(57)【要約】  ある種の甲状腺ホルモン受容体結合化合物を塩基性充填剤と共に製剤化する組成物が記載される。そのような製剤は、望ましくない反応生成物の形成を妨げるように作用する。これらの組成物は、顆粒または錠剤に形成することができ、場合により腸溶性被覆されていてもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）式Ｉの化合物、
【化１】
2011506373.tif 000006
（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−７シクロアルキルから選択され、
Ｘは、酸素（−Ｏ−）またはメチレン（−ＣＨ２−）であり、
Ｒ２およびＲ３は、同じであるかまたは異なり、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ６は、水素、またはアルカノイルもしくはアロイル基、または生物変換によって、遊離フェノール構造（Ｒ６＝Ｈ）を生じることのできる他の基である）、
または薬剤として許容されるその塩、もしくはエステル、もしくは溶媒和物、
（ｉｉ）薬剤として許容される塩基性粒子状固体、
および、
（ｉｉｉ）場合により１種または複数のさらなる薬剤賦形剤の混合物を含み、
成分（ｉｉ）が混合物の少なくとも１重量％を占める、経口投与に適した薬剤組成物。
【請求項２】
成分（ｉｉ）が、混合物の少なくとも４０重量％を占める、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
成分（ｉ）が、
【化２】
2011506373.tif 000007
または薬剤として許容されるその塩、もしくはエステル、もしくは溶媒和物である、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
成分（ｉｉ）が、１族または２族金属炭酸塩または重炭酸塩である、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
成分（ｉｉ）が炭酸カルシウムである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
薬剤として許容される塩基性粒子状固体が、混合物の少なくとも７０重量％を占める、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
混合物が、塩基性粒子状固体以外の充填剤を実質的に含まない、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
成分（ｉ）が粉砕されている、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
成分（ｉｉｉ）が、１種または複数の結合剤、崩壊剤、および潤滑剤を含む、請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
結合剤がマルトデキストリンであり、崩壊剤がカルボキシメチル化セルロース、カルボキシメチルデンプン、またはデンプンであり、かつ／または潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
コアおよびコーティングを含み、成分（ｉ）および（ｉｉ）、ならびに任意の成分（ｉｉｉ）の混合物がコアに存在する、請求項１〜１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
腸溶性コーティングを含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
コアと腸溶性コーティングの間に挿入された不活性コーティングを含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
脂質低下剤、抗糖尿病剤、抗うつ剤、骨吸収抑制剤、食欲抑制剤、および／または抗肥満剤から選択されたさらなる薬理活性成分も含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
請求項１〜７のいずれか一項に定義された成分（ｉ）および（ｉｉ）を混合することを含む、経口投与に適した薬剤組成物を調製する方法。
【請求項１６】
（ｉ）および（ｉｉ）の混合物を錠剤コアに形成するステップを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
錠剤コアに腸溶性コーティングを提供するステップを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
成分（ｉ）を粉砕するステップを含む、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
ａ．場合により薬剤として許容される塩基性粒子状固体と結合剤を混合するステップ、
ｂ．成分（ｉ）を溶媒に溶解するステップ、
ｃ．ステップ（ｂ）の溶媒中の成分（ｉ）の溶液を、任意のステップ（ａ）で場合により結合剤と混合されている成分（ｉｉ）と混合して、湿潤塊を形成するステップ、
ｄ．場合によりステップ（ｃ）の湿潤塊を粒状化するステップ、
ｅ．ステップ（ｃ）の湿潤塊、または任意のステップ（ｄ）の顆粒を乾燥するステップ、
ｆ．場合により混合物を粉砕するステップ、
ｇ．場合により崩壊剤を添加し、混合するステップ、
ｈ．場合により潤滑剤を添加し、混合するステップ、
ｉ．混合物を錠剤に形成するステップ、
ｊ．場合により錠剤を不活性コーティングで被覆するステップ、
および
ｋ．錠剤を腸溶性コーティングで被覆するステップを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
