(57)【要約】本発明は特定のイミダゾールカルボキサミド誘導体、その医薬組成物、それを使用する方法、それを調製するためのプロセスを提供する。【選択図】なし
2011528658.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2011528658.tif 000073
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ５シクロアルキルメチルであり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、クロロ、ブロモ、フルオロまたはトリフルオロメチルであり、
Ａは、以下
【化２】
2011528658.tif 000074
からなる群より選択され、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ５は、水素、メチル、メトキシ、クロロおよびフルオロからなる群より選択される１つの置換基であるか、またはフルオロである２つの置換基である）
またはその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ａが
【化３】
2011528658.tif 000075
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項３】
式Ｉａの化合物
【化４】
2011528658.tif 000076
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ５シクロアルキルメチルであり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ブロモまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ５は、水素、メチル、メトキシ、クロロおよびフルオロからなる群より選択される１つの置換基であるか、またはフルオロである２つの置換基である）
である、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ１がＣ１−Ｃ５アルキルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ２がトリフルオロメチルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ３が水素である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ４がＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ５が水素、メチルまたはメトキシである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ５が水素である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ４がメチルである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ１がイソプロピルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、２，２−ジメチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルまたはシクロペンチルメチルであり、
Ｒ２が、メチル、トリフルオロメチルまたはブロモであり、
Ａが、
【化５】
2011528658.tif 000077
からなる群より選択され、
Ｒ３が、水素またはメチルであり、
Ｒ４が、水素、メチル、エチルまたはイソプロピルである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸４−（３−ヒドロキシ−４−イソブチリル−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ベンジルアミドである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸４−（３−ヒドロキシ−４−イソブチリル−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ベンジルアミドである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩、および薬理学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
治療に使用するための請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
鬱病の治療に使用するための請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
鬱病を治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のイミダゾールカルボキサミド誘導体、その医薬組成物、それを使用する方法、およびそれを調製するためのプロセスを提供する。
【背景技術】
【０００２】
Ｌ−グルタミン酸塩は、中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質であり、興奮性アミノ酸と呼ばれている。グルタミン酸受容体は、２つの主要なサブタイプ：リガンド開口型のイオンチャネル型受容体、およびＧタンパク質共役７回膜貫通型代謝調節受容体（ｍＧｌｕＲ）から構成される。代謝調節型ファミリーは８つのメンバーを含み、配列類似性、シグナル変換、および薬理学に基づいて３つのグループに細分される。Ｉ型受容体（ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５ならびにそれらのスプライス変異体）は、イノシトールリン酸加水分解物および細胞内カルシウムシグナルの生成物に陽性に結合される。ＩＩ型受容体（ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３）ならびにＩＩＩ型受容体（ｍＧｌｕ４、ｍＧｌｕ６、ｍＧｌｕ７およびｍＧｌｕＲ８）は、アデニリルシクラーゼに陰性に共役され、アデニリルシクラーゼ活性を間接的に阻害することによって環状ＡＭＰレベルを調節する。ｍＧｌｕ受容体サブタイプは、中枢神経系において固有の発現パターンを有し、新規かつ選択的な薬剤の標的とされ得る。
【０００３】
特許文献１は、ｍＧｌｕＲ２受容体の増強剤およびＣｙｓＬＴ１受容体のアンタゴニストとして特定のアセトフェノン誘導体化合物を開示しており、さらにその化合物を、鬱病、不安症および片頭痛を含む多くの状態の治療に有用と開示している。
【０００４】
特許文献２は、ロイコトリエンＢ４のアンタゴニストとして特定のアセトフェノン誘導体化合物を開示しており、さらにその化合物を、アレルギー、関節リウマチ、および炎症性大腸炎の治療に有用と開示している。
【０００５】
本発明の化合物は、特にｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ３、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ５およびｍＧｌｕＲ８に対して、ＩＩ型代謝調節型受容体、特にｍＧｌｕＲ２受容体（ｍＧｌｕＲ２）の選択的増強剤である。このように、それらは、大鬱病性障害を含む鬱病、全般性不安障害を含む不安症、および全般性不安障害と併存している大鬱病性障害を含む不安症と併存している鬱病（混合型鬱病不安性障害）などのｍＧｌｕＲ２受容体に関連する状態の治療に有用であると考えられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００４／０５７８６９Ａ１号
【特許文献２】欧州特許出願第０５１６０６９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、本発明はｍＧｌｕＲ２の増強剤である新規の化合物を提供し、それにより、上記の障害の治療に有用であると考えられる。このような新規の化合物は、副作用を伴わずに上記の受容体に関連する状態の安全かつ有効な治療の必要性を扱うことができる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式Ｉの化合物
【化１】
2011528658.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ５シクロアルキルメチルであり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、クロロ、ブロモ、フルオロまたはトリフルオロメチルであり、
Ａは、以下
【化２】
2011528658.tif 000004
からなる群より選択され、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ５は、水素、メチル、メトキシ、クロロおよびフルオロからなる群より選択される１つの置換基であるか、またはフルオロである２つの置換基である）
またはその薬理学的に許容可能な塩を提供する。
【０００９】
さらに、本発明は、本発明の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩、および薬理学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
さらに、本発明は、治療に使用するための本発明の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩を提供する。
【００１１】
さらに、本発明は、鬱病の治療に使用するための本発明の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩を提供する。
【００１２】
さらに、本発明は、鬱病を治療するための医薬を製造するための本発明の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【００１３】
さらに、本発明は鬱病を治療する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【００１４】
式Ｉの特定の化合物は、Ａが
【化３】
2011528658.tif 000005
である化合物である。
【００１５】
式Ｉの特定の化合物は、式Ｉａの化合物
【化４】
2011528658.tif 000006
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ５シクロアルキルメチルであり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ブロモまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ５は、水素、メチル、メトキシ、クロロおよびフルオロからなる群より選択される１つの置換基であるか、またはフルオロである２つの置換基である）
またはその薬理学的に許容可能な塩である。
【００１６】
式ＩまたはＩａの特定の化合物は、Ｒ１がＣ１−Ｃ５アルキルであるものである。
【００１７】
式ＩまたはＩａの特定の化合物は、Ｒ２がトリフルオロメチルであるものである。
【００１８】
式ＩまたはＩａの特定の化合物は、Ｒ３が水素であるものである。
【００１９】
式ＩまたはＩａの特定の化合物は、Ｒ４がＣ１−Ｃ３アルキルであるものである。
【００２０】
式ＩまたはＩａの特定の化合物は、Ｒ５が水素、メチルまたはメトキシであるものである。
【００２１】
式ＩまたはＩａの特定の化合物は、
Ｒ１がＣ１−Ｃ５アルキルであり、
Ｒ２がトリフルオロメチルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４がＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ５が水素、メチルまたはメトキシであるものである。
【００２２】
式ＩまたはＩａのより特定の化合物は、Ｒ５が水素であるものである。
【００２３】
式ＩまたはＩａのより特定の化合物は、Ｒ４がメチルであるものである。
【００２４】
式ＩまたはＩａのより特定の化合物は、Ｒ１がイソプロピルであるものである。
【００２５】
式ＩまたはＩａのより特定の化合物は、
Ｒ１がイソプロピルであり、
Ｒ２がトリフルオロメチルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４がメチルであり、
Ｒ５が水素であるものである。
【００２６】
式Ｉのより特定の化合物は、
Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、２，２−ジメチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルまたはシクロペンチルメチルであり、
Ｒ２がメチル、トリフルオロメチルまたはブロモであり、
Ａが以下
【化５】
2011528658.tif 000007
からなる群より選択され、
Ｒ３が水素またはメチルであり、
Ｒ４が水素、メチル、エチルまたはイソプロピルであるものである。
【００２７】
式ＩまたはＩａの好ましい化合物は、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸４−（３−ヒドロキシ−４−イロブチリル−２−トリフルオロメチル−１−フェノキシメチル）−ベンジルアミドまたはその薬理学的に許容可能な塩である。
【００２８】
式ＩまたはＩａのより好ましい化合物は、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸４−（３−ヒドロキシ−４−イソブチリル−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ベンジルアミドである。
【００２９】
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容可能な塩を調製するためのプロセスを含み、そのプロセスは、
Ａ）Ｒ４がＣ１−Ｃ３アルキルである式Ｉの化合物
【化６】
2011528658.tif 000008
について、Ｒ４−イミダゾールカルボン酸（式中Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルキルである）と式ＩＩの化合物
【化７】
2011528658.tif 000009
とをカップリングする工程、または
Ｂ）Ｒ４がＨである式Ｉの化合物について、式ＶＩＩＩの化合物
【化８】
2011528658.tif 000010
（式中、Ｐｇはトリフェニルメチルなどのイミダゾール保護基である）を脱保護する工程を含み、
その後、式Ｉの化合物の薬理学的に許容可能な塩が必要とされる場合、それは、式Ｉの塩基性化合物と生理学的に許容可能な酸とを反応させることによって、または任意の他の従来の方法によって得られる。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明の化合物は、立体異性体として存在し得ることは理解される。全ての鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物は本発明内に意図されるが、好ましい実施形態は単一のジアステレオマーであり、より好ましい実施形態は単一の鏡像異性体である。
