(57)【要約】  本発明は、チアゾールおよびオキサゾール化合物、それを含む組成物、ならびにその調製方法および医薬品としてのそれらの使用方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または製薬上許容されるその塩。
【化１】
2011506454.tif 000375
〔式中、
Ｙは、ｉ、ｉｉ、およびｉｉｉから選択される部分であり、
【化２】
2011506454.tif 000376
［式中、
ａは、０、１、２もしくは３であり、
各Ｒ１は、同一かもしくは異なり、かつハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ６、−Ｒ５−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮおよび−Ｒ５−ＣＮから独立して選択され、
ｆは、０、１もしくは２であり、
Ｑ１は、−ＣＨ２−または−ＳＯ２−であり、
環Ａ１は、シクロアルキル、フェニル、あるいはＮ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有する５〜１０員のヘテロアリールであり、
ｂは、０もしくは１であり、
Ｗ１は、ＯまたはＳであり、
Ｑ２は、結合または−Ｎ（Ｈ）−である］
ｃは、０、１もしくは２であり、
各Ｒ２は、同一かもしくは異なり、かつハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮおよび−ＮＯ２から独立して選択され、
Ｗは、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、−Ｒ５−シクロアルキル、Ｐｈ、Ｈｅｔ、−Ｒ５−ＯＲ６、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｐｈ、−Ｎ（Ｒ６）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ５−Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｒ５−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ７、および−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７から選択され、
［その場合、同一かもしくは異なり、かつハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、オキソ、Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、ＳＯ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、およびＮ（Ｃ１−３アルキル）２からそれぞれ独立して選択した１もしくは２個の置換基によって、前記シクロアルキルのそれぞれは任意に置換されている］
ｄは、０、１もしくは２であり、
各Ｒ４は、同一かもしくは異なり、かつハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮおよび−ＮＯ２から独立して選択され、
各Ｐｈは、同一かもしくは異なり、かつ１、２もしくは３個の置換基によって任意に置換されている独立したフェニルであるが、該置換基は、同一かもしくは異なり、かつハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、Ｃ１−３アルキレン−ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮおよびＮＯ２からそれぞれ独立して選択され、
各Ｈｅｔは、同一かもしくは異なり、かつ４〜６員の複素環から独立して選択され、該複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有し、かつ１、２もしくは３個の置換基によって任意に置換されており、該置換基は、同一かもしくは異なり、かつハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、Ｃ１−３アルキレン−ＯＨ、オキソ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＳＯ３（Ｈ）、ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキレン−ＳＯ３（Ｈ）、Ｃ１−３アルキレン−ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、およびＮＯ２からそれぞれ独立して選択され、
各Ｒ５は、同一かもしくは異なり、かつ独立してＣ１−４アルキレンであり、
環Ｂは、フェニル、９〜１０員のアリール、５〜６員のヘテロアリール、および９〜１０員のヘテロアリールから選択され、各ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１、２もしくは３個有し、
［その場合、環Ｂが、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択された場合、
ｅは０、１、２もしくは３であり、そして
各Ｚは、同一かもしくは異なり、かつハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、Ｈｅｔ２、−Ｒ５Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３−Ｈｅｔ２、オキソ、−ＯＲ６、−Ｒ５−ＯＲ６、−Ｏ−Ｒ５−ＯＲ６、−ＯＨｅｔ２、−Ｏ−Ｒ５−Ｈｅｔ２、−Ｏ−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｒ５−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｒ５−ＣＯ２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｆＨｅｔ２、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２Ｈｅｔ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｈｅｔ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｈｅｔ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮ、−Ｒ５−ＣＮおよび−ＮＯ２から独立して選択され、そして
環Ｂが、９〜１０員のアリールまたは９〜１０員のヘテロアリールである場合、
ｅは０、１もしくは２であり、
各Ｚは、同一かもしくは異なり、かつハロ、アルキル、オキソ、−ＯＲ６および−ＮＲ６Ｒ７から独立して選択されている］
各Ｈｅｔ２は、同一かもしくは異なり、かつ独立して複素環またはヘテロアリールであり、該複素環またはヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有し、かつそれぞれ１、２もしくは３個の置換基によって任意に置換されており、該置換基は、同一かもしくは異なり、かつハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、Ｃ１−３アルキレン−ＯＨ、オキソ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）２−ベンジル、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキレン−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−３アルキレン−ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮおよびＣ１−３アルキレン−ＣＮからそれぞれ独立して選択され、
Ｈｅｔ３は、４〜７員の複素環および５〜７員のヘテロアリールから選択され、該複素環またはヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有し、かつ１もしくは２個の追加の置換基によって任意に置換されており、該置換基は、同一かもしくは異なり、かつハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、およびＯ−Ｃ１−３アルキルからそれぞれ独立して選択され、
各Ｒ６および各Ｒ７は、同一かもしくは異なり、かつ独立してＨ、アルキルまたはハロアルキルである〕
【請求項２】
Ｙが部分ｉである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｉ−ａ）または（Ｉ−ｉ−ｂ）の化合物である、請求項１または２に記載の化合物。
【化３】
2011506454.tif 000377
【請求項４】
ａが、０、１もしくは２である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
各Ｒ１が、同一かもしくは異なり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮおよびＲ５−ＣＮから独立して選択されている、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが、部分ｉｉである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｉｉ−ａ）、（Ｉ−ｉｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉ−ｃ）、または（Ｉ−ｉｉ−ｄ）の化合物である、請求項１または６に記載の化合物。
【化４】
2011506454.tif 000378
【請求項８】
ａが、０または２である、請求項１および６〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒ１が、同一かもしくは異なり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮおよびＲ５−ＣＮから独立して選択されている、請求項１および６〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
環Ａ１が、シクロアルキル、フェニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有する５〜６員のヘテロアリールである、請求項１および６〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
環Ａ１がフェニルである、請求項１および６〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｉｉ−１）の化合物である、請求項１および６〜１１のいずれかに記載の化合物。
【化５】
2011506454.tif 000379
【請求項１３】
Ｙが部分ｉｉｉである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｉｉｉ−ａ）、（Ｉ−ｉｉｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉｉ−ｃ）および（Ｉ−ｉｉｉ−ｄ）の化合物である、請求項１または１３に記載の化合物。
【化６】
2011506454.tif 000380
【請求項１５】
ａが、０または２である、請求項１および１３〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
各Ｒ１が、同一かもしくは異なり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮおよびＲ５−ＣＮから独立して選択されている、請求項１および１３〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
ｃが、０もしくは１である、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
各Ｒ２が、同一かもしくは異なり、ハロ、アルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７および−ＣＮから独立して選択されている、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
ＷがＳである、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｐｈ、Ｈｅｔ、−Ｒ５−ＯＲ６、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ５−Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ６、および−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ７から選択される、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）シクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ６）Ｈｅｔである、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
ｄが、０もしくは１である、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
各Ｒ４が、同一かもしくは異なり、ハロ、アルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７および−ＣＮから独立して選択されている、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
ｄが０である、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
環Ｂが、フェニル、あるいはＮ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有する５〜６員のヘテロアリールである、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
環Ｂがフェニルである、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
環Ｂがフェニルであり、かつｅが１もしくは２であり、または環Ｂが１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであり、かつｅが１である、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
環Ｂが、フェニルまたは１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであり、ｅが１もしくは２であり、かつ各Ｚが、同一かもしくは異なり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、Ｈｅｔ２、−Ｒ５Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３−Ｈｅｔ２、オキソ、−ＯＲ６、−Ｒ５−ＯＲ６、−Ｏ−Ｒ５−ＯＲ６、−ＯＨｅｔ２、−Ｏ−Ｒ５−Ｈｅｔ２、−Ｏ−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２Ｈｅｔ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｈｅｔ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮ、および−Ｒ５−ＣＮ、（式中、Ｈｅｔ２およびＨｅｔ３は、それぞれ独立して任意に置換されている）から独立して選択されている、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
環Ｂが、フェニル、または１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであり、ｅが１もしくは２であり、かつ少なくとも一個のＺがメタ位にあり、かつハロである、請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
環Ｂが、フェニル、または１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであり、ｅが１もしくは２であり、かつ各Ｚが、同一かもしくは異なり、ハロ、アルキル、Ｈｅｔ２、−Ｒ５−Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３−Ｈｅｔ２、オキソ、−ＯＲ６、−ＯＨｅｔ２、−Ｏ−Ｒ５−Ｈｅｔ２および−Ｏ−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｈｅｔ２およびＨｅｔ３は任意に置換されている）から独立して選択されている、請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
環Ｂが、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有する９〜１０員のヘテロアリールである、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
環Ｂが、二環式縮合９〜１０員のアリールまたはヘテロアリールであり、ｅが０もしくは１であり、かつＺが、ハロ、Ｃ１−３アルキル、オキソまたは−ＯＣ１−３アルキルである、請求項１〜２４および３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
以下のものから選択される化合物および製薬上許容されるその塩：
Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−｛［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（３−｛２−アミノ−５−［２−（｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド−ギ酸
Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
Ｎ−［３−（２−（ジメチルアミノ）−５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（２−｛［４−（メチルオキシ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、および
Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド。
【請求項３４】
請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物、ならびに製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３５】
さらに、化学療法剤を含む、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
それを必要とする哺乳動物で、感受性新生物の治療方法であって、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項３７】
前記感受性新生物が、バレット腺癌、胆道癌、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、胆管癌；原発性ＣＮＳ腫瘍および二次的ＣＮＳ腫瘍を含む中枢神経系腫瘍；直腸結腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌；白血病およびリンパ腫を含む血液癌；肝細胞癌；小細胞肺癌、非小細胞肺癌および扁平細胞肺癌を含む肺癌；卵巣癌、子宮体癌、子宮頚癌、膵癌、下垂体腺腫、前立腺癌、腎臓癌、肉腫；黒色腫を含む皮膚癌；甲状腺癌、および子宮癌から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記感受性新生物が、乳癌、直腸結腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、および甲状腺癌から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物を調製する方法であって、全ての変数が請求項１に定義した通りであり、式（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩＩ−Ｂ）または（ＸＸＶＩ）の化合物と、
【化７】
2011506454.tif 000381
［式中、Ｒ１０は、ハロまたはチオメチルであり、
式（ＶＩＩＩ）のＹは、部分ｉｉまたは部分ｉｉｉであり、その際Ｑ２は−Ｎ（Ｈ）−であり、
Ｙ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり、
環Ａ２は、フェニルまたは環Ａ１であり、
かつ他の変数は全て、請求項１に定義した通りである］
式（ＩＸ）のアニリン：
【化８】
2011506454.tif 000382
とを反応させて、式（Ｉ）の化合物を調製するステップを含む方法。
【請求項４０】
請求項１および６〜３３のいずれかに記載の化合物（式中、Ｙは部分ｉｉまたは部分ｉｉｉであり、その際Ｑ２は−Ｎ（Ｈ）−であり、かつ他の変数は全て、請求項１に定義した通りである）調製する方法であって、式（ＸＩＶ）の化合物と
【化９】
2011506454.tif 000383
式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物
【化１０】
2011506454.tif 000384
（式中、環Ａ２は、フェニルまたは環Ａ１であり、ＬＧは好適な脱離基である）
または式（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物
【化１１】
2011506454.tif 000385
とを反応させて、式（Ｉ）の化合物を調製するステップを含む方法。
【請求項４１】
請求項１および６〜３３のいずれかに記載の化合物を調製する方法であって、式（ＸＸＸＩ）の化合物と、
【化１２】
2011506454.tif 000386
好適なブロム化剤とを反応させ、続いて
ｉ）チオ尿素、
ｉｉ）ホルムアミド、
ｉｉｉ）アミド、
ｉｖ）チオアミド、または
ｖ）尿素、
の１つと反応させて、式（Ｉ）の化合物を調製するステップを含む方法。
【請求項４２】
治療に使用するための請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項４３】
哺乳動物（例えばヒト）において、感受性新生物（例えば、バレット腺癌、胆道癌、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、胆管癌；原発性ＣＮＳ腫瘍および二次的ＣＮＳ腫瘍を含む中枢神経系腫瘍；直腸結腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌；白血病およびリンパ腫を含む血液癌；肝細胞癌；小細胞肺癌、非小細胞肺癌および扁平細胞肺癌を含む肺癌；卵巣癌、子宮体癌、子宮頚癌、膵癌、下垂体腺腫、前立腺癌、腎臓癌、肉腫；黒色腫を含む皮膚癌；甲状腺癌、および子宮癌）の治療に使用する、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４】
それを必要とする哺乳動物（例えばヒト）で、感受性新生物（例えば、バレット腺癌、胆道癌、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、胆管癌；原発性ＣＮＳ腫瘍および二次的ＣＮＳ腫瘍を含む中枢神経系腫瘍；直腸結腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌；白血病およびリンパ腫を含む血液癌；肝細胞癌；小細胞肺癌、非小細胞肺癌および扁平細胞肺癌を含む肺癌；卵巣癌、子宮体癌、子宮頚癌、膵癌、下垂体腺腫、前立腺癌、腎臓癌、肉腫；黒色腫を含む皮膚癌；甲状腺癌、および子宮癌）を治療する薬物を調製するための請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４５】
それを必要とする哺乳動物（例えばヒト）で、感受性新生物（例えば、バレット腺癌、胆道癌、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、胆管癌；原発性ＣＮＳ腫瘍および二次的ＣＮＳ腫瘍を含む中枢神経系腫瘍；直腸結腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌；白血病およびリンパ腫を含む血液癌；肝細胞癌；小細胞肺癌、非小細胞肺癌および扁平細胞肺癌を含む肺癌；卵巣癌、子宮体癌、子宮頚癌、膵癌、下垂体腺腫、前立腺癌、腎臓癌、肉腫；黒色腫を含む皮膚癌；甲状腺癌、および子宮癌）の治療に使用する請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チアゾールおよびオキサゾール化合物、それを含む組成物、およびその調製方法、ならびにそのような化合物および組成物の使用法に関する。
【背景技術】
【０００２】
受容体チロシンキナーゼおよびセリン／トレオニンキナーゼは、細胞シグナル経路に関係付けられてきた。この経路は、タンパク質内で、それぞれ、チロシンまたはセリンおよびトレオニン残基のヒドロキシル基の可逆的リン酸化を通じて細胞機能、分割、増殖、分化、および死（アポトーシス）を制御する。シグナル伝達では、例えば、細胞外シグナルは、膜受容体が活性化することによって伝達され、無制御なシグナル伝達を回避するために、タンパク質のリン酸化カスケード、およびタンパク質の脱リン酸化事象の複雑な演出（choreography）を使用し増幅し伝播する。これらのシグナル経路は、複雑で、かつかみ合ったキナーゼ経路によって高度に調節されていることが多く、その経路では、各キナーゼは、それ自体、１個もしくは複数の他のキナーゼおよびタンパク質ホスファターゼにより調節されているであろう。これらの精密に調整されたシステムの生物学的重要性は、様々な細胞増殖性疾患と、チロシンまたはセリン／トレオニンキナーゼが介在する様々な細胞シグナル経路の１個もしくは複数にある欠陥とが関連付けられてきたことである。
【０００３】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、それ自体を含む、様々なタンパク質中のある種のチロシルアミノ酸残基のリン酸化を触媒し、それによって細胞の成長、増殖、および分化を支配する。ＲＴＫのＥｒｂＢファミリーには、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、およびＥｒｂＢ４が含まれる。ＥｒｂＢファミリーキナーゼの異常な活性は、乾癬、リューマチ性関節炎、気管支炎、および数種の癌を含む一連の過剰増殖性疾患に関係付けられてきた。ＥｒｂＢファミリーのＲＴＫの生物学的役割、および異なる疾患状態でのその関わりは、例えば、（非特許文献１）、（非特許文献２）、（非特許文献３）、（非特許文献４）、（非特許文献５）、および（非特許文献６）で考察されている。特に、高いＥＧＦＲ活性は、非小細胞肺癌、扁平細胞肺癌、乳癌、膀胱癌、頭頸部扁平細胞癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、膵癌、甲状腺癌、グリア癌、頚部癌、および卵巣癌［（非特許文献３）、（非特許文献４）、（非特許文献５）、（非特許文献６）］および肝細胞癌［（非特許文献７）および（非特許文献８）］に関与してきた。さらに、ＥｒｂＢ２の過剰発現および／または変異は、以下の疾患に関係付けられてきた：
バレット腺癌（非特許文献９）、
膀胱癌（非特許文献１０）、
乳癌（非特許文献１１）、
神経膠芽腫、星細胞腫、上衣細胞腫および多形神経膠芽腫などの原発性ＣＮＳ腫瘍［（非特許文献１２）、（非特許文献１３）、および（非特許文献１４）］、ならびに二次的ＣＮＳ腫瘍（すなわち、中枢神経系外側に生じた腫瘍の中枢神経系への転移）を含む中枢神経系腫瘍、
食道癌、胃食道、および唾液腺粘表皮癌を含む胃癌［（非特許文献１５）、（非特許文献１６）、（非特許文献１７）、および（非特許文献１８）］、
頭頸部の扁平上皮癌を含む頭頸部癌（非特許文献１９）、
小細胞肺癌（非特許文献２０）および非小細胞肺癌（非特許文献２１）を含む肺癌（非特許文献２２）、
黒色腫（非特許文献２３）、
卵巣癌（非特許文献２４）および子宮体癌［（非特許文献２５）および（非特許文献２６）］、
膵内分泌腫瘍（非特許文献２７）、
腎臓癌（非特許文献２８）および（非特許文献２９））、および
子宮肉腫［（非特許文献３０）、および（非特許文献３１）］を含む子宮癌。
【０００４】
癌でのＥｒｂＢファミリーキナーゼの役割に関連する事象の時刻表（timeline）は、（非特許文献３２）に見い出されよう。これらの癌でＥｒｂＢファミリーキナーゼが果たす役割、およびクリニックでのこれらのキナーゼ阻害薬の相対的な成果によって、一種もしくは複数のＥｒｂＢファミリーキナーゼの阻害薬が、そのような癌の治療に有用であろうことは広く認められている。
【０００５】
ＥＧＦＲおよびＥｒｂＢ２を含む数種のＲＴＫの下流には、数個のシグナル経路、中でもＲａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫキナーゼ経路がある。現在、増殖因子、ホルモン、サイトカインなどに応答したＲａｓ ＧＴＰ加水分解酵素タンパク質もしくは他の上流キナーゼ活性化によって、Ｒａｆキナーゼのリン酸化および活性化が刺激を受けることが分かっている。次いで、これらのキナーゼが、細胞内タンパク質キナーゼＭＥＫ１およびＭＥＫ２をリン酸化し活性化し、それにより、他のタンパク質キナーゼＥＲＫ１およびＥＲＫ２が順次リン酸化し活性化される。分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路または細胞質カスケードとしても知られるこのシグナル経路は、増殖シグナルに対する細胞応答を媒介する。その究極の機能は、細胞膜での受容体活性と、細胞増殖、分化、および生存を支配する、他の膜結合の細胞質標的または核標的の変化とをつなぐことである。ＭＡＰＫ経路を持続的かつ構成的に活性化し、最終的には細胞分裂および生存を増加させうる様々なＲａｓ ＧＴＰ加水分解酵素とＢ−Ｒａｆキナーゼの変異が同定されている。この結果として、これらの変異は、広範囲のヒト癌の樹立、発生、および進行に強く結び付けられてきた。シグナル伝達におけるＲａｆキナーゼ、特にＢ−ＲａｆのＲａｆキナーゼの生物学的役割は、（非特許文献３３）、（非特許文献３４）、（非特許文献３５）、（非特許文献３６）、（非特許文献３７）、および（非特許文献３８）に記載されている。
【０００６】
ＭＡＰＫ経路シグナル伝達を活性化するＢ−Ｒａｆキナーゼの自然発生変異は、ヒト黒色腫（非特許文献３３）および甲状腺癌［（非特許文献３９）および（非特許文献４０）］で高い割合で見つかり、以下の疾患でも低いが依然として顕著な頻度で見つかっている。
【０００７】
バレット腺癌［（非特許文献４１）および（非特許文献４２）］、
胆道癌（非特許文献４３）、
乳癌（非特許文献３３）、
子宮頚癌（非特許文献４４）、
胆管癌（非特許文献４５）、
神経膠芽腫、星細胞腫および上衣細胞腫［（非特許文献４６）、（非特許文献３３）、および（非特許文献４１）］などの原発性ＣＮＳ腫瘍；ならびに二次的ＣＮＳ腫瘍（すなわち、中枢神経系外側に生じた腫瘍の中枢神経系への転移）を含む中枢神経系腫瘍、
大腸癌を含む直腸結腸癌［（非特許文献４７）、（非特許文献３３）および（非特許文献４８）］、
胃癌（非特許文献４９）、
頭頸部の扁平上皮癌を含む頭頸部癌［（非特許文献５０）および（非特許文献５１）］、
白血病（非特許文献４１）、特に急性リンパ性白血病［（非特許文献４１）および（非特許文献５２）］、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）［（非特許文献５３）、および（非特許文献５４）］、骨髄異形成症候群（非特許文献５４）および慢性骨髄性白血病（非特許文献５５）；ホジキンリンパ腫（非特許文献５６）、非ホジキンリンパ腫（非特許文献５７）、巨核芽球白血病（非特許文献５８）および多発性骨髄腫を含む血液癌（非特許文献５９）、
肝細胞癌（非特許文献４１）、
小細胞肺癌（非特許文献６０）および非小細胞肺癌（非特許文献３３）を含む肺癌［（非特許文献６１）、（非特許文献５０）および（非特許文献３３）］、
卵巣癌［（非特許文献６２）および（非特許文献３３）］、子宮体癌［（非特許文献４１）、および（非特許文献４４）］、
膵癌（非特許文献６３）、
下垂体腺腫（非特許文献６４）、
前立腺癌（非特許文献６５）、
腎臓癌（非特許文献６６）、
肉腫（非特許文献３３）、および
皮膚癌［（非特許文献６７）および（非特許文献３３）］。
【０００８】
ｃ−Ｒａｆの過剰発現は、ＡＭＬ［（非特許文献６８）、および（非特許文献６９）］および赤白血病（非特許文献７０）に結び付けられてきた。
【０００９】
これらの癌でのＲａｆファミリーキナーゼが果たす役割、およびＢ−Ｒａｆキナーゼ活性の阻害を特異的に標的とする薬剤（非特許文献７１）を含め、一連の前臨床剤および治療剤を用いての探索的研究により、一般に、一種もしくは複数のＲａｆファミリーキナーゼの阻害薬が、そのような癌の治療に有用であろうことは受け入れられている。
【００１０】
２００３年１０日４月に公開されたSyngentaへの（特許文献１）は、次式の殺真菌剤化合物またはその塩について説明している。
【化１】
2011506454.tif 000002
【００１１】
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロクスアルキル（hydroxalkyl）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、または基−ＣＯ−Ｒ９、−ＣＯ−ＯＲ１０、−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロクスアルキル（ｈｙｄｒｏｘａｌｋｙｌ）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、または基−ＣＯ−Ｒ９であり、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素と一緒に、環員として酸素もしくは硫黄を含み、または基−Ｎ＝ＣＲ９−ＮＲ１０Ｒ１１を形成しうる、任意に置換されているＮ結合飽和もしくは不飽和Ｎ環系を形成し、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロクスアルキル（hydroxalkyl）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル−Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または基−ＣＯ−Ｒ９、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ９、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ９、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＣＯ−Ｒ９、−Ｃ（−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−）−Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）−Ｒ９または−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ７は、各々が独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシを含む群から選択した１個から３個の置換基によって任意に置換されている、チエニル、ピリジニルまたはアリールであり、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または基−ＣＯ−Ｒ９または−ＣＯ−ＯＲ１０であり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールまたはヘテロアリールである］
２００４年５月２７日に公開されたCyclacel Ltd.への（特許文献２）は、次式の抗ウイルス化合物および製薬上許容されるその塩について説明している。
【化２】
2011506454.tif 000003
【００１２】
［式中、
（Ａ）Ｘ１およびＸ２の１個がＳであり、Ｘ１およびＸ２の他方がＮであり、
「ａ」は一重結合であり、かつ
「ｂ」、「ｃ」、「ｄ」、「ｅ」および「ｆ」は、チアゾリル環を形成するために一重もしくは二重結合であり、
Ｒ２は、独立して、Ｒ１およびＲ３について以下に定義した通りであり、あるいは
（Ｂ）Ｘ１およびＸ２の１個がＳであり、Ｘ１およびＸ２の他方がＮＲ９であり、
「ａ」および「ｄ」は、それぞれ二重結合であり、かつ
「ｂ」、「ｃ」、「ｅ」および「ｆ」は、それぞれ一重結合であり、
Ｒ２は、オキソであり、
Ｒ９は、Ｈまたはアルキルであり、
その際、
Ｚは、ＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、またはＣＨ＝ＣＨであり、
Ｒ１およびＲ３は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ−（Ｒ’）（Ｒ”）、ＮＨ−アリール、Ｎ−（アリール）２、ＮＨＣＯＲ’、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｒ’、ＣＯＮ−（Ｒ’）（Ｒ”）、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮ−（アリール）２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＯ−Ｒ’、またはＣＯ−アリールであり、その際、前記アルキル基、ＮＨ−アリール基、ＣＯＯ−アルキル基、ＮＨ−アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、および複素環基は、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−メチル、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｎ−（Ｒ’）（Ｒ”）、ＣＯＮＨ２およびＣＦ３から選択した１個もしくは複数の基によってさらに置換されていてよく、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、Ｈ、任意に置換されている低級アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、置換もしくは非置換アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｒ’、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｎ（Ｒ’）３＋、Ｎ−（Ｒ’）（Ｒ”）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｒ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｒ’、ＣＯＮ−（Ｒ’）（Ｒ”）、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＦ３、または（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＣＯ２（ＣＨ２）ｍＯＲ”‘であり、その際、ｎは０、１、２もしくは３であり、ｍは１、２もしくは３であり、
その際、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、同じでも、または異なってよい置換もしくは非置換アルキル基もしくはアルケニル基である］
２００４年５月２７日に公開されたCyclacel Lmtdへの（特許文献３）、および２００５年１２月８日に公開された同じくCyclacel Lmtdへの同（特許文献４）を参照されたい。
【００１３】
２００４年７月８日に公開されたCyclacel Lmtd.への（特許文献５）は、糖尿病およびＣＮＳ疾患、脱毛症、循環器病および脳卒中を治療するための次式で表される化合物について説明している。
【化３】
2011506454.tif 000004
【００１４】
［式中、
（Ａ）ＸおよびＹの１個はＳであり、他方はＮであり、または
ＸおよびＹの１個はＮＨもしくはＮ−Ｒ５であり、他方はＣ−Ｒ６であり、
「ａ」は一重結合であり、かつ
「ｂ」、「ｃ」、「ｄ」、「ｅ」および「ｆ」は、ヘテロアリール環を形成するために一重もしくは二重結合であり、
Ｒ１は、Ｒ７であるが、但しＲ１は、ＨまたはＭｅ以外であり、あるいは
（Ｂ）ＸおよびＹの１個はＳであり、他方はＮＨまたはＮ−Ｒ５であり、
「ａ」および「ｄ」は、それぞれ二重結合であり、かつ
「ｂ」、「ｃ」、「ｅ」および「ｆ」は、それぞれ一重結合であり、
Ｒ１はオキソであり、かつ
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立してＨまたはＲ７であり、
Ｒ７は、基（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８［式中、ｎは、０、１、２、３または４であり、その際、Ｒ８は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘテロアリール、ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、ＣＯＯ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ−アルキル、ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ−アリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクロアルキルから選択され、その際、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、Ｏ−メチル、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２およびＣＦ３から選択した１個もしくは複数の基によって任意に置換されている。］
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】ＰＣＴ公開ＷＯ２００３／０２９２４９
【特許文献２】ＰＣＴ公開ＷＯ０２／０４３４６７
【特許文献３】ＰＣＴ公開ＷＯ２００４／０４３９５３
【特許文献４】ＰＣＴ公開ＷＯ２００５／１１６０２５
【特許文献５】ＰＣＴ公開２００４／０５６３６８
【非特許文献】
【００１６】
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【非特許文献２】Aaronson, S., Science (1991) 254:1146−1153
【非特許文献３】Salomon, D.ら, Crit. Rev. Oncol./Hematol. (1995) 19:183−232
【非特許文献４】Woodburn, J.R., Pharmacol. Ther. (1999) 82: 2−3, 241−250
【非特許文献５】Normanno, N.ら, Curr. Drug Targets (2005) 6:243−257
【非特許文献６】Hynes, N.ら, Nat. Rev. Cancer (2005) 5:341−345
【非特許文献７】Thomas, M.B.ら, Cancer (2007) 110(5):1059−1067
【非特許文献８】Huether A.ら, J. Hepatol. (2005) 43(4):661−669）
【非特許文献９】Brianら, Hum. Pathol. (2000) 31(1) 35−39
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【非特許文献５０】Cohenら, J. Nat. Cancer Inst. (2003) 95(8) 625−627
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【非特許文献５２】Gustafssonら, Leukemia (2005) 19(2) 310−312
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【非特許文献６０】Pardoら, EMBO J. (2006) 25(13) 3078−3088
【非特許文献６１】Broseら, Cancer Res. (2002) 62(23) 6997−7000
【非特許文献６２】Russell & McCluggage J. Pathol. (2004) 203(2) 617−619
【非特許文献６３】Ishimuraら, Cancer Lett. (2003) 199(2) 169−173
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【非特許文献６７】Rodriguez−Vicianaら, Science (2006) 311(5765) 1287−1290
【非特許文献６８】Zebischら, Cancer Res. (2006) 66(7) 3401−3408
【非特許文献６９】Zebisch (Cell. Mol. Life Sci. (2006)
【非特許文献７０】Zebisch et la., Cell. Mol. Life Sci. (2006)
【非特許文献７１】King A.J.ら, (2006) Cancer Res. 66:11100−11105
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明の第１態様では、式（Ｉ）の化合物または製薬上許容されるその塩を提供する。
【化４】
2011506454.tif 000005
【００１８】
〔式中、
Ｙは、ｉ、ｉｉ、およびｉｉｉから選択される部分であり、
【化５】
2011506454.tif 000006
【００１９】
［式中、
ａは、０、１、２もしくは３であり、
各Ｒ１は、同一かもしくは異なり、かつハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ６、−Ｒ５−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮおよび−Ｒ５−ＣＮから独立して選択され、
ｆは、０、１もしくは２であり、
Ｑ１は、−ＣＨ２−または−ＳＯ２−であり、
環Ａ１は、シクロアルキル、フェニル、あるいはＮ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有する５〜１０員のヘテロアリールであり、
ｂは、０もしくは１であり、
Ｗ１は、ＯまたはＳであり、
Ｑ２は、結合または−Ｎ（Ｈ）−である］
ｃは、０、１もしくは２であり、
各Ｒ２は、同一かもしくは異なり、かつハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮおよび−ＮＯ２から独立して選択され、
Ｗは、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、−Ｒ５−シクロアルキル、Ｐｈ、Ｈｅｔ、−Ｒ５−ＯＲ６、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｐｈ、−Ｎ（Ｒ６）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ５−Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｒ５−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ７、および−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７から選択され、
［その場合、同一かもしくは異なり、かつハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、オキソ、Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、ＳＯ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、およびＮ（Ｃ１−３アルキル）２からそれぞれ独立して選択した１もしくは２個の置換基によって、前記シクロアルキルのそれぞれは任意に置換されている］
ｄは、０、１もしくは２であり、
各Ｒ４は、同一かもしくは異なり、かつハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮおよび−ＮＯ２から独立して選択され、
各Ｐｈは、同一かもしくは異なり、かつ１、２もしくは３個の置換基によって任意に置換されている独立したフェニルであるが、該置換基は、同一かもしくは異なり、かつハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、Ｃ１−３アルキレン−ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮおよびＮＯ２からそれぞれ独立して選択され、
各Ｈｅｔは、同一かもしくは異なり、かつ４〜６員の複素環から独立して選択され、該複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有し、かつ１、２もしくは３個の置換基によって任意に置換されており、該置換基は、同一かもしくは異なり、かつハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、Ｃ１−３アルキレン−ＯＨ、オキソ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＳＯ３（Ｈ）、ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキレン−ＳＯ３（Ｈ）、Ｃ１−３アルキレン−ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、およびＮＯ２からそれぞれ独立して選択され、
各Ｒ５は、同一かもしくは異なり、かつ独立してＣ１−４アルキレンであり、
環Ｂは、フェニル、９〜１０員のアリール、５〜６員のヘテロアリール、および９〜１０員のヘテロアリールから選択され、各ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１、２もしくは３個有し、
［その場合、環Ｂが、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択された場合、
ｅは０、１、２もしくは３であり、そして  
各Ｚは、同一かもしくは異なり、かつハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、Ｈｅｔ２、−Ｒ５Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３−Ｈｅｔ２、オキソ、−ＯＲ６、−Ｒ５−ＯＲ６、−Ｏ−Ｒ５−ＯＲ６、−ＯＨｅｔ２、−Ｏ−Ｒ５−Ｈｅｔ２、−Ｏ−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｒ５−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｒ５−ＣＯ２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｆＨｅｔ２、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２Ｈｅｔ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｈｅｔ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｈｅｔ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮ、−Ｒ５−ＣＮおよび−ＮＯ２から独立して選択され、そして
環Ｂが、９〜１０員のアリールまたは９〜１０員のヘテロアリールである場合、
ｅは０、１もしくは２であり、
各Ｚは、同一かもしくは異なり、かつハロ、アルキル、オキソ、−ＯＲ６および−ＮＲ６Ｒ７から独立して選択されている］
各Ｈｅｔ２は、同一かもしくは異なり、かつ独立して複素環またはヘテロアリールであり、該複素環またはヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有し、かつそれぞれ１、２もしくは３個の置換基によって任意に置換されており、該置換基は、同一かもしくは異なり、かつハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、Ｃ１−３アルキレン−ＯＨ、オキソ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）２−ベンジル、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキレン−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−３アルキレン−ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮおよびＣ１−３アルキレン−ＣＮからそれぞれ独立して選択され、
Ｈｅｔ３は、４〜７員の複素環および５〜７員のヘテロアリールから選択され、該複素環またはヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有し、かつ１もしくは２個の追加の置換基によって任意に置換されており、該置換基は、同一かもしくは異なり、かつハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、およびＯ−Ｃ１−３アルキルからそれぞれ独立して選択され、
各Ｒ６および各Ｒ７は、同一かもしくは異なり、かつ独立してＨ、アルキルまたはハロアルキルである〕
第２態様では、本発明は、式（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）または（Ｉ−ｉｉｉ）の化合物を提供する。
【化６】
2011506454.tif 000007
【００２０】
［式中、変数は全て、本明細書で定義した通りである］
第３態様では、本発明は、式（Ｉ−ｉ−ａ）または（Ｉ−ｉ−ｂ）の化合物を提供する。
【化７】
2011506454.tif 000008
【００２１】
［式中、変数は全て、本明細書で定義した通りである］
第４様では、本発明は、式（Ｉ−ｉｉ−ａ）、（Ｉ−ｉｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉ−ｃ）、または（Ｉ−ｉｉ−ｄ）の化合物を提供する。
【化８】
2011506454.tif 000009
【００２２】
［式中、変数は全て、本明細書で定義した通りである］
第５態様では、本発明は、式（Ｉ−ｉｉ−１）の化合物を提供する。
【化９】
2011506454.tif 000010
【００２３】
［式中、変数は全て、本明細書で定義した通りである］
第６様では、本発明は、式（Ｉ−ｉｉｉ−ａ）、（Ｉ−ｉｉｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉｉ−ｃ）および（Ｉ−ｉｉｉ−ｄ）の化合物を提供する。
【化１０】
2011506454.tif 000011
【００２４】
［式中、変数は全て、本明細書で定義した通りである］
本発明の第７態様では、以下の化合物から選択される化合物および製薬上許容されるその塩を提供する：
Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−｛［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（３−｛２−アミノ−５−［２−（｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド−ギ酸
Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
Ｎ−［３−（２−（ジメチルアミノ）−５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（２−｛［４−（メチルオキシ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、および
Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド。
【００２５】
第８態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物（または本明細書に記載した式（Ｉ）の下位一般式）または製薬上許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、医薬組成物は、さらに、製薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤の１種もしくは複数を含む。
【００２６】
本発明の第９態様では、式（Ｉ）の化合物（または本明細書に記載した式（Ｉ）の下位一般式）または製薬上許容されるその塩の治療有効量を哺乳動物に投与するステップを含む、それを必要とする哺乳動物での感受性新生物の治療方法を提供する。感受性新生物には、バレット腺癌、胆道癌、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、胆管癌；原発性ＣＮＳ腫瘍および二次的ＣＮＳ腫瘍を含む中枢神経系腫瘍；直腸結腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌；白血病およびリンパ腫を含む血液癌；肝細胞癌；小細胞肺癌、非小細胞肺癌および扁平細胞肺癌を含む肺癌；卵巣癌、子宮体癌、子宮頚癌、膵癌、下垂体腺腫、前立腺癌、腎臓癌、肉腫；黒色腫を含む皮膚癌；甲状腺癌、および子宮癌が含まれる。
【００２７】
本発明の別の態様では、式（Ｉ）の化合物もしくは製薬上許容されるその塩の治療有効量を哺乳動物に投与するステップを含む、それを必要とする哺乳動物での乳癌、直腸結腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、または甲状腺癌の治療方法を提供する。
【００２８】
本発明の別の態様では、以下の化合物から選択される化合物および製薬上許容されるその塩の治療有効量を哺乳動物に投与するステップを含む、それを必要とする哺乳動物での感受性新生物の治療方法を提供する：
Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−｛［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（３−｛２−アミノ−５−［２−（｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド−ギ酸
Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
Ｎ−［３−（２−（ジメチルアミノ）−５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（２−｛［４−（メチルオキシ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、および
Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド。
【００２９】
本発明の別の態様では、以下の化合物から選択される化合物および製薬上許容されるその塩の治療有効量を哺乳動物に投与するステップを含む、それを必要とする哺乳動物での、乳癌、直腸結腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、または甲状腺癌の治療方法を提供する：
Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−｛［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（３−｛２−アミノ−５−［２−（｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド−ギ酸
Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
Ｎ−［３−（２−（ジメチルアミノ）−５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（２−｛［４−（メチルオキシ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、および
Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド。
【００３０】
本発明の別の態様では、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは、部分ｉ、ｉｉまたはｉｉｉであり、他の変数は全て、本明細書で定義した通りである）（または本明細書に記載した式（Ｉ）の下位一般式）を調製する方法を提供する。その方法は、式（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩＩ−Ｂ）または（ＸＸＶＩ）の化合物と、
【化１１】
2011506454.tif 000012
【００３１】
［式中、Ｒ１０は、ハロまたはチオメチルであり、
式（ＶＩＩＩ）のＹは、部分ｉｉまたは部分ｉｉｉであり、その際Ｑ２は−Ｎ（Ｈ）−であり、
Ｙ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり、
環Ａ２は、フェニルまたは環Ａ１であり、
かつ他の変数は全て、先に定義した通りである］
式（ＩＸ）のアニリン：
【化１２】
2011506454.tif 000013
【００３２】
とを反応させて、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは、部分ｉ、ｉｉまたはｉｉｉである）または本明細書に記載した式（Ｉ）の下位一般式、特に式（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）または（Ｉ−ｉｉｉ）の化合物を調製するステップを含む。
【００３３】
本発明の別の態様では、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは部分ｉｉまたは部分ｉｉｉであり、その際Ｑ２は−Ｎ（Ｈ）−であり、他の変数は全て、本明細書で定義した通りである）を調製する方法を提供する。その方法は、式（ＸＩＶ）の化合物と、
【化１３】
2011506454.tif 000014
【００３４】
（式中、変数は全て、本明細書で定義した通りである）
式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物：
【化１４】
2011506454.tif 000015
【００３５】
（式中、環Ａ２は、フェニルまたは環Ａ１であり、ＬＧは好適な脱離基である）
または式（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物：
【化１５】
2011506454.tif 000016
【００３６】
とを反応させて、式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ−ｉｉ）または（Ｉ−ｉｉｉ）の化合物（式中、Ｑ２は−Ｎ（Ｈ）−である）を調製するステップを含む。
【００３７】
本発明の別の態様では、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは部分ｉｉまたは部分ｉｉｉであり、その際Ｑ２は−Ｎ（Ｈ）−であり、他の変数は全て、本明細書で定義した通りである）（または本明細書に記載した式（Ｉ）の下位一般式）を調製する方法を提供する。その方法は、
式（ＸＸＸＩ）の化合物と、
【化１６】
2011506454.tif 000017
【００３８】
好適なブロム化剤とを反応させ、続いて
ｉ）チオ尿素、
ｉｉ）ホルムアミド、
ｉｉｉ）アミド、
ｉｖ）チオアミド、または
ｖ）尿素、
の１つと反応させて、式（Ｉ）の化合物（または本明細書に記載した式（Ｉ）の下位一般式）を調製するステップを含む。
【００３９】
本発明の別の態様では、治療に使用するための、式（Ｉ）（本明細書に記載した任意の特定の下位一般式を含む）の化合物または製薬上許容されるその塩を提供する。
【００４０】
別の態様では、それを必要とする哺乳動物（例えばヒト）で、感受性新生物（例えば、バレット腺癌、胆道癌、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、胆管癌；原発性ＣＮＳ腫瘍および二次的ＣＮＳ腫瘍を含む中枢神経系腫瘍；直腸結腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌；白血病およびリンパ腫を含む血液癌；肝細胞癌；小細胞肺癌、非小細胞肺癌および扁平細胞肺癌を含む肺癌；卵巣癌、子宮体癌、子宮頚癌、膵癌、下垂体腺腫、前立腺癌、腎臓癌、肉腫；黒色腫を含む皮膚癌；甲状腺癌、および子宮癌）の治療に使用する、式（Ｉ）（本明細書に記載した任意の特定の下位一般式を含む）の化合物または製薬上許容されるその塩を提供する。
【００４１】
別の態様では、それを必要とする哺乳動物（例えばヒト）で、乳癌、直腸結腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、または甲状腺癌の治療に使用する、式（Ｉ）（本明細書に記載した任意の特定の下位一般式を含む）の化合物または製薬上許容されるその塩を提供する。
【００４２】
別の態様では、それを必要とする哺乳動物（例えばヒト）で、感受性新生物（例えば、バレット腺癌、胆道癌、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、胆管癌；原発性ＣＮＳ腫瘍および二次的ＣＮＳ腫瘍を含む中枢神経系腫瘍；直腸結腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌；白血病およびリンパ腫を含む血液癌；肝細胞癌；小細胞肺癌、非小細胞肺癌および扁平細胞肺癌を含む肺癌；卵巣癌、子宮体癌、子宮頚癌、膵癌、下垂体腺腫、前立腺癌、腎臓癌、肉腫；黒色腫を含む皮膚癌；甲状腺癌、および子宮癌）の治療に使用するための、以下の化合物から選択される化合物および製薬上許容されるその塩を提供する：
Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−｛［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（３−｛２−アミノ−５−［２−（｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド−ギ酸
Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
Ｎ−［３−（２−（ジメチルアミノ）−５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（２−｛［４−（メチルオキシ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、および
Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド。
【００４３】
別の態様では、それを必要とする哺乳動物（例えばヒト）で、乳癌、直腸結腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、または甲状腺癌の治療に使用する、以下の化合物から選択される化合物および製薬上許容されるその塩を提供する：
Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−｛［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（３−｛２−アミノ−５−［２−（｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド−ギ酸
Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
Ｎ−［３−（２−（ジメチルアミノ）−５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（２−｛［４−（メチルオキシ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、および
Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド。
【００４４】
本発明の別の態様では、それを必要とする哺乳動物（例えばヒト）で、感受性新生物（例えば、バレット腺癌、胆道癌、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、胆管癌；原発性ＣＮＳ腫瘍および二次的ＣＮＳ腫瘍を含む中枢神経系腫瘍；直腸結腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌；白血病およびリンパ腫を含む血液癌；肝細胞癌；小細胞肺癌、非小細胞肺癌および扁平細胞肺癌を含む肺癌；卵巣癌、子宮体癌、子宮頚癌、膵癌、下垂体腺腫、前立腺癌、腎臓癌、肉腫；黒色腫を含む皮膚癌；甲状腺癌、および子宮癌）の治療に使用する薬物の調製における、式（Ｉ）（本明細書に記載した任意の特定の下位一般式を含む）の化合物または製薬上許容されるその塩の使用を提供する。
【００４５】
本発明の別の態様では、それを必要とする哺乳動物（例えばヒト）で、乳癌、直腸結腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、または甲状腺癌の治療に使用する薬物の調製における、式（Ｉ）（本明細書に記載した任意の特定の下位一般式を含む）の化合物または製薬上許容されるその塩の使用を提供する。
【００４６】
本発明の別の態様では、それを必要とする哺乳動物（例えばヒト）で、感受性新生物（例えば、バレット腺癌、胆道癌、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、胆管癌；原発性ＣＮＳ腫瘍および二次的ＣＮＳ腫瘍を含む中枢神経系腫瘍；直腸結腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌；白血病およびリンパ腫を含む血液癌；肝細胞癌；小細胞肺癌、非小細胞肺癌および扁平細胞肺癌を含む肺癌；卵巣癌、子宮体癌、子宮頚癌、膵癌、下垂体腺腫、前立腺癌、腎臓癌、肉腫；黒色腫を含む皮膚癌；甲状腺癌、および子宮癌）を治療する薬物を調製するための、以下の化合物から選択される化合物および製薬上許容されるその塩の使用を提供する：
Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−｛［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（３−｛２−アミノ−５−［２−（｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド−ギ酸
Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
Ｎ−［３−（２−（ジメチルアミノ）−５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（２−｛［４−（メチルオキシ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、および
Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド。
【００４７】
本発明の別の態様では、それを必要とする哺乳動物（例えばヒト）で、乳癌、直腸結腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、または甲状腺癌を治療する薬物を調製するための、以下の化合物から選択される化合物および製薬上許容されるその塩の使用を提供する：
Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−｛［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（３−｛２−アミノ−５−［２−（｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド−ギ酸
Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
Ｎ−［３−（２−（ジメチルアミノ）−５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（２−｛［４−（メチルオキシ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、および
Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド。
【００４８】
本発明の別の態様では、それを必要とする哺乳動物（例えばヒト）で、感受性新生物（例えば、バレット腺癌、胆道癌、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、胆管癌；原発性ＣＮＳ腫瘍および二次的ＣＮＳ腫瘍を含む中枢神経系腫瘍；直腸結腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌；白血病およびリンパ腫を含む血液癌；肝細胞癌；小細胞肺癌、非小細胞肺癌および扁平細胞肺癌を含む肺癌；卵巣癌、子宮体癌、子宮頚癌、膵癌、下垂体腺腫、前立腺癌、腎臓癌、肉腫；黒色腫を含む皮膚癌；甲状腺癌、および子宮癌）の治療に使用するための、式（Ｉ）（本明細書に記載した任意の特定の下位一般式を含む）の化合物または製薬上許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。
【００４９】
本発明の別の態様では、それを必要とする哺乳動物（例えばヒト）で、乳癌、直腸結腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、または甲状腺癌の治療に使用する式（Ｉ）（本明細書に記載した任意の特定の下位一般式を含む）の化合物または製薬上許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。
【００５０】
本発明の別の態様では、それを必要とする哺乳動物（例えばヒト）で、感受性新生物（例えば、バレット腺癌、胆道癌、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、胆管癌；原発性ＣＮＳ腫瘍および二次的ＣＮＳ腫瘍を含む中枢神経系腫瘍；直腸結腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌；白血病およびリンパ腫を含む血液癌；肝細胞癌；小細胞肺癌、非小細胞肺癌および扁平細胞肺癌を含む肺癌；卵巣癌、子宮体癌、子宮頚癌、膵癌、下垂体腺腫、前立腺癌、腎臓癌、肉腫；黒色腫を含む皮膚癌；甲状腺癌、および子宮癌）の治療に使用する、以下の化合物から選択される化合物および製薬上許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する：
Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−｛［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（３−｛２−アミノ−５−［２−（｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド−ギ酸
Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
Ｎ−［３−（２−（ジメチルアミノ）−５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（２−｛［４−（メチルオキシ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、および
Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド。
【００５１】
本発明の別の態様では、それを必要とする哺乳動物（例えばヒト）で、乳癌、直腸結腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、または甲状腺癌の治療に使用する、以下の化合物から選択される化合物および製薬上許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する：
Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−｛［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（３−｛２−アミノ−５−［２−（｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド−ギ酸
Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
Ｎ−［３−（２−（ジメチルアミノ）−５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（２−｛［４−（メチルオキシ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、および
Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド。
【００５２】
本発明のこれらの態様や他の態様を、さらに以下、発明を実施するための最良の形態および実施例に記載する。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
本明細書で使用する限り、「ＥｒｂＢファミリーキナーゼ」という用語は、ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１としても知られている）、ＥｒｂＢ２、およびＥｒｂＢ４を含むＥｒｂＢキナーゼをさす。
【００５４】
本明細書で使用する限り、「Ｒａｆファミリーキナーゼ」という用語は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆおよびｃ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１としても知られている）を含むＲａｆキナーゼをさす。
【００５５】
本明細書で使用する限り、「式（Ｉ）の化合物」は、与えられた変数定義によって定義した一構造式（Ｉ）を有する任意の化合物であって、１個もしくは複数の多形体およびそれらの混合物を含む非結晶形および結晶形を含む化合物を意味する。１個もしくは複数の不斉中心を有する式（Ｉ）の化合物の場合には、その化合物は、ラセミ混合物、または１個もしくは複数の異性体が濃縮された立体異性体もしくは純粋立体異性体の形であってよく、その鏡像異性体およびジアステレオマーを含む。そのような実施形態では、「式（Ｉ）の化合物」には、ラセミ形、および濃縮鏡像異性体もしくは純粋鏡像異性体、およびジアステレオマーが含まれる。鏡像異性的に濃縮された化合物もしくは純粋化合物は、存在する主な異性体に従って、＋、−、Ｒ、Ｓ、ｄ、ｌ、ＤおよびＬという名称を含む従来の命名法を使用して名づけられよう。本発明化合物が、アルケニル基またはアルケニレン基を含む場合には、シス（Ｅ）およびトランス（Ｚ）異性も生じうる。そのような実施形態では、「式（Ｉ）の化合物」に本発明化合物の個々の立体異性体が含まれ、それらは従来のシス／トランス命名法を使用して表示されよう。また、式（Ｉ）の化合物が、式に示される以外の互変異性体で存在することもあり、代替の互変異性体も「式（Ｉ）の化合物」内に含まれることは理解されよう。
【００５６】
本明細書で使用する限り、「本発明化合物」は、（先に定義した）式（Ｉ）の化合物を意味し、本明細書に記載した式（formla）（Ｉ）の任意の下位一般式の化合物を含み、その化合物とは、任意のバージョン、すなわち、遊離塩基または製薬上許容されるその塩のことである。任意のバージョンとして化合物は、非結晶形もしくは結晶形、特定の多形、水和物（例えば、モノ−、ジ−およびヘミ−水和物）を含む溶媒和物、および様々な形態の混合物を含む任意の形態であってよい。
【００５７】
中間体も塩として存在しうる。中間体に関して、「式（番号）の化合物」という語句は、その構造式を有する化合物または製薬上許容されるその塩を意味する。
【００５８】
本明細書で使用する「アルキル」という用語は、異なる原子数が記載されていなければ１〜８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状炭化水素鎖をさす。本明細書で使用する「アルキル」の例には、それだけには限らないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。同様に、「アルキレン」という用語は、異なる原子数が記載されていなければ、１〜８個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝状二価炭化水素鎖をさす。本明細書で使用する「アルキレン」の例には、それだけには限らないが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、およびイソブチレンが含まれる。
【００５９】
本明細書で使用する限り、「アルケニル」という用語は、異なる原子数が記載されていなければ、２〜８個の炭素原子と、少なくとも一個、そして３個までの炭素炭素間二重結合を有する直鎖もしくは分枝状炭化水素鎖をさす。本明細書で使用する「アルケニル」の例には、それだけには限らないが、エテニルおよびプロペニルが含まれる。
【００６０】
本明細書で使用する限り、「シクロアルキル」という用語は、異なる原子数が記載されていなければ、３〜８個の炭素原子を有し、縮合系およびスピロ系を含む飽和単環式炭素環または飽和二環式炭素環をさす。一実施形態では、「シクロアルキル」は、異なる数が記載されていなければ、３〜８個の炭素原子を有する飽和単環式炭素環をさす。「シクロアルキル」には、例としてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。好ましいシクロアルキル基には、置換および非置換Ｃ３−６シクロアルキルが含まれる。
【００６１】
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は同義であり、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをさす。
【００６２】
本明細書で使用する限り、「ハロアルキル」は、１個もしくは複数のハロゲン原子、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードによって置換されている先に定義したアルキルをさす。ハロアルキル基が８個未満の炭素原子を有する場合、その基の炭素原子数は、例えば「ハロＣ１−３アルキル」と示し、これは、そのハロアルキル基が１、２もしくは３個の炭素原子を有することを示す。本明細書で使用するハロアルキルの例には、それだけには限らないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロエチルなどが含まれる。
【００６３】
「オキソ」という用語は、炭化水素環（例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル）の炭素原子、または複素環式またはヘテロアリール環のＣ、ＮまたはＳに直接結合し、酸化物、Ｎ−酸化物、スルホンおよびスルホキシドをもたらす基＝Ｏをさす。
【００６４】
本明細書で使用する限り、「アリール」という用語は、芳香族単環式炭素環基、芳香族縮合二環式炭素環基、および芳香環と非芳香環を含む二環式縮合炭素環基をさし、それぞれは記載した炭素原子数を有する。式（Ｉ）の化合物が、２個もしくはそれ以上のアリール基を含む全ての実施形態で、アリール基は、同じでも、または異なってよく独立して選択される。特定のアリール基の例には、それだけには限らないが、フェニル、インデニルおよびナフチルが含まれる。
【００６５】
本明細書で使用する限り、「複素環（heterocycle）」および「複素環式（heterocyclic）」という用語は、同義であり、単環式飽和もしくは不飽和非芳香族基、および縮合二環式飽和もしくは不飽和非芳香族基をさし、それぞれ（異なる員数が記載していなければ）４〜１０員であり、スピロ系は（異なる員数が記載していなければ）７〜１２員である。単環系、二環系およびスピロ系は、異なるヘテロ原子数が記載されていなければ、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１、２もしくは３個を含む。一実施形態では、「複素環」および「複素環式」は、単環式飽和もしくは不飽和非芳香族基および縮合二環式飽和もしくは不飽和非芳香族基をさし、それぞれ（異なる員数が記載していなければ）４〜１０員であり、異なるヘテロ原子数が記載されていなければ、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１、２もしくは３個を含む。複素環が６員またはそれ以下の実施形態では、そのような実施形態には７〜１２員のスピロ系が含まれないことは明らかである。複素環が２個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含む全ての実施形態では、そのヘテロ原子は、同じでも、または異なってよく、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択されている。式（Ｉ）の化合物が２個もしくはそれ以上の複素環基を含む全ての実施形態では、その複素環基は、同じでも、または異なってよく、独立して選択される。特定の複素環基の例には、それだけには限らないが、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピラン、チエタン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキサラン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェンなどが含まれる。
【００６６】
本明細書で使用する限り、「Ｎ−複素環」という用語は、単環式飽和もしくは不飽和非芳香族基、縮合二環式飽和もしくは不飽和非芳香族基をさし、それぞれ（異なる員数が記載していなければ）４〜１０員であり、スピロ系は（異なる員数が記載していなければ）７〜１２員である。単環系、二環系およびスピロ系は、少なくとも一個のＮと、任意により、異なる追加のヘテロ原子数が記載されていなければ、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１もしくは２個の追加のヘテロ原子を含む。一実施形態では、「Ｎ−複素環」は、単環式飽和もしくは不飽和非芳香族基および縮合二環式飽和もしくは不飽和非芳香族基をさし、それぞれ（異なる員数が記載していなければ）４〜１０員であり、少なくとも一個のＮと、任意により、異なる追加のヘテロ原子数が記載されていなければ、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１もしくは２個の追加のヘテロ原子を含む。Ｎ−複素環が、６員またはそれ以下の実施形態では、そのような実施形態が７〜１２員のスピロ系を含まないことは明らかである。「追加のヘテロ原子」は、Ｎ−複素環で既に明記したＮに追加される１もしくは２個のヘテロ原子を意味する。複素環が、追加のヘテロ原子を１個もしくは複数含む全ての実施形態では、ヘテロ原子は、同じでも、または異なってよく、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択されている。式（Ｉ）の化合物が、２個もしくはそれ以上のＮ−複素環基を含む全ての実施形態では、Ｎ−複素環基は、同じでも、または異なってよく、独立して選択される。Ｎ−複素環の例には、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリンなどが含まれる。
【００６７】
本明細書で使用する限り、「ヘテロアリール」という用語は、芳香族単環式基、芳香族縮合二環式基および芳香環と非芳香環を有する縮合二環式基をさし、それぞれ、（異なる員数が記載していなければ）５〜１０員であり、異なるヘテロ原子数が記載されていなければＮ、ＯおよびＳから選択した１、２、３、または４個のヘテロ原子（特に１、２もしくは３個）を含む。ヘテロアリールが、２個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含む全ての実施形態では、ヘテロ原子は、同じでも、または異なってよく、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択されている。式（Ｉ）の化合物が、２個もしくはそれ以上のヘテロアリール基を含む全ての実施形態では、ヘテロアリール基は、同じでも、または異なってよく、独立して選択される。特定のヘテロアリール基の例には、それだけには限らないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、トリアジン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インドリン、インダゾール、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキシン、ベンゾジチアン、ベンゾキサジン、ベンゾピペリジンおよびベンゾピペラジンが含まれる。
【００６８】
本明細書で使用する限り、「Ｎ−ヘテロアリール」という用語は、芳香族単環式基、芳香族縮合二環式基、および芳香環と非芳香環を有する縮合二環式基をさし、それぞれ、（異なる員数が記載していなければ）５〜１０員であり、少なくとも一個のＮと、任意により異なるヘテロ原子数が記載されていなければ、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１、２もしくは３個（特に１もしくは２個）の追加のヘテロ原子を含む。「追加のヘテロ原子」は、Ｎ−ヘテロアリール環で、既に明記したＮに追加される１、２もしくは３個のヘテロ原子を意味する。ヘテロアリールが、追加のヘテロ原子を１個もしくは複数含む全ての実施形態では、ヘテロ原子は、同じでも、または異なってよく、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択されている。式（Ｉ）の化合物が、２個もしくはそれ以上のＮ−ヘテロアリール基を含む全ての実施形態では、Ｎ−ヘテロアリール基は、同じでも、または異なってよく、独立して選択される。Ｎ−ヘテロアリールの例には、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、インドール、インドリン、ベンゾピペリジンおよびベンゾピペルジン（benzopiperzine）が含まれる。
【００６９】
本明細書で使用する限り、複素環基およびヘテロアリール基と関連する「員数」（およびその変形、例えば「員」）という用語は、炭素およびヘテロ原子Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含む総環原子数をさす。従って、６員複素環の一例はピペリジンであり、６員ヘテロアリール環の一例はピリジンである。
【００７０】
本明細書で使用する限り、「任意に置換されている」という用語は、非置換基または環（例えば、シクロアルキル、複素環、およびヘテロアリール環）、および１個もしくは複数の明記した置換基で置換したそのような環を意味する。
【００７１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物および製薬上許容されるその塩を提供する：
【化１７】
2011506454.tif 000018
【００７２】
〔式中、
Ｙは、ｉ、ｉｉ、およびｉｉｉから選択される部分であり、
【化１８】
2011506454.tif 000019
【００７３】
［式中、
ａは、０、１、２もしくは３であり、
各Ｒ１は、同一かもしくは異なり、かつハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ６、−Ｒ５−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮおよび−Ｒ５−ＣＮから独立して選択され、
ｆは、０、１もしくは２であり、
Ｑ１は、−ＣＨ２−または−ＳＯ２−であり、
環Ａ１は、シクロアルキル、フェニル、あるいはＮ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有する５〜１０員のヘテロアリールであり、
ｂは、０もしくは１であり、
Ｗ１は、ＯまたはＳであり、
Ｑ２は、結合または−Ｎ（Ｈ）−である］
ｃは、０、１もしくは２であり、
各Ｒ２は、同一かもしくは異なり、かつハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮおよび−ＮＯ２から独立して選択され、
Ｗは、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、−Ｒ５−シクロアルキル、Ｐｈ、Ｈｅｔ、−Ｒ５−ＯＲ６、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｐｈ、−Ｎ（Ｒ６）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ５−Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｒ５−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ７、および−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７から選択され、
［その場合、同一かもしくは異なり、かつハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、オキソ、Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、ＳＯ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、およびＮ（Ｃ１−３アルキル）２からそれぞれ独立して選択した１もしくは２個の置換基によって、前記シクロアルキルのそれぞれは任意に置換されている］
ｄは、０、１もしくは２であり、
各Ｒ４は、同一かもしくは異なり、かつハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮおよび−ＮＯ２から独立して選択され、
各Ｐｈは、同一かもしくは異なり、かつ１、２もしくは３個の置換基によって任意に置換されている独立したフェニルであるが、該置換基は、同一かもしくは異なり、かつハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、Ｃ１−３アルキレン−ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮおよびＮＯ２からそれぞれ独立して選択され、
各Ｈｅｔは、同一かもしくは異なり、かつ４〜６員の複素環から独立して選択され、該複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有し、かつ１、２もしくは３個の置換基によって任意に置換されており、該置換基は、同一かもしくは異なり、かつハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、Ｃ１−３アルキレン−ＯＨ、オキソ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＳＯ３（Ｈ）、ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキレン−ＳＯ３（Ｈ）、Ｃ１−３アルキレン−ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、およびＮＯ２からそれぞれ独立して選択され、
各Ｒ５は、同一かもしくは異なり、かつ独立してＣ１−４アルキレンであり、
環Ｂは、フェニル、９〜１０員のアリール、５〜６員のヘテロアリール、および９〜１０員のヘテロアリールから選択され、各ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１、２もしくは３個有し、
［その場合、環Ｂが、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択された場合、
ｅは０、１、２もしくは３であり、そして
各Ｚは、同一かもしくは異なり、かつハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、Ｈｅｔ２、−Ｒ５Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３−Ｈｅｔ２、オキソ、−ＯＲ６、−Ｒ５−ＯＲ６、−Ｏ−Ｒ５−ＯＲ６、−ＯＨｅｔ２、−Ｏ−Ｒ５−Ｈｅｔ２、−Ｏ−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｒ５−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｒ５−ＣＯ２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｆＨｅｔ２、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２Ｈｅｔ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｈｅｔ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｈｅｔ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮ、−Ｒ５−ＣＮおよび−ＮＯ２から独立して選択され、そして
環Ｂが、９〜１０員のアリールまたは９〜１０員のヘテロアリールである場合、
ｅは０、１もしくは２であり、
各Ｚは、同一かもしくは異なり、かつハロ、アルキル、オキソ、−ＯＲ６および−ＮＲ６Ｒ７から独立して選択されている］
各Ｈｅｔ２は、同一かもしくは異なり、かつ独立して複素環またはヘテロアリールであり、該複素環またはヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有し、かつそれぞれ１、２もしくは３個の置換基によって任意に置換されており、該置換基は、同一かもしくは異なり、かつハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、Ｃ１−３アルキレン−ＯＨ、オキソ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）２−ベンジル、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキレン−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−３アルキレン−ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮおよびＣ１−３アルキレン−ＣＮからそれぞれ独立して選択され、
Ｈｅｔ３は、４〜７員の複素環および５〜７員のヘテロアリールから選択され、該複素環またはヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有し、かつ１もしくは２個の追加の置換基によって任意に置換されており、該置換基は、同一かもしくは異なり、かつハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、およびＯ−Ｃ１−３アルキルからそれぞれ独立して選択され、
各Ｒ６および各Ｒ７は、同一かもしくは異なり、かつ独立してＨ、アルキルまたはハロアルキルである〕。
【００７４】
本発明化合物は、いくつかの可能な置換基または基を表すための変数を使用する従来方式で記載されている。本明細書に記載した変数の元の特定の好ましい定義は、式（Ｉ）の化合物、本発明化合物、および本明細書に記載した式（Ｉ）の下位一般式に等しく当てはまる。簡潔にするために、以下の記述は、一般的には、全ての化合物というより「本発明化合物」をさす。本発明化合物が、下位一般式を含む全ての式（Ｉ）の化合物を包含するからである。本発明化合物を説明するのに使用した変数の定義は、通常の熟練有機化学者が有する知識に照らして選択され、そのような化学者が、明らかに操作不能もしくは不安定と考える実施形態は回避されることは理解されるものとする。例えば、当業の有機化学者であれば、部分、例えば、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｆ、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＮＨ２などによって、潜在的に不安定なアセタール、アミナールまたはイミニウムイオンがもたらされることは理解されよう。そのようなものとして、そうした実施形態を回避する方式で変数は定義されるというように、本発明は理解されよう。そのようなものとして、そのような実施形態を回避するな方式で変数が定義されるというように、本発明は理解されるべきである。
【００７５】
参照しやすいように、式（Ｉ）の部分は、本明細書では「頭」部または「テイル」部と呼ばれる場合もある。部分Ｙによって置換されたフェニルは「頭」部を定義し、「テイル」部を以下の図のボックスによって示す。
【化１９】
2011506454.tif 000020
【００７６】
部分Ｙの定義について考慮し、次式によって本発明の範囲内の化合物を図示する。
【化２０】
2011506454.tif 000021
【００７７】
［式中、変数は全て、本明細書で定義した通りである］
上記式（Ｉ−ｉ）の化合物の具体的な２実施形態は、式（Ｉ−ｉ−ａ）および（Ｉ−ｉ−ｂ）として図示されよう。
【化２１】
2011506454.tif 000022
【００７８】
［式中、変数は全て、本明細書で定義した通りである］
Ｙが部分（ｉ）であると定義した本発明化合物を最初に考慮して、（Ｒ１）ａのａが０、１もしくは２である特定の実施形態を定義する。
【００７９】
（Ｙの定義に関わりなく）ａが１、２もしくは３である本発明化合物のそうした実施形態では、各Ｒ１は、任意の好適な炭素またはヘテロ原子を通じて、フェニルまたは環Ａ１と結合しうる（例えば、Ｎ−メチルまたはＮ−酸化物が得られる）。ａが１、２もしくは３のいずれかである、ある実施形態では、  各Ｒ１は、同一かもしくは異なり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮおよびＲ５−ＣＮ、または任意のそのサブセットから独立して選択されている。具体的一実施形態では、  各Ｒ１は、同一かもしくは異なり、Ｆ、Ｃｌ、アルキルハロアルキルおよび−ＯＲ６または任意のそのサブセットから独立して選択される。Ｒ１を定義する基の具体例には、それだけには限らないが、ｔｏＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）アルキル（例えば、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３）、およびＣＮが含まれる。好ましい実施形態の一例では、  各Ｒ１は、同一かもしくは異なり、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、およびＯＣＦ３または任意のそのサブセットから独立して選択されている。好ましい一実施形態では、各Ｒ１はＦである。
【００８０】
Ｙが部分ｉである本発明化合物の具体的一実施形態では、ａは０であり、従って頭部の末端フェニルは置換されていない。
【００８１】
上記式（Ｉ−ｉｉ）の化合物の４個の具体的実施形態は、式（Ｉ−ｉｉ−ａ）、（Ｉ−ｉｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉ−ｃ）と、（Ｉ−ｉｉ−ｄ）として図示されよう。
【化２２】
2011506454.tif 000023
【００８２】
［式中、変数は全て、本明細書で定義した通りである］
式（Ｉ−ｉｉ−ａ）および（Ｉ−ｉｉ−ｃ）によって定義する、すなわち、部分ｉｉのＷ１がＯである本発明化合物は、一般的に式（Ｉ−ｉｉ−ｂ）および（Ｉ−ｉｉ−ｄ）の化合物よりも好ましい。
【００８３】
Ｙが部分ｉｉである本発明化合物［すなわち、式（Ｉ−ｉｉ−ａ）、（Ｉ−ｉｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉ−ｃ）および（Ｉ−ｉｉ−ｄ）を含む式（Ｉ−ｉｉ）によって定義する化合物］によって、（Ｒ１）ａのａが０、１もしくは２である特定の実施形態が定義される。ａが０または２である特定の実施形態を定義する。特定の一実施形態では、ａは０である。別の特定の実施形態では、ａは１である。好ましい実施形態では、ａは２である。好ましい一実施形態では、本発明化合物は、式（Ｉ−ｉｉ−ａ）によって定義され、ａは２である。
【００８４】
Ｙが部分ｉｉであり、ａが１、２もしくは３のいずれかである、ある実施形態では、  各Ｒ１は、同一かもしくは異なり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮおよびＲ５−ＣＮ、または任意のそのサブセットから独立して選択されている。Ｙが部分ｉｉであり、Ｒ１が−ＯＲ６（式中、Ｒ６はＨである）であるような実施形態では、環Ａ１がヘテロアリールある場合、本発明化合物には、ヘテロアリール環Ａ１が、オキソによって置換されている互変異性体が含まれることが理解されよう。具体的一実施形態では、  各Ｒ１は、同一かもしくは異なり、Ｆ、Ｃｌ、アルキルハロアルキルおよび−ＯＲ６または任意のそのサブセットから独立して選択されている。Ｒ１を定義する基の具体例には、それだけには限らないが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）アルキル（例えば、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３）、およびＣＮが含まれる。Ｙが部分ｉｉであり、ａが１、２もしくは３である好ましい実施形態の一例では、  各Ｒ１は、同一かもしくは異なり、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、およびＯＣＦ３または任意のそのサブセットから独立して選択されている。好ましい一実施形態では、ａは１もしくは２であり、各Ｒ１はＦである。
【００８５】
部分ｉｉの
【化２３】
2011506454.tif 000024
【００８６】
を本明細書では「環Ａ１」と称する。環Ａ１は、シクロアルキル、フェニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される。環Ａ１は、環Ａ１の任意の好適な炭素またはヘテロ原子を通じて、（ｂが１である場合）メチレン、または−Ｃ（Ｗ１）−と結合しうる。一実施形態では、環Ａ１は、シクロアルキル、フェニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有する５〜６員のヘテロアリールから選択される。具体的一実施形態では、環Ａ１は、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有する５〜６員のＮ−ヘテロアリールから選択される。一実施形態では、環Ａ１は、フェニル、あるいはＮ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有する５〜６員のヘテロアリールである。別の特定の実施形態では、環Ａ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１個の追加のヘテロ原子を任意に有する５〜６員のＮ−ヘテロアリールである。
【００８７】
環Ａ１を定義する基の具体例には、それだけには限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、およびベンゾジオキサニル、または任意のそのサブセットが含まれる。一実施形態では、環Ａ１は、シクロヘキシル、フェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニルおよびベンゾジオキサニル、または任意のそのサブセットから選択される。一実施形態では、環Ａ１は、シクロヘキシル、フェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、およびピリジニル、または任意のそのサブセットから選択される。具体的一実施形態では、環Ａ１は、シクロヘキシル、シクロプロピル、チオフェニル、ピロリル、フェニル、およびピリジニルまたは任意のそのサブセットから選択される。
【００８８】
特定の一実施形態では、環Ａ１は、シクロヘキシルである。具体的一実施形態では、環Ａ１は、チオフェニルである。別の特定の実施形態では、環Ａ１はピリジニルである。好ましい一実施形態では、環Ａ１はフェニルである。
【００８９】
本発明化合物の特定の一実施形態を式（Ｉ−ｉｉ−１）によって例示する。
【化２４】
2011506454.tif 000025
【００９０】
［式中、変数は全て、本明細書で定義した通りである］
そのような本発明化合物の好ましい一実施形態は、構造式（Ｉ−ｉｉ−１）（式中、ｂは０であり、Ｗ１はＯであり、両Ｒ１はＦである）を有する。
【００９１】
別の特定の実施形態には式（Ｉ−ｉｉ−２）の化合物が含まれる。
【化２５】
2011506454.tif 000026
【００９２】
［式中、変数は全て、先に定義した通りである］
そのような本発明化合物の好ましい一実施形態は、構造式（Ｉ−ｉｉ−２）（式中、ｂは０であり、Ｗ１はＯであり、Ｒ１はＦである）を有する。
【００９３】
別の特定の実施形態には、式（Ｉ−ｉｉ−３）の化合物が含まれる。
【化２６】
2011506454.tif 000027
【００９４】
［式中、変数は全て、本明細書で定義した通りである］式（Ｉ−ｉｉ−３）によって図示する具体的一実施形態では、Ｒ１はＦである。
【００９５】
本発明化合物の他の特定の実施形態には、以下のものが含まれる。
【化２７】
2011506454.tif 000028
【００９６】
［式中、変数は全て、本明細書で定義した通りである］
Ｙが部分ｉｉｉである本発明化合物を考慮すると、上記式（Ｉ−ｉｉｉ）の化合物の４個の具体的実施形態は、式（Ｉ−ｉｉｉ−ａ）、（Ｉ−ｉｉｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉｉ−ｃ）および（Ｉ−ｉｉｉ−ｄ）として図示しうる。
【化２８】
2011506454.tif 000029
【００９７】
［式中、変数は全て、本明細書で定義した通りである］
式（Ｉ−ｉｉｉ−ａ）と（Ｉ−ｉｉｉ−ｃ）によって定義した本発明化合物、すなわち部分ｉｉｉのＷ１がＯである本発明化合物は、式（Ｉ−ｉｉｉ−ｂ）および（Ｉ−ｉｉｉ−ｄ）の化合物よりも一般的に好ましい。式（Ｉ−ｉｉｉ−ａ）と式（Ｉ−ｉｉｉ−ｃ）によって定義した本発明化合物間では、式（Ｉ−ｉｉｉ−ａ）の化合物が一般的に好ましい。
【００９８】
Ｙが部分ｉｉｉである本発明化合物［すなわち、式（Ｉ−ｉｉｉ−ａ）、（Ｉ−ｉｉｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉｉ−ｃ）および（Ｉ−ｉｉｉ−ｄ）を含む式（Ｉ−ｉｉｉ）によって定義した化合物］については、（Ｒ１）ａのａが０、１もしくは２である特定の実施形態を定義する。ａが０または２である、より特定の実施形態を定義する。特定の一実施形態では、ａは０である。別の特定の実施形態では、ａは１である。好ましい実施形態では、ａは２である。好ましい一実施形態では、式（Ｉ−ｉｉｉ−ａ）によって本発明化合物を定義するが、ａは２である。
【００９９】
Ｙが部分ｉｉｉであり、ａが１、２もしくは３のいずれかである実施形態では、特定であり好ましいＲ１の実施形態は、Ｙが部分ｉｉである化合物について先に記載したものと同じものである。
【０１００】
本発明化合物の特定の一実施形態を式（Ｉ−ｉｉｉ−１）によって図示する。
【化２９】
2011506454.tif 000030
【０１０１】
［式中、変数は全て、本明細書で定義した通りである］
そのような本発明化合物の好ましい一実施形態は、Ｑ２が結合であり、Ｗ１がＯであり、ａが２であり、両Ｒ１がＦである構造式（Ｉ−ｉｉｉ−１）を有する。
【０１０２】
ここで、全ての本発明化合物［本明細書に記載した全ての式（Ｉ）の化合物および下位式を含む］について、本発明化合物では、ｃは０、１もしくは２である。特定の実施形態では、ｃは０もしくは１であり、より好ましくは０である。ｃが０である実施形態では、内側のフェニルは置換されていない。分かりやすくするために、式（Ｉ）で（Ｒ２）ｃによって示されているように、任意で置換されているフェニル環を、本明細書ではしばしば「内側フェニル」と呼ぶ。
【０１０３】
ｃが１もしくは２であるある実施形態では、各Ｒ２は、同一かもしくは異なり、ハロ、アルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７および−ＣＮ、または任意のそのサブセットから独立して選択されている。具体的一実施形態では、各Ｒ２は、同一かもしくは異なり、ハロ、アルキル、−ＯＲ６および−ＣＮ、または任意のそのサブセットから独立して選択されている。ｃが１もしくは２である具体的一実施形態では、各Ｒ２は、同一かもしくは異なり、ハロおよびアルキル、より好ましくはハロ、特にＦまたはＣｌから独立して選択されている。好ましい実施形態の一例では、各Ｒ２は、同一かもしくは異なり、ハロ（特にＦまたはＣｌ）、アルキル（特にメチル）、または−Ｏ−アルキル（特に−ＯＣＨ３）、または任意のそのサブセットから独立して選択されている。
【０１０４】
好ましい一実施形態では、ＷがＳである本発明化合物を定義する。別の実施形態では、ＷがＯである本発明化合物を定義する。
【０１０５】
一実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｐｈ、Ｈｅｔ、−Ｒ５−ＯＲ６、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ５−Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ６、および−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ７、または任意のそのサブセットから選択される。具体的一実施形態では、Ｒ３が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｈｅｔ、−Ｒ５−ＯＲ６、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ５−Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＯＲ７、および−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ７から選択される式（Ｉ）の化合物を定義する。一実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、Ｈｅｔ、−Ｒ５−ＯＲ６、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ５−Ｈｅｔおよび−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＯＲ７から選択される。一実施形態ではＲ３はＨである。一実施形態ではＲ３は、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）シクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ６）Ｈｅｔであり、その際、Ｒ６は好ましくはＨである。一実施形態では、Ｒ３は、アルキル、−Ｒ５−ＯＲ６、および−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６から選択される。好ましい実施形態の一例では、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２または−Ｎ（Ｈ）Ｃ３−６シクロアルキル、または任意のそのサブセットである。好ましい実施形態の別の例では、Ｒ３は、アルキル、特に分枝アルキル（特にメチル、エチル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチル）である。
【０１０６】
（Ｒ３の定義に使用された）Ｐｈは、ハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、Ｃ１−３アルキレン−ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮおよびＮＯ２、または任意のそのサブセットから選択された置換基によって、任意に１、２もしくは３回置換されているフェニルをさす。Ｐｈが、２または３個の置換基により置換されている全ての実施形態では、置換基は、同じでも、または異なってよく、前記リストからそれぞれ独立して選択される。
【０１０７】
Ｈｅｔ（Ｒ３の定義およびＲ３を定義する基に使用されるもの、例えば、−Ｒ５Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ６）Ｈｅｔなど）は、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有し、かつ１、２もしくは３個の置換基によって任意に置換されている４〜６員の複素環をさし、その置換基は、同一かもしくは異なり、かつハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、Ｃ１−３アルキレン−ＯＨ、オキソ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＳＯ３（Ｈ）、ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキレン−ＳＯ３（Ｈ）、Ｃ１−３アルキレン−ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、およびＮＯ２、または任意のそのサブセットからそれぞれ独立して選択される。一実施形態では、Ｒ３の定義およびＲ３を定義する基のＨｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１個の追加のヘテロ原子を任意に有し、かつ上記のように任意に置換されている４〜６員のＮ−複素環である。具体的一実施形態では、Ｈｅｔは、追加のヘテロ原子を含まず、上記のように任意で１個の置換基を含む４〜６員のＮ−複素環である。一実施形態では、Ｈｅｔは、任意に置換されているモルホリニル、ピロリジニル、ピペルジニル（piperdinyl）、アゼチジニル、ピペルジニル（piperzinyl）、チオモルホリニル、または任意のそのサブセットから選択され、その際、任意選択の置換基は上記の通りである。具体的一実施形態では、Ｒ３の定義およびＲ３を定義する基のＨｅｔは、ピロリジニルである。具体的一実施形態では、Ｒ３は、ピロリジンである。
【０１０８】
一実施形態では、ｄは０もしくは１である。具体的一実施形態では、ｄは１である。好ましい実施形態では、ｄは０である。
【０１０９】
ｄが１もしくは２である、ある実施形態では、各Ｒ４は、同一かもしくは異なり、ハロ、アルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７および−ＣＮ、または任意のそのサブセットから独立して選択されている。具体的一実施形態では、各Ｒ４は、同一かもしくは異なり、ハロ、アルキル、−ＯＲ６および−ＣＮ、または任意のそのサブセットから独立して選択されている。具体的一実施形態では、各Ｒ４は、同一かもしくは異なり、ハロおよびアルキルから独立して選択され、より好ましくはアルキルである。好ましい実施形態の一例では、各Ｒ４はアルキル（特にメチル）である。
【０１１０】
式（Ｉ）の  
【化３０】
2011506454.tif 000031
【０１１１】
を本明細書では「環Ｂ」と称する。環Ｂは、フェニル、９〜１０員の（特に二環式縮合）アリール、５〜６員のヘテロアリールおよび９〜１０員の（特に二環式縮合）ヘテロアリールから選択され、各ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１、２もしくは３個有する。環Ｂは、環Ｂの任意の好適な炭素またはヘテロ原子を通じて−Ｎ（Ｈ）−と結合しうる。環Ｂを定義する具体的な基には、それだけには限らないが、以下のものが含まれる：
フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、インデニル、ジヒドロインデニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾモルホリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラニル、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサニル、およびベンゾジオキソラニル、または任意のそのサブセット。
【０１１２】
好ましい実施形態の一例では、環Ｂはフェニルである。
【０１１３】
別の実施形態では、環Ｂは、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有する５〜６員のヘテロアリールである。好ましい一実施形態では、環Ｂは、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１個の追加のヘテロ原子を任意に有する５〜６員のＮ−ヘテロアリールである。環Ｂが５〜６員のヘテロアリールである具体例には、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが含まれる。好ましい実施形態の一具体例では、環Ｂはピリジニルである。
【０１１４】
別の実施形態では、環Ｂは９〜１０員のアリール、特にインデニルまたはナフチルである。
【０１１５】
別の実施形態では、環Ｂは、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１、２もしくは３個、より好ましくはＮ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有する９〜１０員の二環式縮合ヘテロアリールである。具体的一実施形態では、環Ｂは、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１個の追加のヘテロ原子を任意に有する９〜１０員の二環式縮合Ｎ−ヘテロアリールである。環Ｂが９〜１０員の二環式縮合ヘテロアリールである具体例には、ベンゾピペリジニル、ベンゾモルホリニル、ベンゾフラニルおよびベンゾジオキサニルが含まれる。特定の実施形態の一具体例では、環Ｂはベンゾピペリジニルまたはベンゾモルホリニルである。
【０１１６】
置換基Ｚは、環Ｂの任意の利用可能な炭素またはヘテロ原子を通じて環Ｂと結合しうる。しかし、通常の技術を有する有機化学者が、明らかに不安定もしくは操作不能と考えるであろう実施形態を回避するために、環Ｂの定義に照らして、部分Ｚは定義されると理解すべきである。例えば、環Ｂがヘテロアリールであり、ｅが０ではなく、Ｚが環Ｂのヘテロ原子に結合しているような実施形態では、次いでＺは、環Ｂのヘテロ原子と結合するのに好適な炭素またはヘテロ原子を介して環Ｂと結合する部分として定義される。従って例えば、環Ｂがヘテロアリールであり、Ｚが環ＢのＮと結合する場合、Ｚは、環ＢのＮと結合できる部分として定義され、従ってそのような実施形態では、Ｚは、例えばハロではないであろう。環ＢのＮと結合するのに好適なＺ部分は、当業者には明らかであり、それだけには限らないが、Ｈ、アルキル（例えば、Ｎ−メチル）およびオキソ（例えば、Ｎ−オキシド）が含まれる。
【０１１７】
環Ｂが、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択される場合、ｅは０、１、２もしくは３である。ｅが０である場合、環Ｂは置換されていない。環Ｂがフェニルまたは５〜６員のヘテロアリールである一実施形態では、ｅは１、２もしくは３である。環Ｂがフェニルである実施形態では、ｅは一般的に１、２もしくは３であり、より好ましくは１もしくは２、最も好ましくは２である。環Ｂが、ピリジニルなどの５〜６員のヘテロアリールである実施形態では、ｅは特に１もしくは２、より好ましくは１である。
【０１１８】
環Ｂが、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ｅが１、２もしくは３である実施形態では、各Ｚは、同一かもしくは異なり、以下のものから独立して選択されている：
ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、Ｈｅｔ２、−Ｒ５Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３−Ｈｅｔ２、オキソ、−ＯＲ６、−Ｒ５−ＯＲ６、−Ｏ−Ｒ５−ＯＲ６、−ＯＨｅｔ２、−Ｏ−Ｒ５−Ｈｅｔ２、−Ｏ−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｒ５−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｒ５−ＣＯ２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６（例えば、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６）、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｆＨｅｔ２、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２Ｈｅｔ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｈｅｔ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｈｅｔ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮ、−Ｒ５−ＣＮおよび−ＮＯ２。
【０１１９】
一実施形態では、各Ｚは、同一かもしくは異なり、以下のものから独立して選択されている：
ハロ、アルキル、ハロアルキル、Ｈｅｔ２、−Ｒ５Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３−Ｈｅｔ２、オキソ、−ＯＲ６、−Ｒ５−ＯＲ６、−Ｏ−Ｒ５−ＯＲ６、−ＯＨｅｔ２、−Ｏ−Ｒ５−Ｈｅｔ２、−Ｏ−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６（例えば、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６）、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２Ｈｅｔ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｈｅｔ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮ、および−Ｒ５−ＣＮ、または任意のそのサブセット。
【０１２０】
この特定の実施形態のＨｅｔ２およびＨｅｔ３は、それぞれ任意に置換されている。
【０１２１】
具体的一実施形態では、各Ｚは、同一かもしくは異なり、以下のものから独立して選択されている：
ハロ、アルキル、ハロアルキル、Ｈｅｔ２、−Ｒ５Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３−Ｈｅｔ２、オキソ、−ＯＲ６、−Ｏ−Ｒ５−ＯＲ６、−ＯＨｅｔ２、−Ｏ−Ｒ５−Ｈｅｔ２、−Ｏ−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、および−ＣＮ、または任意のそのサブセット。
【０１２２】
この特定の実施形態のＨｅｔ２およびＨｅｔ３は、それぞれ任意に置換されている。
【０１２３】
ｅが２である具体的一実施形態では、１個のＺはメタ位にあってハロ、特にＦである。図について、以下の実施例は、メタ位に結合した１個のＺ基を示すが、その際、環Ｂがフェニルであり、ｅ’が１であり、残りのＺ基と他の変数は全て、本明細書で定義した通りである。
【化３１】
2011506454.tif 000032
【０１２４】
以下のように環Ｂがピリジニルである場合、実施形態をさらに図示しうる。
【化３２】
2011506454.tif 000033
【０１２５】
［式中、ｅ’が１であり、残りのＺ基および他の変数は全て、本明細書で定義した通りである］
環Ｂがフェニルであり、ｅが１である別の特定の実施形態では、Ｚは以下に図示するようにメタ位にある。
【化３３】
2011506454.tif 000034
【０１２６】
環Ｂがピリジニルであり、ｅが１である特定の実施形態では、Ｚは以下に図示するようにパラ位にある。
【化３４】
2011506454.tif 000035
【０１２７】
具体的一実施形態では、環Ｂは、フェニル、あるいはＮ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１、２、または３個有する５〜６員のヘテロアリールであり、ｅは１、２もしくは３、特に１もしくは２であり、各Ｚは、同一かもしくは異なり、かつハロ、アルキル、Ｈｅｔ２、−Ｒ５−Ｈｅｔ２、オキソ、−ＯＲ６、−ＯＨｅｔ２、−Ｏ−Ｒ５−Ｈｅｔ２および−Ｏ−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、または任意のそのサブセットから独立して選択されている。この実施形態のＨｅｔ２およびＨｅｔ３は、任意に置換されている。
【０１２８】
環Ｂがフェニルである一実施形態では、ｅは２であり、１個のＺはハロであり、他方のＺは−ＯＨｅｔ２、−Ｏ−Ｒ５−Ｈｅｔ２および−Ｏ−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７から選択される。この実施形態のＨｅｔ２は、任意に置換されている。この実施形態の特定の一変形では、ハロはメタ位にあり、残りのＺはパラ位にある。
【０１２９】
環Ｂがフェニルである一実施形態では、ｅは２であり、１個のＺはＦであり、他方のＺはＨｅｔ２である。この実施形態のＨｅｔ２は、任意に置換されている。この実施形態の一具体例は、以下のように図示しうる。
【化３５】
2011506454.tif 000036
【０１３０】
［式中、この例のＨｅｔ２は、置換ピペラジンであり、全ての変数は本明細書で定義した通りである］
環Ｂがフェニルである一実施形態では、ｅは２であり、１個のＺはＦであり、他方のＺは−Ｏ−Ｒ５−Ｈｅｔ２または−Ｏ−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７である。この実施形態のＨｅｔ２は、任意に置換されている。これらの実施形態のそれぞれの一具体例は、以下のように図示しうる。
【化３６】
2011506454.tif 000037
【０１３１】
［式中、図示した例のＨｅｔ２は、非置換ピロリジンであり、全ての変数は本明細書で定義した通りである］
環Ｂがフェニルである一実施形態では、ｅは１であり、Ｚは−Ｒ５−Ｈｅｔ２である。この実施形態のＨｅｔ２は、任意に置換されている。この実施形態の一具体例は以下のように図示しうる。
【化３７】
2011506454.tif 000038
【０１３２】
［式中、図示した例のＨｅｔ２は、非置換ピロリジンであり、全ての変数は本明細書で定義した通りである］
環Ｂが５〜６員のヘテロアリール（例えば、ピリジニル）である一実施形態では、ｅは１であり、ＺはＨｅｔ２である。この実施形態のＨｅｔ２は、任意に置換されている。この実施形態の一例は、以下のように図示しうる。
【化３８】
2011506454.tif 000039
【０１３３】
［式中、図示した例のＨｅｔ２は、非置換モルホリンであり、全ての変数は本明細書で定義した通りである］
環Ｂが５〜６員のヘテロアリール（例えば、ピリジニル）である一実施形態では、ｅは１であり、Ｚは、Ｈｅｔ２、−Ｏ−Ｒ５−ＯＲ６、−ＯＨｅｔ２、−Ｏ−Ｒ５−Ｈｅｔ２、−Ｏ−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７から選択される。この実施形態のＨｅｔ２は、任意に置換されている。環Ｂが５〜６員のヘテロアリール（例えば、ピリジニル）である一実施形態では、ｅは１であり、ＺはＨｅｔ２または−Ｏ−Ｒ５−Ｈｅｔ２（式中、Ｈｅｔ２は、任意に置換されている）である。
【０１３４】
環Ｂが、９〜１０員のアリールまたはヘテロアリール（典型的には二環式縮合アリールまたはヘテロアリール）である場合、ｅは０、１もしくは２であり、各Ｚは、同一かもしくは異なり、ハロ、アルキル、オキソ、−ＯＲ６および−ＮＲ６Ｒ７から独立して選択されている。環Ｂが、二環式縮合９〜１０員のアリールまたはヘテロアリールである一実施形態では、ｅは０もしくは１である。具体的一実施形態では、ｅは０であり、従って環Ｂは置換されていない。一実施形態では、環Ｂは、９〜１０員の二環式縮合アリールまたはヘテロアリールであり、ｅは１であり、Ｚはハロ、Ｃ１−３アルキル、オキソまたは−ＯＣ１−３アルキルである。環Ｂが、９〜１０員の二環式縮合アリールまたはヘテロアリールである一実施形態では、ｅは１であり、Ｚは、アルキルおよびオキソ、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、Ｎ−メチル、Ｎ−エチル、オキソおよびＮ−オキシドから選択される。
【０１３５】
以下は、Ｚを定義する基の具体例のリストである。以下の具体例では、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキレンであるが、下のある例では、不安定な種を回避するために、Ｒ５は、Ｃ２−４アルキレンであると理解すべきことは認めてもらえるであろう。Ｚを定義する基の具体例には、それだけには限らないが、以下のものが含まれる：
ハロ（例えば、ＦまたはＣｌ）、
アルキル（例えば、ＣＨ３）、
ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、
Ｈｅｔ２（例えば、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有する、５〜６員の複素環または５〜６員のヘテロアリール、およびその置換変形体）
Ｒ５−Ｈｅｔ２（例えば、アルキル−モルホリン、アルキル−ピペリジン、アルキル−ピロリジン、およびその置換変形体）、
Ｈｅｔ３−Ｈｅｔ２（例えば、ピペルジニル（piperdinyl）−ピペリジンおよびその置換変形体）、
オキソ（例えば、Ｎ−オキシド、カルボニルまたはスルホニル）、
ＯＲ６（例えば、ＯＨ、ＯＣＨ３）、
Ｒ５−ＯＲ６（、例えば、（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３）、
Ｏ−Ｒ５−ＯＲ６（例えば、Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３）、
ＯＨｅｔ２（例えば、Ｏ−ピペリジン、Ｏ−ピロリジンおよびその置換変形体）
Ｏ−Ｒ５−Ｈｅｔ２（例えば、Ｏ−（ＣＨ２）２−モルホリン、Ｏ−（ＣＨ２）２−ピロリジン、Ｏ−（ＣＨ２）２−ピペリジンおよびその置換変形体）、
Ｏ−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７（例えば、Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ２、
Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ２、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、
Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（例えば、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、
Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、特にＳＯ２Ｒ６（例えば、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３）、
Ｒ５−ＳＯ２Ｒ６（例えば、ＣＨ２−ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２−ＳＯ２ＣＨ３および
（ＣＨ２）２−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３）、
ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７（例えば、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３）
Ｒ５−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７（、例えば、（ＣＨ２）２−ＳＯ２ＮＨ２）、
Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７（例えば、−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２）、
Ｎ（Ｈ）Ｈｅｔ２（例えば、Ｎ（Ｈ）−ピペリジン、Ｎ（Ｈ）−ピペラジンおよびその置換変形体）、
Ｎ（Ｈ）−Ｒ５−Ｈｅｔ２（例えば、ＮＨ−（ＣＨ２）３−ピペラジン−Ｎ−メチル）、
Ｎ（ＣＨ３）−Ｒ５−ＯＲ７（例えば、Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−ＯＣＨ３）、
Ｎ（Ｈ）−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７（例えば、ＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２）、
Ｎ（ＣＨ３）−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７（例えば、Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２）、ＣＮ、およびＲ５−ＣＮ（、例えば、（ＣＨ２）２ＣＮ）、
あるいは任意のそのサブセット。
【０１３６】
Ｚの定義では、各Ｈｅｔ２は、同一かもしくは異なり、かつ独立して複素環ヘテロアリール（heterocycle heteroaryl）であり、前記複素環またはヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有し、かつ１、２もしくは３個の置換基によって任意に置換されており、その置換基は以下のものから選択されている：
ハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、Ｃ１−３アルキレン−ＯＨ、オキソ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）２−ベンジル、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキレン−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−３アルキレン−ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮおよびＣ１−３アルキレン−ＣＮ。
【０１３７】
Ｈｅｔ２には、４〜１０員の複素環、および７〜１２員のスピロ系を含むスピロ系が含まれるが、その際、複素環およびスピロ系は、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１、２、または３個を含む。一実施形態では、Ｈｅｔ２は７〜１２員のスピロ系ではない。Ｈｅｔ２が、２または３個の置換基で置換されている全ての実施形態では、その置換基は、同一かもしくは異なり、かつ前記リストからそれぞれ独立して選択される。
【０１３８】
一実施形態では、Ｈｅｔ２は、独立して複素環または５〜６員のヘテロアリールであり、前記複素環またはヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有し、かつ前記リストから選択した置換基によって１、２もしくは３回任意に置換されている。
【０１３９】
具体的一実施形態では、Ｈｅｔ２は、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有し、かつ前記リストから選択した置換基によって１、２もしくは３回任意に置換されている複素環である。
【０１４０】
一実施形態では、Ｈｅｔ２は、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有し、かつ前記リストから選択した置換基によって１、２もしくは３回任意に置換されている５〜６員のヘテロアリールである。
【０１４１】
さらに一個の特定の実施形態では、Ｈｅｔ２は、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有し、かつ先に定義した置換基によって１、２もしくは３回任意に置換されている５〜６員の複素環である。
【０１４２】
具体的一実施形態では、Ｈｅｔ２は、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１個の追加のヘテロ原子を任意に有し、かつ先に定義した置換基によって１もしくは２回任意に置換されている５〜６員のＮ−複素環である。
【０１４３】
本発明のある実施形態では、基Ｈｅｔ２は、置換されていない。Ｈｅｔ２が置換されているような実施形態では、その置換基が以下のものから選択されている特定の実施形態を定義する：
Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−ＯＨ、オキソ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキレン−ＳＯ３（Ｈ）、Ｃ１−３アルキレン−ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、およびＣ１−３アルキレン−ＣＮ、または任意のそのサブセット。
【０１４４】
より特定の実施形態では、Ｈｅｔ２の任意選択の置換基は、以下のものから選択される：
Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−ＯＨ、オキソ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキレン−ＳＯ３（Ｈ）、Ｃ１−３アルキレン−ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）およびＣ１−３アルキレン−ＣＮ、または任意のそのサブセット。
【０１４５】
Ｚの定義内のＨｅｔ２を定義する基の具体例には、それだけには限らないが、
【化３９】
2011506454.tif 000040
【０１４６】
または任意のそのサブセットが含まれる。
【０１４７】
Ｚの定義のＨｅｔ３は、基Ｈｅｔ３−Ｈｅｔ２に使用される。Ｈｅｔ３は、４〜７員の複素環または５〜７員のヘテロアリールであり、前記複素環またはヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有し、かつハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキルおよびＯ−Ｃ１−３アルキルから選択した１もしくは２個の置換基によって任意に置換されている。Ｈｅｔ３の置換基への言及は、Ｈｅｔ２に追加される任意選択の置換基をさすことは理解されるものとする。Ｈｅｔ３が、２個の置換基で置換されている全ての実施形態では、その置換基は、同一かもしくは異なり、かつ前記リストからそれぞれ独立して選択される。
【０１４８】
一実施形態では、Ｈｅｔ３は、５〜６員の複素環または５〜６員のヘテロアリールであり、前記複素環またはヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有し、かつＨｅｔ２に加えて、ハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキルまたはＯ−Ｃ１−３アルキルによって１もしくは２回任意に置換されている。
【０１４９】
より具体的には、一実施形態では、Ｚの定義のＨｅｔ３は、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有し、かつＨｅｔ２に追加して、前記リストから選択した置換基によって１もしくは２回任意に置換されている５〜６員の複素環である。
【０１５０】
本発明の一実施形態では、Ｚの定義のＨｅｔ３は、Ｈｅｔ２を除き置換されていない。
【０１５１】
一実施形態では、Ｒ６およびＲ７が、同一かもしくは異なり、かつＨ、Ｃ１−３アルキルおよびハロＣ１−３アルキル、または任意のそのサブセットからそれぞれ独立して選択されている本発明化合物を定義する。
【０１５２】
本発明には、本明細書で先に定義した特定の基の全ての組合せおよびサブセットが含まれることは理解されよう。
【０１５３】
本発明化合物の具体例には、以下の実施例に列挙した化合物、ならびに遊離塩基および遊離塩基バージョンとして例示した化合物の製薬上許容される塩、ならびに塩として例示した化合物の他の製薬上許容される塩が含まれる。
【０１５４】
本発明の好ましい化合物は、以下のものから選択される：
Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−｛［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（３−｛２−アミノ−５−［２−（｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド−ギ酸
Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
Ｎ−［３−（２−（ジメチルアミノ）−５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（２−｛［４−（メチルオキシ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、および
Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
および製薬上許容されるその塩。
【０１５５】
特定の本発明の好ましい化合物には、それだけには限らないが、以下のものが含まれる：
Ｎ−［３−（２−（ジメチルアミノ）−５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、および
Ｎ−［３−（５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
および製薬上許容されるその塩。
【０１５６】
式（Ｉ）の化合物は、製薬上許容されるその塩として使用できることは当業者なら理解されよう。式の（１）の化合物の製薬上許容される塩には、製薬上許容される（すなわち無毒の）無機もしくは有機酸または塩基から形成した従来の塩および四級アンモニウム塩が含まれる。代表的な塩には、以下のものが含まれる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩（estolate）、エシル酸塩（esylate）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩（メタンスルホン酸塩）、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、モノカリウムマレイン酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩（napsylate）、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩（subacetate）、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩（メチルベンゼンスルホン酸塩）、トリエチオジド（triethiodide）、トリメチルアンモニウムおよび吉草酸塩。それ自体は製薬上許容されないシュウ酸体（oxalic）など他の塩は、本発明化合物を得る際の中間体として有用な塩の調製で有用である可能性があり、これらの本発明の別の態様を形成する。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、モノ−およびジ−塩酸塩を含む塩酸塩の形をとる。
【０１５７】
式（Ｉ）の化合物などの化合物の製薬上許容される塩を調製する方法は、当技術分野で通常のことである。例えば、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery第５版,第１巻:  Principles and Practiceを参照されたい。
【０１５８】
当業者には明らかなように、式（Ｉ）の化合物を調製する下記の方法では、ある種の中間体は、化合物の製薬上許容される塩の形であってよい。中間体の製薬上許容される塩を調製する方法は、当技術分野で公知であり、式（Ｉ）の化合物など、他の化合物の製薬上許容される塩を調製する方法に類似する。
【０１５９】
本発明化合物は、１種もしくは複数のキナーゼ、特に１種もしくは複数のＲａｆファミリーキナーゼ（「Ｒａｆ阻害薬」）および／またはＥｒｂＢファミリーキナーゼ（すなわち、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２およびＥｒｂＢ４（「ＥｒｂＢ阻害薬」）を阻害すると考えられている。本発明化合物は、１種もしくは複数の他のキナーゼ、および特に他のチロシンキナーゼをも阻害しうる。本発明のある種の化合物は、Ｂ−Ｒａｆ（Ｂ−Ｒａｆ阻害薬」）を阻害しうる。本発明のある種の化合物は、ＥｒｂＢ２（「ＥｒｂＢ２阻害薬」）を阻害しうる。本発明化合物は、ＲａｆファミリーキナーゼまたはＥｒｂＢファミリーキナーゼの阻害薬である可能性があり、またはある場合には両方を阻害しうる。Ｂ−Ｒａｆ阻害薬を含むＲａｆ阻害薬、およびＥｒｂＢ２阻害薬を含むＥｒｂＢ阻害薬は、抗癌および抗腫瘍薬として有用と考えられることは十分に実証されている。例えば、上掲Davies (2002)、上掲Garnett (2004)、上掲Zebisch (2006)、上掲Normanno (2005)および上掲Hynes (2005)を参照されたい。これらのキナーゼ阻害薬の抗癌および抗腫瘍効果は、現在、１種もしくは複数のＲａｆファミリーキナーゼおよび／またはＥｒｂＢファミリーキナーゼの阻害と、細胞系の増殖および／または生存度が、Ｒａｆおよび／またはＥｒｂＢファミリーキナーゼのキナーゼ活性に依存する細胞系に対するそのような阻害効果とによってもたらされると考えられいる。
