(57)【要約】本発明は、ＬｐｘＣによって媒介される疾患または状態の処置のために有用である、以下の式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくは異性体に関する。別の態様では、本発明は、微生物感染を処置する方法を提供する。また、さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の１つ以上の化合物、ＬｐｘＣレセプター媒介性疾患を処置するための追加の治療剤、および薬学的なキャリアを含む組成物を提供する。2011525927.tif 000082
2011525927.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化５８】
2011525927.tif 000075
の化合物およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、およびエステルであって、式中：
Ｔ１およびＴ２は各々独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、アラルキル、アラルケニル、アラルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニルアルケニル、シクリルアルキル、シクリルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロシクリルアルケニルからなる群より選択され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、アラルキル、アラルケニル、アラルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニルアルケニル、シクリルアルキル、シクリルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロシクリルアルケニルの各々は、非置換であっても、またはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、アラルキル、アラルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニルアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、−ＯＨ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクレニル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アラルケニル、−Ｏ−シクロアルケニルアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−ＳＨ、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−アラルキル、−Ｓ−アラルケニル、−Ｓ−シクロアルケニルアルキル、−Ｓ−シクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、ＮＨ−アリール、ＮＨ−シクロアルケニル、−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクレニル、−ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルケニル、−ＮＨ−アルキニル、−ＮＨ−アラルキル、−ＮＨ−アラルケニル、−ＮＨ−シクロアルケニルアルキル、−ＮＨ−シクロアルキルアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌａｌｋｙ）からなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換されてもよく、さらにここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、アラルキル、アラルケニル、アラルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロシクレニルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルの各々は非置換であっても、または独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、アラルキル、アラルケニル、シクロアルケニルアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群より置換されてもよいか；あるいは
Ｔ１およびＴ２はそれらが結合している炭素と一緒になって、スピロシクリル、スピロシクロアルケニル、スピロヘテロシクリル、およびスピロヘテロシクレニルからなる群より選択される環を形成し、ここで前記スピロシクリル、スピロシクロアルケニル、スピロヘテロシクリル、およびスピロヘテロシクレニルの各々は、非置換であっても、またはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、アラルキル、アラルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＯＨ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクレニル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アラルケニル、−Ｏ−シクロアルケニルアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−ＳＨ、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−アラルキル、−Ｓ−アラルケニル、−Ｓ−シクロアルケニルアルキル、−Ｓ−シクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−シクロアルケニル、−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクレニル、−ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルケニル、−ＮＨ−アルキニル、−ＮＨ−アラルキル、−ＮＨ−アラルケニル、−ＮＨ−シクロアルケニルアルキル、および−ＮＨ−シクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択される、最大３個の部分で置換されてもよく；
ＸおよびＹは独立して−ＣＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（ＮＨ）−およびＮＲ５からなる群より選択され、ここでＲ５およびＲ６の各々は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクレニルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクレニルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルの各々において、非置換であっても、またはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、アラルキル、アラルケニル、シクロアルケニルアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択される最大３個の部分で置換されてもよく；
ＥはＣ、ＣＨ、またはＮであり；
【化５９】
2011525927.tif 000076
は、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニルおよびヘテロシクリルからなる群より選択される６員環であり；
Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、スピロシクリル、スピロシクロアルケニル、スピロヘテロシクリル、スピロヘテロシクレニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒおよび−Ｃ（ＮＨ）Ｒからなる群より選択され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、スピロシクリル、スピロシクロアルケニル、スピロヘテロシクリル、スピロヘテロシクレニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクリルアルキルの各々は、非置換であるか、またはハロ、−ＯＨ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクレニル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アラルケニル、−Ｏ−シクロアルケニルアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−ＳＨ、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−アラルキル、−Ｓ−アラルケニル、−Ｓ−シクロアルケニルアルキル、−Ｓ−シクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−シクロアルケニル、−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクレニル、−ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルケニル、−ＮＨ−アルキニル、−ＮＨ−アラルキル、−ＮＨ−アラルケニル、−ＮＨ−シクロアルケニルアルキル、−ＮＨ−シクロアルキルアルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択される最大３個の部分で置換され、ここで前記アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクレニル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アラルケニル、−Ｏ−シクロアルケニルアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−アラルキル、−Ｓ−アラルケニル、−Ｓ−シクロアルケニルアルキル、−Ｓ−シクロアルキルアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−シクロアルケニル、−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−ヘテロアリール、−−ＮＨ−ヘテロシクレニル、−ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルケニル、−ＮＨ−アルキニル、−ＮＨ−アラルキル、−ＮＨ−アラルケニル、−ＮＨ−シクロアルケニルアルキル、−ＮＨ−シクロアルキルアルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニルの各々は、非置換であっても、またはハロ、−ＯＨ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクレニル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アラルケニル、−Ｏ−シクロアルケニルアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−ＳＨ、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−アラルキル、−Ｓ−アラルケニル、−Ｓ−シクロアルケニルアルキル、および−Ｓ−シクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−シクロアルケニル、−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−ヘテロアリール、−−ＮＨ−ヘテロシクレニル、−ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルケニル、−ＮＨ−アルキニル、−ＮＨ−アラルキル、−ＮＨ−アラルケニル、−ＮＨ−シクロアルケニルアルキル、−ＮＨ−シクロアルキルアルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニルからなる群より独立して選択される最大３個の部分で置換されてもよく、ここで前記Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクレニル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アラルケニル、−Ｏ−シクロアルケニルアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−アラルキル、−Ｓ−アラルケニル、−Ｓ−シクロアルケニルアルキル、−Ｓ−シクロアルキルアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−シクロアルケニル、−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−ヘテロアリール、−−ＮＨ−ヘテロシクレニル、−ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルケニル、−ＮＨ−アルキニル、−ＮＨ−アラルキル、−ＮＨ−アラルケニル、−ＮＨ−シクロアルケニルアルキル、−ＮＨ−シクロアルキルアルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニルおよびアルキニルの各々は、非置換であっても、またはハロ、−ＯＨ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクレニル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アラルケニル、−Ｏ−シクロアルケニルアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−ＳＨ、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−アラルキル、−Ｓ−アラルケニル、−Ｓ−シクロアルケニルアルキル、−Ｓ−シクロアルキルアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−シクロアルケニル、−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクレニル、−ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルケニル、−ＮＨ−アルキニル、−ＮＨ−アラルキル、−ＮＨ−アラルケニル、−ＮＨ−シクロアルケニルアルキル、−ＮＨ−シクロアルキルアルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換されてもよく；
Ｒ２は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクレニルからなる群より選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロシクレニルの各々は非置換であっても、またはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、アラルキル、アラルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＯＨ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクレニル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アラルケニル、−Ｏ−シクロアルケニルアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−ＳＨ、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−アラルキル、−Ｓ−アラルケニル、−Ｓ−シクロアルケニルアルキル、−Ｓ−シクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−シクロアルケニル、−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクレニル、−ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルケニル、−ＮＨ−アルキニル、−ＮＨ−アラルキル、−ＮＨ−アラルケニル、−ＮＨ−シクロアルケニルアルキル、および−ＮＨ−シクロアルキルアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌａｌｋｙ）からなる群より独立して選択される最大３個の部分で置換されてもよい、
化合物およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、およびエステル。
【請求項２】
Ｔ１がＨであって、かつＴ２がエチルまたはイソプロピルであり、ここで、前記エチルまたはイソプロピルが−ＯＨまたはＮＨ２で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｔ１およびＴ２が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロシクリル、スピロシクロアルケニル、スピロヘテロシクリル、およびスピロヘテロシクレニルからなる群より選択される環を形成し、ここで、前記スピロシクリル、スピロシクロアルケニル、スピロヘテロシクリル、およびスピロヘテロシクレニルの各々は非置換であってもよいし、またはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、アラルキル、アラルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＯＨ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクレニル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アラルケニル、−Ｏ−シクロアルケニルアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−ＳＨ、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−アラルキル、−Ｓ−アラルケニル、−Ｓ−シクロアルケニルアルキル、および−Ｓ−シクロアルキルアルキル、−ＮＲ”２からなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換されてもよく、ここで、各々のＲ”はＨ、（Ｃ１−８）アルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、アラルキル、アラルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロシクレニルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＣ（Ｏ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＹがＣ（Ｏ）またはＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＥがＣ、ＣＨ、またはＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
【化６０】
2011525927.tif 000077
がアリールまたはヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記アリールがフェニルであるか、または前記ヘテロシクリルがピペラジンである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが、非置換であってもまたは追加のフェニルでさらに置換されてもよいフェニルで置換されたアルキニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記アルキニルがエチニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記エチニルが、前記追加のフェニルでパラ置換されたフェニルで置換されている、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記エチニルが、前記追加のフェニルでメタ置換されたフェニルで置換されている、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが、非置換であってもまたはアルキニルで置換されてもよいフェニルであって、前記アルキニルがフェニルで置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記アルキニルがエチニルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａが、フェニルで置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａが、フェニルでパラ置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａが、フェニルで置換されたピペリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
前記ピペリジニルが、フェニルで置換されたフェニルでパラ置換されている、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
前記ピペリジニルが、追加のフェニルでパラ置換されたフェニルでパラ置換されている、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
前記フェニルが、フェニルで置換されたアルキニルで置換されている、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
前記ピペリジニルがフェニルでパラ置換されており、前記フェニルが、フェニルで置換されたエチニルで置換されている、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａがエチニル、フェニル、フェニルメチル、ピペリジン、ピペラジン、ブロモおよびクロロからなる群より選択され、ここで、前記エチニル、フェニル、フェニルメチル、ピペリジン、およびピペラジンは非置換であっても、または追加のフェニルもしくはエチニルで置換されてもよく、ここで、前記追加のフェニルは非置換であっても、または別のフェニルもしくはエチニルで置換されてもよく、またさらにここで、前記別のフェニルは非置換であっても、またはさらに別のフェニルで置換されてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ａがエチニル、フェニル、フェニルメチル、ピペリジン、ピペラジン、ブロモおよびクロロからなる群より選択され、ここで、前記エチニル、フェニル、フェニルメチル、ピペリジン、およびピペラジンは、非置換であっても、または追加のフェニルもしくは追加のエチニルで置換されてもよく、ここで、前記追加のエチニルは別のフェニルで置換されており、ここで、前記別のフェニルは非置換であっても、またはさらに別のフェニルで置換されてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
