(57)【要約】  本発明は，糖尿病およびその合併症の治療または予防，高脂血症の治療または予防，糖尿病性脂質異常症の治療，メタボリック・シンドロームの治療または予防，代謝機能不全に関連する疾患の治療，肥満または肥満関連疾患の治療のための新規オクタヒドロキノリジンに関する。本発明はまた，ヒトまたは動物において上述の疾患または症候群の治療または予防を改善することを目的として，これらの化合物を単独でまたは他の薬剤または化合物との組み合わせで含む医薬組成物を含む。
2011506485.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化９】
2011506485.tif 000011
式中，
Ｒ1＝Ｃ1−Ｃ6アルキル，フェニル，置換フェニル
Ｒ2＝Ｈ，Ｃ1−Ｃ6アルキル，アルキル−シクロアルキル
Ｒ3＝（Ｒ31）k
ここで，ｋ＝０，１，２，３
Ｒ31＝Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＣＦ3，Ｃ1−Ｃ6アルキル，（Ｒ32）k
ここで，ｋ＝４，５
Ｒ32＝Ｈ，Ｆ
Ｘ＝カルボニル，Ｒ9，ＣＲ4ＣＮ，ＣＨＲ5，ＣＨ（ＣＯＨ（ＣＨ3）2），ＣＲ4（ＯＲ6），ＣＲ6（ＯＲ4），ＣＲ6ベンジルオキシ，ＣＲ6（２−メトキシエトキシ），ＣＲ6［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］，ＣＲ6［（２−メトキシエトキシ）エトキシ］，ＣＲ4（ＣＯ）ＯＲ4，ＣＲ4（ＣＯ）Ｎ（Ｒ4）2，ＣＲ4（ＣＯ）Ｒ5，ＣＲ4（ＣＯ）Ｒ4，ＣＲ4（ＣＨ2）k（Ｙ）m（ＣＨ2）nＺ，Ｃ（ＯＲ4）（ＣＨ2）k（Ｙ）m（ＣＨ2）nＺ，
Ｃ（Ｏトリメチルシリル）（ＣＨ2）k（Ｙ）m（ＣＨ2）nＺ
ここで，ｋ＝１，２，３，４；ｍ＝０，１；ｎ＝０，１，２，３
Ｙ＝ＣＲ4Ｒ6，１，１−シクロペンチル，１，１−シクロヘキシル，
Ｚ＝Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8，ＣＮ，（ＣＯ）ＯＲ6，(ＣＯ）Ｒ4，ＯＲ6，ＯＲ7，Ｏ（ＣＯ）Ｒ5，（ＣＯ）Ｒ5，（ＣＯ）Ｒ8，Ｏ（ＣＨ2）2マタハ3Ｒ5，Ｏ（ＣＨ2）2マタハ3Ｒ6，Ｏ（ＣＨ2）2マタハ3Ｒ7，Ｏ（ＣＨ2）2マタハ3Ｒ8，Ｏ（ＣＨ2）2マタハ3ＯＲ6，Ｏ（ＣＨ2）2マタハ3ＯＲ7，ＮＲ4（ＣＯ）ＯＲ6，ＮＲ4（ＣＯ）Ｒ5，ＮＲ4（ＣＨ2）2マタハ3Ｒ，ＮＲ4（ＣＨ2）2マタハ3Ｒ6，ＮＲ4（ＣＨ2）2マタハ3Ｒ7，ＮＲ4（ＣＨ2）2マタハ3Ｒ8，ＮＲ4（ＣＨ2）2マタハ3ＯＲ6，ＮＲ4（ＣＨ2）2マタハ3ＯＲ7
ここで，
Ｒ4＝Ｈ，Ｃ1−Ｃ6アルキル
Ｒ5＝
【化１０】
2011506485.tif 000012
Ｒ6＝Ｈ，Ｃ1−Ｃ6アルキル，イソプロピル，イソブチル，ｓｅｃブチル，ｔ−ブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチル，シクロペンチルメチレン，シクロヘキシルメチレン
Ｒ7＝フェニル，モノフルオロフェニル，ジフルオロフェニル，トリフルオロフェニル，トリフルオロメチルフェニル，クロロフェニル，ジクロロフェニル，モノフルオロ−モノクロロフェニル，ジフルオロ−モノクロロフェニル，モノフルオロ−モノメチルフェニル，メチル−フェニル，ジメチルフェニル
Ｒ8＝
【化１１】
2011506485.tif 000013
Ｒ81＝互いに独立して（Ｆ，Ｃｌ，ＣＦ3，Ｃ1−Ｃ6アルキル）0,1マタハ2
Ｒ9＝
【化１２】
2011506485.tif 000014
の化合物。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化１３】
2011506485.tif 000015
式中，
Ｒ1＝メチル，フェニル
Ｒ2＝Ｈ，メチル
Ｒ3＝Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，ＣＦ3，ジフルオロ，トリフルオロ，ジクロロ，モノフルオロ−モノクロロ，メチル，ジメチル，モノフルオロ−モノメチル
Ｘ＝カルボニル，Ｒ9，ＣＲ4ＣＮ，ＣＨＲ5，ＣＨ（ＣＯＨ（ＣＨ3）2），ＣＲ4（ＯＲ6），ＣＲ6（ＯＲ4），ＣＲ6ベンジルオキシ，ＣＲ6（２−メトキシエトキシ），ＣＲ6［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］，ＣＲ6［（２−メトキシエトキシ）エトキシ］，ＣＲ4（ＣＯ）ＯＲ4，ＣＲ4（ＣＯ）Ｎ（Ｒ4）2，ＣＲ4（ＣＯ）Ｒ5，ＣＲ4（ＣＯ）Ｒ4，ＣＲ4（ＣＨ2）k（Ｙ）m（ＣＨ2）nＺ，Ｃ（ＯＲ4）（ＣＨ2）k（Ｙ）m（ＣＨ2）nＺ，Ｃ（Ｏトリメチルシリル）（ＣＨ2）k（Ｙ）m（ＣＨ2）nＺ
ここで，ｋ＝１，２，３；ｍ＝０，１；ｎ＝０，１，２，
Ｙ＝ＣＲ4Ｒ6，１，１−シクロペンチル，１，１−シクロヘキシル，
Ｚ＝Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8，ＣＮ，（ＣＯ）ＯＲ6，（ＣＯ）Ｒ4,ＯＲ6，（ＣＯ）Ｒ5，（ＣＯ）Ｒ8，ＮＲ4（ＣＯ）Ｒ5
ここで，
Ｒ4＝Ｈ，Ｃ1−Ｃ6アルキル
Ｒ5＝
【化１４】
2011506485.tif 000016
Ｒ6＝Ｈ，Ｃ1−Ｃ6アルキル，イソプロピル，イソブチル，ｓｅｃブチル，ｔ−ブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，
Ｒ7＝フェニル，モノフルオロフェニル，ジフルオロフェニル，トリフルオロフェニル，トリフルオロメチルフェニル，クロロフェニル，ジクロロフェニル，モノフルオロ−モノクロロフェニル，ジフルオロ−モノクロロフェニル，モノフルオロ−モノメチルフェニル，メチルフェニル，ジメチルフェニル
Ｒ8＝
【化１５】
2011506485.tif 000017
Ｒ9＝
【化１６】
2011506485.tif 000018
の請求項１記載の化合物。
【請求項３】
表１（図１〜２９）にアスタリスク（＊）を付して記載され，下記の生成物番号（ＰＮ）：２９，７９，８３，１１１，１３１，１３５，１３９，１４３，１４７，１５６，１５８，１６０，１６２，１６６，１６８，１９０，１９４，２２４，２３０，２４９，２８７，３２０：
【化１７】
2011506485.tif 000019
【化１８】
2011506485.tif 000020
【化１９】
2011506485.tif 000021
を有する化合物。
【請求項４】
式ＩまたはＩＩの化合物を薬剤物質として含む医薬組成物。
【請求項５】
糖尿病の治療または予防用の医薬組成物を製造するための，請求項１〜３のいずれかに記載の式ＩまたはＩＩの化合物の使用。
【請求項６】
高脂血症の治療または予防用の医薬組成物を製造するための，請求項１〜３のいずれかに記載の式ＩまたはＩＩの化合物の使用。
【請求項７】
糖尿病性脂質異常症の治療または予防用の医薬組成物を製造するための，請求項１〜３のいずれかに記載の式ＩまたはＩＩの化合物の使用。
【請求項８】
メタボリック・シンドロームの治療または予防用の医薬組成物を製造するための，請求項１〜３のいずれかに記載の式ＩまたはＩＩの化合物の使用。
【請求項９】
肥満の治療または予防用の医薬組成物を製造するための，請求項１〜３のいずれかに記載の式ＩまたはＩＩの化合物の使用。
【請求項１０】
代謝機能不全に関連する疾病の治療または予防用の医薬組成物を製造するための，請求項１〜３のいずれかに記載の式ＩまたはＩＩの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は，糖尿病およびその合併症の治療または予防，高脂血症の治療または予防，糖尿病性脂質異常症の治療，メタボリック・シンドロームの治療または予防，代謝機能不全に関連する疾患の治療，肥満または肥満関連疾患の治療のための新規なオクタヒドロキノリジンに関する。本発明はまた，ヒトおよび動物における上述の疾患または症候群の改善された治療または予防を目的として，これらの化合物を単独でまたは他の薬剤または化合物との組み合わせで含む医薬組成物およびキットを含む。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
糖尿病は，高血糖およびグルコース代謝の乱れを特徴とする慢性疾患である。高血糖は，グルコース低下ホルモンであるインスリンの欠乏か，またはインスリンの効果に対する末梢組織の耐性とこれを補償する不適当なレベルのインスリン分泌の結果として生ずる。糖尿病には２つの主要な型，すなわち，１型糖尿病と２型糖尿病とがある。１型糖尿病は，膵臓のインスリン産生β細胞の永続的な破壊をもたらす自己免疫疾患である。通常は，１型糖尿病は，青年期に現れ，インスリンを外部から注射して治療しないかぎり生命の危険がある。２型糖尿病は，発症時に主として末梢インスリン耐性，相対的インスリン欠損，および軽度の高血糖症を特徴とする代謝性疾患である。１型糖尿病に対して，２型糖尿病は診断されるまで長い間気がつかない場合がある。２型糖尿病のリスク因子としては，肥満，年齢，２型糖尿病をもつ一等親血縁者，妊娠糖尿病の病歴，高血圧および高トリグリセリド血症が挙げられる。インスリン耐性および２型糖尿病を推進させる最も一般的な因子はライフスタイルであり，主なリスク因子は肥満である。２型糖尿病をもつ患者の約９０％は過剰体重ないし肥満である。脂肪の質量の増加，特に過剰の腹部脂肪はインスリン耐性を引き起こす。インスリン耐性は，膵臓β細胞にインスリンを産生するようより強く要求し，そして，肝臓の疲労のために年齢とともにインスリン産生が減少し，糖尿病の明らかな発症につながる。先進国においては，２型糖尿病はすべての糖尿病の約９０％を占める。参考文献：Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ：Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ．ＷＨＯ／ＩＤＦ  ｃｏｎｓｕｌｔａｔｉｏｎ，ＷＨＯ，Ｇｅｎｅｖａ，２００６。
【０００３】
世界中で糖尿病は増大しつつある健康上の負担である。これは世界で最も一般的な疾患の１つであり，先進国では主な死因である。現在のところ，糖尿病を有する人の数が最も多いと見積もられている３つの国は，インド，中国および米国である。糖尿病を有する人の数はすでに非常に多いが，この数は驚くべき速度で増加し続けている。糖尿病の世界有病率は，２０００年から２０３０年で倍増すると予測される（２０００年には２．８％，２０３０には最低４．４％）。糖尿病をもつ人の総数は，２０００年に１億７１００万人から２０３０年に少なくとも３億６６００万人に増加すると推定されており，中東，アフリカおよびインドの発展途上国において最も高い相対的増加が予測されている。おそらくは環境リスク因子の変化のため，１型糖尿病についても顕著な増加があるが，"糖尿病の蔓延"は，主として２型糖尿病の患者数の増加によって促進されている。これは人口の増加，加齢，都市化，および肥満および運動不足の増加に起因する。世界の一部では，脂肪と蛋白質の多い食事等などの急速な文化的および社会的変化に伴って，過剰体重（肥満度指数：Ｂｏｄｙ  Ｍａｓｓ  Ｉｎｄｅｘ，ＢＭＩ＞２５）および肥満（ＢＭＩ＞３０）が増加して蔓延している。この蔓延によるヒトのコストおよび経済学的コストは膨大である。体重に関連した糖尿病および糖尿病に伴う心臓血管疾患の有病率の上昇は今世紀の最も重要な公衆衛生上の懸念であると予測されており，これは莫大な経済的負担につながる。現在のところ，糖尿病の年間の直接ヘルスケアコストは少なくとも１５３０億〜２８６０億ドルと見積もられている。そのような発展にかんがみて，効果的な介入，例えば食事および行動の変化，ならびに薬学的なアプローチ等が大いに必要とされている。参考文献：Ｚｉｍｍｅｔ  Ｐ，Ａｌｂｅｒｔｉ  ＫＧ  Ｍ  Ｍ，Ｓｈａｗ  Ｊ：Ｇｌｏｂａｌ  ａｎｄ  ｓｏｃｉｅｔａｌ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｅｐｉｄｅｍｉｃ．Ｎａｔｕｒｅ  ４１４，７８２−７８７，２００１；Ｗｉｌｄ  Ｓ，Ｒｏｇｌｉｃ  Ｇ，Ｇｒｅｅｎ  Ａ，Ｓｉｃｒｅｅ  Ｒ，Ｋｉｎｇ  Ｈ：Ｇｌｏｂａｌ  ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｅｓ，ｅｓｔｉｍａｔｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｙｅａｒ  ２０００  ａｎｄ  ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ２０３０．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２７，１０４７−１０５３，２００４。
【０００４】
確立された治療計画により，糖尿病患者は短期間はほぼ正常な生活を送ることができるが，長期間にわたるこの疾病の存在は，組織，特に神経および血管の重症の傷害につながる。その結果生ずる後期の糖尿病の合併症には，冠動脈および末梢血管の疾患，脳血管疾患，糖尿病性ニューロパシー，糖尿病足，ネフロパシーおよび網膜症がある。これは障害の比率の累積および死亡率の増加を引き起こす。事実上すべての先進社会では，糖尿病は失明，腎不全および下肢切断の主な原因にランクされ，糖尿病ケアに費やされる金額の約半分が合併症の管理のコストになる。糖尿病から合併症につながるメカニズムは完全には理解されていないが，多くの研究から，血糖値の早期の厳密な管理をめざした強力な治療により合併症の発症率および重篤度が低下することが明確に確認されている。初期の強い介入は初期コストを上昇させるが，合併症から生ずる長期のヒトおよび経済コストは低下する。これは，ライフスタイルへの初期の介入のみならず，初期の薬物療法および正常値に近い血糖値の意欲的な目的レベルについても，その論理的根拠を明らかにする。その結果，血中グルコースのコントロールをさらに改善し最適化することに貢献する新規の医薬または医薬の組み合わせはいずれも，後の合併症を予防する有益なツールであり，糖尿病の医学的および経済的負担を低減させる。参考文献：ＤＣＣＴ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ：Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３２９，９７７−９８６，１９９３；ＵＫ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｔｕｄｙ  （ＵＫＰＤＳ）  Ｇｒｏｕｐ：Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  ｂｌｏｏｄ−ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｗｉｔｈ  ｓｕｌｐｈｏｎｙｌｕｒｅａｓ  ｏｒ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｗｉｔｈ  ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ  （ＵＫＰＤＳ  ３３）．Ｌａｎｃｅｔ  ３５２，８３７−８５３，１９９８．ＵＫ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ，ＵＫＰＤＳ：Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  ｂｌｏｏｄ−ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｗｉｔｈ  ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ  ｏｎ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ  （ＵＫＰＤＳ  ３４）．Ｌａｎｃｅｔ  ３５２，８５４−６５，１９９８。
【０００５】
１型および２型糖尿病の両方とも，医学的に証明された治癒法はなく，したがって，治療の主な目標は，合併症の罹患率とそれによる死亡率を低下させることである。これは，グルコースの長期コントロールのための有益な読み出しパラメータとしてＨｂＡ1cを用いて高血糖症を有効に治療することにより達成することができる。１型糖尿病においては，外因性インスリンを用いる治療が必須であり，したがって，血中グルコースコントロールの改善は，主としてより洗練されたインスリン注射治療計画により達成される。２型糖尿病は慢性の進行性の疾患であり，その病態生理学は，１型糖尿病の場合よりも患者ごとに著しく異なる。２型糖尿病の予防，診断スクリーニングおよび治療の戦略が様々であることを示唆する。治療およびその結果を最適化するためには，ライフスタイルの管理に加えて，血圧コントロール，心臓血管リスクからの保護および糖尿病性合併症スクリーニングおよび医薬品が必要とされている。このような状況において，２型糖尿病の治療には種々の経口薬剤が利用可能である。これらの薬剤は異なる作用メカニズムで血中グルコースに影響を与える。Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎの２型糖尿病の世界的ガイドラインにしたがえば，推奨される治療は次のとおりである：インスリン感作剤ビグアニドメトホルミンは２型糖尿病の経口治療の第１選択薬である。この主要な作用は，肝臓におけるグルコース生産を低下させることにより血糖症を低下させることである。メトホルミンでは血中グルコース濃度を十分にコントロールすることができない場合には，スルホニルウレアおよび／またはＰＰＡＲγアゴニストを加えるべきである。スルホニルウレアはインスリン分泌を促進するが，ＰＰＡＲγアゴニスト（チアゾリジンジオン）はインスリンに対する筋肉，脂肪および肝臓の感受性を高める。さらに選択可能な治療法は，α−グルコシダーゼ阻害剤であるエクセナチド，グリニドまたはプラムリンチドである。α−グルコシダーゼ阻害剤は，小腸における多糖類の消化速度を低下させ，このことにより腸からのグルコース吸収が遅くなり，食後の血漿グルコース濃度が低下する。グリニドはスルホニルウレアと同様にインスリン分泌を促進するが，半減期がより短い。エキセナチド（グルカゴン様ペプチド１アゴニスト）はグルコース媒介性インスリン分泌を強化し，プラムリンチド（アミリンアゴニスト）は胃の空腹化を遅らせ，グルカゴン産生を阻害する。薬剤およびライフスタイルによる介入では，血糖値コントロールを維持することができないため，病気の進行の後期ではインスリン療法が必要である。参考文献：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  Ｔａｓｋ  Ｆｏｒｃｅ：Ｇｌｏｂａｌ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｏｒ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００５．ｗｗｗ．ｉｄｆ．ｏｒｇ／ｗｅｂｄａｔａ／ｄｏｃｓ／ＩＤＦ％２０ＧＧＴ２Ｄ．ｐｄｆ；Ｎａｔｈａｎ  ＤＭ，Ｂｕｓｅ  ＪＢ，Ｄａｖｉｄｓｏｎ  ＭＢ，Ｈｅｉｎｅ  ＲＪ，Ｈｏｌｍａｎ  ＲＲ，Ｓｈｅｒｗｉｎ  Ｒ，Ｚｉｎｍａｎ  Ｂ：Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ  ｉｎ  ｔｙ���ｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ：ａ  ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ａｌｇｏｒｉｔｈｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｙ：ａ  ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２９，１９６３−１９７２，２００６。
【０００６】
