(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2011523656.tif 000121（式中、可変部は、明細書に定義されている。）による複素環誘導体、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。本発明はまた、前記複素環誘導体を含む医薬組成物および治療におけるこれらの使用、例えば、ＡＭＰＡ受容体で媒介されるシナプス反応の促進が必要とされる、統合失調症、うつ病およびアルツハイマー病をはじめとする精神疾患の治療または予防に関する。
2011523656.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉによる複素環誘導体
【化１】
2011523656.tif 000117
式中、
Ｌ１は、Ｏ、ＮＲ５、（ＣＲ６Ｒ７）ｍ、ＣＯまたはＳＯ２であり、
Ｌ２は、ＮＲ８ＳＯ２またはＳＯ２ＮＲ９であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ１０、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＨＣＯＲ１４、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＮＨＣＯＲ１６またはＣＯＮＨＲ１７であり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルオキシは、１つまたは複数のハロゲンで場合によって置換されており、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣＮであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルオキシは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＣＮ、ＮＲ１８Ｒ１９、ＣＯＲ２０、ＳＲ２１、ＳＯＲ２２、ＳＯ２Ｒ２３、ＮＨＣＯＲ２４、ＮＨＳＯ２Ｒ２５、ＮＨＣＯＲ２６およびＣＯＮＨＲ２７から独立して選択される１つまたは複数の部分で置換されており、または、
Ｒ２は、Ｘ３（式中、Ｘ３は、ＣＲ３１である。）と一緒になって、Ｎを場合によって含む５から７員の不飽和炭素環を形成し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲンまたはＣＮであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルオキシは、１つまたは複数のハロゲンで場合によって置換されており、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−２アルキルＣ３−８シクロアルキル、ＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ６−１０アリールまたはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１−２個のヘテロ原子を含む５−９員のヘテロアリール環系であり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよび５−９員のヘテロアリール環系は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルオキシから独立して選択される１つまたは複数の部分で場合によって置換されており、前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシは、１−３個のハロゲンで場合によって置換されており、
Ｒ５−Ｒ１０は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１１−Ｒ１６は、独立してＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１７は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、ＨもしくはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１−２個のヘテロ原子を含む５−９員のヘテロアリール環系で場合によって置換されているＣ１−４アルキルであり、またはＲ１８およびＲ１９は、これらが結合しているＮと一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ３０）ｐから選択される別のヘテロ原子を場合によって含む、４−６員の飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し、
Ｒ２０は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ２１−Ｒ２６は、独立して、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ２７は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ２８およびＲ２９は、独立して、ＨもしくはＣ１−４アルキルであり、またはＲ２８およびＲ２９は、これらが結合しているＮと一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される別のヘテロ原子を場合によって含む、４−６員の飽和または不飽和の複素環式環を形成し、
Ｒ３０は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
ｍは、１−２であり、
ｎは、１−３であり、
ｐは、０または１であり、
Ｘ１およびＸ３は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＣＲ３１であり、Ｘ２は、ＮまたはＣＲ３１であるが、ただしこの場合、Ｘ１−Ｘ３のうちの少なくとも１つは、Ｎでなければならず、ＯもしくはＳとなることができるＸ１およびＸ３は１つを超えず、またはＸ３（式中、Ｘ３は、ＣＲ３１である。）は、Ｒ２と一緒になって、Ｎを場合によって含む５から７員の不飽和炭素環を形成するものとし、
Ｙ１−Ｙ３は、独立して、ＣＲ３２またはＮであるが、ただしこの場合、Ｙ１−Ｙ３のうちの１つのみが、Ｎとなることができ、
Ｒ３１は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲンまたはＣＮであり（前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルオキシは、１つまたは複数のハロゲンで場合によって置換されている。）、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がＣＦ３である、請求項１に記載の複素環誘導体。
【請求項３】
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシまたはＮＲ１８Ｒ１９で場合によって置換されているメチルであり、Ｒ１８およびＲ１９が、以前定義された意味を有する、請求項１または請求項２に記載の複素環誘導体。
【請求項４】
Ｒ３が、Ｈである、請求項１から３のいずれか一項に記載の複素環誘導体。
【請求項５】
Ｒ４が、メチル、エチル、イソプロピルまたは第三級ブチルであり、前記メチル、エチル、イソプロピルおよび第三級ブチルが、１つまたは複数のハロゲンで場合によって置換されている、請求項１から４のいずれか一項に記載の複素環誘導体。
【請求項６】
Ｘ１およびＸ２がＮであり、Ｘ３がＣＨである、請求項１から５のいずれか一項に記載の複素環誘導体。
【請求項７】
Ｌ１が、ＣＨ２である、請求項１から６のいずれか一項に記載の複素環誘導体。
【請求項８】
Ｒ１８およびＲ１９が、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の複素環誘導体。
【請求項９】
Ｙ１−Ｙ３が、ＣＨである、請求項１から７のいずれか一項に記載の複素環誘導体。
【請求項１０】
Ｌ２がＮＨＳＯ２である、請求項１から８のいずれか一項に記載の複素環誘導体。
【請求項１１】
【化２】
2011523656.tif 000118
2011523656.tif 000119
2011523656.tif 000120
から選択される、複素環誘導体または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
治療における使用のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の複素環誘導体。
【請求項１３】
ＡＭＰＡ受容体で媒介されるシナプス反応の促進が必要とされる、精神疾患の治療または予防における使用のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の複素環誘導体。
【請求項１４】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の複素環誘導体を、薬学的に許容される補助剤と混合して含む医薬組成物。
【請求項１５】
ＡＭＰＡ受容体で媒介されるシナプス反応の促進が必要とされる、精神疾患の治療または予防のための薬物を製造するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の複素環誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複素環誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物および治療におけるこれらの使用、特にＡＭＰＡ受容体で媒介されるシナプス反応の促進が必要とされる精神疾患の治療または予防のためのこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｌ−グルタメートは、哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）に位置する、最も豊富な興奮性神経伝達物質である。Ｌ−グルタメートは、認知、気分および運動機能の制御に重大な役割を果たしているが、これらのプロセスは、精神医学的および神経学的障害において、バランスが崩されている。グルタメートの生理的効果は、２つの受容体ファミリー、すなわち代謝型（Ｇタンパク質結合）受容体およびイオンチャネル型（リガンド開口型イオンチャネル）受容体を介して媒介される。イオンチャネル型受容体は、細胞外Ｌ−グルタメートに対する高速シナプス応答の媒体をつかさどっている。イオンチャネル型グルタミン酸受容体は、分子の差および薬理学的差に基づき３つのサブクラスに分けられ、それらを選択的に活性化することが最初に確認された小分子アゴニスト：ＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾール−プロピオン酸）、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート）およびカイネート（２−カルボキシ−３−カルボキシメチル−４−イソプロペニルピロリジン）にちなんで命名されている。脳生理学におけるＡＭＰＡ受容体の重要性は、広く認識され、ＡＭＰＡ受容体が、ＣＮＳにおける高速興奮性アミノ酸伝達の大部分を制御し、学習および記憶など、様々な生理的プロセスにおいて役割を果たしているシナプス可塑性にも寄与していることが示されている。この目的のために、統合失調症、うつ病およびアルツハイマー病をはじめとする様々な臨床適応症に対する、ポジティブアロステリックモジュレーターであるＡＭＰＡ受容体の有用性は益々高く評価されている。
【０００３】
ＡＭＰＡ受容体サブユニットは、４つの異なる遺伝子（ＧｌｕＲ１からＧｌｕＲ４と称する）によってコードされており、各遺伝子は、約９００個のアミノ酸のタンパク質を表している。個々のサブユニットは、大きな細胞外Ｎ末端ドメイン、Ｓ１およびＳ２と指定されたドメインで形成されたＬ−グルタメートに対する細胞外リガンド結合部位からなる。膜貫通ドメインは、３つの膜貫通部、Ｍ１、Ｍ３およびＭ４と共に、リエントラントループＭ２とからなる。次いで、これに続いて、長い細胞内Ｃ末端ドメインが存在する。４つのＡＭＰＡ受容体サブユニットはすべて、Ｓ２細胞外ドメインにおいて、３８個のアミノ酸をコードしているエキソン（１０個未満のアミノ酸が異なる）の交互スライシングにおいて異なる、いわゆる「フリップ」および「フロップ」スプライス変異体を含有している。さらに、ＡＭＰＡ受容体の不均一性は、ＲＮＡエディティングから生じ、その最も顕著なものが、ＧｌｕＲ２サブユニット上の細孔領域（Ｍ２）に位置するＱ／Ｒ部位である。大きな割合の天然ＧｌｕＲ２サブユニットは、Ｒ変異体を含むと考えられているが、Ｒ変異体は、カルシウム透過性が有意に減少していることを特徴とする。さらなるＲ／Ｇエディティング部位は、ＧｌｕＲ２、ＧｌｕＲ３およびＧｌｕＲ４のＳ２ドメインに位置し、Ｇ型は、脱感作からの回復の速度において加速を示す。
【０００４】
脱感作および活性解除の速度は、グルタメートに対するシナプス反応の大きさおよび持続時間を制御する、ＡＭＰＡ受容体の重要な機能的特性である。脱感作および活性解除のプロセスは、ＡＭＰＡ受容体ポジティブアロステリックモジュレーターによって調節され得、これらは、アゴニスト結合部位から遠く離れた所に結合するが、それでもアゴニスト結合に影響を与える、または実際に、ゲーティングおよび／もしくは脱感作に伴う受容体における、アゴニスト媒介によるコンホメーション変化に影響を与える。したがって、このような特性を特異的に標的として定め、減弱したグルタミン酸作動性シグナル伝達に伴う、多種多様なＣＮＳ障害の治療において治療の可能性を有することになる薬剤を開発するための努力が続いている。このような症状の例として、加齢による記憶障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、うつ病、精神病、精神病に伴う認知欠陥、注意不足障害および注意欠陥多動性障害などが挙げられる。
【０００５】
ＡＭＰＡ受容体モジュレーターとして作用する、様々な構造上のクラスの化合物が知られている（最近の概説は、Ｇ．Ｌｙｎｃｈ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００６、６、８２−８８頁を参照。）。例えば、アニラセタムに関連する、いわゆるベンズアミド化合物（Ａ．Ａｒａｉら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００２、３０、１０７５−１０８５頁を参照）、Ｓ−１８６８９などのベンゾチアジアジン誘導体（Ｂ．Ｐｉｒｏｔｔｅ、Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９８、４１、２９４６−２９５９頁を参照）およびビアリールプロピルスルホンアミド誘導体（Ｐ．Ｌ．Ｏｒｎｓｔｅｉｎら、Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、４３、４３５４−４３５８頁を参照）がある。別のクラスのＡＭＰＡ受容体モジュレーターが、グルタメートモジュレーターとして有用なものとして、様々な複素環化合物について詳しく述べている国際公開第２００５／０４０１１０号および第２００５／０７０９１６号において開示されている。グルタミン酸受容体を増強することが示されたさらなるクラスの化合物および医薬におけるこれらの使用が、ＷＯ２００６／０１５８２８およびＷＯ２００６／０１５８２９で開示されている。このようなクラス各々の化合物は、ＡＭＰＡ受容体の異なる程度の増強を示している。
【０００６】
しかし、持続したＡＭＰＡ受容体活性はまた、てんかんおよび他の痙攣誘発剤の副作用にも関係している（Ｙａｍａｄａ  Ｋ．Ａ．、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、２０００、９、７６５−７７７頁）。したがって、有利な治療効果および不必要な神経毒性効果との間の最適な分離を有する、さらなるＡＭＰＡ受容体モジュレーターの必要性が依然として存在する。
【０００７】
ＷＯ２００２／０６０８７４は、心不整脈および細胞増殖性障害の治療に特に有用であることを示す一連のカリウムチャネル阻害剤に関する。ＷＯ２００５／１０５７５９は、置換テトラヒドロピリドピリミジンおよびテトラヒドロキナゾリン化合物ならびにこれらの医薬としての使用に関する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００５／０４０１１０号
【特許文献２】国際公開第２００５／０７０９１６号
【特許文献３】国際公開第２００６／０１５８２８号
【特許文献４】国際公開第２００６／０１５８２９号
【特許文献４】国際公開第２００２／０６０８７４号
【特許文献５】国際公開第２００５／１０５７５９号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】、Ｇ．Ｌｙｎｃｈ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００６、６、８２−８８頁
【非特許文献２】Ａ．Ａｒａｉら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００２、３０、１０７５−１０８５頁
【非特許文献３】Ｂ．Ｐｉｒｏｔｔｅ、Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９８、４１、２９４６−２９５９頁
【非特許文献４】（Ｐ．Ｌ．Ｏｒｎｓｔｅｉｎら、Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、４３、４３５４−４３５８頁
【非特許文献５】Ｙａｍａｄａ  Ｋ．Ａ．、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、２０００、９、７６５−７７７頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
第１の態様において、本発明は、式Ｉによる複素環誘導体：
【００１１】
【化１】
2011523656.tif 000003
（式中、
Ｌ１は、Ｏ、ＮＲ５、（ＣＲ６Ｒ７）ｍ、ＣＯまたはＳＯ２であり、
Ｌ２は、ＮＲ８ＳＯ２またはＳＯ２ＮＲ９であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ１０、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＨＣＯＲ１４、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＮＨＣＯＲ１６またはＣＯＮＨＲ１７であり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルオキシは、１つまたは複数のハロゲンで場合によって置換されており、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣＮであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルオキシは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＣＮ、ＮＲ１８Ｒ１９、ＣＯＲ２０、ＳＲ２１、ＳＯＲ２２、ＳＯ２Ｒ２３、ＮＨＣＯＲ２４、ＮＨＳＯ２Ｒ２５、ＮＨＣＯＲ２６およびＣＯＮＨＲ２７から独立して選択される１つまたは複数の部分で置換されており、または、
Ｒ２は、Ｘ３（式中、Ｘ３は、ＣＲ３１である。）と一緒になって、Ｎを場合によって含む５から７員の不飽和炭素環を形成し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲンまたはＣＮであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルオキシは、１つまたは複数のハロゲンで場合によって置換されており、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−２アルキルＣ３−８シクロアルキル、ＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ６−１０アリールまたはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１−２個のヘテロ原子を含む５−９員のヘテロアリール環系であり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよび５−９員のヘテロアリール環系は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルオキシから独立して選択される１つまたは複数の部分で場合によって置換されており、前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシは、１−３個のハロゲンで場合によって置換されており、
Ｒ５−Ｒ１０は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１１−Ｒ１６は、独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１７は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、ＨもしくはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１−２個のヘテロ原子を含む５−９員のヘテロアリール環系で場合によって置換されているＣ１−４アルキルであり、またはＲ１８およびＲ１９は、これらが結合しているＮと一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ３０）ｐから選択される別のヘテロ原子を場合によって含む、４−６員の飽和または不飽和の複素環式環を形成し、
Ｒ２０は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ２１−Ｒ２６は、独立して、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ２７は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ２８およびＲ２９は、独立して、ＨもしくはＣ１−４アルキルであり、またはＲ２８およびＲ２９は、これらが結合しているＮと一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される別のヘテロ原子を場合によって含む、４−６員の飽和または不飽和の複素環式環を形成し、
Ｒ３０は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
ｍは、１−２であり、
ｎは、１−３であり、
ｐは、０または１であり、
Ｘ１およびＸ３は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＣＲ３１であり、Ｘ２は、ＮまたはＣＲ３１であるが、ただしこの場合、Ｘ１−Ｘ３のうちの少なくとも１つは、Ｎでなければならず、ＯもしくはＳとなることができるＸ１およびＸ３は１つを超えず、またはＸ３（式中、Ｘ３は、ＣＲ３１である。）は、Ｒ２と一緒になって、Ｎを場合によって含む５から７員の不飽和炭素環を形成するものとし、
Ｙ１−Ｙ３は、独立して、ＣＲ３２またはＮであるが、ただしこの場合、Ｙ１−Ｙ３のうちの１つのみが、Ｎとなることができ、
Ｒ３１は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲンまたはＣＮであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルオキシは、１つまたは複数のハロゲンで場合によって置換されている。）、
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。
【００１２】
Ｃ１−６アルキルという用語は、本明細書で使用する場合、１−６個の炭素原子を有する分枝のまたは非分枝のアルキル基を表す。このような基の例は、メチル、エチル、イソプロピル、第三級ブチルおよびｎ−ペンチルである。同様に、Ｃ１−４アルキルという用語は、本明細書で使用する場合、１−４個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基を表す。このような基の例は、メチル、エチル、イソプロピルおよび第三級ブチルである。
【００１３】
Ｃ２−６アルケニルという用語は、本明細書で使用する場合、２−６個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する分枝または非分枝のアルケニル基を表す。このような基の例は、エテニルおよびイソプロペニルである。
【００１４】
Ｃ２−６アルキニルという用語は、本明細書で使用する場合、２−６個の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を有する分枝または非分枝のアルキニル基を表す。このような基の例は、エチニルおよびプロピニルである。
【００１５】
Ｃ３−８シクロアルキルという用語は、本明細書で使用する場合、３−８個の炭素原子を有する分枝または非分枝の環状アルキル基を表す。このような基の例は、シクロプロピル、シクロペンチルおよび２−メチルシクロヘキシルである。
【００１６】
Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−２アルキルという用語は、本明細書で使用する場合、Ｃ３−８シクロアルキル基で置換されたＣ１−２アルキル基を表す。このような基の例は、シクロプロピルメチルおよび２−シクロブチルエチルである。