【００３１】
本発明の化合物は互変異性型として存在してもよいことは理解される。互変異性型が存在する場合、各々の型およびそれらの混合物は本発明内に意図される。例えば、Ｒ４基が水素である場合、式Ｉの化合物は、互変異性型ＩおよびＩＩに存在し得る。このように、Ｒ４基が互変異性型Ｉとして水素である式Ｉの化合物は、互変異性型ＩＩならびに型ＩおよびＩＩの混合物を含むことのいずれかを指すことは理解される。
【化９】
2011528658.tif 000011
【００３２】
用語「薬理学的に許容可能な塩」とは、式Ｉの化合物の塩基性部分とともに存在する酸付加塩を含む。そのような塩は、当業者に公知であるＨＡＮＤＢＯＯＫ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＡＬＴＳ：ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ，ＳＥＬＥＣＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＵＳＥ，Ｐ．Ｈ．ＳｔａｈｌおよびＣ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００２に記載される薬理学的に許容可能な塩を含む。
【００３３】
薬理学的に許容可能な塩に加えて、他の塩が本発明内に含まれる。それらは、化合物の精製または他の薬理学的に許容可能な塩の調製における中間体として役立ち得るか、あるいは同定、特徴付け、または精製に有用である。
【００３４】
本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ２受容体の増強作用が示される場合はいつでも有用であると予想される。特に、本発明の化合物は、大鬱病性障害を含む鬱病、全般性不安障害を含む不安症、および不安症と併存している鬱病（混合型鬱病不安症）の治療に有用であると予想される。従って、本発明の１つの特定の態様は、全般性不安障害と併存している大鬱病性障害を含む混合型鬱病不安症性障害の治療である。
【００３５】
本明細書に使用される場合、用語「患者」とは、哺乳動物などの温血動物を指し、ヒトを含む。
【００３６】
当業者は、現在症状を示している患者を、式Ｉの化合物の有効量で治療することによって鬱病性障害に影響を及ぼすことができることもまた認識される。従って、用語「治療」および「治療する」は、障害および／またはその症状の進行の遅延、遮断、抑制、制御または停止であり得る全てのプロセスを指すと意図されるが、必ずしも、全ての症状の完全な排除を示さなくてもよい。
【００３７】
当業者は、将来の症状の危険性のある患者を、式Ｉの化合物の有効量で治療することによって鬱病性障害に影響を及ぼすことができることもまた認識され、そのような予防的処置を含むことが意図される。
【００３８】
本明細書に使用される場合、用語、式Ｉの化合物の「有効量」とは、投与量が、本明細書に記載される鬱病性障害の治療において有効である量を指す。
【００３９】
担当の診断医は、従来の技術を使用し、同様の状況下で得られる結果を観察することによって有効量を容易に決定できる。式Ｉの化合物の投与量の有効量を決定する際に、限定されないが、投与される式Ｉの化合物、必要な場合、他の薬剤の同時投与、哺乳動物の種、その大きさ、年齢および全体的な健康、鬱病の関与または重症性の程度、個々の患者の反応、投与様式、投与される調製物の生物学的利用能の特性、選択される投与計画、他の併用薬の使用、および他の関連状況を含む、多くの要因が担当の診断医によって考慮される。
【００４０】
式Ｉの化合物の有効量は、約０．０１ミリグラム／キログラム体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約５ｍｇ／ｋｇ／日で変更することが予想される。好ましい量は当業者によって決定され得る。
【００４１】
本発明の化合物は、単独または医薬組成物の形態、すなわち、薬理学的に許容可能な担体または賦形剤と組み合わされて投与され得、その割合および性質は、選択される化合物の安定性を含む、溶解性および化学特性、投与の選択経路、ならびに標準的な薬務によって決定される。本発明の化合物はそれ自体有効であるが、結晶化、高い安定性などの便宜上のため、それらの薬理学的に許容可能な塩の形態で処方され、投与されてもよい。
【００４２】
このように、本発明は、式Ｉの化合物および薬理学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００４３】
製剤を調製する分野における当業者は、選択される化合物の特定の性質、治療される障害または状態、障害または状態の段階、および他の関連状況に依存する適切な形態および投与様式を容易に選択できる（ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ，１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（１９９５））。
【００４４】
ヒトｍＧｌｕＲ２におけるインビトロ活性の機能
ラットグルタミン酸輸送体ＥＡＡＴ１（興奮性アミノ酸輸送体１）およびＧα１５サブユニットと共トランスフェクトされたヒトｍＧｌｕＲ２受容体を安定に発現する細胞株（例えば、Ｄｅｓａｉ，Ｂｕｒｎｅｔｔ，Ｍａｙｎｅ，Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｍｏｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８，６４８−６５７，１９９５を参照のこと）をこれらの研究のために使用した。Ｇα１５の発現は、このＧｉ共役受容体が、ホスホリパーゼＣと共役することを可能にし、蛍光分析によるカルシウム応答アッセイによって受容体活性化を測定する能力を生じる。細胞株を、５％の熱により不活性化され、透析されたウシ胎仔血清、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）、１ｍＭのＬ−グルタミン、および５μｇ／ｍｌのブラストサイジンを補足した高グルコースおよび塩酸ピリドキシンを含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）に培養することによって維持した。コンフルエントな培養を、酵素を含まない解離溶液を用いて隔週で継代した。細胞をアッセイの２４時間前に収集し、２５０μＭのＬ−グルタミン（新しく加えた）のみを含む培地中で９６ウェル、黒い壁のポリリシンでコーティングしたプレートに１ウェルあたり８５Ｋ細胞にて分配した。
【００４５】
細胞内カルシウムレベルを、Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ＰｌａｔｅＲｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ  ＵＳＡ）を用いて化合物の添加前後にモニターした。アッセイバッファーは、２０ｍＭのＨＥＰＥＳを補足したＨａｎｋ’ｓ  Ｂｕｆｆｅｒｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）から構成した。培地を取り除き、細胞を、２５ｏＣにて９０分間、アッセイバッファー中で８μＭのＦｌｕｏ−３ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ，ＵＳＡ，Ｆ−１２４１；１ウェルにつき５０μＬ）とともにインキュベートした。色素溶液を、プレートをタッピングすることによって除去し、新しいアッセイバッファー（１ウェルにつき５０μＬ）と置き換えた。グルタミン酸塩アゴニストについての１１点の用量反応曲線を生成する単一付加のＦＬＩＰＲアッセイを各実験の前に実施した。結果を解析（ＧｒａｐｈＰａｄ（登録商標）Ｐｒｉｓｍ  ｖ４，Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，ＬａＪｏｌｌａ，ＣＡ，ＵＳＡ）して、ＥＣ１０反応を誘導するのに必要とされるグルタミン酸塩の濃度を算出した。
【００４６】
化合物を、２５μＭ（アゴニスト様式）または１２．５μＭ（増強剤様式）の最終濃度で開始する１０点の濃度反応プロファイルを用いて２回付加ＦＬＩＰＲアッセイにおいて試験した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の３倍連続希釈に続いて、アッセイバッファーの１回の希釈を行った。５秒間、細胞プレートの初期の蛍光読み取りを行った後、化合物（１ウェルにつき５０μＬ）を細胞プレートに加えた。第２の付加を約９０秒後に行うまで、アゴニスト活性を検出するために、データを、最初の３０秒の間、１秒ごと、次いで３秒ごとに収集した。第２の付加は、１０％のコントロール（ＥＣ１０）を測定する反応を生成するアッセイバッファー（典型的に約１μＭ）中の１００μＬのグルタミン酸塩から構成した。第２の付加後、データを、約９０秒の間、３秒ごとに収集した。
【００４７】
最大反応を、ＥＣｍａｘ（１００μＭのグルタミン酸塩）によって誘導されるものと定義した。化合物の効果を、グルタミン酸塩の非存在下で測定した基礎蛍光について収集した相対蛍光ユニット（ＲＦＵ）の最大マイナス最小のピーク高さとして測定した。決定は単一のプレートを用いて実施した。アゴニストの効果を、最大グルタミン酸塩反応に対して単独の化合物によって誘導される刺激の割合として定量化した。増強作用の効果を、ＥＣｍａｘ反応に対するアゴニストＥＣ１０反応の増加の割合として定量化した。全てのデータを、４パラメーターロジスティック曲線フィッティングプログラム（ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（登録商標）ｖ５．３．１．２２，ＩＢＳ，Ａｌａｍｅｎｄａ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて相対的なＥＣ５０値として計算した。
【００４８】
上記のアッセイにおいて、本明細書に例示される化合物はｍＧｌｕＲ２において１５０ｎＭ未満のＥＣ５０を示す。例えば、実施例１の化合物は、ｍＧｌｕＲ２において測定された２２．５ｎＭのＥＣ５０を示す。これは、本発明の化合物がｍＧｌｕＲ２受容体の強力な増強剤であることを実証する。
【００４９】
ラットにおける陽性分化強化
低い割合の分化強化−７２秒（ＤＲＬ−７２）スケジュールを、イミプラミン、フルオキセチン、パロキセチンおよび他のものを含む、臨床的に効果的な抗鬱剤についてのスクリーニングとして広範囲に使用した（Ｓｏｋｏｌｏｗｓｋｉ  ＪＤ，Ｓｅｉｄｅｎ  ＬＳ．１９９９．Ｔｈｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ，ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ，ａｎｄ  ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ  ｄｉｆｆｅｒ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ−ｒｅｉｎｆｏｒｃｅｍｅｎｔ−ｏｆ−ｌｏｗ−ｒａｔｅ  ７２−ｓｅｃｏｎｄ  ｏｐｅｒａｎｔ  ｓｃｈｅｄｕｌｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ（Ｂｅｒｌ）．１４７（２）：１５３−６１）。このアッセイにおいて報告された種々の陽性結果は、ヒト臨床研究における作用の様々な機構を有する化合物もまた、このアッセイシステムにおいて効果的であることを示す。フルオキセチンなどのセロトニン再取り込み阻害剤の他に、イミプラミンまたはレボキセチンなどのノルエピネフリンの取り込みを阻害する化合物もまた、このアッセイにおいて陽性効果を生じることが見出されている。このように、動物における分化強化において陽性結果を示す化合物は、ヒトにおける鬱病を治療するのに有用であると考えられる。
【００５０】
雄のＨｏｌｔｚｍａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、水分制限し（試験期間後、１日あたり利用可能な水２０’）、毎日６０分の期間の間、各々の正確な反応のために０．０２５ｍｌの水に４’’アクセスするためにレバーを押すように訓練する。全ての試験を平日のみに行う。レバーを押す訓練が成功した後、次いで、ラットを、ＤＲＬ−２４の秒スケジュールの下で反応するように義務付け、２４秒で区切られる、レバーを押すことのみを強化する。ＤＲＬ−２４の秒スケジュールに対する安定な反応の際に、反応が約１５％の効果で安定するまで、ラットをＤＲＬ−７２の秒スケジュールで訓練する。具体的には、ラットに、以前の反応（ＩＲＴ）の後、少なくとも７２秒で放出する各反応についての強化因子を受容させる。ＩＲＴの７２秒未満での反応は強化因子を受容させず、ＩＲＴの必要性は７２秒まででリセットする。反応効果を、反応の総数で割られる強化反応の数として記録する。安定なベースライン反応が達成した後、１０％以下の変動性で３つの連続した期間についての反応と定義し、試験の間、動物に開始する。動物は１週間につき、１回以下で薬物を受容する。収集したデータは放出される反応の数、受容される強化因子の数およびＩＲＴを示す。陽性薬物効果は、全反応における減少、受容される強化因子の増加、ＩＲＴ分布曲線の右側までの規則正しい移動を示し、動物が、スケジュールの刺激制御を損失せずにより効果的に約７２秒の間隔があることを示す。
【００５１】
【表１】
2011528658.tif 000012
【００５２】
上記のアッセイにおいて、実施例１の化合物は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で受容される強化因子の増加および放出される反応の著しい減少を示す（表Ａ）。これは、本発明の化合物が鬱病のインビボでのモデルにおいて有用であることを示す。
【００５３】
ラットにおけるストレス誘発性異常高熱の減衰
中核体温の上昇である、異常高熱は、ストレスに対する反応においてヒトを含む、多くの動物において正確に立証されている一般的な現象である。多くの不安性障害において、異常高熱は病変の一部として生じ、疾患の症状とみなされる。動物においてストレス誘発性異常高熱を減衰する化合物は、ヒトにおける不安性障害を治療するのに有用であると考えられる。
【００５４】
