(57)【要約】１つの態様によれば、本発明は、導電性基材、および前記基材上に電着されたコーティングを含む埋込型または挿入型医療デバイスを提供する。前記電着されたコーティングは、（ａ）１つまたは複数の種類の無機材料、（ｂ）１つまたは複数の種類のポリマー材料、および（ｃ）任意選択で、１つまたは複数の種類の治療薬を含む。本発明のさらに他の態様は、かかるデバイスを作製および使用する方法に関する。本発明は医療デバイスに関連し、より具体的には電着コーティングを有する埋込型または挿入型医療デバイスに関連する。
2011523369.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
導電性基材、および前記基材上にカソード電着されたコーティングを含む、埋込型または挿入型医療デバイスであって、該電着されたコーティングが、無機材料、ポリマー材料、および治療薬を含む、埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項２】
前記導電性基材が、金属製基材である、請求項１に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項３】
前記導電性基材が、導電性コーティングを有する非導電性材料を含む、請求項１に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項４】
前記無機材料が、金属、金属酸化物、金属窒化物、リン酸カルシウムセラミック、およびこれらの組合せから選択される、請求項１に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項５】
前記電着コーティングが、前記無機材料を含むナノ粒子を含む、請求項１に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項６】
前記ナノ粒子が、金属酸化物ナノ粒子、金属窒化物ナノ粒子、金属カーバイドナノ粒子、カーボンナノ粒子、およびこれらの組合せから選択される、請求項５に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項７】
前記ナノ粒子が、前記ナノ粒子表面に共有または非共有結合しているカチオン性高分子電解質をさらに含む、請求項５に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項８】
前記ポリマー材料が、カチオン性高分子電解質を含む、請求項１に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項９】
前記カチオン性高分子電解質が、生分解性のカチオン性高分子電解質である、請求項８に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項１０】
前記カチオン性高分子電解質が、キトサン、コラーゲン、ポリ（塩酸アリルアミン）（ＰＡＨ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、およびポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロライド）（ＰＤＤＡ）から選択される、請求項７に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項１１】
前記ポリマー材料が、ポリ（アミノ酸）を含む、請求項１に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項１２】
前記ポリ（アミノ酸）が、ＲＧＤポリペプチドを含むポリ（アミノ酸）、ＹＩＧＳＲポリペプチドを含むポリ（アミノ酸）、およびこれらの組合せから選択される、請求項１１に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項１３】
前記治療薬が、抗再狭窄薬である、請求項１に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項１４】
前記治療薬が、正に荷電している、請求項１に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項１５】
前記治療薬が、カチオン性高分子電解質を含む、請求項１４に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項１６】
前記治療薬が、生分解性の結合を介して非荷電性の他の治療薬と結合しているカチオン性高分子電解質を含む、請求項１４に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項１７】
前記治療薬が、抗再狭窄薬と結合しているカチオン性高分子電解質を含む、請求項１４に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項１８】
前記コーティングが、前記治療薬を含むナノ粒子を含む、請求項１に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項１９】
前記ナノ粒子が、前記ナノ粒子表面に共有または非共有結合しているカチオン性高分子電解質をさらに含む、請求項１８に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項２０】
前記電着コーティングが、単層コーティングである、請求項１に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項２１】
前記電着コーティングが、多層コーティングである、請求項１に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項２２】
前記多層コーティングが、前記治療薬を含む第１のカソード電着された層と、前記第１のカソード電着された層上に配置された第２のカソード電着されたコーティング層とを含み、該第２のカソード電着されたコーティング層が前記無機材料および前記ポリマー材料を含む、請求項２１に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項２３】
ステントである、請求項１に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項２４】
導電性基材、および前記基材上にカソード電着されたコーティングを含む埋込型または挿入型医療デバイスであって、該電着されたコーティングが、無機材料およびタンパク質を含む、埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項２５】
前記電着されたコーティングが、治療薬をさらに含む、請求項２３に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２００８年５月２８日に出願された米国仮特許出願第６１／０５６，５６１号からの優先権を主張し、この出願はその全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は医療デバイスに関連し、より具体的には電着コーティングを有する埋込型または挿入型医療デバイスに関連する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
埋込型または挿入型医療デバイスは、一般的に１つまたは複数のコーティングを備え、かかるコーティングは、例えば、潤滑性を提供する、生体適合性を付与する、薬物送達を可能にする等の、多種多様な機能を担うことができる。
【０００４】
（多数ある中の）１つの具体的な例として、冠状動脈ステント、例えば、Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｒｐ．（ＴＡＸＵＳおよびＰＲＯＭＵＳ）、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ（ＣＹＰＨＥＲ）、およびその他から市販されているもの等が、血管の開通性を維持するために頻繁に処方されている。かかる製品は、生物学的に安定なポリマーコーティングを備えた金属製の拡張型ステントに基づいており、抗増殖性の治療薬を、制御された速度で、血管の再狭窄を予防するのに十分な総用量で放出する。１つのそのようなデバイスを、例えば図１Ａおよび１Ｂに概略的に図示する。図１Ａは、相互に連結した多数のストラット１００ｓを含む、ステント１００の概略的な斜視図である。図１Ｂは、図１Ａに示すステント１００のストラット１００ｓについて、ｂ−ｂの線に沿って得られた断面図であり、ステンレススチール製ストラット基材１１０、および治療薬含有ポリマーコーティング１２０を示し、かかるコーティング１２０は、管腔表面１１０ｌ（すなわち、内側の血液接触表面）、反管腔表面１１０ａ（すなわち、外側の血管壁接触表面）、および基材側面１１０ｓを被覆して、ステントストラット基材１１０全体を封入する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
１つの態様によれば、本発明は、導電性基材および当該基材上の電着コーティングを備える埋込型または挿入型医療デバイスを提供し、かかるコーティングは、（ａ）１つまたは複数の種類の無機材料、（ｂ）１つまたは複数の種類のポリマー材料、および（ｃ）任意選択で、１つまたは複数の種類の治療薬を含む。
【０００６】
本発明のその他の態様は、かかるデバイスを作製および使用する方法に関する。
【０００７】
本発明の上記およびその他の態様、ならびに様々な実施形態および利点は、当業者には、下記の詳細な説明、および特許請求の範囲を検討すればすぐに明白となるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１Ａ】図１Ａは、先行技術によるステントの概略的な斜視図である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、図１Ａのｂ−ｂの線に沿って得られた概略的な断面図である。
【図２Ａ】図２Ａ〜２Ｃは、本発明の３つの実施形態による医療デバイスの概略的部分断面図である。
【図２Ｂ】図２Ａ〜２Ｃは、本発明の３つの実施形態による医療デバイスの概略的部分断面図である。