【０１６０】
いくつかの本発明化合物は、Ｒａｆファミリーキナーゼ（「選択的Ｒａｆ阻害薬」）の選択的阻害薬であってよく、１種もしくは複数のＲａｆファミリーキナーゼの優先的阻害が、任意の数の他のキナーゼの優先的阻害よりも著しく大きい、例えば５倍またはそれ以上大きいことを意味する。本発明のある種の化合物は、ＥｒｂＢファミリーキナーゼ（「選択的ＥｒｂＢ阻害薬」）の選択的阻害薬であってよく、１種もしくは複数のＥｒｂＢファミリーキナーゼの優先的阻害が、任意の数の他のキナーゼの優先的阻害よりも著しく大きい、例えば５倍またはそれ以上大きいことを意味する。本発明のさらに他の化合物は、他のキナーゼよりも、ＲａｆファミリーキナーゼおよびＥｒｂＢファミリーキナーゼを選択的に阻害し（「選択的二重Ｒａｆ／ＥｒｂＢ阻害薬」）、１種もしくは複数のＲａｆファミリーキナーゼおよび１種もしくは複数のＥｒｂＢファミリーキナーゼの阻害が、任意の数の他のキナーゼの阻害よりも、それぞれ著しく大きい、例えば５倍またはそれ以上大きいことを意味する。
【０１６１】
しかし、本発明は、Ｒａｆファミリーキナーゼおよび／またはＥｒｂＢファミリーキナーゼの片方もしくは両方の選択的阻害薬である化合物に限定されず、むしろ明らかに本発明は、本発明のある種の化合物が、ＲａｆファミリーキナーゼおよびＥｒｂＢファミリーキナーゼ以外のキナーゼを含む複数のキナーゼに対して活性を有することを企図している。例えば、特定の本発明化合物は、それだけには限らないが、ＩＧＦＲ、ＩＲ、ＩＲＲ、Ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、Ｍｅｔ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ａｌｋ５、オーロラＡおよびＢ、ＪＮＫ、Ｓｙｋ、ｐ３８、ＢＴＫ、ＦＡＫ、Ａｂｌ、Ａｃｋ１、Ａｒg、ＢＬＫ、ＣＡＭＫ１δ、ＣＤＫ６、ＣＫ１、ｃＫｉｔ、ＣＳＫ、ＤＤＲ２、エフリン受容体、ＦＧＦＲ、Ｆｌｔ３、Ｆｍｓ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＨＩＰＫ２、Ｉｔｋ、ミンク、Ｍｎｋ２、ＰＡＫ３、ＰＫＣμ、ＰＫＤ２、ＰＴＫ５、Ｒｅｔ、Ｒｏｎ、ＳＩＫ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＢ、Ｙｅｓを含む複数の他のキナーゼに対しても活性を保持しうる。特定の本発明化合物は、非選択的（unselective）または非選択的（non-selective）とみなすことができ、それらが、他のものよりも任意の特定のキナーゼに対して選択的であるとはみなされないことを意味する。
【０１６２】
本明細書で使用する限り、Ｒａｆ阻害薬は、下記Ｒａｆ阻害酵素アッセイの１種もしくは複数で、少なくとも一種のＲａｆファミリーキナーゼに対して、約６を超えるｐＩＣ５０を示し、かつ／または下記細胞増殖アッセイの１種もしくは複数で、変異したＢ−Ｒａｆキナーゼ（例えば、A３７５P、Colo205、HT−29、SK−MEL−3、SK−MEL−28）を発現する一細胞系に対して、約５μMを超えない作用強度のＩＣ５０を示す化合物である。特定の実施形態では、Ｒａｆ阻害薬は、下記Ｒａｆ阻害酵素アッセイの１種もしくは複数で、少なくとも一種のＲａｆファミリーキナーゼに対して約６．５を超えるｐＩＣ５０を示し、かつ下記細胞増殖アッセイの１種もしくは複数で、変異したＢ−Ｒａｆキナーゼを発現する少なくとも一細胞系に対して、約５００ｎＭを超えない作用強度のＩＣ５０示す本発明化合物をさす。
【０１６３】
ＥｒｂＢ阻害薬は、下記ＥｒｂＢ阻害酵素アッセイの１個もしくは複数で、少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼに対して、約６を超えるｐＩＣ５０を示し、かつ／または下記細胞増殖アッセイの１種もしくは複数で、少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼを過剰発現させる、少なくとも一細胞系（例えば、BT474 またはBT474）に対して、約５μMを超えない作用強度のＩＣ５０を示す化合物である。同様に、具体的一実施形態では、ＥｒｂＢ阻害薬は、下記ＥｒｂＢ阻害酵素アッセイの１個もしくは複数で、少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼに対して、約６．５を超えるｐＩＣ５０を示し、かつ／または下記細胞増殖アッセイの１種もしくは複数で、少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼを過剰発現させる少なくとも一細胞系に対して、約５００ｎＭを超えない作用強度のＩＣ５０示す本発明化合物である。
【０１６４】
「二重Ｒａｆ／ＥｒｂＢ阻害薬」は、下記酵素阻害アッセイの１種もしくは複数で、少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼ、および少なくとも一種のＲａｆファミリーキナーゼに対して、約６を超えるｐＩＣ５０を示し、ならびに下記細胞増殖アッセイの１種もしくは複数で、少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼを過剰発現させる少なくとも一細胞系に対して、約５μMを超えない作用強度のＩＣ５０、および下記細胞増殖アッセイの１種もしくは複数で、変異したＢ−Ｒａｆキナーゼを発現する少なくとも一細胞系に対して約５μMを超えない作用強度のＩＣ５０示す本発明化合物をさす。一実施形態では、「二重Ｒａｆ／ＥｒｂＢ阻害薬」は、少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼ、および下記酵素阻害アッセイの１種もしくは複数で、少なくとも一種のＲａｆファミリーキナーゼに対して、約６．５を超えるｐＩＣ５０を示し、かつ下記細胞増殖アッセイの１種もしくは複数で、少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼを過剰発現させる少なくとも一細胞系に対して、約５００ｎＭを超えない作用強度のＩＣ５０を示し、かつ下記細胞増殖アッセイの１種もしくは複数で、変異したＢ−Ｒａｆキナーゼを発現する少なくとも一細胞系に対して、約５００ｎＭを超えない作用強度のＩＣ５０を示す本発明化合物をさす。
【０１６５】
「Ｂ−Ｒａｆ阻害薬」は、下記Ｒａｆ阻害酵素アッセイの１種もしくは複数でＢ−Ｒａｆに対して、約６．５を超えるｐＩＣ５０を示し、かつ下記細胞増殖アッセイの１種もしくは複数で、変異したＢ−Ｒａｆキナーゼを発現する少なくとも一細胞系に対して、５００ｎＭを超えない作用強度のＩＣ５０を示す本発明化合物をさす。「ＥｒｂＢ２阻害薬」は、下記ＥｒｂＢ阻害酵素アッセイの１個もしくは複数で、少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼに対して、約６．５を超えるｐＩＣ５０を示し、かつ／または下記細胞増殖アッセイの１種もしくは複数で、少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼを過剰発現させる少なくとも一細胞系（例えば、ＥｒｂＢ２）に対して、約５００ｎＭを超えない作用強度のＩＣ５０を示す本発明化合物をさす。「二重Ｂ−Ｒａｆ／ＥｒｂＢ２阻害薬」は、少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼ、および下記酵素阻害アッセイの１種もしくは複数でＢ−Ｒａｆに対して、約６．５を超えるｐＩＣ５０を示し、かつ下記細胞増殖アッセイの１種もしくは複数で、少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼを過剰発現させる少なくとも一細胞系（例えば、ＥｒｂＢ２）に対して、約５００ｎＭを超えない作用強度のＩＣ５０を示し、かつ下記細胞増殖アッセイの１種もしくは複数で、変異したＢ−Ｒａｆキナーゼを発現する少なくとも一細胞系に対して約５００ｎＭを超えない作用強度のＩＣ５０を示す本発明化合物をさす。
【０１６６】
本発明は、それを必要とする哺乳動物、例えばヒトにおいて、医療で使用するための化合物を提供する。本発明は、それを必要とする哺乳動物で数種の状態を治療する方法を提供し、その方法の全てが、本発明化合物の治療有効量を投与するステップを含む。本明細書に記載の方法は全て、哺乳動物、特にヒトに適用される。本明細書で使用する場合、治療法と関連して「治療（treatment）」または「治療（treating）」という用語は、既に罹患している対象において、明記した状態の緩和；状態の症状の除去または低減；状態の進行、侵襲、もしくは転移性伝播の緩徐または除去；および状態の再発の予防もしくは遅延をさす。本発明は、さらに、それを必要とする哺乳動物（例えばヒト）で、数種の状態を治療する薬物を調製するための本発明化合物の使用を提供する。
【０１６７】
特に、本発明は、それを必要とする哺乳動物で、少なくとも一種のＲａｆファミリーキナーゼ（例えば、Ｂ−Ｒａｆ）または少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼが介在する状態の治療に使用する化合物を提供する。本発明は、それを必要とする哺乳動物（例えばヒト）において、少なくとも一種のＲａｆファミリーキナーゼ（例えば、Ｂ−Ｒａｆ）または少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼが介在する状態の治療方法であって、本発明化合物の治療有効量を哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１６８】
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物において１種もしくは複数のＲａｆファミリーキナーゼ（例えば、Ｂ−Ｒａｆ）の調節、調整、結合または阻害に使用する化合物、ならびに哺乳動物において１種もしくは複数のＥｒｂＢファミリーキナーゼ（例えば、ＥｒｂＢ２）の調節、調整、結合または阻害に使用する化合物を提供する。本発明は、哺乳動物において少なくとも一種のＲａｆファミリーキナーゼ（例えば、Ｂ−Ｒａｆ）を調節、調節、結合、または阻害する方法、ならびに哺乳動物において少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼ（例えば、ＥｒｂＢ２）を調節、調節、結合、または阻害する方法であって、それぞれが、本発明化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法も提供する。「少なくとも一種のＲａｆファミリーキナーゼを調節、調整、結合または阻害すること」は、細胞のシグナル伝達能の作用強度を阻害するために、少なくとも一種のＲａｆファミリーキナーゼの活性を調節、調整、結合または阻害すること、ならびに少なくとも一種のＲａｆファミリーキナーゼの上流制御因子の過剰発現を調節、調整、結合または阻害することをさす。「少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼを調節、調整、結合または阻害すること」は、細胞のシグナル伝達能の作用強度を阻害するために、少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼの活性を調節、調整、結合または阻害すること、ならびに少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼの上流制御因子の過剰発現を調節、調整、結合または阻害することをさす。
【０１６９】
特定の実施形態では、本発明は、哺乳動物において、１種もしくは複数のＲａｆファミリーキナーゼ（例えば、Ｂ−Ｒａｆ）、または１種もしくは複数のＲａｆファミリーキナーゼの上流アクチベーターの不適切な活性、あるいは１種もしくは複数のＥｒｂＢファミリーキナーゼ、または１種もしくは複数のＥｒｂＢファミリーキナーゼの上流アクチベーター不適切な活性が介在する状態の治療に使用する化合物を提供する。本発明はさらに、それを必要とする哺乳動物で、１種もしくは複数のＲａｆファミリーキナーゼ（特にＢ−Ｒａｆ）またはＥｒｂＢファミリーキナーゼ（特にＥｒｂＢ２）の不適切な活性が介在する状態を治療する方法であって、本発明化合物の治療有効量を哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。追加の態様では、本発明は、哺乳動物において、１種もしくは複数のＲａｆファミリーキナーゼ（特にＢ−Ｒａｆ）またはＥｒｂＢファミリーキナーゼ（特にＥｒｂＢ２）の不適切な活性が介在する状態を治療する薬物を調製するための本発明化合物の使用を提供する。１種もしくは複数のＲａｆファミリーキナーゼまたはＥｒｂＢファミリーキナーゼの不適切な活性が介在する状態の一例には、新生物が含まれる。
【０１７０】
「不適切な活性」は、特定の哺乳動物で、ＲａｆファミリーキナーゼまたはＥｒｂＢファミリーキナーゼの活性であって、そのキナーゼまたはそのキナーゼの上流アクチベーターの予想される活性から外れている活性を意味する。Ｒａｆファミリーキナーゼの不適切な活性は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆまたはｃ−Ｒａｆの１個もしくは複数、あるいはＲａｆファミリーキナーゼの上流アクチベーターから生じうる。ＥｒｂＢファミリーキナーゼの不適切な活性は、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２またはＥｒｂＢ４の１個もしくは複数、あるいはＥｒｂＢファミリーキナーゼの上流アクチベーターから生じうる。不適切なＲａｆファミリーキナーゼまたはＥｒｂＢファミリーキナーゼ活性は、例えば、活性の異常な上昇、あるいは、それぞれ、ＲａｆもしくはＥｒｂＢファミリーキナーゼ活性のタイミングおよび／または制御異常という形を取りうる。そのような不適切な活性は、例えば、タンパク質キナーゼ、上流アクチベーター、受容体またはリガンドの過剰発現または変異から生じる可能性があり、その対応するキナーゼまたは受容体の、不適切または無制御な活性化につながる。さらに、望ましくないＲａｆファミリーキナーゼまたはＥｒｂＢファミリーキナーゼ活性が、新生物などの異常な供給源に存在する可能性も考えられる。従って、活性が、それだけには限らないが、上流アクチベーター（例えば、活性化した変形体Ｒａｓ ＧＴＰ加水分解酵素）または新生物を含む異常な供給源に由来する場合、ＲａｆファミリーキナーゼまたはＥｒｂＢファミリーキナーゼ活性のレベルを不適切と考えるような異常である必要はない。Ｒａｆファミリーキナーゼの変異または過剰発現の結果により生じたものではない不適切なＲａｆファミリー活性の一例では、Ｒａｓ ＧＴＰ加水分解酵素の不適切な活性が、前記Ｒａｓ ＧＴＰ加水分解酵素の変異または過剰発現から生じること、例えばＫＲａｓ２中のＧ１３Ｄ変異から生じることがあり、その不適切な活性は、Ｒａｆファミリー活性が介在するＭＡＰＫ経路を過剰に活性化させうる。
【０１７１】
従って、一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物で、１種もしくは複数のＲａｆもしくはＥｒｂＢファミリーキナーゼ（特にＢ−ＲａｆまたはＥｒｂＢ２）の変異、または１種もしくは複数のＲａｆもしくはＥｒｂＢファミリーキナーゼ（特にＢ−ＲａｆまたはＥｒｂＢ２）の過剰発現、あるいは１種もしくは複数のＲａｆもしくはＥｒｂＢファミリーキナーゼの上流アクチベーターの変異、または１種もしくは複数のＲａｆもしくはＥｒｂＢファミリーキナーゼの上流アクチベーターの過剰発現により、直接的もしくは間接的に生じる状態の治療に使用する化合物を提供する。本発明は、それを必要とする哺乳動物で、ＲａｆもしくはＥｒｂＢファミリーキナーゼの変異、またはＲａｆもしくはＥｒｂＢファミリーキナーゼの過剰発現、あるいはＲａｆもしくはＥｒｂＢファミリーキナーゼの上流アクチベーターの変異、またはＲａｆもしくはＥｒｂＢファミリーキナーゼの上流アクチベーターの過剰発現により直接的もしくは間接的に生じる状態を治療する方法であって、哺乳動物に本発明化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法を提供する。追加の態様では、本発明は、哺乳動物において、ＲａｆもしくはＥｒｂＢファミリーキナーゼの変異、またはＲａｆもしくはＥｒｂＢファミリーキナーゼの過剰発現、あるいはＲａｆもしくはＥｒｂＢファミリーキナーゼの上流アクチベーターの変異、またはＲａｆもしくはＥｒｂＢファミリーキナーゼの上流アクチベーターの過剰発現により直接的もしくは間接的に生じる状態を治療する薬物を調製するための本発明化合物の使用を提供する。ＲａｆもしくはＥｒｂＢファミリーキナーゼの変異、ＲａｆもしくはＥｒｂＢファミリーキナーゼの過剰発現、あるいはＲａｆもしくはＥｒｂＢファミリーキナーゼの上流アクチベーターの変異またはＲａｆもしくはＥｒｂＢファミリーキナーゼの上流アクチベーターの過剰発現により直接的もしくは間接的に生じるような状態を含む、少なくとも一種のＲａｆファミリーキナーゼが介在する状態、および少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼが介在する状態、ならびに特に、１つまたは（one or）ＲａｆもしくはＥｒｂＢファミリーキナーゼの不適切な活性が介在する状態は、当技術分野で公知であり、それだけには限らないが新生物が含まれる。
【０１７２】
本発明化合物は、Ｒａｆファミリーキナーゼ（特にＢ−Ｒａｆ）の阻害、またはＥｒｂＢファミリーキナーゼ（特にＥｒｂＢ２）の阻害により減弱した状態の治療にも使用してよい。さらに、それを必要とする哺乳動物で、Ｒａｆファミリーキナーゼ（特にＢ−Ｒａｆ）の阻害、またはＥｒｂＢファミリーキナーゼ（特にＥｒｂＢ２）の阻害により減弱した状態を治療する方法であって、哺乳動物に本発明化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法も提供する。哺乳動物において、Ｒａｆファミリーキナーゼ（特にＢ−Ｒａｆ）の阻害、またはＥｒｂＢファミリーキナーゼ（特にＥｒｂＢ２）の阻害によって減弱した状態を治療する薬物を調製するための本発明化合物の使用も提供する。Ｒａｆファミリーキナーゼ（Ｂ−Ｒａｆを含む）の阻害、またはＥｒｂＢファミリーキナーゼ（特にＥｒｂＢ２）の阻害により減弱した状態には、それだけには限らないが新生物が以下のものが含まれる。
【０１７３】
従って、本発明化合物は、哺乳動物において、新生物、特に感受性新生物（癌または腫瘍）の治療に使用してよい。本発明は、それを必要とする哺乳動物で、新生物、特に感受性新生物の治療方法も提供し、その方法は、本発明化合物の治療有効量を哺乳動物に投与するステップを含む。本発明は、哺乳動物において、新生物、特に感受性新生物を治療する薬物を調製するための本発明化合物の使用も提供する。本明細書で使用する「感受性新生物」は、キナーゼ阻害薬による治療に対して感受性の高い新生物、およびＲａｆ阻害薬もしくはＥｒｂＢ阻害薬による治療に対して感受性の高い特に新生物をさす。１種もしくは複数のＲａｆファミリーキナーゼの不適切な活性と関連性を有してきた新生物、特に、Ｒａｆファミリーキナーゼの変異、Ｒａｆファミリーキナーゼの過剰発現、あるいは上流アクチベーターのＲａｆファミリーキナーゼの変異、または上流アクチベーターのＲａｆファミリーキナーゼの過剰発現を示し、従ってＲａｆ阻害薬による治療に感受性が高い新生物は、当技術分野で公知であり、原発性および転移性腫瘍および癌を含む。Catalogue of Somatic Mutations in Cancer (COSMIC), the Wellcome Trust Sanger Institute, h ttp://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic/および背景に引用されたような参照文献を参照されたい。１種もしくは複数のＥｒｂＢファミリーキナーゼの不適切な活性と関連性を有してきた新生物、特に、ＥｒｂＢファミリーキナーゼの変異、ＥｒｂＢファミリーキナーゼの過剰発現、あるいはＥｒｂＢファミリーキナーゼの上流アクチベーターの変異、または上流アクチベーターのＥｒｂＢファミリーキナーゼの過剰発現を示し、従ってＥｒｂＢ阻害薬による治療に感受性が高い新生物は、当技術分野で公知であり、原発性および転移性腫瘍および癌を含む。背景に引用された参照文献を参照されたい。
【０１７４】
本発明の範囲内の感受性新生物の具体例には、それだけには限らないが、以下のものが含まれる：
バレット腺癌、
胆道癌、
膀胱癌
乳癌、
子宮頚癌、
胆管癌、
神経膠芽腫、星細胞腫（多形神経膠芽腫を含む）および上衣細胞腫などの原発性ＣＮＳ腫瘍、ならびに二次的ＣＮＳ腫瘍（すなわち、中枢神経系外側に生じた腫瘍の中枢神経系への転移）を含む中枢神経系腫瘍、
大腸癌を含む直腸結腸癌；
食道癌、
胃癌、
頭頸部の扁平上皮癌を含む頭頸部癌、
白血病およびリンパ腫、例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、巨核芽球白血病、多発性骨髄腫および赤白血病を含む血液癌、
肝細胞癌、
小細胞肺癌、非小細胞肺癌および扁平細胞肺癌を含む肺癌、
卵巣癌、子宮体癌、子宮頚癌、
膵癌、
下垂体腺腫、
前立腺癌、
腎臓癌、
肉腫、
黒色腫を含む皮膚癌、
甲状腺癌、および
子宮癌。
【０１７５】
従って、一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物で、バレット腺癌、胆道癌、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、胆管癌；神経膠芽腫、星細胞腫（多形神経膠芽腫を含む）および上衣細胞腫などの原発性ＣＮＳ腫瘍、ならびに二次的ＣＮＳ腫瘍（すなわち、中枢神経系外側に生じた腫瘍の中枢神経系への転移）を含む中枢神経系腫瘍；大腸癌を含む直腸結腸癌；食道癌、胃癌；頭頸部の扁平上皮癌を含む頭頸部癌；白血病およびリンパ腫、例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、巨核芽球白血病、多発性骨髄腫および赤白血病を含む血液癌；肝細胞癌；小細胞肺癌、非小細胞肺癌および扁平細胞肺癌を含む肺癌；卵巣癌、子宮体癌、子宮頚癌、膵癌、下垂体腺腫、前立腺癌、腎臓癌、肉腫；黒色腫を含む皮膚癌；甲状腺癌、および子宮癌、または任意のそのサブセットを治療する方法であって、その哺乳動物に、本発明化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１７６】
本発明は、それを必要とする哺乳動物で、バレット腺癌、胆道癌、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、胆管癌；神経膠芽腫、星細胞腫（多形神経膠芽腫を含む）および上衣細胞腫などの原発性ＣＮＳ腫瘍、ならびに二次的ＣＮＳ腫瘍（すなわち、中枢神経系外側に生じた腫瘍の中枢神経系への転移）を含む中枢神経系腫瘍；大腸癌を含む直腸結腸癌；食道癌、胃癌；頭頸部の扁平上皮癌を含む頭頸部癌；白血病およびリンパ腫、例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、巨核芽球白血病、多発性骨髄腫および赤白血病を含む血液癌；肝細胞癌；小細胞肺癌、非小細胞肺癌および扁平細胞肺癌を含む肺癌；卵巣癌、子宮体癌、子宮頚癌、膵癌、下垂体腺腫、前立腺癌、腎臓癌、肉腫；黒色腫を含む皮膚癌；甲状腺癌、および子宮癌、または任意のそのサブセットの治療に使用される式（Ｉ）の化合物も提供する。
【０１７７】
本発明は、さらに、それを必要とする哺乳動物で、バレット腺癌、胆道癌、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、胆管癌；神経膠芽腫、星細胞腫（多形神経膠芽腫を含む）および上衣細胞腫などの原発性ＣＮＳ腫瘍、ならびに二次的ＣＮＳ腫瘍（すなわち、中枢神経系外側に生じた腫瘍の中枢神経系への転移）を含む中枢神経系腫瘍；大腸癌を含む直腸結腸癌；食道癌、胃癌；頭頸部の扁平上皮癌を含む頭頸部癌；白血病およびリンパ腫、例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、巨核芽球白血病、多発性骨髄腫および赤白血病を含む血液癌；肝細胞癌；小細胞肺癌、非小細胞肺癌および扁平細胞肺癌を含む肺癌；卵巣癌、子宮体癌、子宮頚癌、膵癌、下垂体腺腫、前立腺癌、腎臓癌、肉腫；黒色腫を含む皮膚癌；甲状腺癌、および子宮癌、または任意のそのサブセットを治療する薬物を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１７８】
当技術分野で公知なように、腫瘍は、腫瘍の第一部位もしくは原発部位から１個もしくは複数の他の身体組織または部位へ転移しかねない。特に、中枢神経系への転移（すなわち、二次的ＣＮＳ腫瘍）、特に脳への転移（すなわち脳転移）は、乳癌、肺癌、黒色腫、腎癌、および結腸直腸癌などの腫瘍および癌について十分に実証されている。本明細書で使用する限り、対象で「腫瘍」または「癌」を治療するための使用または方法と言う言葉には、原発性新生物、腫瘍または癌への使用および治療が含まれ、適切であれば、転移（すなわち転移性腫瘍増殖）への使用および治療も含まれる。
【０１７９】
具体的一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物で、哺乳動物に本発明化合物の治療有効量を投与するステップを含む乳癌の治療方法を提供する。具体的一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物で、哺乳動物に本発明化合物の治療有効量を投与するステップを含む直腸結腸癌の治療方法を提供する。具体的一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物で、哺乳動物に本発明化合物の治療有効量を投与するステップを含む黒色腫の治療方法を提供する。具体的一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物で、哺乳動物に本発明化合物の治療有効量を投与するステップを含む非小細胞肺癌の治療方法を提供する。具体的一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物で、哺乳動物に本発明化合物の治療有効量を投与するステップを含む卵巣癌の治療方法を提供する。具体的一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物で、哺乳動物に本発明化合物の治療有効量を投与するステップを含む甲状腺癌の治療方法を提供する。
【０１８０】
具体的一実施形態では、感受性新生物は乳癌であり、本発明は、哺乳動物において乳癌の治療に使用する化合物、および哺乳動物において乳癌を治療する薬物を調製するためのそのような化合物の使用を提供する。別の実施形態では、感受性新生物は直腸結腸癌であり、本発明は、哺乳動物において直腸結腸癌の治療に使用する化合物、および哺乳動物において直腸結腸癌を治療する薬物を調製するためのそのような化合物の使用を提供する。別の実施形態では、感受性新生物は黒色腫であり、本発明は、哺乳動物において黒色腫の治療に使用する化合物、および哺乳動物において黒色腫を治療する薬物を調製するためのそのような化合物の使用を提供する。別の実施形態では、感受性新生物は、非小細胞肺癌であり、本発明は、哺乳動物において非小細胞肺癌の治療に使用する化合物、および哺乳動物において非小細胞肺癌を治療する薬物を調製するためのそのような化合物の使用を提供する。別の実施形態では、感受性新生物は卵巣癌であり、本発明は、哺乳動物において卵巣癌の治療に使用する化合物、および哺乳動物において卵巣癌を治療する薬物を調製するためのそのような化合物の使用を提供する。別の実施形態では、感受性新生物は、甲状腺癌であり、本発明は、哺乳動物において甲状腺癌の治療に使用する化合物、および哺乳動物において甲状腺癌を治療する薬物を調製するためのそのような化合物の使用を提供する。
【０１８１】
本発明化合物は、前記状態のそれぞれの治療に単独で使用することができ、またはある種の既存の化学療法、照射、生物薬または免疫療法薬（モノクローナル抗体を含む）およびワクチンに、付加的もしくは潜在的相乗効果を提供するために使用することができる。本発明化合物は、ある種の既存の化学療法および照射の有効性を回復するために、そしてある種の既存の化学療法および／または照射に対する感受性を高めるために使用しうる。
【０１８２】
本明細書で使用する限り、「治療有効量」という用語は、それを投与する対象で、例えば、研究者または臨床医が求めている細胞培養、組織、系、哺乳動物（ヒトを含む）の生物学的もしくは医学応答を引き出すのに十分な本発明化合物の量を意味する。その用語は、本発明の範囲内で、正常な生理機能を高めるのに有効な量も含む。例えば、少なくとも一種のＲａｆファミリーキナーゼまたは少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼが介在する状態を治療するための本発明化合物の治療有効量は、対象で状態を治療するのに十分な量である。同様に、感受性新生物を治療するための本発明化合物の治療有効量は、対象で特定の感受性新生物を治療するのに十分な量である。本発明の一実施形態では、本発明化合物の治療有効量は、少なくとも一種のＲａｆファミリーキナーゼまたは少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼを調節、調整、結合または阻害するのに十分な量である。より具体的に、そのような実施形態では、本発明化合物の治療有効量は、Ｂ−Ｒａｆおよび／またはＥｒｂＢ２キナーゼを調節、調整、結合または阻害するのに十分な量である。
【０１８３】
本発明の化合物の正確な治療有効量は、いくつかの要因に依存する。本化合物には固有の変数があり、それだけには限らないが、分子量、標的キナーゼでの阻害活性、吸収性、生物学的利用能、体内での分布、組織浸透性、半減期、代謝、タンパク質結合、および排泄が含まれる。十分な割合で、そして十分な時間腫瘍に所望の効果があるように、標的キナーゼを阻害するためには、どれだけの用量の化合物を投与する必要があるかは、これらの変数によって決定される。一般的に、目標は、可能な限り長時間５０%以上の標的キナーゼを阻害することである。薬物曝露時間は、化合物の半減期、および投薬を中止する必要がある治療副作用のみによって制限される。投与する化合物の量は、それだけには限らないが、年齢、体重、併用医薬、および治療対象の健康状態、治療が必要な正確な状態およびその重症度、製剤の性質、および投与経路を含む、患者および疾患に関する要因にも依存する。最終的には、用量は、担当内科医または獣医の裁量に任せられる。。典型的には、本発明化合物は、治療のために、一日につきレシピエント（哺乳動物）体重あたり０．０１〜３０mg/kgの範囲、より一般的には一日につき０．１〜１０mg/kg体重の範囲で与えられる。従って、少なくとも一種のＲａｆファミリーキナーゼまたは少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼが介在する状態を治療する７０ｋｇの成人に対しては、一日当たりの実際量は、通常１〜２０００mgとなり、この量を一日につき一回または複数回用量で与えてよい。投薬計画は、大きく異なってよく、本化合物の臨床経験に基づき決定し変化されよう。投薬計画全般は、連続的投薬（一日用量で）から間欠的投薬の範囲で使用しうる。式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩の治療有効量は、遊離塩基として式（Ｉ）の化合物の治療有効量の比率として決定してよい。類似の投薬量が、上記の感受性新生物の治療に適切であることが想定される。
【０１８４】
治療での使用において、本発明の化合物の治療有効量を、原料化学物質として投与することが可能な場合、それは、通常、医薬組成物または製剤の活性成分として存在する。従って、本発明は、さらに、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。その医薬組成物には、さらに、一種または複数の製薬上許容される担体、希釈剤、および／または賦形剤を含めてよい。担体、希釈剤および／または賦形剤は、製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントにとって有害ではないという意味で、許容されるものでなければならない。本発明の別の態様によれば、本発明の化合物と、一種または複数の製薬上許容される担体、希釈剤および／または賦形剤とを混合するステップを含む医薬製剤の調製方法も提供される。
【０１８５】
医薬製剤は、単位用量ごとに所定量の活性成分を含む単位用量形で提供しうる。そのような単位は、治療する状態、投与経路、および患者の年齢、体重、および状態に応じて、［遊離塩基、溶媒和物（水和物を含む）または塩として任意の形態で］本発明化合物を、例えば、０．５mg〜１g、好ましくは１mg〜７００mg、より好ましくは５mg〜１００mg含みうる。好ましい単位用量製剤は、一日用量、週用量、月用量、副用量、またはその好適な画分の活性成分を含むような単位用量製剤である。さらに、そのような医薬製剤は、当薬学技術分野で公知の方法のいずれかによって調製しうる。
【０１８６】
医薬製剤は、任意の好適な経路、例えば、経口（カプセル、錠剤、液体充填カプセル、崩壊剤、即時放出、遅延放出および制御放出錠剤、経口条片、溶液、シロップ、頬口剤および舌下剤を含む）、経直腸、経鼻、吸息経路、局所経路（経皮を含む）、経膣または非経口経路（皮下、筋肉内、静脈内または皮内経路を含む）による投与に適応させることができる。そのような製剤は、当薬学技術分野で公知の任意の方法によって、例えば、活性成分と、担体、賦形剤または希釈剤とを組み合わせることによって調製しうる。一般的には、医薬製剤に使用する担体、賦形剤または希釈剤は、それらが本医薬組成物で送達される量において消費に安全とみなされることを意味する「無毒」であり、それがあまり反応せず、または活性成分の治療活性に対して望ましくない効果をもたらさないことを意味する「不活性」である。
【０１８７】
経口投与に適応させた医薬製剤は、別個の単位、例えば、液体充填もしくは固体カプセル；即時放出、遅延放出または制御放出錠剤；粉末もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体溶液もしくは懸濁液；食用泡もしくはホイップ；水中油滴型液体乳濁液、油中水滴型液体乳濁液または、含浸ゲル条片など経口条片として提供しうる。
【０１８８】
例えば、錠剤またはカプセルの形での経口投与には、活性薬物成分は、経口の製薬上許容される担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと併用することができる。粉末は、好適な微細サイズに化合物を粉末化するステップ、および同様に粉末化した医薬用担体、例えば、澱粉またはマンニトールなどの食用炭水和物と混合するステップによって調製される。香味料、防腐剤、分散剤および着色料を存在させることができる。
【０１８９】
固体カプセルは、上記混合粉と充填型ゼラチン鞘を準備することによって製造される。流動促進剤および滑沢剤、例えば、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールを混合粉に加えた後、充填操作を行うことができる。カプセルを摂取する際に、崩壊剤または可溶化剤、例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを加えて、医薬の利用能を改善することもできる。
【０１９０】
さらに、望ましい場合もしくは必要な場合には、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物に組み込むこともできる。好適な結合剤には、澱粉、ゼラチン、グルコースもしくはβ−ラクトースなどの天然糖、コーン甘味料；天然もしくは合成ガム、例えば、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム；カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形で使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、限定はしないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。錠剤は、例えば、混合粉を準備するステップ、造粒ステップもしくは打砕ステップ、滑沢剤および崩壊剤を加えるステップ、および打錠ステップによって製剤化する。混合粉は、適切に粉末化した本化合物と、上記希釈剤もしくはベースと、および任意で、結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、またはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、再吸収促進剤、例えば四級塩および／または、吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムとを混合することによって調製される。混合粉は、結合剤、例えば、シロップ、澱粉ペースト、アカディア粘液またはセルロース物質もしくはポリマー物質溶液によって湿潤化させるステップ、およびスクリーニングを通じて強制（forcing）するステップによって造粒することができる。造粒の代替法として、混合粉を打錠機にかけると、生成物は、顆粒に破砕された不完全形成された打砕物になる。顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって、錠剤形成ダイに固定されないように潤滑化することができる。次いで、潤滑化させた混合物を錠剤に圧縮する。本発明の化合物は、造粒ステップまたは打砕ステップにかけることなく、直接、自由流動性不活性担体と混合し、錠剤に圧縮することもできる。封止セラックコート、糖もしくはポリマー物質コーティング、およびワックス光沢コーティングからなる、透明もしくは不透明な保護コーティングを提供することができる。これらのコーティングに色素を加え、様々な単位投薬量を識別することができる。
【０１９１】
溶液、シロップおよびエリキシルなどの経口液体は、所所定量の化合物を含むように単位用量形で調製することができる。溶液およびシロップは、好適な香味水溶液に化合物を溶解することによって調製できる一方で、エリキシルは、製薬上許容されるアルコールビヒクルを用いて調製される。懸濁液は、製薬上許容されるビヒクルに化合物を分散させることによって製剤化することができる。溶解剤および乳化剤、例えば、エトキシル化したイソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル、防腐剤、ペパーミント油などの矯味添加物、または天然甘味料、またはサッカリン、または他の人工甘味料などを加えることもできる。
【０１９２】
適切であれば、経口投与用単位用量製剤はマイクロカプセル化することができる。その製剤は、放出が延長し、または維持されるように、例えば、ポリマー、ワックスなどで粒子材料をコーティングまたは包埋して調製することもできる。
【０１９３】
本発明の化合物は、リポソーム送達系、例えば、小型単層膜小胞、大型単層膜小胞および多層膜小胞の形で投与することもできる。リポソームは、様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成することができる。  
本発明の化合物は、化合物分子を連結させる個々の担体としてのモノクローナル抗体を使用することによっても送達しうる。化合物は、標的となり得る薬物担体として溶解性ポリマーに連結することもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピル−メタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換したポリエチレンオキシド−ポリリジンを含めてよい。さらに、化合物は、薬物の制御放出を可能にするのに有用な生分解性ポリマークラス、例えば、ポリセントル酸（polycentric acid）、ポルエプシロン（polepsilon）カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリル酸塩、およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーと連結することもできる。
【０１９４】
経皮投与に適応させた医薬製剤は、長期にわたってレシピエントの表皮と密接して残ることを意図した個別のパッチとして提供しうる。例えば、活性成分は、一般的にはPharmaceutical Research (1986) 3(6):318に記載されているイオン注入によってパッチから送達することができる。
【０１９５】
局所投与に適応させた医薬製剤は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたは油として製剤化しうる。皮膚などの外部組織の治療には、製剤を局所的軟膏またはクリームとして施用してよい。軟膏に製剤化した場合、活性成分は、パラフィン系軟膏基剤または水混和性軟膏基剤と使用しうる。あるいは、活性成分は、水中油滴型クリーム基剤または油中水滴型基剤と共にクリームに製剤化しうる。眼への局所投与に適応させた医薬製剤には、好適な担体、特に水性溶媒に活性成分を溶解し、または懸濁させた目薬が含まれる。口腔内への局所投与に適応させた医薬製剤には、ドロップ、香錠および洗口剤が含まれる。  
経直腸投与に適応させた医薬製剤は、座薬または浣腸液として提供しうる。
【０１９６】
担体が固体である経鼻投与に適応させた医薬製剤には、吸い込む方式で、すなわち、鼻を密封して、保持した粉末の容器から鼻腔を通じて速やかに吸息することによって投与する、粒径が、例えば２０〜５００ミクロン範囲の粗い粉末が含まれる。鼻内スプレーまたは点鼻剤として投与するのに好適な、担体が液体である製剤には、活性成分水溶液もしくは油溶液が含まれる。
【０１９７】
吸息投与に適応させた医薬製剤には、様々な型の計量式用量加圧式エアロゾル、計量式用量吸入器、乾燥末吸入器、噴霧器、または散布器によって発生させうる微粒子ダストもしくはミストが含まれる。  
膣投与に適応させた医薬製剤は、腟坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー製剤として提供しうる。
【０１９８】
非経口投与に適応させた医薬製剤には、抗酸化物、緩衝液、静菌剤、および製薬上許容される、意図したレシピエント血液の張度の製剤にする溶質を含みうる水性および非水性無菌注射液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含みうる水性および非水無菌懸濁液が含まれる。製剤は、１回用量もしくは多数回用量の容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルで提供することができ、そして使用直前に注射用水などの無菌液体担体を加えるだけでよい凍結乾燥（freeze−dried）（凍結乾燥（lyophilized））状態で貯蔵することができる。準備なしの注射液および懸濁液は、無菌粉末、顆粒および錠剤調製しうる。
【０１９９】
特に上記した成分に加えて、製剤には当該製剤の種類と関係がある当技術分野で慣用の他の薬剤を含めてよく、例えば、経口投与に適切なものには香味剤を含めてよいことは理解されるものとする。
【０２００】
上記治療方法および使用では、本発明の化合物は、単独で、一種もしくは複数の他の本発明の化合物と組み合せて、または他の治療法もしくは薬剤と組み合せて使用しうる。特に、少なくとも一種のＲａｆファミリーキナーゼおよび／または少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼの阻害によって改善される状態を治療する方法、ならびに感受性新生物を治療する方法では、他の化学療法剤、生物剤、ホルモン剤、抗体剤および支援療法薬との組合せが、外科的治療および放射線療法との組合せと共に想定される。支援療法薬には、鎮痛薬、制吐薬、および好中球減少症などの血液学的副作用の治療に使用される薬剤が含まれる。鎮痛薬は、当技術分野で周知されている。制吐薬には、それだけには限らないが、単独でまたは様々に組み合わせて投与される５ＨＴ３アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン、パロノセトロンなど；プロクロルペラジン、メタクロプロミド（metaclopromide）、ジフェンヒドラミン、プロメタジン；デキサメタゾン、ロラゼパム；ハロペリドール、ドロナビノール、オランザピン；およびニューロキニン−１アンタゴニスト、例えば、アプレピタント、フォサプレピタントおよびカソピタントが含まれる。
【０２０１】
本明細書で使用する「化学療法」という用語は、それを投与する対象に対して治療効果がある任意の化学薬品をさす。「化学療法」剤には、それだけには限らないが抗悪性腫瘍剤が含まれる。本明細書で使用する場合、「抗悪性腫瘍剤」は、細胞障害阻害剤および細胞分裂阻害剤を含み、生物学的療法、免疫学的療法およびワクチン療法が含まれる。従って、本発明による併用療法は、少なくとも一種の本発明の化合物の投与と、少なくとも一個の他の治療法の使用を含む。一実施形態では、本発明による併用療法は、少なくとも一種の本発明の化合物の投与と外科的治療を含む。一実施形態では、本発明による併用療法は、少なくとも一種の本発明の化合物の投与と放射線療法を含む。一実施形態では、本発明による併用療法は、少なくとも一種の本発明の化合物の投与と、少なくとも一個の支援療法薬（例えば少なくとも一種の制吐薬）を含む。一実施形態では、本発明による併用療法は、少なくとも一種の本発明の化合物の投与と、少なくとも一個の他の化学療法剤を含む。具体的一実施形態では、本発明は、少なくとも一種の本発明の化合物の投与と、少なくとも一個の抗悪性腫瘍剤を含む。
【０２０２】
追加の態様として、本発明は、少なくとも一種の化学療法剤と一緒に、本発明の化合物を投与するステップを含む上記の治療方法および使用を提供する。具体的一実施形態では、化学療法剤は抗悪性腫瘍剤である。別の実施形態では、本発明は、さらに、少なくとも一種の他の化学療法剤を含む上記の医薬組成物を提供し、より具体的には、化学療法剤は抗悪性腫瘍剤である。本発明は、少なくとも一種の支援療法薬（例えば制吐薬）と一緒に、本発明の化合物を投与するステップを含む上記の治療方法および使用も提供する。
【０２０３】
本発明の化合物および少なくとも一種の追加の抗新生物または支援療法は、任意の治療上好適な組合せで、同時にまたは順次組み合わせて使用しうる。一種もしくは複数の他の抗悪性腫瘍剤と共に本発明の化合物を投与することは、本発明に従って、（１）両方もしくは全ての化合物を含む単位医薬組成物で、または（２）それぞれが一種もしくは複数の化合物を含む分離した医薬組成物で、同時に投与することによって組み合わせてよい。組合せの成分は、まず一活性成分を投与し、次に他方を投与し、またはその逆で投与する逐次方式で別々に投与しうる。そのような逐次投与は、間を空けなくても、または間を空けてよい。
【０２０４】
本発明の化合物を抗新生物薬および／または支援療法薬と組み合せて使用する場合、各化合物の用量は、化合物を単独で使用する場合の用量とは異なりうる。好適な用量は、当業者なら容易に理解されよう。本発明の化合物と他の治療上活性な薬剤の好適な用量、相対的投与タイミングは、所望の併用治療効果が得られるように選択され、担当臨床医の専門的意見および裁量の範囲内にある。
【０２０５】
典型的には、治療する感受性新生物に対して活性を有する任意の化学療法剤は、本発明の化合物（the compounds invention）と組み合せて使用しうるが、ただし、その特定の薬剤は、本発明の化合物を使用する治療と臨床上適合するものである。本発明で有用な典型的な抗悪性腫瘍剤には、それだけには限らないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、有糸分裂阻害剤、トポイソメラーゼＩおよびＩＩ阻害薬、ホルモンおよびホルモン類似体；細胞増殖もしくは増殖因子機能阻害薬、血管新生阻害薬、およびセリン／トレオニンまたは他のキナーゼ阻害薬を含むシグナル伝達経路阻害薬；サイクリン依存性キナーゼ阻害薬；アンチセンス療法および免疫療法剤（モノクローナルを含む）、ワクチンまたは他の生物薬が含まれる。
【０２０６】
アルキル化剤は、非段階的（non-phase）特異的抗悪性腫瘍剤および強力な求電子試剤である。典型的には、アルキル化剤は、アルキル化によって、リン酸基、アミノ基、およびヒドロキシル基などのＤＮＡ分子の求核部分を介してＤＮＡと共有結合を形成する。そのようなアルキル化は、核酸機能を撹乱し細胞死をもたらす。アルキル化剤は、上記の組成物および方法で、本発明の化合物と組み合せて使用しうる。アルキル化剤の例には、それだけには限らないが、ナイトロジェンマスタード、例えば、シクロホスファミド、テモゾラミド（temozolamide）、メルファラン、およびクロランブシル；オキサザホスホリン；ブスルファンなどのスルホン酸アルキル；カルムスチンなどのニトロソウレア；ダカルバジンなどのトリアゼン；およびシスプラチン、オキサリプラチンおよびカルボプラチンなどの白金配位錯体が含まれる。
【０２０７】
代謝拮抗性新生物薬は、ＤＮＡの合成を阻害し、またはプリンもしくはピリミジン塩基の合成を阻害し、それによってＤＮＡ合成を制限することによって、細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）で作用する段階的（phase）特異的抗悪性腫瘍剤である。Ｓ期中断の最終結果は細胞死である。代謝拮抗性新生物薬は、上記の組成物および方法において、本発明の化合物と組み合せて使用しうる。代謝拮抗性抗悪性腫瘍剤の例には、それだけには限らないが、プリンおよびピリミジン類似体および抗葉酸化合物が含まれ、詳細には、ヒドロキシ尿素、シトシン、アラビノシド、ラリトレキセド（ralitrexed）、テガフール、フルオロウラシル（例えば５ＦＵ）、メトトレキセート、シタラビン、メカプトプリン（mecaptopurine）およびチオグアニンが含まれる。
【０２０８】
抗腫瘍性抗生物質は、ＤＮＡに結合しまたは介入する非段階的特異的薬剤である。典型的には、そのような作用は、核酸の通常の機能を撹乱し細胞死をもたらす。抗腫瘍抗生物質は、上記の組成物および方法において、本発明の化合物と組み合せて使用しうる。抗腫瘍性抗生物質の例には、それだけには限らないが、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン；ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシンおよびミトキサントロンなどのアンスラサイクリン；マイトマイシンＣおよびブレオマイシンが含まれる。
【０２０９】
微小管阻害剤または有糸分裂阻害剤は、細胞周期のＭ期すなわち有糸分裂期中、腫瘍細胞の微小管に対して活性な段階的特異的薬剤である。有糸分裂阻害剤は、上記の組成物および方法において、本発明の化合物と組み合せて使用しうる。有糸分裂阻害剤の例には、それだけには限らないが、ジテルペノイド、ビンカアルカロイド、ポロ様キナーゼ（ＰｌＫ）阻害薬およびCenpE阻害薬が含まれる。ジテルペノイドの例には、それだけには限らないが、パクリタキセルおよびその類似体ドセタキセルが含まれる。ビンカアルカロイドの例には、それだけには限らないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンが含まれる。ＰｌＫ阻害薬についてさらに以下に述べる。
【０２１０】
トポイソメラーゼ阻害薬には、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬およびトポイソメラーゼＩ阻害薬が含まれる。エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害薬は、マンダラゲ植物に由来する抗悪性腫瘍剤であり、この薬剤は、典型的には、トポイソメラーゼＩＩおよびＤＮＡ３成分複合体を形成することによって、細胞周期のＳ期およびＧ２期の細胞に影響を与えＤＮＡ鎖を破断する。鎖の破断は蓄積し、細胞死が生じる。エピポドフィロトキシンの例には、それだけには限らないが、エトポシドおよびテニポシドが含まれる。カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシンが利用でき、またはトポイソメラーゼＩ阻害薬として開発中である。カンプトテシンの例には、それだけには限らないが、アムサクリン、イリノテカン、トポテカン、および７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの様々な光学体が含まれる。トポイソメラーゼ阻害薬は、上記の組成物および方法において、本発明の化合物と組み合せて使用しうる。
【０２１１】
ホルモンおよびホルモン類似体は、ホルモンと、癌の増殖および／または増殖欠如に関連性が見られる癌の治療用化合物に有用である。抗腫瘍ホルモンおよびホルモン類似体は、上記の組成物および方法において、本発明の化合物と組み合せて使用しうる。新生物の治療に有用であると考えられているホルモンおよびホルモン類似体の例には、それだけには限らないが、抗エストロジェン、例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、ヨードキシフェン（iodoxyfene）およびドロロキシフェン；抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミドおよび酢酸シプロテロン；副腎皮質ステロイド、例えば、プレドニゾンおよびプレドニゾロン；アミノグルテチミドおよび他のアロマターゼ阻害薬、例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール（vorazole）、およびエキセメスタン；プロゲストリン（progestrin）、例えば、酢酸メゲストロール；５α−還元酵素阻害薬、例えば、フィナステリドおよびデュタステライド；およびゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびその類似体、例えば、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニストおよびアンタゴニスト、例えば、ゴセレリンリュープロリド（goserelin luprolide）、ロイプロレリンおよびブセレリンが含まれる。
【０２１２】
シグナル伝達経路阻害薬は、細胞内変化を惹起する化学的過程を阻止または阻害するような阻害薬である。本明細書で使用する場合、この変化は、細胞の増殖または分化または生存である。本発明で有用なシグナル伝達経路阻害薬には、それだけには限らないが、受容体チロシンキナーゼ、非受容体チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカー、セリン／トレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール−３−ＯＨキナーゼ、ｍｙｏ−イノシトールシグナル伝達、およびＲａｓ発癌遺伝子の阻害薬が含まれる。シグナル伝達経路阻害薬は、上記の組成物および方法において、本発明の化合物と組み合せて使用しうる。
【０２１３】
数個のタンパク質チロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関与する様々なタンパク質中の特定のチロシン残基のリン酸化を触媒する。そのようなタンパク質チロシンキナーゼは、受容体または非受容体キナーゼとして広く分類することができる。
【０２１４】
本発明の化合物と組み合わせてよい受容体チロシンキナーゼ阻害薬には、細胞増殖の調節に関与するものが含まれ、その受容体チロシンキナーゼを「成長因子受容体」と呼ぶ場合もある。成長因子受容体阻害薬の例には、それだけには限らないが、インスリン成長因子受容体（ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲおよびＩＲＲ）；上皮細胞増殖因子ファミリー受容体（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、およびＥｒｂＢ４）；血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲｓ）、免疫グロブリン様および上皮細胞増殖因子相同性ドメイン（ＴＩＥ−２）を備えるチロシンキナーゼ、マクロファージコロニー刺激因子（ｃ−ｆｍｓ）、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）、肝細胞成長因子受容体（ＨＧＦＲ）、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ）、エフリン（Ｅｐｈ）受容体およびＲＥＴプロトオンコジーンの阻害薬が含まれる。
【０２１５】
数種の成長因子受容体阻害薬が開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害薬、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびアプタマーが含まれる。これらの成長因子受容体阻害薬のどれも、本明細書に記載した組成物および方法／使用のいずれかにおいて、本発明の化合物と組み合せて使用しうる。トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））は、増殖因子機能の抗ＥｒｂＢ２抗体阻害薬の一例である。増殖因子機能の抗ＥｒｂＢ１抗体阻害薬の一例は、セツキシマブ（エルビタックス（商標）、Ｃ２２５）である。ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））は、ＶＥＧＦＲを対象とするモノクローナル抗体の一例である。上皮成長因子受容体の小分子阻害薬の例には、それだけには限らないが、ラパチニブ（タイケルブ（商標））およびエルロチニブ（タルセバ（登録商標））が含まれる。イマチニブ（グリベック（登録商標））は、ＰＤＧＦＲ阻害薬の一例である。ＶＥＧＦＲ阻害薬の例には、パゾパニブ、ＺＤ６４７４、ＡＺＤ２１７１、ＰＴＫ７８７、スニチニブおよびソラフェニブが含まれる。
【０２１６】
一実施形態では、本発明は、ＥＧＦＲもしくはＥｒｂＢ阻害薬と組み合せて本発明の化合物を投与するステップを含む、先に列挙した様々な状態のいずれかの治療方法を提供する。具体的一実施形態では、本発明の方法は、ラパチニブと組み合せて本発明の化合物を投与するステップを含む。具体的一実施形態では、本発明の方法は、トラスツズマブと組み合せて本発明の化合物を投与するステップを含む。具体的一実施形態では、本発明の方法は、エルロチニブと組み合せて本発明の化合物を投与するステップを含む。具体的一実施形態では、本発明の方法は、ゲフィチニブと組み合せて本発明の化合物を投与するステップを含む。
【０２１７】
別の実施形態では、本発明は、ＶＥＧＦＲ阻害薬と組み合せて本発明の化合物を投与するステップを含む、先に列挙した様々な状態のいずれかの治療方法を提供する。具体的一実施形態では、本発明の方法は、パゾパニブと組み合せて本発明の化合物を投与するステップを含む。
【０２１８】
膜貫通型成長因子受容体キナーゼではないチロシンキナーゼは、非受容体、または細胞内チロシンキナーゼと呼ばれる。非受容体チロシンキナーゼ阻害薬を「転移抑制剤」と呼ぶ場合もあり、本発明で有用である。転移抑制剤の標的または潜在的標的には、それだけには限らないが、ｃ−Ｓｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、Ａｂｌキナーゼ（ｃ−ＡｂｌおよびＢｃｒ−Ａｂｌ）、ＦＡＫ（接着斑キナーゼ）およびブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）が含まれる。非受容体チロシンキナーゼの機能を阻害する非受容体キナーゼおよび薬剤は、Sinha, S. and Corey, S. J., (1999) J. Hematother. Stem Cell Res. 8:465−80；およびBolen, J. B. and Brugge, J. S., (1997) Annu. Rev. of Immunol. 15:371−404に記載されている。
【０２１９】
ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカーは、それだけには限らないが、ＰＩ３−Ｋｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）およびＲａｓ−ＧＡＰを含む様々な酵素またはアダプタータンパク質で、ＳＨ２もしくはＳＨ３ドメインの結合を撹乱する薬剤である。Ｓｒｃ阻害薬の例には、それだけには限らないが、ダサチニブおよびＢＭＳ−３５４８２５（J.Med．Chem (2004) 47:6658−6661）が含まれる。
【０２２０】
セリン／トレオニンキナーゼ阻害薬も、上記の組成物および方法のいずれかにおいて、本発明の化合物と組み合せて使用してもよい。本発明の化合物と組み合せて使用してもよいセリン／トレオニンキナーゼ阻害薬の例には、それだけには限らないが、有糸分裂への参加およびそこからの退去を含め、細胞周期の調節過程で重要な役割を果たすポロ様キナーゼ阻害薬（Ｐｌｋファミリー、例えば、Ｐｌｋ１、Ｐｌｋ２、およびＰｌｋ３）；他のＲａｓ／Ｒａｆキナーゼ阻害薬、分裂促進因子または細胞外調節キナーゼ（ＭＥＫ）、および細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）を含むＭＡＰキナーゼカスケードブロッカー；オーロラキナーゼ阻害薬（オーロラＡおよびオーロラＢの阻害薬を含む）；ＰＫＣサブタイプ（α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ）阻害薬を含むタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）ファミリーメンバーブロッカー；κ−Ｂ（ＩｋＢ）キナーゼファミリー（ＩＫＫ−α、ＩＫＫ−β）阻害薬；ＰＫＢ／Ａｋｔキナーゼファミリー阻害薬；およびＴＧＦ−β受容体キナーゼ阻害薬が含まれる。Ｐｌｋ阻害薬の例は、GlaxoSmithKlineへのＰＣＴ公開ＷＯ０４／０１４８９９および同ＷＯ０７／０３０３６に記載されている。セリン／トレオニンキナーゼ阻害薬の他の例は、当技術分野で公知である。別の実施形態では、本発明は、Ｐｌｋ阻害薬と組み合せて本発明の化合物を投与するステップを含む、先に列挙した様々な状態のいずれかの治療方法を提供する。具体的一実施形態では、本発明の方法は、５−｛６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝チオフェン−２−カルボキサミドと組み合せて本発明の化合物を投与するステップを含む。
【０２２１】
ウロキナーゼ型プラスミノゲンアクチベーター（ｕＰＡ）ともいうウロキナーゼは、セリンプロテアーゼである。セリンプロテアーゼプラスミンを活性化すると、血栓溶解または細胞外マトリックスの分解に関与するタンパク質分解カスケードが誘発される。ウロキナーゼ、そしてプラスミノゲン活性化系の数種の他の成分の高発現は、癌生物学の数種の態様、例えば、細胞接着、遊走、同様に細胞有糸分裂経路を含む腫瘍悪性度と相関してきた。ウロキナーゼの発現阻害薬は、上記の組成物および方法で、本発明の化合物と組み合わせて使用しうる。
【０２２２】
Ｒａｓ発癌遺伝子阻害薬も、本発明の化合物と組み合せて有用でありうる。そのような阻害薬には、それだけには限らないが、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル−ゲラニルトランスフェラーゼ、およびＣＡＡＸプロテアーゼならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムの阻害薬および免疫療法が含まれる。そのような阻害薬は、変異体Ｒａｓを含む細でＲａｓの活性化をブロックし、それによって抗増殖剤として作用することが分かっている。
【０２２３】
ＩＧＦ−１Ｒシグナル伝達軸に関与するキナーゼの阻害薬も、本発明の化合物と組み合せて有用でありうる。そのような阻害薬には、それだけには限らないが、ＪＮＫ１／２／３、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴおよびＭＥＫの阻害薬、および１４．３．３シグナル伝達阻害薬が含まれる。ＡＫＴ阻害薬の例は、２００７年５月２４日に公開され、GlaxoSmithKlineへのＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０５８８５０に記載されており、これは、２００６年１１月９日に出願されたＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４３５１３に相当する。その中で開示されている特定の一ＡＫＴ阻害薬は、４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−７−｛［（３Ｓ）−３−ピペリジニルメチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールである。
【０２２４】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害薬を含む細胞周期シグナル伝達阻害薬も、上記の組成物および方法で、本発明の化合物と組み合せて有用である。ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６を含むサイクリン依存性キナーゼおよびその阻害薬の例は、例えば、Rosania G. R.ら, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10:215−230に記載されている。
【０２２５】
受容体キナーゼ血管新生阻害薬も本発明で役立ちうる。ＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ−２に関する血管新生阻害薬は、シグナル伝達阻害薬に関して先に記載している（どちらも受容体チロシンキナーゼである）。他の阻害薬を本発明の化合物と組み合わせて使用しうる。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体チロシンキナーゼ）を認識しないが、そのリガンドに結合する抗ＶＥＧＦ抗体；血管新生を阻害するインテグリン（αｖβ３）小分子阻害薬；エンドスタチンおよびアンジオスタチン（非ＲＴＫ）も、本発明の化合物と組み合せて有用であることが証明されるかもしれない。ＶＥＧＦＲ抗体の一例は、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））である。
【０２２６】
ＰＩ３−キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫ、およびＫｕブロッカーを含むホスファチジルイノシトール−３−ＯＨキナーゼファミリーメンバー阻害薬も、本発明と組み合わせて有用でありうる。
【０２２７】
同様に、本発明の化合物と組み合せて潜在的に有用なものは、ホスホリパーゼＣブロッカーおよびｍｙｏ−イノシトール類似体など、ｍｙｏ−イノシトールシグナル伝達阻害薬である。
【０２２８】
アンチセンス療法も、本発明の化合物と組み合せて使用してもよい。そのようなアンチセンス療法の例には、ＩＳＩＳ２５０３などの上記の標的を標的とする療法、およびチミジンキナーゼまたはシトシン脱アミノ酵素を使用する手法などの遺伝子治療手法が含まれる。
【０２２９】
免疫治療計画に使用する薬剤も、本発明の化合物と組み合せて有用でありうる。免疫治療計画には、サイトカイン（ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＧＭＣＦＳおよびＭＣＦＳ）による形質移入など、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるエクスビボ的およびインビボ的手法、Ｔ細胞活性を増大させる手法、形質移入した免疫細胞による手法、および抗イディオタイプ抗体による手法が含まれる。別の潜在的に有用な免疫治療計画は、宿主で免疫応答引き出しうる野生型Ｆｃ受容体によるモノクローナル抗体（例えばＩＧＦ−１Ｒモノクローナル抗体）である。
【０２３０】
アポトーシス促進治療計画に使用する薬剤（例えばＢｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）も、本発明の化合物と組み合せて使用してもよい。タンパク質Ｂｃｌ−２ファミリーメンバーはアポトーシスを阻止する。従って、Ｂｃｌ−２の上方制御は、化学療法抵抗性に関連づけられてきた。上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）が、Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスメンバー（すなわちｍｃｌ−１）を刺激するという研究が、示されている。従って、腫瘍でＢｃｌ−２の発現を下方制御するように設計した戦略は、臨床的利益が実証されており、今、第ＩＩ／ＩＩＩ相試行、すなわちＧｅｎｔａのＧ３１３９ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチドにある。Ｂｃｌ−２に対してアンチセンスオリゴヌクレオチド戦略を使用する、そのようなアポトーシス促進戦略は、Water, J. S.ら, J. Clin. Oncol. (2000) 18:1812−1823；およびKitada, S.ら, Antisense Res. Dev. (1994) 4:71−79に述べられている。
【０２３１】
式（Ｉ）の化合物は、下記方法を使用し調製することができる。下記スキームの全てにおいて、当業者に公知の一般原理に従って、必要な場合は、保護基を使用してよいことは理解されよう。例えば、Green, T. W. and Wuts, P. G. M. (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sonsを参照されたい。特定の保護基の選択、ならびに保護基を設置し除去する方法は、当業者の技術の範囲内である。保護基の設置し除去する方法の選択、ならびに反応条件およびそれらの実施順序は、式（Ｉ）の化合物の調製に調和する。
【０２３２】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは部分ｉｉまたは部分ｉｉｉであり、その際Ｑ２は−Ｎ（Ｈ）−である）は、下記スキーム１に概略する方法によって好都合に調製することができる。
【化４０】
2011506454.tif 000041
【０２３３】
［式中、
Ｒ１０は、ハロ（好ましくはクロロ）またはチオメチルであり、
Ｅは、好適なカルボキシルエステルまたはエステル同等物、特にメチルエステル、エチルエステル、またはワインレブ（Weinreb’s）アミドであり、
ＬＧは、好適な脱離基であり、
環Ａ２は、フェニル（部分ｉｉｉ）または環Ａ１（部分ｉｉ）であり、
Ｙは部分ｉｉまたは部分ｉｉｉであり、その際Ｑ２は−Ｎ（Ｈ）−であり、そして
他の変数は全て、先に定義した通りである］
この合成経路、そして続く合成経路では、ＮＢＳはＮ−ブロモサクシナミドである。
【０２３４】
一般的には、式（Ｉ）の化合物（全ての式および全ての変数は先に定義している）を調製する方法は、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）のアニリンとを反応させて、式（Ｉ）の化合物を調製するステップを含む。
【０２３５】
より詳細には、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは部分ｉｉまたは部分ｉｉｉであり、その際Ｑ２は−Ｎ（Ｈ）−である）を調製する方法は以下のステップを含む：
ａ）式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の置換ピリミジン化合物を縮合させて、式（ＩＶ）の化合物を調製するステップ、
ｂ）式（ＩＶ）の化合物と好適なブロム化剤とを反応させ、続いて
ｉ）チオ尿素、
ｉｉ）ホルムアミド、
ｉｉｉ）アミド、
ｉｖ）チオアミド、または
ｖ）尿素、
の１つと反応させて、式（Ｖ）の化合物を調製するステップ、
ｃ）式（Ｖ）の化合物を還元して、式（ＶＩ）の化合物を調製するステップ、
ｄ）式（ＶＩ）の化合物と、式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物もしくは式（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物とを反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製するステップ、
ｅ）式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）のアニリンとを反応させて、式（Ｉ）の化合物を調製するステップ、
ｆ）任意により、式（Ｉ）の化合物を製薬上許容されるその塩に転換するステップ、および
g）任意により、式（Ｉ）の化合物もしくは製薬上許容されるその塩を、式（Ｉ）の異なる化合物もしくは製薬上許容されるその塩に転換するステップ。
【０２３６】
当業者には明らかなように、前記ステップの順序は、本発明の方法にとって重要ではなく、その方法は、任意の好適なステップ順序を使用して実施してよい。
【０２３７】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）のアニリンとを反応させることによって調製される。
【化４１】
2011506454.tif 000042
【０２３８】
［式中、変数は全て、先に定義した通りである］
上記反応に必要な条件は、Ｒ１０の定義に応じて異なることは当業者なら理解されよう。Ｒ１０がハロ（好ましくはクロロ）である場合、反応は一般的に溶媒中で実施される。好適な溶媒には、それだけには限らないが、イソプロパノール、１，４−ジオキサン、エタノール、ジメチルアセトアミド、トリフロウロエタノール（triflouroethanol）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが含まれる。反応は、通常、還流条件下またはマイクロ波装置中、約９０〜約２２０℃、好ましくは約１６０〜約１９０℃の温度で実施される。有機化学の当業者には明らかなであろうが、ある種の式（Ｉ）の化合物の調製では、この反応を触媒するのが望ましいこともありうる。例えば、式（ＩＸ）および（Ｉ）［式中、ｅは０であり、環Ｂはアリールである］の化合物には、触媒量の酸、例えば、塩酸、臭化水素酸またはパラトルエンスルホン酸の存在下で、反応を実施することが望ましいこともありうる。当業者にはさらに明らかであろうが、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物とを反応させる前に、好適な保護基を設置することが望ましいこともありうる。例えば、Ｚが、一級もしくは二級アミンを含む基である実施形態では、例えば、対応するそのトリフルオルアセトアミドとしてアミンを保護するとき、付加を行うのが好ましい。こうした反応に好適な保護基の選択、設置および除去は、当技術分野で通常のことである。式（ＩＸ）の化合物は、市販されており、または当技術分野で慣用の技術を使用し合成しうる。
