(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)2011524896.tif 000217〔式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は明細書に定義する通りである。〕の化合物、その製造方法、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用を提供する。
2011524896.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2011524896.tif 000214
〔式中、
Ｗは０個、１個または２個のＣＨ３基で置換されたＣＨ２であり；
Ｒ１はシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはＣＨ(ＣＨ３)(Ｃ１−６アルキル)であり；
Ｒ２は場合により環酸素原子を有してよい５員、窒素含有ヘテロアリールであり、そしてＲ２は場合によりＣ１−６アルキル(それ自体、場合によりで置換されていてよいＣ１−６アルコキシまたはＣ３−６シクロアルキル)で置換されていてよく；
Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３またはシアノである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がシクロヘキシルである、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２またはＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)３ＣＨ３である、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項４】
Ｗが非置換ＣＨ２である、請求項１、２または３に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が水素である、請求項１、２、３または４に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が環窒素にＣ１−６アルキル基(例えばメチルまたはエチル)を担持する、Ｃで結合するイミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリルまたはテトラゾリルである、請求項１、２、３、４または５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が環窒素上にメチルを担持する、Ｃで結合するピラゾリである、請求項１〜６のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項８】
化合物Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミドまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１に記載する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１０】
治療に使用するための、請求項１に記載する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
β２アドレナリン受容体活性の調節が有益であるヒト疾患または状態の処置用医薬の製造における、請求項１に記載する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息または鼻炎の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１に記載する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
β２アドレナリン受容体活性の調節が有益である疾患または状態の処置またはリスクを軽減する方法であって、処置を必要とする患者に治療有効量の請求項１に記載する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
炎症性疾患または状態の処置またはリスクを軽減する方法であって、処置を必要とする患者に治療有効量の請求項１に記載する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
当該疾患または状態が成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息または鼻炎である、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
式(Ｉ)の化合物と：
・  非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ受容体)アゴニスト；
・  ステロイド；
・  ＰＤＥ４阻害剤；
・  ムスカリン受容体アンタゴニスト；
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーター；または
・  キナーゼ機能の阻害剤
から選択される１種以上の薬剤を含む、組合せ。
【請求項１７】
式：
【化２】
2011524896.tif 000215
または
【化３】
2011524896.tif 000216
〔式中、Ｒ＊はＣ１−４アルキルである。〕
の中間体化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンズオキサジノン誘導体、その製造方法、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アドレナリン受容体は、αおよびβの二つの主要なサブファミリーに分けられるＧタンパク質共役受容体の一群である。これらのサブファミリーはさらにサブタイプに分けることができ、その中で、βサブファミリーには、少なくとも３種：β１、β２およびβ３が含まれる。β２アドレナリン受容体(以下β２受容体と称する)は、主に平滑筋細胞上に発現する。
【０００３】
気道平滑筋上のβ２受容体のアゴニズムは、弛緩し、そしてそれ故に気管支拡張を生じる。この機構を介して、β２アゴニストは、天然に存在するヒスタミンおよびアセチルコリンおよび実験物質メタコリンおよびカルバコールのような全ての気管支収縮物質に対する機能的アンタゴニストとして作用する。β２アゴニストは、喘息および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を含む気道疾患を処置するのに広く用いられており、これは文献に広範に総説されており、これらの疾患の処置のための国家的指針の中に組み込まれている(British Guideline on the Management of Asthma, NICE guideline No. 12 on the Management of COPD)。
【０００４】
β２アゴニストは、短時間作用型または長時間作用型の何れかに分類される。サルブタモールのような短時間作用型β２アゴニスト(ＳＡＢＡ)は、２〜４時間の作用持続時間を有する。これらは急性の気管支収縮期における救急薬物処置には適当であるが、これらの薬剤の有利な効果が夜間には消失するので、持続的薬物処置には適当ではない。長時間作用型β２アゴニスト(ＬＡＢＡ)は、現在では約１２時間の作用持続時間を有しており、１日２回投与され、持続的な気管支弛緩を提供する。それらは、吸入副腎皮質ステロイドとの併用で投与されるときに、特に有効である。この利益は、吸入副腎皮質ステロイドをＳＡＢＡと併用するときには見られない(Kips and Pauwels, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001,164, 923-932)。ＬＡＢＡは、喘息のために既に吸入副腎皮質ステロイドを受けている患者に対し、夜間の覚醒を低減して、疾患の増悪の発生率を低減するために、付加的治療として推奨されている。
副腎皮質ステロイドおよびＬＡＢＡは、患者コンプライアンスを改善するために、単一の吸入器で好都合に併用される。
【０００５】
既存のＬＡＢＡには欠点があって、このクラスの新しい薬物に対する必要性がある。汎用されているＬＡＢＡであるサルメテロールは安全域が狭く、β２受容体の全身的アゴニズムに関係する副作用(例えば振戦、低カリウム血症、頻脈および高血圧)が一般に起こる。サルメテロールはまた、長い作用発現時間を有し、それは救急および維持療法の両方での使用を不可とする。全ての現存のＬＡＢＡは１日２回投与されて、処置および患者のコンプライアンスを改善するために、１日１回の処置に対する医療上の必要性がある。副腎皮質ステロイドと併用される、そのような１日１回投与の化合物が、喘息処置の主流になるであろう(Barnes, Nature Reviews, 2004, 3, 831-844)。ＣＯＰＤにおける１日１回の気管支拡張剤処置の利点は、非選択的ムスカリンアンタゴニスト、チオトロピウム、で実証されている(Koumis and Samuel, Clin. Ther. 2005, 27(4), 377-92)。しかしながら、チオトロピウムのような抗ムスカリン剤の副作用を避けるために、ＣＯＰＤの処置用の１日１回投与のＬＡＢＡの必要性がある。
【０００６】
本発明によって、式(Ｉ)：
【化１】
2011524896.tif 000003
〔式中、Ｗは、０個、１個または２個のＣＨ３基で置換されたＣＨ２であり；
Ｒ１はシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはＣＨ(ＣＨ３)(Ｃ１−６アルキル)であり；
Ｒ２は場合により環酸素原子を有してよい５員、窒素含有ヘテロアリールであり、かつＲ２は場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよく(それ自体、場合によりＣ１−６アルコキシまたはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてよい)；
Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３またはシアノである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００７】
アルキル、またはアルコキシのアルキル部分は、直鎖または分枝鎖であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０００８】
ＣＨ(ＣＨ３)(Ｃ１−６アルキル)基は、例えば、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)３ＣＨ３またはＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)３である。
ハロゲンは、例えば、フッ素、塩素または臭素である。
【０００９】
場合により環酸素原子を有してよい５員、窒素含有ヘテロアリールは、例えば、２個、３個または４個(例えば２個または３個)の環ヘテロ原子を含む５員環である。それは、例えば、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリルまたはテトラゾリルである。
【００１０】
本発明の化合物は選択的β２受容体アゴニストであり、活性の速い発現、１日１回投与および全身暴露の最小化に適する特性を有する。
【００１１】
−  特に、全ての本発明の化合物はα１、β１、またはドーパミン(Ｄ２)受容体と比較してβ２受容体で少なくとも１０倍有効である。
−  ある化合物はまた、本発明の化合物を患者に投与してから該化合物が症状の軽減をもたらすまでの時間である、発現時間が顕著に速い。発現は、モルモットまたはヒトから単離した気管を使用してインビトロで予測できる。
−  ある化合物は、ヒトにおいて適切な作用時間を有するように最適化されている。作用時間は、哺乳動物系における薬物動態学的(pharmokinetic)半減期または哺乳動物系における薬力学的モデルから予測できる。
−  ある化合物は、ＣＹＰ(例えばＣＹＰ３Ａ４)阻害が低減されている。
−  ある本発明の化合物はまた、高い血漿タンパク質結合を有することにより特徴付けられ、これは血漿中の遊離化合物が少なく、全身性副作用(例えば振戦または低カリウム血症)を減らすことを意味する。
【００１２】
一つの特定の面において、本発明は：Ｗが０個、１個または２個のＣＨ３基で置換されたＣＨ２であり；Ｒ１がシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはＣＨ(ＣＨ３)(Ｃ１−６アルキル)であり；Ｒ２が場合により環酸素原子を有してよい５員、窒素含有ヘテロアリールであり、そしてＲ２は場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよく；Ｒ３が水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３またはシアノである、式(Ｉ)の化合物；またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１３】
式(Ｉ)の化合物は、薬学的に許容される酸と塩を形成でき、該塩のイオン性(ionic nature)は、完全なプロトン移動(例えば強酸との)から、共結晶(式(Ｉ)の化合物が弱酸と会合している場合)までの範囲である。本発明はかかる物理形態のすべてを包含する。
【００１４】
適切な薬学的に許容される塩は、例えば、酸付加塩、例えば塩酸塩(例えば一塩酸塩または二塩酸塩)、臭化水素酸塩(例えば一臭化水素酸塩または二臭化水素酸塩)、トリフルオロ酢酸塩(例えば一トリフルオロ酢酸塩または二トリフルオロ酢酸塩)、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩(例えばヘミフマル酸塩)、マレイン酸塩、酒石酸塩(例えばＬ−(＋)酒石酸塩)、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、重硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、Ｌ−乳酸塩、Ｄ−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、ステアリン酸塩、２−フロエート、３−フロエート、ナパジシル酸塩(ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩またはナフタレン−１−(スルホン酸)−５−スルホン酸塩)、エジシル酸塩(エタン−１,２−ジスルホン酸塩またはエタン−１−(スルホン酸)−２−スルホン酸塩)、イセチオン酸塩(２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩)、２−メシチレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、Ｄ−(−)−マンデル酸塩、Ｓ−(＋)またはＬ−マンデル酸塩、２,５−ジクロロベンゼンスルホン酸塩、ケイ皮酸塩、安息香酸塩または１−ヒドロキシ−２−ナフテン酸塩(naphthenoate)である。
【００１５】
他の面において、適当な薬学的に許容される塩は、例えば、酸付加塩、例えば塩酸塩(例えば一塩酸塩または二塩酸塩)、臭化水素酸塩(例えば一臭化水素酸塩または二臭化水素酸塩)、トリフルオロ酢酸塩(例えば一トリフルオロ酢酸塩または二トリフルオロ酢酸塩)、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、重硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、Ｌ−乳酸塩、Ｄ−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、ステアリン酸塩、２−フロエート、３−フロエート、ナパジシル酸塩(ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩またはナフタレン−１−(スルホン酸)−５−スルホン酸塩)、エジシル酸塩(エタン−１,２−ジスルホン酸塩またはエタン−１−(スルホン酸)−２−スルホン酸塩)、イセチオン酸塩(２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩)、２−メシチレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、Ｄ−マンデル酸塩、Ｌ−マンデル酸塩、２,５−ジクロロベンゼンスルホン酸塩、ケイ皮酸塩または安息香酸塩である。
【００１６】
式(Ｉ)の化合物は立体異性形態で存在できる。本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何および光学異性体(アトロプ異性体を含む)およびラセミ体を含むそれらの混合物の全ての使用を包含することは理解されるべきである。互変異性体およびそれらの混合物の使用も、本発明の一面を形成する。鏡像体的に純粋な形態が特に望ましい。
【００１７】
式(Ｉ)の化合物、およびその薬学的に許容される塩は、溶媒和物(例えば水和物)として存在でき、そして本発明は、全ての比率のかかる溶媒和物を全て包含する。
【００１８】
一つの特定の面において、本発明は、Ｒ１がシクロヘキシルである式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の面において、本発明は、Ｒ１がＣＨ(ＣＨ３)(Ｃ１−６アルキル)(例えば、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)３ＣＨ３またはＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)３)である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００１９】
さらに別の面において、本発明は、Ｒ１がＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２またはＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)３ＣＨ３である式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらなる面において、本発明は、Ｗが非置換ＣＨ２である式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに別の面において、本発明は、Ｒ２が場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよい５員、窒素含有ヘテロアリールである式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２０】
他の面において、本発明は、Ｒ２が環窒素上に１個のＣ１−６アルキル基を担持する、Ｃで結合する、５員、窒素含有ヘテロアリール(例えば２個、３個または４個(例えば２個または３個)の環窒素原子を含む)である式(Ｉ)の化合物を提供する。それは、例えば、環窒素上に１個のＣ１−６アルキル基(例えばメチルまたはエチル)を担持する、Ｃで結合するイミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリルまたはテトラゾリルである。それは、例えば１−(Ｃ１−４アルキル)ピラゾール−４−イルである。さらなる面において、該アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。さらに別の面において、該アルキル基はメチルである。
【００２１】
さらなる面において、本発明は、Ｒ２が環窒素上にメチルを担持する、Ｃで結合するピラゾリルである式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに別の面において、本発明は、Ｒ３が水素である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２２】
さらなる面において、本発明は、次の各化合物を提供する：
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミドヘミフマル酸塩；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−(１−エチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩；
(Ｒ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(３−メチルブタン−２−イル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(オキサゾール−５−イル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩；
３−(３−(１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−イソプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(４−フルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩；
３−(３−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩；
【００２３】
３−(３−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２−フルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−フルオロ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−シクロペンチル−３−(３−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩；
(Ｒ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(３−メチルブタン−２−イル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩；
(Ｒ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(ペンタン−２−イル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩；
【００２４】
(Ｒ)−３−(３−(１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−Ｎ−(３−メチルブタン−２−イル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−シクロペンチル−３−(３−(１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩；
(Ｒ)−Ｎ−(３,３−ジメチルブタン−２−イル)−３−(３−(１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩；
(Ｒ)−Ｎ−(３,３−ジメチルブタン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩；
(Ｒ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−(１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩；または
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩。
【００２５】
さらに別の面において、本発明は、次の各化合物を提供する：
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)フェネトキシ)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−(１−エチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェネトキシ)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェネトキシ)プロパンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(３−メチルブタン−２−イル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(オキサゾール−５−イル)フェネトキシ)プロパンアミド；
３−(３−(１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−イソプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(４−フルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
３−(３−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
３−(３−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２−フルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
【００２６】
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−フルオロ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−(３−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(３−メチルブタン−２−イル)プロパンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(ペンタン−２−イル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド；
(Ｒ)−３−(３−(１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−Ｎ−(３−メチルブタン−２−イル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−(３−(１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(３,３−ジメチルブタン−２−イル)−３−(３−(１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(３,３−ジメチルブタン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェネトキシ)プロパンアミド；
【００２７】
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−(１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−(４,５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェネトキシ)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−(１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−(１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド；または
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド；
またはその薬学的に許容される塩。
【００２８】
他の面において、本発明は、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミドまたはその薬学的に許容される塩(例えばヘミフマル酸塩)を提供する。
【００２９】
本発明は、さらに上に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法を提供する。式(Ｉ)の化合物は、文献において既知の合成方法の改変により、以下に記載する合成方法の使用または改変により、または添付する経路Ａ、Ｂ、ＣおよびＤに示す方法の使用(式(Ｉ)におけるＷがＣＨ２であるとき)または改変により製造でき、当該経路において次の略語を使用する：
【表１】
2011524896.tif 000004
【００３０】
式(Ｉ)の化合物を、標準法を使用して別の式(Ｉ)の化合物に変換できる。
【００３１】
当業者は、本発明の方法において、反応物におけるある種の官能基、例えばヒドロキシルまたはアミノ基が保護基で保護される必要があり得ることを認識するであろう。それ故、式(Ｉ)の化合物の製造は、適当な段階で１個以上の保護基の除去を含み得る(例えば文献法によりまたは以下の実施例で使用する方法を改変することにより)。
【００３２】
官能基の保護および脱保護は、J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)により編集されている‘Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) and ‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)に記述されている。
【００３３】
上記式(Ｉ)の化合物は、実施例に使用する方法または文献に記載された方法の使用または適用により、その薬学的に許容される塩に変換できる。
【００３４】
式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、以下の処置に使用することができる：
１. 気道：以下を含む気道の閉塞性疾患：間欠性および持続性両方の、かつ全ての重症度の、気管支、アレルギー、内因性、外因性、運動誘発性、薬物誘発性(アスピリンおよびＮＡＳＡＩＤ誘発性を含む)、および塵埃誘発性喘息、および気道過敏反応の他の原因を含む喘息；慢性の閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球増加性気管支炎を含む、気管支炎；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺臓炎；特発性線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗悪性腫瘍治療の合併症としての線維症および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染症を含む、慢性感染を含む、肺線維症；肺移植の合併症；肺血管系の脈管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症および分泌状態に関連する慢性咳嗽、および医原性咳嗽の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎、および血管運動神経性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻茸；感冒を含む急性ウイルス感染症、および呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザウイルス、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)またはアデノウイルスによる感染症；または好酸球性食道炎；
【００３５】
２. 骨および関節：原発性および、例えば、先天性股関節形成異常に続発性の両方の、変形性関節炎/骨関節症に関連するかまたはそれを含む関節炎；頚部および腰部脊椎炎、および腰痛および頚部痛；骨粗鬆症；関節リウマチおよびスティル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、および鑑別不能型脊椎関節症を含む血清陰性脊椎関節症；敗血症性関節炎および、ポット氏病およびポンセー症候群を含む、結核のような他の感染関連関節症および骨障害；尿酸痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連性アキレス腱、滑液嚢および滑膜炎症を含む急性のおよび慢性の結晶誘発性滑膜炎；ベーチェット病；原発性および続発性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局性強皮症；全身性エリテマトーデス、混合結合組織病、および鑑別不能型結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性筋疾患；リウマチ性多発性筋痛；関節の分布を問わない特発性炎症性関節炎を含む若年性関節炎および関連する症候群、およびリウマチ熱およびその全身性合併症；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ−ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、およびウイルス感染、過敏性反応、クリオグロブリンおよびパラタンパク質に関連する血管炎を含む血管炎；腰痛；家族性地中海熱、マックル−ウエルズ症候群、家族性アイルランド熱、菊地病；薬物誘発性関節痛、腱炎、および筋炎；
【００３６】
３. 疼痛および損傷[例えば運動による損傷]または疾患による筋骨格障害の結合組織リモデリング：関節炎(例えば、関節リウマチ、変形性関節炎、痛風または結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性または顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症、ページェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合結合組織障害、脊椎関節症または歯周病(例えば歯周炎)；
【００３７】
４. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎または他の湿疹性皮膚疾患、および遅延型過敏反応；植物および光線皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水泡症、蕁麻疹、血管性浮腫、血管炎、中毒疹、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、スィート症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂窩織；皮下脂肪組織炎；皮膚リンパ腫、非メラノーマ性皮膚癌および他の形成異常性病変；固定薬疹を含む薬物誘発性障害；
【００３８】
５. 眼：眼瞼炎；通年性のおよび春季のアレルギー性結膜炎；虹彩炎；前部のおよび後部のブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫；網膜を冒す変性または炎症性障害；交感性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス性、真菌性、および細菌性を含む感染症；
【００３９】
６. 消化管：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性食道炎を含む、食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、(潰瘍性大腸結腸炎、顕微鏡的大腸炎および不定大腸炎を含む)大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸障害、過敏性大腸症候群、非炎症性下痢および腸から離れた作用を有し得る食物関連アレルギー(例えば片頭痛、鼻炎または湿疹)；
【００４０】
７. 腹腔：自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む、肝炎；肝線維症および肝硬変；胆嚢炎；急性および慢性両方の膵臓炎；
【００４１】
８. 泌尿器生殖器：間質性腎炎を含む腎炎および糸球体腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性の)膀胱炎およびハナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部膣炎；ペイロニー病；勃起障害(男性および女性両方)；
【００４２】
９. 同種移植拒絶：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または網膜移植後または輸血後の急性および慢性移植拒絶；または慢性移植片対宿主病；
【００４３】
１０. 中枢神経系：アルツハイマー病およびＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む他の認知障害；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄性症候群；脳のアテローム性動脈硬化症および血管炎；一過性動脈炎、重症筋無力症；内臓痛、頭痛、片頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節痛および骨痛、癌および腫瘍侵襲から起こる疼痛、糖尿病性、帯状疱疹後、およびＨＩＶ随伴性ニューロパシーを含む神経因性疼痛症候群を含む急性および慢性疼痛(中枢のまたは末梢の由来にかかわらず急性、間欠性、または持続性)；神経サルコイドーシス；悪性腫瘍性、感染性、または自己免疫過程の中枢および末梢神経系合併症；
【００４４】
１１. 橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、糖尿病、血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質症候群を含む他の自己免疫性およびアレルギー性障害；
【００４５】
１２. 後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、らい病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群を含む；炎症性または免疫学的要素を伴う他の障害；
【００４６】
１３. 心血管系：冠動脈および末梢循環に影響を及ぼすアテローム性動脈硬化症；心外膜炎；心筋炎、心筋サルコイド症を含む炎症性のおよび自己免疫性の心筋症；虚血再灌流障害；心内膜炎、心弁膜炎、および感染性(例えば梅毒性)血管炎を含む大動脈炎；血管炎；深部静脈血栓および拡張蛇行静脈の合併症を含む、静脈炎および血栓症を含む近位のおよび末梢の静脈の障害；および
【００４７】
１４. 腫瘍：転移性疾患および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防および処置を含む；前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、大腸および結腸、胃、皮膚および脳の腫瘍および骨髄を冒す悪性疾患(白血病を含む)およびホジキンおよび非ホジキンリンパ腫のようなリンパ球成長系を冒す悪性疾患を含む一般的な癌の処置。
【００４８】
それ故、本発明は、治療での使用のための、上記定義の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００４９】
さらなる態様において、本発明は、治療での使用用の医薬品の製造における、上記定義の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００５０】
本明細書の文脈において、用語“治療”はまた、矛盾する具体的指示がない限り、“予防”を含む。用語“治療的な”および“治療的に”がこれに従って解釈されるべきである。
【００５１】
予防は、問題の疾患または状態に以前に罹患したか、または罹患するリスクが高いと考えられるヒトの処置に特に妥当であると期待されている。特定の疾患または状態を発症するリスクがある者としては、疾患または状態の家族歴を有する者、または遺伝子的な検査またはスクリーニングにより疾患または状態を発症する感受性が特に高いと確認された者が含まれる。
【００５２】
本発明はまた、さらに、先に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む炎症性疾患または状態(可逆性閉塞性気道疾患または状態を含む)を処置するか、またはそのリスクを低減する方法を提供する。
【００５３】
特に、本発明の化合物は、成人呼吸困難症候群(ＡＲＤＳ)、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性の閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息および鼻炎の処置に使用され得る。
【００５４】
上述の治療的な使用のためには、投与される投与量は、使用される化合物、投与の方法、望まれる処置および適用される障害により、当然、変動する。例えば、本発明の化合物の一日投与量は、吸入ならば、体重１キログラム当り０.０５マイクログラム(μg／kg)〜体重１キログラム当り１００マイクログラム(μg／kg)の範囲にあり得る。これに代えて、もしも化合物が経口で投与されるならば、本発明の化合物の一日投与量は、体重１キログラム当り０.０１マイクログラム(μg／kg)〜体重１キログラム当り１００ミリグラム(mg／kg)の範囲にあり得る。
【００５５】
式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩はそれ自体で使用してよいが、式(Ｉ)の化合物／塩(活性成分)を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物の形態で一般的に投与され得る。適当な医薬製剤の選択および調製のための慣用の手順は、例えば、“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”、M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記述されている。
【００５６】
投与方式によって、医薬組成物は、０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、さらに好ましくは、０.０５〜８０％ｗ、まださらに好ましくは、０.１０〜７０％ｗ、そしてなおさらに好ましくは、０.１０〜５０％ｗの活性成分を好ましくは含み、全ての重量パーセントは総組成物に基づいている。
【００５７】
本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に、上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【００５８】
本発明はさらに、上記定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
【００５９】
医薬組成物は、局所的に(例えば、皮膚にまたは肺および／または気道に)、例えば、クリーム剤、液剤、懸濁剤、ヘプタフルオロアルカン(ＨＦＡ)エアゾールおよび乾燥粉剤製剤、例えば、Turbuhaler[登録商標]として知られる吸入器入りの製剤で；または全身的に、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤として経口投与により；または、液剤または懸濁剤として非経口投与により；または皮下投与により；または坐剤として直腸投与により；または経皮的に、投与され得る。
【００６０】
本発明の化合物の乾燥粉剤製剤および加圧ＨＦＡエアゾールは、経口のまたは経鼻の吸入により投与され得る。吸入のためには、化合物は望ましくは超微粒子状にされる。超微粒子状の化合物は好ましくは、１０μm以下の質量中央半径を有して、Ｃ８−Ｃ２０脂肪酸またはその塩(例えば、オレイン酸)、胆汁酸塩、リン脂質、アルキルサッカライド、過フッ素化またはポリエトキシ化界面活性剤、または他の薬学的に許容される分散剤を使用して噴射剤としての混液中に懸濁され得る。
【００６１】
本発明の化合物は、乾燥粉剤吸入器によっても投与され得る。吸入器は、単回または多回使用の与吸入器であってよく、そして呼吸作動乾燥粉剤吸入器であってもよい。
【００６２】
一つの可能性は、本発明の微粉砕した化合物を担体物質、例えば、単糖、二糖または多糖、糖アルコール、または別のポリオールと共に混合することである。適当な担体は、糖類、例えば、乳糖、グルコース、ラフィノース、メレチトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、ショ糖、マンニトール；およびデンプンである。あるいは、微粉砕した化合物は、別の物質により被覆され得る。粉剤混合物は、それぞれが活性化合物の望ましい服用量を含有する、硬ゼラチンカプセル中に充填され得る。
【００６３】
もう一つの可能性は、微粉砕した粉末を吸入操作中に破壊される球状体に加工することである。この球状化された粉末は多回投与吸入器、例えば、投与単位が、患者により吸入される望ましい服用量を計量するTurbuhaler(登録商標)として知られる器具の薬物貯蔵槽に充填され得る。このシステムにより、活性成分が、担体物質を使用しまたは使用することなく、患者の目標部位に送達される。
【００６４】
経口投与のためには、本発明の化合物は、アジュバントまたは担体、例えば、乳糖、しょ糖、ソルビトール、マンニトール；でん粉、例えば、馬鈴薯デンプン、トウモロコシデンプンまたはアミロペプチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン；および／または滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、蝋、パラフィン等と混和し、次いで、錠剤に打錠され得る。コーティング錠が望まれる場合には、上で記述した通りに製造される錠剤核を、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルクおよび二酸化チタンを含有し得る濃厚な糖溶液で被覆し得る。あるいは、錠剤を、容易に蒸発する有機溶媒の中に溶解される適当な高分子で被覆し得る。
【００６５】
軟ゼラチンカプセルの製造のためには、本発明の化合物を、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合し得る。硬ゼラチンカプセルは、錠剤用の上述の添加物の何れかを用いる化合物の顆粒剤を含有し得る。また、本発明の化合物の液剤または半固体製剤も硬ゼラチンカプセル中に充填し得る。
【００６６】
経口適用用液体製剤は、シロップ剤または懸濁剤、例えば、本発明の化合物を含有している液剤の型であってよく、有効成分以外はしょ糖およびエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合液である。場合により、そのような液体製剤は、着色剤、矯味剤、サッカリンおよび／または増粘剤としてのカルボキシメチルセルロースまたは当業者に公知の他の添加物を含有し得る。
【００６７】
本発明の化合物はまた、前記状態の処置に用いられる他の化合物と併用して投与してもよい。
【００６８】
それ故に、本発明はさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または本発明の化合物を含む医薬組成物または製剤が、記載される状態の一つまたはそれ以上の処置のための、別の１種または多種の治療剤と同時にまたは遂次的にまたは合剤として投与される、併用療法に関する。
【００６９】
特に、(限定するものではないが)関節リウマチ、骨関節炎、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性の閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性大腸疾患のような炎症性疾患の処置のために、本発明の化合物を以下の薬剤と併用し得る：局所投与または全身投与によるかに関わらず、非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(ピロキシカム、ジクロフェナク；ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンのようなプロピオン酸；メフェナム酸のようなフェナメート、インドメタシン、スリニダク、アザプロパゾン、フェニルブタゾンのようなピラゾロン、アスピリンのようなサリチル酸エステルのような)を含む非ステロイド性抗炎症剤(以下ＮＳＡＩＤと呼称)；シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素供与体(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路のいずれにより投与されるかに関わらず)；メトトレキセート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ-ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経口的なまたは経口的な金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；ヒアルロン酸誘導体のような関節内投与治療；およびグルコサミンのような栄養補給剤。
【００７０】
本発明はさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩のアルファー、ベータおよびガンマインターフェロンを含むサイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストまたはアンタゴニスト(ＳＯＣＳ系のモジュレーターのようなサイトカイン情報伝達経路に作用する薬剤を含む)；インスリン様成長因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)；インターロイキン(ＩＬ)−１〜１７を含むＩＬおよびアナンキラのようなインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤；抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ、アダリムマブ、およびＣＤＰ−８７０)のような腫瘍壊死因子アルファー(ＴＮＦ−α)阻害剤および免疫グロブリン分子(エタネルセプトのような)を含むＴＮＦ受容体アンタゴニストおよびペントキシフィリンのような低分子量薬剤との併用に関する。