【図２Ｃ】図２Ａ〜２Ｃは、本発明の３つの実施形態による医療デバイスの概略的部分断面図である。
【図３Ａ】図３Ａ〜３Ｃは、本発明の３つの実施形態による、ステントを陽極酸化処理するため、および／またはステント上に電着コーティングを形成するための電気化学装置の概略図である。
【図３Ｂ】図３Ａ〜３Ｃは、本発明の３つの実施形態による、ステントを陽極酸化処理するため、および／またはステント上に電着コーティングを形成するための電気化学装置の概略図である。
【図３Ｃ】図３Ａ〜３Ｃは、本発明の３つの実施形態による、ステントを陽極酸化処理するため、および／またはステント上に電着コーティングを形成するための電気化学装置の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
（発明の詳細な説明）
１つの態様によれば、本発明は、導電性基材および当該基材上に電着されたコーティングを含む埋込型または挿入型医療デバイスを提供する。当該電着コーティングは、（ａ）１つまたは複数の種類の無機材料、（ｂ）１つまたは複数の種類のポリマー材料、および（ｃ）任意選択で、１つまたは複数の種類の治療薬を含む。
【００１０】
以下でさらに詳細に論じるように、無機材料、ポリマー材料、および任意選択の治療薬は、同時にまたは順次沈着可能で、これらは、多数の電着機構により沈着可能である。
【００１１】
本発明の電着コーティングは、厚さが広範囲に様々であってよく、例えば、１００ｎｍ以下〜２５０ｎｍ、１００ｎｍ以下〜５００ｎｍ、１００ｎｍ以下〜１μｍ、１００ｎｍ以下〜２．５μｍ、１００ｎｍ以下〜５μｍ、１００ｎｍ以下〜１０μｍ以上の範囲であり得る。
【００１２】
「治療薬」、「医薬品」、「医薬として活性な薬剤」、「薬物」、およびその他の関連用語は、本明細書では交換可能に使用することができ、これには遺伝子治療薬、非遺伝子治療薬、および細胞が含まれる。治療薬は、単独で、または併用して使用することができる。多種多様な治療薬が本発明と併用して利用可能であり、これには多種多様な疾患および病態の治療（すなわち、疾患もしくは病態の予防、疾患もしくは病態に関連する症状の軽減もしくは除去、または疾患もしくは病態の実質的もしくは完全な除去）に用いられるものが含まれる。
【００１３】
本発明による電着コーティング表面を備えることができる医療デバイスの例は、広範で様々であり、これには、埋込型または挿入型医療デバイス、例えばステント（冠血管ステント、末梢血管ステント、脳、尿道、尿管、胆管、気管、消化管、および食道のステント）、ステント被覆、ステントグラフト、血管グラフト、腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）デバイス（例えば、ＡＡＡステント、ＡＡＡグラフト等）、血管アクセスポート、透析ポート、カテーテル（例えば、泌尿器カテーテル、または、バルーンカテーテルおよび様々な中心静脈カテーテル等の血管カテーテル）、ガイドワイヤー、バルーン、フィルター（例えば、大静脈フィルター、および末梢保護デバイス（ｄｉｓｔｉｌ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｄｅｖｉｃｅｓ）用のメッシュフィルター）、脳動脈瘤フィラーコイルを含む塞栓デバイス（Ｇｕｇｌｉｅｌｍｉデタッチャブルコイル、および金属製コイル）、塞栓性粒子、中隔欠損閉鎖デバイス、デバイスに対して遠位にある動脈部分の治療を目的として、動脈中に留置するのに適合した薬物デポー、心筋プラグ、パッチ、ペースメーカー、ペースメーカーリード線を含むリード線、除細動リード線およびコイル、脊髄刺激リード線等の神経刺激リード線、深部脳刺激リード線、末梢神経刺激リード線、人工内耳リード線および網膜移植リード線、左心補助人工心臓およびポンプを含む心室補助装置、完全人工心臓、シャント、心臓弁および血管弁を含む弁、吻合クリップおよびリング、人工内耳、組織バルキングデバイス、鼓膜切開チューブ、胸腔ドレナージチューブ、腎瘻チューブ、ならびに軟骨、骨、皮膚、神経、およびその他のｉｎ  ｖｉｖｏ組織を再生するための組織工学による足場、縫合糸、縫合アンカー、手術部位の組織ステープルおよび結紮クリップ、カニューレ、金属製ワイヤー留め金、尿道スリング、ヘルニア「メッシュ」、人工靱帯、靱帯付着部および半月板を修復するためのタック、人工関節（ｊｏｉｎｔ  ｐｒｏｓｔｈｅｓｅｓ）、脊盤および脊髄核、骨グラフト等の整形外科補綴材、骨プレート、フィンおよび融合デバイス、足首、膝、および手の領域で用いるインターフェランススクリュー等の整形外科固定用デバイス、骨折固定用のロッドおよびピン、頭蓋顎顔面修復用のスクリューおよびプレート、人工歯根、コンタクトレンズ、眼内レンズ、涙点プラグ、緑内障シャント、または体内に埋め込まれるもしくは挿入されるその他のデバイスが含まれる。
【００１４】
本明細書で用いる場合、「電着」とは、荷電種を含む液体媒体中の２つの導電性材料（または電極）間に電位を引加したときに生ずる、材料の沈着を指す。本発明の様々な実施形態では、材料はカソード（すなわち、還元反応が起きる電極）で電着される。いくつかの実施形態では、電着層の厚さは、電着中に生じた電流分布の変化に起因して、デバイス表面上で変化する。
【００１５】
電着を行うための典型的な装置には、下記のものが含まれる：それぞれが電解質（例えば、イオンを含む溶液）によって分離されたアノード、カソード、および多くの場合、参照電極、ならびに、様々な電極において電圧／電流をモニター／設定するポテンシオスタット。電着は、特に下記条件を含む様々な電気化学的条件下で実施可能である：（ａ）一定電流、（ｂ）一定電圧、（ｃ）電流スキャン／掃引、例えば、単一または多重スキャン／掃引による、（ｄ）電圧スキャン／掃引、例えば、単一または多重スキャン／掃引による、（ｅ）電流矩形波またはその他の電流パルス波形、（ｆ）電圧矩形波またはその他の電圧パルス波形、および（ｇ）異なる電流および電圧パラメーターの組合せ。列挙された条件のうちのいくつかを用いる電気化学的技法は、異なる複数の名称で公知である。かかる方法に関する一般的な用語として、例えば、定電圧、動電位、電位矩形波、電位矩形ステップ、電位スキャン／ホールド、定電流、動電流、電流矩形波、電流矩形ステップ等が挙げられる。
【００１６】
材料は、様々な機構により、導電性基材上に電着でき、かかる機構として、例えば：（ａ）電気泳動法（例えば、正に荷電した種がカソードに移動する）、（ｂ）可溶性種が不溶性種を形成するような、可溶性種のカソード還元、および（ｃ）可溶性種が不溶性となるｐＨグラジエントを引き起こすカソード反応が特に挙げられる。
【００１７】
本発明による基材は、少なくとも部分的に導電性である。例えば、基材は全体が導電性材料からなり得る、非導電性材料上に導電性コーティング層を含むこともできる等である。導電性材料は、特に、金属材料、および導電性ポリマー材料を含む。
【００１８】
多くの実施形態では、導電性材料は金属材料（すなわち、１つまたは複数の金属を含むもの）である。金属材料の例には、下記のものが含まれる：（ａ）金、白金、パラジウム、イリジウム、オスミウム、ロジウム、チタン、ジルコニウム、タンタル、タングステン、ニオブ、ルテニウム、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、鉄、および亜鉛を含む実質的に純粋な金属、ならびに（ｂ）以下を含む金属合金であって、すなわち、鉄およびクロムを含む金属合金（例えば、放射線不透過性の高プラチナステンレススチールを含むステンレススチール）、ニオブ合金、チタン合金、ニッケルおよびチタンを含む合金（例えばニチノール（Ｎｉｔｉｎｏｌ））等のニッケル合金、コバルト、クロム、および鉄を含む合金（例えば、エルジロイ（ｅｌｇｉｌｏｙ）合金）等のコバルトおよびクロムを含む合金、ニッケル、コバルト、およびクロムを含む合金（例えば、ＭＰ３５Ｎ）、コバルト、クロム、タングステン、およびニッケルを含む合金（例えば、Ｌ６０５）、ならびに、ニッケルおよびクロムを含む合金（例えば、インコネル合金）、ならびに、「Ｍｅｔａｌｌｉｃ  ｉｍｐｌａｎｔ  ｗｈｉｃｈ  ｉｓ  ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｉｎ  ｖｉｖｏ（ｉｎ  ｖｉｖｏで分解可能な金属製インプラント）」と題する米国特許出願公開第２００２／０００４０６０Ａ１号に記載されている合金等の金属合金。かかる金属合金として、その主成分が、アルカリ金属、アルカリ土類金属、鉄、および亜鉛から選択される金属合金、例えば主成分としてマグネシウム、鉄、または亜鉛を、および下記のものより選択される１つまたは複数の追加成分を含む金属合金が挙げられる：Ｌｉ等のアルカリ金属、ＣａおよびＭｇ等のアルカリ土類金属、Ｍｎ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｃｄ、Ｚｒ、Ａｇ、Ａｕ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｅ、ＦｅおよびＺｎ等の遷移金属、Ａｌ等の第１３族金属、ならびにＣ、Ｓｉ、Ｓｎ、およびＰｂ等の第１４族元素。
【００１９】
上記の通り、本発明による電着コーティングは、１つまたは複数の種類の無機材料を含む。当該コーティングは、例えば、５ｗｔ％以下〜１０ｗｔ％、５ｗｔ％以下〜２５ｗｔ％、５ｗｔ％以下〜５０ｗｔ％、５ｗｔ％以下〜７５ｗｔ％、５ｗｔ％以下〜９０ｗｔ％、５ｗｔ％以下〜９５ｗｔ％以上の１つまたは複数の無機材料を含み得る。
【００２０】
無機材料には、金属材料および非金属無機材料が含まれる。無機材料として用いられる金属材料の具体的な例は、例えば、特に、導電性基材材料として用いられる上記金属材料から選択される。
【００２１】
