(57)【要約】  本発明は、式(I)で表される化合物およびその塩、それらの調製方法、それらを含有する組成物、アレルギー性鼻炎などの各種疾患の治療におけるそれらの使用に関する。【化１】2011500634.tif 000081【選択図】なし
2011500634.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2011500634.tif 000075
[式中、
R1は、直鎖C1-6アルキルを表し；
aは、1または2を表し；
R2は、以下の式(i)、(ii)、(iii)、(iv)または(v)：
【化２】
2011500634.tif 000076
（式中、
R3は、メチレンまたはエチレンを表し；
bは、1または2を表し；
R4は、-C1-6アルキル(場合によりハロゲンまたはヒドロキシから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；-C1-6アルキレン-O-C1-6アルキル(場合によりハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；アリール(場合によりハロゲン、C1-3アルキル、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；または-C1-6アルキレンアリール(式中、C1-6アルキレンは直鎖であって、場合によりC1-3アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよく、またアリールは、場合によりハロゲン、C1-3アルキル、トリフルオロメチル、およびシアノから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)から選択される基を表す)；
【化３】
2011500634.tif 000077
（式中、
R5は、メチレンまたはエチレンを表し；
cは0または1を表し、かつdは2または3を表すか、あるいは、cは2または3を表し、かつ、dは0または1を表し；
R6は、水素またはC1-6アルキルを表す)；
【化４】
2011500634.tif 000078
（式中、
R7は、直鎖C1-6アルキレン(場合により1もしくは2個のC1-3アルキルで置換されていてもよい)、または-CH2-C5-6シクロアルキルを表し；
R8は、水素またはC1-6アルキルを表し；
R9は、水素；-C1-6アルキル(場合によりハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；-C1-6アルキレン-O-C1-6アルキル(場合によりハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；C3-7シクロアルキル(場合によりハロゲン、ヒドロキシおよびC1-3アルキルから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；-C1-3アルキレンC3-7シクロアルキル(式中、C1-6アルキレンは直鎖であって、場合によりC1-3アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよく、またC3-7シクロアルキルは、場合によりハロゲン、ヒドロキシおよびC1-3アルキルから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；アリール(場合によりハロゲン、C1-3アルキル、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；または-C1-6アルキレンアリール(式中、C1-6アルキレンは直鎖であって、場合によりC1-3アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよく、またアリールは、場合によりハロゲン、C1-3アルキル、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)から選択される基を表すか、あるいは、
R8およびR9は、これらが結合しているN原子と一緒になって、OおよびSから独立して選択される1または2個のさらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよい、5〜7員の飽和複素環を表す）
【化５】
2011500634.tif 000079
（式中、
R10は、直鎖C1-6アルキレン(場合により1もしくは2個のC1-3アルキルで置換されていてもよい)、または-CH2-C5-6シクロアルキルを表し；
R11は、水素またはC1-6アルキルを表し；
R12は、C1-6アルキル(場合によりハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；-C1-6アルキレン-O-C1-6アルキル(場合によりハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；C3-7シクロアルキル(場合によりハロゲン、ヒドロキシおよびC1-3アルキルから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；-C1-3アルキレンC3-7シクロアルキル(式中、C1-6アルキレンは直鎖であって、場合によりC1-3アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよく、またC3-7シクロアルキルは、場合によりハロゲン、ヒドロキシおよびC1-3アルキルから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい）；アリール(場合によりハロゲン、C1-3アルキル、トリフルオロメチル、およびシアノから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；-C1-6アルキレンアリール(式中、C1-6アルキレンは直鎖であって、場合によりC1-3アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよく、またアリールは、場合によりハロゲン、C1-3アルキル、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)から選択される基を表す）
【化６】
2011500634.tif 000080
（式中、
R13は、直鎖C1-6アルキレン(場合により1もしくは2個のC1-3アルキルで置換されていてもよい)、または-CH2-C5-6シクロアルキルを表し；
R14は、水素；-C1-6アルキル(場合によりハロゲンまたはヒドロキシから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；-C1-6アルキレン-O-C1-6アルキル(場合によりハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；アリール(場合によりハロゲン、C1-3アルキル、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；または-C1-6アルキレンアリール（式中、C1-6アルキレンは直鎖であって、場合によりC1-3アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよく、またアリールは、ハロゲン、C1-3アルキル、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)から選択される基を表す）
で表される基を表す]
で表される化合物、あるいはその塩。
【請求項２】
R1が直鎖C4-6アルキルを表し；
aが1または2を表し；
R3がメチレンまたはエチレンを表し；
bが2を表し；
R4が-C1-6アルキル；-C1-6アルキレン-O-C1-3アルキル；C4-7シクロアルキル；アリール(場合によりハロゲン、C1-3アルキル、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよい)；または-C1-3アルキレンアリール(式中、C1-3アルキレンは直鎖であり、またアリールは、場合によりハロゲン、C1-3アルキル、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよい)から選択される基を表し；
R5がメチレンを表し；
cが0を表し、かつdが3を表し；
R6が水素またはC1-3アルキルを表し；
R7が直鎖C1-6アルキレン(場合により1個のメチルで置換されていてもよい)、または-CH2-シクロヘキシル-を表し；
R8が水素またはC1-3アルキルを表し；
R9が-C1-6アルキル；-C1-6アルキレン-O-C1-3アルキル；C4-7シクロアルキル；アリール(場合によりハロゲン、C1-3アルキル、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよい)；または、-C1-3アルキレンアリール（式中、C1-3アルキレンは直鎖であり、またアリールは、場合によりハロゲン、C1-3アルキル、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよい）から選択される基を表すか；あるいは、
R8およびR9が、一緒になって、OおよびSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよい、5または6員の飽和複素環を表し；
R10が直鎖C1-6アルキレン(場合により1個のメチル基で置換されていてもよい)を表し；
R11が水素またはC1-3アルキルを表し；
R12が-C1-6アルキル；-C1-6アルキレン-O-C1-3アルキル；C4-7シクロアルキル；アリール(場合によりハロゲン、C1-3アルキル、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよい)；または、-C1-3アルキレンアリール(式中、C1-3アルキレンは直鎖であり、またアリールは、ハロゲン、C1-3アルキル、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよい）から選択される基を表し；
R13が直鎖C1-6アルキレン(場合により1個のメチル基で置換されていてもよい)を表し；
R14が-C1-6アルキル；-C1-6アルキレン-O-C1-3アルキル；C4-7シクロアルキル；アリール(場合によりハロゲン、C1-3アルキル、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよい)；または、-C1-3アルキレンアリール(式中、C1-3アルキレンは直鎖であり、またアリールは、場合によりハロゲン、C1-3アルキル、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよい）から選択される基を表す、
請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1が直鎖C4-6アルキルを表す、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
aが2を表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
aが1を表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
キノリン(quinloine)に結合されている酸素にピロリジンを結合している炭素の立体化学配置がRである、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
R2が式(i)の基を表し；
式中、
R3がメチレンまたはエチレンを表し；
bが2を表し；
R4が-C1-6アルキル；-C1-6アルキレン-O-C1-3アルキル；C4-7シクロアルキル；フェニル(場合によりハロゲン、メチル、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される1個の置換基で置換されていてもよい)；またはC1-3アルキレンフェニル(式中、C1-3アルキレンは直鎖であり、またアリールは、場合によりハロゲン、メチル、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される1個の置換基で置換されていてもよい）から選択される基を表す、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
R2が式(ii)の基を表し、
式中、
R5がメチレンを表し；
cが0を表し、かつdが3を表し；
R6が水素またはC1-3アルキルを表す、
請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９】
R2が式(iii)の基を表し、
式中、
R7が直鎖C1-4アルキレン(場合により1個のメチル基で置換されていてもよい)または-CH2-シクロヘキシルを表し；
R8が水素またはC1-3アルキルを表し；
R9が-C1-6アルキル；-C1-6アルキレン-O-C1-3アルキル；C4-7シクロアルキル；フェニル(場合によりハロゲン、メチル、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される1個の置換基で置換されていてもよい)；またはC1-3アルキレンフェニル(式中、C1-3アルキレンは直鎖であり、またアリールは、場合によりハロゲン、メチル、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される1個の置換基で置換されていてもよい)から選択される基を表すか；あるいは、
R8およびR9が、一緒になって、OおよびSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよい、5または6員の飽和複素環を表す、
請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１０】
R2が式(iv)の基を表し、
式中、
R10が直鎖C1-4アルキレン(場合により1個のメチル基で置換されていてもよい)を表し；
R11が水素またはC1-3アルキルを表し；
R12が-C1-6アルキル；-C1-6アルキレン-O-C1-3アルキル；C4-7シクロアルキル；フェニル(場合によりハロゲン、メチル、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される1個の置換基で置換されていてもよい)；またはC1-3アルキレンフェニル(式中、C1-3アルキレンは直鎖であり、またアリールは、場合によりハロゲン、メチル、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される1個の置換基で置換されていてもよい）から選択される基を表す、
請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１１】
R2が式(v)の基を表し、
式中、
R13が直鎖C1-4アルキレン(場合により1個のメチル基で置換されていてもよい)を表し；
R14が-C1-6アルキル；-C1-6アルキレン-O-C1-3アルキル；C4-7シクロアルキル；フェニル(場合によりハロゲン、メチル、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される1個の置換基で置換されていてもよい)；またはC1-3アルキレンフェニル(式中、C1-3アルキレンは直鎖であり、またアリールは、場合によりハロゲン、メチル、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される1個の置換基で置換されていてもよい）から選択される基を表す、
請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１２】
R8が水素またはC1-3アルキルを表し；
R9が-C1-6アルキル；-C1-6アルキレン-O-C1-3アルキル；フェニル(場合によりハロゲン、メチル、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される1個の置換基で置換されていてもよい)；またはC1-3アルキレンフェニル(式中、C1-3アルキレンは直鎖であり、またアリールは、場合によりハロゲン、メチル、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される1個の置換基で置換されていてもよい)から選択される基を表すか；あるいは、
R8およびR9が、一緒になって、OおよびSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよい、5または6員の飽和複素環を表す、
請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１３】
実施例1〜実施例91の化合物、またはその塩。
【請求項１４】
請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、または製薬上許容可能な塩。
【請求項１５】
治療で使用するための請求項1〜13のいずれか1項で定義した化合物、またはその製薬上許容可能な塩。
【請求項１６】
炎症性疾患および／またはアレルギー性疾患の治療で使用するための請求項15に記載の化合物。
【請求項１７】
アレルギー性鼻炎の治療で使用するための請求項16に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項1〜13のいずれか1項で定義した化合物またはその製薬上許容可能な塩と、1種または複数の製薬上許容可能な担体および／または賦形剤とを含む組成物。
【請求項１９】
前記組成物が鼻腔内投与に適している、請求項18に記載の組成物。
【請求項２０】
1種または複数の別の治療薬をさらに含む、請求項18または請求項19に記載の組成物。
【請求項２１】
前記の1種または複数の治療薬がコルチコステロイドである、請求項20に記載の組成物。
【請求項２２】
炎症性疾患および／またはアレルギー性疾患の治療用薬剤の製造における、請求項1〜13のいずれか1項で定義した化合物、または請求項14に記載のその製薬上許容可能な塩の使用。
【請求項２３】
疾患がアレルギー性鼻炎である、請求項22に記載の使用。
【請求項２４】
炎症性疾患および／またはアレルギー性疾患の治療方法であって、それを必要とする患者に、請求項1〜13のいずれか1項で定義した式(I)で表される化合物、またはその製薬上許容可能な塩の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項２５】
疾患がアレルギー性鼻炎である、請求項24に記載の方法。
【請求項２６】
化合物が鼻腔内投与される、請求項24または請求項25に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キノリニルオキシピペリジンおよびピロリジン誘導体である化合物群、その調製方法、それらを含有する医薬組成物に関し、さらには様々な炎症性疾患および／またはアレルギー性疾患、特に呼吸器の炎症性疾患および／またはアレルギー性疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アレルギー性鼻炎(季節性および通年性のアレルギー性鼻炎)、肺炎および鬱血は、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの他の病状と関連することが多い病状である。一般的には、これらの病状は、様々な細胞、特に肥満細胞からのヒスタミン放出に関連した炎症によって少なくとも部分的に仲介されている。
【０００３】
花粉症が含まれるアレルギー性鼻炎は、世界的に見てかなりの多くの人々に影響を及ぼしている。アレルギー性鼻炎には2つのタイプがあり、季節性のものと通年性のものがある。季節性アレルギー性鼻炎の臨床症状としては、典型的には、鼻の痒みと炎症、くしゃみ、また、しばしば鼻づまりを伴う水様性鼻漏が挙げられる。通年性アレルギー性鼻炎の臨床症状は、鼻管閉塞がより顕著になることがある以外はほぼ同じである。また、アレルギー性鼻炎のいずれのタイプも、喉および／または眼の痒み、流涙ならびに眼の周りの浮腫といった、他の症状を引き起こす可能性がある。アレルギー性鼻炎の症状は、不快なレベルから衰弱レベルに至るまで、その程度にはばらつきがある。
【０００４】
アレルギー性鼻炎および他のアレルギー性症状には、様々な細胞型、中でも特に肥満細胞からのヒスタミンの放出が関与している。ヒスタミンの生理学的作用には、典型的には、H1、H2およびH3と呼ばれる３つの受容体サブタイプが介在する。H1受容体は中枢神経系および末梢神経系全体にわたって広く分布しており、覚醒状態および急性炎症に関与している。H2受容体は、ヒスタミンに応答して胃酸分泌を仲介する。H3受容体は、中枢神経系および末梢神経系のいずれの神経終末上にも存在しており、神経伝達物質放出の抑制を仲介する[非特許文献１]。最近、ヒスタミン受容体ファミリーの第４のメンバーが同定され、H4受容体と命名された[非特許文献２]。H4受容体の分布は免疫系および炎症系の細胞に限られているようであるが、この受容体の生理的な役割は依然として解明されていない。
【０００５】
血管および神経終末中のH1受容体の活性化は、痒み、クシャミおよび水様性鼻漏の産生をはじめとする、多くのアレルギー性鼻炎症状を引き起こす。選択的H1受容体アンタゴニストである抗ヒスタミン化合物、例えばクロルフェニラミン、セチリジン、デスロラチジンおよびフェキソフェナジンなどは、アレルギー性鼻炎が関与している痒み、クシャミおよび鼻汁の治療には効果がある。選択的H1受容体アンタゴニストである鼻腔内抗ヒスタミン薬、例えばアゼラスチンおよびレボカバスチンは、それらの経口の相当物と同等の治療効果を有すると思われる。しかし、こうした化合物は一般に1日2回の投与が必要であり、また、局所投与にもかかわらず鎮静作用(sedatation)を引き起こす場合がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Hillら, Pharmacol. Rev., 49：253-278, (1997)
【非特許文献２】Hough, Mol. Pharmacol., 59：415-419, (2001)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
H1受容体アンタゴニストとしての化合物群が同定された。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
よって、本発明は、式(I)：
【化１】
2011500634.tif 000003
【０００９】
[式中、
R1は、直鎖C1-6アルキルを表し；
aは、1または2を表し；
R2は、以下の式(i)、(ii)、(iii)、(iv)または(v)：
【化２】
2011500634.tif 000004
【００１０】
（式中、
R3は、メチレンまたはエチレンを表し；
bは、1または2を表し；
R4は、-C1-6アルキル(場合によりハロゲンまたはヒドロキシから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；-C1-6アルキレン-O-C1-6アルキル(場合によりハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；アリール(場合によりハロゲン、C1-3アルキル、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；または-C1-6アルキレンアリール(式中、C1-6アルキレンは直鎖であって、場合によりC1-3アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよく、またアリールは、場合によりハロゲン、C1-3アルキル、トリフルオロメチル、およびシアノから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)から選択される基を表す)；
【化３】
2011500634.tif 000005
【００１１】
（式中、
R5は、メチレンまたはエチレンを表し；
cは0または1を表し、かつdは2または3を表すか、あるいは、cは2または3を表し、かつ、dは0または1を表し；
R6は、水素またはC1-6アルキルを表す)；
【化４】
2011500634.tif 000006
【００１２】
（式中、
R7は、直鎖C1-6アルキレン(場合により1もしくは2個のC1-3アルキルで置換されていてもよい)、または-CH2-C5-6シクロアルキル-を表し；
R8は、水素またはC1-6アルキルを表し；
R9は、水素；-C1-6アルキル(場合によりハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；-C1-6アルキレン-O-C1-6アルキル(場合によりハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；C3-7シクロアルキル(場合によりハロゲン、ヒドロキシおよびC1-3アルキルから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；-C1-3アルキレンC3-7シクロアルキル(式中、C1-6アルキレンは直鎖であって、場合によりC1-3アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよく、またC3-7シクロアルキルは、場合によりハロゲン、ヒドロキシおよびC1-3アルキルから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；アリール(場合によりハロゲン、C1-3アルキル、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；または-C1-6アルキレンアリール(式中、C1-6アルキレンは直鎖であって、場合によりC1-3アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよく、またアリールは、場合によりハロゲン、C1-3アルキル、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)から選択される基を表すか、あるいは、
R8およびR9は、これらが結合しているN原子と一緒になって、OおよびSから独立して選択される1または2個のさらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよい、5〜7員の飽和複素環を表す）
【化５】
2011500634.tif 000007
【００１３】
（式中、
R10は、直鎖C1-6アルキレン(場合により1もしくは2個のC1-3アルキルで置換されていてもよい)、または-CH2-C5-6シクロアルキルを表し；
R11は、水素またはC1-6アルキルを表し；
R12は、C1-6アルキル(場合によりハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；-C1-6アルキレン-O-C1-6アルキル(場合によりハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；C3-7シクロアルキル(場合によりハロゲン、ヒドロキシおよびC1-3アルキルから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；-C1-3アルキレンC3-7シクロアルキル(式中、C1-6アルキレンは直鎖であって、場合によりC1-3アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよく、またC3-7シクロアルキルは、場合によりハロゲン、ヒドロキシおよびC1-3アルキルから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい）；アリール(場合によりハロゲン、C1-3アルキル、トリフルオロメチル、およびシアノから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；-C1-6アルキレンアリール(式中、C1-6アルキレンは直鎖であって、場合によりC1-3アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよく、またアリールは、場合によりハロゲン、C1-3アルキル、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)から選択される基を表す
【化６】
2011500634.tif 000008
【００１４】
（式中、
R13は、直鎖C1-6アルキレン(場合により1もしくは2個のC1-3アルキルで置換されていてもよい)、または-CH2-C5-6シクロアルキルを表し；
R14は、水素；-C1-6アルキル(場合によりハロゲンまたはヒドロキシから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；-C1-6アルキレン-O-C1-6アルキル(場合によりハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；アリール(場合によりハロゲン、C1-3アルキル、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；または-C1-6アルキレンアリール（式中、C1-6アルキレンは直鎖であって、場合によりC1-3アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよく、またアリールは、場合によりハロゲン、C1-3アルキル、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)から選択される基を表す）
で表される基を表す]
で表される化合物、あるいはその塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の化合物は、肥満細胞などの細胞からのヒスタミン放出が関与している様々な疾患、特に呼吸器の炎症性および／またはアレルギー性疾患などの炎症性疾患および／またはアレルギー性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎）の治療で有用であることが期待できる。さらに、本化合物は、以下の特性の１つまたは複数を有する可能性があるという点で、改善されたプロファイルを示し得る：
(i) H3受容体を超える高い選択性；
(ii) CNSに対する低浸透性；および、
(iii) 長時間にわたる作用持続。
【００１６】
このようなプロファイルを有する化合物は、鼻腔内投与に特に適し、かつ／または１日１回投与が可能であり、かつ／または他の既存治療薬と比べると改善された副作用プロファイルを有する場合がある。
【００１７】
「選択性」とは、本化合物がH3受容体および／またはhERG受容体よりもH1受容体でより高い効力を持ち得ることを意味する。H1受容体での活性は、H3受容体での活性に比べると、少なくとも約10倍大きい(例えば、約100倍大きい)ことが期待される。
【００１８】
別の実施形態では、
R1は直鎖C4-6アルキルを表し；
aは1または2を表し；
R2は、式(i)、(ii)、(iii)、(iv)または(v)：
（式中、
R3は、メチレンまたはエチレンを表し；
bは、2を表し；
R4は、-C1-6アルキル；-C1-6アルキレン-O-C1-3アルキル；C4-7シクロアルキル；アリール(例えばフェニル)(場合によりハロゲン、C1-3アルキル(例えばメチル)、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される1もしくは2個(例えば1個)の置換基で置換されていてもよい)；または-C1-3アルキレンアリール(例えば、C1-3アルキレンフェニル)(式中、C1-3アルキレンは直鎖であり、またアリールは、場合によりハロゲン、C1-3アルキル(例えばメチル)、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される1もしくは2個の(例えば1個の)置換基で置換されていてもよい)から選択される基を表し；
R5は、メチレンを表し；
cは0を表し、dは3を表し；
R6は、水素またはC1-3アルキル(例えばメチル)を表し；
R7は、直鎖C1-6アルキレン(場合により1個のメチルで置換されていてもよい)、または-CH2-シクロヘキシル-を表し；
R8は、水素またはC1-3アルキル(例えばメチル)を表し；
R9は、-C1-6アルキル；-C1-6アルキレン-O-C1-3アルキル；C4-7シクロアルキル；アリール(例えば、フェニル)(場合によりハロゲン、C1-3アルキル(例えばメチル)、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される1もしくは2個の(例えば1個の)置換基で置換されていてもよい)；または、-C1-3アルキレンアリール(例えばC1-3アルキレンフェニル)（式中、C1-3アルキレンは直鎖であり、またアリールは、場合によりハロゲン、C1-3アルキル(例えばメチル)、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される1もしくは2個の(例えば1個の)置換基で置換されていてもよい）から選択される基を表すか；あるいは、
R8およびR9は、一緒になって、OおよびSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよい5または6員の飽和複素環を表し；
R10は、直鎖C1-6アルキレン(場合により1個のメチル基で置換されていてもよい)を表し；
R11は、水素またはC1-3アルキル(例えばメチル)を表し；
R12は、-C1-6アルキル；-C1-6アルキレン-O-C1-3アルキル；C4-7シクロアルキル；アリール(例えば、フェニル)(場合によりハロゲン、C1-3アルキル(例えばメチル)、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される1もしくは2個の(例えば1個の)置換基で置換されていてもよい)；または、-C1-3アルキレンアリール(例えばC1-3アルキレンフェニル)(式中、C1-3アルキレンは直鎖であり、またアリールは、ハロゲン、C1-3アルキル(例えばメチル)、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される1もしくは2個の(例えば1個の)置換基で置換されていてもよい）から選択される基を表し；
R13は、直鎖C1-6アルキレン(場合により1個のメチル基で置換されていてもよい)を表し；
R14は、-C1-6アルキル；-C1-6アルキレン-O-C1-3アルキル；C4-7シクロアルキル；アリール(例えば、フェニル)(場合によりハロゲン、C1-3アルキル(例えばメチル)、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される1もしくは2個の(例えば1個の)置換基で置換されていてもよい)；または、-C1-3アルキレンアリール(例えばC1-3アルキレンフェニル)(式中、C1-3アルキレンは直鎖であり、またアリールは、場合によりハロゲン、C1-3アルキル(例えばメチル)、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される1もしくは2個の(例えば1個の)置換基で置換されていてもよい）から選択される基を表す）
