(57)【要約】  本発明は、パーヒドロキノキサリン誘導体に、この調製のための方法に、薬剤の製造のためのこれの使用に、およびパーヒドロキノキサリン誘導体を含む薬剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下に示されている一般式（Ｉ）
【化１】
2011506574.tif 000019
［式中、
Ｒ１は、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６オキソカルボニル；Ｃ１−Ｃ６アルキルを有するフェニルアルキル、ここでフェニル基はハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＯＨ、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（アリール）、ＳＯ２ＮＨ（フェニル）および／またはＳＯ２ＮＨ（ヘテロアリール）を含む群から選択される１つまたは複数の同一でありまたは異なる基によって置換されていてもよく；
Ｃ１−Ｃ１０アシル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアシル；フェニルアシル、ここでアシル基はＣ１−Ｃ６アシル基であり、フェニル基はハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＯＨ、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（アリール）、ＳＯ２ＮＨ（フェニル）および／またはＳＯ２ＮＨ（ヘテロアリール）を含む群から選択される１つまたは複数の同一でありまたは異なる基によって置換されていてもよく；
Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含む群から選択される１つ、２つ、３つもしくは４つのヘテロ原子を含有する単環、二環もしくは三環式ヘテロアリール；
Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含む群から選択される１つ、２つ、３つもしくは４つのヘテロ原子を含有する単環、二環もしくは三環式ヘテロアリールアルキル、ここでアルキル基はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含む群から選択される１つ、２つ、３つもしくは４つのヘテロ原子を含有する単環、二環もしくは三環式ヘテロアリールアシル、ここでアシル基はＣ１−Ｃ６アシル基であり；Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）２；Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）；ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）；ＣＯＯ（アリール）；ＣＯＯ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）；
Ｃ（Ｏ）ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＯＨ、ここでｑは０、１、２、３もしくは４であり；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、ここでｒは０、１、２、３もしくは４であり；Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＯＨ、ここでｓは０、１、２、３もしくは４であり；Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、ここでｔは０、１、２、３もしくは４であり；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨ、ここでｕは０、１、２、３もしくは４でありおよび／またはＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｖ−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、ここでｖは０、１、２、３もしくは４である；を含む群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれの場合において同一でありまたは互いに独立であり、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキルを有するフェニルアルキル、ここでフェニル基はハロゲン、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）２、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ２ＨＮ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＣＦ３、ＣＮおよび／またはＮＯ２を含む群から選択される１つまたは複数の同一でありまたは異なる基によって置換されていてもよい；を含む群から選択され、
または
Ｒ２およびＲ３は、これらが結合されている窒素と一緒になって、飽和の３員から８員のＮ−複素環を形成し、ここでこれはＯＨ，Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、カルボニル酸素、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ２ＨＮ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＣＮ、Ｏ−アリールアセチル、Ｏ−フェニルアセチル、アリールアセトキシおよび／またはアセチルベンジル（これらは２つのＣｌ基によって置換されていてもよい）を含む群から選択される１つまたは複数の同一でありまたは異なる基によって置換されていてもよく；
Ａは、（ＣＨ２）ｎ、ここでｎは０、１、２、３、４、５または６であり；少なくとも１つのＣ１−Ｃ３アルキル基によって置換されていてもよいＣ２−Ｃ５アルキレン；Ｏ；Ｓ；ＮＨおよび／またはアリールを含む群から選択され；
Ｚは、Ｈ；ＮＨ２；ＣＯＯＨ；ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）；ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ；Ｃ１−Ｃ６アシル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６オキソカルボニル；
フェニル、これはハロゲン、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ５−アルキルオキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＯＨ、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（アリール）、ＳＯ２ＮＨ（フェニル）および／またはＳＯ２ＮＨ（ヘテロアリール）を含む群から選択される１つまたは複数の同一でありまたは異なる基によって置換されていてもよく；
Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含む群から選択される１つ、２つ、３つもしくは４つのヘテロ原子を含有する単環、二環もしくは三環式アリールまたはヘテロアリール、ここでアリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＯＨ、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（アリール）、ＳＯ２ＮＨ（フェニル）および／またはＳＯ２ＮＨ（ヘテロアリール）を含む群から選択される１つまたは複数の同一でありまたは異なる基によって置換されていてもよい。］
による化合物および／またはこれのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、水和物またはこれらの薬学的に許容される塩および／またはエステル。
【請求項２】
化合物が、次の一般式（２）
【化２】
2011506574.tif 000020
［式中、
Ｒ１は、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６オキソカルボニル；
Ｃ１−Ｃ６アルキルを有するフェニルアルキル、ここでフェニル基はハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＯＨ、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（アリール）、ＳＯ２ＮＨ（フェニル）および／またはＳＯ２ＮＨ（ヘテロアリール）を含む群から選択される１つまたは複数の同一でありまたは異なる基によって置換されていてもよく；
Ｃ１−Ｃ１０アシル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアシル；フェニルアシル、ここでアシル基はＣ１−Ｃ６アシル基であり、フェニル基はハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＯＨ、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（アリール）、ＳＯ２ＮＨ（フェニル）および／またはＳＯ２ＮＨ（ヘテロアリール）を含む群から選択される１つまたは複数の同一でありまたは異なる基によって置換されていてもよく；
Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含む群から選択される１つ、２つ、３つもしくは４つのヘテロ原子を含有する単環、二環もしくは三環式ヘテロアリール；
Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含む群から選択される１つ、２つ、３つもしくは４つのヘテロ原子を含有する単環、二環もしくは三環式ヘテロアリールアルキル、およびアルキル基はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含む群から選択される１つ、２つ、３つもしくは４つのヘテロ原子を含有する単環、二環もしくは三環式ヘテロアリールアシル、およびアシル基はＣ１−Ｃ６アシル基であり；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）２；Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）；ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）；ＣＯＯ（アリール）；ＣＯＯ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）；
Ｃ（Ｏ）ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＯＨ、ここでｑは０、１、２、３もしくは４であり、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、ここでｒは０、１、２、３もしくは４であり、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＯＨ、ここでｓは０、１、２、３もしくは４であり、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、ここでｔは０、１、２、３もしくは４であり、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨ、ここでｕは０、１、２、３もしくは４であり、および／またはＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｖ−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、ここでｖは０、１、２、３もしくは４である；を含む群から選択され；
Ｘ１、Ｘ２は、それぞれの場合において同一でありまたは互いに独立であり、Ｈ、ＯＨ、カルボニル酸素、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ２ＨＮ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｏ−アリールアセチル、Ｏ−フェニルアセチル、アリールアセトキシおよび／またはアセチルベンジル（これらは２つのＣｌ基によって置換されていてもよい）を含む群から選択され；
Ｙ１、Ｙ２は、それぞれの場合において同一でありまたは互いに独立であり、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ５−アルキルオキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＮＨ（アリール）、ＮＨ（フェニル）、ＮＨ（ヘテロアリール）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＯＨ、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）を含む群から選択される。］
を有することを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化合物が、次の一般式（３）
【化３】
2011506574.tif 000021
［式中、
Ｒ１は、Ｈ；Ｃ１−Ｃ５−アルキル；
Ｃ１−Ｃ４アルキルを有するフェニルアルキル、ここでフェニル基はＣｌ、ＯＨおよび／またはＣ１−Ｃ４アルキルオキシを含む群から選択される１つまたは複数の同一でありまたは異なる基によって置換されていてもよく；
Ｎ−ヘテロアリールアルキル、ここでＮ−ヘテロアリール基はピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニルおよび／またはピロリルから選択され、アルキル基はＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｃ１−Ｃ５アシル；ベンゾイル；ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）；ＣＯＯ（アリール）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＯＨ、ここでｑは０、１、２、３または４でありおよび／またはＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ここでｒは０、１、２、３または４であり；
Ｘ３は、Ｈ、ＯＨ、２つのＣｌ基によって置換されていてもよいベンジルおよび／またはＯ−アリールアセチルを含む群から選択される。］
を有することを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
化合物が、次の式（１ａ）および／または（１ｂ）によるエナンチオマーを含む混合物を含むとを特徴とする、請求項１から３の一項に記載の化合物。
【化４】
2011506574.tif 000022
【請求項５】
化合物が、次の式（４）を有することを特徴とする、請求項１から４の一項に記載の化合物。
【化５】
2011506574.tif 000023
【請求項６】
化合物が、次の式（６）を有することを特徴とする、請求項１から５の一項に記載の化合物。
【化６】
2011506574.tif 000024
【請求項７】
薬剤の調製のための請求項１から６の一項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
疼痛関連疾患、炎症性疾患および／または消化器疾患を含む群から選択される疾患の治療的および／または予防的処置のための薬剤の調製のための請求項１から７の一項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
疼痛関連疾患が、腰痛、顔面痛、頭痛、関節疼痛、筋痛症候群、炎症性疼痛関連疾患、神経障害性疼痛、末梢性疼痛、末梢神経損傷、内臓痛、腹痛、月経症候、腎臓結石痛および胆石痛、掻痒、癌疼痛および腫瘍疼痛、交感神経痛、術後疼痛、外傷後疼痛、痛覚過敏症および／または炎症性疼痛を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１から８の一項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
炎症性疾患が、消化管の炎症性疾患、クローン病および／または潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、胆嚢の炎症を伴う急性または慢性の炎症性変化、炎症性擬似ポリープ、深在性嚢胞性大腸炎、腸壁嚢状気腫症（ｐｎｅｕｍａｔｏｓｉｓ  ｃｙｓｔｏｉｄｅｓ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｅｓ）、膵炎、虫垂炎、リュウマチ性関節炎などの関節の炎症性疾患、および／または皮膚および眼の炎症性疾患を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１から９の一項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
消化器疾患が、過敏性腸症候群、胃病変、胃腸潰瘍、胃腸粘膜に対する外因性および内因性の損傷、消化管の機能不良、特に腸における腺腫、および／または若年性ポリープを含む群から選択されることを特徴とする、請求項１から１０の一項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
掻痒の治療的および／または予防的処置のための薬剤の調製のための、請求項１から１１の一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
請求項１から１２の一項に記載の少なくとも１つの化合物および／またはこのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、水和物またはこれらの薬学的に許容される塩および／またはエステルを含む薬剤。
【請求項１４】
請求項１から１３の一項に記載の少なくとも１つの化合物および／またはこのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、水和物またはこれらの薬学的に許容される塩またはエステルならびに好ましくはナロキソン、ナルトレキソン、シプロダイム、ナルトリンドール、ノルビナルトルフィミン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナルブフィン、ナロキソナジン、メチルナルトレキソンおよび／またはケチルシクラゾシンを含む群から選択される少なくとも１つのオピオイド受容体拮抗薬を含む薬剤の使用。
【請求項１５】
以下のステップ
ａ）ニトロシクロヘキサン−１，３−ジオールをもたらすためのニトロメタンおよびグルタルアルデヒドの環化；
ｂ）ステップａ）において得られたニトロジオールの、第一級アミンまたは第二級アミンを用いるアミノ化；
ｃ）第一級アミンをもたらすためのニトロジアミンのニトロ基の還元；
ｄ）ステップｃ）において得られたシクロヘキサントリアミンのシュウ酸ジアルキルとの反応；
ｅ）ステップｄ）において得られた化合物のアミン基の分離；
ｆ）ステップｅ）において得られた化合物の、Ｒ２およびＲ３基の導入を用いるアルキル化；
ｇ）パーヒドロキノキサリンをもたらすための、ステップｆ）において得られた化合物のパーヒドロキノキサリンジオン環の還元；
ｈ）ステップｇ）において得られた第二級アミンの、Ｃ（Ｏ）−Ａ−Ｚ基の導入を用いるアシル化；
ｉ）好ましくはアルキル化、アシル化または水素化分解によるＨの導入によるＲ１基の導入；
を含むことを特徴とする、請求項１から１４の一項に記載の一般式（１）による化合物の調製のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、パーヒドロキノキサリン誘導体およびパーヒドロキノキサリン誘導体を含有する薬剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛は、極めて重要な保護および警告機能を有する不快な知覚上のまたは感覚上の体験であり、現実のまたは切迫した組織の損傷によって伴われることがある。疼痛の知覚は、その発生に応じて、例えば、末梢性疼痛または中枢性疼痛に分けられる。
【０００３】
疼痛は神経系中の受容体を介して体に送信され、患者の痛みの感覚は主観的である。
【０００４】
疼痛の処置は、医学においては大変重要である。鎮痛剤は通常、オピオイド受容体を封鎖することによって作用する。したがって、モルヒネなどの従来のオピオイドは、それらの強力な鎮痛作用の故に臨床的疼痛処置において頻繁に使用されるオピオイド鎮痛剤である。これらはμ受容体を選択的に活性化する。しかし、かかる疼痛処置の望ましくない副作用は、時には呼吸抑制、嘔吐および徐脈などの重要な中枢を介した副作用である。起こり得る精神的依存はさらに不都合である。
【０００５】
疼痛および疼痛を伴う疾患の数多くの種類を考慮すると、有効な鎮痛剤に対する大いなる必要性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は上に述べられた先行技術の不都合の少なくとも１つを克服する薬剤を提供するという目的に基づいていた。詳しくは、この目的は特に疼痛と闘うための薬剤の有効化合物として使用され得る新規な化合物を提供することであった。
【０００７】
この目的は、下に示されている一般式（Ｉ）による化合物および／またはこれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、水和物、ならびにこれらの薬学的に許容される塩および／またはエステルによって達成される：
【０００８】
【化１】
2011506574.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６オキソカルボニル；Ｃ１−Ｃ６アルキルを有するフェニルアルキル、ここでフェニル基はハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＯＨ、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（アリール）、ＳＯ２ＮＨ（フェニル）および／またはＳＯ２ＮＨ（ヘテロアリール）を含む群から選択される１つまたは複数の同一でありまたは異なる基によって置換されていてもよく；
Ｃ１−Ｃ１０アシル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアシル；フェニルアシル、ここでアシル基はＣ１−Ｃ６アシル基であり、フェニル基はハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＯＨ、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（アリール）、ＳＯ２ＮＨ（フェニル）および／またはＳＯ２ＮＨ（ヘテロアリール）を含む群から選択される１つまたは複数の同一でありまたは異なる基によって置換されていてもよく；
Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含む群から選択される１つ、２つ、３つもしくは４つのヘテロ原子を含有する単環、二環もしくは三環式ヘテロアリール；
Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含む群から選択される１つ、２つ、３つもしくは４つのヘテロ原子を含有する単環、二環もしくは三環式ヘテロアリールアルキル、ここでアルキル基はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含む群から選択される１つ、２つ、３つもしくは４つのヘテロ原子を含有する単環、二環もしくは三環式ヘテロアリールアシル、ここでアシル基はＣ１−Ｃ６アシル基であり；Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）２；Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）；ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）；ＣＯＯ（アリール）；ＣＯＯ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）；
Ｃ（Ｏ）ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＯＨ、ここでｑは０、１、２、３もしくは４であり；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、ここでｒは０、１、２、３もしくは４であり；Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＯＨ、ここでｓは０、１、２、３もしくは４であり；Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、ここでｔは０、１、２、３もしくは４であり；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨ、ここでｕは０、１、２、３もしくは４でありおよび／またはＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｖ−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、ここでｖは０、１、２、３もしくは４である；を含む群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれの場合において同一でありまたは互いに独立であり、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキルを有するフェニルアルキル、ここでフェニル基はハロゲン、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）２、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ２ＨＮ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＣＦ３、ＣＮおよび／またはＮＯ２を含む群から選択される１つまたは複数の同一でありまたは異なる基によって置換されていてもよい；を含む群から選択され、
または
Ｒ２およびＲ３は、これらが結合されている窒素と一緒になって、飽和の３員から８員のＮ−複素環を形成し、ここでこれはＯＨ，Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、カルボニル酸素、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ２ＨＮ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＣＮ、Ｏ−アリールアセチル、Ｏ−フェニルアセチル、アリールアセトキシおよび／またはアセチルベンジル（これらは２つのＣｌ基によって置換されていてもよい）を含む群から選択される１つまたは複数の同一でありまたは異なる基によって置換されていてもよく；
Ａは、（ＣＨ２）ｎ、ここでｎは０、１、２、３、４、５または６であり；少なくとも１つのＣ１−Ｃ３アルキル基によって置換されていてもよいＣ２−Ｃ５アルキレン；Ｏ；Ｓ；ＮＨおよび／またはアリールを含む群から選択され；
Ｚは、Ｈ；ＮＨ２；ＣＯＯＨ；ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）；ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ；Ｃ１−Ｃ６アシル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６オキソカルボニル；