病態生理学は患者の間で様々であるが，２型糖尿病は時間とともに血糖症が悪化する進行性の疾患である。４名の患者のうちほぼ３名では，単剤療法では目標血糖値に到達することができないため，大部分の患者では長期間では２以上の療法が必要であり，ほとんどの場合には，異なる作用メカニズムの薬剤の組み合わせによる治療が最も成功する。いずれにしても，多数の薬剤をいくつかの組み合わせても，ほとんどの個々の患者については最適なヘルスケア状態を与える血糖値のレベルを達成しこれを維持することができず，このことは，新たなより優れた薬剤がなお必要とされていることを強調する。血糖値コントロールにおける治療標的に関して。多くのグルコース低下剤は，満足できない性能は別として，有害な効果の懸念のため処方が制限されている。２型糖尿病の第１選択の経口療法として推奨されているメトフォルミンは，比較的よく許容される。メトフォルミンの最も一般的な有害な効果は胃腸の問題であるが，メトフォルミンはまた，非常にまれではあるが非常に危険な有害な効果として乳酸アシドーシスと関連づけられている。胃腸の問題は，２型糖尿病の別の種類の薬剤についてはるかに一般的である。グルコシダーゼ阻害剤であるエキセナチドまたはプラムリンチドを服用している患者の少なくとも３分の１は胃腸の副作用に苦しめられており，これはしばしば治療の中止の原因となる。スルホニルウレアおよびグリニドについては胃腸の影響は問題がないが，これらの薬剤はインスリン分泌を誘導することにより作用し，極端な場合には生命を脅かす可能性のある低血糖症のリスクをもつ。さらに，チアゾリジンジオンは，望ましいインスリン感作の作用メカニズムをもつため，最初は大きな期待を持たれたが，体液貯留を誘発することが明らかになり，最近では，心筋梗塞が増加し，心臓血管疾患により死亡するリスクが増加することが疑われている。したがって，治療目標に到達する効力が満足できるものではないこと，問題のある有害な効果が頻繁に生ずること，および多くの場合にコストが高いことが，２型糖尿病の現在の薬剤治療の選択肢における未解決の問題点である。２型糖尿病の驚くべき流行の観点から，利用可能な薬学的ツールを考慮すると，より優れた治療指数を有する，すなわち改善された効力と有害な効果との関係を有する新たな薬剤が緊急に必要であることが明らかである。参考文献：Ｎａｔｈａｎ  ＤＭ，Ｂｕｓｅ  ＪＢ，Ｄａｖｉｄｓｏｎ  ＭＢ，Ｈｅｉｎｅ  ＲＪ，Ｈｏｌｍａｎ  ＲＲ，Ｓｈｅｒｗｉｎ  Ｒ，Ｚｉｎｍａｎ  Ｂ：Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ  ｉｎ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ：ａ  ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ａｌｇｏｒｉｔｈｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｙ：ａ  ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２９，１９６３−１９７２，２００６；Ｎｉｓｓｅｎ  ＳＥ，Ｗｏｌｓｋｉ  Ｋ：Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚ��ｎｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｅａｔｈ  ｆｒｏｍ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｃａｕｓｅｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３５６，２４５７−２４７１，２００７。
【０００７】
新規グルコース低下剤の探索においては，初期の前臨床試験および特性決定は，通常は糖尿病状態に似た代謝変位を有する齧歯類系統の研究に基づいて行う。そのような動物においては，食事性血糖症およびグルコース溶液の投与後の血糖値の増加を測定するグルコース耐性試験（ＧＴＴ）によりグルコースホメオスタシスを負荷する。ＧＴＴにおいては，グルコースは静脈内（ＩＶＧＴＴ），腹腔内（ＩＰＧＴＴ）または経口（ＯＧＴＴ）で投与することができ，後者が最も生理学的なアプローチである。２型糖尿病のモデルとしてしばしば用いられる齧歯類としては，そのような血糖症の増加が遺伝的欠陥によるもの，食事介入によるものまたは毒性の薬剤の投与によるものがある。それぞれの特定のアプローチは利点および制限を有する。一般に用いられる遺伝的モデルは，過食および重度の肥満を引き起こす遺伝子欠陥を有するラットおよびマウス（例えば，ＺＤＦラット，ｄｂ／ｄｂマウス）である。これらの動物においては，非常に重症のインスリン耐性が高血糖症の発症の推進力であり，したがって，これらはインスリン感作により作用するいくつかの薬剤に対して非常に応答性である。これは２型糖尿病をもつ非常に肥満した患者の状況をよく模倣するが，インスリン耐性が優位であるため，インスリン感作とは異なるメカニズムにより作用する薬剤のグルコース低下作用をそのようなモデルで示すことは困難である。広く用いられている他のモデルは，適切に投与されれば相対的インスリン欠乏を引き起こす，インスリン産生細胞を破壊する薬剤（ストレプトゾトシン，アロキサン）を注射した齧歯類である。しかし，このモデルは２型糖尿病の重要な特徴である原発性インスリン耐性の要素がない。食餌モデル，特に脂肪含量の非常に高い餌（高脂肪食，ＨＦＤ）を与えた動物は，一般に過剰体重患者に多く見られる２型糖尿病の病因をよりよくシミュレートする。代謝異常の程度は限定されているため，これらのモデルは２型糖尿病の進行の初期段階でのみ類似している。ＨＦＤにより誘発されるグルコースホメオスタシスの異常の程度に相違がある株があり，例えばＣ５７／ＢＬマウスは他の株よりＨＦＤ誘発性代謝異常により敏感である。異常の程度および特性はまた，食事組成により調節することができる。通常，ＨＦＤは，約６０％（カロリーの）の脂肪含有量を有し，脂肪を多く取りすぎるヒトに匹敵する割合で炭水化物および蛋白質を含む。別のＨＦＤはほぼ完全に炭水化物を含まないものであり，より短期間でより重症の代謝結果につながるという利点を有するが，肥満患者の状況の模倣はあまり適切ではない。参考文献：Ｓｕｒｗｉｔ  ＲＳ，Ｋｕｈｎ  ＣＭ，Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｃ，ＭｃＣｕｂｂｉｎ  ＪＡ，Ｆｅｉｎｇｌｏｓ  ＭＮ：Ｄｉｅｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｔｙｐｅ  ＩＩ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｉｎ  Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ  ｍｉｃｅ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ３７，１１６３−１１６７，１９８８；Ｗｉｎｚｅｌｌ  ＭＳ，Ａｈｒｅｎ  Ｂ：Ｔｈｅ  ｈｉｇｈ−ｆａｔ  ｄｉｅｔ−ｆｅｄ  ｍｏｕｓｅ：ａ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｓｔｕｄｙｉｎｇ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ａｎｄ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔ���ｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５３  （Ｓｕｐｐｌ  ３），Ｓ２１５−２１９，２００４  Ｂｕｒｃｅｌｉｎ  Ｒ，Ｃｒｉｖｅｌｌｉ  Ｖ，Ｄａｃｏｓｔａ  Ａ，Ｒｏｙ−Ｔｉｒｅｌｌｉ  Ａ，Ｔｈｏｒｅｎｓ  Ｂ：Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｄａｐｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ  ｍｉｃｅ  ｔｏ  ｈｉｇｈ−ｆａｔ  ｄｉｅｔ．Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２８２，Ｅ８３４−Ｅ８４２，２００２。
【０００８】
まとめると，従来技術の抗糖尿病治療の上述の欠点を克服するために用いることができる化合物，化合物の組み合わせおよび治療法がなお求められている。本発明は，これらの，ならびに他の重要な目標に関する。
【０００９】
驚くべきことに，本発明の範囲内において，新規置換オクタヒドロキノリジンを上述した治療分野において薬剤として治療に用いることは，その特徴的な化学的性質，特にその置換パターンによって異なりうる。すなわち，骨格フレームワークにおいては化学的に類似するが，構造において特定の変化を有することにより，種々のオクタヒドロキノリジン誘導体の薬学的有用性に劇的な変化がもたらされる。これには，限定されないが，立体化学に関する構造変化，骨格上の置換基の配置およびその空間的特性，置換基の酸性／塩基性の特性，特定の位置における芳香族または非芳香族基の組み込み，オクタヒドロキノリジン骨格に結合している種々の置換基の位置およびコンフォメーション上の柔軟性が挙げられる。
【００１０】
先に公開されているオクタヒドロキノリジン［ＷＯ２００７／０５０８０２  Ａ  （Ａｄｏｌｏｒ  Ｃｏｒｐ  ［ＵＳ］，Ｄｏｌｌｅ  Ｒｏｌａｎｄ  Ｅ  ［ＵＳ］，Ｌｅ  Ｂｏｕｒｄｏｎｎｅｃ  Ｂｅｒｔｒａｎｄ  ［ＵＳ］，３  Ｍａｙ  ２００７）；Ｋｕｂｏ  Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２３（９），１１１４−１１１７  （２０００）］と比較して，本発明の新規化合物は，動物モデルにおいて証明されるように，糖尿病および上述の疾患の治療に向けられた実質的に優れた生物学的活性を示す。有益性としては，例えば，優れた用量活性相関，および／または薬理学的プロファイル，またはネズミ糖尿病モデルにおいて急性毒性が全くないかまたは有意に低下すること，および／または，齧歯類または非齧歯類動物モデルにおける望ましくない有害な効果プロファイルが全くないかまたは有意に低下することが挙げられる。動物モデルにおいて有害な効果を示す化合物は，通常は臨床開発から除外され，ヒトにおいて糖尿病および関連する疾患の治療に用いるのに適していない。
【００１１】
本発明において開示される化合物は，糖尿病および関連する疾患の新規な治療または予防を可能とする。特に，糖尿病治療においてこれまでに例のないその特定の作用モードのため，本発明の化合物は，従来技術の抗糖尿病治療の治療上の有益性を著しく妨げる副作用のない治療上の優位性を有する。これには，限定されないが，下記が含まれる：これまでに知られている副作用，例えば，グルコシダーゼ阻害剤またはエクセナチド等のグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）模倣体を治療に用いる経過中に観察される腸の副作用；インスリンおよび／またはスルホニルウレア等のインスリン分泌剤の使用に関して報告されている生命を脅かす低血糖症；ビグニアドで治療している患者に生ずるかもしれない危険な乳酸アシドーシス；ジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害により作用する慣用の薬剤，例えばグリプチンによる望ましくない胃腸または免疫調節副作用。
【００１２】
したがって，本発明に開示される化合物は，上述の治療用途において，予測されなかった実質的な進歩を示す。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の概要
本発明は，一般に，置換オクタヒドロキノリジン誘導体，これらの化合物を含む医薬組成物，およびこれらを医薬に用いる方法に関する。
【００１４】
１つの態様においては，本発明は，式Ｉ：
【化１】
2011506485.tif 000003
式中，
Ｒ1＝Ｃ1−Ｃ6アルキル，フェニル，置換フェニル
Ｒ2＝Ｈ，Ｃ1−Ｃ6アルキル，アルキル−シクロアルキル
Ｒ3＝（Ｒ31）k      ここで，ｋ＝０，１，２，３，Ｒ31＝Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＣＦ3，Ｃ1−Ｃ6アルキル；または
Ｒ3＝（Ｒ32）k      ここで，ｋ＝４，５，Ｒ32＝Ｈ，Ｆ
Ｘ＝カルボニル，Ｒ9，ＣＲ4ＣＮ，ＣＨＲ5，ＣＨ（ＣＯＨ（ＣＨ3）2），ＣＲ4（ＯＲ6），ＣＲ6（ＯＲ4），ＣＲ6ベンジルオキシ，ＣＲ6（２−メトキシエトキシ），ＣＲ6［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］，ＣＲ6［（２−メトキシエトキシ）エトキシ］，ＣＲ4（ＣＯ）ＯＲ4，ＣＲ4（ＣＯ）Ｎ（Ｒ4）2，ＣＲ4（ＣＯ）Ｒ5，ＣＲ4（ＣＯ）Ｒ4，ＣＲ4（ＣＨ2）k（Ｙ）m（ＣＨ2）nＺ，Ｃ（ＯＲ4）（ＣＨ2）k（Ｙ）m（ＣＨ2）nＺ，Ｃ（Ｏトリメチルシリル）（ＣＨ2）k（Ｙ）m（ＣＨ2）nＺ
ここで，ｋ＝１，２，３，４；ｍ＝０，１；ｎ＝０，１，２，３
Ｙ＝ＣＲ4Ｒ6，１，１−シクロペンチル，１，１−シクロヘキシル，
Ｚ＝Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8，ＣＮ，（ＣＯ）ＯＲ6，（ＣＯ）Ｒ4，ＯＲ6，ＯＲ7，Ｏ（ＣＯ）Ｒ5，（ＣＯ）Ｒ5，（ＣＯ）Ｒ8，Ｏ（ＣＨ2）2or3Ｒ5，Ｏ（ＣＨ2）2or3Ｒ6，Ｏ（ＣＨ2）2or3Ｒ7，Ｏ（ＣＨ2）2or3Ｒ8，Ｏ（ＣＨ2）2or3ＯＲ6，Ｏ（ＣＨ2）2or3ＯＲ7,ＮＲ4（ＣＯ）ＯＲ6，ＮＲ4（ＣＯ）Ｒ5，ＮＲ4（ＣＨ2）2or3Ｒ，ＮＲ4（ＣＨ2）2or3Ｒ6，ＮＲ4（ＣＨ2）2or3Ｒ7，ＮＲ4（ＣＨ2）2or3Ｒ8，ＮＲ4（ＣＨ2）2or3ＯＲ6，ＮＲ4（ＣＨ2）2or3ＯＲ7
ここで，
Ｒ4＝Ｈ，Ｃ1−Ｃ6アルキル
Ｒ5＝
【化２】
2011506485.tif 000004
Ｒ6＝Ｈ，Ｃ1−Ｃ6アルキル，イソプロピル，イソブチル，ｓｅｃブチル，ｔ−ブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチル，シクロペンチルメチレン，シクロヘキシルメチレン
Ｒ7＝フェニル，モノフルオロフェニル，ジフルオロフェニル，トリフルオロフェニル，トリフルオロメチルフェニル，クロロフェニル，ジクロロフェニル，モノフルオロ−モノクロロフェニル，ジフルオロ−モノクロロフェニル，モノフルオロ−モノメチルフェニル，メチルフェニル，ジメチルフェニル
Ｒ8＝
【化３】
2011506485.tif 000005
Ｒ81＝互いに独立して，（Ｆ，Ｃｌ，ＣＦ3，Ｃ1−Ｃ6アルキル）0,1マタハ2
Ｒ9＝
【化４】
2011506485.tif 000006
の化合物に関する。
【００１５】
別の態様においては，本発明は，式ＩＩ：
【化５】
2011506485.tif 000007
式中，
Ｒ1＝メチル，フェニル
Ｒ2＝Ｈ，メチル
Ｒ3＝Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，ＣＦ3，ジフルオロ，トリフルオロ，ジクロロ，モノフルオロ−モノクロロ，メチル，ジメチル，モノフルオロ−モノメチル
Ｘ＝カルボニル，Ｒ9，ＣＲ4ＣＮ，ＣＨＲ5，ＣＨ（ＣＯＨ（ＣＨ3）2），ＣＲ4（ＯＲ6），ＣＲ6（ＯＲ4），ＣＲ6ベンジルオキシ，ＣＲ6（２−メトキシエトキシ），ＣＲ6［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］，ＣＲ6［（２−メトキシエトキシ）エトキシ］，ＣＲ4（ＣＯ）ＯＲ4，ＣＲ4（ＣＯ）Ｎ（Ｒ4）2，ＣＲ4（ＣＯ）Ｒ5，ＣＲ4（ＣＯ）Ｒ4，ＣＲ4（ＣＨ2）k（Ｙ）m（ＣＨ2）nＺ，Ｃ（ＯＲ4）（ＣＨ2）k（Ｙ）m（ＣＨ2）nＺ，Ｃ（Ｏトリメチルシリル）（ＣＨ2）k（Ｙ）m（ＣＨ2）nＺ
ここで，ｋ＝１，２，３；ｍ＝０，１；ｎ＝０，１，２，
Ｙ＝ＣＲ4Ｒ6，１，１−シクロペンチル，１，１−シクロヘキシル，
Ｚ＝Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8，ＣＮ，（ＣＯ）ＯＲ6，（ＣＯ）Ｒ4，ＯＲ6，（ＣＯ）Ｒ5，（ＣＯ）Ｒ8，ＮＲ4（ＣＯ）Ｒ5
ここで，
Ｒ4＝Ｈ，Ｃ1−Ｃ6アルキル
Ｒ5＝
【化６】
2011506485.tif 000008
Ｒ6＝Ｈ，Ｃ1−Ｃ6アルキル，イソプロピル，イソブチル，ｓｅｃブチル，ｔ−ブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，
Ｒ7＝フェニル，モノフルオロフェニル，ジフルオロフェニル，トリフルオロフェニル，トリフルオロメチルフェニル，クロロフェニル，ジクロロフェニル，モノフルオロ−モノクロロフェニル，ジフルオロ−モノクロロフェニル，モノフルオロ−モノメチルフェニル，メチルフェニル，ジメチルフェニル
Ｒ8＝
【化７】
2011506485.tif 000009
Ｒ9＝
【化８】
2011506485.tif 000010
の化合物に関する。
【００１６】
さらに別の態様においては，本発明は，表Ｉ（図１から２９）に列挙される式ＩおよびＩＩの化合物に関する。
【００１７】
さらに別の態様は，より好ましい態様を含む。より好ましい態様は，表１（図１から２９）にアスタリスク（＊）を付して記載され，次の生成物番号（ＰＮ）を有する化合物である：２９，７９，８３，１１１，１３１，１３５，１３９，１４３，１４７，１５６，１５８，１６０，１６２，１６６，１６８，１９０，１９４，２２４，２３０，２４９，２８７，３２０。
【００１８】
本発明のさらに別の観点は，式ＩまたはＩＩの化合物を薬剤物質として含む医薬組成物である。
【００１９】
本発明のさらに別の観点は，糖尿病の治療または予防用の医薬組成物を製造するための，請求項１〜３のいずれかに記載の式ＩまたはＩＩの化合物の使用である。
【００２０】
本発明のさらに別の観点は，高脂血症の治療または予防用の医薬組成物を製造するための，請求項１〜３のいずれかに記載の式ＩまたはＩＩの化合物の使用である。
【００２１】
本発明のさらに別の観点は，糖尿病性脂質異常症の治療または予防用の医薬組成物を製造するための，請求項１〜３のいずれかに記載の式ＩまたはＩＩの化合物の使用である。
【００２２】
本発明のさらに別の観点は，メタボリック・シンドロームの治療または予防用の医薬組成物を製造するための，請求項１〜３のいずれかに記載の式ＩまたはＩＩの化合物の使用である。
【００２３】
本発明のさらに別の観点は，肥満の治療または予防用の医薬組成物を製造するための，請求項１〜３のいずれかに記載の式ＩまたはＩＩの化合物の使用である。
【００２４】
本発明のさらに別の観点は，代謝機能不全に関連する疾病の治療または予防用の医薬組成物を製造するための，請求項１〜３のいずれかに記載の式ＩまたはＩＩの化合物の使用である。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、本発明の好ましい化合物の例を示す。
【図２】図２は、本発明の好ましい化合物の例を示す。
【図３】図３は、本発明の好ましい化合物の例を示す。
【図４】図４は、本発明の好ましい化合物の例を示す。
【図５】図５は、本発明の好ましい化合物の例を示す。
【図６】図６は、本発明の好ましい化合物の例を示す。
【図７】図７は、本発明の好ましい化合物の例を示す。
【図８】図８は、本発明の好ましい化合物の例を示す。
【図９】図９は、本発明の好ましい化合物の例を示す。
【図１０】図１０は、本発明の好ましい化合物の例を示す。
【図１１】図１１は、本発明の好ましい化合物の例を示す。
【図１２】図１２は、本発明の好ましい化合物の例を示す。
【図１３】図１３は、本発明の好ましい化合物の例を示す。
【図１４】図１４は、本発明の好ましい化合物の例を示す。
【図１５】図１５は、本発明の好ましい化合物の例を示す。
【図１６】図１６は、本発明の好ましい化合物の例を示す。
【図１７】図１７は、本発明の好ましい化合物の例を示す。
【図１８】図１８は、本発明の好ましい化合物の例を示す。
【図１９】図１９は、本発明の好ましい化合物の例を示す。
【図２０】図２０は、本発明の好ましい化合物の例を示す。
【図２１】図２１は、本発明の好ましい化合物の例を示す。
【図２２】図２２は、本発明の好ましい化合物の例を示す。
【図２３】図２３は、本発明の好ましい化合物の例を示す。
