(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規化合物およびその薬学上許容される塩：2011511082.tif 000260                                （Ｉ）医薬組成物ならびに、ＰＤＥ４とムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）に対して阻害活性を有することにより呼吸器系疾患の治療に有用である二重ファルマコフォアとしての、それらの使用に関する。
2011511082.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩：
【化１】
2011511082.tif 000254
（式中、
ＬＩＮＫは、（（ＣＲｅＲｅ）ｓ３−（ＣＲｆ＝ＣＲｆ）ｖ１−（ＣＲｇＲｇ））ｓ４−Ｘ３−（（ＣＲｅＲｅ）ｔ２−（ＣＲｆ＝ＣＲｆ）ｖ２−（ＣＲｇＲｇ））ｔ３であり、
Ｘ１は、酸素またはＮ（Ｒ４ａ）であり、
Ｘ３は、場合により置換されていてもよいヘテロアリール環であり、
Ｒ４ａは、水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ５ａは、水素、メチル、またはエチルであり、
Ｚは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｑ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、およびＣ（Ｏ）Ｏからなる群より選択され、
Ｚ１は、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＨＮＣ（Ｏ）、およびＯＣ（Ｏ）からなる群より選択され、
ｎは、１、２、または３の整数であり、
ｍは、０または１〜２の整数であり、
ｑは、０または１〜２の整数であり、
ｖは、１〜５の整数であり、
ｖ１は、０または１〜５の整数であり、
ｖ２は、０または１〜５の整数であり、
ｓ３は、０または１〜５の整数であり、
ｓ４は、０または１〜５の整数であり、
ｔ２は、０または１〜５の整数であり、
ｔ３は、０または１〜５の整数であり、
Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは、それぞれ、水素またはＣ１−４のアルキルから独立して選択され、
Ｒ１は、Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｃ１−２フルオロアルキル、および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群より選択され、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、および（シクロプロピル）メチル−からなる群より選択され、
Ｒ３は、場合により置換されていてもよいＣ４−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいモノ−不飽和−Ｃ５−７シクロアルケニル、場合により置換されていてもよい部分式（ａａ）、（ｂｂ）または（ｃｃ）の複素環基ならびに部分式（ｄｄ）の二環基および（ｅｅ）からなる群より選択され、
【化２】
2011511082.tif 000255
ｎ１は、１または２の整数であり、
ｎ２は、１または２の整数であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＮＲ１０ａであり、
Ｒ１０ａは、水素原子（Ｈ）、メチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−メチル、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１フルオロアルキルであり、
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、独立してＣＨ２または酸素であり、ただし、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３の一つ以下が酸素であり、
そして、ここでＲ３がＣ４−７シクロアルキルの場合、Ｒ３は環炭素上でオキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、メトキシ、Ｃ１フルオロアルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４、ここでＲ２４がＨまたはメチルであり、−Ｃ（Ｏ）メチル、フルオロ、ヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）、または（Ｃ１−２アルコキシ）イミノ（＝Ｎ−ＯＲ２６、ここでＲ２６は、Ｃ１−２アルキル）から独立して選択される一または二つの置換基により置換されていてもよく、
そして、ここでいずれのＯＨ、メトキシ、フルオロアルコキシ、またはＮＨ２置換基も、式（Ｉ）の−ＮＨ−基に結合しているＲ３環炭素に結合しておらず、そして、Ｃ４−７シクロアルキルの環炭素上の、いずれのＯＨ、メトキシ、フルオロアルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２または−Ｃ（Ｏ）ＯＨ置換基も、Ｒ３シクロブチル環の３位、または、Ｒ３シクロペンチル環の３位もしくは４位、または、Ｒ３シクロヘキシル環の３位、４位、もしくは５位、または、Ｒ３シクロヘプチル環の３位、４位、５位、もしくは６位にあり、
そして、Ｃ４−７シクロアルキルが環炭素上で−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４または−Ｃ（Ｏ）メチル置換基に置換されている場合、置換はＲ３シクロブチル環の３位において、または、Ｒ３シクロペンチル環の３位もしくは４位において、または、Ｒ３シクロヘキシル環の４位において、または、Ｒ３シクロヘプチル環の３位、４位、５位、もしくは６位においてであり（ここで、この結合において、前記Ｒ３シクロアルキル環の１位は、式（Ｉ）中の−ＮＨ−への結合点、すなわち、式（Ｉ）中の−ＮＨ−へ結合している環原子である）、
そして、ここで、Ｒ３が場合により置換されていてもよい、部分式（ａａ）、（ｂｂ）、または（ｃｃ）の複素環基である場合、Ｒ３は、環炭素上で一または二つのオキソ（＝Ｏ）置換基で場合により置換されていてもよい部分式（ａａ）、（ｂｂ）、または（ｃｃ）の複素環基であり、
そして、ここでＲ３が場合により置換されていてもよいモノ−不飽和−Ｃ５−７シクロアルケニルの場合、前記シクロアルケニルは環炭素上でフルオロまたはメチルである一つの置換基に場合により置換されていてもよく、そして、前記式（Ｉ）の−ＮＨ−基に結合しているＲ３環炭素は、シクロアルケニル二重結合に参加しておらず、
Ａｒ１およびＡｒ２は独立して、場合により置換されていてもよいフェニルおよび場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ６は、ＮＲ７Ｒ８であり、または部分式（ｆｆ）、（ｇｇ）、（ｈｈ）、（ｉｉ）、（ｊｊ）、（ｋｋ）、（ｌｌ）、（ｍｍ）、もしくは（ｎｎ）の複素環基であり：
【化３】
2011511082.tif 000256
Ｒ６は、一もしくは二つの窒素を含む場合により置換されていてもよいＣ５−Ｃ７員環または一もしくは二つの窒素を含む対応する二環式環、
Ｒ９は、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−２アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−２アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−２アルキルおよび、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−２アルキルからなる群より選択され、
Ｒ９ａは、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−２アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−２アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−２アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−２アルキルからなる群より選択され、
Ｒｄは、それぞれ、水素、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、アミノ、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−２アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−２アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−２アルキル、＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−２アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群より独立して選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は、水素またはＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ１７は、それぞれ、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、複素環、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒａは、それぞれ、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキル、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒａ１は、それぞれ、水素、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒｂは、それぞれ、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキル、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒｂ１は、それぞれ、水素、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒｃは、それぞれ、水素またはＣ１−４アルキルから独立して選択され、
Ｒ１０は、それぞれ、水素またはＣ１−４アルキルから独立して選択され、
Ｒ１３ａは、水素またはＣ１−２アルキルから選択され、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−２アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、および＝Ｏからなる群より独立して選択され、
Ｘは、（Ｃ（Ｒ１３））ｐまたは（ＣＲｅＲｅ）ｓ１−Ｘ２−（ＣＲｆＲｆ）ｓ２であり、
Ｘ２は、ＮＲ１３ａ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣ（Ｏ）であり、
ｓは、０または１〜２の整数であり、
ｓ１は、０または１〜２の整数であり、
ｓ２は、０または１〜２の整数であり、ただし、Ｒ６が部分式（ｆｆ）、（ｉｉ）、（ｊｊ）、および（ｌｌ）の複素環基であり、Ｘ２がＮＲ１３ａ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｍであり、ｍが０または１である場合、ｓ２が１または２であるか、Ｘが（ＣＨ（Ｒ１３））ｐであり、
ｐは、１または２の整数であり、
ｔは、１〜４の整数であり、
ｔ１は、０または１〜４の整数であり、
Ｒ１１およびＲ１２は独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ４およびＲ５は、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ７は、水素または場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ８は、（ＣＲｄ１Ｒｄ１）ｔ−ＮＲ１１Ｒ１２または（ＣＲｄ１Ｒｄ１）ｔ１−Ｒ１４であり、
Ｒｄ１は、それぞれ、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよい複素環からなる群より独立して選択され、そして、
Ｒ１４は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されていてもよい複素環、および場合により置換されていてもよいヘテロアリール部分からなる群より選択される）。
【請求項２】
Ｒ６がＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ８が（ＣＲｄＲｄ）ｔ−ＮＲ１１Ｒ１２または（ＣＲｄＲｄ）ｔ１−Ｒ１４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１４が、エチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、場合により置換されていてもよいピペリジニル、場合により置換されていてもよいオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン、場合により置換されていてもよい３’−［（１−アザビシクロ−［２．２．２］オクト−３−イル、場合により置換されていてもよいピリジニル、または場合により置換されていてもよいピリミジニルである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が、前記部分式（ｆｆ）、（ｇｇ）、（ｈｈ）、（ｉｉ）、（ｊｊ）、（ｋｋ）、（ｌｌ）、（ｍｍ）、または（ｎｎ）の複素環基である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が、一もしくは二つの窒素を含む場合により置換されていてもよいＣ５−Ｃ７員環、または一もしくは二つの窒素を含む対応する二環式環である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が部分式
【化４】
2011511082.tif 000257
の複素環基であり、Ｒａが水素であり、ｓが１または２であり、Ｒｂが水素またはメチルであり、およびＲ９が水素またはメチルである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が部分式
【化５】
2011511082.tif 000258
の複素環基であり、Ｒａ１が水素であり、ｓが１であり、Ｒｂが水素であり、およびＲ９ａが水素またはメチルである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が部分式
【化６】
2011511082.tif 000259
の複素環基、Ｒａが水素、ｓが１であり、Ｒｂが水素、Ｒｃが水素、およびＲ９が水素またはメチルである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がＣ１−３アルキルである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がエチルである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がＣ１−４アルキルである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２がエチルである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、部分式（ａａ）、（ｂｂ）、もしくは（ｃｃ）の場合により置換されていてもよい複素環基または、部分式（ｄｄ）もしくは（ｅｅ）の二環基である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３がモルホリノである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒ１およびＡｒ２が、独立して、場合により置換されていてもよいフェニルである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒ２がフェニルであり、Ａｒ１がフェニルまたはハロゲン、アルキル、アルコキシ、もしくはシアノにより置換されたフェニルである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
ＺおよびＺ１が共にＣ（Ｏ）である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘ３が、ピリジン、ピリミジン、フラン、チエニル、ピロール、１，４−ジオキシノ［２，３−ｃ］ピロール、およびベンズイミダゾールからなる群より選択される場合により置換されていてもよいヘテロアリールである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘ３が、場合により置換されていてもよい２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジルである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘ３が、場合により置換されていてもよいフラン、チエニル、ピリミジン、ピロール環、１，４−ジオキシノ［２，３−ｃ］ピロール、またはベンズイミダゾールである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
ｓ２、ｖ１、ｓ４、ｔ２、ｖ２、およびｔ３が全て０である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ１がＮ（Ｒ４ａ）である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４ａが水素またはメチルである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
ｖが１である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）−２，５−フランジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピロール−５，７−ジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，５−チオフェンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−３，５−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−３，５−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−フルオロ−３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［６−クロロ−３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−メチル−３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−６−メチル−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−メチル−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−（メチルオキシ）−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ２−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ４−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，４−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−（｛６−クロロ−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ４−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ２−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，４−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−フルオロ−３’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−（｛６−クロロ−３’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−メチル−３’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−（メチルオキシ）−３’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−６−メチル−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド塩酸塩、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−（メチルオキシ）−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−３，５−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛３’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［２−（３−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−４−ピリジニル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛３’−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛２−［３−（４−ピペリジニルメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝メチル）−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−６−フルオロ−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［３’−［（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−（メチルオキシ）−３’−｛［（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−（｛３’−［（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−６−メチル−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−（メチルオキシ）−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−メチル−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−６−メチル−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−フルオロ−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−（メチルオキシ）−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−メチル−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−（｛３’−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル］−６−フルオロ−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛３’−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］−６−フルオロ−３−ビフェニルイル｝メチル）−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−フルオロ−３’−（１−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［３’−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル］−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−（メチルオキシ）−３’−（１−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−（｛３’−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル］−６−メチル−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−メチル−３’−｛［（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−メチル−３’−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−メチル−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−（メチルオキシ）−３’−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−（メチルオキシ）−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−［（６−クロロ−３’−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−（｛６−クロロ−３’−［（１Ｒ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−［（６−クロロ−３’−｛［（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−［（６−クロロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−［（３’−｛［（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニルイル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［６−クロロ−３’−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−［（３’−｛［（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル］メチル｝−６−クロロ−３−ビフェニルイル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−フルオロ−３’−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−メチル−３’−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛３’−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］−６−メチル−３−ビフェニルイル｝メチル）−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−（｛６−クロロ−３’−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−（｛３’−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル］−６−クロロ−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−（｛３’−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル］−６−クロロ−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−（｛６−クロロ−３’−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−［（６−クロロ−３’−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［６−クロロ−３’−（１−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−フルオロ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［６−クロロ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−［（６−クロロ−３’−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−（｛６−クロロ−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−６−メチル−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−メチル−３’−（１−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド、
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項２６】
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−メチル−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミドである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項２７】
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−メチル−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミドである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−メチル−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミドである、請求項２６に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項２９】
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−メチル−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド塩酸塩である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−（メチルオキシ）−３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミドである、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３１】
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−（メチルオキシ）−３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミドである、請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−（メチルオキシ）−３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミドである、請求項３０記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる医薬組成物および薬理学上許容される担体または希釈剤。
【請求項３４】
治療を必要とする患者において、前記哺乳類に有効量の請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、呼吸器疾患の治療方法。
【請求項３５】
前記呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、または鼻炎である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
第二の治療剤が前記患者に投与されること、および該治療剤がコルチコステロイドまたは持続性βアゴニストである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
治療において使用するための、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３８】
呼吸器疾患の治療において使用するための、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３９】
呼吸器疾患の治療用薬剤の製造における、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
発明の分野
本発明は、式（Ｉ）の新規化合物またはその塩、それらの製造方法、これら製造方法において使用可能な中間体、および該化合物またはその塩を含有する医薬組成物に関する。本発明はまた、これら化合物またはそれら塩の、例えばＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）の阻害薬として、およびムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）のアンタゴニストとしての治療における使用、ならびに、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、鼻炎（例えば、アレルギー性鼻炎）、アトピー性皮膚炎、または乾癬等の抗炎症性疾患と、アレルギー性疾患とを含む呼吸器系疾患の治療および／または予防において有用な、該化合物またはそれら塩にも関する。
【０００２】
背景技術
末梢神経系および中枢神経系においてコリン作動性ニューロンから放出されるアセチルコリンは、二つの主要な部類のアセチルコリン受容体、すなわちニコチン性アセチルコリン受容体およびムスカリン性アセチルコリン受容体との相互作用を介して、多くの異なる生物学的プロセスに影響を及ぼす。ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）は、７つの膜貫通領域を有するＧタンパク質共役受容体のスーパーファミリーに属する。ｍＡＣｈＲにはＭ１〜Ｍ５と称される五つのサブタイプがあり、それぞれが別個の遺伝子の産物である。これら五つのサブタイプは、それぞれ特有の薬理学的特性を示す。ムスカリン性アセチルコリン受容体は、脊椎動物の器官中に広く分布しており、これらの受容体は抑制作用および興奮作用の両方を媒介することができる。例えば、気道にみられる平滑筋において、Ｍ３ｍＡＣｈＲは収縮反応を媒介する。総説については、Caulfield(1993 Pharmac.Ther. 58:319-79)を参照されたい。
【０００３】
肺においては、ｍＡＣｈＲは、気管および気管支中の平滑筋、粘膜下腺、ならびに副交感神経節に局在している。ムスカリン性受容体の密度は副交感神経節において最も高く、粘膜下腺から気管平滑筋、更に気管支平滑筋へかけて減少する。ムスカリン性受容体は、肺胞においてはほぼ存在しない。肺におけるｍＡＣｈＲの発現および機能の総説については、Fryer and Jacoby(1998 Am J Respir Crit Care Med 158(5, pt3)S154-60)を参照されたい。
【０００４】
肺においては、ｍＡＣｈＲの三つのサブタイプ、Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３ｍＡＣｈＲ、が重要なものとして同定されている。Ｍ３ｍＡＣｈＲは気道平滑筋に存在し、筋収縮を媒介する。Ｍ３ｍＡＣｈＲを刺激すると、刺激性Ｇタンパク質Ｇｑ／１１（Ｇｓ）の結合を介して酵素ホスホリパーゼＣが活性化され、ホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸が放出され、収縮性タンパク質のリン酸化が生じる。Ｍ３ｍＡＣｈＲは、肺の粘膜下腺上にも見られる。このＭ３ｍＡＣｈＲの集団を刺激により、粘液分泌が生じる。
【０００５】
Ｍ２ｍＡＣｈＲは、気道平滑筋におけるコリン作動性受容体の集団の約５０〜８０％を構成している。正確な機能については未だ分かっていないが、Ｍ２ｍＡＣｈＲは、ｃＡＭＰ生成の阻害を介して気道平滑筋のカテコールアミン作動性弛緩を阻害する。ニューロン性Ｍ２ｍＡＣｈＲは、節後性交感神経に存在する。正常な生理学的条件下においては、ニューロン性Ｍ２ｍＡＣｈＲは、副交感神経からのアセチルコリン放出の厳密な制御を提供する。阻害性Ｍ２ｍＡＣｈＲは、いくつかの種の肺中の交感神経上においても明らかにされている。これらの受容体はノルアドレナリンの放出を阻害し、これにより肺への交感神経入力を減少させる。
【０００６】
Ｍ１ｍＡＣｈＲは肺の副交感神経節に見られ、そこでは神経伝達を高める働きをする。これらの受容体は末梢肺実質にも局在しているが、かかる実質組織における機能は未知である。
【０００７】
肺におけるムスカリン性アセチルコリン受容体の機能障害は、種々の異なる病態生理学的状態において注目されている。特に、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）において、炎症状態は、肺平滑筋を供給する副交感神経における阻害性Ｍ２ムスカリン性アセチルコリン自己受容体の機能損失につながり、迷走神経の刺激に続くアセチルコリン放出の増加の原因となる（Fryer et al. 1999 Life Sci 64(6-7)449-55）。このｍＡＣｈＲの機能障害は、Ｍ３ｍＡＣｈＲの刺激増加によって媒介される気道の反応性亢進および応答性亢進を引き起こす。
【０００８】
近年の文献は、肺における非ニューロン性コリン作動系に注目しており、喘息やＣＯＰＤ等の呼吸器疾患での免疫調節性および起炎性機能の媒介におけるムスカリン性受容体の役割が、新たに支持されている。コリン作動性シグナル伝達のための多くの構成要素は、肺の炎症性および常在細胞中に含まれることが報告されており、これら構成要素には、リンパ球、肺胞マクロファージ、肥満細胞および上皮細胞上でのムスカリン性受容体の発現が含まれる。現在、アセチルコリンが宿主防衛および気道炎症において複合的な役割を有することを示唆する多数の証拠が存在するため、アセチルコリンが単なる副交感神経系の神経伝達物質であるとの見方には、異議が唱えられている。総説については、Gwilt et al., 2007 (Gwilt CR. et al., The non-neuronal cholinergic system in the airways: An unappreciated regulatory role in pulmonary inflammation? Pharmacol.Ther. 2007; 115: 208-222)、およびKummer & Lips 2006 (Kummer W and Lips KS. Non-neuronal acetylcholine release and its contribution to COPD pathology. Drug Discovery Today: Disease Mechanisms 2006; 3:47-52)を参照されたい。この新たな科学の結果が意味するのは、抗コリンアンタゴニストが、抗炎症活性および疾患修飾活性、更に気管支拡張薬剤としての確立された有用性をもって、呼吸器疾患に対する一層広範囲の治療の可能性を有しているということである。
【０００９】
ＣＯＰＤは、慢性気管支炎、慢性細気管支炎および肺気腫を含む種々の進行性健康障害を包含する曖昧な語であるが、ＣＯＰＤは世界における死亡や罹患の主因である。喫煙は、ＣＯＰＤの発生の主要な危険因子である。米国だけでも約５千万人がタバコを吸っており、毎日推定で３０００人が新たにこの習慣を始めている。その結果、２０２０年までに、ＣＯＰＤは、世界的な健康負荷として上位５位以内にランクされると予測されている。現在のところ、吸入による抗コリン作動性治療が、ＣＯＰＤに対する一次治療としての「標準（ｇｏｌｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ）」であると考えられている（Pauwels et al. 2001 Am. J. Respir. Crit. Care Med. 163:1256-1276）。
【００１０】
気道過反応性疾患の治療のための抗コリン作動性治療の使用を支持する多数の証拠があるにもかかわらず、肺の徴候についての診察に使用可能な抗コリン作動性化合物は比して殆ど無い。臭化イプラトロピウム（アトロベント（登録商標）およびコンビベント（登録商標）、アルブテロールとの組み合わせで）は、気道過反応性疾患の治療用に販売されている数少ない吸入による抗コリン作動薬の一つである。この化合物は強力な抗ムスカリン剤であるものの、短時間作用型であり、それ故、ＣＯＰＤ患者に快方を提供するためには、１日に４回も投与しなければならない。近年多くの国々で、長時間作用型抗コリン作動性臭化チオトロピウム（スピリーバ（登録商標））が認可されてきている。
【００１１】
ｍＡＣｈＲは体中に広く分布しているため、抗コリン作動薬を呼吸気道へ局在的におよび／または局所的に適用する能力は、使用される薬物の用量を少なくすることができるであろうため、特に有益である。更に、長時間に亘って作用する、特に受容体または肺のいずれかに保持される局所的に活性な薬物を設計する能力が、全身的な抗コリン作動薬の使用で見られる場合がある望ましくない副作用の回避を可能にするであろう。
【００１２】
国際公開公報２００４／０９１４８２号には、抗ムスカリン性受容体活性を有する二量体の二環式アミン誘導体が記載されている：
【００１３】
【化１】
2011511082.tif 000003
（式中、とりわけ、
Ｘは、式（ｄ）または式（ｅ）の基を表し：
【００１４】
【化２】
2011511082.tif 000004
Ｙは、結合、ＯＲ２、ＳＲ２、ＮＲ２Ｒ３、およびＣ１−４アルキルからなる群より選択され、そして、
Ｌは、結合、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−８シクロアルキルを表す）。
【００１５】
国際公開公報２００５／０９５４０７号にも、上記に同様の、抗ムスカリン性受容体活性を有する二量体の二環式アミン誘導体が開示されており、ここではとりわけ、Ｘが式（ｄ）、式（ｅ）、または式（ｆ）の基である：
【００１６】
【化３】
2011511082.tif 000005
（式中、
Ｙは、独立して、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２、−ＮＲ２Ｃ１−４アルキル−およびＣ１−４アルキル−からなる群より選択され、該アルキル基はそれぞれ、Ｏ、ＮＲ２、またはＳから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく、そして、
Ｚは、結合、Ｏ、ＮＲ２、Ｓ、Ｃ１−４アルキリデン、またはＣ１−４アルキルである）。
【００１７】
構造が二量体ではない他のｍＡＣｈＲアンタゴニストは、国際公開公報２００４／０１２６８４号、国際公開公報２００５／００９４３９号、国際公開公報２００５／０９３６２号、国際公開公報２００５／０９４４０号、国際公開公報２００５／０３７２８０号、国際公開公報２００５／０３７２２４号、国際公開公報２００５／０４６５８６号、国際公開公報２００５／０５５９４０号、国際公開公報２００５／０５５９４１号、国際公開公報２００５／０６７５３７号、国際公開公報２００５／０８７２３６号、国際公開公報２００５／０８６８７３号、国際公開公報２００５／０９４８３５号、国際公開公報２００５／０９４８３４号、国際公開公報２００５／０９４２５１号、国際公開公報２００５／０９９７０６号、国際公開公報２００５／１０４７４５号、国際公開公報２００５／１１２６４４号、国際公開公報２００５／１１８５９４号、国際公開公報２００６／００５０５７号、国際公開公報２００６／０１７７６７号、国際公開公報２００６／０１７７６８号、国際公開公報２００６／０５０２３９号、国際公開公報２００６／０５５５０３号、国際公開公報２００６／０５５５５３号、国際公開公報２００６／０６２９３１号、国際公開公報２００６／０６２８８３号、国際公開公報２００６／０６５７８８号、国際公開公報２００６／０６５７５５号、国際公開公報２００７／０１８５１４号、国際公開公報２００７／０１８５０８号、国際公開公報２００７／０１６６３９号、国際公開公報２００７／０１６６５０号、および国際公開公報２００７／０２２３５１号に見出される。
【００１８】
ＮＶＡ２３７（グリコピロレート）グリコピロレートまたは臭化グリコピロニウムは、抗コリン特性および抗ムスカリン特性を有する第四級アンモニウム誘導体であり、ＣＯＰＤの１日１回の治療用にＮｏｖａｒｔｉｓ社が開発したものである。
【００１９】
【化４】
2011511082.tif 000006
【００２０】
臭化アクリジニウムとしても公知のＬＡＳ−３４２７３は、Ａｌｍｉｒａｌｌ社が独自に開発した第四級アンモニウム抗コリン作動性ムスカリン性Ｍ３アンタゴニストであり、ＣＯＰＤの治療について第三相開発段階にあると考えられる。
【００２１】
【化５】
2011511082.tif 000007
【００２２】
ＰＤＥ４部分に関しては、米国特許第３，９７９，３９９号公報、米国特許第３，８４０，５４６号公報、および米国特許第３，９６６，７４６号公報（Ｅ．Ｒ．Ｓｑｕｉｂｂ＆Ｓｏｎｓ社）には、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドの４−アミノ誘導体が開示されており、ここでは、かかる４−アミノ基であるＮＲ３Ｒ４は非環式アミノ基であり得、該式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素低級アルキル（例えば、ブチル）、フェニル等であってよく、あるいは、ＮＲ３Ｒ４は、ピロリジノ、ピペリジノおよびピペラジノ等の３〜６員複素環基であり得る。かかる化合物は、精神安定剤、鎮痛剤および血圧降下剤として有用な中枢神経抑制薬として開示されている。
【００２３】
米国特許第３，９２５，３８８号公報、米国特許第３，８５６，７９９号公報、米国特許第３，８３３，５９４号公報、および米国特許第３，７５５，３４０号公報（Ｅ．Ｒ．Ｓｑｕｉｂｂ＆Ｓｏｎｓ社）には、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸およびエステルの４−アミノ誘導体が開示されている。かかる化合物は、抗炎症および鎮痛特性を有する、精神安定剤またはトランキライザーとして有用な中枢神経抑制薬として言及されている。かかる化合物は、アデノシン−３’，５’−環状一リン酸の細胞内濃度を増加させ、喘息の症状を緩和するものとして言及されている。
【００２４】
H. Hoehn et al., J. Heterocycl. Chem., 1972, 9(2), 235-253には、４−ヒドロキシ、４−クロロ、４−アルコキシ、４−ヒドラジノおよび４−アミノ置換基を有する、一連の１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸誘導体が開示されている。同文献にはエチル４−（ｎ−ブチルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジン−５−カルボキシレートが開示されており、この化合物はカルタゾラートである。
【００２５】
化合物トラカゾラート（エチル４−（ｎ−ブチルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジン−５−カルボキシレート）は、抗不安薬として公知である（例えば、J.B. Patel et al., Eur. J. Pharmacol., 1982, 78, 323を参照されたい）。他の１−置換４−（ＮＨ２またはＮＨ−アルキル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジン−５−カルボン酸エステルおよびアミドは、潜在的な抗不安薬として、T.M. Bare et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 2561-2573に開示されている。
【００２６】
カナダ特許第１００３４１９号公報、スイス特許第５５３７９９号公報、およびT.Denzel, Archiv der Pharmazie, 1974, 307(3), 177-186には、１位において置換されていない４，５−二置換１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンが開示されている。
【００２７】
２００２年１月２３日に公開された特開２００２−２０３８６号公報（小野薬品工業株式会社）には、とりわけ以下の式のピラゾロピリジン化合物が開示されている：
【００２８】
【化６】
2011511082.tif 000008
【００２９】
特開２００２−２０３８６号公報のかかる化合物は、ＰＤＥ４阻害活性を有し、炎症性疾患および他の多数の疾患の予防ならびに／または治療において有用であるものとして記載されている。
【００３０】
特開２００２−２０３８６号公報に記載されるものと類似または同一の、５−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２置換基を有する１，３−ジメチル−４−（アリールアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンは、小野薬品工業株式会社の筆者により、経口で有効なＰＤＥ４阻害薬として開示されている：H. Ochiai et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, vol. 14(1), pp. 29-32。ＰＤＥ４阻害薬として経口で有効なこれら化合物および類似化合物に関する完全なる論文は、H. Ochiai et al., Bioorg. Med. Chem., 2004, 12(15), 4089-4100、および H. Ochiai et al., Chem. Pharm. Bull., 2004, 52(9), 1098-1104である。
【００３１】
欧州特許公開第００７６０３５号（ＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａｓ社）には、不安状態や緊張状態を軽減するためのトランキライザーまたは精神安定剤として有用な中枢神経抑制薬として、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体が開示されている。
【００３２】
J.W. Daly et al., Med. Chem. Res., 1994, 4, 293-306およびD. Shi et al., Drug Development Research, 1997, 42, 41-56には、エチル４−シクロペンチルアミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートを含む一連の４−（アミノ）置換１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸誘導体、ならびにそれらのＡ１−アデノシン受容体およびＡ２Ａ−アデノシン受容体における親和性と拮抗活性が開示されており、後者の論文には、ＧＡＢＡＡ−受容体チャネルの種々の結合部位における親和性が開示されている。S. Schenone et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 2529-2531およびF. Bondavalli et al., J. Med. Chem., 2002, 45(22), pp. 4875-4887には、Ａ１−アデノシン受容体リガンドとして、一連の４−アミノ−１−（２−クロロ−２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルが開示されている。
【００３３】
国際公開公報０２／０６０９００Ａ２公報には、アレルギー性、炎症性もしくは自己免疫障害または疾患の治療用のＭＣＰ−１アンタゴニストとして、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６置換基を有する一連の二環式複素環式化合物が開示されているようで、かかる化合物としては、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６基を５−置換基として有し、かつ１位、３位、４位、および／または６位で場合により置換されていてもよいイソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンおよび１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（ピラゾロ［５，４−ｂ］ピリジンと称される）が挙げられる。該−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６置換基の代わりに−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２置換基を有する二環式複素環式化合物が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６置換化合物の合成における中間体として、国際公開公報０２／０６０９００号に開示されていると主張されている。類似のＭＣＰ−１アンタゴニストについては、国際公開公報０２／０８１４６３Ａ１号も参照されたい。
【００３４】
国際公開公報００／１５２２２号（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ社）には、とりわけ５位にＣ（Ｏ）−Ｘ１基を有し、環系の４位にＥ１基を有する、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンが開示されている。中でも、Ｘ１は例えば、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、または−Ｎ（Ｒ５）（−Ａ２−Ｒ２）であり得、Ｅ１は例えば、−ＮＨ−Ａ１−シクロアルキル、−ＮＨ−Ａ１−置換シクロアルキル、またはＮＨ−Ａ１−ヘテロシクロであり得、ここで、Ａ１は炭素数１〜１０個のアルキレンまたは置換アルキレン架橋であり、Ａ２は例えば、直接結合または炭素数１〜１０個のアルキレンもしくは置換アルキレン架橋であり得る。かかる化合物は、勃起不全等の種々のｃＧＭＰ関連状態の治療において、ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ、特にＶ型ＰＤＥの阻害薬として有用であると開示されている。
【００３５】
H. de Mello, A. Echevarria, et al., J. Med. Chem., 2004, 47(22), 5427-5432には、潜在的な抗リーシュマニア薬物として、３−メチルまたは３フェニル４−アニリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン５−カルボン酸エステルが開示されている。
【００３６】
国際公開公報２００４／０５６８２３Ａ１（２００３年１２月１９日付で出願され、２００４年７月８日付で公開されたＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１４８６７号公報、Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ社）は、引用することによりその全体をあたかも完全に説明されたものとして本明細書の開示の範囲とされる。該公報においては、４−ＮＲ３Ｒ３ａ基（Ｒ3aは、好ましくはＨである）およびピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの５位においてＨｅｔ基を有するピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物またはその塩が開示、特許請求されており、ここでは、Ｈｅｔは通常、５員の場合により置換されていてもよいヘテロアリール基である。
【００３７】
国際公開公報２００４／０５６８２３Ａ１号にはまた、これら化合物の、とりわけＣＯＰＤ、喘息、もしくはアレルギー性鼻炎の治療および／または予防のためのＰＤＥ４阻害薬としての使用も開示されている。
【００３８】
国際公開公報２００４／０２４７２８Ａ２号（２００３年９月１２日付で出願され、２００４年３月２５日付で公開されたＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１１８１４号公報、Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）には、以下の一般式を有するピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンが開示されている。
【００３９】
【化７】
2011511082.tif 000009
【００４０】
国際公開公報２００４／０２４７２８Ａ２号には、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物がＰＤＥ４の阻害薬として開示されている。国際公開公報２００４／０２４７２８号および国際公開公報２００４／０５６８２３号は、Expert Opin. Ther. Patents, 2005 (January edition), 15(1), 111-114において記載されている。
【００４１】
国際公開公報２００５／０５８８９２Ａ１号（２００４年１２月１７日付で出願され、２００５年６月３０日付で公開されたＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１４４９０号公報、Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ社）には、ＣＯＰＤ、喘息、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎もしくはアトピー性皮膚炎等の炎症性またはアレルギー性疾患の治療用のＰＤＥ４阻害薬として、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物を使用することが開示されている。
【００４２】
更に、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物およびそれらのＰＤＥ４阻害薬としての使用は、国際公開公報２００５／０９０３５３Ａ１号（ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０００９７６号公報）、国際公開公報２００５／０９０３４８Ａ１号（ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０００９８３号公報）、国際公開公報２００５／０９０３５４Ａ１号（ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０００９８７号公報）および国際公開公報２００５／０９０３５２Ａ１号（ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００３０３８号公報）（以上全てＧｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ社による特許出願）にも開示されている。ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００３０３８号公報、ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０００９８７号公報、およびＰＣＴ／ＧＢ２００５／０００９８３号公報は全て、２００５年３月１５日付で出願されている。
【００４３】
国際公開公報０３／０８７０６４号は、Ｍ３ムスカリン性受容体の拮抗作用およびＰＤＥ４の阻害作用の両方を有する化合物に関し、かかる化合物は以下の式を有する：
【００４４】
【化８】
2011511082.tif 000010
（式中、とりわけ、
Ｙは、−ＮＨ−Ｒ２または
【００４５】
【化９】
2011511082.tif 000011
である）。
【００４６】
それに続く二つの論文は、鉛化合物のインビトロ・プロファイルおよび鼻腔内投薬後のインビボ活性について記載している：Provins, L., et al., Bioogranic & Medicinal Chemistry Letters, 16: 1834-1839 (2006)およびProvins, L. et al., Bioogranic & Medicinal Chemistry Letters, 17:3007-3080 (2007)。かかる鉛化合物は有望ではあるが、データは、その鉛化合物が、各分子標的に最適化された化合物によって示されるインビボ・プロファイルを可能にするであろうインビトロ・プロファイルを示さないことを実証している。
【００４７】
したがって、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、または鼻炎（例えば、アレルギー性鼻炎）、アトピー性皮膚炎や乾癬等の炎症性もしくはアレルギー性疾患などの呼吸器疾患の治療および／または予防のために、ＰＤＥ４阻害活性とムスカリン性拮抗活性を組み合わせた強度と利点の両方を有する化合物への必要性が、いまだに存在するといえる。本発明は、両活性を有する二重ファルマコフォア（ｄｕａｌ  ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ）を提供する、新規な概念に関するものである。
【発明の概要】
【００４８】
本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、ならびに式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬組成物および薬理学上許容される担体または希釈剤を提供する。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物は下記構造式により表され：
【００５０】
【化１０】
2011511082.tif 000012
（式中、
ＬＩＮＫは、（（ＣＲｅＲｅ）ｓ３−（ＣＲｆ＝ＣＲｆ）ｖ１−（ＣＲｇＲｇ））ｓ４−Ｘ３−（（ＣＲｅＲｅ）ｔ２−（ＣＲｆ＝ＣＲｆ）ｖ２−（ＣＲｇＲｇ））ｔ３であり、
Ｘ１は、酸素またはＮ（Ｒ４ａ）であり、
Ｘ３は、場合により置換されていてもよいヘテロアリール環であり、、
Ｒ４ａは、水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ５ａは、水素、メチル、またはエチルであり、
Ｚは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｑ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、およびＣ（Ｏ）Ｏからなる群より選択され、
Ｚ１は、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＨＮＣ（Ｏ）、およびＯＣ（Ｏ）からなる群より選択され、
ｎは、１、２、または３の整数であり、
ｍは、０または１〜２の整数であり、
ｑは、０または１〜２の整数であり、
ｖは、１〜５の整数であり、
ｖ１は、０または１〜５の整数であり、
ｖ２は、０または１〜５の整数であり、
ｓ３は、０または１〜５の整数であり、
ｓ４は、０または１〜５の整数であり、
ｔ２は、０または１〜５の整数であり、
ｔ３は、０または１〜５の整数であり、
Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは、水素またはＣ１−４のアルキルからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ１は、Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｃ１−２フルオロアルキル、および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群より選択され、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、および（シクロプロピル）メチル−からなる群より選択され、
Ｒ３は、場合により置換されていてもよいＣ４−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいモノ−不飽和−Ｃ５−７シクロアルケニル、場合により置換されていてもよい部分式（ａａ）、（ｂｂ）、または（ｃｃ）の複素環基ならびに部分式（ｄｄ）および（ｅｅ）の二環基からなる群より選択され、
【００５１】
【化１１】
2011511082.tif 000013
ｎ１は、１または２の整数であり、
ｎ２は、１または２の整数であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＮＲ１０ａであり、
Ｒ１０ａは、水素原子（Ｈ）、メチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−メチル、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１フルオロアルキルであり、
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、独立してＣＨ２または酸素であり、ただし、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３の一つ以下が酸素であり、
そして、ここでＲ３がＣ４−７シクロアルキルの場合、Ｒ３は環炭素上でオキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、メトキシ、Ｃ１フルオロアルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−２アルキル、
Ｃ１フルオロアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４、ここでＲ２４がＨまたはメチルであり、−Ｃ（Ｏ）メチル、フルオロ、ヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）、または（Ｃ１−２アルコキシ）イミノ（＝Ｎ−ＯＲ２６、ここでＲ２６は、Ｃ１−２アルキル）から独立して選択される一または二つの置換基により置換されていてもよく、
そして、ここでいずれのＯＨ、メトキシ、フルオロアルコキシまたはＮＨ２置換基も、式（Ｉ）の−ＮＨ−基に結合するＲ３環炭素に結合しておらず、Ｃ４−７シクロアルキルの環炭素上の、いずれのＯＨ、メトキシ、フルオロアルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＨ置換基も、Ｒ３シクロブチル環の３位、または、Ｒ３シクロペンチル環の３−もしくは４位、または、Ｒ３シクロヘキシル環の３−、４−、もしくは５位、または、Ｒ３シクロヘプチル環の３−、４−、５−、もしくは６位にあり、
そして、Ｃ４−７シクロアルキルが環炭素上で−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４または−Ｃ（Ｏ）メチル置換基に置換されている場合、置換はＲ３シクロブチル環の３位において、または、Ｒ３シクロペンチル環の３−もしくは４位において、または、Ｒ３シクロヘキシル環の４位において、または、Ｒ３シクロヘプチル環の３−、４−、５−、もしくは６位においてであり（ここで、この結合において、該Ｒ３シクロアルキル環の該１位は式（Ｉ）中の−ＮＨ−への結合点、すなわち、式（Ｉ）中の−ＮＨ−へ結合している環原子である）、
そして、ここで、Ｒ３が場合により置換されていてもよい、部分式（ａａ）、（ｂｂ）、または（ｃｃ）の複素環基である場合、Ｒ３は、環炭素上で場合により一または二つのオキソ（＝Ｏ）置換基で場合により置換されていてもよい部分式（ａａ）、（ｂｂ）、または（ｃｃ）複素環基であり、
そして、ここでＲ３が場合により置換されていてもよいモノ−不飽和−Ｃ５−７シクロアルケニルの場合、該シクロアルケニルは環炭素上で場合によりフルオロまたはメチルである一つの置換基により置換されていてもよく、そして、該式（Ｉ）の−ＮＨ−基に結合しているＲ３環炭素は、シクロアルケニル二重結合に参加しておらず、
Ａｒ１およびＡｒ２は独立して、場合により置換されていてもよいフェニルおよび場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ６は、ＮＲ７Ｒ８であり、または部分式（ｆｆ）、（ｇｇ）、（ｈｈ）、（ｉｉ）、（ｊｊ）、（ｋｋ）、（ｌｌ）、（ｍｍ）、もしくは（ｎｎ）の複素環基であり：
【００５２】
【化１２】
2011511082.tif 000014
Ｒ６は、一もしくは二つの窒素を含む場合により置換されていてもよいＣ５−Ｃ７員環、または一もしくは二つの窒素を含む対応する二環式環であり、
Ｒ９は、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−２アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−２アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−２アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−２アルキルからなる群より選択され、
Ｒ９ａは、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−２アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−２アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−２アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−２アルキルからなる群より選択され、
Ｒｄは、それぞれ、水素、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、アミノ、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−２アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−２アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−２アルキル、＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−２アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群より独立して選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は、水素またはＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ１７は、それぞれ、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、複素環、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒａは、それぞれ、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキル、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒａ１は、それぞれ、水素、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒｂは、それぞれ、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキル、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒｂ１は、それぞれ、水素、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒｃは、それぞれ、水素またはＣ１−４アルキルから独立して選択され、
Ｒ１０は、それぞれ、水素またはＣ１−４アルキルから独立して選択され、
Ｒ１３ａは、水素またはＣ１−２アルキルから選択され、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−２アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、および＝Ｏからなる群より独立して選択され、
Ｘは、（Ｃ（Ｒ１３））ｐまたは（ＣＲｅＲｅ）ｓ１−Ｘ２−（ＣＲｆＲｆ）ｓ２であり、
Ｘ２は、ＮＲ１３ａ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣ（Ｏ）であり、
ｓは、０、１、または２の整数であり、
ｓ１は、０または１〜２の整数であり、
ｓ２は、０または１〜２の整数であり、ただし、Ｒ６が部分式（ｆｆ）、（ｉｉ）、（ｊｊ）および（ｌｌ）の複素環基であり、Ｘ２がＮＲ１３ａ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｍであり、ｍが０または１である場合、ｓ２が１または２であるか、Ｘが（ＣＨ（Ｒ１３））ｐであり、
ｐは、１または２の整数であり、
ｔは、１〜４の整数であり、
ｔ１は、０または１〜４の整数であり、
Ｒ１１およびＲ１２は独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ４およびＲ５は、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ７は、水素または場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ８は、（ＣＲｄ１Ｒｄ１）ｔ−ＮＲ１１Ｒ１２、または（ＣＲｄ１Ｒｄ１）ｔ１−Ｒ１４であり、
Ｒｄ１は、それぞれ、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよい複素環からなる群より独立して選択され、そして、
Ｒ１４は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されていてもよい複素環、および場合により置換されていてもよいヘテロアリール部分からなる群より選択される）、
またはその薬学上許容される塩である。
【００５３】
本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、アセチルコリンがムスカリン性アセチルコリン受容体（Ｍ３ｍＡＣｈＲ）に結合するムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）媒介疾患および該化合物もＰＤＥ４アイソタイプに結合するＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）媒介疾患の両方を治療する方法を提供する。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の一つの使用は、哺乳動物における炎症性および／またはアレルギー性疾患の治療および／または予防における使用である。