以下：
【化６１】
2011525927.tif 000078
【化６２】
2011525927.tif 000079
からなる群より選択される、化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステル。
【請求項２６】
精製された形態の、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含んでいる、薬学的組成物。
【請求項２８】
ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）レセプター媒介性疾患を処置するための少なくとも１つの追加の薬剤、薬物、医薬、抗体および／またはインヒビターをさらに含んでいる、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）に関連する障害を処置する方法であって、このような処置の必要な患者に対して請求項２７に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３０】
前記障害が微生物感染である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記微生物感染が細菌感染または真菌感染である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記細菌感染がグラム陰性の感染である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記細菌感染がグラム陽性の感染である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
１つ以上の追加の抗菌剤を投与する工程をさらに包含する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記追加の抗菌剤が、グラム陰性細菌に対して活性である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記追加の抗菌剤が、グラム陽性の細菌に対して活性である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記微生物感染が、
【化６３】
2011525927.tif 000080
からなる群より選択される少なくとも１つの生物によって生じる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３８】
前記細菌感染が、
【化６４】
2011525927.tif 000081
からなる群より選択される、請求項３１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は概して、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）を阻害し得、かつ結果として抗菌活性を有する、複素環に関する。
【背景技術】
【０００２】
脂質Ａは、リポ多糖類（ＬＰＳ）の疎水性アンカーであって、かつグラム陰性細菌の外膜の外側単層の主要な脂質成分を形成する。脂質Ａは、細菌の増殖に必要であって、その生合成の阻害は細菌に対して致死的である。さらに、脂質Ａ生合成のブロックは、他の抗生物質に対する細菌の感受性を増大する。
【０００３】
細菌の脂質Ａ生合成の主要な酵素の１つは、ＬｐｘＣである。ＬｐｘＣは、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンのＮ−アセチル基の除去を触媒する。ＬｐｘＣ酵素はグラム陰性細菌では脂質Ａの生合成のために必須であり、注目すべきことには、哺乳動物ゲノムには存在しない。ＬｐｘＣは脂質Ａ生合成には必須であり、かつ脂質Ａの生合成の阻害は細菌にとって致死的であるので、ＬｐｘＣのインヒビターは、抗生物質として有用性を有する。さらに、哺乳動物ゲノムからＬｐｘＣの非存在は、哺乳動物でのＬｐｘＣインヒビターの潜在的な毒性を低下させる。従って、ＬｐｘＣは抗菌薬発見の魅力的な標的である。
【０００４】
特許文献１は、特定の複素環式ヒドロキサメート化合物、詳細には、オキサゾリン化合物がＬｐｘＣを阻害する能力を有することを教示する。
【０００５】
特許文献２はＬｐｘＣ阻害性活性を有し、従って抗菌活性を保有しているＮ−ヒドロキシアミド誘導体について言及している。
【０００６】
特許文献３はまた、ＬｐｘＣの低分子インヒビターについて言及している。
【０００７】
特許文献４は、ＬｐｘＣ阻害性活性を有し、従って抗菌活性を保有しているＮ−ヒドロキシアミド誘導体について言及している。
【０００８】
特許文献５はまた、ＬｐｘＣの低分子インヒビターについて言及している。
【０００９】
潜在的な抗菌剤としてのＬｐｘＣの低分子インヒビターが当該分野では必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第５，９２５，６５９号明細書
【特許文献２】国際公開第２００４／００７４４号
【特許文献３】国際公開第２００４／０６２６０１号
【特許文献４】国際公開第２００７／０６４７３２号
【特許文献５】国際公開第２００８／０２７４６６号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の要旨
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物；
【００１２】
【化１】
2011525927.tif 000003
ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグを提供し、ここでＴ１、Ｔ２、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、ＥおよびＡは、お互いに独立して選択され、ここで；
Ｔ１およびＴ２は各々独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、アラルキル、アラルケニル、アラルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニルアルケニル、シクリルアルキル、シクリルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロシクリルアルケニルからなる群より選択され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、アラルキル、アラルケニル、アラルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニルアルケニル、シクリルアルキル、シクリルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロシクリルアルケニルの各々は、非置換であってもよいし、またはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、アラルキル、アラルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニルアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、−ＯＨ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクレニル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アラルケニル、−Ｏ−シクロアルケニルアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−ＳＨ、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−アラルキル、−Ｓ−アラルケニル、−Ｓ−シクロアルケニルアルキル、−Ｓ−シクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、ＮＨ−アリール、ＮＨ−シクロアルケニル、−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクレニル、−ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルケニル、−ＮＨ−アルキニル、−ＮＨ−アラルキル、−ＮＨ−アラルケニル、−ＮＨ−シクロアルケニルアルキル、−ＮＨ−シクロアルキルアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌａｌｋｙ）からなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換されてもよく、さらにここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、アラルキル、アラルケニル、アラルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロシクレニルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルの各々は非置換であっても、または独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、アラルキル、アラルケニル、シクロアルケニルアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群より置換されてもよいか；あるいは
Ｔ１およびＴ２はそれらが結合している炭素と一緒になって、スピロシクリル、スピロシクロアルケニル、スピロヘテロシクリル、およびスピロヘテロシクレニルからなる群より選択される環を形成し、ここで前記スピロシクリル、スピロシクロアルケニル、スピロヘテロシクリル、およびスピロヘテロシクレニルの各々は、非置換であっても、またはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、アラルキル、アラルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＯＨ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクレニル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アラルケニル、−Ｏ−シクロアルケニルアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−ＳＨ、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−アラルキル、−Ｓ−アラルケニル、−Ｓ−シクロアルケニルアルキル、−Ｓ−シクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−シクロアルケニル、−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクレニル、−ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルケニル、−ＮＨ−アルキニル、−ＮＨ−アラルキル、−ＮＨ−アラルケニル、−ＮＨ−シクロアルケニルアルキル、および−ＮＨ−シクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択される、最大３個の部分で置換されてもよく；
ＸおよびＹは独立して−ＣＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（ＮＨ）−およびＮＲ５からなる群より選択され、ここでＲ５およびＲ６の各々は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクレニルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクレニルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルの各々において、非置換であっても、またはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、アラルキル、アラルケニル、シクロアルケニルアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択される最大３個の部分で置換されてもよく；
ＥはＣ、ＣＨまたはＮであり；
【００１３】
【化２】
2011525927.tif 000004
は、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニルおよびヘテロシクリルからなる群より選択される６員環であり；
Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、スピロシクリル、スピロシクロアルケニル、スピロヘテロシクリル、スピロヘテロシクレニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒおよび−Ｃ（ＮＨ）Ｒからなる群より選択され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、スピロシクリル、スピロシクロアルケニル、スピロヘテロシクリル、スピロヘテロシクレニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクリルアルキルの各々は、非置換であるか、またはハロ、−ＯＨ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクレニル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アラルケニル、−Ｏ−シクロアルケニルアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−ＳＨ、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−アラルキル、−Ｓ−アラルケニル、−Ｓ−シクロアルケニルアルキル、−Ｓ−シクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−シクロアルケニル、−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクレニル、−ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルケニル、−ＮＨ−アルキニル、−ＮＨ−アラルキル、−ＮＨ−アラルケニル、−ＮＨ−シクロアルケニルアルキル、−ＮＨ−シクロアルキルアルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択される最大３個の部分で置換され、ここで前記アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクレニル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アラルケニル、−Ｏ−シクロアルケニルアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−アラルキル、−Ｓ−アラルケニル、−Ｓ−シクロアルケニルアルキル、−Ｓ−シクロアルキルアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−シクロアルケニル、−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−ヘテロアリール、−−ＮＨ−ヘテロシクレニル、−ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルケニル、−ＮＨ−アルキニル、−ＮＨ−アラルキル、−ＮＨ−アラルケニル、−ＮＨ−シクロアルケニルアルキル、−ＮＨ−シクロアルキルアルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニルの各々は、非置換であっても、またはハロ、−ＯＨ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクレニル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アラルケニル、−Ｏ−シクロアルケニルアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−ＳＨ、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−アラルキル、−Ｓ−アラルケニル、−Ｓ−シクロアルケニルアルキル、および−Ｓ−シクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−シクロアルケニル、−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−ヘテロアリール、−−ＮＨ−ヘテロシクレニル、−ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルケニル、−ＮＨ−アルキニル、−ＮＨ−アラルキル、−ＮＨ−アラルケニル、−ＮＨ−シクレニルアルキル、−ＮＨ−シクロアルキルアルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニルからなる群より独立して選択される最大３個の部分で置換されてもよく、ここで前記Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクレニル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アラルケニル、−Ｏ−シクロアルケニルアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−アラルキル、−Ｓ−アラルケニル、−Ｓ−シクロアルケニルアルキル、−Ｓ−シクロアルキルアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−シクロアルケニル、−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−ヘテロアリール、−−ＮＨ−ヘテロシクレニル、−ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルケニル、−ＮＨ−アルキニル、−ＮＨ−アラルキル、−ＮＨ−アラルケニル、−ＮＨ−シクロアルケニルアルキル、−ＮＨ−シクロアルキルアルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニルおよびアルキニルの各々は、非置換であっても、またはハロ、−ＯＨ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクレニル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アラルケニル、−Ｏ−シクロアルケニルアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−ＳＨ、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−アラルキル、−Ｓ−アラルケニル、−Ｓ−シクロアルケニルアルキル、−Ｓ−シクロアルキルアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−シクロアルケニル、−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクレニル、−ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルケニル、−ＮＨ−アルキニル、−ＮＨ−アラルキル、−ＮＨ−アラルケニル、−ＮＨ−シクロアルケニルアルキル、−ＮＨ−シクロアルキルアルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換されてもよく；
Ｒ２は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクレニルからなる群より選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロシクレニルの各々は非置換であっても、またはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、アラルキル、アラルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＯＨ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクレニル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アラルケニル、−Ｏ−シクロアルケニルアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−ＳＨ、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−アラルキル、−Ｓ−アラルケニル、−Ｓ−シクロアルケニルアルキル、−Ｓ−シクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−シクロアルケニル、−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクレニル、−ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルケニル、−ＮＨ−アルキニル、−ＮＨ−アラルキル、−ＮＨ−アラルケニル、−ＮＨ−シクロアルケニルアルキル、および−ＮＨ−シクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択される最大３個の部分で置換されてもよい。
【００１４】
請求項１に記載の化合物であって、ここでＴ１およびＴ２は各々独立して、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群より選択され、ここで前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルは、非置換であっても、またはアルキル、−ＯＨ、ＮＨ２からなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換されてもよい。
【００１５】
別の態様では、本発明は、ＬｐｘＣのインヒビターとしての新規なクラスの化合物、このような化合物を調製する方法、１つ以上のこのような化合物を含む薬学的組成物、１つ以上のこのような化合物を含む薬学的処方物を調製する方法、ならびにこのような化合物または薬学的組成物を用いる、ＬｐｘＣに関連する１つ以上の疾患の処置、予防、阻害または改善の方法を提供する。
【００１６】
別の態様では、本発明は、微生物感染を処置する方法を提供する。
【００１７】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の１つ以上の化合物、ＬｐｘＣレセプター媒介性疾患を処置するための追加の治療剤、および薬学的なキャリアを含む組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
