(57)【要約】  本明細書には、活性医薬成分の製剤であって、活性医薬成分または薬物が１種以上の固体添加剤を含む固体懸濁物中に含まれる製剤が記載される。本明細書に記載される製剤は、あらゆる薬物または活性医薬成分（有機溶媒系および／または水性溶媒系において限られた溶解度を有するものを含む）を調合するのに有用である。  【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
約５〜９５重量％の活性医薬成分および約９５〜５重量％の１種以上の薬学的に受容可能な水溶性添加剤からなる固体懸濁物を含む医薬組成物であって、前記固体添加剤のうちの少なくとも１種が前記活性医薬剤の融解温度よりも低い融解温度を有し、前記固体懸濁物において前記活性医薬成分の少なくとも一部が結晶として存在し、前記固体懸濁物において前記固体添加剤の少なくとも一部が結晶として存在する、医薬組成物。
【請求項２】
前記１種以上の固体添加剤が、ポリヒドロキシ化合物、ヒドロキシカルボン酸、ポリヒドキシカルボン酸、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記１種以上の固体添加剤が、還元炭水化物、糖アルコール、およびヒドロキシカルボン酸、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１の医薬組成物。
【請求項４】
前記固体添加剤のうちの少なくとも１種が、アラビトール、エリトリトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アドニトール、およびラクチトールからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記固体添加剤のうちの少なくとも１種が、マンニトール、乳酸、アドニトール、キシリトール、およびソルビトールからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記固体添加剤のうちの少なくとも１種が、キシリトール、マンニトール、および乳酸からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記活性医薬成分が、少なくとも約１００℃の融点を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記活性医薬成分が、少なくとも約１２５℃の融点を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記活性医薬成分が、少なくとも約１５０℃の融点を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記活性医薬成分が、少なくとも約２００℃の融点を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記活性医薬成分が、イブプロフェン、パクリタキソール、グリセオフルビン、イトラコナゾール、フェニトイン、スピロノラクトン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記活性医薬成分が、Ｘ線粉末回折により決定される場合に少なくとも部分的に結晶形態にあり、回折図が１つ以上の別個のピークを示す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記活性医薬成分が、示差走査熱分析により決定される場合に少なくとも部分的に結晶形態にあり、前記示差走査熱分析が、１つ以上の別個の転移を示す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記固体添加剤が、Ｘ線粉末回折により決定される場合に少なくとも部分的に結晶形態にあり、回折図が１つ以上の別個のピークを示す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記固体添加剤が、示差走査熱分析により決定される場合に少なくとも部分的に結晶形態にあり、前記示差走査熱分析が、１つ以上の別個の転移を示す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記活性医薬成分が、薬学的に受容可能な有機溶媒系において約１ｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記活性医薬成分が、薬学的に受容可能な有機溶媒系において約１００ｍｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記活性医薬成分が、薬学的に受容可能な有機溶媒系において約１０ｍｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記活性医薬成分が、薬学的に受容可能な水性溶媒系において約１０ｍｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記活性医薬成分が、薬学的に受容可能な水性溶媒系において約１ｍｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記活性医薬成分が、薬学的に受容可能な水性溶媒系において約０．１ｍｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記固体懸濁物が、約１０〜５０重量％の前記活性医薬成分を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記固体懸濁物が、約１０〜４０重量％の前記活性医薬成分を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記固体懸濁物が、約１５〜３０重量％の前記医薬活性成分を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記固体懸濁物が、第２の活性医薬成分をさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記固体懸濁物が、少なくとも２種の水溶性添加剤を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記固体懸濁物が、約６時間以下の蒸留水中溶出半減期を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記固体懸濁物において前記活性医薬成分の大部分が結晶として存在する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記固体懸濁物において少なくとも１種の固体添加剤の大部分が結晶として存在する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記固体懸濁物の約５０％未満が非晶質である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記固体懸濁物の約２０％未満が非晶質である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記固体懸濁物の約１０％未満が非晶質である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記固体懸濁物の約５％未満が非晶質である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の固体懸濁物を調製するための方法であって、
約５〜９５重量％の前記活性医薬成分を約９５〜５重量％の１種以上の薬学的に受容可能な水溶性固体添加剤と混合する工程と、