ストレス誘発性異常高熱を分析するための従来の方法で、かつ侵襲が最小限の方法は、直腸温度計を介して、体温、および体温のストレス誘発性による増加を測定することによる。２７５〜３５０ｇの体重の雄のＦｉｓｃｈｅｒ  Ｆ−３４４ラット（Ｈａｒｌａｎ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ，ＵＳＡ）を試験する。全ての動物を、自由に利用可能な食物および自動化された給水を有して個々に収容し、１２時間の明／暗サイクルで維持する（０６：００に点灯する）。動物を、明期間の間に実施する実験前に約１２〜１８時間絶食させる。１、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇの範囲の試験化合物（１％のカルボキシメチルセルロース、０．２５％のポリソルベート８０、０．０５％の消泡剤に懸濁する）を含んで２ｍＬ／ｋｇの用量容積でラットに経口投与する。前臨床モデルにおいて強力な精神安定剤用活性を示しているｍＧｌｕＲ５アンタゴニストＭＴＥＰ（３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン）を比較（１０ｍｇ／ｋｇ、経口、水に溶解）として使用する。投与後すぐに、ラットをそれらの収容ケージに戻し、実験者が光を消し、部屋から出る。４時間の前処置の時間の残りの間、投与室を暗くする。
【００５５】
前処置の時間の後、ラットを明るく光をつけた隣接部屋に個々に入れて、ベースライン温度を、ミネラルオイルで潤滑化させた直腸プローブを挿入することにより決定する。体温を、ＰＨＹＳＩＴＥＭＰ  ＲＥＴ−２（登録商標）ラット直腸プローブを備えるＰＨＹＳＩＴＥＭＰ  ＢＡＴ−１２（登録商標）Ｍｉｃｒｏｐｒｏｂｅ  Ｔｈｅｒｍｏｍｅｔｅｒ（Ｐｈｙｓｉｔｅｍｐ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．，Ｃｌｉｆｔｏｎ，ＮＪ，ＵＳＡ）を用いて評価する。プローブを、コア体温（これは、ベースライン体温、摂氏温度Ｔ１である）を測定するために直腸に約２ｃｍ挿入する。１０分後、第２の体温の測定を記録する（Ｔ２）。体温の差（Ｔ２−Ｔ１）を、ストレス誘発性異常高熱反応と定義する。化合物が、ビヒクル反応と比較して、ストレス誘発性異常高熱反応において３５％の減少を生じる用量をＴ３５用量と定義する。
【００５６】
上記のアッセイにおいて、実施例１の化合物は、Ｔ３５用量＝３．２ｍｇ／ｋｇでストレス誘発性異常高熱の減少を生じる。これは、本発明の化合物が不安症のインビボでのモデルにおいて有用であることを示す。
【００５７】
式Ｉの化合物は、構造的に類似の化合物を生成するための化学分野において公知のプロセスを含むプロセスによって、または調製物および実施例に記載されるプロセスを含む本明細書に記載されるプロセスによって調製できる。本明細書に記載される新規のプロセスは、本発明の別の態様を与える。式Ｉの化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩、および式Ｉの化合物を製造するための新規の中間体を調製するためのプロセスは、本発明のさらなる特徴を与え、他に具体的に示さない限り、一般的なラジカルの意味が上の定義の通りである、以下の手順によって例示される。
【化１０】
2011528658.tif 000013
【００５８】
一般的に、式Ｉの化合物は式ＩＩの化合物から調製できる。より具体的には、スキームＡにおいて、式ＩＩのアミンは、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中でイミダゾールカルボン酸、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびカルボジイミド試薬に結合されて、式Ｉのアミド（式中、Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルキルである）を得る。適切なカルボジイミド試薬としては、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩が挙げられる。Ｒ４が水素である式Ｉのアミドに関して、カップリングは、Ｒ４の水素がトリフェニルメチルなどの適切な保護基で置換されるイミダゾールカルボン酸で行われる。保護基の除去により、Ｒ４が水素である式Ｉのアミドを得る。
【化１１】
2011528658.tif 000014
【００５９】
式Ｉの化合物はまた、式ＩＩＩの化合物から調製できる。より具体的には、スキームＢにおいて、式ＩＩＩのフェノールは、トリフェニルホスフィンなどの有機ホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルなどの適切なアゾジカルボニル試薬の存在下で、ＸがＯＨである式ＩＶの化合物と光延条件下で反応されて、式Ｉの化合物を得る。適切な溶媒としてはトルエンが挙げられる。あるいは、式Ｉの化合物は、炭酸リチウムなどの塩基およびＤＭＦなどの適切な溶媒の存在下で、式ＩＩＩの化合物と、Ｘが離脱基である式ＩＶの化合物とを反応することによって調製できる。適切な離脱基としては、ヨウ化物または臭化物などのハロゲン化物、およびメタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステルが挙げられる。
【化１２】
2011528658.tif 000015
【００６０】
式ＩＩの化合物は式ＶＩＩの化合物から調製できる。より具体的には、スキームＣにおいて、Ｙがシアノまたはアジドメチルである式ＶＩＩの化合物は、適切な還元剤と反応されて、Ｙがアミノメチルである式ＶＩＩの化合物を得る。アミノメチル基の保護により、式ＶＩの化合物を得て、続いてそれを、テトラヒドロフランなどの溶媒中で水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤と反応させて、式Ｖのヒドロキシル化合物を得る。さらに、式Ｖのヒドロキシル化合物は、式ＩＩＩの化合物と直接反応され得るか、または化合物ＩＩＩとの反応前に適切な離脱基に変換され得、スキームＢに記載される式ＩＩの化合物を得る。
【００６１】
以下の例示的な調製物および実施例において、以下の意味および略語が全体を通して使用される：ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド（ＮＭＲに関する場合、過重水素化［−ｄ６］）；ＭＳ、質量スペクトル；ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；ｍｉｎ、分；ＨＰＬＣ、高圧液体クロマトグラフィー；ＬＣ−ＭＳ、ＨＰＬＣ−質量分析、ＧＣ、ガスクロマトグラフィー；ＭｅＯＨ、メタノール；ＭＴＢＥ、メチルｔ−ブチルエーテル；ＳＣＸ−２、陽イオン交換樹脂；ｍｐ、融点；およびＮＭＲ、核磁気共鳴分光法またはスペクトル。試薬は様々な市販の供給源から得た。溶媒は、一般に、減圧下で除去される（蒸発される）。一部の調製物において、示した収率は、蒸発または濾過によって分離され、さらに精製せずに直接使用される生成物についての代表的な粗収率である。ＨＰＬＣは、Ｅｍｐｏｗｅｒバージョン２ソフトウェア；カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ−１８ｅ，４．６×１００ｍｍ；流速：５ｍＬ／分；勾配：１分間、１０％溶媒Ａ（アセトニトリル中に０．１％トリフルオロ酢酸）、９０％溶媒Ｂ（水中に０．１％トリフルオロ酢酸）、４分にわたって８０％溶媒Ａまで直線的に増加、３分間、８０％の溶媒Ａで維持；検出器、ＰＤＡ単一２５４チャネルを用いるＷａｔｅｒｓ  ＰＤＡ９９６、を用いてＷａｔｅｒｓ  ６００で実施される。
【００６２】
調製物１
１−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オン
１２Ｌモートンフラスコ内で室温にて、レゾルシノール（１０１０ｇ，９．１７ｍｏｌ）を三フッ化ホウ素エーテル（１．９Ｌ，１５．０ｍｏｌ）中で混合し、機械的に撹拌する。混合物を塩化イソブチリル（８８０ｍＬ，８．３７ｍｏｌ）の原液で添加漏斗を介して３時間にわたって処理し、次いで、室温にて一晩撹拌する。冷却オイルを約１０ｋｇの砕いた氷内に注ぎ、エチルエーテル（５Ｌ総量）で２回抽出する。有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして、濾過物を蒸発させて、標題の化合物（１６３６ｇ，定量的収率）を赤みがかったオイルとして得る。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝４．２９ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１３．０３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｈｅｐｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【００６３】
以下の化合物は、調製物１の方法により実質的に調製される。
【００６４】
【表２】
2011528658.tif 000016
【００６５】
調製物３
１−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−ブタン−１−オン
【化１３】
2011528658.tif 000017
アルゴンガス下で室温にて、イソ吉草酸（５．１０ｇ，５０ｍｍｏｌ，５．５ｍＬ）をレゾルシノール（５．００ｇ，４５．４ｍｍｏｌ）入りの三フッ化ホウ素エーテル（３８．６７ｇ，２７２．５ｍｍｏｌ，３４．５ｍＬ）の混合物に一度に加える。反応混合物を９０℃にて１．５時間加熱する。反応物を室温まで冷却し、冷却した反応物を２０％酢酸ナトリウム水溶液に注ぎ、一晩撹拌する。水性混合物を酢酸エチル（３×）で抽出する。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と塩水で連続して冷却する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、生成物（９．８０ｇ；５０．５ｍｍｏｌ，１１１％収率）を茶色がかったオイルとして得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９５（Ｍ＋１）。
【００６６】
以下の化合物は、調製物３の方法により実質的に調製される。
【００６７】
【表３】
2011528658.tif 000018
【００６８】
調製物１１
１−ブロモ−２，４−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンゼン
４−ブロモレゾルシノール（５０ｇ，２６５ｍｍｏｌ）をトルエン（１Ｌ）中で撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（９０ｇ，５９７ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（５０ｇ，７３４ｍｍｏｌ）で処理する。加熱して６時間還流させ、室温にて一晩撹拌する。有機層を水で洗浄し、水酸化ナトリウム水溶液および塩水で希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発することにより、標題の化合物（８８．３ｇ，８０％収率）を琥珀色のオイルとして得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｓ，６Ｈ），０．９７（ｓ，６Ｈ），０．２４（ｓ，３Ｈ），０．１９（ｓ，３Ｈ）。
【００６９】
調製物１２
２−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化１４】
2011528658.tif 000019
シクロプロパン酢酸（３０ｇ，３００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１Ｌ）中で撹拌し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（５２．５ｇ，３２４ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理する。室温にて２時間撹拌し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３０ｇ，３０８ｍｍｏｌ）の原液で一度に処理し、一晩撹拌する。混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出する。有機層を水、希塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発することにより、標題の化合物（３８ｇ，８９％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６６（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｍ，１Ｈ），０．５４（ｍ，２Ｈ），０．１６（ｍ，２Ｈ）。
【００７０】
調製物１３
２−シクロプロピル−１−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−エタノン
１−ブロモ−２，４−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンゼン（１００ｇ，２４０ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１Ｌ，無水）中で−６０℃にて撹拌し、１．７Ｍのｔｅｒｔ−ブチルリチウム入りペンタン（２９０ｍＬ，４９３ｍｍｏｌ）で添加漏斗を介して１０分間にわたって処理する。１５分撹拌し、次いで、２−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（３４ｇ，２３７ｍｍｏｌ）入りの最小量のエチルエーテルで処理する。冷却槽を除去し、１時間撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液（１００ｍＬ）で処理し、更に１時間撹拌する。層を分離し、有機層を１Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をテトラヒドロフラン（１Ｌ）中に溶解し、１Ｎテトラブチルフッ化アンモニウム溶液入りのテトラヒドロフラン（５００ｍＬ，５００ｍｍｏｌ）で処理し、３時間撹拌する。混合物を１２０ｍＬの５Ｎ塩酸を含む１Ｌの水に注ぎ、層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発する。残留物を２５％酢酸エチル入りヘキサンで溶出するシリカゲル（７５Ｌカラムに取り付けられたＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｒａｄｉａｌ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）でクロマトグラフすることにより、標題の化合物（４３ｇ，９４％収率）を単離する。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１２．８３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｍ，１Ｈ），０．６０（ｍ，２Ｈ），０．２２（ｍ，２Ｈ）。
【００７１】
調製物１４
１−（２，４−ジヒドロキシ−３−ヨード−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オン