【００７１】
加えて本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩のＢリンパ球(ＣＤ２０(リツキシマブ)、ＭＲＡ−ａＩＬｌ６Ｒのような)またはＴリンパ球(ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、ＨｕＭａｘ  Ｉｌ−１５)を標的とするモノクローナル抗体との併用に関する。
【００７２】
本発明はさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩のＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストのようなケモカイン受容体機能のモジュレーターとの併用に関する。
【００７３】
本発明はさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩の、ドキシサイクリンのような薬剤を含む、マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)、即ち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、およびアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−２)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の阻害剤との併用に関する。
【００７４】
本発明はさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ジレウトン；ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン；テポキサリン；アボット−７９１７５；アボット−８５７６１；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスロホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；ゼネカＺＤ−２１３８のようなメトキシテトラヒドロピラン；化合物ＳＢ−２１０６６１；Ｌ−７３９,０１０のようなピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物；Ｌ−７４６,５３０のような２−シアノキノリン化合物；またはＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹ ｘ １００５のようなインドールまたはキノリン化合物：のようなロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニストとの併用に関する。
【００７５】
本発明はさらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、Ｌ−６５１,３９２のようなフェノチアジン−３−１；ＣＧＳ−２５０１９ｃのようなアミジノ化合物；オンタゾラストのようなベンゾキサラミン；ＢＩＩＬ  ２８４／２６０のようなベンゼンカルボキシイミダミド；およびザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ  ４５７１５Ａ)およびＢＡＹ ｘ ７１９５のような化合物、からなる群より選択される、ロイコトリエン(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４に対する受容体アンタゴニストとの併用に関する。
【００７６】
本発明はさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、テオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニンのようなホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤；ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ４Ｄのアイソフォームの阻害剤、またはＰＤＥ５の阻害剤を含む選択的ＰＤＥイソ酵素阻害剤との併用に関する。
【００７７】
本発明はさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、経口で、局所で、または非経口で投与される；セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、ターフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、サイクリジン、またはミゾラスチンのようなヒスタミンＩ型受容体アンタゴニストとの併用に関する。
【００７８】
本発明はさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、およびプロトンポンプ阻害剤(オメプラゾールのような)または胃保護作用を有するヒスタミン２型受容体アンタゴニストとの併用に関する。
【００７９】
本発明はさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ヒスタミン４型受容体のアンタゴニストとの併用に関する。
【００８０】
本発明はさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、およびプロピルヘキセドリン、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリン、または塩酸エチルノルエピネフリンのような、アルファー１／アルファー２アドレナリン受容体アゴニストの血管収縮剤の交感神経様作用を有する薬剤との併用に関する。
【００８１】
本発明はさらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、アトロピン、ヒオスシン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンまたはテレンゼピンのようなムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストを含む抗コリン作動薬との併用に関する。
【００８２】
本発明はさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、クロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウムのようなクロモンとの併用に関する。
【００８３】
本発明はさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シスレソニドまたはモメタゾンフロエートのような、グルココルチコイド受容体アゴニストとの併用に関する。
【００８４】
本発明はさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ＰＰＡＲのような核ホルモン受容体を調節する薬剤との併用に関する。
【００８５】
本発明はさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤または抗ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)のようなＩｇ機能を調節するアンタゴニストまたは抗体との併用に関する。
【００８６】
本発明はさらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、サリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールのような、別の全身または局所投与抗炎症剤との併用に関する。
【００８７】
本発明はさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、スルファサラジン、メサラジン、バルサラジドおよびオルサラジンのようなアミノサリチル酸エステルおよびスルファピリジン；およびチオプリンのような免疫調節剤、およびブデソニドのようなコルチコステロイドとの併用に関する。
【００８８】
本発明はさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシドのような抗細菌剤；アシクロビル、ファミシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドホビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナマビルおよびオセルタマビルを含む抗ウイルス剤；インジナビル、ネルフィナビル、リトナビルおよびサキナビルのようなプロテアーゼ阻害剤；ジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジンのようなヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；またはネビラピンまたはエファビレンズのような非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤との併用に関する。
【００８９】
本発明はさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、カルシウムチャンネルブロッカー、ベータアドレナリン受容体ブロッカー、アンジオテンシンン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニストのような心血管剤；スタチンまたはフィブラートのような脂質低下剤；ペントキシフィリンのような血液細胞形態のモジュレーター；血小板凝集阻害剤のような血栓溶解剤、または抗凝固剤との併用に関する。
【００９０】
本発明はさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、抗欝剤(セルトラリンのような)、抗パーキンソン病薬(デプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、セレジンおよびラサジリンのようなＭＡＯＢ阻害剤、タスマールのような化合物Ｐ阻害剤、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドパミンアゴニストまたは神経性一酸化窒素合成酵素の阻害剤のような)、またはドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナートのような抗アルツハイマー薬のような中枢神経系薬との併用に関する。
【００９１】
本発明はさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、中枢にまたは末梢に作用する麻酔剤(例えばオピオイドまたはその誘導体)のような急性のまたは慢性の疼痛の処置用の薬剤、カルバマゼピン、フェントイン、バルプロ酸ナトリウム、アミトリプチリンまたは他の抗鬱剤、パラセタモール、または非ステロイド性抗炎症剤との併用に関する。
【００９２】
本発明はさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、リグノカインまたはその誘導体のような非経口的にまたは局所的に投与される(吸入を含む)局所麻酔薬との併用に関する。本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ラロキシフェンのようなホルモン剤、またはアレンドロネートのようなビホスホネートを含む抗骨粗鬆症薬と併用して使用され得る。
【００９３】
本発明はさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、 (ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(氷)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(v)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)チロシンキナーゼ阻害剤(Ｂｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３またはＭＡＰ、例えばゲフィチニブまたはメシル酸イマチニブ、のような)、セリン／スレオニンキナーゼ(ｐ３８、ＪＮＫ、タンパク質キナーゼＡ、ＢまたはＣ、またはＩＫＫのようなＭＡＰキナーゼの阻害剤のような)、または細胞周期調節に関与するキナーゼ(サイクリン依存性キナーゼのような)の阻害剤のようなキナーゼ阻害剤；(viii)グルコース−６リン酸脱水素酵素阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.sub1.またはＢ.sub2.受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風薬、例えばコルヒチン；(xi)キサンチン酸化酵素阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄薬、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進剤；(xiv)トランスホーミング成長因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来成長因子(ＰＤＧＦ); (xvi)線維芽細胞成長因子例えば塩基性線維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)ＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)またはＤ−４４１８のようなタヒキニンＮＫ.sub1.またはＮＫ.sub3.受容体アンタゴニスト；(xx)ＵＴ−７７またはＺＤ−０８９２のようなエラスターゼ阻害剤；(xxi)ＴＮＦ−アルファー変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導性一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体の相同分子、(ＣＲＴＨ２アンタゴニストのような)；(xxiv)Ｐ３８の阻害剤；(xxv)トール様受容体(ＴＬＲ)の機能を調節する薬剤、(xxvi)Ｐ２Ｘ７のようなプリン作動性受容体の活性を調節している薬剤；(xxvii)ＮＦｋＢ、ＡＰＩまたはＳＴＡＴＳのような転写因子活性化の阻害剤；または(xxviii)グルココルチコイド受容体(ＧＲ受容体)アゴニストとの併用に関する。
【００９４】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物と、次のものから選択した一つまたはそれ以上の薬剤との併合剤(例えば、ＣＯＰＤ、喘息またはアレルギー性鼻炎の処置のための)を提供する：
・  非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ受容体)アゴニスト；
・  ＰＤＥ４Ｄのアイソフォームの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤；
・  臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンまたはテレンゼピンのようなムスカリン受容体アンタゴニスト(例えば、選択的Ｍ３アンタゴニストのような、Ｍ１、Ｍ２、またはＭ３アンタゴニスト)；
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーター(ＣＣＲ１受容体アンタゴニストのような)；
・  ステロイド(ブデソニドのような)、または
・  キナーゼ機能の阻害剤(例えばＩＫＫ２またはｐ３８)。
【００９５】
さらなる態様において、本発明は、上で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩である第一活性成分の製剤と：
・  非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ受容体)アゴニスト；
・  ＰＤＥ４Ｄのアイソフォームの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤；
・  臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンまたはテレンゼピンのようなムスカリン受容体アンタゴニスト(例えば、選択的Ｍ３アンタゴニストのような、Ｍ１、Ｍ２、またはＭ３アンタゴニスト)；
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーター(ＣＣＲ１受容体アンタゴニストのような)；
・  ステロイド(ブデソニドのような)、または
・  キナーゼ機能の阻害剤(例えばＩＫＫ２またはｐ３８)
である第二活性成分の製剤を含む、キットを提供する。
【００９６】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、癌の処置用の既存の治療剤との併用でも使用でき、例えば適当な薬剤としては、以下のものを含む：
(ｉ)アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスハミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、またはニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば、５−フルオロウラシルまたはテガフールのようにフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパシリタキセルのような葉酸拮抗剤)；抗腫瘍抗生物質(例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンまたはミトラマイシンのようなアントラサイクリン)；有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビンのようなビンカアルカロイド、またはタキソールまたはタキソテレのようなタキソイド)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシンのようなエピポドフィロトキシン)のような、腫瘍医学で用いられるような抗増殖性／抗新生物薬物またはそれらの併用；
(ii)抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)のような細胞増殖抑制剤、エストロゲン受容体下方調節物質(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたは酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリンまたはブセレリン)、プロゲステロン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタンのように)またはフィナステリドのような５α−還元酵素の阻害剤；
(iii)癌細胞浸潤を阻害する薬剤(例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤またはウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤)；
(iv)成長因子機能の阻害剤、例えば：成長因子抗体(例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ、または抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞成長因子ファミリーの阻害剤(例えば、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−6−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(3−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾキン−４−アミン(ＣＩ  １０３３)のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤)、血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤；
(ｖ)血管内皮成長因子の作用を阻害するもののような血管新生阻害剤(例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６またはＷＯ９８／１３３５４に開示されている化合物)、または別の機構で作用する化合物(例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤またはアンジオスタチン)；
(vi)コンブレタスタタチンＡ４のような血管損傷剤、またはＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４またはＷＯ０２／０８２１３に開示されている化合物；
(vii)アンチセンス治療に使用される薬剤、例えば、ＩＳＩＳ  ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス剤のような上記の標的の一つを指向するもの；
(viii)遺伝子治療アプローチ、例えば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いるもののような、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ(遺伝子を指向する酵素プロドラッグ治療)アプローチのような異常遺伝子を置換するアプローチ、および多剤耐性遺伝子治療のような化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を増加させるアプローチに使用される薬剤；または
(ix)免疫療法的アプローチ、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインとのトランスフェクションのような、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増強させるためのエクスビボのおよびインビトロのアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少するためのアプローチ、サイトカインをトランスフェクトした樹枝状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカインをトランスフェクトした腫瘍細胞株を用いるアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を用いる処置に用いられる薬剤。
【００９７】
本発明を、ここで、以下の例示的な実施例を参照して、さらに説明する。
【実施例】
【００９８】
共通して使用する方法
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、Varian UnityInova装置で記録した。クロロホルム−ｄ(ＣＤＣｌ３；δＨ７.２７ppm)、ジメチルスルホキシド−ｄ６(ｄ６−ＤＭＳＯ；δＨ２.５０ppm)またはメタノール−ｄ４(ＣＤ３ＯＤ；δＨ３.３１ppm)のいずれかの中央ピーク、またはテトラメチルシラン(ＴＭＳ；δＨ０.００ppm)の内部標準を参照として使用した。
【００９９】
マススペクトルは、Agilent 1100での分析的ＨＰＬＣ後のAgilent MSD(+veおよび-ve APCIおよびEI)またはWaters ZMD(+veおよび-ve EI)で記録した。
【０１００】
フラッシュクロマトグラフィーは、シリカ上で、Biotage FLASHTMまたは同等物、例えばBiotage FlashmasterTMまたはIsoluteカラムを使用して行った。断らない限り、出発物質は市販されていた。全ての溶媒および市販反応材は研究室グレードであり、入手物をそのまま使用した。
【０１０１】
分取ＨＰＬＣは、Phenomenex Gemini C18  ５μm、Waters Xterra C8  ５μmまたはWaters Xbridge C8  ５μmのいずれかを使用し、アセトニトリル(aceonitrile)を、水性アンモニアまたは水性トリフルオロ酢酸中で使用して；またはWaters Sunfire C18  ５μmを使用して、アセトニトリルを水性トリフルオロ酢酸中で使用して行った。
【０１０２】
ＸＲＰＤは、PANalytical CubiX PRO機で、φ−φ配置で、０.０２°増分あたり１００秒間暴露で、２°〜４０°  ２φの走査範囲にわたり行った。Ｘ線を、４５kVおよび４０mAで操作する銅長高精度焦点チューブで発生させた。銅Ｘ線の波長は１.５４１８Åであった。データを、〜２mgの化合物が入ったゼロ・バックグラウンド・ホルダー上で集めた。ホルダーはシリコンの一結晶から成り、それは、非回折平面に沿って切断し、その後磨いて光学的に平に仕上げた。この表面上へのＸ線投射は、Bragg消光により打ち消された。
【０１０３】
ＤＳＣサーモグラムは、アルミニウムパンと穿孔した蓋を用いて、TA Q1000 Differential Scanning Calorimeterで行った。サンプル重量は、０.３〜５mgで変化した。この工程を、窒素ガス流(５０ml／分)下で行い、２５〜３００℃の範囲の温度で、１０℃／分の一定温度上昇で試験した。
【０１０４】
製造例および実施例に使用する略語または用語は次の意味を有する：
【表２】
2011524896.tif 000005
【０１０５】
製造例１
８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンヒドロクロライド
【化２】
2011524896.tif 000006
工程ｉ)  １−(２,４−ジヒドロキシ−３−ニトロフェニル)エタノン
【化３】
2011524896.tif 000007
２−ニトロベンゼン−１,３−ジオール(２４.５ｇ)を１５分間にわたり、激しく撹拌している塩化アルミニウム(４６.３ｇ)のニトロベンゼン(３２５mL)溶液に滴下した。酢酸無水物(１５.６５mL)を次いでさらに１５分間にわたり混合物に滴下し、次いで混合物を１００℃で５時間加熱した。環境温度に冷却し、反応を、氷冷２Ｍ  塩酸(３００mL)で注意深く停止させた。混合物をエーテル(２×５００mL)で抽出し、合わせたエーテル抽出物を次いで２Ｍ  水性水酸化ナトリウム(２×４００mL)で抽出した。合わせた塩基性抽出物をエーテル(４×５００mL)で洗浄し、次いで２Ｍ  塩酸(７００mL)でｐＨ１に酸性化した。得られた沈殿を濾過して取り、水で洗浄し、真空下４０℃で乾燥させて、副題化合物を黄色／褐色固体として得た(２９.５ｇ)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.32 (s, 1H), 12.31 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 28.2 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H)。
【０１０６】
工程ii)  １−(４−(ベンジルオキシ)−２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル)エタノン
【化４】
2011524896.tif 000008
リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド(４.０６ｇ)を、撹拌している１−(２,４−ジヒドロキシ−３−ニトロフェニル)エタノン(１０ｇ)のＤＭＦ(１００mL)溶液に、窒素下、内部温度を３０℃以下に維持しながら添加した。さらに１０分間、環境温度で撹拌後、臭化ベンジル(６.０３mL)を添加し、混合物をさらに２０時間撹拌した。さらに臭化ベンジル(３mL)を添加し、混合物を２４時間撹拌した。反応を水(３００mL)で停止させ、１Ｍ  水性水酸化ナトリウム(５０mL)を添加し、混合物をエーテル(２×３００mL)で洗浄し、分離を促すためにセライトで濾過した。塩基性溶液を氷／水で冷却し、氷冷２Ｍ  塩酸(２００mL)で酸性化し、得られた沈殿を濾過して取り、水で洗浄し、乾燥させて、明褐色固体を得た。固体をエタノール(１００mL)で１時間スラリー化し、固体を濾過して取り、冷エタノール(２０mL)で洗浄し、真空下４０℃で乾燥させて、副題化合物を明褐色固体として得た(６.８ｇ)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 5H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.64 (s, 3H)。
【０１０７】
工程iii)  １−(３−アミノ−４−(ベンジルオキシ)−２−ヒドロキシフェニル)エタノン
【化５】
2011524896.tif 000009
亜鉛末(５.５ｇ)を、１−(４−(ベンジルオキシ)−２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル)エタノン(５.５ｇ)の酢酸(５５mL)懸濁液に１５分間にわたり、内部温度を氷浴で４０℃以下に維持しながら少しずつ添加した。混合物を環境温度にし、さらに２時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し(発熱注意、乾燥不可)、酢酸で洗浄し、濾液を氷／水(５００mL)に注いだ。得られた沈殿を濾過して取り、水で洗浄し、真空下４０℃で乾燥させて、副題化合物を明褐色固体として得た(４.８ｇ)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (m, 2H), 7.48 - 7.33 (m, 3H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 2.59 (s, 3H)。
【０１０８】
工程iv)  ８−アセチル−５−(ベンジルオキシ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン
【化６】
2011524896.tif 000010
２−クロロアセチルクロライド(１.７７mL)を、撹拌している１−(３−アミノ−４−(ベンジルオキシ)−２−ヒドロキシフェニル)エタノン(５.２ｇ)および炭酸水素ナトリウム(３.７４ｇ)のＤＭＦ(３０mL)中の混合物に滴下し、次いでさらに２時間撹拌した。炭酸セシウム(７.９０ｇ)を添加し、１００℃で２０時間加熱した。混合物を環境温度に冷却し、水(５００mL)で停止させ、酢酸エチル(２×２００mL)で抽出し、水(３×３００mL)および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。固体残留物をエーテルで処理し、濾過し、乾燥させて、副題化合物をベージュ色固体として得た(５.７ｇ)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.32 (s, 3H)。
【０１０９】
工程ｖ)  ５−(ベンジルオキシ)−８−(２−クロロアセチル)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン
【化７】
2011524896.tif 000011
ベンジルトリメチルアンモニウムジクロロアイオデート(１４.１７ｇ)を、撹拌している８−アセチル−５−(ベンジルオキシ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン(５.５ｇ)のジクロロメタン(１００mL)、酢酸(３３mL)および水(５.５mL)混合物中の溶液に添加し、反応混合物を６５℃で２０時間撹拌した。反応を環境温度に冷却し、水性重亜硫酸ナトリウム(１００mL中５.７８ｇ)で処理し、さらに３０分間撹拌した。混合物をジエチルエーテル(２００mL)で希釈し、得られた固体を濾過して取り、水、さらにジエチルエーテルで洗浄し、真空下４０℃で乾燥させて、副題化合物を明褐色固体として得た(５.６ｇ)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.44 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 6.95 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.69 (s, 2H)。
【０１１０】
工程vi)  ８−(２−アジドアセチル)−５−(ベンジルオキシ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン
【化８】
2011524896.tif 000012
アジ化ナトリウム(１.１８ｇ)を、５−(ベンジルオキシ)−８−(２−クロロアセチル)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン(４.８ｇ)のＤＭＦ(５０mL)懸濁液に添加し、２時間撹拌した。混合物を氷／水に注ぎ、得られた固体を濾過して取り、水で洗浄し、真空下４０℃で乾燥させて、副題化合物を明褐色固体として得た(４.６ｇ)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 3H), 6.97 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.63 (s, 2H)。
【０１１１】
工程vii)  ８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンヒドロクロライド
【化９】
2011524896.tif 000013
方法Ａ
１０％パラジウム炭素(１ｇ)の酢酸(２０mL)中のスラリーを、８−(２−アジドアセチル)−５−(ベンジルオキシ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン(５.６５ｇ)の酢酸(２８０mL)中の半溶解物(partial solution)に添加した。濃塩酸(１４.３４mL)を次いで添加し、混合物を５バールで６時間水素化した。水(５０mL)を添加して全ての固体を溶解し、続いてさらに１０％パラジウム炭素(１ｇ)を添加し、混合物を５バールでさらに２０時間水素化した。さらに１０％パラジウム炭素(１ｇ)を添加し、混合物をさらに２０時間水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空下で蒸発させ、アセトニトリルと共沸蒸留した。固体残留物をエーテルで処理し、濾過により単離し、乾燥させて、副題化合物を白色固体として得た(２.２ｇ)。
【０１１２】
方法Ｂ
酢酸(４５mL)、濃塩酸(１０.２mL)および水(４５mL)を、８−(２−アジドアセチル)−５−(ベンジルオキシ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン(５ｇ)および１０％パラジウム炭素(２.５ｇ)含有水素化溶液に添加し、スラリーとした。混合物を４.７バールで、２５℃で２時間２０分間水素化して、半溶解物を得た。溶液を次いで４０℃に温め、４.７バールで６８時間水素化した。混合物をＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過し、濾液を５０mLまで蒸発させた。１−ブタノール(５０mL)を添加し、溶液を５０mLまで再蒸発させた。１−ブタノール(５０mL)を添加して、懸濁液を得て、これを５０mLまで再蒸発させて、懸濁液を得て、それを環境温度で２時間撹拌し、次いで濾過し、１−ブタノール(２.５mL)で洗浄し、真空オーブン中、５５℃で一夜乾燥させて、副題化合物を白色固体として得た(３.２ｇ)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.99 - 7.82 (m, 3H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.76 (m, 2H)。
【０１１３】
製造例２
８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンヒドロクロライドの別製造法(上記製造例１でも製造)
工程ｉ)  １−(２,４−ジヒドロキシ−３−ニトロフェニル)エタノン
例えば、抽出溶媒をジエチルエーテルからジ−イソプロピルエーテルに代えることができる。
ニトロベンゼン(８７.５mL)をアルミニウムトリクロライド(４６.３３ｇ)に添加した。２−ニトロレソルシノール(２５ｇ)のニトロベンゼン(１１２.５mL)溶液を添加した。混合物を５℃に冷却し、酢酸無水物(１５.６８mL)を、内部温度を２０℃以下に維持しながら添加した。混合物を１００℃で２時間加熱し、次いで５℃に冷却した。冷(３℃)３Ｍ  水性塩化水素(２００mL)を入れた。混合物を２０℃に加熱し、次いでジ−イソプロピルエーテル(２００mL)を入れた。水性相を除き、有機相を２Ｍ  水性水酸化ナトリウム(２００mL)で抽出した。水性相をジ−イソプロピルエーテル(２００mL)で洗浄した。水性相を除き、５０℃に加熱した。３Ｍ水性塩化水素(４６７.５mL)を入れ、混合物を２０℃に冷却した。懸濁液を濾過し、水(５０mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た(３１.１４ｇ)。
最終濾過を改善するために、次の修飾を施してよい：ジ−イソプロピルエーテル洗浄後、水性相を、同量の予熱した(５０℃)３Ｍ水性塩化水素に添加し得る。２０℃に冷却したら、懸濁液を濾過して、副題化合物を得てよい。
【０１１４】
工程ii)  １−(４−(ベンジルオキシ)−２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル)エタノン
例えば、塩基をＲＴでのリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＤＭＦ溶液から、還流での重炭酸ナトリウムのアセトニトリル溶液に代えてよく、このとき反応は、２日間ではなく６−８時間で最後まで進む。この方法で、生成物は水添加により沈殿する。
アセトニトリル(７００mL)を、製造例２  工程ｉ)の生成物(１００ｇ)および重炭酸ナトリウム(４９.０ｇ)に添加した。混合物を６０℃に加熱し、臭化ベンジル(７５.６２mL)を添加した。混合物を加熱還流した。６.５時間後混合物を６０℃に冷却し、水(４５０mL)を添加した。混合物を４５℃以下に冷却し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル(４５０mL)を添加した。混合物を２０℃に冷却し、少なくとも１.５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、水(２５０mL)、次いでエタノール(２５０mL)で洗浄して、表題化合物を湿った固体として得た(１５５.６５ｇ)。あるいはこの物質を真空下で乾燥させてよい。
【０１１５】
工程iii)  １−(３−アミノ−４−(ベンジルオキシ)−２−ヒドロキシフェニル)エタノン
還元条件を、例えば、以下のように亜鉛末の酢酸溶液の使用から、白金炭触媒を使用するテトラヒドロフラン中の接触水素化に代えてよい。
テトラヒドロフラン(１０００mL)およびトリエチルアミン(９.７０mL)を、製造例２  工程ii)の生成物(１００ｇ)および白金炭素(１％；Johnson-Matthey Type 18MA)(６ｇ)に添加した。混合物を、５０℃で、４バールで最後まで水素化し、次いで２０℃に冷却し、濾過した。混合物を、真空下で、最初の容積の約半量まで濃縮し、次いでメチルイソブチルケトン(５００mL)を入れた。混合物を、真空下で、最初の容積の約半量まで濃縮し、次いでメチルイソブチルケトン(５００mL)を入れた。得られた混合物を直接次工程に使用できるし、蒸発乾固して、副題化合物を褐色固体として得てもよい。
【０１１６】
工程iv)  ８−アセチル−５−(ベンジルオキシ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン
塩基を、炭酸セシウムおよび重炭酸ナトリウムの使用から、重炭酸カリウムのみに代えてよい。この方法で溶媒をジメチルホルムアミドから２−メチルペンタン−４−オン／水に代え、むしろ生成物の直接沈殿を誘発させ、次いで抽出後処理を必要とする。
製造例２  工程iii)の生成物(６２.６９ｇ、工程iii)の通り製造、メチルイソブチルケトン４１４mL中)に、メチルイソブチルケトン(１５０mL)を入れた。重炭酸カリウムを入れ、混合物を５０℃に加熱し、次いでクロロ−アセチルクロライド(２１.３０mL)のメチルイソブチルケトン(６２.６９mL)を入れた。３０分後、さらにクロロ−アセチルクロライド(３.８７mL)を入れた。さらに３０分後クロロ−アセチルクロライド(３.８７mL)を入れた。１５分後重炭酸カリウム(６０.９８ｇ)の水(３４４.７９mL)溶液を添加した。混合物を２時間加熱還流し、次いで１９℃に冷却した。懸濁液を濾過し、残留物を水(９４.０４mL)、次いでエタノール(９４.０４mL)で洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、副題化合物を得た(５８.４ｇ)。
【０１１７】
工程ｖ)  ５−(ベンジルオキシ)−８−(２−クロロアセチル)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン
例えば、溶媒をジクロロメタン、酢酸および水からエタノール／水に代えてよく、むしろ生成物の直接沈殿を誘発させ、次いで抽出後処理を必要とする。この方法で水性重亜硫酸ナトリウムでの洗浄を使用する必要はない。
製造例２  工程iv)の生成物(２３ｇ)およびベンジルトリメチルアンモニウムジクロロアイオデート(５３.８５ｇ)に、エタノール(２３０mL)を添加した。混合物を１時間加熱還流し、次いで５０℃に冷却し、水(２３０mL)を添加した。混合物を２０℃に冷却し、少なくとも１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、水(４６mL)、次いでエタノール(６９mL)で洗浄した。湿った固体に、酢酸エチル(４６０mL)を添加した。混合物を１時間加熱還流し、次いで２０℃に冷却し、少なくとも１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、残留物を酢酸エチル(１１５mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、副題化合物を得た(６１.０ｇ)。
【０１１８】
工程vi)  ８−(２−アジドアセチル)−５−(ベンジルオキシ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン
例えば、溶媒をＤＭＦからＮＭＰに代えてよい。
製造例２  工程ｖ)の生成物(１０１.０ｇ)に、Ｎ−メチルピロリドン(３０３mL)を添加した。混合物に、アジ化ナトリウム(２９.６９ｇ)を添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌し、次いで水(１８２０mL)に添加した。Ｎ−メチルピロリジノン(１０.１０mL)のライン洗液を添加し、混合物を少なくとも３０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、水(５０５mL)、イソプロピルアルコール(２０２mL)で洗浄し、次いで乾燥させて、副題化合物を得た(９６.０６４ｇ)。
【０１１９】
工程vii)  ８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンヒドロクロライド
例えば、酢酸対水比を、６：１から２：１または１：１に代えてよい。この方法で水を開始時に添加し、触媒を一度に入れる。生成物はｎ−ブタン／水から結晶化させ得る。
製造例２  工程vi)の生成物(５ｇ)、パラジウム炭素(６０％水分、Johnson-Matthey 10R39)(２.５ｇ)に、酢酸(４５.０mL)、３６ｗｔ％水性塩化水素(１０.２１mL)および水(４５.０mL)を添加した。混合物を２２−２５℃、４.７バールで、１モルの水素が消費されるまで水素化した。反応を次いで４５℃、４.７バールで最後まで水素化し、次いで２２℃に冷却し、濾過した。溶液を真空下で、約２／３の溶媒を除去することにより濃縮した。１−ブタノール(５０mL)を入れ、溶液を真空で、約半量の溶媒を除去することにより濃縮した。１−ブタノール(５０mL)を入れ、混合物を真空で、約半量の溶媒を除去することにより濃縮した。混合物を２０℃に冷却し、少なくとも３時間撹拌した。懸濁液を濾過し、残留物を１−ブタノール(２.５mL)で洗浄し、乾燥させて、副題化合物を得た(２.９０ｇ)。
【０１２０】
製造例３
３−(３−ブロモフェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)プロパンアミド
【化１０】
2011524896.tif 000014
工程ｉ)  ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−ブロモフェネトキシ)プロパノエート
【化１１】
2011524896.tif 000015
方法Ａ)
２−(３−ブロモフェニル)エタノール(９８.９ｇ)およびｔｅｒｔ−ブチルアクリレート(８８.９mL)のトルエン(１９７.８mL)溶液を、５０℃に温めた。Triton B(４０％水溶液として、９６.３mL)を４時間にわたり５０℃で添加し、次いで混合物を一夜、２０℃で撹拌した。混合物をトルエン(３９５.６mL)で希釈し、３Ｍ  塩酸(３９５.６mL)で洗浄し、層を分離した。有機層を次工程に直接使用した。
【０１２１】
方法Ｂ)
２−(３−ブロモフェニル)エタノール(５ｇ)溶液を、トルエン(３０mL)中で、撹拌し、続いてTriton Bのメタノール(０.５７mL)溶液を添加した。揮発物を残りが〜１０mLになるまで除去した。この溶液にｔｅｒｔ−ブチルアクリレート(３.９４mL)を添加し、混合物を２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をイソヘキサン−１０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するシリカで精製した。溶媒を蒸発させて、副題化合物を無色油状物として得た(６.７ｇ)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 3.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.44 (t, 9H)
【０１２２】
工程ii)  ３−(３−ブロモフェネトキシ)プロパン酸
【化１２】
2011524896.tif 000016
方法Ａ)
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(９.２ｇ)を、ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−ブロモフェネトキシ)プロパノエート(１３２ｇ、先の工程からの製造例３、工程Ｉ)、方法Ａの通り製造)のトルエン(〜５９０mL)溶液に添加した。溶液を還流するまで加熱し、１.５時間還流させ、次いで２０℃に冷却した。２−メチルテトラヒドロフラン(１９７.８mL)を添加し、溶液を水(１９４.４mL)および１Ｍ  水酸化ナトリウム(７２５.３mL)で抽出した。分離した水性層を２−メチルテトラヒドロフラン(５９３.４mL)で希釈し、３Ｍ  塩酸(４８３.５mL)で抽出し、層を分離した。分離した有機層を蒸発乾固して、副題化合物を無色油状物として得ても(９９.６ｇ)、この溶液を次工程に直接使用してもよい。
【０１２３】
方法Ｂ)
ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−ブロモフェネトキシ)プロパノエート(６.７ｇ、製造例３、工程ｉ)、方法Ｂの通りに製造)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、ＴＦＡ(１０mL)を添加した。混合物を一夜撹拌し、その後溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をトルエンと２回共沸蒸留して、無色油状物(５.６３ｇ)を得た。この物質を次工程に直接使用した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.42 (t, 2H)
【０１２４】
工程iii)  ３−(３−ブロモフェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)プロパンアミド
【化１３】
2011524896.tif 000017
撹拌している３−(３−ブロモフェネトキシ)プロパン酸(３.３ｇ、製造例３、工程ii)、方法Ｂの通り製造)のアセトニトリル(６０mL)溶液に、ＴＥＡ(２０.２１mL)およびＮ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロヘキサンアミン(２.２６ｇ)を添加した。次いでＴ３Ｐ(ＴＨＦ中１.５６Ｍ、１５.３９mL)を少しずつ添加した。反応を一夜撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウムの添加により後処理し、それを酢酸エチルで２回抽出した。貯めた有機物を１回水、１回塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、褐色油状物を得て、それをシリカ(５％酢酸エチル／イソヘキサン〜２０％酢酸エチル／イソヘキサン)で精製した。溶媒を蒸発させて、オレンジ色油状物(４.５ｇ)を得た。
MS [M+H-MeOH]+ = 410/412 (MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 4.54 (t, J = 5.0 Hz, 0.5H), 4.39 (t, J = 5.4 Hz, 0.5H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.73 - 3.59 (m, 4H), 3.39 - 3.36 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.83 - 2.78 (m, 2H), 2.67 - 2.61 (m, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.70 - 1.55 (m, 3H), 1.55 - 1.42 (m, 2H), 1.38 - 1.26 (m, 2H), 1.19 - 1.04 (m, 1H)；回転異性体の〜１：１混合物が観察される。
