(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の二環式ヘテロ環誘導体、二環式ヘテロ環誘導体を含む組成物、および患者における肥満症、糖尿病、糖尿病合併症、代謝障害、心血管疾患またはＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の活性関連障害を治療または予防するために該二環式ヘテロ環誘導体を使用する方法に関する。本発明ではさらに、有効量の１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含む組成物が提供される。この組成物は、患者の病状を治療または予防するために有用であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化４９】
2011528368.tif 000050
（式中、
Ａは、アルキレン、−（アルキレン）ｔ−Ｏ−（アルキレン）ｔ−、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ１２）−（アルキレン）ｔ−または−（アルキレン）ｔ−Ｓ−（アルキレン）ｔ−であり；
Ｇは、結合、−アルキレン−、−（アルキレン）ｔ−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）ｔ−、−（アルキレン）ｔ−Ｓ（Ｏ）ｑ−（アルキレン）ｔ−、−アルキレン−Ｏ−（アルキレン）ｔ−、−アルキレン−Ｓ−（アルキレン）ｔ−または−アルキレン−Ｎ（Ｒ７）−（アルキレン）ｔ−であり、ＺがＮである場合、Ｇは、２個以上の炭素原子を有するアルキレン基であり；
Ｊは、−Ｃ（Ｒ６）−または−Ｎ−であり；
Ｌは、−Ｃ（Ｒ６）−または−Ｎ−であり；
Ｍは、−Ｃ（Ｒ６）−または−Ｎ−であり；
Ｗは、結合、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−であり；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−または−Ｎ（Ｒ７）−であり、Ｑが、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−または−Ｎ（Ｒ７）−である場合、基−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｒ７）２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ７）２−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−または−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−であり；
基−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｒ７）２−Ｓ（Ｏ）ｐ−または−Ｎ＝Ｎ−であり；
Ｚは、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ７）−であり、Ｚが−Ｎ−である場合、Ｚに隣接する任意の炭素原子に結合したＲ２ａおよび／またはＲ４ａ基のすべては、Ｈ、アルキル、シクロアルキルおよびアリールからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、これらの任意のものは、Ｒ８で場合によって置換され得；
Ｒ２ａのそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、−ＯＲ７またはハロであり；
Ｒ２ｂのそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−（アルキレン）ｔ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ（シクロアルキル）２、−ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）２、−（アルキレン）ｔ−アリール、−（アルキレン）ｔ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｔ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｔ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）ｔ−ヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたはＲ８で場合によって置換され得；
Ｒ４のそれぞれの存在は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ４ａのそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、−ＯＲ７またはハロであり；
Ｒ４ｂのそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ６のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、−ＮＨ２、ハロ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ７のそれぞれの存在は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ８は、１から４個の任意選択の置換基を表し、これは、同じであるかまたは異なっていることができ、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｓ−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３または−Ｓ（Ｏ）２（アルキレン）ｔ−Ｒ１３から選択され；
Ｒ９のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１２は、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ１３のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり；
ｍは、０から４の範囲の整数であり、ｎおよびｍの合計は、０から４の範囲の整数であり；
ｎは、０から４の範囲の整数であり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、１または２であり；
ｔのそれぞれの存在は、独立して、０または１である）
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２】
ＪおよびＭが、それぞれ−Ｎ−であり、Ｌが−ＣＨ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑが結合であり、−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｎ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが、結合、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキレンまたは−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが−ＣＨ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＧおよびＱが、それぞれ結合である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、アリール、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がアルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、ｔ−ブチルまたはイソプロピルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がシクロアルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、シクロプロピルまたはシクロブチルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが、−Ｏ−または−ＮＨ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、フェニルまたはピリジルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｑが結合であり、−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｎ−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｇが結合であり、Ｚが−ＣＨ−である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａが、−Ｏ−または−ＮＨ−である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が、アルキルまたはシクロアルキルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、アリールまたはヘテロアリールである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ３が、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピルまたはシクロブチルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
式：
【化５０】
2011528368.tif 000051
（式中、
Ａは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ５）２−であり；
Ｗは、結合、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−または−Ｎ＝Ｎ−であり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、非置換であるかまたは最大３個の置換基（これは、同じかまたは異なっていることができ、アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキルまたはヘテロアリールから選択される）で場合によって置換され得；
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリールまたはハロアルキルであり、ここで、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基は、非置換であるかまたは最大４個の置換基（これは、同じかまたは異なっていることができ、アルキル、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＯ２またはハロアルキルから選択される）で場合によって置換され得；
Ｒ５のそれぞれの存在は、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ７のそれぞれの存在は、独立して、Ｈまたはアルキルである）
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２４】
Ａが−Ｏ−である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ａが−ＮＨ−である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｗが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｗが−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２８】
−Ｘ−Ｙ−が、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１がフェニルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１がピリジルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３が、アルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項３２】
構造：
【化５１】
2011528368.tif 000052
【化５２】
2011528368.tif 000053
【化５３】
2011528368.tif 000054
【化５４】
2011528368.tif 000055
【化５５】
2011528368.tif 000056
【化５６】
2011528368.tif 000057
【化５７】
2011528368.tif 000058
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項３３】
１種または複数の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項３４】
１種または複数の請求項３２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項３５】
患者における糖尿病、肥満症または代謝症候群を治療する方法であって、有効量の１種または複数の請求項１に記載の化合物を該患者に投与する段階を含む方法。
【請求項３６】
患者における糖尿病、肥満症または代謝症候群を治療する方法であって、有効量の１種または複数の請求項３２に記載の化合物を該患者に投与する段階を含む方法。
【請求項３７】
抗糖尿病薬および抗肥満薬から選択される少なくとも１種の追加の治療薬を前記患者に投与する段階をさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
抗糖尿病薬および抗肥満薬から選択される少なくとも１種の追加の治療薬を前記患者に投与する段階をさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記治療が糖尿病のためである、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
前記治療が糖尿病のためである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
抗糖尿病薬および抗肥満薬から選択される少なくとも１種の追加の治療薬を前記患者に投与する段階をさらに含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
抗糖尿病薬および抗肥満薬から選択される少なくとも１種の追加の治療薬を前記患者に投与する段階をさらに含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記糖尿病がＩＩ型糖尿病である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
前記糖尿病がＩＩ型糖尿病である、請求項４０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、二環式ヘテロ環誘導体、二環式ヘテロ環誘導体を含む組成物、および患者における肥満症、糖尿病、糖尿病合併症、代謝異常、心血管疾患またはＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）の活性関連障害を治療または予防するために二環式ヘテロ環誘導体を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
多数の受容体クラスがヒトに存在するが、これまで最も豊富で、理論的に関連するものは、Ｇ−タンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲまたはＧＰＣＲｓ）クラスで代表される。ヒトゲノム内には約１００，０００個の遺伝子があると推定され、これらの中で、約２％すなわち２，０００個の遺伝子が、ＧＰＣＲをコードすると推定されている。内在性リガンドが同定された、ＧＰＣＲを含む受容体は、「公知」受容体と呼ばれるが、内在性リガンドが同定されていない受容体は、「オーファン」受容体と呼ばれる。医薬品が１００個の公知ＧＰＣＲの約２０個から開発されてきたことからも明らかなように、ＧＰＣＲは医薬品の開発の重要な領域を代表する。この特徴は、特にＧＰＣＲの場合に、単なる意味論ではない。したがって、オーファンＧＰＣＲは、製薬産業にとって、１９世紀後半のカリフォルニアにおける金、すなわち、成長、拡大、増進および発展を推進する機会である。
【０００３】
ＧＰＣＲは共通の構造モチーフを共有する。これらの受容体全ては、７つのアルファヘリックスを形成する２２から２４個の疎水性アミノ酸の７つの配列であり、これらのそれぞれは、膜の上に及ぶ（それぞれの範囲は、数字、すなわち、膜貫通型−１（ＴＭ−１）、膜貫通型−２（ＴＭ−２）などによって識別される）。膜貫通型ヘリックスは、細胞膜の外側、すなわち、「細胞外」側で膜貫通型−２と膜貫通型−３、膜貫通型−４と膜貫通型−５、および膜貫通型−６と膜貫通型−７の間のアミノ酸のストランドにより連結されている［これらは、「細胞外」領域１、２および３（ＥＣ−１、ＥＣ−２およびＥＣ−３）とそれぞれ呼ばれる］。膜貫通型ヘリックスは、細胞膜の内部、すなわち「細胞内」側で膜貫通型−１と膜貫通型−２、膜貫通型−３と膜貫通型−４、および膜貫通型−５と膜貫通型−６の間のアミノ酸のストランドによっても連結されてもいる［これらは、「細胞内」領域１、２および３（ＩＣ−１、ＩＣ−２およびＩＣ−３）とそれぞれ呼ばれる］。受容体の「カルボキシ」（「Ｃ」）末端は、細胞内の細胞内空間にあり、受容体の「アミノ」（「Ｎ」）末端は、細胞の外の細胞外空間にある。
【０００４】
一般に、内在性リガンドが受容体と結合する場合（受容体の「活性化」としばしば呼ばれる）、細胞内領域と細胞内「Ｇタンパク質」との間の結合を可能とさせる細胞内領域の立体構造の変化がある。ＧＰＣＲはＧタンパク質に関して「無差別」であること、すなわち、ＧＰＣＲは、２個以上のＧタンパク質と相互作用し得ることが報告されている。非特許文献１を参照されたい。他のＧタンパク質が存在するが、現在、Ｇｑ、Ｇｓ、Ｇｉ、およびＧｏが同定されたＧタンパク質である。Ｇタンパク質と結合する内在性リガンド−活性化ＧＰＣＲは、シグナル伝達系プロセス（「情報伝達」と呼ばれる）を開始する。通常条件下で、情報伝達は最終的に、細胞活性化または細胞阻害をもたらす。ＩＣ−３ループならびにその受容体のカルボキシ末端は、Ｇタンパク質と相互作用すると考えられる。
【０００５】
生理学的条件下で、ＧＰＣＲは、細胞膜において２つの異なる立体構造：「不活性」状態および「活性」状態間の平衡状態にある。不活性状態の受容体は、生物学的反応を生じる細胞内情報伝達経路と連結することができない。受容体の立体構造を活性状態に変えると、伝達経路（Ｇ−タンパク質を介して）への連結が可能となり、生物学的反応を生じる。受容体は、内在性リガンドまたは薬剤などの化合物によって活性状態で安定化させることができる。
【０００６】
Ｇタンパク質共役型受容体の調節は、種々の代謝異常を制御するためによく研究されている。例えば、ＧｅｎＢａｎｋ（例えば、アクセション番号ＸＭ＿０６６８７３およびＡＹ２８８４１６を参照されたい）に記載されたＧタンパク質共役型受容体である受容体ＧＰＲ１１９の小分子モジュレーターは、ある種の代謝異常を治療または予防するために有用であることが示されている。ＧＰＲ１１９は、膵臓ベータ細胞上に選択的に発現されているＧタンパク質共役型受容体である。ＧＰＲ１１９活性化は、ＧＰＲ１１９がＧｓと結合していることと一致して、細胞内ｃＡＭＰの濃度の上昇をもたらす。ＧＰＲ１１９に対するアゴニストは、生体外でグルコース依存性インスリン分泌を刺激し、生体内で血糖値上昇を低下させる。例えば、そのそれぞれの開示がその全体で参照により本明細書に組み込まれる、特許文献１、特許文献２、および特許文献３を参照されたい。
【０００７】
米国特許出願第１０／８９０，５４９号には、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能不良、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、トリグリセリド過剰血、高コレステロール血症、異常脂質血症またはシンドロームＸなどの様々な代謝関連異常の治療に有用であるＧＰＲ１１９受容体のモジュレーターとしてのピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンエーテルおよび関連化合物が開示されている。これらの化合物はまた、哺乳動物における体重増加の制御、食物摂取の制御、および満腹の誘導に有用であると報告されている。これらのＧＰＣＲモジュレーターの有望な特性は、改善された効力および安全プロファイルを有するさらなる小分子ＧＰＣＲモジュレーターに対する当技術分野における必要性を示す。本発明は、この必要性に対処する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第０４／０６５３８０号
【特許文献２】国際公開第０４／０７６４１３号
【特許文献３】欧州特許第１３３８６５１号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｋｅｎａｋｉｎ，  Ｔ．、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ４３巻，１０９５頁（１９８８年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
一態様において、本発明では、式（Ｉ）の化合物：
【００１１】
【化１】
2011528368.tif 000002
（式中、
Ａは、アルキレン、−（アルキレン）ｔ−Ｏ−（アルキレン）ｔ−、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ１２）−（アルキレン）ｔ−または−（アルキレン）ｔ−Ｓ−（アルキレン）ｔ−であり；
Ｇは、結合、−アルキレン−、−（アルキレン）ｔ−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）ｔ−、−（アルキレン）ｔ−Ｓ（Ｏ）ｑ−（アルキレン）ｔ−、−アルキレン−Ｏ−（アルキレン）ｔ−、−アルキレン−Ｓ−（アルキレン）ｔ−または−アルキレン−Ｎ（Ｒ７）−（アルキレン）ｔ−であり、ＺがＮである場合、Ｇは、２個以上の炭素原子を有するアルキレン基であり；
Ｊは、−Ｃ（Ｒ６）−または−Ｎ−であり；
Ｌは、−Ｃ（Ｒ６）−または−Ｎ−であり；
Ｍは、−Ｃ（Ｒ６）−または−Ｎ−であり；
Ｗは、結合、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−であり；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−または−Ｎ（Ｒ７）−であり、Ｑが、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−または−Ｎ（Ｒ７）−である場合、基−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｒ７）２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ７）２−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−または−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−であり；
基−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｒ７）２−Ｓ（Ｏ）ｐ−または−Ｎ＝Ｎ−であり；
Ｚは、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ７）−であり、Ｚが−Ｎ−である場合、Ｚに隣接する任意の炭素原子に結合したＲ２ａおよび／またはＲ４ａ基のすべては、Ｈ、アルキル、シクロアルキルおよびアリールからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、これらの任意のものは、Ｒ８で場合によって置換され得；
Ｒ２ａのそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、−ＯＲ７またはハロであり；
Ｒ２ｂのそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−（アルキレン）ｔ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ（シクロアルキル）２、−ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）２、−（アルキレン）ｔ−アリール、−（アルキレン）ｔ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｔ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｔ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）ｔ−ヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたはＲ８で場合によって置換され得；
Ｒ４のそれぞれの存在は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ４ａのそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、−ＯＲ７またはハロであり；
