色固体（３６５ｍｇ、５４％）として得た。ｍｐ  １５０−１５１℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３１に単一スポット（２５％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）；
１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６５−１．８２  （ｍ，  ６Ｈ，  ３×ＣＨ２），  １．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  ６Ｈ，  ３×ＣＨ２），  ２．０３  （ｂｒ，  ３Ｈ，  ３×ＣＨ），  ３．１１  （ｓ，  ６Ｈ，  ２×ＣＨ３）および４．４０  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔｒ＝２．２３分  １０％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２４Ｎ３ＯＳ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３３８．１３６１，実測値３３８．１３５３；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．４３分（９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０４１７】
（実施例１０５）
１−（アダマンタン−１−イル）−２−（｛４−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝スルファニル）エタン−１−オン
アセトニトリル（５ｍＬ）中のアダマンタン−１−イルブロモメチルケトン（１６１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（４−クロロベンジル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（１５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、ＤＣＭとブラインに分配させた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラム（ＤＣＭ−酢酸エチル；勾配溶離）で精製して表題化合物を白色固体（１９５ｍｇ、７４％）として得た。ｍｐ  １５８−１５９℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３２に単一スポット（８％  ＣＨ３ＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６５−１．８２  （ｍ，  ６Ｈ，  ３×ＣＨ２），  １．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  ６Ｈ，  ３×ＣＨ２），  ２．０３  （広幅，  ３Ｈ，  ３×ＣＨ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ４．３９  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ５．０６  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ＡｒＨ）および  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ＡｒＨ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔｒ＝２．３２分  １０％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ３ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４１６．１５６３，実測値４１６．１５４７；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝２．４４分（＞９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０４１８】
（実施例１０６）
１−（アダマンタン−１−イル）−２−｛［５−（メチルスルファニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スルファニル｝エタン−１−オン
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のアダマンタン−１−イルブロモメチルケトン（２５７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−２−チオール（１６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、ＤＣＭとブラインに分配させた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラム（ＤＣＭ−酢酸エチル；勾配溶離）で精製して表題化合物を白色固体（３１０ｍｇ、９１％）として得た。ｍｐ  １３３．５−１３５℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．８７に単一スポット（４０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６５−１．８３  （ｍ，  ６Ｈ，  ３×ＣＨ２），  １．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ６Ｈ，  ３×ＣＨ２），  ２．０６  （広幅，  ３Ｈ，  ３×ＣＨ），  ２．７２  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３）および４．４７  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔｒ＝２．６７分  １０％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ２１Ｎ２ＯＳ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３４１．０８１６，実測値３４１．０８０７；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝３．０５分（９８％）１０％水−アセトニトリル中。
