(57)【要約】  下記式2011506524.tif 000276（上式中、W、X、X’、Y、V、V’、A、B及びRは明細書中に記載されるとおりである）の化合物、医薬上許容される塩、エステル及びそれらのエナンチオマー、そのような化合物の製造方法及びその使用方法を提供する。この化合物は抗増殖剤、特に抗癌剤としての有用性がある。【選択図】なし
2011506524.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式、
【化１】
2011506524.tif 000275
（上式中、Xは-Cl、-F又は-Brであり、
X’は水素又は-Fであり、
V は-F、-Cl又は-Brであり、
V’は水素又は-Fであり、
Yは水素、メチル、メトキシ、-F又は-Clであり、
Wは-F、-Cl、-Br、-I、エチニル又はイソプロペニルであり、
Aは-O-、-NH-、-CH2-、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)-又は-NHS(=O)2-であり、
Bは結合又は-(CH2)mCR1R2(CH2)n-であり、
mは0又は1であり、
nは0又は1であり、
R1、 R2 は水素又は低級アルキルであり、
R1 及びR2 の場合には、それらは独立に結合して、置換もしくは未置換シクロアルキルから選ばれる環状構造を形成することができ、
ただし、もしBが結合であるならば、R はヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリール、置換アリール又は置換シクロアルキルから選ばれ、もし、Bが結合でなければ、R は、-OR”、-NR’R”、-C(=O)NR’R”、-NHC(=O)R”、-NHS(=O)2R”、-NHC(=O)NR’R”又は-C(=O)NR’S(=O)2R”から選ばれ、R’、R” は水素、低級アルキル、アリール、低級アルケニル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、シクロアルキル及び置換シクロアルキルからなる群より独立に選ばれ、ただし、R”が水素でなく、
R’ 及びR” の場合には、それらは独立に結合して、置換もしくは未置換ヘテロアリール、置換もしくは未置換シクロアルキル、置換もしくは未置換シクロアルケニル又は置換もしくは未置換ヘテロサイクルから選ばれる環状構造を形成することができる）の化合物、その医薬上許容される塩、エステル及びそれらのエナンチオマー。
【請求項２】
Bが結合である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Bが-(CH2)mCR1R2(CH2)n-である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Xが-Clであり、 
X’が水素又は-Fであり、
AがOであり、
V が-F又は-Clであり、
V’が水素又は-Fであり、
Yがメチル、メトキシル、-Cl又は-Fであり、
Wが-Cl、-F又は-Brであり、
残りの置換基が請求項１に規定したとおりである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
AがOであり、
Bが-(CH2)mCR1R2(CH2)n-であり、
mが0又は1であり、
nが0 又は1であり、
R1、 R2 が水素又は低級アルキルであり、
Rが-C(=O)NR’R”又は-C(=O)NR’S(=O)2R”であり、
R’、R”が水素、低級アルキル、アリール、低級アルケニル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、シクロアルキル及び置換シクロアルキルからなる群より独立に選ばれ、ただし、R”は水素でなく、
R’ 及びR” の場合には、それらは独立に結合して、置換もしくは未置換ヘテロアリール、置換もしくは未置換シクロアルキル、置換もしくは未置換シクロアルケニル又は置換もしくは未置換ヘテロサイクルから選ばれる環状構造を形成することができ、
残りの置換基が請求項１に規定したとおりである、請求項１又は４記載の化合物。
【請求項６】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-メチル-1- (1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (1-シクロブチルカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2- [1-(2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル)-1-メチル-エトキシ] -フェニル｝-2’-(5- フルオロ-2-メチル- フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-｛2- [1-(2-アセチルアミノ-エチルカルバモイル)-1-メチル-エトキシ]-5-クロロ-フェニル｝-6-クロロ-2’-(5- フルオロ-2-メチル- フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-(S-2,3-ジヒドロキシ-プロピルカルバモイル)-1-メチル-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2- [1-(2-メトキシ-エチルカルバモイル)-1-メチル-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2- [1-(3-ジメチルアミノ-プロピルカルバモイル)-1-メチル-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2- [1-メチル-1-(2-ピペリジン-1-イル-エチルカルバモイル)-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)- 4’-[5-ブロモ-2- (2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5- フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (1-メタンスルホニルアミノカルボニル-シクロブトキシ)-フェニル]-2’-(5- フルオロ-2-メチル- フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2- [1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニルアミノカルボニル)-シクロブトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ) -フェニル]-6-クロロ-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-イソプロペニル- 2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル- フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)- 4’-[5-エチニル-2-(3-メチル- オキセタン-3-イルメトキシ)-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(1- tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-クロロ-フェニル]- 6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (1-メタンスルホニル-4- ピペリジニルオキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ- 2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (ピリミジン-2-イルオキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H- インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (2,2-ジメチル-3-オキソ-3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-ジメチルカルバモイル- 2-メチル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)- スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-｛[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-カルバモイル]-メトキシ｝- フェニル]-2’-[2,5-ジフルオロフェニル] スピロ[3H- インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-ジメチルカルバモイルメトキシ-フェニル]-2’-(2,5-ジフルオロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-オキソ- 2-ピロリジン-1-イル-エトキシ) -フェニル]-2’-(2,5-ジフルオロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-ブロモ-2-(1-ジメチルカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ジメチルカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1- ジメチルカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-｛2-[2- (4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ]-5-クロロ-フェニル｝-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-メチル-1- (2,2,2-トリフルオロ-エチルカルバモイル)-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2- メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[2-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[2-(4,4- ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ) -フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1- ジメチルカルバモイル-1-メチル-エトキシ) -フェニル]-2’-(2,5-ジフルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(2-アミノ-エトキシ) 5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2- メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-[2- (3,3-ジメチル-ウレイド)-エトキシ]-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1- ジメチルカルバモイル-1-メチル-エトキシ) -フェニル]-2’-(2-フルオロ-5クロロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-2’-[5-ブロモ-2-(4-メトキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-2’-[5-ブロモ-2-(4-メトキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-フルオロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(1- tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(3-フルオロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ブロモ-フェニル]- 6-クロロ-2’-(3-フルオロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]- 6-クロロ-2’-(3-フルオロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(1- tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ブロモ-フェニル]- 6-クロロ-2’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]- 6-クロロ-2’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-2’-(2-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-メトキシルカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-シアノカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ- 4’-[5-フルオロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(4-メトキシ-フェノキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[(2-シクロブタンカルボニル-アミノ)-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-シアノ-2-シクロプロピル-メトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-シアノ-シクロペンチル-メトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-シアノメトキシ-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-シアノメトキシ-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-5-クロロ-フェニル]-6-クロロ -2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-シクロプロパンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-トリフルオロ-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’R, 3S, 4’R)-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(2,3-ジフルオロ-6-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)- 4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-ヒドロキシカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-ジメチルカルバモイル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-ジメチルカルバモイル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-(2-ヒドロキシ- エチルカルバモイル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピルカルバモイル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピルカルバモイル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-(ピロリジン-1-カルボニル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-(ピロリジン-1-カルボニル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-((S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-((S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-((R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-((R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-カルバモイル-1-エチル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-カルバモイル-1-エチル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’S, 3S, 4’R)-1-アセチル-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-クロロ-2-(2-エタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-メチル-2-メトキシ-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(3-メタンスルホニルアミノ-2,2-ジメチル-3-オキソ-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[2-(2-メトキシ-エタンスルホニルアミノ)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-メタンスルホニルアミノカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-メタンスルホニルアミノカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-メタンスルホニルアミノカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-ブロモ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]- 2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-(5-クロロ-2-メタンスルフィニルメトキシ-フェニル)-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-[2-(tert-ブチルスルファモイル-メトキシ)-5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、及び、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジエチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-5-フルオロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンからなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
医薬上許容されるキャリア又は賦形剤とともに、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項８】
医薬としての使用のための請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
癌、特に、充実性腫瘍、より特定的には、乳房、結腸、肺及び前立腺腫瘍の治療のための医薬としての使用のための請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
癌、特に、充実性腫瘍、より特定的には、乳房、結腸、肺及び前立腺腫瘍の治療のための医薬の製造のための請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
実質的に上記したとおりの新規化合物、方法、プロセス及び使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ｐ５３は、癌発症からの防御において中心的な役割を担う腫瘍抑制タンパク質である。本タンパク質は細胞の完全性を監視し、回復不能な損傷を受けた細胞クローンに成長停止やアポトーシスを誘導することで、その伝播を防いでいる。分子レベルでは、ｐ５３は、細胞周期やアポトーシスの制御に関与する遺伝子パネルを活性化し得る転写因子である。細胞レベルでは、ｐ５３は強力な細胞周期阻害物質であり、ＭＤＭ２によって緊密に調節されている。ＭＤＭ２とｐ５３とは、フィードバック制御ループを形成している。ＭＤＭ２はｐ５３に結合して、ｐ５３によるｐ５３調節遺伝子の転写活性化能を阻害し得る。加えて、ＭＤＭ２はｐ５３のユビキチン依存的分解を媒介する。ｐ５３はＭＤＭ２遺伝子の発現を活性化することにより、ＭＤＭ２タンパク質の細胞レベルを上昇させ得る。このフィードバック制御ループによって、正常な増殖細胞では、ＭＤＭ２及びｐ５３の双方が低いレベルに抑えられている。また、ＭＤＭ２は、細胞周期調節において中心的な役割を担っているＥ２Ｆの補因子でもある。
【０００２】
多くの癌では、ｐ５３（Ｅ２Ｆ）に対するＭＤＭ２の比率の調節不全が見られる。例えば、ｐ１６ＩＮＫ４／ｐ１９ＡＲＦ座位に頻繁に生じる分子欠損が、ＭＤＭ２タンパク質の分解に影響を及ぼすことが示されている。野生型のｐ５３を有する腫瘍細胞においてＭＤＭ２−ｐ５３相互作用を阻害すれば、ｐ５３の蓄積、細胞周期停止及び／又はアポトーシスが生じるはずである。従って、ＭＤＭ２アンタゴニストは単剤として、或いは他の広範なスペクトルの抗腫瘍治療との組み合わせで、癌治療に対する新たなアプローチを提供する。この方策が実現可能であることは、種々の高分子ツールを用いたＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の阻害（例えば抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド等）によって示されている。また、ＭＤＭ２は、ｐ５３から保存された結合領域を介してＥ２Ｆに結合し、サイクリンＡのＥ２Ｆ依存性転写を活性化することから、ＭＤＭ２アンタゴニストがｐ５３変異細胞に影響を及ぼし得ることが示唆される。
【０００３】
従来、J. Am Chem. Soc., 2005, 127, 10130及び2007年９月13日に公開されたUS-2007-0213341に、一群のスピロインドリノンが、ＭＤＭ２のアンタゴニストとして開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明はＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の小分子阻害物質であるスピロインドリノン誘導体を提供する。本発明の化合物は、無細胞及び有細胞アッセイにより、ＭＤＭ２タンパク質のｐ５３様ペプチドとの相互作用を阻害することが示されている。有細胞アッセイは、これらの化合物の作用機序を立証している。野生型ｐ５３を有する癌細胞と培養したところ、ｐ５３タンパク質の蓄積、ｐ５３調節ｐ２１遺伝子の誘導、及び、細胞周期のＧ１及びＧ２相での停止が生じ、結果として、野生型ｐ５３細胞に対するインビトロでの強力な抗増殖作用が見られた。対して、変異ｐ５３を有する癌細胞では、同様の化合物濃度でも、これらの活性は観察されなかった。従って、ＭＤＭ２アンタゴニスト活性はその作用機序と結びついている可能性が高い。これらの化合物は強力且つ選択的な抗癌剤となり得る。
【０００５】
本発明は下記式
【化１】
2011506524.tif 000003
（上式中、Xは-Cl、 -F又は-Brであり、
X’は水素又は-Fであり、
Vは-F、-Cl又は-Brであり、
V’は水素 又は-Fであり、
Yは水素、メチル、メトキシ、-F又は-Clであり、
Wは-F、-Cl、-Br、-I又はエチニルもしくはイソプロペニルであり、
Aは-O-、-NH-、-CH2-、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)-又は-NHS(=O)2-であり、
Bは結合又は-(CH2)mCR1R2(CH2)n-であり、
mは0又は1であり、
nは0又は1であり、
R1、 R2 は水素又は低級アルキルであり、
R1 及びR2 の場合において、それらは独立に結合して、置換もしくは未置換シクロアルキルから選ばれる環式構造を形成することができ、ただし、もし、Bが結合であるならば、Rはヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリール、置換アリール又は置換シクロアルキルから選ばれ、もし、Bが結合でなければ、Rは-OR”、-NR’R”、-C(=O)NR’R”、-NHC(=O)R”、-NHS(=O)2R”、-NHC(=O)NR’R” 又は-C(=O)NR’S(=O)2R”から選ばれ、
R’、R”は水素、低級アルキル、アリール、低級アルケニル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、シクロアルキル及び置換 シクロアルキルからなる群より独立に選ばれ、ただし、R”は水素でなく、
R’及びR”の場合には、それらは独立に結合して、置換もしくは未置換ヘテロアリール、置換もしくは未置換シクロアルキル、置換もしくは未置換シクロアルケニル又は置換もしくは未置換ヘテロサイクルから選ばれる環式構造を形成することができる）のスピロインドリノン、その医薬上許容される塩、エステル及びエナンチオマーに関する。 
【０００６】
本発明に係る１つの好ましい実施形態において、ＡがＯである上記のとおりの式（I）の化合物が提供される。
【０００７】
本発明に係る別の好ましい実施形態において、Ｂが結合である上記のとおりの式（I）の化合物が提供される。
【０００８】
本発明に係る別の好ましい実施形態において、Ｂが(CH2)mCR1R2(CH2)n-である上記のとおりの式（I）の化合物が提供される。
【０００９】
さらに別の好ましい実施形態において、上記のとおりの式（I）の化合物であって、
Xは-Clであり、
X’は水素又は-Fであり、
AはOであり、
Vは-F又は-Clであり、
V’は水素又は-Fであり、
Y はメチル、メトキシル、-Cl又は-Fであり、
Wは-Cl、-F又は-Brであり、
残りの置換基は上記に提供した意味である、化合物が提供される。
【００１０】
さらに別の好ましい実施形態において、式（I）の化合物であって、
A はOであり、
Bは-(CH2)mCR1R2(CH2)n-であり、
mは0又は1であり、
nは0又は1であり、
R1、 R2 は水素又は低級アルキルであり、
Rは-C(=O)NR’R”又は-C(=O)NR’S(=O)2R”であり、
R’、R”は水素、低級アルキル、アリール、低級アルケニル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、シクロアルキル及び置換シクロアルキルからなる群より独立に選ばれ、ただし、R”は水素でなく、
R’ 及びR”の場合には、それらは独立に結合して、置換もしくは未置換ヘテロアリール、置換もしくは未置換シクロアルキル、置換もしくは未置換シクロアルケニル又は置換もしくは未置換ヘテロサイクから選ばれる環式構造を形成することができ、
残りの置換基は上記に提供した意味である、化合物が提供される。
【００１１】
この最後の実施形態において、Rが-C(=O)NR’R”である化合物は特に好ましい。
【００１２】
最も好ましい化合物は下記式のものである：
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-メチル-1- (1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (1-シクロブチルカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2- [1-(2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル)-1-メチル-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5- フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-｛2-[1-(2-アセチルアミノ-エチルカルバモイル)-1-メチル-エトキシ]-5-クロロ-フェニル｝-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-(S-2,3-ジヒドロキシ-プロピルカルバモイル)-1-メチル-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2- [1-(2-メトキシ-エチルカルバモイル)-1-メチル-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2- [1-(3-ジメチルアミノ-プロピルカルバモイル)-1-メチル-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2- [1-メチル-1-(2-ピペリジン-1-イル-エチルカルバモイル)-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
【００１３】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2- (2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5- フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (1-メタンスルホニルアミノカルボニル-シクロブトキシ)-フェニル]-2’-(5- フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2- [1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニルアミノカルボニル)-シクロブトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-イソプロペニル-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル- フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)- 4’-[5-エチニル-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
【００１４】
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-クロロ-フェニル]- 6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-メタンスルホニル-4- ピペリジニルオキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (ピリミジン-2-イルオキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H- インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2,2-ジメチル-3-オキソ-3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-ジメチルカルバモイル- 2-メチル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)- スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-｛[(2-ヒドロキシ- エチル)-メチル-カルバモイル]-メトキシ｝- フェニル]-2’-[2,5-ジフルオロフェニル] スピロ[3H- インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- ジメチルカルバモイルメトキシ-フェニル]-2’-(2,5-ジフルオロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
【００１５】
ラセミ(2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-オキソ- 2-ピロリジン-1-イル-エトキシ) -フェニル]-2’-(2,5-ジフルオロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-ブロモ-2-(1- ジメチルカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1- ジメチルカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ジメチルカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-｛2-[2- (4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ]-5-クロロ-フェニル｝-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-メチル-1- (2,2,2-トリフルオロ-エチルカルバモイル)-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2- メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[2-(4,4- ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[2-(4,4- ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
【００１６】
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ) -フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1- ジメチルカルバモイル-1-メチル-エトキシ) -フェニル]-2’-(2,5-ジフルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(2-アミノ-エトキシ) 5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2- メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-[2- (3,3-ジメチル-ウレイド)-エトキシ]-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1- ジメチルカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(2-フルオロ-5クロロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-2’-[5-ブロモ-2-(4-メトキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-2’-[5-ブロモ-2-(4-メトキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-フルオロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
【００１７】
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(1- tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(3-フルオロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ブロモ-フェニル]- 6-クロロ-2’-(3-フルオロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]- 6-クロロ-2’-(3-フルオロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(1- tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ブロモ-フェニル]- 6-クロロ-2’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]- 6-クロロ-2’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
【００１８】
キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-2’-(2-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-メトキシルカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-シアノカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-フルオロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(4-メトキシ-フェノキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
【００１９】
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[(2-シクロブタンカルボニル-アミノ)-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-シアノ-2-シクロプロピル-メトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-シアノ-シクロペンチル-メトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-シアノメトキシ-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-シアノメトキシ-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
【００２０】
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-シクロプロパンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-トリフルオロ-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’R, 3S, 4’R)-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(2,3-ジフルオロ-6-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)- 4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
【００２１】
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-ヒドロキシカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-ジメチルカルバモイル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-ジメチルカルバモイル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-(2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピルカルバモイル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピルカルバモイル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
【００２２】
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-(ピロリジン-1-カルボニル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-(ピロリジン-1-カルボニル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-((S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-((S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-((R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-((R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-カルバモイル-1-エチル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-カルバモイル-1-エチル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
【００２３】
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’S, 3S, 4’R)-1-アセチル-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-クロロ-2-(2-エタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-メチル-2-メトキシ-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(3-メタンスルホニルアミノ-2,2-ジメチル-3-オキソ-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
【００２４】
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[2-(2-メトキシ-エタンスルホニルアミノ)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-メタンスルホニルアミノカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-メタンスルホニルアミノカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-メタンスルホニルアミノカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-ブロモ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]- 2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-(5-クロロ-2-メタンスルフィニルメトキシ-フェニル)-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
【００２５】
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-[2-(tert-ブチルスルファモイル-メトキシ)-5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン 、及び、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジエチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-5-フルオロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン。
【００２６】