Ｒ４ｂのそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ６のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、−ＮＨ２、ハロ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ７のそれぞれの存在は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ８は、１から４個の任意選択の置換基を表し、これは、同じであるかまたは異なっていることができ、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｓ−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）−（アルキレン）ｔ−Ｒ１３または−Ｓ（Ｏ）２（アルキレン）ｔ−Ｒ１３から選択され；
Ｒ９のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１２は、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ１３のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり；
ｍは、０から４の範囲の整数であり、ｎおよびｍの合計は、０から４の範囲の整数であり；
ｎは、０から４の範囲の整数であり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、１または２であり；
ｔのそれぞれの存在は、独立して、０または１である）
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグが提供される。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグ（本明細書において「二環式ヘテロ環誘導体」と総称的に呼ばれる）は、患者における肥満症、糖尿病、糖尿病合併症、代謝症候群、またはＧＰＣＲの活性関連障害、または心血管疾患（それぞれは「病状」である）を治療または予防するために有用であり得る。
【００１３】
また本発明によって、患者の病状を治療または予防するための方法であって、該患者に有効量の１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を投与する段階を含む方法も提供される。
【００１４】
本発明ではさらに、有効量の１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含む組成物が提供される。この組成物は、患者の病状を治療または予防するために有用であり得る。
【００１５】
本発明の詳細は、以下に付随する詳細な説明で示される。
【００１６】
本明細書で記載させるものと同様ないずれの方法および材料も本発明の実施または試験に用いることができるが、具体的な方法および材料がこれから記載される。本発明の他の特徴、目的、および利点は、その説明および特許請求の範囲から明らかである。本明細書に引用される特許および刊行物の全ては、参照により本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
発明の詳細な説明
一実施形態において、本発明では、式（Ｉ）の二環式ヘテロ環誘導体、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を含む組成物、ならびに患者の病状を治療または予防するために二環式ヘテロ環誘導体を使用する方法が提供される。
【００１８】
定義および略語
上に用いられる場合、およびこの開示を通して、以下の用語は、特に断りのない限り、以下の意味を有することが理解されるものとする：
「患者」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。一実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態において、患者は、限定されないが、サル、イヌ、ヒヒ、赤毛ザル、マウス、ラット、ウマ、ネコまたはウサギを含む非ヒト哺乳動物である。別の実施形態において、患者は、限定されないが、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマまたはフェレットを含むコンパニオンアニマルである。一実施形態において、患者はイヌである。別の実施形態において、患者はネコである。
【００１９】
本明細書で用いられる場合、「肥満症」という用語は、太り過ぎであり、２５以上の体格指数（ＢＭＩ）を有する患者を指す。一実施形態において、肥満症患者は、２５以上のＢＭＩを有する。別の実施形態において、肥満症患者は、２５から３０のＢＭＩを有する。別の実施形態において、肥満症患者は３０を超えるＢＭＩを有する。さらに別の実施形態において、肥満症患者は４０を超えるＢＭＩを有する。
【００２０】
本明細書で用いられる場合、「肥満症関連障害」という用語は、（ｉ）２５以上のＢＭＩを有する患者から生じる障害；ならびに（ｉｉ）過剰な食物摂取に関連した摂食障害および他の障害を指す。肥満症関連障害の非限定的な例には、浮腫、息切れ、睡眠時無呼吸、皮膚障害および高血圧が含まれる。
【００２１】
本明細書で用いられる場合、「代謝症候群」という用語は、心血管疾患および／または２型糖尿病に患者をより影響されやすくする１組の危険因子を指す。患者が同時に、以下の５つの危険因子の３以上を有する場合、患者は代謝症候群を有するといわれる：
１）男性において４０インチを超え、および女性において３５インチを超える胴囲で測定されるような中心性／腹部肥満；
２）１５０ｍｇ／ｄＬを超えるまたはそれに等しい空腹時トリグリセリド濃度；
３）男性において４０ｍｇ／ｄＬ未満、または女性において５０ｍｇ／ｄＬ未満のＨＤＬコレステロール値；
４）１３０／８５ｍｍＨｇを超えるまたはそれに等しい血圧；および
５）１１０ｍｇ／ｄＬを超えるまたはそれに等しい空腹時血糖値。
【００２２】
本明細書で用いられる場合、「有効量」という用語は、病状に罹っている患者に投与される場合、所望の治療的、改善的、抑制的または予防的な効果を生じることにおいて有効である、二環式ヘテロ環誘導体および／もしくは追加の治療薬、またはそれらの組成物の量を指す。本発明の併用療法において、有効量は、投与される薬剤全ての量が一緒に有効であるが、その組合せの成分薬剤は個々に有効量で存在し得ない、それぞれ個々の薬剤または全体としての組合せを指す。
【００２３】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」という用語は、直鎖状であっても分岐状であってもよく、かつ約１から約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を指す。一実施形態において、アルキル基は約１個から約１２個の炭素原子を含む。別の実施形態において、アルキル基は約１個から約６個の炭素原子を含む。アルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが含まれる。アルキル基は、非置換であっても、１個または複数の置換基（これは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれの置換基は、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される）で置換されていてもよい。一実施形態において、アルキル基は非置換である。別の実施形態において、アルキル基は直鎖状である。別の実施形態において、アルキル基は分岐状である。
【００２４】
本明細書で用いられる場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、かつ直鎖状であっても分岐状であってもよく、約２から約１５の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を指す。一実施形態において、アルケニル基は、約２から約１２個の炭素原子を含む。別の実施形態において、アルケニル基は、約２から約６個の炭素原子を含む。アルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが含まれる。アルケニル基は、非置換であっても、１個または複数の置換基（これは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれの置換基が、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される）で置換されていてもよい。一実施形態において、アルケニル基は非置換である。
【００２５】
本明細書で用いられ場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、かつ直鎖状であっても分岐状であってもよく、約２から約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を指す。一実施形態において、アルキニル基は、約２から約１２個の炭素原子を含む。別の実施形態において、アルキニル基は、約２から約６個の炭素原子を含む。アルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが含まれる。アルキニル基は、非置換であっても、１個または複数の置換基（これは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれの置換基は、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される）で置換されていてもよい。一実施形態において、アルキニル基は非置換である。
【００２６】
本明細書で用いられる場合の「アルキレン」という用語は、アルキル基の水素原子の１個が結合によって置き換えられた、上に定義されたとおりのアルキル基を指す。アルキレン基の非限定的な例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が含まれる。一実施形態において、アルキレン基は、１から約６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルキレン基は分岐状である。別の実施形態において、アルキレン基は直鎖状である。
【００２７】
本明細書で用いられる場合、「アリール」という用語は、約６から約１４個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環系を指す。一実施形態において、アリール基は、約６から約１０個の炭素原子を含む。アリール基は、（同じであっても異なっていてもよく、本明細書において以下に定義されるとおりである）１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。アリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。一実施形態において、アリール基は非置換である。別の実施形態において、アリール基はフェニルである。
【００２８】
本明細書で用いられる場合、「シクロアルキル」という用語は、約３から約１０個の環炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環系を指す。一実施形態において、シクロアルキルは、約５から約１０個の環炭素原子を含む。別の実施形態において、シクロアルキルは、約５から約７個の環原子を含む。「シクロアルキル」という用語は、アリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環に縮合している、上に定義されたとおりのシクロアルキル基も包含する。単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニルおよびアダマンチルが含まれる。シクロアルキル基は、（同じであっても異なっていてもよく、本明細書において以下に定義されるとおりである）１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。一実施形態において、シクロアルキル基は非置換である。
【００２９】
本明細書で用いられる場合、「シクロアルケニル」という用語は、約３から約１０個の環炭素原子を含み、かつ少なくとも１つの環内二重結合を含む非芳香族単環式または多環系を指す。一実施形態において、シクロアルケニルは約５から約１０個の環炭素原子を含む。別の実施形態において、シクロアルケニルは５または６個の環原子を含む。単環式シクロアルケニルの非限定的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが含まれる。シクロアルケニル基は、（同じであっても異なっていてもよく、本明細書で以下に定義されるとおりである）１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。一実施形態において、シクロアルケニル基は非置換である。別の実施形態において、シクロアルケニル基は６員シクロアルケニルである。別の実施形態において、シクロアルケニル基は５員のシクロアルケニルである。
【００３０】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」という用語は、１から４個の環原子が、独立して、Ｏ、ＮまたはＳであり、残りの環原子が炭素原子である、約５から約１４個の環原子を含む芳香族単環式または多環系を指す。一実施形態において、ヘテロアリール基は、５から１０個の環原子である。別の実施形態において、ヘテロアリール基は単環式であり、かつ５または６個の環原子を有する。ヘテロアリール基は、（同じであっても異なっていてもよく、本明細書で以下に定義されるとおりの）１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。ヘテロアリール基は、環炭素原子を介して連結されており、ヘテロアリールの任意の窒素原子は、対応するＮ−オキシドに場合によって酸化され得る。「ヘテロアリール」という用語は、ベンゼン環に縮合している、上に定義されるとおりのヘテロアリール基も包含する。ヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピラダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが含まれる。「ヘテロアリール」という用語はまた、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどの部分飽和ヘテロアリール部分も指す。一実施形態において、ヘテロアリール基は非置換である。別の実施形態において、ヘテロアリール基は、５員のヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリール基は６員のヘテロアリールである。
【００３１】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１から４個の環原子が、独立して、Ｏ、ＳまたはＮであり、残りの環原子が炭素原子である、３から約１０個の環原子を含む非芳香族飽和の単環式または多環系を指す。一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、約５から約１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、５または６個の環原子を有する。環系に存在する隣接する酸素および／または硫黄原子はない。ヘテロシクロアルキル環中の任意の−ＮＨ基は、例えば、−Ｎ（ＢＯＣ）、−Ｎ（Ｃｂｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護することができ；このように保護されたヘテロシクロアルキル基は、本発明の一部と考えられる。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、アリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環に縮合している、上に定義されたとおりのヘテロシクロアルキル基も包含する。ヘテロシクロアルキル基は、（同じであっても異なっていてもよく、かつ本明細書において以下の定義されるとおりである）１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。ヘテロシクロアルキルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに場合によって酸化され得る。単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが含まれる。ヘテロシクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能基化され得る。このようなヘテロシクロアルキル基の具体的な例は、ピロリドニル：
【００３２】
【化２】
2011528368.tif 000003
である。
【００３３】
一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は非置換である。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、５員のヘテロシクロアルキルである。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、６員のヘテロシクロアルキルである。
【００３４】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、ヘテロシクロアルキル基が３から１０個の環原子および、少なくとも１つの環内炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を含む、上に定義されたとおりのヘテロシクロアルキル基を指す。一実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は、５から１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は、単環式であり、かつ５または６個の環原子を有する。ヘテロシクロアルケニル基は、「環系置換基」が上に定義されたとおりである、１個または複数の環系置換基で場合によって置換され得る。ヘテロシクロアルケニルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに場合によって酸化され得る。ヘテロシクロアルケニル基の非限定的な例には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロ−置換ジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが含まれる。ヘテロシクロアルケニル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能基化され得る。このようなヘテロシクロアルケニル基の具体的な例は、
【００３５】
【化３】
2011528368.tif 000004
である。
【００３６】
一実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は非置換である。別の実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は６員のヘテロシクロアルケニルである。別の実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は、５員のヘテロシクロアルケニルである。
【００３７】
本明細書で用いられる場合、「環系置換基」という用語は、例えば、環原子系上の利用可能な水素を置き換える、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を指す。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−アルキル−アリール、−アリール−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルケニレン−ヘテロアリール、−アルキニレン−ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン（ａｌｋｅｌｅｎｅ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキレン−アリール、−Ｓ−アルキレン−ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳ（Ｏ）２−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＹ１Ｙ２からなる群から独立して選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、および−アルキレン−アリールからなる群から独立して選択され得る。「環系置換基」は、環系上の２個の隣接する炭素原子上の２つの利用可能な水素（それぞれの炭素上に１個のＨ）を同時に置き換える単一の部分も意味し得る。このような部分の例は、例えば、
【００３８】
【化４】
2011528368.tif 000005
などの部分を形成するメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などである。
【００３９】
「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。一実施形態において、ハロは、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒを指す。
【００４０】
本明細書で用いられる場合、「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の１個または複数がハロゲンで置き換えられた、上に定義されたとおりのアルキル基を指す。一実施形態において、ハロアルキル基は、１から６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、ハロアルキル基は、１から３個のＦ原子で置換されている。ハロアルキル基の非限定的な例には、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌおよび−ＣＣｌ３が含まれる。
【００４１】
本明細書で用いられる場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の１個または複数が−ＯＨ基で置き換えられた、上に定義されたとおりのアルキル基を指す。一実施形態において、ヒドロキシアルキル基は１から６個の炭素原子を有する。ヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３が含まれる。
【００４２】
本明細書で用いられる場合、「アルコキシ」という用語は、アルキル基が上に定義されたとおりである、−Ｏ−アルキル基を指す。アルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが含まれる。アルコキシ基は、その酸素原子を介して結合している。
【００４３】
「置換された」という用語は、指定原子上の１個または複数の水素が、示された基からの選択により置き換えられていることを意味するが、但し、その存在する環境下の指定原子の標準原子価を超えないこと、およびその置換が安定化合物をもたらすことを条件とする。置換基および／または可変要素の組合せは、このような組合せが安定化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定化合物」または「安定構造」によって、反応混合物から有用な程度の純度までの単離、および効力ある治療薬への配合に耐えるために十分強固である化合物が意味される。
【００４４】
化合物のための「精製された」、「精製された形態で」または「単離および精製された形態で」という用語は、合成工程（例えば、反応混合物から）、もしくは自然源またはそれらの組合せから単離された後の化合物の物理的状態を指す。したがって、化合物に対する「精製された」、「精製された形態で」または「単離および精製された形態で」という用語は、本明細書で記載されるか、または当業者に周知の標準分析技術によって特徴付けられるために十分な純度で、精製工程または本明細書に記載されるか、もしくは当業者に周知の工程（例えば、クロマトグラフィー、再結晶化など）から得られた後の化合物の物理的状態を指す。
【００４５】
本明細書における本文、スキーム、実施例および表における未充足原子価を有する任意の炭素ならびにヘテロ原子は、その原子価を充足するための十分な数の水素原子（複数可）を有することが想定されることにも留意されるべきである。
【００４６】
化合物中の官能基が「保護された」といわれる場合、これは、化合物が反応に供される場合に、保護された部位での望まない副反応を排除するためにその基が修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によってならびに標準教科書、例えば、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （１９９１年）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの参照によって理解される。
【００４７】
任意の可変要素（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒ２など）が任意の構成または式（Ｉ）で２度以上存在する場合は、それぞれの存在におけるその定義は、他の全ての存在におけるその定義と無関係である。
【００４８】
本明細書で用いられる場合、「組成物」という用語は、特定の量で特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量での特定の成分の組合せから直接または間接に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