【０１２５】
製造例４
(Ｒ)−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−メチルブタン−２−アミン
【化１４】
2011524896.tif 000018
(Ｒ)−３−メチルブタン−２−アミン(１０.５０ｇ)および２,２−ジメトキシアセトアルデヒド(１８.１８mL)のメタノール(５０mL)溶液を、パラジウム炭素(３ｇ)の水(３.０mL)溶液に２５℃で添加した。混合物を５バール下、２５℃で２４時間水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、真空下で濃縮して、(Ｒ)−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−メチルブタン−２−アミンを無色液体として得た(１６.４０ｇ)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 2.77 (dd, J = 11.9, 5.4 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 1H), 2.44 (qd, J = 6.4, 5.1 Hz, 1H), 1.75 - 1.63 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
【０１２６】
製造例５
Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロヘキサンアミン
【化１５】
2011524896.tif 000019
２−クロロ−１,１−ジメトキシエタン(２０６mL)をシクロヘキサンアミン(５７５mL)で処理し、混合物を１２０℃で２４時間窒素雰囲気下加熱し、その後室温に冷却した。水酸化ナトリウム(１００ｇ)の４００mL  水溶液を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで層を分離した。有機フラクションを減圧下の蒸留(ｂ.ｐ. １０５−１０７℃、１３mmHg)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(２８０ｇ)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.46 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.38 (s, 6H), 2.75 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 1.92 - 1.57 (m, 5H), 1.31 - 1.00 (m, 6H)。
【０１２７】
製造例６
Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロヘプタンアミン
【化１６】
2011524896.tif 000020
撹拌しているシクロヘプタンアミン(８.６２ｇ)のメタノール(２０mL)溶液に、２,２−ジメトキシアセトアルデヒド(１１.４９mL)を添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。パラジウム炭素１０％(１ｇ)を添加し、混合物を５バールで１６時間水素化した。それを濾過し、真空下濃縮して、Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロヘプタンアミンを油状物として得た(１５.２６ｇ)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 2.73 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 1.90 - 1.25 (m, 12H)。
【０１２８】
製造例７
Ｎ−(２,２−ジエトキシエチル)−２,２−ジメチルプロパン−１−アミン
【化１７】
2011524896.tif 000021
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(５.３０ｇ)を、０℃に冷却したアミノアセトアルデヒドジエチルアセタール(２.９１mL)およびピバルアルデヒド(２.２１mL)のジクロロメタン(５０mL)溶液に添加した。反応を１６時間撹拌し、環境条件まで温度を温めた。水(５０mL)を添加し、続いて発泡を引き起こす重炭酸ナトリウム(８.４０ｇ)を注意深く添加した。混合物を１時間激しく撹拌し、次いで分離させた。相を次いで分離し、水性相をさらにジクロロメタン(２０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、Ｎ−(２,２−ジエトキシエチル)−２,２−ジメチルプロパン−１−アミン(３.７９ｇ)を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.63 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.71 (dq, J = 9.5, 7.1 Hz, 2H), 3.55 (dq, J = 9.4, 7.1 Hz, 2H), 2.73 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 0.91 (s, 9H)
【０１２９】
製造例８
(Ｒ)−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３,３−ジメチルブタン−２−アミン
【化１８】
2011524896.tif 000022
２,２−ジメトキシアセトアルデヒド(７.５４mL)を、(Ｒ)−３,３−ジメチルブタン−２−アミン(５.０６ｇ)のメタノール(２０mL)に添加し、混合物を２時間撹拌した。パラジウム炭素(１０％、２００mg)のメタノール(５mL)中のスラリーを添加し、混合物を５バールで６６時間水素化した。混合物を次いで濾過し、真空で濃縮して、(Ｒ)−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３,３−ジメチルブタン−２−アミン(８.７８ｇ)を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.86 (dd, J = 12.2, 5.5 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 12.1, 5.9 Hz, 1H), 2.23 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H)
【０１３０】
製造例９
Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロペンタンアミン
【化１９】
2011524896.tif 000023
撹拌しているシクロペンタンアミン(５ｇ)のメタノール(２０mL)溶液に、２,２−ジメトキシアセトアルデヒド６０％水溶液(８.８６mL)を添加し、混合物を環境温度で５時間撹拌した。パラジウム炭素(１０％、２００mg)のメタノール(５mL)中のスラリーを添加し、混合物を５バールで１６時間水素化した。それを濾過し、真空で濃縮して、Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロペンタンアミン(９.４４ｇ)を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 3.05 (quintet, J = 6.8 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 2H), 1.36 - 1.27 (m, 2H)
【０１３１】
製造例１０
(Ｒ)−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)ペンタン−２−アミン
【化２０】
2011524896.tif 000024
２,２−ジメトキシアセトアルデヒド(０.５９mL)を、(Ｒ)−ペンタン−２−アミンヒドロクロライド(０.４８ｇ)およびトリエチルアミン(０.５４mL)のメタノール(４mL)溶液に添加し、混合物を２時間撹拌した。パラジウム炭素(１０％、２０mg)のメタノール(１mL)中のスラリーを添加し、混合物を５バールで２０時間水素化した。混合物を次いで濾過し、真空にした。得られた残留物をジエチルエーテル(５mL)で摩砕し、得られた白色固体をさらにジエチルエーテル(２×５mL)で抽出した。合わせたエーテルフラクションを真空で濃縮して、(Ｒ)−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)ペンタン−２−アミン(０.７４５ｇ)を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.92 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 2.99 (ddd, J = 27.9, 12.7, 5.5 Hz, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.49 - 1.32 (m, 5H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
【０１３２】
製造例１１
Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−メチルブタン−１−アミン
【化２１】
2011524896.tif 000025
３−メチルブタン−１−アミン(１.３３mL)および２,２−ジメトキシアセトアルデヒド(１.７３mL)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液を、パラジウム炭素(０.３６６ｇ)の水(０.５mL)溶液に２５℃で添加した。混合物を５バール下、２５℃で３時間で水素化した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮して、Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−メチルブタン−１−アミン(１.８ｇ)を液体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.47 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 2.74 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 1.62 (septet, J = 6.7 Hz, 1H), 1.44 - 1.33 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
【０１３３】
製造例１２
Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３,３−ジメチルブタン−１−アミン
【化２２】
2011524896.tif 000026
３,３−ジメチルブタン−１−アミン(１.３３mL)および２,２−ジメトキシアセトアルデヒド(１.５mL)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液を、パラジウム炭素(０.３１６ｇ)の水(０.５mL)溶液に２５℃で添加した。混合物を５バール下、２５℃で３時間で水素化した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮して、Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３,３−ジメチルブタン−１−アミン(１.８５ｇ)を液体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.40 (s, 6H), 2.75 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 2H), 0.90 (s, 9H)
【０１３４】
製造例１３
(Ｒ)−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)ヘキサン−２−アミン
【化２３】
2011524896.tif 000027
２,２−ジメトキシアセトアルデヒド(７.５４mL)を、(Ｒ)−ヘキサン−２−アミン(５.０６ｇ)のメタノール(２０mL)溶液に添加し、混合物を環境温度で５時間撹拌した。１０％パラジウム炭素(２００mg)のメタノール(５mL)中のスラリーを添加し、混合物を５バールで１６時間水素化し、次いで濾過し、真空で濃縮して、副題化合物を無色液体として得た(９.２２ｇ)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.46 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 2.72 (ddd, J = 31.1, 11.9, 5.6 Hz, 2H), 2.60 (sextet, J = 6.0 Hz, 1H), 1.36 - 1.24 (m, 6H), 1.04 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
【０１３５】
実施例１
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化２４】
2011524896.tif 000028
工程ｉ)  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド
【化２５】
2011524896.tif 000029
製造例３  工程iii)で製造した３−(３−ブロモフェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)プロパンアミド(１.４ｇ)に、スターラーを備えた３５mL  マイクロ波チューブ内で１−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(０.９２ｇ)、炭酸カリウム(０.８８ｇ)およびＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(０.１８ｇ)、続いてメタノール(８mL)を添加した。バイアルを密閉し、CEM Discoverマイクロ波中、１００℃で１５分間加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、１回水、１回塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗物質をオレンジ色油状物として得た。これを溶離剤として酢酸エチルを使用してシリカで精製して、生成物を得た(１.５２ｇ)。
MS [M+H-MeOH]+ = 412 (MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.92 (s, 1H), 7.78および7.77 (2×s, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.23および7.22 (2×t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 1H), 4.52および4.36 (2×t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.05 - 3.95および3.69 - 3.60 (2×m, 1H), 3.901および3.898 (2×s, 3H), 3.75 - 3.64 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.34および3.25 (2×d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.84および2.83 (2×t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.65および2.63 (2×t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.79 - 1.04 (m, 10H)；回転異性体の〜１：１混合物が観察される。
【０１３６】
工程ii)  Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−オキソエチル)プロパンアミド
【化２６】
2011524896.tif 000030
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド(０.５ｇ)をＤＣＭ(１０mL)中で撹拌し、続いてｐ−トルエンスルホン酸一水和物(０.４３ｇ)を添加した。混合物を１時間撹拌した。酢酸エチル、続いて炭酸水素ナトリウム溶液を添加した。水性相を除き、残った有機相を１回水、１回塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、所望の物質を油状物として得た(０.４８ｇ)。この物質を次工程に直接使用した。
MS [M+H]+ = 398 (MultiMode+)
【０１３７】
工程iii)  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化２７】
2011524896.tif 000031
撹拌しているＮ−シクロヘキシル−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−オキソエチル)プロパンアミド(４４８mg)のＮＭＰ(１０mL)および水(０.５mL)中の溶液に、８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンヒドロクロライド(３０３mg)および重炭酸ナトリウム(１０４mg)を添加した。混合物を５分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３５８mg)を添加した。反応を一夜撹拌し、その後炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、それをＤＣＭで３回抽出した。溶媒を貯めた有機物から真空下で除去し、続いて酢酸エチル(１００mL)、水(５０mL)、重炭酸ナトリウム、続いてＢＯＣ無水物を添加した。反応を一夜撹拌し、その後層を分離し、水性層をもう１回酢酸エチルで抽出した。貯めた有機物を１回水、１回塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、粗生成物を得て、それを２回酢酸エチルを使用するシリカで精製した。溶媒を除去して、２００mgの混合物を一保護および二保護物質として得た。混合物をジエチルエーテル(２０mL)に取り込み、続いてジオキサン中４Ｍ  塩酸(２mL)を添加し、それは即座に白色固体を形成させた。ジエチルエーテル(５０mL)を添加し、混合物を一夜撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ(２０mL)に取り込み、続いてジオキサン中４Ｍ  塩酸(４mL)を添加し、一夜撹拌した。溶媒を真空で除去して、表題化合物を得た(１８０mg)。この物質を炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、それをＤＣＭで３回抽出した。貯めた有機物を０.５mLのＴＦＡで酸性化し、揮発物を除去して、ＴＦＡ塩を得た。この物質を逆相分取ＨＰＬＣ(溶離剤として０.２％ＴＦＡ／アセトニトリルを使用するGeminiカラム)で精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。
MS [M+H]+ = 590 (MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 (s, 1H), 7.77 - 7.75 (m, 1H), 7.39 - 7.37 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.03 (m, 1H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.74 - 3.67 (m, 5H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.12 - 3.07 (m, 2H), 3.04 - 2.99 (m, 2H), 2.88 - 2.82 (m, 4H), 2.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.81 - 1.74 (m, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 3H), 1.46 - 1.26 (m, 4H), 1.17 - 1.04 (m, 1H)
【０１３８】
実施例２
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化２８】
2011524896.tif 000032
工程ｉ)  ３−(３−ブロモフェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−オキソエチル)プロパンアミド
【化２９】
2011524896.tif 000033
撹拌している３−(３−ブロモフェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)プロパンアミド(１.５ｇ)のアセトン(３０mL)溶液に、２Ｍ  塩酸(１５mL)を添加した。混合物を２時間撹拌し、その後溶媒を真空下で除去し、続いて水を添加した。水性相をＤＣＭで３回抽出し、貯めたＤＣＭを１回塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、所望の物質を得た(１.５ｇ)。この物質を次工程に直接使用した。
【０１３９】
工程ii)  ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−(３−ブロモフェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシルプロパンアミド)エチル(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチル)カルバメート
【化３０】
2011524896.tif 000034
撹拌している３−(３−ブロモフェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−オキソエチル)プロパンアミド(１.５ｇ)のＮＭＰ(１０mL)および水(０.５mL)溶液に、８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンヒドロクロライド(１.０２ｇ)および重炭酸ナトリウム(０.３５ｇ)を添加した。混合物を５分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１.２０ｇ)を添加した。反応を一夜撹拌し、その後炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、それを次いでＤＣＭで３回抽出した。混合物を蒸発させて、生成物のＮＭＰ溶液を得て、それを５０mLのＤＣＭで希釈し、続いてＢＯＣ無水物(０.８８mL)およびトリエチルアミン(０.５３mL)を添加した。反応を一夜撹拌し、その後水を添加し、それを１回ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ相を２回水、２回塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、ＮＭＰで汚染された生成物を得た。酢酸エチルを添加し、それを続いて２回水、２回塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。粗生成物を、４０％酢酸エチル／イソヘキサンを使用してシリカで精製して、薄褐色／黄色油状物を得て(７００mg)、それは一保護および二保護物質の混合物から成った。この物質をさらに精製せずに次工程に使用した。
【０１４０】
工程iii)  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化３１】
2011524896.tif 000035
ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−(３−ブロモフェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシルプロパンアミド)エチル(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチル)カルバメート(５００mg)に、３５mL  マイクロ波バイアル中、１−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(１８１mg)、炭酸カリウム(２０１mg)およびＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(４２mg)のエタノール(１０mL)溶液を添加した。バイアルを密閉し、撹拌しながら、１１０℃でDiscoverマイクロ波中４０分間加熱した。反応を冷却し、続いてａ酢酸エチルを添加し、それを１回水、１回塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残留物を非希釈(neat)酢酸エチルを使用するシリカで精製して、被保護生成物を得た(２５０mg)。この物質をＤＣＭに取り込み、続いてジオキサン中４Ｍ  塩酸を添加し、一夜撹拌した。溶媒を真空で除去して、粗物質を得た(３３０mg)。これを炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、それをＤＣＭで３回抽出した。貯めた有機物を０.５mLのＴＦＡで酸性化し、溶媒を除去して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。
MS [M+H]+ = 590 (MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 (s, 1H), 7.77 - 7.75 (m, 1H), 7.39 - 7.37 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.03 (m, 1H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.74 - 3.67 (m, 5H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.12 - 3.07 (m, 2H), 3.04 - 2.99 (m, 2H), 2.88 - 2.82 (m, 4H), 2.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.81 - 1.74 (m, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 3H), 1.46 - 1.26 (m, 4H), 1.17 - 1.04 (m, 1H)
【０１４１】
実施例２ａ
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミドヘミフマル酸塩
【化３２】
2011524896.tif 000036
工程ｉ)  ３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパン酸
【化３３】
2011524896.tif 000037
２−メチルテトラヒドロフラン(１４２.１mL)を、Ｐｄ−１１８(４.５２ｇ)に添加して、赤色溶液を得た。この溶液に水酸化ナトリウム(４１.６ｇ)の水(４７３.５mL)溶液、続いて１−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(８１.８１ｇ)の２−メチルテトラヒドロフラン(１４２.１mL)溶液、続いて３−(３−ブロモフェネトキシ)プロパン酸(９４.７ｇ、製造例３、工程(ii)の通りに製造)の２−メチルテトラヒドロフラン(５８５mL液量)溶液を添加した。混合物を次いで還流するまで加熱し、３０分間還流し、次いで２０℃に冷却した。混合物をＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過し、次いで層を分離した。２０％ｗ／ｗ  クエン酸(５６８.２mL)、続いて２−メチルテトラヒドロフラン(５６８.２mL)を分離した水性層に添加した。混合後、層を分離し、有機層を２−メチルテトラヒドロフランで希釈し(９５０mLまでの溶液とする)、濾過して、副題化合物の小サンプルを灰白色固体として得た(５.６３ｇ)。８００mLの濾液(総量９３０mL)を炭含有カートリッジフィルターを通した。溶液を一部真空下で蒸発させて、４９０mLと測定された溶液を得て、２分割した。溶液の半分を２０℃に冷却し、ジブチルエーテル(４００mL)に２０℃で添加して、沈殿を得て、それを２０℃で２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、ジブチルエーテル(１００mL)で洗浄し、５０℃で真空下乾燥させて、副題化合物を得た(３４.１ｇ)。残りの半分の溶液をジブチルエーテル(４００mL)に６５℃で添加して、沈殿を得て、それを６５℃で１０分間維持し、次いで１５℃に冷却し、１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、ジブチルエーテル(１００mL)で洗浄し、５０℃で真空下乾燥させて、副題化合物を白色固体として得た(３０.５ｇ)。
MS [M+H]+ = 275.2 (MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.43 (s 1H), 7.37 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.62 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.45 (t, 2H)。
【０１４２】
工程ii)  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド
【化３４】
2011524896.tif 000038
Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロヘキサンアミン(２１.５ｇ)のテトラヒドロフラン(３０mL)溶液を、３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパン酸のテトラヒドロフラン(１０５mL)溶液に２０℃で添加した。テトラヒドロフラン(１５mL)、続いてトリエチルアミン(５１.８mL)、続いてＴ３Ｐのテトラヒドロフラン(１２１.９mLの１.６２Ｍ溶液)溶液を添加した。溶液を２０℃で１時間撹拌し、次いで１０℃に冷却した。予冷した(１０℃)０.５Ｍ  重炭酸ナトリウム溶液(２２５mL)、続いてイソプロピルアセテート(１５０mL)を添加した。混合後層を分離し、有機層を２０％ｗ／ｗ  塩化ナトリウム溶液(１５０mL)で洗浄し、次いで蒸発乾固して、副題化合物を褐色油状物として得た(４８.６ｇ)。
MS [M+H-MeOH]+ = 412.20 (100%)(MultiMode+)
[M+H]+ = 444.20 (MultiMode+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 4.61 (t, 0.7H), 4.36 (t, 0.3H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (q, 2H), 3.69 (q, 2H), 3.62 - 3.43 (m, 1.5H), 3.40 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.30 (d, 1.5H), 2.89 (q, 2H), 2.69 (quintet, 2H), 1.86 - 0.99 (m, 10H)；約２：１比の回転異性体
【０１４３】
工程iii)  Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−オキソエチル)プロパンアミド
【化３５】
2011524896.tif 000039
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド(５０.３ｇ)のテトラヒドロフラン(１５０.９mL)溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(８６.３ｇ)のテトラヒドロフラン(１００.１mL)溶液に２０℃で添加し、溶液とした。テトラヒドロフラン(５０.３mL)のライン洗液を次いで添加し、溶液を環境温度で１時間撹拌し、その後水酸化ナトリウム(１９.６ｇ)および塩化ナトリウム(１００.６ｇ)の水(５０２.９mL)溶液に≦５℃で添加した。テトラヒドロフラン(２５.１mL)のライン洗液を次いで添加し、溶液を２０℃に温めた。１−ブタノール(１００.６mL)を添加し、層を分離した。分離した有機層を蒸発乾固して、副題化合物をオレンジ色／褐色油状物として得ても、この溶液を次工程に直接使用してもよい。
MS [M+H]+ = 398.2 (MultiMode+)
【０１４４】
工程iv)  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミドヘミフマル酸塩。
【化３６】
2011524896.tif 000040
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−オキソエチル)プロパンアミド(概算４５.１ｇ)のテトラヒドロフラン／１−ブタノール(〜４８０mL)溶液を、８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンヒドロクロライド(２５.０ｇ)に添加し、テトラヒドロフラン(２５.１mL)で洗浄した。水(２２１.３mL)、続いて水酸化パラジウム炭素(１０.１ｇの２０％ｗ／ｗ  パラジウム炭素)を添加した。混合物を２バールの水素および２０℃で２６.５時間水素化し、次いで濾過して、触媒を除いた。メチルイソブチルケトン(２５１.４mL)を添加し、層を分離した。分離した有機層を３回１０％ｗ／ｗ  水性重炭酸カリウム(３×２５１.４mL)、次いで２回水(２×２５１.４mL)で洗浄し、その後１μmフィルターを通して濾過した。フマル酸(３.７ｇ)のイソプロパノール／水(１１１mLのイソプロパノールの１０vol％水溶液)溶液を次いで２０℃で添加し、得られた溶液をＮ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミドヘミフマル酸塩(２５mg)で種晶添加し、環境温度で２１.５時間撹拌して、沈殿を得て、それを濾過し、テトラヒドロフラン(２５１.４mL)で洗浄し、５０℃で真空下乾燥させて、副題化合物を白色固体として得た(３２.６ｇ)。
MS [M+H]+ = 590.20 (MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.70 (m, 2H, フマル酸の2Hを含む), 6.47 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.76 - 3.64 (m, 5H), 3.48 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.88 - 2.82 (m, 4H), 2.63 (t, 2H), 1.82 - 1.58 (m, 4H), 1.48 - 1.24 (m, 5H), 1.18 - 1.05 (m, 1H)；約５.２：１比の回転異性体
【０１４５】
実施例２ａの固体状態データ
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミドヘミフマル酸塩(ＸＲＰＤ  −  図１参照)
【表３】
2011524896.tif 000041
【表４】
2011524896.tif 000042
【０１４６】
【表５】
2011524896.tif 000043
【０１４７】
実施例２ｂ
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド：
ベンゼンスルホン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、安息香酸塩、(Ｒ)−(−)−マンデル酸塩またはＬ−(＋)−酒石酸塩
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(５.３１ｇ)を、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド(７.７４ｇ、実施例２ａ、工程ii)の通り製造)のテトラヒドロフラン(６０mL)溶液に一度に添加した。得られた溶液を２０℃で３０分間撹拌した。この溶液を撹拌している８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンヒドロクロライド(４.２７ｇ)、重炭酸ナトリウム(４.４０ｇ)、水(６mL)およびＮＭＰ(６０mL)の混合物に添加した。混合物を１０分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(９.２５ｇ)および酢酸(１mL)を添加した。混合物を３時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(１００mL)で中和し、酢酸エチル(５×１００mL)で抽出した。メタノール(５０mL)を添加し、有機物を水と飽和塩水の１：１混合物(２×７０mL)で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出勾配５０〜１００％イソヘキサンの酢酸エチル溶液、次いで溶出勾配２〜１０％メタノールのジクロロメタン溶液)で精製して、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド(５.３８ｇ)をガム状物として得た。
【０１４８】
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド(０.１６０ｇ)のエタノール(８mL)溶液を、対応する酸(ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物、メタンスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、安息香酸、(Ｒ)−(−)−マンデル酸については１当量；Ｌ−(＋)−酒石酸、マレイン酸については０.５当量またはクエン酸については０.３３当量)と混合した。溶液をそれぞれ別のバイアルに８等分(１ml)し、溶媒を窒素流下、５５℃で蒸発させた。
【０１４９】
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド(０.１６０ｇ)のエタノール(８mL)溶液を塩酸(０.３mL)または臭化水素酸(０.２mL)と混合した。混合物を真空で濃縮した。エタノール(８mL)を各塩に添加し、溶液をそれぞれ別のバイアルに８等分(１ml)し、溶媒を窒素流下、５５℃で蒸発させた。
【０１５０】
溶媒(エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、２−プロパノール、ニトロメタン、酢酸エチル、１,４−ジオキサン；各１mL)を次いでこれらの残留物に添加し、混合物を７日間スラリー化して、対応する塩を形成させた。
形成したならば、固体をマイクロフィルターカートリッジを使用して遠心により濾過し、真空下乾燥させた。
【０１５１】
実施例３
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)フェネトキシ)プロパンアミド
トリフルオロ酢酸塩
【化３７】
2011524896.tif 000044
ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−(３−ブロモフェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシルプロパンアミド)エチル(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチル)カルバメート(２００mg)[実施例２、工程ii]、炭酸カリウム(８０mg)、１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(９１mg)およびＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(３０mg)に、エタノール(３mL)を添加し、混合物をマイクロ波中１００℃で３０分間加熱した。反応を濾過し、濃縮し、酢酸エチルで溶出するシリカで精製した。溶媒を除去して、１３０mgの物質を得た。この物質を５mLのＤＣＭに取り込み、続いてＴＦＡ(３mL)を添加した。反応を２時間撹拌し、その後溶媒を除去し、１回トルエンと共沸蒸留して、粗生成物を得て、それをメタノールに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ(Geminiカラム、アセトニトリル／０.２％ＴＦＡ移動相)で精製した。溶媒を除き、残留物を高真空下で乾燥させた。少量のエーテルを添加し、それを高真空下で除去して、表題化合物(４６mg)塩を白色泡状物として得た。
MS [M+H]+ = 590.3 (MultiMode+)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 3H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.74 - 3.68 (m, 5H), 3.51 - 3.46 (m, 2H), 3.16 - 3.10 (m, 2H), 3.06 - 3.02 (m, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 4H), 2.66 - 2.61 (m, 2H), 1.82 - 1.75 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 3H), 1.47 - 1.26 (m, 4H), 1.18 - 1.05 (m, 1H)。
【０１５２】
実施例４
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−(１−エチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化３８】
2011524896.tif 000045
工程ｉ)  ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−((トリメチルシリル)エチニル)フェネトキシ)プロパノエート
【化３９】
2011524896.tif 000046
ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−ブロモフェネトキシ)プロパノエート(１.５ｇ)、トリエチルアミン(６mL)、トリメチルシリルアセチレン(１.９２mL)、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(０.２６ｇ)およびヨウ化銅(Ｉ)(０.０４ｇ)をマイクロ波チューブに入れ、密閉した。反応をマイクロ波リアクター中、５分間、１００℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出勾配０−１０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−((トリメチルシリル)エチニル)フェネトキシ)プロパノエートを黄色液体として得た(１.５６ｇ)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.12 (m, 4H), 3.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.24 (s, 9H)。
【０１５３】
工程ii)  ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−エチニルフェネトキシ)プロパノエート
【化４０】
2011524896.tif 000047
炭酸カリウム(１.２０ｇ)をｔｅｒｔ−ブチル３−(３−((トリメチルシリル)エチニル)フェネトキシ)プロパノエート[実施例４、工程ｉ)](２.０９ｇ)のＤＣＭ(２０mL)およびメタノール(２０mL)溶液に、２５℃で窒素下一度に添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−エチニルフェネトキシ)プロパノエート(１.６５ｇ)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 3.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.05 (s, 1H), 2.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)。
【０１５４】
工程iii)  ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−(１−エチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパノエート
【化４１】
2011524896.tif 000048
ヨウ化エチル(０.２１６mL)を、ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−エチニルフェネトキシ)プロパノエート[実施例４、工程ii)](５６４mg)、アジ化ナトリウム(１６０mg)、ｔｅｒｔ−ブタノール(０.２５mL)、水(１mL)およびヨウ化銅(Ｉ)(３９mg)の混合物に一度に添加し、マイクロ波チューブに密閉した。反応をマイクロ波リアクターで、７０℃で、６時間にわたり加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、３５％アンモニアを添加した。混合物を３０分間撹拌し、分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出勾配２０−１００％酢酸エチルのイソヘキサン溶液、次いで溶出勾配０−１０％メタノールの酢酸エチル溶液)で精製して、副題化合物を得た(３９６mg)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.73 - 3.66 (m, 4H), 2.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.61 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H)。
【０１５５】
工程iv)  ３−(３−(１−エチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパン酸
【化４２】
2011524896.tif 000049
ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−(１−エチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパノエート[実施例４、工程iii)](３８２mg)、ＤＣＭ(５mL)およびＴＦＡ(５mL)の混合物を２５℃で３０分間撹拌し、真空下濃縮して、副題化合物をガム状物として得た(６２５mg)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.53 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.67 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
【０１５６】
工程ｖ)  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１−エチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド
【化４３】
2011524896.tif 000050
ＴＨＦ(１.５７Ｍ)に溶解したＴ３Ｐ(１.４１mL)溶液を、撹拌しているＮ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロヘキサンアミン(０.２４mL)、３−(３−(１−エチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパン酸[実施例４、工程iv)](０.４５ｇ)、およびトリエチルアミン(１.８６mL)のアセトニトリル(５mL)溶液に、２５℃で一度に添加した。得られた溶液を２５℃で１５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(２０mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出勾配０−７０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液)で精製して、副題化合物を得た(０.４６ｇ)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.32および8.31 (2×s, 1H), 7.68および7.66 (2×s, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.32および7.32 (2×t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 4.52および4.36 (2×t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.04 - 3.94 (m, 1H), 3.76 - 3.61 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.25 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.91 - 2.85 (m, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 2H), 1.79 - 1.03 (m, 10H), 1.56 (t, J = 7.4 Hz, 3H)；回転異性体の〜１：１混合物が観察される。
