(57)【要約】  ９−エピキニン尿素の存在下に環状無水物をアルコールでエナンチオ選択的に開環することによって（４Ｓ，５Ｒ）−ハーフエステルを調製する方法。この方法を用いることにより、（４Ｓ，５Ｒ）−ハーフエステルが室温で高収率かつ高立体選択性で調製される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（４Ｓ，５Ｒ）−ハーフエステル（Ｉ）
【化１】
2011523654.tif 000004
の調製方法であって、環状無水物（ＩＩ）
【化２】
2011523654.tif 000005
（Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ｐ−トリル、ｐ−メトキシフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメチルフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、ｐ−クロロフェニルであり、Ａｒは、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメチルフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、ｐ−クロロフェニル、チエニルフェニル、フリル、またはナフチルであり、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６ナフテン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アラルキル、またはアラルケニルである）のエナンチオ選択的な開環反応を、Ａ
【化３】
2011523654.tif 000006
（式中、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６ナフテン、アリール、または上述の任意の基の置換された誘導体であり、Ｒ５は、−Ｈまたは−ＯＲ６であり、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６ナフテン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アシル、ベンジル、ベンゾイル、シンナミル、または上述の任意の基の置換された誘導体であり、Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＳｅである）で表される構造を有する９−エピキニン尿素の存在下において実施することによって、（４Ｓ，５Ｒ）−ハーフエステル（Ｉ）を調製することを特徴とする、方法。
【請求項２】
前記開環反応が、アルコールの存在下に実施されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アルコールが、Ｃ１〜Ｃ６アルカノール、Ｃ３〜Ｃ６ナフテン系アルコール、Ｃ２〜Ｃ６エノール、アラルキルアルコール、アレノール、または上述の任意のアルコールの置換された誘導体、好ましくは、メタノール、アリルアルコール、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、またはシンナミルアルコールであることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記反応が、環状無水物（ＩＩ）／アルコール／不斉触媒のモル比が１：１〜１０：０．０１〜２．２で実施されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記反応が、−１５℃〜５０℃の温度で実施されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記反応が、４〜８０時間の反応時間で実施されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記反応が、有機溶媒中、室温の常圧、加圧、または減圧下で実施されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記有機溶媒が、ハロゲン化炭化水素、脂肪族炭化水素、アレーン、またはエーテルのうちの１種または数種であることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記有機溶媒が、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、および／または１，４−ジオキサンであることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
環状無水物（ＩＩ）／アルコール／不斉触媒のモル比が１：３〜１０：０．０１〜１．１であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
反応温度が０℃〜２５℃であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
