(57)【要約】  高血圧の治療に有用である、構造式（Ｉ）［式中、Ｒはアンジオテンシン受容体遮断基である；Ｙは−（ＣＲ１Ｒ２０）１−７Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２０）１−７Ｒ５である；Ｒ１およびＲ２０は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルよりなる群から選ばれる；Ｒ５は−Ｏ−Ｎ＝Ｎ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４である；Ｒ３およびＲ４は、独立して、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ１−４アルキル、置換されていない又は置換されているＣ１−６アルケニル、置換されていない又は置換されているモルホリノ、アミノ、置換されていない又は置換されているベンジル、置換されていない又は置換されているフェニル、置換されていない又は置換されているアリールＣ１−４アルキルよりなる群から選ばれるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、（ＩＩ）よりなる群から選ばれる環を形成している］を有する化合物またはその立体異性体またはその医薬上許容される塩またはその立体異性体の医薬上許容される塩。2011511079.tif 000045
2011511079.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
2011511079.tif 000037
［式中、Ｒは、
【化２】
2011511079.tif 000038
2011511079.tif 000039
よりなる群から選ばれる；
Ｙは−（ＣＲ１Ｒ２０）１−７Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２０）１−７Ｒ５である；
Ｒ１およびＲ２０は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルよりなる群から選ばれる；
Ｒ５は−Ｏ−Ｎ＝Ｎ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４である；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ１−４アルキル、置換されていない又は置換されているＣ１−６アルケニル、置換されていない又は置換されているモルホリノ、アミノ、置換されていない又は置換されているベンジル、置換されていない又は置換されているフェニル、置換されていない又は置換されているアリールＣ１−４アルキルよりなる群から選ばれるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化３】
2011511079.tif 000040
よりなる群から選ばれる環を形成している；
Ｑは、Ｓ、ＯおよびＮＲ６よりなる群から選ばれる；
Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素および置換されていない又は置換されているＣ１−６アルキルよりなる群から選ばれる；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよび−ＣＨ２ＣＯＯＨよりなる群から選ばれる；
Ｗは直鎖状または分枝状Ｃ１−１０アルキレンである；
ｎは１〜８の整数である；
Ｙは、
−（ＣＨ２）１−４−（ＣＨ２）０−４、
−（ＣＨ２）１−４−Ｏ−（ＣＨ２）０−４、
−（ＣＨ２）１−４−ＣＲ１０Ｒ１１−（ＣＨ２）０−４よりなる群から選ばれる；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から選ばれる；
Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ（ＣＨ３）２よりなる群から選ばれる］を有する化合物またはその立体異性体またはその医薬上許容される塩またはその立体異性体の医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がＨまたはＣＨ３である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化４】
2011511079.tif 000041
よりなる群から選ばれる環を形成している、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ８およびＲ９が水素である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒが、
【化５】
2011511079.tif 000042
よりなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
【化６】
2011511079.tif 000043
2011511079.tif 000044
よりなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
請求項１記載の化合物と医薬上許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項８】
請求項１記載の化合物、利尿薬および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項９】
請求項７記載の組成物の治療的有効量を患者に投与することを含んでなる、患者における高血圧の治療方法。
【請求項１０】
請求項６記載の化合物と医薬上許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１１】
請求項６記載の化合物、利尿薬および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１１記載の組成物の治療的有効量を患者に投与することを含んでなる、患者における高血圧の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストに関する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第５，１３８，０６９号は、一般的および具体的に、２−ブチル−４−クロロ−１−［ｐ−（ｏ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）−ベンジル］イミダゾール−５−メタノール  カリウム塩および２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボン酸を記載している。米国特許第５，１３６，０６９号の第２６１〜２６３欄は、カプセル剤、錠剤、注射剤および懸濁剤を含む、該特許に記載されている化合物を製剤化するための一般的方法を記載している。米国特許第５，１５３，１９７号は、高血圧を有する患者を治療するための、これらの化合物の単独での又は利尿薬と組合された使用を記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許第５，１３８，０６９号
【特許文献２】米国特許第５，１３６，０６９号の第２６１〜２６３欄
【特許文献３】米国特許第５，１５３，１９７号
【発明の概要】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト  ジアゼニウムジオラート誘導体、これらの形態の種々の医薬上許容される塩および水和物、ならびにこれらの形態の制御的および持続的運搬のための医薬製剤を含む。
【０００５】
