(57)【要約】  本発明は、４位にイソキノロンを担持し、式（Ｉ）：2011520924.tif 000037を有する３，４−置換ピペリジニルをベースとするレニン阻害剤化合物に関する。本発明は更に、前記化合物を含む医薬組成物、並びに心血管イベント及び腎不全の治療におけるその使用に関する。
2011520924.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2011520924.tif 000027
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩
［式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル及びＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、前述の各々は任意に１〜３個のハロゲン及び／またはＣ１−Ｃ５アルコキシで置換されており；
Ｖは水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シアノ及びＣ１−Ｃ５アルコキシからなる群から選択され、
前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル及びアルコキシは任意に各々ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、シアノ及びＣ１−Ｃ５アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、前述のアルキル、アルケニル及びアルコキシ置換基の各々は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており；
Ｗは置換されていないかまたはフッ素でモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−置換されているシクロプロピルであり；
ＸはＯＲ２、Ｒ２、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−アリール及び−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−ヘテロアリール
からなる群から選択され、
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、Ｃ１−Ｃ５−シアノ、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（−Ｒ３）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ３）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（−Ｒ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ３）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（−Ｒ３）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）及び−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）からなる群から選択され、
水素以外のＲ２は任意にハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル及びＣ１−Ｃ５アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、アルキル、アルケニル及びアルコキシ置換基の各々は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており、
−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−ヘテロアリールのヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、各Ｎは任意に酸化物の形態であり、ならびに各Ｓは任意にＳ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される酸化物の形態であり、
−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−アリール及び−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−ヘテロアリールのアリール及びヘテロアリールはそれぞれ任意に１〜４個のロゲンで置換されており、ならびに
Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル及びＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、前述のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル及びアルキニル置換基の各々は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており、
Ｚは任意にハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ３シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ２アルキレンであり、前述のアルキル及びシクロアルキル置換基は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており；
ｎ１は０または１であり；
Ｙは（ｉ）５または６員の飽和または不飽和ヘテロ環式または炭素環式単環式環（「単環式環」）、または（ｉｉ）５または６員の飽和または不飽和ヘテロ環式または炭素環式環に縮合している５または６員の飽和または不飽和ヘテロ環式または炭素環式環（「縮合環」）であり、
（ｉ）または（ｉｉ）のヘテロ環式環はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、各Ｎは任意に酸化物の形態であり、ならびに各Ｓは任意にＳ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される酸化物の形態であり、
（ｉ）または（ｉｉ）のヘテロ環式または炭素環式環は任意にモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−またはヘキサ−置換されており、その各置換基は
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＮＨ（Ｒ４）、
（４）オキソ、
（５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、
（６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、
（７）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ５アルキル、
（８）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
（９）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ２−Ｃ５アルケニル、
（１０）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルケニル、
（１１）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ２−Ｃ５アルキニル、
（１２）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ５アルコキシ、
（１３）シアノ、
（１４）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ５−シアノ、
（１５）−ＯＣＦ３、
（１６）−Ｃ（Ｒ５）３、
（１７）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＲ６、
（１８）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＲ６、
（１９）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＲ６、
（２０）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＲ６、
（２１）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＲ６、
（２２）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＲ６、
（２３）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ６、
（２４）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ６、
（２５）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、
（２６）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、
（２７）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ６、
（２８）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−モルホリン、
（２９）−ＯＣ（＝Ｏ）−モルホリン、
（３０）−ＳＲ６、
（３１）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６、
（３２）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６、
（３３）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、
（３４）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｒ４）２−（Ｒ６）、
（３５）−（Ｒ７）０−１Ｒ８、
（３６）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ２−Ｃ５アルケニル−ＯＲ６、
（３７）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ２−Ｃ５アルキニル−ＯＲ６、
（３８）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ６、
（３９）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ６、
（４０）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、
（４１）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、
（４２）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＳＲ６、
（４３）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６、及び
（４４）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６
からなる群から独立して選択され、
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル及びＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、前述のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル及びアルキニル置換基の各々は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており、
Ｒ５はハロゲンであり、
Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル及びＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、前述のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル及びアルキニル置換基の各々は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており、
Ｒ７は−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ５アルキレン、Ｃ２−Ｃ５アルケニレン、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（＝Ｏ）２−及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され、前述のアルキレン及びアルケニレン置換基の各々は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており、ならびにＲ４は上に定義されており、ならびに
Ｒ８は任意にモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−置換されている５または６員の飽和または不飽和ヘテロ環式または炭素環式環であり、各置換基はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、シアノ及びＣ１−Ｃ５−シアノからなる群から独立して選択され、前記ヘテロ環式環はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含有し、各Ｎは任意に酸化物の形態であり、ならびに各Ｓは任意にＳ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される酸化物の形態であり、ならびにＲ４及びＲ６は上に定義されている。］。
【請求項２】
Ｒ１は−ＣＨ３である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｖは水素またはハロゲンである、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｖは水素または塩素である、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｗはシクロプロピルである、請求項１の化合物。
【請求項６】
ＸはＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
（Ｚ）ｎ１は−ＣＨ２−または結合である、請求項１の化合物。
【請求項８】
（Ｚ）ｎ１は−ＣＨ２−である、請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ２アルキルであり、
Ｖは水素または塩素であり、
Ｗはシクロプロピルであり、
Ｘは水素であり、ならびに
Ｚは−ＣＨ２−である
請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｙは任意に請求項１に記載されているようにモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−置換されている
【化２】
2011520924.tif 000028
である、請求項１の化合物。
【請求項１１】
式（ＩＩ）：
【化３】
2011520924.tif 000029
を有する、請求項１０の化合物
［式中、
Ａは
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ５アルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、及び
（５）−Ｓ−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ３
からなる群から選択され、
（３）及び（４）は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており、
Ｂは
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ５アルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、
（５）−ＯＨ、
（６）−ＣＦ３、
（７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、
（８）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−シクロプロピル、
（９）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１０）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１１）−ＯＣ（＝Ｏ）−モルホリン、
（１２）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−モルホリン、
（１３）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（１４）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、
（１５）
【化４】
2011520924.tif 000030
及び
（１６）
【化５】
2011520924.tif 000031
からなる群から選択され、
（３）、（４）、（８）、（９）、（１０）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）及び（１６）は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており、
Ｃは
（１）水素、
（２）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ５アルキル、及び
（３）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ５アルコキシ
からなる群から選択され、ならびに
Ｄは
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ５アルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、
（５）Ｃ１−Ｃ５−シアノ、
（６）Ｃ２−Ｃ５アルケニレン−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（７）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（８）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（９）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−ＣＨＦ２、
（１０）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１１）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１２）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＨ、
（１３）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＨ、
（１４）−ＳＣＦ３
（１５）−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、及び
（１６）
【化６】
2011520924.tif 000032
からなる群から選択され、
Ｆ、Ｇ及びＨは水素、ハロゲン、及び任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択され、ならびに
Ｒ９は−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−及び−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択され、
（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）及び（１５）は任意に１〜３個のハロゲンで置換されている。］。
【請求項１２】
【化７】
2011520924.tif 000033
である、請求項１の化合物、その立体異性体またはその医薬的に許容され得る塩、或いはその立体異性体の医薬的に許容され得る塩。
【請求項１３】
【化８】
2011520924.tif 000034
である、請求項１の化合物、その立体異性体またはその医薬的に許容され得る塩、或いはその立体異性体の医薬的に許容され得る塩。
【請求項１４】
下記化合物
【化９】
2011520924.tif 000035
またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１５】
下記化合物
【化１０】
2011520924.tif 000036
またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１６】
有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
高血圧症、鬱血性心不全、肺性高血圧症、腎不全、腎虚血、腎機能不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心線維症、心筋虚血症、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、糖尿病により生ずる合併症（例えば、腎障害、血管障害及び神経障害）、緑内障、高い眼圧、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、血管または心臓手術後の合併症、勃起障害、高アルドステロン血症、肺線維症、強皮症、不安症、認知障害、免疫抑制剤での治療の合併症、及びレニン−アンギオテンシン系に関連することが公知の他の疾患に関連する疾患の治療または予防用薬剤を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
医薬活性量の請求項１に記載の化合物を患者に対して投与することを含む高血圧症、鬱血性心不全、肺性高血圧症、腎不全、腎虚血、腎機能不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心線維症、心筋虚血症、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、糖尿病により生ずる合併症（例えば、腎障害、血管障害及び神経障害）、緑内障、高い眼圧、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、血管または心臓手術の合併症、勃起障害、高アルドステロン血症、肺線維症、強皮症、不安症、認知障害、免疫抑制剤での治療の合併症、及びレニン−アンギオテンシン系に関連することが公知の他の疾患に関連する疾患の治療または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、一般式（Ｉ）を有する新規なレニン阻害剤に関する。本発明はまた、前記化合物の製造方法、１つ以上の式（Ｉ）を有する化合物を含む医薬組成物、及び特に心血管イベント及び腎不全におけるレニン阻害剤としてのその使用を含めた関連する態様に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
生物活性なアンギオテンシンＩＩ（Ａｎｇ  ＩＩ）はレニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）において２段階メカニズムにより生成される。高度に特異的な酵素レニンはアンギオテンシノーゲンをアンギオテンシンＩ（Ａｎｇ  Ｉ）に切断し、その後余り特異的でなアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によりＡｎｇ  ＩＩにプロセシングされる。Ａｎｇ  ＩＩがＡＴ１及びＡＴ２と称される少なくとも２つの受容体サブタイプで作用することは公知である。ＡＴ１はＡｎｇ  ＩＩの公知の機能の大部分を伝達すると見られるが、ＡＴ２の役割は未知である。
【０００３】
ＲＡＳのモジュレーションは心血管疾患の治療を大きく前進させる。ＡＣＥ阻害剤及びＡＴ１ブロッカーは高血圧症を治療するために容認されている（Ｗａｅｂｅｒ  Ｂ．ら，“Ｔｈｅ  ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ：ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ”，Ｂｉｒｋｅｎｈａｇｅｒ  Ｗ．Ｈ．，Ｒｅｉｄ  Ｊ．Ｌ．（ｅｄｓ）：Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ，１９８６，４８９−５１９；Ｗｅｂｅｒ  Ｍ．Ａ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，１９９２，５，２４７Ｓ）。加えて、ＡＣＥ阻害剤は腎臓保護のために（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  Ｍ．Ｅ．ら，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，１９９４，４５，４０３；Ｂｒｅｙｅｒ  Ｊ．Ａ．ら，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，１９９４，４５，Ｓ１５６）、鬱血性心不全の予防において（Ｖａｕｇｈａｎ  Ｄ．Ｅ．ら，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，１９９４，２８，１５９；Ｆｏｕａｄ−Ｔａｒａｚｉ  Ｆ．ら，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９８８，８４（Ｓｕｐｐｌ．３Ａ），８３）、及び心筋梗塞において（Ｐｆｅｆｆｅｒ  Ｍ．Ａ．ら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９９２，３２７，６６９）使用されている。
【０００４】
レニン阻害剤を開発する根本的理由はレニンの特異性である（Ｋｌｅｉｎｅｒｔ  Ｈ．Ｄ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇｓ，１９９５，９，６４５）。レニンに対する公知の唯一の基質は、（生理的条件下で）レニンによりプロセシングされ得るアンギオテンシノーゲンである。対照的に、ＡＣＥは、Ａｎｇ  Ｉの他にブラジキニンをも切断し得、セリンプロテアーゼであるキマーゼにより迂回され得る（Ｈｕｓａｉｎ  Ａ．，Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，１９９３，１１，１１５５）。患者では、ＡＣＥを阻害すると、咳（５〜２０％）及び潜在的に生命を脅かす血管神経性浮腫（０．１〜０．２％）を引き起こすブラジキニン蓄積がもたらされる（Ｉｓｒａｉｌｉ  Ｚ．Ｈ．ら，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９２，１１７，２３４）。キマーゼはＡＣＥ阻害剤により阻害されない。従って、ＡＣＥ阻害剤で治療した患者ではＡｎｇ  ＩＩがなお形成され得る。ＡＴ１受容体が（例えばロサルタンにより）遮断されると、他のＡＴ受容体サブタイプ（例えば、ＡＴ２）がＡｎｇ  ＩＩに過剰露出され、その濃度はＡＴ１受容体の遮断により有意に上昇する。要するに、レニン阻害剤は、ＲＡＳの遮断及び安全性の有効性に関してＡＣＥ阻害剤及びＡＴ１ブロッカーとは異なる医薬プロフィールを示すと予想される。
【０００５】
本発明は、非ペプチド性であり、低分子量を有するレニン阻害剤の同定に関する。組織レニン−チマーゼ系が活性化されると、腎臓、心臓及び血管リモデリング、アテローム性動脈硬化症及び潜在的に狭窄のような病態生理的に変化した局所機能がもたらされる血圧調節を超える適応において活性である作用時間の長い経口活性なレニン阻害剤が記載されている。本明細書中に記載されている化合物はレニン阻害剤の新規構造クラスに相当する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｗａｅｂｅｒ  Ｂ．ら，“Ｔｈｅ  ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ：ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ”，Ｂｉｒｋｅｎｈａｇｅｒ  Ｗ．Ｈ．，Ｒｅｉｄ  Ｊ．Ｌ．（ｅｄｓ）：Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ，１９８６，４８９−５１９
【非特許文献２】Ｗｅｂｅｒ  Ｍ．Ａ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，１９９２，５，２４７Ｓ
【非特許文献３】Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  Ｍ．Ｅ．ら，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，１９９４，４５，４０３
【非特許文献４】Ｂｒｅｙｅｒ  Ｊ．Ａ．ら，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，１９９４，４５，Ｓ１５６
【非特許文献５】Ｖａｕｇｈａｎ  Ｄ．Ｅ．ら，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，１９９４，２８，１５９
【非特許文献６】Ｆｏｕａｄ−Ｔａｒａｚｉ  Ｆ．ら，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９８８，８４（Ｓｕｐｐｌ．３Ａ），８３
【非特許文献７】Ｐｆｅｆｆｅｒ  Ｍ．Ａ．ら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９９２，３２７，６６９
【非特許文献８】Ｋｌｅｉｎｅｒｔ  Ｈ．Ｄ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇｓ，１９９５，９，６４５
【非特許文献９】Ｈｕｓａｉｎ  Ａ．，Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，１９９３，１１，１１５５
【非特許文献１０】Ｉｓｒａｉｌｉ  Ｚ．Ｈ．ら，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９２，１１７，２３４
【発明の概要】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、特定化合物及びレニン系に関連することが公知の状態の治療を含めたレニン酵素の阻害におけるその使用に関する。
【０００８】
本発明は、特に式Ｉ：
【０００９】
【化１】
2011520924.tif 000003
の化合物、並びに成分メンバーが本明細書に記載されている光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体）、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、メソ体、塩、溶媒和及び形態異性体に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、式Ｉ：
【００１１】
【化２】
2011520924.tif 000004
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩またはその光学異性体を提供し、式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル及びＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、前述の各々は任意に１〜３個のハロゲン及び／またはＣ１−Ｃ５アルコキシで置換されており；
Ｖは水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シアノ及びＣ１−Ｃ５アルコキシからなる群から選択され、
前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル及びアルコキシは任意に各々ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、シアノ及びＣ１−Ｃ５アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、前記のアルキル、アルケニル及びアルコキシ置換基の各々は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており；
Ｗは置換されていないかまたはフッ素でモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−置換されているシクロプロピルであり；
ＸはＯＲ２、Ｒ２、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−アリール及び−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、Ｃ１−Ｃ５−シアノ、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（−Ｒ３）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ３）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（−Ｒ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ３）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（−Ｒ３）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）及び−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）からなる群から選択され、
水素以外のＲ２は任意にハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル及びＣ１−Ｃ５アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、アルキル、アルケニル及びアルコキシ置換基の各々は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており、
−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−ヘテロアリールのヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、各Ｎは任意に酸化物の形態であり、各Ｓは任意にＳ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される酸化物の形態であり、
−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−アリール及び−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−ヘテロアリールのアリール及びヘテロアリールはそれぞれ任意に１〜４個のロゲンで置換されており、
Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル及びＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、前述のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル及びアルキニル置換基の各々は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており、
Ｚは任意にハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ３シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ２アルキレンであり、前述のアルキル及びシクロアルキル置換基は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており；
ｎ１は０または１であり；
Ｙは（ｉ）５または６員の飽和または不飽和ヘテロ環式または炭素環式単環式環（「単環式環」）、または（ｉｉ）５または６員の飽和または不飽和ヘテロ環式または炭素環式環に縮合している５または６員の飽和または不飽和ヘテロ環式または炭素環式環である縮合環（「縮合環」）であり、
（ｉ）または（ｉｉ）のヘテロ環式環はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、各Ｎは任意に酸化物の形態であり、各Ｓは任意にＳ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される酸化物の形態であり、
（ｉ）または（ｉｉ）のヘテロ環式または炭素環式環は任意にモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−またはヘキサ−置換されており、その各置換基は
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＮＨ（Ｒ４）、
（４）オキソ、
（５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、
（６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、
（７）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ５アルキル、
（８）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
（９）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ２−Ｃ５アルケニル、
（１０）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルケニル、
（１１）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ２−Ｃ５アルキニル、
（１２）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ５アルコキシ、
（１３）シアノ、
（１４）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ５−シアノ、
（１５）−ＯＣＦ３、
（１６）−Ｃ（Ｒ５）３、
（１７）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＲ６、
（１８）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＲ６、
（１９）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＲ６、
（２０）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＲ６、
（２１）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＲ６、
（２２）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＲ６、
（２３）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ６、
（２４）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ６、
（２５）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、
（２６）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、
（２７）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ６、
（２８）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−モルホリン、
（２９）−ＯＣ（＝Ｏ）−モルホリン、
（３０）−ＳＲ６、
（３１）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６、
