(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、本明細書で示す通りである）の新規ＣＧＲＰ阻害薬、その互変異性体、異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩；前記化合物を含む医療用薬剤；その使用；ならびにその製造方法に関する。2011504479.tif 000237                  (I)
2011504479.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2011504479.tif 000195
(I)
の化合物であって、
式中、
Ｒ1が、一般式ＩＩａまたはＩＩｂ
【化２】
2011504479.tif 000196
の基を意味し、かつ
Ｒ2が、ＨまたはＣ1-3アルキルを意味するか、あるいは
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、一般式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ
【化３】
2011504479.tif 000197
の基を意味し、
Ｇは、Ｃ−Ｒ1.1またはＮを意味し、
Ｔは、Ｎ−Ｒ1.2またはＯを意味し、
Ｒ1.1は、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-4アルケニル、−Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-3アルキル−Ｓ−、シクロプロピル、−ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル基またはＣ1-3アルキル−Ｏ−基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ1.2は、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、または
（ｂ）Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ1.3は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｆ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−ＣＯ2−Ｒ1.3.1または
（ｃ）Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されていてもよい）を意味し、
Ｒ1.3.1は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-6アルキルを意味し、
Ｒ3が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-6アルキレン−Ｒ3.1、
（ｃ）１つまたは２つの基Ｒ3.2で置換されたＣ3-6シクロアルキル基、
（ｄ）１つまたは２つの基Ｒ3.2で置換されたＣ5-7シクロアルケニル基、
（ｅ）１つまたは２つの基Ｒ3.2で置換されたアリール基、
（ｆ）１つまたは２つの基Ｒ3.2で置換されたヘテロシクリル基、
（ｇ）アリールまたはヘテロアリール基に縮合されていてもよく、さらに１つまたは２つの基Ｒ3.2で置換されているＣ5-7シクロアルキル基、
（ｈ）１つまたは２つの基Ｒ3.2で置換されたヘテロアリール基、
（ｉ）Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）、
（ｊ）ジシクロプロピルメチル基を意味し、
Ｒ3.1が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）基Ｒ3.1.1およびＲ3.1.2で置換されたアリール基、
（ｃ）基Ｒ3.1.1およびＲ3.1.2で置換されたヘテロアリール基、
（ｄ）Ｃ2-4アルキニル基を意味し、
Ｒ3.1.1は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ3.1.1.1Ｒ3.1.1.2、−Ｓ（Ｏ）m−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ3.1.1.1−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3.1.1.1Ｒ3.1.1.2、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ3.1.1.3、−ＮＲ3.1.1.1−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3.1.1.1Ｒ3.1.1.2、
（ｃ）Ｃ1-3アルキルまたは−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ3.1.1.1が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、かつ
Ｒ3.1.1.2が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味するか、または、
Ｒ3.1.1.1およびＲ3.1.1.2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される基（ここで、該基は、さらに、Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＯＣＦ3、Ｃ1-3アルキルおよびＣＦ3から選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい）も意味し、
Ｒ3.1.1.3は、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ3.1.2は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味するか、あるいは
Ｒ3.2が、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ3.2.1Ｒ3.2.2、−Ｓ（Ｏ）m−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ3.2.1−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3.2.1Ｒ3.2.2、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ3.2.3、−ＮＲ3.2.1−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3.2.1Ｒ3.2.2、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ3.2.1が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、かつ
Ｒ3.2.2が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味するか、または
Ｒ3.2.1およびＲ3.2.2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される基（ここで、該基は、さらに、Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＯＣＦ3、Ｃ1-3アルキルおよびＣＦ3から選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい）も意味し、
Ｒ3.2.3は、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ4が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-6アルキレン−Ｒ4.1、
（ｃ）１つまたは２つの基Ｒ4.2で置換されたＣ3-6シクロアルキル基、
（ｄ）１つまたは２つの基Ｒ4.2で置換されたＣ5-7シクロアルケニル基、
（ｅ）１つまたは２つの基Ｒ4.2で置換されたアリール基、
（ｆ）１つまたは２つの基Ｒ4.2で置換されたヘテロシクリル基、
（ｇ）アリールまたはヘテロアリール基に縮合されていてもよく、かつさらに１つまたは２つの基Ｒ4.2で置換されているＣ5-7シクロアルキル基、
（ｈ）１つまたは２つの基Ｒ4.2で置換されたヘテロアリール基、
（ｉ）Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）、
（ｊ）ジシクロプロピルメチル基を意味し、
Ｒ4.1が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）基Ｒ4.1.1およびＲ4.1.2で置換されたアリール基、
（ｃ）基Ｒ4.1.1およびＲ4.1.2で置換されたヘテロアリール基、
（ｄ）Ｃ2-4アルキニル基を意味し、
Ｒ4.1.1は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ4.1.1.1Ｒ4.1.1.2、−Ｓ（Ｏ）m−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ4.1.1.1−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ4.1.1.1Ｒ4.1.1.2、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4.1.1.3、−ＮＲ4.1.1.1−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ4.1.1.1Ｒ4.1.1.2、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.1.1.1が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、かつ
Ｒ4.1.1.2が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味するか、または
Ｒ4.1.1.1およびＲ4.1.1.2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される基（ここで、該基は、さらに、Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＯＣＦ3、Ｃ1-3アルキル、およびＣＦ3から選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい）も意味し、
Ｒ4.1.1.3は、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ4.1.2は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味するか、あるいは
Ｒ4.2が、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ4.2.1Ｒ4.2.2、−Ｓ（Ｏ）m−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ4.2.1−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ4.2.1Ｒ4.2.2、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4.2.3、−ＮＲ4.2.1−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ4.2.1Ｒ4.2.2、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.2.1が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、かつ
Ｒ4.2.2が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味するか、または
Ｒ4.2.1およびＲ4.2.2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される基（ここで、該基は、さらに、Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＯＣＦ3、Ｃ1-3アルキル、およびＣＦ3から選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい）も意味し、
Ｒ4.2.3は、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味するか、あるいは
Ｒ3およびＲ4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
（ａ）炭素原子の位置で基Ｒ4.3によって、もしくは２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されている飽和の５、６、７もしくは９員の複素環式基、
（ｂ）２つの隣接炭素原子の位置で、それぞれの場合に基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されている飽和の５、６もしくは７員の複素環式基、
（ｃ）炭素原子の位置で基Ｒ4.3によって、もしくは２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されており、かつさらに、５、６もしくは７員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基に縮合されている（ここで、縮合されるシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基は１、２もしくは３個の基Ｒ4.5で置換されている）飽和の５、６もしくは７員の複素環式基、
（ｄ）炭素原子の位置で基Ｒ4.3によって、もしくは２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されており、かつさらに、フェニル基に縮合されている（ここで、縮合されるフェニル基は１、２もしくは３個の基Ｒ4.5で置換されている）モノ不飽和の５、６もしくは７員の複素環式基、
（ｅ）炭素原子の位置で基Ｒ4.3によって、もしくは２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されており、かつさらに、５もしくは６員のヘテロアリール基に縮合されている（ここで、縮合されるヘテロアリール基は１、２または３個の基Ｒ4.5で置換されている）モノ不飽和の５、６もしくは７員の複素環式基、または
（ｆ）１、２もしくは３個の炭素原子の位置でそれぞれの場合に基Ｒ4.5で置換されているヘテロアリール基を意味し、
Ｒ4.3は、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、Ｃ1-3アルキル、ＨＯ−Ｃ1-3アルキレン、Ｃ2-6アルキニル、アリール、−Ｃ1-3アルキレン−Ｒ4.3.1、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｆ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、
（ｂ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.3.1は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ2、（Ｃ1-4アルキル）−ＮＨ−、（Ｃ1-4アルキル）2Ｎ−、Ｃ3-6シクロアルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールを意味し、
Ｒ4.4は、
（ａ）Ｈ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、または
（ｂ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.3およびＲ4.4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ5-6シクロアルケニル、またはヘテロシクリル基も意味し、
Ｒ4.5は、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｓ（Ｏ）m−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ4.5.2Ｒ4.5.3、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4.5.1、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ4.5.2Ｒ4.5.3、
（ｃ）Ｃ1-3アルキルまたは−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）、
（ｄ）アリール、ヘテロアリールを意味し、
Ｒ4.5.1は、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ4.5.2が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ4.5.3が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味するか、あるいは
Ｒ4.5.2およびＲ4.5.3が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される基（ここで、該基は、さらに、Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＯＣＦ3、Ｃ1-3アルキルおよびＣＦ3から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい）も意味し、
Ｕは、Ｎ、Ｎ−オキシド、またはＣ−Ｒ5を意味し、
Ｖは、ＮまたはＣ−Ｒ6を意味し、
Ｘは、Ｎ、Ｎ−オキシドまたはＣ−Ｒ7を意味し、
Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ8を意味し、
上述の基Ｕ、Ｖ、ＸおよびＹは、３つを超えて同時に窒素原子を表すことはなく、
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−ＣＦ3、Ｃ2-6アルキニルを意味し、
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ6.1Ｒ6.2または−Ｏ−Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ6.1は、ＨまたはＣ1-6アルキルを意味し、
Ｒ6.2は、Ｈまたは−ＳＯ2−Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−ＣＦ3、Ｃ2-6アルキニルを意味し、かつ
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ1-3アルキルを意味する、
化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩。
【請求項２】
Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｒ3およびＲ4が、請求項１に記載の通り定義され、かつ
Ｒ1が、
【化４】
2011504479.tif 000198
から選択される基を意味し、
Ｒ1.1が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-3アルキル−Ｓ−、−ＮＨ2、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル基またはＣ1-3アルキル−Ｏ−基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ1.2が、ＨまたはＣＨ3を意味し、かつ
Ｒ2が、ＨまたはＣ1-3アルキルを意味する、
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩。
【請求項３】
Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｒ3およびＲ4が、請求項１に記載の通りに定義され、かつ
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化５】
2011504479.tif 000199
から選択される基を意味し、かつ
Ｒ1.1が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-3アルキル−Ｓ、−ＮＨ2、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル基またはＣ1-3アルキル−Ｏ−基（ここで、各メチレン基は２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は３個までのフッ素原子で置換されている）を意味する、
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩。
【請求項４】
Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｒ3およびＲ4が、請求項１に記載の通り定義され、かつ
Ｒ1が、
【化６】
2011504479.tif 000200
から選択される基を意味し、
Ｒ1.1が、
（ａ）Ｆ、ＣＨ3、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ3または
（ｂ）ＣＦ3を意味し、かつ
Ｒ2が、ＨまたはＣ1-3アルキルを意味する、
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩。
【請求項５】
Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｒ3およびＲ4が、請求項１に記載の通り定義され、かつ
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化７】
2011504479.tif 000201
から選択される基を意味し、
Ｒ1.1が、
（ａ）Ｆ、ＣＨ3、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ3または
（ｂ）ＣＦ3を意味する、
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩。
【請求項６】
Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｒ3およびＲ4が、請求項１に記載の通り定義され、かつ
Ｒ1が、
【化８】
2011504479.tif 000202
から選択される基を意味し、かつ
Ｒ2が、Ｈを意味する、
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩。
【請求項７】
Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｒ3およびＲ4が、請求項１に記載の通り定義され、かつ
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化９】
2011504479.tif 000203
から選択される基を意味する、
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩。
【請求項８】
Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1およびＲ2が、請求項１、２、４または６に記載の通り定義され、かつ
Ｒ3が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-6アルキル、
（ｃ）１つまたは２つの基Ｒ3.2で置換されたＣ3-6シクロアルキル基、
（ｄ）Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ3.2が、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-6アルキレン−Ｒ4.1、
（ｃ）１つまたは２つの基Ｒ4.2で置換されたＣ3-6シクロアルキル基、
（ｄ）１つまたは２つの基Ｒ4.2で置換されたＣ5-7シクロアルケニル基、
（ｅ）１つまたは２つの基Ｒ4.2で置換されたアリール基、
（ｆ）アリール基に縮合されていてもよく、かつさらに、１つまたは２つの基Ｒ4.2で置換されているＣ5-7シクロアルキル基、または
（ｇ）１つまたは２つの基Ｒ4.2で置換されたヘテロアリール基を意味し、
Ｒ4.1が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）基Ｒ4.1.1およびＲ4.1.2で置換されたフェニル基、
（ｃ）基Ｒ4.1.1およびＲ4.1.2で置換されたヘテロアリール基、
（ｄ）Ｃ2-3アルキニル基を意味し、
Ｒ4.1.1が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3−アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ4.1.1.1Ｒ4.1.1.2、−Ｓ−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ4.1.1.1−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ4.1.1.1Ｒ4.1.1.2、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4.1.1.3、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.1.1.1が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ4.1.1.2が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味するか、または
Ｒ4.1.1.1およびＲ4.1.1.2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される基も意味し、
Ｒ4.1.1.3が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ4.1.2が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味するか、あるいは
Ｒ4.2が、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ4.2.1Ｒ4.2.2、−Ｓ−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ4.2.1−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ4.2.1Ｒ4.2.2、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ4.2.3、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.2.1が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、かつ
Ｒ4.2.2が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味するか、または
Ｒ4.2.1およびＲ4.2.2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルの中から選択され、かつさらにＦ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＯＣＦ3、Ｃ1-3アルキルおよびＣＦ3の中から選択される１つもしくは２つの基で置換されていてもよい基も意味し、
Ｒ4.2.3が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ3およびＲ4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
（ａ）炭素原子の位置で基Ｒ4.3によって、もしくは２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されている飽和の５、６、７もしくは９員の複素環式基、
（ｂ）２つの隣接炭素原子の位置で、それぞれの場合に基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されている飽和の５、６もしくは７員の複素環式基、
（ｃ）炭素原子の位置で基Ｒ4.3によって、もしくは２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されており、かつさらに、５、６もしくは７員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基に縮合されている（ここで、縮合されるシクロアルキルまたはヘテロシクリル基は１、２または３個の基Ｒ4.5で置換されている）飽和の５、６もしくは７員の複素環式基、
（ｄ）炭素原子の位置で基Ｒ4.3によって、もしくは２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されており、かつさらに、フェニル基に縮合されている（ここで、縮合されるフェニル基は１、２または３個の基Ｒ4.5で置換されている）モノ不飽和の５、６もしくは７員の複素環式基、
（ｅ）炭素原子の位置で基Ｒ4.3によって、もしくは２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されており、かつさらに、５もしくは６員のヘテロアリール基に縮合されている（ここで、縮合されるヘテロアリール基は１、２または３個の基Ｒ4.5で置換されている）モノ不飽和の５、６もしくは７員の複素環式基、または
（ｆ）１、２または３個の炭素原子の位置で、基Ｒ4.5で置換されているヘテロアリール基を意味し、
Ｒ4.3が、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、フェニル、−Ｃ1-3アルキレン−Ｒ4.3.1、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｆ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮを意味し、
Ｒ4.3.1が、Ｈ、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ2、（Ｃ1-4アルキル）−ＮＨ−、（Ｃ1-4アルキル）2Ｎ−、ヘテロシクリルを意味し、
Ｒ4.4が、
（ａ）Ｈ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、または
（ｂ）Ｃ1-3アルキル−もしくは−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.3およびＲ4.4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ5-6シクロアルケニルまたはヘテロシクリル基も意味し、
Ｒ4.5が、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ2、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4.5.1、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ4.5.2Ｒ4.5.3、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）、
（ｄ）フェニルを意味し、
Ｒ4.5.1が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ4.5.2が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、かつ
Ｒ4.5.3が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味する、
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩。
【請求項９】
Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1およびＲ2が、請求項１、２、４または６に記載の通り定義され、かつ
Ｒ3が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-6アルキル、
（ｃ）１つまたは２つの基Ｒ3.2で置換されたＣ3-6シクロアルキル、または
（ｄ）Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ3.2が、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-6アルキレン−Ｒ4.1、
（ｃ）１つもしくは２つの基Ｒ4.2で置換されたＣ3-6シクロアルキル基、
（ｄ）１つもしくは２つの基Ｒ4.2で置換されたＣ5-7シクロアルケニル基、
（ｅ）１つもしくは２つの基Ｒ4.2で置換されたアリール基、または
（ｆ）フェニル基に縮合されていてもよく、かつさらに、１つもしくは２つの基Ｒ4.2で置換されているＣ5-6シクロアルキル基を意味し、
Ｒ4.1が、
（ａ）Ｈ、または
（ｂ）基Ｒ4.1.1およびＲ4.1.2で置換されたフェニル基を意味し、
Ｒ4.1.1が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4.1.1.3、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.1.1.3が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ4.1.2が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味するか、あるいは
Ｒ4.2が、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ3およびＲ4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
（ａ）炭素原子の位置で基Ｒ4.3によって、または２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されている飽和の５または６員の複素環式基、
（ｂ）２つの隣接炭素原子の位置で、それぞれの場合に基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されている飽和の５または６員の複素環式基、
（ｃ）炭素原子の位置で基Ｒ4.3によって、または２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されており、かつさらに、５、６または７員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル基に縮合されている（ここで、縮合されるシクロアルキルまたはヘテロシクリル基は１、２または３個の基Ｒ4.5で置換されている）飽和の５、６または７員の複素環式基、
（ｄ）炭素原子の位置で基Ｒ4.3によって、または２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されており、かつさらに、フェニル基に縮合されている（ここで、縮合されるフェニル基は１、２または３個の基Ｒ4.5で置換されている）モノ不飽和の５、６または７員の複素環式基、
（ｅ）炭素原子の位置で基Ｒ4.3によって、または２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されており、かつさらに、５または６員のヘテロアリール基に縮合されている（ここで、縮合されるヘテロアリール基は１、２または３個の基Ｒ4.5で置換されており、かつ
【化１０】
2011504479.tif 000204
の中から選択される）モノ不飽和の５、６または７員の複素環式基、
（ｆ）１、２または３の炭素原子の位置で、それぞれの場合に基Ｒ4.5で置換されているヘテロアリール基を意味し、
Ｒ4.3が、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、フェニル、−Ｃ1-3アルキレン−Ｒ4.3.1、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｆ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮを意味し、
Ｒ4.3.1が、Ｈ、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ2、（Ｃ1-4アルキル）−ＮＨ−、（Ｃ1-4アルキル）2Ｎ−、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルを意味し、
Ｒ4.4が、
（ａ）Ｈ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、
（ｂ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.3およびＲ4.4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3-6シクロアルキルまたはヘテロシクリル基も意味し、かつ
Ｒ4.5が、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ2、−ＣＮ、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）、または
（ｄ）フェニルを意味する、
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩。
【請求項１０】
Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1およびＲ2が、請求項１、２、４または６に記載の通りに定義され、かつ
Ｒ3が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-6アルキル、
（ｃ）１つもしくは２つの基Ｒ3.2で置換されたＣ3-6シクロアルキル基、または
（ｄ）Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ3.2が、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-6アルキレン−Ｒ4.1、
（ｃ）１つもしくは２つの基Ｒ4.2で置換されたＣ3-6シクロアルキル基、
（ｄ）１つもしくは２つの基Ｒ4.2で置換されたＣ5-7シクロアルケニル基、
（ｅ）１つもしくは２つの基Ｒ4.2で置換されたフェニル基、または
（ｆ）フェニル基に縮合されていてもよく、かつさらに、１つもしくは２つの基Ｒ4.2で置換されているＣ5-6シクロアルキル基を意味し、
Ｒ4.1が、
（ａ）Ｈ、または
（ｂ）基Ｒ4.1.1およびＲ4.1.2で置換されたフェニル基を意味し、
Ｒ4.1.1が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4.1.1.3、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.1.1.3が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ4.1.2が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味するか、あるいは
Ｒ4.2が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＣＮ、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味するか、あるいは
Ｒ3およびＲ4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