１−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オン（８１８ｇ，４．５４ｍｏｌ）入りのエタノール（３Ｌ）と水（６Ｌ）の懸濁物を、２つの別個の２２Ｌモートンフラスコ内で機械的に撹拌する。各懸濁物をヨウ素酸カリウム（１７０ｇ，７９４ｍｍｏｌ）とヨード（４１０ｇ，１．６２ｍｏｌ）で処理し、室温にて一晩撹拌する。混合物を水（２Ｌ）で希釈し、５Ｎ塩酸の追加によりｐＨ４に調節し、次いで、４Ｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機層を１回、希亜硫酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、両方の濾過物を混合し、２．６Ｋｇの黒色固体まで蒸発する。５００ｇ量の固体を、８０％ジクロロメタン入りヘプタンで溶出する３．５Ｋｇのシリカゲル上でクロマトグラフすることにより、標題の化合物（１３５７ｇ，４９％収率）を約９７％の純度（ＨＰＬＣでは３％の３，５−ジヨード類似体で９７％の純度を示し、ＬＣＭＳでは両方を確認）にて得る。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝４．７５ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１４．０７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｈｅｐｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７．０（Ｍ＋１）。
【００７２】
調製物１５
１−（２，４−ジヒドロキシ−３−ヨード−フェニル）−３−メチル−ブタン−１−オン
【化１５】
2011528658.tif 000020
ヨード（４．９９ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）およびヨウ素酸カリウム（２．１６ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を、１２，４−ジヒドロキシ−フェニル−３−メチル−ブタン−１−オン（９．８０ｇ，５０．５ｍｍｏｌ）入りのエタノール（５０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）の溶液に室温にて追加する。反応物を一晩激しく撹拌する。反応物を水で希釈し、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出する。有機層を混合し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、生成物（１５．００ｇ，４６．９ｍｍｏｌ，９３％収率）をオイルとして得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１（Ｍ＋１）。
【００７３】
以下の化合物は、調製物１５の方法により実質的に調製される。
【００７４】
【表４−１】
2011528658.tif 000021
【表４−２】
2011528658.tif 000022
【００７５】
調製物２７
１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−３−ヨード−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オン
２２Ｌモートンフラスコ内で、１−（２，４−ジヒドロキシ−３−ヨード−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オン（１３５７ｇ，４．４３ｍｏｌ）、臭化ベンジル（１３４５ｍｌ，１１．２８ｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（２４６０ｇ，７．５５ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１２Ｌ）中で混合し、室温にて一晩撹拌する。塩を濾過し、濾過物を濃縮する（８Ｌのジメチルホルムアミドを蒸発する）。残留物を塩と混合し、水（１０Ｌ）で希釈し、２：１酢酸エチル／トルエン（２×６Ｌ）で抽出する。抽出物を水（３×４Ｌ）、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発する。得られた固体を９Ｌの１０％酢酸エチル入りヘキサン中で１時間撹拌し、濾過し、固体をヘキサンで洗浄し、空気乾燥させることにより、標題の化合物（１７１０ｇ，７９％収率）をオフホワイト固体として得る。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝６．６０ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｍ，１０Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｈｅｐｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【００７６】
調製物２８
１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−３−ヨード−フェニル）−３−メチル−ブタン−１−オン
【化１６】
2011528658.tif 000023
アルゴンガス下で室温にて、臭化ベンジル（１７．６３ｇ，１０３．１ｍｍｏｌ，１２．３ｍｌ）および炭酸セシウム（３０．５３ｇ，９３．７ｍｍｏｌ）を、１−（２，４−ジヒドロキシ−３−ヨード−フェニル）−３−メチル−ブタン−１−オン（１５．００ｇ，４６．９ｍｍｏｌ）入り無水ジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）溶液に追加する。反応物を室温にて一晩撹拌する。混合物を濾過し、濾過物を減圧下でオイルまで濃縮する。オイルをエーテルと水の間で分離する。有機層を分離し、水層をエーテル（２×）で抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、赤みがかったオイル（２２．５ｇ，４５ｍｍｏｌ，９６％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１（Ｍ＋１）。
【００７７】
以下の化合物は、調製物２８の方法により実質的に調製される。
【００７８】
【表５】
2011528658.tif 000024
【００７９】
調製物４０
１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オン
２２Ｌモートンフラスコ内で、１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−３−ヨード−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オン（１５００ｇ，３．０８ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１１Ｌ）中で撹拌し、メチルジフルオロ（フルオロスルフォニル）アセテート（１６２２ｇ，８．４４ｍｏｌ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（１４７５ｍＬ，８．４７ｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（８９０ｇ，４．６７ｍｏｌ）で処理する。ガラスフリット窒素注入チューブを介して１時間脱ガス化し、次いで、８０℃まで１７時間加熱し、室温にて週末にわたって撹拌する。溶液を塩から濾過し、濾過物を減圧下で濃縮する（約１０Ｌの溶媒を除去する）。塩を酢酸エチル（４Ｌ）で洗浄し、洗浄物を濃縮された残留物と混合し、混合物を２２Ｌ分液漏斗へ移動する。混合物を更にトルエン（２Ｌ）で希釈し、水酸化アンモニウム（５００ｍＬ，濃度）と塩化アンモニウム（２５０ｇ）を含む水（８Ｌ）で洗浄する。層を分離し、水層を２：１酢酸エチル／トルエン（６Ｌ）で抽出する。有機層を合わせ、水酸化アンモニウム（５００ｍＬ，濃度）および塩化アンモニウム（２５０ｇ）を含む水（４Ｌ）と、水（４Ｌ）と、飽和塩化ナトリウム水溶液（４Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして、濾過物を蒸発することにより、標題の化合物（１４６０ｇ，９９％収率）を赤みがかったオイルとして得る。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝６．５１ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｍ，１１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−５４．４０。
【００８０】
あるいは、調製物４０の化合物を、ヘキサメチルリン酸トリアミドとジメチルホルムアミドとを置換することにより、調製してもよい。
【００８１】
調製物４１
１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−ブタン−１−オン
【化１７】
2011528658.tif 000025
メチルジフルオロ（フルオロスルフォニル）アセテート（２３．３２ｇ，１２１．４ｍｍｏｌ，１５．４ｍＬ），ヨウ化銅（Ｉ）（１２．８５ｇ，６７．５ｍｍｏｌ）を、１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−３−ヨード−フェニル）−３−メチル−ブタン−１−オン（２２．５ｇ，４５ｍｍｏｌ）入りのジメチルアセトアミド（１５８ｍＬ）およびヘキサメチルリン酸トリアミド（２２ｍＬ）の溶液に追加する。反応混合物をアルゴンに通して５分間、泡立てる。反応混合物を８０℃にて一晩加熱する。室温まで冷却し、固体を濾過し、エーテルで洗浄する。濾過物を分液漏斗に移動し、エーテル（３×）で抽出する。有機層を合わせ、水と飽和重炭酸ナトリウム水溶液と塩水で連続的に洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、暗色オイルとしての標題の化合物（１９．１ｇ，３８．９ｍｍｏｌ，８６％収率）まで濃縮する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５（Ｍ＋２３）。
【００８２】
以下の化合物は、調製物４１の方法により実質的に調製される。
【００８３】
【表６−１】
2011528658.tif 000026
【表６−２】
2011528658.tif 000027
【００８４】
調製物５３
１−（２，４−ジヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オン
１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オン（１４６０ｇ，３．０７ｍｏｌ）を、ジメチルスルフィド（８Ｌ，１０８．８１ｍｏｌ）中で撹拌し、メタンスルホン酸（２．５Ｌ，３８．１３ｍｏｌ）で処理し、次いで、一晩静かに還流させる。混合物を３３℃まで冷却し、砕いた氷（約６Ｋｇ）で、混合物の還流が起きない状態を維持する割合にて処理する。混合物を分液漏斗へ移動し、層を分離し、水層を酢酸エチル（６Ｌ）で抽出する。有機層を水（４Ｌ）と飽和塩化ナトリウム溶液（４Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、茶色固体まで蒸発する。固体をトルエン（４Ｌ）から再結晶化して、５２７ｇの１−（２，４−ジヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オンを黄褐色固体（３つの収集物）として得る。濾過物を３８０ｇのブラックグリッティオイルまで濃縮し、シリカゲルのパッドを通して濾過することにより、２１６ｇの黄色固体を得る。この固体を、トルエンから再結晶化して、６９ｇの更なる物質を得る。全てのロットを混合し、標題の化合物（５９６ｇ，７８％収率）を得る。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝４．９８ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１５（ｓ，１Ｈ），１１．７０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−５４．５０；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４９．０（Ｍ＋１）。
【００８５】
調製物５４
１−（２，４−ジヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−ブタン−１−オン
【化１８】
2011528658.tif 000028
アルゴンガス下で室温にて、メタンスルホン酸（４１ｍＬ）を１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−ブタン−１−オン（１９．１ｇ，３８．９ｍｍｏｌ）入りのジメチルスルフィド（１４６ｍＬ）に加える。反応混合物を加熱して一晩静かに還流させる。反応混合物を氷水で急冷し、１時間撹拌する。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×）で抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することにより、粗オイルを得る。得られた粗オイルを、２５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、標題の化合物（５．３ｇ，２０．２ｍｍｏｌ，５２％収率）を黄褐色固体として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６３（Ｍ＋１）。
【００８６】
以下の化合物は、調製物５４の方法により実質的に調製される。
【００８７】
【表７−１】
2011528658.tif 000029
【表７−２】
2011528658.tif 000030
【００８８】
調製物６５
シクロプロピル−（２，４−ジヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
（２，４−ビス−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロピル−メタノン（８８１ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中で溶解し、パラジウム炭素（５９４ｍｇ，５５７μｍｏｌｅ）を加える。脱ガス化（３×）し、水素雰囲気下で１３８ｋＰａ（ゲージ）にて４時間水素化する。反応混合物をフィルタセルで濾過し、濃縮して、粗い標題の化合物（４７０ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５（Ｍ−１）。
【００８９】
調製物６６