該塩には、無毒性塩、例えば、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などに由来する塩、または例えば無機もしくは有機酸もしくは塩基から形成される第四級アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩の具体例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。塩基塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩が含まれる。また、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル、硫酸ジアルキル、例えばジメチル、ジエチル、ジブチル、ならびに硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル、ハロゲン化アルアルキル、臭化ベンジルおよびフェネチルなどのような物質で四級化されうる。
【０００６】
本発明はまた、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維化、心不全、心肥大、心臓性線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、糖尿病から生じる合併症、例えば腎症、脈管症およびニューロパチー、緑内障、眼内圧上昇、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、血管または心臓手術後の合併症、勃起不全、アルドステロン過剰症、肺線維症、強皮症、不安、認知障害、免疫抑制剤での治療の合併症、ならびにレニン−アンジオテンシン系に関連していることが知られている他の疾患の、これらの状態の１以上を有する患者に本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストを投与することによる治療方法を含む。
【０００７】
（発明の詳細な説明および好ましい実施形態）
本発明の化合物は、以下の一般式を有するアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト  ジアゼニウムジオラート誘導体またはその医薬上許容される塩である。
【０００８】
【化１】
2011511079.tif 000003
［式中、Ｒは、
【０００９】
【化２】
2011511079.tif 000004
2011511079.tif 000005
よりなる群から選ばれる；
Ｙは−（ＣＲ１Ｒ２０）１−７Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２０）１−７Ｒ５である；
Ｒ１およびＲ２０は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルよりなる群から選ばれる；
Ｒ５は−Ｏ−Ｎ＝Ｎ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４である；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ１−４アルキル、置換されていない又は置換されているＣ１−６アルケニル、置換されていない又は置換されているモルホリノ、アミノ、置換されていない又は置換されているベンジル、置換されていない又は置換されているフェニル、置換されていない又は置換されているアリールＣ１−４アルキルよりなる群から選ばれるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【００１０】
【化３】
2011511079.tif 000006
よりなる群から選ばれる環を形成している；
Ｑは、Ｓ、ＯおよびＮＲ６よりなる群から選ばれる；
Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素および置換されていない又は置換されているＣ１−６アルキルよりなる群から選ばれる；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよび−ＣＨ２ＣＯＯＨよりなる群から選ばれる；
Ｗは直鎖状または分枝状Ｃ１−１０アルキレンである；
ｎは１〜８の整数である；
Ｙは、
−（ＣＨ２）１−４−（ＣＨ２）０−４、
−（ＣＨ２）１−４−Ｏ−（ＣＨ２）０−４、
−（ＣＨ２）１−４−ＣＲ１０Ｒ１１−（ＣＨ２）０−４よりなる群から選ばれる；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から選ばれる；
Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ（ＣＨ３）２よりなる群から選ばれる］。
【００１１】
１つの実施形態においては、本発明の化合物は、以下の一般式を有するアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト  ジアゼニウムジオラート誘導体またはその医薬上許容される塩である。
【００１２】
【化４】
2011511079.tif 000007
［式中、Ｒは、
【００１３】
【化５】
2011511079.tif 000008
2011511079.tif 000009
よりなる群から選ばれる；
Ｙは−ＣＨＲ１（ＣＨ２）０−２Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ１（ＣＨ２）０−２Ｒ５である；ただし、Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ１（ＣＨ２）０−２Ｒ５である場合、Ｒは
【００１４】
【化６】
2011511079.tif 000010
である；
Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキルである；
Ｒ５は−Ｏ−Ｎ＝Ｎ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４である；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、置換されていない又は置換されているＣ１−６アルケニル、置換されていない又は置換されているモルホリノ、アミノ、置換されていない又は置換されているベンジル、置換されていない又は置換されているフェニル、置換されていない又は置換されているアリールＣ１−４アルキルよりなる群から選ばれるか、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【００１５】
【化７】
2011511079.tif 000011
よりなる群から選ばれる環を形成している；
Ｑは、Ｓ、ＯおよびＮＲ６よりなる群から選ばれる；
Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素および置換されていない又は置換されているＣ１−６アルキルよりなる群から選ばれる］。
【００１６】
もう１つの実施形態においては、Ｒ１はＨまたはＣＨ３であり、全ての他の可変基は前記と同意義を有する。
【００１７】
もう１つの実施形態においては、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【００１８】
【化８】
2011511079.tif 000012
よりなる群から選ばれる環を形成しており、全ての他の可変基は前記と同意義を有する。
【００１９】
もう１つの実施形態においては、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【００２０】
【化９】
2011511079.tif 000013
よりなる群から選ばれる環を形成しており、全ての他の可変基は前記と同意義を有する。
【００２１】
もう１つの実施形態においては、Ｒ８およびＲ９は水素である。
【００２２】
もう１つの実施形態においては、Ｒは、
【００２３】
【化１０】
2011511079.tif 000014
よりなる群から選ばれ、全ての他の可変基は前記と同意義を有する。
【００２４】
もう１つの実施形態においては、該化合物は、
【００２５】
【化１１】
2011511079.tif 000015
2011511079.tif 000016
よりなる群から選ばれる。
【００２６】
もう１つの実施形態においては、該化合物は、
【００２７】
【化１２】
2011511079.tif 000017