【０１５７】
工程vi)  ｔｅｒｔ−ブチル２−(５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ)−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチル(２−(Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−(１−エチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド)エチル)カルバメート
【化４４】
2011524896.tif 000051
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(３７７mg)を、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１−エチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド[実施例４、工程ｖ)](４５５mg)のＤＣＭ(５mL)溶液に、２５℃で一度に添加した。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌し、この溶液を調製した８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンヒドロクロライド(２６７mg)およびＤＩＰＥＡ(０.５５１mL)のＮＭＰ(５.０mL)溶液に添加した。混合物を５分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(５２６mg)を一度に添加し、得られたスラリーを２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、ＤＣＭで抽出した。有機物を濃縮し、残留物を酢酸エチル(１０mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(１０mL)で処理した。酢酸エチル(５mL)中のＢＯＣ無水物(０.３６mL)溶液を添加した。得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、３回水(５０mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出勾配５０−１００％酢酸エチルのイソヘキサン溶液)で精製して、副題化合物(２４５mg)を固体として得た。固体を次工程に直接使用した。
【０１５８】
工程vii)  Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−(１−エチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化４５】
2011524896.tif 000052
ｔｅｒｔ−ブチル２−(５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ)−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチル(２−(Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−(１−エチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド)エチル)カルバメート[実施例４、工程vi)](２４５mg)、ＤＣＭ(５mL)およびＴＦＡ(２.５mL)の混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離剤として水性０.１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の１５−６０％勾配を使用するPhenomenex Geminiカラムの分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た(６２.３mg)。
MS [M+H]+ = 605.3 (計算値 = 605.3451)(MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.46 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.76 - 3.62 (m, 5H), 3.48 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 4H), 2.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.80 - 1.56 (m, 4H), 1.55 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.44 - 1.24 (m, 5H), 1.17 - 1.02 (m, 1H)。
【０１５９】
実施例５
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化４６】
2011524896.tif 000053
工程ｉ)  ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−(１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパノエート
【化４７】
2011524896.tif 000054
ヨウ化メチル(０.２０mL)を、ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−エチニルフェネトキシ)プロパノエート[実施例４、工程ii)](６８２mg)、アジ化ナトリウム(１９４mg)、ｔｅｒｔ−ブタノール(０.７５０mL)、水(３mL)およびヨウ化銅(Ｉ)(４７mg)の混合物に一度に添加し、マイクロ波チューブに密閉した。反応をマイクロ波リアクター中、７０℃で２時間にわたり加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、３５％アンモニアを添加した。混合物を３０分間撹拌し、分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出勾配２０−１００％酢酸エチルのイソヘキサン溶液、次いで溶出勾配０−１０％メタノールの酢酸エチル溶液)で精製して、副題化合物を得た(５００mg)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.73 - 3.66 (m, 4H), 2.92 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)。
【０１６０】
工程ii)  ３−(３−(１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパン酸
【化４８】
2011524896.tif 000055
ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−(１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパノエート[実施例５、工程ｉ)](８８０mg)、ＤＣＭ(５mL)およびＴＦＡ(５mL)の混合物を２５℃で３０分間撹拌し、真空下濃縮して、副題化合物をガム状物として得た(１３１５mg)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.77 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 5.9 Hz, 2H)。
【０１６１】
工程iii)  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド
【化４９】
2011524896.tif 000056
ＴＨＦ(１.５７Ｍ)に溶解したＴ３Ｐ(１.６５６mL)の溶液を、撹拌しているＮ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロヘキサンアミン(０.２８mL)、３−(３−(１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパン酸[実施例５、工程ii)](０.５１ｇ)およびトリエチルアミン(２.１７mL)のアセトニトリル(５mL)溶液に、２５℃で一度に添加した。得られた溶液を２５℃で１５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(２０mL)で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出勾配２０〜１００％酢酸エチルのイソヘキサン溶液、次いで溶出勾配０−１０％メタノールの酢酸エチル溶液)で精製して、副題化合物を得た(０.５９ｇ)。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.56および4.41 (2×t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.11 - 3.96 (m, 1H), 3.83 - 3.62 (m, 4H), 3.38および3.36 (2×s, 6H), 3.36 - 3.23 (m, 2H), 2.97 - 2.87 (m, 2H), 2.74 - 2.64 (m, 2H), 1.85 - 1.03 (m, 10H)；回転異性体の〜１：１混合物が観察される。
【０１６２】
工程iv)  ｔｅｒｔ−ブチル２−(５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ)−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチル(２−(Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド)エチル)カルバメート
【化５０】
2011524896.tif 000057
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(５０４mg)を、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド[実施例５、工程iii)](５９mg)のＤＣＭ(８mL)溶液に、２５℃で一度に添加した。得られた混合物を２５℃で４５分間撹拌した。８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンヒドロクロライド(３５７mg)およびＤＩＰＥＡ(０.７４mL)のＮＭＰ(３.０mL)溶液を添加し、混合物を５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(７０２mg)を一度に添加し、得られたスラリーを２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、ＤＣＭで抽出した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル(１０mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(１０mL)で処理した。酢酸エチル(２mL)中ＢＯＣ無水物(０.３４mL)溶液を添加した。得られた混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、３回水(５０mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出勾配５０−１００％酢酸エチルのイソヘキサン溶液)で精製して、副題化合物を固体として得た(２９０mg)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 - 8.16 (m, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 2H), 7.36 - 7.13 (m, 2H), 6.82 - 6.66 (m, 2H), 4.62 -4.50 (m, 2H), 4.15 - 4.06 (m, 3H), 3.77 - 3.59 (m, 5H), 3.44 - 3.01 (m, 6H), 2.93 - 2.45 (m, 6H), 1.80 - 0.98 (m, 28H)。
【０１６３】
工程ｖ)  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化５１】
2011524896.tif 000058
ｔｅｒｔ−ブチル２−(５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ)−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチル(２−(Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド)エチル)カルバメート[実施例５、工程iv)](２９０mg)、ＤＣＭ(５mL)およびＴＦＡ(２.５mL)の混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離剤として水性０.１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の１５−６０％勾配を使用するPhenomenex Geminiカラムの分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た(９４mg)。
MS [M+H]+ = 591.3 (計算値 = 591.3295)(MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (dt, J = 1.6および8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.75 - 3.64 (m, 5H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 3.12 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.46 - 1.24 (m, 5H), 1.15 - 1.03 (m, 1H)。
【０１６４】
実施例６
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化５２】
2011524896.tif 000059
工程ｉ)  Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド
【化５３】
2011524896.tif 000060
ＴＨＦ(１.５７Ｍ)に溶解したＴ３Ｐ(１.６５６mL)の溶液を、撹拌しているＮ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロヘプタンアミン(０.３０mL)、３−(３−(１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパン酸[実施例５、工程ii)](０.５１ｇ)およびトリエチルアミン(２.１７mL)のアセトニトリル(５mL)溶液に、２５℃で一度に添加した。得られた溶液を２５℃で１５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(１００mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(５０mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出勾配０−７０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液)で精製して、副題化合物を得た(０.５１ｇ)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.25および8.24 (2×s, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32および7.31 (2×t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.56および4.39 (2×t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.85 - 3.66 (m, 5H), 3.36 - 3.32 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.22 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.63および2.60 (2×t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.83 - 1.32 (m, 10H)；回転異性体の〜１：１混合物が観察される。
【０１６５】
工程ii)  ｔｅｒｔ−ブチル２−(５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ)−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチル(２−(Ｎ−シクロヘプチル−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド)エチル)カルバメート
【化５４】
2011524896.tif 000061
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(４１５mg)を、Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド[実施例６、工程ｉ)](５００mg)のＤＣＭ(５mL)溶液に、２５℃で一度に添加した。得られた混合物を２５℃で４５分間撹拌した。８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンヒドロクロライド(２９３mg)およびＤＩＰＥＡ(０.６１mL)のＮＭＰ(５.０mL)溶液を添加し、混合物を５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(５７８mg)を一度に添加し、得られたスラリーを２５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、ＤＣＭで抽出した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル(１０mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(１０mL)で処理した。酢酸エチル(５mL)中ＢＯＣ無水物(０.２５mL)溶液を添加し、得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、３回水(５０mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出勾配５０−１００％酢酸エチルのイソヘキサン溶液)で精製して、副題化合物を得た(３００mg)。この物質を直接次工程に用いた。
【０１６６】
工程iii)  Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化５５】
2011524896.tif 000062
ｔｅｒｔ−ブチル２−(５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ)−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチル(２−(Ｎ−シクロヘプチル−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド)エチル)カルバメート(２８０mg)、ＤＣＭ(５mL)およびＴＦＡ(２.５０mL)の混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離剤として水性０.１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の１５−６０％勾配を使用するPhenomenex Geminiカラムの分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た(８４mg)。
MS [M+H]+ = 605.3 (計算値 = 605.3451)(MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.72 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 3.12 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.78 - 1.38 (m, 12H)。
【０１６７】
実施例７
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェネトキシ)プロパンアミド
トリフルオロ酢酸塩
【化５６】
2011524896.tif 000063
工程ｉ)  ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−シアノフェネトキシ)プロパノエート
【化５７】
2011524896.tif 000064
Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.５３ｇ)を、ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−ブロモフェネトキシ)プロパノエート[製造例３、工程ｉ)](３.００ｇ)、およびシアン化亜鉛(１.６８ｇ)のＤＭＦ(３５mL)溶液に、窒素下一度に添加した。得られた混合物を１３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(１００mL)で希釈し、セライトを通して濾過した。イソヘキサン(１００mL)を添加し、混合物を水(４×２０mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出勾配０−２０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液)で精製して、副題化合物を得た(２.３０ｇ)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 - 7.43 (m, 3H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 3.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)。
【０１６８】
工程ii)  ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェネトキシ)プロパノエート
【化５８】
2011524896.tif 000065
トリエチルアミンヒドロクロライド(２.０９ｇ)を、ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−シアノフェネトキシ)プロパノエート[実施例７、工程ｉ)](１.７４ｇ)、アジ化ナトリウム(０.９９ｇ)およびｔｅｒｔ−ブタノール(１２.６４mL)の混合物に一度に添加し、マイクロ波チューブに密閉した。反応をマイクロ波リアクター中、１４０℃で２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、２Ｍ塩酸(５mL)で酸性化した。混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出勾配２０−１００％酢酸エチルのイソヘキサン溶液、次いで溶出勾配０−１０％メタノールのＤＣＭ溶液)で精製して、副題化合物を得た(１.７７ｇ)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H)。
【０１６９】
工程iii)  ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェネトキシ)プロパノエートおよびｔｅｒｔ−ブチル３−(３−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェネトキシ)プロパノエート
【化５９】
2011524896.tif 000066
トリメチルシリルジアゾメタン(４.５mL)のジエチルエーテルを氷浴で冷却しているｔｅｒｔ−ブチル３−(３−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェネトキシ)プロパノエート[実施例７、工程ii)](０.７２ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液およびメタノール(５mL)溶液に添加した。混合物を１５分間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出勾配１０−１００％酢酸エチルのイソヘキサン溶液)で精製して、副題化合物をガム状物として得た(０.５１ｇ)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01 - 7.95 (m, 2H), 7.44 - 7.31 (m, 2H), 4.40 (s, 3H), 3.71 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)。
そしてｔｅｒｔ−ブチル３−(３−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェネトキシ)プロパノエートをガム状物として得た(０.１４ｇ)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.57 (dt, J = 1.6および6.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.71 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)。
【０１７０】
工程iv)  ３−(３−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェネトキシ)プロパン酸
【化６０】
2011524896.tif 000067
ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェネトキシ)プロパノエート[実施例７、工程iii)](５００mg)、ＤＣＭ(４mL)およびＴＦＡ(４mL)の混合物を２５℃で３０分間撹拌し、真空下濃縮して、副題化合物をガム状物として得た(６１２mg)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.93 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (dt, J = 1.4および7.7 Hz, 1H), 4.42 (s, 3H), 3.78 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.1 Hz, 2H)。
【０１７１】
工程iv)  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェネトキシ)プロパンアミド
【化６１】
2011524896.tif 000068
ＴＨＦ(１.５７Ｍ)に溶解したＴ３Ｐ(１.９１mL)の溶液を、撹拌しているＮ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロヘキサンアミン(０.３３mL)、３−(３−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェネトキシ)プロパン酸[実施例７、工程iii)](０.４１ｇ)およびトリエチルアミン(２.５１mL)のアセトニトリル(５mL)溶液に２５℃で一度に添加した。得られた溶液を２５℃で１５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(２０mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出勾配２０−１００％酢酸エチルのイソヘキサン溶液、次いで溶出勾配０−１０％メタノールの酢酸エチル溶液)で精製して、副題化合物を得た(０.６６ｇ)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 - 7.93 (m, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 4.52および4.36 (2×t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.40および4.39 (2×s, 3H), 4.04 - 3.95および3.69 - 3.60 (2×m, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 4H), 3.33 (s, 6H), 3.25 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.67 - 2.61 (m, 2H), 1.79 - 1.00 (m, 10H)；回転異性体の〜１：１混合物が観察される。
【０１７２】
工程ｖ)  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化６２】
2011524896.tif 000069
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(５６５mg)を、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェネトキシ)プロパンアミド[実施例７、工程iv)](６６２mg)のＤＣＭ(５mL)溶液に２５℃で一度に添加した。得られた混合物を２５℃で１５分間撹拌した。この溶液を８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンヒドロクロライド(４７３mg)およびＤＩＰＥＡ(０.８８mL)のＮＭＰ(５mL)溶液に添加し、混合物を５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(７８７mg)を一度に添加し、得られたスラリーを２５℃で１時間撹拌した。酢酸(０.１mL)を添加し、混合物を一夜撹拌した。さらにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３１０mg)を添加し、混合物を４０℃でさらに３時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、ＤＣＭで抽出した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル(５mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(１０mL)で処理した。酢酸エチル(５mL)中のＢＯＣ無水物(０.５３mL、２.２９mmol)溶液を添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、３回水(５０mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出勾配２０−１００％酢酸エチルのイソヘキサン溶液)で精製し、純粋フラクションを蒸発乾固した。残留物をＤＣＭ(５mL)およびＴＦＡ(２mL)で処理し、混合物を３０分間撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物を、溶離剤として水性０.１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の勾配を使用するPhenomenex Geminiカラムの分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た(３６.９mg)。
MS [M+H]+ = 592.3 (計算値 = 592.3247)(MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 (s, 1H), 7.89 (dt, J = 1.5および7.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (dt, J = 1.6および7.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.38 (s, 3H), 3.77 - 3.64 (m, 5H), 3.49 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.81 - 1.58 (m, 5H), 1.46 - 1.24 (m, 4H), 1.18 - 1.04 (m, 1H)。
【０１７３】
実施例８
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化６３】
2011524896.tif 000070
工程ｉ)  ３−(３−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェネトキシ)プロパン酸
【化６４】
2011524896.tif 000071
ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェネトキシ)プロパノエート[実施例７、工程iii)](１３５mg)、ＤＣＭ(４mL)およびＴＦＡ(４mL)の混合物を２５℃で３０分間撹拌し、真空下で濃縮して、副題化合物をガム状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 3H), 4.18 (s, 3H), 3.78 - 3.72 (m, 4H), 2.96 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 5.9 Hz, 2H)。
【０１７４】
工程ii)  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェネトキシ)プロパンアミド
【化６５】
2011524896.tif 000072
ＴＨＦ(１.５７Ｍ)に溶解したＴ３Ｐ(０.５２mL)の溶液を、撹拌しているＮ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロヘキサンアミン(０.０９mL)、３−(３−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェネトキシ)プロパン酸[実施例８、工程ｉ)](０.１１ｇ)およびトリエチルアミン(０.６９mL)のアセトニトリル(２mL)溶液に２５℃で一度に添加した。得られた溶液を２５℃で１５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(２０mL)で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出勾配２０−１００％酢酸エチルのイソヘキサン溶液)で精製して、副題化合物を得た(０.１０ｇ)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.68 (s, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 4.52および4.37 (2×t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.18および4.18 (2×s, 3H), 4.05 - 3.95および3.68 - 3.61 (2×m, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 4H), 3.35および3.33 (2×s, 6H), 3.25 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.96および2.95 (2×t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.66および2.64 (2×t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.82 - 1.04 (m, 10H)；回転異性体の〜１：１混合物が観察される。
【０１７５】
工程iii)  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化６６】
2011524896.tif 000073
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(０.０９ｇ)を、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェネトキシ)プロパンアミド[実施例８、工程ii)](０.１ｇ)のＤＣＭ(２mL)溶液に、２５℃で一度に添加した。得られた混合物を２５℃で１５分間撹拌し、溶液を撹拌している８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンヒドロクロライド(０.０７ｇ)およびＤＩＰＥＡ(０.１３mL)のＮＭＰ(２mL)溶液に添加した。混合物を５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１５ｇ)を一度に添加し、得られたスラリーを２５℃で２時間撹拌した。酢酸(０.０５mL)を添加し、混合物を一夜撹拌し、さらにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１３５mg)を添加し、混合物をさらに２４時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、ＤＣＭで抽出した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル(２mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(１０mL)で処理した。酢酸エチル(３mL)中のＢＯＣ無水物(０.１４mL)溶液を添加した。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、３回水(５０mL)で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出勾配２０−１００％酢酸エチルのイソヘキサン溶液)で精製した。純粋フラクションを蒸発乾固した。残留物をＤＣＭ(２mL)およびＴＦＡ(１mL)で処理し、混合物を３０分間撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物を、溶離剤として水性０.１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の勾配を使用するPhenomenex Geminiカラムの分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た(１４mg)。
MS [M+H]+ = 592.3 (計算値 = 592.3247)(MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.67 (s, 1H), 7.60 (dt, J = 2.0および7.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 3.48 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 3H), 1.46 - 1.25 (m, 4H), 1.18 - 1.06 (m, 1H)
【０１７６】
実施例９
(Ｒ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(３−メチルブタン−２−イル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化６７】
2011524896.tif 000074
工程ｉ)  (Ｒ)−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(３−メチルブタン−２−イル)プロパンアミド
【化６８】
2011524896.tif 000075
ＴＨＦ(１.５７Ｍ)に溶解したＴ３Ｐ(１.８６mL)の溶液を、撹拌している３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパン酸[実施例２ａ、工程ｉ)](５６７mg)、(Ｒ)−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−メチルブタン−２−アミン[製造例４](３０７mg)、およびトリエチルアミン(２.４４mL)のアセトニトリル(６mL)溶液に２５℃で一度に添加した。得られた溶液を２５℃で１５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(２０mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出勾配０−１００％酢酸エチルのイソヘキサン溶液、次いで溶出勾配５−１０％メタノールの酢酸エチル溶液)で精製して、副題化合物をガム状物として得た(２１０mg)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.92および7.91 (2×s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.23および7.22 (2×t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.59および4.43 (2×t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.75 - 3.45 (m, 5H), 3.36 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.35, 3.34, 3.33, 3.32 (4×s, 6H), 2.84および2.84 (2×t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.76 - 2.61 (m, 2H), 1.98 - 1.86および1.79 - 1.66 (2×m, 1H), 1.16および1.14 (2×d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.90および0.88 (2×d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.79および0.75 (2×d, J = 6.8 Hz, 3H)；回転異性体の〜１：１混合物が観察される。
【０１７７】
工程ii)  (Ｒ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(３−メチルブタン−２−イル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化６９】
2011524896.tif 000076
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(１８１mg)を、(Ｒ)−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(３−メチルブタン−２−イル)プロパンアミド[実施例９、工程ｉ)](２０５mg)のＤＣＭ(２mL)溶液に２５℃で一度に添加した。得られた混合物を２５℃で５分間撹拌し、溶液を調製した８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンヒドロクロライド(１３８mg)およびＤＩＰＥＡ(０.２７mL)のＮＭＰ(２.０mL)溶液に添加した。混合物を５分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２５２mg)を一度に添加し、得られたスラリーを２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、ＤＣＭで抽出した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル(１mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(３mL)で処理した。酢酸エチル(３mL)中のＢＯＣ無水物(０.３０３mL)溶液を添加し、得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、３回水(５０mL)で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出勾配５０−１００％酢酸エチルのイソヘキサン溶液、次いで０−１０％メタノールの酢酸エチル溶液)で精製した。純粋フラクションを蒸発乾固し、ＤＣＭ(４mL)、続いてＴＦＡ(２mL)を添加した。混合物を３０分間撹拌し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離剤として水性０.１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の勾配を使用するPhenomenex Geminiカラムの分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た(４５.９mg)。
MS [M+H]+ = 578.3 (計算値 = 578.3342)(MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.88 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.74 - 3.67 (m, 4H), 3.62 - 3.51 (m, 1H), 3.35 - 3.26 (m, 2H), 3.17 - 2.96 (m, 4H), 2.86 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.70 (dt, J = 6.6および16.1 Hz, 1H), 2.54 (dt, J = 5.7および16.2 Hz, 1H), 1.75 - 1.63 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
【０１７８】
実施例１０
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(オキサゾール−５−イル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化７０】
2011524896.tif 000077
工程ｉ)  ３−(３−シアノフェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)プロパンアミド
【化７１】
2011524896.tif 000078
３−(３−ブロモフェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)プロパンアミド(４ｇ)[製造例３]のＤＭＦ(３０mL)溶液に、シアン化亜鉛(１.５９ｇ)およびＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(０.５２ｇ)を添加した。反応フラスコに窒素を通気し、次いで窒素下、撹拌しながら１３０℃で１時間加熱した。反応を酢酸エチル添加により後処理し、それを３回水、２回塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、粗生成物を黄色油状物／ガム状物として得た。さらに１０−４０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するシリカで精製して、副題化合物を薄黄色油状物として得た(３.４４ｇ)。
MS [M+H-MeOH]+ = 357 (MultiMode+)
【０１７９】
工程ii)  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−ホルミルフェネトキシ)プロパンアミド
【化７２】
2011524896.tif 000079
３−(３−シアノフェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)プロパンアミド[実施例１０、工程ｉ)](６００mg)の酢酸(６mL)、ピリジン(９mL)および水(６mL)溶液に、次亜燐酸ナトリウム一水和物(１９６４mg)およびラネイ(Ｒ)ニッケル(３９７mg)を添加した。反応を窒素下、４５℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却し、濾過し、水／酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルで希釈し、それを水で洗浄し、次いで塩水で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。残留物を１回エタノールと共沸蒸留して、明黄色油状物を得た(６００mg)。
MS [M+H-MeOH]+ = 360 (MultiMode+)
【０１８０】
工程iii)  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(オキサゾール−５−イル)フェネトキシ)プロパンアミド
【化７３】
2011524896.tif 000080