（ａ）ピペリジニル、ピペリジノニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびピロリジノニルの中から選択され、かつ炭素原子の位置で基Ｒ4.3で、または２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4で置換されている飽和の５または６員の複素環式基、
（ｂ）ピペリジニル、ピペリジノニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびピロリジノニルの中から選択され、かつ２つの隣接炭素原子の位置でそれぞれの場合に基Ｒ4.3およびＲ4.4で置換されている飽和の５または６員の複素環式基、
（ｃ）ピペリジニル、ピペリジノニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジアゼパノニルおよびオキサゼパニルの中から選択され、かつ炭素原子の位置で、基Ｒ4.3で、または２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4で置換されており、かつさらに、ピペリジニル、ピペリジノニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジアゼパノニルおよびオキサゼパニルの中から選択される５、６または７員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル基に縮合されている（ここで、縮合されるシクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、１、２または３個の基Ｒ4.5で置換されている）飽和の５、６または７員の複素環式基、
（ｄ）
【化１１】
2011504479.tif 000205
の中から選択され、かつ、炭素原子の位置で、基Ｒ4.3でまたは２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4で置換されており、かつさらに、フェニル基に縮合されている（ここで、縮合されるフェニル基は、１、２または３個の基Ｒ4.5で置換されている）モノ不飽和の５、６または７員の複素環式基、
（ｅ）
【化１２】
2011504479.tif 000206
の中から選択され、かつ、炭素原子の位置で、基Ｒ4.3でまたは２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4で置換されており、かつさらに、５または６員のヘテロアリール基に縮合されている（ここで、縮合されたヘテロアリール基は、１、２または３個の基Ｒ4.5で置換されており、かつ
【化１３】
2011504479.tif 000207
の中から選択される）モノ不飽和の５、６または７員の複素環式基、
（ｆ）インドール、イソインドール、アザインドール、インダゾールおよびベンズイミダゾールの中から選択され、かつ１、２または３個の炭素原子の位置で基Ｒ4.5で置換されている、ヘテロアリール基を意味し、
Ｒ4.3が、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、フェニル、−Ｃ1-3アルキレン−Ｒ4.3.1、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｆ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮを意味し、
Ｒ4.3.1が、Ｈ、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ2、（Ｃ1-4アルキル）−ＮＨ−、（Ｃ1-4アルキル）2Ｎ−、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルを意味し、
Ｒ4.4が、
（ａ）Ｈ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、または
（ｂ）Ｃ1-3アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.3およびＲ4.4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3-6シクロアルキル基、またはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼパニルの中から選択されるヘテロシクリル基も意味し、かつ、
Ｒ4.5が、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ2、−ＣＮ、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−もしくは−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）、または
（ｄ）フェニルを意味する、
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩。
【請求項１１】
Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1およびＲ2が、請求項１、２、４または６に記載の通りに定義され、かつ
Ｒ3が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-3アルキル、または
（ｃ）Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、かつ
Ｒ4が、Ｈ、シクロプロピル、または
【化１４】
2011504479.tif 000208
から選択される基を意味するか、あるいは
Ｒ3およびＲ4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化１５】
2011504479.tif 000209
【化１６】
2011504479.tif 000210
から選択される基を意味する、
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩。
【請求項１２】
Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1およびＲ2が、請求項３、５または７に記載の通り定義され、かつ
Ｒ3およびＲ4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子の位置で、基Ｒ4.3でまたは２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4で置換されており、かつさらに、フェニル基に縮合されている（ここで、縮合されるフェニル基は１、２または３個の基Ｒ4.5で置換されている）モノ不飽和の５員の複素環式基を意味し、
Ｒ4.3が、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、フェニル、−Ｃ1-3アルキレン−Ｒ4.3.1、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｆ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮを意味し、
Ｒ4.3.1が、Ｈ、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ2、（Ｃ1-4アルキル）−ＮＨ−、（Ｃ1-4アルキル）2Ｎ−、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルを意味し、
Ｒ4.4が、
（ａ）Ｈ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、または
（ｂ）Ｃ1-3アルキル−もしくは−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味するか、あるいは
Ｒ4.3およびＲ4.4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3-6シクロアルキル基、またはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼパニルから選択されるヘテロシクリル基も意味し、かつ
Ｒ4.5が、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ2、−ＣＮ、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−もしくは−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）、または
（ｄ）フェニルを意味する、
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩。
【請求項１３】
Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1およびＲ2が、請求項３、５または７に記載の通り定義され、かつ
Ｒ3およびＲ4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、一般式ＩＶａまたはＩＶｂ
【化１７】
2011504479.tif 000211
の基を意味し、
Ｒ4.3が、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、フェニル、−Ｃ1-3アルキレン−Ｒ4.3.1、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｆ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮを意味し、
Ｒ4.3.1が、Ｈ、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ2、（Ｃ1-4アルキル）−ＮＨ−、（Ｃ1-4アルキル）2Ｎ−、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルを意味し、
Ｒ4.4が、
（ａ）Ｈ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、または
（ｂ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味するか、あるいは
Ｒ4.3およびＲ4.4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3-6シクロアルキル基、またはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼパニルの中から選択されるヘテロシクリル基も意味し、かつ
Ｒ4.5が、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ2、−ＣＮ、ＮＯ2、
（ｃ）Ｃ1-3アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）、または
（ｄ）フェニルを意味する、
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩。
【請求項１４】
Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1およびＲ2が、請求項３、５または７に記載の通りに定義され、かつ
Ｒ3およびＲ4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化１８】
2011504479.tif 000212
から選択される基を意味する、
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４に記載の通りに定義され、かつ
Ｕ−Ｖ−Ｘが、−Ｎ＝Ｎ−（Ｃ−Ｒ7）＝、−Ｎ＝（Ｃ−Ｒ6）−Ｎ＝、−Ｎ＝（Ｃ−Ｒ6）−（Ｃ−Ｒ7）＝、−（Ｎ−オキシド）＝（Ｃ−Ｒ6）−（Ｃ−Ｒ7）＝、−（Ｃ−Ｒ5）＝Ｎ−Ｎ＝、−（Ｃ−Ｒ5）＝Ｎ−（Ｃ−Ｒ7）＝、−（Ｃ−Ｒ5）＝Ｎ（オキシド）−（Ｃ−Ｒ7）＝、−（Ｃ−Ｒ5）＝（Ｃ−Ｒ6）−Ｎ＝、−（Ｃ−Ｒ5）＝（Ｃ−Ｒ6）−（Ｎ−オキシド）＝、−（Ｃ−Ｒ5）＝（Ｃ−Ｒ6）−（Ｃ−Ｒ7）＝から選択される基を意味し、
Ｒ5が、Ｈ、−ＣＮを意味し、
Ｒ6が、Ｈ、−ＮＲ6.1Ｒ6.2または−Ｏ−Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ6.1が、ＨまたはＣ1-6アルキルを意味し、
Ｒ6.2が、Ｈまたは−ＳＯ2−Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ7が、Ｈまたは−ＣＮを意味し、かつ
Ｙが、ＮまたはＣＨを意味する、
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４に記載の通りに定義され、かつ
環
【化１９】
2011504479.tif 000213
が、
【化２０】
2011504479.tif 000214
から選択される基を意味する、
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ1が、
【化２１】
2011504479.tif 000215
から選択される基を意味し、
Ｒ2が、Ｈを意味し、
Ｒ3が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-3アルキル、または
（ｃ）Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、かつ
Ｒ4が、Ｈ、シクロプロピル、または
【化２２】
2011504479.tif 000216
から選択される基を意味するか、あるいは
Ｒ3およびＲ4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化２３】
2011504479.tif 000217
【化２４】
2011504479.tif 000218
から選択される基を意味し、かつ
環
【化２５】
2011504479.tif 000219
が、
【化２６】
2011504479.tif 000220
から選択される基を意味する、
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化２７】
2011504479.tif 000221
から選択される基を意味し、
Ｒ3およびＲ4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化２８】
2011504479.tif 000222
から選択される基を意味し、かつ
環
【化２９】
2011504479.tif 000223
が、
【化３０】
2011504479.tif 000224
から選択される基を意味する、
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩。
【請求項１９】
次に挙げる化合物：
【化３１】
2011504479.tif 000225
2011504479.tif 000226
2011504479.tif 000227
2011504479.tif 000228
2011504479.tif 000229
2011504479.tif 000230
2011504479.tif 000231
2011504479.tif 000232
2011504479.tif 000233
2011504479.tif 000234
2011504479.tif 000235
2011504479.tif 000236
である請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩。
【請求項２０】
請求項１から１９までの１項に記載の化合物の無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩。
【請求項２１】
請求項１から１９までの１項に記載の化合物、または請求項２０に記載の生理学上許容される塩を、１種または複数の不活性担体および／または希釈剤と一緒に含有してもよい医療用薬剤。
【請求項２２】
頭痛、特に片頭痛または群発頭痛および緊張性頭痛の急性および予防処置のための医療用薬剤を調製するための、請求項１から２０までの１項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
インスリン非依存型糖尿病（「ＮＩＤＤＭ」）、心血管疾患、モルフィン抵抗性、クロストリジウム毒素による下痢、皮膚疾患、特に日焼け、苔癬、そう痒症、そう痒性中毒疹および重症の痒みを含めた熱および放射線誘発性皮膚傷害、炎症性疾患、例えば、関節の炎症性疾患（骨関節炎、関節リウマチ、神経原性関節炎）、全身性軟組織リウマチ（線維筋痛症）、口腔粘膜の神経原性炎症、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、ＣＯＰＤ、過剰な血管拡張および結果として生じる組織への血液供給の低下に付随する疾患、例えば、ショックおよび敗血症、慢性疼痛、例えば、糖尿病性神経障害、化学療法誘発性神経障害、ＨＩＶ誘導性神経障害、ヘルペス後神経障害、組織外傷誘発性神経障害、三叉神経痛、顎関節機能障害、ＣＲＰＳ（複合性局所疼痛症候群）、背痛、および例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸症候群などの内臓病訴を処置するための、疼痛一般を軽減するための、あるいはエストロゲン欠乏の女性における血管拡張および血流増加によって引き起こされる閉経期顔面紅潮の症状およびホルモン治療を受けている前立腺癌患者および精巣摘出男性の予防および急性治療処置のための医療用薬剤を調製するための、請求項１から２０までの１項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
片頭痛および群発頭痛の急性および予防処置のための、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の処置のための、ならびにエストロゲン欠乏の女性における顔面紅潮の予防および急性治療処置のための医療用薬剤を調製するための、請求項１から２０までの１項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
請求項１から２０までの１項に記載の化合物が、１種または複数の不活性担体および／または希釈剤中に、非化学的方法によって組み込まれていることを特徴とする、請求項２１に記載の医療用薬剤の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉ
【化１】
2011504479.tif 000003
(I)
（式中、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、後で指定する通りに定義される）の新規ＣＧＲＰ拮抗薬、その互変異性体、異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩、これらの化合物を含有する医療用薬剤、それらの使用、ならびにそれらの調製方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００２】
一般式Ｉの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩に関する第１実施形態において、
Ｒ1が、一般式ＩＩａまたはＩＩｂ
【化２】
2011504479.tif 000004
の基を意味し、かつ
Ｒ2が、ＨまたはＣ1-3アルキルを意味するか、あるいは
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、一般式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ
【化３】
2011504479.tif 000005
の基を意味し、
Ｇは、Ｃ−Ｒ1.1またはＮを意味し、
Ｔは、Ｎ−Ｒ1.2またはＯを意味し、
Ｒ1.1は、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-4アルケニル、−Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-3アルキル−Ｓ−、シクロプロピル、−ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル基またはＣ1-3アルキル−Ｏ−基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ1.2は、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、または
（ｂ）Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ1.3は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｆ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−ＣＯ2−Ｒ1.3.1、または
（ｃ）Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されていてもよい）を意味し、
Ｒ1.3.1は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-6アルキルを意味し、
Ｒ3は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-6アルキレン−Ｒ3.1、
（ｃ）１つまたは２つの基Ｒ3.2で置換されたＣ3-6シクロアルキル基、
（ｄ）１つまたは２つの基Ｒ3.2で置換されたＣ5-7シクロアルケニル基、
（ｅ）１つまたは２つの基Ｒ3.2で置換されたアリール基、
（ｆ）１つまたは２つの基Ｒ3.2で置換されたヘテロシクリル基、
（ｇ）アリールまたはヘテロアリール基に縮合されていてもよく、かつさらに、１つまたは２つの基Ｒ3.2で置換されているＣ5-7シクロアルキル基、
（ｈ）１つまたは２つの基Ｒ3.2で置換されたヘテロアリール基、
（ｉ）Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）、
（ｊ）ジシクロプロピルメチル基を意味し、
Ｒ3.1が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）基Ｒ3.1.1およびＲ3.1.2で置換されたアリール基、
（ｃ）基Ｒ3.1.1およびＲ3.1.2で置換されたヘテロアリール基、
（ｄ）Ｃ2-4アルキニル基を意味し、
Ｒ3.1.1は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ3.1.1.1Ｒ3.1.1.2、−Ｓ（Ｏ）m−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ3.1.1.1−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3.1.1.1Ｒ3.1.1.2−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ3.1.1.3、−ＮＲ3.1.1.1−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3.1.1.1Ｒ3.1.1.2、
（ｃ）Ｃ1-3アルキルまたは−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ3.1.1.1が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、かつ
Ｒ3.1.1.2が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味するか、または、
Ｒ3.1.1.1およびＲ3.1.1.2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される基（ここで、該基は、さらに、Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＯＣＦ3、Ｃ1-3アルキルおよびＣＦ3から選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい）も意味し、
Ｒ3.1.1.3は、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ3.1.2は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味するか、あるいは
Ｒ3.2が、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ3.2.1Ｒ3.2.2、−Ｓ（Ｏ）m−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ3.2.1−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3.2.1Ｒ3.2.2、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ3.2.3、−ＮＲ3.2.1−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3.2.1Ｒ3.2.2、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ3.2.1が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、かつ
Ｒ3.2.2が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味するか、または
Ｒ3.2.1およびＲ3.2.2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される基（ここで、該基は、さらに、Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＯＣＦ3、Ｃ1-3アルキル、およびＣＦ3から選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい）も意味し、
Ｒ3.2.3は、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ4が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-6アルキレン−Ｒ4.1、
（ｃ）１つまたは２つの基Ｒ4.2で置換されたＣ3-6シクロアルキル基、
（ｄ）１つまたは２つの基Ｒ4.2で置換されたＣ5-7シクロアルケニル基、
（ｅ）１つまたは２つの基Ｒ4.2で置換されたアリール基、
（ｆ）１つまたは２つの基Ｒ4.2で置換されたヘテロシクリル基、
（ｇ）アリールまたはヘテロアリール基に縮合されていてもよく、かつさらに、１つまたは２つの基Ｒ4.2で置換されているＣ5-7シクロアルキル基、
（ｈ）１つまたは２つの基Ｒ4.2で置換されたヘテロアリール基、
（ｉ）Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）、
（ｊ）ジシクロプロピルメチル基を意味し、
Ｒ4.1が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）基Ｒ4.1.1およびＲ4.1.2で置換されたアリール基、
（ｃ）基Ｒ4.1.1およびＲ4.1.2で置換されたヘテロアリール基、
（ｄ）Ｃ2-4アルキニル基を意味し、
Ｒ4.1.1は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ4.1.1.1Ｒ4.1.1.2、−Ｓ（Ｏ）m−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ4.1.1.1−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ4.1.1.1Ｒ4.1.1.2、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4.1.1.3、−ＮＲ4.1.1.1−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ4.1.1.1Ｒ4.1.1.2、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.1.1.1が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、かつ
Ｒ4.1.1.2が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味するか、または
Ｒ4.1.1.1およびＲ4.1.1.2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される基（ここで、該基は、さらに、Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＯＣＦ3、Ｃ1-3アルキル、およびＣＦ3から選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい）も意味し、
Ｒ4.1.1.3は、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ4.1.2は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味するか、あるいは
Ｒ4.2が、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ4.2.1Ｒ4.2.2、−Ｓ（Ｏ）m−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ4.2.1−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ4.2.1Ｒ4.2.2、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4.2.3、−ＮＲ4.2.1−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ4.2.1Ｒ4.2.2、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.2.1が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、かつ
Ｒ4.2.2が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味するか、または
Ｒ4.2.1およびＲ4.2.2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される基（ここで、該基は、さらに、Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＯＣＦ3、Ｃ1-3アルキル、およびＣＦ3から選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい）も意味し、
Ｒ4.2.3は、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味するか、あるいは
Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
（ａ）炭素原子の位置で、基Ｒ4.3によって、もしくは２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されている飽和の５、６、７もしくは９員の複素環式基、
（ｂ）２つの隣接炭素原子の位置で、それぞれの場合に基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されている飽和の５、６もしくは７員の複素環式基、
（ｃ）炭素原子の位置で、基Ｒ4.3によって、もしくは２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されており、かつさらに、５、６もしくは７員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基に縮合されている（ここで、縮合されるシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基は１、２もしくは３個の基Ｒ4.5で置換されている）飽和の５、６もしくは７員の複素環式基、
（ｄ）炭素原子の位置で、基Ｒ4.3によって、もしくは２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されており、かつさらに、フェニル基に縮合されている（ここで、縮合されるフェニル基は１、２または３個の基Ｒ4.5で置換されている）モノ不飽和の５、６もしくは７員の複素環式基、
（ｅ）炭素原子の位置で、基Ｒ4.3によって、もしくは２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されており、かつさらに、５もしくは６員のヘテロアリール基に縮合されている（ここで、縮合されるヘテロアリール基は１、２または３個の基Ｒ4.5で置換されている）モノ不飽和の５、６もしくは７員の複素環式基であるか、または
（ｆ）１、２もしくは３個の炭素原子の位置で、それぞれの場合に基Ｒ4.5で置換されているヘテロアリール基を意味し、
Ｒ4.3は、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、Ｃ1-3アルキル、ＨＯ−Ｃ1-3アルキレン、Ｃ2-6アルキニル、アリール、−Ｃ1-3アルキレン−Ｒ4.3.1、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｆ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、
（ｂ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.3.1は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ2、（Ｃ1-4アルキル）−ＮＨ−、（Ｃ1-4アルキル）2Ｎ−、Ｃ3-6シクロアルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールを意味し、
Ｒ4.4は、
（ａ）Ｈ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、または
（ｂ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.3およびＲ4.4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ5-6シクロアルケニル、またはヘテロシクリル基も意味し、
Ｒ4.5は、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｓ（Ｏ）m−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ4.5.2Ｒ4.5.3、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4.5.1、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ4.5.2Ｒ4.5.3、
（ｃ）Ｃ1-3アルキルまたは−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）、
（ｄ）アリール、ヘテロアリールを意味し、
Ｒ4.5.1が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ4.5.2が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ4.5.3が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味するか、あるいは
Ｒ4.5.2およびＲ4.5.3が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される基（ここで、該基は、さらに、Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＯＣＦ3、Ｃ1-3アルキル、およびＣＦ3から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい）も意味し、
Ｕは、Ｎ、Ｎ−オキシド、またはＣ−Ｒ5を意味し、
Ｖは、ＮまたはＣ−Ｒ6を意味し、
Ｘは、Ｎ、Ｎ−オキシドまたはＣ−Ｒ7を意味し、
Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ8を意味し、
上述の基Ｕ、Ｖ、ＸおよびＹは、３つを超えて同時に窒素原子を表すことはなく、
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−ＣＦ3、Ｃ2-6アルキニルを意味し、
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ6.1Ｒ6.2または−Ｏ−Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ6.1は、ＨまたはＣ1-6アルキルを意味し、
Ｒ6.2は、Ｈまたは−ＳＯ2−Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−ＣＦ3、Ｃ2-6アルキニルを意味し、かつ
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ1-3アルキルを意味する。
【０００３】
本発明の第２実施形態は、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｒ3およびＲ4が、第１実施形態に前述の通り定義され、かつ
Ｒ1は、
【化４】
2011504479.tif 000006
から選択される基を意味し、
Ｒ1.1が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-3アルキル−Ｓ−、−ＮＨ2、
（ｃ）Ｃ1-3−アルキル基またはＣ1-3−アルキル−Ｏ−基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、かつ
Ｒ1.2が、ＨまたはＣＨ3を意味し、かつ
Ｒ2が、ＨまたはＣ1-3アルキルを意味する、
上記一般式Ｉの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩を包含する。
【０００４】
本発明の第３実施形態は、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｒ3およびＲ4が、第１実施形態に前述の通り定義され、かつ
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化５】
2011504479.tif 000007
から選択される基を意味し、かつ
Ｒ1.1が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-3アルキル−Ｓ、−ＮＨ2、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル基またはＣ1-3アルキル−Ｏ−基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味する、
上記一般式Ｉの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩に関するものである。
【０００５】
本発明の第４実施形態は、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｒ3およびＲ4が、第１実施形態に前述の通り定義され、かつ
Ｒ1が、
【化６】
2011504479.tif 000008
から選択される基を意味し、
Ｒ1.1が、
（ａ）Ｆ、ＣＨ3、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ3、または
（ｂ）ＣＦ3を意味し、かつ
Ｒ2が、ＨまたはＣ1-3アルキルを意味する、
上記一般式Ｉの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩に関するものである。
【０００６】
本発明の第５実施形態は、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｒ3およびＲ4が、第１実施形態に前述の通り定義され、かつ