【００４９】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書で企図される。プロドラッグの検討は、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．  Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７年）第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７年）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓで与えられる。「プロドラッグ」という用語は、二環式ヘテロ環誘導体またはその化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を生成するために生体内で変換される化合物（例えば、薬前駆体）を意味する。変換は、種々の機構（例えば、代謝または化学過程によって）、例えば、血液中の加水分解によって起こり得る。プロドラッグの使用の検討は、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．  Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年で与えられる。
【００５０】
例えば、二環式ヘテロ環誘導体またはその化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、およびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基による酸基の水素原子の置換によって形成されるエステルを含み得る。
【００５１】
同様に、二環式ヘテロ環誘導体が、アルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−アリール、アリールアシルおよびα−アミノアシル、もしくはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、それぞれのα−アミノアシル基は、天然起源のＬ−アミノ酸から独立して選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール型のヒドロキシル基の除去から得られる基）などの基によるアルコール基の水素原子の置き換えによって形成され得る。
【００５２】
二環式ヘテロ環誘導体がアミン官能基を取り込む場合、プロドラッグは、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル［ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（ここで、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（ここで、Ｙ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（ここで、Ｙ４は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルもしくはピロリジン−１−イルである）である］などの基によるアミノ基の水素原子の置き換えによって、形成され得る。
【００５３】
本発明の１種または複数の化合物は、非溶媒和、ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒による溶媒和の形態で存在し得、本発明は溶媒和および非溶媒和の形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１個または複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合も含めて、様々な度合いのイオン結合および共有結合が含まれる。ある場合、例えば、１個または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に取り込まれる場合に、溶媒和物は単離可能である。「溶媒和物」は、溶液−相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが含まれる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００５４】
本発明の１種または複数の化合物は、溶媒和物に場合によって変換され得る。溶媒和物の調製は一般に公知である。したがって、例えば、Ｍ．  Ｃａｉｒａら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、９３巻（３号）、６０１〜６１１頁（２００４年）では、水からと同様に酢酸エチル中抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．  Ｃ．  ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈｏｕｒｓ．、５巻（１号）、論文１２（２００４年）；およびＡ．  Ｌ．  Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３〜６０４頁（２００１年）によって記載されている。通常の、非限定的な方法には、周囲温度より高い温度で所望量の所望の溶媒（有機もしくは水またはそれらの混合物）の所望量中に本発明化合物を溶解させ、結晶を形成させるために十分な速度でその溶液を冷却し、次いで、標準法により単離する段階が含まれる。例えば、Ｉ．Ｒ．分光法などの分析技術により、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在が示される。
【００５５】
二環式ヘテロ環誘導体は、本発明の範囲内にもある塩を形成し得る。特に断りのない限り、本明細書における二環式ヘテロ環誘導体への言及は、その塩への言及も含むことが意図される。本明細書で用いられる場合、「塩（複数可）」という用語は、無機酸および／または有機酸と形成される酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基と形成される塩基性塩を意味する。さらに、二環式ヘテロ環誘導体が塩基性部分（例えば、限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール）、および酸性部分（例えば、限定されないが、カルボン酸）の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書で用いられる場合の「塩（複数可）」という用語内に含まれる。一実施形態において、塩は薬学的に許容される（すなわち、非毒性、生理学的に許容される）塩である。別の実施形態において、塩は、薬学的に許容される塩以外である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、二環式ヘテロ環誘導体を等量などの量の酸または塩基と、例えば、塩が沈殿するような媒体中、または水性媒体中で反応させ、次いで、凍結乾燥により形成され得る。
【００５６】
例示的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、トルエンスルホン酸塩（トシラートとしても知られる）などが含まれる。さらに、塩基性薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に好適と一般に考えられている酸は、例えば、Ｐ．  Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ、（２００２年）Ｚｕｒｉｃｈ：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；  Ｓ．  Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７年）６６巻（１号）１〜１９頁；Ｐ．  Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６年）３３巻、２０１〜２１７頁；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６年）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋによって；およびオレンジブック（それらのウェブサイト上の食品医薬品局、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．  Ｃ．）において検討されている。これらの開示は、それらへの参照により本明細書に組み込まれる。
【００５７】
例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウムおよびマグネシウム塩など）、有機塩基（例えば、有機アミン）（ジシクロヘキシルアミン、コリン、ｔ−ブチルアミンなど）との塩、およびアミノ酸（アルギニン、リジンなど）との塩などが含まれる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、およびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物）などの薬剤で四級化され得る。
【００５８】
このような酸性塩および塩基性塩の全ては、本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であることが意図され、酸性塩および塩基性塩の全ては、本発明の目的のための対応する化合物の遊離形態と同等と考えられる。
【００５９】
本化合物の薬学的に許容されるエステルには、以下の基：（１）ヒドロキシル化合物のヒドロキシ基のエステル化で得られるカルボン酸エステル、ここで、エステルグループのカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分岐鎖のアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール［例えば、（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルコキシまたはアミノで場合によって置換された）フェニル］から選択される；（２）スルホン酸エステル、例えば、アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルおよび（５）モノ−、ジ−またはトリリン酸エステルが含まれる。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールもしくはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化され得る。
【００６０】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などによって、それらの物理化学的差に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適当な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒ酸クロリドなどのキラル補助基）との反応によって、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、そのジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）によって分離することができる。立体化学的に純粋な化合物は、キラル出発物質を用いることによって、または塩分割技術を用いることによっても調製され得る。また、二環式ヘテロ環誘導体の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、本発明の一部と考えられる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分離することもできる。
【００６１】
二環式ヘテロ環誘導体は、異なる互変異性型で存在し得ることもでき、このような全ての型は、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、本化合物のケト−エノールおよびイミン−エナミン型も本発明に含まれる。
【００６２】
本化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（その化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む）、例えば、［エナンチオマー型（これは、不斉炭素の不存在下でも存在し得る）、回転異性型、アトロプ異性体、およびジアステレオマー型を含む］様々な置換基上の不斉炭素により存在し得るものなどは、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）と同様に、本発明の範囲内と企図される。（例えば、二環式ヘテロ環誘導体が、二重結合または縮合環を取り込む場合、シス型およびトランス型の両方、ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、本化合物のケト−エノール型およびイミン−エナミン型も本発明に含まれる）。
【００６３】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよいかまたは、例えば、ラセミ体として、または他の全ての、もしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４勧告によって定義されたとおりのＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などという用語の使用は、本発明化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに同様に適用されることが意図される。
【００６４】
本発明は、１個または複数の原子が、天然に通常見いだされる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書で説明されるものと同一である本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌの同位体が含まれる。
【００６５】
本発明のある種の同位体標識二環式ヘテロ環誘導体（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイに有用である。一実施形態において、トリチウム標識した（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易性および検出能のために用いられる。別の実施形態において、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性（例えば、生体内での半減期増加または投与必要量減少）から得られるある種の治療上の利点を与える。一実施形態において、本発明の二環式ヘテロ環誘導体の１個または複数の水素原子は、重水素原子で置き換えられる。本発明の同位体標識二環式ヘテロ環誘導体は一般に、非同位体標識試薬を適当な同位体標識試薬に置き換えることによって、以下の本明細書におけるスキームおよび／または実施例で開示されたものと同様の手順に従うことによって調製され得る。
【００６６】
二環式ヘテロ環誘導体、ならびに二環式ヘテロ環誘導体の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形相は、本発明に含まれることが意図される。
【００６７】
以下の略語が以下に用いられ、以下の意味を有する：
Ａｃはアセチルであり、ＡｃＯＨは酢酸であり、ＢＩＮＡＰは［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスフィン）であり、ＢｏｃまたはＢＯＣは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ｔ−ブチル）であり、ＢｕＯＨはｎ−ブタノールであり、ｔ−ブチルは第三級ブチルであり、ｄｂａはジベンジリデンアセトンであり、ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンであり、ＤＣＥはジクロロエタンであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＥＭはダルベッコ変性イーグル培地であり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＤＳＣはＮ，Ｎ−ジスクシンイミジルカルボナート(N,N-disuccinimidyl carbonate)であり、ＥｔＭｇＢｒはエチルマグネシウムブロミドであり、Ｅｔはエチルであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンであり、ＪｏｈｎＰｈｏｓは２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルであり、ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー質量分析であり、ＭｅＭｇＢｒはメチルマグネシウムブロミドであり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＮａＯＥｔはナトリウムエトキシドであり、ＮＭＲは核磁気共鳴であり、Ｐｈはフェニルであり、Ｔｆはトリフラートまたはトリフルオロスルホニルであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、Ｔｉ（ＯＰｒ−ｉ）４はチタンテトライソプロポキシドであり、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり、ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸であり、Ｘ−Ｐｈｏｓは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルである。
【００６８】
式（Ｉ）の二環式ヘテロ環誘導体
本発明では、式（Ｉ）：
【００６９】
【化５】
2011528368.tif 000006
の二環式ヘテロ環誘導体ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび立体異性体が提供され、
式中、Ａ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、ｍおよびｎは、式（Ｉ）の化合物に対して上に定義されている。
【００７０】
一実施形態において、Ａはアルキレンである。
【００７１】
別の実施形態において、Ａは、−（アルキレン）ｔ−Ｏ−（アルキレン）ｔ−である。
【００７２】
別の実施形態において、Ａは、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ１２）−（アルキレン）ｔ−である。
【００７３】
さらに別の実施形態において、Ａは、−（アルキレン）ｔ−Ｓ−（アルキレン）ｔ−である。
【００７４】
一実施形態において、Ａは、−Ｏ−または−ＮＨ−である。
【００７５】
別の実施形態において、Ａは−Ｏ−である。
【００７６】
別の実施形態において、Ａは−Ｓ−である。
【００７７】
別の実施形態において、Ａは−Ｎ（Ｒ１２）−である。
【００７８】
さらに別の実施形態において、Ａは−ＮＨ−である。
【００７９】
別の実施形態において、Ａは−ＣＨ２−である。
【００８０】
一実施形態において、Ｇは結合である。
【００８１】
別の実施形態において、Ｇは結合以外である。
【００８２】
別の実施形態において、Ｇはアルキレンである。
【００８３】
さらに別の実施形態において、Ｇは−アルキレン−Ｏ−（アルキレン）ｔ−である。
【００８４】
別の実施形態において、Ｇは−アルキレン−Ｓ−（アルキレン）ｔ−である。
【００８５】
別の実施形態において、Ｇは−アルキレン−Ｎ（Ｒ７）−（アルキレン）ｔ−である。
【００８６】
さらに別の実施形態において、Ｇは−（アルキレン）ｔ−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）ｔ−である。
【００８７】
さらなる実施形態において、Ｇは−（アルキレン）ｔ−Ｓ（Ｏ）ｑ−（アルキレン）ｔ−である。
【００８８】
一実施形態において、Ｇは−アルキレン−Ｏ−である。
【００８９】
別の実施形態において、Ｇは−アルキレン−Ｓ−である。
【００９０】
別の実施形態において、Ｇは−アルキレン−Ｎ（Ｒ７）−である。
【００９１】
さらに別の実施形態において、Ｇは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００９２】
別の実施形態において、Ｇは−Ｓ（Ｏ）−である。
【００９３】
別の実施形態において、Ｇは−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００９４】
一実施形態において、Ｊは−Ｃ（Ｒ１１）−である。
【００９５】
別の実施形態において、Ｊは−Ｎ−である。
【００９６】
別の実施形態において、Ｊは、−ＣＨ−または−Ｎ−である。
【００９７】
さらに別の実施形態において、Ｊは−ＣＨ−である。
【００９８】
一実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｒ１１）−である。
【００９９】
別の実施形態において、Ｌは−Ｎ−である。
【０１００】
別の実施形態において、Ｌは、−ＣＨ−または−Ｎ−である。
【０１０１】
さらに別の実施形態において、Ｌは−ＣＨ−である。
【０１０２】
一実施形態において、Ｍは−Ｃ（Ｒ１１）−である。
【０１０３】
別の実施形態において、Ｍは、−Ｎ−である。
【０１０４】
別の実施形態において、Ｍは、−ＣＨ−または−Ｎ−である。
【０１０５】
さらに別の実施形態において、Ｍは、−ＣＨ−である。
【０１０６】
一実施形態において、Ｑは、結合である。
【０１０７】
別の実施形態において、Ｑは−Ｏ−である。
【０１０８】
別の実施形態において、Ｑは−Ｓ−である。
【０１０９】
さらに別の実施形態において、Ｑは−Ｎ（Ｒ７）−である。
【０１１０】
別の実施形態において、Ｑは−Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０１１１】
別の実施形態において、Ｑは−ＣＨ２−である。
【０１１２】
一実施形態において、Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキレンまたは−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１１３】
別の実施形態において、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１１４】
別の実施形態において、Ｗは結合である。
【０１１５】
別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１１６】
さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１１７】
別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【０１１８】
さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２  Ｎ（Ｒ１０）−である。
【０１１９】
さらなる実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）  Ｎ（Ｒ１０）−である。
【０１２０】
別の実施形態において、Ｗはアルキレンである。
【０１２１】
別の実施形態において、Ｗは−ＣＨ２−である。
【０１２２】
一実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−または−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−である。
【０１２３】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｏ）−である。
【０１２４】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。
【０１２５】
さらに別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−である。
【０１２６】
さらなる実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−である。
【０１２７】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−である。
【０１２８】
さらに別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｎ＝Ｎ−である。
【０１２９】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。
【０１３０】
さらに別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ７）２−  である。
【０１３１】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０１３２】
一実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０１３３】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｓ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０１３４】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｓ−Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０１３５】
さらに別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ７）２Ｓ（Ｏ）ｎ−である。