明細書中において、様々な基を示す際に、かかる基は１〜５個又は好ましくは１〜３個の置換基によって「場合により置換される」ことができ、該置換基は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ジオキソ-低級アルキレン (たとえば、ベンゾジオキシル基を形成する)、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-CF3、-NH2、-N(H、低級アルキル)、N(低級アルキル)2、アミノカルボニル、カルボキシ、-NO2、低級アルコキシ、チオ低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキル-カルボニル-NH、フルオロ-低級アルキル、フルオロ-低級アルコキシ、 低級アルコキシ-カルボニル-低級アルコキシ、カルボキシ-低級アルコキシ、カルバモイル-低級アルコキシ、ヒドロキシ-低級アルコキシ、-NH2-低級アルコキシ、-N(H, 低級アルキル)-低級アルコキシ、-N(低級アルキル)2-低級アルコキシ、ベンジルオキシ-低級アルコキシ、モノ−もしくはジ-低級アルキル置換アミノ-スルホニル及び低級アルキルであって、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、 -N(H, 低級アルキル)又は-N(低級アルキル)2によって置換されていてよいもの、からなる群より独立に選ばれる。 アリール、ヘテロアリール及びヘテロサイクル環のための好ましい置換基はハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル及びアミノである。
【００２７】
もし、アルキル、アルケニル、アルキニル又は同様の基が同一の部分の両端に結合すると、環状構造が形成される。この場合、前記部分の２つの水素が、アルキル、アルケニル、アルキニル又は同様の基の２端によって置換される結果、テトラリン、大員環又はスピロ化合物等の環状構造が生じることになる。
【００２８】
「アルキル」という語は、１から約２０の炭素原子を有する直鎖又は枝分かれ飽和炭化水素基を指す。ある実施形態において、アルキル置換基は低級アルキル置換基であることができる。「低級アルキル」という語は、１から８の炭素原子、好ましくは、１から４の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基の例としては、限定するわけではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｓ−ペンチルが挙げられる。
【００２９】
本明細書で使用される際に、「シクロアルキル」は、炭素原子のみからなる任意の安定な単環又は多環系であって、好ましくは単環又は二環系であり、好ましくは３から１４の炭素原子を有し、より好ましくは６から１２の炭素原子を有し、その各環のいずれもが飽和されているものを指すことが意図される。「シクロアルケニル」という語は、炭素原子のみからなる任意の安定な単環又は多環系であって、好ましくは単環又は二環系であり、好ましくは４から１４の炭素原子を有し、より好ましくは６から１２の炭素原子を有し、その少なくとも１の環が少なくとも部分的に不飽和であるものを指すことが意図される。シクロアルキルの例としては、限定するわけではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、ビシクロアルキル（たとえば、ビシクロオクタン、たとえば、［２．２．２］ビシクロオクタン又は［３．３．０］ビシクロオクタン等、ビシクロノナン、たとえば、［４．３．０］ビシクロノナン、及び、ビシクロデカン、たとえば、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン））、或いはスピロ化合物が挙げられる。シクロアルケニルの例としては、限定するわけではないが、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルが挙げられる。
【００３０】
本明細書で使用される「アルケニル」という語は、不飽和の直鎖又は分岐鎖状の脂肪族炭化水素基であって、二重結合を１つ含み、且つ、２から８、好ましくは２から６の炭素原子を有するものを意味する。かかる「アルケニル基」の例としては、ビニル（エテニル）、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル及び５−ヘキセニルが挙げられる。
【００３１】
本明細書で使用される「アルキニル」という語は、不飽和の直鎖又は枝分かれ脂肪族炭化水素基であって、三重結合を１つ含み、且つ、２から６、好ましくは２から４の炭素原子を有するものを意味する。かかる「アルキニル基」の例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル及び５−ヘキシニルが挙げられる。
【００３２】
本明細書で使用される「ハロゲン」という語の定義は、フッ素、塩素、ヨウ素又は臭素、好ましくはフッ素及び塩素を意味する。
【００３３】
「アリール」は一価の単環又は二環の芳香族炭素環状炭化水素基、好ましくは６〜１０員の芳香環系を意味する。好ましいアリール基としては、限定するわけではないが、フェニル、ナフチル、トリル及びキシリルが挙げられる。
【００３４】
「ヘテロアリール」は、最大２つの環を有し、好ましくは６から１２の炭素原子からなり、最大４つの炭素原子がヘテロ原子で置換された芳香族複素環を意味する。好ましいヘテロアリール基としては、限定するわけではないが、チエニル、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアキソリル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾール及びテトラゾリルが挙げられる。
【００３５】
二環のアリール又はヘテロアリールの場合には、一方の環がアリール、他方がヘテロアリールでもよく、何れも置換されていてもされていなくてもよい。
【００３６】
「複素環(ヘテロサイクル)」は、置換又は無置換の、４から１２員の、好ましくは５から８員の、単環又は二環の、非芳香族炭化水素であって、１から４の炭素原子の、好ましくは１から３の炭素原子がヘテロ原子で置換されたものを意味する。例としては、オキセタニル、ピロリジニル（特に、ピロリジン−２−イル及びピロリジン−３−イル）；ピペリジニル；ピペラジニル；モルホリニル（特に、モルホリン−４−イル）；テトラヒドロピラニルなどが挙げられる。
【００３７】
「ヘテロ原子」とはＮ、Ｏ、及びＳから選択される原子を意味する。
【００３８】
「アルコキシ、アルコキシル又は低級アルコキシ」とは、上記の低級アルキル基の何れかが酸素原子に結合したものを指す。典型的な低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又はプロポキシ、ブチロキシ等が挙げられる。アルコキシの意味に含まれる更なる例としては、複アルコキシ側鎖、たとえば、エトキシエトキシ、メトキシエトキシ、メトキシエトキシエトキシ等、及び置換アルコキシ側鎖、たとえば、ジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジメトキシホスホリルメトキシ等が挙げられる。
【００３９】
「医薬上許容される」（たとえば、医薬上許容されるキャリア、賦形剤等）は、具体的な化合物が、その投与対象にとって薬学的に許容し得るとともに、かかる対象に対して実質的に毒性のないことを意味する。
【００４０】
「医薬上許容される塩」とは、本発明の化合物の生物学的効果及び特性を保持する従来の酸付加塩又は塩基付加塩であって、適切な非毒性の有機若しくは無機の酸、又は、有機若しくは無機の塩基から形成される塩を指す。酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸等の無機酸から得られるものと、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸から得られるものとが挙げられる。塩基付加塩の例としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、四級水酸化アンモニウム、たとえば、テトラメチル水酸化アンモニウムが挙げられる。医薬化合物（即ち薬剤）の塩への化学修飾は、化合物の物理及び化学安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を改善する技法として薬化学者に周知の技法である。たとえば、Anselら, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) 、pp. 196 及び1456-1457 を参照されたい。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、少なくとも１の不斉炭素原子を有する。従って、ラセミ混合物又は異なる立体異性体として存在することができる。種々の異性体は、既知の分離法、たとえば、クロマトグラフィーによって単離することができる。本発明は全ての立体異性体を含む。
【００４２】
本発明の化合物は、細胞増殖性疾患、特に腫瘍学的疾患の処置及び制御に有用である。これらの化合物及び該化合物を含有する製剤は、充実性腫瘍、たとえば、乳房、結腸、肺及び前立腺腫瘍等の処置又は制御に有用である可能性がある。
【００４３】
好ましい実施形態において、本発明は、それゆえ、医薬、より特定的には抗癌剤、特に、充実性腫瘍、たとえば、乳房、結腸、肺及び前立腺腫瘍の処置のための医薬としての使用のための式（I）の化合物を提供する。
【００４４】
本発明に係る化合物の治療有効量とは、病気の症状を予防し、軽減し、又は寛解させ、或いは処置対象を延命するのに有効な化合物量を意味する。治療有効量の決定は当業者の技術範囲内である。
【００４５】
本発明に係る化合物の治療有効量又は用量は、広範な値から選択され、本技術分野で公知の手法に従って決定することができる。かかる用量は、各具体的事例における個々の要請に応じて調整される。かかる要請としては、投与される具体的な化合物、投与経路、治療対象の状態、及び、治療される患者が挙げられる。一般に、体重約７０Ｋｇの成人に対する経口又は非経口投与の場合には、一日用量としては約１０ｍｇから約１０，０００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇから約１，０００ｍｇが適切であるが、適用がある場合には上限を超えてもよい。一日用量は単回で投与しても分割して投与してもよく、非経口投与の場合には、持続注入で投与してもよい。
【００４６】
本発明の製剤としては、経口、鼻腔内、局所（頬内及び舌下を含む）、直腸内、膣内、及び／又は非経口投与に適したものが挙げられる。製剤は便宜上、単位用量形態として供することが好ましく、また、調剤分野で周知の任意の調製法を用いて調製することができる。キャリア材料と混合して単回用量形態とすることが可能な活性成分の量は、処置される対象に応じて、並びに具体的な投与形態に応じて異なる。キャリア材料と混合して単回用量形態とすることが可能な活性成分の量は、通常は式Ｉ又はII又はIIIの化合物が治療効果を生じる量とすることができる。一般に、１００パーセントに対する活性成分の量は、約１パーセントから約９９パーセント、好ましくは約５パーセントから約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセントから約３０パーセントの範囲内である。
【００４７】
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物と、キャリアと、場合により１又は２以上の補助成分とを混ぜ合わせる工程を有する。一般に、製剤は通常、本発明の化合物を、液体キャリア、微細分割した固体キャリア、或いはその両方と、均一になるようよく混ぜ合わせ、続いて必要により、生成物を成形することによって行なわれる。
【００４８】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル、カシェ（cachets）、サシェ（sachets）、丸剤、錠剤、ドロップ（香味基材、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカントを使用）、粉末、顆粒の形態でもよく、水系又は非水系液体中の溶液又は懸濁液でもよく、油中水又は水中油のエマルジョン液でもよく、エリキシール又はシロップでもよく、トローチ（不活性基材、例えばゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアを使用）でもよく、及び／又は、口洗液等でもよい。何れも、所定量の本発明の化合物を活性成分として含有すればよい。また、本発明の化合物は、ボーラス、舐剤又はペーストとして投与してもよい。
【００４９】
「有効量」とは、病気の症状を予防し、軽減し、又は寛解させ、或いは処置対象を延命するのに有効な量を意味する。
【００５０】
「ＩＣ50」とは、具体的に測定される活性の５０％を阻害するのに必要な、個々の化合物の濃度を意味する。ＩＣ50は特に、以下に記載する手順で測定することができる。
【００５１】
「医薬上許容されるエステル」は、カルボキシル基又はヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物を常法によりエステル化したものであって、式Ｉの化合物の生物学的効果及び特性を保持するとともに、インビボ（in vivo：生体内）で開裂して、対応するカルボン酸又はアルコールを各々生成するエステルを指す。
【００５２】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下の一般スキームに従って合成することができる。特に明示しないかぎり、すべての置換基は上記の意味である。以下の一般的な合成経路において、試薬や薬剤を置き換えることにより、式（Ｉ）の化合物を調製し得ることは、当業者であれば容易に認識するであろう。キラルクロマトグラフィーによる精製を用いれば、式（I）の化合物を、光学的に純粋な或いは濃縮されたエナンチオマーの形態で得ることができる。
【００５３】
【化２】
2011506524.tif 000004
【００５４】
一般に、適切に選択されたアルデヒドＩを、リチウムヘキサメチルジシラミド、クロロトリアルキルシラン及びアセチルクロリドと、ワンポット（one-pot）多工程法で反応させることにより、２−アザ−１，３−ブタジエンII（スキームＩ）を得ることができ、これを未精製生成物として使用することができる。Ghosez, L.等は、２−アザ−１，３−ブタジエンの調製法と、それを用いたアザ・ディールズ・アルダー反応における複素環の形成のためのその使用について報告している（Tetrahedron 1995, 11021；J. Am. Chem. Soc. 1999, 2617；及びこれらに引用された文献）。適切に選択される上記のアルデヒドＩは、市販されているか、或いは既定の複数の文献法で合成することができる。
【００５５】
【化３】
2011506524.tif 000005
【００５６】
オキシインドールIIIを、適切に置換されたアルデヒドと、塩基の存在下に、加熱条件下、メタノール、エタノール等のプロトン性溶剤、又は、トルエン、ｏ−キシレン等の非プロトン性溶剤の何れかの中で反応させることにより、中間体IVを提供する。一般に使用される塩基はピロリジン又はピペリジンの何れかである。中間体IVを保護して中間体Vを提供することができる。保護基は、クロロギ酸エチル、ジ−tert−ブチルジカーボネート、ＳＥＭ−Ｃｌ、臭化ベンジル、及び、４−（ジメチルアミン）ピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン、ＮａＨ、又はＬｉＨ等の塩基を用いて、既定の文献法に従って付加されうる。保護基の形成及びそれらの脱保護の例については、Greene, T.W.等による総括的な説明及び概論が、「Protective Groups Inorganic Synthesis, 2nd Edition」（John Wiley & Sons Inc.）に記載されている。
【００５７】
【化４】
2011506524.tif 000006
【００５８】
中間体Vを、スキーム１において調製した選択された２−アザ−ブタジエンIIと、トルエン又はｏ−キシレン中、約１１０℃から１６０℃の加熱下、並びに無水条件下で反応させることができ、それにより、中間体VI及びVI’を２つのエナンチオマーのラセミ混合物として示される主生成物として形成する。保護基(Ｐｇ)を除去する続く反応は種々のＲ２誘導化化合物ＶＩＩ及びＶＩＩ’をもたらす（スキーム３）。ＰｇがＢｏｃ基の場合には、Ｂｏｃ基はトリフルオロ酢酸とともに除去されるか又は１１０から１１６℃の温度で長時間加熱することによって除去されうる。ＩＶ及びＩＶ’又はＶＩＩ及びＶＩＩ’のラセミ混合物はキラル超流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）又はキラルＨＰＬＣ又はキラルカラムクロマトグラフィーによって２つのキラルなエナンチオマーに容易に分離することができる。
【００５９】
【化５】
2011506524.tif 000007
【００６０】
ＡがＯであり、Ｂが低級アルキル又は低級シクロアルキルから選択される場合には、中間体Ｉは、試薬ＶＩＩＩ及び化合物Ｒ−Ｂ−Ｌ、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3などの塩基を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中で加熱条件下に反応させることで調製されうる。Ｌは良好な脱離基、たとえば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ又はＯＴｓである。化合物ＶＩＩＩは市販入手可能であるか又は既定の文献手順に従って容易に調製されうる（スキーム４）。
【００６１】
【化６】
2011506524.tif 000008
【００６２】
ＡがＯであり、Ｂが結合であり、Ｒがアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール基である場合には、中間体Ｉは加熱条件下に化合物ＸＩ及びＲ−ＯＨのウルマン反応によって調製されうる（スキーム５）。
【００６３】
Ｂが式Ｉ中の低級アルキル又は低級シクロアルキルから選択される場合、類似体Ｘ−ａをまずスキーム１〜３の方法に従って調製し、次いで、加水分解反応を行い、対応する酸を提供し、それをカルボキサミド形成のための周知の方法を用いて類似体Ｘ−ｂに転化する（スキーム６）。
【００６４】
【化７】
2011506524.tif 000009
【００６５】
類似体ＸＩ−ａをまずスキーム１〜３の方法に従って調製し、ＸＩ−ａを、その後、ＸＩ−ｂ、ＸＩ−ｃ、Ｘ−ｄに転化することができる（スキーム７）。
【００６６】
【化８】
2011506524.tif 000010
【００６７】
下記の実施例及び参考例は本発明の理解を補助するために提供されるものであって、本発明の真の範囲は添付の特許請求の範囲に示されている。
【００６８】
例1a
中間体2-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステルの調製
【００６９】
【化９】
2011506524.tif 000011
【００７０】
5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド (7 g、45 mmol)、2-ブロモ-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル(11.4 g、58 mmol)、K2CO3 (18.6 g、135 mmol)及びKI (0.97 g、5.8 mmol)をDMF (20 mL)中で混合した。その後、反応混合物を110℃で3時間加熱した。この混合物をろ過しろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、1NのNaOHで洗浄した。その後、有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して題記の化合物 (7 g)を得た。
【００７１】
例1b
中間体E/Z-2-｛4-クロロ-2-[6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドリリジンメチル]-フェノキシ｝-2-メチル-プロピオン酸エチルエステルの調製
【化１０】
2011506524.tif 000012
【００７２】
2-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル(7 g、 26 mmol)及び6-クロロオキシインドール (3.6 g、22 mmol)を無水メタノール(30 mL)中で室温にて混合した。その後、ピロリジン (1.85 g、26 mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を70℃で3時間加熱した。その後、その混合物を室温に冷却し、ろ過した。沈殿物を乾燥し、回収してE/Z-2-[4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸エチルエステルを黄色固形分として提供した (7.2 g)。
【００７３】
例 1c
中間体E/Z 6-クロロ-3-[5-クロロ-2-(1-エトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-ベンジリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
【化１１】
2011506524.tif 000013
【００７４】
E/Z 2-[4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル(7.2 g、17.2 mmol)のジクロロメタン(50 mL)中の溶液に、室温にてジ-tert-ブチルジカーボネート(4.5 g、20.6 mmol)を添加し、次いで、4-ジメチルアミノピリジン(0.2 g、1.72 mmol)を添加した。この反応混合物を室温にて0.5時間攪拌し、その後、混合物を0.5NのHCl水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮して題記の化合物を黄色固形分として提供した (8 g)。
【００７５】
例 1d
中間体1-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエンの調製
【化１２】
2011506524.tif 000014
【００７６】
1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン(2.18 mL、10.5 mmol) (Aldrich)に、窒素下に室温にてn-ブチルリチウム(2.5 M、4.2 mL、10.5 mmol) (Aldrich)を添加した。この反応混合物を室温にて10分間攪拌した。その後、乾燥テトラヒドロフラン (30 mL)を添加し、次いで、5-フルオロ-2-メチル-ベンズアルデヒド (1.38 g、10 mmol) (Platte)を添加した。混合物を室温にて0.5時間攪拌した後に、トリメチルシリルクロリド (1.33 mL、 10.5 mmol) (Aldrich)を滴下して加えた。その後、混合物の温度を氷冷浴上で0℃ に低下させた。この混合物に、トリエチルアミン(1.9 mL、13.6 mmol)を１回で添加し、次いで、アセチルクロリド(0.97 mL、13.6 mmol)のジエチルエーテル(50 mL)中の溶液を滴下して加えた。冷浴を取り除き、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を窒素下にセライト上で素早くろ過し、ろ液を減圧下に濃縮して、未精製1-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエンを黄色のガムとして提供し、さらなる精製なしに次の工程で使用した。
【００７７】
例 1e
中間体ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１３】
2011506524.tif 000015
【００７８】
1-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン (77 mmol)のトルエン溶液 (50 mL)にE/Z 6-クロロ-3-[5-クロロ-2-(1-エトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-ベンジリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (8 g、15.44 mmol)を添加した。その後、その反応混合物を130℃で2時間加熱した。溶液を室温に冷却した後に、メタノールを添加し、その後、その混合物を濃縮した。その後、トリフルオロ酢酸(10 mL)及びジクロロメタン(30 mL)の混合物を添加した。その反応混合物を室温にて10分間攪拌した。この溶液を濃縮し、残留物を分取-HPLCで精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(2.7 g)。
m/z  (M+H)+: 599
【００７９】
例 1f
中間体ラセミ (2’S,3S,4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１４】
2011506524.tif 000016
【００８０】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(2.7 g、4.5 mmol)をTHF (20 mL)中に溶解させる。その後、KOH (0.5 g)の水溶液 (10 mL)を添加した。その混合物を１時間還流した。室温に冷却した後に、溶液を濃縮し、その後、濃HCl水溶液を添加することによりｐＨ２〜３に残留物を酸性化する。ろ過によって白色固形分を回収して、題記の化合物を提供した (1.6 g)。 
m/z  (M+H)+: 571
【００８１】
例 1g
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-メチル-1- (1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１５】
2011506524.tif 000017
【００８２】
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エトキシ)-フェニル]-2’-[5-フルオロ-2-メチルフェニル]- スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)- ジオン(35 mg、0.06 mmol)、EDCI (18 mg、0.094 mmol)、HOBt (14 mg、0.094 mmol)及びDIPEA (23 mg、0.2 mmol)のTHF (1 mL)中の混合物に、1-メチル- ピペリジン-4-イルアミン(21 mg、0.18 mmol)を添加した。その混合物を室温にて一晩攪拌し、分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した (7 mg)。 
m/z (M+H)+: 667
【００８３】
例 2
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (1-シクロブチルカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１６】
2011506524.tif 000018
【００８４】
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2- ヒドロキシ-1,1-ジメチル- エトキシ)-フェニル]- 2’-[5-フルオロ-2-メチルフェニル]- スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]- 2,6’(1H)-ジオン(35 mg、0.06 mmol)、EDCI (18 mg、0.094 mmol)、HOBt(14 mg、0.094 mmol)及びDIPEA(23 mg、0.2 mmol)のTHF (1 mL)中の混合物にシクロブチルアミン(13 mg、0.18 mmol)を添加した。その混合物を室温にて一晩攪拌し、分取-HPLCによって精製して、題記の化合物を白色固形分として提供した (16 mg)。
m/z (M+H)+: 624
【００８５】
例 3
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2- [1-(2-ヒドロキシ- エチルカルバモイル)-1-メチル-エトキシ] -フェニル｝-2’-(5- フルオロ-2-メチル- フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１７】
2011506524.tif 000019
【００８６】
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル- エトキシ)フェニル]- 2’-[5-フルオロ-2-メチルフェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]- 2,6’(1H)- ジオン(35 mg、0.06 mmol)、EDCI (18 mg、0.094 mmol)、HOBt (14 mg、0.094 mmol)及びDIPEA (23 mg、0.2 mmol)のTHF (1 mL)中の混合物に2-アミノ-エタノール (11 mg、0.18 mmol)を添加した。その混合物を室温にて一晩攪拌し、分取-HPLCによって精製して、題記の化合物を白色固形分として提供した(9 mg)。
m/z (M+H)+: 614
【００８７】
例 4
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-｛2- [1-(2-アセチルアミノ-エチルカルバモイル)-1-メチル-エトキシ]-5-クロロ-フェニル｝-6-クロロ-2’-(5- フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１８】
2011506524.tif 000020
【００８８】
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エトキシ)-フェニル]- 2’-[5-フルオロ-2-メチルフェニル]- スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]- 2,6’(1H)-ジオン(35 mg、0.06 mmol)、EDCI (18 mg、0.094 mmol)、HOBt (14 mg、0.094 mmol)及びDIPEA (23 mg、0.2 mmol)のTHF (2mL)中の混合物にN-(2-アミノ- エチル)-アセトアミド(19 mg、0.18 mmol)を添加した。その混合物を室温にて一晩攪拌し、分取-HPLCによって精製して、題記の化合物を白色固形分として提供した(11 mg)。
m/z (M+H)+: 655
【００８９】
例 5
(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-(S-2,3-ジヒドロキシ-プロピルカルバモイル)-1-メチル-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１９】
2011506524.tif 000021
【００９０】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2- ヒドロキシ-1,1-ジメチル- エトキシ)- フェニル]- 2’-[5-フルオロ-2-メチルフェニル]-スピロ [3H-インドール-3,3’-ピペリジン]- 2,6’(1H)- ジオン (35 mg、0.06 mmol)、EDCI (18 mg、0.094 mmol)、HOBt (14 mg、0.094 mmol)及びDIPEA (23 mg、0.2 mmol)のTHF (2mL)中の混合物にS-3-アミノ- 1,2-プロパンジオール(17 mg、0.18 mmol)を添加した。その混合物を室温にて一晩攪拌し、分取-HPLCによって精製して、題記の化合物を白色固形分として提供した(7 mg)。
m/z (M+H)+: 644
【００９１】
例 6
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2- [1-(2-メトキシ-エチルカルバモイル)-1-メチル-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２０】
2011506524.tif 000022
【００９２】
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エトキシ)-フェニル]-2’-[5-フルオロ-2-メチルフェニル]-スピロ [3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)- ジオン(35 mg、0.06 mmol)、EDCI (18 mg、0.094 mmol)、HOBt (14 mg、0.094 mmol)及びDIPEA (23 mg、0.2 mmol)のTHF (2mL)中の混合物に、2-メトキシ-エチルアミン (14 mg、0.18 mmol)を添加した。その混合物を室温にて一晩攪拌し、分取-HPLCによって精製して、題記の化合物を白色固形分として提供した(10 mg)。
m/z (M+H)+: 628
【００９３】
例 7
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2- [1-(3-ジメチルアミノ-プロピルカルバモイル)-1-メチル-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２１】
2011506524.tif 000023
【００９４】
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル- エトキシ)-フェニル]-2’-[5-フルオロ-2-メチルフェニル] スピロ [3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)- ジオン(35 mg、0.06 mmol)、EDCI (18 mg、0.094 mmol)、HOBt (14 mg、0.094 mmol)及びDIPEA (23 mg、0.2 mmol)のTHF (2mL)中の混合物にN,N-ジメチル-プロパン-1,3-ジアミン(19 mg、0.18 mmol)を添加した。その混合物を室温にて一晩攪拌し、分取-HPLCによって精製して、題記の化合物を白色固形分として提供した (7 mg)。
m/z (M+H)+: 655
【００９５】
例 8
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2- [1-メチル-1-(2-ピペリジン-1-イル-エチルカルバモイル)-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２２】
2011506524.tif 000024
【００９６】
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル- エトキシ)-フェニル]-2’-[5-フルオロ-2-メチルフェニル]-スピロ [3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(35 mg、0.06 mmol)、EDCI (18 mg、0.094 mmol)、HOBt (14 mg、0.094 mmol)及びDIPEA (23 mg、0.2 mmol)のTHF (2mL)中の混合物に、2-ピペリジン-1-イル-エチルアミン(24 mg、0.18 mmol)を添加した。その混合物を室温にて一晩攪拌し、分取-HPLCによって精製して、題記の化合物を白色固形分として提供した (7 mg)。 
m/z (M+H)+: 681
【００９７】
例 9a
中間体2-[4-ブロモ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸エチルエステルの調製
【化２３】
2011506524.tif 000025
【００９８】
5-ブロモ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(20 g、100 mmol)、2-ブロモ-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル(29 g、150 mmol)、K2CO3 (27.6 g、200 mmol)及びKI (3.2 g、 19 mmol)をDMF (100 mL)中で混合した。その後、その反応混合物を110℃で3時間加熱した。その混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、1NのNaOHで洗浄した。その後、有機層を分離し、Na2SO4 上で乾燥し、濃縮して題記の化合物を提供した (21 g)。
【００９９】
例 9b
中間体E/Z-2-[4-ブロモ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸エチルエステルの調製
【化２４】
2011506524.tif 000026
【０１００】
6-クロロオキシインドール (10.6 g、63 mmol)及び2-(4-ブロモ-2-ホルミル-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル(20 g、63 mmol)のメタノール (150 mL)中の混合物に、ピロリジン(4.5 g、6 3mmol)を滴下して加えた。その混合物を70 ℃にて1 時間加熱した。4 ℃に冷却した後に、混合物をろ過し、沈殿物を回収して、乾燥して、E/Z-2-[4-ブロモ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸エチルエステルの混合物(18.5g, 63%)を提供した。
【０１０１】
例 9c
中間体E/Z 3-[5-ブロモ-2-(1-エトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-ベンジリデン]-6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化２５】
2011506524.tif 000027
【０１０２】
E/Z-2-[4-ブロモ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3- イリデンメチル) -フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル(5 g、11 mmol)のジクロロメタン(50 mL)中の溶液に、室温にて、ジ-tert-ブチル-ジカーボネート(2.4 g、11 mmol)を添加し、次いで、4-ジメチルアミノピリジン(1 g、8.2 mmol)を添加した。この反応混合物 を室温にて2時間攪拌し、HCl水溶液(0.5M)及び水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮してE/Z 3-[5-ブロモ-2-(1-エトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-ベンジリデン]-6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチル エステルを黄色オイルとして提供した(5.5 g、88%)。
【０１０３】
例 9d
中間体ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(1-エトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２６】
2011506524.tif 000028
【０１０４】
例 1eに記載した方法と同様にして、E/Z- 3-[5-ブロモ-2-(1-エトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-ベンジリデン]-6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.5 g、2.6 mmol)を1-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン(トルエン中2 M 溶液、5 Ml、10 mmol) と反応させ、その後、ジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸と反応させ、題記の化合物 (RO5233645-000)を提供した (700 mg)。
m/z (M+H)+: 643
【０１０５】
例 9e
中間体ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２７】
2011506524.tif 000029
【０１０６】
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(1-エトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(120 mg、0.19 mmol)のメタノール(4 mL)中の混合物に、NaOH (24 mg, 0.6 mmol)の水 (2 mL)中の溶液を添加した。その混合物を70℃で3 時間加熱し、蒸発させてメタノールのほとんどを除去し、室温に冷却し、HCl水溶液でpHを１に酸性化した。沈殿物を回収し、乾燥して生成物を白色固形分として提供した(75 mg)。 m/z (M+H)+: 615
【０１０７】
例 9f
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)- 4’-[5-ブロモ-2- (2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5- フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２８】
2011506524.tif 000030
【０１０８】
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(20 mg、0.032 mmol)及びCDI (11 mg、0.064 mmol) のDMF (0.2 mL)中の溶液を60 ℃にて30分間加熱し、その後、室温に冷却した。この溶液に、メタンスルホンアミド(19 mg、0.2 mmol)及びNaH (8 mg、60%、0.2 mmol)のDMF (0.2 mL)中の混合物を添加した。得られた混合物を室温にて10分間攪拌し、分取-HPLCによって精製して、題記の化合物を白色固形分として提供した (10 mg)。
【０１０９】
例 10a
中間体1-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-シクロブタンカルボン酸メチルエステルの調製
【化２９】
2011506524.tif 000031
【０１１０】
5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド (10 g、64 mmol)、KI (3 g)及びK2CO3 (13 g、94 mmol)のDMF (100 mL)中の混合物に、1-ブロモ-シクロブタンカルボン酸メチルエステル(15g、77 mmol)を添加した。この混合物を140℃で1.5時間加熱した。その後、追加の1-ブロモ- シクロブタンカルボン酸メチルエステル(0.5 g、2.6 mmol)を添加し、混合物を140℃でさらに10分間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルと水とに分離した。有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮して題記の化合物を黒ずんだオイルとして提供した (18g)。
【０１１１】
例 10b
中間体E/Z-1-[4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ- インドール-3-イリデンメチル)- フェノキシ]-シクロブタンカルボン酸メチルエステルの調製
【化３０】
2011506524.tif 000032
【０１１２】
6-クロロオキシインドール (10 g、60 mmol)及び1-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)- シクロブタンカルボン酸メチルエステル(18 g、67 mmol)のメタノール (100 mL)中の混合物に、ピロリジン(4.5 mg、63 mmol)を滴下して添加した。その後、この混合物を80 ℃で１時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物をろ過し、沈殿物を回収し、乾燥して題記の化合物を提供した (6 g)。
【０１１３】
例 10c
中間体E/Z-6-クロロ-3-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル- シクロブトキシ)- ベンジリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化３１】
2011506524.tif 000033
【０１１４】
E/Z-1-[4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-シクロブタンカルボン酸メチルエステル(6 g、14mmol)のDCM (50 mL)中の溶液に、室温にてジtert-ブチルジカーボネート(4.7 g、21 mmol)を添加し、次いで、4-ジメチルアミノピリジン (1 g、8.2 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて2時間攪拌し、HCl水溶液(0.5 M)及び水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮して題記の化合物を黄色固形分として提供した (5 g )。
【０１１５】
例 10d