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化７】
2011504479.tif 000009
から選択される基を意味し、かつ
Ｒ1.1が、
（ａ）Ｆ、ＣＨ3、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ3、または
（ｂ）ＣＦ3を意味する、
上記一般式Ｉの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩に関するものである。
【０００７】
本発明の第６実施形態は、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｒ3およびＲ4が、第１実施形態に前述の通り定義され、かつ
Ｒ1が、
【化８】
2011504479.tif 000010
から選択される基を意味し、かつ
Ｒ2が、Ｈを意味する、
上記一般式Ｉの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩に関するものである。
【０００８】
本発明の第７実施形態は、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｒ3およびＲ4が、第１実施形態に前述の通り定義され、かつ
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化９】
2011504479.tif 000011
から選択される基を意味する、
上記一般式Ｉの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩に関するものである。
【０００９】
本発明の第８実施形態は、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1およびＲ2が、第１、第２、第４、または第６実施形態に前述の通り定義され、かつ
Ｒ3が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-6アルキル、
（ｃ）１つまたは２つの基Ｒ3.2で置換されたＣ3-6シクロアルキル基、
（ｄ）Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ3.2は、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-6アルキレン−Ｒ4.1、
（ｃ）１つまたは２つの基Ｒ4.2で置換されたＣ3-6シクロアルキル基、
（ｄ）１つまたは２つの基Ｒ4.2で置換されたＣ5-7シクロアルケニル基、
（ｅ）１つまたは２つの基Ｒ4.2で置換されたアリール基、
（ｆ）アリール基に縮合されていてもよく、かつさらに、１つまたは２つの基Ｒ4.2で置換されているＣ5-7シクロアルキル基、
（ｇ）１つまたは２つの基Ｒ4.2で置換されたヘテロアリール基を意味し、
Ｒ4.1が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）基Ｒ4.1.1およびＲ4.1.2で置換されたフェニル基、
（ｃ）基Ｒ4.1.1およびＲ4.1.2で置換されたヘテロアリール基、
（ｄ）Ｃ2-3アルキニル基を意味し、
Ｒ4.1.1が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ4.1.1.1Ｒ4.1.1.2、−Ｓ−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ4.1.1.1−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ4.1.1.1Ｒ4.1.1.2、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4.1.1.3、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.1.1.1が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ4.1.1.2が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味するか、または
Ｒ4.1.1.1およびＲ4.1.1.2が、それらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される基も意味し、
Ｒ4.1.1.3が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ4.1.2が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味するか、あるいは、
Ｒ4.2は、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ4.2.1Ｒ4.2.2、−Ｓ−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ4.2.1−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ4.2.1Ｒ4.2.2、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4.2.3、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.2.1が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、かつ
Ｒ4.2.2が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味するか、または
Ｒ4.2.1およびＲ4.2.2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルの中から選択され、かつさらに、Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＯＣＦ3、Ｃ1-3アルキル、およびＣＦ3から選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい基も意味し、
Ｒ4.2.3が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ3およびＲ4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
（ａ）炭素原子の位置で、基Ｒ4.3によって、もしくは２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されている飽和の５、６、７もしくは９員の複素環式基、
（ｂ）２つの隣接炭素原子の位置で、それぞれの場合に基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されている飽和の５、６もしくは７員の複素環式基、
（ｃ）炭素原子の位置で、基Ｒ4.3によって、もしくは２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されており、かつさらに、５、６もしくは７員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基に縮合されている（ここで、縮合されるシクロアルキルまたはヘテロシクリル基は１、２または３個の基Ｒ4.5で置換されている）飽和の５、６もしくは７員の複素環式基、
（ｄ）炭素原子の位置で、基Ｒ4.3によって、もしくは２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されており、かつさらに、フェニル基に縮合されている（ここで、縮合されるフェニル基は１、２または３個の基Ｒ4.5で置換されている）モノ不飽和の５、６もしくは７員の複素環式基、
（ｅ）炭素原子の位置で、基Ｒ4.3によって、もしくは２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されており、かつさらに、５もしくは６員のヘテロアリール基に縮合されている（ここで、縮合されるヘテロアリール基は１、２または３個の基Ｒ4.5で置換されている）モノ不飽和の５、６もしくは７員の複素環式基であるか、または
（ｆ）１、２もしくは３個の炭素原子の位置で基Ｒ4.5で置換されているヘテロアリール基を意味し、
Ｒ4.3が、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、フェニル、−Ｃ1-3アルキレン−Ｒ4.3.1、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｆ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮを意味し、
Ｒ4.3.1が、Ｈ、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ2、（Ｃ1-4アルキル）−ＮＨ−、（Ｃ1-4アルキル）2Ｎ−、ヘテロシクリルを意味し、
Ｒ4.4が、
（ａ）Ｈ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、または
（ｂ）Ｃ1-3アルキル−もしくは−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.3およびＲ4.4は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ3-6シクロアルキル、Ｃ5-6シクロアルケニルまたはヘテロシクリル基も意味し、
Ｒ4.5は、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ2、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4.5.1、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ4.5.2Ｒ4.5.3、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）、
（ｄ）フェニルを意味し、
Ｒ4.5.1は、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ4.5.2は、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、かつ
Ｒ4.5.3は、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味する、
上記一般式Ｉの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩を包含する。
【００１０】
本発明の第９実施形態は、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1およびＲ2が、第１、第２、第４または第６実施形態に前述の通り定義され、かつ
Ｒ3が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-6アルキル、
（ｃ）１つまたは２つの基Ｒ3.2で置換されたＣ3-6シクロアルキル、または
（ｄ）Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ3.2が、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-6アルキレン−Ｒ4.1、
（ｃ）１つもしくは２つの基Ｒ4.2で置換されたＣ3-6シクロアルキル基、
（ｄ）１つもしくは２つの基Ｒ4.2で置換されたＣ5-7シクロアルケニル基、
（ｅ）１つもしくは２つの基Ｒ4.2で置換されたアリール基、または
（ｆ）フェニル基に縮合されていてもよく、かつさらに、１つもしくは２つの基Ｒ4.2で置換されているＣ5-6シクロアルキル基を意味し、
Ｒ4.1が、
（ａ）Ｈ、または
（ｂ）基Ｒ4.1.1およびＲ4.1.2で置換されたフェニル基を意味し、
Ｒ4.1.1が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4.1.1.3、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.1.1.3が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ4.1.2が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味するか、あるいは
Ｒ4.2が、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
（ａ）炭素原子の位置で、基Ｒ4.3によって、または２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されている飽和の５または６員の複素環式基、
（ｂ）２つの隣接炭素原子の位置で、それぞれの場合に基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されている飽和の５または６員の複素環式基、
（ｃ）炭素原子の位置で、基Ｒ4.3によって、または２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されており、かつさらに、５、６または７員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル基に縮合されている（ここで、縮合されるシクロアルキルまたはヘテロシクリル基は１、２または３個の基Ｒ4.5で置換されている）飽和の５、６または７員の複素環式基、
（ｄ）炭素原子の位置で、基Ｒ4.3によって、または２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されており、かつさらに、フェニル基に縮合されている（ここで、縮合されるフェニル基は１、２または３個の基Ｒ4.5で置換されている）モノ不飽和の５、６または７員の複素環式基、
（ｅ）炭素原子の位置で、基Ｒ4.3によって、または２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されており、かつさらに、５または６員のヘテロアリール基に縮合されている（ここで、縮合されるヘテロアリール基は１、２または３個の基Ｒ4.5で置換されており、
【化１０】
2011504479.tif 000012
の中から選択される）モノ不飽和の５、６または７員の複素環式基、
（ｆ）１、２または３の炭素原子の位置で、それぞれの場合に基Ｒ4.5で置換されているヘテロアリール基を意味し、
Ｒ4.3は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、フェニル、−Ｃ1-3アルキレン−Ｒ4.3.1、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｆ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮを意味し、
Ｒ4.3.1は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ2、（Ｃ1-4アルキル）−ＮＨ−、（Ｃ1-4アルキル）2Ｎ−、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルを意味し、
Ｒ4.4が、
（ａ）Ｈ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、
（ｂ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.3およびＲ4.4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3-6シクロアルキルまたはヘテロシクリル基も意味し、かつ
Ｒ4.5は、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ2、−ＣＮ、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）、または
（ｄ）フェニルを意味する、
上記一般式Ｉの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩を包含する。
【００１１】
本発明の第１０実施形態は、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1およびＲ2が、第１、第２、第４または第６実施形態に前述の通り定義され、かつ
Ｒ3が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-6アルキル、
（ｃ）１つもしくは２つの基Ｒ3.2で置換されたＣ3-6シクロアルキル基、または
（ｄ）Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ3.2が、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-6アルキレン−Ｒ4.1、
（ｃ）１つもしくは２つの基Ｒ4.2で置換されたＣ3-6シクロアルキル基、
（ｄ）１つもしくは２つの基Ｒ4.2で置換されたＣ5-7シクロアルケニル基、
（ｅ）１つもしくは２つの基Ｒ4.2で置換されたフェニル基、または
（ｆ）フェニル基に縮合されていてもよく、かつさらに、１つもしくは２つの基Ｒ4.2で置換されているＣ5-6シクロアルキル基を意味し、
Ｒ4.1が、
（ａ）Ｈ、または
（ｂ）基Ｒ4.1.1およびＲ4.1.2で置換されたフェニル基を意味し、
Ｒ4.1.1が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4.1.1.3、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.1.1.3が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ4.1.2が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味するか、あるいは
Ｒ4.2が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＣＮ、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味するか、あるいは
Ｒ3およびＲ4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
（ａ）ピペリジニル、ピペリジノニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびピロリジノニルの中から選択され、かつ炭素原子の位置で基Ｒ4.3で、または２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4で置換されている飽和の５または６員の複素環式基、
（ｂ）ピペリジニル、ピペリジノニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびピロリジノニルの中から選択され、かつ２つの隣接炭素原子の位置でそれぞれの場合に基Ｒ4.3およびＲ4.4で置換されている飽和の５または６員の複素環式基、
（ｃ）ピペリジニル、ピペリジノニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジアゼパノニルおよびオキサゼパニルの中から選択され、かつ炭素原子の位置で、基Ｒ4.3で、または２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4で置換されており、かつさらに、５、６または７員のシクロアルキル、またはピペリジニル、ピペリジノニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジアゼパノニルおよびオキサゼパニルの中から選択されるヘテロシクリル基に縮合されている（ここで、縮合されるシクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、１、２または３つの基Ｒ4.5で置換されている）飽和の５、６または７員の複素環式基、
（ｄ）
【化１１】
2011504479.tif 000013
の中から選択され、かつ、炭素原子の位置で、基Ｒ4.3でまたは２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4で置換されており、かつさらに、フェニル基に縮合されている（ここで、縮合されるフェニル基は、１、２または３個の基Ｒ4.5で置換されている）モノ不飽和の５、６または７員の複素環式基、
（ｅ）
【化１２】
2011504479.tif 000014
の中から選択され、かつ炭素原子の位置で、基Ｒ4.3でまたは２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4で置換されており、かつさらに５または６員のヘテロアリール基に縮合されている（ここで、縮合されたヘテロアリール基は、１、２または３個の基Ｒ4.5で置換されており、かつ
【化１３】
2011504479.tif 000015
の中から選択される）モノ不飽和の５、６または７員の複素環式基、
（ｆ）インドール、イソインドール、アザインドール、インダゾールおよびベンズイミダゾールの中から選択され、かつ１、２または３個の炭素原子の位置で、基Ｒ4.5で置換されているヘテロアリール基を意味し、
Ｒ4.3が、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、フェニル、−Ｃ1-3アルキレン−Ｒ4.3.1、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｆ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮを意味し、
Ｒ4.3.1が、Ｈ、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ2、（Ｃ1-4アルキル）−ＮＨ−、（Ｃ1-4アルキル）2Ｎ−、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルを意味し、
Ｒ4.4が、
（ａ）Ｈ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、または
（ｂ）Ｃ1-3アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.3およびＲ4.4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3-6シクロアルキル基、またはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼパニルの中から選択されるヘテロシクリル基も意味し、かつ、
Ｒ4.5が、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ2、−ＣＮ、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−もしくは−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）、または
（ｄ）フェニルを意味する、
上記一般式Ｉの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩を包含する。
【００１２】
本発明の第１１実施形態は、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1およびＲ2が、第１、第２、第４または第６実施形態に前述の通り定義され、かつ
Ｒ3が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-3アルキル、または
（ｃ）Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、かつ
Ｒ4が、Ｈ、シクロプロピル、または
【化１４】
2011504479.tif 000016
から選択される基を意味するか、あるいは
Ｒ3およびＲ4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化１５】
2011504479.tif 000017
【化１６】
2011504479.tif 000018
から選択される基を意味する、
上記一般式Ｉの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩を包含する。
【００１３】
本発明の第１２実施形態は、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1およびＲ2が、第３、第５または第７実施形態に前述の通り定義され、かつ
Ｒ3およびＲ4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子の位置で、基Ｒ4.3でまたは２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4で置換されており、かつさらに、フェニル基に縮合されている（ここで、縮合されるフェニル基は１、２または３個の基Ｒ4.5で置換されている）モノ不飽和の５員の複素環式基を意味し、
Ｒ4.3が、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、フェニル、−Ｃ1-3アルキレン−Ｒ4.3.1、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｆ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮを意味し、
Ｒ4.3.1が、Ｈ、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ2、（Ｃ1-4アルキル）−ＮＨ−、（Ｃ1-4アルキル）2Ｎ−、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルを意味し、
Ｒ4.4が、
（ａ）Ｈ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、または
（ｂ）Ｃ1-3アルキル−もしくは−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味するか、あるいは
Ｒ4.3およびＲ4.4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3-6シクロアルキル基、またはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼパニルから選択されるヘテロシクリル基も意味し、かつ
Ｒ4.5が、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ2、−ＣＮ、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−もしくは−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）、または
（ｄ）フェニルを意味する、
上記一般式Ｉの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩に関するものである。
【００１４】
本発明の第１３実施形態は、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1およびＲ2が、第３、第５または第７実施形態に前述の通り定義され、かつ
Ｒ3およびＲ4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、一般式ＩＶａまたはＩＶｂ
【化１７】
2011504479.tif 000019
の基を意味し、
Ｒ4.3が、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、フェニル、−Ｃ1-3アルキレン−Ｒ4.3.1、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｆ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮを意味し、
Ｒ4.3.1は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ2、（Ｃ1-4アルキル）−ＮＨ−、（Ｃ1-4アルキル）2Ｎ−、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルを意味し、
Ｒ4.4が、
（ａ）Ｈ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、または
（ｂ）Ｃ1-3アルキル−もしくは−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味するか、あるいは
Ｒ4.3およびＲ4.4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3-6シクロアルキル基、またはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼチジニルの中から選択されるヘテロシクリル基も意味し、かつ
Ｒ4.5は、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ2、−ＣＮ、ＮＯ2、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−もしくは−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）、または
（ｄ）フェニルを意味する、
上記一般式Ｉの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩に関するものである。
【００１５】
本発明の第１４実施形態は、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1およびＲ2が、第３、第５または第７実施形態に前述の通り定義され、かつ
Ｒ3およびＲ4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化１８】
2011504479.tif 000020
から選択される基を意味する、
上記一般式Ｉの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩に関するものである。
【００１６】
本発明の第１５実施形態は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３または第１４実施形態に前述の通り定義され、かつ
Ｕ−Ｖ−Ｘが、−Ｎ＝Ｎ−（Ｃ−Ｒ7）＝、−Ｎ＝（Ｃ−Ｒ6）−Ｎ＝、−Ｎ＝（Ｃ−Ｒ6）−（Ｃ−Ｒ7）＝、−（Ｎ−オキシド）＝（Ｃ−Ｒ6）−（Ｃ−Ｒ7）＝、−（Ｃ−Ｒ5）＝Ｎ−Ｎ＝、−（Ｃ−Ｒ5）＝Ｎ−（Ｃ−Ｒ7）＝、−（Ｃ−Ｒ5）＝Ｎ（オキシド）−（Ｃ−Ｒ7）＝、−（Ｃ−Ｒ5）＝（Ｃ−Ｒ6）−Ｎ＝、−（Ｃ−Ｒ5）＝（Ｃ−Ｒ6）−（Ｎ−オキシド）＝、−（Ｃ−Ｒ5）＝（Ｃ−Ｒ6）−（Ｃ−Ｒ7）＝から選択される基を意味し、
Ｒ5が、Ｈ、−ＣＮを意味し、
Ｒ6が、Ｈ、−ＮＲ6.1Ｒ6.2または−Ｏ−Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ6.1が、ＨまたはＣ1-6アルキルを意味し、
Ｒ6.2が、Ｈまたは−ＳＯ2−Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ7が、Ｈまたは−ＣＮを意味し、かつ
Ｙが、ＮまたはＣＨを意味する、
上記一般式Ｉの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩に関するものである。
【００１７】
本発明の第１６実施形態は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３または第１４実施形態に前述の通り定義され、かつ
環
【化１９】
2011504479.tif 000021
が、
【化２０】
2011504479.tif 000022
から選択される基を意味する、
上記一般式Ｉの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩に関するものである。
【００１８】
本発明の第１７実施形態は、
Ｒ1が、
【化２１】
2011504479.tif 000023
から選択される基を意味し、
Ｒ2が、Ｈを意味し、
Ｒ3が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-3アルキル、または
（ｃ）Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、かつ
Ｒ4が、Ｈ、シクロプロピル、または
【化２２】
2011504479.tif 000024
から選択される基を意味するか、あるいは
Ｒ3およびＲ4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化２３】
2011504479.tif 000025
【化２４】
2011504479.tif 000026
から選択される基を意味し、かつ
環
【化２５】
2011504479.tif 000027
が、
【化２６】
2011504479.tif 000028
から選択される基を意味する、
上記一般式Ｉの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩に関するものである。
【００１９】
本発明の第１８実施形態は、
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化２７】
2011504479.tif 000029
から選択される基を意味し、
Ｒ3およびＲ4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化２８】
2011504479.tif 000030
から選択される基を意味し、かつ
環
【化２９】
2011504479.tif 000031
が、
【化３０】
2011504479.tif 000032
から選択される基を意味する、
上記一般式Ｉの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩に関するものである。
【００２０】
上記一般式Ｉの最も特に好ましい化合物の例として、以下の化合物、
【化３１】
2011504479.tif 000033
【００２１】
2011504479.tif 000034
【００２２】
2011504479.tif 000035
【００２３】
2011504479.tif 000036
【００２４】
2011504479.tif 000037
【００２５】
2011504479.tif 000038
【００２６】
2011504479.tif 000039
【００２７】
2011504479.tif 000040
【００２８】
2011504479.tif 000041
【００２９】
2011504479.tif 000042
【００３０】
2011504479.tif 000043
【００３１】
2011504479.tif 000044
2011504479.tif 000045
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩が挙げられる。
【００３２】
（使用される用語および定義）
本発明の明細書は、化学結合の慣行および規則により解釈されるものとする。本発明に包含される化合物は、化学的に安定でもあるものである。
別途言及しない限り、すべての置換基は、それぞれ独立である。例えば、１つの基中に置換基として複数のＣ1-4アルキル基が存在するなら、３つのＣ1-4アルキル置換基の場合、それぞれ独立に、１つはメチルを、１つはエチルを、１つはｎ−プロピルを表すことができる。
本出願の範囲内で、可能な置換基の定義に関して、これらの置換基は構造式の形態でも表現できる。存在するなら、置換基の構造式中のアステリスク（*）は、分子の残部への連結点であると理解されたい。例えば、フェニル基は、次のように
【化３２】
2011504479.tif 000046
示される。
さらに、置換基中の連結点に続く原子は、位置番号１の原子であると解される。
【００３３】
本発明の主題は、また、その塩を含めた本発明による化合物を包含し、ここで、１つまたは複数の水素原子、例えば、１、２、３、４または５つの水素原子は、重水素で代替される。
【００３４】
用語「Ｃ1-3アルキル」（他の基の一部であるものを含む）とは、１〜３個の炭素原子を有する分枝および非分枝のアルキル基を意味し、用語「Ｃ1-4アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有する分枝および非分枝のアルキル基を意味し、用語「Ｃ1-6アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する分枝および非分枝のアルキル基を意味する。例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはｎ−ヘキシルが含まれる。上述の基に対して、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕなどの略号を使用することもできる。別途言及しない限り、定義、プロピルおよびブチルは、当該基のすべての可能な異性形を包含する。したがって、例えば、プロピルには、ｎ−プロピルおよびｉｓｏ−プロピルが含まれ、ブチルには、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルなどが含まれる。
【００３５】
用語「Ｃ1-6アルキレン」（他の基の部分であるものを含む）とは、１〜６個の炭素原子を有する分枝および非分枝のアルキレン基を意味し、用語「Ｃ1-3アルキレン」とは、１〜３個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキレン基を意味する。例には、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレン、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンチレン、１，１−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、１，３−ジメチルプロピレン、またはヘキシレンが含まれる。別途言及しない限り、定義、プロピレンは、同一炭素数を有する当該基のすべての可能な異性形を包含する。したがって、例えば、プロピルには、１−メチルエチレンも含まれ、ブチレンには、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレンが含まれる。Ｃ0アルキレンの定義は、結合を意味する。
【００３６】
用語「Ｃ2-6アルケニル」（他の基の部分であるものも含む）とは、それらが、少なくとも１つの二重結合を含むとの条件で、２〜６個の炭素原子を有する分枝および非分枝のアルケニル基を意味し、用語「Ｃ2-4アルケニル」とは、２〜４個の炭素原子を有する分枝および非分枝のアルケニル基を意味する。２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。例には、エテニルまたはビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、またはヘキセニルが含まれる。別途言及しない限り、定義、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルは、当該基のすべての可能な異性形を包含する。したがって、例えば、プロペニルには、１−プロペニルおよび２−プロペニルが含まれ、ブテニルには、１−、２−および３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニルなどが含まれる。
【００３７】
用語「Ｃ2-6アルキニル」（他の基の部分であるものも含む）とは、それらが、少なくとも１つの三重結合を有するとの条件で、２〜６個の炭素原子を有する分枝および非分枝のアルキニル基を意味し、用語「Ｃ2-4アルキニル」とは、２〜４個の炭素原子を有する分枝および非分枝のアルキニル基を意味する。例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、またはヘキシニルが含まれる。別途言及しない限り、定義、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルは、当該基のすべての可能な異性形を包含する。したがって、例えば、プロピニルには、１−プロピニルおよび２−プロピニルが含まれ、ブチニルには、１−、２−および３−ブチニル、１−メチル−１−プロピニル、１−メチル−２−プロピニルなどが含まれる。