【０１３６】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ７）２Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１３７】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ７）２Ｓ（Ｏ）−である。
【０１３８】
さらなる実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ７）２Ｓ−である。
【０１３９】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｎ−である。
【０１４０】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０１４１】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１４２】
さらに別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０１４３】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ＝Ｎ−である。
【０１４４】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｎ＝Ｎ−である。
【０１４５】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｎ＝ＣＨ−である。
【０１４６】
さらに別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【０１４７】
別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【０１４８】
さらなる実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。
【０１４９】
一実施形態において、Ｚは−Ｎ−である。
【０１５０】
別の実施形態において、Ｚは−Ｃ（Ｒ７）−である。
【０１５１】
別の実施形態において、Ｚは−ＣＨ−である。
【０１５２】
一実施形態において、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールである。
【０１５３】
別の実施形態において、Ｒ１はアリールである。
【０１５４】
別の実施形態において、Ｒ１はヘテロアリールである。
【０１５５】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はシクロアルキルである。
【０１５６】
別の実施形態において、Ｒ１はヘテロシクロアルキルである。
【０１５７】
別の実施形態において、Ｒ１は、フェニルまたはピリジルである。
【０１５８】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はフェニルである。
【０１５９】
さらなる実施形態において、Ｒ１はピリジルである。
【０１６０】
一実施形態において、Ｒ２ａのそれぞれの存在は、Ｈである。
【０１６１】
別の実施形態において、Ｒ２ｂのそれぞれの存在は、Ｈである。
【０１６２】
一実施形態において、Ｒ４ａのそれぞれの存在は、Ｈである。
【０１６３】
別の実施形態において、Ｒ４ｂのそれぞれの存在は、Ｈである。
【０１６４】
一実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれの存在は、Ｈである。
【０１６５】
別の実施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂのそれぞれの存在は、Ｈである。
【０１６６】
別の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂのそれぞれの存在は、Ｈである。
【０１６７】
一実施形態において、Ｒ２ａ、  Ｒ２ｂ、Ｒ４ａまたはＲ４ｂの少なくともひとつの存在は、Ｈ以外である。
【０１６８】
一実施形態において、Ｒ３は、アリール、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはヘテロアリールである。
【０１６９】
別の実施形態において、Ｒ３はアルキルである。
【０１７０】
別の実施形態において、Ｒ３は直鎖アルキル基である。
【０１７１】
別の実施形態において、Ｒ３は分岐鎖アルキル基である。
【０１７２】
さらに別の実施形態において、Ｒ３はメチルである。
【０１７３】
別の実施形態において、Ｒ３はエチルである。
【０１７４】
別の実施形態において、Ｒ３は、ｔ−ブチルまたはイソプロピルである。
【０１７５】
別の実施形態において、Ｒ３はイソプロピルである。
【０１７６】
さらなる実施形態において、Ｒ３はｔ−ブチルである。
【０１７７】
別の実施形態において、Ｒ３はアルケニルである。
【０１７８】
別の実施形態において、Ｒ３はアルキニルである。
【０１７９】
一実施形態において、Ｒ３はハロアルキルである。
【０１８０】
別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＦ３である。
【０１８１】
別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ（ＣＦ３）２である。
【０１８２】
一実施形態において、Ｒ３はシクロアルキルである。
【０１８３】
別の実施形態において、Ｒ３はシクロアルキルであり、これは、最大４個の置換基（それぞれは、アルキルおよびハロから独立して選択される）で場合によって置換され得る。
【０１８４】
別の実施形態において、Ｒ３はシクロアルキルであり、これは、最大４個の置換基（それぞれは、メチルおよび−Ｆから独立して選択される）で場合によって置換され得る。
【０１８５】
さらに別の実施形態において、Ｒ３は、シクロプロピルまたはシクロブチルである。
【０１８６】
別の実施形態において、Ｒ３はシクロブチルである。
【０１８７】
別の実施形態において、Ｒ３はシクロプロピルである。
【０１８８】
別の実施形態において、Ｒ３はシクロペンチルである。
【０１８９】
別の実施形態において、Ｒ３はシクロヘキシルである。
【０１９０】
さらに別の実施形態において、Ｒ３はアリールである。
【０１９１】
別の実施形態において、Ｒ３はフェニルである。
【０１９２】
さらに別の実施形態において、Ｒ３はナフチルである。
【０１９３】
一実施形態において、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０１９４】
別の実施形態において、Ｒ３はピリミジニルである。
【０１９５】
別の実施形態において、Ｒ３は−アルキレン−アリールである。
【０１９６】
別の実施形態において、Ｒ３はベンジルである。
【０１９７】
さらに別の実施形態において、Ｒ３は−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリールである。
【０１９８】
さらに別の実施形態において、Ｒ３は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。
【０１９９】
一実施形態において、Ｒ３は、イソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、ここで、シクロプロピルまたはシクロブチル基は、最大４個の置換基（それぞれは、アルキルおよびハロから独立して選択される）で場合によって置換され得る。
【０２００】
一実施形態において、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｇは結合である。
【０２０１】
一実施形態において、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｇはアルキレンである。
【０２０２】
一実施形態において、Ｚは−Ｎ−であり、Ｇは、結合またはアルキレンである。
【０２０３】
一実施形態において、Ｚは−ＣＨ−であり、ＧおよびＱは、それぞれ結合である。
【０２０４】
一実施形態において、Ｑは結合であり、−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｎ−である。
【０２０５】
別の実施形態において、Ｑは−Ｏ−であり、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−である。
【０２０６】
別の実施形態において、Ｑは−Ｏ−であり、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ＝Ｎ−である。
【０２０７】
一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ３は、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである。
【０２０８】
別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、−ＣＦ３または−ＣＨ（ＣＦ３）２である。
【０２０９】
一実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ３は、アルキルまたはシクロアルキルである。
【０２１０】
別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ３はシクロアルキルである。
【０２１１】
別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ３は、シクロプロピルまたはシクロブチルである。
【０２１２】
さらに別の実施形態において、Ｗは−ＮＨ−であり、Ｒ３は、アリールまたはアルキルである。
【０２１３】
さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ３は、アルケニルまたはアルキニルである。
【０２１４】
別の実施形態において、Ｗは結合であり、Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリールまたはハロアルキルであり、ここで、アリール基は、非置換であるかまたは最大４個の置換基（これは、同じか異なっていることができ、アルキル、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＯ２またはハロアルキルから選択される）で場合によって置換され得る。
【０２１５】
一実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−である。
【０２１６】
別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり、Ｌは−ＣＨ−である。
【０２１７】
別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合である。
【０２１８】
さらに別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｇは結合であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；Ｚは−Ｎ−である。
【０２１９】
別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０２２０】
別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｇは結合であり；Ｚは−ＣＨ−である。
【０２２１】
さらに別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０２２２】
別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０２２３】
一実施形態において、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２２４】
別の実施形態において、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは、−Ｏ−または−ＮＨ−である。
【０２２５】
別の実施形態において、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；Ｒ３は、アルキルまたはシクロアルキルである。
【０２２６】
さらに別の実施形態において、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；Ｒ８は、アリールまたはヘテロアリールである。
【０２２７】
さらなる実施形態において、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；Ｒ３は、アルキルまたはシクロアルキルであり；Ｒ８は、アリールまたはヘテロアリールである。
【０２２８】
一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【０２２９】
別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ａは、−Ｏ−または−ＮＨ−である。
【０２３０】
別の実施形態において、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ａは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；Ｒ３は、アルキルまたはシクロアルキルである。
【０２３１】
さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ａは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；Ｒ８は、アリールまたはヘテロアリールである。
【０２３２】
さらなる実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ａは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；Ｒ３は、アルキルまたはシクロアルキルであり；Ｒ８は、アリールまたはヘテロアリールである。
【０２３３】
一実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２３４】
別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは、−Ｏ−または−ＮＨ−である。
【０２３５】
別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；Ｒ３は、アルキルまたはシクロアルキルである。
【０２３６】
さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；Ｒ８は、アリールまたはヘテロアリールである。
【０２３７】
さらなる実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；Ｒ３は、アルキルまたはシクロアルキルであり；Ｒ８は、アリールまたはヘテロアリールである。
【０２３８】
一実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ａは−Ｏ−または−ＮＨ−である。
【０２３９】
別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは−Ｏ−または−ＮＨ−である。
【０２４０】
さらに別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは−Ｏ−または−ＮＨであり；Ｒ３は、アルキルまたはシクロアルキルである。
【０２４１】
別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは−Ｏ−または−ＮＨ−であり；Ｒ８は、アリールまたはヘテロアリールである。
【０２４２】
さらなる実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは−Ｏ−または−ＮＨ−であり；Ｒ３は、アルキルまたはシクロアルキルであり；Ｒ８は、アリールまたはヘテロアリールである。
【０２４３】
一実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｎ−である。
【０２４４】
別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｎ−であり；Ａは−Ｏ−または−ＮＨ−である。
【０２４５】
別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｎ−であり；Ａは−Ｏ−または−ＮＨ−であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２４６】
さらに別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｎ−であり；Ａは−Ｏ−または−ＮＨ−であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｒ３は、アルキルまたはシクロアルキルである。
【０２４７】
別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｎ−であり；Ａは−Ｏ−または−ＮＨ−であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ３は、アルキルまたはシクロアルキルである。
【０２４８】
さらに別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｎ−であり；Ａは−Ｏ−または−ＮＨ−であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｒ１は、フェニルまたはピリジルであり；Ｒ３は、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピルまたはシクロブチルである。
【０２４９】
一実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｇは結合であり；Ｚは−ＣＨ−であり；Ａは−Ｏ−または−ＮＨ−である。
【０２５０】
別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｇは結合であり；Ｚは−ＣＨ−であり；Ａは−Ｏ−または−ＮＨ−である。
【０２５１】
さらに別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは−Ｏ−または−ＮＨ−であり；Ｇは結合であり；Ｚは−ＣＨ−であり；Ｒ３は、アルキルまたはシクロアルキルである。
【０２５２】
別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは−Ｏ−または−ＮＨ−であり；Ｇは結合であり；Ｚは−ＣＨ−であり；Ｒ８は、アリールまたはヘテロアリールである。
【０２５３】
さらなる実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは−Ｏ−または−ＮＨ−であり；Ｒ３は、アルキルまたはシクロアルキルであり；Ｇは結合であり；Ｚは−ＣＨ−であり；Ｒ８は、アリールまたはヘテロアリールである。
【０２５４】
一実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；Ｇは結合であり；Ｚは−ＣＨ−であり；−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｎ−である。
【０２５５】
別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｎ−であり；Ｇは結合であり；Ｚは−ＣＨ−であり；Ａは−Ｏ−または−ＮＨ−である。
【０２５６】
別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｎ−であり；Ａは−Ｏ−または−ＮＨ−であり；Ｇは結合であり；Ｚは−ＣＨ−であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２５７】
さらに別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｎ−であり；Ａは−Ｏ−または−ＮＨ−であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｇは結合であり；Ｚは−ＣＨ−であり；Ｒ３は、アルキルまたはシクロアルキルである。
【０２５８】
別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｎ−であり；Ａは−Ｏ−または−ＮＨ−であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり；Ｇは結合であり；Ｚは−ＣＨ−であり；Ｒ３は、アルキルまたはシクロアルキルである。
【０２５９】
さらに別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｎ−であり；Ａは−Ｏ−または−ＮＨであり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｒ１はフェニルまたはピリジルであり；Ｇは結合であり；Ｚは−ＣＨ−であり、Ｒ３は、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピルまたはシクロブチルである。
【０２６０】
一実施形態において、本発明では、式（Ｉ）（ここで、可変要素Ａ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、ｍおよびｎは、互いに独立して選択される）の化合物が提供される。
【０２６１】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は精製された形態である。
【０２６２】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
【０２６３】
【化６】
2011528368.tif 000007
（式中、
Ａは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ５）２−であり；
Ｗは、結合、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−または−Ｎ＝Ｎ−であり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、非置換であるかまたは最大３個の置換基（これは、同じか異なっていることができ、アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキルまたはヘテロアリールから選択される）で場合によって置換され得；
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリールまたはハロアルキルであり、ここで、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基は、非置換であるかまたは最大４個の置換基（これは、同じかまたは異なっていることができ、アルキル、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＯ２またはハロアルキルから選択される）で場合によって置換され得；
Ｒ５のそれぞれの存在は、Ｈ、アルキルまたはアリールであり、
Ｒ７のそれぞれの存在は、独立して、Ｈまたはアルキルである）
を有する。
【０２６４】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ａは、−Ｏ−または−ＮＨ−である。
【０２６５】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ａは−Ｏ−である。
【０２６６】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ａは−ＮＨ−である。
【０２６７】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２６８】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【０２６９】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２７０】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０２７１】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０２７２】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０２７３】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ１はアリールである。
【０２７４】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ１はヘテロアリールである。
【０２７５】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ１はフェニルである。
【０２７６】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ１はピリジルである。
【０２７７】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ３は、アルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである。
【０２７８】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ３はアルキルである。
【０２７９】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ３はシクロアルキルである。