（３２）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６、
（３３）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、
（３４）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｒ４）２−（Ｒ６）、
（３５）−（Ｒ７）０−１Ｒ８、
（３６）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ２−Ｃ５アルケニル−ＯＲ６、
（３７）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ２−Ｃ５アルキニル−ＯＲ６、
（３８）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ６、
（３９）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ６、
（４０）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、
（４１）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、
（４２）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＳＲ６、
（４３）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６、及び
（４４）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６
からなる群から独立して選択され
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル及びＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、前述のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル及びアルキニル置換基の各々は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており、
Ｒ５はハロゲンであり、
Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル及びＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、前述のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル及びアルキニル置換基の各々は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており、
Ｒ７は−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ５アルキレン、Ｃ２−Ｃ５アルケニレン、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（＝Ｏ）２−及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され、前述のアルキレン及びアルケニレン置換基の各々は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており、Ｒ４は上に定義されており、
Ｒ８は任意にモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−置換されている５または６員の飽和または不飽和ヘテロ環式または炭素環式環であり、各置換基はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、シアノ及びＣ１−Ｃ５−シアノからなる群から独立して選択され、前記ヘテロ環式環はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含有し、各Ｎは任意に酸化物の形態であり、各Ｓは任意にＳ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される酸化物の形態であり、Ｒ４及びＲ６は上に定義されている。
【００１２】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である式Ｉを有する化合物、その医薬的に許容され得る塩またはその光学異性体を提供する。
【００１３】
特定実施形態において、本発明は、Ｒ１が−ＣＨ３である式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、Ｖが水素またはハロゲンである式Ｉを有する化合物、その医薬的に許容され得る塩またはその光学異性体を提供する。
【００１５】
別の実施形態において、本発明は、ＶがＨまたはＣｌである式Ｉを有する化合物、その医薬的に許容され得る塩またはその光学異性体を提供する。
【００１６】
別の実施形態において、本発明は、Ｗがシクロプロピルである式Ｉを有する化合物、その医薬的に許容され得る塩またはその光学異性体を提供する。
【００１７】
別の実施形態において、本発明は、ＸがＨである式Ｉを有する化合物、その医薬的に許容され得る塩またはその光学異性体を提供する。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は、（Ｚ）ｎ１が−ＣＨ２−または結合である式Ｉを有する化合物、その医薬的に許容され得る塩またはその光学異性体を提供する。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は、
Ｒ１が任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ２アルキルであり、
Ｖが水素またはハロゲンであり、
Ｗがシクロプロピルであり、
Ｘが水素であり、
Ｚが−ＣＨ２−である
式Ｉを有する化合物、その医薬的に許容され得る塩またはその光学異性体を提供する。
【００２０】
別の実施形態において、本発明は、Ｙが任意に式Ｉに記載されているようにモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−置換されている
【００２１】
【化３】
2011520924.tif 000005
である式Ｉを有する化合物、その医薬的に許容され得る塩またはその光学異性体を提供する。
【００２２】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩ：
【００２３】
【化４】
2011520924.tif 000006
の化合物、その医薬的に許容され得る塩またはその光学異性体を提供し、
式中、
Ａは
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ５アルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、及び
（５）−Ｓ−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ３
からなる群から選択され、
（３）及び（４）は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており；
Ｂは
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ５アルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、
（５）−ＯＨ、
（６）−ＣＦ３、
（７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、
（８）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−シクロプロピル、
（９）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１０）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１１）−ＯＣ（＝Ｏ）−モルホリン、
（１２）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−モルホリン、
（１３）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（１４）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、
（１５）
【００２４】
【化５】
2011520924.tif 000007
及び
（１６）
【００２５】
【化６】
2011520924.tif 000008
からなる群から選択され、
（３）、（４）、（８）、（９）、（１０）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）及び（１６）は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており；
Ｃは
（１）水素、
（２）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ５アルキル、及び
（３）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ５アルコキシ
からなる群から選択され；
Ｄは
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ５アルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、
（５）Ｃ１−Ｃ５−シアノ、
（６）Ｃ２−Ｃ５アルケニレン−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（７）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（８）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（９）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−ＣＨＦ２、
（１０）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１１）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１２）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＨ、
（１３）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＨ、
（１４）−ＳＣＦ３、
（１５）−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、及び
（１６）
【００２６】
【化７】
2011520924.tif 000009
からなる群から選択され、
Ｆ、Ｇ及びＨは水素、ハロゲン、及び任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ９は−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−及び−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択され、
（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）及び（１５）は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており；
Ｒ１、Ｖ、Ｘ及び（Ｚ）ｍ１は式Ｉに定義されている通りである。
【００２７】
上記式Ｉを有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩はレニン阻害剤である。これらの化合物は、レニンを阻害するため及び高血圧症のような状態を治療するために有用である。
【００２８】
式（Ｉ）を有する化合物の言及は、化合物の光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体）、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、メソ体、塩（特に、医薬的に許容され得る塩）及び（水和物を含めた）溶媒和物、並びに適当及び適宜な形態異性体をも言及すると理解されたい。本発明はこれらの異性体のすべてを包含する。混合物はそれ自体公知の方法で、例えばカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または結晶化により分離される。本発明の化合物はキラル中心、例えば１つのキラル中心（２つの立体異性体（Ｒ）及び（Ｓ）を与える）または２つのキラル中心（最高４つの立体異性体（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）及び（Ｓ，Ｒ）を与える）を有し得る。本発明はこれらの光学異性体のすべて及びその混合物を含む。他の方法で具体的に挙げられていない限り、１つの異性体の言及は考えられる異性体に及ぶ。異性体組成が特定されていないときには、例えばキラル炭素に対する結合が直線で描かれているときには、そのキラル炭素の（Ｒ）及び（Ｓ）立体配置、よって両方のエナンチオマー及びその混合物を表すと理解されたい。
【００２９】
加えて、炭素−炭素二重結合を有する化合物はＺ異性体及びＥ異性体で存在し得、化合物のすべての異性体が本発明に含まれる。
【００３０】
本発明の化合物は、酸素（ヒドロキシル縮合）、硫黄（スルフヒドリル縮合）及び／または窒素のような１つ以上の部位を介してニトロソ化された式（Ｉ）を有するニトロソ化化合物をも含む。本発明のニトロソ化化合物は当業者に公知の慣用方法を用いて製造され得る。例えば、化合物をニトロソ化するための公知方法はＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏｓ．５，３８０，７５８、５，７０３，０７３、５，９９４，２９４、６，２４２，４３２及び６，２１８，４１７；ＷＯ  ９８／１９６７２；及びＯａｅら，Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．，１５（３）：１６５−１９８（１９８３）に記載されている。
【００３１】
塩は、好ましくは式（Ｉ）を有する化合物の医薬的に許容され得る塩である。表現「医薬的に許容され得る塩」は、生物に対して有毒でない無機酸または有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、亜リン酸、亜硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、パーム酸、ステアリン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、トリフルオロ酢酸等）との塩、或いは式（Ｉ）を有する化合物が酸性の場合には無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基）との塩を包含する。医薬的に許容され得る塩の他の例に関しては、“Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ”，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６），３３，２０１−２１７を特に参照することができる。
【００３２】
本発明は、プロドラッグとして作用する式Ｉを有する化合物の誘導体をも含む。これらのプロドラッグは、患者に投与した後通常の代謝プロセスにより体内で式１を有する化合物へ変換される。前記プロドラッグには、式Ｉを有する化合物の薬物吸収を高めるために高いバイオアベイラビリティー（以下の表４を参照されたい）、組織特異性及び／または細胞デリバリーを示すものが含まれる。プロドラッグの作用により、親油性、分子量、電荷、及び薬物の浸透性を決める他の物理化学的特性のような物理化学的特性が変更され得る。
【００３３】
式Ｉにおいて先に使用されており、以下に使用される一般用語は、本明細書において別段の指示がない限り以下の意味を有している。化合物、塩、医薬組成物、疾患等に対して複数形が使用されている場合、これは単一の化合物、塩等をも意味すると意図される。
【００３４】
他の方法で指示されていない限り、単独または他の基と組み合わせた用語「アルキル」は、１から６個の炭素原子を有する（「Ｃ１−６アルキル」または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」で表され得る。）飽和の直鎖及び分岐鎖基を意味する。意図する意味がこれ以外のとき、例えば炭素原子数が１から４個の炭素原子の範囲にあるとき、この意味は「Ｃ１−４アルキル」または「Ｃ１−Ｃ４アルキル」として同様に表される。アルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル及びヘプチルである。メチル、エチル及びプロピル基が好ましい。
【００３５】
化合物の構造描写は末端メチル基を「−ＣＨ３」、「ＣＨ３」、「−Ｍｅ」、「Ｍｅ」または
【００３６】
【化８】
2011520924.tif 000010
（これらは均等の意味を有している。）として示し得る。末端エチル基は「−ＣＨ２ＣＨ３」、「ＣＨ２ＣＨ３」、「−Ｅｔ」、「Ｅｔ」または
【００３７】
【化９】
2011520924.tif 000011
（これらは均等の意味を有している。）として描かれ得る。
【００３８】
用語「アルキレン」は、特定範囲の炭素原子数を有する二価の直鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素基を指す。よって、例えば「−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−」はＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキレンを指し、「−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−」はＣ１−Ｃ４直鎖または分岐状アルキレンを指す。本発明で特に興味深いアルキレン類は−（ＣＨ２）１−６−であり、特に興味深いサブクラスは−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）１−２−及び−ＣＨ２−を含む。興味深い別のサブクラスは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−及び−Ｃ（ＣＨ３）２−からなる群から選択されるアルキレンである。「Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニル」及び「フェニルで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル」は同一の意味を有し、互換可能に使用される。
【００３９】
他の方法で指示されていない限り、単独または他の基と組み合わせた用語「アルケニル」は、２から６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルケニル」または「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」で表され得る）不飽和の（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有する）直鎖及び分岐鎖基を意味する。意図する意味がこれ以外のとき、例えば炭素原子数が２から４個の炭素原子の範囲にあるとき、この意味は「Ｃ２−４アルケニル」または「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」として同様に表される。
【００４０】
用語「アルキレン」は、特定範囲の炭素原子数を有する二価の直鎖または分岐鎖脂肪族モノ不飽和炭化水素基を指す。
【００４１】
他の方法で指示されていない限り、単独または他の基と組み合わせた用語「アルキニル」は、２から６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキニル」または「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」で表され得る）不飽和の（すなわち、少なくとも１つの三重結合を有する）直鎖及び分岐鎖基を意味する。意図する意味がこれ以外のとき、例えば炭素原子数が２から４個の炭素原子の範囲にあるとき、この意味は「Ｃ２−４アルキニル」または「Ｃ２−Ｃ４アルキニル」として同様に表される。
【００４２】
単独または他の基と組み合わせた用語「アルコキシ」は、Ｒ−Ｏ−基（ここで、Ｒはアルキル基である）を指す。アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。
【００４３】
単独または他の基と組み合わせた用語「ヒドロキシ−アルキル」はＨＯ−Ｒ−基（ここで、Ｒはアルキル基である）を指す。ヒドロキシ−アルキル基の例はＨＯ−ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及びＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）−である。
【００４４】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素または臭素、特にフッ素または塩素を意味する。
【００４５】
他の方法で指示されていない限り、単独または他の基と組み合わせた用語「シクロアルキル」は、３から８個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素環系、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを意味する。これは、「Ｃ３−８シクロアルキル」または「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」により表され得る。意図する意味がこれ以外のとき、例えば炭素原子数が３から６個の炭素原子の範囲にあるとき、この意味は「Ｃ３−６シクロアルキル」または「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」として同様に表される。
【００４６】
他の方法で指示されていない限り、本明細書中で使用されている用語「炭素環」（及び「炭素環式」または「カルボシクリル」のようなその変形）は、Ｃ３からＣ８単環式飽和または不飽和環を指す。炭素環は炭素原子で分子の残りに結合して、安定な化合物を生じ得る。飽和炭素環式環はシクロアルキル環、例えばシクロプロピル、シクロブチル等とも称される。
【００４７】
用語「ヘテロ環」（及び「ヘテロ環式」または「ヘテロシクリル」のようなその変形）は、広義にはＮ、Ｏ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子（例えば、１から６個のヘテロ原子または１から４個のヘテロ原子）を含み、残りが炭素原子（典型的には、少なくとも１個の炭素原子）である安定な４から８員の飽和または不飽和単環式環を指し、窒素及び硫黄ヘテロ原子の１個以上が任意に酸化されており、窒素ヘテロ原子の１個以上が任意に４級化されている。他の方法で特定されていない限り、結合により安定な構造が生ずるならばヘテロ環式環はヘテロ原子または炭素原子に結合され得る。他の方法で特定されていない限り、ヘテロ環式環が置換基を有している場合、安定な化学構造を生ずるならば、置換基はヘテロ原子であれ炭素原子であれ環中の任意の原子に結合され得ると理解される。
【００４８】
単独または他の基と組み合わせた用語「アリール」は、フェニル、ナフチルまたはインダニル基、好ましくはフェニル基を指す。略号「Ｐｈ」はフェニルを表す。
【００４９】
単独または他の基と組み合わせた用語「ヘテロアリール」は、１から４個の窒素原子を含有する６員芳香族環；１〜３個の窒素原子を含有するベンゾ縮合６員芳香族環；１個の酸素、１個の窒素または１個の硫黄原子を含有する５員芳香族環；１個の酸素、１個の窒素または１個の硫黄原子を含有するベンゾ縮合５員芳香族環；酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を含有する５員芳香族環及び前記環のベンゾ縮合誘導体；３個の窒素原子を含有する５員芳香族環及びそのベンゾ縮合誘導体；テトラゾリル環；チアジニル環；またはクマリニルを意味する。前記環系の例はフラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、トリアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチエニル、キナゾリニル及びキノキサリニルである。
【００５０】
式Ｉを有する化合物の具体例及びその医薬的に許容され得る塩には、
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キノリニル）−Ｎ−（｛３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例１）、
トランス−４−（７−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キノリニル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（｛３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（実施例２）
が含まれる。
【００５１】
本発明は、医薬的に許容され得る担体及び式Ｉを有する化合物、その医薬的に許容され得る結晶形または水和物を含む医薬組成物をも包含する。好ましい実施形態は、更に第２の物質を含む式Ｉを有する化合物の医薬組成物である。
【００５２】
略号のリスト：
ＢＩΝＡＰ      ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、
ＢＯＣ          ｔ−ブチルオキシカルボニル、
ＢＳＡ          ウシ血清アルブミン、
ＣＯＤ          １，５−シクロオクタジエン、
ＤＢＵ          １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、
ＤＣＭ          ジクロロメタン、
ＤＩＢＡｌ−Ｈ  水素化ジイソブチルアルミニウム、
ＤＭＡＰ        ４−ジメチルアミノピリジン、
ＤＭＥ          １，２−ジメトキシエタン、
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＤＭＰ          デス・マーチン・ペルヨージナン、
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド、
ＤＰＰＢ        １，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、
ＤＰＰＦ        １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、
ＥＤＴＡ        エチレンジアミンテトラ酢酸、
ＥＩＡ          酵素免疫測定法、
Ｅｔ２Ｏ        ジエチルエーテル、
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル、
ＨＡＴＵ        Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、
Ｈｅｘ          ヘキサン、
ＫＨＭＤＳ      カリウムヘキサメチルジシラジド、
ｍＣＰＢＡ      メタ−クロロ過安息香酸、
ＭｅＯＨ        メタノール、
ＮＢＳ          Ｎ−ブロモスクシンイミド、
ＮＭＯ          Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−酸化物、
ｎ−ＰｒＯＨ    ｎ−プロパノール、
ＰＢＳ          リン酸緩衝食塩液、
ＰＧ            保護基、
ＰＰｈ３        トリフェニルホスフィン、
ＲＴ            室温、
ＴＢＡＦ        フッ化テトラブチルアンモニウム、
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン、
ＴＭＥＤＡ      Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、
Ｔｏｌ          トルエン。
【００５３】
明白に逆の言及がない限り、本明細書中に挙げられている範囲はすべて包括的である。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルとして記載されているアルキル基は１、２、３，４、５または６個の炭素原子を含有し得る。
【００５４】
挙げられている範囲が０を含む場合（例えば、（ＣＨ２）０−３）、０は直接共有結合を意味する。
【００５５】
変数が成分または本発明の化合物を示し、記載する式中に２回以上現れている場合、その定義は相互に毎回独立している。
【００５６】
また、置換基及び／または変数の組合せは、その組合せにより安定な化合物を生ずる場合のみ容認され得る。
【００５７】
（例えば、「任意に…１個以上の置換基で置換されているアリール」のように）用語「置換されている」には、１回の置換または（同一部位での複数の置換を含めた）複数の置換が化学的に可能であり、安定な化合物を生ずる程度までの挙げられている置換基によるモノ及びポリ置換が含まれる。
【００５８】
「安定な」化合物は、製造、単離され得、その構造及び特性が本明細書中に記載されている目的（例えば、被験者への治療的または予防的投与）で化合物を使用し得る十分な時間そのままであるかまたは本質的に未変化のままとし得る化合物である。
【００５９】
ピリジルΝ−酸化物部分を有する本発明の化合物では、ピリジルΝ−酸化物部分は、均等の意味を有している
【００６０】
【化１０】
2011520924.tif 000012
のような慣用の表示を用いて構造的に描かれる。
【００６１】
本発明は、上に定義した化合物をヒトまたは動物に投与すること含む高血圧症、鬱血性心不全、肺高血圧症、収縮期高血圧、腎不全、腎虚血、腎機能不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心線維症、心筋虚血症、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、糖尿病から生じる合併症（例えば、腎障害、血管障害及び神経障害）、緑内障、高い眼圧、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、血管または心臓手術後の合併症、勃起障害、高アルドステロン血症、肺線維症、強皮症、不安症、認知障害、免疫抑制剤での治療の合併症、及びレニン−アンギオテンシン系に関連する他の疾患に関連する疾患の治療及び／または予防方法に関する。
【００６２】
別の実施形態において、本発明は、高血圧症、鬱血性心不全、肺高血圧症、腎不全、腎虚血、腎機能不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心線維症、心筋虚血症、心筋症、糖尿病により生ずる合併症（例えば、腎障害、血管障害及び神経障害）に関連する疾患の治療及び／または予防方法に関する。
【００６３】
別の実施形態において、本発明は、レニン−アンギオテンシン系の調節不全に関連する疾患を治療及び／または予防するため、並びに上記した疾患を治療するための方法に関する。
【００６４】
本発明はまた、上記した疾患を治療及び／または予防するための薬剤を製造するための式（Ｉ）を有する化合物の使用に関する。
【００６５】
式（Ｉ）を有する化合物または上記した医薬組成物は、ＡＣＥ阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、エンドセリン受容体アンタゴニスト、血管拡張剤、カルシウムアンタゴニスト、カリウムアクチベーター、利尿剤、交換神経遮断薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、α−アドレナリン受容体遮断薬、或いは上記した疾患を予防または治療のために有効な他の薬物からなる他の医薬活性化合物と一緒にも使用される。
【００６６】
式Ｉを有する化合物に対する言及における用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与する」）は、治療または予防を要する個人に対して化合物または化合物のプロドラッグを与えることを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグを１つ以上の他の活性物質（例えば、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、または血圧を下げることが公知の他の活性物質のような物質）と一緒に投与する場合、「投与」及びその変形は各々化合物またはプロドラッグ及び他の物質を同時または異なる時に与えることを含むと理解される。組合せの物質を同時に投与する場合、これらを単一の組成物の形態で一緒に投与しても、または別々に投与してもよい。
【００６７】
本明細書中で使用されている用語「組成物」は、特定成分を特定量で含む製品、及び特定量の特定成分を組み合わせることにより直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。
【００６８】
「医薬的に許容され得る」は、医薬組成物の成分が相互に相容性でなければならず、そのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。
【００６９】
本明細書中で使用されている用語「被験者」は、治療、観察または実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００７０】
本明細書中で使用されている用語「有効量」は、研究者、獣医師、医者または他の臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的応答を引き出す活性化合物または薬物の量を意味する。１つの実施形態において、有効量は治療対象の疾患または状態の症状を緩和するための「治療有効量」である。別の実施形態において、有効量は予防しようとする疾患または状態の症状を予防するための「予防有効量」である。本明細書において、この用語はレニンを阻害し、これにより求めている応答を引き出すのに十分な活性化合物の量（すなわち、「阻害有効量」）を含む。活性化合物（すなわち、活性成分）を塩として投与する場合、活性成分の量の言及は遊離形態の（すなわち、非塩形態の）化合物に対する。
【００７１】
好ましい実施形態において、この量は１から１０００ｍｇ／日を含む。特に好ましい実施形態では、この量は１から５００ｍｇ／日の範囲である。より特に好ましい実施形態では、この量は１から２００ｍｇ／日の範囲である。
【００７２】
本発明の方法（すなわち、レニンの阻害）において、任意に塩の形態の式Ｉを有する化合物は活性物質をその作用部位と接触させる手段により投与され得る。これらは医薬品と一緒に使用するために利用される慣用手段により個々の治療物質として、または治療物質の配合剤として投与され得る。これらを単独で投与してもよいが、典型的には選択した投与ルート及び一般的な製薬プラクティスに基づいて選択される医薬用担体と一緒に投与される。本発明の化合物は、例えば有効量の化合物及び一般的な非毒性の医薬的に許容され得る担体、補助剤及びビヒクルを含む医薬組成物の単位投与形態で経口、非経口（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を含む）、吸入スプレーにより、または直腸内に投与され得る。経口投与に適した液体製剤（例えば、懸濁液剤、シロップ剤、エリキシル剤等）は当業界で公知の技術に従って作成され得、通常の媒体（例えば、水、グリコール、油、アルコール等）を使用し得る。経口投与に適した固体製剤（例えば、散剤、ピル剤、カプセル剤及び錠剤）は当業界で公知の技術に従って作成され得、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような固体賦形剤を使用し得る。非経口組成物は当業界で公知の技術に従って作成され得、典型的には担体として滅菌水及び任意に溶解助剤のような他の成分を使用する。担体が食塩液、グルコース溶液、食塩液とグルコースの混合物を含有する溶液からなる注射用液剤は当業界で公知の技術に従って作成され得る。本発明において使用するための医薬組成物の作成において使用するのに適した方法及び前記組成物中に使用するのに適した成分の更なる記載は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８版，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９９０にある。
【００７３】
合成方法
本発明の化合物は、以下に示し、記載されている例示的合成反応スキーム中に記載されている各種方法により製造され得る。これらの化合物の製造において使用される出発物質及び試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．のような市販業者から入手可能であり、またはＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−２１；Ｒ．Ｃ．ＬａＲｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、２．ｓｕｐ．ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂ．Ｔｒｏｓｔ  ａｎｄ  Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ（Ｅｄｓ．）ｖｏｌ．１−９，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９１；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（Ｅｄｓ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ、Ｏｘｆｏｒｄ  １９８４，ｖｏｌ．１−９；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（Ｅｄｓ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９６，ｖｏｌ．１−１１；及びＯｒｇｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０のような文献に記載されている以下の手順で当業者に公知の方法により製造される。以下の合成反応スキーム及び実施例は本発明の化合物を合成し得る幾つかの方法の単なる例示であり、これらの合成反応スキームに各種の修飾を加え得、これらの修飾は本明細書に含まれる開示内容を参照する当業者に示唆されるであろう。
【００７４】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は所望により慣用技術を用いて単離、精製され得る。前記技術には濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等が含まれるが、これらに限定されない。前記物質は物理定数及びスペクトルデータを含めた慣用手段を用いて特性づけることができる。
【００７５】
他の方法で具体的に言及されていない限り、実験手順は以下の条件下で実施した。溶媒の蒸発は回転蒸発器を用いて減圧下（６００〜４０００パスカル：４．５〜３０ｍｍＨｇ）で最高６０℃の浴温で実施した。別段の記載がないならば、反応は典型的には窒素雰囲気下周囲温度で実施する。無水溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＤＭＥ及びトルエンは商用グレードである。試薬は商用グレードであり、更に精製することなく使用した。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を用いて流す。反応の経過は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法により追跡し、記載されている反応時間は例示にすぎない。すべての最終生成物の構造及び純度はＴＬＣ、質量分析、１Ｈ  ＮＭＲ及び高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認した。化学記号はその通常の意味を有している。以下の略号も使用されている：ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ．（当量）。他の方法で特定されていない限り、以下に挙げた変数はすべて先に挙げた意味を有している。
【００７６】