【００１７】
Ｃ１−６アルキルオキシという用語は、本明細書で使用する場合、１−６個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキルオキシ基を表す。このような基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシおよび第三級ブチルオキシである。
【００１８】
Ｃ６−１０アリールという用語は、本明細書で使用する場合、６−１０個の炭素原子を有し、一緒に縮合した、１つの環または２つの環（このうち少なくとも１つは、芳香族でなくてはならない）を含む芳香族基を表す。このような基の例は、フェニルおよびナフチルを含む。
【００１９】
ハロゲンという用語は、本明細書で使用する場合、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。
【００２０】
溶媒和物という用語は、本明細書で使用する場合、溶媒および溶質（本発明において、式Ｉの化合物）により形成された、可変の化学量論性を有する錯体を指す。このような溶媒は、溶質の生物活性を妨げることはない。適切な溶媒の例として、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。
【００２１】
Ｏ、ＳおよびＮから選択される１−２個のヘテロ原子を含む、５から９員のヘテロアリール環系の例として、フラン、ピロール、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、インドール、インダゾールおよびベンズチオフェンが挙げられる。
【００２２】
Ｏ、ＳおよびＮから選択される別のヘテロ原子を場合によって含む４から６員の飽和または不飽和の複素環式環の例として、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンが挙げられる。
【００２３】
Ｌ１は、Ｘ１またはＸ２のいずれかの位置で、Ｘ１−Ｘ３を含有する５員のヘテロアリール環に結合することができることが当業者であれば認識されよう。Ｒ３およびＬ２は、縮合した二環式環のメチレンのいずれかの部分で前記縮合した二環式環に結合することができ、Ｒ３およびＬ２は、同一でありまたは異なるメチレンに結合することができることが、当業者であれば同様に認識されよう。
【００２４】
本発明の一実施形態において、Ｌ１は、ＯまたはＮＲ５であり、Ｒ５は、以前に定義された意味を有する。さらなる実施形態において、Ｌ１は、ＣＯまたはＳＯ２である。
【００２５】
本発明の別の実施形態において、Ｌ１は、（ＣＲ６Ｒ７）ｍであり、Ｒ６、Ｒ７およびｍは、独立して選択され、以前に定義された意味を有する。さらなる実施形態において、Ｌ１は、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である。さらなる実施形態において、Ｌ１は、ＣＨ（ＣＨ３）である。さらなる実施形態において、Ｌ１は、ＣＨ２である。
【００２６】
本発明の別の実施形態において、Ｌ２は、ＮＨＳＯ２またはＳＯ２ＮＨである。さらなる実施形態において、Ｌ２は、Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２またはＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）である。さらなる実施形態において、Ｌ２は、ＮＨＳＯ２である。
【００２７】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルまたはＣＮであり、前記Ｃ１−４アルキルは、１−３つのハロゲンで場合によって置換されている。さらなる実施形態において、Ｒ１は、トリフルオロメチルである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、イソプロピル、第三級ブチルまたはＣＮである。またさらなる実施形態において、Ｒ１は、ＳＯ２ＣＨ３またはＮＨＳＯ２ＣＨ３である。
【００２８】
本発明の別の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシであり、前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＮＲ１８Ｒ１９で置換されており、この中でＲ１８およびＲ１９は、独立して選択され、以前に定義された意味を有する。別の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＮＲ１８Ｒ１９で置換されたメチルであり、この中でＲ１８およびＲ１９は、独立して選択され、以前に定義された意味を有する。さらなる実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）２ＯＨである。さらなる実施形態において、Ｒ２は、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノで置換されたＣ１−４アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ２は、アミノメチル、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２または（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨである。さらなる実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ２は、ＣＦ３またはＣＨ２Ｆである。
【００２９】
本発明の別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシである。さらなる実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシである。さらなる実施形態において、Ｒ３は、Ｈまたはメチルである。さらなる実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。
【００３０】
本発明の別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−２アルキルＣ３−８シクロアルキルまたはＮＲ２８Ｒ２９であり、前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルは、１つまたは複数のハロゲンで場合によって置換されている。さらなる実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−２アルキルＣ３−８シクロアルキルであり、前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルは、１つまたは複数のハロゲンで場合によって置換されている。さらなる実施形態において、Ｒ４は、メチル、エチル、イソプロピルまたは第三級ブチルであり、前記メチル、エチル、イソプロピルおよび第三級ブチルは、１つまたは複数のハロゲンで場合によって置換されている。さらなる実施形態において、Ｒ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチルである。さらなる実施形態においてＲ４は、アミノ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３またはＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。さらなる実施形態において、Ｒ４は、ピペリジン、ピロリジン、モルホリンまたは４−メチルピペラジンである。
【００３１】
本発明の別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ６−１０アリールまたは５−９員のヘテロアリール環系（Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１−２個のヘテロ原子を含む）であり、前記Ｃ６−１０アリールおよび５−９員のヘテロアリール環系は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキルオキシから独立して選択される１つまたは複数の部分で場合によって置換されており、前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシは、１−３つのハロゲンで場合によって置換されている。さらなる実施形態において、Ｒ４は、フェニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、フラニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよびピリミジルから選択されるアリールまたはヘテロアリール基であり、前記アリールまたはヘテロアリール基は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはハロゲンで場合によって置換されている。さらなる実施形態において、Ｒ４は、フェニルまたはチエニルであり、前記フェニルまたはチエニルは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシで場合によって置換されている。さらなる実施形態において、Ｒ４は、フェニルまたはチエニルであり、前記フェニルまたはチエニルは、ハロゲン、メチルまたはメトキシで場合によって置換されている。
【００３２】
本発明のさらなる実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＲ３１であり、この中でＲ３１は、Ｈであり、または１つもしくは複数のハロゲンで場合によって置換されているＣ１−４アルキルである。本発明のさらなる実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＲ３１であり、Ｒ３１はＨ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルである。
【００３３】
本発明のさらなる実施形態において、Ｘ１はＣＲ３１であり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＮであり、この中で、Ｒ３１は、Ｈであり、または１つもしくは複数のハロゲンで場合によって置換されているＣ１−４アルキルである。本発明のさらなる実施形態において、Ｘ１は、ＣＲ３１であり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＮであり、この中でＲ３１は、Ｈ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルである。
【００３４】
本発明の別の実施形態において、断片
【００３５】
【化２】
2011523656.tif 000004
は、以下：
【００３６】
【化３】
2011523656.tif 000005
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して選択され、以前に定義された意味を有する。）から選択される。
【００３７】
本発明の別の実施形態において、断片
【００３８】
【化４】
2011523656.tif 000006
は、以下：
【００３９】
【化５】
2011523656.tif 000007
（式中、Ｒ３、Ｌ２およびＲ４は、独立して選択され、以前に定義された意味を有する。）から選択される。
【００４０】
本発明の別の実施形態において、断片
【００４１】
【化６】
2011523656.tif 000008
は、以下：
【００４２】
【化７】
2011523656.tif 000009
（式中、Ｌ２およびＲ４は、独立して選択され、以前に定義された意味を有する。）から選択される。
【００４３】
本発明の別の実施形態において提供されているのは、式ＩＩを有する複素環誘導体である
【００４４】
【化８】
2011523656.tif 000010
（式中、Ｒ１−Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２Ｘ１−Ｘ３、Ｙ１−Ｙ３およびｎは、独立して選択され、以前に定義された意味を有する。）。
【００４５】
本発明の別の実施形態において提供されているのは、式ＩＩＩを有する複素環誘導体である
【００４６】
【化９】
2011523656.tif 000011
（式中、Ｘ１−Ｘ３、Ｒ１−Ｒ４、Ｌ２およびｎは、独立して選択され、以前に定義された意味を有する。）。
【００４７】
本発明のさらなる実施形態において提供されているのは、一般式ＩＶを有する複素環誘導体である
【００４８】
【化１０】
2011523656.tif 000012
（式中、Ｘ１−Ｘ３およびＲ１−Ｒ４は、独立して選択され、以前に定義された意味を有する。）。
【００４９】
本発明の別の実施形態において提供されているのは、式Ｖを有する複素環誘導体である
【００５０】
【化１１】
2011523656.tif 000013
（式中、Ｒ１−Ｒ４は、独立して選択され、以前に定義された意味を有する。）。
【００５１】
本発明の別の実施形態において提供されているのは、式ＶＩを有する複素環誘導体である
【００５２】
【化１２】
2011523656.tif 000014
（式中、Ｒ１−Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ１−Ｘ３、Ｙ１−Ｙ３およびｎは、独立して選択され、以前に定義された意味を有する。）。
【００５３】
本発明のさらなる実施形態において提供されているのは、一般式ＶＩＩを有する複素環誘導体である
【００５４】
【化１３】
2011523656.tif 000015
（式中、Ｒ１−Ｒ４は、独立して選択され、以前に定義された意味を有する。）。
【００５５】
本発明の別の実施形態において提供されているのは、
【００５６】
【化１４】
2011523656.tif 000016
2011523656.tif 000017
2011523656.tif 000018
から選択される複素環誘導体、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。
【００５７】
本発明の複素環誘導体は、有機化学分野で周知の方法により調製される。例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓを参照されたい。合成の進行中に、関与している任意の分子上の感受性または反応性を有する基を保護することが、必要であり、および／または望ましいことがある。これは、従来の保護基、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１に記載のものなどを用いて成し遂げられる。保護基は、当分野で周知の方法を用いて、好都合なその後のステージで、場合によって取り除いてもよい。
【００５８】
式（１）の複素環誘導体の合成は、スキーム１で概要を述べた通りに遂行することができる。したがって、アリールシクロアルキルアミン（２）を、例えば、水中の臭素でハロゲン化することによって、ブロモアリールシクロアルキルアミン（３）を得る。これらを次に、適切な有機塩基、例えば１，１，１−ジアザビシクロウンデカン（ＤＢＵ）の存在下でスルホニル化することによって、スルホンアミド（４）を得る。続いて、例えば、メタノール／アセトニトリル中のモリブデンヘキサカルボニルなどの適切な一酸化炭素源と、適切な触媒／リガンドの組合せ（触媒として、例えば、Ｈｅｒｒｍａｎｎ触媒、すなわち、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボレートを使用）とを用いた（４）の処理による官能化により、生成物（５）（Ｌ１−ＬＧは、メトキシカルボニル基である。）を得る。適切な塩基、例えば水酸化カリウムなどの存在下での、適切に官能化させた複素環（６）とのその後の反応は、さらに、適切な脱離基ＬＧの置換により所望の付加反応物（１）を提供する。
【００５９】
例えば、化合物（１）（式中、Ｌ１は、メチレンである。）は、前駆体（５）（式中、Ｌ１−ＬＧは、メトキシカルボニル基である。）から開始して、（５）、例えば、テトラヒドロフラン中水素化リチウムアルミニウムでの還元により、中間体アルコール（式中、Ｌ１−ＬＧは、ヒドロキシメチルである）を得ることによって、調製することができる。次いでこれを、適切な塩素化試薬、例えば塩化チオニルで容易に塩素化することによって、中間体アルキルクロリド（式中、Ｌ１−ＬＧは、クロロメチルである。）を得ることができる。次にこれを、適切な塩基、例えば炭酸カリウムなどの存在下で、適切に官能化させた複素環（６）と反応させることによって、所望の付加反応物（１）を得ることができる。Ｌ１−ＬＧの他の変異体および複素環（６）は、当業者には明らかである。例えば、Ｌ１−ＬＧは、酸塩化物部分（すなわち、Ｌ１としてＣＯ、ＬＧとしてＣｌ）であってよく、複素環（６）は、例えば、２−ブロモピロールとｎ−ブチルリチウムとの反応により調製された２−リチオピロールであってよい。
【００６０】
【化１５】
2011523656.tif 000019
様々な試薬および出発物質は、市販されているもの、または当業者には周知の方法を用いて容易に調製されるもののいずれかである。
【００６１】
式Ｉの複素環誘導体は、代わりの方法として、スキーム１のものと類似のプロセスではあるが、異なる順序でステップを行うことによっても調製できることを当業者であれば認識されよう。それ故、スキーム２において概略を示した通り、（１１）のタイプの化合物を調製することが可能である。
【００６２】
【化１６】
2011523656.tif 000020
【００６３】
適切な保護基を、（４）などのアリールシクロアルキルアミン誘導体に添加することによって、カルバメート（７）を得る。次いでこれを続いて官能化することによって、スキーム１に上述したものと類似の方法により、所望のＬ１−ＬＧ基を得ることができる。再びスキーム１において上述した方法での、適切に官能化させた複素環（６）との反応により、付加反応物（９）を得る。保護基を、例えば水素付加で除去することにより、遊離アミン（１０）が産出し、これを、続いて、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でスルホニル化することによって、所望の生成物（１１）を生成することができる。
【００６４】
本発明はまた、その範囲内に、例えば立体配置による異性または幾何的異性のために生じる、本発明による複素環誘導体のすべての立体異性形態を含む。このような立体異性形態は、光学異性体、ジアステレオ異性体、シスおよびトランス異性体などである。例えば、Ｒ２が１−ヒドロキシエチルの場合、化合物は、１つのペアの光学異性体として存在する。Ｒ３がメチルである場合、シスおよびトランスの両方の幾何異性体が可能である。式Ｉの複素環誘導体またはその塩もしくは溶媒和物の個々の立体異性体の場合、本発明は、もう一方の立体異性体を実質的に含まない、すなわち、５％未満、好ましくは２％未満、特に１％未満のもう一方の立体異性体を伴う上述の立体異性体を含む。任意の割合での立体異性体混合物、例えば、実質的に同量の２つの光学異性体を含むラセミ混合物もまた本発明の範囲内に含まれる。
【００６５】
キラル化合物に関して、純粋な立体異性体が得られる不斉合成の方法、例えば、キラル誘導を用いた合成、キラル中間体から開始する合成、エナンチオ選択性酵素変換、キラル媒体上のクロマトグラフィーを用いた立体異性体の分離などは、当分野で周知である。このような方法は、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ  Ｉｎ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（Ａ．Ｎ．Ｃｏｌｌｉｎｓ、Ｇ．Ｎ．ＳｈｅｌｄｒａｋｅおよびＪ．Ｃｒｏｓｂｙ編集、１９９２、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ）に記載されている。同様に、幾何異性体の合成のための方法もまた当分野では周知である。
【００６６】
遊離塩基形態としての本発明の複素環誘導体は、薬学的に許容される塩として反応混合物から単離される。これらの塩はまた、前記遊離塩基を、有機酸または無機の酸、例えば、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸およびアスコルビン酸で処理することによって得られる。
【００６７】
本発明の複素環誘導体はまた、非晶質形態として存在する。複数の結晶形態がまた、可能である。これらすべての物理的形態は、本発明の範囲内に含まれる。
【００６８】
溶媒和物の調製は、一般的に知られている。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、９３（３）、６０１−６１１頁（２００４）は、抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の酢酸エチル中での、ならびに水からの調製について記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製が、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  Ｐｈａｒｍ  ＳｃｉＴｅｃｈ．、５（１）、ａｒｔｉｃｌｅ１２（２００４）、およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３−６０４頁（２００１）に記載されている。典型的な、非限定的プロセスは、これらの発明性のある化合物を、所望の量での、所望の溶媒（有機性または水またはこれらの混合物）中に、周辺温度より高い温度で溶解し、結晶を形成するために十分な速度で溶液を冷却し、次いで標準的方法によりこれを単離するステップを含む。例えば、Ｉ．Ｒ．分光法などの分析技術は、溶媒和物（または水和物）として結晶中に溶媒（または水）が存在することを示している。
【００６９】
本発明はまた、１つまたは複数の原子が、通常天然に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられているという事実以外は、本明細書中に列挙されたものと同一の、同位体標識された、本明細書に記載および特許請求された化合物を包含する。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。
【００７０】
ある特定の同位体標識された式Ｉの化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識した（すなわち、３Ｈ）および炭素１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、これらの調製の容易さ、および検出性から特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば、重水素（すなわち、２Ｈ）による置換は、より大きな代謝性安定度（例えば、インビボ半減期での増加または必要投与量の削減）から結果として生じる特定の治療上の利点をもたらすことができ、したがって、ある状況において好ましいこともある。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、本明細書中の以下のスキームおよび／または実施例において開示されているものと類似の下記の手順により、同位体標識されていない試薬の代わりに、適切に同位体標識された試薬を使用することによって、一般的に調製することができる。
【００７１】
本発明の化合物のプロドラッグもまた、本発明の範囲内に想定されている。プロドラッグは、対象への投与の際に、代謝性または他の化学的プロセスによる変換が生じることによって、式Ｉの複素環誘導体またはその溶媒和物もしくは塩を産生する薬剤前駆体として作用する化合物である。例えば、Ｒ２がヒドロキシメチルである場合、ヒドロキシル基は、例えば、エステルまたはカルバメートとして、キャッピングされていてもよく、これらは、対象への投与時に、遊離ヒドロキシル基へと変換し直されることになる。プロドラッグの考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、ｅｄ．、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓにおいて提供されている。プロドラッグの使用についての考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７において提供されている。
【００７２】
さらなる態様において、本発明の複素環誘導体ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物は、治療において有用である。したがって、本発明の複素環誘導体は、ＡＭＰＡ受容体媒介によるシナプス反応の促進が必要とされる精神疾患の治療または予防のための薬物の製造に有用である。特に複素環誘導体は、神経変性障害、認知障害または記憶機能障害、記憶障害および学習障害、注意欠陥、外傷、脳卒中、てんかん、アルツハイマー病、うつ病、統合失調症、精神病性障害、不安、自閉症、神経症薬剤から生じる障害または疾患、物質乱用、アルコール精神障害、パーキンソン病、睡眠障害もしくはナルコレプシー、または断眠から生じる他の症状の治療のための薬物の製造に有用である。本発明は、上述の、任意の疾患または障害の治療における使用のための複素環誘導体をさらに含む。
【００７３】