中間体ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (1-メトキシカルボニル-シクロブトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化３２】
2011506524.tif 000034
【０１１６】
1-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-トリメチルシリロキシ- 2-アザ-1,3- ブタジエン のトルエン中の溶液(2 M、5 mL、10 mmol)に、E/Z 6-クロロ-3-[5-クロロ-2- (1-メトキシカルボニル-シクロブトキシ)-ベンジリデン]- 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.5 g、2.9 mmol)を添加した。この反応混合物を80℃ で一晩、アルゴン保護下に加熱し、その後、TFA (5 mL)を添加し、得られた混合物を室温にて20分間攪拌し、真空下に蒸発させた。残留物を酢酸エチルとNaOH水溶液(1 M)の間で分離した。有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(340 mg)。
【０１１７】
例 10e
中間体ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1- ヒドロキシカルボニル-シクロブトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化３３】
2011506524.tif 000035
【０１１８】
ラセミ(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-シクロブトキシ)-フェニル]-2’-(5- フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]- 2,6’(1H)-ジオン(200 mg、0.33 mmol)のメタノール(4 mL)中の混合物に、 NaOH (40 mg、1 mmol)の水(2 mL)中の溶液を添加した。この混合物を70℃で2時間加熱し、蒸発させてメタノールを除去し、室温に冷却し、HCl水溶液でpH１に酸性化した。沈殿物を回収し、水で洗浄し、乾燥して題記の化合物を白色固形分として提供した(175 mg)。
【０１１９】
例 10f
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (1-メタンスルホニルアミノカルボニル-シクロブトキシ)-フェニル]-2’-(5- フルオロ-2-メチル- フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化３４】
2011506524.tif 000036
【０１２０】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル- シクロブトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]- 2,6’(1H)-ジオン(50 mg、0.086 mmol)及びCDI (28 mg、0.17 mmol) のDMF (0.5 mL)中の溶液を60℃で30分間加熱し、その後、室温に冷却した。この溶液に、メタンスルホンアミド (95 mg、1 mmol)及びNaH (40 mg、60%、1 mmol)のDMF (1 mL)中の混合物を添加した。得られた混合物を室温にて10分間攪拌し、分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した (20 mg)。
【０１２１】
例 11
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2- [1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニルアミノカルボニル)-シクロブトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化３５】
2011506524.tif 000037
【０１２２】
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル- シクロブトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]- 2,6’(1H)-ジオン(50 mg、0.086 mmol)及びCDI (28 mg、0.17 mmol) のDMF (0.5 mL)中の溶液を60 ℃にて30分間加熱し、その後、室温に冷却した。この溶液に、4-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド (175 mg、1 mmol)及びNaH (40 mg、60%、1 mmol)のDMF (1 mL)中の混合物を添加した。得られた混合物を室温で10分間攪拌し、分取-HPLCによって精製して題記の化合物を白色固形分として提供した (20 mg)。
【０１２３】
例 12a
中間体キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化３６】
2011506524.tif 000038
【０１２４】
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンからの２つのエナンチオマーの分離をキラルHPLC によって行い、キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形分として (8 mg) (RO5221490-000)及びキラル(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形分として(8 mg) (RO5221491-000)提供した。
m/z  (M+H)+: 571
【０１２５】
例 12b
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化３７】
2011506524.tif 000039
【０１２６】
キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル- エトキシ)-フェニル]-2’-[5-フルオロ-2-メチルフェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]- 2,6’(1H)- ジオン(20 mg、0.035 mmol)及びCDI (11 mg、0.068 mmol)の DMF (0.2 mL)中の溶液を60℃にて30分間加熱し、その後、室温に冷却した。この溶液に、メタンスルホンアミド (19 mg、0.2 mmol)及びNaH (8 mg、60%、0.2 mmol)のDMF (0.2 mL)中の混合物を添加した。得られた混合物を室温にて10分間攪拌し、分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した (7 mg)。
【０１２７】
例 13a
中間体5-クロロ-2-メチル-ベンズアルデヒドの調製
【化３８】
2011506524.tif 000040
【０１２８】
パラホルムアルデヒド (11.5 g、0.38 mol) 及びヒドロキシルアミンヒドロクロリド(26.3 g、0.38 mol)の水(170 mL)中の混合物を透明な溶液が得られるまで加熱した。その後、水和酢酸ナトリウム (51 g、0.38 mol)を添加し、混合物を還流下に１５分間穏やかに沸騰させ、ホルムアルドキシムの10% 溶液を得た。2-クロロ-4-メチルアニリン(35.5 g、0.25 mol)及び水(50 mL)の混合物を攪拌し、濃塩酸 (57 mL)をゆっくりと添加した。 この混合物を室温に冷却し、100 gの氷を添加し、混合物の温度を氷塩浴によって-5℃ 〜+5℃に維持した。攪拌されている混合物に、硝酸ナトリウム(17.5 g、0.25 mol)の水(25 mL)中の溶液を添加した。添加完了後、攪拌を１５分間続けた。攪拌されているジアゾニウム塩の溶液を、水和酢酸ナトリウムの水(35 mL)中の溶液を添加することによりコンゴーレッドに対して中性とした。ホルムアルドキシム10% 水溶液を硫酸銅（II）水和物 (6.5 g、0.026 mol)、亜硫酸ナトリウム(1.0 g、0.0079 mol)及び水和酢酸ナトリウム (160 g) の水 (180 mL)中の溶液に添加した。溶液を冷水浴によって10〜15℃に維持し、激しく攪拌した。中性のジアゾニウム塩溶液をホルムアルドキシムの表面より下にゆっくりと導入した。ジアゾニウム塩溶液の添加が完了した後に、攪拌をさらに１時間続け、その後、混合物を濃塩酸 (230 mL)で処理した。この混合物を還流下に2時間穏やかに加熱した。この混合物をエーテル (150 mL)で3回抽出し、エーテル抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄した。その後、有機層を無水Na2SO4 上で乾燥し、濃縮して黄色固形分を得た(収量: 21 g、 36%)。
m/z  (M+H)+: 155
【０１２９】
例 13b
中間体1-(5-クロロ-2-メチルフェニル)-3- トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエンの調製
【化３９】
2011506524.tif 000041
【０１３０】
例 1cに記載した方法と同様にして、5-クロロ-2-メチルベンズアルデヒド (15 g、97 mmol)を出発材料として用い、LiHMDS(97 mmol、97 mL)、トリメチルシリルクロリド(10.3 g、97 mmol)、トリエチルアミン(13.2 g、126 mmol)及びアセチルクロリド (9.5 g、126 mmol) の1M THF溶液と反応させ、 未精製1-(5-クロロ-2- メチルフェニル)- 3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエンを黄色のガムとして提供し、さらなる精製を行わないで用いた。
【０１３１】
例 13c
中間体トルエン-4-スルホン酸3-メチル-オキセタン-3-イルメチルエステルの調製
【化４０】
2011506524.tif 000042
【０１３２】
(3-メチル-オキセタン-3-イル)-メタノール(10.2 g、0.1 mol)及びDMAP (18.3 g、0.15 mol)のDCM (100 mL)中の混合物に、4-メチル-ベンゼンスルホニルクロリド(19 g、 0.1 mol)を添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、その後、ろ過した。ろ液をHCl 水溶液(1 M)及び水で洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥し、濃縮して題記の化合物を提供した(18 g)。
【０１３３】
例 13d
中間体 5-ブロモ-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-ベンズアルデヒドの調製
【化４１】
2011506524.tif 000043
【０１３４】
5-ブロモ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(14 g、70 mmol)、KI (5 g)及びK2CO3 (19 g、140 mmol)のDMF (100 mL)中の混合物にトルエン-4-スルホン酸3-メチル-オキセタン-3-イルメチルエステル(18 g、70 mmol)を添加した。この混合物を140℃で2時間加熱し、その後、室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分離した。有機層を水で3回洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、題記の化合物を提供した(10 g)。
【０１３５】
例 13e
中間体 E/Z 3-[5-ブロモ-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-ベンジリデン]-6-クロロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンの調製
【化４２】
2011506524.tif 000044
【０１３６】
6-クロロオキシインドール (1.2 g、7 mmol)及び4-クロロ-2-ホルミル-安息香酸メチルエステル(1.4 g、7 mmol)のメタノール(10 mL)中の混合物に、ピロリジン(490 mg、7 mmol) を滴下して添加した。この混合物を70 ℃で3時間加熱した。4 ℃に冷却した後に、混合物をろ過し、沈殿物を回収し、乾燥し、題記の化合物を明るい黄色の固形分として提供した (500 mg)。
【０１３７】
例 13f
中間体 E/Z-3-[5-ブロモ-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)- ベンジリデン]-6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化４３】
2011506524.tif 000045
【０１３８】
E/Z -4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール -3- イリデンメチル) -安息香酸メチルエステル(500 mg、1.4 mmol)のDCM (10 mL)中の溶液に、室温にて、ジtert-ブチルジカーボネート(470 mg、2.1 mmol) を添加し、次いで、4-ジメチルアミノピリジン(100 mg、0.82 mmol)を添加した。この反応混合物を室温にて2時間攪拌し、その後、カラムクロマトグラフィーによって精製し、題記の化合物を黄色固形分として提供した(450 mg)。
【０１３９】
例 13g
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ) -フェニル]-6-クロロ-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化４４】
2011506524.tif 000046
【０１４０】
例 1eに記載した方法と同様にして、E/Z -6-クロロ-3-(5-クロロ- 2-メトキシカルボニル-ベンジリデン)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ- インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(450 mg、1 mmol)を、中間体である1-(5-クロロ-2-メチルフェニル)-3- トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン(トルエン中の1 M 溶液、4 mL、4 mmol)と反応させて、題記の化合物を提供した (60 mg)。
m/z  (M+H)+: 459
【０１４１】
例 14
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-イソプロペニル- 2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル- フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化４５】
2011506524.tif 000047
【０１４２】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ) -フェニル]-6-クロロ-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(50 mg、0.08 mmol)、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(40 mg、0.24 mmol)及びK3PO4 (50 mg、0.24 mmol)のTHF中の混合物に、Pd(PPh3)4 (15 mg)を添加した。この混合物を80 ℃ で8時間、アルゴン雰囲気下に加熱し、分取-HPLCによって精製して、題記の化合物を白色固形分として提供した(6 mg)。
【０１４３】
例 15a
中間体トリメチルシリルアセチレンボロン酸ジメチルエステルの調製
【化４６】
2011506524.tif 000048
【０１４４】
トリメチルシリルアセチレン(0.51 mL)のTHF (4 mL)中の溶液を-78℃にアルゴン下で冷却し、その後、n-BuLiのn-ヘキサン中の溶液(1.6 M、2.25 mL、3.6 mmol)をシリンジによって添加した。得られた混合物を同温度で15分間攪拌し、その後、トリメチルボレート(0.4 mL、3.6 mmol)を添加した。冷却浴を取り除き、混合物を室温で15分間攪拌し、題記の化合物の溶液を提供した。
【０１４５】
例 15b
中間体 ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-2’-(5-クロロ-2-メチル- フェニル)-4’-[2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-5-トリメチルシラニルエチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化４７】
2011506524.tif 000049
【０１４６】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H- インドール-3,3’- ピペリジン]- 2,6’(1H)-ジオン(50 mg、0.08 mmol)、トリメチルシリルアセチレンボロン酸ジメチルエステル(0.7 M、0.7 mL、0.49mmol)及びK3PO4 (100 mg、0.48 mmol)のTHF 中の混合物に、Pd(PPh3)4 (15 mg)をアルゴン下に添加した。この反応混合物を80℃で20 時間加熱し、分取-HPLCによって精製して、題記の化合物を白色固形分として提供した。
【０１４７】
例 15c
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)- 4’-[5-エチニル-2-(3-メチル- オキセタン-3-イルメトキシ)-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化４８】
2011506524.tif 000050
【０１４８】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-2’-(5-クロロ-2-メチル- フェニル)-4’-[2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-5-トリメチルシラニルエチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンのメタノール(5 mL)中の溶液に、K2CO3 (100 mg)を添加した。この混合物を室温にて2時間攪拌し、分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(2.5 mg)。
【０１４９】
例 16a
中間体 4-メタンスルホニルオキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
【化４９】
2011506524.tif 000051
【０１５０】
4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(2 g、20 mmol)及び DMAP(3 g、24 mmol) のDCM (50 mL)中の溶液に、メタンスルホニルクロリド (2.7 g, 24 mmol)を氷浴中で滴下した。この反応混合物を室温で2時間加熱した。その後、混合物をろ過し、0.5N HCl (50mL)、1N Na2CO3 (50 mL)及びブライン(50 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、題記の化合物を白色固形分として提供した(収量: 5 g、 90%)。
【０１５１】
例 16b
中間体 4-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化５０】
2011506524.tif 000052
【０１５２】
5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド (3.15 g、20 mmol)、KI (0.1 g)及びK2CO3 (8.28 g、60 mmol)のDMF (100 mL)中の混合物に、4-メタンスルホニルオキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(7.26 g、26 mmol)を添加した。この混合物を100℃で2時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルと水とに分離させた。有機層を1N NaOH (30mL)、水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、題記の化合物を白色固形分として提供した(収量:5.3g、 78%)。
【０１５３】
例 16c
中間体 E/Z-4-[4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3- イリデンメチル)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化５１】
2011506524.tif 000053
【０１５４】
6-クロロオキシインドール (0.84 g、5 mmol)及び4-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.7 g、5 mmol)のメタノール(10 mL)中の混合物に、ピロリジン(0.4 mL、5 mmol)を滴下した。その後、この混合物を70 ℃で3時間加熱した。4 ℃に冷却した後に、混合物をろ過し、沈殿物を回収し、乾燥し、題記の化合物を明るい黄色の固形分として提供した (1 g)。
【０１５５】
例 16d
中間体 E/Z-3-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-クロロ- ベンジリデン]-6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
【化５２】
2011506524.tif 000054
【０１５６】
E/Z- 4-[4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3- イリデンメチル)- フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.44 g、5 mmol)の DCM(10 mL)中の溶液に、室温にてジtert-ブチルジカーボネート (1.6 g、7.5 mmol)を添加し、次いで、4-ジメチルアミノピリジン(0.06 g、0.5 mmol)を添加した。その反応混合物を2時間攪拌し、0.5N 塩酸で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、その後、溶剤を除去して、題記の化合物を提供した(収量: 2.7 g、 92%)。
【０１５７】
例 16e
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(1- tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化５３】
2011506524.tif 000055
【０１５８】
1-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ- 2-アザ- 1,3-ブタジエン (15 mL、30 mmol)のトルエン (50 mL)中の溶液に、E/Z-3-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル- ピペリジン-4-イルオキシ)- 5-クロロ-ベンジリデン]-6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(3.6 g、6 mmol)を添加した。その反応混合物をアルゴン下に65℃で3時間攪拌し、その後、130℃で4時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物を濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(収量: 1 g )。
m/z  (M+H)+: 669
【０１５９】
例 17a
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化５４】
2011506524.tif 000056
【０１６０】
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(1- tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(0.7 g、1 mmol)のTFA (10 mL)中の溶液を室温で0.5時間攪拌した。この溶液をDCMで希釈し、1N Na2CO3 水溶液 (50 mL)及びブライン(50 mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、題記の化合物を黄色固形分として提供した(収量: 0.6 g)。
【０１６１】
例 17b 
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-クロロ-フェニル]- 6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化５５】
2011506524.tif 000057
【０１６２】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(110 mg、0.2 mmol)、アセチルクロリド(0.017 mL、0.24 mmol)のDCM (5 mL)中の混合物に、ピリジン(23 mg、0.3 mmol)を室温にて添加した。この反応混合物 を4時間攪拌し、その後、濃縮して、酢酸エチルと水との間に分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をMgSO4 上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(収量: 10 mg)。
m/z  (M+H)+: 611
【０１６３】
例 18 
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (1-メタンスルホニル-4- ピペリジニルオキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ- 2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化５６】
2011506524.tif 000058
【０１６４】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(110 mg、0.2 mmol)、メタンスルホニルクロリド(0.0185 mL、0.24 mmol)のDCM (5 mL)中の混合物に、ピリジン (23 mg、0.3 mmol)を室温にてを添加した。この反応混合物を4時間撹拌し、その後、濃縮して、酢酸エチルと水との間に分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をMgSO4 上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した (収量: 8 mg)。
m/z  (M+H)+: 494
【０１６５】
例 19a
中間体 5-クロロ-2-(ピリミジン-2-イルオキシ)-ベンズアルデヒドの調製
【化５７】
2011506524.tif 000059
【０１６６】
5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(4 g、25.6 mmol)、2-クロロ-ピリミジン (5.4 g、48 mmol)、t-BuOK (3.5 g、29 mmol)をDMF (20 mL)中で混合した。その後、この混合物を120℃で2時間加熱した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、1N NaOHで洗浄した。その後、有機層を無水Na2SO4 上で乾燥し、濃縮して、題記の化合物を白色固形分として提供した(収量:1.5 g、25%)。
【０１６７】
例 19b
中間体 E/Z-6-クロロ-3-[5-クロロ-2-(ピリミジン-2-イルオキシ)- ベンジリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンの調製
【化５８】
2011506524.tif 000060
【０１６８】
6-クロロオキシインドール(1.1 g、6.4 mmol)及び5-クロロ-2-(ピリミジン- 2-イルオキシ)-ベンズアルデヒド (1.5 g、6.4 mmol)のメタノール(10 mL)中の混合物に、ピロリジン(0.5 Ml、6.4 mmol)を滴下して添加した。その混合物を、その後、70 ℃で3時間加熱した。4 ℃に冷却した後に、混合物をろ過し、沈殿物を回収し、乾燥して、題記の化合物を明るい黄色の固形分として提供した(1.3 g)。
【０１６９】
例 19c
中間体 E/Z-6-クロロ-3-[5-クロロ-2-(ピリミジン-2-イルオキシ)- ベンジリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化５９】
2011506524.tif 000061
【０１７０】
E/Z-6-クロロ-3-[5-クロロ-2-(ピリミジン-2-イルオキシ)-ベンジリデン]- 1,3-ジヒドロ- インドール-2-オン(1.33 g、3.5 mmol)のDCM (10 mL)中の溶液に、ジtert-ブチル-ジカーボネート (0.9 g、4.2 mmol)を室温にて添加し、次いで、4-ジメチルアミノピリジン (0.04 g、0.35 mmol)を添加した。この反応混合物を2時間攪拌し、0.5N 塩酸で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、その後、溶剤を除去し、題記の化合物を提供した (収量: 1.4 g)。
【０１７１】
例 19d
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (ピリミジン-2-イルオキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H- インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化６０】
2011506524.tif 000062
【０１７２】
例 1eに記載した方法と同様にして、6-クロロ- 3-[5-クロロ-2- (ピリミジン-2-イルオキシ)-ベンジリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ- インドール- 1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1 g、2 mmol) を、1-(5-フルオロ- 2-メチルフェニル)-3- トリメチルシリロキシ- 2-アザ-1,3-ブタジエン(10 Ml、20 mmol)と、トルエン中で反応させて、題記の化合物を白色固形分として提供した(収量: 40 mg)。
m/z  (M+H)+: 563
【０１７３】
例 20a
中間体 2,2-ジメチル-3-(トルエン-4-スルホニルオキシ)-プロピオン酸メチルエステルの調製
【化６１】
2011506524.tif 000063
【０１７４】
3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピオン酸メチルエステル(13.2 g、0.1 mol)、K2CO3 (20 g、0.14 mol)及びDMAP (6.2 g、0.05 mol)のDCM (100 mL)中の混合物に、p-トルエンスルホニルクロリド (19 g、0.1 mol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、その後、ろ過した。ろ液をHCl 水溶液(1 M)及び水で洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥し、濃縮して、題記の化合物を提供した (15 g)。
【０１７５】
例 20b
中間体 3-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-2,2-ジメチル-プロピオン酸メチルエステルの調製
【化６２】
2011506524.tif 000064
【０１７６】
5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド (3.1 g、2 mmol)、2,2-ジメチル-3-(トルエン-4-スルホニルオキシ)-プロピオン酸メチルエステル(5.46 g、24 mmol)、K2CO3 (5.5 g、40 mmol)及びKI (0.1 g)をDMF (20 mL)中で混合した。その後、混合物を150℃にて1時間、マイクロ波照射した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、1N NaOHで洗浄した。その後、有機層を無水Na2SO4 上で乾燥させ、濃縮し、題記の化合物を提供した (収量: 5 g、92.5%)。
【０１７７】
例 20c
中間体 E/Z -3-[4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ- 1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-2,2-ジメチル-プロピオン酸メチルエステルの調製
【化６３】
2011506524.tif 000065
【０１７８】
3-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-2,2-ジメチル-プロピオン酸メチルエステル (6.7 g、25 mmol)及び6-クロロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(4.35 g、25 mmol) を20 mLの無水 メタノール中で混合した。その後、ピロリジン(2 mL、25 mmol) を室温にて滴下して加えた。この混合物を70℃で3時間加熱し、室温に冷却した。沈殿物をろ過により回収し、乾燥して、題記の化合物を黄色固形分として提供した (収率: 7 g、67%)。
m/z  (M+H)+: 420
【０１７９】
例 20d
中間体 E/Z- 6-クロロ-3-[5-クロロ-2- (2-メトキシカルボニル- 2-メチル-プロポキシ)-ベンジリデン]-2-オキソ- 2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
【化６４】
2011506524.tif 000066
【０１８０】
E/Z -3-[4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-2,2-ジメチル-プロピオン酸メチルエステル(7 g、16.7 mmol)のDCM (20 mL)中の溶液に、室温にてジ-tert-ブチル-ジカーボネート(5.4 g、25 mmol)を添加し、次いで、4-ジメチルアミノピリジン(0.2 g、1.7 mmol)を添加した。この反応混合物を2時間攪拌し、0.5 N 塩酸で洗浄し、その後、溶剤を除去して、題記の化合物を提供した(収量: 8 g)。
【０１８１】
例 20e
中間体ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (2-メトキシカルボニル-2-メチル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化６５】
2011506524.tif 000067
【０１８２】
例 1eに記載した方法と同様にして、E/Z -6-クロロ-3-[5-クロロ-2- (2-メトキシカルボニル-2-メチル-プロポキシ)- ベンジリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1- カルボン酸tert-ブチルエステル(4.5 g、9 mmol)を1-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)- 3-トリメチルシリロキシ- 2-アザ-1,3-ブタジエン(63 mmol)とトルエン中にて反応させて、題記の化合物を白色固形分として提供した (収量: 300 mg、5.5%)。
m/z  (M+H)+: 599
【０１８３】
例 20f
中間体 ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (2-ヒドロキシカルボニル-2-メチル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化６６】
2011506524.tif 000068
【０１８４】
330 mgのラセミ(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-メトキシカルボニル- 2-メチル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2- メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]- 2,6’(1H)-ジオン (330 mg、0.55 mmol)、NaOH (80 mg、2 mmol)、H2O (5 mL)及びメタノール(10 mL)の混合物を60℃で2時間加熱した。その後、メタノールを真空下に除去した。この水溶液を濃塩酸によってpH 2に酸性化した。白色沈殿物をろ過によって回収し、題記の化合物を提供した (収率: 250 mg)。
【０１８５】
例 20g
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (2,2-ジメチル-3-オキソ-3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化６７】
2011506524.tif 000069
【０１８６】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシカルボニル-2- メチル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]- 2,6’(1H)-ジオン(40 mg、0.07 mmol )、ピロリジン(0.0083 mL、0.1 mmol)、EDC.HCl(20 mg、0.1 mmol)及びHOBt (14 mg、0.1 mmol)のTHF (5 mL)中の混合物に、DIPEA (0.018 mL、0.2 mmol)を室温にて添加した。この反応混合物を4時間攪拌し、その後、濃縮して、酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した (収量: 8 mg)。
m/z  (M+H)+: 638
【０１８７】
例 21
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-ジメチルカルバモイル- 2-メチル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)- スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化６８】
2011506524.tif 000070
【０１８８】
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシカルボニル- 2-メチル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]- 2,6’(1H)-ジオン(40 mg、0.07 mmol )、ジメチルアミン塩酸塩 (8.2 mg、0.1 mmol)、EDC.HCl (20 mg、0.1 mmol)及びHOBt (14 mg、0.1 mmol)のTHF(5 mL)中の混合物に、DIPEA (0.018 mL、0.2 mmol)を室温にて添加した。この反応混合物を4時間攪拌し、その後、濃縮し、酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(収量: 10 mg)。
m/z  (M+H)+: 612
【０１８９】
例 22a
中間体 (4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-酢酸メチルエステルの調製
【化６９】
2011506524.tif 000071
【０１９０】
5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド (30 g、192 mmol)、ブロモ-酢酸メチルエステル(29.4 g、192 mmol)、K2CO3 (53 g、384 mmol)及びKI (9.6 g、57 mmol)をアセトン (100 mL)中で混合した。その後、混合物を80℃で30分間加熱した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、塩基水溶液 (1N NaOH)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-酢酸メチルエステルの黄色固形分を提供した (44 g)。
【０１９１】
例 22b
中間体 E/Z-[4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-酢酸メチルエステルの調製
【化７０】
2011506524.tif 000072
【０１９２】
例 227bに記載した方法と同様にして、(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-酢酸メチルエステル(34 g、149 mmol)を6-クロロオキシインドール(20.7 g、124 mmol)及びピロリジン (10.58 g、149 mmol)とメタノール中で反応させて、題記の化合物を黄色固形分として提供した (35 g)。
【０１９３】
例 22c
中間体 E/Z -6-クロロ-3-(5-クロロ-2-メトキシカルボニルメトキシ-ベンジリデン)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
【化７１】
2011506524.tif 000073
【０１９４】
例 227cに記載した方法と同様にして、E/Z-[4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-酢酸メチルエステル(35 g、92.8 mmol)をジtert-ブチル-ジカーボネート (22.3 g、102 mmol) 及びDMAP (2.3 g、18.6 mmol)とCH2Cl2 中で反応させ、題記の化合物を黄色オイルとして提供した(30 g)。
【０１９５】
例 22d
中間体 1-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエンの調製
【化７２】
2011506524.tif 000074
【０１９６】
乾燥テトラヒドロフラン(100 mL)に、LiHMDSの1M THF 溶液 (105 mmol、105 mL)  を窒素下に室温にて添加し、次いで、2,5-ジフルオロベンズアルデヒド (14.9 g、105 mmol) を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した後に、トリメチルシリルクロリド (13.3 mL、105 mmol)を滴下して添加した。その後、混合物の温度を氷冷浴上で0℃に低下させた。この混合物に、トリエチルアミン (19 mL、136 mmol)を1回で添加し、次いで、アセチルクロリド(3.88 mL、54.4 mmol)のジエチルエーテル(300 ml)中の溶液を滴下して加えた。冷却浴を取り除き、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をセライト上で窒素下に素早くろ過し、ろ液を減圧下に濃縮し、1-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエンを黄色のガムとして提供し、さらなる精製を行うことなく次の工程で用いた。
【０１９７】
例 22e
中間体ラセミ (2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (2-メトキシカルボニル-メトキシ)-フェニル]-2’-[2,5-ジフルオロフェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化７３】
2011506524.tif 000075
【０１９８】