【００５５】
本発明の化合物の範囲内にある一つ以上の具体的な化合物は、吸入による投与経路を介して二重ＰＤＥ４／ｍＡＣｈＲ阻害剤として好適に使用することができる。
【発明の具体的説明】
【００５６】
本発明の化合物は、各分子標的についてバランスのとれた様式で最適化された各ファルマコフォアの属性を有する単一の化合物を提供する。生じるインビボ・プロファイルは、規定の用量範囲において、両標的における作用、例えばＰＤＥ−ＩＶの阻害およびｍＡＣｈＲの拮抗性の効能と期間とを考慮する。今般、複雑な疾患原因論の少なくとも二つの局面、例えば、ＣＯＰＤや喘息等の疾患に見られる気管支収縮や炎症を治療するように開発可能な化合物を生産することができる。
【００５７】
本発明は、薬理学的な両基にわたって力価を保持する一つの分子中において、二重ファルマコフォアを有するという新規な概念に関する。本発明の別の態様は、二重性の薬理学的活性を保持することに加え、かかる化合物が商業活動用に開発可能であることである。
【００５８】
本発明の一つの実施形態において、かかる化合物は、好適には１日１〜４回、好ましくは一日の治療で１回または２回、それを必要とする哺乳動物に投与してよい。好適には、かかる化合物は、ファルマコフォアがその治療と既に関連付けられている疾患の治療および／または予防における使用のために、局所的にまたは（鼻や口を介した）吸入により投与される。本明細書の目的においては、局所投与は、皮膚と肺組織の両方を含む。この特定の場合、ＰＤＥ４またはＭ３が疾患を媒介した。これは一般的に、ＣＯＰＤ、喘息、成人呼吸促進症候群、鼻炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、アレルギー性結膜炎、乾癬、潰瘍性大腸炎またはクローン病の治療等の炎症性および／またはアレルギー性の疾患であろう。
【００５９】
本発明の化合物の範囲内にある一つ以上の特定の化合物は、吸入投与経路を介するＰＤＥ４／ｍＡＣｈＲ二重阻害薬として好適に使用できる。
【００６０】
本発明の化合物の範囲内にある一つ以上の特定の化合物は、鼻腔内投与経路を介するＰＤＥ４／ｍＡＣｈＲ二重阻害薬として好適に使用できる。
【００６１】
本発明の化合物の範囲内にある一つ以上の特定の化合物は、局所投与経路を介するＰＤＥ４／ｍＡＣｈＲ二重阻害薬として好適に使用できる。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｃ１−２フルオロアルキル、および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから好適に選択される。本発明の一つの実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル等のＣ１−３アルキルから好適に選択される。他の実施形態において、Ｒ１はエチルである。
【００６３】
好適には、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルもしくはｎ−ブチル等のＣ１−４アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、または（シクロプロピル）メチル−である。本発明の一つの実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピルイソプロピル、またはｎ−ブチルである。本発明の他の実施形態において、Ｒ２はエチルである。
【００６４】
好適には、Ｒ３は、場合により置換されていてもよいＣ４−７シクロアルキル、または場合により置換されていてもよいモノ−不飽和−Ｃ５−７シクロアルケニル、または場合により置換されていてもよい部分式（ａａ）、（ｂｂ）、もしくは（ｃｃ）の複素環基、または部分式（ｄｄ）、または（ｅｅ）の二環基である：
【００６５】
【化１３】
2011511082.tif 000015
【００６６】
好適には、ｎ１およびｎ２は独立して、１または２の整数から選択される。
【００６７】
好適には、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＮＲ１０ａである。本発明の一つの実施形態において、ＹはＯである。
【００６８】
好適には、Ｒ１０ａは、水素原子（Ｈ）、メチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−メチル、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１フルオロアルキルである。
【００６９】
好適には、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、それぞれ独立して、ＣＨ２または酸素から選択されるが、ただし、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３の一つ以下が酸素である。
【００７０】
Ｒ３が場合により置換されていてもよいＣ４−７シクロアルキルの場合、Ｃ４−７シクロアルキル環は、環炭素上でオキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、メトキシ、Ｃ１フルオロアルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４、ここでＲ２４がＨまたはメチルであり、−Ｃ（Ｏ）メチル、フルオロ、ヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）、または（Ｃ１−２アルコキシ）イミノ（＝Ｎ−ＯＲ２６、ここでＲ２６は、Ｃ１−２アルキル）から独立して選択される一または二つの置換基により置換されていてもよく、ここで、いずれのＯＨ、メトキシ、フルオロアルコキシまたはＮＨ２置換基も、式（Ｉ）の−ＮＨ−基に結合しているＲ３環炭素に結合していない。
【００７１】
Ｒ３が場合により置換されていてもよい、部分式（ａａ）、（ｂｂ）、または（ｃｃ）の複素環基である場合、Ｒ３は、環炭素上で場合により一または二つのオキソ（＝Ｏ）置換基で場合により置換されていてもよい部分式（ａａ）、（ｂｂ）、または（ｃｃ）の複素環基である。
【００７２】
Ｒ３が場合により置換されていてもよいモノ−不飽和−Ｃ５−７シクロアルケニルの場合、該シクロアルケニルは、環炭素上でフルオロまたはメチルである一つの置換基に置換されていてもよく、式（Ｉ）の−ＮＨ−基に結合しているＲ３環炭素は、シクロアルケニル二重結合に参加しない。
【００７３】
本発明の一つの実施形態において、Ｒ３が部分式（ａａ）の複素環基でありＹがＮＲ１０の場合、Ｒ１０はＣ（Ｏ）−メチルまたはＣ（Ｏ）−Ｃ１フルオロアルキルではなく、Ｒ３が部分式（ｂｂ）の複素環基でありＹがＮＲ１０の場合、Ｒ１０はメチルではなく、そして、Ｒ３が部分式（ｃｃ）の複素環基の場合、ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＮＲ１０であり、ここでＲ１０はＨまたはメチルである。
【００７４】
Ｒ３が場合により置換されていてもよいＣ４−７シクロアルキルの場合、環炭素上のいずれの−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５置換基も：Ｒ３シクロブチル環の３位、または、Ｒ３シクロペンチル環の３位もしくは４位、または、Ｒ３シクロヘキシル環の４位、または、Ｒ３シクロヘプチル環の３位、４位、５位、もしくは６位（ここで、この結合において、前記Ｒ３シクロアルキル環の前記１位は式（Ｉ）中の−ＮＨ−への結合点、すなわち、式（Ｉ）中の−ＮＨ−へ結合している環原子である）にある。
【００７５】
Ｒ３が場合により置換されていてもよいＣ４−７シクロアルキルの場合、環炭素上のいずれのＯＨ、メトキシ、フルオロアルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＨ置換基も：Ｒ３シクロブチル環の３位、または、Ｒ３シクロペンチル環の３位もしくは４位、または、Ｒ３シクロヘキシル環の３位、４位、もしくは５位、または、Ｒ３シクロヘプチル環の３位、４位、５位、もしくは６位にある。
【００７６】
本発明の一つの実施形態において、Ｒ３は部分式（ｂｂ）および（ｃｃ）である。本発明の他の実施形態において、Ｒ３は部分式（ｂｂ）および（ｃｃ）であり、ｎ１およびｎ２は独立して、１または２である。他の実施形態において、ＹはＯであり、ｎ１およびｎ２は１である。
【００７７】
本発明の一つの実施形態において、Ｒ３は部分式（ｂｂ）である。他の実施形態において、Ｒ３は部分式（ｂｂ）であり、ＹはＯである。更に他の実施形態において、Ｒ３は部分式（ｂｂ）であり、ＹはＯであり、ｎ１は１である。
【００７８】
好適には、Ｘ１は、酸素またはＮ（Ｒ４ａ）である。本発明の一つの実施形態において、ＸはＮ（Ｒ４ａ）である。
【００７９】
好適には、Ｒ４ａは、水素、メチル、またはエチルである。本発明の一つの実施形態において、Ｒ４ａは、水素またはメチルである。本発明の他の実施形態において、Ｒ４ａは水素である。
【００８０】
好適には、ＬＩＮＫは、（（ＣＲｅＲｅ）ｓ３−（ＣＲｆ＝ＣＲｆ）ｖ１−（ＣＲｇＲｇ））ｓ４−Ｘ３−（（ＣＲｅＲｅ）ｔ２−（ＣＲｆ＝ＣＲｆ）ｖ２−（ＣＲｇＲｇ））ｔ３である。
【００８１】
好適には、Ｘ３は、場合により置換されていてもよいヘテロアリール環である。このヘテロアリール環は、場合により置換されていてもよいＣ５−Ｃ７単環式ヘテロアリール環、または場合により置換されていてもよいＣ８−Ｃ１２縮合二環式ヘテロアリール環から好適に選択される。かかる縮合間のうち一つだけが芳香族であってよく、他は部分的に不飽和または飽和であり、一つ以上の更なるヘテロ原子、好適には酸素、窒素もしくは硫黄から選択される一または二つのヘテロ原子を含有できることが、認識される。また非芳香族系において、環窒素は、Ｒ１８が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、またはアリールＣ１−４アルキルである、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｒ１８部分であり得ることも認識される。非芳香族環系中の環硫黄原子は、スルフィニルまたはスルホニル誘導体へと酸化されてもよい。
【００８２】
本明細書中において用いられる「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール部分」、および「ヘテロアリール」との語は、同義的に使用される場合がある。ＬＩＮＫヘテロアリール環の好適な例としては、フリル、ピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾイル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびウラシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８３】
ＬＩＮＫ二環式縮合芳香族環の好適な例としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、アザインドリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シノリニル、プリニル、およびフタラジニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８４】
非芳香族環を含有するＬＩＮＫ二環式縮合環系の好適な例としては、インドリン、インダニル、１，４−ジオキシノ［２，３−ｃ］ピロール、１，４−ジオキシノ［２，３−ｃ］フラン、または１，４−ジオキシノ［２，３−ｃ］チオフェンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８５】
本発明の一つの実施形態において、ＬＩＮＫヘテロアリールは、ピリジン（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル）、ピリミジン、フラン、チエニル、ピロール、１，４−ジオキシノ［２，３−ｃ］ピロールまたはベンズイミダゾール）から選択される。
【００８６】
かかるＬＩＮＫヘテロアリール環は、場合により（Ｙ４）ｎ３部分で置換されてよく、ここでＹ４は、それぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシから独立して選択される。Ｙ４部分が該縮合二環式環系のいずれかの環上で置換されてよいことに注目すべきである。
【００８７】
好適には、ｎ３は１〜４の整数である。
【００８８】
好適には、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは、それぞれ、水素またはＣ１−４アルキルから独立して選択される。本発明の一つの実施形態において、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは全て水素である。
【００８９】
好適には、ｖ１は、０または１〜５の整数である。本発明の一つの実施形態において、ｖ１は０である。
【００９０】
好適には、ｖ２は、０または１〜５の整数である。本発明の一つの実施形態において、ｖ２は０である。
【００９１】
好適には、ｓ３は、０または１〜５の整数である。本発明の一つの実施形態において、ｓ３は０である。
【００９２】
好適には、ｓ４は、０または１〜５の整数である。本発明の一つの実施形態において、ｓ４は０である。
【００９３】
好適には、ｔ２は、０または１〜５の整数である。本発明の一つの実施形態において、ｔ２は０である。
【００９４】
好適には、ｔ３は、０または１〜５の整数である。本発明の一つの実施形態において、ｔ３は０である。
【００９５】
本発明の一つの実施形態において、ｖ１、ｖ２、ｓ３、ｓ４、ｔ２、およびｔ３は全て０である。
【００９６】
好適には、Ｚは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｑ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、およびＣ（Ｏ）Ｏから選択される。
【００９７】
好適には、Ｚ１は、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＨＮＣ（Ｏ）、およびＯＣ（Ｏ）から選択される。
【００９８】
本発明の一つの実施形態において、ＺおよびＺ１は共にＣ（Ｏ）である。本発明の他の実施形態において、ＺはＣ（Ｏ）であり、Ｚ１はＳ（Ｏ）ｑである。本発明の他の実施形態において、ＺはＣ（Ｏ）であり、Ｚ１はＨＮＣ（Ｏ）である。本発明の他の実施形態において、ＺはＣ（Ｏ）であり、Ｚ１はＯＣ（Ｏ）である。本発明の一つの実施形態において、ＺおよびＺ１は共にＳ（Ｏ）ｑである。本発明の他の実施形態において、ＺはＳ（Ｏ）ｑであり、Ｚ１はＣ（Ｏ）である。他の実施形態において、ＺはＳ（Ｏ）ｑであり、Ｚ１はＨＮＣ（Ｏ）である。他の実施形態において、ＺはＳ（Ｏ）ｑであり、Ｚ１はＯＣ（Ｏ）である。他の実施形態において、ＺはＣ（Ｏ）ＮＨであり、Ｚ１はＣ（Ｏ）である。他の実施形態において、ＺはＣ（Ｏ）ＮＨであり、Ｚ１はＳ（Ｏ）ｑである。他の実施形態において、ＺはＣ（Ｏ）ＮＨであり、Ｚ１はＳ（Ｏ）ｑである。他の実施形態において、ＺはＣ（Ｏ）ＮＨであり、Ｚ１はＯＣ（Ｏ）である。他の実施形態において、ＺはＣ（Ｏ）Ｏであり、Ｚ１はＨＮＣ（Ｏ）である。他の実施形態において、ＺはＣ（Ｏ）Ｏであり、Ｚ１はＣ（Ｏ）である。他の実施形態において、ＺはＣ（Ｏ）Ｏであり、Ｚ１はＳ（Ｏ）ｑである。他の実施形態において、ＺはＣ（Ｏ）Ｏであり、Ｚ１はＨＮＣ（Ｏ）である。他の実施形態において、ＺはＣ（Ｏ）Ｏであり、Ｚ１はＯＣ（Ｏ）である。好適には、ＺかＺ１のいずれかがＳ（Ｏ）ｑの場合、ｑは２である。
【００９９】
好適には、ｑはそれぞれ、０または１〜２の整数から独立して選択される。本発明の一つの実施形態において、ＺがＳ（Ｏ）ｑの場合、ｑは２である。本発明の他の実施形態において、Ｚ１がＳ（Ｏ）ｑの場合、ｑは２である。本発明の他の実施形態において、ＺおよびＺ１が共にＳ（Ｏ）ｑの場合、ｑは２である。
【０１００】
好適には、Ｒ５ａは水素、メチルまたはエチルである。本発明の一つの実施形態において、Ｒ５ａは水素である。
【０１０１】
好適には、ｖは１〜５の整数である。本発明の一つの実施形態において、ｖは１である。
【０１０２】
好適には、Ａｒ１およびＡｒ２は独立して、場合により置換されていてもよいフェニルおよび場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリールからなる群より選択される。一つの実施形態において、Ａｒ１およびＡｒ２は独立して、場合により置換されていてもよいアリールから選択される。他の実施形態において、Ａｒ１およびＡｒ２は共に独立して、場合により置換されていてもよいフェニルから選択される。
【０１０３】
Ａｒ１およびＡｒ２は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素等のハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、メトキシ、またはエトキシ等のＣ１−４アルコキシ、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル等のＳ（Ｏ）ｍ’Ｃ１−１０アルキル、ここでｍ’は０、１、または２である、アミノ、一置換または二置換Ｃ１−２アルキルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチル等のＣ１−４アルキル、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニルまたは２−メチル−１−プロペニル等のＣ２−４アルキルアルケニル、あるいは、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＦまたはＣＦ３等のハロ置換されたＣ１−４アルキルにより、それぞれ独立して、１回以上、好適には１〜４回置換される。本発明の一つの実施形態において、任意の置換基は独立して、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはシアノから選択される。他の実施形態において、任意の置換基は独立して、フッ素、塩素、メチル、メトキシまたはシアノから選択される。
【０１０４】
Ａｒ１およびＡｒ２のための好適なヘテロアリール環の例としては、フリル、ピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の一つの実施形態において、かかるヘテロアリール環はピリジンである。
【０１０５】
本発明の一つの実施形態において、Ａｒ１およびＡｒ２は共に独立して、場合により置換されていてもよいアリール、好ましくは場合により置換されていてもよいフェニルから選択される。本発明の一つの実施形態において、Ａｒ１およびＡｒ２は共に独立して、場合により置換されていてもよいフェニルから選択される。
【０１０６】
本発明の一つの実施形態において、Ａｒ２環はフェニルである。
【０１０７】
本発明の一つの実施形態において、Ａｒ１環はヘテロアリール環である。他の実施形態において、Ａｒ１環はピリジン環である。
【０１０８】
本発明の他の実施形態において、Ａｒ１環は、ハロゲン、アルキル、アルコキシまたはシアノにより、独立して１回以上場合により置換されていてもよいフェニルである。他の実施形態において、Ａｒ１環は、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、またはシアノにより、独立して１回以上場合により置換されていてもよいフェニルである。
【０１０９】
本発明の他の実施形態において、Ａｒ２環はフェニルであり、Ａｒ１環は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはシアノにより、独立して１回以上場合により置換されていてもよいフェニルである。
【０１１０】
本明細書の目的上、Ａｒ１がフェニルの場合のＡｒ１部分上の環位置の番号付けは、以下に示す通りである。
【０１１１】
【化１４】
2011511082.tif 000016
【０１１２】
一つの実施形態において、Ａｒ１環は、５位または６位において一置換される。他の実施形態において、Ａｒ１環が二置換されている場合、Ａｒ１環は５位および６位の両位置で置換される。
【０１１３】
一つの実施形態において、Ａｒ１環は、場合により置換されていてもよいフェニル環である。他の実施形態において、かかるフェニル環は、ハロゲン、シアノ、またはＣ１−４アルコキシによって、１回以上、好適には１〜２回置換される。他の実施形態において、Ａｒ１環は、フェニル、フッ素、またはメトキシ等により６位で場合により置換されていてもよいフェニルである。
【０１１４】
好適には、Ｒ６は、ＮＲ７Ｒ８であり、または部分式（ｆｆ）、（ｇｇ）、（ｈｈ）、（ｉｉ）、（ｊｊ）、（ｋｋ）、（ｌｌ）、（ｍｍ）、もしくは（ｎｎ）の複素環基であり：
【０１１５】
【化１５】
2011511082.tif 000017
【０１１６】
Ｒ６は、一もしくは二つの窒素を含む場合により置換されていてもよいＣ５−Ｃ７員環、または一もしくは二つの窒素を含む対応する二環式環である。
【０１１７】
好適には、Ｒ６が一もしくは二つの窒素を含む場合により置換されていてもよいＣ５−Ｃ７員環、または一もしくは二つの窒素を含む対応する二環式環の場合、かかる環は、部分式（ｆｆ）から部分式（ｎｎ）の種々の環窒素位置を含む。例えば、式（ｆｆ）においては、窒素は１〜４位にあり、他の選択肢としては、同様に置換されたＲａ、Ｒｂ、Ｒｂ１、Ｒ９等の置換基を有する１〜３位または１〜２位の窒素が含まれる。これらの環系の例のいくつかを以下に示す：
【０１１８】
【化１６】
2011511082.tif 000018
【０１１９】
好適には、ｓは、０または１〜２の整数である。本発明の一つの実施形態において、ｓは１または２である。本発明の他の実施形態において、ｓは１である。
【０１２０】
本発明の一つの実施形態において、Ｒ６は部分式（ｆｆ）の複素環基であり、ｓは１または２である。他の実施形態において、Ｒ６は部分式（ｆｆ）の複素環基であり、ｓは１または２であり、Ｒｂは独立して水素またはメチルから選択される。
【０１２１】
他の実施形態において、Ｒ６は部分式（ｊｊ）の複素環基である。
【０１２２】
好適には、Ｒ７は、水素または場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される。本発明の一つの実施形態において、Ｒ７は、水素またはメチルである。
【０１２３】
好適には、Ｒ８は、（ＣＲｄ１Ｒｄ１）ｔ−ＮＲ１１Ｒ１２、または（ＣＲｄ１Ｒｄ１）ｔ１−Ｒ１４である。
【０１２４】
好適には、ｔ１は、０または１〜４の整数である。
【０１２５】
好適には、Ｒｄ１は、それぞれ、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよい複素環からなる群より独立して選択される。
【０１２６】
好適には、Ｒ１４は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよい複素環または場合により置換されていてもよいヘテロアリール部分から選択される。Ｒ１４が部分式（ｆｆ）、（ｉｉ）、（ｊｊ）、（ｌｌ）、（ｍｍ）、および（ｎｎ）の複素環基の場合、ｔ１は０以外である。
【０１２７】
好適には、Ｒ１４がヘテロアリールの場合、Ｒ１４は、酸素、窒素、および硫黄から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む単環式５〜７員不飽和炭化水素環、または、酸素、窒素、および硫黄から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含んでなるＣ８−Ｃ１２縮合芳香環である。
【０１２８】
ヘテロアリール環の例としては、フリル、ピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ウラシル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、アザインドリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シノリニル、プリニル、およびフタラジニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。一つの実施形態において、Ｒ１４が場合により置換されていてもよいヘテロアリールの場合、ヘテロアリールは、場合により置換されていてもよいチオフェニル、場合により置換されていてもよいピリジニル、または場合により置換されていてもよいピリミジニルから選択される。
【０１２９】
好適には、Ｒ１４が複素環の場合、複素環は、窒素、酸素、硫黄、またはＳ（Ｏ）ｍ等の酸化した硫黄部分から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む、単環式Ｃ３−Ｃ７非芳香族炭化水素環であり、ｍは０または１〜２の整数であるか、あるいは、かかる複素環は、環の一つが芳香族もしくは複素環式芳香族でよい、縮合された飽和または部分不飽和Ｃ８−Ｃ１２環系である。各縮合環は、４〜７個の環原子を有してよい。好適なヘテロシクリル基の例としては、テトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン（硫黄部分が酸化型のものを含む）、アゼピン、ジアゼピン、アジリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、３−オキソ−１−ピロリジニル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、およびチオモルホリノ（硫黄部分が酸化型のものを含む）等の、先に定義したヘテロアリール部分の飽和型または部分飽和型が挙げられるが、これらに限定されるものではない。一つの実施形態において、Ｒ１４が場合により置換されていてもよい複素環の場合、環は、場合により置換されていてもよいピペリジニル、ピペラジニル、場合により置換されていてもよいオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン、または場合により置換されていてもよい３’−［１−アザビシクロ−［２．２．２］オクト−３−イルである。
【０１３０】
一つの実施形態において、Ｒ１４がＣ３−Ｃ６シクロアルキルの場合、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから好適に選択される。他の実施形態において、Ｒ１４がＣ１−４アルキルの場合、Ｃ１−４アルキルは、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルである。
【０１３１】
好適には、ｔは１〜４の整数である。一つの実施形態において、ｔは１または２である。
【０１３２】
好適には、ｔ１は、０または１〜４の整数である。一つの実施形態において、ｔ１は０または１である。他の実施形態において、ｔ１は０である。
【０１３３】
好適には、Ｒ１１およびＲ１２は独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択される。
【０１３４】
好適には、Ｒｄは、それぞれ、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよい ヘテロアリール、および場合により置換されていてもよい複素環部分からなる群より独立して選択される。Ｒｄが水素を除く場合により置換されていてもよい部分の場合、かかる部分は、フッ素もしくは塩素等のハロゲンまたはＣ１−２アルキルにより、独立して、１回以上、好適には１〜４回置換される。本発明の一つの実施形態において、Ｒｄは独立して、水素またはメチルである。
【０１３５】
好適には、Ｒ９は、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−２アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−２アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−２アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１−２アルキルである。Ｒ９が場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルの場合、かかるアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキルにより、独立して、１回以上、好適には１〜２回置換される。本発明の一つの実施形態において、Ｒ９は水素またはメチルである。
【０１３６】
好適には、Ｒ９ａは、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−２アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−２アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−２アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−２アルキルである。本発明の一つの実施形態において、Ｒ９ａは、水素または場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルである。
【０１３７】
好適には、Ｒａは、それぞれ、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキル、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルから、独立して選択される。一つの実施形態において、Ｒａは独立して、水素またはメチルである。
【０１３８】
好適には、Ｒａ１は、それぞれ、水素、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルから、独立して選択される。一つの実施形態において、Ｒａは独立して、水素またはメチルである。
【０１３９】
好適には、Ｒｂは、それぞれ、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキル、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルから、独立して選択される。本発明の一つの実施形態において、Ｒｂは独立して、水素またはメチルから選択される。
【０１４０】
好適には、Ｒｂ１は、それぞれ、水素、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルから、独立して選択される。本発明の一つの実施形態において、Ｒｂ１は独立して、水素またはメチルから選択される。
【０１４１】
好適には、Ｒｄは、それぞれ、水素、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、アミノ、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−２アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−２アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−２アルキル、＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−２アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２から、独立して選択される。Ｒｄが場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルの場合、かかるアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキルにより、独立して、１回以上、好適には１〜２回置換される。本発明の一つの実施形態において、Ｒｄは水素またはメチルである。
【０１４２】
好適には、Ｒｃは、それぞれ、水素またはＣ１−４アルキルから独立して選択される。
【０１４３】
好適には、Ｒ１０は、水素またはＣ１−４アルキルから独立して選択される。
【０１４４】
好適には、Ｒ１５およびＲ１６は、水素またはＣ１−４アルキルから独立して選択される。本発明の一つの実施形態において、Ｒ１５およびＲ１６は水素またはメチルである。
【０１４５】
好適には、Ｒ１７は、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、複素環、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択される。
【０１４６】
好適には、Ｘは、（Ｃ（Ｒ１３））ｐまたは（ＣＲｅＲｅ）ｓ１−Ｘ２−（ＣＲｆＲｆ）ｓ２である。
【０１４７】
好適には、Ｘ２は、ＮＲ１３ａ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣ（Ｏ）である。
【０１４８】
好適には、Ｒ１３は、水素、Ｃ１−２アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、または＝Ｏから選択される。本発明の一つの実施形態において、Ｒ１３は水素である。
【０１４９】
好適には、Ｒ１３ａは、水素、Ｃ１−２アルキルから選択される。本発明の一つの実施形態において、Ｒ１３は水素である。
【０１５０】
好適には、ｓ１は、０または１〜２の整数である。本発明の一つの実施形態において、ｓ１は０である。
【０１５１】
好適には、ｓ２は、０または１〜２の整数である。しかしながら、Ｒ６が部分式（ｆｆ）、（ｉｉ）、（ｊｊ）、および（ｌｌ）の複素環基であり、Ｘ２がＮＲ１３ａ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０または１）である場合、ｓ２は１または２であるか、あるいはＸは（ＣＨ（Ｒ１３））ｐ基である。
【０１５２】
好適には、ｐは、１または２の整数である。
【０１５３】
好適には、ｑは、０または１〜２の整数である。
【０１５４】
好適には、ｎは、１、２、または３の整数である。
【０１５５】
好適には、ｎ３は、１〜３の整数である。
【０１５６】
好適には、ｍは、０または１〜２の整数である。
【０１５７】
好適には、Ｙ４は、それぞれ、水素、ハロゲン、もしくはＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルから、独立して選択される。本発明の一つの実施形態において、Ｙ４は水素であり、ｎ３は１である。
【０１５８】
好適には、Ｒ４およびＲ５は、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ２−４アルケニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択される。
【０１５９】
一つの実施形態において、Ｒ５は水素であり、ｎは１である。一つの実施形態において、Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルである。他の実施形態において、Ｒ４およびＲ５は共に水素であり、ｎは１である。
【０１６０】
本発明の一つの実施形態において、Ｒ３はモルフォリノであり、Ｘ１はＮ（Ｒ４ａ）であり、ＺはＣ（Ｏ）であり、Ｚ１はＣ（Ｏ）であり、ｎは１であり、ｖは１であり、Ｒ５は水素であり、Ａｒ１とＡｒ２は場合により置換されていてもよいフェニル環であり、Ｘは（Ｃ（Ｒ１３））ｐであり、Ｒ１３は水素であり、ｍは１であり、ｓ３、ｖ１、ｓ４、ｔ２、ｖ２、およびｔ３は全て０である。
【０１６１】
他の実施形態において、Ｒ１はＣ１−４アルキルであり、Ｒ２はＣ１−４アルキルであり、Ｒ３はモルフォリノであり、Ｘ１はＮ（Ｒ４ａ）であり、ＺはＣ（Ｏ）であり、Ｚ１はＣ（Ｏ）であり、ｎは１であり、ｖは１であり、Ｒ５は水素であり、Ａｒ１とＡｒ２は場合により置換されていてもよいフェニル環であり、（Ｃ（Ｒ１３））ｐ、Ｒ１３は水素であり、ｍは１であり、ｓ３、ｖ１、ｓ４、ｔ２、ｖ２、およびｔ３は全て０である。
【０１６２】
他の実施形態において、Ｒ１はＣ１−４アルキルであり、Ｒ２はＣ１−４アルキルであり、Ｒ３はモルフォリノであり、Ｘ１はＮ（Ｒ４ａ）であり、ＺはＣ（Ｏ）であり、Ｚ１はＣ（Ｏ）であり、ｎは１であり、ｖは１であり、Ｒ５は水素であり、Ａｒ１とＡｒ２は場合により置換されていてもよいフェニル環であり、（Ｃ（Ｒ１３））ｐ、Ｒ１３は水素であり、ｍは１であり、ｓ３、ｖ１、ｓ４、ｔ２、ｖ２、およびｔ３は全て０であり、そしてＲ６はＮＲ７Ｒ８である。
【０１６３】
他の実施形態において、Ｒ１はＣ１−４アルキルであり、Ｒ２はＣ１−４アルキルであり、Ｒ３はモルフォリノであり、Ｘ１はＮ（Ｒ４ａ）であり、ＺはＣ（Ｏ）であり、Ｚ１はＣ（Ｏ）であり、ｎは１であり、ｖは１であり、Ｒ５は水素であり、Ａｒ１とＡｒ２は場合により置換されていてもよいフェニル環であり、（Ｃ（Ｒ１３））ｐ、Ｒ１３は水素であり、ｍは１であり、ｓ３、ｖ１、ｓ４、ｔ２、ｖ２、およびｔ３は全て０であり、そしてＲ６は、一つまたは二つの窒素を含有する場合により置換されていてもよいＣ５−Ｃ７員環または一つまたは二つの窒素を含有する対応する二環式環であり、あるいはＲ６は部分式（ｆｆ）、（ｇｇ）、（ｈｈ）、（ｉｉ）、（ｊｊ）、（ｋｋ）、（ｌｌ）、（ｍｍ）、または（ｎｎ）の複素環基である。
【０１６４】
他の実施形態において、Ｒ１はＣ１−４アルキルであり、Ｒ２はＣ１−４アルキルであり、Ｒ３はモルフォリノであり、Ｘ１はＮ（Ｒ４ａ）であり、ＺはＣ（Ｏ）であり、Ｚ１はＣ（Ｏ）であり、ｎは１であり、ｖは１であり、Ｒ５は水素であり、Ａｒ１とＡｒ２は場合により置換されていてもよいフェニル環であり、（Ｃ（Ｒ１３））ｐ、Ｒ１３は水素であり、ｍは１であり、ｓ３、ｖ１、ｓ４、ｔ２、ｖ２、およびｔ３は全て０であり、そしてＬＩＮＫは場合により置換されていてもよいピリジンである。
【０１６５】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）、上記の式（Ｉ）の化合物のサブセット：
【０１６６】
【化１７】
2011511082.tif 000019
【０１６７】
【化１８】
2011511082.tif 000020
【０１６８】
【化１９】
2011511082.tif 000021
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ４ａは、水素メチルまたはエチルから選択され、
Ｒ５ａは、水素、メチル、またはエチルから選択され、
Ｚ２およびＺ３は、それぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、およびＣ１−４アルコキシからなる群より独立して選択され、
ｎ３は１〜４の整数であり、
ｎ４は、それぞれ、０、１、または２の整数から独立して選択され、
Ｙ４は、それぞれ、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシからなる群より独立して選択され、そして、Ｙ４部分の二つとそれらが結合する炭素は共に、５〜６員の飽和、部分不飽和または完全飽和Ｃ５−Ｃ６環を形成し、
Ｒ６はＮＲ７Ｒ８であるか、または部分式（ｆｆ）、（ｇｇ）、（ｈｈ）、（ｉｉ）、（ｊｊ）、（ｋｋ）、（ｌｌ）、（ｍｍ）、もしくは（ｎｎ）の複素環である：
【０１６９】
【化２０】
2011511082.tif 000022
または、
Ｒ６は、一つもしくは二つの窒素を含む場合により置換されていてもよいＣ５−Ｃ７員環、または一つもしくは二つの窒素を含む対応する二環式環であり、
Ｒ９は、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−２アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−２アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−２アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−２アルキルからなる群より選択され、
Ｒ９ａは、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−２アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−２アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−２アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−２アルキルからなる群より選択され、
Ｒｄは、それぞれ、水素、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、アミノ、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−２アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−２アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−２アルキル、＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−２アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群より独立して選択され、
Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ、それぞれ水素またはＣ１−４アルキルから独立して選択され、
Ｒ１７は、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、複素環、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒａは、それぞれ、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキル、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒａ１は、それぞれ、水素、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒｂは、それぞれ、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキル、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルから独立して選択され、
Ｒｂ１は、それぞれ、水素、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルから独立して選択され、
Ｒｃは、それぞれ、水素またはＣ１−４アルキルから独立して選択され、
Ｒ１０は、それぞれ、水素またはＣ１−４アルキルから独立して選択され、
Ｒ１３ａは、水素またはＣ１−２アルキルから選択され、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−２アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、および＝Ｏからなる群より独立して選択され、
Ｘは、（Ｃ（Ｒ１３））ｐまたは（ＣＲｅＲｅ）ｓ１−Ｘ２−（ＣＲｆＲｆ）ｓ２であり、
Ｘ２は、ＮＲ１３ａ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣ（Ｏ）であり、
ＲｅおよびＲｆは、それぞれ、水素またはＣ１−４のアルキルからそれぞれ独立して選択され、
ｓは、０または１〜２の整数であり、
ｓ１は、０または１〜２の整数であり、
ｓ２は、０または１〜２の整数であり、ただし、Ｒ６が部分式（ｆｆ）、（ｉｉ）、（ｊｊ）および（ｌｌ）の複素環基であり、Ｘ２がＮＲ１３ａ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｍであり、ｍが０または１である場合、ｓ２が１または２であるか、Ｘが（ＣＨ（Ｒ１３））ｐであり、
ｐは、１または２の整数であり、
ｑは、０または１〜２の整数であり、
Ｒ４は、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ７は、水素または場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ８は、（ＣＲｄ１Ｒｄ１）ｔ−ＮＲ１１Ｒ１２または（ＣＲｄ１Ｒｄ１）ｔ１−Ｒ１４であり、
Ｒｄ１は、それぞれ、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および場合により置換されていてもよい複素環からなる群より独立して選択され、
Ｒ１４は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されていてもよい複素環、および場合により置換されていてもよいヘテロアリール部分からなる群より選択され、
ｔは、１〜４の整数であり、
ｔ１は、０または１〜４の整数であり、
Ｒ１１およびＲ１２は独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され、そして、
星印はピリジン環への結合点を表す）、
またはその薬学上許容される塩である。
【０１７０】
該式中の星印は、ヘテロアリール環へのＺ項または上記式で記載のカルボニル部分の結合点を表す。上記式において、これはピリジン環として描写され、ピリジン環の１〜３、１〜４、または１〜５位において結合できる［分子の左側の視点から見て］。
【０１７１】
他に断わりのない限り、本明細書中の目的において、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）の全ての置換基は、式（Ｉ）について上で定義された通りである。
【０１７２】
本発明は、本明細書において上記の具体的および好ましい基の全ての組み合わせを包含するものと理解されるべきである。更に、本発明は、例えばＳ（Ｏ）ｍ等の具体的な基またはパラメータが２回以上出現してもよい化合物を包含するものと理解されるべきでもある。そのような化合物において、それぞれの基またはパラメータは、記載された値から独立して選択されるものと理解されるであろう。ある式において何らかの変動因子が２回以上出現する場合、それぞれ、かかる変動因子の定義は、他の全ての出現における定義とは独立のものである。
【０１７３】
本発明の具体的な化合物としては、実施例において記載される化合物およびそれらの薬理学上許容される誘導体が挙げられる。
【０１７４】
本明細書中「薬理上許容される」との語は、医薬品および獣医用医薬への利用に適した化合物を意味する。医薬での利用に適した本発明の化合物の塩および溶媒和物は、本明細書において対イオンまたは関連溶媒が薬理学上許容されるものである。しかしながら、薬理学上許容できない対イオンまたは関連溶媒を有する塩および溶媒和物は、本発明の範囲内であり、例えば、本発明の他の化合物ならびにそれらの薬学上許容される塩および溶媒和物の製造における中間産物として利用される。
【０１７５】
本明細書中「薬理学上許容される誘導体」との語は、レシピエントに投与した際に（直接または間接的に）本発明の化合物、またはその活性代謝物もしくは残留物を提供することができる、例えばエステルのような、本発明の化合物の薬学上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグのいずれをも意味する。そのような誘導体は、当業者であれば必要以上の実験を行うことなく認識することができる。それにもかかわらず、そのような誘導体を教示する程度に引用することにより本発明の開示の範囲とされる、Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol. 1: Principles and Practiceの教示への参照がなされる。一つの実施形態において、薬理学上許容される誘導体は、塩、溶媒和物、エステル、カルバメートおよびリン酸エステルである。他の実施形態において、薬理学上許容される誘導体は、塩、溶媒和物、およびエステルである。本発明の更に他の実施形態において、薬理学上許容される誘導体は、塩およびエステルであり、特に、塩である。
【０１７６】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態でよく、および／または薬学的に許容される塩として投与されてよい。好適な塩に関する総説については、Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19を参照されたい。
【０１７７】
典型的には、薬学上許容される塩は、適切に所望の酸または塩基を使用することで容易に製造することができる。かかる塩は、溶液から沈澱させて濾過により収集でき、または溶媒を蒸発させることで回収できる。
【０１７８】
本発明の化合物の塩は、例えば、酸と式（Ｉ）の化合物中に存在する窒素原子との反応から生じる酸付加塩を含んでなることができる。「薬学上許容される塩」との語の範囲内に包含される塩は、本発明の化合物の無毒な塩を意味する。好適な付加塩は無毒な塩を形成する酸から形成され、例としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸化合物、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコアルサニル酸塩、ヘキシルリゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、リン酸水素塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、パモ酸塩（エンボナート）パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピルビン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サッカリン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、トリフルオロ酢酸塩、および吉草酸塩が挙げられる。
【０１７９】
薬学上許容される塩基塩としては、トリメチルアンモニウム塩等のアンモニウム塩、ナトリウムやカリウムのアルカリ金属塩等のアルカリ金属塩、カルシウムやマグネシウムのアルカリ土類金属塩等のアルカリ土類金属塩、ならびに、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、やＮ−メチル−Ｄ−グルカミン等の一級、二級、および三級アミンの塩を含む、有機塩基との塩が挙げられる。
【０１８０】
有機化学分野の当業者であれば、多くの有機化合物が、それらが反応し、または沈澱もしくは結晶化される溶媒との複合体を形成し得ることを理解するであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として公知である。本明細書中「溶媒和物」との語は、溶質（本発明において、式（Ｉ）の化合物またはその塩）および溶媒により形成される可変化学量論の複合体を指す。本発明の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物活性を妨げない。適した溶媒の例として水、メタノール、エタノール、および酢酸が挙げられる。使用される溶媒として好ましくは、薬理学上許容される溶媒である。適した薬理学上許容される溶媒の例として水、エタノール、および酢酸が挙げられる。もっとも好ましい該使用される溶媒は水である。水との複合体は「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。
【０１８１】
本明細書中「プロドラッグ」との語は、体内で、例えば血液中での加水分解により、医療効果を有するその活性型に変換される化合物を意味する。薬理学上許容されるプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987;およびD. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130に記載されており、これらは引用することにより本発明の開示の範囲とされる。
【０１８２】
プロドラッグは、患者に投与された際にインビボで式（Ｉ）の化合物を放出する、いずれかの共有結合した担体である。プロドラッグは、一般に、官能基を修飾することにより、かかる修飾がルーチンな操作またはインビボのいずれかによって開裂されて親化合物を産生するように調製される。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシまたはアミン基が、患者に投与された際に開裂してかかるヒドロキシまたはアミン基を形成するいずれかの基に結合されている、本発明の化合物を含む。したがって、プロドラッグの代表例としては、（以下に限定されるものではないが）式（Ｉ）の化合物のアルコールならびにアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が挙げられる。更に、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステル、エチルエステル等のエステルを用いてよい。エステルは、それ自体が活性であってよく、および／または人体内のインビボ条件下で加水分解可能であってよい。好適な薬理学上許容されるインビボで加水分解可能なエステル基としては、人体内で容易に分解して親酸またはその塩を残すものが挙げられる。
【０１８３】
本明細書中「場合により置換されていてもよい」とは、特に定義がなければ、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル、メトキシまたはエトキシなどのＣ１−１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルなどのＳ（Ｏ）ｍアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキルまたはＣ（Ｏ）アリールなどのケトン（−Ｃ（Ｏ））またはアルデヒド（−Ｃ（Ｏ）Ｒ６’）、ここでＲ６’は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキル（そしてここで、水素を除き該Ｒ６’部分は、独立して、それ自体１または２回ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−４のアルキル、モノおよびジ−置換Ｃ１−４アルキルアミノなどのアミノ、Ｃ１−４アルキルまたはＣＦ３により、場合により置き換えられていてもよい。）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６’、ＮＲ４’Ｒ１４’、ここで、Ｒ４’およびＲ１４’は、それぞれ独立して水素またはアミノもしくはモノもしくは−ジ置換Ｃ１−４アルキルなどのＣ１−４アルキル、またはここで、該Ｒ４’Ｒ１４’は、場合によりＯ／Ｎ／Ｓから選択される追加のヘテロ原子を有する５〜７員環を形成するために、それらが結合する窒素と共に環化していてもよい、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなどのＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルもしくはＣ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル基またはシクロプロピルメチル、ＣＦ２ＣＦ２ＨまたはＣＦ３などのハロ置換Ｃ１−１０アルキル、フェニルのような場合により置換されていてもよいアリール、またはベンジルもしくはフェネチルのような場合により置換されていてもよいアリールアルキル、ここでこれらアリール含有部分は、ハロゲンで１〜２回置換されていても良い、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−４アルキル、モノおよびジ−置換Ｃ１−４アルキルアミノなどのアミノ、Ｃ１−４アルキルまたはＣＦ３などの基を意味するとする。
【０１８４】
本明細書中で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」との語は、塩素、フッ素、臭素、およびヨウ素などのハロゲン類を意味する。
【０１８５】
本明細書中「Ｃ１−１０アルキル」、「アルキル」、または「アルキル１−１０」との語は、特定数の炭素原子を有する直鎖および分枝の炭化水素鎖の両方を意味するために用いられる。たとえば、鎖長が他に限定されなければ、Ｃ１−１０アルキルは少なくとも一つの、そして１０以下の炭素原子の分枝アルキル鎖の直鎖を意味する。本明細書で使用される「アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはｔ−ブチルおよびヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１８６】
本明細書中「アルケニル」との語は、特定数の炭素原子を有し、そして少なくとも一つの二重結合を有する直鎖または分枝の炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ２−６アルケニルは少なくとも二つの、そして６以下の炭素原子を有し、そして少なくとも一つの二重結合を有する直鎖または分枝のアルケニルを意味する。本明細書で用いられる「アルケニル」の例としては、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、３−ヘキセニルおよび１，１−ジメチルブタ−２−エニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１８７】
本明細書中「アルコキシ」との語は、特定数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を指す。例えば、Ｃ１−６アルコキシは、少なくとも一つの、そして６以下の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシを意味する。本明細書で用いられる「アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロップ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシ、２−メチルプロップ−１−オキシ、２−メチルプロップ−２−オキシ、ペントキシ、およびヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１８８】
本明細書中「シクロアルキル」との語は、特定数の炭素原子を有する非芳香族炭化水素環などの環状の遊離基を指す。例えば、Ｃ３−７シクロアルキルは、少なくとも三つ、そして７以下の環炭素原子を有する非芳香族環を意味する。本明細書で用いられる「シクロアルキル」の代表例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１８９】
本明細書中「シクロアルケニル」との語は、好ましくは５〜７個の炭素であり、特定数の炭素原子を有する非芳香族炭化水素などの環状の遊離基を意味するために用いられる。非芳香族炭化水素は、少なくとも一つの結合を有するシクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１９０】
本明細書中、「アルケニル」との語は、全ての発生においてその鎖長に限定がない場合、２〜１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の遊離基を意味するために用いられ、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１９１】
本明細書中、「アリール」との語はフェニル、ナフチル、およびインデンを意味するために用いられる。
【０１９２】
本明細書中、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール部分」、および「ヘテロアリール」との語は、酸素、窒素、および硫黄から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を有する単環式の５〜７員の不飽和炭化水素環を意味する。ヘテロアリール環の例として、フリル、ピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびウラシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書中、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール部分」、および「ヘテロアリール部分」は、酸素、窒素、および硫黄から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含んでなる縮合芳香族環を指すためにも用いるとする。該縮合環のそれぞれは、５または６個の環原子を含んでいてもよい。縮合芳香族環の例として、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、アザインドリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、プリニル、およびフタラジニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１９３】
本明細書中「複素環」、「複素環部分」、および「ヘテロシクリル」との語は、窒素、酸素、硫黄または例えばＳ（Ｏ）ｍのような酸化した硫黄部分（ｍは０または１〜２の値を有する整数である。）から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を有する単環式３〜７員飽和または非芳香族、不飽和炭化水素環を意味するために用いられる。「複素環」、「複素環部分」、および「ヘテロシクリル」との語は、飽和または部分的に不飽和の縮合環をも指し、ここで、該環の一つは芳香族または複素環芳香族でよい。それぞれの縮合環は、４〜７個の環原子を有していてもよい。ヘテロシクリル基の例としては、テトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン（硫黄部分が酸化型のものを含む）、アゼピン、ジアゼピン、アジリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロジニル、３−オキソ−１−ピロリジニル、１，３−ベンズジオキソル−５−イル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノおよびチオモルホリノ（硫黄部分が酸化型のものを含む）のような上記定義したヘテロアリール部分の飽和または部分的に飽和したものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１９４】
本明細書中「アリールアルキル」、「ヘテロアリールアルキル」、または「複素環（式）アルキル」との語は、特に指示がない場合、アリール、ヘテロアリールまたは複素環部分（上記定義）に結合したＣ１−４アルキル（上記定義）を意味する。
【０１９５】
本明細書中「スルフィニル」との語は、対応する硫化物のＳ（Ｏ）酸化物を意味するために用いられ、「チオ」との語は硫化物を指し、そして「スルホニル」との語は完全に酸化したＳ（Ｏ）２部分を指す。
【０１９６】
本明細書中「アロイル」との語は、Ｃ（Ｏ）Ａｒを意味するために用いられ、ここで、Ａｒは、上記定義のベンジルおよびフェネチルを含む基のようなフェニル、ナフチルまたはアリールアルキル誘導体としてであるが、これらに限定されるものではない。
【０１９７】
本明細書中「アルカノイル」との語は、アルキルが上記定義の通りであるＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、を意味するために用いられる。
【０１９８】
本明細書中「場合により」との語は、その後に記載される現象が起きても起きなくてもよく、そして、起きる事象および起きない事象を共に包含する。
【０１９９】
本明細書中「置換される」との語は、指定された置換基（一つまたは複数）に置き換えること、特に記載のない場合、もたらされる複数回の置換を指す。
【０２００】
立体異性体に関しては、本明細書中の式の化合物は、一つ以上の不斉炭素原子を有し、ラセミ体、ラセミ混合物および個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在してよい。全てのそのような異性体の形態は、それらの混合物を含め、本発明に包含される。
【０２０１】
シス（Ｅ）およびトランス（Ｚ）異性が生じてもよい。本発明は、本発明の化合物の個々の立体異性体、および必要に応じて、その個々の互変異性型を、その混合物と共に包含する。
【０２０２】
ジアステレオ異性体またはシスおよびトランス異性体の分離は、従来の手法により、例えば、分別結晶法、クロマトグラフィーまたはＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．により達成することができる。また、剤の立体異性混合物は、必要に応じて、対応する光学的に純粋な中間体から、または好適なキラル支持体を使用し対応するラセミ体のＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．等の分割により、または対応するラセミ体と好適な光学活性酸もしくは塩基との反応により形成されたジアステレオ異性塩の分別結晶により、製造することもできる。
【０２０３】
更に、本明細書中の式の化合物の結晶形態のいくつかは多形として存在してよく、それらは本発明に含まれる。
【０２０４】
本発明の化合物の例示される化合物としては、ラセミ体または光学的に活性な形態の本明細書実施例の化合物およびそれらの薬学上許容される塩が挙げられる。
【０２０５】
治療方法
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を治療で使用するには、通常はそれを標準的な製薬実務に準じて医薬組成物へと処方するであろう。したがって、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物および薬理学上許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物にも関する。
【０２０６】
式（Ｉ）の化合物、その薬学上許容される塩およびそれらを組み入れる医薬組成物は、薬物投与に従来使用される経路のいずれか、例えば、経口、局所、非経口、または吸入により、便利に投与されてよい。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物と、標準的な薬理学的担体とを従来の手順に従って組み合わせることにより製造される、従来の剤形で投与されてもよい。式（Ｉ）の化合物はまた、公知の別の治療上活性な化合物との組み合わせで、従来の用量で投与されても良い。これらの手順には、成分を適切に所望の製剤へと混合、造粒および圧縮または溶解させることが含まれてよい。薬理学上許容される特性または希釈剤の形態および特性が、それを組み合わせる活性成分の量、投与経路およびその他周知の変動因子により決定されることが理解されるであろう。かかる担体は、処方物のその他成分と適合し、且つそのレシピエントに有害でないという意味において、「許容される」ものでなくてはならない。
【０２０７】
使用する薬理学的担体は、例えば、固体または液体のいずれかであってよい。固体担体の例としては、乳糖、石膏、ショ糖、滑石、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等が挙げられる。液体担体の例としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、水等が挙げられる。同様に、かかる担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリン等の当該分野で周知の時間遅延材料を、単独で、またはワックスと併せて含んでよい。
【０２０８】
幅広い種類の薬理学的形態を使用することができる。したがって、固体担体を使用する場合、製剤を錠剤化、粉末またはペレットの形態で硬ゼラチンカプセル中に入れることができ、またはトローチもしくはロゼンジの形態とすることができる。固体担体の量は様々だろうが、好ましくは、約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体担体を使用する場合、製剤は、シロップ、エマルション、軟ゼラチンカプセル剤、アンプルまたは非水系液体懸濁液等の無菌注射液の形態であろう。
【０２０９】
式（Ｉ）の化合物は、局所的に、すなわち非全身的に投与されてよい。これには、式（Ｉ）の化合物の表皮または口腔への外用、ならびにかかる化合物の耳、目および鼻への滴注が含まれ、これによりかかる化合物は血流中に有意に入らない。対照的に、全身的投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を意味する。
【０２１０】
局所投与に好適な処方としては、塗布薬、ローション、クリーム、軟膏、もしくはペースト等の、炎症部位へ皮膚を透過させるのに好適な液体または半液体製剤、および目、耳または鼻への投与に好適な滴剤が挙げられる。活性成分は、局所投与のためには、かかる処方物の０．００１〜１０％ｗ／ｗ、例えば１〜２重量％を構成してよい。しかしながら、活性成分はかかる処方物の１０％ｗ／ｗまでを構成してよいが、好ましくは５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０．１〜１％ｗ／ｗを構成するであろう。
【０２１１】
本発明のローションとしては、皮膚や目への適用に好適なものが挙げられる。目薬は、場合により殺菌剤を含有していてもよい無菌水溶液を含んでなってよく、滴剤を調整する方法と同様にして製造することができる。皮膚へ適用するためのローションまたは塗布薬はまた、アルコールやアセトン等の乾燥を促進し皮膚を冷却する薬剤、および／またはグリセロールもしくはヒマシ油や落花生油等の油などのモイスチャライザーを含んでもよい。
【０２１２】
本発明のクリーム、軟膏、またはペーストは、外用のための活性成分の半固体処方である。これらは、活性成分を微粉砕または粉末化した形態において、単独あるいは水性もしくは非水性流体中の溶液または懸濁液中で、好適な機械の助けを用いて、グリースまたは非グリース基剤と混合することにより製造できる。かかる基剤は、例えば、硬質、軟質もしくは流動パラフィン等の炭化水素、グリセロール、蜜蝋、金属石鹸、漿剤、アーモンド油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油もしくはオリーブ油等の天然由来の油、羊毛油もしくはその誘導体、またはステアリン酸もしくはオレイン酸等の脂肪酸を、プロピレングリコールやマクロゴール等のアルコールと共に含んでなることができる。かかる処方物は、アニオン性、カチオン性または非イオン性界面活性剤等の任意の好適な界面活性剤、例えば、ソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体を組み入れることができる。天然ゴム、セルロール誘導体または珪質シリカ等の無機材料などの懸濁化剤およびラノリン等の他の成分を含んでもよい。
【０２１３】
本発明の液剤は、無菌水溶液もしくは油性溶液または懸濁液を含んでなることができ、殺菌剤および／もしくは殺真菌剤ならびに／または他の任意の好適な保存料の好適な溶液中に活性成分を溶解させることにより製造でき、好ましくは界面活性剤を含む。次いで、生じる水溶液を濾過により清澄し、好適な容器に移した後これを密封し、オートクレーブまたは９８〜１００℃で半時間維持することにより殺菌する。あるいは、かかる溶液を濾過により殺菌し、無菌技術により容器に移してもよい。滴剤に含ませるのに好適な殺菌および殺真菌剤の例としては、硝酸または酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）が挙げられる。油性溶液の調製に好適な溶媒としては、グリセロール、希釈アルコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。
【０２１４】
式（Ｉ）の化合物は、非経口で、すなわち静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸内、腟内、または腹腔内での投与により、投与することができる。皮下および筋肉内形態の非経口投与が一般的には好ましい。そのような投与用の適切な剤形は、従来の手法によって調製することができる。式（Ｉ）の化合物はまた、吸入、すなわち鼻腔内および経口吸入投与により、投与されてもよい。そのような投与用の、エアロゾル処方または計量吸入器等の適切な剤形は、従来の手法によって調製することができる。
【０２１５】
本発明の一つの実施形態において、本発明の剤は、経口吸入または鼻腔内投与によって送達される。そのような投与用の、エアロゾル処方または計量吸入器等の適切な剤形は、従来の手法によって調製することができる。
【０２１６】
吸入による投与については、化合物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタンもしくはヘプタフルオロプロパン等のヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素またはその他の好適な気体を用いて、加圧パックまたはネブライザ−からエアロゾルスプレー提供の形態で送達されてよい。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、バルブを備えることにより決定し、計量された量を送達することができる。吸入器または注入器用の、例えばゼラチン製のカプセルおよびカートリッジは、本発明の化合物と乳糖またはデンプン等の好適な粉末基剤との粉末混合物を含むように処方することができる。
【０２１７】
吸入により肺へ局所送達するための乾燥粉末組成物は、吸入器または注入器での使用のために、例えばゼラチン等のカプセルおよびカートリッジ、または、例えば積層アルミ箔のブリスターに入れることができる。粉末配合処方物は、一般的に、本発明の化合物の吸入のための粉末混合物および、モノ−、ジ−またはポリ−サッカリド（例えば、乳糖またはデンプン）等の好適な粉末基剤（担体／希釈剤／賦形剤物質）を含有している。
【０２１８】
一般的に、カプセルまたはカートリッジはそれぞれ、場合により他の治療上活性な成分との組み合わせで、２０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有することができる。あるいは、本発明の化合物は賦形剤なしで存在してもよい。
【０２１９】
好適には、パッキング／薬剤ディスペンサは、リザーバ乾燥粉末吸入器（ＲＤＰＩ）、複数回投与用乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ）および計量吸入器（ＭＤＩ）からなる群より選択される種類のものである。
【０２２０】
リザーバ乾燥粉末吸入器（ＲＤＰＩ）とは、粉末形態の複数回分（計量されていない用量）の薬剤を含んでなり、リザーバから送達位置へ薬剤を計量するための手段を含むのに好適なリザーバ形態を有する吸入器を意味する。かかる計量手段は、例えば、計量カップを含んでなり、この計量カップは、カップにリザーバから薬剤を充填することができる第一の位置から、計量された薬剤用量が吸入のために患者に利用可能とされる第二の位置へと、移動可能である。
【０２２１】
