(57)【要約】  本発明は、新規ｓＥＨ阻害剤、およびｓＥＨ酵素により媒介される疾患の治療におけるそれらの使用を対象とする。詳しくは、本発明は、式Ｉ：2011500593.tif 000119［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ａ、Ｂ、Ｙ、ｌおよびｍは以下に定義される］で示される化合物およびその医薬上許容される塩を対象とする。本発明の化合物は、ｓＥＨ阻害剤であり、高血圧症のようなｓＥＨ酵素により媒介される疾患の治療において使用され得る。したがって、本発明は、また、本発明の化合物を含む医薬組成物を対象とする。本発明は、また、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を使用する、ｓＥＨの阻害およびｓＥＨに関連する状態の治療の方法を対象とする。
2011500593.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2011500593.tif 000106
［式中、
Ａは、フェニル、単環式ヘテロアリールまたはＣ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ａがフェニルまたは単環式ヘテロアリールである場合、各Ｒ１は、独立して、ハロ、ＣＮ、Ｒａ、ＯＲｂ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＮＲｃＳ(Ｏ2)Ｒａ、ＳＲｂ、Ｓ(Ｏ2)ＲａおよびＳ(Ｏ2)ＮＲｃＲｃからなる群から選択され；
ＡがＣ５〜Ｃ６シクロアルキルである場合、各Ｒ１は、独立して、Ｒａ、ＯＲｂ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＲｃおよびＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｂからなる群から選択され；
ｘは、０〜５の整数であり；
各Ｒ２は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
ｍは、１または２であり；
Ｚは、ＯまたはＳであり；
Ｂは、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１１またはＢ１２であり；
Ｂ１は、
【化２】
2011500593.tif 000107
であり；
Ｂ２は、
【化３】
2011500593.tif 000108
であり；
Ｂ３は、
【化４】
2011500593.tif 000109
であり；
Ｂ４は、
【化５】
2011500593.tif 000110
であり；
Ｂ５は、
【化６】
2011500593.tif 000111
であり；
Ｂ６は、
【化７】
2011500593.tif 000112
であり；
Ｂ７は、
【化８】
2011500593.tif 000113
であり；
Ｂ８は、
【化９】
2011500593.tif 000114
であり；
Ｂ９は、
【化１０】
2011500593.tif 000115
であり；
Ｂ１０は、
【化１１】
2011500593.tif 000116
であり；
Ｂ１１は、
【化１２】
2011500593.tif 000117
であり；
Ｂ１２は、
【化１３】
2011500593.tif 000118
であり；
Ｒ３は、存在する場合には、Ｂ環系のフェニル環上の置換基であり、各Ｒ３は、独立して、ハロおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
ｎは、０〜３の整数であり；
Ｒ４は、存在する場合には、Ｂ環系の窒素含有環上の置換基であり、各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
ｐは、０〜２の整数であり；
ｑは、０〜４の整数であり；
Ｙは、Ｈ、ＯＨ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＮＲ５ｂＲ６ｂであり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、各々独立して、Ｈ、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、−Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｃ、−Ｓ(Ｏ2)Ｒａまたは−Ｓ(Ｏ2)ＮＲｃＲｃであり；
各Ｒ５１は、ハロ、ＯＲｄ、ＳＲｋ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＲｅ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ５２は、ハロ、ＯＲｄ、ＳＲｄ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＲｅ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ５３は、１個以上のＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５４は、ハロ、ＣＮ、Ｒａ、ＯＲｂ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＮＲｃＳ(Ｏ2)Ｒａ、ＳＲｂ、Ｓ(Ｏ2)ＲａおよびＳ(Ｏ2)ＮＲｅＲｅからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ５５は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ＯＲｄおよびＮＲｅＲｅからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、各々独立して、Ｈ、Ｒ５１またはＲ５２であるか；または
Ｒ５ａおよびＲ６ａおよび／またはＲ５ｂおよびＲ６ｂは、各々の場合に独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し、ここで、該環は、構成原子として１個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、該環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＲｄおよびＮＲｆＲｆからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、ハロ、ＯＲｄ、ＳＲｄ、ＮＲｅＲｅ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＲｉおよびＲｊからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
Ｒ８は、ハロ、ＯＲｄ、ＳＲｄ、ＮＲｅＲｅ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ９は、１個以上のＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１０は、ハロ、ＣＮ、Ｒａ、ＯＲｂ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＮＲｃＳ(Ｏ2)Ｒａ、ＳＲｂ、Ｓ(Ｏ2)ＲａおよびＳ(Ｏ2)ＮＲｃＲｃからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１１は、ハロ、ＣＮ、Ｒａ、ＯＲｂ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＮＲｃＳ(Ｏ2)Ｒａ、ＳＲｂ、Ｓ(Ｏ2)ＲａおよびＳ(Ｏ2)ＮＲｃＲｃからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ１２は、−ＯＲ７、−ＯＲ８、−ＯＲ９、−ＯＲ１０、−ＯＲ１１、−ＳＲ７、−ＳＲ８、−ＳＲ９、−ＳＲ１０またはＳＲ１１であり；
各Ｒａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒｃは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
窒素と結合している２つのＲｃ基がある場合、
両Ｒｃ基は、各々の場合に独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し、ここで、該環は、構成原子として１個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、該環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＲｄおよびＮＲｆＲｆからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり；
各Ｒｅは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ2−ＣＦ3であるか；または
両Ｒｅ基は、各々の場合に独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し、ここで、該環は、構成原子として１個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、該環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＲｄおよびＮＲｆＲｆからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒｇは、ハロ、ＯＲｄ、ＳＲｄ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＲｅおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒｈは、１個以上のＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒｉは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ＯＲｄおよびＮＲｅＲｅからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
各Ｒｊは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ＯＲｄおよびＮＲｅＲｅからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり；
各Ｒｋは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであるか、または、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ＯＲｄおよびＮＲｅＲｅからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいベンジルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ａがフェニル、チオフェニルまたはピリジルであり；
Ｒ１がＣＦ3、ハロ、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、モルホリノ、ＣＯ2ＨまたはＮ(ＣＨ3)2であり；
ｘが１、２または３であり；
ＢがＢ１、Ｂ２、Ｂ６およびＢ７であり；
ｎが０であり；
ＺがＯであり；
ＹがＣ１〜Ｃ３アルキル、フェニル、チオフェニルまたはピリジルであり；ここで、該フェニル、チオフェニルまたはピリジルは、−ＣＯ2Ｈ、ＳＯ2Ｍｅ、ＣＦ3、ハロまたはＣＮによって置換されていてもよく；
Ｒ５ａが水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６ａが水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである；
請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ａがフェニルであり；
Ｒ１がＣＦ3、ハロ、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＯＣ１〜Ｃ６アルキルまたはモルホリノであり；
ｘが１または２であり；
Ｂがであり；
ｎが０であり
ＺがＯであり；
Ｙがメチルであり；
Ｒ５ａが水素であり；
Ｒ６ａがである；
請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
以下の化合物から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩：
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−２−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド；
２−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩；
２−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−｛[４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩；
２−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド；
２−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド；
２−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド；
Ｎ−[(２,５−ジクロロフェニル)メチル]−２−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド；
４−｛[(｛２−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝カルボニル)アミノ]メチル｝安息香酸；
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−２−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド；
Ｎ−｛[４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド；
１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド；
１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−[(２,５−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド；
１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド；
１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(メチルオキシ)フェニル]メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−[(３,４−ジフルオロフェニル)メチル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド；
１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−｛[４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド２,４−ジクロロ−６−フェニル−１,３,５−トリアジン；
２−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド；
１−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド；
１−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
２−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド；
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド；
１−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
１−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−２−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド；
２−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド；
２−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド；
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−２−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩；
１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
２−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド；
１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド；
２−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド；
１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド；
１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−２−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド；
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
２−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド；
２−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド；
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−２−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド；
１−(４−アミノ−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド；
１−(４−アミノ−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−キノリンカルボキサミド；
１−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−７−キノリンカルボキサミド；
１−[４−(４−クロロフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−(２−フルオロフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−｛４−(メチルアミノ)−６−[４−(メチルオキシ)フェニル]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−ピリジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−(２,４−ジフルオロフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド；
２−(４−アミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド；
２−(４−アミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−(｛４−(１−ピロリジニル)−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド；
２−(４−アミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−クロロ−４−(ジメチルアミノ)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド；
２−(４−アミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド；
Ｎ−(｛２−クロロ−４−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝メチル)−１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；および
１−(４−アミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド。
【請求項５】
前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩および１種類以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項６】
高血圧症の治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
【請求項７】
心不全の治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