前記活性医薬成分および前記１種以上の固体添加剤を含む前記混合物を、前記固体添加剤のうちの少なくとも１種の固体添加剤の融点に近い温度または該融点より高い温度に加熱する工程と、
前記加熱した混合物を押出して前記固体懸濁物を形成する工程と
を含む、方法。
【請求項３５】
前記混合物が、前記添加剤の融点に近いまたは該融点よりも高い温度であり、かつ前記活性医薬剤の融解温度より低い温度に加熱される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記活性医薬成分が、少なくとも約１００℃の融点を有する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記活性医薬成分が、少なくとも約１２５℃の融点を有する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記活性医薬成分が、少なくとも約１５０℃の融点を有する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記活性医薬成分が、少なくとも約２００℃の融点を有する、請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
前記活性医薬成分が、イブプロフェン、パクリタキソール、グリセオフルビン、イトラコナゾール、フェニトイン、スピロノラクトン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項４１】
前記活性医薬成分が、Ｘ線粉末回折により決定される場合に少なくとも部分的に結晶形態にあり、回折図が１つ以上の別個のピークを示す、請求項３４に記載の方法。
【請求項４２】
前記活性医薬成分が、示差走査熱分析により決定される場合に少なくとも部分的に結晶形態にあり、前記示差走査熱分析が、１つ以上の別個の転移を示す、請求項３４に記載の方法。
【請求項４３】
前記固体添加剤が、Ｘ線粉末回折により決定される場合に少なくとも部分的に結晶形態にあり、回折図が１つ以上の別個のピークを示す、請求項３４に記載の方法。
【請求項４４】
前記固体添加剤が、示差走査熱分析により決定される場合に少なくとも部分的に結晶形態にあり、前記示差走査熱分析が、１つ以上の別個の転移を示す、請求項３４に記載の方法。
【請求項４５】
前記混合物が、約８０℃〜約２００℃に加熱される、請求項３４に記載の方法。
【請求項４６】
前記混合物が、約９０℃〜約１６０℃に加熱される、請求項３４に記載の方法。
【請求項４７】
前記混合物が、約１００℃〜約１６０℃に加熱される、請求項３４に記載の方法。
【請求項４８】
前記活性医薬成分が、薬学的に受容可能な有機溶媒系において約１ｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する、請求項３４に記載の方法。
【請求項４９】
前記活性医薬成分が、薬学的に受容可能な有機溶媒系において約１００ｍｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する、請求項３４に記載の方法。
【請求項５０】
前記活性医薬成分が、薬学的に受容可能な有機溶媒系において約１０ｍｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する、請求項３４に記載の方法。
【請求項５１】
前記活性医薬成分が、薬学的に受容可能な水性溶媒系において約１０ｍｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する、請求項３４に記載の方法。
【請求項５２】
前記活性医薬成分が、薬学的に受容可能な水性溶媒系において約１ｍｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する、請求項３４に記載の方法。
【請求項５３】
前記活性医薬成分が、薬学的に受容可能な水性溶媒系において約０．１ｍｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する、請求項３４に記載の方法。
【請求項５４】
連続様式またはバッチ様式で実施される、請求項３４に記載の方法。
【請求項５５】
連続様式で実施される、請求項３４に記載の方法。
【請求項５６】
前記混合物が、約１０〜５０重量％の前記活性医薬成分を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項５７】
前記混合物が、約１０〜４０重量％の前記活性医薬成分を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項５８】
前記混合物が、約１５〜３０重量％の前記活性医薬成分を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項５９】
前記混合物が、第２の活性医薬成分をさらに含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項６０】
前記混合物が、少なくとも２種の水溶性添加剤を含む、請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００７年１０月１９日に出願された米国仮特許出願第６０／９８１，１８５号明細書および２００８年３月２４日に出願された米国仮特許出願第６０／０３８，９４３号明細書についての米国特許法第１１９条（ｅ）による利益を主張しており、これらの開示内容は、参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、製剤の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
薬物、そして特に、溶解性に乏しい薬物の生物学的利用能の改善が、非常に多くの製薬研究の中心であった。製薬業界全体にわたり、この問題に対処するための多くの異なるアプローチが報告されている。錠剤、カプセル剤、分散性粉剤などのための固体製剤という特定の領域において、典型的なアプローチは、界面活性剤および他のヒドロトロピー性物質（ｈｙｄｒｏｔｒｏｐｉｃ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）を用いて薬物の生物学的利用能を増加させることである。近年、薬物を固体キャリアマトリックス中に分散させた固体分散体が報告された。その分散体において、薬物は、迅速な溶出のために非晶質であり得、または場合によっては、ある程度の結晶性（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｉｔｙ）を保持し得る。しかしながら、その分散体において、キャリアマトリックスは、好都合には１００％非晶質であることが十分に証明されている。その固体分散体は、非常に水に溶け易いポリマーマトリックス中に薬物を溶解させることにより調製され、製造プロセスの最後には、ポリマーマトリックス、そして多くの場合、薬物およびポリマーマトリックスの両方が非晶質固体の状態にあり、剤形からの溶出速度を加速する。さらに、そのような固体分散体が調製される場合、薬物中の高結晶性の存在または少しでもキャリアマトリックスの結晶性が検出されると、その調合バッチは捨てられることになることが従来から認められている。したがって、キャリアマトリックス中の結晶性は、固体分散体からの薬物の溶出速度および最終的な放出に悪影響を及ぼす有害な特性であることが認められてきた。それらの制約と共に、そのような固体分散体製剤はまた、薬物配合量が制限されるという欠点、ならびに調合物質の長期にわたる保管または熱および湿度の典型的な環境条件下での保管を妨げる非晶質材の不安定性を有する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