療法に使用するための、請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物を投与することを含む、代謝機能不全に関連する疾患、またはトリヨードサイロニン（Ｔ３）調節遺伝子の発現に依存する疾患を予防、抑制、または治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤組成物に関する。具体的には、本発明は、薬理活性成分が分解から保護されている薬剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記の構造を有する化合物１Ａが、
【化１】
2011506373.tif 000002
ＷＯ０１／６０７８４に記載されている（ＩＵＰＡＣ名３−［［３，５−ジブロモ−４−［４−ヒドロキシ−３−（１−メチルエチル）−フェノキシ］−フェニル］−アミノ］−３−オキソプロパン酸）。化合物１Ａおよび一連の関連化合物は、甲状腺ホルモン受容体、具体的にはＴＲβ受容体のアゴニストとして記載されている。そのような化合物は、代謝機能不全に関連する疾患、またはトリヨードサイロニン（Ｔ３）調節遺伝子の発現に依存する疾患の治療または予防に有用なはずである。そのような疾患には、たとえば、肥満、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、心不整脈、抑うつ症、骨粗鬆症、甲状腺機能低下症、甲状腺腫、甲状腺癌、ならびに緑内障、およびうっ血性心不全が含まれる。化合物１Ａおよび関連化合物の製剤は、ＷＯ２００７／１１０２２６に開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
化合物１Ａを含有するある種の組成物は、長期保管で変色する傾向のあることが見出されており、これは長期間にわたる組成物の分解を示すものである。さらに、組成物の著しい分解、具体的には活性成分化合物１Ａの分解は、それらの組成物が室温で保管されるとき急速に起こり、許容できないレベルの分解を起こすことなく組成物を保管する場合、冷蔵が必要であることも見出されている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
第１の態様によれば、本発明は、
（ｉ）式Ｉの化合物、
【化２】
2011506373.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−７シクロアルキルから選択され、
Ｘは、酸素（−Ｏ−）またはメチレン（−ＣＨ２−）であり、
Ｒ２およびＲ３は、同じであるかまたは異なり、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ６は、水素、またはアルカノイルもしくはアロイル基、または生物変換によって、遊離フェノール構造（Ｒ６＝Ｈ）を生じることのできる他の基である）、
または薬剤として許容されるその塩、もしくはエステル、もしくは溶媒和物、
（ｉｉ）薬剤として許容される塩基性粒子状固体、
および、
（ｉｉｉ）場合により１種または複数のさらなる薬剤賦形剤の混合物を含み、
成分（ｉｉ）が混合物の少なくとも１重量％を占める、経口投与に適した薬剤組成物を提供する。
【０００５】
好ましくは、式Ｉの化合物は、化合物１Ａ、または薬剤として許容されるその塩、もしくはエステル、もしくは溶媒和物である。
【０００６】
驚いたことに、式Ｉの化合物、および混合物の総重量に対して少なくとも１重量％の薬剤として許容される炭酸カルシウムなどの塩基性粒子状固体の混合物を含む組成物は、そのような塩基性粒子状固体を含まない製剤、具体的にはＷＯ２００７／１１０２２６に開示されているものなどの組成物と比べて、組成物の分解を著しく低減することが見出された。炭酸カルシウムと混合した式Ｉの化合物を含む組成物は、特に長期間にわたってかつ／または室温で保管されたとき、増強された保存安定性を有することが見出された。対照的に、マンニトールなどの種々の他の薬剤賦形剤は、式Ｉの化合物を含む組成物の安定性に有害な影響を及ぼした。具体的には、投与形態の調製時に粉砕された式Ｉの化合物であっても、薬剤組成物が炭酸カルシウムなどの薬剤として許容される塩基性粒子状固体を含むとき、著しく分解しないことが見出されている。分解は、粉砕された組成物の重大な問題であることがわかっている。本明細書で用いられる用語「粉砕」は、ミルまたは他の粉砕機で固体を摩砕して、微細粉末を形成することを指す。
【０００７】
化合物１Ａの主な分解生成物は、アセトアミド（化合物２Ａ）を形成するβ−ケトカルボン酸官能基の脱炭酸に起因することが見出されている。化合物１Ａを含む薬剤組成物がさらに炭酸カルシウムを含むとき、化合物２Ａの形成が著しく遅延されることが見出された。
【０００８】
本明細書では、用語「塩基性粒子状固体」は、純水中でアルカリ性のｐＨを提供する粒子状固体を指す。粒子状固体は、純水に分散または溶解されたとき、アルカリ性のｐＨを提供する可能性がある。好ましくは、純水中１０重量％の塩基性粒子状固体は、ｐＨ７．０超、より好ましくは少なくともｐＨ７．５、特に少なくともｐＨ８．０を提供する。好ましくは、純水中１０重量％の塩基性粒子状固体は、少なくともｐＨ８．０、好ましくは８．０から１２．０、特に８．０から１０．０を提供する。本明細書では、用語「酸性」は、水中で酸性のｐＨを提供する物質に関する。たとえば、純水に分散または溶解されたとき、ｐＨ７．０未満、好ましくはｐＨ６．５未満、特にｐＨ６．０未満を提供する物質。中性物質は、水中で中性のｐＨを提供する物質であり、すなわち、純水に分散または溶解されたとき、ｐＨ約７．０を提供する物質である。薬剤として許容される塩基性粒子状固体は、たとえばアルカリ金属（１族）またはアルカリ土類金属（２族）塩であることができる。対応するアニオンは、たとえばｐＫａ値３．６超を有する酸に由来するアニオンであることができる。本明細書では、用語「充填剤」は、薬剤調剤の大半を占めるために用いられる粒子状固体材料に関する。
【０００９】
