(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：［式中、Ｒ１〜Ｒ３、Ａ、Ｄ及びＥは、本明細書及び特許請求の範囲に定義したとおりである］で示される新規イミダゾリジン誘導体、ならびにその生理学的に許容しうる塩及びエステルに関する。これらの化合物は、ＬＸＲα及びＬＸＲβに結合し、そして医薬として使用することができる。
2011522854.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化７】
2011522854.tif 000011
［式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｄは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｅは、場合により、ハロゲン、低級アルキル及びフルオロ−低級アルキルからなる群より独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていることができる、アリーレンであり；
Ｒ１は、低級アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）又はＲ４−ＳＯ２であり；
Ｒ２は、低級アルキル又はアリールであり、ここで、アリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル、及びフルオロ−低級アルコキシからなる群より独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ３は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、ＣＯＯＨ、低級アルキル−ＳＯ２、低級アルキル−ＳＯ２−ＮＨ、低級アルキル−ＳＯ２−Ｎ（低級アルキル）、ＣＯＯＨ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ＮＨ２−低級アルキル、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）−低級アルキル、Ｎ（低級アルキル）２−低級アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２−ＳＯ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）−ＳＯ２、Ｎ（低級アルキル）２−ＳＯ２、低級アルキル−ＮＨ−ＳＯ２、及び低級アルキル−Ｎ（低級アルキル）−ＳＯ２からなる群より独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ４は、低級アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル及びフルオロ−低級アルコキシからなる群より独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていることができる］で示される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項２】
Ａが、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｄが、Ｎである、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｄが、ＣＨである、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｅが、フェニレンである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｅが、１，３−フェニレンである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、低級アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｒ４−ＳＯ２であり、そしてＲ４が、請求項１と同義である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、低級アルキル又はフェニルであり、このフェニルは、場合により、低級アルキルより独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていることができる、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、イソプロピル、フェニル又は２−メチル−フェニルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、フェニル又はピリジニルであり、このフェニル又はピリジニルは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＯＯＨ、低級アルキル−ＳＯ２、低級アルキル−ＳＯ２−ＮＨ、ＣＯＯＨ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ＮＨ２−低級アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２−ＳＯ２及びＮ（Ｈ、低級アルキル）−ＳＯ２からなる群より独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていることができる、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、フェニル又はピリジニルであり、このフェニル又はピリジニルは、場合により、低級アルキル−ＳＯ２、ヒドロキシ−低級アルキル、ＮＨ２−低級アルキル及びＮＨ２−ＳＯ２からなる群より独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていることができる、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、３−メタンスルホニル−フェニル、４−ヒドロキシメチル−３−メタンスルホニル−フェニル、３−スルファモイル−フェニル、５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル、又は３−アミノメチル−フェニルである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、低級アルキル、フェニル又はイソオキサゾリルであり、このフェニル又はイソオキサゾリルは、場合により、ハロゲン及び低級アルキルからなる群より独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていることができる、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が、低級アルキル又はフェニルであり、このフェニルは、場合により、ハロゲンで置換されていることができる、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が、エチル、イソプロピル、フェニル又は２−フルオロ−フェニルである、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
下記：
４’−（１−ベンゼンスルホニル−２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−４−イル）−ビフェニル−４−カルボン酸、
４’−（１−ベンゼンスルホニル−２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−４−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸、
１−ベンゼンスルホニル−４−（２’，５’−ジメチル−ビフェニル−４−イル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
１−ベンゼンスルホニル−４−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
３’−（１−ベンゼンスルホニル−２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−４−イル）−ビフェニル−４−カルボン酸、
３’−（１−ベンゼンスルホニル−２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−４−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸、
１−ベンゼンスルホニル−４−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
Ｎ−［３’−（１−ベンゼンスルホニル−２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−４−イル）−ビフェニル−３−イル］−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［４’−（１−ベンゼンスルホニル−２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−４−イル）−ビフェニル−３−イル］−メタンスルホンアミド、
３−［３’−（１−ベンゼンスルホニル−２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−４−イル）−ビフェニル−４−イル］−プロピオン酸、
３’−（１−ベンゼンスルホニル−２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−４−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−イソプロピル−４−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
３−イソプロピル−４−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−１−（プロパン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−イソプロピル−４−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
３−イソプロピル−４−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−１−（５−メチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
１−ベンゼンスルホニル−４−（４’−ヒドロキシメチル−３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
１−エタンスルホニル−３−イソプロピル−４−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
１−ベンゼンスルホニル−４−（４’−ヒドロキシメチル−３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
１−ベンゼンスルホニル−４−（４’−ヒドロキシメチル−３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン、
１−ベンゼンスルホニル−３−イソプロピル−４−（３’−ニトロ−ビフェニル−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
１−ベンゼンスルホニル−４−（５’−フルオロ−２’−メチル−ビフェニル−３−イル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン、
１−ベンゼンスルホニル−３−イソプロピル−４−［３−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン、
３’−（１−ベンゼンスルホニル−３−イソプロピル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸アミド、
１−ベンゼンスルホニル−４−（２’−クロロ−５’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン、
１−ベンゼンスルホニル−４−（５’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−３−イル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン、
１−ベンゼンスルホニル−４−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン、
３’−（１−ベンゼンスルホニル−３−イソプロピル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）−６−クロロ−ビフェニル−３−カルボニトリル、
３’−（１−ベンゼンスルホニル−３−イソプロピル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸tert−ブチルアミド、
１−ベンゼンスルホニル−４−（５’−エトキシ−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン、
１−ベンゼンスルホニル−４−（２’，５’−ジメチル−ビフェニル−３−イル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン、
１−ベンゼンスルホニル−４−（２’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン、
４−ベンゼンスルホニル−６−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−１−フェニル−ピペラジン−２−オン、
４−ベンゼンスルホニル−２−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−１−フェニル−ピペラジン、
Ｃ−［３’−（４−ベンゼンスルホニル−１−フェニル−ピペラジン−２−イル）−ビフェニル−３−イル］−メチルアミン、
trans−１−ベンゼンスルホニル−３−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−４−フェニル−ピペリジン、
trans−［３’（１−ベンゼンスルホニル−４−フェニル−ピペリジン−３−イル）−ビフェニル−３−イル］−メチルアミン、
trans−３−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−１−ベンゼンスルホニル−３−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−４−フェニル−ピペリジン、
trans−３−（２’，５’−ジメチル−ビフェニル−３−イル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−３−（２’，５’−ジメチル−ビフェニル−３−イル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−３−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−３−［３−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−３−（３’−メチル−ビフェニル−３−イル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−５−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−２−オキソ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−５−［３−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２−オキソ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−５−（２’，５’−ジメチル−ビフェニル−３−イル）−２−オキソ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
３−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
３−［３−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、及び
４−ベンゼンスルホニル−２−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン
からなる群より選択される、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項１９】
下記：
１−ベンゼンスルホニル−４−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
３−イソプロピル−４−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−１−（プロパン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−イソプロピル−４−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
１−エタンスルホニル−３−イソプロピル−４−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
１−ベンゼンスルホニル−４−（４’−ヒドロキシメチル−３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン、
１−ベンゼンスルホニル−３−イソプロピル−４−［３−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン、
３’−（１−ベンゼンスルホニル−３−イソプロピル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸アミド、
４−ベンゼンスルホニル−２−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−１−フェニル−ピペラジン、
trans−１−ベンゼンスルホニル−３−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−４−フェニル−ピペリジン、
trans−［３’（１−ベンゼンスルホニル−４−フェニル−ピペリジン−３−イル）−ビフェニル−３−イル］−メチルアミン、
cis−５−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−２−オキソ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
３−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、及び
４−ベンゼンスルホニル−２−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン
からなる群より選択される、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれかに定義の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
式（ＩＩ）：
【化８】
2011522854.tif 000012
で示される化合物と、式Ｒ１−Ｃｌ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｄ及びＥは、請求項１〜１９のいずれかに定義のとおりである］の化合物とを反応させることを含む、方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法により製造される、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防処置のための、特に、脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、アテローム性動脈硬化疾患、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、代謝症候群、脂質代謝異常症、敗血症、炎症性疾患、感染症、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁鬱滞、肝臓の繊維化、乾癬、アルツハイマー病、損なわれた／改善しうる認知機能、ＨＩＶ、癌、年齢関連性型の黄斑変性症、遺伝性型の黄斑変性症及び／又はスタルガルト病の治療及び／又は予防処置のための方法であって、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む、方法。
【請求項２６】
ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防処置のための、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２７】
脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、アテローム性動脈硬化疾患、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、代謝症候群、脂質代謝異常症、敗血症、炎症性疾患、感染症、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁鬱滞、肝臓の繊維化、乾癬、アルツハイマー病、損なわれた／改善しうる認知機能、ＨＩＶ、癌、年齢関連性型の黄斑変性症、遺伝性型の黄斑変性症及び／又はスタルガルト病の治療及び／又は予防処置のための、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２８】
ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防処置用の医薬を製造するための、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２９】
脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、アテローム性動脈硬化疾患、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、代謝症候群、脂質代謝異常症、敗血症、炎症性疾患、感染症、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁鬱滞、肝臓の繊維化、乾癬、アルツハイマー病、損なわれた／改善しうる認知機能、ＨＩＶ、癌、年齢関連性型の黄斑変性症、遺伝性型の黄斑変性症及び／又はスタルガルト病の治療及び／又は予防処置用の医薬を製造するための、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３０】
本明細書に定義した発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
2011522854.tif 000003
［式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｄは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｅは、場合により、ハロゲン、低級アルキル及びフルオロ−低級アルキルからなる群より独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていることができる、アリーレンであり；
Ｒ１は、低級アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）又はＲ４−ＳＯ２であり；
Ｒ２は、低級アルキル又はアリールであり、ここで、アリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル、及びフルオロ−低級アルコキシからなる群より独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ３は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、ＣＯＯＨ、低級アルキル−ＳＯ２、低級アルキル−ＳＯ２−ＮＨ、低級アルキル−ＳＯ２−Ｎ（低級アルキル）、ＣＯＯＨ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ＮＨ２−低級アルキル、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）−低級アルキル、Ｎ（低級アルキル）２−低級アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２−ＳＯ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）−ＳＯ２、Ｎ（低級アルキル）２−ＳＯ２、低級アルキル−ＮＨ−ＳＯ２、及び低級アルキル−Ｎ（低級アルキル）−ＳＯ２からなる群より独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ４は、低級アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル及びフルオロ−低級アルコキシからなる群より独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていることができる］で示される新規なイミダゾリジン誘導体、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
【０００３】
更に本発明は、上記化合物の製造方法、かかる化合物を含有する医薬製剤、ならびに医薬製剤の製造のためのこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）は、核ホルモン受容体スーパーファミリーの一員である。ＬＸＲは、内因性のオキシステロール及びグルコースにより活性化され、多くの代謝経路を制御する遺伝子の転写を調節する。２種のサブタイプ、ＬＸＲα及びＬＸＲβが記述されている（Willy, P.J. et al., Genes Dev. 1995, 9:1033-45; Song, C. et al., Proc Natl Acad Sci USA.1994, 91:10809-13）。ＬＸＲβは遍在的に発現する一方、ＬＸＲαは、コレステロール代謝組織、例えば、肝臓、脂肪、腸及びマクロファージ中で主に発現する。ＬＸＲは、コレステロール吸収の調節、コレステロール除去（胆汁酸合成）、及び血漿リポタンパク質を経由する末梢組織から肝臓へのコレステロールの輸送を含む種々の生理学的応答を調節する。ＬＸＲは、また、グルコース代謝、脳でのコレステロール代謝、細胞分化及びアポトーシス、炎症、ならびに感染性疾患に関与する遺伝子を調節しているようである（Geyeregger, R. et al., Cell. Mol. Life. Sci. 2006, 63:524-539）。
【０００５】
冠状動脈疾患を患う全患者のうちの約半数は、血漿高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）の濃度が低い。ＨＤＬのアテローム防護（atheroprotective）機能は、ほぼ２５年前に最初に脚光を浴び、ＨＤＬ−Ｃレベルに影響を与える遺伝子的及び環境的因子の探索のきっかけとなった（Miller NE., Lipids 1978,13:914-9）。ＨＤＬの防護機能は、コレステロール逆輸送と呼ばれるプロセスにおけるその役割に起因する（Forrester, J.S. and Shah, P.K., Am. J. Cardiol. 2006, 98:1542-49）。ＨＤＬは、動脈壁のアテローム硬化性病変のマクロファージ泡沫細胞を含む、末梢組織における細胞からのコレステロールの除去を媒介する。ＨＤＬは、そのコレステロールを、胆汁への転換及び糞便中への排除のために、肝臓及びステロール代謝器官に搬送する。研究では、ＨＤＬ−Ｃレベルによって、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルとは無関係に、冠状動脈疾患リスクが予測されることが示されている（Gordon, T. et al., Am J Med. 1977, 62:707-14）。
【０００６】
現在、ＨＤＬ−Ｃが３５mg／dl未満である２０歳以上のアメリカ人のうち、推定での年齢調整罹患率は、１６％（男性）及び５．７％（女性）である。現在、ＨＤＬ−Ｃの実質的な増加は、種々の製剤中でナイアシンを用いる処置によって達成されている。しかし、相当の好ましくない副作用によって、この手法の治療可能性が制限されている。
【０００７】
米国で２型糖尿病患者と診断された１４００万人のうちの９０％もの人は、過体重又は肥満であると観察されており、かつ２型糖尿病患者は高い割合で、リポタンパク質の濃度異常を有する。研究では、総コレステロール＞２４０mg／dlの罹患率は、糖尿病男性では３７％、女性では４４％であることが示された。ＬＤＬ−Ｃ＞１６０mg／dlに対する割合は、糖尿病男性及び女性において、それぞれ３１％及び４４％であり、ＨＤＬ−Ｃ＜３５mg／dlに対しては、それぞれ２８％及び１１％である。糖尿病は、インスリンの作用に対する応答の部分的な障害により、血液中のグルコースレベルを制御する患者の能力が低下する疾患である。II型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）とも呼ばれており、先進国におけるすべての糖尿病患者のうちの８０〜９０％が患っている。Ｔ２Ｄでは、膵臓ランゲルハンス島はインスリンを産生し続ける。しかし、インスリン作用の標的器官、主に筋肉、肝臓及び脂肪組織は、インスリン刺激に対して強い抵抗性を示す。身体は、非生理学的に高レベルのインスリンを産生することによって補填し続けるが、これは、膵臓のインスリン産生能力の消耗及び喪失によって、疾患の後期段階において最終的に低下する。このように、Ｔ２Ｄは、インスリン抵抗性、脂質代謝異常症、高血圧、内皮機能不全及び炎症性アテローム性動脈硬化を含む、多数の併存罹患に関連する心血管−代謝性症候群である。
【０００８】
現在、脂質代謝異常症及び糖尿病のための一次処置は、一般に、低脂肪及び低グルコース食、運動、ならびに減量を含む。しかし、コンプライアンスは中程度である可能性があり、疾患が進行するにつれて、脂質調節薬、例えば、脂質代謝異常症のためのスタチン及びフィブラート、ならびに血糖降下薬、例えばインスリン抵抗性のためのスルホニル尿素、メトホルミン又はチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）クラスのＰＰＡＲγアゴニストのインスリン増感薬を用いた種々の代謝欠損の処置が必要となる。最近の研究では、ＬＸＲの調節薬が、治療可能性が向上した化合物をもたらし、したがって、ＬＸＲの調節薬は、血漿脂質プロフィールを改善し、ＨＤＬ−Ｃレベルを上昇させるという証拠が提示されている（Lund, E.G. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003, 23:1169-77; Mitro, N. et al., Nature 2007, 445:219-23）。ＬＸＲはまた、アテローム硬化性病変のマクロファージ泡沫細胞からのコレステロールの流出を制御し、ＬＸＲのアゴニストは、アテローム保護性であることが示されている（Joseph, S.B. and Tontonoz, P., Curr. Opin. Pharmacol. 2003, 3:192-7）。このように、ＬＸＲの調節薬は、心血管疾病率ならびに脳卒中及び心疾患の死亡率の根底にあるアテローム性動脈硬化疾患の効果的な処置法となろう。最近の所見では、そのアテローム保護におけるその役割に加えて、インスリン増感に対する独立したＬＸＲ媒介効果があることも示唆されている（Cao, G. et al., J Biol Chem. 2003, 278:1131-6）。そこで、ＬＸＲ調節薬は、現在の治療法に比べて、糖尿病に対する付加的な効果と共に、ＨＤＬ上昇及びアテローム保護に対する優れた治療効能をも示すことができる。
【０００９】
本発明の新規化合物は、ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβに結合し、選択的に活性化させるか、或いはＬＸＲα及びＬＸＲβを共に活性化させることが見出されている。その結果、コレステロール吸収は減少し、ＨＤＬコレステロールは上昇し、炎症性アテローム性動脈硬化は減少する。ＬＸＲ調節薬によって、脂質代謝異常症及びコレステロール恒常性の組み合わせの多様な様相が対処されているので、本発明の新規化合物は、この分野で既知の化合物と比較して、向上した治療可能性を有する。したがって、それらは、ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストにより調節される疾患の治療及び予防に使用することができる。そのような疾患には、脂質及びコレステロールレベルの上昇、特に低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、アテローム性動脈硬化疾患、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、代謝症候群、脂質代謝異常症、アルツハイマー病、敗血症、及び炎症性疾患、例えば大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁鬱滞／繊維化、乾癬及び皮膚の他の炎症性疾患、ならびにアルツハイマー病又は損なわれた／改善しうる認知機能などの炎症性成分を有する疾患が含まれる。更に、本発明の新規化合物は、ＨＩＶなどの感染症、癌の処置、ならびに年齢関連性及び遺伝性（例えば、スタルガルト病）型の黄斑変性症の予防のために使用することができる。
【００１０】
ＬＸＲα及びＬＸＲβに結合し、活性化させる他の化合物は、以前に示唆されている（例えば、ＷＯ０３／０９９７６９）。しかし、改善された特性を有する新規化合物に対する必要性が依然として存在している。本発明は、ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβに結合する新規な式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明の化合物は、例えば代謝安定性、選択性、生体利用性及び活性に関して、当技術分野で公知の化合物と比較して、予期し得ないほどの、改善された薬理学的特性を示す。
【００１１】
他に示さない限り、以下の定義は、本明細書の発明を記述するために使用される種々の用語の意味及び範囲を説明し、定義するために記載される。
【００１２】
本明細書において、用語「低級」は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子からなる基を意味するために使用される。
【００１３】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００１４】
用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖状一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。下記の低級アルキル基も好ましいアルキル基である。
【００１５】
用語「低級アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖状一価アルキル基を指す。この用語は更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどの基により例示される。
【００１６】
低級アルキル基は、例えばヒドロキシにより、場合により置換されていることができる。かかる基は、「ヒドロキシ−低級アルキル」と称される。ヒドロキシ−低級アルキル基の例は、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシブチル基、好ましくはヒドロキシエチルである。
【００１７】
用語「フルオロ−低級アルキル」は、フッ素で一置換又は多置換されている低級アルキル基を指す。フルオロ−低級アルキル基の例は、例えばＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３（ＣＨ２）２、（ＣＦ３）２ＣＨ及びＣＦ２Ｈ−ＣＦ２である。
【００１８】
用語「アミノ」は、単独で又は組み合わされて、窒素原子を介して結合した第一級、第二級又は第三級アミノ基を意味し、第二級アミノ基はアルキル又はシクロアルキル置換基を有し、そして第三級アミノ基は２個の同様の若しくは異なるアルキル若しくはシクロアルキル置換基を有するか、又は２個の窒素置換基が一緒になって環、例えば−ＮＨ２、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル−エチルアミノ、ピロリジン−１−イル又はピペリジノ等を形成する。
【００１９】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子の一価炭素環式基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを指す。シクロアルキル基は、下記明細書及び特許請求の範囲に記載するように場合により置換されていることができる。
【００２０】
用語「アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−（ここで、Ｒ’は、アルキルである）を指す。用語「低級アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−（ここで、Ｒ’は、低級アルキルである）を指す。
【００２１】
用語「フルオロ−低級アルコキシ」は、基Ｒ”−Ｏ−（ここで、Ｒ”は、フルオロ−低級アルキルである）を指す。フルオロ−低級アルコキシ基の例は、例えばＣＦＨ２−Ｏ、ＣＦ２Ｈ−Ｏ、ＣＦ３−Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２−Ｏ、ＣＦ３（ＣＨ２）２−Ｏ、（ＣＦ３）２ＣＨ−Ｏ、及びＣＦ２Ｈ−ＣＦ２−Ｏである。
【００２２】
用語「アルキレン」は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１０個以下の炭素原子の直鎖又は分岐鎖状二価飽和脂肪族炭化水素基を指す。下記の低級アルキレン基も好ましいアルキレン基である。用語「低級アルキレン」は、１〜７個、好ましくは１〜６個又は３〜６個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖状二価飽和脂肪族炭化水素基を指す。直鎖状アルキレン又は低級アルキレン基が好ましい。
【００２３】
用語「アリール」は、単独で又は組み合わされて、フェニル又はナフチル基、好ましくは、フェニル基に関し、それは、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ３、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、ＮＯ２、ジオキソ−低級アルキレン（例えば、ベンゾジオキシル基を形成する）、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルカルボニル−ＮＨ、低級アルコキシカルボニル、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルキル及びフェニルオキシからなる群より独立して選択される１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基により置換されていることができる。他に記載しない限り、好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ及びフルオロ−低級アルコキシである。さらに、アリール基は、好ましくは、下記明細書及び特許請求の範囲に記載するように置換されていることができる。
【００２４】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び／又は硫黄より選択される１、２又は３個の原子を含むことができる芳香族５〜６員単環式環又は９〜１０員二環式環、例えばフラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、３−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル及びキノリニルを指す。好ましいヘテロアリール基は、イソオキサゾリル及びピリジニルである。ヘテロアリール基は、場合により、用語「アリール」に関して前記した置換パターンを有してもよい。更に、ヘテロアリール基は、好ましくは、下記明細書及び特許請求の範囲に記載するように置換されていることができる。
【００２５】
用語「アリーレン」は、上記と同義の二価のアリールを指す。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容しうる酸付加塩を形成しうる。かかる薬学的に許容しうる塩の例は、生理学的に適合しうる鉱酸、例えば塩酸、硫酸、亜硫酸若しくはリン酸との；又は有機酸、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸又はサリチル酸との、式（Ｉ）の化合物の塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」は、かかる塩を指す。式（Ｉ）の化合物は、更に塩基と塩を形成しうる。かかる塩の例は、例えばＮａ−、Ｋ−、Ｃａ−及びトリメチルアンモニウム塩などのアルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」もまた、かかる塩を指す。
【００２７】
用語「薬学的に許容しうるエステル」は、カルボキシ基がエステルに変換されている、式（Ｉ）の化合物の誘導体を包含する。低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、モノ−若しくはジ−低級アルキル−アミノ−低級アルキル、モルホリノ−低級アルキル、ピロリジノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級アルキル、ピペラジノ−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジノ−低級アルキル及びアラルキルエステルが、適切なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチル及びベンジルエステルが、好ましいエステルである。メチル及びエチルエステルは、特に好ましい。用語「薬学的に許容しうるエステル」は、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機又は有機酸で、ヒドロキシ基が対応するエステルに変換されている、式（Ｉ）の化合物をさらに包含し、これらは生物に対して非毒性である。
【００２８】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【００２９】
【化２】
2011522854.tif 000004
［式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、；