例 1eに記載した方法と同様にして、E/Z-6-クロロ- 3-(5-クロロ-2-メトキシカルボニルメトキシ-ベンジリデン)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ- インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(9.5 g、20 mmol)を1-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-3- トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン (60 mmol)とトルエン中で反応させ、題記の化合物を白色固形分として提供した（収量: 1.5 g)。
m/z  (M+H)+: 561
【０１９９】
例 22f
中間体ラセミ(2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2- ヒドロキシカルボニル- メトキシ) -フェニル]-2’-[2,5-ジフルオロフェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化７４】
2011506524.tif 000076
【０２００】
(2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-メトキシカルボニル- メトキシ) -フェニル]-2’-[2,5-ジフルオロフェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]- 2,6’(1H)-ジオン(600 mg、1.07 mmol)、NaOH(120 mg、3 mmol)、H2O (5 mL)及びメタノール (5 mL)の混合物を60℃で2時間加熱した。その後、メタノールを真空下に除去した。この水溶液を濃塩酸 (1.5 mL)でpH 2に酸性化した。白色沈殿物をろ過により回収し、題記の化合物を提供した (収量: 500 mg)。
m/z  (M+H)+: 547
【０２０１】
例 22g
ラセミ (2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-｛[(2-ヒドロキシ- エチル)-メチル-カルバモイル]-メトキシ｝- フェニル]-2’-[2,5-ジフルオロフェニル] スピロ[3H- インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化７５】
2011506524.tif 000077
【０２０２】
ラセミ(2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (2-ヒドロキシカルボニル- メトキシ)-フェニル]-2’-[2,5-ジフルオロフェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(76 mg、0.14 mmol )、2-メチルアミノ-エタノール(0.018 mL、0.21 mmol)、EDC.HCl(40 mg, 0.21 mmol)及びHOBt (28 mg、0.21 mmol)のTHF (5 mL) 中の混合物に、DIPEA (0.036 mL、0.4 mmol)を室温で添加した。この反応混合物を4時間攪拌し、その後、濃縮して、酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した (収量: 36mg)。
m/z  (M+H)+: 604
【０２０３】
例 23
ラセミ(2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-ジメチルカルバモイルメトキシ-フェニル]-2’-(2,5-ジフルオロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化７６】
2011506524.tif 000078
【０２０４】
ラセミ(2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (2-ヒドロキシカルボニル-メトキシ)-フェニル]-2’-[2,5-ジフルオロフェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(76 mg、0.14 mmol)、ジメチルアミン塩酸塩 (17 mg、0.21 mmol)、EDC.HCl (40 mg、0.21 mmol)及びHOBt (28 mg、0.21 mmol)のTHF (5 mL)の混合物に、DIPEA(0.036 mL、0.4 mmol)を室温で添加した。この反応混合物を4時間攪拌し、その後、濃縮して、酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した (収量: 10 mg)。
m/z  (M+H)+: 574
【０２０５】
例 24
ラセミ(2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-オキソ- 2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-2’-(2,5-ジフルオロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化７７】
2011506524.tif 000079
【０２０６】
ラセミ(2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシカルボニル- メトキシ) -フェニル]-2’-[2,5-ジフルオロフェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(76 mg、0.14 mmol)、ピロリジン(0.017 mL、0.21 mmol)、 EDC.HCl(40 mg、0.21 mmol)及びHOBt (28 mg、0.21 mmol)のTHF (5 mL)中の混合物に、DIPEA (0.036 mL、0.4 mmol)を室温で添加した。この反応混合物を4時間撹拌し、その後、濃縮し、酢酸エチルと水との間で分割した、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 上で乾燥し濃縮した。残留物を分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(収量: 33 mg)。
m/z  (M+H)+: 600
【０２０７】
例 25a
中間体 ラセミ (2’S, 3S, 4’R)- 4’-[5-ブロモ-2- (2-エトキシカルボニル-2-メチル-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-クロロ-2-メチル フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化７８】
2011506524.tif 000080
【０２０８】
例 1eに記載した方法と同様にして、3-[5-ブロモ-2- (1-エトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-ベンジリデン]-6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(3.9 g、8 mmol)を1-(5-クロロ-2- メチルフェニル)-3- トリメチルシリロキシ-2- アザ- 1,3- ブタジエン(21 mmol)とトルエン中で反応させ、題記の化合物を白色固形分として提供した(収量: 600 mg)。
【０２０９】
例 25b
中間体ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(2- ヒドロキシカルボニル-2-メチル-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-クロロ-2-メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化７９】
2011506524.tif 000081
【０２１０】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)- 4’-[5-ブロモ-2- (2-エトキシカルボニル-2-メチル-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-クロロ-2-メチル フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(200 mg、0.3 mmol)、NaOH (40 mg、1 mmol)、H2O (5 mL)及びTHF(5 mL)の混合物を80℃で2時間加熱した。その後、THFを真空下に除去した。この水溶液を濃塩酸 (1.5 mL)でpH 2に酸性化した。白色沈殿物をろ過によって回収し、題記の化合物を白色固形分として提供した(収量: 100 mg)。
m/z  (M+H)+: 631
【０２１１】
例 25c
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-ブロモ-2-(1-ジメチルカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化８０】
2011506524.tif 000082
【０２１２】
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(2- ヒドロキシカルボニル-2-メチル-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-クロロ-2-メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(44 mg、0.07 mmol)、ジメチルアミン塩酸塩 (17 mg、0.21 mmol)、EDC.HCl (20 mg、0.1 mmol)及びHOBt (14 mg、0.1 mmol)のTHF (5 mL) 中の混合物に、DIPEA (0.018 mL、0.2 mmol)を室温にて添加した。この反応混合物を4時間攪拌し、その後、濃縮し、酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 上で乾燥し濃縮した。残留物を分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した (収量: 14 mg)。
m/z  (M+H)+: 659
【０２１３】
例 26a
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1- ジメチルカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化８１】
2011506524.tif 000083
【０２１４】
例 1f中のラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシカルボニル-2- メチル- エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]- 2,6’(1H)-ジオン(150 mg、0.263 mmol)、ジメチルアミンヒドロクロリド (43 mg、0.526 mmol)、EDC.HCl (100 mg、0.526 mmol)、HOBt (71 mg、0.526 mmol)及びDIPEA (204 mg、1.579 mmol)の無水THF(3 mL)中の混合物を室温にて一晩攪拌した。その後、その混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(50 mg)。
m/z  (M+H)+: 598
【０２１５】
例 26b
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1- ジメチルカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化８２】
2011506524.tif 000084
【０２１６】
キラルカラムによって、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’- [5-クロロ- 2-(1-ジメチルカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(RO5215923-000、10 mg)から２つのエナンチオマーの分離を行い、キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (1-ジメチルカルバモイル- 1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形分として (1.4 mg) (RO5217765-000)及びキラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1- ジメチルカルバモイル- 1-メチル-エトキシ)-フェニル]- 2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形分として (2 mg) (RO5217766-000)提供した。
m/z  (M+H)+: 598
【０２１７】
例 27
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-｛2-[2- (4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ]-5-クロロ-フェニル｝-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化８３】
2011506524.tif 000085
【０２１８】
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (2-ヒドロキシカルボニル- 2-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(150 mg、0.263 mmol)、N-アセチルピペラジン (67 mg、0.526 mmol)、EDC.HCl (100 mg、0.526 mmol)、HOBt (71 mg、0.526 mmol)及びDIPEA (204 mg、1.579 mmol)の無水THF(3 mL)中の混合物を室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(40 mg)。
m/z  (M+H)+: 681
【０２１９】
例 28
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-メチル-1- (2,2,2-トリフルオロ-エチルカルバモイル)-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2- メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化８４】
2011506524.tif 000086
【０２２０】
例 27に記載した方法と同様にして、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシカルボニル-2-メチル- エトキシ)- フェニル]-2’- (5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]- 2,6’(1H)-ジオン(150 mg、 0.263 mmol)を2,2,2- トリフルオロエチルアミンヒドロクロリド (71 mg、0.526 mmol)、EDC.HCl (100 mg、0.526 mmol)、HOBt (71 mg、0.526 mmol)及びDIPEA (204 mg、 1.579 mmol)と、無水 THF (3 mL)中で反応させ、題記の化合物を白色固形分として提供した (50 mg)。
m/z  (M+H)+: 652
【０２２１】
例 29a
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[2-(4,4- ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化８５】
2011506524.tif 000087
【０２２２】
例 27に記載した方法と同様にして、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシカルボニル-2-メチル-エトキシ)- フェニル]-2’- (5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]- 2,6’(1H)-ジオン (150 mg、0.263 mmol)を、4,4-ジフルオロピペリジンヒドロクロリド (83 mg、0.526 mmol)、 EDC.HCl (100 mg, 0.526 mmol)、HOBt (71 mg, 0.526 mmol)及びDIPEA (204 mg、1.579 mmol)と、無水 THF (3 mL)中で反応させて、題記の化合物を白色固形分として提供した (40 mg)。
m/z  (M+H)+: 674
【０２２３】
例 29b
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[2-(4,4- ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化８６】
2011506524.tif 000088
【０２２４】
キラルカラムによって、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’- ｛5-クロロ-2-[ 2-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ]- フェニル｝-2’- (5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]- 2,6’(1H)-ジオン(RO5215926-000、30 mg)から２つのエナンチオマーの分離を行い、キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[ 2-(4,4-ジフルオロ- ピペリジン-1-イル)-1,1- ジメチル-2-オキソ- エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2- メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)- ジオンを白色固形分として (9 mg) (RO5217767-000)及びキラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’- ｛5-クロロ-2-[ 2-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ]- フェニル｝-2’- (5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]- 2,6’(1H)-ジオンを白色固形分として (8 mg) (RO5217769-000)提供した。
m/z  (M+H)+: 674
【０２２５】
例 30a
中間体 5-クロロ-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-ベンズアルデヒドの調製
【化８７】
2011506524.tif 000089
【０２２６】
5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド (4.5 g、29 mmol)、例 13cのトルエン-4-スルホン酸3-メチル-オキセタン-3-イルメチルエステル(6.4 g、25 mmol)及びK2CO3 (8 g、 58 mmol)の無水 N,N-ジメチルホルムアミド(40 mL)の混合物を100℃で1時間加熱した。その後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をEtOAc (50 mL)中に溶解させた。この溶液を水で洗浄し、乾燥し濃縮して、題記の化合物を黄色オイルとして提供した (5.2 g)。
【０２２７】
例 30b
中間体 E/Z-6-クロロ-3-[5-クロロ-2-(3-メチル-オキセタン- 3-イルメトキシ)-ベンジリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
【化８８】
2011506524.tif 000090
【０２２８】
5-クロロ-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-ベンズアルデヒド (2 g、8.3 mmol)及び6-クロロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(1.27 g、7.6 mmol)のメタノール (20 mL)中の混合物に、ピロリジン(0.6 g、9.1 mmol)を滴下して加えた。この混合物を、その後、70 ℃で2時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物をろ過し、得られた沈殿物を回収し、乾燥し、題記の化合物を黄色固形分として提供した(2.3 g)。
【０２２９】
例 30c
中間体 E/Z- 6-クロロ-3-[5-クロロ-2-(3-メチル-オキセタン- 3-イルメトキシ)-ベンジリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
【化８９】
2011506524.tif 000091
【０２３０】
室温において、E/Z- 6-クロロ-3-[5-クロロ-2- (3-メチル- オキセタン-3- イルメトキシ)-ベンジリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(2.3 g)のDCM (30 mL)中の溶液に、ジ-tert-ブチル-ジカーボネート(1.5 g)を添加し、次いで、4-ジメチルアミノピリジン (0.072 g)を添加した。室温で0.5時間攪拌した後に、0.5N HCl水溶液で２回、溶液を洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥し濃縮して、題記の化合物を黄色オイルとして提供した(2.5 g)。
【０２３１】
例 30d
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ) -フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化９０】
2011506524.tif 000092
【０２３２】
1-(5-フルオロ -2-メチル-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ- 2-アザ-1,3-ブタジエン (7.1 mmol)の無水トルエン(7 mL)中の溶液に、E/Z- 6-クロロ-3-[5-クロロ- 2-(3- メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-ベンジリデン]- 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.7 g、1.4 mmol)を添加した。この溶液をシールされたチューブ内でAr下に140℃で3時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーによって精製し (DCM:CH3OH =50:1)、粗生成物を提供した。この粗生成物を分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(12 mg)。
m/z  (M+H)+: 569
【０２３３】
例 31a
中間体ラセミ (2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2- エトキシカルボニル-2-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(2,5-ジフルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化９１】
2011506524.tif 000093
【０２３４】
例 22dの1-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン(30.8 mmol)の無水トルエン(30 mL)中の溶液に、例 1cのE/Z 6-クロロ-3- [5-クロロ-2-(1-エトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-ベンジリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(8 g、15.4 mmol)を添加した。この溶液を80℃で5時間、Ar下に加熱した。溶液を室温に冷却し、濃縮した後に、残留物をクロマトグラフィーによって精製し (DCM:CH3OH =50:1)、題記の化合物を白色固形分として提供した (1.7 g)。
m/z  (M+H)+: 603
【０２３５】
例 31b
中間体ラセミ (2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (2-ヒドロキシカルボニル-2-メチル-エトキシ) -フェニル]-2’-(2,5-ジフルオロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化９２】
2011506524.tif 000094
【０２３６】
ラセミ(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-エトキシカルボニル-2-メチル- エトキシ) -フェニル]-2’-(2,5-ジフルオロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(400 mg)、NaOH (111 mg)、H2O (5 mL)及びTHF (10 mL) の混合物を80℃で1時間加熱した。 その後、THFを真空下に除去した。この水溶液を濃塩酸によってpH 1に酸性化した。白色沈殿物をろ過により回収し、題記の化合物を白色固形分として提供した (300 mg)。
m/z  (M+H)+: 575
【０２３７】
例 31c
ラセミ (2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ジメチルカルバモイル-1-メチル-エトキシ) -フェニル]-2’-(2,5-ジフルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化９３】
2011506524.tif 000095
【０２３８】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2- ヒドロキシカルボニル-2- メチル-エトキシ) -フェニル]-2’-(2,5-ジフルオロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]- 2,6’(1H)-ジオン(100 mg、0.174 mmol)、ジメチルアミンヒドロクロリド(28 mg、0.348 mmol)、EDC.HCl (66 mg、0.348 mmol)、HOBt (47 mg、0.348 mmol) 及びDIPEA (135 mg、1.044 mmol)の無水 DMF (3 mL)中の混合物を室温で一晩攪拌した。その後、その混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した (50 mg)。
m/z  (M+H)+: 602
【０２３９】
例 32a
中間体 (2-ブロモ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルの調製
【化９４】
2011506524.tif 000096
【０２４０】
室温で、ジ-tert-ブチル-ジカーボネート (17.8 g)及びDIPEA(11.6 g)のEtOH (200 mL)中の混合物に、2-アミノエチルブロミドヒドロブロミド (20 g)を添加した。3時間の攪拌の後に、溶液を濃縮し、残留物をEtOAcに溶解させた。有機層を水で3回洗浄し、無水 Na2SO4 によって洗浄し、濃縮して、題記の化合物を明るい黄色オイルとして提供した (15 g)。
【０２４１】
例 32b
中間体 [2-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの調製
【化９５】
2011506524.tif 000097
【０２４２】
例 1aに記載した方法と同様に、(2-ブロモ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(10 g、44.8 mmol) を5-クロロ-2-ヒドロキシ- ベンズアルデヒド (7 g、44.8 mmol)、 K2CO3 (18.6 g、134 mmol)及びKI (1.48 g、8.96 mmol) と反応させて、題記の化合物をオイルとして提供した (9.56 g)。
【０２４３】
例 32c
中間体 E/Z -｛2-[4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-エチルカルバミン酸tert-ブチルエステルの調製
【化９６】
2011506524.tif 000098
【０２４４】
例 1bに記載された方法と同様にして、[2-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル (8 g、27 mmol) を、6-クロロ- 1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(4.5 g、27 mmol)及びピロリジン (2.1 g、30 mmol) をメタノール (70 mL)中で反応させて、題記の化合物を黄色固形分として提供した (16 g)。
【０２４５】
例 32d
中間体 E/Z- 3-[2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エトキシ)-5-クロロ-ベンジリデン]-6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1- カルボン酸 tert-ブチルエステル
【化９７】
2011506524.tif 000099
【０２４６】
例 1cに記載された方法と同様にして、E/Z- ｛2-[4-クロロ-2- (6-クロロ-2-オキソ- 1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)- フェノキシ]-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(12 g、30、27 mmol)をジ-tert-ブチル-ジカーボネート(5.8 g、27 mmol) 及びDMAP (0.66 g、5.4 mmol)のCH2Cl2 (150 mL)と反応させて、題記の化合物を黄色固形分として提供した(12.4 g)。
【０２４７】
例 32e
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(2-アミノ-エトキシ) 5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化９８】
2011506524.tif 000100
【０２４８】
例 1eに記載した方法と同様にして、E/Z-3-[2-(2-tert- ブトキシカルボニルアミノ-エトキシ)-5-クロロ-ベンジリデン]-6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(4 g、7.3 mmol)を1-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ- 2-アザ- 1,3-ブタジエン(29 mmol)とトルエン中で反応させ、その後、トリフルオロ酢酸(20 mL)とジクロロメタン(30 mL)中で反応させ、題記の化合物を白色固形分として提供した (130 mg) (RO5246764-000)。
m/z  (M+H)+: 528
【０２４９】
例 32f
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2- メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化９９】
2011506524.tif 000101
【０２５０】
0℃において、ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(2-アミノ-エトキシ) 5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(40 mg、0.076 mmol)及びメタンスルホニルクロリド(85 mg、0.76 mmol)のDMF(1 mL)中の混合物に、トリエチルアミンをゆっくりと添加した (75 mg、0.76 mmol)。0.5時間攪拌した後に、混合物をろ過し、濃縮し、残留物を分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(20 mg)。
m/z  (M+H)+: 606
【０２５１】
例 32g
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１００】
2011506524.tif 000102
【０２５２】
キラル SFCによって、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンから２つのエナンチオマーの分離を行い、キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形分として (5 mg) (RO5253420-000)及びキラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形分として (5 mg) (RO5253422-000)提供した。
m/z  (M+H)+: 606
【０２５３】
例 33
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-[2- (3,3-ジメチル-ウレイド)-エトキシ]-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１０１】
2011506524.tif 000103
【０２５４】
室温において、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(2-アミノ-エトキシ) 5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (40 mg、0.076 mmol)、ジメチルカルバモイルクロリド(41 mg、0.379 mmol)及びトリエチルアミン (38 mg、0.379 mmol)の混合物を0.5時間攪拌した。その後、混合物をろ過し、濃縮し、残留物を分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(10 mg)。
m/z  (M+H)+: 599
【０２５５】
例 34a
中間体 1-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエンの調製
【化１０２】
2011506524.tif 000104
【０２５６】
例 1dに記載した方法と同様にして、2-フルオロ-5-クロロベンズアルデヒド(3 g、19 mmol)をLiHMDS (THF中1M 溶液、19 mL、19 mmol)、トリメチルシリルクロリド(2.4 mL、19 mmol)、トリエチルアミン(3.44 mL、24.6 mmol)及びアセチルクロリド(1.75 mL、24.6 mmol)と反応させ、題記の化合物を提供し、さらなる精製を行うことなく次の工程で用いた。
【０２５７】
例 34b 
中間体ラセミ (2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１０３】
2011506524.tif 000105
【０２５８】
例1eに記載した方法と同様にして、例 1cで調製した E/Z-6-クロロ-3- [5-クロロ-2-(1-エトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-ベンジリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.04 g、2 mmol)を1-(2-フルオロ-5-クロロフェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン(10 mmol)とトルエン中で反応させ、その後、トリフルオロ酢酸とジクロロメタン中で反応させ、題記の化合物を白色固形分として提供した (0.48 g)。
m/z  (M+H)+: 619
【０２５９】
例 34c
中間体 ラセミ (2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１０４】
2011506524.tif 000106
【０２６０】
ラセミ (2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エトキシカルボニル- 1-メチル-エトキシ) -フェニル]-2’-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル) スピロ [3H-インドール-3,3’-ピペリジン] -2,6’(1H)-ジオン(185 mg)、NaOH (120 mg)、H2O (15 mL)及びメタノール (5 mL)の混合物を80 ℃で2時間攪拌した。その後、この混合物を濃縮した。残りの水溶液を濃HCl水溶液でpH 1に酸性化した。白色沈殿物をろ過により回収し、題記の化合物を白色固形分として提供した(150 mg )。
m/z  (M+H)+: 591
【０２６１】
例 34d
ラセミ (2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ジメチルカルバモイル-1-メチル-エトキシ) -フェニル]-2’-(2-フルオロ-5クロロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１０５】
2011506524.tif 000107
【０２６２】
ラセミ (2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル -1-メチル-エトキシ) -フェニル]-2’-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン] -2,6’(1H)-ジオン(30mg)、ジメチルアミンヒドロクロリド (8.5mg)、 4-ジメチルアミノピリジン(18mg)、EDCI (21mg)及びDIPEA (129mg)のTHF (4mL)中の混合物を室温で一晩攪拌した。その後、溶剤を除去し、残留物を分取HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(7mg)。
m/z  (M+H)+: 618
【０２６３】
例 35a
中間体 4-(4-ブロモ-2-ホルミル-フェノキシ)-安息香酸メチルエステルの調製
【化１０６】
2011506524.tif 000108
【０２６４】
5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド (4.04 g、20 mmol) (Alfa)のN,N-ジメチルアセトアミド(30 mL)中の溶液に、無水K2CO3 (2.76 g、20 mmol)及びメチル4-ヒドロキシベンゾエート(3.1 g、20 mmol、Aldrich)を添加した。この反応混合物を170℃で1時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製し (EtOAc: ヘキサン= 1:8、その後、1:4)、4-(4-ブロモ-2-ホルミル-フェノキシ)-安息香酸メチルエステルを白色固形分として提供した (収量 6.4 g、95%)。
同様の転化はMarsh, G. ら、Eur. J. Org. Chem. 2003, 2566-2576に記載されている。手順の変更はほとんどなく、その手順が用いられている。
【０２６５】
例 35b
中間体 E/Z-4-[4-ブロモ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-安息香酸メチルエステルの調製
【化１０７】
2011506524.tif 000109
【０２６６】
例1aに記載した方法と同様にして、6-クロロオキシインドール (1.6 g、9.2 mmol) (Crescent)を4-(4-ブロモ-2-ホルミル-フェノキシ)-安息香酸メチルエステル(2.8 g、 8.4 mmol)及びピロリジンとメタノール中で90 ℃で2 時間反応させて、E/Z-4-[4-ブロモ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-安息香酸メチルエステルを明るい黄色の固形分として提供した(収量 3 g、81 %)。
【０２６７】
例 35c
中間体 E/Z-3-[5-ブロモ-2-(4-メトキシカルボニル-フェノキシ)-ベンジリデン]-6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
【化１０８】
2011506524.tif 000110
【０２６８】
例1bに記載した方法と同様にして、E/Z-4-[4-ブロモ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-安息香酸メチルエステル (3 g、6.1 mmol)をジ-tert-ブチル-ジカーボネート(1.9 g、8.7 mmol) (Aldrich)及び4-ジメチルアミノピリジンと反応させ、E/Z-3-[5-ブロモ-2-(4-メトキシカルボニル-フェノキシ)-ベンジリデン]-6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを橙色固形分として提供した (収量 3.2 g、88%)。
【０２６９】
例 35d
中間体 1-(3-クロロフェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエンの調製
【化１０９】
2011506524.tif 000111
【０２７０】
1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン(2.18 mL、10.5 mmol) (Aldrich)に、窒素下に室温にて、n-ブチルリチウム (2.5 M、4.2 mL、10.5 mmol) (Aldrich)を添加した。この反応混合物を室温で10分間攪拌した。その後、乾燥テトラヒドロフラン(30 mL)を添加し、次いで、3-クロロ-ベンズアルデヒド (1.19 mL、10.5 mmol) (Aldrich)を添加した。混合物を室温で0.5時間攪拌した後に、トリメチルシリルクロリド(1.33 mL、10.5 mmol) (Aldrich)を滴下して加えた。その後、混合物の温度を氷冷浴上で0℃に低下させた。この混合物に、トリエチルアミン (1.9 mL、13.6 mmol)を１回で添加し、次いで、アセチル クロリド(0.97 mL、13.6 mmol)のジエチルエーテル(50 mL)の溶液を滴下して加えた。冷却浴を取り除き、混合物を室温で1時間攪拌した。この混合物を窒素下にセライト上で素早くろ過し、減圧下でろ液を濃縮し、未精製1-(3-クロロフェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエンを黄色のガムとして提供し、さらなる精製を行うことなく次の工程で用いた。
【０２７１】
例 35e 
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-2’-[5-ブロモ-2-(4-メトキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１１０】
2011506524.tif 000112
【０２７２】
例1eに記載した方法と同様にして、E/Z-6-クロロ-3-[5-ブロモ-2-(4-メトキシカルボニル-フェノキシ)-ベンジリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.2 g、2 mmol)を1-(3-クロロフェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン(15 mmol)とトルエン中で反応させ、その後、トリフルオロ酢酸とジクロロメタン中で反応させて、題記の化合物をオフホワイトの固形分として提供した (0.6 g, 45%)。
HRMS(ES+) m/z （C32H23BrCl2N2O5+ H [(M+H)+]について計算）: 665.0240、実測: 665.0235
【０２７３】
例 36a
中間体 1-(3-フルオロフェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエンの調製
【化１１１】
2011506524.tif 000113
【０２７４】
例 35dに記載した方法と同様にして、3-フルオロ-ベンズアルデヒド (1.11 mL、10.5 mmol) (Fluka)を、3-クロロ-ベンズアルデヒドの代わりに出発材料として用いて、1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン(2.18 mL、10.5 mmol)、n-ブチルリチウム(2.5 M、4.2 mL、10.5 mmol)、トリメチルシリルクロリド(1.33 mL、10.5 mmol)、トリエチルアミン (1.9 mL、13.6 mmol)及びアセチルクロリド(0.97 mL、13.6 mmol)と反応させて、1-(3-フルオロフェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエンを黄色ガムとして提供し、さらなる精製を行うことなく次の工程で用いた。