発明の詳細な説明
そのいくつかの実施形態では、本発明は、新規なクラスのＬｐｘＣのインヒビター、１つ以上のその化合物を含む薬学的組成物、１つ以上のこのような化合物を含む薬学的処方物を調製する方法、および微生物感染の処置、予防または改善の方法を提供する。
【００１９】
一実施形態では、本発明は、構造式（Ｉ）：
【００２０】
【化３】
2011525927.tif 000005
によって提示される化合物を提供する。
【００２１】
一実施形態では、
【００２２】
【化４】
2011525927.tif 000006
はフェニルであり、ここで、ＥはＣまたはＣＨである。
【００２３】
別の実施形態では、
【００２４】
【化５】
2011525927.tif 000007
はピペラジンであり、ここで、ＥはＮである。
【００２５】
一実施形態では、Ａはアルキニルであり、ここで、前記アルキニルはフェニルで置換されており、ここで、前記フェニルは非置換であっても、または追加のフェニルで置換されてもよい。
【００２６】
別の実施形態では、Ａはエチニルであり、ここで、前記エチニルはフェニルで置換されており、ここで、前記フェニルは非置換であっても、または追加のフェニルで置換されてもよい。
【００２７】
なお別の実施形態では、Ａはエチニルであり、ここで、前記エチニルはフェニルで置換されており、ここで、前記フェニルは、非置換であっても、または追加のフェニルでパラ置換されてもよい。
【００２８】
さらに別の実施形態では、Ａはエチニルであり、ここで、前記エチニルはフェニルで置換されており、ここで、前記フェニルは非置換であっても、または追加のフェニルでメタ置換されてもよい。
【００２９】
一実施形態では、Ａはフェニルであり、ここで、前記フェニルは非置換であっても、またはアルキニルで置換されてもよく、ここで、前記アルキニルはフェニルで置換されている。
【００３０】
別の実施形態では、Ａはフェニルであり、ここで、前記フェニルは非置換であっても、またはエチニルで置換されてもよく、ここで、前記エチニルは追加のフェニルで置換されている。
【００３１】
さらに別の実施形態では、Ａはフェニルであり、ここで、前記フェニルは非置換であっても、または追加のフェニルで置換されてもよい。
【００３２】
なお別の実施形態では、Ａはフェニルであり、ここで、前記フェニルは非置換であっても、または追加のフェニルでパラ置換されてもよい。
【００３３】
一実施形態では、Ａはアラルキルであり、ここで、前記アラルキルはアルキニルで置換されており、ここで、前記アルキニルはアリールで置換されている。
【００３４】
別の実施形態では、Ａはフェニルアルキルであり、ここで、前記フェニルアルキルはアルキニルで置換されており、ここで、前記アルキニルはアリールで置換されている。
【００３５】
さらに別の実施形態では、Ａはフェニルメチルであり、ここで、前記フェニルメチルはアルキニルで置換されており、ここで、前記アルキニルはアリールで置換されている。
【００３６】
なお別の実施形態では、Ａはフェニルメチルであり、ここで、前記フェニルメチルはエチニルで置換されており、ここで、前記エチニルはアリールで置換されている。
【００３７】
別の実施形態では、Ａはフェニルメチルであり、ここで、前記フェニルメチルはエチニルで置換されており、ここで、前記エチニルはフェニルで置換されている。
【００３８】
なお別の実施形態では、Ａはフェニルメチルであり、ここで、前記フェニルメチルはエチニルでパラ置換されており、ここで、前記エチニルはフェニルで置換されている。
【００３９】
さらに別の実施形態では、Ａはフェニルメチルであり、ここで、前記フェニルメチルはフェニルでパラ置換されている。
【００４０】
一実施形態では、Ａはピペリジニルであり、ここで、前記ピペリジニルはフェニルで置換されており、ここで、前記フェニルは追加のフェニルで置換されている。
【００４１】
別の実施形態では、Ａはピペリジニルであり、ここで、前記ピペリジニルはフェニルでパラ置換されており、ここで、前記フェニルは追加のフェニルで置換されている。
【００４２】
なお別の実施態様では、Ａはピペリジニルであり、ここで、前記ピペリジニルはフェニルでパラ置換されており、ここで、前記フェニルは追加のフェニルでパラ置換されている。
【００４３】
さらに別の実施形態では、Ａはピペリジニルであり、ここで、前記ピペリジニルはフェニルで置換されており、ここで、前記フェニルはアルキニルで置換されており、ここで、前記アルキニルは追加のフェニルで置換されている。
【００４４】
別の実施形態では、Ａはピペリジニルであり、ここで、前記ピペリジニルはフェニルでパラ置換されており、ここで、前記フェニルはアルキニルで置換されており、ここで、前記アルキニルはフェニルで置換されている。
【００４５】
なお別の実施形態では、Ａはピペリジニルであり、ここで、前記ピペリジニルはフェニルでパラ置換されており、ここで、前記フェニルはアルキニルでパラ置換されており、ここで、前記アルキニルは追加のフェニルで置換されている。
【００４６】
さらに別の実施形態では、Ａはピペリジニルであり、ここで、前記ピペリジニルはフェニルでパラ置換されており、ここで、前記フェニルはエチニルでパラ置換されており、ここで、前記エチニルは追加のフェニルで置換されている。
【００４７】
一実施形態では、Ａはピペラジニルであり、ここで、前記ピペラジニルはフェニルで置換されている。
【００４８】
別の実施形態では、Ａはピペラジニルであり、ここで、前記ピペラジニルは、フェニルでパラ置換されている。
【００４９】
なお別の実施形態では、Ａはピペラジニルであり、ここで、前記ピペラジニルはフェニルで置換されており、さらにここで、前記フェニルは、アルキニルで置換されており、ここで、前記アルキニルはフェニルで置換されている。
【００５０】
さらに別の実施形態では、Ａはピペラジニルであり、ここで、前記ピペラジニルはフェニルで置換されており、ここで、前記フェニルはアルキニルで置換されており、ここで、前記アルキニルは追加のフェニルで置換されている。
【００５１】
別の実施形態では、Ａはピペラジニルであり、ここで、前記ピペラジニルはフェニルで置換されており、ここで、前記フェニルはエチニルで置換されており、ここで、前記エチニルは追加のフェニルで置換されている。
【００５２】
なお別の実施形態では、Ａはピペラジニルであり、ここで、前記ピペラジニルはフェニルでパラ置換されており、ここで、前記フェニルはエチニルで置換されており、ここで、前記エチニルは追加のフェニルで置換されている。
【００５３】
さらに別の実施形態では、Ａはピペラジニルであり、ここで、前記ピペラジニルはフェニルで置換されており、ここで、前記フェニルは追加のフェニルで置換されている。
【００５４】
別の実施形態では、Ａはピペラジニルであり、ここで、前記ピペラジニルはフェニルでパラ置換されており、ここで、前記フェニルは追加のフェニルで置換されている。
【００５５】
なお別の実施形態では、Ａはピペラジニルであり、ここで、前記ピペラジニルはフェニルでパラ置換されており、ここで、前記フェニルは追加のフェニルでパラ置換されている。
【００５６】
なお別の実施形態では、Ａはピペラジニルであり、ここで、前記ピペラジニルはフェニルでパラ置換されており、ここで、前記フェニルは、アラルキルカルボニルでパラ置換されている。
【００５７】
さらに別の実施形態では、Ａはピペラジニルであり、ここで、前記ピペラジニルはフェニルでパラ置換されており、さらにここで、前記フェニルはフェニルメチルカルボニルでパラ置換されている。
【００５８】
一実施形態では、Ａはハロである。
【００５９】
別の実施形態では、Ａはブロモである。
【００６０】
さらに別の実施形態では、Ａはクロロである。
【００６１】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤおよびＩＩＥ）：
【００６２】
【化６】
2011525927.tif 000008
【００６３】
【化７】
2011525927.tif 000009
を有しており、ここで、Ｔ１およびＡは式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである。
【００６４】
一実施形態では、Ｔ１は、
【００６５】
【化８】
2011525927.tif 000010
である。
【００６６】
別の実施形態では、Ｔ１は
【００６７】
【化９】
2011525927.tif 000011
である。
一実施形態では、Ａは
【００６８】
【化１０】
2011525927.tif 000012
である。
【００６９】
別の実施形態では、Ａは
【００７０】
【化１１】
2011525927.tif 000013
である。
【００７１】
一実施形態では、Ａは、
【００７２】
【化１２】
2011525927.tif 000014
である。
【００７３】
別の実施形態では、Ａは、
【００７４】
【化１３】
2011525927.tif 000015
である。
【００７５】
なお別の実施形態では、Ａは、
【００７６】
【化１４】
2011525927.tif 000016
である。
【００７７】
一実施形態では、Ａは、
【００７８】
【化１５】
2011525927.tif 000017
である。
【００７９】
別の実施形態では、Ａは、
【００８０】
【化１６】
2011525927.tif 000018
である。
【００８１】
一実施形態では、Ａは、
【００８２】
【化１７】
2011525927.tif 000019
である。
【００８３】
一実施形態では、Ａは、
【００８４】
【化１８】
2011525927.tif 000020
である。
【００８５】
別の実施形態では、Ａは、
【００８６】
【化１９】
2011525927.tif 000021
である。
【００８７】
なお別の実施形態では、Ａは、
【００８８】
【化２０】
2011525927.tif 000022
である。
【００８９】
さらに別の実施形態では、Ａは、
【００９０】
【化２１】
2011525927.tif 000023
である。
【００９１】
別の実施形態では、Ａは、
【００９２】
【化２２】
2011525927.tif 000024
である。
【００９３】
さらに別の実施形態では、ＡはＢｒまたはＣｌである。
【００９４】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は：
【００９５】
【化２３】
2011525927.tif 000025
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルである。
【００９６】
別の実施形態では式（Ｉ）の化合物は、
【００９７】
【化２４】
2011525927.tif 000026
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルである。
【００９８】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は：
【００９９】
【化２５】
2011525927.tif 000027
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルである。
【０１００】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は：
【０１０１】
【化２６】
2011525927.tif 000028
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルである。
【０１０２】
なお別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は：
【０１０３】
【化２７】
2011525927.tif 000029
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルである。
【０１０４】
さらに別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物は：
【０１０５】
【化２８】
2011525927.tif 000030
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルである。
【０１０６】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は：
【０１０７】
【化２９】
2011525927.tif 000031
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルである。
【０１０８】
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物は：
【０１０９】
【化３０】
2011525927.tif 000032
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルである。
【０１１０】
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は：
【０１１１】
【化３１】
2011525927.tif 000033
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルである。
【０１１２】
式Ｉの化合物の非限定的な例としては以下：
【０１１３】
【化３２】
2011525927.tif 000034
【０１１４】
【化３３】
2011525927.tif 000035
【０１１５】
【化３４】
2011525927.tif 000036
、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルが挙げられる。
【０１１６】
上記で用いる場合、およびこの開示全体にわたって、以下の用語は、別段示さない限り、以下の意味を有することが理解されるものとする。
【０１１７】
「患者／被験体」とは、ヒトおよび動物の両方を包含する。
【０１１８】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【０１１９】
「アルキル」とは、直鎖状であってもまたは分枝状であってもよく、鎖の中で約１〜約２０個の炭素原子を含んでいる、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、約１〜約１２個の炭素原子を鎖の中に含む。より好ましいアルキル基は、約１〜約６個の炭素原子を鎖の中に含む。分岐したとは、１つ以上の低級アルキル基、例えば、メチル、エチルまたはプロピルが、直鎖状のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」とは、直鎖状であっても分枝状であってもよい鎖の中に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。「置換されたアルキル」という用語は、このアルキル基が、同じであっても異なってもよい１つ以上の置換基（各々の置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される）によって置換されてもよいことを意味する。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。「フルオロアルキル」という用語は、先に記載されたようなアルキル基であって、ここで１つ以上の水素がフッ素原子で置換されているアルキル基を意味する。
【０１２０】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基であって、直鎖状であっても分枝状であってもよく、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含有する脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有し；より好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝状とは、直鎖状のアルケニル鎖に、１つ以上の低級アルキル基、例えば、メチル、エチル、またはプロピルが結合されていることを意味する。「低級アルケニル」とは、その鎖内における、約２個〜約６個の炭素原子を意味し、これは直鎖状でも分枝状でもよい。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【０１２１】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、かつ直鎖状であっても分枝状であってもよく、かつその鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、その鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有し；そしてより好ましくは、その鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基、例えば、メチル、エチル、またはプロピルが、直鎖アルキニル鎖に結合されていることを意味する。「低級アルキニル」とは、直鎖状であっても分枝状であってもよい鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、および３−メチルブチニルが挙げられる。「置換アルキニル」という用語は、そのアルキニル基が、同じであっても異なってもよい１つ以上の置換基によって置換されてもよいことを意味し、各々の置換基は、アルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群より独立して選択される。
【０１２２】
「アリール」とは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。アリール基は、１つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換されてもよく、これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書中で定義されるとおりである。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【０１２３】
「ヘテロアリール」とは、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含む、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、ここで、該環原子のうちの１つ以上は、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素またはイオウの単独またはその組み合わせである。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」とは、１つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換されてもよく、前記置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書中で定義されるとおりである。ヘテロアリールの基本名称（ｒｏｏｔ  ｎａｍｅ）の前に付く接頭語アザ、オキサまたはチアとは、少なくとも窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化されてもよい。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ置換ピリドン類を含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語はまた、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどのような部分的に飽和されたヘテロアリール部分を指す。
【０１２４】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、該アリールおよびアルキルは先に記載されたとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチル、およびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを通じた結合である。
【０１２５】
「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール基を意味し、ここで該アルキルおよびアリールは、先に記載されたとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分への結合は、アリールを通じた結合である。
【０１２６】
「シクロアルキル」とは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の、単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、１つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換されてもよく、前記置換基は、同じであっても異なっていてもよく、上記で定義されたとおりである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなど、ならびに、例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなどのような部分的に飽和された種が挙げられる。
【０１２７】
「シクロアルケニル」とは、非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する。好ましいシクロアルケニル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、１つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換されてもよく、前記置換基は、同じであっても異なっていてもよく、上記で定義されたとおりである。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニルエニルである。
【０１２８】
「ハロアルキル」は、上記で定義されたハロ基でアルキル上の１個以上の水素原子が置換されている、上記で定義されたようなアルキルを意味する。非限定的な例としては、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロプロピルなどが挙げられる。
【０１２９】
「ハロアルコキシ」とは、上記で定義されたハロ／ハロゲン基でアルコキシ上の１個以上の水素原子が置換されている、以下に定義されるようなアルコキシ基を意味する。非限定的な例としては、トリフルオロメトキシ（ＣＦ３Ｏ−）、ジフルオロメトキシ（ＣＨＦ２Ｏ−）、２，２，２−トリフルオロエトキシ（ＣＦ３ＣＨ２Ｏ−）、２−クロロプロポキシ（ＣＨ３ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ２Ｏ−）などが挙げられる。
【０１３０】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいのはフッ素、塩素、および臭素である。
【０１３１】