通常、本発明の化合物は、適当に置換されているイソキノロンＩを適当に官能化されているアミンＩＩとカップリングさせた後、アミドＩＩＩからＢＯＣ保護基を除去することにより製造され得る（スキーム１）。
【００７７】
【化１１】
2011520924.tif 000013
【００７８】
必要なイソキノロンＩの合成は、例えばスキーム２に例示されているように実施され得る。典型的には、公知のトリフレートＶ（Ｕｊｊａｒｎｗａｌｌａ，Ｆｅｒｏｚｅら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１５（１８），２００５，ｐ．４０２３−４０２８を参照されたい）から製造したボロネートＶＩをヨウ化物ＶＩＩと金属触媒を用いてスズキカップリングすると、α，β−不飽和エステルＶＩＩＩが生じ得る。次いで、二重結合を還元し、その後塩基媒介平衡化すると、飽和エステルＩＸが単一ジアステレオマーとして得られる。前記還元をヨウ化マグネシウムまたはサマリウムを用いて実施するのが最も好都合である。対応するイソキノロンＸへの変換は、まずエステルＩＸをｍＣＰＢＡまたはその均等酸化剤を用いて処理した後、生じたキノリンＮ−酸化物をトリエチルアミン中でＴＦＡＡまたは均等の転位プロモーターと反応させることにより２ステップで実施され得る。イソキノロンＸＩは、イソキノロンＸを適当な試薬を用いてＮ−アルキル化することにより容易に得られ得、Ｖが塩素または臭素のようなハロゲンの場合にはスズキまたはブッフハルト・ハートウィッグ変法のような典型的な金属媒介カップリングにより修飾し得る。最終的には、イソキノロンＸＩをケン化すると、イソキノロンＩが得られる。
【００７９】
【化１２】
2011520924.tif 000014
多くの場合、スキーム１において使用されるアミンＩＩの製造へのアプローチは公開特許出願ＷＯ  ２００７／００９２５０  Ａ１に既に開示されている。まだ知られていないアミンは、例えばスキーム３に例示されている方法に従って合成され得る。適切ならば、アルデヒドＸＩＩをまず位置選択的に臭素化する。次いで、生じた臭化物ＸＩＩＩを通常の還元アミノ化条件にかけると、アミンＸＩＶが生ずる。所要により、アミンＸＶをその後対応するＮ−ＢＯＣ誘導体ＸＶＩとして保護してもよい。スズキまたはブッフハルト・ハートウィッグ変法のような典型的な金属媒介カップリングを用いると、アミンＩＩ中のＲ鎖はアミンＸＩＶまたはアミンＸＶのいずれかに付加され得る。所要により、水素化、ウィッティヒオレフィン化、還元、アシル化、オゾン分解、酸化等のような簡単な化学修飾を実施すると、アミンＩＩに所望のＲ基が導入され得る。最後に、アミンＸＶＩの場合、簡単な脱保護ステップが必要である。
【００８０】
【化１３】
2011520924.tif 000015
インドールはアミンＩＩ中に見られる別の一般的な足場である。前記アミンは、例えばインドールＸＶＩＩＩを典型的な反応条件下でアルキル化することにより製造され得る。また、所要により、水素化、ウィッティヒオレフィン化、還元、アシル化、オゾン分解、酸化等のような簡単な化学修飾を実施すると、アミンＩＩに所望のＲ基が導入され得る。最後に、ＸＩＸを還元アミノ化すると、所望のアミンＩＩが生ずる。インドールＸＶＩＩＩが市販されていないならば、例えばインドールＸＶＩＩを単純ホルミル化すると得られ得、これは最も有利にはＤＭＦ中でＰＯＣｌ３を用いて実施される。
【００８１】
【化１４】
2011520924.tif 000016
【００８２】
ピペリジン環の４位にアルコキシ基を有する本発明の化合物の場合、これらの化合物は最も有利にはまずアミンＩＩとβ−ケトエステルＸＸ間でアミド形成した後、キノリンＶＩＩ及び適当なマグネシウム源から合成したグリニャール試薬を添加することにより得られる。所要により例えば適当な求電子試薬を用いてアルキル化することにより生じたアルコールＸＸＩＩを官能化すると、キノリンＸＸＩＩＩがスキームＩＩに既に記載されている化学を用いて所望イソキノロンＸＸＶに変換される。最終的に、ＢＯＣ除去は典型的な条件下で実施され得る（スキーム５）。
【００８３】
【化１５】
2011520924.tif 000017
【００８４】
代表的シクロプロピルアミン骨格ブロックを表１に示す。
【００８５】
【表１】
2011520924.tif 000018
2011520924.tif 000019
2011520924.tif 000020
2011520924.tif 000021
2011520924.tif 000022
2011520924.tif 000023
2011520924.tif 000024
【００８６】
アミン１
Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）シクロプロパンアミン
アミン１はＷＯ  ２００７／００９２５０  Ａ１特許に記載されている手順に従って製造した。
【００８７】
アミン２
Ｎ−｛［５−クロロ−２−（３−メトキシプロピル）−４−ピリジニル］メチル｝シクロプロパンアミン
アミン２はＷＯ  ２００７／００９２５０  Ａ１特許に記載されている手順に従って製造した。
【００８８】
アミン３
Ｎ−（｛２−クロロ−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）シクロプロパンアミン
アミン３はＷＯ  ２００７／００９２５０  Ａ１特許に記載されている手順に従って製造した。
【００８９】
アミン４
Ｎ−（｛２−クロロ−５−［２−（メチルオキシ）エチル］フェニル｝メチル）シクロプロパンアミン
アミン４はＷＯ  ２００７／００９２５０  Ａ１特許に記載されている手順に従って製造した。
【００９０】
アミン５
Ｎ−（｛２，３−ジクロロ−５−［３−（メトキシプロピル）プロピル］フェニル｝メチル）シクロプロパンアミン
ステップ１：５−ブロモ−２，３−ジクロロベンズアルデヒド
２，３−ジクロロベンズアルデヒド（１ｅｑ．）のＴＦＡ溶液（０．３８Ｍ）に硫酸（５ｅｑ．）を添加した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．５ｅｑ．）を室温で３時間かけて少しずつ添加すると、最終的に黄橙色溶液が生じた。７２時間後、粗な反応混合物を９：１（ｖ／ｖ）ヘキサン：エーテルで希釈し、次いで水、１Ｎ  水性ＮａＯＨ、水及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を白色固体として得た。
【００９１】
ステップ２：Ｎ−［（５−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）メチル］シクロプロパンアミン
前ステップからの５−ブロモ−２，３−ジクロロベンズアルデヒド（１ｅｑ．）及びシクロプロピルアミン（２ｅｑ．）をＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中で合わせた。次いで、ここにＭｇＳＯ４（１ｅｑ．）を添加し、生じた懸濁液を室温で１８時間攪拌した。次いで、不溶物をセライトパッドを介する濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮した。次いで、こうして得た粗なイミンを再びＴＨＦ：ＭｅＯＨ（０．１７Ｍ）の２：１（ｖ／ｖ）混合物中に取った。この溶液にホウ水素化ナトリウム（１０ｅｑ．）を少しずつ添加し、生じた混合物を室温で４８時間攪拌した。反応物を１Ν  水性ＨＣｌでクエンチし、１Ν  水性ＮａＯＨで中和し、エーテルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【００９２】
ステップ３：Ｎ−（｛２，３−ジクロロ−５−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］フェニル｝メチル）シクロプロパンアミン
前ステップからのＮ−［（５−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）メチル］シクロプロパンアミン（１ｅｑ．）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５ｅｑ．）をＤＭＦ：ｎ−ＰｒＯＨ（０．１７Ｍ）の５：１（ｖ／ｖ）混合物中で合わせた。次いで、この溶液にトランス−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ブロミド（０．０５ｅｑ．）を添加し、容器を繰り返し排気し、窒素を逆充填した。最後に、２Ν  水性Ｎａ２ＣＯ３（２ｅｑ．）を添加し、生じた二相懸濁液を９０℃で８時間加熱した。いま黒色の懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈し、エーテルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を更に１Ｎ  水性ＮａＯＨ、水及びブラインで洗浄した。次いで、これをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、粘性の赤色油状物が生じた。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
【００９３】
ステップ４：アミン５
前ステップからのＮ−（｛２，３−ジクロロ−５−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］フェニル｝メチル）シクロプロパンアミン（１ｅｑ．）及び木炭担持１０％ｗ／ｗ  パラジウム（０．１ｅｑ．）をＥｔＯＡｃ（０．０３Ｍ）中に懸濁させた。次いで、容器を排気し、Ｈ２をパージした。バルーンＨ２充填雰囲気下で、反応懸濁液を室温で２時間攪拌した。次いで、反応物をＣＨ２Ｃｌ２でクエンチし、セライト床を介して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【００９４】
アミン６
Ｎ−（｛２，３−ジクロロ−５−［２−（メチルオキシ）エチル］フェニル｝メチル）シクロプロパンアミン
ステップ１：［（５−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）メチル］シクロプロピルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル
アミン５のステップ２からのＮ−［（５−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）メチル］シクロプロパンアミン（１ｅｑ．）及びジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｅｑ．）をＣＨ２Ｃｌ２（０．１７Ｍ）中で合わせた。次いで、この溶液にヒューニッヒ塩基（１．２ｅｑ．）を添加し、生じた黄色溶液を室温で３時間攪拌した。次いで、反応混合物をエーテルで希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。次いで、有機層をΝａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、黄色油状物が生じた。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【００９５】
ステップ２：シクロプロピル［（２，３−ジクロロ−５−エテニルフェニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
前ステップからの［（５−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）メチル］シクロプロピルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１ｅｑ．）及び２−エテニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１ｅｑ．）をＤＭＦ：ｎ−ＰｒＯＨ（０．１Ｍ）の２：１（ｖ／ｖ）混合物中で合わせた。次いで、この溶液に酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０５ｅｑ．）及びトリフェニルホスフィン（０．１５ｅｑ．）を添加した後、容器を繰り返し排気し、窒素を逆充填した。最後に、２Ｎ  水性Ｎａ２ＣＯ３（２ｅｑ．）を添加し、生じた二相懸濁液を９０℃で１８時間加熱した。いま黒色の懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈し、１：１（ｖ／ｖ）ヘキサン：エーテルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を更に１Ｎ  水性ＮａＯＨ、水及びブラインで洗浄した。次いで、これをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、薄黄色油状物が生じた。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【００９６】
ステップ３：シクロプロピル｛［２，３−ジクロロ−５−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
前ステップからのシクロプロピル［（２，３−ジクロロ−５−エテニルフェニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１ｅｑ．）、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（０．０２５ｅｑ．）及びＤＰＰＢ（０．０５ｅｑ．）をＴＨＦ（０．１１Ｍ）中で合わせた。次いで、この溶液に４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．３ｅｑ．）を添加し、生じた赤色溶液を室温で１２時間攪拌した。最後に、過ホウ酸ナトリウム（０．１Ｍ  水性溶液，１ｅｑ．）を添加し、いま黒色の二相溶液を室温で更に１２時間激しく攪拌した。水性層を分離し、エーテルで逆抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を更に１Ｎ  水性ＮａＯＨ、水及びブラインで洗浄した。次いで、これをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、薄黄色油状物が生じた。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→３：７（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【００９７】
ステップ４：シクロプロピル（｛２，３−ジクロロ−５−［２−（メチルオキシ）エチル］フェニル｝メチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
シクロプロピル｛［２，３−ジクロロ−５−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１ｅｑ．）をＴＨＦ（０．３Ｍ）中に取った。次いで、この溶液に水素化ナトリウム（油中６０％ｗ／ｗ分散液，１ｅｑ．）を添加し、生じた懸濁液を室温で５分間攪拌した。最後に、ヨードメタン（１０ｅｑ．）を添加し、いま薄黄色の溶液を暗所、室温で更に１０時間攪拌した。次いで、揮発物を真空中で除去し、生じた残渣をエーテルと１Ｎ  水性ＨＣｌに分配した。水性層を分離し、エーテルで逆抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を更に１Ｎ  水性ＮａＯＨ、水及びブラインで洗浄した。次いで、これをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、標記化合物（油で汚染されている）を薄黄色油状物として得た。
【００９８】
ステップ５：アミン６
前ステップからのシクロプロピル（｛２，３−ジクロロ−５−［２−（メチルオキシ）エチル］フェニル｝メチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１ｅｑ．）をＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中に取った。次いで、この溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ，３０ｅｑ．）を添加し、生じた溶液を室温で２時間攪拌した。次いで、反応物を１Ｎ  水性ＮａＯＨでクエンチし、エーテルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【００９９】
アミン７
Ｎ−（２−メチル−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）シクロプロパンアミン
ステップ１：５−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド
５−クロロ−２−メチル安息香酸（Ｉｅｑ．）及びＤＭＦ（１．２ｅｑ．）のトルエン溶液（１Ｍ）に０℃でオキサリルクロリド（１．２ｅｑ．）を１時間かけて１滴ずつ添加した。生じた溶液を０℃で２時間攪拌した後、揮発物を真空中で除去した。生じた残渣をジクロロメタン（１Ｍ）中に取り、０℃まで冷却し、シクロプロピルアミン（１．５ｅｑ．）及びヒューニッヒ塩基（２ｅｑ．）を１滴ずつ順次添加した。生じた懸濁液を室温で１８時間攪拌した。反応物を１Ｎ  水性ＨＣｌでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で〜１／３の容量まで濃縮した。生じた白色懸濁液に等容量のヘキサンを添加し、標記化合物を真空濾過により単離した。
【０１００】
ステップ２：Ｎ−［（５−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］シクロプロパンアミン
前ステップからの５−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド（１ｅｑ．）をＴＨＦ（０．４Ｍ）中に含む懸濁液に０℃でボラン（ＴＨＦ中１．０Ｍ，３ｅｑ．）を添加した。生じた懸濁液を１時間かけて室温まで加温した後、１時間還流加熱した。いま薄黄色の溶液を０℃まで再冷却し、１Ν  水性ＨＣｌで注意深くクエンチした。アミン−ボラン複合体を完全に分解するために、生じた混合物を１時間還流加熱した。１Ν  水性ＮａＯＨで注意深く中和した後、水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、こうして得た粗生成物を更にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→４：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：Ｅｔ２Ｏ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１０１】
ステップ３：［（５−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］シクロプロピルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル
前ステップからのＮ−［（５−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］シクロプロパンアミン（１ｅｑ．）のＴＨＦ溶液（０．３Ｍ）に−７８℃でカリウムヘキサメチルジシラジド（トルエン中０．５Ｍ，１．２ｅｑ．）を添加した。−７８℃で１時間攪拌した後、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｅｑ．）を添加し、生じた混合物を２時間かけて室温までゆっくり加温した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした後、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。更にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→４：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：Ｅｔ２Ｏ）により精製して、標記化合物を薄黄色油状物として得た。
【０１０２】
ステップ４：シクロプロピル（｛２−メチル−５−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］フェニル｝メチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
前ステップからの［（５−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］シクロプロピルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１ｅｑ．）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン（１ｅｑ．）をｎ−ＢｕＯＨ（０．４８Ｍ）中で合わせた。次いで、この溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（０．０２ｅｑ．）、［２’，６’−ビス（メチルオキシ）−２−ビフェニルイル］（ジシクロヘキシル）ホスファン（０．０８ｅｑ．）及び粉末状リン酸カリウム（２ｅｑ．）を添加した。容器を繰り返し排気し、窒素を逆充填した後、生じた懸濁液を１００℃で１６時間加熱した。いま黒色の懸濁液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＳｉＯ２パッドを介して濾過した。次いで、濾液を真空中で濃縮し、こうして得た粗生成物を直接フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製した。標記化合物を薄黄色油状物として単離した。
【０１０３】
ステップ５：シクロプロピル（｛２−メチル−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
前ステップからのシクロプロピル（｛２−メチル−５−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］フェニル｝メチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１ｅｑ．）及び木炭担持１０％ｗ／ｗ  パラジウム（０．１ｅｑ．）をＥｔＯＡｃ（０．０８Ｍ）中に懸濁させた。次いで、容器を排気し、Ｈ２をパージした。バルーン充填Ｈ２雰囲気下で、反応懸濁液を室温で２時間攪拌した。次いで、反応物をＣＨ２Ｃｌ２でクエンチし、セライト床を介して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１０４】
ステップ６：アミン７
前ステップからのシクロプロピル（｛２−メチル−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１ｅｑ．）をＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中に取った。次いで、この溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ，３０ｅｑ．）を添加し、生じた溶液を室温で２時間攪拌した。次いで、反応物を１Ｎ  水性ＮａＯＨでクエンチし、エーテルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１０５】
アミン８
Ｎ−（｛２−メチル−５−［２−（メチルオキシ）エチル］フェニル｝メチル）シクロプロパンアミン
アミン８は、アミン６に記載されている手順に従って、ただし基質としてアミン７のステップ３からの［（５−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］シクロプロピルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル、溶媒としてｎ−ＢｕＯＨ、パラジウム源としてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物、リガンドとして［２’，６’−ビス（メチルオキシ）−２−ビフェニルイル］（ジシクロヘキシル）ホスファン、スズキカップリングのための塩基（ステップ２）として粉末状リン酸カリウムを代わりに使用して製造した。
【０１０６】
アミン９
Ｎ−（｛２，３−ジフルオロ−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）シクロプロパンアミン
アミン９は、アミン５に記載されている手順に従って、ただし出発物質として２，３−ジフルオロベンズアルデヒドを代わりに使用して製造した。
【０１０７】
アミン１０
Ｎ−（｛３−（メチルオキシ）−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）シクロプロパンアミン
ステップ１：３−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，２．１ｅｑ．）のトルエン溶液（１．６Ｍ）に−１０℃でｎ−ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ，０．６ｅｑ．）を添加した。反応混合物を−１０℃で３０分間攪拌した後、３，５−ジブロモフェノール（１ｅｑ．）のトルエン溶液（０．７Ｍ）を−１０℃で３５分間かけて１滴ずつ添加した。−１０℃で更に３０分間攪拌した後、反応混合物を−４０℃まで冷却し、次いでＤＭＦ（２０ｅｑ．）を２０分間かけて１滴ずつ添加した。次いで、反応混合物を室温までゆっくり加温し、室温で１時間攪拌した。反応物を０℃で１Ｎ  水性ＨＣｌで注意深くクエンチし、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、黄色固体が生じた。こうして得た粗生成物をエーテル−ヘキサンから再結晶して、標記化合物をベージュ色粉末として得た。
【０１０８】
ステップ２：３−ヒドロキシ−５−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］ベンズアルデヒド
前ステップからの３−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（１ｅｑ．）及び２−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１ｅｑ．）をＤＭＦ（０．０５Ｍ）中で合わせた。次いで、この溶液に酢酸パラジウム（０．１ｅｑ．）、トリフェニルホスフィン（０．２ｅｑ．）及び２Ｍ  水性炭酸ナトリウム（４ｅｑ．）を添加した。生じた懸濁液を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を１Ｎ  水性ＨＣｌでクエンチし、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、粗生成物が褐色タール状物として生じた。更にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，４：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→２：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
【０１０９】
ステップ３：３−（メチルオキシ）−５−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロパ−１−エン−１−イル］ベンズアルデヒド
前ステップからの３−ヒドロキシ−５−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］ベンズアルデヒド（１ｅｑ．）及びヨードメタン（２．２ｅｑ．）をアセトン（０．０７Ｍ）中で合わせた。次いで、この溶液に炭酸カリウム（２ｅｑ．）を添加し、反応懸濁液を１６時間還流加熱した。生じた反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をに水とエーテルに分配した。水性洗浄液を分離し、エーテルで逆抽出した。合わせた有機抽出物を更にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物を更にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
【０１１０】
ステップ４：Ｎ−（｛３−（メチルオキシ）−５−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］フェニル｝メチル）シクロプロパンアミン
前ステップからの３−（メチルオキシ）−５−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロパ−１−エン−１−イル］ベンズアルデヒド（１ｅｑ．）をジクロロメタン（０．５Ｍ）中に含む溶液にシクロプロピルアミン（２ｅｑ．）及び硫酸マグネシウム（１．５ｅｑ．）を添加した。生じた懸濁液を室温で１２時間攪拌した。不溶物を濾過により除去した。濾液を真空中で濃縮すると、粗なイミンが黄色油状物として生じた。次いで、これをメタノール（０．３Ｍ）中に取った後、０℃でホウ水素化ナトリウム（１．５ｅｑ．）を５分間かけて少しずつ添加した。反応混合物を室温まで１時間かけてゆっくり加温した後、室温で２時間攪拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３で注意深くクエンチした後、生じた混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を黄金色油状物として得た。
【０１１１】
ステップ５：アミン１０
前ステップからのＮ−（｛３−（メチルオキシ）−５−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］フェニル｝メチル）シクロプロパンアミン（１ｅｑ．）をＥｔＯＡｃ（０．０４Ｍ）中に含む溶液にパラジウム（活性炭担持１０％ｗ／ｗ，０．１ｅｑ．）を添加した。容器を排気し、水素を逆充填した。次いで、反応懸濁液を水素バルーン雰囲気下で１．５時間攪拌した。反応物をジクロロメタンでクエンチし、セライト床を介して濾過した。不溶物を更にＥｔＯＡｃ及びメタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１１２】
アミン１１
Ｎ−（｛３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）シクロプロパンアミン
アミン１１は、アミン１０に記載されている手順に従って、ただしステップ３においてアルキル化試薬として２−ブロモエチルメチルエーテル、塩基として炭酸セシウム、溶媒としてＤＭＦを代わりに使用して製造した。
【０１１３】
アミン１２
４−｛３，４−ジクロロ−５−［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェニル｝ブタンニトリル
ステップ１：シクロプロピル｛［２，３−ジクロロ−５−（２−オキソエチル）フェニル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
アミン６のステップ３からのシクロプロピル｛［２，３−ジクロロ−５−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１ｅｑ．）及び炭酸水素ナトリウム（１ｅｑ．）をＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中に懸濁させた。０℃でＤＭＰ（１ｅｑ．）を添加し、生じた混合物を０℃で１５分間、次いで室温で４５分間攪拌した。反応物を１Ｎ  水性ＮａＯＨでクエンチし、エーテルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を不安定な無色油状物として得た。
【０１１４】
ステップ２：シクロプロピル（｛２，３−ジクロロ−５−［（２Ｅ）−３−シアノ−２−プロペン−１−イル］フェニル｝メチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
無水塩化リチウム（１．２ｅｑ．）のＴＨＦ（０．１Ｍ）懸濁液にジエチル（シアノメチル）ホスホネート（１．２ｅｑ．）及びＤＢＵ（１ｅｑ．）を順次添加した。生じた懸濁液を室温で１５分間攪拌した後、前ステップからのシクロプロピル｛［２，３−ジクロロ−５−（２−オキソエチル）フェニル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１ｅｑ．）をＴＨＦ（０．１Ｍ）溶液として１滴ずつ添加した。生じたピンク色懸濁液を室温で１２時間攪拌した後、１Ｎ  水性ＨＣｌで注意深くクエンチし、次いでエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１１５】
ステップ３：シクロプロピル｛［２，３−ジクロロ−５−（３−シアノプロピル）フェニル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
前ステップからのシクロプロピル（｛２，３−ジクロロ−５−［（２Ｅ）−３−シアノ−２−プロペン−１−イル］フェニル｝メチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１ｅｑ．）をＥｔＯＡｃ（０．０４Ｍ）中に含む溶液にパラジウム（活性炭担持１０％ｗ／ｗ，０．１ｅｑ．）を添加した。容器を排気し、水素を逆充填した。次いで、反応懸濁液を水素のバルーン雰囲気下で１．５時間攪拌した。反応物をジクロロメタンでクエンチし、セライト床を介して濾過した。不溶物を更にＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１１６】
ステップ４：アミン１２
前ステップからのシクロプロピル｛［２，３−ジクロロ−５−（３−シアノプロピル）フェニル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１ｅｑ．）をＣＨ２Ｃｌ２（０．０６Ｍ）中に含む溶液に臭化亜鉛（ＩＩ）（１０ｅｑ．）を添加した。生じた懸濁液を１５分間音波処理した後、室温で１８時間攪拌した。反応物を１Ｎ  水性ＮａＯＨでクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１１７】
アミン１３
４−｛３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−４，５−ジフルオロフェニル｝ブタンニトリル
アミン１３は、アミン１２に記載されている手順に従って、ただし２，３−ジフルオロベンズアルデヒドから同様にして製造したシクロプロピル｛［２，３−ジフルオロ−５−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチルを代わりに使用して合成した。
【０１１８】
アミン１４
４−｛３，４−ジクロロ−５−［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェニル｝ブタン酸メチル
アミン１４は、アミン１２に記載されている手順に従って、ただしウィッティッヒオレフィン化ステップ（ステップ２）において無水塩化リチウム、ジエチル（シアノメチル）ホスホネート及びＤＢＵを（トリフェニル−λ５−ホスファニリドン）酢酸メチルで置換して製造した。
【０１１９】
アミン１５
Ｎ−（｛３−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１−ナフタレニル｝メチル）シクロプロパンアミン
ステップ１：３−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］−１−ナフタレンカルボン酸メチル
３−ブロモ−１−ナフタレンカルボン酸メチル（１ｅｑ．）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５ｅｑ．）をＤＭＦ：ｎ−ＰｒＯＨ（０．２Ｍ）の５：１（ｖ／ｖ）混合物中で合わせた。次いで、この溶液にトランス−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ブロミド（０．０５ｅｑ．）を添加し、容器を繰り返し排気し、窒素を逆充填した。最後に、２Ν  水性Νａ２ＣＯ３（２ｅｑ．）を添加し、生じた二相懸濁液を９０℃で８時間加熱した。いま黒色の懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈し、１：１（ｖ／ｖ）ヘキサン：エーテルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を更に１Ｎ  水性ＮａＯＨ、１Ｎ  水性ＨＣｌ、水及びブラインで洗浄した。次いで、これをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、標記合物を赤色油状物として得た。
【０１２０】
ステップ２：３−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１−ナフタレンカルボン酸メチル
前ステップからの３−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］−１−ナフタレンカルボン酸メチル（１ｅｑ．）及び木炭担持１０％ｗ／ｗ  パラジウム（０．１ｅｑ．）をＭｅＯＨ（０．０８Ｍ）中に懸濁させた。次いで、容器を排気し、Ｈ２をパージした。バルーン充填Ｈ２雰囲気下で、反応懸濁液を室温で２時間攪拌した。次いで、反応物をＣＨ２Ｃｌ２でクエンチし、セライト床を介して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１２１】
ステップ３：３−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１−ナフタレンカルボン酸
前ステップからの３−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１−ナフタレンカルボン酸メチル（１ｅｑ．）をＭｅＯＨ：ＴＨＦ（０．０８Ｍ）の２：１（ｖ／ｖ）混合物中に取った。次いで、この溶液にＬｉＯＨ（２．０Ｍ  水性溶液，３ｅｑ．）を添加し、生じた曇った溶液を室温で２４時間激しく攪拌した。次いで、揮発物を真空中で除去し、残渣のｐＨを１Ｎ  水性ＨＣｌを用いて注意深く〜２に調節した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を白色固体として得た。
【０１２２】
ステップ４：Ｎ−シクロプロピル−３−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１−ナフタレンカルボキサミド
前ステップからの３−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１−ナフタレンカルボン酸（１ｅｑ．）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．１Ｍ）に０℃でオキサリルクロリド（１．２ｅｑ．）及び数滴のＤＭＦを順次添加した。生じた溶液を室温で２時間攪拌した後、揮発物を真空中で除去した。生じた残渣をジクロロメタン（０．１Ｍ）中に取り、０℃まで冷却し、ヒューニッヒ塩基（１．２ｅｑ．）及びシクロプロピルアミン（１．１ｅｑ．）を１滴ずつ順次添加した。生じた懸濁液を室温で１８時間攪拌した。反応物を１Ν  水性ＨＣｌでクエンチし、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を更に１Ν  水性ＮａＯＨ、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を白色固体として得た。
【０１２３】
ステップ５：アミン１５
前ステップからのＮ−シクロプロピル−３−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１−ナフタレンカルボキサミド（１ｅｑ．）のＴＨＦ溶液（０．１Ｍ）に還流下でボラン−硫化メチル複合体（６．６ｅｑ．）を添加した。次いで、反応容器に短経路蒸留装置を接続し、揮発物の大部分を１．５時間かけてゆっくり留去させた。いま黄色の溶液を０℃まで再冷却し、１Ｎ  水性ＨＣｌで注意深くクエンチした。アミン−ボラン複合体を完全に分解するために、生じた混合物を１時間還流加熱した。１Ｎ  水性ＮａＯＨで注意深く中和した後、水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、こうして得た粗生成物を更にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１２４】
アミン１６
（２−｛３，４−ジクロロ−５−［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェニル｝エチル）カルバミン酸メチル
ステップ１：シクロプロピル［（２，３−ジクロロ−５−ホルミルフェニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