【０４１９】
（実施例１０７）
１−（アダマンタン−１−イル）−２−｛［５−（メトキシメチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝エタン−１−オン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−メチル−３−チオセミカルバジド（５２６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１．２ｍＬ）を加え、続いて、メトキシアセチル（ｍｅｔｈｏｌｏｘｙａｃｅｔｙｌ）クロリド（０．４６ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、真空下で濃縮し；２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（６ｍＬ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で６時間還流させ、室温に冷却し；アダマンタン−１−イルブロモメチルケトン（６４３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、ＤＣＭとブラインに分配させた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラム（ＤＣＭ−ＣＨ３ＯＨ；勾配溶離）で精製して表題化合物を白色固体（５５０ｍｇ、６６％）として得た。ｍｐ  １０９−１１１℃；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．７０に単一スポット（１０％  ＣＨ３ＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ   １．６０−１．８２  （ｍ，  ６Ｈ，  ３×ＣＨ２），  １．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  ６Ｈ，  ３×ＣＨ２），  ２．０４  （ｂｒ，  ４Ｈ，  ４×ＣＨ），  ３．３４  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ３．５９  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ４．４４  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２）および４．５８  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔｒ＝１．９１分  １０％水−メタホール中；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２６Ｎ３Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３３６．１７４５，実測値３３６．１７３０；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝１．８２分（９９％）１０％水−アセトニトリル中。
【０４２０】
（実施例１０８）
１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−２−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エタノン
ＦＰＣ０３００２、ＳＴＸ３５５５、ＢＮ  １１５２８３−ＯＯ／１
Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＮ３ＯＳ、ＭＷ３２１．８３
【０４２１】
【化１２２】
2011513214.tif 000131
４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（１７１ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をそのままで、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）エタノン（４２８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の室温での溶液に加え、次いでＥｔ３Ｎ（０．４２ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）をそのままで混合物に加え、２４時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えて反応物をクエンチし、次いでＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  勾配０〜８０％）で精製した。主生成物を淡黄色固体として単離した（３７８ｍｇ、７９％）。Ｒｆ０．１３（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ７：３）；Ｍｐ＝［９７−１０１℃］；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．７８−１．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４−２．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７−２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１３−７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２２（Ｍ＋）；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝１．６７分（１００％）１０％水−アセトニトリル中。