好ましい塩基性粒子状固体には、１族および２族金属炭酸塩、重炭酸塩、およびカルボン酸塩が含まれ、たとえば酢酸塩およびクエン酸塩が含まれる。ある種の硫酸塩、リン酸塩、およびリン酸水素塩も用いることができる。好ましくは、塩基性粒子状固体は、１族または２族金属炭酸塩または重炭酸塩である。適切な塩基性粒子状固体の例には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸マグネシウム、および重炭酸カルシウムが含まれる。さらなる塩基性粒子状固体には、塩基性粘土、たとえばアタパルジャイト、タルク、硫酸カルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウムなどの塩基性ケイ酸塩、酸化マグネシウムなどの塩基性酸化物、クエン酸ナトリウムまたはカリウム、および塩基性デンプン、たとえばトウモロコシデンプン（ｍａｉｚｅ  ｓｔａｒｃｈ）が含まれる。薬剤として許容される適切な塩基性粒子状固体の他の例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第５版（２００６）、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ刊、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＵＳＡに記載されている。特に好ましい塩基性粒子状固体には、炭酸カルシウムおよび炭酸マグネシウムが含まれる。純水中の１０重量％炭酸カルシウム分散液は、ｐＨ約８．３を提供する。組成物は複数の塩基性粒子状固体を含むことができる。薬剤として許容される塩基性粒子状固体は、組成物の分解を軽減するのに十分なレベルで存在する。そのような軽減を達成するのに十分な特定のレベルは、少なくとも部分的に、錠剤または他の固体投与形態の全体の組成によって決まる。ある種のマトリクスでは、化合物１Ａなどの式Ｉの化合物に過剰な塩基性粒子状固体を付与するのに十分な低負荷量で十分であろうが、しかしながら、より高いレベルの塩基性粒子状固体の使用が好ましい。１％以上を含む経口投与形態が本発明に含まれる。好ましくは、薬剤として許容される塩基性粒子状固体は、混合物の少なくとも５重量％、たとえば少なくとも１０重量％、たとえば少なくとも２０重量％、たとえば少なくとも４０重量％、たとえば少なくとも５０重量％、たとえば少なくとも６０重量％、たとえば少なくとも７０重量％を占める。一部の実施形態において、薬剤として許容される塩基性粒子状固体は、混合物の少なくとも８０重量％を占める。他の実施形態において、薬剤として許容される塩基性粒子状固体は、混合物の１０から２０重量％を占める。組成物が混合物に加えてコーティングなどのさらなる成分を含む実施形態において、薬剤として許容される塩基性粒子状固体は、好ましくは全組成物の少なくとも１０重量％、２０重量％、たとえば少なくとも４０重量％、たとえば少なくとも５０重量％、たとえば少なくとも６０重量％を占める。組成物が混合物に加えてさらなる成分を含む一部の実施形態において、薬剤として許容される塩基性粒子状固体は、全組成物の少なくとも７０重量％、たとえば全組成物の少なくとも８０％を占める。好ましくは、塩基性粒子状固体は、充填剤として組成物に存在する。所望であれば、薬剤として許容される塩基性粒子状固体以外の充填剤が存在できる。本発明の一実施形態において、組成物、および具体的には式Ｉの化合物、またはその塩、もしくはエステル、もしくは溶媒和物を含む混合物は、塩基性粒子状固体以外の充填剤、たとえば酸性または中性充填剤を実質的に含まない。他の実施形態において、組成物、特に混合物は、１種または複数の中性充填剤を含有する。
【００１０】
驚いたことに、他の一般的な薬剤充填剤は、塩基性粒子状固体ほど組成物の分解の軽減に有効でないことが見出された。具体的には、マンニトールおよびリン酸水素カルシウム（たとえば、無水）は、組成物の安定性に有害な影響を及ぼすことが見出された。好ましくは、組成物、および具体的には式Ｉの化合物、またはその塩、もしくはエステル、もしくは溶媒和物を含む混合物は、マンニトール、スクロース、グルコース、デキストロース、ラクトース、キシリトール、フルクトース、ソルビトール、リン酸カルシウム、および／または硫酸カルシウムを実質的に含まない。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、微結晶性セルロースを実質的に含まず、他の実施形態において、組成物は、微結晶性セルロースを含有することができる。たとえば、混合物中の充填剤は、１０〜２０重量％の塩基性粒子状固体、および８０〜９０重量％の微結晶性セルロースを含むことができる。
【００１１】
本明細書では、用語「実質的に含まない」は、混合物の特定の成分に関して述べるとき、その混合物が混合物の総重量に対してその成分５重量％以下、好ましくは混合物の総重量に対してその成分２重量％以下、より好ましくは１重量％以下、特に０．３重量％以下を含有することを意味する。たとえば、混合物は、混合物の総重量に対してその成分０．１重量％以下を有することができ、一部の実施形態において、混合物は、混合物の総重量に対してその成分０．０１重量％以下を有することができる。
【００１２】
式Ｉの化合物、またはその塩、もしくはエステル、もしくは溶媒和物、および塩基性粒子状固体に加えて、本発明の組成物の混合物は、１種または複数のさらなる薬剤賦形剤を含むことができる。好ましいさらなる薬剤賦形剤は、式Ｉの化合物、またはその塩、もしくはエステル、もしくは溶媒和物の安定性に有害な影響を及ぼすべきではない。さらなる薬剤賦形剤は、好ましくは中性または塩基性である。１種または複数のさらなる薬剤賦形剤は、１種または複数の結合剤、崩壊剤、および潤滑剤を含むことができる。代表的な結合剤には、マルトデキストリンが含まれる。好ましくは、結合剤はマルトデキストリンである。代表的な崩壊剤には、カルボキシメチルセルロースの塩（クロスカルメロース（Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウムとして市販され入手可能であるナトリウム塩）、カルボキシメチルデンプン誘導体（Ｐｒｉｍｏｊｅｌとして市販され入手可能であるナトリウム塩など）、およびデンプン（たとえば、トウモロコシデンプン（Ｍａｙｄｉｓ  ａｍｙｌｕｍ）として市販され入手可能なデンプン）が含まれる。