【００３８】
用語「Ｃ3-6シクロアルキル」（他の基の部分であるものも含む）とは、３〜６個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味し、用語「Ｃ5-6シクロアルキル」とは、５〜６個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味し、用語「Ｃ5-7シクロアルキル」とは、５〜７個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルが含まれる。別途言及しない限り、該環状アルキル基は、メチル、エチル、ｉｓｏ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の中から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい。
【００３９】
用語「Ｃ5-6シクロアルケニル」（他の基の部分であるものも含む）とは、５または６個の炭素原子を有し、不飽和結合を含む環状アルケニル基を意味する。例には、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルが含まれる。別途言及しない限り、該環状アルケニル基は、メチル、エチル、ｉｓｏ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の中から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい。
【００４０】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環式基」は、定義中で別途説明しない限り、少なくとも１つの環において芳香族環系が形成されておらず、かつ、炭素原子に加えて、窒素、酸素および硫黄の中から選択される１〜４つのへテロ原子を所持していてもよい、安定な５、６もしくは７員の単環式、または８、９、１０もしくは１１員の二環式複素環式環系を意味する。２つの窒素原子さらには硫黄原子も、酸化されていてよく、窒素原子は、第四級化されていてもよい。複素環式環は、窒素原子に隣接した１つまたは２つのカルボニル、チオカルボニルまたはシアノイミノ基を含むことができる。前に言及した複素環は、分子の残部に炭素原子または窒素原子を介して連結されていてもよい。別途言及しない限り、複素環は、
（ａ）ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、ＮＨ2、
（ｂ）ハロゲン、好ましくはフッ素または塩素、
（ｃ）Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-3アルキル、特に好ましくはエチル、メチル、ｉｓｏ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル、
（ｄ）−ＳＯ2−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、好ましくは−Ｏ−メチル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、好ましくは−Ｏ−メチルまたは−Ｏ−エチル、
（ｆ）ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ1-3アルキル、好ましくはＣＯ−Ｏ−メチルまたはＣＯ−Ｏ−エチル、
から選択される、同一または異なってよい１つまたは複数の基で置換されていてもよい。
【００４１】
例として、次の化合物、すなわち、アゼチジン、オキセタン、チエタン、チエタンジオキシド、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、ジヒドロイミダゾロン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、ピロリジノン、ジヒドロピラゾール、ピロリジン、ピロリン、モルホリン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ピペラジン、ピペリジン、ピペラジノン、ピペリジノン、ピラン、チオモルホリニル−Ｓ−オキシド、チオモルホリニル−Ｓ−ジオキシド、チオモルホリン、ジヒドロキサジン、モルホリンジオン、モルホリンチオン、パーヒドロチアジンジオキシド、
2011504479.tif 000047
オキサゼパノン、ジアゼパノン、チアゼパノン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロキナゾリノン、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ベンゾキサゾロン、ベンズイミダゾロン、クロマノン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロベンゾキサゾール、テトラヒドロベンズイソキサゾール、テトラヒドロベンゾチオフェン、テトラヒドロチエノ−ピリジン、テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロ−オキサゾロピリジン、テトラヒドロ−イソキサゾロピリジンが挙げられるが、本発明は、それらに限定されるものではない。
【００４２】
次の複素環
【化３３】
2011504479.tif 000048
が、本発明にとって好ましい。
【００４３】
用語「アリール」（他の基の部分であるものも含む）とは、６個の炭素原子を有する単環式芳香族環系、または１０個の炭素原子を有する２環式芳香族環系を意味する。例には、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルが含まれ、好ましいアリール基はフェニルである。別途言及しない限り、芳香族基は、
（ａ）ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、ＮＨ2、
（ｂ）ハロゲン、好ましくはフッ素または塩素、
（ｃ）Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-3アルキル、特に好ましくはエチル、メチル、ｉｓｏ−プロピル、またはｔｅｒｔ−ブチル、
（ｄ）−ＳＯ2−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、好ましくは−Ｏ−メチル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、好ましくは−Ｏ−メチルまたは−Ｏ−エチル、
（ｆ）ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、好ましくはＣＯ−Ｏ−メチルまたはＣＯ−Ｏ−エチル、の中から選択される、同一または異なってもよい、１つまたは複数の基で置換されていてもよい。
【００４４】
用語「ヘテロアリール」とは、各環中に酸素、硫黄および窒素の中から選択される１つ、２つまたは３つのへテロ原子、加えて、芳香族系を形成するのに十分な共役二重結合を含むことのできる、安定な５または６員の複素環式芳香族基、または８〜１０員の二環式ヘテロアリール環を意味する。５または６員の複素環式芳香族基の例は、フラン、ピロール、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラザン、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジンのようなものであるが、本発明は、これらに限定されるものではない。
【００４５】
次の５員の複素環式芳香族基
【化３４】
2011504479.tif 000049
が、本発明にとって好ましい。
【００４６】
次の６員の複素環式芳香族基
【化３５】
2011504479.tif 000050
が、本発明にとって好ましい。
【００４７】
９または１０員の二環式ヘテロアリール環の例は、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、ベンゾフラン、ベンズチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズイソチアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、ピリドピリミジン、ピリドピラジン、ピリドピリダジン、ピリミドピリミジン、プテリジン、プリン、キノリジン、ベンゾキサゾールカルボニトリル、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プテリジン、プリン、キノリジン、ベンゾキサゾール−カルボニトリルのようなものであるが、本発明は、これらに限定されるものではない。
【００４８】
次の二環式ヘテロアリール環
【化３６】
2011504479.tif 000051
が、本発明にとって好ましい。
【００４９】
別途言及しない限り、前に挙げたヘテロアリールは、
（ａ）ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、ＮＨ2、
（ｂ）ハロゲン、好ましくはフッ素または塩素、
（ｃ）Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-3アルキル、特に好ましくはエチル、メチル、ｉｓｏ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル、
（ｄ）−ＳＯ2−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、好ましくは−Ｏ−メチル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、好ましくは−Ｏ−メチルまたは−Ｏ−エチル、
（ｆ）ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、好ましくはＣＯ−Ｏ−メチルまたはＣＯ−Ｏ−エチル
の中から選択される、同一または異なってもよい、１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
二環式ヘテロアリール環は、好ましくは、フェニル基中で置換されていてもよい。
【００５０】
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
【００５１】
一般式Ｉの化合物は、酸性基（主としてカルボキシル基）および／または塩基性基（アミノ官能基など）を有することができる。一般式Ｉの化合物は、それゆえ、内部塩として；薬学上使用可能な無機酸（例えば、臭化水素酸、リン酸、硝酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）または有機酸（例えば、リンゴ酸、コハク酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸など）との塩として；あるいは薬学上使用可能な塩基（アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、または炭酸塩、アンモニア、亜鉛もしくはアンモニウムの水酸物、あるいは、とりわけ、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジクロロヘキシルアミンなどの有機アミンなど）との塩として、存在できる。
【００５２】
本発明による化合物は、それらが、ただ１つのキラル要素を有するとの条件で、ラセミ化合物として存在できるが、純粋なエナンチオマーとして、すなわち（Ｒ）または（Ｓ）形で得ることもできる。
炭素二重結合をもつ化合物は、ＥおよびＺ形の双方で存在できる。
化合物が、異なる互変異性形で存在できるなら、示される化合物は、１種の互変異性形に限定されず、すべての互変異性形を含む、これは、また、特に窒素含有ヘテロアリール
【化３７】
2011504479.tif 000052
に適用される。
しかし、本出願は、また、一般式Ｉの化合物中に２つ以上のキラル要素が存在する場合に得られる対掌体の個々のジアステレオマー対またはそれらの混合物、および前述のラセミ化合物を形成する個々の光学活性エナンチオマーを包含する。
【００５３】
本発明は、個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物、またはラセミ化合物の形態、互変異性体の形態、および遊離塩基または薬理学上許容される酸との対応する酸付加塩の形態でもよい当該化合物に関する。
【００５４】
一般式Ｉの化合物のいわゆるプロドラッグも、本発明に包含される。用語「プロドラッグ」は、哺乳動物へ投与した後に、インビボで一般式Ｉの活性成分を放出する任意の分子を意味するのに使用される。プロドラッグは、それ自体、薬理学的活性をほとんどまたは全く有さないが、投与後に、インビボで一般式Ｉの活性成分を放出し、記載の活性を有する。一般式Ｉの化合物のプロドラッグは、一般式Ｉの化合物中の適切な官能基を、当業者に周知のように修飾することによって調製できる（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編）、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８９）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）。
【００５５】
本発明は、また、一般式Ｉの化合物に由来するそれらの代謝産物を包含する。代謝産物とは、この文脈で、投与後に一般式Ｉの化合物からインビボで形成される化合物を意味する。代謝産物の例には：
・一般式Ｉの化合物のメチル基を、対応するヒドロキシメチル基に転換できること（−ＣＨ3→−ＣＨ2ＯＨ）、
・一般式Ｉの化合物のアルコキシ基を、対応するヒドロキシル基に転換できること（−ＯＲ→−ＯＨ）、
・一般式Ｉの化合物の第２級アミンを、対応する第１級アミンに転換できること（−ＮＲ1Ｒ2→−ＮＨＲ1または−ＮＨＲ2）、
・一般式Ｉの化合物の窒素原子を、対応する窒素オキシドに転換できること（＝Ｎ−→＝Ｎ+−（Ｏ-）−）が含まれる。
【００５６】
（調製方法）
本発明は、また、式中の置換基、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が前に定義した通りである、一般式Ｉの化合物の調製方法に関する。
本発明による一般式Ｉ
【化３８】
2011504479.tif 000053
(I)
の化合物のいくつかの調製方法は、以下の合成スキームおよび例で説明される。
【００５７】
若干の事例では、反応を単純化し、あるいは望ましくない副生物の生成を防止するために、反応スキームの実施順序を変更することができる。以下の例は、本発明を完全に理解できるようにするために提供される。例は、本発明を説明することを意図したものであり、いかなる意味でも本発明を限定するものではない。
【００５８】
本発明による化合物は、提供されるスキームおよび具体的例、またはその対応する修正形態により調製することができる。これらの反応に対する、当業者に周知ではあるがここで詳細には説明しない修正形態も、実行することができる。本発明による化合物の一般的調製方法は、当業者にとって、以下のスキームを研究することによって明らかになるであろう。
【００５９】
出発化合物は、市販されているか、あるいは、当技術分野で周知であるか、本明細書中に記載するような文献中に記載の方法によって調製できる。反応を実施する前に、化合物中の該当する官能基を、通常的な保護基で保護することができる。これらの保護基は、反応シーケンス内の適切な段階で、当業者によく知られた方法を使用して、再び開裂させることができる。
【００６０】
以下に記載の反応において、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミドまたはイミノ基などの、存在する任意の反応基を、反応中に、反応後に再び開裂される通常の保護基によって保護することができる。
例えば、
・ヒドロキシ基に対する適切な保護基は、メトキシ、ベンジルオキシ、トリメチルシリル、アセチル、ベンゾイル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリチル、ベンジルまたはテトラヒドロピラニル基でよく、
・カルボキシル基に対する適切な保護基は、トリメチルシリル、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはテトラヒドロピラニル基でよく、かつ
・アミド基に対する適切な保護基は、Ｎ−メトキシメチル（ＭＯＭ）、Ｎ−ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、Ｎ−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、Ｎ−トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、Ｎ−ベンジル、Ｎ−４−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、Ｎ−トリフェニルメチル（Ｔｒｔ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）またはＮ−トリメチルシリルエチルスルホニル（ＳＥＳ）でよく、
・アミノ、アルキルアミノまたはイミノ基に対する適切な保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル、または２，４−ジメトキシベンジル基でよく、さらに、アミノ基に対しては、フタリル基でよい。
【００６１】
その他の保護基およびそれらの開裂は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｗｉｌｅｙ、１９９１および１９９９中に記載されている。
【００６２】
その後に任意選択で、使用される任意の保護基を、水性溶媒中、例えば、水、イソプロパノール／水、テトラヒドロフラン／水またはジオキサン／水の中で、トリフルオロ酢酸、塩酸または硫酸などの酸の存在下での、あるいは水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属塩基の存在下での加水分解によって、あるいは、例えばヨードトリメチルシランの存在下で、０〜１００℃の温度、好ましくは１０〜５０℃の温度でのエーテル開裂によって開裂する。
【００６３】
しかし、ベンジル、メトキシベンジルまたはベンジルオキシカルボニル基は、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／アセトン、または氷酢酸などの溶媒中、パラジウム／炭素などの触媒の存在下で、任意選択で塩酸などの酸を添加して、０〜５０℃の温度、好ましくは外界温度で、１〜７バール、好ましくは１〜５バールの水素圧で、水素を用いて水素化分解で開裂される。
【００６４】
メトキシベンジル基は、また、塩化メチレン、アセトニトリルまたはアセトニトリル／水などの溶媒中、０〜５０℃の温度、好ましくは外界温度で、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）などの酸化剤の存在下で開裂させることができる。
メトキシ基は、好都合には、塩化メチレンなどの溶媒中、三臭化ホウ素の存在下で−３５〜−２５℃の温度で開裂される。
２，４−ジメトキシベンジル基は、好ましくは、トリフルオロ酢酸中、アニソールの存在下で開裂される。
ｔｅｒｔ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは、塩化メチレン、ジオキサンまたはエーテルなどの溶媒を任意選択で使用して、トリフルオロ酢酸または塩酸などの酸で処理することによって開裂される。
フタリル基は、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン／水、またはジオキサンなどの溶媒中、ヒドラジン、あるいはメチルアミン、エチルアミンまたはｎ−ブチルアミンなどの第１級アミンの存在下で２０〜５０℃の温度で開裂される。
メトキシメチル基は、ジメトキシエタンなどの溶媒中、濃塩酸などの酸の存在下で開裂させることができる。別法として、トリフルオロ酢酸などの酸も溶媒なしで使用できる。
【００６５】
Ｎ−（トリメチルシリル）エトキシメチル基は、ＴＢＡＦおよび１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドンの存在下で開裂させることができる。別法として、ＳＥＭ保護基は、また、ジオキサンまたはエタノールなどの有機溶媒中、塩化水素などの酸を用いて開裂させることができる。
【００６６】
アリルオキシカルボニル基は、不活性ガス下で、好ましくはテトラヒドロフランなどの溶媒中、モルホリンなどの過剰の塩基の存在下で、０〜１００℃の温度、好ましくは外界温度で、触媒量のテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）で処理することによって、あるいは水性エタノールなどの溶媒中、任意選択で１，４−ジアザビシクロ−［２，２，２］オクタンなどの塩基の存在下で、２０〜７０℃の温度で触媒量のトリス−（トリフェニルホスフィン）−ロジウム（Ｉ）クロリドで処理することによって開裂される。
【００６７】
本発明による一般式Ｉの化合物およびそれらの前駆体に関する以下の調製方法は、特に好適であることが判明した。
スキーム１：
【化３９】
2011504479.tif 000054
一般式（１−３）の化合物（式中、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前に定義した通りである）は、一般式（１−１）のアミンまたはアニリン（式中、Ｒ1およびＲ2は、前に定義した通りである）を、一般式（１−２）の電子不足化合物（式中、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｒ3およびＲ4は、前に定義した通りであり、ＬＧは、脱離基を意味する）と反応させることによって調製できる。ハロゲン化物、好ましくは塩化物および臭化物、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＯＳＯ2ＣＨ3、−ＯＳＯ2Ｃ6Ｈ4−ＣＨ3または−Ｓ−ＣＨ3（−Ｓ−ＣＨ3は、実際の脱離基に転換するために有機過酸化物とのさらなる反応を必要とする）などが、脱離基ＬＧとしての機能を果たすが、これらに限定されるものではない。塩化物の使用が、最も特に好ましい。
【００６８】
反応は、不活性溶媒中、補助塩基を使用する、０℃から溶媒還流温度までの温度範囲での求核芳香族置換によって実施できる。求核芳香族置換は、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ジアルキルホルムアミド（特に好ましくは、ジメチルホルムアミド）、環状アミド（特に好ましくは、Ｎ−メチル−ピロリドン）、１，４−ジオキサン、アセトニトリルなどの適切な不活性溶媒中で、あるいは溶媒混合物中で実施される。適切な補助塩基には、トリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンなどの第３級アミン、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、あるいはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）が含まれる。使用する不活性溶媒は、使用される塩基と適合性がなければならない。反応は、好ましくは、ジメチルホルムアミド中、外界温度から溶媒還流温度の温度で、第３級アミン塩基の存在下で実施される。
【００６９】
別法として、スキーム１に示したような一般式（１−３）の構造は、遷移金属で触媒される反応によって合成できる。一般式（１−１）のアミンまたはアニリン（式中、Ｒ1およびＲ2は、前に定義した通りである）は、不活性溶媒中で触媒および補助塩基の存在下で、一般式（１−２）の化合物（式中、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｒ3およびＲ4は前に定義した通りであり、ＬＧは脱離基を意味する）と反応することができる。さらに、触媒には、適切な配位子を使用できる。塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸およびトルエンスルホン酸基が、脱離基ＬＧとしての機能を果たすことができるが、これらに限定されるものではない。キシレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、ｔｅｒｔ−ブタノール、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、または溶媒混合物を、不活性溶媒として使用することができる。好ましい溶媒は、キシレンである。適切な塩基は、特に、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基、あるいは、炭酸セシウム、酢酸セシウム、炭酸カリウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、またはリン酸カリウムなどの無機塩基である。好ましい反応温度は、常圧で室温から溶媒還流温度である。典型的な触媒は、例えば、遷移金属触媒、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）−二パラジウム（０）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2、Ｐｄ（ＣＨ3ＣＮ）2Ｃｌ2、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、または塩化パラジウム（ＩＩ）型のパラジウム触媒である。典型的な配位子は、例えば、トリフェニルホスフィン、トリフェニルヒ素、ＢＩＮＡＰ、ＸＰｈｏｓ、ＸａｎｔＰｈｏｓ、または２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルである。
スキーム２：
【化４０】
2011504479.tif 000055
一般式（２−３）の化合物（式中、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前に定義した通りである）は、スキーム２に示すように、一般式（２−２）の化合物（式中、Ｒ3およびＲ4は、前に定義した通りである）を、一般式（２−１）のカルボン酸（式中、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1およびＲ2は、前に定義した通りである）と、不活性溶媒中で標準的なペプチドカップリング試薬および塩基を使用してカップリングすることによって調製できる（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、ｖｏｌ．１５／２を参照）。
【００７０】
使用する不活性溶媒は、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、アセトニトリル、または溶媒混合物でよい。好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドである。適切な塩基は、特に、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基である。適切なカップリング試薬には、例えば、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、エチル−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−カルボジイミド、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）もしくはテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、または１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）が含まれる。ＴＢＴＵを使用するのが特に好ましい。別法として、カルボキシル基の活性化は、対応する酸無水物または酸クロリドを使用しても実施することができる。反応は、一般に、常圧で、−２０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で実施される。反応は、最も特に好ましくは、外界温度で実施される。反応速度は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）または３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯｂｔ）を添加することによって増大させることができる。これらのアミドの合成では、他の標準的カップリング条件も使用できる。
【００７１】
一般式（３−４）の化合物（式中、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1およびＲ2は、前に定義した通りである）は、当業者に周知の方法によって、または例を挙げればスキーム３に示す反応によって合成できる。
スキーム３
【化４１】
2011504479.tif 000056
一般式（３−１）の化合物（式中、Ｒ1およびＲ2は、前に定義した通りである）を、一般式（３−２）の電子不足化合物（式中、Ｕ、Ｖ、ＸおよびＹは前に定義した通りであり、ＬＧは脱離基を意味する）と反応させることができる。ハロゲン化物、好ましくは塩化物および臭化物、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＯＳＯ2ＣＨ3、−ＯＳＯ2Ｃ6Ｈ4−ＣＨ3または−Ｓ−ＣＨ3（−Ｓ−ＣＨ3は、実際の脱離基に転換するために有機過酸化物とのさらなる反応を必要とする）などが、脱離基ＬＧとしての機能を果たすことができるが、それらに限定されるものではない。塩化物の使用が、最も特に好ましい。反応は、不活性溶媒中で補助塩基を使用し、０℃から溶媒還流温度の温度範囲で実施できる。不活性溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ジアルキルホルムアミド（ジメチルホルムアミドが特に好ましい）、環状アミド（Ｎ−メチルピロリドンが特に好ましい）、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、または溶媒混合物でよい。適切な補助塩基は、特に、トリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンなどの第３級アミン、および炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩である。好ましくは、反応は、ジメチルホルムアミド中、第３級アミン塩基の存在下で、外界温度から溶媒還流温度の温度で実施される。
【００７２】
一般式（３−３）のエステル（式中、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1およびＲ2は前に定義した通りである）は、塩基または酸による加水分解によって（Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ニューヨーク、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９８５）または不活性溶媒中でのアルカリ金属塩（好ましくは、ＬｉＩまたはＮａＣＮ）との反応によって、一般式（３−４）の酸に転換できる。不活性溶媒は、ジアルキルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが特に好ましい）、ジアルキルアセトアミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが特に好ましい）、環状アミド（Ｎ−メチルピロリドンが特に好ましい）でよい。不活性溶媒中で水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いるアルカリ性加水分解が特に好ましい。適切な不活性溶媒は、水、および１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの環状エーテル、ならびに溶媒混合物である。
【００７３】
一般式（４−３）の化合物（式中、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｒ3およびＲ4は前に定義した通りであり、ＬＧは脱離基を意味する）は、スキーム４のようにして合成できる。
スキーム４：
【化４２】
2011504479.tif 000057
一般式（４−１）のカルボン酸ハロゲン化物（式中、Ｕ、Ｖ、ＸおよびＹは前に定義した通りであり、ＬＧは脱離基、例えば、塩化物または臭化物を意味し、Ｈａｌは、ハロゲン化物、例えば、塩化物または臭化物を意味する）を、一般式（４−２）の化合物（式中、Ｒ3およびＲ4は前に定義した通りである）と反応させることができる。反応は、不活性溶媒中でまたは溶媒なしで実施できる。同様に、反応は、また、塩基を用いてまたは用いないで実施できる。使用する不活性溶媒は、ハロゲン含有炭化水素（ジクロロメタンまたはジクロロエタンの使用が好ましい）、ジアルキルエーテル（ジエチルエーテルが好ましい）、環状エーテル（１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフランが好ましい）および芳香族炭化水素でよい。使用できる塩基は、第３級アミン（トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが好ましい）および芳香族アミン（ピリジンが好ましい）である。
【００７４】
一般式（５−３）の化合物（式中、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｒ3およびＲ4は、前に定義した通りであり、ＬＧは脱離基を意味する）は、スキーム５のようにして合成できる。
スキーム５：
【化４３】
2011504479.tif 000058
一般式（５−１）のカルボン酸（式中、Ｕ、Ｖ、ＸおよびＹは前に定義した通りであり、ＬＧは脱離基を意味する）を、一般式（５−２）の化合物（式中、Ｒ3およびＲ4は前に定義した通りである）と、不活性溶媒中で標準的なペプチドカップリング試薬および塩基を使用して反応させて、一般式（５−３）のアミドを形成できる（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｌｙ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、ｖｏｌ．１５／２を参照）。ハロゲン化物、好ましくは塩化物および臭化物、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＯＳＯ2ＣＨ3、−ＯＳＯ2Ｃ6Ｈ4−ＣＨ3または−Ｓ−ＣＨ3（−Ｓ−ＣＨ3は、実際の脱離基に転換するために有機過酸化物とのさらなる反応を必要とする）が、脱離基ＬＧとしての機能を果たすことができるが、これらに限定されるものではない。使用する不活性溶媒は、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、アセトニトリル、または溶媒混合物でよい。好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドである。適切な塩基は、特に、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基である。適切なカップリング試薬には、例えば、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノ−ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、エチル−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−カルボジイミド、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）もしくはテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、または１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）が含まれる。ＴＢＴＵを使用するのが特に好ましい。カルボキシル基の活性化は、別法として、対応する酸無水物または酸クロリドを使用しても実施できる。反応は、一般に、常圧で、−２０℃から溶媒還流温度の温度範囲で実施される。塩基としてジイソプロピルエチルアミンを、および溶媒としてジメチルホルムアミドを使用するのが特に好ましい。
【００７５】
一般式（６−３）の化合物（式中、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1およびＲ2は前に定義した通りである）は、スキーム６のようにして調製できる。
スキーム６：
【化４４】
2011504479.tif 000059
ここで、一般式（６−１）の化合物（式中、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1およびＲ2は前に定義した通りであり、ＬＧは脱離基を意味する）を、触媒および補助塩基の存在下でアルコールおよび一酸化炭素と反応させることができる。触媒には、さらに、適切な配位子を使用できる。塩化物、臭化物、ヨウ化物、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸およびトルエンスルホン酸が、脱離基ＬＧとして役立つ可能性があるが、それらに限定されるものではない。使用されるアルコールは、好ましくはメタノールおよびエタノールであるが、このリストは限定的ではない。適切な塩基は、特に、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基、あるいは炭酸セシウム、酢酸セシウム、炭酸カリウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドまたはリン酸カリウムなどの無機塩基である。典型的な触媒は、遷移金属触媒、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）−二パラジウム（０）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（０）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2、Ｐｄ（ＣＨ3ＣＮ）2Ｃｌ2、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、または塩化パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒である。典型的な配位子は、例えば、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１，３−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）−プロパン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、１，４−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）ブタン、１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセンである。反応容器中の一酸化炭素の圧力は、１〜１００バールであり、１０〜３０バールの高められた一酸化炭素圧が好ましい。反応は、室温〜２００℃の温度範囲で実施できる。特に好ましいのは、１００℃〜１５０℃の温度範囲である（Ｍ．Ｂｅｌｌｅｒ、Ｗ．Ｍａｇｅｒｌｅｉｎ、Ａ．Ｆ．Ｉｎｄｏｌｅｓｅ、Ｃｈ．Ｆｉｓｃｈｅｒ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００１）７、１０９８〜１１０９、およびそこで引用されている文献）。
【００７６】