非金属無機材料の具体的な例は、例えば、以下の１つまたは複数を含む材料から選択され得る：周期律表第１４族の半金属（例えば、Ｃ、Ｓｉ、Ｇｅ）；周期律表第１４族の半金属の酸化物、水酸化物、窒化物、炭化物、酸窒化物（ｏｘｏｎｉｔｒｉｄｅ）、および酸炭化物（ｏｘｏｃａｒｂｉｄｅ）を含む、金属および半金属の酸化物、水酸化物、窒化物、炭化物、酸窒化物、および酸炭化物；ならびに遷移金属および非遷移金属（例えば、第２族金属（例えば、Ｍｇ、Ｃａ）、第３族金属（例えば、Ｓｃ、Ｙ）、第４族金属（例えば、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｈｆ）、第５族金属（例えば、Ｖ、Ｎｂ、Ｔａ）、第６族金属（例えば、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｗ）、第７族金属（例えば、Ｍｎ、Ｔｃ、Ｒｅ）、第８族金属（例えば、Ｆｅ、Ｒｕ、Ｏｓ）、第９族金属（例えば、Ｃｏ、Ｒｈ、Ｉｒ）、第１０族金属（例えば、Ｎｉ、Ｐｄ、Ｐｔ）、第１１族金属（例えば、Ｃｕ、Ａｇ、Ａｕ）、第１２族金属（例えば、Ｚｎ、Ｃｄ、Ｈｇ）、第１３族金属（例えば、Ａｌ、Ｇａ、Ｉｎ、Ｔｌ）、第１４族金属（例えば、Ｓｎ、Ｐｂ）、および第１５族金属（例えば、Ｂｉ））の酸化物、水酸化物、窒化物、炭化物、酸窒化物、および酸炭化物。特定の実施形態では、「バイオセラミック」と呼ばれることがある生物活性を有するセラミック材料が用いられ、これには、リン酸カルシウムセラミック（例えば、ヒドロキシアパタイト）、リン酸カルシウムガラス（ガラスセラミックと呼ばれることがあり、例えば、バイオガラス）、および酸化チタン、酸化イリジウム、酸化ジルコニウム、酸化タンタル、および酸化ニオブ等の、様々な金属酸化物セラミックが特に含まれる。
【００２２】
本発明のいくつかの実施形態では、無機材料は、可溶性種を不溶性種に変換する化学反応または電気化学反応の結果として、電着され得る。
【００２３】
例えば、様々な金属塩（例えば、塩化第一鉄塩および塩化第二鉄塩、ジルコニウム塩等の金属塩化物）は、不溶性酸化物および／または水酸化物の形態でカソード沈着する（すなわちカソードでの沈着）ことが公知である。理論に拘泥するものではないが、様々な金属酸化物および／または水酸化物からなるカソード沈着物が、カソードにおいて電気的に生成された塩基性媒体中で、金属イオンまたは錯体を加水分解することにより形成され得ることが提唱されている。例えば、Ｊ．  Ｃａｏらの、Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第９６巻（２００６年）２８９〜２９５頁を参照のこと。他にも多数ある例のうち、１つの具体的な例として、Ｉ．  Ｚｈｉｔｏｍｉｒｓｋｙらの、Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第５７巻（２００３年）１０４５〜１０５０頁では、マグネタイトは、下記反応に従って第一鉄および第二鉄イオンからなる混合物から形成され得ることを示唆する：
Ｆｅ２＋＋２Ｆｅ３＋＋８ＯＨ−  →  Ｆｅ３Ｏ４＋４Ｈ２０
カソードにおいて電気的に生成された塩基については、カソードにおいて溶液ｐＨの上昇を可能にする（すなわち、より塩基性にする）様々なカソード反応が記載されている。かかる反応の一般的記載例として、例えば、
Ｏ２＋４Ｈ＋＋４ｅ−  →  ２Ｈ２Ｏ、ただしｐＨ＜７、
Ｏ２＋２Ｈ２Ｏ＋４ｅ−  →  ４ＯＨ−、ただしｐＨ≧７、
２Ｈ＋＋２ｅ−  →  Ｈ２、ただし、ｐＨ＜７、および、
２Ｈ２Ｏ＋２ｅ−  →  Ｈ２＋２ＯＨ−、ただし、ｐＨ≧７
（最初の２つの反応は、酸素を必要とするが、後の２つの反応は必要としない）
が挙げられる。正確な機構を問わず、これらのプロセスは、水性（すなわち水を含む）溶液中のカソードにおいて生じることが公知であり、かかるプロセスは、カソードにおいてｐＨの上昇を引き起こし得る。
【００２４】
いくつかの実施形態では、無機材料は、正に荷電した無機粒子がカソードに向かって電気的に移動する結果として、電着される。
【００２５】
本発明の電着コーティングで用いられる無機粒子では、サイズが広範囲に様々であり得る。一般的に、かかる粒子はナノサイズであり、すなわち、かかる粒子は１０００ｎｍ未満、特定の実施形態では１００ｎｍ未満である、少なくとも１つの主要な寸法（例えば、ナノプレートについて厚さ、ナノ球体、ナノシリンダー、およびナノチューブについては直径等）を有することを意味する。例えば、ナノプレートは、一般的に、１０００ｎｍ未満の少なくとも１つの寸法（例えば、厚さ）を有し、その他のナノ粒子は、一般的に、１０００ｎｍ未満の直交する少なくとも２つの寸法（例えば、ナノリボンの場合は、厚さと幅、ナノシリンダーおよびナノチューブの場合には、直径等）を有し、さらに別のナノ粒子は、一般的に、１０００ｎｍ未満の直交する３つの寸法（例えば、ナノ球体の場合、直径）を有する。
【００２６】
上記金属材料および非金属材料から形成される粒子を含む、多種多様な粒子が、本発明で利用可能である。具体例として、例えば、ナノプレート、ナノリボン、ナノチューブ、およびナノ球体を含むカーボン、セラミック、および金属からなるナノ粒子、ならびにその他のナノ粒子が挙げられる。ナノプレートの具体例として、合成および天然のフィロケイ酸塩が挙げられ、これには、粘土、ならびにモンモリロナイト、ヘクトライト、ハイドロタルサイト、バーミキュライト、およびラポナイト（ｌａｐｏｎｉｔｅ）等の雲母類（これは、任意選択で挿入および／または剥離され得る）が含まれる。ナノチューブおよびナノファイバーの具体例として、単層、いわゆる「数層（ｆｅｗ−ｗａｌｌ）」、および多層カーボンナノチューブ、カーボンナノファイバー、アルミナナノファイバー、酸化チタンナノファイバー、酸化タングステンナノファイバー、酸化タンタルナノファイバー、酸化ジルコニウムナノファイバー、およびケイ酸アルミニウムナノファイバー等のケイ酸塩ナノファイバーが挙げられる。ナノ粒子のさらなる具体例（例えば、１０００ｎｍ未満である直交する３つの寸法を有するナノ粒子）として、フラーレン（例えば、「バッキーボール（Ｂｕｃｋｅｙ  ｂａｌｌ）」）、シリカナノ粒子、金ナノ粒子、酸化アルミニウムナノ粒子、酸化チタンナノ粒子、酸化タングステンナノ粒子、酸化タンタルナノ粒子、酸化ジルコニウムナノ粒子、酸化イリジウムナノ粒子、酸化ニオブナノ粒子、およびモノマー状ケイ酸塩（例えば、多面体オリゴマー状シルセスキオキサン（ｓｉｌｓｅｑｕｉｏｘａｎｅｓ）（ＰＯＳＳ）が挙げられ、これには様々な官能化ＰＯＳＳおよび重合化ＰＯＳＳが含まれる）。
【００２７】
いくつかの実施形態では、溶液中に存在する電場内でのカソードに向かうエレクトロマイグレーションを包含する機構により、粒子の電着が行われる。かかる実施形態では、当該粒子は正に荷電している。
【００２８】
荷電粒子の例として、本質的に荷電している粒子が挙げられる。荷電粒子のさらなる例として、適する技法を用いて荷電するように改変された粒子が挙げられる。例えば、ナノ粒子は、正に荷電した材料からなる外層を塗布することにより、正に荷電させることができる。例えば、“ＤＮＡ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃ  ａｓｓｅｍｂｌｙ  ｏｆ  ｇｏｌｄ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｉｎｔｏ  ｌｉｎｅａｒ  ａｒｒａｙｓ  ｂｙ  ａ  ｓｉｍｐｌｅ  ｄｒｏｐ−ｃｏａｔｉｎｇ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ”、Ｍｕｒａｌｉ  ＳａｓｔｒｙａおよびＡｓｈａｖａｎｉ  Ｋｕｍａｒ、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第７８巻、第１９号、２００１年５月７日、２９４３頁は、リジンでキャップ化された金コロイド粒子を記載している。金ナノ粒子は、放射線不透過性の層を作製するのに役立ち得る。
【００２９】
別の例として、とりわけ、ポリ（塩酸アリルアミン）（ＰＡＨ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロライド）（ＰＤＤＡ）、およびキトサン等（以下に記載するものを含む）のカチオン性高分子電解質に曝露する（およびこれらを吸着する）ことにより、様々な粒子が正に荷電され得る。望む場合には、粒子上の荷電は、反対に荷電した高分子電解質を含む溶液に、当該粒子を曝露することにより、反転させることができる。
【００３０】
さらなる例として、高分子電解質は粒子に共有結合することができる（「ｇｒａｆｔｉｎｇ  ｔｏ」法と呼ばれることもある）。例えば、Ｒ．  Ｃｚｅｒｗらの、“Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｏｎｔｏ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｎａｎｏｔｕｂｅｓ：  Ａ  Ｒｏｕｔｅ  ｔｏ  Ｎａｎｏｓｃａｌｅ  Ａｓｓｅｍｂｌｙ”、Ｎａｎｏ  Ｌｅｔｔ．、第１巻、第８号、２００１年、４２３〜４２７頁では、塩化アシルを官能基として有するナノチューブは、ポリ−（プロピオニルエチレンイミン−ｃｏ−エチレンイミン）（ＰＰＥＩ−ＥＩ）と反応し、こうして、アミド化によりＰＰＥＩ−ＥＩはナノチューブに付加される。さらに別の具体例として、Ｎ保護アミノ酸が、カーボンナノチューブに連結され、次いで、フラグメント縮合により、またはマレイミドリンカーを用いて、ペプチドを付加させるのに用いられる。例えば、Ｓ．  Ｂａｎｅｒｊｅｅらの、“Ｃｏｖａｌｅｎｔ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｓｉｎｇｌｅ−Ｗａｌｌｅｄ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｎａｎｏｔｕｂｅｓ”、Ａｄｖ．  Ｍａｔｅｒ、２００７年、第１７巻、第１号、１月６日、１７〜２９頁を参照のこと。このように、ポリカチオン性のペプチド（例えば、リジン、アルギニンおよび／またはオルニチンを含むホモポリマーおよびコポリマー）は、カーボンナノチューブと結合し得る。別の例では、高分子電解質は、粒子表面上にある開始部位から重合する（「ｇｒａｆｔｉｎｇ  ｆｒｏｍ」法と呼ばれることがある）。
【００３１】