【０２７５】
例 36b 
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-2’-[5-ブロモ-2-(4-メトキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-フルオロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１１２】
2011506524.tif 000114
【０２７６】
例1eに記載した方法と同様にして、E/Z-6-クロロ-3-[5-ブロモ-2-(4-メトキシカルボニル-フェノキシ)-ベンジリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1 g、1.7 mmol)を1-(3-フルオロフェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン (10.5 mmol)と、トルエン中で反応させ、次いで、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で反応させ、題記の化合物をオフホワイトの固形分として提供した(0.68 g、58%)。
HRMS(ES+) m/z （C32H23BrClFN2O5+ H [(M+H)+]について計算）: 649.0536、実測: 649.0538。
【０２７７】
例 37a
中間体 4-(4-ブロモ-2-ホルミル-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
【化１１３】
2011506524.tif 000115
【０２７８】
例 4aに記載した方法と同様にして、5-ブロモサリチルアルデヒド (5.65 g、28 mmol) (Aldrich)を4-(トルエン-4-スルホニルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル エステル(5 g、14 mmol、ASTATECH)及びK2CO3 と、N,N-ジメチルホルムアミド中で反応させ、4-(4-ブロモ-2-ホルミル-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを黄色ガムとして提供した (収量 5.15 g、51%)。
【０２７９】
例 37a
中間体 E/Z-4-[4-ブロモ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3- イリデンメチル)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
【化１１４】
2011506524.tif 000116
【０２８０】
6-クロロオキシインドール (4.58 g、20 mmol)及び4-(4-ブロモ-2-ホルミル-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(10 g、26mmol)のメタノール(50 mL)中の混合物に、ピペリジン(2.56 mL、26 mmol)を滴下して加えた。その後、この混合物を100℃で3時間加熱した。4 ℃に冷却した後に、混合物をろ過し沈殿物を回収し、乾燥して、題記の化合物を明るい黄色の固形分として提供した (12.4 g、90%)。
【０２８１】
例 37c
中間体 E/Z-3-[5-ブロモ-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ベンジリデン]-6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
【化１１５】
2011506524.tif 000117
【０２８２】
E/Z-4-[4-ブロモ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3- イリデンメチル)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(12.4 g、23 mmol)のDCM (200 mL)中の溶液に、室温で、ジ-tert-ブチル-ジカーボネート(9.27g、42.4 mmol)を添加し、次いで、4-ジメチルアミノピリジン (0.13 g)及びトリエチルアミン (16 mL、114 mmol)を添加した。この反応混合物を0℃で0.5時間加熱し、0.5N 塩酸で洗浄し、無水 Na2SO4上で乾燥し、その後、溶剤を除去した。残留物をクロマトグラフィーによって精製し (20%EtOAc:ヘキサン)、題記の化合物を黄色固形分として提供した（収量: 10.8 g、74%)。
【０２８３】
例 37d
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(1- tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(3-フルオロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１１６】
2011506524.tif 000118
【０２８４】
トルエン(100 mL)中の例 36aの1-(3-フルオロ-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン(24 mmol)に、E/Z-3-[5-ブロモ-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ベンジリデン]-6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(3.85g、6 mmol)を添加した。この反応混合物をアルゴン下に140℃で5時間攪拌した。室温に冷却した後に、混合物を濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製し(20%-30%EtOAc:DCM)、題記の化合物をオフホワイト固形分として提供した(収量: 0.38 g )。
HRMS(ES+) m/z （C34H34BrClFN3O5+ H [(M+H)+]について計算）: 698.1427、実測: 698.1423。
【０２８５】
例 38a
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１１７】
2011506524.tif 000119
【０２８６】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(1- tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(3-フルオロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(0.35g、0.5 mmol)のTFA (2 mL)及びジクロロメタン(2 mL)中の溶液を室温にて0.5時間攪拌した。 この溶液をDCMで希釈し、1N Na2CO3 水溶液(50 mL)及びブライン(50 mL)で洗浄し、無水Na2SO4,で乾燥し濃縮して、題記の化合物を黄色固形分として提供した(収量: 0.21 g、70%)。
【０２８７】
例 38b 
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ブロモ-フェニル]- 6-クロロ-2’-(3-フルオロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１１８】
2011506524.tif 000120
【０２８８】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(3-フルオロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(60 mg、0.1 mmol)、アセチルクロリド(9.4 mg、0.12 mmol)のテトラヒドロフラン (2 mL)中の混合物にトリエチルアミン (0.027 mL、0.2 mmol)を室温にて添加した。この反応混合物を4時間攪拌し、その後、濃縮し酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をMgSO4 上で乾燥し濃縮した。ジクロロメタン及びヘキサン中で残留物を破砕して、題記の化合物をオフホワイト固形分として提供した(収量: 43 mg)。
HRMS(ES+) m/z （C31H28BrClFN3O4+ H [(M+H)+]について計算）: 640.1009、実測: 640.1007
【０２８９】
例 39 
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]- 6-クロロ-2’-(3-フルオロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１１９】
2011506524.tif 000121
【０２９０】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(3-フルオロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(150 mg、0.25 mmol)のメタノール(10 mL)中の混合物に、ホルムアルデヒド の水溶液 (37 wt%、Aldrich) (0.03 mL、0.38 mmol)及びNaCNBH3 (25 mg、0.38 mmol)を添加した。この反応混合物を室温で1時間攪拌し、その後、濃縮した。残留物を酢酸エチルと
水との間で分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインを洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製し (MeOH:EtOAc:トリエチルアミン = 12:88:5)、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]- 6-クロロ-2’-(3-フルオロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形分として提供した (収量 100 mg、65%)。
HRMS(ES+) m/z （C30H28BrClFN3O3+ H [(M+H)+]について計算）: 612.1060、実測: 612.1059。
【０２９１】
例 40
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(1- tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１２０】
2011506524.tif 000122
【０２９２】
例 37dに記載した方法と同様にして、例 35dの1-(3-クロロ-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン(43 mmol)を、例37cのE/Z-3-[5-ブロモ-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ベンジリデン]-6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(10.8 g、17 mmol)と、トルエン中で140℃で5時間反応させ、題記の化合物を黄色固形分として提供した (収量: 1.5 g )。
HRMS(ES+) m/z （C34H34BrCl2N3O5+ H [(M+H)+]について計算）: 714.1132、実測: 714.1128
【０２９３】
例 41a
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１２１】
2011506524.tif 000123
【０２９４】
例 38aに記載した方法と同様にして、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(1- tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(0.75 g、1 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で反応させて、題記の化合物を黄色固形分として提供した(収量: 0.6 g, 93%).
【０２９５】
例 41b 
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ブロモ-フェニル]- 6-クロロ-2’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１２２】
2011506524.tif 000124
【０２９６】
例 38bに記載された方法と同様にして、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(85 mg、0.14 mmol)を、アセチルクロリド (13 mg、0.17 mmol)、トリエチルアミンと、テトラヒドロフラン中で反応させて、題記の化合物を白色固形分として提供した (収量: 43 mg)。
HRMS(ES+) m/z （C31H28BrCl2N3O4+ H [(M+H)+]について計算）: 656.0713、実測: 656.0708。
【０２９７】
例 42 
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]- 6-クロロ-2’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１２３】
2011506524.tif 000125
【０２９８】
例 39に記載した方法と同様にして、メタノール(10 mL)中のラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(100mg、0.16 mmol)を、ホルムアルデヒドの水溶液(37 wt%、Aldrich) (0.02 mL、0.24 mmol)及びメタノール中のNaCNBH3 (15 mg、 0.24 mmol)と反応させて、題記の化合物を白色固形分として提供した(収量 57 mg、57%)。 
HRMS(ES+) m/z （C30H28BrCl2N3O3+ H [(M+H)+]について計算）: 628.0764、実測: 628.0765。
【０２９９】
例 43a
中間体1-(2-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエンの調製
【化１２４】
2011506524.tif 000126
【０３００】
乾燥テトラヒドロフラン(200 mL)に、LiHMDSの1M THF 溶液 (210 mL、210 mmol) をAr保護下に室温にて添加し、次いで、2-クロロ-5-フルオロ-ベンズアルデヒド (33 g、 210 mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した後に、トリメチルシリルクロリド (26.6 mL、210 mmol)を滴下して加えた。その後、混合物の温度を氷冷浴上で0℃に低下させた。この混合物に、トリエチルアミン (38 mL、273 mmol)を一回で添加し、次いで、アセチルクロリド (20 mL、273 mmol)のジエチルエーテル(500 mL)中の溶液を滴下して加えた。冷却浴を取り外し、混合物を室温にて4時間攪拌した。混合物を窒素下でセライト上で素早くろ過し、ろ液を減圧下に濃縮して、未精製1-(2-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエンを黄色ガムとして提供し、さらなる精製を行うことなく次の工程で用いた。
【０３０１】
例 43b 
中間体 ラセミ (2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(2-クロロ-5-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１２５】
2011506524.tif 000127
【０３０２】
例 1eに記載した方法と同様にして、E/Z-6-クロロ-3-[5-クロロ-2-(1-エトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-ベンジリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(3 g、5.76 mmol)を1-(2-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン(23 mmol)とトルエン中で反応させて、題記の化合物を白色固形分として提供した(400 mg)。
m/z  (M+H)+: 619
【０３０３】
例 43c 
中間体 ラセミ (2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-2’-(2-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１２６】
2011506524.tif 000128
【０３０４】
ラセミ (2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(2-クロロ-5-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(150 mg、0.24 mmol)、NaOH (70 mg、1.75 mmol)、 H2O (2 mL)及びTHF (6 mL)の混合物を70℃で1時間加熱した。室温に冷却した後に、溶液を濃縮し、残留物を濃HCl水溶液の添加によってpH 2〜3に酸性化した。白色固形分をろ過により回収して題記の化合物を提供し、それをさらなる精製を行うことなく次の工程で用いた。 
m/z  (M+H)+: 591
【０３０５】
例 43d 
ラセミ (2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-2’-(2-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１２７】
2011506524.tif 000129
【０３０６】
ラセミ (2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-2’-(2-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(143 mg、0.24 mmol)及びCDI (78 mg、0.48 mmol) のDMF (5 mL)中の溶液を室温で30 分間攪拌した。その後、この溶液に、メタンスルホンアミド (475 mg、5 mmol)及びNaH (200 mg、60%、5 mmol) のDMF (5 mL)中の混合物を添加し、それを室温で1時間攪拌した。得られた混合物を60℃で1時間攪拌した後に、それを水(5 mL)中に注ぎ、混合物を濃HCl溶液によって酸性化し、EtOAcで2回抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、残留物をフラッシュカラムによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(100 mg)。
m/z  (M+H)+: 668
【０３０７】
例 44
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１２８】
2011506524.tif 000130
【０３０８】
0℃において、例 12bにおいて調製したキラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (20 mg、0.03 mmol)のTHF (1 mL)中の溶液に、DIBALH (0.18 mL、 0.18 mmol)のトルエン溶液 (1 M) を1回で添加した。0.5時間撹拌した後に、混合物を水でクエンチした。その後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(9 mg)。
m/z  (M+H)+: 634
【０３０９】
例 45
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-メトキシルカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１２９】
2011506524.tif 000131
【０３１０】
例 1fにおいて調製したラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(30 mg、0.05 mmol)、EDCI (20 mg、0.1 mmol)、HOBt (16 mg、0.1 mmol)及びDIPEA (40 mg、0.3 mmol)のTHF (1 mL中の溶液に、o-メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド (22 mg、0.25 mmol)を添加した。その混合物を室温で一晩攪拌し、分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した (11 mg)。
m/z (M+H)+: 600
【０３１１】
例 46
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-シアノカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１３０】
2011506524.tif 000132
【０３１２】
例 1fにおいて調製したラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(30 mg、0.05 mmol)、EDCI (20 mg、0.1 mmol)、HOBt (16 mg, 0.1 mmol)及びDIPEA (20 mg、0.15 mmol)のTHF (1 mL)中の混合物に、シアナミド(H2O 中50%) (20 mg、0.24 mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(14 mg)。
m/z (M+H)+: 595
【０３１３】
例 47
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１３１】
2011506524.tif 000133
【０３１４】
例 1fにおいて調製したラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(30 mg、0.053 mmol)、EDCI (20 mg、0.1 mmol)、HOBt (16 mg、0.1 mmol)及びDIPEA (40 mg、0.3 mmol)のTHF(1 mL) 中の混合物に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(18 mg、0.26 mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した (14 mg)。
m/z (M+H)+: 586
【０３１５】
例 48a
中間体 E/Z-2-[2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-4-フルオロ-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸エチルエステルの調製
【化１３２】
2011506524.tif 000134
【０３１６】
6-クロロオキシインドール (5.3 g、31.7 mmol)及び2-(4-フルオロ-2-ホルミル-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル(8 g、31.7 mmol) のメタノール(30 mL)中の混合物に、ピロリジン(2.6 mL、31.7 mmol) を滴下して加えた。その後、混合物を70 ℃で3時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物をろ過し沈殿物を回収し、乾燥し、題記の化合物を黄色固形分として提供した (10 g)。
【０３１７】
例 48b
中間体 E/Z-6-クロロ-3-[2-(1-エトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-5-フルオロ-ベンジリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化１３３】
2011506524.tif 000135
【０３１８】
E/Z-2-[2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-4-フルオロ-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル(5 g、12 mmol)のジクロロメタン (50 mL)中の溶液に、室温でジ-tert-ブチル-ジカーボネート(3.1 g、14 mmol)を添加し、次いで、4-ジメチルアミノピリジン (0.15 g、1.2 mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した後に、溶液をHCl水溶液(1 M)及びブラインで2回洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥し濃縮し、題記の化合物を黄色固形分として提供した (6.5 g )。
【０３１９】
例 48c
中間体 ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-フルオロ-2-(1-エトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１３４】
2011506524.tif 000136
【０３２０】
例 1eに記載した方法と同様にして、E/Z-6-クロロ-3-[2-(1-エトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-5-フルオロ-ベンジリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(5 g、10 mmol)を1-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン(40 mmol)とトルエン中で反応させて、題記の化合物を白色固形分として提供した (800 mg)。
m/z  (M+H)+: 583
【０３２１】
例 48d
中間体 ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-フルオロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１３５】
2011506524.tif 000137
【０３２２】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-フルオロ-2-(1-エトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(300 mg、0.52 mmol)、NaOH (41 mg、1.03 mmol)、H2O (1 mL)及びTHF (10 mL)の混合物を65℃で1時間加熱した。室温に冷却した後に、溶液を濃縮し、残留物を濃HCl 水溶液の添加によりpH 2〜3に酸性化した。白色固形分をろ過により回収し、乾燥して、題記の化合物を提供した(200 mg)。
m/z  (M+H)+: 555
【０３２３】
例 48e 
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ- 4’-[5-フルオロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１３６】
2011506524.tif 000138
【０３２４】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-フルオロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(100 mg、0.18 mmol)及びCDI (58 mg、0.36 mmol)のDMF (5 mL)の溶液を60℃で0.5時間加熱した。その後、この溶液にメタンスルホンアミド (475 mg、5 mmol)及びNaH (200 mg、60%、5 mmol)のDMF (5 mL)中の混合物であって室温で1時間攪拌したものを添加した。得られた混合物を室温で0.5時間攪拌した後に、それを水 (5 mL)に添加し、水層を濃塩酸によってｐH  2〜3酸性化した。水層をEtOAcで2回抽出した後に、有機相を合わせたものを無水 Na2SO4で乾燥し、 濃縮し、残留物をフラッシュカラムによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した (80 mg)。
m/z  (M+H)+: 632
【０３２５】
例 49a
中間体 5-クロロ-2-(4-メトキシ-フェノキシ)-ベンズアルデヒドの調製
【化１３７】
2011506524.tif 000139
【０３２６】
室温において、無水Na2CO3 (16 g、0.15 mol)を4-メトキシ-フェノール (14.8 g、0.12 mol)及び5-クロロ-2-フルオロ-ベンズアルデヒド (16 g、0.10 mol)のN,N-ジメチルアセトアミド(100 mL)の混合物中に添加した。その混合物を3時間還流した後に、それを室温に冷却した。 その混合物を3時間還流した後、それを室温に冷却した。その後、DCM及び水を添加した。有機層を分離し、水性NaOH (1 N) 及びブラインで洗浄し、無水 Na2SO4 上で乾燥し、濃縮して、題記の化合物を提供した(16 g)。
【０３２７】
例 49b
中間体 E/Z-6-クロロ-3-[5-クロロ-2-(4-メトキシ-フェノキシ)-ベンジリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンの調製
【化１３８】
2011506524.tif 000140
【０３２８】
6-クロロオキシインドール (8.3 g、49.7 mmol)及び5-クロロ-2-(4-メトキシ-フェノキシ)-ベンズアルデヒド (13 g、49.7 mmol)のメタノール (100 mL)中の混合物に、ピロリジン (4.1 mL、49.5 mmol)を滴下して加えた。その後、この混合物を70 ℃で3時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物をろ過し、沈殿物を回収し、題記の化合物を黄色固形分として提供した(15.5 g)。
【０３２９】
例 49c
中間体 E/Z-6-クロロ-3-[5-クロロ-2-(4-メトキシ-フェノキシ)-ベンジリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化１３９】
2011506524.tif 000141
【０３３０】
E/Z-6-クロロ-3-[5-クロロ-2-(4-メトキシ-フェノキシ)-ベンジリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(15.5 g、38 mmol)のジクロロメタン(100 mL)の溶液に、室温で、ジ-tert-ブチル-ジカーボネート (12.3 g、56 mmol)を添加し、次いで、4-ジメチルアミノピリジン (0.46 g、3.8 mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した後に、溶液を1M HCl溶液及びブラインで2回洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥し、濃縮して、題記の化合物を黄色固形分として提供した(16.5 g)。
【０３３１】
例 49d
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(4-メトキシ-フェノキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１４０】
2011506524.tif 000142
【０３３２】
例 1eに記載した方法と同様にして、E/Z-6-クロロ-3-[5-クロロ-2-(4-メトキシ-フェノキシ)-ベンジリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(5 g、10 mmol)を1-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン (50 mmol)とトルエン中で反応させて、題記の化合物を白色固形分として提供した (160 mg)。
m/z  (M+H)+: 591
【０３３３】
例 50a
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１４１】
2011506524.tif 000143
【０３３４】
例1eに記載した方法と同様にして、例 32d で調製したE/Z-3-[2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エトキシ)-5-クロロ-ベンジリデン]-6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(8 g、14.6 mmol)を 1-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン(43.8 mmol)とトルエン (22 mL)中で反応させて、題記の化合物を白色固形分として提供した (830 mg)。
m/z  (M+H)+: 628
【０３３５】
例 50b
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１４２】
2011506524.tif 000144
【０３３６】
キラル SFCによって、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(40 mg)から２つのエナンチオマーの分離を行い、キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形分として(RO5252565-000,13 mg)及びキラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形分として(RO5252566-000,10 mg)提供した。
m/z  (M+H)+: 628
【０３３７】
例 51
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[(2-シクロブタンカルボニル-アミノ)-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１４３】
2011506524.tif 000145
【０３３８】
室温で、例32eにおいて調製したラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(2-アミノ-エトキシ) 5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (100 mg, 0.189 mmol)、シクロブタンカルボン酸 (98 mg、0.948 mmol)、EDC.HCl (181 mg、0.948 mmol)、HOBt (128 mg、0.948 mmol)及びDIPEA (245 mg、1.897 mmol)の無水DMF (4 mL)中の混合物を一晩攪拌した。その後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した (19 mg)。
m/z  (M+H)+: 610 
【０３３９】
例 52a
中間体 トルエン-4-スルホン酸1-シアノ-シクロプロピルメチルエステルの調製
【化１４４】
2011506524.tif 000146
【０３４０】
0℃において、1-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボニトリル (3.7 g、38 mmol)のCH2Cl2 (40 mL)中の溶液に、ピリジン (3.62 g、45.8 mmol)及びp-トルエンスルホニルクロリド(7.27 g、38 mmol)を添加した。3時間攪拌した後、溶液を濃縮しさらなる精製を行うことなく次の工程で残留物を用いた。
【０３４１】
例 52b
中間体 1-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシメチル)-シクロプロパンカルボニトリルの調製
【化１４５】
2011506524.tif 000147
【０３４２】
未精製トルエン-4-スルホン酸1-シアノ-シクロプロピルメチルエステルのDMF (30 mL)中の溶液に、5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド (5.9 g、38 mmol)及びK2CO3 (10.5 g、76 mmol)をゆっくりと添加した。その反応混合物をシールされた管中に入れ、75℃で30分間マイクロ波反応器によって照射した。室温に冷却した後に、混合物を水中に注いだ。この溶液をEtOAc (200 mL)で希釈し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、題記の化合物を黒色オイルとして提供した (4.76 g)。オイルをさらなる精製を行うことなく次の工程で用いた。
【０３４３】
例 52c
中間体 E/Z-1-[4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシメチル]-シクロプロパンカルボニトリルの調製
【化１４６】
2011506524.tif 000148
【０３４４】
例 1bに記載した方法と同様にして、1-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシメチル)-シクロペンタンカルボニトリル (4.7 g、20 mmol)を6-クロロオキシインドール(2.78 g、 16.67 mmol)及びピロリジン (1.54 g、21.67 mmol)とメタノール中で反応させて、題記の化合物を黄色固形分として提供した (3.43 g)。
【０３４５】
例 52d
中間体 E/Z-6-クロロ-3-[5-クロロ-2-(1-シアノ-シクロプロピルメトキシ)-ベンジリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化１４７】
2011506524.tif 000149
【０３４６】
例 1cに記載した方法と同様にして、E/Z-1-[4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシメチル]-シクロプロパンカルボニトリル (3.43 g、8.93 mmol)をジ-tert-ブチル-ジカーボネート (4.68 g、21.44 mmol)及び 4-ジメチルアミノピリジン(0.109 g、0.893 mmol)とCH2Cl2 中で反応させて、題記の化合物を赤色オイルとして提供した (4 g)。
【０３４７】
例 52e
中間体 ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-シアノ-2-シクロプロピル-メトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１４８】
2011506524.tif 000150
【０３４８】
例 1eに記載した方法と同様にして、E/Z-6-クロロ-3-[5-クロロ-2-(1-シアノ-シクロプロピルメトキシ)-ベンジリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(4 g、8.25 mmol)を1-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン (40 mmol)とトルエン (40 mL)中で反応させ、その後、トリフルオロ酢酸(10 mL)とジクロロメタン(30 mL)中で反応させて、題記の化合物を白色固形分として提供した (60 mg)。
m/z  (M+H)+: 564
【０３４９】
例 52f
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-シアノ-2-シクロプロピル-メトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１４９】
2011506524.tif 000151
【０３５０】
キラル SFCによって、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-シアノ-2- シクロプロピル-メトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (40 mg)から２つエナンチオマーの分離を行い、キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-シアノ-2- シクロプロピル-メトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形分として(9 mg) (RO5259160-000)及びキラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-シアノ-2- シクロプロピル-メトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形分として (5 mg) (RO5259161-000)提供した。
m/z  (M+H)+: 564
【０３５１】
例 53a
中間体 トルエン-4-スルホン酸1-シアノ-シクロペンチルメチルエステルの調製
【化１５０】
2011506524.tif 000152
【０３５２】
0℃において、1-ヒドロキシメチル-シクロペンタンカルボニトリル(10 g、79.9 mmol)のCH2Cl2 (100 mL)中の溶液に、ピリジン (6.3 g、79.9 mmol)及びp-トルエンスルホニルクロリド(12.18 g、63.9 mmol)を添加した。3時間攪拌した後に、溶液を濃縮し残留物をさらなる精製を行うことなく次の工程で用いた。
【０３５３】
例 53b
中間体 1-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシメチル)-シクロペンタンカルボニトリルの調製
【化１５１】
2011506524.tif 000153
【０３５４】
未精製トルエン-4-スルホン酸1-シアノ-シクロペンチルメチルエステルのDMF (70 mL) 中の溶液に、5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド (12.48 g、80 mmol)及びK2CO3 (13.25 g、96 mmol)を添加した。100℃で3時間加熱した後に。反応混合物を水中に注いだ。この溶液をEtOAc (200 mL)で希釈し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、題記の化合物を黄色オイルとして提供した(17.4 g). このオイルをさらなる精製を行うことなく次の工程で用いた。
【０３５５】
例 53c
E/Z-1-[4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシメチル]-シクロペンタンカルボニトリルの調製
【化１５２】
2011506524.tif 000154
【０３５６】
例 1bに記載した方法と同様にして、1-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシメチル)-シクロペンタンカルボニトリル (17.4 g、66 mmol)を6-クロロオキシインドール (8.5 g、 51 mmol)及びピロリジン(4.69 g、66 mmol)とメタノール中で反応させ、題記の化合物を黄色固形分として提供した(19 g)。
【０３５７】
例 53d
中間体 E/Z-6-クロロ-3-[5-クロロ-2-(1-シアノ-シクロペンチルメトキシ)-ベンジリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化１５３】
2011506524.tif 000155
【０３５８】
例 1cに記載した方法と同様にして、E/Z-1-[4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシメチル]-シクロペンタンカルボニトリル (19 g、46 mmol)をジ-tert-ブチル-ジカーボネート (15 g、69 mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(0.56 g、4.6 mmol)とCH2Cl2 中で反応させて、題記の化合物を黄色オイルとして提供した (14 g)。
【０３５９】
例 53e
中間体 ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-シアノ- シクロペンチル-メトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-2,6’-ジオキソスピロ[インドール-3,3’-ピペリジン]-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