【請求項８】
腎不全の治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
【請求項９】
肝不全の治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
【請求項１０】
末梢血管疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
【請求項１１】
冠動脈疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
【請求項１２】
心筋虚血の治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
【請求項１３】
狭心症の治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
【請求項１４】
心筋梗塞の予防方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
【請求項１５】
脳卒中の予防方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
【請求項１６】
ＣＯＰＤおよび喘息の治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
【請求項１７】
耐糖能異常、インスリン非感受性、糖尿病および肥満症の治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ｓＥＨ阻害剤、およびｓＥＨ酵素により媒介される疾患の治療におけるそれらの使用を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
エポキシド官能基は、薬物、生体異物および内在性生体分子に見られる。植物および動物のどちらにも見られるエポキシドヒドロラーゼは、加水分解によってエポキシドをジオールに変換する酵素である。哺乳動物において、可溶性エポキシドヒドロラーゼ（「ｓＥＨ」）は、主に、エポキシエイコサトリエン酸類（「ＥＥＴｓ」）として知られているアラキドン酸誘導体の代謝に関与する。ｓＥＨは、ＥＥＴｓをジヒドロキシエイコサトリエン酸類（「ＤＨＥＴｓ」）に変換する。ＥＥＴｓの有益な血管拡張効果、抗炎症効果および抗血栓効果を記載している刊行物がいくつかある。非特許文献１、非特許文献２を参照。ＤＨＥＴｓは、一般的に、不活性であり、かくして、ＥＥＴｓの有益な効果を示さない。
【０００３】
反対に、ミクロソームエポキシドヒドロラーゼ（「ｍＥＨ」）は、発癌性多環式芳香族炭化水素および反応性エポキシドを包含する様々なエポキシド基質の加水分解を触媒し、かくして、重要な解毒作用経路をもたらす。ｍＥＨの多型は前発癌物質の生体内活性化の差異をもたらす可能性があり、ｍＥＨ遺伝子型が発癌リスクの変化に関与することを示唆するヒト疫学研究がいくつかある。非特許文献３。
【０００４】
ノックアウトマウス表現型および遺伝子多型の薬理学的研究は、ＥＥＴレベルの上昇が高血圧症［非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７］、心不全［非特許文献８］、腎機能障害／末端臓器障害［非特許文献９；非特許文献１０］、脳卒中［非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３］、アテローム性動脈硬化症および血栓症［非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７］ならびに炎症［非特許文献１８］を含む多くの心血管障害において防御的であることを示唆している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】E.g. Spector et al., Prog. Lipid Res., 43, 55-90, 2004
【非特許文献２】Imig, Cardiovasc. Drug Rev., 24, 169-188, 2006
【非特許文献３】Fretland & Omiecinski, Chemico-Biol. Int., 129, 41-59, 2000
【非特許文献４】Sinal et al., J. Biol. Chem., 275, 40504-40510, 2000
【非特許文献５】Imig et al., Hypertension, 39, 690-694, 2002
【非特許文献６】Jung et al., Hypertension, 45, 759-765, 2005
【非特許文献７】Loch et al., Cell Biochem Biophys., 47, 87-98, 2007
【非特許文献８】Xu et al., Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A.,103, 18733-18738, 2006
【非特許文献９】Zhao et al., J. Am. Soc. Nephrol., 15, 1244-1253, 2004
【非特許文献１０】Imig et al., Hypertension, 46, 975-981, 2005
【非特許文献１１】Dorrance et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 46, 842-848, 2005
【非特許文献１２】Fornage et al., Hum. Mol. Genet., 14, 2829-2837, 2005
【非特許文献１３】Koerner et al., J. Neurosci., 27; 4642-4649, 2007
【非特許文献１４】Sato et al., J. Hum. Genet., 49, 29-34, 2004
【非特許文献１５】Lee et al., Hum Mol Genet., 15, 1640-1649, 2006
【非特許文献１６】Wei et al., Atherosclerosis, 190, 26-34, 2007
【非特許文献１７】Krotz et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 24; 595-600, 2004
【非特許文献１８】Inceoglu et al., Life Sci., 79, 2311-2319, 2006
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ＥＥＴｓの有益な効果を利用するように設計されたかかる状態の治療に対する一のアプローチは、ｓＥＨの作用を阻害し、それによりＥＥＴ分解を防止することであった。ｓＥＨがＥＥＴｓの分解において果たす役割を考慮すると、その活性を阻害する化合物を製造することが望ましい。かくして、ｓＥＨ酵素により媒介される様々な状態の治療に用いることができる、ｓＥＨを阻害する化合物を同定することが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、新規ｓＥＨ阻害剤、およびｓＥＨ酵素により媒介される疾患の治療におけるそれらの使用に関する。詳しくは、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2011500593.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５a、Ｒ６a、Ａ、Ｂ、Ｙ、ｌおよびｍは以下に定義される］
で示される化合物およびその医薬上許容される塩を対象とする。
【０００８】
本発明の化合物は、新規ｓＥＨ阻害剤、および高血圧症のようなｓＥＨ酵素により媒介される疾患の治療において使用され得る。したがって、本発明は、また、本発明の化合物を含む医薬組成物を対象とする。本発明は、また、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を使用する、ｓＥＨの阻害およびｓＥＨに関連する状態の治療の方法を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明を説明するにおいて、化学元素は、元素周期表に従って同定される。本明細書で用いられる略語および記号は、化学的技術分野よび生物学的技術分野の当業者によるかかる略語および記号の汎用に従う。例えば、本明細書では以下の略語が使用される：
「ａｑ」は、水溶液の略語である。
「ＢＯＰ」は、(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩の略語である。
「℃」は、摂氏温度の略語である。
「ＤＩＥＡ」は、ジ−イソプロピルエチルアミンの略語である。
「ＤＭＡＰ」は、ジメチルアミノピリジンの略語である。
「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドの略語である。
「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドの略語である。
「ＥＤＣＩ」は、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド・塩酸塩の略語である。
「ｅｑｉｖ」は、当量の略語である。
「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーの略語である。
「ｇ」は、グラムの略語である。
「Ｌ」は、リットルの略語である。
「ＬＣ−ＭＳ」は、液体クロマトグラフィー−質量分析の略語である。
「ｍＬ」は、ミリリットルの略語である。
「ｍｉｎ」は、分の略語である。
「ｍｍｏｌ」は、ミリモルの略語である。
「Ｎ」は、規定の略語であり、溶液１リットル当たりの試薬の当量数をいう。
「Ｐｈ」は、フェニルの略語である。
「ｓａｔ」は、飽和の略語である。
「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸の略語である。
「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランの略語である。
【００１０】
用語および定義
「アルキル」とは、所定の数の構成原子を有する一価の飽和炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、１〜８個の構成原子を有するアルキル基をいう。アルキル基は、本明細書で定義されるような１個以上の置換基で置換されていてもよい。アルキル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。代表的な分枝アルキル基は、１、２または３本の分枝を有する。アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチル）およびヘキシルが挙げられる。
【００１１】
「シクロアルキル」とは、所定の数の構成原子を有する一価の飽和または不飽和炭化水素環をいう。例えば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルとは、３〜６個の構成原子を有するシクロアルキル基をいう。不飽和シクロアルキル基は、環内に炭素−炭素二重結合を１つまたはそれ以上有する。シクロアルキル基は芳香族ではない。３〜７個以下の構成原子を有するシクロアルキルは、単環式環系である。少なくとも７個の構成原子を有するシクロアルキル基は、単環式、架橋、または縮合二環式環系であり得る。シクロアルキル基は、本明細書で定義されるような１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニルおよびシクロヘプテニルが挙げられる。
【００１２】
「鏡像異性的に豊富」とは、鏡像体過剰率が０よりも大きい生成物に適用される。例えば、鏡像異性的に豊富とは、鏡像体過剰率が５０％ｅｅよりも大きい生成物、７５％ｅｅよりも大きい生成物、および９０％ｅｅよりも大きい生成物をいう。
【００１３】
「鏡像体過剰率」または「ｅｅ」は、他のエナンチオマーに対する一のエナンチオマーの超過をパーセンテージとして表したものである。結果として、両方のエナンチオマーがラセミ混合物中に等量存在する場合には、鏡像体過剰率は０（０％ｅｅ）である。しかし、一のエナンチオマーが生成物の９５％を構成するように豊富である場合、鏡像体過剰率は、９０％ｅｅである（豊富なエナンチオマーの量９５％から他のエナンチオマーの量５％を差し引く）。
【００１４】
「鏡像異性的に純粋な」とは、鏡像体過剰率が９９％ｅｅ以上である生成物に適用される。
【００１５】
「半減期」とは、インビトロまたはインビボで、ある物質の量の半分が化学的に異なる別の種に変換されるのに要する時間をいう。
【００１６】
「ハロ」とは、ハロゲンラジカルであるフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。
【００１７】
「ハロアルキル」とは、１個以上のハロ置換基で置換されているアルキル基をいう。ハロアルキルとしては、トリフルオロメチルが挙げられる。
【００１８】
「ヘテロアリール」とは、環中に構成原子としてのヘテロ原子を１〜４個含有する一価の芳香環をいう。ヘテロ原子を２個以上含有するヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含有することができる。ヘテロアリール基は、本明細書で定義されるような置換基１個以上で置換されていてもよい。他に特に規定されない限り、ヘテロアリール基は、単環式環系であるか、または縮合、スピロもしくは架橋二環式環系である。単環式ヘテロアリール環は、構成原子を５個または６個有する。二環式ヘテロアリール環は、構成原子を７〜１１個有する。二環式ヘテロアリール環としては、フェニルと単環式ヘテロシクロアルキル環が結合して縮合、スピロまたは架橋二環式環系を形成する二環式ヘテロアリール環、ならびに、単環式ヘテロアリール環と単環式シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環が結合して縮合、スピロまたは架橋二環式環系を形成する二環式ヘテロアリール環が挙げられる。ヘテロアリールとしては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シンノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチエニル、フロピリジニルおよびナフチリジニルが挙げられる。
【００１９】
「ヘテロ原子」とは、窒素原子、硫黄原子または酸素原子をいう。
【００２０】
「ヘテロシクロアルキル」とは、環中に構成原子としてのヘテロ原子を１〜４個含有する飽和または不飽和の環をいう。しかし、ヘテロシクロアルキル環は芳香族ではない。ヘテロ原子を２個以上含有するヘテロシクロアルキル基は、異なるヘテロ原子を含有することができる。ヘテロシクロアルキル基は、本明細書で定義されるような１個以上の置換基で置換されていてもよい。他に特に規定されない限り、ヘテロシクロアルキル基は、単環式、架橋、または縮合環系である。単環式ヘテロシクロアルキル環は、構成原子を４〜７個有する。架橋または二環式ヘテロシクロアルキル環は、構成原子を７〜１１個有する。ある実施態様では、ヘテロシクロアルキルは飽和している。別の実施態様では、ヘテロシクロアルキルは不飽和であるが、芳香族ではない。ヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、アゼピニル、１,３−ジオキソラニル、１,３−ジオキサニル、１,４−ジオキサニル、１,３−オキサチオラニル、１,３−オキサチアニル、１,３−ジチアニル、アゼチジニル、アザビシクロ[３.２.１]オクチル、アザビシクロ[３.３.１]ノニル、アザビシクロ[４.３.０]ノニル、オキサビシクロ[２.２.１]ヘプチルおよびフタルイミジルが挙げられる。
【００２１】
「構成原子」とは、鎖または環を形成する原子をいう。鎖または環の中に構成原子が２個以上存在する場合、各構成原子は、鎖または環の中で隣接する構成原子と共有結合する。鎖または環上の置換基を形成する原子は、該鎖または環の構成原子ではない。
【００２２】
「置換されていてもよい」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールのような基が非置換であっても、本明細書で定義されるような１個以上の置換基で置換されていてもよいことを示す。基に関する「置換される」とは、基の中の構成原子に結合した水素原子が置き換えられることを示す。当然のことながら、「置換される」なる用語は、かかる置換が置換された原子と置換基との許容バランスに従うこと、および該置換が安定な化合物（すなわち、転位、環化または脱離によるような変換を自然には受けないもの）をもたらすこと、という暗黙の条件を含む。ある実施態様では、置換が原子の許容バランスに従う限りは、１個の原子は２個以上の置換基で置換され得る。好適な置換基は、置換されている基または置換されていてもよい基の各々について本明細書で定義される。
【００２３】
「医薬上許容される」とは、正しい医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に見合っている、過剰の毒性、刺激または他の問題もしくはめんどうな問題を伴わずにヒトおよび動物の組織との接触使用に好適なこれらの化合物、物質、組成物および投与剤形に適用される。
【００２４】
化合物
本発明は、式Ｉ：
【化２】
2011500593.tif 000004
［式中、
Ａは、フェニル、単環式ヘテロアリールまたはＣ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ａがフェニルまたは単環式ヘテロアリールである場合、各Ｒ１は、独立して、ハロ、ＣＮ、Ｒａ、ＯＲｂ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＮＲｃＳ(Ｏ2)Ｒａ、ＳＲｂ、Ｓ(Ｏ2)ＲａおよびＳ(Ｏ2)ＮＲｃＲｃからなる群から選択され；
ＡがＣ５〜Ｃ６シクロアルキルである場合、各Ｒ１は、独立して、Ｒａ、ＯＲｂ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＲｃおよびＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｂからなる群から選択され；
ｘは、０〜５の整数であり；
各Ｒ２は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
ｍは、１または２であり；
Ｚは、ＯまたはＳであり；
Ｂは、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１１またはＢ１２であり；
Ｂ１は、
【化３】
2011500593.tif 000005
であり；
Ｂ２は、
【化４】
2011500593.tif 000006
であり；
Ｂ３は、
【化５】
2011500593.tif 000007
であり；
Ｂ４は、
【化６】
2011500593.tif 000008
であり；
Ｂ５は、
【化７】
2011500593.tif 000009
であり；
Ｂ６は、
【化８】
2011500593.tif 000010
であり；
Ｂ７は、
【化９】
2011500593.tif 000011
であり；
Ｂ８は、
【化１０】
2011500593.tif 000012
であり；
Ｂ９は、
【化１１】
2011500593.tif 000013
であり；
Ｂ１０は、
【化１２】
2011500593.tif 000014
であり；
Ｂ１１は、
【化１３】
2011500593.tif 000015
であり；
Ｂ１２は、
【化１４】
2011500593.tif 000016
であり；
Ｒ３は、存在する場合には、Ｂ環系のフェニル環上の置換基であり、各Ｒ３は、独立して、ハロおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
ｎは、０〜３の整数であり；
Ｒ４は、存在する場合には、Ｂ環系の窒素含有環上の置換基であり、各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
ｐは、０〜２の整数であり；
ｑは、０〜４の整数であり；
Ｙは、Ｈ、ＯＨ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＮＲ５ｂＲ６ｂであり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、各々独立して、Ｈ、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、−Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｃ、−Ｓ(Ｏ2)Ｒａまたは−Ｓ(Ｏ2)ＮＲｃＲｃであり；
各Ｒ５１は、ハロ、ＯＲｄ、ＳＲｋ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＲｅ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ５２は、ハロ、ＯＲｄ、ＳＲｄ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＲｅ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ５３は、１個以上のＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５４は、ハロ、ＣＮ、Ｒａ、ＯＲｂ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＮＲｃＳ(Ｏ2)Ｒａ、ＳＲｂ、Ｓ(Ｏ2)ＲａおよびＳ(Ｏ2)ＮＲｅＲｅからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ５５は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ＯＲｄおよびＮＲｅＲｅからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、各々独立して、Ｈ、Ｒ５１またはＲ５２であるか；または