荷電粒子のさらなる例として、電着環境においてｉｎ  ｓｉｔｕで荷電状態になるものが挙げられる。例えば、Ｘ．  Ｐａｎｇらは、Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第９４巻（２００５年）、２４５〜２５１頁で、（ａ）溶解とイオン交換との粒子−溶液間交換相互作用、および（ｂ）荷電電解質に起因する粒子の荷電を含めて、粒子がｉｎ  ｓｉｔｕで荷電状態になり得る原因となる様々な機構（もちろん、電着環境に依存する）を論じている。具体例として、Ｘ．  Ｐａｎｇらは、Ｌａｎｇｍｕｉｒ、第２０巻（２００４年）、２９２１〜２９２７頁で、水和ジルコニアの報告された等電点６．７に基づき、コロイドジルコニア粒子は、カソード表面付近の塩基性環境では、通常負に荷電しているはずであること（したがって、カソードから排斥されること）を示唆している。しかし、上記著者らは、カチオン性高分子電解質は、静電相互作用または非静電相互作用により（例えば、等電点よりも低いｐＨ値における水素結合により）、ジルコニア粒子に吸着し得ることを示唆している。既出文献。
【００３２】
以下の論述から理解されるように、高分子電解質の付加に起因して（例えば、共有結合、吸着等により）、粒子が荷電する場合、吸着した高分子電解質に依存しながらも、ｐＨの上昇に伴い高分子電解質の溶解度が低下することに起因して、粒子はカソードに移動する際に不溶性となり得る。かかる機構は、カソードにおいて粒子の沈着を実現／増強するのに利用可能である。
【００３３】
別の実施形態では、カソード付近の溶液中に存在する無機材料からなる中性懸濁粒子は、電着時に捕捉され得、かつ組み込まれ得る（すなわち、取り込まれ得る）。例えば、かかる粒子は、カソードにおいてポリマー材料、および／または任意選択の治療薬が電着する際に（例えば、他に多くの可能性がある中で、特に以下で論じるようなキトサンまたはコラーゲン層が沈着する際に）、取り込まれ得る。
【００３４】
すでに指摘した通り、１つまたは複数の種類の無機材料に加えて、本発明による電着コーティングは、さらに１つまたは複数の種類のポリマー材料を含む。当該コーティングは、例えば、５ｗｔ％以下〜１０ｗｔ％、５ｗｔ％以下〜２５ｗｔ％、５ｗｔ％以下〜５０ｗｔ％、５ｗｔ％以下〜７５ｗｔ％、５ｗｔ％以下〜９０ｗｔ％、５ｗｔ％以下〜９５ｗｔ％以上の１つまたは複数の種類のポリマー材料を含み得る。
【００３５】
上記無機材料と同様に、ポリマー材料は、とりわけ以下の機構を含む様々な機構により電着され得る：（ａ）電気泳動（例えば、高分子電解質の移動、荷電ポリマー粒子の移動等）、（ｂ）可溶性種を不溶性種に変換する化学反応および／または電気化学反応、例えば、カソードにおける直接還元（すなわち、ポリマー材料への電子の移動）、またはカソードにおける溶解度の低下（例えば、ｐＨ効果に基づく）に起因する析出の結果として生じる沈着、および（ｃ）カソードにおいて無機材料、および／または任意選択の治療薬が電着する際の、中性に荷電したポリマー材料（例えば、溶解したポリマー、懸濁したポリマー粒子等）の取り込み。
【００３６】
したがって、本発明のコーティングで用いられるポリマー材料は、広範で様々であり得、例えば、以下に示す適するメンバーから選択され得る：ポリアクリル酸を含むポリカルボン酸ポリマーおよびコポリマー；アセタールポリマーおよびコポリマー；アクリレートおよびメタクリレートポリマーおよびコポリマー（例えば、ｎ−ブチルメタクリレート）；酢酸セルロース、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、レーヨン、レーヨントリアセテート、ならびにカルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシアルキルセルロース等のセルロースエーテルを含む、セルロースポリマーおよびコポリマー；ポリオキシメチレンポリマーおよびコポリマー；ポリイミドポリマーおよびコポリマー、例えば、ポリエーテルブロックイミド、ポリアミドイミド、ポリエステルイミドおよびポリエーテルイミド等；ポリアリールスルホンおよびポリエーテルスルホンを含む、ポリスルホンポリマーおよびコポリマー；ナイロン６，６、ナイロン１２、ポリエーテルブロックｃｏ−ポリアミドポリマー（例えば、Ｐｅｂａｘ（登録商標）樹脂）、ポリカプロラクタムおよびポリアクリルアミドを含む、ポリアミドポリマーおよびコポリマー；アルキド樹脂、フェノール樹脂、尿素樹脂、メラミン樹脂、エポキシ樹脂、アリル樹脂、およびエポキシド樹脂を含む樹脂；ポリカーボネート；ポリアクリロニトリル；ポリビニルピロリドン（架橋型およびその他のもの）；ビニルモノマーのポリマーおよびコポリマー、これに含まれるものとしては、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル等のポリビニルハライド、エチレン−酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）、ポリ塩化ビニリデン、ポリビニルメチルエーテル等のポリビニルエーテル、ビニル芳香族ポリマーおよびコポリマー（例えば、ポリスチレン、スチレン−無水マレイン酸コポリマー、スチレン−ブタジエンコポリマーを含むビニル芳香族−炭化水素コポリマー、スチレン−エチレン−ブチレンコポリマー（例えば、ポリスチレン−ポリエチレン／ブチレン−ポリスチレン（ＳＥＢＳ）コポリマー、Ｋｒａｔｏｎ（登録商標）Ｇシリーズのポリマーとして入手可能）、スチレン−イソプレンコポリマー（例えば、ポリスチレン−ポリイソプレン−ポリスチレン）、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレンコポリマー、スチレン−ブタジエンコポリマー、およびスチレン−イソブチレンコポリマー（例えば、ＳＩＢＳ等のポリイソブチレン−ポリスチレンブロックコポリマー））、ポリビニルケトン、ポリビニルカルバゾール、およびポリ酢酸ビニル等のポリビニルエステル；ポリベンズイミダゾール；イオノマー；ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含む、ポリアルキルオキシドポリマーおよびコポリマー；ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ならびにラクチドのポリマーおよびコポリマー（乳酸ならびにｄ−、ｌ−ラクチドおよびメソラクチドを含む）等の脂肪族ポリエステルを含むポリエステル、ε−カプロラクトン、グリコリド（グリコール酸を含む）、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、ｐ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート（およびそのアルキル誘導体���、１，４−ジオキセパン−２−オン、１，５−ジオキセパン−２−オン、および６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オン（ポリ乳酸とポリカプロラクトンとのコポリマーは１つの具体例である）；ポリフェニレンエーテル、ポリエーテルケトン、ポリエーテルエーテルケトン等のポリアリールエーテルを含むポリエーテルのポリマーおよびコポリマー；ポリフェニレンスルフィド；ポリイソシアネート；ポリオレフィンポリマーおよびコポリマー、これに含まれるものとしては、ポリプロピレン、ポリエチレン（低密度および高密度、低分子量および高分子量）、ポリブチレン（ポリブタ−１−エンおよびポリイソブチレン等）等のポリアルキレン、ポリオレフィンエラストマー（例えば、ｓａｎｔｏｐｒｅｎｅ）、エチレンプロピレンジエンモノマー（ＥＰＤＭ）ゴム、ポリ−４−メチル−ペン−１−エン、エチレン−α−オレフィンコポリマー、エチレン−メチルメタクリレートコポリマーおよびエチレン−酢酸ビニルコポリマー；フッ素化ポリマーおよびフッ素化コポリマー、これに含まれるものとしては、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリ（テトラフルオロエチレン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）（ＦＥＰ）、ポリ（ビニリデンフルオリド−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）（ＰＶＤＦ−ＨＦＰ）、修飾エチレン−テトラフルオロエチレンコポリマー（ＥＴＦＥ）、およびポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）；シリコーンのポリマーおよびコポリマー；ポリウレタン類；ｐ−キシリレンポリマー；ポリイミノカーボネート；ポリエチレンオキシド−ポリ乳酸コポリマー等のコポリ（エーテル−エステル）；ポリホスファジン；ポリアルキレンオキザレート；ポリオキサアミドおよびポリオキサエステル（アミン基および／またはアミド基を含むものが挙げられる）；ポリオルトエステル；ポリペプチド、タンパク質、および多糖類等の生体高分子；ならびに上記メンバーの混合物およびさらなるコポリマー。
【００３７】
ポリマーのさらなる例として、その他の効果もある中でとりわけ、細胞接着および／または細胞成長に関連するポリ（アミノ酸）配列（例えば、直線状または環状のペプチド、タンパク質等）を含むポリマーが挙げられる。例えば、ＲＧＤ配列（例えば、ＧＲＧＤＳ）、およびＷＱＰＰＲＡＲＩ配列を含むポリペプチドは、内皮細胞の拡散性および遊走性に関連することが公知である。Ｖ．  Ｇａｕｖｒｅａｕらの、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ  Ｃｈｅｍ、２００５年９月〜１０月、第１６巻（５号）、１０８８〜９７頁を参照のこと。ＲＥＤＶテトラペプチドは、内皮細胞の接着を支援するが、平滑筋、線維芽細胞、または血小板の接着は支援しないことが明らかとなり、ＹＩＧＳＲペンタペプチドは、上皮細胞の接着を促進するが、血小板接着を促進しないことが明らかとなった。ＲＥＤＶおよびＹＩＧＳＲペプチドに関するさらなる情報は、米国特許第６，１５６，５７２号、および米国特許公開第２００３／００８７１１１号に見出すことができる。細胞接着配列のさらなる例は、ＮＧＲトリペプチドであり、ＮＧＲトリペプチドは内皮細胞のＣＤ１３に結合する。例えば、Ｌ．  Ｈｏｌｌｅら、“Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｋｉｌｌｉｎｇ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｃｏ−ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｓｅｒｕｍ  ａｎｄ  ＮＧＲ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｈｕｍａｎ  ａｌｂｕｍｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｂｅａｒｉｎｇ  ａｌｐｈａ  （１−３）  ｇａｌａｃｔｏｓｅ  ｅｐｉｔｏｐｅｓ”、Ｏｎｃｏｌ．  Ｒｅｐ．  ２００４年３月；第１１巻（３号）：６１３〜６頁を参照のこと。細胞接着に有用なその他のポリマーは、適するタンパク質、糖タンパク質、多糖類、プロテオグリカン、グリコサミノグリカン、ならびにこれらのサブユニットおよびフラグメント、例えば、Ｈｅｌｍｕｓらの米国特許公開第２００５／０１８７１４６号に記載されているものから選択され得る。タンパク質の具体例として、特にコラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、およびビトロネクチンが挙げられる。