フェニル、これはハロゲン、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ５−アルキルオキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＯＨ、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（アリール）、ＳＯ２ＮＨ（フェニル）および／またはＳＯ２ＮＨ（ヘテロアリール）を含む群から選択される１つまたは複数の同一でありまたは異なる基によって置換されていてもよく；
Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含む群から選択される１つ、２つ、３つもしくは４つのヘテロ原子を含有する単環、二環もしくは三環式アリールまたはヘテロアリール、ここでアリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＯＨ、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（アリール）、ＳＯ２ＮＨ（フェニル）および／またはＳＯ２ＮＨ（ヘテロアリール）を含む群から選択される１つまたは複数の同一でありまたは異なる基によって置換されていてもよい。］
意外にも、本発明による化合物が鎮痛作用を有し得ることが見出された。本発明による化合物の特定の利点は、これらの化合物が主として末梢系において鎮痛作用を有し得るという事実である。
【０００９】
特定の理論に拘束されてはいないが、本発明による化合物のパーヒドロキノキサリン環構造が本化合物の好都合な性質にかなりの影響力を有していると想定されている。
【００１０】
本発明の場合は、別途に記載のない限り、「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含む群から選択される１つ、２つ、３つまたは４つのヘテロ原子を含有している単環式、二環式または三環式ヘテロアリールを意味すると解釈されるものとする。
【００１１】
好ましいヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、ピリダジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリル、イソキノリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリジニル、ピロリル、カルバゾリル、インドリル、イソインドリル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チエニルおよび／またはベンゾチエニルを含む群から選択される。
【００１２】
特に好ましいヘテロアリール基は、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、フリルおよび／またはチエニルを含む群から選択される。
【００１３】
好ましいヘテロアリール基は、単核ヘテロアリール基である。特に好ましいヘテロアリール基は、４個、５個または６個の炭素原子を有する単核ヘテロアリール基である。
【００１４】
さらに好ましいヘテロアリール基は、単核ヘテロアリール基であり、特に２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピリミジニルおよび／またはオキサゾリルを含む群から選択される。
【００１５】
本発明の場合は、置換基ピリジンに対して「ピリジニル」という呼称およびより一般的な省略形「ピリジル」が同義語として使用される。
【００１６】
構造要素Ｒ１の好ましい実施形態において、ヘテロアリールアルキル基は−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールであり、ここでｍは０、１、２、３または４である。
【００１７】
構造要素Ｒ１のさらに好ましい実施形態において、ヘテロアリールアシル基は−ＣＯ−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリールであり、ここでｐは０、１、２、３または４である。
【００１８】
さらに好ましい構造要素Ｒ１の実施形態において、ｑが０、１、２、３または４であるＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＯＨは、Ｃ（Ｏ）ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＯＯＨおよび／またはＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨを含む群から選択される。
【００１９】
構造要素Ｒ１のさらに好ましい実施形態において、ｒが０、１、２、３または４であるＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）は、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＯＯ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＯＯ−Ｃ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＯＯ−ＣＨ３および／またはＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＯＯ−Ｃ２Ｈ５を含む群から選択される。
【００２０】
構造要素Ｒ１のさらに好ましい実施形態において、ｓが０、１、２、３または４であるＣ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＯＨは、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＣＯＯＨである。
【００２１】
構造要素Ｒ１のさらに好ましい実施形態において、ｔが０、１、２、３または４であるＣ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）は、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＣＯＯ−ＣＨ３および／またはＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＯＯ−Ｃ２Ｈ５を含む群から選択される。
【００２２】
構造要素Ｒ１の同様にさらに好ましい実施形態において、ｕが０、１、２、３または４であるＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨは、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨである。
【００２３】
構造要素Ｒ１の同様にさらに好ましい実施形態において、ｖが０、１、２、３または４であるＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｖ−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）は、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯ−ＣＨ３および／またはＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＯＯ−Ｃ２Ｈ５を含む群から選択される。
【００２４】
「Ｃ１−Ｃ１０−アルキル」という用語は、別途に記載のない限り、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ウンデシル、ドデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシルおよび／またはシクロヘキシルを含む群から選択される直鎖、分岐または環状アルキル基を含む。「Ｃ１−Ｃ１０−アルキル」という用語は、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよび／またはデシルを含む群から選択される好ましくは直鎖、分岐または環状アルキル基を含む。
【００２５】
Ｃ１−Ｃ５−アルキル基が好ましい。Ｃ１−Ｃ５−アルキル基は、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよび／またはｎ−ペンチルを含む群から選択される。Ｃ１−Ｃ５−アルキル基は、特に好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピルおよび／またはイソプロピルを含む群から選択される。
【００２６】
モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ置換基ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）および／またはＮ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２に関しては、Ｃ１−Ｃ５−アルキル基は好ましくはメチルおよび／またはエチルを含む群から選択される。
【００２７】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ基は、好ましくはメトキシ、エトキシ、直鎖または分岐のプロポキシおよび／またはブトキシを含む群から選択される。
【００２８】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含み、フッ素または塩素が好ましく、特に塩素が好ましい。
【００２９】
「アリール」という用語は、好ましくは６個から２０個の炭素原子を有する芳香族基を意味すると解釈されるものとし、好ましくはフェニル、ナフチル、インデニル、ビフェニルおよびＯ、ＮまたはＳから選択された１個から３個のヘテロ原子を含有しており、インドリルなどのベンゼン環と場合によって縮合している５員または６員の複素環を意味していると解釈されるものとする。フェニルおよびインドリルが好ましく、特にフェニルが好ましい。「アリール」という用語は、好ましくは炭素環を含む。さらなる好ましいアリール基は、フェニル、ナフチルおよび／またはインデニルを含む群から選択される。
【００３０】
本発明の場合は、「フェニルアルキル」という用語は−アルキルフェニル基を含み、フェニルアルキルは例えばフェニルエチルおよびベンジルを含む。
【００３１】
本発明による化合物の１つの利点は、これらがκ受容体に対する高い親和性を持ち得ることである。好ましい実施形態において、本発明による化合物がμ、δ、σ１およびσ２受容体に対する結合に関しておよびＮＭＤＡ受容体（ＮＭＤＡ：Ｎ−メチルＤ−アスパルテート）のフェンシクリジン（ＰＣＰ）結合サイトと比較して高いκ受容体に対する結合の選択性を有することはさらに特別に有利である。
【００３２】
κ受容体への結合の高い選択性の１つの利点は、中枢によって仲介される副作用が全く起こらないかまたは穏やかにしか起こらないという点において提供され得る。κ受容体への結合の高い選択性の１つの特別な利点は、精神的依存のリスクを軽減することが可能であるという点において提供され得る。
【００３３】
構造要素Ｒ２およびＲ３の好ましい実施形態において、これらは、これらが結合されている窒素と一緒になって、飽和の３員から８員のＮ−複素環を形成する。この飽和の３員から８員のＮ−複素環は、好ましくはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび／またはアゼパニルを含む群から選択される。好ましい飽和のＮ−複素環は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよび／またはモルホリニルを含む群から選択される５員または６員の複素環である。
【００３４】
好ましい実施形態において、構造要素Ｒ２およびＲ３は、これらが結合されている窒素と一緒になって、ピロリジニル基を形成しており、このピロリジニル基はＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ５−アルキルオキシおよび／またはＯＨを含む群から選択される１つまたは複数の同一でありまたは異なる基によって置換されていてもよい。好ましくは、このピロリジニル基は１つまたは２つのＯＨ基によって置換されている。特に好ましくは構造要素Ｒ２およびＲ３は、これらが結合されている窒素と一緒になって、ピロリジンまたは３−ヒドロキシピロリジン環を形成している。
【００３５】
構造要素Ａは、好ましくは（ＣＨ２）ｎ基であり、このｎは好ましくは０または１である。好ましくはｎは１である。
【００３６】
構造要素Ｚは好ましくはフェニル基であり、このフェニル基はＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ５−アルキルオキシ、ＯＨ、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＩから選択されたハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、および／またはＮ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２を含む群から選択される１つまたは複数の同一でありまたは異なる基によって置換されていてもよい。好ましくは、このフェニル基は好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＩから選択された１つまたは２つのハロゲン原子、好ましくはＣｌによって置換されている。
【００３７】
フェニル基の、１つの、好ましくは２つの塩素原子による置換は、本化合物の活性のかなりの増大をもたらし得る。
【００３８】
好ましい実施形態において、構造要素Ｃ（Ｏ）ＡＺはフェニルアセチル基またはジクロロフェニルアセチル基を形成する。
【００３９】
好ましい化合物および／またはこれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、水和物ならびにこれらの薬学的に許容される塩および／またはエステルは次の一般式（２）を有する：
【００４０】
【化２】
2011506574.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６オキソカルボニル；
Ｃ１−Ｃ６アルキルを有するフェニルアルキル、ここでフェニル基はハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＯＨ、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（アリール）、ＳＯ２ＮＨ（フェニル）および／またはＳＯ２ＮＨ（ヘテロアリール）を含む群から選択される１つまたは複数の同一でありまたは異なる基によって置換されていてもよく；
Ｃ１−Ｃ１０アシル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアシル；フェニルアシル、ここでアシル基はＣ１−Ｃ６アシル基であり、フェニル基はハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＯＨ、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（アリール）、ＳＯ２ＮＨ（フェニル）および／またはＳＯ２ＮＨ（ヘテロアリール）を含む群から選択される１つまたは複数の同一でありまたは異なる基によって置換されていてもよく；
Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含む群から選択される１つ、２つ、３つもしくは４つのヘテロ原子を含有する単環、二環もしくは三環式ヘテロアリール；
Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含む群から選択される１つ、２つ、３つもしくは４つのヘテロ原子を含有する単環、二環もしくは三環式ヘテロアリールアルキル、およびアルキル基はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含む群から選択される１つ、２つ、３つもしくは４つのヘテロ原子を含有する単環、二環もしくは三環式ヘテロアリールアシル、およびアシル基はＣ１−Ｃ６アシル基であり；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）２；Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）；ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）；ＣＯＯ（アリール）；ＣＯＯ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）；
Ｃ（Ｏ）ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＯＨ、ここでｑは０、１、２、３もしくは４であり、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、ここでｒは０、１、２、３もしくは４であり、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＯＨ、ここでｓは０、１、２、３もしくは４であり、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、ここでｔは０、１、２、３もしくは４であり、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨ、ここでｕは０、１、２、３もしくは４であり、および／またはＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｖ−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、ここでｖは０、１、２、３もしくは４である；を含む群から選択され；
Ｘ１、Ｘ２は、それぞれの場合において同一でありまたは互いに独立であり、Ｈ、ＯＨ、カルボニル酸素、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ２ＨＮ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｏ−アリールアセチル、Ｏ−フェニルアセチル、アリールアセトキシおよび／またはアセチルベンジル（これらは２つのＣｌ基によって置換されていてもよい）を含む群から選択され；
Ｙ１、Ｙ２は、それぞれの場合において同一でありまたは互いに独立であり、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ５−アルキルオキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＮＨ（アリール）、ＮＨ（フェニル）、ＮＨ（ヘテロアリール）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＯＨ、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）を含む群から選択される。］
構造要素Ｒ１は、好ましくはＨ、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルを有するフェニルアルキルを含む群から選択され、ここでのフェニル基はＣｌ、ＯＨ、および／またはＣ１−Ｃ４−アルキルオキシおよび／またはＮ−ヘテロアリールアルキルを含む群から選択される１つまたは複数の同一でありまたは異なる基によって置換されていてもよく、ここでのＮ−ヘテロアリール基はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよび／またはピロリルから選択され、このアルキル基はＣ１−Ｃ３−アルキル基である。
【００４１】
構造要素Ｒ１は、さらに好ましくはＣ１−Ｃ３−アシル、ベンゾイル、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＯＯ−ＣＨ３および／またはＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＯＯ−Ｃ２Ｈ５を含む群から選択される。
【００４２】
構造要素Ｘ１およびＸ２は、好ましくはＨ、ＯＨおよび／または２つのＣｌ基によって置換されているＯ−アセチルフェニルを含む群から選択される。
【００４３】
好ましくは、少なくとも１つの構造要素Ｘ１またはＸ２はＨである。さらに好ましくは、１つの構造要素Ｘ１またはＸ２はＯＨである。式（２）の化合物の好ましい実施形態において、構造要素Ｘ１はＨであり、構造要素Ｘ２はＯＨである。
【００４４】
構造要素Ｙ１およびＹ２は、好ましくはＯＨ、Ｆおよび／またはＣｌを含む群から選択される。式（２）の化合物の好ましい実施形態において、構造要素Ｙ１およびＹ２はＣｌである。２つのＣｌ基による置換は、本化合物の活性のかなりの増大をもたらし得る。構造要素Ｙ１およびＹ２が塩素であることによって提供され得る大きな利点は、本化合物がκ受容体に対する特に良好な親和性を有し得ることである。
【００４５】
特に好ましい化合物および／またはこれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物ならびにこれらの薬学的に許容される塩および／またはエステルは次の一般式（３）を有する：
【００４６】
【化３】
2011506574.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、Ｈ；Ｃ１−Ｃ５−アルキル；
Ｃ１−Ｃ４アルキルを有するフェニルアルキル、ここでフェニル基はＣｌ、ＯＨおよび／またはＣ１−Ｃ４アルキルオキシを含む群から選択される１つまたは複数の同一でありまたは異なる基によって置換されていてもよく；
Ｎ−ヘテロアリールアルキル、ここでＮ−ヘテロアリール基はピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニルおよび／またはピロリルから選択され、アルキル基はＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｃ１−Ｃ５アシル；ベンゾイル；ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）；ＣＯＯ（アリール）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＯＨ、ここでｑは０、１、２、３または４でありおよび／またはＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ここでｒは０、１、２、３または４であり；
Ｘ３は、Ｈ、ＯＨ、２つのＣｌ基によって置換されていてもよいベンジルおよび／またはＯ−アリールアセチルを含む群から選択される。］
構造要素Ｘ３は、特に好ましくはＨおよび／またはＯＨを含む群から選択される。
【００４７】
構造要素Ｒ１は、特に好ましくはＨ、メチル、ブチル、ペンチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ピリジニルメチル、特に２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチルおよび／またはイミダゾリルメチルを含む群から選択される。構造要素Ｒ１は、極めて特別に好ましくはＨである。
【００４８】
構造要素Ｒ１は、さらに好ましくはベンゾイル、アセチル、プロピオニル、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＯＯ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＯＯ−Ｃ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＯＯ−ＣＨ３および／またはＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＯＯ−Ｃ２Ｈ５を含む群から選択される。
【００４９】
好ましい実施形態において、構造要素Ｒ１はベンゾイル、アセチル、プロピオニル、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＯＯＨおよび／またはＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＯＯ−ＣＨ３を含む群から選択されたアシル基であり、構造要素Ｘ３はＨおよび／またはＯＨを含む群から選択される。
【００５０】
特定の理論に拘束されてはいないが、本発明による化合物の作用は、特にパーヒドロキノキサリン基の、特に構造要素Ｒ１との組合せにおける、立体的作用に基づいていることが想定されている。特に、パーヒドロキノキサリン基とアシル基またはアルキル基である構造要素Ｒ１との組合せは好都合な鎮痛作用を提供し得る。
【００５１】
構造要素Ｒ１がベンゾイル、アセチル、プロピオニル、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＯＯＨおよび／またはＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＯＯ−ＣＨ３を含む群から選択されるアシル基であり、構造要素Ｘ３がＨおよび／またはＯＨを含む群から選択される実施形態の１つの利点は、これらがκ受容体に対する良好な親和性を有し得ることである。例えば、κ受容体に対する親和性の尺度としてのＫｉ値は、≧１ｎＭから≦８００ｎＭまでの範囲内、好ましくは≧５ｎＭから≦６００ｎＭまでの範囲内、好ましくは≧９ｎＭから≦５００ｎＭまでの範囲内であり得る。
【００５２】
Ｋｉ値は、Ｈｕｎｔｅｒら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９０年、１００１巻、１８３−１８９頁およびＳｍｉｔｈら、Ｊ．Ｎｅｕｏｃｈ．１９８９年、５３巻、２７−３６頁による方法によって決定され、その際モルモットの全脳からの調製物が使用され、実施例３０において記載されている通り［３Ｈ］−Ｕ−６９，５９３（Ａｍｅｒｓｈａｍ）が放射性リガンドとして使用された。
【００５３】
構造要素Ｒ１はベンゾイル、アセチル、プロピオニル、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＯＯＨおよび／またはＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＯＯ−ＣＨ３を含む群から選択されるアシル基であり、構造要素Ｘ３はＨおよび／またはＯＨを含む群から選択される実施形態の１つの特別な利点は、これらがμ受容体への結合に関して良好なκ受容体への結合の良好な選択性を有し得ることである。
【００５４】
さらに好ましい実施形態において、構造要素Ｒ１はＨ、メチル、ブチル、ペンチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチルおよび／またはイミダゾリルメチルを含む群から選択されるフェニルアルキル、アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル基であり、構造要素Ｘ３はＨである。
【００５５】
これらの実施形態の１つの利点は、これらがκ受容体に対する特に良好な親和性を有し得ることである。例えば、κ受容体に対する親和性の尺度としてのＫｉ値は、≧０．０１ｎＭから≦５０ｎＭまでの範囲内、好ましくは≧０．５ｎＭから≦２０ｎＭまでの範囲内、好ましくは≧１ｎＭから≦１０ｎＭまでの範囲内であり得る。
【００５６】
さらに好ましい実施形態において、構造要素Ｒ１はＨである。
【００５７】
好ましい化合物および／またはこれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、水和物ならびにこれらの薬学的に許容される塩および／またはエステルは、特に次の一般式（４）を有する：
【００５８】
【化４】
2011506574.tif 000005
式（４）の化合物は、特に良好な鎮痛作用、特に末梢鎮痛作用の利点を提供し得る。
【００５９】