で表される基を表す。
【００１９】
別の実施形態では、R1は直鎖C4-6アルキル、例えばn-ブチル、n-ペンチルまたはn-ヘキシルを表し、例えばn-ヘキシルを表す。
【００２０】
別の実施形態では、aは1を表す。また別の実施形態では、aが1を表す場合、ピロリジンを結合している炭素の立体化学配置はRである。
【００２１】
別の実施形態では、aは2を表す。
【００２２】
別の実施形態では、R2は式(i)の基を表す。
【００２３】
別の実施形態では、R2は式(ii)の基を表す。
【００２４】
別の実施形態では、R2は式(iii)の基を表す。
【００２５】
別の実施形態では、R2は式(iv)の基を表す。
【００２６】
別の実施形態では、R2は式(v)の基を表す。
【００２７】
別の実施形態では、R2は、式(i)の基を表し、
式中、
R3がメチレンまたはエチレンを表し；
bが2を表し；
R4が-C1-6アルキル；-C1-6アルキレン-O-C1-3アルキル；C4-7シクロアルキル；フェニル(場合によりハロゲン、メチル、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される1個の置換基で置換されていてもよい)；または、C1-3アルキレンフェニル(式中、C1-3アルキレンは直鎖であり、またアリールは、場合によりハロゲン、メチル、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される1個の置換基で置換されていてもよい）から選択される基を表す。
【００２８】
別の実施形態では、R2は、式(ii)の基を表し、
式中、
R5がメチレンを表し；
cが0を表し、かつdが3を表し；
R6が水素またはC1-3アルキル(例えばメチル)を表す。
【００２９】
別の実施形態では、R2は、式(iii)の基を表し、
式中、
R7が直鎖C1-4アルキレン(場合により1個のメチル基で置換されていてもよい)または-CH2-シクロヘキシルを表し；
R8が水素またはC1-3アルキル(例えばメチル)を表し；
R9が-C1-6アルキル；-C1-6アルキレン-O-C1-3アルキル；C4-7シクロアルキル；フェニル(場合によりハロゲン、メチル、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される1個の置換基で置換されていてもよい)；または、C1-3アルキレンフェニル(式中、C1-3アルキレンは直鎖であり、またアリールは、場合によりハロゲン、メチル、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される1個の置換基で置換されていてもよい)から選択される基を表すか；
あるいは、R8およびR9は、一緒になって、OおよびSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよい5または6員の飽和複素環を表す。
【００３０】
別の実施形態では、R2は、式(iv)の基を表し、
式中、
R10が直鎖C1-4アルキレン(場合により1個のメチル基で置換されていてもよい)を表し；
R11が水素またはC1-3アルキル(例えばメチル)を表し；
R12が-C1-6アルキル；-C1-6アルキレン-O-C1-3アルキル；C4-7シクロアルキル；フェニル(場合によりハロゲン、メチル、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される1個の置換基で置換されていてもよい)；または、C1-3アルキレンフェニル(式中、C1-3アルキレンは直鎖であり、またアリールは、場合によりハロゲン、メチル、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される1個の置換基で置換されていてもよい）から選択される基を表す。
【００３１】
別の実施形態では、R2は、式(v)の基を表し、
式中、
R13が直鎖C1-4アルキレン(場合により1個のメチル基で置換されていてもよい)を表し；
R14が-C1-6アルキル；-C1-6アルキレン-O-C1-3アルキル；C4-7シクロアルキル；フェニル(場合によりハロゲン、メチル、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される1個の置換基で置換されていてもよい)；または、C1-3アルキレンフェニル(式中、C1-3アルキレンは直鎖であり、またアリールは、場合によりハロゲン、メチル、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される1個の置換基で置換されていてもよい）から選択される基を表す。
【００３２】
別の実施形態では、R8およびR9は、一緒になって、モルホリン、ピロリジンまたはピペリジンを表す。
【００３３】
別の実施形態では、R4は、-C1-6アルキルから選択される基を表す。
【００３４】
別の実施形態では、R8は水素またはC1-3アルキル(例えばメチル)を表し；R9は-C1-6アルキル；-C1-3アルキレン-O-C1-3アルキル；フェニル(場合によりハロゲン、メチル、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される1個の置換基で置換されていてもよい)；または、C1-3アルキレンフェニル(式中、C1-3アルキレンは直鎖であり、またアリールは、場合によりハロゲン、メチル、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される1個の置換基で置換されていてもよい)から選択される基を表すか；あるいは、R8およびR9は、一緒になって、OおよびSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよい5または6員の飽和複素環を表す。
【００３５】
別の実施形態では、R12は-C1-6アルキル；-C1-3アルキレン-O-C1-3アルキル；またはC4-7シクロアルキルから選択される基を表す。
【００３６】
別の実施形態では、R14は、-C1-6アルキルから選択される基を表す。
【００３７】
式(I)で表される代表的な化合物としては、その個々の異性体および異性体混合物（例えばラセミ体またはラセミ混合物）を含む、実施例1〜91の化合物の遊離塩基の形態のもの、あるいはその塩(例えば、その製薬上許容可能な塩)としてのものが挙げられる。
【００３８】
本発明には、本明細書に記載した実施形態、基および置換基のあらゆる可能性のある組み合わせが含まれることは理解されよう。
【００３９】
C1-6アルキルは、単独でまたは別の基の一部として、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、C1-6アルコキシも同様に解釈されるものとする。代表的な具体例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、neo-ペンチルおよびn-ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。具体的なアルキル基およびアルコキシ基は、C1-3アルキルおよびC1-3アルコキシである。置換されている場合、C1-6アルキル(例えばC1-3アルキル)は、3個以下の置換基(例えば1または2個の置換基、例えば1個の置換基)を有していてもよい。アルキル上の代表的な置換基としては、メチル、エチル、クロロおよび／またはフルオロが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
C1-6アルキレンの代表的な具体例としては、メチレン[-(CH2)-]、エチレン[-(CH2)2-]、プロピレン[-(CH2)3-]、ブチレン[-(CH2)4-]、ペンチレン[-(CH2)5-]、およびヘキシレン[-(CH2)6-]が挙げられる。置換されている場合、C1-6アルキレンは、1または2個、例えば1個の置換基を有していてもよい。C1-6アルキレン上の代表的な置換基としては、メチルおよび／またはエチル、例えばメチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
本明細書の定義では、「アリール」という用語には、単一芳香族環および縮合芳香族環が含まれる。アリール基の代表的な具体例としてはフェニルおよびナフチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。アリールは、そのすべての位置異性体を意味するものとする。具体的なアリール基はフェニルである。置換されている場合、アリールは、3個以下の置換基、例えば1または2個の置換基(例えば1個の置換基)を有していてもよい。アリール上の代表的な置換基としては、メチル、エチル、クロロ、フルオロ、トリフルオロおよび／またはシアノが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
本明細書の定義では、「C3-7シクロアルキル」という用語は、3〜7個の炭素原子を有する非芳香族炭化水素環を意味する。「C5-6シクロアルキル」も同様に解釈されるものとする。かかる環の代表的な具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００４３】
本明細書で用いられる「ハロゲン」という用語は、特段の記載のない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から、特に塩素またはフッ素から選択される基を意味する。
【００４４】
窒素原子を含有し、場合によりOおよびSから選択される1個または複数の(例えば1個の)さらなるヘテロ原子を含有していてもよい、代表的な5〜7員の飽和複素環としては、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、モルホリンおよびチオモルホリンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。具体的な環としては、ピロリジン、ピペリジンおよびモルホリンが挙げられる。
【００４５】
本発明は、遊離塩基としての、またその塩（例えば、製薬上許容可能な塩）としての式(I)で表される化合物を網羅していることを理解されたい。
【００４６】
本発明の化合物または式(I)で表される化合物に関するこれ以降の記載は、特段の記載のない限り、遊離塩基としての、または塩としての式(I)で表される化合物を意味することをさらに理解されたい。
【００４７】
式(I)で表される化合物は製薬上許容可能な塩の形態であってもよく、かつ／または製薬上許容可能な塩として投与することができる。適切な塩に関する概説については、Bergeら, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19を参照されたい。適切な製薬上許容可能な塩としては酸付加塩が挙げられる。本明細書では、「製薬上許容可能な塩」という用語は、式(I)で表される化合物の任意の製薬上許容可能な塩または溶媒和物であって、服用者に投与した際に、式(I)で表される化合物またはその活性代謝物もしくは残留物を（直接的または間接的に）提供することができるものを意味する。
【００４８】
一般的には、製薬上許容可能な塩は、所望の酸を適宜使用することにより容易に調製することができる。塩は溶液から沈殿させ濾過により回収してもよいし、溶媒を蒸発させて回収することもできる。
【００４９】
製薬上許容可能な酸付加塩は、場合によっては有機溶媒などの適切な溶媒中で、式(I)で表される化合物を適切な無機酸または有機酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸(例えば2-ナフタレンスルホン酸)またはヘキサン酸など）と反応させてその塩を得ることにより形成することができる。その塩は、通常、例えば結晶化および濾過により単離される。よって、式(I)で表される化合物の製薬上許容可能な酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩(例えば2-ナフタレンスルホン酸塩)、またはヘキサン酸塩を含み得るか、それらの塩であり得る。
【００５０】
他の製薬上許容可能でない塩(例えばシュウ酸塩、トリフルオロ酢酸塩)は、例えば、式(I)で表される化合物の単離において使用することができ、本発明の範囲内に含まれる。
【００５１】
本発明は、その範囲内に、式(I)で表される化合物の塩のすべての可能性のある化学量論的形態および非化学量論的形態を包含する。
【００５２】
多くの有機化合物が、溶媒（有機化合物はその中で反応するか、そこから沈殿化もしくは結晶化する）と共に錯体を形成し得ることは十分に理解されよう。これらの錯体は「溶媒和物」として知られている。例えば、水との錯体は「水和物」として知られている。水、キシレン、N-メチルピロリドン、メタノールおよびエタノールなどの高沸点を有する溶媒および／または水素結合を形成し得る溶媒を使用して、溶媒和物を形成させることができる。溶媒和物を同定する方法としてはNMRおよび微量分析法が挙げられるが、これらに限定されるものではない。よって式(I)で表される化合物の溶媒和物は本発明の範囲内である。
【００５３】
式(I)で表される化合物は、様々な物理的形態で存在し得る。こうした形態は本発明の範囲内である。よって、式(I)で表される化合物は結晶状態または非晶質状態であってもよい。さらに、結晶状態である場合、式(I)で表される化合物は1種または複数の多形形態で存在していてもよく、それは本発明の範囲に含まれる。式(I)で表される化合物の室温で最も熱力学的に安定した多形形態が特に重要である。
【００５４】
式(I)で表される化合物の多形形態は、これらに限定されるものではないが、Ｘ線粉末回折（XRPD）パターン、赤外（IR）スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱量測定（DSC）、熱重量分析（TGA）および固体核磁気共鳴（ssNMR）をはじめとする、多くの従来の分析手法を用いて特性決定および識別することができる。
【００５５】
式(I)で表される化合物は1個または複数の不斉炭素原子を有していてもよく、そのため、光学異性体、例えば、鏡像異性体またはジアステレオマーが形成され得ることは理解されよう。本発明は、それぞれの異性体を別の異性体が実質的に含まれないように(すなわち、純粋に)単離する場合であろうと、その混合物としての場合(例えば、ラセミ体およびラセミ混合物)であろうと、式(I)で表される化合物の光学異性体を包含する。別の異性体が実質的に含まれないように(すなわち、純粋に)単離されるそれぞれの異性体は、別の異性体を約10％未満、特に約1％未満、例えば約0.1％未満で存在させるように単離することができる。
【００５６】
さらに、RおよびSの鏡像異性体は、キラル固定相を含む分取HPLCなどの慣用の分取方法によって、またはキラル酸を用いた遊離塩基の塩の分別再結晶を使用する分取によって、またはキラル補助基を使用してジアステレオマーへ化学変換し、続いてそれら異性体のクロマトグラフィー分離を行い、次いでキラル補助基の除去し、純粋な鏡像異性体を再生することによって、あるいは不斉全合成によって、ラセミ体から単離できることは十分に理解されよう。
【００５７】
さらに、式(I)で表される化合物がシス型およびトランス型立体配置を含めた幾何異性体を形成し得ることは理解されよう。本発明は、別の異性体を実質的に含まないように(すなわち、純粋に)それぞれの異性体が単離されている場合であろうと、その混合物としての場合であろうと、このような幾何異性体を包含するものとする。すなわち、例えば、本発明には、例えば、他の異性体の存在が10％未満（例えば１％未満または0.1％未満）であるように他の異性体を実質的に含まないよう単離された（すなわち純粋な）個々の異性体が包含される。幾何異性体の分離は、慣用の方法、例えば分別結晶、クロマトグラフィーまたはHPLCによって行うことができる。R7が-CH2-C5-6シクロアルキル-を表す場合、本発明の特定の幾何異性体はトランス異性体である。
【００５８】
式(I)で表される特定の化合物は、様々な互変異性型の1つの形態で存在し得る。本発明には、式(I)で表される化合物の互変異性型が個々の互変異性型として、またはそれらの混合物として包含されることは理解されよう。
【００５９】
式(I)で表される化合物およびその塩の溶媒和物(例えば水和物)、異性体(幾何異性体および光学異性体)および多形形態が本発明の範囲内に含まれることは、先の記述から十分に理解されよう。
【００６０】
また、式(I)で表される化合物またはその塩の調製方法も提供する。
【００６１】
誤解のないように記すが、方法に関する項目の全体にわたって、特段の記載のない限り、(CH2)nは、式(I)で表される化合物のR2で定義したC1-6アルキレンに対応し、よって、場合により1個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい。
【００６２】
また、式(I)で表される化合物またはその塩の調製方法も提供する。
【００６３】
第1の方法Aによれば、R2が式(i)の基を表す式(I)の化合物は、式(II)の化合物：
【化７】
2011500634.tif 000009
【００６４】
を式(III)の化合物：
【化８】
2011500634.tif 000010
【００６５】
（式中、R1、a、b、R3およびR4は式(I)に関して上記で定義した通りであり、Aは塩素またはヒドロキシを表す）
と反応させることにより調製することができる。
【００６６】
Aが塩素を表す場合、この反応は、一般的には、ジクロロメタン(DCM)などの好適な溶媒中で、適切な塩基(例えばトリエチルアミン)を用いて実施することができる。
【００６７】
Aがヒドロキシを表す場合、この反応は、一般的には、N,N'-ジメチルホルムアミド(DMF)などの好適な溶媒中で、適切な塩基(例えばトリエチルアミンまたはN,N'-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA))を用い、また適切な活性化剤、例えばO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBop)または2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)などの存在下で実施することができる。この反応は、適宜、適切に昇温した(例えば、約140〜160℃で約10〜40分間)マイクロ波オーブンを使用して、場合により加熱することができる。
【００６８】
式(II)で表される化合物は、下記のスキーム1により調製することができる。
【００６９】
Xが塩素を表す式(III)の化合物は、例えばAldrichおよび／またはAlfa Aesarおよび／またはApolloから販売されており、例えば、アセチルクロリド、3,3,3-トリフルオロプロピオニルクロリド、ヘキサノイルクロリド、2-ブロモプロピオニルクロリド、メトキシアセチルクロリド、ベンゾイルクロリド、3-フルオロベンゾイルクロリド、m-トルオイルクロリド、4-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド、4-シアノベンゾイルクロリド、3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド、3-シアノ-4-フルオロベンゾイルクロリド、4-フェニルブチリルクロリドおよび2-(4-クロロフェニル)-3-メチルブチリルクロリドが挙げられる。
【００７０】
Xがヒドロキシを表す式(III)の化合物は、例えばAldrichおよび／またはTCI-Europeおよび／またはAcrosおよび／またはChembridgeおよび／またはMilestone Pharmtechから販売されており、例えば、ギ酸、3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパン酸、メトキシ酢酸、3-メトキシプロピオン酸、4-(2,4-ジメチルフェニル)-4-ヒドロキシブタン酸、4-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシブタン酸、3-(トリフルオロメチル)酪酸、4,4,4-トリフルオロ酪酸、7-フェニルヘプタン酸、および3-(4-シアノフェニル)プロパン酸が挙げられる。
【００７１】
また、Xがヒドロキシを表す式(III)の化合物は、当業者に周知の方法により調製することができ、例えば、対応するエステルの加水分解によって調製することもできる。この反応は、一般的には、メタノールまたはエタノールなどの好適な溶媒中、適切な塩基(例えば水酸化ナトリウム)を使用して行うことができる。市販の対応するエステルの具体例としては、エチル3-エトキシプロピオネート、エチル4-エトキシブチレート、およびメチル4-(メチルオキシ)ブタノエート（これらは、例えばAldrichから販売されている）が挙げられる。
【００７２】
スキーム1−式(II)の化合物の合成
【化９】
2011500634.tif 000011
【００７３】
式中、R1、a、bおよびR3は式(I)に関して上記で定義した通りであり、pは0または1を表し、Bocはtert-ブトキシカルボニルを表す。
【００７４】
試薬および条件：
i) 適切な酸、例えば濃硫酸、適切な溶媒、例えば水、3-ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム(市販品、例えばAldrich製)、適切な昇温、例えば約110〜140℃；
ii) suzuki反応を、適切な溶媒、例えばDMFおよび／またはテトラヒドロフラン(THF)、適切な塩基、例えば炭酸カリウム、適切な触媒、例えば[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム](II)クロリドを使用し、昇温、例えば約70〜80℃で実施；
iii) 適切な溶媒、例えばN-メチルピロリジノン(NMP)、適切な塩基、例えばナトリウムtert-ブトキシド、昇温、例えば約130〜150℃で実施；
iv) 脱保護を、適切な酸、例えばトリフルオル酢酸(TFA)または塩化水素(HCl)を使用し、好適な溶媒、例えばDCMまたは1,4-ジオキサン中で周囲温度で実施；
v) 還元的アミノ化を、適切な溶媒、例えばDCM、適切な還元剤、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、適切な触媒、例えば酢酸を使用して実施。
【００７５】
別法として、スキーム1のステップii)は、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナンおよび適切なオレフィンを使用して行ない、in situでホウ素化合物(化合物(XV)に相当)を調製することができる。この反応は、一般的には、THFなどの適切な溶媒中で、適切な触媒(例えば、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II))を用いて行なわれる。この反応は、S. PotuzakおよびD.S. Tan, Tetrahedron Lett., 45：1797-1801, (2004)に記載の方法に類似した方法で行なわれる。オレフィンは市販されており(例えばAldrich製)、例えばエテン、1-プロペン、1-ブテン、1-ペンテンおよび1-ヘキセンが挙げられる。
【００７６】
式(XII)の化合物、4-ブロモ-2-フルオロアニリンは市販されている(例えばAldrich製)。
【００７７】
式(XIII)の化合物、グリセロールは市販されている(例えばFlukaおよび／またはAldrich製)。
【００７８】
式(XV)の化合物は市販されており(例えばAldrich製)、例えばトリメチルボロン、トリエチルボランおよびトリブチルボランが挙げられる。
【００７９】
式(XVII)の化合物は市販されており(例えばAldrich製)、例えばN-tert-ブトキシカルボニル-(R)-(-)-3-ピロリジノール、N-tert-ブトキシカルボニル-(S)-(+)-3-ピロリジノールおよびtert-ブチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシレートが挙げられる。
【００８０】
また式(XVIII)の化合物は、下記のスキーム2により調製することができる。
【００８１】
また式(IV)の化合物は、下記のスキーム3により調製することができる。
【００８２】
式(XIX)の化合物は市販されており(例えばABCRおよび／またはBetapharma製)、例えば1-Boc-3-ピロリジンカルバルデヒド、4-ホルミル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、および4-(2-オキソ-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルなどが挙げられる。
【００８３】
スキーム2−式(XVIII)の化合物の合成
【化１０】
2011500634.tif 000012
【００８４】
式中、R1およびaは式(I)に関して上記で定義した通りであり、Bocはtert-ブトキシカルボニルを表す。
【００８５】
試薬および条件：
i) 適切な酸、例えば濃硫酸、適切な溶媒、例えば水、3-ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム(市販品、例えばAldrich製)、適切な昇温、例えば約110〜140℃；
ii) 好適な溶媒、例えばNMP、適切な塩基、例えばナトリウムtert-ブトキシド、適切な昇温、例えば約130〜150℃；
iii) 好適な溶媒、例えばTHF：NMP(10：1)、適切な降温、例えば約0〜5℃、好ましくは水非含有の不活性雰囲気中で、適切な触媒、例えば鉄(III)アセチルアセトナートを使用。
【００８６】
別法として、スキーム2のステップ(i)は、式(XIII)の化合物(グリセロール)の代わりに、アクロレイン(市販品、例えばAldrich製)を使用して実施することができる。この反応は、適切な酸(例えば塩酸)を用いて、好適な溶媒(例えば1-ブタノール)中で行うことができる。反応を促進するため、4-クロロアニリン(市販品、例えばAldrich製)を加えてもよく、また反応を、適宜、好適な時間(例えば約5分)、適切な昇温(例えば約110〜140℃)に加熱してもよい。
【００８７】
式(XXI)の化合物、4-クロロ-2-フルオロアニリンは、例えばAldrichから販売されている。
【００８８】
式(XIII)および(XVII)の化合物は市販されており、上記（スキーム１以降)を参照されたい。
【００８９】
式(XXIV)の化合物は、例えば、Aldrichおよび／またはTCI-Europeから市販されており、臭化メチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、臭化n-プロピルマグネシウム、臭化n-ブチルマグネシウム、臭化n-ペンチルマグネシウムおよび臭化n-ヘキシルマグネシウムが挙げられる。
【００９０】
スキーム3：式(IV)の化合物の合成
【化１１】
2011500634.tif 000013
【００９１】
式中、R1およびaは式(I)に関して上記で定義した通りであり、Bocはtert-ブトキシカルボニルを表す。
【００９２】
試薬および条件：
i) 好適な溶媒、例えばNMP、適切な塩基、例えばナトリウムtert-ブトキシド、適切な昇温、例えば約130〜150℃で実施；
ii) 適切なオレフィン使用し、好適な溶媒、例えばTHF中で9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナンの前反応を行い、in situでホウ素化合物(化合物(XIII)に相当)を調製。続いて適切な塩基(例えば１当量の水酸化ナトリウム水溶液)を添加して中和。続いて、式(XXIV)の化合物および適切な触媒（例えば、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)）を添加。この反応は、S. PotuzakおよびD.S. Tan, Tetrahedron Lett., 45：1797-1801, (2004)に記載の反応と同様である。オレフィンは、例えばAldrichから市販されており、エテン、1-プロペン、1-ブテン、1-ペンテンおよび1-ヘキセンが挙げられる。
【００９３】
式(XIV)の化合物は、上記のスキーム1により調製することができる。
【００９４】
式(XVII)の化合物は市販されており、上記（スキーム１以降）を参照されたい。
【００９５】
第2の方法Bによれば、R2が式(ii)の基を表す式(I)の化合物は、式(IV)の化合物：
【化１２】
2011500634.tif 000014
【００９６】
を式(V)の化合物：
【化１３】
2011500634.tif 000015
【００９７】
（式中、R1、a、c、d、R5およびR6は、式(I)に関して上記で定義した通りであり、OAはメシレートまたはトシレートなどの活性化ヒドロキシ基を表す）
と反応させることにより調製することができる。
【００９８】
この反応は、一般的には、好適な溶媒(例えばDMF)中で、適切な塩基(例えば重炭酸ナトリウム(炭酸水素ナトリウム))を用い、適切な活性化剤(例えばヨウ化ナトリウム)の存在下で行うことができる。この反応は、適宜、例えばマイクロ波オーブンを使用し、適切な昇温(例えば約140〜160℃)で約10〜40分間加熱される。
【００９９】
式(IV)の化合物は、上記のスキーム1およびスキーム3により調製することができる。
【０１００】
式(V)の化合物は、下記のスキーム4により調製することができる。
【０１０１】
スキーム4：式(V)の化合物の合成
【化１４】
2011500634.tif 000016
【０１０２】
式中、c、d、R5およびR6は式(I)に関して上記で定義した通りであり、OAはメシレートまたはトシレートなどの活性化ヒドロキシ基を表す。
【０１０３】
試薬および条件：
i) 好適な溶媒、例えばDCM、適切な塩基、例えばトリエチルアミン、活性化剤、例えば、メタンスルホニルクロリドまたはp-トルエンスルホニルクロリド(両方とも市販品、例えばAldrich製)。
【０１０４】
式(XXVI)の化合物は市販されており、かつ／または当業者に周知の方法により調製することができる。市販されている化合物の具体例としては、(R)-(-)-5-(ヒドロキシメチル)-2-ピロリジノンおよび(S)-(+)-5-(ヒドロキシメチル)-2-ピロリジノン（市販品、例えばAldrich製）が挙げられる。5-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピロリジノンは欧州特許EP 537606 B1に開示の方法により調製することができ、実施例2を参照されたい。4-(ヒドロキシメチル)-2-ピロリジノンは、ドイツ特許出願DE 2557335 A1に開示の方法により調製することができ、実施例1を参照されたい。(S)-4-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピロリジノンは、Hanessian, S.ら, J. Org. Chem., 58(19)：5032-5034, (1993)に開示の方法により調製することができ、チャート1を参照されたい。3-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピロリジノンは、Otto, A.ら, Tetrahedron Asymmetry, 10(17)：3381-3389, (1999)に開示の方法により調製することができ、化合物7aを参照されたい。6-(ヒドロキシメチル)-ピペリジン-2-オンは、Synthetic Comm., 26(4)：687-696, (1996)に開示の方法により調製することができる。6-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピペリジノンは、Mohammad, T.ら, J. Label. Compds. and Radiopharmaceuticals, 28(9)：1087-1092, (1990)に開示の方法により調製することができる。5-(ヒドロキシメチル)-2-ピペリジノンは、Lerchner, A.ら, Chemistry - A European Journal, 12(32)：8208-8219, (2006)に開示の方法により調製することができ、化合物30を参照されたい。3-(ヒドロキシメチル)-2-ピペリジノンは、Smith, R. D.ら, J. Med. Chem., 24：104, (1981)に開示の方法により調製することができ、化合物2aを参照されたい。7-ヒドロキシメチル-アゼパン-2-オンは、国際特許出願 WO 2006/103255 A1に開示の方法により調製することができ、化合物F1を参照されたい。ヘキサヒドロ-7-(2-ヒドロキシエチル)-2H-アゼピン-2-オンは、Can. J. Chem., 49(10)：1648-1658, (1971)に開示の方法により調製することができる。ヘキサヒドロ-3-(2-ヒドロキシエチル)-2H-アゼピン-2-オンは、Cummings, W. A. W.ら, J. Chem. Soc., 4591 - 4604, (1964)に開示の方法により調製することができ、化合物(VIII)を参照されたい。
【０１０５】
第3の方法Cによれば、R2が式(iii)の基を表す式(I)の化合物は、式(VI)の化合物：
【化１５】
2011500634.tif 000017
【０１０６】
を式(VII)の化合物：
【化１６】
2011500634.tif 000018
【０１０７】
（式中、R1、a、R7、R8およびR9は式(I)に関して上記で定義した通りである）
と反応させることにより調製することができる。
【０１０８】
この反応は、一般的には、好適な溶媒、例えばDMF中で、適切な塩基、例えばトリエチルアミンまたはDIPEAを用い、適切な活性化剤、例えばTBTU、PyBopまたはHATUの存在下で実施することができる。この反応は、通常、例えばマイクロ波オーブンを使用して、適宜、適切な昇温(例えば約140〜160℃で約10〜40分間)で加熱される。
【０１０９】
式(VI)の化合物は、下記のスキーム5、スキーム6またはスキーム7により調製することができる。
【０１１０】
式(VII)の化合物は、例えば、Aldrichおよび／またはABCRおよび／またはEnamineおよび／またはChembridgeおよび／またはGL Synthesisから販売されており、例えばアンモニア、メチルアミン、(R)-(-)-2-アミノブタン、ヘキシルアミン、ジメチルアミン、ジヘキシルアミン、2-フルオロエチルアミン、2,2-ジフルオロエチルアミン、2,2,2-トリフルオロエチルアミン、2-アミノエタノール、シクロプロピルアミン、シクロヘプチルアミン、N-メチルシクロヘキシルアミン、アニリン、2-アミノベンゾニトリル、2-フルオロアニリン、2-アミノベンゾトリフルオリド、3-アミノ-4-フルオロベンゾトリフルオリド、N-ヘキシルアニリン、ベンジルアミン、(5-フェニルブチル)メチルアミンヒドロクロライド、ピロリジン、チアゾリジン、モルホリン、3-エトキシプロピルアミン、1-アミノ-3-メトキシ-プロパン-2-オール、および6,7-ジヒドロキシ-4-オキサヘプチルアミンが挙げられる。