【００３８】
本発明のコーティング内に存在するポリマーは、これらが、ある種の無機材料、例えば金属酸化物を含むセラミック材料等が有する脆弱性を補うように、化学的／生化学的可塑剤として作用するということから有利となり得る。
【００３９】
様々な実施例では、電着ポリマー材料は、１つまたは複数の高分子電解質を含む。本明細書で用いる場合、「高分子電解質」とは、少なくともある特定のｐＨ範囲において複数（例えば、５〜１０、５〜２５、５〜５０、５〜１００、５〜２５０、５〜５００、５〜１０００以上）の荷電基（例えば、カチオンおよびアニオンをもたらすイオン的に解離可能な基）を有するポリマーである。多くの場合、イオン的に解離した状態（例えば、ポリイオン、ポリカチオン、またはポリアニオンとも呼ばれる）にあるときには、荷電基の数は非常に多く、ポリマーは水性溶液に可溶である。高分子電解質は、ポリ酸およびポリ塩基（およびこれらの塩）として分類され得る。解離状態の場合、ポリ酸は、プロトンが分離したポリアニオン（アニオン性高分子電解質）を形成する。ポリ塩基は、プロトンを受容可能な基を含み、ポリカチオンを形成する（カチオン性高分子電解質）。
【００４０】
カチオン性高分子電解質として、≦５、≦６、≦７、≦８、≦９、≦１０、≦１１、≦１２等のｐＨ値で正に荷電しているものが挙げられる。より強いカチオン性高分子電解質（強ポリ塩基とも呼ばれる）は、より弱いカチオン性高分子電解質よりも、高いｐＨ値で正荷電を維持することができる。一般的に、強カチオン性高分子電解質の場合、正電荷は、ｐＨとは実質的に独立である。一方、弱カチオン性高分子電解質の正電荷はｐＨに強く依存する。例えば、以下で論じるキトサンは、弱カチオン性高分子電解質である。キトサンは、酸性から中性の溶液中では、正に荷電し、水溶性であるが、約６．５以上のｐＨ値では、実質的に非荷電状態となる（かつ水溶性を喪失する）。弱カチオン性高分子電解質のさらなる例として、他に多くある中でも特に、ＰＡＨおよびＰＥＩが挙げられる。強カチオン性高分子電解質の例として、他に多くある中でも特に、ＰＤＤＡが挙げられる。
【００４１】
一部の高分子電解質は、アニオン性基およびカチオン性基の両方を有するが、それにもかかわらず、例えば、アニオン性基がカチオン性基を上回ることにより、負の実効電荷を有し、または例えば、カチオン性基がアニオン性基を上回ることにより、正の実効電荷を有するものもある。こうしたことから、特定の高分子電解質の実効電荷は、これを取り巻く環境のｐＨに関連して変化し得るが、例えば、（ｐＨが増加するに従い）正の実効電荷から中性の実効電荷（等電点として公知）、そして負の実効電荷へと変化する。カチオン性基およびアニオン性基の両方を含む高分子電解質は、その時の条件下でどちらの基が支配的かにより、ポリカチオンまたはポリアニオンのいずれかに分類され得る。
【００４２】
したがって、本明細書で規定するように、用語「高分子電解質」は幅広い種を包含し、これには、ポリカチオンおよびその前駆体（例えば、ポリ塩基、ポリ塩等）、ポリアニオンおよびその前駆体（例えば、ポリ酸、ポリ塩等）、アニオン性基およびカチオン性基の両方を有するポリマー（例えば、様々なタンパク質およびペプチドに見出されるような、複数の酸性基および塩基性基を有するポリマー）、イオノマー（少ないけれども有意な割合の構成単位が電荷を帯びている高分子電解質）等が含まれる。
【００４３】
適するポリカチオンの具体例は、例えば、下記のものより選択され得る：他にも様々なものがあるが特に、ポリアミドアミンを含むポリアミン、ポリ（ジメチルアミノエチルメタクリレート）およびポリ（ジエチルアミノエチルメタクリレート）等のポリ（ジアルキルアミノアルキルメタクリレート）を含むポリ（アミノメタクリレート）、ポリビニルアミン、ポリ（Ｎ−エチル−４−ビニルピリジン）等の第４級ポリビニルピリジンを含むポリビニルピリジン、ポリ（ビニルベンジルトリメチルアミン）、ポリ（塩酸アリルアミン）等のポリアリルアミン、ポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）等のポリ（ジアリルジアルキルアミン）、スペルミン、スペルミジン、ヘキサジメトレンブロミド（ポリブレン）、ポリエチレンイミン、ポリプロピレンイミンおよびエトキシ化ポリエチレンイミン等のポリアルキレンイミンを含むポリイミン、ポリカチオン性のペプチドおよびタンパク質（これに含まれるものとして、ヒストンポリペプチド、ならびにポリ−Ｌ−リジン、ポリ−Ｄ−リジン、ポリ−Ｌ，Ｄ−リジン、ポリ−Ｌ−アルギニン、ポリ−Ｄ−アルギニン、ポリ−Ｄ，Ｌ−アルギニン、ポリ−Ｌ−オルニチン、ポリ−Ｄ−オルニチン、ポリ−Ｌ，Ｄ−オルニチンを含む、リジン、アルギニン、オルニチン、およびこれらの組合せを含有するホモポリマーおよびコポリマー等）、ゼラチン、アルブミン、プロタミンおよび硫酸プロタミン、およびカチオン性のデンプンおよびキトサン等のポリカチオン性の多糖類、ならびに上記のもののコポリマー、誘導体および組合せ。様々な生物由来の高分子電解質を含む、特定の上記高分子電解質は生分解性である。
【００４４】
上記のように、高分子電解質は、様々な機構により電着され得る。
【００４５】
例えば、強カチオン性高分子電解質および金属酸化物および／または金属水酸化物を同時に電着することが、ＰＤＤＡ−ジルコニア膜およびＰＤＤＡ−鉄酸化膜の形成を含め、報告されている。例えば、Ｉ．  Ｚｈｉｔｏｍｉｒｓｋｙらの、Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第５７巻（２００３年）、１０４５〜１０５０頁、Ｘ．  Ｐａｎｇらの、Ｓｕｒｆａｃｅ  ＆  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第１９５巻（２００５年）１３８〜１４６頁、およびこれらの中で引用されている参考文献を参照のこと。理論に拘泥するものではないが、沈着形成は、正に荷電したＰＤＤＡと、負に荷電したコロイド粒子（例えば、上記で示したように、電気的に生成した塩基の存在下でカソードにおいて形成されると考えられている、金属酸化物および／または金属水酸化物を含む粒子）との間のクーロン引力によって促進されることが示唆されている。報告された複合膜の厚さは、５μｍ〜１０μｍの範囲であった。既出文献。
【００４６】
ｐＨの上昇と共に電荷が減少する弱カチオン性高分子電解質（具体的にはＰＡＨおよびＰＥＩ）、および金属酸化物および／または金属水酸化物の電着も、ＰＡＨ−鉄酸化物およびＰＥＩ−ジルコニア膜を含め、報告されている。Ｊ．  Ｃａｏら、Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第９６巻（２００６年）、２８９〜２９５頁；Ｘ．  Ｐａｎｇ  ら、Ｌａｎｇｍｕｉｒ、第２０巻（２００４年）、２９２１〜２９２７頁を参照のこと。理論に拘泥するものではないが、高分子電解質は、金属塩溶液中でポリマー−金属イオン複合体を形成し（ＰＡＨおよびＰＥＩは、ポリマー−金属イオン複合体を形成することが公知）、かかるポリマー−金属イオン複合体は、正に荷電した高分子電解質として挙動し、電気泳動によりカソードに移動すると仮定されている。既出文献。カソードにおける高めのｐＨ環境では、フリーのイオンおよび複合イオンは、不溶性の金属水酸化物または金属酸化物を形成する。既出文献。さらに、ｐＨの上昇に伴い高分子電解質の電荷が減少すると、高分子電解質分子間の静電反発が低下し、かかる分子の沈着が促進される。ＰＥＩ−ＭｇＯｘ膜の形成について同様の機構を仮定する、Ｎ．  Ｎａｇａｒａｊａｎらの、Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、第５１巻（２００６年）、３０３９〜３０４５頁も参照のこと。
【００４７】
精密な沈着機構を問わず、高分子電解質−無機コーティング複合体を作製するために、上記のような技法、およびその他の技法を用いることができ、かかる複合体は、１つまたは複数の任意選択の治療薬を含み得る。
【００４８】
本発明の別の実施形態では、カチオン性高分子電解質は、金属塩に由来する金属酸化物／金属水酸化物を同時に電着しなくても電着される。
【００４９】
例えば、キトサンは、そのように沈着されている。キトサンは、ランダムに分布したβ−（１−４）−結合したＤ−グルコサミンおよびＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンモノマーユニットを含む修飾多糖である。キトサンは、キチンをアルカリ性でＮ−脱アセチル化することにより商業的に製造されているが、これは、主として修飾グルコース、具体的にはＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンの非分岐鎖からなるセルロース様のポリマーである。市販のキトサンの脱アセチル化の程度は、本質的にいかなる程度でもあり得るが、一般的に６０〜７０％、６０〜８０％、６０〜９０％、６０〜１００％の範囲である。キトサンは、酸性から中性の溶液中では正に荷電しており、その荷電密度は、ｐＨおよび脱アセチル化の程度に依存する。キトサンのｐＫａ値は、一般的に６．１〜７．０の範囲であり、脱アセチル化の程度に依存する。したがって、蒸留水中では実質的に不溶性であるが、キトサンは、一般的に、希釈された水性酸性溶液（例えば、ｐＨ約６．５以下）に可溶である。理論に拘泥するものではないが、若干酸性の溶液中で電着を行う際には、電場は、正に荷電したキトサンをカソードの方向に追いやると考えられている。キトサンがカソードに近づくに従い、電気的に生成した塩基が存在することに起因してｐＨが上昇しており、その結果キトサンはその電荷を喪失し、カソード表面上に不溶性の沈着物を形成する。例えば、Ｘ．  Ｐａｎｇらの、Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第９４巻（２００５年）、２４５〜２５１頁を参照のこと。