【０２３９】
Ｒ１０がチオメチルである場合、そのチオメチルを、まず、より好適な脱離基、例えば、スルホキシド、スルホン、または塩化物に転換してよい。チオメチルは、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタン、メタノール、または水中で、好適な酸化剤、例えばオキソン、過ヨウ素酸ナトリウム、またはメタ−クロロ過安息香酸により酸化させることによって、スルホキシドまたはスルホンに転換することができる。これにより、Ｒ１０がスルホキシドまたはスルホンである式（ＶＩＩＩ）の化合物の類似体が生成することは、当業者なら理解されよう。次いで、式（Ｉ）の化合物を生成するために、酸化した生成物と式（ＩＸ）のアニリンとを反応させることができる。
【０２４０】
これらの反応は、一般的に、好適な溶媒、例えば２−プロパノール、ジメチルアセトアミド、またはジオキサン中、任意により塩酸などの酸を加え２５〜１１０℃の温度で、好ましくは７０〜９０℃で、あるいはマイクロ波リアクター中、９０〜２２０℃の温度で、好ましくは１６０〜１９０℃で行われる。
【０２４１】
代わりに、ピリミジニルスルホキシドまたはスルホンは、好適な水性酸、例えば塩酸または酢酸により２５〜１１０℃の温度で、好ましくは７０〜９０℃で反応させることによって、その対応するヒドロキシルピリミジンに転換することができる。次いで、ヒドロキシルピリミジンは、好適な塩素化試薬、例えばオキシ塩化リンまたは塩化チオニルを使用し、任意によりジクロロメタンなどの溶媒中、２５〜１２０℃の温度で、好ましくは６０〜８０℃で、塩化物に転換することができる。この方法によって、Ｒ１０がクロロである式（ＶＩＩＩ）の化合物が生成され、これを上記のように式（ＩＸ）のアニリンと反応させることができることは当業者なら理解されよう。
【０２４２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物と、式（ＶＩＩ−Ａ）もしくは（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物とを反応させることによって調製しうる。
【化４２】
2011506454.tif 000043
【０２４３】
［式中、変数は全て、先にスキーム１で定義した通りである］
式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物の反応は、Ｙが部分ｉｉである式（Ｉ）の化合物の調製に適している。式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物の好適な脱離基は、当業者に明らかであろうが、例えば、ハロゲン化物およびヒドロキシル基が含まれる。典型的には、反応は、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、任意により、好適な塩基例えばトリエチルアミンを加えて、−１０℃〜６０℃、特に０℃〜２５℃の温度で実施する。ＬＧがヒドロキシルである場合、反応は、好適なカップリング剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはエチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）の存在下で実施してよいことは当業者なら理解されよう。式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物は、市販されており、または当技術分野で慣用の技術を使用し合成しうる。式（ＶＩＩＩ）のアミド化合物は、従来技術を使用し、その対応する式（ＶＩＩＩ）のチオアミド化合物に転換しうることは当業者なら理解されよう。
【０２４４】
Ｙが、部分ｉｉｉによるフェニルと結合する尿素もしくはチオ尿素である式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物と、式（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物とを反応させることによって調製しうる。この反応は、周囲温度で、または約４０℃〜約１００℃で加熱して、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはジクロロメタンを使用することを含め、そうしたカップリング反応において当技術分野で慣用の条件を利用して実施しうる。式（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物は、市販されており、または当技術分野で慣用の技術を使用し合成しうる。
【０２４５】
式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を還元することによって調製しうる。
【化４３】
2011506454.tif 000044
【０２４６】
［式中、変数は全て、先にスキーム１で定義した通りである］
この反応は、いくつかの方法によって実施してよいことは当業者なら理解されよう。式（Ｖ）の化合物を還元する一方法には、エタノールもしくはメタノールなどの好適な溶媒中、そして好適な触媒、例えば、白金担持炭素、パラジウム担持炭素、または硫化白金（sulfided platinum）担持炭素の存在下で、約１４〜１００psi、好ましくは約３０〜５０psiの水素ガス雰囲気により式（Ｖ）の化合物を処理することが含まれる。式（Ｖ）の化合物を還元する別の方法には、好適な溶媒、例えば、エタノールまたはテトラヒドロフラン中、任意により好適な酸例えば塩酸を加えて、２５〜１００℃、特に５０〜７０℃の温度で、好適な還元剤、例えば、硫化ナトリウムまたは四塩化スズで式（Ｖ）の化合物を処理することが含まれる。いくつかの還元条件には、試薬、例えばＲ１０がクロロの場合、Ｒ１０とも反応しうる、例えばエタノールが含まれることは当業者なら理解されよう。そのような場合には、上記の、または当業者に公知の他の還元条件を選択できることも当業者なら認識されよう。
【０２４７】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物と、好適なブロム化試薬、特に臭素またはＮＢＳとを反応させ、続いてチアゾールか、またはオキサゾールか、そしてどの特定の置換基Ｒ３を望むかに応じて、１）チオ尿素、２）ホルムアミド３）アミド４）チオアミドまたは５）尿素の１つと反応させるステップによって調製しうる。
【化４４】
2011506454.tif 000045
【０２４８】
［式中、変数は全て、先に定義した通りである］
このスキームと、続くスキームでは、この種の反応に関連するチオ尿素、ホルムアミド、アミド、チオアミドまたは尿素についての言及は、置換されていないチオ尿素、ホルムアミド、アミド、チオアミドまたは尿素およびその置換類似体をさす。特に、チオ尿素、ホルムアミド、アミド、チオアミドまたは尿素は、所望の基Ｒ３で置換されていてよい。チオ尿素、ホルムアミド、アミド、チオアミドまたは尿素の適切に置換された類似体は、市販されており、または従来技術を使用し調製することができる。
【０２４９】
アミノチアゾール［すなわち、式（Ｖ）の化合物（式中、ＷはＳであり、Ｒ３は−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｐｈ、−Ｎ（Ｒ６）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ５−Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ７、および−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７から選択される）］が望まれる場合、反応は、好適なブロム化試薬、例えば臭素を使用し、酢酸もしくはＮＢＳなどの溶媒中で、式（ＩＶ）の化合物をまずブロム化することによって実現できる。
【化４５】
2011506454.tif 000046
【０２５０】
反応は、通常、好適な溶媒、例えばジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中、２５〜５０℃、特に２５℃の温度で実施される。次いで、ブロム化類似体（すなわち、式（ＩＶ−Ａ）化合物）と、適切に置換したチオ尿素とを反応させる。
【化４６】
2011506454.tif 000047
【０２５１】
［式中、Ｒ３ａは、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｐｈ、−Ｎ（Ｒ６）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ５−Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ７、および−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、から選択され、他の変数は全て、先に定義した通りである］
反応は、通常、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジオキサン、またはアセトニトリル中、任意により好適な塩基、例えば、炭酸マグネシウムまたは重炭酸ナトリウムの存在下、そして２５〜９０℃の温度で、特に２５〜５０℃で実施される。チオ尿素は非置換であってよく、その結果式（Ｖ−Ａ）（式中、Ｒ３はＮＨ２である）の化合物がもたらされ、またはチオ尿素は、例えば、Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］チオ尿素として、窒素原子の１個に一個もしくは複数の追加の置換基を有していてよいことは当業者なら理解されよう。
【０２５２】
このスキームと、続くスキームでは、式（Ｖ）の化合物［式中、Ｒ３はアミノ基（または置換アミノ）である］などの化合物は、本明細書に記載した技術および当技術分野で慣用の技術を使用し、さらに、対応する化合物［式中、Ｒ３はアミノ（または置換アミノ）以外である］に転換しうる。
【０２５３】
例えば、先の記述に従って調製した式（Ｖ−Ａ）のアミノチアゾール化合物は、当業者に公知の方法を使用し、置換されていないチアゾール［すなわち、式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ３はＨである）］に転換しうる。例えば、チアゾールは、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、３５〜７５℃の温度、特に４０〜６０℃で、そのアミノチアゾールと亜硝酸第３級ブチルなどの好適な試薬とを反応させることによって調製しうる。
【０２５４】
置換チアゾールが望しい場合は、式（Ｖ−Ａ）のアミノチアゾールは、当業者に公知の方法に従って改変しうる。例えば、式（Ｖ−Ａ）のアミノチアゾール化合物は、アミノ基をハロゲン化物、好ましくは臭化物に置換できる試薬と反応させることによって、式（Ｖ−Ｂ）の化合物に転換しうる。
【化４７】
2011506454.tif 000048
【０２５５】
［式中、Ｈａｌは、ハロ、好ましくはＢｒであり、他の変数は全て、先に定義した通りである］
式（Ｖ−Ｂ）のハロ−チアゾールへの転換は、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルなどの好適な溶媒中、−１０℃〜５０℃の温度、好ましくは０℃〜２５℃で、例えば、亜硝酸第３級ブチルおよび臭化銅（ＩＩ）と反応させることによって実施しうる。次いで、式（Ｖ−Ｂ）のハロ−チアゾールを、当業者に公知の様々な条件下で反応させて、式（Ｖ）の異なるチアゾール化合物［式中、Ｒ３は、式（Ｉ）の化合物のＲ３の定義に一致する様々な置換基であってよい］を生成する。
【０２５６】
そのような反応の一例は、J. Tsuji "Palladium Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis", Wiley, Chichester, UK, 1995の方法に類似し、その方法は、式（Ｖ−Ｂ）のハロ−チアゾールと、パラジウムベースのカップリングが可能な試薬とを反応させて、式（Ｖ−Ｃ）の化合物［式中、Ｒ３ｃは、アルキル、ハロアルキル、アルケニルまたはＰｈである］を調製するステップを含む。
【化４８】
2011506454.tif 000049
【０２５７】
［式中、Ｈａｌは、ハロゲンであり、
Ｒ３ｃは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、またはＰｈ（特に、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキルまたはＮ（Ｃ１−３アルキル）２によって置換されたフェニル）であり、
他の変数は全て、先に定義した通りである］
例えば、式（Ｖ−Ｂ）のハロ−チアゾールは、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはジメチルホルムアミド中、そのような転換を誘発することができる触媒、特にパラジウム触媒、例えば、パラジウムジコロロビストリフェニルホスフィン（palladiumdicholorobistriphenylphosphine）の存在下、２５〜１５０℃、好ましくは２５〜６０℃の温度で、ボロン酸、ボロン酸エステル、アルキルスズ、アルキル亜鉛またはグリニャール試薬と反応させてよい。これらのカップリング反応には、好適な塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、またはトリエチルアミン水溶液の添加、および／またはパラジウム種に好適なリガンド、例えば、トリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンの添加がしばしば必要になることは、当業者なら理解されよう。
【０２５８】
そのような反応の別の例には、式（Ｖ−Ｂ）のハロ−チアゾールと、臭化物を転置できる試薬、例えば、ピペリジン、メチルアミン、またはメチルピペラジンなどのアミンとの反応が関与する。
【化４９】
2011506454.tif 000050
【０２５９】
［式中、
Ｈａｌは、ハロゲンであり、
Ｒ３ｄは、Ｈｅｔ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｐｈ、−Ｎ（Ｒ６）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ５−Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７および−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ７から選択され、
他の変数は全て、先に定義した通りである］
式（Ｖ−Ｂ）のハロ−チアゾールとアルコールの反応の場合、典型的には、反応は、式（Ｖ−Ｂ）の化合物と、市販のアルコキシド、またはメタノールなどの好適なアルコールと、脱プロトンを行うことができる塩基、例えば、水素化ナトリウムとの処理から得られたアルコキシドとを反応させることによって実施する。反応は、通常、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、−１０℃〜９０℃、特に２５〜６０℃の温度で実施される。
【０２６０】
式（Ｖ−Ｂ）のハロ−チアゾールと、アミン、置換アミン（例えばジメチルアミン）またはＮ−複素環（例えばモルホリンまたはＮ−メチルピペリジン）との反応の場合には、反応は、一般的には、任意により２−プロパノール、ジオキサン、またはジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、２５℃〜１５０℃、好ましくは５０〜９０℃の温度で、任意により塩酸などの好適な酸の存在下、式（Ｖ−Ｂ）の化合物と、アミン、置換アミンまたはＮ−複素環とを反応させることによって実施する。
【０２６１】
式（Ｖ）の置換チアゾールを生成する別の方法によれば、式（ＩＶ−Ａ）の化合物と、チオアセタミドなどのチオアミドとを反応させて、式（Ｖ−Ｅ）の化合物［式中、Ｒ３ｅは、アルキルまたはＰｈから選択されている］を調製する。
【化５０】
2011506454.tif 000051
【０２６２】
［式中、Ｒ３ｅは、アルキルまたはＰｈであり、全ての変数は先に定義した通りである］
この方法で使用するための、アルキルおよびアリール置換チオアミドは、市販されており、または従来技術を使用し調製することができる。典型的には、反応は、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはアセトニトリル、特にジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中、任意により好適な塩基、例えば、炭酸マグネシウムまたは重炭酸ナトリウムの存在下、３５〜１００℃の温度で、好ましくは５０〜７０℃で実施する。
【０２６３】
式（Ｖ）のオキサゾール［式中、Ｒ３はＨである］を望む実施形態では、反応は、硫酸などの酸の存在下、６０〜１５０℃、好ましくは１００〜１３０℃の温度で、式（ＩＶ−Ａ）の化合物と、ホルムアミドとを反応させることによって行うことができる。  
式（Ｖ−Ｆ）の置換オキサゾールは、式（ＩＶ−Ａ）の化合物から調製しうる。  
【化５１】
2011506454.tif 000052
【０２６４】
［式中、
Ｒ３ｆは、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｐｈ、−Ｎ（Ｒ６）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ５−Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ７、および−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７から選択され、他の変数は全て、先に定義した通りである］
反応は、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはアセトニトリル中、任意により好適な塩基、例えば、炭酸マグネシウムまたは重炭酸ナトリウムの存在下、２５〜１７０℃、特に６０〜１５０℃の温度で、あるいは１００〜１９０℃、特に１２０〜１６０℃の温度のマイクロ波リアクター中で、式（ＩＶ−Ａ）の化合物と、尿素または置換尿素とを反応させることによって実施しうる。当業者なら、式（Ｖ−Ｆ）の化合物［式中、Ｒ３は先に定義した通りである］を調製するために、前記方法で使用しうる置換尿素を想定されよう。この方法で使用する置換尿素の一例は、Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］尿素である。好適な置換尿素は市販されており、または当業者に公知の技術を使用し製造することができる。
【０２６５】
式（Ｖ−Ｇ）の置換オキサゾールも式（ＩＶ−Ａ）の化合物から調製しうる。  
【化５２】
2011506454.tif 000053
【０２６６】
［式中、Ｒ３ｇは、アルキルまたはハロアルキルであり、他の変数は全て、先に定義した通りである］
典型的には、反応は、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはアセトニトリル、特にジメチルホルムアミド中、任意により好適な塩基、例えば、炭酸マグネシウムまたは重炭酸ナトリウムの存在下、３５〜１７０℃、好ましくは６０〜１５０℃の温度で、あるいは１００〜１９０℃、特に１３０〜１７０℃の温度のマイクロ波リアクター中で、式（ＩＶ−Ａ）の化合物と、アセトアミドなどのアミド（すなわち、式Ｒ３ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の化合物）とを反応させることによって実施しうる。この反応で使用するのに好適なアミドは、当業者に明らかであり、市販されており、または従来技術を使用し調製することができる。
【０２６７】
当業者には理解されるであろうが、式（Ｖ−Ｈ）のブロモ置換オキサゾール
【化５３】
2011506454.tif 000054
【０２６８】
［式中、他の変数は全て、先に定義した通りである］
は、上記技術を含む、当業者に公知の技術を使用し、式（Ｖ−Ｆ）のオキサゾール（式中、Ｒ３はアミンまたは置換アミノ基である）をブロモ類似体へ転換することによっても調製しうる。
【０２６９】
上記反応のいくつかは、式（Ｖ）の化合物（式中Ｒ１０は塩化物である）と適合しない可能性があることは当業者なら理解されよう。そのような実施形態では、前記反応は、式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ１０はチオメチルである）を使用し、続いて上記技術を含む当技術分野で慣用の技術を使用し、チオメチルを、より好適な脱離基、例えば、スルホキシド、スルホンまたは塩化物に転換することによって実施しうる。
【０２７０】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物と、式（ＩＩＩ）の置換ピリミジンとを反応させることによって調製しうる。  
【化５４】
2011506454.tif 000055
【０２７１】
［式中、変数は全て、先に定義した通りである］
一般的に、これらの反応は、式（ＩＩＩ）の化合物を脱プロトン化できる好適な塩基、例えば、ヘキサメチルジシラザンリチウム（ＬＨＭＤＳ）、ヘキサメチルジシラザンナトリウム、またはリチウムジイソプロピルアミド、特にＬＨＭＤＳの存在下で、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、約−７８℃〜約２５℃、特に、約０〜約２５℃の温度で、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とを反応させることによって実施される。
【０２７２】
上記のように、前記ステップの順序は、本発明の実施にとって重要ではない。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは部分ｉｉまたは部分（moeity）ｉｉｉであり、その際Ｑ２は、−Ｎ（Ｈ）−である）は、スキーム２に従って調製することもできる。
【化５５】
2011506454.tif 000056
【０２７３】
［式中、
Ｒ１０は、ハロ（好ましくはクロロ）またはチオメチルであり、
Ｅは、好適なカルボキシルエステルまたはカルボキシルエステル同等物、特にメチルエステル、エチルエステル、またはワインレブアミドであり、
ＬＧは、好適な脱離基であり、
環Ａ２は、フェニル（部分ｉｉｉ）または環Ａ１（部分ｉｉ）であり、
Ｙは部分ｉｉまたは部分ｉｉｉであり、その際Ｑ２は−Ｎ（Ｈ）−であり、そして
他の変数は全て、先に定義した通りである］
スキーム２による式（Ｉ）の化合物（全ての式および全ての変数は先に定義している）を調製する方法は、以下のステップを含む：
ａ）式（ＩＩ−Ａ）の化合物と、式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物もしくは式（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物とを反応させて、式（Ｘ）の化合物を調製するステップ、
ｂ）式（Ｘ）の化合物と式（ＩＩＩ）の置換ピリミジンを縮合させて、式（ＸＩ）の化合物を調製するステップ、
ｃ）式（ＸＩ）の化合物と好適なブロム化剤とを反応させ、続いて
ｉ）チオ尿素、
ｉｉ）ホルムアミド、
ｉｉｉ）アミド、
ｉｖ）チオアミド、または
ｖ）尿素、
の１つと反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製するステップ、
ｄ）式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）のアニリンとを反応させて、式（Ｉ）の化合物を調製するステップ、
ｅ）任意により、式（Ｉ）の化合物を製薬上許容されるその塩に転換するステップ、および
ｆ）任意により、式（Ｉ）の化合物もしくは製薬上許容されるその塩を、式（Ｉ）の異なる化合物もしくは製薬上許容されるその塩に転換するステップ。
【０２７４】
前記ステップの順序は、本発明の方法にとって重要ではなく、その方法は、任意の好適なステップ順序を使用して実施してよい。
【０２７５】
式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）のアニリンとの反応は上記の通りである。
【０２７６】
この方法によれば、式（ＩＶ）の化合物の反応について上述したやり方と同じやり方で、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物と、好適なブロム化剤、特に臭素またはＮＢＳとを反応させ、続いてチオ尿素、ホルムアミド、アミド、チオアミド、または尿素（その置換類似体を含む）の１つと反応させることによって調製しうる。
【０２７７】
式（ＸＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との縮合について上述したやり方と同じやり方で、式（Ｘ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物を縮合させることによって調製しうる。
【０２７８】
式（Ｘ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ−Ａ）もしくは（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物との反応について上述したやり方と同じやり方で、式（ＩＩ−Ａ）の化合物と、式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物もしくは式（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物とを反応させることによって調製しうる。
【０２７９】
式（ＩＩ−Ａ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物の水素化について上記した還元技術を含む従来の還元技術を使用し、式（ＩＩ）の化合物を還元することによって調製しうる。
【０２８０】
さらに別の例として、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは部分ｉｉまたは部分ｉｉｉであり、その際Ｑ２は−Ｎ（Ｈ）−である）は、スキーム３に従って調製することもできる。
【化５６】
2011506454.tif 000057
【０２８１】
［式中、
Ｒ１０は、ハロ（好ましくはクロロ）またはチオメチルであり、
ＬＧは、好適な脱離基であり、
環Ａ２は、フェニル（部分ｉｉｉ）または環Ａ１（部分ｉｉ）であり、
Ｙは部分ｉｉまたは部分ｉｉｉであり、その際Ｑ２は−Ｎ（Ｈ）−であり、そして
他の変数は全て、先に定義した通りである］
スキーム３による式（Ｉ）の化合物を調製する方法（全ての式および全ての変数は先に定義している）は、以下のステップを含む：
ａ）式（Ｖ）の化合物と式（ＩＸ）のアニリンとを反応させて、式（ＸＩＩＩ）の化合物を調製するステップ、
ｂ）式（ＸＩＩＩ）の化合物を還元して、式（ＸＩＶ）の化合物を調製するステップ、
ｃ）式（ＸＩＶ）の化合物と、式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物もしくは式（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物とを反応させて、式（Ｉ）の化合物を調製するステップ、
ｄ）任意により、式（Ｉ）の化合物を製薬上許容されるその塩に転換するステップ、および
ｅ）任意により、式（Ｉ）の化合物もしくは製薬上許容されるその塩を、式（Ｉ）の異なる化合物もしくは製薬上許容されるその塩に転換するステップ。
【０２８２】
前記ステップのそれぞれは、異なる出発物質による類似の反応について上記した技術を使用して実施しうる。従って、式（Ｖ）の化合物と式（ＩＸ）のアニリンとの反応は、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）のアニリンとの反応について上述したやり方と同じやり方で実施し、式（ＸＩＶ）の化合物と、式（ＶＩＩ−Ａ）もしくは（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物の反応は、式（ＶＩ）の化合物もしくは式（ＩＩ−Ａ）の化合物と、式（ＶＩＩ−Ａ）もしくは（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物の反応と同じやり方で実施し、還元ステップは、式（Ｖ）の化合物の還元について上述したやり方と同じやり方で実施しうる。
【０２８３】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは部分ｉｉまたは部分ｉｉｉであり、その際Ｑ２は−Ｎ（Ｈ）−である）は、下記スキーム４に概略した方法によって好都合に調製することができる。
【化５７】
2011506454.tif 000058
【０２８４】
［式中、
Ｒ１０は、ハロ（好ましくはクロロ）またはチオメチルであり、
Ｅは、好適なカルボキシルエステルまたはカルボキシルエステル同等物、特にメチルエステル、エチルエステル、またはワインレブアミドであり、
ＬＧは、好適な脱離基であり、
環Ａ２は、フェニル（部分ｉｉｉ）または環Ａ１（部分ｉｉ）であり、
Ｙは部分ｉｉまたは部分ｉｉｉであり、その際Ｑ２は−Ｎ（Ｈ）−であり、そして
Ｘ１は、ハロ、好ましくはブロモであり、そして
他の変数は全て、先に定義した通りである］
スキーム４による式（Ｉ）の化合物（全ての式および全ての変数は先に定義している）を調製する方法は、以下のステップを含む：
ａ）式（ＸＶ）の化合物と式（ＩＩＩ）の置換ピリミジン化合物を縮合させて、式（ＸＶＩ）の化合物を調製するステップ、
ｂ）式（ＸＶＩ）の化合物と好適なブロム化剤とを反応させ、続いて
ｉ）チオ尿素、
ｉｉ）ホルムアミド、
ｉｉｉ）アミド、
ｉｖ）チオアミド、または
ｖ）尿素、
の１つと反応させて、式（ＸＶＩＩ）の化合物を調製するステップ、
ｃ）好適な触媒の存在下で、式（ＸＶＩＩ）の化合物とアンモニア同等物とを反応させ、任意により続いて脱保護して、式（ＶＩ）の化合物を調製するステップ、
ｄ）式（ＶＩ）の化合物と、式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物もしくは式（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物とを反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製するステップ、
ｅ）式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）のアニリンとを反応させて、式（Ｉ）の化合物を調製するステップ、
ｆ）任意により、式（Ｉ）の化合物を製薬上許容されるその塩に転換するステップ、および
g）任意により、式（Ｉ）の化合物もしくは製薬上許容されるその塩を、式（Ｉ）の異なる化合物もしくは製薬上許容されるその塩に転換するステップ。
【０２８５】
前記ステップの順序は、本発明の方法にとって重要ではなく、その方法は、任意の好適なステップ順序を使用して実施してよい。
【０２８６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）のアニリンとの反応、および式（ＶＩ）の化合物と、式（ＶＩＩ−Ａ）もしくは（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物の反応は、先に記載している。
【０２８７】
式（ＶＩ）の化合物は、好適な触媒の存在下で、式（ＸＶＩＩ）の化合物とアンモニア同等物のカップリング反応させ、任意により続いて脱保護することによって調製しうる。
【化５８】
2011506454.tif 000059
【０２８８】
［式中、変数は全て、先に定義した通りである］
この反応は、いくつかの方法によって行うことができる。一方法は、そのような転換を誘発できるパラジウムもしくは銅触媒、例えば、パラジウムジコロロビストリフェニル（palladiumdicholorobistriphenyl）−ホスフィン、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム、酢酸銅、またはヨウ化銅の存在下、２５〜１５０℃、好ましくは２５〜６０℃の温度で、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｘ１は、ハロ、好ましくは臭化物である）と、アンモニア同等物、例えば、ベンゾフェノンイミン、イミド二炭酸ビス（１，１−ジメチルエチル）またはアジ化ナトリウムとを反応させることが関与する。これらのカップリング反応では、しばしば、好適な塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、もしくはトリエチルアミン水溶液の添加、および／またはパラジウムの好適なリガンド、例えばトリアルキルホスフィンもしくはトリアリールホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンの添加、または銅の好適なリガンド、例えばアスコルビン酸ナトリウムもしくは２−アセチルシクロヘキサノンが必要になることは当業者なら理解されよう。
【０２８９】
アンモニア同等物、例えば、ベンゾフェノンイミン、イミド二炭酸ビス（１，１−ジメチルエチル）またはアジ化ナトリウムの封入すると、式（ＶＩ）の化合物を得るためには脱保護する必要があることは当業者なら理解されよう。脱保護条件は、当技術分野で公知の従来の方法から選択される。例えば、ベンゾフェノンイミン、イミド二炭酸ビス（１，１−ジメチルエチル）をアンモニア同等物として使用した場合、脱保護は、２５℃〜１００℃の温度で酸性液、例えば酢酸またはＨＣｌで処理によって行うことができる。アジ化ナトリウムをアンモニア同等物として使用した場合、式（ＶＩ）の化合物の還元は、当業者に公知の方法によって実現できる。
【０２９０】
Ｒ１０がハロ、例えば塩化物の場合、上記反応は式（ＸＶＩＩ）の化合物と適合しないかもしれず、または混合物を生成する可能性があることは当業者なら理解されよう。そのような実施形態では、前記反応は、上記手順を使用し、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１０はチオメチルである）と実施して、式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｒ１０はチオメチルである）を生成し、続いて式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｒ１０はハロである）に転換できることは当業者なら理解されよう。あるいは、反応条件を適切に選択することによって、不具合な反応を最小限に抑えることができ、従来の方法を使用し、いかなる混合物も分離できることは当業者なら理解されよう。
【０２９１】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物の反応について上述したやり方と同じやり方で、式（ＸＶＩ）の化合物と、好適なブロム化剤、特に臭素もしくはＮＢＳとを反応させ、続いてチオ尿素、ホルムアミド、アミド、チオアミド、または尿素（その置換類似体を含む）の１つと反応させるステップによってよって調製しうる。
【０２９２】
式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との縮合について上述したやり方と同じやり方で、式（ＸＶ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物を縮合させることによって調製しうる。
【０２９３】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは部分ｉｉまたは部分ｉｉｉであり、その際Ｑ２は−Ｎ（Ｈ）−である）は、スキーム５に概略した方法によって好都合に調製することができる。
【化５９】
2011506454.tif 000060
【０２９４】
［式中、
Ｒ１０は、ハロ（好ましくはクロロ）またはチオメチルであり、
Ｙ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり、
環Ａ２は、フェニル（部分ｉｉｉ）または環Ａ１（部分ｉｉ）であり、
Ｙは部分ｉｉまたは部分ｉｉｉであり、その際Ｑ２は−Ｎ（Ｈ）−であり、そして
Ｘ１は、ハロ、好ましくはブロモであり、そして
他の変数は全て、先に定義した通りである］
スキーム５による式（Ｉ）の化合物（全ての式および全ての変数は先に定義している）を調製する方法は、以下のステップを含む：
ａ）好適な触媒の存在下で、式（ＸＶＩＩ）の化合物と式（ＸＶＩＩＩ）の化合物とを反応させて、式（ＶＩＩＩ−Ａ）の化合物を調製するステップ、
任意により、式（ＶＩＩＩ−Ａ）の化合物［式中、Ｙ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である］を、対応する式（ＶＩＩＩ）の化合物［式中、Ｙは部分ｉｉまたは部分ｉｉｉであり、その際Ｑ２は−Ｎ（Ｈ）−である］に転換するステップ、
ｂ）式（ＶＩＩＩ−Ａ）の化合物もしくは式（ＶＩＩＩ）の化合物と、式（ＩＸ）のアニリンとを反応させて、式（Ｉ）の化合物を調製するステップ、
ｃ）任意により、式（Ｉ）の化合物を製薬上許容されるその塩に転換するステップ、および
ｄ）任意により、式（Ｉ）の化合物もしくは製薬上許容されるその塩を、式（Ｉ）の異なる化合物もしくは製薬上許容されるその塩に転換するステップ。
【０２９５】
前記ステップの順序は、本発明の方法にとって重要ではなく、その方法は、任意の好適なステップ順序を使用して実施してよい。特に、本発明化合物（式中、Ｙは部分ｉｉまたは部分ｉｉｉであり、その際Ｑ２は−Ｎ（Ｈ）−である）を調製するために、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物とを反応させるための上記の方法を使用し、式（ＶＩＩＩ−Ａ）の化合物、（式中、Ｙ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である）と式（ＩＸ）の化合物とを反応させてよい。式（Ｉ）の化合物は、当技術分野で公知の技術を使用し、式（Ｉ）の異なる化合物（式中、Ｙは部分ｉｉまたはｉｉｉである）に容易に転換しうる。
【０２９６】
式（ＶＩＩＩ−Ａ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物と式（ＸＶＩＩＩ）の化合物をカップリングすることによって調製しうる。
【化６０】
2011506454.tif 000061
【０２９７】
［式中、変数は全て、上記定義の通りである］
この反応は、いくつかの方法によって実施しうることは当業者なら理解されよう。一方法は、そのような転換を誘発できるパラジウムもしくは銅触媒、例えば、パラジウムジコロロビストリフェニルホスフィン（palladiumdicholorobistriphenylphosphine）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム、酢酸銅、またはヨウ化銅の存在下で、２５〜１５０℃、好ましくは２５〜６０℃の温度で、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｘ１は、ハロ、好ましくは臭化物である）と、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｙ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である）とを反応させることが関与する。これらのカップリング反応には、しばしば、好適な塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、もしくはトリエチルアミン水溶液の添加、および／またはパラジウムの好適なリガンド、例えば、トリアルキルホスフィンもしくはトリアリールホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィン、または銅の好適なリガンド、例えばアスコルビン酸ナトリウムもしくは２−アセチルシクロヘキサノンの添加が必要となることは当業者なら理解されよう。
【０２９８】
上記反応は、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１０はハロ、例えば塩化物である）と適合しないかもしれず、または混合物を生成する可能性があることは当業者なら理解されよう。そのような実施形態では、前記反応は、上記手順を使用し、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１０はチオメチルである）と実施して、式（ＶＩＩＩ−Ａ）の化合物（式中、Ｒ１０はチオメチルである）を生成し、続いて式（ＶＩＩＩ−Ａ）の化合物（式中、Ｒ１０はハロである）に転換できることは当業者なら理解されよう。あるいは、反応条件を適切に選択することによって、不具合な反応を最小限に抑えることができ、従来の方法を使用し、いかなる混合物も分離することができることは当業者なら理解されよう。
【０２９９】
式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｙは部分（moeity）ｉｉもしくはｉｉｉであり、その際Ｗ１はＳである）を望む場合、カップリング反応は、式（ＶＩＩＩ−Ａ）の化合物（式中、Ｙ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である）と実施することができる。次いで、この反応で生成された化合物を、その対応する式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｙは部分（moeity）ｉｉもしくはｉｉｉであり、その際Ｗ１はＳである）に転換し、次いで続いて対応する式（Ｉ）の化合物に転換することができる。例えばローソン試薬の使用による技術など、当業者に通常の技術をこの転換の実施に使用しうる。
【０３００】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、市販されており、または従来技術を使用し調製しうる。
【０３０１】
式（ＸＶＩＩ）の化合物の調製方法は、先に記載している。
【０３０２】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｙは部分ｉである（すなわち式（Ｉ−ｉ）の化合物）］はスキーム６に従って調製しうる。
【化６１】
2011506454.tif 000062
【０３０３】
［式中、
Ｅは、好適なカルボキシルエステルまたはカルボキシルエステル同等物、特にメチルエステル、エチルエステル、またはワインレブアミドであり、
Ｘ２は、ハロ、トシレートまたはメシレート（特にブロモ）であり、
Ｒ１０は、ハロ（好ましくはクロロ）またはチオメチルであり、そして
他の変数は全て、先に定義した通りである］
一般に、スキーム６による式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは部分ｉである）を調製する方法
、は、以下のステップを含む：
ａ）式（ＸＩＸ）の化合物と、式（ＸＸ）の化合物とを反応させて、式（ＸＸＩ）の化合物を調製するステップ、
ｂ）式（ＸＸＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の置換ピリミジンを縮合させて、式（ＸＩ−Ｂ）の化合物を調製するステップ、
ｃ）式（ＸＩ−Ｂ）の化合物と好適なブロム化剤とを反応させ、続いて
ｉ）チオ尿素、
ｉｉ）ホルムアミド、
ｉｉｉ）アミド、
ｉｖ）チオアミド、または
ｖ）尿素、
の１つと反応させて、式（ＶＩＩＩ−Ｂ）の化合物を調製するステップ、
ｄ）式（ＶＩＩＩ−Ｂ）の化合物と式（ＩＸ）のアニリンとを反応させて、式（Ｉ）の化合物を調製するステップ、
ｅ）任意により、式（Ｉ）の化合物を製薬上許容されるその塩に転換するステップ、および
ｆ）任意により、式（Ｉ）の化合物もしくは製薬上許容されるその塩を、式（Ｉ）の異なる化合物もしくは製薬上許容されるその塩に転換するステップ。
【０３０４】
前記ステップの順序は、本発明の方法にとって重要ではなく、その方法は、任意の好適なステップ順序を使用して実施してよい。
【０３０５】
式（Ｉ）の化合物を調製するための式（ＶＩＩＩ−Ｂ）の化合物と式（ＩＸ）のアニリンとの反応は、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）のアニリンとの反応について上述したやり方と同じやり方で実施する。式（ＸＩ−Ｂ）の化合物と、好適なブロム化剤、特に臭素またはＮＢＳとの反応、続くチオ尿素、ホルムアミド、アミド、チオアミドまたは尿素（その置換類似体を含む）の１つとの反応は、式（ＸＩ）の化合物のよる同じ反応について上述したやり方と同じやり方で実施する。
【０３０６】
この方法によれば、式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＸＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の置換ピリミジンを縮合させることによって調製される。この反応は、式（ＩＩ）の化合物もしくは式（Ｘ）の化合物と、式（ＩＩＩ）の置換ピリミジンの縮合と同じように実施しうる。
【０３０７】
式（ＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＸ）の化合物と、式（ＸＸ）の化合物とを反応させることによって調製される。
【０３０８】
一般的には、この反応は、好適な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、またはトリエチルアミンの存在下、約１０〜約１００℃、好ましくは約２５〜約５０℃の温度で実施する。先の記述が、そのようなエーテル結合を形成する多くの利用可能条件の一つを表すことは当業者なら理解されよう。他の好適な反応条件の例は、R. Larock “Comprehensive Organic Transformations” VCH, New York 1989に報告されている。
【０３０９】
式（ＸＩＸ）のフェノールは、一般的に市販され、または従来技術を使用し調製しうる。
【０３１０】
式（ＸＸ）の化合物は、市販されており、または従来技術を使用し調製しうる。好適な式（ＸＸ）の化合物の一例は、臭化ベンジルである。
【０３１１】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｙは部分ｉｉｉおよびＱ２が結合であり、すなわち、式（Ｉ−ｉｉｉ−ａ）または（Ｉ−ｉｉｉ−ｂ）の化合物］は、スキーム７に従って調製しうる。
【化６２】
2011506454.tif 000063
【０３１２】
［式中、
Ｅは、好適なカルボキシルエステルまたはカルボキシルエステル同等物、特にメチルエステル、エチルエステル、またはワインレブアミドであり、
Ｒ１０は、ハロ（好ましくはクロロ）またはチオメチルであり、そして
他の変数は全て、先に定義した通りである］
一般に、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙが部分ｉｉｉであり、Ｑ２が結合である）を調製する方法は、式（ＸＸＶＩ）の化合物と式（ＩＸ）のアニリンとを反応させて、式（Ｉ）の化合物を調製するステップを含む。
【０３１３】
より詳細には、スキーム７による式（Ｉ）の化合物［式中、Ｙが部分ｉｉｉであり、Ｑ２が結合である（全ての式および全ての変数は先に定義している）］を調製する方法は、以下のステップを含む：
ａ）式（ＸＸＩＩ）の化合物と、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物とを反応させて、式（ＸＸＩＶ）の化合物を調製するステップ、
ｂ）式（ＸＸＩＶ）の化合物と式（ＩＩＩ）の置換ピリミジンを縮合させて、式（ＸＸＶ）の化合物を調製するステップ、
ｃ）式（ＸＸＶ）の化合物と、好適なブロム化剤、特に臭素もしくはＮＢＳとを反応させ、続いて
ｉ）チオ尿素、
ｉｉ）ホルムアミド、
ｉｉｉ）アミド、
ｉｖ）チオアミド、または
ｖ）尿素、
の１つと反応させ、式（ＸＸＶＩ）の化合物を調製するステップ、
ｄ）式（ＸＸＶＩ）の化合物と式（ＩＸ）のアニリンとを反応させて、式（Ｉ−ｉｉｉ−ａｂ）の化合物を調製するステップ、
ｅ）任意により、式（Ｉ−ｉｉｉ−ａｂ）の化合物を製薬上許容されるその塩に転換するステップ、および
ｆ）任意により、式（Ｉ−ｉｉｉ−ａｂ）の化合物もしくは製薬上許容されるその塩を、式（Ｉ−ｉｉｉ−ａｂ）の異なる化合物もしくは製薬上許容されるその塩に転換するステップ。
【０３１４】
前記ステップの順序は、本発明の方法にとって重要ではなく、その方法は、任意の好適なステップ順序を使用して実施してよい。
【０３１５】
式（ＸＸＩＶ）の化合物と式（ＩＩＩ）の置換ピリミジンの縮合、式（ＸＸＶ）の化合物と好適なブロム化剤の反応、続くチオ尿素、ホルムアミド、アミド、チオアミドまたは尿素（その置換類似体を含む）の１つとの反応、および式（Ｉ−ｉｉｉ−ａｂ）の化合物を調製するための式（ＸＸＶＩ）の化合物と式（ＩＸ）のアニリンとの反応は上記反応に類似する。
【０３１６】
この方法により、式（ＸＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）の化合物と式（ＸＸＩＩＩ）の化合物の反応によって調製される。この反応は、まず、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはトルエン中、任意によりジメチルホルムアミドを加えて、約０℃〜約５０℃、好ましくは約１０℃〜約３５℃の温度で、式（ＸＸＩＩ）のカルボン酸と好適な塩素化剤、例えば、塩化オキサリルまたは塩化チオニルを反応させることによって実施しうる。この塩素化反応により、式（ＸＸＩＩ）の塩化アシル類似体が得られ、次いで好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中、任意により塩基、例えばピリジンまたはトリエチルアミンの存在下で、任意により好適な触媒、例えばジメチルアミノピリジンの存在下、約２５℃〜約１２０℃、好ましくは約２５℃〜約６０℃の温度で、この類似体を式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と混合する。先の記述は、アミド結合の形成に適切であろう多くの利用可能反応条件のほんの一つを表しているにすぎないことは当業者なら理解されよう。他の好適な反応条件も当技術分野で通常のことであり、R. Larock “Comprehensive Organic Transformations”; VCH, New York, 1989に記載の反応条件が含まれる。
【０３１７】
式（ＸＸＩＩ）のカルボン酸化合物および式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、市販されており、または従来技術を使用し調製しうる。
【０３１８】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは部分ｉ、ｉｉまたはｉｉｉである）は、スキーム８に概略した方法に従って調製しうる。
【化６３】
2011506454.tif 000064
【０３１９】
［式中、
Ｒ１０は、ハロ（好ましくはクロロ）またはチオメチルであり、そして
他の変数は全て、先に定義した通りである］
スキーム８による式（Ｉ）の化合物（全ての式および全ての変数は先に定義している）を調製する方法は、以下のステップを含む：
ａ）式（ＸＩ）もしくは（ＸＩ−Ｂ）の化合物と、式（ＩＸ）のアニリンとを反応させて、式（ＸＸＸＩ）の化合物を調製するステップ、
ｂ）式（ＸＸＸＩ）の化合物と、好適なブロム化剤、特に臭素もしくはＮＢＳとを反応させ、続いて
ｉ）チオ尿素、
ｉｉ）ホルムアミド、
ｉｉｉ）アミド、
ｉｖ）チオアミド、または
ｖ）尿素、
の１つと反応させて、式（Ｉ）の化合物を調製するステップ、
ｃ）任意により、式（Ｉ）の化合物を製薬上許容されるその塩に転換するステップ、および
ｄ）任意により、式（Ｉ）の化合物もしくは製薬上許容されるその塩を、式（Ｉ）の異なる化合物もしくは製薬上許容されるその塩に転換するステップ。
【０３２０】
当業者には明らかなように、前記ステップの順序は、本発明の方法にとって重要ではなく、その方法は、任意の好適なステップ順序を使用して実施してよい。
【０３２１】
式（Ｖ）の化合物を調製するための式（ＩＶ）の化合物の反応について上記した手順と類似のやり方で、式（ＸＸＸＩ）の化合物は、好適なブロム化剤、特に臭素もしくはＮＢＳと反応させ、続いてチオ尿素、ホルムアミド、アミド、チオアミド、または尿素（その置換類似体を含む）の１つと反応させて、式（Ｉ）の化合物を調製する。
【０３２２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）のアニリンとを反応させて、式（Ｉ）の化合物を調製するステップに類似する手順で、式（ＸＩ）もしくは（ＸＩ−Ｂ）の化合物は、式（ＩＸ）のアニリンと反応させて、式（ＸＸＸＩ）の化合物を調製する。式（ＩＸ）のアニリンは、式（ＸＩ）もしくは（ＸＩ−Ｂ）の化合物のケトン官能基と縮合させて、その対応するイミンもしくはエナミンを形成することも可能であることは当業者なら理解されよう。式（ＸＸＸＩ）の化合物は、任意によりジクロロメタンまたは（of）テトラヒドロフランなどの溶媒中、約０℃〜約５０℃の温度、好ましくは周囲温度で酢酸またはＨＣｌなどの好適な酸と反応させることにより、その対応するイミンもしくはエナミンから容易に生成することができる。
【０３２３】
式（ＸＩ）の化合物および（ＸＩ−Ｂ）は、上記のように調製しうる。
【０３２４】
別の実施形態では、本発明化合物は、スキーム９に概略した方法によって調製しうる。
【化６４】
2011506454.tif 000065
【０３２５】
［式中、
Ｒ１０は、ハロ（好ましくはクロロ）またはチオメチルであり、
Ｙは、部分ｉ、ｉｉまたはｉｉｉであり、そして
他の変数は全て、先に定義した通りである］
一般に、スキーム９による式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、以下のステップを含む：
ａ）式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）のアニリンとを反応させて、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を調製するステップ、
ｂ）式（ＸＸＸＩＩ）のピリミジンと式（Ｘ−Ａ）の化合物を縮合させて、式（ＸＸＸＩ）の化合物を調製するステップ、
ｃ）式（ＸＸＸＩ）の化合物と好適なブロム化剤とを反応させ、続いて
ｉ）チオ尿素、
ｉｉ）ホルムアミド、
ｉｉｉ）アミド、
ｉｖ）チオアミド、または
ｖ）尿素、
の１つと反応させて、式（Ｉ）の化合物を調製するステップ、
ｄ）任意により、式（Ｉ）の化合物を製薬上許容されるその塩に転換するステップ、および
ｅ）任意により、式（Ｉ）の化合物もしくは製薬上許容されるその塩を、式（Ｉ）の異なる化合物もしくは製薬上許容されるその塩に転換するステップ。
【０３２６】
当業者には明らかなように、前記ステップの順序は、本発明の方法にとって重要ではなく、その方法は、任意の好適なステップ順序を使用して実施してよい。
【０３２７】
式（Ｖ）の化合物を調製するための式（ＩＶ）の化合物の反応について上記した手順と類似のやり方で、式（ＸＸＸＩ）の化合物は、好適なブロム化剤、特に臭素もしくはＮＢＳと反応させ、続いてチオ尿素、ホルムアミド、アミド、チオアミド、または尿素（その置換類似体を含む）の１つと反応させて、式（Ｉ）の化合物を調製する。
【０３２８】
式（ＸＸＸＩ）の化合物は、式（Ｘ−Ａ）の化合物と式（ＩＩＩ）の置換ピリミジンを縮合させることによって調製される。この反応は、式（ＩＩ）の化合物もしくは式（Ｘ）の化合物と、式（ＩＩＩ）の置換ピリミジンの縮合と同じように実施しうる。この反応には、追加の塩基が必要かもしれないことは当業者なら理解されよう。
【０３２９】
式（Ｘ−Ａ）の化合物の調製は、式（Ｘ）の化合物（式中、Ｙは部分ｉｉまたは部分ｉｉｉであり、その際Ｑ２は−Ｎ（Ｈ）−である）および式（ＸＸＩ）の化合物を調製する方法の形で先に記載している
【化６５】
2011506454.tif 000066
【０３３０】
式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）のアニリンとを反応させて、式（Ｉ）の化合物を調製するステップに類似する手順で、式（ＩＩＩ）のピリミジンは、式（ＩＸ）のアニリンと反応させて、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を調製する。
【０３３１】
本発明の特定の化合物の調製に使用される反応配列の最適な選択は、望む本発明の特定の化合物、および出発物質の優先性と利用能次第であろうことは当業者なら理解されよう。
【０３３２】
当業者には明らかなように、本発明化合物は、当技術分野で公知の技術を使用し、本発明の別の化合物に転換しうる。
【０３３３】
例えば、本発明化合物は、変数Ｒ３によって定義した基を改変し、または多様化させる従来技術を使用し改変することが可能でそれによっては、本発明の異なる化合物が提供される。具体的には、式（Ｉ−１）の化合物（式中、Ｒ３は−ＮＨ２である）は、アセトンおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いて、アミンを還元的にアミノ化することにより式（Ｉ−２）の化合物に転換しうる。
【化６６】
2011506454.tif 000067
【０３３４】
［式中、このおよび以下の形質転換例では、全ての変数は本明細書で定義した通りである］
式（Ｉ−１）の化合物は、塩化メシルと反応させることにより、式（Ｉ−３）の化合物にも転換しうる。
【化６７】
2011506454.tif 000068
【０３３５】
式（Ｉ−４）のエステル化合物は、メタノールと、ナトリウムメトキシドなどの好適な塩基とを反応させることにより、式（Ｉ−５）のアルコール化合物に転換しうる。
【化６８】
2011506454.tif 000069
【０３３６】
本発明化合物を本発明の異なる化合物に転換するために、従来技術を使用し、本発明化合物をＺによって定義した位置で多様化することも可能である。例えば、式（Ｉ−６）の化合物は、モルホリンと反応させることにより式（Ｉ−７）の化合物に転換しうる。
【化６９】
2011506454.tif 000070
【０３３７】
式（Ｉ−９）の化合物は、無水酢酸と反応させることにより式（Ｉ−１０）の化合物に転換しうる。
【化７０】
2011506454.tif 000071
【０３３８】
本発明化合物を本発明の異なる化合物に転換する、従来技術を使用し、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは部分ｉｉまたはｉｉｉである）は、Ｗ１によって定義した位置で多様化することも可能である。例えば、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｙは部分ｉｉであり、ｂは０であり、Ｗ１は＝Ｏである（すなわち、式（Ｉ−１１）の化合物）］を式（Ｉ）の別の化合物に転換する一方法には、ローソン試薬による式（Ｉ−１１）の化合物の処理が含まれる。
【化７１】
2011506454.tif 000072
【０３３９】
この反応に好適な条件は、有機合成の当業者に明らかであろう。
【０３４０】
本発明化合物（式中、部分環Ｂ−（Ｚ）ｅはテトラヒドロイソキノリン基であり、その際、テトラヒドロイソキノリンアミンは二級アミンである）は、本発明の別の化合物（式中、アミンはメチル基を有する三級アミンである）に転換しうる。この転換は、還元的アミノ化手順により実現しうる。還元的にアミノ化をする手順は、文献でよく知られており、例えば、好適な溶媒中、ホルムアルデヒドとトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの水溶液、および触媒酸の存在下で、二級アミンを有する化合物を攪拌することが含まれる。適切な溶媒の例には、塩化メチレンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが含まれる。好適な酸の一例は酢酸である。
【０３４１】
本開示および本明細書に含めた実施例に基づき、当業者は、容易に、式（Ｉ）の化合物もしくは製薬上許容されるその塩を、式（Ｉ）の異なる化合物もしくは製薬上許容されるその塩に転換することができる。
【０３４２】
本発明は、放射標識した式（Ｉ）の化合物およびビオチン化した式（Ｉ）の化合物、およびその固相担体結合バージョン、すなわち放射標識またはビオチンが結合した式（Ｉ）の化合物も提供する。放射標識した式（Ｉ）の化合物およびビオチン化した式（Ｉ）の化合物は、従来技術を使用し調製することができる。例えば、放射標識した式（Ｉ）の化合物は、放射標識した式（Ｉ）の化合物を生成するための好適な触媒の存在下で、式（Ｉ）の化合物とトリチウムガスを反応させることによって調製できる。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物はトリチウム化されている。
【０３４３】
放射標識した式（Ｉ）の化合物およびビオチン化した式（Ｉ）の化合物は、少なくとも一種のＲａｆファミリーキナーゼおよび／または少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼを阻害する化合物を同定するためのアッセイ、Ｒａｆ阻害薬もしくはＥｒｂＢ阻害薬により治療できる状態を治療するための化合物、例えば、Ｒａｆ阻害薬もしくはＥｒｂＢ阻害薬による治療に感受性の高い新生物を治療するための化合物を同定するためのアッセイに有用である。本発明は、そのような化合物を同定するためのアッセイ法も提供し、その方法は、放射標識した本発明化合物もしくはビオチン化した本発明化合物と、標的タンパク質もしくは細胞ホモジネートとを特異的に結合するステップを含む。より詳細には、好適なアッセイ法には、競合結合アッセイが含まれる。放射標識した本発明化合物とビオチン化した本発明化合物、およびその固相担体結合バージョンは、当技術分野で慣用の方法によるアッセイにも使用することができる。
【０３４４】
以下の実施例は、例証のみを目的とし、決して本発明の範囲を制限するものではない。本発明は、以下の請求項によって定義される。
【０３４５】
（実施例）
本明細書で使用する限り、これらの方法で使用される符号および慣例、スキームおよび例は、現代の科学文献、例えば、アメリカ化学会誌または生化学会誌で使用されるものに一致する。標準的な１文字または３文字の略語は、アミノ酸残基を名付けるために一般的に使用されており、これらの残基は別段の記載が無い限り、Ｌ型配置と推定される。別段の記載が無い限り、出発物質は全て、民間業者から入手し、さらに精製することなく使用した。具体的には、実施例および本明細書全体にわたって以下の略語を使用しうる。
【０３４６】
atm（気圧）、
g（グラム）、
mg（ミリグラム）、
h（時間）、
min（分間）、
Hz（ヘルツ）、
MHz（メガヘルツ）、
ｉ．ｖ．（静脈内）、
L（リットル）、
mL（ミリリットル）、
μL（μL）、
M（モル）、
mM（ミリモル）、
mol（モル）、
mmol（ミリモル）、
ｍｐ（融点）、
psi（ポンド／平方インチ）、
ｒｔ（室温）、
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、
Ｔｒ（保持時間）、
ＲＰ（逆相）、
Ｈ２（水素）、
Ｎ２（窒素）、
Ａｃ（アセチル）、
Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）、
ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）、
ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、
ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）
ＣＨＣｌ３（クロロホルム）、
ｍＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）、
ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、
ＤＣＥ（ジクロロエタン）、
ＤＣＭ（ＣＨ２Ｃｌ２，ジクロロメタン）、
ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）、
ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、
ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、
ＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）、
ＤＭＦ（Ｎ，ジメチルホルムアミド）、
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、
ＥＤＣ（エチルカルボジイミド塩酸塩）、
ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、
Ｅｔ（エチル，−ＣＨ２ＣＨ３）
ＥｔＯＨ（エタノール）、
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、
ＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）、
ＨＣｌ（塩酸）
ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）、
ＨＯＡｃ（酢酸）、
ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）、
ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）、
Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）、
ＫＯＨ（水酸化カリウム（potassuim））、
ＬＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザンリチウム）、
ＬｉＯＨ（水酸化リチウム）、
ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（水酸化リチウム一水和物）、
Ｍｅ（メチル，−ＣＨ３）
ＭｅＯＨ（メタノール）、
ＭｇＣＯ３（炭酸マグネシウム）、
ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）、
Ｎａ２ＣＯ３（炭酸ナトリウム）、
ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）、
ＮａＨ（水素化ナトリウム）
Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）、
ＮＢＳ（Ｎ−ブロモサクシナミド）、
ＮＨ４ＯＨ（水酸化アンモニウム）、
ＴＥＡ（トリエチルアミン）、
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、
チップ（トリイソプロピルシリル）、
ＴＭＳ（トリメチルシリル）、および
ＴＭＳＥ（２−（トリメチルシリル）エチル）。
【０３４７】
エーテルについての全ての言及は、ジエチルエーテルであり、塩水は飽和ＮａＣｌ水溶液をさす。別段の指示が無い限り、全ての温度は℃（摂氏温度）で表す。別段の記載が無い限り、全ての反応は、不活性雰囲気下、室温で実施する。
【０３４８】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Varian VXR−300、Varian Unity−300、Varian Unity−400装置、General Electric QE−300、Bruker 300、またはBruker 400で記録した。化学シフトはppm（ppm、δ単位）で表す。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）単位である。開裂パターンは、見かけ多重度について記載し、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（ブロード）をさす。
【０３４９】
低解像度質量スペクトル（ＭＳ）は、JOEL JMS−AX505HA、JOEL SX−102、SCIEX−APIiii、Finnegan MSQ、Waters SQD、Waters ZQ、またはFinnegan LCQ分光計で記録し、高分解能ＭＳは、JOEL SX−102A分光計を使用して得た。全ての質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）、化学的イオン化法（ＣＩ）、電子衝撃法（ＥＩ）で、または高速原子衝撃法（ＦＡＢ）法により採取した。赤外（ＩＲ）スペクトルは、１mmのＮａＣｌ細胞を使用しNicolet 510 FT−IR分光計によって得た。全ての反応は、０．２５mm E. Merckシリカゲルプレート（60F−254）での薄層クロマトグラフィーによってモニターし、ＵＶ光、５%エタノール性リンモリブデン酸もしくはｐ−アニスアルデヒド溶液、または質量分析（エレクトロスプレーまたはＡＰ）により可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ、Merck）にて、または自動シリカゲルクロマトグラフィー（Isco, Inc. Sq 16xまたは100sg Combiflash）を使用し実施した。
【０３５０】
報告されたＨＰＬＣ保持時間（ＲＴ）は、２１０〜５００nmで読み取るWaters 996ダイオードアレイ検出器に取り付けたWaters 2795装置によって取得した。使用したカラムは、Synergi Max−RP（５０×２mm）モデル#00B−4337−B0であった。溶媒勾配は、６分間かけて１５% ＭｅＯＨ：水から１００% ＭｅＯＨ（０．１%ギ酸）であった。流量は、０．８mL/min。注入量は、３μLであった。
【実施例１】
【０３５１】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−｛２−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−５−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニルアミノ）−４−ピリミジニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）ベンズアミド
【化７２】
2011506454.tif 000073
【０３５２】
ステップＡ：２−クロロ−４−メチルピリミジン
【化７３】
2011506454.tif 000074
【０３５３】
５０．０g（０．３１mol）の２，６−ジクロロ−４−メチルピリミジン、２５０mlのＥｔＯＨおよび２５０mlの水を含む勢いよく攪拌したスラリーに、４１g（０．６３mol）の亜鉛末を加え、続いて０．７８g（３．０８mmol）のヨウ素を加えた。反応混合物を７０℃で４時間加熱し、次いで冷却ろ過した。ＥｔＯＨを減圧除去し、混合物をＤＣＭで抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／ＤＣＭ混合液で溶出すると、白色固体としてステップＡの表題化合物２０．６g（５３%）が得られた。1H−NMR (d6−DMSO, 400 MHz)  δ 8.59 (d, 1 H, J = 4.9 Hz), 7.44 (d, 1 H, J = 4.9 Hz),および3.29 (s, 3 H); ESIMS: 129.11 (M+H+)。
【０３５４】
ステップＢ：エチル３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝ベンゾエート
【化７４】
2011506454.tif 000075
【０３５５】
５．０g（３０．３mmol）のエチル３−アミノベンゾエートと、１００mlのＤＣＭを含む０℃溶液に、３．８mL（３０．３mmol）の２，６−ジフルオロベンゾイルクロリドを加え、続いて４．７mL（３３．３mmol）のＴＥＡを加えた。反応混合物を１５分間放置攪拌し、次いでＤＣＭで希釈し、１０%ＨＣｌ水溶液、１０%ＮａＯＨ水溶液、および塩水で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮すると、オフホワイトの固体として、８．８g（９５%）のステップＢの表題化合物が得られた。1H−NMR (d6−DMSO, 400 MHz) δ 11.02 (s, 1 H), 8.34 (dd, 1 H, J = 1.8および1.8 Hz), 7.92 (dd, 1 H, J = 8.1および1.3 Hz), 7.72 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.56−7.63 (m, 1H), 7.51 (dd, 1 H, J = 7.9および7.9 Hz), 7.25 (dd, 2 H, J = 8.1および8.1 Hz), 4.31 (q, 2 H, J = 7.1 Hz),および1.31 (t, 3 H, J = 7.1 Hz); ESIMS: 328.12 (M+Na+)。
【０３５６】
ステップＣ：Ｎ−｛３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化７５】
2011506454.tif 000076
【０３５７】
５．０g（１６．３mmol）のエチル３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝ベンゾエート、１１．２mL（１８mmol）の１．６M ２−クロロ−４−メチルピリミジン／ＴＨＦ溶液、および１０mlのＴＨＦを含む０℃溶液に、１．０M ＬＨＭＤＳ／ＴＨＦ溶液を３６mL（３６mmol）加えた。反応混合液を放置して室温に暖め、１３時間攪拌し、次いでさらに５mlの１．６M ２−クロロ−４−メチルピリミジン／ＴＨＦ溶液と、１０mlの１．０M ＬＨＭＤＳ／ＴＨＦ溶液を加えた。反応混合物をさらに８時間放置攪拌し、次いで１０%ＨＣｌ水溶液を加えることによって急冷し、ＤＣＭで抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物で溶出すると、オフホワイト固体として２．５g（４０%）のステップＣの表題化合物が得られた。この固体はケトンとエノール互変異性体混の合物として存在する。1H−NMR (d6−DMSO, 400 MHz)  ケトン: δ 11.04 (s, 1 H), 8.73 (d, 1 H, J = 4.9 Hz), 8.30 (s, 1 H), 7.96 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.84 (d, 2 H, J = 7.7 Hz), 7.50 (dd, 1 H, J = 8.1および8.1 Hz),および4.66 (s, 2 H); エノール: 13.52 (s, 1 H), 10.99 (s, 1 H), 8.59 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 8.25 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.41 (d, 1 H, J = 5.5 Hz),および6.50 (s, 1H); 共有（shared）: 7.58−7.63 (m, 2 H),および7.26 (d, 2 H, J = 7.9および7.9 Hz); ESIMS: 388.05 (M+H+).