一般式（６−２）のエステル（式中、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1およびＲ2は前に定義した通りであり、Ａｌｋｙｌは、Ｃ1-6アルキル基を意味する）は、塩基または酸による加水分解によって（Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ニューヨーク、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９８５）、または不活性溶媒中でのアルカリ金属塩（好ましくはＬｉＩまたはＮａＣＮ）との反応によって、一般式（６−３）の酸に転換できる。不活性溶媒は、ジアルキルホルムアミド（特に好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ジアルキルアセトアミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが特に好ましい）、環状アミド（Ｎ−メチルピロリドンが特に好ましい）でよい。不活性溶媒中で水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ金属を用いるアルカリ加水分解が特に好ましい。適切な不活性溶媒は、水、および１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの環状エーテル、ならびに溶媒混合物である。
若干の事例では、最終生成物を、例えば置換基を操作することによって、さらに誘導体化することができる。これらの操作は、とりわけ、酸化、還元、アルキル化、アシル化および加水分解など、当業者に一般に周知の操作でよいが、それらに限定される必要はない。
【００７７】
本発明による一般式Ｉの新規化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含むことができる。例えば、２つのキラル中心が存在するなら、該化合物は、対掌体からなる２つのジアステレオマー対の形態で存在できる。本発明は、個々の異性体およびそれらの混合物を包含する。
【００７８】
ジアステレオマーは、それらの異なる物理化学的特性に基づいて、例えば、適切な溶媒からの分別結晶化によって、キラルなまたは好ましくは非キラルな固定相を使用する高圧液体またはカラムクロマトグラフィーによって、分離することができる。
【００７９】
一般式Ｉによって包含されるラセミ化合物は、例えば、適切なキラル固定相（例えば、Ｃｈｉｒａｌ  ＡＧＰ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ）でのＨＰＬＣによって分離することができる。塩基性または酸性官能基を含むラセミ化合物は、光学活性酸、例えば、（＋）−もしくは（−）−酒石酸、（＋）−もしくは（−）−ジアセチル酒石酸、（＋）−もしくは（−）−酒石酸モノメチル、または（＋）−もしくは（−）−カンファースルホン酸、あるいは光学活性塩基、例えば、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン、または（Ｓ）−ブルシンとの反応で生成されるジアステレオマー性光学活性塩を経由して分離することもできる。
異性体の通常的な分離方法によれば、一般式Ｉの化合物のラセミ化合物を、溶媒中で上述の光学活性な酸または塩基の１つと当量で反応させ、生じた結晶、そのジアステレオマー性光学活性塩を、それらの異なる溶解度を利用して分離する。この反応は、溶媒が塩の溶解度に関して十分な差異を示すなら、任意の部類の溶媒中で実施することができる。好ましくは、メタノール、エタノール、またはこれらの例えば容積で５０：５０の混合物が使用される。次いで、それぞれの光学活性塩を、水に溶解し、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基で、あるいは適切な酸、例えば、希塩酸またはメタンスルホン酸水で注意深く中和し、この方法で、対応する遊離の化合物が、（＋）または（−）の形態で得られる。
【００８０】
一般式Ｉに包含される（Ｒ）または（Ｓ）エナンチオマーの単独、あるいは２つの光学活性ジアステレオマー性化合物の混合物も、立体配置が（Ｒ）または（Ｓ）の適切な反応成分を用いて前記の合成を実施することによって得ることができる。
【００８１】
一般式Ｉの新規化合物およびその生理学上許容される塩は、それらの選択的ＣＧＲＰ拮抗特性に基づいて、価値ある薬理学的特性を有する。本発明は、さらに、これらの化合物を含有する医薬組成物、それらの使用、およびそれらの調製に関する。
【００８２】
次の実験は、上述の化合物のヒトＣＧＲＰ受容体に対する親和性、およびそれら化合物の拮抗特性を立証するために実施された。
【００８３】
Ａ．ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞（ヒトＣＧＲＰ受容体を発現している）での結合研究
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ膜（約２０μｇタンパク質）を、５０ｐＭの125Ｉ−ヨードチロシル−カルシトニン−遺伝子関連ペプチドおよび増大する濃度の試験物質と共に、２５０μＬの総容積とし（アッセイ緩衝液：１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ＝７．４）、外界温度で１８０分間インキュベートする。細胞ハーベスターを使用し、ポリエチレンイミン（０．１％）で処理されたＧＦ／Ｂ−ガラス繊維フィルターを通す急速濾過によって、インキュベーションを終結する。タンパク質に拘束された放射能を、ガンマカウンターを使用して測定する。非特異的結合は、インキュベーション中に１μＭのＢＩＢＮ４０９６ＢＳを存在させた後に拘束された放射能と定義される。
濃度結合曲線を、コンピューター支援非線形曲線フィッティングを使用して解析する。
前述の化合物は、記載の試験において５０μＭ以下のＫi値を示す。
【００８４】
Ｂ．ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞におけるＣＧＲＰ拮抗作用
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞（ウェル当たり約１０００細胞）を、増大する濃度のＣＧＲＰおよび異なる濃度の試験物質の存在下で３０分間インキュベートする。
サンプルのｃＡＭＰ含有量を、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ｃＡＭＰアッセイキット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社）を使用して測定し、拮抗的に作用する物質のｐＡ2値を、グラフで判定する。
【００８５】
本発明による化合物は、記載のインビトロ試験モデルにおいて、１０-12〜１０-4Ｍの投与量範囲でＣＧＲＰ拮抗特性を示す。
【００８６】
一般式Ｉの化合物が、種々の構造要素で良好から極めて良好までのＣＧＲＰ拮抗活性を示すことを立証するために、次表に、上記試験方法により得たれたＫi値を示す。化合物は、種々の構造要素に関して選択され、特定の化合物を強調するためではないことに留意されたい。
2011504479.tif 000060
【００８７】
適応症
それらの薬理学的特性を考慮して、本発明による化合物およびその生理学上許容される酸との塩は、かくして、頭痛、特に片頭痛または群発頭痛および緊張性頭痛の急性および予防処置に適している。さらに、本発明による化合物は、また、次の疾患、すなわち、インスリン非依存型糖尿病（「ＮＩＤＤＭ」）、心血管疾患、モルフィン抵抗性、クロストリジウム毒素による下痢、皮膚疾患、特に日焼け、苔癬、そう痒症、そう痒性中毒疹および重症の痒みを含めた熱および放射線誘発性皮膚傷害、炎症性疾患、例えば、関節の炎症性疾患（骨関節炎、関節リウマチ、神経原性関節炎）、全身性軟組織リウマチ（線維筋痛症）、口腔粘膜の神経原性炎症、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、ＣＯＰＤ、過剰な血管拡張および結果として生じる組織への血液供給の低下に付随する疾患、例えば、ショックおよび敗血症、慢性疼痛、例えば、糖尿病性神経障害、化学療法誘発性神経障害、ＨＩＶ誘発性神経障害、ヘルペス後神経障害、組織外傷誘発性神経障害、三叉神経痛、顎関節機能障害、ＣＲＰＳ（複合性局所疼痛症候群）、背痛、および例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および炎症性腸症候群などの内臓病訴に対して肯定的な効果を有する。加えて、本発明による化合物は、一般的な疼痛軽減効果を有する。エストロゲン欠乏の女性における血管拡張および血流増加によって引き起こされる閉経期顔面紅潮、およびホルモン治療を受けている前立腺癌患者および精巣摘出男性の症状は、本出願のＣＧＲＰ拮抗薬によって、予防および急性処置能力で好都合に影響を受け、この治療法は、副作用の不存在によってホルモン補充から区別される。
【００８８】
好ましくは、本発明による化合物は、片頭痛および群発頭痛の急性および予防処置に、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の処置に、およびエストロゲン欠乏女性における顔面紅潮の予防および急性処置に適している。
相応した効果を達成するのに必要な投与量は、好都合には、各事例において１日に１〜３回、静脈内または皮下で投与するなら０．０００１〜３ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ体重、経口、経鼻または吸入で投与するなら０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
ＣＧＲＰ拮抗薬および／またはＣＧＲＰ放出阻害薬での処置が通常のホルモン補充に対する補足として与えられるなら、上に指定した投与量を低減することが勧められ、その場合、投与量は、上述の下限量の１／５から指定した上限量の１／１まででよい。
【００８９】
本発明は、さらに、抗体の製造および精製（アフィニティークロマトグラフィーによる）のための価値ある補助剤としての、ならびに適切な放射性標識化の後の、例えば、適切な前駆体の三重水素化による、例えば、トリチウムでの接触水素化またはハロゲン原子のトリチウムでの代替による、ＲＩＡおよびＥＬＩＳＡアッセイにおける、ならびに神経伝達物質の研究における診断または分析補助剤としての、本発明による化合物の使用に関する。
【００９０】
併用
併用して使用できる活性物質の部類には、例えば、制吐薬、消化管運動促進薬、神経遮断薬、抗鬱薬、ニューロキニン拮抗薬、抗痙攣薬、ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬、β−遮断薬、α−作用薬および拮抗薬、麦角アルカロイド、温和な鎮痛薬、非ステロイド性消炎薬、コルチコステロイド、カルシウム拮抗薬、５−ＨＴ1B/1D作用薬、または抗片頭痛薬が含まれ、これらの物質は、１種または複数の通常的な不活性担体および／または希釈剤と、例えば、コーンスターチ、乳糖、ブドウ糖、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース、または硬質脂肪などの脂肪質物質、あるいはこれらの適切な混合物と一緒に、無地または被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、溶液、定量投与エーロゾルまたは坐剤などの通常のガレノス製剤に製剤化することができる。
【００９１】
したがって、上述の併用のために使用できるその他の活性物質には、例えば、非ステロイド性抗炎症薬、アセクロフェナク、アセメタシン、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン（パラセタモール）、アザチオプリン、ジクロフェナク、ジフルニサール、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、レフルノミド、ロルノキシカム、メフェナム酸、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、ゾメピラク、またはこれらの薬学上許容される塩、ならびにメロキシカム、および、例えばロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブおよびセレコキシブなどのその他の選択的ＣＯＸ２阻害薬、ならびにプロスタグランジン合成の前期または後期を阻害する物質、または、例えばＥＰ２受容体拮抗薬およびＩＰ受容体拮抗薬などのプロスタグランジン受容体拮抗薬が含まれる。
【００９２】
エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、メトクロプラミド、ドンペリドン、ジフェンヒドラミン、シクリジン、プロメタジン、クロルプロマジン、ビガバトリン、チモロール、イソメテプテン、ピゾチフェン、ボトックス、ガバペンチン、プレガバリン、デュロキセチン、トピラメート、リボフラビン、モンテルカスト、リシノプリル、ミカルディス、プロクロロペラジン、デキサメタゾン、フルナリジン、デキストロプロポキシフェン、メペリジン、メトプロロール、プロプラノロール、ナドロール、アテノロール、クロニジン、インドラミン、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロエート、アミトリプチリン、イミプラミン、ベンラファキシン、リドカインまたはジルチアゼム、および、例えば、アルモトリプタン、アビトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタンおよびゾルミトリプタンなどのその他の５−ＨＴ1B/1D作用薬を使用することも可能である。
【００９３】
さらに、ＣＧＲＰ拮抗薬に、例えばＶＲ−１拮抗薬などのバニロイド受容体拮抗薬；例えばＭＧｌｕ５受容体拮抗薬、ｍＧｌｕ１受容体拮抗薬、ｉＧｌｕ５受容体拮抗薬、ＡＭＰＡ受容体拮抗薬などのグルタミン酸受容体拮抗薬；例えばＰ２Ｘ３拮抗薬などのプリン受容体遮断薬；例えばＩＮＯＳ阻害薬などのＮＯシンターゼ阻害薬；例えばＰＱ型遮断薬、Ｎ型遮断薬などのカルシウムチャネル遮断薬；例えばＫＣＮＱチャネル開口薬などのカリウムチャネル開口薬；例えばＰＮ３チャネル遮断薬などのナトリウムチャネル遮断薬；ＮＭＤＡ受容体拮抗薬；例えばＡＳＩＣ３拮抗薬などの酸検出イオンチャネル拮抗薬；例えばＢ１受容体拮抗薬などのブラジキニン受容体拮抗薬；例えばＣＢ２作用薬、ＣＢ１作用薬などのカンナビノイド受容体作用薬；例えばＳｓｔ２受容体作用薬などのソマトスタチン受容体作用薬を添加することができる。
これらの活性物質の投与量は、好都合には、通常的に推奨される下限投与量の１／５から通常的に推奨される投与量の１／１、すなわち、例えば、２０〜１００ｍｇのスマトリプタンである。
【００９４】
製剤
本発明により調製される化合物は、片頭痛の治療のために、それだけで、または任意選択で他の活性物質と組み合わせて、静脈内、皮下、筋内、関節内、直腸内、鼻腔内経路によって、吸入、局所、経皮または経口によって投与することができ、吸入には、エーロゾル製剤が特に適している。組合せは、同時にまたは逐次的に投与することができる。
投与に適した形態は、例えば、錠剤、カプセル、溶液、シロップ、乳液、または吸入可能な粉末またはエーロゾルである。それぞれの場合における薬学上有効な化合物の含有量は、組成物全体の０．１〜９０ｗｔ％、好ましくは０．５〜５０ｗｔ％の範囲、すなわち、後に指定される投与量範囲を達成するのに十分である量でなければならない。
【００９５】
製剤は、錠剤の形態で、粉末として、カプセル（例えば、硬質ゼラチンカプセル）中の粉末として、溶液または懸濁液として、経口で投与することができる。吸入によって投与する場合、活性物質の組合せは、粉末として、水性または水−エタノール性溶液として、または噴射ガス製剤を使用して与えることができる。
好ましくは、したがって、医薬製剤は、前記の好ましい実施形態による式Ｉの１種または複数の化合物の含有量によって特徴付けられる。
【００９６】
式Ｉの化合物が経口で投与されるなら、特に好ましく、それらが１日に１回または２回投与されるなら、それも特に好ましい。適切な錠剤は、例えば、活性物質を既知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたは乳糖などの不活性希釈剤、コーンスターチまたはアルギン酸などの崩壊剤、デンプンまたはゼラチンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウムまたはタルクなどの滑沢剤、および／またはカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースまたはポリ酢酸ビニルなどの放出遅延剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、またいくつかの層を含むことができる。
【００９７】
被覆錠剤は、錠剤と同様に製造された芯を、錠剤コーティングに通常的に使用される物質、例えば、コリドンまたはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは糖類で被覆することによって、しかるべく調製することができる。遅延放出を達成するために、または非適合性を防ぐために、芯もまた、いくつかの層からなることができる。同様に、錠剤の被覆は、遅延放出を達成するために、おそらくは錠剤に対して前述の賦形剤を使用したいくつかの層からなることができる。
【００９８】
本発明による活性物質またはその組合せを含むシロップは、さらに、サッカリン、シクラメート、グリセロールまたは糖類などの甘味剤、および風味増強剤、例えば、バニリンまたはオレンジエキスなどの風味剤を含むことができる。シロップは、また、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの懸濁補助剤または増粘剤；例えば脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物などの湿潤化剤；またはｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルなどの保存剤を含むことができる。
【００９９】
１種または複数の活性物質または活性物質の組合せを含むカプセルは、例えば、活性物質を、乳糖またはソルビトールなどの不活性担体と混合すること、およびそれらをゼラチンカプセル中に充填することによって調製することができる。適切な坐剤は、例えば、この目的のために提供される担体、例えば、中性脂肪またはポリエチレングリコールまたはそれらの誘導体と混合することによって調製できる。
【０１００】
使用できる賦形剤には、例えば、水；薬学上許容される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば石油留分）、植物油（例えば、ピーナツ油またはゴマ油）、モノまたは多官能性アルコール（例えばエタノールまたはグリセロール）；担体、例えば天然鉱物粉（例えば、カオリン、クレイ、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高分散性ケイ酸およびケイ酸塩）、糖類（例えば、蔗糖、乳糖およびブドウ糖）；乳化剤（例えば、リグニン、スペントサルファイト液、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン）；および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、およびラウリル硫酸ナトリウム）が含まれる。
【０１０１】
経口投与の場合、錠剤は、当然、上述の担体に加えて、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸二カルシウムなどの添加物を、デンプン（好ましくは、馬鈴薯デンプン）、ゼラチンなどの各種添加物と一緒に含有することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤を、打錠工程のために同時に使用できる。水性懸濁液の場合には、前述の賦形剤に加えて、活性物質を、種々の風味増強剤または着色料と組み合わせることができる。
【０１０２】
また、式Ｉの化合物が吸入で投与されるなら、好ましく、それら化合物が１日に１回または２回投与されるなら、特に好ましい。この目的の場合、式Ｉの化合物は、吸入に適した形態で利用できるようにされるべきである。吸入可能な調合物には、任意選択で通常の生理学上許容される賦形剤との混合物の状態で存在する、吸入可能な粉末、噴射剤を含む定量投与エーロゾル、または噴射剤を含まない吸入可能な溶液が含まれる。
【０１０３】
本発明の範囲内で、用語「噴射剤を含まない吸入可能な溶液」は、また、濃縮物または無菌の即時使用の吸入可能な溶液を包含する。本発明により使用できる調合物は、明細書の次の部でより詳細に説明される。
【０１０４】
実験の部
通例として、調製した化合物に関するＩＲ、1Ｈ−ＮＭＲおよび／または質量スペクトルを得た。別途言及しない限り、Ｒf値は、既製のＴＬＣシリカゲルプレート６０Ｆ２５４（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ社、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、品目番号１．０５７１４）をチャンバー飽和の操作なしに使用して測定される。
溶離液について示した比率は、個々の溶媒の容積単位を意味する。アンモニアについて示した容積単位は、濃アンモニア水溶液（ＮＨ4ＯＨ）を意味する。
薄層クロマトグラフィーに使用する溶離液系
・溶離液Ａ：ジクロロメタン／シクロヘキサン／メタノール／ＮＨ4ＯＨ＝７０／１５／１５／２
・溶離液Ｂ：石油エーテル／酢酸エチル＝２／１
【０１０５】
別途言及しない限り、反応溶液を後処理するのに使用される酸、塩基および塩溶液は、指定濃度の水性系である。クロマトグラフィーでの精製には、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社製のシリカゲル（ＭＡＴＲＥＸ（商標）、３５〜７０μｍ）を使用する。示したＨＰＬＣデータは、示したカラムを使用し、下記に示すパラメーター下で測定される。
使用カラム：
（カラム温度：３０℃、注入容積：５μＬ、２５４ｎｍで検出）
2011504479.tif 000061
【０１０６】
使用溶媒
・カラムＳ１〜Ｓ６（酸性条件）に対して、次の溶媒を使用した：
溶媒Ａ：水（ギ酸を０．１％含有）
溶媒Ｂ：アセトニトリル（ギ酸を０．１％含有）
・カラムＳ７およびＳ８（塩基性条件）に対して、次の溶媒を使用した：
溶媒Ａ：水（ＮＨ4ＯＨを０．１％含有）
溶媒Ｂ：アセトニトリル（ＮＨ4ＯＨを０．１％含有）
・カラムＳ９（酸性条件）に対して、次の溶媒を使用した：
溶媒Ａ：水（トリフルオロ酢酸を０．１％含有）
溶媒Ｂ：アセトニトリル（トリフルオロ酢酸を０．１％含有）
（示したパーセンテージは、総容積に関する）
【０１０７】
グラジエント
2011504479.tif 000062
2011504479.tif 000063
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2011504479.tif 000069
方法
2011504479.tif 000070
【０１０８】
分取ＨＰＬＣ精製では、生成物を、質量制御またはＵＶ検出下で捕集する。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥する。分取ＨＰＬＣ分離には、次のカラムを使用できる。
2011504479.tif 000071
【０１０９】
立体配置に関する任意のより多くの情報の不在下で、関与する純粋のエナンチオマーが存在するかどうかは、あるいは部分的またはさらには全体的ラセミ化が起こったかどうかは不明である。
【０１１０】
試験の説明では、次の省略形が使用される。
ＡｃＯＨ                  酢酸
ＢＩＮＡＰ                ２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＢＯＣ                    ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＡＤ                    循環式空気乾燥機
ＣＤＩ                    １，１’−カルボニルジイミダゾール
ｃｏｎｃ．                濃縮
Ｃｙｃ                    シクロヘキサン
ＤＣ                      乾燥戸棚
ＤＣＭ                    ジクロロメタン
ＤＩＰＥ                  ジイソプロピルエーテル
ＤＩＰＥＡ                ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ                    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｄｐｐｆ                  １，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｏｆ  ｔｈ．              理論の
ｄ−ｗａｔｅｒ            脱イオン水
ＥＩ                      電子ジェットイオン化（ＭＳで）
ｅｑ                      当量
ＥＳＩ                    エレクトロスプレーイオン化（ＭＳで）
ＥｔＯＡｃ                酢酸エチル
ＥｔＯＨ                  エタノール
ＧＷＭ                    一般的操作方法
ＨＡＴＵ                  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ                    塩化水素
ＨＰＬＣ                  高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ−ＭＳ            ＨＰＬＣ結合質量分光法
ｉ．ｖａｃ．              真空で（真空下で）
ＭｅＯＨ                  メタノール
ＭＳ                      質量分光法
ＭＷ                      分子量［ｇ／モル］
ＮａＯＡｃ                酢酸ナトリウム
ＮａＯＨ                  水酸化ナトリウム
ＮＨ4ＯＨ                水酸化アンモニウム（３０％アンモニア水）
ＮＭＰ                    Ｎ−メチル−２−ピロリジン
Ｐｄ／Ｃ                  パラジウム炭素
ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2    ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）クロリド
Ｐｄ2ｄｂａ3              ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）
ＰＥ                      石油エーテル
Ｒf                        保持指標（ＴＬＣで）
Ｒt                        保持時間（ＨＰＬＣで）
ＲＴ                      室温
ＴＢＴＵ                  Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ                    トリエチルアミン
ＴＦＡ                    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
ＸａｎｔＰｈｏｓ          ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＸＰｈｏｓ                ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
【０１１１】
出発化合物の調製
中間体１：
１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン
【化４５】
2011504479.tif 000072
を、国際公開第２００３／１０４２３６号に記載のように調製した。
収量：                    ５．２０ｇ（理論の９７％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒf（シリカゲル）：      ０．０８（溶離液Ａ）
【０１１２】
中間体２
６−クロロピリミジン−４−カルボン酸クロリド
【化４６】
2011504479.tif 000073
ステップ１：６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸
【化４７】
2011504479.tif 000074
６３．５ｇ（０．３ｍｏｌ）のオキサル酢酸ジエチルナトリウムおよび３０．２ｇ（０．３モル）のホルムアミジン酢酸塩を、２４．１ｇ（０．６モル）のＮａＯＨを含む３．６Ｌの水中に添加した。この混合物を、室温で一夜撹拌した。次いで、活性炭を添加し、混合物を１時間還流した。これを、熱時濾別し、冷却した後、塩酸溶液で酸性化した。溶液を回転濃縮により濃縮乾固した。所望の生成物を含む残留物を、さらなる精製なしで次のステップで使用した。
収量：８３．０ｇ
【０１１３】
ステップ２：６−クロロピリミジン−４−カルボン酸クロリド
【化４８】
2011504479.tif 000075
５０．０ｇ（０．３５モル）の６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸を仕込み、５００ｍＬのオキシ塩化リンを添加した。次いで、撹拌しながら１５０ｇ（０．７２モル）の五塩化リンをバッチ方式で添加した。反応混合物を５時間還流した。オキシ塩化リンを留去し、残留物を、カラムを通した真空蒸留により精製した。
収量：            ５１．９ｇ（理論の８３％）
ＭＳ：            ｍ／ｚ＝１７６／１７８／１８０（Ｍ）+
【０１１４】
中間体３：
６−クロロピリミジン−４−カルボン酸エチル
【化４９】
2011504479.tif 000076
１．０ｇ（５．６５ミリモル）の６−クロロピリミジン−４−カルボン酸クロリドおよび０．４ｍＬ（６．９４ミリモル）のエタノールを、３０ｍＬのジクロロメタン中で合わせ、室温で一夜撹拌した。溶媒を真空で除去した。
収量：                    １．０ｇ（理論の９５％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝１８７／１８９（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒf（シリカゲル）：      ０．８５（ＥｔＯＡｃ）
【０１１５】
中間体４：
６−（３−メチル−２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸エチル
【化５０】
2011504479.tif 000077
５００ｍｇ（２．１６ミリモル）の５’−アミノ−３−メチル−１’，３’−ジヒドロスピロ−［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオン（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．；２００６；１６；２４；６１６５〜６１６９）および４００μＬ（２．３３ミリモル）のＤＩＰＥＡを、４００ｍｇ（２．１４ミリモル）の６−クロロピリミジン−４−カルボン酸エチルを含む１０ｍＬのＤＭＦに添加し、反応混合物を１００℃で８時間撹拌した。反応混合物を、６０ｍＬの水で希釈し、３０分間撹拌した。沈殿物を吸引濾過し、濾液をジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、ＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量：                  １４０ｍｇ（理論の１７％）
ＥＳＩ−ＭＳ：          ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒf（シリカゲル）：    ０．４９（溶離液Ａ）
【０１１６】
中間体５：
６−（３−メチル−２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸
【化５１】
2011504479.tif 000078
１４０ｍｇ（０．３７ミリモル）の６−（３−メチル−２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸エチル、５ｍＬのエタノールおよび１ｍＬ（１．０ミリモル）の１Ｍ  ＮａＯＨ溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、１ｍＬの１Ｍ塩酸溶液と合わせ、エタノールを真空で除去した。水性残留物を冷却し、沈殿した生成物を、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥した。
収量：                ８０ｍｇ（理論の６２％）
ＥＳＩ−ＭＳ：        ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１７】
中間体６：
（６−クロロピリミジン−４−イル）−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−メタノン
【化５２】
2011504479.tif 000079
０．５０ｇ（２．８３ミリモル）の６−クロロピリミジン−４−カルボン酸クロリドを含む２０ｍＬのジクロロメタンを、氷／エタノール浴で冷却し、０．３０ｍＬ（２．６８ミリモル）の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールと合わせた。２．７ｍＬ（２．７ミリモル）の１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を滴加した。反応混合物を、冷却しながら２時間、室温で１時間撹拌した。次いで、５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。１０分間撹拌した後、有機相を、分離し、水および１Ｍ塩酸で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。
収量：                ５７０ｍｇ（理論の７８％）
ＥＳＩ−ＭＳ：        ｍ／ｚ＝２６０／２６２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒf（シリカゲル）：  ０．５９（溶離液Ｂ）
【０１１８】
中間体７：
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メタノン
【化５３】
2011504479.tif 000080
１．５ｇ（８．４８ミリモル）の６−クロロピリミジン−４−カルボン酸クロリドを含む５０ｍＬのジクロロメタンを、氷／エタノール浴で冷却し、１．２ｇ（７．８１ミリモル）の５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールと合わせた。７．９ｍＬ（７．９ミリモル）の１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を滴加した。反応混合物を、冷却しながら２時間、室温で１時間撹拌した。５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。１０分間撹拌した後、有機相を、分離し、水および１Ｍ塩酸で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。
収量：                ２．０ｇ（理論の８０％）
ＥＳＩ−ＭＳ：        ｍ／ｚ＝２９４／２９６／２９８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒf（シリカゲル）：  ０．６５（溶離液Ｂ）
【０１１９】
中間体８：
６−クロロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化５４】
2011504479.tif 000081
【０１２０】
ステップ１：Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン
【化５５】
2011504479.tif 000082
２．５ｇ（１０．７ミリモル）のトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルを、２．０ｇ（２１．５ミリモル）のアニリンを含む５０ｍＬのキシレンに添加し、混合物を２日間還流した。冷却した後、混合物を、濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物の画分を合わせ、真空で濃縮した。
収量：                ２２０ｍｇ（理論の６％）
Ｒf（シリカゲル）：  ０．８５（溶離液Ｂ）
【０１２１】
ステップ２：６−クロロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化５６】
2011504479.tif 000083
２００ｍｇ（１．１４ミリモル）のＮ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリンおよび１．１４ｍＬ（１．１４ミリモル）の１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を、２１２ｍｇ（１．２ミリモル）の６−クロロピリミジン−４−カルボン酸クロリドを含む２０ｍＬのジクロロメタンに、氷とエタノールからなる浴で冷却しながら滴加した。混合物を、まず、冷却しながら２時間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、混合物を１０分間撹拌した。有機相を、分離し、水および１Ｍ塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、回転濃縮により真空で濃縮した。
収量：                ２８０ｍｇ（理論の７４％）
ＥＳＩ−ＭＳ：        ｍ／ｚ＝３１６／３１８［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒf（シリカゲル）：  ０．８３（溶離液Ｂ）
【０１２２】
中間体９：
Ｎ−ベンジル−６−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化５７】
2011504479.tif 000084
【０１２３】
ステップ１：ベンジル−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミン
【化５８】
2011504479.tif 000085
２．２ｇ（９．４ミリモル）のトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルを、２．０ｇ（１８．７ミリモル）のベンジルアミンを含む５０ｍＬのキシレンに添加し、混合物を一夜還流した。冷却した後、生じた沈殿物を、吸引濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、濾液をロータリーエバポレーターを使用して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物の画分を合わせ、真空で濃縮した。
収量：                ２．３ｇ（理論の６５％）
ＥＳＩ−ＭＳ：        ｍ／ｚ＝１９０．０［Ｍ＋Ｈ］+
【０１２４】
ステップ２：Ｎ−ベンジル−６−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化５９】
2011504479.tif 000086
１．０４ｇ（５．５ミリモル）のベンジル−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミンおよび５．５ｍＬ（５．５ミリモル）の１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を、１．０ｇ（５．６５ミリモル）の６−クロロピリミジン−４−カルボン酸クロリドを含む２０ｍＬのジクロロメタンに、氷およびエタノールからなる浴で冷却しながら滴加した。混合物を、まず、冷却しながら２時間、次いで室温で１時間撹拌した。５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、混合物を１０分間撹拌した。有機相を、分離し、水および１Ｍ塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。