本発明による式（１）の化合物、特に式（４）の化合物は、ラセミ体、ジアステレオマーまたはエナンチオマー対の形態であり得る。ラセミ体、ジアステレオマーまたはエナンチオマー各対も、従来の方法、好ましくは高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分離され得る。
【００６０】
好ましい実施形態において、化合物（１）は次の式（１ａ）および／または（１ｂ）によるエナンチオマーを含む混合物を包含する：
【００６１】
【化５】
2011506574.tif 000006
好ましくは、化合物（１）のエナンチオマー（１ａ）および（１ｂ）は、ラセミ体の形態にある。
【００６２】
本発明による化合物は式（１ａ）および／または（１ｂ）から選択されたエナンチオマーの形態にあることが好ましいことがあり得る。
【００６３】
好ましい実施形態において、化合物（４）は次式（４ａ）および／または（４ｂ）による次のジアステレオマーを含有し得る。
【００６４】
【化６】
2011506574.tif 000007
【００６５】
別途に明確に記載のない限り、本発明の文脈中に一方の立体異性体、特にエナンチオマー、だけの構造しか示されていなくても、いずれの場合も、もう一方の立体異性体が、特にエナンチオマーが、含まれることは言うまでもない。
【００６６】
さらに好ましい化合物および／またはこれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、水和物およびこれらの薬学的に許容される塩および／またはエステルは次式（６）を有する：
【００６７】
【化７】
2011506574.tif 000008
式（６）の化合物は、特に良好な鎮痛作用、特に末梢鎮痛作用を提供し得ることが見出されている。
【００６８】
本発明による化合物は、これらのラセミ体、これらの純粋な立体異性体、特にエナンチオマーもしくはジアステレオマーの形態で、または立体異性体、特にエナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物の形態で使用され得る。
【００６９】
好ましい化合物は、２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オン、および／またはそのジアステレオマー２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＳＲ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンおよび２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンおよびこれらのジアステレオマー混合物を含む群から選択される。
【００７０】
さらに好ましい化合物は、１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−４−ベンゾイル−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）エタン−１−オン、１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−４−アセチル−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）エタン−１−オン、１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−４−イル｝プロパン−１−オン、メチル｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−４−イル｝カルボキシレート、エチル｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−４−イル｝カルボキシレート、３−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−４−イル｝−３−オキソプロピオン酸、４−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−８−（ピロリジン−１−イル）パーヒドロキノキサリン−４−イル｝−４−オキソ酪酸、メチル３−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−４−イル｝−３−オキソプロピオネート、１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−４−ベンゾイル−８−［（３ＳＲ）−および（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−パーヒドロキノキサリン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）エタン−１−オン、メチル｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−８−［（３ＳＲ）−および（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−パーヒドロキノキサリン−４−イル｝カルボキシレート、３−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−８−［（３ＳＲ）−および（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−パーヒドロキノキサリン−４−イル｝−３−オキソプロピオン酸、メチル３−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−８−［（３ＳＲ）−および（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−パーヒドロキノキサリン−４−イル｝−３−オキソプロピオネート、２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−４−メチル−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］エタン−１−オン、１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−４−ブチル−８−（ピロリジン−１−イル）パーヒドロキノキサリン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−エタン−１−オン、１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−４−ベンジル−８−（ピロリジン−１−イル）パーヒドロキノキサリン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）エタン−１−オン、２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−４−（４−メトキシベンジル）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］エタン−１−オン、２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−４−［（ピリジン−２−イル）メチル］−８−（ピロリジン−１−イル）パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オン、２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−４−［（ピリジン−３−イル）メチル］−８−（ピロリジン−１−イル）パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オン、２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−４−［（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−８−（ピロリジン−１−イル）パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オン、２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−４−メチル−８−［（３ＳＲ）−および（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オン、１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−４−ベンジル−８−［（３ＳＲ）−および（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）エタン−１−オンおよび／または２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−４−［（ピリジン−３−イル）メチル］−８−［（３ＳＲ）−および（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンを含む群から選択される。
【００７１】
本発明による化合物はさらに、これらの酸もしくはこれらの塩基の形態で、またはこれらの塩もしくはエステル、特に生理的に許容される塩もしくはエステルの形態で、またはこれらの溶媒和物、特に水和物の形態で使用され得る。
【００７２】
特に、本発明による化合物の薬学的に許容される付加塩は好都合に使用され得る。
【００７３】
薬学的に許容される塩は塩基付加塩であり得る。これらは本発明による化合物とアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物などの無機塩基との塩、またはモノ−、ジ−もしくはトリエタノールアミンなどの有機塩基との塩を含む。
【００７４】
酸付加塩、特に塩酸、硫酸もしくはリン酸などの無機酸との付加塩、または適当な有機カルボン酸もしくはスルホン酸もしくはアミノ酸との付加塩は、さらに好都合に使用され得る。
【００７５】
好ましい実施形態において、薬学的に許容される塩は、例えば遊離塩基の形態の本発明による化合物の有機酸または無機酸との無毒性の付加塩を含む。無機酸の例は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、硫酸およびリン酸を含む。有機酸は、好ましくは酢酸、プロピオン酸、ピルビン酸、酪酸、α−、β−またはγ−ヒドロキシ酪酸、吉草酸、ヒドロキシ吉草酸、カプロン酸、ヒドロキシカプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、グリコール酸、乳酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルクロン酸、Ｄ−ガラクツロン酸、グリシン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、没食子酸、サリチル酸、バニリン酸、クマル酸、カフェー酸、馬尿酸、オロチン酸、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、Ｄ，Ｌ−酒石酸、メソ酒石酸、フマル酸、Ｌ−リンゴ酸、Ｄ−リンゴ酸、Ｄ，Ｌ−リンゴ酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、グルタル酸、ヒドロキシグルタル酸、ケトグルタル酸、アジピン酸、ケトアジピン酸、ピメリン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、フタル酸、プロパントリカルボン酸、クエン酸、イソクエン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、エンボン酸、および／またはトリフルオロメタンスルホン酸を含む群から選択される。
【００７６】
本発明による化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、塩酸塩、臭化水素塩、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プリオイオネート（ｐｒｉｏｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、クエン酸塩、グルタル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、および／またはアミノ酸（好ましくはタンパク質起源のアミノ酸）の塩を含む群から選択される。
【００７７】
使用され得る化合物の薬学的に許容されるエステルは、特に、生理的に加水分解され易いエステルであり、例えばアルキルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、アセトキシメチルエステル、フタリジルエステル、インダニルエステル、および／またはメトキシメチレンエステルを含む群から選択される。
【００７８】
さらに好ましい実施形態において、本発明による化合物は誘導体化される、例えばリン酸化される、グリコシル化される、アセチル化される、ユビキチン化される、ファルネシル化される、パルミトイル化される、ゲラニルゲラニル化されるおよび／またはビオチン化されることができる。
【００７９】
構造要素Ｒ１は、特に好ましくは誘導体化される。特に好ましい実施形態において、構造要素Ｒ１はビオチン化される。
【００８０】
特定の理論に拘束されてはいないが、本発明による化合物は鎮痛、解熱、消炎、鎮痒および／または鎮痙作用を有する能力があると想定されている。
【００８１】
好ましい実施形態において、本化合物の１つの利点は、これらの化合物が血液−脳バリアをほんの少ない限度までしか通過しないことである。これは本発明による化合物を特に末梢作用性鎮痛剤として使用可能になし得る。
【００８２】
これらの好都合な性質に基づいて、本発明による化合物は薬剤としての使用に適当である。
【００８３】
本発明による化合物は好ましくは毒性学的に許容され、したがって薬学的に活性な化合物および／または薬剤として適当である。
【００８４】
本発明は、本発明による化合物の、特に式（４）および（６）の化合物の、薬剤の調製のための使用も提供する。
【００８５】
有利な実施形態において、本発明による化合物は特に、疼痛関連疾患、炎症性疾患および／または消化器疾患を含む群から選択される疾患の治療的および／または予防的処置、診断および／または治療のために使用され得る。
【００８６】
本発明による化合物は、特に末梢の疼痛に対して好ましい影響を有し得る。特に、本発明による化合物の好ましい実施形態は鎮痛活性を有することが、意外にも見出されている。
【００８７】
例えば、式（４）および（６）の化合物は鎮痛活性を有することが、インビボモデルにおいて実験的に見出されている。この実験において、式（６）の化合物は、式（４）の化合物よりも良好な鎮痛作用さえも示した。
【００８８】
本発明は、本発明による化合物の、特に式（４）および（６）の化合物の、疼痛関連疾患、炎症性疾患および／または消化器疾患を含む群から選択される疾患の治療的および／または予防的処置のための薬剤の調製のための使用も提供する。
【００８９】
本発明による化合物は、単独で、または疼痛関連疾患、炎症性疾患および／または消化器疾患を含む群から選択される疾患の処置のための知られている物質との組合せで使用され得る。
【００９０】
疼痛関連疾患は、急性および慢性の疼痛を含む。
【００９１】
疼痛関連疾患は、腰痛、顔面痛、頭痛、関節疼痛、筋痛症候群、炎症性疼痛関連疾患、神経障害性疼痛、末梢性疼痛、末梢神経損傷、内臓痛、腹痛、月経症候、腎臓結石痛および胆石痛、掻痒、癌疼痛および腫瘍疼痛、交感神経痛、術後疼痛、外傷後疼痛、痛覚過敏症および／または炎症性疼痛を含む群から選択され得る。
【００９２】
顔面痛は、好ましくは三叉神経痛、歯痛、耳痛、頭蓋下顎機能不全、および／または慢性特発性顔面痛から選択される。
【００９３】
頭痛は、頭蓋、髄膜、脳内血管、脳神経および脊髄神経最上部などの頭部器官における疼痛から好ましくは選択される。頭痛の適切な形態は、片頭痛、ストレス頭痛、群発頭痛（ホートン症候群）および物質誘起頭痛、例えば薬剤の摂取による頭痛から選択される。
【００９４】
腰痛は、好ましくは首、胸部または腰脊柱の脊柱症候群、尾骨および／または坐骨の疼痛を含む群から選択される。
【００９５】
炎症性疼痛関連疾患は、適切には多発性関節炎および／またはリュウマチ性関節炎を含む群から選択される。
【００９６】
末梢神経の損傷は、適切には断端痛および幻想痛、神経障害痛、多発性神経障害、帯状疱疹後神経痛および／または肋間神経痛を含む群から選択される。
【００９７】
腹痛は、適切には過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を含む。
【００９８】
月経症候は疼痛および生理痛を含む。
【００９９】
痛覚過敏は、疼痛刺激の増大された感覚を意味すると解釈される。
【０１００】
特にヒトにおける慢性末梢性疼痛の処置において、疾患の経過に対する１つの好都合な効果が本発明による化合物を使用することによって達成され得る。本発明による化合物の１つのさらなる利点が、呼吸抑制、嘔吐、徐脈または便秘などの中枢に仲介される副作用が起こり得ないまたは軽度にしか起こり得ないという事実からもたらされ得る。
【０１０１】
特に、好ましい実施形態において、本発明による化合物は末梢鎮痛剤として適当である。
【０１０２】
本発明による化合物が特に陶酔作用を示さないことは特に好都合である。これは本発明による化合物の投与が比較的軽度の精神的依存しかもたらさないかまたは精神的依存を全くもたらさないという利点を提供し得る。これは本発明による化合物を比較的長期間にわたって投与することが可能であることを可能にする。例えば、長期間の投与、特に毎日の投与が可能になる。これは、例えばある種の状況下において処置が何カ月間または何年間と続けられなければならない疼痛関連疾患の処置のための投与を可能にする。
【０１０３】
本発明による化合物は、特に慢性疼痛の処置に適している。
【０１０４】
複数の研究は、例えばマウスに対する「ライジング試験」において、本発明による化合物が、実施例２８に記載されている通り、鎮痛活性を有し得ることを示してきた。この研究（本明細書により全面的に言及されている）は、Ｌ．Ｃ．Ｈｅｎｄｅｒｓｈｏｔ、Ｊ．Ｆｏｒｓａｉｔｈ、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１２５巻、２３７−２４０頁（１９５９年）によって記載されている通り、マウスについて行われた。
【０１０５】
本発明による化合物は、さらに局所麻酔剤として適当であり得る。例えば、本発明による化合物は、蚊の咬傷などの昆虫咬傷または火傷の疼痛を軽減するために適当であり得る。特に、本発明による化合物は、狩蜂または花蜂の刺傷などの痛みを伴う昆虫の咬傷または刺傷の疼痛を軽減するのに適当であり得る。
【０１０６】
本発明による化合物は、さらに掻痒などの疼痛刺激の処置のために使用され得る。
【０１０７】
本発明による化合物、特に式（４）および（６）の化合物は、特に掻痒の処置に適当であるという利点を提供し得る。
【０１０８】
掻痒（ｐｒｕｒｉｔｕｓ）とも呼ばれる掻痒（ｉｔｃｈｉｎｇ）は、皮膚処置において頻繁に現れる症候であり、他の専門医学分野における主要な問題をも表す。掻痒は従来疼痛刺激の一種として体験されている。掻痒感覚は影響された領域を掻きたいという欲望を起こさせる。しかし、掻くことは掻痒を強める。掻くことによって損傷された皮膚が、さらに感染性の病原体に良好な栄養媒体を提供し、皮膚の掻き開かれた領域の炎症をもたらすことは珍しいことではない。したがって、例えば、透析患者はしばしば掻痒およびその二次的損傷に苦しむ。特に慢性の掻痒は処置することがしばしば困難であり、重い身体的および精神的負担である。
【０１０９】
したがって、本発明は特に好ましくは掻痒の治療的および／または予防的処置のための薬剤の調製のための本発明による化合物の使用を提供する。
【０１１０】
特に、本発明による化合物の予防的投与は、掻痒が予想される場合、例えば透析後に好都合であり得る。
【０１１１】
本発明による化合物またはこれらを含有している組成物は、全身的にまたは局所的に投与され得る。好ましくは、本発明による化合物または組成物は、局所的に、特にクリーム、軟膏、貼付剤またはチンキ剤の形態で投与される。
【０１１２】
炎症性疾患は、特に消化管の炎症性疾患、クローン病および／または潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、胆嚢の炎症を伴う急性または慢性の炎症性変化、炎症性擬似ポリープ、深在性嚢胞性大腸炎、腸壁嚢状気腫症（ｐｎｅｕｍａｔｏｓｉｓ  ｃｙｓｔｏｉｄｅｓ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｅｓ）、膵炎、虫垂炎、リュウマチ性関節炎などの関節の炎症性疾患、および／または皮膚および眼の炎症性疾患を含む群から選択され得る。
【０１１３】
本発明による化合物の使用は、特にクローン病または潰瘍性大腸炎などの慢性炎症性腸疾患の事例において適当である。
【０１１４】
本発明による化合物の１つの特別の利点は、これらが特に炎症性消化器疾患の処置および／または予防のために使用可能であることによって提供され得る。
【０１１５】
消化器疾患は、特に過敏性腸症候群、胃病変、胃腸潰瘍、胃腸粘膜に対する外因性および内因性の損傷、消化管の機能不良、特に腸における腺腫、および／または若年性ポリープを含む群から選択され得る。
【０１１６】
本発明の場合は、消化管の機能不良は、通過機能障害および胆道疝痛などの疝痛も含む。
【０１１７】
本発明による化合物は、さらに炎症性消化器疾患の処置のための使用に特に適当である。例えば、本発明による化合物は、鎮痛作用および抗炎症作用に加えて、腸の運動機能における障害および／またはこの疾患によって起こされる消化管の機能不良を正常化するために適当であり得る。
【０１１８】
例えば、過敏性腸症候群は腹痛症候群の最も多い原因である。本発明による化合物の１つの利点は、本発明による化合物が過敏性腸症候群に伴う疼痛を軽減するおよび／またはこの疾患を治す能力があることにおいて提供され得る。本発明による化合物が好ましくも通常の腸の蠕動運動に対して全く悪影響を示さないことは特に好都合である。
【０１１９】
好ましい適応症は、疼痛状態、炎症、痛覚過敏、神経障害性疼痛、内臓痛、末梢性疼痛、炎症性疼痛、リュウマチ性関節炎、疼痛および／または痙攣を含む月経症候、腎臓結石および胆石の疼痛、術後疼痛、掻痒、過敏性腸症候群などの胃腸症候、および／またはクローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性胃腸疾患を含む群から選択される。
【０１２０】
本発明は、少なくとも１つの本発明による化合物および／またはこれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、水和物ならびにこれらの薬学的に許容される塩および／またはエステルを含む薬剤も提供する。式（４）または（６）の化合物および／またはこれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、水和物ならびにこれらの薬学的に許容される塩および／またはエステルを含む薬剤が好ましい。本発明による薬剤は、さらに本発明による化合物の２つまたは３つ以上の混合物も含有し得る。
【０１２１】
好ましい薬剤は鎮痛剤である。慢性疼痛の処置のための薬剤が特に好ましい。
【０１２２】
特に好ましい薬剤は、さらに掻痒、特に慢性掻痒の処置のための薬剤である。
【０１２３】
本発明による化合物を含む薬剤の１つの好ましい使用は、疼痛関連疾患、炎症性疾患および／または胃腸疾患を含む群から選択される疾患の治療的および／または予防的処置を含む。本発明による薬剤は、好ましくは疼痛の処置のために適当である。本発明による薬剤は、さらに好ましくは掻痒の処置のために適当である。
【０１２４】
本発明の場合は、「予防的処置」という用語は、本発明による化合物が、疾患の症候が起こるまたは疾患のリスクが存在する前に予防的に投与され得ることを特に意味すると解釈される。特に、「予防的処置」は、薬剤による予防を意味すると解釈される。
【０１２５】
さらに好ましい薬剤は、少なくとも１つの本発明による化合物および／またはこれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、水和物ならびにこれらの薬学的に許容される塩および／またはエステル、ならびに好ましくはナロキソン、ナルトレキソン、シプロダイム、ナルトリンドール、ノルビナルトルフィミン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナルブフィン、ナロキソナジン、メチルナルトレキソンおよび／またはケチルシクラゾシンを含む群から、好ましくはナロキソン、ナルトレキソン、シプロダイム、ナルトリンドールおよび／またはノルビナルトフィミンを含む群から選択される少なくとも１つのオピオイド受容体拮抗薬を含む。少なくとも１つの本発明による化合物および／またはこれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、水和物ならびにこれらの薬学的に許容される塩および／またはエステル、ならびに好ましくはナロキソン、ナルトレキソン、シプロダイム、ナルトリンドール、ノルビナルトルフィミン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナルブフィン、ナロキソナジン、メチルナルトレキソンおよび／またはケチルシクラゾシンを含む群から選択される少なくとも１つのオピオイド受容体拮抗薬を含む薬剤の使用がさらに好ましい。少なくとも１つの本発明による化合物および／またはこれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、水和物ならびにこれらの薬学的に許容される塩および／またはエステル、ならびに好ましくはナロキソン、ナルトレキソン、シプロダイム、ナルトリンドール、ノルビナルトルフィミン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナルブフィン、ナロキソナジン、メチルナルトレキソンおよび／またはケチルシクラゾシンを含む群から選択される少なくとも１つのオピオイド受容体拮抗薬を含む薬剤の、疼痛関連疾患、炎症性疾患および／または胃腸疾患、特に掻痒を含む群から選択される疾患の治療的および／または予防的処置のための使用が特に好ましい。
【０１２６】
本発明による化合物は、従来の方法によって、例えは経口で、皮膚に、鼻腔内に、経粘膜で、肺に、経腸で、口腔内に、直腸内に、吸入によって、注入によって、例えば静脈内に、非経口で、腹腔内に、皮内に、皮下におよび／または筋肉内におよび／または局所に、例えば身体の疼痛領域上に、投与され得る。経口投与が特に好ましい。
【０１２７】
本発明による化合物および／またはこれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、水和物ならびにこれらの薬学的に許容される塩および／またはエステルは、特に少なくとも１つの担体物質または補助物質と一緒に適当な剤形にされることによって薬剤の調製のために使用され得る。
【０１２８】
薬剤は、液体、半固体または固体の薬剤形態において、例えば注射溶液剤、ドロップ剤、ジュース剤、シロップ剤、スプレー剤、懸濁液剤、錠剤、パッチ剤、カプセル剤、貼付剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、乳剤、エアゾール剤または多粒子形態、例えばペレット剤または顆粒剤の形態であり得るおよび／または投与され得る。
【０１２９】
錠剤、被覆された錠剤、カプセル剤、顆粒剤、ペレット剤、ドロップ剤、ジュース剤およびシロップ剤の形態での製剤が経口投与のために好ましく適当である。
【０１３０】
溶液、好ましくは油性または水性の溶液剤、懸濁液剤、乳剤、インプラントおよびスプレー剤は、非経口の、局所的または吸入による投与のために好ましく適当である。本発明による化合物は、容易に再構成可能な乾燥製剤としても使用可能であり、例えば凍結乾燥され、得られた凍結乾燥物は、例えば、注入製剤の調製のために使用可能である。
【０１３１】