活性医薬成分（薬学的に受容可能な有機溶媒系および薬学的に受容可能な水性溶媒系のいずれかまたは両方において限られた溶解性を有する活性医薬成分を含む）の小結晶の混合物を含む製剤が、そのような活性医薬成分のより迅速な分散、溶出および／または放出をもたらし得ることが見出された。一般的に、この製剤は、１種以上の活性医薬成分および１種以上の水溶性固体添加剤からなる小結晶の均質混合物により特徴づけられ得る。本明細書において、そのような固体製剤は固体懸濁物とも呼ばれ、これは、活性医薬成分のうちの少なくとも１種および固体添加剤のうちの少なくとも１種が結晶形態にあることを示している。活性医薬成分および固体添加剤それぞれの結晶は、一般的にマイクロメートル領域にあり、流動性粉末と一致する。しかしながら、広範な結晶の大きさ（例えば、ミリメートル領域からナノメートル領域の結晶を含む）が本明細書に記載される方法により提供され、依然として迅速に溶出し、迅速に分散し、迅速に崩壊し、かつ／または迅速に放出する製剤をもたらし得ることが理解される。また、本明細書に記載される製剤が、保管時間の長さおよび／または保管条件（例えば、相対湿度および温度）の点で改善された保管性を示し得ることも理解される。
【０００５】
例示的な一実施形態において、約５〜９５重量％の１種以上の活性医薬成分および約９５〜５重量％の１種以上の薬学的に受容可能な水溶性添加剤からなる固体懸濁物を含む医薬組成物が記載される。一態様において、固体添加剤のうちの少なくとも１種が、活性医薬剤の融解温度より低い融解温度を有する。別の態様において、固体懸濁物において活性医薬成分のうちの少なくとも１種の少なくとも一部が、結晶として存在する。別の態様において、固体懸濁物において固体添加剤のうちの少なくとも１種の少なくとも一部が結晶として存在する。
【０００６】
別の例示的な実施形態において、添加剤が薬学的に受容可能なポリヒドロキシ化合物、ヒドロキシカルボン酸、および／またはポリヒドロキシカルボン酸から選択される医薬組成物が記載される。
【０００７】
別の例示的な実施形態において、添加剤が薬学的に受容可能な還元炭水化物、糖アルコール、およびヒドロキシカルボン酸から選択される医薬組成物が記載される。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】製剤Ｇｒｉ１０を調製する際に用いられる押出処理条件：（ａ）トルク［Ｎｃｍ］、（ｂ）温度［℃］および（ｃ）スクリュー速度［ｒｐｍ］。
【図２ａ】溶出プロファイル：（ａ）Ｇｒｉ１０、（ｂ）Ｐｈｅ１０、（ｃ）Ｓｐｉ１０、（ｄ）グリセオフルビン、（ｅ）フェニトイン、（ｆ）スピロノラクトン
【数１】
2011500724.tif 000002
【図２ｂ】溶出プロファイル：（ａ）Ｇｒｉ５０、（ｂ）Ｇｒｉ５０  ２８ｄ、（ｃ）Ｇｒｉ５０  ９０ｄ、（ｄ）グリセオフルビン
【数２】
2011500724.tif 000003
【図２ｃ】１０％グリセオフルビンを含む押出物の溶出プロファイル：（ａ）乳酸、（ｂ）マンニトール、（ｃ）キシリトール、（ｄ）グリセオフルビン粉末。
【図３ａ】自記温度記録図：（ａ）Ｇｒｉ１０、（ｂ）α−マンニトールおよび（ｃ）グリセオフルビン。
【図３ｂ】自記温度記録図：（ａ）Ｐｈｅ１０、（ｂ）α−マンニトールおよび（ｃ）フェニトイン。
【図３ｃ】自記温度記録図：（ａ）Ｓｐｉ１０、（ｂ）α−マンニトールおよび（ｃ）スピロノラクトン。
【図３ｄ】自記温度記録図：（ａ）Ｇｒｉ５０、（ｂ）α−マンニトールおよび（ｃ）グリセオフルビン。
【図４ａ】Ｘ線図：（ａ）Ｇｒｉ１０、（ｂ）α−マンニトールおよび（ｃ）グリセオフルビン。
【図４ｂ】Ｘ線図：（ａ）Ｐｈｅ１０、（ｂ）α−マンニトールおよび（ｃ）フェニトイン。
【図４ｃ】Ｘ線図：（ａ）Ｓｐｉ１０、（ｂ）α−マンニトールおよび（ｃ）スピロノラクトン。
【図４ｄ】Ｘ線図：（ａ）Ｇｒｉ５０、（ｂ）α−マンニトールおよび（ｃ）グリセオフルビン。
【図５ａ】（ａ）グルコース押出物および（ｂ）グルコースからのＸ線回折図。
【図５ｂ】（ａ）フルクトース押出物および（ｂ）フルクトースからのＸ線回折図。
【図６ａ】（ａ）ソルビトール押出物および（ｂ）ソルビトールからのＸ線回折図。
【図６ｂ】（ａ）マンニトール押出物および（ｂ）マンニトールからのＸ線回折図。
【図７ａ】（ａ）キシリトール押出物および（ｂ）キシリトールからのＸ線回折図。
【図７ｂ】（ａ）アラビトール押出物および（ｂ）アラビトールからのＸ線回折図。
【図８】（ａ）乳酸押出物および（ｂ）乳酸からのＸ線回折図。
【図９ａ】（ａ）押出物、（ｂ）キシリトールおよび（ｃ）グリセオフルビンからのＸ線回折図。
【図９ｂ】（ａ）押出物、（ｂ）乳酸および（ｃ）グリセオフルビンからのＸ線回折図。
【図９ｃ】（ａ）押出物および（ｂ）キシリトールからのＤＳＣ自記温度記録図。
【図９ｄ】（ａ）押出物および（ｂ）乳酸からのＤＳＣ自記温度記録図。
【図１０】３７℃の水中の溶出プロファイル（ｎ＝６）（ａ）Ｇｒｉ５０、低剪断力；（ｂ）Ｇｒｉ５０、高剪断力；（ｃ）Ｇｒｉ１０、低剪断力；（ｄ）Ｇｒｉ１０、高剪断力。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
例示的な一実施形態において、約５〜９５重量％の１種以上の活性医薬成分および約９５〜５重量％の１種以上の薬学的に受容可能な水溶性添加剤からなる固体懸濁物を含む医薬組成物が記載される。一態様において、固体添加剤のうちの少なくとも１種が、活性医薬剤の融解温度より低い融解温度を有する。別の態様において、固体懸濁物において活性医薬成分のうちの少なくとも１種の少なくとも一部が結晶として存在する。別の態様において、固体懸濁物において固体添加剤のうちの少なくとも１種の少なくとも一部が結晶として存在する。
【００１０】
別の例示的な実施形態において、添加剤が薬学的に受容可能なポリヒドロキシ化合物、ヒドロキシカルボン酸、および／またはポリヒドロキシカルボン酸から選択される医薬組成物が記載される。
【００１１】
別の例示的な実施形態において、添加剤が薬学的に受容可能な還元炭水化物、糖アルコール、およびヒドロキシカルボン酸から選択される医薬組成物が記載される。
【００１２】
別の実施形態において、例えば、上記実施形態のうちのいずれかの活性医薬成分を含む医薬組成物であって、固体添加剤がモノマーである医薬組成物が記載される。別の実施形態において、例えば、上記実施形態のうちのいずれかの活性医薬成分を含む医薬組成物であって、固体添加剤がオリゴマーである医薬組成物が記載される。一態様において、オリゴマーは１０マー以下である。一変形例において、オリゴマーは５マー以下である。別の変形例において、オリゴマーは３マー以下である。別の変形例において、オリゴマーは、２マー以下である。前述のオリゴマーの各モノマーは、同じであっても異なってもよいことが理解される。例示的なモノマーとしては、本明細書に記載された、ポリヒドロキシ化合物、ヒドロキシカルボン酸、ポリヒドロキシカルボン酸、還元炭水化物、糖アルコール、およびヒドロキシカルボン酸が挙げられるが、これらに限定されない。別の態様において、各モノマーは、約１０００以下の分子量を有する。一変形例において、各モノマーの分子量は約５００以下である。別の変形例において、各モノマーの分子量は約２５０以下である。別の変形例において、各モノマーの分子量は約２００以下である。
【００１３】