好ましくは、崩壊剤は、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルデンプン誘導体、またはデンプンである。好ましくは、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。組成物中、マルトデキストリン、クロスカルメロースナトリウム、Ｐｒｉｍｏｊｅｌ、トウモロコシデンプン（Ｍａｙｄｉｓ  ａｍｙｌｕｍ）、およびステアリン酸マグネシウムの１種または複数の存在が、式Ｉの化合物の安定性に有害な影響を及ぼすことは見出されていない。一実施形態において、組成物は、式Ｉの化合物、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、カルボキシメチルセルロース、およびステアリン酸マグネシウムの混合物を含む。
【００１３】
一部の実施形態において、本発明の混合物に存在することができるが、本発明の他の実施形態では、好ましくは混合物に不在である成分には、セルロースエーテル（たとえば、商標Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ６で入手可能なデンプンの２−ヒドロキシプロピルメチルエーテル）、マンニトール、セルロース、ラクトース一水和物、リン酸水素カルシウム無水物、無水第二リン酸カルシウム、デンプン、たとえばアルファ化デンプン、ゼラチン、シリカ、ポリエチレングリコール、酢酸フタル酸ポリビニル、および／またはクエン酸トリエチルが含まれる。いくつかの酸性賦形剤は、式Ｉの化合物と混合されたとき、組成物の安定性に有害な影響を及ぼすことが見出されている。混合物は、酸性賦形剤を実質的に含まない可能性がある。
【００１４】
組成物は、活性成分が溶媒と混合される方法で製剤化することができる。微量の溶媒が組成物に存在できる。
【００１５】
本発明の第１の態様のいくつかの実施形態において、組成物は抗酸化剤を含むことができる。適切な抗酸化剤には、たとえばアスコルビン酸ナトリウムが含まれる。しかしながら、酸性抗酸化剤の存在は、組成物の安定性に有害である可能性がある。したがって、本発明の一部の実施形態において、式Ｉの化合物、またはその塩、もしくはエステル、もしくは溶媒和物を含む混合物は、抗酸化剤、特に酸性抗酸化剤を実質的に含まない。
【００１６】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、組成物は、コアおよびコーティングを含む固体投与形態（たとえば、錠剤またはカプセル剤）に形成される。好ましくは、投与形態は錠剤である。一実施形態において、組成物は被覆錠剤であり、成分（ｉ）、（ｉｉ）、および任意の成分（ｉｉｉ）の混合物が錠剤のコアに存在する。成分（ｉ）は、薬剤として許容される塩基性粒子状固体との混合前または混合後に粉砕することができる。
【００１７】
種々の賦形剤の存在は、投与形態のコアにおいてそれらの化合物が式Ｉの化合物、またはその塩、もしくはエステル、もしくは溶媒和物と混合されていないとき、組成物に許容され得ることが見出されている。たとえば、種々の賦形剤がコーティングの成分として存在するとき、それらはコアに存在する式Ｉの化合物の安定性に有害な影響を及ぼさないことが見出されている。たとえば、クエン酸トリエチルは、組成物の安定性に悪影響を及ぼすことなくコーティングに存在することができるが、一方、錠剤のコアにおけるクエン酸トリエチルの存在は、組成物の分解を増進する可能性がある。コーティングは、たとえばメタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー（１：１）、タルク（ケイ酸マグネシウム）、クエン酸トリエチル、およびＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＡＭＢ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、ＰＡ、ＵＳＡから入手可能なコーティング材料）の１種または複数を含むことができる。式Ｉの化合物を含有するコアを含む組成物のコーティングにおけるステアリン酸、Ｏｐａｄｒｙ  ＡＭＢ、クエン酸、およびタルクの存在が、安定性に有害であることは見出されていない。
【００１８】
一実施形態において、組成物は、腸溶性コーティングを備えている。好ましくは、組成物は、腸溶性被覆錠剤である。腸溶性コーティングは、好ましくは、そのような目的のために製造された市販され入手可能な任意のポリマーを用いて形成される。そのようなポリマーの例として、アクリラート、メタクリラート、またはそのコポリマーをベースとするもの（Ｄｅｇｕｓｓａ／ＲｏｅｈｍからＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）の名称で市販されている一連の腸溶性コーティングポリマーなど）、酢酸フタル酸ポリビニル、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシメチルセルロース、およびカルボキシメチルエチルセルロースを挙げることができる。様々なｐＨ範囲で溶解する様々なコーティングを様々な適用例で用いることができる。特定の実施形態において、腸溶性コーティングは、メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマーを含む。そのようなコポリマーの構成モノマーは１：１の比率で存在することができる。腸溶性コーティングはまた、好ましくは、タルクなどの流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）成分を含有する。可塑剤も有利に包含することができる。適切な可塑剤はクエン酸トリエチルである。
【００１９】