収量：                    １．２ｇ（理論の６４％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝３３０／３３２［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：    １．５６分（方法Ｃ）
【０１２５】
中間体１０：
６−クロロ−Ｎ−フェネチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化６０】
2011504479.tif 000087
【０１２６】
ステップ１：フェネチル−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミン
【化６１】
2011504479.tif 000088
１．９ｇ（８．３ミリモル）のトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルを、２．０ｇ（１６．５ミリモル）のフェネチルアミンを含む５０ｍＬのキシレンに添加し、反応混合物を一夜還流した。冷却した後、生じた沈殿物を、吸引濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物の画分を合わせ、真空で濃縮した。
収量：                    ０．８ｇ（理論の２４％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝２０４［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  １．６１分（方法Ｃ）
【０１２７】
ステップ２：６−クロロ−Ｎ−フェネチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化６２】
2011504479.tif 000089
０．８０ｇ（３．９４ミリモル）のフェネチル−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミンおよび３．９ｍＬ（３．９ミリモル）の１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を、０．７７ｇ（４．３３ミリモル）の６−クロロピリミジン−４−カルボン酸クロリドを含む２０ｍＬのジクロロメタンに、氷およびエタノールからなる浴で冷却しながら滴加した。混合物を、まず、冷却しながら２時間、次いで室温で１時間撹拌した。５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、混合物を１０分間撹拌した。有機相を、分離し、水および１Ｍ塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空回転濃縮により濃縮した。
収量：                    １．０ｇ（理論の６７％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝３４４／３４６［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  １．５８分（方法Ｃ）
【０１２８】
中間体１１：
６−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸・塩酸塩
【化６３】
2011504479.tif 000090
【０１２９】
ステップ１：６−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸エチル
【化６４】
2011504479.tif 000091
０．１０ｇ（０．５５ミリモル）の６−クロロピリミジン−４−カルボン酸エチルおよび１３μＬ（５０マイクロモル）の４Ｍ  ＨＣｌを、０．１６ｇ（０．６０ミリモル）の５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２’（１’Ｈ）−オンを含む１．０ｍＬの２−プロパノールに添加した。反応混合物を２時間還流し、次いで、室温まで冷却し、生じた固体を濾別し、乾燥した。
収量：                    １６５ｍｇ（理論の５４％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝４０２（Ｍ＋Ｈ）+
【０１３０】
ステップ２：６−（２’−オキソ−１，１’，２’，３’−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸・塩酸塩
【化６５】
2011504479.tif 000092
５．０ｍＬ（５．０ミリモル）の１Ｍ水酸化リチウム水溶液を、１．８０ｇ（４．４８ミリモル）の６−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸エチルを含む５．０ｍＬのエタノールに添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を１．３ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、生じた沈殿物を、吸引濾過し、乾燥した。
収量：                    １．５ｇ（理論の８３％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝３７２［Ｍ−Ｈ］-
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  １．８５分（方法Ｅ）
【０１３１】
中間体１２：
４−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸
【化６６】
2011504479.tif 000093
０．１７ｇ（０．７９ミリモル）の４−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルおよび１７μＬ（７０マイクロモル）の４Ｍ塩酸水溶液を、０．２０ｇ（０．７８ミリモル）の５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’）−オンを含む５．０ｍＬの２−プロパノールに添加した。反応混合物を、２時間還流し、次いで、室温まで冷却し、濃縮した。残留物を、ＴＨＦに溶解し、０．５０ｍＬ（２．０ミリモル）の４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液と混合し、室温で一夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、０．５ｍＬの濃ＨＣｌと合わせ、溶媒を除去した。沈殿した生成物を、吸引濾過し、乾燥した。
収量：                    ０．２３ｇ（理論の８０％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  ０．９６分（方法Ｃ）
【０１３２】
中間体１３：
４−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イルアミノ）−ピリジン−３−カルボン酸
【化６７】
2011504479.tif 000094
０．１３ｇ（０．９２ミリモル）の２−フルオロピリジン−３−カルボン酸および２０μＬ（０．０８ミリモル）の４Ｍ  ＨＣｌ水溶液を、０．２０ｇ（０．７８ミリモル）の５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンを含む５．０ｍＬの２−プロパノールに添加した。反応混合物を２時間還流し、次いで室温まで冷却し、生じた固体を濾別し、乾燥した。
収量：                    １１０ｍｇ（理論の３８％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  １．０１分（方法Ｃ）
【０１３３】
中間体１４：
４，４−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
【化６８】
2011504479.tif 000095
【０１３４】
ステップ１：メチレン−（２−メチル−２−チオフェン−３−イル−プロピル）−アミン
【化６９】
2011504479.tif 000096
５．８ｇ（３７ミリモル）の２−メチル−２−チオフェン−３−イル−プロピルアミンおよび３．６ｍＬ（４４ミリモル）のホルムアルデヒドを、２．０ｇのモレキュラーシーブ（４Å粉末）と一緒に室温で一夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を、回転濃縮で乾固するまで濃縮した。
収量：                    ６．０ｇ（理論の９７％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝１６８［Ｍ＋Ｈ］+
【０１３５】
ステップ２：４，４−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
【化７０】
2011504479.tif 000097
６．０ｇ（３６ミリモル）のメチレン−（２−メチル−２−チオフェン−３−イル−プロピル）−アミン、１１ｍＬ（４５ミリモル）の４Ｍ  ＨＣｌおよび１２ｍＬ（０．１４モル）の濃ＨＣｌを、室温で週末にわたって撹拌した。反応混合物を、４Ｍ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とした。生じた沈殿物を、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥した。物質を、Ａｌｏｘで精製した。生成物を含む画分を合わせ、回転濃縮で乾固するまで濃縮した。
収量：                    ０．７４ｇ（理論の１２％）
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  １．２４分（方法Ｋ）
【０１３６】
中間体１５：
７，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン・二塩酸塩
【化７１】
2011504479.tif 000098
５ｍＬのトリフルオロ酢酸を、０°Ｃで１．６ｇ（６．１ミリモル）の７，７−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを含む１５ｍＬのジクロロメタンに添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を、エタノールに溶解し、１２ｍＬ（１５ミリモル）の１．２５Ｍエタノール性ＨＣｌと混合し、次いで、濃縮した。残留物をエタノールと共に磨り潰し、固体を吸引濾過で分離し、乾燥した。
収量：                    １．２ｇ（理論の９２％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝１５２［Ｍ＋Ｈ］+
【０１３７】
中間体１６：
（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（３−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン
【化７２】
2011504479.tif 000099
【０１３８】
ステップ１：２−ブチ−１−イニル−５−フルオロ−フェニルアミン
【化７３】
2011504479.tif 000100
１６０ｍＬのＴＨＦを、フラスコに仕込み、アルゴンで脱気した。次いで、１０ｇ（４５ミリモル）の５−フルオロ−２−ヨード−アニリン、１．５ｇ（２．１ミリモル）のＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2および０．４０ｇ（２．１ミリモル）のヨウ化銅を添加し、フラスコをアルゴンで置換洗浄した。次いで、１８ｍＬ（０．１３モル）のトリエチルアミンを添加し、３．０ｇ（５５ミリモル）の１−ブチン（ガス状）を溶液に吹き込んだ。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、次いでジエチルエーテルで希釈し、珪藻土を通して濾過し、濃縮した。
収量：                      ６．９０ｇ（定量的）
【０１３９】
ステップ２：２−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール
【化７４】
2011504479.tif 000101
反応は、アルゴン雰囲気下で実施した。２１ｇ（０．１３モル）の２−ブチ−１−イニル−５−フルオロ−フェニルアミンを、３０ｇ（０．２７モル）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含む１２０ｍＬのＮ−メチル−２−ピロリジノンに添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を、水と混合し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルで精製した。
収量：                    １６．２５ｇ（理論の７８％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝１６４［Ｍ＋Ｈ］+
【０１４０】
ステップ３：２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化７５】
2011504479.tif 000102
２．７ｇ（４０ミリモル）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、１．６ｇ（１０ミリモル）の２−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドールを含む２０ｍＬの濃酢酸に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を、２０ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ溶液と混合し、室温で１時間撹拌した。次いで、４５ｍＬの４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を、氷で冷却しながら徐々に添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。
収量：                    ２．５ｇ（定量的）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝１６６［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  １．３２分（方法Ｃ）
【０１４１】
ステップ４：（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン
【化７６】
2011504479.tif 000103
２．５ｇ（１０ミリモル）の２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールと２５ｍＬのジクロロメタンとの混合物を、０℃で１．８ｇ（１０ミリモル）の６−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸クロリドを含む２５ｍＬのジクロロメタンに添加し、次いで、１０ｍＬ（１０ミリモル）の１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を滴加した。反応混合物を、０℃で３０分間、次いで室温で１時間撹拌した。有機相を、分離し、濃縮した。残留物をシリカゲルで精製した。
収量：                    ２．５ｇ（理論の８２％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝３０６［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  １．６６分（方法Ｃ）
【０１４２】
中間体１７：
（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２−プロピル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン
【化７７】
2011504479.tif 000104
【０１４３】
ステップ１：２−ペンチ−１−イニル−フェニルアミン
【化７８】
2011504479.tif 000105
２０ｍＬのＴＨＦを、フラスコに仕込み、アルゴンで脱気した。次いで、２．３ｇ（１０ミリモル）の２−ヨード−アニリン、０．７２ｇ（１．０ミリモル）のＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2、および０．２０ｇ（１．０ミリモル）のヨウ化銅を添加し、フラスコをアルゴンで置換洗浄した。次いで、４．２ｍＬ（３０ミリモル）のトリエチルアミンおよび１．５ｍＬ（１５ミリモル）の１−ペンチンを添加した。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、珪藻土を通して濾過し、濃縮した。
収量：                    ２．７ｇ（定量的）
【０１４４】
ステップ２：２−プロピル−１Ｈ−インドール
【化７９】
2011504479.tif 000106
反応は、アルゴン雰囲気下で実施した。２．７ｇ（１０ミリモル）の２−ペンチ−１−イニル−フェニルアミンを、２．３ｇ（２０ミリモル）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含む５０ｍＬのＮ−メチル−２−ピロリジノンに添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を、水と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルで精製した。
収量：                    １．２ｇ（理論の７５％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝１６０［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  １．６０分（方法Ｃ）
【０１４５】
ステップ３：２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化８０】
2011504479.tif 000107
１．３ｇ（２０ミリモル）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、０．７５ｇ（４．７ミリモル）の２−プロピル−１Ｈ−インドールを含む１０ｍＬの濃酢酸に添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を、２０ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ溶液と混合し、室温で１時間撹拌した。４５ｍＬの４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を、氷で冷却しながら徐々に添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。
収量：                    ０．７６ｇ（定量的）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝１６２［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  １．５０分（方法Ｃ）
【０１４６】
ステップ４：（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２−プロピル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン
【化８１】
2011504479.tif 000108
０．７６ｇ（４．７ミリモル）の２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールと１５ｍＬのジクロロメタンとの混合物を、０．８８ｇ（５．０ミリモル）の６−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸クロリドを含む１５ｍＬジクロロメタンに０℃で添加し、次いで、４．７ｍＬ（４．７ミリモル）の１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を滴加した。反応混合物を、０℃で３０分間、次いで室温で１時間撹拌した。有機相を、分離し、濃縮した。残留物をシリカゲルで精製した。
収量：                    ０．４０ｇ（理論の２６％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  １．７１分（方法Ｃ）
【０１４７】
中間体１８：
スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン・塩酸塩
【化８２】
2011504479.tif 000109
【０１４８】
ステップ１：（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８３】
2011504479.tif 000110
窒素雰囲気下で、３２．７ｇ（０．１５モル）のＢＯＣ無水物のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、１７．４ｇ（０．１４モル）の６−クロロ−ピリジン−２−イルアミンおよび３００ｍＬ（０．３０モル）の１Ｍヘキサメチルジシラジドナトリウム溶液を含む２００ｍＬのＴＨＦに室温で滴加した。反応混合物を、室温で一夜撹拌し、次いで濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ塩酸水溶液と共に撹拌した。有機相を分離し、水相を再びＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、３００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＨから再結晶し、固体を、吸引濾過し、乾燥した。
収量：                    ２９．２ｇ（理論の９５％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝２２８（Ｍ＋）
Ｒt（ＨＰＬＣ）：        １．７０分（方法Ｃ）
【０１４９】
ステップ２：７’−クロロ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］−オキサジン］−１−カルボン酸ベンジル
【化８４】
2011504479.tif 000111
窒素雰囲気下で、２６ｍＬ（１７３４ミリモル）のＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチレンエチレンジアミンを、１８０ｍＬのＴＨＦ中で−２０℃まで冷却し、７０ｍＬ（１７５ミリモル）の２．５Ｍブチルリチウム溶液を１０分以内で添加した。３０分間撹拌した後、反応混合物を−７８℃まで冷却し、この温度で、１７．８ｇ（７８．０ミリモル）の（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを含む１２０ｍＬのＴＨＦを２０分以内で滴加した。反応混合物を−７８℃で２．５時間撹拌し、次いで２７．２ｇ（１１６．７ミリモル）の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを含む６０ｍＬのＴＨＦを１０分以内で添加した。−７８℃でさらに１時間撹拌した後、反応混合物を、まず、室温まで加熱し、次いで４０℃で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を、１５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴加して分解した。次いで、反応混合物をＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機相を、水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）と共に磨り潰し、生じた沈殿物を、吸引濾過し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で洗浄し、乾燥した。
収量：                    １６．４ｇ（理論の５４％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝３８８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：        １．５７分（方法Ｃ）
【０１５０】
ステップ３：スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン・塩酸塩
【化８５】
2011504479.tif 000112
１６．４ｇ（４２．４ミリモル）の７’−クロロ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボン酸ベンジルおよび２．００ｇのパラジウム（１０％Ｐｄ／Ｃ）を、５００ｍＬのＥｔＯＨ中、水素雰囲気下に室温で６時間水素添加した。さらに１．０ｇのパラジウム（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加し、混合物を、水素雰囲気中、室温でさらに３時間水素添加した。反応混合物を濾過した後、溶媒を真空で除去した。残留物をＥｔＯＨと共に磨り潰し、生じた沈殿物を、吸引濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥した。
収量：                    ５．４０ｇ（理論の５０％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：        ０．９０分（方法Ｃ）
【０１５１】
中間体１９：
（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン
【化８６】
2011504479.tif 000113
０．９２ｇ（４．９ミリモル）の６−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸クロリドを、４０ｍＬのＤＣＭ中、氷／アセトン浴で冷却し、０．６７ｇ（４．９ミリモル）の５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールと混合した。さらに５ｍＬ（５．０ミリモル）の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を滴加し、混合物を冷却しながら１時間撹拌した。次いで、５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、混合物をさらに１０分間撹拌した。有機相を、分離し、１Ｎ塩酸水溶液および水で抽出し、乾燥し、濃縮した。
収量：                    ０．８１ｇ（理論の６０％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  １．５０分（方法Ｃ）
【０１５２】
中間体２０：
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−オール
【化８７】
2011504479.tif 000114
窒素雰囲気下で、０．３４ｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、０．６０ｇ（４．５ミリモル）の５−ヒドロキシインドールを含む５．０ｍＬの氷酢酸にバッチ方式で添加し、混合物を室温で６０分間撹拌した。次いで、反応混合物を、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で数回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。
収量：                    ２６５ｍｇ（理論の３５％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝１３６（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  ０．３８分（方法Ｃ）
【０１５３】
中間体２１：
６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化８８】
2011504479.tif 000115
窒素雰囲気下で、０．２９ｇ（４．６ミリモル）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、０．５４ｇ（４．０ミリモル）の６−フルオロインドールを含む５．０ｍＬの氷酢酸にバッチ方式で添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で数回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。
収量：                    ０．５６ｇ（理論の９７％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝１３８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  ０．７４分（方法Ｃ）
【０１５４】
中間体２２：
（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−（４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン
【化８９】
2011504479.tif 000116
０．５０ｇ（３．２ミリモル）の２−クロロイソニコチン酸、０．６３ｍｇ（３．３ミリモル）の４，５−ジフルオロインドリン・塩酸塩、０．９１ｍＬ（６．５ミリモル）のＴＥＡ、および１．１ｇ（３．４ミリモル）のＴＢＴＵを、１０ｍＬのＤＭＦ中、室温で一夜撹拌した。次いで、反応混合物を２００ｍＬの１５％炭酸カリウム溶液上に注ぎ、生じた沈殿物を、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥した。
収量：                    ０．９０ｇ（理論の９６％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝２９５（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  ３．８０分（方法Ｅ）
【０１５５】
中間体２３：
５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化９０】
2011504479.tif 000117
アルゴン雰囲気下で、０．３０ｇ（１．８ミリモル）の５，６−ジフルオロインドールを、１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、３．０ｍＬの１Ｍボラン／ＴＨＦ溶液を滴加した。次いで、反応混合物を、７０℃まで２時間加熱し、次いで冷却した。３ｍＬのＭｅＯＨと混合した後、さらに５ｍＬの４Ｎ塩酸水溶液を添加し、混合物を１時間還流した。有機相を濃縮し、水相を、ＤＣＭで洗浄し、次いで４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。
収量：                    １６０ｍｇ（理論の４７％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝１５６（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  ０．７３分（方法Ｃ）
【０１５６】
中間体２４：
３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化９１】
2011504479.tif 000118
窒素雰囲気下で、０．５８ｇ（９．２ミリモル）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、１．０ｇ（７．６ミリモル）の３−メチルインドールを含む５．０ｍＬの氷酢酸にバッチ方式で添加し、混合物を室温で６０分間撹拌した。次いで、反応混合物を、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で数回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。
収量：                    １．２ｇ（理論の８３％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝１３４（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  ０．８１分（方法Ｃ）
【０１５７】
中間体２５：
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール［３，２−ｃ］ピリジン
【化９２】
2011504479.tif 000119
【０１５８】
ステップ１：（Ｅ）−３−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−４−ニトロピリジン−１−オキシド
【化９３】
2011504479.tif 000120
７．７ｇ（５０ミリモル）の３−メチル−４−ニトロピリジン−Ｎ−オキシドおよび８．０ｍＬ（６０ミリモル）のジメチルホルムアミドジメチルアセタールを、１．０ｍＬのＤＭＦ中、１２０℃で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を回転濃縮で濃縮し、残留物をＥｔＯＨと共に磨り潰し、ジエチルエーテルから沈殿させた。生じた沈殿物を、吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。
収量：                    ８．６ｇ（理論の８２％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝４４１（２Ｍ＋Ｎａ）+
Ｒf：                    ０．４（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＝８／２）
【０１５９】
ステップ２：１Ｈ−ピロール［３，２−ｃ］ピリジン
【化９４】
2011504479.tif 000121
２．１ｇ（１０ミリモル）の（Ｅ）−３−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−４−ニトロピリジン−１−オキシドを、２５ｍＬのＥｔＯＨ中で、３．２ｇのラネーニッケル（５０％／水）と混合し、１バールの水素雰囲気中で、まず、室温で３時間１５分、次いで４０℃で２時間水素添加した。吸引濾過によって触媒を除去し、濾液を活性炭で精製した。フラッシュクロマトグラフィーでさらなる精製を実施した。
収量：                    ０．９０ｇ（理論の７６％）
ＥＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝１１８（Ｍ）+
Ｒf：                    ０．５（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２／３）
【０１６０】
ステップ３：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール［３，２−ｃ］ピリジン
【化９５】
2011504479.tif 000122
１．５ｇ（１２．７ミリモル）の１Ｈ−ピロール［３，２−ｃ］ピリジンを、７０ｍＬのＥｔＯＨ中で、０．７５ｇのラネーニッケルと合わせ、３バールの水素雰囲気中、７０℃で３日間水素添加した。吸引濾過で触媒を除去し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮した。
収量：                    ０．６２ｇ（理論の４１％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝１２１（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒf：                    ０．１２（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝８０／２０／２）
【０１６１】
中間体２６：
（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２−エチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン
【化９６】
2011504479.tif 000123
【０１６２】
ステップ１：１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール
【化９７】
2011504479.tif 000124
０．８９ｇ（２２．２ミリモル）の水素化ナトリウム（６０％）を、２．０ｇ（１７．１ミリモル）のインドールを含む３０ｍＬのＴＨＦに、氷浴で冷却しながら添加し、混合物をこの温度で１５分間撹拌した。次いで、２．２ｍＬ（１７．０ミリモル）のベンゼンスルホン酸クロリドを添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を、水およびＥｔＯＡｃと合わせ、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。
収量：                    ４．６ｇ（定量的）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋Ｈ）+
【０１６３】
ステップ２：１−ベンゼンスルホニル−２−エチル−１Ｈ−インドール
【化９８】
2011504479.tif 000125
アルゴン雰囲気下で、６．７ｍＬ（１２ミリモル）の１．８Ｍリチウムジイソプロピルアミド／ＴＨＦ溶液を、２．８ｇ（１１ミリモル）の１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドールを含む２５ｍＬのＴＨＦに−７８℃で滴加した。次いで、冷却を止め、反応混合物を室温まで加熱し、混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を−７８℃まで再び冷却し、１．０ｍＬ（１２ミリモル）のヨードエタンを添加した。次いで、反応混合物を室温まで再び加熱し、一夜撹拌した。反応が不十分である場合には、反応混合物を、−７８℃まで再び冷却し、３．３ｍＬ（６．０ミリモル）の１．８Ｍリチウムジイソプロピルアミド／ＴＨＦ溶液と混合し、添加終了後、室温まで加熱した。次いで、反応混合物を、氷水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、ＨＶ下で乾燥した。
収量：                    ０．７５ｇ（理論の２４％）
Ｒf：                    ０．６１（シリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）
【０１６４】
ステップ３：２−エチル−１Ｈ−インドール
【化９９】
2011504479.tif 000126
１．２ｇ（４．２ミリモル）の１−ベンゼンスルホニル−２−エチル−１Ｈ−インドールを、１０ｍＬのＥｔＯＨ中で、５ｍＬ（２０ミリモル）の４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と混合し、８時間還流した。次いで、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除去し、残留物を氷水で希釈した。２倍希釈濃塩酸水で酸性化した後、グリース状沈殿物を酢酸エチルで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、乾燥した。
収量：                    ０．６６ｇ（定量的）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝１４６（Ｍ＋Ｈ）+
