(57)【要約】  永続性心房細動の予防に使用される医薬を製造するためのドロネダロンの使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
永続性心房細動／粗動の予防に使用される医薬を製造するためのドロネダロンの使用。
【請求項２】
患者が心房細動または心房粗動の病歴を有していることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項３】
患者が、以下の危険因子：
−特に７０歳以上、またはさらに７５歳以上の年齢、
−高血圧、
−糖尿病、
−過去の脳血管発作または全身性塞栓症、
−超音波心臓動態診断法によって測定された左心房直径が５０ｍｍ以上、
−二次元超音波検査法による左心室の駆出率が４０％未満
の少なくとも１つを有していることを特徴とする請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
患者が以下の疾患：
−高血圧、
−構造的心疾患、
−頻脈、
−冠状動脈性心疾患、
−非リウマチ性心臓弁膜疾患、
−虚血性拡張型心筋症、
−ＡＦ／ＡＦＬ切除、
−ＡＦ／ＡＦＬ以外の上室性頻脈、
−心臓弁外科手術の病歴、
−非虚血性拡張型心筋症、
−肥大性心筋症、
−リウマチ性心臓弁膜疾患
−持続性心室頻脈、
−先天性心疾患、
−ＡＦ／ＡＦＬ以外の理由による切除、
−心室細動、および／または、
−ペースメーカー、
−植込み式カルジオバーター除細動器
から選択された少なくとも１つの心臓デバイス
の少なくとも１つに対応する追加の危険因子を有していることを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
経口投与の場合、ドロネダロンの１日の用量が８００ｍｇに達してもよいことを特徴とする請求項１から４のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は永続性心房細動の予防に使用される医薬を製造するためのドロネダロンの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロポキシ）ベンゾイル］−５−メチルスルホンアミド−ベンゾフランまたはドロネダロンおよび医薬的に許容されるその塩は欧州特許ＥＰ  ０  ４７１  ６０９  Ｂ１に記載されている。
【０００３】
ドロネダロンは、カルシウムチャンネル、カリウムチャンネルおよびナトリウムチャンネルに作用する多チャンネルブロッカーであり、抗アドレナリン特性を有している。
【０００４】
ドロネダロンは心房細動または心房粗動の病歴をもつ患者を治療するための抗不整脈薬である。
【０００５】
北アメリカでは約２百３十万人、ヨーロッパ連合では４百５十万人が心房細動（ＡＦ）に罹っており、人口の高齢化を理由として公衆衛生的にも大きな問題となってきた。
【０００６】
ＡＦは、心臓の上室が不調和な混乱した拍動を生じ、その結果として極めて不規則で迅速な律動を来たす状態である（すなわち、不規則的に不規則な心拍動）。血液が心臓の室からポンプ作用によって完全に排出されないとき、血液は滞留して凝固する。房で凝血塊が形成され、これが心臓から送出されて脳の動脈を閉塞すると、卒中が起きる。その結果として卒中の約１５％はＡＦに帰因する。
【０００７】
ＡＦの発生数は年齢が進むに伴って増加しており、しばしば、心臓の加齢関連変化、身体的または心理的ストレス、カフェインのような心臓刺激物質によって、または、心血管疾患の結果として発症する。今後２０年間でその数は倍増すると予測されている。適正な管理をしなければＡＦは卒中およびうっ血性心不全のような重篤な合併症に至ることもある。
【０００８】
心房細動自体が、電気的リモデリングとして知られる心臓の電気的パラメーターの変化および構造的リモデリングとして知られる心臓の室の構造の変化を生じさせ、患者の正常洞調律を回復する機会を減らす傾向があることは知られている。“心房細動が心房細動を生む”というこの悪循環は１９９０年代から、文献にも詳しく記載されている（Ｗｉｊｆｆｅｌｓ  ＭＣ，Ｋｉｒｃｈｈｏｆ  ＣＪ，Ｄｏｒｌａｎｄ  Ｒ，Ａｌｌｅｓｓｉｅ  ＭＡ，Ａｔｒｉａｌ  ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ  ｂｅｇｅｔｓ  ａｔｒｉａｌ  ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．Ａ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  ａｗａｋｅ  ｃｈｒｏｎｉｃａｌｌｙ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｅｄ  ｇｏａｔｓ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９９５  Ｏｃｔ．１；９２（７）：１９５４−６８）。該文献は、患者が長期間心房細動の状態にあったときに患者が永続性心房細動に進行し不整脈から回復する機会がほとんどまたは全く失われ慢性の不整脈になるのは何故であるかを説明している。