本発明のさらなる実施形態において提供されているのは、神経変性障害、認知障害または記憶機能障害ならびに記憶障害および学習障害の治療における使用のための複素環誘導体である。さらなる実施形態において、本発明において提供されているのは、アルツハイマー病の治療における使用のための複素環誘導体である。
【００７４】
本発明は、本発明による複素環誘導体または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を投与するステップを含む、上述の疾患もしくは障害のうちのいずれかを患っている、または患う可能性のある、ヒトをはじめとする哺乳動物の治療のための方法をさらに含む。有効量または治療有効量とは、上に述べた疾患を阻害する、したがって、所望の治療上効果、寛解性効果、抑制性効果または予防効果を生むために有効な本発明の化合物または組成物の量を意味する。
【００７５】
本発明の複素環誘導体または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の量はまた、本明細書中では有効成分と呼ばれ、これは治療効果を達成するために必要な量であるが、もちろん、特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢および症状ならびに治療中の特定の障害または疾患により異なることになる。
【００７６】
上記の任意の障害に対する適切な一日量は、レシピエント（例えばヒト）の体重１キログラムあたり、一日０．００１から５０ｍｇの範囲、好ましくは、体重１キログラムあたり、一日０．０１から２０ｍｇの範囲である。所望の用量は、一日を通して適切な間隔で投与される、複数のサブ用量として提示されてもよい。
【００７７】
有効成分は、単独で投与することが可能である一方、これを医薬組成物として提示する方が好ましい。したがって、本発明はまた、本発明による複素環誘導体を、１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏら、Ｒｅｍｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２０ｔｈ版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、ＷｉｌｌｉａｍｓおよびＷｉｌｋｉｎｓ、２０００（特にパート５：ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ（製薬の製造）を参照されたい。）に記載のものと混合して含む医薬組成物を提供する。適切な添加剤は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、２ｎｄ版、編集者Ａ．ＷａｄｅおよびＰ．Ｊ．Ｗｅｌｌｅｒ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、１９９４に記載されている。組成物は、経口、経鼻、局所的（口腔、舌下および経皮を含む）、非経口（皮下、静脈内および筋肉内を含む）または直腸投与に適したものを含む。
【００７８】
本発明による複素環誘導体と１種または複数の薬学的に許容される添加剤（複数可）の混合物は、固体投与単位、例えば錠剤へと圧縮することができ、またはカプセル剤もしくは坐薬へと加工することもできる。薬剤的に適切な液体を用いて、化合物はまた、溶液剤、懸濁剤、乳剤の形態で注射用調製物として、または経鼻スプレーまたは口腔スプレーなどのスプレー剤として、適用することもできる。投与単位、例えば、錠剤などを生成するため、従来からの添加剤、例えば賦形剤、着色剤、ポリマー結合剤などの使用が想定される。一般的に、任意の薬学的に許容される添加剤を使用することができる。本発明の化合物はまた、インプラント、パッチ、ゲルまたは即放および／または徐放用の任意の他の調製物での使用に適している。
【００７９】
医薬組成物は賦形剤を用いて調製および投与できるが、この適切な賦形剤として、ラクトース、デンプン、セルロースおよびその誘導体など、または適切な量で使用されるこれらの混合物が挙げられる。非経口投与に対して、薬学的に許容される分散剤および／または湿潤剤、例えばプロピレングリコールまたはブチレングリコールを含有する水性懸濁剤、等張生理食塩水溶液剤および無菌注射液剤を使用し得る。
【００８０】
本発明は、本明細書中にこれまでに記載した医薬組成物を、前記組成物に適した包装材と組み合わせてさらに含み、前記包装材は、本明細書中でこれまでに記載した使用のための組成物の使用のための指示書を含む。
【００８１】
本発明は、その範囲を制限することを意図しない以下の例によってさらに図示される。特に指定しない限り、パーセントは、与えられた成分の重量と、組成物の総重量の重量パーセントであり、温度は、℃であり、周辺温度であり、気圧は、大気圧またはその付近の気圧である。市販の試薬は、さらなる精製なしで使用した。
【実施例１】
【００８２】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【００８３】
ａ）５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン臭化水素酸塩
【００８４】
【化１７】
2011523656.tif 000021
Ｎ２下のアミノインダン塩酸塩（１５０ｍｍｏｌ、２５．４３ｇ）および水（１２７ｍＬ）の懸濁液を、油浴内で内部温度５８−６０℃に加熱し、内部温度を５８−６０℃付近で維持しながら、生成した溶液に臭素（１５４ｍｍｏｌ、７．９３ｍＬ、２４．６７ｇ）を、約４０分に渡り、滴加した。反応混合物を、さらに１時間６０℃で撹拌し、次いで４８％ＨＢｒ（２２．９１ｍＬ）を２分間に渡り加え、混合物を１０分間撹拌した。次いで、反応物を、１時間に渡り室温まで冷却し、室温で一晩放置した。この生成した固体を濾過で単離し、２−プロパノール（２×２０ｍＬ）で洗浄することによって、ベージュ色の固体を得た。これを濾過収集し、温水から再結晶化させることによって、ベージュ色の固体として５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン臭化水素酸塩（２０ｇ）を得た。第２の群（４．５ｇ）を同様に得た（２４．５ｇ、５５．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ  ３．０３（ｍ，２Ｈ）３．４３（ｍ，２Ｈ）４．１３（ｍ，１Ｈ）７．２２（ｄ，１Ｈ）７．３７（ｄ，１Ｈ）７．４６（ｓ，１Ｈ）
【００８５】
ｂ）（Ｒ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（（１Ｓ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホネート
【００８６】
【化１８】
2011523656.tif 000022
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン臭化水素酸塩（１０７ｍｍｏｌ、３１．３８ｇ）およびＮ−メチルモルホリン（１１２ｍｍｏｌ、１２．３６ｍＬ、１１．３７ｇ）のメタノール（６６．９ｍＬ）中懸濁液を、５８−６２℃に加熱し、内部温度を６０−６５℃に維持しながら、３分間に渡り、Ｄ−（＋）−１０−カンファースルホン酸（１３９ｍｍｏｌ、３２．３ｇ）のメタノール（５３．６ｍＬ）中溶液を加えた。添加漏斗をメタノール（１３．２６ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を反応物に加えた。透明溶液が得られるまで、１０分間混合物を撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷却させておき、計４時間撹拌した。固体を濾過収集し、予冷した酢酸イソプロピル／メタノール２：１（２×１５ｍＬ）混合物で洗浄し、続いて水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を、真空オーブン内で、５０℃で一晩乾燥させることによって、ふわふわした白色の固体が生じた（２３．１ｇ）。これをメタノール（１６０ｍＬ）中に懸濁させ、４時間加熱還流させ、次いで、２時間に渡り撹拌しながら室温まで冷却させておき、さらに１時間室温で撹拌を続けた。次いで固体を濾過で単離し、酢酸イソプロピル／メタノール（２：１、２×１８ｍＬ）の予冷した溶液で洗浄した。無色の固体を（１５．５１ｇ）真空オーブン内で６０時間乾燥させた。メタノール中での還流、これに続く酢酸イソプロピル／メタノールでの固体の洗浄を、所望のエナンチオ率が得られるまで繰り返した。（Ｒ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（（１Ｓ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホネートを、無色の固体として得た（１３．８３ｇ、ｅ．ｅ．１００：０、２９．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ  ０．７２（ｓ，３Ｈ）１．０４（ｓ，３Ｈ）１．２８（ｍ，２Ｈ）１．８０（ｍ，２Ｈ）１．９４（ｍ，１Ｈ）２．２５（ｍ，１Ｈ）２．３８（ｍ，１Ｈ）２．６９（ｍ，１Ｈ）２．８３−２．９５（ｍ，３Ｈ）３．２５（ｍ，積分が水ピークでマスクされている）４．０２（ｍ，１Ｈ）７．２５（ｄ，１Ｈ）７．３９（ｄ，１Ｈ）７．５０（ｓ，１Ｈ）８．００（ｂｓ，３Ｈ）
【００８７】
ｃ）（Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【００８８】
【化１９】
2011523656.tif 000023
（Ｒ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（（１Ｓ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホネート（７．８８ｍｍｏｌ、３．５ｇ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）中に懸濁させ、ＤＢＵ（２３．６３ｍｍｏｌ、３．５３ｍＬ、３．６０ｇ）を加えた。この混合物を窒素でパージし、氷浴内で冷却してから、プロパン−２−スルホニルクロリド（１５．７５ｍｍｏｌ、１．７６０ｍＬ、２．２４６ｇ）を滴加した。撹拌を０℃で１時間継続してから、室温に戻した。この混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、相を混ぜ合わせ、分離した。水相をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）でさらに抽出してから、合わせた有機物をブラインで洗浄した。濃縮により、薄黄色の油を得た。これを、７５％ＤＣＭ／ヘプタン、次いで純粋なＤＣＭで溶出するシリカ上で精製した。所望の画分を収集し、濃縮することによって、無色の油として、（Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドを（２．１８ｇ、８７％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３９（ｄ，６Ｈ）２．８８（ｍ，２Ｈ）３．１７（七重線，１Ｈ）３．２８（ｍ，２Ｈ）４．２７（ｍ，２Ｈ）７．０８（ｄ，１Ｈ）７．３０（ｄ，１Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）
【００８９】
ｄ）（Ｒ）−メチル２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート
【００９０】
【化２０】
2011523656.tif 000024
（Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、（３．７７ｍｍｏｌ、１．２ｇ）、ＤＢＵ（５．６６ｍｍｏｌ、０．８６１ｇ、０．８４６ｍＬ）、アセトキシ（２−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル）パラジウム（０．３７７ｍｍｏｌ、０．３５４ｇ）、テトラフルオロほう酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．７５４ｍｍｏｌ、０．２１９ｇ）およびモリブデンヘキサカルボニル（３．７７ｍｍｏｌ、０．９９５ｇ）を、Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波用バイアルに加え、１５０℃で３０分間加熱した。この混合物を濃縮してから、ジクロロメタン中に溶解し、セライトプラグを介して濾過した。ＤＣＭで溶出するシリカ上で精製を行うことによって、褐色の油として、（Ｒ）−メチル２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレートを得た（１．１５ｇ、１０３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４０（ｄ，６Ｈ）２．９５（ｄ，２Ｈ）３．１８（七重線，１Ｈ）３．３６（ｍ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）４．３（ｍ，２Ｈ）７．２７（ｄ，１Ｈ）７．８９（ｍ，２Ｈ）
【００９１】
ｅ）（Ｒ）−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【００９２】
【化２１】
2011523656.tif 000025
（Ｒ）−メチル−２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（７．１３ｍｍｏｌ、２．１２ｇ）を、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、容器を窒素でパージした。水素化リチウムアルミニウム（１Ｍ、１４．３ｍｍｏｌ、１４．３ｍＬ）を滴加し、撹拌を２０分間継続した。この混合物を、メタノールの添加、これに続く水および１Ｎ  ＨＣｌの添加により、クエンチを行い、濃縮して有機物を取り出した。この残留物をＥｔＯＡｃ／１Ｎ  ＨＣｌの間で分配し、相を混ぜ合わせ、分離した。水相をＥｔＯＡｃ（×２）でさらに抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、濃縮してから、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカ上で精製することによって、淡色の固体として、（Ｒ）−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドを得た（１．７６ｇ、９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４０（ｄ，６Ｈ）１．６０（ｂｓ，１Ｈ）２．９０（ｍ，２Ｈ）３．１８（七重線，１Ｈ）３．３２（ｍ，２Ｈ）４．１９−４．３３（ｍ，２Ｈ）４．６６（ｓ，２Ｈ）７．２０（ｍ，２Ｈ）７．２６（ｍ，１Ｈ）
【００９３】
ｆ）（Ｒ）−エチル−１−（（２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【００９４】
【化２２】
2011523656.tif 000026
（Ｒ）−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（２．８２ｍｍｏｌ、７６０ｍｇ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、塩化チオニル（５．６４ｍｍｏｌ、０．４０９ｍＬ、６７１ｍｇ）を加え、この溶液を室温で撹拌した。４５分後、この混合物を濃縮し、次いでＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で共沸混合することによって、黄色の油を得た。この油に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）および炭酸カリウム（８．４６ｍｍｏｌ、１１７０ｍｇ）を加え、続いてエチル３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２．８２ｍｍｏｌ、５８７ｍｇ）を加えた。この混合物を、１時間撹拌しながら６０℃に加熱した。この反応物を濃縮することによって、ＤＭＦを取り除いてから、ＥｔＯＡｃ／水の間で分配した。相を混ぜ合わせ、分離し、水相をＥｔＯＡｃ（×２）でさらに洗浄した。合わせた有機物を乾燥させ、濃縮することによって、薄黄色の油を得た。これを、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカ上で精製した。所望の画分を収集し、濃縮することによって、無色の固体として、（Ｒ）−エチル１−（（２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを得た（１．１１ｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３１（ｔ，３Ｈ）１．３９（ｄ，６Ｈ）２．９（ｍ，２Ｈ）３．１７（七重線，１Ｈ）３．３０（ｍ，２Ｈ）４．３０（ｍ，４Ｈ）５．２８（ｓ，２Ｈ）７．１３（ｍ，２Ｈ）７．２５（ｄ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）
【００９５】
ｇ）（Ｒ）−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【００９６】
【化２３】
2011523656.tif 000027
（Ｒ）−エチル−１−（（２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２．４１６ｍｍｏｌ、１．１１ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、容器を窒素でパージした。水素化リチウムアルミニウム（１Ｍ、４．８３ｍｍｏｌ、４．８３ｍＬ）を滴加し、混合物を室温で１時間撹拌した。この反応物をＭｅＯＨの添加、続いて水の添加によりクエンチして、濃縮した。残留物を１Ｎ  ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機相を収集した。水相をＥｔＯＡｃ（×２）でさらに抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濃縮してから、３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、続いて５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカ上で精製した。所望の画分を収集し、濃縮することによって、無色のガラスとして、（Ｒ）−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドを得た（０．６９０ｇ、６８．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋４４０．５
【実施例２】
【００９７】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２．３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【００９８】
【化２４】
2011523656.tif 000028
【００９９】
ａ）（Ｓ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホネート
【０１００】
【化２５】
2011523656.tif 000029
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン臭化水素酸塩（１０７ｍｍｏｌ、３１．２７ｇ）およびＮ−メチルモルホリン（１１２ｍｍｏｌ、１２．３２ｍＬ、１１．３３ｇ）のメタノール（６６．６ｍＬ）中懸濁液を、５８−６２℃に加熱し、内部温度を６０−６５℃で維持しながら、（（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホン酸（１０７ｍｍｏｌ、２４．７９ｇ）のメタノール（５３．４ｍＬ）中溶液を３分間に渡り加えた。添加漏斗を、ＭｅＯＨ（１３．３ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を反応物に加えた。この混合物を、透明な溶液が得られるまで、６０−６５℃で１０分間撹拌した。次いで反応物を室温まで冷却させておき、計４時間撹拌した。固体を濾過収集し、酢酸イソプロピル／メタノール２：１（２×１５ｍＬ）の予冷した混合物で洗浄し、続いて水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。この粗生成物を、真空オーブン内で、５０℃で一晩乾燥させることによって、ふわふわした白色固体が生じた（１８．０３ｇ）。これを、メタノール（１３０ｍＬ）中に懸濁させ、４時間加熱還流させ、次いで２時間に渡り撹拌しながら、室温まで冷却させておき、室温でさらに１時間撹拌を継続した。次いで固体を濾過で単離し、酢酸イソプロピル／メタノール（２：１、２×１８ｍＬ）の予冷した溶液で洗浄した。この無色の固体（１３．８２ｇ）を、真空オーブン内で６０時間乾燥させた。メタノール中での還流、これに続く酢酸イソプロピル／メタノールでの固体の洗浄を、所望のエナンチオ率が得られるまで繰り返した。無色の固体として、（Ｓ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（（１Ｓ，４Ｒ）７、７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホネートを得た（１２．２８ｇ、ｅ．ｅ．１００：０、２５．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ  ０．７４（ｓ，３Ｈ）１．０５（ｓ，３Ｈ）１．２８（ｍ，２Ｈ）１．８０（ｍ，２Ｈ）１．９４（ｍ，１Ｈ）２．２５（ｍ，１Ｈ）２．３８（ｍ，１Ｈ）２．６９（ｍ，１Ｈ）２．８３−２．９５（ｍ，３Ｈ）３．２５（ｍ，積分が水ピークでマスクされている）４．０２（ｍ，１Ｈ）７．２５（ｄ，１Ｈ）７．３９（ｄ，１Ｈ）７．５０（ｓ，１Ｈ）８．００（ｂｓ，３Ｈ）
【０１０１】
ｂ）（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１０２】
【化２６】
2011523656.tif 000030
（Ｓ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホネート（３．３８ｍｍｏｌ、１．５ｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に懸濁させ、ＤＢＵ（１０．１３ｍｍｏｌ、１．５１３ｍＬ、１．５４２ｇ）を加えた。この混合物を窒素でパージし、氷浴内で冷却してから、プロパン−２−スルホニル５クロリド（６．７５ｍｍｏｌ、０．７５４ｍＬ、０．９６３ｇ）を滴加した。撹拌を０℃で１時間継続してから、室温に戻した。この混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、相を混ぜ合わせ、分離した。水相をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄した。濃縮により、約１．５ｇの薄黄色の油を得た。これを、７５％ジクロロメタン／ヘプタン、次いで純粋ＤＣＭで溶出する２０ｇのＳｉ上で精製した。所望の画分を収集し、濃縮することによって、無色の油として（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドを得た（１．０ｇ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３９（ｄ，６Ｈ）２．８８（ｍ，２Ｈ）３．１８（七重線，１Ｈ）３．２８（ｍ，２Ｈ）４．２７（ｍ，１Ｈ）４．４０（ｍ，１Ｈ）７．０８（ｄ，１Ｈ）７．３０（ｄ，１Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）
【０１０３】
ｃ）（Ｓ）−メチル２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート
【０１０４】
【化２７】
2011523656.tif 000031
（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、（１．２５ｍｍｏｌ、０．４ｇ）、ＤＢＵ（１．８８ｍｍｏｌ、０．２８１ｍＬ、０．２８６ｇ）、アセトキシ（２−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル）パラジウム（０．１２５ｍｍｏｌ、０．１１８ｇ）、テトラフルオロほう酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．２５１ｍｍｏｌ、０．０７２ｇ）およびモリブデンヘキサカルボニル（１．２５ｍｍｏｌ、０．３３１ｇ）を、Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波バイアルに加え、１５０℃で３０分間加熱した。この混合物を濃縮してから、ジクロロメタン中に溶解し、ダイカライトのプラグを介して濾過した。ＤＣＭで溶出するシリカ上で精製を遂行することによって、褐色の油として、（Ｓ）−メチル２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレートを得た（０．３２７ｇ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３８（ｄ，６Ｈ）２．９５（ｄ，２Ｈ）３．１８（七重線，１Ｈ）３．３６（ｍ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）４．３（ｍ，２Ｈ）７．２６（ｄ，１Ｈ）７．８７（ｍ，２Ｈ）