ほとんどの状況で、式Ｉの化合物、またはその塩、もしくはエステル、もしくは溶媒和物を含有する組成物部分と腸溶性コーティングとの間に不活性コーティングを提供するのが好ましい可能性がある。好ましくは、不活性コーティングは、投与形態のコアと腸溶性コーティングとの間に提供される。腸溶性コーティングは典型的に酸性ポリマーからなり、したがって、本質的にある種の活性成分に有害な変化をもたらす可能性がある。同様に、塩基性錠剤コアは、腸溶性コーティングに有害な変化をもたらし得る。挿入された不活性コーティング（たとえば、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体から作られる）は、そのような相互作用を阻害する傾向がある。不活性コーティングは、錠剤コアと腸溶性コーティング両方の成分との反応に耐性のものである。不活性コーティングは当然ながら、活性成分が放出されるように、腸媒体に可溶性（または分散性）であるべきである。適切なコーティング材料には、ＰＶＡ−ＰＥＧグラフトコポリマー、セルロースエーテル、ヒプロメロースフタル酸エステル、酢酸フタル酸セルロース、ヒプロメロース、マルトデキストリン、ポリデキストロースポリビニルピロリドン、およびシェラックが含まれる。不活性コーティングとして用いるのに適した市販され入手可能な材料には、たとえば、商標Ａｑｕａｃｏａｔ  ＡＳ−ＬＧ（ＦＭＣから入手可能）、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ（ＢＡＳＦから入手可能）、およびＳｅｐｉｆｉｌｍとして市販されているものが含まれる。
【００２０】
本明細書では、用語「腸溶性コーティング」には、投与形態が他の点では本質的に完成した時点で組成物／投与形態に適用されるコーティング、および投与形態製造の中間段階で適用されるコーティングが含まれることが意図される。したがって、式Ｉの化合物、またはその塩、もしくはエステル、もしくは溶媒和物を賦形剤と共に顆粒に製剤化し、次いでそれを腸溶性被覆し、その後錠剤に圧縮するか、またはたとえばゼラチンカプセルなどのカプセルに充填するなどさらなる加工を行う組成物が含まれる。用語「腸溶性コーティング」はさらに、特定の崩壊および溶解特性を示すコーティングを明示することを意図するものであることを当業者は理解するであろう。本発明は、具体的には式Ｉの化合物などの錠剤コア成分を、ＧＩ（胃腸）管の酸性環境への暴露から有効に保護する溶解特性を有する、そのような腸溶性コーティングに関する。ｐＨ値５超でのみ溶解もしくは崩壊、または分散するコーティングが好ましい。そのようなコーティングは、ｐＨ値５．５超、たとえばｐＨ６超、またはｐＨ６．５超で溶解する可能性がある。様々な等級および種類のそのような腸溶性コーティングの混合物が本発明に含まれる。
【００２１】
第２の態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物、またはその塩、もしくはエステル、もしくは溶媒和物、および薬剤として許容される塩基性粒子状固体を混合するステップを含む、経口投与に適した薬剤組成物を調製する方法を提供する。さらなる薬剤賦形剤もこれらの成分と混合することができる。この方法は、式Ｉの化合物、またはその塩、もしくはエステル、もしくは溶媒和物を粉砕するステップを含むことができる。この方法は、混合物を粉砕するステップを含むことができ、または薬剤として許容される塩基性粒子状固体と混合する前に、式Ｉの化合物、またはその塩、もしくはエステル、もしくは溶媒和物を粉砕するステップを含むことができる。この方法は、混合物を粒状化するステップを含むことができる。この方法は、顆粒にコーティング（たとえば、不活性コーティングまたは腸溶性コーティング）を提供するステップを含むことができる。この方法はさらに、混合物を固体単位投与形態に加工するステップを含むことができる。混合物の固体単位投与形態への加工は、混合物を粒状化するステップを含むことができる。混合物または顆粒を固体単位投与形態（たとえば、錠剤）コアに形成することができる。この方法は、固体単位投与形態コアにコーティングを提供するステップを含むことができる。好ましくは、この方法は、固体単位投与形態コアに不活性コーティングを提供するステップを含む。好ましくは、この方法は、固体単位投与形態コアに腸溶性コーティングを提供するステップを含む。
【００２２】
本発明はさらに、（ｉ）式Ｉの化合物、または薬剤として許容されるその塩、もしくはエステル、もしくは溶媒和物、および（ｉｉ）薬剤として許容される塩基性粒子状固体を含む、経口投与に適した薬剤組成物を調製する方法であって、
ａ．場合により薬剤として許容される塩基性粒子状固体と結合剤を混合するステップ、
ｂ．成分（ｉ）を溶媒に溶解するステップ、
ｃ．ステップ（ｂ）の溶媒中の成分（ｉ）の溶液を、任意のステップ（ａ）で場合により結合剤と混合されている成分（ｉｉ）と混合して、湿潤塊を形成するステップ、
ｄ．場合によりステップ（ｃ）の湿潤塊を粒状化するステップ、
ｅ．ステップ（ｃ）の湿潤塊、または任意のステップ（ｄ）の顆粒を乾燥するステップ、
ｆ．場合により混合物を摩砕する、または粉砕する、またはふるいにかけるステップ、
ｇ．場合により崩壊剤を添加し、混合するステップ、
ｈ．場合により潤滑剤を添加し、混合するステップ、
ｉ．混合物を錠剤に形成するステップ、
ｊ．場合により錠剤を不活性コーティングで被覆するステップ、
および、
ｋ．錠剤を腸溶性コーティングで被覆するステップを含む方法を提供する。
【００２３】
いくつかの好ましい式Ｉの化合物において、Ｒ１は、イソプロピル、ヨード、またはＨである。加えて、またはあるいは、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してハロゲンまたはアルキルであることが好ましい可能性がある。そのような場合、Ｒ２およびＲ３は、好ましくはそれぞれ独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはメチルである。いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ２＝Ｒ３である。Ｒ２＝Ｒ３＝ＢｒまたはＣｌが特に好ましい。Ｒ４は、好ましくはＨまたはメチルであり、Ｈが特に好ましい。Ｒ５は、好ましくはＨである。