【０２８０】
さらに別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ３はハロアルキルである。
【０２８１】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ３はフェニルである。
【０２８２】
さらに別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ３はベンジルである。
【０２８３】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、−Ｏ−または−ＮＨ−である。
【０２８４】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０２８５】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｒ１は、フェニルまたはピリジルである。
【０２８６】
さらに別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｒ１は、フェニルまたはピリジルであり；Ｒ３は、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである。
【０２８７】
さらに別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ａは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｒ１は、フェニルまたはピリジルであり；Ｒ３は、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである。
【０２８８】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ３は、アルケニルまたはアルキニルである。
【０２８９】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは結合であり、Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリールまたはハロアルキルであり、ここで、アリール基は、非置換であるかまたは最大４個の置換基（これは、同じかまたは異なっていることができ、アルキル、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＯ２またはハロアルキルから選択される）で場合によって置換され得る。
【０２９０】
一実施形態において、本発明では、式（Ｉａ）（式中、可変要素Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１およびＲ３は、互いに独立して選択される）の化合物が提供される。
【０２９１】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、精製された形態である。
【０２９２】
本発明の二環式ヘテロ環誘導体の非限定的な例には、以下：
【０２９３】
【化７】
2011528368.tif 000008
【０２９４】
【化８】
2011528368.tif 000009
【０２９５】
【化９】
2011528368.tif 000010
【０２９６】
【化１０】
2011528368.tif 000011
【０２９７】
【化１１】
2011528368.tif 000012
【０２９８】
【化１２】
2011528368.tif 000013
【０２９９】
【化１３】
2011528368.tif 000014
【０３００】
【化１４】
2011528368.tif 000015
【０３０１】
【化１５】
2011528368.tif 000016
【０３０２】
【化１６】
2011528368.tif 000017
【０３０３】
【化１７】
2011528368.tif 000018
の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグが含まれるが、これらには限定されない。
【０３０４】
二環式ヘテロ環誘導体を製造する方法
二環式ヘテロ環誘導体を製造するために有用な方法は、以下の実施例に示され、スキーム１〜８で一般化される。代わりの合成経路および類似の構造は、有機合成の当業者に明らかである。
【０３０５】
スキーム１は、式（Ｉ）（式中、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ＝ＣＨ−である）の化合物を製造するために有用な中間体である、式ｉｉｉの化合物を製造する方法を示す。
【０３０６】
スキーム１
【０３０７】
【化１８】
2011528368.tif 000019
式ｉの化合物を、水素化ナトリウムの存在下でＮ−Ｂｏｃ−４−アミノピペリジンとカップリングさせて、カップリング化合物ｉｉを得ることができる。次いで、化合物ｉｉを、塩酸の存在下で環化させて、式ｉｉｉの二環式化合物を得ることができる。
【０３０８】
スキーム２は、式（Ｉ）（式中、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２ＣＨ２−である）の化合物を製造するために有用な中間体である、式ｖｉの化合物を製造する方法を示す。
【０３０９】
スキーム２
【０３１０】
【化１９】
2011528368.tif 000020
式ｉｖの化合物を、水素化トリ−Ｏ−アセチルホウ素ナトリウムの存在下でＮ−Ｂｏｃ−４−アミノピペリジンとカップリングさせて、カップリング化合物ｖを得ることができる。次いで、化合物ｖを、水素化ナトリウムの存在下で環化させて、式ｖｉの二環式化合物を得ることができる。
【０３１１】
スキーム３は、式（Ｉ）（式中、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ＝Ｎ−である）の化合物を製造するために有用な中間体である、式ｖｉｉの化合物を製造する方法を示す。
【０３１２】
スキーム３
【０３１３】
【化２０】
2011528368.tif 000021
式ｖｉｉの化合物を、ジイソプロピルエチルアミンの存在下でＮ−Ｂｏｃ−４−ヒドラジノピペリジンと反応させて、式ｖｉｉの二環式化合物を得ることができる。
【０３１４】
スキーム４は、式（Ｉ）（式中、−Ｘ−Ｙ−は−ＮＨＣ（Ｏ）−である）の化合物を製造するために有用な中間体である、式ｘｉの化合物を製造する方法を示す。
【０３１５】
スキーム４
【０３１６】
【化２１】
2011528368.tif 000022
式ｉｘの化合物を、トリエチルアミンの存在下でＮ−Ｂｏｃ−４−アミノピペリジンとカップリングさせて、カップリング化合物ｘを得ることができる。次いで、化合物ｘを、塩化オキサリルの存在下で環化させて、式ｘｉの二環式化合物を得ることができる。
【０３１７】
スキーム５は、式（Ｉ）（式中、−Ｘ−Ｙ−は−Ｎ＝ＣＨ−である）の化合物を製造するために有用な中間体である、式ｘｉｉの化合物を製造する方法を示す。
【０３１８】
スキーム５
【０３１９】
【化２２】
2011528368.tif 000023
式ｉｘの化合物を、トリエチルアミンの存在下でＮ−Ｂｏｃ−４−アミノピペリジンとカップリングさせて、カップリング化合物ｘを得ることができる。次いで、化合物ｘを、オルトギ酸トリエチルおよびｐ−トルエンスルホン酸の存在下で環化させて、式xｉｉの二環式化合物を得ることができる。
【０３２０】
スキーム６は、式（Ｉ）（式中、−Ｘ−Ｙ−は−Ｎ＝Ｎ−である）の化合物を製造するために有用な中間体である、式xｉｉｉの化合物を製造する方法を示す。
【０３２１】
スキーム６
【０３２２】
【化２３】
2011528368.tif 000024
式ｉｘの化合物を、トリエチルアミンの存在下でＮ−Ｂｏｃ−４−アミノピペリジンとカップリングさせて、カップリング化合物ｘを得ることができる。次いで、化合物ｘを、亜硝酸ナトリウムおよび酢酸の存在下で環化させて、式ｘｉｉの二環式化合物を得ることができる。
【０３２３】
スキーム７は、式（Ｉ）（式中、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である）の化合物を製造するために有用な中間体である、式ｘｖｉの化合物を製造する方法を示す。
【０３２４】
スキーム７
【０３２５】
【化２４】
2011528368.tif 000025
式ｘｉｖの化合物を、Ｐｄ（ｄｂａ）２の存在下でＮ−Ｂｏｃ−４−アミノピペリジンとカップリングさせて、カップリング化合物ｘｖを得ることができる。次いで、化合物ｘｖを、炭酸カリウムおよびメタノールの存在下で環化させて、式ｘｖｉの二環式化合物を得ることができる。
【０３２６】
スキーム８は、式Ｒ１ＡＨの化合物を水素化ナトリウムの存在下で式ｉｉｉ、式ｖｉ、式ｖｉｉｉ、式ｘｉ、式ｘｉｉ、式ｘｉｉｉまたは式ｘｖｉの化合物と反応させることによって、式（Ｉ）（ここで、ＱおよびＧは、それぞれ結合である）の化合物を製造するための一般的スキームを示す。
【０３２７】
スキーム８
【０３２８】
【化２５】
2011528368.tif 000026
式中、Ａ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、ｍおよびｎは、式（Ｉ）の化合物について上に定義されている。
【０３２９】
式Ｒ１ＡＨの化合物を、水素化ナトリウムの存在下で式ｉｉｉ、式ｖｉ、式ｖｉｉｉ、式ｘｉ、式ｘｉｉ、式ｘｉｉｉまたは式ｘｖｉの化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０３３０】
上記スキーム１〜８に示した出発物質および試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）およびＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  Ｃｏ．（Ｆａｉｒ  Ｌａｗｎ、ＮＪ）などの商業的供給元から入手できるか、または有機合成の当業者に周知の方法を用いて調製することができる。当業者は、本発明の二環式ヘテロ環誘導体の合成には、ある種の官能基の保護（すなわち、特定の反応条件との化学的適合の目的のための誘導体化）の必要性が要求され得ることを理解する。二環式ヘテロ環誘導体の種々の官能基のための好適な保護基およびそれらの導入および除去のための方法は、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、（１９９９年）に見いだすことができる。
【実施例】
【０３３１】
以下の実施例は、本発明の化合物の具体的例を例証するものであり、その開示の範囲を限定すると解釈されるべきではない。本発明の範囲内の代わりの機構経路および類似の構造は、当業者に明らかであり得る。
【０３３２】
一般方法
市販されている溶媒、試薬、および中間体は、受け入れたままで用いた。市販されていない試薬および中間体は、以下に記載した方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｇｅｍｉｎｉ  ＡＳ−４００（４００ＭＨｚ）で得て、プロトン数、多重性、および結合定数（括弧内にヘルツ単位で示す）とともに、Ｍｅ４Ｓｉからのｐｐｍダウンフィールド（ｄｏｗｎ  ｆｉｅｌｄ）として報告する。ＬＣ／ＭＳデータを提示する場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ内径；勾配流：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ、９分−停止を用いて行った。保持時間および観察された親イオンを示す。
【０３３３】
（実施例１）
化合物１の調製
【０３３４】
【化２６】
2011528368.tif 000027
ステップ１−化合物１Ｂの合成
ナトリウムメトキシド（３２．４ｇ、５９９．３１ｍｍｏｌ）のメタノール（約３００ｍＬ）冷懸濁液に、５℃でホルムアミジン塩酸塩（１０．０５ｇ、１２４．８６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１０分間撹拌させた。ジエチルアリルマロネート（１Ａ、２５ｇ、１２４．８５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を室温で約１５時間撹拌させた。反応混合物を真空で濃縮し、得られた固体残渣を氷冷水（約１００ｍＬ）に溶解させ、２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝７に酸性化した。得られた白色沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物１Ｂ（１３．５２ｇ、７１．１９％）を得た。
【０３３５】
ステップ２−化合物１Ｃの合成
化合物１Ｂ（１３．５ｇ、８８．７３ｍｍｏｌ）、ジエチルアニリン（１５．９ｇ、１０６．４８ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（４０．４２ｇ、１７７．４６ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（７４．０ｇ、４８２．６８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（約２６０ｍＬ）に溶解させ、得られた反応物を加熱還流させ、この温度で約１５時間撹拌させた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、破砕氷上に注ぎ、重炭酸ナトリウム、ブラインおよび水でそれぞれ洗浄し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製の残渣を得、これをシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ）を用いて精製して、化合物１Ｃ（９．７３ｇ、５７．９５％）を得た。
【０３３６】
ステップ３−化合物１Ｄの合成
化合物１Ｃ（９．７３ｇ、５１．４７ｍｍｏｌ）をアセトン：水の混合物（１：１、２９０ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液にオスミウム酸カリウム二水和物（０．６４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を約５分間撹拌させ、次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（４４ｇ、２０５．３７ｍｍｏｌ）を１時間かけて４回に分けて加え、その時間の間、反応物の温度は４０℃を超えなかった。得られた懸濁液を１時間撹拌し、その間に反応物は室温に下がった。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、アセトンを除去した。得られた水溶液をジクロロメタン（２×）で抽出し、合わせた有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物１Ｄ（８．１６ｇ、８３．０１％）を得た。
【０３３７】
ステップ４−化合物１Ｅの合成
化合物１Ｄ（５．１２ｇ、２６．８０ｍｍｏｌ）をエタノール（１３０ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液に塩化アンモニウム（０．２９ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を加熱還流させ、この温度で約１５時間撹拌させた。反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに再溶解させ、濾過し、真空で濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％アセトン−８０％ヘキサン）を用いて精製して、化合物１Ｅ（５．６ｇ、７８．７６％）を得た。
【０３３８】
ステップ５−化合物１Ｆの合成
化合物１Ｅ（２．５ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）をエタノール（約９０ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液に４−アミノ−１−ｂｏｃピペリジン（１．７８ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（６．５ｍＬ）を加えた。得られた反応物を加熱還流させ、この温度で約１５時間撹拌させた。反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空で濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％アセトン−８０％ヘキサン）で精製して、化合物１Ｆ（２．３７ｇ、５９．２５％）を得た。
【０３３９】
ステップ６−化合物１Ｇの合成
化合物１Ｆ（２．５９ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液に１Ｎ塩酸（１０ｍＬ、水溶液）を加えた。得られた反応物を室温で約７２時間撹拌させ、次いで、反応混合物を真空で濃縮して、化合物１Ｇをその塩酸塩として得た（１．５８ｇ、９５．７％）。
【０３４０】
ステップ７−化合物１Ｈの合成
化合物１ＧのＨＣｌ塩（１．５８ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７．３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５分間撹拌させた。次いで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３９ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を室温で１時間撹拌させた。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％アセトン−８０％ヘキサン）を用いて精製して、化合物１Ｈ（１．４１ｇ、７５．８９％）を得た。
【０３４１】
ステップ８−化合物Ｉの合成
化合物１Ｈ（０．２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、および２−メチル−３−ヒドロキシピリジン（０．０７ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中ＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波装置で高設定を用いて、１８０℃でマイクロ波条件下１時間反応させた。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（２２％アセトン−７８％ヘキサン）を用いて精製して、化合物１（０．１２ｇ、４９．４％）を得た。
【０３４２】
（実施例２）
化合物２５の調製
以下に記載したとおり、２つの別個の方法（方法Ａおよび方法Ｂ）を用いて、化合物２５を調製した。
【０３４３】
方法Ａ
【０３４４】
【化２７】
2011528368.tif 000028
水素化ナトリウム（０．０９ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）撹拌溶液に、密封管中４−アミノ−３−クロロベンゾニトリル（２Ａ、０．０６８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９ｍＬ）溶液を加え、約４５分間撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、それに化合物１Ｈ（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を８４℃で終夜還流させた。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（５０％酢酸エチル−５０％ヘキサン）を用いて精製して、化合物２５（０．０９５ｇ、４７．０４％）を得た。
【０３４５】
方法Ｂ
【０３４６】
【化２８】
2011528368.tif 000029
化合物１Ｈ（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−クロロアニリン（０．０２３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．００３ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（０．０１ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびナトリウム第三級ブトキシド（０．０２３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を密封管中トルエン（８ｍＬ）に溶解させ、１２０℃で２４時間還流させた。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（３０％アセトン−７０％ヘキサン）、続いて第２の分取ＴＬＣ操作（３％ＭｅＯＨ−９７％ＤＣＭを用いる）を用いて精製して、化合物２５（０．０２３ｇ、３４．２１％）を得た。
【０３４７】
（実施例３）
化合物２４の調製
【０３４８】
【化２９】
2011528368.tif 000030
ステップ１−化合物３Ａの合成
化合物２５（０．０９４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液にトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加え、得られた反応物を室温で約３０分間撹拌させた。反応混合物を真空で濃縮して、化合物３Ａ（０．０７４ｇ、１００％）を得、これをさらに精製することなく用いた。
【０３４９】
ステップ２−化合物２４の合成
化合物３Ａ（０．００７ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．００８ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を約５分間撹拌させた。得られた混合物に、クロロギ酸イソプロピル（トルエン中１Ｍ溶液、０．０２ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を約２時間撹拌させた。次いで、反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製の残渣を得、これを分取薄層クロマトグラフィー（３０％アセトン−７０％ヘキサン）を用いて精製して、化合物２４（０．００７５ｇ、８６．２１％）を得た。
【０３５０】
（実施例４）
化合物７１の調製
【０３５１】
【化３０】
2011528368.tif 000031
ステップ１−化合物４Ｃの合成
【０３５２】
【化３１】
2011528368.tif 000032
エーテル（８０ｍＬ）中化合物４Ａ（１．９８ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびチタンイソプロポキシド（１．７ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチルマグネシウムブロミド（１７．６６ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）のエーテル（６０ｍＬ）溶液を室温で（室温を維持するために氷浴を用いた）１時間かけてゆっくりと加え、さらに１５分間撹拌を続けた。この混合物を冷却した１０％硫酸水溶液（２５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、生成物をエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、当初の容量の約２５％に真空で濃縮して、溶液中化合物４Ｂを得、これをアセトニトリル（８０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液にＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナート（１２．８ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を１０分間撹拌させ、次いで、トリエチルアミン（１０．５ｍＬ、７４．８８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を窒素雰囲気下室温で約１５分間撹拌させた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物４Ｃ（０．６ｇ、１２％）を得た。
【０３５３】
ステップ２−化合物７１の合成
化合物３Ａ（０．０２２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を約５分間撹拌させた。次いで、化合物４Ｃ（０．０２７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で約２時間撹拌させた。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、次いで、ジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製の残渣を得、これを第１の分取薄層クロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ（７Ｎ  ＮＨ３を含む）−９８％ＤＣＭ）、続いて第２の分取薄層クロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ（７Ｎ  ＮＨ３を含む）−９６％ＤＣＭ）を用いて精製して、化合物７１（０．０２２ｇ、７７．８８％）を得た。
【０３５４】
（実施例５）
化合物７４の調製
ステップ１−化合物５Ｂの合成
【０３５５】
【化３２】
2011528368.tif 000033
実施例４、ステップ１に記載した方法を用い、化合物４Ｂを化合物５Ａに置き換えて、化合物５Ｂを調製した（０．５ｇ、８％）。
【０３５６】
ステップ２−化合物７４の合成