反応時間が１０〜７２時間であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ３が、エチル、ビニルであり、Ｒ４が、ナフテン、アリール、およびこれらの誘導体であり、Ｒ５が、−ＯＲ６であり、Ｒ６が、メチルであり、Ｚが、Ｓ原子であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［技術分野］
本発明は、有機化学分野に属し、９−エピキニン尿素（ｅｐｉｑｕｉｎｉｎｕｒｅａ）を使用して（４Ｓ，５Ｒ）−ハーフエステルを調製する方法に関する。
【０００２】
［背景技術］
一般式（Ｉ）で表される（４Ｓ，５Ｒ）−ハーフエステルは、（＋）−ビオチン（ビタミンＨ）合成の鍵となる中間体である。現在用いられているこの化合物の調製には、光学分割法、不斉補助基法（ｃｈｉｒａｌ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ  ｍｅｔｈｏｄ）、不斉触媒反応法等がある。分割法は、まず最初にゲレック（Ｇｅｒｅｃｋｅ）らによって報告され（Ｈｅｌｖ  Ｃｈｉｍ  Ａｃｔａ、１９７０年、第５３号、ｐ．９９１）、環状無水物（ＩＩ）とシクロヘキサノールとのモノエステル化によってＣＡＣモノシクロヘキサノールエステルのラセミ体を調製した後、プソイドエフェドリンを用いて直接鏡像体の結晶化を実施して分割を行うことにより所望の（４Ｓ，５Ｒ）−ハーフエステル（Ｉ）を得ている。独国特許第２０５８２３４号明細書、中国特許第１０６３６５号明細書、欧州特許第９２１９４号明細書、およびチェン・フェン・アル（Ｃｈｅｎ  Ｆｅｎ−Ｅｒ）ら（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ、２００１年、第１２号、ｐ．１１４１）は、それぞれ、デヒドロアビエチルアミン、置換されたキラルなジフェニルエチルアミン（ｄｉｐｈｅｎｙｌ  ｅｔｈａｍｉｎｅ）、およびクロロマイセチンの副産物である（１Ｓ，２Ｓ）−ｔｈｒｅｏ−１−（ｐ−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオールを光学分割剤として使用することによって一般式（Ｉ）で表される（４Ｓ，５Ｒ）−ハーフエステルを調製することを報告している。しかし、これらの分割方法は、費用がかかり、原料の供給源が不十分であり、分割効率に劣り、かつ回収が容易でないという欠点がある。
【０００３】
ゲレックら（Ｈｅｌｖ  Ｃｈｉｍ  Ａｃｔａ、１９７０年、第５３巻、ｐ．９９１）は、不斉補助剤としてコレステリンを使用して環状無水物（ＩＩ）からＣＡＣハーフエステルのジアステレオ異性体を形成した後、再結晶化および単離を行うことによって（４Ｓ，５Ｒ）−ハーフエステル（Ｉ）を得ることを報告している。欧州特許第９２１９４号明細書においては、光学活性な置換されたキラルな２級アルコールおよびｔｅｒｔ−ブチルアルコールを不斉補助剤として用いることによって（４Ｓ，５Ｒ）−ハーフエステル（Ｉ）を調製している。しかし、上述の方法に使用されている不斉補助剤は、高額であり、調製が難しく、かつ回収が容易でないという欠点がある。
【０００４】
欧州特許第８４８９２号明細書、チェン・フェン・アルら（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ＆Ｃａｔａｌｙｓｉｓ、２００５年、第３４７巻、ｐ．５４９）は、それぞれ、ブタ肝臓エステラーゼおよびポリマー−ブタ肝臓エステラーゼを触媒として用いたメソジエステルの立体選択的加水分解によって、一般式（Ｉ）で表される（４Ｓ，５Ｒ）−ハーフエステルを調製することを報告している。中国特許第１４７３８３２号明細書、中国特許第１０１１５７６５５号明細書には、それぞれ、キラルなアミンである（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−３−トリフェニルメトキシ−１−プロパノールおよび９−プロパルギルキニンを触媒として用いた環状無水物（ＩＩ）の不斉加アルコール分解によって、一般式（Ｉ）で表される（４Ｓ，５Ｒ）−ハーフエステルを調製することが記載されている。しかし、これらの方法は、製造規模が小さく、操作が煩雑であり、かつ反応温度が過酷であるという欠点を有する。
【０００５】
［発明の概要］
本発明の目的は、既存の技術の欠点を克服し、一般式（Ｉ）で表される（４Ｓ，５Ｒ）−ハーフエステルを、温和な条件下で、高収率かつ高立体選択性で調製する方法を提供することにある。
【０００６】
本発明は、９−エピキニン尿素の存在下において、環状無水物（ＩＩ）をアルコールでエナンチオ選択的に開環することによって、一般式（Ｉ）で表される（４Ｓ，５Ｒ）−ハーフエステルを、収率＞９５％、ｅ．ｅ．＞９８％で調製するものである。この合成経路を以下に示す：
【化１】
2011523654.tif 000002