【００２４】
単独または別の基の一部として本明細書で用いられる用語「アルカノイル」は、カルボニル基に結合しているアルキルである。単独または別の基の一部として本明細書で用いられる用語「アロイル」は、カルボニル基に結合しているアリールである。別段の指示のないかぎり、単独または別の基の一部として本明細書で用いられる用語「アルキル」または「アルク（ａｌｋ）」には、鎖に１から１２個の炭素、好ましくは１から４個の炭素を含有する、直鎖および分岐鎖両方の炭化水素が含まれる。単独または別の基の一部として本明細書で用いられる用語「アリール」は、環部分に６から１０個の炭素を含有する単環式および二環式芳香族基を指し、利用可能な炭素原子を介して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、および／もしくはカルボキシル、またはそのアルキルエステルから選択された１、２、または３個の基で場合により置換されていてもよい。
【００２５】
式Ｉの化合物がエステルの形態で存在するとき、そのアルキルエステル、特にＣ１−４アルキルエステルが好ましい。
【００２６】
好ましくは、式Ｉの化合物は、遊離酸または塩、特にカルシウム塩である。式Ｉの化合物のカルシウム塩、たとえば化合物１Ａのカルシウム塩などは新規であると考えられている。したがって本発明は、前記カルシウム塩自体を提供し、さらに１種または複数の薬剤賦形剤と共に、式Ｉの化合物のカルシウム塩、特に式ＩＡの化合物のカルシウム塩を含む、経口投与に適した薬剤組成物を提供する。
【００２７】
式Ｉの化合物が薬剤として許容される塩の形態で存在するとき、そのような塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩などの金属塩、たとえばナトリウム、カリウム、カルシウム、もしくはマグネシウム塩、あるいはアンモニアとの塩、またはモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ、ジ、もしくはトリ低級アルキルアミン、たとえばエチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチル、もしくはジメチルプロピルアミン、またはモノ、ジ、もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、たとえばモノ、ジ、もしくはトリエタノールアミンなどの有機アミンとの塩を含むことができる。式Ｉの化合物の好ましい塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩、ならびに薬剤として許容される有機アミンとの塩が含まれる。カルシウム塩が特に好ましい。化合物１Ａのカルシウム塩は、特に分解に対して耐性であることが見出されている。
【００２８】
式Ｉの化合物は所望であれば、当然ながら溶媒和されていてよく、たとえば水和物を本発明に用いることができる。
【００２９】
本発明はまた、療法に使用するための、本発明による組成物を提供する。
【００３０】
本発明はまた、代謝機能不全に関連する疾患、またはトリヨードサイロニン（Ｔ３）調節遺伝子の発現に依存する疾患を予防、抑制、または治療する薬剤の調製における本発明による組成物の使用を提供する。この疾患は、肥満、高コレステロール血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、心不整脈、抑うつ症、骨粗鬆症、甲状腺機能低下症、甲状腺腫、甲状腺癌、ならびに緑内障、およびうっ血性心不全から選択することができる。同様に、本発明はまた、代謝機能不全に関連する疾患、またはトリヨードサイロニン（Ｔ３）調節遺伝子の発現に依存する疾患を予防、抑制、または治療する方法を提供し、この方法は、そのような予防、抑制、または治療を必要とする対象に、本発明による組成物を投与することを含む。
【００３１】
直前に記載した使用および方法において、薬剤または組成物は、３０分から１カ月の投与間隔で投与することができる。より好ましくは、投与間隔は、１から７日、さらに好ましくは１から３日である。典型的な成人の化合物（ｉ）の用量範囲は、１日当たり約１μｇから約２０００μｇとなる。多くの化合物（ｉ）の場合、日用量は、３００μｇ未満となる。好ましくは、化合物（ｉ）の用量は、１日当たり約１μｇから約２００μｇ、より好ましくは１日当たり約１から約１００μｇである。たとえば、化合物（ｉ）は、１日当たり１回用量、２回用量、３回用量、または４回用量で投与することができる。好ましくは、組成物の単位用量当たりの化合物（ｉ）の量は、１から２００μｇ、より好ましくは１から１００μｇ、より好ましくは１、５、１０、２０、２５、または５０μｇである。たとえば、単位用量当たりの化合物（ｉ）の量は、１０から１００μｇ、たとえば２０から８０μｇ、典型的には２５から５０μｇであることができる。
【００３２】
本発明による組成物は、スタチン、たとえばアトルバスタチンまたはシンバスタチンを含む脂質低下剤、抗糖尿病剤、抗うつ剤、骨吸収抑制剤、食欲抑制剤、および／または抗肥満剤から選択されたさらなる薬理活性成分も含むことができる。特に好ましい実施形態において、本発明による組成物は、抗高脂血症剤エゼチミブも含むことができる。
【００３３】
さらなる薬理活性成分は、その代謝効果を高めるような、式Ｉの化合物、またはその塩、もしくはエステル、もしくは溶媒和物との相加効果または相乗効果を有する傾向がある。さらに他の態様において、本発明は、
（１）薬剤として許容される塩基性粒子状固体と混合され、上記のとおりである、式Ｉの化合物、または薬剤として許容されるその塩、もしくはエステル、もしくは溶媒和物を含む第１薬剤組成物、