【図２４】図２４は、本発明の好ましい化合物の例を示す。
【図２５】図２５は、本発明の好ましい化合物の例を示す。
【図２６】図２６は、本発明の好ましい化合物の例を示す。
【図２７】図２７は、本発明の好ましい化合物の例を示す。
【図２８】図２８は、本発明の好ましい化合物の例を示す。
【図２９】図２９は、本発明の好ましい化合物の例を示す。
【図３０】図３０は、本発明の化合物の抗糖尿病効果を示す。
【図３１】図３１は、本発明の化合物の抗糖尿病効果を示す。
【図３２】図３２は、本発明の化合物の抗糖尿病効果を示す。
【図３３】図３３は、本発明の化合物の抗糖尿病効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
式ＩおよびＩＩの化合物の説明
本発明は一般に，置換されたオクタヒドロキノリジン化合物，これらの化合物を含む医薬組成物，およびこれらを医薬として使用する方法に関する。
【００２７】
本明細書において用いる場合，"立体異性体"との用語は，同一の化学組成を有するが，原子または基の立体の配置が異なる化合物を意味する。本明細書において用いる場合，"部分立体異性体“との用語は，２またはそれ以上のキラル中心を有し，キラル中心の少なくとも１つは規定された立体化学を有する立体異性体を意味する。特に記載しないかぎり，立体異性体の混合物は，立体異性体および／または部分立体異性体を異なる相対的量で含むことができ，これはラセミ体であってもよく，それ自体光学的に富化されていてもよい。
【００２８】
薬学的に許容しうる塩としては，限定されないが，例えば，非毒性の無機または有機酸から形成される親化合物の慣用の塩または４級アンモニウム塩が挙げられ，これは，例えば，慣用の無機酸（例えば，塩酸，臭化水素酸，リン酸，硝酸，スルファミン酸，硫酸）から，または有機酸（例えば，アスコルビン酸，酒石酸，クエン酸，マレイン酸，ヒドロキシマレイン酸，フマル酸，シュウ酸，酢酸，プロピオン酸，コハク酸，トルエンスルホン酸，メタンスルホン酸，エタンジスルホン酸，ステアリン酸，パルミチン酸，グリコール酸，乳酸，リンゴ酸，フェニル酢酸，スルファニル酸，グルタミン酸，安息香酸，サリチル酸，２−アセトキシ安息香酸，イソチオール酸（ｉｓｏｔｈｉｏｉｌｉｃ））から，当該技術分野において知られる方法により製造することができる。
【００２９】
"有効量“との用語は，本明細書に記載される物質の，特定の疾病，疾患，または副作用の症状，例えば，限定されないが，糖尿病にともなう病的状態を予防または治療するのに治療上有効でありうる量を意味する。
【００３０】
本明細書において用いる場合，"薬学的に許容しうる"との用語は，適切な医学的判断の範囲内で，動物およびヒトの組織と接触させるのに適しており，過剰な刺激，毒性，アレルギー反応，または他の合併症または合理的なリスク便益比と釣り合う問題点のない化合物，組成物，物質，および／または製剤を表す。この用語は特に獣医学的な使用も包含する。
【００３１】
本明細書において用いる場合，"単位投与量"との用語は，特定の個体の治療のための単一の用量として適合された，物理学的に分離された単位を意味する。各単位は，所望の治療効果を生ずるよう計算された，予め決定された量の本発明の活性物質を適切な薬学的担体とともに含むことができる。本発明の単位投与量形は，達成すべき特定の治療効果（単数または複数），活性化合物（単数または複数）の独特の特性，およびそのような活性化合物（単数または複数）を配合する技術分野に固有の制限により決定することができる。
【００３２】
本明細書において用いる場合，"治療"または"治療する"との用語には，限定されないが，阻止的（例えば予防的），治癒的または苦痛緩和治療が含まれる。本明細書において用いる場合，"患者"との用語は，動物，例えば哺乳動物，好ましくはヒトを意味する。
【００３３】
本発明の化合物は，純粋な化学物質として投与してもよいが，活性成分を，有効量の１またはそれ以上の本発明の化合物，好ましくは１またはそれ以上の本明細書に記載される式ＩまたはＩＩの化合物を，１またはそれ以上の薬学的に許容しうる，すなわち，組成物の他の成分と適合性であり，その受容者に対して有害ではない担体とともに含む医薬組成物として提供することが好ましい。
【００３４】
本発明の化合物は，医学の分野でよく確立されている標準的な手法のいずれかにより，有効量で投与することができる。本発明の方法において用いられる化合物は，活性成分（単数または複数）を患者の身体の作用関連部位（単数または複数）に接触させる結果をもたらす任意の手段で投与することができる。化合物は，医薬品と併用して用いるのに利用可能な任意の標準的な手段により，個々の治療剤として，または治療および／または予防剤との組み合わせとして，投与することができる。例えば，これらは医薬組成物中の唯一の活性成分として投与してもよく，あるいは，他の治療上活性な成分との組み合わせで用いてもよく，またはある量の薬学的に許容しうる担体とともに用いてもよく，これは溶解性，化学的性質，投与経路または標的とする療法による有効な治療に有益な他の手段により決定することができる。
【００３５】
予防または治療に最も適した本発明の化合物の投与量は，用いられる特定の化合物，投与の形態，および治療中の特定の患者の生理学的特徴により様々であろう。一般に，最初はより少ない投与量を用い，必要であれば，それぞれの状況において所望の効果が得られるまで少しずつ増量することができる。一般に，経口投与は非経口投与より多い投与量を必要とするであろう。本発明の物質の適切な投与量は本明細書の開示を参照すれば，一般的ガイダンスにより当業者が容易に確かめることができるが，例えば，典型的には，本発明の化合物，すなわち，本明細書に記載される式ＩまたはＩＩの化合物の１日投与量は，約０．００１から約５００ｍｇ／ｋｇ患者体重の範囲（および範囲およびその中の特定の投与量のすべての組み合わせおよび準組み合わせ）であることができる．好ましくは，１日投与量は，約０．０１から約２５０ｍｇ／ｋｇ患者体重の本発明の化合物，好ましくは式ＩまたはＩＩの化合物でありうる。
【００３６】
製造方法
特に記載しないかぎり，以下の材料および溶媒を用いた：ＨＰＬＣ：アセトニトリル（ＡＣＮ）ＬＣ−ＭＳ等級（Ｆｉｓｈｅｒ  ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃまたはＦｌｕｋａ）；水，ＬＣ−ＭＳ等級（Ｆｉｓｈｅｒ  ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃまたはＦｌｕｋａ）；ギ酸，ｐｕｒｉｓｓ．ｐ．ａ．等級（ＬＣ−ＭＳ用溶出液添加剤，Ｆｌｕｋａ）；化学反応用乾燥溶媒：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），ｐｕｒｉｓｓ．，ａｂｓｏｌｕｔｅ等級，モレキュラーシーブ乾燥，Ｈ2Ｏ≦０．０１％，≧９９．８％（ＧＣ）（Ｆｌｕｋａ）；ジエチルエーテル（ＤＥＥ），ｐｕｒｉｓｓ．等級，モレキュラーシーブ乾燥，Ｈ2Ｏ≦０．００５％，≧９９．８％（ＧＣ）（Ｆｌｕｋａ）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ），ｐｕｒｉｓｓ．，ａｂｓｏｌｕｔｅ等級，モレキュラーシーブ乾燥，Ｈ2Ｏ≦０．００５％，≧９９．５％（ＧＣ）（Ｆｌｕｋａ）；１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ），ｐｕｒｉｓｓ．等級，モレキュラーシーブ乾燥（Ｆｌｕｋａ）；ジクロロメタン（ＤＣＭ），ｐｕｒｉｓｓ．等級，モレキュラーシーブ乾燥，Ｈ2Ｏ≦０．００５％（Ｆｌｕｋａ）；メタノール（ＭｅＯＨ），ｐｕｒｉｓｓ．等級，モレキュラーシーブ乾燥，Ｈ2Ｏ≦０．０１％（Ｆｌｕｋａ）；アセトニトリル，ｐｕｒｉｓｓ．等級，モレキュラーシーブ乾燥，Ｈ2Ｏ≦０．０１％（Ｆｌｕｋａ）；エチルアセテート，ｐｕｒｉｓｓ．等級，モレキュラーシーブ乾燥，Ｈ2Ｏ≦０．００５％（Ｆｌｕｋａ）。
【００３７】
特に記載しないかぎり，抽出および／またはカラムクロマトグラフィー用には以下の材料および溶媒を用いた：石油エーテル（ＰＥ）：ｂｐ：４０−６０°Ｃ，Ｂａｋｅｒｒｅｉｎｓｔ等級（Ｂａｋｅｒ）；エチルアセテート（ＥｔＯＡｃ），メタノール（ＭｅＯＨ），ジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）：ＧＰＲ  Ｒｅｃｔａｐｕｒ等級（ＶＷＲ  Ｐｒｏｌａｂｏ）；シクロヘキサン（ＣｙｃｌＨ）：Ｎｏｒｍａｐｕｒ（ＶＷＲ  Ｐｒｏｌａｂｏ）；ジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）：合成用（Ｍｅｒｃｋ  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）またはＧＰＲ  Ｒｅｃｔａｐｕｒ等級（ＶＷＲ  Ｐｒｏｌａｂｏ）；トルエン（Ｔｏｌ）：Ｂａｋｅｒ  ａｎａｌｙｚｅｄ等級（Ｂａｋｅｒ）またはＮｏｒｍａｐｕｒ等級（ＶＷＲ  Ｐｒｏｌａｂｏ）；エタノール（ＥｔＯＨ）：無水，９９．９％（Ａｕｓｔｒａｌｃｏ）
特に記載しないかぎり，化学反応用には以下の材料および溶媒を用いた：３−クロロピロピオンアルデヒドジエチルアセタール，ｔｅｃｈ．等級，≧９０％（ＧＣ）（Ｆｌｕｋａ）；１−メチルベンジルシアニド，９６％（Ａｌｄｒｉｃｈ）；水素化ナトリウム（ＮａＨ），ミネラルオイル中６０％分散物（Ａｌｄｒｉｃｈ）；水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ），試薬等級，９５％，粉体（Ａｌｄｒｉｃｈ）；硫酸（Ｈ2ＳＯ4），９５−９７％，Ｂａｋｅｒ  ａｎａｌｙｚｅｄ等級（Ｂａｋｅｒ；水道水で使用濃度に希釈）；水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ），Ｂａｋｅｒ  ａｎａｌｙｚｅｄ等級（Ｂａｋｅｒ）；３−ブテン−２−オン（メチルビニルケトン），９９％（Ａｌｄｒｉｃｈ）；塩酸（ＨＣｌ），３７−３８％，Ｂａｋｅｒ  ａｎａｌｙｚｅｄ等級（Ｂａｋｅｒ；水道水で使用濃度に希釈）；無水炭酸カリウム，ｐｕｒｕｍｐ．ａ．等級，≧９９，０％（Ｆｌｕｋａ）；炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）（Ｆｌｕｋａ）；酒石酸カリウムナトリウム四水和物，ｐｕｒｕｍｐ．ａ．等級，≧９９．８％（Ｆｌｕｋａ）；メチルリチウム（ＭｅＬｉ）溶液，ｐｕｒｕｍ等級，約１Ｍ，クメン／ＴＨＦ中（Ａｌｄｒｉｃｈ）；ヨードメタン（ＭｅＩ），ｐｕｒｕｍ等級，≧９９．０％（ＧＣ）（Ｆｌｕｋａ），塩化ベンジル（ＢｎＣｌ），ｐｕｒｉｓｓ．等級，≧９９．５％（ＧＣ）（Ｆｌｕｋａ）；硫酸ナトリウム（Ｎａ2ＳＯ4），ｐ．ａ．，ＡＣＳ，ＩＳＯ等級，無水（Ｒｏｔｈ）；無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4），ｐｕｒｉｓｓ．ｐ．ａ．等級，乾燥剤，≧９８％（ＫＴ）（Ｆｌｕｋａ）；塩化アンモニウム（ＮＨ4Ｃｌ），ｐｕｒｕｍｐ．ａ．等級，≧９９％（Ｆｌｕｋａ）；炭酸ナトリウム（ＮａＣＯ3），ｐｕｒｕｍ等級，≧９８．０％（Ｔ）（Ｆｌｕｋａ）；ニンヒドリン，９７％（Ａｌｄｒｉｃｈ）；塩化２−メチル−２−フェニルプロピルマグネシウム溶液，ジエチルエーテル中０．５Ｍ（Ａｌｄｒｉｃｈ）；塩化イソブチルマグネシウム溶液，ジエチルエーテル中２．０Ｍ（Ａｌｄｒｉｃｈ）；臭化（１，３−ジオキサン−２−イルエチル）マグネシウム溶液，テトラヒドロフラン中０．５Ｍ（Ａｌｄｒｉｃｈ）；塩化２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭＣｌ），ｔｅｃｈｎｉｃａｌ等級（Ａｌｄｒｉｃｈ）；トリエチルアミン（ＴＥＡ），ｐｕｒｉｓｓ．ｐ．ａ．等級，≧９９．５％（ＧＣ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）；ジフェニルアセトニトリル，９８％（Ａｌｄｒｉｃｈ）；ピペリジン，ｐｕｒｉｓｓ．，ｐ．ａ．等級，≧９９％（ＧＣ／Ｔ）（Ｆｌｕｋａ）；シアノ水素化ホウ素ナトリウム，ｐｕｒｕｍ等級，≧９５％（ＲＴ）（Ｆｌｕｋａ）；水酸化アンモニウム溶液，ｐｕｒｕｍ等級，約２８％，水中（Ｆｌｕｋａ）；エチレングリコール，無水，９９，８％（Ａｌｄｒｉｃｈ）；１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン，９５％（Ａｌｄｒｉｃｈ）；ｐ−トルエンスルホニル−メチルイソシアニド，ｐｕｒｕｍ等級，≧９８％（ＨＰＬＣ）（Ｆｌｕｋａ）；（２−ブロモエチル）メチルエーテル，９５％（Ａｌｄｒｉｃｈ）；４−フルオロフェニルアセトニトリル，９９％（Ａｌｄｒｉｃｈ）；３−アミノ−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（フルオロケム）；４���クロロアセトフェノン，９７％（Ａｌｄｒｉｃｈ）；３−アミノ−１，２，４−トリアゾール，ｐｕｒｕｍ等級，≧９５％（ＮＴ）（Ｆｌｕｋａ）；水素化ホウ素ナトリウム，ｐｕｒｕｍｐ．ａ．等級，≧９６％（ガス容積）（Ｆｌｕｋａ）；ｔｅｒｔ−ブチルリチウム，１，７Ｍ溶液，ペンタン中（Ａｌｄｒｉｃｈ）；リチウムジイソプロピルアミド，１，８Ｍ溶液，ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中（Ａｌｄｒｉｃｈ）；３−アミノ−５−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾール，（Ｕｋｒ  Ｏｒｇ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ．）；２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール，ｐｕｒｕｍ等級，≧９８％（ＧＣ）（Ｆｌｕｋａ）；オルトギ酸トリエチルｐｕｒｕｍ等級，≧９８％（ＧＣ）（Ｆｌｕｋａ）；ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（Ａｌｄｒｉｃｈ）；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド，試薬等級，９５％（Ａｌｄｒｉｃｈ）；氷酢酸，９９−１００％，Ｂａｋｅｒ  ａｎａｌｙｚｅｄ等級（Ｂａｋｅｒ）；ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ），９８％（Ａｌｄｒｉｃｈ）；塩化フェネチルマグネシウム，１．０Ｍ溶液，ＴＨＦ中（Ａｌｄｒｉｃｈ）；塩化シクロヘキシルマグネシウム，２．０Ｍ溶液，ジエチルエーテル中（Ａｌｄｒｉｃｈ）；２−ブロモプロパン，ｐｕｒｕｍ等級，≧９９％（ＧＣ）（Ｆｌｕｋａ）；塩化アセチル，ｐｕｒｉｓｓ．ｐ．ａ．等級，≧９９％（Ｔ）（Ｆｌｕｋａ）；無水酢酸，ｐｕｒｉｓｓ．ｐ．ａ．等級，≧９９％（ＮＴ）（Ｆｌｕｋａ）；モルホリン，ｐｕｒｉｓｓ．ｐ．ａ．等級，≧９９％（ＧＣ）（Ｆｌｕｋａ）；塩化ベンジルマグネシウム，２．０Ｍ溶液，ＴＨＦ中（Ａｌｄｒｉｃｈ）；１−メチルピペラジンｐｕｒｕｍ等級，≧９９％（ＧＣ）（Ｆｌｕｋａ）；５−アミノテトラゾール，９７％（Ａｌｄｒｉｃｈ）；塩化ナトリウム（ＮａＣｌ），ｐｕｒｕｍｐ．ａ．等級，≧９９，５％（ＡＴ）（Ｆｌｕｋａ）；ジシンナマルアセトン，９８％（Ａｌｄｒｉｃｈ）；ジエチルアミン，≧９９，５％（Ａｌｄｒｉｃｈ）；２−アミノピリジン，ｐｕｒｕｍ等級，≧９８％（ＮＴ）（Ｆｌｕｋａ）；塩化１−ピロリジンカルボニル，９７％（Ａｌｄｒｉｃｈ）；ピロリジン，ｐｕｒｕｍ等級，≧９８％（ＧＣ）（Ｆｌｕｋａ）；１−ブロモ−２−シクロヘキシルエタン，９８％（Ａｌｄｒｉｃｈ）；臭化シクロペンチル，９９％（ＧＣ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）；塩化ジメチルカルバミル，９８％（ＧＣ，Ｔ）（Ｆｌｕｋａ）；アセトン，Ｂａｋｅｒ  ａｎａｌｙｚｅｄ等級（Ｂａｋｅｒ）；Ｎ−メチルアニリン，ｐｕｒｕｍ等級，＞９８％（ＧＣ）（Ｆｌｕｋａ）；シクロヘキサンメチルアミン，９８％（Ａｌｄｒｉｃｈ）；水素，５．０（Ｍｅｓｓｅｒ  Ｓｃｈｗｅｉｚ  ＡＧ）；臭化メチルマグネシウム，３．０Ｍ溶液，ジエチルエーテル中（Ａｌｄｒｉｃｈ）；水素化ジイソブチルアルミニウム，１．０Ｍ溶液，ジクロロメタン中（Ａｌｄｒｉｃｈ）；クロロトリメチルシラン，ｐｕｒｉｓｓ．等級，≧９９％（Ｆｌｕｋａ）；マグネシウム，グリニヤール反応等級（Ｆｌｕｋａ）；臭化シクロペンチル９９％（Ａｌｄｒｉｃｈ）；２−アミノピリミジン９７％（Ａｌｄｒｉｃｈ）；２−アミノベンズイミダゾール，ｔｅｃｈｎｉｃａｌ等級，≧��７％（Ｆｌｕｋａ）；シクロペンチルアミン９９％（Ａｌｄｒｉｃｈ）；２−アミノチアゾール９７％（Ａｌｄｒｉｃｈ）；１，３−オキサゾール−２−アミン（ｂｉｏｎｅｔ  Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  ＬＴｄ．）；２，５−ジメチルピロール９８％（Ａｌｄｒｉｃｈ）；活性炭素担持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ），ｐｕｒｉｓｓ．等級，１０％（Ｐｄ）（Ｆｌｕｋａ）；三臭化ホウ素溶液，ｐｕｒｕｍ等級，約１Ｍ，ジクロロメタン中（Ｆｌｕｋａ）；Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）９７％（Ａｌｄｒｉｃｈ）；水酸化カリウム（ＫＯＨ），ｐｕｒｕｍｐ．ａ．等級，≧８５％，ペレット（Ｆｌｕｋａ）；パラホルムアルデヒド，ｐｕｒｕｍ等級，≧９５％（Ｆｌｕｋａ）；トリフェニルホスフィン，ｐｕｒｕｍ等級，≧９５％（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）；ジエチルアゾジカルボキシレート溶液（ＤＥＡＤ），ｐｕｒｕｍ等級，約４０％，トルエン中（Ａｌｄｒｉｃｈ）。
【００３８】
特に記載しないかぎり，反応混合物は，シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＣ）（シリカゲル６０，０．０６−０．２ｍｍ，ＲｏｔｈまたはＭｅｒｃｋ；Ｄａｖｉｓｉｌ  ＬＣ６０Ａ６０−２００μ，Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ）により一般的方法にしたがって精製した。ＣＣ方法Ａにおいては，ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨの勾配を用いる。ＣＣ方法Ｂにおいては，ＰＥ／ＥｔＯＡｃの勾配を用いる。ＣＣ方法Ｃにおいては，ＰＥ／１％ＴＥＡを含むＥｔＯＡｃの勾配を用いる。ＣＣ方法Ｄにおいては，ＣｙｃｌＨ／１％ＴＥＡを含むＥｔＯＡｃの勾配を用いる，ＣＣ方法Ｅにおいては，ＣＨ2Ｃｌ2／０．１％ＮＨ4ＯＨを含むＭｅＯＨ（２８％水性溶液）の勾配を用いる。ＣＣ方法Ｆにおいては，ＣｙｃｌＨ／ＥｔＯＡｃの勾配を用いる。ＣＣ方法Ｇにおいては，Ｔｏｌ／１％ＴＥＡを含むＥｔＯＡｃの勾配を用いる。溶出物は，薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により調べ，単一スポットの生成物または明確な立体異性体の混合物として統合し，減圧下で蒸発乾固（浴温度２０−４０℃）；ＴＬＣプレート：ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ254ガラスプレート，２０ｘ２０ｃｍ  Ｍｕｌｔｉｆｏｒｍａｔ，５ｘ１０ｃｍのスコア付き（Ｍｅｒｃｋ），またはＧｒａｃｅ  ＲｅｓｏｌｖシリカＴＬＣプレート，有機結合物質をもつ硬質層，２５４ｎｍ蛍光指示薬，２０ｘ２０ｃｍスコア付きプレート（Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ）；ＵＶおよび／またはニンヒドリン溶液染色により検出（０．２ｇ，１００ｍｌエタノール中，加熱）。
【００３９】