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、アルキル置換フェニル、またはアルコキシル置換フェニルであり、Ａｒは、フェニル、アルキル置換フェニル、またはアルコキシル置換フェニル、ニトロ置換フェニル、ハロゲン化フェニル、チエニル、フリル、またはナフチルであり、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６ナフテン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アラルキル、またはアラルケニルである）。
【０００７】
上記不斉モノエステル化における触媒である９−エピキニン尿素は、式Ａ：
【化２】
2011523654.tif 000003
（式中、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６ナフテン、アリール、または上述の任意の基の置換された誘導体であり、Ｒ５は、−Ｈまたは−ＯＲ６であり、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６ナフテン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アシル、ベンジル、ベンゾイル、シンナミル、または上述の任意の基の置換された誘導体であり、Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＳｅである）で表される構造を有する。これは、室温での反応および一般式（Ｉ）で表される（４Ｓ，５Ｒ）−ハーフエステルを高収率かつ高立体選択性で調製することを可能にするものである。それに加えて、上記不斉触媒は、合成が簡便であり、原料が広く入手可能であり、かつ定量的に回収することが可能であり、このことは生産の工業化に必要である。
【０００８】
使用されるアルコールは、不斉モノエステル化に用いられる、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、シクロヘキサノール、アリルアルコール、ベンジルアルコール、シンアミルアルコール等の、Ｃ１〜Ｃ６アルカノール、Ｃ３〜Ｃ６ナフテン系アルコール（ｎａｐｈｔｈｅｎｉｃ  ａｌｃｏｈｏｌ）、Ｃ２〜Ｃ６エノール、アラルキルアルコール、アレノール（ａｒｅｎｏｌ）、または上述の任意のアルコールの置換された誘導体である。これらのアルコールは安価かつ容易に入手可能である。ここで使用される有機溶媒としては、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等）、脂肪族炭化水素（例えば、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、アセトニトリル、酢酸エチル等）、アレーン（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン等）；各種ハロアレーン（例えば、クロロベンゼン等）、またはエーテル（例えば、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、または１，４−ジオキサン等）が挙げられる。これらの溶媒は、広く入手可能であり、安価であり、かつ回収が容易である。環状無水物（ＩＩ）／アルコール／不斉触媒のモル比が１：１〜１０：０．０１〜２．２とした場合に反応を円滑に完結させることができる。反応を完結させるためには、反応温度を−１５℃〜５０℃、反応時間を４〜８０時間に制御する。
【０００９】
本発明において好ましい不斉触媒は、Ｒ３としてビニル、Ｒ４として−ＯＲ５、Ｒ５としてメチル、ＺとしてＳ原子を有する９−エピキニン尿素（Ａ）である。この触媒の利点は、合成が簡便であり、原料の供給源が幅広く、かつ回収が容易なことにある。
【００１０】
本発明において使用されるアルコールは、低価格かつ広く入手可能なメタノールである。
【００１１】
本発明における環状無水物（ＩＩ）／アルコール／不斉触媒のモル比は、好ましくは１：３〜１０：０．０１〜１．１である。
【００１２】
本発明における好ましい反応温度は、０〜２５℃である。
【００１３】
本発明における好ましい反応時間は、１０〜３６時間である。
【００１４】
本発明における好ましい有機溶媒は、環境に優しく、広く入手可能であり、かつ低価格なＭＴＢＥである。
【００１５】
本発明は、反応条件が温和であり、操作が容易であり、かつ原料が安価で容易に入手可能である。その上、生成物が高収率かつ高立体選択性で得られ、触媒は定量的に回収して再使用することができる。したがって、この触媒はコストが低く、生産を工業化するのに適している。
【００１６】
［実施例］
以下の実施例により本発明の内容をより十分に説明することができる。しかし、これらの実施例は本発明を限定するものではない。
【００１７】
［実施例１］