複数回投与用乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ）とは、複数回分の一定用量（またはその一部）の薬剤を含有する（または、そうでなければ担持する）複数回投与用パック内に薬剤を含んでなる、乾燥粉末形態の薬剤を投薬するのに好適な吸入器を意味する。好ましい態様においては、担体はブリスターパックの形態を有するが、例えば、カプセルベースのパック形態またはプリンティング、ペインティングおよび真空吸蔵（ｖａｃｕｕｍ  ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ）を含むいずれかの好適な工程により薬剤が塗布されている担体を含んでなることも可能である。
【０２２２】
複数回用量送達の場合、処方物は、事前計量（例えば、ディスカス（Ｄｉｓｋｕｓ）のように（英国特許第２２４２１３４号公報、米国特許第６，６３２，６６６号公報、同５，８６０，４１９号公報、同５，８７３，３６０号公報、および５，５９０，６４５号公報を参照されたい）またはディスクヘイラー（Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ）のように（英国特許第２１７８９６５号公報、同２１２９６９１号公報、同２１６９２６５号公報、米国特許第４，７７８，０５４号公報、同４，８１１，７３１号公報、および同５，０３５，２３７号公報を参照されたい）、これらの開示は引用することにより本発明の開示の範囲とされる。）、または使用の際に計量（例えば、タービュヘイラー（Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ）のように（欧州特許第６９７１５号公報を参照されたい）または、米国特許第６，３２１，７４７号公報に記載の装置のように、これらの開示は引用することにより本発明の開示の範囲とされる。）することができる。単位用量装置の例としては、ロタヘイラー（Ｒｏｔａｈａｌｅｒ）（英国特許第２０６４３３６号公報および米国特許第４，３５３，６５６号公報を参照されたい、これらの開示は引用することにより本明細書の開示の範囲とされる。）
【０２２３】
ディスカス吸入装置は、それぞれがその中に式（Ｉ）の化合物を、好ましくは乳糖との組み合わせで含有する吸入可能な処方を有する複数の容器を画定するように、その長さに沿って間隔のあいた複数の凹部ベースシートと、その凹部を密閉であるが剥離可能に密封する蓋シートから形成される細長いストリップとを含んでなる。好ましくは、かかるストリップは、ロール状に巻き取られるのに十分に柔軟である。蓋シートおよびベースシートは、好ましくは、互いに密封されていない先端部分を有し、かかる先端部分の少なくとも一つが、巻き取り手段に付着するように構成されている。また、好ましくは、ベースシートと蓋シートの間の密閉は、それらシートの全幅に亘る。蓋シートは、好ましくは、ベースシートの第一の先端から縦方向に、ベースシートから剥離することができる。
【０２２４】
ある態様においては、複数回投与用パックは、乾燥粉末形態の薬剤を収容するための複数のブリスターを含んでなるブリスターパックである。かかるブリスターは、典型的には、そこからの薬剤放出を容易にするために、規則的に配置される。
【０２２５】
ある態様においては、複数回投与用ブリスターパックは、円板形態のブリスターパック上に概して環状に配置された複数のブリスターを含んでなる。他の態様においては、複数回投与用ブリスターパックは、例えば、ストリップまたはテープを含んでなる細長い形態である。
【０２２６】
ある態様においては、複数回投与用ブリスターパックは、互いに剥離可能に固定された二つの部材間に画定される。この一般的な種類の薬剤パックは、米国特許第５，８６０，４１９号公報、同５，８７３，３６０号公報、および同５，５９０，６４５号公報に記載されている。この態様においては、装置は通常、部材を剥離して各薬剤用量にアクセスするための剥離手段を含んでなる解放ステーションを備えている。好適には、かかる装置は、剥離可能な部材がその長さ方向にそって間隔をあけた複数の薬剤容器を画定する細長いシートである場合の使用に適合されており、この装置は、各容器を順番に割り出すための割り出し手段（ｉｎｄｅｘｉｎｇ  ｍｅａｎｓ）を備えている。より好ましくは、かかる装置は、シートの一枚がその中に複数のポケットを有するベースシートであり、もう一枚のシートが蓋シートである場合の使用に適合しており、各ポケットとかかる蓋シートの隣接部分は容器のそれぞれを画定し、この装置は、開放ステーションにおいて蓋シートとベースシートを剥離するための駆動手段を含んでなる。
【０２２７】
計量吸入器（ＭＤＩ）とは、噴射剤を基剤とするエアロゾル薬剤処方物を含有するのに好適なエアロゾル容器中に薬剤を含んでなる、エアロゾル形態の薬剤を投薬するのに好適な薬剤ディスペンサを意味する。かかるエアロゾル容器は、典型的には、エアロゾル形態の薬剤処方物を患者に放出するための計量バルブ、例えばスライドバルブが備えられている。かかるエアロゾル容器は、一般的に、容器を固定した状態に保持しつつバルブを押すか、またはバルブを固定した状態に保持しつつ容器を押すかのいずれかにより解放可能なバルブによって各作動時に所定用量の薬剤を送達するように設計されている。
【０２２８】
薬剤容器がエアロゾル容器の場合、バルブは、典型的には、導入口、排出口および解放／閉鎖機構を有するバルブ本体を含んでなり、該導入口を介して薬剤エアロゾル処方物を該バルブ本体内に入れることができ、該排出口を介して該エアロゾルがバルブ本体を出ることができ、該機構によって該排出口を介する流れが制御可能となっている。
【０２２９】
バルブはスライドバルブであってよく、ここで解放／閉鎖機構は、封止リングと、封止リングによって受けることができる、投薬通路を有するバルブ軸部とを含んでなり、該バルブ軸部はバルブ閉位置からバルブ開位置まで該リング内にてスライド式に移動可能であり、バルブ本体の内部は投薬通路を介してバルブ本体の外部と連通している。
【０２３０】
典型的には、バルブは計量バルブである。典型的な計量される容量は、１０〜１００μｌであり、例えば２５μｌ、５０μｌ、または６３μｌである。好適には、バルブ本体により薬剤処方量を計量するための計量チャンバーおよび解放／閉鎖機構が画定され、この機構によって導入口を介する計量チャンバーへの流れが制御可能となる。好ましくは、バルブ本体は第二の導入口を介して計量チャンバーと連通しているサンプリングチャンバーを有し、該導入口は解放／閉鎖機構によって制御可能であり、これにより、計量チャンバー内への薬剤処方物の流れを調節できる。
【０２３１】
バルブはまた、チャンバーと、チャンバーへと延在していて投薬位置と非投薬位置の間でチャンバーに対して移動可動なバルブ軸部とを有する「自由流動エアロゾルバルブ（ｆｒｅｅ  ｆｌｏｗ  ａｅｒｏｓｏｌ  ｖａｌｖｅ）」を含んでなることができる。バルブ軸部とチャンバーの間によって計量される容量が定義され、且つ非投薬位置と投薬位置間での移動の間にバルブ軸部が連続して：（ｉ）チャンバー内へエアロゾル処方物を自由流動させ、（ｉｉ）バルブ軸部の外面とチャンバーの内面の間の加圧エアロゾル処方物の閉鎖計量容量を規定し、そして（ｉｉｉ）この閉鎖計量容量を減少させることなく、チャンバー内を該閉鎖計量容量と共に、出口経路と連通するまで移動するように、バルブ軸部はある構成を、そしてチャンバーは内部構成を有し、これにより、計量された用量の加圧エアロゾル処方物の投薬が可能となる。この種のバルブは、米国特許第５，７７２，０８５号公報に記載されている。更に、本発明の化合物の鼻腔内送達も有効である。
【０２３２】
有効な薬理学的経鼻用組成物を処方するには、薬剤を鼻腔の全ての部分（標的組織）に容易に送達され、そこで薬理学的機能を発揮する必要がある。更に、その薬剤が比較的長時間、標的組織と接触したままであるべきである。薬剤が標的組織と接触している時間が長ければ長いほど、鼻道内で鼻から粒子を取り除くように機能する力に抵抗することができなければならない。「粘液線毛クリアランス」と称されるそのような力は、迅速に、例えば、粒子が鼻に入ってから１０〜３０分以内に鼻から粒子を取り除くのに極めて効果的であると認識される。
【０２３３】
経鼻用組成物の他の望ましい特性は、使用者を不快にさせる成分を含有してはならないこと、十分な安定性と保存期間特性を有すること、そして、環境に有害と考えられる構成成分、例えばオゾン枯渇剤を含まないことである。
【０２３４】
鼻に投与する場合の本発明の処方物のための好適な投与計画においては、患者は、鼻腔を清潔にした後で深く吸入するであろう。その吸入の際、かかる処方物を、片方の鼻孔を手で押さえながら、もう片方の鼻孔に適用するであろう。次いで、この手順をもう片方の鼻孔について反復するであろう。
【０２３５】
一つの実施形態において、本発明の処方物を鼻道へと適用するための手段は、与圧式ポンプの使用である。最も好ましくは、かかる与圧式ポンプは、Ｖａｌｏｉｓ  ＳＡ社製ＶＰ７型であろう。十分な力が加わるまでは処方物を放出しないこと、そうでなければ、より小さな用量が適用され得ることを確実にするであろうため、このようなポンプは有益である。与圧式ポンプの他の利点は、スプレーを効果的に噴霧化するための閾値圧力が達成されるまで処方物を放出しないため、スプレーの噴霧化が保障されていることである。典型的には、該ＶＰ７型は、１０〜５０ｍｌの処方物を保持することが可能なボトルと共に使用することができる。典型的には、各スプレーはそのような処方物を５０〜１００μｌ送達するだろう。したがって、ＶＰ７型は、少なくとも１００回分の計量容量を提供することができる。
【０２３６】
吸入による肺への局所的送達用のスプレー組成物は、例えば、水溶液もしくは懸濁液として、または、計量吸入器等の加圧パックから好適な液化噴射剤を用いて送達されるエアロゾルとして処方することができる。吸入に好適なエアロゾル組成物は、懸濁液または溶液のいずれかであり得、一般的に、式（Ｉ）の化合物を、場合により他の治療上活性な成分および好適な噴射剤、例えばフルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボンまたはその混合物、具体的にはヒドロフルオロアルカン（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ−フルオロエタン）、特に１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはその混合物、との組み合わせで含有することができる。二酸化炭素または他の好適な気体を噴射剤として使用してもよい。かかるエアロゾル組成物は賦形剤を含まないものであってよく、または場合により、界面活性剤、例えばオレイン酸またはレシチン、およびエタノール等の共溶媒等の当該分野で周知の更なる処方用賦形剤を含むことができる。加圧された処方物は、一般的に、バルブ（例えば、計量バルブ）で閉じられ、口金を備えたアクチュエータに装備されたキャニスタ（例えば、アルミニウム製キャニスタ）の中に保持されるであろう。
【０２３７】
望ましくは、吸入による投与用の薬剤は、制御された粒子サイズを有する。気管支系内への吸入に最適な粒子サイズは、通常１〜１０μｍ、好ましくは２〜５μｍである。２０μｍを超えるサイズを有する粒子は、一般的に、吸入された場合、大き過ぎて末梢気道に到達できない。かかる粒子サイズを得るために、製造の際、活性成分の粒子サイズを微粉化等の従来手段によって小さくすることができる。所望の画分は、空気分級または篩分により分離することができる。好適には、かかる粒子は結晶形態であろう。乳糖等の賦形剤を使用する場合、一般的に、賦形剤の粒子サイズは、本発明の範囲内にある吸入される薬剤よりもかなり大きくなるだろう。賦形剤が乳糖の場合、それは典型的には粉砕した乳糖として存在し、乳糖粒子の８５％以下が６０〜９０μｍのＭＭＤを有し、１５％以上が１５μｍ未満のＭＭＤを有するであろう。
【０２３８】
経鼻用スプレー剤は、増粘剤、緩衝塩またはｐＨ調節のための酸もしくはアルカリ、等張性調節剤、または抗酸化剤等の剤を加えて、水性または非水性のビヒクルを用いて処方することができる。
【０２３９】
噴霧による吸入用の液剤は、酸もしくはアルカリ、緩衝塩、等張性調節剤または抗菌剤等の剤を加えて、水性ビヒクルを用いて処方することができる。これらの液剤は、濾過またはオートクレーブ中での加熱により滅菌することができ、または非滅菌製品として提供してもよい。
【０２４０】
式（Ｉ）の化合物の本明細書で開示される使用方法の全てについて、日々の局所投与計画は、１日に１〜４回の投与で、好ましくは０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇとなるであろう。日々の吸入投与計画は、１日あたり１回以上の投与で、好ましくは１日あたり約０．０５μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．２μｇ／ｋｇ〜２０μｇ／ｋｇとなるであろう。日々の経鼻投与計画は、１日あたり１回以上の投与で、好ましくは１日あたり約０．０５μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．２μｇ／ｋｇ〜約２０μｇ／ｋｇとなるであろう。また、当業者であれば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の最適な量および各投与の間隔が、治療している状態の性質や程度、投与の形態、経路および部位、ならびに治療している特定の患者によって決定されるであろうこと、そして、そのような最適条件が従来の手法によって決定され得ることも認識するであろう。また、当業者であれば、最適な治療方針、すなわち、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の規定日数間一日あたりに投与される用量数が、従来の治療経過判定試験を用いることにより、当業者が確認できることも理解するであろう。
【０２４１】
新規な式（Ｉ）の化合物はまた、ムスカリン性受容体の拮抗作用またはＰＤＥ−ＩＶ酵素を必要とする、ヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療との関連で使用してもよい。具体的には、かかる治療は、本明細書の治療方法の項において記載したもの等の疾患状態の、動物における療法的または予防的な治療を含む。
【０２４２】
本明細書において用いられる治療には、予防を含んでもよい。また、患者の症状の低減、患者の症状の改善、患者の重症度の低減、患者の罹患率の低減、または治療結果を向上させる患者の状態におけるその他のいかなる変化をも含む。
【０２４３】
具体的に上述した成分に加え、本発明の処方物は、問題の処方の種類に関連する当該分野において一般的なその他の剤を含んでもよいことが理解されるべきであり、たとえば、経口投与に好適なものは香味料を含んでよく、あるいは吸入用のものは乳糖等の担体を含んでよい。
【０２４４】
単一の分子内における、ムスカリン性受容体の二重ファルマコフォアのアンタゴニストおよびＰＤＥ４酵素の阻害剤の期待される治療活性は、肺内での気管支拡張剤として（ムスカリン性受容体アンタゴニスト活性およびＰＤＥ４阻害の両者により提供される）、および抗炎症剤として（ＰＤＥ４酵素の阻害を介した３’，５’−環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の細胞基質濃度の上昇、ならびに免疫細胞および常在細胞上のムスカリン性受容体に媒介されるその他の炎症誘発機構の妨害による）のものである。更に、同一細胞内での両標的のモジュレーションによる下流情報伝達系の同時相互作用を介する抗炎症剤として、協同的に更にプラスとなる可能性もある。
【０２４５】
ムスカリン性受容体はＧ−タンパク質（Ｇｑ／１１を介するＭ１、Ｍ３およびＭ５、ならびにＧｉ／０を介するＭ２およびＭ４）と共役結合し、多くの細胞内標的およびシグナルカスケードの活性化を引き起こすことができる。例えば、Ｇｉ／０を介するＭ２およびＭ４受容体は細胞のアデニリルシクラーゼ濃度を低下させＭＡＰキナーゼ活性化を増加させることができる一方、Ｇｑ／１１を介するＭ１、Ｍ３、およびＭ５受容体は、ホスホリパーゼＣβ（ＰＬＣβ）を増加させＭＡＰキナーゼ活性化を増加させることができる（Nathanson NM. A multiplicity of muscarinic mechanisms: enough signaling pathways to take your breathe away. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000; 97:6245-6247.  Lanzafame AA. Cellular signaling mechanisms for muscarinic acetylcholine receptor s. Recept. Chann. 2003; 9:241-260）。
【０２４６】
Ｍ２受容体の妨害によってＧｉ／０を介してアセチルコリン情報伝達を阻害し、これによりアデニリルシクラーゼ活性の減少を阻害することで、ＡＴＰからｃＡＭＰへの転換を担う酵素であるアデニリルシクラーゼの活性が増加し、ｃＡＭＰから５-ＡＭＰへの分解を担うＰＤＥ４酵素の阻害により、ｃＡＭＰの細胞内濃度を上昇させられる可能性がある。したがって、同一の細胞において同時にＭ２受容体を妨害しＰＤＥ４を阻害すると、細胞内のｃＡＭＰの全体的な濃度を増加させる二つの独立した機構により、細胞内ｃＡＭＰの上昇が引き起こされるであろう。環状ＡＭＰの濃度上昇は、Ｔ−細胞、マクロファージ、および好中球を含む一連の免疫細胞ならびに上皮細胞や気道平滑筋細胞等の常在肺細胞において、抗炎症活性を有することが示されている。ｃＡＭＰの上昇は気道平滑筋の弛緩を引き起こすこともでき、Ｍ３受容体の阻害とは独立した、気管支拡張を惹起するための更なる機構を提供する可能性がある。呼吸器疾患におけるＰＤＥ４阻害の潜在的な治療活性に関する総説については、以下を参照されたい：Kroegel C & Foerster M. Phosphodiesterase-4 inhibitors as a novel approach for the treatment of respiratory disease: cilomilast. Expert Opin. Investig. Drugs 2007; 16:109-124.  Dastidar SG. et al., Therapeutic benefit of PDE4 inhibitors in inflammatory diseases. Curr. Opin. Investig. Drugs 2007; 8:364-372.  Krymskaya VP & Panettieri RA. Phosphodiesterases regulate airway smooth muscle function in health and disease Curr. Top. Dev. Biol. 2007; 79:61-74.  Spina D. The potential of PDE4 inhibitors in respiratory disease. Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy 2004; 3:231-236。
【０２４７】
両方のムスカリン受容体において、そしてＰＤＥ４阻害剤として同一の細胞で機能する単一の薬剤物質の肺内における素因は、これらの独立した標的を介して、協同的抗炎症活性または気管支拡張活性のための最大の好機を提供する。この方法は、肺の細胞で共素因（ｃｏ−ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ）として各標的に向けられる２種類のファルマコフォアを共投与するのと比較して、これら二つの独立した機構の相互作用を最大限にするより優れた可能性を提供し、これは第二の方法では保障されないものである。ここで概説した新規な単一の二重ファルマコフォアを用いる方法は、それ故、各標的に向けられた２種類の別個のファルマコフォアの投与と比較して、肺の細胞への共素因のための有意に優れた可能性を提供する。これに加え、そのようなファルマコフォアはまた、呼吸器疾患の治療のための既存または他の新規な吸入療法との組み合わせに対し、より従順に対応することもできるであろう。
【０２４８】
したがって、本発明の化合物および医薬処方物は、例えば抗炎症剤、他の選択的抗コリン作動剤（具体的には、Ｍ１、Ｍ２、もしくはＭ１／Ｍ２受容体アンタゴニスト）、β２−アドレナリン受容体アンタゴニスト、抗感染剤（例えば、抗生物質、抗ウイルス剤）、または抗ヒスタミン剤から選択される１種類以上の他の治療剤との組み合わせで使用することができ、あるいはそれを含んでよい。したがって本発明は、更なる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を、例えば抗炎症剤（例えばコルチコステロイドもしくはＮＳＡＩＤ）、抗コリン作動剤、β２−アドレナリン受容体アンタゴニスト、抗感染剤（例えば、抗生物質もしくは抗ウイルス剤）または抗ヒスタミン剤から選択される１種類以上の他の治療上活性な剤と共に含んでなる組み合わせを提供する。本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を、コルチコステロイドおよび／または抗コリン作動薬および／またはＰＤＥ−４阻害剤と共に含んでなる組み合わせである。好ましい組み合わせは、１種または２種の他の治療剤を含んでなるものである。
【０２４９】
かかる他の治療成分は、必要に応じて、塩（例えば、アルカリ金属もしくはアミン塩または酸付加塩）またはプロドラッグの形態で、またはエステル（例えば、低級アルキルエステル）として、または溶媒和物（例えば、水和物）として使用し、治療成分の活性および／または安定性および／または物理特性（例えば、溶解度）を最適化できることは、当業者には明らかであろう。かかる治療成分を必要に応じて光学的に純粋な形態で使用できることも、明らかであろう。
【０２５０】
本発明の好適な一つの組み合わせは、本発明の化合物と共に、β２−アドレナリン受容体アンタゴニストを含んでなる。
【０２５１】
β２−アドレナリン受容体アンタゴニストの例としては、サルメテロール（ラセミ体またはＲ−エナンチオマー等の単一のエナンチオマーでよい）、サルブタモール、フォルモテロール、サルメファモール、フェノテロールまたはテルブタリンおよびそれらの塩、例えば、サルメテロールのキシナホ酸塩、サルブタモールの硫酸塩もしくは遊離塩基またはフォルモテロールのフマル酸塩が挙げられる。長時間作用型β２−アドレナリン受容体アンタゴニスト、特に２４時間に亘って治療効果を有するもの、例えばサルメテロールまたはフォルモテロールが好ましい。
【０２５２】
好適な長時間作用型β２−アドレナリン受容体アンタゴニストとしては、国際公開公報０２／６６４２２Ａ号、国際公開公報０２／２７０４９０号、国際公開公報０２／０７６９３３号、国際公開公報０３／０２４４３９号、国際公開公報０３／０７２５３９号、国際公開公報０３／０９１２０４号、国際公開公報０４／０１６５７８号、国際公開公報０４／０２２５４７号、国際公開公報０４／０３７８０７号、国際公開公報０４／０３７７７３号、国際公開公報０４／０３７７６８号、国際公開公報０４／０３９７６２号、国際公開公報０４／０３９７６６号、国際公開公報０１／４２１９３号、および国際公開公報０３／０４２１６０号に開示されるものが挙げられ、これらの開示は引用することにより本発明の開示の範囲とされる。
【０２５３】
好ましい長時間作用型β２−アドレナリン受容体アンタゴニストは：３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド、３−（３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド、４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛４−［３−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］ブトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、Ｎ−［２−ヒドロキシル−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［２−４−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］フェニル］エチル］アミノ］エチル］フェニル］ホルムアミド、およびＮ−２｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミンである。
【０２５４】
好適な抗炎症剤としては、コルチコステロイドが含まれる。本発明の化合物と組み合わせで使用できる好適なコルチコステロイドは、経口および吸入コルチコステロイド、ならびに抗炎症活性を有するそれらのプロドラッグである。例としては、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、フルチカゾンプロピオン酸、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（１−メチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸シアノメチルエステル、ベクロメタゾンエステル類（１７−プロピオン酸エステルまたは１７，２１−ジプロピオン酸エステル等）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル類（フロアートエステル（ｆｕｒｏａｔｅ  ｅｓｔｅｒ）等）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド、（１６α，１７−［［（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン］ビス（オキシ）］−１１β，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）、プロピオン酸ブチキソコルト、ＲＰＲ−１０６５４１およびＳＴ−１２６が挙げられる。好ましいコルチコステロイドとしては、フルチカゾンプロピオン酸、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−フルオロメチルエステル、および６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−フルオロメチルエステルが挙げられ、より好ましくは６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−フルオロメチルエステルである。
【０２５５】
トランス活性化よりもトランス抑制に対して選択性を有し併用治療で有用であり得るグルココルチコイド作用性を有する非ステロイド性化合物としては、以下の特許で包含されるものが挙げられる：国際公開公報０３／０８２８２７号、国際公開公報０１／１０１４３号、国際公開公報９８／５４１５９号、国際公開公報０４／００５２２９号、国際公開公報０４／００９０１６号、国際公開公報０４／００９０１７号、国際公開公報０４／０１８４２９号、国際公開公報０３／１０４１９５号、国際公開公報０３／０８２７８７号、国際公開公報０３／０８２２８０号、国際公開公報０３／０５９８９９号、国際公開公報０３／１０１９３２号、国際公開公報０２／０２５６５号、国際公開公報０１／１６１２８号、国際公開公報００／６６５９０号、国際公開公報０３／０８６２９４号、国際公開公報０４／０２６２４８号、国際公開公報０３／０６１６５１号、国際公開公報０３／０８２７７号。
【０２５６】
好適な抗炎症剤としては、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が挙げられる。
【０２５７】
好適なＮＳＡＩＤとしては、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム（ｎｅｄｏｃｒｏｍｉｌ  ｓｏｄｉｕｍ）、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成阻害剤（例えば、モンテルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ阻害剤およびエラスターゼ阻害剤、β−２インテグリンアンタゴニストおよびアデノシン受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト（例えば、アデノシン２ａアゴニスト）、サイトカインアンタゴニスト（例えば、ＣＣＲ３アンタゴニスト等のケモカインアンタゴニスト）もしくはサイトカイン合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ｐ３８阻害剤、およびＩＫＫ２阻害剤が挙げられる。他の好適なβ２−アドレナリン受容体アンタゴニストとしては、サルメテロール（例えば、キシナホ酸塩として）、サルブタモール（例えば、硫酸塩もしくは遊離塩基として）、フォルモテロール（例えば、フマル酸塩として）、フェノテロールまたはテルブタリン、およびそれらの塩が挙げられる。ｉＮＯＳ（誘導型一酸化窒素シンターゼ阻害剤）は、経口投与用であることが好ましい。好適なｉＮＯＳ阻害剤としては、国際公開公報９３／１３０５５号、国際公開公報９８／３０５３７号、国際公開公報０２／５００２１号、国際公開公報９５／３４５３４号、および国際公開公報９９／６２８７５号に開示されているものが挙げられる。好適なＣＣＲ３阻害剤としては、国際公開公報０２／２６７２２号に開示されているものが挙げられる。
【０２５８】
好適な抗ヒスタミン剤（Ｈ１−受容体アンタゴニストとも称される）は、Ｈ１−受容体を阻害することが公知の多数のアンタゴニストのいずれか１種以上を含み、ヒトへの使用で安全である。その全てが、ヒスタミンとＨ１−受容体の相互作用の可逆的な拮抗阻害剤である。これら阻害剤の大多数は、大抵が第１世代アンタゴニストであり、一般的には、以下の３種類の抗ヒスタミン剤が挙げられる：エタノールアミン、エチレンジアミン、およびアルキルアミン。更に、他の第１世代抗ヒスタミン剤としては、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）系およびフェノチアジン系であると特徴付けられるものが挙げられる。非鎮静性である第２世代アンタゴニストは、コアエチレン基（アルキルアミン）を保持するか、または第三級アミン基を模倣するという点において、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）またはピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）と類似した構造−活性関係を有する。アンタゴニストの例としては、以下のものが挙げられる：
エタノールアミン：マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェニルヒドラミン、およびジメンヒドリナート、
エチレンジアミン：マレイン酸ピリラミン、トリペレナミンＨＣｌ、およびクエン酸トリペレナミン、
アルキルアミン：クロルフェニラミンおよびマレイン酸塩等のその塩ならびにアクリバスチン、
ピペラジン：ヒドロキシジンＨＣｌ、ヒドロキシジンパモエート、シクリジンＨＣｌ、乳酸シクリジン、メクリジンＨＣｌ、およびセチリジンＨＣｌ、
ピペリジン：アステミゾール、レボカバスチンＨＣｌ、ロラタジンまたはそのデスカルボエトキシ類似体、ならびに塩酸テルフェナジンおよび塩酸フェキソフェナジンまたは他の薬学上許容される塩。
【０２５９】
上記の組み合わせは、医薬処方物の形態で、使用のために好都合に提供することができる。したがって、上で定義される組み合わせを生理学的に許容される希釈剤または担体と共に含んでなる医薬処方物は、本発明の更なる態様を呈する。
【０２６０】
そのような組み合わせの個々の化合物は、別個または組み合わせの医薬処方物において、順次または同時のいずれで投与できる。当業者であれば、公知の治療剤の適切な用量を容易に理解するであろう。
【０２６１】
本発明を以下の生物学的実施例を参照して説明するが、これらは例示のために過ぎず、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【０２６２】
生物学的実施例
式（Ｉ）の化合物は二重ファルマコフォアを有するため、両活性を極大化することが本試験工程の構成要素となる。ムスカリン性Ｍ３受容体の拮抗性とＰＤＥ４酵素の阻害のバランスをとるのが望ましい。Ｍ３拮抗性は、本明細書中で記載の通り、哺乳動物の細胞株中で発現されるヒトの受容体において測定されるが、ＰＤＥ４は通常、単離したヒト酵素上で測定されるため、細胞内ＰＤＥ４阻害を反映する二次的な細胞アッセイで観察する。そのような細胞アッセイの一例は、以下に示すＰＢＭＣアッセイである。したがって、細胞中でのＰＤＥ４阻害（ＰＢＭＣアッセイを使用して測定される）を最適化することが望ましい。Ｍ１受容体の作用性は通常、対照的に表わされるため、Ｍ３ファルマコフォアの力価をＭ１作用性無しで、もしくは部分的なＭ１作用性と共に維持または向上させることが、分子の望ましい特徴であろう。もう一つの特徴は、ＰＤＥ４酵素アッセイとＰＢＭＣアッセイで反映される阻害の間での減少を低減することである。両ファルマコフォアは単一の分子内にあるため、膜貫通型Ｍ３受容体に対する有意な活性を保持しつつ、ＰＢＭＣアッセイにおいて反映されるＰＤＥ４の細胞内阻害を高めることが望ましい。加えて、作用のインビボ効能および期間は、活性のインビトロ測定に必ずしも反映されないため、両標的でバランスのとれた効能を得るには、かかる分子の他の生理化学的特性が重要となる場合もある。したがって、本発明の一つの実施形態は、適切にバランスのとれた薬理学を有し、且つ溶解度、溶解速度、透過性、結晶化度、微粉化能（ｍｉｃｒｏｎｉｚａｂｉｌｉｔｙ）および賦形剤適合性等の望ましい生理化学的特性を有する化合物である。かかる化合物を吸入により投与する場合、噴霧化処方または液剤型処方のためには、一般的に、低い水溶解度は好適でない。
【０２６３】
本発明の一つの実施形態は、Ｍ３受容体における十分な拮抗性（ｐＩＣ５０≧８．０およびｐＡ２≧８．０）、そしてＰＤＥ４酵素の阻害（ｐＩＣ５０≧８．０）および細胞活性（ＰＢＭＣアッセイで反映される通り、ｐＩＣ５０≧７．０）を示す。
【０２６４】
本発明の一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は一般的に、種々のムスカリン性受容体（Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３）の作用性または部分的作用性に対して選択的であり、ＰＤＥ４＞１００倍ｖｓ他のＰＤＥである。
【０２６５】
ｍＡＣｈＲ（ムスカリン性）受容体における化合物の阻害効果と本発明のためのＰＤＥ４酵素は、以下に説明するインビトロおよびインビボでの機能アッセイにより測定される。
【０２６６】
ｍＡＣｈＲ（ムスカリン性）受容体アッセイ
インビトロアッセイ
ムスカリン性受容体放射性リガンド結合アッセイ
クローン化ヒト受容体における相互作用を測定するための放射性リガンド結合実験
ヒトＭ１−Ｍ３受容体をクローニングし、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株中で安定的に発現させる。Ｍ２ＡＣｈ受容体は、キメラＧタンパク質（Ｇｑｉ５）とＣＨＯ細胞中で共発現させる。［３Ｈ］−Ｎ−メチルスコポラミン（０．５ｎＭ）結合に対する競合は、粗ＣＨＯ細胞膜（ｃｒｕｄｅ  ＣＨＯ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）を用いてシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）により行う。対照として、アトロピンを全てのアッセイで使用する。
【０２６７】
ＳＰＡアッセイでは、膜を小麦胚芽凝集素ビーズ（ＧＥ）と共に、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（Ｓｉｇｍａ社、セントルイス、ミズーリ州）（ｐＨ７．４）中で３０分間、４℃にてプレインキュベートする。次いで、９６ウェルオプティプレート（９６−ｗｅｌｌ  Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社）中、ビヒクル（１％ＤＭＳＯ）または化合物（０．０１〜１０００ｎＭ）の存在下で２時間、０．２ｍＬの終量で室温にて、０．５ｎＭの［３Ｈ］−Ｎ−メチルスコポラミン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社）と共にインキュベートする。インキュベーションの最後に、プレートを遠心分離機（べックマンＣＳ−６Ｒ）に２０００ＲＰＭで５分間かけ、トップカウントマイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｃｏｕｎｔｅｒ、Ａ９９１２型、Ｐａｃｋａｒｄ社、メリデン、コネチカット州）にてカウントする。
【０２６８】
各化合物について、三つの独立した実験において重複サンプルを使用し、濃度応答曲線を作成する。特異的結合は、全結合から非特異的結合（０．３μＭアトロピンの存在下で定義される）を差し引くことにより決定する。ＩＣ５０値は、濃度応答曲線から評価し、競合性アンタゴニストについてのＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ計算式によって各阻害剤の阻害定数（Ｋｉ）を決定するのに使用する：かかる計算に使用するＫｄは、Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３のそれぞれについて、０．１７ｎＭ、０．２８ｎＭ、および０．１６ｎＭである。
【０２６９】
【数１】
2011511082.tif 000023
【０２７０】
膜調製
１０００×ｇで１０分間、４℃にて遠心分離機にかけて、細胞を採取する。細胞ペレットをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、液体窒素で急速冷凍する。膜調製物が作成されるまで、−８０℃にてペレットを保管する。冷凍されたペレットを解凍し、低温の低張膜緩衝液（４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＭｇＳＯ４、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭのフッ化フェニルメチルスルホニル、２．５ｍｇ／Ｌロイペプチン、０．１ｍｇ／ｍＬアプロチニン）に再懸濁させ、氷上で５分間インキュベートする。この細胞懸濁液を４０ｍＬのダウンス型ホモジナイザー（Ｄｏｕｎｃｅ  ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ）中で均質化し、２０００ｒｐｍにて４℃で６分間遠心分離機にかけ、核と細胞片を除去する。この２０００ｒｐｍペレットをホモジナイゼーション緩衝液中に再懸濁させ、２０００ｒｐｍで６分間、再度遠心分離させる。この工程をもう２回繰り返す。合わせた上澄みを回収し、細胞膜を１０００００×ｇにて４℃で１時間かけてペレット化する。膜ペレットを膜緩衝液中に再懸濁させ、アリコートを−８０℃で保管する。タンパク質濃度は、Ｂｉｏ−Ｒａｄ社製のタンパク質アッセイ試薬を用いて定量する。
【０２７１】
カルシウム動員実験（ＦＬＩＰＲ）
クローン化ヒト受容体のアゴニスト（ＡＣｈ）処理後に機能性細胞内カルシウムフラックスの妨害を引き起こすための、アンタゴニストの有効性を判定する実験。
このシステムは、四つの個別の種類のＦＬＩＰＲ方法論：（ａ）力価：ＩＣ５０の測定、（ｂ）力価：ｐＡ２の測定、（ｃ）アンタゴニスト−受容体相互作用の可逆性、または（ｄ）機能性アゴニスト活性が無いことの確認を用いて、アンタゴニスト−受容体相互作用の特性決定に使用されるものである。
【０２７２】
細胞源：
ヒトＭ１−Ｍ３受容体をクローニングし、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞中で安定的に発現させる。Ｍ２受容体は、キメラＧタンパク質（Ｇｑｉ５）と共発現させる。
【０２７３】
細胞株：
Ｍ１安定型：Ｂｉｏｃａｔ＃１０４４、Ｍ２＋Ｇｑｉ５安定型：Ｂｉｏｃａｔ＃９５６６３、Ｍ３安定型：Ｂｉｏｃａｔ＃１０４９
【０２７４】
培養方法：
ＣＨＯ−Ｍ１、ＣＨＯ−Ｇｑｉ５−Ｍ２、およびＣＨＯ−Ｍ３細胞を、５％ＣＯ２／９５％空気を有する３７℃の湿式インキュベータ中で、コンフルエントまで培養する。ＣＨＯ−Ｍ１およびＣＨＯ−Ｍ３は、ヌクレオシドとＬ−グルタミンと１０％ウシ胎児血清とを含むアルファＭＥＭ中で培養する。Ｍ２受容体を発現している細胞は、２００ｍｇ／ＬのＧ４１８（ジェネティシン）および１０％ウシ胎児血清を添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２培養液中で培養する。
【０２７５】
アッセイの読み出し（ｒｅａｄｏｕｔ）：
細胞基質のカルシウム濃度の変化として観察されるカルシウム動員は、細胞基質に充填したＦｌｕｏ−４の５１６ｎｍにおける発光蛍光強度の変化として測定する。このＦｌｕｏ−４はカルシウムに結合する際に高い蛍光強度上昇（＞１００倍）を呈する緑色蛍光カルシウム指示薬であるため、その強度の変化は、細胞基質のカルシウム濃度と直接関係する。全ての９６ウェルからの蛍光発光を、同時に、冷却ＣＣＤカメラを用いて測定する。データ点（ｄａｔａ  ｐｏｉｎｔ）は毎秒収集する。次いで、アゴニストまたは化合物を９６ウェルの各ウェルに同時に加えた後の各ウェルからの発光量の最大変化を、Ｅｘｃｅｌのスプレッドシートにエクスポートする。次いで、このデータをグラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ、バージョン４．０３）に移し、各処理条件（ＡＣｈまたは化合物）に対する反応についてグラフをプロットする。
【０２７６】
実験プロトコル：
細胞播種：
マイクロタイタープレートを用いたカルシウム動員ＦＬＩＰＲ（蛍光測定画像解析用プレートリーダー（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社、サニーベール、カリフォルニア州、[Schroeder KS, Neagle, BD. FLIPR: a new instrument for accurate, high throughput optical screening. J. Biomol. Screen. 1996;1:75.]）アッセイを、ＣＨＯ細胞内で安定的に発現させたＭ１、Ｍ２（Ｇｑｉ５を有する）およびＭ３ＡＣｈ受容体に対する化合物の機能特性決定に使用する。アッセイの前日に、細胞を、黒壁で底が透明な９６ウェル（パッカード・ビュー（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｖｉｅｗ））にウェルあたり４００００個の濃度にて播種し、５％ＣＯ２／９５％空気を有する３７℃の湿式インキュベータ中で１８〜２４時間インキュベートする。
【０２７７】
ａ）アンタゴニストについてのＩＣ５０測定
受容体アンタゴニストの特性決定（ＩＣ５０測定）と、ＡＣｈ誘発性ムスカリン性受容体活性化（ＡＣｈ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍｕｓｕｃａｒｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）を阻害する力価について試験する化合物：Ｍ１、Ｍ２およびＭ３受容体に対する化合物のアンタゴニスト力価を評価するために、細胞培養液を吸引し、１００μＬの色素充填培養液（ｄｙｅ  ｌｏａｄｅｄ  ｍｅｄｉａ）［アール塩（Ｅａｒｌ’ｓ  ｓａｌｔ）とＬ−グルタミン、０．１％ＢＳＡ（Ｓｅｒｏｌｏｇｉｃａｌｓ社）、４μＭのＦｌｕｏ−４−アセトキシメチルエステル蛍光指示薬色素（Ｆｌｕｏ−４ＡＭ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅ社、ユージーン、オレゴン州）および２．５ｍＭプロベネシドを含む、イーグル最小必須培地（ＥＭＥＭ）］と交換する。次いで、細胞を３７℃で１時間インキュベートする。その後、色素充填培養液を吸引して取り除き、Ｆｌｕｏ−４ＡＭを含まずに０．１％ゼラチン（ＢＳＡは除去）および２．５ｍＭプロベネシドを含む同一の培養液で交換する。細胞を３７℃で１０分間インキュベートし、次いでＫＲＨアッセイ緩衝液［０．１％ゼラチンと２．５ｍＭプロベネシドを含むクレブスリンガー液（Ｋｒｅｂｓ  Ｒｉｎｇｅｒ  Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、４．６ｍＭ  ＫＣｌ、１．０３ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、２５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、１．０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１１ｍＭグルコース、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）］で３回洗浄する。０．１％ゼラチンと２．５ｍＭプロベネシドを含むＫＲＨアッセイ緩衝液を１００μＬ、色素を充填したウェルに加えて細胞を洗浄し、次いで、５０μＬの３×化合物（本アッセイで１×１０−８Ｍ〜３．３×１０−５Ｍ最終）を加えてプレートを１０分間かけて３７℃まで加温する。その後、それらをＦＬＩＰＲに入れ、色素を充填し化合物で前処理した細胞を、６ワットアルゴンレーザからの励起光（４８８ｎｍ）に曝露する。基礎発光蛍光量（ｂａｓａｌ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）を測定した後、０．１％ＢＳＡ（ゼラチン無し）を含むＫＲＨアッセイ緩衝液中に調製したＡＣｈのＥＣ８０濃度（Ｍ１に対しては３．３ｎＭ、Ｍ２に対しては１０ｎＭ、Ｍ３に対しては１．０ｎＭ）に対する細胞応答を、９０秒間ＦＬＩＰＲ中で観察し、次いで、１００μＭのＡＴＰ（アッセイ濃度は２０μＭ）を５０μＬ加えて細胞生存率（ｃｅｌｌ  ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）をチェックする（H. M. Sarau et al, 1999. Mol. Pharmacol. 56, 657-663）。次いで、ＡＣｈを９６ウェルの各ウェルに同時に加えた後の各ウェル、各ビヒクルまたは前処理した各化合物からの発光量の最大変化を測定する。ＩＣ５０は、ＡＣｈ誘発応答の５０％を阻害する化合物の前処理濃度と定義される。本アッセイにおいて活性であると考えられる化合物は、約３３ｕＭ〜約１０ｎＭ未満のＩＣ５０を有するものである。
【０２７８】
ＩＣ５０は、ＡＣｈ誘発応答の５０％を阻害する化合物の前処理濃度と定義される。ＩＣ５０が３３ｕＭ〜１０ｎＭ未満の場合、その化合物は本アッセイにおいて活性であると考えられる。本アッセイで試験され、且つ最も活性であることが見出されている式（Ｉ）の化合物の例は、実施例１２６〜１３８、１４０〜１４４、１４６〜１５５、１５７、１５９〜１６０、１６２〜１９２、１９４〜１９７、１９９〜２０１、および２０３〜２１７において見出すことができる。
【０２７９】
ｂ）アンタゴニストについてのｐＡ２測定
ＡＣｈ誘発性ムスカリン性受容体活性化を阻害する力価について試験する化合物の単一濃度動態特性決定（Ｓｉｎｇｌｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｋｉｎｅｔｉｃ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ）：ｐＡ２：１．０μＭ未満のＩＣ５０を示す化合物は、単一化合物の濃度動態アッセイ（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｋｉｎｅｔｉｃ  ａｓｓａｙ）において更なる特性決定ができる。Ｍ１、Ｍ２およびＭ３受容体に対してより高い力価を有する化合物のアンタゴニスト力価を確認するために、充填した色素（培養液は吸引し、１００μＬの色素充填培養液で交換し、３７℃で１時間インキュベートする）および洗浄した細胞（１００μＬのＫＲＨアッセイ緩衝液で３回洗浄した）を、０．１％ゼラチンとビヒクル（０．０１％ＤＭＳＯ）を含有する２．５ｍＭプロベネシドとを有する１５０μＬのＫＲＨアッセイ緩衝液で対照応答の目的で処理し、あるいは適切な濃度の（１２ウェルの各カラムについての単一濃度、ＩＣ５０値から測定される濃度）アンタゴニストで処理し、３７℃で２０分間インキュベートする。緩衝液を吸引して取り除き、０．１％ゼラチンとビヒクル（０．０１％ＤＭＳＯ）を含有する２．５ｍＭプロベネシドとを含む１５０μＬの新たなＫＲＨアッセイ緩衝液、または適切な濃度の化合物を加え、３７℃で１０分間インキュベートする。次いで、プレートをＦＬＩＰＲに入れ、蛍光測定する。基礎発光蛍光量を測定後、ＡＣｈの濃度範囲（Ｍ１／Ｍ３については０．０３３〜１０００００ｎＭ、Ｍ２については０．３３〜１００００００ｎＭ）をビヒクルまたは化合物で処理した（１２ウェルのカラム）細胞に加え、化合物存在下でのＡＣｈに対する応答における受容体力価の変化を測定する。受容体での化合物の力価は、以下の式を用いて決定する：
【０２８０】
ｐＡ２＝ｌｏｇ（ＤＲ−１）−ｌｏｇ［Ｂ］
（式中、ＤＲは、アンタゴニスト存在下と非存在下でのアゴニストの等活性濃度（ｅｑｕｉａｃｔｉｖｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）（ＥＣ５０）の比として定義される用量比（ｄｏｓｅ  ｒａｔｉｏ）であり、［Ｂ］はアンタゴニストの濃度である。）
【０２８１】
ｃ）アンタゴニスト可逆性の測定
ＦＬＩＰＲの方法論による、アンタゴニストを洗い流し（ｗａｓｈ−ｏｕｔ）た後のアンタゴニスト−受容体占有率（可逆性）の評価：増殖培地を吸引して取り除いた後、細胞を、０．１％ゼラチンを含有する１００μｌのＫＲＨアッセイ緩衝液で３回洗浄する。各カラム（１２ウェル）を、適切な濃度（１．０ｎＭ、１０ｎＭ、１００ｎＭまたは１０００ｎＭ）（洗い流しカラム（ｗａｓｈｏｕｔ  ｃｏｌｕｍｎ））にてビヒクル（０．０１％ＤＭＳＯ）またはアンタゴニストを含む１５０μＬの０．１％ゼラチン含有ＥＭＥＭで処理し、あるいは処理せず（洗い流し無しカラム（ｎｏ  ｗａｓｈｏｕｔ  ｃｏｌｕｍｎ））、３７℃で６０分間インキュベートする。ＥＭＥＭを吸引し、ビヒクル（０．０１％ＤＭＳＯ）またはアンタゴニストを含む０．１％ゼラチン含有ＫＲＨアッセイ緩衝液を洗い流しカラムに加え、３７℃で２０分間インキュベートする。ビヒクルまたは化合物を含む緩衝液を吸引し、細胞を再処理し、さらに１０分間３７℃でインキュベートする。次いで、ビヒクルまたは化合物を含む緩衝液を吸引し、０．１％ＢＳＡを含有するＫＲＨアッセイ緩衝液で細胞を３回洗浄する。次いで、０．１％ＢＳＡを含有するＫＲＨ緩衝液（１００μＬ）を加え、細胞を更に３０分間インキュベートし、３回洗浄する。細胞を３７℃で３０分間インキュベートし３回洗浄した後、更に３０分間インキュベートする。この９０分間の洗い流しの後、全ての細胞を、０．１％ゼラチンを含有するＫＲＨで３回洗浄する。洗い流しカラム用に０．１％ゼラチンと２．５ｍＭプロベネシドを含む１５０μＬの色素充填培養液を用いて、または洗い流し無しカラム用に０．１％ゼラチンおよびビヒクル（０．０１％ＤＭＳＯ）もしくは適切な濃度の化合物（１．０ｎＭ、１０ｎＭ、１００ｎＭまたは１０００ｎＭ）を含む同一の色素充填培養液を用いて、細胞に色素を充填し、３７℃で６０分間インキュベートする。色素充填培養液を吸引し、洗い流しカラム用に０．１％ゼラチンと２．５ｍＭプロベネシドを含む１５０μＬのＫＲＨアッセイ緩衝液、または洗い流し無しカラム用に０．１％ゼラチンと２．５ｍＭプロベネシドとビヒクルもしくは適切な濃度の化合物を含むＫＲＨアッセイ緩衝液で、細胞を再処理する。細胞を３７℃で２０分間インキュベートする。前処理緩衝液を吸引し、次いで０．１％ゼラチンと２．５ｍＭプロベネシドを含む１５０μＬの新たなＫＲＨアッセイ緩衝液を洗い流しカラムに加え、ビヒクル（０．０１％ＤＭＳＯ）または適切な濃度のアンタゴニストを含む同一の緩衝液を洗い流し無しカラムに加える。プレートを３７℃で１０分間インキュベートし、ＦＬＩＰＲに入れ、蛍光を観察する。基礎測定（ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ）を記録し、蛍光を観察しながらアセチルコリン濃度応答曲線を各カラムに加える。ＡＣｈ濃度応答曲線の比較を、洗い流し後に、ビヒクルで処理した細胞とアンタゴニストで処理［１．０ｎＭ、１０ｎＭ、１００ｎＭまたは１０００ｎＭ］した細胞との間で行い、洗い流し後のＥＣ５０値に変化が残存するか否か判定する。倍シフト値（Ｆｏｌｄ−ｓｈｉｆｔ、ｆｓ）は、以下の式を用いて決定した：
【０２８２】
ｆｓ＝［Ｘ］／［Ｖ］
（式中、Ｘは、アンタゴニスト処理および洗い流し後に５０％最大カルシウム動員応答を惹起するのに必要なアセチルコリンの濃度であり、Ｖは、ビヒクル処理および洗い流し後に５０％最大カルシウム動員応答を惹起するのに必要なアセチルコリンの濃度である。）
【０２８３】
ｄ）アゴニスト活性が無いことの確認
受容体アゴニストの特性決定（ＥＣ５０測定）：受容体においてアゴニストの潜在能力が無いことを確認するために試験する化合物：化合物のアゴニスト潜在能力ならびにＭ１、Ｍ２およびＭ３受容体に対するＡＣｈの力価を評価するために、培養液を吸引し、１００μＬの色素充填培養液と交換する。次いで、細胞を３７℃で１時間インキュベートする。その後色素充填培養液を吸引して取り除き、Ｆｌｕｏ−４ＡＭを含まずに０．１％ゼラチン（ＢＳＡは除去）および２．５ｍＭプロベネシドを含む同一の培養液と交換する。細胞を３７℃で１０分間インキュベートし、次いで１００μＬのＫＲＨアッセイ緩衝液で３回洗浄する。０．１％ゼラチンと２．５ｍＭプロベネシドを含むＫＲＨアッセイ緩衝液を１００μＬ、色素を充填したウェルに加えて細胞を洗浄し、プレートを１０分間かけて３７℃まで加温し、その後、それらをＦＬＩＰＲに入れ、色素を充填した細胞を、６ワットアルゴンレーザからの励起光（４８８ｎｍ）に曝露する。基礎発光蛍光量を測定した後、ＡＣｈまたは化合物（アッセイ緩衝液中の３倍液５０μＬ）の濃度範囲に対する細胞応答を、９０秒間ＦＬＩＰＲ中で観察し、次いで、１００μＭのＡＴＰ（アッセイ濃度は２０μＭ）を５０μＬ加えて細胞生存率をチェックする。ＥＣ５０は、最大応答の５０％を得るのに必要なＡＣｈまたは化合物の濃度である。
【０２８４】
灌流プロトコル
全ての手順は、公認の施設にて、Universal Precautions for Handling Human Blood, Body Fluids, and Tissue (BAR# 88-06-22-060)ならびにGuide for the Care and Use of Laboratory Animals (DHSS #NIH 85-23)および承認プロトコル＃８６−０７７（動物飼育・使用委員会（Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社）などの機関の指針に準じて行った。臓器提供者からのヒト肺は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｃｈａｎｇｅ（ＮＤＲＩ、フィラデルフィア、ペンシルバニア州、www.ndriresource.org）から得た。かかる肺から気管支の部位を除去し、付着した結合組織、実質組織および脂肪組織をきれいに取り除いた。気管支片を約３〜４ｍｍの幅で調製し、修飾したクレブス−ヘンゼンライト溶液（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）に入れた。かかる溶液は、ＮａＣｌ（１１３．０ｍＭ）、ＫＣｌ（４．８ｍＭ）、ＣａＣｌ２（２．５ｍＭ）、ＫＨ２ＰＯ４（１．２ｍＭ）、ＭｇＳＯ４（１．２ｍＭ）、ＮａＨＣＯ３（２５．０ｍＭ）およびデキストロース（１１．０ｍＭ）の組成を有し、９５％Ｏ２：５％ＣＯ２で平衡化して３７℃で維持し、メクロフェナム酸（１μＭ）を添加して内因性のシクロオキシゲナーゼ活性を妨害したものである。別法として、雄のハートレイモルモット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ社、ポーテジ、ミシガン州、重量範囲４５０〜６５０ｇ）から気管を除去した。かかる気管の上皮組織を取り除き、約軟骨輪二つ分の幅の片を切り取った。絹縫合を用いて各組織を灌流チャンバー（コールマン、１９８９年、Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ，Ｉｎｃ．社、ホリストン、マサチューセッツ州、www.harvardapparatus.com）中に懸垂させ、ＢＩＯＰＡＣ製ＴＳＤ１２５Ｃトランスデューサに接続した。次いで、実験期間中、組織をクレブス−ヘンゼンライト溶液で２ｍＬ／分にて連続的に灌流した。アゴニストのストック溶液とアンタゴニストのストック溶液を、灌流チューブに挿入した２２内経針（２２−ｇａｕｇｅ  ｎｅｅｄｌｅ）を介して注入した（０．０２ｍＬ／分）。機械的応答を、コンピューターと接続した市販のデータ収集システム（ＭＰ１００ＷＳ／Ａｃｋｎｏｗｌｅｄｇｅ、ＢＩＯＰＡＣ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ゴレタ、カリフォルニア州、www.biopac.com）を用いて等尺的に記録した。
【０２８５】
カルバコール応答のＰＤＥ４Ｍ化合物誘発性阻害の期間は、二つの方法で検証した。記載する第一のプロトコルは、化合物誘発阻害の開始（ｏｎｓｅｔ）と停止（ｏｆｆｓｅｔ）を評価するのに使用した。第二のプロトコルは、一晩の洗い流し後に残存する阻害活性との比較で、注入した化合物の存在下におけるカルバコール応答の阻害を評価するのに使用した。
【０２８６】
プロトコルＡ：１．５ｇの最適静止張力の条件下で組織を懸垂させた。６０分の平衡化期間の後、組織を実験期間中、カルバコール（１μＭ）で収縮させた。持続的な収縮に達したら、イソプロテレノール（１０μＭ）を投与して組織を最大限弛緩させ、この変化を標準とした。イソプロテレノール曝露を停止し、カルバコール誘発緊張を回復させた。持続的レベルの阻害が得られるまで、化合物とビヒクルを組織当たり単一の濃度で注入した。化合物は６時間かけて注入し、その後化合物とビヒクルの注入を停止した。次いで、組織におけるカルバコール誘発緊張を、１０時間かけて回復させた。この回復期間の後、灌流液からカルバコールを除去し、組織を基礎緊張（ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｔｏｎｅ）まで回復させた。次いで、１０ｎＭ〜１００μＭの全対数増加分についてカルバコール濃度応答曲線を作成し、その後、基準として１ｍＭヒスタミン誘発性の収縮をさせた。
【０２８７】
アンタゴニストの各濃度について以下のパラメータを測定し、ｎ個の各組織（ｎは数量）についての平均±ＳＥＭとして表した。カルバコール誘発収縮の阻害は、イソプロテレノール基準応答の割合として表した。緊張の最大阻害までの開始半減期（ｏｎｓｅｔ  ｈａｌｆｔｉｍｅ  ｔｏ  ｍａｘｉｍａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｅｎｔｓｉｏｎ、ＯＮｔ１／２）を測定した。化合物を灌流液から除去した後の緊張回復の停止半減期（ｏｆｆｓｅｔ  ｈａｌｆｔｉｍｅ  ｏｆ  ｔｅｎｓｉｏｎ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ、ＯＦＦｔ１／２）は、各開始半減期を測定するのに使用した程度まで緊張が回復するのに必要な時間を測定することにより求めた。緊張回復は、最大阻害の回復率（％ｒｅｃｏｖｅｒｙ）の割合として、時間に対するグラフを作成した。
【０２８８】
１ｍＭでのヒスタミン注入後の基準収縮の割合として、データを用いて１ｍＭ回復後の濃度応答曲線を作成した。対照に対するＥＣ５０値と倍シフト値を、試験した各化合物について算出した。
【０２８９】
プロトコルＢ：１．５ｇの最適静止張力の条件下で組織を懸垂させた。インキュベーションして安定した基礎緊張まで到達させた後、ヒスタミン（１０μＭ）を注入して組織の収縮応答を評価した。緊張が安定に達したら、ヒスタミンの注入を停止し、組織の緊張を基礎緊張まで回復させた。次いで、化合物とビヒクルを６時間かけて組織上に注入した。注入した化合物またはビヒクルの存在下、累積半対数増加（１０ｎＭ〜１００μＭ）にてカルバコールを組織上に注入することでカルバコール濃度応答曲線を作成し、その後、基準としてヒスタミン誘発性の収縮をさせた。この曲線が完成したら、灌流液への化合物の注入を停止し、組織の緊張を基礎緊張まで回復させた。次いで、一晩かけて、組織を灌流緩衝液で洗浄した。翌朝、再度ヒスタミン（１０μＭ）を注入し、組織を収縮させて組織応答を評価した。緊張が安定に達したら、ヒスタミンの注入を停止し、組織の緊張を基礎緊張まで回復させた。今度は一晩の洗い流し後に残存するもの以外、注入した化合物が存在しない状態で、もう一つのカルバコール濃度応答曲線を作成した。
【０２９０】
各組織のアゴニスト誘発応答は、該曲線の末端において得られる基準のヒスタミン（１０ｕＭ）誘発収縮の割合として表した。幾何平均ＥＣ５０値は、データの非線形回帰分析から算出した（Motulsky,２００３年）。対照に対するＥＣ５０値と倍シフト値を、試験した各化合物について算出した。注入した試験化合物の存在下でカルバコール濃度応答曲線を作成した組織について、アンタゴニスト力価を算出し、適切な場合はｐＫＢおよびｐＡ２として表した（Arunlakshana & Schild,１９５８年）:
【０２９１】
ｐＫＢ＝−ｌｏｇ［アンタゴニスト］／Ｘ−１
（式中、Ｘは、アンタゴニスト存在下で最大収縮の５０％を惹起するのに必要なアゴニスト濃度とアンタゴニスト非存在下でのそれを比較した比であり、ｐＡ２は、アンタゴニスト乖離定数のマイナス対数（−ｌｏｇ）である）。
【０２９２】
インビボアッセイ：
覚醒モルモットにおけるアセチルコリン誘発性気管支収縮の阻害
ａ．方法
湿式懸濁液の気管内投与の手順
５％ｗ／ｖのＴｗｅｅｎ８０のストック溶液を、少なくとも投与の１日前に作成する。かかる溶液は、１グラムのＴｗｅｅｎ８０を、全量が２０ｍｌの滅菌生理食塩水に溶解させて作成する。投与日に、終濃度が０．５％Ｔｗｅｅｎとなるように、５％Ｔｗｅｅｎストック溶液を滅菌生理食塩水で１：１０に希釈した。この溶液を０．２２ミクロンの注射器フィルタを通して濾過し、最終湿式ビヒクルを得た。動物の体重を測定し、用量算出のために平均体重を求めた：
【０２９３】
（動物の体重［ｋｇ］）×（用量［ｍｇ／ｋｇ］）／（用量体積［ｍｌ］）＝用量濃度［ｍｇ／ｍｌ］
【０２９４】
薬物を秤量し、適切な量のビヒクル、すなわち、薬物が１．５ｍｇの場合は１ｍｌのビヒクルと共に、ガラス製のホモジナイザーに入れる。次いで、得られた混合物を、均一に見えるようになるまで手で均質化する。１．０ｍｇ／ｋｇ未満の用量については、均質化の直後に懸濁液を適切に希釈する。
【０２９５】
２２内径の２．５インチラット用管針（２２ｇａ  ２．５ｉｎｃｈ  ｒａｔ  ｇａｖａｇｅ  ｎｅｅｄｌｅ）を装着した１ｍｌ注射器に、２００μｌの投与溶液を充填する。動物をイソフルランで麻酔させた後で背臥位に置き、口から気管へと投与用針を導入する。気管へ薬剤溶液を注入したら、動物を回復ケージに戻す。麻酔状態からの回復は５分以内に認められる。
【０２９６】
全身プレチスモグラフによる、覚醒モルモットにおけるＰｅｎｈの測定：
気管内への薬物またはビヒクルの投与の４および２４時間後（用量応答実験）ならびに４、２４、４８、および７２時間後（作用期間実験）、雄のダンキン・ハートレーモルモット（６５０〜７５０ｇ）（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ社
、セントコンスタンス、カナダ）を全身プレチスモグラフボックス（内部容量：約７リットル）に入れる。このボックスに２Ｌ／分のバイアス気流を適用し、ＢｕｘｃｏＸＡデータ取得・呼気分析システム（Ｂｕｘｃｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ社、ウィルミントン、ノースカロライナ州）を用いてボックス中での流れの変化を測定して記録する。気流データを記録する前に、３分間かけて動物をプレチスモグラフボックスに順応させる。記録は５分間行い、基礎気動パラメータ（ｂａｓａｌ  ａｉｒｗａｙ  ｐａｒａｍｅｔｅｒ）を測定する。超音波ネブライザー（Ｄｅｌｖｉｂｉｓｓ  Ｐｕｌｍｏｓｏｎｉｃ  ５０００Ｄ）から生じるアセチルコリン（ＡＣｈ）のエアロゾル（３．５ｍｇ／ｍＬ、３６秒間の０．６ｍＬ／分での細流とその後の２分間の乾燥時間により押し出される）に、動物を曝露する。該ネブライザ−は、エアロゾルを混合チャンバーへと生成した後、直接プレチスモグラフボックスの気流へと送る。測定はＡＣｈ曝露後、１０分間行う。収集値を保持し、Ｐｅｎｈ（増強された休止）を算出する。Ｐｅｎｈは、気道閉塞の指標として既に示されており、胸腔内圧の増加と相関関係がある（Hamelmann E. et al., Noninvasive measurement of airway responsiveness in allergic mice using barometric plethysmography. Am. J. Crit Care Med. 156:766-75）。Ｐｅｎｈを算出するためのアルゴリズムは以下の通りである：
【０２９７】
Ｐｅｎｈ＝［（呼気時間／休止時間）−１］×（ピーク呼気流／ピーク吸気流）
（式中、休止時間は、一回呼吸量の７０％を吐き出すのに必要な時間量である）。
【０２９８】
次の記載する曝露時間点まで、動物をケージに戻しておく。各動物の基礎気道パラメータは、ＡＣｈエアロゾル曝露の効果を測定する際に、その動物自身の対照として使用する。
【０２９９】
ＰＤＥ４アッセイ
インビトロアッセイ
ホスホジエステラーゼＩＶＢ酵素活性の阻害
ヒト組換えＰＤＥ４Ｂ、具体的にはその２Ｂスプライスバリアント（ＨＳＰＤＥ４Ｂ２Ｂ）は、国際公開公報９４／２００７９号およびM.M. McLaughlin et al., "A low Km, rolipram-sensitive, cAMP-specific phosphodiesterase from human brain: cloning and expression of cDNA, biochemical characterization of recombinant protein, and tissue distribution of mRNA", J. Biol. Chem., 1993, 268, 6470-6476において開示されている。例えば、国際公開公報９４／２００７９号の実施例１においては、ヒト組換えＰＤＥ４Ｂは、ＰＤＥ−欠損酵母（サッカロマイセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））ＧＬ６２株において発現されるものとして記載されている。ＰＤＥ４Ｂの発現は、１５０μＭＣｕＳＯ４を添加することで誘導される。
【０３００】
発光結合アッセイ（ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ａｓｓａｙ）に基づくスクリーニングのために、酵母菌溶解産物の上清画分をシバクロンブルーアフィニティークロマトグラフィー、透析および脱塩にかけ、ＰＤＥ４Ｂを濃縮し、アッセイを干渉することができる成分（例えばＡＴＰ）を除去する。
【０３０１】
ヒト組換えＰＤＥ４Ｄ（ＨＳＰＤＥ４Ｄ３Ａ）は、P. A. Baecker et al., "Isolation of a cDNA encoding a human rolipram-sensitive cyclic AMP phosphodiesterase (PDE IVD)", Gene, 1994, 138, 253-256に開示されている。ヒトＰＤＥ４Ｄの酵母における発現およびそれに続くアッセイ用の組換えタンパク質の調製は、ＰＤＥ４について記載された通りであった。
【０３０２】
ＰＤＥ活性の阻害：ルシフェラーゼ結合ＰＤＥアッセイ
ＰＤＥ４ＢとＰＤＥ４Ｄの阻害は、Ｇａｍｂｒｅｘ社が開発した発光結合アッセイ系を使用して測定する。このアッセイ系は、ｃＡＭＰのＰＤＥ４触媒加水分解に由来するＡＭＰ形成を、ＡＴＰの形成に連関させるものである。ＡＴＰはその後ルシフェラーゼの基質として使用され、信号出力として光を生じる。ＰＤＥが阻害されているか不活性の場合、ＡＭＰは産生されずルシフェラーゼは不活性であるため、光信号は生じない。このアッセイはクエンチングしたアッセイ形式で使用され、ここでは、ＰＤＥ４酵素（２．５μＬ、４０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳおよび０．０１％ＢＳＡ中に約１２０ｐＭの酵素、ｐＨ７．５）とｃＡＭＰ基質（２．５μＬ、４０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳおよび０．０１％ＢＳＡ中に２μＭのｃＡＭＰ、ｐＨ７．５）を、１２．５〜５０ｎＬの化合物で所望の濃度にて予め区別した３８４ウェルアッセイプレートに順次添加する。反応を室温で１時間インキュベートした後、酵素停止液（１．５μＬ、製造元が記載する通りに調製、カタログ＃：ＬＴ２７−２５３）を添加してクエンチングし、次いで検出剤（２．５μＬ、製造元が記載する通りに調製、カタログ＃：ＬＴ２７−２５０）を添加して光信号を生じさせる。次いで、Ｖｉｅｌｗｕｘイメージャー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社）にて６１３／５５ｎｍまたは６１８／４０ｎｍの発光フィルタおよび５秒露出を使用し、発光を測定する。化合物を純ＤＭＳＯ中、１０ｍＭの濃度で調製する。阻害曲線のために、化合物を３倍段階希釈法により希釈し、１１濃度にて試験した（例えば、５０μＭ〜０．８ｎＭまたは２５μＭ〜０．４２ｎＭまたは２．５μＭ〜４２ｐＭ）。曲線はＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅおよびＸＬフィッティングを使用して分析し、結果をｐＩＣ５０値として表示する。
【０３０３】
ｐＩＣ５０が約５以上の化合物は、本アッセイにおいて活性であると考えられ、分解能の上限は約ｐＩＣ５０＝１０．２である。
【０３０４】
曲線はＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅおよびＸＬフィッティングを使用して分析し、結果をｐＩＣ５０値として表示する。ＰＤＥ４Ｂに対するｐＩＣ５０が約６〜１０．４またはそれを超える場合、その化合物は本アッセイにおいて活性であると考えた。ＰＤＥ４Ｂアッセイで試験し最も活性であるとことが分かった典型式（Ｉ）の化合物は、実施例１２６〜１３８、１４０〜１５５、１５７〜１８９、１９１〜２１０および２１２〜２１７において見出すことができる。
【０３０５】
他のインビトロアッセイ：
ヒトＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）アッセイにおけるＴＮＦ−α（ＴＮＦ−アルファ）産生の阻害
９６ウェルを有する平底のポリスチレン製組織培養プレート（製造者コード１６７００８、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、所在地は、Ｋａｍｓｔｒｕｐｖｅｊ９０，Ｋａｍｓｔｒｕｐ，Ｒｏｓｋｉｌｄｅ，ＤＫ−４０００，Ｄｅｎｍａｒｋ）を、まずＤＭＳＯに溶解した約１０ｍＭの試験化合物をカラム１に加え、それをウェル中、ＤＭＳＯで約７．９４倍希釈をし、１．２６ｍＭ溶液を得る。より力価の高い化合物を得るため、ＤＭＳＯ中でもっと希釈した溶液を使用することができる。かかる化合物について、バイオメック（Ｂｉｏｍｅｋ（登録商標））２００ラボラトリーオートメーションワークステーション（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ，  Ｉｎｃ．社：所在地は、４３００Ｎ．Ｈａｒｂｏｒ  Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ３１００，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ９２８３４−３１００  ＵＳＡ）を使用し、カラム２〜９へとＤＭＳＯで８回の３倍希釈を連続して行う。カラム１０をＤＭＳＯの負の対照（高シグナル、０％応答）として使用し、ＰＤＥ４阻害剤であるロフルミラスト（ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）を１．２６ｍＭ含有するカラム１１を、正の対照（低シグナル、１００％応答）として使用する。バイオメック（登録商標）ＦＸラボラトリーオートメーションワークステーションを使用して約１μＬ（約１μｌ）の化合物を化合物プレートへ移す。
【０３０６】
ＰＢＭＣ細胞（末梢血単核細胞）は、正常なボランティアからのヘパリン処理したヒト血液（１％ｖ／ｖＨｅｐａｒｉｎ  Ｓｏｄｉｕｍ１０００ＩＵ／ｍｌＥｎｄｏｔｏｘｉｎ  Ｆｒｅｅを使用、Ｌｅｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｌｔｄ．社、所在地は、Ｃａｓｈｅｌ  Ｒｏａｄ，Ｄｕｂｌｉｎ１２．Ｉｒｅｌａｎｄ、カタログ＃：ＰＬ００４３／０１４９）から、本質的にはＡｃｃｕｓｐｉｎ（商標）Ｓｙｓｔｅｍ−Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（登録商標）−１０７７（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社：所在地は、Ｔｈｅ  Ｏｌｄ  Ｂｒｉｃｋｙａｒｄ  Ｎｅｗ  Ｒｄ，Ｇｉｌｌｉｎｇｈａｍ  Ｄｏｒｓｅｔ  ＳＰ８  ４ＸＴ）を使用して調製する。約２０ｍｌの血液を、Ａｃｃｕｓｐｉｎ（商標）管中で１５ｍｌのＨｉｓｔｏｐａｑｕｅ（登録商標）の上に重ねる。次いで、この管を約８００ｇにて約２０分間遠心分離する。細胞を細胞層から回収し、遠心分離によって洗浄し（約１３００ｇ、約１０分）、１０％ウシ胎仔血清、１％Ｌ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カタログ＃：２５０３０）および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カタログ＃：１５１４０）を含有するＲＰＭＩ１６４０培養液（低エンドトキシンＲＰＭＩ１６４０培養液、カタログ＃：３１８７０、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社：所在地は、３  Ｆｏｕｎｔａｉｎ  Ｄｒｉｖｅ，Ｉｎｃｈｉｎｎａｎ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｐａｒｋ，Ｐａｉｓｌｅｙ  ＰＡ４  ９ＲＦ，ＵＫ）中に再懸濁する。トリパンブルーで染色して生細胞数をカウントし、１×１０６生細胞／ｍｌとなるように希釈する。約５０μｌ（約５０μｌ）の希釈した細胞と約７５μｌ（約７５μｌ）のＬＰＳ（約１ｎｇ／ｍｌ最終、Ｓｉｇｍａ社、カタログ＃：Ｌ−６３８６）を化合物プレートに加え、それを３７℃にて５％ＣＯ２下、約２０時間インキュベートする。
【０３０７】
上清を除去し、メソスケールディスカバリー（ＭＳＤ）技術（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ社：所在地は、９２３８  Ｇａｉｔｈｅｒ  Ｒｏａｄ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍａｒｙｌａｎｄ２０８７７，ＵＳＡ）を使用する電気化学発光アッセイにより、ＴＮＦ−αの濃度を測定する。典型的な詳細については、下記の「ＴＮＦ−α（ＴＮＦ−アルファ）ＭＳＤアッセイ」を参照されたい。
【０３０８】
結果は、ＰＢＭＣ中のＴＮＦ−α（ＴＮＦ−アルファ）産生の阻害についてのｐＩＣ５０値として表示することができるが、これらの結果には変動や誤差があり得ることが理解されるべきである。
【０３０９】
ＴＮＦ−α（ＴＮＦ−アルファ）ＭＳＤアッセイ:
ＭＳＤヒト血清サイトカインアッセイ希釈剤（２５μｌ、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ社：所在地は、９２３８  Ｇａｉｔｈｅｒ  Ｒｏａｄ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍａｒｙｌａｎｄ２０８７７）を、抗ｈＴＮＦアルファ補足抗体（ＭＡ６０００）で予めコーティングした９６ウェル高結合ＭＳＤプレートに添加し、次いで約２４時間４℃にてインキュベートして非特異的結合を阻止する。次いで、約２０μｌ（μｌ）の上清を、ＢｉｏｍｅｋＦＸを用いてＰＢＭＣプレートのカラム１〜１１からＭＳＤプレートのカラム１〜１１へと移す。約２０μｌ（μｌ）のＴＮＦ−α標準（カタログ＃２１０−ＴＡ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社：所在地は、６１４ＭｃＫｉｎｌｅｙ  Ｐｌａｃｅ  ＮＥ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ５５４１３，ＵＳＡ）をＭＳＤプレートのカラム１２に添加し、標準検量線（約０〜３００００ｐｇ／ｍｌ最終）を作成する。約２０μｌ（μｌ）の希釈スルホ−ＴＡＧ抗体（約１μｇ／ｍｌ作業濃度）を各ウェルに添加し、プレート／ウェルを室温で約２時間振盪する。最後に、約９０μｌ（μｌ）のＭＳＤ読み取り緩衝剤Ｐ（蒸留水で２．５倍に希釈）を添加し、プレートをＭＳＤセクター６０００で読み取る。
【０３１０】
データ解析：
データ解析は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ／ＸＣ５０モジュール（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ．社：所在地は、２Ｏｃｃａｍ  Ｃｏｕｒｔ，  Ｓｕｒｒｅｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐａｒｋ，Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＧＵ２  ７ＱＢ，ＵＫ）またはＢｉｏａｓｓａｙ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ社：所在地は、１Ｓｉｇｎｅｔ  Ｃｏｕｒｔ  ＳｗａｎｎＮ’ｓ  Ｒｏａｄ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＣＢ５  ８ＬＡ，ＵＫ）を用いて行う。データは正規化し、以下の式を用いて％阻害として表示する：
【０３１１】
１００×（（Ｕ−Ｃ１）／（Ｃ２−Ｃ１））
（式中、Ｕは未知値であり、Ｃ１は高信号（０％）対照ウェル（カラム１０）の平均であり、Ｃ２は低シグナル（１００％）対照ウェル（カラム１１）の平均である）。
【０３１２】
曲線のフィッティングは、以下の式を用いて行う：
【０３１３】
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（１０＾ｘ／１０＾Ｃ）＾Ｄ））
（式中、Ａは最少応答であり、Ｂは最大応答であり、Ｃはｌｏｇ１０（ＩＣ５０）であり、ＤはＨｉｌｌ勾配である）。
【０３１４】
ＸＣ５０モジュールは、許容される非限定フィッティングを得られない場合、自動的にＡ、ＢまたはＡおよびＢを限定する。ＱＣ基準を適用し、Ａ＜４０もしくはＡ＞３０、Ｂ＜８０、もしくはＢ＞１４０または、上位信頼と下位信頼の比がＣ＞１０に限定する場合、フィッティングを拒否する。各化合物についての結果は、ｐＩＣ５０値として記録した（上記式において−Ｃ）。
【０３１５】
化合物が５を超え１０までのｐＩＣ５０、またはそれを超えるｐＩＣ５０を示す場合、それらの化合物は本アッセイにおいて活性であると考えられ、１０μＭ以下の濃度でスクリーニングした。実施例２６〜１３８、１４０、１４２〜１４４、１４６〜１５３、１５７〜１６０、１６２〜１６８、１７３〜１８２、１８４、１８７〜１８９、１９２〜１９７、１９９〜２０１、２０３、２０６〜２１５、および２１７において記載する典型式（Ｉ）の化合物を上記アッセイで試験したところ、最も活性であることが分かった。
【０３１６】
インビボ生物学的アッセイ
本明細書中で記載のインビトロ酵素的ＰＤＥ４Ｂ阻害アッセイまたは、一般的に同様もしくは一般的に類似のアッセイは、生物活性の一次的試験であると見なされるべきである。しかしながら、活性、効力または副作用の本質的な尺度ではないが、更なる特性決定のために使用してもよい追加的なインビボ生物学的試験を以下に説明する。
【０３１７】
ラットにおけるＬＰＳ誘発性肺好中球増加症：気管内投与したＰＤＥ４阻害剤の効果
肺好中球の流入は、慢性気管支炎および／または肺気腫を伴い得る慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような肺疾患ファミリーの重要な要素であると考えられている（G. F. Filley, Chest., 2000; 117(5); 251s-260s）。この好中球増加症モデルの目的は、エアロゾル化したリポ多糖（ＬＰＳ）を吸入することにより誘発させた好中球増加症に対する経口投与したＰＤＥ４阻害剤のインビボにおける潜在的な抗炎症効果を研究し、ＣＯＰＤの好中球炎症要素をモデル化することである。科学的な背景については、下記の文献の項を参照されたい。
【０３１８】
最初のスクリーニングの目的で、体重が約２８０〜４００グラムの雄のルイスラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ社、ローリー、ノースカロライナ州、米国）を、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社；セントルイス、ミズーリ州、米国）に懸濁させた試験化合物をリン酸緩衝食塩水中またはビヒクルのみにおいて、３００μｇ／ｋｇまたは３０μｇ／ｋｇのいずれかの単一用量（２００μｌ）で気管内へ投与することにより前処理する。補助的に、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社；セントルイス、ミズーリ州、米国）中の３００μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇおよび１０μｇ／ｋｇの用量を、リン酸緩衝食塩水（ラット１匹あたり２００μｌ、ＬＰＳ曝露の３０分前）において気管内へ投与し、用量応答曲線を作成することができる。所定の前処理時間の後、１００μｇ／ｍＬＬＰＳ溶液を含有するネブライザ−から出されるエアロゾル化したＬＰＳ（トリクロロ酢酸抽出により調製した血清型大腸菌０２６：Ｂ６；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社；セントルイス、ミズーリ州、米国）に、ラットを暴露する。ラットのＬＰＳエアロゾルへの曝露は、約４Ｌ／分の割合で２０分間行う。ＬＰＳ曝露は、内部寸法が約長さ４５ｃｍ×幅２４ｃｍ×高さ２０ｃｍの密閉チャンバー内で行う。ネブライザ−と曝露チャンバーは、公認の換気フード中に収容する。ＬＰＳ曝露後約４時間目に、過量のペントバルビタールを約９０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与することにより、ラットを安楽死させる。１４ゲージの鈍針を介し、曝露した気管に気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を行う。５ｍｌ洗浄を５回行い、全部で２５ｍｌのＢＡＬ流体を回収する。肺への好中菌流入を算出するために、ＢＡＬ流体について総細胞数をカウントし白血球分類を行う。単一用量実験について、好中球数の阻害割合、好中球割合またはそれら両方を算出して、その特定の用量について報告することができる。二次的な用量応答実験について、各用量（対ビヒクル）での好中球数または好中球割合いずれかの好中球阻害の割合を使用して、通常はＰｒｉｓｍＧｒａｐｈ−Ｐａｄを用いて作成するＳ字形用量応答曲線（可変スロープ）を算出することができる。この用量応答曲線を用いて、ＬＰＳ誘発性好中球増多症の試験化合物による阻害についてのＥＤ５０値（体重ｋｇあたりｍｇで）を算出することもできる。
【０３１９】
種々の参照文献としては以下が挙げられるが、これらに限定されるものではない：
Filley G.F. Comparison of the structural and inflammatory features of COPD and asthma. Chest. 2000; 117(5) 251s-260s、
Howell RE, Jenkins LP, Fielding LE, and Grimes D. Inhibition of antigen-induced pulmonary eosinophilia and neutrophilia by selective inhibitors of phosphodiesterase types 3 and 4 in brown Norway rats. Pulmonary Pharmacology. 1995; 8:83-89、
Spond J, Chapman R, Fine J, Jones H, Kreutner W, Kung TT, Minnicozzi M. Comparison of PDE 4 inhibitors, Rolipram and SB 207499 (ArifloTM), in a rat model of pulmonary neutrophilia. Pulmonary Pharmacology and Therapeutics. 2001; 14:157-164、
Underwood DC, Osborn RR, Bochnowicz S, Webb EF, Rieman DJ, Lee JC, Romanic AM, Adams JL, Hay DWP, and Griswold DE. SB 239063, a p38 MAPK inhibitor, reduces neutrophilia, inflammatory cytokines, MMP-9, and fibrosis in lung. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2000; 279:L895-L902。
【０３２０】
試験化合物をＬＰＳエアロゾル曝露の３０分前に３００μｇ／ｋｇまたは３０μｇ／ｋｇのいずれかで投与した際に、好中球数、好中球割合のいずれか、またはそれらの両方の有意な阻害（ｐ＜０．０５、マイクロソフトＥｘｃｅｌにおいて、２標本の等分散仮定ｔ検定（ｔｗｏ  ｔａｉｌｅｄ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｗｏ  ｓａｍｐｌｅ  ｅｑｕａｌ  ｖａｒｉａｎｃｅ  ｓｔｕｄｅｎｔｓ  Ｔ  ｔｅｓｔ）を実施）を示す場合、その実施例は「有意な」阻害を引き起こすものとして記載する。
【０３２１】
本明細書の目的においては、以下とする：
ｐＩＣ５０    ＩＣ５０（ｎＭ）    ＩＣ５０（μＭ）
４．００      １０００００．０    １００
５．００      １０００００．０    １０
６．００      １０００．０        １
７．００      １００．０          ０．１
８．００      １０．０            ０．０１
９．００      １．０              ０．００１
１０．００    ０．１              ０．０００１
【０３２２】
製造方法
本発明の化合物は、標準的な化学を含む種々の方法によって作成することができる。他で言及されない限り、先に定義した変動因子は、先に定義した意味を有し続けるものとする。一般的な合成方法例を以下に説明し、次いで本発明の具体的な化合物を実施例において調製する。本明細書の目的においては、以下のスキームにおける化合物は、式用語を用いて総称的に示し、ＬＩＮＫはアルキルリンカを表す。適切な場合においては、例えばＬは脱離基である、Ｐは保護基を表す等、スキーム内で更なる置換基を定義する。
【０３２３】
下記式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は本明細書で定義する通りであり、Ｒ４は水素を表す）は、式（ＸＩ）のアジド化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は本明細書で定義する通りである）を、パラジウム触媒（例えば、炭素上のパラジウム）等の好適な触媒の存在下、エタノール等の好適な溶媒中で、例えば室温等の好適な温度にて水素化することにより調製することができる：
【０３２４】
【化２１】
2011511082.tif 000024
【０３２５】
式（ＸＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は本明細書で定義する通りである）は、式（ＸＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は本明細書で定義する通りであり、Ｘ６は、ハロゲン原子、メシレート（メタンスルホン酸）、トシレート（ｐ−トルエンスルホン酸）またはトリフレート（トリフルオロメタンスルホン酸）等の脱離基（好適には塩素原子等のハロゲン原子）である）から調整できる。
【０３２６】
例えば、式（ＸＩＩ）の化合物（例えば、式中Ｘ６はＣｌ）を、ジメチルスルホキシド（例えば乾燥ＤＭＳＯ）等の好適な溶媒中で、例えば、室温等の好適な温度にて、アジ化ナトリウム、アジ化リチウム、アジ化カリウム等のアジド塩と反応させて式（ＸＩ）の化合物を得ることができる。
【０３２７】
【化２２】
2011511082.tif 000025
【０３２８】
式（ＸＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は本明細書で定義する通りである）は、式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３およびＲ６は本明細書で定義する通りである）を、塩化チオニル（Ｘ６がＣｌの場合）、塩化オキサリル（Ｘ６がＣｌの場合）、塩化メタンスルホニル（Ｘ６がメシレートの場合）またはｐａｒａ−塩化トルエンスルホニル（Ｘ６がトシレートの場合）等の好適な試薬、好ましくは塩化チオニルと反応させることにより調製することができる。Ｘ６がＣｌの場合、好適な条件としては、トルエン等の好適な非水性（例えば無水）非プロトン性有機溶媒中で、例えば約６０〜９０℃（例えば８５℃）に加熱して、塩化チオニルと反応させることが挙げられる。代替的な条件としては、ジクロロメタン等の好適な非水性（例えば無水）非プロトン性有機溶媒中で、例えば室温等の好適な温度にて、式（ＸＩＩＩ）の化合物を塩化チオニルおよびメタンスルホン酸と反応させることが挙げられる。
【０３２９】
【化２３】
2011511082.tif 000026
【０３３０】
代わりに、式（ＸＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は本明細書で定義する通りである）は、式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は本明細書で定義する通りである）から直接調製することができる。例えば、式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、四臭化炭素等のハロゲン化剤およびトリフェニルホスフィン等のホスフィンの存在下、好適な条件下（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド存在下）において、例えば０℃〜室温等の好適な温度にて、アジ化ナトリウム等のアジド塩と反応させることにより調製することができる（例えば、Toyota et. al. Journal of Organic Chemistry  (2000), 65(21), 7110-7113を参照されたい）。
【０３３１】
【化２４】
2011511082.tif 000027
【０３３２】
（ＸＩＩＩ）から（ＸＩ）への直接的なこの経路は、Ｒ３が、部分式（ｂｂ）または（ａａ）内のＮ−アミノカルボニル−ピペリジニル基もしくはＮ−アミノカルボニル-ピロリジニル基等の尿素含有基である場合に好適となり得るが、これは、これらＲ３尿素含有基が、（ＸＩＩＩ）から（ＸＩＩ）（式中、Ｘ６はＣｌ）、更に（ＸＩ）へと転換させるのに使用可能な塩化チオニルに対して耐性でない可能性があることが注目されるからである。
【０３３３】
特に注目の別の代替的な実施形態において、式（ＩＸ）のアミン化合物またはその塩（例えばＨＣｌ塩）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は本明細書で定義する通りである（特にＲ４が水素原子の場合））は、式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＸ６は本明細書で定義する通りである）から、最初に式（ＸＩ）のアジド化合物へと転換せずに直接調製できる。例えば、化合物（ＸＩＩ）においては、Ｘ６は具体的には塩素原子であり得る。Ｘ６が塩素原子の場合、例えば式（ＸＩＩ）の化合物のベンゼンスルホナート塩を使用することができ、具体的にはＲ１およびＲ２がエチルであり、Ｒ３が、例えばテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルの場合である。
【０３３４】
【化２５】
2011511082.tif 000028
【０３３５】
化合物（ＸＩＩ）またはその塩からアミン化合物（ＩＸ）またはその塩への反応は、場合により、好適な条件下、例えば、式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩とアミン化剤の反応により行うことができる。Ｒ４が水素原子を表し、且つ場合により例えばＸ６が塩素原子の場合、好適なアミン化剤、例えばヘキサメチルジシラザンリチウム、ヘキサメチルジシラザンナトリウムまたはヘキサメチルジシラザンカリウム等のアルカリ金属ヘキサメチルジシラジド（具体的にはヘキサメチルジシラザンカリウムを、例えば緩速混合／付加で）を、テトラヒドロフラン等の好適な非水性の非アルコール性（非プロトン性）有機溶媒（例えば無水性溶媒）中で、例えば約２５〜約５０℃等の好適な温度、例えば約３０〜４５℃または約３０〜４０℃にて、使用することができる。かかる好適なアミン化剤（例えば、アルカリ金属ヘキサメチルジシラジド）との反応に次いで、塩酸水溶液（例えば２〜１０Ｍ、例えば約５Ｍ）等の酸性水溶液で、例えば０℃〜室温等の好適な温度、例えば５〜１５℃または約１０℃にて処理するのが好適である。場合により、（ＩＸ）またはその塩の有機溶液を、濃縮ＮａＯＨ溶液（例えば３２％ｗ／ｗ）等の塩基水溶液で抽出し、「遊離塩基」としてアミン化合物（ＩＸ）を形成するために用いることができる。場合により、かかる「遊離塩基」アミン化合物（ＩＸ）を、約１当量（例えば約１．０３当量）のＨＣｌ（例えば、約３６％ｗ／ｗのＨＣｌ水溶液等の塩酸水溶液）などの好適な酸を用いて転換することにより、アミン（ＩＸ）の一酸付加塩、例えば一塩酸塩を形成することができる。
【０３３６】
化合物（ＸＩＩ）またはその塩からアミン化合物（ＩＸ）またはその塩からへの工程の簡略化した一つの実施形態においては、式（ＸＩＩ）の化合物中のＸ６が塩素原子であり、式（ＩＸ）の化合物中のＲ４が水素原子の場合、式（ＸＩＩＩ）の前駆体アルコール化合物またはその塩は、式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩を介して、式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩（式中Ｘ６は塩素原子である）を実質的に精製および／または単離することなく、式（ＩＸ）のアミンまたはその塩へと転換される。この実施形態においては、具体的にはＲ１とＲ２がエチルであり、Ｒ３が例えばテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである場合、式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩（式中Ｘ６は塩素原子である）は、例えば、ベンゼンスルホン酸塩の形態であり得る。
【０３３７】
【化２６】
2011511082.tif 000029
【０３３８】
下記の式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は本明細書で定義する通りである）は、式（ＸＩＶ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は本明細書で定義する通りであり、Ｘ７はＣ１−６またはＣ１−４アルキル（例えば直鎖アルキル）基等のアルキル基、例えば具体的にはエチルである）を、好適な溶媒中で、例えば好適な温度にて、好適な還元剤と反応させることにより調製することができる。好適な還元剤の一つは水素化ホウ素リチウムであり、この場合、好適な溶媒はテトラヒドロフラン（例えば乾燥型）とメタノール（例えば乾燥型）の混合物であって、場合により、トルエン（例えば乾燥型）もしくはＴＨＦもしくはメタノールを含むことでき、および／または好適な反応温度は、室温〜還流温度、例えば約５０〜約７５℃、例えば約６０〜約７０℃、例えば６３〜６９℃もしくは６４〜６８℃であり得る。もう一つの還元剤はジ−ｉｓｏ−水素化ブチルアルミニウム（例えばトルエン中の溶液）であり、この場合、好適な溶媒はジクロロメタンおよび／もしくはトルエンであり、ならびに／または好適な反応温度は約０℃であり得る。
【０３３９】
【化２７】
2011511082.tif 000030
【０３４０】
式（ＸＩＶ）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＸ７は本明細書で定義する通りである）は、例えば概してYu et. al. in J. Med Chem., 2001, 44, 1025-1027に記載の方法に従い、式（ＸＶ）の化合物と式Ｒ３ＮＨ２のアミンを反応させることにより調製することができる。かかる反応は、トリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下および／またはエタノール、ジオキサン、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）もしくはアセトニトリル等の有機溶媒中にて行うのが好ましい。かかる反応は、例えば約６０〜１８０℃に、例えば１１５℃で加熱を要する場合がある：
【０３４１】
【化２８】
2011511082.tif 000031
【０３４２】
Ｒ３がＮ−アミノカルボニル−ピペリジニル基またはＮ−アミノカルボニル−ピロリジニル基の場合、式（ＸＩＶ）の化合物は、下記の式（ＸＩＶａ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸ７は本明細書で定義する通りであり、ｎ４は０または１である）またはその塩（例えば塩酸塩）を、式（ＸＩＶａ）の化合物中の（４−ピペリジニル）アミノ基または（３−ピロリジニル）アミノ基をそれぞれ式（ＸＩＶ）中の［（１−アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ基または［（１−アミノカルボニル）−３−ピロリジニル］アミノに転換することが可能な尿素形成剤と反応させることにより調製することができる。
【０３４３】
【化２９】
2011511082.tif 000032
【０３４４】
かかる尿素形成剤は、ベンジルイソシアネート（後に脱ベンジル化、例えば還元的脱べンチル化される）であってよく、あるいは、かかる尿素形成剤は、好ましくはトリ（Ｃ１−２アルキル）シリルイソシアネート等のトリ（Ｃ１−４アルキル）シリルイソシアネートであり、好ましくはトリメチルシリルイソシアネートである。化合物（ＸＩＶａ）またはその塩から化合物（ＸＩＶ）への転換は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の好適な塩基の存在下、ジクロロメタンまたはクロロホルム等の好適な溶媒中で、室温または溶媒の還流温度等の好適な温度にて行うことができる。
【０３４５】
化合物（ＸＩＶａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ７、およびｎ４は本明細書で定義する通りである）またはその塩は、下記の化合物（ＸＩＶｂ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ７、およびｎ４は本明細書で定義する通りであり、Ｐｒｏｔは（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル等の好適な窒素保護基である）から、窒素保護基を除去することにより調製することができる。例えば、（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル基の除去は、例えば１，４−ジオキサン等の好適な溶媒中で塩化水素（例えば４Ｍ）を用いて、好適な酸性条件下にて行うことができる：
【０３４６】
【化３０】
2011511082.tif 000033
【０３４７】
化合物（ＸＩＶｂ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびｎ４は本明細書で定義する通りであり、Ｘ７はエチルであり、Ｐｒｏｔは（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニルである）は、式（ＸＶ）の化合物（Ｒ１およびＲ２は本明細書で定義する通りであり、Ｘ７はエチルである）を、１，１−ジメチルエチル４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシレート（例えば、ＡｓｔａＴｅｃｈ社、フィラデルフィア、米国より市販されている）または１，１−ジメチルエチル３−アミノ−１−ピロリジンカルボキシレート（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社から市販されている）と反応させることにより調製することができる。かかる反応は、トリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、場合によりアセトニトリル等の有機溶媒中で、６０〜１８０℃（例えば８０〜９０℃）等の好適な温度にて場合により行う。
【０３４８】
【化３１】
2011511082.tif 000034
【０３４９】
式（ＸＶ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸ７は本明細書で定義する通りである）は、式（ＸＶＩ）の化合物（式中、Ｒ１は本明細書で定義する通りである）を、ジアルキル（１−クロロアルキリデン）プロパンジオエート、例えば式（ＸＶＩＩ）（式中、Ｒ２およびＸ７は本明細書で定義する通りである）のジエチル（１−クロロアルキリデン）−プロパンジオエートと反応させ、次いでオキシ塩化リンと反応させることにより調製することができる。式（ＸＶＩ）の化合物と式（ＸＶＩＩ）のジアルキル（１−クロロアルキリデン）プロパンジオエートの反応のための好適な条件には、トルエン等の好適な溶媒中で、トリエチルアミン等の好適な塩基の存在下、溶媒の還流温度等の好適な温度にて加熱することが含まれる。かかる中間体とオキシ塩化リンの反応のための好適な条件には、オキシ塩化リンの還流温度での加熱が含まれる。
【０３５０】
【化３２】
2011511082.tif 000035
【０３５１】
式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２およびＸ７は本明細書で定義する通りである）は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２およびＸ７は本明細書で定義する通りである）を、トリブチルアミン等の好適な塩基の存在下、８０〜１３０℃等の好適な温度、例えば約１００〜１２０℃にてオキシ塩化リンと反応させることにより調製することができる。
【０３５２】
【化３３】
2011511082.tif 000036
【０３５３】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２およびＸ７は本明細書で定義する通りである）は、式（ＸＩＸ）のジアルキルマロネート（式中、Ｘ７は本明細書で定義する通りである）を、アセトニトリル等の好適な溶媒中、５〜１０℃等の好適な温度にて塩化マグネシウムおよびトリエチルアミン等の好適な塩基と反応させ、次いで式（ＸＸ）の酸塩化物、例えば塩化プロピオニルを１０℃〜室温の好適な温度にて付加することにより、調製することができる。
【０３５４】
【化３４】
2011511082.tif 000037
【０３５５】
式（ＸＩＸ）および（ＸＸ）の化合物は、公知の化合物であるか、または従来の手段により調製することができる。例えば、式（ＸＩＸ）および（ＸＸ）の化合物（式中、Ｘ７およびＲ２はそれぞれ、エチルを表す）は、Ａｌｄｒｉｃｈ社から入手可能である。
【０３５６】
式（ＸＶ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸ７は本明細書で定義する通りである）は、代替的に、式（ＸＶＩ）の化合物（式中Ｒ１は本明細書で定義する通りである）を式（ＸＸＩ）の化合物（式中、Ｒ２およびＸ７は本明細書で定義する通りである）と加熱しながら反応させ、次いで再度加熱しながらオキシ塩化リンと反応させることにより調製することができる（Yu et. al. in J. Med Chem., 2001, 44, 1025-1027を参照されたい）。式（ＸＸＩ）の化合物は、例えば、ジエチル［（エチルオキシ）メチリデン］プロパンジオエート（式中、Ｒ２はＨであり、Ｘ７はＥｔである、Ａｌｄｒｉｃｈ社から入手可能）またはジエチル［１−（エチルオキシ）エチリデン］プロパンジオエート（Ｒ２はＭｅであり、Ｘ７はＥｔである、欧州特許出願（１９９１年）、欧州特許公開第４１３９１８Ａ２号を参照されたい）であり得る。
【０３５７】
【化３５】
2011511082.tif 000038
【０３５８】
式（ＸＶＩ）の所望するアミノピラゾールが市販されていない場合には、Dorgan et. al. in J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (4), 938-42; 1980に記載される方法を用い、３−ヒドラジンプロパンニトリル（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ社から入手可能）をエタノール等の好適な溶媒中で加熱しながら式Ｒ４０ＣＨＯの好適なアルデヒドと反応させ、次いで、ｔ−ブタノール等の好適な溶媒中で、ナトリウムを用いて還元することにより調製を達成することができる。Ｒ４０は、Ｒ１よりも一つ少ない炭素原子を含有するように選択する必要があり、例えば、Ｒ４０＝メチルである場合にはＲ１＝エチルとなるであろう。
【０３５９】
【化３６】
2011511082.tif 000039
【０３６０】
工程Ａの代替的な一つの実施形態においては、式（ＸＶ）の化合物中の４−クロロ置換基を臭素等の別のハロゲン原子または式Ｒ３ＮＨ２のアミンで転置可能な別の好適な脱離基で置換することができる。かかる脱離基は、例えば、−ＯＣ１−４アルキル等のアルコキシ基−ＯＲ３５（具体的には−ＯＥｔ）または基−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３７（式中、Ｒ３７はメチル、ＣＦ３、フェニルまたは４−メチル−フェニルである）であり得る。かかる反応は、溶媒を用いて、または溶媒無しで行うことができ、加熱を要する場合がある。
【０３６１】
式（ＸＩ）の化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は本明細書で定義する通りであり、Ｒ３は、部分式（ｂｂ）または（ａａ）のＮ−アミノカルボニル−ピペリジニル基もしくはＮ−アミノカルボニル−ピロリジニル基を表す）は、代替的に、式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は本明細書で定義する通りであり、ｎ３は０または１であり、Ｐｒｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等の好適な保護基を表す）から調製することができる。好適な条件としては、塩化水素等の好適な酸性条件下、１，４−ジオキサン等の好適な溶媒中で、室温等の好適な温度にて処理すること挙げられる。
【０３６２】
【化３７】
2011511082.tif 000040
【０３６３】
式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ４、およびＰｒｏｃは本明細書で定義する通りである）は、式ＸＸＸＩＸの化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ３、およびＰｒｏｃは本明細書で定義する通りである）から調製することができる。好適な条件としては、式ＸＸＸＩＸの化合物を、トリフェニルホスフィン等の好適なホスフィンの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の好適な溶媒中で、０℃〜室温等の好適な温度にてアジ化ナトリウム等のアジドおよび四臭化炭素等のハロゲン化剤と反応させることが挙げられる。
【０３６４】
【化３８】
2011511082.tif 000041
【０３６５】
式（ＸＸＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ４、およびＰｒｏｃは本明細書で定義する通りである）は、式（ＸＬ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ４、Ｐｒｏｃ、およびＸ７は本明細書で定義する通りである）から、テトラヒドロフランとメタノールの混合液等の好適な溶媒中で溶媒の還流温度等の好適な温度にて、水素化ホウ素リチウム等の好適な還元剤を用いて還元することにより調製することができる。
【０３６６】
【化３９】
2011511082.tif 000042
【０３６７】
式（ＸＬ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ４、Ｐｒｏｃ、およびＸ７は本明細書で定義する通りである）は、式（ＸＶ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸ７は本明細書で定義する通りである）から、式（ＸＶ）の化合物を式（ＸＬＩ）のアミン（式中、Ｐｒｏｃおよびｎ４は本明細書で定義する通りである）と反応させることにより調製することができる。かかる反応は、トリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、および／またはエタノール、ジオキサン、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）もしくはアセトニトリル等の有機溶媒中で行うのが好ましい。かかる反応は、例えば約６０〜１８０℃（例えば１２０℃）への加熱を要する場合がある。
【０３６８】
【化４０】
2011511082.tif 000043
【０３６９】
式（ＸＩＶ）の化合物（式中、Ｒ２はフルオロアルキル（例えばトリフルオロメチル）を表す）は、以下のスキームＡおよびそれに続く本明細書中の他のスキームで記載されるような工程に従って調製することができる。
【０３７０】
スキームＡ
【０３７１】
【化４１】
2011511082.tif 000044
【０３７２】
式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒ４はメチルまたはエチルを表す）は、以下のスキーム（式中、Ｒ４がメチルの場合ＲｎはＨを表し、Ｒ４がエチルの場合Ｒｎはメチルを表す）に従って調製することができる：
【０３７３】
【化４２】
2011511082.tif 000045
【０３７４】
以下のスキームは、本明細書中で定義する式（Ｉ）の化合物の調製に関する。
【０３７５】
スキーム１：類似体の一般合成
【０３７６】
【化４３】
2011511082.tif 000046
【０３７７】
上記のスキーム１は、式１−４の化合物の一般合成についての説明である。化合物１−１を、適切に保護されたｂｉｓ−カルボン酸（Ｚ＝ＣＯ２Ｈ、Ｚ１＝ＣＯ２Ｈ）、ｂｉｓ−スルホン酸（Ｚ＝ＳＯ２Ｈ、Ｚ１＝ＳＯ２Ｈ）、カルボン酸（Ｚ＝ＣＯ２Ｈ、Ｚ１＝ＳＯ２Ｈ）またはスルホン酸（Ｚ＝ＳＯ２Ｈ、Ｚ１＝ＣＯ２Ｈ）に共役結合させ、１−２を得る。Ｚ＝ＳＯ２Ｈの場合は、かかる好適な保護されたリンカ−を、ＨＯＢｔの付加有りまたは無しで、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の第三級アミン存在下、塩化メチレンまたはＤＭＦ等の溶媒中にてＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ等のカップリング剤で処理する。Ｚ＝ＳＯ２Ｈの場合は、かかるスルホン酸は、まず塩化チオニルまたはＰＣＯｌ３等の試薬を用いて対応する塩化スルホニルへと転換する。次いで、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の第三級アミン存在下、塩化メチレン等の溶媒中にて、生じる塩化スルホニル（Ｚ＝ＳＯ２Ｃｌ）を１−１に加えて１−２を得る。その後、保護基の性質に依存する方法を用いて中間体１−２を脱保護する。例えば、１−２がメチルまたはエチルエステル（Ｚ１＝ＣＯ２ＭｅまたはＺ１＝ＣＯ２Ｅｔ）で保護されている場合、エタノール、メタノールまたはジオキサン等の有機溶媒中で、水性塩基性の水溶液（例えばＮａＯＨ、ＬｉＯＨ）で１−２を処理する。生じるカルボン酸（Ｚ１＝ＣＯ２Ｈ）と、必要な場合、好適に保護したＡｒ１−Ａｒ２アミン１−３とを、ＨＯＢｔの付加有りまたは無しで、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の第三級アミン存在下、塩化メチレンまたはＤＭＦ等の溶媒中にてＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ等のカップリング剤で処理する。例えば、Ｒ６が第一級または第二級アミンを含有する場合には、好適な保護基が必要となる。次いで、生じる中間体１−４を、使用した保護基の性質により定義される方法において脱保護する。Ｂｏｃのような酸性で不安定なアミン保護基の場合は、ＴＦＡ等の強酸をジクロロメタン等の溶媒中で使用することにより脱保護して１−５を得ることができる。
【０３７８】
スキーム２：類似体の一般合成
【０３７９】
【化４４】
2011511082.tif 000047
【０３８０】
上記のスキーム２は、ＺおよびＺ１がＣＯ２Ｈである化合物の合成についての説明である。この手順は、特にフォーマットを列挙しやすいものである。化合物２−１と、ｂｉｓ−カルボン酸２−２（Ｚ＝ＣＯ２Ｈ、Ｚ１＝ＣＯ２Ｈ）と、必要な場合、好適に保護したＡｒ１−Ａｒ２アミン２−３との混合物を、ＨＯＢｔの付加有りまたは無しで、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の第三級アミン存在下、塩化メチレンまたはＤＭＦ等の溶媒中にてＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ等のカップリング剤で処理する。例えば、Ｒ６が第一級または第二級アミンを含有する場合には、好適な保護基が必要となる。次いで、生じる中間体２−４を、使用した保護基の性質により定義される方法において脱保護する。Ｂｏｃのような酸性で不安定なアミン保護基の場合は、ＴＦＡ等の強酸をジクロロメタン等の溶媒中で使用することにより脱保護し、２−５を得ることができる。
【０３８１】
スキーム３：類似体の一般合成
【０３８２】
【化４５】
2011511082.tif 000048
【０３８３】
上記のスキーム３は、化合物３−５（式中、Ｒ６のＰは保護された機能性を示す）における、式の化合物の代替的合成についての説明である。中間体３−１を、保護基の性質に依存する方法を用いて脱保護する。例えば、３−１がメチルまたはエチルエステル（Ｚ１＝ＣＯ２ＭｅまたはＺ１＝ＣＯ２Ｅｔ）として保護されている場合、３−１を、メタノール、エタノールまたはジオキサン等の有機溶媒中、水溶液、例えばＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、で処理する。生じるカルボン酸（Ｚ１＝ＣＯ２Ｈ）および臭素またはヨウ素（ＸＬ＝Ｂｒ、Ｉ）で置換されたＡｒ１を有するＡｒ１アミン３−２を、ＨＯＢｔの付加有りまたは無しで、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の第三級アミン存在下、塩化メチレンまたはＤＭＦ等の溶媒中にてＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ等のカップリング剤で処理し、中間体３−３を得る。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＯＡｃ）２／ＰＰｈ３等のパラジウム触媒の存在下、３−３と好適に保護したボロン酸またはボロン酸エステル３−４（Ｒ＝ボロン酸、ボロン酸エステル）とを鈴木カップリングさせることにより、中間体３−５を得る。代わりに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＯＡｃ）２／ＰＰｈ３等のパラジウム触媒の存在下、３−３と好適に保護したトリアルキル錫３−４（Ｒ＝トリアルキル錫）とをスティルカップリングさせて中間体３−５を得てもよい。次いで、生じる中間体３−５を、使用した保護基の性質に定義される方法において脱保護する。Ｂｏｃのような酸性で不安定なアミン保護基の場合は、ＴＦＡ等の強酸をジクロロメタン等の溶媒中で使用することにより脱保護し、３−６を得ることができる。
【０３８４】
スキーム４：類似体の一般合成
【０３８５】
【化４６】
2011511082.tif 000049
【０３８６】
上記のスキーム４は、化合物４−５（式中、Ｒ６のＰは保護された機能性を示す）中に示される一般式の化合物の代替的合成についての説明である。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＯＡｃ）２／ＰＰｈ３等のパラジウム触媒の存在下、中間体４−１とボロン酸またはボロン酸のエステルアルデヒド４−２（Ｒ＝ボロン酸、ボロン酸エステル）とを鈴木カップリングさせることにより、中間体４−３を得る。代わりに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＯＡｃ）２／ＰＰｈ３等のパラジウム触媒の存在下、４−２とトリアルキル錫のアルデヒド（Ｒ＝トリアルキル錫）とをスティルカップリングさせて中間体４−３を得てもよい。生じる中間体４−３を、メタノールまたはＮａＨＯ（ＯＡｃ）３中のＮａＢＨ３ＣＮ等の還元剤を用いて、ジクロロエタンまたはＤＭＦ中、好適に保護したＲ６−Ｈで還元的にアミン化することにより、中間体４−４を得る。次いで、中間体４−４を、使用した保護基の性質に定義される方法において脱保護する。Ｂｏｃのような酸性で不安定なアミン保護基の場合は、ＴＦＡ等の強酸をジクロロメタン等の溶媒中で使用することにより脱保護し、４−５を得ることができる。
【実施例】
【０３８７】
実験セクション
本発明を以下の実施例を参照して説明するが、これらは例示のために過ぎず、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【０３８８】
一般的な手順
全ての温度は摂氏で記載し、全ての溶媒は使用可能な最大純度であり、全ての反応は、必要な場合、無水条件下にてアルゴン（Ａｒ）または窒素（Ｎ２）雰囲気下で行うものとする。
【０３８９】
薄層クロマトグラフィーにはＡｎａｌｔｅｃｈ社製のシリカゲルＧＦおよびＥ．Ｍｅｒｃｋ社製のシリカゲル６０Ｆ−２５４薄層プレートを使用した。フラッシュクロマトグラフィーおよび重力クロマトグラフィーは両方とも、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ社製のＫｉｅｓｅｌｇｅｌ６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルにて行った。この用途において精製のために用いたコンビフラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ）系は、Ｉｓｃｏ，Ｉｎｃ．社から購入した。コンビフラッシュ精製は、プレパックシリカゲルカラム、２５４ｎｍのＵＶ波長を用いる検出器および種々の溶媒または溶媒の組み合わせを使用して行った。分取ＨＰＣＬは、可変波長ＵＶ検出をするギルソン分取系（Ｇｉｌｓｏｎ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）または質量検出と可変波長ＵＶ検出の両方をするＡｇｉｌｅｎｔ社製の質量指向自動分取系（Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＡｕｔｏＰｒｅｐ（ＭＤＡＰ）ｓｙｓｔｅｍ）を使用して行った。精製においては、種々の逆相カラム（例えば、Ｌｕｎａ  ５ｕ  Ｃ１８（２）１００Ａ、ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８）を使用し、調製で使用した条件に従ってカラムサポートを選択した。化合物の溶出は、アセトニトリルと水の勾配を用いて行う。中性条件では改質剤を添加せずにアセトニトリルと水の勾配を使用し、酸性条件では酸改質剤、通常は０．１％ＴＦＡ（アセトニトリルと水の双方に添加）を使用し、塩基性条件では塩基改質剤、通常は０．１％ＮＨ４ＯＨ（水に添加）を使用した。分析ＨＰＬＣは、可変波長ＵＶ検出をし、且つ０．０５％または０．１％ＴＦＡ改質剤（各溶媒に添加）を含むアセトニトリルと水の勾配有する逆相クロマトグラフィーを使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ社製の系を使用して行った。ＬＣ−ＭＳは、ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ社製のＳｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ  ＡＰＩ−１５０または水のいずれかを用いて測定した。逆相カラム、例えばＴｈｅｒｍｏ  Ａｑｕａｓｉｌ／Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  Ｃ１８、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｇｏｌｄを使用し、酸改質剤を低い割合（０．０２％ＴＦＡまたは０．１％ギ酸等）で含むアセトニトリルと水の勾配で溶出させて、化合物を分析する。
【０３９０】
核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｎｋｅｒ社製のＡＣ４００またはＤＰＸ４００分光計を使用し、４００ＭＨｚにて記録した。ＣＤＣｌ３はジュウテリオクロロホルム、ＤＭＳＯ−Ｄ６はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシド、そしてＣＤ３ＯＤはテトラジュウテリオメタノールである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からの百万分率（δ）で報告、またはＮＭＲ溶媒中に残存するプロトンシグナル（例えば、ＣＤＣｌ３中のＣＨＣｌ３）にキャリブレートする。ＮＭＲのデータについての略語は以下の通りである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝幅広。Ｊは、ヘルツで測定したＮＭＲ結合定数を示す。融点は、Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ９１００装置（Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ社）を使用して測定した。
【０３９１】
マイクロ波照射による反応混合物の加熱は、Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ社、フォックスボロ、マサチューセッツ州、から購入、現在はＢｉｏｔａｇｅ社が所有）、Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ社から購入）またはＥｘｐｌｏｒｅｒ（ＣＥＭ社、マシューズ、ノースカロライナ州、から購入）マイクロ波加熱器にて行った。
【０３９２】
高分子系官能基（酸キレート化剤、塩基キレート化剤、金属キレート化剤等）を含有するカートリッジまたはカラムは、化合物の精密検査（ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｗｏｒｋｕｐ）の一部として使用することができる。「アミン」カラムまたはカートリッジは、酸性の反応混合物もしくは生成物を中和または塩基性化するために使用する。これらには、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ社より入手可能なＮＨ２アミノプロピルＳＰＥ−ｅｄ  ＳＰＥカートリッジおよびＵｎｉｔｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｉｎｃ．社より入手可能なジエチルアミノＳＰＥカートリッジが含まれる。
【０３９３】
下記の表に、略語を記載する。その他の全ての略語は、ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ（米国化学学会、ワシントンＤＣ、１９８６年）に記載される通りである。
【０３９４】
【表１】
2011511082.tif 000050
【０３９５】
実施例（中間体化合物）
中間体Ａ  Ｎ−［（３−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド
【０３９６】
【化４７】
2011511082.tif 000051
【０３９７】
ＤＣＭ中の６−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸（６００ｍｇ、１．３２６ｍｍｏｌ）と、１−（３−ブロモフェニル）メタンアミン（２４７ｍｇ、１．３２６ｍｍｏｌ）と、ＨＢＴＵ（ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（６０３ｍｇ、１．５９１ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（０．９２４ｍＬ、６．６３ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で週末中攪拌した。反応をＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭを用いて２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮して粗残留物を得た。その後、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製し、０〜１００％の酢酸エチルを含むヘキサンで溶出した（生成物は、１００％の酢酸エチルを含むヘキサンにおいて溶出した）。生成画分を合わせ、Ｎ−［（３−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド（６３２ｍｇ、４９．９％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８９分（保持時間）。
【０３９８】
中間体Ｂ  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンジカルボキサミド
【０３９９】
【化４８】
2011511082.tif 000052
【０４００】
Ｎ−［（３−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド（６００ｍｇ、０．９６７  ｍｍｏｌ）と、（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（１８８ｍｇ、１．２５７ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（３０７ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７０．７ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）との混合物を、２０ｍＬのバイオタージ社製マイクロウェーブ反応管内で、１，４−ジオキサン（９ｍＬ）と水（３ｍＬ）の混合液で希釈した。そこにアルゴンを５分間通気することによって混合物を脱気し、次いで１００℃で３０分間通常の吸収のバイオタージ社製マイクロウェーブにて加熱した。粗混合液をＰＬ−Ｔｈｉｏｌ  ＭＰ  ＳＰＥ＋を通して濾過し、その後酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を真空下で濃縮して粗残留物を得た。この粗残留物をギルソン社製ＨＰＬＣ（溶媒中に０．１％ＴＦＡを含む）で精製し、１５％〜８０％のＣＨ３ＣＮを含む水で、流速２０ｍＬ／分にて溶出した。生成画分をＥＺ２  Ｇｅｎｅｖａｃの存在下で乾燥させ、次いでそれらを合わせ、固体としてＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンジカルボキサミドを得た（２７８ｍｇ、４４．５％）。ＬＣ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９１分（保持時間）。
【０４０１】
中間体Ｃ  Ｎ−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド
【０４０２】
【化４９】
2011511082.tif 000053
【０４０３】
ＤＣＭ中の６−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸（９００ｍｇ、１．９８９ｍｍｏｌ）と、１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メタンアミン（４０６ｍｇ、１．９８９ｍｍｏｌ）と、ＨＢＴＵ（９０５ｍｇ、２．３８７ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（１．３８６ｍＬ、９．９４ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で一晩攪拌した。反応は一晩で完了しなかった。更に各試薬の当量を加え、反応を週末中攪拌した。反応をＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭを用いて２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮して粗残留物を得た。その後、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製し、０〜１００％の酢酸エチルを含むヘキサンで溶出した（生成物は、１００％の酢酸エチルを含むヘキサンにおいて溶出した）。しかし、この生成物のバッチは純粋ではなかった。それをギルソン社製ＨＰＬＣで精製した。生成物がＨＰＬＣ溶液から生成した。この固体を濾過し、固体としてＮ−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド（１２０ｍｇ）を得た。母液をギルソン社製ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド（１６０ｍｇ）をもう１バッチ得た。ＬＣ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３８．４（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８９分（保持時間）。
【０４０４】
中間体Ｄ  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンジカルボキサミド
【０４０５】
【化５０】
2011511082.tif 000054
【０４０６】
Ｎ−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド（１８７ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）と、（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（４３．９ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（９３ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２１．４３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）との混合物を、２０ｍＬのバイオタージ社製マイクロウェーブ反応管中、１，４−ジオキサン（９ｍＬ）と水（３ｍＬ）の混合液で希釈した。そこにアルゴンを５分間通気することによって混合物を脱気し、次いで１００℃で１０分間通常の吸収のバイオタージ社製マイクロウェーブにて加熱した。粗混合液をＰＬ−Ｔｈｉｏｌ  ＭＰ  ＳＰＥ＋を通して濾過し、その後酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄した。有機層を真空下で濃縮して粗残留物を得た。その後、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製し、０〜１００％の酢酸エチルを含むジクロロメタンで溶出した（生成物は、７０％の酢酸エチルを含むＤＣＭにおいて溶出した）。
生成画分を合わせて真空下で濃縮し、帯黄色の油としてＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンジカルボキサミドを得た。ＬＣ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６４．５（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８９分（保持時間）。
【０４０７】
中間体Ｅ  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−ホルミル−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド
【０４０８】
【化５１】
2011511082.tif 000055
【０４０９】
Ｎ−｛［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド（９００ｍｇ、１．３８３ｍｍｏｌ）と、（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（２０７ｍｇ、１．３８３ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（４４０ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０１ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）との混合物を、２０ｍＬのバイオタージ社製マイクロウェーブ反応管中、１，４−ジオキサン（９ｍＬ）と水（３ｍＬ）の混合液で希釈した。そこにアルゴンを５分間通気することによって混合物を脱気し、次いで１００℃で１０分間通常の吸収のバイオタージ社製マイクロウェーブにて加熱した。粗混合液をＰＬ−Ｔｈｉｏｌ  ＭＰ  ＳＰＥ＋を通して濾過し、その後酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層を真空下で濃縮して粗残留物を得た。その後、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製し、０〜１００％の酢酸エチルを含むジクロロメタンで溶出した（生成物は、８５％の酢酸エチルを含むＤＣＭにおいて溶出した）。生成画分を合わせて真空下で濃縮し、帯黄色の油としてＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−ホルミル−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド（４５８ｍｇ、４９％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７６．５（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９１分（保持時間）。
【０４１０】
中間体Ｆ  Ｎ−［（３−ブロモ−４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド
【０４１１】
【化５２】
2011511082.tif 000056
【０４１２】
ＤＣＭ中の６−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸（１，０００ｍｇ、２．２１０ｍｍｏｌ）と、１−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）メタンアミン（４８７ｍｇ、２．２１０ｍｍｏｌ）と、ＨＢＴＵ（１，００６ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（１．５４０ｍＬ、１１．０５ｍｍｏｌ）との化合物を、室温で週末中攪拌した。反応をＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭを用いて２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮して粗残留物を得た。その後、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製し、０〜１００％の酢酸エチルを含むヘキサンで溶出した（生成物は、１００％の酢酸エチルを含むヘキサンにおいて溶出した）。生成画分を合わせてＮ−［（３−ブロモ−４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド（１，１００ｍｇ、４１％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５４．４（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９３分（保持時間）。
【０４１３】
中間体Ｇ  Ｎ−［（６−クロロ−３’−ホルミル−３−ビフェニルイル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド
【０４１４】
【化５３】
2011511082.tif 000057
【０４１５】
Ｎ−［（３−ブロモ−４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド（１，１００ｍｇ、１．６７９ｍｍｏｌ）と、３−ホルミルフェニル）ボロン酸（２５２ｍｇ、１．６７９ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（５３４ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２３ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）との混合物を、２０ｍＬのバイオタージ社製マイクロウェーブ反応管中、１，４−ジオキサン（９ｍＬ）と水（３ｍＬ）の混合液で希釈した。そこにアルゴンを５分間通気することによって混合物を脱気し、次いで１００℃で１０分間通常の吸収のバイオタージ社製マイクロウェーブにて加熱した。粗混合液をＰＬ−Ｔｈｉｏｌ  ＭＰ  ＳＰＥ＋を通して濾過し、その後酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。生成画分を真空下で濃縮して粗残留物を得た。その後、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製し、０〜１００％の酢酸エチルを含むジクロロメタンで溶出した（生成物は、８５％の酢酸エチルを含むＤＣＭにおいて溶出した）。生成画分を合わせて真空下で濃縮し、帯黄色の油として生成物を得た。しかし、その純度はたった５０％であった。次いで、それをＨＰＬＣで精製し、生成画分を合わせて濃縮し、帯黄色の油としてＮ−［（６−クロロ−３’−ホルミル−３−ビフェニルイル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンジカルボキサミド（４４７ｍｇ、３９．１％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８０．４（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９３分（保持時間）。
【０４１６】
実施例１  ジエチルプロパノイルプロパンジオエート
【０４１７】
【化５４】
2011511082.tif 000058
塩化マグネシウム（２．９６ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）に、乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）を加え、次いで混合物を氷中で冷却し、マロン酸ジエチル（５ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を冷却したらトリエチルアミン（８．６ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）を加え、生じた懸濁液を１５分間攪拌した。塩化プロピオニル（２．７１ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃にて１．５時間、次いで周囲温度にて５時間攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、塩酸水溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）で処理し、生成物をエーテルで抽出した。有機相を、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、６．３１ｇの黄色の油を得た。これをエーテルに溶解させ、塩酸水溶液（２Ｍ）、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、５．９３ｇの表題化合物を得た。
【０４１８】
実施例２  ジエチル（１−クロロプロピリデン）プロパンジオエート
【０４１９】
【化５５】
2011511082.tif 000059
ジエチルプロパノイルプロパンジオエート（５．９３ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）に、オキシ塩化リン（３８ｍＬ）とトリブチルアミン（６．５ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１５℃になるまで６時間加熱し、次いで周囲温度にて１６時間攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、残留物を塩酸水溶液（１Ｍ、８０ｍＬ）に慎重に加え、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を、塩酸水溶液（１Ｍ）、水、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させ、６．８１ｇの茶色の油を得た。生成物をシリカ（２５０ｍＬ）フラッシュクロマトグラフィーで精製し、１：１０の酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出し、３．２１ｇの表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３５、２３７（Ｍ＋Ｈ）＋、３．３０分（保持時間）。
【０４２０】
実施例３  エチル４−クロロ−１，６−ジエチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
【０４２１】
【化５６】
2011511082.tif 000060
１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（アルドリッチ社製、１．５２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）に、ジエチル（１−クロロプロピリデン）プロパンジオエート（３．２１ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液、次いでトリエチルアミン（３．７８ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を加え、その後６時間加熱還流した。冷却した混合物を蒸発乾固させ、生じた茶色の残留物をオキシ塩化リン（２５ｍＬ、０．２７４ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃になるまで１７．５時間加熱した。冷却した混合物を蒸発乾固させ、残留物を水に入れ（注意、発熱）し、酢酸エチルで抽出した。水相を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）で処理してｐＨ９とし、さらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させ、３．６ｇの暗褐色の油を得た。生成物をシリカ（１５０ｍＬ）フラッシュクロマトグラフィーで精製し、１：１０から１：８の酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出し、１．８ｇの表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋、３．４６分（保持時間）。
【０４２２】
実施例４  エチル１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−4−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
【０４２３】
【化５７】
2011511082.tif 000061
エチル４−クロロ−１，６−ジエチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（３８０ｇ）の１−メチルピロリジン（３１６６ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４６９．８ｍＬ）とテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミン（１６３ｇ）を加え、混合物を１６時間加熱還流した。冷却した混合物を水（１２リットル）で処理し、酢酸エチル（６×１２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、５２０ｇの暗褐色の油を得た。生成物を、溶離液として１：４〜１：２の酢酸エチル／シクロヘキサンを用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３３６ｇの表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋、３．０２分（保持時間）。
【０４２４】
実施例５  ［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メタノール
【０４２５】
【化５８】
2011511082.tif 000062
乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のエチル１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−4−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（６０．４３ｇ、１７４ｍｍｏｌ）に、乾燥メタノール（２８．３ｍＬ）を加え、次いで水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２Ｍ、２６２ｍＬ、５２３ｍｍｏｌ）を３０分間かけて加えた。混合物を加熱還流した。１時間後、さらにメタノール（１４．１ｍＬ）を加えた。さらに３０分後、メタノール（１４．１ｍＬ）を新たに加えた。さらに３０分後、混合物を氷浴中で冷却し、メタノール（１００ｍＬ）で処理し、その後（慎重に）水（１，０００ｍＬ）で処理した。混合物を１時間攪拌し、次いでジクロロメタン（合計１，５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させ、４９．８４ｇの表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７９分（保持時間）。
【０４２６】
実施例６  ５−（アジドメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミノ
【０４２７】
【化５９】
2011511082.tif 000063
［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メタノール（２４．９ｇ、８２ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（９０ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で８０℃まで加熱した。２時間後、混合物を冷却し、蒸発させ、残留物をトルエンと共沸させた。次いで残留物をアジ化ナトリウム（７．９８ｇ、１２３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）溶液に溶解させた。混合物を１６時間攪拌した。上記の手順を同じ規模で繰り返し、二つの反応物を後処理用に合わせた。合わせたＤＭＳＯ混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。水相を酢酸エチルで完全に抽出し、合わせた有機層を、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、５８．９ｇの茶色の固体を得た。生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（３：１〜２：１）の段階的勾配を用いるシリカ（１．５ｋｇ）フラッシュクロマトグラフィーで精製し、３９．９４ｇの表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋、２．２１分（保持時間）。
【０４２８】
実施例７  ５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
【０４２９】
【化６０】
2011511082.tif 000064
パラジウム炭（１０％、５０％ｗ／ｗ  水、８ｇ）を、エタノール（２００ｍＬ）で処理し、次いで５−（アジドメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（３９．９４ｇ、１２１ｍｍｏｌ）のエタノール（１，２００ｍＬ）溶液で処理した。混合物を水素雰囲気下で１６時間攪拌した。次いで、濾過により触媒を除去し、真空下で濾液から溶媒を除去すると、４１．２４ｇの黒色の油が現れた。生成物を、ジクロロメタン中メタノール（５〜２０％）の段階的勾配を用いるシリカ（１ｋｇ）フラッシュクロマトグラフィーで精製し、３２．６６ｇの表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７１分（保持時間）。
【０４３０】
実施例８  ［５’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニルイル］メタノール
【０４３１】
【化６１】
2011511082.tif 000065