特に記載しないかぎり，反応生成物はＨＰＬＣ／ＭＳまたはＭＳ直接注入により同定および／または特性決定した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：装置：ＳＣＬ−１０ＡＶＰ，コントローラ；ＤＧＵ−２０Ａ５，脱気装置，ＦＣＶ−１０ＡＬＶＰ，低圧勾配混合ユニット，ＬＣ−１０ＡＤＶＰポンプ，ＳＩＬ１０ＡＰ，５００μｌシリンジおよび４００μｌ注入ループ付きオートサンプラー，ＳＰＤ−Ｍ１０ＡＶＰ，ＰＤＡ検出器，ＬＣＭＳ２０１０ＡＭＳ検出器（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）；Ｓｍａｒｔ  Ｍｉｘ，勾配ミキサー，３５０μｌ混合チャンバ（Ｋｎａｕｅｒ）；Ｎ2ＬＣＭＳ１，窒素発生器（Ｃｌａｉｎｄ）；Ｅ２Ｍ２８，２段階回転真空ポンプ（Ｅｄｗａｒｄｓ）；ソフトウエア：Ｌａｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ−ＬＣＭ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｖｅｒ．３．４１（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）；サンプル調製：サンプルを秤量し，アセトニトリルに溶解し，アセトニトリル／水（０．１％ギ酸を含む）＝９：１中０．５−０．０５ｍｇ／ｍｌの濃度で最終容量１ｍｌに希釈した。注入容量は，０．５μｇのサンプルを注入するよう調節した（１−１０μｌ）。溶媒：溶媒Ａ：０．１％ギ酸を含む水，溶媒Ｂ：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル。ＭＳ直接注入：装置：ＬＣＭＳ２０１０ＡＭＳ検出器（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）；Ｎ2ＬＣＭＳ１，窒素発生機（Ｃｌａｉｎｄ）；Ｅ２Ｍ２８，二段回転真空ポンプ（Ｅｄｗａｒｄｓ）；ソフトウエア：Ｌａｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ−ＬＣＭ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｖｅｒ．３．４１（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）；サンプル調製：サンプルを秤量し，０．１％ギ酸を含むアセトニトリル／水に溶解し，１ｐｐｍの濃度に希釈した。サンプルは連続的にＭＳに注入した（直接注入モード）。
【００４０】
反応生成物および立体異性体は，ＨＰＬＣ／ＭＳにより注入後の相対的保持時間（分）（ＲＴＴ）を用いて，または下記の実施例に記載の方法を適用したＭＳ直接注入により特性決定した。検出されたイオンは，ベースピーク（１００％）に対するパーセント強度で表す。ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ａ：カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４μ  Ｆｕｓｉｏｎ−ＲＰ８０Ａ１５０ｘ２．０ｍｍ，Ｓｅｃｕｒｉｔｙ  Ｇｕａｒｄ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  Ｆｕｓｉｏｎ−ＲＰ４ｘ２．０ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｉｎｃ．）；流速：０．５ｍｌ／分間；直線勾配（％Ａは１００％との差異）：１０％Ｂで開始，１０分間で５０％Ｂまで，次に２分間で１００％Ｂまで，次に１００％Ｂで１０分間保持，次に３分間で１０％Ｂまで，次に１０％Ｂで１０分間の平衡化；合計運転時間：３５分間；ＰＤＡ検出器：波長：１９０−６００ｎｍ，サンプリング速度：１．５６Ｈｚ，ＭＳ検出器：イオン化モード：ＥＳＩポジティブ，質量範囲：１５０−５００±０．５ｍ／ｚ；スキャン速度：５００ａｍｕ／ｓｅｃ；検出器電圧：１．２５ｋＶ；ヒートブロック温度：２００℃；ＣＤＬ温度：２５０℃；噴霧ガス流：１．５Ｌ／分；乾燥ガス圧：０．１ＭＰａ。方法Ｂ：カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４μ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ８０Ａ１５０ｘ２．０ｍｍ，Ｓｅｃｕｒｉｔｙ  Ｇｕａｒｄ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ４ｘ２．０ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｉｎｃ．）；流速：０．５ｍｌ／分間；直線勾配（％Ａは１００％との差異）：１０％Ｂで開始，１０分間で５０％Ｂまで，次に２分間で１００％Ｂまで，次に１００％Ｂで１０分間維持，次に３分間で１０％Ｂまで，次に１０％Ｂで１０分間平衡化；合計運転時間：３５分間；ＰＤＡ検出器：波長：１９０−６００ｎｍ，サンプリング速度：１．５６Ｈｚ，ＭＳ検出器：イオン化モード：ＥＳＩポジティブ，質量範囲：１００または１５０−５００または６００±０．５ｍ／ｚ；スキャン速度：５００ａｍｕ／ｓｅｃ；検出器電圧：１．２５ｋＶ；ヒートブロック温度：２００℃；ＣＤＬ温度：２５０℃；噴霧ガス流：１．５Ｌ／分間；乾燥ガス圧：０．１ＭＰａ。ＭＳ直接注入：ＭＳ検出器：１０μｌ／分で連続的に注入，イオン化モード：ＥＳＩポジティブ，質量範囲：１５０−７００±０．５ｍ／ｚ；スキャン速度：５００ａｍｕ／ｓｅｃ；検出器電圧：１．３−１．５ｋＶ；ヒートブロック温度：２００℃；ＣＤＬ温度：２５０℃；噴霧ガス流：１．５Ｌ／分間；乾燥ガス圧：０．１ＭＰａ。
【００４１】
特に記載しないかぎり，ＲＴは室温または周囲温度を表し，これは典型的には２０から２５℃である。
【実施例】
【００４２】
実施例１：Ｆｒａｎｋ  Ｄ．Ｋｉｎｇ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，４４７−４５３（１９８６）の方法にしたがう，生成物Ｎｏ．１および２の製造
乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）および水素化ナトリウム６０％（４．１ｇ，０．１７ｍｏｌ）の懸濁液に，７０℃で乾燥した不活性雰囲気（アルゴン）下で，メチルフェニルアセトニトリル（１０ｍｌ，０．０７５ｍｏｌ）を加えた。７０℃で１時間撹拌した後，３−クロロプロピオンアルデヒドジエチルアセタール（１３．２ｇ，０．０７９ｍｏｌ）を滴加した。７０℃で１時間撹拌し，室温に冷却した後，反応混合物を１Ｌの氷水に注加した。生成物をＥｔ2Ｏ（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔ2Ｏ抽出物をＮａ2ＳＯ4を通して濾過し，真空下で蒸発乾固させて，約１９．１ｇの粗生成物を取得し，これを直接次の工程で用いた。乾燥ＴＨＦ（１１５ｍｌ）およびＬＡＨ（２．４３ｇ，０．０６５ｍｏｌ）の懸濁液に，乾燥した不活性雰囲気（アルゴン）下で，氷水で冷却しながら濃硫酸（１．６ｍｌ，０．０３ｍｏｌ）を滴加した。０℃で１時間撹拌した後，乾燥ＴＨＦ（１９ｍｌ）中の前工程からの粗生成物の溶液（１９．１ｇ，０．０７３ｍｏｌ）を滴加し，反応混合物を室温で５時間撹拌した。０℃に冷却した後，１ＭＮａＯＨ（１１．３ｍｌ）を加え，形成された沈殿物を吸引濾過により除去し，Ｅｔ2Ｏを用いて沈殿物を洗浄した。濾液を真空下で蒸発乾固させて，約１６ｇの粗生成物を取得し，これを６５ｍｌＥｔ2Ｏに溶解した。メチルビニルケトン（６．１ｍｌ，０．０７３ｍｏｌ）を加え，反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を３５０ｍｌの２．５ＭＨＣｌに滴加した。分液漏斗で相を分離し，水性相を取りだして，２時間還流した。角氷を加えた後，混合物を固体炭酸ナトリウムで中和し，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し，溶媒を真空下で除去して乾固させた。粗生成物（１１．２ｇ）をＣＣ方法Ｂにより精製して，１（２．９ｇ）および２（５．１ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ａ：１：ＲＴＴ＝２．７［ｍｓ：２６２．１（Ｍ＋Ｈ3Ｏ+），２４４．１（３５％，Ｍ＋Ｈ+）］；２：ＲＴＴ＝３．６［ｍｓ：２６２．１（Ｍ＋Ｈ3Ｏ+），２４４．１（２５％，Ｍ＋Ｈ+）］
【００４３】
実施例２：生成物３，４，３０２，３０３，３１２および３１３の製造
それぞれ乾燥ＤＥＥに溶解した生成物１，２，１４９，１５０，２９６または２９７を，乾燥した不活性雰囲気（アルゴン）下で室温で，乾燥ＤＥＥ中の１当量のＬＡＨの撹拌懸濁液にゆっくり加えた。２時間後，反応混合物を水でクエンチし，ＮａＯＨでアルカリ性にし，Ｅｔ2Ｏで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ３，４，３０２，３０３，３１２または３１３を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ａ：３：立体異性体Ｉ：ＲＴＴ＝２．９［ｍｓ：２４６．１（Ｍ＋Ｈ+）］，立体異性体ＩＩ：ＲＴＴ＝３．４［ｍｓ：２４６．１（Ｍ＋Ｈ+）］；４：立体異性体Ｉ：ＲＴＴ＝３．９［ｍｓ：２４６．１（Ｍ＋Ｈ+）］，立体異性体ＩＩ：ＲＴＴ＝４．６［ｍｓ：２４６．１（Ｍ＋Ｈ+）］；ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：３０３：立体異性体Ｉ：ＲＴＴ＝８．９［ｍｓ：２６０．２（Ｍ＋Ｈ+）］，立体異性体ＩＩ：ＲＴＴ＝９．１［ｍｓ：２６０．２（Ｍ＋Ｈ+）］；３１３：ＲＴＴ＝１０．７［ｍｓ：３０２．３（Ｍ＋Ｈ+）］
【００４４】
実施例３：生成物５，６，１７〜２０，４５〜５２の製造
生成物３，４，９〜１２，２７〜３０，３９〜４２をそれぞれ乾燥ＤＭＦに溶解し，２当量のＮａＨを加え，反応混合物を室温で４５分間撹拌した。１．２〜５当量のＭｅＩを加え，反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ５，６，１７〜２０，４５〜５２を得た。生成物５，６，１７〜２０をそれぞれＣＣ方法Ｂにより精製し，精製物４７および４９をそれぞれＣＣ方法Ｄにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ａ：５：立体異性体Ｉ：ＲＴＴ＝４．６［ｍｓ：２６０．１（Ｍ＋Ｈ+）］，立体異性体ＩＩ：ＲＴＴ＝６．２［ｍｓ：２６０．１（Ｍ＋Ｈ+）］；６：立体異性体Ｉ：ＲＴＴ＝７．１［ｍｓ：２６０．１（Ｍ＋Ｈ+）］，立体異性体ＩＩ：ＲＴＴ＝８．４［ｍｓ：２６０．１（Ｍ＋Ｈ+）］；１７：ＲＴＴ＝６．０［ｍｓ：２７４．１（Ｍ＋Ｈ+），２４２．１（４％，Ｍ＋Ｈ+−ＭｅＯＨ）］；１８：ＲＴＴ＝７．７［ｍｓ：２７４．２（Ｍ＋Ｈ+）］；１９：ＲＴＴ＝７．３［ｍｓ：２７４．１（Ｍ＋Ｈ+），２４２．２（８％，Ｍ＋Ｈ+−ＭｅＯＨ）］；２０：ＲＴＴ＝８．９［ｍｓ：２７４．１（Ｍ＋Ｈ+）］；４９：ＲＴＴ＝１０．９［ｍｓ：３１６．２（Ｍ＋Ｈ+）］；ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：４７：ＲＴＴ＝１２．２［ｍｓ：３７４．３（Ｍ＋Ｈ+）］
【００４５】
実施例４：生成物７，８，２１〜２４の製造
生成物３，４，９〜１２をそれぞれ乾燥ＤＭＦに溶解し，２当量のＮａＨを加え，反応混合物を室温で４５分間撹拌した。１．２〜５当量のＢｎＣｌを加え，反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし，Ｅｔ2Ｏで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，７，８，２１〜２４を得た。生成物７，８，２１〜２４をそれぞれＣＣ方法Ｂにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ａ：７：立体異性体Ｉ：ＲＴＴ＝１０．７［ｍｓ：３３６．１（Ｍ＋Ｈ+）］，立体異性体ＩＩ：ＲＴＴ＝１１．４［ｍｓ：３３６．１（Ｍ＋Ｈ+）］；８：立体異性体Ｉ：ＲＴＴ＝１１．４［ｍｓ：３３６．１（Ｍ＋Ｈ+）］，立体異性体ＩＩ：ＲＴＴ＝１２．２［ｍｓ：３３６．１（Ｍ＋Ｈ+）］；２１：ＲＴＴ＝１１．３［ｍｓ：３５０．２（Ｍ＋Ｈ+），２４２．１（４％，Ｍ＋Ｈ+−ＢｎＯＨ）］；２２：ＲＴＴ＝１１．８［ｍｓ：３５０．２（Ｍ＋Ｈ+）］；２３：ＲＴＴ＝１１．６［ｍｓ：３５０．１（Ｍ＋Ｈ+），２４２．１（３％，Ｍ＋Ｈ+−ＢｎＯＨ）］；２４：ＲＴＴ＝１２．３［ｍｓ：３５０．１（Ｍ＋Ｈ+）］
【００４６】
実施例５：生成物９〜１２，１９８，２０２および２０３の製造
生成物１，２，１９７，１４９または１５０をそれぞれ乾燥不活性雰囲気（アルゴン）下で乾燥ＤＥＥに溶解し，−７０℃に冷却した。２当量のＭｅＬｉを加え，−７０℃で撹拌せずに１時間放置した。１時間かけて室温まで暖めた後，反応混合物を水性ＮＨ4Ｃｌ溶液で加水分解し，Ｅｔ2Ｏで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ９および１０，１１および１２，１９８，２０２または２０３を得た。生成物９〜１２，１９８，２０３をそれぞれＣＣ方法Ａにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ａ：９：ＲＴＴ＝３．３［ｍｓ：２６０．１（Ｍ＋Ｈ+），２４２．１（４％，Ｍ＋Ｈ+−Ｈ2Ｏ）］；１０：ＲＴＴ＝４．５［ｍｓ：２６０．１（Ｍ＋Ｈ+）］；１１：ＲＴＴ＝５．１［ｍｓ：２６０．１（Ｍ＋Ｈ+），２４２．１（２％，Ｍ＋Ｈ+−Ｈ2Ｏ）］；１２：ＲＴＴ＝５．６［ｍｓ：２６０．１（Ｍ＋Ｈ+）］；２０３：ＲＴＴ＝６．５［ｍｓ：２７４．２（Ｍ＋Ｈ+）］；ＭＳ直接注入：１９８：［ｍｓ：３２２．３（Ｍ＋Ｈ+）］
【００４７】
実施例６：生成物１３〜１６，１７７および１７８の製造
生成物１または２，１４９または１５０をそれぞれ乾燥ＤＥＥに溶解し，２当量の塩化ベンジルマグネシウム溶液を加え，室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ１３および１４，１５および１６，１７７または１７８を得た。生成物１３〜１６および１７８をＣＣ方法Ｄにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ａ：１３：ＲＴＴ＝１０．１［ｍｓ：３３６．３（Ｍ＋Ｈ+）］；１４：ＲＴＴ＝９．７［ｍｓ：３３６．３（Ｍ＋Ｈ+），３１８．３（８％，Ｍ＋Ｈ+−Ｈ2Ｏ）］；１５：ＲＴＴ＝１０．２［ｍｓ：３３６．３（Ｍ＋Ｈ+）］；１６：ＲＴＴ＝１０．６［ｍｓ：３３６．３（Ｍ＋Ｈ+），３１８．３（８％，Ｍ＋Ｈ+−Ｈ2Ｏ）］；ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：１７８：ＲＴＴ＝１３．０［ｍｓ：３５０．３（Ｍ＋Ｈ+）］
【００４８】
実施例７：生成物２５および２６の製造
生成物３または４をそれぞれ乾燥ＤＭＦに溶解し，２当量のＮａＨを加え，反応混合物を室温で４５分間撹拌した。１．２〜５当量のＭＥＭＣｌを加え，反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ２５または２６を得た。生成物２５および２６をＣＣ方法Ｃにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ａ：２５：立体異性体Ｉ：ＲＴＴ＝７．８［ｍｓ：３３４．２（Ｍ＋Ｈ+）］，立体異性体ＩＩ：ＲＴＴ＝８．５［ｍｓ：３３４．１（Ｍ＋Ｈ+）］；２６：立体異性体Ｉ：ＲＴＴ＝８．７［ｍｓ：３３４．１（Ｍ＋Ｈ+）］，立体異性体ＩＩ：ＲＴＴ＝９．５［ｍｓ：３３４．１（Ｍ＋Ｈ+）］
【００４９】
実施例８：生成物２７〜３０，１５５，１５６，１８３，１８４，１８９および１９０の製造
生成物１または２，１４９〜１５４をそれぞれ乾燥ＤＥＥに溶解し，１．２当量の臭化（１，３−ジオキサン−２−イルエチル）マグネシウム溶液を加え，反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし，Ｅｔ2Ｏで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，２７および２８，２９および３０，１５５，１５６，１８３，１８４，１８９および１９０を得た。生成物２７〜３０をＣＣ方法Ｂにより精製し，精製物１５５，１５６，１８４および１９０をＣＣ方法Ｄにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ａ：２７：ＲＴＴ＝８．３［ｍｓ：３６０．１（Ｍ＋Ｈ+）］；２８：ＲＴＴ＝７．８［ｍｓ：３６０．１（Ｍ＋Ｈ+），３４２．２（３％，Ｍ＋Ｈ+−Ｈ2Ｏ）］；３０：ＲＴＴ＝９．０［ｍｓ：３６０．２（Ｍ＋Ｈ+），３４２．２（４％，Ｍ＋Ｈ+−Ｈ2Ｏ）］；１５５：ＲＴＴ＝９．０［ｍｓ：３７４．１（Ｍ＋Ｈ+）］；１５６：ＲＴＴ＝９．０［ｍｓ：３７４．１（Ｍ＋Ｈ+）］；ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：２９：ＲＴＴ＝１０．６［ｍｓ：３６０．３（Ｍ＋Ｈ+）］；１８４：ＲＴＴ＝１２．２［ｍｓ：４０８．３，４１０．２（３７％）（Ｍ＋Ｈ+）］；１９０：ＲＴＴ＝１１．３［ｍｓ：３９２．３（Ｍ＋Ｈ+）］
【００５０】
実施例９：生成物３１〜３４の製造
生成物１または２をそれぞれ乾燥ＤＥＥに溶解し，１．２当量の塩化４−メチルベンジルマグネシウム溶液を加え，反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし，Ｅｔ2Ｏで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ３１および３２または３３および３４を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ａ：３１：ＲＴＴ＝１１．０［ｍｓ：３５０．３（Ｍ＋Ｈ+）］；３２：ＲＴＴ＝１０．６［ｍｓ：３５０．３（Ｍ＋Ｈ+），３３２．３（９％，Ｍ＋Ｈ+−Ｈ2Ｏ）］；３３：ＲＴＴ＝１１．１［ｍｓ：３５０．３（Ｍ＋Ｈ+）］；３４：ＲＴＴ＝１１．４［ｍｓ：３５０．３（Ｍ＋Ｈ+），３３２．３（８％，Ｍ＋Ｈ+−Ｈ2Ｏ）］
【００５１】
実施例１０：生成物３５〜３８の製造
生成物１または２をそれぞれ乾燥ＤＥＥに溶解し，１．２当量の塩化２−メチル−２−フェニルプロピルマグネシウム溶液を加え，反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし，Ｅｔ2Ｏで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ３５および３６または３７および３８を得た。生成物３５〜３８をＣＣ方法Ｂにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ａ：３５：ＲＴＴ＝１１．９［ｍｓ：３７８．２（Ｍ＋Ｈ+）］；３６：ＲＴＴ＝１１．８［ｍｓ：３７８．２（Ｍ＋Ｈ+），３６０．２（７％，Ｍ＋Ｈ+−Ｈ2Ｏ）］；３７：ＲＴＴ＝１２．１［ｍｓ：３７８．２（Ｍ＋Ｈ+）］；３８：ＲＴＴ＝１２．３［ｍｓ：３７８．２（Ｍ＋Ｈ+），３６０．２（６％，Ｍ＋Ｈ+−Ｈ2Ｏ）］
【００５２】
実施例１１：生成物３９〜４２の製造
生成物１または２をそれぞれ乾燥ＤＥＥに溶解し，１．２当量の塩化イソブチルマグネシウム溶液を加え，反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし，Ｅｔ2Ｏで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ３９および４０または４１および４２を得た。生成物３９〜４１をＣＣ方法Ｂにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ａ：３９：ＲＴＴ＝９．７［ｍｓ：３０２．２（Ｍ＋Ｈ+）］；４０：ＲＴＴ＝９．２［ｍｓ：３０２．２（Ｍ＋Ｈ+），２８４．１（８％，Ｍ＋Ｈ+−Ｈ2Ｏ）］；４１：ＲＴＴ＝９．９［ｍｓ：３０２．２（Ｍ＋Ｈ+）］；４２：ＲＴＴ＝１０．３［ｍｓ：３０２．２（Ｍ＋Ｈ+），２８４．２（１１％，Ｍ＋Ｈ+−Ｈ2Ｏ）］
【００５３】
実施例１２：生成物４３および４４の製造