Ｒ５ａおよびＲ６ａおよび／またはＲ５ｂおよびＲ６ｂは、各々の場合に独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し、ここで、該環は、構成原子として１個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、該環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＲｄおよびＮＲｆＲｆからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、ハロ、ＯＲｄ、ＳＲｄ、ＮＲｅＲｅ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＲｉおよびＲｊからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
Ｒ８は、ハロ、ＯＲｄ、ＳＲｄ、ＮＲｅＲｅ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ９は、１個以上のＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１０は、ハロ、ＣＮ、Ｒａ、ＯＲｂ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＮＲｃＳ(Ｏ2)Ｒａ、ＳＲｂ、Ｓ(Ｏ2)ＲａおよびＳ(Ｏ2)ＮＲｃＲｃからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１１は、ハロ、ＣＮ、Ｒａ、ＯＲｂ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＮＲｃＳ(Ｏ2)Ｒａ、ＳＲｂ、Ｓ(Ｏ2)ＲａおよびＳ(Ｏ2)ＮＲｃＲｃからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ１２は、−ＯＲ７、−ＯＲ８、−ＯＲ９、−ＯＲ１０、−ＯＲ１１、−ＳＲ７、−ＳＲ８、−ＳＲ９、−ＳＲ１０またはＳＲ１１であり；
各Ｒａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒｃは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
窒素と結合している２つのＲｃ基がある場合、
両Ｒｃ基は、各々の場合に独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し、ここで、該環は、構成原子として１個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、該環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＲｄおよびＮＲｆＲｆからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり；
各Ｒｅは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ2−ＣＦ3であるか；または
両Ｒｅ基は、各々の場合に独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し、ここで、該環は、構成原子として１個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、該環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＲｄおよびＮＲｆＲｆからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒｇは、ハロ、ＯＲｄ、ＳＲｄ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＲｅおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒｈは、１個以上のＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒｉは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ＯＲｄおよびＮＲｅＲｅからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
各Ｒｊは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ＯＲｄおよびＮＲｅＲｅからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり；
各Ｒｋは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであるか、または、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ＯＲｄおよびＮＲｅＲｅからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいベンジルである］
で示される化合物を対象とする。
【００２５】
式Ｉまたはその下位の式において、いずれか１つの場合における官能基またはその置換基の意味は、特に明記しない限り、他の場合におけるその意味または他の官能基もしくは置換基の意味から独立している。
【００２６】
式Ｉで示される化合物には、１個以上の不斉中心（キラル中心とも称される）を含有するものがあり、したがって、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは他の立体異性体形態として、またはその混合物として存在するものがある。キラル炭素原子のようなキラル中心はまた、アルキル基のような置換基中に存在することがある。式Ｉ中または本明細書に例示されるいずれもの化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が明記されていない場合、該構造は、いずれもの立体異性体およびその混合物の全てを包含するものとする。かくして、１個以上のキラル中心を含有する式Ｉで示される化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性的に豊富な混合物または鏡像異性的に純粋な個々の立体異性体として使用され得る。
【００２７】
１個以上の不斉中心を含有する式Ｉで示される化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法で分割され得る。例えば、かかる分割は、（１）ジアステレオ異性体塩、錯体または他の誘導体の形成によって；（２）立体異性体特異的試薬との選択的反応によって、例えば、酵素酸化もしくは還元によって；または（３）キラル環境下での、例えば結合キラルリガンドを用いるかまたはキラル溶媒中でのシリカのようなキラル支持体上での、ガス液体クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーによって、行うことができる。当業者には当然のことながら、上記の分離法のうちの１つによって所望の立体異性体が別の化学物質に変換される場合、所望の形態を遊離するのにさらなる工程が必要である。別法として、光学活性試薬、基質、触媒または溶媒を使用して不斉合成を行うことによって、または、不斉変換により一のエナンチオマーを別のエナンチオマーに変換することによって、特定の立体異性体を合成することができる。
【００２８】
式Ｉで示される化合物にはまた、二重結合または他の幾何学的非対称中心を含有するものがある。式Ｉ中または本明細書に例示されるいずれもの化学構造中に存在する幾何学的非対称中心の立体化学が明記されていない場合、該構造は、トランス（Ｅ）幾何異性体、シス（Ｚ）幾何異性体、およびその混合物の全てを包含するものとする。同様に、互変異性体が平衡状態で存在するかまたは主に１つの形態で存在するかにかかわらず、全ての互変異性体が式Ｉに包含される。
【００２９】
ある実施態様では、式Ｉで示される化合物には、酸性官能基を含有するものがあり、したがって、好適な塩基による処理によって医薬上許容される塩基付加塩を形成することができる。他の実施態様では、式Ｉで示される化合物には、塩基性官能基を含有するものがあり、したがって、好適な酸による処理によって医薬上許容される酸付加塩を形成することができる。かくして、当業者には当然のことながら、式Ｉで示される化合物の医薬上許容される塩を調製することができる。実際に、本発明のある実施態様では、式Ｉで示される化合物の医薬上許容される塩は、かかる塩がより大きな安定性または溶解性を分子に付与することによって投与剤形への製剤化を容易にするので、個々の遊離塩基または遊離酸よりも好ましいことがある。したがって、本発明は、また、式で示される化合物の医薬上許容される塩を対象とする。
【００３０】
本明細書で使用する場合、「医薬上許容される塩」なる用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持しており、かつ、最小限の望ましくない毒物効果を示す塩をいう。これらの医薬上許容される塩は、該化合物の最終単離および精製の間にその系内で調製され得るか、または、独立して精製化合物をその遊離酸または遊離塩基の形態にてそれぞれ適切な塩基または酸と反応させることによって製造され得る。
【００３１】
それらの医薬に使用できる可能性のために、式（Ｉ）で示される化合物の塩は、好ましくは、医薬上許容されるものである。好適な医薬上許容される塩としては、酸付加塩または塩基付加塩を挙げることができる。
【００３２】
医薬上許容される酸付加塩は、例えば結晶化および濾過によって通常単離される該塩を得るために、所望により有機溶媒のような好適な溶媒中にて、式（Ｉ）で示される化合物を好適な無機酸または有機酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸のようなナフタレンスルホン酸またはヘキサン酸）と反応させることによって形成され得る。式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される酸付加塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２−ナフタレンスルホン酸塩）またはヘキサン酸塩であるかまたはそれを含むことができる。
【００３３】
医薬上許容される塩基付加塩は、例えば結晶化および濾過によって通常単離される塩基付加塩を得るために、所望により有機溶媒のような好適な溶媒中にて、式（Ｉ）で示される化合物を好適な無機塩基または有機塩基（例えば、トリエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、コリン、アルギニン、リジンまたはヒスチジン）と反応させることによって形成され得る。
【００３４】
他の好適な医薬上許容される塩としては、医薬上許容される金属塩、例えば、医薬上許容されるアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩が挙げられる；特に、式（Ｉ）で示される化合物中に存在し得る１個以上のカルボン酸部分の医薬上許容される金属塩が挙げられる。
【００３５】
他の医薬上許容されない塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、本発明の化合物の単離において使用することができ、本発明の範囲内に含まれる。
【００３６】
本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）で示される化合物の塩のあらゆる化学量論的形態および非化学量論的形態を包含する。
【００３７】
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」（複数）なる用語は、式Ｉで示される化合物およびその医薬上許容される塩の両方を意味する。「本発明の化合物」（単数）なる用語もまた、式Ｉで示される化合物およびその医薬上許容される塩の両方をいう。
【００３８】
固体状態では、本発明の化合物は、結晶形、半結晶形および非晶形ならびにそれらの混合物で存在することができる。当業者には当然のことながら、本発明の化合物の医薬上許容される溶媒和物が形成されることもあり、この場合、結晶化の間に溶媒分子が固体構造に取り込まれる。溶媒和物は、水もしくは非水性溶媒またはその混合物にかかわるものであり得る。加えて、かかる溶媒和物の溶媒含量は、環境に応じて、および貯蔵により、様々な値をとり得る。例えば、水は、相対湿度および温度に依存して経時的に別の溶媒と置き換わることがある。
【００３９】
固体構造中に取り込まれる溶媒が水である場合には、溶媒和物は、典型的には、「水和物」と称される。２種類以上の溶媒が固体構造中に取り込まれる場合には、溶媒和物は、典型的には、「混合溶媒和物」と称される。溶媒和物は、「化学量論溶媒和物」および可変量の溶媒を含有する組成物（「非化学量論溶媒和物」と称される）を含む。固体構造中に取り込まれる溶媒が水である場合の化学量論溶媒和物は、典型的には、「化学量論水和物」と称され、固体構造中に取り込まれる溶媒が水である場合の非化学量論溶媒和物は、典型的には、「非化学量論水和物」と称される。本発明は、化学量論溶媒和物および非化学量論溶媒和物の両方を含む。
【００４０】
加えて、溶媒和物を含む本発明の化合物の結晶形は、固体構造中に取り込まれていない溶媒分子を含有することができる。例えば、溶媒分子は、単離後に結晶中に閉じ込められるようになることがある。加えて、溶媒分子は、結晶の表面上に保持され得る。本発明は、かかる形態を包含する。
【００４１】
さらに当業者には当然のことながら、溶媒和物を含む本発明の化合物は多形性（すなわち、異なる結晶充填配置で生じる能力）を示すことがある。これらの異なる結晶形は、典型的には、「多形体」として知られている。本発明は、かかる多形体の全てを包含する。多形体は、同一の化学組成を有するが、幾何学的充填配置、および結晶性の固体状態の他の記述的特性が異なる。したがって、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性および溶解性の特性のような物理的特性が異なり得る。多形体は、典型的には、異なるＩＲスペクトルおよびＸ線粉末回折図形を示し、同定に使用することができる。多形体はまた、異なる融点を示すことがあり、同定に使用することができる。当業者には当然のことながら、例えば化合物の製造に使用される反応条件または試薬を変更または調整することによって、異なる多形体を製造することができる。例えば、温度、圧力または溶媒の変更は、結果的に、異なる多形体の生成をもたらすことがある。加えて、一の多形体が、ある条件下で自然に別の多形体に変わることがある。
【００４２】
代表的な実施態様
一の実施態様では、
Ａは、フェニル、チオフェニルまたはピリジルであり；
Ｒ１は、ＣＦ3、ハロ、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、モルホリノ、ＣＯ2ＨまたはＮ(ＣＨ3)2であり；
ｘは、１、２または３であり；
Ｂは、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ６およびＢ７であり；
ｎは、０であり；
Ｚは、Ｏであり；
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フェニル、チオフェニルまたはピリジルであり；ここで、該フェニル、チオフェニルまたはピリジルは、−ＣＯ2Ｈ、ＳＯ2Ｍｅ、ＣＦ3、ハロまたはＣＮによって置換されていてもよく；
Ｒ５ａは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６ａは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、
またはその医薬上許容される塩。
【００４３】
別の実施態様では、
Ａは、フェニルであり；
Ｒ１は、ＣＦ3、ハロ、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＯＣ１〜Ｃ６アルキルまたはモルホリノであり；
ｘは、１または２であり；
Ｂは、であり；
ｎは、０であり；
Ｚは、Ｏであり；
Ｙは、メチルであり；
Ｒ５ａは、水素であり；
Ｒ６ａは、である、
またはその医薬上許容される塩。
【００４４】
本発明の化合物の具体的な例としては、以下の化合物またはその医薬上許容される塩が挙げられる：
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−２−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド；
２−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩；
２−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−｛[４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩；
２−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド；
２−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド；
２−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド；
Ｎ−[(２,５−ジクロロフェニル)メチル]−２−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド；
４−｛[(｛２−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝カルボニル)アミノ]メチル｝安息香酸；
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−２−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド；
Ｎ−｛[４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド；
１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド；
１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−[(２,５−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド；
１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド；
１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(メチルオキシ)フェニル]メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−[(３,４−ジフルオロフェニル)メチル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド；
１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−｛[４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド２,４−ジクロロ−６−フェニル−１,３,５−トリアジン；
２−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド；
１−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド；
１−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
２−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド；
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド；
１−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
１−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−２−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド；
２−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド；
２−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド；
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−２−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩；
１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
２−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド；
１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド；
２−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド；
１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド；