経皮投与に適当な製剤は、例えば溶解された形態でデポー製剤中にまたは貼付剤中に、皮膚を通過する浸透を促進させる薬剤を場合によって添加して、含まれ得る。経口によってまたは経皮によって使用され得る製剤形態は、対応する化合物を遅延された態様においても放出し得る。
【０１３２】
遅延された放出を伴う医薬剤形（徐放性製剤）は、さらに本発明による化合物の経口投与のためにも好ましい。胃液に耐える製剤が好ましいこともある。遅延された放出を伴う製剤の例は、徐放性マトリックス錠剤、多層錠剤であり、これらの被覆は、例えば、セラックに基づく被覆、徐放性カプセル剤または生分解性ポリマー、例えばポリ（乳酸）ポリマーを使用した製剤のように胃液に耐えるように構成され得る。
【０１３３】
本発明による化合物は、静脈内投与用に製剤化され得る。非経口投与用、特に静脈内注入用の無菌の懸濁液が好ましい。特に注入溶液用に適当な補助物質および／または溶剤は、好ましくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アルコール、好ましくは多官能性アルコールを含む群から選択され、好ましくはグリセリンおよび／またはプロピレングリコール、および／または植物油を含む群から選択される。
【０１３４】
局所的は使用のための組成物は、例えば、薬学的に許容される散剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤の形態または治療上有効な量の本発明による化合物を含む治療システムの形態であり得る。本発明による化合物は、個別の治療用活性化合物としてまたは他の治療用活性化合物との混合物として投与され得る。これらは単独で投与され得るが、これらは好ましくは薬剤の形態で、特に適当な医学媒体との混合物として投与される。
【０１３５】
好ましくは媒体材料、充填剤、溶剤、賦形剤、湿潤剤、乳化剤、着色料、保存料、崩壊剤、滑沢剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝物質、香料および／または結合剤を含む群から選択される、従来の生理的に許容される医薬補助物質が、薬剤の調製のために使用され得る。
【０１３６】
使用され得る媒体材料は、腸内、例えば経口もしくは直腸内、または非経口の投与に適当であって本化合物とは反応しない有機または無機の物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、グリセリン三酢酸および他の脂肪酸グリセリド、ゼラチン、大豆レシチン、乳糖またはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはセルロースである。
【０１３７】
前述の薬剤は殺菌され得る。
【０１３８】
本化合物は従来の合成方法によって調製され得る。
【０１３９】
本発明による化合物は、特に好ましくは以下のステップを含む本発明の化合物の調製のための方法によって調製され得る：
ａ）２−ニトロシクロヘキサン−１，３−ジオールをもたらすためのニトロメタンおよびグルタルアルデヒドの環化；
ｂ）ステップａ）において得られたニトロジオールの、第一級アミンまたは第二級アミンを用いるアミノ化；
ｃ）第一級アミンをもたらすためのニトロジアミンのニトロ基の還元；
ｄ）ステップｃ）において得られたシクロヘキサントリアミンのシュウ酸ジアルキルとの反応；
ｅ）ステップｄ）において得られた化合物のアミン基の分離；
ｆ）ステップｅ）において得られた化合物の、Ｒ２およびＲ３基の導入を用いるアルキル化；
ｇ）パーヒドロキノキサリンをもたらすための、ステップｆ）において得られた化合物のパーヒドロキノキサリンジオン環の還元；
ｈ）ステップｇ）において得られた第二級アミンの、Ｃ（Ｏ）−Ａ−Ｚ基の導入を用いるアシル化；
ｉ）好ましくはアルキル化、アシル化または水素化分解によるＨの導入によるＲ１基の導入。
【０１４０】
Ａ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３基に関しては、上記の記載において全面的に言及されている。
【０１４１】
本発明による方法のステップａ）によるニトロメタンおよびグルタルアルデヒドの２−ニトロシクロヘキサン−１，３−ジオールをもたらすための環化は、好ましくは塩基触媒の下で、好ましくは塩基として水酸化ナトリウム溶液を使用して行われる。好ましくは、この反応はプロトン性溶媒中で、好ましくはメタノール中で行われる。
【０１４２】
ステップａ）において得られたニトロジオールのアミノ化のために、好ましくはピロリジン、ベンジルアミン、ｐ−メトキシベンジルアミン、ｐ−クロロベンジルアミンおよび／または３，４−ジクロロベンジルアミンを含む群から選択される第一級アミンが好ましく使用され得る。ベンジルアミンが好ましく使用され得る。好ましくは、この反応はプロトン性溶媒中で、好ましくは水中で行われる。
【０１４３】
好ましい実施形態において、本発明による方法のステップｃ）におけるニトロジアミンのニトロ基の第一級アミンへの還元は、メタノールを用いてラネーニッケル上でまたは水素を用いてラネーニッケル触媒の存在下において行われる。新たに活性化されたラネーニッケルが好ましく使用され得る。水素ガスが好ましく反応に供給される。好ましい水素の圧力は０．２ｂａｒから１００ｂａｒまでの範囲内、好ましくは０．５ｂａｒから８ｂａｒまでの範囲内、特に好ましくは１ｂａｒである。
【０１４４】
この還元は、非プロトン性溶媒中で行われ得る。好ましくは、この還元はプロトン性溶媒中で行われる。好ましくはこの還元は、メタノール、酢酸エチル、水および／またはテトラヒドロフランを含む群から選択される溶媒中で、好ましくはメタノール中で行われる。好ましい反応温度は２０℃から４０℃までの範囲内である。
【０１４５】
ステップｃ）において得られたシクロヘキサントリアミンのシュウ酸ジアルキルとの反応は、好ましくはメタノールおよび／または酢酸エチルを含む群から選択される溶媒中で行われる。シュウ酸ジメチルおよびシュウ酸ジエチルが好ましく使用され得るが、シュウ酸ジメチルが特に好ましく使用され得る。パーヒドロキノキサリンジオン誘導体をもたらすための閉環は、シクロヘキサントリアミンのシュウ酸ジアルキルとのこの反応によって行われ得る。
【０１４６】
ステップａ）において得られたニトロジオールの第一級アミンまたは第二級アミンを用いるアミノ化の故に存在するアミン基は、ステップｅ）において分離される。アミノ化のために好ましく使用される化合物はベンジルアミンであり、それ故にベンジルアミン置換基の脱ベンジル化が好ましく起こる。脱ベンジル化は、好ましくは水素下で１ｂａｒパラジウム／活性炭を触媒として使用して行われる。水素はギ酸アンモニウム、ヒドラジンまたはギ酸などの化学的水素源から現場で得ることもできる。ベンジル基の分離は、好ましくはギ酸アンモニウムおよびパラジウム／活性炭を用いる移動床式接触水素化分解によって行われる。この反応は、好ましくは還流下において行われる。１つの好ましい溶媒はメタノールである。第一級アミンの生成は好ましく行われる。
【０１４７】
さらなるステップｆ）において、ステップｅ）において得られた化合物の、Ｒ２およびＲ３基の導入を用いるアルキル化が行われる。第一級アミンの還元アルキル化が好ましい。例えば、プロトン性溶媒中における、好ましくはメタノール中におけるホルマリンおよびシアノホウ化水素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）との反応が行われ得る。
【０１４８】
ハロアルカンを用いるアミンのアルキル化は、好ましく行われる。還流下のアセトニトリル中のヨードアルカンまたはブロモアルカンおよびＮａＨＣＯ３との反応が好ましく行われる。
【０１４９】
好ましくはヨードメタン、ヨードエタン、１，４−ジヨードブタン、１，５−ジヨードペンタンを含む群から選択されるヨードアルカンが好ましい。ブロモアルカン、特に１，４−ジブロモブタン−２−オールも好ましい。ヨードメタンまたはヨードエタンが好んで使用され得る。
【０１５０】
末端がハロゲン化されたジハロアルカンは、窒素含有環の形成のために好ましく使用され得る。２から６個のＣ原子を含有しているジハロアルカンが特に好ましい。これらはＯＨ基および／またはカルボニル基によってモノ−またはジ置換されていてもよい。４個のＣ原子を有するジハロアルカンが、極めて特に好ましい。ジハロアルカンは、好ましくは１，４−ジヨードブタン、１，４−ジブロモブタン−２−オールおよび／または１，５−ジヨードペンタンを含む群から選択される。
【０１５１】
このアルキル化は補助塩基を使用して行われ得る。好ましい補助塩基は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムおよび／または重炭酸ナトリウムを含む群から選択される。このアルキル化は非プロトン性溶媒中で行われ得る。好ましくは、このアルキル化はプロトン性溶媒中で行われる。使用され得る溶媒は、好ましくはアセトン、アセトニトリルおよび／またはメタノールを含む群から選択され、とりわけアセトニトリルである。
【０１５２】
パーヒドロキノキサリンをもたらすための、ステップｆ）において得られた化合物のパーヒドロキノキサリンジオン環の還元は、好ましくは還元剤リチウムアルミニウムヒドリド（ＬｉＡｌＨ４）を使用して行われる。ルイス酸、例えば塩化アルミニウムとの組合せはさらに好ましい。リチウムアルミニウムヒドリド（ＬｉＡｌＨ４）および塩化アルミニウムの３：１混合物が好ましい。好ましくは、この還元は非プロトン性溶媒中で行われ得る。好ましくは、この還元はプロトン性溶媒中で行われる。好ましい溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。この還元は好ましくは窒素不活性ガス雰囲気下において行われる。
【０１５３】
さらなるステップにおいて、ステップｇ）において得られた第二級アミンのアシル化が、Ｃ（Ｏ）−Ａ−Ｚ基の導入を用いて行われる。
【０１５４】
このアシル化は、酸塩化物または類似の遊離カルボン酸などの、アシル化剤を用いて行われ得る。このアシル化は、好ましくは酸塩化物を用いて行われる。フェニルアセチルクロリド誘導体が特に好ましく使用され得る。２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチルクロリドおよび２−フェニルアセチルクロリドが特に好ましい。カルボン酸を用いるアシル化は、好ましくは触媒を用いて行われる。これらは特に好ましくはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）およびＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）を含む群から選択される。
【０１５５】
アシル化剤を用いるヒドロキシピロリジン誘導体のアシル化は、好ましくは１：１の比で行われる。
【０１５６】
さらなる方法ステップにおいて、好ましくはアルキル化、アシル化または水素化分解によるＨの導入によるＲ１基の導入が行われる。
【０１５７】
好ましい実施形態において、存在する基は水素化分解的に分離され得て、この結果としてＲ１基としてのＨの水素化分解による導入が起こる。次いでさらなる複数の基Ｒ１が１つのステップで導入され得る。
【０１５８】
水素化分解による開裂のためには、好ましくは元素水素が触媒としてのパラジウム／炭素と一緒に使用される。好ましくは塩酸が混合物に加えられる。水素化分解による開裂は、非プロトン性溶媒中で行われ得る。好ましくは、水素化分解による開裂はプロトン性溶媒中で行われる。好ましい溶媒は水および／またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を含む群から選択される。水およびテトラヒドロフランの１：１混合物が好ましい。好ましい水素の圧力は０．５ｂａｒから８ｂａｒまでの範囲内、好ましくは１ｂａｒである。
【０１５９】
Ｒ１基は、特に好ましくは第二級アミンのアルキル化またはアシル化によって導入され得る。
【０１６０】
アルデヒドを用いるアルキル化は、好ましくは還元アルキル化として行われる。水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムが触媒として好ましく使用される。アルデヒドは、特に好ましくはホルムアルデヒド、ブチルアルデヒド、アニスアルデヒド、ピリジン−２−カルボアルデヒド、ニコチンアルデヒドおよび／または１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒドを含む群から選択される。
【０１６１】
アシル化は、好ましくは酸塩化物または類似の遊離カルボン酸などのアシル化剤を用いて行われる。酸塩化物を用いるアシル化が特に好ましい。塩化ベンゾイル、塩化アセチル、塩化プロピオニル、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、マロン酸モノメチルエステル塩化物および／または無水コハク酸を含む群から選択される酸塩化物が極めて特別に好ましい。
【０１６２】
エステル化された基はエステル開裂によって遊離酸に転化され得る。
【０１６３】
還流下において行われ得る反応は、合成用マイクロウエーブオーブン中においても行われ得る。
【０１６４】
本発明による方法のステップｄ）におけるキノキサリン誘導体をもたらすためのシクロヘキサントリアミンのシュウ酸ジメチルとの反応によって、２つのエナンチオマーを含むラセミ体が形成される。
【０１６５】
したがって、本方法の好ましい実施形態においては、ラセミ体の分離が想定されている。本方法のさらに好ましい実施形態においては、ジアステレオマー混合物の分離が想定され得る。
【０１６６】
ラセミ体、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの分離は、知られている方法、特にクロマトグラフィー法、好ましくは高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）またはカラムクロマトグラフィーまたはフラッシュクロマトグラフィー（ＦＣ）によって行われ得る。
【０１６７】
ラセミ体、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの１つの分離は、好ましくはキラルクロマトグラフィー法、特にキラル高性能液体クロマトグラフィーによって行われる。キラルカラム材料は市販されている。
【０１６８】
ラセミ体の分割は、１つの有機酸のラセミ混合物と１つの酸の１つの純粋なエナンチオマーとの反応によって行われ得る。形成されたジアステレオマー塩は、分別結晶化によって分離され得る。ラセミ体の分割は、好ましくはラセミ体を１つのエナンチオマーとして純粋な酸と反応させることによって行われる。次いで分離は分別再結晶化またはクロマトグラフィー法によって行われ、これらの方法は組み合わせられるおよび数回行われることが可能である。
【０１６９】
本発明の場合、記載された一連の方法ステップａ）からｉ）は、固定された順序の意味に解釈されてはならない。選択される方法に応じて、方法ステップの順序は変化し得る。方法ステップは記載されている順序で行われることが好ましい。
【０１７０】
好ましい実施形態において、得られた化合物は、例えばクロマトグラフィー法によって、好ましくは例えば高性能液体クロマトグラフィーまたはカラムクロマトグラフィーによって、精製され得る。
【０１７１】
本発明を例示するために役立つ実施例が以下に示される。
【０１７２】
化学反応のために丸底フラスコが使用された。加水分解および／または酸化に敏感な物質が使用された場合または水素化が元素水素を用いて行われた場合は、乾燥シュレンクフラスコが使用された。不活性ガスとしては、Ａｉｒ  Ｌｉｑｕｉｄｅ、Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆからの窒素が使用された。不活性ガスを用いて作業する場合は、物質は向流でまたはセプタムを通じてのどちらかで加えた。
【０１７３】
０℃における反応は氷／水混合物によって冷却された。反応の経過および付随する反応の完結度は、薄層クロマトグラフィーによってモニターした。
【０１７４】
単離された物質は＋５℃において貯蔵した。
【０１７５】
使用された溶媒はｐ．Ａ品質で得て（ｐ．Ａは、分析用）、それ以上の精製をすることなく使用した。無水、純溶媒は、乾燥剤上不活性ガス雰囲気中の蒸留によって調製した。水は脱塩された形態で使用した。
【０１７６】
本化合物の精製は、カラムクロマトグラフィーの変形、フラッシュクロマトグラフィーによって行った。Ｍｅｒｃｋからのシリカゲル６０（４０−６３μｍ）が、固定相として使用された。移動相、カラム直径（φ）、シリカゲル充填高さおよび画分容積は、実験の条件に適合させ、個々の調製指示中に記載されている。
【実施例１】
【０１７７】
２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンの調製
１．１  （２ｒ）−２−ニトロシクロヘキサン−１，３−ジオールの調製
１ｌの丸底フラスコ中に２５％濃度のグルタルアルデヒド水溶液（１８２ｍｌ、４６０ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（３８ｍｌ、０．７１ｍｏｌ）およびＣＨ３ＯＨ（６００ｍｌ）を導入した。２Ｍ  ＮａＯＨ（１２ｍｌ）を０から５℃において滴加した。アイスバスを取り外し、混合物を室温（２０−２３℃）において４時間撹拌した。形成された黄色の溶液を酸性カチオン交換体（Ｍｅｒｃｋ）（１６．８ｇ）の添加によって中和し、混合物を２０分間撹拌した。交換樹脂をろ別し、少量のＣＨ３ＯＨで洗浄した。ろ液を半固体状態まで真空下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）およびトルエン（２５０ｍｌ）中に取り出した。形成された２相混合物を真空下において再び蒸発させた。形成された固体を熱（６５℃から７０℃）ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中に溶解し、トルエン（２５０ｍｌ）を加えた。形成された無色の結晶をろ別し、高真空下において乾燥させた。
【０１７８】
１．２  （２ｒ）−Ｎ１，Ｎ３−ジベンジル−２−ニトロシクロヘキサン−１，３−ジアミンの調製
２５０ｍｌの丸底フラスコ中においてベンジルアミン（２６．４ｍｌ、０．２４ｍｏｌ）をＨ２Ｏ（６０ｍｌ）中に溶解させ、（２ｒ）−２−ニトロシクロヘキサン−１，３−ジオール（１９．３ｇ、０．１２ｍｏｌ）を加えた。この黄色の溶液を室温において１６時間撹拌した。形成された黄色の沈殿をろ別し、次いでＣＨ３ＯＨを用いて再結晶化させた。無色の固体を得た。
【０１７９】
１．３  （２ｒ）−Ｎ１，Ｎ３−ジベンジルシクロヘキサン−１，２，３−トリアミンの調製
（２ｒ）−Ｎ１，Ｎ３−ジベンジル−２−ニトロシクロヘキサン−１，３−ジアミン（０．３４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（２．５ｍｌ）中に溶解させ、ラネーニッケル（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ｇｅｅｌ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）を加えた（０．９６ｇ；沈降した懸濁液１ｍｌはラネーニッケル約０．６ｇを含有していた。Ｇａｔｔｅｒｍａｎｎ，Ｌ；Ｗｉｅｌａｎｄ，Ｈ．；Ｗｉｅｌａｎｄ，Ｔ．；Ｓｕｃｒｏｗ，Ｗ．Ｄｉｅ  Ｐｒａｘｉｓ  ｄｅｓ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｋｅｒｓ、４３版；Ｗａｌｔｅｒ  ｄｅ  Ｇｒｙｔｅｒ：Ｂｅｒｌｉｎ  １９８２年；５５５頁参照）。懸濁液を１ｂａｒのＨ２下の室温において３時間撹拌した。次いで触媒をろ別し、溶液を真空下において蒸発させた。淡黄色のオイルを得た。
【０１８０】
１．４  （４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＲＳ）−１−ベンジル−５−（ベンジルアミノ）パーヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの調製
（２ｒ）−Ｎ１，Ｎ３−ジベンジルシクロヘキサン−１，２，３−トリアミン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（２．０ｍｌ）中に溶解させ、シュウ酸ジメチル（３８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下において２４時間加熱した。次いで混合物を真空下において蒸発させた。残留物を酢酸エチルから再結晶化させた。生成物を無色の固体として得た。
【０１８１】
１．５  （４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＲＳ）−５−アミノ−１−ベンジルパーヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの調製
（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＲＳ）−１−ベンジル−５−（ベンジルアミノ）パーヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（１．１９ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）中に溶解させ、ＮＨ４ＨＣＯ２（２．０７ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を加えた。炭素上のパラジウム（Ｍｅｒｃｋ）１２０ｍｇをさらに加えた。この混合物を還流下において２時間加熱した。次いで触媒をろ別し、混合物を真空下で蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り出し、この混合物を０．１ＮのＮａＯＨを用いて３回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下において蒸発させた。無色の固体を得た。
【０１８２】
１．６  （４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＲＳ）−１−ベンジル−５−（ピロリジン−１−イル）パーヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの調製
（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＲＳ）−５−アミノ−１−ベンジルパーヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（３．０６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３００ｍｌ）中に溶解させた。ＮａＨＣＯ３（６．４ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）および１，４−ジヨードブタン（１３．９ｇ、４４．８ｍｍｏｌ、５．９ｍｌ）を加え、この混合物を還流下において１８時間加熱した。ＮａＨＣＯ３をブルーバンドフィルター（Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ＆Ｓｃｈｕｅｌｌ）を用いてろ別し、この黄色の溶液を真空下において濃縮した。固体をＣＨ２Ｃｌ２中に取り出し、この混合物をＨＣｌ（１Ｎ）と一緒に３回振とうすることによって抽出した。次いで水相を、ＮａＯＨ（２Ｎ）を用いてｐＨ８とし、ＣＨ２Ｃｌ２と一緒に３回振とうすることによって抽出した。これらの有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下において蒸発させた。淡黄色の固体を得た。
【０１８３】
１．７  （４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＲＳ）−１−ベンジル−５−（ピロリジン−１−イル）パーヒドロキノキサリンの調製
Ａｌ（ＡｌＨ４）３の調製：
０℃のシュレンクフラスコ中に窒素雰囲気下において乾燥させたＡｌＣｌ３（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を導入し、純ＴＨＦ（２．５ｍｌ）を加えた。形成された透明で無色の溶液を、０℃において５分間撹拌した。次いで１．０ＭのＬｉＡｌＨ４溶液（１．０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を滴加した。この懸濁液を室温まで温め、２０分間撹拌した。Ａｌ（ＡｌＨ４）３を１．３３ｍｍｏｌ有する懸濁液が形成された。
【０１８４】
還元：
（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＲＳ）−１−ベンジル−５−（ピロリジン−１−イル）パーヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（５９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を純ＴＨＦ（３ｍｌ）中に溶解させ、この溶液を０℃まで冷却されたＡｌ（ＡｌＨ４）３懸濁液に加えた。この懸濁液を０℃において４５分間撹拌し、室温まで温めてさらに２０分間撹拌した。その後、氷で冷却しながら２ＮのＮａＯＨ（２ｍｌ）を注意深く滴加した。この懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）と一緒に５回振とうすることによって抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下において蒸発させた。生成物を淡黄色の固体として得た。
【０１８５】
１．８  １−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−４−ベンジル−８−（ピロリジン−１−イル）パーヒドロキノキサリン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）エタン−１−オンの調製
（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＲＳ）−１−ベンジル−５−（ピロリジン−１−イル）パーヒドロキノキサリン（３２５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を純ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｌ）中に溶解させた。２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチルクロリド（２９１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を滴加し、この混合物を室温において撹拌した。３０分後、２ＮのＮａＯＨ（３５ｍｌ）を加え、この混合物を２時間活発に撹拌した。次いで水相を分離排出した。有機相をＨＣｌ（１Ｎ）と一緒に３回振とうすることによって抽出した。次いで水相を、ＮａＯＨ（２Ｎ）を用いてｐＨ８とし、ＣＨ２Ｃｌ２と一緒に３回振とうすることによって抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下において蒸発させた。淡黄色の固体を得た。
【０１８６】
１．９  ２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンの調製
１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−４−ベンジル−８−（ピロリジン−１−イル）パーヒドロキノキサリン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）エタン−１−オン（２４４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、５０ｍｌ）中に溶解させ、濃ＨＣｌ（５ｍｌ）および炭素上のパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）（Ｍｅｒｃｋ）（９８．４ｍｇ）を加えた。この混合物を１ｂａｒのＨ２下において室温で３０分間撹拌した。触媒をろ別し、ＴＨＦを真空下において蒸発除去した。ＮａＯＨ（２Ｎ）を用いて水相をｐＨ８として、ＣＨ２Ｃｌ２と一緒に５回振とうすることによって抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。黄色がかった残留物をシリカゲル６０（４０−６３μｍ、（Ｍｅｒｃｋ））上のカラムクロマトグラフィーによって精製し（カラムφ３ｃｍ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９：１：０．１、ｌ＝１７ｃｍ、Ｖ＝１０ｍｌ）黄色の樹脂を得た。