2011511079.tif 000018
よりなる群から選ばれる。
【００２８】
本発明の化合物は１つ又は２つのキラル中心を有する可能性があり、多くとも２つの（（Ｒ）および（Ｓ））または４つの（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ）立体異性体を与えうる。本発明は全ての該立体異性体およびそれらの混合物を含む。特に示さない限り、１つの立体異性体に対する言及は、可能な立体異性体のいずれにも適用される。立体異性体組成が特定されていない場合には、全ての可能な立体異性体が含まれる。「＊」の付いた構造は、キラル中心である炭素原子の位置を示す。
【００２９】
特に示さない限り、本明細書中で用いる「アルキル」は、示されている炭素数を有する分枝状および直鎖状の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される。アルキル基に関して一般的に用いられている略語が本明細書の全体にわたって用いられており、例えば、メチルは、「Ｍｅ」または「ＣＨ３」を含む通常の略語、あるいは末端基、例えば
【００３０】
【化１３】
2011511079.tif 000019
としての伸長結合である記号により表されることが可能であり、エチルは「Ｅｔ」またはＣＨ２ＣＨ３により表されることが可能であり、プロピルは「Ｐｒ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３により表されることが可能であり、ブチルは「Ｂｕ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３により表されることが可能である、などである。「Ｃ１−４アルキル」（または「Ｃ１−Ｃ４アルキル」）は、例えば、示されている炭素数を有する直鎖状または分枝状アルキル基（全ての異性体を含む）を意味する。Ｃ１−４アルキルには、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルならびにメチルが含まれる。数が示されていない場合には、直鎖状または分枝状アルキル基には１〜４個の炭素原子が意図される。「アルケニル」なる語は、二重結合により連結された少なくとも２つの炭素原子を含有する分枝状および直鎖状の両方の不飽和炭化水素基を含む。アルケンエチレンは、例えば「ＣＨ２ＣＨ２」または「Ｈ２Ｃ＝ＣＨ２」により表される。「Ｃ２−５アルケニル」（または「Ｃ２−Ｃ５アルケニル」）は、例えば、２〜５炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルケニル基を意味し、ペンテニル異性体の全て、ならびに１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−プロペニル、２−プロペニルおよびエテニル（またはエチレニル）を含む。「Ｃ２−３アルケニル」のような同様の用語は類似した意味を有する。「Ｃ３−８シクロアルキル」（または「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）なる語は、合計３〜８個の炭素原子を有するアルカンの環状環（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）を意味する。「Ｃ３−７シクロアルキル」、「Ｃ３−６シクロアルキル」、「Ｃ５−７シクロアルキル」などは類似した意味を有する。「アリール」なる語は、単純な芳香環から誘導された官能基または置換基、例えばフェニル、ベンジル、トリル、ｏ−キシリルを意味する。「ベンジル」なる語は−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５を意味する。「フェニル」なる語は−Ｃ６Ｈ５を意味する。「アミノ」なる語をＮＨ２意味する。「モルホリノ」なる語は環
【００３１】
【化１４】
2011511079.tif 000020
を意味する。
【００３２】
単に「置換されていない」または単に「置換されている」と特に示されていない限り、モルホリノ、ベンジル、フェニル、アリール、アルキル、アルケニルおよびシクロアルキル基は置換されていない又は置換されている。ここで、置換されている基は、該化合物の残部の結合点に加えて、１〜３個の置換基を含有することが可能であり、ここで、そのような置換基は安定な化合物の形成をもたらす。好ましくは、該置換基は、ハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、アリール−Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アルアルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アルアルキル、シアノ−複素環およびシアノ−ヘテロシクリルアルキル（これらに限定されるものではない）を含む群から選ばれる。
【００３３】
本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維化、心不全、心肥大、心臓性線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、糖尿病から生じる合併症、例えば腎症、脈管症およびニューロパチー、緑内障、眼内圧上昇、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、血管または心臓手術後の合併症、勃起不全、アルドステロン過剰症、肺線維症、強皮症、不安、認知障害、免疫抑制剤での治療の合併症、ならびにレニン−アンジオテンシン系に関連していることが知られている他の疾患に関連した疾患の治療および／または予防に有用である。
【００３４】
本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維化、心不全、心肥大、心臓性線維症、心筋虚血、心筋症、糖尿病から生じる合併症、例えば腎症、脈管症およびニューロパチーに関連した疾患の治療および／または予防に特に有用である。
【００３５】
１つの実施形態においては、本発明は、本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストの医薬的活性量を患者に投与することを含む、レニン−アンジオテンシン系の調節異常に関連した疾患の治療および／または予防方法、特に、前記疾患の治療または予防方法に関する。
【００３６】
本発明はまた、前記疾患の治療および／または予防のための医薬の製造のための、本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストの使用に関する。
【００３７】
本発明の前記アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、アンジオテンシン変換酵素インヒビター（例えば、アラセプリル（ａｌａｃｅｐｒｉｌ）、ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、セロナプリル（ｃｅｒｏｎａｐｒｉｌ）、シラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、エナラプリラート（ｅｎａｌａｐｒｉｌａｔ）、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、イミダプリル（ｉｍｉｄａｐｒｉｌ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、モベルチプリル（ｍｏｖｅｌｔｉｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、テモカプリル（ｔｅｍｏｃａｐｒｉｌ）またはトランドラプリル（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ））、中性エンドペプチダーゼインヒビター（例えば、チオルファン（ｔｈｉｏｒｐｈａｎ）およびホスホルアミドン（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｏｎ））、アルドステロンアンタゴニスト、レニンインヒビター（例えば、ジ−およびトリ−ペプチドの尿素誘導体（米国特許第５，１１６，８３５号を参照されたい）、アミノ酸および誘導体（米国特許第５，０９５，１１９号および第５，１０４，８６９号）、非ペプチド結合により連結されたアミノ酸鎖（米国特許第５，１１４，９３７号）、ジ−およびトリ−ペプチド誘導体（米国特許第５，１０６，８３５号）、ペプチジルアミノジオール（米国特許第５，０６３，２０８号および第４，８４５，０７９号）ならびにペプチジルベータ−アミノアシルアミノジオールカルバマート（米国特許第５，０８９，４７１号）；また、以下のものに開示されている種々の他のペプチド類似体：米国特許第５，０７１，８３７号、第５，０６４，９６５号、第５，０６３，２０７号、第５，０３６，０５４号、第５，０３６，０５３号、第５，０３４，５１２号および第４，８９４，４３７号、小分子レニンインヒビター（ジオールスルホンアミドおよびスルフィニル（米国特許第５，０９８，９２４号）、Ｎ−モルホリノ誘導体（米国特許第５，０５５，４６６号）、Ｎ−複素環式アルコール（米国特許第４，８８５，２９２号）およびピロールイミダゾロン（米国特許第５，０７５，４５１号）；また、ペプスタイン誘導体（米国特許第４，９８０，２８３号）ならびにスタトン含有ペプチドのフルオロ−およびクロロ−誘導体（米国特許第５，０６６，６４３号）、エナルクレイン（ｅｎａｌｋｒｅｉｎ）、ＲＯ  ４２−５８９２、Ａ  ６５３１７、ＣＰ  ８０７９４、ＥＳ  １００５、ＥＳ  ８８９１、ＳＱ  ３４０１７、アリスキレン（ａｌｉｓｋｉｒｅｎ）（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２，７−ジイソプロピル−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−オクタンアミド  ヘミフマラート）  ＳＰＰ６００、ＳＰＰ６３０およびＳＰＰ６３５を含む）、エンドセリン受容体アンタゴニスト、血管拡張薬、カルシウムチャネルブロッカー（例えば、アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ニフェ��ピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ベラパルミル（ｖｅｒａｐａｒｍｉｌ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、ガロパミル（ｇａｌｌｏｐａｍｉｌ）、ニルジピン（ｎｉｌｕｄｉｐｉｎｅ）、ニモジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｓ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ））、カリウムチャネルアクチベーター（例えば、ニコランジル（ｎｉｃｏｒａｎｄｉｌ）、ピナシジル（ｐｉｎａｃｉｄｉｌ）、クロマカリム（ｃｒｏｍａｋａｌｉｍ）、ミノキシジル（ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ）、アプリルカリム（ａｐｒｉｌｋａｌｉｍ）、ロプラゾラム（ｌｏｐｒａｚｏｌａｍ））、利尿薬（例えば、ヒドロクロロチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ））、交感神経遮断剤、ベータ−アドレナリン作動性遮断薬（例えば、プロプラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）、ビソプロロール（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）、カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、メトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）または酒石酸メトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ））、アルファアドレナリン作動性遮断薬（例えば、ドキサゾシン（ｄｏｘａｚｏｃｉｎ）、プラゾシン（ｐｒａｚｏｃｉｎ）またはアルファメチルドーパ（ａｌｐｈａ  ｍｅｔｈｙｌｄｏｐａ））、中枢アルファアドレナリン作動性アゴニスト、末梢血管拡張薬（例えば、ヒドララジン（ｈｙｄｒａｌａｚｉｎｅ））、脂質低下剤（例えば、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、エゼタミブ（ｅｚｅｔａｍｉｂｅ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ））、代謝改変剤、例えばインスリン感作剤および関連化合物（例えば、ムラグリタザル（ｍｕｒａｇｌｉｔａｚａｒ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、メトフォルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ））を含む他の薬理学的に活性な化合物または前記疾患の予防または治療に有益である他の薬物（ニトロプルシド（ｎｉｔｒｏｐｒｕｓｓｉｄｅ）およびジアゾキシド（ｄｉａｚｏｘｉｄｅ）を含む）と組合された場合にも有用である。
【００３８】
アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストを使用する投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態；治療すべき状態の重症度；投与経路；患者の腎および肝機能；ならびに使用する個々の化合物またはその塩を含む種々の要因に応じて選択される。通常の知識を有する医師または獣医は、該状態の進行を予防、阻止または停止するのに必要な該薬物の有効量を容易に決定し、処方することが可能である。
【００３９】
アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストの経口投与量は、適応する効果のために使用される場合には、約０．０１２５ｍｇ／ｋｇ体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約７．５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０．０１２５ｍｇ／ｋｇ／日〜３．７５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．３１２５ｍｇ／ｋｇ／日〜１．８７５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲となろう。例えば、８０ｋｇの患者は約１ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日、好ましくは、１ｍｇ／日〜３００ｍｇ／日、より好ましくは、２５ｍｇ／日〜１５０ｍｇ／日の投与を受けるであろう。したがって、１日１回の投与のために適切に製造された医薬は、１ｍｇ〜６００ｍｇ、好ましくは、１ｍｇ〜３００ｍｇ、より好ましくは、２５ｍｇ〜３００ｍｇ、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０、２００、２５０および３００ｍｇを含有するであろう。有利には、該アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、１日２、３または４回の分割量で投与されうる。１日２回の投与の場合、適切に製造された医薬は、０．５ｍｇ〜３００ｍｇ、好ましくは、０．５ｍｇ〜１５０ｍｇ、より好ましくは、１２．５ｍｇ〜１５０ｍｇ、例えば、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇおよび１５０ｍｇを含有するであろう。
【００４０】