１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−２−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド；
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
２−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド；
２−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド；
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−２−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド；
１−(４−アミノ−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド；
１−(４−アミノ−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−キノリンカルボキサミド；
１−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−７−キノリンカルボキサミド；
１−[４−(４−クロロフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−(２−フルオロフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−｛４−(メチルアミノ)−６−[４−(メチルオキシ)フェニル]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−ピリジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−(２,４−ジフルオロフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド；
２−(４−アミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド；
２−(４−アミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−(｛４−(１−ピロリジニル)−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド；
２−(４−アミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−クロロ−４−(ジメチルアミノ)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド；
２−(４−アミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド；
Ｎ−(｛２−クロロ−４−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝メチル)−１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；および
１−(４−アミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド。
【００４５】
化合物の製造
式Ｉで示される化合物は、慣用の有機合成を使用して製造することができる。以下の一般的な反応スキームに好適な合成経路が示される。全ての官能基は、特に定義しない限り、式Ｉにおいて定義したとおりである。以下の一般的な反応スキームに示される出発物質および試薬は、商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法を使用して商業的に入手可能な出発物質から製造することができる。
【００４６】
当業者には当然のことながら、本明細書に記載される置換基が本明細書に記載の合成方法に適しない場合、該置換基は、該反応条件に対して安定な好適な保護基で保護することができる。該保護基を反応シーケンスにおける好適な時点で除去して所望の中間体または目的化合物を得ることができる。好適な保護基、ならびにかかる好適な保護基を使用して異なる置換基を保護および脱保護する方法は、当業者に周知である；例えば、T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)に見ることができる。場合によっては、置換基は、使用される反応条件下で反応性を有するように特異的に選択することができる。このような場合には、該反応条件は、選択された置換基を、中間化合物として有用であるかまたは目的化合物中の所望の置換基である別の置換基に変換する。
【００４７】
【化１５】
2011500593.tif 000017
【００４８】
スキーム１は、式Ｉで示されるある化合物（化合物１.６および１.７として記載されている）を製造するための一般的な反応スキームを表す。０℃〜５０℃の温度で溶媒（例えば、ＭｅＣＮおよび水）を用いて塩化シアヌル（市販品）をアミンＨＮＲ５ａＲ６ａ（市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された）および塩基（例えば、ＮａＯＨ）で処理することにより中間体１.１が得られる。２５℃〜８０℃の温度で溶媒（例えば、ＭｅＣＮおよび水）中にて中間体１.１をアミノカルボン酸メチル／アミノカルボン酸１.２および塩基（例えば、ＮａＯＨ）で処理することにより中間体１.３が得られる。２５℃〜８０℃の温度で溶媒（例えば、ＭｅＣＮおよび水）中にて中間体１.３を所望のアミン、チオールまたはナトリウムアルコキシドおよび塩基（例えば、ＮａＯＨ）で処理することにより、ＹがＯＨ、Ｒ１２またはＮＲ５ｂＲ６ｂである中間体１.４が得られる。中間体１.４がメチルエステル部分を含有する場合、２５℃〜８０℃の温度で溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）中にて塩基（例えば、ＮａＯＨ）で加水分解することにより、次のカップリング工程に必要なカルボン酸中間体１.４が得られる。２５℃〜８０℃の温度で溶媒（例えば、ＤＭＦ）中にて中間体１.４をアミン１.５（市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された）およびカップリング試薬（例えば、ＥＤＣＩ）で処理することにより、ＹがＯＨ、Ｒ１２またはＮＲ５ｂＲ６ｂである式Ｉで示される化合物（化合物１.６として記載されている）が得られる。２５℃〜８０℃の温度で溶媒（例えば、トルエン）中にて化合物１.６をチオール化剤（例えば、ローソン試薬）で処理することにより、ＹがＯＨ、Ｒ１２またはＮＲ５ｂＲ６ｂである式Ｉで示される化合物（化合物１.７として記載されている）が得られる。
【００４９】
【化１６】
2011500593.tif 000018
【００５０】
スキーム２は、中間体２.５および２.６を製造するための一般的な反応スキームを表す。０℃〜５０℃の温度で溶媒（例えば、１,４−ジオキサンおよび水）中にて塩基（例えば、ＮａＯＨ）の存在下で化合物２.１（市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された）をＢＯＣ・無水物で処理することにより中間体２.２が得られる。２５℃〜８０℃の温度で溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）中にて中間体２.２を塩基（例えば、ＮａＯＨ）で処理することにより中間体２.３が得られる。２５℃〜８０℃の温度で溶媒（例えば、ＤＭＦ）中にて中間体２.３をアミン２.４（市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された）およびカップリング試薬（例えば、ＥＤＣＩ）で処理することにより中間体２.５が得られる。２５℃〜８０℃の温度で溶媒（例えば、トルエン）中にて中間体２.５をチオール化剤（例えば、ローソン試薬）で処理することにより中間体２.６が得られる。
【００５１】
【化１７】
2011500593.tif 000019
【００５２】
スキーム３は、中間体３.２を製造するための一般的な反応スキームを表す。０℃〜５０℃の温度で溶媒（例えば、ＴＨＦ）中にて塩化シアヌル（市販品）をグリニャール試薬３.１（市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された）で処理することにより中間体３.２が得られる。
【００５３】
【化１８】
2011500593.tif 000020
【００５４】
スキーム４は、式Ｉで示されるある化合物を製造するための一般的な反応スキームが表される。マイクロ波反応器中にて８５℃〜１７０℃の温度で溶媒（例えば、ＭｅＣＮ）中にて中間体４.１（中間体２.５または２.６として上記されている）を中間体４.２（中間体３.２として上記されている）で処理することにより中間体４.３が得られる。２５℃〜８０℃の温度で溶媒（例えば、ＭｅＣＮ）中にて中間体４.３をアミンＨＮＲ５ａＲ６ａ（市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された）で処理することにより、ＹがＲ１０またはＲ１１である式Ｉで示される化合物が得られる。
【００５５】
【化１９】
2011500593.tif 000021
【００５６】
スキーム５は、式Ｉで示されるある化合物を製造するための一般的な反応スキームを表す。２５℃〜８０℃の温度で溶媒（例えば、ＭｅＣＮ）中にて塩基（例えば、ＤＩＥＡ）の存在下で中間体５.１（中間体２.５または２.６として上記されている）を中間体４.２（中間体３.２として上記されている）で処理することにより中間体５.３が得られる。２５℃〜８０℃の温度で溶媒（例えば、ＭｅＣＮ）中にて中間体５.３をアミンＨＮＲ５ａＲ６ａ（市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された）で処理することにより、ＹがＲ７、Ｒ８またはＲ９である式Ｉで示される化合物が得られる。
【００５７】
【化２０】
2011500593.tif 000022
【００５８】
スキーム６は、式Ｉで示されるある化合物を製造するための一般的な反応スキームを表す。０℃〜５０℃の温度で溶媒（例えば、ＭｅＣＮ）中にて塩基（例えば、ＤＩＥＡ）の存在下で中間体６.１（中間体２.５または２.６として上記されている）を塩化シアヌル（市販品）で処理することにより中間体６.２が得られる。２５℃〜８０℃の温度で溶媒（例えば、ＭｅＣＮ）中にて中間体６.２をアミンＨＮＲ５ａＲ６ａ（市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された）で処理することにより中間体６.３が得られる。マイクロ波反応器中にて８５℃〜１７０℃の温度で溶媒（例えば、１,４−ジオキサンおよび水）中にて塩基（例えば、Ｎａ2ＣＯ3）を用いて中間体６.３を適当なアリール／ヘテロアリールボロン酸（市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された）およびパラジウム(０)（例えば、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4）で処理することにより、ＹはＲ１０またはＲ１１である式Ｉで示される化合物が得られる。
【実施例】
【００５９】
以下の実施例は本発明を例示する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物および方法を調製および使用するための指針を当業者に与えるものである。本発明の特定の実施態様が記載されるが、当業者には当然のことながら、本発明の精神および範囲を逸脱することなく様々な変更および修正を行うことができる。
【００６０】
中間体１：  ２,４−ジクロロ−６−メチル−１,３,５−トリアジン
【化２１】
2011500593.tif 000023
２,４,６−トリクロロ−１,３,５−トリアジン（５ｇ、２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２７０ｍｌ）中冷却（０℃）溶液に臭化メチルマグネシウム（エチルエーテル中３Ｍ、９ｍｌ、２７ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ4Ｃｌ（ａｑ）（１００ｍＬ）でクエンチした。ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）を用いて水性層を抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮してほとんどの溶媒を除去した。次いで、該溶液にセライトを添加し、得られた懸濁液を真空下にて濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ  ＳｉＯ2ゲルカラム；溶媒：ジクロロメタン／ヘキサン（０〜３０％））を用いて精製して、２,４−ジクロロ−６−メチル−１,３,５−トリアジンを得た（純度９０％のもの１.３８ｇ、７.５７ｍｍｏｌ、２８％）。MS(ES)m/e 164 [M+H]+。
【００６１】
中間体２：  １−｛４−ブロモ−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メタンアミン
【化２２】
2011500593.tif 000024
【００６２】
工程１：  ４−ブロモ−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンズアルデヒド：
【化２３】
2011500593.tif 000025
５−ブロモ−２−ヨードフェニルトリフルオロメチルエーテル（５００ｍｇ、１.３７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ  １０ｍＬに溶解し、−７０℃に冷却した。次いで、ｎ−ブチルリチウム（２.５Ｍ溶液０.５５ｍＬ、１.３７ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって滴下した。ＤＭＦ（０.１９ｍＬ、２.７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−７０℃で３０分間撹拌し、次いで、０℃に加温し、３時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム飽和溶液５ｍＬでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−ブロモ−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ、２７％）を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-D6) δ 10.1(s,1H), 7.9(s,3H)
【００６３】
工程２：  １−｛４−ブロモ−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メタンアミン：
【化２４】
2011500593.tif 000026
４−ブロモ−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンズアルデヒド（３ｇ、１１.２ｍｍｏｌ）をアンモニアのメタノール中５Ｍ溶液１００ｍＬに溶解し、一夜撹拌した後、該反応混合物を水素化ホウ素ナトリウム（８５８ｍｇ、２２.５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４日間撹拌した。水２０ｍＬを添加して反応物をクエンチし、３０分間撹拌した。揮発物質を除去し、残留物を塩化メチレン（３×２０ｍＬ）で抽出した。塩化メチレンを蒸発させて黄色の油状物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、１−｛４−ブロモ−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メタンアミンのＴＦＡ塩を白色固体として得た（９００ｍｇ、３.３ｍｍｏｌ、２９％）。MS(ES)m/e 270, 272 [M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-D6) δ 8.5(bs,2H), 7.8(d,1H), 7.7(s,1H), 7.6(d,1H), 4.1(bs,2H)
【００６４】
中間体３
[４−(アミノメチル)−３−クロロフェニル]ジメチルアミン
【化２５】
2011500593.tif 000027
【００６５】
工程１：  ２−クロロ−４−(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル
【化２６】
2011500593.tif 000028
４−アミノ−２−クロロベンゾニトリル（１ｇ、６.５５ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（７.４４ｇ、５２.４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４.２７ｇ、１３.１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物を密閉管中にて１００℃に加熱した。一夜撹拌した後、該混合物に水（１５ｍＬ）を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を添加した。有機層を分取し、水性相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で再抽出した。有機物質をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、エバキュエートした。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０〜４０％）により、所望の生成物を白色固体として得た（０.７６ｇ、６４％）。MS(ES+): m/e 180.8 [M+H]+。
【００６６】
工程２：  [４−(アミノメチル)−３−クロロフェニル]ジメチルアミン
【化２７】
2011500593.tif 000029
２−クロロ−４−(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル（０.７６ｇ、４.２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液にＴＨＦ中１ＭのＬｉＡｌＨ4／Ｉ2（８.４１ｍｌ、８.４１ｍｍｏｌ、中間体３の工程２で製造）を添加した。該混合物を１０分間撹拌した。その時点でＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。該混合物に水（１５ｍＬ）を添加し、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した。水性層を分取し、Ｅｔ2Ｏ（２×２５ｍＬ）で洗浄した。次いで、水性層を６Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、Ｅｔ2Ｏ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機物質をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。エーテル層をエバキュエートして３分の１の容量にした。その時点でエーテル中１Ｍ  ＨＣｌ溶液８ｍＬを添加した。１０分間撹拌した後、溶液から固体が沈殿した。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物を淡黄色固体として得た（１.０ｇ、９２％）。MS(ES+): m/e 185.0 [M+H]+。
【００６７】
中間体４
Ｎ−[４−(アミノメチル)−３−クロロフェニル]メタンスルホンアミド
【化２８】
2011500593.tif 000030
【００６８】
工程１：  Ｎ−(３−クロロ−４−シアノフェニル)メタンスルホンアミド
【化２９】
2011500593.tif 000031
４−アミノ−２−クロロベンゾニトリル（５ｇ、３２.８ｍｍｏｌ）およびピリジン（３.１８ｍＬ、３９.３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（７５ｍＬ）中溶液にメタンスルホニルクロリド（４.５０ｇ、３９.３ｍｍｏｌ）をＮ2下にて０℃でゆっくりと添加した。添加後、該混合物を室温に加温し、一夜撹拌した。反応混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ  ５０ｍＬで処理した。層を分取した。水性層を濃ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化することにより、生成物が沈殿した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を白色固体として得た（７.０ｇ、９３％）。MS(ES+): m/e 230.8 [M+H]+。
【００６９】
工程２：  Ｎ−[４−(アミノメチル)−３−クロロフェニル]メタンスルホンアミド
【化３０】
2011500593.tif 000032