【００５０】
別の例として、コラーゲンは、カソードで生ずる局所的なｐＨ上昇により、溶液中から析出することが報告されている。例えば、Ｙ．  Ｆａｎらの、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、第２６巻、（２００５年）、１６２３〜１６３２頁を参照のこと。上記著者らは、カソードでのリン酸カルシウム無機物の同時沈着についてさらに報告し、かかる沈着は、カソードでの局所的なｐＨ上昇に基づく過飽和に起因するものとしている。既出文献。
【００５１】
上記で指摘したように、１つまたは複数の種類の無機材料、および１つまたは複数の種類の高分子電解質に加えて、本発明による電着コーティングは、任意選択で１つまたは複数の種類の治療薬をさらに含み得る。例えば、当該コーティングは、１ｗｔ％以下〜２ｗｔ％、１ｗｔ％以下〜５ｗｔ％、１ｗｔ％以下〜１０ｗｔ％、１ｗｔ％以下〜２５ｗｔ％以上の、１つまたは複数の種類の治療薬を含み得る。
【００５２】
上記の無機材料およびポリマー材料と同様に、任意選択の治療薬は、特に下記機構を含む様々な機構により電着され得る：（ａ）電気泳動（例えば、荷電した治療薬の移動、荷電した治療薬粒子等の移動など）、（ｂ）可溶性種を不溶性種に変換する化学反応および／または電気化学反応、例えば、カソードにおける直接還元（すなわち、電子の移動）、またはカソードにおける溶解度の低下（例えば、ｐＨ効果に基づく）に起因する析出の結果として生じる沈着、および（ｃ）無機材料、および／またはポリマー材料が電着する際の、中性電荷の治療薬（例えば、溶解した治療薬、懸濁した治療薬粒子等）の取り込み。また、任意選択の治療薬は、１つまたは複数の種類の無機材料、および１つまたは複数の種類のポリマー材料を含むコーティングの電着を行った後でも、例えば、治療薬を含む溶液に接触させることにより（例えば、噴霧、浸漬する等により）提供可能である。
【００５３】
したがって、本発明のコーティングで用いられる治療薬は広範で様々である。
【００５４】
本発明と一緒に用いられる治療薬の例として、下記治療薬が挙げられる：（ａ）ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、クロピドグレル、およびＰＰａｃｋ（デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン）等の抗血栓薬；（ｂ）デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデゾニド、エストロゲン、スルファサラジン、およびメサラミン等の抗炎症薬；（ｃ）パクリタキセル、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、アンギオスタチン、アンギオペプチン、平滑筋細胞の増殖を阻害することが可能なモノクローン抗体、およびチミジンキナーゼ阻害剤等の抗腫瘍薬／抗増殖薬／抗有糸分裂薬（ａｎｔｉ−ｍｉｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）；（ｄ）リドカイン、ブピバカイン、およびロピバカイン等の麻酔薬；（ｅ）Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、ヒルジン、アンチトロンビン化合物、血小板受容体拮抗剤、アンチトロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤、および、マダニ抗血小板ペプチド等の抗凝固剤；（ｆ）増殖因子、転写活性化因子、および翻訳プロモーター等の血管細胞増殖プロモーター；（ｇ）増殖因子阻害剤、増殖因子受容体拮抗薬、転写レプレッサー、翻訳レプレッサー、複製阻害剤、抑制抗体、増殖因子を標的とする抗体、増殖因子と細胞毒素とから構成される二官能性分子、抗体と細胞毒素とから構成される二官能性分子等の血管細胞増殖阻害剤；（ｈ）プロテインキナーゼおよびチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、チルホスチン、ゲニステイン、キノキサリン）；（ｉ）プロスタサイクリン類似体；（ｊ）コレステロール低下薬；（ｋ）アンギオポイエチン；（ｌ）トリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシド、およびニトロフラントイン等の抗菌薬；（ｍ）細胞傷害薬、細胞増殖抑制剤、および細胞増殖影響因子；（ｎ）血管拡張薬；（ｏ）内因性血管作動性機構を妨害する薬剤；（ｐ）モノクローナル抗体等の白血球動員阻害剤；（ｑ）サイトカイン；（ｒ）ホルモン；（ｓ）ゲルダナマイシンを含むＨＳＰ９０タンパク質（すなわち、分子シャペロンまたはハウスキーピングタンパク質であり、ならびに細胞の増殖および生存に関わる他のクライアントタンパク質／信号伝達タンパク質の安定および機能に必要とされるヒートショックタンパク質）阻害剤；（ｔ）α受容体拮抗薬（例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、テラゾシン、プラゾシンおよびアルフゾシン）、カルシウムチャネル遮断薬類（例えば、ベラピミル（ｖｅｒａｐｉｍｉｌ）、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニカルジピン、ニモジピン、およびベプリジル）、β受容体作動薬（例えば、ドブタミンおよびサルメテロール）、β受容体拮抗薬（例えば、アテノロール、メタプロロール（ｍｅｔａｐｒｏｌｏｌ）、およびブトキサミン）、アンギオテンシン−ＩＩ受容体拮抗薬（例えば、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、およびテルミサルタン）、および抗痙攣／抗コリン薬（例えば、オキシブチニンクロライド、フラボキサート、トルテロジン、硫酸ヒオスシア���ン、ジクロミン）等の平滑筋弛緩薬、（ｕ）ｂＡＲＫｃｔ阻害剤、（ｖ）ホスホランバン阻害剤、（ｗ）セルカ２遺伝子／タンパク質、（ｘ）アミノキゾリン類を含む免疫反応調整剤、例えばレシキモドおよびイミキモド等のイミダゾキノリン類、（ｙ）ヒトアポリポタンパク質（ａｐｏｌｉｏｐｒｏｔｅｉｎｓ）（例えば、ＡＩ、ＡＩＩ、ＡＩＩＩ、ＡＩＶ、ＡＶ等）、（ｚ）ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、アルゾキシフェン、ミプロキシフェン、オスペミフェン、ＰＫＳ３７４１、ＭＦ１０１、およびＳＲ１６２３４等の選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）、（ａａ）ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ネトグリタゾン、フェノフィブラート、ベキサオテン（ｂｅｘａｏｔｅｎｅ）、メタグリダセン、リボグリタゾン、およびテサグリタザール等のＰＰＡＲ作動薬、（ｂｂ）アルプロスタジールまたはＯＮＯ８８１５Ｌｙ等のプロスタグランジンＥ作動薬、（ｃｃ）トロンビン受容体活性化ペプチド（ＴＲＡＰ）、（ｄｄ）ベナゼプリル、フォシノプリル、リシノプリル、クイナプリル、ラミプリル、イミダプリル、デラプリル、モエキシプリル、およびスピラプリルを含むバソペプチダーゼ阻害剤、（ｅｅ）チモシンβ４、（ｆｆ）ホスホリルコリン、ホスファチジルイノシトール、およびホスファチジルコリンを含むリン脂質、および（ｇｇ）ＶＬＡ−４拮抗薬、およびＶＣＡＭ−１拮抗薬。
【００５５】
いくつかの好ましい治療薬として、特にパクリタキセル（その微粒子形態、例えば、アルブミン結合型パクリタキセルナノ粒子、例えばアブラキサン等のタンパク質結合型パクリタキセル粒子を含む）等のタキサン類、シロリムス、エベロリムス、タクロリムス、ゾタロリムス、Ｅｐｏ  Ｄ、デキサメタゾン、エストラジオール、ハロフジノン、シロスタゾール、ゲルダナマイシン、塩化アラゲブリウム（ＡＬＴ−７１１）、ＡＢＴ−５７８（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、トラピジル、リプロスチン、アクチノマイシン（Ａｃｔｉｎｏｍｃｉｎ）Ｄ、レステン−ＮＧ、Ａｐ−１７、アブシキシマブ、クロピドグレル、リドグレル、β−遮断薬、ｂＡＲＫｃｔ阻害剤、ホスホランバン阻害剤、セルカ２遺伝子／タンパク質、イミキモド、ヒトアポリポタンパク質（例えば、ＡＩ〜ＡＶ）、増殖因子（例えば、ＶＥＧＦ−２）、ならびに上記薬剤の誘導体が挙げられる。
【００５６】