アミン６のステップ２からのシクロプロピル［（２，３−ジクロロ−５−エテニルフェニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１ｅｑ．）のジクロロメタン（０．０３Ｍ）溶液に−７８℃で製造したばかりのオゾンを青色が持続して得られるまで通気した。次いで、ここにトリフェニルホスフィン（１．２ｅｑ．）を一度に迅速に添加し、生じた混合物を室温まで３時間かけてゆっくり加温した。揮発物を真空中で除去し、残りの残渣を２：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：Ｅｔ２Ｏと磨砕した。不溶物を濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１；１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１２５】
ステップ２：シクロプロピル｛［２，３−ジクロロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
前ステップからのシクロプロピル［（２，３−ジクロロ−５−ホルミルフェニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルのメタノール（０．１６Ｍ）溶液に０℃でホウ水素化ナトリウム（１．３ｅｑ．）を添加した。生じた溶液を０℃で２時間攪拌した後、揮発物を真空中で除去した。次いで、生じた残渣をエーテルと１Ｎ  水性ＨＣｌに分配した。水性層を分離し、エーテルで逆抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１２６】
ステップ３：｛３，４−ジクロロ−５−［（シクロプロピル｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］フェニル｝メチルメタンスルホネート
前ステップからのシクロプロピル｛［２，３−ジクロロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１ｅｑ．）をジクロロメタン（０．１Ｍ）中に含む溶液に０℃でヒューニッヒ塩基（３ｅｑ．）及びメタンスルホニルクロリド（１．１ｅｑ．）を順次添加した。生じた溶液を０℃で３０分間、次いで室温で１５分間攪拌した。次いで、反応混合物をエーテルで希釈し、１Ｎ  水性ＨＣｌで注意深くクエンチした。水性層を分離し、エーテルで逆抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、ＮａＳＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗な標記化合物を無色油状物として得た。
【０１２７】
ステップ４：シクロプロピル｛［２，３−ジクロロ−５−（シアノメチル）フェニル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
前ステップからの｛３，４−ジクロロ−５−［（シクロプロピル｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］フェニル｝メチルメタンスルホネート（１ｅｑ．）をＤＭＳＯ（０．４８Ｍ）中に含む溶液にシアン化カリウム（１．３ｅｑ．）及びヨウ化ナトリウム（０．１ｅｑ．）を添加した。生じた溶液を室温で３時間攪拌した後、エーテルで希釈し、１Ｎ  水性ＮａＯＨでクエンチした。水性層を分離し、エーテルで逆抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１２８】
ステップ５：｛［５−（２−アミノエチル）−２，３−ジクロロフェニル］メチル｝シクロプロピルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル
前ステップからのシクロプロピル｛［２，３−ジクロロ−５−（シアノメチル）フェニル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１ｅｑ．）及び塩化コバルト（ＩＩ）６水和物（２ｅｑ．）をメタノール（０．０７Ｍ）中に含む溶液に０℃でホウ水素化ナトリウム（１０ｅｑ．）を少しずつ添加した。生じた混合物を０℃で１０分間、次いで室温で２時間攪拌した。いま褐色の懸濁液を１Ｎ  水性ＮａＯＨでクエンチした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、セライト床を介して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗な標記化合物を薄褐色非晶質固体として得た。
【０１２９】
ステップ６：シクロプロピル｛［２，３−ジクロロ−５−（２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）フェニル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
前ステップからの｛［５−（２−アミノエチル）−２，３−ジクロロフェニル］メチル｝シクロプロピルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１ｅｑ．）をジクロロメタン（０．０７Ｍ）中に含む溶液に０℃でヒューニッヒ塩基（１．２ｅｑ．）及びクロロギ酸メチルを順次添加した。次いで、生じた溶液を室温まで３時間かけてゆっくり加温した。次いで、粗な反応混合物をエーテルで希釈し、１Ｎ  水性ＮａＯＨ、１Ｎ  水性ＨＣｌ、水及びブラインで順次洗浄した。次いで、エーテル抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を薄黄色油状物として得た。
【０１３０】
ステップ７：アミン１６
前ステップからのシクロプロピル｛［２，３−ジクロロ−５−（２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）フェニル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１ｅｑ．）をＣＨ２Ｃｌ２（０．０６Ｍ）中に含む溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ，３０ｅｑ．）を添加した。生じた溶液を室温で３時間攪拌した。次いで、反応物を１Ｎ  水性ＮａＯＨでクエンチし、エーテルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，２４：１（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１３１】
アミン１７
Ｎ−（８−キノリニルメチル）シクロプロパンアミン
８−キノリンカルバルデヒド（１ｅｑ．）のジクロロメタン（０．１３Ｍ）溶液に硫酸マグネシウム（１ｅｑ．）及びシクロプロピルアミン（２ｅｑ．）を添加した。生じた懸濁液を室温で１６時間攪拌した。不溶物を濾過により除去し、ジクロロメタンで濯いだ後、合わせた濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗なイミンをメタノール（０．１３Ｍ）中に取り、次いでホウ水素化ナトリウム（１．５ｅｑ．）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、１Ｎ  水性ＨＣｌでクエンチした。次いで、溶液のｐＨを１Ｎ  水性ＮａＯＨを用いて〜１０に調節した後、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗な標記化合物を黄色油状物として得た。
【０１３２】
アミン１８
Ｎ−（８−イソキノリニルメチル）シクロプロパンアミン
アミン１８は、アミン１７に記載されている手順に従って、ただし出発物質として８−イソキノリンカルバルデヒドを代わりに使用して製造した。
【０１３３】
アミン１９
Ｎ−（５−イソキノリニルメチル）シクロプロパンアミン
アミン１９は、アミン１７に記載されている手順に従って、ただし出発物質として５−イソキノリンカルバルデヒドを代わりに使用して製造した。
【０１３４】
アミン２０
Ｎ−（５−キノリニルメチル）シクロプロパンアミン
アミン２０は、アミン１７に記載されている手順に従って、ただし出発物質として５−キノリンカルバルデヒドを代わりに使用して製造した。
【０１３５】
アミン２１
Ｎ−（１−イソキノリニルメチル）シクロプロパンアミン
アミン２１は、アミン１７に記載されている手順に従って、ただし出発物質として１−イソキノリンカルバルデヒドを代わりに使用して製造した。
【０１３６】
アミン２２
Ｎ−（｛２−［３−（メチルオキシ）プロピル］−４−キノリニル｝メチル）シクロプロパンアミン
アミン２２は、ＷＯ  ２００７／００９２５０  Ａ１特許に記載されている手順に従って製造した。
【０１３７】
アミン２３
Ｎ−（｛６−［３−（メチルオキシ）プロピル］−８−キノリニル｝メチル）シクロプロパンアミン
ステップ１：６−（｛［（ｌ，ｌ−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−キノリンカルバルデヒド
８−ブロモ−６−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）キノリン（１ｅｑ．）のＴＨＦ（０．０６Ｍ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，２．１ｅｑ．）を１０分間かけて１滴ずつ添加した。生じた黄色溶液を−７８℃で１５分間攪拌した後、ＤＭＦ（２ｅｑ．）を１０分間かけて１滴ずつ添加した。いま赤色の溶液を−７８℃で更に２時間攪拌した後、反応混合物を飽和水性ΝＨ４Ｃｌを添加してクエンチした。水性層を分離し、エーテルで逆抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。この油状物は放置すると固化した。
【０１３８】
ステップ２：Ｎ−｛［６−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−キノリニル］メチル｝シクロプロパンアミン
前ステップからの６−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−キノリンカルバルデヒド（１ｅｑ．）のジクロロメタン（０．１２Ｍ）に硫酸マグネシウム（１ｅｑ．）及びシクロプロピルアミン（２ｅｑ．）を添加した。生じた懸濁液を室温で１６時間攪拌した。不溶物を濾過により除去し、ジクロロメタンで濯いだ後、合わせた濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗なイミンをメタノール（０．１２Ｍ）中に取り、次いでホウ水素化ナトリウム（１．５ｅｑ．）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、揮発物を真空中で除去し、生じた残渣をエーテルと１Ｎ  水性ＮａＯＨに分配した。水性層を分離し、エーテルで逆抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗な標記化合物を黄色油状物として得た。
【０１３９】
ステップ３：シクロプロピル｛［６−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−キノリニル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
前ステップからのＮ−｛［６−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−キノリニル］メチル｝シクロプロパンアミン（１ｅｑ．）をジクロロメタン（０．１２Ｍ）中に含む溶液にヒューニッヒ塩基（１．２ｅｑ．）及びビス（１，１−ジメチルエチル）ジカーボネート（１．１ｅｑ．）を順次添加した。生じた溶液を室温で８時間攪拌した。次いで、揮発物を真空中で除去した。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１４０】
ステップ４：シクロプロピル｛［６−（ヒドロキシメチル）−８−キノリニル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
前ステップからのシクロプロピル｛［６−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−キノリニル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１ｅｑ．）をＴＨＦ（０．１２Ｍ）中に含む溶液にＴＢＡＦ（ヘキサン中１．０Ｍ，１．６ｅｑ．）を添加した。生じた溶液を室温で２時間攪拌した後、揮発物を真空中で除去した。生じた残渣をエーテルと水に分配した。水性層を分離し、エーテルで逆抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１４１】
ステップ５：シクロプロピル［（６−ホルミル−８−キノリニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
前ステップからのシクロプロピル｛［６−（ヒドロキシメチル）−８−キノリニル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１ｅｑ．）及び炭酸水素ナトリウム（１．１ｅｑ．）をジクロロメタン（０．１Ｍ）中に含む懸濁液に０℃でＤＭＰ（１．１ｅｑ．）を添加した。生じた混合物を室温で２時間攪拌した後、飽和水性ＮａＨＳＯ３でクエンチし、次いでＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物を更に１Ｎ  水性ＮａＯＨ、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を白色固体として得た。
【０１４２】
ステップ６：３−｛８−［（シクロプロピル｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−６−キノリニル｝−２−プロペン酸メチル
前ステップからのシクロプロピル［（６−ホルミル−８−キノリニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１ｅｑ．）をジクロロメタン（０．０６Ｍ）中に含む溶液に０℃で（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（１．１ｅｑ．）を添加した。次いで、生じた溶液を室温まで４時間かけてゆっくり加温した。次いで、揮発物を真空中で除去した。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を白色固体として得た。
【０１４３】
ステップ７：３−｛８−［（シクロプロピル｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−６−キノリニル｝プロパン酸メチル
前ステップからの３−｛８−［（シクロプロピル｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−６−キノリニル｝−２−プロペン酸メチル（１ｅｑ．）をＥｔＯＡｃ（０．１Ｍ）中に含む溶液にパラジウム（炭素担持１０％（ｗ／ｗ），０．１ｅｑ．）を添加した。生じた懸濁液を排気し、水素を繰り返し逆充填した。最後に、反応懸濁液を水素充填バルーン雰囲気下で３時間攪拌した。反応物をジクロロメタンを添加してクエンチし、セライト床を介して濾過した。次いで、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
【０１４４】
ステップ８：シクロプロピル｛［６−（３−ヒドロキシプロピル）−８−キノリニル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
前ステップからの３−｛８−［（シクロプロピル｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−６−キノリニル｝プロパン酸メチル（１ｅｑ．）をＴＨＦ（０．０８Ｍ）中に含む溶液にホウ水素化リチウム（５ｅｑ．）を添加した。生じた混合物を室温で１４時間攪拌した後、エーテルで希釈し、１Ｎ  水性ＮａＯＨでクエンチした。水性層を分離し、エーテルで逆抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗な標記化合物を無色油状物として得た。
【０１４５】
ステップ９：シクロプロピル（｛６−［３−（メチルオキシ）プロピル］−８−キノリニル｝メチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
前ステップからのシクロプロピル｛［６−（３−ヒドロキシプロピル）−８−キノリニル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１ｅｑ．）をＴＨＦ（０．３Ｍ）中に含む溶液に水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％（ｗ／ｗ）分散液，１．２ｅｑ．）を添加した。生じた懸濁液を室温で１５分間攪拌した後、ヨードメタン（１．４ｅｑ．）を添加した。いま黄色の溶液を室温で１２時間攪拌した後、反応物を１Ｎ  水性ＮａＯＨを添加してクエンチした。水性層を分離し、エーテルで逆抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１４６】
ステップ１０：アミン２３
前ステップからのシクロプロピル（｛６−［３−（メチルオキシ）プロピル］−８−キノリニル｝メチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１ｅｑ．）をＣＨ２Ｃｌ２（０．０６Ｍ）中に含む溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ，３０ｅｑ．）を添加した。生じた溶液を室温で６時間攪拌した。次いで、反応物を１Ｎ  水性ＮａＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を黄色油状物として得た。
【０１４７】
アミン２４
Ｎ−（｛３−クロロ−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）シクロプロパンアミン
ステップ１：Ｎ−［（３−ブロモ−５−クロロフェニル）メチル］シクロプロパンアミン
３−ブロモ−５−クロロベンズアルデヒド（１ｅｑ．）及びシクロプロピルアミン（１．１ｅｑ．）の４：１（ｖ／ｖ）ＭｅＯＨ：ＴＨＦ溶液（０．０６Ｍ）にシアノホウ水素化ナトリウム（１．５ｅｑ．）を少しずつ添加した後、ニートな酢酸（３ｅｑ．）を添加した。生じた混合物を室温で２０時間攪拌した。次いで、揮発物を真空中で除去した。生じた残渣をエーテル及び飽和水性ＮＨ４Ｃｌ中に取った。水性層を分離し、エーテルで逆抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗な標記化合物を黄色油状物として得た。
【０１４８】
ステップ２：Ｎ−（｛３−クロロ−５−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］フェニル｝メチル）シクロプロパンアミン
前ステップからのＮ−［（３−ブロモ−５−クロロフェニル）メチル］シクロプロパンアミン（１ｅｑ．）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン（２ｅｑ．）の４：１（ｖ／ｖ）ＤＭＦ：ｎ−プロパノール溶液（０．１５Ｍ）にトランス−ジブロモビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０５ｅｑ．）及び炭酸ナトリウム（２Ｍ  水性溶液，３ｅｑ．）を順次添加した。反応容器を排気し、窒素を５回パージし、次いで１００℃で２時間で加熱した。冷却した反応混合物を水性飽和ＮＨ４Ｃｌに注いだ後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を油状物として得た。
【０１４９】
ステップ３：アミン２４
前ステップからのＮ−（｛３−クロロ−５−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］フェニル｝メチル）シクロプロパンアミン（１ｅｑ．）をＥｔＯＡｃ（０．２Ｍ）中に含む溶液にパラジウム（炭素担持１０％（ｗ／ｗ），０．４ｅｑ．）を添加した。反応容器を排気し、水素を２回パージし、次いで室温で１４時間攪拌した。次いで、反応懸濁液をシリカゲルパッドを介して濾過し、不溶物をＥｔＯＡｃで濯いだ、濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を薄緑色油状物として得た。
【０１５０】
アミン２５
Ｎ−｛［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝シクロプロパンアミン
ステップ１：１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
インドール−３−カルバルデヒド（１ｅｑ．）のＤＭＦ（０．１Ｍ）溶液に０℃で水素化ナトリウム（油中６０％（ｗ／ｗ）分散液，１．１ｅｑ．）及び１−ブロモ−３−メトキシプロパン（１．５ｅｑ．）を順次添加した。反応混合物を５０℃で４時間攪拌した。次いで、混合物をエーテルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１５１】
ステップ２：アミン２５
１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１ｅｑ．）の３：１（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ溶液（０．１Ｍ）に０℃でシクロプロピルアミン（２ｅｑ．）、酢酸（２．５ｅｑ．）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．５ｅｑ．）を順次添加した。反応物を室温までゆっくり加温し、室温で３時間攪拌した。次いで、反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中２．０Ｍ  ＮＨ３）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１５２】
アミン２６
３−｛３，４−ジクロロ−５−［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェニル｝プロパンニトリル
ステップ１：（５−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）メタノール
アミン５のステップ１からの５−ブロモ−２，３−ジクロロベンズアルデヒド（１ｅｑ．）の５：１（ｖ／ｖ）ＭｅＯＨ：ＴＨＦ溶液（０．３８Ｍ）に０℃でホウ水素化ナトリウム（１．１ｅｑ．）を４５分間かけて少しずつ添加した。反応溶液を０℃で２時間攪拌した後、揮発物を真空中で除去した。次いで、生じた残渣をエーテルと１０％  水性ＨＣｌに分配した。水性層を分離し、エーテルで逆抽出した。合わせた有機抽出物を更に１Ｎ  水性ＮａＯＨ、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を白色固体として得た。
【０１５３】
ステップ２：｛［（５−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）メチル］オキシ｝（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン
前ステップからの（５−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）メタノール（１ｅｑ．）のＤＭＦ（０．３４Ｍ）溶液にクロロ（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン（１．１ｅｑ．）及びイミダゾール（１．５ｅｑ．）を添加した。生じた黄色溶液を室温で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物をエーテルで希釈し、１０％  水性ＨＣｌ、水及びブラインで順次洗浄した。エーテル抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗な標記化合物を無色油状物として得た。
【０１５４】
ステップ３：｛［（２，３−ジクロロ−５−エテニルフェニル）メチル］オキシ｝（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン
前ステップからの｛［（５−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）メチル］オキシ｝（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン（１ｅｑ．）及び２−エテニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１ｅｑ．）をＤＭＦ：ｎ−ＰｒＯＨ（０．１１Ｍ）の２：１（ｖ／ｖ）の混合物中で合わせた。次いで、この溶液に酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０５ｅｑ．）及びトリフェニルホスフィン（０．１５ｅｑ．）を添加した後、容器を繰り返し排気し、窒素を逆充填した。最後に、２Ｎ  水性Ｎａ２ＣＯ３（２ｅｑ．）を添加し、生じた二相懸濁液を９０℃で８時間加熱した。いま黒色の懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈し、１：１（ｖ／ｖ）ヘキサン：エーテルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を更に１Ｎ  水性ＮａＯＨ、水及びブラインで洗浄した。次いで、これをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗な標記化合物を黒色油状物として得た。
【０１５５】
ステップ４：２−［３，４−ジクロロ−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］エタノール
前ステップからの｛［（２，３−ジクロロ−５−エテニルフェニル）メチル］オキシ｝（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン（１ｅｑ．）、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（０．０２５ｅｑ．）及びＤＰＰＢ（０．０５ｅｑ．）をＴＨＦ（０．１１Ｍ）中で合わせた。次いで、この溶液に４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．３ｅｑ．）を添加し、生じた赤色溶液を室温で１６時間攪拌した。最後に、過ホウ酸ナトリウム（０．１Ｍ  水性溶液，１ｅｑ．）を添加し、いま黒色の二相溶液を室温で更に８時間激しく攪拌した。水性層を分離し、エーテルで逆抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を更に１Ｎ  水性ＮａＯＨ、水及びブラインで洗浄した。次いで、これをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、黒色油状物が生じた。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→１：１（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）により精製して、標記化合物を薄黄色油状物として得た。
【０１５６】
ステップ５：２−［３，４−ジクロロ−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］エチルメタンスルホネート
前ステップからの２−［３，４−ジクロロ−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］エタノール（１ｅｑ．）のジクロロメタン（０．１１Ｍ）溶液に０℃でヒューニッヒ塩基（１．５ｅｑ．）及びメタンスルホニルクロリド（１．１ｅｑ．）を添加した。生じた懸濁液を０℃で３０分間、室温で１５分間攪拌した。次いで、反応物をエーテルで希釈し、１Ｎ  水性ＨＣｌでクエンチした。水性層を分離し、エーテルで逆抽出した。合わせた有機抽出物を更に１Ｎ  水性ＮａＯＨ、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を褐色油状物として得た。
【０１５７】
ステップ６：３−［３，４−ジクロロ−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］プロパンニトリル
前ステップからの２−［３，４−ジクロロ−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］エチルメタンスルホネート（１ｅｑ．）のＤＭＳＯ（０．４Ｍ）溶液にシアン化カリウム（１．３ｅｑ．）を添加した。生じた溶液を８０℃で４時間攪拌した。次いで、反応物をエーテルで希釈し、水でクエンチした。水性層を分離し、エーテルで逆抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、標記化合物をピンク色油状物として得た。
【０１５８】
ステップ７：３−［３，４−ジクロロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］プロパンニトリル
前ステップからの３−［３，４−ジクロロ−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］プロパンニトリル（１ｅｑ．）のＴＨＦ（０．１Ｍ）溶液にＴＢＡＦ（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液，１．２ｅｑ．）を添加した。生じた溶液を室温で３時間攪拌した。次いで、反応物をエーテルで希釈し、水でクエンチした。水性層を分離し、エーテルで逆抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１５９】
ステップ８：３−（３，４−ジクロロ−５−ホルミルフェニル）プロパンニトリル
前ステップからの３−［３，４−ジクロロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］プロパンニトリル（１ｅｑ．）及び炭酸水素ナトリウム（１．１ｅｑ．）をジクロロメタン（０．１Ｍ）中に含む懸濁液に０℃でＤＭＰ（１．１ｅｑ．）を添加した。生じた混合物を室温で２時間攪拌した後、飽和水性ＮａＨＳＯ３でクエンチし、次いでＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物を更に１Ｎ  水性ＮａＯＨ、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗な標記化合物を白色固体として得た。
【０１６０】
ステップ９：アミン２６
前ステップからの３−（３，４−ジクロロ−５−ホルミルフェニル）プロパンニトリル（１ｅｑ．）のジクロロメタン（０．１１Ｍ）溶液に硫酸マグネシウム（１ｅｑ．）及びシクロプロピルアミン（１．２ｅｑ．）を添加した。生じた懸濁液を室温で１６時間攪拌した。不溶物を濾過により除去し、ジクロロメタンで濯いだ後、合わせた濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗なイミンをメタノール（０．１１Ｍ）中に取り、次いでホウ水素化ナトリウム（３ｅｑ．）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、揮発物を真空中で除去し、生じた残渣をエーテルと１Ｎ  水性ＮａＯＨに分配した。水性層を分離し、エーテルで逆抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１６１】
アミン２７
Ｎ−（２−｛３，４−ジクロロ−５−［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェニル｝エチル）プロパンアミド
ステップ１：（｛［５−（２−アジドエチル）−２，３−ジクロロフェニル］メチル｝オキシ）（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン
アミン２６のステップ５からの２−［３，４−ジクロロ−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］エチルメタンスルホネート（１ｅｑ．）のＤＭＦ（０．４Ｍ）溶液に室温でナトリウムアジド（５ｅｑ．）を添加した。生じた溶液を室温で１２時間、次いで８０℃で３時間攪拌した。次いで、反応混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄した。水性層を分離し、エーテルで逆抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗な標記化合物をピンク色油状物として得た。
【０１６２】
ステップ２：２−［３，４−ジクロロ−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］エタンアミン
前ステップからの（｛［５−（２−アジドエチル）−２，３−ジクロロフェニル］メチル｝オキシ）（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン（１ｅｑ．）及びトリフェニルホスフィン（１．２ｅｑ．）のＴＨＦ（０．１Ｍ）溶液に水（３ｅｑ．）を添加した。生じた溶液を５０℃で１８時間攪拌した。次いで、揮発物を真空中で除去し、こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃ１２：ＭｅＯＨ中２．０Ｍ  ＮＨ３）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１６３】
ステップ３：Ｎ−｛２−［３，４−ジクロロ−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］エチル｝プロパンアミド
前ステップからの２−［３，４−ジクロロ−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］エタンアミン（１ｅｑ．）、ヒューニッヒ塩基（３ｅｑ．）及びプロピオン酸（１．１ｅｑ．）のＤＭＦ（０．２Ｍ）溶液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．２ｅｑ．）を少しずつ添加した。生じた反応溶液を室温で４８時間攪拌した。いま赤みがかった溶液をエーテルで希釈し、１Ν  水性ＮａＯＨ、水及びブラインで順次洗浄した。次いで、有機抽出物をΝａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、褐色油状物が生じた。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，７：３（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１６４】
ステップ４：Ｎ−｛２−［３，４−ジクロロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝プロパンアミド
前ステップからのＮ−｛２−［３，４−ジクロロ−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］エチル｝プロパンアミド（１ｅｑ．）のＴＨＦ（０．１２Ｍ）溶液にＴＢＡＦ（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液，１．１ｅｑ．）を添加した。生じた溶液を室温で２時間攪拌した。いま橙色の溶液をエーテルで希釈し、１Ν  水性ＮａＯＨでクエンチした。水性層を分離し、エーテルで逆抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗な標記化合物を薄黄色油状物として得た。
【０１６５】
ステップ５：Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−５−ホルミルフェニル）エチル］プロパンアミド
前ステップからのＮ−｛２−［３，４−ジクロロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝プロパンアミド（１ｅｑ．）及び炭酸水素ナトリウム（１．１ｅｑ．）をジクロロメタン（０．１Ｍ）中に含む懸濁液に０℃でＤＭＰ（１．１ｅｑ．）を添加した。生じた混合物を室温で２時間攪拌した後、飽和水性ＮａＨＳＯ３でクエンチし、次いでＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物を更に１Ｎ  水性ＮａＯＨ、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を白色固体として得た。
【０１６６】
ステップ６：アミン２７
前ステップからのＮ−［２−（３，４−ジクロロ−５−ホルミルフェニル）エチル］プロパンアミド（１ｅｑ．）のジクロロメタン（０．１１Ｍ）溶液に硫酸マグネシウム（１ｅｑ．）及びシクロプロピルアミン（１．２ｅｑ．）を添加した。生じた懸濁液を室温で１６時間攪拌した。不溶物を濾過により除去し、ジクロロメタンで濯いだ後、合わせた濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗なイミンをメタノール（０．１１Ｍ）中に取り、次いでホウ水素化ナトリウム（１．５ｅｑ．）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で８時間攪拌した。次いで、揮発物を真空中で除去し、生じた残渣をＥｔＯＡｃと１Ν  水性ＮａＯＨに分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中２．０Ｍ  ＮＨ３）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１６７】
アミン２８
Ｎ−［３−ブロモ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］シクロプロパンアミン
ステップ１：３−ブロモ−５−（３−メトキシプロピル）ベンズアルデヒド
アリルメチルエーテル（３．１ｅｑ．）のＴＨＦ溶液（０．３Ｍ）に室温でボラン−硫化メチル複合体（１．０ｅｑ．）を添加した。溶液を室温で３０分間攪拌した。次いで、この溶液に３，５−ジブロモベンズアルデヒド（１．０ｅｑ．）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２５ｅｑ．）及び固体ナトリウムメトキシド（１．５ｅｑ．）を順次添加した。生じた混合物を１５時間還流加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，５：９５（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ→７：３（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１６８】
ステップ２：アミン２８
前ステップからの３−ブロモ−５−（３−メトキシプロピル）ベンズアルデヒド（１ｅｑ．）及びシクロプロピルアミン（２ｅｑ．）をＣＨ２Ｃｌ２（０．１９Ｍ）中で合わせた。次いで、ここにＭｇＳＯ４（１ｅｑ．）を添加し、生じた懸濁液を室温で２３時間攪拌した。次いで、不溶物をセライトパッドを介する濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮した。次いで、こうして得た粗なイミンを再びＭｅＯＨ（０．１９Ｍ）中に取った。この溶液にホウ水素化ナトリウム（１．５ｅｑ．）を少しずつ添加し、生じた混合物を０℃で３０分間、次いで室温で１６時間攪拌した。反応物を２Ν  水性ＨＣｌと共に３０分間攪拌することによりクエンチした。次いで、生じた混合物を１Ν  水性ＮａＯＨで塩基性とし、揮発物を真空中で除去した。残渣を水からＥｔ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１６９】
アミン２９
４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］−２−ナフタレンアミン
ステップ１：３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−１−ナフタレンカルボン酸メチル
精製したばかりの炭酸セシウム（１．４ｅｑ．）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２ｅｑ．）及びｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（０．０３ｅｑ．）を無水トルエン（０．２５Ｍ）中で合わせた。容器を繰り返し排気し、窒素を逆充填した。最後に、３−ブロモ−１−ナフタレンカルボン酸メチル（１ｅｑ．）及び２−メトキシエチルアミン（１．２ｅｑ．）を添加し、生じた混合物を１００℃で２０時間加熱した。いま黒色の懸濁液を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、セライトパッドを介して濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、褐色油状物が生じた。これを更にカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物が黄色油状物として得られ得る。