【化１５４】
2011506524.tif 000156
【０３６０】
1-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン (30 mmol)のトルエン(30 mL)中の溶液に、E/Z-6-クロロ-3-[5-クロロ-2-(1-シアノ-シクロペンチルメトキシ)-ベンジリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(6 g、11.7 mmol)を添加した。その後、この反応混合物を70℃で一晩加熱した。この溶液を室温に冷却した後に、メタノールを添加した。この溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(500 mg)。
m/z  (M+H)+: 692
【０３６１】
例 53f
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-シアノ-シクロペンチル-メトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１５５】
2011506524.tif 000157
【０３６２】
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-シアノ- シクロペンチル-メトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-2,6’-ジオキソ スピロ[インドール-3,3’-ピペリジン]-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(100 mg)をトリフルオロ酢酸(5 mL)中に溶解させた。室温で0.5時間攪拌した後に、反応混合物を濃縮し、残留物を再結晶によって精製し、題記の化合物を黄色固形分として提供した(38 mg)。
m/z  (M+H)+: 592
【０３６３】
例 54a
中間体 4-クロロ-2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-フェノールの調製
【化１５６】
2011506524.tif 000158
【０３６４】
5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(20.0 g、0.128 mol)、エタン-1,2-ジオール (40.0 g、0.644 mol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物(0.44 g、2.56 mmol) をトルエン(200 mL)中に溶解させ、ディーンスターク装置を用いて40時間撹拌し、水を除去した。反応混合物を室温に冷却した後に、EtOAc(200 mL)を添加した。その後、有機相を飽和NaHCO-3 溶液で洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥し、濃縮して、題記の化合物を淡黄色固形分として提供した (24.6 g)。
【０３６５】
例 54b
中間体 (4-クロロ-2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-フェノキシ)-アセトニトリルの調製
【化１５７】
2011506524.tif 000159
【０３６６】
室温において、2-クロロアセトニトリル (12 g、0.16 mol)を、4-クロロ-2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-フェノール(24.6 g、0.123mol)及びK2CO3 (34 g、0.246 mol) のDMF (150 mL)中の混合物に添加した。反応混合物100℃で3時間加熱し、室温に冷却した後に、水を添加した。水相をEtOAcで2回抽出し、飽和K2CO3 溶液、水で洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥し、未精製 (4-クロロ-2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-フェノキシ)-アセトニトリルを提供した。この未精製生成物をさらなる精製を行うことなく次の工程で用いた。
【０３６７】
例 54c
中間体 (4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-アセトニトリルの調製
【化１５８】
2011506524.tif 000160
【０３６８】
室温において、 (4-クロロ-2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-フェノキシ)-アセトニトリル (28.68 g、0.12 mol)及びトリフルオロ酢酸(41.04 g、0.36 mol)のEtOAc (500 mL)中の混合物を一晩攪拌した。その後、溶液を水で洗浄し、飽和NaHCO3 溶液で２回洗浄し、無水Na2SO4,で乾燥し濃縮して、未精製生成物を提供した(22 g)。この未精製生成物をさらなる精製を行うことなく次の工程で直接使用した。
【０３６９】
例 54d
中間体 E/Z-[4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-アセトニトリルの調製
【化１５９】
2011506524.tif 000161
【０３７０】
6-クロロオキシインドール (18.4 g、0.110 mol) 及び(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-アセトニトリル (21.5 g、0.110 mol)のメタノール (200 mL)中の混合物に、ピロリジン (8.60 g、0.121 mol)を滴下して加えた。その後、混合物を70 ℃で2時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物をろ過した。沈殿物を回収し、乾燥して、題記の化合物を黄色固形分として提供した (8.5 g)。
【０３７１】
例 54e
中間体 E/Z-6-クロロ-3-(5-クロロ-2-シアノメトキシ-ベンジリデン)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化１６０】
2011506524.tif 000162
【０３７２】
E/Z-[4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-アセトニトリル (8.10 g、23.46 mmol)のジクロロメタン(100 mL)中の溶液に、室温で、ジ-tert-ブチル-ジカーボネート(6.15 g、28.16 mmol)を添加し、次いで、4-ジメチルアミノピリジン(0.86 g、7.037 mmol)を添加した。反応混合物を室温で2 時間攪拌した後に、溶液をHCl水溶液(0.5 M)及びブラインで２回洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥し濃縮し、題記の化合物を赤色固形分として提供した (8.70 g)。
【０３７３】
例 54f
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-シアノメトキシ-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１６１】
2011506524.tif 000163
【０３７４】
例 10dに記載した方法と同様にして、E/Z-6-クロロ-3-(5-クロロ-2-シアノメトキシ-ベンジリデン)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (5 g、11 mmol)を、1-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン(44 mmol)とトルエン中で反応させ、題記の化合物を白色固形分として提供した(100 mg)。
m/z  (M+H)+: 524
【０３７５】
例 54g
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-シアノメトキシ-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１６２】
2011506524.tif 000164
【０３７６】
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-シアノメトキシ-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (70 mg)からの２つのエナンチオマーの分離をキラル SFCによって行い、キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-シアノメトキシ-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形分として (18 mg) (RO5259573-000) 及びキラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-シアノメトキシ-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形分として(30 mg) (RO5259574-000)提供した。
m/z  (M+H)+: 524
【０３７７】
例 55a
中間体 4-(4-クロロ-2-ホルミル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化１６３】
2011506524.tif 000165
【０３７８】
5-クロロ-2-フルオロ-ベンズアルデヒド(10 g、63 mmol)、ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(12g、63 mmol)、K2CO3 (17 g、123 mmol)のDMF (60 mL)の混合物を150℃で2時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物を水(300 mL)中に注ぎ、ジエチルエーテルと水との間に分割した。有機相を合わせたものを水で洗浄し、無水Na2SO4 上で洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムによって精製し、題記の化合物を黄色固形分として提供した(9 g)。
【０３７９】
例 55b
中間体 E/Z-4-[4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェニル]-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化１６４】
2011506524.tif 000166
【０３８０】
例 1ｂに記載した方法と同様にして、4-(4-クロロ-2-ホルミル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(8 g、25 mmol)を、6-クロロオキシインドール (4.1 g、25 mmol)及びピロリジン(1.8 g、25 mmol)をメタノール (50 mL)中で反応させ、題記の化合物を黄色固形分として提供した(11 g)。
【０３８１】
例 55c
中間体 E/Z-3-[2-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-5-クロロ-ベンジリデン]-6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
【化１６５】
2011506524.tif 000167
【０３８２】
室温において、E/Z-4-[4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(11 g、23 mmol)のジクロロメタン (100 mL)中の溶液に、ジ-tert-ブチル-ジカーボネート (5.6 g, 25 mmol)を添加し、次いで、4-ジメチルアミノピリジン(2 g、16 mmol)を添加した。1時間攪拌した後に、混合物を1 N HCl 溶液で２回洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムによって精製し、題記の化合物を黄色固形分として提供した(8 g)。
【０３８３】
例 55d
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-5-クロロ-フェニル]-6-クロロ -2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１６６】
2011506524.tif 000168
【０３８４】
例1eに記載した方法と同様にして、E/Z-3-[2-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-5-クロロ-ベンジリデン]-6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(3 g、5.2 mmol)を1-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン(14 mmol)とトルエン中で反応させ、題記の化合物を白色固形分として提供した (600 mg)。
m/z  (M+H)+: 653
【０３８５】
例 55e
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１６７】
2011506524.tif 000169
【０３８６】
室温において、トリフルオロ酢酸(2 mL)を、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-5-クロロ-フェニル]-6-クロロ -2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (280 mg、0.43 mmol)のDCM (10 mL)中の溶液に添加した。2時間攪拌した後に、混合物を濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解させ、1 N NaOH及び水で洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥して、濃縮し、題記の化合物を淡黄色固形分として提供した(230 mg).
【０３８７】
例 55f
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１６８】
2011506524.tif 000170
【０３８８】
室温において、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(30 mg、0.054 mmol)のTHF中の溶液に、無水酢酸(6 mg、0.06 mmol)を添加した。1時間攪拌した後に、混合物を濃縮し、残留物を分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(10 mg)。
m/z  (M+H)+: 595
【０３８９】
例 56
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１６９】
2011506524.tif 000171
【０３９０】
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(50 mg、0.09 mmol)、2-ヨード-エタノール (155 mg、0.9 mmol)及び Et3N (18 mg、0.18 mmol)のアセトン(1 mL)中の溶液を80℃で1時間加熱した。その後、混合物を濃縮し、残留物を分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(26 mg)。
m/z  (M+H)+: 597
【０３９１】
例 57
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-シクロプロパンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１７０】
2011506524.tif 000172
【０３９２】
例 12aにおいて調製したキラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(45 mg、0.079 mmol) 及びCDI (26 mg、0.16 mmol)のDMF (0.5 mL)の溶液を60℃で2時間加熱した。その後、この溶液に、シクロプロパンスルホンアミド (48 mg、0.4 mmol)及びNaH (13 mg、60%、0.3 mmol)のDMF (1 mL)の混合物であって、室温で1時間攪拌したものを添加した。得られた混合物を室温で1時間攪拌した後に、それを水 (5 mL)中に注ぎ、水溶液を濃塩酸溶液を添加することによってPH  2〜3に酸性化した。 水相をEtOAcで2回抽出した後に、抽出物を合わせたものを無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、残留物をフラッシュカラムによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(38 mg)。
m/z  (M+H)+: 674
【０３９３】
例 58
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-トリフルオロ-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１７１】
2011506524.tif 000173
【０３９４】
例 12aで調製したキラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(120 mg、0.21 mmol)及びCDI (68 mg、0.42 mmol) のDMF (5 mL)中の溶液を65℃で2時間加熱した。その後、この溶液に、トリフルオロ-メタンスルホンアミド(314 mg、2.10 mmol)及びNaH (84 mg、60%、2.10 mmol)のDMF (5 mL)中の混合物であって、室温で2時間撹拌したものを添加した。得られた混合物を室温で2時間攪拌した後に、それを水中に注ぎ、次いで、水相を濃塩酸を添加することでPHを2〜3に酸性化した。水相をEtOAcで2回抽出し、有機相を合わせたものを無水Na2SO4上で乾燥し、 濃縮し、残留物を分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を黄色固形分として提供した(14 mg)。
m/z  (M+H)+: 702
【０３９５】
例 59a
中間体 1-(2,3-ジフルオロ-6-メチル-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエンの調製
【化１７２】
2011506524.tif 000174
【０３９６】
乾燥テトラヒドロフラン(15 mL)にLiHMDSの1M THF 溶液 (24.7mmol、24.7 mL)をAr保護下に、室温にて添加し、次いで、5,6-ジフルオロ-2-メチル-ベンズアルデヒド (3.86 g、24.7 mmol)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した後に、トリメチルシリルクロリド (3.1 mL、24.7 mmol)を滴下して加えた。その後、混合物の温度を氷冷浴上で0℃ に冷却した。この混合物に、トリエチルアミン (4.47 mL、32 mmol)を１回で添加し、アセチルクロリド(2.35 mL、32 mmol)のジエチルエーテル(30 mL)中の溶液を滴下して加えた。冷却浴を取り外し、混合物を室温で4時間攪拌した。この混合物を窒素下にセライト上で素早くろ過し、ろ液を減圧下に濃縮し、未精製1-(2,3-ジフルオロ-6-メチル-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエンを黄色ガムとして提供し、さらなる精製を行うことなく次の工程で用いた。
【０３９７】
例 59b 
中間体ラセミ (2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(2,3-ジフルオロ-6-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１７３】
2011506524.tif 000175
【０３９８】
例1eに記載した方法と同様にして、E/Z-6-クロロ-3-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-ベンジリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(3 g、5.94 mmol)を1-(2,3-ジフルオロ-6-メチル-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン (18 mmol)と、トルエン中で反応させ、題記の化合物を白色固形分として提供した(510 mg)。
m/z  (M+H)+: 603
【０３９９】
例 59c
中間体 ラセミ (2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(2,3-ジフルオロ-6-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１７４】
2011506524.tif 000176
【０４００】
ラセミ(2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(2,3-ジフルオロ-6-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(110 mg、0.18 mmol)、NaOH (15 mg、0.375 mmol)、H2O (2 mL)及びメタノール(5 mL)の混合物を80℃で2時間加熱した。室温に冷却した後に、溶液を濃 HCl水溶液を添加することでpH 1〜2に酸性化した。水相をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥し、濃縮し、未精製生成物を提供した。この未精製生成物をエーテルで2回洗浄し、題記の化合物を白色固形分として提供した(10 mg)。
m/z  (M+H)+: 589
【０４０１】
例 59d
ラセミ (2’R, 3S, 4’R)-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(2,3-ジフルオロ-6-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１７５】
2011506524.tif 000177
【０４０２】
ラセミ (2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(2,3-ジフルオロ-6-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (30 mg、0.05 mmol)及びCDI (16.2 mg、0.1 mmol) のDMF (1 mL)中の溶液を60℃で2時間加熱した。その後、この溶液に、メタンスルホンアミド (28.5 mg、0.3 mmol)及びNaH (10 mg、60%、0.25 mmol)のDMF (0.5 mL)中の混合物であって、室温で2時間撹拌したものを添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した後に、それを水中に注ぎ、その水溶液を濃塩酸を添加することによってPH 1〜2 に酸性化した。水相をEtOAcで2回抽出し、有機相を無水Na2SO4上で乾燥し濃縮し、残留物を分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を提供した (25 mg)。
m/z  (M+H)+: 666
【０４０３】
例 60a 
中間体ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-メトキシカルボニル-メトキシ)-フェニル]-2’-[5-ジフルオロ-2-メチル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１７６】
2011506524.tif 000178
【０４０４】
例10dに記載した方法と同様にして、E/Z-6-クロロ-3-(5-クロロ-2-メトキシカルボニルメトキシ-ベンジリデン)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(3 g、6.2 mmol)を1-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン (18 mmol)とトルエン中で反応させ、題記の化合物を白色固形分として提供した(700 mg)。
m/z  (M+H)+: 557
【０４０５】
例 60b
中間体 ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2- ヒドロキシカルボニル-メトキシ)-フェニル]-2’-[5-フルオロ-2-メチル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１７７】
2011506524.tif 000179
【０４０６】
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (2-メトキシカルボニル-メトキシ)-フェニル]-2’-[5-ジフルオロ-2-メチル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(300 mg、0.54 mmol)、NaOH (43 mg、1.07 mmol)、H2O (5 mL) 及びメタノール (10 mL)の混合物を80℃で2時間加熱した。室温に冷却した後に、溶液を、濃HCl溶液を添加することによってpH 1〜2に酸性化した。水相をEtOAcによって抽出し、水で洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥し濃縮して、題記の化合物を白色固形分として提供した(280 mg)。
m/z  (M+H)+: 543
【０４０７】
例 60c
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１７８】
2011506524.tif 000180
【０４０８】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシカルボニル-メトキシ)-フェニル]-2’-[5-フルオロ-2-メチル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(300 mg、0.55 mmol)及びCDI (178 mg、1.1 mmol)のDMF(5 mL)中の溶液を70℃で1時間加熱した。その後、この溶液に、メタンスルホンアミド (313 mg、3.3 mmol)及びNaH (110 mg、60%、2.75 mmol)のDMF (3 mL)中の混合物であって、室温で1時間撹拌したものを添加した。得られた混合物を室温で10分間撹拌した後に、それを水中に注ぎ、その水溶液を、濃塩酸を添加することによってPH 2に酸性化した。水相をEtOAcで2回抽出した後に、有機相抽出物を合わせたものを無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、残留物をフラッシュカラムによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した (50 mg)。
m/z  (M+H)+: 620
【０４０９】
例 61a
中間体 1-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエンの調製
【化１７９】
2011506524.tif 000181
【０４１０】
乾燥テトラヒドロフラン(50 mL)を、LiHMDS (45 mmol、45 mL)の1M THF溶液にAr 保護下に室温で添加し、次いで、5-クロロ-2-メトキシ-ベンズアルデヒド (7.65 g、45 mmol)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した後に、トリメチルシリルクロリド (5.6 mL、45 mmol)を滴下して加えた。その後、混合物の温度を氷冷浴上で0℃に低下させた。この混合物に、トリエチルアミン (8.1 mL、58.5 mmol)を1回で添加し、次いで、アセチルクロリド (4.17 mL、58.5 mmol)のジエチルエーテル (200 mL)中の溶液を添加した。冷却浴を取り外し、混合物を室温で4時間攪拌した。この混合物を窒素下にセライト上で素早くろ過し、ろ液を減圧下に濃縮し、未精製1-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエンを黄色ガムとして提供し、さらなる精製を行うことなく次の工程で用いた。
【０４１１】
例 61b 
中間体 ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１８０】
2011506524.tif 000182
【０４１２】
例 10dに記載した方法と同様にして、E/Z-6-クロロ-3-[5-クロロ-2-(1-エトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-ベンジリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(7 g、13.5 mmol)を1-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン (45 mmol)をトルエン中で反応させ、題記の化合物を白色固形分として提供した(850 mg)。
m/z  (M+H)+: 631
【０４１３】
例 61c 
中間体 ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１８１】
2011506524.tif 000183
【０４１４】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(150 mg、0.24 mmol)、NaOH (20 mg、0.48 mmol)、 H2O (3 mL)及びTHF (10 mL)の混合物を65 ℃で2時間加熱した。室温に冷却した後に、溶液を濃縮し、残留物を濃HCl溶液の添加によってpH 2〜3に酸性化した。沈殿物を回収し乾燥して、題記の化合物を白色固形分として提供した(100 mg)。
m/z  (M+H)+: 603
【０４１５】
例 61d
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)- 4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１８２】
2011506524.tif 000184
【０４１６】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (122 mg、0.2 mmol)及びCDI (65 mg、0.4 mmol) のDMF (5 mL)中の溶液を60℃で2 時間加熱した。その後、この溶液に、メタンスルホンアミド (144 mg、1.2 mmol)及びNaH (48 mg、60%、1.2 mmol)のDMF (5 mL)中の混合物 であって、室温で3時間攪拌したものを添加した。得られた混合物を室温で1時間攪拌した後に、それを水(5 mL)中に添加し、水溶液を、濃塩酸の添加によってPH 2〜3 に酸性化した。水相をEtOAcで2回抽出した後に、有機抽出物を合わせたものを無水 Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、残留物をフラッシュカラムによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した (11 mg)。
m/z  (M+H)+: 680
【０４１７】
例 62a
中間体 2-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-酪酸メチルエステルの調製
【化１８３】
2011506524.tif 000185
【０４１８】
5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド (156 g、1 mol)、2-ブロモ-酪酸メチルエステル (271 g、1.5 mol)、KI (2 g、0.012 mol)及びK2CO3 (276 g、2 mol)のDMF (500 mL)中の混合物を130℃で2時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物を濃縮した。残留物をEtOAcと水との間で分割した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥し、濃縮して、題記の化合物を提供した(240 g)。
【０４１９】
例 62b
中間体 2-(4-クロロ-2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-フェノキシ)-酪酸メチルエステルの調製
【化１８４】
2011506524.tif 000186
【０４２０】
2-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-酪酸メチルエステル(50 g、0.195 mol)、エチレングリコール(89 mL、1.56 mol)及びp-トルエンスルホン酸(2.8 g、16.5 mmol)のトルエン(400 mL)中の混合物を、水を除去するために取り付けられたディーンスタークトラップを用いて還流した。3時間後に、反応物を冷却し、水、飽和NaHCO3 及び水で洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥し、濃縮して題記の化合物を淡黄色オイルとして提供した(40 g)。
【０４２１】
例 62c
中間体2-(4-クロロ-2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-フェノキシ)-2-エチル-酪酸メチルエステルの調製
【化１８５】
2011506524.tif 000187
【０４２２】
リチウムビス (トリメチルシリル)アミド(60 mL、60 mmol、THF中1 M ) をゆっくりと、2-(4-クロロ-2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-フェノキシ)-酪酸メチルエステル (15 g、50 mmol)の無水THF (150 mL)中の溶液に、-78 ℃で添加した。混合物を15分間攪拌した後に、ヨードエタン(9.3 g、60 mmol)を添加した。この混合物を室温に温め、2時間攪拌した。その後、混合物を酢酸エチルで希釈し、NH4Clの飽和水溶液で洗浄し、無水 Na2SO4 上で乾燥し濃縮して、未精製生成物をオイルとして提供した (16 g)。
【０４２３】
例 62d
中間体2-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-2-エチル-酪酸メチルエステルの調製
【化１８６】
2011506524.tif 000188
【０４２４】
2-(4-クロロ-2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-フェノキシ)-2-エチル-酪酸メチルエステル (16 g、48.8 mmol)のトリフルオロ酢酸(20 mL)中の溶液を室温で3時間攪拌した。その後、混合物を濃縮し、残留物をEtOAcと水との間で分割した。有機層を1N NaOH 溶液、水で洗浄し、無水 Na2SO4 上で乾燥し濃縮して、題記の化合物を提供した (13 g)。
【０４２５】
例 62e
中間体E/Z-2-[4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-2-エチル-酪酸メチルエステルの調製
【化１８７】
2011506524.tif 000189
【０４２６】
6-クロロオキシインドール(8.3 g、49.7 mmol)及び2-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-2-エチル-酪酸メチルエステル(13 g、45.8 mmol)のメタノール(200 mL)中の混合物に、ピロリジン(4.1 mL、49.7 mmol)を滴下して加えた。その後、混合物を70 ℃で2時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物をろ過し、沈殿物を回収し、乾燥して、題記の化合物を黄色固形分として提供した (15.5 g)。
【０４２７】
例 62f
中間体 E/Z-3-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メトキシカルボニル-プロポキシ)-ベンジリデン]-6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化１８８】
2011506524.tif 000190
【０４２８】
E/Z-2-[4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-2-エチル酪酸メチルエステル(15.5 g、36 mmol)のジクロロメタン(200 mL)の溶液に、室温で、ジ-tert-ブチル-ジカーボネート(8.6 g、39 mmol)を添加し、次いで、4-ジメチルアミノピリジン (0.4 g、3.3 mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した後に、溶液を1 M HCl及びブラインで2回洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥し、濃縮して、題記の化合物を黄色固形分として提供した(15 g )。
【０４２９】
例 62g
中間体 ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メトキシカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１８９】
2011506524.tif 000191
【０４３０】
例10dに記載した方法と同様にして、E/Z-3-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-エチル-プロポキシ)-ベンジリデン]-6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(7.6 g、15 mmol)を1-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン(60 mmol) とトルエン中で反応させて、題記の化合物を白色固形分として提供した (2.2 g)。
m/z  (M+H)+: 613
【０４３１】
例 62h
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-ヒドロキシカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１９０】
2011506524.tif 000192
【０４３２】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メトキシカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(200 mg、0.33 mmol)、LiOH.H2O (69 mg、1.16 mmol)、H2O (2 mL)及びメタノール(20 mL)の混合物を2時間還流した。室温に冷却した後に、溶液を濃縮し、残留物を濃HCl溶液の添加によってpH 2〜3に酸性化した。沈殿物をろ過によって回収し、題記の化合物を白色固形分として提供した(57 mg)。
m/z  (M+H)+: 599
【０４３３】
例 62i
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１９１】
2011506524.tif 000193
【０４３４】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-ヒドロキシカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (30 mg、0.05 mmol)及びCDI (20 mg、0.12 mmol)のDMF (1 mL)中の溶液を60℃で2時間加熱した。その後、この溶液に、メタンスルホンアミド (28 mg、0.3 mmol)及びNaH (12 mg、60%、0.3 mmol)のDMF (1 mL)中の混合物であって、室温で2時間攪拌したものを添加した。得られた混合物を室温で1時間攪拌した後に、それを水中に注ぎ、水溶液を濃HCl溶液の添加によって酸性化した。水相をEtOAcで2回洗浄した。有機相を合わせたものを無水Na2SO4上で乾燥し濃縮して、残留物をフラッシュカラムによって精製して、題記の化合物を白色固形分として提供した(10 mg)。
m/z  (M+H)+: 676
【０４３５】
例 62j
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１９２】
2011506524.tif 000194
【０４３６】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (400 mg)の２つのエナンチオマーの分離をキラル SFCによって行い、キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン を白色固形分として(130 mg) (RO5306899-000)及びキラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形分として (110 mg) (RO5306900-000)提供した。
m/z  (M+H)+: 676
【０４３７】
例 63a
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-ジメチルカルバモイル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１９３】
2011506524.tif 000195
【０４３８】
室温において、例62hにおいて調製したラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-ヒドロキシカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (50 mg、0.084 mmol)、ジメチルアミンヒドロクロリド(13.5 mg、0.17 mmol)、HATU (63.5 mg、0.17 mmol)及びDMAP (40.8 mg、0.33 mmol)のDMF (2 mL)中の混合物を5時間攪拌した。その後、混合物を水中に注ぎ、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせたものをブラインで2回洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムによって精製して、題記の化合物を白色固形分として提供した (40 mg)。
m/z  (M+H)+: 626
【０４３９】
例 63b
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-ジメチルカルバモイル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１９４】
2011506524.tif 000196
【０４４０】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-ジメチルカルバモイル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (30 mg)から２つのエナンチオマーの分離をキラル SFCによって行い、キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-ジメチルカルバモイル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形分として (11 mg) (RO5314967-000)及びキラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-ジメチルカルバモイル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形分として (10 mg) (RO5314968-000)提供した。
m/z  (M+H)+: 626
【０４４１】
例 64
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-(2-ヒドロキシ- エチルカルバモイル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１９５】
2011506524.tif 000197
【０４４２】