【実施例２】
【０１８７】
２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＳＲ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンおよび２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンのジアステレオマー混合物の調製
この調製は実施例１．１から１．５に記載されている通りに調製した（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＲＳ）−５−アミノ−１−ベンジルパーヒドロキノキサリン−２，３−ジオンから出発して行った。
【０１８８】
２．１  （４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＲＳ）−１−ベンジル−５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）パーヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの調製
（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＲＳ）−５−アミノ−１−ベンジルパーヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（１４４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１６ｍｌ）中に溶解させ、ＮａＨＣＯ３（３００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）およびラセミ体の１，４−ジブロモブタン−２−オール（純度８５％、１．１５ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、０．５７ｍｌ）を加えた。２４時間後、ＮａＨＣＯ３を分離除去し、混合物を真空下において蒸発させた。固体をＣＨ２Ｃｌ２中に取り出して、この混合物をＨＣｌ（１Ｎ）と一緒に３回振とうすることによって抽出した。次いでＮａＯＨ（２Ｎ）を用いて水相をｐＨ８とし、ＣＨ２Ｃｌ２と一緒に３回振とうすることによって抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下において蒸発させた。粗製の生成物をシリカゲル６０（４０−６３μｍ、（Ｍｅｒｃｋ））上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（φ２ｃｍ、アセトン／ＭｅＯＨ／Ｅｔ２ＮＨ  ９．５：０．５：０．１、ｌ＝１７ｃｍ、Ｖ＝５ｍｌ）。淡黄色の固体を単離した。
【０１８９】
２．２  （４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＲＳ］−１−ベンジル−５−（３ＳＲ）−および（３ＲＳ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリンの調製
Ａｌ（ＡｌＨ４）３の調製：
０℃のシュレンクフラスコ中に窒素雰囲気下において乾燥させたＡｌＣｌ３（９４０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）を導入し、純ＴＨＦ（５２ｍｌ）を加えた。形成された透明、無色の溶液を０℃において５分間撹拌した。次いで１．０ＭのＬｉＡｌＨ４溶液（２１ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）を滴加した。この懸濁液を室温まで温め、２０分間撹拌した。Ａｌ（ＡｌＨ４）３２７．８ｍｍｏｌを有する懸濁液が形成された。
【０１９０】
還元：
（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＲＳ）−１−ベンジル−５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）パーヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（１．２９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を純ＴＨＦ（６５ｍｌ）中に溶解させ、この溶液を０℃に冷却されたＡｌ（ＡｌＨ４）３懸濁液に加えた。この懸濁液を０℃において４５分間撹拌し、室温まで温めてさらに２０分間撹拌した。その後、氷で冷却しながら２ＮのＮａＯＨ（１３ｍｌ）を注意深く滴加した。懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）と一緒に５分間振とうすることによって抽出した。合わせた有機相はＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下において蒸発させた。生成物を淡黄色の固体として得た。
【０１９１】
２．３  １−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−４−ベンジル−８−［（３ＳＲ）−および（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）エタン−１−オンの調製
（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＲＳ）−１−ベンジル−５−（（３ＳＲ）−および（３ＲＳ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン（２．６ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を純ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中に溶解させ、２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチルクロリド（１．８ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を滴加し、この混合物を室温において撹拌した。３０分後、ＮａＯＨ（２Ｎ、２００ｍｌ）を加え、この反応混合物を一晩活発に撹拌した。水相を分離排出した。有機相をＨＣｌ（１Ｎ）と一緒に３回振とうすることによって抽出した。次いで水相を、ＮａＯＨ（２Ｎ）を用いてｐＨ８として、ＣＨ２Ｃｌ２と一緒に３回振とうすることによって抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下において蒸発させた。淡黄色の固体が単離された。
【０１９２】
２．４  ２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＳＲ）−および（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンの調製
１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−４−ベンジル−８−［（３ＳＲ）−および（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）エタン−１−オン（３７３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、７４ｍｌ）中に溶解させ、濃ＨＣｌ（７．４ｍｌ）および炭素上のパラジウム（Ｍｅｒｃｋ）１５８ｍｇを加えた。この混合物を１ｂａｒのＨ２下において室温で３０分間撹拌した。触媒をろ別し、ＴＨＦを真空下において蒸発させた。水相を、ＮａＯＨ（２Ｎ）を用いてｐＨ８とし、ＣＨ２Ｃｌ２と一緒に５回振とうすることによって抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。黄色がかった残留物をシリカゲル６０（４０−６３μｍ、（Ｍｅｒｃｋ））上のカラムクロマトグラフィーによって精製し（φ３ｃｍ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９：１：０．１、ｌ＝１８ｃｍ、Ｖ＝１０ｍｌ）、ごく薄い黄色の樹脂を得た。
【実施例３】
【０１９３】
１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＲ）−４−ベンジル−８−（ピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）エタン−１−オンの調製
この調製は、実施例１．１から１．６において記載された通りに調製された（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＲＳ）−１−ベンジル−５−（ピロリジン−１−イル）パーヒドロキノキサリン−２，３−ジオンから出発して行った。
【０１９４】
３．１  （４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＲＳ）−１−ベンジル−５−（ピロリジン−１−イル）パーヒドロキノキサリンの調製
Ａｌ（ＡｌＨ４）３の調製：
０℃のシュレンクフラスコ中に窒素雰囲気下において乾燥させたＡｌＣｌ３（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を導入し、純ＴＨＦ（２．５ｍｌ）を加えた。形成された透明、無色の溶液を０℃において５分間撹拌した。次いで１．０ＭのＬｉＡｌＨ４溶液（１．０ｍｌ、１．００ｍｍｏｌ）を滴加した。この懸濁液を室温まで温め、２０分間撹拌した。Ａｌ（ＡｌＨ４）３  １．３３ｍｍｏｌを有する懸濁液が形成された。
【０１９５】
還元：
（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＲＳ）−１−ベンジル−５−（ピロリジン−１−イル）パーヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（５９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を純ＴＨＦ（３ｍｌ）中に溶解させ、この溶液を０℃まで冷却されたＡｌ（ＡｌＨ４）３懸濁液に加えた。この懸濁液を０℃において４５分間撹拌し、室温まで温めてさらに２０分間撹拌した。その後、氷で冷却しながら２ＮのＮａＯＨ（２ｍｌ）を注意深く滴加した。この懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）と一緒に５回振とうすることによって抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下において蒸発させた。生成物を淡黄色の固体として得た。
【０１９６】
３．２  １−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−４−ベンジル−８−（ピロリジン−１−イル）パーヒドロキノキサリン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）エタン−１−オンの調製
（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＲＳ）−１−ベンジル−５−（ピロリジン−１−イル）パーヒドロキノキサリン（３２５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を純ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｌ）中に溶解させた。２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチルクロリド（２９１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を滴加し、この混合物を室温で撹拌した。３０分後、２ＮのＮａＯＨ（３５ｍｌ）を加え、この混合物を２時間活発に撹拌した。水相を分離排出した。有機相をＨＣｌ（１Ｎ）と一緒に３回振とうすることによって抽出した。次いでこの水相を、ＮａＯＨ（２Ｎ）を用いてｐＨ８とし、ＣＨ２Ｃｌ２と一緒に３回振とうすることによって抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下において蒸発させた。生成物を淡黄色の固体として得た。
【実施例４】
【０１９７】
＜（３ＳＲ）−および（３ＲＳ）−１−｛（４ａＲＳ，５ＲＳ，８ａＳＲ）−４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−パーヒドロキノキサリン−５−イル｝ピロリジン−３−イル＞−２−（３，４−ジクロロフェニル）アセテート
この調製は、実施例２．１から２．２において記載された通りに調製された（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＲＳ）−１−ベンジル−５−（（３ＳＲ）−および（３ＲＳ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリンから出発して行った。
【０１９８】
４．１  ＜（３ＳＲ）−および（３ＲＳ）−１−｛（４ａＲＳ，５ＲＳ，８ａＳＲ）−１−ベンジル−４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−パーヒドロキノキサリン−５−イル｝ピロリジン−３−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）アセテートの調製
（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＲＳ）−１−ベンジル−５−（（３ＳＲ）−および（３ＲＳ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン（０．７０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を純ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中に溶解させた。２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチルクロリド（１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を滴加し、この混合物を室温で撹拌した。４時間後、２ＮのＮａＯＨ（４．５ｍｌ）を加え、混合物を一晩活発に撹拌した。有機相を分離排出し、残留物を２ＮのＮａＯＨを用いて２回洗浄した。次いで有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下において蒸発させた。残留物をシリカゲル６０（４０−６３μｍ、（Ｍｅｒｃｋ））上のフラッシュクロマトグラフィー（カラムφ２ｃｍ、ＥＡ／Ｅｔ２ＮＨ  １０：０．１；ｌ＝１５ｃｍ、Ｖ＝５ｍｌ）によって２回精製した。淡黄色の樹脂が単離された。
【０１９９】
４．２  ＜（３ＳＲ）−および（３ＲＳ）−１−｛（４ａＲＳ，５ＲＳ，８ａＳＲ）−４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−パーヒドロキノキサリン−５−イル｝ピロリジン−３−イル＞−２−（３，４−ジクロロフェニル）アセテートの調製
＜（３ＳＲ）−および（３ＲＳ）−１−｛（４ａＲＳ，５ＲＳ，８ａＳＲ）−１−ベンジル−４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−パーヒドロキノキサリン−５−イル｝ピロリジン−３−イル＞−２−（３，４−ジクロロフェニル）アセテート（２９９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、５９ｍｌ）中に溶解させ、濃ＨＣｌ（５．９ｍｌ）およびＰｄ／Ｃ（８１ｍｇ）を加えた。この混合物を１ｂａｒのＨ２下において室温で３５分間撹拌した。触媒をろ別し、ろ液のメタノールを真空下において蒸発させた。水相はＮａＯＨ（２Ｎ）を用いてｐＨ８として、ＣＨ２Ｃｌ２で５回振とうすることによって抽出した。有機相はＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。黄色がかかった残留物をカラムクロマトグラフィー（φ２ｃｍ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９．５：０．５：０．０５、ｌ＝１６ｃｍ、Ｖ＝５ｍｌ）によって精製した。生成物画分を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り出し、この溶液をＨＣｌ（１Ｎ）と一緒に３回振とうすることによって抽出した。次いで水相を、ＮａＯＨ（２Ｎ）を用いてｐＨ８とし、ＣＨ２Ｃｌ２と一緒に３回振とうすることによって抽出した。有機相はＮａ２ＳＯ４上で乾燥し真空下で蒸発させた。黄色がかった残留物をカラムクロマトグラフィー（φ２ｃｍ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９：１：０．０５、ｌ＝１５ｃｍ、Ｖ＝５ｍｌ）によって精製し、黄色がかった固体を得た。
【実施例５】
【０２００】
１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−４−ベンジル−８−［（３ＳＲ）−および（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）エタン−１−オンの調製
この調製は、実施例２．１から２．２に記載されている通りに調製された（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＲＳ）−１−ベンジル−５−（（３ＳＲ）−および（３ＲＳ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリンから出発して行った。
【０２０１】
（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＲＳ）−１−ベンジル−５−（（３ＳＲ）−および（３ＲＳ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン（２．６ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を純ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中に溶解させ、２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチルクロリド（１．８ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を滴加し、この混合物を室温において撹拌した。３０分後、ＮａＯＨ（２Ｎ、２００ｍｌ）を加え、反応混合物を一晩活発に撹拌した。水相を分離除去した。有機相をＨＣｌ（１Ｎ）と一緒に３回振とうすることによって抽出した。次いで水相を、ＮａＯＨ（２Ｎ）を用いてｐＨ８としてＣＨ２Ｃｌ２と一緒に３回振とうすることによって抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下において蒸発させた。淡黄色の固体が単離された。
【実施例６】
【０２０２】
１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−４−ベンゾイル−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）エタン−１−オンの調製
この調製は、実施例１．１から１．９において記載されている通りに調製された２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンから出発して行った。
【０２０３】
Ｎ２下において、２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オン（１１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を純ＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍｌ）中に溶解させ、塩化ベンゾイル（４７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を室温において一晩撹拌し、次いで真空下において蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（φ２ｃｍ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９．５：０．５：０．０５、ｌ＝１５ｃｍ、Ｖ＝５ｍｌ）によって精製し、黄色がかった樹脂として得た。
【実施例７】
【０２０４】
１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−４−アセチル−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）エタン−１−オンの調製
この調製は、実施例１．１から１．９に記載されている通りに調製された２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンから出発して行った。
【０２０５】
Ｎ２下において、２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オン（１１３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を純ＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍｌ）中に溶解させ、塩化アセチル（２７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を室温において一晩撹拌し、次いで真空下において蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（φ２ｃｍ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９．５：０．５：０．０５、ｌ＝１５ｃｍ、Ｖ＝５ｍｌ）によって精製した。黄色がかった樹脂を得た。
【実施例８】
【０２０６】
１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−４−イル｝プロパン−１−オンの調製
この調製は、実施例１．１から１．９に記載されている通りに調製された２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンから出発して行った。
【０２０７】
Ｎ２下において、２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オン（４０．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を純ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中に溶解させ、塩化プロピオニル（１１．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を室温において２．５時間撹拌し、次いで真空下において蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（φ２ｃｍ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９：１：０．１、ｌ＝１６ｃｍ、Ｖ＝３ｍｌ）によって精製した。黄色の樹脂を得た。
【実施例９】
【０２０８】
｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−４−イル｝カルボン酸メチルの調製
より明確にするために、この化合物および次の化合物においては２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンのキノキサリン環の番号の付け方を採用する。
【０２０９】
この調製は、実施例１．１から１．９に記載されている通りに調製された２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンから出発して行った。
【０２１０】
２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オン（１００．９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において純ＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍｌ）中に溶解させ、クロロギ酸メチル（２８．９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を滴加した。この溶液を室温において２時間撹拌した。その後、この混合物を真空下において蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（φ２ｃｍ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９．５：０．５：０．０５、ｌ＝１６ｃｍ、Ｖ＝５ｍｌ）によって精製し、黄色の樹脂を得た。
【実施例１０】
【０２１１】
｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−４−イル｝カルボン酸エチルの調製
この調製は、実施例１．１から１．９に記載されている通りに調製された２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンから出発して行った。
【０２１２】
２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オン（１０４．９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＮ２下において純ＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍｌ）中に溶解させ、クロロギ酸エチル（３４．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を滴加した。この溶液を室温において一晩撹拌し、次いで真空下において蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（φ２ｃｍ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９．５：０．５：０．０５、ｌ＝１８ｃｍ、Ｖ＝５ｍｌ）によって精製した。黄色の樹脂を得た。
【実施例１１】
【０２１３】
３−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−４−イル｝−３−オキソプロピオン酸の調製
この調製は、実施例１．１から１．９に記載されている通りに調製された２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンから出発して行った。
【０２１４】