「環系置換基」とは、芳香族または非芳香族環系に結合する置換基であって、例えば、該環系上の利用可能な水素と置換する置換基を意味する。環系置換基は、それぞれがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群より独立して選択され、同じであっても、または異なってもよく、ここで、Ｙ１およびＹ２は同じであっても、または異なってもよく、かつ水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアラルキルからなる群より独立して選択される。「環系置換基」とはまた、環系上の２個の隣接した炭素原子上の２個の利用可能な水素（それぞれの炭素に１個の水素）を同時に置換する単一の部分を意味し得る。そのような部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などであって、これは、例えば以下：
【０１３２】
【化３５】
2011525927.tif 000037
のような部分を形成する。
【０１３３】
「ヘテロシクリル」とは、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む、非芳香族飽和の単環式または複環式の環系を意味し、該環系における１個以上の原子は、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素、またはイオウの単独またはその組み合わせである。該環系中に隣接する酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。ヘテロシクリルは約５〜約６個の環原子を含むことが好ましい。ヘテロシクリルの基本名称の前にある接頭語のアザ、オキサ、またはチアは、少なくとも窒素、酸素、またはイオウ原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環にあるいずれの−ＮＨも、例えば−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基、などとしてのように、保護されて存在してもよい；このような保護もまた本発明の一部とみなされる。ヘテロシクリルは、１個以上の「環系置換基」で必要に応じて置換されてもよく、前記置換基は同じであっても、または異なってもよく、本明細書中で定義されるとおりである。ヘテロシクリルの窒素またはイオウ原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、Ｓ，Ｓ−ジオキシドへ必要に応じて酸化されてもよい。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトン、などが挙げられる。
【０１３４】
「スピロ環系」は、１つの共通の原子によって連結された２つ以上の環を有する。好ましいスピロ環系としては、スピロヘテロアリール、スピロヘテロシクレニル、スピロヘテロシクリル、スピロシクロアルキル、スピロシクロアルケニル、およびスピロアリールが挙げられる。適切なスピロ環系の非限定的な例としては
【０１３５】
【化３６】
2011525927.tif 000038
スピロ［４．５］デカン、
【０１３６】
【化３７】
2011525927.tif 000039
８−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン、および
【０１３７】
【化３８】
2011525927.tif 000040
スピロ［４．４］ノナ−２，７−ジエンが挙げられる。
【０１３８】
「ヘテロシクレニル」とは、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む、部分的不飽和の単環式または部分的不飽和の多環式環系を意味し、該環原子の１個以上が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素、またはイオウの単独またはその組み合わせである。ヘテロシクレニルは約５〜約６個の環原子、および１〜３個の２重結合を含むことが好ましい。ヘテロシクレニルはまた、少なくとも１個の−Ｃ＝Ｎを環の一部分として含むことが好ましい。「ヘテロシクレニル」は１個以上の「環系置換基」で必要に応じて置換されてもよく、この置換基は、同じであっても、または異なってもよく、本明細書中で定義されるとおりである。ヘテロシクレニルの基本名称の前にある接頭語のアザ、オキサ、またはチアは、少なくとも窒素、酸素、またはイオウ原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素またはイオウ原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、またはＳ，Ｓ−ジオキシドへ必要に応じて酸化され得る。適切なヘテロシクレニルの非限定的な例としては、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアゾールなどが挙げられる。
【０１３９】
本発明のヘテロ原子を含む環系において、Ｎ、Ｏ、またはＳに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基は存在せず、かつ別のヘテロ原子に隣接する炭素上にＮ基もＳ基も存在しないということに注意するべきである。したがって、例えば下記の環において：
【０１４０】
【化３９】
2011525927.tif 000041
２および５と記された炭素に直接結合する−ＯＨは存在しない。
【０１４１】
また、互変異性型、例えば以下のような部分：
【０１４２】
【化４０−１】
2011525927.tif 000042
は本発明の特定の実施形態において等価とみなされることにも注意するべきである。
【０１４３】
「アルキニルアルキル」とは、アルキニルおよびアルキルが上記されたとおりであるアルキニル−アルキル−基を意味する。アルキニルアルキルは低級アルキニル基および低級アルキル基を含むことが好ましい。親部分への結合はアルキルを通してである。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【０１４４】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールおよびアルキルが上記されたとおりであるヘテロアリール−アルキル−基を意味する。ヘテロアラルキルは低級アルキル基を含むことが好ましい。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、およびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合はアルキルを通してである。
【０１４５】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが上記で定義されたとおりであるＨＯ−アルキル−基を意味する。ヒドロキシアルキルは低級アルキルを含むことが好ましい。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチル、および２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０１４６】
「アシル」は、種々の基が上記されたとおりであるＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合はカルボニルを通してである。アシルは低級アルキルを含むことが好ましい。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、およびプロパノイルが挙げられる。
【０１４７】
「アロイル」は、アリール基が上記されたとおりであるアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合はカルボニルを通してである。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイル、および１−ナフトイルが挙げられる。
【０１４８】
「アルコキシ」とは、アルキル基が上記されたとおりであるアルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、およびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合はエーテル酸素を通してである。
【０１４９】
「アリールオキシ」とは、アリール基が上記されたとおりであるアリール−Ｏ−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシ、およびナフトキシが挙げられる。親部分への結合はエーテル酸素を通してである。
【０１５０】
「アラルキルオキシ」とは、アラルキル基が上記されたとおりであるアラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシ、および１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合はエーテル酸素を通してである。
【０１５１】
「アルキルチオ」とは、アルキル基が上記されたとおりであるアルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ、およびエチルチオが挙げられる。親部分への結合はイオウを通してである。
【０１５２】
「アリールチオ」とは、アリール基が上記されたとおりであるアリール−Ｓ−基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオ、およびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合はイオウを通してである。
【０１５３】
「アラルキルチオ」とは、アラルキル基が上記されたとおりであるアラルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例としては、ベンジルチオが挙げられる。親部分への結合はイオウを通してである。
【０１５４】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合はカルボニルを通してである。
【０１５５】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合はカルボニルを通してである。
【０１５６】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合はカルボニルを通してである。
【０１５７】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、該アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合はスルホニルを通してである。
【０１５８】
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合はスルホニルを通してである。
【０１５９】
「置換された」という用語は、指定される原子の実在の環境下での通常の原子価を超えず、かつ置換により安定な化合物が生じるという条件下で、指定される原子上の１個以上の水素が、指示される基からの選択物で置換されることを意味する。置換基の組み合わせにより安定な化合物が生じる場合にのみ、このような置換基の組み合わせおよび／または変化が許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの精製における実用的な程度への単離、および効果的な治療薬への処方において耐え抜くのに十分強靭な化合物であることを意味する。
【０１６０】
「必要に応じて置換された」という用語は、特定の基（ｇｒｏｕｐ）、基（ｒａｄｉｃａｌ）、または部分による任意の置換を意味する。
【０１６１】
化合物に対する「単離された」または「単離された形で」という用語は、合成プロセスまたは天然の供給源またはそれらの組み合わせから単離された後の前記化合物の物理的状態を指す。化合物に対する「精製された」または「精製された形態で」という用語は、本明細書に記載されている、または当業者に周知の標準的分析技術により特定されるのに十分な純度で、本明細書中に記載されている、または当業者に周知の精製プロセス（単数または複数）から得られた後の前記化合物の物理的状態を指す。
【０１６２】
また、本明細書中の文章、スキーム、実施例、および表にある、不飽和の原子価を有する任意の炭素ならびにヘテロ原子は、原子価を飽和させるのに十分な数の水素原子（単数または複数）を有すると想定されることにも注意するべきである。
【０１６３】
化合物中の官能基が「保護される」と名付けられている場合、これはこの基が、化合物が反応にさらされるとき、保護されている部位での望ましくない副反応を妨げるために修飾されている形態であることを意味する。適切な保護基は当業者によって、ならびに標準的な教科書、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９１、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどを参照することによって理解される。
【０１６４】
任意の可変項目（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が任意の構成要素、または式（Ｉ）において２個以上存在する場合、それぞれの存在の定義は他のどの存在の定義とも無関係である。
【０１６５】
本明細書中で使用される場合、「組成物」という用語は、特定の量の特定の成分を含む生成物、ならびに、特定の量の特定の成分の組み合わせから、直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することを意図する。
【０１６６】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で意図されている。「プロドラッグ」という用語は、本明細書中で使用される場合、被験体への投与により、代謝プロセスまたは化学的プロセスによる化学変化を受けて式（Ｉ）の化合物、またはその塩および／または溶媒和物を生じる、薬物前駆物質である化合物を意味する。プロドラッグについての考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの１４巻、および、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（これらは両方とも本明細書中で参照によって援用される）にて提供されている。
【０１６７】
「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む多様な程度のイオン結合および共有結合を包含する。ある特定の例では、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合、単離が可能になる場合がある。「溶媒和物」とは溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノラート、メタノラートなどが挙げられる。「水和物」は溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１６８】
本明細書において用いる場合、「有効量」または「治療上有効な量」とは、ある病気に罹患している患者に投与された場合、所望の治療効果、改善効果、抑制効果、または予防効果を生み出すのに効果的である式（Ｉ）の化合物および／または追加の治療剤またはそれらの組成物の量を指す。本発明の治療と組み合わせた場合、有効量とは、各々の個々の薬剤を指してもよいし、または組み合わせを全体として指してもよく、ここで、投与される全ての薬剤の量は一緒になって有効であるが、この組み合わせの成分の薬剤は、個々に有効量で存在しなくてもよい。
【０１６９】
式Ｉの化合物は塩を形成し得、本発明の範囲の中にこの塩もまた含まれている。本明細書中で式Ｉの化合物に対する言及は、別段の指示がない限り、その塩に対する言及を包含すると理解される。「塩（単数または複数）」という用語は、本明細書中で使用される場合、無機酸および／または有機酸で形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基で形成される塩基性塩を意味する。加えて、式Ｉの化合物が、塩基性部分、例えば、限定はしないが、ピリジンまたはイミダゾール、および酸性部分、例えば、限定はしないが、カルボン酸の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書中で使用されるような「塩（単数または複数）」という用語の中に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、無毒性、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物がある量（例えば等量）の酸または塩基と、塩が沈殿する媒質中でまたは水媒質中で反応させ、続いて凍結乾燥することによって形成され得る。
【０１７０】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラートとしても公知）、などが挙げられる。加えて、一般的に、塩基性の薬学的化合物由来の薬学的に有用な塩の形成に適すると考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら著、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ、２００２、Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６（１）、１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３、２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．のウェブサイト上）において考察されている。これらの開示は、本明細書中で参考として援用される。
【０１７１】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩、有機塩基（例えば、有機アミン）、例えばジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンとの塩、ならびに、アルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化メチル、塩化エチル、および塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、および臭化ブチル、およびヨウ化メチル、ヨウ化エチル、およびヨウ化ブチル）、ジアルキルサルフェート（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル）、長鎖のハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、および塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、および臭化ステアリル、およびヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、およびヨウ化ステアリル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などのような薬剤で四級化されてもよい。
【０１７２】
全てのそのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図されており、全ての酸性塩および塩基性塩は本発明の目的のための、対応する化合物の遊離形態と等価であると考えられる。
【０１７３】
本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルとしては以下の群が挙げられる：（１）ヒドロキシル基のエステル化により得られるカルボン酸エステル（ここで、エステル基のカルボン酸部分のうちの非カルボニル部分は直鎖状または分枝鎖状アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシまたはアミノで、必要に応じて置換されているフェニル）から選択される）；（２）アルキル−またはアラルキルスルホニルのようなスルホン酸エステル（例えばメタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリル、またはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル、および（５）モノ、ジ、または三リン酸エステル。上記リン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコールもしくはその反応性の誘導体、または２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによりさらにエステル化されてもよい。
【０１７４】
式Ｉの化合物、およびその塩、溶媒和物、およびプロドラッグは、それらの互変異性型で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在してもよい。全てのそのような互変異性型は本発明の一部分として本明細書中で意図される。
【０１７５】
本発明の化合物（化合物の塩、溶媒和物、およびプロドラッグ、ならびに上記プロドラッグの塩および溶媒和物を含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、エナンチオマー形態（不斉炭素が存在しない場合でさえ存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態を含め、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る立体異性体は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）と同様に、本発明の範囲内であると意図されている。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的には他の異性体を含まなくてもよいし、あるいは、例えば、ラセミ体のように、または全ての他の、もしくは選択される他の立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心はＩＵＰＡＣ１９７４勧告によって定義されるＳまたはＲ配置を有してもよい。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体、またはプロドラッグの塩、溶媒和物、およびプロドラッグに対して等しく使用するものとする。
【０１７６】
式Ｉの化合物、ならびに、式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、およびプロドラッグの多様な形態が本発明に包含されるものとする。
【０１７７】
本発明による化合物は薬理学的特性を有する；詳細には、式（Ｉ）の化合物はＬｐｘＣのインヒビターである。
【０１７８】
一態様において、本発明は少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を活性成分として含む薬学的組成物を提供する。
【０１７９】
別の態様において、本発明は少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを追加で含む、式（Ｉ）の薬学的組成物を提供する。
【０１８０】
別の態様において、本発明はＬｐｘＣに関連する障害を処置する方法を提供するものであり、前記方法は、少なくとも１つの治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、そのような処置を必要とする患者へ投与する工程を包含する。
【０１８１】