本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは錠剤、カプセル剤および顆粒剤のような経口形態で投与されうる。該アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、典型的には、後記の適当な医薬結合剤と混合された有効成分として投与される。％  ｗ／ｗは、組成物全体に対する、示されている組成物成分の重量％を表す。これらの剤形において使用される適当な充填剤には、微晶質セルロース、ケイ化微晶質セルロース、リン酸二カルシウム、ラクトース、マンニトールおよびデンプン、好ましくは、微晶質セルロース、リン酸二カルシウム、ラクトースまたはそれらの混合物が含まれる。適当な結合剤には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシ甘味剤、天然および合成ガム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが含まれる。これらの剤形において使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ナトリウムステアリルフマラート、ステアリン酸など、好ましくは、ステアリン酸マグネシウムが含まれる。適当なコーティング組成物には、不溶性重合体、例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、酢酪酸セルロース、およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）として商業的に公知のアクリル酸共重合体の水性分散液または有機溶液が含まれる。可塑剤には、トリエチルシトラート、ジブチルセバカート、ジブチルフタラート、トリアセチンおよびヒマシ油が含まれる。粘着防止剤には、タルク、カオリン、コロイドシリカまたはそれらの混合物が含まれる。
【００４１】
２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸（「Ｅ３１７４」）は、一カリウム塩（ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）カリウム塩）として入手可能な２−ブチル−４−クロロ−１−［ｐ−（ｏ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）−ベンジル］イミダゾール−５−メタノールの活性代謝産物である。ロサルタンカリウム塩は、ＣＯＺＡＡＲ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪ））における有効成分として商業的に入手可能である。ロサルタンカリウム塩の製造は米国特許第５，１３８，０６９号、第５，１３０，４３９号および第５，３１０，９２８号に記載されている。ロサルタンカリウム塩の合成に有用なテトラゾリルフェニルホウ素酸中間体は米国特許第５，２０６，３７４号に記載されている。ロサルタンの製造に有用な方法を記載している他の特許には、米国特許第４，８２０，８４３号、第４，８７０，１８６号、第４，８７４，８６７号、第５，０３９，８１４号および第５，８５９，２５８号が含まれる。
【００４２】
化合物の製造
スキーム１、２および３は、良好な通算収率で本発明の化合物を製造するための一般的方法を記載している。これらのスキームの後に詳細な具体例を示す。
【００４３】
【化１５】
2011511079.tif 000021
【００４４】
【化１６】
2011511079.tif 000022
【００４５】
【化１７】
2011511079.tif 000023
【００４６】
Ｔｒはトリチル保護基である。Ｒ３およびＲ４は、ここでは、それらが前記のとおりの環を形成している場合が示されている。前記の方法により、本発明の以下の典型的な化合物が製造されうる。
【実施例１】
【００４７】
【化１８】
2011511079.tif 000024
【００４８】
Ｏ２−（｛［（２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル］オキシ｝メチル）１−［２Ｓ−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオラート
工程Ａ：Ｏ２−［（メチルチオ）メチル］  １−［２Ｓ−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオラート
ナトリウム  １−［２Ｓ−（ヒドロキシメチル］）ピロリジン−１−イル］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオラート（２．５３ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．３４ｇ，  １６．９  ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）懸濁液にクロロメチルメチルスルフィド（１．３８ｍＬ，１６．７ｍｍｏｌ）を加えた。３日後、該反応混合物を真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーは表題化合物を黄色油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７９−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．００（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｑｄ，Ｊ＝８．９，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．８，５．８，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．１５（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ）。
【００４９】
工程Ｂ：Ｏ２−［（メチルチオ）メチル］ｌ−｛２Ｓ’−［（トリクロロアセトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオラート
Ｏ２−［（メチルチオ）メチル］１−［２Ｓ−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオラート（１２０ｍｇ，０．５４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５３ｍＬ，３．８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリクロロアセチルクロリド（０．２０ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、該反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、７／９３から７０／３０への酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８９−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄｔ，Ｊ＝６．８，９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝３，０，６．６，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ）。
【００５０】
工程Ｃ：Ｏ２−（クロロメチル）１−｛２Ｓ−［（トリクロロアセトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオラート
Ｏ２−［（メチルチオ）メチル］１−｛２Ｓ’−［（トリクロロアセトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオラート（１４８ｍｇ，０．，４０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にスルフリルクロリド（２．８ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ  ジクロロメタン溶液を加えた。１２時間後、該反応混合物を真空中で濃縮し、該粗物質を、更に精製することなく後続工程に進めた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９４−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．２１（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄｔ，Ｊ＝６．７，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝３．１，６．６，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４，５１（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ）。
【００５１】
工程Ｄ：Ｏ２−（｛［（２−ブチル−４−クロロ−ｌ−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル］オキシ｝メチル）１−［２Ｓ−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオラート
２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（１．１３ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０，９３ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．２３６ｇ，０．６９５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液にＯ２−（クロロメチル）１−｛２Ｓ−［（トリクロロアセトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオラート（０．４７７ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を加えた。２４時間後、該反応混合物に水および酢酸エチルを加え、３０分間攪拌した。該反応混合物をより大量の水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーは表題化合物を淡黄色固体として与えた。１Ｈ  ΝＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（６重線，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（５重線，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７７−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．６７（ｍ，３Ｈ），３．７１−３．７７（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．１２（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，６Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Νａ）  実測値  ８７４．３。
【００５２】
工程Ｅ：Ｏ２−（｛［（２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル］オキシ｝メチル）１−［２Ｓ−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオラート
Ｏ２−（｛［（２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（ｌ−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル］オキシ｝メチル）１−［２Ｓ’−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオラート（１４１．６ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を７０℃に２時間加熱した。該反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、５／９５から３０／７０へのメタノール／ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ  ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（６重線，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（５重線，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４２−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．９８（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７，６７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）  実測値  ６１０．１。
【実施例２】
【００５３】
【化１９】
2011511079.tif 000025
【００５４】
Ｏ２−｛［（２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル）カルボニル］オキシ｝メチル）１−［２Ｓ−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオラート
試薬２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸の代わりに２−エトキシ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸を使用すること以外は実施例１の方法に従うことにより、表題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ  １．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．７５−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．９５（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．９２−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｔ，Ｊ＝１．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）  実測値  ６１４，１。
【実施例３】
【００５５】
【化２０】
2011511079.tif 000026
【００５６】
Ｏ２−（｛［（２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝４Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル］オキシ｝メチル）１−［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオラート
試薬ナトリウム  １−［２Ｓ−（ヒドロキシメチル］）ピロリジン−１−イル］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオラートの代わりにナトリウム  ｌ−［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオラートを使用すること以外は実施例１の方法に従うことにより、表題化合物を製造した。１Η  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．３６（６重線，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５９−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７０（５重線，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１８−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）  実測値  ６２４．４。
【実施例４】
【００５７】
【化２１】
2011511079.tif 000027
【００５８】
Ｏ２−（｛［（２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル）カルボニル］オキシ｝メチル）１−［２−（［ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオラート
試薬ナトリウム  ｌ−［２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオラートの代わりにナトリウム  ｌ−［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオラートを使用すること以外は実施例２の方法に従うことにより、表題化合物を製造した。１Η  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２４−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５５−１，６９（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．５０（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８２−５．９７（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．９２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）  実測値  ６２８．５。
【実施例５】
【００５９】
【化２２】
2011511079.tif 000028
【００６０】
Ｏ２−（｛［（２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル］オキシ｝メチル）１−［２Ｓ−（カルボキシラト）ピロリジン−１−イル］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオラート
Ｏ２−（｛［２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル］オキシ｝メチル）１−［２Ｓ−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオラート（実施例１の工程Ｄに従い製造されたもの；２９４ｍｇ，０．３４５ｍｍｏｌ）の０℃のジクロロメタン（１２ｍＬ）／水（１ｍＬ）溶液に、臭化ナトリウムの１．０Ｍ水溶液（１８０μＬ，０．１８０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミドの１．０Ｍ水溶液（３４５μＬ，０．３４５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウムの１０％水溶液（８００μＬ，１．０４ｍｍｏｌ）および２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（２４．４ｍｇ，０，１５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に次亜塩素酸ナトリウムの５％水溶液（１．３０ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ）を加え、それをゆっくりと室温に加温しながら３時間攪拌した。該溶液をｐＨ６〜７まで１Ｎ塩酸で中和した。中和後、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（３ｍＬ）、亜塩素酸ナトリウム（３３０ｍｇ，３．６５ｍｍｏｌ）およびリン酸ナトリウム一塩基酸（２５０ｍｇ）（水（１．２ｍＬ）中）ならびに２−メチルブタ−２−エンの２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（１．５ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を該反応混合物に加えた。３時間後、該反応混合物を真空中で濃縮し、メタノール（１０ｍＬ）に再溶解し、７０℃に６時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。逆相質量特異的（ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）高速液体クロマトグラフィーによる粗生成物の精製は表題化合物を白色固体として与えた。１Η  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（６重線，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（５重線，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９６−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｑｄ，Ｊ＝８．７，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄｔ，Ｊ＝７．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝５．１，８．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４，５０（ｄｄ，Ｊ＝３．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｔ，Ｊ＝１．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）  実測値６２４．４。
【実施例６】
【００６１】
【化２３】
2011511079.tif 000029
【００６２】
Ｏ２−（｛［（２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル］オキシ｝メチル）ｌ−［２−（カルボキシラト）ピペリジン−１−イル］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオラート
試薬Ｏ２−（｛［２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル］オキシ｝メチル）１−［２Ｓ−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオラートの代わりにＯ２−（｛［（２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル］オキシ｝メチル）１−［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオラートを使用すること以外は実施例５の方法に従うことにより、表題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２８−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．３７（６重線，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５７−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６７（５重線，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７８−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．２６（ｍ，１Ｈ），２，７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｄｔ，Ｊ＝３．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｔｄ，Ｊ＝４．３，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｔ，Ｊ＝１．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）  実測値６３８．５。