１−（３−ブロモ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−エタノン
【化１９】
2011528658.tif 000031
窒素雰囲気下で−３０℃にて、１−（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−エタノン（２０ｇ，８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）中で撹拌する。三臭化ホウ素（３０ｍＬ，３１８ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて一晩撹拌する。混合物を砕いた氷に注ぎ、１時間撹拌する。ジクロロメタンで２回抽出し、有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして、濾過物を蒸発する。２：１ジクロロメタン／ヘキサンで溶出するシリカゲル上で残留物をクロマトグラフして、標題の化合物（１３．８ｇ，７４％収率）をオフホワイト粉末として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１３．５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）。
【００９０】
以下の化合物は、調製物６６の方法により実質的に調製される。
【００９１】
【表８】
2011528658.tif 000032
【００９２】
調製物７０
（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０】
2011528658.tif 000033
１．０Ｍの水素化アルミニウムリチウム入りのテトラヒドロフラン（８Ｌ）の溶液を、４口の２２Ｌ丸底フラスコ内で撹拌し、４０℃まで加熱し、４−シアノ安息香酸（３５０ｇ，２．３６ｍｏｌ）の原液で２５ｇずつ、６０℃以下の温度を維持する割合で処理する。混合物を室温にて一晩撹拌し、約５℃まで氷槽で冷却し、水（３０４ｍＬ）と１５％水酸化ナトリウム水溶液（３０４ｍＬ）と水（９１２ｍＬ）で、全て添加の間、２５℃以下の温度を維持する割合で処理する。氷槽を除去し、約１時間撹拌し、次いで、濾過し、ケーキをテトラヒドロフラン（２Ｌ）で洗浄する。濾過物で硫酸マグネシウム乾燥させ、濾過し、そして、濾過物を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５７６ｇ，２．５９ｍｏｌ）で処理する。室温にて一晩撹拌し、次いで、エチルエーテル（７．５Ｌ）で希釈し、塩水（２×２Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして、濾過物をオフホワイト固体まで蒸発する。固体を酢酸エチル（１Ｌ）およびヘキサン（８Ｌ）中でスラリーにし、濾過して、標題の化合物（４５７ｇ，８２％収率）をオフホワイト固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ＡＢｑ，Ｊ＝１２．０，８．０Ｈｚ，４Ｈ），４．８（ｂｓ，１Ｈ），４．６８（ｂｓ，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），１．７（ｂｓ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【００９３】
調製物７１
２−クロロ−４−メチル−安息香酸メチルエステル
４Ｎ塩化水素入り１，４−ジオキサン（２０ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）を２−クロロ−４−メチル安息香酸（５．０ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）入りメタノール（６０ｍＬ）に加える。反応混合物を室温にて週末にわたって撹拌する。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分離する。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することにより、標題の化合物（４．７ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）を茶色がかったオイルとして得る。
【００９４】
以下の化合物は、調製物７１の方法により実質的に調製される。
【００９５】
【表９】
2011528658.tif 000034
【００９６】
調製物７４
４−ブロモメチル−２−クロロ−安息香酸メチルエステル
【化２１】
2011528658.tif 000035
過酸化ベンゾイル（３０８ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）をメチル−３−クロロ−４−安息香酸メチル（４．７ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（４．９８ｇ，２８．００ｍｍｏｌ）入りの無水四塩化炭素（１００ｍＬ）の混合物に加える。反応混合物を４時間還流させ、室温まで冷却する。反応混合物を濾過し、濾過物を濃縮して、標題の化合物（７．６ｇ，２８．８ｍｍｏｌ）を粗オイルとして得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６４（Ｍ＋１）。
【００９７】
以下の化合物は、調製物７４の方法により実質的に調製される。
【００９８】
【表１０】
2011528658.tif 000036
【００９９】
調製物７８
４−アジドメチル−２−クロロ−安息香酸メチルエステル
【化２２】
2011528658.tif 000037
アルゴンガス下で室温にて、アジ化ナトリウム（２．４４ｇ，３７．４９ｍｍｏｌ）を粗４−ブロモメチル−２−クロロ−安息香酸メチルエステル（７．６ｇ，２８．８４ｍｍｏｌ）入り無水ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中に加える。反応混合物を５０℃にて一晩撹拌する。反応混合物を水で急冷し、エーテル（３×）で抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することにより、粗生成物（５．８ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）を得る。
【０１００】
以下の化合物は、調製物７８の方法により実質的に調製される。
【０１０１】
【表１１】
2011528658.tif 000038
【０１０２】
調製物８３
４−アミノメチル−２−クロロ−安息香酸メチルエステル
【化２３】
2011528658.tif 000039
トリフェニルホスフィン（３０．３ｇ，１１５ｍｍｏｌ）を粗４−アジドメチル−２−クロロ−安息香酸メチルエステル（５．８ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）入りのテトラヒドロフラン（１５２ｍＬ）および水（４．６ｍＬ）に加える。反応混合物を室温にて一晩撹拌する。反応混合物を濃縮し、残留物を１Ｎ塩酸と酢酸エチルとの間に分離する。有機層を分離し、有機層を水で洗浄する。水層を合わせ、酢酸エチルで洗浄し、次いで、１Ｎ水酸化ナトリウムで中和する。得られた水性混合物を酢酸エチル（３×）で抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮することにより、粗い標題の化合物（２．２ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２００（Ｍ＋１）。
【０１０３】
以下の化合物は、調製物８３の方法により実質的に調製される。
【０１０４】
【表１２】
2011528658.tif 000040
【０１０５】
調製物８６
４−アミノメチル−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル
【化２４】
2011528658.tif 000041
４−アジドメチル−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（４．１ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（４．９ｇ，４．６３ｍｍｏｌ）入りのエタノール（２００ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下で３４５ＫＰａにて２４時間、室温にて水素化する。反応混合物を珪藻土で濾過し、濾過物を濃縮して粗い標題の化合物（２．９ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９６（Ｍ＋１）。当該化合物をそのまま次の工程に使用する。
【０１０６】
以下の化合物は、調製物８６の方法により実質的に調製される。
【０１０７】
【表１３】
2011528658.tif 000042
【０１０８】
調製物８８
（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−メタノール
１Ｍ水素化アルミニウムリチウム入りテトラヒドロフラン（１２１ｍＬ，１２１ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）にアルゴンガス下で加える。反応混合物を４０℃まで加熱し、４−シアノ−３−フルオロ安息香酸（５．０ｇ，３０．２８ｍｍｏｌ）を１時間にわたって少量ずつ加える。反応混合物を４０℃にて４時間撹拌し、次いで、室温にて一晩撹拌する。反応混合物を０℃まで冷却し、水（５ｍＬ）と１５％水酸化ナトリウム水溶液（１７ｍＬ）と水（５ｍＬ）を連続的に添加することで急冷する。混合物を室温まで温め、１時間撹拌する。沈殿物を珪藻土で濾過し、濾過物を濃縮して標題の化合物（４．４ｇ，２８．４ｍｍｏｌ）を得る。
【０１０９】
調製物８９
４−アミノメチル−３−メチル−安息香酸メチルエステル
パラジウムアセテート（１．５ｇ，６．５ｍｍｏｌ）と、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４．４ｇ，７．９ｍｍｏｌ）と、４−ブロモ−２−メチル−ベンゾニトリル（１２．５ｇ，６４ｍｍｏｌ）と、メタノール（１５９ｍｌ）と、アセトニトリル（２４０ｍｌ）と、トリエチルアミン（４６ｍｌ）を、Ｐａｒｒ（登録商標）オートクレーブに加える。オートクレーブを密封し、Ｎ２（６×）でパージし、一酸化炭素（６×）でパージし、一酸化炭素（８６２ＫＰａ）で加圧する。反応物を１００℃にて２４時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、濾過する。濾過物を濃縮する。残留物（４１ｇ）をメタノール（１Ｌ）中に再溶解する。７Ｎアンモニア入りメタノール（４２８ｍＬ）およびラネーニッケル（８ｍｌ）を加える。窒素ガス（３×）でパージし、水素ガス（３×）でパージし、水素ガスで４１９ＫＰａまで加圧する。それを４０℃にて１８時間加熱する。室温まで冷却し、反応混合物を濾過する。濾過物を濃縮して、粗い標題の化合物（１６．８ｇ）得る。
【０１１０】
調製物９０
４−シアノ−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル
４Ｎ塩酸塩入り１，４−ジオキサン（１００ｍＬ，４００ｍｍｏｌ）を、４−シアノ−２−フルオロ−安息香酸（１０．０ｇ，６０．５ｍｍｏｌ）入りメタノール（１００ｍＬ）に加える。反応混合物を室温にて一晩撹拌する。反応混合物を濃縮する。残留物を２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、標題の化合物（６．８ｇ，３８．０ｍｍｏｌ）を得る。
【０１１１】
調製物９１
４−アミノメチル−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル
ラネーニッケル入りのエタノール（１．２ｇ，１．２ｍｌ）のスラリーを、４−シアノ−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（５．８ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）入りの２Ｎアンモニア入りメタノール（５８０ｍＬ）に加える。窒素ガス（３×）でパージし、水素ガス（３×）でパージし、水素ガスで４１９ＫＰａまで加圧する。反応物を４０℃にて１８時間加熱する。室温まで冷却し、反応混合物を濾過する。濾過物を濃縮して、粗い標題の化合物（６．９ｇ，９９％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８４（Ｍ＋１）。
【０１１２】
調製物９２
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−クロロ−安息香酸メチルエステル
【化２５】
2011528658.tif 000043
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．６５ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）を、４−アミノメチル−２−クロロ−安息香酸メチルエステル（２．２ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）入りのｔｅｒｔ−ブタノール（１００ｍＬ）に加える。反応混合物を５０℃にて４時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルとの間に分離する。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することにより、標題の化合物（３．２ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２（Ｍ＋２３）。
【０１１３】
以下の化合物は、調製物９２の方法により実質的に調製される。
【０１１４】
【表１４】
2011528658.tif 000044
【０１１５】
調製物１００
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−３−メチル−安息香酸メチルエステル
６０％水素化ナトリウム分散物入りオイル（４７２ｍｇ，１１．８１ｍｍｏｌ）を４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル（３．０ｇ，１０．７４ｍｍｏｌ）入り無水ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に、０℃にてアルゴンガス下で少しずつ加える。完全に添加を終えた後、反応混合物を１５分、０℃にて撹拌する。ヨウ化メチル（７３５μＬ，１１．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加える。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷し、酢酸エチル（３×）で抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残留物を２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、標題の化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６  Ｍ＋２３）。