【０１７０】
ステップ２：３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−１−ナフタレンカルボン酸
前ステップからの３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−１−ナフタレンカルボン酸メチル（１ｅｑ．）をＭｅＯＨ：ＴＨＦ（０．０８Ｍ）の２：１（ｖ／ｖ）混合物中に取った。次いで、この溶液にＬｉＯＨ（１．０Ｍ  水性溶液，３．４ｅｑ．）を添加し、生じた曇った溶液を室温で１６時間激しく攪拌した。次いで、揮発物を真空中で除去し、残渣のｐＨを１Ｎ  水性ＨＣｌで注意深く〜２に調節した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を黄色固体として得た。
【０１７１】
ステップ３：Ｎ−シクロプロピル−３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−１−ナフタレンカルボキサミド
前ステップからの３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−１−ナフタレンカルボン酸（１ｅｑ．）、ヒューニッヒ塩基（３ｅｑ．）及びシクロプロピルアミン（１．５ｅｑ．）のＤＭＦ（０．１Ｍ）溶液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．２ｅｑ．）を少しずつ添加した。生じた反応溶液を室温で４８時間攪拌した。いま赤みがかった色の溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  水性ＮａＯＨ、水及びブラインで順次洗浄した。次いで、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、褐色油状物が生じた。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，４：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を白色固体として得た。
【０１７２】
ステップ４：アミン２９
前ステップからのＮ−シクロプロピル−３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−１−ナフタレンカルボキサミド（１ｅｑ．）のＴＨＦ溶液（０．０９Ｍ）に還流下でボラン−硫化メチル複合体（６．２ｅｑ．）を添加した。次いで、反応容器に短経路蒸留装置を接続し、揮発物の大部分をゆっくり１時間かけて留去させた。いま褐色の溶液を０℃まで再冷却し、１Ｎ  水性ＨＣｌで注意深くクエンチした。アミン−ボラン複合体を完全に分解するために、生じた混合物を１時間還流加熱した。１Ｎ  水性ＮａＯＨで注意深く中和した後、水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーに（ＳｉＯ２，３：２（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）より精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。この油状物は放置すると直ちに黒ずんだ。
【０１７３】
アミン３０
３−｛８−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−６−キノリニル｝プロパンニトリル
ステップ１：｛［６−（２−シアノエテニル）−８−キノリニル］メチル｝シクロプロピルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル
乾燥させたばかりの塩化リチウム（１．２ｅｑ．）及びジエチル（シアノメチル）ホスホネート（１．２ｅｑ．）のＴＨＦ（０．１３Ｍ）懸濁液にＤＢＵ（１．２ｅｑ．）を添加した。反応懸濁液を室温で３０分間攪拌した後、最後にシクロプロピル［（６−ホルミル−８−キノリニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１ｅｑ．，アミン２３のステップ５）を添加した。次いで、生じた溶液を室温で１６時間攪拌した。こうして得た粗な反応混合物を１０％  水性ＨＣｌでクエンチし、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を更に１Ｎ  水性ＮａＯＨ、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９；１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を白色固体として得た。
【０１７４】
ステップ２：｛［６−（２−シアノエチル）−８−キノリニル］メチル｝シクロプロピルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル
前ステップからの｛［６−（２−シアノエテニル）−８−キノリニル］メチル｝シクロプロピルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１ｅｑ．）をＥｔＯＡｃ（０．１Ｍ）中に含む溶液にパラジウム（炭素担持１０％（ｗ／ｗ），０．２ｅｑ．）を添加した。生じた懸濁液を排気し、水素を繰り返し逆充填した。最後に、反応懸濁液を水素充填バルーン雰囲気下で４時間攪拌した。反応物をジクロロメタンを添加してクエンチし、セライト床を介して濾過した。次いで、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
【０１７５】
ステップ３：アミン３０
前ステップからの｛［６−（２−シアノエチル）−８−キノリニル］メチル｝シクロプロピルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１ｅｑ．）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０５Ｍ）に臭化（ＩＩ）亜鉛（１０ｅｑ．）を添加した。生じた懸濁液を１５分間音波処理し、室温で１３時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ及び１Ｎ  水性ＮａＯＨを添加してクエンチした後、１５分間音波処理した。水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を黄色油状物として得た。
【０１７６】
アミン３１
Ｎ−（｛３−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−ナフタレニル｝メチル）シクロプロパンアミン
ステップ１：３−エテニル−１−ナフタレンカルボン酸メチル
３−ブロモ−１−ナフタレンカルボン酸メチル（１ｅｑ．）及び２−エテニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１ｅｑ．）をＤＭＦ：ｎ−ＰｒＯＨ（０．１Ｍ）の２：１（ｖ／ｖ）混合物中で合わせた。この溶液にまずＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｂｒ２（０．０５ｅｑ．）、次いで２Ν  水性Ｎａ２ＣＯ３（２ｅｑ．）を添加した。二相懸濁液を排気し、窒素を３回逆充填した後、９０℃で８時間加熱した。いま黒色の懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈し、１：１（ｖ／ｖ）ヘキサン：エーテルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を更に１Ｎ  水性ＮａＯＨ、１０％  水性ＨＣｌ、水及びブラインで洗浄した。次いで、これをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカゲルパッドを介して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗な標記化合物を黄金色油状物として得た。
【０１７７】
ステップ２：３−（２−ヒドロキシエチル）−１−ナフタレンカルボン酸メチル
前ステップからの３−エテニル−１−ナフタレンカルボン酸メチル（１ｅｑ．）、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（０．０２５ｅｑ．）及びＤＰＰＢ（０．０５ｅｑ．）をＴＨＦ（０，１２Ｍ）中で合わせた。次いで、この溶液に４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．２ｅｑ．）を添加し、生じた赤色溶液を室温で１６時間攪拌した。最後に、過ホウ酸ナトリウム（０．１Ｍ  水性溶液，２ｅｑ．）を添加し、いま黒色の二相溶液を室温で更に１２時間激しく攪拌した。水性層を分離し、エーテルで逆抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を更に１Ｎ  水性ＮａＯＨ、水及びブラインで洗浄した。次いで、これをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、薄黄色油状物が生じた。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→１：１（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）により精製して、標記化合物を薄黄色油状物として得た。
【０１７８】
ステップ３：３−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−ナフタレンカルボン酸メチル
前ステップからの３−（２−ヒドロキシエチル）−１−ナフタレンカルボン酸メチル（１ｅｑ．）及びヨードメタン（１９ｅｑ．）をＴＨＦ（０．３Ｍ）中に取った。次いで、この溶液に水素化ナトリウム（油中６０％ｗ／ｗ分散液，１ｅｑ．）を添加し、生じた懸濁液を暗所、室温で１８時間攪拌した。次いで、揮発物を真空中で除去し、生じた残渣をエーテルと１Ｎ  水性ＨＣｌに分配した。水性層を分離し、エーテルで逆抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を更に１Ｎ  水性ＮａＯＨ、水及びブラインで洗浄した。次いで、これをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、黄色油状物が生じた。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→１：１（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）により精製して、標記化合物を薄黄色油状物として得た。
【０１７９】
ステップ４：｛３−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−ナフタレニル｝メタノール
前ステップからの３−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−ナフタレンカルボン酸メチル（１ｅｑ．）をトルエン中（０．１Ｍ）中に取った。次いで、この溶液にＤＩＢＡｌ−Ｈ（１．５Ｍ  トルエン溶液，２．４ｅｑ．）を添加し、生じた溶液を室温で４時間激しく攪拌した。こうして得た反応混合物を１Ｎ  水性ＨＣｌでクエンチし、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１８０】
ステップ５：３−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−ナフタレンカルバルデヒド
前ステップからの｛３−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−ナフタレニル｝メタノール（１ｅｑ．）及び炭酸水素ナトリウム（１．１ｅｑ．）をジクロロメタン（０．１Ｍ）中に含む懸濁液に０℃でＤＭＰ（１．１ｅｑ．）を添加した。生じた混合物を室温で２時間攪拌した後、飽和水性ＮａＨＳＯ３でクエンチし、次いでＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物を更に１Ｎ  水性ＮａＯＨ、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗な生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１８１】
ステップ６：アミン３１
前ステップからの３−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−ナフタレン−カルバルデヒド（Ｉｅｑ．）のジクロロメタン（０．１５Ｍ）溶液に硫酸マグネシウム（１ｅｑ．）及びシクロプロピルアミン（１．２ｅｑ．）を添加した。生じた懸濁液を室温で２０時間攪拌した。不溶物を濾過により除去し、ジクロロメタンで濯いだ後、合わせた濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗なイミンをメタノール（０．１５Ｍ）中に取り、次いでホウ水素化ナトリウム（１．５ｅｑ．）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で８時間攪拌した。次いで、揮発物を真空中で除去し、生じた残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ  水性ＮａＯＨに分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１８２】
アミン３２
Ｎ−（２−｛４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−２−ナフタレニル｝エチル）アセトアミド
ステップ１：３−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−１−ナフタレンカルボン酸メチル
アミン３１のステップ２からの３−（２−ヒドロキシエチル）−１−ナフタレンカルボン酸メチル（１ｅｑ．）及びヒューニッヒ塩基（１．５ｅｑ．）のジクロロメタン（０．０３Ｍ）溶液に０℃でメタンスルホニルクロリド（１．３ｅｑ．）を添加した。生じた溶液を０℃で３０分間、次いで室温で１５分間攪拌した。次いで、反応混合物を１０％  水性ＨＣｌでクエンチした。水性洗浄液を分離し、エーテルで逆抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗な標記化合物を無色油状物として得た。
【０１８３】
ステップ２：３−（２−アジドエチル）−ｌ−ナフタレンカルボキシレート
前ステップからの３−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−１−ナフタレンカルボン酸メチル（１ｅｑ．）のＤＭＦ（０．２５Ｍ）溶液にナトリウムアジド（５ｅｑ．）を添加した。生じた溶液を５５℃で１２時間、次いで８０℃で更に３時間攪拌した。次いで、反応混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄した。水性層を分離し、エーテルで逆抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗な標記化合物をピンク色油状物として得た。
【０１８４】
ステップ３：３−（２−アミノエチル）−１−ナフタレンカルボン酸メチル
前ステップからの３−（２−アジドエチル）−１−ナフタレンカルボキシレート（１ｅｑ．）及びトリフェニルホスフィン（１．２ｅｑ．）のＴＨＦ（０．１Ｍ）溶液に水（３ｅｑ．）を添加した。生じた溶液を５０℃で５時間攪拌した。次いで、揮発物を真空中で除去し、こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中２．０Ｍ  ＮＨ３）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１８５】
ステップ４：３−［２−（アセチルアミノ）エチル］−ナフタレンカルボン酸メチル
前ステップからの３−（２−アミノエチル）−１−ナフタレンカルボン酸メチル（１ｅｑ．）、ヒューニッヒ塩基（３ｅｑ．）及び酢酸（１．１ｅｑ．）のＤＭＦ（０．２Ｍ）溶液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．１ｅｑ．）を少しずつ添加した。生じた反応溶液を室温で４８時間攪拌した。いま赤みがかった色の溶液をエーテルで希釈し、１Ν  水性ＮａＯＨ、水及びブラインで順次洗浄した。次いで、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、薄黄色油状物が生じた。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，７：３（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ→９５：５（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中２．０Ｍ  ＮＨ３）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１８６】
ステップ５：Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）−２−ナフタレニル］エチル｝アセトアミド
前ステップからの３−［２−（アセチルアミノ）エチル］−ナフタレンカルボン酸メチル（１ｅｑ．）をＴＨＦ（０．１８Ｍ）中に取った。次いで、この溶液にホウ水素化リチウム（１２ｅｑ．）を添加し、生じた溶液を５０℃で５時間激しく攪拌した。こうして得た反応混合物を更にエーテルで希釈し、１Ν  水性ＨＣｌで注意深くクエンチした。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を更に１Ν  水性ＮａＯＨ、水及びブラインで洗浄し、Νａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を白色固体として得た。
【０１８７】
ステップ６：Ｎ−［２−（４−ホルミル−２−ナフタレニル）エチル］アセトアミド
前ステップからのＮ−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）−２−ナフタレニル］エチル｝アセトアミド（１ｅｑ．）及び炭酸水素ナトリウム（１．２ｅｑ．）をジクロロメタン（０．０９Ｍ）中に含む懸濁液に０℃でＤＭＰ（１．１ｅｑ．）を添加した。生じた混合物を室温で１８時間攪拌した後、飽和水性ＮａＨＳＯ３でクエンチし、次いでＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物を更に１０％  水性ＨＣｌ、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１８８】
ステップ６：アミン３２
前ステップからのＮ−［２−（４−ホルミル−２−ナフタレニル）エチル］アセトアミド（１ｅｑ．）のジクロロメタン（０．１２Ｍ）溶液に硫酸マグネシウム（１ｅｑ．）及びシクロプロピルアミン（２ｅｑ．）を添加した。生じた懸濁液を室温で４８時間攪拌した。不溶物を濾過により除去し、ジクロロメタンで濯いだ後、合わせた濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗なイミンをメタノール（０．１２Ｍ）中に取り、次いでホウ水素化ナトリウム（１．５ｅｑ．）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、揮発物を真空中で除去し、生じた残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ  水性ＮａＯＨに分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１８９】
アミン３３
Ｎ−［（２−ブロモフェニル）メチル］シクロプロパンアミン
２−ブロモベンジルアルコール（１ｅｑ．）のＴＨＦ溶液（０．１５Ｍ）にトリエチルアミン（１．６ｅｑ．）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却した後、メタンスルホニルクロリド（１．３ｅｑ．）を１滴ずつ添加した。次いで、生じた溶液を室温までゆっくり加温した。１．５時間後、いま曇っている懸濁液にシクロプロピルアミン（５ｅｑ．）を添加した。更に１８時間後、反応混合物をエーテルで希釈し、１Ｎ  水性ＮａＯＨでクエンチした。有機抽出物を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，４：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→１：４（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を明黄色油状物として得た。
【０１９０】
アミン３４
Ｎ−｛［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝シクロプロパンアミン
ステップ１：１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
インドール−３−カルバルデヒド（１ｅｑ．）をＤＭＦ（０．４６Ｍ）中に溶解した。水素化ナトリウム（１．３ｅｑ．）を添加し、生じた溶液を室温で２０分間攪拌した。次いで、ヨウ化カリウム（１ｅｑ．）及び１−ブロモ−２−メトキシエタン（２ｅｑ．）を添加し、反応溶液を室温で４８時間攪拌した。次いで、反応混合物をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、黄色油状物が生じた。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を橙色油状物として得た。
【０１９１】
ステップ２：アミン３４
前ステップからの１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１ｅｑ．）及びシクロプロピルアミン（２ｅｑ．）をＣＨ２Ｃｌ２（０．１５Ｍ）中に溶解した。次いで、硫酸マグネシウム（１ｅｑ．）及びギ酸（０．１ｅｑ．）を添加し、生じた懸濁液を室温で８時間攪拌した。不溶物を濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮した。次いで、残渣をＭｅＯＨ（０．１５Ｍ）中に取り、ホウ水素化ナトリウム（１．５ｅｑ．）を少しずつ添加した。生じた懸濁液を室温で１６時間攪拌した。揮発物を真空中で除去した。次いで、生じた残渣をエーテル中に取り、１Ν  水性ＨＣｌで注意深くクエンチし、次いで１Ν  水性ＮａＯＨで中和した。水性洗浄液を分離し、エーテルで逆抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ→７：３（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物を橙色油状物として得た。
【０１９２】
アミン３５
Ｎ−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝シクロプロパンアミン
アミン３５は、アミン３４に記載されている手順に従って、ただしステップ１におけるアルキル化試薬として１−ヨード−２，２，２−トリフルオロエタンを代わりに使用して製造した。
【０１９３】
アミン３６
Ｎ−｛［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝シクロプロパンアミン
アミン３６は、アミン３４に記載されている手順に従って、ただしステップ１におけるアルキル化試薬として１−ヨード−４，４，４−トリフルオロブタンを代わりに使用して製造した。
【０１９４】
アミン３７
Ｎ−［（１−ブチル−１Ｈ−インドル−３−イル）メチル］シクロプロパンアミン
アミン３７は、アミン３４に記載されている手順に従って、ただしステップ１におけるアルキル化試薬として１−ヨードブタンを代わりに使用して製造した。
【０１９５】
アミン３８
Ｎ−（｛１−［３−（エチルオキシ）プロピル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝メチル）シクロプロパンアミン
アミン３８は、アミン３４に記載されている手順に従って、ただしステップ１におけるアルキル化試薬として１−ブロモ−３−エトキシプロパンを代わりに使用して製造した。
【０１９６】
アミン３９
Ｎ−（｛１−［３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝メチル）シクロプロパンアミン
アミン３９は、アミン３４に記載されている手順に従って、ただしステップ１におけるアルキル化試薬として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ヨードメチル）プロパンを代わりに使用して製造した。
【０１９７】
アミン４０
Ｎ−（３−｛３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−１−イル｝プロピル）アセトアミド
ステップ１：［３−（３−ホルミル−１Ｈ−インドル−１−イル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
インドール−３−カルバルデヒド（１ｅｑ．）をＤＭＦ（０．１５Ｍ）中に溶解した。水素化ナトリウム（１．３ｅｑ．）を添加し、生じた溶液を室温で２０分間攪拌した。次いで、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１ｅｑ．）及び３−ブロモプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｅｑ．）を添加し、反応溶液を室温で１８時間攪拌した。次いで、反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、黄色油状物が生じた。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，７：３（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を明るいピンク色固体として得た。
【０１９８】
ステップ２：Ｎ−［３−（３−ホルミル−１Ｈ−インドル−１−イル）プロピル］アセトアミド
前ステップからの［３−（３−ホルミル−１Ｈ−インドル−１−イル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの攪拌ジクロロメタン（０．０９Ｍ）溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ溶液，４５ｅｑ．）を添加した。生じた溶液を室温で１時間攪拌した後、揮発物を真空中で除去した。次いで、赤色残渣にジクロロメタンを添加し、揮発物を再び真空中で除去すると、赤色ガム状物が生じた。次いで、こうして得た粗なアミンにジクロロメタン（０．０９Ｍ）及びトリエチルアミン（２．２ｅｑ．）を添加した。反応溶液が均質となったら、アセチルクロリド（１．０５ｅｑ．）を添加し、生じた混合物を室温で更に２時間攪拌した。最後に、反応物を１Ｎ  水性ＮａＯＨでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗な標記化合物を黄色固体として得た。
【０１９９】
ステップ３：アミン４０
前ステップからのＮ−［３−（３−ホルミル−１Ｈ−インドル−１−イル）プロピル］アセトアミド（１ｅｑ．）及びシクロプロピルアミン（２ｅｑ．）をＣＨ２ＣＩ２（０．１Ｍ）中に溶解した。次いで、硫酸マグネシウム（２ｅｑ．）及びギ酸（０．２ｅｑ．）を添加し、生じた懸濁液を室温で２０時間攪拌した。不溶物を濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮した。次いで、残渣をＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中に取り、ホウ水素化ナトリウム（１ｅｑ．）を少しずつ添加した。生じた懸濁液を室温で１６時間攪拌した。揮発物を真空中で除去した。次いで、生じた残渣をエーテル中に取り、１Ｎ  水性ＨＣｌで注意深くクエンチした後、１Ｎ  水性ＮａＯＨで中和した。水性洗浄液を分離し、エーテルで逆抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１：９（ｖ／ｖ）ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ→１：１（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物を白色固体として得た。
【０２００】
アミン４１
Ｎ−（３−｛３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−１−イル｝プロピル）プロパンアミド
アミン４１は、アミン４０に記載されている手順に従って、ただしステップ２におけるアルキル化試薬としてプロピオニルクロリドを代わりに使用して製造した。
【０２０１】
アミン４２
Ｎ−（２−｛３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−１−イル｝エチル）アセトアミド
アミン４２は、アミン４０に記載されている手順に従って、ただしステップ１におけるアルキル化試薬として２−ブロモエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを代わりに使用して製造した。
【０２０２】
アミン４３
Ｎ−（２−｛３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−１−イル｝エチル）プロパンアミド
アミン４２は、アミン４０に記載されている手順に従って、ただしステップ１におけるアルキル化試薬として２−ブロモエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ステップ２におけるアルキル化試薬としてプロピオニルクロリドを代わりに使用して製造した。
【０２０３】
アミン４４
Ｎ−｛［１−（２−プロペン−１−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝シクロプロパンアミン
ステップ１：１−アリル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
インドール−３−カルバルデヒド（１ｅｑ．）をＤＭＦ（０．４６Ｍ）中に溶解した。水素化ナトリウム（２．５ｅｑ．）を添加し、生じた溶液を室温で２０分間攪拌した。次いで、臭化アリル（１ｅｑ．）を添加し、反応溶液を室温で２０時間攪拌した。次いで、反応混合物をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、黄色油状物が生じた。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，４：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を明黄色油状物として得た。
【０２０４】
ステップ２：アミン４４
前ステップからの１−アリル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１ｅｑ．）及びシクロプロピルアミン（２ｅｑ．）をＭｅＯＨ中（０．０５Ｍ）中に溶解した。次いで、シアノホウ水素化ナトリウム（２ｅｑ．）及び酢酸（４ｅｑ．）を添加し、生じた懸濁液を室温で１８時間攪拌した。次いで、揮発物を真空中で除去した。次いで、生じた残渣をエーテル中に取り、１Ｎ  水性ＮａＯＨで注意深くクエンチした。水性洗浄液を分離し、エーテルで逆抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ→４：１（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
【０２０５】
アミン４５
Ｎ−｛［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝シクロプロパンアミン
アミン４５は、アミン４４に記載されている手順に従って、ただしステップ１におけるアルキル化試薬として臭化ベンジルを代わりに使用して製造した。
【０２０６】
アミン４６
Ｎ−｛［１−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝シクロプロパンアミン
アミン４６は、アミン４４に記載されている手順に従って、ただしステップ１におけるアルキル化混合物としてヨウ化テトラブチルアンモニウム（１ｅｑ．）及び２−ピコリルクロリド塩酸塩（１．５ｅｑ．）を代わりに使用して製造した。
【０２０７】
アミン４７
Ｎ−｛［１−（３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝シクロプロパンアミン
アミン４７は、アミン４４に記載されている手順に従って、ただしステップ１におけるアルキル化混合物としてヨウ化テトラブチルアンモニウム（１ｅｑ．）及び３−ピコリルクロリド塩酸塩（１．５ｅｑ．）を代わりに使用して製造した。
【０２０８】
アミン４８
Ｎ−｛［１−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝シクロプロパンアミン
アミン４８は、アミン４４に記載されている手順に従って、ただしステップ１におけるアルキル化試薬として４−ピコリルブロミド臭化水素酸塩（１ｅｑ．）を代わりに使用して製造した。
【０２０９】
アミン４９
Ｎ−（｛１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝メチル）シクロプロパンアミン
アミン４９は、アミン４４に記載されている手順に従って、ただしステップ１におけるアルキル化試薬として１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（１．５ｅｑ．）を代わりに使用して製造した。
【０２１０】
アミン５０
Ｎ−（｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝メチル）シクロプロパンアミン
アミン５０は、アミン４４に記載されている手順に従って、ただしステップ１におけるアルキル化試薬として１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（１．５ｅｑ．）を代わりに使用して製造した。
【０２１１】
アミン５１
Ｎ−（｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝メチル）シクロプロパンアミン
アミン５１は、アミン４４に記載されている手順に従って、ただしステップ１におけるアルキル化試薬として１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（１．５ｅｑ．）を代わりに使用して製造した。
【０２１２】
アミン５２
Ｎ−（｛１−［（３−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝メチル）シクロプロパンアミン
アミン５２は、アミン４４に記載されている手順に従って、ただしステップ１におけるアルキル化試薬として１−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼン（１．５ｅｑ．）を代わりに使用して製造した。
【０２１３】
アミン５３
３−（｛３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル
アミン５３は、アミン４４に記載されている手順に従って、ただしステップ１におけるアルキル化試薬として１−（ブロモメチル）−３−シアノベンゼン（１．５ｅｑ．）を代わりに使用して製造した。
【０２１４】
アミン５４
Ｎ−（｛１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝メチル）シクロプロパンアミン
アミン５４は、アミン４４に記載されている手順に従って、ただしステップ１におけるアルキル化試薬として１−（ブロモメチル）−３−メチルベンゼン（１．５ｅｑ．）を代わりに使用して製造した。
【０２１５】
アミン５５
Ｎ−（｛５−フルオロ−１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝メチル）シクロプロパンアミン
アミン５５は、アミン４４に記載されている手順に従って、ただしアルキル化混合物としてヨウ化テトラブチルアンモニウム（１ｅｑ．）及び１−ブロモ−３−メトキシプロパン（２．１ｅｑ．）、ステップ１における出発インドールとして５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１ｅｑ．）を代わりに使用して製造した。
【０２１６】
アミン５６
Ｎ−｛［６−ブロモ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝シクロプロパンアミン
ステップ１：６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
６−ブロモ−１Ｈ−インドール（１ｅｑ．）のＤＭＦ（０．４７Ｍ）溶液に０℃でオキシ塩化リン（１．２ｅｑ．）を添加した。生じた溶液を室温まで加温し、室温で１６時間攪拌した。生じた溶液を０℃まで再冷却した後、ΝａＯΗ（２Ｍ  水性溶液，２．８ｅｑ．）を注意深く添加した。室温で更に２時間攪拌した後、粗な反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、黄色油状物が生じた。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を褐色固体として得た。
【０２１７】
ステップ２：１−ベンジル−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
前ステップからの６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１ｅｑ．）をＤＭＦ（０．１９Ｍ）中に溶解した。水素化ナトリウム（１．５ｅｑ．）を添加し、生じた溶液を室温で２０分間攪拌した。次いで、臭化ベンジル（１ｅｑ．）を添加し、反応溶液を室温で２４時間攪拌した。次いで、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、黄色油状物が生じた。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，４：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を黄色固体として得た。
【０２１８】
ステップ３：アミン５６
前ステップからの１−ベンジル−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１ｅｑ．）及びシクロプロピルアミン（２ｅｑ．）をＭｅＯＨ（０．０５Ｍ）中に溶解した。次いで、シアノホウ水素化ナトリウム（２ｅｑ．）及び酢酸（４ｅｑ．）を添加し、生じた懸濁液を室温で１６時間攪拌した。次いで、揮発物を真空中で除去した。次いで、生じた残渣をエーテル中に取り、１Ν  水性ＮａＯＨで注意深くクエンチした。水性洗浄液を分離し、エーテルで逆抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ→２：３（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
【０２１９】
アミン５７
Ｎ−｛［１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝シクロプロパンアミン
アミン５７は、アミン４４に記載されている手順に従って、ただしステップ２におけるアルキル化試薬として１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（１．５ｅｑ．）、ステップ１における出発インドールとして６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１ｅｑ．）を代わりに使用して製造した。
【０２２０】
アミン５８
Ｎ−｛［４−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝シクロプロパンアミン
アミン５８は、アミン５６に記載されている手順に従って、ただしステップ１における出発インドールとして４−メチル−１Ｈ−インドール（１ｅｑ．）、ステップ２におけるアルキル化試薬として臭化ベンジル（１ｅｑ．）を代わりに使用して製造した。
【０２２１】
アミン５９
３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル
アミン５９は、アミン５６に記載されている手順に従って、ただしステップ１における出発インドールとして１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（１ｅｑ．）、ステップ２におけるアルキル化試薬として臭化ベンジル（１ｅｑ．）を代わりに使用して製造した。