【０１０５】
ｄ）（Ｓ）−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１０６】
【化２８】
2011523656.tif 000032
（Ｓ）−メチル−２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（２．５０２ｍｍｏｌ、７４４ｍｇ）を、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、窒素でパージし、氷浴内で冷却した。水素化リチウムアルミニウム（７．５１ｍｍｏｌ、７．５１ｍＬ）を滴加し、撹拌を０℃で１０分間継続した。この混合物を、メタノールの添加、続いて１：１ＴＨＦ／水および１Ｎ  ＨＣｌの添加によりクエンチし、濃縮することによって、有機物を取り出した。残留物を、ジクロロメタン／１Ｎ  ＨＣｌとの間で分配し、相を混ぜ合わせ、分離した。水相をＤＣＭ（×２）でさらに抽出した。合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、濃縮してから、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカ上で精製することによって、（Ｓ）−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（０．６９２ｇ、１０３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３９（ｄ，６Ｈ）１．７１（ｂｔ，１Ｈ）２．８９（ｍ，２Ｈ）３．１８（七重線，１Ｈ）３．３０（ｍ，２Ｈ）４．２８（ｍ，１Ｈ）４．４１（ｍ，１Ｈ）４．６６（ｄ，２Ｈ）７．１８（ｍ，２Ｈ）７．２４（ｍ，１Ｈ）
【０１０７】
ｅ）（Ｓ）−エチル１−（（２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０１０８】
【化２９】
2011523656.tif 000033
（Ｓ）−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（２．５７ｍｍｏｌ、６９２ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、塩化チオニル（５．１４ｍｍｏｌ、０．３７３ｍＬ、６１１ｍｇ）を加え、この溶液を室温で撹拌した。４５分後、この混合物を濃縮し、次いでジクロロメタン（４×１０ｍＬ）で共沸混合することによって、黄色の油を得た。この油に、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）および炭酸カリウム（７．７１ｍｍｏｌ、１．０７ｇ）を加え、続いてエチル３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２．５７ｍｍｏｌ、０．５４ｇ）を加えた。この混合物を、１時間撹拌しながら、７０℃に加熱した。この反応物を濃縮してＤＭＦを取り除いてから、ＥｔＯＡｃ／水の間で分配した。相を混ぜ合わせ、分離し、水相をＥｔＯＡｃ（×２）でさらに洗浄した。合わせた有機物を乾燥させ、濃縮することによって、薄黄色の油を得た。これを３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカ上で精製した。所望の画分を収集し、濃縮することによって、無色の固体として、（Ｓ）−エチル−１−（（２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを得た（０．６５ｇ、５５．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３３（ｔ，３Ｈ）１．３９（ｄ，６Ｈ）２．９（ｍ，２Ｈ）３．１７（七重線，１Ｈ）３．３０（ｍ，２Ｈ）４．３０（ｍ，４Ｈ）５．２９（ｓ，２Ｈ）７．１２（ｍ，２Ｈ）７．２４（ｄ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）
【０１０９】
ｆ）（Ｓ）−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１１０】
【化３０】
2011523656.tif 000034
（Ｓ）−エチル−１−（（２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．３７１ｍｍｏｌ、６３０ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解し、容器を窒素でパージした。水素化リチウムアルミニウム（１Ｍ、１．３７１ｍｍｏｌ、１．３７１ｍＬ）を滴加し、この混合物を２０分間室温で撹拌した。追加の量の水素化リチウムアルミニウム（１Ｍ、１．３７１ｍｍｏｌ、１．３７１ｍＬ）を加え、反応を完了させた。この反応物を、メタノールの添加、続いて水の添加によりクエンチし、濃縮した。この残留物を、１Ｎ  ＨＣｌおよび酢酸エチルとの間で分配し、有機相を収集した。水相をＥｔＯＡｃ（×２）でさらに抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濃縮してから、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカ上で精製した。所望の画分を収集し、濃縮することによって、無色のガラスとして、（Ｓ）−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドを得た（０．５０５ｇ、８８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１８．５
【実施例３】
【０１１１】
（Ｒ）−１、１、１−トリフルオロ−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メタンスルホンアミド
【０１１２】
ａ）（Ｒ）−ベンジル５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート
【０１１３】
【化３１】
2011523656.tif 000035
（Ｒ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（１Ｓ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホネート（１２．５６ｍｍｏｌ、５．５８ｇ）を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）／水（３０ｍＬ）中に溶解し、炭酸カリウム（３７．７ｍｍｏｌ、５．２１ｇ）を加えた。この混合物を氷浴内で冷却し、ベンジルクロロホルメート（１３．８１ｍｍｏｌ、１．９６４ｍＬ、２．３５６ｇ）を滴加した。撹拌を一晩継続し、この間反応物を室温に戻した。粗反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、相を混ぜ合わせ、分離した。水相をＥｔＯＡｃ（×２）でさらに抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濃縮して、酢酸エチル／ヘプタン混合物からの生成物の結晶化により、無色の針状結晶として、（Ｒ）−ベンジル５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメートを得た（３．８９ｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．７９（ｍ，２Ｈ）３．２６（ｍ，２Ｈ）４．５３（ｂｍ，１Ｈ）４．９３（ｂｍ，１Ｈ）５．１０（ｂｓ，２Ｈ）７．０７（ｍ，１Ｈ）７．２６−７．３７（ｍ，７Ｈ）
【０１１４】
ｂ）（Ｒ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート
【０１１５】
【化３２】
2011523656.tif 000036
（Ｒ）−ベンジル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート（１１．２４ｍｍｏｌ、３．８９ｇ）、ＤＢＵ（１６．８５ｍｍｏｌ、２．５２ｍＬ、２．５７ｇ）、アセトキシ（２−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル）パラジウム（１．１２ｍｍｏｌ、１．０５ｇ）、テトラフルオロほう酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（２．２５ｍｍｏｌ、０．６５２ｇ）およびモリブデンヘキサカルボニル（１１．２４ｍｍｏｌ、２．９７ｇ）を、Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波バイアルに加え、１５０℃で３０分間加熱した。この粗反応物を、原綿のパッドを介して濾過し、残留物をＭｅＯＨで洗浄した。濃縮により、濃い色の油を得た。これを、０−１％メタノール／ジクロロメタンで溶出する３４０ｇのＳｉ上で精製することによって、褐色の油として、（Ｒ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレートを得た（３．２４ｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．８５（ｍ，２Ｈ）３．３２（ｍ，２Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）４．５４（ｂｓ，１Ｈ）４．９５（ｂｓ，１Ｈ）５．１０（ｂｓ，２Ｈ）７．２５−７．４１（ｂｍ，６Ｈ）
【０１１６】
ｃ）（Ｒ）−ベンジル５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート
【０１１７】
【化３３】
2011523656.tif 000037
（Ｒ）−メチル−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（９．９６ｍｍｏｌ、３．２４ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中に溶解し、容器を窒素でパージした。水素化ホウ素リチウム（１．２Ｍ、１９．９２ｍｍｏｌ、９．９６ｍＬ）を滴加し、続いてメタノール（１９．９２ｍｍｏｌ、０．８０７ｍＬ、０．６３８ｇ）を滴加した。この溶液を、室温で一晩撹拌してから、追加の水素化ホウ素リチウム（１．２Ｍ、１９．９２ｍｍｏｌ、９．９６ｍＬ）を加えた。撹拌を５時間継続した。この反応物をメタノール、次いで水でクエンチし、淡褐色の残留物へと濃縮した。これを、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）との間で分配し、相を混ぜ合わせ、分離した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、約３ｇの淡褐色の油を得た。これを、０−０．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカ上で精製することによって、オフホワイト色の固体として、（Ｒ）−ベンジル５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメートを得た（１．５１ｇ、５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６６（ｔ，１Ｈ）２．８１（ｍ，２Ｈ）３．２８（ｍ，２Ｈ）４．５２（ｂｓ，１Ｈ）４．６５（ｄ，２Ｈ）４．９５（ｂｓ，１Ｈ）５．０９（ｂｓ，２ｈ）７．１５−７．３７（ｂｍ，８Ｈ）
【０１１８】
ｄ）（Ｒ）−ベンジル−５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート
【０１１９】
【化３４】
2011523656.tif 000038
（Ｒ）−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート（５．０８ｍｍｏｌ、１．５１ｇ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、塩化チオニル（１０．１６ｍｍｏｌ、０．７４１ｍＬ、１．２０８ｇ）を加え、生成した溶液を室温で４５分間撹拌した。試料を濃縮し、ＤＣＭ（×４）で共沸混合した。炭酸カリウム（１５．２３ｍｍｏｌ、２．１０５ｇ）を加え、続いてＤＭＦ（２０ｍＬ）および（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（５．０８ｍｍｏｌ、０．８４３ｇ）を加え、混合物を１時間６０℃に加熱した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／水との間で分配した。水相を、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、黄色の油を得た。これを０．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカ上で精製することによって、淡色の油として、（Ｒ）−ベンジル５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメートを得た（１．７４ｇ、７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８３（ｔ，１Ｈ）２．７９（ｍ，２Ｈ）３．２７（ｍ，２Ｈ）４．５２（ｂｓ，１Ｈ）４．６４（ｄ，２Ｈ）４．９９（ｂｓ，１Ｈ）５．０９（ｂｓ，２ｈ）５．２５（ｓ，２Ｈ）７．０５−７．１１（ｍ，２Ｈ）７．１９（ｍ，１Ｈ）７．２６−７．４０（ｍ，６Ｈ）。
【０１２０】
ｅ）（Ｒ）−（１−（（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
【０１２１】
【化３５】
2011523656.tif 000039
水酸化パラジウム（炭素上２０％）（３．８６ｍｍｏｌ、０．５４２ｇ）を、水素化用容器内で湿潤させてから、（Ｒ）−ベンジル−５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート（３．８６ｍｍｏｌ、１．７２ｇ）およびエタノール（５０ｍＬ）を加え、続いて５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５．００ｍＬ）を加える。この混合物を、２バールの水素下で３５分間撹拌してから、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ダイカライトパッドを介して濾過し、次いでこれを１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を濃縮し、酢酸エチルと炭酸ナトリウム飽和溶液との間で分配した。有機層を濃縮することによって、（Ｒ）−（１−（（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノールを得た（０．８５ｇ、７０．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．６５（ｍ，２Ｈ）３．１５（ｍ，２Ｈ）３．８３（ｍ，１Ｈ）４．６１（ｓ，２Ｈ）５．２４（ｓ，２Ｈ）７．０６（ｄ，１Ｈ）７．１１（ｓ，１Ｈ）７．１９（ｄ，１Ｈ）７．３８（ｓ，１Ｈ）。
【０１２２】
ｆ）（Ｒ）−１、１、１−トリフルオロ−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メタンスルホンアミド
【０１２３】
【化３６】
2011523656.tif 000040
（Ｒ）−（１−（（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（０．１５０ｍｍｏｌ、４６．６ｍｇ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中に懸濁させ、トリエチルアミン（０．２９９ｍｍｏｌ、０．０４２ｍＬ、３０．３ｍｇ）を加え、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１５０ｍｍｏｌ、０．０２５ｍＬ、４２．２ｍｇ）をジクロロメタン（５００μＬ）中溶液として加えた。この反応物を６０時間撹拌してから、混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈した。相を混ぜ合わせ、疎水性フリットを用いて分離し、有機層を濃縮することによって、褐色の残留物を得た。これをＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、酸性の分取ＨＰＬＣ上で精製することによって、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メタンスルホンアミドを得た（１９．３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、２１．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．９２（ｍ，２Ｈ）３．３２（ｍ，２Ｈ）４．４８（ｍ，１Ｈ）４．６５（ｓ，２Ｈ）５．２６（ｍ，３Ｈ）７．１２（ｍ，２Ｈ）７．２４（ｄ，１Ｈ）７．４２（ｓ，１Ｈ）。
【実施例４】
【０１２４】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メタンスルホンアミド
【０１２５】
【化３７】
2011523656.tif 000041
上記実施例３（ステップｅ）として調製された（Ｒ）−（１−（（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（０．１６ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．２９９ｍｍｏｌ、４２μＬ、３０ｍｇ）中に溶解し、続いてメタンスルホニルクロリド（０．１６ｍｍｏｌ、１８．４ｍｇ）を溶解し、この溶液を室温で一晩撹拌した。この反応物を、濃縮してからジクロロメタン（３ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）との間で分配した。有機層を収集し、疎水性フリットを用いて乾燥させ、窒素流下で濃縮することによって、褐色の残留物を得た。これをＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、塩基性の分取ＨＰＬＣで精製することによって、（Ｒ）−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メタンスルホンアミドを得た（１８．３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、２９．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９０．０
【実施例５】
【０１２６】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エタンスルホンアミド
【０１２７】
【化３８】
2011523656.tif 000042
実施例４と同様の方法で、メタンスルホニルクロリドの代わりにエタンスルホニルクロリドを使用することによって、表題化合物を生成した（８．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１３．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４０２．０
【実施例６】
【０１２８】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【０１２９】
【化３９】
2011523656.tif 000043
実施例４と同様の方法で、メタンスルホニルクロリドの代わりにシクロプロパンスルホニルクロリドを使用することによって、表題化合物を生成した（２３．９ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、３５．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋４３９．０
【実施例７】
【０１３０】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ジメチルスルホニル尿素
【０１３１】
【化４０】
2011523656.tif 000044
実施例４と同様の方法で、メタンスルホニルクロリドの代わりにジメチルスルファモイルクロリドを使用することによって、表題化合物を生成した（２３．６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、３５．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１９．０
【実施例８】
【０１３２】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）フラン−２−スルホンアミド
【０１３３】
【化４１】
2011523656.tif 000045
（Ｒ）−（１−（（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（０．０８ｍｍｏｌ、２５ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．２５ｍｍｏｌ、３５μＬ、２５ｍｇ）中に溶解し、続いてフラン−２−スルホニルクロリド（０．０８４ｍｍｏｌ、１４．０５ｍｇ）を溶解し、この溶液を室温で一晩撹拌した。この反応物を濃縮してから、ジクロロメタン（３ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）との間で分配した。有機層を収集し、疎水性フリットを用いて乾燥させ、窒素流下で濃縮することによって、褐色の残留物を得た。これをＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、塩基性の分取ＨＰＬＣ上で精製することによって、（Ｒ）−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）フラン−２−スルホンアミドを得た（１３．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、３７．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４２．２
【実施例９】
【０１３４】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド
【０１３５】
【化４２】
2011523656.tif 000046
実施例８と同様の方法で、フラン−２−スルホニルクロリドの代わりにチオフェン−２−スルホニルクロリドを使用することによって、表題化合物を生成した（１８．６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、５０．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５８．２
【実施例１０】
【０１３６】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）チオフェン−３−スルホンアミド
【０１３７】
【化４３】
2011523656.tif 000047
実施例８と同様の方法で、フラン−２−スルホニルクロリドの代わりにチオフェン−３−スルホニルクロリドを使用することによって、表題化合物を生成した（１６．４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、４４．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５８．０
【実施例１１】
【０１３８】
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メタンスルホンアミド
【０１３９】
ａ）（Ｓ）−ベンジル５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート
【０１４０】
【化４４】
2011523656.tif 000048
（Ｓ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホネート（１８．４７ｍｍｏｌ、８．２１ｇ）を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）／水（３０ｍＬ）中に溶解し、炭酸カリウム（５５．４ｍｍｏｌ、７．６６ｇ）を加えた。この混合物を氷浴内で冷却し、ベンジルクロロホルメート（２０．３２ｍｍｏｌ、２．８９ｍＬ、３．４７ｇ）を滴加した。撹拌を一晩継続し、この間反応物を室温に戻した。この粗反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、相を混ぜ合わせ、分離した。水相をＥｔＯＡｃ（×２）でさらに抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濃縮することによって、無色の固体として、（Ｓ）−ベンジル５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメートを得た（６．８９ｇ、１０８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．７９（ｍ，２Ｈ）３．２６（ｍ，２Ｈ）４．５３（ｂｍ，１Ｈ）４．９３（ｂｍ，１Ｈ）５．１０（ｂｓ，２Ｈ）７．０７（ｍ，１Ｈ）７．２６−７．３７（ｍ，７Ｈ）