特に、本明細書に記載される固体添加剤は、例示的に、アラビトール、エリトリトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アドニトール、および／またはラクチトール、ならびにそれらの組み合わせから選択され得るが、これらに限定されない。一変形例において、本明細書に記載される固体添加剤は、マンニトール、乳酸、アドニトール、キシリトール、および／またはソルビトール、ならびにそれらの組み合わせから選択され得る。別の変形例において、本明細書に記載される固体添加剤は、キシリトール、マンニトール、および／または乳酸、ならびにそれらの組み合わせから選択され得る。
【００１４】
別の実施形態において、例えば、上記実施形態のうちのいずれかの医薬組成物であって、未調合の（ｕｎｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ）活性医薬成分が少なくとも約１００℃の融点を有する医薬組成物が記載される。一変形例において、未調合の活性医薬成分は、少なくとも約１２５℃の融点を有する。別の変形例において、未調合の活性医薬成分は、少なくとも約１５０℃の融点を有する。別の変形例において、未調合の活性医薬成分は、少なくとも約２００℃の融点を有する。別の変形例において、未調合の活性医薬成分は、少なくとも約２５０℃の融点を有する。
【００１５】
別の実施形態において、例えば、上記実施形態のうちのいずれかの医薬組成物であって、活性医薬成分が、例示的に、以下およびそれらの組み合わせから選択され得るが、これらに限定されない、医薬組成物が記載される。
【００１６】
【表１】
2011500724.tif 000004
【００１７】
別の実施形態において、例えば、上記実施形態のうちのいずれかの医薬組成物であって、活性医薬成分が、例示的に、以下およびそれらの組み合わせから選択され得るが、これらに限定されない、医薬組成物が記載される。
【００１８】
【表２】
2011500724.tif 000005
【００１９】
別の実施形態において、例えば、上記実施形態のうちのいずれかの医薬組成物であって、活性医薬成分が、例示的に、以下およびそれらの組み合わせから選択され得るが、これらに限定されない、医薬組成物が記載される。
【００２０】
【表３】
2011500724.tif 000006
【００２１】
別の実施形態において、例えば、上記実施形態のうちのいずれかの医薬組成物であって、活性医薬成分が、例示的に、以下およびそれらの組み合わせから選択され得るが、これらに限定されない、医薬組成物が記載される。
【００２２】
【表４】
2011500724.tif 000007
【００２３】
別の実施形態において、例えば、上記実施形態のうちのいずれかの医薬組成物であって、活性医薬成分が、例示的に、以下およびそれらの組み合わせから選択され得るが、これらに限定されない、医薬組成物が記載される。
【００２４】
【表５】
2011500724.tif 000008
【００２５】
別の実施形態において、例えば、上記実施形態のうちのいずれかの医薬組成物であって、活性医薬成分が、例示的に、以下およびそれらの組み合わせから選択され得るが、これらに限定されない、医薬組成物が記載される。
【００２６】
【表６】
2011500724.tif 000009
【００２７】
別の実施形態において、例えば、上記実施形態のうちのいずれかの医薬組成物であって、活性医薬成分が、例示的に、以下およびそれらの組み合わせから選択され得るが、これらに限定されない、医薬組成物が記載される。
【００２８】
【表７】
2011500724.tif 000010
【００２９】
別の実施形態において、例えば、上記実施形態のうちのいずれかの医薬組成物であって、活性医薬成分が、例示的に、以下およびそれらの組み合わせから選択され得るが、これらに限定されない、医薬組成物が記載される。
【００３０】
【表８】
2011500724.tif 000011
【００３１】
別の実施形態において、例えば、上記実施形態のうちのいずれかの医薬組成物であって、活性医薬成分が、例示的に、以下およびそれらの組み合わせから選択され得るが、これらに限定されない、医薬組成物が記載される。
【００３２】
【表９】
2011500724.tif 000012
【００３３】
【表１０】
2011500724.tif 000013
【００３４】
【表１１】
2011500724.tif 000014
【００３５】
別の実施形態において、例えば、上記実施形態のうちのいずれかの医薬組成物であって、活性医薬成分が、例示的に、以下およびそれらの組み合わせから選択され得るが、これらに限定されない、医薬組成物が記載される。
【００３６】
【表１２】
2011500724.tif 000015
【００３７】
【表１３】
2011500724.tif 000016
【００３８】
【表１４】
2011500724.tif 000017
【００３９】
別の実施形態において、例えば、上記実施形態のうちのいずれかの医薬組成物であって、活性医薬成分が、例示的に、以下およびそれらの組み合わせから選択され得るが、これらに限定されない、医薬組成物が記載される。
【００４０】
【表１５】
2011500724.tif 000018
【００４１】
別の実施形態において、例えば、上記実施形態のうちのいずれかの医薬組成物であって、活性医薬成分が、例示的に、以下およびそれらの組み合わせから選択され得るが、これらに限定されない、医薬組成物が記載される。
【００４２】
【表１６】
2011500724.tif 000019
【００４３】
【表１７】
2011500724.tif 000020
【００４４】
【表１８】
2011500724.tif 000021
【００４５】
別の実施形態において、例えば、上記実施形態のうちのいずれかの医薬組成物であって、活性医薬成分が、例示的に、イブプロフェン、パクリタキソール、グリセオフルビン、イトラコナゾール、フェニトイン、スピロノラクトン、およびそれらの組み合わせから選択され得るが、これらに限定されない、医薬組成物が記載される。
【００４６】
別の実施形態において、例えば、上記実施形態のうちのいずれかの医薬組成物であって、活性医薬成分が少なくとも部分的に結晶形態にあり、結晶性の存在および程度がＸ線粉末回折により決定され得る医薬組成物が記載される。特に、Ｘ線粉末回折図が、活性医薬成分について１つ以上の別個のピークを示す医薬組成物が記載される。本明細書において、Ｘ線粉末回折図における１つ以上の別個のピークの存在は、結晶性を示していると理解される。Ｘ線粉末回折は、本明細書において記載される通りに実施されても、任意の従来の方法および装置を用いて実施されてもよいことが理解される。
【００４７】
別の実施形態において、例えば、上記実施形態のうちのいずれかの医薬組成物であって、活性医薬成分が少なくとも部分的に結晶形態にあり、結晶性の存在および程度が熱分析または熱量測定により（例えば、示差走査熱分析（ＤＳＣ）または示差熱分析（ＤＴＡ）を用いることにより）決定され得る医薬組成物が記載される。特に、ＤＳＣ曲線またはＤＴＡ曲線が、活性医薬成分について１つ以上の別個のピークまたは転移パターンを示す医薬組成物が記載される。本明細書において、ＤＳＣ曲線またはＤＴＡ曲線における１つ以上の別個のピークまたは転移パターンの存在は、結晶性を示していると理解される。ＤＳＣもしくはＤＴＡ、または同等の技術は、本明細書において記載される通りに実施されても、任意の従来の方法および装置を用いて実施されてもよいことが理解される。
【００４８】