室温において、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-ヒドロキシカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (50 mg、0.084 mmol)、エタノールアミン(10 mg、0.17 mmol)、HATU (63.5 mg、0.17 mmol)及びDMAP (40.8 mg、0.33 mmol)のDMF (2 mL)中の混合物を5 時間攪拌した。その後、混合物を水中に注ぎ、EtOAc で３回抽出した。有機相を合わせたものを飽和ブラインで２回洗浄し、無水 Na2SO4 上で乾燥し濃縮した。残留物をフラッシュカラムによって精製して、題記の化合物を白色固形分として提供した(10 mg)。
m/z  (M+H)+: 642
【０４４３】
例 65a
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピルカルバモイル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１９６】
2011506524.tif 000198
【０４４４】
室温において、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[1-エチル-5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (50 mg、0.084 mmol)、(S)-3-アミノ-1,2-プロパンジオール (27 mg、0.3 mmol)、HATU (114 mg、0.30 mmol)及びDMAP (72 mg、0.59 mmol)のDMF (2 mL)中の混合物を5時間攪拌した。その後、混合物を水中に注ぎ、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせたものを飽和NaCl溶液で2回洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥し濃縮した。残留物をフラッシュカラムによって精製して、題記の化合物を白色固形分として提供した(40 mg)。
m/z  (M+H)+: 672
【０４４５】
例 65b
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピルカルバモイル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１９７】
2011506524.tif 000199
【０４４６】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピルカルバモイル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (30 mg)からの２つのエナンチオマーの分離をキラル SFCによって行い、キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピルカルバモイル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形分として(10 mg) (RO5314969-000)及びキラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピルカルバモイル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形分として(13 mg) (RO5314970-000)提供した。
【０４４７】
例 66a
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-(ピロリジン-1-カルボニル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１９８】
2011506524.tif 000200
【０４４８】
室温において、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-ヒドロキシカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(50 mg、0.084 mmol)、ピロリジン (12 mg、0.17 mmol)、HATU (63.5 mg、0.17 mmol)及びDMAP (40.8 mg、0.33 mmol) のDMF (2 mL)中の混合物を5時間攪拌した。その後、混合物を水中に注ぎ、EtOAc で3回抽出した。有機相を合わせたものを飽和NaCl溶液で2回洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥し濃縮した。残留物をフラッシュカラムによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(30 mg)。
m/z  (M+H)+: 652
【０４４９】
例 66b
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-(ピロリジン-1-カルボニル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化１９９】
2011506524.tif 000201
【０４５０】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-(ピロリジン-1-カルボニル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (30 mg)からの２つのエナンチオマーの分離をキラル SFCによって行い、キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-(ピロリジン-1-カルボニル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形分として (10 mg) (RO5315526-000)及びキラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-(ピロリジン-1-カルボニル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形分として(10 mg) (RO5315527-000)提供した。
m/z  (M+H)+: 652
【０４５１】
例 67a
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-((S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２００】
2011506524.tif 000202
【０４５２】
室温において、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-ヒドロキシカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (120 mg、0.2 mmol)、(S)-3-ヒドロキシピロリジン (35 mg、0.4 mmol)、HATU (152 mg、0.4 mmol)及びDMAP (73 mg、 0.6 mmol)のDMF (2 mL)中の混合物を4時間攪拌した。その後、混合物を水中に注ぎ、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせたものを飽和NaCl溶液で2回洗浄し、無水 Na2SO4 上で乾燥し濃縮した。残留物をフラッシュカラムによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した (50 mg)。
m/z  (M+H)+: 668
【０４５３】
例 67b
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-((S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２０１】
2011506524.tif 000203
【０４５４】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)- 6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-((S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(30 mg)からの２つのエナンチオマーの分離をキラル SFCによって行い、キラル (2’S, 3S, 4’R)- 6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-((S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形分として (10 mg) (RO5317810-000)及びキラル (2’R, 3R, 4’S)- 6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-((S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形分として (10 mg) (RO5317813-000)提供した。
m/z  (M+H)+: 668
【０４５５】
例 68a
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-((R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２０２】
2011506524.tif 000204
【０４５６】
室温において、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-ヒドロキシカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (120 mg、0.2 mmol)、R-3-ヒドロキシピロリジン (35 mg、0.4 mmol)、HATU (152 mg、0.4 mmol)及びDMAP (73 mg、0.6 mmol)のDMF (2 mL)中の混合物を4時間攪拌した。その後、混合物を水中に注ぎ、EtOAc で3回抽出した。有機相を合わせたものを飽和NaCl水溶液で2回洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥し濃縮した。残留物をフラッシュカラムによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した (50 mg)。
m/z  (M+H)+: 668 
【０４５７】
例 68b
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-((R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２０３】
2011506524.tif 000205
【０４５８】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-((R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (30 mg)からの２つのエナンチオマーの分離をキラル SFCによって行い、キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-((R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形分として (10 mg) (RO5317816-000)及びキラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-((R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形分として (10 mg) (RO5317818-000)提供した。
m/z  (M+H)+: 668
【０４５９】
例 69a
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-カルバモイル-1-エチル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２０４】
2011506524.tif 000206
【０４６０】
室温において、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-ヒドロキシカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (100 mg、0.167 mmol)、THF中のNH3 (8.5 mg、0.5 mmol)、HATU (100 mg、0.25 mmol)及びDMAP (60 mg、0.50 mmol) のDMF (3 mL)中の混合物を4時間攪拌した。その後、混合物を水中に注ぎ、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせたものを飽和NaCl溶液で2回洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した (70 mg)。
m/z  (M+H)+: 598
【０４６１】
例 69b
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-カルバモイル-1-エチル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２０５】
2011506524.tif 000207
【０４６２】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-カルバモイル-1-エチル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (50 mg)からの２つのエナンチオマーの分離をキラル SFC によって行い、キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-カルバモイル-1-エチル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形分として(15 mg) (RO5324251-000)及びキラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-カルバモイル-1-エチル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形分として (15 mg) (RO5324253-000)提供した。
m/z  (M+H)+: 598
【０４６３】
例 70a
中間体 ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メトキシカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２０６】
2011506524.tif 000208
【０４６４】
例 10dに記載した方法と同様にして、例  62fにおいて調製したE/Z-3-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-エチル-プロポキシ)-ベンジリデン]-6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(2.63 g、4.9 mmol)を、例13bにおいて調製した1-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン (20 mmol)と、トルエン (20 mL)中で反応させて、題記の化合物を白色固形分として提供した (600 mg)。
m/z  (M+H)+: 629
【０４６５】
例 70b
中間体 ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-ヒドロキシカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２０７】
2011506524.tif 000209
【０４６６】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メトキシカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (100 mg、0.159 mmol)、LiOH (19.87 mg、0.8 mmol)、H2O (2 mL)及びメタノール (3 mL)の混合物を40℃で4時間加熱した。その後、メタノールを真空によって除去した。水溶液を濃塩酸の添加によりPH 1〜2 に酸性化した。沈殿物をろ過により回収し、分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(50 mg)。
m/z  (M+H)+: 615
【０４６７】
例 70d
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２０８】
2011506524.tif 000210
【０４６８】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-ヒドロキシカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (150 mg、0.244 mmol)及びCDI (80 mg、0.49 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液を60℃で2時間加熱し、その後、室温に冷却した。別個のフラスコ中で、メタンスルホンアミド (231 mg、2.44 mmol)及びNaH (78 mg、60%、1.95 mmol)の混合物をDMF (3 mL)中で室温にて2時間攪拌し、その後、 得られた混合物を上記の溶液に添加した。この反応混合物を室温にて1時間攪拌し、その後、水中に注ぎ、濃HCl溶液の添加によってpHを2〜3に酸性化した。混合物をEtOAc で2回抽出し、抽出物を合わせたものを無水Na2SO4,上で乾燥し濃縮し、残留物をフラッシュカラムによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(10 mg)。
m/z  (M+H)+: 692
【０４６９】
例 71a
中間体 ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-1-アセチル-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２０９】
2011506524.tif 000211
【０４７０】
室温において、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (400 mg、0.58 mmol) 及び無水酢酸(71 mg、0.69 mmol)のDCM (20 mL)中の混合物に、DMAP (7 mg、0.06 mmol) をゆっくりと添加した。混合物を2時間攪拌した後に、溶液を0.5N HCl 溶液を2回添加することによって洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥し濃縮した。残留物を分取-HPLC によって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した (100 mg)。
【０４７１】
例 71b
中間体 キラル (2’S, 3S, 4’R)-1-アセチル-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２１０】
2011506524.tif 000212
【０４７２】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-1-アセチル-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (50 mg)からの２つのエナンチオマーの分離をキラル SFCによって行い、キラル (2’S, 3S, 4’R)-1-アセチル-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形分として提供した (15 mg) (RO5319795-000)。
m/z  (M+H)+: 734
【０４７３】
例 71c
キラル (2’S, 3S, 4’R)-1-アセチル-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２１１】
2011506524.tif 000213
【０４７４】
室温において、キラル (2’S, 3S, 4’R)-1-アセチル-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (20 mg、0.027 mmol) (RO5319795-000)、NaOH (2 mg、0.05 mmol)、H2O (0.5 mL)及びメタノール (2 mL)の混合物を一晩攪拌した。その後、メタノールを真空によって除去した。水相を、濃HClの添加によってpH 1〜2に酸性化し、EtOAcで2回抽出した。 有機相を合わせたものを無水Na2SO4 上で乾燥し濃縮して、題記の化合物を白色固形分として提供した(10 mg)。
m/z  (M+H)+: 692
【０４７５】
例 72a
中間体 キラル (2’R, 3R, 4’S)-1-アセチル-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２１２】
2011506524.tif 000214
【０４７６】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-1-アセチル-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (50 mg)からの２つのエナンチオマーの分離を例70b中のキラル SFCによって行い、キラル (2’R, 3R, 4’S)-1-アセチル-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを第二の生成物として得た：白色固形分(15 mg) (RO5319796-000)。
m/z  (M+H)+: 734
【０４７７】
例 72b
キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２１３】
2011506524.tif 000215
【０４７８】
室温において、キラル (2’R, 3R, 4’S)-1-アセチル-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (20 mg、0.027 mmol) ( RO5319796-000)、NaOH (2 mg、0.05 mmol)、H2O (0.5 mL)及びメタノール(2 mL)の混合物を一晩攪拌した。その後、メタノールを真空によって除去した。水溶液を濃HClの添加によってpH  1〜2に酸性化し、EtOAcで2回抽出した。有機相を合わせたものを無水Na2SO4 上で乾燥し濃縮して、題記の化合物を白色固形分として提供した(10 mg)。
m/z  (M+H)+: 692
【０４７９】
例 73
キラル (2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-クロロ-2-(2-エタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２１４】
2011506524.tif 000216
【０４８０】
例12 aにおいて調製したキラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (57 mg、0.1 mmol)及びCDI (32 mg、0.2 mmol)のDMF (1 mL) 中の溶液を60℃で2時間加熱した。 その後、この溶液に、エタンスルホンアミド (66 mg、0.6 mmol)及びNaH (24 mg、60%、0.6 mmol)のDMF (1 mL)中の混合物であって、室温で2時間攪拌したものを添加した。残留物を室温で1時間攪拌し、それを水中に注ぎ、水溶液を濃HClの添加によってpH 1〜2に酸性化した。水相をEtOAcで2回抽出し、有機相を合わせたものを無水 Na2SO4上で乾燥し濃縮し、残留物をフラッシュカラムによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(10 mg)。
m/z  (M+H)+: 662
【０４８１】
例 74a
中間体 1-(5-メチル-2-メトキシ-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエンの調製
【化２１５】
2011506524.tif 000217
【０４８２】
乾燥テトラヒドロフラン (60 mL)に、LiHMDS (51 mmol、51 mL)の1M THF 溶液をAr下に室温にて添加し、次いで、2-メトキシ-5-メチル-ベンズアルデヒド (7.65 g、51 mmol)を添加した。混合物を室温にて1時間攪拌した後に、トリメチルシリルクロリド (6.3 mL、51 mmol)を滴下して加えた。その後、混合物の温度を氷冷浴上で0℃に低下させた。この混合物にトリエチルアミン (9.3 mL、66 mmol)を１回で添加し、次いで、アセチル クロリド(4.71 mL、66 mmol)のジエチルエーテル (300 mL)中の溶液を滴下して加えた。冷却浴を取り外し、混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を窒素下にセライト上で素早くろ過し、未精製1-(5-メチル-2-メトキシ-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエンを黄色ガムとして提供し、さらなる精製を行うことなく次の工程で用いた。
【０４８３】
例 74b
中間体 ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-メチル-2-メトキシ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２１６】
2011506524.tif 000218
【０４８４】
例 10dに記載した方法と同様にして、例1cにおいて調製したE/Z-6-クロロ-3-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-ベンジリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (5 g、10.31 mmol)を1-(5-メチル-2-メトキシ-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン (51 mmol)とトルエン中で反応させて、題記の化合物を白色固形分として提供した(143 mg)。
m/z  (M+H)+: 597
【０４８５】
例 74c
中間体 ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-メチル-2-メトキシ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２１７】
2011506524.tif 000219
【０４８６】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-メチル-2-メトキシ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (100 mg、0.167 mmol)、NaOH (33.5 mg、0.837 mmol)、H2O (2 mL)及びメタノール (3 mL)の混合物を70℃で1時間加熱した。その後、メタノールを真空によって除去し、水溶液を濃HClの添加によってpH 1〜2に酸性化した。沈殿物をろ過により回収し、CH2Cl2 によって2回洗浄し、題記の化合物を白色固形分として提供した (21 mg)。
m/z  (M+H)+: 583
【０４８７】
例 74d
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-メチル-2-メトキシ-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２１８】
2011506524.tif 000220
【０４８８】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-メチル-2-メトキシ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (70 mg、0.12 mmol)及びCDI (39 mg、0.24 mmol)の乾燥DMF (2 mL)中の混合物を65℃で2時間加熱した。別個のフラスコにおいて、メタンスルホンアミド (91 mg、0.962 mmol)及びNaH (60%、鉱油中) (38 mg、0.95 mmol) (Aldrich)のDMF (3 mL)中の混合物を室温で2時間攪拌し、その後、上記の溶液にゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で2時間攪拌し、その後、水(3 mL)中に注ぎ、水相を濃HClの添加によってpH 1〜2に酸性化した。混合物をEtOAc (20 mL)で2回抽出した。有機層を合わせたものを無水Na2SO4 上で真空下に乾燥し、残留物を分取-HPLC によって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(8.5 mg)。
【０４８９】
例 75
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(3-メタンスルホニルアミノ-2,2-ジメチル-3-オキソ-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２１９】
2011506524.tif 000221
【０４９０】
例20fにおいて調製したラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシカルボニル-2-メチル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (300 mg、0.5 mmol) 及びCDI (160 mg、1 mmol)のDMF (2 mL)中の混合物を60℃で2時間加熱した。その後、この溶液に、メタンスルホンアミド (285 mg、3 mmol)及びNaH (120 mg、60%、3 mmol)のDMF (1 mL)中の混合物であって、室温で2時間混合し攪拌したものを添加した。得られた混合物を室温で1時間攪拌した後に、それを水中に注ぎ、水溶液を濃HClの添加によって、pH 1〜2 に酸性化した。水相をEtOAcで2回抽出した後に、有機層を合わせたものを無水Na2SO4上で乾燥し濃縮し、残留物をフラッシュカラムによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した (70 mg)。
m/z  (M+H)+: 662
【０４９１】
例 76a
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２２０】
2011506524.tif 000222
【０４９２】
例1fにおいて調製したラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (16 g、0.028 mol) 及びCDI (9 g、0.056 mol)のDMF (70 mL)中の溶液を65℃で2時間加熱した。その後、この溶液に、メタンスルホンアミド (16 g、0.168 mol)及びNaH (5.6 g、60%、0.14 mol)のDMF (100 mL)中の混合物であって、室温で2時間混合し攪拌したものを添加した。得られた混合物を室温で2時間攪拌した後に、それを水中に注ぎ、水溶液を濃HClの添加によってpH 1〜2に酸性化した。水相をEtOAcで2回抽出した後に、有機層を合わせたものを無水 Na2SO4上で乾燥し残留物を再結晶によって精製して題記の化合物を提供した (11.4 g)。
m/z  (M+H)+: 648
【０４９３】
例 76b
キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２２１】
2011506524.tif 000223
【０４９４】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (50 mg)からの２つのエナンチオマーの分離をキラル SFCによって行い、キラル (2’R, 3R, 4’S)-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形分として (RO5302327-000,15 mg)及びキラル (2’S, 3S, 4’R)- 6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形分として(RO5248115-000,10 mg)提供した。
m/z  (M+H)+: 648
【０４９５】
例 77a
中間体 ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２２２】
2011506524.tif 000224
【０４９６】
例 10dに記載した方法と同様にして、例1cにおいて調製したE/Z-6-クロロ-3-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-ベンジリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (7 g、14 mmol) を、例13bにおいて調製した1-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン (42 mmol)とトルエン中で反応させ、その後、トリフルオロ酢酸とジクロロメタン中で反応させ、題記の化合物を提供した (1.8 g)。
m/z (M+H)+: 601
【０４９７】
例 77b
中間体 ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２２３】
2011506524.tif 000225
【０４９８】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (600 mg、1 mmol)、NaOH (80 mg、2 mmol)、H2O (3 mL)及びメタノール (10 mL)の混合物を70℃で2時間加熱した。室温に冷却した後に、溶液を濃縮し、その後、残留物を、濃HClの添加によってpH 2〜3に酸性化した。白色固形分をろ過によって回収し、題記の化合物を白色固形分として提供した (50 mg)。
m/z  (M+H)+: 587
【０４９９】
例 77c
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２２４】
2011506524.tif 000226
【０５００】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (300 mg、0.5 mmol)及びCDI (160 mg、1 mmol) のDMF (2 mL)中の混合物を60℃で2時間加熱した。その後、この溶液に、メタンスルホンアミド (285 mg、3 mmol)及びNaH (120 mg、60%、3 mmol)のDMF (5 mL)中の混合物であって、室温で3時間攪拌したものを添加した。得られた混合物を室温で1時間攪拌した後に、それを水中に注ぎ、水溶液を濃塩酸の添加によってpH 1〜2に酸性化した。水相をEtOAcで2回抽出した後に、有機層を合わせたものを無水Na2SO4上で乾燥し 濃縮して、残留物をフラッシュカラムによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した (100 mg)。
m/z  (M+H)+: 664
【０５０１】
例 77d
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２２５】
2011506524.tif 000227
【０５０２】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (50 mg)からの２つのエナンチオマーの分離をキラル SFCによって行い、キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形分として(RO5305963-000,13 mg)及びキラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形分として (RO5305964-000,11 mg)を提供した。
m/z  (M+H)+: 664
【０５０３】
例 78
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[2-(2-メトキシ-エタンスルホニルアミノ)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２２６】
2011506524.tif 000228
【０５０４】
例12aにおいて調製したキラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (50 mg、0.09 mmol) 及びCDI (32 mg、0.2 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液を60℃で2時間加熱した。その後、この溶液に、2-メトキシ-エタンスルホン酸アミド (139 mg、1 mmol)及びNaH (35 mg、60%、0.9 mmol)のDMF (2 mL)中の混合物であって、室温にて3時間攪拌したものを添加した。得られた混合物を室温で1時間攪拌した後に、それを水中に注ぎ、水溶液を濃HClの添加によりpH 1〜2に酸性化した。水相をEtOAcで2回抽出した後に、有機層を合わせたものを無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、残留物をフラッシュカラムによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(10 mg)。
m/z  (M+H)+: 692
【０５０５】
例 79a
中間体 2-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-ペンタン酸エチルエステルの調製
【化２２７】
2011506524.tif 000229
【０５０６】
5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド (15 g、0.1 mol)、2-ブロモ-ペンタン酸エチルエステル(27 g、0.13 mol)及びK2CO3 (27 g、0.2 mol)のDMF (100 mL)中の混合物を140℃で1時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物を水中に注ぎ、水相をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせたものを水及びブラインで洗浄し、無水 Na2SO4 上で乾燥し濃縮した。残留物をフラッシュカラムによって精製し、題記の化合物を無色のオイルとして提供した(24 g)。
【０５０７】
例 79b
中間体 2-(4-クロロ-2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-フェノキシ)-ペンタン酸エチルエステルの調製
【化２２８】
2011506524.tif 000230
【０５０８】
2-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-ペンタン酸エチルエステル (15 g、53 mmol)、エチレングリコール(25 mL、440 mmol)及びp-トルエンスルホン酸 (0.8 g、4.65 mmol) のトルエン (150 mL)中の混合物を、ディーンスターク装置が取り付けられた状態で還流した。3時間後に、反応物を冷却し、水、飽和NaHCO3 溶液及び水で洗浄し、有機層を無水Na2SO4 上で乾燥し濃縮して、題記の化合物を淡黄色オイルとして提供した(16 g)。
【０５０９】
例 79c
中間体 2-(4-クロロ-2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-フェノキシ)-2-プロピルペンタン酸エチルエステルの調製
【化２２９】
2011506524.tif 000231
【０５１０】
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド (26 mL、26 mmol、THF中1 M) を、ゆっくりと、2-(4-クロロ-2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-フェノキシ)-ペンタン酸エチルエステル (6.6 g、20 mmol) の無水THF (60 mL)中の溶液に-78 ℃で添加した。混合物を-78 ℃で30分間攪拌した後に、1-ヨードプロパン(4 mL、40 mmol)を添加した。この混合物を室温まで温め、2時間攪拌した。その後、混合物を酢酸エチルで希釈し、NH4Clの飽和水溶液で洗浄し、有機層を分離し、無水Na2SO4 上で乾燥し濃縮して、題記の化合物を黄色オイルとして提供した (5 g)。
【０５１１】
例 79d
中間体 2-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-2-プロピル-ペンタン酸エチルエステルの調製
【化２３０】
2011506524.tif 000232
【０５１２】
2-(4-クロロ-2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-フェノキシ)-2-プロピル-ペンタン酸エチルエステル (15 g、42 mmol)のTFA (30 mL)中の溶液を室温にて一晩攪拌した。その後、混合物を濃縮し、残留物をEtOAcと水との間で分割した。有機層をNaOH溶液 (1 N)、水で洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥し、濃縮して題記の化合物を提供した (14 g)。
【０５１３】
例 79e
中間体 E/Z-2-[4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-2-プロピル-ペンタン酸エチルエステルの調製
【化２３１】
2011506524.tif 000233
【０５１４】
6-クロロオキシインドール (9.3 g、55.7 mmol)及び2-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-2-プロピル-ペンタン酸エチルエステル (14 g、42.9 mmol)のメタノール (100 mL) 中の混合物に、ピロリジン (3.3 g、47.2 mmol)を滴下して加えた。その後、混合物を80 ℃で2時間攪拌した。室温に冷却した後に、混合物を濃縮した。残留物をフラッシュカラムによって精製し、題記の化合物を提供した(4.2 g)。
【０５１５】
例 79f
中間体 E/Z-6-クロロ-3-[5-クロロ-2-(1-エトキシカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-ベンジリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化２３２】
2011506524.tif 000234
【０５１６】
E/Z-2-[4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-2-プロピル-ペンタン酸エチルエステル (4.2 g、8.8 mmol)のジクロロメタン(100 mL)中の溶液に、室温で、ジ-tert-ブチル-ジカーボネート(2.2 g、9.68 mmol)を添加し、次いで、4-ジメチルアミノピリジン (0.5 g、4.1 mmol)を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した後に、溶液を濃縮した。残留物をフラッシュカラムによって精製し、題記の黄色固形分として提供した(2.6 g)。
【０５１７】
例 79g
中間体 ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エトキシカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２３３】
2011506524.tif 000235
【０５１８】
例10dに記載した方法と同様にして、E/Z-6-クロロ-3-[5-クロロ-2-(1-エトキシカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-ベンジリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.3 g、2.3 mmol)を、例13bにおいて調製した1-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン (10 mmol) とトルエン中で反応させて、題記の化合物を白色固形分として提供した(310 mg)。
m/z  (M+H)+: 671
【０５１９】
例 79h
中間体 ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２３４】