【０２２２】
アミン６０
Ｎ−｛［４−フルオロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝シクロプロパンアミン
アミン６０は、アミン５６に記載されている手順に従って、ただしステップ１における出発インドールとして４−フルオロ−１Ｈ−インドール（１ｅｑ．）、ステップ２におけるアルキル化試薬として臭化ベンジル（１．５ｅｑ．）を代わりに使用して製造した。
【０２２３】
アミン６１
Ｎ−（｛４−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝メチル）シクロプロパンアミン
アミン６１は、アミン５６に記載されている手順に従って、ただしステップ１における出発インドールとして４−フルオロ−１Ｈ−インドール（１ｅｑ．）、ステップ２におけるアルキル化試薬として１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（１．５ｅｑ．）を代わりに使用して製造した。
【０２２４】
アミン６２
Ｎ−（｛４−フルオロ−１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝メチル）シクロプロパンアミン
アミン６２は、アミン５６に記載されている手順に従って、ただしステップ１における出発インドールとして４−フルオロ−１Ｈ−インドール（１ｅｑ．）を代わりに使用して製造した。更に、ステップ２におけるアルキル化混合物として１−ブロモ−３−メトキシプロパン（２ｅｑ．）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（１ｅｑ．）を使用した。
【０２２５】
アミン６３
Ｎ−（｛４−クロロ−１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝メチル）シクロプロパンアミン
アミン６３は、アミン５６に記載されている手順に従って、ただしステップ１における出発インドールとして４−クロロ−１Ｈ−インドール（１ｅｑ．）を代わりに使用して製造した。更に、ステップ２におけるアルキル化混合物として１−ブロモ−３−メトキシプロパン（２ｅｑ．）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（１ｅｑ．）を使用した。
【０２２６】
アミン６４
Ｎ−｛［４−クロロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝シクロプロパンアミン
アミン６４は、アミン５６に記載されている手順に従って、ただしステップ１における出発インドールとして４−クロロ−１Ｈ−インドール（１ｅｑ．）、ステップ２におけるアルキル化試薬として臭化ベンジル（１．５ｅｑ．）を代わりに使用して製造した。
【０２２７】
アミン６５
Ｎ−｛［４−ブロモ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝シクロプロパンアミン
アミン６５は、アミン５６に記載されている手順に従って、ただしステップ１における出発インドールとして４−ブロモ−１Ｈ−インドール（１ｅｑ．）、ステップ２におけるアルキル化試薬として臭化ベンジル（１．５ｅｑ．）を代わりに使用して製造した。
【０２２８】
アミン６６
Ｎ−［｛４−ブロモ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝メチル］シクロプロパンアミン
アミン６６は、アミン５６に記載されている手順に従って、ただしステップ１における出発インドールとして４−ブロモ−１Ｈ−インドール（１ｅｑ．）、ステップ２におけるアルキル化試薬として１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（１．５ｅｑ．）を代わりに使用して製造した。
【０２２９】
アミン６７
Ｎ−（｛４−ブロモ−１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝メチル）シクロプロパンアミン
アミン６７は、アミン５６に記載されている手順に従って、ただしステップ１における出発インドールとして４−ブロモ−１Ｈ−インドール（１ｅｑ．）を代わりに使用して製造した。更に、ステップ２におけるアルキル化混合物として１−ブロモ−３−メトキシプロパン（２ｅｑ．）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（１ｅｑ．）を使用した。
【０２３０】
アミン６８
Ｎ−［（４−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）メチル］シクロプロパンアミン
アミン６８は、アミン５６に記載されている手順に従って、ただしステップ１における出発インドールとして４−フルオロ−１Ｈ−インドール（１ｅｑ．）を代わりに使用して製造した。更に、ステップ２は不要であった。
【０２３１】
アミン６９
１−｛３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝エタノン
アミン６９は、ＷＯ  ２００７／００９２５０  Ａ１特許に記載されている手順に従って製造した。
【０２３２】
アミン７０
５−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１，３−ビス［３−（メチルオキシ）プロピル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
ステップ１：１，３−ビス（３−メトキシプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルバルデヒド
５−ホルミルウラシル（１ｅｑ．）のＤＭＦ（０．３５Ｍ）溶液に０℃で１−ブロモ−３−メトキシプロパン（２．２ｅｑ．）及びＤＢＵ（２．２ｅｑ．）を順次添加した。生じた溶液を室温で７２時間攪拌した。次いで、揮発物を真空中で除去した。こうして得た粗生成物の混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ）により直接精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
【０２３３】
ステップ２：アミン７０
前ステップからの１，３−ビス（３−メトキシプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルバルデヒド（１ｅｑ．）のジクロロメタン（０．１Ｍ）溶液に硫酸マグネシウム（１ｅｑ．）及びシクロプロピルアミン（２ｅｑ．）を添加した。生じた懸濁液を室温で１６時間攪拌した。不溶物を濾過により除去し、ジクロロメタンで濯いだ後、合わせた濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗なイミンをメタノール（０．１Ｍ）中に取った後、ホウ水素化ナトリウム（１．５ｅｑ．）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗な生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２→８５：１５（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３）により精製して、標記化合物を白色固体として得た。
【０２３４】
アミン７１
Ｎ−［５−（３−メトキシプロピル）−２，３−ジメチルベンジル］シクロプロパンアミン
ステップ１：５−ブロモ−２，３−ジメチル安息香酸
２，３−ジメチル安息香酸（１ｅｑ．）の攪拌酢酸溶液（０．２Ｍ）に硝酸（１２ｅｑ．）、水（２５ｅｑ．）及び臭素（１．１ｅｑ．）を順次添加した。最後に、硝酸銀（１Ｍ  水性溶液，１．３ｅｑ．）を３０分間かけて１滴ずつ添加した。室温で更に１時間攪拌した後、粗な反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Νａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をヘキサン中て磨砕して、標記化合物を黄色固体として得た。
【０２３５】
ステップ２：５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２，３−ジメチルベンズアミド
前ステップからの５−ブロモ−２，３−ジメチル安息香酸（１ｅｑ．）の攪拌ＤＭＦ（０．２Ｍ）溶液にＨＡＴＵ（１．３ｅｑ．）、シクロプロピルアミン（１．２ｅｑ．）及びヒューニッヒ塩基（３ｅｑ．）を添加した。生じた反応混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、反応物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，７：３（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を白色固体として得た。
【０２３６】
ステップ３：Ｎ−シクロプロピル−５−［（１Ｅ）−３−メトキシ−１−プロペン−１−イル］−２，３−ジメチルベンズアミド
前ステップからの５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２，３−ジメチルベンズアミド（１ｅｑ．）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５ｅｑ．）をＤＭＦ：ｎ−ＰｒＯＨ（０．１Ｍ）の５：１（ｖ／ｖ）混合物中で合わせた。次いで、この溶液にトランス−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ブロミド（０．０５ｅｑ．）を添加し、容器を繰り返し排気し、窒素を逆充填した。最後に、２Ｍ  水性Ｎａ２ＣＯ３（３ｅｑ．）を添加し、生じた二相懸濁液を１００℃で１８時間加熱した。いま黒色の懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈し、エーテルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を白色固体として得た。
【０２３７】
ステップ４：Ｎ−シクロプロピル−５−（３−メトキシプロピル）−２，３−ジメチルベンズアミド
前ステップからのＮ−シクロプロピル−５−［（１Ｅ）−３−メトキシ−１−プロペン−１−イル］−２，３−ジメチルベンズアミド（１ｅｑ．）及び木炭担持１０％ｗ／ｗ  パラジウム（０．０５ｅｑ．）をＥｔＯＡｃ（０．２Ｍ）中に懸濁させた。次いで、容器を排気し、Ｈ２をパージした。バルーン充填Ｈ２雰囲気下で、反応懸濁液を室温で６時間攪拌した。次いで、反応懸濁液をセライト床を介して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を白色固体として得た。
【０２３８】
ステップ５：アミン７１
前ステップからのＮ−シクロプロピル−５−（３−メトキシプロピル）−２，３−ジメチルベンズアミド（１ｅｑ．）を短経路蒸留装置を備えたＴＨＦ（０．１Ｍ）中に含む還流溶液にボラン−硫化ジメチル複合体（６ｅｑ．）を１滴ずつ添加した。溶液を３０分間かけて０．３Ｍまで濃縮し、ＨＣｌ（２Ν  水性溶液，６．５ｅｑ．）を添加した。混合物を８０℃で１時間攪拌し、室温まで冷却し、２Ν  水性ＮａＯＨで塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Νａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を薄黄色油状物として得た。
【０２３９】
アミン７２
Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］シクロプロパンアミン
ステップ１：１−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルベンゼン
４−クロロ−３−メチルフェノール（１ｅｑ．）をＤＭＦ（０．７Ｍ）中に含む攪拌溶液にＫ２ＣＯ３（１．２ｅｑ．）を添加した。混合物を５０℃で５分間攪拌した後、１−ブロモ−２−メトキシエタン（１．５ｅｑ．）を添加した。７０℃で２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで水及びエーテルで希釈した。有機相を分離し、２Ｎ  水性ＮａＯＨ、水及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を黄色がかった油状物として得た。
【０２４０】
ステップ２：２−（ブロモメチル）−１−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン
前ステップからの１−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルベンゼン（１ｅｑ．）、ＮＢＳ（１．１ｅｑ．）及び過酸化ベンゾイル（０．０５ｅｑ．）をＣＣｌ４（０．２Ｍ）中に含む混合物を２時間還流した。次いで、揮発物を真空中で除去し、生じた残渣をヘキサン中に懸濁させた。不溶物を濾過により除去し、更にヘキサンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０２４１】
ステップ３：２−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンズアルデヒド
前ステップからの２−（ブロモメチル）−１−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（１ｅｑ．）及びＮＭＯ（３ｅｑ．）をジオキサン（０．３Ｍ）中で９０℃で６時間攪拌した。次いで、反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を得た。
【０２４２】
ステップ４：アミン７２
前ステップからの２−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンズアルデヒド（１ｅｑ．）及びシクロプロピルアミン（２ｅｑ．）をＣＨ２Ｃｌ２（０．２Ｍ）中で合わせた。次いで、ここにＭｇＳＯ４（１．５ｅｑ．）を添加し、生じた懸濁液を室温で１８時間攪拌した。次いで、不溶物をセライトパッドを介する濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮した。次いで、こうして得た粗なイミンを再びＴＨＦ：ＭｅＯＨ（０．２Ｍ）の２：１（ｖ／ｖ）混合物中に取った。この溶液にホウ水素化ナトリウム（５ｅｑ．）を少しずつ添加し、生じた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応物を飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を黄色がかった油状物として得た。
【０２４３】
アミン７３
Ｎ−（２−ナフチルメチル）シクロプロパンアミン
アミン７３は、アミン１７に記載されている手順に従って、ただし出発物質として２−ナフトアルデヒドを代わりに使用して製造した。
【０２４４】
アミン７４
Ｎ−（｛３−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝メチル）シクロプロパンアミン
アミン７４は、アミン１７に記載されている手順に従って、ただし出発物質として３−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアルデヒドを代わりに使用して製造した。
【０２４５】
アミン７５
Ｎ−｛［５−［３−（メチルオキシ）プロピル］−２−（メチルチオ）フェニル］メチル｝シクロプロパンアミン
ステップ１：５−ブロモ−２−（メチルチオ）安息香酸メチル
炭酸セシウム（３ｅｑ．）及び５−ブロモ−２−メルカプト安息香酸（１ｅｑ．）を含むＤＭＦ（０．２Ｍ）懸濁液にヨードメタン（５ｅｑ．）を添加した。次いで、生じた懸濁液を室温で１時間攪拌した。揮発物を除去した後、ＥｔＯＡｃ及び飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、薄黄色油状物が生じた。これを再びＤＭＦ（０．２Ｍ）中に取り、水素化ナトリウム（３ｅｑ．）及びヨードメタン（５ｅｑ．）を順次添加した。次いで、反応容器を密封し、７０℃に１６時間加熱した。室温まで冷却した後、粗な反応混合物にＥｔＯＡｃ及び飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、褐色油状物が生じた。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→３：２（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を明黄色固体として得た。
【０２４６】
ステップ２：５−［３−（メチルオキシ）プロピル］−２−（メチルチオ）安息香酸メチル
９−ＢＢＮ（２ｅｑ．）のＴＨＦ（０．２９Ｍ）溶液にアリルメチルエーテル（２．１ｅｑ．）を１滴ずつ添加し、それ以上のガスの発生が観察されなくなるまで生じた溶液を室温で攪拌した。次いで、反応混合物を５０℃に１時間加熱した。この溶液に前ステップからの５−ブロモ−２−（メチルチオ）安息香酸メチル（１ｅｑ．）のＤＭＦ（０．３４Ｍ）溶液、リン酸カリウム（２．５ｅｑ．）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（０．１ｅｑ．）を順次添加した。生じた赤色懸濁液を８０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物をエーテル及び水で希釈した。有機層を分離し、更に水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→７：３（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０２４７】
ステップ３：５−［３−（メチルオキシ）プロピル］−２−（メチルチオ）ベンジルアルコール
前ステップからの５−［３−（メチルオキシ）プロピル］−２−（メチルチオ）安息香酸メチル（１ｅｑ．）をＴＨＦ（０．１Ｍ）中に取った後、水素化アルミニウムリチウム（１ｅｑ．）を添加した。こうして得た反応混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、反応物を１Ｎ  水性ＨＣｌでクエンチし、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗な標記化合物を白色固体として得た。
【０２４８】
ステップ４：５−［３−（メチルオキシ）プロピル］−２−（メチルチオ）ベンズアルデヒド
前ステップからの５−［３−（メチルオキシ）プロピル］−２−（メチルチオ）ベンジルアルコール（１ｅｑ．）のジクロロメタン溶液に炭酸水素ナトリウム（５ｅｑ．）及びＤＭＰ（１．１ｅｑ．）を添加した。生じた反応懸濁液を室温で１．５時間攪拌した。反応物を飽和水性ＮａＨＳＯ３でクエンチした後、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を更に１Ｎ  水性ＮａＯＨ、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗な標記化合物を無色油状物として得た。
【０２４９】
ステップ５：アミン７５
前ステップからの５−［３−（メチルオキシ）プロピル］−２−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（１ｅｑ．）及びシクロプロピルアミン（２ｅｑ．）をＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中で合わせた。次いで、ここにＭｇＳＯ４（２ｅｑ．）及びギ酸（０．１ｅｑ．）を添加した後、生じた懸濁液を室温で２０時間攪拌した。次いで、不溶物をセライトパッドを介する濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮した。次いで、こうして得た粗なイミンを再びＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中に取った。この溶液にホウ水素化ナトリウム（５ｅｑ．）を少しずつ添加し、生じた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物を１Ｎ  水性ＨＣｌでクエンチし、１Ｎ  水性ＮａＯＨで中和し、エーテルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，３：２（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→１：４（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０２５０】
アミン７６
Ｎ−［３−ブロモ−５−（３−メトキシプロピル）−４−メチルベンジル］シクロプロパンアミン
ステップ１：３，５−ジブロモ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
３，５−ジブロモ−４−メチル安息香酸（１ｅｑ．）をＤＭＦ（０．４Ｍ）中に含む攪拌溶液にＨＡＴＵ（１．３ｅｑ．）、シクロプロピルアミン（１．１ｅｑ．）及びヒューニッヒ塩基（３ｅｑ．）を添加した。生じた黄色混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、反応物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をエーテルとヘキサンの混合物中で磨砕して、標記化合物をオフホワイト色固体として得た。
【０２５１】
ステップ２：３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−５−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］−４−メチルベンズアミド
前ステップからの３，５−ジブロモ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（１ｅｑ．）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１ｅｑ．）をＤＭＦ（０．１Ｍ）中に含む溶液にトランス−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ブロミド（０．０５ｅｑ．）を添加した。容器を繰り返し排気し、窒素を逆充填した。最後に、２Ｍ  水性Ｎａ２ＣＯ３（３ｅｑ．）を添加し、生じた混合物を１００℃で１時間加熱した。いま黒色の懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を黄橙色油状物として得た。
【０２５２】
ステップ３：３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−５−（３−メトキシプロピル）−４−メチルベンズアミド
前ステップからの３−ブロモ−Ν−シクロプロピル−５−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］−４−メチルベンズアミド（１ｅｑ．）を還流トルエン（０．１Ｍ）中に含む溶液にベンゼンスルホニルヒドラジド（６ｅｑ．）を２時間かけて少しずつ添加した。更に１時間還流加熱した後、いま黒色の反応懸濁液を室温まで冷却し、飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
【０２５３】
ステップ４：アミン７６
前ステップからの３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−５−（３−メトキシプロピル）−４−メチルベンズアミド（１ｅｑ．）をＴＨＦ（０．２Ｍ）中に含む攪拌溶液にホウ水素化ナトリウム（４ｅｑ．）及びＢＦ３−ＴＨＦ複合体（４．５ｅｑ．）を順次添加した。こうして得た反応溶液を４０℃で５時間加熱し、０℃まで冷却した後、６Ｎ  水性ＨＣｌ（４．５ｅｑ．）にゆっくり注いだ。生じた混合物を５０℃で１時間再加熱し、室温まで冷却し、１０Ｎ  水性ＮａＯＨで塩基性とし、最後にエーテルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０２５４】
アミン７７
Ｎ−（｛３，５−ビス［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）シクロプロパンアミン
ステップ１：Ｎ−［（３，５−ジブロモフェニル）メチル］シクロプロパンアミン
３，５−ジブロモベンズアルデヒド（１ｅｑ．）、シクロプロピルアミン（２ｅｑ．）及び硫酸マグネシウム（１ｅｑ．）をジクロロメタン（０．１Ｍ）中で２０時間攪拌した。次いで、不溶物をセライトパッドを介する濾過により除去し、更にジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮すると、粗なイミンが生じた。これを直ちにＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中に再び取った。この溶液にホウ水素化ナトリウム（５ｅｑ．）を少しずつ添加し、生じた混合物を室温で４時間攪拌した。反応物を１Ν  水性ＨＣｌでクエンチし、１Ν  水性ＮａＯＨで中和し、エーテルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を薄黄色油状物として得た。
【０２５５】
ステップ２：シクロプロピル（３，４−ジブロモベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
前ステップからのＮ−［（３，５−ジブロモフェニル）メチル］シクロプロパンアミン（１ｅｑ．）及びジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１ｅｑ．）をジクロロメタン（０．１２Ｍ）中に取った。次いで、ここにヒューニッヒ塩基（１．３ｅｑ．）を添加し、生じた混合物を室温で１６時間攪拌した。揮発物を真空中で除去し、生じた残渣をヘキサンとエーテルの１：１（ｖ／ｖ）混合物中に取った。この懸濁液を１０％  水性ＨＣｌ、水及びブラインで順次洗浄し、Νａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を薄黄色油状物として得た。
【０２５６】
ステップ３：｛３，５−ビス［（１Ｅ）−３−メトキシ−１−プロペン−１−イル］ベンジル｝シクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
前ステップからのシクロプロピル（３，４−ジブロモベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｅｑ．）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン（２．２ｅｑ．）をＤＭＦ（０．１４Ｍ）中に含む溶液にトランス−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ブロミド（０．１ｅｑ．）を添加した。容器を繰り返し排気し、窒素を逆充填した。最後に、２Ｍ  水性Ｎａ２ＣＯ３（６ｅｑ．）を添加し、生じた混合物を９０℃で６時間加熱した。いま黒色の懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈し、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を更に１０％  水性ＨＣｌ、１Ｎ  水性ＮａＯＨ、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を薄黄色油状物として得た。
【０２５７】
ステップ４：［３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンジル］シクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
前ステップからの｛３，５−ビス［（１Ｅ）−３−メトキシ−ｌ−プロペン−ｌ−イル］ベンジル｝シクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｅｑ．）及び木炭担持１０％ｗ／ｗ  パラジウム（０．１ｅｑ．）をＥｔＯＡｃ（０．０５Ｍ）中に懸濁させた。次いで、容器を排気し、Ｈ２をパージした。バルーン充填Ｈ２雰囲気下で、反応懸濁液を室温で３時間攪拌した。次いで、反応懸濁液をジクロロメタンでクエンチし、セライト床を介して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を黄色油状物として得た。
【０２５８】
ステップ５：アミン７７
前ステップからの［３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンジル］シクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｅｑ．）をＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中に含む溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ，３０ｅｑ．）を添加した。生じた溶液を室温で２時間攪拌した。次いで、反応物を１Ｎ  水性ＮａＯＨでクエンチし、エーテルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，４：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０２５９】
アミン７８
Ｎ−［３−（３−メトキシプロピル）−５−メチルベンジル］シクロプロパンアミン
ステップ１：（３−ブロモ−５−ホルミルベンジル）シクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，１．２ｅｑ．）のトルエン（０．１Ｍ）溶液に−１０℃でｎ−ブチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中２．０Ｍ，０．４ｅｑ．）を添加した。生じた懸濁液を−１０℃で２０分間攪拌した後、シクロプロピル（３，４−ジブロモベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｅｑ．，アミン７７，ステップ２）を添加した。いま黄赤色の懸濁液を０℃で３０分間攪拌した後、ＤＭＦ（３０ｅｑ．）をニートで−７８℃で１滴ずつ添加した。反応混合物を室温まで３時間かけてゆっくり加温した。いま黒色の懸濁液を１０％  水性ＨＣｌでクエンチした後、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を黄金色油状物として得た。
【０２６０】
ステップ２：シクロプロピル｛３−ホルミル−５−［（１Ｅ）−３−メトキシ−１−プロペン−１−イル］ベンジル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
前ステップからの（３−ブロモ−５−ホルミルベンジル）シクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｅｑ．）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン（１ｅｑ．）をＤＭＦ（０．２Ｍ）中に含む溶液にトランス−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ブロミド（０．０５ｅｑ．）を添加した。容器を繰り返し排気し、窒素を逆充填した。最後に、２Ｍ  水性Ｎａ２ＣＯ３（３ｅｑ．）を添加し、生じた混合物を９０℃で６時間加熱した。いま黒色の懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈し、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を更に１０％  水性ＨＣｌ、１Ｎ  水性ＮａＯＨ、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を薄黄色油状物として得た。
【０２６１】
ステップ３：シクロプロピル［３−（３−メトキシプロピル）−５−メチルベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
前ステップからのシクロプロピル｛３−ホルミル−５−［（１Ｅ）−３−メトキシ−１−プロペン−１−イル］ベンジル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｅｑ．）及び木炭担持１０％ｗ／ｗ  パラジウム（０．１ｅｑ．）をＥｔＯＡｃ（０．１Ｍ）中に懸濁させた。次いで、容器を排気し、Ｈ２をパージした。バルーン充填Ｈ２雰囲気下で、反応懸濁液を室温で３時間攪拌した。次いで、反応懸濁液をジクロロメタンでクエンチし、セライト床を介して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を黄色油状物として得た。
【０２６２】
ステップ５：アミン７８
ＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中の前ステップからのシクロプロピル［３−（３−メトキシプロピル）−５−メチルベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｅｑ．）にＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ，３０ｅｑ．）を添加した。生じた溶液を室温で２時間攪拌した。次いで、反応物を１Ｎ  水性ＮａＯＨでクエンチし、エーテルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０２６３】
アミン７９
Ｎ−［２−ブロモ−３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンジル］シクロプロパンアミン
ステップ１：３，５−ジブロモ−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド
３，５−ジブロモ安息香酸（１ｅｑ．）をＤＭＦ（０．１５Ｍ）中に含む攪拌溶液にＨＡＴＵ（１．３ｅｑ．）、シクロプロピルアミン（１．１ｅｑ．）及びヒューニッヒ塩基（３ｅｑ．）を添加した。生じた黄色混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、反応物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をエーテルとヘキサンの混合物中で磨砕して、標記化合物を白色固体として得た。
【０２６４】
ステップ２：Ｎ−シクロプロピル−３，５−ビス［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］ベンズアミド
前ステップからの３，５−ジブロモ−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（１ｅｑ．）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン（２．３ｅｑ．）をＤＭＦ（０．１３Ｍ）中に含む溶液にトランス−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ブロミド（０．１ｅｑ．）を添加した。容器を繰り返し排気し、窒素を逆充填した。最後に、２Ｍ  水性Ｎａ２ＣＯ３（６ｅｑ．）を添加し、生じた混合物を９０℃で１６時間加熱した。いま黒色の懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を更に１Ｎ  水性ＮａＯＨ、１０％  水性ＨＣｌ、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗な標記化合物を黒色油状物として得た。
【０２６５】
ステップ３：Ｎ−シクロプロピル−３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンズアミド
前ステップからのＮ−シクロプロピル−３，５−ビス［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］ベンズアミド（１ｅｑ．）のＥｔＯＡｃ（０．１５Ｍ）溶液を、炭素カートリッジ担持１０％  パラジウムを備えたＨ−Ｃｕｂｅ水素化装置を介して溶離液としてＥｔＯＡｃを用いて１ｍＬ／分の流速で溶離させた。水素化を室温で完全水素セッティングで実施した。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０２６６】
ステップ４：２−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンズアミド
前ステップからのＮ−シクロプロピル−３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンズアミド（１ｅｑ．）及び蒸留したばかりのＴＭＥＤＡ（１ｅｑ．）のＴＨＦ（０．１Ｍ）溶液に−７８℃でｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ，１ｅｑ．）を１０分間かけて１滴ずつ添加した。次いで、生じた反応混合物を０℃まで１時間かけてゆっくり加温し、０℃で１時間攪拌した。いま橙色の反応溶液を−７８℃に再冷却しながら、１，２−ジブロモテトラフルオロエタンをニートで１０分間かけて１滴ずつ添加した。冷却浴を外し、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、反応物を１Ν  水性ＮａＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を更に１０％  水性ＨＣｌ、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を薄黄色油状物として得た。
【０２６７】
ステップ５：アミン７９
前ステップからの２−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンズアミド（１ｅｑ．）をＴＨＦ（０．１６Ｍ）中に含む攪拌溶液にホウ水素化ナトリウム（４ｅｑ．）及びＢＦ３−ＴＨＦ複合体（４．５ｅｑ．）を順次添加した。こうして得た反応溶液を４０℃で５時間加熱し、０℃まで冷却した後、６Ｎ  水性ＨＣｌ（４．５ｅｑ．）にゆっくり注いだ。生じた混合物を５０℃で１時間再加熱し、室温まで冷却し、１０Ｎ  水性ＮａＯＨで塩基性とし、最後にエーテルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，４：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０２６８】
アミン８０
Ｎ−［２−クロロ−３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンジル］シクロプロパンアミン
ステップ１：２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンズアミド
２−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンズアミド（１ｅｑ．，アミン７９，ステップ４）のＤＭＦ（０．１３Ｍ）溶液に塩化銅（Ｉ）（２ｅｑ．）を添加した。懸濁液を密封し、マイクロ波を用いて１５０℃で１０分間加熱した。次いで、反応物を１０％  水性ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を更に１Ν  水性ＮａＯＨ、水及びブラインで洗浄し、Νａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，４：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を薄黄色油状物として得た。
【０２６９】
ステップ２：アミン８０
前ステップからの２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンズアミド（１．５ｅｑ．）をＴＨＦ（０．０６Ｍ）中に含む攪拌溶液にホウ水素化ナトリウム（４．２ｅｑ．）及びＢＦ３−ＴＨＦ複合体（４．５ｅｑ．）を順次添加した。こうして得た反応溶液を４０℃で５時間加熱し、０℃まで冷却した後、６Ｎ  水性ＨＣｌ（４．５ｅｑ．）にゆっくり注いだ。生じた混合物を５０℃で１時間再加熱し、室温まで冷却し、１０Ｎ  水性ＮａＯＨで塩基性とし、最後にエーテルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，４：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０２７０】
アミン８１
Ｎ−［２−メトキシ−３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンジル］シクロプロパンアミン
ステップ１：２−メトキシ−３，５−ビス［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］ベンズアルデヒド