【０１１１】
スキーム5：R7が直鎖C1-6アルキレン（場合により1または2個のC1-3アルキルで置換されていてもよい）を表す場合の式(VI)の化合物の合成
【化１７】
2011500634.tif 000019
【０１１２】
式中、R1、aおよびR7は式(I)に関して上記で定義した通りであり、Xは脱離基(例えば塩素、臭素またはヨウ素)を表し、R15はC1-4アルキルを表す。
【０１１３】
試薬および条件：
i) 好適な溶媒、例えばDMFまたはTHF、適切な塩基、例えば炭酸カリウムまたはDIPEA、適切な昇温、例えば適切な時間（例えば一晩）で約50〜70℃；
ii) エステル加水分解を、好適な溶媒、例えばメタノール/水またはTHF/水中で、適切な塩基、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム水溶性を使用して実施。
【０１１４】
式(IV)の化合物は、上記のスキーム1およびスキーム3により調製することができる。
【０１１５】
式(XXVII)の化合物は、例えばAldrichおよび／またはTCI Europeから販売されており、例えばエチル2-ブロモアセテート、メチル3-ブロモプロパノエート、エチル2-ブロモプロピオネート、エチル2-ブロモブタノエート、エチル2-ブロモペンタノエート、エチル4-ブロモブタノエート、メチル(R)-(+)-3-ブロモイソブチレート、エチル5-ブロモペンタノエート、エチル6-ブロモヘキサノエート、およびエチル7-ブロモヘプタノエートが挙げられる。
【０１１６】
スキーム6：R7が直鎖エチレン（場合により1個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）を表す場合の式(VI)の化合物の合成
【化１８】
2011500634.tif 000020
【０１１７】
式中、R1およびaは式(I)に関し上記で定義した通りであり、R16は水素またはC1-3アルキルを表し、R17はC1-3アルキルを表す。
【０１１８】
試薬および条件：
i) 好適な溶媒、例えばTHF、適切な昇温、例えば、適切な時間（例えば約3〜4時間）で約50〜70℃)；
ii) エステル加水分解を、好適な溶媒、例えば、メタノール/水またはTHF/水中で、適切な塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム水溶液を使用して実施。
【０１１９】
式(IV)の化合物は、上記のスキーム1およびスキーム3により調製することができる。
【０１２０】
式(XXIX)の化合物は、例えば、Aldrichおよび／またはAlfa Aesarおよび／またはRarechemから販売されており、例えばアクリル酸メチル、アクリル酸エチル、クロトン酸エチル、trans-2-ペンテン酸エチル、4-メチル-trans-2-ペンテン酸エチル、およびtrans-2-ヘキセン酸エチルが挙げられる。
【０１２１】
スキーム7：R7が-CH2-C5-6シクロアルキルを表す場合の式(VI)の化合物の合成
【化１９】
2011500634.tif 000021
【０１２２】
式中、R1およびaは式(I)に関して上記で定義した通りであり、pは1または2を表す。
【０１２３】
試薬および条件：
i) 還元的アミノ化を、好適な溶媒(例えばDCM)、酸(例えば酢酸)、適切な還元剤(例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド)を使用して実施。
【０１２４】
式(IV)の化合物は、上記のスキーム1およびスキーム3により調製することができる。
【０１２５】
式(XXXI)の化合物は、例えばDavosから販売されており、例えば4-ホルミルシクロヘキサンカルボン酸が挙げられる。他の式(XXXI)の化合物は、当業者に周知の方法により調製することができる。例えば、3-ホルミル-シクロペンタンカルボン酸は、欧州特許EP 0021118 B1に開示の方法により調製することができ、実施例8を参照されたい。trans-2-ホルミル-シクロヘキサンカルボン酸は、Moser, W. H.およびHegedus, L. S., J. Am. Chem. Soc., 118(34)：7873-7880, (1996)に開示の方法により調製することができ、化合物13を参照されたい。
【０１２６】
第4の方法Dによれば、R2が式(iv)の基を表す式(I)の化合物は、式(VIII)の化合物：
【化２０】
2011500634.tif 000022
【０１２７】
を式(IX)の化合物：
【化２１】
2011500634.tif 000023
【０１２８】
（式中、R1、a、R10、R11およびR12は式(I)に関し上記で定義した通りであり、Aは塩素またはヒドロキシを表す）
と反応させることにより調製することができる。
【０１２９】
Aが塩素を表す場合、一般的に、この反応は好適な溶媒(例えばDCM)中で、適切な塩基(例えばトリエチルアミン)を添加して行うことができる。
【０１３０】
Aがヒドロキシを表す場合、一般的に、この反応は、好適な溶媒(例えばDMF)中で、適切な塩基(例えばトリエチルアミンまたはDIPEA)を用い、適切な活性化剤(例えばTBTU、PyBopまたはHATU)の存在下で行なうことができる。この反応は、場合により、適宜、例えばマイクロ波オーブンを使用して、適切な昇温(例えば約140〜160℃で約10〜40分間)で行われる。
【０１３１】
式(VIII)の化合物は、下記のスキーム8およびスキーム9により調製することができる。
【０１３２】
式(IX)の化合物は式(III)の化合物に相当し、市販されている(方法Aを参照されたい)。
【０１３３】
スキーム8：R10が直鎖C1-6アルキレン（場合により1または2個のC1-3アルキルで置換されていてもよい）を表す式(VIII)の化合物の合成
【化２２】
2011500634.tif 000024
【０１３４】
式中、R1、a、R10およびR11は式(I)に関し上記で定義した通りであり、Xは適切な脱離基(例えば塩素、臭素またはヨウ素)を表す。
【０１３５】
試薬および条件：
i) 昇温(例えば約70〜90℃)で、好適な溶媒(例えば2-ブタノン)、適切な塩基(例えば炭酸カリウム)；
ii) 昇温(約70〜90℃)で、好適な溶媒(例えばエタノール、ヒドラジンまたはヒドラジン一水和物)；
iii) １当量のR11-X(XXXIVa)、適切な溶媒(例えばDMF)中で、適切な塩基(例えばトリエチルアミンまたは水素化ナトリウム)、場合により、活性化剤(例えばヨウ化ナトリウム)を使用；あるいは、還元的アミノ化を、R11=O (XXXIVb)を使用し、好適な溶媒(例えばDMF)中、適切な還元剤(例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド)で実施。
【０１３６】
式(IV)の化合物は、上記のスキーム1およびスキーム3により調製することができる。
【０１３７】
式(XXXII)の化合物は、例えばAcrosおよび／またはAldrichから販売されており、例えば2-(2-ブロモエチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン、N-(ブロモメチル)フタルイミド、N-(3-ブロモプロピル)フタルイミド、N-(4-ブロモブチル)フタルイミド、N-(5-ブロモペンチル)フタルイミドおよびN-(6-ブロモヘキシル)フタルイミドが挙げられる。
【０１３８】
式(XXXIVa)の化合物は、例えばAldrichから販売されており、例えばヨウ化メチル、ヨードエタン、1-ヨードプロパン、1-ヨードブタン、1-ヨードペンタンおよび1-ヨードヘキサンが挙げられる。
【０１３９】
式(XXXIVb)の化合物は、例えばAldrichから販売されており、例えばホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、メチルエチルケトン、ブチルアルデヒド、バレルアルデヒド、3-ペンタノン、ヘキサナール、3-ヘキサノンおよび3-メチル-3-ペンタノンが挙げられる。
【０１４０】
スキーム9：R10が直鎖C1-6アルキレン（場合により1または2個のC1-3アルキルで置換されていてもよい）を表す式(VIII)の化合物の合成
【化２３】
2011500634.tif 000025
【０１４１】
式中、R1、a、R10およびR11は式(I)に関して上記で定義した通りであり、Xは適切な脱離基(例えば塩素、臭素またはヨウ素)を表し、nは1〜6を表し、(CH2)nは場合によりC1-3アルキルで置換されていてもよい。
【０１４２】
試薬および条件：
i) 昇温(約70〜90℃)で、好適な溶媒(例えば2-ブタノン)、適切な塩基(例えば炭酸カリウム)；
ii) 脱保護を、好適な溶媒(例えばジオキサンまたはDCM)中、適切な酸(例えば塩化水素またはTFA)を使用して実施；
iii) １当量のR11-X(XXXIVa)、適切な溶媒(例えばDMF)中、適切な塩基(例えばトリエチルアミンまたは水素化ナトリウム)、場合により活性化剤(例えばヨウ化ナトリウム)を使用；あるいは、還元的アミノ化を、R11=O (XXXIVb)を使用し、好適な溶媒(例えばDMF)中、適切な還元剤(例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド)で実施。
【０１４３】
式(IV)の化合物は、上記のスキーム1およびスキーム3により調製することができる。
【０１４４】
式(XXXV)の化合物は、例えばAldrichおよび／またはToronto Chemicalsから販売されており、例えば2-(Boc-アミノ)エチルブロミド、3-(Boc-アミノ)プロピルブロミド、4-(Boc-アミノ)ブチルブロミド、5-(Boc-アミノ)ペンチルブロミド、および6-(Boc-アミノ)ヘキシルブロミドが挙げられる。
【０１４５】
式(XXXIVa)および(XXXIVb)の化合物は販売されており、上記(スキーム8以降)を参照されたい。
【０１４６】
第5の方法Eによれば、R2が式(v)の基を表す式(I)の化合物は、式(X)の化合物：
【化２４】
2011500634.tif 000026
【０１４７】
を式(XI)の化合物：
【化２５】
2011500634.tif 000027
【０１４８】
（式中、R1、a、R13およびR14は式(I)に関して上記で定義した通りである）
と反応させることにより調製することができる。
【０１４９】
この反応は、一般的には、好適な溶媒(例えばDMF)中で、適切な塩基(例えばトリエチルアミン)を用い、適切な活性化剤(例えばTBTU)の存在下で行なうことができる。この反応は、通常、適宜、例えばマイクロ波オーブンを使用して、適切な昇温(例えば約80〜100℃で約5〜40分間)にて加熱される。
【０１５０】
式(X)の化合物は、R7がR13である、上記のスキーム5、6および7により調製することができる。
【０１５１】
式(XI)の化合物は、例えばApolloおよび／またはAldrichから販売されており、例えばブチルアミドオキシム、ベンズアミドオキシム、4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドオキシム、4-メチルベンズアミドオキシムおよび4-ブロモ-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミドが挙げられる。別法として、式(XXXIII)の化合物は、以下のスキーム10により調製することができる。
【０１５２】
スキーム10：式(XI)の化合物の合成
【化２６】
2011500634.tif 000028
【０１５３】
式中、R14は式(I)に関して上記で定義した通りである。
【０１５４】
試薬および条件：
i) 好適な溶媒(例えばエタノール、トルエンまたはTHF)、場合により、適切な塩基(例えば水性炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミン)を添加。
【０１５５】
式(XXXVII)の化合物は、Aldrichおよび／またはAlfa Aesarから販売されており、例えばアセトニトリル、ヘキサンニトリル、3-ヒドロキシプロピオニトリル、トリフルオロアセトニトリル、3-メトキシプロピオニトリル、3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)プロピオニトリル、ベンゾニトリル、2-クロロベンゾニトリル、2-クロロ-6-メチルベンゾニトリル、4-ペンチルベンゾニトリル、4-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、イソフタロニトリル、4-フェニルブチロニトリル、および3-(3-クロロ-フェニル)-プロピオニトリルが挙げられる。
【０１５６】
式(XXXVIII)の化合物、ヒドロキシルアミン、または塩酸ヒドロキシルアミンは、例えばAldrichから販売されている。
【０１５７】
第6の方法Fによれば、式(I)の化合物は、他の式(I)の化合物から相互変換により調製することができる。
【０１５８】
相互変換は、これらに限定されるものではないが、当業者に周知の標準条件下のアルキル化および脱保護が挙げられる。
【０１５９】
よって、典型的には、アルキル化反応は式(I)の化合物とC1-6アルキルの間で行ない、活性化して脱離基(例えばハロゲン)または活性化ヒドロキシ基(例えばメシレートまたはトシレート)により置換することができる。この反応は、通常、適切な塩基(例えばトリエチルアミン、N,N'-ジイソプロピルエチルアミンまたは水素化ナトリウム）の存在下で、適切な溶媒(例えば2-ブタノンまたはDMF)中、適切な昇温(例えば約80℃）または室温にて行う。
【０１６０】
第6番の方法Fによれば、式(I)の化合物の塩は、対イオンの交換、または遊離塩基からの前記塩の析出によって調製することができる。
【０１６１】
記載の合成経路で用いることができる保護基の具体例およびそれらの除去手段は、T. W. Greeneら, 'Protective Groups in Organic Synthesis' (第3版, J. Wiley and Sons, 1999)で確認することができる。適切なアミン保護基としては、スルホニル(例えばトシル)、アシル(例えばアセチル、2',2',2'-トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはtert-ブトキシカルボニル)およびアリールアルキル(例えばベンジル)が挙げられ、これらは、加水分解(例えば、ジオキサン中の塩化水素またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの酸の利用)により、あるいは還元除去(例えばベンジル基の水素化分解、または酢酸中での亜鉛の使用による2',2',2'-トリクロロエトキシカルボニル基の還元除去)により適宜除去することができる。他の適切なアミン保護基としては、トリフルオロアセチル(-COCF3)（これは塩基が触媒する加水分解により除去することができる）、または、固相樹脂結合ベンジル基、例えばMerrifield樹脂に結合した2,6-ジメトキシベンジル基(エルマンリンカー)（これは、例えばトリフルオロ酢酸を用いた酸切断により除去することができる）が挙げられる。
【０１６２】
本明細書に記載の新規中間体は、本発明の別の実施形態を形成することを理解されたい。
【０１６３】
式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩は、各種炎症性疾患および／またはアレルギー性疾患の治療に有用であり得る。
【０１６４】
式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩が有用な抗炎症剤作用および／または抗アレルギー作用を有し得る疾患の例としては、呼吸器の炎症性疾患および／またはアレルギー性疾患、例えばアレルギー性鼻炎(季節性および通年性)、または他の疾患、例えば気管支炎(慢性気管支炎を含む)、喘息(アレルゲン誘発性喘息性反応を含む)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および副鼻腔炎などが挙げられる。
【０１６５】
さらに、式(I)の化合物は、腎炎、皮膚疾患、例えば乾癬、湿疹、アレルギー性皮膚炎および過敏性反応などの治療に用いることができる。また、式(I)の化合物は昆虫刺傷および虫刺されの治療に有用であり得る。
【０１６６】
さらに式(I)の化合物は、鼻ポリープ症、結膜炎(例えばアレルギー性結膜炎)または掻痒症の治療にも用いることができる。
【０１６７】
特に重要な疾患はアレルギー性鼻炎である。
【０１６８】
ヒスタミンが病態生理学的役割を有し得る他の疾患としては、非アレルギー性鼻炎、さらに胃腸管の疾患、例えば炎症性腸疾患(クローン病または潰瘍性大腸炎など)をはじめとする腸管炎症性疾患、ならびに放射線被曝またはアレルゲン曝露に続発する腸管炎症性疾患が挙げられる。
【０１６９】
本明細書における治療または療法に関する記載は、規定の症状の予防処置ならびに治療に及ぶことは、当業者であれば理解されよう。
【０１７０】
上述のように、式(I)で表される化合物は治療薬として有用となり得る。よって、治療で使用するための式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩を提供する。
【０１７１】
別の実施形態では、炎症性疾患および／またはアレルギー性疾患(例えば、上記のいずれかの疾患、特にアレルギー性鼻炎)の治療で使用するための式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩を提供する。
【０１７２】
別の実施形態では、炎症性疾患および／またはアレルギー性疾患(例えば、上記のいずれかの疾患、特にアレルギー性鼻炎)の治療用製剤の製造における式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩の使用を提供する。
【０１７３】
別の実施形態では、炎症性疾患および／またはアレルギー性疾患(例えば、上記のいずれかの疾患、特にアレルギー性鼻炎)の治療(または予防)方法であって、それを必要とする患者に、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０１７４】
治療で使用する場合、一般的には、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩は適切な医薬組成物に製剤化することができる。こうした医薬組成物は標準法を用いて調製することができる。
【０１７５】
よって、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩と、1種または複数の(例えば10種以下の)製薬上許容可能な担体および／または賦形剤とを含む組成物を提供する。
【０１７６】
適切に周囲温度および大気圧で混合することによって調製することができる、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩を含む組成物は、局所投与(経皮投与、吸入投与、経鼻投与もしくは眼部投与を含む)、経腸投与(経口投与もしくは直腸投与を含む)、または非経口投与(例えば注射または静注)に適し得る。重要であるのは、局所投与、特に経鼻投与に適した、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩を含む組成物である。
【０１７７】
一般に、組成物は、投与経路による必要に応じて、溶液または懸濁液(水性または非水性)、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、フォーム剤、再構成可能な散剤または坐剤の剤形であってもよい。
【０１７８】
一般に、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩を含む組成物は、投与経路に応じて、(組成物の総重量に対して)約0.001％〜99％(w/w)、例えば約0.1〜60％(w/w)の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩を含有することができる。前述の疾患の治療で用いられる化合物の用量は、通常の方法で、その疾患の重症度、罹患者の体重および他の同様の要因により変動する。しかし、一般的な規準として、適切な単位投与用量は約0.05〜1000mg(例えば約0.05〜200mg)であってもよく、こうした単位投与用量は1日に2回以上(例えば、1日当たり2回または3回)、または要望通りに投与することができる。こうした治療は、数週間または数カ月延長される場合がある。
【０１７９】
局所用組成物における式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩の割合は、調製される組成物の正確なタイプおよび特定の投与経路によって決まるが、一般には、本組成物の総重量に対して約0.001〜10％(w/w)の範囲内にある。しかし、一般に、ほとんどのタイプの製剤においては、その使用割合は、本組成物の総重量に対して約0.005〜1％(w/w)、例えば約0.01〜1％(w/w)、例えば約0.01〜0.5％(w/w)の範囲内にある。しかし、吸入用散剤では、使用割合は、一般に本組成物の総重量に対して約0.1〜5％(w/w)の範囲内にある。
【０１８０】
一般に、鼻腔内投与または吸入投与に好適な組成物は、有利には、場合により1種または複数の製薬上許容可能な担体および／または賦形剤、例えば水性または非水性ビヒクル、増粘剤、等張性調節剤、酸化防止剤、保存剤および／または共溶媒などと共に、エアロゾル剤、溶液剤、懸濁液剤、滴剤、ゲル剤または乾燥散剤として製剤化することができる。
【０１８１】
鼻腔内投与または吸入投与に好適な組成物については、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩は、典型的には粒径を小さくした形態であってもよく、これは慣用の技術、例えば微粒子化、粉砕および／または微小溶液化によって調製することができる。一般に、粒径を小さくした(例えば微粉末化した)式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩は、(例えばレーザー回析を使用して測定した場合に)約0.5〜10ミクロン、例えば約1〜10ミクロン、例えば約2〜10ミクロンのD50値によって定義することができる。
【０１８２】
一実施形態では、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩を含む組成物は、経鼻投与に適している。式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩を含む鼻腔用組成物は、1種または複数の本化合物を鼻腔(標的組織)の全域に投与することを可能にし、さらには、長時間、1種または複数の本化合物が標的組織と接触して留まることを可能にするものである。鼻腔内投与用組成物に適した投与方法は、患者が、鼻腔をきれいにした後に鼻を介してゆっくりと吸入することである。吸入時には、一方の鼻孔に組成物を投与し、もう一方の鼻孔を手で圧迫する。この方法は、その後もう一方の鼻孔についても繰り返して行う。典型的には、上記手順によって鼻孔当たり１回または２回の噴霧を、１日２または３回、理想的には１日１回投与する。特に重要なのは、１日単回の投与に適した鼻内投与用組成物である。
【０１８３】
式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩を含有する鼻腔用組成物は、水系懸濁液剤および／または水溶液の剤形をしていてもよい。部分懸濁液および／または部分溶液は本発明の範囲内に包含される。溶液中に存在する一化合物と懸濁液中に存在する別の化合物を含む組成物も、本発明の範囲内に包含される。
【０１８４】
鼻腔用組成物は、所望であれば、場合により1種または複数の懸濁化剤／増粘剤、1種または複数の保存剤、1種または複数の湿潤剤および／または1種または複数の等張性調節剤を含んでいてもよい。鼻腔内投与に好適な組成物は、場合により、他の賦形剤、例えば酸化防止剤（例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム）、風味マスキング剤（メントールなど）、および甘味剤（例えば、デキストロース、グリセロール、サッカリンおよび／またはソルビトール）をさらに含んでいてもよい。
【０１８５】
一部の賦形剤は、組成物中で用いられる賦形剤の特性および数、ならびに1種または複数の治療用化合物の特定の特性、またそこに含まれる他の担体および／または賦形剤に応じて、複数の機能を果たし得ることは当業者には容易に理解されよう。
【０１８６】
懸濁化剤／増粘剤は、もし含まれる場合には、典型的には鼻腔用組成物の総重量に対して約0.1〜5％(w/w)、例えば約1.5％〜2.4％(w/w)の量で組成物中に存在する。懸濁化剤／増粘剤の具体例としては、Avicel(登録商標)(微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ビーガム、トラガカントゴム、ベントナイト、メチルセルロースキサンタンガム、カルボポールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。懸濁化剤／増粘剤はまた、適当な場合には、吸入投与、眼内投与および経口投与に適した組成物に含むことができる。
【０１８７】
安定化させるためには、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩を含む鼻腔内用組成物は、保存剤を含ませることで微生物または菌類の汚染および増殖から保護することができる。製薬上許容可能な抗微生物剤または保存剤の例としては、四級アンモニウム化合物(例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化ミリスチルピコリニウム、塩化ラウラルコニウムおよび塩化セチルピリジニウム)、水銀剤（例えば硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀およびチメロサール）、アルコール剤（例えばクロロブタノール、フェニルエチルアルコールおよびベンジルアルコール）、抗菌性エステル（例えばパラ−ヒドロキシ安息香酸のエステル）、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）二ナトリウムなどのキレート剤、ならびにクロロヘキシジン、クロロクレゾール、ソルビン酸およびその塩（例えばソルビン酸カリウム）、およびポリミキシンなどの他の抗微生物剤が挙げられる。製薬上許容可能な抗菌剤または保存剤の例としては、これらに限定されるものではないが、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、プロピオン酸ナトリウム、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンおよびブチルパラベンが挙げられる。保存剤は、もし含まれる場合には、組成物の総重量に対して約0.001〜1％(w/w)、例えば約0.015％の量で存在する。また保存剤は、適切な場合には、他の投与経路に好適な組成物中に含むこともできる。
【０１８８】
懸濁した医薬を含有する組成物は、組成物の水相中での組成物の分散を促進するために、医薬の粒子を湿らせるように機能する製薬上許容可能な湿潤剤を含むことができる。典型的には、使用される湿潤剤の量は、混合中に分散物の泡立ちを発生させないであろう。湿潤剤の例には、これらに限定されるものではないが、脂肪アルコール、エステルおよびエーテル(例えばポリオキシエチレン(20)モノオレイン酸ソルビタン(ポリソルベート80)など)が挙げられる。湿潤剤は、鼻腔内組成物中に組成物の総重量に対して約0.001〜0.05％(w/w)、例えば約0.025％(w/w)の量で存在することができる。湿潤剤は、適切な場合には、他の投与経路、例えば吸入投与および/または眼内投与に適した組成物中に含むことができる。
【０１８９】
等張性調節剤は、体液、例えば鼻腔液との等張性を得るために含まれ、刺激性のレベルの低下がもたらされる。等張性調節剤の例には、これらに限定されるものではないが、塩化ナトリウム、デキストロース、キシリトールおよび塩化カルシウムが挙げられる。等張性調節剤は、組成物の総重量に対して約0.1〜10％(w/w)、例えば約4.5〜5.5％(w/w)、例えば約5.0％(w/w)の量で鼻腔内組成物中に含めることができる。また等張性調節剤は、適切な場合には、他の投与経路に適した組成物、例えば吸入投与、眼内投与、経口液体投与および非経口投与に適した組成物中に含めることができる。
【０１９０】
1種または複数の活性化合物および／または他の賦形剤の溶解度を促進するために、1種または複数の共溶媒を含めることができる。製薬上許容可能な共溶媒の具体例としては、これらに限定されるものではないが、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、エチレングリコール、グリセロール、エタノール、ポリエチレングリコール(例えばPEG300またはPEG400)およびメタノールが挙げられる。1種または複数の共溶媒は、存在する場合には、組成物の総重量に対して約0.05〜20％(w/w)、例えば約1.5〜17.5％(w/w)、または約1.5〜7.5％(w/w)、または約0.05％〜0.5％(w/w)の量で含めることができる。また共溶媒は、適切な場合には、他の投与経路に好適な組成物に含めることもできる。
【０１９１】
さらに、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩を含む鼻腔内組成物は、クエン酸ナトリウム、クエン酸、トロメタロール(torometarol)、リン酸塩(リン酸二ナトリウム(例えば、十二水和物、七水和物、二水和物および無水物形態)またはリン酸ナトリウムなど)、ならびにこれらの混合物などの適切な緩衝剤を加えることによって緩衝化してもよい。また緩衝剤は、適切な場合には、他の投与経路に適した組成物に含めることができる。
【０１９２】
鼻（例えば鼻炎治療のための）または肺へ局所投与するための組成物には、加圧式ポンプによって鼻腔に投与される加圧式エアロゾル組成物および水性組成物が挙げられる。特に重要であるのは、非加圧式で、鼻腔への局所投与に適合された組成物である。適切な組成物は、この目的のために希釈剤または担体として水を含有する。肺または鼻へ投与するための水性組成物は、緩衝剤、等張性調節剤などの従来の添加材と共に提供してもよい。また水性組成物は、噴霧により鼻に投与することができる。
【０１９３】
流体ディスペンサーは、典型的には、流体組成物を鼻腔に投与するために使用することができる。流体組成物は水性または非水性であってもよいが、典型的には水性である。このような流体ディスペンサーは、流体ディスペンサーのポンプ機構に使用者が力を加えることで定量の流体組成物が分注される分注ノズルまたは分注オリフィスを有し得る。このような流体ディスペンサーは、一般に、流体組成物の複数定量のタンクを備えており、用量は連続したポンプ操作によって分注することができる。分注ノズルまたはオリフィスは、鼻腔へ流体組成物をスプレー分注するために、使用者の鼻孔に挿入するような形状にすることができる。前述のタイプの流体ディスペンサーは、WO05/044354（その全内容を参照により本明細書に組み入れるものとする）に記載され例示されている。ディスペンサーはハウジングを有しており、これには、液体組成物を入れておくための容器上に取り付けられた圧縮ポンプを有する液体吐出装置が収納されている。ハウジングは少なくとも１個の指操作可能なサイドレバーを有しており、これは、ハウジングに対して内側に動かすことができるようになっていて、ハウジング内で容器を上方にカム移動させて、ポンプを圧縮させ、組成物の定量をポンプステムからハウジングの経鼻ノズルを通してポンプ基部から排出させる。一実施形態では、流体ディスペンサーは、WO05/044354の図30〜40に例示されている一般的タイプのものである。
【０１９４】
また、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩を含有する水性組成物は、WO2007/138084に開示のポンプ（例えば、その図22〜46に関して開示されているもの）あるいはGB0723418.0に開示されているもの（例えば、その図7〜32に関して開示されているもの）により投与することができる。なお、これらの両先行特許出願は、参照によりその全内容を本明細書に組み入れるものとする。ポンプは、前記GB0723418.0の図1〜6に開示されているアクチュエータにより作動させることができる。
【０１９５】
一実施形態では、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩を含む鼻腔内組成物を提供する。別の実施形態では、かかる鼻腔内組成物は塩化ベンザルコニウムを含まないものである。
【０１９６】
吸入投与は、例えばエアロゾルまたは乾燥散剤組成物による、肺への局所投与を包含する。
【０１９７】
吸入投与に適したエアロゾル組成物は、製薬上許容可能な水性または非水性溶媒中に本化合物の溶液または微細懸濁液を含むことができる。吸入に適したエアロゾル組成物は、懸濁液または溶液であってもよく、一般に式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩と、フッ化炭素または水素含有クロロフルオロカーボンまたはその混合物(ヒドロフルオロアルカン類、例えば1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパンまたはこれらの混合物)などの適切な噴射剤とを含有する。エアロゾル組成物は、界面活性剤または共溶媒などの当技術分野で周知のさらなる賦形剤を場合により含有することができる。界面活性剤の例としては、これらに限定されるものではないが、例えばWO94/21229およびWO98/34596に記載されているようなオレイン酸、レシチン、オリゴ乳酸または誘導体が挙げられる。共溶媒の例としては、これに限定されるものではないが、エタノールが含まれる。エアロゾル組成物は、噴霧装置もしくは吸入器と共に使用するためのカートリッジまたは詰め替え容器の形態をとる場合があるシール容器中の滅菌形態の単回用量または多回用量で存在し得る。あるいは、シール容器は、容器の内容物を使い尽くすと処分するものとする、計量弁が内蔵された単回用量の鼻吸入器またはエアロゾルディスペンサー(定量吸入器)などの単一の分注装置であってもよい。
【０１９８】
乾燥散剤の吸入可能な組成物は、吸入器(inhaler)または注入器(insufflator)中で使用するための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、または例えば積層アルミホイルのブリスターの形態をとることができる。かかる組成物は、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩と、適切な粉末基剤（例えばラクトースまたはデンプンなど）との混合粉体を含んで製剤化することができる。