【０１４１】
ｂ）（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート
【０１４２】
【化４５】
2011523656.tif 000049
（Ｓ）−ベンジル５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート（１１．２１ｍｍｏｌ、３．８８ｇ）、ＤＢＵ（１１．２１ｍｍｏｌ、１．６８ｍＬ、１．７１ｇ）、アセトキシ（２−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル）パラジウム（１．１２ｍｍｏｌ、１．０５ｇ）、テトラフルオロほう酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（２．２４ｍｍｏｌ、０．６５０ｇ）およびモリブデンヘキサカルボニル（１１．２４ｍｍｏｌ、２．９６ｇ）を、Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波バイアルに加え、１５０℃で３０分間加熱した。この粗反応物を、ダイカライトパッドを介して濾過し、残留物をＭｅＯＨで洗浄した。濃縮により、濃い色の油を得た。これを、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカ上で精製することによって、褐色の油として、（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレートを得た（３．４ｇ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．８５（ｍ，２Ｈ）３．３２（ｍ，２Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）４．５４（ｂｓ，１Ｈ）４．９５（ｂｓ，１Ｈ）５．１０（ｂｓ，２Ｈ）７．２５−７．４１（ｂｍ，６Ｈ）
【０１４３】
ｃ）（Ｓ）−ベンジル５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート
【０１４４】
【化４６】
2011523656.tif 000050
（Ｓ）−メチル−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（１５．３７ｍｍｏｌ、５．００ｇ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、容器を窒素でパージした。水素化ホウ素リチウム（２Ｍ、３０．７ｍｍｏｌ、１５．３７ｍＬ）を滴加し、続いてメタノール（３０．７ｍｍｏｌ、０．９８５ｇ）を滴加した。この溶液を、室温で６時間撹拌してから、追加の水素化ホウ素リチウム（２Ｍ、１５．３５ｍｍｏｌ、７．６９ｍＬ）を加えた。撹拌を一晩継続した。さらなる量の水素化ホウ素リチウムを加え（２Ｍ、１５．３５ｍｍｏｌ、７．６９ｍＬ）、撹拌を１時間継続した。この反応物をＭｅＯＨ、次いで水でクエンチし、淡褐色の残留物に濃縮した。これを、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）との間で分配し、相を混ぜ合わせ、分離した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、褐色のゴム質の物質を得た。これを、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解し、活性炭素と共に撹拌した。ダイカライトパッドを介した濾過、続いて濃縮を行い、０−２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカ上での精製により、ベージュ色の固体として（Ｓ）−ベンジル５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメートを得た（２．２、４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６６（ｔ，１Ｈ）２．８１（ｍ，２Ｈ）３．２８（ｍ，２Ｈ）４．５２（ｂｓ，１Ｈ）４．６５（ｄ，２Ｈ）４．９５（ｂｓ，１Ｈ）５．０９（ｂｓ，２ｈ）７．１５−７．３７（ｂｍ，８Ｈ）。
【０１４５】
ｄ）（Ｓ）−ベンジル−５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート
【０１４６】
【化４７】
2011523656.tif 000051
（Ｓ）−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート（７．１３ｍｍｏｌ、２．１２ｇ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、塩化チオニル（１４．２６ｍｍｏｌ、１．０４０ｍＬ、１．６９６ｇ）を加え、生成した溶液を室温で４５分間撹拌した。この試料を濃縮し、ジクロロメタン（×４）で共沸混合した。炭酸カリウム（２１．３９ｍｍｏｌ、２．９６ｇ）を加え、続いてＤＭＦ（２０ｍＬ）および（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（７．１３ｍｍｏｌ、１．１８４ｇ）を加え、この混合物を１時間６０℃に加熱した。この混合物を濃縮し、酢酸エチル／水との間で分配した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、黄色の油を得た。これを、０−１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカ上で精製することによって、淡色の油として、（Ｓ）−ベンジル−５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメートを得た（２．６７ｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８３（ｔ，１Ｈ）２．７９（ｍ，２Ｈ）３．２７（ｍ，２Ｈ）４．５１（ｂｓ，１Ｈ）４．６３（ｄ，２Ｈ）４．９８（ｂｓ，１Ｈ）５．０８（ｂｓ，２ｈ）５．２４（ｓ，２Ｈ）７．０５−７．１１（ｍ，２Ｈ）７．１８（ｍ，１Ｈ）７．２６−７．３９（ｍ，６Ｈ）。
【０１４７】
ｅ）（Ｓ）−（１−（（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
【０１４８】
【化４８】
2011523656.tif 000052
水酸化パラジウム（炭素上２０％、６．３８ｍｍｏｌ、０．８９５ｇ）を、水素化用容器内で湿潤させてから、（Ｓ）−ベンジル５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート（６．３８ｍｍｏｌ、２．８４ｇ）およびエタノール（５０ｍＬ）を加え、続いて５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５．００ｍＬ）を加えた。この混合物を２バールの水素下で１時間撹拌してから、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ダイカライトパッドを介して濾過し、次いでこれを１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を濃縮し、酢酸エチルと炭酸ナトリウム飽和溶液との間で分配した。この有機層を濃縮することによって、薄黄色の油を得た。これを、５．５％２Ｍ  ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカ上で精製することによって、（Ｓ）−（１−（（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ／−ピラゾール−４−イル）メタノールを得た（１．４０ｇ、７０．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．６５（ｍ，２Ｈ）３．１６（ｍ，２Ｈ）３．８２（ｍ，１Ｈ）４．５９（ｓ，２Ｈ）５．２３（ｓ，２Ｈ）７．０６（ｄ，１Ｈ）７．１０（ｓ，１Ｈ）７．１８（ｄ，１Ｈ）７．３８（ｓ，１Ｈ）
【０１４９】
ｆ）（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メタンスルホンアミド
【０１５０】
【化４９】
2011523656.tif 000053
（Ｓ）−（１−（（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（０．１６１ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に懸濁させ、トリエチルアミン（０．３２１ｍｍｏｌ、０．０４５ｍＬ、３２．５ｍｇ）を加え、続いてＤＣＭ（５００μＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１６１ｍｍｏｌ、０．０２７ｍＬ、４５．３ｍｇ）を加えた。この反応物を６０時間撹拌してから、混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈した。相を混ぜ合わせ、疎水性フリットを用いて分離し、有機層を濃縮することによって、褐色の残留物を得た。これをＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、塩基性の分取ＨＰＬＣ上で精製することによって、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メタンスルホンアミドを得た（２８．４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、３９．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４４．０
【実施例１２】
【０１５１】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メタンスルホンアミド
【０１５２】
【化５０】
2011523656.tif 000054
（Ｓ）−（１−（（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（０．１６ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．２９９ｍｍｏｌ、４２μＬ、３０ｍｇ）中に溶解し、続いてメタンスルホニルクロリド（０．１６ｍｍｏｌ、１８．４ｍｇ）を溶解し、この溶液を室温で一晩撹拌した。この反応物を濃縮してから、ジクロロメタン（３ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）との間で分配した。有機層を収集し、疎水性フリットを用いて乾燥させ、窒素流下で濃縮することによって、褐色の残留物を得た。これをＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、塩基性の分取ＨＰＬＣ上で精製することによって、（Ｓ）−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メタンスルホンアミドを得た（３２．１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、５１．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９０．０
【実施例１３】
【０１５３】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エタンスルホンアミド
【０１５４】
【化５１】
2011523656.tif 000055
実施例１２と同様の方法で、メタンスルホニルクロリドの代わりにエタンスルホニルクロリドを使用することによって、表題化合物を生成した（１．６ｍｇ、３．９７μｍｏｌ、２．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０４．２
【実施例１４】
【０１５５】
（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エタンスルホンアミド
【０１５６】
【化５２】
2011523656.tif 000056
実施例１２と同様の方法で、メタンスルホニルクロリドの代わりに２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロリドを使用することによって表題化合物を生成した（１２．６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１７．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］＋４５６．０
【実施例１５】
【０１５７】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【０１５８】
【化５３】
2011523656.tif 000057
実施例１２と同様の方法で、メタンスルホニルクロリドの代わりにシクロプロパンスルホニルクロリドを使用することによって、表題化合物を生成した（４６．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、６９．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１６．２
【実施例１６】
【０１５９】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ジメチルスルホニル尿素
【０１６０】
【化５４】
2011523656.tif 000058
実施例１２と同様の方法で、メタンスルホニルクロリドの代わりにジメチルスルファモイルクロリドを使用することによって、表題化合物を生成した（３５．５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、５２．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４１７．３
【実施例１７】
【０１６１】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
【０１６２】
【化５５】
2011523656.tif 000059
実施例１２と同様の方法で、メタンスルホニルクロリドの代わりに２−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリドを使用することによって、表題化合物を生成した（３０．５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、３９．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４８０．１
【実施例１８】
【０１６３】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）フラン−２−スルホンアミド
【０１６４】
【化５６】
2011523656.tif 000060
（Ｓ）−（１−（（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（０．０８ｍｍｏｌ、２５ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．２５ｍｍｏｌ、３５μＬ、２５ｍｇ）中に溶解し、続いてフラン−２−スルホニルクロリド（０．０８４ｍｍｏｌ、１４．０５ｍｇ）を溶解し、この溶液を室温で一晩撹拌した。この反応物を濃縮してから、ジクロロメタン（３ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）との間で分配した。有機層を収集し、疎水性フリットを用いて乾燥させ、窒素流下で濃縮することによって、褐色の残留物を得た。これをＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、塩基性の分取ＨＰＬＣ上で精製することによって、（Ｓ）−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）フラン−２−スルホンアミドを得た（１４．３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、４０．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４２．２
【実施例１９】
【０１６５】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド
【０１６６】
【化５７】
2011523656.tif 000061
実施例１８と同様の方法で、フラン−２−スルホニルクロリドの代わりにチオフェン−２−スルホニルクロリドを使用することによって、表題化合物を生成した（１９．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、５１．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５８．０
【実施例２０】
【０１６７】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）チオフェン−３−スルホンアミド
【０１６８】
【化５８】
2011523656.tif 000062
実施例１８と同様の方法で、フラン−２−スルホニルクロリドの代わりにチオフェン−３−スルホニルクロリドを使用することによって、表題化合物を生成した（１９．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、５１．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５８．０
【実施例２１】
【０１６９】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【０１７０】
【化５９】
2011523656.tif 000063
実施例１８と同様の方法で、フラン−２−スルホニルクロリドの代わりに１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリドを使用することによって、表題化合物を生成した（１７．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、４０．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋５４７．０
【実施例２２】
【０１７１】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１７２】
ａ）２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−２−オール
【０１７３】
【化６０】
2011523656.tif 000064
エチル３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（６４９ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．５０ｍＬ）中撹拌溶液に、温度が０℃以下に維持されるように、１５分間に渡りメチル臭化マグネシウム（２．５７ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応混合物を一晩撹拌し、室温に戻した。この段階での分析では、未反応の出発物質が存在することを示した。反応混合物をもう一度＜１０℃に冷却し、さらなるメチル臭化マグネシウム（２．５７ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を、１５分に渡り滴加し、生成した白色の懸濁液をさらに２４時間撹拌した。この反応混合物を−５℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチした。この混合物を真空で濃縮し、残留物を、ジエチルエーテルと水との間で分配した。有機層を分離し、飽和したブライン（×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮することによって、黄色の油として、粗生成物を得た。これを放置したまま部分的に凝固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲルでの精製および４０％ＥｔＯＡｃ：イソヘキサンでの溶出により、白色の固体として、表題生成物を得た（４１７ｍｇ、２．１４９ｍｍｏｌ、６９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：１９３ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−．
【０１７４】
ｂ）（Ｒ）−Ｎ−（５−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１７５】
【化６１】
2011523656.tif 000065
（Ｒ）−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、塩化チオニル（６６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で１時間撹拌してから乾燥濃縮した。全体をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−２−オール（２１．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸カリウム（３０．８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、水（２ｍＬ）でクエンチし、有機物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。塩基性の分取ＨＰＬＣでの精製によって、（Ｒ）−Ｎ−（５−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドを得た（９．６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１９．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４６．５
【実施例２３】
【０１７６】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１７７】
【化６２】
2011523656.tif 000066
（Ｒ）−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、塩化チオニル（９９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌してから、乾燥濃縮した。全体をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノール（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に加え、これを１５分間、水素化ナトリウム（８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６５℃に３時間加熱してから、水（２ｍＬ）でクエンチし、有機物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。塩基性の分取ＨＰＬＣでの精製によって、（Ｒ）−Ｎ−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドを得た（１３．６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、１８．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３２．５
【実施例２４】
【０１７８】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１７９】
【化６３】
2011523656.tif 000067
（Ｒ）−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（２３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、塩化チオニル（５１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌してから、乾燥濃縮した。全体をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、これにｔｅｒｔ−ブチル３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸カリウム（２４ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３時間６５℃に加熱してから、水（２ｍＬ）でクエンチし、有機物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を１：１ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）で２時間処理してから、濃縮乾燥させた。塩基性の分取ＨＰＬＣでの精製により、（Ｒ）−Ｎ−（５−（（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドを得た（２．３ｍｇ、５．２μｍｏｌ、６．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４３．２