ＬｉＡｌＨ4の０℃溶液（ＴＨＦ中２Ｍ）（２６.０ｍＬ、５２.０ｍｍｏｌ）を入れた３つ口丸底フラスコにＮ2下にてＴＨＦ（２０ｍＬ）中のヨウ素（６.６０ｇ、２６.０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、該混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−(３−クロロ−４−シアノフェニル)メタンスルホンアミド（４ｇ、１７.３４ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、その間に溶液から沈殿物が析出した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを冷ＴＨＦで洗浄した。該濾過ケーキを、ＴＨＦ  ６０ｍＬを入れたビーカーに注意深く移した。該混合物を０℃で一定に撹拌しながら６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した。層を分取し、水性層をＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄した。水性層をロータリー式エバポレーターにより濃縮した。得られた固体を冷ＭｅＯＨで洗浄して、黄色固体を得た。母液に同じ後処理を施した（２×）。合わせた生成物を回収し、乾燥させて、標記化合物をＨＣｌ塩として得た（４.２ｇ、８９％）。MS(ES+): m/e 234.7 [M+H]+。
【００７０】
中間体５
２−(４−アミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸
【化３１】
2011500593.tif 000033
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチル（０.４００ｇ、１.８７２ｍｍｏｌ）および２,４−ジクロロ−６−メチル−１,３,５−トリアジン（０.３０７ｇ、１.８７２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）中混合物にジイソプロピルエチルアミン（０.６８７ｍｌ、３.９３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で４５分間撹拌した。その時点でＬＣＭＳは所望の中間体の形成を示した。次いで、反応物に水酸化アンモニウム（４.００ｍｌ、３３.９ｍｍｏｌ）を加え、密閉し、８０℃に一夜加熱した。ＬＣ／ＭＳは、所望の中間体の形成を示した。反応物を冷却し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。次いで、沈殿物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に懸濁し、２.５Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）で処理した。反応物を６５℃に１時間加熱した。その時点でＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。反応物を冷却し、３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。得られた沈殿物を真空濾過し、水およびアセトニトリルで洗浄して、２−(４−アミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸を得た（３７０ｍｇ、１.３６ｍｍｏｌ、７３％）。MS(ES)m/e 272 [M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-D6) δ 13.0(bs,1H), 8.0(m,1H), 7.9(d,1H), 7.5(m,1H), 6.8(bs,2H), 4.8(bs,2H), 4.7(bs,2H), 2.2(s,3H)
【００７１】
中間体６
１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
【化３２】
2011500593.tif 000034
上記中間体５に記載した一般的な方法を用い、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルの代わりに２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルを用いて中間体６を製造した。MS(ES)m/e 286 [M+H]+。
【００７２】
中間体７
Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
【化３３】
2011500593.tif 000035
【００７３】
工程１：  Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
【化３４】
2011500593.tif 000036
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（５ｇ、３１.０ｍｍｏｌ）および１−｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メタンアミン（５.２２ｍｌ、３４.１ｍｍｏｌ）を室温にてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４０ｍＬ）に溶解した。その後、トリエチルアミン（４.３２ｍｌ、３１.０ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を数分間撹拌した後、室温にて、該混合物に、ＤＭＦ  １５ｍＬに１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬、１３.７２ｇ、３１.０ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を加えた。該反応物をその温度で２.５時間維持した後、ＬＣ／ＭＳによって完了したことが決定された。この粗混合物を、室温で強く撹拌している飽和重炭酸ナトリウムおよび水（１：１）の溶液（５５０ｍＬ）中にゆっくりと注ぐことにより、所望の生成物がオフホワイト色の固体として沈殿した。該混合物を１８時間撹拌した後、該固体を真空濾過により回収し、真空下にて６５℃で２４時間乾燥させて、Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドを得た（９.４４ｇ、２８.０ｍｍｏｌ、収率９０％）。MS(ES)m/e 335 [M+H]+。
【００７４】
工程２：  Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
【化３５】
2011500593.tif 000037
磁気撹拌棒を装備した２５ｍＬ丸底フラスコ中にてアルゴン下でトリフルオロ酢酸（２８.７ｍｌ、３７２ｍｍｏｌ）にＮ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（２ｇ、５.９８ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を製造した。該フラスコに室温でトリエチルシラン（２８.６ｍｌ、１７９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１８時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳにより、反応が完了したことが決定された。反応混合物を真空濃縮して、Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩を粗橙色油状物として得、これを、さらなる精製を行わずに次工程で使用した。MS(ES)m/e 335 [M+H]+。
【００７５】
実施例１
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−２−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド
【化３６】
2011500593.tif 000038
【００７６】
工程１：  ４,６−ジクロロ−Ｎ−メチル−１,３,５−トリアジン−２−アミンの製造
塩化シアヌル（０.５０ｇ、２.７３ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１：１、４.５ｍＬ）中０℃混合物にメチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ、１.３７ｍＬ、２.７３ｍｍｏｌ）を滴下した。１Ｎ  ＮａＯＨを使用して、反応混合物をｐＨ１０に調整した。ｐＨ１０を３０分間維持した。ＬＣＭＳを使用して、反応をモニターした。後処理または精製を行わずに、該生成物をそのまま、同反応容器中で行われる次工程に使用した。
【００７７】
工程２：  ２−[４−クロロ−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルの製造
工程１からの反応混合物にイソインドリン−５−カルボン酸メチル・塩酸塩（０.５８ｇ、２.７３ｍｍｏｌ）を添加した。１Ｎ  ＮａＯＨを使用してｐＨを１０に維持しながら反応物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳを使用して反応をモニターした。後処理または精製を行わずに、該生成物をそのまま、同反応容器中で行われる次工程に使用した。
【００７８】
工程３：  ２−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルの製造
工程２からの反応混合物に１−メチル−ピペラジン（１.５１ｍＬ、１３.７ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を８０℃に加熱し、１時間撹拌した。その時点でＬＣＭＳは生成物への完全な変換を示した。溶媒をエバキュエートし、粗物質をそのまま次工程で使用した。
【００７９】
工程４：  ２−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸の製造
工程３からの粗メチルエステルの溶液をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）で処理した。反応物を５０℃に１時間加熱した。その時点でＬＣＭＳは該酸への完全な変換を示した。反応物を冷却し、エバキュエートし、次いで、ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配液；１０〜５０％ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ））により直接精製して、標記化合物を得た（５３４ｍｇ、５３％、４工程）。MS(ES+)m/e 370.0 [M+H]+。
【００８０】
工程５：  Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−２−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミドの製造
カルボン酸（５０.０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）および２,４−ジクロロベンジルアミン（１８.０μＬ、０.１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液にヒューニッヒ塩基（４１.０μＬ、０.２４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＢＯＰ（６５.０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。その時点でＬＣＭＳにより反応が完全であると考えられた。該反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配液２０〜６０％ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ））により直接精製して、標記化合物を得た（２７ｍｇ、３８％）。MS(ES+)m/e 526.9 [M+H]+。
【００８１】
実施例２
２−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
【化３７】
2011500593.tif 000039
実施例１において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例２を製造した。MS(ES+): m/e 526.9 [M+H]+
【００８２】
実施例３
２−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
【化３８】
2011500593.tif 000040
実施例１において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例３を製造した。MS(ES+): m/e 542.9 [M+H]+
【００８３】
実施例４
Ｎ−｛[４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
【化３９】
2011500593.tif 000041
実施例１において上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて実施例４を製造した。MS(ES+): m/e 560.9 [M+H]+
【００８４】
実施例５
２−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド
【化４０】
2011500593.tif 000042
実施例１の工程１〜５において上記した一般的な方法を用い、工程２におけるイソインドリン−５−カルボン酸メチル・塩酸塩の代わりに１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸メチル・塩酸塩を用い、工程５における２,４−ジクロロベンジルアミンの代わりに２−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンを用いて実施例５を製造した。MS(ES+)m/e 556.9 [M+H]+。
【００８５】
実施例６
２−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド
【化４１】
2011500593.tif 000043
実施例５において上記した一般的な方法を用い、２−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに適当なベンジルアミンを用いて実施例６を製造した。MS(ES+): m/e 540.9 [M+H]+
【００８６】
実施例７
２−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド
【化４２】
2011500593.tif 000044
実施例６において上記した一般的な方法を用い２−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに適当なベンジルアミンを用いて実施例７を製造した。MS(ES+): m/e 540.9 [M+H]+
【００８７】
実施例８
Ｎ−[(２,５−ジクロロフェニル)メチル]−２−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド
【化４３】
2011500593.tif 000045
実施例６において上記した一般的な方法を用い、２−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに適当なベンジルアミンを用いて実施例８を製造した。MS(ES+): m/e 540.8 [M+H]+
【００８８】
実施例９
４−｛[(｛２−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝カルボニル)アミノ]メチル｝安息香酸
【化４４】
2011500593.tif 000046
実施例６において上記した一般的な方法を用い、２−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに適当なベンジルアミンを用いて実施例９を製造した。MS(ES+): m/e 517.0 [M+H]+
【００８９】
実施例１０
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−２−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド
【化４５】
2011500593.tif 000047
実施例５において上記した一般的な方法を用い、２−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに適当なベンジルアミンを用いて実施例１０を製造した。MS(ES+): m/e 540.9 [M+H]+
【００９０】
実施例１１
Ｎ−｛[４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド
【化４６】
2011500593.tif 000048
実施例５において上記した一般的な方法を用い、２−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに適当なベンジルアミンを用いて実施例１１を製造した。MS(ES+): m/e 575.0 [M+H]+
【００９１】
実施例１２：
１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド
【化４７】
2011500593.tif 000049
実施例１において上記した一般的な方法を用い、イソインドリン−５−カルボン酸メチル・塩酸塩の代わりに１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボン酸を用い、工程４を行わず、工程５における２,４−ジクロロベンジルアミンの代わりに２−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用いて実施例１２を製造した。MS(ES+) 542.2 m/e [M+H]+。
【００９２】
実施例１３
１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド
【化４８】
2011500593.tif 000050
実施例１２において上記した一般的な方法を用い、２−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンの代わりに適当なベンジルアミンを用いて実施例１３を製造した。MS(ES+): m/e 556.8 [M+H]+
【００９３】
実施例１４
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド
【化４９】
2011500593.tif 000051
実施例１２において上記した一般的な方法を用い、２−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンの代わりに適当なベンジルアミンを用いて実施例１４を製造した。MS(ES+): m/e 540.8 [M+H]+
【００９４】
実施例１５
Ｎ−[(２,５−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド
【化５０】
2011500593.tif 000052
実施例１２において上記した一般的な方法を用い、２−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンの代わりに適当なベンジルアミンを用いて実施例１５を製造した。MS(ES+): m/e 540.8 [M+H]+
【００９５】
実施例１６
１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド
【化５１】
2011500593.tif 000053
実施例１２において上記した一般的な方法を用い、２−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンの代わりに適当なベンジルアミンを用いて実施例１６を製造した。MS(ES+): m/e 540.9 [M+H]+
【００９６】
実施例１７
１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(メチルオキシ)フェニル]メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド
【化５２】
2011500593.tif 000054
実施例１２において上記した一般的な方法を用い、２−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンの代わりに適当なベンジルアミンを用いて実施例１７を製造した。MS(ES+): m/e 502.9 [M+H]+
【００９７】
実施例１８
Ｎ−[(３,４−ジフルオロフェニル)メチル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド
【化５３】
2011500593.tif 000055
実施例１２において上記した一般的な方法を用い、２−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンの代わりに適当なベンジルアミンを用いて実施例１８を製造した。MS(ES+): m/e 508.9 [M+H]+
【００９８】
実施例１９：
１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
【化５４】
2011500593.tif 000056
実施例１において上記した一般的な方法を用い、イソインドリン−５−カルボン酸メチル・塩酸塩の代わりに２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸を用い、工程４を行わず、工程５における２,４−ジクロロベンジルアミンの代わりに２−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用いて実施例１９を製造した。MS(ES+)m/e 527.4 [M+１]+
【００９９】
実施例２０
１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
【化５５】
2011500593.tif 000057
実施例１９において上記した一般的な方法を用い、２−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンの代わりに適当なベンジルアミンを用いて実施例２０を製造した。MS(ES+): m/e 543.0 [M+H]+
【０１００】
実施例２１
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
【化５６】
2011500593.tif 000058
実施例１９において上記した一般的な方法を用い、２−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンの代わりに適当なベンジルアミンを用いて実施例２１を製造した。MS(ES+): m/e 526.9 [M+H]+
【０１０１】
実施例２２
Ｎ−｛[４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
【化５７】
2011500593.tif 000059
実施例１９において上記した一般的な方法を用い、２−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンの代わりに適当なベンジルアミンを用いて実施例２２を製造した。MS(ES+): m/e 560.9 [M+H]+
【０１０２】
実施例２３
Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド
【化５８】
2011500593.tif 000060
【０１０３】
工程１：  ３,４−ジヒドロ−２,６(１Ｈ)−イソキノリン−２−カルボン酸(１,１−ジメチルエチル)−６−カルボン酸メチルの製造
１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸メチル・塩酸塩（０.３０ｇ、１.３２ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ2Ｏ（２：１、５ｍＬ）中溶液に１Ｎ  ＮａＯＨ（１.９７ｍＬ、１.９７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、Ｂｏｃ2Ｏ（０.４３ｇ、１.９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。その時点でＬＣＭＳは生成物への完全な変換を示した。反応物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）中に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、エバキュエートした。粗カルバマートをそのまま次工程で使用した。
【０１０４】
工程２：  ２−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボン酸
工程１からの粗カルバマートのＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、６ｍＬ）中溶液に１Ｎ  ＮａＯＨ（１.９７ｍＬ、１.９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に１時間加熱した。反応物を冷却し、ＭｅＯＨをエバキュエートした。残存水性溶液を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。得られた沈殿物を真空濾過し、乾燥させて、所望の生成物を得（０.３４ｇ、９３％）、これを、さらなる精製を行わずに使用した。MS(ES+)m/e 222.0 [M-tBu]+。
【０１０５】
工程３：  Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド
上記カルボン酸（０.２０ｇ、０.７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液にＤＭＡＰ（２４.０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミン（１０８μＬ、０.７９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１３８ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ）を添加した。一夜撹拌した後、反応物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、エバキュエートした。粗物質をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）に再溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。３０分間撹拌した後、反応物をＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）で希釈し、氷冷１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）中に注いだ。有機物質を抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、エバキュエートして標記化合物を得（０.１５ｇ、５９％）、これを、さらなる精製を行わずに使用した。MS(ES+)m/e 335.0 [M+1]+
【０１０６】
実施例２４
２,４−ジクロロ−６−フェニル−１,３,５−トリアジン
【化５９】
2011500593.tif 000061
塩化シアヌル（２.０ｇ、１０.８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中０℃溶液に臭化フェニルマグネシウム（１Ｍ  ＴＨＦ、１０.８ｍＬ、１０.８ｍｍｏｌ）を滴下して、標記化合物を製造した。反応物を室温に加温し、１.５時間撹拌した。該反応物に飽和ＮＨ4Ｃｌ（２０ｍＬ）を添加し、有機物質をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。該有機物質を乾燥させ、エバキュエートした。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配液；０〜２０％ＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサン）により精製して、標記化合物を白色固体として得た。MS(ES+)m/e 226.0 [M+H]+。
【０１０７】
実施例２５
２−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド
【化６０】
2011500593.tif 000062
【０１０８】
工程１：  ２−(４−クロロ−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド
実施例２３において製造したＮ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリン−カルボキサミド（５０.０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）および実施例２４において製造した２,４−ジクロロ−６−フェニル−１,３,５−トリアジン（３２.０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中溶液をマイクロ波にて１３０℃で１５分間加熱した。ＬＣＭＳは標記化合物の形成を示し、該標記化合物をそのまま、同反応容器中にて次工程に使用した。
【０１０９】
工程２：  ２−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド
工程１からの反応混合物にＭｅＮＨ2（２Ｍ  ＴＨＦ、０.３５ｍＬ、０.７０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を４０℃に３０分間加熱した。その時点でＬＣＭＳは所望の生成物への変換を示した。該反応物をエバキュエートし、ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配液４０〜９０％ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ））によって直接精製して、標記化合物を得た（４５ｍｇ、６０％）。MS(ES+)m/e 534.9 [M+H]+。
【０１１０】
実施例２６
１−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド
【化６１】
2011500593.tif 000063
実施例２５において上記した一般的な方法を用い、Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドの代わりに実施例２３において記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例２６を製造した。MS(ES+): m/e 518.9 [M+H]+
【０１１１】
実施例２７
１−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
【化６２】
2011500593.tif 000064
実施例２５において上記した一般的な方法を用い、Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドの代わりに実施例２３において記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例２７を製造した。MS(ES+): m/e 504.9 [M+H]+
【０１１２】
実施例２８
２−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド
【化６３】
2011500593.tif 000065
実施例２５において上記した一般的な方法を用い、Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドの代わりに実施例２３において記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例２８を製造した。MS(ES+): m/e 518.9 [M+H]+
【０１１３】
実施例２９
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
【化６４】
2011500593.tif 000066
実施例２５において上記した一般的な方法を用い、Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドの代わりに実施例２３において記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例２９を製造した。MS(ES+): m/e 504.8 [M+H]+
【０１１４】
実施例３０
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド
【化６５】
2011500593.tif 000067
実施例２５において上記した一般的な方法を用い、Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドの代わりに実施例２３において記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例３０を製造した。MS(ES+): m/e 518.8 [M+H]+
【０１１５】
実施例３１
１−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
【化６６】
2011500593.tif 000068
実施例２５において上記した一般的な方法を用い、Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドの代わりに実施例２３において記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例３１を製造した。MS(ES+): m/e 520.9 [M+H]+
【０１１６】
実施例３２
１−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド
【化６７】
2011500593.tif 000069
実施例２５において上記した一般的な方法を用い、Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドの代わりに実施例２３において記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例３２を製造した。MS(ES+): m/e 534.9 [M+H]+
【０１１７】
実施例３３
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−２−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド
【化６８】
2011500593.tif 000070
実施例２５において上記した一般的な方法を用い、Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドの代わりに実施例２３において記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例３３を製造した。MS(ES+): m/e 504.9 [M+H]+
【０１１８】
実施例３４
２−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド
【化６９】
2011500593.tif 000071
実施例２５において上記した一般的な方法を用い、Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドの代わりに実施例２３において記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例３４を製造した。MS(ES+): m/e 504.9 [M+H]+
【０１１９】
実施例３５
２−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド
【化７０】
2011500593.tif 000072
実施例２５において上記した一般的な方法を用い、Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドの代わりに実施例２３において記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例３５を製造した。MS(ES+): m/e 520.9 [M+H]+
【０１２０】
実施例３６
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−２−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
【化７１】
2011500593.tif 000073
実施例２５において上記した一般的な方法を用い、Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドの代わりに実施例２３において記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例３６を製造した。MS(ES+): m/e 518.9 [M+H]+
【０１２１】
実施例３７：
１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
【化７２】
2011500593.tif 000074
実施例２３と同様に製造したＮ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（７５.０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）（注：２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸を市販元から購入し、直接アミド化して、該ベンジルカルボキサミドを得た）、および実施例２４と同様に製造した２,４−ジクロロ−６−メチル−１,３,５−トリアジン（３６.０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中溶液をヒューニッヒ塩基（７６.０μＬ、０.４４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を４０℃に加熱した。さらに２当量の２,４−ジクロロ−６−メチル−１,３,５−トリアジンを１時間にわたって添加して、所望の中間体を得た。その後、実施例２５の工程２からの方法を行って標記化合物を得た（５０ｍｇ、５２％）。MS(ES+)m/e 459.0 [M+H]+。
【０１２２】
実施例３８
２−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド
【化７３】
2011500593.tif 000075
実施例３７において上記した一般的な方法を用い、Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドの代わりに実施例２３に記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例３８を製造した。MS(ES+): m/e 473.0 [M+H]+
【０１２３】
実施例３９
１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド
【化７４】
2011500593.tif 000076
実施例３７において上記した一般的な方法を用い、Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドの代わりに実施例２３に記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例３９を製造した。MS(ES+): m/e 473.0 [M+H]+
【０１２４】
実施例４０
２−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド
【化７５】
2011500593.tif 000077
実施例３７において上記した一般的な方法を用い、Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドの代わりに実施例２３に記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例４０を製造した。MS(ES+): m/e 457.0 [M+H]+
【０１２５】
実施例４１
１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド
【化７６】
2011500593.tif 000078
実施例３７において上記した一般的な方法を用い、Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドの代わりに実施例２３に記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例４１を製造した。MS(ES+): m/e 457.0 [M+H]+
【０１２６】
実施例４２
１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
【化７７】
2011500593.tif 000079
実施例３７において上記した一般的な方法を用い、Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドの代わりに実施例２３に記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例４２を製造した。MS(ES+): m/e 443.0 [M+H]+
【０１２７】
実施例４３
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−２−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド
【化７８】
2011500593.tif 000080
実施例３７において上記した一般的な方法を用い、Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドの代わりに実施例２３に記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例４３を製造した。MS(ES+): m/e 456.9 [M+H]+
【０１２８】
実施例４４
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド
【化７９】
2011500593.tif 000081
実施例３７において上記した一般的な方法を用い、Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドの代わりに実施例２３に記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例４４を製造した。MS(ES+): m/e 456.9 [M+H]+
【０１２９】
実施例４５
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