別の態様において、本発明はＬｐｘＣに関連する障害を処置するための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の用途を提供する。
【０１８２】
式Ｉの化合物は抗菌活性を有し、そして、グラム陰性感染およびグラム陽性感染を含めた、微生物感染の処置において有用であり得る。
【０１８３】
別の態様において、本発明は、ＬｐｘＣに関連する障害を処置するための薬学的組成物を調製する方法を提供するものであり、前記方法は、少なくとも１つの式Ｉの化合物および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを密接に接触させる工程を包含する。
【０１８４】
別の態様において、本発明は、ある被験体における、ＬｐｘＣに関連する障害を処置するための薬学的組成物を提供するものであり、治療上有効な量の式Ｉの化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体を、そのような処置を必要とする該被験体へ投与する工程を包含する。
【０１８５】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物を精製された形態で提供する。
【０１８６】
別の態様において、本発明は、ある被験体における、ＬｐｘＣが媒介する状態または疾患（例えば微生物感染）を処置する方法を提供するものであり、この方法は、治療上有効な量の少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは異性体を、そのような処置を必要とする該被験体へ投与する工程を包含する。
【０１８７】
別の態様において、本発明は、哺乳動物における微生物感染の処置のための方法を提供するものであり、この方法は、治療上有効な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、前記哺乳動物へ投与する工程を包含する。
【０１８８】
一実施形態では、感染を引き起こす微生物は細菌であり、別の実施形態では、それは真菌である。一実施形態では、微生物感染はグラム陰性感染である；別の実施形態では、微生物感染はグラム陰性感染である。
【０１８９】
別の態様において、本発明は哺乳動物における微生物感染の処置のための方法を提供するものであり、治療上有効な量の式Ｉの化合物と、１つ以上の追加の抗菌剤または抗真菌剤とを組み合わせて、前記哺乳動物へ投与する工程を包含する。一実施形態では、前記追加の抗菌剤はグラム陰性細菌に対して活性である。別の実施形態では、前記追加の抗菌剤はグラム陽性細菌に対して活性である。
【０１９０】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物はグラム陰性細菌感染症を処置するために被験体へ投与され得る。前記化合物はまた、グラム陰性抗菌活性を実現もしくは増強するために、例えば、エリスロマイシン、リファンピシン、およびアジスロマイシンといったマクロライドなどの他の抗生物質と一緒に、またはグラム陰性生物に対する特定の抗菌剤のスペクトルもしくは効果を実現もしくは増強するために他の非マクロライド系抗生物質と一緒に投与されてもよい。
【０１９１】
同様に、式Ｉの化合物は、抗菌剤と共同して、もともと有用である他の薬剤と一緒に用いられてもよい。例えば、細菌細胞壁透過剤を挙げることができる。そのような化合物の代表的な例として、ＥＤＴＡ、ポリミキシンＢノナペプチド、ポリ−Ｌ−リシン、およびネオマイシンが挙げられる。当業者に公知の他の透過性増強剤を同様に本明細書中に含めることができる。
【０１９２】
別の実施形態では、本発明の化合物により処置可能な細菌感染は以下：
【０１９３】
【化４０−２】
2011525927.tif 000043
からなる群より選択される少なくとも一種類の生物により引き起こされる。
【０１９４】
別の実施形態では、この細菌感染は以下：
【０１９５】
【化４０−３】
2011525927.tif 000044
からなる群より選択される少なくとも一種類の生物により引き起こされる。
【０１９６】
標準的ＬｐｘＣアッセイは、アッセイ緩衝剤および２％ＤＭＳＯ中の、０．２ｎＭのＬｐｘＣ酵素、１．０μＭのＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミン、および試験化合物で構成される。アッセイ緩衝剤は２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．３、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２．０ｍＭのＤＴＴ、および０．０１％のＢＳＡから構成される。酵素反応は９６ウェルアッセイプレートで、最終容量が１０２μＬで実行される。試験化合物の溶液は、１００％ＤＭＳＯで調製される。以下の反応物を順番に添加して反応を開始する：（１）２．０μＬの化合物溶液、（２）８０μＬのアッセイ緩衝剤、（３）（アッセイ緩衝剤中の）１０μＭのＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンを１０μＬ、および（４）１０μＬのＬｐｘＣ酵素（アッセイ緩衝剤中で２０ｎＭ）。陽性コントロール反応物では、（１）として２．０μＬの１００％ＤＭＳＯ（化合物含まず）が添加される；これらの反応物は全シグナル（ＴＳＢ）値として用いられる。反応物は室温で６０分間インキュベートされ、ここで反応を止めるために１０μＬの１Ｎ  ＨＣｌが加えられる。プレートを１０秒間手で振盪して完全なクエンチングを確実にする。アッセイプレートは、分析の前にホイル・テープで密閉し、−８０℃で２４〜４８時間保存する。
【０１９７】
反応混合物中の基質および生成物の濃度は、ＢｉｏＴｒｏｖｅが所有権を有するＲａｐｉｄＦｉｒｅ（商標）ハイスループット質量分析（ＨＴＭＳ）を用いて決定される。アッセイ混合物は逆相クロマトグラフィーによって部分的に精製され、そこで、この混合物は５ｍＭのギ酸アンモニウムを含む水で洗浄され、そして、８０％アセトニトリル、２０％水、および５ｍＭギ酸アンモニウムで質量分析装置へ溶出される。基質および生成物の質量分析でのピーク面積は、これらの被検体の濃度を決定するために測定される。アッセイシグナルは、生成物へ変換される基質の百分率である。試験サンプルの阻害百分率である％Ｉは以下の方程式により決定される：
【０１９８】
【数１】
2011525927.tif 000045
この方法を用いて、以下のＥ．ｃｏｌｉのＩＣ５０（ｎＭ）のデータを式（Ｉ）の選択された化合物について得た：
化合物１１〜１４、２０、２１、２６、３１、３２、３６、４８〜５３、６５、７４、７９、８０、８８および９１は、約１０μＭ未満というＩＣ５０値を有した。
【０１９９】
化合物１１〜１４、２０、２１、２６、３１、３２、３６、５０、５２、５３、６５、７４、７９、８０、８８および９１は、約５μＭ未満というＩＣ５０値を有した。
【０２００】
化合物１１、１３、３１、３２、３６および６５は、約０．５μＭ未満というＩＣ５０値を有した。
【０２０１】
化合物１３、３１、３２および３６は、約０．０５μＭ未満というＩＣ５０値を有した。
【０２０２】
活性成分を含む薬学的組成物は、経口使用に適した形態であってよく、例えば、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシルとしてであってもよい。経口使用を意図する組成物は、薬学的組成物の製造のために、当該分野で公知の任意の方法に従って調製されてもよく、そのような組成物は、薬学的に上質で風味のよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤からなる群より選択される１つ以上の薬剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に受容可能な賦形剤との混合物に活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシア、および、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクであってもよい。錠剤はコーティングされなくてもよいし、または錠剤は、消化管内での崩壊および吸収を遅らせ、それにより長期間の持続作用を提供するための公知の技術によりコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質が使用されてもよい。上記物質はまた、制御放出のための浸透治療錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号；米国特許第４，１６６，４５２号；および米国特許第４，２６５，８７４号に記載されている技術によりコーティングされてもよい。
【０２０３】
経口使用のための処方物はまた、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと活性成分が混合される硬ゼラチンカプセルとして与えられてもよいし、または、水、もしくは油状媒質、例えば、ピーナツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と活性成分が混合される軟ゼラチンカプセルとしても与えられてもよい。
【０２０４】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に活性物質を含有する。そのような賦形剤は懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴムである；分散剤または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチン、または、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、または、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレン−オキシセタノール、または、脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、または、例えば脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートであってもよい。水性懸濁液はまた、１つ以上の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、および、１つ以上の甘味剤、例えば、スクロース、サッカリン、またはアスパルテームを含んでもよい。
【０２０５】
油性懸濁液は、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油中に、または、鉱油、例えば、流動パラフィン中に活性成分を懸濁させることにより処方され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコールを含んでもよい。上記で示されたような甘味剤、および香味剤は、風味の良い経口調製物を提供するために添加され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により、保存され得る。
【０２０６】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および１つ以上の保存剤との混合物中に活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤は既に上述したもので例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤、着色剤もまた存在してもよい。
【０２０７】
本発明の薬学的組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態でもあってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油もしくは落花生油、または、鉱油、例えば、流動パラフィンもしくはその混合物であってもよい。適切な乳化剤は天然に存在するホスファチド、例えば、大豆、レシチン、ならびに、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレアート、ならびに、前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであってもよい。エマルジョンはまた甘味剤および香味剤も含んでもよい。
【０２０８】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースと共に処方されてもよい。このような処方物はまた粘滑薬、保存剤、香味剤および着色剤も含んでもよい。
【０２０９】
薬学的組成物は、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液の形態であってもよい。前記懸濁液は、上述してきている適した分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を用いる、公知の技術に従って処方され得る。無菌の注射可能な調製物はまた、無毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であって、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。とりわけ使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー液、および等張食塩水である。加えて、無菌の不揮発性油は通常、溶媒または懸濁媒質として使用される。この目的のために、任意の無刺激性の不揮発性油を、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含めて使用してもよい。加えて、オレイン酸のような脂肪酸は注射剤の調製の用途を見出す。
【０２１０】
本発明の化合物はまた、薬剤の直腸投与のための座薬形態で投与され得る。組成物は、通常の温度では固体であるが直腸内温度では液体であり、そのため直腸で溶解して薬剤を放出する、適切な非刺激性の賦形剤と薬剤とを混合することにより調製され得る。そのような物質はココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【０２１１】
局所的使用のために、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などが使用される。（本出願の目的のため、局所的な適用としては口内洗浄およびうがいを含むものとする）。
【０２１２】
本発明の化合物は、適した鼻腔内用ビヒクルの局所的使用を介する鼻腔内形態で投与されてもよいし、または、当業者に周知の経皮パッチの形態を用いる経皮経路を介して、投与されてもよい。経皮送達システムの形態で投与されるために、用量投与は、当然ながら、投薬計画全体にわたって間歇的ではなく連続的である。本発明の化合物はまた、ココアバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物のような基剤を使用する坐剤として送達されてもよい。
【０２１３】
本発明の化合物を使用する投薬計画は、患者のタイプ、人種、体重、性別、および、医学的状態；処置される状態の重症度；投与経路；患者の腎臓および肝臓の機能；およびそこで使用される特定の化合物を含めて種々の要素に従って選択される。通常の技術を有する医者または獣医は、状態の進行を予防する、阻止する、停止する、または逆転させるために必要な有効量の薬剤を容易に決定し、かつ処方することができる。毒性無しに効力を発揮する範囲内の薬剤濃度を実現する最適な正確性には、標的部位への薬剤の利用能に関する動態に基づく計画が必要とされる。このことには薬剤の分布、平衡、および排出に関する考察が含まれる。本発明の方法で有用である式Ｉの化合物の用量は、０．０１ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日の範囲が好ましい。より好ましいのは、０．１ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日の範囲の投与量である。最も好ましいのは、０．１ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の範囲の投与量である。経口投与のために、組成物は活性成分を０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、特に、処置される患者への投与量の症状に基づく調整のために活性成分を０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、２．５ｍｇ、５．０ｍｇ、１０．０ｍｇ、１５．０ｍｇ、２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、１００ｍｇ、および５００ｍｇ含む錠剤の形態で提供されることが好ましい。薬物の有効量は、１日あたり体重１ｋｇに対し約０．０００２ｍｇ〜約５０ｍｇの投薬量で通常供給される。この範囲は、より詳細には１日あたり体重１ｋｇに対し約０．００１ｍｇ〜約１ｍｇである。
【０２１４】
好都合なことには、本発明の活性剤は１日１回の用量で投与されてもよいし、または、１日の全投与量が１日２回、３回、または４回の用量に分割されて投与されてもよい。
【０２１５】
単一の剤形を生産するためにキャリア物質と組み合され得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与方法に依存して変化するであろう。
【０２１６】
しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の投与量は、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬剤の組み合わせ、および治療中の特定の疾患の重症度を含む種々の要素に依存することが理解される。
【０２１７】
式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知のプロセス、ならびに、以下の反応スキームおよび下記の調製物および実施例に示されるようなプロセスにより生産され得る。これらの調製物および実施例は、本開示の範囲を限定すると解釈されるべきではない。別の機構経路および類似の構造は当業者に明確であろう。本化合物の全種類の異性体が本発明の範囲内であるとみなされる。
【実施例】
【０２１８】
以下の略語を手順およびスキームで用いる：
ＡＣＮ  アセトニトリル
ＡｃＯＨ  酢酸
Ａｎｈ．  無水の
Ａｑ  水性
ＢＯＣ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
℃  セ氏温度
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ６  ヘキサデュウテロジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ  高圧液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ  液体クロマトグラフィー質量分析
Ｍ  モル
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｉｎ  分
ｍｇ  ミリグラム
ＭＨｚ  メガヘルツ
ｍｌ  ミリリットル
ＭＳ  質量分析
ｍ／ｚ  質量電荷比
ＲＴ  室温
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ｔＲ  保持時間
Ｘ−Ｐｈｏｓ  ５−ブロモ−４−クロロ−３−インドリルホスフェート
ＮＭＲスペクトルは、Ｍｅｒｃｕｒｙｐｌｕｓ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ測定装置（Ｖａｒｉａｎ）において、溶媒としてＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ−ｄ６を用いて得られた。ＬＣ−ＭＳのデータはＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ  ＬＣ／ＭＳＤ（四重極、ＡＰＩ−ＥＳ（大気圧界面電子スプレー））を、キャピラリー電圧を３５００Ｖに設定して用い、ポジティブモードで運転して得た。報告する分析的ＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ）の保持時間は、Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ）逆相カラムを用い、流速３ｍＬ／分で、水中の０．１％トリフルオロ酢酸溶液から、９５：５のアセトニトリル：水までの５分または１０分の勾配を用いて溶出して得た。
【０２１９】
逆相クロマトグラフィーによる精製は、Ｃ１８逆相カラムを用い、流速２０ｍＬ／分で、水中の０．１％トリフルオロ酢酸から、９５：５のアセトニトリル：水までの勾配を用いて達成された。サンプルは、ＵＶ（Ｇｉｌｓｏｎ、２５４ｎｍ）、または質量スペクトル（Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ  ＬＣ／ＭＳＤ  モデル  ＳＬ）シグナルを用いて収集された。
【０２２０】
Ｂｉｏｔａｇｅの装置における順相シリカゲルクロマトグラフィーは、Ｑｕａｄ  ＵＶ  Ｓｙｓｔｅｍ（製品番号  ０７０５２）を用い、フラッシュカートリッジ  １２＋Ｍ、または２５＋Ｍを用いて、ＫＰ−ＳＩＬ  ３２−６３ｕｍ  カラム、６０Åを利用して、達成された。
【０２２１】
（実施例１）
実施例１Ａ
【０２２２】
【化４１】
2011525927.tif 000046
パートＡ：
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の、４−ブロモ−２−メチル安息香酸（１）（４３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液にトリメチルシリルジアゾメタン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｄｉａｚｏｍｅｔｈａｎｅ）（２Ｍ、３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２０分間攪拌して、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＡｃＯＨ（１０％）の添加によってクエンチして、濃縮し、粗化合物２を得た。これをさらにフラッシュカラムクロマトグラフィー、勾配溶出（０〜１００％）ヘキサン／酢酸エチルによって精製して化合物２を無色の油状物として得た（３８８ｍｇ、８５％の収率）。
【０２２３】
パートＢ：
化合物２（３８８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、３０２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１２．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）が含まれる四塩化炭素（６ｍＬ）の溶液を、１８時間加熱還流した。ＬＣ−ＭＳ分析によって、反応が完了したことが示された。この反応混合物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈して、セライトのプラグを通して、沈殿物を除去した。その濾液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー、勾配溶出（０〜１００％）ヘキサン／酢酸エチルによって精製して、化合物３を無色の油状物として得た（３１０ｍｇ、６０％の収率）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．００分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ９Ｈ８Ｂｒ２Ｏ２について算出した質量は３０５．９、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは３０６．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