ステップＤ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［（２−｛［２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝ベンズアミド
【化７６】
2011506454.tif 000077
【０３５８】
アニリン置換の一般手順
１〜４mlのｉ−ＰｒＯＨもしくはトリフルオロエタノール、溶解しやすくするための共溶媒として任意に加える１，４−ジオキサンもしくはＤＭＡ、および１当量の塩化ピリミジルを含む溶液に、１〜１．５当量の所望のアニリンと、１滴の濃ＨＣｌもしくは４〜５滴の４M ＨＣｌ／ジオキサン溶液とを加える。反応混合物を７０〜９０℃で１２〜７２時間加熱し、または１５０〜１８０℃のマイクロ波リアクターで１０〜１２０分加熱し、次いで放置して室温に冷ます。置換生成物は、ＮａＯＨもしくはＮａＨＣＯ３水溶液を加えて、または１〜５当量のＴＥＡを加えて中和することによって精製し、ＥｔＯＡｃもしくはＤＣＭなどの有機溶媒中に抽出する。この抽出から得られた残留物、または反応混合物から溶媒を蒸発させて直接得られた残留物を、次いでシリカゲルクロマトグラフィーおよび／またはＨＰＬＣ精製にかける。場合によっては、有機溶媒からの沈殿、またはこの化合物溶液をＭＰ−イソシアント（isocyante）で処理することを利用し、過剰なアニリンまたは他の残存不純物を除去する。
【０３５９】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［（２−｛［２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝ベンズアミドの具体的手順
５００mg（１．２９mmol）のＮ−｛３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド、１．５mlのｉ−ＰｒＯＨ、および０．５mlのＤＭＡを含む溶液に、３６０mg（１．２９mmol）の２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミンと１滴の濃ＨＣｌを加えた。この反応混合物（mixure）を７０℃で１５時間加熱し、次いで水で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによって中和し、ＤＣＭで抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物で溶出すると、橙色泡として３５０mg（４５%）のステップＤの表題化合物が得られた。ケトとエノール互変異性体混合物である：ESIMS: 596.22 (M+H+) 
ステップＥ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［２−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−５−（２−｛［２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド
【化７７】
2011506454.tif 000078
【０３６０】
７５mg（０．１３mmol）の２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［（２−｛［２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝ベンズアミドと、１mlのＨＯＡｃを含む溶液に、６．５μL（０．１３mmol）の臭素を加えた。反応混合物を室温で１５分間放置攪拌し、次いで水で希釈し、１０%ＮａＯＨ水溶液を加えることによって急冷し、ＤＣＭで抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去した。残留物を５mlのジオキサンに取り出し、２６mg（０．１４mmol）のＮ−［２−（４−モルホリニル）エチル］チオ尿素と、１２mg（０．１４mmol）のＭｇＣＯ３を加えた。反応混合物を５０℃で１２時間加熱し、次いで室温に冷まし、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合液で溶出すると、黄色固体として４６mg（４８%）のステップＥの表題化合物が得られた。1H−NMR (d6−DMSO, 400 MHz) δ 10.88 (s, 1 H), 9.48 (s, 1 H), 8.15−8.19 (m, 1 H), 8.08 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 7.85 (s, 1 H), 7.70−7.74 (m, 2 H), 7.64 (s, 1 H), 7.54−7.58 (m, 1 H), 7.48 (d, 1 H, J = 9.9 Hz), 7.42 (dd, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.21−7.26 (m, 2 H), 7.05−7.09 (m, 1 H), 6.31 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 4.71 (s, 2 H), 3.7−3.80 (m, 2 H), 3.53−3.55 (m, 4 H), 3.38 (t, 2 H, J = 6.0 Hz), 2.80−2.85 (m, 2 H), 2.51 (t, 2 H, J = 6.4 Hz),および2.39 (brs, 4 H); ESIMS: 765.30 (M+H+).
ステップＦ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−｛２−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−５−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニルアミノ）−４−ピリミジニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）ベンズアミド
４６mg（０．０６mmol）の２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［２−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−５−（２−｛［２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミドと１mlのＴＨＦを含む溶液に、３mg（０．１２mmol）のＬｉＯＨと１mlの水を加えた。反応混合物を５０℃で１時間加熱し、次いで室温に冷まし、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去すると、黄色固体として２９mg（７３%）の実施例１の表題化合物が得られた。1H−NMR (d6−DMSO, 400 MHz) δ 10.87 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 8.19 (dd, 1 H, J = 1.8および1.8 Hz), 8.05 (s, 1 H, J = 5.5 Hz), 7.83 (s, 1 H), 7.74 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.53−7.57 (m, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.42 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.34 (dd, 1 H, J = 8.2および1.8 Hz), 7.20−7.24 (m, 3 H), 6.91 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.27 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 3.83 (s, 2 H), 3.54−3.56 (m, 4 H), 3.37−3.40 (m, 2 H), 2.92 (t, 2 H, J = 5.7 Hz), 2.60 (t, 2 H, J = 5.7 Hz), 2.52 (t, 2 H, J = 6.6 Hz),および2.40 (brs, 4 H); C35H34F2N8O2SのＨＲＭＳ計算値: 668.2493.  実測値：669.2572 (M+H+).
【実施例２】
【０３６１】
Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−｛［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化７８】
2011506454.tif 000079
【０３６２】
ステップＡ：Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化７９】
2011506454.tif 000080
【０３６３】
実施例１ステップＣに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド１．７g（４．３８mmol）と、５mlのＤＣＭを含むスラリーに、０．７８g（４．３８mmol）のＮＢＳを加えた。反応混合物を１０分間放置攪拌し、溶媒を減圧除去した。残留物をジオキサンに取り出し、０．３７g（４．８２mmol）のチオ尿素と、０．４０g（４．８２mmol）のＭｇ２ＣＯ３を加えた。反応混合物を室温で４時間放置攪拌し、次いでさらに２時間４０℃で加熱した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃに注ぎ入れ、１０%ＨＣｌ水溶液を加えた。混合液をろ過すると、淡黄色固体として１．８７g（９６%）のステップＡの表題化合物が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ 10.92 (brs, 1 H), 8.29 (d, J =5.7 Hz, 1 H), 7.95 (brs, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 7.75 (d, J =8.1 Hz, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.45 (t, J =8.1 Hz, 1 H), 7.26 (m, 3 H),および6.90 (d, J =5.5 Hz, 1 H); ESIMS: 444.34 (M+H+).
ステップＢ：Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−｛［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
２３２mg（０．５２mmol）のＮ−｛３−［２−アミノ−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドと、２mlのｉ−ＰｒＯＨを含むスラリーに、１１０mg（０．５２mmol）の３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）と１滴の濃ＨＣｌを加えた。反応混合物を８０℃で２４時間加熱し、次いで放置して室温に冷ました。粗生成物をエーテルで研和し、次いでＥｔＯＡｃに取り上げ、ＴＥＡを加えることによって中和した。溶媒を減圧除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合液で溶出すると、黄色粉末が得られ、この粉末をさらにＥｔＯＡｃ／エーテル混合液から沈殿（precipiation）させることによって精製すると、１０１mg（３１%）の実施例２の表題化合物が得られた。1H−NMR (d6−DMSO, 400MHz) δ 10.87 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.88 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.54−7.59 (m, 3 H), 7.40−7.44 (m, 2 H), 7.22−7.26 (m, 4 H), 8.85 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.31 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 4.08 (t, 2 H, J = 6.9 Hz), 3.71 (s, 3 H), 2.71−2.79 (m, 2 H),および2.31 (brs, 6H); C31H29F2N7O3SのＨＲＭＳ計算値: 617.6781.  実測値：618.2093 (M+H+). 
【実施例３】
【０３６４】
Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（３−フルオロ−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）−アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化８０】
2011506454.tif 000081
【０３６５】
ステップＡ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（｛２−［（３−フルオロ−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）−アミノ］−４−ピリミジニル｝アセチル）フェニル］ベンズアミド
【化８１】
2011506454.tif 000082
【０３６６】
実施例１ステップＤに類似する手順により、実施例１ステップＣに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．５g、１．２９mmol）と、（３−フルオロ−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）アミンヒドロクロリド（０．２８６g、１．２９mmol）から、ステップＡの表題化合物を調製した。収量０．６１３g（８５%）。 MS (ESI) m/z 559 (M+H)+.
ステップＢ：Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（３−フルオロ−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）−アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
実施例１ステップＥに類似する手順により、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（｛２−［（３−フルオロ−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝アセチル）フェニル］−ベンズアミド（０．１g、０．１８mmol）、Ｂｒ２（９μL、０．１８mmol）、ＨＯＡｃ（０．３ml）、チオ尿素（０．０１２g、０．１８mmol）、ＭｇＣＯ３Ｎ−水和物（２７mg）と、１，４ジオキサン（０．５ml）から、実施例３の表題化合物を調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製し、続いてＥｔＯＡｃ／エーテル混合液で研和すると、５８mg（５５%）得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.87 (s, 1 H), 9.51 (s, 1 H), 8.09 (d, J= 5.7 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.80−7.70 (m, 2 H), 7.66 (s, 2 H), 7.58 (m, 1 H), 7.42 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.35 (d, J= 9.0 Hz, 1 H), 7.28−7.20 (m, 3 H), 7.05 (t, J= 9.2 Hz, 1 H), 6.34 (d, J= 5.3 Hz, 1 H), 4.10 (t, J= 4.6 Hz, 2 H), 3.64 (t, J= 4.7 Hz, 2 H),および3.30 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 593 (M+H)+.
【実施例４】
【０３６７】
Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化８２】
2011506454.tif 000083
【０３６８】
ステップＡ：Ｎ−（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−４−メチル−２−ピリミジンアミン
【化８３】
2011506454.tif 000084
【０３６９】
実施例１ステップＤに類似する手順により、２−クロロ−４−メチルピリミジン（０．５g、３．９mmol）と、｛２−［（４−アミノ−２−クロロフェニル）オキシ］エチル｝ジメチルアミンジヒドロクロリド（０．９７g、３．９mmol）からステップＡの表題化合物を調製した。収量８３２mg（６８%）
ステップＢ：Ｎ−［３−（｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝アセチル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化８４】
2011506454.tif 000085
【０３７０】
実施例１ステップＣに類似する手順により、エチル３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝ベンゾエート（０．８３g、２．７１mmol）、Ｎ−（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−４−メチル−２−ピリミジンアミン（０．８３g、２．７１mmol）と、１M ＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ（１０．８ml、１０．８mmol）からステップＢの表題化合物を調製した。収量３４０mg（２２%）。MS (APCI) m/z 567 (M+H)+.
ステップＣ：Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
実施例２ステップＡに類似する手順により、Ｎ−［３−（｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝アセチル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．１６g、０．２８mmol）、ＮＢＳ（０．０４５g、０．２５mmol）、およびＮ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］チオ尿素（０．０５７g、０．２８mmol）から、実施例４の表題化合物を調製した。収量５５mg（２６%）
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.90 (s, 1 H), 9.50 (s, 1 H), 8.32 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.50 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.28−7.20 (m, 3 H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.09 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.54 (m, 4 H), 3.29 (m, 2 H), 2.72 (m, 2 H), 2.34 (m, 6 H), 2.29 (s, 6 H),および1.74 (m, 2 H); HRMS C37H40N8O3F2SCl (M+H)+ calcd 749.2601, found  749.2612.
【実施例５】
【０３７１】
Ｎ−（３−｛２−アミノ−５−［２−（｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド−ギ酸
【化８５】
2011506454.tif 000086
【０３７２】
ステップＡ：Ｎ−［３−（｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝アセチル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミドジヒドロクロリド
【化８６】
2011506454.tif 000087
【０３７３】
実施例１ステップＤに類似する手順により、実施例１ステップＣに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．５g、１．２９mmolと、｛２−［（４−アミノ−２−クロロフェニル）オキシ］エチル｝ジメチルアミンジヒドロクロリド（０．３７g、１．２９mmol）から、ステップＡの表題化合物を調製した。収量０．６２g（７５%） MS (ESI) m/z 566 (M+H)+.
ステップＢ：Ｎ−（３−｛２−アミノ−５−［２−（｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−アミノ）ピリミジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド−ギ酸
Ｎ−［３−（｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝アセチル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．１g、１．５７mmol）を反応槽に入れた。酢酸（０．３mL）を加え、続いてＢｒ２（８．４μL、１．５７mmol）を滴下した。反応を室温で３時間放置攪拌した。この後に、ＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム溶液により有機／水性抽出を行い、有機物を濃縮すると、α−ブロモケトン中間体が得られ、次いでこれを１，４−ジオキサン（０．５mL）に溶解した。チオ尿素（０．０１１g、１．７２mmol）と、ＭｇＣＯ３ｎ−水和物（０．０１２g）を加え、ＬＣ／ＭＳによってそれが終了するまで、得られた混合液を９０℃で数時間加熱した。次いで、反応をＨＰＬＣにより精製しすると、ギ酸塩として５０mg（５０%）の実施例５の表題化合物が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.88 (s, 1 H), 9.48 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.65 (s, 2 H), 7.62−7.53 (m, 2 H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.28−7.20 (m, 3 H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.33 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.07 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.64 (t, J = 5.8 Hz, 2 H),および2.23 (s, 6 H); HRMS C30H27ClF2N7O2S (M+H)+ calcd 622.1598, found  622.1592.
【実施例６】
【０３７４】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛５−［２−（｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）ベンズアミド
【化８７】
2011506454.tif 000088
【０３７５】
実施例２ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド７７mg（０．１８mmol）と、２mlのｉ−ＰｒＯＨを含むスラリーに、３３mg（０．１８mmol）の４−［（メチルスルホニル）メチル］アニリンと１滴の濃ＨＣｌを加えた。反応混合物を９０℃で４８時間加熱し、放置して室温に冷まし、溶媒を減圧除去した。残留物をＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによって中和し、ＤＣＭで抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、橙色固体として５０mg（４８%）の実施例６の表題化合物が得られた。1H−NMR (d6−DMSO, 400MHz) δ 10.89 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.36 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.93 (s, 1H), 7.75−7.78 (m, 1H), 7.73 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.52−7.60 (m, 1H), 7.44 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.29−7.32 (m, 4 H), 7.27 (t, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.63 (d, 1H, J = 5.2 Hz),および4.36 (s, 2 H), 2.76 (s, 3 H); C28H21F2N5O3S2のＨＲＭＳ計算値：577.1054.  実測値：578.1124 (M+H+).
【実施例７】
【０３７６】
Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化８８】
2011506454.tif 000089
【０３７７】
実施例２ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［２−アミノ−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド１００mg（０．２３mmol）と、２mlのｉ−ＰｒＯＨを含むスラリーに、２４μL（０．２５mmol）の３−フルオロフェニルアミンと２滴の濃ＨＣｌを加えた。反応混合物を９０℃で１２時間加熱し、次いで放置して室温に冷まし、０．１mlのトリエチルアミンを加えることによって中和した。溶媒を減圧除去し、残留物をＨＰＬＣによって精製すると、黄色固体として６０mg（５１%）の実施例７の表題化合物が得られた。1H−NMR (d6−DMSO, 400MHz) δ 10.87 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.69 (s, 2 H), 7.55−7.61 (m, 1H), 7.56 (t, 2 H, J = 7.1 Hz), 7.22−7.29 (m, 4 H), 6.72 (t, 1H, J = 7.9 Hz),および6.40 (d, 1H, J = 5.5 Hz); C26H17F3N6OSのHRMS計算値： 518.1137.  実測値：519.1215 (M+H+).
【実施例８】
【０３７８】
Ｎ−（３−｛２−アミノ−５−［２−（｛３−［２−（アミノスルホニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化８９】
2011506454.tif 000090
【０３７９】
ステップＡ：２−（３−アミノフェニル）エタンスルホンアミド
【化９０】
2011506454.tif 000091
【０３８０】
４．８g（２０．８mmol）の２−（３−ニトロフェニル）エタンスルホンアミドと、７５mlのＥｔＯＨを含む溶液に、４００mgの白金担持炭素を加えた。混合物に４０psi気圧の水素ガスを１３時間かけ、次いでろ過した。溶媒を減圧除去すると、オフホワイトの固体として９００mg（２４%）の２−（３−アミノフェニル）エタンスルホンアミドが得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 6.91 (dd, J = 8.6および7.3 Hz, 1 H), 6.81 (s, 2 H), 6.33−6.37 (m, 3 H), 4.98 (s, 2 H), 3.10−3.14 (m, 2 H),および2.77−2.79 (m, 2 H); ESIMS: 200.11.
ステップＢ：Ｎ−（３−｛２−アミノ−５−［２−（｛３−［２−（アミノスルホニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
実施例２ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［２−アミノ−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド１００mg（０．２３mmol）と、２mlのｉ−ＰｒＯＨを含むスラリーに、４５mg（０．２３mmol）の２−（３−アミノフェニル）エタンスルホンアミドと２滴の濃ＨＣｌを加えた。反応混合物を９０℃で１２時間加熱し、次いで放置して室温に冷まし、０．１mlのトリエチルアミンを加えることによって中和した。溶媒を減圧除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混合液で溶出すると、黄色固体として４０mg（３４%）の実施例８の表題化合物が得られた。H1−NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ 10.88 (s, 1 H), 9.48 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.54−7.61 (m, 4 H), 7.43 (t, J =8.0 Hz, 1 H), 7.17−7.27 (m, 4 H), 6.90 (s, 2 H), 6.85 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.36 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.23−3.30 (m, 2 H),および2.96−3.00 (m, 2 H); C28H23F2N7O3S2のＨＲＭＳ計算値： 607.1272.  実測値：608.1350 (M+H+).
【実施例９】
【０３８１】
Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（benzoxaziN）−７−イル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドヒドロクロリド
【化９１】
2011506454.tif 000092
【０３８２】
実施例２ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［２−アミノ−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド１００mg（０．２３mmol）と、２mlのｉ−ＰｒＯＨを含むスラリーに、４１mg（０．２３mmol）の７−アミノ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを加えた。反応混合物をマイクロ波シンセサイザーで１８０℃で４０分加熱し、次いでさらに２０分間１９０℃で加熱し、放置して室温に冷ました。粗反応混合物をろ過することによって表題化合物単離され、ｉ−ＰｒＯＨを追加して洗浄すると、橙色固体として５５mg（３８%）の実施例９の表題化合物が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ 10.87 (s, 1 H), 10.56 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.66 (s, 2 H), 7.54−7.61 (m, 1 H), 7.40−7.44 (m, 2 H), 7.34 (dd, J = 8.1および2.5 Hz, 1 H), 7.21−7.26 (m, 3 H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.32 (d, J =5.5 Hz, 1 H),および4.53 (s, 2 H); C28H19F2N7O3SのＨＲＭＳ計算値： 571.1238.  実測値：572.1310 (M+H+).
【実施例１０】
【０３８３】
Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドトリフルオロアセテート
【化９２】
2011506454.tif 000093
【０３８４】
実施例２ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［２−アミノ−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド１００mg（０．２３mmol）と、２mlのｉ−ＰｒＯＨを含むスラリーに、４０mg（０．２３mmol）の２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミンを加えた。反応混合物を９０℃で４８時間加熱し、放置して室温に冷ました。反応混合物をろ過し、ろ液をＨＰＬＣで精製すると、黄色固体として９６mg（６２%）の実施例１０の表題化合物が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ 10.89 (s, 1 H), 9.88 (s, 1 H), 9.59 (s, 1 H), 8.12 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.66−7.72 (m, 3 H), 7.53−7.59 (m, 3 H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.21−7.25 (m, 3 H), 7.14 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.45 (d, J = 19.6 Hz, 1 H), 4.29 (dd, J = 15.4および7.9 Hz, 1 H), 3.67 (dd, J = 15.9および4.8 Hz, 1 H), 3.29−3.34 (m, 1 H), 2.96−3.04 (m, 2 H),および2.95 (d, J =4.8 Hz, 3 H); C30H25F2N7OSのＨＲＭＳ計算値: 569.1809.  実測値：570.1884 (M+H+).
【実施例１１】
【０３８５】
Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−｛［４−（メチルオキシ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミドトリフルオロアセテート
【化９３】
2011506454.tif 000094
【０３８６】
実施例２ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［２−アミノ−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド１００mg（０．２３mmol）と、５mlのｉ−ＰｒＯＨを含むスラリーに、５５mg（０．２３mmol）の４−（メチルオキシ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニルアミンと４滴の濃ＨＣｌを加えた。反応混合物を９０℃で３６時間加熱し、放置して室温に冷まし、０．１mlのＴＥＡを加えることによって中和した。溶媒を減圧除去し、残留物をＨＰＬＣによって精製すると、黄色固体として２１mg（１５%）の実施例１１の表題化合物が得られた。1H−NMR (d6−DMSO, 400MHz) δ 10.87 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.91 (s, 1H), 7.72 (s, 2 H), 7.67 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.55−7.58 (m, 1H), 7.37−7.43 (m, 2 H), 7.36 (s, 1H), 7.21−7.25 (m, 3 H), 6.89 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 6.29 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 3.75 (s, 3 H), 3.50 (s, 3 H), 3.18−3.22 (m, 2 H),および2.82−2.93 (m, 6H);  C32H30F2N8O2SのＨＲＭＳ計算値: 628.2180.  実測値：629.2253 (M+H+).
【実施例１２】
【０３８７】
Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化９４】
2011506454.tif 000095
【０３８８】
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン
【化９５】
2011506454.tif 000096
【０３８９】
（５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミンヒドロクロリド（５．５２g、２６mmol）、パラホルムアルデヒド（４．１g、１２８mmol）、シアノホウ水素化ナトリウム（８．１g、１２８mmol）、およびＨＯＡｃ（７．４mL、１２８mmol）を１，２−ＤＣＥ（２００mL）中で混合し、その懸濁液を１５時間加熱還流した。反応を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で急冷した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して油を得た。ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、および水酸化アンモニウムの混合液を使用し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、粗物質を精製すると、２．７g（５２%）の黄色油が得られ、この油をベンチトップで保管しながら結晶化させると、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミンが得られた。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (m, 2 H), 7.36 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 4.13 (m, 1 H), 3.34 (m, 4 H),および2.74 (s, 6 H).。
【０３９０】
ステップＢ：（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ジメチルアミン
【化９６】
2011506454.tif 000097
【０３９１】
ジメチル（５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミン（１．５g、７．３mmol））をＭｅＯＨに溶解し、５５psi気圧の水素下で１５時間、５%パラジウム担持炭素（２５０mg）と共に勢いよく攪拌した。反応をセライトでろ過し、溶媒を減圧除去した。反応により、１．２g（９４%）の白色粉（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ジメチルアミン）が生成された。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 6.84 (d, J= 8.2 Hz, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 6.38−6.36 (m, 1 H), 4.88 (s, 2 H), 3.86 (quint, J= 8.8 Hz, 1 H), 3.16−2.88 (m, 4 H),および2.60 (s, 6 H).
ステップＣ：Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
実施例２ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［２−アミノ−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド１００mg（０．２３mmol）と、５mlのｉ−ＰｒＯＨを含むスラリーに、５５mg（０．２３mmol）の（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ジメチルアミンと２滴の濃ＨＣｌを加えた。反応混合物を９０℃で４８時間加熱し、放置して室温に冷まし、０．１mlのＴＥＡを加えることによって中和した。溶媒を減圧除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、黄色固体として４１mg（３１%）の実施例１２の表題化合物が得られた。1H−NMR (d6−DMSO, 400MHz) δ 10.86 (s, 1 H), 9.34 (s, 1 H), 8.05 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 7.86 (s, 1 H), 7.71 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.54−7.61 (m, 4 H), 7.38−7.43 (m, 2 H), 7.20−7.25 (m, 3 H), 7.03 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 6.30 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 2.89−3.01 (m, 3 H), 2.62−2.79 (m, 2 H),および2.20 (brs, 6H);  C31H27F2N7OSのＨＲＭＳ計算値： 583.1966.  実測値：584.2038 (M+H+).
【実施例１３】
【０３９２】
Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化９７】
2011506454.tif 000098
【０３９３】
実施例２ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［２−アミノ−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド１００mg（０．２３mmol）と、５mlのｉ−ＰｒＯＨを含むスラリーに、５５mg（０．２３mmol）の３−（１−ピロリジニルメチル）フェニルアミンと２滴の濃ＨＣｌを加えた。反応混合物を９０℃で４８時間加熱し、放置して室温に冷まし、０．１mlのＴＥＡを加えることによって中和した。溶媒を減圧除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、黄色固体として５７mg（３１%）の実施例１２の表題化合物が得られた。1H−NMR (d6−DMSO, 400MHz) δ 10.87 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.88 (s, 1 H), 7.72 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.67 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.63 (s, 2 H), 7.56−7.62 (m, 1 H), 7.42 (t, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.24 (t, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.17 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.87 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.33 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 3.53 (s, 2 H), 2.42 (brs, 2 H), および1.67 (brs, 2 H); C31H27F2N7OSのＨＲＭＳ計算値: 583.1966.  実測値：584.2048 (M+H+).  
【実施例１４】
【０３９４】
Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−｛［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化９８】
2011506454.tif 000099
【０３９５】
実施例１ステップＤに類似する手順により、実施例２ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［２−アミノ−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．１００g、０．２２mmol）と、３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニルアミン（０．０３６g、０．２２mmol）から、実施例１４の表題化合物を調製した。収量２７mg（１７%）。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.91 (s, 1 H), 9.67 (s, 1 H), 8.48 (d, J= 0.3 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.73 (t, J= 6.8 Hz, 2 H), 7.68 (s, 2 H), 7.62−7.54 (m, 2 H), 7.43 (t, J= 7.6 Hz, 1 H), 7.38−7.21 (m, 5 H),および6.39 (d, J= 5.6 Hz, 1 H).  MS (ESI) m/z 568 (M+H)+
【実施例１５】
【０３９６】
Ｎ−（３−｛２−アミノ−５−［２−（｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化９９】
2011506454.tif 000100
【０３９７】
実施例１ステップＤに類似する手順により、実施例２ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［２−アミノ−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．１００g、０．２２mmol）と、４−［（メチルスルホニル）メチル］−フェニルアミン（０．０４２g、０．２２mmol）から、実施例１５の表題化合物を調製し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、５０mg（４５%）が得られた。 1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.88 (s, 1 H), 9.62 (s, 1 H), 8.12 (d, J= 5.4 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.82−7.71 (m, 3 H), 7.67 (s, 2 H), 7.58 (m, 1 H), 7.43 (t, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.31−7.20 (m, 5 H), 6.38 (d, J= 5.4 Hz, 1 H), 4.39 (s, 2 H),および2.86 (s, 3 H); HRMS C28H23F2N6O3S2 (M+H)+ 計算値 593.1236, 実測値 593.1233.  
【実施例１６】
【０３９８】
Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１００】
2011506454.tif 000101
【０３９９】
実施例１ステップＤに類似する手順により、実施例２ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［２−アミノ−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．０７５g、０．１７mmol）と、３，４，５−トリス（メチルオキシ）フェニルアミン（０．０３１g、０．１７mmol）から、実施例１６の表題化合物を調製し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭから沈殿させると、７５mg（７６%）が得られた。1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.89 (s, 1 H), 9.34 (s, 1 H), 8.09 (d, J= 5.4 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.73 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 7.66 (s, 2 H), 7.58 (m, 1 H), 7.43 (t, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.30−7.20 (m, 3 H), 7.17 (s, 2 H), 6.34 (d, J= 5.3 Hz, 1 H), 3.80 (s, 6 H),および3.62 (s, 3 H); HRMS C29H25F2N6O4S (M+H)+ 計算値 591.1621, 実測値 591.1623.
【実施例１７】
【０４００】
Ｎ−（３−｛２−アミノ−５−［２−（｛３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１０１】
2011506454.tif 000102
【０４０１】
実施例１ステップＤに類似する手順により、実施例２ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［２−アミノ−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．１００g、０．２２mmol）と、３−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニルアミン（０．０４７g、０．２２mmol）から、実施例１７の表題化合物を調製し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エーテルで析出すると、５６mg（４０%）が得られた。1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.88 (s, 1 H), 9.44 (s, 1 H), 8.11 (d, J= 5.3 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.73 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.65−7.52 (m, 3 H), 7.46−7.39 (m, 2 H), 7.34 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 7.29−7.20 (m, 3 H), 7.13 (t, J= 8.2 Hz, 1 H), 6.50 (d, J= 8.2 Hz, 1 H), 6.36 (d, J= 5.5 Hz, 1 H), 4.01 (t, J= 6.6 Hz, 2 H), 2.77 (t, J= 6.4 Hz, 2 H), 2.58−2.51 (m, 4 H),および0.96 (t, J= 7.1 Hz, 6 H); HRMS C32H32F2N7O2S (M+H)+ 計算値 616.2301, 実測値 616.2301.
【実施例１８】
【０４０２】
Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１０２】
2011506454.tif 000103
【０４０３】
実施例１ステップＤに類似する手順により、実施例２ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［２−アミノ−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．１g、０．２２mmol）と、［４−（メチルオキシ）−３−（１−ピペラジニル）フェニル］アミンヒドロクロリド（０．０５４g、０．２２mmol）から、実施例１８の表題化合物を調製した。収量５３mg（３８%）。1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.87 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 8.05 (d, J= 5.4 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.73 (d, J= 8.2 Hz, 1 H), 7.64−7.53 (m, 3 H), 7.45−7.35 (m, 2 H), 7.29−7.20 (m, 4 H), 6.80 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 6.29 (d, J= 5.4 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H),および2.92−2.78 (m, 8 H); HRMS C31H29F2N8O2S (M+H)+ 計算値 615.2097, 実測値 615.2097.  
【実施例１９】
【０４０４】
Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−｛［３−（ジメチルアミノ）−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１０３】
2011506454.tif 000104
【０４０５】
実施例１ステップＤに類似する手順により、実施例２ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［２−アミノ−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．０８g、０．１８mmol）と、［５−アミノ−２−（メチルオキシ）フェニル］ジメチルアミン（０．０３g、０．１９mmol）から、実施例１９の表題化合物を調製した。収量３９mg（３９%）。1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.87 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 8.05 (d, J= 5.3 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.73 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.65−7.53 (m, 3 H), 7.42 (t, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.33 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 7.28−7.20 (m, 4 H), 6.79 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 6.29 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H),および2.70 (s, 6 H); HRMS C29H26F2N7O2S (M+H)+ 計算値 574.1831, 実測値 574.1832.
【実施例２０】
【０４０６】
Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１０４】
2011506454.tif 000105
【０４０７】
実施例１ステップＤに類似する手順により、実施例２ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［２−アミノ−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．１g、０．２２mmol）と、６−アミノ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．０４５g、０．２７mmol）から、実施例２０の表題化合物を調製した。収量６２mg（５２%）。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.87 (s, 1 H), 10.65 (s, 1 H), 9.39 (s, 1 H), 8.06 (d, J= 5.4 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.73 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.63−7.54 (m, 3 H), 7.42 (t, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.31−7.20 (m, 5 H), 6.83 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 6.31 (d, J= 5.5 Hz, 1 H),および4.49 (s, 2 H); HRMS C28H20F2N7O3S (M+H)+ 計算値 572.1311, 実測値 572.1310.  
【実施例２１】
【０４０８】
Ｎ−（３−｛２−アミノ−５−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニルアミノ）−４−ピリミジニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１０５】
2011506454.tif 000106
【０４０９】
実施例１ステップＤに類似する手順により、実施例２ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［２−アミノ−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．１g、０．２２mmol）と、２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミンヒドロクロリド（０．０６３g、０．２２mmol）から、Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−｛［２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミドを調製した。MS (APCI) m/z 652 (M+H)+. その材料を次の反応に直接使用した。実施例２１の表題化合物を得るために、上で直接得られたＮ−｛３−［２−アミノ−５−（２−｛［２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミドをＴＨＦ：Ｈ２０＝３：１混合液（４mL）に溶解した。ＬｉＯＨ（５０mg）を加え、次いで得られた混合液を５０℃で３０分間加熱した。大量のＨ２Ｏを加え、得られた固形分をろ過し、乾燥すると、６２mg（５０%）の実施例２１の表題化合物が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.87 (s, 1 H), 9.32 (s, 1 H), 8.07 (d, J= 5.4 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.73 (d, J= 8.2 Hz, 1 H), 7.64 (s, 2 H), 7.58 (m, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.42 (t, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J= 8.3および2.0 Hz, 1 H), 7.28−7.21 (m, 3 H), 6.92 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 6.30 (d, J= 5.8 Hz, 1 H), 3.83 (s, 2 H), 2.91 (t, J= 6.0 Hz, 2 H),および2.60 (t, J= 6.0 Hz, 2 H); HRMS C29H24F2N7OS (M+H)+ 計算値 556.1726, 実測値 556.1723.
【実施例２２】
【０４１０】
Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１０６】
2011506454.tif 000107
【０４１１】
実施例１ステップＤに類似する手順により、実施例２ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［２−アミノ−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．０７５g、０．１７mmol）と、３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニルアミン（０．０３g、０．１７mmol）から、実施例２２の表題化合物を調製し、ＨＰＬＣを使用し精製すると、２５mg（２６%）の実施例２２の表題化合物が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.89 (s, 1 H), 9.46 (s, 1 H), 8.12 (d, J= 5.4 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.74 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.67−7.55 (m, 3 H), 7.47−7.40 (m, 2 H), 7.36 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.30−7.21 (m, 3 H), 7.15 (t, J= 8.2 Hz, 1 H), 6.52 (dd, J= 8.0および2.6 Hz, 1 H), 6.37 (d, J= 5.4 Hz, 1 H), 4.06 (t, J= 5.9 Hz, 2 H), 2.66 (t, J= 6.0 Hz, 2 H),および2.24 (s, 6 H); HRMS C30H28N7O2F2S (M+H)+ 計算値 588.1993, 実測値 588.1987.
【実施例２３】
【０４１２】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［２−（メチルアミノ）−５−（２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド
【化１０７】
2011506454.tif 000108
【０４１３】
ステップＡ：Ｎ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１０８】
2011506454.tif 000109
【０４１４】
実施例２ステップＡに類似する手順により、実施例１ステップＣに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−ヒドロキシエテニル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．４g、１．０３mmol）、ＮＢＳ（０．１８g、１．０３mmol）、およびＮ−メチルチオ尿素（０．０９３g、１．０３mmol）から、ステップＡの表題化合物を調製した。収量０．１７１g（３６%）。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.92 (s, 1 H), 8.50 (m, 1 H), 8.28 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.30−7.20 (m, 3 H), 6.85 (d, J = 5.8 Hz, 1 H),および2.89 (d, J = 5.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 458.12 (M+H)+.
ステップＢ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［２−（メチルアミノ）−５−（２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド
実施例１ステップＤに類似する手順により、Ｎ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．０８３g、０．１８mmol）と、（１−ピロリジニルメチル）フェニルアミン（０．０３２g、０．１８mmol）から、実施例２３の表題化合物を調製した。収量０．０１５g（１４%）。1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.92 (s, 1 H), 9.50 (br, 1 H), 8.22 (m, 1 H), 8.11 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.83−7.74 (m, 2 H), 7.66−7.53 (m, 2 H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.29−7.19 (m, 4 H), 6.94 (br, 1 H), 6.32 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 3.65 (br, 2 H), 2.89 (d, J = 5.0 Hz, 3 H), 2.50 (br, 4 H),および1.73 (br, 4 H); MS (ESI) m/z 598.29 (M+H)+.
【実施例２４】
【０４１５】
Ｎ−｛３−［５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１０９】
2011506454.tif 000110
【０４１６】
実施例１ステップＤに類似する手順により、実施例２３ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．０８８g、０．１９mmol）と、３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニルアミン（０．０４８g、０．１９mmol）から、実施例２４の表題化合物を調製した。収量０．０４g（３３%）。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.90 (s, 1 H), 9.48 (s, 1 H), 8.21 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.51 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.28−7.20 (m, 3 H), 7.06 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.30 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.06 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 2.88 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 2.62 (t, J = 6.5 Hz, 2 H),および2.22 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 636.19 (M+H)+.  HRMS C31H29N7O2F2SCl (M+H)+ 計算値 636.1760, 実測値 636.1765.
【実施例２５】
【０４１７】
Ｎ−｛３−［５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１１０】
2011506454.tif 000111
【０４１８】
ステップＡ：Ｎ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１１１】
2011506454.tif 000112
【０４１９】
所望の化合物を得るために、実施例１ステップＣに類似する手順で調製したＮ−｛３−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−ヒドロキシエテニル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（１．２２g、３．１６mmol）をＤＭＦ（１５mL）入りの丸底フラスコに入れた。ＮＢＳ（０．５６g、３．１６mmol）を加え、得られた混合液を室温で１０分間攪拌した。次いで、Ｎ−エチルチオ尿素（０．３２８g、３．４７mmol）を加え、室温での攪拌を１時間続けた。ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏを反応混合物に加え、所望物を有機相に抽出し、次いでこの有機層をシリカゲルで濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、０．８ｇのステップＡの標的化合物が得られた。収量５３%が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 10.90 (s, 1 H), 8.55 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.83 (m, 1 H), 7.76 (d, J = 8.3, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.19 − 7.27 (m, 3 H), 6.84 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.24 − 3.32 (m, 2 H),および1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
ステップＢ：Ｎ−｛３−［５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
実施例２５を得るために、マイクロ波バイアル中で、Ｎ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．１g、０．２１２mmol）および３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニルアミン（０．０５３g、０．２１２mmol）と、ｉ−ＰｒＯＨ（２mL）および濃ＨＣｌ（２滴）とを混合した。反応をマイクロ波により１８０℃で１５分間に加熱し、次いで室温に冷ました。ＴＥＡ（約０．１mL）とシリカゲルを反応に混合し、得られた混合液を濃縮乾燥した。ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨおよび水酸化アンモニウムを使用するカラムクロマトグラフィーにより画分を得、この画分を濃縮乾燥した。次いで、得られた材料をエーテル中で超音波処理し、残存している固体をろ過除去すると、８５mgの実施例２５の表題化合物（収量６２%）が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.88 (s, 1 H), 9.46 (s, 1 H), 8.26 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.49 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.26−7.19 (m, 3 H), 7.05 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.30 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.05 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.26 (m, 2 H), 2.62 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.20 (s, 6 H),および1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3 H); HRMS C32H31N7O2F2SCl (M+H)+ 計算値 650.1917, 実測値 650.1919.
【実施例２６】
【０４２０】
Ｎ−（３−｛２−（エチルアミノ）−５−［２−（｛３−フルオロ−４−［２−（１−ピロリジニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミドトリフルオロアセテート
【化１１２】
2011506454.tif 000113
【０４２１】
ステップＡ：ジエチル（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパンジオエート
【化１１３】
2011506454.tif 000114
【０４２２】
０℃で冷却しながら、６０%ＮａＨ（５．２８g、１３１．９９mmol）／乾燥ＤＭＦ１００mlの懸濁液に、ジエチルマロネート（２０．１１ｇ，１２５．７１mmol）を滴下した。０℃で１０分間攪拌後、３，４−ジフルオロニトロベンゼン（１０．００g、６２．８５mmol）／ＤＭＦ１０ml溶液を滴下した。７０℃で加熱しながら反応を終夜攪拌し、次いで室温に冷まし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで４度抽出した。混合有機物を塩水で３度洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。シリカゲルを加え、溶媒を減圧除去し、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜１００%用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。本ジエステルが、黄色油（６．５g、定量的収量）として単離された。ES-LCMS m/z 300 (M+H).
ステップＢ：エチル（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）アセテート
【化１１４】
2011506454.tif 000115
【０４２３】
ジエチル（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパンジオエート（１．００g、３．３４mmol）を２０mlのＤＭＳＯに溶解し、塩化リチウム（０．５８２g、１０．０３mmol）を加え、続いて水（１０μL）を加えた。反応混合物を１２０℃で３時間加熱し、室温に冷まし、飽和塩化アンモニウムで希釈し、ＥｔＯＡｃで３度抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残留物をＥｔＯＡＣ／ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、０．４５８g（６０%収量）の生成物が得られた。ES-LCMS m/z 228 (M+H).