Ｎ２下において、２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オン（１０３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を純ＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍｌ）中に溶解させ、マロン酸モノメチルエステルクロリド（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を室温において一晩撹拌し、次いで真空下において蒸発させた。残留物を２０ｍｌ中に取り出し、２ＮのＮａＯＨ（２ｍｌ）を加えた。この溶液を室温において一晩撹拌した。その後、この混合物を真空下において蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（φ２ｃｍ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ８：２：０．１、ｌ＝１５ｃｍ、Ｖ＝５ｍｌ）によって精製した。粗製の生成物を再度ＣＨ２Ｃｌ２中に取り出し、この混合物をガラスフィルターるつぼＧ４およびセライト（登録商標）（ＣＥＬＩＴＥ  Ｃｏｒｐ．、Ｌｏｍｐｏｃ、ＵＳＡからの珪藻土）を用いてろ過し、ろ液を真空下において蒸発させた。無色の固体を得た。
【実施例１２】
【０２１５】
４−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−４−イル｝−４−オキソ酪酸の調製
この調製は、実施例１．１から１．９に記載されている通りに調製された２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンから出発して行った。
【０２１６】
５０ｍｌのシュレンクフラスコ中のＮ２下において、２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オン（１０８．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を純ＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍｌ）中に溶解させた。無水コハク酸（３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびスパチュラ先端量の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）をこの溶液に加えた。この混合物を室温において一晩撹拌した。次いで混合物をほとんど乾燥するまで真空下において蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（φ２ｃｍ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ８：２：０．１、ｌ＝１７ｃｍ、Ｖ＝５ｍｌ）によって精製した。生成物を有する画分を真空下において蒸発させ、残留物を再度ＣＨ２Ｃｌ２中に取り出した。この混合物をガラスフィルターるつぼＧ４およびセライトを用いてろ過し、ろ液を真空下において蒸発させた。生成物は黄色がかった固体であった。
【実施例１３】
【０２１７】
３−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−４−イル｝−３−オキソプロピオン酸メチルの調製
この調製は、実施例１．１から１．９に記載されている通りに調製された２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンから出発して行った。
【０２１８】
Ｎ２下において、２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オン（１０１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を純ＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍｌ）中に溶解させ、マロン酸モノメチルエステルクロリド（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を室温において一晩撹拌し、次いで真空下において蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（φ２ｃｍ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９．５：０．５：０．０５、ｌ＝１５ｃｍ、Ｖ＝５ｍｌ）によって精製した。黄色がかった樹脂を得た。
【実施例１４】
【０２１９】
１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−４−ベンゾイル−８−［（３ＳＲ）−および（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−パーヒドロキノキサリン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）エタン−１−オンの調製
この調製は、実施例２．１から２．４に記載されている通りに調製された２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＳＲ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンおよび２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンのジアステレオマー混合物から出発して行った。
【０２２０】
Ｎ２下において、２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＳＲ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンおよび２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンのジアステレオマー混合物（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を純ＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍｌ）中に溶解させ、塩化ベンゾイル（２３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を室温において３時間撹拌し、次いで真空下において蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（φ２ｃｍ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９：１：０．０５、ｌ＝１５ｃｍ、Ｖ＝５ｍｌ）によって精製した。生成物画分を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り出した。有機相をＨＣｌ（１Ｎ）と一緒に３回振とうすることによって抽出した。水相はＮａＯＨ（２Ｎ）を用いてｐＨ８とし、ＣＨ２Ｃｌ２と一緒に３回振とうすることによって抽出した。これらの有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下において蒸発させた。残留物はフラッシュクロマトグラフィー（φ２ｃｍ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９．５：０．５：０．０５、ｌ＝１５ｃｍ、Ｖ＝５ｍｌ）によって精製した。生成物画分を蒸発させた。残留物は分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／Ｅｔ２ＮＨ  ７０：３０：０．１）によって次に記載されている通り精製した。
【０２２１】
これには、ポンプＬ−７１５０、オートサンプラーＬ−７２００、ＵＶ検出器Ｌ−７４００、インターフェイスＤ−７０００およびソフトウエアＨＳＭ（すべてＭｅｒｃｋ  Ｈｉｔａｃｈｉ製）を使用した。溶液は個々に調製したまたは０．１％のジエチルアミンを含むメタノール／水混合物を使用した。流量は９．０００ｍｌ／分であった。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５μｍ  Ｃ１８  １１０Ａ  カラムを使用した。手順は室温で行われた。注入容積は４００μｌであった。検出は２２５ｎｍにおいて行った。残留物はＭｅＯＨ（５００μｌ）中に溶解させた。４００μｌ（物質の全量の８０％）を注入し、残りの１００μｌはＭｅＯＨで５００μｌまで満たした。２回目にはこの溶液から４００μｌを再度注入し、したがって２回の注入において合計でサンプルの９６％がクロマトグラフィーによって精製された。
【０２２２】
生成物画分からＭｅＯＨを蒸発させ、水相はＣＨ２Ｃｌ２と一緒に３回振とうすることによって抽出して、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。無色の固体が単離された。
【実施例１５】
【０２２３】
｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−８−［（３ＳＲ）−および（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−パーヒドロキノキサリン−４−イル｝カルボン酸メチルの調製
この調製は、実施例２．１から２．４に記載されている通りに調製された２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＳＲ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンおよび２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンのジアステレオマー混合物から出発して行った。
【０２２４】
Ｎ２下において、２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＳＲ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンおよび２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンのジアステレオマー混合物（１３２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を純ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中に溶解させ、クロロギ酸メチル（３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を室温において３時間撹拌し、次いで真空下において蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（φ２ｃｍ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９：１：０．０５、ｌ＝１５ｃｍ、Ｖ＝５ｍｌ）によって精製した。生成物画分を蒸発させ、残留物は分取ＨＰＬＣ（実施例１４に記載されている通りＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／Ｅｔ２ＮＨ  ７０：３０：０．１中において）によって精製した。生成物画分から真空下においてＭｅＯＨを蒸発除去し、水相はＣＨ２Ｃｌ２と一緒に３回振とうすることによって抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。淡黄色の樹脂が単離された。
【実施例１６】
【０２２５】
３−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−８−［（３ＳＲ）−および（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−パーヒドロキノキサリン−４−イル｝−３−オキソプロピオン酸の調製
この調製は、実施例２．１から２．４に記載されている通りに調製された２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＳＲ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンおよび２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンのジアステレオマー混合物から出発して行った。
【０２２６】
Ｎ２下において、２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＳＲ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンおよび２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンのジアステレオマー混合物（１０４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を純ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中に溶解させ、マロン酸モノメチルエステルクロリド（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を室温において３．５時間撹拌し、次いで真空下において蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中に取り出し、２ＮのＮａＯＨ（２ｍｌ）を加えた。この溶液を一晩撹拌し、次いで真空下において蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって２回精製した（１．φ２ｃｍ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ８：２：０．１、ｌ＝１５ｃｍ、Ｖ＝５ｍｌ；２．φ１ｃｍ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ８：２：０．２、ｌ＝１４ｃｍ、Ｖ＝３ｍｌ）。残留物は分取ＨＰＬＣ（実施例１４に記載されているようにＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／Ｅｔ２ＮＨ  ４０：６０：０．１中において）によって精製した。生成物画分からＭｅＯＨを蒸発除去し、水相はＣＨ２Ｃｌ２／と一緒に３回振とうすることによって抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。無色のオイルが単離された。
【実施例１７】
【０２２７】
３−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−８−［（３ＳＲ）−および（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−パーヒドロキノキサリン−４−イル｝−３−オキソプロピオン酸メチルの調製
この調製は、実施例２．１から２．４に記載されている通りに調製された２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＳＲ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンおよび２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンのジアステレオマー混合物から出発して行った。
【０２２８】
Ｎ２下において、２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＳＲ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンおよび２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンのジアステレオマー混合物（２０４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を純ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中に溶解させ、マロン酸モノメチルエステルクロリド（６７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を室温において３時間撹拌し、次いで真空下において蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（φ２ｃｍ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９：１：０．０５、ｌ＝１５ｃｍ、Ｖ＝５ｍｌ）によって精製した。黄色がかった樹脂を得た。
【実施例１８】
【０２２９】
２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−４−メチル−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］エタン−１−オンの調製
この調製は、実施例１．１から１．９に記載されている通りに調製された２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンから出発して行った。
【０２３０】
ホルマリン（３７％、２２３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に溶解させ、ＮａＢＨ３ＣＮ（１７．２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。濃酢酸を用いてｐＨを５に調節した。次いでこの混合物にＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中に溶解させた２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オン（１０９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１．５時間撹拌した。飽和のＮａ２ＣＯ３溶液（１２ｍｌ）を加えた後で、混合物を室温で１５分間撹拌した。形成された沈殿をろ別し、１００ｍｂａｒの下でろ液からＭｅＯＨを蒸発除去した。水相をＣＨ２Ｃｌ２と一緒に５回振とうすることによって抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下において蒸発させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（φ２ｃｍ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９．５：０．５：０．０５、ｌ＝１６ｃｍ、Ｖ＝５ｍｌ）によって精製した。黄色がかった樹脂が単離された。
【実施例１９】
【０２３１】
１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−４−ブチル−８−（ピロリジン−１−イル）パーヒドロキノキサリン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−エタン−１−オンの調製
この調製は、実施例１．１から１．９に記載されている通りに調製された２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンから出発して行った。
【０２３２】
ブチルアルデヒド（９３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に溶解させ、ＮａＢＨ３ＣＮ（８２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。濃酢酸を用いてｐＨを５に調節した。次いでこの混合物にＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中に溶解させた２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オン（１０１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温において一晩撹拌した。飽和のＮａ２ＣＯ３溶液（１５ｍｌ）を加えた後で、混合物を室温で１５分間撹拌した。形成された沈殿をろ別した。ろ液の水相をＣＨ２Ｃｌ２を用いて３回抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下において蒸発させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（φ２ｃｍ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９．５：０．５：０．１、ｌ＝１５ｃｍ、Ｖ＝５ｍｌ）によって精製した。無色の樹脂が単離された。
【実施例２０】
【０２３３】
２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−４−（４−メトキシベンジル）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンの調製
この調製は、実施例１．１から１．９に記載されている通りに調製された２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンから出発して行った。
【０２３４】
アニスアルデヒド（３６１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に溶解させ、ＮａＢＨ３ＣＮ（１７０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。濃酢酸を用いてｐＨを５に調節した。次いでこの混合物にＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中に溶解させた２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オン（１０５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩撹拌した。飽和のＮａ２ＣＯ３溶液（１５ｍｌ）を加えた後で、混合物を室温で１５分間撹拌した。形成された沈殿をろ別した。水相を、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて３回洗浄し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下において蒸発させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（φ２ｃｍ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９．５：０．５：０．１、ｌ＝１５ｃｍ、Ｖ＝５ｍｌ）によって精製した。生成物を含有している画分を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り出して、この溶液をＨＣｌ（１Ｎ）と一緒に３回振とうすることによって抽出した。次いでこの水相を、ＮａＯＨ（２Ｎ）を用いてｐＨ８とし、ＣＨ２Ｃｌ２と一緒に３回振とうすることによって抽出した。これらの有機相はＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下において蒸発させた。黄色がかった樹脂が単離された。
【実施例２１】
【０２３５】
２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−４−［（ピリジン−２−イル）メチル］−８−（ピロリジン−１−イル）パーヒドロキノキサリン−１−イル｝−エタン−１−オンの調製
この調製は、実施例１．１から１．９に記載されている通りに調製された２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンから出発して行った。
【０２３６】
ピリジン−２−カルボアルデヒド（２６８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に溶解させ、ＮａＢＨ３ＣＮ（１５７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。濃酢酸を用いてｐＨを５に調節した。次いでこの混合物にＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中に溶解させた２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オン（９８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温において一晩撹拌した。飽和のＮａ２ＣＯ３溶液（１５ｍｌ）を加えた後で、混合物を室温において１５分間撹拌した。形成された沈殿をろ別した。ろ液の水相を、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて５回抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下において蒸発させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって４回精製した（それぞれの場合においてφ２ｃｍ、ｌ＝１５ｃｍ、Ｖ＝５ｍｌ、１．ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９．５：０．５：０．１、２．ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９．５：０．５：０．１、３．ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９．７５：０．２５：０．１５、４．ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９．５：０．５：０．１５）。次いで粗製の生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した（実施例１４において記載された通りＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／Ｅｔ２ＮＨ  ８０：２０：０．１）。生成物画分からＭｅＯＨを蒸発させ、水相をＣＨ２Ｃｌ２と一緒に３回振とうすることによって抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下において蒸発させた。黄色がかった樹脂が単離された。
【実施例２２】
【０２３７】
２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−４−［（ピリジン−３−イル）メチル］−８−（ピロリジン−１−イル）パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンの調製
この調製は、実施例１．１から１．９に記載されている通りに調製された２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンから出発して行った。
【０２３８】
２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オン（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を純ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中に溶解させ、ニコチンアルデヒド（６５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および氷酢酸（３６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温において撹拌した。２１時間後、同じ量のニコチンアルデヒド、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３および氷酢酸を再度加え、この混合物を３．５時間撹拌した。次いでこの混合物をろ過し、有機相をＨＣｌ（１Ｎ）と一緒に３回振とうすることによって抽出した。水相はＮａＯＨ（２Ｎ）を用いてｐＨ８とし、ＣＨ２Ｃｌ２と一緒に３回振とうすることによって抽出した。有機相はＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下において蒸発させた。残留物は分取ＨＰＬＣによって精製した（実施例１４に記載されているようにＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／Ｅｔ２ＮＨ  ８０：２０：０．１中において）。生成物画分からＭｅＯＨを蒸発除去し、水相はＣＨ２Ｃｌ２と一緒に３回振とうすることによって抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。黄色がかった樹脂が単離された。