実施例１Ｂ：
【０２２５】
【化４２】
2011525927.tif 000047
化合物６は実施例１ＡのパートＡおよびパートＢに記載の条件を用いて５−クロロ−２−メチル安息香酸（４）から調製した。
【０２２６】
（実施例２）
【０２２７】
【化４３】
2011525927.tif 000048
パートＡ：
Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−トレオニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（７）（４３３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、化合物３（５５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．９ｍＬ、９．７２ｍｍｏｌ）が含有されるＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液を８０℃で１８時間加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析によって、反応が完了したことが示された。その揮発物を真空中で除去して、その残留物をＥｔＯＡｃ中に再溶解して、１ＮのＨＣｌで洗浄した。硫酸マグネシウムでの乾燥、濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー、勾配溶出（０〜１００％）ヘキサン／酢酸エチルによる精製によって、化合物８を白色の固体として得た（５５０ｍｇ、８０％の収率）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．５５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ２８ＢｒＮＯ４について算出した質量は４２５．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは４２６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２８】
パートＢ：
アセトニトリル（２ｍＬ）中の化合物８（１４３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（０．８７ｍｇ、３．４μｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５ｍｇ、１０．２μｍｏｌ）および炭酸セシウム（２８５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を含有するシュレンク管に移し、この反応混合物を、室温で、不活性雰囲気下で２５分間攪拌した。アセトニトリル（１ｍＬ）中にフェニルアセチレン（６９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を含有する１００μＬの溶液を添加して、その反応混合物を９０℃で１５分間加熱した。このフェニルアセチレン溶液（１００μＬ）を１５分間ごとに添加して、この反応混合物を９０℃で、全部で２．５時間加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析によって、反応が完了したことが示された。水（３ｍＬ）を添加して、その粗生成物を酢酸エチル（５ｍＬ）中に抽出した。硫酸マグネシウムでの乾燥、濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー、勾配溶出（０〜１００％）ヘキサン／酢酸エチルによる精製によって、化合物９を黄色の固体として得た（１３０ｍｇ、８７％の収率）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．６０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２８Ｈ３３ＮＯ４について算出した質量は４４７．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは４４８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２９】
パートＣ：
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を化合物９（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に添加し、その得られた混合物を室温で１時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によって、加水分解が完了したことが示された。その揮発物を真空中で除去して、その得られた残留物を１：１のＭｅＣＮ／水の混合物（１０ｍＬ）に再溶解して、１８時間凍結乾燥して、粗化合物１０を褐色の固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ１７ＮＯ４について算出した質量は３３５．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは３３６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３０】
パートＤ：
化合物１０（３７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）が含有されるＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液にＤＩＥＡ（５７μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＯ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドロキシルアミン（１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間攪拌し、ＬＣ−ＭＳ分析によって、反応が完了したことが示された。その揮発物を真空中で除去して、その得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１１（１０．５ｍｇ、２８％）をオフホワイトの固体として得た。
【０２３１】
表１の化合物（１１〜１４）を実施例２に記載のこの手順を用いて合成した。
【０２３２】
【表１】
2011525927.tif 000049
（実施例３）
【０２３３】
【化４４】
2011525927.tif 000050
パートＡ：
化合物１６（６００ｍｇ、６８％）は、実施例２、パートＤに記載されるペプチドカップリング条件を用いて、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−トレオニン塩酸塩（７２０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−ヒドロキシルアミン（３５１ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ５について算出した質量は３８０．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは３８１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３４】
パートＢ：
化合物１６（６００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）および木炭上のパラジウム（１０％）が含有されるＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の溶液を１８時間水素添加に供した。ＬＣ−ＭＳ分析によって、反応が完了したことが示された。この反応混合物を、セライトを通して濾過して、エバポレートして粗化合物１７を白色の固体として得た（３２０ｍｇ、８２％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．００分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１２Ｈ２６Ｎ２Ｏ３について算出した質量は２４６．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは２４７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３５】
パートＣ：
化合物１８（１２０ｍｇ、６６％）を実施例２、パートＡに記載の縮合条件を用いて化合物１７（１１３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および化合物６（１２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ４について算出した質量は３９６．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは３９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３６】
パートＤ：
実施例２、パートＢに記載の薗頭カップリング条件を用いて化合物１８（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびフェニルアセチレン（６２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の反応から化合物１９（８０ｍｇ、５７％）を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．３０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２Ｏ４について算出した質量は４６２．３、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは４６３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３７】
パートＥ：
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を化合物１９（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）に添加し、その得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によって、加水分解が完了したことが示された。その揮発物を真空中で除去して、その得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物２０（７．８ｍｇ、３５％）をオフホワイトの固体として得た。
【０２３８】
化合物２０および２１を実施例３に記載の手順を用いて合成した。
【０２３９】
【表２】
2011525927.tif 000051
（実施例４）
【０２４０】
【化４５】
2011525927.tif 000052
パートＡ：
化合物２３（５０ｍｇ、７５％）を、実施例２、パートＡに記載の縮合条件を用いてトレオニンメチルエステル塩酸塩（３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および化合物６（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１３Ｈ１４ＢｒＮＯ４について算出した質量は３２７．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは３２８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４１】
パートＢ：
化合物２３（２８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（６．３ｍｇ、８．６μｍｏｌ）が含有されるジオキサン（１ｍＬ）の混合物に、フェニルボロン酸（１２．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応容器をアルゴンでフラッシュして、その反応混合物８０℃で１８時間加熱した。反応物のＬＣ−ＭＳ分析によって、反応が完了したことが示された。酢酸エチル（３ｍＬ）を添加し、その沈殿物をセライトのプラグを通すことによって除去した。その濾液を濃縮して、その粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー、勾配溶出（０〜１００％）ヘキサン／酢酸エチルによって精製して、化合物２４を白色の固体として得た（２０ｍｇ、７１％の収率）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ４について算出した質量は３２５．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは３２６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４２】
パートＣ：
化合物２４（２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１Ｍ、６８μＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）が含有されるＴＨＦ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液を室温で１時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によって、加水分解が完了したことが示された。この反応混合物を１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ４．０まで酸性にして、その粗生成物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）中に抽出した。硫酸マグネシウムでの乾燥および濃縮によって化合物２５を白色の固体として得た（１８ｍｇ、９４％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ４について算出した質量は３１１．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは３１２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４３】
パートＤ：
化合物２６は、実施例２、パートＤに記載のペプチドカップリング条件を用いて化合物２５から調製した。
【０２４４】
化合物、２６（表３）を、実施例４に記載の手順を用いて合成した。
【０２４５】
【表３】
2011525927.tif 000053
（実施例５）
【０２４６】
【化４６】
2011525927.tif 000054
パートＡ：
４−ブロモメチルビフェニル（２７）（１５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１８５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）が含有されるジオキサン（３ｍＬ）の混合物を含むフラスコを、アルゴンでフラッシュして、その反応混合物を１００℃で６時間加熱した。反応物のＬＣ−ＭＳ分析によって、反応が完了したことが示された。酢酸エチル（５ｍＬ）を添加し、その沈殿物をセライトのプラグを通すことによって除去した。その濾液を濃縮して、粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー、勾配溶出（０〜１００％）ヘキサン／酢酸エチルによって精製して、化合物２８を白色の固体として得た（６１ｍｇ、８６％の収率）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．４０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ２３ＢＯ２について算出した質量は２９４．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは２９５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４７】
（実施例６）
【０２４８】
【化４７】
2011525927.tif 000055
パートＡ：
化合物２９（３９ｍｇ、５４％）を実施例４、パートＢに記載の鈴木カップリング条件を用いて化合物８（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および化合物２８（８３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．７５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３３Ｈ３９ＮＯ４について算出した質量は５１３．３、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは５１４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４９】
パートＢ：
化合物３０（２９ｍｇ、９５％）は、実施例２、パートＣに記載の加水分解条件を用いて化合物２９（３９ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．００分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２５Ｈ２３ＮＯ４について算出した質量は４０１．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは４０２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５０】
パートＣ：
化合物３１は、実施例２、パートＤに記載のペプチドカップリング条件を用いて化合物３０から調製した。
【０２５１】
化合物３１および３２（表４）は、実施例６に記載の手順を用いて合成した：
【０２５２】
【表４】
2011525927.tif 000056
（実施例７）
【０２５３】
【化４８】
2011525927.tif 000057
パートＡ：
化合物３３（３０ｍｇ、５７％）は、実施例４、パートＢに記載の鈴木カップリング条件を用いて化合物８（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および４−クロロフェニルボロン酸（３７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．８６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮＯ４について算出した質量は４５７．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは４５８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５４】
パートＢ：
化合物３４（２０ｍｇ、５９％）を、実施例２、パートＢに記載の薗頭カップリング条件を用いて化合物３３（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびフェニルアセチレン（１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．６６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３４Ｈ３７Ｎ０Ｏ４について算出した質量は５２３．３、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは５２４．２（ＭＨ＋Ｈ）。
【０２５５】
パートＣ：
化合物３５（７．３ｍｇ、４６％）は、実施例２、パートＣに記載の加水分解条件を用いて化合物３４（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２６Ｈ２１ＮＯ４について算出した質量は４１１．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは４１２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５６】
パートＤ：
化合物３６は、実施例２、パートＤに記載のペプチドカップリング条件を用いて化合物３５から調製した。
【０２５７】
化合物３６は、実施例７に記載の手順を用いて合成した。
【０２５８】
【表５】
2011525927.tif 000058
（実施例８）
（実施例８Ａ）
【０２５９】
【化４９】
2011525927.tif 000059
パートＡ：
４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン（３７）（９６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９６０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）が０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中に含有される混合物を室温まで温めて３時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によって、反応が完了したことが示された。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加して、その溶液を１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムでの乾燥、濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー、勾配溶出（０〜１００％）ヘキサン／酢酸エチルによる精製によって、化合物３８を白色の固体として得た（１．３６ｇ、１００％の収率）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．５０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ２２ＢｒＮＯ２について算出した質量は３３９．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは２８４．１（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）。
【０２６０】
パートＢ：