別の実施形態において、例えば、上記実施形態のうちのいずれかの医薬組成物であって、固体添加剤の内の少なくとも１種が少なくとも部分的に結晶形態にあり、結晶性の存在および程度がＸ線粉末回折により決定され得る医薬組成物が記載される。特に、Ｘ線粉末回折図が、固体添加剤のうちの少なくとも１種について１つ以上の別個のピークを示す医薬組成物が記載される。本明細書において、Ｘ線粉末回折図における１つ以上の別個のピークの存在は、結晶性を示していると理解される。Ｘ線粉末回折は、本明細書に記載される通りに実施されても、任意の従来の方法および装置を用いて実施されてもよいことが理解される。
【００４９】
別の実施形態において、例えば、上記実施形態のうちのいずれかの医薬組成物であって、固体添加剤のうちの少なくとも１種が少なくとも部分的に結晶形態にあり、結晶性の存在および程度がサーモグラフィまたは熱量測定により（例えば、示差走査熱分析（ＤＳＣ）または示差熱分析（ＤＴＡ）を用いることにより）決定され得る医薬組成物が記載される。特に、ＤＳＣ曲線またはＤＴＡ曲線が、固体添加剤のうちの少なくとも１種について１つ以上の別個のピークまたは転移パターンを示す医薬組成物が記載される。本明細書において、ＤＳＣ曲線またはＤＴＡ曲線における１つ以上の別個のピークまたは転移パターンの存在は、結晶性を示していると理解される。ＤＳＣもしくはＤＴＡ、または同等の技術は、本明細書において記載される通りに実施されても、任意の従来の方法および装置を用いて実施されてもよいことが理解される。
【００５０】
別の実施形態において、例えば、上記実施形態のうちのいずれかの医薬組成物であって、固体懸濁物において活性医薬成分のうちの少なくとも１種の大部分が結晶として存在する医薬組成物が記載される。別の実施形態において、例えば、上記実施形態のうちのいずれかの医薬組成物であって、固体懸濁物において固体添加剤のうちの少なくとも１種の大部分が結晶として存在する医薬組成物が記載される。
【００５１】
別の実施形態において、例えば、上記実施形態のうちのいずれかの医薬組成物であって、固体懸濁物の約５０％未満が非晶質である医薬組成物が記載される。一変形例において、固体懸濁物の約２０％未満が非晶質である。別の変形例において、固体懸濁物の約１０％未満が非晶質である。別の変形例において、固体懸濁物の約５％未満が非晶質である。別の変形例において、固体懸濁物の約１％未満が非晶質である。本明細書で用いられる場合、非晶質という用語は、結晶形態または他の分子組織をほとんどまたは全く有さない固体形態をいう。
【００５２】
別の実施形態において、例えば、上記実施形態のうちのいずれかの医薬組成物であって、固体懸濁物が約５０％を超えて結晶質である医薬組成物が記載される。一変形例において、固体懸濁物は、約８０％を超えて結晶質である。別の変形体において、固体懸濁物は、約９０％を超えて結晶質である。別の変形例において、固体懸濁物は、約９５％を超えて結晶質である。別の変形例において、固体懸濁物は、約９９％を超えて結晶質である。上記の各々において、医薬組成物の各構成成分の結晶形態は１種以上であり得ると理解される。
【００５３】
別の実施形態において、例えば、上記実施形態のうちのいずれかの医薬組成物であって、固体懸濁物が調製から２４時間以内に結晶性を示す医薬組成物が記載される。一変形例において、固体懸濁物は、調製から１２時間以内に結晶性を示す。別の変形例において、固体懸濁物は、調製から６時間以内に結晶性を示す。別の変形例において、固体懸濁物は、調製から１時間以内に結晶性を示す。
【００５４】
別の実施形態において、例えば、上記実施形態のうちのいずれかの医薬組成物であって、活性医薬成分が、薬学的に受容可能な有機溶媒系において約１ｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する医薬組成物が記載される。一変形例において、活性医薬成分は、薬学的に受容可能な有機溶媒系において約１００ｍｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する。別の変形例において、活性医薬成分は、薬学的に受容可能な有機溶媒系において約１０ｍｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する。
【００５５】
別の実施形態において、例えば、上記実施形態のうちのいずれかの活性医薬成分を含む医薬組成物であって、未調合時の医薬成分が、薬学的に受容可能な水性溶媒系において約１０ｍｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する医薬組成物が記載される。一変形例において、未調合時の活性医薬成分は、薬学的に受容可能な水性溶媒系において約１ｍｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する。別の変形例において、未調合時の活性医薬成分は、薬学的に受容可能な水性溶媒系において約０．１ｍｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する。別の変形例において、未調合時の活性医薬成分は、薬学的に受容可能な水性溶媒系において約１μｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する。
【００５６】
別の実施形態において、例えば、上記実施形態のうちのいずれかの医薬組成物であって、１種以上の活性医薬成分が、固体懸濁物の約１０重量％〜約５０重量％を占める医薬組成物が記載される。一変形例において、１種以上の活性医薬成分が、固体懸濁物の約１０重量％〜約４０重量％を占める。別の変形例において、１種以上の活性医薬成分が、固体懸濁物の約１５重量％〜約３５重量％を占める。
【００５７】
上記の例示的な実施形態の各々において、本明細書に記載される製剤中に、単一の活性医薬成分が含まれ得ること、または２種の活性医薬成分が含まれ得ること、または複数種の活性医薬成分が含まれ得ることが理解されるべきである。上記の例示的な実施形態の各々において、本明細書に記載される製剤中に、単一の固体添加剤が含まれ得ること、または２種の固体添加剤が含まれ得ること、または複数種の固体添加剤が含まれ得ることが、さらに理解されるべきである。
【００５８】
本明細書に記載されるように、驚くことに、本明細書に記載される製剤は、対応する未調合の活性医薬成分と比較した場合、迅速な崩壊、迅速な溶出、および／または迅速な放出速度を示すことが見出された。一実施形態において、本明細書に記載される製剤からの活性医薬成分の崩壊、迅速な溶出および／または放出速度は、類似または同一の条件下で評価される場合、対応する未調合の活性医薬成分と比較して、少なくとも２倍迅速であるか、少なくとも３倍迅速であるか、少なくとも５倍迅速であるか、または少なくとも１０倍迅速である。別の実施形態において、例えば、上記実施形態のうちのいずれかの医薬組成物であって、固体懸濁物が、約６時間以下の蒸留水中溶出半減期を有する医薬組成物が記載される。一変形例において、固体懸濁物は、約２時間以下または約１．５時間以下の蒸留水中溶出半減期を有する。
【００５９】
別の例示的な実施形態において、例えば、上記実施形態のうちのいずれかの医薬組成物であって、固体懸濁物の形態が、活性医薬成分および固体添加剤の均質混合物により特徴づけられる医薬組成物が記載される。一態様において、固体懸濁物中の各構成成分の結晶の大きさは非常に小さく、その塊状材（ｂｕｌｋ  ｍａｔｅｒｉａｌ）は極めて粒の細かい（ｈｉｇｈｌｙ−ｇｒａｉｎｅｄ）微細構造を示す。そのような微細構造においては、同じ化学組成の結晶が隣接する場合、それらは結合して単一のより大きな結晶を形成するよりもむしろ、固体懸濁物中で別個の粒子または領域を形成する。理論に拘束されるわけではないが、本明細書において、そのような微細構造が、本明細書に記載される製剤の迅速な分散および／または溶出に積極的に寄与すると考えられる。
【００６０】