【実施例２５】
【０１８０】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１８１】
【化６４】
2011523656.tif 000068
（Ｒ）−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却してから、塩化チオニル（１１０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌してから、濃縮乾燥させた。全体をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解し、これに３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（３８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸カリウム（５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間６０℃に加熱してから、水（２ｍＬ）でクエンチし、有機物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。酸性の分取ＨＰＬＣでの精製により、（Ｒ）−Ｎ−（５−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドを得た（１．７ｍｇ、３．７μｍｏｌ、２．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５６．１
【実施例２６】
【０１８２】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１８３】
【化６５】
2011523656.tif 000069
実施例２５と同様の方法で、３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾールを使用することによって、表題化合物を生成した（５．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、６．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４２．０
【実施例２７】
【０１８４】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１８５】
【化６６】
2011523656.tif 000070
（Ｓ）−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（２３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、塩化チオニル（５１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌してから、濃縮乾燥させた。全体をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、これに３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール（２５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸カリウム（２４ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３時間６５℃に加熱してから、水（２ｍＬ）でクエンチし、有機物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。塩基性の分取ＨＰＬＣでの精製により、表題化合物を生成した（１．２ｍｇ、２．７μｍｏｌ、２．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４２．２
【実施例２８】
【０１８６】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１８７】
【化６７】
2011523656.tif 000071
実施例２７と同様の方法で、３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾールの代わりに３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールを使用することによって、表題化合物を生成した（７．４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、６．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４５４．０
【実施例２９】
【０１８８】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（４−（フルオロメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１８９】
【化６８】
2011523656.tif 000072
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（６．０ｍｇ、１４μｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（０．３ｍＬ、１４μｍｏｌ）を加えた。全体を室温で一晩撹拌してから、反応混合物を、水（２ｍＬ）の添加によってクエンチした。有機物を、疎水性フリットを介して濾過してから、濃縮乾燥させ、残留物を塩基性分取ＨＰＬＣにより精製することによって、表題化合物を生成した（１．０ｍｇ、２．４μｍｏｌ、１７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４１８．０
【実施例３０】
【０１９０】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１９１】
【化６９】
2011523656.tif 000073
実施例２７と同様の方法で、３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾールの代わりに２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノールを使用することによって、表題化合物を生成した（１４．７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、３６．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３２．２
【実施例３１】
【０１９２】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１９３】
【化７０】
2011523656.tif 000074
実施例２７と同様の方法で、３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾールの代わりに３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールを使用することによって、表題化合物を生成した（１５．０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、４１．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３８８．４
【実施例３２】
【０１９４】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１９５】
【化７１】
2011523656.tif 000075
（Ｓ）−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（２０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、塩化チオニル（８８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌してから、濃縮乾燥させた。全体をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、これにｔｅｒｔ−ブチル３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（２２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸カリウム（２１ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、３時間６５℃に加熱してから、水（２ｍＬ）でクエンチし、有機物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を１：１ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）で２時間処理してから、濃縮乾燥させた。塩基性の分取ＨＰＬＣでの精製によって、表題化合物を得た（１２．６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、３８．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４３．５
【実施例３３】
【０１９６】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（３−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１９７】
ａ）メチル４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
【０１９８】
【化７２】
2011523656.tif 000076
丸底フラスコ内に、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中水素化ナトリウム（３．２４ｍｍｏｌ、７８ｍｇ）を加えた。ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（３．２４ｍｍｏｌ、６３４ｍｇ）と（Ｅ）−メチル４、４、４−トリフルオロブト−２−エノエート（３．２４ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）の混合物を、Ｅｔ２Ｏ／ＤＭＳＯ（２２．５ｍＬ）の２：１混合物に加えた。反応混合物をさらに３０分間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（×３）で抽出した。Ｅｔ２Ｏ層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を取り除くことによって、黄色／オレンジ色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１：４ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｐｔ）での精製によって、所望の生成物を得た（１５４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、２４．６％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ３．７９（ｓ、３Ｈ）７．２０（ｓ、１Ｈ）７．５０（ｓ、１Ｈ）。
【０１９９】
ｂ）（Ｓ）−Ｎ−（５−（（３−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０２００】
【化７３】
2011523656.tif 000077
バイアル内に、メチル４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（０．１７４ｍｍｏｌ、３３．６ｍｇ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．３４７ｍｍｏｌ、８．３４ｍｇ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。（Ｓ）−Ｎ−（５−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（０．１７４ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）を加え、反応物を６５℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却させておき、一晩放置した。Ｈ２Ｏを加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏ（×３）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を取り除くことによって、粗生成物を得た。
【０２０１】
これを、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、ＬｉＡｌＨ４を加えた（６．６ｍｇ）。この反応混合物を室温で３時間撹拌してから、ＭｅＯＨを注意深く加え、次いで反応混合物を室温で１５分間撹拌し、溶媒を取り除くことによって、粗生成物を得た。ＤＣＭを加え、Ｈ２Ｏを加え、次いで疎水性フリットを介して濾過してから、ＤＣＭ層を濃縮乾燥させた。塩基性のＨＰＬＣでの精製により、表題化合物を得た（４．３ｍｇ、１０．３μｍｏｌ、５．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１５．５
【実施例３４】
【０２０２】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド
【０２０３】
【化７４】
2011523656.tif 000078
（Ｒ）−（１−（（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（０．０６４ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１２８ｍｍｏｌ、１７．８μＬ）中に溶解し、続いて２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．０６４ｍｍｏｌ、１３．６ｍｇ）を溶解し、この溶液を室温で一晩撹拌した。この反応物を濃縮乾燥させることによって、褐色の残留物を得た。これをＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、塩基性の分取ＨＰＬＣ上での精製によって、表題化合物を得た（９．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、３１．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４８４．４
【実施例３５】
【０２０４】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド
【０２０５】
【化７５】
2011523656.tif 000079
実施例３４と同様の方法で、２−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを使用することによって、表題化合物を生成した（７．７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、２３．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−５１８．３
【実施例３６】
【０２０６】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド
【０２０７】
【化７６】
2011523656.tif 000080
実施例３４と同様の方法で、２−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２−ブロモベンゼンスルホニルクロリドを使用することによって、表題化合物を生成した（１１．６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、３４．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５３１．０
【実施例３７】
【０２０８】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−スルホンアミド
【０２０９】
【化７７】
2011523656.tif 000081
実施例３４と同様の方法で、２−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−スルホニルクロリドを使用することによって、表題化合物を生成した（１７．４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、５１．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４５４．０
【実施例３８】
【０２１０】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホンアミド
【０２１１】
【化７８】
2011523656.tif 000082
実施例３４と同様の方法で、２−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホニルクロリドを使用することによって、表題化合物を生成した（１２．９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、４４．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−５２２．３
【実施例３９】
【０２１２】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド
【０２１３】
【化７９】
2011523656.tif 000083
（Ｓ）−（１−（（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（０．０６４ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１２８ｍｍｏｌ、１７．８μＬ）中に溶解し、続いて２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．０６４ｍｍｏｌ、１３．６ｍｇ）を溶解し、この溶液を室温で一晩撹拌した。この反応物を濃縮乾燥させることによって、褐色の残留物を得た。これをＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、塩基性の分取ＨＰＬＣ上で精製することによって、表題化合物を得た（１７．４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、５６．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４８４．５
【実施例４０】
【０２１４】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホンアミド
【０２１５】
【化８０】
2011523656.tif 000084
実施例３９と同様の方法で、２−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホニルクロリドを使用することによって、表題化合物を生成した（１８．４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、５７．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４９８．５
【実施例４１】
【０２１６】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−スルホンアミド
【０２１７】
【化８１】
2011523656.tif 000085
実施例３９と同様の方法で、２−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−スルホニルクロリドを使用することによって、表題化合物を生成した（２３．５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、６９．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−５２２．３
【実施例４２】
【０２１８】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホンアミド
【０２１９】
【化８２】
2011523656.tif 000086
実施例３９と同様の方法で、２−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホニルクロリドを使用することによって、表題化合物を生成した（１８．９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、６４．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４５４．１
【実施例４３】
【０２２０】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド
【０２２１】
【化８３】
2011523656.tif 000087
実施例３４と同様の方法で、２−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２−ブロモベンゼンスルホニルクロリドを使用することによって、表題化合物を生成した（１１．６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、３４．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］＋５２８．３
【実施例４４】
【０２２２】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（１−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０２２３】
ａ）（Ｓ）−Ｎ−（５−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０２２４】
【化８４】
2011523656.tif 000088
（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（１．８８５ｍｍｏｌ、６００ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、窒素を溶液全体に１５分間バブリングすることによって、混合物を脱気した。次いで、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ｂｉ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．０７４ｍｍｏｌ、５２７ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ｌｌ）（０．０５７ｍｍｏｌ、４０．９ｍｇ）および酢酸カリウム（６．２２ｍｍｏｌ、６１１ｍｇ）を加え、この混合物を２９時間６０℃に加熱した。この後、反応物の温度が８０℃に上昇し、さらに２４時間撹拌を継続した。次いでこの反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。二相の混合物を、ダイカライトパッドを介して濾過してから、相を混ぜ合わせ、分離した。水相をＥｔＯＡｃ（×２）でさらに抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥濾過し、濃縮することによって、暗褐色の残留物を得た。混合物を２０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出する２０ｇのＳｉ上で精製することによって、所望の化合物を得た（２８０ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ、４０．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３６（ｍ，１８Ｈ）２．９０（ｍ，２Ｈ）３．１５（ｍ，１Ｈ）３．２７（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）４．５５（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｍ  ２Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）。
【０２２５】
ｂ）（Ｓ）−Ｎ−（５−（（１−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０２２６】
【化８５】
2011523656.tif 000089