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−ホルミルフェネトキシ)プロパンアミド[実施例１０、工程ii)](６００mg)に、１０mlマイクロ波バイアル中、トルエンスルホニルメチルイソシアニド(３２９mg)、炭酸カリウム(２３３mg)およびメタノール(２mL)を添加した。バイアルを密閉し、マイクロ波中、８０℃で４０分間加熱し、その後室温に冷却した。溶媒を真空下で蒸発させ、続いて水を添加し、それを１回酢酸エチルで抽出した。有機相を１回水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、所望の物質を得て、それを直接次工程に用いた。
MS [M+H-MeOH]+ = 399 (MultiMode+)
【０１８１】
工程iv)  Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−(オキサゾール−５−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−オキソエチル)プロパンアミド
【化７４】
2011524896.tif 000081
撹拌しているＮ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(オキサゾール−５−イル)フェネトキシ)プロパンアミド[実施例１０、工程iii)](６６０mg)のアセトン(３０mL)溶液に、２Ｍ塩酸(１０mL)を添加した。混合物を６時間撹拌し、その後溶媒を除去し、続いて塩基性になるまで飽和炭酸水素ナトリウムを添加した。混合物を３回酢酸エチルで抽出し、貯めた有機フラクションを１回塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た(５２５mg)。この物質を次工程に直接使用した。
【０１８２】
工程ｖ)  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(オキサゾール−５−イル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化７５】
2011524896.tif 000082
撹拌している８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンヒドロクロライド(２００mg)のＮＭＰ(５mL)および水(０.５mL)溶液に、重炭酸ナトリウム(６８.７mg)を添加した。混合物を５分間撹拌し、その後Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−(オキサゾール−５−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−オキソエチル)プロパンアミド[実施例１０、工程iv)](３４６mg)を添加し、１５分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３４６mg)を添加した。反応を２時間撹拌し、その後飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、それをＤＣＭで３回抽出した。貯めた有機フラクションを濃縮し、溶離剤としてＴＦＡ／アセトニトリルを使用する逆相分取ＨＰＬＣで精製した。溶媒を除去し、続いてジエチルエーテルを添加し、それを蒸発させて、表題化合物を得た(１４mg)。
MS [M+H]+ = 577 (MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 6.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.74 - 3.66 (m, 5H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.15 - 3.09 (m, 2H), 3.05 - 3.00 (m, 2H), 2.91 - 2.84 (m, 4H), 2.65 - 2.60 (m, 2H), 1.81 - 1.74 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 3H), 1.46 - 1.26 (m, 4H), 1.17 - 1.07 (m, 1H)
【０１８３】
実施例１１
３−(３−(１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化７６】
2011524896.tif 000083
工程ｉ)  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェネトキシ)プロパンアミド
【化７７】
2011524896.tif 000084
３−(３−シアノフェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)プロパンアミド[実施例１０、工程ｉ)](１.５ｇ)に、３５mL  マイクロ波バイアル中、炭酸カリウム(０.８０ｇ)、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(０.４０２ｇ)、水(２.５mL)およびエタノール(１０mL)を添加した。バイアルを密閉し、３日間撹拌し、その後９０℃で合計３時間加熱した。反応を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、それを貯め、２回水、２回塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、無色ガム状物を得た(１.７ｇ)。この物質を次工程に直接使用した。
【０１８４】
工程ii)  ３−(３−(１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)プロパンアミド
【化７８】
2011524896.tif 000085
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェネトキシ)プロパンアミド[実施例１１、工程ｉ)](５３０mg)に、１０mL  マイクロ波バイアル中、トリメチルオルトホルメート(１mL)を添加し、密閉し、１００℃で２０分間加熱した。バイアルを次いで１２０℃で３時間加熱し、その後ｐ−トルエンスルホン酸(３mg)を添加し、次いで１２０℃でさらに６０分間加熱した。エタノール(３０mL)を添加し、溶媒を蒸発させて、副題化合物を得た(５００mg)。
MS [M+H-MeOH]+ = 400 (MultiMode+)
【０１８５】
工程iii)  ３−(３−(１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−オキソエチル)プロパンアミド
【化７９】
2011524896.tif 000086
３−(３−(１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)プロパンアミド[実施例１１、工程ii)](５００mg)のＮＭＰ(４mL)溶液にｐ−トルエンスルホン酸(４４１mg)を添加し、混合物を８時間撹拌した。後処理後物質を次工程に直接使用した。
【０１８６】
工程iv)  ３−(３−(１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化８０】
2011524896.tif 000087
撹拌している８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンヒドロクロライド(２８４mg)の水(０.５mL)およびＮＭＰ(５mL)溶液に、重炭酸ナトリウム(２９２mg)および３−(３−(１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−オキソエチル)プロパンアミド[実施例１１、工程iii)](４４７mg)を添加した。混合物を２０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(４９２mg)を添加した。反応を一夜撹拌し、その後飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、それをＤＣＭで３回抽出した。溶媒を除き、残留物を、溶離剤としてＴＦＡ／アセトニトリルを使用する逆相分取ＨＰＬＣで精製した。溶媒を除去し、続いてジエチルエーテルを添加し、それを蒸発させて、表題化合物を得た(１１０mg)。
MS [M+H]+ = 578 (MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.24 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.78 - 3.63 (m, 5H), 3.49 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.15 - 3.10 (m, 2H), 3.05 - 3.00 (m, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 4H), 2.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 3H), 1.46 - 1.25 (m, 4H), 1.17 - 1.04 (m, 1H)
【０１８７】
実施例１２
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−イソプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化８１】
2011524896.tif 000088
工程ｉ)  ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−(１−イソプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパノエート
【化８２】
2011524896.tif 000089
２−ヨードプロパン(０.１６８mL)を、ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−エチニルフェネトキシ)プロパノエート[実施例４、工程ii)](３８３mg)、アジ化ナトリウム(１０９mg)、ｔｅｒｔ−ブタノール(０.７５mL)、水(３mL)およびヨウ化銅(Ｉ)(２６.６mg)の混合物に添加し、マイクロ波チューブに密閉した。反応をマイクロ波リアクター中、３時間、８０℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、３５％アンモニア(１mL)および酢酸エチル(２mL)を添加した。混合物を３０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出勾配２０〜１００％酢酸エチルのイソヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(２９１mg)を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.89 (septet, J = 6.6 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.697 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.43 (s, 9H)
【０１８８】
工程ii)  ３−(３−(１−イソプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパン酸
【化８３】
2011524896.tif 000090
副題化合物(７７７mg)を、ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−(１−イソプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパノエート[実施例１２、工程ｉ)]から、実施例４、工程iv)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。
MS [M+H]+ = 304 (MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.92 (septet, J = 6.6 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
【０１８９】
工程iii)  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１−イソプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド
【化８４】
2011524896.tif 000091
副題化合物(２３０mg)を、３−(３−(１−イソプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパン酸[実施例１２、工程ii)]およびＮ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロヘキサンアミンから、実施例４、工程ｖ)に記載された方法に準じる方法および溶出勾配０〜１００％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用して製造した。
MS [M+H-MeOH]+ = 441 (MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.32および7.31 (2×t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.87 (septet, J = 6.7 Hz, 1H), 4.51および4.36 (2×t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.03 - 3.94および3.69 - 3.60 (2×m, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 4H), 3.34および3.25 (2×d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.91 - 2.85 (m, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 2H), 1.79 - 1.01 (m, 10H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 6H)；回転異性体の〜１：１混合物が観察される。
【０１９０】
工程iv)  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−イソプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩。
【化８５】
2011524896.tif 000092
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(１５６mg)を、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１−イソプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド[実施例１２、工程iii)](２４２mg)のテトラヒドロフラン(３mL)溶液に一度に添加した。得られた溶液を２０℃で４０分間撹拌した。この溶液を撹拌している８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンヒドロクロライド(１４６mg)、重炭酸ナトリウム(１２９mg)、水(０.３mL)およびＮＭＰ(３mL)の混合物に添加した。混合物を１０分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２７１mg)および酢酸(０.０３mL)を添加した。混合物を２時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(２０ml)で中和し、酢酸エチル／ＭｅＯＨ(１０％、３×５０ml)で抽出した。有機物を水と飽和塩水の１：１混合物(２×１０ml)で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出勾配０〜１０％メタノールのジクロロメタン溶液)で精製し、溶離剤として水性０.１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液を使用するPhenomenex Geminiカラムの分取ＨＰＬＣで再精製して、表題化合物を得た(１７５mg)。
MS [M+H]+ = 619.4 (計算値 = 619.3608)(MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.86 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.76 - 3.64 (m, 5H), 3.50 - 3.44 (m, 2H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.79 - 1.57 (m, 5H), 1.60 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.45 - 1.24 (m, 4H), 1.18 - 1.04 (m, 1H)。
【０１９１】
実施例１３
Ｎ−シクロヘキシル−３−(４−フルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化８６】
2011524896.tif 000093
工程ｉ)  メチル２−(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)アセテート
【化８７】
2011524896.tif 000094
ジエチルエーテル中の(ジアゾメチル)トリメチルシラン(１２.８７mL)溶液を氷浴冷却している、２−(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)酢酸(３ｇ)のジクロロメタン(２０mL)およびメタノール(５mL)溶液に添加した。混合物を１０分間撹拌し、真空で濃縮して、メチル２−(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)アセテート(３.２０ｇ)を得て、それをさらに精製せずに次に使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.08 (t, J = 8.4, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.58 (s, 2H)。
【０１９２】
工程ii)  メチル２−(４−フルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)アセテート
【化８８】
2011524896.tif 000095
Ｐｄ−１１８(０.２０１ｇ)をアセトニトリル(２０mL)に溶解し、５分間撹拌し、その後炭酸カリウム(５.３４ｇ)、水(２０mL)および１−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(２.９５ｇ)を添加した。混合物をさらに５分間撹拌し、次いでメチル２−(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)アセテート[実施例１３、工程ｉ)](３.１８ｇ)のＭｅＣＮ(２mL)溶液を添加し、反応をヒーティング・ブロック(８０℃)で２５分間加熱した。混合物を冷却し、ＤＣＭ(１００mL)で抽出した。有機物を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、褐色油状物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出勾配０〜６０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液)で精製して、副題化合物(３.３６ｇ)をガム状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.62 (s, 2H)
【０１９３】
工程iii)  ２−(４−フルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)エタノール
【化８９】
2011524896.tif 000096
ジイソブチルアルミニウムハイドライドのジクロロメタン溶液(１Ｍ、３５mL)を、撹拌しているメチル２−(４−フルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)アセテート[実施例１３、工程ii)](３.３６ｇ)のジクロロメタン(１５mL)溶液に、反応混合物の温度を穏やかな還流に維持しながら滴下した。混合物を１５分間撹拌し、ＭｅＯＨ(３mL)の滴下により注意深く停止させた。混合物を２Ｍ  ＨＣｌ(１００mL)に注ぎ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物(９：１、５×５０mL)で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２−(４−フルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)エタノール(２.２ｇ)を得て、それを精製せずに次工程に使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.88 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H)
【０１９４】
工程iv)  ｔｅｒｔ−ブチル３−(４−フルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパノエート
【化９０】
2011524896.tif 000097
Triton B(０.４ml、０.８８mmol)を、撹拌している２−(４−フルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)エタノール[実施例１３、工程iii)](１.７ｇ)およびｔｅｒｔ−ブチルアクリレート(８mL)の混合物に添加した。混合物を室温で１時間にわたり撹拌した。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出勾配０〜１００％酢酸エチルのイソヘキサン溶液)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−(４−フルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパノエート(２.６５ｇ)を無色液体として得た。
MS [M+H-C4H8]+ = 293 (MultiMode+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.69 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)
【０１９５】
工程ｖ)  ３−(４−フルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパン酸
【化９１】
2011524896.tif 000098
副題化合物(４.３２ｇ)を、ｔｅｒｔ−ブチル３−(４−フルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパノエート[実施例１３、工程iv)]から、実施例４、工程iv)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。
MS [M-H]- = 291 (MultiMode-)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.76 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 5.7 Hz, 2H)
【０１９６】
工程vi)  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(４−フルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド
【化９２】
2011524896.tif 000099
副題化合物(３.３ｇ)を、３−(４−フルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパン酸[実施例１３、工程ｖ)]およびＮ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロヘキサンアミンから、実施例１２、工程iii)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。
MS [M+H-MeOH]+ = 430 (MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99および7.98 (2×s, 1H), 7.86 (and 7.85 (2×s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 4.51および4.36 (2×t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.00および3.62 (tt, J = 3.2および12.0 Hz, 1H), 3.920および3.918 (2×s, 3H), 3.75 - 3.63 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.86 - 2.79 (m, 2H), 2.65および2.63 (2×t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.79 - 1.01 (m, 10H)；回転異性体の〜１：１混合物が観察される。
【０１９７】
工程vii)  Ｎ−シクロヘキシル−３−(４−フルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化９３】
2011524896.tif 000100
表題化合物(３２４mg)を、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(４−フルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド[実施例１３、工程vi)]から、実施例１２、工程iv)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。
MS [M+H]+ = 608.3 (計算値 = 608.3248)(MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 1.9および7.2 Hz, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.71 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.72 - 3.63 (m, 1H), 3.48 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 3H), 1.47 - 1.25 (m, 4H), 1.18 - 1.03 (m, 1H)
【０１９８】
実施例１４
３−(３−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化９４】
2011524896.tif 000101
工程ｉ)  ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−(１−アリル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパノエート
【化９５】
2011524896.tif 000102
シクロプロピルブロマイド(０.１７７mL)を、ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−エチニルフェネトキシ)プロパノエート[実施例４、工程ii)](５０６mg)、アジ化ナトリウム(１４４mg)、ｔｅｒｔ−ブタノール(０.５mL)、水(２mL)およびヨウ化銅(Ｉ)(３５.１mg)の混合物に添加し、マイクロ波チューブに密閉した。反応をマイクロ波リアクター中、３時間、７０℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、３５％アンモニア(１mL)および酢酸エチル(２mL)を添加した。混合物を３０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出勾配２０〜１００％酢酸エチルのイソヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(４７０mg)を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.08 (ddt, J = 5.9, 10.3および16.9 Hz, 1H), 5.41 - 5.32 (m, 2H), 5.03 (dt, J = 6.2, 1.3 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)
【０１９９】
工程ii)  ３−(３−(１−アリル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパン酸
【化９６】
2011524896.tif 000103
副題化合物(７１３mg)を、ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−(１−アリル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパノエート[実施例１４、工程ｉ)]から、実施例４、工程iv)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.08 (ddt, J = 6.3, 10.2および16.8 Hz, 1H), 5.50 - 5.41 (m, 2H), 5.07 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 5.8 Hz, 2H)
【０２００】
工程iii)  ３−(３−(１−アリル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)プロパンアミド
【化９７】
2011524896.tif 000104
副題化合物(５８４mg)を、ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−(１−アリル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパノエート[実施例４、工程iii)]およびＮ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロヘキサンアミンから、実施例１２、工程iii)に記載された方法に準じる方法および溶出勾配２０〜１００％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用して製造した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 7.69および7.67 (2 s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.322および7.318 (2×t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.17 - 6.06 (m, 1H), 5.36 - 5.27 (m, 2H), 5.06 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.52および4.36 (2x t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.99および3.65 (tt, J = 5.3および11.7 Hz, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.34および3.25 (2×d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 2H), 1.79 - 1.02 (m, 10H)；回転異性体の〜１：１混合物が観察される。
【０２０１】
工程iv)  ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−(３−(１−アリル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシルプロパンアミド)エチル(２−(５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ)−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチル)カルバメート
【化９８】
2011524896.tif 000105
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(２３６mg)を、３−(３−(１−アリル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)プロパンアミド[実施例１４、工程iii)](２９２mg)のＤＣＭ(３mL)溶液に一度に添加した。得られた溶液を２５℃で１５分間撹拌し、この混合物を撹拌している８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンヒドロクロライド(１５２mg)および酢酸(０.０５mL)のＮＭＰ(３mL)溶液に添加した。ＤＩＰＥＡ(０.３２５mL)を添加し、混合物を５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３８０mg)を一度に添加し、得られたスラリーを室温で５時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、ＤＣＭで抽出した。有機物を濃縮した。残留物をメタノール(５.０mL)および炭酸カリウム(１７１mg)で処理した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(２９６mg)を添加した。得られた混合物を２５℃で４５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、３回水(２０mL)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出勾配２０〜１００％酢酸エチルのイソヘキサン溶液)で精製して、副題化合物(２２５mg)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 - 8.22 (m, 1H), 7.71 - 7.57 (m, 2H), 7.35 - 7.13 (m, 2H), 6.81 - 6.67 (m, 2H), 6.17 - 6.02 (m, 1H), 5.36 - 5.25 (m, 2H), 5.08 - 4.99 (m, 2H), 4.64 - 4.49 (m, 2H), 4.18 - 4.06および3.69 - 3.59 (m, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 4H), 3.43 - 2.46 (m, 12H), 1.81 - 0.99 (m, 28H)
【０２０２】
工程ｖ)  ３−(３−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化９９】
2011524896.tif 000106
ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−(３−(１−アリル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシルプロパンアミド)エチル(２−(５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ)−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチル)カルバメート[実施例１４、工程iv)](２２０mg)、１,３−ジメチルピリミジン−２,４,６(１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ)−トリオン(１２６mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(３１mg)をＤＣＭ(２mL)に溶解し、マイクロ波チューブに密閉した。反応をマイクロ波リアクター中、１００℃で、９０分間加熱した。室温に冷却後、ＴＦＡ(１mL)を添加し、混合物を３０分間撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物を、溶離剤として水性０.１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の勾配を使用するPhenomenex Geminiカラムの分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(６３.５mg)を固体として得た。
MS [M+H]+ =577.3 (計算値 = 577.3138)(MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.72 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.47 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.69 - 1.58 (m, 3H), 1.46 - 1.24 (m, 4H), 1.16 - 1.05 (m, 1H)。
【０２０３】
実施例１５
３−(３−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１００】
2011524896.tif 000107
工程ｉ)  ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−(２−アリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェネトキシ)プロパノエートおよびｔｅｒｔ−ブチル３−(３−(１−アリル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェネトキシ)プロパノエート
【化１０１】
2011524896.tif 000108
臭化アリル(０.４mL)を、ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェネトキシ)プロパノエート[実施例７、工程ii)](１.０５ｇ)および炭酸カリウム(９０５mg)のアセトニトリル(１０mL)溶液に一度に添加した。得られた混合物を６５℃で１時間撹拌した。ｒｔに冷却後、反応混合物を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、水(１×２０mL)で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出勾配０〜８０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液)で精製して、副題化合物ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−(２−アリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェネトキシ)プロパノエート(４２７mg)およびｔｅｒｔ−ブチル３−(３−(１−アリル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェネトキシ)プロパノエート(１３６mg)を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−(２−アリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェネトキシ)プロパノエート：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 - 7.96 (m, 2H), 7.44 - 7.30 (m, 2H), 6.12 (m, 1H), 5.45 - 5.37 (m, 2H), 5.26 (dt, J = 6.2, 1.4 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)
ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−(１−アリル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェネトキシ)プロパノエート：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 7.56 - 7.39 (m, 3H), 6.07 (ddt, J = 5.5, 10.6および17.2 Hz, 1H), 5.39 (dt, J = 1.5および10.4 Hz, 1H), 5.16 (dt, J = 1.8および17.1 Hz, 1H), 5.06 (dt, J = 1.6および5.5 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)
【０２０４】
工程ii)  ３−(３−(２−アリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェネトキシ)プロパン酸
【化１０２】
2011524896.tif 000109
副題化合物(５００mg)を、ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−(２−アリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェネトキシ)プロパノエートから、実施例４、工程iv)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。
MS [M-H]- =301 (MultiMode-)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.95 (dt, J = 1.4および7.7 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (dt, J = 1.3および7.6 Hz, 4H), 5.48 - 5.40 (m, 2H), 5.27 (dt, J = 6.3, 1.3 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H)
【０２０５】
工程iii)  ３−(３−(２−アリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)プロパンアミド
【化１０３】
2011524896.tif 000110
副題化合物(４５０mg)を、３−(３−(２−アリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェネトキシ)プロパン酸[実施例７、工程ii)]およびＮ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロヘキサンアミンから、実施例１４、工程iii)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.04 - 7.92 (m, 2H), 7.49 - 7.36 (m, 2H), 6.29 - 6.11 (m, 1H), 5.47 - 5.30 (m, 4H), 4.56および4.39 (2×t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.09 - 3.94 (m, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 4H), 3.372および3.368 (2×s, 6H), 3.34および3.29 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.00 - 2.91 (m, 2H), 2.72 - 2.64 (m, 2H), 1.84 - 1.02 (m, 10H)；回転異性体の〜１：１混合物が観察される。
【０２０６】
工程iv)  ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−(３−(２−アリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシルプロパンアミド)エチル(２−(５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ)−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチル)カルバメート
【化１０４】
2011524896.tif 000111
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(１７９mg)を、３−(３−(２−アリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)プロパンアミド[実施例１５、工程iii)](２２２mg)のＤＣＭ(３mL)溶液に添加した。得られた混合物を１５分間撹拌し、この溶液を撹拌している８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンヒドロクロライド(１２０mg)および酢酸(０.０５mL)のＮＭＰ(３mL)溶液に添加した。ＤＩＰＥＡ(０.２４６mL)を添加した。混合物を５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２６１mg)を一度に添加し、得られたスラリーを室温で５時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、ＤＣＭで抽出した。有機物を濃縮した。残留物をＭｅＯＨ(５mL)および炭酸カリウム(１４０mg)、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(２３０mg)で処理した。得られた混合物を２５℃で４５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、３回水(２０mL)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出勾配２０〜１００％酢酸エチルのイソヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１７３mg)をガム状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 - 7.85 (m, 2H), 7.45 - 7.30 (m, 2H), 6.81 - 6.66 (m, 2H), 6.23 - 6.05 (m, 1H), 5.41 - 5.24 (m, 4H), 4.66 - 4.51 (m, 2H), 3.77 - 3.59 (m, 5H), 3.48 - 2.44 (m, 12H), 1.80 - 1.00 (m, 28H)
【０２０７】
工程iv)  ３−(３−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１０５】
2011524896.tif 000112
ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−(３−(２−アリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシルプロパンアミド)エチル(２−(５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ)−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチル)カルバメート[実施例１５、工程ｖ)](１７０mg)、１,３−ジメチルピリミジン−２,４,６(１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ)−トリオン(９７mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２４mg、０.０２mmol)をＤＣＭ(２mL)に溶解し、マイクロ波チューブに密閉した。反応をマイクロ波リアクター中、３０分間、１００℃で加熱した。ｒｔに冷却後、ＴＦＡ(１mL)を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離剤として水性０.１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の勾配を使用するPhenomenex Geminiカラムの分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(４１.８mg)を固体として得た。
MS [M+H]+ = 578.3 (計算値 = 578.3091)(MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.92 (s, 1H), 7.80 (dt, J = 1.6および7.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 1.5および7.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.74 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.48 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.79 - 1.71 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 3H), 1.44 - 1.23 (m, 4H), 1.16 - 1.03 (m, 1H)