望ましくは、固体添加剤は毒物学的可能性が低く、かつ医薬または食品の材料として既に承認されていることが理解される。また、望ましくは、固体添加剤は親水特性を有することも理解される。理論に拘束されるわけではないが、本明細書において、そうした親水特性と、活性医薬成分および固体添加剤の均質混合物と、各構成成分の結晶性とのそれぞれの組み合わせが、活性医薬成分の溶出速度を向上させると考えられる。さらに、理論に拘束されるわけではないが、本明細書において、活性医薬成分および固体添加剤の均質混合物と各構成成分の結晶性との組み合わせが、製剤の安定性も向上させると考えられる。
【００６１】
本明細書に記載される固体懸濁物を調製するための方法もまた、本明細書に記載される。一実施形態において、固体懸濁物は押出により調製される。一態様において、この方法は、約５〜９５重量％の活性医薬成分を約９５〜５重量％の１種以上の薬学的に受容可能な水溶性固体添加剤と混合する工程と；活性医薬成分および１種以上の固体添加剤を含む前記混合物を、固体添加剤のうちの少なくとも１種の固体添加剤の融点に近いまたはその融点より高い温度に加熱する工程と；ならびに加熱された混合物を押出して固体懸濁物を形成する工程とを含む。一変形例において、約５〜９５重量％の活性医薬成分が、約９５〜５重量％の１種以上の薬学的に受容可能な水溶性固体添加剤とは別個に加えられる。活性医薬成分が最初に加えられ、１種以上の水溶性固体添加剤を加える前に加熱され得ること、または、別の方法では、１種以上の水溶性固体添加剤が最初に加えられ、活性医薬成分を加える前に加熱され得ることが理解される。
【００６２】
例示的な押出装置が本明細書に記載されるが、任意の従来の押出装置を使用して本明細書に記載される製剤を調製し得ることが理解されるべきである。一態様において、押出処理は、押出装置が活性医薬成分および固体添加剤の混合物に十分なエネルギーを伝達するような高トルクで行われる。一変形例において、押出処理は、押出装置が活性医薬成分および固体添加剤の混合物に十分なエネルギーを伝達するような高剪断力により行われる。理論に拘束されるわけではないが、本明細書において、本明細書に記載される処理で用いられる高トルクおよび高剪断力が、各々、本明細書に記載される固体懸濁物の潜在的に高い活性医薬成分の配合量に寄与し得ると考えられる。さらに、理論に拘束されるわけではないが、本明細書において、本明細書に記載される処理で用いられる高トルクおよび／または高剪断力が、各々、本明細書に記載される固体懸濁物の潜在的に迅速な溶出速度に寄与し得ると考えられる。さらに、理論に拘束されるわけではないが、本明細書において、本明細書に記載される処理で用いられる高トルクおよび／または高剪断力が、各々、本明細書に記載される固体懸濁物により示される結晶性に寄与し得ると考えられる。そのような結晶性は、本明細書に記載されるようなその結晶性が発現させる性向および速度の両方、ならびに微晶質構造、粒径および粒子配列という本明細書に記載される固体懸濁物を構成する化合物の全般的な性質を含む。
【００６３】
別の態様において、押出処理は、固体添加剤のうちの少なくとも１種の固体添加剤の融解温度以上の温度で行われる。一変形例において、押出処理は、固体添加剤全ての組み合わせの融点以上の温度で行われる。別の変形例において、押出処理は、最も高い融点を有する固体添加剤の融点以上の温度で行われる。別の変形例において、押出処理は、活性医薬成分のうちの少なくとも１種の活性医薬成分の融解温度より低い温度で行われる。別の変形例において、押出処理は、活性医薬成分の組み合わせの融解温度より低い温度で行われる。別の変形例において、押出処理は、活性医薬成分のうちいずれか最も低い融解温度を有する活性医薬成分の融解温度より低い温度で行われる。
【００６４】
固体剤形（錠剤、カプセル剤、分散性粉剤などを含むが、これらに限定されない）を調製するために、本明細書に記載される固体懸濁物を、任意の従来の方法で加工し得る。剤形を調製するために、さらにキャリア、希釈剤および／または賦形剤を本明細書に記載される固体懸濁物に加え得ることが理解されるべきである。例示的な従来の加工は、例えば米国特許第４，３１０，５４３号明細書、第４，５２５，３３９号明細書、第４，８９２，７４２号明細書、第５，１９０，７４８号明細書、第５，３１８，７８１号明細書、第５，３９３，７６５号明細書、第６，００８，２２８号明細書、第６，３５０，７８６号明細書、第６，４９２，５３０号明細書、および第７，０１４，８６６号明細書に記載されており、これらの開示内容は参照により本明細書に援用される。
【実施例】
【００６５】
材料
商業的供給者から入手した以下の材料を用いた：グリセオフルビン（Ｈａｗｋｉｎｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ，ＵＳＡ）、マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ５０  Ｃ，Ｒｏｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｓｔｒｅｍ，Ｆｒａｎｃｅ）、アドニトール（Ａｌｆｒｅｄ  Ａｅｓａｒ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、フルクトース（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，ＵＳＡ）、グルコース（Ｍｅｒｃｋ，Ｒａｈｗａｙ，ＮＪ，ＵＳＡ）、ソルビトール（ＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａｎｓ，Ｗｉｌｌｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ，ＵＳＡ）およびキシリトール（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ，Ｇａｒｄｅｎａ，ＣＡ，ＵＳＡ）、フェニトイン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ，Ｇａｒｄｅｎａ，ＣＡ，ＵＳＡ）およびスピロノラクトン（Ｈａｗｋｉｎｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ，ＵＳＡ）。全ての物質が、米国薬局方（ＵＳＰ）グレードであった。本調査で用いた活性医薬成分は、製薬分野において、低溶解性および低溶出速度を有することが知られている。モデル化合物として、これらは、提示された固体懸濁物方法論を試す実行可能な手段を代表する。
【００６６】
実施例の方法
押出
乾燥粉末材料を、ビーカー中で予め混合し、続いて押出機（Ｈａａｋｅ  ＭｉｎｉＬａｂ，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ，Ｎｅｗｉｎｇｔｏｎ，ＮＨ，ＵＳＡ）のラムフィーダーに移した。約７ｇの粉末材料を、次々に実施される４つの異なる供給工程に分割した。これらの材料を押出機中で混合し、続いて１ｍｍ径のダイを通して押出した。押出物をアルミホイル上で２５℃に冷却し、次いで２５℃、６０％相対湿度（ＲＨ）にて２４時間、ならびに４０℃、７５％ＲＨにて２８日間および９０日間、さらなる特性決定のために保管した。これらは、安定性試験に用いられ得る典型的なストレス−保管条件である。
【００６７】