Ｄは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｅは、場合により、ハロゲン、低級アルキル及びフルオロ−低級アルキルからなる群より独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていることができる、アリーレンであり；
Ｒ１は、低級アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）又はＲ４−ＳＯ２であり；
Ｒ２は、低級アルキル又はアリールであり、ここで、アリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル、及びフルオロ−低級アルコキシからなる群より独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ３は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、ＣＯＯＨ、低級アルキル−ＳＯ２、低級アルキル−ＳＯ２−ＮＨ、低級アルキル−ＳＯ２−Ｎ（低級アルキル）、ＣＯＯＨ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ＮＨ２−低級アルキル、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）−低級アルキル、Ｎ（低級アルキル）２−低級アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２−ＳＯ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）−ＳＯ２、Ｎ（低級アルキル）２−ＳＯ２、低級アルキル−ＮＨ−ＳＯ２、及び低級アルキル−Ｎ（低級アルキル）−ＳＯ２からなる群より独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ４は、低級アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル及びフルオロ−低級アルコキシからなる群より独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていることができる］で示される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物は、個々に好ましく、その薬学的に許容しうる塩は、個々に好ましく、そしてその薬学的に許容しうるエステルは、個々に好ましく、式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉Ｃ原子を有し、したがって、鏡像異性体の混合物、立体異性体の混合物又は光学的に純粋な化合物として存在することができる。
【００３２】
本発明による好ましい化合物は、Ａが、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−である、化合物である。基−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−の各々は、個々に別々の好ましい実施態様を表す。
【００３３】
他の好ましい化合物は、ＤがＮである、化合物である。より更に、ＤがＣＨであるのが好ましい。別の好ましい実施態様は、Ｅが、フェニレン、好ましくは、１，３−フェニレン又は１，４−フェニレンである、上記と同義の化合物に関する。より好ましくは、Ｅは、１，３−フェニレンである。
【００３４】
より更に、Ｒ１が低級アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）であるのが好ましい。より好ましくは、Ｒ１は、（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）である。加えて、Ｒ１が、Ｒ４−ＳＯ２であり、そしてＲ４が上記と同義である化合物もまた好ましい。
【００３５】
本発明の別の好ましい実施態様は、Ｒ２が、低級アルキル又はフェニルである、上記と同義の化合物に関し、このフェニルは、場合により、低級アルキルから独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていることができる。より好ましくは、Ｒ２は、イソプロピル、フェニル又は２−メチル−フェニルである。
【００３６】
本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ３が、フェニル又はピリジニルである化合物であり、このフェニル又はピリジニルは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＯＯＨ、低級アルキル−ＳＯ２、低級アルキル−ＳＯ２−ＮＨ、ＣＯＯＨ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ＮＨ２−低級アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２−ＳＯ２、及びＮ（Ｈ、低級アルキル）−ＳＯ２からなる群より独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていることができる。より好ましくは、Ｒ３は、フェニル又はピリジニルであり、このフェニル又はピリジニルは、場合により、低級アルキル−ＳＯ２、ヒドロキシ−低級アルキル、ＮＨ２−低級アルキル及びＮＨ２−ＳＯ２からなる群より独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていることができる。より更に好ましくは、Ｒ３は、３−メタンスルホニル−フェニル、４−ヒドロキシメチル−３−メタンスルホニル−フェニル、３−スルファモイル−フェニル、５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル又は３−アミノメチル−フェニルである。
【００３７】
本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ４が、低級アルキル、フェニル又はイソオキサゾリルである化合物であり、このフェニル又はイソオキサゾリルは、場合により、ハロゲン及び低級アルキルからなる群より独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていることができる。好ましくは、Ｒ４は、低級アルキル又はフェニルであり、このフェニルは、場合により、ハロゲンで置換されていることができる。より好ましくは、Ｒ４は、エチル、イソプロピル、フェニル又は２−フルオロ−フェニルである。
【００３８】
特に、好ましい化合物は、個々の化合物として実施例に記載する式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルである。
【００３９】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、下記：
４’−（１−ベンゼンスルホニル−２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−４−イル）−ビフェニル−４−カルボン酸、
４’−（１−ベンゼンスルホニル−２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−４−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸、
１−ベンゼンスルホニル−４−（２’，５’−ジメチル−ビフェニル−４−イル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
１−ベンゼンスルホニル−４−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
３’−（１−ベンゼンスルホニル−２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−４−イル）−ビフェニル−４−カルボン酸、
３’−（１−ベンゼンスルホニル−２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−４−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸、
１−ベンゼンスルホニル−４−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
Ｎ−［３’−（１−ベンゼンスルホニル−２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−４−イル）−ビフェニル−３−イル］−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［４’−（１−ベンゼンスルホニル−２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−４−イル）−ビフェニル−３−イル］−メタンスルホンアミド、
３−［３’−（１−ベンゼンスルホニル−２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−４−イル）−ビフェニル−４−イル］−プロピオン酸、
３’−（１−ベンゼンスルホニル−２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−４−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−イソプロピル−４−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
３−イソプロピル−４−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−１−（プロパン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−イソプロピル−４−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
３−イソプロピル−４−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−１−（５−メチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
１−ベンゼンスルホニル−４−（４’−ヒドロキシメチル−３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
１−エタンスルホニル−３−イソプロピル−４−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
１−ベンゼンスルホニル−４−（４’−ヒドロキシメチル−３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
１−ベンゼンスルホニル−４−（４’−ヒドロキシメチル−３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン、
１−ベンゼンスルホニル−３−イソプロピル−４−（３’−ニトロ−ビフェニル−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
１−ベンゼンスルホニル−４−（５’−フルオロ−２’−メチル−ビフェニル−３−イル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン、
１−ベンゼンスルホニル−３−イソプロピル−４−［３−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン、
３’−（１−ベンゼンスルホニル−３−イソプロピル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸アミド、
１−ベンゼンスルホニル−４−（２’−クロロ−５’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン、
１−ベンゼンスルホニル−４−（５’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−３−イル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン、
１−ベンゼンスルホニル−４−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン、
３’−（１−ベンゼンスルホニル−３−イソプロピル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）−６−クロロ−ビフェニル−３−カルボニトリル、
３’−（１−ベンゼンスルホニル−３−イソプロピル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸tert−ブチルアミド、
１−ベンゼンスルホニル−４−（５’−エトキシ−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン、
１−ベンゼンスルホニル−４−（２’，５’−ジメチル−ビフェニル−３−イル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン、
１−ベンゼンスルホニル−４−（２’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン、
４−ベンゼンスルホニル−６−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−１−フェニル−ピペラジン−２−オン、
４−ベンゼンスルホニル−２−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−１−フェニル−ピペラジン、
Ｃ−［３’−（４−ベンゼンスルホニル−１−フェニル−ピペラジン−２−イル）−ビフェニル−３−イル］−メチルアミン、
trans−１−ベンゼンスルホニル−３−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−４−フェニル−ピペリジン、
trans−［３’（１−ベンゼンスルホニル−４−フェニル−ピペリジン−３−イル）−ビフェニル−３−イル］−メチルアミン、
trans−３−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−１−ベンゼンスルホニル−３−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−４−フェニル−ピペリジン、
trans−３−（２’，５’−ジメチル−ビフェニル−３−イル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−３−（２’，５’−ジメチル−ビフェニル−３−イル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−３−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−３−［３−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−３−（３’−メチル−ビフェニル−３−イル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−５−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−２−オキソ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−５−［３−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２−オキソ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−５−（２’，５’−ジメチル−ビフェニル−３−イル）−２−オキソ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
３−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
３−［３−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、及び
４−ベンゼンスルホニル−２−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン
からなる群より選択される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルである。
【００４０】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、下記：
１−ベンゼンスルホニル−４−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
３−イソプロピル−４−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−１−（プロパン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−イソプロピル−４−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
１−エタンスルホニル−３−イソプロピル−４−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
１−ベンゼンスルホニル−４−（４’−ヒドロキシメチル−３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン、
１−ベンゼンスルホニル−３−イソプロピル−４−［３−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン、
３’−（１−ベンゼンスルホニル−３−イソプロピル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸アミド、
４−ベンゼンスルホニル−２−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−１−フェニル−ピペラジン、
trans−１−ベンゼンスルホニル−３−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−４−フェニル−ピペリジン、
trans−［３’（１−ベンゼンスルホニル−４−フェニル−ピペリジン−３−イル）−ビフェニル−３−イル］−メチルアミン、
cis−５−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−２−オキソ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
３−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、及び
４−ベンゼンスルホニル−２−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン
からなる群より選択される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルである。
【００４１】
本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、インビボで親化合物に再変換することができる誘導体を与えるように、官能基において誘導体化することができることが理解されよう。
【００４２】
本発明は更に、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、その方法は、
式（ＩＩ）：
【００４３】
【化３】
2011522854.tif 000005
で示される化合物と、式（Ｒ１−Ｃｌ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｄ及びＥは、上記と同義である］の化合物とを反応させることを含む。
【００４４】
上に示す反応は、例えば、下記スキーム１、２、及び３に関する文脈中に記載するような、又はそれらに類似するような当業者に周知の条件下で実施することができる。
【００４５】
本発明はまた、上記の方法により調製される場合、上記と同義の式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物は、当技術分野で公知の方法により、又は下記スキーム１〜３に記載のように調製することができる。全ての出発物質は市販されているか、文献に記載されているか、又は当技術分野で周知の方法により調製することができる。他に示さない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｄ及びＥは、上記と同義である。
【００４７】
【化４】
2011522854.tif 000006