【０１９９】
場合により、吸入可能な乾燥散剤の組成物に対し、吸入投与に適した組成物を、適切な吸入装置内のストリップまたはリボン内に長手方向にマウントした(例えば、乾燥散剤組成物を含んだ)複数の密封した一回量容器に組み込むことができる。この容器は、必要に応じて破くことができか、または剥がして開けることができ、用量の例えば乾燥散剤組成物は、GlaxoSmithKlineによって市販されているDISKUS(商標)装置などの装置を介した吸入により投与することができる。DISKUS(商標)吸入装置は、例えばGB2242134Aに記載されており、このような装置中に、散剤形態の組成物のための少なくとも一つの容器(１つまたは複数の容器は、例えば、ストリップまたはリボン内に長手方向にマウントした複数の密封した一回量容器の場合がある)が、互いに剥離できるように固着された二つの部材の間に画定されている。この装置は、前記１つまたは複数の容器のための開口部(opening station)を画定する手段と、容器を開けるために開口部において部材を剥がすための手段と、使用者が開いた容器から散剤形態の組成物を吸入することができる開口した容器と通じている放出口とを含む。
【０２００】
エアロゾル組成物は、典型的には、エアロゾルのそれぞれの定量または「一吹き(puff)」が、約20μg〜2000μg、特に約20μg〜500μgの式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩を含有するように調製される。投与は、1日1回または1日数回、例えば2回、3回、4回もしくは8回であってもよく、例えば、毎回1、2または3用量服用する。エアロゾルの全体的な1日用量は、約100μg〜10mg、例えば約200μg〜2000μgの範囲である。吸入器または注入器中のカプセルおよびカートリッジによって投与される全体的な1日用量および定量は、一般に、エアロゾル組成物を用いた場合の2倍量になる。
【０２０１】
別の実施形態では、経皮投与に適した式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩を含む組成物を提供する。1日1回または複数回の投与により、罹患部位（例えば、皮膚）に投与される経皮投与用組成物は、例えば、軟膏、クリーム剤、乳剤、ローション剤、フォーム剤、スプレー剤、水性ゲル剤、またはマイクロエマルジョンの剤形であってもよい。このような組成物は、場合により、1種もしくは複数の可溶化剤、皮膚浸透増強剤、界面活性剤、香料、保存剤または乳化剤を含有していてもよい。
【０２０２】
軟膏、クリーム剤およびゲル剤は、例えば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤および／または溶媒を添加して、水性もしくは油性基剤で製剤化することができる。したがって、かかる基剤は、例えば、水および／または油(流動パラフィンなど)または植物油(ラッカセイ油もしくはヒマシ油など)、または溶媒(ポリエチレングリコールなど)を含むことができる。基剤の性質に応じて使用することのできる増粘剤およびゲル化剤としては、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜蝋、カルボキシポリメチレンおよびセルロース誘導体、および／またはモノステアリン酸グリセリルおよび／または非イオン性乳化剤が挙げられる。ローション剤は、水性または油性基剤で製剤化することができ、また一般に、1種もしくは複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤または増粘剤を含有する。
【０２０３】
他の実施形態では、眼内投与に適した式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩を含む組成物を提供する。このような組成物は、場合により、1種もしくは複数の懸濁化剤、1種もしくは複数の保存剤、1種もしくは複数の湿潤剤／滑沢剤および／または1種もしくは複数の等張性調節剤を含有していてもよい。眼科用の湿潤剤／滑沢剤の例としては、セルロース誘導体、デキストラン70、ゼラチン、液体ポリオール、ポリビニルアルコールおよびポビドン(例えばセルロース誘導体およびポリオールなど)が挙げられる。
【０２０４】
他の実施形態では、経口投与に適した式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩を含む組成物を提供する。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位用量形態であってもよく、結合剤、充填剤、打錠滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤などの従来の賦形剤を含有することができる。錠剤は、通常の薬務において周知の方法によりコーティングすることができる。
【０２０５】
経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形であってもよいか、使用前に水もしくは他の適切なビヒクルで再構成するための乾燥製品の剤形であってもよい。このような液体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル(食用油を含み得る)、保存剤、また所望により、従来の香味剤または着色剤などの従来の賦形剤を含有することができる。
【０２０６】
他の実施形態では、非経口投与に適した式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩を含む組成物を提供する。非経口投与に適した流体の単位剤形は、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩と、水または油をベースとすることができる滅菌ビヒクルとを用いて調製することができる。化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁させるか、溶解させることができる。溶液剤の調製においては、化合物を注射用に溶解し、濾過滅菌した後、適切なバイアルまたはアンプル中に充填し密封することができる。場合により、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤などの補助剤を、ビヒクルに溶解させることができる。安定性を高めるために、組成物をバイアルに充填した後に凍結し、真空下で水を除去することができる。凍結乾燥した非経口組成物は、投与の直前に、適切な溶媒で再構成することができる。非経口懸濁剤は、化合物をビヒクルに溶解する代わりに懸濁させること、また滅菌が濾過によって行われないこと以外は、実質的に同様に調製することができる。化合物は、滅菌ビヒクル中での懸濁の前に、エチレンオキシドに曝すことによって滅菌することができる。界面活性剤または湿潤剤を組成物中に含めて、化合物の均一な分布を促進することができる。
【０２０７】
本発明による化合物および医薬組成物はまた、1種もしくは複数（例えば1種または2種）の他の治療剤、例えば他の抗ヒスタミン剤、例えばH4もしくはH3受容体アンタゴニスト、抗コリン剤、抗炎症剤、例えば副腎皮質ステロイド(例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド、およびWO02/12265に開示されているステロイドなど)；または非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)(例えば、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム)、PDE-4阻害剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、ケモカインアンタゴニスト(例えば、CCR3、CCR1、CCR2、CCR4、CCR8、CXCR1、CXCR2)、IKKアンタゴニスト、iNOS阻害剤、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤、β-2インテグリンアンタゴニストおよびアデノシン2aアゴニスト；またはβアドレナリン作動薬(例えば、サルメテロール、サルブタモール、ホルモテロール、フェノテロール、テルブタリン、ならびにWO02/66422、WO02/270490、WO02/076933、WO03/024439およびWO03/072539に記載されているβアゴニストならびにその塩)；または抗感染症薬、例えば抗生物質製剤および抗ウイルス剤と組み合わせて使用することができるか、あるいはそれらを含むことができる。
【０２０８】
適切な場合には、他の1種または複数の治療剤を、塩(例えば、アルカリ金属塩もしくはアミン塩として、または酸付加塩として)、またはプロドラッグの形態で、あるいはエステル(例えば、低級アルキルエステル)として、あるいは溶媒和物(例えば、水和物)として使用して、治療剤の活性および／または安定性および／または物理的特性(例えば、溶解度)を最適化することができることは、当業者には明らかであろう。さらに、適切な場合には、治療剤を光学的に純粋な形態で使用することができることも明らかであろう。
【０２０９】
他の実施形態では、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩と、1種または複数(1種もしくは2種、例えば1種)の他の治療活性剤とを含み、場合により1種または複数の製薬上許容可能な担体および／または賦形剤を含む組合せを提供する。
【０２１０】
他の実施形態では、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩と、H3および／またはH4アンタゴニストとを含む組合せを提供する。
【０２１１】
単独で、またはH1受容体アンタゴニストと組み合わせて使用することができる他のヒスタミン受容体アンタゴニストとしては、H4受容体のアンタゴニスト(および／またはインバースアゴニスト)、例えば、Jablonowskiら、J. Med. Chem. 46：3957〜3960(2003)に開示されている化合物、およびH3受容体のアンタゴニスト(および／またはインバースアゴニスト)、例えばWO2004/035556に記載されている化合物、WO2006/125665に記載されている化合物、およびWO2006/090142に記載されている化合物が挙げられる。
【０２１２】
他の実施形態では、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩と、β2-アドレナリン受容体アゴニストとを含む組合せを提供する。
【０２１３】
β2-アドレナリン受容体アゴニストの例としては、サルメテロール(ラセミ体またはR-エナンチオマーなどの単一のエナンチオマーであってもよい)、サルブタモール(ラセミ体またはR-エナンチオマーなどの単一のエナンチオマーであってもよい)、ホルモテロール(ラセミ体またはR,R-ジアステレオマーなどの単一のジアステレオマーであってもよい)、サルメファモール、フェノテロール、カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール、レプロテロール、バンブテロール、インダカテロール、テルブタリンおよびその塩、例えば、サルメテロールのキシナホ酸(1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボキシレート)塩、サルブタモールの硫酸塩または遊離塩基、あるいはホルモテロールのフマル酸塩が挙げられる。一実施形態では、式(I)で表される化合物を含有する組合せは、長時間作用型のβ2-アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、約12時間以上効果的な気管支拡張を提供する化合物を含むことができる。
【０２１４】
他のβ2-アドレナリン受容体アゴニストとしては、WO02/066422、WO02/070490、WO02/076933、WO03/024439、WO03/072539、WO03/091204、WO04/016578、WO2004/022547、WO2004/037807、WO2004/037773、WO2004/037768、WO2004/039762、WO2004/039766、WO01/42193およびWO03/042160に記載されているものが挙げられる。
【０２１５】
β2-アドレナリン受容体アゴニストの例としては、
3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド；
3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド；
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシルメチル)フェノール；
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシルメチル)フェノール；
N-[2-ヒドロキシル-5-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-[[2-4-[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ]フェニル]エチル]アミノ]エチル]フェニル]ホルムアミド；
N-2{2-[4-(3-フェニル-4-メトキシフェニル)アミノフェニル]エチル}-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2(1H)-キノリノン-5-イル)エチルアミン；および
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン
が挙げられる。
【０２１６】
β2-アドレナリン受容体アゴニストは、硫酸、塩酸、フマル酸、ヒドロキシナフトエ酸(例えば、1-または3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸)、ケイ皮酸、置換ケイ皮酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ナフタレンアクリル酸、安息香酸、4-メトキシ安息香酸、2-または4-ヒドロキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸および4-フェニル安息香酸から選択される製薬上許容可能な酸と共に形成される塩の形態であり得る。
【０２１７】
別の実施形態では、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩と抗炎症剤とを含む組合せを提供する。
【０２１８】
抗炎症剤には、コルチコステロイドが含まれる。式(I)で表される化合物と組み合わせて使用することができる適切なコルチコステロイドは、抗炎症活性を有する経口および吸入コルチコステロイドおよびそれらのプロドラッグである。例としては、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカソン、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(フロ酸フルチカゾン)、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-シアノメチルエステル、および6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、ベクロメタゾンエステル(例えば、17-プロピオン酸エステルまたは17,21-ジプロピオン酸エステル)、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル(例えば、フロ酸モメタゾン)、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド(16α,17-[[(R)-シクロヘキシルメチレン]ビス(オキシ)]-11β,21-ジヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン)、プロピオン酸ブチキソコルト、RPR-106541、およびST-126が挙げられる。特に重要なコルチコステロイドとしては、プロピオン酸フルチカソン、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-シアノメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルおよびフロ酸モメタゾンが挙げられる。一実施形態では、コルチコステロイドは、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(フロ酸フルチカゾン)またはフロ酸モメタゾンである。
【０２１９】
さらなる実施形態では、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩と、コルチコステロイド、例えばプロピオン酸フルチカゾンまたは6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(フロ酸フルチカゾン)またはフロ酸モメタゾンとを含む組合せを提供する。このような組合せは、鼻腔内投与に特に重要となり得る。
【０２２０】
別の実施形態では、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩とグルココルチコイドアゴニストとを含む組合せを提供する。
【０２２１】
転写活性化よりも転写抑制に対する選択性を有する可能性があり、併用療法で有用となり得るグルココルチコイドアゴニズムを有する非ステロイド性化合物としては、下記の特許出願および特許：WO03/082827、WO98/54159、WO04/005229、WO04/009017、WO04/018429、WO03/104195、WO03/082787、WO03/082280、WO03/059899、WO03/101932、WO02/02565、WO01/16128、WO00/66590、WO03/086294、WO04/026248、WO03/061651、WO03/08277、WO06/000401、WO06/000398およびWO06/015870に網羅されているものが挙げられる。
【０２２２】
抗炎症剤には、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)が包含される。
【０２２３】
NSAIDとしては、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤(例えば、テオフィリン、PDE4阻害剤または混合型PDE3/PDE4阻害剤)、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成阻害剤(例えば、モンテルカスト)、iNOS(誘導性一酸化窒素シンターゼ)阻害剤(例えば、経口iNOS阻害剤)、IKKアンタゴニスト、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤、β-2インテグリンアンタゴニストおよびアデノシン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト(例えば、アデノシン2aアゴニスト)、サイトカインアンタゴニスト(例えば、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4もしくはCCR8アンタゴニストなどのケモカインアンタゴニスト)、またはサイトカイン合成阻害剤、または5-リポキシゲナーゼ阻害剤が挙げられる。iNOS阻害剤としては、WO93/13055、WO98/30537、WO02/50021、WO95/34534およびWO99/62875において開示されているものが挙げられる。
【０２２４】
別の実施形態では、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤と組み合わせた式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩の使用を提供する。この実施形態で有用なPDE4特異的阻害剤は、PDE4酵素を阻害することが知られているか、またはPDE4阻害剤として作用することが見出されたものであって、PDEファミリーの他のメンバー（例えばPDE3およびPDE5）をPDE4とともに阻害するような化合物ではないPDE4だけの阻害剤である任意の化合物であり得る。
【０２２５】
重要と考えられる化合物としては、cis-4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オンおよびcis-[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]が挙げられる。また、1996年9月3日に発行の米国特許第5,552,438号に記載されているcis-4-シアノ-4-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]シクロヘキサン-1-カルボン酸(シロミラストとしても知られている)およびその塩、エステル、プロドラッグまたは物理的形態が挙げられる。
【０２２６】
他のPDE4阻害剤としては、ElbionからのAWD-12-281(Hofgen, N.ら、15th EFMC Int. Symp. Med. Chem.、(9月6〜10日、エディンバラ)1998、アブストラクト98頁；CAS参照番号247584020-9)；NCS-613(INSERM)と命名されている9-ベンジルアデニン誘導体；ChiroscienceおよびSchering-PloughからのD-4418；CI-1018(PD-168787)として同定され、Pfizerに帰属するベンゾジアゼピンPDE4阻害剤；協和発酵(Kyowa Hakko)によりWO99/16766で開示されているベンゾジオキソール誘導体；協和発酵からのK-34；NappからのV-11294A (Landells, L.J.ら、Eur. Resp. J. [Ann. Cong. Eur. Resp. Soc.(9月19〜23日、ジュネーブ)1998] 1998、12(Suppl.28)：アブストラクト2393頁)；Byk-Guldenからのロフルミラスト(CAS参照番号162401-32-3)およびフタラジノン(WO99/47505)；Byk-Gulden(現Altana)により調製され公開された混合型PDE3/PDE4阻害剤であるプマフェントリン、(-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[c][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド；Almirall-Prodesfarmaで開発されているアロフィリン；VernalisからのVM554/UM565；またはT-440(田辺製薬(Tanabe Seiyaku)；Fuji,K.ら、J. Pharmacol. Exp. Ther.、284(1)：162、(1998))およびT2585が挙げられる。
【０２２７】
重要であると考えられるさらなるPDE4阻害剤は、国際公開第WO04/024728号(Glaxo Group Ltd)、同第WO04/056823号(Glaxo Group Ltd)および同第WO04/103998号(Glaxo Group Ltd)で開示されている。特に重要である化合物は、国際公開第WO04/103998号に開示されている6-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミドまたはその製薬上許容可能な塩である。
【０２２８】
別の実施形態では、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩と抗コリン剤とを含む組合せを提供する。
【０２２９】
抗コリン剤は、ムスカリン受容体においてアンタゴニストとして作用する化合物、特にM1またはM3受容体のアンタゴニスト、M1/M3もしくはM2/M3受容体のデュアルアンタゴニスト、またはM1/M2/M3受容体のパンアンタゴニストである化合物である。吸入により投与する具体的な化合物としては、イプラトロピウム(例えば、臭化物として、CAS22254-24-6、Atroventという名称で販売)、オキシトロピウム(例えば、臭化物として、CAS30286-75-0)、およびチオトロピウム(例えば、臭化物として、CAS136310-93-5、Spirivaという名称で販売)が挙げられる。また重要なのは、レバトロパン酸(例えば、臭化水素酸塩として、CAS262586-79-8)およびWO01/04118で開示されているLAS-34273である。経口投与のための具体的な化合物としては、ピレンゼピン(例えば、CAS28797-61-7)、ダリフェナシン(例えば、CAS133099-04-4、または臭化水素酸塩についてはCAS133099-07-7、Enablexという名称で販売)、オキシブチニン(例えば、CAS5633-20-5、Ditropanという名称で販売)、テロジリン(例えば、CAS15793-40-5)、トルテロジン(例えば、CAS124937-51-5、または酒石酸塩についてはCAS124937-52-6、Detrolという名称で販売)、オチロニウム(例えば、臭化物として、CAS26095-59-0、Spasmomenという名称で販売)、塩化トロスピウム(例えば、CAS10405-02-4)、およびソリフェナシン(例えば、CAS242478-37-1、またはCAS242478-38-2、またはYM-905としても知られておりVesicareという名称で販売されているコハク酸塩)が挙げられる。
【０２３０】
他の抗コリン作用薬は、WO2004/012684、WO2004/091482、WO2005/009439、WO2005/009362、WO2005/009440、WO2005/037280、WO2005/037224、WO2005/046586、WO2005/055940、WO2005/055941、WO2005/067537、WO2005/087236、WO2005/086873、WO2005/094835、WO2005/094834、WO2005/094251、WO2005/095407、WO2005/099706、WO2005/104745、WO2005/112644、WO2005/118594、WO2006/005057、WO2006/017768、WO2006/017767、WO2006/050239、WO2006/055553、WO2006/055503、WO2006/065755、WO2006/065788、WO2007/018514、WO2007/018508、WO2007/016650、WO2007/016639、およびWO2007/022351で確認することができる。
【０２３１】
他の抗コリン作用薬としては、WO2005/009439として公開されている米国特許出願第60/487981号に開示されている化合物、およびWO2005/037280として公開されている米国特許出願第60/511009号に開示されている化合物が挙げられる。
【０２３２】
上記で記載した組合せは、有利には、医薬組成物の形態で使用するために存在するものであってもよく、したがって医薬組成物は、上記に定義した組合せを、場合により製薬上許容可能な担体および／または賦形剤と共に含む。
【０２３３】
このような組合せの個々の化合物は、別々の医薬組成物中で順次に投与することもできるし、組み合わせた医薬組成物中で同時に投与することもできる。治療上有効な追加成分は、式(I)で表される化合物と一緒に、本組成物中に懸濁させることができる。公知の治療剤の適切な用量は、当業者には容易に理解されよう。
【０２３４】
式(I)で表される化合物は、下記に記載する方法によって、または同様の方法によって調製することができる。したがって、下記の中間体および実施例は、式(I)で表される化合物の調製を例示するものであって、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【実施例】
【０２３５】
略語
9-BBN：9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
DCM：ジクロロメタン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
EtOAc：酢酸エチル
h：時間
HATU：2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
LCMS：液体クロマトグラフィー質量分析
MDAP：質量分析計直結型自動分取
MeOH：メタノール
MgSO4：硫酸マグネシウム
min：分
Na2SO4：硫酸ナトリウム
NMP：N-メチルピロリジノン
PyBOP：(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
s.g.：比重 (gml-1)
TBTU：O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N1,N1-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TFA：トリフルオロ酢酸
THF：テトラヒドロフラン
一般的な実験手順
フラッシュシリカゲルとは、Merck Art No.9385を意味し、シリカゲルとは、Merck Art No.7734を意味する。SCXカートリッジは、固定相が高分子のベンゼンスルホン酸であるイオン交換SPEカラムである。これらは、アミンを単離するために用いられる。SCX2カートリッジは、固定相が高分子のプロピルスルホン酸であるイオン交換SPEカラムである。これらは、アミンを単離するために用いられる。
【０２３６】
LCMSは、水中の0.1％ギ酸および0.01Mの酢酸アンモニウム(溶媒A)およびMeCN中の0.05％ギ酸、5％水(溶媒B)で溶出する、Supelcosil LCABZ+PLUSカラム(3.3cm×4.6mm ID)で実施した。3ml分-1の流量で、下記の溶出勾配(0.0〜7分は0％B、0.7〜4.2分は100％B、4.2〜5.3分は0％B、5.3〜5.5分は0％B)を使用した。質量スペクトルは、Fisons VG Platform分光計で、エレクトロスプレーポジティブモードおよびネガティブモード(ES+veおよびES-ve)を使用して記録した。
【０２３７】
Flashmaster IIは、使い捨ての順相SPEカートリッジ(2g〜100g)を使用する、Argonaut Technologies Ltd製のマルチユーザー自動フラッシュクロマトグラフィーシステムである。これは、勾配法を実行できるように4成分系オンライン溶媒混合を提供する。試料は、溶媒、流速、勾配プロフィールおよび回収条件を管理する、多機能オープンアクセスソフトウェアを利用して待ち行列に入れられる。このシステムはKnauer可変波長UV検出器および2つのGilson FC204フラクションコレクターを備えているので、ピークのカット、回収および追跡を自動で行うことができる。
【０２３８】
質量分析計直結型自動分取(MDAP)HPLC：
方法Aは、水中の0.1％ギ酸(溶媒A)およびMeCN中の0.1％ギ酸(溶媒B)で溶出させ、20ml分-1の流速で15分間にわたる適切な溶出勾配を使用し、200〜320nmで室温にて検出する、延長ポンプヘッドを備えたWaters600ポンプ、Waters2700オートサンプラー、Waters996ダイオードアレイ、および10cm×2.54cm内径のABZ+カラム上のGilson202フラクションコレクターを含むWaters FractionLynxシステムで行った。質量スペクトルは、エレクトロスプレーポジティブモードおよびネガティブモード交互スキャンを使用して、Micromass ZMD質量分析計で記録した。使用したソフトウェアは、OpenLynxおよびFractionLynxのオプションを備えたMassLynx3.5であった。特に指示のない限り、方法Aを用いた。
【０２３９】
方法Bは、21.2mm×100mmのZorbax Eclipse XDB-C18 prep HTカラム(5μm充填)でchemstation 32精製ソフトウェアを実行するエレクトロスプレーポジティブモード(ES+ve)を用い、水中の0.1％TFA(溶媒A)およびアセトニトリル中の0.1％TFA(溶媒B)で溶出させ、20ml/分の流速で分にわたる適切な溶出勾配を使用する、Agilent 1100シリーズLC/MSDハードウェアで行った。
【０２４０】
方法Cは、19mm×100mm Xbridge prep C18 OBDカラム(5μm充填)でchemstation 32精製ソフトウェアを実行するエレクトロスプレーポジティブモード(ES+ve)を用い、水性の0.880 s.g. アンモニアでpH10に緩衝した重炭酸アンモニウム(10mM)、および0.1％の水性0.880 s.g.アンモニアで溶出させ、20ml/分の流速で分にわたる適切な溶出勾配を使用する、Agilent 1100シリーズLC/MSDハードウェアで実施した。
【０２４１】
1H NMRスペクトルは、400MHzで作動するBruker AV400で記録した。標準重水素化溶媒を使用した。テトラメチルシランを内部標準として使用してもよい。
【０２４２】
反応は、TLC、LCMSおよび／またはHPLCなどの当業者には周知の方法によって、常法に従いモニターする。このような方法を使用して反応が完了したかどうかを評価するが、反応時間は適宜変更することができる。
【０２４３】
化合物は、ACD/Name PRO6.02化学物質命名ソフトウェア(Advanced Chemistry Developments Inc.；トロント、オンタリオ、M5H2L3、カナダ)を使用して命名した。
【０２４４】
中間体
中間体1
6-ブロモ-8-フルオロキノリン
水(49.4ml)中の濃硫酸(63ml、820mmol)の溶液を、3-ニトロ-ベンゼンスルホン酸ナトリウム(市販品、例えばAldrich製)(47.9g、213mmol)およびグリセロール(市販品、例えばFluka製)(52ml、720mmol)で処理し、高粘度の灰色懸濁液を得た。これを110℃まで加熱した。4-ブロモ-2-フルオロアニリン(市販品、例えばFluorochem製)(38g、200mmol)を10分かけて少量ずつ添加した。この間、温度は95℃に上昇した。この反応物を140℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで、水(1000ml)に注ぎ入れ、アンモニア水(0.88 s.g.、190ml)でpH7に塩基化した。形成された茶色の沈殿物を濾過により回収し、部分的に乾燥させた。この固体(63g)をシリカカラム(1500ml)に充填し、EtOAcで溶出し、表題化合物(43.8g、96.9％)を得た。LCMS RT = 2.87 min, ES+ve m/z 226/228 [M+H]+。
【０２４５】
中間体2
6-ブチル-8-フルオロキノリン