【０４２２】
（実施例１０９）
１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−２−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルフィニル）エタノン
ＦＰＣ０３００７Ｂ、ＳＴＸ３５５６、ＢＮ１１５２９４−ＯＯ／１
Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ、ＭＷ３３７．８２
【０４２３】
【化１２３】
2011513214.tif 000132
ｍ−ＣＰＢＡ（９６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をそのままで、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−２−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エタノン（１２５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に−１０℃で終夜かけて加えた（温度は−１５〜＋１０℃にとどまった）。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えて反応物をクエンチし、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空にかけた。粗製混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜１０％）で精製して表題スルホキシド（１１４ｍｇ、８７％）を黄色油状物として得た。Ｒｆ０．５４（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．８０−１．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０−２．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３−２．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１７，  １６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１３−７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１−７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  ｔｒ＝３．２６分（９９．３０％）１０％水−アセトニトリル中。
【０４２４】
生物学的アッセイ
１１β−ＨＳＤ１  ＨＥＫアッセイ手順（細胞に基づいたアッセイ）
はじめに
１１β−ＨＳＤ１活性を、ＨＳＤ１１Ｂ１遺伝子で安定的に形質移入された全ＨＥＫ２９３細胞で測定する。細胞を、９６ウェルマイクロプレート中、トリチウム化した基質の存在下でインキュベートする。酵素活性を、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）法によりトリチウム化した産生物の量を測定して判定する。阻害割合の算出を可能にするために、アッセイプレートに、高い内部対照と低い内部対照を含める。
【０４２５】
方法
１．９６ウェル培養プレートの各ウェルに、１００μｌ培地中のＨＥＫ２９３／ＨＳＤ１１Ｂ１細胞を播種する。
【０４２６】
２．細胞が８０％コンフルエントのとき、培地を各ウェルから取り出す。
３Ｈ−コルチゾンおよび１％ＤＭＳＯ中の試験化合物を含む、１００μｌの新鮮な血清を含まない培地を各ウェルに加える＊。対照ウェルにも分注する。高い対照ウェルは化合物を含有せず、低い対照は細胞を含有しない。
【０４２７】
３．プレートを、３７℃で所定期間インキュベートする。
【０４２８】
４．各ウェルから５０μｌの培地を取り出し、抗コルチゾール抗体とＳＰＡビーズのプレインキュベート混合物１００μｌを含むマイクロプレートに移す。この混合物を、緩やかに振とうさせながら平衡に達するまでインキュベートし、続いてシンチレーションカウンターに移して各試料中の酵素活性を確定する。
【０４２９】
＊試料調製
１０μｌの化合物を、１０％ＤＭＳＯ中に１００μＭの濃度で、９６ウェルマイクロプレートの各ウェルに分注する。３Ｈ−コルチゾンを含む９０μｌの培地を各ウェルに加える。次いで、化合物／培地／基質混合物を、細胞を含むアッセイプレートに移す。化合物およびＤＭＳＯの最終濃度は、それぞれ１０μＭおよび１％である。
【０４３０】
阻害データ
上記合成化合物の構造および得られたデータを以下の表に示す。
１μＭで＞６０％の１１β−ＨＳＤ１の阻害を示す化合物を（ａ）と表示する。
１μＭで２０〜６０％の１１β−ＨＳＤ１の阻害を示す化合物を（ｂ）と表示する。
１μＭで＜２０％の１１β−ＨＳＤ１の阻害を示す化合物を（ｃ）と表示する。
【０４３１】
【化１２４】
2011513214.tif 000133
【０４３２】
【化１２５】
2011513214.tif 000134
【０４３３】
【化１２６】
2011513214.tif 000135
【０４３４】
【化１２７】
2011513214.tif 000136
【０４３５】
【化１２８】
2011513214.tif 000137
【０４３６】
【化１２９】
2011513214.tif 000138
【０４３７】
【化１３０】
2011513214.tif 000139
【０４３８】
【化１３１】
2011513214.tif 000140
【０４３９】
【化１３２】
2011513214.tif 000141
【０４４０】
【化１３３】
2011513214.tif 000142
【０４４１】
【化１３４】
2011513214.tif 000143
【０４４２】
【化１３５】
2011513214.tif 000144