【００４８】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に記載の方法に従って調製することができる：  アジリジン（４）は、触媒（例えばヨウ素、ＣｕＣｌ又は塩化トリオクチルメチルアンモニウム（Aliquat 336））の存在下、溶媒（例えばアセトニトリル、tert−ブタノール、水、エタノール、リン酸緩衝液、ジメチルホルムアミド又はそれらの混合物）中、０℃〜溶媒の還流の間の温度で、クロラミン−Ｔ（（２）、Ｒ５＝Ｍｅ）又はクロラミン−Ｂ（（２）、Ｒ５＝Ｈ）と、スチレン誘導体（３）とを反応させることにより合成することができる。このタイプの反応は、Tetrahedron 1998, 54, 13485 及び J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2001, 3186に記載されている（工程ａ）。金属ハライド（例えばヨウ化ナトリウム又は臭化マグネシウム）の存在下、溶媒（例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン）中、０℃〜室温の間の温度で、アジリジン（４）のイソシアナート（５）（市販されているか又は文献に記載されているか、或いは当技術分野で周知の方法により調製するのいずれか）での処理により、スルホニル−イミダゾリジノン（６）を得る（工程ｂ）。化合物（６）［式中、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、又はＯＴｆなどの脱離基を表す］は、適切な触媒（好ましくは、パラジウム触媒、例えば、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））及び塩基（好ましくは炭酸ナトリウム、フッ化カリウム、炭酸カリウム又はトリエチルアミン）の存在下、溶媒（例えばジオキサン、水、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はそれらの混合物など）中、式（７）の適切に置換されたアリール又はヘテロアリール金属種（好ましくはボロン酸又はボロン酸エステル、例えばボロン酸メチルエステル、ボロン酸エチレングリコールエステル又はボロン酸ピナコールエステル）とカップリングして、式（Ｉ）［式中、Ｒ４は、フェニル又は４−メチルフェニル置換基を表す］の化合物を得ることができる（工程ｃ）。工程ｃで得たＮ−アリールスルホニル−イミダゾリジノンのＮ−アリールスルホニル結合を、還元条件下、還流しているメタノール中のマグネシウムを用いて開裂して（J. Heterocyclic Chem. 2004, 41, 737を参照）、イミダゾリジノン（８）を得ることができる（工程ｄ）。化合物（８）のスルホニル化は、溶媒（例えばジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジクロロメタン）中、塩基（例えば水素化ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン又はトリエチルアミン）の存在下、場合によりＤＭＡＰの存在下で、０℃〜室温で、スルホニルクロリド（９）を用いて実施する（工程ｅ）。
【００４９】
【化５】
2011522854.tif 000007
【００５０】
化合物（Ｉ）の代替的合成をスキーム２に記載する。出発物質（１０）は、文献で公知であるか、又は公知の手順に従って得ることができる：ピペリジン誘導体については、例えば、S. Petit,  J. P. Nallet, M. Guillard, J. Dreux, R. Chermat, M. Poncelet, C. Bulach, P. Simon, C. Fontaine et al. European Journal of Medicinal Chemistry 1991, 26, 19と同様にする；α-ピペリジノンについては、例えば、W. Barr, J.W. Cook, J. Chem. Soc., 1945, 438 又はC. F. Koelsch, R. F. Raffauf, J. Am. Chem. Soc. 1944, 66, 1857と同様にする。アミンに関しては、残基Ｒ１＝ＳＯ２Ｒ４の導入は、溶媒（例えばジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はジオキサン）中で、塩基（例えばＮ−エチル−ジイソプロピルアミン又はトリエチルアミン）と共に、場合によりＤＭＡＰの存在下で、０℃〜室温にて、スルホニルクロリド（９）での処理により達成する（工程ａ）。Ｒ１＝低級アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）に関して、出発物質（１０）は、化合物（１２）に変換することができるが、これは、テトラヒドロフラン又はエーテル中で、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノピリジンの存在下、対応する低級アルキルジカルボナート（１１ａ）での処理によるか、或いは、塩基（例えばジオキサン又はＣＨ２Ｃｌ２中のヒューニッヒ（Huenigs）塩基、Ｎ−メチルモルホリン又はトリエチルアミン）の存在下、低級アルキル−クロロギ酸（１１ｂ）での処理により変換できる。アミドに関して、Ｒ１の導入は、溶媒（例えばジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジクロロメタン）中の水素化ナトリウム若しくは水素化カリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン又はトリエチルアミンを０℃〜還流の間の温度で使用する、スルホニルクロリド（９）、低級アルキルジカルボナート（１１ａ）又は低級アルキルクロロギ酸（１１ｂ）を用いて達成する。適切な触媒（好ましくはパラジウム触媒、例えば、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）、又はテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））及び塩基（好ましくは炭酸ナトリウム、フッ化カリウム、炭酸カリウム又はトリエチルアミン）の存在下、溶媒（例えば、ジオキサン、水、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はそれらの混合物）中で、式（７）の適切に置換されたアリール又はヘテロアリール金属種（好ましくはボロン酸又はボロン酸エステル、例えばボロン酸メチルエステル、ボロン酸エチレングリコールエステル、又はボロン酸ピナコールエステル）との、化合物（１２）のパラジウム触媒化クロスカップリングにより、式（Ｉ）の化合物を得る（工程ｂ）。Ｒ１が、ＢＯＣなどの保護部分である場合、所望の残基Ｒ１は、最終工程として導入されることができる。この場合、ＢＯＣ基の開裂は、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡで、又はアルコール（例えばエタノール又はメタノール）中のＨＣｌで達成する。次に中間体アミンを化合物（Ｉ）に変換するが、アミンに関しては工程ａで記載されているように、スルホニルクロリド（９）、低級アルキルジカルボナート（１１ａ）、又は低級アルキルクロロギ酸（１１ｂ）を用いる処理により、ならびにアミドに関しては、溶媒（例えばジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジクロロ���タン）中の水素化ナトリウム若しくは水素化カリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン、又はトリエチルアミンを０℃〜還流の間の温度で使用する、スルホニルクロリド（９）、低級アルキルジカルボナート（１１ａ）、又は低級アルキルクロロギ酸（１１ｂ）を用いる処理により変換する。
【００５１】
出発物質（７）、（９）、（１０）、（１１）のうちの一つが、諸条件下で安定的でない又は反応性である１個以上の官能基を含有する場合、残基Ｒ１を導入する前に、又は当技術分野において周知のパラジウム触媒化クロスカップリング適用法を実施する前に、適切な保護基（例えば、“Protective Groups in Organic Chemistry” by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.に記載のような）を導入することができる。かかる保護基は、文献に記載されている標準的方法を使用して、合成の後半の段階で除去することができる。
【００５２】
【化６】
2011522854.tif 000008
【００５３】
式（Ｉ）［式中、Ａ＝ＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ２ＣＯ、そしてＤ＝Ｎ］の誘導体の調製は、スキーム３に描かれている。合成は、ブロモ−アセチルブロミド又はクロロ−アセチルクロリド（１３）及びアミノ誘導体（１４）から出発し、それを塩基（例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−エチルモルホリン）の存在下、溶媒（例えばエーテル、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン）中、室温にて、ブロモ／クロロ−アセトアミド（１５）に変換する（工程ａ）。第２の重要な中間体（１７）は、アルデヒド（１６）から、シアノヒドリンを介し、溶媒（例えばエーテル、テトラヒドロフラン）中、シアン化トリメチルシリル及び塩基（例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−エチルモルホリン）を使用し、続いて還元剤（例えばＴＨＦ又はエーテル中の水素化リチウムアルミニウム）での還元により調製することができる（工程ｂ）。次に対応するアミノアルコール（１７）を用い、適切な溶媒（例えばアセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＡ、又はＤＭＦ）中、室温〜還流で、塩基（例えば炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム）の存在下、化合物（１５）は、アミン（１８）に変換することができる（工程ｃ）。残基Ｒ１＝ＳＯ２Ｒ４の導入は、溶媒（例えばジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、又はジオキサン）中、塩基（例えばＮ−エチル−ジイソプロピルアミン又はトリエチルアミン）を用いる、場合によりＤＭＡＰの存在下、０℃〜室温で、スルホニルクロリド（９）での処理により達成する（工程ｄ）。Ｒ１＝低級アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）に関して、アミン（１８）は、化合物（１９）に変換することができるが、これは、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノピリジンの存在下、テトラヒドロフラン又はエーテル中の対応する低級アルキルジカルボナート（１１ａ）での処理によるか、或いは、塩基（例えばジオキサン又はＣＨ２Ｃｌ２中の、ヒューニッヒ（Huenigs）塩基、Ｎ−メチルモルホリン又はトリエチルアミン）の存在下、低級アルキル−クロロギ酸（１１ｂ）での処理により、変換できる。必要であれば、クロロギ酸は、低級アルキルアルコールとキノリン中のＣｌ３ＣＣＯＣｌとの反応により調製することができる。ピペラジン−オン（２０）への環化は、テトラヒドロフラン中のトリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）、又はジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）を用いる、０℃〜室温で、光延条件により達成する（工程ｅ）。適切な触媒（好ましくはパラジウム触媒、例えばジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）、又はテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））及び塩基（好ましくは炭酸ナトリウム、フッ化カリウム、炭酸カリウム又はトリエチルアミン）の存在下、溶媒（例えばジオキサン、水、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はそれらの混合物など）中で、化合物（２０）の、式（７）の適切に置換されたアリール又はヘテロアリール金属種（好ましくはボロン酸又はボロン酸エステル、例えば、ボロン酸メチルエステル、ボロン酸エチレングリコールエステル、又はボロン酸ピナコールエステル）とのパラジウム触媒化クロスカップリングにより、式（Ｉ）の化合物を得る（工程ｆ）。テトラヒドロフラン中のボランテトラヒドロフラン錯体を用いて、室温〜還流の間の温度での化合物［（Ｉ）、式中：Ａ＝−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−］の還元により、化合物［（Ｉ）、式中：Ａ＝−ＣＨ２−ＣＨ２−］を得る。代替的に、化合物（２０）は化合物（Ｉ）へのパラジウム触媒化クロスカップリング（工程ｆ）の前に、テトラヒドロフラン中のボランテトラヒドロフラン錯体を用いる、室温〜還流の間の温度で、化合物（２０）はピペラジン（２１）に還元することができる（工程ｇ）。Ｒ１が、ＢＯＣなどの保護部分である場合、所望の残基Ｒ１は、最終工程として導入されることができる。この場合、ＢＯＣ基の開裂は、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡで、又はアルコール（例えばエタノール又はメタノール）中のＨＣｌで達成する。次に工程ｄについての記載のように、スルホニルクロリド（９）、低級アルキルジカルボナート（１１ａ）、又は低級アルキルクロロギ酸（１１ｂ）での処理により、中間体アミンは、化合物（Ｉ）に変換される。
【００５４】
一般式（Ｉ）の化合物は、１個以上の立体中心を有することができ、キラル出発物質が全く使用されない場合、式（Ｉ）の化合物は、場合により、当該技術分野で周知の方法、例えば、ＨＰＬＣクロマトグラフィー、キラルＨＰＬＣカラムクロマトグラフィー、キラル溶離剤を用いたクロマトグラフィーにより、光学的に純粋な鏡像異性体又はジアステレオマーに分離することができる。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩への変換は、かかる化合物を、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば、塩酸若しくは臭化水素酸、又は他の無機酸、例えば、硫酸、硝酸、リン酸等で、或いは有機酸、例えば、酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸で処理することにより実施することができる。かかる塩を形成する一つの方法は、例えば、その酸の１／ｎ当量（ここで、ｎ＝酸の酸性プロトンの数）の、適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の化合物の溶液への添加による、そして蒸発又は凍結乾燥による溶媒の除去によるものである。酸性基が存在する場合、生理学的に適合しうる塩基での処理により、式（Ｉ）の化合物から対応する塩を調製することができる。かかる塩を形成する一つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性塩、例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ（ここで、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオンであり、そしてｎ＝ヒドロキシドアニオンの数）の、適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の化合物の溶液への添加による、そして蒸発又は凍結乾燥により溶媒を除去することである。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうるエステルへの変換は、例えば、分子中に存在するカルボキシ基の、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はＯ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−メチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）などの縮合試薬を用い、適切なアルコールでの処理によりカルボン酸エステルを生成して実施することができる。より更に、上記のように、式（Ｉ）の化合物に存在するヒドロキシ基を、類似の条件下で適切な酸と反応させることができる。
【００５７】
それらの調製が実施例に記載されていない限り、式（Ｉ）の化合物ならびに全ての中間体生成物は、類似の方法に従って、又は上記の方法に従って、調製することができる。出発原料は、市販されているか、又は当技術分野で公知である。
【００５８】
上記のように、本発明の新規化合物は、ＬＸＲα及びＬＸＲβに結合し、選択的に活性化するか、或いはＬＸＲα及びＬＸＲβを同時活性化することが見出されている。その結果、コレステロール吸収は減少し、ＨＤＬコレステロールは増加し、炎症性アテローム性動脈硬化は減少する。したがって、それらは、ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストにより調節される疾患の治療及び予防に使用することができる。かかる疾患には、脂質及びコレステロールレベルの上昇、特に低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、アテローム性動脈硬化疾患、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、代謝症候群、脂質代謝異常症、敗血症、及び炎症性疾患、例えば大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁鬱滞／繊維化、乾癬及び皮膚の他の炎症性疾患、ならびにアルツハイマー病又は損なわれた／改善しうる認知機能などの炎症性要素を有する疾患が含まれる。更に、本発明の新規化合物は、ＨＩＶなどの感染症及び癌の治療のために、ならびに年齢関連性及び遺伝性（例えば、スタルガルト病）型の黄斑変性症の予防のために使用することができる。
【００５９】
したがって、本発明はまた、上記と同義の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物に関する。
【００６０】
本発明は、治療上活性な物質として、とりわけＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質として、特に、脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、アテローム性動脈硬化疾患、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、代謝症候群、脂質代謝異常症、敗血症、炎症性疾患、感染症、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁鬱滞、肝臓の繊維化、乾癬、アルツハイマー病、損なわれた／改善しうる認知機能、ＨＩＶ、癌、年齢関連性型の黄斑変性症、遺伝性型の黄斑変性症及び／又はスタルガルト病の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質として使用するための上記の化合物を同様に包含する。
【００６１】
別の好ましい実施態様において、本発明は、ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防処置のための、特に、脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、アテローム性動脈硬化疾患、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、代謝症候群、脂質代謝異常症、敗血症、炎症性疾患、感染症、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁鬱滞、肝臓の繊維化、乾癬、アルツハイマー病、損なわれた／改善しうる認知機能、ＨＩＶ、癌、年齢関連性型の黄斑変性症、遺伝性型の黄斑変性症及び／又はスタルガルト病の治療及び／又は予防処置のための方法であって、上記と同義の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【００６２】
本発明はまた、ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防処置のための、特に、脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、アテローム性動脈硬化疾患、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、代謝症候群、脂質代謝異常症、敗血症、炎症性疾患、感染症、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁鬱滞、肝臓の繊維化、乾癬、アルツハイマー病、損なわれた／改善しうる認知機能、ＨＩＶ、癌、年齢関連性型の黄斑変性症、遺伝性型の黄斑変性症及び／又はスタルガルト病の治療及び／又は予防処置のための上記と同義の化合物の使用を包含する。
【００６３】
本発明はまた、ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防処置用の、特に、脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、アテローム性動脈硬化疾患、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、代謝症候群、脂質代謝異常症、敗血症、炎症性疾患、感染症、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁鬱滞、肝臓の繊維化、乾癬、アルツハイマー病、損なわれた／改善しうる認知機能、ＨＩＶ、癌、年齢関連性型の黄斑変性症、遺伝性型の黄斑変性症及び／又はスタルガルト病の治療及び／又は予防処置用の医薬の製造のための上記の化合物の使用に関する。そのような医薬は、上記の化合物を含む。
【００６４】
脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、アテローム性動脈硬化疾患、脂質代謝異常症、又は糖尿病の予防及び／又は治療は、特に、脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、アテローム性動脈硬化疾患、又は脂質代謝異常症の予防及び／又は治療は、とりわけ、アテローム性動脈硬化疾患又は脂質代謝異常症の予防及び／又は治療は、好ましい適応症である。糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病は、別の好ましい疾患である。