アセトニトリル（５ｍＬ）中の化合物３８（６００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（４．６ｍｇ、１７．６μｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２５ｍｇ、５２．９μｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．５ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を含有するシュレンク管に移し、その反応混合物を不活性雰囲気下において室温で２５分間攪拌した。アセトニトリル（２ｍＬ）中にフェニルアセチレン（３６０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を含有する１００μＬの溶液を添加して、その反応混合物を９０℃で１５分間加熱した。フェニルアセチレン溶液（１００μＬ）を１５分ごとに添加して、その反応混合物を９０℃で、全部で２．５時間加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析によって、反応が完了したことが示された。水（６ｍＬ）を添加して、その粗生成物を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に抽出した。硫酸マグネシウムでの乾燥、濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー、勾配溶出（０〜１００％）ヘキサン／酢酸エチルによる精製によって、ＢＯＣ−保護の化合物３９を黄色の固体として得た（５４６ｍｇ、８６％の収率）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．７０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ２について算出した質量は３６１．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは３０６．２（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）。
【０２６１】
ＢＯＣ−保護基を、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）の添加によって加水分解し、その得られた混合物を室温で１分間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によって、加水分解が完了したことが示された。その揮発物を真空中で除去して、その得られた残留物を１：１のＭｅＣＮ／水の混合物（１０ｍＬ）中に再溶解し、１８時間凍結乾燥して粗化合物３９を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ１９Ｎについて算出した質量は２６１．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは２６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６２】
（実施例８Ｂ）
【０２６３】
【化５０】
2011525927.tif 000060
化合物４２は、実施例８ＡのパートＡおよびパートＢに記載の条件を用いて１−（４−ブロモフェニル）ピペラジン（４０）から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２について算出した質量は２６２．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは２６３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６４】
（実施例８Ｃ）
【０２６５】
【化５１】
2011525927.tif 000061
パートＡ：
化合物４４は、実施例８Ａ、パートＡに記載の条件を用いて４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン（４３）から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．６１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ２２ＢｒＮＯ２について算出した質量は３３９．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは２８４．０（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）。
【０２６６】
パートＢ：
化合物４５は、実施例４、パートＢに記載の鈴木カップリング条件を用いて化合物４４およびフェニルボロン酸の反応から調製した。ＢＯＣ−保護基は、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）の添加によって加水分解し、その得られた混合物を室温で１分間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によって、加水分解が完了したことが示された。その揮発物を真空中で除去し、その得られた残留物を１：１のＭｅＣＮ／水混合物（１０ｍＬ）中に再溶解し、１８時間凍結乾燥して粗化合物４５を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ１９Ｎについて算出した質量は２３７．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは２３８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６７】
（実施例９）
【０２６８】
【化５２】
2011525927.tif 000062
パートＡ：
化合物８（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、化合物３９（７４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（９ｍｇ、１８．８μｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８．６ｍｇ、９．４μｍｏｌ）が含有されるジオキサン（３ｍＬ）の混合物を含むフラスコをアルゴンでフラッシュして、この反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応物のＬＣ−ＭＳ分析によって、反応が完了したことが示された。酢酸エチル（５ｍＬ）を添加し、その沈殿物をセライトのプラグを通過させるることによって除去した。その濾液を濃縮して、その粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー、勾配溶出（０〜１００％）ヘキサン／酢酸エチルによって精製して、化合物４６を白色の固体として得た（５９ｍｇ、５２％の収率）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．８８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３９Ｈ４６Ｎ２Ｏ４について算出した質量は６０６．３、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは６０７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６９】
パートＢ：
化合物４７（４２ｍｇ、８８％）は、実施例２、パートＣに記載される加水分解条件を用いて化合物４６（５９ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３１Ｈ３０Ｎ２Ｏ４について算出した質量は４９４．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは４９５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７０】
パートＤ：
化合物４８は、実施例２、パートＤに記載のペプチドカップリング条件を用いて化合物４７から調製した。
【０２７１】
以下の化合物４８〜５３（表６）は実施例９に記載の手順を用いて合成した。
【０２７２】
【表６−１】
2011525927.tif 000063
【０２７３】
【表６−２】
2011525927.tif 000064
（実施例１０）
【０２７４】
【化５３】
2011525927.tif 000065
パートＡ：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ、１．８Ｍ、１４．３ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下で−６０℃まで冷却した。（Ｒ）−エチル３−ヒドロキシブタノアート（８００μＬ、６．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈し、その得られた溶液を攪拌しているリチウムジイソプロピルアミド溶液に移した。その反応混合物を−２０℃まで３０分にわたって温めた。その得られたジアニオン（ｄｉａｎｉｏｎ）を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（７ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（３．５２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液を緩徐に添加した。その反応混合物を−７８℃でさらに１０分間攪拌し、その後にＡｃＯＨ（２．１ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）を用いてクエンチした。この反応混合物を−７８℃でさらに１５分間攪拌し、室温まで温め、水で希釈して、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。硫酸マグネシウムでの乾燥、濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー、勾配溶出（０〜１００％）ヘキサン／酢酸エチルによる精製によって、化合物５５の両方のジアステレオマーの分離物を無色の油状物として得た（２．０ｇ、９１％の収率）。ジアステレオマー１：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ３０Ｎ２Ｏ７について算出した質量は３６２．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは３８５．２（Ｍ＋Ｎａ）。ジアステレオマー２：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ３０Ｎ２Ｏ７について算出した質量は３６２．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは３８５．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２７５】
パートＢ：
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物５５（５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、その得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によって、加水分解が完了したことが示された。その揮発物を真空中で除去して、その得られた残留物を１：１のＭｅＣＮ／水の混合物（１０ｍＬ）中に再溶解し、１８時間凍結乾燥して粗化合物５６を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．１７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ６Ｈ１４Ｎ２Ｏ３について算出した質量は１６２．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは１６３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７６】
パートＣ：
化合物５７は、実施例８Ａ、パートＡに記載の条件を用いて化合物４６から調製した。２つの位置異性体が単離された。位置異性体１（所望される）：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ２２Ｎ２Ｏ５について算出された質量は２６２．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは２８５．２（Ｍ＋Ｎａ）。位置異性体２：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ２２Ｎ２Ｏ５について算出した質量は２６２．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは２８５．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２７７】
パートＤ：
化合物５７（２３０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１７４ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（２６５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）が含有されるＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液を、室温で１８時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によって、反応が完了したことが示された。その反応物を、水を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。硫酸マグネシウムでの乾燥および濃縮によって、粗化合物５８を無色の油状物として得た（３１４ｍｇ、９５％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．４９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ３６Ｎ２Ｏ５Ｓｉについての算出した質量は３７６．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは３２１．３（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）。
【０２７８】
パートＥ：
４−ブロモ−２−フルオロベンゾイルクロライド（２７１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）に含有される化合物５８（３１４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４３６μＬ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その反応混合物を６０℃で１時間加熱した。反応物のＬＣ−ＭＳ分析によって、反応が完了したことが示された。その反応物を１ＮのＨＣｌの添加によってクエンチして、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。硫酸マグネシウムでの乾燥および濃縮によって、粗化合物５９を得て、これをさらにフラッシュカラムクロマトグラフィー、勾配溶出（０〜１００％）ヘキサン／酢酸エチル（３２０ｍｇ、６６％）によって精製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．８０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ３８ＢｒＦＮ２Ｏ４Ｓｉについて算出した質量は５７６．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは５９９．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２７９】
パートＦ：
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を化合物５９（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）に添加し、その得られた混合物を室温で５分間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によって、ＢＯＣ−加水分解が完了したことが示された。その揮発物を真空中で除去し、その得られた残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３を用いて洗浄した。硫酸マグネシウムでの乾燥および濃縮によって、粗化合物６０（４０ｍｇ、９７％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．５７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ３０ＢｒＦＮ２Ｏ４Ｓｉについて算出した質量は４７６．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは４７７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８０】
パートＧ：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物６０（４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液を１３０℃で７時間加熱した。反応物のＬＣ−ＭＳ分析によって、生成物の形成、ただし一方ではまたｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護基の加水分解も確認した。イミダゾール（１７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加して、その反応混合物を室温で１８時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加して、その粗生成物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。硫酸マグネシウムでの乾燥および濃縮によって、粗化合物６１を得て、これをさらにフラッシュカラムクロマトグラフィー、勾配溶出（０〜１００％）ヘキサン／酢酸エチル（２５ｍｇ、６６％）によって精製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．３０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ４Ｓｉについて算出した質量は４５６．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは４５７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８１】
パートＨ：
化合物６２は、実施例８Ａ、パートＢに記載される薗頭カップリング条件を用いて化合物６１（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とフェニルアセチレン（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）との反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．６１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ４Ｓｉについて算出した質量は４７８．３、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは４７９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８２】
パートＩ：ＴＨＦ（２ｍＬ）中に化合物６２（２１．５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオライド（１Ｍ、４５μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）を含有する溶液を室温で１時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によって、加水分解が完了したことが示された。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した（２×５ｍＬ）。硫酸マグネシウムでの乾燥および濃縮によって、粗化合物６３を得て、これをフラッシュシリカクロマトグラフィー、勾配溶出（０〜２０％）酢酸エチル／メタノールに供した（１０ｍｇ、６１％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８９分（ＵＶ２５４ｎｍ）：式Ｃ２１Ｈ２０Ｎ２Ｏ４について算出した質量は３６４．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは３６５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８３】
パートＪ：
化合物６４（９ｍｇ、１００％）は、実施例４、パートＣに記載のけん化条件を用いて化合物６３（１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ１６Ｎ２Ｏ４について算出した質量は３３６．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは３３７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８４】
パートＫ：
化合物６５は、実施例２、パートＤに記載のペプチドカップリング条件を用いて化合物６４から調製した。
【０２８５】
以下の化合物６５は、１０に記載の手順を用いて合成した。
【０２８６】
【表７】
2011525927.tif 000066
（実施例１１）
【０２８７】
【化５４】
2011525927.tif 000067
パートＡ：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＬ−トレオニン  ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（６６）（２．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．８３ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（１．５５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって緩徐に添加した。この反応混合物を室温まで温めて、２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によって、反応が完了したことが示された。その反応物を１ＮのＨＣｌの添加によってクエンチして、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。硫酸マグネシウムでの乾燥および濃縮によって、粗化合物６７を黄色の油状物として得た（２．６７ｇ、１００％）。
【０２８８】