【０１１６】
調製物１０１
（３−クロロ−４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２６】
2011528658.tif 000045
１Ｍ水素化アルミニウムリチウム入りテトラヒドロフラン（３２ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）に、室温にてアルゴンガス下で加え、０℃まで冷却し、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−クロロ−安息香酸メチルエステル（３．２ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）入りテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）の溶液をゆっくりと加える。反応混合物を０℃にて４５分攪拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷し、酢酸エチル（３×）で抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残留物を３５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、標題の化合物（２．１ｇ，７．７ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９４（Ｍ＋２３）。
【０１１７】
以下の化合物は、調製物１０１の方法により実質的に調製される。
【０１１８】
【表１５】
2011528658.tif 000046
【０１１９】
調製物１０９
（３−ヨードメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ポリスチレン結合トリフェニルホスフィン（４．２７ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．８６ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）入りジクロロメタン（４５ｍＬ）を攪拌する。（３−ヒドロキシメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７０ｇ，６．１ｍｍｏｌ）入りジクロロメタン（４５ｍＬ）の溶液を加える。ヨウ素（３．２２ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）を３回に分けて加える。１６時間攪拌する。珪藻土のパッドで濾過する。チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、濃縮する。残留物を２５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフすることにより、標題の化合物（２．５３ｇ，７．３ｍｍｏｌ）を得る。
【０１２０】
調製物１１０
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−安息香酸メチルエステル
３−アミノメチル−安息香酸メチルエステル塩酸塩（２．１３ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の混合物中で攪拌する。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．７６ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、濃縮する。残留物を２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、標題の化合物（２．８ｇ，１００％）を得る。
【０１２１】
調製物１１１
３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステル
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−安息香酸メチルエステル（２．８０ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中に溶解する。６０％水素化ナトリウム分散物をオイル（０．５２ｇ，１３ｍｍｏｌ）に加える。１時間攪拌する。ヨウ化メチル（０．８１ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）を加え、更に１時間攪拌する。反応物を水で急冷し濃縮する。残留物を酢酸エチルと水との間に分離する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、濃縮する。残留物を、１５〜２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、標題の化合物（１．７０ｇ，５７％）を得る。
【０１２２】
調製物１１２
（３−ヒドロキシメチル−ベンジル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７】
2011528658.tif 000047
３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステル（１．７０ｇ，６．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中に０℃にて溶解する。１Ｍの水素化アルミニウムリチウム入りテトラヒドロフラン（８ｍＬ，８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、２時間攪拌する。反応物を水（３ｍＬ）と、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）と、更なる水（９ｍＬ）で急冷し、濾過し、濃縮する。残留物を４０〜６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、標題の化合物（１．４２ｇ，９３％）を得る。
【０１２３】
調製物１１３
６−ヒドロキシメチル−ニコチン酸メチルエステル
２，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル（１５ｇ，７６．８ｍｍｏｌ）と、塩化カルシウム（３４．１２ｇ，３０７．４ｍｍｏｌ）と、エタノール（１００ｍＬ）と、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を、反応フラスコ内に加える。混合物を０℃まで冷却する。水素化ホウ素ナトリウム（３．４９ｇ，９２．３ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと加える。反応混合物の温度を０℃に維持し、混合物を７時間攪拌する。固体を濾過により除去する。混合物を氷上に注ぐ。ジクロロメタン（１００ｍＬ×４）で抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧下で溶媒を除去し、９．６ｇ（７５％収率）の６−ヒドロキシメチル−ニコチン酸メチルエステルの粗生成物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６８．３（Ｍ＋１）。
【０１２４】
調製物１１４
６−クロロメチル−ニコチン酸メチルエステル
６−ヒドロキシメチル−ニコチン酸メチルエステル（９．６ｇ，５７．４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）をフラスコに加え、０℃まで冷却する。塩化チオニル（１０．２５ｇ，８６．１４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温にて１時間攪拌する。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗６−クロロメチル−ニコチン酸メチルエステル（１３ｇ，１０２％収率）を黄色固体として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２３（Ｍ＋１）。
【０１２５】
調製物１１５
６−アジドメチル−ニコチン酸メチルエステル
６−クロロメチル−ニコチン酸メチルエステル（９．１ｇ，４０．９８ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）をフラスコに加え、０℃まで冷却する。アジ化ナトリウム（４ｇ，６１．４７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１３ｇ，１２２．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加える。混合物を室温までゆっくりと温める。１時間室温にて攪拌する。水（１００ｍＬ）を混合物に加える。ジエチルエーテル（１００ｍＬ×３）で抽出する。有機層を水と塩水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、生成物（６．８ｇ，８６％収率）を淡黄色オイルとして得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９３．３（Ｍ＋１）。
【０１２６】
調製物１１６
６−アミノメチル−ピリジン−３−イル−メタノール
６−アジドメチル−ニコチン酸メチルエステル（２．３ｇ，１１．９７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）をフラスコに加え、０℃まで冷却する。１Ｍ水素化アルミニウムリチウム溶液入りテトラヒドロフラン（１７．９５ｍＬ，１７．９５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。混合物を３０分攪拌する。反応物を氷で急冷する。１０ｍＬの飽和ロッシェル塩溶液を加える。３０分撹拌する。濾過し、溶媒を減圧下で除去して、６−アミノメチル−ピリジン−３−イル−メタノール（１．６ｇ，９７％収率）を黄色オイルとして得る。
【０１２７】
調製物１１７
５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−アミノメチル−ピリジン−３−イル−メタノール（１．６ｇ，１１．５８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５０  ｍＬ）をフラスコに加える。次いで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．７９ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加える。３０分撹拌する。濃縮して残留物を得る。生成物を、メタノール入りのジクロロメタン（９５：５〜９：１）で溶出するクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０３ｇ，７３％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３９．３（Ｍ＋１）。
【０１２８】
調製物１１８
（３−クロロ−４−メチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５．３ｇ，７０．０ｍｍｏｌ）を３−クロロ−４−メチルベンジルアミン（９．９ｇ，６３．６ｍｍｏｌ）入りｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２５０ｍＬ）に室温にて加える。室温にて２時間撹拌し、５０℃にて３時間加熱する。反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルとの間に分離する。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することにより、標題の化合物（１６．２ｇ，６３．３ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７８（Ｍ＋２３）。
【０１２９】
調製物１１９
（３−クロロ−４−メチル−ベンジル）−ジカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．５１ｇ，３４．４ｍｍｏｌｅ）と、ジイソプロピルエチルアミン（６．０ｍＬ，３４．４１ｍｍｏｌ）と、ジメチルアミノピリジン（３８２ｍｇ，３．１３ｍｍｏｌ）を、（３−クロロ−４−メチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．０ｇ，３１．３ｍｍｏｌ）入り無水ジクロロメタン（１５０ｍＬ）に室温にて加える。反応物を室温にて一晩撹拌する。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間に分離する。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残留物を１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、標題の化合物（３．３ｇ，９．２７ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８（Ｍ＋２３）。
【０１３０】
調製物１２０
（４−ブロモメチル−３−クロロ−ベンジル）−ジカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８】
2011528658.tif 000048
過酸化ベンゾイル（３４ｍｇ，１４０ｍｍｏｌ）を、（３−クロロ−４−メチル−ベンジル）−ジカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，２．８ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（５５０ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）入りの無水四塩化炭素（２２ｍＬ）の混合物に、室温にてアルゴンガス下で加える。反応混合物を４時間還流させ、室温まで一晩冷却する。反応混合物を濾過し、濾過物を濃縮する。残留物を、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、標題の化合物（６１４ｍｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７（Ｍ＋２３）。
【０１３１】
調製物１２１
１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