【実施例７】
【００６３】
【化２４】
2011511079.tif 000030
【００６４】
Ｏ２−（｛［（２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル）カルボニル］オキシ｝メチル）１−［２−（カルボキシラト）ピペリジン−１−イル］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオラート
工程Ａ：Ｏ２−（｛［（２−エトキシ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル）カルボニル］オキシ｝メチル）１−［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオラート
２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸の代わりに２−エトキシ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸を使用し、Ｏ２−（クロロメチル）１−｛２Ｓ−［（トリクロロアセトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオラートの代わりにＯ２−（クロロメチル）１−｛２−［（トリクロロアセトキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオラートを使用すること以外は実施例１の工程Ｄに従うことにより、表題化合物を製造した。
【００６５】
工程Ｂ：Ｏ２−（｛［（２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル）カルボニル］オキシ｝メチル）１−［２−（カルボキシラト）ピペリジン−１−イル］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオラート
Ｏ２−（｛［（２−エトキシ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル）カルボニル］オキシ｝メチル）１−［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオラート（１５７７ｍｇ，０．６６３ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（１４３０ｍｇ，６．６７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）／水（３ｍＬ）／酢酸エチル（３ｍＬ）溶液に酸化ルテニウム（ＩＶ）（９０．１ｍｇ，０，６７７ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間の攪拌の後、該反応混合物をケイ藻土で濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をメタノール（５ｍＬ）に再溶解し、７０℃で３時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。ギ酸アンモニウムをバッファーとして使用する逆相質量特異的（ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）高速液体クロマトグラフィーによる粗生成物の精製は表題化合物を白色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ  １．２５−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７，１Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄｔ，Ｊ＝３．７，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｔｄ，Ｊ＝４．８，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）  実測値６４２．６。
【００６６】
他の典型的な化合物を以下に示す。
【実施例８】
【００６７】
【化２５】
2011511079.tif 000031
【実施例９】
【００６８】
【化２６】
2011511079.tif 000032
【実施例１０】
【００６９】
【化２７】
2011511079.tif 000033
【実施例１１】
【００７０】
【化２８】
2011511079.tif 000034
【実施例１２】
【００７１】
【化２９】
2011511079.tif 000035
【実施例１３】
【００７２】
【化３０】
2011511079.tif 000036
【００７３】
血管弛緩
血管弛緩を誘発する該化合物の能力を、単離されたウサギ胸大動脈調製物においてインビトロで試験した（Ｗａｎｓｔａｌｌ  Ｊ．Ｃ．ら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１３４：４６３−４７２，２００１）。雄Ｎｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄウサギをチオペンタール−Ｎａ（５０ｍｇ／ｋｇ，ｉｖ）で麻酔し、失血により犠死させ、ついで胸郭を開き、大動脈を切断した。大動脈輪調製物（長さ４ｍｍ）を小さな器官チャンバー内で生理的塩類液（ＰＳＳ）中、３７℃で調製した。ＰＳＳの組成は以下のとおりであった（ｍＭ）：ＮａＣｌ  １３０、ＮａＨＣＯ３  １４．９、ＫＨ２ＰＯ４  １．２、ＭｇＳＯ４  １．２、ＨＥＰＥＳ  １０、ＣａＣｌ２、アスコルビン酸１７０およびグルコース１．１（９５％  Ｏ２／５％  ＣＯ２；ｐＨ７．４）。各輪を２ｇの受動張力下に配置した。等尺性張力を、ＢＩＯＰＡＣ  ＭＰ１５０  Ｓｙｓｔｅｍに付属したＧｒａｓｓトランスデューサー（Ｇｒａｓｓ  ＦＴ０３）で記録した。調製物を１時間平衡化させ、ついでノルアドレナリン（ＮＡ，１μＭ）で最高未満で収縮させ、該収縮が安定である場合には、アセチルコリン（ＡＣｈ，１０μＭ）を加えた。ＡＣｈに対する弛緩応答は機能性内皮の存在を示した。ＮＡで収縮不可能であった又はＡＣｈに対する弛緩を示さなかった血管を除去した。安定な前収縮が得られた場合、機能性内皮の存在下で該血管弛緩物質のいずれかに対する累積濃度−応答曲線を得た。各動脈輪をインヒビターと血管弛緩物質とのただ１つの組合せにさらした。さらに、該化合物により惹起された血管弛緩に対する可溶性グアニリルシクラーゼインヒビターＯＤＱ（１−Ｈ−（１，２，４）−オキサジアゾール（４，３−ａ）キノキサリン−１−オン）の効果を、該大動脈輪をＯＤＱ（１０μＭ）と共に２０分間プレインキュベートすることにより調べた。
【００７４】
実施例３および５を血管弛緩に関して評価した。ウサギ大動脈薄片において決定された、組織に基づくインビトロ血管弛緩量は、示されているＥＣ５０（その化合物の最大可能応答の５０％をもたらす、化合物のモル濃度−データ  表１）による血管弛緩を示した。
【００７５】
データ  表１
血管弛緩アッセイにおけるＥＣ５０
実施例３                      ５．３μＭ
実施例５                    １８．７μＭ
【国際調査報告】
2011511079.tif 000046