DMF(150ml)中の6-ブロモ-8-フルオロキノリン(例えば、中間体1として調製したもの)(24g、106mmol)の混合物を、窒素下で、炭酸カリウム(33g、240mmol)、THF中のトリブチルボラン溶液(市販品、例えばAldrich製)(1M、200ml)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム](II)クロリド(1g、1.2mmol)で処理した。得られた混合物を窒素下で撹拌し、75℃で一晩加熱した。この混合物を冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した(×3)。合わせた有機層はフリットを通して濾過し、すべての不溶性物質を除去し、濾液を水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾液を蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりDCM-EtOAc(1：0〜2：1)で2回溶出して精製し、表題化合物(14.47g、67％)を得た。LCMS RT = 3.38 min, ES+ve m/z 204 [M+H]+。
【０２４６】
中間体3
1,1-ジメチルエチル4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシレート
NMP(20ml)中の6-ブチル-8-フルオロキノリン(例えば、中間体2として調製したもの)(14.4g、70.9mmol)の溶液を、tert-ブチル-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシレート(市販品、Aldrich製)(21.6g、108mmol)およびNMP(75ml)中のナトリウムtert-ブトキシド(10.4g、108mmol)の混合物に加え、得られた混合物を140℃で90分間撹拌し、次いで、一晩冷却した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液で処理し、EtOAcで抽出した(×2)。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発乾固した。残渣をDCM-EtOAc(1：0〜1：1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いで、40分間かけてDCM-EtOAc(1：0〜3：1)で溶出するFlashMasterクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(22g)を得た。LCMS RT = 3.49 min, ES+ve m/z 385 [M+H]+。
【０２４７】
中間体4
1,1-ジメチルエチル(3R)-3-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシレート
これは、中間体3に類似した方法で、1,1-ジメチルエチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシレートの代わりにN-tert-ブトキシカルボニル-(R)-(-)-3-ピロリジノール(市販品、例えばAldrich製)を使用して調製した。反応時間は1.5hの代わりに3hであった。LCMS RT = 3.56 min, ES+ve m/z 371 (M+H)+。
【０２４８】
中間体5
1,1-ジメチルエチル(3S)-3-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシレート
表題の化合物は、中間体3に類似した方法で、1,1-ジメチルエチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシレートの代わりにN-tert-ブトキシカルボニル-(S)-(-)-3-ピロリジノール(市販品、例えばAldrich製)を使用して調製した。反応時間は1.5hの代わりに3hであった。LCMS RT = 3.56 min, ES+ve m/z 371 (M+H)+。
【０２４９】
中間体6
6-ブチル-8-(4-ピペリジニルオキシ)キノリン
1,1-ジメチルエチル4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシレート(例えば、中間体3として調製したもの)(21.5g、56mmol)をDCM(50ml)中に溶解し、TFA(50ml)を非常にゆっくりと加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、残渣を飽和炭酸ナトリウム水溶液で処理した。混合物をEtOAcで抽出し(×2)、水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固した(22g)。これは依然としてTFA塩であったため、EtOAc中に再溶解させ、炭酸ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固し、表題化合物(15.9g)を得た。LCMS RT = 2.45 min, ES+ve m/z 285 [M+H]+。
【０２５０】
中間体7
6-ブチル-8-[(3R)-3-ピロリジニルオキシ]キノリン
表題化合物は、中間体6に類似した方法で、45分間、1,1-ジメチルエチル(3R)-3-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシレート(例えば、中間体4として調製したもの)とTFAの代わりに1,4-ジオキサンに溶解した4Mの塩化水素を用いて調製した。LCMS RT = 2.46 min, ES+ve m/z 271 (M+H)+。
【０２５１】
中間体8
6-ブチル-8-[(3S)-3-ピロリジニルオキシ]キノリン
表題化合物は、中間体6に類似した方法で、45分間、1,1-ジメチルエチル(3S)-3-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシレート(例えば、中間体5として調製したもの)とTFAの代わりに1,4-ジオキサンに溶解した4Mの塩化水素を用いて調製した。LCMS RT = 2.48 min, ES+ve m/z 271 (M+H)+。
【０２５２】
中間体9
1,1-ジメチルエチル4-[(6-ブロモ-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシレート
6-ブロモ-8-フルオロキノリン(例えば、中間体1として調製したもの)(2g、8.8mmol)、1,1-ジメチルエチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシレート(市販品、例えばAldrich製)(2.6g、13.2mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(1.3g、13.2mmol)およびNMP(20ml)を合わせ、12分間、140℃の2つの同じバッチ中でマイクロ波条件下で加熱した。これらのバッチを合わせ、混合物をEtOAcと水に分配した。水相をEtOAcで抽出し(×3)、合わせた有機層を疎水性フリットで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、表題化合物(4.1g)を得た。LCMS RT = 3.45 min, ES+ve m/z 407/409 [M+H]+。
【０２５３】
中間体10
6-ペンチル-8-(4-ピペリジニルオキシ)キノリン
1-ペンテン(市販品、例えばAldrich製)(0.034ml、0.32mmol)をTHF(1.3ml、0.95mmol)中の0.5M 9-BBNに溶解し、20℃で3時間、密封チューブ中で撹拌した。1Mの水酸化ナトリウム水溶液(0.21ml、0.32mmol)を加え、さらに30分間撹拌を継続した。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(0.026g、0.042mmol)および1,1-ジメチルエチル4-[(6-ブロモ-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシレート(例えば、中間体9として調製したもの)(0.85g、0.21mmol)を含むTHF(0.5ml)を加え、反応物を20℃で10日間撹拌した。反応混合物をEtOAc(50ml)で希釈し、水で洗浄した(2×50ml)。有機層を5Mの塩酸水溶液(50ml)で抽出した。酸性層をジエチルエーテルで洗浄し(3×30ml)、30分間静置した。これを水酸化ナトリウム水溶液で中和し、EtOAcで抽出した(3×50ml)。有機物を合わせ、疎水性フリットで乾燥させ、蒸発させた。残渣をSCXカートリッジ(5g)にアプライし、DCM-MeOH(9：1)で洗浄し、生成物をMeOH中のDCM-1Mアンモニア(9：1)で溶出した。適切な画分を合わせ、蒸発させたところ、表題化合物(0.056g、89％)が得られた。LCMS RT = 2.32 min, ES+ve m/z 299 [M+H]+。
【０２５４】
中間体11
6-クロロ-8-フルオロキノリン
4-クロロ-2-フルオロアニリン(市販品、例えばAldrich製)(6.0g)、p-クロラニル(市販品、Aldrich製)(10g)、1-ブタノール(20ml)、および37％塩酸水溶液(10ml)の混合物を窒素下で120℃に加熱した。1-ブタノール(10ml)中のアクロレイン(市販品、Aldrich製)(4.5g)の溶液を15分かけて滴下添加し、穏やかに還流させた。添加後、得られた暗色の混合物を2分間120℃で加熱し、冷却し、1Nの塩酸水溶液(250ml)を加えた。得られた懸濁液をHyfloにより濾過し、濾過固体を2Nの塩酸水溶液で洗浄した(2×50ml)。合わせた酸性溶液をジエチルエーテルで洗浄し(2×200ml)、2Nの水酸化ナトリウム水溶液で塩基化した。この塩基性溶液を冷却し、DCMで抽出した(3×300ml)。乾燥させた(Na2SO4)抽出物を蒸発させ、暗褐色固体を得た。この固体をDCM〜DCM-EtOAc(1：1)で溶出するシリカカートリッジ(100g)により精製し、浅黄色固体(2.7g)として表題化合物を得た。LCMS RT = 2.79 min, ES+ve m/z 182 (M+H)+。
【０２５５】
中間体12
1,1-ジメチルエチル4-[(6-クロロ-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシレート
6-クロロ-8-フルオロキノリン(例えば、中間体11として調製したもの)(2.5g)、1,1-ジメチルエチル4-(メチルオキシ)-1-ピペリジンカルボキシレート(市販品、例えばAldrich製)(4g)、ナトリウムtert-ブトキシド(2g)およびNMP(8ml)の混合物を1時間140℃に加熱した。この混合物を冷却し、水(250ml)を加え、EtOAcで抽出した(3×150ml)。ブライン(50ml)を加え、層分離を促進した。乾燥(Na2SO4)抽出物を蒸発させ、残渣をシクロヘキサン〜シクロヘキサン-EtOAc(1：1)で溶出するシリカカートリッジ(100g)により精製し、黄色のゴム状物質(2.6g)として表題化合物を得た。その後、このゴム状物質を固化し、ベージュ色の固体を得た。LCMS RT = 3.46 min, ES+ve m/z 363 (M+H)+。
【０２５６】
中間体13
1,1-ジメチルエチル4-[(6-ヘキシル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシレート
臭化ヘキシルマグネシウム(ジエチルエーテル中2M)(市販品、例えばAldrich製)(1.65ml)を、1,1-ジメチルエチル4-[(6-クロロ-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシレート(例えば、中間体12として調製したもの)(600mg)およびTHF(8ml)中の鉄(III)アセチルアセトナート(27mg)およびNMP(0.8ml)の溶液に、窒素下で0℃にて滴下添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、さらに、鉄触媒(21mg)および臭化ヘキシルマグネシウム(1ml)を加えた。この溶液を室温で15分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(50ml)に加え、EtOAcで抽出した(3×30ml)。乾燥(Na2SO4)抽出物を蒸発させ、残渣をシクロヘキサン〜シクロヘキサン-EtOAc(1：1)で溶出するシリカ(50g)カラムにより精製し、黄色のゴム状物質(500mg)として表題化合物を得た。LCMS RT = 3.79 min, ES+ve m/z 413 (M+H)+。
【０２５７】
中間体14
6-ヘキシル-8-(4-ピペリジニルオキシ)キノリン
DCM(3ml)中の1,1-ジメチルエチル4-[(6-ヘキシル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシレート(例えば、中間体13として調製したもの)(500mg)の溶液をTFA(1ml)で処理し、室温で45分間静置した。溶液を蒸発させ、残渣をDCM中に溶解させ、アミノプロピルカートリッジ(10g)を通過させた。この化合物をDCM-MeOH(4：1、2カラム体積)で溶出し、得られた溶液を蒸発させたところ、黄色のゴム状物質(300mg)として表題化合物が得られた。LCMS RT = 2.63 min, ES+ve m/z 313 (M+H)+。
【０２５８】
中間体15
1,1-ジメチルエチル4-({4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}メチル)-1-ピペリジンカルボキシレート
DCM(9.0ml)中の6-ブチル-8-(4-ピペリジニルオキシ)キノリン(例えば、中間体6として調製したもの)(400mg、1.41mmol)の溶液に、1,1-ジメチルエチル4-ホルミル-1-ピペリジンカルボキシレート(市販品、例えばAldrich製)(599.7mg、2.81mmol)、酢酸(80.63μl, 1.41mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(596.3mg, 2.81mmol)を加えた。この混合物を一晩静置した。追加量の1,1-ジメチルエチル4-ホルミル-1-ピペリジンカルボキシレート(149.9mg, 0.7mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(149.1mg, 0.7mmol)を加え、混合物を4時間静置した。反応混合物を濾過し、クロロホルム(25ml)、次いでEtOAc(25ml)中の10％MeOH、最後にMeOH(25ml)で溶出するアミノプロピルイオン交換カートリッジ(10g)により精製した。適切な画分から溶媒を蒸発させ、表題化合物(395.6mg)を得た。LCMS RT = 2.69 min, ES+ve m/z 482 [M+H]+。
【０２５９】
中間体16
6-ブチル-8-{[1-(4-ピペリジニルメチル)-4-ピペリジニル]オキシ}キノリン
1,1-ジメチルエチル-4-({4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}メチル)-1-ピペリジンカルボキシレート(例えば、中間体15として調製したもの)(395.6mg、0.82mmol)をDCM(4ml)中に溶解し、TFA(2ml)をこの溶液に加えた。反応混合物を窒素下で1時間撹拌した。この反応混合物から溶媒を蒸発乾固すると残渣が得られ、これをトルエン(15ml)で処理し、次いで、再度蒸発させた。この工程を繰り返した。残渣をMeOH(10ml)中に溶解させ、SCXイオン交換カートリッジ(10g)に充填した。カラムをMeOH(2カラム体積)で洗浄し、生成物をMeOH中の2Nアンモニアで溶出した(3カラム体積)。アンモニア画分から溶媒を蒸発させ、表題化合物(279.6mg)を得た。LCMS RT = 2.04 min, ES+ve m/z 382 [M+H]+。
【０２６０】
中間体17
1,1-ジメチルエチル4-(2-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}エチル)-1-ピペリジンカルボキシレート
DCM(9.0ml)中の6-ブチル-8-(4-ピペリジニルオキシ)キノリン(例えば、中間体6として調製したもの)(387.9mg、1.36mmol)の溶液に、N-Boc-ピペリジニル-4-アセトアルデヒド(市販品、例えばPharmacore製)(617.4mg、2.72mmol)、酢酸(78.2μl)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(576.5mg、2.72mmol)を加えた。この混合物を一晩静置し、濾過し、濾液をアミノプロピルイオン交換カートリッジ(10g)に充填した。カートリッジをクロロホルム(25ml)、10％MeOH-EtOAc(25ml)およびMeOH(25ml)で溶出した。適切な画分から溶媒を蒸発させ、表題化合物(132.9mg)を得た。LCMS RT = 2.73 min, ES+ve m/z 496 [M+H]+。さらなる画分から溶媒を蒸発させ残渣を得て、これをDCM(10ml)中に溶解し、シリカSPEカートリッジ(20g)に充填した。カラムをDCM(150ml)中の2％（MeOH中の2Nアンモニア)で溶出し、続いてDCM(100ml)中の5％(MeOH中の2Nアンモニア)で溶出した。適切な画分を合わせ、溶媒を蒸発させ、表題化合物のさらなる試料(370.6mg)を得た。LCMS RT = 2.76 min, ES+ve m/z 496 [M+H]+。
【０２６１】
中間体18
6-ブチル-8-({1-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-4-ピペリジニル}オキシ)キノリン
1,1-ジメチルエチル-4-(2-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}エチル)-1-ピペリジンカルボキシレート(例えば、中間体17として調製したもの)(503.5mg、1.02mmol)をDCM(5ml)中に溶解し、TFA(2.5ml)をこの溶液に加えた。この混合物を窒素下で1時間撹拌した。反応混合物から溶媒を蒸発させて残渣を得、これをトルエン(25ml)で処理し、次いで、再度蒸発させた。この工程を繰り返した。残渣をMeOH(5ml)中に溶解させ、SCXイオン交換カートリッジ(10g)に充填した。カラムをMeOH(2カラム体積)で洗浄し、生成物をMeOH中の2Nアンモニア(3カラム体積)で溶出した。アンモニア含有画分から溶媒を蒸発させ、表題化合物(395.9mg)を得た。LCMS RT = 2.10 min, ES+ve m/z 396 [M+H]+。
【０２６２】
中間体19
(2-オキソ-3-ピペリジニル)メチルメタンスルホネート
3-(ヒドロキシメチル)-2-ピペリジノン(R. D. Smithら, J. Med. Chem., 1981, 24, 104, 化合物2aに開示のようにして調製したもの)(129mg、1mmol)を室温でDCM(2ml)中のトリエチルアミン(0.28ml、2mmol)と撹拌し、メタンスルホニルクロリド(市販品、例えばAldrich製)(0.086ml、1.1mmol)を窒素下で加えた。2時間後、混合物をDCMと水に分配し、2Mの塩酸を添加することにより酸性化した。有機層を水、飽和重炭酸ナトリウムおよび水で連続的に洗浄し、毎回DCMで逆抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、蒸発乾固し、表題化合物(50mg)を得た。LCMS RT = 1.19 min, ES+ve m/z 208 (M+H)+。上記の抽出および洗浄から得たすべての水層を合わせ、DCMで抽出した(×3)。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、さらなる表題化合物(67mg)を得た。LCMS RT = 1.19 min, ES+ve m/z 208 (M+H)+。
【０２６３】
中間体20
4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブタノエートのメチルおよびエチルエステルの混合物
6-ブチル-8-(4-ピペリジニルオキシ)キノリン(例えば、中間体6として調製したもの)(1.14g、4.0mmol)をDMF(30ml)中に溶解させた。エチル4-ブロモブタノエート(市販品、例えばAldrich製)(0.86ml、6.0mmol)および炭酸カリウム(5.05g、20.0mmol)を加えた。この混合物を窒素雰囲気下で一晩撹拌しながら60℃に加熱した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣をMeOH中に溶解し、この溶液をSCX-2イオン交換カートリッジ(50g、MeOHで前処理)にアプライした。このカートリッジをMeOH(3カラム体積)で洗浄し、次いで、MeOH中の10％ 0.880 s.g.アンモニアで溶出した。関連する塩基性画分を真空で濃縮した。この残渣をシリカクロマトグラフィー(50g、EtOAc-シクロヘキサン 0-100％、続いて(MeOH中の1％トリエチルアミン)-EtOAc、0-20％)で溶出）によりさらに精製した。関連する画分を真空で濃縮し、メチルおよびエチルエステルの混合物として表題化合物(1.2g、78％)を得た。メチルエステルに関してはLCMS RT = 2.56 min, ES+ve m/z 385 (M+H)+、エチルエステルに関してはRT = 2.69 min, ES+ve m/z 399 (M+H)+。
【０２６４】
中間体21〜23は、中間体20に類似した方法で調製した。
【０２６５】
中間体21
メチル2-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}アセテート
表題化合物は、6-ブチル-8-(4-ピペリジニルオキシ)キノリン(例えば、中間体6として調製したもの)およびエチル2-ブロモアセテート(市販品、例えばAldrich製)を反応させることにより調製した。LCMS RT = 2.66 min, ES+ve m/z 371 (M+H)+。
【０２６６】
中間体22
メチル3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロパノエート
表題化合物は、6-ブチル-8-(4-ピペリジニルオキシ)キノリン(例えば、中間体6として調製したもの)および3-ブロモプロパノエート(市販品、例えばAldrich製)を反応させることにより調製した。LCMS RT = 2.60 min, ES+ve m/z 371 (M+H)+。
【０２６７】
中間体23
メチル5-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ペンタノエート
表題化合物は、6-ブチル-8-(4-ピペリジニルオキシ)キノリン(例えば、中間体6として調製したもの)およびメチル5-ブロモペンタノエート(市販品、例えばAldrich製)を反応させることにより調製した。LCMS RT = 2.67 min, ES+ve m/z 399 (M+H)+。
【０２６８】
中間体24
メチル3-{(3R)-3-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピロリジニル}プロパノエート
THF(2ml)中の6-ブチル-8-[(3R)-3-ピロリジニルオキシ]キノリン(例えば、中間体7として調製したもの)(0.35g、1.29mmol)の溶液に、アクリル酸メチル(市販品、例えばAldrich製)(0.4ml、4.44mmol)を加えた。この溶液を3時間65℃に加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣をシリカクロマトグラフィー(20gカートリッジ、30分かけてDCM中の0-30％ MeOHで溶出)により精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空で除去し、黄色の油状物(0.42g、91％)として表題化合物を得た。LCMS RT = 2.86 min, ES+ve m/z 357 (M+H)+。
【０２６９】
中間体25
エチル4-{(3R)-3-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピロリジニル}ブタノエート
表題化合物は、中間体24に類似した方法で、6-ブチル-8-[(3R)-3-ピロリジニルオキシ]キノリン(例えば、中間体7として調製したもの)、炭酸カリウムの代わりにN,N-ジイソプロピルエチルアミン、DMFの代わりにTHFを使用して調製した。LCMS RT = 3.05 min, ES+ve m/z 385 (M+H)+。
【０２７０】
中間体26
メチル3-{(3S)-3-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピロリジニル}プロパノエート
表題化合物は、中間体24に類似した方法で、6-ブチル-8-[(3S)-3-ピロリジニルオキシ]キノリン(例えば、中間体8として調製したもの)を使用して調製した。LCMS RT = 2.86 min, ES+ve m/z 357 (M+H)+。
【０２７１】
中間体27
エチル4-{(3S)-3-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピロリジニル}ブタノエート
表題化合物は、中間体24に類似した方法で、6-ブチル-8-[(3S)-3-ピロリジニルオキシ]キノリン(例えば、中間体8として調製したもの)、炭酸カリウムの代わりにN,N-ジイソプロピルエチルアミン、DMFの代わりにTHFを使用して調製した。LCMS RT = 2.98 min, ES+ve m/z 385 (M+H)+。
【０２７２】
中間体28
4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブタン酸、部分的トリエチルアミン塩
4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブタノエートのメチルおよびエチルエステルの混合物(例えば、中間体20として調製したもの)(1.2g、3.1mmol)を、MeOH(6ml)および2M水酸化ナトリウム水溶液(6ml)の混合物中で室温にて3時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を水(6ml)中に溶解し、2Mの塩酸水溶液(7ml)で処理した。この混合物をSCX-2イオン交換カートリッジ(50g、MeOH(1カラム体積)および水(2カラム体積)で前処理したもの）にアプライした。このカートリッジを水(1カラム体積)で洗浄し、次いで、MeOH中の10％トリエチルアミンで溶出した。関連する塩基性画分を真空で濃縮し、約2当量のDCMも含有する、部分的なトリエチルアミン塩としての表題化合物を得た(1.5g、98％)。LCMS RT = 2.55 min, ES+ve m/z 371 (M+H)+。
【０２７３】
中間体29〜35は、中間体28に類似した方法で調製した。
【０２７４】
中間体29
2-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}酢酸、トリエチルアミン塩
表題化合物は、THF/水(6：1)中の水酸化リチウムを使用し、メチル2-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}アセテート(例えば、中間体21として調製したもの)から調製した。LCMS RT = 2.36 min, ES+ve m/z 343 (M+H)+。
【０２７５】
中間体30
3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロパン酸、トリエチルアミン塩
表題化合物は、MeOH中の水性水酸化ナトリウムを使用し、メチル3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロパノエート(例えば、中間体22として調製したもの)から調製した。LCMS RT = 2.46 min, ES+ve m/z 357 (M+H)+。
【０２７６】
中間体31
5-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ペンタン酸、トリエチルアミン塩
表題化合物は、THF/水(6：1)中の水酸化リチウムを使用し、メチル5-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ペンタノエート(例えば、中間体23として調製されたもの)から調製した。LCMS RT = 2.56 min, ES+ve m/z 385 (M+H)+。
【０２７７】
中間体32
3-{(3R)-3-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピロリジニル}プロパン酸
表題化合物は、メチル3-{(3R)-3-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピロリジニル}プロパノエート(例えば、中間体24として調製したもの)を使用して調製した。LCMS RT = 2.49 min, ES+ve m/z 343 (M+H)+。
【０２７８】
中間体33
4-{(3R)-3-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピロリジニル}ブタン酸
表題化合物は、エチル4-{3R)-3-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピロリジニル}ブタノエート(例えば、中間体25として調製したもの)を使用して調製した。LCMS RT = 2.62 min, ES+ve m/z 357 (M+H)+。
【０２７９】
中間体34
3-{(3S)-3-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピロリジニル}プロパン酸
表題化合物は、メチル3-{(3S)-3-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピロリジニル}プロパノエート(例えば、中間体26として調製したもの)を使用して調製した。LCMS RT = 2.46 min, ES+ve m/z 343 (M+H)+。
【０２８０】
中間体35
4-{(3S)-3-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピロリジニル}ブタン酸
表題化合物は、エチル4-{(3S)-3-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピロリジニル}ブタノエート(例えば、中間体27として調製したもの)を使用して調製した。LCMS RT = 2.60 min, ES+ve m/z 357 (M+H)+。
【０２８１】
中間体36
トランス-4-({4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}メチル)シクロヘキサンカルボン酸
DCM(15ml)中の6-ブチル-8-(4-ピペリジニルオキシ)キノリン(例えば、中間体6として調製したもの)(0.6g、2.1mmol)の溶液に、4-ホルミルシクロヘキサンカルボン酸(市販品、例えばPeakdale製)(0.56g、3.59mmol)を、次いで酢酸(0.205ml、3.59mmol)を加えた。この軽微な懸濁液を5分間激しく撹拌した。この懸濁液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.760g、3.59mmol)を加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この混合物をMeOH(5ml)で希釈した。溶媒を真空で除去し、アミノプロピルイオン交換カートリッジ(50g、MeOHで前処理したもの)にアプライした。このカートリッジをMeOH(2カラム体積)で洗浄し、次いで、MeOH中の10％ 0.880 s.g.アンモニア(2カラム体積)で溶出させた。塩基性画分を真空で濃縮したところ、無色のゴム状物質(0.5g)が残った。生成物がMeOH画分で検出された。MeOH画分を合わせ、真空で濃縮したところ、黄色のゴム状物質(1g)が残った。塩基性画分およびMeOH画分の両方から得た粗生成物を合わせ、シリカクロマトグラフィー(2×50gのカートリッジ、40分かけて0〜50％のMeOH-DCMで溶出)により精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空で除去したところ、無色のゴム状物質(0.396g、44％)として表題化合物が得られた。LCMS RT = 2.71 min, ES+ve m/z 425 (M+H)+。
【０２８２】
中間体37
4-({4-[(6-ヘキシル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}メチル)シクロヘキサンカルボン酸
6-ヘキシル-8-(4-ピペリジニルオキシ)キノリン(例えば中間体14として調製したもの)(280mg、0.9mmol)、および4-ホルミルシクロヘキサンカルボン酸(市販品、例えばPeakdale製)(167mg、1.1mmol)のDCM(3ml)中の溶液を、窒素下で室温にて、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(222mg、1.05mmol)で処理した。混合物を室温で4時間撹拌し、16時間静置した。この混合物をDCM(7ml)で希釈し、pH7のリン酸緩衝液(10ml)で処理した。得られたエマルションをHyfloにより濾過し、有機相を分離した。水相をDCMでさらに抽出した(2×10ml)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させたところ、黄色のゴム状物質(371mg、91％)として表題化合物が得られた。LCMS RT = 2.68 min, ES+ve m/z 453 (M+H)+。
【０２８３】
中間体38
2-(2-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}エチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