生成物３または４をそれぞれ乾燥ＤＭＦに溶解し，２当量のＮａＨを加え，反応混合物を室温で４５分間撹拌した。１．２〜５当量の（２−ブロモエチル）メチルエーテルを加え，反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ４３または４４を得た。生成物４４をＣＣ方法Ｄにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ａ：４４：立体異性体Ｉ：ＲＴＴ＝７．３［ｍｓ：３０４．２（Ｍ＋Ｈ+）］，立体異性体ＩＩ：ＲＴＴ＝８．４［ｍｓ：３０４．２（Ｍ＋Ｈ+）］
【００５４】
実施例１３：生成物５３〜５６の製造
生成物１または２をそれぞれ乾燥した不活性雰囲気（アルゴン）下で乾燥ＤＥＥに溶解し，−７０℃に冷却した。２当量のｔｅｒｔ−ＢｕＬｉを加え，反応混合物を−７０℃で撹拌せずに１時間放置した。１時間かけて室温に暖めた後，反応混合物を水性ＮＨ4Ｃｌ溶液で加水分解し，Ｅｔ2Ｏで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ５３および５４または５５および５６を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ａ：５５：ＲＴＴ＝９．２［ｍｓ：３０２．２（Ｍ＋Ｈ+）］；５６：ＲＴＴ＝９．９［ｍｓ：３０２．２（Ｍ＋Ｈ+），２８４．１（４％，Ｍ＋Ｈ+−Ｈ2Ｏ）］
【００５５】
実施例１４：生成物５７〜６０の製造
生成物９〜１２をそれぞれ乾燥ＤＭＦに溶解し，３当量のＮａＨを加え，反応混合物を室温で４５分間撹拌した。５当量の（２−ブロモエチル）メチルエーテルを加え，反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし，Ｅｔ2Ｏで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，５７〜６０を得た。生成物６０をＣＣ方法Ｄにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ａ：６０：ＲＴＴ＝９．３［ｍｓ：３１８．２（Ｍ＋Ｈ+）］
【００５６】
実施例１５：生成物６１〜６４，２０８および２０９の製造
生成物，９〜１２，３または４をそれぞれ乾燥ＤＭＦに溶解し，３当量のＮａＨを加え，反応混合物を室温で４５分間撹拌した。５当量の１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタンを加え，反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし，Ｅｔ2Ｏで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ６１〜６４，２０８または２０９を得た。生成物６４および２０９をＣＣ方法Ｄにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ａ：６４：ＲＴＴ＝９．６［ｍｓ：３６２．２（Ｍ＋Ｈ+）］；２０９：立体異性体Ｉ：ＲＴＴ＝８．６［ｍｓ：３４８．１（Ｍ＋Ｈ+），３７０．１（１３％，（Ｍ＋Ｎａ+）］，立体異性体ＩＩ：ＲＴＴ＝９．２［ｍｓ：３４８．１（Ｍ＋Ｈ+）］
【００５７】
実施例１６：生成物６５〜６８の製造
生成物１または２をそれぞれ乾燥ＤＥＥに溶解し，１．２当量の塩化フェニルエチルマグネシウム溶液を加え，反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし，Ｅｔ2Ｏで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ６５および６６または６７および６８を得た。生成物６５および６７をＣＣ方法Ｄにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ａ：６５：ＲＴＴ＝１１．０［ｍｓ：３５０．１（Ｍ＋Ｈ+）］；６６：ＲＴＴ＝１０．８［ｍｓ：３５０．１（Ｍ＋Ｈ+），３３２．１（３％，Ｍ＋Ｈ+−Ｈ2Ｏ）］；６７：ＲＴＴ＝１１．１［ｍｓ：３５０．１（Ｍ＋Ｈ+）］；６８：ＲＴＴ＝１１．４［ｍｓ：３５０．１（Ｍ＋Ｈ+），３３２．１（４％，Ｍ＋Ｈ+−Ｈ2Ｏ）］
【００５８】
実施例１７：生成物６９〜７２の製造
生成物１または２をそれぞれ乾燥ＤＥＥに溶解し，１．２当量の塩化シクロヘキシルマグネシウム溶液を加え，反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし，Ｅｔ2Ｏで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ６９および７０または７１および７２を得た。生成物７１をＣＣ方法Ｄにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ａ：６９：ＲＴＴ＝１０．６［ｍｓ：３２８．２（Ｍ＋Ｈ+）］；７０：ＲＴＴ＝１０．１［ｍｓ：３２８．２（Ｍ＋Ｈ+），３１０．２（１２％，Ｍ＋Ｈ+−Ｈ2Ｏ）］；７１：ＲＴＴ＝１０．５［ｍｓ：３２８．２（Ｍ＋Ｈ+）］；７２：ＲＴＴ＝１０．９［ｍｓ：３２８．２（Ｍ＋Ｈ+），３１０．２（１２％，Ｍ＋Ｈ+−Ｈ2Ｏ）］
【００５９】
実施例１８：生成物７３〜７６の製造
２当量の臭化シクロヘキシルエチルを乾燥した不活性雰囲気（アルゴン）下で乾燥ＴＨＦに溶解し，２当量のｔｅｒｔ−ＢｕＬｉを加え，−７０℃で撹拌せずに３０分間放置した。乾燥ＴＨＦに溶解した生成物１または２をそれぞれ加え，−７０℃で撹拌せずに１時間放置した。１時間かけて室温まで暖めた後，反応混合物を水性ＮＨ4Ｃｌ溶液で加水分解し，Ｅｔ2Ｏで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ７３および７４または７５および７６を得た。生成物７５をＣＣ方法Ｄにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ａ：７６：ＲＴＴ＝１２．６［ｍｓ：３５６．２（Ｍ＋Ｈ+），３３８．２（３％，Ｍ＋Ｈ+−Ｈ2Ｏ）］；ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：７３：ＲＴＴ＝１５．０［ｍｓ：３５６．３（Ｍ＋Ｈ+）］；７４：ＲＴＴ＝１４．６［ｍｓ：３５６．３（Ｍ＋Ｈ+），３３８．３（７％，Ｍ＋Ｈ+−Ｈ2Ｏ）］；７５：ＲＴＴ＝１４．８［ｍｓ：３５６．３（Ｍ＋Ｈ+）］
【００６０】
実施例１９：生成物７７〜８０，１２５〜１２８，１５７，１５８，１８５，１８６，１９１，１９２の製造
生成物２７〜３０，４５〜４８，１５５，１５６，１８３，１８４，１８９または１９０をそれぞれ５％水性ＨＣｌ溶液に溶解し，室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し，固体炭酸ナトリウムでアルカリ性とし（ｐＨ１１），ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ７７〜８０，１２５〜１２８，１５７，１５８，１８５，１８６，１９１または１９２を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：７９：ＲＴＴ＝１０．１［ｍｓ：３０２．３（Ｍ＋Ｈ+）］；１２７：ＲＴＴ＝１０．８［ｍｓ：３１６．２（Ｍ＋Ｈ+），３３４．３（２６％，Ｍ＋Ｈ3Ｏ+）］；１５８：ＲＴＴ＝１０．６［ｍｓ：３１６．３（Ｍ＋Ｈ+）］；１９２：ＲＴＴ＝１０．９［ｍｓ：３３４．３（Ｍ＋Ｈ+）］
【００６１】
実施例２０：生成物８１〜８４，１５９，１６０，１８７，１８８の製造
生成物７７〜８０，１５７，１５８，１８５または１８６をそれぞれメタノールに溶解し，２当量のモルホリンおよび２当量の酢酸を加えた。１時間後，４当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え，反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注加し，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ８１〜８４，１５９，１６０，１８７または１８８を得た。生成物８１〜８４，１５９，１６０および１８８をＣＣ方法Ｅで精製して，８１〜８４，１５９，１６０，１８７または１８８を純粋な生成物として得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ａ：８３：ＲＴＴ＝５．１［ｍｓ：１８７．３（Ｍ＋２Ｈ+），２０７．７（１７％，Ｍ＋ＡＣＮ＋２Ｈ+），３７３．２（６９％，Ｍ＋Ｈ+）］；ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：８１：ＲＴＴ＝３．８［ｍｓ：１８７．２（Ｍ＋２Ｈ+），２０７．９（５３％，Ｍ＋ＡＣＮ＋２Ｈ+），３７３．３（９３％，Ｍ＋Ｈ+）］；８２：ＲＴＴ＝３．０［ｍｓ：１８７．３（Ｍ＋２Ｈ+），２０７．７（３６％，Ｍ＋ＡＣＮ＋２Ｈ+），３７３．３（７３％，Ｍ＋Ｈ+）］；８４：ＲＴＴ＝４．１［ｍｓ：１８７．２（９４％，Ｍ＋２Ｈ+），２０７．７（５６％，Ｍ＋ＡＣＮ＋２Ｈ+），３７３．３（Ｍ＋Ｈ+）］；１５９：ＲＴＴ＝４．４［ｍｓ：１９４．３（Ｍ＋２Ｈ+），２１４．８（３８％，Ｍ＋ＡＣＮ＋２Ｈ+），３８７．４（６６％，Ｍ＋Ｈ+）］；１６０：ＲＴＴ＝５．３［ｍｓ：１９４．３（３８％，Ｍ＋２Ｈ+），２１４．８（３９％，Ｍ＋ＡＣＮ＋２Ｈ+），３８７．３（Ｍ＋Ｈ+）］；１８８：ＲＴＴ＝８．７［ｍｓ：２１１．３（５９％，Ｍ＋２Ｈ+）；２３１．８（６３％，Ｍ＋ＡＣＮ＋２Ｈ+）；４２１．４，４２３．４（３４％）（Ｍ＋Ｈ+）］
【００６２】
実施例２１：生成物８５〜８８の製造
生成物７７〜８０をそれぞれメタノールに溶解し，２当量のピペリジンおよび２当量の酢酸を加えた。１時間後，４当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え，反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注加し，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ８５〜８８を得た。生成物８７をＣＣ方法Ｅにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：８７：ＲＴＴ＝７．１［ｍｓ：１８６．２（Ｍ＋２Ｈ+），２０６．９（３１％，Ｍ＋ＡＣＮ＋２Ｈ+），３７１．４（９４％，Ｍ＋Ｈ+）］
【００６３】
実施例２２：生成物８９〜９２の製造
生成物７７〜８０をそれぞれメタノールに溶解し，２当量のジエチルアミンおよび２当量の酢酸を加えた。１時間後，４当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え，反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注加し，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ８９〜９２を得た。生成物９１をＣＣ方法Ｅにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：９１：ＲＴＴ＝６．１［ｍｓ：１８０．２（Ｍ＋２Ｈ+），２００．８（２４％，Ｍ＋ＡＣＮ＋２Ｈ+），３５９．３（６０％，Ｍ＋Ｈ+）］
【００６４】
実施例２３：生成物９３〜９６，１６１および１６２の製造
生成物７７〜８０，１５７または１５８をそれぞれメタノールに溶解し，１．３当量のＮ−メチルアニリンおよび１．３当量の酢酸を加えた。１時間後，４当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え，反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注加し，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ９３〜９６，１６１または１６２を得た。生成物９５および１６２をＣＣ方法Ｅにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ａ：９５：ＲＴＴ＝７．７［ｍｓ：１９７．３（Ｍ＋２Ｈ+），２１７．８（２６％，Ｍ＋ＡＣＮ＋２Ｈ+），３９３．２（６８％，Ｍ＋Ｈ+）］；ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：１６２：ＲＴＴ＝１０．０［ｍｓ：２０４．３（Ｍ＋２Ｈ+），２２４．８（６６％，Ｍ＋ＡＣＮ＋２Ｈ+），４０７．３（９９％，Ｍ＋Ｈ+）］
【００６５】
実施例２４：生成物９７〜１００の製造
生成物１または２をそれぞれメタノールに溶解し，１．３当量のシクロヘキシルメチルアミンおよび１．３当量の酢酸を加えた。１時間後，３当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え，反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注加し，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ９７および９８または９９および１００を得た。生成物９９および１００をＣＣ方法Ｄにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：９９：ＲＴＴ＝８．８［ｍｓ：１７１．２（３％，Ｍ＋２Ｈ+），１９１．９（５１％，Ｍ＋ＡＣＮ＋２Ｈ+），３４１．３（Ｍ＋Ｈ+）］；１００：ＲＴＴ＝９．０［ｍｓ：１７１．３（６％，Ｍ＋２Ｈ+），１９１．７（８３％，Ｍ＋ＡＣＮ＋２Ｈ+），３４１．３（Ｍ＋Ｈ+）］
【００６６】
実施例２５：生成物１０１〜１０４の製造
モルホリンをＣＨ2Ｃｌ2に溶解し，無水酢酸を氷水で冷却しながら滴加した。室温で一晩撹拌した後，反応混合物を蒸留水で１回，１５％ＨＣｌ溶液で１回，最後に飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，４−アセチルモルホリンを取得し，これはさらなる変換用に十分な純度であった。
１．６当量の４−アセチルモルホリンを乾燥した不活性雰囲気（アルゴン）下で乾燥ＴＨＦに溶解し，−７８℃に冷却した。１．９当量のＬＤＡ溶液を加え，−７８℃で２０分間維持した。生成物１または２をそれぞれ乾燥ＴＨＦに溶解し，−７８℃で反応混合物に加えた。反応混合物を室温まで暖め，室温で１時間維持した。−７８℃に冷却した後，２当量のＬＡＨを加え，室温まで暖め，一晩撹拌した。５当量の酒石酸カリウムナトリウム四水和物を加え，沈殿物を濾別し，濾液を真空下で蒸発乾固させて，それぞれ１０１および１０２または１０３および１０４を得た。生成物１０３および１０４をＣＣ方法Ｅにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：１０３：ＲＴＴ＝４．３［ｍｓ：１８０．２（８７％，Ｍ＋２Ｈ+），２００．９（５３％，Ｍ＋ＡＣＮ＋２Ｈ+），３５９．２（Ｍ＋Ｈ+）］；１０４：ＲＴＴ＝３．２［ｍｓ：１８０．３（Ｍ＋２Ｈ+），２００．８（２９％，Ｍ＋ＡＣＮ＋２Ｈ+），３５９．２（９２％，Ｍ＋Ｈ+）］
【００６７】
実施例２６：生成物１０５〜１０８，２４８，２４９の製造
生成物７７〜８０，１５７または１５８をそれぞれアセトンに溶解した。１０当量のＰＣＣを加え，反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後，残渣を水とＣＨ2Ｃｌ2との間に分配し，有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させた。残渣を１％のＴＥＡを含むＣｙｃｌＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１）の混合物に再溶解し，酸化アルミニウムで濾過して，それぞれ１０５〜１０８，２４８または２４９を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：１０７：ＲＴＴ＝１０．６［ｍｓ：３００．１（Ｍ＋Ｈ+）］；２４９：ＲＴＴ＝１０．４［ｍｓ：３１４．３（Ｍ＋Ｈ＋）］
【００６８】
実施例２７：生成物１０９〜１１２，１２９〜１３２，２４２および２４３の製造
生成物７７〜８０，１２５〜１２８，１５７または１５８をそれぞれメタノールに溶解し，０℃に冷却し，１０当量の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。室温で２時間後，反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注加し，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ１０９〜１１２，１２９〜１３２，２４２または２４３を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：１０９：ＲＴＴ＝８．４［ｍｓ：３０４．２（Ｍ＋Ｈ+）］；１１１：ＲＴＴ＝９．０［ｍｓ：３０４．２（Ｍ＋Ｈ+）］；１３１：ＲＴＴ＝１０．４［ｍｓ：３１８．２（Ｍ＋Ｈ+）］；２４３：ＲＴＴ＝９．３［ｍｓ：３１８．３（Ｍ＋Ｈ＋）］
【００６９】
実施例２８：生成物１１３〜１１６の製造
生成物１０９〜１１２をそれぞれ乾燥ＤＭＦに溶解ｋし，３当量の水素化ナトリウムを撹拌しながら加えた。４５分後，１．１当量の塩化１−ピロリジンカルボニルを加え，反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸留水でクエンチし，水性相をＥｔ2Ｏで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ１１３〜１１６を得た。生成物１１３および１１５をＣＣ方法Ｅにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：１１３：ＲＴＴ＝１１．９［ｍｓ：４０１．２（Ｍ＋Ｈ+）］；１１５：ＲＴＴ＝１２．２［ｍｓ：４０１．２（Ｍ＋Ｈ+）］
【００７０】
実施例２９：生成物１１７〜１２０の製造
生成物１０９〜１１２をそれぞれ乾燥ＤＭＦに溶解し，３当量の水素化ナトリウムを撹拌しながら加えた。４５分後，１．１当量の塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルを加え，反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸留水でクエンチし，水性相をＥｔ2Ｏで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ１１７〜１２０を得た。生成物１１９をＣＣ方法Ｅにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：１１９：ＲＴＴ＝１１．４［ｍｓ：３７５．２（Ｍ＋Ｈ+）］
【００７１】
実施例３０：生成物１２１〜１２４，２７２および２７３の製造
生成物７７〜８０，１５７または１５８をそれぞれＤＭＦ／ＡｃＯＨ＝９：１に溶解し，１０当量の２−アミノピリジンを加え，反応混合物を９５℃で２時間加熱した。室温に冷却した後，１０当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え，反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注加し，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させた。粗生成物を乾燥ＤＥＥに溶解し，３当量のＬＡＨを加え，反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし，Ｅｔ2Ｏで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ１２１〜１２４，２７２または２７３を得た。生成物１２３および２７３をＣＣ方法Ｅにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：１２３：ＲＴＴ＝８．４［ｍｓ：１９０．８（Ｍ＋２Ｈ+），２１１．４（５９％，Ｍ＋ＡＣＮ＋２Ｈ+），３８０．３（４０％，Ｍ＋Ｈ+）］；２７３：ＲＴＴ＝８．３［ｍｓ：１９７．８（Ｍ＋２Ｈ＋），２１８．２（２７％，Ｍ＋ＡＣＮ＋２Ｈ＋），３９４．３（８２％，Ｍ＋Ｈ＋）］