【００６５】
本発明の化合物の活性を決定するために、以下の試験を実施した。実施したアッセイについての背景情報は、Nichols JS et al. "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", Anal Biochem. 1998, 257: 112-119に見出すことができる。
【００６６】
哺乳動物発現ベクターを構築して、全長ヒトＬＸＲα及びＬＸＲβを発現させた。細菌発現ベクターを構築して、ヒトＬＸＲα（ａａ１６４〜４４７）及びヒトＬＸＲβ（ａａ１５５〜４６０）の標識リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を産生した。このことを達成するために、ＬＢＤをコードする配列の一部分を、ＰＣＲによって全長クローンから増幅し、次にプラスミドベクターにサブクローン化した。最終的なクローンをＤＮＡ配列分析により確認した（Willy et al., Genes Dev. 1995, 9:1033-45; Song et al., Proc Natl Acad Sci USA.1994, 91:10809-13）。
【００６７】
ＬＢＤタンパク質の導入、発現、及び精製を、標準法により、大腸菌（E.coli）株ＢＬ２１（pLysS）細胞中で実施した（参照：Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, edited by Ausubel et al）。
【００６８】
放射性リガンド結合アッセイ
ＬＸＲα及びＬＸＲβ受容体結合を、５０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０mM ＮａＣｌ、５mM ＭｇＣｌ２を含有する緩衝液中でアッセイした。各９６ウェルの反応について、ＬＸＲα−ＬＢＤ ５００ng又はＬＸＲβ−ＬＢＤタンパク質７００ngを、振とうすることにより、最終容量５０μlで、ＳＰＡビーズ８０μg又は４０μgにそれぞれ結合させた。得られたスラリーを室温で１時間インキュベートし、１３００Xgで２分間遠心分離した。結合していないタンパク質を含む上澄みを除去し、受容体で被覆されたビーズを含む半乾燥ペレットを、緩衝液５０μl中に再懸濁した。放射性リガンド（例えば、１００，０００dpmの（Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチルエチル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド）を加え、反応物を、試験化合物の存在下、室温で１時間インキュベートし、次にシンチレーション近接計測を行った。全ての結合アッセイは９６ウェルプレート中で行い、結合リガンドの量を、OptiPlates（Packard）を使用するPackard TopCount上で測定した。１０−１０M〜１０−４Mの濃度範囲内で、用量反応曲線を測定した。
【００６９】
ルシフェラーゼ転写リポーター遺伝子アッセイ
仔ハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ２１ ＡＴＣＣ ＣＣＬ１０）を、１０％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ培地中で、９５％Ｏ２：５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃で増殖させた。細胞を１０５細胞／ウェルの密度で６ウェルプレートに播種し、次に全長ＬＸＲα又は全長ＬＸＲβ発現プラスミドのいずれか及びＬＸＲ応答エレメントの制御下でルシフェラーゼを発現するリポータープラスミドを用い、バッチトランスフェクトした。トランスフェクションは、提示されたプロトコルに従って、Fugene 6試薬（Roche Molecular Biochemicals）を用いて達成した。トランスフェクションの６時間後、トリプシン処理によって細胞を回収し、１０４細胞／ウェルの密度で、９６ウェルプレートに播種した。細胞の付着を可能にするため２４時間後、培地を除去し、試験物質又は対照リガンドを含有するフェノールレッド無含有培地（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）１００μlと交換した。細胞を物質とともに２４時間インキュベーションした後、上清５０μlを廃棄し、次にLuciferase Constant-Light試薬（Roche Molecular Biochemicals）５０μlを加え、細胞を溶解し、ルシフェラーゼ反応を開始した。Packard TopCount中で、ルシフェラーゼ活性の測定として、発光を検出した。試験物質の存在下での転写活性を、物質の非存在下でインキュベートした細胞の活性と比較して、発光の倍率変化として表した。XLfitプログラム（ID Business Solutions Ltd. UK）を用いて、ＥＣ５０値を計算した。
【００７０】
式（Ｉ）による化合物は、上記のアッセイ（ＥＣ５０又はＩＣ５０）の少なくとも一つにおいて、１nM〜１００μM、好ましくは１nM〜１０μM、より好ましくは１nM〜１μMの活性を有する。
【００７１】
例えば、以下の化合物は、結合アッセイにおいて、以下のＩＣ５０値を示した。
【００７２】
【表１】
2011522854.tif 000009
2011522854.tif 000010
【００７３】
これらの結果は、上述の試験を用いることにより得られた。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口、又は局所投与用の医薬製剤の形態で使用することができる。それらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経直腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射剤又は懸濁剤又は注入液の剤形で、或いは、局所的に、例としては軟膏、クリーム剤、又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
【００７５】
医薬製剤の製造は、式（Ｉ）記載の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容しうる塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、適切で非毒性かつ不活性な治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば、通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、どの当業者にもよく知られている方法で実施することができる。
【００７６】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液体ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としない）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【００７７】
通常の安定剤、保存剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物の投与量は、制御されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更することができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に適合される。成人患者では、約１〜２０００mg、特に約１〜５００mgの１日投与量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、１回又は数回の一日投与量単位で、例えば１〜３回の投与量単位で投与することができる。
【００７９】
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜２００mg含有する。
【００８０】
以下の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、それらは本発明の範囲をどのようにも限定することを意図するものではない。
【００８１】
実施例
実施例１
４’−（１−ベンゼンスルホニル−２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−４−イル）−ビフェニル−４−カルボン酸
工程１：  アセトニトリル（１８ml）中のクロラミンＢ（CAS [127-52-6]、１．３５ｇ）の撹拌した懸濁液に、アルゴン下、ヨウ素（０．１６ｇ）を加えた。４−ブロモスチレン（２．４１ｇ）を加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。ジクロロメタン（２４０ml）及び水（１２０ml）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４及びＫ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル ９５：５→酢酸エチル）を使用して精製して、１−ベンゼンスルホニル−２−（４−ブロモ−フェニル）−アジリジン（１．０４ｇ）を無色の油状物として得た。ＭＳ：３４０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００８２】
工程２：  テトラヒドロフラン（１６．５ml）中の１−ベンゼンスルホニル−２−（４−ブロモ−フェニル）−アジリジン（１．００ｇ）の撹拌した溶液に、アルゴン下、ヨウ化ナトリウム（０．４８７ｇ）及びフェニルイソシアナート（０．５３９ｇ）を加えた。混合物を室温で５日間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ml）で希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル １：０→０：１）を使用して精製して、１−ベンゼンスルホニル−４−（４−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（０．９７４ｇ）を無色の固体として得た。ＭＳ：４５８．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００８３】
工程３：  ジオキサン（０．６ml）及び水（０．４ml）中の１−ベンゼンスルホニル−４−（４−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（１００mg）及び４−カルボキシフェニルボロン酸（５７mg）の撹拌した溶液に、アルゴン下、２M 炭酸ナトリウム水溶液（０．３３ml）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物（９mg）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、１０％ＫＨＳＯ４水溶液で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール １：０→４：１）を使用して精製して、４’−（１−ベンゼンスルホニル−２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−４−イル）−ビフェニル−４−カルボン酸（３６mg）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：４９７．１（［Ｍ−Ｈ］−）
【００８４】
実施例２
４’−（１−ベンゼンスルホニル−２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−４−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸
実施例１、工程３と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−４−（４−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１、工程２）を、３−カルボキシフェニルボロン酸と、ジオキサン／水中のジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物及び炭酸ナトリウムの存在下で反応させて、４’−（１−ベンゼンスルホニル−２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−４−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：４９７．１（［Ｍ−Ｈ］−）
【００８５】
実施例３
１−ベンゼンスルホニル−４−（２’，５’−ジメチル−ビフェニル−４−イル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
【００８６】
実施例１、工程３と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−４−（４−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１、工程２）を、２，５−ジメチルフェニルボロン酸と、ジオキサン／水中のジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物及び炭酸ナトリウムの存在下で反応させて、１−ベンゼンスルホニル−４−（２’，５’−ジメチル−ビフェニル−４−イル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オンを無色の固体として得た。ＭＳ：４８３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００８７】
実施例４
１−ベンゼンスルホニル−４−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
実施例１、工程３と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−４−（４−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１、工程２）を、（３−メチルスルホニルフェニル）ボロン酸と、ジオキサン／水中のジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物及び炭酸ナトリウムの存在下で反応させて、１−ベンゼンスルホニル−４−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オンをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：５３３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００８８】
実施例５
３’−（１−ベンゼンスルホニル−２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−４−イル）−ビフェニル−４−カルボン酸
工程１：  水（４０ml）中のクロラミンＢ（CAS [127-52-6]、２．９７ｇ）、ヨウ素（０．３５３ｇ）及びトリオクチルメチルアンモニウムクロリド（Aliquat 336、０．５６２ｇ）の撹拌した懸濁液に、アルゴン下、３−ブロモスチレン（５．０９ｇ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル １：０→４：１）を使用して精製して、１−ベンゼンスルホニル−２−（３−ブロモ−フェニル）−アジリジン（３．１８ｇ）を明褐色の油状物として得た。
【００８９】
工程２：  実施例１、工程２と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−２−（３−ブロモ−フェニル）−アジリジンを、フェニルイソシアナート及びヨウ化ナトリウムと反応させて、１−ベンゼンスルホニル−４−（３−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オンを無色の固体として得た。ＭＳ：４５９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００９０】
工程３：  実施例１、工程３と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−４−（３−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オンを、４−カルボキシフェニルボロン酸と、ジオキサン／水中のジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物及び炭酸ナトリウムの存在下で反応させて、３’−（１−ベンゼンスルホニル−２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−４−イル）−ビフェニル−４−カルボン酸をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：４９７．０（［Ｍ−Ｈ］−）
【００９１】
実施例６
３’−（１−ベンゼンスルホニル−２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−４−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸
実施例１、工程３と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−４−（３−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（実施例５、工程２）を、３−カルボキシフェニルボロン酸と、ジオキサン／水中のジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物及び炭酸ナトリウムの存在下で反応させて、３’−（１−ベンゼンスルホニル−２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−４−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：４９７．２（［Ｍ−Ｈ］−）
【００９２】
実施例７
１−ベンゼンスルホニル−４−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
実施例１、工程３と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−４−（３−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（実施例５、工程２）を、（３−メチルスルホニルフェニル）ボロン酸と、ジオキサン／水中のジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物及び炭酸ナトリウムの存在下で反応させて、１−ベンゼンスルホニル−４−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オンをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：５３３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００９３】
実施例８
Ｎ−［３’−（１−ベンゼンスルホニル−２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−４−イル）−ビフェニル−３−イル］−メタンスルホンアミド
実施例１、工程３と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−４−（３−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（実施例５、工程２）を、（３−メチルスルホニルアミノフェニル）ボロン酸と、ジオキサン／水中のジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物及び炭酸ナトリウムの存在下で反応させて、Ｎ−［３’−（１−ベンゼンスルホニル−２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−４−イル）−ビフェニル−３−イル］−メタンスルホンアミドをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：５４８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００９４】
実施例９
Ｎ−［４’−（１−ベンゼンスルホニル−２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−４−イル）−ビフェニル−３−イル］−メタンスルホンアミド
実施例１、工程３と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−４−（４−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１、工程２）を、（３−メチルスルホニルアミノフェニル）ボロン酸と、ジオキサン／水中のジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物及び炭酸ナトリウムの存在下で応させて、Ｎ−［４’−（１−ベンゼンスルホニル−２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−４−イル）−ビフェニル−３−イル］−メタンスルホンアミドを無色の固体として得た。ＭＳ：５４８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００９５】