パートＢ：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物６７（６５３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１７３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（３５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１８時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によって、反応が完了したことが示された。その反応物を、水を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。硫酸マグネシウムでの乾燥および濃縮によって、粗化合物６８を無色の油状物として得た（７３８ｍｇ、８３％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．７３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ３７ＮＯ５Ｓｉについて算出した質量は４２３．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは４４６  １（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２８９】
パートＣ：
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の化合物６８（７３８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および木炭上のパラジウム（１０％）の溶液を１８時間水素添加に供した。ＬＣ−ＭＳ分析によって、反応が完了したことが示された。この反応混合物を、セライトを通過させることによって濾過し、エバポレートして、粗化合物６９を無色の油状物として得た（４８８ｍｇ、９７％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１４Ｈ３１ＮＯ３Ｓｉについて算出した質量は２８９．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは２９０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９０】
パートＤ：
ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物６９（１４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１７４μＬ、１．０ｍｍｏｌ）および４−ブロモフタル酸無水物（１７０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波中で、１０分間１６０℃で加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析によって、反応が完了したことが示された。その揮発物を真空中で除去して、粗残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、勾配溶出（０〜１００％）ヘキサン／酢酸エチルに供して、化合物７０を無色の油状物として得た（１０１ｍｇ、４１％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．７６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ３２ＢｒＮＯ５Ｓｉについて算出した質量は４９７．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは４９８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９１】
パートＥ：
化合物７１（５０ｍｇ、４８％）は、実施例８Ａ、パートＢに記載の薗頭カップリング条件を用いて化合物７０（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とフェニルアセチレン（４１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）との反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．９４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３０Ｈ３７ＮＯ５Ｓｉについて算出した質量は５１９．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは４６４．２（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）。
【０２９２】
パートＦ：
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物７１（７１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加して、その得られた混合物を室温で１０分間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によって、加水分解が完了したことが示された。その揮発物を真空中で除去して、その得られた残留物を１：１のＭｅＣＮ／水の混合物（１０ｍＬ）に再溶解して、１８時間凍結乾燥し、粗化合物７２を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ１５ＮＯ５について算出した質量は３４９．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは３５０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９３】
パートＧ：
化合物７３は、実施例２、パートＤに記載のペプチドカップリング条件を用いて化合物７２（１５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−ヒドロキシルアミン（１１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ５について算出した質量は４２０．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは４２１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９４】
パートＨ：
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を化合物７３（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）に添加し、その得られた混合物を室温で８時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によって、加水分解が完了したことが示された。その揮発物を真空中で除去して、その得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物７４（１．２ｍｇ、１４％）をオフホワイトの固体として得た。
【０２９５】
以下の化合物７４を、実施例１１に記載の手順を用いて合成した。
【０２９６】
【表８】
2011525927.tif 000068
（実施例１２）
【０２９７】
【化５５】
2011525927.tif 000069
パートＡ：
化合物７５（１６０ｍｇ、４２％）は、実施例１１、パートＤに記載の縮合条件を用いてＬ−トレオニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（６６）（２１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および４−ブロモフタル酸無水物（３４１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ１８ＢｒＮＯ５について算出した質量は３８３．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは３８４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９８】
パートＢ：
化合物７６（４０ｍｇ、７０％）は、実施例４、パートＢに記載の鈴木カップリング条件を用いて、化合物７５（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ２３ＮＯ５について算出した質量は３８１．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは３２６．２（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）。
【０２９９】
パートＣ：
化合物７７（７５ｍｇ、１００％）は、実施例１１、パートＦに記載の加水分解条件を用いて化合物７６（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＮＯ５について算出した質量は３２７．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは３２８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３００】
パートＤ
化合物７８は、実施例２、パートＤに記載のペプチドカップリング条件を用いて、化合物７７（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリチル−Ｏ−ヒドロキシルアミン（４１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．４９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３７Ｈ３０Ｎ２Ｏ５について算出した質量は５８２．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは５８３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０１】
パートＨ：
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を化合物７８（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）に添加して、その得られた混合物を室温で１分間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によって、加水分解が完了したことが示された．その揮発物を真空中で除去し、その得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物７９（１．８ｍｇ、２１％）をオフホワイトの固体として得た。
【０３０２】
以下の化合物７９および８０（表９）は、この実施例１２の手順を用いて合成した。
【０３０３】
【表９】
2011525927.tif 000070
（実施例１３）
【０３０４】
【化５６】
2011525927.tif 000071
パートＡ：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（６６５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．６ｍＬ、９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＯ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−トレオニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（７）（８０３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液を２０分にわたって緩徐に添加した。この反応混合物を室温まで温めて、１８時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によって、その反応が完了したことが示された。その反応物を飽和ＮａＨＣＯ３の添加によってクエンチして、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。硫酸マグネシウムでの乾燥および濃縮によって、化合物８１を得て、これを、フラッシュシリカクロマトグラフィー、勾配溶出（０〜１００％）ヘキサン／酢酸エチルに供した（９１７ｍｇ、７７％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．２２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ７について算出した質量は３９６．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは３９７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０５】
パートＢ：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物８１（３９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５２３μＬ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシメチルピペラジン（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を８０℃で１８時間加熱した．その反応物を１ＮのＨＣｌの添加によってクエンチして、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。硫酸マグネシウムでの乾燥および濃縮によって、化合物８２を得て、これをフラッシュシリカクロマトグラフィー、勾配溶出（０〜１００％）ヘキサン／酢酸エチルに供した（３４５ｍｇ、６８％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２６Ｈ４１Ｎ３Ｏ７について算出した質量は５０７．３、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは５０８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０６】
パートＣ：
メタンスルホニルクロライド（６１μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）およびピリジン（３ｍＬ）中の化合物８２（３３４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。この反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで室温まで温めた。ＬＣ−ＭＳ分析によって、反応が完了したことが示された。その反応物を１ＮのＨＣｌの添加によってクエンチして、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。硫酸マグネシウムでの乾燥および濃縮によって、化合物８３を得て、これをフラッシュシリカクロマトグラフィー、勾配溶出（０〜１００％）ヘキサン／酢酸エチルに供した（２９０ｍｇ、９０％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２６Ｈ３９Ｎ３Ｏ６について算出した質量は４８９．３、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは４９０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０７】
パートＤ：
化合物８４（２１０ｍｇ、１００％）は、実施例３、パートＢに記載の水素添加条件を用いて化合物７３（２９０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ３３Ｎ３Ｏ４について算出した質量は３５５．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは３５６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０８】
パートＥ：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物８４（１１２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および４−ヨードベンジルブロミド（１１２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で３時間加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析によって、反応が完了したことが示された。その反応物を飽和ＮａＨＣＯ３の添加によってクエンチして、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。硫酸マグネシウムでの乾燥および濃縮によって、化合物８５を得て、これをフラッシュシリカクロマトグラフィー、勾配溶出（０〜１００％）ヘキサン／酢酸エチルに供した（２５ｍｇ、１４％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２５Ｈ３８ＩＮ３Ｏ４について算出した質量は５７１．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは５７２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０９】
パートＦ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物８５（２５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．５ｍｇ、２．５８μｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．１ｍｇ、１．５μｍｏｌ）の混合物に、フェニルアセチレン（７ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応容器をアルゴンでフラッシュして、その反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応物のＬＣ−ＭＳ分析によって、その反応が完了したことが示された。酢酸エチル（５ｍＬ）を添加して、その反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３を用いて洗浄した。硫酸マグネシウムでの乾燥、濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー、勾配溶出（０〜１００％）ヘキサン／酢酸エチルによる精製によって、化合物８６を黄色の固体として得た（２３ｍｇ、９８％の収率）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３３Ｈ４３Ｎ３Ｏ４について算出した質量は５４５．３、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは５４６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１０】
パートＧ：
トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を化合物８６（２３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に添加し、その得られた混合物を室温で１時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によって、加水分解が完了したことが示された。その揮発物を真空中で除去して、その得られた残留物を１：１のＭｅＣＮ／水の混合物（１０ｍＬ）中に再溶解して、１８時間凍結乾燥し、粗化合物８７を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ４について算出した質量は４３３．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは４３４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１１】
パートＨ：
化合物８８は、実施例２、パートＤに記載のペプチドカップリング条件を用いて化合物８７から調製した。
【０３１２】
以下の化合物８８は、実施例１３に記載の手順を用いて合成した。
【０３１３】
【表１０】
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（実施例１４）
【０３１４】
【化５７】
2011525927.tif 000073
パートＡ：
化合物８９（４０ｍｇ、２３％）は、実施例９、パートＡに記載のカップリング条件を用いて化合物８４（１１８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−４−（フェニルエチニル）ベンゼンの反応から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３２Ｈ４１Ｎ３Ｏ４について算出した質量は５３１．３、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは５３２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１５】
パートＢ：
トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を、化合物８９（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）に添加し、その得られた混合物を室温で１時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によって、加水分解が完了したことが示された。揮発物を真空中で除去し、その得られた残留物を１：１のＭｅＣＮ／水の混合物（１０ｍＬ）に再溶解し、１８時間凍結乾燥して、粗化合物９０を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ４について算出した質量は４１９．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚは４２０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１６】
パートＨ：
化合物９１は、実施例２、パートＤに記載のペプチドカップリング条件を用いて化合物９０から調製した。
【０３１７】
以下の化合物９１は実施例１４の手順を用いて合成した。
【０３１８】
【表１１】
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本発明の広範な概念から逸脱することなく上記の実施形態で変更を行うことができることが当業者には認識される。従って、本発明は開示される特定の実施形態に限定されず、しかし、添付の特許請求の範囲によって規定されるような本発明の趣旨および範囲内である変形を包含するものであることが理解される。
【０３１９】
本特許出願に言及される各々のかつあらゆる文書は、全ての目的のためにその全体が参照によって本明細書に援用される。
【国際調査報告】
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