【化８０】
2011500593.tif 000082
実施例３７において上記した一般的な方法を用い、Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドの代わりに実施例２３に記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例４５を製造した。MS(ES+): m/e 442.9 [M+H]+
【０１３０】
実施例４６
２−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド
【化８１】
2011500593.tif 000083
実施例３７において上記した一般的な方法を用い、Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドの代わりに実施例２３に記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例４６を製造した。MS(ES+): m/e 443.0 [M+H]+
【０１３１】
実施例４７
２−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド
【化８２】
2011500593.tif 000084
実施例３７において上記した一般的な方法を用い、Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドの代わりに実施例２３に記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例４７を製造した。MS(ES+): m/e 459.0 [M+H]+
【０１３２】
実施例４８
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−２−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド
【化８３】
2011500593.tif 000085
実施例３７において上記した一般的な方法を用い、Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドの代わりに実施例２３に記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例４８を製造した。MS(ES+): m/e 442.9 [M+H]+
【０１３３】
実施例４９
１−(４−アミノ−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド
【化８４】
2011500593.tif 000086
実施例２３と同様に製造したＮ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリン−カルボキサミド（５０.０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）、および実施例２４において製造した２,４−ジクロロ−６−フェニル−１,３,５−トリアジン（３４.０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中溶液をマイクロ波中にて１３０℃で１５分間加熱した。該反応物をエバキュエートし、密閉管中に移した。残留物をＮＨ3（ＭｅＯＨ中２Ｍ、４ｍＬ）に溶解し、密封し、６０℃に加熱した。６０℃で一夜撹拌した後、反応物を冷却し、エバキュエートし、ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配液４０〜９０％ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ））によって直接精製して、標記化合物を得た（２９ｍｇ、３８％）。MS(ES+)m/e 504.9 [M+H]+。
【０１３４】
実施例５０
１−(４−アミノ−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
【化８５】
2011500593.tif 000087
実施例４９において上記した一般的な方法を用い、Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリン−カルボキサミドの代わりに実施例２３において記載した一般的な方法を用いて製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例５０を製造した。MS(ES+): m/e 490.9 [M+H]+
【０１３５】
実施例５１：
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−キノリンカルボキサミド
【化８６】
2011500593.tif 000088
実施例２５において上記した一般的な方法を用い、Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドの代わりに実施例２３において記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例５１を製造した。MS(ES+): m/e 518.9 [M+H]+
【０１３６】
実施例５２
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−キノリンカルボキサミド
【化８７】
2011500593.tif 000089
実施例３７において上記した一般的な方法を用い、Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドの代わりに実施例２３に記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例５２を製造した。MS(ES+): m/e 456.9 [M+H]+
【０１３７】
実施例５３
１−[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−７−キノリンカルボキサミド
【化８８】
2011500593.tif 000090
実施例２５において上記した一般的な方法を用い、Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドの代わりに実施例２３において記載した一般的な方法を使用して製造した適当なカルボキサミドを用いて実施例５３を製造した。MS(ES+): m/e 534.9 [M+H]+
【０１３８】
実施例５４：
１−[４−(４−クロロフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド
【化８９】
2011500593.tif 000091
【０１３９】
工程１：  １−[４−クロロ−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)−メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミドの製造
塩化シアヌル（０.７３ｇ、３.９５ｍｍｏｌ）および実施例２３と同様に製造したＮ−[(２,４−ジクロロ−フェニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド（１.３２ｇ、３.９５ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＥＡ（１.３９ｍＬ、８.００ｍｍｏｌ）を滴下した。４５分間撹拌した後、さらに０.２当量の塩化シアヌルを添加した。ＬＣＭＳが所望の中間体への完全な変換を示すまでこの方法を繰り返した。次いで、該反応物にメチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ、２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で３０分間加熱した後、ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。溶媒を真空下にて除去し、ＭｅＯＨと一緒にトリチュレートした。得られた固体を真空濾過し、ＭｅＯＨで洗浄して標記化合物を得（１.４５ｇ、７７％）、これを、さらなる精製を行わずに使用した。MS(ES+)m/e 477.0 [M+H]+。
【０１４０】
工程２：  １−[４−(４−クロロフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド
１−[４−クロロ−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)−メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド（３６ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）、(４−クロロフェニル)ボロン酸（１４ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（７ｍｇ、０.００６ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（３ｍＬ）中懸濁液にＮａ2ＣＯ3（水溶液（１０％Ｗ／Ｌ））を添加した。反応混合物をマイクロ波中にて１２０℃で１０分間加熱し、次いで、ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配液；５０〜１００％ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ））により直接精製して標記化合物を得た（８.４ｍｇ、１９％）。MS(ES+)m/e 553.0 [M+H]+。
【０１４１】
実施例５５
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−(２−フルオロフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド
【化９０】
2011500593.tif 000092
実施例５４において上記した一般的な方法を用い、(４−クロロフェニル)ボロン酸の代わりに適当なアリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸を用いて実施例５５を製造した。MS(ES+): m/e 506.8 [M+H]+
【０１４２】
実施例５６
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−｛４−(メチルアミノ)−６−[４−(メチルオキシ)フェニル]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド
【化９１】
2011500593.tif 000093
実施例５４において上記した一般的な方法を用い、(４−クロロフェニル)ボロン酸の代わりに適当なアリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸を用いて実施例５６を製造した。MS(ES+): m/e 548.9 [M+H]+
【０１４３】
実施例５７
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−(メチルアミノ)−６−(４−ピリジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド
【化９２】
2011500593.tif 000094
実施例５４において上記した一般的な方法を用い、(４−クロロフェニル)ボロン酸の代わりに適当なアリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸を用いて実施例５７を製造した。MS(ES+): m/e 519.9 [M+H]+
【０１４４】
実施例５８
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−１−[４−(２,４−ジフルオロフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキサミド
【化９３】
2011500593.tif 000095
実施例５４において上記した一般的な方法を用い、(４−クロロフェニル)ボロン酸の代わりに適当なアリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸を用いて実施例５８を製造した。MS(ES+): m/e 554.9 [M+H]+
【０１４５】
実施例５９
【化９４】
2011500593.tif 000096
２−(４−アミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド
２−(４−アミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸（４５ｍｇ、０.１６６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬、８８ｍｇ、０.１９９ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメトキシベンジルアミン（３２ｍｇ、０.１６６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４３ｍｇ、０.３３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ３ｍＬ中にて合わせ、室温で３時間撹拌した。該反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−(４−アミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミドをＴＦＡ塩として得た（６５ｍｇ、０.１１６ｍｍｏｌ、７０％）。MS(ES)m/e 446 [M+H]+。1H NMR(400MHz,メタノール-D4) δ 7.9(m,2H), 7.5(m,2H), 7.4(m,3H), 5.1(s,2H), 5.0(s,2H), 4.7(s,2H), 2.5(s,3H)
【０１４６】
実施例６０
２−(４−アミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−(｛４−(１−ピロリジニル)−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド 
【化９５】
2011500593.tif 000097
【０１４７】
ａ）  ２−(４−アミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−(｛４−ブロモ−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド
【化９６】
2011500593.tif 000098
実施例５９において上記した一般的な方法を用い、２−トリフルオロメトキシベンジルアミンの代わりに１−｛４−ブロモ−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メタンアミンを用いて２−(４−アミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−(｛４−ブロモ−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミドを製造した。MS(ES+): m/e 525 [M+H]+
【０１４８】
ｂ）  ２−(４−アミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−(｛４−(１−ピロリジニル)−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド
【化９７】
2011500593.tif 000099
２−(４−アミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−(｛４−ブロモ−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド（５０ｍｇ、０.０９６ｍｍｏｌ）、ピロリジン、Ｐｄ2(ｄｂａ)3（４.４ｍｇ、４μｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４.５ｍｇ、７μｍｏｌ）および炭酸セシウム（４４ｍｇ、０.１３４ｍｍｏｌ）の混合物を１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中にて合わせ、９５℃に加熱し、その温度で一夜維持した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮乾固し、分取ＨＰＬＣによって精製して、２−(４−アミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−(｛４−(１−ピロリジニル)−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミドをＴＦＡ塩として得た（４.５ｍｇ、７μｍｏｌ、８％）。MS(ES+): m/e 514 [M+H]+
【０１４９】
実施例６１
２−(４−アミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[２−クロロ−４−(ジメチルアミノ)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド
【化９８】
2011500593.tif 000100
実施例５９において上記した一般的な方法を用い、２−トリフルオロメトキシベンジルアミンの代わりに[４−(アミノメチル)−３−クロロフェニル]ジメチルアミンを用いて実施例６１を製造した。MS(ES+): m/e ４３８ [M+H]+
【０１５０】
実施例６２
２−(４−アミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−｛[４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド
【化９９】
2011500593.tif 000101
実施例５９において上記した一般的な方法を用い、２−トリフルオロメトキシベンジルアミンの代わりに｛[４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝アミンを用いて実施例６２を製造した。MS(ES+): m/e 463 [M+H]+
【０１５１】
実施例６３
Ｎ−(｛２−クロロ−４−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝メチル)−１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド 
【化１００】
2011500593.tif 000102
実施例５９において上記した一般的な方法を用い、２−(４−アミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸の代わりに１−[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸を用い、トリフルオロメトキシベンジルアミンの代わりにＮ−[４−(アミノメチル)−３−クロロフェニル]メタンスルホンアミドを用いて実施例６３を製造した。MS(ES+): m/e 502 [M+H]+
【０１５２】
実施例６４
１−(４−アミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
【化１０１】
2011500593.tif 000103
【０１５３】
ａ）  １−(４−クロロ−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
【化１０２】
2011500593.tif 000104
Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（１.７６ｇ、５.２３ｍｍｏｌ）、２,４−ジクロロ−６−メチル−１,３,５−トリアジン（０.８５８ｇ、５.２３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１.８３ｍＬ、１０.５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３０ｍＬに溶解し、１時間撹拌した。溶媒を真空除去して、粗１−(４−クロロ−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（２.２ｇ、４.７４ｍｍｏｌ、９１％）を得、これを、さらなる精製を行わずに次工程で使用した。MS(ES+): m/e 464, 466 [M+H]+
【０１５４】
ｂ）  １−(４−アミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
【化１０３】
2011500593.tif 000105
１−(４−クロロ−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（１００ｍｇ、０.２１６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３ｍＬに溶解し、過剰の水酸化アンモニウム水溶液で処理した。反応物を密閉管中にて５０℃に２時間加熱した。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって直接精製して、１−(４−アミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドをＴＦＡ塩として得た（２３ｍｇ、０.０３９ｍｍｏｌ、１８％）。MS(ES+): m/e 445 [M+H]+
【０１５５】