【０１６５】
ステップ４：２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化１００】
2011504479.tif 000127
０．６６ｇ（４．２ミリモル）の２−エチル−１Ｈ−インドールを、１０ｍＬの酢酸中で、１．３ｇ（２０ミリモル）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムと混合し、混合物を室温で１日間撹拌した。反応混合物を、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮し、２０ｍＬの４Ｎ塩酸水と合わせ、室温で１時間撹拌した。次いで、氷で冷却しながら、４５ｍＬの４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物を真空で乾燥した。
収量：                      ０．８０ｇ（定量的）
【０１６６】
ステップ５：（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２−エチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン
【化１０１】
2011504479.tif 000128
０．８０ｇ（４．５ミリモル）の６−クロロピリミジン−４−カルボン酸クロリドを、３０ｍＬのＤＣＭ中、氷／エタノール浴で冷却し、０．６２ｇ（４．２ミリモル）の２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを含むＤＣＭおよび４．７ｍＬ（４．７ミリモル）の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液と混合した。次いで、混合物を、冷却しながら３０分間、室温で１時間撹拌した。５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加した後、混合物をさらに１０分間撹拌した。有機相を、分離し、水で洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、乾燥した。
収量：                    ０．２５ｇ（理論の１９％）
Ｒf：                    ０．５４（シリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１）
【０１６７】
中間体２７：
６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化１０２】
2011504479.tif 000129
窒素雰囲気下で、０．５０ｇ（７．９ミリモル）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、１．０ｇ（６．６ミリモル）の５−ヒドロキシインドールを含む５．０ｍＬの氷酢酸にバッチ方式で添加し、混合物を室温で６０分間撹拌した。次いで、反応混合物を、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で数回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。
収量：                    １．１ｇ（理論の８７％）
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）    １．２４分（方法Ｃ）
【０１６８】
中間体２８：
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−オール
【化１０３】
2011504479.tif 000130
０．２５ｇ（１．７ミリモル）の６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールおよび２．０ｇ（１６．８ミリモル）のピリジン塩酸塩を合わせ、３５０℃まで約２０分間加熱した。次いで、反応混合物を、アセトニトリル／ＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳで精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量：                    ５０ｍｇ（理論の２２％）
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）    ０．９４分（方法Ｏ）
【０１６９】
中間体２９：
（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−５，５−ジメチルピペリジン
【化１０４】
2011504479.tif 000131
７．０ｍＬ（７．０ミリモル）の１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン溶液を、０．４８ｇ（２．０ミリモル）の（Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−２−オンを含む１０ｍＬのＴＨＦに、氷で冷却しながら添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、反応混合物を８時間還流した。１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン溶液をさらに２回添加し、混合物を、それぞれ８時間および２４時間還流した。反応混合物を加水分解した後に、生成した沈殿物を、吸引濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酸化アルミニウム）で精製した。
収量：                    ０．４０ｇ（理論の５３％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ＋Ｈ）+およびｍ／ｚ＝２４０（Ｍ2＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  １．５５分（方法Ｃ）
【０１７０】
中間体３０：
（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノール
【化１０５】
2011504479.tif 000132
【０１７１】
ステップ１：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチル・塩酸塩
【化１０６】
2011504479.tif 000133
この化合物は、国際公開第２００７／０５４４５３号に記載のように合成した。
【０１７２】
ステップ２：（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノール
【化１０７】
2011504479.tif 000134
０．７９ｇ（３．５ミリモル）の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルを、室温で、７．８ｍＬ（７．８ミリモル）の１Ｍ水素化リチウムアルミニウム／ＴＨＦ溶液を含む４０ｍＬのＴＨＦにバッチ方式で添加し、混合物を１時間還流した。次いで、反応混合物を、冷却しながら水で分解し、生じた沈殿物を濾過し、濾液を濃縮した。
収量：                    ５２ｍｇ（理論の９５％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝１５０（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  ０．３１分（方法Ｐ）
【０１７３】
中間体３１：
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾール［４，５−ｄ］アゼピン・塩酸塩
【化１０８】
2011504479.tif 000135
【０１７４】
ステップ１：３−ベンジルアミノ−プロピオン酸エチル
【化１０９】
2011504479.tif 000136
２５ｇ（０．２３モル）のベンジルアミンおよび２１ｇ（０．２１モル）のアクリル酸エチルを、１２５ｍＬのＥｔＯＨ中、室温で１５時間撹拌した。次いで、溶媒を濃縮し、粗生成物を、さらなる精製なしで次のステップで使用した。
収量：                    ３０ｇ（理論の６２％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝２０８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒf：                    ０．５（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ  ５０％）
【０１７５】
ステップ２：４−［ベンジル−（２−エトキシカルボニル−エチル）−アミノ］−プロパンカルボン酸エチル
【化１１０】
2011504479.tif 000137
７０．６ｇ（０．３６モル）の４−ブロモ酪酸エチルを、室温で、５０ｇ（０．２４モル）の３−ベンジルアミノ−プロピオン酸エチルおよび８３ｇ（０．６０モル）の炭酸カリウムを含む１．０Ｌのアセトニトリルに徐々に滴加した。次いで、反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を分離した。それを、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過した後、濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酸化アルミニウム）で精製した。
収量：                    ５５．００ｇ（理論の６８％）
Ｒf：                    ０．７（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ  ２％）
【０１７６】
ステップ３：１−ベンジル−アゼパン−４−オン
【化１１１】
2011504479.tif 000138
アルゴン雰囲気下で、１．０Ｌのキシレンを、ディーンスターク装置を使用して、１４５℃まで１〜２時間加熱した。次いで、溶媒を６５℃まで冷却し、２０．８ｇ（０．１９モル）のカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドと混合し、１４５℃までさらに１〜２時間加熱した。次いで、３０ｇ（０．０９３モル）の４−［ベンジル−（２−エトキシカルボニル−エチル）−アミノ］−酪酸エチルを含むキシレンを、反応混合物に１時間にわたって滴加し、混合物を１４５℃で２〜３時間撹拌した。０℃まで冷却した後、反応混合物を、０．４５Ｌの６Ｎ塩酸水溶液と合わせ、水相を分離し、混合物を２時間還流した。次いで、それを０℃まで再び冷却し、反応混合物を、水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酸化アルミニウム）で精製した。
収量：                    ５．５０ｇ（理論の２９％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝２０４（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒf：                    ０．４（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ  ３０％）
【０１７７】
ステップ４：１−ベンジル−５−ブロモ−アゼパン−４−オン・臭化水素酸塩
【化１１２】
2011504479.tif 000139
５．７ｍＬの３３％ＨＢｒ／酢酸を、室温で、１０ｇ（４９ミリモル）の１−ベンジル−アゼパン−４−オンを含む２８ｍＬの酢酸に滴加した。次いで、９．５ｇ（６０ミリモル）の臭素を室温で添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を３５℃未満で濃縮した後、残留物をＥｔＯＡｃに添加し、ほぼ１時間還流した。上澄有機相を、沈殿した固体からデカントし、次いで、再びＥｔＯＡｃと混合し、ほぼ１時間還流した。沈殿した固体を、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥した。
収量：                    ６．０ｇ（理論の３４％）
Ｒf：                    ０．６（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ  ３０％）
【０１７８】
ステップ５：６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾール［４，５−ｄ］アゼピン・塩酸塩
【化１１３】
2011504479.tif 000140
２．１ｇ（９．７ミリモル）の五硫化リンおよび１．９ｇ（４１ミリモル）のホルムアミドを、ジオキサン中、１００℃で、全部で２．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、１０ｇ（２８ミリモル）の１−ベンジル−５−ブロモ−アゼパン−４−オン・臭化水素酸塩を添加し、混合物を１００℃で５時間撹拌した。次いで、溶媒を濃縮し、残留物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、水、重炭酸ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。次いで、有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮した。遊離塩基を、メタノール性塩酸溶液と合わせた。生じた沈殿物を濾過した。
収量：                    ３．５０ｇ（理論の４５％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝２４５（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒf：                    ０．５（シリカゲル、ＭｅＯＨ／クロロホルム  １０％）
【０１７９】
ステップ６：４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾール［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチル
【化１１４】
2011504479.tif 000141
１．４ｇ（９．８ミリモル）のクロロギ酸１−クロロエチルを、−２０℃で、２．０ｇ（８．２ミリモル）の６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾール［４，５−ｄ］アゼピンを含む１００ｍＬのＤＣＭに滴加し、混合物を３０分間撹拌した。次いで、有機溶媒を濃縮し、残留物を、なんらの精製もなしにさらに反応させた。
収量：                    １．５ｇ（理論の８１％）
Ｒf：                    ０．６（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ  ２０％）
【０１８０】
ステップ７：５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾール［４，５−ｄ］アゼピン・塩酸塩
【化１１５】
2011504479.tif 000142
１．５ｇ（６．６ミリモル）の４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾール［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルを、５０ｍＬのＭｅＯＨ中で３時間還流した。有機溶媒を濃縮した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮した。遊離塩基を５．０ｍＬ（１２．５ミリモル）の２．５Ｍメタノール性塩酸溶液と合わせ、過剰の溶媒を濃縮した。
収量：                    ０．７０ｇ（理論の５５％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝１５５（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒf：                    ０．２（シリカゲル、ＭｅＯＨ／クロロホルム  ２０％）
【０１８１】
中間体３２：
１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン
【化１１６】
2011504479.tif 000143
【０１８２】
ステップ１：６−ベンジル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン
【化１１７】
2011504479.tif 000144
１０ｇ（２８ミリモル）の１−ベンジル−５−ブロモ−アゼパン−４−オン・臭化水素酸塩、１１ｇ（８３ミリモル）の炭酸カリウムおよび６．７ｇ（８３ミリモル）のホルムアミジン塩酸塩を、０．１０ＬのＭｅＯＨ中で５時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解した。有機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
収量：                    １．５ｇ（理論の２４％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝２２８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒf：                    ０．２（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＮＨ3＝２：８：０．１）
【０１８３】
ステップ２：１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン
【化１１８】
2011504479.tif 000145
１．０ｇ（４．４ミリモル）の６−ベンジル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピンを、ＥｔＯＨ中で１．０ｇの１０％パラジウム／炭素と合わせ、混合物を７５ｐｓｉの水素雰囲気中で１５時間水素添加した。触媒を、吸引濾過で除去し、濾液を濃縮した。残留物を、アセトニトリルで洗浄し、次いで乾燥した。
収量：                    ０．３５ｇ（理論の５８％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝１３８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒf：                    ０．１（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＮＨ3＝２：８：０．１）
【０１８４】
中間体３３：
ブチ−３−イニル−メチル−アミン
【化１１９】
2011504479.tif 000146
９．０ｍＬ（５１ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸３−ブチンを、２４ｍＬ（０．３１モル）の４０％メチルアミン水溶液中、超音波で１０分間加熱した。反応混合物を、水／炭酸カリウム溶液およびＤＣＭで抽出した。有機相を、乾燥し、濃縮した。
収量：          ２．７０ｇ（理論の６４％）
【０１８５】
最終化合物の調製
例１：
５−（６−（インドリン−１−カルボニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【化１２０】
2011504479.tif 000147
１００ｍｇ（０．４０ミリモル）の５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンを、１００ｍｇ（０．３９ミリモル）の（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノンおよび１００μＬ（０．５８ミリモル）ＤＩＰＥＡを含む１０ｍＬのＤＭＦに添加した。反応混合物を１００℃で週末にわたって撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターを使用する回転濃縮によって濃縮した。残留物を水と混合し、沈殿生成物を吸引濾過した。沈殿物をＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量：                    ２．０ｍｇ（理論の１％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒf（シリカゲル）：      ０．４６（溶離液Ａ）
【０１８６】
（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノンをアミン誘導体と反応させるための一般的操作方法１（ＧＭＷ１）
０．４１ミリモルのアミン誘導体を、１００ｍｇ（０．３９ミリモル）の（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン、およびＡＡ１［Ａ］の場合には１００μＬ（０．５８ミリモル）のＤＩＰＥＡ、ＡＡ１［Ｂ］の場合は１５０μＬ（０．８７ミリモル）のＤＩＰＥＡを含む１０ｍＬのＤＭＦに添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮し、残留物を、２０ｍＬの水と混合し、室温で３０分間撹拌した。沈殿生成物を吸引濾過し、ジイソプロピルエーテルおよびイソプロパノールと一緒に撹拌し、再び吸引濾過し、乾燥した。
【化１２１】
2011504479.tif 000148
【０１８７】
例４：
１−（６−（インドリン−１−カルボニル）ピリミジン−４−イル）スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【化１２２】
2011504479.tif 000149
４３ｍｇ（０．２１ミリモル）のスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンを、５０ｍｇ（０．１９ミリモル）の（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノンおよび５２μＬ（０．５８ミリモル）のＤＩＰＥＡを含む５ｍＬのＤＭＦに添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮し、残留物を２０ｍＬの水と混合し、室温で３０分間撹拌した。沈殿した生成物を、吸引濾過し、ジイソプロピルエーテルおよびイソプロパノールと一緒に撹拌し、吸引濾過し、乾燥した。
収量：                    ３８ｍｇ（理論の４６％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝４２７（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  ３．３分（方法Ｈ）
【０１８８】
例５：
５−（６−（５−クロルインドリン−１−カルボニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【化１２３】
2011504479.tif 000150
９０ｍｇ（０．３６ミリモル）の５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンを、１００ｍｇ（０．３４ミリモル）の（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メタノンおよび１００μＬ（０．５８ミリモル）のＤＩＰＥＡを含む１０ｍＬのＤＭＦに添加した。反応混合物を１００℃で週末にわたって撹拌した。反応混合物を、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮し、残留物を水と混合した。沈殿した生成物を、吸引濾過し、ＤＭＦに溶解した。分取ＨＰＬＣを使用して精製を実施した。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量：                    ２．０ｍｇ（理論の１％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝５０９／５１１（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒf（シリカゲル）：      ０．５０（溶離液Ａ）
【０１８９】
６−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド誘導体を５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンと反応させるための一般的操作方法２（ＧＷＭ２）
５．１ｍｇ（０．０３２ミリモル）のベンゼンスルホン酸を、５０ｍｇの６−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド誘導体および４５．２ｍｇの５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２’（１’Ｈ）−オンを含む５ｍＬの２−ペンタノールに添加した。反応混合物を一夜還流した。反応混合物を、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮し、残留物をＤＭＦに溶解した。分取ＨＰＬＣを使用して精製を実施した。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥した。
【化１２４】
2011504479.tif 000151
【０１９０】
例９：
５’−（６−（インドリン−１−カルボニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチル−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオン
【化１２５】
2011504479.tif 000152
８０．０ｍｇ（０．２３ミリモル）の６−（３−メチル−２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸、３０μＬ（０．２７ミリモル）の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、７０μＬ（０．５０ミリモル）のトリエチルアミンおよび８０．０ｍｇ（０．２５ミリモル）のＴＢＴＵを、１．５ｍＬのＤＭＦ中、室温で４時間撹拌した。反応混合物を、シリンジ型フィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣで精製した。生成物の画分を合わせ、回転濃縮で濃縮し、乾燥した。
収量：                    ３５ｍｇ（理論の３４％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒf（シリカゲル）：      ０．３０（溶離液Ａ）
【０１９１】
例１０：
５−（６−（２−エチル−６−フルオルインドリン−１−カルボニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【化１２６】
2011504479.tif 000153
６３μＬ（０．２５ミリモル）の４Ｍ塩酸水を、５１６ｍｇ（２．００ミリモル）の（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノンおよび６１１ｍｇ（２．００ミリモル）の５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンを含む１０ｍＬの２−ペンタノールに添加した。反応混合物を６時間還流した。反応混合物を、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮し、残留物をＤＭＦに溶解した。分取ＨＰＬＣで精製を実施した。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量：                    ６５０ｍｇ（理論の６２％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝５２１［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  １．６０分（方法Ｃ）
【０１９２】
例１１：
５−（６−（２−プロピルインドリン−１−カルボニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【化１２７】
2011504479.tif 000154
１２．５μＬ（５０マイクロモル）の４Ｍ塩酸水を、１０３ｍｇ（０．４０ミリモル）の（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２−プロピル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノンおよび１０８ｍｇ（０．３６ミリモル）の５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンを含む２ｍＬの２−ペンタノールに添加した。反応混合物を２時間還流した。反応混合物を、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮し、残留物をＤＭＦに溶解した。分取ＨＰＬＣで精製を実施した。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量：                    ９０ｍｇ（理論の４３％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝５１７［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  １．５５分（方法Ｃ）
【０１９３】
例１２：
５−（６−（４，４−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【化１２８】
2011504479.tif 000155
８６ｍｇ（０．２１ミリモル）の６−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸・塩酸塩、４０ｍｇ（０．２４ミリモル）の４，４−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、６８μＬ（０．４８ミリモル）のトリエチルアミンおよび７７ｍｇ（０．２４ミリモル）のＴＢＴＵを、１．０ｍＬのＤＭＦ中、室温で４時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製した。生成物の画分を合わせて濃縮し、吸引濾過し、次いで水で洗浄した。生成物を乾燥した。
収量：                    ３９ｍｇ（理論の３５％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝５２３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  ３．４９分（方法Ｅ）
【０１９４】
６−（２’−オキソ−１，１’，２’，３’−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸・塩酸塩をアミン誘導体と反応させるための一般的操作方法（ＧＷＭ３）
１．１当量（０．２４ミリモル）のアミン誘導体、２〜５当量のトリエチルアミンおよび１．１当量（０．２４ミリモル）のＴＢＴＵを、８６ｍｇ（０．２１ミリモル）の６−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸・塩酸塩を含む１ｍＬのＤＭＦに添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。分取ＨＰＬＣで精製を実施した。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥した。この操作方法と同様にして、次の化合物を合成することができた。
【化１２９】
2011504479.tif 000156
【０１９５】
2011504479.tif 000157
【０１９６】
２−（２’−オキソ−１，１’，２’，３’−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イルアミノ）イソニコチン酸をアミン誘導体と反応させるための一般的操作方法（ＧＷＭ４）
１．１当量（０．３０ミリモル）のアミン誘導体、１．３〜５当量のトリエチルアミンおよび１当量（０．２８ミリモル）のＴＢＴＵを、０．１０ｍｇ（０．２７ミリモル）の２−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ］イソニコチン酸を含む３．０ｍＬのＤＭＦに添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。分取ＨＰＬＣで精製を実施した。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥した。この操作方法と同様にして、次の化合物を合成することができた。
【化１３０】
2011504479.tif 000158
【０１９７】
2011504479.tif 000159
【０１９８】
４−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イルアミノ）ピコリン酸をアミン誘導体と反応させるための一般的操作方法（ＧＷＭ５）
１．１当量（０．３０ミリモル）のアミン誘導体、１．３〜５当量のトリエチルアミンおよび１当量（０．２８ミリモル）のＴＢＴＵを、０．１０ｍｇ（０．２７ミリモル）の４−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ］ピコリン酸を含む３．０ｍＬのＤＭＦに添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。分取ＨＰＬＣで精製を実施した。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥した。この操作方法と同様にして、次の化合物を合成することができた。
【化１３１】
2011504479.tif 000160
【０１９９】
2011504479.tif 000161
【０２００】
例３４：
５−（６−（３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【化１３２】
2011504479.tif 000162
８２ｍｇ（０．２０ミリモル）の６−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸・塩酸塩、３２ｍｇ（０．２７ミリモル）の３，３−ジメチル−ピペリジン、８０μＬ（０．５７ミリモル）のトリエチルアミンおよび７０ｍｇ（０．２２ミリモル）のＴＢＴＵを、０．８０ｍＬのＤＭＦ中、室温で一夜撹拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳで精製を実施した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量：                  ２１ｍｇ（理論の２２％）
ＥＳＩ−ＭＳ：          ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）： １．３０分（方法Ｃ）
【０２０１】
例３５：
Ｎ−（ジシクロプロピルメチル）−Ｎ−メチル−６−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１３３】
2011504479.tif 000163
８２ｍｇ（０．２０ミリモル）の６−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸・塩酸塩、３５ｍｇ（０．２７ミリモル）のジシクロプロピルメチル−メチル−アミン、８０μＬ（０．５７ミリモル）のトリエチルアミンおよび７０ｍｇ（０．２２ミリモル）のＴＢＴＵを、０．８ｍＬのＤＭＦ中、室温で一夜撹拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳで精製を実施した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量：                    ２５ｍｇ（理論の２６％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  １．３３分（方法Ｃ）
【０２０２】
６−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸・塩酸塩をアミン誘導体と反応させるための一般的操作方法（ＧＷＭ６）：
１．２当量（１２マイクロモル）のアミン誘導体、３．４当量のＤＩＰＥＡ（３４マイクロモルｌ）および１．２０当量（１２マイクロモル）のＴＢＴＵを、４．１ｍｇ（１０マイクロモル）の６−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸・塩酸塩を含む０．３２ｍＬのＤＭＦに添加し、混合物を室温で一夜振とうした。反応混合物を、６０℃で真空遠心濃縮した。この操作方法と同様にして、次の化合物を合成することができた。
【化１３４】
2011504479.tif 000164
【０２０３】
例３９：
１−（６−（５−フルオロインドリン−１−カルボニル）ピリミジン−４−イル）スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【化１３５】
2011504479.tif 000165
０．１０ｇ（０．３６ミリモル）の（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノンを、９２ｍｇ（０．３６ミリモル）のスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン・塩酸塩および１４６μＬ（０．８４ミリモル）のＤＩＰＥＡを含む１．８ｍＬのＤＭＦに添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、反応混合物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳで精製した。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量：                    １２０ｍｇ（理論の７２％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  ２．９０分（方法Ｅ）
【０２０４】
例４０：
５−（６−（５−ヒドロキシインドリン−１−カルボニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【化１３６】
2011504479.tif 000166
０．１５ｇ（０．３７ミリモル）の６−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸・塩酸塩、５０ｍｇ（０．３７ミリモル）の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−オール、１５０μＬ（０．８７ミリモル）のＤＩＰＥＡおよび０．１３ｇ（０．４１ミリモル）のＴＢＴＵを、１．８ｍＬのＤＭＦ中、室温で一夜撹拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳで精製を実施した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量：                    ４４ｍｇ（理論の２３％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  １．３３分（方法Ｃ）
【０２０５】
例４１：
（Ｒ）−５−（６−（５−フルオロインドリン−１−カルボニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【化１３７】
2011504479.tif 000167