３，５−ジブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド（１ｅｑ．）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン（２．２ｅｑ．）をＤＭＦ（０．１Ｍ）中に含む溶液にトランス−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ブロミド（０．１ｅｑ．）を添加した。容器を繰り返し排気し、窒素を逆充填した。最後に、２Ｍ  水性Ｎａ２ＣＯ３（６．５ｅｑ．）を添加し、生じた混合物を９０℃で１６時間加熱し。いま黒色の懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈し、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を更に１Ｎ  水性ＮａＯＨ、１０％  水性ＨＣｌ、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗な標記化合物を褐色油状物として得た。
【０２７１】
ステップ２：２−メトキシ−３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンズアルデヒド
前ステップからの２−メトキシ−３，５−ビス［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］ベンズアルデヒド（１ｅｑ．）及び木炭担持１０％ｗ／ｗ  パラジウム（０．１ｅｑ．）をＥｔＯＡｃ（０．１Ｍ）中に懸濁させた。次いで、容器を排気し、Ｈ２をパージした。バルーン充填Ｈ２雰囲気下で、反応懸濁液を室温で４時間攪拌した。次いで、反応懸濁液をジクロロメタンでクエンチし、セライト床を介して濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、粗生成物が黄色油状物として得られた。更にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０２７２】
ステップ３：アミン８１
前ステップからの２−メトキシ−３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンズアルデヒド（１ｅｑ．）及びシクロプロピルアミン（２ｅｑ．）をＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中で合わせた。次いで、ここにＭｇＳＯ４（１．２ｅｑ．）を添加し、生じた懸濁液を室温で２０時間攪拌した。次いで、不溶物をセライトパッドを介する濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮した。次いで、こうして得た粗なイミンを再びＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中に取った。この溶液にホウ水素化ナトリウム（２ｅｑ．）を少しずつ添加し、生じた混合物を室温で２．５時間攪拌した。反応物を１Ｎ  水性ＨＣｌでクエンチし、１Ｎ  水性ＮａＯＨで中和し、エーテルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を薄黄色油状物として得た。
【０２７３】
アミン８２
Ｎ−［３−（３−メトキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］シクロプロパンアミン
ステップ１：３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，０．８ｅｑ．）をトルエン中（０．２Ｍ）中に含む攪拌溶液に−１５℃でｎ−ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ，０．４ｅｑ．）を１滴ずつ添加した。２０分後、１，３−ジブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１ｅｑ．）をトルエン中に含む溶液を１０分間かけて添加した。こうして得た反応混合物を−１５℃で２時間攪拌した後、ＤＭＦ（３ｅｑ．）を添加した。反応物を０℃まで加温した。４５分後、飽和水性塩化アンモニウムを添加した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を得た。
【０２７４】
ステップ２：３−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
前ステップからの３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１ｅｑ．）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５ｅｑ．）をＤＭＦ（０．２Ｍ）中に含む溶液にトランス−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ブロミド（０．０５ｅｑ．）を添加した。容器を繰り返し排気し、窒素を逆充填した。最後に、２Ｍ  水性Ｎａ２ＣＯ３（３ｅｑ．）を添加し、生じた混合物を１００℃で２時間攪拌した。いま黒色の懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗な生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
【０２７５】
ステップ３：Ｎ−［３−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］シクロプロパンアミン
前ステップからの３−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１ｅｑ．）及びシクロプロピルアミン（２ｅｑ．）をＣＨ２Ｃｌ２（０．２Ｍ）中で合わせた。次いで、ここにＭｇＳＯ４（１．５ｅｑ．）を添加し、生じた懸濁液を室温で１８時間攪拌した。次いで、不溶物をセライトパッドを介する濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮した。次いで、こうして得た粗なイミンを再びＴＨＦ：ＭｅＯＨ（０．２Ｍ）の２：１（ｖ／ｖ）混合物中に取った。この溶液にホウ水素化ナトリウム（５ｅｑ．）を少しずつ添加し、生じた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応物を飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を得た。
【０２７６】
ステップ５：アミン８２
前ステップからのＮ−［３−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］シクロプロパンアミン（１ｅｑ．）及び木炭担持１０％ｗ／ｗ  パラジウム（０．１ｅｑ．）をＥｔＯＡｃ（０．０３Ｍ）中で合わせた。次いで、容器を排気し、Ｈ２をパージした。バルーン充填Ｈ２雰囲気下で、反応懸濁液を室温で一晩攪拌した。次いで、反応物をセライト床を介して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：９（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０２７７】
アミン８３
３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−５−（３−メトキシプロピル）フェノール
アミン８３はＷＯ  ２００７／００９２５０  ＡＩ特許に記載されている手順に従って製造した。
【０２７８】
アミン８４
Ｎ−（３−ブロモ−５−ヨードベンジル）シクロプロパンアミン
ステップ１：（３−ブロモ−５−ヨードフェニル）メタノール
３−ブロモ−５−ヨード安息香酸（１．０ｅｑ．）をＴＨＦ（０．２Ｍ）中に含む溶液に室温でボラン−硫化メチル複合体（１．５ｅｑ．）を添加した。室温で３日間攪拌した後、反応混合物を２Ｎ  水性ＨＣｌで注意深くクエンチし、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｎ  水性ＮａＯＨ、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０２７９】
ステップ２：３−ブロモ−５−ヨードベンズアルデヒド
前ステップからの（３−ブロモ−５−ヨードフェニル）メタノール（１．０ｅｑ．）及びデス・マーチン・ペルヨージナン（１．１８ｅｑ．）の混合物を室温でジクロロメタン（０．１Ｍ）中で４５分間攪拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、ＳｉＯ２プラグを介して濾過し、シリカをヘキサン：ＥｔＯＡｃの３：１（ｖ／ｖ）混合物で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、再びＳｉＯ２プラグを介してヘキサン：ＥｔＯＡｃの３：１（ｖ／ｖ）混合物で溶離させて、標記化合物を明黄色固体として得た。
【０２８０】
ステップ３：アミン８４
前ステップからの３−ブロモ−５−ヨードベンズアルデヒド（１ｅｑ．）及びシクロプロピルアミン（２ｅｑ．）をＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中で合わせた。次いで、ここにＭｇＳＯ４（１ｅｑ．）を添加し、生じた懸濁液を室温で２０時間攪拌した。次いで、不溶物をセライトパッドを介する濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮した。次いで、こうして得た粗なイミンを再びＭｅＯＨ（０．５Ｍ）中に取った。この溶液にホウ水素化ナトリウム（１．５ｅｑ．）を少しずつ添加し、生じた混合物を０℃で３０分間、次いで室温で２時間攪拌した。反応物を２Ｎ  水性ＨＣｌと共に２５分間攪拌することによりクエンチし、１Ｎ  水性ＮａＯＨで塩基性とし、真空中で濃縮した。残渣を水からエーテルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を明黄色油状物として得た。
【０２８１】
アミン８５
Ｎ−シクロプロピル−６−（３−メトキシプロピル）インダン−１−アミン
ステップ１：６−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］インダン−１−オン
６−ブロモインダン−１−オン（１ｅｑ．）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン（１．３ｅｑ．）をＤＭＦ（０．１Ｍ）中に含む溶液にトランス−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ブロミド（０．０５ｅｑ．）を添加した。容器を繰り返し排気し、窒素を逆充填した。最後に、２Ｍ  水性Ｎａ２ＣＯ３（３ｅｑ．）を添加し、生じた混合物を１００℃で１時間攪拌した。いま黒色の懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮してた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物をベージュ色固体として得た。
【０２８２】
ステップ２：Ｎ−シクロプロピル−６−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］インダン−１−アミン
前ステップからの６−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］インダン−１−オン（１ｅｑ．）をＭｅＯＨ（２Ｍ）中に含む溶液にシクロプロピルアミン（２ｅｑ．）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．３ｅｑ．）を添加した。溶液を室温で１時間攪拌した後、ホウ水素化ナトリウム（１ｅｑ．）を０℃で添加した。３０分後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：９（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を得た。
【０２８３】
ステップ３：アミン８５
前ステップからのＮ−シクロプロピル−６−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］インダン−１−アミン（１ｅｑ．）及び木炭担持１０％ｗ／ｗ  パラジウム（０．１ｅｑ．）をＥｔＯＡｃ（０．２Ｍ）中に懸濁させた。次いで、容器を排気し、Ｈ２をパージした。バルーン充填Ｈ２雰囲気下で、反応懸濁液を室温で３時間攪拌した。次いで、反応物をセライト床を介して濾過して、濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を得た。
【０２８４】
アミン８６
Ｎ−シクロプロピル−７−（３−メトキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン
アミン８６は、アミン８５に記載されている手順に従って、ただし出発物質として７−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンを代わりに使用して製造した。
【０２８５】
アミン８７
３−｛３−ブロモ−５−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝−１−プロパノール
アミン７６（１ｅｑ．）のクロロホルム（０．１Ｍ）溶液にヨードトリメチルシラン（６ｅｑ．）を添加した。生じた赤色溶液を暗所、室温で１８時間攪拌した。反応物をメタノールでクエンチした後、揮発物を真空中で除去した。次いで、生じた残渣をエーテルと１０％  水性ＨＣｌに分配した。水性層を分離し、１Ｎ  水性ＮａＯＨを用いて注意深くｐＨ〜８とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９７：３（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中２．０Ｍ  ＮＨ３→９４：６（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中２．０Ｍ  ＮＨ３）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０２８６】
アミン８８
Ｎ−［３−ブロモ−５−（３−エトキシプロピル）−４−メチルベンジル］シクロプロパンアミン
ステップ１：３−ブロモ−５−［（１Ｅ）−３−メトキシ−１−プロペン−１−イル］−４−メチル安息香酸メチル
３，５−ジブロモ−４−メチル安息香酸メチル（１ｅｑ．）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１ｅｑ．）をＤＭＦ（０．１Ｍ）中に含む溶液にトランス−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ブロミド（０．０２ｅｑ．）を添加した。容器を繰り返し排気し、窒素を逆充填した。最後に、２Ｍ  水性Ｎａ２ＣＯ３（３ｅｑ．）を添加し、生じた混合物を１００℃で２時間加熱した。いま黒色の懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈し、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０２８７】
ステップ２：３−ブロモ−５−（３−メトキシプロピル）−４−メチル安息香酸メチル
前ステップからの３−ブロモ−５−［（１Ｅ）−３−メトキシ−１−プロペン−１−イル］−４−メチル安息香酸メチル（１ｅｑ．）のジクロロメタン（０．２Ｍ）溶液にクラブトリー触媒（０．０１ｅｑ）を添加した。生じた橙赤色溶液に水素を１０分間通気して触媒を活性化した後、水素の静的バルーン雰囲気下、室温で３時間攪拌した。最後に、揮発物を真空中で除去して、粗な標記化合物を黄色油状物として得た。
【０２８８】
ステップ３：３−ブロモ−５−（３−ヨードプロピル）−４−メチル安息香酸メチル
前ステップからの３−ブロモ−５−（３−メトキシプロピル）−４−メチル安息香酸メチル（１ｅｑ．）のクロロホルム（０．１Ｍ）溶液にヨードトリメチルシラン（１０ｅｑ．）を添加した。生じた赤色溶液を暗所、室温で１８時間攪拌した。反応物をメタノールでクエンチした後、揮発物を真空中で除去した。次いで、生じた残渣をエーテル中に取り、１０％  水性ＨＣｌ、１Ｎ  水性ＮａＯＨ、水及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を橙色油状物として得た。
【０２８９】
ステップ４：３−ブロモ−５−（３−エトキシプロピル）−４−メチル安息香酸エチル
前ステップからの３−ブロモ−５−（３−ヨードプロピル）−４−メチル安息香酸メチル（１ｅｑ．）のエタノール（０．１Ｍ）溶液に調製したばかりのナトリウムエトキシド（３ｅｑ．）を添加した。生じた溶液を１８時間還流加熱した。室温まで冷却した後、揮発物を真空中で除去した。次いで、生じた残渣をエーテル中に取り、更に１０％  水性ＨＣｌ、１Ｎ  水性ＮａＯＨ、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
【０２９０】
ステップ５：３−ブロモ−５−（３−エトキシプロピル）−４−メチルベンズアルデヒド
前ステップからの３−ブロモ−５−（３−エトキシプロピル）−４−メチル安息香酸エチル（１ｅｑ．）のジクロロメタン（０．０７Ｍ）溶液にＤＩＢＡｌ−Ｈ（トルエン中１．５Ｍ溶液，２．２ｅｑ．）を添加した。生じた溶液を室温で１．５時間攪拌した後、１０％  水性ＨＣｌで注意深くクエンチした。水性層を分離し、エーテルで逆抽出した。合わせた有機抽出物を更にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗なアルコールを再びジクロロメタン（０．０７Ｍ）中に取った後、デス・マーチン・ペルヨージナン（１．０ｅｑ．）及び炭酸水素ナトリウム（１．２ｅｑ．）を添加した。室温で４０分間攪拌した後、反応混合物をエーテルで希釈し、飽和水性ＮａＨＳＯ３、１Ｎ  水性ＮａＯＨ、水及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０２９１】
ステップ６：アミン８８
前ステップからの３−ブロモ−５−（３−エトキシプロピル）−４−メチルベンズアルデヒド（１ｅｑ．）及びシクロプロピルアミン（２ｅｑ．）をＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中で合わせた。次いで、ここにＭｇＳＯ４（１ｅｑ．）を添加し、生じた懸濁液を室温で２０時間攪拌した。次いで、不溶物をセライトパッドを介する濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮した。次いで、こうして得た粗なイミンを再びＭｅＯＨ（０．５Ｍ）中に取った。この溶液にホウ水素化ナトリウム（１．５ｅｑ．）を少しずつ添加し、生じた混合物を０℃で３０分間、次いで室温で２時間攪拌した。反応物を２Ｎ  水性ＨＣｌと共に２５分間攪拌することによりクエンチし、１Ｎ  水性ＮａＯＨで塩基性とし、真空中で濃縮した。残渣を水からエーテルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０２９２】
アミン８９
Ｎ−｛３−ブロモ−５−［３−（ジフルオロメトキシ）プロピル］−４−メチルベンジル｝シクロプロパンアミン
ステップ１：３−ブロモ−５−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチル安息香酸メチル
３−ブロモ−５−（３−メトキシプロピル）−４−メチル安息香酸メチル（１ｅｑ．，アミン８８，ステップ２）のクロロホルム（０．１Ｍ）溶液にヨードトリメチルシラン（３ｅｑ．）を添加した。生じた赤色溶液を暗所、室温で１８時間攪拌した。反応物をメタノールでクエンチした後、揮発物を真空中で除去した。次いで、生じた残渣をエーテル中に取り、１０％  水性ＨＣｌ、１Ｎ  水性ＮａＯＨ、水及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を薄黄色油状物として得た。
【０２９３】
ステップ２：３−ブロモ−５−［３−（ジフルオロメトキシ）プロピル］−４−メチル安息香酸メチル
前ステップからの３−ブロモ−５−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチル安息香酸メチル（１ｅｑ．）及び硫酸ナトリウム（０．２ｅｑ．）のアセトニトリル（０．６Ｍ）懸濁液に５０℃でジフルオロ（フルオロスルホニル）酢酸（１ｅｑ．）を１０分間かけて１滴ずつ添加した。添加完了後、反応懸濁液を５０℃で更に１６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０２９４】
ステップ３：３−ブロモ−５−［３−（ジフルオロメトキシ）プロピル］−４−メチルベンズアルデヒド
前ステップからの３−ブロモ−５−［３−（ジフルオロメトキシ）プロピル］−４−メチル安息香酸メチル（１ｅｑ．）のジクロロメタン（０．０７Ｍ）溶液にＤＩＢＡｌ−Ｈ（トルエン中１．５Ｍ溶液，２．２ｅｑ．）を添加した。生じた溶液を室温で１．５時間攪拌した後、１０％  水性ＨＣｌで注意深くクエンチした。水性層を分離し、エーテルで逆抽出した。合わせた有機抽出物を更にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗なアルコールを再びジクロロメタン（０．０７Ｍ）中に取った後、デス・マーチン・ペルヨージナン（１．０ｅｑ．）及び炭酸水素ナトリウム（１．２ｅｑ．）を添加した。室温で４０分間攪拌した後、反応混合物をエーテルで希釈し、飽和水性ＮａＨＳＯ３、１Ｎ  水性ＮａＯＨ、水及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０２９５】
ステップ６：アミン８９
前ステップからの３−ブロモ−５−［３−（ジフルオロメトキシ）プロピル］−４−メチルベンズアルデヒド（１ｅｑ．）及びシクロプロピルアミン（２ｅｑ．）をＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中で合わせた。次いで、ここにＭｇＳＯ４（１ｅｑ．）を添加し、生じた懸濁液を室温で２０時間攪拌した。次いで、不溶物をセライトパッドを介する濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮した。次いで、こうして得た粗なイミンを再びＭｅＯＨ（０．５Ｍ）中に取った。この溶液にホウ水素化ナトリウム（１．５ｅｑ．）を少しずつ添加し、生じた混合物を０℃で３０分間、次いで室温で２時間攪拌した。反応物を２Ｎ  水性ＨＣｌと共に２５分間攪拌することによりクエンチし、１Ｎ  水性ＮａＯＨで塩基性とし、真空中で濃縮した。残渣を水からエーテルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０２９６】
アミン９０
Ｎ−（３−ベンジル−５−メチルベンジル）シクロプロパンアミン
ステップ１：３−ベンジル−５−メチルベンズアルデヒド
（３−ホルミル−５−メチルフェニル）ボロン酸（１ｅｑ．）のＤＭＥ溶液（０．１Ｍ）にフッ化セシウム（３ｅｑ．）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１ｅｑ．）及び臭化ベンジル（１．２ｅｑ．）を添加した。混合物を３時間還流させ、室温まで冷却し、飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→７：３（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を得た。
【０２９７】
ステップ２：アミン９０
前ステップからの３−ベンジル−５−メチルベンズアルデヒド（１ｅｑ．）及びシクロプロピルアミン（２ｅｑ．）をＣＨ２Ｃｌ２（０．２Ｍ）中で合わせた。次いで、ここにＭｇＳＯ４（１．５ｅｑ．）を添加し、生じた懸濁液を室温で１８時間攪拌した。次いで、不溶物をセライトパッドを介する濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮した。次いで、こうして得た粗なイミンを再びＴＨＦ：ＭｅＯＨ（０．２Ｍ）の２：１（ｖ／ｖ）混合物中に取った。この溶液にホウ水素化ナトリウム（１０ｅｑ．）を少しずつ添加し、生じた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応物を飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２→９：１（ｖ／ｖ）ＣＨ２ＣＩ２：ＥｔＯＨ）により精製して、標記化合物を得た。
【０２９８】
アミン９１
Ｎ−［３−ブロモ−５−（３−フルオロベンジル）−４−メチルベンジル］シクロプロパンアミン
ステップ１：３−ブロモ−５−ホルミル−４−メチル安息香酸メチル
青色が持続して観察されるまで、３−ブロモ−５−［（１Ｅ）−３−メトキシ−１−プロペン−１−イル］−４−メチル安息香酸メチル（１ｅｑ．，アミン８８，ステップ１）のジクロロメタン（０．１６Ｍ）溶液に−７８℃で調製したばかりのオゾンを通気した。次いで、反応容器に窒素を十分にパージした後、トリフェニルホスフィン（１．１ｅｑ．）を添加した。生じた混合物を室温まで６時間かけてゆっくり加温した。次いで、揮発物を真空中で除去し、生じた残渣をヘキサンとエーテルの１：１（ｖ／ｖ）混合物中に懸濁させた。不溶物をシリカゲルパッドを介して濾過して除去した。こうして得た濾液を真空中で濃縮すると、白色固体が生じた。粗生成物を更にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を白色固体として得た。
【０２９９】
ステップ２：３−ブロモ−５−（ヒドロキシメチル）−４−メチル安息香酸メチル
前ステップからの３−ブロモ−５−ホルミル−４−メチル安息香酸メチル（１ｅｑ．）のメタノール（０．１Ｍ）溶液にホウ水素化ナトリウム（４ｅｑ．）を少しずつ添加した。生じた混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、反応物を冷１０％  水性ＨＣｌでクエンチし、エーテルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を白色固体として得た。
【０３００】
ステップ３：３−ブロモ−５−（ヨードメチル）−４−メチル安息香酸メチル
トリフェニルホスフィン（１．１ｅｑ．）のジクロロメタン（０．０５Ｍ）溶液にヨウ素（１．１ｅｑ．）を添加した。生じた橙黄色懸濁液を室温で３０分間攪拌した後、イミダゾール（１．２ｅｑ．）を添加し、最後に前ステップからの３−ブロモ−５−（ヒドロキシメチル）−４−メチル安息香酸メチル（１ｅｑ．）を添加した。いま薄黄色の溶液を室温で更に３０分間攪拌した。揮発物を真空中で除去し、残渣をヘキサンとエーテルの１：１（ｖ／ｖ）混合物と磨砕した。次いで、不溶物をシリカゲルパッドを介する濾過により除去した。濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を白色固体として得た。
【０３０１】
ステップ４：３−ブロモ−５−（３−フルオロベンジル）−４−メチル安息香酸メチル
ＣｕＣＮ（２ｅｑ．）のＴＨＦ（０．１Ｍ）懸濁液に−７８℃で３−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液，４ｅｑ．）を５分間かけて添加した。生じた混合物を−７８℃で２０分間、次いで０℃で更に２０分間攪拌した。いま黄色の懸濁液を−７８℃まで再冷却した後、前ステップからの３−ブロモ−５−（ヨードメチル）−４−メチル安息香酸メチル（１ｅｑ．）を添加した。生じた混合物を−７８℃で２０分間、０℃で更に２０分間、最後に室温で１６時間攪拌した。粗な反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ：濃ＮＨ４ＯＨの３：１（ｖ／ｖ）混合物でクエンチした後、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を更にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０３０２】
ステップ５：３−ブロモ−５−（３−フルオロベンジル）−４−メチルベンズアルデヒド
前ステップからの３−ブロモ−５−（３−フルオロベンジル）−４−メチル安息香酸メチル（１ｅｑ．）のジクロロメタン（０．１Ｍ）溶液にＤｌＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．５Ｍ溶液，２．２ｅｑ．）を添加した。生じた溶液を室温で１．５時間攪拌した後、１０％  水性ＨＣｌで注意深くクエンチした。水性層を分離し、エーテルで逆抽出した。合わせた有機抽出物を更にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗なアルコールを再びジクロロメタン（０．１Ｍ）中に取った後、デス・マーチン・ペルヨージナン（１．０ｅｑ．）及び炭酸水素ナトリウム（１．２ｅｑ．）を添加した。室温で４０分間攪拌した後、反応混合物をエーテルで希釈し、飽和水性ＮａＨＳＯ３、１Ｎ  水性ＮａＯＨ、水及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０３０３】
ステップ６：アミン９１
前ステップからの３−ブロモ−５−（３−フルオロベンジル）−４−メチルベンズアルデヒド（１ｅｑ．）及びシクロプロピルアミン（２ｅｑ．）をＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中で合わせた。次いで、ここにＭｇＳＯ４（１ｅｑ．）を添加し、生じた懸濁液を室温で２０時間攪拌した。次いで、不溶物をセライトパッドを介する濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗なイミンを再びＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中に取った。この溶液にホウ水素化ナトリウム（１．５ｅｑ．）を少しずつ添加し、生じた混合物を０℃で３０分間、次いで室温で２時間攪拌した。反応物を２Ｎ  水性ＨＣｌと一緒に２５分間攪拌することによりクエンチし、１Ｎ  水性ＮａＯＨで塩基性とし、真空中で濃縮した。残渣を水からエーテルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０３０４】
アミン９２
｛３−ブロモ−５−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝（３−フルオロベンジル）メタノン
ステップ１：３−ブロモ−５−［（１Ｅ）−３−メトキシ−１−プロペン−１−イル］−４−メチルベンズアルデヒド
３−ブロモ−５−［（１Ｅ）−３−メトキシ−１−プロペン−１−イル］−４−メチル安息香酸メチル（１ｅｑ．，アミン８８，ステップ１）のジクロロメタン（０．１Ｍ）溶液にＤＩＢＡｌ−Ｈ（トルエン中１．５Ｍ溶液，２．２ｅｑ．）を添加した。生じた溶液を室温で１．５時間攪拌した後、１０％  水性ＨＣｌで注意深くクエンチした。水性層を分離し、エーテルで逆抽出した。合わせた有機抽出物を更にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗なアルコールを再びジクロロメタン（０．１Ｍ）中に取った後、デス・マーチン・ペルヨージナン（１．０ｅｑ．）及び炭酸水素ナトリウム（１．２ｅｑ．）を添加した。室温で４０分間攪拌した後、反応混合物をエーテルで希釈し、飽和水性ＮａＨＳＯ３、１Ｎ  水性ＮａＯＨ、水及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。この油状物は放置すると固化した。
【０３０５】
ステップ２：Ｎ−｛３−ブロモ−５−［（１Ｅ）−３−メトキシ−１−プロペン−１−イル］−４−メチルベンジル｝シクロプロパンアミン
前ステップからの３−ブロモ−５−［（１Ｅ）−３−メトキシ−１−プロペン−１−イル］−４−メチルベンズアルデヒド（１ｅｑ．）及びシクロプロピルアミン（２ｅｑ．）をＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中で合わせた。次いで、ここにＭｇＳＯ４（１ｅｑ．）を添加し、生じた懸濁液を室温で２０時間攪拌した。次いで、不溶物をセライトパッドを介する濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮した。次いで、こうして得た粗なイミンを再びＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中に取った。この溶液にホウ水素化ナトリウム（１．５ｅｑ．）を少しずつ添加し、生じた混合物を０℃で３０分間、次いで室温で２時間攪拌した。反応物を２Ν  水性ＨＣｌと共に２５分間攪拌することによりクエンチし、１Ν  水性ＮａＯＨで塩基性とし、真空中で濃縮した。残渣を水からエーテルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０３０６】
ステップ３：｛３−ブロモ−５−［（１Ｅ）−３−メトキシ−１−プロペン−１−イル］−４−メチルベンジル｝シクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
前ステップからのＮ−｛３−ブロモ−５−［（１Ｅ）−３−メトキシ−１−プロペン−１−イル］−４−メチルベンジル｝シクロプロパンアミン（１ｅｑ．）及びジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｅｑ．）をジクロロメタン（０．１１Ｍ）中に取った。次いで、ここにヒューニッヒ塩基（１．２ｅｑ．）を添加し、生じた混合物を室温で３時間攪拌した。揮発物を真空中で除去し、生じた残渣をヘキサンとエーテルの１：１（ｖ／ｖ）混合物中に取った。この懸濁液を１０％  水性ＨＣｌ、水及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０３０７】
ステップ４：（３−ブロモ−５−ホルミル−４−メチルベンジル）シクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
青色が持続して観察されるまで、前ステップからの｛３−ブロモ−５−［（１Ｅ）−３−メトキシ−１−プロペン−１−イル］−４−メチルベンジル｝シクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｅｑ．）のジクロロメタン（０．０８Ｍ）溶液に−７８℃で調製したばかりのオゾンを通気した。次いで、反応容器に窒素を十分にパージした後、トリフェニルホスフィン（１ｅｑ．）を添加した。生じた混合物を室温まで１６時間かけてゆっくり加温した。次いで、揮発物を真空中で除去し、生じた残渣をヘキサンとエーテルの１：１（ｖ／ｖ）混合物中に懸濁させた。不溶物をシリカゲルパッドを介する濾過により除去した。こうして得た濾液を濃縮すると、無色油状物が生じた。粗生成物を更にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０３０８】
ステップ５：｛３−ブロモ−５−［（３−フルオロフェニル）（ヒドロキシル）メチル］−４−メチルベンジル｝シクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
前ステップからの（３−ブロモ−５−ホルミル−４−メチルベンジル）シクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｅｑ．）のＴＨＦ（０．１３Ｍ）溶液に０℃で３−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ，１．１ｅｑ．）を添加した。生じた溶液を室温まで２時間かけてゆっくり加温した後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。水性層を分離し、エーテルで逆抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を更にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０３０９】
ステップ６：［３−ブロモ−５−（３−フルオロベンゾイル）−４−メチルベンジル］シクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
前ステップからの｛３−ブロモ−５−［（３−フルオロフェニル）（ヒドロキシル）メチル］−４−メチルベンジル｝シクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｅｑ．）のジクロロメタン（０．１Ｍ）溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン（１．０ｅｑ．）及び炭酸水素ナトリウム（１．２ｅｑ．）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物をエーテルで希釈し、飽和水性ＮａＨＳＯ３、１Ｎ  水性ＮａＯＨ、水及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０３１０】
ステップ７：アミン９２
ＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中の前ステップからの［３−ブロモ−５−（３−フルオロベンゾイル）−４−メチルベンジル］シクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｅｑ．）にＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ，２０ｅｑ．）を添加した。生じた溶液を室温で２時間攪拌した。次いで、反応物を１Ｎ  水性ＮａＯＨでクエンチし、エーテルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を無色油状物として得た。
【実施例】
【０３１１】
実施例１
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キノリニル）−Ｎ−（｛３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０３１２】
【化１６】
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ステップ１：３−エチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）
【０３１３】
３−エチル４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）（１ｅｑ．）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１ｅｑ．）のジオキサン溶液（０．１７Ｍ）に酢酸カリウム（３ｅｑ．）を添加した。懸濁液を排気し、Ｎ２を逆充填した。最後に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０３ｅｑ．）を一度に迅速に添加し、反応懸濁液を８０℃で１４時間加熱した。次いで、ジエチルエーテル及び飽和水性ＮΗ４Ｃｌを添加することにより反応物をクエンチした。水性層を分離し、エーテルで逆抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５→８０：２０（ｖ／ｖ）トルエン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を黄金色油状物として得た。
【０３１４】
ステップ２：３−エチル４−（７−クロロ−４−キノリニル）−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）
前ステップからの３−エチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボン酸−（１，１−ジメチルエチル）（１ｅｑ．）及び７−クロロ−４−ヨードキノリン（１ｅｑ．）の３：１（ｖ／ｖ）トルエン：エタノール溶液（０．０７２Ｍ）に炭酸ナトリウム（２Ｍ  水性溶液，３ｅｑ．）を添加した。懸濁液を排気し、Ｎ２を逆充填した。最後に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０６ｅｑ．）を一度に迅速に添加し、反応懸濁液を８０℃で２０時間加熱した。次いで、ＥｔＯＡｃ及び水を添加することにより反応物をクエンチした。水性層を分離し、エーテルで逆抽出した。合わせた有機抽出物を更に１Ｎ  水性ＮａＯＨ、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９０：１０（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を薄黄色油状物として得た。
【０３１５】
ステップ３：シス−３−エチル４−（７−クロロ−４−キノリニル）−１，３−ピペリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）