乾燥したフラスコにｃｉｓ−１，３−ジベンジルイミダゾリン−２−オン−２Ｈ−フラン［３，４−ｄ］イミダゾール−２，４，６−トリオン（３３．６ｇ、０．１０ｍｏｌ）、触媒Ａ（Ｒ３：−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｒ４：−ＯＲ５、Ｒ５：ＣＨ３、Ｚ：Ｓ）（６５．３４ｇ、０．１１ｍｏｌ）、ＭＴＢＥ（４Ｌ）を装入し、無水メタノール（４０．４ｍＬ、１ｍｏｌ）を２５℃で滴下した後、２４時間連続撹拌する。反応終了後、２Ｍ塩酸（４００ｍＬ）を残留物に加えて１０分間撹拌し、静置した後、有機層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥する。これを濾過し、濾液から減圧下で溶媒を回収し、白色の粉末結晶Ｉ（Ｒ１：−Ｈ、Ａｒ：−Ｐｈ、Ｒ２：−ＣＨ３、３６ｇ、９８％）（ｍ．ｐ．１４９〜１５０℃、［α］Ｄ２２＝＋２．７４°（ｃ０．２０、ＣＨＣｌ３））を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝２９７９，２３８４，２２８１，１７４２，１４６３，１２２９，１１６９，７６７ｃｍ−１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝３．５４（ｓ，１Ｈ，ＯＣＨ３），４．００〜４．０４（ｍ，２Ｈ，Ｃ６ａ−Ｈ，Ｃ３ａ−Ｈ），４．１６〜４．８０（ｄｄｄｄ，４Ｈ，２＊ＣＨ２Ｃ６Ｈ５），７．１９〜７．５３（ｍ，１０Ｈ，２＊ＡｒＨ）ｐｐｍ
ＥＩ−ＭＳ：（ｍ／ｚ，％）＝３６８（Ｍ＋，３７），３２３（４６），３０９（５９），２６５（４４），１５４（８），１３６（１８），９１（１００）
【００１８】
触媒回収：分離した塩酸の水層を２０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ１４に調節する。分離した白色固体を濾過して乾燥し、触媒を定量的に回収する。
【００１９】
［実施例２］
乾燥したフラスコにｃｉｓ−１，３−ジベンジルイミダゾリン−２−オン−２Ｈ−フラン［３，４−ｄ］イミダゾール−２，４，６−トリオン（３３．６ｇ、０．１０ｍｏｌ）、触媒Ａ（Ｒ３：−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｒ４：−ＯＲ５、Ｒ５：ＣＨ３、Ｚ：Ｓ）（５．９４ｇ、０．０１ｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（８Ｌ）を装入し、プロパルギルアルコール（５８．２ｍＬ、１ｍｏｌ）を２５℃で滴下した後、２４時間連続撹拌する。反応終了後、２Ｍ塩酸（４０ｍＬ）を残留物に加えて１０分間撹拌し、静置した後、有機層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥する。これを濾過し、濾液から減圧下で溶媒を回収し、白色の粉末結晶Ｉ（Ｒ１：−Ｈ、Ａｒ：−Ｐｈ、Ｒ２：プロパルギル、３７．２ｇ、９５％）（ｍ．ｐ．１３２．７〜１３５．８℃、［α］Ｄ２５＝＋１４．３°（ｃ１．０，ＣＨＣｌ３））を得る。
【００２０】
［実施例３］
乾燥したフラスコにｃｉｓ−１，３−ジベンジルイミダゾリン−２−オン−２Ｈ−フラン［３，４−ｄ］イミダゾール−２，４，６−トリオン（３３．６ｇ、０．１０ｍｏｌ）、触媒Ａ（Ｒ３：−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｒ４：−ＯＲ５、Ｒ５：ＣＨ３、Ｚ：Ｓ）（６５．３４ｇ、０．１１ｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（４Ｌ）を装入し、無水メタノール（４０．４ｍＬ、１．０ｍｏｌ）を２５℃で滴下した後、２４時間連続撹拌する。反応終了後、２Ｍ塩酸（４００ｍＬ）を残留物に加えて１０分間撹拌し、静置した後、有機層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥する。これを濾過して、濾液から減圧下で溶媒を回収し、白色の粉末結晶Ｉ（Ｒ１：−Ｈ、Ａｒ：−Ｐｈ、Ｒ２：−ＣＨ３、３５．２ｇ、９６％）（ｍ．ｐ．１４８〜１５０℃、［α］Ｄ２２＝＋２．７０°（ｃ０．２０，ＣＨＣｌ３））を得る。
【００２１】
［実施例４］
乾燥したフラスコにｃｉｓ−１，３−ジベンジルイミダゾリン−２−オン−２Ｈ−フラン［３，４−ｄ］イミダゾール−２，４，６−トリオン（３３．６ｇ、０．１０ｍｏｌ）、触媒Ａ（Ｒ３：−ＣＨ２ＣＨ３、Ｒ４：−ＯＲ５、Ｒ５：ＣＨ３、Ｚ：Ｓ）（６５．３４ｇ、０．１１ｍｏｌ）、ＴＨＦ（４Ｌ）を装入し、無水メタノール（４０．４ｍＬ、１．０ｍｏｌ）を２５℃で滴下した後、２４時間連続撹拌する。反応終了後、２Ｍ塩酸（４００ｍＬ）を残留物に加えて１０分間撹拌し、静置した後、有機層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥する。これを濾過して、濾液から減圧下で溶媒を回収し、白色の粉末結晶Ｉ（Ｒ１：−Ｈ、Ａｒ：−Ｐｈ、Ｒ２：−ＣＨ３、３５ｇ、９５％）（ｍ．ｐ．１４７〜１５０℃，［α］Ｄ２２＝＋２．７０°（ｃ０．２０，ＣＨＣｌ３））を得る。
【国際調査報告】
2011523654.tif 000007
2011523654.tif 000008
2011523654.tif 000009