6-ブチル-8-(4-ピペリジニルオキシ)キノリン(例えば、中間体6として調製したもの)(2.44g、8.59mmol)を、2-ブタノン(75ml)中の2-(2-ブロモエチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(市販品、例えばAldrich製)(2.40g、9.4mmol)および炭酸カリウム(5.9g、43mmol)と3日間、80℃の窒素下で撹拌した。さらに、2-(2-ブロモエチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(2.4g、9.4mmol)を加え、加熱と撹拌をさらに24時間継続した。追加の2-(2-ブロモエチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(1.2g、4.7mmol)を加え、加熱と撹拌をさらに24時間継続した。混合物を冷却し、水とDCMに分配した。水層をさらなるDCMで2回抽出し(×2)、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させたところ、油状物が残った。この油状物をDCM中に再溶解させ、DCMで前処理したシリカゲル(250g)カラムに充填した。このカラムをDCMで、次いでDCM：エタノール：0.880 s.g.アンモニア水溶液(200：8：1)で溶出したところ、表題化合物(2.76g、6.03mmol)が得られた。LCMS RT = 2.91 min, ES+ve m/z 458 [M+H]+。
【０２８４】
中間体39
(2-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}エチル)アミン
2-(2-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}エチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(例えば、中間体38として調製したもの)(2.76g、6.03mmol)を、ヒドラジン一水和物(市販品、例えばAldrich製)(0.71ml、15.1mmol)を含有するエタノール(40ml)中で、80℃にて2時間窒素下で撹拌した。反応物を氷水で冷却し、濾過した。濾過ケーキをエタノールで浸出させ、合わせた濾液を蒸発させ、白色固体を含有する油状物を得た。この固体をDCM(約20ml)と混合し、濾過した。この濾過ケーキをさらにDCMで浸出させ、合わせた濾液を蒸発させ、油状の表題化合物(2.07g)を得た。LCMS RT = 2.32 min, ES+ve m/z 328 [M+H]+。
【０２８５】
中間体40
1,1-ジメチルエチル(3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)カーバメート
6-ブチル-8-(4-ピペリジニルオキシ)キノリン(例えば、中間体6として調製したもの)(437mg、1.54mmol)を、2-ブタノン(15ml)中の1,1-ジメチルエチル(3-ブロモプロピル)カーバメート(市販品、例えばAldrich製)(612mg、2.57mmol)および炭酸カリウム(426mg、3.15mmol)と窒素下で80℃にて一晩撹拌した。混合物を冷却し、水とDCMに分配させた。水層をさらなるDCMで抽出し(×2)、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させたところ、黄色のゴム状物質が得られた。これをシリカクロマトグラフィー(50g、(MeOH中の1％トリエチルアミン)-DCM、0-30％で溶出)により精製した。関連する画分を真空で濃縮したところ、黄色の油状物(530mg、1.20mmol、78％)として表題化合物が得られた。LCMS RT = 2.94 min, ES+ve m/z 442 [M+H]+。
【０２８６】
中間体41および42は、中間体40に類似した方法で調製した。
【０２８７】
中間体41
1,1-ジメチルエチル(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)カーバメート
表題化合物は、6-ブチル-8-(4-ピペリジニルオキシ)キノリン(例えば、中間体6として調製したもの)を1,1-ジメチルエチル(4-ブロモブチル)カーバメート(市販品、例えばAldrich製)と反応させることにより調製した。LCMS RT = 3.04 min, ES+ve m/z 456 [M+H]+。
【０２８８】
中間体42
1,1-ジメチルエチル(5-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ペンチル)カーバメート
表題化合物は、6-ブチル-8-(4-ピペリジニルオキシ)キノリン(例えば、中間体6として調製したもの)を1,1-ジメチルエチル(5-ブロモペンチル)カーバメート(市販品、例えばToronto Research Chemicals Inc.製)と反応させることにより調製した。LCMS RT = 3.04 min, ES+ve m/z 470 [M+H]+。
【０２８９】
中間体43
(3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)アミン
1,1-ジメチルエチル(3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)カーバメート(例えば、中間体40として調製したもの)(493mg、1.12mmol)をジオキサン(4M、10ml)中の塩化水素の溶液で処理し、窒素下で室温にて一晩撹拌した。この混合物を真空で濃縮した。残渣をMeOH中に溶解させ、SCX-2イオン交換カートリッジ(10g、MeOHで前処理したもの)にアプライした。カートリッジをMeOH(100ml)で洗浄し、次いで、MeOH(100ml)中の10％ 0.880 s.g.アンモニアで溶出させた。関連する塩基性画分を真空で濃縮したところ、表題化合物(292mg、0.86mmol、76％)が得られた。LCMS RT = 1.92 min, ES+ve m/z 342 (M+H)+。
【０２９０】
中間体44および45は、中間体43に類似した方法で調製した。
【０２９１】
中間体44
(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)アミン
表題化合物は、1,1-ジメチルエチル(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)カーバメート(例えば、中間体41として調製したもの)を使用して調製した。LCMS RT = 2.34 min, ES+ve m/z 356 [M+H]+。
【０２９２】
中間体45
(5-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ペンチル)アミン
表題化合物は、1,1-ジメチルエチル(5-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ペンチル)カーバメート(例えば、中間体42として調製したもの)を使用して調製した。LCMS RT = 2.28 min, ES+ve m/z 370 [M+H]+。
【０２９３】
中間体46
4-(メチルオキシ)ブタン酸
メチル4-(メチルオキシ)ブタノエート(市販品、例えばAldrich製)(8.2ml、60mmol)をMeOH(60ml)中に溶解させ、2Mの水酸化ナトリウム水溶液(60ml)で処理し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空で濃縮し、MeOHを除去した。この水性混合物をDCM(100ml)および水(40ml)に分配した。これらの層を分離し、水層をさらなるDCM(100ml)で洗浄した。水層を、5Mの塩酸(24ml)を使用してpH1〜2まで酸性化し、DCMで抽出した(2×100ml)。これらの後の有機抽出物を合わせ、真空で濃縮し、無色のモービル油として生成物を得た(4.12g、34.8mmol、58％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.0, (br s, 1H), 3.44 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.95-1.86 (m, 2H)。
【０２９４】
中間体47
エチル4-{4-[(6-ペンチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブタノエート
6-ペンチル-8-(4-ピペリジニルオキシ)キノリン(例えば、中間体10として調製したもの)(298mg、1.0mmol)をDMF(12.5ml)中に溶解した。炭酸カリウム(1.27g、5.0mmol)およびエチル4-ブロモブタノエート(市販品、例えばAldrich製)(0.20ml、1.4mmol)を加えた。この混合物を窒素雰囲気下で一晩撹拌しながら60℃に加熱した。LCMS分析は、反応が不完全であることを示した。さらに炭酸カリウム(0.51g、2.0mmol)およびエチル4-ブロモブタノエート(0.09ml、0.61mmol)を加え、混合物を再度、窒素雰囲気下で撹拌しながら60℃に加熱し、次いで、室温で一晩静置した。LCMS分析は、依然として反応が不完全であることを示した。さらに炭酸カリウム(0.76g、3.0mmol)およびエチル4-ブロモブタノエート(0.14ml、0.95mmol)を加え、混合物を再度、20時間窒素雰囲気下で撹拌しながら60℃に加熱した。この冷却反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣をエタノール中に溶解させ、この溶液をSCX-2イオン交換カートリッジ(50g、MeOH、次にエタノールで前処理したもの)にアプライした。カートリッジをエタノール(3カラム容積)で洗浄し、次いで、エタノール中の10％ 0.880 s.g. アンモニアで溶出させた。関連する塩基性画分を真空で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(50g、(MeOHの中の1％トリエチルアミン)-DCM、0-15％で溶出)によりさらに精製した。関連する画分を真空で濃縮し、表題化合物を得た。LCMS RT = 2.93 min, ES+ve m/z 413 (M+H)+。
【０２９５】
中間体48
4-{4-[(6-ペンチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブタン酸、部分的トリエチルアミン塩
エチル4-{4-[(6-ペンチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブタノエート(例えば、中間体47として調製したもの)(153mg、0.37mmol)を、MeOH(6ml)および2Mの水酸化ナトリウム水溶液(5ml)の混合物中で30分間室温にて撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を水(6ml)中に溶解し、2Mの水性塩化水素(5ml)で処理した。この混合物をSCX-2イオン交換カートリッジ(20g、MeOH(1カラム体積)および水(2カラム体積)で前処理したもの)にアプライした。カートリッジを水(1カラム体積)で洗浄し、次いで、MeOH中の10％トリエチルアミンで溶出した。関連する塩基性画分を真空で濃縮し、部分的トリエチルアミン塩(127mg、82％)として表題化合物を得た。LCMS RT = 2.79 min, ES+ve m/z 385 (M+H)+。
【０２９６】
中間体49
1,1-ジメチルエチル(3-{4-[(6-ペンチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)カーバメート
表題化合物は、中間体40に類似した方法で、6-ペンチル-8-(4-ピペリジニルオキシ)キノリン(例えば、中間体10として調製したもの)および1,1-ジメチルエチル(3-ブロモプロピル)カーバメート(市販品、例えばFluka製)を使用し（ただし、反応混合物は7時間しか加熱しない）、調製した。LCMS RT = 3.16 min, ES+ve m/z 456 [M+H]+；1H NMR δ (CD3OD) 8.74 (1H, dd, J = 4, 2 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8, 4 Hz), 7.28 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.82-4.75 (1H, m, 水により不明瞭), 3.20-3.08 (4H, m), 2.78 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.75-2.62 (4H, m), 2.20-2.13 (2H, m), 2.13-2.03 (2H, m), 1.82-1.69 (4H, m), 1.43 (9H, s), 1.41-1.34 (4H, m), 0.91 (3H, t, J = 7 Hz)。
【０２９７】
中間体50
(3-{4-[(6-ペンチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)アミン
表題化合物は、中間体43に類似した方法で、1,1-ジメチルエチル(3-{4-[(6-ペンチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)カーバメート(例えば、中間体49として調製したもの)を使用して調製した。LCMS RT = 2.56 min, ES+ve m/z 356 [M+H]+；1H NMR δ (CD3OD) 8.72 (1H, dd, J = 4, 2 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8, 4 Hz), 7.25 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.72-4.63 (1H, m), 3.01-2.93 (2H, m), 2.83-2.74 (4H, m), 2.51 (2H, t, J = 7 Hz), 2.44-2.36 (2H, m), 2.19-2.10 (2H, m), 2.04-1.92 (2H, m), 1.81-1.67 (4H, m), 1.42-1.32 (4H, m), 0.90 (3H, t, J = 7 Hz)。
【０２９８】
実施例
実施例１
8-({1-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)メチル]-4-ピペリジニル}オキシ)-6-ブチルキノリン、塩酸塩
【化２７】
2011500634.tif 000029
【０２９９】
塩化アセチル(市販品、例えばAldrich製)(10.6μl、0.15mmol)およびトリエチルアミン(41.4μl、0.3mmol)を、DCM(0.5ml)中の6-ブチル-8-{[1-(4-ピペリジニルメチル)-4-ピペリジニル]オキシ}キノリン(例えば、中間体16として調製したもの)(38mg、0.1mmol)の溶液に加えた。この混合物を週末にかけて室温で撹拌した。混合物を濾過し、濾液をSCXイオン交換カートリッジ(1g、MeOHで前処理したもの)に充填した。このカートリッジをMeOH(2カラム体積)で、その後、MeOH中の2N アンモニア(3カラム体積)で溶出した。アンモニア性の溶出液から溶媒を蒸発させると残渣が得られ、これをMeOH(3ml)中の1.25M 塩化水素中に溶解させた。次いで、溶媒を蒸発させたところ、黄色の固体(46.8mg)として表題化合物が得られた。LCMS RT = 2.33 min, ES+ve m/z 424 [M+H]+。
【０３００】
実施例２
6-ブチル-8-({1-[(1-プロパノイル-4-ピペリジニル)メチル]-4-ピペリジニル}オキシ)キノリン、塩酸塩
【化２８】
2011500634.tif 000030
【０３０１】
塩化プロピオニル(市販品、Aldrich製)(13μl、0.15mmol)およびトリエチルアミン(41.4μl、0.3mmol)を、DCM(0.5ml)中の6-ブチル-8-{[1-(4-ピペリジニルメチル)-4-ピペリジニル]オキシ}キノリン(例えば、中間体16として調製したもの)(38mg、0.1mmol)の溶液に加えた。この混合物を週末にかけて室温で撹拌した。混合物を濾過し、濾液をSCXイオン交換カートリッジ(1g、DCMで前処理したもの)に充填した。このカートリッジをDCM(2カラム体積)で、その後、MeOH中の2N アンモニア(3カラム体積)で溶出した。アンモニア性の溶出液から溶媒を蒸発させると残渣が得られ、これをMeOH(3ml)中の1.25M 塩化水素中に溶解させた。次いで、溶媒を蒸発させ、黄色の固体(47.3mg)として表題化合物を得た。LCMS RT = 2.39 min, ES+ve m/z 438 [M+H]+。
【０３０２】
実施例３
8-({1-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニル)エチル]-4-ピペリジニル}オキシ)-6-ブチルキノリン、塩酸塩
【化２９】
2011500634.tif 000031
【０３０３】
塩化アセチル(市販品、例えばAldrich製)(10.24μl、0.14mmol)およびトリエチルアミン(39.9μl、0.29mmol)を、DCM(0.5ml)中の6-ブチル-8-({1-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-4-ピペリジニル}オキシ)キノリン(例えば、中間体18として調製したもの)(38mg、0.096mmol)の溶液に加えた。この混合物を週末にかけて室温で撹拌した。混合物を濾過し、濾液をSCXイオン交換カートリッジ(1g、MeOHで前処理したもの)に充填した。このカートリッジをMeOH(2カラム体積)で、その後、MeOH中の2N アンモニア(3カラム体積)で溶出した。アンモニア性の溶出液から溶媒を蒸発させると残渣が得られ、これをMDAP HPLCによりさらに精製した。適切な画分から溶媒を蒸発させると残渣が得られ、これをMeOH(3ml)中の1.25M 塩化水素中に溶解させた。次いで、溶媒を蒸発させ、黄色の固体(26.9mg)として表題化合物を得た。LCMS RT = 2.37 min, ES+ve m/z 438 [M+H]+。
【０３０４】
実施例４
6-ブチル-8-({1-[2-(1-プロパノイル-4-ピペリジニル)エチル]-4-ピペリジニル}オキシ)キノリン、塩酸塩
【化３０】
2011500634.tif 000032
【０３０５】
塩化プロピオニル(市販品、例えばAldrich製)(12.52μl、0.14mmol)およびトリエチルアミン(39.9μl、0.29mmol)を、DCM(0.5ml)中の6-ブチル-8-({1-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-4-ピペリジニル}オキシ)キノリン(例えば、中間体18として調製したもの)(38mg、0.096mmol)の溶液に加えた。この混合物を週末にかけて室温で撹拌した。混合物を濾過し、濾液をSCXイオン交換カートリッジ(1g、MeOHで前処理したもの)に充填した。このカートリッジをMeOH(2カラム体積)で、その後、MeOH中の2N アンモニア(3カラム体積)で溶出した。アンモニア性の溶出液から溶媒を蒸発させると残渣が得られ、これをMDAP HPLCによりさらに精製した。適切な画分から溶媒を蒸発させると残渣が得られ、これをMeOH(3ml)中の1.25M 塩化水素中に溶解させた。次いで、溶媒を蒸発させ、黄色の固体(22.3mg)として表題化合物を得た。LCMS RT = 2.44 min, ES+ve m/z 452 [M+H]+。
【０３０６】
実施例５
3-({4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}メチル)-2-ピペリジノン、ギ酸塩(1：1)
【化３１】
2011500634.tif 000033
【０３０７】
(2-オキソ-3-ピペリジニル)メチルメタンスルホネート(例えば、中間体19として調製したもの)(45mg、0.22mmol)を、DMF(1ml)中の6-ブチル-8-(4-ピペリジニルオキシ)キノリン(例えば、中間体6として調製したもの)(48mg、0.17mmol)、重炭酸ナトリウム(114mg、1.36mmol)およびヨウ化ナトリウム(26mg、0.17mmol)と一緒にマイクロ波オーブン中で15分間150℃にて撹拌しながら加熱した。この反応は不完全であった。上記のマイクロ波加熱を20分、次に30分繰り返した。DMFを蒸発させ、DCM中の残渣をBond Eluteのシリカカートリッジ(10g、DCMで前処理したもの)に充填した。このカートリッジをDCMで溶出し、次いでDCM：エタノール：水中の0.880 s.g.アンモニア水溶液(200：8：1、次いで、100：8：1)で溶出した。適切な画分を蒸発させると、不純物を含んだ表題化合物(12mg)が得られた。LCMS RT = 2.55 min, ES+ve m/z 396 (M+H)+。これは、MDAP HPLCにより溶出を延長して精製し、表題化合物(6.95mg)を得た。LCMS RT = 2.51 min, ES+ve m/z 396 (M+H)+。
【０３０８】
実施例６
4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}-N-(1,1-ジメチルエチル)ブタンアミド、二塩酸塩
【化３２】
2011500634.tif 000034
【０３０９】
4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブタン酸、部分的トリエチルアミン塩(例えば、中間体28として調製したもの)(65mg、0.14mmol)をDMF(1ml)中に溶解させ、トリエチルアミン(57μl、0.41mmol)およびTBTU(66mg、0.21mmol)を加えた。この混合物を10分間室温で撹拌し、次いで、t-ブチルアミン(市販品、例えばAldrich製)(29μl、0.28mmol)および追加のDMF(1ml)を加えた。この混合物を90分間室温で撹拌し、次いで、一晩室温にて静置した。この混合物をSCX-2イオン交換カートリッジ(20g、MeOHで前処理したもの)にアプライした。カートリッジをMeOH(100ml)で洗浄し、次いで、MeOH(100ml)中の10％ 0.880 s.g.アンモニアで溶出した。関連する塩基性画分を合わせ、濃縮した。残渣をMDAP HPLCにより精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を除去した。残渣をMeOH中に溶解させ、塩化水素をMeOHに含む溶液(1.25M、0.5ml、0.6mmol)でこの溶液を処理した。溶媒を窒素流下で蒸発により除去し、浅黄色のガラス状物質(52mg、76％)として表題化合物を得た。LCMS RT = 2.85 min, ES+ve m/z 426 (M+H)+。
【０３１０】
実施例７
3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}-N,N-ジエチルプロパンアミド、二塩酸塩
【化３３】
2011500634.tif 000035
【０３１１】
表題化合物は、実施例6に類似した方法で、3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロパン酸、トリエチルアミン塩(例えば、中間体30として調製したもの)およびジエチルアミン(市販品、例えばAldrich製)を使用して調製した。LCMS RT = 2.72 min, ES+ve m/z 412 (M+H)+。
【０３１２】
実施例8〜32
実施例8〜32の調製に関する一般法：
【化３４】
2011500634.tif 000036
【０３１３】
上記の(CH2)nがR7の直鎖C1-6アルキレンに相当することは理解されよう。
【０３１４】
そのトリエチルアミン塩としての酸(20mg、0.41-0.045mmol)、PyBOP(23mg、0.045mmol)およびN,N'-ジイソプロピルエチルアミン(16μl、0.090mmol)をDMF(0.2ml)中で合わせた。アミン(20μl、過剰量)をこの反応溶液に加え、振盪させ、次いで、18h間室温に静置させた。HATU(17mg、0.045mmol)、N,N'-ジイソプロピルエチルアミン(20μl、0.12mmol)およびさらなるアミン(20μl、過剰量)をこの反応溶液に加え、振盪させ、再び、18時間室温で静置した。さらにHATU(17mg、0.045mmol)、N,N'-ジイソプロピルエチルアミン(20μl、0.12mmol)およびアミン(20μl、過剰量)を加え、混合物を72時間置いた。混合物をアミノプロピルSPEカートリッジ(0.5g、クロロホルムで前処理したもの)にアプライした。カートリッジをクロロホルムで、その後、EtOAc中の10％ MeOH溶液で洗浄し、アミドを溶出させた。関係する画分を合わせ、窒素流下で蒸発乾固した。MDAP HPLCを使用する高pHカラムにより残渣を精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空で除去した。塩化水素をMeOH中に含む溶液(1.25M、0.5ml)にこの残渣を溶解させた。溶媒を窒素流下の蒸発により除去し、二塩酸塩としてのアミドを得た。
【０３１５】
n=1ならば、使用する酸は、2-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}酢酸、トリエチルアミン塩(例えば、中間体29として調製したもの)であった。
【０３１６】
n=2ならば、使用する酸は、3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロパン酸、トリエチルアミン塩(例えば、中間体30として調製したもの)であった。
【０３１７】
n=3ならば、使用する酸は、4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブタン酸、トリエチルアミン塩(例えば、中間体28として調製したもの)であった。
【０３１８】
n=4ならば、使用する酸は、5-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ペンタン酸、トリエチルアミン塩(例えば、中間体31として調製したもの)であった。
【０３１９】
以下のアミンを使用した：
エチルアミン、3-メトキシプロピルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、2-メトキシエチルアミン、tert-ブチルアミンおよびピペリジン(これらはすべて市販品、例えばAldrich製)。
【表１】
2011500634.tif 000037
2011500634.tif 000038
2011500634.tif 000039
2011500634.tif 000040
2011500634.tif 000041
【０３２０】
実施例33
6-ブチル-8-({(3R)-1-[3-オキソ-3-(1-ピペリジニル)プロピル]-3-ピロリジニル}オキシ)キノリン、ギ酸塩(1：1)
【化３５】
2011500634.tif 000042
【０３２１】
DMF(3ml)中の3-{(3R)-3-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピロリジニル}プロパン酸(例えば、中間体32として調製したもの)(0.050g、0.146mmol)の溶液に、TBTU(0.050g、0.156mmol)を、次いでトリエチルアミン(0.1ml、0.72mmol)を加えた。この溶液を5分間周囲温度で静置した。ピペリジン(市販品、例えばAldrich製)(0.018g、0.23mmol)をこの溶液に加え、一晩周囲温度で撹拌した。混合物をSCX-2カートリッジ(20g、MeOHで前処理したもの)にアプライし、カートリッジをMeOH(2カラム体積)で洗浄した。カートリッジをMeOH中の10％ 0.880 s.g.アンモニア(2カラム体積)で溶出した。塩基性画分を真空で濃縮したところ、黄色のゴム状物質が残った。残渣をMDAP HPLCにより精製し、適切な画分を合わせた。溶媒を真空で除去し、ギ酸塩として表題化合物(0.019g、28％)を得た。LCMS RT = 2.83 min, ES+ve m/z 410 (M+H)+。
【０３２２】
実施例34
6-ブチル-8-({(3R)-1-[4-オキソ-4-(1-ピペリジニル)ブチル]-3-ピロリジニル}オキシ)キノリン、ギ酸塩(1：1)
【化３６】
2011500634.tif 000043
【０３２３】
表題化合物は、実施例33に類似した方法で、4-{(3R)-3-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピロリジニル}ブタン酸(例えば、中間体33として調製したもの)を使用して調製した。LCMS RT = 3.07 min, ES+ve m/z 424 (M+H)+。
【０３２４】
実施例35〜37
実施例35〜37は、実施例33に類似した方法で調製した：
【化３７】
2011500634.tif 000044
【０３２５】
上記の(CH2)nがR7の直鎖C1-6アルキレンに相当することは理解されよう。
【０３２６】
n=2ならば、使用する酸は、3-{(3R)-3-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピロリジニル}プロパン酸(例えば、中間体32として調製したもの)であった。
【０３２７】
n=3ならば、使用する酸は、3-{(3R)-3-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピロリジニル}ブタン酸(例えば、中間体33として調製したもの)であった。
【０３２８】
以下のアミンを使用した：
ピペリジン、tert-ブチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジン(これらはすべては市販品、例えばAldrich製)。
【表２】
2011500634.tif 000045
【０３２９】
実施例38
6-ブチル-8-({(3S)-1-[3-オキソ-3-(1-ピペリジニル)プロピル]-3-ピロリジニル}オキシ)キノリン、ギ酸塩(1：1)
【化３８】
2011500634.tif 000046
【０３３０】
表題化合物は、実施例33に類似した方法で、3-{(3S)-3-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピロリジニル}プロパン酸(例えば、中間体34として調製したもの)を使用して調製した。LCMS RT = 2.68 min, ES+ve m/z 410 (M+H)+。
【０３３１】
実施例39
6-ブチル-8-({(3S)-1-[4-オキソ-4-(1-ピペリジニル)ブチル]-3-ピロリジニル}オキシ)キノリン、ギ酸塩(1：1)
【化３９】
2011500634.tif 000047
【０３３２】
表題化合物は、実施例33に類似した方法で、3-{(3S)-3-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピロリジニル}ブタン酸(例えば中間体35として調製したもの)を使用して調製した。LCMS RT = 3.05 min, ES+ve m/z 424 (M+H)+。
【０３３３】
実施例40および41
実施例40および41は、実施例33に類似した方法で調製した。
【化４０】
2011500634.tif 000048
【０３３４】
上記の(CH2)nがR7の直鎖C1-6アルキレンに相当することは理解されよう。
【０３３５】
n=2である場合、使用する酸は、3-{(3S)-3-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピロリジニル}プロパン酸(例えば、中間体34として調製したもの)であった。
【０３３６】
n=3である場合、使用する酸は、3-{(3S)-3-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピロリジニル}ブタン酸(例えば、中間体35として調製したもの)であった。
【０３３７】
以下のアミンを使用した：
ジエチルアミンおよびtert-ブチルアミン(これらは両方とも市販品、例えばAldrich製)。
【表３】
2011500634.tif 000049
【０３３８】
実施例42
トランス-4-({4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}メチル)-N-(1-メチルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド、二塩酸塩
【化４１】
2011500634.tif 000050
【０３３９】
無水DMF(2.0ml)中のトランス-4-({4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}メチル)シクロヘキサンカルボン酸(例えば、中間体36として調製したもの)(0.065g、0.153mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.1ml)を、次いでTBTU(0.08g、0.25mmol)を加えた。この溶液を5分間室温で撹拌した。溶液にイソプロピルアミン(市販品、例えばAldrich製)(0.034ml、0.023g)を加えた。この溶液を4時間周囲温度で撹拌した。混合物をSCXイオン交換カートリッジ(10g、MeOHで前処理したもの)にアプライし、カートリッジをMeOH(2カラム体積)で洗浄した。カートリッジをMeOH中の10％ 0.880 s.g.アンモニア(2カラム体積)で溶出し、塩基性画分を真空で濃縮したところ、黄色のゴム状物質が残った。残渣をMDAP HPLCにより精製し、適切な画分を合わせた。溶媒を真空で除去したところ、無色のゴム状物質(0.0345g)が残った。残渣をMeOH中に溶解させ、この溶液に、MeOH(0.5ml)中の1.25M塩化水素を加えた。溶媒を窒素流下で除去したところ、黄色の固体(0.032g、39％)として表題化合物が得られた。LCMS RT = 2.80 min, ES+ve m/z 466 (M+H)+。
【０３４０】
実施例43〜48
実施例43〜48は、実施例42に類似した方法で調製した。
【化４２】
2011500634.tif 000051
【０３４１】
以下のアミンを使用した：
イソプロピルアミン、ジエチルアミン、ピペリジン、プロピルアミン、ネオペンチルアミンおよび3-メトキシプロピルアミン(これらはすべて市販品、例えばAldrichまたはTCI-Europe製)。
【表４】
2011500634.tif 000052
2011500634.tif 000053
【０３４２】
実施例48〜63
実施例48〜63の調製に関する一般法：
【化４３】
2011500634.tif 000054
【０３４３】