上記薬剤は必ずしも除外されるものではないが、非常に多くの治療薬が、血管治療計画の候補として、例えば再狭窄を標的とする薬剤（抗再狭窄薬）として識別されている。かかる薬剤は、本発明の実践に有用であり、下記薬剤の１つまたは複数を含む：（ａ）ジルチアゼムおよびクレンチアゼム等のベンゾチアザピン類、ニフェジピン、アムロジピン、およびニカルダピン等のジヒドロピリジン類、およびベラパミル等のフェニルアルキルアミン類を含むカルシウムチャネル遮断薬類、（ｂ）ケタンセリンおよびナフチドロフリル等の５−ＨＴ拮抗薬、ならびにフルオキセチン等の５−ＨＴ吸収阻害剤を含むセロトニン経路モジュレーター、（ｃ）シロスタゾールおよびジピリダモール等のホスホジエステラーゼ阻害剤、フォルスコリン等のアデニレート／グアニレートシクラーゼ刺激薬、ならびにアデノシン類似体を含む、環状ヌクレオチド経路の薬剤、（ｄ）プラゾシンおよびブナゾシン等のα−拮抗薬、プロプラノロール等のβ−拮抗薬、およびラベタロールおよびカルベジロール等のα／β−拮抗薬を含む、カテコールアミンモジュレーター、（ｅ）ボセンタン、シタクセンタンナトリウム、アトラセンタン、エンドネンタン等のエンドセリン受容体拮抗薬、（ｆ）ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、および亜硝酸アミル等の有機ナイトレート類／有機ニトリト類（ｎｉｔｒｉｔｅｓ）、ニトロプルシドナトリウム等の無機ニトロソ化合物、モルシドミンおよびリンシドミン等のシドノニミン類、ジアゼニウムジオレートおよびアルカンジアミン類のＮＯ付加物等のノノエート類（ｎｏｎｏａｔｅｓ）、Ｓ−ニトロソ−化合物（低分子量化合物（例えば、カプトプリル、グルタチオン、およびＮ−アセチルペニシラミンのＳ−ニトロソ誘導体）、および高分子量化合物（例えば、タンパク質、ペプチド、オリゴ糖、多糖類、合成ポリマー／オリゴマー、および天然ポリマー／オリゴマーのＳ−ニトロソ誘導体）が挙げられる）、ならびにＣ−ニトロソ化合物、Ｏ−ニトロソ化合物、Ｎ−ニトロソ化合物、およびＬ−アルギニンを含む、一酸化窒素供与体／放出分子、（ｇ）シラザプリル、フォシノプリル、およびエナラプリル等のアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、（ｈ）サララシンおよびロサルチン等のＡＴＩＩ−受容体拮抗薬、（ｉ）アルブミンおよびポリエチレンオキシド等の血小板粘着阻害剤、（ｊ）シロスタゾール、アスピリン、およびチエノピリジン（チクロピジン、クロピドグレル）を含む血小板凝集阻害剤、およびアブシキシマブ、エピチフィバチド、およびチロフィバン等のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤、（ｋ）ヘパリン、低分子量ヘパリン、デキストランサルフェート、およびβ−シクロデキストリンテトラデカサルフェート等のヘパリノイド類、ヒルジン、ヒルログ、ＰＰＡＣＫ（Ｄ−ｐｈｅ−Ｌ−プロピル−Ｌ−ａｒｇ−クロロメチルケトン）、およびアルガトロバン等のトロンビン阻害剤、アンチスタチンおよびＴＡＰ（マダニ抗凝固性ペプチド）等のＦＸａ阻害剤、ワルファリン等のビタミンＫ阻害剤、ならびに活性化プロテインＣを含む、凝固経路モジュレーター、（ｌ）アスピリン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、およびスルフィンピラゾン等のシ��ロオキシゲナーゼ経路阻害剤、（ｍ）デキサメタゾン、プレドニゾロン、メトプレドニゾロン、およびハイドロコルチゾン等の天然および合成コルチコステロイド類、（ｎ）ノルジヒドログアイアレチン酸（ｎｏｒｄｉｈｙｄｒｏｇｕａｉｒｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）およびカフェ酸等のリポキシゲナーゼ経路阻害剤、（ｏ）ロイコトリエン受容体拮抗薬、（ｐ）Ｅ−セレクチン類およびＰ−セレクチン類の拮抗薬類、（ｑ）ＶＣＡＭ−ＩおよびＩＣＡＭ−Ｉの相互作用阻害剤、（ｒ）ＰＧＥ１およびＰＧＩ２等のプロスタグランジン類、およびシプロステン、エポプロステノール、カルバサイクリン、イロプロスト、およびベラプロスト等のプロスタサイクリン類似体を含む、プロスタグランジン類およびその類似体、（ｓ）ビスホスホネート類を含むマクロファージ活性化抑制剤、（ｔ）ロバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、およびセリバスタチン等の、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｕ）魚油類およびω−３−脂肪酸、（ｖ）プロブコール、ビタミンＣおよびビタミンＥ、エブセレン、トランス−レチノイン酸、ＳＯＤ（オルゴテイン）およびＳＯＤ模倣体、ベルテポルフィン、ロスタポルフィン、ＡＧＩ１０６７、およびＭ４０４１９等の、フリーラジカルスカベンジャー／酸化防止剤、（ｗ）ｂＦＧＦ抗体、およびキメラ融合タンパク質等のＦＧＦ経路の薬剤、トラピジル等のＰＤＧＦ受容体拮抗薬、アンギオペプチンおよびオクレオチド（ｏｃｒｅｏｔｉｄｅ）等のソマトスタチン類似体を含むＩＧＦ経路の薬剤、ポリアニオン性薬剤（ヘパリン、フコイジン）、デコリン、およびＴＧＦ−β抗体等のＴＧＦ−β経路の薬剤、ＥＧＦ抗体、受容体拮抗薬、およびキメラ融合タンパク質等のＥＧＦ経路の薬剤、サリドマイドおよびその類似体等のＴＮＦ−α経路の薬剤、スロトロバン、バピプロスト、ダゾキシベン、およびリドグレル等のトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）経路モジュレーター、ならびにチルホスチン、ゲニステイン、およびキノキサリン誘導体等のタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤を含む、様々な増殖因子に作用する薬剤、（ｘ）マリマスタット、イロマスタット、メタスタット、バチマスタット、ペントサンポリサルフェート、レビマスタット、インシクリニド、アプラタスタット、ＰＧ１１６８００、ＲＯ１１３０８３０、またはＡＢＴ５１８等の、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）経路阻害剤、（ｙ）サイトカラシンＢ等の細胞運動阻害剤、（ｚ）プリン類似体（例えば、６−メルカプトプリン、または塩素化されたプリンヌクレオシド類似体であるクラドリビン）、ピリミジン類似体（例えば、シタラビン、および５−フルオロウラシル）、およびメトトレキサート等の抗代謝薬、ナイトロジェンマスタード類、アルキルスルホネート類、エチレンイミン類、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン）、ニトロソウレア類、シスプラチン、微小管動態に作用する薬剤（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、コルヒチン、Ｅｐｏ  Ｄ、パクリタキセル、およびエポチロン）、カスパーゼ活性化物質、プロテアソーム阻害剤、血管形成阻害剤（例えば、エンドスタチン、アンギオスタチン、およびスクアラミン）、��リムスファミリー薬剤（例えば、シロリムス、エベロリムス、タクロリムス、ゾタロリムス等）、セリバスタチン、フラボピリドール、およびスラミンを含む、抗増殖薬／抗腫瘍薬、（ａａ）ハロフジノンまたはその他のキナゾリノン誘導体、ピルフェニドン、およびトラニラスト等のマトリックス沈着／組織化経路阻害剤、（ｂｂ）ＶＥＧＦおよびＲＧＤペプチド等の内皮化促進薬、（ｃｃ）ペントキシフィリン等の血液レオロジーモジュレーター、ならびに（ｄｄ）塩化アラゲブリウム（ＡＬＴ−７１１）等のグルコース架橋切断薬。
【００５７】
本発明を実践するのに有用な非常に多くの追加の治療薬が、Ｋｕｎｚの米国特許第５，７３３，９２５号にも開示されており、その開示全体を参考として援用する。
【００５８】
本発明の特定の実施形態では、治療薬は正に荷電した治療薬である。
【００５９】
例えば、治療薬は、本来的に荷電しているので（例えば、治療薬が、塩の形態であってもよい塩基性基を有するので）、会合した正の電荷を有し得る。本来的に荷電しているカチオン性治療薬のいくつかの例として、他にも数多くある中で特に、アミロリド、ジゴキシン、モルフィン、プロカインアミド、およびキニンが挙げられる。
【００６０】
治療薬はまた、会合した正の電荷を有し得、それは、１つまたは複数の荷電部分を治療薬に提供するように化学的に治療薬が修飾されているからである。。
【００６１】
例えば、治療薬はポリカチオン種（例えば、弱い、または強いカチオン性高分子電解質）を含むカチオン種と結合し得る。具体例としてパクリタキセルを取り上げれば、この薬物の様々なカチオン形態を含む同薬物の様々な荷電形態が公知であり、これにはパクリタキセルＮ−メチルピリジニウムメシレートが含まれる。例えば、米国特許第６，７３０，６９９号；Ｄｕｎｃａｎらの、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、第７４巻（２００１年）１３５頁；Ｄｕｎｃａｎの、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、第２巻、２００３年５月、３４７頁；Ｊａｂｅｒ  Ｇ．  Ｑａｓｅｍらの、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ、２００３年、第４巻（２号）第２１項目を参照のこと。米国特許第６，７３０，６９９号は、ポリ（ｌ−リジン）、ポリ（ｄ−リジン）、ポリ（ｄｌ−リジン）、ポリ（２−ヒドロキシエチル−ｌ−グルタミン）およびキトサンを含む、様々な高分子電解質に結合したパクリタキセルについて記載する。
【００６２】
Ｔ．  Ｙ．  Ｚａｋｈａｒｉａｎらの、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、第１２７号（２００５年）、１２５０８〜１２５０９頁では、パクリタキセル−２’−スクシネートをフラーレンのアミノ誘導体に共有結合させることにより、フラーレン−パクリタキセルコンジュゲートを形成するためのプロセスが記載されている。本発明では、例えばパクリタキセル−２’−スクシネートを含む、カルボキシレートで置換された治療薬およびその誘導体は、適する架橋化学を用いて、例えばキトサン、ポリ（アミノ酸）、ＰＥＩ、ＰＡＨ、ＰＤＤＡ等の高分子電解質を含む、その他のアミン含有化合物に結合可能である。多くの実施形態では、治療薬は、生分解性結合を介して高分子電解質に結合する。同様に、アミンで置換された治療薬およびその誘導体は、例えばＮ−スクシニル−キトサンを含むカルボキシル含有化合物と結合し得る。
【００６３】
上記およびその他のストラテジーを用いて、パクリタキセルおよびその他の多くの治療薬は、カチオン性高分子電解質を含む様々なカチオン種と共有結合または会合することができ、これにより、荷電した薬物およびプロドラッグが形成される。
【００６４】
治療薬はまた、会合した電荷を有し得、それは、治療薬が荷電粒子と会合している（例えば、荷電粒子に付着しているか、または荷電粒子のコアを形成する）からである。
【００６５】
したがって、上記のような方法を用いて、（ａ）１つまたは複数の種類の無機材料、（ｂ）１つまたは複数の種類のポリマー材料、および（ｃ）任意選択で、１つまたは複数の種類の治療薬を含む電着コーティングを提供することができる。
【００６６】
いくつかの実施形態では、本発明の電着コーティングは、単層電着層の形態である。かかる実施形態は、継続的な成長プロセス期間中に、数ミクロンの厚さの相互貫入ハイブリッド型有機−無機ネットワークが生成され得るということから有利となり得る。
【００６７】