ステップＣ：（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）アセトアルデヒド
【化１１５】
2011506454.tif 000116
【０４２４】
エチル（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）アセテート（０．４５８g、２．０２mmol）を２０mlのＤＣＭに溶解し、−７８℃に冷却した。Dibal-H（１Ｍ／トルエン２．２２mL、２．２２mmol）を加え、−７８℃で３０分間攪拌を続けた。反応を酒石酸カリウムで急冷し、２５mlのＤＣＭで希釈し、終夜攪拌した。層を分離し、さらにＤＣＭで３度抽出した。溶媒を除去すると、定量的収量が０．３６９ｇの所望の生成物が得られた。ES-LCMS m/z 184 (M+H)。
【０４２５】
ステップＤ：１−［２−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）エチル］ピロリジン
【化１１６】
2011506454.tif 000117
【０４２６】
（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）アセトアルデヒド（０．３６９g、２．０２mmol）と、ピロリジン（０．１４３g、２．０２mmol）を１０mlのＤＣＭに溶解し、１０分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシホウ水素化物（０．８５１g、４．０３mmol）を加え、反応混合物を終夜室温で攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３で急冷し、ＤＣＭで希釈し、ろ過し、ＮａＨＣＯ３で２度洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカに直接ロードし、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０% ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）により精製すると、０．２７０g（５６%収量）の茶褐色油が得られた。ES-LCMS m/z 239 (M+H).
ステップＥ：３−フルオロ−４−［２−（１−ピロリジニル）エチル］フェニルアミン
【化１１７】
2011506454.tif 000118
【０４２７】
１−［２−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）エチル］ピロリジン（０．２７０g、１．１３mmol）を１５mlのＭｅＯＨに溶解し、１０%Ｐｄ／Ｃ（０．０２５g）を加えた。反応混合物をＨ２（６０psi）下で２時間攪拌し、次いでセライトでろ過し濃縮すると、薄茶色油として０．２３６g（定量的収量）が得られた。1H−NMR (400 MHz, CHCl3−d) δ ppm 6.94 (t, J =8.33 Hz, 1 H), 6.31 − 6.38 (m, 2 H), 3.62 (s, 2 H), 2.72 (s, 3 H), 2.59 (s, 3 H),および1.77 (s, 4 H); ES−LCMS m/z 209 (M+H).
ステップＦ：Ｎ−（３−｛２−（エチルアミノ）−５−［２−（｛３−フルオロ−４−［２−（１−ピロリジニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミドトリフルオロアセテート
実施例１ステップＤに類似する標準的マイクロ波塩化物置換条件を用いて、ｉ−ＰｒＯＨ中で、実施例２５ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．１００g、０．２１mmol）と、３−フルオロ−４−［２−（１−ピロリジニル）エチル］フェニルアミン（０．０５３g、０．２５mmol）を使用し、実施例２６の表題化合物を合成した。溶媒を除去し、残留物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（２：１）に取り出し、ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を混合し、乾燥すると、固体として０．０８５g（６３%収量）の所望の生成物が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.91 (s, 1 H), 9.74 (s, 1 H), 9.52 − 9.60 (m, 1 H), 8.34 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.87 − 7.90 (m, 1 H), 7.85 (dd, J = 13.6および2.2 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.39 − 7.46 (m, 2 H), 7.20 − 7.27 (m, 3 H), 6.37 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.50 − 3.62 (m, 2 H), 3.26 − 3.37 (m, 4 H), 3.05 (dd, J = 11.4および6.2 Hz, 2 H), 2.86 − 2.96 (m, 2 H), 2.01 (t, J = 8.3 Hz, 2 H), 1.80 − 1.90 (m, 2 H),  および1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); ES−LCMS m/z 644 (M+H).
【実施例２７】
【０４２８】
Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１１８】
2011506454.tif 000119
【０４２９】
ステップＡ：１−｛２−［（２−クロロ−４−ニトロフェニル）オキシ］エチル｝ピロリジン
【化１１９】
2011506454.tif 000120
【０４３０】
２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２．５g、１４．２mmol）、２−（１−ピロリジニル）エタノール（３．３mL、２８．５mmol）、炭酸セシウム（２３g、７１．２mmol）、およびＤＭＦ（１０mL）を９０℃で１５時間攪拌した。反応生成物をＥｔＯＡｃと水に分けた。この有機画分を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００%勾配、（９０ ＣＨ２Ｃｌ２：９ ＭｅＯＨ：１ ＮＨ４ＯＨ − ＣＨ２Ｃｌ２））によって精製した。精製すると、２．６８g（７０%）の黄色油が得られた。MS (ESI): M+H=271.02
ステップＢ：３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニルアミンヒドロクロリド
【化１２０】
2011506454.tif 000121
【０４３１】
１−｛２−［（２−クロロ−４−ニトロフェニル）オキシ］エチル｝ピロリジン（２．６８g、９．９mmol）と、５%白金担持炭素（２００mg）およびＥｔＯＨ（５０mL）とを混合した。水素バルーン下、室温で３時間反応を勢いよく攪拌した。白金をセライトによりろ過除去し、粗ろ液を減圧濃縮して油にした。残留粗物質をＭｅＯＨに溶解し、６．５mL（１当量）の塩酸溶液（１Ｎ ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ）で処理した。溶媒を減圧除去すると、黄褐色粉の１．５６g（５７%）の３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニルアミンヒドロクロリドが得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.90 (brs, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 6.10 (brs, 1 H), 4.24 (t, 2 H), 3.57 (brs, 2 H), 3.51 (t, 2 H), 3.09 (brs, 2 H), 1.98 (brs, 2 H)および1.85 (brs, 2 H).
ステップＣ：Ｎ−［３−（５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１２１】
2011506454.tif 000122
【０４３２】
実施例２ステップＡに類似する手順により、実施例１ステップＣに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−ヒドロキシエテニル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．４g、１．０３mmol）、ＮＢＳ（０．１８g、１．０３mmol）と、Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］チオ尿素（０．１３８mg、１．０３mmol）から、ステップＣの表題化合物を調製した。収量０．２g（３８%）：1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.92 (s, 1 H), 8.62 (m, 1 H), 8.28 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.29−7.20 (m, 3 H), 6.86 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.49 (m, 4 H),および3.27 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 502.13 (M+H)+.
ステップＤ：Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
実施例１ステップＤに類似する手順により、Ｎ−［３−（５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．１g、０．２mmol）と、３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニルアミン（０．０５５g、０．２mmol）から、実施例２７の表題化合物を調製した。収量０．０５g（３５%）。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.90 (s, 1 H), 9.49 (s, 1 H), 8.36 (m, 1 H), 8.10 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.53 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.29−7.21 (m, 3 H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.32 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.09 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.51 (m, 2 H), 3.46 (m, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 2.80 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.54 (m, 4 H),および1.67 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 706.2 (M+H)+.ＨＩＲＥＳＩＰ
【実施例２８】
【０４３３】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［２−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝−５−（２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド
【化１２２】
2011506454.tif 000123
【０４３４】
ステップＡ：Ｎ−［３−（５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１２３】
2011506454.tif 000124
【０４３５】
実施例２ステップＡに類似する手順により、実施例１ステップＣに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．４g、１．０３mmol）、ＮＢＳ（０．１８３g、１．０３mmol）、およびＮ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］チオ尿素（０．２３１g、１．１４mmol）から、ステップＡの表題化合物を調製した。収量５５０mg（９３%）。1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.99 (s, 1 H), 10.82 (br, 1 H), 8.75 (t, J= 5.7 Hz, 1 H), 8.31 (d, J= 5.5 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.76 (d, J= 7.7 Hz, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.47 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.32−7.21 (m, 3 H), 6.89 (d, J= 5.7 Hz, 1 H), 3.92 (d, J= 12.2 Hz, 1 H), 3.75 (m, 2 H), 3.46−3.36 (m, 4 H), 3.16 (m, 2 H), 3.04 (m, 2 H),および2.04 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 571 (M+H)+.
ステップＢ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［２−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝−５−（２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド
実施例１ステップＤに類似する手順により、Ｎ−［３−（５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．１２g、０．２１mmol）と、３−（１−ピロリジニルメチル）フェニルアミン（０．０３８g、０．２１mmol）から、実施例２８の表題化合物を調製した。収量３０mg（２５%）：1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.90 (s, 1 H), 9.44 (s, 1 H), 8.29 (m, 1 H), 8.09 (d, J= 5.3 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.78−7.71 (m, 2 H), 7.63−7.53 (m, 2 H), 7.44 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.29−7.21 (m, 3 H), 7.18 (t, J= 7.8 Hz, 1 H), 6.88 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 6.31 (d, J= 5.5 Hz, 1 H), 3.54 (m, 6 H), 3.30 (m, 2 H), 2.42 (m, 4 H), 2.33 (m, 6 H), 1.75 (m, 2 H),および1.67 (m, 4 H); HRMS C38H41N8O2F2S (M+H)+ 計算値 711.3041, 実測値 711.3035.
【実施例２９】
【０４３６】
Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１２４】
2011506454.tif 000125
【０４３７】
実施例１ステップＤに類似する手順により、実施例２８ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−［３−（５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．１２g、０．２１mmol）と、｛２−［（３−アミノフェニル）オキシ］エチル｝ジメチルアミンヒドロクロリド（０．０４６g、０．２１mmol）から、実施例２９の表題化合物を調製した。収量７７mg（５１%）。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.89 (s, 1 H), 9.47 (s, 1 H), 8.27 (t, J= 5.5 Hz, 1 H), 8.10 (d, J= 5.3 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.74 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.44 (t, J= 7.7 Hz, 1 H), 7.32 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.28−7.20 (m, 3 H), 7.15 (t, J= 8.2 Hz, 1 H), 6.53 (dd, J= 7.9および2.3 Hz, 1 H), 6.33 (d, J= 5.4 Hz, 1 H), 4.13 (t, J= 5.2 Hz, 2 H), 3.54 (m, 4 H), 3.30 (m, 2 H), 2.92 (br, 2 H), 2.42 (s, 6 H), 2.35 (m, 6 H),および1.74 (m, 2 H); HRMS C37H41N8O3F2S (M+H)+ 計算値 715.2990, 実測値 715.2997.
【実施例３０】
【０４３８】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］ベンズアミド
【化１２５】
2011506454.tif 000126
【０４３９】
実施例１ステップＤに類似する手順により、実施例２８ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−［３−（５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．１１g、０．１９mmol）と、３−フルオロフェニルアミン（０．０２１g、０．１９mmol）から、実施例３０の表題化合物を調製した。収量５５mg（５２%）。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.89 (s, 1 H), 9.74 (s, 1 H), 8.34 (t, J= 5.5 Hz, 1 H), 8.14 (d, J= 5.3 Hz, 1 H), 7.88−7.80 (m, 2 H), 7.77 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.48−7.41 (m, 2 H), 7.31−7.21 (m, 4 H), 6.73 (m, 1 H), 6.38 (d, J= 5.5 Hz, 1 H), 3.54 (m, 4 H), 3.32 (m, 2 H), 2.34 (m, 6 H),および1.75 (m, 2 H); HRMS C33H31F3N7O2S (M+H)+ 計算値 646.2206, 実測値 646.2208.
【実施例３１】
【０４４０】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（５−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］ベンズアミド
【化１２６】
2011506454.tif 000127
【０４４１】
実施例１ステップＤに類似する手順により、実施例２８ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−［３−（５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．１１g、０．２mmol）と、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（０．０３２g、０．２mmol）から、実施例３１の表題化合物を調製した。収量７７mg（５５%）。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.89 (s, 1 H), 9.35 (s, 1 H), 8.28 (t, J= 5.5 Hz, 1 H), 8.07 (d, J= 5.5 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.75 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.62−7.54 (m, 2 H), 7.43 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.37 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.28−7.20 (m, 3 H), 6.97 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 6.29 (d, J= 5.4 Hz, 1 H), 3.54 (m, 4 H), 3.47 (s, 2 H), 3.30 (m, 2 H), 2.73 (m, 2 H), 2.57 (m, 2 H), 2.33 (m, 9 H),および1.75 (m, 2 H); HRMS C37H39N8O2F2S (M+H)+ 計算値 697.2885, 実測値 697.2872.
【実施例３２】
【０４４２】
Ｎ−｛３−［２−（シクロプロピルアミノ）−５−（２−｛［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１２７】
2011506454.tif 000128
【０４４３】
ステップＡ：Ｎ−シクロプロピルチオ尿素
【化１２８】
2011506454.tif 000129
【０４４４】
ステップＡの表題化合物を得るために、シクロプロピルアミン（５．０g、８７mmol）／ＴＨＦ（５mL）を０℃の丸底フラスコに入れ、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２２mL、８７mmol）を３０分かけて滴下した。次いで、この混合物を室温で３０分間放置攪拌した。次いで、５mLのＨ２Ｏに溶かしたチオシアン酸カリウム（８．５g、８７mmol）を、シクロプロピルアミンヒドロクロリドの攪拌溶液に一度に加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、次いで８５℃２．５時間攪拌し、続いて室温で終夜攪拌した。次いで、反応を濃縮乾燥した。ＭｅＯＨ（５０mL）を濃縮反応物に加え、残存する固形分をろ過除去した。次いで、このＭｅＯＨ溶液を濃縮すると、１０．１ｇの粗シクロプロピルチオ尿素が得られた。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.03 (bs, 3 H), 2.55 (s, 1 H), and 0.67 (m, 4 H).
ステップＢ：Ｎ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（シクロプロピルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１２９】
2011506454.tif 000130
【０４４５】
所望の化合物を得るために、実施例１ステップＣに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−ヒドロキシエテニル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（２g、５．１８mmol）を、ＤＭＦ（２０mL）と共に丸底フラスコに入れた。ＮＢＳ（０．９２g、５．１８mmol）を加え、得られた混合液を室温で１０分間攪拌した。次いで、Ｎ−シクロプロピルチオ尿素（１．２g、１０．３mmol）を加え、室温で１時間攪拌し続けた。ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏを反応混合物に加え、所望の生成物を有機相に抽出し、次いでこの有機層をシリカゲルで濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、画分が得られ、この画分を濃縮乾燥した。次いで、この材料をエーテル中で超音波処理し、残存している固体をろ過除去すると、５００mgのステップＢの表題化合物（２０%）が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 10.90 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.51 − 7.62 (m, 1 H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.20 − 7.28 (m, 3 H), 6.86 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 0.75 − 0.82 (m, 2 H),および0.54 − 0.62 (m, 2 H).  
ステップＣ：Ｎ−｛３−［２−（シクロプロピルアミノ）−５−（２−｛［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
実施例３２を得るために、マイクロ波バイアル中で、Ｎ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（シクロプロピルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．１g、０．２０７mmol）、および３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）フェニルアミン（０．０４４g、０．２０７mmol）と、ｉ−ＰｒＯＨ（２mL）および濃ＨＣｌ（２滴）とを混合した。反応をマイクロ波により１８０℃で２０分間加熱し、次いで室温に冷ました。ＴＥＡ（約０．１mL）とシリカゲルを反応に混合し、得られた混合液を濃縮乾燥した。ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、およびＮＨ４ＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーにかけると、画分が得られ、この画分を濃縮乾燥した。次いで、この材料をさらにＲＰ酸性ＨＰＬＣで精製した。得られた画分は抽出により遊離塩基であり、濃縮乾燥すると、５６mgの実施例３２の表題化合物（４１%Ｙ）が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.89 (s, 1), 9.28 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.53 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.26−7.19 (m, 3 H), 7.17 (dd, J = 8.8および2.1 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.27 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.06 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 2.66 (m, 2 H), 2.60 (m, 1 H), 2.22 (s, 6 H), 0.76 (m, 2 H),および0.58 (m, 2 H); HRMS C34H34N7O3F2S (M+H)+ 計算値 658.2412, 実測値 658.2424.  
【実施例３３】
【０４４６】
Ｎ−［３−（２−（シクロプロピルアミノ）−５−｛２−［（３−フルオロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１３０】
2011506454.tif 000131
【０４４７】
ステップＡ：１−｛２−［（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）オキシ］エチル｝ピロリジン
【化１３１】
2011506454.tif 000132
【０４４８】
標的化合物を得るために、ＮａＨ（２．５g、６３mmol、６０%分散）を０℃のＴＨＦ（２５mL）と共に丸底フラスコに入れた。２−（１−ピロリジニル）エタノール（７．５mL、６８mmol）を、１５分かけて攪拌ＮａＨ溶液に少しずつ加えた。この反応混合物を０℃で４５分間攪拌した。次いで、３，４−ジフルオロニトロベンゼン（１０g、６３mmol）を０℃の反応に少しずつ加えた。反応を放置攪拌し、数時間かけて室温に暖めた。数滴のＭｅＯＨを反応に加えた。次いで、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏを反応混合物に加え、所望の生成物を有機相に抽出し、次いでこの有機層をシリカゲルで濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、８．５ｇのステップＡの標的化合物が得られた。（５３%）1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.06 − 8.15 (m, 2 H), 7.40 (t, J= 8.8 Hz, 1 H), 4.28 (t, J= 5.7 Hz, 2 H), 2.82 (t, J= 5.7 Hz, 2 H), 2.5(m, 4 H),および1.65 (m, 4 H).
ステップＢ：３−フルオロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニルアミンヒドロクロリド
【化１３２】
2011506454.tif 000133
【０４４９】
所望の標的物を得るために、１−｛２−［（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）オキシ］エチル｝ピロリジン（８．５g、３３mmol）とＥｔＯＨ（５０mL）をＮ２下の圧力反応槽に入れた。白金担持炭素（５００mg、５重量%）を加え、続いて４０psiのＨ２をかけた。反応を終夜室温で攪拌した。次いで、反応をセライトでろ過し、得られたろ液を濃縮乾燥した。少量のＥｔＯＡｃを加え、続いて４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（８．２５mL、３３mmol）を加えた。次いで、これを濃縮乾燥すると、粘着性固体が得られ、次いでこの固体をエーテル中で超音波処理し、ベージュ色粉末としてろ過除去すると、８．０ｇの所望のフェニルアミン塩酸塩として得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 6.92 (m, 1 H), 6.41 (m, 1 H), 6.31 (m, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 4.20 (m, 2 H), 3.54 (s, 2 H), 3.47 (m, 2 H), 3.06 (s, 2 H),および1.97 (s, 2 H), 1.86 (s, 2 H).
ステップＣ：Ｎ−［３−（２−（シクロプロピルアミノ）−５−｛２−［（３−フルオロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
実施例３３を得るために、マイクロ波バイアル中で、実施例３２ステップＢに類似する手順によって調製した４−［Ｎ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（シクロプロピルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．１g、０．２０７mmol）、および３−フルオロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニルアミン（０．０５４g、０．２０７mmol）と、ｉ−ＰｒＯＨ（２mL）および濃ＨＣｌ（２滴）とを混合した。反応をマイクロ波により１８０℃で１５分間に加熱し、次いで室温に冷ました。ＴＥＡ（約０．１mL）とシリカゲルを反応に混合し、得られた混合液を濃縮乾燥した。ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨおよびＮＨ４ＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーにかけると、画分が得られ、この画分を濃縮乾燥した。次いで、この材料をさらにＲＰ酸性ＨＰＬＣで精製した。得られた画分は抽出により遊離塩基であり、濃縮乾燥した。次いで、この材料をエーテル中で超音波処理し、残存している固体をろ過除去すると、４０mgの実施例３３の表題化合物（２９%Ｙ）が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.89 (s, 1 H), 9.52 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.26−7.19 (m, 3 H), 7.05 (t, J = 9.4 Hz, 1 H), 6.32 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.06 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.78 (brs, 2 H), 2.60 (brs, 1 H), 2.52 (brs, 4 H), 1.66 (brs, 4 H), 0.76 (m, 2 H),および0.60 (m, 2 H); HRMS C35H33F3N7O2S (M+H)+ 計算値 672.2363, 実測値 672.2365.
【実施例３４】
【０４５０】
Ｎ−｛３−［２−（アセチルアミノ）−５−（２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１３３】
2011506454.tif 000134
【０４５１】
ステップＡ：Ｎ−｛３−［２−（アセチルアミノ）−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１３４】
2011506454.tif 000135
【０４５２】
実施例２ステップＡに類似する手順により、実施例１ステップＣに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−ヒドロキシエテニル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．４g、１．０３mmol）、ＮＢＳ（０．１８g、１．０３mmol）と、Ｎ−（アミノカルボノチオイル）アセトアミド（０．１２１mg、１．０３mmol）から、ステップＡの表題化合物を調製した。収量０．１５g（３０%）。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.62 (s, 1 H), 10.92 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.28−7.21 (m, 2 H), 7.15 (d, J = 5.4 Hz, 1 H),および2.20 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 486.04 (M+H)+.
ステップＢ：Ｎ−｛３−［２−（アセチルアミノ）−５−（２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
実施例１ステップＤに類似する手順により、Ｎ−｛３−［２−（アセチルアミノ）−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．０７５g、０．１２mmol）と、３−（１−ピロリジニルメチル）フェニルアミン（０．０２７g、０．１２mmol）から、実施例３４の表題化合物を調製した。収量０．０４g（４１%）。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.43 (s, 1 H), 10.90 (s, 1 H), 9.62 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.78 (brs, 1 H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.63−7.53 (m, 2 H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.27−7.20 (m, 2 H), 7.18 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.57 (brs, 2 H), 2.43 (brs, 4 H), 2.18 (s, 3 H),および1.66 (brs, 4 H); MS (ESI) m/z 626.35 (M+H)+.  HRMS C33H30F2N7O2S (M+H)+ 計算値 626.215, 実測値 626.215.
【実施例３５】
【０４５３】
Ｎ−［３−（５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１３５】
2011506454.tif 000136
【０４５４】
ステップＡ：Ｎ−［３−（５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１３６】
2011506454.tif 000137
【０４５５】
所望の化合物を得るために、実施例２ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［２−アミノ−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．５g、１．１２mmol）をＤＣＭ（８mL）に攪拌し、続いて２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロリド（０．３１g、１．７mmol）を一度に加えた。次いで、２，６ルチジン（０．１４mL、１．２４mmol）を滴下し、混合物を室温で１時間放置攪拌した。ＴＨＦ（２mL）を加えて溶解しやすくし、続いてさらに２，６ルチジン（０．１４mL、１．２４mmol）を加えた。ＬＣ／ＭＳにより反応が終了するまで、得られた混合液を４０℃で数時間加熱した。ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏを反応混合物に加え、所望の生成物を有機相に抽出し、次いでこの有機層をシリカゲルで濃縮した。ＥｔＯＡｃとヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって純粋画分が得られ、この画分を混合し、濃縮すると、０．４５ｇの標的化合物（６８%収量）が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.06 (s, 1 H), 8.50 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.64−7.54 (m, 2 H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.29−7.22 (m, 2 H), 6.90 (d, J = 5.8 Hz, 1 H),および4.47 (q, J = 10.2 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 590.01 (M+H)+.
ステップＢ：Ｎ−［３−（５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
実施例１ステップＤに類似する手順により、Ｎ−［３−（５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．１０７g、０．１８mmol）と、４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−Ｎ−メチルフェニルアミン（０．０３９g、０．１８mmol）から、実施例３５の表題化合物を調製した。収量０．０３５g（２６%）。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.87 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 7.57 (m, 1 H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.27−7.20 (m, 3 H), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 6.28 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.13 (br, 2 H), 4.04 (q, J = 10.5 Hz, 2 H), 3.08 (brs, 2 H),および2.56 (brs, 6 H);  HRMS Calcd for C32H29N7O4F5S2 (M+H)+: 734.1643.  実測値：734.1620.
【実施例３６】
【０４５６】
Ｎ−［３−（２−（ジメチルアミノ）−５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１３７】
2011506454.tif 000138
【０４５７】
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルチオ尿素
【化１３８】
2011506454.tif 000139
【０４５８】
ステップＡの表題化合物を得るために、２M ジメチルアミン／ＴＨＦ（５mL）を丸底フラスコに入れ、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２．５mL、１０mmol）を１５分かけて滴下した。次いで、１mLのＨ２Ｏに溶解したチオシアン酸カリウム（０．９７g、１０mmol）を、ジメチルアミンヒドロクロリド攪拌溶液に一度に加えた。次いで、この混合物を室温で１６時間放置攪拌し、濃縮乾燥した。濃縮反応物にＭｅＯＨ（５０mL）を加え、残存する固形分をろ過除去し、続いてＭｅＯＨ溶液を濃縮すると、１．１ｇの粗チオ尿素が得られた。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (brs, 2 H), and 2.51 (t, J = 5.9 Hz, 6 H).
ステップＢ：Ｎ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（ジメチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１３９】
2011506454.tif 000140
【０４５９】
実施例２ステップＡに類似する手順により、実施例１ステップＣに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−ヒドロキシエテニル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（１．８５g、４．８mmol）、ＮＢＳ（０．８５３g、４．８mmol）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオ尿素（１．０g、９．６mmol）から、ステップＢの表題化合物を調製した。収量０．８５g（３８%）。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.94 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.29−7.21 (m, 3 H), 6.83 (d, J = 6.0 Hz, 1 H),および3.15 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 472.10 (M+H)+.
ステップＣ：Ｎ−［３−（２−（ジメチルアミノ）−５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
実施例１ステップＤに類似する手順により、Ｎ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（ジメチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．１g、０．２１mmol）と、４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニルアミン（０．０４６g、０．２１mmol）から、実施例３６の表題化合物を調製した。収量０．０７０g（５４%）。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.91 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.63−7.53 (m, 3 H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.28−7.20 (m, 3 H), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.23 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.12 (s, 6 H), 2.59 (t, J = 6.2 Hz, 2 H),および2.20 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 616.23 (M+H)+.
【実施例３７】
【０４６０】
Ｎ−｛３−［５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−（ジメチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１４０】
2011506454.tif 000141
【０４６１】
実施例１ステップＤに類似する手順により、  、実施例３６ステップＣに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（ジメチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．１g、０．２１mmol）と、３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニルアミン（０．５３g、０．２１mmol）から、実施例３７の表題化合物を調製した。収量０．０９７g（７０%）。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.90 (s, 1 H), 9.50 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.48−7.41 (m, 2 H), 7.27−7.19 (m, 3 H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.27 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.05 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.11 (s, 6 H), 2.61 (t, J = 6.2 Hz, 2 H),および2.20 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 650.18 (M+H)+.
【実施例３８】
【０４６２】
Ｎ−［３−（２−（ジメチルアミノ）−５−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１４１】
2011506454.tif 000142
【０４６３】
実施例１ステップＤに類似する手順により、実施例３６ステップＣに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（ジメチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．１g、０．２１mmol）と、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（０．０３４g、０．２１mmol）から、実施例３８の表題化合物を調製した。収量０．０６１g（４８%）。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.92 (s, 1 H), 9.39 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.29−7.21 (m, 3 H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.27 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.47 (s, 2 H), 3.14 (s, 6 H), 2.74 (m, 2 H), 2.56 (m, 2 H),および2.31 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 598.2 (M+H)+.  HRMS C32H30F2N7OS (M+H)+ 計算値 598.2195, 実測値 598.2194.
【実施例３９】
【０４６４】
Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）−５−（２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１４２】
2011506454.tif 000143
【０４６５】
実施例１ステップＤに類似する手順により、実施例３６ステップＣに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（ジメチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．１３g、０．２７mmol）と、３−（１−ピロリジニルメチル）フェニルアミン（０．０４８g、０．２７mmol）から、実施例３９の表題化合物を調製した。収量０．０７g（４２%）。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.93 (s, 1 H), 9.48 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.52−7.44 (m, 2 H), 7.29−7.17 (m, 4 H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.56 (s, 2 H), 3.14 (s, 6 H), 2.43 (m, 4 H),および1.67 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 612.2 (M+H)+.
【実施例４０】
【０４６６】
Ｎ−｛３−［５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−（ジメチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１４３】
2011506454.tif 000144
【０４６７】
実施例１ステップＤに類似する手順により、実施例３６ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（ジメチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．１２g、０．２５mmol）と、３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニルアミン（０．０６８g、０．２５mmol）から、実施例４０の表題化合物を調製した。収量０．０８６g（５１%）。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.93 (s, 1 H), 9.52 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.50−7.43 (m, 2 H), 7.28−7.21 (m, 3 H), 7.08 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.08 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.13 (s, 6 H), 2.79 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.54 (m, 4 H),および1.66 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 676.26 (M+H)+.  HRMS C34H33ClF2N7O2S (M+H)+ 計算値 676.2068, 実測値 676.2064.
【実施例４１】
【０４６８】
Ｎ−｛３−［５−（２−｛［３−クロロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−２−（ジメチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミドトリフルオロアセテート
【化１４４】
2011506454.tif 000145
【０４６９】
実施例１ステップＤでのトリフルオロエタノールと同様に標準的マイクロ波塩化物置換条件を用いて、実施例３６ステップＣに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（ジメチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．１００g、０．２１mmol）、および３−クロロ−４−（４−モルホリニル）フェニルアミン（０．０５４g、０．２５mmol）を使用し、実施例４１の表題化合物を合成した。溶媒を除去し、残留物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（２：１）に取り出し、ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を混合し、溶媒を除去すると、薄橙色固体として０．０６３g（４６%収量）の実施例４１の表題化合物が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.93 (s, 1 H), 9.61 (s, 1 H), 8.07 − 8.17 (m, 2 H), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.53 − 7.63 (m, 1 H), 7.41 − 7.52 (m, 2 H), 7.21 − 7.28 (m, 3 H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.30 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.68 − 3.76 (m, 4 H), 3.14 (s, 6 H),および2.86 − 2.93 (m, 4 H); ES−LCMS m/z 648 (M+H).
【実施例４２】
【０４７０】
Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）−５−（２−｛［３−メチル−４−（４−ピペリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１４５】
2011506454.tif 000146
【０４７１】
ステップＡ：１，１−ジメチルエチル４−（ヨードメチル）−１−ピペリジンカルボキシレート
【化１４６】
2011506454.tif 000147
【０４７２】
１，１−ジメチルエチル４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（５．０g、２３．２２mmol）、トリフェニルホスフィン（７．３g、２７．８７mmol）と、イミダゾール（１．４g、２７．８７mmol）／ＴＨＦ（２０mL）の０℃溶液に、ヨウ素（７．２g、２７．８７mmol）／ＴＨＦ（１５mL）を添加漏斗により静かに加えた。反応を放置して室温に暖め、３時間攪拌した。反応を１０%ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで希釈し、大量の１０%ＥｔＯＡｃ／ヘキサン洗浄液を用いてシリカパッドでろ過した。シリカを加え、揮発性物質を減圧下蒸発させて、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２５%ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製すると、５．５ｇのステップＡの表題化合物が得られた。1H−NMR (400 MHz, CHLOROFORM−d) δ 3.96 − 4.19 (m, 2 H), 3.05 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.56 − 2.71 (m, 2 H), 1.78 (d, J = 13.4 Hz, 2 H), 1.50 − 1.64 (m, 1 H), 1.40 (s, 9 H),および1.01 − 1.16 (m, 2 H).
ステップＢ：［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］（ヨード）亜鉛
【化１４７】
2011506454.tif 000148
【０４７３】
亜鉛末（１．３８g、２１．１mmol）と、celpure P65 celite（０．２７g）を含むＤＭＦ（３．４mL）スラリーに、クロロトリメチルシラン：１，２−ジブロモエタン（０．４５mL）＝７：５ｖ／ｖ混合物を室温で１０分間かけて加えた。添加中、内部温度を６５℃未満に維持した。スラリーを１５分間攪拌し、１，１−ジメチルエチル−４−（ヨードメチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（５．５０g、１７．０mmol）を含むＤＭＦ（８．５mL）溶液を、６５℃未満の温度が維持される速度で静かに加えた。反応混合物を６５℃で５分間加熱し、３０分間攪拌しながら放置して室温に冷ました。混合液をろ過すると、所望の生成物を含むＤＭＦ溶液が得られた。
【０４７４】
ステップＣ：［３−メチル−４−（４−ピペリジニルメチル）フェニル］アミン
３−メチル−４−（４−ピペリジニルメチル）フェニルアミン
【化１４８】
2011506454.tif 000149
【０４７５】
１−ブロモ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（１g、４．６３mmol）に、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ＤＣＭ複合体（０．３８g、０．４６mmol）、ヨウ化第一銅（０．１８g、０．９２mmol）、ＤＭＡ（６mL）、およびステップＢ（９mL）の（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）（ヨード）亜鉛溶液を加えた。得られた混合液をＮ２パージし、８０℃で２時間加熱した。ＥｔＯＡｃを加え、混合物をセライトパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、揮発性物質を減圧下蒸発させて、ＨＯＡｃおよび鉄粉を残留物に加えた。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。ＭｅＯＨを加え、混合物をセライトパッドでろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。シリカを加え、揮発性物質を減圧下蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー［（８４%ＤＣＭ、１５% ＭｅＯＨ、および１%ＮＨ４ＯＨ）：ＤＣＭ０%〜１００%］によって精製すると、０．５４ｇのステップＣの表題化合物が得られた。MS (ESI): 205 [M+H]+.  
ステップＤ：Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）−５−（２−｛［３−メチル−４−（４−ピペリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
実施例１ステップＤの一般手順に従って、実施例３６ステップＣに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（ジメチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．２０g、０．４２mmol）、および［３−メチル−４−（４−ピペリジニルメチル）フェニル］アミン３−メチル−４−（４−ピペリジニルメチル）アニリン（０．０９５g、０．４７mmol）を用いて、実施例４２の表題化合物を作製した。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.93 (s, 1 H), 9.34 (s, 1 H), 8.09 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.81 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.54 − 7.65 (m, 1 H), 7.47 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=9.7 Hz, 1 H), 7.20 − 7.31 (m, 3 H), 6.96 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.28 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 3.32 (s, 2 H), 3.15 (s, 6 H), 2.89 (d, J=11.7 Hz, 2 H), 2.32 − 2.45 (m, 4 H), 2.27 (s, 3 H), 1.51 (d, J=10.3 Hz, 2 H),および0.98 − 1.19 (m, 2 H); MS (ESI): 640 [M+H]+.
【実施例４３】
【０４７６】
Ｎ−［３−（２−（ジメチルアミノ）−５−｛２−［（６−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝−３−ピリジニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１４９】
2011506454.tif 000150
【０４７７】
ステップＡ：５−ニトロ−２−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝ピリジン
【化１５０】
2011506454.tif 000151
【０４７８】
４．１mL（３４．７mmol）の２−（１−ピロリジニル）エタノールと、５０mlのＴＨＦを含む溶液に、水素化ナトリウム／鉱油の６０%分散液１．７g（４．１mmol）を加えた。反応混合物を３０分間放置攪拌し、５．０g（１８．９mmol）の２−クロロ−５−ニトロピリジンを静かに加えた。反応混合物を室温で３時間放置攪拌し、６０℃で終夜加熱し、Ｈ２Ｏを加えることによって急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、茶褐色油として３．７g（４５%）の５−ニトロ−２−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝ピリジンが得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.08 (d, J = 2.93 Hz, 1 H), 8.47 (dd, J = 9.2および2.9 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.49 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.80 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.45 − 2.53 (m, 4 H),および1.67 (ddd, J = 6.8, 3.3,および3.1 Hz, 4 H).
ステップＢ：６−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝−３−ピリジンアミンヒドロクロリド
【化１５１】
2011506454.tif 000152
【０４７９】
３．７g（１５．５mmol）の５−ニトロ−２−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝ピリジン、０．３ｇの５%白金担持炭素、および３０mlのＥｔＯＨを含む混合液に、１３時間５０psi気圧のＨ２をかけた。反応混合物をセライトパッドでろ過し、ＥｔＯＨとＥｔＯＡｃで溶出し、溶媒を減圧除去した。残留物をＥｔＯＡｃに取り上げ、１．８mL（３．７mmol）の２．０M ＨＣｌ／エーテル溶液を加えた。得られた混合液をろ過すると、白色固体として２．８g（７４%）の６−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝−３−ピリジンアミンヒドロクロリドが得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.02 (brs, 1 H), 7.62 (brs, 1 H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.40 − 4.46 (m, 2 H), 3.47 − 3.59 (m, 4 H), 3.43 (brs, 2 H), 3.08 (s, 2 H), 1.99 (brs, 2 H),および1.87 (brs, 2 H).
ステップＣ：Ｎ−［３−（２−（ジメチルアミノ）−５−｛２−［（６−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝−３−ピリジニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
実施例３６ステップＣに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（ジメチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド０．１g（０．２１mmol）、０．０６g（０．２３mmol）の６−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝−３−ピリジンアミンヒドロクロリド、および２mlのｉ−ＰｒＯＨを含む懸濁液に、０．１mlの４．０M ＨＣｌ／ジオキサン溶液を加えた。密封した試験管で反応混合物を３日間９０℃加熱し、溶媒を減圧除去した。残留物をＨＰＬＣによって精製すると、黄色固体として２０mg（１５%）のＮ−［３−（２−（ジメチルアミノ）−５−｛２−［（６−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝−３−ピリジニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミドが得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.93 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 8.43 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J = 9.0および2.9 Hz, 1 H), 7.85 (t, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.80 (ddd, J = 8.3, 2.1,および1.0 Hz, 1 H), 7.60 (ddd, J = 15.1, 8.4,および6.7 Hz, 1 H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 3 H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.30 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.14 (s, 6 H), 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2−47−2.52 (m, 4 H),および1.67 (ddd, J = 6.8, 3.3,および3.1 Hz, 4 H);  C33H33N8O2F2S (M+H+)のＨＲＭＳ計算値: 643.2415.  実測値：643.2420.
【実施例４４】
【０４８０】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−（１−ピロリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド
【化１５２】
2011506454.tif 000153
【０４８１】
ステップＡ：１−ピロリジンカルボチオアミド
【化１５３】
2011506454.tif 000154
【０４８２】
ステップＡの表題化合物を得るために、ピロリジン（１．５g、２１mmol）を、Ｎ２下攪拌しながら丸底フラスコに入れた。ＴＨＦ（４mL）を加え、続いて４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（５．３mL、２１mmol）滴下して加えた。次いで、チオシアン酸カリウム（２．０g、２１mmol）を、ピロリジンヒドロクロリド攪拌溶液に一度に加えた。次いで、この混合物を室温で３０分間攪拌し、続いて１００℃で２時間加熱した。次いで、反応を室温に冷まし、ＭｅＯＨ（５０mL）を加え、残存する固形分をろ過除去した。続いてＭｅＯＨ／反応液を濃縮すると、３．０ｇの粗チオ尿素が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.60 (brs, 2 H), 3.07 (m, 4 H),および1.82 (m, 4 H)
ステップＢ：Ｎ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（１−ピロリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１５４】
2011506454.tif 000155
【０４８３】
実施例２ステップＡに類似する手順により、実施例１ステップＣに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−ヒドロキシエテニル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（１．４８g、３．８mmol）、ＮＢＳ（０．６８g、３．８mmol）と、１−ピロリジンカルボチオアミド（１．０g、７．７mmol）から、ステップＢの表題化合物を調製した。収量０．７g（３７%）。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.96(s, 1 H), 8.28 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.30−7.22 (m, 3 H), 6.81 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 3.48 (m, 4 H),および2.01 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 498.1 (M+H)+.
ステップＣ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−（１−ピロリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド
実施例１ステップＤに類似する手順により、Ｎ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（１−ピロリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．１g、０．２mmol）と、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（０．０３３g、０．２mmol）から、実施例４４の表題化合物を調製した。収量０．０５２g（４２%）。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.92 (s, 1 H), 9.38 (s, 1 H), 8.07 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.28−7.21 (m, 3 H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.24 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.48 (s, 2 H), 3.47 (m, 4 H), 2.74 (m, 2 H), 2.57 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H),および2.01 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 624.24 (M+H)+.
【実施例４５】
【０４８４】
Ｎ−｛３−［５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１５５】
2011506454.tif 000156
【０４８５】
ステップＡ：４−メチル−１−ピペラジンカルボチオアミド
【化１５６】
2011506454.tif 000157
【０４８６】
１．０mL（９．００mmol）の１−メチルピペラジンと、５mlのＴＨＦを含む溶液に、２．２５mL（９．００mmol）の４．０M ＨＣｌ／ジオキサン溶液を加えた。このスラリーに、０．８０g（８．１９mmol）のチオイソシアン酸カリウムを含む溶液を加えた。反応混合物を５０℃で１３時間加熱し、次いで室温に冷まし、ＭｅＯＨを加えた。反応混合物をろ過し、溶媒をろ液から除去すると、２．３ｇの粗湿潤チオアミドが得られ、これをさらに精製することなく使用した：1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.56 (brs, 2 H), 3.05 (t, J = 5.10 Hz, 4 H), 2.47−2.49 (m, 4 H),および2.22 (s, 3 H).
ステップＢ：Ｎ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１５７】
2011506454.tif 000158
【０４８７】
実施例１ステップＣに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド２．４g（６．３３mmol）、および３０mlのジオキサンを含むスラリーに、１．１３g（６．３３mmol）のＮＢＳを加えた。反応混合物を１５分間放置攪拌し、２．３ｇの粗４−メチル−１−ピペラジンカルボチオアミドを加えた。反応混合物を５０℃で１３時間加熱し、次いでＨ２Ｏを加えることによって急冷し、ＤＣＭで抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、黄色固体として２．０g（６０%）のステップＢの表題化合物が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.95 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.54 − 7.64 (m, 1 H), 7.49 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.23 − 7.31 (m, 3 H), 6.90 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.57 (brs, 4 H), 2.49 (brs, 4 H) および; 2.27 (brs, 3 H); ESIMS: 527318 (M+H+).
ステップＣ：Ｎ−｛３−［５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
１２５mg（０．２３７mmol）のＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミドと、２mlのｉ−ＰｒＯＨを含むスラリーに、５９mg（０．２３７mmol）の３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニルアミンと０．１mlの４．０M ＨＣｌ／ジオキサン溶液を加えた。反応混合物を９０℃で７２時間加熱し、次いで放冷し、ＴＥＡを加えることによって急冷した。溶媒を除去し、残留物をＨＰＬＣによって精製すると、橙色固体として８７mg（５２%）の実施例４５の表題化合物が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.93 (s, 1 H), 9.57 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.85 − 7.88 (m, 1 H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.60 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 9.1, 2.84 Hz, 1 H), 7.47 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.23 − 7.30 (m, 3 H), 7.13 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 6.35 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.16 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.51 − 3.57 (m, 4 H), 2.89 (brs, 2 H), 2.47 (brs, 4 H), 2.43 (s, 6 H),および2.25 (s, 3 H);  C35H36ClF2N8O2SのHRMS計算値: 705.2333 (M+H+).  実測値：705.2332.
【実施例４６】
【０４８８】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−（２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド
【化１５８】
2011506454.tif 000159
【０４８９】
実施例４５ステップＢに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド１２５mg（０．２３７mmol）と、２mlのｉ−ＰｒＯＨを含むスラリーに、４２mg（０．２３７mmol）３−（１−ピロリジニルメチル）フェニルアミンと０．１mlの４．０M ＨＣｌ／ジオキサン溶液を加えた。反応混合物を９０℃で４８時間加熱し、次いで放冷し、ＴＥＡを加えることによって急冷した。溶媒を除去し、残留物をＨＰＬＣによって精製すると、橙色固体として１１０mg（７０%）の実施例４６の表題化合物が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.96 (s, 1 H), 9.52 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.84 − 7.92 (m, 2 H), 7.77 − 7.81 (m, 1 H), 7.49 − 7.60 (m, 2 H), 7.43 − 7.47 (m, 1 H ), 7.19 − 7.29 (m, 4 H), 6.90 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.36 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.50 − 3.59 (m, 6 H), 2.41 − 2.48 (m, 8 H), 2.24 (s, 3 H),および1.69 (s, 4 H);  C36H37F2N8OSのHRMS計算値: 667.2773 (M+H+).  実測値：667.2770.
【実施例４７】
【０４９０】
Ｎ−［３−（２−（１−アゼチジニル）−５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１５９】
2011506454.tif 000160
【０４９１】
ステップＡ：１−アゼチジンカルボチオアミド
【化１６０】
2011506454.tif 000161
【０４９２】
０．６mL（９．００mmol）のアゼチジンと、５mlのＴＨＦを含む溶液に、２．２５mL（９．００mmol）の４．０M ＨＣｌ／ジオキサン溶液を加えた。このスラリーに、０．８０g（８．１９mmol）のチオイソシアン酸カリウムを含む溶液を加えた。反応混合物を５０℃で１３時間加熱し、次いで室温に冷まし、ＭｅＯＨを加えた。反応混合物をろ過し、溶媒をろ液から除去すると、粗湿潤チオアミドが得られ、これをさらに精製することなく使用した：1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.72 (brs, 1 H), 3.87 − 3.95 (m, 4 H),および2.32−2.40 (m, 2 H)
ステップＢ：Ｎ−｛３−［２−（１−アゼチジニル）−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１６１】
2011506454.tif 000162
【０４９３】
実施例１ステップＣに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド２．４g（６．３３mmol）と、２０mlのジオキサンを含むスラリーに、１．１３g（６．３３mmol）のＮＢＳを加えた。反応混合物を１５分間放置攪拌し、２．３ｇの粗１−アゼチジンカルボチオアミドを加えた。反応混合物を５０℃で１３時間加熱し、次いで水を加えることによって急冷し、ＤＣＭで抽出した。混合有機層を１０%ＨＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、黄色固体として２．０g（６０%）の表題化合物が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.91 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.47 − 7.58 (m, 1 H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.16 − 7.24 (m, 3 H), 6.82 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.09 (t, J = 7.5 Hz, 2 H),および2.43−2.45 (m, 4 H); ESIMS: 484.06 (M+H+).
ステップＣ：Ｎ−［３−（２−（１−アゼチジニル）−５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
１２５mg（０．２５８mmol）のＮ−｛３−［２−（１−アゼチジニル）−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミドと、２mlのｉ−ＰｒＯＨを含むスラリーに、実施例２７ステップＢに類似する手順によって調製した３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニルアミン７１mg（０．２３７mmol）と、０．１mlの４．０M ＨＣｌ／ジオキサン溶液を加えた。反応混合物を９０℃で４８時間加熱し、次いで放冷し、ＴＥＡを加えることによって急冷した。溶媒を除去し、残留物をＨＰＬＣによって精製し、さらにシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、黄色固体として３９mg（２２%）の実施例４７の表題化合物が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.08 (s, 1 H), 9.50 (s, 1 H), 8.00 − 8.04 (m, 2 H), 7.76 − 7.88 (m, 2 H), 7.51 − 7.62 (m, 3 H), 7.19 − 7.29 (m, 3 H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.80 (s, 1 H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.50 (s, 2 H), 2.77 − 2.82 (m, 2 H), 2.52 − 2.57 (m, 4 H), 1.73 − 1.81 (m, 2 H), 1.68 (s, 4 H),および1.23 (s, 2 H); ESIMS: 686.16 (M−H−).
【実施例４８】
【０４９４】
Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−６−メチル−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１６２】
2011506454.tif 000163
【０４９５】
ステップＡ：Ｎ−｛３−［（２−クロロ−６−メチル−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１６３】
2011506454.tif 000164
【０４９６】
実施例１ステップＣに類似する手順により、実施例１ステップＢに類似する手順によって調製したエチル３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝ベンゾエート（０．３９２g、１．２８mmol）、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン（０．２g、１．４mmol）と、ＬｉＨＭＤＳ（３．８mL、１Ｍ／ＴＨＦ、３．８４mmol）から、ステップＡの表題化合物を調製した。ケトンとエノラート体混合物を単離した。収量０．５１２g（１００%）。MS (ESI) m/z 402 (M+H)+.
。
【０４９７】
ステップＢ：Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−クロロ−６−メチル−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１６４】
2011506454.tif 000165
【０４９８】
実施例２ステップＡに類似する手順により、Ｎ−｛３−［（２−クロロ−６−メチル−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．２g、０．５mmol）、ＮＢＳ（０．０８８g、０．５mmol）と、チオ尿素（０．４g、０．５５mmol）から、ステップＢの表題化合物を調製した。収量１６８mg（７４%）。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.88 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.69 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.43 (t, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.29 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.24 (t, J= 7.9 Hz, 2 H),および6.87 (s, 1 H).  MS (ESI) m/z 458 (M+H)+.
ステップＣ：Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−６−メチル−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
実施例１ステップＤに類似する手順により、Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−クロロ−６−メチル−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．０８g、０．１８mmol）と、３−フルオロフェニルアミン（０．０２g、０．１８mmol）から、実施例４８の表題化合物を調製し、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製し、ＤＣＭから沈殿すると、５７mg（５８%）が得られた。1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.87 (s, 1 H), 9.72 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.82 (d, J= 12.7 Hz, 1 H), 7.70 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.64 (s, 2 H), 7.58 (m, 1 H), 7.42 (t, J= 7.9 Hz, 2 H), 7.31−7.20 (m, 4 H), 6.71 (t, J= 8.5 Hz, 1 H), 6.40 (s, 1 H),および 2.12 (s, 3 H); MS (APCI) m/z 533.17 (M+H)+.
【実施例４９】
【０４９９】
Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−６−メチル−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１６５】
2011506454.tif 000166
【０５００】
実施例１ステップＤに類似する手順により、実施例４８ステップＢに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［２−アミノ−５−（２−クロロ−６−メチル−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．０８７g、０．１９mmol）、および３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニルアミン（０．０４１g、０．１９mmol）から、実施例４９の表題化合物を調製し、シリカゲルクロマトグラフィーおよびＨＰＬＣを使用して精製すると、４４mg（３８%）が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.88 (s, 1 H), 9.42 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.70 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.62−7.53 (m, 3 H), 7.45−7.38 (m, 2 H), 7.35 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.31−7.21 (m, 3 H), 7.11 (t, J= 8.3 Hz, 1 H), 6.49 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 4.04 (t, J= 5.9 Hz, 2 H), 2.62 (t, J= 6.0 Hz, 2 H), 2.21 (s, 6 H),および2.10 (s, 3 H); HRMS C31H30N7O2F2S (M+H)+ 計算値 602.2150, 実測値 602.2144.
【実施例５０】
【０５０１】
Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミド
【化１６６】
2011506454.tif 000167
【０５０２】
ステップＡ：エチル３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝ベンゾエート
【化１６７】
2011506454.tif 000168
【０５０３】
１４．８g（８９．６mmol）のエチル３−アミノベンゾエートと、５０mlのＤＣＭを含む０℃溶液に、１１．６mL（９４．１mmol）の２，５−ジフルオロベンゾイルクロリドを加え、続いて１３．７mL（９８．６mmol）のＴＥＡを加えた。反応混合物を１時間放置攪拌し、次いでＤＣＭで希釈し、１０%ＨＣｌ水溶液、１０%ＮａＯＨ水溶液、および塩水で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮すると、オフホワイトの固体として、定量的収量のステップＡの表題化合物が得られた。1H−NMR (d6−DMSO, 400 MHz) δ 10.7 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.70 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.54−7.58 (m, 1 H), 7.50 (dd, 1 H, J = 7.9および7.9 Hz), 7.39−7.47 (m, 2 H), 4.31 (q, 2 H, J = 6.9 Hz),および1.31 (t, 3 H, J = 6.9 Hz); ESIMS: 328.02 (M+Na+).
ステップＢ：Ｎ−｛３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミド
【化１６８】
2011506454.tif 000169
【０５０４】
１６．０g（５２．８mmol）の３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸エチルおよび１００mlのＴＨＦを含む０℃溶液に、１７０mL（１７０mmol）の１．０M ＬＨＭＤＳ／ＴＨＦ溶液を加え、その後直ちに６．８g（５２．８mmol）の２−クロロ−４−メチルピリミジンおよび１０mlのＴＨＦを含む溶液を加えた。反応混合物を１時間放置攪拌し、次いで６Ｎ ＨＣｌを加えることによって急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混合液で溶出すると、オフホワイト固体として１２．０g（５９%）のステップＢの表題化合物が得られた。この化合物は、ケトンとエノール互変異性体混の合物として存在する：1H−NMR (d6−DMSO, 400 MHz)  ケトン:  δ 10.72 (s, 1 H), 8.74 (d, 1 H, J = 5.0 Hz), 8.32 (s, 1 H), 8.0 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.84 (m, 2 H),および4.66 (s, 2 H), ; エノール: 13.52 (s, 1 H), 10.67 (s, 1 H), 8.60 (d, 1 H, J = 5.0 Hz), 7.82 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H, J = 7.7 Hz),および6.48 (s, 1 H); 共有: 7.54−7.66 (m, 2 H) および7.40−7.51 (m, 3 H); ESIMS: 3.88.11 (M+H+).
ステップＣ：２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［（２−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝ベンズアミド
【化１６９】
2011506454.tif 000170
【０５０５】
２．４g（６．２mmol）のＮ−｛３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミドと、６０mlのｉ−ＰｒＯＨを含む溶液に、０．９２g（６．５mmol）の３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニルアミンと０．１mlの濃ＨＣｌを加えた。反応混合物８０℃で２０分間を加熱し、次いでさらに６０mlのｉ−ＰｒＯＨで希釈し、９０℃で１３時間加熱した。反応混合液を放置して室温に冷まし、次いでろ過した。ろ過ケークを採取し、ＤＣＭでスラリー化し、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによって中和した。有機層を分離し、水層をさらにＤＣＭで抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧（recduced pressure）濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、黄色固体として１．７６g（５９%）のステップＣの表題化合物が得られた。1H−NMR (d6−DMSO, 400 MHz) δ 10.64 (s, 1 H), 9.83 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 8.25 (s, 1 H), 7.77 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.65−7.69 (m, 1 H), 7.61 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.53−7.59 (m, 1 H), 7.42−7.47 (m, 4 H), 7.27 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 7.13 (dd, 1 H, J = 9.5 Hzおよび9.5 Hz), 6.64 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 6.20 (s, 1),および3.80 (s, 3 H), ; ESIMS: 561.07 (M+H+).  
ステップＤ：Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミド
５０mg（０．１０mmol）の２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［（２−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝ベンズアミドと、５mlのＨＯＡｃを含む溶液に、５μL（０．１０mmol）の臭素を加えた。反応混合物を２０時間放置攪拌し、次いで水とＥｔＯＡｃに分け、ＮａＨＣＯ３水溶液を注意深く加えることによって中和した。中和混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去した。残留物を４mlのジオキサンに取り出し、２００mgのチオ尿素と２００mgのＭｇＣＯ３で処理し、９０℃で２時間加熱した。反応を放置して室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去した。残留物を別のバッチにプールし、同様に５０mgの２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［（２−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝ベンズアミドで開始し、同じやり方で処理した。混合残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、淡橙色固体として６４mg（７８%混合収量）の実施例５０の表題化合物が得られた。1H−NMR (d6−DMSO, 400 MHz) δ 10.58 (s, 1 H), 9.50 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.89 (s, 1 H), 7.77 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.66 (s, 1 H), 7.53 (s, 2 H), 7.52−7.54 (m, 1 H), 7.36−7.43 (m, 4 H), 7.24 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 9.3 Hz), 6.32 (d, 1 H, J = 5.4 Hz),および3.78 (s, 3 H); C27H19F3N6O2SのHRMS計算値: 548.1242.  実測値：549.1321 (M+H+).