DMF(2ml)中の4-({4-[(6-ヘキシル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}メチル)シクロヘキサンカルボン酸(例えば、中間体37として調製したもの)(362mg、0.8mmol)または4-({4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}メチル)シクロヘキサンカルボン酸(例えば、中間体36として調製したもの)(340mg、0.8mmol)を、TBTU(304mg、0.8mmol)およびN,NL-ジイソプロピルエチルアミン(0.25ml、1.43mmol)で処理した。10分間静置した後、この溶液のアリコート(0.2ml、0.066mmol)を下記の表に示すアミン(0.1mmol)へ分注した[例えば、ベンジルアミン(12.1mg、0.1mmol)]。16時間後、混合物を濃縮し、MDAP HPLCにより精製した(方法B)。適切な画分を真空で濃縮し、次いで、MDAP HPLCによりさらに精製し(方法C)、遊離塩基としての表題化合物を得た。これをMeOH中に再溶解させ、MeOH中の過剰塩化水素で処理し、溶媒を真空で除去し、塩酸塩(5.3mg)としての表題化合物を得た。LCMS RT = 3.02 min, ES+ve m/z 556。
【０３４４】
以下のアミンを使用した：
4-メチルアニリン、4-メチルベンジルアミン、3-メチルブチルアミン、ピペリジン、2,2-ジメチルプロピルアミン、ジエチルアミン、ピロリジン、1-アミノプロパン、イソプロピルアミン、モルホリン、3-メトキシプロピルアミン(これらはすべて市販品、例えばAldrich製)。
【表５】
2011500634.tif 000055
2011500634.tif 000056
2011500634.tif 000057
2011500634.tif 000058
【０３４５】
実施例64
N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)プロパンアミド、二塩酸塩
【化４４】
2011500634.tif 000059
【０３４６】
無水DCM(1ml)中の(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチルアミン(例えば、中間体44として調製したもの)(29mg、0.081mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.034ml、0.245mmol)を加えた。この溶液を室温で5分間撹拌し、その後、塩化プロピオニル(市販品、例えばAldrich製)(0.014ml、0.162mmol)を加えた。得られた溶液を室温で3日間静置した。MeOH(0.5ml)を加え、反応混合物をSCX-2カートリッジ(10g、MeOHで前処理したもの)にアプライし、MeOH(×3)で洗浄し、次いで、MeOH中の10％水性アンモニアで溶出した(×4)。溶媒を真空で除去し、得られた残渣をMeOH(0.5ml)中に溶解させ、メタノール塩化水素(1.25M溶液、0.5ml)で処理した。30分後、溶媒を除去し、表題化合物(40mg)を得た。LCMS RT = 2.72 min, ES+ve m/z 412 [M+H]+。
【０３４７】
実施例65〜78
実施例65〜78は、実施例64に類似した方法で調製した：
【化４５】
2011500634.tif 000060
【０３４８】
上記の(CH2)nがR10の直鎖C1-6アルキレンに相当することは理解されよう。
【０３４９】
以下の酸塩化物を使用した：
塩化プロピオニル、塩化ブタノイル、塩化2-メチルプロパノイル、塩化2,2-ジメチルプロパノイル、塩化シクロヘキサンカルボニル(これらはすべて市販品、例えばAldrich製)。
【０３５０】
n=2ならば、使用するアミンは(2-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}エチル)アミン(例えば、中間体39として調製したもの)であった。
【０３５１】
n=3ならば、使用するアミンは(3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)アミン(例えば、中間体43として調製したもの)であった。
【０３５２】
n=4ならば、使用するアミンは(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)アミン(例えば、中間体44として調製したもの)であった。
【０３５３】
n=5ならば、使用するアミンは(5-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ペンチル)アミン(例えば、中間体45として調製したもの)であった。
【表６】
2011500634.tif 000061
2011500634.tif 000062
2011500634.tif 000063
【０３５４】
実施例79
N(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)アセトアミド、二塩酸塩
【化４６】
2011500634.tif 000064
【０３５５】
無水DMF(0.5ml)中の酢酸(市販品、例えばAldrich製)(9mg、0.15mmol)の溶液に、TBTU(64mg、0.2mmol)を加えた。反応混合物を10分間室温で撹拌した後、(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチルアミン(例えば、中間体44として調製したもの)(25mg、0.07mmol)を、次いでトリエチルアミン(0.064ml、0.46mmol)を加えた。得られた浅黄色の溶液を3時間撹拌した。次に、反応混合物をSCX-2カートリッジ(10g、MeOHで前処理したもの)にアプライし、MeOHで洗浄し(×3)、次いで、MeOH中の10％水性アンモニアで溶出した(×4)。溶媒を除去し、得られた残渣をMDAP HPLCにより精製した。溶媒を除去した後、残渣をメタノール塩化水素(1.25M、0.5ml)で処理した。10分後、溶媒を除去し、表題化合物(16mg)を得た。LCMS RT = 2.53 min, ES+ve m/z 398 [M+H]+。
【０３５６】
実施例80〜83
実施例80〜83は、実施例79に類似した方法で調製した：
【化４７】
2011500634.tif 000065
【０３５７】
上記の(CH2)nがR10の直鎖C1-6アルキレンに相当することは理解されよう。
【０３５８】
n=2ならば、使用するアミンは(2-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}エチル)アミン(例えば、中間体39として調製したもの)であった。
【０３５９】
n=3ならば、使用するアミンは(3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)アミン(例えば、中間体43として調製したもの)であった。
【０３６０】
以下の酸を使用した：
3-(メトキシ)プロパン酸(市販品、例えばAldrich製)、および4-(メチルオキシ)ブタン酸(例えば、中間体46として調製したもの)。
【表７】
2011500634.tif 000066
【０３６１】
実施例84
N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)-4-(メチルオキシ)ブタンアミド、ギ酸塩
【化４８】
2011500634.tif 000067
【０３６２】
無水DMF(0.5ml)中の4-(メチルオキシ)ブタン酸(例えば、中間体46として調製したもの)(13mg、0.11mmol)の溶液に、TBTU(35mg、0.11mmol)を加えた。反応混合物を10分間室温で撹拌した後、(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)アミン(例えば、中間体44として調製したもの)(23mg、0.065mmol)を、続いてトリエチルアミン(0.033ml、0.24mmol)を加えた。得られた浅黄色の溶液を一晩撹拌した。その後、反応混合物をSCX-2カートリッジ(10g、MeOHで前処理したもの)にアプライし、MeOHで洗浄し(×3)、次いで、MeOH中の10％水性アンモニアで溶出した(×4)。溶媒を真空で除去し、得られた残渣をMDAP HPLCにより精製し、表題化合物(18mg)を得た。LCMS RT = 2.60 min, ES+ve m/z 456 [M+H]+。
【０３６３】
実施例85
N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)-3-(メチルオキシ)プロパンアミド、ギ酸塩(1：1)
【化４９】
2011500634.tif 000068
【０３６４】
表題化合物は、実施例85に類似した方法で、3-メトキシプロピオン酸(市販品、例えばAldrich製)、および(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)アミン(例えば、中間体44として調製したもの)を使用して調製した。LCMS RT = 2.51 min, ES+ve m/z 442 [M+H]+。
【０３６５】
実施例86
N-(3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)プロパンアミド、二塩酸塩
【化５０】
2011500634.tif 000069
【０３６６】
プロパン酸(市販品、例えばAldrich製)(33μl、 0.44mmol)、TBTU(156mg、0.49mmol)およびN,N'-ジイソプロピルエチルアミン(230μl、1.32mmol)を無水DMF(2ml)中で合わせ、20分間20℃で撹拌した。(3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)アミン(例えば、中間体43として調製したもの)(50mg、0.15mmol)を加え、撹拌を5時間継続した。溶媒を窒素流下で除去した。残渣をアミノプロピルSPEカートリッジ(5g)にアプライし、DCM中の10％MeOHで溶出した。溶媒を真空で除去し、得られた残渣をMDAP HPLCにより精製した。溶媒を除去した後、残渣をメタノール塩化水素(1.25M、2ml)中に溶解させ、次いで、40℃の窒素流下で再濃縮し、表題化合物(31mg、44％)を得た。LCMS RT = 2.30 min, ES+ve m/z 398 [M+H]+。
【０３６７】
実施例87
6-ブチル-8-({1-[3-(3-プロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)プロピル]-4-ピペリジニル}オキシ)キノリン、二塩酸塩
【化５１】
2011500634.tif 000070
【０３６８】
無水DMF(0.5ml)中の4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブタン酸(例えば、中間体28として調製したもの)(30mg、0.064mmol)の溶液に、TBTU(0.025g、0.076mmol)を、続いてトリエチルアミン(0.018ml、0.128mmol)を加えた。反応混合物を10分間室温で撹拌し、次いで、N-ヒドロキシブタンイミドアミド(市販品、例えばApollo製)(7mg、0.06mmol)で処理した。得られた反応混合物を1時間室温で撹拌し、次いで、一晩静置した。この混合物に、さらなるTBTU(35mg、0.109mmol)およびトリエチルアミン(0.020ml、0.14mmol)を、続いてN-ヒドロキシブタンイミドアミド(8mg、0.08mmol)を加え、反応物を1.5時間撹拌した。この混合物に、さらなるTBTU(40mg、0.12mmol)およびトリエチルアミン(0.020ml、0.14mmol)を、続いてN-ヒドロキシブタンイミドアミド(10mg、0.1mmol)を加え、反応物をさらに30分間撹拌した。反応混合物をマイクロ波バイアルに移し、SmithCreator(商標)マイクロ波オーブン中で5分間80℃にて加熱した。さらにトリエチルアミン(0.030ml)をこの反応物に加え、マイクロ波中でさらに5分間90℃にて加熱を続けた。このトリエチルアミンの添加とさらなる加熱を7回繰り返した。次いで、反応混合物をSCX-2カートリッジ(10g、MeOHで前処理したもの)上に注ぎ入れ、MeOHで洗浄し(×3)、MeOH中の10％水性0.88 s.g.アンモニアで溶出した(×3)。必要な画分を真空で濃縮し、得られた残渣をMDAP HPLCにより精製し、メタノール塩化水素(1.25M、0.3ml)で処理した。15分後、混合物を真空で濃縮し、表題化合物(6.5mg)を得た。LCMS RT = 3.06 min, ES+ve m/z 437 [M+H]+。
【０３６９】
実施例88
N-(1,1-ジメチルエチル)-4-{4-[(6-ペンチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブタンアミド、塩酸塩 
【化５２】
2011500634.tif 000071
【０３７０】
DMF(1ml)中の4-{4-[(6-ペンチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブタン酸、部分的トリエチルアミン塩(例えば、中間体48として調製したもの)(39mg、0.09mmol)の溶液に、DMF(1ml)中のTBTU(59mg、0.18mmol)の溶液を加えた。トリエチルアミン(31μl、0.23mmol)を加え、混合物を15分間室温で撹拌した。tert-ブチルアミン(市販品、例えばAldrich製)(14μl、0.14mmol)を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をSCX-2イオン交換カートリッジ(20g、MeOHで前処理したもの)にアプライした。カートリッジをメタノールで洗浄し、次いで、MeOH中の10％アンモニアで溶出した。関連する塩基性画分を真空で濃縮した。残渣をMDAP HPLCにより精製した。適切な画分を合わせ、濃縮したところ、ギ酸塩として表題化合物が得られた。LCMS RT = 3.17 min, ES+ve m/z 440 (M+H)+；1H NMR δ (CD3OD) 8.78 (1H, dd, J = 4, 2 Hz), 8.42 (1.H, s), 8.26 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8, 4 Hz), 7.34 (1H, s), 7.20 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.07-5.00 (1H, m), 3.72-3.62 (2H, m), 3.41-3.27 (2H, m, MeODにより部分的に不明瞭), 3.15 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.79 (2H, t, J = 8 Hz), 2.37 (2H, t, J = 7 Hz), 2.32-2.23 (4H, m), 2.06-1.96 (2H, m), 1.78-1.68 (2H, m), 1.42-1.31 (13H, m), 0.91 (3H, t, J = 7 Hz)。
【０３７１】
この物質をメタノール中に溶解し、MeOH(0.5ml)中の1.25M塩化水素で処理した。揮発性物質を真空で除去し、黄色のガラス状物(10mg、22％)として表題化合物を得た。LCMS RT = 3.18 min, ES+ve m/z 440 (M+H)+。
【０３７２】
実施例89
N,N-ジエチル-4-{4-[(6-ペンチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブタンアミド、塩酸塩
【化５３】
2011500634.tif 000072
【０３７３】
表題化合物は、実施例88に類似した方法で、4-{4-[(6-ペンチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブタン酸、部分的トリエチルアミン塩(例えば、中間体48として調製したもの)(39mg、0.09mmol)、TBTU(56mg、0.17mmol)、トリエチルアミン(31μl、0.23mmol)およびジエチルアミン(市販品、例えばAldrich製)(15μl、0.14mmol)を使用して調製し、ギ酸塩として表題化合物を得た。LCMS RT = 3.09 min, ES+ve m/z 440 (M+H)+；1H NMR δ (CD3OD) 8.78 (1H, dd, J = 4, 2 Hz), 8.35 (1.5H, s), 8.26 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8, 4 Hz), 7.33 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.07-5.01 (1H, m), 3.73-3.64 (2H, m), 3.40 (6H, q, J = 7 Hz), 3.20 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.80 (2H, t, J = 8 Hz), 2.61 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.33-2.25 (4H, m), 2.10-2.05 (2H, m), 1.78-1.69 (2H, m), 1.42-1.33 (4H, m), 1.21 (3H, t, J = 7 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7 Hz), 0.91 (3H, t, J = 7 Hz)。
【０３７４】
この物質をメタノール中に溶解させ、MeOH(0.5ml)中の1.25M塩化水素で処理した。揮発性物質を真空で除去し、黄色のガラス状物質(14mg、30％)として表題化合物を得た。LCMS RT = 3.01 min, ES+ve m/z 440 (M+H)+。
【０３７５】
実施例90
N-(3-{4-[(6-ペンチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)プロパンアミド、二塩酸塩
【化５４】
2011500634.tif 000073
【０３７６】
DCM(1ml)中の(3-{4-[(6-ペンチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)アミン(例えば、中間体50として調製したもの)(38mg、0.11mmol)の溶液に、トリエチルアミン(18μl、0.13mmol)および塩化プロピオニル(市販品、例えばAldrich製)(11μl、0.12mmol)を加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。MeOH(2ml)を加え、反応混合物を窒素流下で濃縮した。残渣をMDAP HPLCにより精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、ギ酸塩として表題化合物を得た。LCMS RT = 2.86 min, ES+ve m/z 412 (M+H)+；1H NMR δ(CD3OD) 8.78 (1H, dd, J = 4, 2 Hz), 8.30 (1.9H, br s), 8.27 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.53 (1H, dd, 8, 4 Hz), 7.34 (1H, s), 7.20 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.07-5.01 (1H, m), 3.72-3.63 (2H, m), 3.41-3.27 (4H, m, MeODにより部分的に不明瞭), 3.20-3.14 (2H, m), 2.79 (2H, t, J = 8 Hz), 2.32-2.20 (6H, m), 2.02-1.93 (2H, m), 1.78-1.69 (2H, m), 1.43-1.33 (4H, m), 1.14 (3H, t, J = 8 Hz), 0.91 (3H, t, J = 7 Hz)。
【０３７７】
この物質をメタノール中に溶解させ、MeOH中の1.25M塩化水素で処理した。揮発性物質を真空で除去し、表題化合物(40mg、75％)を得た。LCMS RT = 2.88 min, ES+ve m/z 412 (M+H)+。
【０３７８】
実施例91
2,2-ジメチル-N-(3-{4-[(6-ペンチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)プロパンアミド、二塩酸塩
【化５５】
2011500634.tif 000074
【０３７９】
表題化合物を、実施例90に類似した方法で、(3-{4-[(6-ペンチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)アミン(例えば、中間体50として調製したもの)(33mg、0.09mmol)、DCM(1ml)、トリエチルアミン(18μl、0.13mmol)および2,2-ジメチルプロパノイルクロリド(市販品、例えばAldrich製)(15μl、0.12mmol)を使用して調製し、ギ酸塩として表題化合物を得た。LCMS RT = 3.11 min, ES+ve m/z 440 (M+H)+；1H NMR δ(CD3OD) 8.78 (1H, dd, J = 4, 2 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.24 (2.3H, br s), 7.53 (1H, dd, J = 8, 4 Hz), 7.34 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.08-5.02 (1H, m), 3.73-3.64 (2H, m), 3.41-3.27 (4H, m, MeODにより部分的に不明瞭), 3.14 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.80 (2H, t, J = 8 Hz), 2.35-2.24 (4H, m), 2.02-1.93 (2H, m), 1.78-1.69 (2H, m), 1.43-1.33 (4H, m), 1.20 (9H, s), 0.91 (3H, t, J = 7 Hz)。
【０３８０】
この物質をメタノール中に溶解させ、MeOH中の1.25M塩化水素で処理した。揮発性物質を真空で除去し、表題化合物(23mg、50％)を得た。LCMS RT = 3.08 min, ES+ve m/z 440 (M+H)+。
【０３８１】
生物学的アッセイ
本発明の化合物は、下記または同様のアッセイによって、in vitroおよび／またはin vivoの生物学的活性について試験することができる。
【０３８２】
H1受容体細胞株の作出およびFLIPRアッセイプロトコル
1. ヒスタミンH1細胞株の作出
ヒトH1受容体は、文献［Biochem. Biophys. Res. Commun., 201(2)：894 (1994)］に記載されている公知の手順を用いてクローニングする。ヒトH1受容体を安定的に発現しているチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞は、文献［Br. J. Pharmacol., 117(6)：1071 (1996)］に記載されている公知の手順により作出する。
【０３８３】
ヒスタミンH1機能的アンタゴニストアッセイ：機能的pKi値の測定
ヒスタミンH1細胞株を、コーティングされていないブラックウォールドクリアボトム384ウェル組織培養プレートに入れた、10％透析ウシ胎仔血清（Gibco/Invitrogenカタログ番号12480-021）および2mMのＬ−グルタミン（Gibco/Invitrogenカタログ番号25030-024）補充のアルファ最小必須培地（Gibco/Invitrogen、カタログ番号22561-021）に接種し、5％CO2、37℃で一晩保持する。
【０３８４】
各ウェルから過剰の培地を除去し、10μlを残す。各ウェルに、30μlのローディング色素（Tyrodesバッファー＋プロベネシド（145mM NaCl、2.5mM KCl、10mM HEPES、10mM D-グルコース、1.2mM MgCl2、1.5mM CaCl2、2.5mM プロベネシド、pHはNaOH 1.0Mで7.40に調整）中で希釈した250μMブリリアントブラック、2μM Fluo-4）を加え、プレートを5％CO2、37℃で60分間インキュベートする。
【０３８５】
Tyrodesバッファー＋プロベネシドで所要の濃度まで希釈された10μlの試験化合物（または対照としての10μl Tyrodesバッファー＋プロベネシド）を各ウェルに加え、プレートを37℃、5％CO2で30分間インキュベートする。次いで、プレートをFLIPR(商標)（Molecular Devices、UK）中に入れ、Sullivanら（Lambert DG (編), Calcium Signaling Protocols, New Jersey： Humana Press, 1999, 125-136）に記載されている方法で、ヒスタミンの最終アッセイ濃度がEC80となるような濃度でヒスタミン10μlを加える前および後に、細胞蛍光（λex=488nm、λEM=540nm）をモニターする。
【０３８６】
機能的アンタゴニスト作用は、FLIPR(商標)システム（Molecular Devices）により測定される、ヒスタミン誘導型の蛍光増加の抑制によって示される。機能的アフィニティーは、濃度影響曲線から、標準的な薬理数学解析によって決定される。
【０３８７】
ヒスタミンH1機能的アンタゴニストアッセイ：アンタゴニストpA2の決定および持続時間
ヒスタミンH1受容体発現CHO細胞を、上述のようにして、コーティングされていないブラックウォールドクリアボトム96ウェル組織培養プレート中に接種する。
【０３８８】
一晩培養させた後、各ウェルから増殖培地を除去し、200μlのPBSで洗浄し、50μlローディング色素（Tyrodesバッファー＋プロベネシド（145mM NaCl、2.5mM KCl、10mM HEPES、10mM D-グルコース、1.2mM MgCl2、1.5mM CaCl2、2.5mM プロベネシド、pHはNaOH 1.0Mで7.40に調整）中で希釈した250μMブリリアントブラック、1μM Fluo-4）で置き換える。細胞を37℃で45分間インキュベートする。ローディングバッファーを除去し、細胞を上記と同じように洗浄し、90μlのTyrodesバッファー＋プロベネシドを各ウェルに加える。Tyrodesバッファー＋プロベネシドで所要の濃度まで希釈された10μlの試験化合物（または対照としての10μlのTyrodesバッファー＋プロベネシド）を各ウェルに加え、プレートを37℃、5％CO2で30分間インキュベートする。
【０３８９】
次いで、プレートをFLIPR(商標)（Molecular Devices、UK）中に入れ、Sullivanら（Lambert DG (編), Calcium Signaling Protocols, New Jersey： Humana Press, 1999, 125-136）に記載されている方法で、１mM〜0.1nMの濃度範囲にわたって50μlヒスタミンを加える前および後に、細胞蛍光（λex=488nm、λEM=540nm）をモニターする。標準的な４パラメータ論理式を用いて、得られた濃度応答曲線を非線型回帰により解析し、ヒスタミンEC50（ヒスタミンに対する最大応答の50％応答を生じるのに必要とされるヒスタミン濃度）を決定する。アンタゴニストpA2は、以下の標準式を用いて計算する：
pA2=log(DR-1)-log[B]
（式中、DR=用量比で、EC50アンタゴニスト処理／EC50対照と定義され、[B]=アンタゴニストの濃度である)。
アンタゴニストの持続時間を調べるため、コーティングされていないブラックウォールドクリアボトム96ウエル組織培養プレートにおいて細胞を一晩培養し、PBSで洗浄し、30〜300の範囲のおおよそのDRとなるように選択した濃度のアンタゴニストと共にインキュベートする。30分のアンタゴニストインキュベーション時間の後、細胞を200μlのPBSで2または3回洗浄し、続いて100μlのTYrodesバッファーを各ウエルに添加してアンタゴニスト解離（dissociation）を開始する。37℃で所定時間（典型的には30〜270分）インキュベーションした後、次いで、細胞を200μlのPBSで再度洗浄し、上述のようにブリリアントブラック、プロベネシドおよびFluo-4を含む100μlのTyrodesバッファーで37℃にて45分間インキュベートする。この時間の後、細胞を上述のようにFLIPR(商標)中でヒスタミンに暴露させる。各時点における用量比を利用して、次の式：
受容体占有率=(DR-1)/DR
により、機能的H1受容体占有率を求める。経時的な受容体占有率の低下は、直線に近づき、線形回帰により分析する。この直線適合の勾配は、アンタゴニストの解離速度の指標として用いられる。各時点におけるアンタゴニスト処理細胞とアンタゴニスト処理および洗浄細胞についての用量比を利用して、相対用量比（相対DR）(アンタゴニストの持続時間の指標としても用いられる)を求める。作用持続時間が長いアンタゴニストは、１に近い相対DR値を示し、作用持続時間が短いアンタゴニストは、アンタゴニスト処理単独で観察される用量比に近似した相対DR値を示す。
【０３９０】
２．H3受容体細胞株の作出、膜調製および機能的GTPγSアッセイプロトコール
ヒスタミンH3細胞株の作出
ヒスタミンH3 cDNAを、その保有ベクターであるpCDNA3.1 TOPO（InVitrogen）から、酵素BamH1およびNot-1によるプラスミドDNAの制限消化により単離し、同一酵素で消化した誘導性発現ベクターpGene（InVitrogen）中にライゲーションする。GeneSwitch(商標)システム（誘導物質の不存在下では導入遺伝子発現が停止され、誘導物質の存在下では開始されるシステム）を、米国特許第5,364,791号、第5,874,534号および第5,935,934号に記載されているようにして実施する。ライゲーションされたDNAをコンピテントDH5α大腸菌宿主細菌細胞中に形質転換し、Zeocin(商標)（pGeneおよびpSwitch上に存在しているsh ble遺伝子を発現している細胞の選択を可能にする抗生物質）を50μgml-1で含有するルリアブロス(LB)寒天上にプレーティングする。再ライゲーションされたプラスミドを含有するコロニーを制限分析により同定する。哺乳動物細胞へのトランスフェクション用DNAを、pGeneH3プラスミド含有宿主細菌の250ml培養液から調製し、DNA調製キット(Qiagen Midi-Prep)を用いて製造者ガイドライン（Qiagen）に従い単離する。
【０３９１】
pSwitch調節プラスミド（InVitrogen）で予めトランスフェクションしたCHO K1細胞を、10％（体積／体積）透析ウシ胎仔血清、L-グルタミン、およびハイグロマイシン(100μgml-1)補充のHams F12（GIBCOBRL, Life Technologies）培地を含有している完全培地に、T75フラスコあたり2×106細胞で、使用24時間前に接種する。Lipofectamine plusを用いて製造者ガイドライン（InVitrogen）に従って細胞にプラスミドDNAをトランスフェクションする。トランスフェクションの48時間後、細胞を、500μgml-1 Zeocin(商標)補充の完全培地中に入れる。
【０３９２】
選択の10〜14日後、培養培地に10nMのミフェプリストン（InVitrogen）を加え、受容体の発現を誘導する。誘導の18時間後、エチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA; 1:5000; InVitrogen）を用いてフラスコから細胞を剥がし、続いてPBS(pH7.4)で数回洗浄し、その後フェノールレッドを含まず、またEarles塩および3％ Foetal CloneII（Hyclone）が補充された、最少必須培地（MEM）含有のソーティング培地に再懸濁させる。およそ1×107細胞について、ヒスタミンH3受容体のN-末端ドメインに対して作製されたウサギポリクローナル抗体(4a)で染色し、氷上で60分間インキュベートし、続いてソーティング培地中で２回洗浄することにより、受容体発現を調べる。Alexa 488蛍光マーカー（Molecular Probes）が結合されているヤギ抗ウサギ抗体と共に氷上で60分間細胞をインキュベートして、受容体結合抗体を検出する。ソーティング培地で2回さらに洗浄した後、細胞を50μm Filcon(商標)（BD Biosciences）で濾過し、次いで、Automatic Cell Deposition Unitを装備したFACS Vantage SEフローサイトメーターで分析する。対照細胞は、同様の方法で処理した非誘導性細胞である。陽性に染色された細胞を、500μgml-1 Zeocin(商標)含有の完全培地を入れた96ウェルプレート中に単一細胞としてソートし、増殖させた後、抗体およびリガンドの結合についての研究により受容体発現について再分析する。１つのクローンである3H3を選択して膜調製する。
【０３９３】
培養細胞からの膜調製
このプロトコールの全てのステップは、4℃で行い、また予冷した試薬を使用する。細胞ペレットを10体積のホモジネートバッファー(50mM N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N'-2-エタンスルホン酸(HEPES)、1mM エチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)、KOHでpH7.4、10-6M ロイペプチン（アセチル−ロイシル−ロイシル−アルギナル；Sigma L2884）、25μgml-1 バシトラシン（Sigma B0125）、1mM フェニルメチルスルホニルフルオリド(PMSF)、および2×10-6M ペプスタチンA(Sigma)を補充したもの）に再懸濁させる。次いで、細胞を１Lのガラス製Waringブレンダー中で2×15秒間粉砕することによりホモジナイズし、続いて500gで20分間遠心分離する。次いで、上清を48,000gで30分間遠心する。ペレットを、5秒間ボルテックスすることによりホモジネートバッファー（当初の細胞ペレットの4倍容量）に再懸濁させ、その後、Dounceホモジナイザーでホモジナイズする（10〜15ストローク）。この時点で、調製物をポリプロピレンチューブ中に分注し、-80℃で保存する。
【０３９４】
ヒスタミンH3機能的アンタゴニストアッセイ
アッセイする各化合物について、白単色384ウェルプレート中で、以下を加える：
(a) DMSO中で必要とされる濃度に希釈した0.5μlの試験化合物(または対照として0.5μlのDMSO)、
(b) Wheat Germ Agglutinin Polystyrene LeadSeeker(登録商標)(WGA PS LS)シンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズを膜(上記の方法によって調製)と混合し、アッセイ緩衝液(20mMのN-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N'-2-エタンスルホン酸(HEPES)＋100mMのNaCl＋10mMのMgCl2、pH7.4、NaOH)中で希釈し、ウェル毎に5μgのタンパク質、0.25mgのビーズを含有する30μlの最終容量、10μMの最終アッセイ濃度のグアノシン5'二リン酸(GDP)(Sigma、アッセイ緩衝液で希釈したもの)とし、室温にてローラー上で60分間インキュベートすることによって調製する、30μlのビーズ/膜/GDP混合物、