【実施例２３】
【０２３９】
２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−４−［（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−８−（ピロリジン−１−イル）パーヒドロキノキサリン−１−イル｝−エタン−１−オンの調製
この調製は、実施例１．１から１．９に記載されている通りに調製された２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンから出発して行った。
【０２４０】
２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オン（１３４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を純ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解させ、１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（６５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および氷酢酸（４１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温において２．５時間撹拌した。次いでこの混合物をろ過し、有機相をＨＣｌ（１Ｎ）と一緒に３回振とうすることによって抽出した。水相はＮａＯＨ（２Ｎ）を用いてｐＨ８とし、ＣＨ２Ｃｌ２と一緒に３回振とうすることによって抽出した。有機相はＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下において蒸発させた。残留物は分取ＨＰＬＣによって精製した（実施例１４に記載されているようにＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／Ｅｔ２ＮＨ  ８０：２０：０．１中において）。生成物画分からＭｅＯＨを蒸発除去し、水相はＣＨ２Ｃｌ２と一緒に３回振とうすることによって抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。無色の固体が単離された。
【実施例２４】
【０２４１】
２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−４−メチル−８−［（３ＳＲ）−および（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンの調製
この調製は、実施例２．１から２．４に記載されている通りに調製された２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＳＲ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンおよび２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンのジアステレオマー混合物から出発して行った。
【０２４２】
ホルマリン（３７％、１７０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に溶解させ、ＮａＢＨ３ＣＮ（１３２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。濃酢酸を用いてｐＨを５に調節した。ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中に溶解させた２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＳＲ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンおよび２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンのジアステレオマー混合物（８６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を次いで加え、この混合物を２時間撹拌した。飽和のＮａ２ＣＯ３溶液（１５ｍｌ）を加えた後で、混合物を室温で１５分間撹拌した。形成された沈殿をろ別した。１００ｍｂａｒの下でろ液からＭｅＯＨを蒸発除去した。水相をＣＨ２Ｃｌ２と一緒に５回振とうすることによって抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下において蒸発させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（φ２ｃｍ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９：１：０．１、ｌ＝１６ｃｍ、Ｖ＝５ｍｌ）によって精製した。黄色がかった樹脂が単離された。
【実施例２５】
【０２４３】
２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−４−［（ピリジン−３−イル）メチル］−８−［（３ＳＲ）−および（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンの調製
この調製は、実施例２．１から２．４に記載されている通りに調製された２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＳＲ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンおよび２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンのジアステレオマー混合物から出発して行った。
【０２４４】
２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＳＲ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンおよび２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンのジアステレオマー混合物（１０３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中溶液をニコチンアルデヒド（５３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１５７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）中溶液に滴加した。ｐＨを濃酢酸を用いてｐＨ５に調節した。この混合物を２時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１５ｍｌ）を加えた後、混合物を室温において１５分間撹拌した。形成された沈殿をろ別し、ろ液を真空下において蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（φ２ｃｍ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９．５：０．５：１、ｌ＝１６ｃｍ、Ｖ＝３ｍｌ）によって精製した。生成物を含有している画分を蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した（実施例１４に記載されているようにＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／Ｅｔ２ＮＨ  ７０：３０：０．１中において）。生成物画分からＭｅＯＨを蒸発除去し、水相はＣＨ２Ｃｌ２と一緒に３回振とうすることによって抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。黄色がかった樹脂が単離された。
【実施例２６】
【０２４５】
２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−４−［（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−８−［（３ＳＲ）−および（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンの調製
この調製は、実施例２．１から２．４に記載されている通りに調製された２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＳＲ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンおよび２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンのジアステレオマー混合物から出発して行った。
【０２４６】
１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（２６２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に溶解させ、ＮａＢＨ３ＣＮ（１７２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。濃酢酸を用いてｐＨを５に調節した。次いで、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中に溶解させた２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＳＲ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンおよび２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンのジアステレオマー混合物（１１３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、混合物を５時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１５ｍｌ）を加えた後で、混合物を室温において１５分間撹拌した。形成された沈殿をろ別した。ろ液を、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて３回洗浄し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下において蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって２回精製した（φ２ｃｍ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９：１：０．１、ｌ＝１５ｃｍ、Ｖ＝５ｍｌ）。生成物を含有している画分を蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中に取り出し、この混合物をＨＣｌ（１Ｎ）と一緒に３回振とうすることによって抽出した。水相はＮａＯＨ（２Ｎ）を用いてｐＨ８とし、ＣＨ２Ｃｌ２と一緒に３回振とうすることによって抽出した。有機相はＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下において蒸発させた。黄色がかった樹脂が単離された。
【実施例２７】
【０２４７】
＜（３ＳＲ）−および（３ＲＳ）−１−｛（４ａＲＳ，５ＲＳ，８ａＳＲ）−１−ベンジル−４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−パーヒドロキノキサリン−５−イル｝ピロリジン−３−イル＞−２−（３，４−ジクロロフェニル）アセテートの調製
この調製は実施例２．１から２．２において記載されている通りに調製された（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＲＳ）−１−ベンジル−５−（（３ＳＲ）−および（３ＲＳ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリンから出発して行った。
【０２４８】
（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＲＳ）−１−ベンジル−５−（（３ＳＲ）−および（３ＲＳ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン（０．７０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を純ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中に溶解させた。２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチルクロリド（１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を滴加し、この混合物を室温において撹拌した。４時間後に、２ＮのＮａＯＨ（４．５ｍｌ）を加え、この混合物を一晩活発に撹拌した。有機相を分離排出し、残留物を２ＮのＮａＯＨを用いて２回洗浄した。次いで有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下において蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（φ２ｃｍ、ＥＡ／Ｅｔ２ＮＨ  １０：０．１、ｌ＝１５ｃｍ、Ｖ＝５ｍｌ）によって２回精製した。淡黄色の樹脂が単離された。
【実施例２８】
【０２４９】
マウスにおけるインビボ疼痛の抑制に関する研究
抗侵害受容作用は、Ｈｅｎｄｅｒｓｈｏｔ，Ｌ．Ｃ、Ｆｏｒｓａｉｔｈ，Ｊ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９５９年、１２５巻、２３７−２４０頁に記載されているマウスに対するフェニルキノン誘導ライジング試験において調べた。
【０２５０】
体重が２５ｇから３０ｇの雄のＮＭＲＩマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）をこのために使用した。ＰＥＧ２００（ポリエチレングリコール、Ｍｅｒｃｋ  Ｓｃｈｕｈａｒｄｔ  ＯＨＧ）中に溶解させた３．１６ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇもしくは２１．５ｍｇ／ｋｇの濃度の２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＳＲ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝−エタン−１−オンおよび２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝−エタン−１−オンのジアステレオマー混合物またはＰＥＧ２００中に溶解させた１０ｍｇ／ｋｇの濃度の２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンを、いずれの場合においても１０匹の動物から成る群に静脈内投与した。１０分後に、フェニルキノン（フェニル−ｐ−ベンゾキノン、Ｓｉｇｍａ，Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ）の濃度０．０２％水溶液０．３ｍｌを腹腔内投与した。このフェニルキノン溶液は、５％のエタノールを添加して調製し、４５℃のウオーターバス中に保管した。
【０２５１】
疼痛によって誘起される伸展動作、いわゆるライジング反応の回数（回数ｎ）を１０分間にわたって数えた。後ろ肢の伸展を伴って身体を真直ぐにすることは、いわゆるライジング反応と呼ばれる。ある物質が鎮痛作用を有する場合は、試験物質を与えられなかった対照群と比較して、伸展動作の回数が低減する。
【０２５２】
このために、動物は個別に観察ケージに入れた。フェニルキノンの投与後５−２０分の疼痛によって誘起される伸展動作の回数を押しボタンカウンターによって１５分間数えた。ＰＥＧ２００媒体溶液（静脈内、ｉ．ｖ．）およびフェニルキノン（腹腔内、ｉ．ｐ．）を与えた動物も対照として試験した。
【０２５３】
２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＳＲ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝−エタン−１−オンおよび２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝−エタン−１−オンのジアステレオマー混合物または２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンによるライジング反応の抑制パーセンテージは、次式（ｄ）によって計算した：
【０２５４】
【数１】
2011506574.tif 000009
【０２５５】
２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンの１０ｍｇ／ｋｇの投与量において約９％の抑制が達成されたことが分かった。目だった副作用は見られなかった。
【０２５６】
２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＳＲ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンおよび２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンのジアステレオマー混合物は、ライジング動作を３．１６ｍｇ／ｋｇの濃度において５％、１０ｍｇ／ｋｇの濃度において４０％、２１．５ｍｇ／ｋｇの濃度において９７％抑制したことがさらに分かった。
【０２５７】
２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＳＲ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンおよび２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンのジアステレオマー混合物の鎮痛作用ならびに２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンの鎮痛作用がこうして見出された。
【実施例２９】
【０２５８】
内臓の炎症性疼痛モデルにおける疼痛の抑制に関する研究
この動物試験において、マスタードオイルによって誘起される非神経性大腸炎（炎症）をマウスに起こさせた。この実験の範囲内の様々な試験群が、調べた化合物２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンならびに２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＳＲ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンおよび２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンのジアステレオマー混合物の末梢および中枢に仲介される鎮痛作用の概要をもたらす。別途に記載のない限り、この研究は、Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈ，Ｔ．、Ｋｏｇｅｌ，Ｂ．、Ｓｃｈｉｅｎｅ，Ｋ．、Ｍｅｅｎ，Ｍ．、Ｄｅ  Ｖｒｙ，Ｊ．、Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈｓ，Ｅ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５年、５０７巻、８７−９８頁に記載されている通りに行った。
【０２５９】
マスタードオイルの直腸投与後２から１２分の動物の挙動に関して、本研究では内臓の自発性疼痛を、例えば跳躍、痙攣または発声によって、疼痛スコアの形態で記録した。２０から４０分後、動物の腹壁を機械的に刺激した。中枢によって仲介される異痛および痛覚過敏が（それぞれ１Ｎｍおよび１６Ｎｍ）フォンフレイフィラメントによって確認された。
【０２６０】
試験群のサイズはマウス７匹（ｎ＝７）であった。ポリエチレングリコール、ＰＥＧ２００（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｃｈｕｈａｒｄｔ  ＯＨＧ）は、対照群の動物に直腸投与され、第２群においては直腸投与されたマスタードオイルによって大腸炎を誘起させた。その他の群には、マスタードオイル（経直腸）およびＰＥＧ２００中に溶解させた２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＳＲ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンおよび２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンのジアステレオマー混合物または２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンを静脈内投与した。１つの試験群には、２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンを、本研究において２１．５ｍｇ／ｋｇの濃度で与えた。その他の試験群には、２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＳＲ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンおよび２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンのジアステレオマー混合物を、１．０ｍｇ／ｋｇ、３．１６ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの濃度において投与した。投与容積としては１０ｍｌ／ｋｇを採用した。
【０２６１】
マスタードオイルおよびジアステレオマー混合物または２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンを与えられた群における低減された作用は、本化合物の鎮痛作用を表すものである。
【０２６２】
研究の詳細な手順：
体重が２０ｇから３５ｇの雄のＮＭＲＩマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）をプレキシガラスケージ（底面積１４．５×１４．５ｃｍ、高さ１０ｃｍ）中のグレーチング上において約３０分間慣らした。
【０２６３】
フォンフレイフィラメント（Ｇｒｕｎｅｎｔｈａｌ  ＧｍｂＨ）によって１ｍＮ、４ｍＮ、８ｍＮ、１６ｍＮおよび３２ｍＮの力を加える腹壁への１０回の機械的刺激に対するマウスの挙動を事前値として記録した。挙動は侵害防御反応の数の和を介してまたはこれらの侵害防御反応の性質およびその重み付けを介してのどちらかで、反応の数に、関連する係数を掛け、次いで合計を得ることによって解析した。この場合の係数は次の通りである：係数１：腹部をわずかに持ち上げる、刺激部位を舐める、後ずさる；係数２：後足を遠くへ伸ばす、少し飛び下がる、後足が痙攣する、発作的な動きをする、刺激部位を著しく舐める；係数３：飛びのく、声を出す。
【０２６４】
２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＳＲ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンおよび２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンのジアステレオマー混合物、化合物２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンまたは１０ｍｌ／ｋｇの溶媒、ＰＥＧ２００、を次いで試験群に静脈内投与した。
【０２６５】
５分後に、ＰＥＧ２００中濃度３．５％のマスタードオイル溶液５０μｌを１回直腸投与した。
【０２６６】
対照群の動物にはＰＥＧ２００  ５０μｌを直腸投与した。
【０２６７】
マスタードオイル投与の２から１２分後に、動物は自発性内臓痛の挙動を示したことが認められた。反応の数に、関連する係数−係数１：腹部をわずかに持ち上げる、刺激部位を舐める、後ずさる；係数２：後足を遠くへ伸ばす、少し飛び下がる、後足が痙攣する、発作的な動きをする、刺激部位を著しく舐める；係数３：飛びのく−を掛け、次いで自発性内臓痛スコアを表す合計を得た。
【０２６８】
マスタードオイルの投与の２０から４０分後に、フォンフレイフィラメントによって１ｍＮ、４ｍＮ、８ｍＮ、１６ｍＮおよび３２ｍＮの力を加える腹壁への１０回の機械的刺激に対する動物の挙動を再度観察し、上記の通り定量化した。
【０２６９】
伝達された機械的異痛はここでは、強度１ｍＮのフォンフレイフィラメントを用いる刺激に対する反応の合計から決定した。伝達された機械的痛覚過敏は、強度１６ｍＮのフォンフレイフィラメントによる刺激に対する重みを付けた反応の合計から決定した。
【０２７０】
２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＳＲ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンおよび２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンのジアステレオマー混合物ならびに化合物２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンの作用は、対照群との比較において１．自発性内臓痛挙動の抑制、２．伝達された機械的異痛の抑制、３．伝達された機械的痛覚過敏の抑制によって記載した。統計的評価は、ウインドウズ用のプログラムＳＹＳＴＡＴ、バージョン１１を用いて行った。
【０２７１】
化合物２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンは、自発性疼痛試験において極めて良好な作用を示すことが見出された。これの疼痛スコアは対照群のスコアと合致した。これは良好な末梢性疼痛抑制を示す。
【０２７２】
疼痛、異痛および痛覚過敏の中枢に仲介される種類のモデルにおいては、化合物２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンの作用は見出されなかった。
【０２７３】
２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＳＲ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンおよび２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンのジアステレオマー混合物は、投与量が増加していく剤形を用いる自発性疼痛試験において鎮痛効果を示した。１０ｍｇ／ｋｇでは疼痛の不在がほぼ達成された。
【０２７４】
中枢に仲介される種類の疼痛のモデルにおいては、疼痛の顕著な低減は見出されなかった。
【０２７５】
これは２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＳＲ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンおよび２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンのジアステレオマー混合物ならびに化合物２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンが、良好な末梢性鎮痛作用を有することを示している。