【０００９】
発明者らは、ドロネダロンが永続性ＡＦの持続／進行の可能性を減少させ、従って患者の永続性心房細動／粗動を予防することを知見した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】欧州特許第０  ４７１  ６０９号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｗｉｊｆｆｅｌｓ  ＭＣ，Ｋｉｒｃｈｈｏｆ  ＣＪ，Ｄｏｒｌａｎｄ  Ｒ，Ａｌｌｅｓｓｉｅ  ＭＡ，Ａｔｒｉａｌ  ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ  ｂｅｇｅｔｓ  ａｔｒｉａｌ  ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．Ａ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  ａｗａｋｅ  ｃｈｒｏｎｉｃａｌｌｙ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｅｄ  ｇｏａｔｓ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９９５  Ｏｃｔ．１；９２（７）：１９５４−６８
【発明の概要】
【００１２】
本発明の主題は、心房細動または心房粗動の病歴をもつ患者の永続性心房細動／粗動の予防に使用される医薬を製造するためのドロネダロンまたは医薬的に許容されるその塩の１つの使用である。
【００１３】
より詳細には本発明は、永続性心房細動がある患者の心血管疾患による入院加療または死亡を約３３％予防するために使用される医薬を製造するためのドロネダロンまたは医薬的に許容されるその塩の１つの使用に関する。
【００１４】
上記のパーセンテージは平均に相当する。
【００１５】
ドロネダロンの医薬的に許容される塩としては塩酸塩を挙げることができる。
【００１６】
また、“心房細動または心房粗動の病歴をもつ”、または、“心房細動または心房粗動の病歴をもつかまたは現在もっている”、または、“心房細動または心房粗動の最近の病歴をもつかまたは現在もっている”、または、“発作性または持続性の心房細動または心房粗動をもっている”、または、“発作性または持続性の心房細動または心房粗動の病歴をもつかまたは現在もっている”、または、“発作性または持続性の心房細動または心房粗動の最近の病歴をもつかまたは現在もっている”という表現は、過去に心房細動または心房粗動の１つ以上のエピソードを有していた患者および／またはドロネダロンまたは医薬的に許容されるその塩を使用している時期に心房細動または心房粗動に罹っている患者を意味することを明記しておく。より特定的にはこの表現は、治療開始前の６カ月以内に心房の細動または粗動と洞調律との双方があったと記録されている患者を意味する。患者がドロネダロンまたは医薬的に許容されるその塩を開始した時期に洞調律または心房の細動もしくは粗動のいずれかを示していてもよい。
【００１７】
本発明において、“心房細動”は、心房細動および／または心房粗動を意味する。
【００１８】
心房細動または心房粗動の病歴を有している患者のうちにはまた、以下の危険因子の少なくとも１つを同時に示している患者を挙げることができる：
−特に７０歳以上、またはさらに７５歳以上の年齢、
−高血圧、
−糖尿病、
−脳卒中または全身性塞栓症の病歴、
−超音波心臓動態診断法によって測定した左心房直径が５０ｍｍ以上、
−二次元超音波検査法によって測定した左心室の駆出率が４０％未満。
【００１９】
心房細動または心房粗動の病歴を有している患者のうちにはまた、以下の疾患の少なくとも１つに対応する追加の危険因子を有している患者を挙げることができる：
−高血圧、
−構造的心疾患、
−頻脈、
−冠状動脈性心疾患、
−非リウマチ性心臓弁膜疾患、
−虚血性拡張型心筋症、
−ＡＦ／ＡＦＬ切除、たとえばカテーテル誘導切除または外科的切除の病歴、
−ＡＦ／ＡＦＬ以外の上室性頻脈、
−心臓弁外科手術の病歴、
−非虚血性拡張型心筋症、
−肥大性心筋症、
−リウマチ性心臓弁膜疾患
−持続性心室頻脈、
−先天性心疾患、
−ＡＦ／ＡＦＬ以外の理由による切除、たとえばカテーテル誘導切除の病歴、
−心室細動、および／または、
−ペースメーカー、
−植込み式カルジオバーター除細動器
から選択された少なくとも１つの心臓デバイス。
【００２０】
心血管疾患による入院加療とは、以下の疾患の１つを主な原因とする入院加療を意味する：（Ｈｏｈｎｌｏｓｅｒら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ｊａｎｖ．２００８，ｖｏｌ．１９，ｎｏ１，ｐｐ．６９−７３）：