【実施例５１】
【０５０６】
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（２−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド
【化１７０】
2011506454.tif 000171
【０５０７】
ステップＡ：Ｎ−｛３−［ブロモ（２−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミド
【化１７１】
2011506454.tif 000172
【０５０８】
実施例５０ステップＢに類似する手順によって調製した２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［（Ｅ）−２−（２−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１−ヒドロキシエテニル］フェニル｝−ベンズアミド３５７mg（０．７３mmol）と、１０mlのＨＯＡｃを含む溶液に、３７μL（０．７３mmol）の臭素を滴下して加えた。反応混合物を２０分間放置攪拌し、次いで水とＥｔＯＡｃに分け、ＮａＨＣＯ３水溶液を注意深く加えることによって中和した。中和混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去すると、濃厚茶褐色油としてステップＡの表題化合物が得られ、その化合物をさらに精製することなく使用した。ESIMS: 571.10 (M+).
ステップＢ：２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（２−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド
６８mg（０．１２mmol）のＮ−｛３−［ブロモ（２−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミドと、２mlのジオキサンを含む溶液に、１００mgのＮ−メチルチオ尿素と１００mgのＭｇＣＯ３を加えた。反応を９０℃で４時間加熱し、次いで室温に冷まし、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＨＰＬＣ精製すると、淡橙色固体として１７mg（２５%）の実施例５１の表題化合物が得られた。1H−NMR (d6−DMSO, 400 MHz) δ 10.58 (s, 1 H), 9.48 (s, 1 H), 8.18 − 8.20 (m, 1 H), 8.06 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 7.85 (s, 1 H), 7.75 − 7.79 (m, 2 H), 7.49 − 7.53 (m, 1 H), 7.34 − 7.44 (m, 4 H), 7.22 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.04 (dd, 1 H, J = 9.3 Hz), 6.27 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 3.76 (s, 3 H),および2.86 (d, 3 H, J = 4.6 Hz); ESIMS: 563.20 (M+H+).
【実施例５２】
【０５０９】
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［３−（５−（２−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］ベンズアミド
【化１７２】
2011506454.tif 000173
【０５１０】
実施例５１ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［ブロモ（２−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミド６８mg（０．１２mmol）と、２mlのジオキサンを含む溶液に、１００mgのＮ−［２−（メチルオキシ）エチル］チオ尿素と、１００mgのＭｇＣＯ３を加えた。反応を９０℃で４時間加熱し、次いで室温に冷まし、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＨＰＬＣ精製すると、黄色固体として２３mg（３２%）の実施例５２の表題化合物が得られた。1H−NMR (d6−DMSO, 400 MHz) δ 10.58 (s, 1 H), 9.48 (s, 1 H), 8.33 − 8.36 (m, 1 H), 8.07 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.84 (s, 1 H), 7.75 − 7.78 (m, 2 H), 7.50 − 7.53 (m, 1 H), 7.34 − 7.43 (m, 4 H), 7.22 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.03 (dd, 1 H, J = 9.5 Hz), 6.28 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 3.76 (s, 3 H), 3.44 − 3.48 (m, 4 H),および3.26 (s, 3 H); C30H25F3N6O3SのHRMS計算値: 606.1661.  実測値：607.1739 (M+H+).
【実施例５３】
【０５１１】
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［３−（５−（２−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−２−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］ベンズアミド
【化１７３】
2011506454.tif 000174
【０５１２】
実施例５１ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［ブロモ（２−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミド６８mg（０．１２mmol）と、２mlのジオキサンを含む溶液に、１００mgのＮ−［２−（４−モルホリニル）エチル］チオ尿素と１００mgのＭｇＣＯ３を加えた。反応を９０℃で４時間加熱し、次いで室温に冷まし、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出すると、黄色固体として３２mg（４１%）の実施例５３の表題化合物が得られた。1H−NMR (d6−DMSO, 400 MHz) δ 10.58 (s, 1 H), 9.49 (s, 1 H), 8.21 − 8.23 (m, 1 H), 8.06 (d, 1 H, J = 5.4 Hz), 7.85 (s, 1 H), 7.76 − 7.79 (m, 2 H), 7.50 − 7.53 (m, 1 H), 7.34 − 7.43 (m, 4 H), 7.22 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.04 (dd, 1 H, J = 9.5 Hz), 6.29 (d, 1 H, J = 5.4 Hz), 3.77 (s, 3 H), 3.53 − 3.56 (m, 4 H), 3.38 − 3.40 (m, 2 H), 2.48 − 2.51 (m, 2 H),および2.29 − 2.48 (m, 4 H); C33H30F3N7O3SのHRMS計算値: 661.2083.  実測値：662.2161 (M+H+).
【実施例５４】
【０５１３】
Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−｛［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１７４】
2011506454.tif 000175
【０５１４】
ステップＡ：２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−［（２−｛［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝ベンズアミド
【化１７５】
2011506454.tif 000176
【０５１５】
実施例５０ステップＢに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミド２５０mg（０．６４mmol）、１．５mlのｉ−ＰｒＯＨと、０．５mlのＤＭＡを含む溶液に、１０３mg（０．６４mmol）３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニルアミンと１滴の濃ＨＣｌを加えた。反応混合物を７０℃で１２時間加熱し、Ｈ２Ｏで希釈し、ろ過すると、黄色固体としてステップＡの表題化合物が得られた。この化合物をさらに精製することなく使用した。ESIMS: 512.20 (M+H+).
ステップＢ：Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−｛［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
ステップＡで得られた黄色固体と、５mlのＨＯＡｃを含むスラリーに、３３μL（０．６４mmol）の臭素を加えた。反応混合物を室温で１時間放置攪拌し、次いでＨ２Ｏに注ぎ、Ｋ２ＣＯ３を加えることによって中和し、ＤＣＭで抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去した。残留物を５mlのジオキサンに溶解し、４９mg（０．６４mmol）のチオ尿素と５４mg（０．６４mmol）のＭｇＣＯ３を加えた。反応混合物を５０℃で１３時間加熱し、次いでＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲル精製およびＨＰＬＣ精製にかけると、黄色固体として１７mg（５%）の実施例５４の表題化合物が得られた。1H−NMR (d6−DMSO, 400 MHz) δ 10.56 (s, 1 H), 9.64 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.11 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.89 (s, 1 H), 7.76 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.70 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.65 (s, 2 H), 7.59 (s, 1 H), 7.50 − 7.54 (m, 2 H), 7.39 − 7.46 (m, 3 H), 7.28 − 7.35 (m, 2 H), 7.24 (d, 1 H, J = 7.5 Hz),および6.35 (d, 1 H, J = 5.4 Hz); C29H19N7OF2SのHRMS計算値: 567.1289.  実測値：568.1367 (M+H+).
【実施例５５】
【０５１６】
Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１７６】
2011506454.tif 000177
【０５１７】
ステップＡ：Ｎ−［３−（｛２−［（４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝アセチル）フェニル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１７７】
2011506454.tif 000178
【０５１８】
実施例５０ステップＢに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミド３００mg（０．６８mmol）、１．５mlのｉ−ＰｒＯＨ、および０．５mlのＤＭＡを含む溶液に、１６７mg（０．６８mmol）のＮ１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−フルオロ−１，４−ベンゼンジアミンと１滴の濃ＨＣｌを加えた。反応混合物を７０℃で４８時間加熱し、次いでＤＣＭとＨ２Ｏに分けた。後のＨ２ＯをさらにＤＣＭで抽出し、混合有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合液で溶出すると、橙色泡として２８６mg（７５%）のステップＡの表題化合物が得られた。ケトとエノール互変異性体混合物である。ESIMS: 563.30 (M+H+).
ステップＢ：Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
２８０mg（０．５０mmol）のＮ−［３−（｛２−［（４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝アセチル）フェニル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドと、５mlのＨＯＡｃを含む溶液に、２６μL（０．５０mmol）の臭素を滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間放置攪拌し、次いで水に注ぎ、１０%ＮａＯＨ水溶液を加えることによって中和し、ＤＣＭで抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去した。残留物を５mlのジオキサンに取り出し、３８mg（０．５０mmol）のチオ尿素と４２mg（０．５０mmol）のＭｇＣＯ３を加えた。反応混合物を５０℃で４時間加熱し、次いで放置して室温に冷まし、Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲル精製およびＨＰＬＣ精製にかけると、橙色固体として２８mg（９%）の実施例５５の表題化合物が得られた。1H−NMR (d6−DMSO, 400 MHz) δ 10.57 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.03 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.88 (s, 1 H), 7.76 (d, 1 H, J = 9.7 Hz), 7.62 (s, 2 H), 7.50 − 7.58 (m, 1 H), 7.39 − 7.43 (m, 2 H), 7.21 − 7.25 (m, 2 H), 6.61 (t, 1 H, J = 9.1 Hz), 6.25 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 3.06 (t, 2 H, J = 6.8 Hz), 2.52 (s, 1 H), 2.30 − 2.36 (m, 2 H), 2.17 (s, 6 H),および1.67−1.72 (m, 2 H); C31H29N8OF3SのHRMS計算値: 618.2137.  実測値：619.2220 (M+H+).
【実施例５６】
【０５１９】
Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１７８】
2011506454.tif 000179
【０５２０】
ステップＡ：Ｎ−［３−（｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝アセチル）フェニル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１７９】
2011506454.tif 000180
【０５２１】
実施例５０ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミド２５０mg（０．６４mmol）、１mlのｉ−ＰｒＯＨ、および０．５mlのＤＭＡを含むスラリーに、１８０mg（０．６４mmol）の３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニルアミンと１滴の濃ＨＣｌを加えた。反応混合物を７０℃で４８時間加熱し、次いで放置して室温に冷まし、Ｈ２Ｏで希釈した。反応混合物を１０%ＮａＯＨ水溶液を加えることによって中和し、ＤＣＭで抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合液で溶出すると、橙色油として２７４mg（７５%）のステップＡの表題化合物が得られた。この化合物は、ケトンとエノール互変異性体混の合物として存在する：ＥＳＩESIMS: 566.30 (M+H+).
ステップＢ：Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
２５６mg（０．４５mmol）のＮ−［３−（｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝アセチル）フェニル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドと、５mlのＤＣＭを含むスラリーに、８４mg（０．４８mmol）のＮＢＳを加えた。反応混合物を室温で２時間放置攪拌し、溶媒を減圧除去した。残留物をジオキサンに取り出し、３４mg（０．４５mmol）のチオ尿素と３８mg（０．４５mmol）のＭｇＣＯ３を加えた。反応混合物を５０℃で１時間加熱し、放置して室温に冷まし、Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＨＰＬＣ精製すると、橙色固体として７１mg（２５%）の実施例５６の表題化合物が得られた。1H−NMR (d6−DMSO, 400 MHz) δ 10.57 (s, 1 H), 9.48 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.93 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.89 (s, 1 H), 7.76 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.65 (s, 2 H), 7.52 − 7.57 (m, 2 H), 7.39 − 7.43 (m, 2 H), 7.23 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.06 (d, 1 H, J = 8.9 Hz), 6.32 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 4.08 (t, 2 H, J = 5.6 Hz), 2.68 (t, 2 H, J = 5.7 Hz),および2.26 (s, 6 H); C30H26N7O2F2ClSのHRMS計算値: 621.1525.  実測値：622.1604 (M+H+).
【実施例５７】
【０５２２】
Ｎ−（３−｛２−アミノ−５−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニルアミノ）−４−ピリミジニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド：ギ酸
【化１８０】
2011506454.tif 000181
【０５２３】
ステップＡ：２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−［（２−｛［２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝ベンズアミド
【化１８１】
2011506454.tif 000182
【０５２４】
実施例５０ステップＢに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミド２５０mg（０．６４mmol）、１．５mlのｉ−ＰｒＯＨ、および０．５mlのＤＭＡを含む溶液に、１８０mg（０．６８mmol）の２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミンと１滴の濃ＨＣｌを加えた。反応混合物を７０℃で４８時間加熱し、次いでＨ２Ｏで希釈した。反応混合物を１０%ＮａＯＨ水溶液を加えることによって中和し、ＤＣＭで抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合液で溶出すると、橙色泡として２７４mg（７２%）のステップＡの表題化合物が得られた。ケトとエノール互変異性体混合物である：ESIMS: 596.30 (M+H+).
ステップＢ：Ｎ−（３−｛２−アミノ−５−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニルアミノ）−４−ピリミジニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド：ギ酸
２７４mg（０．４６mmol）の２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−［（２−｛［２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝ベンズアミドと、５mlのＤＣＭを含むスラリーに、８６mg（０．４８mmol）のＮＢＳを加えた。反応混合物を室温で２時間放置攪拌し、溶媒を減圧除去した。残留物をジオキサンに取り出し、３４mg（０．４５mmol）のチオ尿素と３８mg（０．４５mmol）のＭｇＣＯ３を加えた。反応混合物を５０℃で１時間加熱し、放置して室温に冷まし、Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＨＰＬＣ精製すると、黄色固体として１８mg（７%）の実施例５７の表題化合物が得られた。1H−NMR (d6−DMSO, 400 MHz) δ ) 10.58 (s, 1 H), 9.39 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.07 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.90 (s, 1 H), 7.76 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.64 (s, 2 H), 7.50 − 7.55 (m, 2 H), 7.39 − 7.43 (m, 3 H), 7.23 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.98 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.31 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 3.96 (s, 2 H), 3.06 (t, 2 H, J = 6.3 Hz),および2.70 (t, 2 H, J = 6.3 Hz); C29H23N7OF2SのHRMS計算値: 555.1653.  実測値：556.1731(M+H+).
【実施例５８】
【０５２５】
Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（３−フルオロ−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，５−ジフルオロベンズアミド
【化１８２】
2011506454.tif 000183
【０５２６】
ステップＡ：Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミド
【化１８３】
2011506454.tif 000184
【０５２７】
実施例５０ステップＢに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［ブロモ（２−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミド３．６９g（９．５mmol）と、５０mlのＤＣＭを含むスラリーに、１．７g（９．５mmol）のＮＢＳを加えた。全ての試薬が十分に溶解するまで、反応混合物を室温で１５分間放置攪拌し、溶媒を減圧除去した。残留物を５０mlのジオキサンに取り出し、０．８０g（１０．５mmol）のチオ尿素を加えた。反応混合物を室温で１３時間放置攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、１０%ＨＣｌ水溶液と塩水で洗浄した。混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合液で溶出すると、黄色固体として３．７６g（９０%）のステップＡの表題化合物が得られた。1H−NMR (d6−DMSO, 400 MHz) δ 10.60 (s, 1 H), 8.28 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 7.89 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.49 − 7.53 (m, 1 H), 7.37 − 7.46 (m, 3 H), 7.25 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.86 (d, 1 H, J = 5.5 Hz),および5.83 (brs, 2 H); ESIMS: 444.05 (M+H+).
ステップＢ：Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（３−フルオロ−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，５−ジフルオロベンズアミド
１００mg（０．２３mmol）のＮ−｛３−［２−アミノ−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミドと、１mlのｉ−ＰｒＯＨを含む溶液に、５０mg（０．２３mmol）の３−フルオロ−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニルアミンと１滴の濃ＨＣｌを加えた。反応混合物を７５℃で３６時間加熱し、室温に冷まし、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃに分けた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合液で溶出すると、黄色固体として２７mg（２０%）の実施例５８の表題化合物が得られた。1H−NMR (d6−DMSO, 400 MHz) δ 10.55 (s, 1 H), 9.48 (s, 1 H), 8.07 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 7.87 (s, 1 H), 7.73 − 77.76 (m, 2 H), 7.64 (s, 2 H), 7.49 − 7.51 (m, 1 H), 7.38−7.42 (m, 3 H), 7.33 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 7.22 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.03 (dd, 1 H, J = 9.5および9.5 Hz), 6.31 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 4.09 (t, 2 H, J = 4.4 Hz), 3.62 (t, 2 H, J = 4.4 Hz),および3.36 (s, 3 H); ESIMS: 593.30 (M+H+).
【実施例５９】
【０５２８】
Ｎ−（３−｛２−アミノ−５−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニルアミノ）−４−ピリミジニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
【化１８４】
2011506454.tif 000185
【０５２９】
ステップＡ：エチル３−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］ベンゾエート
【化１８５】
2011506454.tif 000186
【０５３０】
７．５g（４５．９mmolのエチル３−アミノベンゾエートと、２５０mlのＤＣＭを含む０℃溶液に、６．３mL（４８．１mmol）のシクロヘキサンカルボニル塩化物を加え、続いて８．０４mL（５７．７mmol）のＴＥＡを加えた。反応混合物を１時間放置攪拌し、次いでＤＣＭで希釈し、１０%ＨＣｌ水溶液、１０%ＮａＯＨ水溶液、および塩水で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮すると、オフホワイトの固体として、定量的収量のステップＡの表題化合物が得られた。1H−NMR (d6−DMSO, 400 MHz) δ 9.99 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.82 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.57 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.39 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 2.26 − 2.32 (m, 1 H), 4.28 (q, 2 H, J = 7.1 Hz), 1.71 − 1.79 (m, 4 H), 1.62 (d, 1 H, J = 11.0 Hz),および1.10−1.42 (m, 8 H); ESIMS: 276.30 (M+H+). 
ステップＢ：Ｎ−｛３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
【化１８６】
2011506454.tif 000187
【０５３１】
４．５g（１６．３mmol）のエチル３−［（シクロヘキシルカルボニル）−アミノ］安息香酸を含む溶液に、１０．２mL（１６．３mmol）の１．６M ４−メチル−２−クロロピリミジン／ＴＨＦ溶液を加えた。その溶液を０℃に冷却し、４９mL（４９．０mmol）の１．０M ＬＨＭＤＳ／ＴＨＦ溶液を静かに加えた。反応混合物を０℃で２時間放置攪拌したが、その時、追加の５mL（８．０mmol）の１．６M ４−メチル−２−クロロピリミジン／ＴＨＦ溶液と、追加の１０mL（１０mmol）の１．０M ＬＨＭＤＳ／ＴＨＦ溶液を加えた。反応混合液を放置して室温に暖め、さらに１２時間攪拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによって急冷し、ＤＣＭで抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物で溶出すると、オフホワイト固体として２．９６g（５１%）のステップＢの表題化合物が得られた。1H−NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 13.73 (s, 1 H), 8.39 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 8.1 (s, 1 H), 7.59 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.40 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.00 (s, 1 H), 6.91 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 6.09 (s, 1 H), 2.23 − 2.29 (m, 1 H), 1.95 − 2.00 (m, 2 H), 1.85 − 1.88 (m, 2 H), 1.73 − 1.75 (m, 1 H), 1.53 − 1.61 (m, 2 H),および1.25 − 1.43 (m, 4 H); ESIMS: 358.20 (M+H+).
ステップＣ：Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−［（２−｛［２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化１８７】
2011506454.tif 000188
【０５３２】
３２０mg（０．８９mmol）のＮ−｛３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミドと、１mlのｉ−ＰｒＯＨを含むスラリーに、２５０mg（０．８９mmol）の２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミンと１滴の濃ＨＣｌを加えた。反応混合物を７０℃で４８時間加熱し、次いで室温に冷まし、水と１０%ＮａＯＨ水溶液で処理した。得られた沈殿物をろ過して、黄色固体として５００mg（１００%）の表題化合物を採取し、この化合物をさらに精製することなく使用した：ESIMS: 566.30 (M+H+).
ステップＤ：Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−｛［２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
【化１８８】
2011506454.tif 000189
【０５３３】
５００mg（０．８９mmol）のＮ−メチル−Ｎ−｛３−［（２−｛［２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝シクロヘキサンカルボキサミド、１mlのＤＣＭ、および５mlのＨＯＡｃを含む溶液に、４５μL（０．８９mmol）の臭素を加えた。反応混合物を室温で２時間放置攪拌し、次いでＨ２Ｏで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによって急冷した。混合物をＤＣＭで抽出し、この混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物で溶出すると、黄色固体として２５０mg（４５%）のステップＤの表題化合物が得られた。1H−NMR (d6−DMSO, 400 MHz) δ 9.87 (s, 1 H), 9.45 (s, 1 H), 8.05 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 7.76 (s, 1 H), 7.54 − 7.66 (m, 4 H), 7.32 (t, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.07 − 7.12 (m, 2 H), 6.29 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 4.71 (s, 2 H), 3.79 − 3.82 (m, 2 H), 2.82 − 2.87 (m, 2 H), 2.26 − 2.31 (m, 2 H), 1.71 − 1.78 (m, 4 H), 1.60 − 1.65 (m, 1 H), 1.34 − 1.42 (m, 2 H),および1.14 − 1.28 (m, 2 H);  ESIMS: 622.40 (M+H+).
ステップＥ：Ｎ−（３−｛２−アミノ−５−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニルアミノ）−４−ピリミジニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
２５０mg（０．４０mmol）のＮ−｛３−［２−アミノ−５−（２−｛［２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミドと、５mlのＴＨＦを含む溶液に、３０mgのＬｉＯＨと５mlの水を加えた。反応混合物を５０℃で１時間加熱し、室温に冷まし、ＤＣＭで抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合液で溶出すると、黄色固体として１８０mg（８５%）の実施例５９の表題化合物が得られた。1H−NMR (d6−DMSO, 400 MHz) δ 9.86 (s, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 7.74 (s, 1 H), 7.64 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.59 (s, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.36 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.31 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.10 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 6.92 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.24 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 3.84 (s, 2 H), 2.91 − 2.94 (t, 2 H, J = 5.8 Hz), 2.58 − 2.62 (t, 2 H, J = 5.8 Hz), 2.25 − 2.31 (m, 2 H), 1.69 − 1.77 (m, 4 H), 1.58 − 1.62 (m, 1 H), 1.35 − 1.42 (m, 2 H),および1.15 − 1.24 (m, 2 H); C29H31N7OSのHRMS計算値: 525.2311.  実測値：526.2385 (M+H+).
【実施例６０】
【０５３４】
Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
【化１８９】
2011506454.tif 000190
【０５３５】
ステップＡ：Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
【化１９０】
2011506454.tif 000191
【０５３６】
実施例５９ステップＢに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド１．５g（４．１９mmol）と、１０mlのＨＯＡｃを含む溶液に、０．２１mL（４．１９mmol）の臭素を加えた。反応混合物を室温で１時間放置攪拌し、次いでＨ２Ｏで希釈し、Ｋ２ＣＯ３を注意深く加えることによって中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去した。残留物を２０mlのジオキサンに取り出し、０．３５g（４．６１mmol）のチオ尿素と０．３９g（４．６１mmol）のＭｇＣＯ３を加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、放置して室温に冷まし、Ｈ２Ｏで希釈した。混合液をろ過すると、少量のＮ−｛３−［２−アミノ−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ−メチルシクロヘキサン−カルボキサミドが混入したステップＡの表題化合物の不溶性かつ分離不可能な混合物が得られ、この混合物をさらに精製することなく使用した。
【０５３７】
ステップＢ：Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミドと、Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミドの混合物２５０mg（０．６０mmol）、１．５mlのｉ−ＰｒＯＨ、および０．５mlのＤＭＡを含む溶液に、７５mg（０．３mmol）Ｎ１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−フルオロ−１，４−ベンゼンジアミンと１滴の濃ＨＣｌを加えた。反応を７０℃で４８時間加熱し、放置して室温に冷まし、Ｈ２Ｏおよび水性１０%ＮａＯＨ溶液を加えることによって中和した。反応混合物をろ過し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合液で溶出すると、橙色固体として５３mg（１５%）の実施例６０の表題化合物が得られた。1H−NMR (d6−DMSO, 400 MHz) δ 9.85 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 7.99 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.73 (s, 1 H), 7.64 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.57 (s, 2 H), 7.54 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 7.30 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.23 (d, 1 H, J = 9.7 Hz), 7.09 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.60 (t, 1 H, J = 9.3 Hz), 6.21 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 5.10 (s, 1 H), 3.26 (s, 6 H), 3.02 − 3.06 (m, 2 H), 2.26 − 2.29 (m, 3 H), 1.59 − 1.77 (m, 6 H), 1.30 − 1.41 (m, 2 H),および1.15 − 1.25 (m, 4 H); C31H37N8OFSのHRMS計算値: 588.2795. 実測値：589.2866 (M+H+).
【実施例６１】
【０５３８】
Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
【化１９１】
2011506454.tif 000192
【０５３９】
Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミドと、実施例６０ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［２−アミノ−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミドの混合物２５０mg（０．６０mmol）、１．５mlのｉ−ＰｒＯＨ、および０．５mlのＤＭＡを含む溶液に、１３０mg（０．４５mmol）の３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニルアミンと１滴の濃ＨＣｌを加えた。反応を７０℃で４８時間加熱し、放置して室温に冷まし、Ｈ２Ｏと１０%ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによって中和した。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧除去した。粗化合物のＤＣＭ溶液をＭＰ−イソシアネート樹脂で処理して、過剰なフェニルアミンを除去し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合液で溶出すると、橙色固体として３６mg（１０%）の実施例６１の表題化合物が得られた。1H−NMR (d6−DMSO, 400 MHz) δ 9.92 (s, 1 H), 9.51 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.91 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 7.70 (s, 1 H), 7.53 − 7.64 (m, 4 H), 7.30 (dd, 1 H, J = 7.9および7.9 Hz), 7.09 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.04 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 6.33 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 4.13 (t, 2 H, J = 5.8 Hz), 2.69−2.77 (m, 2 H), 2.31 (s, 6 H), 1.75 − 1.87 (m, 6 H), 1.64 − 1.70 (m, 1 H), 1.36 − 1.47 (m, 2 H),および1.18 − 1.32 (m, 2 H); C30H35ClN7O2S (M+H+)のHRMS計算値: 592.2256.  実測値：592.2256.
【実施例６２】
【０５４０】
Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−｛［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化１９２】
2011506454.tif 000193
【０５４１】
実施例６２を得るために、実施例６０ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−ヒドロキシエテニル］フェニル｝シクロヘキサンカルボキサミド（０．１g、０．２８mmol）、３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニルアミン（０．０６５g、０．４１mmol）、ｉＰｒＯＨ（２mL）と、濃ＨＣｌ（０．０５mL）とを混合し、８０℃で終夜加熱した。ＮＢＳ（０．０３g、０．１７mmol）を加え、得られた混合液を室温で１５分間放置攪拌した。チオ尿素（０．０３g、０．４７mmol）と、ＭｇＣＯ３Ｎ−水和物（０．０３g）を加え、次いで、反応を９０℃で１時間加熱した。次いで、粗反応をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏで希釈した。所望の化合物を有機層中に抽出し、この層を濃縮すると茶褐色油が得られ、次いで、この油を塩基性ＲＰ ＨＰＬＣ条件を利用し精製した。５０mg（３３%）の実施例６２の表題化合物を得た。1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 9.88 (s, 1 H), 9.65 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.11 (d, J= 5.4 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.75−7.62 (m, 4 H), 7.61 (s, 1 H), 7.40−7.29 (m, 3 H), 7.14 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 6.34 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 2.30 (m, 1 H), 1.84−1.58 (m, 5 H),および1.47−1.12 (m, 5 H); MS (ESI) m/z 538 (M+H)+.
【実施例６３】
【０５４２】
Ｎ−｛３−［５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド
【化１９３】
2011506454.tif 000194
【０５４３】
ステップＡ：エチル３−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ベンゾエート
【化１９４】
2011506454.tif 000195
【０５４４】
ステップＡの標的化合物を得るため、エチル３−アミノベンゾエート（１．５g、９．０mmol）をＤＣＭ（１０mL）と共に丸底フラスコに入れた。シクロプロパンカルボニル塩化物（１mL）を滴下し、反応が終了するまで、反応を室温で放置攪拌した。ＤＣＭとＨ２Ｏを反応混合物に加え、所望の生成物を有機相に抽出し、この相を次いで濃縮乾燥すると、２．１ｇの所望の生成物（定量的収量）が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.42 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.29 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.77 (m, 1 H), 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 3 H),および0.79 (m, 4 H).
ステップＢ：Ｎ−｛３−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−ヒドロキシエテニル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド
【化１９５】
2011506454.tif 000196
【０５４５】
所望の化合物を得るために、エチル３−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−ベンゾエート（２．１g、９．０mmol）と、ＬＨＭＤＳ（３０mL、２９．７mmol、１Ｍ／ＴＨＦ）を丸底フラスコに入れ、０℃に冷却した。２−クロロ−４−メチルピリミジン（１．２g、９．４mmol）を一度に加え、得られた混合液を放置攪拌し、室温で終夜暖めた。ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏを反応混合物に加え、所望の生成物を有機相に抽出し、次いでこの有機層をシリカゲルで濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の標的化合物のケトン／エノラート混合物０．８３０g（収量：２９%）が得られた。MS (ESI) m/z 316.10 (M+H)+.
ステップＣ：Ｎ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド
【化１９６】
2011506454.tif 000197
【０５４６】
所望の化合物を得るために、Ｎ−｛３−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−ヒドロキシエテニル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド（０．８３g、２．６３mmol）を、丸底フラスコ中のＤＭＦ（１０mL）に攪拌しながら溶解した。ＮＢＳ（０．４６７g、２．６３mmol）を一度に加え、得られた混合液を室温で１０分間攪拌した。次いで、エチルチオ尿素（０．３０１g、２．９mmol）を加え、反応を約１時間攪拌したが、そのとき反応が終了した。ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏを反応混合物に加え、所望の生成物を有機相に抽出し、次いでこの有機層をシリカゲルで濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を混合し、濃縮乾燥した。次いで、得られた材料をエーテル中で超音波処理し、残存している固体をろ過除去すると、４７５mgの所望の化合物（収量：４５%）が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.31 (s, 1 H), 8.54 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.30 (m, 2 H), 1.75 (m, 1 H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3 H),および0.77 (m, 4 H).
ステップＤ：Ｎ−｛３−［５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド
実施例６３を得るために、マイクロ波バイアル中で、Ｎ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド（０．０９８g、０．２４５mmol）、および実施例２７ステップＢに類似する手順によって調製した３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニルアミン（０．０６８g、０．２４５mmol）と、ｉ−ＰｒＯＨ（２mL）および濃ＨＣｌ（２滴）とを混合した。反応をマイクロ波で１８０℃で１５分間加熱し、次いで室温に冷ました。ＴＥＡ（約０．１mL）とシリカゲルを反応に混合し、得られた混合液を濃縮乾燥した。ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨおよびＮＨ４ＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーにかけると、画分が得られ、この画分を濃縮乾燥した。次いで、得られた材料をエーテル中で超音波処理し、残存している固体をろ過除去すると、９５mgの実施例６３の表題化合物（収量：６４%）が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.25 (s, 1 H), 9.45 (s, 1 H), 8.23 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 9.1,および2.5 Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.24 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.07 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.26 (m, 2 H), 2.77 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.52 (m, 4 H), 1.73 (m, 1 H), 1.65 (m, 4 H), 1.17 (m, 3 H),および0.76 (m, 4 H); HRMS C31H35N7O2SCl (M+H)+ 計算値 604.2261, 実測値 604.2263.
【実施例６４】
【０５４７】
Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド
【化１９７】
2011506454.tif 000198
【０５４８】
ステップＡ：２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−（３−ニトロフェニル）エタノン
【化１９８】
2011506454.tif 000199
【０５４９】
１２．２g（９５mmol）の４−メチル−２−クロロピリミジンと、６０mlのＴＨＦを含む０℃溶液に、１９０mL（１９０mmol）の１．６M ＬＨＭＤＳ／ＴＨＦ溶液を静かに加えた。反応を６時間放置攪拌し、次いでＭｅＯＨを加えることによって急冷した。溶媒を減圧除去し、短いシリカゲルプラグに残留物を通し、ＥｔＯＡｃで溶出した。溶媒を減圧除去し、ＥｔＯＡｃ／エーテル混合液で研和することによって得られた固体をさらに精製すると、茶褐色固体として１０．２g（３９%）のステップＡの表題化合物が得られたが、この化合物は、ケトンとエノール互変異性体混の合物として存在する。ESIMS: 278.25 (M+H+).
ステップＢ：５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−４−（３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン
【化１９９】
2011506454.tif 000200
【０５５０】
（Ｚ）−２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−（３−ニトロフェニル）エタノール（３．８６g、１３．９mmol）をＤＣＭ（６５mL）に溶解しし、ＮＢＳ（２．４８ｇ，１３．９０mmol）を加えた。反応混合物を室温で１５分間放置攪拌し、次いで蒸発させて乾燥させた。残留物を１００mlのジオキサンに溶解し、ＭｇＣＯ３（３．９g、１３．９０mmol）と、チオ尿素（１．３７ｇ，１８．０７mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、１．６Ｎ ＨＣｌを加えることによって急冷した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をシリカに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物で溶出した。所望の画分を混合すると、４．０g（８６%）のａ黄色固体が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ 8.3 (m, 2 H), 8.0 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.7 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.9 (d, J = 5.7 Hz, 1 H),および2.5 (brs., 2 H);  ESIMS m/z 334 (M+H).
ステップＣ：４−（３−アミノフェニル）−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−２−アミン：
【化２００】
2011506454.tif 000201
【０５５１】
０．３g（０．９mmol）の５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−４−（３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミンと５mlのＥｔＯＨを含む混合液に、１００mgの５%白金担持炭素を加えた。６０psiのＨ２気圧下で１２時間混合物を処理し、次いで１２０mgの１０%炭素担持Ｐｄを加えた。反応混合物に６０psi気圧のＨ２を４日間にかけ、次いでセライトパッドでろ過した。溶媒を減圧除去すると、１３０mg（４８%）の４−（３−アミノフェニル）−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−２−アミンが得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.26 (d, J = 5.49 Hz, 1 H), 7.88 (s, 2 H), 7.10 (t, J = 7.41 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 5.67 Hz, 1 H), 6.61 − 6.66 (m, 2 H), 6.57 (d, J = 7.68 Hz, 1 H),および5.24 (s, 2 H); ESIMS: 304.04 (M+H+).
ステップＤ：Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド
【化２０１】
2011506454.tif 000202
【０５５２】
実施例１ステップＡに類似する手順により、４−（３−アミノフェニル）−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（０．１３g、０．４３mmol）と、２−チエニルアセチルクロリド（０．０７５g、０．４７mmol）から、ステップＤの表題化合物を調製した。収量５１%。
【０５５３】
ステップＥ：Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド
実施例１ステップＤに類似する手順により、Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（０．０８５g、０．２０mmol）と、３−フルオロフェニルアミン（０．０２２g、０．２０mmol）から、実施例６４の表題化合物を調製した。収量４１mg（４１%）。1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.28 (s, 1 H), 9.72 (s, 1 H), 8.11 (d, J= 5.3 Hz, 1 H), 7.85−7.75 (m, 2 H), 7.69−7.62 (m, 3 H), 7.44 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.40−7.33 (m, 2 H), 7.26 (q, J= 7.7 Hz, 1 H), 7.17 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 6.97−6.94 (m, 2 H), 6.72 (t, J= 8.5 Hz, 1 H), 6.34 (d, J= 5.4 Hz, 1 H),および3.85 (s, 2 H); HRMS C25H20N6OFS2 (M+H)+ 計算値 503.1124, 実測値 503.1125.
【実施例６５】
【０５５４】
Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【化２０２】
2011506454.tif 000203
【０５５５】
ステップＡ：エチル３−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾエート
【化２０３】
2011506454.tif 000204
【０５５６】
実施例１ステップＡに類似する手順により、エチル３−アミノベンゾエート（２．５g、１５mmol）と、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル塩化物（２．４g、１６．６mmol）から、ステップＡの表題化合物を調製した。収量３．５g（８６%）。1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 9.93 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.00 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.63 (d, J= 7.7 Hz, 1 H), 7.44 (t, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J= 3.9, 1.7 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.09 (m, 1 H), 4.32 (q, J= 7.1 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H),および1.32 (t, J= 7.1 Hz, 3 H).
ステップＢ：Ｎ−｛３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【化２０４】
2011506454.tif 000205
【０５５７】
実施例１ステップＣに類似する手順により、エチル３−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾエート（３．５g、１３mmol）、２−クロロ−４−メチルピリミジン（１．６７g、１３mmol）および、１M ＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ（３９mL、３９mmol）から、ステップＢの表題化合物を調製した。収量１．５４g（３１%）。MS(ESI) m/z 377 (M+H)＋.
ステップＣ：Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【化２０５】
2011506454.tif 000206
【０５５８】
実施例２ステップＡに類似する手順を使用し、ステップＣの表題化合物を得るために、Ｎ−｛３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（０．４g、１．１３mmol）をＮＢＳ（０．２g、１．１３mmol）で処理し、続いてＭｇＣＯ３Ｎ−水和物（０．０８g）の存在下でチオ尿素（０．０８g、１．２４mmol）で環化反応を行った。収量１００mg（２２%）。MS (ESI) m/z 411 (M+H)＋.
ステップＤ：Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例１ステップＤに類似する方法により、Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（０．０５g、０．１２mmol）と、Ｎ１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−フルオロ−１，４−ベンゼンジアミンヒドロクロリド（０．０３g、０．１２mmol）から、実施例６５の表題化合物を調製した。収量１５mg（２１%）。 1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 9.81 (s, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 8.02 (d, J= 5.5 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.79 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 7.63−7.54 (m, 3 H), 7.36 (t, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.25 (d, J= 9.2 Hz, 1 H), 7.14 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.04 − 6.98 (m, 2 H), 6.62 (t, J= 9.3 Hz, 1 H), 6.26 (d, J= 5.3 Hz, 1 H), 6.07 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.06 (t, J= 7.2 Hz, 2 H), 2.33 (t, J= 7.0 Hz, 2 H), 2.17 (s, 6 H),および1.69 (m, 2 H); HRMS C30H33F1N9OS (M+H)+ 計算値 586.2507, 実測値 586.2507.
【実施例６６】
【０５５９】
Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（３−フルオロ−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【化２０６】
2011506454.tif 000207
【０５６０】
ステップＡ：Ｎ−［３−（｛２−［（３−フルオロ−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝アセチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【化２０７】
2011506454.tif 000208
【０５６１】
実施例１ステップＤに類似する手順により、実施例６５ステップＢに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（０．２g、０．５６mmol）と、（３−フルオロ−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）アミンヒドロクロリド（０．１２g、０．５６mmol）から、ステップＡの表題化合物を調製し、ろ過によってｉ−ＰｒＯＨから精製した。収量２００mg（７０%）。MS (ESI) m/z 504 (M+H+).
ステップＢ：Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（３−フルオロ−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例２ステップＡに類似する手順により、Ｎ−［３−（｛２−［（３−フルオロ−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝アセチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（０．１g、０．１９mmol）、ＮＢＳ（０．０３９g、０．２１８mmol）、チオ尿素（０．０１４g、０．２１８mmol）および、ＭｇＣＯ３Ｎ−水和物（０．０１９g）から、実施例６６の表題化合物を調製し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量３０mg（２７%）。1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 9.81 (s, 1 H), 9.50 (s, 1 H), 8.08 (d, J= 5.3 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.82−7.74 (m, 2 H), 7.65 (s, 2 H), 7.40−7.33 (m, 2 H), 7.14 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 7.09−6.98 (m, 3 H), 6.33 (d, J= 5.4 Hz, 1 H), 6.07 (m, 1 H), 4.13−4.08 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.66−3.62 (m, 2 H),および3.30 (s, 3 H); HRMS C28H27FN7O3S (M+H)+ 計算値 560.1875, 実測値 560.1871.
【実施例６７】
【０５６２】
Ｎ−［５−（２−アミノ−５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化２０８】
2011506454.tif 000209
【０５６３】
ステップＡ：メチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート
【化２０９】
2011506454.tif 000210
【０５６４】
０℃に冷却した、４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（５．７g、３０．８mmol）／ＭｅＯＨ（５０mL）溶液に、塩化チオニル（３．３７mL、４６mmol）を１０分かけて滴下して加えた。反応を終夜室温で攪拌した。ＭｅＯＨをロトバップ（rotovap）で除去し、残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分割した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、この混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色固体として所望の生成物を生成した（６．５７g、定量的収量）。1H−NMR (400 MHz, d6−DMSO):  δ 8.56 (dd, 1 H, J = 2.2 Hz, 7.3 Hz), 8.29 − 8.33 (m, 1 H), 7.73 (dd, 1 H, J = 8.9 Hz, 11 Hz),および3.88 (s, 3 H).
ステップＢ：メチル３−アミノ−４−フルオロ安息香酸
【化２１０】
2011506454.tif 000211
【０５６５】
メチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート（６．５７g、３３mmol）を含むＥｔＯＡｃ（７５mL）の溶液に、１０%パラジウム担持炭素（０．６６g）を加えた。その懸濁液をFisher−Porterフラスコに移し、水素化装置中に設置した。フラスコにＨ２（２５psi）を装入し、終夜室温で攪拌した。パラジウムをセライトプラグによりろ過除去し、生成物を濃縮すると、定量的収量（５．５１g、３３mmol）で黄色油が生成し、この油を静置すると黒ずんだ。MS (ESI) m/z = 170 [M+H]+.
ステップＣ：メチル３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−４−フルオロ安息香酸
【化２１１】
2011506454.tif 000212
【０５６６】
メチル３−アミノ−４−フルオロ安息香酸（５．５g、３３mmol）を含むＤＣＭ（１００mL）の溶液に、ＴＥＡ（６．８mL、４９mmol）と、２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（４．３mL、３４mmol）を加えた。室温９０分後、反応混合物をＨ２Ｏで洗浄し、濃縮して茶褐色油を得た。生成物をカラムクロマトグラフィー（３０〜６０%ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製すると、５２%収量（５．３７g、１７mmol）で所望の生成物が生成された。MS (ESI) m/z = 310 [M+H]+.
ステップＤ：Ｎ−｛５−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）アセチル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化２１２】
2011506454.tif 000213
【０５６７】
メチル３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−４−フルオロ安息香酸（３．０g、９．７mmol）と、２−クロロ−４−メチルピリミジン（１．２g、９．７mmol）を含む無水ＴＨＦ（１０mL）の溶液に、１M ＬＨＭＤＳ／ＴＨＦ（３０．１mL、３０．１mmol）を３０分かけて滴下して加えた。反応を終夜室温で攪拌した。１６時間後、反応を氷／３０mLの１M ＨＣｌ混合物上に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで３度抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、シリカゲルに吸着させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２０〜８０%ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製すると、４７%収量（１．８６g、４．６mmol）で所望の生成物が生成された。MS (ESI) m/z = 406 [M+H]+.
ステップＥ：Ｎ−｛５−［２−アミノ−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化２１３】
2011506454.tif 000214
【０５６８】
Ｎ−｛５−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）アセチル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．５g、１．２mmol）を含むＤＣＭ（５mL）懸濁液に、ＮＢＳ（２２０mg、１．２mmol）を加えた。室温で３０分後、ＤＣＭをロトバップで除去し、残留物をアセトニトリル（２mL）に再溶解した。チオ尿素（１０４mg、１．４mmol）を加え、反応を終夜室温で攪拌した。反応混合物をシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（１０〜１００%ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出）によって精製すると、５７%収量（３１４mg、０．６８mmol）で所望のステップＥの生成物が生成された。MS (ESI) m/z = 462 [M+H]+.
ステップＦ：Ｎ−［５−（２−アミノ−５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
Ｎ−｛５−［２−アミノ−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（９０mg、０．１９mmol）と、｛２−［（４−アミノ−２−クロロフェニル）オキシ］エチル｝ジメチルアンモニウムクロリド（４９mg、０．１９mmol）を含むｉＰｒＯＨ（３mL）の懸濁液に、１滴の濃ＨＣｌを加えた。反応を終夜９０℃で攪拌した。２０時間後、２滴のＴＥＡを加えることによって反応を急冷し、溶媒をロトバップで除去した。２mLの４：１ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯに残留物を再溶解し、逆相ＨＰＬＣ（２０〜６０%アセトニトリル／０．１%トリフルオロ酢酸で溶出）によって精製した。生成物画分を混合し、Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨ＞９に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、２３%収量（２８mg、０．０４mmol）で所望の実施例６７の生成物を生成した。1H−NMR (400 MHz, d6−DMSO):  δ 10.78 (s, 1 H), 9.49 (s, 1 H), 8.12 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 8.07 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.93 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 7.68 (s, 2 H), 7.55 − 7.58 (m, 2 H), 7.34 − 7.40 (m, 2 H), 7.23 (t, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.06 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 6.40 (d, 1 H, J = 5.7 Hz), 4.07 (t, 2 H, J = 5.8 Hz), 2.63 (t, 2 H, J = 5.7 Hz),および2.23 (s, 6 H).  MS (ESI) m/z = 640 [M+H]+.
【実施例６８】
【０５６９】
Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−４−フルオロフェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化２１４】
2011506454.tif 000215
【０５７０】
ステップＡ：メチル５−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロ安息香酸
【化２１５】
2011506454.tif 000216
【０５７１】
メチル５−アミノ−２−フルオロ安息香酸（２．５g、１４．８mmol）（先行文献に従って調製）／ＤＣＭ（１００mL）の０℃溶液に、２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（１．８５mL、１４．８mmol）を加え、溶液を３０分間放置攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０mL）で急冷した。次いで、有機層を１M ＮａＯＨ（５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、シリカゲルで蒸発させた。ステップＡの表題化合物をクロマトグラフィー（２５〜１００%ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。６９%収量（３．１７g）で、白色固体としてステップＡの表題化合物を得た。MS (ESI):  309.99 [M+H]+.
ステップＢ：Ｎ−｛３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）アセチル］−４−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化２１６】
2011506454.tif 000217
【０５７２】
実施例１ステップＣに類似する手順により、メチル５−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロ安息香酸（３．１７g、１０．３mmol）と、２−クロロ−４−メチルピリミジン（１．３３g、１０．３mmol）から、ステップＢの表題化合物を調製した。ステップＢの表題化合物を桃色固体として７５%収量（３．１g）で単離した。MS (ESI):  406.12 [M+H]+.
ステップＣ：Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化２１７】
2011506454.tif 000218
【０５７３】
Ｎ−｛３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）アセチル］−４−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．５g、１．２mmol）を含むＤＣＭ（５mL）懸濁液に、ＮＢＳ（２２０mg、１．２mmol）を加えた。室温で３０分後、ＤＣＭをロトバップで除去し、残留物をジオキサン（２mL）に再溶解した。チオ尿素（１０３mg、１．４mmol）を加え、反応を終夜室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと１Ｎ ＮａＯＨ水溶液に分けた。有機層をシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（２０〜１００%ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出）によって精製すると、６７%収量（０．３８g、０．８mmol）で所望のステップＣの生成物が生成された。 MS (ESI) m/z = 462 [M+H]+.
ステップＤ：Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−４−フルオロフェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（１００mg、０．２２mmol）と、｛２−［（４−アミノ−２−クロロフェニル）オキシ］エチル｝ジメチルアンモニウムクロリド（５４mg、０．２２mmol）を含むｉＰｒＯＨ（２mL）の懸濁液に、２滴の濃ＨＣｌを加えた。反応をマイクロ波リアクターで１８０℃で１０分間加熱した。反応混合物をロトバップで濃縮し、残留物を２mLの１：１ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯに再溶解し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜５０%アセトニトリル／０．１%ＴＦＡで溶出）によって精製した。生成物画分を混合し、Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨ＞９に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥すると、６６%収量（９３mg、０．１５mmol）で所望の実施例６８の生成物が生成された。1H−NMR (400 MHz, d6−DMSO):  δ 10.98 (s, 1 H), 9.49 (s, 1 H), 8.15 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 7.90 − 7.95 (m, 2 H), 7.53 − 7.63 (m, 3 H), 7.23 − 7.34 (m, 4 H), 7.05 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 6.22 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 4.07 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.63 (t, 2 H, J = 5.8 Hz),および2.23 (s, 6 H).  MS (ESI) m/z = 640 [M+H]+.
【実施例６９】
【０５７４】
４−（２−アミノ−４−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−２−ピリミジンアミン
【化２１８】
2011506454.tif 000219
【０５７５】
ステップＡ：エチル３−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゾエート
【化２１９】
2011506454.tif 000220
【０５７６】
２．０g（１２．０mmol）エチル３−ヒドロキシベンゾエートと５mlのＤＭＦの溶液に、１．８g（１３．２mmol）のＫ２ＣＯ３と１．５mL（１２．６mmol）の臭化ベンジルを加えた。反応混合物を室温で１３時間放置攪拌し、次いでエーテルで希釈し、Ｈ２Ｏと塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去すると、透明油として定量的収量のステップＡの表題化合物が得られた。1H−NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.63 − 7.69 (m, 2 H), 7.31 − 7.44 (m, 6 H), 7.14 (m, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 4.36 (q, 2 H, J = 7.1 Hz),および1.38 (t, 3 H, J = 7.1 Hz); ESIMS: 255.10 (M−H−).
ステップＢ：２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝エタノン
【化２２０】
2011506454.tif 000221
【０５７７】
２．０g（７．８mmol）のエチル３−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゾエートと４．９mL（７．８mmol）の１．６M ２−クロロ−４−メチルピリミジン／ＴＨＦ溶液を含む０℃溶液に、１５．６mL（１５．６mmol）の１．０M ＬＨＭＤＳ／ＴＨＦ溶液を静かに加えた。反応混合液を放置して室温に暖め、１３時間攪拌し、１０%ＨＣｌ水溶液を加えることによって急冷し、ＤＣＭで抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合液で溶出すると、黄色油として１．４g（５３%）のステップＢの表題化合物が得られた。この化合物は、ケトンとエノール互変異性体混の合物として存在する。ESIMS: 339.10 (M+H+).
ステップＣ：５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−４−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−アミン
【化２２１】
2011506454.tif 000222
【０５７８】
３４０mg（１０mmol）の２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝エタノンと、５mlのＨＯＡｃを含む溶液に、５１μL（１．０mmol）の臭素を加えた。反応混合物を室温で１時間放置攪拌し、次いで水で希釈し、１０%ＮａＯＨ水溶液を加えることによって急冷し、ＤＣＭで抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去した。残留物を１０mlのジオキサンに溶解し、８４mg（１．１mmol）のチオ尿素と９３mg（１．１mmol）のＭｇＣＯ３を加えた。反応混合物を５０℃で１２時間加熱し、次いでＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、淡橙色固体として２８０mg（７２%）のステップＣの表題化合物が得られた。1H−NMR (d6−DMSO, 400MHz) δ 8.21 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 7.92 (s, 2 H), 7.29 − 7.42 (m, 6 H), 7.09 − 7.11 (m, 2 H), 7.05 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.76 (d, 1 H, J = 5.5 Hz),および5.10 (s, 2 H); ESIMS: 395.10 (M+H+).
ステップＤ：４−（２−アミノ−４−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−２−ピリミジンアミン
９５mg（０．１７mmol）の５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−４−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−アミン、１mlのｉ−ＰｒＯＨ、および０．５mlのＤＭＡを含む溶液に、２７mg（０．１７mmol）の３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニルアミンと１滴の濃ＨＣｌを加えた。反応混合物を７０℃で４８時間加熱し、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによって中和し、ＤＣＭで抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合液で溶出し、ＤＣＭから研和することによってＤＭＡを除去すると、黄色固体として６６mg（７６%）の実施例６９の表題化合物が得られた。1H−NMR (d6−DMSO, 400MHz) δ 9.65 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 7.72 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.61 (s, 2 H), 7.30 − 7.43 (m, 8 H), 7.12 (s, 1 H), 7.06 − 7.09 (m, 2 H), 6.29 (d, 1 H, J = 5.5 Hz),および5.10 (s, 2 H); C29H22N6O2SのHRMS計算値: 518.1525.  実測値：519.1603 (M+H+).
【実施例７０】
【０５７９】
４−（２−アミノ−４−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン
【化２２２】
2011506454.tif 000223
【０５８０】
実施例６７ステップＣに類似する手順によって調製した５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−４−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−アミン９５mg（０．１７mmol）、１mlのｉ−ＰｒＯＨおよび０．５mlのＤＭＡを含む溶液に、２７mg（０．１７mmol）の３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニルアミンと１滴の濃ＨＣｌを加えた。反応混合物を７０℃で１２０時間加熱し、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによって中和し、ＤＣＭで抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨで溶出し、化合物のＤＣＭ溶液をＭＰ−イソシアント（isocyante）で処理することによって、同時に溶出するフェニルアミンを除去すると、橙色固体として１２mg（１３%）の実施例７０の表題化合物が得られた。1H−NMR (d6−DMSO, 400MHz) δ 9.51 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H, J = 5.4 Hz), 7.99 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 7.67 (s, 2 H), 7.61 (dd, 1 H, J = 9.0および2.7 Hz), 7.35 − 7.48 (m, 5 H), 7.09 − 7.15 (m, 3 H), 6.29 (d, 2 H, J = 9.4 Hz), 5.14 (s, 2 H), 4.13 (t, 1 H, J = 5.8 Hz), 2.65 (brs, 2 H),および2.30 (s, 6 H); C30H29ClN6O2SのHRMS計算値: 572.1761.  実測値：573.1834 (M+H+).