および、
（２）少なくとも１種の抗酸化剤を含む第２薬剤組成物を含み、
第２薬剤組成物は、少なくとも１種の薬剤として許容される賦形剤を含有し、第１および第２薬剤組成物は、同時、逐次的、または別個に投与することのできる、経口投与に適した併用薬剤を提供する。
【００３４】
本発明の併用薬剤は、ＷＯ２００７／１１０２２６に記載されているように、式Ｉの化合物、または塩、もしくはエステル、もしくは溶媒和物が酸および亜硝酸塩源と接触するとき、望ましくは抗酸化剤が存在するべきであるという事実を利用している。胃に滞留する期間が重複するように、併用薬剤の２種の組成物が時間的に近接して投与されるならば、活性化合物はニトロ化反応に対する少なくともある程度の安定化を享受するはずである。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
本発明をここで単に例として、添付の図面を参照してより詳細に記載する。
【図１】新しく調製した化合物１Ａの試料のＨＰＬＣトレースを示す図である。
【図２】４週間保管後の実施例１の試料１のＨＰＬＣトレースを示す図である。
【図３】４週間保管後の実施例１の試料２のＨＰＬＣトレースを示す図である。
【図４】４週間保管後の実施例１の試料３のＨＰＬＣトレースを示す図である。
【図５】４週間保管後の実施例１の試料４のＨＰＬＣトレースを示す図である。
【図６】４週間保管後の実施例１の試料５のＨＰＬＣトレースを示す図である。
【図７】４週間保管後の実施例１の試料６のＨＰＬＣトレースを示す図である。
【図８】４週間保管後の実施例１の試料７のＨＰＬＣトレースを示す図である。
【図９】４週間保管後の実施例１の試料８のＨＰＬＣトレースを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
以下の材料を実施例で使用し、かつ／または上で言及する。
クロスカルメロースナトリウム＝ＣＡＳ７４８１１−６５−７、セルロース、カルボキシメチルエーテル、ナトリウム塩、架橋
Ｐｒｉｍｏｊｅｌ＝ＣＡＳ９０６３−３８−１、カルボキシメチルデンプンナトリウム
トウモロコシデンプン（Ｍａｙｄｉｓ  ａｍｙｌｕｍ）＝ＣＡＳ９００５−２５−８、デンプン
マルトデキストリン＝ＣＡＳ９０５０−３６−６、マルトデキストリン
ステアリン酸マグネシウム＝ＣＡＳ５５７−０４−０、オクタデカン酸マグネシウム
ヒプロメロース＝ＣＡＳ９００４−６５−３、セルロース、２−ヒドロキシメチルエーテル
マンニトール＝ＣＡＳ６９−６５−８、Ｄ−マンニトール
微結晶性セルロース（Ｃｅｌｌｕｌｏｓｕｍ  ｍｉｃｒｏｃｒｉｓｔ）＝ＣＡＳ９００４−３４−６、セルロース
ラクトース一水和物＝ＣＡＳ６４０４４−５１−５、Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノース一水和物、無水形態はＣＡＳ６３−４２−３  Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノース無水物
アルファ化（ｐｒｅｇｅｌ）デンプン＝ＣＡＳ９００５−２５−８、アルファ化デンプン
Ｏｐａｄｒｙ  ＡＭＢ＝Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、ＰＡ、ＵＳＡから入手可能な水溶性コーティング材料
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０−Ｄ５０＝Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．２．３．に従って求めたＰｈ２．１〜３．０を有する、Ｄｅｇｕｓｓａ／Ｒｏｅｈｍ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ  Ｒｅａｄｙから入手可能であるメタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー（１：１）
【実施例１】
【００３７】
種々の賦形剤と混合時の化合物ＩＡの適合性
１．１−序論
この試験の目的は、溶媒に溶解し、種々の賦形剤配合物と混合したときの式ＩＡの化合物の安定性を実証することである。
【００３８】
１．２−試料の調製
粉砕していない化合物１Ａの試料１ｍｇをエタノールと水の１：１混合物に溶解し、その溶液を表１に記載した賦形剤の乾燥混合物に添加し、スパチュラで混合することによって、比較試料１および試料２から６を調製した。粉砕した化合物１Ａの試料１ｍｇをエタノールと水の１：１混合物に溶解し、その溶液を表１に記載した賦形剤の乾燥混合物に添加し、スパチュラで混合することによって、試料７を調製した。
【００３９】
粉砕していない化合物１Ａの試料１ｍｇをエタノールに溶解し、その溶液を表１に記載した賦形剤の乾燥混合物に添加し、スパチュラで混合することによって、試料８を調製した。
【００４０】
粒状化適合性試験における賦形剤の指標量
【表１】
2011506373.tif 000004
１）顆粒はマルトデキストリン９％を含む炭酸カルシウムを含有する。
２）粉砕した化合物１Ａとの乾燥混合物
３）化合物１Ａをエタノール２８０μｌに溶解し、水は添加しなかった。
【００４１】
試料１から８を４０℃で一晩、箱型乾燥器で乾燥して液体を除去し、その後、５０℃および相対湿度７５％で、開封バイアル中に保管した。次いで、２週または４週後に試料を取り出し、分析に先立って、４日間室温で保管した。
【００４２】
化合物１Ａと賦形剤の配合物をガラス製メスフラスコに移し、５０／５０アセトニトリル／水中の０．０５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）溶液で容量１０ｍｌに希釈して、化合物１Ａの１ｍｇ／ｍｌ溶液を得た。磁気攪拌機を用いてこの溶液を２０分間攪拌し、５分間放置した後、プラスチック製シリンジを用いて１ｍｌのアリコートを取った。ＨＰＬＣ分析のために、０．４５μｍシリンジフィルタを通して、アリコートをアンバーガラス製バイアルに濾過した。