０．１０ｇ（０．４０ミリモル）の（Ｒ）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン、０．１１ｇ（０．４０ミリモル）の（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノンおよび１３μＬの４Ｍ塩酸水溶液を、２．０ｍＬの２−プロパノールに添加し、混合物を４時間還流した。次いで、反応混合物を、ジエチルエーテルで希釈し、吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。沈殿物を、ＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳで精製した。生成物を含む画分を合わせ、有機溶媒を濃縮した。残留物を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、生じた沈殿物、吸引濾過し、水で洗浄し、ＨＶ下で乾燥した。
収量：                    ３５ｍｇ（理論の１８％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  １．３８分（方法Ｃ）
【０２０６】
例４２：
５−（６−（６−フルオロインドリン−１−カルボニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【化１３８】
2011504479.tif 000168
０．１０ｇ（０．２４ミリモル）の６−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸・塩酸塩、３５ｍｇ（０．２６ミリモル）の６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、０．１０ｍＬ（０．７２ミリモル）のＴＥＡおよび９０ｍｇ（０．２８ミリモル）のＴＢＴＵを、１．８ｍＬのＤＭＦ中、室温で１時間撹拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳで精製を実施した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量：                      ５５ｍｇ（理論の４４％）
ＥＳＩ−ＭＳ：              ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：    １．５３分（方法Ｃ）
【０２０７】
例４３：
５−（６−（２−メチルインドリン−１−カルボニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【化１３９】
2011504479.tif 000169
５０ｍｇ（０．１２ミリモル）の６−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸・塩酸塩、１６μＬ（０．１２ミリモル）の２−メチルインドリン、０．１０ｍＬ（０．７２ミリモル）のＴＥＡおよび４５ｍｇ（０．１４ミリモル）のＴＢＴＵを、１．８ｍＬのＤＭＦ中、室温で一夜撹拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳで精製を実施した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量：                    ５．０ｍｇ（理論の８％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  １．５９分（方法Ｃ）
【０２０８】
例４４：
１−（４−（４，５−ジフルオロインドリン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【化１４０】
2011504479.tif 000170
０．２３ｇ（０．７８ミリモル）の（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−（４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノンを、０．２０ｇ（０．７８ミリモル）のスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン・塩酸塩および０．１１ｇ（０．７８ミリモル）の炭酸カリウムを含む３．０ｍＬのＮＭＰに添加した。反応混合物を、まず、１３０℃で１０時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、次いで室温で一夜撹拌した。粗生成物を、水／アセトニトリルと合わせ、分取ＨＰＬＣ−ＭＳで精製した。生成物の画分を合わせ、濃縮した。残留物を、ジイソプロピルエーテルと一緒に磨り潰し、吸引濾過し、空気中で乾燥した。
収量：                    ５０ｍｇ（理論の１３％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝４７８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  ３．００分（方法Ｅ）
【０２０９】
例４５：
（Ｓ）−５−（６−（５−フルオロインドリン−１−カルボニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【化１４１】
2011504479.tif 000171
０．１０ｇ（０．４０ミリモル）の（Ｓ）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン、０．１１ｇ（０．４０ミリモル）の（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノンおよび１３μＬの４Ｍ塩酸水溶液を、２．０ｍＬの２−プロパノールに添加し、混合物を４時間還流した。次いで、反応混合物を、ＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳで精製した。生成物を含む画分を合わせ、有機溶媒を濃縮した。残留物を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、生じた沈殿物を、吸引濾過し、水で洗浄し、ＨＶ下で乾燥した。
収量：                    ４５ｍｇ（理論の２３％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  １．４１分（方法Ｃ）
【０２１０】
例４６：
５−（６−（５，６−ジフルオロインドリン−１−カルボニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【化１４２】
2011504479.tif 000172
０．１０ｇ（０．２４ミリモル）の６−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸・塩酸塩、５０ｍｇ（０．２６ミリモル）の５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、０．１０ｍＬ（０．７２ミリモル）のＴＥＡおよび８０ｍｇ（０．２５ミリモル）のＴＢＴＵを、１．８ｍＬのＤＭＦ中、室温で一夜撹拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳで精製を実施した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量：                      ４５ｍｇ（理論の３６％）
ＥＳＩ−ＭＳ：              ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt  （ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  １．６１分（方法Ｃ）
【０２１１】
例４７：
５−（６−（３−メチルインドリン−１−カルボニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【化１４３】
2011504479.tif 000173
０．１５ｇ（０．３７ミリモル）の６−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸・塩酸塩、６１ｍｇ（０．３７ミリモル）の３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、１５０μＬ（０．８７ミリモル）のＤＩＰＥＡおよび０．１３ｇ（０．４１ミリモル）のＴＢＴＵを、１．８ｍＬのＤＭＦ中、室温で１時間撹拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳで精製を実施した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量：                      １００ｍｇ（理論の５６％）
ＥＳＩ−ＭＳ：              ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt  （ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  １．５８分（方法Ｃ）
【０２１２】
例４８：
５−（６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【化１４４】
2011504479.tif 000174
０．１５ｇ（０．３７ミリモル）の６−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸・塩酸塩、４５ｍｇ（０．３８ミリモル）の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、０．１５ｍＬ（０．８７ミリモル）のＤＩＰＥＡおよび０．１３ｇ（０．４１ミリモル）のＴＢＴＵを、１．８ｍＬのＤＭＦ中、室温で一夜撹拌した。次いで、反応混合物を水と混合し、生じた沈殿物を、吸引濾過し、ＤＭＦ／ＮＭＰに溶解した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳで精製を実施した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳで第２の精製を実施した。
収量：                ９ｍｇ（理論の５％）
ＥＳＩ−ＭＳ：        ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）+
【０２１３】
例４９：
５−（６−（２−エチルインドリン−１−カルボニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【化１４５】
2011504479.tif 000175
１０３ｍｇ（０．４０ミリモル）の５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン、１１３ｍｇ（０．４０ミリモル）の（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２−エチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノンおよび１３μＬの４Ｍ塩酸水溶液を、２．０ｍＬの２−プロパノールに添加し、混合物を２時間還流した。次いで、反応混合物を、濃縮し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳで精製した。生成物を含む画分を合わせ、有機溶媒を濃縮した。残留物を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、生じた沈殿物を、吸引濾過し、水で洗浄し、ＨＶ下で乾燥した。
収量：                    ４０ｍｇ（理論の２０％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  １．５６分（方法Ｃ）
【０２１４】
例５０：
５−（６−（６−クロロインドリン−１−カルボニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【化１４６】
2011504479.tif 000176
１５０ｍｇ（０．３７ミリモル）の６−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸・塩酸塩、６３ｍｇ（０．３７ミリモル）の６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、０．１５ｍＬ（０．８７ミリモル）のＤＩＰＥＡおよび１３０．００ｍｇ（０．４１ミリモル）のＴＢＴＵを、１．８ｍＬのＤＭＦ中、室温で１時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳで精製した。生成物を含む画分を合わせ、吸引濾過した。沈殿物をＨＶ下で乾燥した。
収量：                    ７０ｍｇ（理論の３８％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  １．６４分（方法Ｃ）
【０２１５】
例５１：
Ｎ−エチル−６−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イルアミノ）−Ｎ−フェニルピリミジン−４−カルボキサミド
【化１４７】
2011504479.tif 000177
１００ｍｇ（０．２４ミリモル）の６−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸・塩酸塩、３４μＬ（０．２４ミリモル）のＮ−エチルアニリン、０．１０ｍＬ（０．７２ミリモル）のＴＥＡおよび８５ｍｇ（０．２７ミリモル）のＴＢＴＵを、１．８ｍＬのＤＭＦ中、室温で一夜撹拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳで精製を実施した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量：                    ３８ｍｇ（理論の３３％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  １．４３分（方法Ｃ）
【０２１６】
例５２：
５−（６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【化１４８】
2011504479.tif 000178
１５０ｍｇ（０．３７ミリモル）の６−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸・塩酸塩、５０μＬ（０．４０ミリモル）の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、０．１５ｍＬ（０．８７ミリモル）のＤＩＰＥＡおよび１３０ｍｇ（０．４１ミリモル）のＴＢＴＵを、１．８ｍＬのＤＭＦ中、室温で一夜撹拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳで精製を実施した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量：                    ４０ｍｇ（理論の２０％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  １．４３分（方法Ｃ）
【０２１７】
例５３：
５−（６−（６−ヒドロキシインドリン−１−カルボニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【化１４９】
2011504479.tif 000179
１５０ｍｇ（０．３７ミリモル）の６−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸・塩酸塩、５０ｍｇ（０．３７ミリモル）の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−オール、０．１５ｍＬ（０．８７ミリモル）のＤＩＰＥＡおよび１３０ｍｇ（０．４１ミリモル）のＴＢＴＵを、１．８ｍＬのＤＭＦ中、室温で一夜撹拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳで精製を実施した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量：                    ７５ｍｇ（理論の４２％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  １．３６分（方法Ｃ）
【０２１８】
例５４：
Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−６−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１５０】
2011504479.tif 000180
１００ｍｇ（０．２４ミリモル）の６−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸・塩酸塩、５０μＬ（０．３３ミリモル）のベンジル−エチル−アミン、０．１０ｍＬ（０．７２ミリモル）のＴＥＡおよび８５ｍｇ（０．２７ミリモル）のＴＢＴＵを、１．８ｍＬのＤＭＦ中、室温で一夜撹拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳで精製を実施した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量：                    ４０ｍｇ（理論の３２％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  １．４８分（方法Ｃ）
【０２１９】
例５５：
５−（４−（２−メチルインドリン−１−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【化１５１】
2011504479.tif 000181
１５０ｍｇ（０．４０ミリモル）の２−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イルアミノ）イソニコチン酸、５５μＬ（０．４２ミリモル）の２−メチルインドリン、０．１５ｍＬ（０．８７ミリモル）のＤＩＰＥＡおよび１３０ｍｇ（０．４１ミリモル）のＴＢＴＵを、１．８ｍＬのＤＭＦ中、室温で一夜撹拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳで精製を実施した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量：                      ４０ｍｇ（理論の２０％）
ＥＳＩ−ＭＳ：              ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt  （ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  １．５２分（方法Ｃ）
【０２２０】
例５６：
５−（６−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−５，５−ジメチルピペリジン−１−カルボニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【化１５２】
2011504479.tif 000182
６４ｍｇ（０．１７ミリモル）の６−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸・塩酸塩、７０ｍｇ（０．１６ミリモル）の（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−５，５−ジメチルピペリジン、４０μＬ（０．２３ミリモル）のＤＩＰＥＡおよび６５ｍｇ（０．１７ミリモル）のＨＡＴＵを、０．８０ｍＬのＤＭＦ中、室温で一夜撹拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳで精製を実施した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量：                  ３８ｍｇ（理論の４２％）
ＥＳＩ−ＭＳ：          ｍ／ｚ＝５８１（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  ４．１６分（方法Ｅ）
【０２２１】
例５７：
５−（２−（２−エチル−６−フルオロインドリン−１−カルボニル）ピリジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【化１５３】
2011504479.tif 000183
１８６ｍｇ（０．５０ミリモル）の４−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イルアミノ）ピコリン酸、２２０ｍｇ（０．６０ミリモル）の２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、０．２６ｍＬ（１．５ミリモル）のＤＩＰＥＡおよび０．１８ｇ（０．５５ミリモル）のＴＢＴＵを、５．０ｍＬのＤＭＦ中、室温で一夜撹拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳで精製を実施した。生成物を含む画分を合わせ、有機溶媒を濃縮した。水性残留物を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、生じた沈殿物を、吸引濾過し、水で洗浄し、ＨＶＦで乾燥した。
収量：                    ４５ｍｇ（理論の１７％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  １．３９分（方法Ｃ）
【０２２２】
例５８：
５−（６−（２−（ヒドロキシメチル）インドリン−１−カルボニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【化１５４】
2011504479.tif 000184
１００ｍｇ（０．２４ミリモル）の６−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸・塩酸塩、４５ｍｇ（０．３０ミリモル）の（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノール、０．１０ｍＬ（０．７１ミリモル）のＴＥＡおよび８８ｍｇ（０．２７ミリモル）のＴＢＴＵを、１．０ｍＬのＤＭＦ中、室温で一夜撹拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳで精製を実施した。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を約半量まで濃縮した。生じた沈殿物を、吸引濾過し、乾燥した。
収量：                    ３９ｍｇ（理論の３２％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  ２．９０分（方法Ｅ）
【０２２３】
例５９：
５−（６−（３−（ヒドロキシメチル）インドリン−１−カルボニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【化１５５】
2011504479.tif 000185
１００ｍｇ（０．２４ミリモル）の６−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸・塩酸塩、４５ｍｇ（０．３０ミリモル）の（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノール、０．１０ｍＬ（０．７１ミリモル）のＴＥＡおよび８８ｍｇ（０．２７ミリモル）のＴＢＴＵを、１．０ｍＬのＤＭＦ中、室温で一夜撹拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳで精製を実施した。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を約半量まで濃縮した。生じた沈殿物を、吸引濾過し、乾燥した。
収量：                  ５８ｍｇ（理論の４５％）
ＥＳＩ−ＭＳ：          ｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋Ｈ）+
【０２２４】
例６０：
５−（６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【化１５６】
2011504479.tif 000186
１５０ｍｇ（０．３７ミリモル）の６−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸・塩酸塩、５０ｍｇ（０．４２ミリモル）の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、０．１５ｍＬ（０．８７ミリモル）のＤＩＰＥＡおよび１３０ｍｇ（０．４１ミリモル）のＴＢＴＵを、１．８ｍＬのＤＭＦ中、室温で一夜撹拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳで精製を実施した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。次いで、物質をＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳで再び精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量：                    １２ｍｇ（理論の６％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  １．２８分（方法Ｃ）
【０２２５】
例６１：
５−（６−（６−ニトロインドリン−１−カルボニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【化１５７】
2011504479.tif 000187
１５０ｍｇ（０．３７ミリモル）の６−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸・塩酸塩、６０ｍｇ（０．３７ミリモル）の４−ニトロインドール、０．１５ｍＬ（０．８７ミリモル）のＤＩＰＥＡおよび１３０ｍｇ（０．４１ミリモル）のＴＢＴＵを、１．８ｍＬのＤＭＦ中、室温で一夜撹拌した。次いで、反応混合物を水／ＭｅＯＨで希釈し、生じた沈殿物を、吸引濾過し、多量の水で洗浄した。沈殿物を乾燥した。
収量：                    １６５ｍｇ（理論の７４％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  １．５６分（方法Ｃ）
【０２２６】
例６２：
５−（６−（６−メチルインドリン−１−カルボニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【化１５８】
2011504479.tif 000188
１５０ｍｇ（０．３７ミリモル）の６−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸・塩酸塩、６２ｍｇ（０．４ミリモル）の６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール・塩酸塩、０．１５ｍＬ（０．８７ミリモル）のＤＩＰＥＡおよび１３０ｍｇ（０．４１ミリモル）のＴＢＴＵを、１．８ｍＬのＤＭＦ中、室温で一夜撹拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳで精製を実施した。生成物を含む画分を合わせ、有機溶媒を濃縮した。生じた沈殿物を、吸引濾過し、ＨＶ下で乾燥した。
収量：                  ４５ｍｇ（理論の２５％）
ＥＳＩ−ＭＳ：          ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  １．５７分（方法Ｃ）
【０２２７】
例６３：
５−（６−（６−メトキシインドリン−１−カルボニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【化１５９】
2011504479.tif 000189
８３ｍｇ（０．２０ミリモル）の６−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸・塩酸塩、３０ｍｇ（０．２０ミリモル）の６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−Ｈ−インドール、５１μＬ（０．３６ミリモル）のＴＥＡおよび７０ｍｇ（０．２２ミリモル）のＴＢＴＵを、１．５ｍＬのＤＭＦ中、室温で１時間撹拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳで精製を実施した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量：                    ５３ｍｇ（理論の５２％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  １．５２分（方法Ｃ）
【０２２８】
例６４：
５−（６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｄ］アゼピン−６−カルボニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【化１６０】
2011504479.tif 000190
８６ｍｇ（０．２１ミリモル）の６−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸・塩酸塩、３７ｍｇ（０．２４ミリモル）の５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン、０．１３ｍＬ（０．７２ミリモル）のＤＩＰＥＡおよび７７ｍｇ（０．２４ミリモル）のＴＢＴＵを、１．０ｍＬのＤＭＦ中、室温で一夜撹拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳで精製を実施した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量：                    １６ｍｇ（理論の１５％）
ＥＳＩ−ＭＳ：            ｍ／ｚ＝５１０（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  １．２５分（方法Ｃ）
【０２２９】
例６５：
５−（６−（１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【化１６１】
2011504479.tif 000191
８６ｍｇ（０．２１ミリモル）の６−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸・塩酸塩、３３ｍｇ（０．２４ミリモル）の１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン、０．１３ｍＬ（０．７２ミリモル）のＤＩＰＥＡおよび７７ｍｇ（０．２４ミリモル）のＴＢＴＵを、１．０ｍＬのＤＭＦ中、室温で一夜撹拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳで精製を実施した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。次いで、物質を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳで再び精製した。
収量：                  ２１ｍｇ（理論の１９％）
ＥＳＩ−ＭＳ：          ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：  １．０８分（方法Ｃ）
【０２３０】
６−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸・塩酸塩をアミン誘導体と反応させるための一般的操作方法（ＧＷＭ７）：
１．２当量（１２マイクロモル）のアミン誘導体、３．４当量のＤＩＰＥＡ（３４マイクロモル）および１．２当量（１２マイクロモル）のＨＡＴＵを、４．１０ｍｇ（１０マイクロモル）の６−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸・塩酸塩を含む０．３２ｍＬのＤＭＦに添加し、混合物を、８０℃で一夜振とうした。反応混合物を、６０℃で真空遠心濃縮した。この操作方法と同様にして次の化合物を合成することができた：
【化１６２】
2011504479.tif 000192
【０２３１】
2011504479.tif 000193
2011504479.tif 000194
【０２３２】
以下の例では、活性成分として、所望される一般式Ｉのいずれかの化合物を含有する医薬製剤の調製について説明する。
【０２３３】
例Ｉ
１ｍｇの活性成分を含有する、粉末吸入用カプセル
組成：
粉末吸入用の１カプセルは：
活性成分                １．０ｍｇ
乳糖                    ２０．０ｍｇ
硬質ゼラチンカプセル    ５０．０ｍｇ
の計７１．０ｍｇを含有する。
調製方法：
活性成分を、被吸入物質に必要とされる粒子径まで粉砕する。粉砕した活性成分を乳糖と均一に混合する、混合物を硬質ゼラチンカプセル中に移す。
【０２３４】
例ＩＩ
１ｍｇの活性成分を含有する、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）用の吸入可能な溶液
組成：
１パフは：
活性成分                  １．０ｍｇ
塩化ベンザルコニウム      ０．００２ｍｇ
エデト酸二ナトリウム      ０．００７５ｍｇ
を含み、精製水で全量１５．０μＬにする。
調製方法：
活性成分および塩化ベンザルコニウムを水に溶解し、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）カートリッジ中に移す。
【０２３５】
例ＩＩＩ
１ｍｇの活性成分を含む、ネブライザー用の吸入可能な溶液
組成：
１バイアル瓶は：
活性成分                  ０．１ｇ
塩化ナトリウム            ０．１８ｇ
塩化ベンザルコニウム      ０．００２ｇ
を含み、精製水で全量を２０．０ｍＬにする。
調製方法：
活性成分、塩化ナトリウム、および塩化ベンザルコニウムを水に溶解する。
【０２３６】
例ＩＶ
１ｍｇの活性成分を含む、噴射ガスで機能する定量投与エーロゾル
組成：
１パフは：
活性成分                  １．０ｍｇ
レシチン                  ０．１％
を含み、噴射ガスで全量を５０．０μＬにする。
調製方法：
ミクロ化された活性成分を、レシチンと噴射ガスとの混合物中に均一に懸濁させる。懸濁物を、定量弁を備えた加圧容器中に移す。
【０２３７】
例Ｖ
１ｍｇの活性成分を含む鼻内スプレー
組成：
活性成分                  １．０ｍｇ
塩化ナトリウム            ０．９ｍｇ
塩化ベンザルコニウム      ０．０２５ｍｇ
エデト酸二ナトリウム      ０．０５ｍｇ
を含み、精製水で全量を０．１ｍＬにする。
調製方法：
活性成分および賦形剤を水に溶解し、適切な容器中に移す。
【０２３８】
例ＶＩ
５ｍＬ当たり５ｍｇの活性成分を含む注射可能な溶液
組成：
活性成分                    ５ｍｇ
ブドウ糖                    ２５０ｍｇ
ヒト血清アルブミン          １０ｍｇ
グリコフロール              ２５０ｍｇ
を含み、注射用水で全量を５ｍＬにする。
調製：
グリコフロールおよびブドウ糖を注射用水（ＷｆＩ）に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱して溶解し、ＷｆＩで指定の容積とし、窒素ガス下でアンプル中に移す。
【０２３９】
例ＶＩＩ
２０ｍＬ当たり１００ｍｇの活性成分を含む注射可能な溶液
組成：
活性成分                                          １００ｍｇ
リン酸二水素カリウム＝ＫＨ2ＰＯ4                  １２ｍｇ
リン酸水素二ナトリウム＝Ｎａ2ＨＰＯ4*２Ｈ2Ｏ      ２ｍｇ
塩化ナトリウム                                    １８０ｍｇ
ヒト血清アルブミン                                ５０ｍｇ
ポリソルベート８０                                ２０ｍｇ
注射用水で全量を１０ｍＬにする。
調製：
ポリソルベート８０、塩化ナトリウム、リン酸二水素カリウムおよびリン酸水素二ナトリウムを注射用水（ＷｆＩ）に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱して溶解し、ＷｆＩで指定の容積とし、アンプル中に移す。
【０２４０】
例ＶＩＩＩ
１０ｍｇの活性物質を含む凍結乾燥品
組成：
活性物質                  １０ｍｇ
マンニトール              ３００ｍｇ
ヒト血清アルブミン        ２０ｍｇ
注射用水で全量を２ｍＬにする。
調製：
マンニトールを注射用水（ＷｆＩ）に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱して溶解し、ＷｆＩで指定の容積とし、バイアル瓶に移し、凍結乾燥する。
凍結乾燥物用溶媒：
ポリソルベート８０＝Ｔｗｅｅｎ８０    ２０ｍｇ
マンニトール                          ２００ｍｇ
注射用水で全量を１０ｍＬにする。
調製：
ポリソルベート８０およびマンニトールを注射用水（ＷｆＩ）に溶解し、アンプル中に移す。
【０２４１】
例ＩＸ
２０ｍｇの活性物質を含む錠剤
組成：
活性物質                          ２０ｍｇ
乳糖                              １２０ｍｇ
コーンスターチ                    ４０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          ２ｍｇ
ポビドンＫ２５                    １８ｍｇ
調製：
活性物質、乳糖およびコーンスターチを、均一に混合し、ポビドンの水溶液で顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤プレス中で圧縮する。錠剤質量は２００ｍｇ。
【０２４２】
例Ｘ
２０ｍｇの活性物質を含むカプセル
組成：
活性物質                        ２０ｍｇ
コーンスターチ                  ８０ｍｇ
高分散性シリカ                  ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        ２．５ｍｇ
調製：
活性物質、コーンスターチおよびシリカを均一に混合し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、混合物を、カプセル充填機中で大きさが３号の硬質ゼラチンカプセル中に充填する。
【０２４３】
例ＸＩ
５０ｍｇの活性物質を含む坐剤
組成：
活性物質                                          ５０ｍｇ
硬質脂肪（Ａｄｅｐｓ  ｓｏｌｉｄｕｓ）で全量を１７００ｍｇにする。
調製：
硬質脂肪を約３８℃で溶融し、粉砕された活性物質を、溶融した硬質脂肪中に均一に分散させ、約３５℃まで冷却した後、それを、冷却した金型中に注いだ。
【０２４４】
例ＸＩＩ
１ｍＬ当たり１０ｍｇの活性物質を含む注射可能な溶液
組成：
活性物質                １０ｍｇ
マンニトール            ５０ｍｇ
ヒト血清アルブミン      １０ｍｇ
注射用水で全量を１ｍＬにする。
調製：
マンニトールを注射用水（ＷｆＩ）に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱して溶解し、ＷｆＩで指定の容積とし、窒素ガス下でアンプル中に移す。
【国際調査報告】
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