実施例１０
３−［３’−（１−ベンゼンスルホニル−２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−４−イル）−ビフェニル−４−イル］−プロピオン酸
実施例１、工程３と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−４−（３−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（実施例５、工程２）を、４−（２−カルボキシエチル）ベンゼンボロン酸と、ジオキサン／水中のジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物及び炭酸ナトリウムの存在下で反応させて、３−［３’−（１−ベンゼンスルホニル−２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−４−イル）−ビフェニル−４−イル］−プロピオン酸をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：５２５．１（［Ｍ−Ｈ］−）
【００９６】
実施例１１
３’−（１−ベンゼンスルホニル−２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−４−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸
実施例１、工程３と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−４−（３−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（実施例５、工程２）を、２−カルボキシフェニルボロン酸と、ジオキサン／水中のジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物及び炭酸ナトリウムの存在下で反応させて、３’−（１−ベンゼンスルホニル−２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−４−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：４９７．１（［Ｍ−Ｈ］−）
【００９７】
実施例１２
１−ベンゼンスルホニル−３−イソプロピル−４−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン
工程１：  実施例１、工程２と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−２−（３−ブロモ−フェニル）−アジリジン（実施例５、工程１）を、テトラヒドロフラン中のヨウ化ナトリウム及びイソプロピルイソシアナートと反応させて、１−ベンゼンスルホニル−４−（３−ブロモ−フェニル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オンを無色の油状物として得た。
【００９８】
工程２：  実施例１、工程３と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−４−（３−ブロモ−フェニル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オンを、（３−メチルスルホニルフェニル）ボロン酸と、ジオキサン／水中のジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物及び炭酸ナトリウムの存在下で反応させて、１−ベンゼンスルホニル−３−イソプロピル−４−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−イミダゾリジン−２−オンを無色の泡状物として得た。ＭＳ：４９９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００９９】
実施例１３
３−イソプロピル−４−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−１−（プロパン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン
工程１：  １−ベンゼンスルホニル−３−イソプロピル−４−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン（実施例１２、工程２、１．３８６ｇ）及びマグネシウム（０．５４１ｇ）を、メタノール（３０ml）に懸濁した。混合物を４時間加熱還流し、その後、濾過した。濾液を濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル ７：３→０：１）により精製して、１−イソプロピル−５−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン（０．２９３ｇ）を無色の固体として得た。ＭＳ：３５９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１００】
工程２：  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ml）中の１−イソプロピル−５−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン（４０mg）の溶液に、アルゴン下、０℃で水素化ナトリウム分散液（鉱油中５５％、６mg）を加えた。混合物を０℃で１．５時間撹拌した。イソプロピルスルホニルクロリド（１９mg）を加えた。混合物を０℃で３０分間、及び室温で一晩撹拌した。氷冷水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル １：０→０：１）を使用して精製して、３−イソプロピル−４−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−１−（プロパン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン（２８mg）を無色の泡状物として得た。ＭＳ：４６５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１０１】
実施例１４
１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−イソプロピル−４−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン
実施例１３、工程２と同様にして、１−イソプロピル−５−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン（実施例１３、工程１）を、水素化ナトリウム及び２−フルオロベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−イソプロピル−４−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−イミダゾリジン−２−オンを無色の固体として得た。ＭＳ：５１７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１０２】
実施例１５
３−イソプロピル−４−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−１−（５−メチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン
実施例１３、工程２と同様にして、１−イソプロピル−５−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン（実施例１３、工程１）を、水素化ナトリウム及び５−メチル−４−イソオキサゾールスルホニルクロリドと反応させて、３−イソプロピル−４−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−１−（５−メチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オンを明褐色の固体として得た。ＭＳ：５０２．４（［Ｍ−Ｈ］−）
【０１０３】
実施例１６
１−ベンゼンスルホニル−４−（４’−ヒドロキシメチル−３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
１，２−ジメトキシエタン（２ml）中の１−ベンゼンスルホニル−４−（３−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（実施例５、工程２、１２９mg）及び２−メタンスルホニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノール（CAS [918328-16-2]、８０mg）の撹拌した溶液に、アルゴン下、フッ化セシウム（８７mg）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５mg）を加えた。混合物を８０℃で１８時間撹拌した。室温に冷ました後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル １：０→０：１）を使用して精製して、１−ベンゼンスルホニル−４−（４’−ヒドロキシメチル−３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（３３mg）を無色の固体として得た。ＭＳ：６２１．３（［Ｍ＋ＯＡｃ］−）
【０１０４】
実施例１７
３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン
実施例１３、工程２と同様にして、１−イソプロピル−５−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン（実施例１３、工程１）を、水素化ナトリウム及びメタンスルホニルクロリドと反応させて、３−イソプロピル−１−メタンスルホニル−４−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−イミダゾリジン−２−オンをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：４５４．４（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【０１０５】
実施例１８
１−エタンスルホニル−３−イソプロピル−４−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン
実施例１３、工程２と同様にして、１−イソプロピル−５−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン（実施例１３、工程１）を、水素化ナトリウム及びエタンスルホニルクロリドと反応させて、１−エタンスルホニル−３−イソプロピル−４−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−イミダゾリジン−２−オンを無色の固体として得た。ＭＳ：４６８．３（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【０１０６】
実施例１９
１−ベンゼンスルホニル−４−（４’−ヒドロキシメチル−３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
実施例１６と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−４−（４−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１、工程２）を、１，２−ジメトキシエタン中の２−メタンスルホニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノール（CAS [918328-16-2]）と、フッ化セシウム及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で反応させて、１−ベンゼンスルホニル−４−（４’−ヒドロキシメチル−３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オンを無色の固体として得た。ＭＳ：５６３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１０７】
実施例２０
１−ベンゼンスルホニル−４−（４’−ヒドロキシメチル−３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン
１，２−ジメトキシエタン（１．５ml）中の１−ベンゼンスルホニル−４−（３−ブロモ−フェニル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１２、工程１、１４６mg）及び２−メタンスルホニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノール（CAS [918328-16-2]、９０mg）の撹拌した溶液に、アルゴン下、フッ化セシウム（８８mg）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物（１２mg）及び１M 炭酸ナトリウム水溶液（０．７２ml）を加えた。混合物を８０℃で３６時間撹拌した。室温に冷ました後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル １：０→０：１）を使用して精製して、１−ベンゼンスルホニル−４−（４’−ヒドロキシメチル−３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン（７０mg）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：５４５．９（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【０１０８】
実施例２１
１−ベンゼンスルホニル−３−イソプロピル−４−（３’−ニトロ−ビフェニル−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン
実施例１、工程３と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−４−（３−ブロモ−フェニル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１２、工程１）を、（３−ニトロフェニル）ボロン酸と、ジオキサン／水中のジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物及び炭酸ナトリウムの存在下で反応させて、１−ベンゼンスルホニル−３−イソプロピル−４−（３’−ニトロ−ビフェニル−３−イル）−イミダゾリジン−２−オンを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４６６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１０９】
実施例２２
１−ベンゼンスルホニル−４−（５’−フルオロ−２’−メチル−ビフェニル−３−イル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン
実施例１、工程３と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−４−（３−ブロモ−フェニル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１２、工程１）を、５−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸と、ジオキサン／水中のジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物及び炭酸ナトリウムの存在下で反応させて、１−ベンゼンスルホニル−４−（５’−フルオロ−２’−メチル−ビフェニル−３−イル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オンを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４５３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１１０】
実施例２３
１−ベンゼンスルホニル−３−イソプロピル−４−［３−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン
実施例１、工程３と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−４−（３−ブロモ−フェニル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１２、工程１）を、５−（メチルスルホニル）−３−ピリジンボロン酸と、ジオキサン／水中のジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物及び炭酸ナトリウムの存在下で反応させて、１−ベンゼンスルホニル−３−イソプロピル−４−［３−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−イミダゾリジン−２−オンを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４９９．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１１１】
実施例２４
３’−（１−ベンゼンスルホニル−３−イソプロピル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸アミド
実施例１、工程３と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−４−（３−ブロモ−フェニル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１２、工程１）を、３−ボロノベンゼンスルホンアミドと、ジオキサン／水中のジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物及び炭酸ナトリウムの存在下で反応させて、３’−（１−ベンゼンスルホニル−３−イソプロピル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸アミドを無色の固体として得た。ＭＳ：４９９．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１１２】
実施例２５
１−ベンゼンスルホニル−４−（２’−クロロ−５’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン
実施例１、工程３と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−４−（３−ブロモ−フェニル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１２、工程１）を、２−クロロ−５−フルオロフェニルボロン酸と、ジオキサン／水中のジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物及び炭酸ナトリウムの存在下で反応させて、１−ベンゼンスルホニル−４−（２’−クロロ−５’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オンを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４７２．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１１３】
実施例２６
１−ベンゼンスルホニル−４−（５’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−３−イル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン
実施例１、工程３と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−４−（３−ブロモ−フェニル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１２、工程１）を、５−クロロ−２−メチルフェニルボロン酸と、ジオキサン／水中のジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物及び炭酸ナトリウムの存在下で反応させて、１−ベンゼンスルホニル−４−（５’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−３−イル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オンを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４６９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１１４】
実施例２７
１−ベンゼンスルホニル−４−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン
実施例１、工程３と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−４−（３−ブロモ−フェニル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１２、工程１）を、５−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸と、ジオキサン／水中のジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物及び炭酸ナトリウムの存在下で反応させて、１−ベンゼンスルホニル−４−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オンをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：４６９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１１５】
実施例２８
３’−（１−ベンゼンスルホニル−３−イソプロピル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）−６−クロロ−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例１、工程３と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−４−（３−ブロモ−フェニル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１２、工程１）を、（２−クロロ−５−シアノフェニル）ボロン酸と、ジオキサン／水中のジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物及び炭酸ナトリウムの存在下で反応させて、３’−（１−ベンゼンスルホニル−３−イソプロピル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）−６−クロロ−ビフェニル−３−カルボニトリルを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４８０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１１６】
実施例２９
３’−（１−ベンゼンスルホニル−３−イソプロピル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸tert−ブチルアミド
実施例１、工程３と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−４−（３−ブロモ−フェニル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１２、工程１）を、３−tert−ブチルスルファモイル−ベンゼンボロン酸と、ジオキサン／水中のジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物及び炭酸ナトリウムの存在下で反応させて、３’−（１−ベンゼンスルホニル−３−イソプロピル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）−ビフェニル−３−スルホン酸tert−ブチルアミドをオフホワイトの油状物として得た。ＭＳ：５７２．８（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【０１１７】
実施例３０
１−ベンゼンスルホニル−４−（５’−エトキシ−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン
実施例１、工程３と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−４−（３−ブロモ−フェニル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１２、工程１）を、５−エトキシ−２−フルオロフェニルボロン酸と、ジオキサン／水中のジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物及び炭酸ナトリウムの存在下で反応させて、１−ベンゼンスルホニル−４−（５’−エトキシ−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オンを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４８３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１１８】
実施例３１
１−ベンゼンスルホニル−４−（２’，５’−ジメチル−ビフェニル−３−イル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン
実施例１、工程３と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−４−（３−ブロモ−フェニル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１２、工程１）を、２，５−ジメチルフェニルボロン酸と、ジオキサン／水中のジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物及び炭酸ナトリウムの存在下で反応させて、１−ベンゼンスルホニル−４−（２’，５’−ジメチル−ビフェニル−３−イル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オンを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４４９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１１９】
実施例３２
１−ベンゼンスルホニル−４−（２’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン
実施例１、工程３と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−４−（３−ブロモ−フェニル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１２、工程１）を、２，５−ジフルオロフェニルボロン酸と、ジオキサン／水中のジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物及び炭酸ナトリウムの存在下で反応させて、１−ベンゼンスルホニル−４−（２’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オンを無色の固体として得た。ＭＳ：４５７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１２０】
実施例３３
４−ベンゼンスルホニル−６−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−１−フェニル−ピペラジン−２−オン
工程１：  ＴＨＦ（１５ml）中の３−ブロモベンズアルデヒド（１．５８ml）の冷却した溶液に、シアン化トリメチルシリル（１．７ml）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ml）を加えた。混合物を室温で２日間及び還流で２時間撹拌した。溶液を室温に放冷し、次にＴＨＦ（１０ml）中の水素化アルミニウムリチウム（７６９mg）の冷却した懸濁液にゆっくりと加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、冷却浴を取り外し、混合物を３時間加熱還流した。室温に冷ました後、酢酸エチルをゆっくりと加え、続いてＮａ２ＳＯ４／シリカゲル／Ｈ２Ｏの混合物を加えた。懸濁液を３０分間撹拌した後、混合物を濾過した。濾液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／アンモニア ９０：１０：２）により精製して、２−アミノ−１−（３−ブロモ−フェニル）−エタノール（１．５９ｇ）を黄色の油状物として得た。
【０１２１】
工程２：  塩化メチレン（３０ml）中のアニリン（２．４５ml）及びトリエチルアミン（０．７３ml）の溶液に、塩化メチレン（１０ml）中のクロロアセチルクロリド（２．５６ml）の溶液を、０℃で滴下した。反応物を、０℃で３０分間、次に室温で１時間撹拌した。ＫＨＳＯ４の１M 水溶液を加え、相を分離し、無機相を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して、粗２−クロロ−Ｎ−フェニル−アセトアミドを得て、それを更に精製しないで次の反応に付した。
【０１２２】
工程３：  アセトニトリル（１５ml）中の２−アミノ−１−（３−ブロモ−フェニル）−エタノール（実施例３３、工程１、１．３４ｇ）及び粗２−クロロ−Ｎ−フェニル−アセトアミド（実施例３３、工程２、１．０ｇ）の溶液に、炭酸カリウム（１．０３ｇ）を加えた。混合物を８０℃に一晩加熱した。ＫＨ２ＰＯ４の１M 溶液を加え、続いて酢酸エチルを加えた。相を分離し、無機相を酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）に付し、続いてジエチルエーテル／ｎ−ヘプタン（１：４）の混合物から沈殿により、２−［２−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−Ｎ−フェニル−アセトアミド（０．８７ｇ、４２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３４９．１（Ｍ＋Ｈ、１Ｂｒ）＋。
【０１２３】
工程４：  塩化メチレン（２０ml）中の２−［２−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−Ｎ−フェニル−アセトアミド（８４０mg）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７６０ml）の冷却した懸濁液に、ベンゼンスルホニルクロリド（０．３１ml）を加えた。混合物を０℃で１時間及び室温で一晩撹拌した。ＫＨＳＯ４の１M 水溶液を加え、相を分離し、無機相を酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル １：１）により精製して、２−｛ベンゼンスルホニル−［２−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミノ｝−Ｎ−フェニル−アセトアミド（１．１７ｇ、９９％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：４８９．０（Ｍ＋Ｈ、１Ｂｒ）＋。
【０１２４】
工程５：  酢酸エチル（１０ml）中の２−｛ベンゼンスルホニル−［２−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミノ｝−Ｎ−フェニル−アセトアミド（１．１５ｇ）及びトリフェニルホスフィン（６７８mg）の溶液に、酢酸エチル（５ml）中のジエチルアゾジカルボキシラート（０．４ml）の溶液を、０℃で滴下した。１５分後、冷却浴を取り外し、混合物を室温で３時間撹拌した。トリフェニルホスフィン（３１mg）及びジエチルアゾジカルボキシラート（０．１８ml）の更なる量を加え、撹拌を１時間続けた。混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、相を分離し、無機相を酢酸エチル（×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ７：３）により精製して、４−ベンゼンスルホニル−６−（３−ブロモ−フェニル）−１−フェニル−ピペラジン−２−オン（０．９９ｇ、８９％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：４７１．４（Ｍ＋Ｈ、１Ｂｒ）＋。
【０１２５】
工程６：  １，２−ジメトキシエタン（２ml）中の４−ベンゼンスルホニル−６−（３−ブロモ−フェニル）−１−フェニル−ピペラジン−２−オン（１００mg）、（３−メチルスルホニルフェニル）ボロン酸（４６．７mg）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４．５mg）の溶液に、炭酸カリウム（７３．３mg）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。（３−メチルスルホニルフェニル）ボロン酸（２１mg）、炭酸カリウム（５８．６mg）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４．５mg）の更なる量を加え、撹拌を８０℃で３時間続けた。反応混合物に、水及び酢酸エチルを加え、相を分離し、無機相を酢酸エチル（×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル １：３、続いてISOLUTEフラッシュＮＨ２、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル １：１）により精製して、４−ベンゼンスルホニル−６−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−１−フェニル−ピペラジン−２−オン、５８mg（５０％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：５４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２６】
実施例３４
４−ベンゼンスルホニル−２−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−１−フェニル−ピペラジン
ＴＨＦ中のボランの溶液（１M、２７４．４μL）を、ＴＨＦ（１．５ml）中の４−ベンゼンスルホニル−６−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−１−フェニル−ピペラジン−２−オン（５０mg）の溶液に加えた。反応混合物を８５℃に３時間加熱した。ＫＨ２ＰＯ４の水溶液（１M、２ml）をゆっくりと加え、二相性混合物を７５℃に１５分間加熱し、次に重炭酸ナトリウムの飽和溶液に注いだ。酢酸エチルを加え、相を分離し、無機相を酢酸エチル（×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル １：１）により、４−ベンゼンスルホニル−２−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−１−フェニル−ピペラジン（１４mg、２９％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：５３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２７】
実施例３５
Ｃ−［３’−（４−ベンゼンスルホニル−１−フェニル−ピペラジン−２−イル）−ビフェニル−３−イル］−メチルアミン
工程１：  実施例３３、工程６と同様にして、４−ベンゼンスルホニル−６−（３−ブロモ−フェニル）−１−フェニル−ピペラジン−２−オン及び（３−シアノフェニル）ボロン酸から、３’−（４−ベンゼンスルホニル−６−オキソ−１−フェニル−ピペラジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボニトリルを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：４９４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２８】
工程２：  実施例３４と同様にして、３’−（４−ベンゼンスルホニル−６−オキソ−１−フェニル−ピペラジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボニトリルから、Ｃ−［３’−（４−ベンゼンスルホニル−１−フェニル−ピペラジン−２−イル）−ビフェニル−３−イル］−メチルアミンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：４８４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２９】
実施例３６
trans−１−ベンゼンスルホニル−３−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−４−フェニル−ピペリジン
工程１：  塩化メチレン（１０ml）中のrac−trans−３−（ｍ−クロロフェニル）−４−フェニルピペリジンの塩酸塩（CAS Reg. No.: [134823-41-9])（５００mg）に、トリエチルアミン（６７７μL）及びベンゼンスルホニルクロリド（２２９μL）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、水を加え、相を分離し、無機相を酢酸エチル（×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ３：１）により、trans−１−ベンゼンスルホニル−３−（３−クロロ−フェニル）−４−フェニル−ピペリジン（０．６６ｇ、９８％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：４１１（Ｍ、１ Ｃｌ）。
【０１３０】
工程２：  ＤＭＡ／水の混合物（２．１ml、２０：１）中のtrans−１−ベンゼンスルホニル−３−（３−クロロ−フェニル）−４−フェニル−ピペリジン（１５０mg）及び（３−メチルスルホニルフェニル）ボロン酸（１０９mg）の溶液に、フッ化カリウム（４２．３mg）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０．５mg）及びトリフェニルホスフィン（２２．９mg）を加えた。反応混合物をマイクロ波で１６０℃にて８０分以下の間隔で照射した。水を加え、相を分離し、無機相をジエチルエーテル（×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル １：１）により、trans−１−ベンゼンスルホニル−３−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−４−フェニル−ピペリジン（５１mg、２６％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：５３１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
実施例３７
trans−［３’（１−ベンゼンスルホニル−４−フェニル−ピペリジン−３−イル）−ビフェニル−３−イル］−メチルアミン
工程１：  実施例３６と同様にして、trans−１−ベンゼンスルホニル−３−（３−クロロ−フェニル）−４−フェニル−ピペリジン及び３−（Ｎ−Ｂｏｃ）−アミノメチルフェニルボロン酸から、trans−［３’−（１−ベンゼンスルホニル−４−フェニル−ピペリジン−３−イル）−ビフェニル−３−イルメチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として調製した。ＭＳ：４８３．３（Ｍ−Ｃ４Ｈ９）＋。
【０１３２】
工程２：  エタノール（０．２ml）中のtrans−［３’−（１−ベンゼンスルホニル−４−フェニル−ピペリジン−３−イル）−ビフェニル−３−イルメチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１０mg）を、エタノール中の飽和ＨＣｌの溶液（０．２ml）で室温にて４時間処理した。溶液を蒸発させ、ＮａＨＣＯ３及び酢酸エチルの水溶液に再溶解した。相を分離し、無機相を酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISOLUTE フラッシュＮＨ２、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル １：３）により、trans−［３’（１−ベンゼンスルホニル−４−フェニル−ピペリジン−３−イル）−ビフェニル−３−イル］−メチルアミン（７mg）を、無色の油状物として得た。ＭＳ：４８３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３３】
実施例３８
trans−３−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
工程１：  ＴＨＦ（１５ml）中のrac−trans−３−（ｍ−クロロフェニル）−４−フェニルピペリジン（CAS Reg. No.: [134823-41-9]）の溶液に、ジ−tert−ブチル−ジカルボナート（４８１．８mg）及び４−ジメチルアミノピリジン（２２．５mg）を、０℃で加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。更なるジ−tert−ブチル−ジカルボナート（２００mg）を加え、撹拌を一晩続けた。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を加え、相を分離し、無機相を酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISOLUTE フラッシュＮＨ２、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ３：１）により、trans−３−（３−クロロ−フェニル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６０２mg、８８％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：３７２．０（Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ）＋。
【０１３４】