【０２０８】
実施例１６
Ｎ−シクロヘキシル−３−(２−フルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１０６】
2011524896.tif 000113
工程ｉ)  １−ブロモ−２−フルオロ−３−(２−メトキシビニル)ベンゼン
【化１０７】
2011524896.tif 000114
カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(トルエン中０.５Ｍ、３１.５mL)を、氷浴冷却している、撹拌している(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロライド(５.０７ｇ)のテトラヒドロフラン(５０mL)中のスラリーに、反応混合物の温度を１０℃以下に維持しながら添加した。混合物を３０分間撹拌した。ＴＨＦ(５＋３mL)中３−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド(２ｇ)溶液を滴下し、冷却浴を除いた。混合物を環境温度で１.５時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で停止させ、酢酸エチル(７０mL)で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。エーテル(５０mL)を添加し、混合物を一夜冷蔵庫に入れた。固体を濾過して取りおよび濾液を濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出勾配０〜２０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液)で精製して、副題化合物(１.８４ｇ)を液体として得た。(異性体の５：３混合物)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (異性体混合物) 7.98 (ddd, J = 1,5, 7.1および8.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 3H), 7.17 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 7.00 - 6.88 (m, 2H), 6.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.72 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０２０９】
工程ii)  ２−(３−ブロモ−２−フルオロフェニル)エタノール
【化１０８】
2011524896.tif 000115
メタンスルホン酸(０.４mL)を、１−ブロモ−２−フルオロ−３−(２−メトキシビニル)ベンゼン[実施例１６、工程ｉ)](１.８ｇ)、テトラヒドロフラン(１５mL)および水(１.５mL)の混合物に添加し、マイクロ波チューブに密閉した。反応をマイクロ波リアクター中、８０℃で９０分間加熱した。重炭酸ナトリウム(６５４mg)を少しずつ添加し、混合物を１０分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(２９５mg)を少しずつ添加し(ガス発生)、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、ＤＣＭ(３×３０mL)で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出勾配０〜３０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液)で精製して、副題化合物(１.２６ｇ)を液体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.97 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.88 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 5.7 Hz, 1H)。
【０２１０】
工程iii)  ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−ブロモ−２−フルオロフェネトキシ)プロパノエート
【化１０９】
2011524896.tif 000116
副題化合物(１.９９ｇ)を、２−(３−ブロモ−２−フルオロフェニル)エタノール[実施例１６、工程ii)]から、実施例１３、工程iv)に記載された方法に準じる方法および溶出勾配０−１０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用して製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 6.93 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.93 (td, J = 6.8, 1.0 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)。
【０２１１】
工程iv)  ｔｅｒｔ−ブチル３−(２−フルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパノエート
【化１１０】
2011524896.tif 000117
Ｐｄ−１１８(１０４mg)をアセトニトリル(１０mL)に溶解し、５分間撹拌し、その後炭酸カリウム(２.３６４ｇ)、水(１０mL)および１−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(１.３０５ｇ)を添加した。混合物をさらに５分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチル３−(３−ブロモ−２−フルオロフェネトキシ)プロパノエート[実施例１６、工程iii)](１.９８ｇ)を添加し、反応をヒーティング・ブロック(８０℃)で２時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル(１５０mL)で抽出した。有機物を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、溶媒を蒸発させて、褐色油状物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出勾配０〜６０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液)で精製して、副題化合物(１.４８０ｇ)をガム状物として得た。
MS [M+H-C4H9]+ = 293 (MultiMode+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 2.5および7.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.01 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.74 - 3.64 (m, 4H), 2.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)。
【０２１２】
工程ｖ)  ３−(２−フルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパン酸
【化１１１】
2011524896.tif 000118
副題化合物(２.４５ｇ)を、ｔｅｒｔ−ブチル３−(２−フルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパノエート[実施例１６、工程iv)]から、実施例４、工程iv)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 2.1および7.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.76 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.1 Hz, 2H)。
【０２１３】
工程vi)  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(２−フルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド
【化１１２】
2011524896.tif 000119
副題化合物(１.６ｇ)を、３−(２−フルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパン酸[実施例１６、工程ｖ)]およびＮ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロヘキサンアミンから、実施例１２、工程iii)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。
MS [M+H-MeOH]+ = 430 (MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 2.0および7.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.02 (m, 2H), 4.53および4.37 (2×t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.04 - 3.94および3.70 - 3.60 (2×m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.76 - 3.64 (m, 4H), 3.35および3.33 (2×s, 6H), 3.36 - 3.26 (m, 2H), 2.95 - 2.88 (m, 2H), 2.65および2.63 (2×t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.81 - 1.00 (m, 10H)；回転異性体の〜１：１混合物が観察される。
【０２１４】
工程vii)  Ｎ−シクロヘキシル−３−(２−フルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１１３】
2011524896.tif 000120
表題化合物(３３３mg)を、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(２−フルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド[実施例１６、工程vi)]から、実施例１２、工程iv)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。
MS [M+H]+ = 608.3 (計算値 = 608.3248)(MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.46 (td, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.76 - 3.64 (m, 5H), 3.49 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.82 - 1.58 (m, 5H), 1.48 - 1.24 (m, 4H), 1.17 - 1.04 (m, 1H)
【０２１５】
実施例１７
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−フルオロ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１１４】
2011524896.tif 000121
工程ｉ)  メチル２−(３−ブロモ−５−フルオロフェニル)アセテート
【化１１５】
2011524896.tif 000122
副題化合物(１.０ｇ)を、２−(３−ブロモ−５−フルオロフェニル)酢酸から、実施例１３  工程ｉ)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.23 (s, 1H), 7.17 (dt, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (dt, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.59 (s, 2H)
【０２１６】
工程ii)  メチル２−(３−フルオロ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)アセテート
【化１１６】
2011524896.tif 000123
副題化合物(１.０９ｇ)を、メチル２−(３−ブロモ−５−フルオロフェニル)アセテート[実施例１７、工程ｉ)]から、実施例１３  工程ii)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.06 (dt, J = 9.8, 1.9 Hz, 1H), 6.86 (dt, J = 9.3, 1.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.63 (s, 2H)
【０２１７】
工程iii)  ２−(３−フルオロ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)エタノール
【化１１７】
2011524896.tif 000124
副題化合物(０.９８ｇ)を、メチル２−(３−フルオロ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)アセテート[実施例１７、工程ii)]から、実施例１３  工程iii)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 9.8, 1.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H)
【０２１８】
工程iv)  ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−フルオロ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパノエート
【化１１８】
2011524896.tif 000125
副題化合物(１.０５ｇ)を、２−(３−フルオロ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)エタノール[実施例１７、工程iii)]から、実施例１３  工程iv)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 9.8, 1.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H)
【０２１９】
工程ｖ)  ３−(３−フルオロ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパン酸
【化１１９】
2011524896.tif 000126
副題化合物(１.０５ｇ)を、ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−フルオロ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパノエート[実施例１７、工程vi)]から、実施例４、工程iv)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。
MS [M+H]+ = 293 (MultiMode+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.99 (dt, J = 9.5, 1.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 1.5, 2.3および9.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.76 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 5.8 Hz, 2H)
【０２２０】
工程vi)  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−フルオロ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド
【化１２０】
2011524896.tif 000127
副題化合物(３.３ｇ)を、３−(３−フルオロ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパン酸[実施例１７、工程ｖ)]およびＮ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロヘキサンアミンから、実施例１２、工程iii)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。
MS [M+H-MeOH]+ = 430 (MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (s, 1H), 7.81および7.80 (2×s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.09 (dt, J = 10.0, 1.9 Hz, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.52および4.36 (2×t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.00および3.64 (2×tt, J = 3.6および11.7 Hz, 1H), 3.902および3.898 (2×s, 3H), 3.76 - 3.64 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.33および3.25 (2×d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.85および2.84 (2×t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.65および2.63 (2×t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 2H), 1.68 - 1.49 (m, 3H), 1.49 - 1.19 (m, 4H), 1.16 - 1.01 (m, 1H)；回転異性体の〜１：１混合物が観察される。
【０２２１】
工程vii)  Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−フルオロ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１２１】
2011524896.tif 000128
表題化合物(３４５mg)を、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−フルオロ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド[実施例１７、工程vi)]から、実施例１２、工程iv)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。
MS [M+H]+ = 608.3 (計算値 = 608.3248)(MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (dt, J = 1.8および10.2 Hz, 1H), 6.81 (dt, J = 1.8および9.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.49 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 3H), 1.46 - 1.25 (m, 4H), 1.17 - 1.03 (m, 1H)。
【０２２２】
実施例１８
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１２２】
2011524896.tif 000129
工程ｉ)  ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−(１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパノエート
【化１２３】
2011524896.tif 000130
Ｐｄ−１１８(５１.７mg)をアセトニトリル(８mL)に溶解し、５分間撹拌し、その後炭酸カリウム(１.１ｇ)、水(８mL)および１−プロピル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(７５０mg)のＭｅＣＮ(１mL)溶液を添加した。混合物をさらに５分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチル３−(３−ブロモフェネトキシ)プロパノエート(８７０mg、製造例３、工程ｉ)の通りに製造)溶液を添加し、反応をヒーティング・ブロック(８０℃)で３０分間加熱した。混合物を冷却し、ＤＣＭで抽出した。有機物を相セパレーターカートリッジを使用して分離し、溶媒を蒸発させて、褐色油状物を得た。粗生成物を溶出勾配０〜１００％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物(１ｇ)をガム状物として得た。
MS [M+H-C4H9]+ =303 (MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 4.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.93 (sextet, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
【０２２３】
工程ii)  ３−(３−(１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパン酸
【化１２４】
2011524896.tif 000131
副題化合物(１.６５ｇ)を、ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−(１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパノエート[実施例１８、工程ｉ)]から、実施例４、工程iv)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 4.29 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.80 - 3.73 (m, 4H), 2.93 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.97 (sextet, J = 7.2 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
【０２２４】
工程iii)  Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド
【化１２５】
2011524896.tif 000132
ＴＨＦに溶解したＴ３Ｐ(０.６３７mL、１.５７Ｍ)溶液を、撹拌している３−(３−(１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパン酸[実施例１８、工程ii)](１５１mg)、トリエチルアミン(０.９０６mL)およびＮ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロペンタンアミン[製造例９](１０６mg)のアセトニトリル(２mL)溶液に２２℃で空気下に添加した。得られた溶液を２２℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、ＤＣＭで抽出した。有機物を相セパレーターカートリッジを通して濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を溶出勾配０〜１００％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物(１５０mg)を油状物として得た。
MS [M+H-MeOH]+ = 426 (MultiMode+)
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.60および4.41 (2×t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 1H), 4.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.80 - 3.67 (m, 4H), 3.39および3.26 (2×d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.92 (sextet, J = 7.2 Hz, 2H), 1.85 - 1.47 (m, 8H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H)；回転異性体の〜１：１混合物が観察される。
【０２２５】
工程iv)  Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１２６】
2011524896.tif 000133
表題化合物(６５mg)を、Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド[実施例１８、工程iii)]から、実施例１２、工程iv)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。
MS [M+H]+ = 604.3 (計算値 = 604.3499)(MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.28 - 4.16 (m, 1H), 4.09 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.66 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.87 (sextet, J = 7.1 Hz, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 1.48 - 1.36 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
【０２２６】
実施例１９
Ｎ−シクロペンチル−３−(３−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１２７】
2011524896.tif 000134
工程ｉ)  １−(シクロプロピルメチル)−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール
【化１２８】
2011524896.tif 000135
水素化ナトリウム(０.１９５ｇ)を２mlの乾燥ＴＨＦで洗浄した。ＤＭＦ(４mL)を添加し、続いて４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(０.６３ｇ)を少しずつ添加した。混合物を３０分間撹拌し、(ブロモメチル)シクロプロパン(０.３１３mL)を添加した。混合物を６０℃で５０分間、そしてｒｔで１６時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウムおよび酢酸エチル(７０mL)で停止させた。混合物を水(４ｘ)で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗１−(シクロプロピルメチル)−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(７１７mg)を得て、それを精製せずに次工程に使用した。
MS [M+H]+ = 249 (MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 3.99 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.32 (s, 12H), 1.31 - 1.23 (m, 1H), 0.70 - 0.61 (m, 2H), 0.42 - 0.33 (m, 2H)
【０２２７】
工程ii)  ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパノエート
【化１２９】
2011524896.tif 000136
Ｐｄ−１１８(２８.６mg)をアセトニトリル(６mL)に溶解し、５分間撹拌し、その後炭酸カリウム(６０６mg)、水(６mL)および１−(シクロプロピルメチル)−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール[実施例１９、工程ｉ)](４３５mg)のＭｅＣＮ(１mL)溶液を添加した。混合物をさらに５分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチル３−(３−ブロモフェネトキシ)プロパノエート(４８１mg、製造例３、工程ｉ)の通りに製造)を添加し、反応をヒーティング・ブロック(８０℃)で６０分間加熱した。混合物を冷却し、ＤＣＭで抽出した。有機物を相セパレーターカートリッジを使用して分離し、溶媒を蒸発させて、褐色油状物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出勾配０〜１００％酢酸エチルのイソヘキサン溶液)で精製して、副題化合物(３９８mg)をガム状物として得た。
MS [M+H-C4H9]+ = 315 (MultiMode+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 3H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.42 - 1.24 (m, 1H), 0.73 - 0.64 (m, 2H), 0.46 - 0.38 (m, 2H)
【０２２８】
工程iii)  ３−(３−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパン酸
【化１３０】
2011524896.tif 000137
副題化合物(０.６５ｇ)を、ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパノエート[実施例１９、工程ii)]から、実施例４、工程iv)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。
MS [M+H]+ = 315 (MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 4.17 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.42 - 1.29 (m, 1H), 0.80 - 0.73 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 2H)
【０２２９】
工程iv)  Ｎ−シクロペンチル−３−(３−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)プロパンアミド
【化１３１】
2011524896.tif 000138
副題化合物(２４６mg)を、３−(３−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパン酸[実施例１９、工程iii)]および製造例９の通りに製造したＮ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロペンタンアミンから、実施例１８、工程iii)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。
MS [M+H-MeOH]+ = 438 (MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.56および4.37 (2×t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 4.00 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.76 - 3.65 (m, 4H), 3.35および3.22 (2×d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.85 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.82 - 1.44 (m, 8H), 1.38 - 1.23 (m, 1H), 0.65 - 0.57 (m, 2H), 0.44 - 0.33 (m, 2H)；回転異性体の〜１：１混合物が観察される。
【０２３０】
工程ｖ)  Ｎ−シクロペンチル−３−(３−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１３２】
2011524896.tif 000139
表題化合物(８２mg)を、Ｎ−シクロペンチル−３−(３−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)プロパンアミド[実施例１９、工程iv)]から、実施例１２、工程iv)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。
MS [M+H]+ = 616.3 (計算値 = 616.3499)(MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.22 (quintet, J = 8.7 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.721 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.715 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 2H), 1.49 - 1.36 (m, 2H), 1.36 - 1.24 (m, 1H), 0.65 - 0.56 (m, 2H), 0.45 - 0.34 (m, 2H)
【０２３１】
実施例２０
(Ｒ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(３−メチルブタン−２−イル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１３３】
2011524896.tif 000140
工程ｉ)  １−イソプロピル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール
【化１３４】
2011524896.tif 000141
水素化ナトリウム(０.４１２ｇ、油中６０％)を２mlの乾燥ＴＨＦで洗浄した。ＤＭＦ(６mL)を添加し、続いて４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(１ｇ)を少しずつ添加した。混合物を３０分間撹拌し、２−ヨードプロパン(１.５４６mL)を添加した。混合物を６０℃で５０分間、そして２０℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウムおよび酢酸エチル(７０ml)で停止させた。混合物を水(４×)で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出勾配０〜６０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液)で精製して、副題化合物(８４０mg)を固体として得た。
MS [M+H]+ = 237 (MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 4.52 (septet, J = 6.7 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.32 (s, 12H)
【０２３２】
工程ii)  ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−(１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパノエート
【化１３５】
2011524896.tif 000142
副題化合物(１.０３ｇ)を、ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−ブロモフェネトキシ)プロパノエート[製造例３、工程ｉ)]および１−イソプロピル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール[実施例２０、工程ｉ)]から、実施例１８、工程ｉ)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。
MS [M+H-C4H9]+ = 303 (MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 3H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.53 (septet, J = 6.7 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.43 (s, 9H)
【０２３３】
工程iii)  ３−(３−(１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパン酸
【化１３６】
2011524896.tif 000143
副題化合物(１.８４ｇ)を、ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−(１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパノエート[実施例２０、工程ii)]から、実施例４、工程iv)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。
MS [M+H]+ = 303 (MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 4.81 (septet, J = 6.7 Hz, 1H), 3.775 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.767 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
【０２３４】
工程iv)  (Ｒ)−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(３−メチルブタン−２−イル)プロパンアミド
【化１３７】
2011524896.tif 000144
副題化合物(１０５mg)を、３−(３−(１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパン酸[実施例２０、工程iii)]および製造例４の通りに製造した(Ｒ)−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−メチルブタン−２−アミンから、実施例１８、工程iii)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。
MS [M+H-MeOH]+ = 428 (MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01および8.00 (2×s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.23および7.22 (2×t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.59および4.43 (2×t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.53 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 5H), 3.37 - 3.27 (m, 8H), 2.85および2.84 (2×t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.75 - 2.49 (m, 2H), 1.97 - 1.85および1.78 - 1.66 (2×m, 1H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.15および1.14 (2×d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.90および0.87 (2×d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.79および0.74 (2×d, J = 6.3 Hz, 3H)；回転異性体の〜１：１混合物が観察される。
【０２３５】
工程ｖ)  (Ｒ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(３−メチルブタン−２−イル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１３８】
2011524896.tif 000145
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(６９.５mg)を、(Ｒ)−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(３−メチルブタン−２−イル)プロパンアミド[実施例２０、工程iv)](１０５mg)のテトラヒドロフラン(２mL)溶液に一度に添加した。得られた溶液を２０℃で３０分間撹拌した。この溶液を撹拌している８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンヒドロクロライド(６４.３mg)、重炭酸ナトリウム(５７.６mg)、水(０.２mL)およびＮＭＰ(２mL)の混合物に添加した。混合物を１０分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１２１mg)および酢酸(０.０１mL)を添加した。混合物を２時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(８mL)で中和し、酢酸エチル／ＭｅＯＨ(１０％、３×５mL)で抽出した。有機物を水と飽和塩水の１：１混合物(３mL)で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出勾配０〜１５％メタノールのジクロロメタン溶液)で精製し、溶離剤として水性０.１％トリフルオロ酢酸のメタノール溶液を使用するPhenomenex Geminiカラムの分取ＨＰＬＣで再精製して、表題化合物(４０.４mg)を白色固体として得た。
MS [M+H]+ = 606.3 (計算値 = 606.3655)(MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.603および4.601 (2x s, 2H), 4.52 (septet, J = 6.7 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.61 - 3.52 (m, 2H), 3.36 - 3.26 (m, 1H), 3.17 - 2.98 (m, 4H), 2.86 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
【０２３６】
実施例２１
(Ｒ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(ペンタン−２−イル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１３９】
2011524896.tif 000146
工程ｉ)  (Ｒ)−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(ペンタン−２−イル)プロパンアミド
【化１４０】
2011524896.tif 000147
副題化合物(１００mg)を、３−(３−(１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパン酸[実施例２０  工程iii)]および((Ｒ)−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)ペンタン−２−アミン[製造例１０]から、実施例１８、工程iii)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。
MS [M+H-MeOH]+ = 428 (MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01および8.00 (2×s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.56および4.40 (2×t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.53 (septet, J = 6.7 Hz, 1H), 4.26 - 4.16および3.96 - 3.86 ( 2×m, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.25 - 3.10 (m, 2H), 2.84 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.72 - 2.50 (m, 2H), 1.60 - 1.14 (m, 4H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.10 and1.09 (2×d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)；回転異性体の〜１：１混合物が観察される。
【０２３７】
工程ii)  (Ｒ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(ペンタン−２−イル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１４１】
2011524896.tif 000148
表題化合物(５８mg)を、(Ｒ)−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(ペンタン−２−イル)プロパンアミド[実施例２１、工程ｉ)]から、実施例２０、工程ｖ)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。
MS [M+H]+ = 606.3 (計算値 = 606.3655)(MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.52 (septet, J = 6.7 Hz, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 3.71 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 3.17 - 2.99 (m, 4H), 2.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.71 - 2.52 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.47 - 1.38 (m, 2H), 1.33 - 1.06 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
【０２３８】
実施例２２
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１４２】
2011524896.tif 000149
工程ｉ)  Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド
【化１４３】
2011524896.tif 000150
副題化合物(１４０mg)を、３−(３−(１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパン酸[実施例２０  工程iii)]およびＮ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロペンタンアミン[製造例９]から、実施例１８、工程iii)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。