【０４４３】
【化１３６】
2011513214.tif 000145
上述したすべての出版物を参照により本明細書に組み込む。本発明の範囲および趣旨から逸脱することのない、説明した本発明の方法およびシステムの様々な修正形態および変更形態は、当業者に明らかであろう。特定の好ましい実施形態に関連して本発明を説明してきたが、特許請求する本発明はそうした特定の実施形態に過度に限定されるべきでないことを理解されたい。実際、化学または関連分野の技術者に明らかである、本発明を実行するための上述した方式の様々な修正は、以下の特許請求の範囲内にあるものとする。
【０４４４】
（参考文献）
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４．    Ｕｌｉｃｋ  Ｓ，  Ｌｅｖｉｎｅ  ＬＳ，  Ｇｕｎｃｚｌｅｒ  Ｐ，  Ｚａｎｃｏｎａｔｏ  Ｇ，  Ｒａｒｎｉｒｅｚ  ＬＣ，  Ｒａｕｈ  Ｗ，  ＲｏｓＩｅｒ  Ａ，  Ｂｒａｄｌｏｗ  ＨＬ，  Ｍｅｗ  ＭＩ  （１９７９）：  Ａ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｏｆ  ａｐｐａｒｅｎｔ  ｍｉｎｅｒａｌｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ｅｘｃｅｓｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｄｅｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｏｆ  ｃｏｒｔｉｓｏｌ．    Ｊ．    Ｃｌｉｎ．    Ｅｎｄｏ．    Ａｎｄ  Ｍｅｔａｂ．    ４９：  ７５７−６４．    
５．    Ｅｄｗａｒｄｓ  ＣＲＷ，  Ｓｔｅｗａｒｔ  ＰＭ，  Ｂｕｒｔ  Ｄ，  Ｂｒｅｔｔ  Ｌ，  Ｍｃｌｎｔｙｒｅ  ＭＡ，  Ｓｕｔａｎｔｏ  ＷＳ，  Ｋｌｏｅｔ  ＥＲ，  Ｍｏｎｄｅｒ  Ｃ  （１９９８）：  Ｌｏｃａｌｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  １１  β−ＨＳＤ−ｔｉｓｓｕｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｐｒｏｔｅｃｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｉｎｅｒａｌｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．    Ｌａｎｃｅｔ  ２：  ９８６−９８９．    
６．    Ｍｏｏｒｅ  ＣＣＤ，  Ｍｅｌｌｏｈ  ＳＨ，  Ｍｕｒａｉ  Ｉ，  Ｓｉｉｔｅｒｉ  ＰＫ，  Ｍｉｌｌｅｒ  ＷＬ  （１９９３）：  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｆｏｒｍ  ｏｆ  １１  β−ＨＳＤ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｑｕｉｒｒｅｌ  ｍｏｎｋｅｙ，  ａｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．    Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３３：  ３６８−３７５．    
７．    Ｋｏｔｅｌｅｖｔｓｅｖ  ＹＶ，  Ｉａｒｎｉｅｓｏｎ  ＰＭ，  Ｂｅｓｔ  Ｒ，  Ｓｔｅｗａｒｔ  Ｆ，  Ｅｄｗａｒｄｓ  ＣＲＷ，  Ｓｅｃｋｌ  ＪＲ，  Ｍｕｌｌｉｎｓ  ＩＩ  （  １９９６）：  Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  １１  β−ＨＳＤ  ｔｙｐｅ  １  ｂｙ  ｇｅｎｅ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．    Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  Ｒｅｓ．    ２２：  ７９１−７９２．    
８．    Ｒｉｃｋｅｔｔｓ  ＭＬ，  Ｖｅｒｈａｅｇ  ＪＭ，  Ｂｕｊａｌｓｋａ  Ｉ，  Ｈｏｗｉｅ  ＡＪ，  Ｒａｉｎｅｙ  ＷＥ，  Ｓｔｅｗａｒｔ  ＰＭ  （１９９８）：  Ｉｒｎｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｌｏｃａｌｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｙｐｅ  １  １１  β−ＨＳＤ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｔｉｓｓｕｅｓ．    Ｉ．    Ｃｌｉｎ．    Ｅｎｄｏｃ．    Ｍｅｔａｂ．    ８３：  １３２５−３５．    
９．    Ｓｔｅｗａｒｔ  ＰＭ，  Ｓｈｅｐｐａｒｄ  ＭＣ  （１９９２）：  Ｎｏｖｅｌ  ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆｈｏｒｒｎｏｎｅ  ａｃｔｉｏｎ：  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｌｉｇａｎｄ  ｓｕｐｐｌｙ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｂｙ  ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ｔｉｓｓｕｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｅｎｚｙｍｅｓ．    Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ８３：  Ｃ１３−Ｃ１８．    