トリエチルアミン（１．８８ｍＬ，１３．４８ｍｍｏｌ）を、メチル−４−イミダゾールカルボキシレート（１．０ｇ，７．９３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルメチルクロリド（２．４３ｇ，８．７２ｍｍｏｌ）入り無水アセトニトリル（２５ｍＬ）の混合物に、１０分にわたって室温にて加え、一晩撹拌する。水で急冷し、酢酸エチル（３×）で抽出する。有機層合わせ、１Ｎ塩酸溶液と、水と、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と、塩水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することにより、標題の化合物１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２．８ｇ，７．６０ｍｍｏｌ）を得る。
【０１３２】
調製物１２２
１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
１Ｎ水酸化ナトリウム（２２．８ｍＬ，２２．８ｍｍｏｌ）を、１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２．８ｇ，７．６０ｍｍｏｌ）入りテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）に室温にて加える。反応混合物を室温にて５時間撹拌する。反応混合物を５Ｎ塩酸水溶液でｐＨを約６まで酸性にする。固体を濾過し乾燥させることにより、標題の化合物（２ｇ，５．６４ｍｍｏｌ）を白色固体として得る。
【０１３３】
調製物１２３
１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
水素化ナトリウム（ミネラルオイル中に２．８７ｇ，７１．７ｍｍｏｌ，６０％）を少しずつ１０分にわたって、冷却された（０℃）の１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（６．０３ｇ，４７．８ｍｍｏｌ）入りのジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）の溶液に加える。冷却槽を除去し、室温にて４．５時間撹拌する。混合物を０℃まで冷却し、ヨウ化イソプロピル（８．９４ｇ，５２．６ｍｍｏｌ）を１０分にわたって滴下する。冷却槽を除去し、室温にて２０時間撹拌する。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷し、酢酸エチル（３×）で抽出する。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、オイルを得る。オイルを２５％アセトン／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、生成物（１．４１ｇ，８．４ｍｍｏｌ，１７％収率）をオイルとして得る。Ｍ／Ｓ（ｍ／ｚ）：１６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３４】
調製物１２４
１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物（１．０６ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）入りの水（８ｍｌ）の溶液を、１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１．４１ｇ，８．３８ｍｍｏｌ）入りのメタノール（１０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（８ｍｌ）の溶液に加える。室温にて２０時間撹拌する。濃縮して固体を得る。固体を少量の水に溶解し、５Ｎ塩酸でｐＨ４に調節する。水層を酢酸エチルで洗浄し、次いで、水層を濃縮して、粗生成物（２．０９ｇ）を固体として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３５】
調製物１２５
｛４−［３−ヒドロキシ−４−（３−メチル−ブチリル）−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２９】
2011528658.tif 000049
１−（２，４−ジヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−ブタン−１−オン（２ｇ，７．６３ｍｍｏｌ）と、（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９９ｇ，８．３９ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（２．２０ｇ，８．３９ｍｍｏｌ）入りの無水トルエン（１２５ｍＬ）を、室温にてアルゴンガス下で混合する。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．７０ｇ，８．３９ｍｍｏｌ，１．７ｍＬ）を３０分にわたってゆっくりと加える。反応混合物を室温にて一晩撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、生成物（１．５ｇ，３．１２ｍｍｏｌ，４１％収率）を白色固体として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０（Ｍ−１）。
【０１３６】
以下の化合物は、調製物１２５の方法により実質的に調製される。
【０１３７】
【表１６−１】
2011528658.tif 000050
【表１６−２】
2011528658.tif 000051
【表１６−３】
2011528658.tif 000052
【０１３８】
調製物１５０
［３−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−４−イソブチリル−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ベンジル］−ジカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３０】
2011528658.tif 000053
粗（４−ブロモメチル−３−クロロ−ベンジル）−ジカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６１４ｍｇ）を、１−（２，４−ジヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オン（３８５ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）入りの無水ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）の溶液に加える。炭酸リチウム（２１９ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加え、６０℃にて２０時間加熱する。室温まで冷却し、反応混合物を濾過する。濾過物を水中で急冷し、酢酸エチル（３×）で抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残留物を、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、標題の化合物（３２０ｍｇ）を得る。この化合物は未だ不純物を含む。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５００（Ｍ−Ｃ４Ｈ９ＯＣＯ）。
【０１３９】
以下の化合物は、調製物１５０の方法により実質的に調製される。
【０１４０】
【表１７】
2011528658.tif 000054
【０１４１】
調製物１５２
１−［４−（４−アミノメチル−ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル］−２−メチル−プロパン−１−オン塩酸塩
【化３１】
2011528658.tif 000055
１−（２，４−ジヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オン（２１１ｇ，８５０．１ｍｍｏｌ）と、（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９５ｇ，８２１．８ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（２１２ｇ；８０８．３ｍｍｏｌ）入りのトルエン（９Ｌ）の溶液を、２２Ｌモートンフラスコに２つに分けて機械的に撹拌する。溶液をジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１８３ｍＬ，９２３ｍｍｏｌ）で６０分にわたって処理し、次いで、週末にわたって室温にて撹拌する。溶液を混合し、茶色オイルまで蒸発する。オイルを１，４−ジオキサン（８Ｌ）に溶解し、４Ｎ塩化水素溶液入り１，４−ジオキサン（３Ｌ，１２ｍｏｌｅ）で処理し、９２℃まで６時間加熱する（５２℃の加熱期間にてガス発生および沈殿が見られる）。室温まで冷却し、得られた固体を濾過し、ジオキサンと、３０％ジオキサン入りヘキサンと、ヘキサンで洗浄して、標題の化合物（５１０ｇ，７８％収率）を黄褐色固体として得る。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝４．７１ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．００（ｓ，１Ｈ），８．４（ｂｓ，３Ｈ），７．５０（ＡＢｑ，Ｊ＝１２．０，８．０Ｈｚ，４Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｈｅｐｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−５４．１０；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８．０（Ｍ＋１）。
【０１４２】
調製物１５３
１−［４−（４−アミノメチル−ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−メチル−ブタン−１−オン塩酸塩
【化３２】
2011528658.tif 000056
４Ｍ塩化水素入り１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）を、｛４−［３−ヒドロキシ−４−（３−メチル−ブチリル）−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）入りの無水１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）の混合物に加え、反応物を５０℃にて１．５時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過することにより、生成物（９３４ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ，７７％収率）を白色固体として得る。
【０１４３】
以下の化合物は、調製物１５３の方法により実質的に調製される。
【０１４４】
【表１８−１】
2011528658.tif 000057
【表１８−２】
2011528658.tif 000058
【表１８−３】
2011528658.tif 000059
【０１４５】
調製物１８０
１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸４−［４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−３−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル］−ベンジルアミド
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６３．８ｍｇ；４１７μｍｏｌ）と、１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１４８ｍｇ，４１７μｍｏｌ）と、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７９．９ｍｇ，４１７μｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（７ｍＬ）に加える。反応混合物を室温にて１時間撹拌する。次いで、１−［４−（４−アミノメチル−ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３，３−ジメチル−ブタン−１−オン塩酸塩（１５０ｍｇ，３４７μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９７μＬ，６９５μｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温にて一晩撹拌する。反応物を水および固体で急冷し、固体を濾過し、乾燥させて、標題の化合物（２２０ｍｇ，３０１μｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３０（Ｍ−１）。
【０１４６】
調製物１８１
４−（アミノメチル）フェニルメタノール塩酸塩
４Ｎ塩化水素入り１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）を、（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）入り１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）の溶液に加える。反応混合物を５０℃にて１時間加熱する。固体を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄して、標題の化合物（２．１ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）を得る。
【０１４７】
調製物１８２
Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【化３３】
2011528658.tif 000060
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４．０ｇ，３１．６７ｍｍｏｌ）と、１-（３-ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６．６ｇ，３４．５ｍｍｏｌ）と、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５．２９ｇ，３４．５ｍｍｏｌｅ）入りの無水アセトニトリル（１５０ｍＬ）の混合物を、室温にて１時間撹拌する。反応混合物に（４−アミノメチル−フェニル）−メタノール塩酸塩（５．０ｇ，２８．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．４ｍＬ，６０．５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温にて一晩撹拌する。反応混合物を水で急冷し、酢酸エチル（３×）で抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することにより、標題の化合物（４．６ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４６（Ｍ＋１）。