【０３５７】
【化３３】
2011528368.tif 000034
化合物３Ａ（０．０２２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を約５分間撹拌させた。化合物５Ｂ（０．０２８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で約２時間撹拌させた。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、次いで、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製の残渣を得、これを分取薄層クロマトグラフィー（３０％アセトン−７０％ヘキサン）を用いて精製して、化合物７４（０．０２７ｇ、９３％）を得た。
【０３５８】
（実施例６）
化合物７３の調製
【０３５９】
【化３４】
2011528368.tif 000035
シクロブタノール（６Ａ、０．０２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液にＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナート（０．０８３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を１０分間撹拌させ、次いで、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を室温で約１５時間撹拌させた。次いで、アミン塩酸塩（０．０３２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌させた。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製の残渣を得、これを分取薄層クロマトグラフィー（移動相として５０％酢酸エチル−５０％ヘキサン、次いで３％ＭｅＯＨ−９７％ＤＣＭ、次いで３％ＭｅＯＨ（７Ｎ  ＮＨ３を含む）−９７％ＤＣＭを用いる）を用いて３回精製して、化合物７３（０．０１ｇ、２４．２％）を得た。
【０３６０】
（実施例７）
化合物７５の調製
【０３６１】
【化３５】
2011528368.tif 000036
化合物７Ａ（０．０１７ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．０１１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液にトリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を１時間撹拌させた。次いで、反応混合物を、化合物３Ａ（０．０１ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に加え、得られた反応物を室温で９０分間撹拌させた。次いで、反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製の残渣を得、これを分取薄層クロマトグラフィー（２０％アセトン−８０％ヘキサン）を用いて精製して、化合物７５（０．０１１ｇ、７７．７％）を得た。
【０３６２】
（実施例８）
化合物８０の調製
【０３６３】
【化３６】
2011528368.tif 000037
化合物３Ａ（０．０１２ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）撹拌溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン−（２．０２ｍＬ、０．１０２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応物を約５分間撹拌させた。次いで、２−クロロ−５−フルオロピリミジン（８Ａ、０．００５ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を室温で４日間撹拌させた。この混合物を真空で濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（３０％アセトン−７０％ヘキサン）を用いて精製して、化合物８０（０．００２１ｇ、１４％）を得た。
【０３６４】
（実施例９）
化合物７の調製
【０３６５】
【化３７】
2011528368.tif 000038
化合物９Ａ（０．０２５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、実施例３に記載した方法を用いて化合物１からＢｏｃ基を除去することによって作製した）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０１６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、続いてシクロプロピルスルホニルクロリド（０．０１７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌させ、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製の残渣を得、これを、分取ＴＬＣ（５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製して、化合物７（１７．０ｍｇ、５０％）を得た。
【０３６６】
（実施例１０）
化合物１３の調製
【０３６７】
【化３８】
2011528368.tif 000039
ステップ１−化合物１０Ｂの合成
化合物１０Ａ（０．２０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）に、４−アミノ−Ｂｏｃ−ピペリジン（０．１８３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のブタノール（１０ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（２．０ｍＬ）を加え、得られた反応物を加熱還流させ、この温度で２４時間撹拌させた。反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空で濃縮して、粗製の残渣を得、これを、分取ＴＬＣ（（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（５〜１０％））を用いる）を用いて精製して、化合物１０Ｂ（１９０ｍｇ、４７％）を得た。
【０３６８】
ステップ２−化合物１０Ｃの合成
テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）中、化合物１０Ｂ（０．１７６ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でホスゲンのトルエン溶液（トルエン中２Ｍ溶液０．４ｍＬ）を滴下した。得られた反応物を室温で約１５時間撹拌させ、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製の残渣を得、これを、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、９２：８）を用いて精製して、化合物１０Ｃ（８３．０ｍｇ、４３％）を得た。
【０３６９】
ステップ３−化合物１３の合成
ジオキサン（３．０ｍＬ）中、化合物１０Ｃ（０．０３３ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、２−Ｆ−４−スルホニルメチルアニリン（３０ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６５ｍｇ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１０．５ｍｇ）およびＮａＢｕＯｔ（１９．６ｍｇ）の混合物を密封管中１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残渣を、分取ＴＬＣ（５％メタノール／ジクロロメタン）を用いて精製して、化合物１３（６．５ｍｇ、１４％）を得た。
【０３７０】
（実施例１１）
化合物３の調製
【０３７１】
【化３９】
2011528368.tif 000040
ステップ１−化合物１１Ｂの合成
金属ナトリウム（２．３８ｇ、２．１２当量）のＭｅＯＨ（４５ｍＬ）溶液に、ホルムアミジンＨＣｌ（４．１ｇ、１．０２当量）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌させた。次いで、反応混合物にトリエチル１，１，２−エタントリカルボキシレート（１１Ａ、１１ｍＬ）をゆっくりと加え、撹拌を窒素雰囲気下室温でさらに１９時間続けた。反応混合物を真空で濃縮し、白色固体残渣を得て、これを氷冷水（１００ｍＬ）に溶解させ、次いで、２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ１から２に酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、収集した固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物１１Ｂをオフホワイトの固体として得た（８．１ｇ、９０％）。
【０３７２】
ステップ２−化合物１１Ｃの合成
化合物１１Ｂ（５．０ｇ）のＤＣＥ（８０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（８ｍＬ、１．７当量）、続いてＰＯＣｌ３（９．１ｍＬ、３．６当量）をゆっくりと加えた。得られた反応物を窒素雰囲気下室温で１時間撹拌させ、その後、反応混合物を加熱還流させ、この温度で６時間撹拌させた。反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空で濃縮して、茶色油を得た。この茶色油に氷水を加え、得られた溶液を１０Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨ６〜７に塩基性化した。次いで、この塩基性溶液を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、茶色の油状残渣を得、これを、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）を用いて精製して、化合物１１Ｃを無色油として得た（３．４ｇ、５６％）。
【０３７３】
ステップ３−化合物１１Ｄの合成
化合物１１Ｃ（４００ｍｇ）および３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（１９８ｍｇ、１当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、この温度で１時間撹拌させた。次いで、Ｋ２ＣＯ３（２５０ｍｇ、１当量）を加え、得られた反応物を室温に徐々に加温し、室温で約１５時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、粗製の茶色固体を得、これを、分取薄層クロマトグラフィー（３０％アセトン／ヘキサン類）を用いて精製して、化合物１１Ｄを無色油として得た（５９０ｍｇ、１００％）。
【０３７４】
ステップ４−化合物１１Ｅの合成
化合物１１Ｄ（１００ｍｇ）、４−アミノ−１Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（８５ｍｇ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（８９μｌ、１．５当量）およびＤＭＡＰ（０．１当量）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、得られた反応物を窒素雰囲気下１１０℃に加熱し、この温度で５日間撹拌させた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮して、粗製の茶色油を得た。この粗製の油を、分取薄層クロマトグラフィー（３０％アセトン／ヘキサン類）を用いて精製して、化合物１１Ｅを茶色油として得た（９０ｍｇ、５７％）。
【０３７５】
ステップ５−化合物３の合成
化合物１７（１２ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（３．６ｍｇ、１当量）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、得られた反応物を室温で３時間撹拌させた。反応混合物を真空で濃縮して、粗製の黄色のフィルムを残させ、分取薄層クロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製して、化合物３を無色フィルムとして得た（５．７ｍｇ、５１％）。
【０３７６】
（実施例１２）
化合物１０の調製
【０３７７】
【化４０】
2011528368.tif 000041
ステップ１−化合物１２Ｂの合成
ｔ−ブチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（１２Ａ、２．０ｇ）および無水ヒドラジン（３３０．８μｌ、１．０５当量）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を６５℃で加熱し、この温度で２０分間撹拌させた。次いで、ＮａＣＮＢＨ３（６３０ｍｇ、３当量）、続いて酢酸（３００μＬ）を加えた。得られた反応物を窒素雰囲気下６０℃で１７時間撹拌させ、この時間後に、反応混合物を真空で濃縮して、粗製の黄色固体を得た。この粗製の固体を水および酢酸エチル間に分配し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物１２Ｂを黄色油として得た（１．５８ｇ、７３％）。
【０３７８】
ステップ２−化合物１２Ｄの合成
４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−カルバルデヒド（１２Ｃ、５００ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液に、ＤＩＰＥＡ（６４０μｌ、１．３当量）、続いて化合物１２Ｂ（７３０ｍｇ、１．２当量）を加えた。得られた反応物を室温で１．５時間撹拌させ、次いで、真空で濃縮して、茶色油を得、これを水および酢酸エチル間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製の茶色泡状物を得、これを、分取薄層クロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製して、化合物１２Ｄを黄色固体として得た（３２０ｍｇ、３３％）。
【０３７９】
ステップ３−化合物１０の合成
実施例２、方法Ｂに記載した方法に従って、化合物１２Ｄを２−フルオロ−４−スルホニルメチルアニリンと反応させることによって、化合物１０を調製した。
【０３８０】
（実施例１３）
化合物８１の調製
【０３８１】
【化４１】
2011528368.tif 000042
ステップ１−化合物１３Ａの合成
４，６−ジクロロ−５−ピリミジンカルバルデヒド（１２Ｃ、２．２ｇ）のエーテル（３ｍＬ）溶液をＭｅＭｇＢｒ（エーテル溶液中３．０Ｍ、５．４ｍＬ）に滴下した。得られた反応物を窒素下室温で３時間撹拌させ、次いで、濾過し、収集した黄色固体を１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液をエーテル（３×）で抽出し、合わせた有機物をＮａＨＳＯ３、次いで、水およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、白色固体残渣（１．５６５ｇ、６５％）を得て、これをＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液に、ＭｎＯ２（１５．５ｇ、２２当量）を加え、得られた反応物を室温で２０時間撹拌させ、次いで、セライトのショートパッドを通して濾過した。黄色の濾液を真空で濃縮して、化合物１３Ａを黄色固体として得た（８６０ｍｇ、５５％）。
【０３８２】
ステップ２−化合物１３Ｂの合成
化合物１３Ａ（８６０ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液にＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、１．４当量）、続いて化合物１２Ｂ（１．３６ｇ、１．４当量）を加えた。得られた反応物を窒素雰囲気下室温で２．５時間撹拌させ、次いで、反応混合物を６０℃で加熱し、この温度でさらに１９時間撹拌させた。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮して、茶色の油状残渣を得、これを、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物１３Ｂ（１９２ｍｇ、１２％）を得た。
【０３８３】
ステップ３−化合物８１の合成
実施例２、方法Ｂに記載した方法を用い、化合物１３Ｂを２−フルオロ−４−スルホニルメチルアニリンと反応させることによって、化合物８１を調製した。
【０３８４】
（実施例１４）
化合物４の調製
【０３８５】
【化４２】
2011528368.tif 000043
ステップ１−化合物１４Ａの合成
化合物１０Ｂ（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリエチル（１０ｍＬ）溶液に、ＴｓＯＨの少量の結晶を加え、得られた反応物を１２０℃に加熱し、この温度で１６時間撹拌させた。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）を用いて精製して、化合物１４Ａを白色固体として得た（０．８ｇ、７７％）。
【０３８６】
ステップ３−化合物４の合成
化合物１４Ａ（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、続いて３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（２３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を１４０℃に加熱し、この温度で６時間撹拌させた。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製して、化合物４（５４ｍｇ、７３％）を得た。
【０３８７】
（実施例１５）
化合物５の調製
【０３８８】
【化４３】
2011528368.tif 000044
化合物１４Ａ（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリン（７４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、続いて、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＪｏｈｎＰｈｏｓ（１０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔ−Ｂｕ（４８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を１１０℃に加熱し、この温度で１６時間撹拌させた。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製して、化合物５（２５ｍｇ、１５％）を得た。
【０３８９】
（実施例１６）
化合物１１の調製
【０３９０】
【化４４】
2011528368.tif 000045
ステップＡ−化合物１７Ｂの合成
２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１７Ａ、１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、シクロプロパンスルフィン酸、ナトリウム塩（０．６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼン錯体（１０６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０４５ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を１２０℃に加熱し、この温度で１６時間撹拌させた。反応混合物を室温に冷却し、次いで、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、合わせたＥｔＯＡｃをＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）を用いて精製して、化合物１７Ｂを黄褐色固体として得た（０．９ｇ、９９％）。
【０３９１】
ステップ２−化合物１１の合成
実施例１５に記載した方法を用い、化合物１７Ｂを２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンに置き換えて、化合物１１を調製した。
【０３９２】
（実施例１７）
化合物１２の調製
【０３９３】
【化４５】
2011528368.tif 000046
最初に実施例３のステップ１に記載した方法を用い、化合物１１からＢｏｃ基を除去することによって、化合物１１から化合物１２を合成した。次いで、実施例９に記載した方法を用い、脱保護した生成物を塩化シクロプロピルスルホニルと反応させて、化合物１２を得た。
【０３９４】
（実施例１８）
化合物２９の調製
【０３９５】
【化４６】
2011528368.tif 000047
最初に実施例３のステップ１に記載した方法を用い、化合物２１からＢｏｃ基を除去することによって、化合物２１から化合物２９を合成した。次いで、実施例９に記載した方法を用い、脱保護した生成物を塩化シクロプロピルスルホニルと反応させて、化合物２９を得た。
【０３９６】
（実施例１９）
化合物１７の調製
【０３９７】
【化４７】
2011528368.tif 000048
最初に実施例１４のステップ１および２に記載した方法を用い、ｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを４−アミノ−１−ベンジルピペリジンに置き換えることによって、化合物１７を調製した。次いで、実施例１５に記載した方法に従い、この反応の生成物を２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンと反応させて、化合物１７を得た。
【０３９８】
（実施例２０）
ｃＡＭＰアッセイ
ＧＰＲ１１９を活性化させ、ｃＡＭＰ濃度の増加を促進させる本発明の具体的な化合物の能力は、ＬＡＮＣＥ（商標）ｃＡＭＰキット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて決定した。ヒトＧＰＲ１１９を発現するＨＥＫ２９３細胞を、１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌ  Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、および０．５ｍｇ／ｍｌジェネチシンを含むＤＭＥＭ中３７℃／５％ＣＯ２において培養フラスコ中で維持した。媒体をＯｐｔｉｍｅｍに変え、細胞を終夜３７℃／５％ＣＯ２においてインキュベートした。次いで、Ｏｐｔｉｍｅｍを吸引し、室温のハンクス平衡食塩水（Ｈａｎｋ’ｓ  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｉｎｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（ＨＢＳＳ）を用いてフラスコから細胞を取り出した。遠心分離（１３００ｒｐｍ、７分、室温）を用いて細胞をペレット化し、次いで、２．５×１０６個細胞／ｍＬで刺激用緩衝液（ＨＢＳＳ、０．１％ＢＳＡ、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１５μＭ  ＲＯ−２０）中に懸濁させた。次いで、この細胞懸濁液にＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７−抗ｃＡＭＰ抗体（１：１００）を添加し、３０分間インキュベートした。次いで、２％ＤＭＳＯを含む刺激用緩衝液中の代表的な二環式ヘテロ環誘導体（２×濃度で６μｌ）を白色の３８４ウェルマトリックスプレートに添加した。細胞懸濁液混合物（６μｌ）をそれぞれのウェルに加え、二環式ヘテロ環誘導体と一緒に３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ標準曲線もキットプロトコルに従ってそれぞれのアッセイにおいて作成した。刺激用緩衝液（６μｌ）中ｃＡＭＰの標準濃度を白色３８４ウェルプレートに加えた。その後、６μｌの１：１００抗−ｃＡＭＰ抗体をそれぞれのウェルに添加した。３０分のインキュベーション期間後に、１２μｌの検出混合物（キット中に含まれる）を全てのウェルに添加し、室温で２〜３時間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ装置を用いてプレート上で蛍光を検出した。それぞれのウェル中のｃＡＭＰの濃度は、ｃＡＭＰ標準曲線からの外挿によって決定する。
【０３９９】
このアッセイを用いて、本発明の種々の具体的な二環式ヘテロ環誘導体のＥＣ５０値を計算し、約１０ｎＭから約３．６μＭの範囲である。
【０４００】
（実施例２１）
経口的ブドウ糖負荷試験における本発明の化合物の効果
雄Ｃ５７Ｂｌ／６ＮＣｒｌマウス（６〜８週齢）を一晩絶食させ、ビヒクル（２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）または本発明の代表化合物（３、１０または３０ｍｇ／ｋｇで）を経口接触により無作為に投与した（ｎ＝８匹マウス／群）。投与後３０分にブドウ糖を動物に投与した（３ｇ／ｋｇ経口）。血糖値を、試験化合物およびブドウ糖の投与前、およびブドウ糖投与２０分後に携帯型血糖計（Ａｓｃｅｎｓｉａ  Ｅｌｉｔｅ、Ｂａｙｅｒ）を用いて測定した。
【０４０１】