予め混合された乾燥粉末材料（α−マンニトール中１０％グリセオフルビンまたはα−マンニトール中５０％グリセオフルビン）を、生産規模の押出機（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ  Ｍｉｋｒｏ  ＧＬ  ２７−２８Ｄ，Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ，Ｎｕｅｒｍｂｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて押出した。この押出処理は、４０ｇ／分の粉末供給速度および１００ｒｍｐのスクリュー速度を用い、α−マンニトールの融点にて実施された。バレルの長さ、ダイ孔の数およびスクリューの形状を変えることにより、剪断速度を押出の間に２つのレベルで変更した。押出物を、予備実験の通りに溶出試験により特徴づけた（図１０参照）。
【００６８】
溶出
溶出試験を、ＵＳＰに従う櫂形装置（ＶＫ７０３０，Ｖａｒｉａｎ，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＵＳＡ）において５０ｒｐｍにて行った。各バッチから６試料を、溶出媒体として３７℃の水中で試験した。溶出試験用に、押出物を約２ｍｇに小さく切り分けた。活性医薬成分の放出を、経路長５０ｍｍのキュベットを用い、異なる波長（グリセオフルビン  ２９６ｎｍ、フェニトイン  ２２０ｎｍ、およびスピロノラクトン  ２４３ｎｍ）を用いてＵＶ光度計（ＤＵ  ６４０，Ｂｅｃｋｍａｎ，Ｆｅｌｌｅｒｔｏｎ，ＵＳＡ；Ｃａｒｙ  ３００，Ｖａｒｉａｎ，Ｖｉｃｔｏｒｉａ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）で１２０分間定量した。
【００６９】
示差走査熱分析
示差走査熱量計（Ｑ１０，ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ，ＵＳＡ）を用い、自記温度記録図を得た。正確に計量した約２ｍｇの試料をアルミニウムパン中に気密密閉し、１０Ｋ／分にて−２５℃〜２５０℃に加熱した。乾燥窒素を流量５０ｍｌ／分で用いてオーブンの試料室をパージした。各試料を二重に（ｉｎ  ｄｕｐｌｉｃａｔｅ）測定した。
【００７０】
Ｘ線回折
Ｘ線回折（ＬａｂＸ  ＸＲＤ６０００，Ｓｈｉｍａｄｚｕ，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤ，ＵＳＡ）により、結晶構造を特徴づけた。Ｃｕ  Ｋａ放射線の点放射源（ｋ＝１．５４０６Ａ）を、４０ｋＶおよび３０ｍＡにて作動させた。粉末化した試料をアルミニウムホルダーに置き、１０〜４０°２θの反射モードで測定した。走査速度は５°／分とし、０．０２°のサンプリングピッチを用いた。各試料を二重に測定した。
【００７１】
実施例の製剤および処理実施例
３種の活性医薬成分、グリセオフルビン（Ｇｒｉ）、フェニトイン（Ｐｈｅ）およびスピロノラクトン（Ｓｐｉ）を、水溶液中のそれらの低溶解性およびそれらの高ＵＶ吸収に基づいて選択した。これら活性医薬成分を、その治療適応または製薬剤形中濃度は別として、モデル活性医薬成分として用いた。マンニトールは、医薬品において公知の賦形剤であり、その低毒性および高溶解性により選択された。
【００７２】
本調査は２つの部分で構成される。第一の部分は、３種の異なるモデル活性医薬成分を１０％（ｗ／ｗ）の配合量（表１、Ｇｒｉ１０、Ｐｈｅ１０、Ｓｐｉ１０）で用いての「固体懸濁物」概念の証明である。第二の部分においては、これらの活性医薬成分のうちの１つを、保管安定性および高配合量（５０％ｗ／ｗ）を有する固体懸濁物（表１、Ｇｒｉ５０）の製造の実施可能性を検討するために選択した。
【００７３】
【表１９】
2011500724.tif 000022
【００７４】
押出
活性医薬成分および賦形剤を、実験室規模の共回転（ｃｏ−ｒｏｔａｔｉｎｇ）二軸スクリュー押出機（Ｈａａｋｅ  ＭｉｎｉＬａｂ）を用いて共処理した（ｃｏ−ｐｒｏｃｅｓｓ）。この押出機の押出バレルは、多くの生産規模のスクリュー押出機が数個の加熱部を有するのに対し、１つの加熱部しか有さない。したがって、押出ダイを封鎖し、供給工程、混合工程および押出工程を、同時というよりもむしろ別個の工程で完了した（表２）。
【００７５】
【表２０】
2011500724.tif 000023
【００７６】
粉末材料を可塑化するために、供給工程をマンニトールの融解温度（１６５℃）で行った。供給工程の間、粉末の供給を加速させるために、スクリュー速度を３６０ｒｐｍに設定した。供給処理は３分で完了した（図１）。混合段階の間、スクリュー速度を、数回の予備試験で適切であると認められた２００ｒｐｍに低下させた。粘度を上昇させることによって押出物にかかる摩擦力を増大するために、バレル温度も低下させた。したがって、さらに１分間均衡させた後に、押出スクリューのトルクを増大した。次いで、均一な混合物を生成するために、材料を１５分間混合した。続いて、バレル温度を１６５℃に上昇させ、７分間均衡させて、ダイのあらゆる目詰りの可能性を排除した。
【００７７】
活性医薬成分の放出
全３種の活性医薬成分の押出物からの活性医薬成分の放出は、２時間後にほぼ完了した（図２ａ）。比較すると、純粋なグリセオフルビンは５０％放出を達成するのに６日かかった（図中のデータは１２０分で切られている）。これらのデータは、本明細書に記載される固体懸濁物により得られる溶出速度の増大が、約５００倍（ｔ１／２に基づく）であることを示している。このような目覚ましい規模の溶出速度向上は、望ましいとは言えない非晶質試料の形成を要する従来の固体分散体アプローチによって達成されるにすぎないことが報告されている。
【００７８】
図２ｂは、高配合量で活性医薬成分を含む５０％グリセオフルビンの押出物からの溶出プロファイルおよび純粋な活性医薬成分についてのプロファイルを示している。この押出物からの活性医薬成分の放出は、１０％の配合量で活性医薬成分を含む押出物からの放出よりも僅かに遅い。これらの観察は、本明細書に記載される方法の一般性を支持しており、かつ、固体懸濁物のそのような調製が活性医薬成分の配合量によって制限されないことを示している。すなわち、活性医薬成分が高配合量であっても低配合量であっても所望の溶出速度向上をもたらし得るということは、この方法論が広範な活性医薬成分（高効力（低配合量）の活性医薬成分およびより高い用量（高配合量）を要する活性医薬成分を含む）に適用可能であることを含意している。製造の観点からは、同じ手順を適用して同じ活性の異なる用量が得られることが理解される。
【００７９】
１０％グリセオフルビンおよび９０％キシリトールを含む押出物は、１０％グリセオフルビンおよび９０％マンニトールを含む製剤の溶出速度と類似した速い溶出速度を有する。Ｌ−（＋）−乳酸を含む製剤からの活性医薬成分の放出は、マンニトールおよびキシリトールの製剤よりも遅い。しかしながら、この放出は、依然として、純粋な活性医薬成分からの活性医薬成分の放出よりもはるかに速い。押出物の溶出速度は、賦形剤の選択により変更し得る（図２ｃ）。
【００８０】
新しい押出物および保管された押出物は、統計的に同じ活性医薬成分の放出速度を有し（ａ＝０．０５）、安定した製剤であることを示している。
【００８１】
結晶性
上記した結果は、本明細書で紹介される固体懸濁物アプローチが、従来の（非晶質で、熱力学的に不安定な）固体分散体から得られる溶出速度の向上と類似した規模の望ましい溶出速度の向上をもたらすことを証明している。しかしながら、固体分散体と比較した固体懸濁物の主要な利点は、この剤形をより熱力学的に安定にする押出物の結晶構造に基づき得ると理解される。したがって、押出物の結晶性を、示差走査熱分析およびＸ線回折により決定した。
【００８２】