【００７２】
実施例３１：生成物１３３〜１３６の製造
生成物１２５〜１２８をそれぞれメタノールに溶解し，１０当量の５−アミノテトラゾールおよび５当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え，反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ１３３〜１３６を得た。生成物１３５をＣＣ方法Ｅにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：１３５：ＲＴＴ＝１０．８［ｍｓ：３８５．３（Ｍ＋Ｈ+）］
【００７３】
実施例３２：生成物１３７〜１４０の製造
生成物１２５〜１２８をそれぞれメタノールに溶解し，１０当量の３−アミノ−１，２，４−トリアゾールおよび１０当量の酢酸を加えた。２時間後，４当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え，反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注加し，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ１３７〜１４０を得た。生成物１３９をＣＣ方法Ｅにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：１３９：ＲＴＴ＝８．９［ｍｓ：１９２．７（９１％，Ｍ＋２Ｈ+），２１３．２（Ｍ＋ＡＣＮ＋２Ｈ+），３８４．３（８８％，Ｍ＋Ｈ+）］
【００７４】
実施例３３：生成物１４１〜１４４，２６８および２６９の製造
生成物１０９〜１１２，２４２または２４３をそれぞれ乾燥ＤＭＦに溶解し，４０当量のＮａＨを加え，室温で３０分間撹拌した。臭化シクロペンチルを加えてＤＭＦ：臭化シクロペンチル＝１：１とし，反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ１４１〜１４４，２６８または２６９を得た。生成物１４３をＣＣ方法Ｄにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：１４３：ＲＴＴ＝１３．１［ｍｓ：３７２．３（Ｍ＋Ｈ+）］；２６９：ＲＴＴ＝１３．５［ｍｓ：３８６．４（Ｍ＋Ｈ＋）］
【００７５】
実施例３４：生成物１４５〜１４８，２７０および２７１の製造
生成物１０９〜１１２，２４２または２４３をそれぞれ乾燥ＤＭＦに溶解し，４０当量のＮａＨを加え，室温で３０分間撹拌した。２−ブロモプロパンを加えてＤＭＦ：２−ブロモ−プロパン＝１：１とし，反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ１４５〜１４８，２７０または２７１を得た。生成物１４７および２７１をＣＣ方法Ｄにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：１４７：ＲＴＴ＝１１．８［ｍｓ：３４６．３（Ｍ＋Ｈ+）］；２７１：ＲＴＴ＝１２．１［ｍｓ：３６０．３（Ｍ＋Ｈ＋）］
【００７６】
実施例３５：Ｆｒａｎｋ  Ｄ．Ｋｉｎｇ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，４４７−４５３（１９８６）の方法にしたがう生成物１４９および１５０の製造
無水塩化水素ガスを冷却しながら触媒量のジシンナマルアセトンを含む３−ブテン−２−オンに通した。反応混合物が赤色に変化した後，形成された４−クロロ−２−ブタノンを蒸留により精製した（ｂｐ：６２℃，９２ｍｂａｒ）。４−クロロ−２−ブタノンをＣＨ2Ｃｌ2に溶解し，１当量の２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール，１当量のオルトギ酸トリエチルおよび触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加え，反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し，飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注加し，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機相を無水炭酸カリウムで乾燥し，濾過し，真空下で濃縮した。形成された２−（２−クロロエチル）−２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサンを蒸留により精製した（ｂｐ：８６−９０℃，２２ｍｂａｒ）。
【００７７】
メチルフェニルアセトニトリルを，７０℃で乾燥した不活性雰囲気（アルゴン）下で乾燥ＤＭＦおよび２．３当量のＮａＨの懸濁液に加えた。７０℃で１時間撹拌した後，１．２当量の２−（２−クロロエチル）−２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサンを滴加した。７０℃で３時間撹拌し，室温まで冷却した後，反応混合物を１Ｌの氷水に注加した。生成物をＥｔ2Ｏで抽出し，有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，粗生成物を取得し，これを直接次の工程で用いた。乾燥不活性雰囲気下で，乾燥ＤＥＥおよび１．５当量のＬＡＨの冷却懸濁液（５℃）に，乾燥ＤＥＥに溶解した前工程からの粗生成物を滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後，これを氷水で冷却し，さらなるガスの発生が認められなくなるまで水を滴加した。形成された沈殿物を濾過し，濾液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，粗アミンを取得し，これをＥｔ2Ｏに溶解した。１当量の３−ブテン−２−オンを加え，反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を２．５ＭＨＣｌ溶液に滴加した。相を分離し，水性相を取り出し，４時間還流した。角氷を加えた後，混合物を固体炭酸ナトリウムで中和し，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し，溶媒を真空下で蒸発乾固させて，１４９および１５０を得た。生成物１４９および１５０をＣＣ方法Ｄにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：１４９：ＲＴＴ＝８．６［ｍｓ：２５８．３（Ｍ＋Ｈ+），２７６．２（３％，Ｍ＋Ｈ3Ｏ+）］；１５０：ＲＴＴ＝９．２［ｍｓ：２５８．３（Ｍ＋Ｈ+），２７６．３（３％，Ｍ＋Ｈ3Ｏ+）］
【００７８】
実施例３６：Ｆｒａｎｋ  Ｄ．Ｋｉｎｇ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，４４７−４５３（１９８６）の方法にしたがう生成物１５１および１５２の製造
無水塩化水素ガスを，触媒量のジシンナムアセトンを含む３−ブテン−２−オンに冷却しながらバブリングした。反応混合物が赤色に変わった後，形成された４−クロロ−２−ブタノンを蒸留により精製した（ｂｐ：６２℃，９２ｍｂａｒ）。４−クロロ−２−ブタノンをＣＨ2Ｃｌ2に溶解し，１当量の２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール，１当量のオルトギ酸トリエチルおよび触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加え，反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し，飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注加し，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機相を無水炭酸カリウムで乾燥し，濾過し，真空下で濃縮した。形成された２−（２−クロロエチル）−２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサンを蒸留により精製した（ｂｐ：８６−９０℃，２２ｍｂａｒ）。
【００７９】
４−クロロアセトフェノンを乾燥ＤＭＥに溶解し，無水エタノール（触媒量）および１．３当量のｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニドを加えた。撹拌し冷却しながら，２当量のカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドを４回に分けて加えた。室温で一晩撹拌した後，反応混合物を濾過し，濾液を真空下で濃縮した。濃縮した反応混合物を酸化アルミニウムを通して濾過し，ＰＥで抽出した。濾液を真空下で蒸発乾固させて，所望の２−（４−クロロフェニル）プロパンニトリルを得た。
【００８０】
２−（４−クロロフェニル）プロパンニトリルを乾燥ＤＭＦおよび２．３当量のＮａＨの懸濁液に７０℃で乾燥した不活性雰囲気（アルゴン）下で加えた。７０℃で１時間撹拌した後，１．２当量の２−（２−クロロエチル）−２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサンを滴加した。７０℃で３時間撹拌し，室温に冷却した後，反応混合物を１Ｌの氷水に注加した。生成物をＥｔ2Ｏで抽出し，有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，粗生成物を取得し，これを直接次の工程で用いた。乾燥ＤＥＥおよび１．５当量のＬＡＨの冷却した懸濁液（５℃）に，乾燥した不活性雰囲気下で，乾燥ＤＥＥに溶解した前工程からの粗生成物を滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後，氷水で冷却し，ガスの発生が認められなくなるまで水を滴加した。形成した沈殿物を濾別し，濾液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，粗アミンを取得し，これをＣＣ方法Ｅにより精製した。前工程からの精製したアミンをＥｔ2Ｏに溶解し，１当量の３−ブテン−２−オンを加え，反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を２．５ＭＨＣｌ溶液に滴加した。相を分離し，水性相を取り出し，４時間還流した。角氷を加えた後，混合物を固体炭酸ナトリウムで中和し，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し，溶媒を真空下で蒸発乾固させて，１５１および１５２を得た。生成物１５１および１５２をＣＣ方法Ｆにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：１５１：ＲＴＴ＝１０．７［ｍｓ：２９２．２，２９４．２（４２％）（Ｍ＋Ｈ+）；３１０．２（９％，Ｍ＋Ｈ3Ｏ+）］；１５２：ＲＴＴ＝１１．１［ｍｓ：２９２．２，２９４．２（３７％）（Ｍ＋Ｈ+）；３１０．２（４％，Ｍ＋Ｈ3Ｏ+）］
【００８１】
実施例３７：Ｆｒａｎｋ  Ｄ．Ｋｉｎｇ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，４４７−４５３（１９８６）の方法にしたがう生成物１５３および１５４の製造
無水塩化水素ガスを，冷却しながら触媒量のジシンナマルアセトンを含む３−ブテン−２−オンに通した。反応混合物が赤色に変化した後，形成された４−クロロ−２−ブタノンを蒸留により精製した（ｂｐ：６２℃，９２ｍｂａｒ）。４−クロロ−２−ブタノンをＣＨ2Ｃｌ2に溶解し，１当量の２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール，１当量のオルトギ酸トリエチルおよび触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加え，反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し，飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注加し，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機相を無水炭酸カリウムで乾燥し，濾過し，真空下で濃縮した。形成された２−（２−クロロエチル）−２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサンを蒸留により精製した（ｂｐ：８６−９０℃，２２ｍｂａｒ）。
【００８２】
ｐ−フルオロベンジルシアニドを，７０℃で乾燥した不活性雰囲気（アルゴン）下で乾燥ＤＭＦおよび１．０３当量のＮａＨの懸濁液に加えた。８０℃で１時間撹拌した後，１．１当量の２−（２−クロロエチル）−２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサンを滴加した。８０℃で１．５時間撹拌した後，反応混合物を７０℃に冷却し，１．０３当量の水素化ナトリウムを加え，混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し，５当量のＭｅＩを滴加した。反応混合物を３５℃で２時間撹拌した後，反応混合物を１Ｌの氷水に注加した。生成物をＥｔ2Ｏで抽出し，有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，粗生成物を取得し，これを直接次の工程で用いた。乾燥ＤＥＥおよび１．５当量のＬＡＨの冷却した懸濁液（５℃）に，乾燥した不活性雰囲気下で，乾燥ＤＥＥに溶解した前工程からの粗生成物を滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後，氷水で冷却し，ガスの形成が認められなくなるまで水を滴加した。形成した沈殿物を濾別し，濾液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，粗アミンを取得し，これをＣＣ方法Ｅにより精製した。前工程からの精製したアミンをＥｔ2Ｏに溶解し，０．５当量の３−ブテン−２−オンを加え，反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を２．５ＭＨＣｌ溶液に滴加した。相を分離し，水性相を取り出し，２．５時間還流した。角氷を加えた後，混合物を固体炭酸ナトリウムで中和し，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し，溶媒を真空下で除去して乾固して，１５３および１５４を得た。生成物１５３および１５４をＣＣ方法Ｆにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：１５３：ＲＴＴ＝９．２［ｍｓ：２７６．２（Ｍ＋Ｈ+）］；１５４：ＲＴＴ＝９．５［ｍｓ：２７６．２（Ｍ＋Ｈ+）］
【００８３】
実施例３８：生成物１６３および１６４の製造
生成物１５７または１５８をそれぞれメタノールに溶解し，２当量のＮ−メチルピペラジンおよび２当量の酢酸を加えた。１時間後，４当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え，反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注加し，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ１６３または１６４を得た。生成物１６４をＣＣ方法Ｅにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：１６４：ＲＴＴ＝２．６［ｍｓ：２００．８（６３％Ｍ＋２Ｈ+），２２１．３（３７％，Ｍ＋ＡＣＮ＋２Ｈ+），４００．３（Ｍ＋Ｈ+）］
【００８４】
実施例３９：生成物１６５，１６６，１９３および１９４の製造
生成物１５７，１５８，１９１または１９２をそれぞれＤＭＦ／ＡｃＯＨ＝９：１に溶解し，１０当量の３−アミノ−１，２，４−トリアゾールを加え，反応混合物を９５℃で２時間加熱した。室温に冷却した後，１０当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え，反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注加し，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ１６５，１６６，１９３または１９４を得た。生成物１６６および１９４をＣＣ方法Ｅにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：１６６：ＲＴＴ＝７．３［ｍｓ：１９２．８（１０％，Ｍ＋２Ｈ+），２１３．３（３６％，Ｍ＋ＡＣＮ＋２Ｈ+），３６６．２（９％，Ｍ＋Ｈ+−Ｈ2Ｏ），３８４．２（Ｍ＋Ｈ+）］；１９４：ＲＴＴ＝７．９［ｍｓ：２０１．７（６３％，Ｍ＋２Ｈ+），２２２．３（８３％，Ｍ＋ＡＣＮ＋２Ｈ+），３８４．３（３％，Ｍ＋Ｈ+−Ｈ2Ｏ），４０２．３（Ｍ＋Ｈ+）］
【００８５】
実施例４０：生成物１６７および１６８の製造
生成物１５７または１５８をそれぞれＤＭＦ／ＡｃＯＨ＝９：１に溶解し，１０当量の５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを加え，反応混合物を９５℃で２時間加熱した。室温に冷却した後，１０当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え，反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注加し，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ１６７または１６８を得た。生成物１６８をＣＣ方法Ｅにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：１６８：ＲＴＴ＝１１．７［ｍｓ：４５２．３（Ｍ＋Ｈ+）］
【００８６】
実施例４１：生成物１６９および１７０の製造
モルホリンをＣＨ2Ｃｌ2に溶解し，氷水で冷却しながら無水酢酸を滴加した。室温で一晩撹拌した後，反応混合物を蒸留水で１回，１５％ＨＣｌ溶液で１回，最後に飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，４−アセチルモルホリンを取得し，これはさらなる変換用に十分な純度であった。
【００８７】
１．６当量の４−アセチルモルホリンを乾燥した不活性雰囲気（アルゴン）下で乾燥ＴＨＦに溶解し，−７８℃に冷却した。１．９当量のＬＤＡ溶液を加え，−７８℃で２０分間維持した。生成物１４９または１５０をそれぞれ乾燥ＴＨＦに溶解し，−７８℃で反応混合物に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後，反応混合物を水性ＮＨ4Ｃｌ溶液で加水分解し，Ｅｔ2Ｏで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ１６９または１７０を得た。生成物１７０をＣＣ方法Ｄにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：１７０：ＲＴＴ＝１０．５［ｍｓ：３８７．２（Ｍ＋Ｈ+）］
【００８８】
実施例４２：生成物１７１および１７２の製造
生成物１６９または１７０をそれぞれ乾燥した不活性雰囲気（アルゴン）で乾燥ＴＨＦに溶解し，−７８℃に冷却した。２当量のＬＡＨを−７８℃で加え，反応混合物を室温で一晩撹拌した。５当量の酒石酸カリウムナトリウム四水和物を加え，沈殿物を濾別し，濾液を真空下で蒸発乾固させて，それぞれ１７１または１７２を得た。生成物１７２をＣＣ方法Ｅにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：１７２：ＲＴＴ＝４．７［ｍｓ：１８７．２（９６％，Ｍ＋２Ｈ+），２０７．９（１８％，Ｍ＋ＣＡＮ＋２Ｈ+），３７３．２（Ｍ＋Ｈ+）］