このプロトコルを用いて、本発明の種々の二環式ヘテロ環誘導体の効果を測定し、本発明の二環式ヘテロ環誘導体が、ブドウ糖の攻撃後の血糖値を低下させることに有効であることを示す。
【０４０２】
（実施例２２）
糖尿病の動物モデルにおける本発明の化合物の効果
４週齢雄Ｃ５７Ｂｌ／６ＮＣｒｌマウスを用いて、前述のとおりの２型糖尿病の非遺伝的モデルを作製することができる（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ４７巻（６号）：６６３〜６６８頁、１９９８年）。簡単には、高脂肪給餌（脂肪としてｋｃａｌの６０％）することによってマウスをインスリン抵抗性にさせ、次いで、低用量のストレプトゾトシン（１００ｍｇ／ｋｇ腹腔内）を用いて高血糖を誘発させる。ストレプトゾトシン投与後８週目に、糖尿病マウスを以下の処置を受ける４群（ｎ＝１３匹／群）の１つに配置する：ビヒクル（２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン経口）、本発明の例示的化合物（３０ｍｇ／ｋｇ経口）、グリピジド（２０ｍｇ／ｋｇ経口）またはエキセンジン−４（１０μｇ／ｋｇ腹腔内）。連続１３日間、マウスに１日１回投与し、例えば、携帯型血糖計を用いて血糖値を毎日測定し、糖尿病動物の血糖値に対する試験化合物の効果を決定する。
【０４０３】
二環式ヘテロ環誘導体の使用
二環式ヘテロ環誘導体は、患者における病状を治療または予防するためにヒトおよび獣医薬に有用である。本発明によれば、二環式ヘテロ環誘導体は、病状の治療または予防を必要としている患者に投与することができる。
【０４０４】
肥満症および肥満症関連障害の治療
二環式ヘテロ環誘導体は、肥満症または肥満症関連障害を治療するために有用であることもできる。
【０４０５】
したがって、一実施形態において、本発明では、患者の肥満症または肥満症関連障害を治療する方法であって、有効量の１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを該患者に投与する段階を含む方法が提供される。
【０４０６】
糖尿病の治療
二環式ヘテロ環誘導体は、患者における糖尿病を治療するために有用である。したがって、一実施形態において、本発明では、患者における糖尿病を治療する方法であって、有効量の１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を該患者に投与する段階を含む方法が提供される。
【０４０７】
二環式ヘテロ環誘導体を用いて治療可能または予防可能な糖尿病の例には、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）、ＩＩ型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病）、妊娠性糖尿病、自己免疫性糖尿病、異常インスリン症、突発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人における潜在自己免疫性糖尿病、早期発症２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症異型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発症の成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、膵疾患による糖尿病、他の内分泌腺疾患関連糖尿病（クッシング症候群、先端巨大症、クロム親和性細胞腫、グルカゴノーマ、原発性アルドステロン症またはソマトスタチノーマなど）、Ａ型インスリン抵抗性症候群、Ｂ型インスリン抵抗性症候群、脂肪萎縮性糖尿病、β細胞毒誘発糖尿病、薬物療法誘発糖尿病（抗精神病薬誘発糖尿病など）が含まれるが、これらに限定されない。
【０４０８】
一実施形態において、糖尿病はＩ型糖尿病である。
【０４０９】
別の実施形態において、糖尿病はＩＩ型糖尿病である。
【０４１０】
糖尿病合併症の治療
二環式ヘテロ環誘導体は、患者における糖尿病合併症を治療するためにも有効である。したがって、一実施形態において、本発明では、患者における糖尿病合併症を治療する方法であって、有効量の１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を該患者に投与する段階を含む方法が提供される。
【０４１１】
二環式ヘテロ環誘導体を用いて治療可能または予防可能な糖尿病合併症の例には、糖尿病白内障、緑内障、網膜症、神経障害（ａｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）（糖尿病性神経障害、多発性神経障害、単発神経障害、自律神経障害、ミクロアルブミン尿症および進行性糖尿病性神経障害など）、腎症、足の壊疽、免疫複合体血管炎、全身性エリテマトーデス（ｌｕｐｓｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ）（ＳＬＥ）、アテローム硬化性冠動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、足の潰瘍、関節問題、皮膚または粘膜合併症（感染、皮膚（ｓｈｉｎ）斑点、カンジダ感染または糖尿病性リポイド類壊死など）、高脂質血症、白内障、高血圧、インスリン抵抗性症候群、冠状動脈疾患、真菌感染、細菌感染、および心筋症が含まれるが、これらに限定されない。
【０４１２】
代謝異常の治療
二環式ヘテロ環誘導体は、代謝異常を治療するために有用であることもできる。治療可能な代謝異常の例には、代謝症候群（「シンドロームＸ」としても知られている）、耐糖能異常、空腹時耐糖能異常、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ濃度、高血圧症、フェニルケトン尿症、食後脂血症、糖原貯蔵症、ゴーシェ病、テイサックス病、ニーマンピック病、ケトーシスおよびアシドーシスが含まれるが、これらに限定されない。
【０４１３】
したがって、一実施形態において、本発明では、患者における代謝異常を治療する方法であって、有効量の１種もしくは複数の二環式ヘテロ環誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを該患者に投与する段階を含む方法が提供される。
【０４１４】
一実施形態において、代謝異常は、高コレステロール血症である。
【０４１５】
別の実施形態において、代謝異常は、高脂血症である。
【０４１６】
別の実施形態において、代謝異常は、高トリグリセリド血症である。
【０４１７】
さらに別の実施形態において、代謝異常は、代謝症候群である。
【０４１８】
さらなる実施形態において、代謝異常は、低ＨＤＬ濃度である。
【０４１９】
心血管疾患を治療する方法
二環式ヘテロ環誘導体は、患者における心血管疾患を治療または予防するために有用である。
【０４２０】
したがって、一実施形態において、本発明では、患者における心血管疾患を治療する方法であって、有効量の１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を該患者に投与する段階を含む方法が提供される。
【０４２１】
本方法を用いて治療可能または予防可能な心血管疾患の具体的な例には、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、心不整脈、心筋梗塞、心房細動、心房粗動、循環ショック、左心室肥大、心室性頻拍、上室性頻拍、冠動脈疾患、狭心症、感染性心内膜炎、非感染性心内膜炎、心筋症、末梢動脈疾患、レイノー現象、深部静脈血栓症、大動脈弁狭窄、僧帽弁狭窄、肺動脈狭窄および三尖弁狭窄が含まれるが、これらに限定されない。
【０４２２】
一実施形態において、心血管疾患は、アテローム性動脈硬化症である。
【０４２３】
別の実施形態において、心血管疾患は、うっ血性心不全である。
【０４２４】
別の実施形態において、心血管疾患は、冠動脈疾患である。
【０４２５】
併用療法
一実施形態において、本発明では、患者における病状を治療する方法であって、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、ならびに二環式ヘテロ環誘導体ではない少なくとも１種の追加の治療薬を患者に投与する段階を含み、投与される量が病状を治療または予防するために一緒に有効である方法が提供される。
【０４２６】
病状を治療または予防する本方法に有用な追加の治療薬の非限定的な例には、抗肥満薬、抗糖尿病薬、代謝症候群を治療するために有用な任意の薬剤、心血管疾患を治療するために有用な任意の薬剤、コレステロール生合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸封鎖剤、プロブコール誘導体、ＩＢＡＴ阻害剤、ニコチン酸受容体（ＮＡＲ）アゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）活性化剤、魚油、水溶性繊維、植物ステロール、植物スタノール、植物スタノールの脂肪酸エステル、またはこれらの治療薬の２種以上の任意の組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【０４２７】
病状を治療する本方法に有用な抗肥満薬の非限定的な例には、ＣＢ１アンタゴニストまたはインバースアゴニスト（リモナバントなど）、神経ペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、代謝速度エンハンサー、栄養吸収阻害剤、レプチン、食欲抑制剤およびリパーゼ阻害剤が含まれる。
【０４２８】
病状を治療または予防する本方法に有用な食欲抑制剤の非限定的な例には、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）アンタゴニストまたはインバースアゴニスト（例えば、リモナバント）；神経ペプチドＹ（ＮＰＹ１、ＮＰＹ２、ＮＰＹ４およびＮＰＹ５）アンタゴニスト；代謝型グルタミン酸サブタイプ５受容体（ｍＧｌｕＲ５）アンタゴニスト（例えば、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジンおよび３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン）；メラニン濃縮性ホルモン受容体（ＭＣＨ１ＲおよびＭＣＨ２Ｒ）アンタゴニスト；メラノコルチン受容体アゴニスト（例えば、Ｍｅｌａｎｏｔａｎ−ＩＩおよびＭｃ４ｒアゴニスト）；セロトニン吸収阻害剤（例えば、デキセフェンフルラミンおよびフルオキセチン）；セロトニン（５ＨＴ）転送阻害剤（例えば、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフラミン、フルボキサミン、セルタリンおよびイミプラミン）；ノルエピネフリン（ＮＥ）トランスポーター阻害剤（例えば、デシプラミン、タルスプラムおよびノミフェンシン）；グレリンアンタゴニスト；レプチンまたはその誘導体；オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルメフェン、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソンおよびナルテロキソン）；オレキシンアンタゴニスト；ボムベシン受容体サブタイプ３（ＢＲＳ３）アゴニスト；コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト；毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）またはその誘導体（例えば、ブタビンジドおよびアクソキン）；モノアミン再吸収阻害剤（例えば、シブトラミン）；グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）アゴニスト；トピラメート；およびフィトファーム化合物５７が含まれる。
【０４２９】
病状を治療または予防する本方法に有用な代謝速度エンハンサーの非限定的な例には、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２（ＡＣＣ２）阻害剤；ベータアドレナリン受容体３（β３）アゴニスト；ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２）；脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）阻害剤（例えば、セルレイン（Ｃｅｒｕｌｅｎｉｎ））；ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラムおよびシロミラスト）；甲状腺ホルモンβアゴニスト；脱共役タンパク質活性化剤（ＵＣＰ−１，２または３）（例えば、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸およびレチノイン酸）；アシル−エストロゲン（例えば、オレオイル−エストロン）；グルココルチコイドアンタゴニスト；１１−ベータヒドロキシステロイド脱水素酵素１型（１１β  ＨＳＤ−１）阻害剤；メラノコルチン−３−受容体（Ｍｃ３ｒ）アゴニスト；およびステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素−１（ＳＣＤ−１）化合物が含まれる。
【０４３０】
病状を治療または予防する本方法に有用な栄養吸収阻害剤の非限定的な例には、リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェート）；脂肪酸トランスポーター阻害剤；ジカルボキシレートトランスポーター阻害剤；グルコーストランスポーター阻害剤；およびホスフェートトランスポーター阻害剤が含まれる。
【０４３１】
病状を治療または予防する本方法に有用なコレステロール生合成阻害剤の非限定的な例には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、およびそれらの混合物が含まれる。
【０４３２】
病状を治療または予防する本方法に有用なコレステロール吸収阻害剤の非限定的な例には、エゼチミベが含まれる。一実施形態において、コレステロール吸収阻害剤はエゼチミベである。
【０４３３】
病状を治療または予防する本方法に有用なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤には、スタチン、例えば、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ＣＩ−９８１、レスバスタチン、リバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはＬ−６５９，６９９（（Ｅ，Ｅ）−１１−［３’Ｒ−（ヒドロキシ−メチル）−４’−オキソ−２’Ｒ−オキセタニル］−３，５，７Ｒ−トリメチル−２，４−ウンデカジエン酸）が含まれるが、これらに限定されない。
【０４３４】
病状を治療または予防する本方法に有用なスクアレン合成阻害剤には、スクアレンシンターゼ阻害剤；スクアレスタチン１；およびスクアレンエポキシダーゼ阻害剤、例えば、ＮＢ−５９８（（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−３−［（３，３’−ビチオフェン−５−イル）メトキシ］ベンゼン−メタナミン塩酸塩）が含まれるが、これらに限定されない。
【０４３５】
病状を治療または予防する本方法に有用な胆汁酸封鎖剤には、コレスチラミン（胆汁酸を結合することができる四級アンモニウムカチオン基含有スチレン−ジビニルベンゼンコポリマー、例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから入手できるＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）またはＱＵＥＳＴＲＡＮ  ＬＩＧＨＴ（登録商標）コレスチラミン）、コレスチポール（ジエチレントリアミンと１−クロロ−２，３−エポキシプロパンとのコポリマー、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手できるＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）錠剤）、コレセベラム塩酸塩［例えば、Ｓａｎｋｙｏから入手できるＷｅｌＣｈｏｌ（登録商標）錠剤（エピクロロヒドリンで架橋され、ならびに１−ブロモデカンおよび（６−ブロモヘキシル）−トリメチルアンモニウムブロミドでアルキル化されたポリ（アリルアミン塩酸塩））］、水溶性誘導体（３，３−イオエン、Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアミンおよびポリグルサム）、不溶性四級化ポリスチレン、サポニンおよびそれらの混合物などが含まれるが、これらに限定されない。好適な無機コレステロール封鎖剤には、サリチル酸ビスマスに加えてモントモリロナイトクレー、水酸化アルミニウムおよび炭酸カルシウム制酸剤が含まれる。
【０４３６】
病状を治療または予防する本方法に有用なプロブコール誘導体には、ＡＧＩ−１０６７および米国特許第６，１２１，３１９号および第６，１４７，２５０号に開示されたその他のものが含まれるが、これらに限定されない。
【０４３７】
病状を治療または予防する本方法に有用なＩＢＡＴ阻害剤には、ベンゾチエピン（国際公開第ＷＯ００／３８７２７号に開示されているような、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド構造を含む治療化合物など）が含まれるが、これらに限定されない。
【０４３８】
病状を治療または予防する本方法に有用なニコチン酸受容体アゴニストには、利用できる場合に、酸形態、塩、エステル、双性イオンおよび互変異性体を含めて、ピリジン−３−カルボキシレート構造またはピラジン−２−カルボキシレート構造を有するものが含まれるが、これらに限定されない。本方法に有用なニコチン酸受容体アゴニストの他の例には、ニコチン酸、ニセリトロール、ニコフラノーゼおよびアシピモックスが含まれる。好適なニコチン酸製品の例は、Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｒａｎｂｕｒｙ，ＮＪ）から入手できるＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）（ナイアシン徐放性錠剤）である。病状を治療または予防する本方法に有用なさらなるニコチン酸受容体アゴニストには、それらのそれぞれは参照により本明細書に組み込まれる、米国特許公開第２００６／０２６４４８９号および第２００７／００６６６３０号、および米国特許出願第１１／７７１５３８号に開示された化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０４３９】
病状を治療または予防する本方法に有用なＡＣＡＴ阻害剤には、アバシミベ、ＨＬ−００４、レシミビドおよびＣＬ−２７７０８２（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル］−メチル］−Ｎ−ヘプチル尿素）が含まれるが、これらに限定されない。参照により本明細書に組み込まれる、Ｐ．  Ｃｈａｎｇら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｎｅｗ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ  ａｎｄ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」、Ｄｒｕｇｓ  ２０００年７月；６０巻（１号）；５５〜９３頁を参照されたい。
【０４４０】
病状を治療または予防する本方法に有用なＣＥＴＰ阻害剤には、参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ００／３８７２１号および米国特許第６，１４７，０９０号に開示されたものが含まれるが、これらに限定されない。
【０４４１】
病状を治療または予防する本方法に有用なＬＤＬ−受容体活性化剤には、ＨＯＥ−４０２、ＬＤＬ受容体活性を直接刺激するイミダゾリジニル−ピリミジン誘導体が含まれるが、これらに限定されない。Ｍ．  Ｈｕｅｔｔｉｎｇｅｒら、「Ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＨＯＥ−４０２  ｉｓ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＬＤＬ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐａｔｈｗａｙ」、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．  Ｔｈｒｏｍｂ．  １９９３年；１３巻：１００５〜１２頁を参照されたい。
【０４４２】
病状を治療または予防する本方法に有用な天然水溶性繊維には、プシリウム、グアール、オートムギおよびペクチンが含まれるが、これらに限定されない。
【０４４３】
病状を治療または予防する本方法に有用な植物スタノールの脂肪酸エステルには、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリンに用いられるシトスタノールエステルが含まれるが、これに限定されない。
【０４４４】
糖尿病または糖尿病合併症を治療するための本方法に有用な抗糖尿病薬の非限定的な例には、スルホニル尿素；インスリン感受性改善薬；β−グルコシダーゼ阻害薬；インスリン分泌促進薬；肝グルコース放出低下薬；本明細書で上に示されたとおりの抗肥満薬；ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬；血圧降下薬；メグリチニド；インビボでデンプンおよび糖の分解を遅延させまたは阻止する薬剤；ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト；血圧降下薬；ナトリウムグルコース摂取トランスポーター２（ＳＧＬＴ−２）阻害薬；インスリン産生を増加させるペプチド；およびインスリンまたは任意のインスリン含有組成物が含まれる。
【０４４５】
一実施形態において、抗糖尿病薬は、β−グルコシダーゼ阻害薬である。本方法において有用なβ−グルコシダーゼ阻害薬の非限定的な例には、ミグリトール、アカルボース、およびボグリボースが含まれる。
【０４４６】
一実施形態において、抗糖尿病薬は、インスリン感受性改善薬である。
【０４４７】
インスリン感受性改善薬の非限定的な例には、ＰＰＡＲ活性化剤、例えば、グリタゾンおよびチアゾルジンジオンクラスの薬剤（これらには、ロシグリタゾン、ロシグリタゾンマレエート（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製ＡＶＡＮＤＩＡ（商標））、ピオグリタゾン、ピオグリタゾン塩酸塩（ＡＣＴＯＳ（商標）、Ｔａｋｅｄａ製）シグリタゾンおよびＭＣＣ−５５５（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）、トログリタゾンならびにエングリタゾンが含まれる）；ビグアニド、例えば、フェンホルミン、メトホルミン、メトホルミン塩酸塩（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ製ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）など）、グリブリドと一緒のメトホルミン塩酸塩（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ製ＧＬＵＣＯＶＡＮＣＥ（商標）など）およびブホルミン；ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬、例えば、シタグリプチン、サキサグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ（商標）、Ｍｅｒｃｋ）、デナグリプチン、ビルダグリプチン（Ｇａｌｖｕｓ（商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アログリプチン、アログリプチンベンゾエート、ＡＢＴ−２７９およびＡＢＴ−３４１（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＬＳ−２−０４２６（Ａｌａｎｔｏｓ）、ＡＲＩ−２２４３（Ａｒｉｓａｐｈ）、ＢＩ−ＡおよびＢＩ−Ｂ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＳＹＲ−３２２（Ｔａｋｅｄａ）、ＭＰ−５１３（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）、ＤＰ−８９３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＲＯ−０７３０６９９（Ｒｏｃｈｅ）またはシタグリプチン／メトホルミンＨＣｌの組合せ（Ｊａｎｕｍｅｔ（商標）、Ｍｅｒｃｋ）；ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬；ならびにグルコキナーゼ活性化剤が含まれる。
【０４４８】
別の実施形態において、抗糖尿病薬はＤＰＰ−ＩＶ阻害薬である。
【０４４９】
本方法に有用なＤＰＰ−ＩＶ阻害薬の非限定的な例には、シタグリプチン、サキサグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ（商標）、Ｍｅｒｃｋ）、デナグリプチン、ビルダグリプチン（Ｇａｌｖｕｓ（商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アログリプチン、アログリプチンベンゾエート、ＡＢＴ−２７９およびＡＢＴ−３４１（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＬＳ−２−０４２６（Ａｌａｎｔｏｓ）、ＡＲＩ−２２４３（Ａｒｉｓａｐｈ）、ＢＩ−ＡおよびＢＩ−Ｂ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＳＹＲ−３２２（Ｔａｋｅｄａ）、ＭＰ−５１３（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）、ＤＰ−８９３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＲＯ−０７３０６９９（Ｒｏｃｈｅ）またはシタグリプチン／メトホルミンＨＣｌの組合せ（Ｊａｎｕｍｅｔ（商標）、Ｍｅｒｃｋ）が含まれる。