［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸（２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）溶液に、［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル]アミン塩酸塩（３．１８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．１ｇ、６６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４×２０ｍＬ容量のマイクロウェーブバイアルに分け、それぞれを水（３ｍＬ）で処理した。混合物をそれぞれ１５０℃で２０分間加熱した。全反応混合物の６分の１を水（１００ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発乾固させ、生成物を、０〜５０％の酢酸エチル／シクロヘキサン、次いで８：１：１のジクロロメタン／アンモニア溶液／メタノールを溶離液として用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸発乾固させ、４０２ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋、０．６５分（保持時間）。反応混合物の残りの６分の５も同様の方法で後処理を行い、１：１の酢酸エチル／シクロヘキサン、次いで８：１：１のジクロロメタン／アンモニア溶液／メタノールを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。これによって１．９７ｇの表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋、０．６５分（保持時間）。
【０４３２】
実施例９  ２−ブロモ−４−メチルベンズアミド
【０４３３】
【化６２】
2011511082.tif 000066
２−ブロモ−４−メチル安息香酸（１５．０ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）懸濁液に、塩化チオニル（１０．３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．１０ｍＬ）を加え、５０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却した後、過剰な塩化チオニルを真空下で除去した。残留物をトルエン（５０ｍＬ）に溶解させ、混合物をアンモニア溶液（２５％、６０ｍＬ）に加えた。白色の沈殿物をセライトで濾過し、真空下で乾燥させ、２−ブロモ−４−メチルベンズアミドを得た（１４．８ｇ、９９％）。
【０４３４】
実施例１０  ２−ブロモ−４−メチルベンゾニトリル
【０４３５】
【化６３】
2011511082.tif 000067
２−ブロモ−４−メチルベンズアミド（１４．８ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３懸濁液に五酸化リン（２４．５ｇ、１７２．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２時間還流し続ける。反応物を室温まで放冷し、攪拌条件下で氷水に入れた。有機層を分離し、水相をＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させると表題化合物、２−ブロモ−４−メチルベンゾニトリル（１３．３ｇ、９８％）、が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．４１（ｓ、３Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．５４（ｍ、２Ｈ）。
【０４３６】
実施例１１  ２−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル
【０４３７】
【化６４】
2011511082.tif 000068
２−ブロモ−４−メチルベンゾニトリル（１３．３ｇ、８１．４ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１４．４ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）およびＢＰＯ（０．２０ｇ）のＣＣｌ４（１５０ｍＬ）中混合物を還流で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し濾過した。次いで固体をＣＣｌ４で洗浄し（２０ｍＬ×２）、合わせた濾液を、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、およびチオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機相をＮａＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物、２−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾニトリルを得た（１８.７ｇ、１００％）。
【０４３８】
実施例１２  ２−ブロモ−４−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］ベンゾニトリル
【０４３９】
【化６５】
2011511082.tif 000069
２−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１８．０ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液にフタリドカリウム（１８．２ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を還流下で４時間攪拌した。反応物を室温まで放冷した。減圧下でＤＭＦを除去した後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解させ、水で洗浄した（５０ｍＬ×２）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸留した後、残留物をトルエンおよびＥｔＯＨから再結晶し、生成物、２−ブロモ−４−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］ベンゾニトリルを得た（１３．５ｇ、６１％）。
【０４４０】
実施例１３  ４−（アミノメチル）−２−ブロモベンゾニトリル
【０４４１】
【化６６】
2011511082.tif 000070
２−ブロモ−４−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］ベンゾニトリル（８．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）懸濁液にヒドラジン水和物（８５％、２．７６ｇ）を加えた。混合物を３時間還流した。室温にて２Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）を加え（ｐＨ＝３）、混合物を濾過し水ですすいだ（５０ｍＬ×４）。濾液を蒸発させて約１５０ｍＬにし、再度濾過した。ＮａＨＣＯ３を加えてｐＨ＝９に調節した後、濾液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１Ｎ  ＨＣｌを加え、溶媒を蒸発させ、白色固体として粗製物質を得た。ＭｅＯＨ−Ｅｔ２Ｏから再結晶することにより、４．３ｇの生成物、４−（アミノメチル）−２−ブロモベンゾニトリル（収率：７５．８％）、が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ４．２１（Ｓ、２Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｊ＝１.２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ４２．３、１１５．５、１１８．０、１２５．６、１２８．４、１３３．４、１３５．５、１３９．９、ＨＰＬＣ：保持時間：４．７０９分、純度：９９.７％。
【０４４２】
実施例１４  ３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル
【０４４３】
【化６７】
2011511082.tif 000071
マグネチックスターバーを備えた２５０ｍＬ丸底フラスコに、１，３−ジブロモ−５−フルオロベンゼン（７．７０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４５ｍＬ）、ピリジン（４．９ｍＬ）、およびシアン化銅（Ｉ）（２．７２ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を窒素下で充填した。還流冷却器をフラスコに取り付けた。緑色の混濁混合物を３時間還流で攪拌した。低Ｒｆ不純物を確認すると、反応物を室温まで放冷した。３０ｍＬのエーテルで反応をクエンチすると、暗色の溶液中に沈殿物が形成された。セライトを通して沈殿物を重力濾過した。濾液をエーテル（１００ｍＬ／５０ｇ臭化物）で３回すすいだ。単離された溶液を分液漏斗に添加した。有機層を水と濃水酸化アンモニウム（３０ｍＬ）の２：１混合物で洗浄し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液（２×３０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄した。水相をエーテル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルを得た（２．１０ｇ、３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．３２（ｍ、１Ｈ）。
【０４４４】
実施例１５  １，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メチル］カルバメート
【０４４５】
【化６８】
2011511082.tif 000072
ＮｉＣｌ２（１．３６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（４．５８ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（２．１０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３０ｍＬ）溶液に、０℃にて、ＮａＢＨ４（１．９９ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を慎重に加えた（黒色沈殿物の形成を伴う激しい反応）。反応が静まると、混合物を室温で３０分間攪拌させた。エタノールを減圧下で除去し、沈殿物をＥｔＯＡｃに溶解させ、濾過し、ＥｔＯＡｃで繰り返し洗浄した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去した後、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、１，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メチル］カルバメートを得た（２．２０ｇ、６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４６（Ｓ、９Ｈ）、４．２８−４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．８７（ｂｒ、１Ｈ）、６．９３−７．２９（ｍ、３Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２０．３、４３．６、４４．１、７９．７、８０．０、１１３．０、１１４．０、１１７．７、１２２．５、１２６．０、１２３．０、１４１．７、１５５．９、１６１．５、１６４．０。
【０４４６】
実施例１６  ３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸
【０４４７】
【化６９】
2011511082.tif 000073
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（３１．１ｇ、０．２２ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）攪拌溶液に、−１０℃にて、ブチルリチウム（０．２２ｍｏｌ）のヘキサン（１４６．７ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を−１０℃で１．５時間攪拌し、この溶液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のフルオロアレーン（１−ブロモ−２−フルオロベンゼン）を−７５℃で連続的に添加した。混合物を−７５℃で２時間攪拌した後で、過剰量のＣＯ２ガス上に注いだ。次いで反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を水（１５０ｍＬ）に溶解させ、ジエチルエーテルで洗浄し（２×５０ｍＬ）、酸性化し（ｐＨ１）、固体を濾別し、真空下で乾燥させ、２４．３ｇの表題化合物を白色固体として得た（収率：５５％）。
【０４４８】
実施例１７  ３−ブロモ−２−フルオロベンズアミド
【０４４９】
【化７０】
2011511082.tif 000074
３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（２４．３ｇ、１１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）攪拌溶液に、ＳＯＣｌ２（１２．２ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液が無色になるまで、６時間還流下で混合物を攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を真空下で除去した。次いで残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させ、その後ＮＨ３Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）に滴下した。有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ×２）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２３．８ｇの表題化合物を白色固体として得た（収率９８％）。
【０４５０】
実施例１８  ［（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］アミン
【０４５１】
【化７１】
2011511082.tif 000075
３−ブロモ−２−フルオロベンズアミド（３．０ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（１．５７ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で２時間攪拌した（ＴＬＣでモニターした）。ＨＣｌ（２０ｍＬ、３Ｎ）を加えて反応をクエンチした後、得られた混合物を２時間攪拌し、次いでＴＨＦを真空下で除去した。水層をＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）で抽出し、次いでＮａＯＨ（１Ｎ）でｐＨ＝９．０に調整した。次いで水層をＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、１．３０ｇの表題化合物を無色の油として得た（収率：４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ４．３０（Ｓ、２Ｈ）、７．１９−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．７７（ｍ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ３７．４、１０８．９、１２１．２、１２６．２、１３０．７、１３５．１、１５６．２、１５８．６。
【０４５２】
実施例１９  １−ブロモ−３−（ブロモメチル）−５−メチルベンゼン
【０４５３】
【化７２】
2011511082.tif 000076
１−ブロモ−３，５−ジメチルベンゼン（２５．０ｇ、１３５．０ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１５０ｍＬ）溶液に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１４．５ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）および過酸化ジベンゾイル（ＢＰＯ）（０．２ｇ）を加え、混合物を７時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、セライトを用いて沈殿物を濾別し、次いで固体をペンタン（５０ｍＬ）で２回すすいだ。合わせた濾液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）およびチオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させると、化合物１−ブロモ−３−（ブロモメチル）−５−メチルベンゼン（３５．６ｇ、９９％）が得られた。
【０４５４】
実施例２０  ２−［（３−ブロモ−５−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【０４５５】
【化７３】
2011511082.tif 000077
１−ブロモ−３−（ブロモメチル）−５−メチルベンゼン（３４．０ｇ、１２８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、フタリドカリウム（２８．９ｇ、１５４．６ｍｍｏｌを加え、混合物を還流下で２時間攪拌した。反応物を室温まで放冷した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解させ、水で洗浄した（５０ｍＬ×３）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させると白色固体が得られた。この固体をトルエンおよびＥｔＯＨから再結晶し、生成物、２−［（３−ブロモ−５−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、を得た（２８．５ｇ、６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８７−７．７２（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。
【０４５６】
実施例２１  ［（３−ブロモ−５−メチルフェニル）メチル］アミン
【０４５７】
【化７４】
2011511082.tif 000078
２−［（３−ブロモ−５−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（６．５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）懸濁液に、ヒドラジン水和物（８５％、２．３ｇ）を加えた。混合物を３時間還流した。室温まで冷却した後、２Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）を加えてｐＨ＝３とし、混合物を濾過し、水ですすいだ（５０ｍＬ×４）。濾液を蒸発させて約１５０ｍＬにし、再度濾過した。２Ｎ  ＮａＯＨ（６０ｍＬ）（ｐＨ＝９）を加えた後、濾液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、２．９ｇの残留物となるまで濃縮した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えて蒸発させ、白色固体として粗製物質を得た。ＭｅＯＨ−Ｅｔ２Ｏから再結晶すると、生成物［（３−ブロモ−５−メチルフェニル）メチル］アミン（３.１ｇ、７３％）が無色の微小針状結晶として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１４１．９、１３４．６、１３２．７、１２８．７、１２８．５、１２２．２、４２．６、２０．４。
【０４５８】
実施例２２  ５−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル
【０４５９】
【化７５】
2011511082.tif 000079
水（１３．５ｍＬ）、ＨＢｒ（７４％、１４．４ｍＬ）および水（２４ｍＬ）に溶解させた５−アミノ−２−メチルベンゾニトリル（２．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）をフラスコに添加し、５０℃になるまで２０分間加熱した。次いで混合物を０〜５℃まで冷却し、ＮａＮＯ２（１．２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）水溶液を加えた。反応混合物を０〜５℃で１０分間攪拌し、次いで４０℃まで温めた。水（３６ｍＬ）とＨＢｒ（７．２ｍＬ）中の、ＣｕＢｒ（６．５ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に加え、２時間還流した。混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物をフラスコクロマトグラフ（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１）で精製し、２．３ｇの５−ブロモ−２−メチルベンゾニトリルを白色固体として得た（収率：７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）。
【０４６０】
実施例２３  １，１−ジメチルエチル［（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］カルバメート
【０４６１】
【化７６】
2011511082.tif 000080
ＮｉＣｌ２（２．８ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（９．６ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル（４．２ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（２．４ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）を、０℃にて０．５時間以内に慎重に加え、次いで４０分間攪拌した。反応が静まった後、混合物を室温で０．５時間攪拌させた。次いで溶媒を除去し、残留物をＡｃＯＥｔおよびＮａＨＣＯ３の飽和溶液に溶解させ、次いで濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物をフラスコクロマトグラフ（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１）で精製し、２．７ｇの生成物、１，１−ジメチルエチル［（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］カルバメート、を白色固体として得た（収率：４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、１Ｈ）、４．２６−４．３０（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５５．９、１３９．１、１３２．２、１３０．６、１２７．７、１２６．３、１１９．９、４２．４、２０．６、１８．７、ＨＰＬＣ：保持時間：４．６７１分、純度：９７．２％。
【０４６２】
実施例２４  １，３−ジブロモ−２−メチル−５−ニトロベンゼン
【０４６３】
【化７７】
2011511082.tif 000081
１−メチル−４−ニトロベンゼン（３０．０ｇ、２１８．８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３溶液（１２０ｍＬ）に、機械的に攪拌しながら鉄粉（３．６ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、温度を４０℃まで上げながら臭素（１２４．８ｇ、４０ｍＬ、７８０．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。臭素の添加の後、混合物を４８時間加熱還流した。冷却後、飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液、ブラインで溶液を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をＭｅＯＨから再結晶し、２６．５ｇの表題化合物を黄色結晶として得た。シリカカラムクロマトグラフィーにより、さらに１２．３ｇの表題化合物が得られた。全収率：６０％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．６７（ｓ、３Ｈ）、８．３８（ｓ、２Ｈ）。
【０４６４】
実施例２５  （３，５−ジブロモ−４−メチルフェニル）アミン
【０４６５】
【化７８】
2011511082.tif 000082
１，３−ジブロモ−２−メチル−５−ニトロベンゼン（１１．３ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１００ｍＬ／１００ｍＬ）に溶解させ、次いでＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（４３．２ｇ、１９１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を除去した後、ＮａＯＨ溶液（２５ｇ／２００ｍＬ）を加え、混合物を１．５時間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２００ｍＬ×２）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＥｔＯＡｃを除去した後、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、次いで濃ＨＣｌ（７ｍＬ）を加えると塩酸塩が形成され、これを濾過によって回収した。固体をさらに精製することなく次の反応で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ２．４３（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｂｒ、２Ｈ）、６．８６（ｓ、２Ｈ）。
【０４６６】
実施例２６  １，３−ジブロモ−２−メチルベンゼン
【０４６７】
【化７９】
2011511082.tif 000083
水（８０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（７．５ｍＬ）に溶解させた（３，５−ジブロモ−４−メチルフェニル）アミンの溶液を２０分間攪拌し、次いで混合物を０〜５℃に冷却し、ＮａＮＯ２の溶液（３．４ｇ／４０ｍＬ  Ｈ２Ｏ）を加えた。反応混合物を０〜５℃で２時間攪拌し、次いでこの懸濁液を次亜リン酸（５０％、２７．９g）の溶液に加え、混合物を０℃まで冷却した。混合物を室温で一晩攪拌し、その後ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。シリカカラムクロマトグラフィーの後、（石油エーテルで溶出）、無色の液体として３．５７ｇの生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．５７（ｓ、３Ｈ）、６．８９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０４６８】
実施例２７  ３−ブロモ−２−メチル安息香酸
【０４６９】
【化８０】
2011511082.tif 000084
１，３−ジブロモ−２−メチルベンゼン（６．５７ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ溶液（ペンタン中１．５Ｍ、１７ｍＬ）を−８０℃で滴下した。次いで反応混合物を−７６〜−７８℃で２時間攪拌した。次いで混合物を−８０℃以下まで冷却しドライアイスを加えた後、混合物を室温まで自然に昇温させた。溶媒を除去し、５％ＮａＯＨ溶液（４０ｍＬ）を加え、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した（１０ｍＬ×２）。次いで水相を濃ＨＣｌで酸性化しｐＨ＝１とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝８：１〜１：１で溶出）、３．５８ｇの生成物を得た。収率：６３．４％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．７３（ｓ、３Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４７０】
実施例２８  ３−ブロモ−２−メチルベンズアミド
【０４７１】
【化８１】
2011511082.tif 000085
３−ブロモ−２−メチル安息香酸（３．７ｇ）を乾燥トルエン（５０ｍＬ）中に懸濁させ、塩化チオニル（３．８ｍＬ）を加え、次いで混合物を２時間加熱還流した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、濃アンモニア溶液（２０ｍＬ）に添加し、１時間攪拌した。混合物を濾過し、得られた白色固体を石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ１．２ｇの生成物を得た。混合物を容量が半分になるまで濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、これを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、２０ｍＬの石油エーテル、２ｍＬの酢酸エチルとともに白色固体を攪拌し、濾過すると、さらに１．５ｇの生成物が得られた。さらに精製することなく次の工程で用いた生成物。収率：８４％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．５２（ｓ、３Ｈ）、５．７５（ｂｒ、１Ｈ）、５．９４（ｂｒ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４７２】
実施例２９  ［（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］アミン
【０４７３】
【化８２】
2011511082.tif 000086
３−ブロモ−２−メチルベンズアミド（１．４ｇ）を、窒素下で乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、次いでＭｅ２Ｓ・ＢＨ３（９４％、１．３４ｍＬ）をゆっくりと加えた。室温で１時間攪拌した後、混合物を５０℃になるまで一晩加熱した。３−ブロモ−２−メチルベンズアミドが見えなくなったら、気泡が形成されなくなるまでメタノールを滴下した。１０分後、１０％ＨＣｌを滴下し、混合物を１時間攪拌し、次いで溶媒を除去した。白色の残留物をｉＰｒＯＨで再結晶し、１．１ｇの生成物を得た。収率：３５％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４２（ｓ、３Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ１＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ１＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｂｒ、３Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１８．８、１９．０、４６．１、１２５．２、１２７．４、１２７．５、１２９．０、１２９．１、１３２．１、１３２．５、１３４．７、１３５．９、１３６．１、１３６．５、ＨＰＬＣ：保持時間：４．６９６分、純度：９６．０％。
【０４７４】
実施例３０  ２−アミノ−５−ブロモ−３−（メチルオキシ）安息香酸
【０４７５】
【化８３】
2011511082.tif 000087
２−アミノ−３−（メチルオキシ）安息香酸（１５．０ｇ、８９．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１６．８ｇ、９４．２ｍｍｏｌ）を−５℃で加えた。反応物を０℃で一晩攪拌し続け、次いで攪拌条件下で氷水に入れた。沈殿物が形成され、セライトを用いてこれを濾別し、真空下で乾燥させ、２−アミノ−５−ブロモ−３−（メチルオキシ）安息香酸を得た（２２．０ｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）。
【０４７６】
実施例３１  ３−ブロモ−５−（メチルオキシ）安息香酸
【０４７７】
【化８４】
2011511082.tif 000088
２−アミノ−５−ブロモ−３−（メチルオキシ）安息香酸（１６．４０ｇ、６６．６５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（８０ｍＬ）溶液に、０℃にて、濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、次いでＮａＮＯ２（１４．００ｇ、２０２．９１ｍｍｏｌ）をこの溶液に慎重に加えた。この溶液を２時間攪拌し、次いでＨ３ＰＯ２（２２．００ｇ、３３３．３５ｍｍｏｌ）を溶液に慎重に加えた。溶液を室温で一晩攪拌し続け（ＴＬＣでモニターした）、次いで濾過し、水ですすいだ（５０ｍＬ×２）。得られた固体を乾燥させ、３−ブロモ−５−（メチルオキシ）安息香酸を得た（９．６０ｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｑ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、１Ｈ）。
【０４７８】
実施例３２  ３−ブロモ−５−（メチルオキシ）ベンズアミド
【０４７９】
【化８５】
2011511082.tif 000089
３−ブロモ−５−（メチルオキシ）安息香酸（９．６ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）懸濁液に、塩化チオニル（９．８９ｇ、８３．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．１０ｍＬ）加え、混合物を５０℃で４時間攪拌した。混合物を室温まで放冷し、次いで過剰な塩化チオニルを真空下で除去した。残留物をトルエン（５０ｍＬ）に溶解させ、混合物をアンモニアの溶液（２５％、５０ｍＬ）に加えた。沈殿物が形成され、セライトを用いてこれを濾別し、乾燥させ、３−ブロモ−５−（メチルオキシ）ベンズアミドを得た（８．７０ｇ、９０％）。
【０４８０】
実施例３３  ｛［３−ブロモ−５−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミン
【０４８１】
【化８６】
2011511082.tif 000090
３−ブロモ−５−（メチルオキシ）ベンズアミド（４．００ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、０℃にて、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（２．６４ｇ、３４．８ｍｏｌ）を加えた。添加終了後、混合物を一晩還流し続けた（ＴＬＣで追跡した）。次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＨを反応混合物に慎重に加えた。気泡が現れなくなったら、１Ｎ  ＨＣｌで混合物を酸性化しｐＨ＝２とした。次いで混合物を５０℃で一晩攪拌し、反応混合物を濾過し、固体を水ですすいだ（２０ｍＬ×２）。合わせた濾液をＥｔＯＡｃで洗浄した（５０ｍＬ×３）。２Ｎ  ＮａＯＨ（ｐＨ＝１０）を添加後、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、２．７ｇ（７２％）の生成物を得た。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、蒸発させ、白色固体として粗製物質を得た。ＭｅＯＨ−Ｅｔ２Ｏから再結晶すると、生成物（３．１０ｇ、７１％）、｛［３−ブロモ−５−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミン、が無色の微小針状結晶として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．１２−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１６０．２、１３５．８、１２４．２、１２３．０、１１７．８、１１４．０、５５．８、４２．５、ＨＰＬＣ：保持時間：５．４５２分。
【０４８２】
実施例３４  ５−ブロモ−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル
【０４８３】
【化８７】
2011511082.tif 000091
ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中のＢｒ２（１３．７ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）を、２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル（１０．９ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を２９時間還流した。反応物を室温まで放冷し、飽和亜硫酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させると、５−ブロモ−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル（１２．４ｇ、７１％）が得られた。
【０４８４】
実施例３５  １，１−ジメチルエチル｛［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝カルバメート
【０４８５】
【化８８】
2011511082.tif 000092
ＮｉＣｌ２（２．６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（８．２ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル（４．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）溶液に、０℃にて、ＮａＢＨ４（２．９ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）を数回に分けて慎重に加えた。反応が静まると、混合物を室温で３時間攪拌させた。エタノールを減圧下で除去し、残留物を、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３の飽和溶液に溶解させ、次いで濾過し、水層をＥｔＯＡｃで繰り返し洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物を得た（１．５ｇ  収率：２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．３３（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｂｒ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５６．５、１５５．８、１３１．７、１３１．１、１２９．３、１１１．８、７９．５、５５．５、３９．９、２６．４。ＨＰＬＣ：保持時間。
【０４８６】
実施例３６  ２−ブロモ−６−メチルフェノール
【０４８７】
【化８９】
2011511082.tif 000093
ｏ−クレゾール（２０．０ｇ、０．１９ｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＨ（２．６３ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（３２．９ｇ、０．１９ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液を７時間かけて滴下し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃硫酸および水（４００ｍＬ）で酸性化しｐＨ＝１とした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。３４．６ｇの粗生成物が得られた（収率：９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．３０（ｓ、３Ｈ）、５．５４（ｓ、２Ｈ）、６．７１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４８８】
実施例３７  １−ブロモ−３−メチル−２−（メチルオキシ）ベンゼン
【０４８９】
【化９０】
2011511082.tif 000094
２−ブロモ−６−メチルフェノール（３４．６ｇ、０．１８ｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（９．６ｇ、０．２４ｍｏｌ、６０％）を数回に分けて加えた。混合物を１時間攪拌した後、Ｍｅ２ＳＯ４（２８．０ｇ、０．２２ｍｏｌ）を滴下した。次いで混合物を一晩攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下で除去した。次いで残留物をＥｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）に溶解させ、有機層をＮａＯＨ（５％、１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、３５．３ｇの粗生成物が得られた（収率：９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．３３（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、６．８８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４９０】
実施例３８  １−ブロモ−３−（ブロモメチル）−２−（メチルオキシ）ベンゼン
【０４９１】
【化９１】
2011511082.tif 000095
１−ブロモ−３−メチル−２−（メチルオキシ）ベンゼン（３０．３ｇ、０．１５ｍｏｌ）、ＮＢＳ（２８．２ｇ、０．１６ｍｏｌ）およびＢＰＯ（１．８３ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）を３００ｍＬのＣＣｌ４中に懸濁させ、混合物を８０℃になるまで一晩加熱した。室温まで冷却した後、溶液を濾過し、固体をＣＣｌ４で洗浄した（３０ｍＬ×２）。ＮａＨＳＯ３（水溶液  ２５０ｍＬ×２）、Ｎａ２ＣＯ３（水溶液  １００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で濾液を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、４１．４ｇの粗生成物が得られた（収率：９７．９％）。
【０４９２】
実施例３９  ２−｛［３−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【０４９３】
【化９２】
2011511082.tif 000096
ＰｈｔＫ（２８．８ｇ、０．１６ｍｏｌ）を、１−ブロモ−３−（ブロモメチル）−２−（メチルオキシ）ベンゼン（４１．４ｇ、０．１５ｍｏｌ）のＤＭＦ（３５０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を９０℃で一晩加熱した。次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物をＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）に溶解させ、濾過した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で濾液を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）から再結晶し、白色固体として２６．７ｇの生成物を得た。（収率：５２．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９８（ｓ、３Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、６．９３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．８７（ｍ、４Ｈ）。
【０４９４】
実施例４０  ｛［３−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミン
【０４９５】
【化９３】
2011511082.tif 000097
２−｛［３−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２６．７ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）懸濁液にヒドラジン水和物（７．８ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃になるまで４時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した（３００ｍＬ×２）。濾液を蒸発させて約５０ｍＬにし、再び濾過した。溶媒を除去した後、残留物を２０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、次いで１Ｎ  ＨＣｌを加え、白色固体を得た。次いで白色固体をＭｅＯＨ−Ｅｔ２Ｏから再結晶し、９．０ｇの生成物を得た（収率：４６．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ３．７９（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ３７．７、６０．２、１１５．６、１２５．３、１２６．６、１２８．８、１３３．８、１５３．７、ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５４．１（Ｍ＋）、ＨＰＬＣ：保持時間：７．６１８分、純度：９８．８％。
【０４９６】
実施例４１  １−ブロモ−３−（ブロモメチル）−５−メチルベンゼン
【０４９７】
【化９４】
2011511082.tif 000098
１−ブロモ−３，５−ジメチルベンゼン（２５．０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２４．０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）およびＢＰＯ（１．３０ｇ）のＣＣｌ４（２５０ｍＬ）中混合物を６時間還流した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、およびブライン（２×５０ｍＬ）で連続して洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮し、４０．０ｇの粗生成物１−ブロモ−３−（ブロモメチル）−５−メチルベンゼンを得た。
【０４９８】
実施例４２  （３−ブロモ−５−メチルフェニル）メタノール
【０４９９】
【化９５】
2011511082.tif 000099
１−ブロモ−３−（ブロモメチル）−５−メチルベンゼン（４０．０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）および炭酸カルシウム（３７．９ｇ、３７９ｍｍｏｌ）の混合物を、還流しながら１６時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層をＨＣｌ（２Ｎ、５０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウムの溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮し、２５．０ｇの粗生成物、（３−ブロモ−５−メチルフェニル）メタノールを得た。
【０５００】
実施例４３  ３−ブロモ−５−メチル安息香酸
【０５０１】
【化９６】
2011511082.tif 000100
ＫＭｎＯ４（３９．３ｇ、２４９ｍｍｏｌ）の水（６００ｍＬ）溶液を、（３−ブロモ−５−メチルフェニル）メタノール（２５．０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）のアセトン（５００ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。混合物を６０分間還流し続けた。室温まで冷却した後、混合物をＨＣｌ（２Ｎ、１００ｍＬ）で酸性化した。茶色の沈殿物が形成され、飽和炭酸水素ナトリウムの溶液（１００ｍＬ）を加えることによりこれを溶解させ、次いでアセトンを真空下で蒸発させた。アンモニア（１５０ｍＬ）を加えた。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃ＨＣｌで酸性化した。生成物をジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮し、１６．０ｇの酸、３−ブロモ−５−メチル安息香酸を白色結晶として得た（収率：６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８５−７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。
【０５０２】
実施例４４  ３−ブロモ−５−メチルベンズアミド
【０５０３】
【化９７】
2011511082.tif 000101
３−ブロモ−５−メチル安息香酸（１６．０ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）のＥＡ（３００ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（４２．２ｇ、２６０．４ｍｍｏｌ）を慎重に加え、次いで混合物を３時間還流し続けた。室温まで冷却した後、ＮＨ３（ｇ）を１時間混合物に通した。混合物を濾過し、有機層をＨＣｌ（１０％、１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、１５．０ｇの３−ブロモ−５−メチルベンズアミドを白色結晶として得た（収率：９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７３−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．４９（ｍ  １Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。
【０５０４】
実施例４５  ３−ブロモ−５−メチルベンゾニトリル
【０５０５】
【化９８】
2011511082.tif 000102
３−ブロモ−５−メチルベンズアミド（１５．０ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３懸濁液に五酸化リン（２９．８ｇ、２１０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２日間還流し続けた（ＴＬＣでモニターした）。反応物を室温まで放冷し、攪拌条件下で氷水に入れた。有機層を分離し、水相をジクロロメタン（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させた。生成物、３−ブロモ−５−メチルベンゾニトリル（７．２０ｇ、５２％）を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６０−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．３９（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。
【０５０６】
実施例４６  ３−ブロモ−５−（ブロモメチル）ベンゾニトリル
【０５０７】
【化９９】
2011511082.tif 000103
３−ブロモ−５−メチルベンゾニトリル（９．８０ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（８．９０ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）およびＢＰＯ（０．４０ｇ）のＣＣｌ４（２５０ｍＬ）中混合物を、還流しながら１０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、およびブライン（２×５０ｍＬ）で連続して洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、１２．５ｇの未精製の３−ブロモ−５−（ブロモメチル）ベンゾニトリルを得た。
【０５０８】
実施例４７  ３−ブロモ−５−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］ベンゾニトリル
【０５０９】
【化１００】
2011511082.tif 000104
３−ブロモ−５−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１２．５ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）、フタル酸カリウム（７．１６ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）懸濁液を還流下で４時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）に溶解させた。有機層を水で洗浄し（５０ｍＬ×２）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、１５．２ｇの粗生成物を得た。この生成物、３−ブロモ−５−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］ベンゾニトリル（３．５０ｇ、２３％）をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９０−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．８１−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．７１−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．６５（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）。
【０５１０】
実施例４８  ３−（アミノメチル）−５−ブロモベンゾニトリル
【０５１１】
【化１０１】
2011511082.tif 000105
３−ブロモ−５−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］ベンゾニトリル（３．５０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）懸濁液に、ヒドラジン水和物（８５％、１．３１ｇ）を加えた。混合物を３時間還流した。次いで室温にて２Ｎ  ＨＣＩ（２０ｍＬ）を加え（ｐＨ＝３）、混合物を濾過し、固体を水ですすいだ（２０ｍＬ×２）。濾液を蒸発させて約５０ｍＬにし、再度濾過した。ＮａＨＣＯ３（ｐＨ＝９）の添加後、濾液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。この組生成物をＭｅＯＨ−Ｅｔ２Ｏから再結晶し、無色の微小針状結晶として生成物を得た（１．４０ｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ１３７．１、１３５．９、１３５．８、１３１．７、１２３．０、１１７．７、１１３．８、４２．０、ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０９．０（Ｍ＋−ＨＣｌ）、ＨＰＬＣ：保持時間：９．３１３分、純度：９８．４％。
【０５１２】
実施例４９  （３−ブロモフェニル）メタノール
【０５１３】
【化１０２】
2011511082.tif 000106
３−ブロモベンズアルデヒド（１１４．８ｇ、６２０．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６５０ｍＬ）溶液に、２５℃にて、水素化ホウ素ナトリウム（７．１ｇ、１８６．１ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。次いで混合物を室温で１時間攪拌した。反応を水（２００ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＨを除去した後、残留物をＡｃＯＥｔ（５００ｍＬ）に溶解させ、濾過した。濾液を水（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、１１５．８ｇの表題化合物が得られた（収率：９９．８％）。
【０５１４】
実施例５０  ｛［（３−ブロモフェニル）メチル］オキシ｝（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン
【０５１５】
【化１０３】
2011511082.tif 000107
ＴＢＳＣｌ（１８．７ｇ、１２４．３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１４．０８ｇ、１３９．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１９４．３ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）に溶解させ、この溶液を０〜５℃まで冷却した。（３−ブロモフェニル）メタノール（１８．５ｇ、９９．４ｍｍｏｌ）を溶液に滴下した。（３−ブロモフェニル）メタノールの添加後、混合物を室温まで温め、２時間攪拌した。５％ＨＣｌを反応混合物に加えてｐＨ＝４〜５に調整した。次いで有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、２８．５ｇの｛［（３−ブロモフェニル）メチル］オキシ｝（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシランが得られた（収率：９５．１％）。
【０５１６】
実施例５１  ［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］ボロン酸
【０５１７】
【化１０４】
2011511082.tif 000108
｛［（３−ブロモフェニル）メチル］オキシ｝（ジメチル）シラン−２，２−ジメチルプロパン（１：１）（１００．０ｇ、３３１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、次いでｎ−ＢｕＬｉ（１３２．７ｍＬ、３３１．９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で１時間攪拌した。次いでＢ（ＯＢｕ）３（１０７．５ｍＬ、３９８．２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。０℃まで冷却した後、５％Ｈ３ＰＯ４を加えてｐＨ＝４〜５とし、混合物を０．５時間攪拌し、次いで濾過した。ＴＨＦを除去した後、残留物をＥｔ２Ｏで抽出し（２００ｍＬ×２）、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物を水に加えると、白色固体が沈殿し、これを真空下で乾燥させ６５．７ｇの［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）−（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］ボロン酸を得た（収率：７４．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．１４（ｓ、６Ｈ）、０．９８（ｓ  ９Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、７．４９−７．５９（ｍ、２Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）。
【０５１８】
実施例５２  １，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−４−シアノフェニル）メチル］カルバメート
【０５１９】
【化１０５】
2011511082.tif 000109
４−（アミノメチル）−２−ブロモベンゾニトリル（２．２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．４ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）懸濁液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２．１ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を滴下した。次いで反応混合物を室温で一晩攪拌した。濾過後、固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し（２０ｍＬ×２）、次いで濾液を水（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、２．６ｇの１，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−４−シアノフェニル）メチル］カルバメートが得られた（収率：９４％）。
【０５２０】
実施例５３  １，１−ジメチルエチル｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）−（メチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−メチル−３−ビフェニルイル］メチル｝カルバメート
【０５２１】
【化１０６】
2011511082.tif 000110
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５６．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２６３．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、および１，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−４−シアノフェニル）メチル］カルバメート（２．６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を８０℃になるまで１５分間加熱した後、［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸−（１，１−ジメチルエチル）（トリメチル）シラン（２．７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させ、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をＡｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、表題生成物を得た（２．６ｇ、収率：６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．１２（ｓ、６Ｈ）、０．９５（ｓ  ９Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、４．４１−４．４２（ｍ、２Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、７．３７−７．４７（ｍ、６Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−５．３、１８．４、２５．９、２８．３、４４．２、６４．７、８０．０、１０９．９、１１８．６、１２６．１、１２６．２、１２６．４、１２７．３、１２８．６、１３４．０、１３７．９、１４２．０、１４４．５、１４５．８、１５５．８、ＨＰＬＣ：保持時間：９．５００分、純度：９５．２％（ＨＰＬＣ）。
【０５２２】
実施例５４  ３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−フルオロ−３−ビフェニルカルボニトリル
【０５２３】
【化１０７】
2011511082.tif 000111
３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（５．００ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１５ｇ）、ＰＰｈ３（０．６０ｇ）、およびＫ２ＣＯ３（５．１８ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（６０ｍＬ）に溶解させた。混合物を７０℃で３０分間加熱し、次いで［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］ボロン酸（７．９９ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流しながら一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。そして有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。生成物３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−フルオロ−３−ビフェニルカルボニトリル（５．１０ｇ、６０％）をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．３２（ｍ、５Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）、０．１３（ｓ、６Ｈ）。
【０５２４】
実施例５５  １，１−ジメチルエチル｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシメチル）−５−フルオロ−３−ビフェニルイル］メチル｝カルバメート
【０５２５】
【化１０８】
2011511082.tif 000112
ＮｉＣｌ２（１．８３ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（６．０３ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）、および３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）−（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−フルオロ−３−ビフェニルカルボニトリル（４．６０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（７０ｍＬ）溶液に、０℃にて、ＮａＢＨ４（３．５７ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）を慎重に加えた（黒色沈殿物の形成を伴う激しい反応）。反応が静まると、混合物を室温で３０分間攪拌させた。エタノールを減圧下で除去し、沈殿物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３に溶解させ、濾過し、ＥｔＯＡｃで繰り返し洗浄した。合わせた有機相を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し１，１−ジメチルエチル｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）−（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−フルオロ−３−ビフェニルイル］メチル｝カルバメートを得た（１．９０ｇ、３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５１−７．１６（ｍ、６Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、１Ｈ）、、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．３８−４．３７（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）、０．１２（ｓ、６Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５６．０、１４３．９、１４２．３、１３９．８、１２９．０、１２５．８、１２４．９、１２１．８、１１３．１、７９．９、６５．０、４４．４、２８．５、２６．１、１８．６、−５．１、ＨＰＬＣ：保持時間：４．７０９分、純度：９７．９％（ＨＰＬＣ）。
【０５２６】
実施例５６  ３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−ビフェニルカルボキサミド
【０５２７】
【化１０９】
2011511082.tif 000113
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２３．６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５５７．５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、および３−ブロモ−２−フルオロベンズアミド（４．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を８０℃になるまで１５分間加熱した後、［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］ボロン酸（５．９ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させ、次いで水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をＡｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（３００：１）で溶出した。３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−ビフェニルカルボキサミドが得られた（４．１ｇ、収率：６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．１２（ｓ、６Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、７．２５−８．１２（ｍ、７Ｈ）。
【０５２８】
実施例５７  ［３’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニルイル］メタノール
【０５２９】
【化１１０】
2011511082.tif 000114
０℃に冷却した、３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−ビフェニルカルボキサミド（３．８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＢＨ３Ｍｅ２Ｓ（１４．０ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで反応物を５０℃で一晩攪拌した。ＨＣｌ（１０ｍＬ、３Ｎ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、得られた混合物を２時間攪拌した後で、ＴＨＦを真空下で除去した。水層をＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）で抽出し、次いでＮａ２ＣＯ３を加えることによってｐＨを約９．０に調整した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し（５０ｍＬ×２）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をＡｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥＡ（１０：１）で溶出した。［３’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニルイル］メタノールが得られた（０．８３ｇ、収率：３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ３．８０（ｓ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、７．２３−７．５１（ｍ、７Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ６２．８、１２４．３、１２５．８、１２６．９、１２７．２、１２８．０、１２８．１、１２８．３、１２８．４、１２８．６、１３１．６、１３１．８、１３５．６、１４２．９、１５５．６、１５８．１、ＨＰＬＣ：保持時間：４．０５３分、純度：９８．６％（ＨＰＬＣ）。
【０５３０】
実施例５８  １，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］カルバメート
【０５３１】
【化１１１】
2011511082.tif 000115
［（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］アミン（５．０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（５．５ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）懸濁液に、Ｂｏｃ２Ｏ（４．５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液を滴下した。次いで反応混合物を室温で一晩攪拌した。濾過後、固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し（５０ｍＬ×２）、次いで濾液を水（７０ｍＬ×２）、ブライン（７０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、５．６ｇの１，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］カルバメートが得られた（収率：９４％）。
【０５３２】