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加化合物（０．０１４ｍｍｏｌ、１４．１７ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解し、トリフェニルホスフィン（０．０２７ｍｍｏｌ、７．１８ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌してから、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．０２７ｍｍｏｌ、４．８７ｍｇ）の添加を行った。撹拌をさらに３０分間行ってから、５００μＬのＴＨＦ中の（Ｓ）−Ｎ−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（０．１３７ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）、５００μＬのＴＨＦ中の５−（クロロメチル）−１−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１３７ｍｍｏｌ、２９．１ｍｇ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（２ｍＬ）を添加した。この混合物を、マイクロ波内で、１０分間１００℃に加熱してから、混合物を、フィルターを介して濾過し、濃縮乾燥させた。残留物をＤＣＭ／水との間で分配し、有機相を収集し、疎水性のフィルターを用いて乾燥させた。ＴＬＣ（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）は、複雑な混合物（プロセスを参照）、すなわち生成物の位置を指定するこが困難であることを示した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を用いて精製することによって、残留物を得た。これを塩基性ＨＰＬＣ上でさらに精製することによって、所望の化合物を得た（３．６ｍｇ、８．７μｍｏｌ、６．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４１４．４．
【実施例４５】
【０２２７】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０２２８】
【化８６】
2011523656.tif 000090
２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）フラン（０．１２３ｍｍｏｌ、２８．２ｍｇ）、（Ｓ）−Ｎ−（５−（４、４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（０．１２３ｍｍｏｌ、４５ｍｇ）およびブロモ（Ｎ−スクシンイミジル）ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｌｌ）（６．１６μｍｏｌ、４．９８ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に懸濁させ、２Ｍ  ＮａＣＯ３（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を１０分間１００℃に加熱した。この後、反応混合物に、さらに２０分間１００℃で照射を行い、一晩放置した。この混合物を濃縮することによって、ＴＨＦを取り除いてから、ＤＣＭ／Ｈ２Ｏとの間で分配した。有機層を収集し、疎水性のフィルター管を用いて乾燥させた。塩基性のＨＰＬＣ上での濃縮および精製により、表題化合物を得た（７．５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１５．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−３８６．３．
【実施例４６】
【０２２９】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０２３０】
ａ）（Ｓ）−エチル１−（（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０２３１】
【化８７】
2011523656.tif 000091
（Ｓ）−ベンジル５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート（２．９６ｍｍｏｌ、８８０ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、塩化チオニル（５．９２ｍｍｏｌ、０．４３２ｍｌ、７０４ｍｇ）を加えた。この混合物を３０分間ＴＬＣ、室温で撹拌してから、溶媒を減圧下で取り除き、残留チオニルクロリドをＤＣＭ（×３）で共沸混合した。この残留物に、炭酸カリウム（８．８８ｍｍｏｌ、１２２７ｍｇ）を加え、続いてＤＭＦ（８ｍｌ）を加え、次いでエチル３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２．９６ｍｍｏｌ、６１６ｍｇ）を加え、この混合物を６０℃に加熱した。１時間後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏとの間で分配し、有機層を水（×３）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、黄色の油を得た。これを、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、無色の油として所望の異性体を得た（４５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、３．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３４（ｔ，３Ｈ）２．７５（ｍ，２Ｈ）３．２５（ｍ，２Ｈ）４．３３（ｑ，２Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）４．９５（ｍ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）５．４８（ｓ，２Ｈ）７．００（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｄ，１Ｈ）７．３４（ｍ，５Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０２３２】
ｂ）（Ｓ）−エチル１−（（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート塩酸塩
【０２３３】
【化８８】
2011523656.tif 000092
水酸化パラジウム（０．０９２ｍｍｏｌ、１２．９６ｍｇ）を少量の水で湿潤させてから、エタノール（５ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル１−（（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（０．０９２ｍｍｏｌ、４５ｍｇ）を加えた。溶解を助けるため少量のＤＣＭを加えた。水性のＨＣｌ  ５Ｎ（０．５００ｍｌ）を加えてから、混合物を約１．５時間かけて室温に戻し、２バールでの水素化を４５分間行った。この後、混合物を、フィルターを介して濾過し、濃縮することによって、無色の油として所望の生成物を得た（３６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．３３（ｔ，３Ｈ）２．９８（ｍ，２Ｈ）３．４０（ｍ，２Ｈ）４．１０（ｍ，１Ｈ）４．３１（ｑ，２Ｈ）５．５０（ｓ，２Ｈ）７．０５（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）。
【０２３４】
ｃ）（Ｓ）−エチル１−（（２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０２３５】
【化８９】
2011523656.tif 000093
（Ｓ）−エチル１−（（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（０．１０２ｍｍｏｌ、３６ｍｇ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に懸濁させ、ＤＢＵ（０．３０６ｍｍｏｌ、０．０４６ｍＬ、４６．５ｍｇ）を加えた。これにより、すべての固体が溶液になった。プロパン−２−スルホニルクロリド（０．２０４ｍｍｏｌ、０．０２３ｍＬ、２９．１ｍｇ）を滴加し、反応物を室温で１時間撹拌した。追加の１当量のスルホニルクロリドを加え、この混合物をさらに３時間撹拌してから、一晩放置しておき、この後、追加の２当量のスルホニルクロリドおよび３当量のＤＢＵを加えた。この混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ上で精製することによって、透明な膜として所望の化合物を得た（１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、２５．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３６（ｍ，９Ｈ）２．８５（ｍ，２Ｈ）３．１５（ｍ，１Ｈ）３．３０（ｍ，２Ｈ）４．２０（ｍ，１Ｈ）４．３１（ｍ，３Ｈ）５．４９（ｓ，１Ｈ）７．０２（ｍ，２Ｈ）７．２０（ｄ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０２３６】
ｄ）（Ｓ）−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０２３７】
【化９０】
2011523656.tif 000094
（Ｓ）−エチル−１−（（２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（０．０２６ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解し、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．３０４ｍｍｏｌ、５０μＬ、４３．３ｍｇ）を加えた。１５分後、さらに１００ｕＬのＤＩＢＡＬを加え、撹拌を３０分間継続してから、反応物をメタノールでクエンチした。この混合物を濃縮し、次いでＤＣＭと水との間で分配した。水相を５Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、相を混ぜ合わせ、疎水性フリットを用いて分離した。有機物を濃縮乾燥させることによって、透明な膜として、所望の化合物を得た（１０．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１８．２．
【実施例４７】
【０２３８】
Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
【０２３９】
ａ）５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン
【０２４０】
【化９１】
2011523656.tif 000095
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（４５．５ｍｍｏｌ、９．６ｇ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（５０．０ｍｍｏｌ、３．４８ｇ）を、撹拌しながら、エタノール（６０ｍＬ）中で５時間加熱した。次いで撹拌棒を取り除き、溶液を一晩冷却し、結晶化させておいた。生成物を濾過収集し、ジエチルエーテルで洗浄することによって、薄黄色の固体を得た（７．１ｇ）。これを酢酸（１５０ｍＬ）中にすぐに溶解し、この溶液に亜鉛末（１５７ｍｍｏｌ、１０．２７ｇ）を加えた。全体を室温で３日間撹拌してから、この反応混合物を、ダイカライトを介して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮してから、エーテルと２Ｎ  ＨＣｌとの間で分配した。酸性層を分離して、ＮａＯＨ（２Ｎ）で中性化し、有機物をＥｔＯＡｃ（２×１００Ｌ）で抽出し、乾燥させ（疎水性フリット）、減圧下で濃縮することによって、褐色の油として、所望の生成物を得た（５．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６０（ｂｒｓ，２Ｈ）１．７０（ｍ，１Ｈ）２．５０（ｍ，１Ｈ）２．７８（ｍ，１Ｈ）２．９１（ｍ，１Ｈ）４．３１（ｔ，１Ｈ）７．１９（ｄ，１Ｈ）７．３２（ｍ，２Ｈ）。
【０２４１】
ｂ）ベンジル５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート
【０２４２】
【化９２】
2011523656.tif 000096
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（２３．５７ｍｍｏｌ、５ｇ）の酢酸エチル（４０ｍＬ）中溶液に、水（４０．０ｍＬ）中溶液として、炭酸カリウム（４７．１ｍｍｏｌ、６．５２ｇ）を加えた。全体を激しく撹拌してから、ベンジルクロロホルメート（２５．９ｍｍｏｌ、３．６５ｍＬ、４．４２ｇ）を加え、撹拌を一晩継続した。この反応物を追加の水でクエンチし、ＤＣＭ（２×）で抽出した。有機層を分離し、疎水性フリットを用いて乾燥させ、真空で濃縮することによって、褐色の固体として所望の生成物を得た（５．５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、６７．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８２（ｍ，１Ｈ）２．６０（ｍ，１Ｈ）２．８５（ｍ，１Ｈ）２．９０（ｍ，１Ｈ）、４．９５（ｄ，１Ｈ）５．１８（ｍ，３Ｈ）７．１８（ｄ，１Ｈ）７．３４（ｍ，７Ｈ）。
【０２４３】
ｃ）メチル１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート
【０２４４】
【化９３】
2011523656.tif 000097
ベンジル５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート（７．２２ｍｍｏｌ、２．５ｇ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ／アセトニトリル（１０．００ｍＬ）中懸濁液に、トランス−ジ−μ−アセトビス［２−（ジ−Ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ｌｌ）（０．７２５ｍｍｏｌ、０．６８ｇ）、モリブデンヘキサカルボニル（７．２２ｍｍｏｌ、１．９０６ｇ）、トリ−ｔｅｒｔブチルホスフィンテトラフルオロボレート（１．４８２ｍｍｏｌ、０．４３ｇ）およびＤＢＵ（１０．９７ｍｍｏｌ、１．６４０ｍＬ、１．６７ｇ）を加えた。ＣＥＭマイクロ波内で、全体を３０分間１５０℃に加熱してから、反応混合物を濃縮乾燥させた。残留物をＤＣＭ中に取り出し、２Ｎ  ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）で洗浄してから乾燥させ（１ＰＳペーパー）、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ−５％ＭｅＯＨ  ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで、精製を遂行することにより、褐色の固体を得た（１．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ、７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８５（ｍ，１Ｈ）２．６５（ｍ，１Ｈ）２．９０（ｍ，１Ｈ）３．００（ｍ，１Ｈ）３．９０（ｓ，１Ｈ）５．０５（ｄ，１Ｈ）５．１６（ｓ，１Ｈ）５．２０（ｍ，１Ｈ）７．３５（ｍ，７Ｈ）７．８８（ｄ，１Ｈ）。
【０２４５】
ｄ）ベンジル５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート
【０２４６】
【化９４】
2011523656.tif 000098
メチル１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（５．５９ｍｍｏｌ、１．８２ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、０℃で、水素化リチウムアルミニウム（５．５９ｍｍｏｌ、５．５９ｍＬ）を滴下により加えた。０℃での撹拌を１．５時間継続し、この後、反応混合物を水でクエンチし、飽和したＲｏｃｈｅｌｌｅ塩を加え、続いてＤＣＭおよび有機物を分離／乾燥させてから（１ＰＳペーパー）、濃縮乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５０ｇ、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製することによって、オフホワイト色の固体を得た（８００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、４８．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２９８．２
【０２４７】
ｅ）エチル１−（（１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０２４８】
【化９５】
2011523656.tif 000099
ベンジル５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート（６．７３ｍｍｏｌ、２．０ｇ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中溶液に、塩化チオニル（１３．４５ｍｍｏｌ、０．０．９８ｍＬ）を加え、全体を２時間室温で撹拌し、この後、ＬＣＭＳは、生成物への１００％変換を示唆した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ中に再溶解した。これをさらに４回繰り返すことによって、薄黄色の固体を得た。これを、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶解し、エチル３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．２９ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸カリウム（１８．５２ｍｍｏｌ、２．５６ｇ）を加えた。生成した懸濁液を６０℃に加熱し、この温度を２時間維持し、その後反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、続いて水で希釈し、有機物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（１ＰＳペーパー）、減圧下で濃縮した。次いで残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製することによって、白色の固体を得た（２．５４、５．２１ｍｍｏｌ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３４（ｔ，３Ｈ）１．８５（ｍ，１Ｈ）２．１２（ｍ，１Ｈ）２．８５（ｍ，１Ｈ）２．９５（ｍ，１Ｈ）４．２８（ｑ，２Ｈ）４．９５（ｄ，１Ｈ）、５．１６（ｓ，１Ｈ）５．２５（ｍ，１Ｈ）５．２９（ｓ，２Ｈ）７．１３（ｂｒｓ，２Ｈ）７．３５（ｍ，６Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）。
【０２４９】
ｆ）ベンジル５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート
【０２５０】
【化９６】
2011523656.tif 000100
エチル１−（（１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（５．２１ｍｍｏｌ、２．５４ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化リチウムアルミニウム（５．２１ｍｍｏｌ、５．２１ｍＬ）を滴下により加えた。全体を室温で２時間撹拌してから、この反応混合物を、メタノールの滴加、続いて飽和したＲｏｃｈｅｌｌｅ塩の滴加によりクエンチした。有機物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥させてから（１ＰＳペーパー）、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製することによって、白色の固体を得た（１．７２ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、７４．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８５（ｍ，２Ｈ）２．６０（ｍ，１Ｈ）２．８５（ｍ，１Ｈ）２．９５（ｍ，１Ｈ）４．６３（ｂｒｓ，２Ｈ）５．００（ｄ，１Ｈ）５．１４（ｓ，２Ｈ）５．２０（ｍ，１Ｈ）５．２５（ｓ，２Ｈ）７．０９（ｄ，２Ｈ）７．３４（ｍ，７Ｈ）。
【０２５１】
ｇ）（１−（（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
【０２５２】
【化９７】
2011523656.tif 000101
水酸化パラジウム（０．４９８ｍｍｏｌ、３５０ｍｇ）およびベンジル５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート（２．６９ｍｍｏｌ、１．２ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）中懸濁液を、２バール気圧で３０分間水素化してから、この反応容器を脱気し、ダイカライトのパッドを介して全体を濾過した。このパッドをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するＳＣＸを用いて、残留物を精製することによって、透明な油を得た。これを放置して凝固させた（７００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６５（ｍ，１Ｈ）２．５１（ｍ，１Ｈ）２．８０（ｍ，１Ｈ）２．９５（ｍ，１Ｈ）１．３５（ｔ，１Ｈ）４．６０（ｓ，２Ｈ）５．２６（ｓ，２Ｈ）７．１２（ｄ，２Ｈ）７．３０（ｄ，１Ｈ）７．４２（ｓ，１Ｈ）。
【０２５３】
ｈ）Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
【０２５４】
【化９８】
2011523656.tif 000102
（１−（（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（０．０９６ｍｍｏｌ、３０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１９３ｍｍｏｌ、０．０２７ｍＬ、１９．５０ｍｇ）のＤＣＭ（０．９ｍＬ）中溶液に、２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．０９６ｍｍｏｌ、１９．９１ｍｇ）を加え、全体を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製することによって、白色の固体を得た（１３．０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、２８％）。［Ｍ＋Ｈ］＋４８２．２
［実施例４７］
【０２５５】
Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタンスルホンアミド
【０２５６】
【化９９】
2011523656.tif 000103
（１−（（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（０．０９６ｍｍｏｌ、３０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１９３ｍｍｏｌ、０．０２７ｍＬ、１９．５０ｍｇ）のＤＣＭ（０．９ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０９６ｍｍｏｌ、７．４６μＬ、１１．０４ｍｇ）を加え、全体を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製することによって、透明の膜を得た（２．２ｍｇ５．７μｍｏｌ、５．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９０．０
【実施例４８】
【０２５７】
Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【０２５８】
【化１００】
2011523656.tif 000104
（１−（（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（０．０９６ｍｍｏｌ、３０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１９３ｍｍｏｌ、０．０２７ｍＬ、１９．５０ｍｇ）のＤＣＭ（０．９ｍＬ）中溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド（０．０９６ｍｍｏｌ、１３．５５ｍｇ）を加え、全体を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製することによって、透明の膜として所望の生成物を得た（１２．０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、３０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１７．０