−アテローム性動脈硬化症関連、
−心筋梗塞または不安定型狭心症、
−安定型狭心症または異型胸痛、
−失神、
−ＴＩＡまたは卒中（頭蓋内出血を除く）、
−心房細動または他の上室調律異常、
−非致命的心停止、
−心室不整脈、
−心臓移植以外の心血管外科手術、
−心臓移植、
−ペースメーカー、植込み式カルジオバーター除細動器（“ＩＣＤ”）または他の何らかの心臓デバイスの植込み、
−冠状動脈系、脳血管系または末梢血管系の経皮的処置、
−血圧関連（低血圧、高血圧、失神は除外）
−心血管感染症、
−大出血（２単位以上の血液を要する出血または何らかの頭蓋内出血）、
−肺塞栓症または深部血管塞栓症、
−肺浮腫または心臓起源の呼吸困難を含むＣＨＦ悪化。
【００２１】
“死亡”は、心血管系または非心血管系の何らかの原因による死を意味する。
【００２２】
本発明の別の目的は、本発明のドロネダロンおよび医薬的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬組成物である。この医薬組成物は、有効薬用量の少なくともドロネダロンまたは医薬的に許容される塩によるその付加塩またはその水和物または溶媒和物と、少なくとも１種類の医薬的に許容される賦形剤とを含む。このような賦形剤は医薬形態および所望の投与経路に従って当業者に公知の常用の賦形剤から選択される。
【００２３】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、外用、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内に投与するための本発明の医薬組成物中のドロネダロンまたはその塩、溶媒和物または水和物は、常用の医薬賦形剤とブレンドされた単位剤形として、上述の疾病状態を予防または治療するために動物およびヒトに投与できる。適当な単位剤形は、錠剤、硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル、散剤、粒剤および経口溶液もしくは懸濁液のような経口形態、舌下、口腔内、気管内、眼内、吸入適応形態である鼻腔内の形態、外用、経皮、皮下、筋肉内もしくは静脈内送達、直腸内形態およびインプラントを含む。外用塗布のためには本発明の化合物をクリーム、ジェル、軟膏またはローションとして使用し得る。
【００２４】
治療に使用する場合、ドロネダロンおよび医薬的に許容されるその塩は一般に医薬組成物に導入される。
【００２５】
これらの医薬組成物はドロネダロンまたは医薬的に許容されるその塩を有効薬用量で含有し、同時に少なくとも１種類の医薬的に許容される賦形剤を含有する。
【００２６】
該医薬組成物は、１日１回または２回の回数で食事と共に与えられる。
【００２７】
１日あたりに経口投与されるドロネダロンの用量は８００ｍｇに達してもよく、この量が１回以上の服用、たとえば１回または２回の服用で摂取される。
【００２８】
より具体的には、投与される用量のドロネダロンが食事と共に摂取され得る。
【００２９】
より具体的には、１日あたりに経口投与されるドロネダロンの用量は８００ｍｇに達してもよく、この量が２回の服用で食事と共に摂取される。
【００３０】
１日あたりに経口投与されるドロネダロンの用量が１日に２回の割合で食事たとえば朝食および夕食と共に摂取され得る。
【００３１】
より具体的には、２回の服用が等しい量のドロネダロンを含む。
【００３２】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、外用、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内に投与するための医薬組成物中のドロネダロンまたは医薬的に許容されるその塩の１つは常用の医薬賦形剤とブレンドされた単位剤形として上記の疾患に罹っている動物およびヒトに投与できる。
【００３３】
適当な単位剤形は、錠剤、硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル、散剤、粒剤および経口溶液もしくは懸濁液のような経口形態、舌下、口腔内、気管内、眼内、吸入による鼻腔内の形態、外用、経皮、皮下、筋肉内または静脈内の形態、直腸内形態およびインプラントを含む。外用塗布のためには本発明の化合物をクリーム、ジェル、軟膏またはローションとして使用し得る。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
一例として、錠剤形態のドロネダロンまたは医薬的に許容されるその塩の１つの単位剤形は以下の成分を含むことができる。
【００３５】
【表１】
2011522876.tif 000002
【００３６】
【表２】
2011522876.tif 000003
【００３７】
【表３】
2011522876.tif 000004
【００３８】
【表４】
2011522876.tif 000005
【００３９】