MS [M+H-MeOH]+ = 426 (MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01および8.00 (2×s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.56および4.37 (2×t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.53 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 3.76 - 3.64 (m, 4H), 3.35および3.22 (2×d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.84 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.82 - 1.45 (m, 8H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 6H)；回転異性体の〜２：１混合物が観察される。
【０２３９】
工程ii)  Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１４４】
2011524896.tif 000151
表題化合物(３１mg)を、Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド[実施例２２、工程ｉ)]から、実施例２０、工程ｖ)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。
MS [M+H]+ = 604.3 (計算値 = 604.3499)(MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.52 (septet, J = 6.7 Hz, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 3.71 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 3.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.89 - 1.34 (m, 8H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
【０２４０】
実施例２３
(Ｒ)−３−(３−(１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−Ｎ−(３−メチルブタン−２−イル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１４５】
2011524896.tif 000152
工程ｉ)  ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−(１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパノエート
【化１４６】
2011524896.tif 000153
副題化合物(０.６４ｇ)を、ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−ブロモフェネトキシ)プロパノエート[製造例３、工程ｉ)]および１−エチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールから、実施例１８、工程ｉ)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。
MS [M+H-C4H8]+ = 289 (MultiMode+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 3H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.53 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H)
【０２４１】
工程ii)  ３−(３−(１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパン酸
【化１４７】
2011524896.tif 000154
副題化合物(１.１２ｇ)を、ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−(１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパノエート[実施例２３、工程ｉ)]から、実施例４、工程iv)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。
MS [M+H]+ = 289 (MultiMode+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 4.39 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.60 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
【０２４２】
工程iii)  (Ｒ)−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(３−メチルブタン−２−イル)プロパンアミド
【化１４８】
2011524896.tif 000155
副題化合物(１３３mg)を、３−(３−(１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパン酸[実施例２３、工程ii)]およびＮ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロペンタンアミン[製造例４]から、実施例１８、工程iii)に記載された方法に準じる方法を使用して、反応時間を２時間に延長して製造した。
MS [M+H-MeOH]+ = 414 (MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97および7.96 (2×s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.23および7.22 (2×t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.59および4.43 ( 2×t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.76 - 3.64 (m, 5H), 3.37 - 3.35 (m, 2H), 3.34および3.34および3.33および3.31 (4×s, 6H), 2.85および2.84 (2×t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 1.98 - 1.85および1.79 - 1.67 (2×m, 1H), 1.47 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.16および1.14 (2×d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.90および0.88 (2×d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.79および0.75 (2×d, J = 6.7 Hz, 3H)；回転異性体の〜１：１混合物が観察される。
【０２４３】
工程iv)  (Ｒ)−３−(３−(１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−Ｎ−(３−メチルブタン−２−イル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１４９】
2011524896.tif 000156
表題化合物(３１mg)を、(Ｒ)−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(３−メチルブタン−２−イル)プロパンアミド[実施例２３、工程iii)]から、実施例２０、工程ｖ)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。
MS [M+H]+ = 592.3 (計算値 = 592.3499)(MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.73 - 3.68 (m, 4H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 3.35 - 3.25 (m, 1H), 3.18 - 2.96 (m, 4H), 2.89 - 2.82 (m, 4H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 1.76 - 1.61 (m, 1H), 1.46 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
【０２４４】
実施例２４
Ｎ−シクロペンチル−３−(３−(１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１５０】
2011524896.tif 000157
工程ｉ)  Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド
【化１５１】
2011524896.tif 000158
副題化合物(１３８mg)を、３−(３−(１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパン酸[実施例２３  工程ii)]およびＮ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロペンタンアミン[製造例９]から、実施例１８、工程iii)に記載された方法に準じる方法を使用して、反応時間を１時間に延長して製造した。
MS [M+H-MeOH]+ = 412 (MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.56および4.37 (2×t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 4.19 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 4H), 3.35および3.22 (2x d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.82 - 1.44 (m, 8H), 1.47 (t, J = 7.3 Hz, 3H)；回転異性体の〜１：１混合物が観察される。
【０２４５】
工程ii)  Ｎ−シクロペンチル−３−(３−(１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１５２】
2011524896.tif 000159
表題化合物(５３mg)を、Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド[実施例２４、工程ｉ)]から、実施例２０、工程ｖ)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。
MS [M+H]+ = 590.3 (計算値 = 590.3342)(MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.27 - 4.14 (m, 1H), 4.18 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 4H), 2.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 1.46 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.48 - 1.36 (m, 2H)
【０２４６】
実施例２５
(Ｒ)−Ｎ−(３,３−ジメチルブタン−２−イル)−３−(３−(１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１５３】
2011524896.tif 000160
工程ｉ)  (Ｒ)−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−Ｎ−(３,３−ジメチルブタン−２−イル)−３−(３−(１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド
【化１５４】
2011524896.tif 000161
３−(３−(１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパン酸[実施例２３、工程ii)](１１５mg)およびＤＩＰＥＡ(０.３４９mL)のＤＭＦ(３mL)溶液に、ＨＡＴＵ(１８３mg)を添加し、混合物を環境温度で１０分間撹拌した。この溶液に(Ｒ)−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３,３−ジメチルブタン−２−アミン(８３mg、製造例８)を添加し、反応混合物を環境温度で４時間撹拌した。ＨＡＴＵ(１４４mg)および(Ｒ)−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３,３−ジメチルブタン−２−アミン(９０mg)を添加し、混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(１００mL)で希釈した。有機物を水、次いで塩水で十分に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出勾配２５−３０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１３０mg)を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97および7.96 (2×s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.23および7.22 (2×t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.65および4.45 (2×t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.80 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.76 - 3.62 (m, 4H), 3.35および2.79 ( 2×s, 6H), 3.33 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 3.39 - 3.25 (m, 2H), 2.85 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H)；回転異性体の〜１：１混合物が観察される。
【０２４７】
工程ii)  (Ｒ)−Ｎ−(３,３−ジメチルブタン−２−イル)−３−(３−(１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１５５】
2011524896.tif 000162
表題化合物(３３mg)を、(Ｒ)−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−Ｎ−(３,３−ジメチルブタン−２−イル)−３−(３−(１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド[実施例２５、工程ｉ)]から、実施例２０、工程ｖ)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。
MS [M+H]+ = 606.3 (計算値 = 606.3655)(MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.40 - 7.38 (m, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 1H), 7.22 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.598 (s, 1H), 4.596 (s, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 4H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.39 - 3.30 (m, 1H), 3.15 - 2.94 (m, 4H), 2.89 - 2.74 (m, 5H), 2.57 - 2.49 (m, 1H), 1.46 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H)
【０２４８】
実施例２６
(Ｒ)−Ｎ−(３,３−ジメチルブタン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１５６】
2011524896.tif 000163
工程ｉ)  (Ｒ)−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−Ｎ−(３,３−ジメチルブタン−２−イル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド
【化１５７】
2011524896.tif 000164
表題化合物(４１５mg)を、(３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパン酸[実施例２ａ  工程ｉ)から、実施例２４、工程ｉ)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。
MS [M+H-MeOH]+ = 414 (MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.92および7.91 (2×s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.23および7.22 ( 2x t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.65および4.45 (2×t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.75 - 3.62 (m, 4H), 3.38 - 3.24 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 2.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.18 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H)；回転異性体の〜３：１混合物が観察される。
【０２４９】
工程ii)  (Ｒ)−Ｎ−(３,３−ジメチルブタン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１５８】
2011524896.tif 000165
表題化合物(８１mg)を、(Ｒ)−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−Ｎ−(３,３−ジメチルブタン−２−イル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド[実施例２６、工程ｉ)]から、実施例２０、工程ｖ)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。
MS [M+H]+ = 592.3 (計算値 = 592.3499)(MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.88 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.22 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.595 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.73 - 3.56 (m, 5H), 3.40 - 3.29 (m, 1H), 3.15 - 2.93 (m, 4H), 2.89 - 2.74 (m, 5H), 2.58 - 2.49 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H)
【０２５０】
実施例２７
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１５９】
2011524896.tif 000166
工程ｉ)  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェネトキシ)プロパンアミド
【化１６０】
2011524896.tif 000167
副題化合物(１００mg)を、実施例１１  工程ii)に記載された方法に準じる方法を使用して１,１,１−トリメトキシエタンを使用して製造した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(３mg)添加後、反応を１２０℃で３０分間加熱した。粗生成物を４０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た。
MS [M+H-MeOH]+ = 414 (MultiMode+)
【０２５１】
工程ii)  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１６１】
2011524896.tif 000168
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(５５.５mg)を、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェネトキシ)プロパンアミド[実施例２７、工程ｉ)](１００mg)のＴＨＦ(３mL)溶液に添加し、２０分間撹拌した。８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンヒドロクロライド(５４.９mg)をＮＭＰ(３mL)、水(０.３mL)および重炭酸ナトリウム(４７.１mg)中で２０分間撹拌し、その後ＴＨＦ溶液に添加した。合わせた溶液を２０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(９５mg)を添加した。混合物を１６時間撹拌し、その後炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、真空。残留物を、溶離剤として水性０.１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の勾配を使用するPhenomenex Geminiカラムの分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た(４０mg)。
MS [M+H]+ =592.3 (計算値 = 592.3135)(MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 - 7.88 (m, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 6.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 5H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.14 - 3.09 (m, 2H), 3.05 - 3.01 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 4H), 2.65 - 2.60 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.81 - 1.74 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 3H), 1.47 - 1.24 (m, 4H), 1.17 - 1.06 (m, 1H)
【０２５２】
実施例２８
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−(１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド
【化１６２】
2011524896.tif 000169
工程ｉ)  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド
【化１６３】
2011524896.tif 000170
副題化合物(１.１１ｇ)を、実施例１  工程ｉ)に記載された方法に準じる方法を使用して、１−エチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールを使用して製造した。反応を１００℃で２５分間加熱した。粗生成物を６０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16および8.15 (2×s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 4.46および4.36 (2×t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.99 - 3.89および3.63-3.53 (2×m, 1H), 3.68 - 3.56 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.30および3.19 (2×d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.82 - 2.76 (m, 2H), 2.59 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.65 - 0.98 (m, 11H)；回転異性体の〜１：１混合物が観察される。
【０２５３】
工程ii)  Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−(１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド
【化１６４】
2011524896.tif 000171
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド[実施例２８、工程ｉ)](３７４mg)のＴＨＦ(３mL)溶液に、ｐ−トルエン(toulene)スルホン酸一水和物(２０２mg)を添加し、混合物を２０分間撹拌して、アルデヒドを形成させた。８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンヒドロクロライド(２００mg)をＮＭＰ(３.００mL)、水(０.３mL)および重炭酸ナトリウム(１７２mg)中で２０分間撹拌し、その後アルデヒド溶液に添加し、得られた混合物を２０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３４６mg)を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。貯めた有機物を硫酸ナトリウムおよび溶媒で乾燥させた。残留物を溶離剤として水性０.１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の勾配を使用するPhenomenex Geminiカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。生成物をを溶離剤として６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するシリカで再精製して、表題化合物を得た(１５０mg)。
MS [M+H]+ = 604.2 (計算値 = 604.3499)(MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.74 - 3.64 (m, 5H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.13 - 3.07 (m, 2H), 3.04 - 2.98 (m, 2H), 2.88 - 2.82 (m, 4H), 2.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.81 - 1.74 (m, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 3H), 1.46 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.46 - 1.25 (m, 4H), 1.17 - 1.04 (m, 1H)。
【０２５４】
実施例２９
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１６５】
2011524896.tif 000172
工程ｉ)  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェネトキシ)プロパンアミド
【化１６６】
2011524896.tif 000173
チルアミン(７０％水溶液、０.５２６mL)、続いてオキサルアルデヒド(４０％水溶液、０.８８９mL)および酢酸アンモニウム(４７３mg)を、撹拌しているＮ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−ホルミルフェネトキシ)プロパンアミド[実施例１０、工程ii)](４００mg)のメタノール(３mL)溶液に添加した。混合物を３６時間撹拌した。ＤＣＭを添加し、混合物を水で希釈した。揮発物を真空下で除去し、粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出勾配５０％−１００％酢酸エチルのイソヘキサン溶液)で精製して、副題化合物を得た(９８mg)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 - 7.31 (m, 4H), 7.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.54および4.39 (2×t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.06 - 3.98および3.70 - 3.62 (2×m, 1H), 4.06 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.74 - 3.63 (m, 4H), 3.39 - 3.25 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.93 - 2.88 (m, 2H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 1.82 - 1.02 (m, 10H), 1.34 (t, J = 6.8 Hz, 3H)；回転異性体の〜１：１混合物が観察される。
【０２５５】
工程ii)  Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１６７】
2011524896.tif 000174
表題化合物(９８mg)を、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェネトキシ)プロパンアミド[実施例２９、工程ｉ)]から、実施例２７  工程ii)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。ＴＨＦ溶液を９時間撹拌し、その後ＮＭＰ溶液を添加した。反応混合物をナトリウムトリアセトキシボロハイドライド後４時間撹拌した。
MS [M+H]+ = 604.2 (計算値 = 604.3499)(MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 4H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 5H), 3.55 - 3.51 (m, 2H), 3.19 - 3.14 (m, 2H), 3.10 - 3.06 (m, 2H), 3.01 - 2.96 (m, 2H), 2.92 - 2.87 (m, 2H), 2.68 - 2.64 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 3H), 1.52 - 1.26 (m, 4H), 1.46 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.21 - 1.08 (m, 1H)。
【０２５６】
実施例３０
(Ｒ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１６８】
2011524896.tif 000175
工程ｉ)  (Ｒ)−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド
【化１６９】
2011524896.tif 000176
副題化合物(２３４mg)を、製造例３  工程iii)に記載された方法に準じる方法を使用して、３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパン酸[実施例２ａ、工程ｉ)]および(Ｒ)−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)ヘキサン−２−アミン[製造例１３]から製造し、反応混合物を２時間撹拌した。使用した溶出勾配は３０−５０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 3H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 4.69 - 4.63および4.41 - 4.37 (m, 1H), 4.38 - 4.31および3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.74 - 3.65 (m, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 6H), 3.33 - 3.25 (m, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 2H), 2.80 - 2.57 (m, 2H), 1.59 - 1.12 (m, 9H), 0.93 - 0.85 (m, 3H)；回転異性体の〜１：１混合物が観察される。
【０２５７】
工程iv)  (Ｒ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１７０】
2011524896.tif 000177
表題化合物(１５０mg)を、(Ｒ)−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド[実施例３０、工程ｉ)]から、実施例２７  工程ii)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。ＴＨＦ溶液を２時間撹拌し、その後ＮＭＰ溶液を添加した。混合物をナトリウムトリアセトキシボロハイドライド添加後一夜撹拌し、次いで水で希釈した。
MS [M+H]+ = 592.3 (計算値 = 592.3499)(MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.40 - 7.38 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.22 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 - 7.04 (m, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.74 - 3.68 (m, 4H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.40 - 3.31 (m, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 2H), 3.07 - 3.00 (m, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 4H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 1.49 - 1.41 (m, 2H), 1.35 - 1.07 (m, 7H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
【０２５８】
実施例３１
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１７１】
2011524896.tif 000178
工程ｉ)  Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド
【化１７２】
2011524896.tif 000179
副題化合物(１.２ｇ)を、３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパン酸[実施例２ａ、工程ｉ)]およびＮ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロヘプタンアミン[製造例６]から、製造例３  工程iii)に記載された方法に準じる方法を使用して製造し、使用した溶出勾配は５０−８０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10および8.09 (2×s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 4.51および4.39 (2×t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.86 - 3.66 (m, 1H), 3.68 - 3.56 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.30および3.16 (2×d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.81 - 2.76 (m, 2H), 2.61 - 2.51 (m, 2H), 1.79 - 1.23 (m, 12H)；回転異性体の〜１：１混合物が観察される。
【０２５９】
工程ii)  Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１７３】
2011524896.tif 000180
表題化合物(２７０mg)を、Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド[実施例３１、工程ｉ)]から、実施例２７  工程ii)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。混合物をナトリウムトリアセトキシボロハイドライド添加後２時間撹拌した。
MS [M+H]+ = 604.2 (計算値 = 604.3499)(MultiMode+)
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.93 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.98 - 3.80 (m, 1H), 3.79 - 3.68 (m, 4H), 3.53 - 3.44 (m, 2H), 3.18 - 3.03 (m, 4H), 2.94 - 2.83 (m, 4H), 2.70 - 2.62 (m, 2H), 1.82 - 1.37 (m, 12H)。
【０２６０】
実施例３２
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−(４,５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド
【化１７４】
2011524896.tif 000181
工程ｉ)  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(４,５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェネトキシ)プロパンアミド
【化１７５】
2011524896.tif 000182
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−ホルミルフェネトキシ)プロパンアミド[実施例１０、工程ii)](４５０mg)のＭｅＯＨ(３mL)溶液に、酢酸アンモニウム(５３２mg)およびビアセチル(０.５０２mL)を添加した。一夜撹拌し、その後反応を水添加により後処理し、それをＤＣＭを使用して抽出した。溶媒を除去し、有機相を形成させ、溶離剤として３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するシリカで精製して、副題化合物(４１６mg)を油状物として得た。
MS [M+H]+ = 458 (MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 44.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.07 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.45および4.36 (2×t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.29 - 4.19および3.64 - 3.53 (2×m, 1H) 3.84 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.38および3.29 (2x d, J = 5.7 Hz, 2H) 3.37 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.89 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.73 - 0.93 (m, 9H)。
【０２６１】
工程ii)  Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−(４,５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド
【化１７６】
2011524896.tif 000183
表題化合物(１２０mg)を、Ｎ−シクロヘキシル−３−(２,２−ジフルオロ−２−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)エトキシ)−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)プロパンアミド[実施例３２、工程ｉ)]から、実施例２７  工程ii)に記載された方法に準じる方法を使用して製造し、そして溶離剤として５％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ３／ＤＣＭを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで再精製した。
MS [M+H]+ = 604.3 (計算値 = 604.3499)(MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 6.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.45 - 6.41 (m, 1H), 4.54および4.50 (s, 2H), 4.15 - 4.06および3.68 - 3.59 (2×m, 1H), 3.76 - 3.68 (m, 4H), 3.36 - 3.22 (m, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 3H), 2.77 - 2.52 (m, 7H), 2.16 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.51 - 1.16 (m, 5H), 1.15 - 1.02 (m, 1H)
【０２６２】
実施例３３
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェネトキシ)プロパンアミド
【化１７７】
2011524896.tif 000184
工程ｉ)  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェネトキシ)プロパンアミド
【化１７８】
2011524896.tif 000185
表題化合物(２３１mg)を、メチルアミンおよびＮ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−ホルミルフェネトキシ)プロパンアミド[実施例１０  工程ii]から、実施例２８  工程ｉ)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。粗生成物を酢酸エチル、続いて２.５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するシリカで精製した。
MS [M+H-MeOH]+ = 412 (MultiMode+)
【０２６３】
工程ii)  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェネトキシ)プロパンアミド
【化１７９】
2011524896.tif 000186
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェネトキシ)プロパンアミド[実施例３３、工程ｉ)](２３１mg)のＤＣＭ(３mL)溶液に、ｐ−トルエン(toulene)スルホン酸一水和物(２９７mg)を添加し、１時間撹拌してアルデヒドを形成させた。８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンヒドロクロライド(１２７mg)および重炭酸ナトリウム(１８４mg)の水(０.３mL)およびＮＭＰ(３mL)溶液を２０分間撹拌し、その後アルデヒド溶液に添加し、得られた混合物を２０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２２１mg)を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、反応混合物をＤＣＭで３回抽出した。貯めた有機物を濃縮した。粗生成物を溶離剤として水性０.１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の勾配を使用する逆相分取ＨＰＬＣ  −  Geminiカラムで精製し、６％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ３／ＤＣＭを使用するシリカで再精製して、表題化合物(９０mg)を固体として得た。
MS [M+H]+ = 590.3 (計算値 = 590.3342)(MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.43 - 7.28 (m, 3H), 7.14 - 7.12 (m, 1H), 6.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.67 - 6.62 (m, 1H), 6.45 - 6.40 (m, 1H), 4.54 - 4.48 (m, 2H), 3.75 - 3.61 (m, 8H), 3.34 - 3.24 (m, 1H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.82 - 2.64 (m, 6H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 3H), 1.57 - 1.22 (m, 4H), 1.18 - 1.03 (m, 1H)。
【０２６４】
実施例３４
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−(１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド
【化１８０】
2011524896.tif 000187
工程ｉ)  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェネトキシ)プロパンアミド
【化１８１】
2011524896.tif 000188
１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(０.０９５ｇ)および１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(ＩＩ)ジクロライドジクロロメタン複合体(０.１３８ｇ)を、乾燥ジメチルスルホキシド(５.９７mL)中、窒素下で１０分間撹拌した。酢酸カリウム(０.９９８ｇ)、乾燥ジメチルスルホキシド(５.９７mL)に溶解した３−(３−ブロモフェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)プロパンアミド[製造例３](１.５ｇ)および４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(１.１４５ｇ)を添加し、反応混合物を８０℃で１５時間加熱した。酢酸エチルを冷却した反応混合物に添加し、それを３回水、２回塩水で洗浄し、硫酸塩で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。残留物を２０％−１００％酢酸エチル／イソヘキサン勾配を使用するシリカで精製して、副題化合物(１.４８９ｇ)を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 4.62および4.37(t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.12および3.63 - 3.49 (m, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 2H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.38および3.30 (2x d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.74 - 2.63 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.59 (m, 3H), 1.54 - 1.00 (m, 5H), 1.34 (s, 6H), 1.26 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)