上記で使用する場合、「上記した一般的な方法を使用して」なる文言は、用いられる方法が引用された反応条件と同様であるが必ずしも同一というわけではない反応条件を使用することを示す。
【０１５６】
生物活性
式Ｉで示される化合物はｓＥＨ阻害剤である。したがって、式Ｉで示される化合物は、高血圧症、およびｓＥＨ活性に関連する他の状態の治療に有用である。上記のように、ｍＥＨは、哺乳動物において重要な解毒経路をもたらす。したがって、ｍＥＨに対するよりもｓＥＨに対するほうが高い薬理選択性を示す化合物は、下記の処置法において望ましい。したがって、一の実施態様では、本発明は、ｍＥＨに対するよりもｓＥＨに対するほうが１０倍以上高い選択性を示す式Ｉで示される化合物を対象とする。別の実施態様では、本発明は、ｍＥＨに対するよりもｓＥＨに対するほうが１００倍以上高い選択性を示す式Ｉで示される化合物を対象とする。別の実施態様では、本発明は、ｍＥＨに対するよりもｓＥＨに対するほうが１０００倍以上高い選択性を示す式Ｉで示される化合物を対象とする。
【０１５７】
式Ｉで示される化合物の生物活性は、ｓＥＨおよび／またはｍＥＨ阻害剤としての候補化合物の活性を判定するのに好適なアッセイ、ならびに好適な組織および／またはインビボモデルを使用して決定することができる。
【０１５８】
インビトロ蛍光アッセイ
可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）活性の阻害は、Wolf et al.（Analytical Biochemistry Vol. 355 (2006) pp. 71-80）によって記載されているフォーマットに基づいて蛍光アッセイにて測定される。ｓＥＨの存在下で、ＰＨＯＭＥ（(３−フェニル−オキシラニル)−酢酸シアノ−(６−メトキシ−ナフタレン−２−イル)−メチルエステル）をジオールに加水分解し、分子内環化させ、シアノヒドリンの遊離および分解を行う（生成物＝シアニドおよび６−メトキシ−２−ナフタルデヒド）。６−メトキシ−２−ナフタルデヒドの生成を３６０ｎｍの励起および４６５ｎｍの発光でモニターする。
【０１５９】
該アッセイは、所望の濃度の化合物２５〜１００ｎＬでプレスタンプした３８４ウェルアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６）に連続して酵素（５ｕＬ；２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７.０）、０.０１％ＣＨＡＰＳ（ｗ／ｖ）、０.００５％カゼイン（ｗ／ｖ）中の２００ｐＭ  ｓＥＨ；添加後１０分間、環境プレインキュベーション）、次いで、ＰＨＯＭＥ基質（５ｕｌ；２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７.０）、０.０１％ＣＨＡＰＳ（ｗ／ｖ）、０.００５％カゼイン（ｗ／ｖ）中の１０ｕＭ ＰＨＯＭＥ基質）を添加することによってクエンチしたアッセイフォーマットにて使用される。反応物を室温で３０分間インキュベートし、次いで、停止液（５ｕＬ；２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７.０）、０.０１％ＣＨＡＰＳ（ｗ／ｖ）、０.００５％カゼイン（ｗ／ｖ）中の１０ｍＭ  ＺｎＳＯ4）の添加によってクエンチする。毎添加後にマイクロタイタープレートを５００ｒｐｍで３０秒間遠心分離する。３６０ｎｍ励起フィルター、４６５ｎｍ発光フィルター、および４００ｎｍ干渉フィルターを使用してＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダープラットフォーム（Perkin Elmer）にて蛍光を測定する。
【０１６０】
まず、ＤＭＳＯ原液中にて１０ｍＭの濃度で化合物を調製し、次いで、必要に応じて希釈して所望のアッセイ濃度にする。阻害曲線のために、３倍段階希釈液を使用して化合物を希釈し、１１種類の濃度（例えば、５０μＭ〜０.８ｎＭ、または２５μＭ〜０.４２ｎＭ、または２.５μＭ〜４２ｐＭ）で試験する。ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅおよびＸＬｆｉｔを使用して曲線を解析し、結果をｐＩＣ50値として表す。
【０１６１】
細胞ベースｓＥＨ阻害剤アッセイ
以下の方法に従って、Detroit R&Dから入手可能な１４,１５−ＤＨＥＴイムノアッセイＥＬＩＳＡキット（カタログ番号ＤＨ１）を使用して、細胞ベースｓＥＨ阻害を測定する：
【０１６２】
・以下のとおり、ＨＥＫ２９３細胞（ＢｉｏＣａｔ ＩＤ ８０５５６）をｓＥＨ  ＢａｃＭａｍウイルスによって形質導入させてｓＥＨ発現を増大させる（他の細胞株が好適なこともある）：実験の１日前、２５ｃｍ2のフラスコ（Corning Incorporatedから、カタログ番号４３０６３９）中にて、１０％ウシ胎仔血清（SAFC Biosciencesから、カタログ番号１２１７６−１０００Ｍ）を含むが抗生物質を含まないＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｌ−グルタミンを含む、１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.３０）を含む；Media Prep Labから）３ｍｌ中に１５０万個のＨＥＫ２９３細胞（ＢｉｏＣａｔ ＩＤ ８０５５６）を入れ、ｓＥＨ ＢａｃＭａｍウイルス３０μＬを添加する。細胞を静かに混合し、次いで、３７℃で５％ＣＯ2にて２４時間インキュベートする。
【０１６３】
・細胞をトリプシン処理してそれらを増殖フラスコから離し、ＰＢＳで１回洗浄し、次いで、フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ／Ｆ１２（Media Prep labから）５ｍＬに再懸濁する。Ｃｅｄｅｘ ＡＳ20（Innovatisから）を使用してカウントされる細胞密度は、約３×１０5細胞／ｍＬ（＝３００細胞／μＬ）である。
【０１６４】
・次いで、細胞をＤＭＥＭ／Ｆ１２で５.１細胞／μＬに希釈し、この細胞懸濁液の９８μＬ／ウェル（＝５００細胞／ウェル）をアッセイプレート（９６ウェル、透明なポリスチレン製、平底；Whatmanから、カタログ番号７７０１−１３５０）に移す。
【０１６５】
・次いで、アッセイプレート中にて該細胞に希釈した試験化合物２μＬを添加する。該反応プレートを静かに振盪し、室温で３０分間インキュベートし、その後、基質溶液１０μＬを添加する（基質溶液は、１４,１５−ＥＥＴ（Cayman Chemicalから、カタログ番号５０６５１）１.２４μＬをＤＭＥＭ／Ｆ１２（８.２４μＬ）で希釈することによって調製される）。次いで、該アッセイプレートを室温で１時間インキュベートする。
【０１６６】
・１時間の反応後、反応混合物を試料希釈バッファーで３倍希釈し（例えば、反応混合物１１０μＬに２２０μＬを加え）、十分に混合し、５００ｒｐｍで５分間回転させる。
【０１６７】
・次いで、希釈した反応混合物１００μＬを反応プレートからＥＬＩＳＡプレートへ移し、キットに添付された説明書に従ってＥＬＩＳＡを行う。
【０１６８】
・次いで、ＩＣ５０およびｐＩＣ５０を算出する。ＩＣ５０は、１４,１５−ＤＨＥＴ濃度を使用して、または、阻害％［阻害％＝１００＊(１−(試料ＤＨＥＴ−細胞０個のＤＨＥＴ)／(細胞５００個のＤＨＥＴ−細胞０個のＤＨＥＴ)］を使用して、直接算出することができる。
【０１６９】
・まず、ＤＭＳＯ原液中にて０.５ｍＭの濃度で化合物を調製し、次いで、必要に応じて希釈して所望のアッセイ濃度を達成する。阻害曲線のために、３倍段階希釈液を使用して化合物を希釈し、９種類の濃度（例えば、１０μＭ〜１.５ｎＭ）で試験する。ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅおよびＸＬｆｉｔを使用して曲線を解析し、結果をｐＩＣ５０値として表す。
【０１７０】
生物活性結果
上記にて例示した化合物の全てをｓＥＨ阻害剤としての活性について試験した。特定の化合物についてのアッセイを２回以上行った場合、それらの活性に関する以下の結論は個々の実験の平均に基づく。例示した化合物の全てが、０.１〜１０,０００ｎＭの範囲のＩＣ５０を有することが判明した。
【０１７１】
使用方法
本発明の化合物は、ｓＥＨ酵素を阻害し、基礎症状がｓＥＨ関与に（少なくとも一部）起因する症状の治療において、または基礎症状がｓＥＨ関与に（一部であっても）起因しない場合でさえｓＥＨ阻害が若干の臨床的有効性をもたらす症状において、有用であり得る。かかる症状の例としては、高血圧症、臓器不全／損傷（心不全、心臓・腎臓線維症、腎不全、および肝不全を含む）、末梢血管疾患（虚血性四肢疾患、間欠性跛行、内皮機能不全、勃起機能不全、レイノー病、および糖尿病性脈管障害（例えば、網膜症）を含む）、アテローム血栓性障害（冠動脈疾患、冠動脈痙攣、狭心症、脳卒中、心筋虚血、心筋梗塞、および高脂血症を含む）、代謝障害（糖尿病を含む）、および炎症性障害（関節炎、炎症性疼痛、過活動性膀胱、喘息、およびＣＯＰＤを含む）が挙げられる。したがって、別の態様では、本発明は、かかる症状を治療する方法を対象とする。
【０１７２】
本態性高血圧症は、一般に、腎機能障害、内皮機能障害、心筋機能障害、および勃起機能障害のような重大な末端臓器障害の発症に関与する。かかる症状は、全身動脈血圧の上昇により「二次的に」生じる。二次的症状は、根本（「第一」）原因の治療によって予防され得る。したがって、別の態様では、本発明は、かかる二次的症状を予防する方法を対象とする。
【０１７３】
心不全は、心拍出力低下を特徴とする複合型の不均一な障害であり、心臓が身体の灌流要求を満たすことができないようになる。心臓炎症誘発性サイトカイン動員および不適応な心肥大、線維症およびアポトーシス／壊死は、心不全の進行に関連する因子である。本発明の化合物は、このような状態を治療する方法を対象とする。
【０１７４】
加えて、ｓＥＨは、間接的に、ＥＥＴｓに対するその効果によって血小板機能の調節に関与する。血小板凝集を阻害する薬物は、罹患している心血管アテローム性動脈硬化性疾患の患者における心筋梗塞および脳卒中のようなアテローム血栓事象のリスクを減少させると考えられる。したがって、別の態様では、本発明は、最近の心筋梗塞、脳卒中、一過性脳虚血発作、不安定性狭心症またはアテローム性動脈硬化症の病歴を持つ患者における心筋梗塞および脳卒中のようなアテローム血栓事象を予防する方法を対象とする。
【０１７５】
上記の治療方法および予防方法は、それを必要とする患者に本発明の化合物の安全かつ有効な量を投与することを含む。
【０１７６】
本明細書で使用する場合、症状に関連する「治療」とは、（１）治療される症状または治療される症状の１種類以上の生物学的現象の寛解または予防、(２）（ａ）治療される症状を引き起こすかまたは該症状の原因となる生物学的カスケードにおける１つまたはそれ以上の点の干渉または（ｂ）治療される症状の１種類以上の生物学的現象の干渉、または（３）治療される症状に伴う１種類以上の症状または影響の軽減を意味する。
【０１７７】
上記で示す場合、症状の「治療」は、症状の予防を包含する。当業者には当然のことながら、「予防」とは、絶対的な用語ではない。医学において、「予防」とは、症状またはその生物学的現象の可能性または重篤度を実質的に減少させるか、またはかかる症状またはその生物学的現象の発症を遅延させる薬物の予防的投与をいうものと解される。
【０１７８】
本明細書で使用する場合、本発明の化合物または他の医薬的に活性な剤に関連する「安全かつ有効な量」とは、正しい医学的判断の範囲内で、治療される症状の好ましい変更を有意に誘発するのに十分であるが重篤な副作用を回避できるほど低い（妥当な利益／リスク比の）化合物の量を意味する。本発明の化合物の安全かつ有効な量は、選択された特定の化合物（例えば、化合物の効力、有効性および半減期を考慮）；選択された投与経路；治療される症状；治療される症状の重篤度；治療を受ける患者の年齢、大きさ、体重および健康状態；治療を受ける患者の病歴；治療の期間；併用療法の性質；所望の治療効果；および同類の因子によって異なるが、それにもかかわらず、当業者によって決定され得る。
【０１７９】
本明細書で使用する場合、「患者」とは、ヒトまたは他の動物をいう。
【０１８０】
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の両方を含むいずれの適切な投与経路によっても投与され得る。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が挙げられる。非経口投与とは、経腸、経皮または吸入以外の投与経路をいい、典型的には、注射または輸液によるものである。非経口投与としては、静脈内、筋肉内および皮下の注射または輸液が挙げられる。吸入とは、口を介して吸入されるか鼻道を介して吸入されるかにかかわらず患者の肺中に投与されることをいう。局所投与としては、皮膚への適用、ならびに眼内投与、耳投与、膣内投与および鼻腔内投与が挙げられる。
【０１８１】
本発明の化合物は、１回、または多数の投与が所定の期間に様々な時間間隔で施される投与計画に従って、投与され得る。例えば、投与は、１日１回、２回、３回または４回施され得る。投与は、所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を永久に維持するために、施され得る。本発明の化合物に好適な投与計画は、当業者が決定することができる吸収、分布および半減期のような該化合物の薬物動態学的特性に依存する。加えて、投与量およびこのような計画が施される期間を含む好適な投与計画は、本発明の化合物については、治療される症状、治療される症状の重篤度、治療を受ける患者の年齢および健康状態、治療を受ける患者の病歴、併用療法の性質、選択された特定の投与経路、所望の治療効果、および当業者の知識および専門的技術の範囲内の同類のファクターに依存する。また、このような当業者にとって当然のことながら、好適な投与計画は、該投与計画に対する個々の患者の反応を鑑みて、または個々の患者が変更を必要とする場合には徐々に、調節を必要とするかもしれない。典型的な１日投与量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲である。
【０１８２】
また、本発明の化合物は、プロドラッグとして投与することができる。本明細書で使用する場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者への投与後にインビボで最終的に本発明の化合物を遊離する、該化合物の機能的誘導体である。プロドラッグとしての本発明の化合物の投与によって、当業者は、下記事象のうち１つ以上を行うことができるようになる：（ａ）インビボで該化合物の発現を変えること；（ｂ）インビボで該化合物の作用期間を変えること；（ｃ）インビボで該化合物の輸送または分布を変えること；（ｄ）インビボで該化合物の溶解性を変えること；および（ｅ）該化合物によってもたらされる副作用または他の問題を回避すること。プロドラッグの製造に使用される典型的な機能的誘導体は、インビボで化学的または酵素的に開裂される化合物の変更を含む。リン酸塩、アミド、エステル、チオエステル、炭酸塩、およびカルバミン酸塩の調製を含むかかる変更は当業者に周知である。
【０１８３】
組成物
本発明の化合物は、必ずではないが通常、患者への投与前に医薬組成物に製剤化されるであろう。したがって、別の態様では、本発明は、本発明の化合物および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
【０１８４】
本発明の医薬組成物は、バルク形態で調製および包装され得、この場合、本発明の化合物の安全かつ有効な量が抽出され得、次いで、例えば散剤、シロップ剤および注射液剤でもって患者に投与され得る。別法として、本発明の医薬組成物は、単位投与剤形で調製および包装され得、この場合、各々の物理的に個別のユニットは、本発明の化合物の安全かつ有効な量を含有する。単位投与剤形で調製される場合、本発明の医薬組成物は、典型的には、１ｍｇ〜１０００ｍｇを含有する。
【０１８５】
本発明の医薬組成物は、典型的には、１種類の本発明の化合物を含有する。しかしながら、実施態様によっては、本発明の医薬組成物は、２種類以上の本発明の化合物を含有する。例えば、実施態様によっては、本発明の医薬組成物は、２種類の本発明の化合物を含有する。加えて、本発明の医薬組成物は、１種類以上のさらなる医薬活性化合物を含むことができる。反対に、本発明の医薬組成物は、典型的には、２種類以上の医薬上許容される賦形剤を含有する。しかしながら、実施態様によっては、本発明の医薬組成物は、１種類の医薬上許容される賦形剤を含有する。
【０１８６】
本明細書で使用する場合、「医薬上許容される賦形剤」とは、医薬組成物に形態または一貫性を与えることに関与する医薬上許容される物質、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、患者に投与した場合の本発明の化合物の効力を実質的に減少させる相互作用および医薬上許容されない医薬組成物をもたらす相互作用が回避されるように、混ぜ合わせた場合に医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。加えて、各賦形剤は、もちろん、それを医薬上許容できるものにするのに十分に高い純度のものでなければならない。
【０１８７】
本発明の化合物および医薬上許容される賦形剤は、典型的には、所望の投与経路による患者への投与に適した投与剤形に製剤化されるであろう。例えば、投与剤形としては、以下のものが挙げられる：（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、乳剤、サシェ剤およびカシェ剤のような経口投与に適したもの；（２）滅菌液剤、懸濁剤、および復元用散剤のような非経口投与に適したもの；（３）経皮パッチ剤のような経皮投与に適したもの；（４）坐剤のような直腸投与に適したもの；（５）エアゾール剤および液剤のような吸入に適したもの；ならびに（６）クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、液剤、ペースト剤、スプレー剤、フォーム剤およびゲル剤のような局所投与に適したもの。
【０１８８】
好適な医薬上許容される賦形剤は、選ばれた個々の投与剤形によって異なるであろう。加えて、好適な医薬上許容される賦形剤は、それらが組成物において役割を果たすことが可能な特定の機能で選ばれ得る。例えば、ある種の医薬上許容される賦形剤は、均一な投与剤形の生成を促進することができるそれらの能力で選ばれ得る。ある種の医薬上許容される賦形剤は、安定な投与剤形の生成を促進することができるそれらの能力で選ばれ得る。ある種の医薬上許容される賦形剤は、一旦患者に投与されると一の臓器または身体の一の部分から別の臓器または身体の別の部分への本発明の化合物の運搬または輸送を促進することができるそれらの能力で選ばれ得る。ある種の医薬上許容される賦形剤は、患者コンプライアンスを高めることができるそれらの能力で選ばれ得る。
【０１８９】
好適な医薬上許容される賦形剤としては、以下の種類の賦形剤が挙げられる：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、香味マスキング剤、着色剤、凝固防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定化剤、界面活性剤および緩衝剤。当業者には当然のことながら、ある種の医薬上許容される賦形剤は、２種類以上の機能を果たすことがあり、製剤中に存在する賦形剤の量および製剤中に存在する他の成分によって別の機能を果たすことがある。
【０１９０】
当業者は、本発明において使用するのに適当な量の好適な医薬上許容される賦形剤を選択することができる知識および技術を有する。加えて、医薬上許容される賦形剤を記載しており、好適な医薬上許容される賦形剤を選択するのに有用であり得る、当業者に入手可能な多くのリソースがある。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Company）、The Handbook of Pharmaceutical Additives（Gower Publishing Limited）、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients（the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press）が挙げられる。
【０１９１】
本発明の医薬組成物は、当業者に知られている技術および方法を使用して製造される。当該技術分野で一般的に使用される方法のいくつかは、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Company）に記載されている。
【０１９２】
一の態様では、本発明は、本発明の化合物の安全かつ有効な量および希釈剤または充填剤を含む錠剤またはカプセル剤のような固体経口投与剤形を対象とする。好適な希釈剤および充填剤としては、ラクトース、シュークロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）、硫酸カルシウム、および第二リン酸カルシウムが挙げられる。経口固体投与剤形は、さらに、結合剤を含むことができる。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）が挙げられる。経口固体投与剤形は、さらに、崩壊剤を含むことができる。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。経口固体投与剤形は、さらに、滑沢剤を含むことができる。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが挙げられる。
【国際調査報告】
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