１０．    Ｓｅｃｋｌ  ＪＲ，  Ｃｈａｐｍａｎ  ＫＥ  （１９９７）：  Ｔｈｅ  １１  β−ＨＳＤ  ｓｙｓｔｅｍ，  ａ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔ  ｏｆ  ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ａｎｄ  ｍｉｎｅｒａｌｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ａｃｔｉｏｎ．    Ｍｅｄｉｃａｌ  ａｎｄ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｓｐｅｃｔｓ．    Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｉ．    Ｂｉｏｃｈｅｍ．    ２４９：  ３６１−３６４．    
１１．    Ｍａｓｅｒ  Ｅ  （１９９８）：  １１  β−ＨＳＤ  ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ  ｆｏｒ  ｃａｒｂｏｎｙｌ  ｒｅ’ｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｏｂａｃｃｏ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｎｉｔｒｏｓｏａｍｉｎｅ  ｉｎ  ｍｏｕｓｅ  ｌｕｎｇ  ｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓ．    Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．    ５８：  ２９９６−３００３．    
１２．    Ｗａｌｋｅｒ  ＢＲ，  Ｓｔｅｗａｒｔ  ＰＭ，  Ｓｈａｃｋｌｅｔｏｎ  Ｃ  Ｈ  Ｌ，  Ｐａｄｆｉｅｌｄ  ＰＬ，  Ｅｄｗａｒｄｓ  ＣＲＷ  （１９９３）：  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｒｔｉｓｏｌ  ｂｙ  １１  β−ＨＳＤ  ｉｎ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．    Ｃｌｉｎ．    Ｅｎｄｏｃｒ．    ３８：  ２２１−２２７．    
１３．    Ｄａｙｎｅｓ  ＲＡ，  Ａｒａｎｅｏ  ＢＡ  （１９９８）  ：  Ｃｏｎｔｒａｓｔｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｃａｐａｃｉｔｙ  ｏｆ  Ｔ  −ｃｅｌｌｓ  ｔｏ  ｐｒｏｄｕｃｅ  ｔｈｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−４．    Ｅｕｒ．    Ｊ．    Ｉｍｍｕｎｏｌ．    １９：  ２３１９−２３２４．
（更なる参考文献）
・Ｂａｒｆ，  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，  （２００２），  潜在的な抗糖尿病薬の新規クラスとしてのアリールスルホンアミドチアゾール。  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  １１b−Ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ  Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  Ｔｙｐｅ  １．    Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ４５，  ３８１３−３８１５．  
・Ｍａｔａｓｓａ，  Ｖｉｃｔｏｒ  Ｇ．  ｅｔ．  ａｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．；  ３３（９）；  １９９０；  ２６２１．
・本化合物は以下の文献において合成され、ＮＭＲスペクトルが報告されているが、本発明において得られたスペクトルは、以下の文献におけるものと異なる。    Ｂａｒａｌｄｉ，  Ｐｉｅｒ  Ｇｉｏｖａｎｎｉ  ｅｔ．  ａｌ．；  Ｂｉｏｏｒｇ．  ＆  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．；  １０；  ２００２，  １６１１．
・Ｈｏｒａｇｕｃｈｉ，  Ｔａｋａａｋｉ；  Ｍａｔｓｕｄａ，  Ｓｈｉｎｉｃｈｉ；  Ｔａｎｅｍｕｒａ，  Ｋｉｙｏｓｈｉ；  Ｓｕｚｕｋｉ，  Ｔｓｕｎｅｏ．  Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．；  ２４；  １９８７；  ９６５．
・Ｐｌe，  Ｐａｔｒｉｃｋ  Ａ．，  Ｍａｒｎｅｔｔ，  Ｌａｗｒｅｎｃｅ  Ｊ．；  Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．；  ２５；  １９８８；  １２７１．
・Ｒａｏ，  Ｕ．  ａｎｄ  Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，  Ｋ．Ｋ．；  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．；  ２４；  １９８３；  ５０２３．
・Ｂｏｒｄｗｅｌｌ，  Ｆ．Ｇ．  ａｎｄ  Ｓｔａｎｇｅ，  Ｈｕｇｏ；  Ｊ．  Ａｍｅｒ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．；  ７７；  １９５５；  ５９３９．
・Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ，  Ｒｏｂｅｒｔ  Ｃ．；  Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ，  Ｔｈｕｒｍｏｎｄ  Ａ．；  Ｇｅｎｓｌｅｒ，  Ｗａｌｔｅｒ  Ｊ．；  Ｋｒｅｍｅｒ，  Ｃｈｅｓｔｅｒ  Ｂ．；  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ；  １２；  １９４７；  ４０５．