【実施例４９】
【０２５９】
Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【０２６０】
【化１０１】
2011523656.tif 000105
（１−（（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（０．０９６ｍｍｏｌ、３０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１９３ｍｍｏｌ、０．０２７ｍＬ、１９．５０ｍｇ）のＤＣＭ（０．９ｍＬ）中溶液に、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（０．０９６ｍｍｏｌ、２３．９６ｍｇ）を加え、全体を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製することによって、透明の膜を得た（１２．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、２３．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５２４．０
【実施例５０】
【０２６１】
Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニル尿素
【０２６２】
【化１０２】
2011523656.tif 000106
（１−（（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（０．０９６ｍｍｏｌ、３０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１９３ｍｍｏｌ、０．０２７ｍＬ、１９．５０ｍｇ）のＤＣＭ（０．９ｍＬ）中溶液に、ジメチルスルファモイルクロリド（０．０９６ｍｍｏｌ、１３．８４ｍｇ）を加え、全体を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製することによって、透明の膜を得た（１６．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、３９．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１９．０
【実施例５１】
【０２６３】
Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１．３−プロパンスルタム
【０２６４】
【化１０３】
2011523656.tif 000107
（１−（（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（０．１３５ｍｍｏｌ、４２ｍｇ）のＮＭＰ（１．０ｍＬ）中溶液に、３−クロロプロパン−１−スルホニルクロリド（０．１３５ｍｍｏｌ、２３．８９ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．４０５ｍｍｏｌ、０．０６７ｍｌ、５２．３ｍｇ）を加えた。全体を３時間撹拌してから、水素化ナトリウム（０．２０２ｍｍｏｌ、８．０９ｍｇ）を加え、撹拌をさらに２時間継続した。この後、反応混合物を、飽和したＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチし、２Ｎ  ＨＣｌの添加によりさらに酸性化した。ＤＣＭ（疎水性フリット）を用いて有機物を分離／乾燥させ、濃縮乾燥させ、残留物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、透明の膜を得た（６．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１０．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１６．０
【実施例５２】
【０２６５】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアミド
【０２６６】
【化１０４】
2011523656.tif 000108
（１−（（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（０．１９９ｍｍｏｌ、６２．１ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．３９９ｍｍｏｌ、０．０５６ｍＬ、４０．４ｍｇ）のＤＣＭ（１．２ｍＬ）中溶液に、エチル２，２，２−トリフルオロアセテート（０．１９９ｍｍｏｌ、０．０２４ｍＬ、２８．３ｍｇ）の溶液を加え、全体を室温で６０時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製することによって、透明の膜を得た（３０．０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、３６．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０８．０
【実施例５３】
【０２６７】
（１−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
【０２６８】
【化１０５】
2011523656.tif 000109
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアミド（０．１７２ｍｍｏｌ、７０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ジボラン（１．７１９ｍｍｏｌ、１．７１９ｍＬ）を加え、全体を６時間加熱還流させた。この反応混合物を室温に冷却させておいてから、２Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）で処理し、一晩放置した。この後、粗製混合物をＳＣＸカラムにかけ、２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出させた。蒸発後、残留物を分取ＬＣＭＳでさらに精製することによって、透明の膜を得た（１１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１６．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９４．１
【実施例５４】
【０２６９】
Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）イソブチルアミド
【０２７０】
【化１０６】
2011523656.tif 000110
（１−（（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（０．０９６ｍｍｏｌ、３０ｍｇ）、イソ酪酸（０．０９６ｍｍｏｌ、８．９４μＬ、８．４９ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１９３ｍｍｏｌ、０．０２７ｍｌ、１９．５０ｍｇ）およびＨＯＢｔ（０．０９６ｍｍｏｌ、１３．０２ｍｇ）のＤＭＦ（０．８ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣＩ／ＷＳＣ（０．０９６ｍｍｏｌ、１８．４７ｍｇ）を加えた。全体を室温で一晩撹拌してから、反応混合物を、ＭｅＯＨ（１００μＬ）の添加によりクエンチし、分取ＨＰＬＣで精製することにより、白色の固体を得た（１０．８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、２９．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３８２．２
【実施例５５】
【０２７１】
Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０２７２】
ａ）Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０２７３】
【化１０７】
2011523656.tif 000111
０℃で、保護的雰囲気下で、２−プロパンスルホニルクロリド（１１．８７ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２１ｍＬ）中溶液を、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（１２．８ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４．８３ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）中溶液に徐々に加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を１Ｎ  ＫＨＳＯ４（１×）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させることによって、緑色の油を産出した。カラムクロマトグラフィーでの精製（ｈｅｐｔ中２５％ＥｔＯＡｃ）によって、白色の固体として表題化合物を産出した（６．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、３１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−３１７．０
【０２７４】
ｂ）メチル１−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート
【０２７５】
【化１０８】
2011523656.tif 000112
１５０ｍｌのスチール製オートクレーブに、Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド（４．８５ｇ、１５．２４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ｌｌ）ジクロリド（０．６２２ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）および脱気したメタノール中の炭酸ナトリウム（３．２３ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。オートクレーブを一酸化炭素雰囲気（１２バール）下に置き、１００℃で２４時間撹拌した。この後、触媒とＮａ２ＣＯ３を濾過して除去し、新しいバッチと取替えて、反応物を２４時間１００℃および１２バールのＣＯで撹拌した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄した。有機層にシリカを加え、Ｎａ２ＳＯ４を加え、２０分間撹拌した。全体を濾過し、溶媒を真空で蒸発させることによって、褐色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィーでの精製（ヘプタン中０−５０％ＥｔＯＡｃ）により、黄色／褐色の油として表題化合物を産出した（１ｇ、２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４６（ｄ，６Ｈ）１．９５（ｍ，１Ｈ）２．６５（ｍ，１Ｈ）２．８５（ｍ，１Ｈ）３．００（ｍ，１Ｈ）３．２５（ｍ，１Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）４．２５（ｄ，１Ｈ）５．００（ｑ，１Ｈ）７．５０（ｄ，１Ｈ）７．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０２７６】
ｃ）Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０２７７】
【化１０９】
2011523656.tif 000113
０℃で、水素化リチウムアルミニウム（２．１０２ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ）を、メチル１−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（乾燥）（２５ｍＬ）中撹拌溶液に滴加した。混合物を室温に温め、４時間撹拌した。この後反応混合物を再び０℃に冷却し、追加の水素化リチウムアルミニウム（２．１０２ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ）を加え、全体を室温で３０分間撹拌してから、注意深くＨ２Ｏ（１０ｍＬ）および２Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチした。生成した混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させることによって、暗黄色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィーでの精製（Ｈｅｐｔ．中０−１００％ＥｔＯＡｃ）により、表題化合物を無色の油として産出した（６７０ｍｇ２．５ｍｍｏｌ、７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−２６８．０
【０２７８】
ｄ）Ｎ−（５−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０２７９】
【化１１０】
2011523656.tif 000114
塩化チオニル（０．３５５ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド（６６０ｍｇ、２．４５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に加えた。全体を１時間撹拌してから、この反応混合物を蒸発乾燥させ、粗製物をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：ＥｔＯＡｃの０％から６０％）で精製することによって、白色の固体として表題化合物を産生した（３６０ｍｇ、５１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−２８６．０
【０２８０】
ｅ）エチル１−（（１−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０２８１】
【化１１１】
2011523656.tif 000115
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＮ−（５−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド（０．２５０ｍｍｏｌ、７２ｍｇ）に、エチル３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（０．２５０ｍｍｏｌ、５２．１ｍｇ）および炭酸カリウム（０．７５０ｍｍｏｌ、１０４ｍｇ）を加えた。生成した溶液を撹拌しながら６０℃に加熱した。１．５時間後、反応混合物を濃縮することによって、ＤＭＦを取り除いてから、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏとの間で分配し、相を混ぜ合わせ、分離した。有機層を水（ｘ４）およびブラインで洗浄してから、黄色の油へと乾燥および濃縮した。１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する１０ｇのＳｉ上での精製によって、オフホワイト色の固体として所望の化合物を得た（６０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、５２．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３３（ｔ，３Ｈ）１．４４（ｄ，６Ｈ）１．９５（ｍ，１Ｈ）２．６５（ｍ，１Ｈ）２．８５（ｍ，１Ｈ）３．００（ｍ，１Ｈ）３．２５（ｍ，１Ｈ）４．１５（ｄ，１Ｈ）４．２９（ｑ，２Ｈ）４．９５（ｍ，１Ｈ）５．３０（ｓ，２Ｈ）７．１４（ｓ，１Ｈ）７．１８（ｄ，１Ｈ）７．４８（ｄ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）。
【０２８２】
ｆ）Ｎ−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０２８３】
【化１１２】
2011523656.tif 000116
エチル−１−（（１−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（０．１９６ｍｍｏｌ、９０ｍｇ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、窒素下、氷浴内で冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（０．５８８ｍｍｏｌ、０．５８８ｍＬ）を滴加し、この反応物を１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に温め、さらに３０分間撹拌してから、追加の水素化ジイソブチルアルミニウム０．２ｍｌを加え、撹拌を３０分間継続してから、ＭｅＯＨ、続いて水でクエンチした。この混合物を濃縮してから、ＥｔＯＡｃ／水との間で分配した。すべての固体が溶液中に溶けるまで、水相を５Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。有機相を収集し、乾燥させ、濃縮し、残留物をＨＰＬＣで精製することによって、無色の油を得た。これを放置して、結晶化させた（６３ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４３（ｄ，６Ｈ）１．９５（ｍ，１Ｈ）２．６５（ｍ，１Ｈ）２．８０（ｍ，１Ｈ）３．００（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｍ，１Ｈ）４．２０（ｄ，１Ｈ）４．６５（ｓ，２Ｈ）４．９５（ｑ，１Ｈ）５．２８（ｓ，２Ｈ）７．１３（ｍ，２Ｈ）７．４４（ｍ，２Ｈ）。
【実施例５６】
【０２８４】
生物学的アッセイ
【０２８５】
Ａ：Ｃａ２＋流入の蛍光アッセイ
本発明の化合物は、ＡＭＰＡ（ＧｌｕＲ１）受容体の正の調節を介して媒介されるＣａ２＋流入を、当技術分野では標準的な技法、例えば、これだけに限らないが、ＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡで製造）を用いて測定する、生物学的アッセイを用いて試験することができる。蛍光プローブを用いた光学読み取りを使用することによって、細胞内イオン濃度または膜電位のイオンチャネル依存性変化を測定する。アッセイは、グルタメート依存性Ｃａ２＋反応を生成する機能的ホモマーＧｌｕＲ１（ｉ）ＡＭＰＡ受容体のＣａ２＋透過性を利用する。イオンチャネルを介したＣａ２＋の流入を、細胞内のＣａ２＋濃度の増加を介して、カルシウム感受性染料、例えば、これだけに限らないが、Ｆｌｕｏ−３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）をＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎで用いて間接的に測定する。正のＡＭＰＡ受容体モジュレーターは、グルタメートの存在下で、イオンチャネルを介したＣａ２＋の流入を結果として生じることになり、ＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎでカルシウム感受性染料Ｆｌｕｏ−３を用いて細胞内のＣａ２＋濃度の増加を介して間接的に測定できる。
【０２８６】
ＨＥＫ．ＧｌｕＲ１（ｉ）細胞を、１０％  ｆｅｔａｃｌｏｎｅ  ＩＩ、１％非必須アミノ酸および１５０μｇ／ｍｌ．ハイグロマイシンを補充したＤＭＥＭ中に、３７℃／５％ＣＯ２で維持した。アッセイの２４時間前に、細胞をトリプシンで収集し、Ｃｏｓｔａｒ９６穴、透明底の黒色プレートに、１穴あたり３．５×１０４の密度で播種した。
【０２８７】
細胞を、ハイグロマイシンの不在下、ＤＭＥＭ溶媒中に５μＭ  ｆｌｕｏ３−ＡＭと共に充填し、３７℃／５％ＣＯ２で１時間インキュベートした。染料の充填後、０．６２５ｍＭのプロベネシド（陰イオン交換タンパク質に対する阻害剤）を含有する、低カルシウム溶液２００μｌ（１０ｍＭ  ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１６０ｍＭ  ＮａＣｌ、４．５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭグルコース）で細胞を一度洗浄することによって、染料を取り除いた。次いで、低カルシウム溶液２００μｌを各穴に加えた。Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎによって、高カルシウム溶液（１０ｍＭＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１６０ｍＭ  ＮａＣｌ、４．５ｍＭ  ＫＣｌ、２０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１０ｍＭグルコース）中の５０μｌのグルタメート＋／−試験化合物を各穴に添加し、この後に続く反応を、ＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ上で監視した。
【０２８８】
本発明の化合物は、ＥＣ５０値を、０．３μＭから３０μＭの範囲で有するＡＭＰＡ受容体の正の調節を示す。例えば、実施例１８では、ＥＣ５０は２．５μＭであった。
【０２８９】
Ｂ：パッチクランプ記録法
全細胞構成のパッチクランプ技法（Ｈａｍｉｌｌら、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．１９８１、３９、８５−１００頁）を使用することによって、出生後のラット皮層ニューロンからのグルタメート誘起電流を測定した。培養物を含有するカバーガラスを、倒立顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ、Ｋｉｎｇｓｔｏｎ、ＵＫ）のステージ上に組み込んだ、記録チャンバーへ移した（Ｗａｒｎｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐ．、Ｈａｍｄｅｎ、ＣＴ）。記録チャンバーは、１−２ｍｌの細胞外溶液（１４５ｍＭ  ＮａＣｌ、５．４ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．８ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．８  ＣａＣｌ２、１０ｍＭグルコースおよび３０ｍＭスクロース、１Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整）を含有し、１ｍｌ／分の速度で定期的に精査した。記録は、Ａｘｏｐａｔｃｈ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．、ＦｏｓｔｅｒＣｉｔｙ、ＣＡ）を用いて室温で（２０−２２℃）で実施した。Ｓｉｇｎａｌ  ソフトウェア（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌｔｄ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＵＫ）を用いて、データ取得および分析を実施した。モデルＰ−８７電極プラー（Ｓｕｔｔｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｃｏ．、Ｎｏｖａｒｔｏ、ＣＡ）を用いて、ＧＣ１２０Ｆ−１０ガラス（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ、Ｅｄｅｎｂｒｉｄｇｅ  ＵＫ）からピペットを作った。細胞内液（１４０ｍＭグルコン酸カリウム、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、５ｍＭクレアチンリン酸、３ｍＭ  ＡＴＰ、０．３ｍＭ  ＧＴＰ、０．１ｍＭ  Ｃａｃａ２、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１Ｍ  ＫＯＨでｐＨ７．４に調整）を充填した場合、パッチ電極は、３−５ＭＱの間の典型的な抵抗を有した。
【０２９０】
細胞を、保持電位−６０ｍＶに電位固定し、１２チャネル準高速薬剤添加デバイス（ＤＡＤ−１２．Ｄｉｇｉｔｉｍｅｒ  Ｌｔｄ．、Ｗｅｌｗｙｎ  Ｇａｒｄｅｎ  ｃｉｔｙ、ＵＫ）を用いて、グルタメート（０．５ｍＭ）を添加した。アゴニストグルタメートを、３０秒ごとに１秒間添加した。反応は、全細胞構成に対して、時間の経過と共に「低下」しなかった。各添加の間に、生理食塩水を流し、系内のあらゆるデッドボリュームを除去した。各添加に対し、定常状態の電流をベースラインと定常状態電流の差からプロットし、３００ｍｓに渡り平均した。
【０２９１】
細胞外溶液中の化合物の２つの溶液は、１つはグルタメートを含有し、１つはグルタメートなしで生成した。プロトコルは、化合物の添加：１０秒、化合物＋グルタメートの添加：１秒、次いで生理食塩水での洗浄：１０秒、次いで遅延：１０秒であった。化合物が可溶性でない場合、０．５％ＤＭＳＯを共溶媒として使用した。結果を、細胞外溶液中の本発明の化合物の１０ｐＭ濃度での定常状態電流のパーセンテージ増加として求めた。
【国際調査報告】
2011523656.tif 000122
2011523656.tif 000123