別の実施形態では、本発明の電着コーティングは、多層電着層から形成される。
【００６８】
例えば、ここで図２Ａを参照すると、多層構造が基材１１０（例えば、ステンレススチール等の金属製基材）上に表わされており、この多層構造には、電着薬物層２１０（例えば、電着されたパクリタキセル−キトサンコンジュゲート等）、ならびに、セラミック材料（例えば、酸化イリジウム、酸化チタン、酸化タンタル、酸化ジルコニウム、酸化ケイ素等）と、高分子電解質（例えば、接着促進タンパク質等）とを両方含む外層２１５が含まれる。
【００６９】
別の例として、ここでは図２Ｂを参照すると、多層構造が基材１１０上に表わされており、この多層構造には、電着セラミック層２２０、電着させたセラミックと薬物との層２２５（これは、層２２０と同一のセラミックを含んでも、また異なるセラミックを含んでもよい）、ならびに、電着させたセラミックと高分子電解質との外層２１５が含まれる。
【００７０】
別の例として、図２Ｃを参照すると、多層構造が基材１１０上に表わされているがおり、この多層構造には、電着セラミック層２２０、さらなる電着セラミック層２３０（層２２０のセラミックとは異なるセラミックを含む）、ならびに、セラミック（層２３０中のセラミックと同一であっても、異なるセラミックであってもよい）、ポリマーおよび薬物を含む電着層２３５が含まれる。
【００７１】
本発明の１つの追加された望ましい特徴は、実質的にさらなるコストをまったくかけずに、金属製基材の陽極酸化処理（例えば、接着性の改善が可能となる粗面化処理を実施すること）が可能となることである。これは、例えば、適する電解質、一般的には水性電解溶液中に表面を浸漬している間に、適当なアノード電位を引加することにより達成され得る。水性電解溶液の例として、酸性溶液（例えば、特に、１つまたは複数の塩酸、硫酸、リン酸、硝酸からなる溶液）、塩基性溶液（例えば、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２等）、および中性溶液（例えば、硝酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム等）が挙げられる。
【００７２】
図３Ａは、本発明の実施形態に従って、管状基材表面（例えば、ステント表面）を陽極酸化処理し、かつ／または管状基材表面上に電着コーティングを形成するための電気化学装置の概略図であり、これには、ステント３００（端面図）、円筒状の対電極３１０（端面図）、およびステント３００と対電極３１０との中間に配置されている、適する液体媒体３２０が含まれる。ステント３００の陽極酸化処理、またはステント３００上への電着コーティングの形成は、ポテンシオスタット３３０を介して実施される。かかる装置を用いて、本発明に従って、少なくともステントの管腔側表面を陽極酸化処理し、かつ／または電着コーティングを上記管腔側表面に提供することができる。
【００７３】
図３Ｂは、本発明の実施形態に従って、管状基材表面（例えば、ステント表面）を陽極酸化処理し、かつ／または管状基材表面上に電着コーティングを形成するための別の電気化学装置の概略図である。図３Ａと同様に、図３Ｂのステント３００（端面図）、および対電極３１０（端面図）の中間に、適する液体媒体３２０が配置されている。さらに、ステント３００の陽極酸化処理、またはステント３００上への電着コーティングの形成は、図３Ｂのポテンシオスタット３３０を介して実施される。ただし、ステント３００および円筒状の対電極３１０の位置が逆転している点で、図３Ｂは図３Ａと異なる。かかる装置を用いて、本発明に従って、少なくともステントの反管腔側表面を陽極酸化処理し、かつ／または電着コーティングを上記反管腔側表面に提供することができる。
【００７４】
図３Ｃは、本発明の実施形態に従って、管状基材表面（例えば、ステント表面）を陽極酸化処理し、かつ／または管状基材表面上に電着コーティングを形成するための別の電気化学装置の概略図である。ここに示す装置には、ステント３００（端面図）、２つの円筒状のエレメント３１０を備える複合対電極（端面図）、およびステント３００と円筒状のエレメント３１０との中間に配置されている、適する液体媒体３２０が含まれる。ステント３００の陽極酸化処理、またはステント３００上への電着コーティングの形成は、ポテンシオスタット３３０を介して実施される。かかる装置を用いれば、本発明に従って、少なくともステントの管腔側表面および反管腔側表面を陽極酸化処理し、かつ／または電着コーティングを上記管腔側表面および反管腔側表面に提供することができる。
【実施例】
【００７５】
（実施例１）
ハイブリッド型のチタニア−パクリタキセル−キトサンコーティングは、酸化チタンナノ粒子または窒化チタンナノ粒子（例えば、Ｒ．  Ｅ．  Ｐａｒｔｃｈらの、Ｊ．  Ｍａｔｅｒ．  Ｒｅｓ．、第８巻（８号）、１９９３年、２０１４〜２０１８頁に記載されているような、ケイ素上の窒化チタンを含むナノ粒子であり、このナノ粒子は、必要であれば、十分な正電荷を保証するために、適するカチオン性高分子電解質またはカチオン性界面活性剤で処理可能である）、パクリタキセル−キトサンコンジュゲート、および高分子電解質としてキトサンを含む水溶液／水性懸濁液から、ステンレススチール製ステント上にカソード電着される。膜は、電流密度が、例えば１〜１０ｍＡ／ｃｍ２の範囲である定電流条件下で成長する。カソード電着プロセスは、室温範囲から約８０℃までの任意の温度条件下で実施される。定電圧、パルス型電流、または変電流条件もまた利用可能である。
【００７６】
上記のようなカソード電着プロセスの潜在的な利点として、下記事項が挙げられる：（Ａ）かかるプロセスは、薬物および高分子電解質をｉｎ  ｓｉｔｕで組み込むと同時に、セラミック酸化物ベースのコーティングの形成も可能にする。かかるプロセスは、室温に近い温度で製造する上で顕著な利点をもたらすほか、薬物をあらかじめ形成された無機セラミックコーティングに導入するような、冗長で難易度の高いプロセスを回避する利益ももたらす。（Ｂ）かかるプロセスは、電流密度、時間、温度、ならびに薬物、セラミック、および電解質の濃度を調節することにより、化学量論的制御を可能にし、また形成されるコーティングの厚さおよび空隙率等のその他の物理化学特性を調節可能にする。（Ｃ）かかるプロセスは、継続的な成長プロセスの期間中に、数ミクロンの厚さの相互貫入ハイブリッド型ネットワークを生成することができる。
【００７７】
（実施例２）
エベロリムス−キトサンコンジュゲートを用いて、実施例１の手順を繰り返す。
【００７８】
（実施例３）
Ｘ．  Ｐａｎｇらの、Ｌａｎｇｍｕｉｒ、第２０巻（２００４年）、２９２１〜２９２７頁、およびＸ．  Ｐａｎｇらの、Ｓｕｒｆａｃｅ  ＆  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第１９５巻（２００５年）、１３８〜１４６頁に記載されているような類似の手順を用いて、ジルコニア−ポリマー−パクリタキセルハイブリッド型コーティングを、ＺｒＯＣｌ２、パクリタキセル−ポリ（Ｌ−リジン）コンジュゲート、およびＰＡＨ、ＰＥＩ、またはＰＤＤＡを含む溶液／懸濁液から、ステンレススチール製ステント上に電着する。
【００７９】
（実施例４）
実施例３の手順を繰り返す。ただし、パクリタキセル−ポリ（Ｌ−リジン）コンジュゲートの代わりに、生分解性の結合をそれぞれ有する、パクリタキセル−ＰＥＩ、パクリタキセル−ＰＡＨ、およびパクリタキセル−ＰＤＤＡコンジュゲートを、ＰＥＩベースの沈着、ＰＡＨベースの沈着、およびＰＤＤＡベースの沈着に、それぞれ用いる。
【００８０】
（実施例５）
類似のエベロリムス−高分子電解質コンジュゲートを用いて実施例３および４を繰り返す。
【００８１】
（実施例６）
Ｙ．  Ｆａｎらの、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、第２６巻（２００５年）、１６２３〜１６３２頁に記載されているような類似の手順を用いて、ジルコニア−パクリタキセル−コラーゲンハイブリッド型コーティングを、可溶性タイプＩコラーゲン、パクリタキセル−キトサンコンジュゲート、およびチタニアナノ粒子を含む、若干酸性の溶液／懸濁液から、ステンレススチール製ステント上に電着する。
【００８２】
（実施例７）
実施例６を繰り返す。ただし、生分解性の結合をそれぞれ有するパクリタキセル−ＰＥＩコンジュゲート、パクリタキセル−ＰＡＨコンジュゲート、またはパクリタキセル−ＰＤＤＡコンジュゲートを、パクリタキセル−キトサンコンジュゲートの代わりに用いる。
【００８３】
（実施例８）
類似のエベロリムス−高分子電解質コンジュゲートを用いて実施例６および７を繰り返す。
【００８４】
（実施例９）
Ｙ．  Ｆａｎらの、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、第２６巻（２００５年）、１６２３〜１６３２頁に記載されている手順に類似する手順を用いて、ヒドロキシアパタイト−パクリタキセル−コラーゲンハイブリッド型コーティングを、可溶性タイプＩコラーゲン、パクリタキセル−ポリリジンコンジュゲート、Ｃａ（ＮＯ３）２、およびＮＨ４Ｈ２ＰＯ４を含む、若干酸性の溶液／懸濁液から、ステンレススチール製ステント上に電着する。
【００８５】
本明細書には、様々な実施形態が具体的に説明および記載されており、本発明の改変形態および変形形態は上記教示により包含され、本発明の精神および意図する範囲から逸脱することなく、添付の特許請求の範囲に収まることが理解される。
【図１Ａ】
2011523369.tif 000003
【図１Ｂ】
2011523369.tif 000004
【図２Ａ】
2011523369.tif 000005
【図２Ｂ】
2011523369.tif 000006
【図２Ｃ】
2011523369.tif 000007
【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
2011523369.tif 000009
【図３Ｃ】
2011523369.tif 000010
【国際調査報告】
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2011523369.tif 000012
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