工程２：  ＤＭＡ／水の混合物（１．１ml、１０：１）中のtrans−３−（３−クロロ−フェニル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５０mg）及び３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（４０．３mg）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８７．６mg）及び［（ｔ−Ｂｕ）２Ｐ（ＯＨ）］２ＰｄＣｌ２（ＰＯＰｄ）（８．１mg）を加えた。反応混合物を９０℃で１０分間、ならびに１４０℃で１０分間及び１５分間、マイクロ波で照射した。水を加え、相を分離し、無機相を酢酸エチル（×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル １：１、続いてISOLUTE フラッシュＮＨ２、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ３：１）により、trans−３−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３３mg、４９％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：５０９．３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１３５】
実施例３９
cis−１−ベンゼンスルホニル−３−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−４−フェニル−ピペリジン
工程１：  実施例３８と同様にして、rac−cis−３−（ｍ−クロロフェニル）−４−フェニルピペリジン（CAS Reg. No.: [735259-16-2]）及びベンゼンスルホニルクロリドから、cis−１−ベンゼンスルホニル−３−（３−クロロ−フェニル）−４−フェニル−ピペリジンを無色の油状物として調製した。ＭＳ：４１２．２（Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ）＋。
【０１３６】
工程２：  実施例３８と同様にして、cis−１−ベンゼンスルホニル−３−（３−クロロ−フェニル）−４−フェニル−ピペリジン及び（３−メチルスルホニルフェニル）ボロン酸から、cis−１−ベンゼンスルホニル−３−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−４−フェニル−ピペリジンを無色の油状物として調製した。ＭＳ：５４９．３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１３７】
実施例４０
trans−３−（２’，５’−ジメチル−ビフェニル−３−イル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例３８と同様にして、trans−３−（３−クロロ−フェニル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び２，５−ジメチルフェニルボロン酸から、trans−３−（２’，５’−ジメチル−ビフェニル−３−イル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物とし調製した。ＭＳ：４４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
実施例４１
cis−３−（２’，５’−ジメチル−ビフェニル−３−イル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
工程１：  実施例３８と同様にして、rac−cis−３−（ｍ−クロロフェニル）−４−フェニルピペリジン（CAS Reg. No.: [735259-16-2]）及びジ−tert−ブチル−ジカルボナートから、cis−３−（３−クロロ−フェニル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として調製した。ＭＳ：３７２．０（Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ）＋。
【０１３９】
工程２：  実施例３８と同様にして、cis−３−（３−クロロ−フェニル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び２，５−ジメチルフェニルボロン酸から、cis−３−（２’，５’−ジメチル−ビフェニル−３−イル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として調製した。ＭＳ：４４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
実施例４２
cis−３−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例３８と同様にして、cis−３−（３−クロロ−フェニル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸から、cis−３−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として調製した。ＭＳ：５０９．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１４１】
実施例４３
trans−３−［３−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例３８と同様にして、trans−３−（３−クロロ−フェニル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び５−（メチルスルホニル）−３−ピリジンボロン酸から、trans−３−［３−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として調製した。ＭＳ：４９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
実施例４４
trans−３−（３’−メチル−ビフェニル−３−イル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例３８と同様にして、trans−３−（３−クロロ−フェニル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及びｍ−トリルボロン酸から、trans−３−（３’−メチル−ビフェニル−３−イル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として調製した。ＭＳ：４２８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
実施例４５
cis−５−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−２−オキソ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
工程１：  実施例３８、工程１と同様にして、rac−cis−５−（３−クロロ−フェニル）−４−フェニル−ピペリジン−２−オン（W. Barr、J.W. Cook、J. Chem. Soc.、1945、438と同様にして調製した）及びジ−tert−ブチル−ジカルボナートから、ジクロロメタン中の４−ジメチルアミノピリジンの存在下、cis−５−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを明黄色の油状物として調製した。ＭＳ：３８６．２（Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ）＋。
【０１４４】
工程２：  実施例３８と同様にして、cis−５−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸から、cis−５−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−２−オキソ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として調製した。ＭＳ：４０６．５（Ｍ＋Ｈ、−ＢＯＣ）＋。
【０１４５】
実施例４６
cis−５−［３−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２−オキソ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例３８と同様にして、cis−５−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び５−（メチルスルホニル）−３−ピリジンボロン酸から、cis−５−［３−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２−オキソ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色の固体として調製した。ＭＳ：５０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
実施例４７
cis−５−（２’，５’−ジメチル−ビフェニル−３−イル）−２−オキソ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例３８と同様にして、cis−５−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び２，５−ジメチルフェニルボロン酸から、cis−５−（２’，５’−ジメチル−ビフェニル−３−イル）−２−オキソ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として調製した。ＭＳ：４５６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
実施例４８
３−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
工程１：  実施例３３、工程２と同様にして、ｏ−トルイジン及びブロモアセチルブロミドから、２−ブロモ−Ｎ−ｏ−トリル−アセトアミドを粗生成物として調製し、これを次の反応に直接付した。
【０１４８】
工程２：実施例３３、工程３と同様にして、２−アミノ−１−（３−ブロモ−フェニル）−エタノール（実施例３３、工程１）及び２−ブロモ−Ｎ−ｏ−トリル−アセトアミドから、２−［２−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−Ｎ−ｏ−トリル−アセトアミドをオフホワイトの固体として調製した。ＭＳ：３６３．２（Ｍ＋Ｈ、１Ｂｒ）＋。
【０１４９】
工程３：  ＴＨＦ（１００ml）中の２−［２−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−Ｎ−ｏ−トリル−アセトアミド（４ｇ）に、ＴＨＦ（１００ml）中のＤＭＡＰ（１３４mg）及び（ＢＯＣ）２Ｏ（２．８９ｇ）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の水溶液及び酢酸エチルを加え、相を分離し、無機相を酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル １：１）により、［２−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−（ｏ−トリルカルバモイル−メチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．８８ｇ、８８％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：４６３．１（Ｍ＋Ｈ、１Ｂｒ）＋。
【０１５０】
工程４：  実施例３３、工程５と同様にして、［２−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−（ｏ−トリルカルバモイル−メチル）−カルバミン酸tert−ブチルステルから、３−（３−ブロモ−フェニル）−５−オキソ−４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを明橙色の泡状物として調製した。ＭＳ：４４５．１（Ｍ＋Ｈ、１Ｂｒ）＋。
【０１５１】
工程５：  実施例３４と同様にして、３−（３−ブロモ−フェニル）−５−オキソ−４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、３−（３−ブロモ−フェニル）−４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：４３１．２（Ｍ＋Ｈ、１Ｂｒ）＋。
【０１５２】
工程６：  実施例３３、工程６と同様にして、３−（３−ブロモ−フェニル）−４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び（３−メチルスルホニルフェニル）ボロン酸から、３−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
実施例４９
３−［３−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例３３、工程６と同様にして、３−（３−ブロモ−フェニル）−４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び５−（メチルスルホニル）−３−ピリジンボロン酸から、３−［３−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを橙色の油状物として調製した。ＭＳ：５０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
実施例５０
４−ベンゼンスルホニル−２−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン
工程１：  エタノール（１ml）中の３−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（９０mg）を、エタノール中の飽和ＨＣｌの溶液（１ml）で室温にて一晩処理した。溶液を減圧下で濃縮して、粗２−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン塩酸塩を得た。ＭＳ：４０７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
工程２：  ＴＨＦ（１ml）中の２−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン塩酸塩（５８mg）の溶液に、水素化ナトリウム（１２．３mg、鉱油中６０％）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、ベンゼンスルホニルクロリドを０℃で加え、撹拌を室温で一晩続けた。水及び酢酸エチルを加え、相を分離し、無機相を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ２：１）により、４−ベンゼンスルホニル−２−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン（５５mg、４２％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：５４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を、常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                    １０．０mg              ２００．０mg
微晶質セルロース                    ２３．５mg                ４３．５mg
含水乳糖                            ６０．０mg                ７０．０mg
ポビドンK30                         １２．５mg                １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム      １２．５mg                １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg                  ４．５mg
（核重量）                        １２０．０mg              ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg                  ７．０mg
ポリエチレングリコール6000            ０．８mg                  １．６mg
タルク                                １．３mg                  ２．６mg
酸化鉄（黄色）                        ０．８mg                  １．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg                  １．６mg
【０１５７】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして混合物をポリビニルピロリドンの水溶液と共に造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０１５８】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                        ２５．０mg
乳糖                                  １５０．０mg
トウモロコシデンプン                    ２０．０mg
タルク                                    ５．０mg
【０１５９】
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
【０１６０】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                          ３．０mg
ポリエチレングリコール400             １５０．０mg
酢酸                                  ｐＨ５．０になる適量
注射用水                                  １．０mlになる量
【０１６１】
活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０１６２】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を、常法により製造することができる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物                          ５．０mg
黄ろう                                    ８．０mg
硬化大豆油                                ８．０mg
部分硬化植物油                          ３４．０mg
大豆油                                １１０．０mg
カプセル内容物の重量                  １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                                ７５．０mg
グリセロール８５％                      ３２．０mg
Karion 83                                 ８．０mg（乾物）
二酸化チタン                              ０．４mg
黄酸化鉄                                  １．１mg
【０１６３】
活性成分を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０１６４】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェを、常法により製造することができる：
式（Ｉ）の化合物                        ５０．０mg
乳糖、微細粉末                      １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102）   １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム    １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30                １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                １０．０mg
風味添加剤                                １．０mg
【０１６５】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。
【国際調査報告】
2011522854.tif 000013
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