【０４５０】
一実施形態において、抗糖尿病薬は、インスリン分泌促進薬である。
【０４５１】
一実施形態において、インスリン分泌促進薬はスルホニル尿素である。
【０４５２】
スルホニル尿素の非限定的な例には、グリピジド、トルブタミド、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリアミリド、グリクラジド、グリベンクラミドおよびトラザミドが含まれる。
【０４５３】
別の実施形態において、インスリン分泌促進薬はメグリチニドである。
【０４５４】
病状を治療する本方法に有用なメグリチニドの非限定的な例には、レパグリニド、ミチグリニド、およびナテグリニドが含まれる。
【０４５５】
さらに別の実施形態において、インスリン分泌促進薬は、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１模倣体である。
【０４５６】
本方法に有用なＧＬＰ−１模倣体の非限定的な例には、バイエッタ−エキセナチド（Ｅｘａｎａｔｉｄｅ）、リラグルチニド、ＣＪＣ−１１３１（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、エキセナチド−ＬＡＲ（Ａｍｙｌｉｎ）、ＢＩＭ−５１０７７（Ｉｐｓｅｎ／ＬａＲｏｃｈｅ）、ＺＰ−１０（Ｚｅａｌａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、および国際公開第ＷＯ００／０７６１７号に開示された化合物が含まれる。
【０４５７】
本方法に有用なインスリン分泌促進薬の他の非限定的な例には、エキセンジン、ＧＩＰおよびセクレチンが含まれる。
【０４５８】
別の実施形態において、抗糖尿病薬はＳＧＬＴ−２阻害剤である。
【０４５９】
本方法に有用なＳＧＬＴ−２阻害薬の非限定的な例には、ダパグリフロジンおよびセルグリフロジン、ＡＶＥ２２６８（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）およびＴ−１０９５（Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ）が含まれる。
【０４６０】
別の実施形態において、抗糖尿病薬は、肝グルコース放出低下剤である。
【０４６１】
肝グルコース放出低下剤の非限定的な例には、グルコファージおよびグルコファージＸＲが含まれる。
【０４６２】
別の実施形態において、抗糖尿病薬は、ヒスタミミンＨ３受容体アンタゴニストからなる。
【０４６３】
ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストの非限定的な例には、以下の化合物：
【０４６４】
【化４８】
2011528368.tif 000049
が含まれる。
【０４６５】
別の実施形態において、抗糖尿病薬はインスリンまたはインスリン含有調製物である。
【０４６６】
本明細書で用いられる「インスリン」という用語は、長時間作用型および短時間作用型のインスリンを含む、インスリンの全ての製剤を含む。
【０４６７】
経口投与可能なインスリンおよびインスリン含有組成物の非限定的な例には、ＡｕｔｏＩｍｍｕｎｅ製ＡＬ−４０１、および米国特許第４，５７９，７３０号；第４，８４９，４０５号；第４，９６３，５２６号；第５，６４２，８６８号；第５，７６３，３９６号；第５，８２４，６３８号；第５，８４３，８６６号；第６，１５３，６３２号；第６，１９１，１０５号；および国際公開第ＷＯ８５／０５０２９号に開示された組成物が含まれ、それらのそれぞれは参照により本明細書に組み込まれる。
【０４６８】
一実施形態において、抗糖尿病薬は抗肥満薬である。
【０４６９】
糖尿病を治療するための本方法に有用な抗肥満薬の非限定的な例には、５−ＨＴ２Ｃアゴニスト、例えば、ロルカセリン；神経ペプチドＹアンタゴニスト；ＭＣＲ４アゴニスト；ＭＣＨ受容体アンタゴニスト；タンパク質ホルモン、例えば、レプチンまたはアジポネクチン；ＡＭＰキナーゼ活性化剤；およびリバーゼ阻害剤、例えば、オルリスタットが含まれる。食欲抑制剤は、本方法に有用な抗肥満薬の範囲内にあると考えられていない。
【０４７０】
別の実施形態において、抗糖尿病薬は血圧降下薬である。
【０４７１】
糖尿病を治療する本方法に有用な血圧降下薬の非限定的な例には、β−遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロピジン、およびミベフラジル）、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、スピラプリル、セラノプリル、ゼフェノプリル、ホシノプリル、シラゾプリル、およびキナプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、およびバルサルタン）、レニン阻害剤およびエンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、シタクセンタン）が含まれる。
【０４７２】
さらに別の実施形態において、抗糖尿病薬は、インビボでデンプンおよび糖の分解を遅延または遮断する薬剤である。
【０４７３】
インビボでデンプンおよび糖の分解を遅延または遮断し、本発明の組成物および方法における使用に好適である抗糖尿病薬の非限定的な例には、アルファ−グリコシダーゼ阻害剤およびインスリン産生を増加させるある種のペプチドが含まれる。アルファ−グルコシダーゼ阻害剤は、摂取炭水化物の消化を遅らせることによって身体が血糖を低下させるのに役立ち、それにより食事後の血糖濃度のより小さい上昇をもたらす。好適なアルファ−グルコシダーゼ阻害剤の非限定的な例には、アカルボース；ミグリトール；カミグリボース、国際公開第０１／４７５２８号（参照により本明細書に組み込まれる）に開示されたとおりのある種のポリアミン；ボグリボースが含まれる。インスリン産生を増加させるための好適なペプチドの非限定的な例には、Ａｍｙｌｉｎ製アムリンチド（ＣＡＳ登録番号１２２３８４−８８−７）；プラムリンチド、エキセンジン、ＷＯ００／０７６１７（参照により本明細書に組み込まれる）に開示されたとおりのグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）アゴニスト活性を有するある種の化合物が含まれる。
【０４７４】
病状を治療または予防する本方法に有用な他の具体的な追加の治療薬には、リモナバント、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン、３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン、メラノタン−ＩＩ、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、パロキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルタリン、イミプラミン、デシプラミン、タルスプラム、ノミフェンシン、レプチン、ナルメフェン、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン（ｎａｌｔｅｒｘｏｎｅ）、ブタビンジド、アクソキン、シブトラミン、トピラメート、ファイトファーム（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）化合物５７、セルレニン、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、シロミラスト、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸、レチノイン酸、オレオイル−エストロン、オルリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェートが含まれるが、これらに限定されない。
【０４７５】
一実施形態において、糖尿病を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体、抗糖尿病薬および／または抗肥満薬を投与する段階を含む。
【０４７６】
別の実施形態において、糖尿病を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体および抗糖尿病薬を投与する段階を含む。
【０４７７】
別の実施形態において、糖尿病を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体および抗肥満薬を投与する段階を含む。
【０４７８】
一実施形態において、肥満症を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体、抗糖尿病薬および／または抗肥満薬を投与する段階を含む。
【０４７９】
別の実施形態において、肥満症を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体および抗糖尿病薬を投与する段階を含む。
【０４８０】
別の実施形態において、肥満症を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体および抗肥満薬を投与する段階を含む。
【０４８１】
一実施形態において、代謝症候群を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体、および抗肥満薬、抗糖尿病薬、代謝症候群の治療に有用な任意の薬剤、心血管疾患の治療に有用な任意の薬剤、コレステロール生合成阻害剤、ステロール吸収阻害剤、胆汁酸封鎖剤、プロブコール誘導体、ＩＢＡＴ阻害剤、ニコチン酸受容体（ＮＡＲ）アゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）活性化剤、魚油、水溶性繊維、植物ステロール、植物スタロールおよび植物スタロールの脂肪酸エステルから選択される１種または複数の追加の治療薬を投与する段階を含む。
【０４８２】
一実施形態において、追加の治療薬は、コレステロール生合成阻害剤である。別の実施形態において、コレステロール生合成阻害剤はスクアレンシンターゼ阻害剤である。別の実施形態において、コレステロール生合成阻害剤は、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤である。さらに別の実施形態において、コレステロール生合成阻害剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤である。別の実施形態において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はスタチンである。さらに別の実施形態において、スタチンは、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチンまたはアトルバスタチンである。
【０４８３】
一実施形態において、追加の治療薬は、コレステロール吸収阻害剤である。別の実施形態において、コレステロール吸収阻害剤はエゼチミベである。
【０４８４】
一実施形態において、追加の治療薬は、コレステロール吸収阻害剤およびコレステロール生合成阻害剤を含む。別の実施形態において、追加の治療薬は、コレステロール吸収阻害剤およびスタチンを含む。別の実施形態において、追加の治療薬は、エゼチミベおよびスタチンを含む。別の実施形態において、追加の治療薬は、エゼチミベおよびシンバスタチンを含む。
【０４８５】
一実施形態において、代謝症候群を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体、抗糖尿病薬および／または抗肥満薬を投与する段階を含む。
【０４８６】
別の実施形態において、代謝症候群を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体および抗糖尿病薬を投与する段階を含む。
【０４８７】
別の実施形態において、代謝症候群を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体および抗肥満薬を投与する段階を含む。
【０４８８】
一実施形態において、心血管疾患を治療または予防する本併用療法は、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体、および心血管疾患を治療または予防するために有用なさらなる薬剤を投与する段階を含む。
【０４８９】
このような投与を必要としている患者に併用療法を施す場合、併用の治療薬、または治療薬を含む薬学的組成物もしくは組成物（複数）は、任意の順序、例えば、連続して、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、一緒に、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）などで投与され得る。このような併用療法における種々の活性剤の量は、異なる量（異なる投与量）であっても、同じ量（同じ投与量）であってもよい。
【０４９０】
一実施形態において、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体は、追加の治療薬（複数可）がそれらの予防または治療効果を発揮する時間の間に投与されるか、または逆もまた同様である。
【０４９１】
別の実施形態において、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬（複数可）は、このような薬剤が病状を治療する単独療法として使用される場合に通常用いられる用量で投与される。
【０４９２】
別の実施形態において、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬（複数可）は、このような薬剤が病状を治療する単独療法として使用される場合に通常用いられる用量よりも低い用量で投与される。
【０４９３】
さらに別の実施形態において、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬（複数可）は、相乗的に作用し、このような薬剤が病状を治療する単独療法として使用される場合に通常用いられる用量よりも低い用量で投与される。
【０４９４】
一実施形態において、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬（複数可）は、同じ組成物中に存在する。一実施形態において、この組成物は、経口投与に好適である。別の実施形態において、この組成物は、静脈内投与に好適である。
【０４９５】
１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬（複数可）は、加成的または相乗的に作用し得る。相乗的併用は、１種または複数の薬剤のより低い投与量の使用および／または併用療法の１種または複数の薬剤のそれほど頻繁でない投与を可能にし得る。１種または複数の薬剤の低い投与量または少ない投与頻度は、治療の効力を低減することなく治療の毒性を低下させ得る。
【０４９６】
一実施形態において、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬（複数可）の投与は、これらの薬剤に対する病状の抵抗性を阻害し得る。
【０４９７】
一実施形態において、患者が糖尿病または糖尿病合併症について治療される場合、追加の治療薬は、二環式ヘテロ環誘導体ではない抗糖尿病薬である。別の実施形態において、追加の治療薬は、二環式ヘテロ環誘導体の任意の潜在的副作用を低減させるために有用な薬剤である。このような潜在的副作用には、悪心、嘔吐、頭痛、発熱、嗜眠、筋肉痛、下痢、全体的な痛み、および注射部位の痛みが含まれるが、これらに限定されない。
【０４９８】
一実施形態において、追加の治療薬は、その公知の治療有効量において使用される。別の実施形態において、追加の治療薬は、その通常処方される投与量で使用される。別の実施形態において、追加の治療薬は、その通常処方される投与量またはその公知の治療有効量未満で使用される。
【０４９９】
病状の治療または予防のための本発明の併用療法に用いられる他の薬剤の投与および投与量レジメンは、包装インサート中の承認された投与および投与量レジメン；患者の年齢、性および一般健康；およびウイルス感染または関連疾患もしくは障害の種類および重症度を考慮に入れて、担当臨床医によって決定され得る。併用で投与される場合、上に列挙された疾患または病状を治療するための二環式ヘテロ環誘導体（複数可）および他の薬剤（複数可）は、同時にまたは連続的に投与され得る。併用の成分が異なる投与スケジュールで与えられる場合、例えば、１つの成分が１日１回投与され、別の成分が６時間ごとに投与されるか、または好ましい薬学的組成物が異なる場合、例えば、１つは錠剤であり、１つはカプセルである場合に、これは特に有用である。したがって、別個の剤形を含むキットは有利である。
【０５００】
一般に、併用療法として投与される場合、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬（複数可）の総１日投与量は、１日当たり約０．１から約２０００ｍｇの範囲であるが、変動は、治療の目標、患者および投与経路に依存して必然的に生じる。一実施形態において、投与量は、単回用量または２〜４回の分割用量で投与して、約０．２から約１００ｍｇ／日である。別の実施形態において、投与量は、単回用量または２〜４回の分割用量で投与して、約１から約５００ｍｇ／日である。別の実施形態において、投与量は、単回用量または２〜４回の分割用量で投与して、約１から約２００ｍｇ／日である。さらに別に実施形態において、投与量は、単回用量または２〜４回の分割用量で投与して、約１から約１００ｍｇ／日である。さらに別に実施形態において、投与量は、単回用量または２〜４回の分割用量で投与して、約１から約５０ｍｇ／日である。さらになる実施形態において、投与量は、単回用量または２〜４回の分割用量で投与して、約１から約２０ｍｇ／日である。
【０５０１】
組成物および投与
一実施形態において、本発明では、有効量の１種もしくは複数の二環式ヘテロ環誘導体またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含む組成物が提供される。
【０５０２】
１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を含む組成物を調製するために、不活性な、薬学的に許容される担体は固体または液体であることができる。固体形態調製物には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐薬が含まれる。散剤および錠剤は、約５から約９５パーセントの活性成分からなり得る。好適な固体担体、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖または乳糖は、当技術分野で公知である。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に好適な固体剤形として用いられ得る。薬学的に許容される担体および種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９０年）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡに見ることができる。
【０５０３】
液体形態調製物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。一例として、非経口注射のための水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口の液剤、懸濁剤および乳剤用の甘味料および不透明化剤の添加を挙げることができる。液体形態調製物には、鼻腔内投与のための液剤も含まれ得る。
【０５０４】
吸入に好適なエアロゾル調製物には、溶液および粉末形態の固体を含むことができ、これらは、薬学的に許容される担体、例えば、不活性圧縮ガス、例えば、窒素との併用であることができる。
【０５０５】
経口または非経口投与のために、使用の直前に液体形態調製物に変換されることが意図される固体形態調製物も含まれる。このような液体形態には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。
【０５０６】
本発明の化合物は、経皮的に送達可能であってもよい。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳剤の形態を取ることができ、この目的のために当技術分野において従来的であるようなマトリックスまたは貯蔵タイプの経皮パッチに含めることもできる。
【０５０７】
一実施形態において、二環式ヘテロ環誘導体は、経口投与される。一実施形態において、薬学的調製物は、単位剤形にある。このような形態において、調製物は、適当な量の活性成分、例えば、所望の目的を達成する有効量を含む適切な大きさにした単位用量にさらに分割される。
【０５０８】
単位用量の調製物中の活性化合物の量は、約０．１から約２０００ｍｇである。変動は、治療目標、患者および投与経路に依存して必然的に生じる。一実施形態において、単位用量投与量は、約０．２から約１０００ｍｇである。別の実施形態において、単位用量投与量は、約１から約５００ｍｇである。別の実施形態において、単位用量投与量は、約１から約１００ｍｇ／日である。さらに別の実施形態において、単位用量投与量は、約１から約５０ｍｇである。さらに別の実施形態において、単位用量投与量は、約１から約１０ｍｇである。
【０５０９】
用いられる実際の投与量は、治療される患者の要件および病状の重症度に依存して変わり得る。特定の状況に対する適切な投与量レジメンの決定は、当技術分野の技術内である。便宜のために、総１日投与量は、分割されて、必要に応じて１日の間に分けて投与され得る。
【０５１０】
本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、病状および大きさ、ならびに治療される症状の重症度などの要因を考慮して担当臨床医の判断によって調整される。経口投与のための典型的な推薦１日用法は、１回用量または２から４回分割用量で、約１ｍｇ／日から約１０００ｍｇ／日、１ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日、１ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日、１ｍｇ／日から約７５ｍｇ／日、１ｍｇ／日から約５０ｍｇ／日、または１ｍｇ／日から約２０ｍｇ／日の範囲であることができる。
【０５１１】
本発明が、１種または複数の二環ヘテロ環誘導体および追加の治療薬の組み合わせを含む場合、２種の活性化合物が、同時にもしくは連続的に共投与され得るか、または薬学的に許容される担体中に１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬（複数可）を含む単一組成物が投与され得る。組み合わせの成分は、従来の剤形、例えば、カプセル、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤、液剤、坐薬、鼻スプレーなどで個々にまたは一緒に投与され得る。追加の治療薬の投与量は、公表された資料から決定することができるか、または用量当たり約１から約１０００ｍｇの範囲であり得る。一実施形態において、併用で用いられる場合、個々の成分の投与量水準は、併用の有利な効果のために、推薦される個々の投与量より低い。
【０５１２】
一実施形態において、併用療法レジメンの成分は、同時に投与されるべきであり、それらは、薬学的に許容される担体と一緒の単一組成物で投与され得る。
【０５１３】
別の実施形態において、併用療法レジメンの成分が別個にまたは連続的に投与されるべき場合、それらは、それぞれが薬学的に許容される担体を含む別個の組成物で投与され得る。
【０５１４】
キット
一態様において、本発明では、有効量の１種もしくは複数の二環式ヘテロ環誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含むキットが提供される。
【０５１５】
別の態様において、本発明では、ある量の１種もしくは複数の二環式ヘテロ環誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、およびある量の１種または複数の上に列挙された追加の治療薬を含むキットが提供され、ここで、組み合わせた量は、患者における病状を治療または予防するために有効である。
【０５１６】
併用療法レジメンの成分が、２つ以上の組成物で投与されるべき場合、それらは、１種または複数の容器を有する単一包装を含むキットで提供することができ、ここで、１つの容器は、薬学的に許容される担体中に１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を含み、第２の別個の容器は、薬学的に許容される担体中に追加の治療薬を含み、それぞれの組成物の活性成分はその併用が治療上有効であるような量で存在している。
【０５１７】
本発明は、本発明のいくつかの態様の例証として意図される実施例に開示される具体的な実施形態によって限定されるべきではなく、機能的に同等である任意の実施形態は、本発明の範囲内にある。事実、本明細書に示され、および記載されたものに加えて、本発明の様々な変更が当業者に明らかとなり、添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図される。
【０５１８】
いくつかの参考文献が本明細書で引用されたが、それらの全体の開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2011528368.tif 000059
2011528368.tif 000060