【０２６５】
工程ii)  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１,４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェネトキシ)プロパンアミド
【化１８２】
2011524896.tif 000189
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェネトキシ)プロパンアミド[実施例３４、工程ｉ)](３９０mg)、炭酸カリウム(２２０mg)、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(４６mg)および２−ブロモ−１,４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール(２７９mg)のＭｅＯＨ(３mL)溶液をマイクロ波バイアルに入れ、窒素を通気し、密閉した。バイアルを、Discoverマイクロ波で１２０℃で３０分間加熱した。冷却後、反応および濾液をＤＣＭで洗浄した。揮発物を除き、残留物を２０％−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン勾配を使用するシリカで精製して、副題化合物を得た(３５８mg)。
MS [M+H]+ = 458 (MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.61および4.37 ( 2×t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.25 - 4.16および3.61 - 3.51 ( 2×m, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.37および3.29 ( 2×d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.96 - 2.89 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.73 - 1.05 (m, 8H)；回転異性体の〜２：１混合物が観察される。
【０２６６】
工程iii)  Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−(１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド
【化１８３】
2011524896.tif 000190
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１,４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェネトキシ)プロパンアミド[実施例３４、工程ｉ)](３５８mg)のＤＣＭ(３mL)溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(４０６mg)を添加し、１時間撹拌して、アルデヒドを形成させた。８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンヒドロクロライド(１７４mg)を、ＮＭＰ(３mL)および水(０.３mL)中、重炭酸ナトリウム(２５１mg)を添加しながら撹拌し、６０分間撹拌し、その後アルデヒド溶液に添加した。得られた混合物を２０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３０１mg)を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。ＤＣＭを添加し、混合物を水で洗浄し、真空で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ  −  Geminiカラム、０.１％ＴＦＡ水性／アセトニトリル溶離剤で精製し、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／１％ＮＨ３水性を使用するシリカで再精製して、表題化合物を得た(１２２mg)。
MS [M+H]+ = 604.3 (計算値 = 604.3499)(MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.66 - 6.62 (m, 1H), 6.43 - 6.40 (m, 1H), 4.52および4.49 (s, 2H), 4.18 - 4.06および3.75 - 3.61 (m, 1H), 3.75 - 3.61 (m, 4H), 3.64および3.63 (2×s, 3H), 3.33 - 3.26 (m, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 2H), 2.79 - 2.63 (m, 6H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.17および2.17 (s, 3H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.57 - 1.24 (m, 5H), 1.18 - 1.04 (m, 1H)
【０２６７】
実施例３５
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−(１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１８４】
2011524896.tif 000191
工程ｉ)  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド
【化１８５】
2011524896.tif 000192
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェネトキシ)プロパンアミド[実施例３４  工程ｉ)](３６０mg)、炭酸カリウム(２０３mg)、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(４２.５mg)および４−ブロモ−１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール(１９３mg)のＭｅＯＨ(３mL)溶液をマイクロ波バイアルに入れ、窒素を通気し、密閉した。反応混合物をDiscoverマイクロ波中で１２０℃で２０分間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、濾液をＤＣＭで洗浄した。揮発物を除き、残留物を５０％−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、次いで５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するシリカで精製して、副題化合物を得た(２５０mg)。
MS [M+H-MeOH]+ = 426 (MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61および7.59 (2×s, 1H), 7.53 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 4.62および4.37 ( 2×t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.26 - 4.17および3.62 - 3.52 ( 2×m, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.37および3.29( 2×d, J = 4.7 Hz, 2H), 2.94 - 2.86 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 3H), 1.54 - 1.22 (m, 4H), 1.15 - 1.01 (m, 1H)；回転異性体の〜２：１混合物が観察される。
【０２６８】
工程ii)  Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−(１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１８６】
2011524896.tif 000193
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド[実施例３５  工程ｉ)](２５０mg)のＤＣＭ(３mL)溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(３１２mg)を添加し、１時間撹拌して、アルデヒドを形成させた。８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンヒドロクロライド(１３４mg)および重炭酸ナトリウム(１９３mg)をＮＭＰ(３mL)溶液および水(０.３mL)中で撹拌し、６０分間撹拌し、その後アルデヒド溶液に添加した。溶液を２０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２３２mg)を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。ＤＣＭを添加し、混合物を水で洗浄し、濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ  −  Sunfireカラム、０.１％ＴＦＡ水性／アセトニトリル溶離剤で精製して、表題化合物を得た(１６４mg)。
MS [M+H]+ = 604.3 (計算値 = 604.3499)(MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.74 (s, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.75 - 3.68 (m, 5H), 3.54 - 3.50 (m, 2H), 3.17 - 3.11 (m, 2H), 3.09 - 3.05 (m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 4H), 2.68 - 2.63 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.84 - 1.77 (m, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 3H), 1.50 - 1.26 (m, 4H), 1.19 - 1.06 (m, 1H)。
【０２６９】
実施例３６
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１８７】
2011524896.tif 000194
工程ｉ)  １−(２−メトキシエチル)−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール
【化１８８】
2011524896.tif 000195
副題化合物(７３２mg)を、１−ブロモ−２−メトキシエタンから、実施例２０  工程ｉ)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。
MS [M+H]+ = 253 (MultiMode+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.30 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.32 (d, J = 4.0 Hz, 12H)
【０２７０】
工程ii)  ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−(１−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパノエート
【化１８９】
2011524896.tif 000196
副題化合物(８３４mg)を、ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−ブロモフェネトキシ)プロパノエート[製造例３、工程ｉ)]および１−(２−メトキシエチル)−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールから、実施例１８、工程ｉ)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。
MS M+H-C4H8]+ = 319 (MultiMode+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 3H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H)
【０２７１】
工程iii)  ３−(３−(１−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパン酸
【化１９０】
2011524896.tif 000197
副題化合物(１.３４ｇ)を、ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−(１−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパノエート[実施例３６  工程ii)]から、実施例４、工程iv)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。
MS [M+H]+ = 319 (MultiMode+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 4.52 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.87 - 3.73 (m, 6H), 3.38 (s, 3H), 2.93 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 5.5 Hz, 2H)
【０２７２】
工程iv)  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド
【化１９１】
2011524896.tif 000198
副題化合物(２６７mg)を、３−(３−(１−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパン酸[実施例３６  工程ii)]およびＮ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロヘキサンアミンから、実施例１８、工程iii)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。
MS [M+H-MeOH]+ = 456 (MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (s, 1H), 7.81および7.80 ( 2×s, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23および7.22 (2×t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.52および4.36 (2×t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.04 - 3.95および3.69 - 3.60 (2×m, 1H), 3.77 - 3.63 (m, 6H), 3.34 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.34および3.25 (2×d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.87 - 2.81 (m, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 2H), 1.93 - 0.99 (m, 10H)；回転異性体の〜１：１混合物が観察される。
【０２７３】
工程ｖ)  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(１−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１９２】
2011524896.tif 000199
表題化合物(６０mg)を、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド[実施例３６  工程iii)]から、実施例２０、工程ｖ)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。
MS [M+H]+ = 634.3 (計算値 = 634.3604)(MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.40 - 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.29 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.77 - 3.64 (m, 7H), 3.48 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.09 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 4H), 2.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.83 - 1.58 (m, 5H), 1.48 - 1.22 (m, 4H), 1.19 - 1.04 (m, 1H)
【０２７４】
実施例３７
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１９３】
2011524896.tif 000200
工程ｉ)  ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパノエート
【化１９４】
2011524896.tif 000201
副題化合物(８０４mg)を、ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−ブロモフェネトキシ)プロパノエート[製造例３、工程ｉ)]および１  １,５−ジメチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールから、実施例１８、工程ｉ)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。
MS [M+H-C4H8]+ = 289 (MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (q, 4H), 2.91 (t, 2H), 2.49 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)。
【０２７５】
工程ii)  ３−(３−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパン酸
【化１９５】
2011524896.tif 000202
副題化合物(９６０mg)を、ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパノエート[実施例３７  工程ｉ)]から、実施例４、工程iv)に記載された方法に準じる方法を使用して製造した。
MS [M+H]+ = 289 (MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.74 (m, 4H), 2.93 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.46 (s, 3H)
【０２７６】
工程iii)  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド            
【化１９６】
2011524896.tif 000203
３−(３−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパン酸[実施例３７  工程ii)](０.３ｇ)およびＤＩＰＥＡ(０.５４５mL)のＤＭＦ(４mL)溶液に、ＨＡＴＵ(０.４７５ｇ)を添加し、混合物を環境温度で１０分間撹拌した。この溶液にＮ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロヘキサンアミン(０.２１４ｇ)を添加し、反応混合物を環境温度で２.５時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(２×１００mL)で抽出した。有機物を水、次いで塩水で十分に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出勾配２０−７０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(０.１８５ｇ)を油状物として得た。
MS [M+H-MeOH]+ = 426 (MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (dt, 2H), 3.70 (dt, 2H), 3.40 (s, 6H), 3.37 (d, 1H), 3.30 (d, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 3H), 1.53 - 1.19 (m, 5H), 1.14 - 1.02 (m, 1H)。
【０２７７】
工程iv)  Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１９７】
2011524896.tif 000204
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(０.３０８ｇ)を、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェネトキシ)プロパンアミド[実施例３７  工程iii)](０.１８５ｇ)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、２５℃で一度に添加した。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この混合物に、飽和重炭酸ナトリウム溶液(３mL)を添加し、混合物を３.５時間激しく撹拌し、相分離カートリッジを通して、水を除いた。濾液を蒸発乾固した。残留物をＮＭＰ(２mL)に溶解し、氷冷した、予め製造した２０分間撹拌してある８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン.ヒドロクロライド(０.１１９ｇ)、重炭酸ナトリウム(０.０４１ｇ)および水(０.５mL)のＮＭＰ(５mL)溶液に添加した。この混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１２９ｇ)を添加し、得られた混合物を室温にし、２５℃で１７時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(２００mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で十分に洗浄し、その後乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗生成物を、溶離剤として水性０.１％トリフルオロ酢酸のメタノール溶液の６５−３０％勾配を使用するPhenomenex Geminiカラムの分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た(３８mg)。
MS [M+H]+ = 604 (計算値 = 604)(MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50 (s, 1H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (d, J = 5.6 Hz, 5H), 3.49 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.78 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 3H), 1.47 - 1.25 (m, 4H), 1.18 - 1.06 (m, 1H)
【０２７８】
生物学的アッセイ
アドレナリンβ２仲介ｃＡＭＰ産生
細胞調製
Ｈ２９２細胞を、１０%(ｖ／ｖ)のＦＢＳ(ウシ胎児血清)および２mMのＬ−グルタミン含有ＲＰＭＩ培地で、２２５cm２のflasksインキュベータで３７℃、５%ＣＯ２で増殖させた。
【０２７９】
実験方法
付着Ｈ２９２細胞をAccutaseＴＭ細胞剥離液で１５分間の処理により組織倍油フラスコから除去した。フラスコを加湿インキュベータで３７℃、５％ＣＯ２で１５分間インキュベートした。脱着細胞を、ＲＰＭＩ培地(１０％(ｖ／ｖ)ＦＢＳおよび２mMのＬ−グルタミン含有)中に０.０５×１０６細胞／mLで再懸濁した。１００μL中の５０００個の細胞を、組織培養処理した９６ウェルのプレートの各ウェルに加えて、細胞を、加湿インキュベータで３７℃、５％ＣＯ２で一夜インキュベートした。培養培地を除去し、アッセイ緩衝液１００μLで２回洗浄して、アッセイ緩衝液５０μL(１０mM  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.４および５mMグルコース含有ＨＢＳＳ溶液)で置き換えた。細胞を室温で２０分間静置して、その時間の後で、２５μLのロリプラム(２.４%(ｖ／ｖ)のジメチルスルホキシドを含有しているアッセイ緩衝液の中で製造した１.２mM)を加えた。細胞をロリプラムと１０分間インキュベートして、その後、試験化合物を加え、細胞を室温で６０分間インキュベートした。アッセイにおける最終のロリプラム濃度は３００μMであって、最終の媒体濃度は１.６％(ｖ／ｖ)のジメチルスルホキシドであった。上清を除去し、アッセイ緩衝液１００μLで一回洗浄して、溶解緩衝液５０μLで置き換えることにより、反応を停止した。細胞単層を−８０℃で３０分間(または一夜)冷凍した。
【０２８０】
AlphaScreenＴＭによるｃＡＭＰ検出
細胞溶解物の中のｃＡＭＰ(サイクリックアデノシン一リン酸)の濃度を、AlphaScreenＴＭ方法論を用いて測定した。凍結細胞プレートをプレート振盪機上で２０分間解凍し、次いで、細胞溶解物１０μLを９６ウェルの白色プレートに移した。ビオチニル化ｃＡＭＰとプレインキュベートした混合AlphaScreenＴＭ検出ビーズの４０μLを、各ウェルに加えて、プレートを暗所室温で１０時間インキュベートした。EnVision分光光度計(Perkin-Elmer Inc.)を用い、メーカー推奨のセッティングでAlphaScreenＴＭシグナルを測定した。ｃＡＭＰの濃度は、標準ｃＡＭＰ濃度を使用した同一実験において決定した較正曲線を参照して決定した。アゴニストに対する濃度応答曲線を構築して、データを４パラメーターロジスティック方程式に当て嵌めて、ｐＥＣ５０および固有活性の両方を測定した。固有活性は、各実験においてホルモテロールについて測定された最大活性に対する画分として表された。本発明の化合物の結果を下の表１に示す。
【０２８１】
選択性アッセイ
アドレナリンα１Ｄ
膜調製
遺伝子組換えヒトα１Ｄ受容体を発現しているヒト胚腎臓２９３(ＨＥＫ２９３)の細胞から細胞膜を調製した。これらを、アッセイ緩衝液(５０mM  ＨＥＰＥＳ、１mM  ＥＤＴＡ、０.１％ゼラチン、ｐＨ７.４)の中で希釈して、最大および最小の特異的結合の間に明らかな幅を与える細胞膜の最終濃度を提供した。
【０２８２】
実験方法
アッセイを、Ｕ底の９６ウェルのポリプロピレンプレートの中で実施した。１０μLの[３Ｈ]−プラゾシン(０.３nMの最終濃度)および１０μLの試験化合物(１０倍の最終濃度)をそれぞれの試験ウェルに加えた。それぞれのアッセイプレートについて、１０μLの媒体(アッセイ緩衝液中で１０％(ｖ／ｖ)のＤＭＳＯ；最大結合決定用)または１０μLのＢＭＹ７３７８(１０μMの最終濃度；非特異的結合(ＮＳＢ)決定用)の存在で、[３Ｈ]−プラゾシン結合のために８組のレプリケートを得た。次いで、細胞膜を加えて、１００μLの最終容積を達成した。プレートを室温で２時間インキュベートして、次いで９６ウェルプレートのTomtec細胞ハーベスターを用いて、アッセイ緩衝液の中で１時間予浸されたＰＥＩコーティングのＧＦ／Ｂ濾過プレートで濾過した。２５０μLの洗浄緩衝液(５０mM  ＨＥＰＥＳ、１mM  ＥＤＴＡ、ｐＨ７.４)での５回洗浄を４℃で実施して、非結合放射能を除去した。プレートを乾燥し、次いで、Packardプレートシーラーを用いて下側からシールして、MicroScint-O(５０μL)をそれぞれのウェルに加えた。プレートをシール(TopSeal A)して、フィルターに結合した放射能をシンチレーションカウンター(TopCount, Packard BioScience)で３分間の計測プロトコールを用いて測定した。
【０２８３】
平均最大結合量から平均ＮＳＢを差し引くことにより、総特異的結合(Ｂ０)を測定した。ＮＳＢ値を、全ての他のウェルからの値からまた差し引いた。これらのデータは、Ｂ０に対する百分率として表された。典型的には０.１nM〜１０μMの範囲の希釈系列を用いて、化合物濃度−効果曲線([３Ｈ]−プラゾシン結合の阻害)を測定した。データを４パラメーターロジスティック方程式に当てはめて、化合物の力価を測定して、これをｐＩＣ５０([３Ｈ]−プラゾシン結合の５０％阻害を誘起する負の対数のモル濃度)として表した。結果を下記の表１に示す。
【０２８４】
アドレナリン性β１
細胞膜の調製
遺伝子組換えヒトアドレナリン性β１受容体を含有している細胞膜を、Euroscreenから得た。これらを、アッセイ緩衝液(５０mM  ＨＥＰＥＳ、１mM  ＥＤＴＡ、１２０mM  ＮａＣｌ、０.１％ゼラチン、ｐＨ７.４)で希釈して、最大のおよび最小の特異的結合の間に明らかな幅を与える細胞膜の最終濃度を提供した。
【０２８５】
実験方法
アッセイをＵ底の９６ウェルのポリプロピレンプレートの中で実施した。１０μLの[１２５Ｉ]−ヨードシアノピンドロール(０.０３６nMの最終濃度)および１０μLの試験化合物(１０倍の最終濃度)を、それぞれの試験ウェルに加えた。それぞれのアッセイプレートについて、１０μLの媒体(アッセイ緩衝液の中で１０％(ｖ／ｖ)のＤＭＳＯ；最大結合決定用)または１０μLのプロプラノロール(１０μMの最終濃度；非特異的結合(ＮＳＢ)決定用)の存在下で、[１２５Ｉ]−ヨードシアノピンドロール結合のために８組のレプリケートを得た。次いで、細胞膜を加えて、１００μLの最終容積を達成した。プレートを室温で２時間インキュベートして、次いで、９６ウェルのプレートのTomtec細胞ハーベスターを用いて、アッセイ緩衝液の中で１時間予浸されたＰＥＩコーティングのＧＦ／Ｂ濾過プレートで濾過した。２５０μLの洗浄緩衝液(５０mM  ＨＥＰＥＳ、１mM  ＥＤＴＡ、１２０mM  ＮａＣｌ、ｐＨ７.４)での５回洗浄を４℃で実施して、非結合放射能を除去した。プレートを乾燥し、次いでPackardプレートシーラーを用いて下側からシールして、MicroScint-O(５０μL)をそれぞれのウェルに加えた。プレートをシール(TopSeal A)して、フィルターに結合した放射能をシンチレーションカウンター(TopCount, Packard BioScience)で３分間の計測プロトコールを用いて測定した。
【０２８６】
平均最大結合から平均ＮＳＢを差し引くことにより総特異的結合(Ｂ０)を測定した。ＮＳＢ値を、全ての他のウェルからの値からまた差し引いた。これらのデータは、Ｂ０の百分率として表された。典型的には０.１nM〜１０μMの範囲の希釈系列を用いて、化合物濃度−作用曲線([１２５Ｉ]−ヨードシアノピンドロール結合の阻害)を測定した。データを四パラメーターロジスティック方程式に当てはめて、化合物の力価を測定して、これを、ｐＩＣ５０([１２５Ｉ]−ヨードシアノピンドロール結合の５０％阻害を誘起している負の対数のモル濃度)として表した。結果を下記の表１に示す。
【０２８７】
ドーパミンＤ２
細胞膜の調製
遺伝子組換えヒトドパミンサブタイプＤ２受容体を含有している細胞膜を、Perkin Elmerから得た。これらを、アッセイ緩衝液(５０mM  ＨＥＰＥＳ、１mM  ＥＤＴＡ、１２０mM  ＮａＣｌ、０.１％ゼラチン、ｐＨ７.４)で希釈して、最大のおよび最小の特異的結合の間に明らかな幅を与える細胞膜の最終濃度を提供した。
【０２８８】
実験方法
アッセイを、Ｕ底の９６ウェルのポリプロピレンプレートの中で実施した。３０μLの[３Ｈ]−スピペロン(０.０１６nMの最終濃度)および３０μLの試験化合物(１０倍の最終濃度)をそれぞれの試験ウェルに加えた。それぞれのアッセイプレートについて、３０μLの媒体(アッセイ緩衝液の中で１０％(ｖ／ｖ)のＤＭＳＯ；最大結合決定用)または３０μLのハロペリドール(１０μMの最終濃度；非特異的結合(ＮＳＢ)決定用)の存在下で、[３Ｈ]−スピペロン結合のために８組のレプリケートを得た。次いで、細胞膜を加えて、３００μLの最終容積を達成した。プレートを室温で２時間インキュベートして、次いで、９６ウェルのプレートTomtec細胞ハーベスターを用いて、アッセイ緩衝液の中に１時間予浸されたＰＥＩコーティングのＧＦ／Ｂ濾過プレートで濾過した。２５０μLの洗浄緩衝液(５０mM  ＨＥＰＥＳ、１mM  ＥＤＴＡ、１２０mM  ＮａＣｌ、ｐＨ７.４)での五回洗浄を４℃で実施して、非結合放射能を除去した。プレートを乾燥し、次いでPackardプレートシーラーを用いて下側からシールして、MicroScint-O(５０μL)をそれぞれのウェルに加えた。プレートをシール(TopSeal A)して、フィルターに結合した放射能をシンチレーションカウンター(TopCount, Packard BioScience)で３分間の計測プロトコールを用いて、測定した。
【０２８９】
平均最大結合から平均ＮＳＢを差し引くことにより、総特異的結合(Ｂ０)を測定した。ＮＳＢ値を、全ての他のウェルからの値からまた差し引いた。これらのデータは、Ｂ０の百分率として表された。典型的には０.１nM〜１０μMの範囲の希釈系列を用いて、化合物濃度−作用曲線([３Ｈ]−スピペロン結合の阻害)を測定した。データを四パラメーターロジスティック方程式に当てはめて、化合物の力価を測定して、これを、ｐＩＣ５０([３Ｈ]−スピペロン結合の５０％阻害を誘起している負の対数のモル濃度)として表した。
【０２９０】
実施例の化合物の選択した代表例から得た結果を、下記表１に示す。
【表６】
2011524896.tif 000205
【０２９１】
組み換えヒト酵素におけるＣＹＰ  ３Ａ４の阻害
Ｐ４５０アイソザイムであるＣＹＰ  ３Ａ４とその対応するレダクターゼを共発現する大腸菌(E. coli)膜をCYPEX, Dundee, UKから購入した。ＤＭＳＯ(１％)、ミダゾラム(２.５mM)、ＮＡＤＰＨ(１mM)、大腸菌が発現した３Ａ４膜(５pmol／ml)、および試験阻害剤ケトコナゾールを含む０.１Ｍ  リン酸緩衝液(３７℃でｐＨ７.４)中でインキュベートした。アッセイを、マイクロタイタープレートでTecan Genesisロボティック・サンプル処理装置で行った。アッセイをＮＡＤＰＨの添加により開始し、試薬を混合し、プレートをプレインキュベートした。次いで、プレートを１０分間、３７℃でインキュベートした。反応をＭｅＯＨ(１：１)添加により停止させた。サンプルを遠心分離し、清潔なプレートに移し、Quattro Ultia質量分光計でＬＣ  ＭＳ／ＭＳで分析した。生成物(１’−ヒドロキシミダゾラム)の形成をモニターした。試験化合物について使用した濃度は、５０mM、１５mM、５mM、１.５mM、０.５mMおよび０.１５mMであった。ＤＭＳＯ中の試験阻害剤の５mM貯蔵液を、これらの濃度を達成するために使用した。ケトコナゾールを標準阻害剤として使用し、０.１−０.０００３mMでインキュベートした。反応率を、ＭＳ／ＭＳ面積単位を測定することにより計算した。データ解析を、該データをシュードHillプロットを使用し、そして自動化スプレッドシートを利用して線形化することにより行った。ＩＣ５０は、ＩＣ５０値が０.００１５mM〜０.００４mMの範囲であるならば許容されると見なされる、標準阻害剤ケトコナゾールに対するＩＣ５０に沿って概算した。
【０２９２】
発現アッセイ
ダンキンハートレー系モルモット(納入時２００ｇ〜３００ｇ)を、指定の飼育会社から供給した。モルモットを頚椎脱臼により屠殺して、気管を摘出した。付着している結合組織を除去して、それぞれの気管を四つのリングに切断した。次いで、組織リングをアイソメトリックトランスデューサーに取り付けた。組織を洗浄して、それぞれのリングに１ｇの力を加えた。全ての実験において、ペアードカーブデザインを用いた。１μMのメタコリンのプライミング量を組織に加えた。次いで、組織を洗浄し(３回、洗浄間隔１分)、１ｇの静止張力を再び加えて、組織を１時間静置させて、平衡した。次いで、組織を１μMのメタコリンで収縮させて、安定な応答が得られたら、イソプレナリン(１０−９ Ｍ〜１０−５Ｍ)に対する累積濃度応答曲線を構築した。次いで、組織を洗浄し(３回、洗浄間隔１分)て、１時間静置した。静置期間の最後に、組織を１μMのメタコリンで収縮して、ｐ[Ａ]５０濃度の試験化合物を加えた。組織が最大弛緩に達すると、３０×ｐ[Ａ]５０濃度の試験化合物を加えた。組織応答がプラトーに達すると、１０μMのソタロールを浴に加えて、弛緩がβ２の仲介であったことを確認した。
それぞれの濃度のアゴニストにおいて生じた最大張力を測定する、ADInstruments chart5 for windowsソフトウエアを用いてデータを収集した。
【０２９３】
イソプレナリン累積濃度曲線のそれぞれの濃度について、メタコリンで誘導された収縮の％弛緩として応答を算出した。メタコリンで誘導された収縮の阻害百分率に対してｌｏｇ１０[アゴニスト](Ｍ)の曲線をプロットした。次いで、これらのデータを非線形回帰曲線当てはめに当てはめた。それぞれの実験について、式：
【数１】
2011524896.tif 000206
の４パラメーターロジスティック方程式を用いてＥ／[Ａ]曲線のデータを当てはめた。Ｅおよび[Ａ]は、それぞれ、薬理学的作用(％弛緩)およびアゴニストの濃度である；α、β、[Ａ]５０およびｍは、それぞれ、漸近線、ベースライン、位置および勾配のパラメーターである。それぞれのイソプレナリン曲線のｐ[Ａ]５０およびＩＡを、この当てはめから測定して、組織が試験化合物について発現時間を測定するために使用可能であることを決定した。
【０２９４】
試験化合物のそれぞれのｐ[Ａ]５０濃度について、応答を、メタコリンで誘導された収縮の％弛緩として算出した。結果を％弛緩対時間でプロットして、９０％弛緩値に達するのに要した時間を算出して、‘発現時間’として記録した。
３０×ｐ[Ａ]５０濃度の添加は、個別の組織内で最大の化合物の作用の測定を可能にした。この故に、ｐ[Ａ]５０濃度における最大の化合物作用の％を算出して、記録した。
【０２９５】
モルモットβ２発現時間アッセイのデータから、効果が高いと発現時間が遅くなるように発現時間とアゴニストの効果が相関していることが示されている。この観察は、高い効果の化合物が極めて低濃度で低濃度で投与され、かかる化合物が気管組織を通る輸送のための濃度勾配が相対的に低くなるためと考えられる。Ｌｏｇ(モルモット発現時間)とモルモット気管組織でのｐＥＣ５０の間のほぼ近似の相関関係が次の式に従い見られた：
Ｌｏｇ(発現時間)＝０.３８ｐＥＣ５０−１.８９
【０２９６】
多くの化合物でヒトとモルモットのβ２での効果が顕著に異なるため、種間での効果の差異は発現時間の差異に至ることが予測される。それ故に、観察されたモルモット発現時間からヒト発現時間を予測する際にこれを考慮に入れることは重要である。これは、効果および発現データがモルモット組織およびヒト組織の両方で入手可能なとき、小さな化合物群についてのヒト発現時間の良好な予測をもたらすことが判明している、次の式を使用して達成できる。
Ｌｏｇ(ヒト発現時間)＝Ｌｏｇ(モルモット発現時間)＋０.３８(ヒトβ２  ｐＥＣ５０−ＧＰＴ  ｐＥＣ５０)
【０２９７】
麻酔モルモットにおける肺機能の評価
雄Dunkin-Hartleyモルモット(３００−６００ｇ)を秤量し、実験プロトコールに従い、媒体または適当な媒体中の化合物いずれかを、回復可能なガス麻酔(酸素中５％ハロタン)下に、気管内経路により投与した。投与後、動物に追加の酸素を投与し、完全に回復するまでモニターした。典型的に０.５mL／kgの投与量を気管内経路に使用した。ＥＤ８０(ヒスタミンの気管支収縮作用の８０％阻害を達成する化合物の投与量)を得るための用量応答試験において、動物に、化合物または媒体を、ヒスタミン投与２時間前に投与した。作用時間試験のために、化合物ＥＤ８０投与量または媒体を、ヒスタミン攻撃２時間〜７２時間前に投与した。
【０２９８】
試験化合物群は、投与量が異なる同じ化合物でも、一投与量の数種の化合物でもよい。
モルモットをペントバルビトン(１mL／kgの６０mg／mL溶液腹腔内)で、最初の気管支収縮剤投与の約３０分前に麻酔した。気管にカニューレを挿入し(Portex静脈内カニューレ、２００／３００／０７０(オレンジ色)または２００／３００／０６０(黄色))、動物を、一定量呼吸器ポンプ(Harvard Rodent Ventilator model 683)で、６０呼吸／分かつ５ml／kgの１回換気量を使用して換気した。ヒスタミン投与または維持麻酔麻酔(０.１mLのペントバルビトン溶液、６０mg／mL、必要に応じて)のために頸静脈にカニューレ挿入した(Portex静脈内カテーテル２００／３００／０１０(緑色))。
【０２９９】
次いで、気道抵抗を測定するために動物をFlexivent System (SCIREQ, Montreal, Canada)に移した。動物を、５mL／kgの１回換気量で６０回呼吸／分で換気した(擬似シヌソイド換気パターン)。２−３ｃｍＨ２Ｏの呼吸終末陽圧を適用した。呼吸器抵抗を、Flexivent“snapshot”facility(１秒間、１Hz周波数)を使用して測定した。安定なベースライン抵抗値が得られたら、動物にヒスタミンジヒドロクロライドを、頸部カテーテルを介して、約４分間隔で投与量を増やしながら(ヒスタミン；０.５、１、２、３および５μg／kg、ｉ.ｖ.)投与した。ヒスタミン各投与後に、ピーク抵抗値を記録した。
【０３００】
抵抗に対する３回のベースライン値の平均を、各ヒスタミン投与直前に計算した。ヒスタミンの各投与について、ベースラインからの気道抵抗(ｃｍＨ２Ｏ.ｓ／mL)の最大変化パーセントを計算した。
【数２】
2011524896.tif 000207
ヒスタミン各投与での抵抗の最大変化パーセントを処置群にわたり平均化した。
【０３０１】
化合物により生じた気管支保護パーセントを、ヒスタミンの各投与時に次の通り計算した：
【数３】
2011524896.tif 000208
(式中、％変化Ｒｖｅｈは、媒体処置群における気道抵抗性の最大変化パーセントの平均である。)。
【０３０２】
用量応答試験のために、８０％気管支保護(ＥＤ８０値)を生じる化合物濃度を計算した。ＥＤ８０値を、投与(通常５μg／kg  ヒスタミン投与レベル)２時間後に８０％気管支保護を生じる化合物濃度と定義した。この値を、４パラメータロジスティック曲線をデータにフィットさせ(Meansys, AstraZeneca proprietary programme)、次いで、本曲線パラメータを使用して次の通りＥＤ８０を計算した：
【数４】
2011524896.tif 000209
(式中、Ｋは５０％気管支保護を生じる濃度であり、ｙｍａｘおよびｙｍｉｎはシグモイド曲線の最大値および最小値であり、そしてｎはHillスロープである。)。これらの４パラメータを、Meansysにより測定されたデータから計算した。ＥＤはｙ％気管支保護に必要な投与量である。ＥＤ８０を計算するために、ｙを８０％と設定する。
【０３０３】
全作用時間を、化合物の等効力量を投与するために、ＥＤ８０投与量を使用して行う。化合物を、ヒスタミン攻撃前の種々の時点で投与した。モルモットを、肺機能測定終了後、約１.０mL  ペントバルビトンナトリウム(Euthatal)の静脈内投与により麻酔した。
【０３０４】
ラットにおける薬物動態
適当な投与媒体を用いて、試験化合物の投与溶液を調製した。投与溶液中の化合物濃度を、アリコートを名目濃度の５０μg／mlに希釈して、標準溶液およびこの濃度のＱＣ標準液のデュプリケートの注入に対して較正することにより、アッセイした。化合物を、３匹の２５０〜３５０ｇのラットの群に尾静脈の中にボーラス静脈投与した(およそ１ml／kg)。経口投与では、２または３匹の動物の別個の群を強制経口投与した(３ml／kg)。投与量は、重量減少により推定された。投与前に動物を絶食させることは通常しなかったが、必要であれば、この影響を検討した。
【０３０５】
血液サンプル(０.２５ml)を、尾静脈から１mlの注射器の中に採取して、ＥＤＴＡ含有試験管に移して、サンプル採取後すぐに遠心分離(１３０００rpmで５分間)して血漿を調製した後、−２０℃で保存した。典型的な試料採取時刻は、２、４、８、１５、３０、６０、１２０、１８０、２４０、３００(分)、または終末半減期が正確に記述できるまでであった。
【０３０６】
検体の濃度を、定量的質量分光測定により血漿の中で測定した。標準および品質管理の原液を、メタノールの中で１mg／mlの濃度で調製した。段階希釈により製造された一定範囲の標準およびＱＣの原液を、対照ラットの血漿(５０μl)に加えた。濃度の範囲は、ラット試料の中に存在する検体の濃度範囲をカバーした。標準液、ＱＣ、および試料は、有機溶媒５０μlおよび検体に密接に似るように選ばれた、内部標準物質を含有している有機溶媒１００μlを用いる液体抽出を受けた。次いで、試料を、繰り返しの反転により混合し、−２０℃で少なくとも１時間保存して、３５００rpmで遠心機の中で２０分間遠心分離した。それぞれの試料のアリコート(１２０μl)を、ＬＣ−ＭＳＭＳを用いる分析のために移した。試験試料中に見い出された濃度の範囲を包含している標準および品質管理の試料は、名目濃度の２５％以内であった。
【０３０７】
薬物動態学的データ解析は、WinNonlinを用いて達成された。標準的な非コンパートメント解析を用いて、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、Ｌａｍｂｄａ z、ｔ1/2 Ｌａｍｂｄａ ｚ、ＡＵＣａｌｌ、ＡＵＣＩＮＦ(観測値)、Ｃｌ(観測値)、Ｖｓ(観測値)のようなパラメーターを評価した。
【０３０８】
血漿タンパク質結合の測定
血漿タンパク質の結合の程度を、ヒト／動物血漿および水性緩衝液間の、３７℃での平衡透析により決定し、血漿および緩衝液中の化合物濃度をＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより決定した。
【０３０９】
方法
透析セル(分子量カットオフ５０００)を水で濯ぎ、最低限１時間透析緩衝液に浸すことにより準備した。透析緩衝液は、等張緩衝化食塩水ｐＨ７.４であった。ジメチルスルホキシド中の化合物の貯蔵溶液を、０.５mM濃度で調製した。
【０３１０】
化合物のＤＭＳＯ貯蔵溶液を、血漿に、血漿１mlあたり１０μlのＤＭＳＯの割合で添加した。これにより、５μM濃度で各化合物を含む１％ＤＭＳＯの血漿溶液を得た。次いで、透析セルを調製し、セルの半分を７５０μlの透析緩衝液で満たし、セルの残り半分を７５０μlの化合物の血漿溶液で満たした。調製したら、セルを密閉し、３７℃のインキュベーターボックスに入れた。次いで、これらのセルを、最低限４時間回転させ、平衡化した。
【０３１１】
平衡後、５００μlの緩衝液サンプルを取り出し、ＨＰＬＣバイアルに１００μlの血漿(６倍希釈血漿中のサンプル)と共に入れ、１００μlの血漿サンプルを取り出し、ＨＰＬＣバイアルに５００μlの透析緩衝液(６倍希釈血漿中のサンプル)と共に入れた。
【０３１２】
次いで、サンプルをＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して解析した。４点較正曲線を、貯蔵溶液を０.０１３μM、０.０５μM、０.２５μMおよび１.２５μMの濃度に６倍希釈血漿で希釈することにより得て、それをこの順番で注入し、続いてサンプル、そして次に血漿サンプルを注入した。
【０３１３】
計算
サンプル中の化合物濃度を、較正曲線を自動的に計算し、検体中の化合物濃度を内挿する、MassLynx version 4.1ソフトウエア(Waters／Micromass製)を使用して決定した。血漿タンパク質結合は、次の式を使用して、血漿に結合した化合物のパーセント(結合％)として測定濃度から決定した；
【数５】
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【０３１４】
合成経路ＡおよびＢ
【化１９８】
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【０３１５】
合成経路Ｃ(ＲはＣ１−６アルキルである)
【化１９９】
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【０３１６】
合成経路Ｄ
【化２００】
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【国際調査報告】
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