(c) 0.38nMの[35S]-GTPγS 15μl(Amersham；放射能濃度=37MBqml-1；比放射能=1160 Cimmol-1)、ヒスタミン(ヒスタミンの最終アッセイ濃度がEC80となる濃度)。
【０３９５】
2〜6時間後、プレートを1500rpmで5分間遠心分離し、613/55フィルターを用いてViewluxカウンターで１プレート当たり5分間計数する。４パラメーター論理式を用いてデータを解析する。最小値として、基底活性、すなわちウェルにヒスタミンを加えていないものを用いる。
【０３９６】
結果
上記アッセイまたは類似アッセイにおいて、以下のデータが得られた。
【０３９７】
（ｉ）実施例10の化合物は、H1での平均pKi(pKb)が約6.0より小さかった。実施例38および40の化合物は、H1での平均pKi(pKb)は約6.0であった。 実施例1-4、8、9、11-15、24、26、29、30、41、42、46、48-55、57-60、63、66、83および89の化合物は、H1での平均pKi(pKb)が約7.0より大きかった。実施例5-7、16-23、25、27、28、31-37、39、43-45、47、56、61、62、64、65、67-82、84-88、90および91の化合物は、H1での平均pKi(pKb)が約8.0より大きかった。
【０３９８】
実施例38、40および41の化合物は、平均pA2値が約７より大きかった。実施例1-5、9、11、12、14、23、31、32-37、39、42、45、46、47、64、69、71、73-75、79-82、84、86、89および91の化合物は、平均pA2値が約8より大きかった。実施例6、7、17-19、22、24、25、27、30、43、44、65-68、70、72、76、77、78、83、85、87および90の化合物は、平均pA2値が約9より大きかった。
【０３９９】
(ii) 実施例8、9、11-17および19-31の化合物は、H3での平均pKi(pKb)が約5.5より小さかった。実施例1-7、10、18、33-37および39-91の化合物は、H3での平均pKi(pKb)が約6.5より小さかった。実施例38の化合物は、H3での平均pKi(pKb)は約7.0であった。
【０４００】
(iii)実施例43、44および72の化合物は、ヒスタミンH1機能的アンタゴニストアッセイにおいて、アゼラスチンよりも作用持続時間が（１以上の時点で）長かった。
【０４０１】
他の化合物は、試験されなかったか、あるいは試験したが長い作用持続を示さなかった。
【手続補正書】
【提出日】平成22年6月15日(2010.6.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2011500634.tif 000082
[式中、
R1は、直鎖C1-6アルキルを表し；
aは、1または2を表し；
R2は、以下の式(i)、(ii)、(iii)、(iv)または(v)：
【化２】
2011500634.tif 000083
（式中、
R3は、メチレンまたはエチレンを表し；
bは、1または2を表し；
R4は、-C1-6アルキル(場合によりハロゲンまたはヒドロキシから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；-C1-6アルキレン-O-C1-6アルキル(場合によりハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；アリール(場合によりハロゲン、C1-3アルキル、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；または-C1-6アルキレンアリール(式中、C1-6アルキレンは直鎖であって、場合によりC1-3アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよく、またアリールは、場合によりハロゲン、C1-3アルキル、トリフルオロメチル、およびシアノから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)から選択される基を表す)；
【化３】
2011500634.tif 000084
（式中、
R5は、メチレンまたはエチレンを表し；
cは0または1を表し、かつdは2または3を表すか、あるいは、cは2または3を表し、かつ、dは0または1を表し；
R6は、水素またはC1-6アルキルを表す)；
【化４】
2011500634.tif 000085
（式中、
R7は、直鎖C1-6アルキレン(場合により1もしくは2個のC1-3アルキルで置換されていてもよい)、または-CH2-C5-6シクロアルキルを表し；
R8は、水素またはC1-6アルキルを表し；
R9は、水素；-C1-6アルキル(場合によりハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；-C1-6アルキレン-O-C1-6アルキル(場合によりハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；C3-7シクロアルキル(場合によりハロゲン、ヒドロキシおよびC1-3アルキルから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；-C1-3アルキレンC3-7シクロアルキル(式中、C1-6アルキレンは直鎖であって、場合によりC1-3アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよく、またC3-7シクロアルキルは、場合によりハロゲン、ヒドロキシおよびC1-3アルキルから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；アリール(場合によりハロゲン、C1-3アルキル、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；または-C1-6アルキレンアリール(式中、C1-6アルキレンは直鎖であって、場合によりC1-3アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよく、またアリールは、場合によりハロゲン、C1-3アルキル、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)から選択される基を表すか、あるいは、
R8およびR9は、これらが結合しているN原子と一緒になって、OおよびSから独立して選択される1または2個のさらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよい、5〜7員の飽和複素環を表す）
【化５】
2011500634.tif 000086
（式中、
R10は、直鎖C1-6アルキレン(場合により1もしくは2個のC1-3アルキルで置換されていてもよい)、または-CH2-C5-6シクロアルキルを表し；
R11は、水素またはC1-6アルキルを表し；
R12は、C1-6アルキル(場合によりハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；-C1-6アルキレン-O-C1-6アルキル(場合によりハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；C3-7シクロアルキル(場合によりハロゲン、ヒドロキシおよびC1-3アルキルから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；-C1-3アルキレンC3-7シクロアルキル(式中、C1-6アルキレンは直鎖であって、場合によりC1-3アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよく、またC3-7シクロアルキルは、場合によりハロゲン、ヒドロキシおよびC1-3アルキルから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい）；アリール(場合によりハロゲン、C1-3アルキル、トリフルオロメチル、およびシアノから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；-C1-6アルキレンアリール(式中、C1-6アルキレンは直鎖であって、場合によりC1-3アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよく、またアリールは、場合によりハロゲン、C1-3アルキル、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)から選択される基を表す）
【化６】
2011500634.tif 000087
（式中、
R13は、直鎖C1-6アルキレン(場合により1もしくは2個のC1-3アルキルで置換されていてもよい)、または-CH2-C5-6シクロアルキルを表し；
R14は、水素；-C1-6アルキル(場合によりハロゲンまたはヒドロキシから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；-C1-6アルキレン-O-C1-6アルキル(場合によりハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；アリール(場合によりハロゲン、C1-3アルキル、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)；または-C1-6アルキレンアリール（式中、C1-6アルキレンは直鎖であって、場合によりC1-3アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよく、またアリールは、ハロゲン、C1-3アルキル、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい)から選択される基を表す）
で表される基を表す]
で表される化合物、あるいはその塩。
【請求項２】
R1が直鎖C4-6アルキルを表し；
aが1または2を表し；
R3がメチレンまたはエチレンを表し；
bが2を表し；
R4が-C1-6アルキル；-C1-6アルキレン-O-C1-3アルキル；C4-7シクロアルキル；アリール(場合によりハロゲン、C1-3アルキル、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよい)；または-C1-3アルキレンアリール(式中、C1-3アルキレンは直鎖であり、またアリールは、場合によりハロゲン、C1-3アルキル、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよい)から選択される基を表し；
R5がメチレンを表し；
cが0を表し、かつdが3を表し；
R6が水素またはC1-3アルキルを表し；
R7が直鎖C1-6アルキレン(場合により1個のメチルで置換されていてもよい)、または-CH2-シクロヘキシル-を表し；
R8が水素またはC1-3アルキルを表し；
R9が-C1-6アルキル；-C1-6アルキレン-O-C1-3アルキル；C4-7シクロアルキル；アリール(場合によりハロゲン、C1-3アルキル、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよい)；または、-C1-3アルキレンアリール（式中、C1-3アルキレンは直鎖であり、またアリールは、場合によりハロゲン、C1-3アルキル、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよい）から選択される基を表すか；あるいは、
R8およびR9が、一緒になって、OおよびSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよい、5または6員の飽和複素環を表し；
R10が直鎖C1-6アルキレン(場合により1個のメチル基で置換されていてもよい)を表し；
R11が水素またはC1-3アルキルを表し；
R12が-C1-6アルキル；-C1-6アルキレン-O-C1-3アルキル；C4-7シクロアルキル；アリール(場合によりハロゲン、C1-3アルキル、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよい)；または、-C1-3アルキレンアリール(式中、C1-3アルキレンは直鎖であり、またアリールは、ハロゲン、C1-3アルキル、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよい）から選択される基を表し；
R13が直鎖C1-6アルキレン(場合により1個のメチル基で置換されていてもよい)を表し；
R14が-C1-6アルキル；-C1-6アルキレン-O-C1-3アルキル；C4-7シクロアルキル；アリール(場合によりハロゲン、C1-3アルキル、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよい)；または、-C1-3アルキレンアリール(式中、C1-3アルキレンは直鎖であり、またアリールは、場合によりハロゲン、C1-3アルキル、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよい）から選択される基を表す、
請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1が直鎖C4-6アルキルを表す、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
aが2を表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
aが1を表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
R2が式(iii)の基を表し、
式中、
R7が直鎖C1-4アルキレン(場合により1個のメチル基で置換されていてもよい)または-CH2-シクロヘキシルを表し；
R8が水素またはC1-3アルキルを表し；
R9が-C1-6アルキル；-C1-6アルキレン-O-C1-3アルキル；C4-7シクロアルキル；フェニル(場合によりハロゲン、メチル、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される1個の置換基で置換されていてもよい)；またはC1-3アルキレンフェニル(式中、C1-3アルキレンは直鎖であり、またアリールは、場合によりハロゲン、メチル、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される1個の置換基で置換されていてもよい)から選択される基を表すか；あるいは、
R8およびR9が、一緒になって、OおよびSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよい、5または6員の飽和複素環を表す、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
R2が式(iv)の基を表し、
式中、
R10が直鎖C1-4アルキレン(場合により1個のメチル基で置換されていてもよい)を表し；
R11が水素またはC1-3アルキルを表し；
R12が-C1-6アルキル；-C1-6アルキレン-O-C1-3アルキル；C4-7シクロアルキル；フェニル(場合によりハロゲン、メチル、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される1個の置換基で置換されていてもよい)；またはC1-3アルキレンフェニル(式中、C1-3アルキレンは直鎖であり、またアリールは、場合によりハロゲン、メチル、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される1個の置換基で置換されていてもよい）から選択される基を表す、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
R8が水素またはC1-3アルキルを表し；
R9が-C1-6アルキル；-C1-3アルキレン-O-C1-3アルキル；フェニル(場合によりハロゲン、メチル、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される1個の置換基で置換されていてもよい)；またはC1-3アルキレンフェニル(式中、C1-3アルキレンは直鎖であり、またアリールは、場合によりハロゲン、メチル、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される1個の置換基で置換されていてもよい)から選択される基を表すか；あるいは、
R8およびR9が、一緒になって、OおよびSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよい、5または6員の飽和複素環を表す、
請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９】
8-({1-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)メチル]-4-ピペリジニル}オキシ)-6-ブチルキノリン；
6-ブチル-8-({1-[(1-プロパノイル-4-ピペリジニル)メチル]-4-ピペリジニル}オキシ)キノリン；
8-({1-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニル)エチル]-4-ピペリジニル}オキシ)-6-ブチルキノリン；
6-ブチル-8-({1-[2-(1-プロパノイル-4-ピペリジニル)エチル]-4-ピペリジニル}オキシ)キノリン；
3-({4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}メチル)-2-ピペリジノン；
4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}-N-(1,1-ジメチルエチル)ブタンアミド；
3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}-N,N-ジエチルプロパンアミド；
2-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}-N-[3-(メチルオキシ)プロピル]アセトアミド；
2-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}-N,N-ジエチルアセトアミド；
2-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}-N-プロピルアセトアミド；
2-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}-N-[2-(メチルオキシ)エチル]アセトアミド；
2-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}-N-(1,1-ジメチルエチル)アセトアミド；
6-ブチル-8-({1-[2-オキソ-2-(1-ピペリジニル)エチル]-4-ピペリジニル}オキシ)キノリン；
2-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}-N-(1-メチルエチル)アセトアミド；
3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}-N-エチルプロパンアミド；
3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}-N-[3-(メチルオキシ)プロピル]プロパンアミド；
3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}-N-(1,1-ジメチルエチル)プロパンアミド；
6-ブチル-8-({1-[3-オキソ-3-(1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジニル}オキシ)キノリン；
3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}-N-(1-メチルエチル)プロパンアミド；
4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}-N-エチルブタンアミド；
4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}-N-[3-(メチルオキシ)プロピル]ブタンアミド；
4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}-N-プロピルブタンアミド；
4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}-N-[2-(メチルオキシ)エチル]ブタンアミド；
6-ブチル-8-({1-[4-オキソ-4-(1-ピペリジニル)ブチル]-4-ピペリジニル}オキシ)キノリン；
4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}-N-(1-メチルエチル)ブタンアミド；
5-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}-N-[3-(メチルオキシ)プロピル]ペンタンアミド；
5-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}-N,N-ジエチルペンタンアミド；
5-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}-N-プロピルペンタンアミド；
5-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}-N-[2-(メチルオキシ)エチル]ペンタンアミド；
5-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}-N-(1,1-ジメチルエチル)ペンタンアミド；
6-ブチル-8-({1-[5-オキソ-5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-4-ピペリジニル}オキシ)キノリン；
5-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}-N-(1-メチルエチル)ペンタンアミド；
6-ブチル-8-({(3R)-1-[3-オキソ-3-(1-ピペリジニル)プロピル]-3-ピロリジニル}オキシ)キノリン；
6-ブチル-8-({(3R)-1-[4-オキソ-4-(1-ピペリジニル)ブチル]-3-ピロリジニル}オキシ)キノリン；
3-{(3R)-3-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピロリジニル}-N,N-ジエチルプロパンアミド；
3-{(3R)-3-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピロリジニル}-N-(1,1-ジメチルエチル)プロパンアミド；
4-{(3R)-3-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピロリジニル}-N-(1,1-ジメチルエチル)ブタンアミド；
6-ブチル-8-({(3S)-1-[3-オキソ-3-(1-ピペリジニル)プロピル]-3-ピロリジニル}オキシ)キノリン；
6-ブチル-8-({(3S)-1-[4-オキソ-4-(1-ピペリジニル)ブチル]-3-ピロリジニル}オキシ)キノリン；
3-{(3S)-3-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピロリジニル}-N,N-ジエチルプロパンアミド；
4-{(3S)-3-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピロリジニル}-N-(1,1-ジメチルエチル)ブタンアミド；
トランス-4-({4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}メチル)-N-(1-メチルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド ；
トランス-4-({4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}メチル)-N,N-ジエチルシクロヘキサンカルボキサミド；
6-ブチル-8-[(1-{[トランス-4-(1-ピペリジニルカルボニル)シクロヘキシル]メチル}-4-ピペリジニル)オキシ]キノリン；
トランス-4-({4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}メチル)-N-プロピルシクロヘキサンカルボキサミド；
トランス-4-({4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}メチル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス-4-({4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}メチル)-N-[3-(メチルオキシ)プロピル]シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス-4-({4-[(6-ヘキシル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}メチル)-N-(4-メチルフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス-4-({4-[(6-ヘキシル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}メチル)-N-[(4-メチルフェニル)メチル]シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス-4-({4-[(6-ヘキシル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}メチル)-N-(3-メチルブチル)シクロヘキサンカルボキサミド；
6-ヘキシル-8-[(1-{[トランス-4-(1-ピペリジニルカルボニル)シクロヘキシル]メチル}-4-ピペリジニル)オキシ]キノリン；
トランス-N-(2,2-ジメチルプロピル)-4-({4-[(6-ヘキシル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス-N,N-ジエチル-4-({4-[(6-ヘキシル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミド；
6-ヘキシル-8-[(1-{[トランス-4-(1-ピロリジニルカルボニル)シクロヘキシル]メチル}-4-ピペリジニル)オキシ]キノリン；
トランス-4-({4-[(6-ヘキシル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}メチル)-N-プロピルシクロヘキサンカルボキサミド；
トランス-4-({4-[(6-ヘキシル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}メチル)-N-(1-メチルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド；
6-ヘキシル-8-[(1-{[トランス-4-(4-モルホリニルカルボニル)シクロヘキシル]メチル}-4-ピペリジニル)オキシ]キノリン；
トランス-4-({4-[(6-ヘキシル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}メチル)-N-[3-(メチルオキシ)プロピル]シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス-4-({4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}メチル)-N-(4-メチルフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス-4-({4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}メチル)-N-[(4-メチルフェニル)メチル]シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス-4-({4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}メチル)-N-(3-メチルブチル)シクロヘキサンカルボキサミド；
6-ブチル-8-[(1-{[トランス-4-(1-ピロリジニルカルボニル)シクロヘキシル]メチル}-4-ピペリジニル)オキシ]キノリン；
6-ブチル-8-[(1-{[トランス-4-(4-モルホリニルカルボニル)シクロヘキシル]メチル}-4-ピペリジニル)オキシ]キノリン；
N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)プロパンアミド；
N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)ブタンアミド；
N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)-2-メチルプロパンアミド；
N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)-2,2-ジメチルプロパンアミド；
N-(3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)-2-メチルプロパンアミド；
N-(3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)-2,2-ジメチルプロパンアミド；
N-(3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)ブタンアミド；
N-(2-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}エチル)-2-メチルプロパンアミド；
N-(2-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}エチル)-2,2-ジメチルプロパンアミド；
N-(2-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}エチル)プロパンアミド；
N-(2-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}エチル)ブタンアミド；
N-(2-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}エチル)シクロヘキサンカルボキサミド；
N-(5-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ペンチル)-2,2-ジメチルプロパンアミド；
N-(5-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ペンチル)プロパンアミド；
N-(5-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ペンチル)シクロヘキサンカルボキサミド；
N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)アセトアミド；
N-(2-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}エチル)-3-(メチルオキシ)プロパンアミド；
N-(2-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}エチル)-4-(メチルオキシ)ブタンアミド；
N-(3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)-3-(メチルオキシ)プロパンアミド；
N-(3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-(メチルオキシ)ブタンアミド；
N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)-4-(メチルオキシ)ブタンアミド；
N-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)-3-(メチルオキシ)プロパンアミド；
N-(3-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)プロパンアミド；
6-ブチル-8-({1-[3-(3-プロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)プロピル]-4-ピペリジニル}オキシ)キノリン；
N-(1,1-ジメチルエチル)-4-{4-[(6-ペンチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブタンアミド；
N,N-ジエチル-4-{4-[(6-ペンチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブタンアミド；
N-(3-{4-[(6-ペンチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)プロパンアミド；
2,2-ジメチル-N-(3-{4-[(6-ペンチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)プロパンアミド；
である請求項1に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１０】
請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、または製薬上許容可能な塩。
【請求項１１】
治療で使用するための請求項1〜9のいずれか1項で定義した化合物、またはその製薬上許容可能な塩。
【請求項１２】
炎症性疾患および／またはアレルギー性疾患の治療で使用するための請求項11に記載の化合物。
【請求項１３】
アレルギー性鼻炎の治療で使用するための請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項1〜9のいずれか1項で定義した化合物またはその製薬上許容可能な塩と、1種または複数の製薬上許容可能な担体および／または賦形剤とを含む組成物。
【請求項１５】
1種または複数の別の治療薬をさらに含む、請求項14に記載の組成物。
【国際調査報告】
2011500634.tif 000088
2011500634.tif 000089