【００８９】
実施例４３：生成物１７３および１７４の製造
ピロリジンをＣＨ2Ｃｌ2に溶解し，１当量のＴＥＡを加えた。氷水で冷却しながら１．２当量の塩化アセチルを滴加し，室温で一晩撹拌した後，反応混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液に注加し，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，Ｎ−アセチルピロリジンをさらなる変換に十分な純度で得た。
【００９０】
１０当量のＮ−アセチルピロリジンを乾燥した不活性雰囲気（アルゴン）下で乾燥ＴＨＦに溶解し，−７０℃に冷却した。１０当量のＬＤＡ溶液を加え，−７０℃で１時間保持した。生成物１４９または１５０をそれぞれ乾燥ＴＨＦに溶解し，−７０℃で反応混合物に加え，これを−７０℃で一晩保持した。室温まで暖めた後，反応混合物を水性ＮＨ4Ｃｌ溶液で加水分解し，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ１７３または１７４を得た。生成物１７４をＣＣ方法Ｄにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：１７４：ＲＴＴ＝１１．１［ｍｓ：３７１．３（Ｍ＋Ｈ+）］
【００９１】
実施例４４：生成物１７５および１７６の製造
生成物１７３または１７４をそれぞれ乾燥した不活性雰囲気（アルゴン）で乾燥ＴＨＦに溶解し，０℃に冷却した。２当量のＬＡＨを０℃で加え，反応混合物を室温で一晩撹拌した。５当量の酒石酸カリウムナトリウム四水和物を加え，沈殿物を濾別し，濾液を真空下で蒸発乾固させて，それぞれ１７５または１７６，を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：１７６：ＲＴＴ＝５．１［ｍｓ：１７９．３（Ｍ＋２Ｈ+），１９９．７（１６％，Ｍ＋ＣＡＮ＋２Ｈ+），３５７．３（４２％，Ｍ＋Ｈ+）］
【００９２】
実施例４５：生成物１７９〜１８２の製造
生成物１４９または１５０をそれぞれ乾燥ＤＭＥに溶解し，エタノール（触媒量）および１．３当量のｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニドを加えた。撹拌し冷却しながら４当量のカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドを少しずつ加えた。室温で一晩撹拌した後，反応混合物を水で希釈し，Ｅｔ2Ｏで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ１７９および１８０または１８１および１８２を得た。生成物１８１および１８２をＣＣ方法Ｆにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：１８１：ＲＴＴ＝９．９［ｍｓ：２６９．２（Ｍ＋Ｈ+）］；１８２：ＲＴＴ＝１０．３［ｍｓ：２６９．３（Ｍ＋Ｈ+）］
【００９３】
実施例４６：生成物１９５および１９６の製造
生成物１５７または１５８をそれぞれＤＭＦ／ＡｃＯＨ＝９：１に溶解し，１０当量の５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを加え，反応混合物を５０℃で５時間加熱した。室温に冷却した後，１０当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え，反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液に注加し，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ１９５または１９６を得た。生成物１９６をＣＣ方法Ｅにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：１９６：ＲＴＴ＝７．５［ｍｓ：１９９．８（Ｍ＋２Ｈ+），２２０．４（４２％，Ｍ＋ＡＣＮ＋２Ｈ+），３８０．３（３％，Ｍ＋Ｈ+−Ｈ2Ｏ），３９８．３（５９％，Ｍ＋Ｈ+）］
【００９４】
実施例４７：Ｆｒａｎｋ  Ｄ．Ｋｉｎｇ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，４４７−４５３（１９８６）にしたがう１９７の製造
乾燥ＤＭＦおよび２．３当量のＮＡＨの懸濁液に，７０℃で乾燥した不活性雰囲気（アルゴン）下でジフェニルアセトニトリルを加えた。７０℃で１時間撹拌した後，１．０５当量の３−クロロプロピオン−アルデヒドジエチルアセタールを滴加した。７０℃で１時間撹拌し，室温に冷却した後，反応混合物を氷水に注加した。生成物をＥｔ2Ｏで抽出し，有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させた。粗生成物を直接次の工程で用いた。
【００９５】
乾燥ＴＨＦ中の０．９当量のＬＡＨの懸濁液に，乾燥した不活性雰囲気（アルゴン）下で０．４当量の濃Ｈ2ＳＯ4を滴加した。０℃で１時間撹拌した後，乾燥ＴＨＦ中の前工程からの粗生成物の溶液を滴加し，反応混合物を室温で５時間撹拌した。０℃に冷却した後，１ＭＮａＯＨ溶液を加え，形成された沈殿物を吸引濾過により除去し，Ｅｔ2Ｏを用いて沈殿物を洗浄した。濾液を真空下で蒸発乾固させて，粗アミンを取得し，これをＥｔ2Ｏに溶解した。１当量の３−ブテン−２−オンを加え，反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を２．５ＭＨＣｌ溶液に滴加し，水性相を２時間還流した。角氷を加えた後，混合物をＮａ2ＣＯ3で中和し，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し，溶媒を真空下で蒸発乾固させて，１９７を取得し，これをＣＣ方法Ｂにより精製した。
ＭＳ直接注入：１９７：［ｍｓ：３２４．２（Ｍ＋Ｈ3Ｏ+），３０６．２（６０％，Ｍ＋Ｈ+）］
【００９６】
実施例４８：生成物１９９の製造
生成物１９７をメタノールに溶解し，２当量のピペリジンおよび２当量の酢酸を加えた。１時間後，４当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え，反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液に注加し，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，１９９を取得し，これをＣＣ方法Ｄにより精製した。
ＭＳ直接注入：１９９：［ｍｓ：３７５．３（Ｍ＋Ｈ+）］
【００９７】
実施例４９：生成物２００および２０１の製造
生成物３または４をそれぞれ乾燥ＤＭＦに溶解し，５当量のＮａＨを加え，室温で４５分間撹拌した。５当量の臭化イソブチルを加え，反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ２００または２０１を得た。生成物２０１をＣＣ方法Ｄにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ａ：２０１：立体異性体Ｉ：ＲＴＴ＝１０．８［ｍｓ：３０２．１（Ｍ＋Ｈ+）］，立体異性体ＩＩ：ＲＴＴ＝１１．９［ｍｓ：３０２．２（Ｍ＋Ｈ+）］
【００９８】
実施例５０：生成物２０４〜２０７の製造
生成物１または２をそれぞれ乾燥エタン−１，２−ジオールに溶解し，濃Ｈ2ＳＯ4（２％）を加え，反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を水で希釈し，Ｎａ2ＣＯ3で中和し，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ２０４および２０６または２０５および２０７を得た。生成物２０５および２０７をＣＣ方法Ｃにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ａ：２０５：ＲＴＴ＝８．１［ｍｓ：２８８．１（Ｍ＋Ｈ+）］；２０７：ＲＴＴ＝５．１［ｍｓ：３５０．１（Ｍ＋Ｈ+），２８８．１（７８％，Ｍ−ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ＋Ｈ+），３７２．１（８％，（Ｍ＋Ｎａ+）］
【００９９】
実施例５１：生成物２１０〜２１３の製造
生成物１７９〜１８２を乾燥した不活性雰囲気（アルゴン）下でそれぞれ乾燥ＴＨＦに溶解し，−７８℃に冷却した。５当量のＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液を加え，混合物を−７８℃で一晩保持した。反応混合物を１．２ＭＨＣｌ溶液に注加し，室温で１５分間撹拌した。反応混合物をＮａ2ＣＯ3でアルカリ性にし，Ｅｔ2Ｏで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ２１０〜２１３を得た。生成物２１２をＣＣ方法Ｄにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：２１２：ＲＴＴ＝９．３［ｍｓ：２９０．３（Ｍ＋Ｈ3Ｏ+），２７２．３（３７％，Ｍ＋Ｈ+）］
【０１００】
実施例５２：生成物２１４〜２１７の製造
生成物１７９〜１８２をそれぞれ乾燥ＴＨＦに溶解し，乾燥した不活性雰囲気（アルゴン）下で，乾燥ＴＨＦおよび１．５当量のＬＡＨの冷却懸濁液（５℃）に滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後，氷水で冷却し，ガスの形成が認められなくなるまで水を滴加した。形成された沈殿物を濾別し，濾液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ２１４〜２１７を得た。生成物２１６をＣＣ方法Ｄにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：２１６：ＲＴＴ＝３．７［ｍｓ：１５７．８（１５％Ｍ＋ＡＣＮ＋２Ｈ+），２７３．３（Ｍ＋Ｈ+）］
【０１０１】
実施例５３：生成物２１８〜２２１，２３６および２３７の製造
生成物２１０〜２１３，２３４または２３５をそれぞれメタノールに溶解し，７当量の３−アミノ−１，２，４−トリアゾールおよび７当量の酢酸を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後，８当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。室温で４時間撹拌した後，反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液に注加し，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ２１８〜２２１，２３６または２３７を得た。生成物２２０および２３７をＣＣ方法Ｅにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：２２０：ＲＴＴ＝８．０［ｍｓ：１７０．８（２３％，Ｍ＋２Ｈ+），１９１．３（Ｍ＋ＡＣＮ＋２Ｈ+），３４０．３（７７％，Ｍ＋Ｈ+）］；２３７：ＲＴＴ＝９．２［ｍｓ：１９９．８（６３％，Ｍ＋２Ｈ+），２２０．４（Ｍ＋ＡＣＮ＋２Ｈ+），３９８．４（６２％，Ｍ＋Ｈ+）］
【０１０２】
実施例５４：生成物２２２〜２２５，２７６および２７７の製造
生成物１２５〜１２８，２３４または２３５をそれぞれメタノールに溶解し，１０当量の２−アミノ−チアゾール，５当量の酢酸およびＭｇＳＯ4を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した後，１．５当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを室温で加えた。室温で７時間撹拌した後，反応混合物を水で希釈し，Ｎａ2ＣＯ3でアルカリ性にし，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ２２２〜２２５，２７６または２７７を得た。生成物２２４をＣＣ方法Ｅにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：２２４：ＲＴＴ＝９．５［ｍｓ：２００．９（Ｍ＋２Ｈ+），２２１．４（７０％，Ｍ＋ＡＣＮ＋２Ｈ+），４００．３（４０％，Ｍ＋Ｈ+）］；２７７：ＲＴＴ＝９．７［ｍｓ：２０７．９（Ｍ＋２Ｈ＋），２２８．４（５５％，Ｍ＋ＡＣＮ＋２Ｈ＋），４１４．３（３１％，Ｍ＋Ｈ＋）］
【０１０３】
実施例５５：生成物２２６および２２７の製造
生成物１５７または１５８をそれぞれメタノールに溶解し，２当量のシクロペンチルアミンおよび２当量の酢酸を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後，４当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え，反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し，Ｎａ2ＣＯ3でアルカリ性にし，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ２２６または２２７を得た。生成物２２７をＣＣ方法Ｅにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：２２７：ＲＴＴ＝８．１［ｍｓ：１９３．４（Ｍ＋２Ｈ+），２１３．９（９９％，Ｍ＋ＡＣＮ＋２Ｈ+），３８５．４（４７％，Ｍ＋Ｈ+）］
【０１０４】
実施例５６：生成物２２８〜２３１，２７４および２７５の製造
生成物１２５〜１２８，２３４または２３５をそれぞれメタノールに溶解し，５当量の２−アミノ−ピリミジン，５当量の酢酸およびＭｇＳＯ4を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した後，１．５当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを室温で加えた。室温で７時間撹拌した後，反応混合物を水で希釈し，Ｎａ2ＣＯ3でアルカリ性とし，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ２２８〜２３１，２７４または２７５を得た。生成物２３０をＣＣ方法Ｅにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：２３０：ＲＴＴ＝１１．０［ｍｓ：１９８．３（５１％，Ｍ＋２Ｈ+），２１８．９（Ｍ＋ＡＣＮ＋２Ｈ+），３９５．３（５１％，Ｍ＋Ｈ+）］；２７５：ＲＴＴ＝１１．３［ｍｓ：２０５．４（４６％，Ｍ＋２Ｈ＋），２２５．９（Ｍ＋ＡＣＮ＋２Ｈ＋），４０９．４（５９％，Ｍ＋Ｈ＋）］
【０１０５】
実施例５７：生成物２３２および２３３の製造
生成物１５５または１５６をそれぞれ乾燥ＤＭＦに溶解し，４当量のＮａＨを加え，反応混合物を室温で２時間撹拌した。１０当量のＭｅＩを加え，反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし，Ｅｔ2Ｏで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ２３２または２３３を得た。生成物２３３をＣＣ方法Ｄにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：２３３：ＲＴＴ＝１２．６［ｍｓ：３８８．４（Ｍ＋Ｈ+）］
【０１０６】
実施例５８：生成物２３４および２３５の製造
生成物２３２または２３３をそれぞれ５％水性ＨＣｌ溶液に溶解し，９０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後，反応混合物を水で希釈し，Ｎａ2ＣＯ3でアルカリ性にし（ｐＨ１１），ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ２３４または２３５を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：２３５：ＲＴＴ＝１１．２［ｍｓ：３３０．３（Ｍ＋Ｈ+），３４８．３（４０％，Ｍ＋Ｈ3Ｏ+）］
【０１０７】
実施例５９：生成物２３８および２３９の製造
乾燥ＴＨＦ中の１．５当量の乾燥エチルアセテートの撹拌溶液に，１．５当量のＬＤＡ溶液を乾燥した不活性雰囲気（アルゴン）下で−７７℃で滴加した。−７７℃で１時間撹拌した後，この反応混合物を−７７℃で乾燥ＴＨＦ中のそれぞれ生成物１４９または１５０の冷却溶液に加えた。反応混合物を−７７℃で１時間撹拌し，飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし，室温まで暖めた。混合物をＥｔ2Ｏで抽出し，有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ２３８または２３９を得た。生成物２３９をＣＣ方法Ｇにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：２３９：ＲＴＴ＝１１．４［ｍｓ：３４６．３（Ｍ＋Ｈ+）］
【０１０８】
実施例６０：生成物２４０および２４１の製造
乾燥ＴＨＦ中の５当量の乾燥アセトニトリルの撹拌溶液に，５当量のＬＤＡ溶液を乾燥した不活性雰囲気（アルゴン）下で−７７℃で滴加した，−７７℃で１時間撹拌した後，この反応混合物を−７７℃で乾燥ＴＨＦ中のそれぞれ生成物１４９または１５０の冷却溶液に加えた。反応混合物を−７７℃で１時間撹拌し，飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチした後，ＲＴまで暖めた。反応混合物をＥｔ2Ｏで抽出し，有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ２４０または２４１を得た。生成物２４１をＣＣ方法Ｇにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：２４１：ＲＴＴ＝９．８［ｍｓ：２９９．３（Ｍ+H+)]
【０１０９】
実施例６１：生成物２４４〜２４７の製造
生成物２１０〜２１３をそれぞれメタノールに溶解し，７当量の５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−アミンおよび７当量の酢酸を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後，８当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。室温で４時間撹拌した後，反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液に注加し，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ２４４〜２４７を得た。生成物２４６をＣＣ方法Ｅにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：２４６：ＲＴＴ＝１２．３［ｍｓ：４０８．３（Ｍ＋Ｈ+）］
【０１１０】
実施例６２：生成物２５０〜２５３の製造
生成物１２５〜１２８をそれぞれメタノールに溶解し，１０当量の２−アミノオキサゾール，５当量の酢酸およびＭｇＳＯ4を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した後，１．５当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを室温で加えた。室温で７時間撹拌した後，反応混合物を水で希釈し，Ｎａ2ＣＯ3でアルカリ性とし，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ２５０〜２５３を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：２５２：ＲＴＴ＝９．４［ｍｓ：１９２．９（Ｍ＋２Ｈ+），２１３．４（８９％，Ｍ＋ＡＣＮ＋２Ｈ+），３８４．３（７５％，Ｍ＋Ｈ+）］