【００４３】
１．３−結果
２週間および４週間保管した試料のＨＰＬＣ分析の結果を下記の表２に示す。検出された主な分解生成物は化合物２Ａであり、したがって分解生成物である化合物２Ａのトレースの面積を化合物１Ａのトレースの面積と比較した。化合物２Ａは、化合物１Ａが脱炭酸されるときに形成されるアセトアミドである。
【００４４】
化合物１Ａによる顆粒適合性試験の結果
【表２】
2011506373.tif 000005
１）化合物１Ａの初期濃度は０．２％である。
２）粉砕した化合物１Ａ１ｍｇを混合物に添加した。
【００４５】
最終薬物生成物が許容されるためには、分解化合物２Ａの濃度は、化合物１Ａの２．０面積％以下、特に化合物１Ａの１．５面積％以下であるべきである。
【００４６】
化合物１Ａをエタノール／水１：１に溶解し、「湿潤」配合物と混合した試料２、３、４、および６は、特に低い分解レベルを示した。ヒプロメロースおよび微結晶性セルロースと組み合わせた比較試料１は、化合物１Ａが安定でないことを実証した。
【００４７】
１．５−結論
この研究の結果は、エタノール／水１：１に溶解し、炭酸カルシウムと共に粒状化したとき、化合物１Ａが安定であることを示している。
【００４８】
式１Ａの化合物と混合した薬剤として許容される塩基性粒子状固体の存在は、化合物２Ａを形成する脱炭酸にあまり好適でない条件を提供する可能性がある。さらに、塩基性粒子状固体、具体的には炭酸カルシウムは、式ＩＡの化合物の結晶構造に影響を及ぼし、脱炭酸反応にあまり好適でない形態を生じる可能性のあることが推測される。
【実施例２】
【００４９】
粉砕時の化合物１Ａの安定性
２．１−序論
炭酸カルシウムと組み合わせた、粉砕した化合物１Ａおよび粉砕していない化合物１Ａの安定性を調べる。
【００５０】
２．２−試料の調製
炭酸カルシウム１０９２ｍｇおよび化合物１Ａ（粉砕または未粉砕）１を含有する試料を調製し、アンバーガラス製小瓶に秤量した。試料を５０℃および相対湿度７５％で、開封バイアル中に保管した。次いで、２週または４週後に試料を取り出し、分析に先立って４日間室温で保管し、５０℃および相対湿度７５％で、開封バイアル中に保管した。化合物１Ａと炭酸カルシウムの配合物をガラス製メスフラスコに移し、５０／５０アセトニトリル／水中の０．０５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）溶液で容量１０ｍｌまたは１００ｍｌに希釈して、化合物１Ａの１ｍｇ／ｍｌ溶液を得た。磁気攪拌機を用いてこの溶液を２０分間攪拌し、５分間放置した後、プラスチック製シリンジを用いて１ｍｌのアリコートを取った。ＨＰＬＣ分析のために、０．４５μｍシリンジフィルタを通して、アリコートをアンバーガラス製バイアルに濾過した。
【００５１】
２．３−結果
初期、または５０℃および相対湿度７５％で２週間もしくは４週間開封バイアルに保管した後のいずれにおいても、炭酸カルシウムと混合した化合物１Ａの粉砕および未粉砕の試料間に安定性の相違は検出されなかった。２週および４週後の粉砕および未粉砕試料の両方で、化合物１Ａと比較した化合物２Ａの面積％は初期濃度０．２のままであった。
【実施例３】
【００５２】
化合物１Ａを含む腸溶性被覆錠剤
炭酸カルシウムと混合した化合物１Ａ２５または５０μｇを含む錠剤コアに、コーティングパンを用いて、メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマーを含む腸溶性コーティングを首尾よく提供した。４週間の室温での保管で、腸溶性被覆錠剤の変色は観察されなかった。
【実施例４】
【００５３】
挿入された不活性層を有する腸溶性被覆錠剤
この実施例では、量はすべて投与単位当たりのｍｇで示す。炭酸カルシウム（充填剤、１２２．８）およびマルトデキストリン（結合剤、１２．１５）を、高剪断ミキサで乾燥混合した。ミキサを用いて、化合物１Ａ（０．０２５）を精製水（１５）およびエタノール（１０）の配合物に溶解し、その溶液を攪拌しながら、炭酸カルシウムとマルトデキストリンの混合物に添加した。得られた湿潤塊を粒状化し、流動層乾燥器を用いて乾燥し、ミルを通してふるいにかけた。その後ふるいにかけた顆粒を、ダブルコーンブレンダを用いてクロスカルメロースナトリウム（崩壊剤）（４．２）と混合し、得られた混合物をダブルコーンブレンダでステアリン酸マグネシウム（潤滑剤、０．８５）と混合した。得られた粉末配合物を、回転式錠剤プレス機を用いて、錠剤に圧縮した。
【００５４】
コーティングパンを用いて、不活性コーティングＯｐａｄｒｙ  ＡＭＢ（登録商標）（６．０）を得られた錠剤コアに適用した。タルク（流動促進剤、７．０）およびクエン酸トリエチル（可塑剤、１．４）と共に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０−Ｄ５５（登録商標）１：１メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー（２５．０）３０％分散液を用いて、コーティングパンでさらに腸溶性コーティングを適用した。
【００５５】
化合物１Ａの含有量が０．０５０ｍｇ／単位であったことを除いて、錠剤の第２バッチをまったく同じ方法で調製した。
【００５６】
満足できる安定な錠剤が得られた。
【００５７】
化合物１Ａ５０μｇを含有する腸溶性被覆錠剤で、長期保管試験を行った。化合物１Ａ初期含有量の正規変動は４７．５〜５２．５である。３０℃および相対湿度６５％で９カ月間保管した後、測定された化合物１Ａの含有量は４８．８であった。錠剤の視角的外観に変化は認められなかった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2011506373.tif 000015
【図９】
2011506373.tif 000016
【国際調査報告】
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