・６−ニトロ−２，３−ジメチルキノキサリンに対しては、以下：  Ｂａｒｌｕｅｎｇａ，  Ｊｏｓｅ；  Ａｚｎａｒ，  Ｆｅｒｎａｎｄｏ；  Ｌｉｚ，  Ｒａｍｏｎ；  Ｃａｂａｌ，  Ｍａｒｉａ−Ｐａｚ；  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；  ３；  １９８５；  ３１３．，を参照のこと。さらに、６−アミノ−２，３−ジメチルキノキサリンに対しては、以下：    Ｓａｌｏｎ，  Ｊｏｚｅｆ；  Ｍｉｌａｔａ，  Ｖｉｋｔｏｒ；  Ｐｒｏｎａｙｏｖａ，  Ｎａｄｅｚｄａ；  Ｌｅｓｋｏ，  Ｊａｎ；  Ｃｏｌｌｅｃｔ．  Ｃｚｅｃｈ．  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．；  ６６；  １１；  ２００１；  １６９１を参照のこと。
・Ｋｌｉｃｎａｒ，  Ｊ．；  ａｎｄ  Ｋｏｓｅｋ，  Ｆ．；  Ｃｏｌｌｅｃｔ．  Ｃｚｅｃｈ．  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．；  ３０；  １９６５；  ３１０２．
・Ｇｌｏｓｔｅｒ，  Ｄａｎｉｅｌ  Ｆ．；  Ｃｉｎｃｏｔｔａ，  Ｌｏｕｉｓ；  Ｆｏｌｅｙ，  Ｊａｍｅｓ  Ｗ．；  Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．；  ３６；  １９９９；  ２５．
・以下の文献によって、ＳｎＣｌ２を用いた同様の還元反応が実施された：  Ｃａｓｅ  ｅｔ  ａｌ．；  Ｊ．  Ａｍｅｒ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．；  ８１；  １９５９；  ６２９７．
・以下に同様の化合物からの改変手順が記載された：米国特許第６，３５５，７９６号（実施例２０）
・Ｈｏｌｌｆｅｌｄｅｒ，  Ｆ．；  Ｋｉｒｂｙ，  Ａ．  Ｊ．；  Ｔａｗｆｉｋ，  Ｄ．  Ｓ．；  Ｋｉｋｕｃｈｉ，  Ｋ．；  Ｈｉｌｖｅｒｔ，  Ｄ．；  Ｊ．  Ａｍｅｒ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．；  １２２  （６）；  ２０００；  １０２２−１０２９
・Ｆｕｊｉｍｏｔｏ，  Ｍ．；  Ｏｋａｂｅ，  Ｋ．；  Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．；  １０；  １９６２；  ５７２−５７５．
・Ｋａｗａｍｕｒａ，  Ｔ．；  Ｙａｇｉ，  Ｎ．；  Ｓｕｇａｗａｒａ，  Ｈ．；  Ｙａｍａｈａｔａ，  Ｋ．；  Ｔａｋａｄａ，  Ｍ．；  Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．；  ２８；  １；  １９８０；  ２６８−２７６．
・Ｓｔｅｗａｒｔ，  Ｐ．Ｍ．  ａｎｄ  Ｍａｓｏｎ，  Ｊ．Ｉ．，  （１９９５），  Ｃｏｒｔｉｓｏｌ  ｔｏ  ｃｏｒｔｉｓｏｎｅ：  Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ｔｏ  ｍｉｎｅｒａｌｏｃｏｒｔｃｏｉｄ．  Ｓｔｅｒｉｏｄｓ，  ６０，１４３−１４６．
・Ｅｓｃｈｅｒ，  Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９５），  Ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  １１b−Ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ  Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．    Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，  １３６，  １７５９−１７６５．
・Ｈｕｌｔ，  Ｍ．  ｅｔ．  ａｌ．，  （１９９８），  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｔｙｐｅ  １  １１b−ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  ｂｙ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ａｎｄ  ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃｓ．  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ４４１，  ２５−２８．
・Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ  Ｓ，  Ｇｒｏｓｓｍａｎｎ  Ｃ，  Ｈａｎｋｅ  Ｂ，  Ｑｕｉｎｋｌｅｒ  Ｍ，  Ｈｅｒｒｒｎａｎｎ  Ｍ，  Ｂａｈｒ  Ｖ，  Ｏｅｌｋｅｒｓ  Ｗ  （２０００）：  Ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｅａｒｃｈ  ｆｏｒ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆｈｕｍａｎ  １１  β−ＨＳＤ：  ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  １１  β−ＨＳＤ  ｔｙｐｅ  １．    Ｅｕｒｏｐ．    Ｊ．    Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．    １４２：  ２００−２０７．
【国際調査報告】
2011513214.tif 000173
2011513214.tif 000174
2011513214.tif 000175
2011513214.tif 000176
2011513214.tif 000177
2011513214.tif 000178