【０１１１】
実施例６３：生成物２５４〜２５７の製造
生成物１２５〜１２８をそれぞれメタノールに溶解し，１０当量の２−アミノベンズイミダゾール，５当量の酢酸およびＭｇＳＯ4を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した後，１．５当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを室温で加えた。室温で７時間撹拌した後，反応混合物を水で希釈し，Ｎａ2ＣＯ3でアルカリ性とし，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ２５４〜２５７を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：２５６：ＲＴＴ＝１０．６［ｍｓ：２１７．２（Ｍ＋２Ｈ+），２３７．９（３５％，Ｍ＋ＡＣＮ＋２Ｈ+），４３３．４（５５％，Ｍ＋Ｈ+）］
【０１１２】
実施例６４：生成物２５８〜２６１の製造
生成物１２５〜１２８をそれぞれ１，２ジクロロエタンに溶解し，５当量の２，５−ジメチルピロール，５当量の酢酸およびＭｇＳＯ4を加えた。反応混合物を７０℃で一晩撹拌した後，１．５当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを室温で加えた。室温で４時間撹拌した後，反応混合物を水で希釈し，Ｎａ2ＣＯ3でアルカリ性とし，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ２５８〜２６１を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：２６０：ＲＴＴ＝１５．４［ｍｓ：３９５．３（Ｍ＋Ｈ+）］
【０１１３】
実施例６５：生成物２６２〜２６５の製造
生成物２１４〜２１７をそれぞれ乾燥ＤＭＦに溶解し，２当量のＴＥＡを加えた。室温で５分間撹拌した後，１．３当量の塩化１−ピロリジンカルボニルを加え，反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし，Ｎａ2ＣＯ3でアルカリ性とし，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ２６２〜２６５を得た。生成物２６４をＣＣ方法Ｅにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：２６４：ＲＴＴ＝１１．３［ｍｓ：３７０．４（Ｍ＋Ｈ+），３９２．３（５％，Ｍ＋Ｎａ+）］
【０１１４】
実施例６６：生成物２６６および２６７の製造
生成物２４２または２４３をそれぞれ乾燥ＤＭＦに溶解し，１０当量のＮａＨを加え，室温で１時間撹拌した。５当量のＭｅＩを加え，反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし，Ｅｔ2Ｏで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ２６６または２６７を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：２６７：ＲＴＴ＝１２．２［ｍｓ：３４６．３（Ｍ＋Ｈ+）］
【０１１５】
実施例６７：生成物２７８および２７９の製造
生成物２４２または２４３をそれぞれ乾燥ＤＭＦに溶解し，２．５当量のＮａＨを加え，室温で１時間撹拌した。１当量のＭｅＩを加え，反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし，Ｅｔ2Ｏで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ２７８または２７９を得た。生成物２７９をＣＣ方法Ｄにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：２７９：ＲＴＴ＝１０．６［ｍｓ：３３２．３（Ｍ＋Ｈ+）］
【０１１６】
実施例６８：生成物２８０および２８１の製造
乾燥ＴＨＦ中の３当量のＬＡＨの冷却した（０℃）懸濁液に，乾燥不活性雰囲気（アルゴン）下で，ＴＨＦ中の１．５当量のＨ2ＳＯ4を加え，０℃で１時間撹拌した。それぞれ乾燥ＴＨＦに溶解した生成物２３８または２３９を０℃で加えた。室温で一晩撹拌した後，３当量の酒石酸カリウムナトリウム四水和物を反応混合物に加え，沈殿物を濾別し，濾液を真空下で蒸発乾固させて，それぞれ２８０または２８１を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：２８１：ＲＴＴ＝９．１［ｍｓ：３０４．２（Ｍ＋Ｈ+）］
【０１１７】
実施例６９：生成物２８２および２８３の製造
生成物２３８または２３９をそれぞれＴＨＦに溶解し，メタノール／水に溶解した水酸化カリウムを加え，反応混合物を室温で２日間撹拌した。有機溶媒を真空下で除去した。水性相を６ＮＨＣｌ溶液で中和し，溶媒を凍結乾燥により除去して，それぞれ２８２または２８３を塩酸塩として得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：２８３：ＲＴＴ＝９．１［ｍｓ：３１８．２（Ｍ＋Ｈ+）］
【０１１８】
実施例７０：生成物２８４および２８５の製造
生成物２８２または２８３をそれぞれ乾燥不活性雰囲気（アルゴン）下で乾燥ＤＭＦに溶解し，５当量のＴＥＡ，１０当量の３−アミノ−１，２，４−トリアゾールおよび１０当量のＴＢＴＵを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後，０℃で飽和ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチし，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ２８４または２８５を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：２８５：ＲＴＴ＝１０．１［ｍｓ：３８４．２（Ｍ＋Ｈ+）］
【０１１９】
実施例７１：生成物２８６および２８７の製造
生成物２３６または２３７をそれぞれ乾燥ＤＣＭに溶解し，１６当量の三臭化ホウ素溶液を−７８℃で加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後，撹拌した１５％Ｎａ2ＣＯ3溶液に滴加し，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させた。粗生成物をメタノールに溶解し，１０％Ｐｄ／Ｃを加え，反応混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。触媒を濾過した後，有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ２８６または２８７を得た。生成物２８７をＣＣ方法Ｅにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：２８７：ＲＴＴ＝９．３［ｍｓ：１８４．９（７４％，Ｍ＋２Ｈ+），２０５．４（Ｍ＋ＡＣＮ＋２Ｈ+），３６８．３（７１％，Ｍ＋Ｈ+）］
【０１２０】
実施例７２：生成物２８８，２８９，２９２および２９３の製造
生成物２９６，２９７，２９４または２９５をそれぞれメタノールに溶解し，１０当量のモルホリンおよび１０当量の酢酸を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後，４当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え，反応混合物を室温で１週間撹拌した。反応混合物を水で希釈し，Ｎａ2ＣＯ3でアルカリ性とし，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ２８８，２８９，２９２または２９３を得た。生成物２８９をＣＣ方法Ｅにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：２８９：ＲＴＴ＝異性体Ｉ：７．５［ｍｓ：１８６．３（Ｍ＋２Ｈ+），２０６．８（８１％，Ｍ＋ＡＣＮ＋２Ｈ+），３７１．３（８７％，Ｍ＋Ｈ+）］；異性体ＩＩ：８．０［ｍｓ：１８６．３（Ｍ＋２Ｈ+），２０６．９（８８％，Ｍ＋ＡＣＮ＋２Ｈ+），３７１．３（７８％，Ｍ＋Ｈ+）］；２９３：ＲＴＴ＝５．６［ｍｓ：１９４．３（Ｍ＋２Ｈ+），２１４．８（２６％，Ｍ＋ＡＣＮ＋２Ｈ+），３８７．３（９２％，Ｍ＋Ｈ+）］
【０１２１】
実施例７３：生成物２９０および３１０または２９１および３１１の製造
生成物２９４または２９５をそれぞれメタノールに溶解し，１０当量の３−アミノ−１，２，４−トリアゾールおよび１０当量の酢酸を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した後，４当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え，反応混合物を室温で２週間撹拌した。反応混合物を水で希釈し，Ｎａ2ＣＯ3でアルカリ性とし，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ２９０および３１０または２９１および３１１を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：２９１：ＲＴＴ＝６．４［ｍｓ：１９２．８（２５％，Ｍ＋２Ｈ+），２１３．２（３４％，Ｍ＋ＡＣＮ＋２Ｈ+），３８４．３（Ｍ＋Ｈ+）］；３１１：ＲＴＴ＝９．７［ｍｓ：３１８．２（Ｍ＋Ｈ+）］
【０１２２】
実施例７４：生成物２９４および２９６または２９５および２９７の製造
生成物２４０または２４１をそれぞれ乾燥不活性雰囲気（アルゴン）下で乾燥ＤＥＥに溶解し，７当量の臭化メチルマグネシウム溶液を室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌した後，１％水性ギ酸溶液を加えて酸性にし，２０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ3を加えて混合物をアルカリ性とし，Ｅｔ2Ｏで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させた。粗生成物をメタノールに溶解し，１０％Ｐｄ／Ｃを加え，反応混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。触媒を濾過した後，濾液を真空下で蒸発乾固させて，それぞれ２９４および２９６または２９５および２９７を得た。生成物２９５をＣＣ方法Ｄにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：２９５：ＲＴＴ＝１０．２［ｍｓ：３１６．３（Ｍ＋Ｈ+）］，２９７：ＲＴＴ＝１１．３［ｍｓ：３００．３（Ｍ＋Ｈ+）］
【０１２３】
実施例７５：生成物２９８〜３０１の製造
生成物２３８〜２４１をそれぞれ乾燥不活性雰囲気（アルゴン）下で乾燥ＤＭＦに溶解し，３０当量のマグネシウム薄片および５０当量の塩化トリメチルシリルを加え，反応混合物を室温で一晩撹拌した。１％ＴＥＡを含む水を加えて反応混合物をクエンチし，Ｅｔ2Ｏで抽出した。有機相をブラインおよび水で洗浄した後，ＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ２９８〜３０１を得た。生成物２９９および３０１をＣＣ方法Ｄにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：２９９：ＲＴＴ＝１５．９［ｍｓ：４１８．３（Ｍ＋Ｈ+）］，３０１：ＲＴＴ＝１５．１［ｍｓ：３７１．３（Ｍ＋Ｈ+）］
【０１２４】
実施例７６：生成物３０４および３０５の製造
生成物２３８または２３９をそれぞれ乾燥不活性雰囲気（アルゴン）下で乾燥ＤＥＥに溶解し，４当量の臭化メチルマグネシウム溶液を室温で加えた。反応混合物を３時間撹拌した後，ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ３０４または３０５を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：３０５：ＲＴＴ＝１０．５［ｍｓ：３３２．３（Ｍ＋Ｈ+）］
【０１２５】
実施例７７：生成物３０６〜３０９の製造
生成物１７９〜１８２をそれぞれ乾燥不活性雰囲気（アルゴン）下で乾燥ＤＥＥに溶解し，５当量の臭化メチルマグネシウム溶液を室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌した後，０．１ＭＨＣｌ溶液に滴加し，１０分間撹拌した。Ｎａ2ＣＯ3を加えて混合物をアルカリ性とし，Ｅｔ2Ｏ出抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させた。粗生成物を乾燥不活性雰囲気（アルゴン）下で乾燥ＤＥＥに溶解し，５当量の臭化メチルマグネシウム溶液を加え，反応混合物を２．５時間加熱還流した。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし，Ｅｔ2Ｏで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ３０６〜３０９を得た。生成物３０８をＣＣ方法Ｄにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：３０８：ＲＴＴ＝１０．６［ｍｓ：３０２．３（Ｍ＋Ｈ+）］
【０１２６】
実施例７８：生成物３１４〜３１７の製造
生成物１７９〜１８２をそれぞれ３７％ＨＣｌに溶解し，一晩還流した。反応混合物を水で希釈し，凍結乾燥して，３１４〜３１７を塩酸塩として得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：３１６：ＲＴＴ＝１０．２［ｍｓ：２８８．３（Ｍ＋Ｈ+）］
【０１２７】
実施例７９：生成物３１８〜３２１の製造
生成物１０９〜１１２をそれぞれトルエンに溶解し，４％濃Ｈ2ＳＯ4を加え，反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水に注加し，Ｎａ2ＣＯ3でアルカリ性とし，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ３１８および３１９または３２０および３２１を得た。生成物３２０および３２１をＣＣ方法Ｄにより精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：３１８：ＲＴＴ＝１１．０［ｍｓ：２８６．２（Ｍ＋Ｈ+）］；３１９：ＲＴＴ＝１０．１［ｍｓ：２８６．３（Ｍ＋Ｈ+）］；３２０：ＲＴＴ＝１１．６［ｍｓ：２８６．２（Ｍ＋Ｈ+）］；３２１：ＲＴＴ＝１１．０［ｍｓ：２８６．２（Ｍ＋Ｈ+）］
【０１２８】
実施例８０：生成物３２２および３２３の製造
生成物２４８または２４９をそれぞれ１０％ＫＯＨを含むメタノールに溶解した。反応混合物を２時間撹拌して，それぞれ３２２または３２３を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：３２３：ＲＴＴ＝９．８［ｍｓ：３３２．３（Ｍ＋Ｈ+）］
【０１２９】
実施例８１：生成物３２４および３２５の製造
生成物２４２または２４３をそれぞれ乾燥不活性雰囲気（アルゴン）下で乾燥ＴＨＦに溶解し，１．５当量のトリフェニルホスフィンおよび１．５当量のＤＥＡＤを加え，反応混合物を室温で１時間撹拌して，それぞれ３２４または３２５を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：３２５：ＲＴＴ＝１２．３［ｍｓ：３００．３（Ｍ＋Ｈ+）］
【０１３０】
実施例８２：生成物３２６および３２７の製造
生成物１６５または１６６をそれぞれ乾燥不活性雰囲気（アルゴン）下で乾燥ＤＭＦに溶解し，０℃に冷却した。混合物を撹拌しながら，パラホルムアルデヒド（２４０当量）の熱分解により生成したホルムアルデヒドガスの穏やかな流れをテフロン（登録商標）チューブを通してバブリングした。反応混合物を一晩撹拌した後，３８当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え，反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3溶液に注加し，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し，濾過し，真空下で蒸発乾固させて，それぞれ３２６または３２７を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：３２７：ＲＴＴ＝９．０［ｍｓ：１９９．８（Ｍ＋２Ｈ+），２２０．４（７５％，Ｍ＋ＡＣＮ＋２Ｈ+），３９８．３（７２％，Ｍ＋Ｈ+）］
【０１３１】
生物学的方法
下記に示され，表２（図３０〜３３）に挙げられるすべての動物実験は，オーストラリア法および医薬品動物ケアの安全性試験実施基準の原則にしたがって行った。表２に示されるデータは，例えば，ｔｈｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｖｉｅｎｎａ（Ａｕｓｔｒｉａ）の飼育設備またはＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂ．（ＵＳＡ）から入手できる市販の雄マウスを用いて取得した。週齢７−３０の雄マウスを用い，実験前の規定された絶食期間を除き，餌および水は自由に摂取可能とした。マウスは，室温で，１２ｈ／１２ｈの明暗サイクルで維持した。マウスは経口グルコース耐性試験の前に８−１２時間絶食させた。
【０１３２】
式ＩまたはＩＩの化合物の抗糖尿病効果は，一般医に知られる方法と同様にして，マウスの経口グルコース耐性試験により評価した。各マウスは，表２に示されるようにして，式ＩまたはＩＩの化合物の強制経口投与または腹腔内注入により処置した。各試験においては，式ＩまたはＩＩの化合物を含まないベヒクルで処置した対照群を平行して試験した。次に，Ｔ＝０分においてグルコース溶液（１−３ｇ／ｋｇの特定量）を強制経口投与した。式ＩまたはＩＩの化合物を投与する直前，グルコースを投与する直前，および場合によりＴ＝３０分および／またはＴ＝９０分および／またはＴ＝１５０分において，尾部先端穿刺により血液を採取した。血糖値は，ヒト糖尿病において一般に用いられるポータブル血糖計を用いて測定した。
【０１３３】
各動物について，Ｔ分における，Ｔ＝０分に測定したレベルを超える増分血糖値を計算した。処置群およびベヒクル群について，増分の平均値を比較した（典型的な群サイズ；ｎ＝６−１０匹マウス）。ベヒクルに対する，式ＩまたはＩＩの生成物により誘導されたパーセント低下を，グルコース低下活性の読み出しパラメータとした。表２に示されるように，１の効果は，所定の時点Ｔ分における，ベヒクル群に対する１５−３０％の増分血糖値の低下を意味し，２の効果は，所定の時点Ｔ＝分における，ベヒクル群に対する３０％を超える増分血糖値の低下を意味する。差異の統計学的有意性は，標準的な方法論，例えば，対応のない両側スチューデントＴ検定により評価した。ｐ＜０．０５を統計学的に有意とした。
【０１３４】
生物学的試験のためには，式ＩまたはＩＩの生成物を−２％酢酸を含む０．５％カルボキシメチルセルロースに溶解または懸濁した。ベヒクル群には１−２％酢酸を含む同じ量の０．５％カルボキシメチルセルロース溶液を与えた。
【０１３５】
マウスは，示されるように，標準的な研究用飼料（ｋｇ／ｋｇ：＜１０％粗脂肪）または高脂肪飼料１（ＨＦＤ１；エネルギー含有量：７２％脂肪，＜１％炭水化物）で恒久的に維持した。高脂肪食のマウスを用いる実験は，予めＨＦＤ１で５−６週間飼育した後に行った。
【０１３６】
生成物の抗糖尿病効果は，マウスでのグルコース耐性試験により評価し，表２に示される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【国際調査報告】
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