押出物中のマンニトールの融解温度は、純粋なα−マンニトールの融解温度と同じである。押出物のマンニトール溶融ピークの方が幅広であるが、これは、活性医薬成分の存在に帰され得る。純粋な活性医薬成分と比較した押出物中の活性医薬成分の融点低下は、溶融（液体）相中の不純物として作用するマンニトールの存在により引き起こされた（図３ａ、３ｂ、３ｃ、および３ｄ）。得られた自記温度記録図に基づき、迅速な活性医薬成分の放出の理由として、非晶質固体分散体、共結晶（ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌ）および共融混合物を排除し得る。フェニトインの融点は、マンニトールの沸点に非常に近いため、決定できなかった（図３ｂ）。
【００８３】
押出物の回折図中の全てのピークが、活性医薬成分の回折図により、またはα−マンニトールの回折図により説明され得た（図４ａ、４ｂ、４ｃおよび４ｄ）。これは、押出物が結晶性の活性医薬成分およびα−マンニトールの物理的混合物であることを証明している。
【００８４】
本発明のさらなる実施形態において、固体懸濁物押出物を、グリセオフルビンおよびソルビトールから、グリセオフルビンおよびフルクトースから、ならびにグリセオフルビンおよびスクロースから調製した。
【００８５】
固体添加剤実施例
炭水化物
さらなる糖を、本調査において検討した。グルコースおよびフルクトースの２つの糖も、上記の有利な特性を有すると思われる。グルコースおよびフルクトースは、数種のオリゴ糖および多糖中に含まれる単糖類であり、このことがこれらを本検討に適した例示的な例としている。
【００８６】
Ｘ線回折図（図５ａ、５ｂ）は、グルコースもフルクトースも押出後に結晶化しなかったことを示している。両物質は、２４時間より長い間、非晶質固体として存続した。その理由は、結晶化の間の分子の迅速な配向を妨げる環状分子構造であり得る。したがって、グルコースおよびフルクトースの固体懸濁物は調製されなかった。
【００８７】
ポリヒドロキシ化合物
別の例示的な実施形態において、線状分子構造を有するポリオールの群が記載される。適切な賦形剤であることが見出されたマンニトールの立体異性体であるソルビトールは、これらポリオールの別のメンバーである。
【００８８】
ソルビトールはマンニトールほど迅速に結晶化せず、２４時間後でも依然として大部分が非晶質であった（図６ａ、６ｂ）。異性体の異なる結晶化動態は、結晶化動態が立体化学構造に関連することを示唆している。ソルビトールとは対照的に、マンニトールは対称な分子構造を有しており、結晶化の間の各分子の正確な配向の蓋然性が増す。理論に拘束されるわけではないが、これは、ソルビトールと比較してより迅速なマンニトールの結晶化の理由であり得る。
【００８９】
別の例示的な実施形態において、他のポリオールである対称なキシリトールおよび非対称なアドニトールの２つが記載される。結晶化動態と対称または非対称な分子構造との相関が、これらの物質については証明されなかった（７ａ、７ｂ）。しかしながら、キシリトールおよびアドニトールは、マンニトールおよびソルビトールより小さい分子量を有する。理論に拘束されるわけではないが、より小さな分子は、一般的に、より高い分子移動性を有し得、かつ類似した化学構造を有するより大きな分子よりも迅速に結晶化する傾向を有し得ると理解される。これは、非対称のアドニトールの迅速な結晶化の理由であり得る。
【００９０】
ヒドロキシカルボン酸
分子の大きさが結晶化動態に影響するのであれば、低分子は、その化学構造に関わらず迅速に結晶化するはずである。一変形例において、Ｌ−（＋）−乳酸が、低分子量を有する親水性の物質として記載される。
【００９１】
Ｌ−（＋）−乳酸の結晶化は非常に迅速であり、２４時間以内に完了し、この仮説を裏付けた（図８）。
【００９２】
別の実施形態において、キシリトールおよび乳酸が、グリセオフルビンを１０％の配合量で含む押出物の調製において記載される。押出温度を、キシリトールについては１００℃、そして乳酸については５３℃に設定した。これらの温度は、先の調査においてマンニトールを用いた際に用いられた温度よりはるかに低い。理論に拘束されるわけではないが、より低い温度は製剤中の活性医薬成分に対する熱ストレスを低減し得ると理解される。したがって、調合の間の温度により大きな感受性を有する活性医薬成分の固溶体の形成には、処理の間の活性医薬成分の熱安定性という点で、キシリトールおよび乳酸の方がマンニトールよりも適し得る。
【００９３】
押出物のＸ線回折図（図９ａ、９ｂ）中のピークは、賦形剤（キシリトール、乳酸）または活性医薬成分（グリセオフルビン）のいずれかに十分に帰され得る。これは、押出物が、本明細書に記載される製剤の所望される属性のうちの１つである２種の物質の結晶性混合物であることを示している。押出物中の賦形剤の融点は、純粋な賦形剤と比較して、僅かに低下する（図９ｃ、９ｄ）。理論に拘束されるわけではないが、この低下は、賦形剤において低レベルの不純物として作用する活性医薬成分の存在に帰され得る。グリセオフルビンの融点は、キシリトールおよび乳酸の沸点を超えるため、押出物においては検討されなかった。気密密閉されたパンが、キシリトールまたはマンニトールの蒸気圧によりグリセオフルビンの融点未満で破壊され得る。これらの自記温度記録図は、共融混合物の不在、および製剤の非非晶質（すなわち結晶）特性を示している。
【００９４】
熱溶融押出による結晶性混合物の調製が、溶解性に乏しい活性医薬成分の溶出速度を増大する有効な方法として記載される。反直感的ではあるが、溶出速度向上の規模は、公知の非晶質固体分散体に匹敵する。特定の実施形態において、キシリトール、Ｌ−（＋）−乳酸、マンニトールが、熱溶融押出による均質結晶混合物の製造における使用に適している。理論に拘束されるわけではないが、分子の大きさおよび分子の立体化学に関連し得る結晶化動態が、本明細書に記載される固体懸濁物の調製に適した賦形剤を選択するための有用な要素であり得ることも本明細書において述べられた。高配合量で活性医薬成分を含む熱力学的に安定な剤形を調製するための方法もまた、本明細書に記載される。
【図１】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図２ｃ】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図３ｃ】
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【図３ｄ】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図４ｃ】
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【図４ｄ】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図７ａ】
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【図７ｂ】
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【図８】
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【図９ａ】
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【図９ｂ】
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【図９ｃ】
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【図９ｄ】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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