経口投与の場合、ドロネダロンの１日の用量は８００ｍｇに達してもよい。
【００４０】
具体的症例においてはもっと多い投薬量またはもっと少ない投薬量が適当な場合もあろうが、これらの投薬量は本発明の範囲内に包含される。一般的な実態では、各患者に適した投薬量は投与経路、患者の体重、疾患、体表面積、心拍出量および応答に従って医師が決定する。
【００４１】
本発明はまた、少なくともドロネダロンまたは医薬的に許容されるその塩の１つを有効用量で患者に投与する段階を含む上記疾患の治療方法に関する。
【００４２】
以下のデータに基づいて本発明を説明する。
【００４３】
前向き、多国籍、ダブル盲検、ランダム割当、多施設、プラセボ対照、平行群治験においてドロネダロン塩酸塩を使用すると、ドロネダロンおよび医薬的に許容されるその塩がプラセボに比較して永続性心房細動の予防に対して有効であることを示した。
【００４４】
Ｉ．患者の選択
患者は、心房細動または心房粗動の病歴を有していなければならない、および／または、治験参加の時点で正常洞調律または心房の細動もしくは粗動を有していてもよい。
【００４５】
患者の参加は以下の選択基準を考慮して判断した。
【００４６】
選択基準
１）以下の危険因子の１つが存在しなければならない：
−年齢が７０歳以上、
−高血圧（少なくとも２つの異なるクラスの降圧薬を服用している）、
−糖尿病、
−脳卒中（一過性虚血イベントまたは完成脳卒中）または全身性塞栓症の病歴、
−超音波心臓動態診断法によって測定した左心房直径が５０ｍｍ以上、
−二次元超音波検査法によって測定した左心室の駆出率が４０％未満、または、
−年齢が７０歳もしくはさらに７５歳以上で以下の危険因子の少なくとも１つの可能性がある：
ｏ  高血圧（少なくとも２つの異なるクラスの降圧薬を服用している）、
ｏ  糖尿病、
ｏ  脳卒中（一過性虚血イベントまたは完成脳卒中）または全身性塞栓症の病歴、
ｏ  超音波心臓動態診断法によって測定した左心房直径が５０ｍｍ以上、
ｏ  二次元超音波検査法によって測定した左心室の駆出率が４０％未満。
２）患者が心房細動／粗動であったかまたはあることを示す最近６カ月以内の心電図が入手可能である。
３）患者が洞調律であったかまたはあることを示す最近６カ月以内の心電図が入手可能である。
【００４７】
ＩＩ．期間および治療
試験薬の治療ユニット（プラセボまたは基剤４００ｍｇに相当するドロネダロン塩酸塩）は、各患者が朝方、朝食中または朝食直後に１錠を服用し、夕方、夕食中または夕食直後に１錠を服用するようにした。
【００４８】
治療期間は、各患者の治験参加時点に左右されるが、１２カ月から３０カ月の範囲であった。
【００４９】
ＩＩＩ．結果
治験に参加した４６２８名の患者のうちで、２３０１名がドロネダロン塩酸塩治療群を形成した。
【００５０】
“永続性心房細動または粗動のある患者”は、心房細動または心房粗動の病歴があり、参加の時点で心房の細動または粗動を示していたがそれ以前には永続性心房細動または粗動の病歴がなく、治験の期間を通じて永続性心房細動または粗動が持続していた患者を意味する。
【００５１】
永続性心房細動／粗動の予防に関する結果
永続性心房細動／粗動のある患者の数をＦｉｓｃｈｅｒの正確検定法を使用して比較した。
【００５２】
プラセボ治療群では２９４名の患者が永続性心房細動／粗動を有していたのに対して、ドロネダロン塩酸塩治療群では１７８名であった（ｐ＜０．００１）。
【００５３】
これは、永続性ＡＦに進行する可能性の減少を示す。従って、ドロネダロンは永続性心房細動／粗動の危険を予防する。
【００５４】
心血管疾患による入院加療または死亡の予防に関する結果
この治験中に得られた結果を、数値に関してはＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法によって分析し、相対リスク（ＲＲ）はＣｏｘの比例効果回帰モデルを使用して推定した。
【００５５】
相対リスク（ＲＲ）は、入院加療または死亡の発生率についてドロネダロンを投与した患者とプラセボを投与した患者とを比較した比である。
【００５６】
所与のイベント（入院加療、死亡、心血管死など）の減少パーセンテージｘを以下のように計算する：
ｘ＝１−相対リスク。
【００５７】
治験に参加した４６２８名の患者のうちで、２３０１名がドロネダロン塩酸塩治療群形成した。
【００５８】
プラセボ群では２９４名の患者が永続性心房細動であったのに対して、ドロネダロン塩酸塩治療群では１７８名であった。
【００５９】
プラセボ群では７４のイベントが記録されたのに対して、ドロネダロン塩酸塩治療群では２９であった。
【００６０】
計算した相対リスクは０．６７でｐ＝０．０６であり、すなわち、ドロネダロン塩酸塩の使用で心血管疾患による入院加療および死亡は３３％減少する。
【国際調査報告】
2011522876.tif 000006
2011522876.tif 000007
2011522876.tif 000008