実施例５９  １，１−ジメチルエチル｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−ビフェニルイル］メチル｝カルバメート
【０５３３】
【化１１２】
2011511082.tif 000116
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８８．９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４１５．０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．７ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、および１，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］カルバメート（４．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を８０℃になるまで１５分間加熱した後、［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］ボロン酸（４．２ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）に溶解させ、次いで水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をＡｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥＡ（２０：１）で溶出した。１，１−ジメチルエチル｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−ビフェニルイル］メチル｝カルバメートが得られた（１．９８ｇ、収率：３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．１２（ｓ、６Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）、４．４２−４．４３（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．９６（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．４８（ｍ、７Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−５．３、１８．４、２５．９、２８．３、３８．９、６４．８、１２４．２、１２５．４、１２６．７、１２７．６、１２８．３、１２８．７、１２９．７、１２９．２、１２９．７、１３５．４、１４１．６、１５５．８、ＨＰＬＣ：保持時間：４．６３０分、純度：９９．４％（ＨＰＬＣ）。
【０５３４】
実施例６０  ２−｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−メチル−３−ビフェニルイル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【０５３５】
【化１１３】
2011511082.tif 000117
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０２．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、０．０３当量）、ＰＰｈ３（４７６．４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、０．１２当量）、Ｋ２ＣＯ３（３．１４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、および２−［（３−ブロモ−５−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（５．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１．００当量）を、窒素下で無水１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を６０℃になるまで１０分間加熱した後、［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］ボロン酸（４．８４ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。次いで反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。次いで水（２５ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で２回（７０ｍＬ、５０ｍＬ）抽出した。有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬ×２）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥＡ（２０：１〜１０：１）で溶出し、４．２ｇの生成物、２−｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−メチル−３−ビフェニルイル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、を無色の液体として得た（収率：５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．１１（ｓ、６Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．４９（ｍ、６Ｈ）、７．７０−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．８４−７．８６（ｍ、２Ｈ）。
【０５３６】
実施例６１  １，１−ジメチルエチル｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−メチル−３−ビフェニルイル］メチル｝カルバメート
【０５３７】
【化１１４】
2011511082.tif 000118
２−｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−メチル−３−  ビフェニルイル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４．１５ｇ、８．８ｍｍｏｌ、１．０当量）をエタノール（８４ｍＬ）に溶解させた。次いでヒドラジン水和物（８５％、１．１ｇ、２．０当量）を加えた。混合物を５．５時間加熱還流した。この混合物を濾過して２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオンを除去し、濾液を濃縮した。次いで残留物をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、濾過した。溶媒を除去した後、２．５ｇの無色の油が得られた。この油をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた後、無水Ｎａ２ＣＯ３（１．４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間攪拌した後、Ｂｏｃ２Ｏ（２．１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）を滴下した。その混合物を３０分間攪拌し、濾過し、次いで溶媒を除去した。残留物を、塩基性アルミナによるクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）で精製し、１．７ｇの上に示した生成物を得た（２工程による全収率は４３．２％であった）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．１２（ｓ、６Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、１Ｈ）、４．８４（ｂｒ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．５２（ｍ、６Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−５．２、１８．４、２１．４、２５．９、２８．４、６４．９、７９．４、１２３．４、１２４．８、１２５．０、１２５．７、１２７．０、１２７．２、１２８．６、１３８．７、１３９．２、１４０．９、１４１．６、１４１．９、１５５．９、ＨＰＬＣ：保持時間：５．２９６分、純度：９９．１％（ＨＰＬＣ）。
【０５３８】
実施例６２  １，１−ジメチルエチル｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−メチル−３−ビフェニルイル］メチル｝カルバメート
【０５３９】
【化１１５】
2011511082.tif 000119
１，１−ジメチルエチル［（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］カルバメート（２．７ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル［２’−（メチルオキシ）−１，１’−ビナフタレン−２−イル］ホスファン（２１６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（２．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させた。混合物を８０℃で３０分間加熱し、次いで［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］ボロン酸（３．１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、還流しながら２日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、３．６ｇの粗生成物１，１−ジメチルエチル｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）−（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−メチル−３−ビフェニルイル］メチル｝カルバメートが得られた（収率：９０％）。
【０５４０】
実施例６３  １，１−ジメチルエチル｛［３’−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−３−ビフェニルイル］メチル｝カルバメート
【０５４１】
【化１１６】
2011511082.tif 000120
１，１−ジメチルエチル｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］−オキシ｝メチル）−４−メチル−３−ビフェニルイル］メチル｝カルバメート（３．６０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ｎＢｕ４ＮＦ（２．３４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ×２）、ブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。生成物１，１−ジメチルエチル｛［３’−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−３−ビフェニルイル］メチル｝カルバメート（１．５ｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）で精製した（収率：５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４７（ｓ、９Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．７６（ｍ、３Ｈ）、７．２３−７．５８（ｍ、７Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１８．６、２８．４、４２．９、６５．３、７９．５、１２５．６、１２５．７、１２６．２、１２６．８、１２９．０、１３０．９、１３５．５、１３８．９、１４１．２、１４１．４、１５５．８、ＨＰＬＣ：保持時間：１４．９６５分、純度：９５．４％、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２７（Ｍ＋）。
【０５４２】
実施例６４  １，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］カルバメート
【０５４３】
【化１１７】
2011511082.tif 000121
［（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］アミン（４．０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に懸濁させ、次いで炭酸ナトリウム（４．８ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間攪拌した後、Ｂｏｃ２Ｏ（４．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を加え、次いで混合物を一晩攪拌した。溶媒を除去した後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。シリカカラムクロマトグラフィーの後、（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１で溶出）、１．３ｇの生成物、１，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］カルバメート、が得られた（収率：３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｓ、９Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７１（ｂｒ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５４４】
実施例６５  １，１−ジメチルエチル｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチル−３−ビフェニルイル］メチル｝カルバメート
【０５４５】
【化１１８】
2011511082.tif 000122
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２５．８ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１２０．６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７９４．０ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、および１，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］カルバメート（１．１５ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を、窒素下で無水１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を６０℃になるまで３０分間加熱した後、［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］ボロン酸（２．０４ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を１００℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ、）に溶解させ、次いでこの溶液を水（７ｍＬ）、ブライン（７ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。シリカカラムクロマトグラフィーの後、ＰＥ：ＥＡ＝３０：１で溶出し、無色の液体として１．１ｇの生成物が得られた（収率：６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．１０（ｓ、６Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．７６（ｂｒ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、７．１４−７．３９（ｍ、７Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−５．２、１６．１、１８．４、２５．９、２８．４、４３．４、６４．９、７９．４、１２４．６、１２５．６、１２７．０、１２７．９、１２９．３、１３３．７、１３６．９、１４１．２、１４１．９、１４３．０、１５５．７、ＨＰＬＣ：保持時間：４．９８７分、純度：９８．９％（ＨＰＬＣ）。
【０５４６】
実施例６６  １，１−ジメチルエチル｛［３−ブロモ−５−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝カルバメート
【０５４７】
【化１１９】
2011511082.tif 000123
｛［３−ブロモ−５−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミン（１．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２６４．７ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（６ｍＬ）溶液を加えた後、Ｂｏｃ２Ｏ（１．４４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を３時間で一晩攪拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（１０ｍＬ×２）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。生成物１，１−ジメチルエチル｛［３−ブロモ−５−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝カルバメート（１．４ｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製した（収率：７４％）。
【０５４８】
実施例６７  １，１−ジメチルエチル｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝カルバメート
【０５４９】
【化１２０】
2011511082.tif 000124
１，１−ジメチルエチル｛［３−ブロモ−５−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝カルバメート（１．４ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル［２’−（メチルオキシ）−１，１’−ビナフタレン−２−イル］ホスファン（８４．０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（１．２ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させた。混合物を８０℃で３０分間加熱し、次いで［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］ボロン酸（１．５ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、還流しながら２日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。生成物１，１−ジメチルエチル［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝カルバメート（１．５ｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１）で精製した（収率：７４％）。
【０５５０】
実施例６８  １，１−ジメチルエチル｛［３’−（ヒドロキシメチル）−５−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝カルバメート
【０５５１】
【化１２１】
2011511082.tif 000125
１，１−ジメチルエチル｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝カルバメート（１．５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ｎＢｕ４ＮＦ（０．９４ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１０ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。生成物、１，１−ジメチルエチル｛［３’−（ヒドロキシメチル）−５−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］−メチル｝カルバメート、（０．９ｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製した（収率：８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４７（ｓ、９Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、４．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．５８（ｍ、４Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２８．４、４４．７、５５．４、６５．２、７９．６、１１１．９、１１８．７、１２５．８、１２６．１、１２６．４、１２９．０、１４０．９、１４１．２、１４１．５、１４２．８、１５６．０、１６０．３．ＨＰＬＣ：保持時間：１１．５５８分、純度：９８．７％、ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４３（Ｍ＋）。
【０５５２】
実施例６９  １，１−ジメチルエチル｛［３−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝カルバメート
【０５５３】
【化１２２】
2011511082.tif 000126
｛［３−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミン（５．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（５．３ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）懸濁液に、Ｂｏｃ２Ｏ（４．８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を滴下した。次いで反応混合物を室温で一晩攪拌した。濾過後、固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し（５０ｍＬ×２）、次いで濾液を水（７０ｍＬ×２）、ブライン（７０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、５．５ｇの１，１−ジメチルエチル｛［３−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝カルバメートが得られた（収率：８７．８％）。
【０５５４】
実施例７０  １，１−ジメチルエチル｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝カルバメート
【０５５５】
【化１２３】
2011511082.tif 000127
１，１−ジメチルエチル｛［３−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝カルバメート（５．２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１０．４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル［２’−（メチルオキシ）−１，１’−ビナフタレン−２−イル］ホスファン（３１７．２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（４．２ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（６０ｍＬ）に溶解させた。混合物を８０℃で３０分間加熱し、次いで［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］ボロン酸（５．２ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流しながら一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。生成物１，１−ジメチルエチル｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝カルバメート（５．０ｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１）で精製した（収率：７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．１１（ｓ、６Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、１Ｈ）、７．１２−７．５１（ｍ、７Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−５．２、１８．４、２５．９、２８．４、４０．３、６０．４、６５．０、１２４．２、１２５．０、１２６．６、１２７．５、１２８．３、１２８．４、１３０．６、１３２．３、１３４．８、１３８．２、１４１．５、１５５．８、ＨＰＬＣ：保持時間：４．３４８分、純度：９９．９％、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５３（Ｍ＋）、３４４（Ｍ＋−ＴＢＳ）。
【０５５６】
実施例７１  １，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−５−シアノフェニル）メチル］カルバメート
【０５５７】
【化１２４】
2011511082.tif 000128
３−（アミノメチル）−５−ブロモベンゾニトリル（１．６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．７ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）懸濁液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を滴下した。次いで反応混合物を室温で一晩攪拌した。濾過後、固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し（１０ｍＬ×２）、次いで濾液を水（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、１．９ｇの１，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−５−シアノフェニル）メチル］カルバメートが得られた（収率：９４．５％）。
【０５５８】
実施例７２  １，１−ジメチルエチル｛［５−シアノ−３’−（｛［ジメチル（１−メチルエチル）−シリル］オキシ｝メチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝カルバメート−エタン（１：１）
【０５５９】
【化１２５】
2011511082.tif 000129
１，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−５−シアノフェニル）メチル］カルバメート（１．９０ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７６ｍｇ）、ＰＰｈ３（２２８ｍｇ）、およびＫ２ＣＯ３（１．２７ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させた。混合物を７０℃で３０分間加熱し、次いで［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］ボロン酸（２．１１ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流しながら一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。生成物、１，１−ジメチルエチル｛［５−シアノ−３’−（｛［ジメチル（１−メチルエチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝カルバメート−エタンをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した（２．０ｇ、収率：７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．１２（ｓ、６Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、７．３８−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−５．２、１８．４、２５．９、２８．３、４３．４、６４．７、８０．１、１１３．１、１１８．７、１２４．７、１２５．６、１２６．１、１２９．０、１２９．２．、１２９．６、１３０．４、１３３．４、１３４．８、１３８．６、１４１．２、１４２．５、１４２．９、１５５．９、ＨＰＬＣ：保持時間：４．６７０分、純度：９４．４％、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５３（Ｍ＋、３２）、３３９（Ｍ＋−ＴＢＳ、１００）。
【０５６０】
実施例７３  ［５’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニルイル］メタノール
【０５６１】
【化１２６】
2011511082.tif 000130
［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル]アミン塩酸塩（０．７９５ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸（０．５ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２７５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１１４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中で合わせた。混合物を１５０℃で３０分間マイクロ波照射した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ中に取り込んだ。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、０〜１００％ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２：２０％ＭｅＯＨ：１％ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルカラムのコンビフラッシュで精製し、粘性の油として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３１．８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０３分（保持時間）。
【０５６２】
実施例７４  ３−ブロモ−４−メチルベンズアミド
【０５６３】
【化１２７】
2011511082.tif 000131
３−ブロモ−４−メチル安息香酸（５ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に懸濁させ、アルゴン下にて室温で攪拌した。塩化オキサリル（５．９ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＭＦ（２０μＬ）を加えた。ガス発生が始まり、混合物を２日間攪拌したが、その間に完全な溶液が生じた。溶媒をポンプで吸い出し、トルエンを加えてそして取り除いて、過剰な塩化オキサリルを除去した。残留物をＥｔＯＡｃ中に取り込み、濃水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）に加えた。これを３０分間攪拌した。相を分離し、有機相をブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化し、真空下で乾燥させ、白色結晶性固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１３．８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４１分（保持時間）。
【０５６４】
実施例７５  ［（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メチル］アミン
【０５６５】
【化１２８】
2011511082.tif 000132
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メチルベンズアミド（２．１４ｇ、１０ｍｍｏｌ）に、０℃にて、ボランジメチルスルフィド錯体（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を５０℃になるまで１６時間加熱した。ボランジメチルスルフィド錯体（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）をさらに加え、６０℃でさらに５日間加熱を続けた。反応混合物を室温まで冷却し、エタノールを慎重に加えた。泡立ちが止んだら、ｐＨがおよそ２になるまで１Ｎ  ＨＣｌを加えた。この混合物を５０℃で４時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水相をＥｔＯＡｃで３回洗浄した。次いで２Ｎ  ＮａＯＨで水相をｐＨ１０に調整し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １９９．８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０１分（保持時間）。
【０５６６】
実施例７６  ｛［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミン
【０５６７】
【化１２９】
2011511082.tif 000133
ＴＨＦ（３０ｍＬ、４５ｍｍｏｌｓ）中の３−ブロモ−４−（メチルオキシ）ベンゾニトリル（２．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、および１．５Ｍボランを合わせ、アルゴン下で還流しながら攪拌した。その後ＴＨＦ（３０ｍＬ、４５ｍｍｏｌｓ）中の１．５Ｍボランをさらに加え、還流を続けた。ＴＨＦ（３０ｍＬ）、およびＴＨＦ（３０ｍＬ、４５ｍｍｏｌｓ）中の１．５Ｍボランを再び加え、混合物を合計で１０日間還流し反応を完了させた。ｐＨが２になるまで、エタノール、次いで１Ｎ  ＨＣｌを慎重に添加することによって反応の後処理を行なった。次いで混合物を、５０℃になるまで４時間加熱した。溶媒をポンプで吸い出し、残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水相をＥｔＯＡｃで３回洗浄し、２．５Ｎ  ＮａＯＨを添加することによってｐＨ１０に調整した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。
【０５６８】
実施例７７  ３−ブロモ−４−クロロベンズアミド
【０５６９】
【化１３０】
2011511082.tif 000134
３−ブロモ−４−クロロ安息香酸（２．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に懸濁させ、アルゴン下にて室温で攪拌した。塩化オキサリル（２．５３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＭＦ（１０μＬ）を加えた。ガス発生が始まり、発生が止むまで混合物を攪拌した。溶媒をポンプで吸い出し、トルエンを加えてそして取り除いて、過剰な塩化オキサリルを除去した。残留物をＥｔＯＡｃ中に取り込み、濃水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）に加えた。これを３０分間攪拌した。相を分離し、有機相をブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化し、白色結晶性固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３３．７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５４分（保持時間）、ｍｐ    １４６〜１４７℃、分析ＨＰＬＣは１００％純度を示す、（保持時間：１１．８３５分）。
【０５７０】
実施例７８  ［（３−ブロモ−４−クロロフェニル）メチル］アミン
【０５７１】
【化１３１】
2011511082.tif 000135
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−クロロベンズアミド（１．６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）に、室温にて、ボランジメチルスルフィド錯体（１．３６ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を６０℃になるまで８日間加熱した。溶媒をポンプで吸い出し、エタノールで反応を慎重にクエンチした。泡立ちが止んだら、ｐＨがおよそ２になるまで１Ｎ  ＨＣｌを加えた。混合物を５０℃で４時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水相をＥｔＯＡｃで３回洗浄した。次いで２Ｎ  ＮａＯＨで水相をｐＨ１０に調整し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、透明な油として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１９．６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４１分（保持時間）。
【０５７２】
実施例７９  ３−ブロモ−５−クロロベンズアミド
【０５７３】
【化１３２】
2011511082.tif 000136
３−ブロモ−５−クロロ安息香酸（２．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に懸濁させ、アルゴン下にて室温で攪拌した。塩化オキサリル（２．５３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＭＦ（１０μＬ）を加え、混合物を一晩攪拌した。溶媒をポンプで吸い出した。残留物をＥｔＯＡｃ中に取り込み、濃水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）に加えた。これを３０分間攪拌した。相を分離し、有機相をブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化し、白色結晶性固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３３．７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５７分（保持時間）、分析ＨＰＬＣは９６．５％純度を示す、（保持時間：１２．１３１分）。
【０５７４】
実施例８０  ［（３−ブロモ−５−クロロフェニル）メチル］アミン
【０５７５】
【化１３３】
2011511082.tif 000137
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−クロロベンズアミド（１．６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）に、室温にて、ボランジメチルスルフィド錯体（１．３６ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を６０℃になるまで７日間加熱した。溶媒をポンプで吸い出し、エタノールで反応を慎重にクエンチした。泡立ちが止んだら、ｐＨがおよそ２になるまで１Ｎ  ＨＣｌを加えた。混合物を５０℃で４時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水相をＥｔＯＡｃで３回洗浄した。次いで２Ｎ  ＮａＯＨで水相をｐＨ１０に調整し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、透明な油として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１９．７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４２分（保持時間）。
【０５７６】
実施例８１  １，６−ジエチル−５−［（メチルアミノ）メチル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
【０５７７】
【化１３４】
2011511082.tif 000138
５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（０．３０３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．２２９ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌し、次いでＬＡＨ（５．０ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加え、その混合物を１００℃で３０分間電子レンジにて加熱した。次いでＮａ２ＳＯ４（飽和水溶液）でゆっくりと反応をクエンチし、濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、０．２５２ｇ（７９％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７８】
実施例８２  ｛３−［（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝ボロン酸
【０５７９】
【化１３５】
2011511082.tif 000139
（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（３．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボキシレート（３．９１ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６．３６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１７時間攪拌した。有機層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、７．７２ｇ（定量的）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８０】
実施例８３  １，１−ジメチルエチル４−｛［５’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニルイル］メチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート
【０５８１】
【化１３６】
2011511082.tif 000140
［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］アミン塩酸塩（０．６０１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１５／５ｍＬ）溶液をそれぞれ含む二つのバイアルに、｛３−［（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝ボロン酸（１．２ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。得られた混合物を、約１５０℃で約１５分間電子レンジにて加熱した。バイアルの有機層を両方とも分離し、合わせ、濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフで精製し、１．９８ｇ（９９％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８２】
実施例８４  １，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］カルバメート
【０５８３】
【化１３７】
2011511082.tif 000141
［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］アミン塩酸塩（０．６４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２ｍＬ、１．０Ｍ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間攪拌した後、Ｂｏｃ２Ｏ（０．５２３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物をさらに２時間攪拌した。次いで有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフで精製し、０．６６ｇ（定量的）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０９（２Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８４】
実施例８５  ［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］メチルアミン
【０５８５】
【化１３８】
2011511082.tif 000142
１，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］カルバメート（０．７５５ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（１２．５ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加えた。混合物を、約８０℃で約３０分間電子レンジにて加熱した（２回）。次いでＨＣｌ（１０ｍＬ、１Ｎ）で反応をゆっくりとクエンチし、室温で２時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３で塩基性化しておよそｐＨ９とし、ＥｔＯＡｃ（５０＋２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、０．５２ｇ（９６％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８６】
実施例８６  １，１−ジメチルエチル４−（｛２’−フルオロ−５’−［（メチルアミノ）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−１−ピペラジンカルボキシレート
【０５８７】
【化１３９】
2011511082.tif 000143
［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］メチルアミン（０．５２ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１５／５ｍＬ）溶液に、｛３−［（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝ボロン酸（１．１５ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．３３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１５０℃で１５分間電子レンジにて加熱した。有機層を分離し濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（約７０ｍＬ）に再溶解させ、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフで精製し、０．６５ｇ（６６％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８８】
実施例８７  ５−（クロロメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
【０５８９】
【化１４０】
2011511082.tif 000144
塩化チオニル（１．４６ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）溶液に、［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メタノール（０．６０９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温で約３０分間攪拌した後で、真空下にてロータバップで濃縮した。ＤＣＭ（５ｍｌ）を残留物に加え、ロータバップで２回濃縮し、０．３８６ｇ（６０％）の表題化合物を得た。
【０５９０】
実施例８８  １，１−ジメチルエチル［（５−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニルイル）メチル］カルバメート
【０５９１】
【化１４１】
2011511082.tif 000145
１，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メチル］カルバメート（３００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、３−ホルミルフェニルボロン酸（１９４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３１６ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、および水（２ｍＬ）のジオキサン（６ｍＬ）中混合物を５分間脱気し、次いで約１５０℃で約３０分間電子レンジにて加熱した。水でクエンチし、次いで酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。シリンジフィルターを通して有機層を濾過してＰｄを取り除き、次いで濃縮して粗残留物を得た。次いでヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出するCombi Flash companionで精製した。生成物画分を合わせ、真空下で濃縮し、１，１−ジメチルエチル［（５−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニルイル）メチル］カルバメートを油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９２】
実施例８９  １，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
【０５９３】
【化１４２】
2011511082.tif 000146
エチル１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（２ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（９０１ｍｇ、２１．４８ｍｍｏｌ）、水（４ｍＬ）、およびメタノール（８ｍＬ）の混合物を、約８０℃で約２０分間電子レンジにて加熱した。反応混合物を水で希釈し、次いで酢酸エチルで洗浄し出発物質を取り除いた。次いで２Ｎ  ＨＣｌで水層を酸性化し、ブラインで飽和させ、次いでＤＣＭとＩＰＡ（３：１比）の混合物で２回抽出した。合わせた有機層を真空下で乾燥させ粗生成物を得た。次いでエーテルで粉砕し、純粋生成物１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸を黄色の固体として得た（２．７８ｇ、９５％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９４】
実施例９０  １，１−ジメチルエチル４−｛［３’−（アミノメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート
【０５９５】
【化１４３】
2011511082.tif 000147
［（３−ブロモフェニル）メチル］アミン塩酸塩（０．５５６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の溶液に、｛３−［（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）−オキシ］カルボニル｝−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝ボロン酸（１．０４１ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）４（０．１４４ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．３８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を約１５０℃で約１５分間電子レンジにて加熱した。有機層を分離し、Ｇｌａｓ−Ｃｏｌエバポレーター（シグマアルドリッチ社）を用いて乾燥させ、次いでコンビフラッシュクロマトグラフで精製し、表題化合物０．７９８ｇ（８４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９６】
実施例９１  １，１−ジメチルエチル４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート
【０５９７】
【化１４４】
2011511082.tif 000148
１，１−ジメチルエチル４−［（３−ブロモフェニル）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート（１９１ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５．７８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１４４ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１０６ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を電子レンジに入れ、約１００℃で約１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×３ｍＬ）、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフで精製し、表題化合物０．１６２ｇ（７４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９８】
実施例９２  １，１−ジメチルエチル４−［（３−ブロモフェニル）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート
【０５９９】
【化１４５】
2011511082.tif 000149
１，１−ジメチルエチル４−［（３−ブロモフェニル）メチリデン］−１−ピペリジン−カルボキシレート（２０１ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、H-Cube水素化装置（Ｈ−Ｃｕｂｅ、ＬＬＣ、ダラス、テキサス州、米国、http：//www.H-Cubeinc.com/）上にて、１０％ＰＤ／Ｃを、流速１ｍＬ／分、１気圧Ｈ２で適用した。混合物を濃縮し、表題化合物０．１９０９ｇ（９４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６００】
実施例９３  １，１−ジメチルエチル４−［（３−ブロモフェニル）メチリデン］−１−ピペリジンカルボキシレート
【０６０１】
【化１４６】
2011511082.tif 000150
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の［（３−ブロモフェニル）メチル］（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（１．１３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（５２．８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で５分間攪拌し、次いで１，１−ジメチルエチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、ポットを室温で１時間攪拌した。得られた混合物をＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１２＋２×８ｍＬ）、ブライン（８ｍＬ）で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過した。混合物を濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフで精製し、表題化合物を得た（０．２０１４ｇ、２８％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０２】
実施例９４  ［（３−ブロモフェニル）メチル］（トリフェニル）ホスホニウムブロミド
【０６０３】
【化１４７】
2011511082.tif 000151
トリフェニルホスファン（２．６２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍＬ）中の１−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゼン（２．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）に加え、混合物を１００℃で約１時間電子レンジにて加熱した。混合物を濾過し、表題化合物を得た（４．５５ｇ、８９％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１（カチオン部分）＋。
【０６０４】
実施例９５  １−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン
【０６０５】
【化１４８】
2011511082.tif 000152
ＴＨＦ（９ｍＬ）中のブロモベンジルアミン（０．８９０ｇ、４ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（４．２０ｍＬ、１Ｎ、４．２０ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で５分間攪拌してからＢＯＣ２Ｏ（０．９７５ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をさらに３０分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。水素化アルミニウムリチウム（１２．００ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を上記粗生成物に加え、約１００℃で約１時間電子レンジにて加熱した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（約５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４（飽和）でゆっくりとクエンチした。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を得た（０．４７２ｇ、５９％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０６】
実施例９６  メチル３−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）カルボニル］ベンゾエート
【０６０７】
【化１４９】
2011511082.tif 000153
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の３−［（メチルオキシ）カルボニル］安息香酸（０．９０１ｇ、５ｍｍｏｌ）にＴＥＡ（０．６９７ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＣＯＣｌ（０．４８０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで４−ピペリジノール（０．５０６ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を室温で１６時間続けた。反応混合物をＤＣＭ（３５ｍＬ）で希釈し、ＨＯＡｃ（２０ｍＬ、１０％）、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ、１０％）、水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフで精製し、表題化合物を得た（０．６９６ｇ、５３％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０８】
実施例９７  ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［３’−（アミノメチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【０６０９】
【化１５０】
2011511082.tif 000154
メタノール（１３８ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル４−［（３’−シアノ−３−ビフェニルイル）メチリデン］−１−ピペリジンカルボキシレート（０．５１７ｇ、１．３８１ｍｍｏｌ）をH-Cube水素化装置に適用した。この得られた混合物を、２０℃１気圧で、１ｍＬ／分のＰｄ（ＯＨ）２カートリッジで処理した。次いでＨＣｌ（１．３８ｍＬ、１Ｎ）を加えた。ある一部分を、２０℃１気圧で、１ｍＬ／分のＰｄ（ＯＨ）２カートリッジで１回処理した。また別の一部分を、２０℃５０気圧で、１ｍＬ／分のＰｄ（ＯＨ）２カートリッジで１回処理した。二つの部分を合わせて、２０℃１気圧で、１ｍＬ／分のＰｄ（ＯＨ）２カートリッジで１回処理した。反応混合物を濃縮し、表題化合物を得た（０．５０１ｇ、８７％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１０】
実施例９８  １，１−ジメチルエチル４−［（３’−シアノ−３−ビフェニルイル）メチリデン］−１−ピペリジンカルボキシレート
【０６１１】
【化１５１】
2011511082.tif 000155
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（１０．００ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル４−［（３−ブロモフェニル）メチリデン］−１−ピペリジンカルボキシレート（２．１１ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）に、ｍ−ＮＣ（Ｃ６Ｈ４）Ｂ（ＯＨ）２（１．０５６ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４０．２７７ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．４８３ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を二等分し、それぞれを約１３０℃で約１５分間電子レンジにて加熱した。反応混合物を、Ｇｌａｓ−Ｃｏｌエバポレーターを用いて蒸発させ、コンビフラッシュクロマトグラフで精製し、表題化合物を得た（１．９３ｇ、８６％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４９（２Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６１２】
実施例９９  ［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］酢酸
【０６１３】
【化１５２】
2011511082.tif 000156
エタノール（１０ｍＬ）中の［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］アセトニトリル（０．６６７ｇ、２．１２８ｍｍｏｌ）に、ＫＯＨ４０％（１０ｍＬ、２．１２８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で１時間電子レンジにて加熱し、次いで１００℃で１０時間電子レンジにて再度加熱した。３度目は１２０℃で１時間、４度目は約１２０℃で約５時間電子レンジにて加熱した。次いでＥｔＯＨを真空下で除去し、酸性化してｐＨをおよそ５にし、ＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨ（３／１、２×３０ｍＬ）で抽出し、濃縮し、ギルソン社製ＨＰＬＣで（ＴＦＡ使用）精製し、表題化合物を得た（０．３１７ｇ、４５％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１４】
実施例１００  ６−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸
【０６１５】
【化１５３】
2011511082.tif 000157
１，１−ジメチルエチル４−｛［３’−（アミノメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート塩酸塩（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、２，６−ピリジンジカルボン酸（１７７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４０２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．６２ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中混合物を室温で３０分間攪拌した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ギルソン社製ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件）を用いて精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。適当な画分をＥＺ  ＧｅｎｅＶａｃで乾燥させ、６−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸を固体として得た（１６７ｍｇ、４２％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１６】
実施例１０１  ４−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸および２−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−４−ピリジンカルボン酸
【０６１７】
【化１５４】
2011511082.tif 000158
５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン塩酸塩（１９７ｍｇ、１．１７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．８２０ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）、５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン塩酸塩（４００ｍｇ、１．１７７ｍｍｏｌ）を加え、次いでＨＢＴＵ（ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（５３６ｍｇ、１．４１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで１Ｎ  ＨＣｌでクエンチしてｐＨ＜１にした。次いで１：３の比率のＩＰＡ：ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、粗生成物を得た。次いでギルソン社製ＨＰＬＣ（溶媒中０．１％ＴＦＡ）を用いて精製し，流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。生成物画分をＧｅｎｅＶａｃ（イプスウィッチ、英国、http://www.genevac.org/）で乾燥させ、４−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸［１０９ｍｇ、２０．５％，ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５３（Ｍ＋Ｈ）+、０．５９分（保持時間）］および２−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−４−ピリジンカルボン酸［２０７ｍｇ、３８．９％，ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５３（Ｍ＋Ｈ）+、０．６４分（保持時間）］を得た。
【０６１８】
実施例１０２  ５−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−３−ピリジンカルボン酸
【０６１９】
【化１５５】
2011511082.tif 000159
５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン塩酸塩（１４８ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．６１５ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）、５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン塩酸塩（３００ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）を加え、次いでＨＢＴＵ（ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（４０２ｍｇ、１．０５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌでクエンチしてｐＨ＜１にし、次いで１：３の比率のＩＰＡ：ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。次いでギルソン社製ＨＰＬＣ（溶媒中０．１％ＴＦＡ）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。生成物画分をＥＺ２  ＧｅｎｅＶａｃエバポレーターで乾燥させ、次いで合わせ、５−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−３−ピリジンカルボン酸を固体として得た（２０６、５１．６％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５３（Ｍ＋Ｈ）+、０．５７分（保持時間）。
【０６２０】
実施例１０３  ６−［（メチルオキシ）カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸
【０６２１】
【化１５６】
2011511082.tif 000160
ジメチル２，６−ピリジンカルボキシレート（１１．７ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）をメタノール（３００ｍＬ）に溶解させた。この溶液をアルゴン下で攪拌しながら氷浴中で冷却すると、一部の出発物質が再び溶液外に出てきた。水酸化カリウム（３．５２ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）のペレットを加え、混合物とそれを氷浴中で２時間攪拌した。次いで混合物を室温まで徐々に昇温させ、２０時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、ピンク色の残留物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を１５分間攪拌し、次いでカリウム塩を濾過により回収し、２５ｍＬの酢酸エチルで２回洗浄した。固体を水（２００ｍＬ）に溶解させた。この溶液を濃塩酸でｐＨ−３に酸性化し、クロロホルム（４×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下で乾燥させ、６−［（メチルオキシ）カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸（６．７１ｇ、３６．２ｍｍｏｌ、６０．４％収率）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １８２（Ｍ＋Ｈ）+、０．７５分（保持時間）。
【０６２２】
実施例１０４  メチル６−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジンカルボキシレート
【０６２３】
【化１５７】
2011511082.tif 000161
６−［（メチルオキシ）カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸（２７２ｍｇ、１．５００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、アルゴン下にて室温で攪拌した。次いでＨＢＴＵ（５６９ｍｇ、１．５００ｍｍｏｌ）を加え、その後で５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン塩酸塩（５１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、さらにＴＥＡ（０．４１８ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン下で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）と水（２５ｍｌ）とに分配した。有機相を水（３×２５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗残留物を得た。この残留物を、ヘキサン中６０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出した１２グラムのシリカカラムのコンビフラッシュで精製した。生成物画分を合わせて濃縮し、メチル６−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジンカルボキシレート（６０９ｍｇ、１．３０５ｍｍｏｌ、８７％収率）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７（Ｍ＋Ｈ）+、０．７４分（保持時間）。