2011506524.tif 000236
【０５２０】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エトキシカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]- 2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (280 mg、0.41 mmol)、LiOH.H2O (1 g、24.6 mmol)、H2O (12 mL)及びメタノール (38 mL)の混合物を2時間還流した。室温に冷却した後に、溶液を濃縮し、その後、混合物を濃HCl溶液の添加によってpH 1〜2に酸性化し、その後、EtOAcで抽出した。有機層を合わせたものを、水及びブラインで洗浄し、無水 Na2SO4 上で乾燥し、濃縮して、題記の化合物を淡黄色固形分として提供した(220 mg)。
m/z  (M+H)+: 643
【０５２１】
例 79i
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-メタンスルホニルアミノカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２３５】
2011506524.tif 000237
【０５２２】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (140 mg、0.22 mmol)及びCDI (70 mg、0.44 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液を60℃で2時間加熱した。その後、この溶液に、メタンスルホンアミド (207 mg、2.2 mmol)及びNaH (78 mg、60%、2 mmol)のDMF (2 mL)中の混合物であって、室温で2時間攪拌したものを添加した。得られた混合物を室温で1時間攪拌した後に、それを水中に注ぎ、混合物を濃HCl溶液の添加によってpH 1〜2に酸性化した。水相をEtOAcで2回抽出した後に、有機層を合わせたものを無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、残留物をフラッシュカラムによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(100 mg)。
m/z  (M+H)+: 720
【０５２３】
例 79j
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-メタンスルホニルアミノカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２３６】
2011506524.tif 000238
【０５２４】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-メタンスルホニルアミノカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (50 mg)からの２つのエナンチオマーの分離をキラル SFCによって行い、キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-メタンスルホニルアミノカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形分として (25 mg) (RO5315392-000)及びキラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-メタンスルホニルアミノカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形分として (11 mg) (RO5315394-000)提供した。
m/z  (M+H)+: 720
【０５２５】
例 80a
中間体 ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-クロロ-2-(1-エトキシカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２３７】
2011506524.tif 000239
【０５２６】
例10dにおいて記載した方法と同様にして、E/Z-6-クロロ-3-[5-クロロ-2-(1-エトキシカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-ベンジリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.3 g、2.3 mmol)を、例1dにおいて調製した1-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン (10 mmol)をトルエン中で反応させて、題記の化合物を白色固形分として提供した (150 mg)。
m/z  (M+H)+: 655
【０５２７】
例 80b
中間体 ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２３８】
2011506524.tif 000240
【０５２８】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エトキシカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]- 2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (130 mg、0.198 mmol)、LiOH.H2O (1 g、24.6 mmol)、H2O (5 mL)及びメタノール (15 mL)の混合物を2時間還流した。室温に冷却した後に、溶液を濃縮し、その後、水相を濃HCl溶液の添加によってpH 1〜2に酸性化し、その後、EtOAcで抽出した。有機層を合わせたものを、水及びブラインで洗浄し、無水 Na2SO4 上で乾燥し、濃縮して、題記の化合物を淡黄色固形分として提供した(115 mg)。
m/z  (M+H)+: 627
【０５２９】
例 80c
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-メタンスルホニルアミノカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２３９】
2011506524.tif 000241
【０５３０】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (80 mg、0.13 mmol)及びCDI (40 mg、0.25 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液を60℃で2加熱した。その後、この溶液に、メタンスルホンアミド (123 mg、1.3 mmol)及びNaH (52 mg、60%、1.3 mmol)のDMF (2 mL)中の混合物であって、室温で2時間攪拌したものを添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した後に、それを水中に注ぎ、濃HCl溶液の添加によって酸性化した。水相をEtOAcで2回抽出した後に、有機層を合わせたものを無水Na2SO4上で乾燥し濃縮して、残留物をフラッシュカラムによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(60 mg)。
m/z  (M+H)+: 704
【０５３１】
例 80d
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-メタンスルホニルアミノカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２４０】
2011506524.tif 000242
【０５３２】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-メタンスルホニルアミノカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (50 mg)からの２つのエナンチオマーの分離をキラル SFCによって行い、キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-メタンスルホニルアミノカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形分として (13 mg) (RO5315395-000)及びキラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-メタンスルホニルアミノカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形分として (11 mg) (RO5315396-000)提供した。
m/z  (M+H)+: 704
【０５３３】
例 81a
中間体 E/Z-2-｛2-[6-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3E)-イリデンメチル]-4-クロロ-フェノキシ｝-2-エチル-酪酸メチルエステルの調製
【化２４１】
2011506524.tif 000243
【０５３４】
例62dにおいて調製した6-ブロモオキシインドール (10.5 g、49.7 mmol)及び2-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-2-エチル-酪酸メチルエステル (13 g、45.8 mmol) のメタノール (200 mL)中の混合物にピロリジン (4.1 mL、49.7 mmol)を滴下して加えた。その後、この混合物を70 ℃で2時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物をろ過し、沈殿物を回収し、乾燥して、題記の化合物を黄色固形分として提供した (16 g)。
【０５３５】
例 81b
中間体 E/Z-6-ブロモ-3-[1-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メトキシカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-メト-(E)-イリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化２４２】
2011506524.tif 000244
【０５３６】
E/Z-2-｛2-[6-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3E)-イリデンメチル]-4-クロロ-フェノキシ｝-2-エチル-酪酸メチルエステル (16 g、33.5 mmol)のジクロロメタン (200 mL)中の溶液に、室温でジ-tert-ブチル-ジカーボネート (8.6 g、39 mmol)を添加し、次いで、4-ジメチルアミノピリジン (0.4 g、3.3 mmol)を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した後に、溶液を1 M HC及びブラインで2洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥し、濃縮して、題記の化合物を黄色固形分として提供した(16 g )。
【０５３７】
例 81c
中間体 ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-ブロモ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メトキシカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２４３】
2011506524.tif 000245
【０５３８】
例10dに記載した方法と同様にして、E/Z-6-ブロモ-3-[1-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メトキシカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-メト-(E)-イリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(6 g、10 mmol)を、1-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン (40 mmol)と、トルエン中で反応させて、題記の化合物を白色固形分として提供した(1.2 g)。
m/z  (M+H)+: 657
【０５３９】
例 81d
中間体 ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-ブロモ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-ヒドロキシカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２４４】
2011506524.tif 000246
【０５４０】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-ブロモ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メトキシカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (1.2 g、1.8 mmol)、LiOH.H2O (1.5 g、36 mmol)、H2O (3 mL)及びメタノール (10 mL)の混合物を2時間還流した。室温に冷却した後に、溶液を濃縮した。水相を濃HCl溶液の添加によってpH 2〜3に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相を合わせたものを水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥し濃縮した残留物をメタノールで洗浄し、題記の化合物を提供した(660 mg)。
m/z  (M+H)+: 643
【０５４１】
例 81e
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-ブロモ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]- 2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２４５】
2011506524.tif 000247
【０５４２】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-ブロモ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-ヒドロキシカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (480 mg、0.75 mmol)及びCDI (242 mg、1.5 mmol)のDMF (5 mL)中の溶液を60℃で2時間加熱した。その後、この溶液に、メタンスルホンアミド (712 mg、7.5 mmol)及びNaH (300 mg、60%、7.5 mmol)のDMF (5 mL)中の混合物であって、室温で2時間攪拌されたものを添加した。得られた混合物を室温で1時間攪拌した後に、それを水中に注ぎ、水溶液を濃HCl溶液によって酸性化した。水相をEtOAcで2回抽出し、有機層を合わせたものを無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、残留物をフラッシュカラムによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(300 mg)。
m/z  (M+H)+: 720
【０５４３】
例 82a
中間体 5-クロロ-2-メチルスルファニルメトキシ-ベンズアルデヒドの調製
【化２４６】
2011506524.tif 000248
【０５４４】
5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド (15.6 g、0.1 mol)、クロロ-メチルスルファニル-メタン(9.6 g、0.1 mol)、K2CO3 (14 g、0.1 mol)及びKI (1 g、0.006 mol)の DMF (70 mL)中の混合物を70℃で2時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物を氷水中に添加した。水相をジエチルエーテルで抽出した。有機相を合わせたものをNaOH 溶液(1 N)で洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥し、濃縮して、題記の化合物を黄色オイルとして提供した (14.2 g)。
【０５４５】
例 82b
中間体 5-クロロ-2-メタンスルホニルメトキシ-ベンズアルデヒドの調製
【化２４７】
2011506524.tif 000249
【０５４６】
0℃において、5-クロロ-2-メチルスルファニルメトキシ-ベンズアルデヒド (4.32 g、20 mmol)のDCM (100 mL)中の溶液に、m-CPBA (10 g、77%, 40 mmol)をゆっくりと添加した。この溶液を室温で1時間攪拌した。その後、溶液を飽和K2CO3 溶液、1N NaOH 溶液で洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥し濃縮した。残留物をフラッシュカラムによって精製し、5-クロロ-2-メタンスルホニルメトキシ-ベンズアルデヒドを白色固形分として提供した(2.78 g)。
【０５４７】
例 82c
中間体 E/Z- 6-クロロ-3-(5-クロロ-2-メタンスルホニルメトキシ-ベンジリデン)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンの調製
【化２４８】
2011506524.tif 000250
【０５４８】
例 9bに記載した方法と同様にして、5-クロロ-2-メタンスルフィニルメトキシ-ベンズアルデヒド (1.25 g、5 mmol)を、6-クロロオキシインドール (0.9 g、5.4 mmol)及びピロリジン (0.5 mL、6.1 mmol)と、メタノール (50 mL)中で反応させて、題記の化合物を黄色固形分として提供した(1.8 g)。
【０５４９】
例 82d
中間体 E/Z-6-クロロ-3-(5-クロロ-2-メタンスルホニルメトキシ-ベンジリデン)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化２４９】
2011506524.tif 000251
【０５５０】
例 9cに記載した方法と同様にして、E/Z- 6-クロロ-3-(5-クロロ-2-メタンスルホニルメトキシ-ベンジリデン)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(1.0 g、2.5 mmol)を、ジ-tert-ブチル-ジカーボネート (0.6 g、2.8 mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン (0.1 g、0.8 mmol)と、CH2Cl2 中で反応させて、題記の化合物を黄色固形分として提供した(1.2 g)。
【０５５１】
例 82e
中間体 ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-(5-クロロ-2 メタンスルホニルメトキシ-フェニル)-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２５０】
2011506524.tif 000252
【０５５２】
例 10dにおいて記載した方法と同様にして、E/Z-6-クロロ-3-(5-クロロ-2-メタンスルホニルメトキシ-ベンジリデン)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (600 mg、1.2 mmol)を、1-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン (5 mmol)と、トルエン中で反応させて、題記の化合物を白色固形分として提供した (40 mg)。
m/z  (M+H)+: 577
【０５５３】
例 83a
中間体 5-クロロ-2-メタンスルフィニルメトキシ-ベンズアルデヒドの調製
【化２５１】
2011506524.tif 000253
【０５５４】
例 81b に記載されるとおりの5-クロロ-2-メタンスルホニルメトキシ-ベンズアルデヒドの調製において、第二の生成物である5-クロロ-2-メタンスルフィニルメトキシ-ベンズアルデヒドを淡黄色固形分として提供した(0.62 g)。
【０５５５】
例 83b
中間体 E/Z-6-クロロ-3-(5-クロロ-2-メタンスルフィニルメトキシ-ベンジリデン)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンの調製
【化２５２】
2011506524.tif 000254
【０５５６】
例 9bに記載した方法と同様にして、5-クロロ-2-メタンスルフィニルメトキシ-ベンズアルデヒド (0.4 g、1.72 mmol)を、6-クロロオキシインドール (0.31 g、1.86 mmol)及びピロリジン(0.13 g、1.86 mmol)と、メタノール (10 mL)中で反応させて、題記の化合物を黄色固形分として提供した(0.6 g)。
【０５５７】
例 83c
中間体 E/Z-6-クロロ-3-(5-クロロ-2-メタンスルフィニルメトキシ-ベンジリデン)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化２５３】
2011506524.tif 000255
【０５５８】
例 9cに記載した方法と同様にして、E/Z-6-クロロ-3-(5-クロロ-2-メタンスルフィニルメトキシ-ベンジリデン)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(400 mg、1.05 mmol)を、ジ-tert-ブチル-ジカーボネート(300 mg、1.39 mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン (50 mg、0.41 mmol)と、CH2Cl2 中で反応させて、題記の化合物を黄色固形分として提供した(500 mg)。
【０５５９】
例 83d
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-(5-クロロ-2-メタンスルフィニルメトキシ-フェニル)-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２５４】
2011506524.tif 000256
【０５６０】
例 10dに記載した方法と同様にして、E/Z-6-クロロ-3-(5-クロロ-2-メタンスルフィニルメトキシ-ベンジリデン)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (400 mg、0.83 mmol)を、1-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン (5 mmol)と、トルエン中で反応させて、題記の化合物を白色固形分として提供した (45 mg)。
m/z  (M+H)+: 561
【０５６１】
例 84a
中間体 N-tert-ブチル-C-クロロ-メタンスルホンアミドの調製
【化２５５】
2011506524.tif 000257
【０５６２】
0℃において、tert-ブチルアミン(10.3 g、141 mmol)及びN-メチルモルホリン(14.9 g、147 mmol)のジエチルエーテル(200 mL)中の混合物に、クロロメタンスルホニル クロリド(20 g、134 mmol)のジエチルエーテル(400 mL)中の溶液を滴下して加えた。5時間攪拌した後に、溶液を酢酸エチル (200 mL)で希釈した。有機相をHCl 溶液(1 N)、水及びブラインで洗浄し無水 Na2SO4 上で乾燥し濃縮し、題記の化合物を無色のオイルとして提供した(16 g)。
【０５６３】
例 84b
中間体 N-tert-ブチル-C-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-メタンスルホンアミドの調製
【化２５６】
2011506524.tif 000258
【０５６４】
5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド (13.9 g、89.2 mmol)、K2CO3 (24.6 g、178.3 mmol)及びN-tert-ブチル-C-クロロ-メタンスルホンアミド (16.5 g、89.2 mmol) のDMF (20 mL)中の混合物を60℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、混合物をHCl水溶液の添加によって中和し、酢酸エチルによって抽出した。有機相を水、ブラインによって洗浄し、無水 Na2SO4 上で乾燥し濃縮し、未精製生成物を提供した。この未精製生成物をジエチルエーテルで洗浄し、題記の化合物を提供した (13.5 g)。
【０５６５】
例 84c
中間体 E/Z-N-tert-ブチル-C-[4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-メタンスルホンアミドの調製
【化２５７】
2011506524.tif 000259
【０５６６】
6-クロロオキシインドール (3.05 g、10 mmol)及びN-tert-ブチル-C-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-メタンスルホンアミド (1.65 g, 10 mmol)のメタノール (20 mL) 中の混合物にピロリジン (1.41 g、20 mmol)を滴下して加えた。その後、この混合物を70 ℃で１時間加熱した。4 ℃に冷却した後に、混合物をろ過し、沈殿物を回収し、乾燥して題記の化合物を提供した (4 g)。
【０５６７】
例 84d
中間体 E/Z-3-[2-(tert-ブチルスルファモイル-メトキシ)-5-クロロ-ベンジリデン]-6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化２５８】
2011506524.tif 000260
【０５６８】
N-tert-ブチル-C-[4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-メタンスルホンアミド (4 g、 8.79 mmol)のジクロロメタン (50 mL)中の混合物に、室温で、ジ-tert-ブチル-ジカーボネート (6.54 g、30 mmol)を添加し、次いで、4-ジメチルアミノピリジン (3.66 g、30 mmol)を添加した。室温で一晩攪拌した後に、混合物を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、題記の化合物を黄色固形分として提供した(3.8 g)。
【０５６９】
例 84e
中間体 ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-[2-(tert-ブチルスルファモイル-メトキシ)-5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-4’-2,6’-ジオキソスピロ[インドール-3,3’-ピペリジン]-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化２５９】
2011506524.tif 000261
【０５７０】
例1dにおいて調製した1-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3- ブタジエン (10.8 mmol)のトルエン溶液に、E/Z-3-[2-(tert-ブチルスルファモイル-メトキシ)-5-クロロ-ベンジリデン]-6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(2 g、3.61 mmol)を添加した。室温で4時間攪拌した後に、メタノールを添加した。攪拌を1時間続け、白色固形分を溶剤から沈殿させた。沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、題記の化合物を提供した(1.3 g)。
【０５７１】
例 84f
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-[2-(tert-ブチルスルファモイル-メトキシ)-5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２６０】
2011506524.tif 000262
【０５７２】
室温において、TFA (114 mg、1 mmol)を、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-[2-(tert-ブチルスルファモイル-メトキシ)-5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2,6’-ジオキソスピロ[インドール-3,3’-ピペリジン]-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルのDCM (2 mL)中の溶液に添加した。その後、混合物を40℃で3時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物を濃縮し、EtOAcを添加した。沈殿物を回収し、題記の化合物を提供した (65 mg)。
【０５７３】
例 85a
中間体 (テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノールの調製
【化２６１】
2011506524.tif 000263
【０５７４】
0℃において、4-テトラヒドロピランカルボン酸メチルエステル (28.83 g、0.2 mol) のTHF (200 mL)中の溶液に、LiAlH4 (7.6 g、0.2 mol)を数回に分けて添加した。2時間の攪拌後に、反応を水でゆっくりとクエンチした。その後、ジエチルエーテル(300 mL) を添加し、混合物をろ過した。ろ液を2 N HCl及びブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、題記の化合物を黄色のオイルとして提供した(12.8 g)。
【０５７５】
例 85b
中間体 トルエン-4-スルホン酸テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチルエステルの調製
【化２６２】
2011506524.tif 000264
【０５７６】
室温において、 (テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノール (2.4 g、20.7 mmol)、p-トルエンスルホニルクロリド(6.73 g、35.4 mmol)、トリエチルアミン (6.6 mL、47.6 mmol)及びDMAP (0.288 g、2.36 mmol)のDCM (50 mL)中の混合物を一晩攪拌した。溶液を水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥し濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、題記の化合物をオイルとして提供した(4.2 g)。
【０５７７】
例 85c
中間体 5-クロロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル-メトキシ)-ベンズアルデヒドの調製
【化２６３】
2011506524.tif 000265
【０５７８】
5-クロロサリチルアルデヒド (5.0 g、32 mmol)、トルエン-4-スルホン酸テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチルエステル (8.6 g、32 mmol)及びK2CO3 (9.5 g、68.8 mmol)のDMF (50 mL)中の混合物を75℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、混合物を水中に注いだ。水相をEtOAcで2回抽出した。有機相を合わせたものを水及びブラインで洗浄し、乾燥し濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、題記の化合物を提供した(7.0 g)。
【０５７９】
例 85d
中間体 E/Z-6-クロロ-3-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメトキシ) ベンジリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンの調製
【化２６４】
2011506524.tif 000266
【０５８０】
6-クロロオキシインドール (0.96 g、5.7 mmol)及び5-クロロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル-メトキシ)-ベンズアルデヒド (2.03 g、8.0 mmol)のメタノール (90 mL)中の混合物に、ピロリジン (0.67 mL、8.0 mmol)を滴下して加えた。その後、混合物を100 ℃で2時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物をろ過し、沈殿物を回収し、乾燥して、題記の化合物を黄色固形分として提供した(1.81 g)。
【０５８１】
例 85e
中間体 E/Z-1-(1-tert-ブトキシ-ビニル)-6-クロロ-3-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメトキシ)-ベンジリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンの調製
【化２６５】
2011506524.tif 000267
【０５８２】
E/Z-6-クロロ-3-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメトキシ)-ベンジリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン (1.69 g、4.2 mmol)のジクロロメタン(25 mL)中の溶液に、室温で、ジ-tert-ブチル-ジカーボネート (1.83 g、8.4 mmol)を添加し、次いで、4-ジメチルアミノピリジン (1.23 g、10.1 mmol)を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した後に、溶液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、題記の化合物を褐色固形分として提供した(2.02 g )。
【０５８３】
例 85f
中間体 ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２６６】
2011506524.tif 000268
【０５８４】
例10dに記載した方法と同様にして、E/Z-1-(1-tert-ブトキシ-ビニル)-6-クロロ-3-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメトキシ)-ベンジリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(2 g、3.97 mmol)を、1-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン (20 mmol)と、トルエン中で反応させて、題記の化合物を白色固形分として提供した(770 mg)。
m/z  (M+H)+: 583
【０５８５】
例 86a
中間体 of E/Z-2-[4-クロロ-2-(6-クロロ-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-2-エチル-酪酸メチルエステルの調製
【化２６７】
2011506524.tif 000269
【０５８６】
6-クロロ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(500 mg、2.7 mmol)及び2-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-2-エチル-酪酸メチルエステル (844 mg、2.97 mmol)の メタノール (5 mL)中の混合物に、ピロリジン (95 mg、1.35 mmol)を滴下して加えた。その後、混合物を70 ℃で1時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物をEtOAcと希HCl溶液との間で分割した。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥し、濃縮し、未精製生成物を赤黄色固形分として提供し、それをさらなる精製なしに次の工程の反応で用いた。
【０５８７】
例 86b
中間体 E/Z-6-クロロ-3-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メトキシカルボニルプロポキシ)-ベンジリデン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチル エステルの調製
【化２６８】
2011506524.tif 000270
【０５８８】
E/Z-2-[4-クロロ-2-(6-クロロ-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-2-エチル-酪酸メチルエステル (1.22 g、2.7 mmol)のジクロロメタン(10 mL)中の溶液に、室温において、ジ-tert-ブチル-ジカーボネート(0.7 g、 3.24 mmol)を添加し、次いで、4-ジメチルアミノピリジン (0.05 g、0.41 mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した後に、溶液を濃縮した。残留物をフラッシュカラムによって精製し、題記の化合物を黄色固形分として提供した1.4 g)。
【０５８９】
例 86c
中間体 ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-エチル-プロポキシ)-フェニル]-5-フルオロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２６９】
2011506524.tif 000271
【０５９０】
例10dに記載した方法と同様にして、E/Z-6-クロロ-3-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メトキシカルボニル-プロポキシ)-ベンジリデン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.4 g、2.5 mmol) を、1-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン (8 mmol)と、トルエン (8 mL)中で反応させて、題記の化合物を提供した (300 mg)。
m/z  (M+H)+: 631
【０５９１】
例 86d
中間体 ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-5-フルオロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-エチル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２７０】
2011506524.tif 000272
【０５９２】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-エチル-プロポキシ)-フェニル]-5-フルオロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (120 mg、0.19 mmol)、LiOH.H2O (140 mg、3.3 mmol)、H2O (1.25 mL)及びメタノール (3.75 mL)の混合物を80℃で１時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物を0.5 N HClの添加により酸性化し、EtOAcと水との間で分割した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥し、濃縮して、未精製生成物を提供し、それを、さらなる精製を行うことなく次の工程の反応に使用した。
m/z  (M+H)+: 617
【０５９３】
例 86e
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジエチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-5-フルオロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製
【化２７１】
2011506524.tif 000273
【０５９４】
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-5-フルオロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-エチル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン (100 mg、0.16 mmol)及びCDI (123 mg、0.64 mmol)のDMF (3 mL)中の溶液を75℃で3時間加熱した。その後、この溶液に、メタンスルホンアミド (144 mg、1.5 mmol)及びNaH (53 mg、60%、1.3 mmol)のDMF (1.5 mL)中の混合物であって、室温で2時間、事前に攪拌したものを添加した。得られた混合物を室温で20分間攪拌した後に、それを水中に注ぎ、水溶液を希HCl 溶液で酸性化した。水相をEtOAcで2回抽出した後に、有機相を合わせたものを無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、残留物をフラッシュカラムによって精製して、題記の化合物を提供した(50 mg)。
m/z  (M+H)+: 694
【０５９５】
例 87
インビトロ活性アッセイ 
化合物がｐ５３及びＭＤＭ２タンパク質の相互作用を阻害する能力を、ＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光：homogeneous time-resolved fluorescence）アッセイで測定した。本アッセイでは、組み換えＧＳＴ−タグ化ＭＤＭ２が、ｐ５３のＭＤＭ２相互作用領域に類似したペプチドに結合する（Lane ら）。ＧＳＴ−ＭＤＭ２タンパク質とｐ５３−ペプチド（Ｎ末端をビオチニル化したもの）との結合は、ユーロピウム（Ｅｕ）標識抗ＧＳＴ抗体とストレプトアビジン結合アロフィコシアニン（Allophycocyanin：ＡＰＣ）との間のＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動：fluorescence resonance energy transfer）によって記録される。
【０５９６】
試験は、黒色の平底３８４ウェルプレート（Costar）を用い、総量４０μＬで行なった。その内容は、９０ｎＭビオチニル化ペプチド、１６０ｎｇ／ｍｌのＧＳＴ−ＭＤＭ２、２０ｎＭのストレプトアビジン−ＡＰＣ（PerkinElmerWallac）、２ｎＭのＥｕ標識抗ＧＳＴ抗体（PerkinElmerWallac）、０．２％のウシ血清アルブミン（bovine serum albumin：ＢＳＡ）、１ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）及び２０ｍＭのトリス−ホウ酸食塩水（ＴＢＳ）緩衝液である。試験手順は以下の通り。各ウェルに１０μＬの反応緩衝液中ＧＳＴ−ＭＤＭ２（６４０ｎｇ／ｍｌ標準溶液）を加える。１０μＬの希釈化合物（反応緩衝液で１：５希釈）を各ウェルに加え、振盪混合。２０μＬの反応緩衝液中ビオチニル化ｐ５３ペプチド（１８０ｎＭ標準溶液）を各ウェルに加え、振盪機で混合。３７℃で１時間インキュベート。２０μＬのＴＢＳ緩衝液中ストレプトアビジン−ＡＰＣ及びＥｕ標識抗ＧＳＴ抗体混合物（６ｎＭのＥｕ標識抗ＧＳＴ抗体及び６０ｎＭのストレプトアビジン−ＡＰＣ含有標準溶液）に０．２％ＢＳＡを含む液を加え、室温で３０分振盪し、ＴＲＦ可能プレートリーダーで６６５及び６１５ｎｍで読み取り（Victor 5、Perkin ElmerWallac）。特に別記しない限り、試薬はSigma Chemistry Co.から購入。
【０５９７】
本発明の生物活性を示すＩＣ50は、約１０μＭ未満の活性を示していた。代表的な値の例を挙げる。
【０５９８】
【表１】
2011506524.tif 000274
【国際調査報告】
2011506524.tif 000277
2011506524.tif 000278