【実施例３０】
【０２７６】
κ受容体親和性の決定
受容体に対する親和性は、受容体結合試験によってインビトロで決定することができる。ここでは膜調製物、受容体に対する高い親和性および選択性を有する放射能で標識された放射性リガンドおよび親和性を決定しようとする試験物質を使用する。
【０２７７】
リガンドＬとの受容体調製物のインキュベーションは、一方の未占有の受容体Ｒおよび遊離リガンドＬおよびもう一方の受容体−リガンド複合体ＲＬの間の平衡をもたらす。
【０２７８】
これから、次の等式（ａ）による解離定数Ｋｄが得られる：
【０２７９】
【数２】
2011506574.tif 000010
【０２８０】
試験物質の親和性を決定するために、競争実験を行った。この場合は、放射性リガンドおよび調べられる試験物質を受容体材料に加えた。これら２つのリガンドはすぐに受容体上の結合サイトをめぐって互いに競争を始めた。平衡が成立したら、非結合放射性リガンドを分離除去し、受容体−リガンド複合体の放射能を測定した。結合された放射性リガンドと結合された試験物質の比に関する結論は、これから引き出すことができ、それ故に試験物質の受容体に対する親和性に関する結論を引き出すことができる。放射能はシンチレーションカウンターを用い、トリチウムで標識されたリガンドを通過して光子を放出するシンチレーションカクテルの助けを借りて、間接的に測定した。
【０２８１】
測定は、一定の受容体および放射性リガンドの濃度において、求められる試験物質の濃度を変えて行った。加えて、非特異的結合値および最大結合値を求めた。放射性リガンドの非特異的結合は、放射性リガンドおよび放射性標識されていない大過剰の選択的リガンドを有する受容体調製物のインキュベーションによって決定し、この結果として受容体の特異的結合部位は非標識リガンドで満たされた。次いで測定された放射能は、放射性リガンドの膜、フィルターなどへの非特異的結合からもたらされた。最大結合は、受容体材料を放射性リガンドと一緒に、試験物質なしで、インキュベートすることによって決定した。放射性リガンドの残留結合パーセントは等式（ｂ）によって計算することができる：
【０２８２】
【数３】
2011506574.tif 000011
【０２８３】
残留結合を物質濃度の１０を底とする対数に対してグラフ上にプロットすると、Ｓ字形の曲線が得られる。放射性リガンドの受容体に対する結合が５０％低減される試験物質の濃度をこの曲線から決定した。これはＩＣ５０値と呼ばれる。
【０２８４】
決定されたＩＣ５０値から、放射性リガンドの既知の解離定数Ｋｄを用いて平衡定数Ｋｉをチェン−プルソフ式（Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．Ｃ．、Ｐｒｕｓｏｆｆ，Ｗ．Ｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７３年、２２巻、３０９９−３１０８頁）に従って計算することができる：
【０２８５】
【数４】
2011506574.tif 000012
式中、
Ｋｉ      試験物質の抑制定数
ＩＣ５０  放射性リガンドの５０％が置き換えられる試験物質濃度
［Ｌ］    放射性リガンドの濃度
Ｋｄ      放射性リガンドの解離定数
Ｋｉ値は、Ｈｕｎｔｅｒら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９０年、１００１巻、１８３−１８９頁およびＳｍｉｔｈら、Ｊ．Ｎｅｕｏｃｈ．１９８９年、５３巻、２７−３６頁による方法によって決定し、モルモットの全脳からの調製物を使用し、［３Ｈ］−Ｕ−６９，５９３（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を放射性リガンドとして使用した。
【０２８６】
Ｋｉ値は、６つの異なる濃度を有する競合曲線から決定されたＩＣ５０値から計算した。高い親和性を有する化合物の場合は、Ｋｉ値は２回または３回決定し、平均値および標準偏差（ＳＥＭ、平均の標準誤差）を計算した。
【０２８７】
試験溶液
化合物２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンならびに２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＳＲ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンおよび２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンのジアステレオマー混合物は、いずれの場合においても水を加えることなくジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解させて１０ｍＭ溶液を得た。次いでこの貯蔵溶液を−８０℃において凍結させた。サンプルは必要に応じて解凍し、インキュベーション緩衝液を用いて必要とされる濃度に希釈した。
【０２８８】
一般的手順
スクリーニングはまず６つの異なる濃度（濃度ｃ＝１０−５ｍｏｌ／ｌ、１０−６ｍｏｌ／ｌ、１０−７ｍｏｌ／ｌ、１０−８ｍｏｌ／ｌ、１０−９ｍｏｌ／ｌ、１０−１０ｍｏｌ／ｌ）について行った。溶液はその都度２回測定した。試験操作は６つの異なる濃度において同様に行った。これらは推定されるＩＣ５０値が濃度範囲の中央領域に入るように選択した。
【０２８９】
置換実験はＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ３．０（ＧｒａｐｈＰａｄ  ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて非線形回帰によって評価した。得られたＩＣ５０値は、チェン−プルソフ式（Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．Ｃ、Ｐｒｕｓｏｆｆ，Ｗ．Ｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７３年、２２巻、３０９９−３１０８頁）によってＫｉ値に換算した。
【０２９０】
試験操作は３回行い、平均の標準偏差（ＳＥＭ、「平均の標準誤差」）を伴う平均を三連値から得た。放射性リガンドの平衡解離定数の詳細な値は文献から得た。
【０２９１】
アッセイの標準化
測定方法を標準化するために、受容体調製物を特定の緩衝液を用いて様々な濃度に希釈し、非特異的結合および全結合を測定した。このとき受容体調製物の希釈は、非特異的結合が全結合（３００ｃｐｍのうち約３０）の約１０％であるように選択した。この手段によって、タンパク質懸濁液中の所望の受容体の最小濃度を確実にした。それからブラッドフォード（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）によるタンパク質濃度の決定（約１．５ｍｇ／ｍｌから４．０ｍｇ／ｍｌ）を次に行った。
【０２９２】
κ受容体調製物の調製
調製したすべての溶液は氷上で冷却した。約５−６倍量の蔗糖溶液（０．３２Ｍ）を５匹のモルモットの脳に加え、この混合物を氷冷しながらＰｏｔｔｅｒ  （Ｅｌｖｅｈｊｅｍ−Ｐｏｔｔｅｒ、Ｂｒａｕｎ）中でホモジナイズした（約８００から１，０００ｒｐｍ）。ホモジネートを遠心分離機の容器（４０ｍｌ）中に導入し、高能力冷却式遠心分離機（Ｓｏｒｖａｌｌ  ＲＣ−５、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中で遠心分離した（２，９００ｒｐｍ、４℃、１０分間）。上澄み液を超遠心分離機の容器（４０ｍｌ）中に導入し、再度遠心分離した（２３，５００ｇ、４℃、２０分間、Ｓｏｒｖａｌｌ  ＲＣ−５、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）。
【０２９３】
超遠心分離の上澄み液を投棄し、ペレットを少量の氷冷ＴＲＩＳ緩衝液と（５０ｍＭ，ｐＨ８．０、トリス−塩基１．６６ｇ、トリス−ＨＣｌ  ５．７２ｇ、水１ｌに対して）。ペレットを活発な振とう（ｖｏｒｔｅｘｅｒ）によって再懸濁させ、この懸濁液を室温（２２℃）において連続的な振とうを行ないながら３０分間インキュベートした。次いで懸濁液を再度遠心分離した（２３，５００ｇ、４℃、２０分間）。上澄み液を投棄し、ペレットを少量の冷ＴＲＩＳ緩衝液中に取り出した。Ｐｏｔｔｅｒ中でホモジナイズした後、非特異性結合および全結合を決定した。次いでタンパク質懸濁液を非特異性結合が全結合の約１０％となるようにＴＲＩＳ緩衝液で希釈し、Ｂｒａｄｆｏｒｄによるタンパク質決定を行った（タンパク質標準：ウシ血清アルブミン、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）。この調製物のタンパク質含有量は通例、約１．５ｍｇ／ｍｌであった。ホモジネートは２ｍｌのエッペンドルフ容器に移し、−８１℃において凍結させた。
【０２９４】
κ受容体に対する親和性の決定
２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＳＲ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンおよび２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ａＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンのジアステレオマー混合物の、および化合物２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンの１０ｍＭの貯蔵溶液から出発して、ジアステレオマー混合物および化合物２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンの様々な濃度における溶液を、緩衝溶液を用いる希釈によって調製した。ＴＲＩＳ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中の［３Ｈ］−Ｕ６９．５９３（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を放射性リガンドとして使用した。結合研究を行う前に、非特異性結合を低減するためにフィルターマット（Ｆｉｌｔｅｒｍａｔ  Ａ、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）をポリエチレンイミン溶液（０．２％）中に２．５時間敷いた。全結合および非特異性結合はそれぞれの試験操作ごとに決定した。非特異性結合の決定のために、アッセイは標識されていないＵ６９．５９３（１０μＭ）の大過剰の存在下において行った。全結合の測定のためには、アッセイは試験物質なしで行い、不足する容積は緩衝液によって置き換えた。２００μｌの全容積中には、トリス−ＭｇＣｌ２緩衝液５０μｌ、試験物質溶液５０μｌ、放射性リガンド溶液５０μｌ（４ｎＭ、アッセイにおいては１ｎＭに相当する）および最後にタンパク質溶液（約１．５ｍｇ／ｍｌ）５０μｌを微量滴定プレート（標準的９６ウエル微量滴定プレート、Ｄｉａｇｏｎａｌ）の１つのウエルにピペットで入れた。すべてのウエルを満たした後、プレートをカバーで閉じて振とう機（独自の構造）を用いて３７℃、約５００ｒｐｍにおいて２．５時間振とうした。インキュベーション後に、カバーを外してＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ９６  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ  細胞収集装置（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）の援けを借りてプレートをフィルターマットを通して吸引した。すべてのウエルを減圧下において水で５回洗浄した。洗浄後、開いたＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ９６  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ  細胞収集装置中の減圧下において、フィルターマットをまず予備乾燥し、次いで予熱された乾燥キャビネット中の９５℃において５分間で完全に乾燥した。次いでＭｅｌｔｉｌｅｘ  メルトオンシンチレーター（Ｍｅｌｔｉｌｅｘ  Ａ、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）をフィルターマット上に置き、フィルターマットを乾燥キャビネット中９５℃において約２−３分間、メルトオンシンチレーターが完全にマットに浸透するまで加熱した。室温においては、シンチレーターは１分間以内に完全に再固化し、フィルターマットはシンチレーションカウンター（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  ＴＲＩＬＵＸ、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）中で測定することができるようになった（［３���］測定手順書；１ウエルあたりの測定時間５分間）。放射性リガンド［３Ｈ］−Ｕ６９．５９３のＫｄ値（Ｋｄ＝０．６７ｎＭ）は文献から得た。
【０２９５】
２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＳＲ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンおよび２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンのジアステレオマー混合物および化合物２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンは、それぞれκ受容体に対する８．７±１．１ｎＭおよび２．１±０．４ｎｍの高い親和性を有することが見出された。
【実施例３１】
【０２９６】
κ受容体親和性の決定
表１および２に挙げられている化合物に関するκ受容体親和性の決定は、これらの化合物を使用して実施例３０において記載された通りに行った。これらの化合物のκ受容体に対する親和性について以下表１および２に示されている値を得た。
【０２９７】
【表１】
2011506574.tif 000013
2011506574.tif 000014
【０２９８】
【表２】
2011506574.tif 000015
【０２９９】
これらの化合物がいずれもκ受容体に対する高い親和性を有していることが見出された。
【実施例３２】
【０３００】
κ受容体への結合の選択性の決定
選択性の調査という観点での受容体親和性の決定はヒト受容体材料において行った。これには、［３Ｈ］−ＣＩ−９７７（ＴＲＫ９４５、Ａｍｅｒｓｈａｍ、比放射能約４８Ｃｉ／ｍｍｏｌ）をκ受容体に対する放射性リガンドとして使用し、［３Ｈ］−ナロキソン（Ｎ−アリル−２，３）（ＮＥＴ７１９、ＮＥＮ、比放射能約６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）をμ受容体に対する放射性リガンドとして使用した。
【０３０１】
一般的手順（ヒトκおよびμアヘン剤受容体膜の結合）
モルモット脳ホモジネートに結合するκアヘン剤受容体に関する実施例３０において記載されている試験手順からは外れて、ヒトκおよびμアヘン剤受容体膜への結合の決定のためにはいずれの場合も受容体のスクリーニングを、５つの異なる濃度（濃度ｃ＝１０−５、１０−６、１０−７、１０−８、１０−９ｍｏｌ／ｌいずれの場合も二重値）を用いて互いに独立な２つの試験で行った。
【０３０２】
それぞれのＩＣ５０値の評価および決定は同様に評価ソフトウエアＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ  バージョン５．３．４．２６に組み込まれているＸＬＦｉｔソフトウエア  バージョン４による非線形回帰計算によって行ない、Ｋｉ値はそれぞれのＩＣ５０値から実施例３０において言及したチェン−プルソフ式を用いて計算した。使用した受容体膜調製物に関して、チェン−プルソフ式によるＫｉ値の計算のための解離定数のそれぞれの値は、前もって同じ受容体結合条件下におけるリガンド受容体飽和実験によって決定した。
【０３０３】
κ受容体に対する親和性の決定
ＨＥＫ−２９３細胞からのヒトκアヘン剤受容体の受容体膜（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（注文番号６１１０５５８  ＃３７０−９６０−Ａ）を使用の短時間（２分）前に温水（約３７℃）中で解凍し、０．０２％のウシ血清アルブミン（Ｓｅｒｖａ）で補完されたアッセイバッファー（トリス−ＨＣｌ  ５０ｍｍｏｌ／ｌ、ｐＨ７．４）を用いて１：３４の比で希釈し、Ｐｏｔｔｅｒ中ホモジナイズした。アッセイバッファー（トリス−ＨＣｌ  ５０ｍｍｏｌ／ｌ、ｐＨ７．４）を小麦胚芽アグルチニンＳＰＡ（「シンチレーション近接アッセイ」）ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ（注文番号ＲＰＮＱ０００１））（７０ｍｌ／５００ｍｇビーズ）に加え、マグネチックスターラー上で１時間ビーズを懸濁させた。いずれの場合も２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＳＲ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンおよび２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンのジアステレオマー混合物または化合物２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンの溶液５μｌ、［これらのいずれもがそれぞれの試験濃度よりも５０倍高い濃度（水性の濃度２５％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に）において反応混合物中に溶解されて存在していた。］放射性リガンド［３Ｈ］−ＣＩ−９７７（ＴＲＫ９４５、Ａｍｅｒｓｈａｍ、比放射能約４８Ｃｉ／ｍｍｏｌ）（１２．５ｎｍｏｌ／ｌアッセイバッファー）２０μｌおよび希釈された受容体膜８８μｌおよびビーズ懸濁液１３７μｌから成る予備インキュベートされた混合物２２５μｌを、蛍光プレート（ＳＰＡプレート、Ｃｏｓｔａｒ）のウエル中にピペットで入れた。非特異性結合の決定のために、２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＳＲ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンおよび２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンのジアステレオマー混合物または化合物２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンの溶液の代わりにナロキソンＨＣｌ（５００μｍｏｌ／ｌの濃度２５％ＤＭＳＯ水溶液）５μｌ、および全結合の決定のために２５％ＤＭＳＯ水溶液５μｌを加えた。ジアステレオマー混合物のまたは化合物２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンの様々な濃度を有するすべての反応混合物ならびに非特異性の結合のおよび最大結合の決定の��めの混合物は、かくして最終混合物中に０．５％濃度のＤＭＳＯ溶媒含有量を含有していた。これらの混合物はミニシェーカーを用いて完全に混合し、室温において９０分間インキュベートした。次いで、これらのサンプルを５００−１（６０ｇ）において２０分間遠心分離し（Ｏｍｎｉｆｕｇｅ  ２．０  ＲＳ、Ｈｅｒａｅｕｓ）、ＳＰＡビーズに結合された放射能をシンチレーションカウンターを用いて測定した（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ、Ｗａｌｌａｃ／ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）。
【０３０４】
２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＳＲ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンおよび２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンのジアステレオマー混合物ならびに化合物２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンはいずれの場合もκ受容体に対する１９ｎＭおよび２８ｎＭの高い親和性を有することが見出された。
【０３０５】
μ受容体に対する親和性の決定
ＣＨＯ−Ｋ１細胞（ＲＢＨＯＭＮ）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）からのヒトμオピオイド受容体の受容体膜を使用の短時間（２分）前に温水（３７℃）中で解凍し、０．０６％のウシ血清アルブミン（Ｓｅｒｖａ）で補完されたアッセイバッファー（５０ｍｍｏｌ／ｌのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）を用いて希釈し、Ｐｏｔｔｅｒ中でホモジナイズした。アッセイバッファー（５０ｍｍｏｌ／ｌのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）を小麦胚芽アグルチニンＳＰＡ（「シンチレーション近接アッセイ」）ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ（注文番号ＲＰＮＱ０００１））（１００ｍｌ／５００ｍｇビーズ）に加え、マグネチックスターラー上で１時間ビーズを懸濁させた。いずれの場合も２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＳＲ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンおよび２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンのジアステレオマー混合物または化合物２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンの溶液５μｌ、［これらのいずれもがそれぞれの試験濃度よりも５０倍高い濃度（水性の濃度２５％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に）において反応混合物中に溶解されて存在していた。］放射性リガンド［３Ｈ］−ナロキソン（Ｎ−ａｌｌｙｌ−２，３）（ＮＥＴ７１９、ＮＥＮ、比放射能約６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）（１０ｎｍｏｌ／ｌアッセイバッファー）２５μｌおよび予備インキュベートされた受容体膜２０μｌおよびビーズ懸濁液２００μｌの予備インキュベートされた混合物２２０μｌを、蛍光プレート（ＳＰＡプレート、Ｃｏｓｔａｒ）のウエル中にピペットで入れた。非特異性結合の決定のためには、２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＳＲ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンおよび２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンのジアステレオマー混合物または化合物２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンの溶液の代わりに、ナロキソンＨＣｌ（５００μｍｏｌ／ｌの濃度２５％ＤＭＳＯ水溶液）５μｌ、および全結合の決定のためには２５％ＤＭＳＯ水溶液５μｌを加えた。ジアステレオマー混合物のまたは化合物２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンの様々な濃度を有するすべての反応混合物ならびに非特異性の結合のおよび最大結合の決定のための混合物は��かくして最終混合物中に０．５％濃度のＤＭＳＯ溶媒含有量を含有していた。これらの混合物はミニシェーカーを用いて完全に混合し、室温において９０分間インキュベートした。次いで、これらのサンプルを５００−１（６０ｇ）において２０分間遠心分離し（Ｏｍｎｉｆｕｇｅ  ２．０  ＲＳ、Ｈｅｒａｅｕｓ）、ＳＰＡビーズに結合された放射能をシンチレーションカウンターを用いて測定した（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ、Ｗａｌｌａｃ／ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）。
【０３０６】
２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＳＲ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンおよび２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンのジアステレオマー混合物ならびに化合物２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンはいずれの場合もμ受容体に対する４，９００ｎＭおよび２，８００ｎＭの親和性を有することが見出された。
【０３０７】
したがって、比較すると、κ受容体に対する結合親和性の選択性をμ受容体と比較すると２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＳＲ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンおよび２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンのジアステレオマー混合物については２５８：１であり、化合物２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンについては９９：１である。これは２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＳＲ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンおよび２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＳＲ）−８−［（３ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］パーヒドロキノキサリン−１−イル｝エタン−１−オンのジアステレオマー混合物と化合物２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（４ａＲＳ，８ＳＲ，８ａＲＳ）−８−（ピロリジン−１−イル）−パーヒドロキノキサリン−１−イル］−エタン−１−オンは、μ受容体への結合と比較したκ受容体への結合の選択性に際立った相違があることを示している。
【実施例３３】
【０３０８】
κ受容体への結合の選択性の決定
表３および４に挙げられている化合物に関するκ受容体への結合の選択性の決定は、実施例３２において記載されている３つの化合物を使用して行った。化合物のμ受容体への結合と比較したκ受容体への結合の選択性について次の表３および４に示されている値を得た。
【０３０９】
【表３】
2011506574.tif 000016
【０３１０】
【表４】
2011506574.tif 000017
2011506574.tif 000018
【０３１１】
これらの化合物はそれぞれの場合においてμ受容体への結合と比較してκ受容体への結合の高い選択性を有することが見出された。
【国際調査報告】
2011506574.tif 000025
2011506574.tif 000026
2011506574.tif 000027
2011506574.tif 000028
2011506574.tif 000029
2011506574.tif 000030