【０６２４】
実施例１０５  ６−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸
【０６２５】
【化１５８】
2011511082.tif 000162
メチル６−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジンカルボキシレート（５８０ｍｇ、１．２４３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、水（５．００ｍｌ）を加えた。水酸化リチウム（７８ｍｇ、１．８６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン下にて室温で一晩攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、水性残留物を１Ｎ  ＨＣＬでｐＨおよそ６に調整した。白色固体がゆっくりと形成された。白色固体を濾過し、水（５ｍＬ）で２回洗浄した。濾液のｐＨをチェックすると８であった。１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを徐々に４まで下げた。この時点でこれ以上の固体は形成していないようだった。固体を濾過し、水（５ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた固体を、真空オーブンにて５０℃で６時間乾燥させ、６−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸（５３３ｍｇ、１．１７８ｍｍｏｌ、９５％収率）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５３（Ｍ＋Ｈ）+、０．７１分（保持時間）。
【０６２６】
実施例１０６  Ｎ−［（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミド
【０６２７】
【化１５９】
2011511082.tif 000163
６−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸（２ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に一部溶解させ、ＨＢＴＵ（１．６７６ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を加え、次いで［（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メチル］アミン（０．８８４ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、さらにＴＥＡ（１．２３２ｍＬ、８．８４ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物をアルゴン下にて室温で一晩攪拌させた。反応が完了していなかったので、さらにＨＢＴＵ（０．１６７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と［（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メチル］アミン（０．０８８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再度一晩攪拌した。反応がまだ完了していなかったので、ＨＢＴＵ（０．１６７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と［（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メチル］アミン（０．０８８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をさらにもう一度加え、混合物を一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に取り込み、水（５０ｍＬ）で３回洗浄した。固体を回収し、水および酢酸エチルで洗浄した。真空下で固体を乾燥させると、Ｎ−［（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミドが得られた（１．９７ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、６６．７％収率）。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、別のバッチを得た。このバッチを塩化メチレン中に取り込み、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｓｏｒｂｅｎｔ（バイオタージ社、ウプサラ、スウェーデン、http://www.biotage.com/）に吸収させ、０〜１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出した８０ｇのシリカカラムのコンビフラッシュで精製した。生成物画分を合わせて蒸発させ、Ｎ−［（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミド（７０４ｍｇ、０．９８７ｍｍｏｌ、２２．３４％収率）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ＋Ｈ）+、０．９４分（保持時間）。
【０６２８】
実施例１０７  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−６−メチル−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンカルボキサミド
【０６２９】
【化１６０】
2011511082.tif 000164
Ｎ−［（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミド（１．８６ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（０．４３９ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２１５ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．１６９ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を、１０〜２０ｍＬの３本のバイオタージ社製マイクロウェーブバイアル内の１，４−ジオキサン（２７ｍＬ）および水（９ｍＬ）中で合わせた。これらのバイアルに蓋をして、１００度で１５分間通常電力の電子レンジで混合物を加熱した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（７０ｍＬ）とに分配した。相を分離し、有機相を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗残留物を得た。この残留物をＤＣＭ中に取り込み、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｓｏｒｂｅｎｔに吸収させ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した１２０ｇのシリカカラムのコンビフラッシュで精製した。生成物画分を合わせ、真空下で濃縮し、（Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−６−メチル−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンカルボキサミド（１．８５ｇ、２．７２ｍｍｏｌ、９３％収率））を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６０（Ｍ＋Ｈ）+、０．９４分（保持時間）。
【０６３０】
実施例１０８  １，１−ジメチルエチル４−［（５’−｛［（｛６−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−メチル−３−ビフェニルイル）メチル］−１−ピペラジンカルボキシレート
【０６３１】
【化１６１】
2011511082.tif 000165
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−６−メチル−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンカルボキサミド（１．８５ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボキシレート（１．０５５ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）に溶解させ、酢酸（０．１７７ｍｌ、３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、次いでＭＰ−トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．６１ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩攪拌した。次いでガラス繊維濾紙を通して濾過し、２０ｍＬのＤＣＥで２回洗浄した。溶媒を蒸発させ、残留物を塩化メチレン中に取り込み、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｓｏｒｂｅｎｔに吸収させ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した８０ｇのシリカカラムのコンビフラッシュで精製した。生成物画分を合わせ、真空下で濃縮し、１，１−ジメチルエチル４−［（５’−｛［（｛６−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−メチル−３−ビフェニルイル）メチル］−１−ピペラジンカルボキシレート（１．８ｇ、２．１４０ｍｍｏｌ、７６％収率）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８３０（Ｍ＋Ｈ）+、０．８６分（保持時間）。
【０６３２】
実施例１０９  １，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−｛［３−（４−シアノ−２−ピリジニル）フェニル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート
【０６３３】
【化１６２】
2011511082.tif 000166
２−クロロ−４−ピリジンカルボニトリル（０．４１６ｇ、３ｍｍｏｌ）に、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−メチル−４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（１．４９９ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、１，４−ジオキサン（１５．００ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）中の、Ｋ２ＣＯ３（１．２４４ｇ、９．００ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．１３９ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を電子レンジにて１４０度で３０分間加熱した。有機層を回収し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で１回抽出した。有機層を濾過し、Ｇｌａｓ−Ｃｏｌｌで蒸発させ、ヘキサン／ＤＣＭ４ｍＬ（３／１）に再溶解させ、Redisepゲルカラム（１２ｇ）（テレダインイスコ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ）社リンカーン、ネブラスカ州、米国、http://www.isco.com/combiflash/）に装填し、コンビフラッシュクロマトグラフィーで精製した。画分を回収し、溶媒を減圧下で除去し、１．１０ｇ（９４％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３４】
実施例１１０  １，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−（｛３−［４−（アミノメチル）−２−ピリジニル］フェニル｝メチル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート
【０６３５】
【化１６３】
2011511082.tif 000167
１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−｛［３−（４−シアノ−２−ピリジニル）フェニル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（１．２０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）にメタノール（３０６ｍＬ）を加え、０．０１モルの黄色の溶液を得た。次いでこの溶液をH-Cube水素化装置に適用した：処理１回目：１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジ、Ｈ２（１気圧）、１ｍＬ／分、２０℃（反応未完了）、処理２回目：１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジ、Ｈ２（１気圧）、１ｍＬ／分、２０℃（反応未完了）、処理３回目：１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジ、Ｈ２（１気圧）、１ｍＬ／分、２０℃（反応完了）。混合物を濃縮し、ヘキサン／ＤＣＭ（３：１、５ｍＬ）に再溶解させ、Redisepシリカゲルカラム（４０ｇ）に装填し、コンビフラッシュクロマトグラフで精製し、９３７ｍｇ（７７％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３６】
実施例１１１  １，１−ジメチルエチル４−｛［３−（４−シアノ−２−ピリジニル）フェニル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート
【０６３７】
【化１６４】
2011511082.tif 000168
２−クロロ−４−ピリジンカルボニトリル（４１６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）に、｛３−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］フェニル｝ボロン酸（９５８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、次いで、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の、Ｋ２ＣＯ３（１，２４４ｍｇ、９．００ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１３９ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１４０℃で３０分間電子レンジにて加熱した。有機層を回収し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濾過し、Ｇｌａｓ−Ｃｏｌで蒸発させ、ヘキサン／ＤＣＭ４ｍＬ（３／１）に再溶解させ，Redisepゲルカラム（４０ｇ）に装填し、コンビフラッシュクロマトグラフで精製し、６４０ｍｇ（５７％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３８】
実施例１１２  １，１−ジメチルエチル４−（｛３−［４−（アミノメチル）−２−ピリジニル］フェニル｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシレート
【０６３９】
【化１６５】
2011511082.tif 000169
１，１−ジメチルエチル４−｛［３−（４−シアノ−２−ピリジニル）フェニル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート（６４０ｍｇ、１．６９５ｍｍｏｌ）にメタノール（１，６９５μＬ）を加え、０．０１モルの溶液を得た。次いでこの溶液をH-Cube水素化装置に適用した：処理１回目：２０％Ｐｄ（ＯＨ）カートリッジ、Ｈ２（１気圧）、１ｍＬ／分、２０℃（反応未完了）、処理２回目：２０％Ｐｄ（ＯＨ）カートリッジ、Ｈ２（１気圧）、１ｍＬ／分、２０℃（反応未完了）、処理３回目、２０％Ｐｄ（ＯＨ）カートリッジ、Ｈ２（１気圧）、１ｍＬ／分、２０℃（反応未完了）、反応４回目：２０％Ｐｄ（ＯＨ）カートリッジ、Ｈ２（１気圧）、１ｍＬ／分、２０℃（反応未完了）、反応５回目：２０％Ｐｄ（ＯＨ）カートリッジ、Ｈ２（１気圧）、１ｍＬ／分、２０℃（反応未完了）、反応６回目：２０％Ｐｄ（ＯＨ）カートリッジ、Ｈ２（１気圧）、１ｍＬ／分、２０℃（反応未完了）、反応７回目：２０％Ｐｄ（ＯＨ）カートリッジ、Ｈ２（１気圧）、１ｍＬ／分、２０℃（反応完了）。混合物を濃縮し、ヘキサン／ＤＣＭ５ｍＬ（３／１）に再溶解させ、Redisepゲルカラム（４０ｇ）に装填し、コンビフラッシュクロマトグラフィーで精製し、４１３ｍｇ（６４％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４０】
実施例１１３  ジエチル［（３−ブロモフェニル）メチル］ホスホネート
【０６４１】
【化１６６】
2011511082.tif 000170
窒素下の５００ｍＬ丸底フラスコ内の１−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゼン（１００ｇ、４００ｍｍｏｌ）に、亜リン酸トリエチル（６９．６ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１３０℃まで加熱した。蒸留ができるように装置の準備をした。加熱ブロックが１３０℃に達した時に混合物が還流を始め、大量の無色の液体が留去した。４０分後に反応物のＬａｂＨＰＬＣを行なったところ若干の出発原料が示されたため、さらに０．５当量の亜リン酸塩を加え、加熱蒸留を続けた。次いで反応物を真空下で加熱すると、過剰な亜リン酸塩が真空下で留去した（１３０℃ヒーターおよび１５ｍｂａｒ、０．５ｍｂａｒまで徐々に降下）。これによって、ｌａｂＨＰＬＣによって保持時間２．２０分で純度９７％であることが示された１２０．８ｇ（９８％）の無色の油が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０７，３０９（Ｍ＋Ｈ）+、１．０１分（保持時間）。
【０６４２】
実施例１１４  １，１−ジメチルエチル４−［（３−ブロモフェニル）メチリデン］−１−ピペリジンカルボキシレート
【０６４３】
【化１６７】
2011511082.tif 000171
２Ｌの機械式攪拌機付き３口フラスコ内のジエチル［（３−ブロモフェニル）メチル］ホスホネート（１００ｇ、３２６ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７００ｍＬ）、次いで１，１−ジメチルエチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（７１．４ｇ、３５８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（３８．４ｇ、３４２ｍｍｏｌ）を、温度を２０〜２５℃に保つために氷浴で冷却しながら少しずつ加えた。混合物が一層オレンジ色になり、次いで窒素下にて室温で攪拌した。一部の物質は懸濁物として存在し、やや粘性が強かった。さらに３．８ｇｍ（０．１当量）のｔｅｒｔ−ブトキシドカリウムを加えた。１．２５時間後、混合物はほとんどゲル化しており、１５０ｍＬのＴＨＦを余分に加えた。
混合物を水と酢酸エチルとに分配し、水層を酢酸エチルでよく抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、１２０．７３ｇの淡黄色の油を得た。粗生成物を７５０ｇのコンパニオン（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）ＸＬシリカカートリッジで精製し、８カラム容量にわたってシクロヘキサン中０〜２５％酢酸エチルで溶出した。これによって、ｌａｂＨＰＬＣによって保持時間２．９７分で純度９９．５％であることが示された無色の油９４．６８ｇ（８３％）が得られ、白色固体となった。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５２，３５４（Ｍ＋Ｈ）+、３．９６分（保持時間）。
【０６４４】
実施例１１５  １，１−ジメチルエチル４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチリデン｝−１−ピペリジンカルボキシレート
【０６４５】
【化１６８】
2011511082.tif 000172
窒素パージしたＤＭＦ（７００ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル４−［（３−ブロモフェニル）メチリデン］−１−ピペリジンカルボキシレート（９４．６８ｇ、２６９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（５２．８ｇ、５３８ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（８２ｇ、３２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、窒素通気するのと真空下に置くのとを交互に５回行なった。次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２−付加物（１０．９７ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃になるまで２時間加熱した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、ＤＭＦでパッドをよく洗浄してセライトを通して濾過した。次いで濾液を真空下で濃縮し、得られた残留物を水および酢酸エチルに溶解させた。有機層を分離し、セライトを通して濾過し、次いでブラインで洗浄し、セライトを通して再濾過し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮した。得られた残留物を１００ｍＬのＤＣＭに溶解させ、１，５００ｇのISCO（商標）シリカカラムに装填し、シクロヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ勾配で精製したが、ＤＣＭを使用したことによって、化合物は操作の初めに溶出した。適当な画分を合わせて濃縮し、粘稠性の油を得て、次いでその油をシクロヘキサン（１００ｍＬ）に溶解させ、１，５００ｇのISCO（商標）シリカカラムに装填し、シクロヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ勾配で精製した。これによって９２．４８ｇ（８６％）の淡緑色の固体が得られた。ＨＰＬＣの結果、保持時間２．３３分では１４．７４％のボロン酸（一部ＨＰＬＣカラム上でのボロネート加水分解）、また保持時間３．１２分では８２．７１％のボロネートが示された。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３．９５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５９分（保持時間）［上に示したｔＢｕ基のない生成物］。
【０６４６】
実施例１１６  １，１−ジメチルエチル４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート
【０６４７】
【化１６９】
2011511082.tif 000173
１，１−ジメチルエチル４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチリデン｝−１−ピペリジンカルボキシレート（９２．４８ｇ、２３２ｍｍｏｌ）をエタノール（１５００ｍＬ）に溶解させ、５Ｌの水素化フラスコ内の、Ｎ２パージした１０％パラジウム炭素（９ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）に加えた。次いで、容器に対してＮ２供給と真空供給とを交互に行うことによって、得られた混合物から酸素を除去した。次いでフラスコを、攪拌しながら水素雰囲気下に置いた。１時間後、反応物は理論容量の水素を吸収しており、真空供給と窒素供給とを交互に行うことによって、容器中の水素を窒素に置換した。次いでセライトを通して混合物を濾過し、パッドをエタノールでよく洗浄した。次いで濾液を濃縮し、８７．６ｇ（９４％）の麦わら色のゴムを得た。ＨＰＬＣの結果、保持時間２．３３分では１４．７４％のボロン酸（一部ＨＰＬＣカラム上でのボロネート加水分解）、また保持時間３．１２分では８２．７１％のボロネートが示された。ＨＰＬＣの結果、保持時間２．３３分では６．６６％のボロン酸（一部ＨＰＬＣ条件下でのボロネート加水分解）、また保持時間３．１１分では８７．７６％のボロネートが示された。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５８分（保持時間）［上に示したｔＢｕ基のない生成物］。
【０６４８】
実施例１１７  ６−［（メチルオキシ）カルボニル］−２−ピリジンカルボキシレートカリウム塩
【０６４９】
【化１７０】
2011511082.tif 000174
窒素下の２Ｌ丸底フラスコ内の、ジメチル２，６−ピリジンカルボキシレート（９５．２２ｇ、４８８ｍｍｏｌ）のメタノール（１，２００ｍＬ、約１２．５容量）懸濁液に、粉末水酸化カリウム（２７．４ｇ、４８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌すると３分後にはほとんど全てが溶解した。２０分後、ｌａｂＨＰＬＣによると出発物質と生成物の比は３３：６２であった。溶媒を蒸発させ、得られた固体を１０００ｍＬの酢酸エチルでよく攪拌し、次いで真空下で濾過し、次いで高真空下にて４０℃で乾燥させ、ｌａｂＨＰＬＣによって純度９８．２％（保持時間１．４１分）であることが示された８４．５ｇ（７９％）の白色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １８２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．５７分（保持時間）。
【０６５０】
実施例１１８  メチル６−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジンカルボキシレート
【０６５１】
【化１７１】
2011511082.tif 000175
５００ｍＬ３口フラスコ内の６−［（メチルオキシ）カルボニル］−２−ピリジンカルボキシレートカリウム塩（３９．５ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１，７００ｍＬ）、次いでＴＢＴＵ（６０．４ｇ、１８８ｍｍｏｌ）を加えた［依然として懸濁液］。２分後に５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（５５．６ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を固体として加えたが、１５分後にはほぼ全ての物質が溶解していた。２．５時間後、わずかに混濁した混合物を蒸発させ、高真空を用いてできるだけ多くのＤＭＦを除去し、この結果ベージュ色の油状固体が得られ、これを飽和炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルとに分配した。有機相からの溶液から固体が析出し始めたため、濾別して、高真空下にて乾燥させた。この結果、白色固体として２９．５６ｇ（３９％）の上に示した化合物が得られた。この物質のＬａｂＨＰＬＣの結果、３．４％のＨＯＢｔ．（保持時間１．１６分）が混入した９５．８％の所望の生成物（保持時間１．８７分）が示された。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７８分（保持時間）。
上記の濾過有機相を、水、水性塩化リチウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。これによって４８．３ｇ（６４％）のクリーム色の固体が得られ、これをエーテルで粉砕し、次いで濾過し、３９．７３ｇ（５２％）のクリーム色の固体を得た。ＬａｂＨＰＬＣの結果、保持時間１．８７分（８４％）と１．９１分（１５％）の二つのピークが示された。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．８８分（保持時間）［９０％、上に示した化合物］およびｍ／ｚ  ４６７、７３８（Ｍ＋Ｈ）＋、２．０６分（保持時間）［１０％、二量体アミドの可能性有］。
【０６５２】
実施例１１９  ６−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸
【０６５３】
【化１７２】
2011511082.tif 000176
窒素下の１Ｌ丸底フラスコ内の、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６００ｍＬ）中のメチル６−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジンカルボキシレート（３２ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）に、水（１５０ｍＬ）、次いで水酸化リチウム（２．４６４ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を加えた。２２分後、わずかに混濁した混合物を濾過し、ＴＨＦを蒸発させ、やや懸濁した液を得た。水性混合物を氷浴中で冷却し、２Ｍ塩酸を用いてｐＨ６にした。この混合物を１０分間氷浴中で攪拌しｐＨを再チェックしたが、溶液から析出した物質はあまり多くないようであった。そこでｐＨをさらにｐＨ５に下げ、これによってより多くの物質が溶液から析出すると思われた。固体を真空濾過で回収し、水で洗浄し、次いで高真空下にて４０℃で乾燥させ、ＬａｂＨＰＬＣによって保持時間１．７６分で純度９８．７％であることが示された１９．２ｇ（６２％）の白色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７２分（保持時間）［分離ピーク］。
【０６５４】
実施例１２０  Ｎ−｛［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミド
【０６５５】
【化１７３】
2011511082.tif 000177
１Ｌ丸底フラスコ内の、６−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸（３０ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（３００ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（４６．２ｍＬ、３３１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液にＴＢＴＵ（３１．９ｇ、９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物が濁り、次いで窒素下にて室温で５分間攪拌したところで１−［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］メタンアミン塩酸塩（１８．４２ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、反応の後処理を行なった。混合物をジクロロメタンと水とに分配し、水層をジクロロメタンでよく抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、５２．４１ｇ（１２１％）の金色の泡沫を得た。粗生成物を７５０ｇのコンパニオンＸＬシリカカートリッジで精製し、１２カラム容量にわたって２０〜１００％のジクロロメタン中｛ＥｔＯＡｃ中１％ＭｅＯＨ）で溶出した。画分をＨＰＬＣでチェックし、生成物画分を合わせ、溶媒を蒸発させ、ｌａｂＨＰＬＣで純度９７．２％（保持時間２．１１分）であることが示された３０．１５ｇ（約６５％）のクリーム色の泡沫を得たＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５０、６５２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０３分（保持時間）。
【０６５６】
実施例１２１  １，１−ジメチルエチル４−｛［５’−｛［（｛６−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート
【０６５７】
【化１７４】
2011511082.tif 000178
２Ｌ３口フラスコ内のＮ−｛［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミド（４０．４６ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）に、１，１−ジメチルエチル４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート（２４．９６ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（７００ｍＬ）を加えた。次いで炭酸カリウム（２５．８ｇ、１８７ｍｍｏｌ）および水（２３３ｍＬ）、その次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．５９ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を加え、その後、従来の加熱をしながら混合物を窒素下にて１００℃で攪拌した。２時間後反応物を冷却し、混合物を酢酸エチルと水とに分配し、水層を酢酸エチルでよく抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、５９．４９ｇ（１１３％）の茶色の泡沫を得た。粗生成物を７５０ｇのコンパニオンＸＬシリカカートリッジで精製し、１４カラム容量にわたって０〜１００％のジクロロメタン中｛酢酸エチル中１％ＭｅＯＨ｝で溶出した。これによって、ｌａｂＨＰＬＣによって保持時間２．６０分で純度９７．２３％であることが示された２５．３８ｇ（４８％）の淡いベージュ色の泡沫が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８４５（Ｍ＋Ｈ）＋、３．０２分（保持時間）。
【０６５８】
実施例１２２  １−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メタンアミン塩酸塩
【０６５９】
【化１７５】
2011511082.tif 000179
窒素下にて−５℃で機械的に攪拌を行なっている２Ｌ３口フラスコ内のＬｉＡｌＨ４（エーテル中１Ｍ）（４００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）に、濃Ｈ２ＳＯ４（１０．９４ｍＬ、２１９ｍｍｏｌ）を滴下した。ガス発生が見られ、溶液が濁り、泡沫状の混合物を攪拌するのは容易ではなかった。温度は３℃にまで達した。滴下には２８分かかった。この混合物を６０分間攪拌し、次いでＴＨＦ（８５０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メチルベンゾニトリル（３７．３ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を１８分かけて加えた（最高温度＝１０℃）。かすかに桃色をした混合物を氷浴中で攪拌した。３０分後慎重に水（９０ｍＬ）を加えて白色混合物が得られ、その後２Ｍ水酸化ナトリウムを加えた。１００ｍＬ加えた後、濾過しやすそうな固体が形成された。これを３０分間攪拌した。わずかにろう質の固体を濾別し、単相の濾液をブラインで洗浄し，乾燥させ蒸発させた。これによって、わずかに濁って黄色がかった油、３９．６４ｇ（＞１００％）が得られ、これをエーテル（３５０ｍＬ）に再溶解させ、濾過して固体を一部除去し、さらにこの油に、窒素下にて、エーテル中の１Ｍ塩化水素（出発ニトリルに対して１当量、１９０ｍｍｏｌ、１９０ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。これによって固体が生じ、真空濾過で回収し、吸引乾燥し、次いで高真空下にて乾燥させ、ｌａｂＨＰＬＣによって保持時間１．５６分で純度９８．８％であることが示された４１．３４ｇ（９２％）の白色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２００，２０２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０５分（保持時間）。
【０６６０】
実施例１２３  １，１−ジメチルエチル４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート
【０６６１】
【化１７６】
2011511082.tif 000180
ベンズアルデヒド−３−ピナコールボロネート（フルオロケム（フルオロchem）社）（３２ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を、窒素下の２０００ｍＬ３口フラスコ内の３００ｍＬの乾燥ＤＣＭ中で攪拌した。３５０ｍＬの乾燥ＤＣＭ中のＢｏｃ−ピペリジン（３８．５ｇ、２０７ｍｍｏｌ）の溶液を６分間かけて滴下した（無視できる発熱）。次いで酢酸（８．８２ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ）を６分間かけて滴下し、さらにもう少し乾燥したＤＣＭで洗浄した。混合物を周囲温度で約２．５時間攪拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５８．７ｇ、２７７ｍｍｏｌ）を、反応温度を１０〜１５℃に保つために氷水浴で冷却しながら、１０分間かけて少しずつ加えた。全て加えた後、混合物を窒素下にて周囲温度で一晩攪拌した。合計で２１時間後、反応混合物を攪拌しながらゆっくりと８００ｍＬの水の上に注いだ。ガス発生が見られた。ガス発生が静まるまで混合物を室温で攪拌した。混合物をジクロロメタンと水とに分配し、水層をジクロロメタンでよく抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、次いで高真空下に置き、５７．８ｇ（１０４％）の粘着性の白色泡沫を得た。ＬａｂＨＰＬＣの結果、二つの大きなピークが示された：保持時間１．６３分（５５％）および保持時間２．１５分（３９％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９４〜１．０４分（保持時間−広いピーク）［８４％、上に示した生成物］およびｍ／ｚ  ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．６５分（保持時間）［１２％、ボロン酸生成物］。
【０６６２】
実施例１２４  Ｎ−［（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミド
【０６６３】
【化１７７】
2011511082.tif 000181
６−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸（５０．８ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の２Ｌ３口フラスコ内懸濁液に、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（６００ｍＬ）、次いでＤＩＰＥＡ（９８ｍｌ、５６１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を得た。この溶液にＴＢＴＵ（３９．７ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を室温で２分間攪拌し、それから１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メタンアミン塩酸塩（２９．２ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下にて室温で攪拌した。２．５時間後、混合物をジクロロメタンと水とに分配し、水層をジクロロメタンでよく抽出した。合わせた有機層を、水、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、９５．５ｇの淡い金色の泡沫が得られ、これを７５０ｇのコンパニオンＸＬシリカカートリッジで精製し、８カラム容量にわたってジクロロメタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出した。しかし、装填の途中でこの物質がカラム上で結晶化し始めて装填の妨げとなったため、すでにカラム上にあるこの物質を上記のように溶出し、３０．０１ｇｍ、（２６％）の白色固体を得た（二つの調製物の理論収量の合計は１１６．６ｇであった）。ＬａｂＨＰＬＣの結果、純度９９．４％（保持時間２．２２分）であることが示された。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３４、６３６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０６分（保持時間）。
カラム未装填の物質を回収し、やはり結晶化を始めたまだフラスコ内にある物質に加えた。この溶液をおよそ１５０ｍＬになるまで再蒸発させ、冷却し、約５０ｍＬのエーテルを加えた。物質が結晶化を始めた。固体を真空濾過で回収し、１：１のエーテル：ＤＣＭで洗浄し、吸引乾燥し、３５．６５ｇ（３１％）の白色固体を得た。ＬａｂＨＰＬＣの結果、純度９８．９％（保持時間２．２１分）であることが示された。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３４、６３６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０７分（保持時間）。
この固体からの濾液を蒸発させると約３６ｇの金色の油が得られ、これを３３０ｇのコンパニオンＸＬシリカカートリッジで再度クロマトグラフにかけ、８カラム容量にわたってジクロロメタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出した。これによって１３．３４ｇ（１９％）の白色固体が得られた。ＬａｂＨＰＬＣの結果、９８％純度（保持時間２．２２分）であることが示された。
【０６６４】
実施例１２５  １，１−ジメチルエチル４−［（５’−｛［（｛６−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−メチル−３−ビフェニルイル）メチル］−１−ピペラジンカルボキシレート
【０６６５】
【化１７８】
2011511082.tif 000182
２Ｌ３口フラスコ内のＮ−［（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミド（４８．０３ｇ、７６ｍｍｏｌ）に、１，１−ジメチルエチル４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（３０．５ｇ、７６ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（９００ｍＬ）を加えた。次いでこの白色懸濁液に炭酸カリウム（３１．４ｇ、２２７ｍｍｏｌ）および水（３００ｍＬ）を加え、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．３７ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を従来の加熱をしながら窒素下にて１００℃で攪拌した。混合物が黄色の溶液になり、２．５時間後反応物を冷却し、混合物を酢酸エチルと水とに分配し、水層を酢酸エチルでよく抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、黄色の溶液を蒸発させ、８０ｇ（１２７％）の黄色の泡沫を得た。同じ反応から得た粗製物質の一部をこの黄色の泡沫と合わせると、固体がいくらか生じた：ＤＣＭ中約５％ＥｔＯＡｃを加えて温めてもまだ若干固体が残ったので、これを濾別して廃棄した。生成物を含有する粗濾液を７５０ｇｍコンパニオンＸＬシリカカートリッジで精製し、１０カラム容量にわたって１０〜１００％のジクロロメタン中｛ＥｔＯＡｃ中３％ＭｅＯＨ｝で溶出した。二つの大きなピークを溶出し、３５．９１ｇ（二つの反応物に対して３５％）の淡いクリーム色の泡沫を得た。ＬａｂＨＰＬＣの結果、純度９９．７７％（保持時間２．０６分）であることが示された。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８３０（Ｍ＋Ｈ）＋、２．０９分（保持時間）９２．６％、ｍ／ｚ  ８３０（Ｍ＋Ｈ）＋、２．１６分（保持時間）７．４％。
純度が低いほうの画分を７５０ｇのコンパニオンＸＬシリカカートリッジで再度クロマトグラフにかけ、１２カラム容量にわたって０〜１００％のジクロロメタン中｛ＥｔＯＡｃ中１％ＭｅＯＨ｝で溶出し、４２．３４ｇ（二つの反応物に対して４１％）の淡いクリーム色の泡沫を得た。ＬａｂＨＰＬＣの結果、純度９９．１８％（保持時間２．０７分）であることが示された。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８３０（Ｍ＋Ｈ）＋、２．２５分（保持時間）。
【０６６６】
実施例−式（Ｉ）の化合物
実施例１２６  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンカルボキサミド
【０６６７】
【化１７９】
2011511082.tif 000183
プロセス（Ａ）  ６−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−｛［５’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニルイル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（７６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．１２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。次いで合わせた有機層を水、次にブラインで洗浄した。次いで有機層を真空下で濃縮し、粗残留物を得た：ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８４８（Ｍ＋Ｈ）＋。粗残留物をＤＣＭ中２５％ＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間攪拌した。これをギルソン社製ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。画分を合わせ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で遊離塩基に変換した。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンカルボキサミドを固体として得た（５１ｍｇ、３９％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
プロセス（Ｂ）  上記の表題化合物の別の調製プロセスとして、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンカルボキサミド（５０．０ｍｇ．０．０７５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中に希釈し、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（０．２２６ｍｍｏｌ）および酢酸（４．５２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）が入った、マグネチックスターバー付きの１ドラムのバイアル中に分注した。得られた溶液を室温で４時間攪拌した。次いでＭＰ−Ｂ（ＯＡｃ）３Ｈ（０．７５３ｍｍｏｌ、１７６ｍｇ）を加え、溶液をさらに１２時間攪拌した。高分子試薬を濾別し、ＭｅＯＨと１滴の濃ＨＣｌを一緒に濾液に加えた。この溶液を６０℃で１２時間加熱した。ギルソン社製ＨＰＬＣ（塩基性条件）で精製を完了させ、１２．１ｍｇ（２７．１％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３０９分（保持時間）。
【０６６８】
実施例１２７  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンカルボキサミド
【０６６９】
【化１８０】
2011511082.tif 000184
上に示した化合物の三つ目の別の調製プロセスとして、５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（０．１ｍｍｏｌ）および２，６−ピリジンジカルボン酸（０．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解させ、ＨＯＢｔ（１．０当量、１４．０ｍｇ）をＥＤＣ（１．０当量、１９．０ｍｇ）と一緒に加えた。得られた溶液を一晩攪拌した。この溶液を分取ＨＰＬＣ（ギルソン社製）で精製し、６−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸を得た。この化合物を、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−｛［５’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニルイル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（４１．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と一緒に３ｍＬのＤＣＭに溶解させ、次いでＨＯＢｔ（１．０当量、１４．０ｍｇ）およびＥＤＣ（１．０当量、１９．０ｍｇ）を加えた。得られた溶液を一晩攪拌し、生成物を分取ＨＰＬＣ（ギルソン社製）で精製し、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−［（５’−｛［（｛６−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−フルオロ−３−ビフェニルイル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレートを得た。次いでこの化合物を２ｍＬのジオキサン：ＭｅＯＨ（３：１）に溶解させた。３滴のＨＣｌ（濃）を得られた溶液に加え、６０℃で１時間加熱した。この溶液をアミンカラムに適用し、１０ｍＬのジオキサン：ＭｅＯＨ（３：１）ですすぎ、２．２ｍｇ（２．９％）の上に示した生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３２分（保持時間）。
【０６７０】
実施例１２８  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）−２，５−フランジカルボキサミド
【０６７１】
【化１８１】
2011511082.tif 000185
実施例１２７の一般的手順に従って、２，６−ピリジンジカルボン酸の代わりに３，４−ビス（メチルオキシ）−２，５−フランジカルボン酸（０．１ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を調製し、１３．０ｍｇの表題化合物を得た（１６．３％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７９８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４分（保持時間）。
【０６７２】
実施例１２９  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピロール−５，７−ジカルボキサミド
【０６７３】
【化１８２】
2011511082.tif 000186
実施例１２７の一般的手順に従って、２，６−ピリジンジカルボン酸の代わりに２，３−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピロール−５，７−ジカルボン酸（０．１ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を調製し、２３．２ｍｇの表題化合物を得た（２９．２％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７９５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３１分（保持時間）。
【０６７４】
実施例１３０  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，５−チオフェンジカルボキサミド
【０６７５】
【化１８３】
2011511082.tif 000187
実施例１２７の一般的手順に従って、２，６−ピリジンジカルボン酸の代わりに２，５−チオフェンジカルボン酸（０．１ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を調製し、２９．０ｍｇの表題化合物を得た（３８．５％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３３分（保持時間）。
【０６７６】
実施例１３１  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−３，５−ピリジンカルボキサミド
【０６７７】
【化１８４】
2011511082.tif 000188
実施例１２７の一般的手順に従って、２，６−ピリジンジカルボン酸の代わりに３，５−ピリジンジカルボン酸（０．１ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を調製し、２４．２ｍｇの表題化合物を得た（３２．４％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２４分（保持時間）。
【０６７８】
実施例１３２  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−３，５−ピリジンカルボキサミド
【０６７９】
【化１８５】
2011511082.tif 000189
実施例１３１の化合物の別の調製工程として、５−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−３−ピリジンカルボン酸（５０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−｛［５’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニルイル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（４５．７ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（５０．３ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０４６ｍｌ、０．３３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中混合物を、週末にかけて室温で攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮し、粗残留物を得た。次いでこれを、ギルソン社製ＨＰＬＣ（溶媒中０．１％ＴＦＡ）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。生成物画分をＧｅｎｅＶａｃで乾燥させ、次いで合わせ、中間体１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−［（５’−｛［（｛５−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−３−ピリジニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−フルオロ−３−ビフェニルイル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレートを得た。次いでこの中間体を２ｍＬのＤＣＭ中２５％ＴＦＡに溶解させ、室温で３時間攪拌した。粗生成物をギルソン社製ＨＰＬＣ（溶媒中０．１％ＴＦＡ）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、１Ｎ  ＮａＯＨを加えることによって遊離塩基を得て、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−３，５−ピリジンカルボキサミドを固体として得た（１０ｍｇ、１２．１％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４８（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７０分（保持時間）。
【０６８０】
実施例１３３  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミド
【０６８１】
【化１８６】
2011511082.tif 000190
６−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸（８０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル４−｛［３’−（アミノメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート（７４ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（８０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１２ｍＬ、０．８８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中混合物を、室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮し、粗残留物を得た。この残留物をＤＣＭ（２ＭＬ）中２５％ＴＦＡに再溶解させ、２時間攪拌した。窒素気流下にて溶媒を蒸発させ、次いで残留物をギルソン社製ＨＰＬＣ（溶媒中１％ＴＦＡ）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、生成物を飽和ＮａＨＣＯ３で遊離塩基に変換し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミドを固体として得た（１４ｍｇ、１１．１％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５８分（保持時間）。
【０６８２】
実施例１３４  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−フルオロ−３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミド
【０６８３】
【化１８７】
2011511082.tif 000191
Ｎ−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミド（３７０ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート（２３３ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１８４ｍｇ、１．７３８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４２．４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の混合物を、２〜５ｍＬのバイオタージ社製マイクロウェーブ反応管内の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物中に希釈した。アルゴンを５分間通気することによって混合物を脱気し、次いで１００℃で１０分間通常の吸収のバイオタージ社製マイクロウェーブにて加熱した。粗混合物をＰＬ−Ｔｈｉｏｌ  ＭＰ  ＳＰＥ＋を通して濾過し、次いで酢酸エチルおよび水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、粗残留物を得た。これをギルソン社製ＨＰＬＣ（溶媒中０．１％ＴＦＡ）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１５〜８０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。生成物画分をＥＺ２  ＧｅｎｅＶａｃエバポレーターで乾燥させ、次いで合わせ、１，１−ジメチルエチル４−［（５’−｛［（｛６−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−フルオロ−３−ビフェニルイル）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレートを固体として得た。これをＤＣＭ中２５％ＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間攪拌した。溶媒を窒素気流下で蒸発させ、次いで残留物をギルソン社製ＨＰＬＣ（溶媒中０．１％ＴＦＡ）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜６０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、１Ｎ  ＮａＯＨで遊離塩基に変換し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−フルオロ−３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミドを固体として得た（９２ｍｇ、２１．７％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７３３（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８７分（保持時間）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９９−１．０５（ｍ、２Ｈ）１．２０（ｔ、Ｊ＝７．４０Ｈｚ、３Ｈ）１．３２（ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、３Ｈ）１．４２−１．６１（ｍ、５Ｈ）１．８３−１．９６（ｍ、２Ｈ）２．３２−２．３６（ｍ、２Ｈ）２．４５−２．５０（ｍ、２Ｈ）２．８２−２．８９（ｍ、２Ｈ）２．９７（ｑ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、２Ｈ）３．５０−３．５８（ｍ、２Ｈ）３．８１−３．８８（ｍ、２Ｈ）４．０６−４．１７（ｍ、１Ｈ）４．３１（ｑ、Ｊ＝７．１９Ｈｚ、２Ｈ）４．５９−４．６５（��、４Ｈ）６．９２（ｄ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．１７（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）７．２０−７．３９（ｍ、５Ｈ）７．４２−７．４６（ｍ、１Ｈ）８．０１（ｓ、１Ｈ）８．１５−８．３３（ｍ、３Ｈ）９．５０（ｔ、Ｊ＝６．２７Ｈｚ、１Ｈ）９．７４（ｔ、Ｊ＝６．２７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６８４】
実施例１３５  Ｎ−｛［６−クロロ−３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミド
【０６８５】
【化１８８】
2011511082.tif 000192
Ｎ−［（３−ブロモ−４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート（２４．０７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２４．２７ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５．５９ｍｇ、７．６３μｍｏｌ）の混合物を、２〜５ｍＬのバイオタージ社製マイクロウェーブ反応管内の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物中に希釈した。アルゴンを５分間通気することによって混合物を脱気し、次いで１００℃で１０分間通常の吸収のバイオタージ社製マイクロウェーブにて加熱した。粗混合物をＰＬ−Ｔｈｉｏｌ  ＭＰ  ＳＰＥ＋を通して濾過し、次いで酢酸エチルおよび水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、粗残留物を得た。これをギルソン社製ＨＰＬＣ（溶媒中０．１％ＴＦＡ）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１５〜８０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。生成物画分をＥＺ２  ＧｅｎｅＶａｃエバポレーターで乾燥させ、次いで合わせ、１，１−ジメチルエチル４−［（２’−クロロ−５’−｛［（｛６−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレートを得た。これをＤＣＭ中２５％ＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間攪拌した。溶媒を窒素気流下で蒸発させ、次いで残留物をギルソン社製ＨＰＬＣ（溶媒中０．１％ＴＦＡ）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜６０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、飽和１Ｎ  ＮａＯＨで遊離塩基に変換し、塩基性化した溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、Ｎ−｛［６−クロロ−３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミドを固体として得た（１３ｍｇ、２２．７％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４９Ｍ＋、０．８０分（保持時間）。
【０６８６】
実施例１３６  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−メチル−３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミド
【０６８７】
【化１８９】
2011511082.tif 000193
Ｎ−［（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート（２４．８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２５．０５ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５．７７ｍｇ、７．８８μｍｏｌ）の混合物を、バイオタージ社製マイクロウェーブ反応管内の２〜５ｍＬ中の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物中に希釈した。アルゴンを５分間通気することによって混合物を脱気し、次いで１００℃で１０分間通常の吸収のバイオタージ社製マイクロウェーブにて加熱した。粗混合物をＰＬ−Ｔｈｉｏｌ  ＭＰ  ＳＰＥ＋を通して濾過し、次いで酢酸エチルおよび水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、粗残留物を得た。これをギルソン社製ＨＰＬＣ（溶媒中０．１％ＴＦＡ）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１５〜８０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。生成物画分をＥＺ２  ＧｅｎｅＶａｃエバポレーターで乾燥させ、次いで合わせ、１，１−ジメチルエチル４−［（５’−｛［（｛６−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−メチル−３−ビフェニルイル）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレートを得た。これをＤＣＭ中２５％ＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間攪拌した。溶媒を窒素気流下で蒸発させ、次いで残留物をギルソン社製ＨＰＬＣ（溶媒中０．１％ＴＦＡ）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜６０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、１Ｎ  ＮａＯＨで遊離塩基に変換し、塩基性化した溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−メチル−３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミドを固体として得た（１０ｍｇ、１７．４％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７２９（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７９分（保持時間）。
【０６８８】
実施例１３７  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−（メチルオキシ）−３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミド
【０６８９】
【化１９０】
2011511082.tif 000194
プロセス（Ａ）  Ｎ−｛［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート（２４．２３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２４．４４ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５．６２ｍｇ、７．６９μｍｏｌ）の混合物を、２〜５ｍＬのバイオタージ社製マイクロウェーブ反応管内の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物中に希釈した。アルゴンを５分間通気することによって混合物を脱気し、次いで１００℃で１０分間通常の吸収のバイオタージ社製マイクロウェーブにて加熱した。粗混合物をＰＬ−Ｔｈｉｏｌ  ＭＰ  ＳＰＥ＋を通して濾過し、次いで酢酸エチルおよび水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、粗残留物を得た。これをギルソン社製ＨＰＬＣ（溶媒中０．１％ＴＦＡ）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。生成物画分をＥＺ２  ＧｅｎｅＶａｃエバポレーターで乾燥させ、次いで合わせ、１，１−ジメチルエチル４−｛［５’−｛［（｛６−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレートを得た。これをＤＣＭ中２５％ＴＦＡ（２ｍＬ）に再溶解させ、室温で２時間攪拌した。溶媒を窒素気流下で蒸発させ、次いで残留物をギルソン社製ＨＰＬＣ（溶媒中０．１％ＴＦＡ）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜６０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、１Ｎ  ＮａＯＨで遊離塩基に変換し、塩基性化した溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−（メチルオキシ）−３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミドを固体として得た（１３ｍｇ、２２．７％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４５（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７６分（保持時間）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０６−１．２６（ｍ、７Ｈ）１．３２（ｔ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、３Ｈ）１．５４−１．６０（ｍ、５Ｈ）１．８７−１．９４（ｍ、２Ｈ）２．５２−２．５７（ｍ、２Ｈ）２．９４−３．０２（ｍ、４Ｈ）３．５０−３．５８（ｍ、２Ｈ）３．７２（ｓ、３Ｈ）３．８２−３．８８（ｍ、２Ｈ）４．０７−４．１５（ｍ、１Ｈ）４．３２（ｑ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、２Ｈ）４．５５（ｄ、Ｊ＝６．０２Ｈｚ、２Ｈ）４．６２（ｄ、���＝６．２７Ｈｚ、２Ｈ）６．９１（ｄ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．０１−７．１３（ｍ、２Ｈ）７．１７−７．３４（ｍ、５Ｈ）８．０１（ｓ、１Ｈ）８．１５−８．３１（ｍ、３Ｈ）９．５０（ｔ、Ｊ＝６．２７Ｈｚ、１Ｈ）９．６８（ｔ、Ｊ＝６．２７Ｈｚ、１Ｈ）。