前ステップからの３−エチル４−（７−クロロ−４−キノリニル）−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）（１ｅｑ．）の脱酸素化した１：１（ｖ／ｖ）ＭｅＯＨ：ＴＨＦ溶液（０．１Ｍ）に−７８℃でヨウ化サマリウム（０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液，１０ｅｑ．）を添加した。生じた紫色溶液を−７８℃で１．５時間攪拌した。次いで、氷酢酸を添加して反応物をクエンチした後、飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加した。水性層を分離し、エーテルで逆抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０３１６】
ステップ４：トランス−３−エチル４−（７−クロロ−４−キノリニル）−１，３−ピペリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）
前ステップからのシス−３−エチル４−（７−クロロ−４−キノリニル）−１，３−ピペリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）（１ｅｑ．）のエタノール溶液（０．１２Ｍ）に調製したばかりのナトリウムエトキシド（１．２ｅｑ．）を添加した。生じた黄橙色溶液を５５℃で１２時間加熱した。次いで、揮発物を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮＨ４Ｃｌに分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９０：１０（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０３１７】
ステップ５：トランス−３−エチル４−（４−キノリニル）−１，３−ピペリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）
前ステップからのトランス−３−エチル４−（７−クロロ−４−キノリニル）−１，３−ピペリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）（１ｅｑ．）及びギ酸アンモニウム（７ｅｑ．）のＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１ｅｑ．）を添加した。生じた懸濁液を８０℃で１２時間加熱した。いま黒色の懸濁液を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、水、１Ｎ  水性ＮａＯＨ、水及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、木炭で処理し、セライト床を介して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０３１８】
ステップ６：トランス−３−エチル４−（１−オキシド−４−キノリニル）−１，３−ピペリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）
前ステップからのトランス−３−エチル４−（４−キノリニル）−１，３−ピペリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）（１ｅｑ．）のジクロロメタン溶液（０．０６Ｍ）に３−クロロペルオキシ安息香酸（１ｅｑ．）を添加した。生じた無色溶液を室温で１２時間攪拌した。次いで、反応物を飽和水性ＮａＨＳＯ３及び１Ｎ  水性ＮａＯＨでクエンチした。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を薄黄色油状物として得た。
【０３１９】
ステップ７：トランス−３−エチル４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キノリニル）−１，３−ピペリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）
前ステップからのトランス−３−エチル４−（１−オキシド−４−キノリニル）−１，３−ピペリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）（１ｅｑ．）のトルエン溶液（０．０６Ｍ）にトリエチルアミン（３ｅｑ．）を添加した。反応容器を氷水浴中に浸しながら、無水トリフルオロ酸酸（３ｅｑ．）をニートで２分間かけて１滴ずつ添加した。生じた黄色溶液を室温までゆっくり加温した後、室温で１８時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ及び飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加することにより反応物をクエンチした。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得たガム状黄色油状物を直ちにメタノール（０．０６Ｍ）中に取った。次いで、ここに０℃で水酸化ナトリウム（２Ｍ  水性溶液，３ｅｑ．）及び硫酸ジメチル（４ｅｑ．）を添加した。生じた黄色溶液を室温までゆっくり加温した後、室温で１２時間攪拌した。揮発物を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮＨ４Ｃｌに分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５（ｖ／ｖ）ＣＨ２ＣＩ２：ＭｅＯＨ中２．０Ｍ  ＮＨ３）により精製して、標記化合物を白色固体として得た。
【０３２０】
ステップ８：トランス−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キノリニル）−３−ピペリジンカルボン酸
前ステップからのトランス−３−エチル４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キノリニル）−１，３−ピペリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）（１ｅｑ．）の２：１（ｖ／ｖ）ＴＨＦ：ＭｅＯＨ溶液（０．０４Ｍ）に水酸化リチウム（１Ｍ  水性溶液，３．１ｅｑ．）を添加した。生じた曇った溶液を室温で１８時間激しく攪拌した。次いで、揮発物を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと１０％  水性ＨＣｌに分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を更に水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を白色固体として得た。
【０３２１】
ステップ９：トランス−３−｛［シクロプロピル（｛３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キノリニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
前ステップからのトランス−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キノリニル）−３−ピペリジンカルボン酸（１ｅｑ．）、ヒューニッヒ塩基（３ｅｑ．）及びアミン１１（１ｅｑ．）のＤＭＦ（０．１Ｍ）溶液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．２ｅｑ．）を少しずつ添加した。生じた反応物溶液を室温で４８時間攪拌した。いま黄色の溶液をＥｔ２Ｏで希釈し、１０％  水性ＨＣｌ、１Ｎ  水性ＮａＯＨ及びブラインで順次洗浄した。次いで、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、無色油状物が生じた。こうして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，７：３（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０３２２】
ステップ１０：トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キノリニル）−Ｎ−（｛３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
前ステップからのトランス−３−｛［シクロプロピル（｛３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キノリニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１ｅｑ．）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０５Ｍ）にＨＣｌ（４．０Ｍ  ジオキサン溶液，３０ｅｑ．）を添加した。生じた溶液を室温で４時間攪拌した。揮発物を真空中で除去した後、生じた残渣を直接９４：６（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中２．０Ｍ  ＮＨ３でパックしたＳｉＯ２カラムに充填した。同一溶媒系で溶離させて、標記化合物を白色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５６２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）０．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），０．９３−１．０３（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．７２−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．００（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），２．４２−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７３（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），２．９０−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．４０（ｍ，７Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．７８（ｍ，７Ｈ），３．８４−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）。ヒトレニンＩＣ５０（バッファー）：１３ｎＭ。ヒトレニンＩＣ５０（血漿）：３９ｎＭ。
【０３２３】
実施例２
トランス−４−（７−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キノリニル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（｛３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［３−（メチルオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
【０３２４】
【化１７】
2011520924.tif 000026
【０３２５】
実施例２に記載されている手順に従って、ただし水素化ステップ（ステップ５）を省略して製造した。標記化合物を白色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：５９６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）０．８２−０．８９（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），０．９３−１．０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．７２−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９４（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），２．４２−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．６８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．３８（ｍ，６Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．７８（ｍ，７Ｈ），３．８２−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），７，２１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）。ヒトレニンＩＣ５０（バッファー）：２．２ｎＭ。ヒトレニンＩＣ５０（血漿）：７．６ｎＭ。
【０３２６】
生物活性を測定するアッセイ
ヒト組換えレニンの阻害
５０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．００２％  トゥイーン２０中１００ｐＭの最終濃度のヒト組換えレニン（Ｐｒｏｔｅｏｓ）を５０倍濃縮したＤＭＳＯ溶液からの阻害剤及び６μＭの内部クエンチ蛍光ペプチド：ＤＮＰ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｄ，Ｌ−Ａｍｐ（配列番号１）；Ｐａｓｃｈａｌｉｄｏｕ  Ｋ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２００４，３８２，１０３１）と温置する。反応をＣｏｓｔａｒ  ３８４ウェル黒色プレート（＃３５７３）において３７℃で３時間実施する。蛍光を３２８ｎｍの励起波長及び３８８ｎｍの発光波長に設定したＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＥＭリーダーを用いて０時間及び３時間目に測定する。ｔ＝３時間での測定値からｔ＝０でのバックグラウンド蛍光を差し引く。化合物の阻害活性をＩＣ５０として表示する。
【０３２７】
ヒト血漿中でのレニンの阻害
ヒトＥＤＴＡ収集血漿を温水中で急速に解凍し、４℃で２９００ｇで１５分間遠心する。上清を収集し、組換えレニン（Ｐｒｏｔｅｏｓ）を１ｎＭの最終濃度で添加する。血漿をＣｏｓｔａｒ黒色３８４ウェルプレート（＃３５７３）に移す。レニン阻害剤を１７．５倍濃縮したＤＭＳＯ溶液から添加し、３７℃で１０分間プレ温置する。内部クエンチ蛍光ペプチドＱＸＬ５２０（商標）−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ（５−ＦＡＭ）（Ａｎａｓｐｅｃ）配列番号２を３Ｍ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．２）、２００ｍＭ  ＥＤＴＡで希釈し、血漿に添加する。最終濃度は６μＭ基質、３４２ｍＭ  Ｔｒｉｓ、２３ｍＭ  ＥＤＴＡである。プレートを３７℃で１時間温置する。プレートを４９０ｎｍの励起波長及び５２０ｎＭの発光波長に設定したＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＥＭリーダーを用いて０及び１時間目に調べる。ｔ＝１時間での測定値からｔ＝０でのバックグラウンド蛍光を差し引く。化合物の阻害活性をＩＣ５０として表示する。
【０３２８】
インビボ動物モデル
雌ダブルトランスジェニックラットはスイス国フリングスドルフに所在のＲＣＣ  Ｌｔｄから購入した。動物はすべて同一条件下で維持し、通常のペレット化ラット餌及び水を自由に摂取させた。ラットをまずエナラピル（１ｍｇ／ｋｇ／日）で２ヶ月間処置した。エナラピル処置を中止してから約２週間後、ダブルトランスジェニックラットは高血圧になり、平均動脈圧は１６０〜１７０ｍｍＨｇの範囲に達する。
【０３２９】
トランスミッター移植：ラットに９０ｍｇ／ｋｇのケタミン−ＨＣｌ（Ｋｅｔａｖｅｔ，Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ，Ｂｅｒｌｉｎ  ＦＲＧ）と１０ｍｇ／ｋｇのキシラジン（Ｒｏｍｐｕｎ，Ｂａｙｅｒ，Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ，ＦＲＧ）の混合物を用いてｉ．ｐ．で麻酔をかけた。圧力トランスミッターを無菌条件下で上流に向かう腎動脈の下の下行大動脈中に配した検出カテーテルを用いて腹膜腔に移植した。トランスミッターを腹筋組織に縫合し、皮膚を閉じた。
【０３３０】
テレメトリーシステム：テレメトリーユニットはＤａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ミネソタ州セントポール）から入手した。移植したセンサーは、減圧に対する絶対動脈圧を測定する非常に安定で低コンダクタンスの歪みゲージ圧力変換器に接続した流体充填カテーテル（直径０．７ｍｍ，長さ８ｃｍ；モデルＴＡ１１ＰＡ−Ｃ４０）及び高周波トランスミッターから構成した。カテーテルの先端を血液の逆流を防ぐ粘性ゲルで塞ぎ、血栓形成を抑制するために抗血栓形成性フィルムで被覆した。インプラント（長さ＝２．５ｃｍ、直径＝１．２ｃｍ）の重量は９ｇであり、典型的な電池寿命は６ヶ月である。リシーバープラットフォーム（ＲＰＣ−１，Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）により、無線信号をデジタル化した入力に接続し、この入力を専用パーソナルコンピュータ（Ｃｏｍｐａｑ，ｄｅｓｋｐｒｏ）に送った。動脈圧を周囲圧力基準（ＡＰＲ−１，Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）からの入力を用いて校正した。収縮期、平均及び拡張期血圧を水銀のミリメーター（ｍｍＨｇ）で表示した。
【０３３１】
血行動態測定：圧力トランスミッターが移植されているダブルトランスジェニックラットにビヒクルまたは１０ｍｇ／ｋｇの試験物質を経口胃管栄養法により投与し（ｎ＝６／群）、平均動脈圧を連続してモニターした。試験物質の効果を対照群に対する処理群における平均動脈圧（ＭＡＰ）の最大降下として表示する。
【０３３２】
結果
本発明の化合物は、レニンバッファー及び血漿アッセイのいずれにおいても活性であり、＜１μＭのＩＣ５０を示した。
【手続補正書】
【提出日】平成23年1月20日(2011.1.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2011520924.tif 000038
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩
［式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル及びＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、前述の各々は任意に１〜３個のハロゲン及び／またはＣ１−Ｃ５アルコキシで置換されており；
Ｖは水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シアノ及びＣ１−Ｃ５アルコキシからなる群から選択され、
前記したアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル及びアルコキシは任意に各々ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、シアノ及びＣ１−Ｃ５アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、前述のアルキル、アルケニル及びアルコキシ置換基の各々は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており；
Ｗは置換されていないかフッ素でモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−置換されているシクロプロピルであり；
ＸはＯＲ２、Ｒ２、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−アリール及び−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−ヘテロアリール
からなる群から選択され、
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、Ｃ１−Ｃ５−シアノ、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（−Ｒ３）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ３）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（−Ｒ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ３）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（−Ｒ３）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）及び−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）からなる群から選択され、
水素以外のＲ２は任意にハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル及びＣ１−Ｃ５アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、アルキル、アルケニル及びアルコキシ置換基の各々は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており、
−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−ヘテロアリールのヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、各Ｎは任意に酸化物の形態であり、ならびに各Ｓは任意にＳ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される酸化物の形態であり、
−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−アリール及び−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−ヘテロアリールのアリール及びヘテロアリールはそれぞれ任意に１〜４個のロゲンで置換されており、ならびに
Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル及びＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、前述のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル及びアルキニル置換基の各々は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており、
Ｚは任意にハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ３シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ２アルキレンであり、前述のアルキル及びシクロアルキル置換基は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており；
ｎ１は０または１であり；
Ｙは（ｉ）５または６員の飽和または不飽和ヘテロ環式または炭素環式単環式環（「単環式環」）、または（ｉｉ）５または６員の飽和または不飽和ヘテロ環式または炭素環式環に縮合している５または６員の飽和または不飽和ヘテロ環式または炭素環式環（「縮合環」）であり、
（ｉ）または（ｉｉ）のヘテロ環式環はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、各Ｎは任意に酸化物の形態であり、ならびに各Ｓは任意にＳ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される酸化物の形態であり、
（ｉ）または（ｉｉ）のヘテロ環式または炭素環式環は任意にモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−またはヘキサ−置換されており、その各置換基は
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＮＨ（Ｒ４）、
（４）オキソ、
（５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、
（６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、
（７）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ５アルキル、
（８）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
（９）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ２−Ｃ５アルケニル、
（１０）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルケニル、
（１１）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ２−Ｃ５アルキニル、
（１２）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ５アルコキシ、
（１３）シアノ、
（１４）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ５−シアノ、
（１５）−ＯＣＦ３、
（１６）−Ｃ（Ｒ５）３、
（１７）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＲ６、
（１８）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＲ６、
（１９）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＲ６、
（２０）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＲ６、
（２１）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＲ６、
（２２）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＲ６、
（２３）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ６、
（２４）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ６、
（２５）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、
（２６）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、
（２７）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ６、
（２８）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−モルホリン、
（２９）−ＯＣ（＝Ｏ）−モルホリン、
（３０）−ＳＲ６、
（３１）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６、
（３２）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６、
（３３）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、
（３４）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｒ４）２−（Ｒ６）、
（３５）−（Ｒ７）０−１Ｒ８、
（３６）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ２−Ｃ５アルケニル−ＯＲ６、
（３７）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ２−Ｃ５アルキニル−ＯＲ６、
（３８）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ６、
（３９）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ６、
（４０）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、
（４１）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、
（４２）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＳＲ６、
（４３）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６、及び
（４４）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６
からなる群から独立して選択され、
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル及びＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、前述のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル及びアルキニル置換基の各々は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており、
Ｒ５はハロゲンであり、
Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル及びＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、前述のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル及びアルキニル置換基の各々は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており、
Ｒ７は−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ５アルキレン、Ｃ２−Ｃ５アルケニレン、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（＝Ｏ）２−及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され、前述のアルキレン及びアルケニレン置換基の各々は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており、ならびにＲ４は上に定義されており、ならびに
Ｒ８は任意にモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−置換されている５または６員の飽和または不飽和ヘテロ環式または炭素環式環であり、各置換基はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、シアノ及びＣ１−Ｃ５−シアノからなる群から独立して選択され、前記ヘテロ環式環はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含有し、各Ｎは任意に酸化物の形態であり、ならびに各Ｓは任意にＳ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される酸化物の形態であり、ならびにＲ４及びＲ６は上に定義されている。］。
【請求項２】
Ｒ１は−ＣＨ３である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｖは水素またはハロゲンである、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｖは水素または塩素である、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｗはシクロプロピルである、請求項１の化合物。
【請求項６】
ＸはＨである、請求項１の化合物。
【請求項７】
（Ｚ）ｎ１は−ＣＨ２−または結合である、請求項１の化合物。
【請求項８】
（Ｚ）ｎ１は−ＣＨ２−である、請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ２アルキルであり、
Ｖは水素または塩素であり、
Ｗはシクロプロピルであり、
Ｘは水素であり、ならびに
Ｚは−ＣＨ２−である
請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｙは任意に請求項１に記載されているようにモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−置換されている
【化２】
2011520924.tif 000039
である、請求項１の化合物。
【請求項１１】
式（ＩＩ）：
【化３】
2011520924.tif 000040
を有する、請求項１０の化合物
［式中、
Ａは
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ５アルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、及び
（５）−Ｓ−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ３
からなる群から選択され、
（３）及び（４）は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており、
Ｂは
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ５アルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、
（５）−ＯＨ、
（６）−ＣＦ３、
（７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、
（８）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−シクロプロピル、
（９）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１０）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１１）−ＯＣ（＝Ｏ）−モルホリン、
（１２）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−モルホリン、
（１３）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（１４）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、
（１５）
【化４】
2011520924.tif 000041
及び
（１６）
【化５】
2011520924.tif 000042
からなる群から選択され、
（３）、（４）、（８）、（９）、（１０）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）及び（１６）は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており、
Ｃは
（１）水素、
（２）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ５アルキル、及び
（３）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ５アルコキシ
からなる群から選択され；ならびに
Ｄは
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ５アルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、
（５）Ｃ１−Ｃ５−シアノ、
（６）Ｃ２−Ｃ５アルケニレン−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（７）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（８）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（９）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−ＣＨＦ２、
（１０）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１１）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１２）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＨ、
（１３）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＨ、
（１４）−ＳＣＦ３
（１５）−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、及び
（１６）
【化６】
2011520924.tif 000043
からなる群から選択され、
Ｆ、Ｇ及びＨは水素、ハロゲン、及び任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択され、ならびに
Ｒ９は−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−及び−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択され、
（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）及び（１５）は任意に１〜３個のハロゲンで置換されている。］。
【請求項１２】
下記化合物
【化７】
2011520924.tif 000044
またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１３】
下記化合物
【化８】
2011520924.tif 000045
またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１４】
有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
高血圧症、鬱血性心不全、肺性高血圧症、腎不全、腎虚血、腎機能不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心線維症、心筋虚血症、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、糖尿病により生ずる合併症（例えば、腎障害、血管障害及び神経障害）、緑内障、高い眼圧、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、血管または心臓手術後の合併症、勃起障害、高アルドステロン血症、肺線維症、強皮症、不安症、認知障害、免疫抑制剤での治療の合併症、及びレニン−アンギオテンシン系に関連することが公知の他の疾患に関連する疾患の治療または予防用薬剤を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
医薬活性量の請求項１に記載の化合物を患者に対して投与することを含む高血圧症、鬱血性心不全、肺性高血圧症、腎不全、腎虚血、腎機能不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心線維症、心筋虚血症、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、糖尿病により生ずる合併症（例えば、腎障害、血管障害及び神経障害）、緑内障、高い眼圧、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、血管または心臓手術の合併症、勃起障害、高アルドステロン血症、肺線維症、強皮症、不安症、認知障害、免疫抑制剤での治療の合併症、及びレニン−アンギオテンシン系に関連することが公知の他の疾患に関連する疾患の治療または予防方法。
【国際調査報告】
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