【０１４８】
調製物１８３
Ｎ−（４−（ヨードメチル）ベンジル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
ポリマー支持トリフェニルホスフィン（１．０ｇ，３ｍｍｏｌ／ｇ，３．０ｍｍｏｌ）と、１Ｈ−イミダゾール（２０８ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ）と、ヨウ素（７７６ｍｇ；３．０６ｍｍｏｌ）入りの無水ジクロロメタン（１２ｍＬ）の混合物を３０分静かに撹拌する。反応混合物に、Ｎ-（４-（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（５００ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）入りの無水ジクロロメタン（５．０ｍＬ）の混合物を加える。反応混合物を５時間室温にて静かに撹拌する。反応混合物を濾過し、濾過物を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄する。水層を分離する。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、標題の化合物（５３２ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）まで濃縮する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６（Ｍ＋１）。
【実施例】
【０１４９】
実施例１
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸４−（３−ヒドロキシ−４−イソブチリル−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ベンジルアミド
【化３４】
2011528658.tif 000061
１−［４−（４−アミノメチル−ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル］−２−メチル−プロパン−１−オン塩酸塩（２４４ｇ，６０４ｍｍｏｌ）と、１-メチル−イミダゾール−４−カルボン酸（９５ｇ，７５３ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１１８ｇ，７７０ｍｍｏｌ）入りのテトラヒドロフラン（８Ｌ）の懸濁物を、２２Ｌモートンフラスコに２つに分けて機械的に撹拌する。各溶液をジイソプロピルエチルアミン（２６９ｍＬ，１．５４ｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４５ｇ，７５６ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し、室温にて一晩撹拌する。それぞれを４Ｌの水で希釈し、４Ｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を黄褐色泡状物まで蒸発する。泡状物を合わせ、イソプロパノール（６Ｌ）から再結晶化して、標題の化合物（４２６ｇ，７４％収率）を得る。ｍ．ｐ．１６４．７℃；  ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝４．８６ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ＡＢｑ，Ｊ＝１２．０，８．０Ｈｚ，４Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｈｅｐｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−５４．１０；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６．０（Ｍ＋１）。
【０１５０】
実施例２
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸４−［３−ヒドロキシ−４−（３−メチル−ブチリル）−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル］−ベンジルアミド
【化３５】
2011528658.tif 000062
１−［４−（４−アミノメチル−ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−メチル−ブタン−１−オン塩酸塩（１２０ｍｇ，２８７．２μｍｏｌ）と、１−メチル−１−Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４３．５ｍｇ，３４４．６μｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５２．８ｍｇ，３４４．６μｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）中で混合する。トリエチルアミン（７２．７ｍｇ，７１８μｍｏｌ，１００μＬ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６６．１ｍｇ，３４４．６μｍｏｌ）を、混合物に加える。反応混合物を室温にて一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈する。混合物を酢酸エチル（３×）で抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗残留物を、５％メタノール／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）、その後、９０／１０〜２０／８０の（水／０．１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリルを用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、生成物（７５ｍｇ，１５３μｍｏｌ，５３．４％収率）を白色固体として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０（Ｍ＋１）。
【０１５１】
以下の化合物は、実施例２の方法により実質的に調製される。
【０１５２】
【表１９−１】
2011528658.tif 000063
【表１９−２】
2011528658.tif 000064
【表１９−３】
2011528658.tif 000065
【表１９−４】
2011528658.tif 000066
【０１５３】
実施例３５
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸３−クロロ−４−［４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−３−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル］−ベンジルアミド塩酸塩
【化３６】
2011528658.tif 000067
アセトン（２ｍＬ）を、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸３−クロロ−４−［４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−３−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル］−ベンジルアミド（１４０ｍｇ，２６０．２４μｍｏｌ）入りの酢酸エチル（５ｍＬ）に加えて、溶液を作製する。４Ｎ塩化水素入りジオキサン（２ｍＬ，８．００ｍｍｏｌ）を溶液に加える。添加中に沈殿物が生じる。混合物を濃縮し、得られた固体を酢酸エチルで粉末にする。固体を濾過して、標題の化合物（１１５ｍｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３８（Ｍ＋１，遊離塩基）。
【０１５４】
以下の化合物は、実施例３５の方法により実質的に調製される。
【０１５５】
【表２０】
2011528658.tif 000068
【０１５６】
実施例４５
１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸４−［４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−３−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル］−ベンジルアミド
【化３７】
2011528658.tif 000069
２．５Ｎの塩化水素（１０ｍＬ，２５．００ｍｍｏｌ）の溶液を、１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸４−［４−（３，３−ジメチル−ブチリル）−３−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル］−ベンジルアミド（２１７ｍｇ，２９６μｍｏｌ）入りエタノール（１０ｍＬ）に加える。反応混合物を１．５時間６０℃にて撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し沈殿物を濾過する。濾過物に、水を加えて、生成物を沈殿させる。沈殿物を濾過し、当該沈殿物をエーテルで粉末にし、残余トリチル不純物を除去する。固体を濾過して、標題の化合物（１２１ｍｇ，８３％収率）を白色固体として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０（Ｍ＋１）。
【０１５７】
実施例４６
３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ベンジル］−メチル−アミド塩酸塩
【化３８】
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１−［２−ヒドロキシ−４−（３−メチルアミノメチル−ベンジルオキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−エタノン塩酸塩（２００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）と、３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（９６ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）と、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７３ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１２３ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（３５０μＬ，２．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中で撹拌する。１６時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、濃縮する。粗物質を、４％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフして、カップリング生成物：３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ベンジル］−メチル−アミドを得る。この生成物をメタノールに溶解し、５Ｎ塩化水素を加える。最少容量まで濃縮する。酢酸エチルを加えて、白色固体を沈殿させる。固体を回収し、この固体を酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥することにより、標題の化合物（１８６ｍｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２．２（Ｍ＋１，遊離塩基）。
【０１５８】
実施例４７
Ｎ−（４−（（２−ブロモ−３−ヒドロキシ−４−イソブチリルフェノキシ）メチル）ベンジル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【化３９】
2011528658.tif 000071
炭酸リチウム（２４ｍｇ，３２４μｍｏｌ）を、１−（３−ブロモ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オン（７０ｍｇ，２７０μｍｏｌ）およびＮ−（４−（ヨードメチル）ベンジル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１０６ｍｇ，２９７μｍｏｌ）入りの無水ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に加える。反応混合物を５０℃まで温め、１．５時間撹拌する。追加のＮ−（４−（ヨードメチル）ベンジル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２０ｍｇ，５６μｍｏｌ）を加えて、１時間５０℃にて撹拌する。追加の炭酸リチウム（２４ｍｇ，３２４μｍｏｌ）およびＮ−（４−（ヨードメチル）ベンジル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２０ｍｇ，５６μｍｏｌ）を加えて、５０℃にて一晩撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、水で急冷する。水性混合物を酢酸エチル（３×）で抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残留物を、溶離液として９０／１０〜２０／８０勾配の（水／０．１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリルを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題の化合物（２２ｍｇ，４５μｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８７（Ｍ＋１）。
【０１５９】
以下の化合物は、実施例４７の方法により実質的に調製される。
【０１６０】
【表２１】
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【国際調査報告】
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