プロセス（Ｂ）  表題化合物の別の調製工程として、窒素下の１Ｌ丸底フラスコ内の、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１４０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル４−｛［５’−｛［（｛６−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート（１３．９２ｇ、１６．４７ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２５．４ｍＬ、３２９ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で攪拌した。９０分後揮発性溶媒を蒸発させ、残った混合物をジクロロメタンと１Ｍ水酸化ナトリウムとに分配した。層の分離に進む前にｐＨをチェックし（ｐＨ＝１０）、水層をジクロロメタンでよく抽出した。合わせた有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム、次いでブラインで数回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、１２．６７ｇ（１０４％）のベージュ色の泡沫を得た。粗生成物を３３０ｇのコンパニオンＸＬシリカカートリッジで精製し、１２カラム容量にわたって０〜１００％のジクロロメタン中（メタノール中３％Ｅｔ３Ｎ）で溶出した。単離した生成物には、除去する必要があるトリエチルアミンが含まれていた。生成物をＤＣＭに溶解させ、０．５Ｍ水酸化ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、７．６４ｇ（６２％）の白色泡沫を得た。全てのＤＣＭを除去しようとするのではなく、泡沫を割ってエーテル（５０ｍＬ）中で攪拌し、次いで濾過し、より多量のエーテルで洗浄し、吸引乾燥し、次いで４０℃で高真空下に置いた。これによって、ｌａｂＨＰＬＣによって純度９９．０６％（保持時間１．９４分）であることが示された６．９１ｇ（５６％）の白色粉末状の固体が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４５（Ｍ＋Ｈ）＋、２．０７分（保持時間）．
【０６９０】
実施例１３８  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−メチル−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミド
【０６９１】
【化１９１】
2011511082.tif 000195
プロセス（Ａ）  １，１−ジメチルエチル４−［（５’−｛［（｛６−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−メチル−３−ビフェニルイル）メチル］−１−ピペラジンカルボキシレート（１．８ｇ、２．１６９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２７ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（３ｍｌ、３８．９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させるとＴＦＡ塩として粗生成物が得られた。これをＤＣＭに再溶解させ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−メチル−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミドを白色固体として得た（１．６ｇ、６６．１％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７３０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７８分（保持時間）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２１（ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、３Ｈ）１．３２（ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、３Ｈ）１．４６−１．６２（ｍ、２Ｈ）１．８３−１．９４（ｍ、２Ｈ）２．１８（ｓ、３Ｈ）２．２１−２．３３（ｍ、４Ｈ）２．６２（ｔ、Ｊ＝４．６４Ｈｚ、４Ｈ）２．９７（ｑ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ、２Ｈ）３．４３（ｓ、２Ｈ）３．５３（ｔｄ、Ｊ＝１１．３６、１．８８Ｈｚ、２Ｈ）３．８１−３．８８（ｍ、２Ｈ）４．０６−４．１７（ｍ、１Ｈ）４．３２（ｑ、Ｊ＝７．１１Ｈｚ、２Ｈ）４．６０（ｄｄ、Ｊ＝１７．５７、６．２７Ｈｚ、４Ｈ）６．９１（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．１１−７．２９（ｍ、６Ｈ）７．３５（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、１Ｈ）８．０１（ｓ、１Ｈ）８．１４−８．３３（ｍ、３Ｈ）９．５０（ｔ、Ｊ＝６．２７Ｈｚ、１Ｈ）９．７０（ｔ、Ｊ＝６．２７Ｈｚ、１Ｈ）。
プロセス（Ｂ）  表題化合物の別の調製プロセスとして、窒素下の２Ｌ丸底フラスコ内の、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル４−［（５’−｛［（｛６−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−メチル−３−ビフェニルイル）メチル］−１−ピペラジンカルボキシレート（８．１３ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１５．０９ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で攪拌した。１．７５時間後揮発性溶媒を蒸発させ、得られた混合物をジクロロメタンと２Ｍ水酸化ナトリウムとに分配した。層の分離に進む前にｐＨをチェックし（ｐＨ＝１０）、水層をジクロロメタンでよく抽出した。合わせた有機層を、０．５Ｍ  ＮａＯＨ、次いで水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。これによって約９ｇの白色泡沫が得られた。この粗生成物を３３０ｇのコンパニオンＸＬシリカカートリッジで精製し、８カラム容量にわたって０〜５０％のジクロロメタン中（メタノール中３％Ｅｔ３Ｎ）で溶出した。画分をＨＰＬＣで分析し、適当な画分を蒸発させ１０．８５ｇの白色泡沫を得た。この物質をＤＣＭに再溶解させ、０．５Ｍ水酸化ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、１０．３５ｇの白色泡沫を得た。この１０．３５ｇの生成物をＤＣＭ（６００ｍＬ）に溶解させ、水（２×３００ｍＬ）、ブライン（２×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。これによって白色泡沫が得られ、これを高真空下に置いた。翌朝泡沫を割ってつぶし、４２℃のロータリーエバポレーター上に置き、高真空下にて約８時間タンブリングし、次いで一晩高真空下に置いた。これによって白色粉末状の固体が得られた。Ｅｔ３ＮおよびＤＣＭ濃度を調べるためにＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）を行なった：Ｅｔ３Ｎは見られなかったが若干のＤＣＭが依然として示された（１．５１％ｗ／ｗとして算出）。この物質を再度つぶし、４２℃のロータリーエバポレーター上に置き、もう１回高真空下にて約５時間タンブリングした。進展が無いか調べるためにＮＭＲ（ＤＭＳＯ）を新たに行なった：ほとんど変化は見られなかった。この物質をジエチルエーテル（４００ｍＬ）中で３．５時間攪拌し、次いで濾過し、エーテルで洗浄し、吸引乾燥し、４０℃の高真空下、エバポレーター上に３時間置き、次いで室温で一晩真空マニホールド上に置いた。これによって、６２．２７ｇ（８２％）の白色粉末状の固体が得られた。ＬａｂＨＰＬＣの結果、保持時間１．８２分で純度１００％であることが示された。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７３０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．９１分（保持時間）。
【０６９２】
実施例１３９  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−メチル−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミド塩酸塩
【０６９３】
【化１９２】
2011511082.tif 000196
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−メチル−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミド（５６５ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）中溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ（０．７３５ｍＬ、０．７３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物をエタノールに再溶解させ、揮散させた（これを３回繰り返した）。次いでＤＣＭ：ヘキサンの１：１混合物（５ｍＬ）を加え、濃縮した（これを２回繰り返した）。最後に、形成した白色固体を高真空下にて２日間乾燥させ、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−メチル−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミド塩酸塩を固体として得た（５３０ｍｇ、８９％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７３０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７９分（保持時間）。
【０６９４】
実施例１４０  Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−６−メチル−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミド
【０６９５】
【化１９３】
2011511082.tif 000197
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−６−メチル−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンカルボキサミド（６１０ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１８３ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３９２ｍｇ、１．８４９ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．０６４ｍＬ、１．１０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、粗残留物を得た。これをコンパニオンで精製し、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶出して不純物を取り除き、次いでＤＣＭ中１０％メタノールで生成物を溶出した。生成物画分を合わせ、真空下で濃縮し、１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（５’−｛［（｛６−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−メチル−３−ビフェニルイル）メチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートを固体として得た。これをＤＣＭ（２ｍＬ）中２５％ＴＦＡに再溶解させ、室温で２時間攪拌した。溶媒を窒素気流下にて蒸発させ、次いで残留物をギルソン社製ＨＰＬＣ（溶媒中０．１％ＴＦＡ）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、１Ｎ  ＮａＯＨで遊離塩基に変換し、塩基性化した溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−６−メチル−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミドを固体として得た（４３１ｍｇ、６２．８％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１８分（保持時間）。
【０６９６】
実施例１４１  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−メチル−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンカルボキサミド
【０６９７】
【化１９４】
2011511082.tif 000198
Ｎ−［（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−メチル−４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（６５．６ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５０．１ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１．５３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物を、２〜５ｍＬのバイオタージ社製マイクロウェーブ反応管内の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物中に希釈した。アルゴンを５分間通気することによって混合物を脱気し、次いで１００℃で１０分間通常の吸収のバイオタージ社製マイクロウェーブにて加熱した。粗混合物をＰＬ−Ｔｈｉｏｌ  ＭＰ  ＳＰＥ＋を通して濾過し、次いで酢酸エチルおよび水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、粗残留物を得た。これをギルソン社製ＨＰＬＣ（溶媒中０．１％ＴＦＡ）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。生成物画分をＥＺ２  ＧｅｎｅＶａｃエバポレーターで乾燥させ、次いで合わせ、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−［（５’−｛［（｛６−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−メチル−３−ビフェニルイル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレートを得た。これをＤＣＭ中２５％ＴＦＡ（２ｍＬ）に再溶解させ、室温で２時間攪拌した。溶媒を窒素気流下で蒸発させ、次いで残留物をギルソン社製ＨＰＬＣ（溶媒中０．１％ＴＦＡ）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜６０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、１Ｎ  ＮａＯＨで遊離塩基に変換し、塩基性化した溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−メチル−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンカルボキサミドを固体として得た（１０ｍｇ、８．５３％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３３分（保持時間）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９１（ｄ、Ｊ＝６．２７Ｈｚ、３Ｈ）１．２１（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、３Ｈ）１．３３（ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、３Ｈ）１．４７−１．６４（ｍ、３Ｈ）１．８７−１．９４（ｍ、２Ｈ）２．１８（ｓ、３Ｈ）２．６４−２．６８（ｍ、６Ｈ）２．９４−３．００（ｍ、２Ｈ）３．４６（ｓ、２Ｈ）３．４９−３．６２（ｍ、２Ｈ）３．８２−３．８７（ｍ、２Ｈ）４．０８−４．１４（ｍ、１��）４．２９−４．３５（ｍ、２Ｈ）４．５６−４．５９（ｍ、４Ｈ）６．９０（ｄ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．０９−７．２９（ｍ、６Ｈ）７．３５（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、１Ｈ）８．０１（ｓ、１Ｈ）８．１３−８．３３（ｍ、３Ｈ）９．５０（ｔ、Ｊ＝６．２７Ｈｚ、１Ｈ）９．７０（ｔ、Ｊ＝６．２７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６９８】
実施例１４２  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−（メチルオキシ）−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンカルボキサミド
【０６９９】
【化１９５】
2011511082.tif 000199
Ｎ−｛［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミド（２６０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−メチル−４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（１６６ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１２７ｍｇ、１．１９９ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２９．２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ））の混合物を、２〜５ｍＬのバイオタージ社製マイクロウェーブ反応管内の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物中に希釈した。アルゴンを５分間通気することによって混合物を脱気し、次いで１００℃で１０分間通常の吸収のバイオタージ社製マイクロウェーブにて加熱した。粗混合物をＰＬ−Ｔｈｉｏｌ  ＭＰ  ＳＰＥ＋を通して濾過し、次いで酢酸エチルおよび水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、粗残留物を得た。これをギルソン社製ＨＰＬＣ（溶媒中０．１％ＴＦＡ）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。生成物画分をＥＺ２  ＧｅｎｅＶａｃエバポレーターで乾燥させ、次いで合わせ、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−｛［５’−｛［（｛６−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレートを得た。これをＤＣＭ中２５％ＴＦＡ（２ｍＬ）に再溶解させ、室温で２時間攪拌した。溶媒を窒素気流下で蒸発させ、次いで残留物をギルソン社製ＨＰＬＣ（溶媒中０．１％ＴＦＡ）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜６０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、１Ｎ  ＮａＯＨで遊離塩基に変換し、塩基性化した溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−（メチルオキシ）−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンカルボキサミドを固体として得た（４８ｍｇ、１５．８％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８０分（保持時間）。
【０７００】
実施例１４３  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミド
【０７０１】
【化１９６】
2011511082.tif 000200
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンカルボキサミド（４０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボキシレート（１１５．３７ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ、１０当量）、および酢酸（３．５５μＬ、０．０６２ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶解させた。ＶＸ−２５００  Ｍｕｌｔｉ−Ｔｕｂｅ  Ｖｏｒｔｅｘｅｒで混合物を一晩室温で攪拌した。次いでＭＰ−トリアセトキシボロヒドリド（１９５ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ、７．７８当量）を加え、ＶＸ−２５００  Ｍｕｌｔｉ−Ｔｕｂｅ  Ｖｏｒｔｅｘｅｒで混合物を再度一晩室温で攪拌した。反応混合物を、反応管内のＢｏｈｄａｎ  Ｍｉｎｉｂｌｏｃｋ（アルチザンサイエンティフィック社（Artisian Scientific）、シャンペーン、イリノイ州、米国、http://www.artisan-scientific.com/51413.htm）上のポリプロピレンカートリッジ（１０ｍＬチューブ）を通して濾過し、Ｇｌａｓ−Ｃｏｌエバポレーターで濃縮した。次いでメタノール（２ｍＬ）と塩酸（５μＬ）を加え、反応混合物が入ったバイアルを閉じ、Ｇｌａｓ−Ｃｏｌエバポレーター内にて週末にかけて６０℃で攪拌した。次いで反応混合物を濃縮し、０．１％ＴＦＡ緩衝液を含む水−アセトニトリルを用いてギルソン社製ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物画分を合わせて、Ｂｏｈｄａｎ  Ｍｉｎｉｂｌｏｃｋ上のアミンカートリッジ（５００ｍｇ）を通して濾過し、Ｇｌａｓ−Ｃｏｌエバポレーターで濃縮し、１６．４ｍｇ（４１．１％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２５分（保持時間）。
【０７０２】
実施例１４４  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンカルボキサミド
【０７０３】
【化１９７】
2011511082.tif 000201
実施例１４３に記載の手順を用いて、１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボキシレートを１，１−ジメチルエチル（２Ｒ）−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレートに代えたところ、上記の表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７３０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２９分（保持時間）。
【０７０４】
実施例１４５  Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミド
【０７０５】
【化１９８】
2011511082.tif 000202
実施例１４３に記載の手順を用いたが、１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボキシレートを１，１−ジメチルエチル（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートに代えたところ、上記の表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７２８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３２分（保持時間）。
【０７０６】
実施例１４６  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンカルボキサミド
【０７０７】
【化１９９】
2011511082.tif 000203
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンカルボキサミド（４０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン（７０．７３ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ、１０当量）、および酢酸（３．５５μＬ、０．０６２ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶解させた。ＶＸ−２５００  Ｍｕｌｔｉ−Ｔｕｂｅ  Ｖｏｒｔｅｘｅｒで混合物を一晩室温で攪拌した。次いでＭＰ−トリアセトキシボロヒドリド（１９５ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ、７．７８当量）を加え、ＶＸ−２５００  Ｍｕｌｔｉ−Ｔｕｂｅ  Ｖｏｒｔｅｘｅｒで混合物を再度一晩室温で攪拌した。反応混合物を、反応管内のＢｏｈｄａｎ  ＭｉｎｉｂｌｏｃｋＧｌａｓ−Ｃｏｌ上のポリプロピレンカートリッジ（１０ｍＬチューブ）を通して濾過し、Ｇｌａｓ−Ｃｏｌエバポレーターで濃縮した。次いで反応混合物を、０．１％ＴＦＡ緩衝液を含む水−アセトニトリルを用いてギルソン社製ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物画分を合わせて、Ｂｏｈｄａｎ  ＭｉｎｉｂｌｏｃｋＧｌａｓ−Ｃｏｌ上のアミンカートリッジ（５００ｍｇ）を通して濾過し、Ｇｌａｓ−Ｃｏｌエバポレーターで濃縮し、１１．３ｍｇ（２７．２％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４１分（保持時間）。
【０７０８】
実施例１４７  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンカルボキサミド
【０７０９】
【化２００】
2011511082.tif 000204
実施例１４３に記載の手順を用いたが、１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボキシレートを１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレートに代えたところ、上記の表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７３０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３０分（保持時間）。
【０７１０】
実施例１４８  Ｎ２−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ４−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，４−ピリジンカルボキサミド
【０７１１】
【化２０１】
2011511082.tif 000205
４−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸（５０．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−｛［５’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニルイル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（４５．７ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（５０．３ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．０４６ｍｌ、０．３３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物を、室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮し、粗残留物を得た。次いでこれをギルソン社製ＨＰＬＣ（溶媒中０．１％ＴＦＡ）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。生成物画分をＧｅｎｅＶａｃで乾燥させ、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−［（５’−｛［（｛２−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−４−ピリジニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−フルオロ−３−ビフェニルイル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレートを得た。これをＤＣＭ（２ｍＬ）中２５％ＴＦＡに再溶解させ、室温で２時間攪拌した。溶媒を窒素気流下にて蒸発させ、次いで残留物をギルソン社製ＨＰＬＣ（溶媒中０．１％ＴＦＡ）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、１Ｎ  ＮａＯＨで遊離塩基に変換し、塩基性化した溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、Ｎ２−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ４−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，４−ピリジンカルボキサミドを固体として得た（３０ｍｇ、３６．３％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４８（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７６分（保持時間）。
【０７１２】
実施例１４９  Ｎ−（｛６−クロロ−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミド
【０７１３】
【化２０２】
2011511082.tif 000206
Ｎ−［（６−クロロ−３’−ホルミル−３−ビフェニルイル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（７．３６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３１．２ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、および酢酸（５．０５μＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中混合物を、週末にかけて室温で攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、粗残留物を得た。これをギルソン社製ＨＰＬＣ（溶媒中０．１％ＴＦＡ）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３で遊離塩基に変換し、塩基性化した溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、Ｎ−（｛６−クロロ−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミドを固体として得た（１９ｍｇ、３３．８％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４４分（保持時間）。
【０７１４】
実施例１５０  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−２，６−ピリジンカルボキサミド
【０７１５】
【化２０３】
2011511082.tif 000207
実施例１４６に記載の手順を用いたが、１−メチルピペラジンの代わりに（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジンを用いると、上記の表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７３０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３８分（保持時間）。
【０７１６】
実施例１５１  Ｎ４−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ２−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，４−ピリジンカルボキサミド
【０７１７】
【化２０４】
2011511082.tif 000208
２−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−４−ピリジンカルボン酸（５０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−｛［５’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニルイル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（４５．７ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（５０．３ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．０４６ｍｌ、０．３３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物を、室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮し、粗残留物を得た。次いでこれをギルソン社製ＨＰＬＣ（溶媒中０．１％ＴＦＡ）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。生成物画分をＧｅｎｅＶａｃで乾燥させ、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−［（５’−｛［（｛４−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−フルオロ−３−ビフェニルイル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレートを得た。これをＤＣＭ（２ｍＬ）中２５％ＴＦＡに再溶解させ、室温で２時間攪拌した。溶媒を窒素気流下にて蒸発させ、次いで残留物をギルソン社製ＨＰＬＣ（溶媒中０．１％ＴＦＡ）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、１Ｎ  ＮａＯＨで遊離塩基に変換し、塩基性化した溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、Ｎ４−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ２−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，４−ピリジンカルボキサミドを固体として得た（１７ｍｇ、２０．１％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４８（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７７分（保持時間）。
【０７１８】
実施例１５２  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−フルオロ−３’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−２，６−ピリジンカルボキサミド
【０７１９】
【化２０５】
2011511082.tif 000209
Ｎ−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝ピペリジン（３１．４ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２４．９０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５．７３ｍｇ、７．８３μｍｏｌ）の混合物を、２〜５ｍＬのバイオタージ社製マイクロウェーブ反応管内の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物中に希釈した。アルゴンを５分間通気することによって混合物を脱気し、次いで１００℃で１０分間通常の吸収のバイオタージ社製マイクロウェーブにて加熱した。粗混合物をＰＬ−Ｔｈｉｏｌ  ＭＰ  ＳＰＥ＋を通して濾過し、次いで酢酸エチルおよび水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、粗残留物を得た。これをギルソン社製ＨＰＬＣ（溶媒中０．１％ＴＦＡ）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、飽和１Ｎ  ＮａＯＨで遊離塩基に変換し、塩基性化した溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−フルオロ−３’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−２，６−ピリジンカルボキサミドを固体として得た（９ｍｇ、１５．４％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４７（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７９分（保持時間）。
【０７２０】
実施例１５３  Ｎ−（｛６−クロロ−３’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミド
【０７２１】
【化２０６】
2011511082.tif 000210
Ｎ−［（３−ブロモ−４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝ピペリジン（３０．６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２４．２７ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５．５９ｍｇ、７．６３μｍｏｌ）の混合物を、２〜５ｍＬのバイオタージ社製マイクロウェーブ反応管内の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物中に希釈した。アルゴンを５分間通気することによって混合物を脱気し、次いで１００℃で１０分間通常の吸収のバイオタージ社製マイクロウェーブにて加熱した。粗混合物をＰＬ−Ｔｈｉｏｌ  ＭＰ  ＳＰＥ＋を通して濾過し、次いで酢酸エチルおよび水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、粗残留物を得た。これをギルソン社製ＨＰＬＣ（溶媒中０．１％ＴＦＡ）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、飽和１Ｎ  ＮａＯＨで遊離塩基に変換し、塩基性化した溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、Ｎ−（｛６−クロロ−３’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミドを固体として得た（１０ｍｇ、１７．２％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６３Ｍ＋、０．８１分（保持時間）。
【０７２２】
実施例１５４  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−メチル−３’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−２，６−ピリジンカルボキサミド
【０７２３】
【化２０７】
2011511082.tif 000211
Ｎ−［（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝ピペリジン（３１．６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２５．０５ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５．７７ｍｇ、７．８８μｍｏｌ）の混合物を、２〜５ｍＬのバイオタージ社製マイクロウェーブ反応管内の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物中に希釈した。アルゴンを５分間通気することによって混合物を脱気し、次いでこれを１００℃で１０分間通常の吸収のバイオタージ社製マイクロウェーブにて加熱した。粗混合物をＰＬ−Ｔｈｉｏｌ  ＭＰ  ＳＰＥ＋を通して濾過し、次いで酢酸エチルおよび水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、粗残留物を得た。これをギルソン社製ＨＰＬＣ（溶媒中０．１％ＴＦＡ）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、１Ｎ  ＮａＯＨで遊離塩基に変換し、塩基性化した溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−メチル−３’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−２，６−ピリジンカルボキサミドを固体として得た（５ｍｇ、８．５４％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４３（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８７分（保持時間）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．２４−１．３０（ｍ、５Ｈ）１．３７−１．４３（ｍ、３Ｈ）１．５４−１．７８（ｍ、５Ｈ）１．８６−１．９３（ｍ、２Ｈ）１．９８−２．０８（ｍ、２Ｈ）２．１５−２．２４（ｍ、６Ｈ）２．５３（ｄ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、２Ｈ）２．７６−２．８２（ｍ、２Ｈ）２．９７−３．０４（ｍ、２Ｈ）３．５８−３．６５（ｍ、２Ｈ）３．９８（ｄ、Ｊ＝１１．５４Ｈｚ、２Ｈ）４．０９−４．１４（ｍ、１Ｈ）４．４１（ｑ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、２Ｈ）４．６０（ｓ、２Ｈ）４．７５（ｓ、２Ｈ）６．９６−７．３４（ｍ、７Ｈ）７．９９（ｓ、１Ｈ）８．１５（ｔ、Ｊ＝７．９１Ｈｚ、１Ｈ）８．２５−８．３１（ｍ、１Ｈ）８．３６（ｄｄ、Ｊ＝７．７８，１．００Ｈｚ、１Ｈ）。
【０７２４】
実施例１５５  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−（メチルオキシ）−３’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−２，６−ピリジンカルボキサミド
【０７２５】
【化２０８】
2011511082.tif 000212
Ｎ−｛［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝ピペリジン（３０．８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２４．４４ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５．６２ｍｇ、７．６９μｍｏｌ）の混合物を、２〜５ｍＬのバイオタージ社製マイクロウェーブ反応管内の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物中に希釈した。アルゴンを５分間通気することによって混合物を脱気し、次いでこれを１００℃で１０分間通常の吸収のバイオタージ社製マイクロウェーブにて加熱した。粗混合物をＰＬ−Ｔｈｉｏｌ  ＭＰ  ＳＰＥ＋を通して濾過し、次いで酢酸エチルおよび水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、粗残留物を得た。これをギルソン社製ＨＰＬＣ（溶媒中０．１％ＴＦＡ）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、１Ｎ  ＮａＯＨで遊離塩基に変換し、塩基性化した溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−（メチルオキシ）−３’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−２，６−ピリジンカルボキサミドを固体として得た（７．５ｍｇ、１２．９％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５９（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７７分（保持時間）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．２２−１．２９（ｍ、５Ｈ）１．３９（ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、３Ｈ）１．４９−１．７６（ｍ、５Ｈ）１．９０−１．９７（ｍ、２Ｈ）１．９９−２．０５（ｍ、２Ｈ）２．２３（ｓ、３Ｈ）２．５１（ｄ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、２Ｈ）２．７８−２．８４（ｍ、２Ｈ）２．９９（ｑ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、２Ｈ）３．６１（ｔｄ、Ｊ＝１１．４２，２．５１Ｈｚ、２Ｈ）３．７４（ｓ、３Ｈ）３．９０−４．０２（ｍ、２Ｈ）４．１２−４．１９（ｍ、１Ｈ）４．４０（ｑ、Ｊ＝７．１９Ｈｚ、２Ｈ）４．５８（ｓ、２Ｈ）４．７４（ｓ、２Ｈ）６．９７（ｄ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．０１−７．０８（ｍ、１Ｈ）７．１６−７．３２（ｍ、５Ｈ）７．９８（ｓ、１Ｈ）８．１５（ｔ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）８．２８（ｄｄ、Ｊ＝７．９１，１．１３Ｈｚ、１Ｈ）８．３６（ｄｄ、Ｊ＝７．７８，１．２５Ｈｚ、１Ｈ）．
【０７２６】
実施例１５６  Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−６−メチル−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミド塩酸塩
【０７２７】
【化２０９】
2011511082.tif 000213
Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−６−メチル−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミド（３９０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）のエタノール９５ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ（０．５２６ｍＬ、０．５２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物をエタノールに再溶解させ、蒸発させた（これを３回繰り返した）。次いでＤＣＭ：ヘキサンの１：１混合物（５ｍＬ）を加え、濃縮した（これを２回繰り返した）。最後に、固体（白色物質）を２日間高真空下にて乾燥させ、Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−６−メチル−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミド塩酸塩を固体として得た（４０４ｍｇ、９９％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７９分（保持時間）。
【０７２８】
実施例１５７  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−（メチルオキシ）−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンカルボキサミド
【０７２９】
【化２１０】
2011511082.tif 000214
Ｎ−｛［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−メチル−４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（１２８ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２２．４９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の混合物を、２〜５ｍＬのバイオタージ社製マイクロウェーブ反応管内の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物中に希釈した。アルゴンを５分間通気することによって混合物を脱気し、次いで１００℃で３０分間通常の吸収のバイオタージ社製マイクロウェーブにて加熱した。粗混合物をＰＬ−Ｔｈｉｏｌ  ＭＰ  ＳＰＥ＋を通して濾過し、次いで酢酸エチルおよび水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、粗残留物を得た。これをギルソン社製ＨＰＬＣ（溶媒中０．１％ＴＦＡ）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。生成物画分をＥＺ２  ＧｅｎｅＶａｃエバポレーターで乾燥させ、次いで合わせ、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−｛［５’−｛［（｛６−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレートを得た。これをＤＣＭ中２５％ＴＦＡ（２ｍＬ）に再溶解させ、室温で２時間攪拌した。溶媒を窒素気流下で蒸発させ、次いで残留物をギルソン社製ＨＰＬＣ（溶媒中０．１％ＴＦＡ）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜６０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、１Ｎ  ＮａＯＨで遊離塩基に変換し、塩基性化した溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−（メチルオキシ）−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンカルボキサミドを固体として得た（７５ｍｇ、３２．１％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８０分（保持時間）。
【０７３０】
実施例１５８  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−３，５−ピリジンカルボキサミド
【０７３１】
【化２１１】
2011511082.tif 000215
５−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−３−ピリジンカルボン酸（５０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル４−｛［３’−（アミノメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート（４２．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（５０．３ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．０４６ｍｌ、０．３３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中混合物を、週末にかけて室温で攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮し、粗残留物を得た。次いでこれをギルソン社製ＨＰＬＣ（溶媒中０．１％ＴＦＡ）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。生成物画分をＧｅｎｅＶａｃで乾燥させ、次いで合わせ、１，１−ジメチルエチル４−［（３’−｛［（｛５−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−３−ピリジニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレートを得た。次いでこれを２ｍＬのＤＣＭ中２５％ＴＦＡに溶解させ、室温で３時間攪拌した。粗生成物をギルソン社製ＨＰＬＣ（溶媒中０．１％ＴＦＡ）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、１Ｎ  ＮａＯＨで遊離塩基に変換し、塩基性化した溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮しＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−３，５−ピリジンカルボキサミドを固体として得た（３．５ｍｇ、４．４％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１５（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７７分（保持時間）。
【０７３２】
実施例１５９  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛３’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−２，６−ピリジンカルボキサミド
【０７３３】
【化２１２】
2011511082.tif 000216
プロセス（Ａ）  ６−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸（８４ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル４−｛［３’−（アミノメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート（５４．７ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（８４ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．１２９ｍＬ、０．９２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物を、室温で一晩攪拌した。粗混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮し、粗残留物を得た。粗生成物をギルソン社製ＨＰＬＣ（溶媒中０．１％ＴＦＡ）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３で遊離塩基に変換し、塩基性化した溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛３’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−２，６−ピリジンカルボキサミドを白色固体として得た（３０ｍｇ、２２．２％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７２９（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８０分（保持時間）。
プロセス（Ｂ）  表題化合物の代わりの調製方法として、６−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１−｛３’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メタンアミン（２８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．０２１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（２滴）で反応をクエンチし、ギルソン社製ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ）で精製し、濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解させ、ＮａＯＨ（１Ｎ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空オイルポンプで乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た３８．５ｍｇ（５３％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３４】
実施例１６０  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［２−（３−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−４−ピリジニル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミド
【０７３５】
【化２１３】
2011511082.tif 000217
６−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）に、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−（｛３−［４−（アミノメチル）−２−ピリジニル］フェニル｝メチル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（２６．３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加え、次いでＨＢＴＵ（３０．２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）（６６３μＬ）中ＴＥＡ（１８．４８μＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）を加えると反応混合物が得られ、これを室温で一晩攪拌した。次いでＨ２Ｏ（１滴）で反応をクエンチし、Ｇｌａｓ−Ｃｏｌを用いて溶媒を除去した。粗生成物をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（１／１）に再溶解させ、ギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件）で精製した。生成物画分をＧｅｎｅＶａｃ  ＥＺ−２エバポレーターで濃縮した。この物質にジクロロメタン（０．２ｍＬ）中ＴＦＡ（０．１０２ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、Ｇｌａｓ−Ｃｏｌエバポレーター内に一晩置いた。これをＭｅＯＨ／ＤＭＳＯに再溶解させ、ギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件）を用いて精製した。生成物画分をＧｅｎｅＶａｃ  ＥＺ−２エバポレーターで濃縮し、アミンカートリッジで塩基性化し、１９．１ｍｇ（３７％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３６】
実施例１６１  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛３’−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−２，６−ピリジンカルボキサミド
【０７３７】
【化２１４】
2011511082.tif 000218
実施例１４６に記載の手順を用いたが、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジンを１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンに代えたところ、上記の表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２８分（保持時間）。
【０７３８】
実施例１６２  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛２−［３−（４−ピペリジニルメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝メチル）−２，６−ピリジンカルボキサミド
【０７３９】
【化２１５】
2011511082.tif 000219
６−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸（５０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）に、１，１−ジメチルエチル４−（｛３−［４−（アミノメチル）−２−ピリジニル］フェニル｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（４２．２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を加え、次いでＨＢＴＵ（５０．３ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）（１１０５μＬ）中ＴＥＡ（３０．８μＬ、０．２２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を得た。これを室温で一晩攪拌した。次いでＨ２Ｏ（１滴）で反応をクエンチし、Ｇｌａｓ−Ｃｏｌで溶媒を除去した。粗生成物をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（１／１）に再溶解させ、ギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件）を用いて精製した。生成物含有画分を合わせ、ＧｅｎｅＶａｃ  ＥＺ−２エバポレーターで濃縮した。この残留物にジクロロメタン（０．２ｍＬ）中ＴＦＡ（０．１７０ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＧｌａｓ−Ｃｏｌエバポレーター内に一晩置いた。次いでこれをＭｅＯＨ／ＤＭＳＯに再溶解させ、ギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件）を用いて精製した。生成物含有画分を合わせ、ＧｅｎｅＶａｃ  ＥＺ−２エバポレーターで濃縮し、アミンカートリッジで塩基性化し、２５．４ｍｇ（３１％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４０】
実施例１６３  Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−６−フルオロ−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミド
【０７４１】
【化２１６】
2011511082.tif 000220
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンカルボキサミド（５０．０ｍｇ．０．０７５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中に希釈し、１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．２２６ｍｍｏｌ）および酢酸（４．５２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）が入った、マグネチックスターバー付きの１ドラムのバイアル中に分注した。得られた溶液を室温で４時間攪拌した。次いでＭＰ−Ｂ（ＯＡｃ）３Ｈ（０．７５３ｍｍｏｌ、１７６ｍｇ）を加え、溶液をさらに１２時間攪拌した。高分子試薬を濾別し、濾液にＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）と１滴の濃ＨＣｌを加えた。この溶液を６０℃で１２時間加熱した。ギルソン社製ＨＰＬＣ（塩基性条件）で精製を完了させ、１０．２６ｍｇ（１８．４％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４６（Ｍ＋Ｈ）＋、０．６９分（保持時間）。
【０７４２】
実施例１６４〜１７１
【０７４３】
【化２１７】
2011511082.tif 000221
アレイ化学（ａｒｒａｙ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を用いて、上記のＮ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−６−フルオロ−３−ビフェニルイル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミド（実施例１６３）の調製手順に従って、適当なアルデヒドを適当なアミンと反応させ、表１に記載した実施例１６４〜１７１を得た。
【０７４４】
表１  実施例１６４〜１７１
【０７４５】
【表２】
2011511082.tif 000222
2011511082.tif 000223
2011511082.tif 000224
2011511082.tif 000225
【０７４６】
実施例１７２  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−（メチルオキシ）−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミド
【０７４７】
【化２１８】
2011511082.tif 000226
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−ホルミル−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミド（４０．０ｍｇ．０．０５９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中に希釈し、ピペラジン（０．１７８ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０５９ｍｍｏｌ、３．５５ｍｇ）が入った、マグネチックスターバー付きの１ドラムのバイアル中に分注した。得られた溶液を室温で４時間攪拌した。次いでＭＰ−Ｂ（ＯＡｃ）３Ｈ（０．５９２ｍｍｏｌ、１３８ｍｇ）を加え、溶液をさらに１２時間攪拌した。高分子試薬を濾別し、ギルソン社製ＨＰＬＣ（塩基性条件）で精製を完了させ、８．３２ｍｇの表題化合物を得た（１８．９％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２７分（保持時間）。
【０７４８】
実施例１７３〜１８８
【０７４９】
【化２１９】
2011511082.tif 000227
アレイ化学を用いて、上記のＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−（メチルオキシ）−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−２，６−ピリジンカルボキサミド（実施例１７２）の調製手順に従って、適当なアルデヒドを適当なアミンと反応させ、表２に記載した実施例１７３〜１８８を得た。
【０７５０】
表２  実施例１７３〜１８８
【０７５１】
【表３】
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【０７５２】
実施例１８９  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−メチル−３’−｛［（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンカルボキサミド
【０７５３】
【化２２０】
2011511082.tif 000236
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−６−メチル−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンカルボキサミド（３９．０ｍｇ．０．０５９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中に希釈し、１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（０．１７７ｍｍｏｌ、３．０当量）および酢酸（３．５５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）が入った、マグネチックスターバー付きの１ドラムのバイアル中に分注した。得られた溶液は室温で４時間攪拌していた。ＭＰ−Ｂ（ＯＡｃ）３Ｈ（０．５９１ｍｍｏｌ、１３８ｍｇ、１０．０当量）を加え、溶液をさらに１２時間攪拌した。高分子試薬を濾別し、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）と１滴の濃ＨＣｌを溶液に加えた。溶液を６０℃で１２時間加熱した。ギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件）で精製を完了させた。生成物を３ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、０．５ｇアミンカラム（８ｍＬＭｅＯＨで洗浄）に通し、１４．５ｍｇ（３３．０３％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４３分（保持時間）。
【０７５４】
実施例１９０〜２１０
【０７５５】
【化２２１】
2011511082.tif 000237
アレイ化学を用いて、上記のＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−メチル−３’−｛［（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンカルボキサミド（実施例１８９）の調製手順に従って、適当なアルデヒドを適当なアミンと反応させ、表３に記載した実施例１９０〜２１０を得た。
【０７５６】
表３  実施例１９０〜２１０
【０７５７】
【表４】
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【０７５８】
実施例２１１  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンカルボキサミド
【０７５９】
【化２２２】
2011511082.tif 000249
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンカルボキサミド（０．０５９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中に希釈し、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン（０．１７７ｍｍｏｌ、３．０当量）および酢酸（３．５５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）が入った、マグネチックスターバー付きの１ドラムのバイアル中に分注した。得られた溶液を室温で４時間攪拌した。ＭＰ−Ｂ（ＯＡｃ）３Ｈ（０．５９１ｍｍｏｌ、１３８ｍｇ、１０．０当量）を加え、この溶液をさらに１２時間攪拌した。高分子試薬を濾過した。ギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件）で精製を完了させた。生成物を３ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、０．５ｇアミンアミンカラム（８ｍＬのＭｅＯＨで洗浄）に通し、２９．９ｍｇの表題化合物を得た（６６．５％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３１分（保持時間）。
【０７６０】
実施例２１２〜２１７
【０７６１】
【化２２３】
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アレイ化学を用いて、上記のＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニルイル）メチル］−２，６−ピリジンカルボキサミド（実施例２１１）の調製手順に従って、適当なアルデヒドを適当なアミンと反応させ、表４に記載した実施例２１２〜２１７を得た。
【０７６２】
表４  実施例２１２〜２１７
【０７６３】
【表５】
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【０７６４】
それぞれ個々の刊行物が、引用することによりまるで完全に記載されているかのように本明細書に開示されたものとして、あたかも具体的におよび個別に示されるかのように、特許および特許出願に限らず本明細書で引用した刊行物はすべて、引用することにより本発明の開示の範囲とされる。
【０７６５】
上記記載により、本発明の好ましい実施形態を含む本発明が、完全に開示されるものとする。本明細書中に具体的に開示された実施形態の変形および改良は、下記の請求項の範囲の範囲内にあるものとする。さらなる詳述を必要とすることなく、当業者は前述の記載を用いて本発明をその最も完全な範囲まで利用できる、と思われる。したがって、本明細書中の実施例は、如何なる場合も、本発明の範囲の限界としてではなく、単に例示として解釈されるものとする。独占排他的財産権または特権を請求する本発明の本実施形態について、以下に記載する。
【国際調査報告】
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