【実施例７１】
【０５８１】
Ｎ−［４−（２−アミノ−４−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−ピリミジニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン
【化２２３】
2011506454.tif 000224
【０５８２】
ステップＡ：Ｎ−［４−（２−アミノ−４−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−ピリミジニル］−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン
【化２２４】
2011506454.tif 000225
【０５８３】
実施例６９ステップＣに類似する手順によって調製した５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−４−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−アミン９５mg（０．１７mmol）、１mlのｉ−ＰｒＯＨおよび０．５mlのＤＭＡを含む溶液に、２７mg（０．１７mmol）の２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミンと１滴の濃ＨＣｌを加えた。反応混合物を７０℃で４８時間加熱し、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによって中和し、ＤＣＭで抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合液で溶出すると、淡橙色固体として７７mg（７６%）のステップＡの表題化合物が得られた。1H−NMR (d6−DMSO, 400MHz) δ 9.44 (s, 1 H), 8.03 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 7.52 − 7.59 (m, 4 H), 7.27 − 7.41 (m, 6 H), 7.03 − 7.09 (m, 4 H), 6.23 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 5.08 (s, 2 H), 4.69 (s, 2 H), 3.77 − 3.80 (m, 2 H),および2.80 − 2.85 (m, 2 H); ESIMS:  603.30 (M+H+).
ステップＢ：Ｎ−［４−（２−アミノ−４−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−ピリミジニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン
７７mg（０．１３mmol）のＮ−［４−（２−アミノ−４−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−ピリミジニル］−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミンと１mlのＴＨＦを含む溶液に、５mg（０．２６mmol）のＬｉＯＨと１mlのＨ２Ｏを加えた。反応混合物を室温で２時間放置攪拌し、次いで５０℃でさらに１時間加熱した。反応混合液を放置して室温に冷まし、次いでＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。混合有機層を採取し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去すると、黄色固体として２１mg（３２%）の実施例７１の表題化合物が得られた。1H−NMR (d6−DMSO, 400MHz) δ 9.32 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 7.60 (s, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.27 − 7.41 (m, 7 H), 7.02 − 7.08 (m, 3 H), 6.93 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 6.20 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 5.08 (s, 2 H), 3.86 (s, 2 H), 2.93 − 2.97 (m, 2 H),および2.60 − 2.64 (m, 2 H); C29H26N6OSのHRMS計算値: 506.1889.  実測値：507.1967 (M+H+).
【実施例７２】
【０５８４】
Ｎ−｛３−［５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−（１−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化２２５】
2011506454.tif 000226
【０５８５】
ＳｔｅｐＡ：Ｎ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（１−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化２２６】
2011506454.tif 000227
【０５８６】
実施例２ステップＡに類似する手順により、実施例１ステップＣに類似する手順で調製したＮ−｛３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．４g、１．０３mmol）、ＮＢＳ（０．１８４g、１．０３mmol）と、１−ピペリジンカルボチオアミド（０．１５g、１．０３mmol）から、ステップＡの表題化合物を調製した。収量４８０mg（９１%）。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.94 (s, 1 H), 8.29 (d, J= 5.9 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.80 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.46 (t, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.29−7.21 (m, 3 H), 6.86 (d, J= 5.4 Hz, 1 H), 3.56 (bsr, 4 H),および1.61 (bsr, 6 H); MS (ESI) m/z 512 (M+H)+.
ステップＢ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（２−メチル−４−ピリミジニル）−２−（１−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド
実施例１ステップＤに類似する手順により、Ｎ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（１−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．１１g、０．２１mmol）と、｛２−［（４−アミノ−２−クロロフェニル）オキシ］エチル｝ジメチルアミンジヒドロクロリド（０．０５４g、０．２１mmol）から、実施例７２の表題化合物を調製した。収量６１mg（４１%）。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.92 (s, 1 H), 9.52 (s, 1 H), 8.13−8.05 (m, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 7.78 (d, J= 7.7 Hz, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.50 − 7.40 (m, 2 H), 7.30 − 7.18 (m, 3 H), 7.08 (d, J= 9.2 Hz, 1 H), 6.31 (d, J= 5.5 Hz, 1 H), 4.06 (t, J= 5.8 Hz, 2 H), 3.53 (s, 4 H), 2.62 (t, J= 5.7 Hz, 2 H), 2.22 (s, 6 H),および1.61 (s, 6 H); HRMS C35H35N7O2F2SCl (M+H)+ 計算値 690.2230, 実測値 690.2242.
【実施例７３】
【０５８７】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［２−（１−ピペリジニル）−５−（２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド
【化２２７】
2011506454.tif 000228
【０５８８】
実施例１ステップＤに類似する手順により、実施例７０ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（１−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．１１g、０．２１mmol）と、３−（１−ピロリジニルメチル）フェニルアミン（０．０３８g、０．２１mmol）から、実施例７３の表題化合物を調製した。収量５７mg（４１%）。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.94 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H), 8.13 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.80 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.53 − 7.43 (m, 2 H), 7.30−7.18 (m, 4 H), 6.93 (d, J= 7.0 Hz, 1 H), 6.34 (d, J= 5.4 Hz, 1 H), 3.64 (brs, 2 H), 3.55 (s, 4 H), 2.49 (s, 4 H), 1.71 (s, 4 H),および1.63 (s, 6 H); HRMS C36H36N7OF2S (M+H)+ 計算値 652.2670, 実測値 652.2668.
【実施例７４】
【０５８９】
Ｎ−｛３−［５−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−（１−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化２２８】
2011506454.tif 000229
【０５９０】
実施例１ステップＤに類似する手順により、実施例７２ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（１−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．１１g、０．２１mmol）と、｛２−［（３−アミノフェニル）オキシ］エチル｝ジメチルアミンヒドロクロリド（０．０４６g、０．２１mmol）から、実施例７４の表題化合物を調製した。収量９３mg（６６%）。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.92 (s, 1 H), 9.50 (s, 1 H), 8.12 (d, J= 5.5 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.80 (d, J= 8.6 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.59 (t, J= 7.7 Hz, 1 H), 7.45 (t, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.30 − 7.21 (m, 3 H), 7.20 − 7.11 (m, 2 H), 6.51 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 6.33 (d, J= 5.3 Hz, 1 H), 4.06 (m, 2 H), 3.54 (s, 4 H), 2.62 (m, 2 H), 2.21 (s, 6 H),および1.63 (s, 6 H); HRMS C35H36N7O2F2S (M+H)+ 計算値 656.2619, 実測値 656.2626.
【実施例７５】
【０５９１】
３−（２−アミノ−５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）ベンズアミド
【化２２９】
2011506454.tif 000230
【０５９２】
ステップＡ：メチル３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンゾエート
【化２３０】
2011506454.tif 000231
【０５９３】
３−［（メチルオキシ）カルボニル］安息香酸（４．０g、２２mmol）を含むＤＣＭ（２００ml）溶液に、塩化オキサリル（８．４６g、６６．６mmol）を加え、続いてＤＭＦ（１．０mL）を加えた。室温で４８時間攪拌後、溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ（２００mL）に再懸濁し、得られた混合液を再度減圧濃縮した。粗酸塩化物を高真空下に２時間置いた後、固形分をＤＣＭ（２５０mL）に再溶解し、これに、ピリジン（８．７９g、１１１mmol）、触媒ＤＭＡＰ、および２，６−ジフルオロフェニルアミン（８．６０g、６７mmol）を加えた。室温で終夜攪拌後、反応を１M ＨＣｌ（１００mL）で洗浄し、有機層を分離し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭとＭｅＯＨの混合液で溶出すると、オフホワイトの固体として生成物（５．５７g、８６%）が得られた。ESIMS (M+H)+ = 292.
ステップＢ：３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）アセチル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）ベンズアミド
【化２３１】
2011506454.tif 000232
【０５９４】
Ｎ２下、オーブン乾燥させたフラスコに、メチル３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンゾエート（８６０mg、２．９５mmol）、２−クロロ−４−メチルピリミジン（７６０mg、５．９４mmol）、および無水ＴＨＦ（１５０mL）を加えた。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、これに、ＬＨＭＤＳ（１．０Ｍ／ＴＨＦ、１０．５３g、１１．８２mmol）を静かに滴下して加えた。得られた溶液を放置して室温に暖め、１時間攪拌し、氷水に注いだ。１M ＨＣｌにより水層のｐＨを４に調整し、ＥｔＯＡｃ（２００mL）で抽出し、有機層を分離し、減圧濃縮し、ＬＣ（ＤＣＭ−２% ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、黄褐色固体として生成物（０．８５g、７５%）が得られた。ESIMS (M+H)+ = 388.
ステップＣ：３−［２−アミノ−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）ベンズアミド
【化２３２】
2011506454.tif 000233
【０５９５】
３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）アセチル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）ベンズアミド（０．５０g、１．３mmol）を含むＤＣＭ（５mL）の懸濁液に、ＮＢＳ（０．２３g、１．３mmol）を加えた。室温で３０分後、懸濁した固形分が完全に溶解した。ＤＣＭを減圧除去し、残留物をアセトニトリル（２mL）に再溶解した。チオ尿素（１０９mg、１．４mmol）を一度に加え、反応を室温で２時間攪拌した。反応混合物をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィーによって精製すると、ステップＣの表題化合物（０．４４g、７７%収量）が得られた。1H−NMR (400 MHz, d6−DMSO):  δ 11.05 (s, 2 H), 10.19 (s, 1 H), 8.31 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.63 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.39 − 7.42 (m, 1 H), 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 2 H),および6.86 (d, J = 4.6 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z = 444 [M+H]+.
ステップＤ：３−（２−アミノ−５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）ベンズアミド
１０−mLマイクロ波バイアル中の、３−［２−アミノ−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）ベンズアミド（９０mg、０．２０mmol）と、｛２−［（４−アミノ−２−クロロフェニル）オキシ］エチル｝ジメチルアンモニウムクロリド（５１mg、０．２０mmol）を含むｉ−ＰｒＯＨ（３．０mL）懸濁液に、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（５０μL、０．２mmol）を加えた。バイアルに蓋をし、マイクロ波で１７０℃で３０分間加熱した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーおよび逆相ＨＰＬＣによって精製すると、５４%収量で実施例７５の表題化合物が生成された。1H−NMR (400 MHz, d6−DMSO) δ 10.22 (s, 1 H), 9.79 (s, 1 H), 9.61 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.12 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 2.1 Hz), 7.74 − 7.80 (m, 3 H), 7.59 − 7.63 (m, 2 H), 7.37 − 7.42 (m, 1 H), 7.20 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.35 (t, J = 4.5 Hz, 2 H), 3.55 (t, J = 3.5 Hz, 2 H),および2.92 (s, 6 H);.  MS (ESI) m/z = 622 [M+H]+.
【実施例７６】
【０５９６】
３−（２−アミノ−５−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）ベンズアミド
【化２３３】
2011506454.tif 000234
【０５９７】
実施例７５ステップＤに記載した置換条件を利用し、３−［２−アミノ−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）ベンズアミド（参照、実施例７５ステップＣ）と、｛２−［（３−アミノフェニル）オキシ］エチル｝ジメチルアンモニウムクロリドから、６４%収量で実施例７６の表題化合物を調製した。1H−NMR (400 MHz, d6−DMSO) δ 10.22 (s, 1 H), 9.67 (s, 1 H), 9.62 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.75 − 7.80 (m, 2 H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 7.54 (s, 1 H), 7.34 − 7.42 (m, 2 H), 7.18 − 7.23 (m, 3 H), 6.60 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.32 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.31 (t, J = 4.7 Hz, 2 H), 3.54 (t, J = 4.4 Hz, 2 H),および2.87 (s, 6 H);  MS (ESI) m/z = 588 [M+H]+.
【実施例７７】
【０５９８】
３−［２−アミノ−５−（２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）ベンズアミド
【化２３４】
2011506454.tif 000235
【０５９９】
実施例７５ステップＤに記載した置換条件を利用し、３−［２−アミノ−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）ベンズアミド（参照、実施例７５ステップＣ）と、［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミンから、４４%収量で実施例７７の表題化合物を調製した。1H−NMR (400 MHz, d6−DMSO) δ 10.22 (s, 1 H), 9.80 (s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.74 − 7.80 (m, 3 H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.33 − 7.43 (m, 2 H), 7.21 (t, J = 8.1 Hz, 3 H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.34 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.31 (s, 2 H), 3.38 − 3.42 (m, 2 H), 3.09 − 3.13  (m, 2 H), 2.01 − 2.05 (m, 2 H),および1.84 − 1.87 (m, 2 H); MS (ESI) m/z = 584 [M+H]+.
【実施例７８】
【０６００】
Ｎ−｛３−［５−（２−｛［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド
【化２３５】
2011506454.tif 000236
【０６０１】
ステップＡ：２−クロロ−４−［４−（３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］ピリミジン
【化２３６】
2011506454.tif 000237
【０６０２】
実施例６４ステップＢに類似する手順で調製した５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−４−（３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（１．８０g、５．３９mmol）を２５mlのＥｔＯＡｃに溶解し、５０℃に加熱した。５０℃で３時間攪拌しながら、Ｔ−ブチル亜硝酸塩（０．９６１mL、８．０９mmol）を加えた。反応を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（１００mL）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×１００mL）で洗浄した。有機層を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカにロードし、シリカクロマトグラフィーによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合液で溶出した。所望の画分を混合し、溶媒を除去すると、１．５０g（８７%）の２−クロロ−４−［４−（３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］ピリミジンが得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ 9.4 (s, 1 H), 8.6 (d, J  =5.1 Hz, 1 H), 8.4 (s, 1 H), 8.3 (dt, J = 8.3および1.2 Hz, 1 H), 8.0 (m, 1 H), 7.7 (t, J = 8.0 Hz, 1 H),および7.4 (d, J = 5.5 Hz, 1 H);  ESIMS m/z 319 (M+H).
ステップＢ：３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニルアミン
【化２３７】
2011506454.tif 000238
【０６０３】
２−クロロ−４−［４−（３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］ピリミジン（１．５０g、４．４９mmol）と、１０%Ｐｄ／Ｃ（０．８００g）を含むＥＴＯＡｃ ５０ml溶液を４５psiのＨ２で終夜で処理した。反応をセライトでろ過し、溶媒を除去すると、黄色固体として１．００g（７７%収量）の３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニルアミンが得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ 9.3 (s, 1 H), 8.6 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.2 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.1 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.7 (s, 1 H), 6.8 (m, 2 H),および5.3 (s, 2 H);  ESIMS m/z 289 (M+H).
ステップＣ：Ｎ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド
【化２３８】
2011506454.tif 000239
【０６０４】
３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニルアミン（１．００g、３．４６mmol）を１０mlのＴＨＦに溶解し、室温で１時間攪拌しながらチオフェン塩化アセチル（０．６１２g、３．８１mmol）を加えた。溶媒を減圧除去し、残留物を１００mlのＥｔＯＡｃに取り上げ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカにロードし、シリカクロマトグラフィーによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出すると、淡黄色固体として１．２３g（８６%収量）のＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミドが得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ 10.3 (s, 1 H), 9.4 (s, 1 H), 8.6 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 7.7 (d, J =7.5 Hz, 1 H), 7.4 (m, 2 H), 7.2 (m, 2 H), 7.0 (d, J = 3.8 Hz, 2 H),および3.9 (s, 2 H); ESIMS m/z 413 (M+H).
ステップＤ：Ｎ−｛３−［５−（２−｛［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド
実施例１ステップＤに類似する標準的塩化物置換条件を利用し、マイクロ波中で、Ｎ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（０．０８０g、０．１９mmol）と、３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）フェニルアミン（０．０４５g、０．２１mmol）を使用し、実施例７８の表題化合物を合成し、シリカクロマトグラフィーによって精製すると、０．０２３g、（２２%収量）の実施例７８の表題化合物が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ  10.3 (s, 1 H), 9.5 (s, 1 H), 8.3 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 7.7 (dd, J = 7.6および1.7 Hz, 1 H), 7.5 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.4 (m, 2 H), 7.2 (dd, J = 15.1および8.7 Hz, 2 H), 7.0 (d, J = 4.2 Hz, 2 H), 6.9 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.5 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.0 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.9 (s, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 2.6 (t, J = 6.1 Hz, 2 H),および2.2 (s, 6 H);  ESIMS m/z 587 (M+H).
【実施例７９】
【０６０５】
Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド−ギ酸
【化２３９】
2011506454.tif 000240
【０６０６】
Ｎ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化２４０】
2011506454.tif 000241
【０６０７】
ステップＡ：実施例６４ステップＣに類似する手順で調製した｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝アミン０．３６５g（１．２６mmol）と、３０mlのＴＨＦを含む溶液に、０．１９mL（１．５２mmol）の２，６−ジフルオロベンゾイルクロリドを加えた。反応を３０分間放置攪拌し、次いでＴＥＡを加えた。溶媒を減圧除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、３４０mg（６３%）のＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミドが得られた。ESI MS : 429.05 (M+H+).
ステップＢ：Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド−ギ酸
実施例１ステップＤに類似する手順により、Ｎ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．０７g、０．１６mmol）と、３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニルアミン（０．０３g、０．１６mmol）から、実施例７９の表題化合物を調製し、ＨＰＬＣを使用し精製すると、３５mg得られた。1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.92 (s, 1 H), 9.74 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 8.37 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.79 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.51−7.42 (m, 2 H), 7.33 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 7.31 − 7.19 (m, 3 H), 7.15 (t, J= 8.2 Hz, 1 H), 6.62 (d, J= 5.0 Hz, 1 H), 6.54 (dd, J= 7.9および2.4 Hz, 1 H), 4.04 (t, J= 6.0 Hz, 2 H), 2.64 (t, J= 6.1 Hz, 2 H),および2.22 (s, 6 H); HRMS C30H27F2N6O2S (M+H)+ 計算値 573.1879, 実測値 573.1876.
【実施例８０】
【０６０８】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−フルオロ−４−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］ベンズアミド
【化２４１】
2011506454.tif 000242
【０６０９】
ステップＡ：１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペラジン
【化２４２】
2011506454.tif 000243
【０６１０】
１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン（０．５０g、２．２２mmol）を含むｉ−ＰｒＯＨ（２５mL）溶液に、メチルビニルスルホン（０．３５４g、３．３３mmol）を加えた。反応を１８時間加熱還流した。反応を室温に冷まし、シリカに直接ロードし、フラッシュクロマトグラフィー［ＥｔＯＡＣ／ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８０：１９：１）０〜１００%勾配］により１５分かけて精製した。所望の画分を混合し、溶媒を除去すると、０．５００ｇの黄色固体が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.93 − 8.00 (m, 2 H), 7.13 (td, J = 9.1および0.7 Hz, 1 H), 3.22 − 3.31 (m, 6 H), 3.00 (s, 3 H), 2.73 (t, J = 6.6 Hz, 2 H),および2.56 (brs, 4 H).
ステップＢ：３−フルオロ−４−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝フェニルアミン
【化２４３】
2011506454.tif 000244
【０６１１】
１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペラジン（０．５００g、１．５１mmol）をＥｔＯＨ（１５mL）に取り出し、１０%パラジウム／炭素（０．０５０g）を加えた。混合液を６０psiのＨ２下で３時間攪拌した。反応をセライトプラグでろ過し、溶媒を除去すると、０．４５０g（９８%収量）の黄色固体が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 6.67 − 6.74 (m, 1 H), 6.21 − 6.31 (m, 2 H), 4.92 (s, 2 H), 3.22 − 3.28 (m, 3 H), 2.97 − 3.01 (m, 3 H), 2.77 (brs, 4 H), 2.66 − 2.72 (m, 2 H),および2.50 (brs, 3 H).
ステップＣ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−フルオロ−４−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］ベンズアミド
実施例１ステップＤに類似する標準的マイクロ波塩化物置換条件を使用し、トリフルオロエタノール中で、実施例７９ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．０８０g、０．１９mmol）と、３−フルオロ−４−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝フェニルアミン（０．０６２g、０．２１mmol）を使用し、実施例８０の表題化合物を合成した。溶媒を除去し、残留物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（２：１）に取り出し、ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を混合し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３で２度で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去すると、黄色固体として０．０３７g（２８%収量）の所望の生成物が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.90 (s, 1 H), 9.77 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 2 H), 7.54 (d, 1 H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.6および2.0 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 6.93 (t, J = 9.4 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.48 (s, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 2.93 (s, 4 H), 2.74 (t, J = 6.6 Hz, 2 H),および2.56 (s, 4 H);  ES−LCMS m/z 694 (M+H).  
M+H)
【実施例８１】
【０６１２】
Ｎ−｛３−［５−（２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド
【化２４４】
2011506454.tif 000245
【０６１３】
実施例１ステップＤに類似する標準的塩化物置換条件を利用し、マイクロ波中で、実施例７８ステップＥに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（０．０８g、０．１９mmol）と、３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニルアミン（０．０３２g、０．２１mmol）を使用し実施例８１の表題化合物を合成し、シリカクロマトグラフィーによって精製すると、０．０２６ｇ，（２６%収量）の実施例８１の表題化合物が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ 10.3 (s, 1 H), 9.7 (s, 1 H), 9.3 (s, 1 H), 8.3 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 7.7 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.6 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.4 (m, 2 H), 7.2 (m, 2 H), 7.0 (d, J = 4.4 Hz, 2 H), 6.9 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.6 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.9 (s, 2 H), 3.4 (s, 2 H),および2.1 (s, 6 H);  ESIMS m/z 527 (M+H).
【実施例８２】
【０６１４】
Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド
【化２４５】
2011506454.tif 000246
【０６１５】
実施例１ステップＤに類似する標準的塩化物置換条件を利用し、マイクロ波中で、実施例７８ステップＥに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（０．０８０g、０．１９mmol）と、３−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニルアミン（０．０４４g、０．２１mmol）を使用し、実施例８２の表題化合物を合成し、シリカクロマトグラフィーによって精製すると、０．０３４g、（３０%収量）の実施例８２の表題化合物が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ  10.3 (s, 1 H), 9.7 (s, 1 H), 8.3 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 7.7 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.5 (s, 1 H), 7.4 (m, 2 H), 7.3 (m, 2 H), 7.1 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.0 (s, 2 H), 6.5 (m, 2 H), 4.0 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.9 (s, 2 H), 2.8 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.5 (q, J = 7.0 Hz, 4 H),および1.0 (t, J  =7.0 Hz, 6 H);  ESIMS m/z 585 (M+H).
【実施例８３】
【０６１６】
Ｎ−｛３−［５−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド
【化２４６】
2011506454.tif 000247
【０６１７】
実施例１ステップＤに類似する標準的塩化物置換条件を利用し、マイクロ波中で、実施例７８ステップＥに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（０．０８０g、０．１９mmol）と、実施例１２ステップＢに類似する手順（proceure）で調製した（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ジメチルアミン（０．０３８g、０．２１mmol）を使用し、実施例８３の表題化合物を合成し、シリカクロマトグラフィーによって精製すると、０．０２９g、（２７%収量）の実施例８３の表題化合物が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ 10.3 (s, 1 H), 9.6 (s, 1 H), 9.3 (m, 1 H), 8.3 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 7.7 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.4 (m, 3 H), 7.2 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.1 (d, J  =8.2 Hz, 1 H), 7.0 (s, 2 H), 6.5 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.9 (s, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.7 (m, 2 H),および2.2 (s, 6 H);  ESIMS m/z 553 (M+H).
【実施例８４】
【０６１８】
Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド
【化２４７】
2011506454.tif 000248
【０６１９】
実施例１ステップＤに類似する標準的塩化物置換条件を利用し、マイクロ波中で、実施例７８ステップＥに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（０．０８g、０．１９mmol）と、｛２−［（３−アミノフェニル）オキシ］エチル｝ジメチルアミンヒドロクロリド（０．０４４g、０．２１mmol）を使用し、実施例８２の表題化合物を合成し、シリカクロマトグラフィーによって精製すると、０．０１３g、（１２%収量）の実施例８４の表題化合物が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ 10.3 (s, 1 H), 9.7 (s, 1 H), 8.3 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 7.7 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.5 (s, 1 H), 7.4 (m, 2 H), 7.3 (dd, J = 17.9および7.8 Hz, 2 H), 7.2 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.0 (s, 2 H), 6.6 (m, 2 H), 4.0 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.9 (s, 2 H), 2.6 (t, J = 5.8 Hz, 2 H),および2.2 (s, 6 H);  ESIMS m/z 557 (M+H).
【実施例８５】
【０６２０】
Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミドヒドロクロリド
【化２４８】
2011506454.tif 000249
【０６２１】
実施例１ステップＤに類似する標準的塩化物置換条件を利用し、マイクロ波中で、実施例７８ステップＥに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（０．０８g、０．１９mmol）と、７−アミノ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．０４４g、０．２１mmol）を使用し、実施例８５の表題化合物を合成し、固体沈殿物をろ過し、エーテルで漱ぐと、０．０５８g、（５３%収量）の実施例８５の表題化合物が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ 10.6 (s, 1 H), 10.3 (s, 1 H), 9.7 (s, 1 H), 8.3 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 7.7 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.5 (s, 1 H), 7.4 (m, 2 H), 7.3 (dd, J = 15.5および7.6 Hz, 2 H), 7.0 (s, 2 H), 6.8 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.5 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.5 (s, 2 H),および3.9 (s, 2 H);  ESIMS m/z 541 (M+H).
【実施例８６】
【０６２２】
Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミドヒドロクロリド
【化２４９】
2011506454.tif 000250
【０６２３】
実施例１ステップＤに類似する標準的塩化物置換条件を利用し、マイクロ波中で、実施例７８ステップＥに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（０．０８g、０．１９mmol）と、６−アミノ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．０４４g、０．２１mmol）を使用し、実施例８６の表題化合物を合成し、固体沈殿物をろ過し、エーテルで漱ぐと、０．０６５g、（５９%収量）の実施例８６の表題化合物が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ 10.7 (s, 1 H), 10.3 (s, 1 H), 9.7 (s, 1 H), 8.3 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 7.7 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.4 (d, J = 11.0 Hz, 3 H), 7.2 (m, 2 H), 6.9 (s, 1 H), 6.8 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.5 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 4.5 (s, 3 H),および3.8 (s, 2 H);  ESIMS m/z 541 (M+H).
【実施例８７】
【０６２４】
：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（２−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド
【化２５０】
2011506454.tif 000251
【０６２５】
ステップＡ：２−［２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−１−（３−ニトロフェニル）エタノン
【化２５１】
2011506454.tif 000252
【０６２６】
１０g（７１mmol）の４−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン、１２．９g（７１mmol）のｍ−ニトロメチルベンゾエート、および６５mlのＴＨＦを含む０℃溶液に、１４２mL（１４２mmol）の１．０M ＬＨＭＤＳ／ヘキサン溶液を静かに加えた。反応混合物を０℃で１２時間放置攪拌し、次いで２．０M 水性ＨＣｌを加えることによって急冷した。３時間後に、得られた混合液をろ過し、ろ過ケーキを採取し、ＥｔＯＨから再結晶化すると、黄色固体として８．９g（４３%）のステップＡの表題化合物が得られた。1H−NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.66 (s, 1 H), 8.38 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 8.27 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 8.15 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.59 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 6.71 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 6.07 (s, 1 H),および2.62 (s, 3 H).
ステップＢ：５−［２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−４−（３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン
【化２５２】
2011506454.tif 000253
【０６２７】
３．０g（１０．４mmol）の２−［２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−１−（３−ニトロフェニル）エタノンと、２００mlのＨＯＡｃを含む溶液に、０．５３mL（１０．４mmol）の臭素を滴下して加えた。反応混合物を２時間放置攪拌し、ＨＯＡｃを減圧除去した。残留物をＤＣＭとＮａＨＣＯ３水溶液に分けた。有機層を採取し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去すると、濃厚橙色油として４−［２−ブロモ−４−（３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−（メチルチオ）ピリミジンが得られた。粗臭化物、１００mlのジオキサン、４．２ｇのＭｇＣＯ３および４．２ｇのチオ尿素を含む溶液を８０℃で２．５時間加熱した。黄色反応混合物をＤＣＭと水に分けた。混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、淡橙色固体として０．８５g（２４%）のステップＢの表題化合物が得られた。1H−NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.47 (s, 1 H), 8.29 (d, 1 H, J = 7.4 Hz), 8.19 (d, 1 H, J = 5.4 Hz), 7.88 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.61 (t, 1 H, J = 8.3 Hz), 6.59 (d, 1 H, J = 5.9 Hz), 5.25 (brs, 2 H),および2.50 (s, 3 H).
ステップＣ：２−（メチルチオ）−４−［４−（３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］ピリミジン
【化２５３】
2011506454.tif 000254
【０６２８】
０．８５g（２．４６mmol）の５−［２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−４−（３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン、０．４４mL（３．７０mmol）のｔｅｒｔ−ブチル亜硝酸塩、および２０mlのＴＨＦを含む溶液を５０℃で４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去すると、粘稠性黄色油として０．８０g（９９%）のステップＣの表題化合物が得られた。1H−NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.97 (s, 1 H), 8.53 (t, 1 H), 8.37 (d, 1 H, J = 5.2 Hz), 8.31 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.92 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.63 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 6.81 (d, 1 H, J = 5.2 Hz),および2.52 (s, 3 H);  ESIMS: 331.0 (M+H+).
ステップＤ：（３−｛５−［２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）アミン
【化２５４】
2011506454.tif 000255
【０６２９】
０．８０g（２．４２mmol）の２−（メチルチオ）−４−［４−（３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］ピリミジン、２．９１g（１２．１１mmol）の硫化ナトリウム九水和物、１０mlのＥｔＯＨｌ、および１０mlのＨ２Ｏを含む溶液を５０℃で３時間加熱した。ＥｔＯＨを減圧除去し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去すると、粘稠性茶褐色油として０．５２g（７２%）のステップＤの表題化合物が得られた。：1H−NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.90 (s, 1 H), 8.30 (d, 1 H, J = 5.2 Hz), 7.22 (t, 1 H, J = 8.1 Hz), 6.88 − 6.90 (m, 3 H), 6.77 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 3.76 (brs, 2 H),および2.58 (s, 3 H);  ESIMS: 301.0 (M+H+).
ステップＥ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−｛５−［２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）ベンズアミド
【化２５５】
2011506454.tif 000256
【０６３０】
２６０mg（０．８６mmol）の（３−｛５−［２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）アミンと、５mlのＤＣＭを含む溶液に、０．１２mL（０．９５mmol）の２，６−ジフルオロベンゾイルクロリドを加え、続いて０．１８mL（１．２９mmol）のＴＥＡを加えた。反応混合物を室温で１２時間放置攪拌し、次いでＤＣＭで希釈し、塩化アンモニウム水溶液およびＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、黄色固体として１７８mg（４７%）のステップＥの表題化合物が得られた。ESIMS: 441.0 (M+H+).
ステップＦ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（２−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド
１７８mg（０．４mmol）の２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−｛５−［２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）ベンズアミドと、５mlのＤＣＭを含む溶液に、１４０mg（０．８mmol）のメタ−クロロ過安息香酸を加えた。反応混合物を室温で２．５時間放置攪拌し、次いでＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＮａＨＣＯ３水溶液すると、１５０mgの酸化生成物の複素混合物が得られ、この混合物をさらに精製することなく使用した。７５mgの先の酸化混合物と１．０mLのＤＭＡを含む溶液に、７１mg（０．５mmol）の３−フルオロ−４−メトキシフェニルアミンと１滴の濃ＨＣｌを加えた。反応混合物を１５０℃で５時間加熱し、次いで冷却し、ＤＣＭと水に分けた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、黄色固体として３０mgの実施例８７の表題化合物が得られた。1H−NMR (d6−DMSO, 400 MHz) δ 9.31 (s, 1 H), 8.40 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 8.01 (s, 1 H), 7.79 − 7.85 (m, 2 H), 7.47 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.40 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.28 (dd, 1 H, J = 15.4および8.1 Hz), 7.22 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 6.99 − 7.03 (m, 2 H), 6.76 (td, 2 H, J = 8.4および2.4 Hz), 6.65 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 6.06 (t, 1 H, J = 2.6 Hz),および3.84 (s, 3 H);  APIMS: 533.1.
【実施例８８】
【０６３１】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］ベンズアミド
【化２５６】
2011506454.tif 000257
【０６３２】
実施例１ステップＤに類似する手順により、７５mgの実施例８７ステップＦの酸化混合物と、４８mgの３−フルオロフェニルアミンを使用し、オフホワイトの固体として２５mgの実施例８６の表題化合物を合成した：1H−NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 9.13 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H, J = 5.2 Hz), 7.93 (t, 1 H, J = 1.5 Hz), 7.82 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.72 (dt, 1 H, J = 12.1および2.5 Hz), 7.46 − 7.52 (m, 2 H), 7.35 (m, 1 H), 7.24 (ddd, 1 H, J = 14.7, 7.8,および6.5 Hz), 7.06 − 7.10 (m, 2 H), 6.68 (td, 2 H, J = 8.4および1.5 Hz),および6.65 (d, 1 H, J = 5.3 Hz);  ESIMS: 504.1 (M+H+). 
【実施例８９】
【０６３３】
Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド−ギ酸
【化２５７】
2011506454.tif 000258
【０６３４】
実施例１ステップＤに類似する手順により、実施例７９ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．０５g、０．１２mmol）と、｛２−［（４−アミノ−２−クロロフェニル）オキシ］エチル｝ジメチルアミンジヒドロクロリド（０．０３４g、０．１２mmol）から、実施例８７の表題化合物を調製し、ＨＰＬＣを使用し精製すると、３５mg（４６%）が得られた。1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.91 (s, 1 H), 9.75 (s, 1 H), 9.32 (s, 1 H), 8.36 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.93 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.78 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.64−7.50 (m, 2 H), 7.46 (t, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.32 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.24 (t, J= 8.0 Hz, 2 H), 7.08 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 6.61 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 4.08 (t, J= 5.8 Hz, 2 H), 2.65 (t, J= 5.6 Hz, 2 H),および2.24 (s, 6 H); HRMS C30H26ClF2N6O2S (M+H)+ 計算値 607.1489, 実測値 607.1488.
【実施例９０】
【０６３５】
Ｎ−（３−｛５−［２−（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド−ギ酸
【化２５８】
2011506454.tif 000259
【０６３６】
実施例１ステップＤに類似する手順により、実施例７９ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．０７g、０．１６mmol）と、３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニルアミン（０．０２５g、０．１６mmol）から、実施例９０の表題化合物を調製し、ＨＰＬＣを使用し精製すると、２７mg（２８%）が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.92 (s, 1 H), 9.73 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 8.35 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.78 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.63 − 7.54 (m, 2 H), 7.46 (t, J= 7.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J= 7.7 Hz, 1 H), 7.28 − 7.16 (m, 3 H), 6.88 (d, J= 7.7 Hz, 1 H), 6.61 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 3.35 (s, 2 H),および2.15 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 543 (M+H)+.  
【実施例９１】
【０６３７】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−｛５−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニルアミノ）−４−ピリミジニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）ベンズアミド
【化２５９】
2011506454.tif 000260
【０６３８】
実施例１ステップＤに類似する手順により、実施例７９ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．０７g、０．１６mmol）と、２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミンヒドロクロリド（０．０４g、０．１６mmol）から、実施例９１の表題化合物を調製した。得られたその物質である２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（２−｛［２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド［MS(8) m/z 637 (M+H)＋］をＴＨＦ：Ｈ２０＝３：１混合物（４mL）に溶解した。次いで、ＬｉＯＨ（５０mg）を加え、ＴＦＡがＬＣ／ＭＳにより出発物質の全てから除去されるまで、得られた混合液を５０℃で加熱した。次いで、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、得られた有機物をＨ２Ｏと塩水で洗浄した。この有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、固形分が得られ、次いでこの固形分をエーテルに取り上げ、超音波処理し、ろ過すると、４１mg（４７%）の実施例９１の表題化合物が得られた。1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.91 (s, 1 H), 9.59 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H), 8.32 (d, J= 5.1 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.78 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.49 − 7.42 (m, 2 H), 7.37 − 7.29 (m, 2 H), 7.24 (t, J= 8.0 Hz, 2 H), 6.93 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.56 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 3.81 (s, 2 H), 2.91 (t, J= 5.7 Hz, 2 H),および2.60 (t, J= 5.8 Hz, 2 H); HRMS C29H23F2N6OS (M+H)+ 計算値 541.1617, 実測値 541.1613.
【実施例９２】
【０６３９】
Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド−ギ酸
【化２６０】
2011506454.tif 000261
【０６４０】
実施例９２を得るために、実施例７９ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−（３−｛２−アミノ−５−［２−（｛３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．０５g、０．０８１mmol）をＴＨＦ（３mL）に溶解した。Ｔｅｒｔ−ブチル亜硝酸塩（０．０１５mL、０．１２mmol））を滴下し、得られた混合液を５０℃で３時間加熱した。反応を室温に冷まし、シリカゲルに直接固定させ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合液を使用し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。混合物をさらにＲＰ酸性ＨＰＬＣで精製した。画分を濃縮後、１２mg（２３%）の標的化合物を得た。1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.93 (s, 1 H), 9.74 (s, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 8.37 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.79 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.54−7.43 (m, 2 H), 7.33 (d, J= 7.7 Hz, 1 H), 7.30−7.19 (m, 3 H), 7.15 (t, J= 8.1 Hz, 1 H), 6.62 (d, J= 5.1 Hz, 1 H), 6.53 (dd, J= 8.1および2.2 Hz, 1 H), 4.02 (t, J= 6.3 Hz, 2 H), 2.80 (t, J= 6.2 Hz, 2 H), 2.61−2.52 (m, 4 H),および0.97 (t, J= 7.3 Hz, 6 H); HRMS C32H31F2N6O2S (M+H)+ 計算値 601.2192, 実測値 601.2188.  
【実施例９３】
【０６４１】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（２−｛［４−（メチルオキシ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド
【化２６１】
2011506454.tif 000262
【０６４２】
実施例１ステップＤに類似する手順の標準的塩化物置換条件を用いて、マイクロ波中で、実施例７９ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．０７３g、０．１７mmol）と、４−（メチルオキシ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニルアミン（０．０４１g、０．１９mmol）を使用し、実施例９３の表題化合物を合成し、シリカクロマトグラフィーによって精製すると、０．０２８g、（２７%収量）の実施例９１の表題化合物が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ 10.9 (s, 1 H), 9.5 (s, 1 H), 8.3 (d, J =5.3 Hz, 1 H), 7.9 (s, 1 H), 7.7 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.5 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.4 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.3 (m, 3 H), 7.2 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.8 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.5 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.7 (s, 3 H), 3.3 (s, 3 H),および2.5 (d, J = 3.7 Hz, 8 H);  ESIMS m/z 614 (M+H).
【実施例９４】
【０６４３】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド
【化２６２】
2011506454.tif 000263
【０６４４】
実施例１ステップＤに類似する手順の標準的塩化物置換条件を用いて、マイクロ波中で、実施例７９ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．０７３g、０．１７mmol）と、３−（１−ピロリジニルメチル）フェニルアミン（０．０３３g、０．１９mmol）を使用し、実施例９４の表題化合物を合成し、シリカクロマトグラフィーによって精製すると、０．０３２g、（３２%収量）の実施例９４の表題化合物が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ 8.8 (s, 1 H), 8.3 (s, 1 H), 8.1 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.8 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.7 (s, 1 H), 7.5 (m, 3 H), 7.3 (m, 3 H), 7.2 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 6.9 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.9 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 6.6 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.6 (s, 2 H), 2.5 (s, 4 H),および1.7 (s, 4 H);  ESIMS m/z 569 (M+H).
【実施例９５】
【０６４５】
Ｎ−（３−｛５−［２−（｛３−［２−（アミノスルホニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化２６３】
2011506454.tif 000264
【０６４６】
実施例１ステップＤに類似する手順の標準的塩化物置換条件を用いて、マイクロ波中で、実施例７９ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．０７３g、０．１７mmol）と、実施例８ステップＡに類似する手順によって調製した２−（３−アミノフェニル）エタンスルホンアミド（０．０３８g、０．１９mmol）を使用し、実施例９３の表題化合物を合成し、シリカクロマトグラフィーによって精製すると、０．０２８g、（２８%収量）の実施例９５の表題化合物が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ 8.9 (s, 1 H), 8.2 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.8 (d, J = 19.2 Hz, 3 H), 7.8 (s, 1 H), 7.4 (m, 4 H), 7.3 (s, 3 H), 7.0 (m, 2 H), 6.9 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 6.7 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.5 (m, 2 H),および3.2 (m, 2 H);  ESIMS m/z 593 (M+H).
【実施例９６】
【０６４７】
Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，５−ジフルオロベンズアミド
【化２６４】
2011506454.tif 000265
【０６４８】
ステップＡ：Ｎ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミド
【化２６５】
2011506454.tif 000266
【０６４９】
実施例７８ステップＤに類似する手順によって調製した３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニルアミン（０．６９０g、２．３９mmol）を１０mlのＴＨＦに溶解し、室温で１時間攪拌しながら、塩化２，５−ジフルオロベンゾイル（０．４６３g、２．６３mmol）を加えた。ＴＨＦを減圧除去し、残留物を１００mlのＥｔＯＡｃに取り上げ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカにロードし、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜１００%勾配を使用しシリカクロマトグラフィーによって精製すると、薄茶色固体として０．８７g（８５%収量）のＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミドが得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ 10.6 (s, 1 H), 9.4 (s, 1 H), 8.6 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.0 (s, 1 H), 7.8 (dd, J = 8.2および1.6 Hz, 1 H), 7.5 (m, 1 H), 7.4 (m, 3 H), 7.3 (d, J = 7.9 Hz, 1 H),および7.3 (d, J = 5.3 Hz, 1 H);  ESIMS m/z 429 (M+H).
ステップＢ：Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，５−ジフルオロベンズアミド
実施例１ステップＤに類似する手順の標準的塩化物置換条件を用いて、マイクロ波中で、Ｎ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミド（０．０７３g、０．１７mmol）と、｛２−［（３−アミノフェニル）オキシ］エチル｝ジメチルアミンヒドロクロリド（０．０４０g、０．１９mmol）を使用し、実施例９６の表題化合物を合成し、シリカクロマトグラフィーによって精製すると、０．０２１g（２２%収量）の実施例９６の表題化合物が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ 8.5 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 8.2 (d, J  =5.1 Hz, 1 H), 7.9 (m, 3 H), 7.5 (m, 2 H), 7.4 (s, 1 H), 7.3 (s, 2 H), 7.2 (m, 3 H), 7.1 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.6 (m, 2 H), 4.2 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.8 (t, J = 5.6 Hz, 2 H),および2.4 (s, 6 H);  ESIMS m/z 573 (M+H).
【実施例９７】
【０６５０】
Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，５−ジフルオロベンズアミド
【化２６６】
2011506454.tif 000267
【０６５１】
実施例１ステップＤに類似する手順の標準的塩化物置換条件を用いて、マイクロ波中で、実施例９６ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミド（０．０７３g、０．１７mmol）と、３−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニルアミン（０．０３８g、０．１９mmol）を使用し、実施例９７の表題化合物を合成し、シリカクロマトグラフィーによって精製すると、０．０２４g、（２３%収量）の実施例９７の表題化合物が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ 10.6 (s, 1 H), 9.7 (s, 1 H), 9.3 (m, 1 H), 8.4 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.0 (s, 1 H), 7.8 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.5 (s, 2 H), 7.4 (m, 3 H), 7.3 (dd, J = 19.5および8.0 Hz, 2 H), 7.1 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.6 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 6.5 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.0 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.8 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.5 (q, J = 7.1 Hz, 4 H),および1.0 (s, 6 H);  ESIMS m/z 601 (M+H).
【実施例９８】
【０６５２】
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］ベンズアミドヒドロクロリド
【化２６７】
2011506454.tif 000268
【０６５３】
実施例１ステップＤに類似する手順の標準的塩化物置換条件を用いて、マイクロ波中で、実施例９６ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミド（０．０７３g、０．１７mmol）と、７−アミノ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．０３９g、０．１９mmol）を使用し、実施例９８の表題化合物を合成し、固体沈殿物をろ過し、エーテルで漱ぐと、０．０４８g、（５１%収量）の実施例９８の表題化合物が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ 10.4 (s, 1 H), 9.7 (m, 1 H), 9.4 (s, 1 H), 9.3 (m, 1 H), 8.0 (s, 1 H), 7.5 (s, 2 H), 7.5 (m, 2 H), 7.3 (m, 2 H), 6.8 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.6 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.3 (d, J =10.8 Hz, 2 H),および4.4 (s, 2 H);  ESIMS m/z 557 (M+H).
【実施例９９】
【０６５４】
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］ベンズアミドヒドロクロリド
【化２６８】
2011506454.tif 000269
【０６５５】
実施例１ステップＤに類似する手順の標準的塩化物置換条件を用いて、マイクロ波中で、実施例９６ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミド（０．０７３g、０．１７mmol）と、６−アミノ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．０３９g、０．１９mmol）を使用し、実施例９９の表題化合物を合成した。固体沈殿物をろ過し、エーテルで漱ぐと、０．０５１g、（５４%収量）の実施例９９の表題化合物が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ 10.7 (s, 1 H), 9.7 (s, 1 H), 9.3 (s, 1 H), 8.3 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.9 (s, 1 H), 7.8 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.5 (m, 1 H), 7.4 (m, 3 H), 7.3 (d, J  =7.3 Hz, 1 H), 7.2 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.8 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.6 (m, 1 H), 6.5 (d, J = 5.1 Hz, 1 H),および4.5 (s, 2 H);  ESIMS m/z 557 (M+H).
【実施例１００】
【０６５６】
Ｎ−（３−｛５−［２−（｛３−［２−（アミノスルホニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−２，５−ジフルオロベンズアミドトリフルオロアセテート
【化２６９】
2011506454.tif 000270
【０６５７】
実施例１ステップＤに類似する手順の標準的塩化物置換条件を用いて、、マイクロ波中で、実施例９６ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミド（０．０７３g、０．１７mmol）と、実施例８ステップＡに類似する手順によって調製した２−（３−アミノフェニル）エタンスルホンアミド（０．０３８g、０．１９mmol）を使用し、実施例１００の表題化合物を合成し、ＨＰＬＣによって精製すると、０．０２８g、（２７%収量）の実施例１００の表題化合物が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ 10.6 (s, 1 H), 9.7 (s, 1 H), 9.3 (s, 1 H), 8.3 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.0 (s, 1 H), 7.8 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.7 (s, 1 H), 7.5 (m, 2 H), 7.4 (m, 3 H), 7.3 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.2 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.9 (m, 3 H), 6.6 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.2 (s, 2 H),および3.0 (s, 2 H);  ESIMS m/z 593 (M+H).
【実施例１０１】
【０６５８】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］ベンズアミド
【化２７０】
2011506454.tif 000271
【０６５９】
ステップＡ：Ｎ−｛３−［２−ブロモ−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化２７１】
2011506454.tif 000272
【０６６０】
ステップステップＡの表題化合物を調製するために、実施例２ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［２−アミノ−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．２g、０．４５mmol）を１５mLのアセトニトリルに溶解し、得られた混合液をアイスバスで０℃に冷却した。次いで、Ｔｅｒｔ−ブチル亜硝酸塩（０．２４mL、０．６７mmol）を１分間かけて滴下した。アイスバスを除去し、Ｃｕ（ＩＩ）Ｂｒを一度に加えた。反応を１５分間攪拌し、Ｈ２Ｏを加え、得られた混合液をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭを塩水でさらに洗浄した後、得られた有機層をシリカゲルで濃縮した。ＥｔＯＡｃとヘキサンを用いてクロマトグラフィーにかけると、２００mg（８６%）のステップＡの表題化合物が得られた。1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.95 (s, 1 H), 8.65 (d, J= 5.6 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.80 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.49 (t, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.36 (d, J= 7.9 Hz, 1 H),および7.30 − 7.21 (m, 3 H).
ステップＢ：Ｎ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化２７２】
2011506454.tif 000273
【０６６１】
ステップステップＢの表題化合物を調製するために、Ｎ−｛３−［２−ブロモ−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．４８４g、０．９５mmol）をＴＨＦ（１０mL）に溶解した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０９５g、０．０９５mmol）を加え、続いて２M ジメチル亜鉛／トルエン（０．５mL、１．０mmol）を滴下して加えた。反応を室温で３０分間攪拌し、Ｈ２Ｏを加えて反応を急冷した。この後に、反応をＥｔＯＡｃで抽出した。得られた有機物を混合し、シリカゲルで濃縮した。ＥｔＯＡｃとヘキサンを使用するクロマトグラフィーによって純粋画分を得、濃縮すると３００mg（７０%）のステップＢの表題化合物が得られた。 1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.91 (s, 1 H), 8.58 (d, J= 5.3 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.77 (d, J= 8.2 Hz, 1 H), 7.65 − 7.52 (m, 2 H), 7.45 (t, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.32 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 7.29 − 7.19 (m, 3 H),および2.74 (s, 3 H).
ステップＣ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］ベンズアミド
実施例１ステップＤに類似する手順により、Ｎ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．０８g、０．１９mmol）と、３−フルオロフェニルアミン（０．０２g、０．１７mmol）から、実施例１０１の表題化合物を調製した。収量：６０mg（６４%）。1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.89 (s, 1 H), 9.96 (s, 1 H), 8.36 (d, J= 5.4 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.79−7.71 (m, 2 H), 7.58 (m, 1 H), 7.49−7.40 (m, 2 H), 7.33−7.20 (m, 4 H), 6.75 (t, J= 8.6 Hz, 1 H), 6.61 (d, J= 5.0 Hz, 1 H),および2.74 (s, 3 H); HRMS C27H19N5OS (M+H)+ 計算値 518.1257, 実測値 518.1255.
【実施例１０２】
【０６６２】
Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化２７３】
2011506454.tif 000274
【０６６３】
実施例１ステップＤに類似する手順により、実施例１００ステップＤに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．０８g、０．１８mmol）と、｛２−［（３−アミノフェニル）オキシ］エチル｝ジメチルアミンヒドロクロリド（０．０４g、０．１８mmol）から、実施例１０２の表題化合物を調製した。収量５５mg（５１%）。1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.93 (s, 1 H), 9.76 (s, 1 H), 8.33 (d, J= 5.5 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.74 (d, J= 8.2 Hz, 1 H), 7.65 − 7.53 (m, 2 H), 7.45 (t, J= 7.8 Hz, 1 H), 7.33−7.14 (m, 5 H), 6.62 − 6.51 (m, 2 H), 4.24 (m, 2 H), 3.23 (br, 2 H), 2.73 (s, 3 H),および2.65 (s, 6 H); HRMS C31H29N6O2F2S (M+H)+ 計算値 587.2041, 実測値 587.2036.
【実施例１０３】
【０６６４】
Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化２７４】
2011506454.tif 000275
【０６６５】
ステップＡ：４−［２−ブロモ−４−（３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−（メチルチオ）ピリミジン
【化２７５】
2011506454.tif 000276
【０６６６】
実施例８７ステップＢに類似する手順によって調製した５−［２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−４−（３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（１．１３g、３．２７mmol）を含むアセトニトリル（３５mL）の０℃攪拌混合液にｔ−ブチル亜硝酸塩を加えた。臭化銅（ＩＩ）（３．４５mmol）を加え、得られた混合液を０℃で０．５時間攪拌した。反応をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏ（２：１、３００mL）に分けた。水相を再ＥｔＯＡｃ（１００mL）で抽出し、混合有機物を塩水で洗浄し、ワットマン１ＰＳ紙でろ過した。ろ液を減圧濃縮して粗固体残留物（１．１４g、８５%）を得た。1H−NMR (400 mHz, CDCl3−d) δ 8.48 (s, 1 H), 8.34 (brs, 1 H), 8.31 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.89 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.63 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.72 (d, 1 H, J = 5.1 Hz),および2.53 (s, 3 H) MS (ESI) 410 [M+H]. 
ステップＢ：４−［２−ブロモ−４−（３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−（メチルスルホニル）ピリミジン
【化２７６】
2011506454.tif 000277
【０６６７】
３−クロロ過安息香酸（８．８３mmol）を、０℃で攪拌しながら、４−［２−ブロモ−４−（３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−（メチルチオ）ピリミジン（１．０g、２．４４mmol）を含むＤＣＭ攪拌混合液に加えた。次いで、反応を０℃で０．５時間攪拌し、室温に暖めた。反応をさらにＤＣＭで希釈し、１０%チオ硫酸ナトリウムと飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相をワットマンＰＳ１紙でろ過し、濃縮して粗残留物（０．８５g、７９%）を得た。1H−NMR (400 mHz, CDCl3−d): δ 8.73 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 8.47 (brs, 1 H), 8.36 (d, 1 H, J = 8. 1 Hz), 7.90 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.68 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.26 (d, 1 H, J = 5.3 Hz),および3.33 (s, 3 H). 
ステップＣ：４−［２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−（メチルスルホニル）ピリミジン
【化２７７】
2011506454.tif 000278
【０６６８】
Ｎ２パージした５０mLの丸底フラスコに、４−［２−ブロモ−４−（３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（０．５９g、１．３４mmol）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホシノ）フェロシン］パラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ付加物（０．２１mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５３mmol）およびＴＨＦ（３mL）を加えた。（メチル亜鉛）クロリド（２Ｍ／ＴＨＦ、３mmol）を注射器で加え、得られた混合液を０．５時間還流した。反応をＤＣＭで希釈し、シリカゲルに直接吸収させた。クロマトグラフィー（２５−１００%ＥｔＯＡｃｔｏヘキサン）により精製すると、所望の生成物（０．５６ｇ；７７%）が得られた。 1H−NMR (400 mHz, CDCl3−d): δ 8.68 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 8.47 (brs, 1 H), 8.32 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.89 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.65 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.26 (s, 1 H), 3.29 (s, 3 H),および2.81 (s,3 H);  MS (ESI) 377 [M+H] 375 [M−H].
ステップＤ：４−［２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２（１Ｈ）−ピリミジノン
【化２７８】
2011506454.tif 000279
【０６６９】
４−［２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（０．６６g、１．４９mmol、前記手順に従って調製した複数のバッチのもの）を濃ＨＣｌ（１０mL）中９０℃で１時間加熱した。反応をＭｅＯＨで希釈し、減圧濃縮して半固体残留物を得た。残留物をトルエン（２×１００mL）によって蒸発し乾燥させた。残留物をＤＣＭで研和し、溶媒をデカントによって除去し、残りの固体を減圧濃縮して固体残留物（０．５４g）を得た。MS (ESI) 315 {M+H].
ステップＥ：２−クロロ−４−［２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］ピリミジン
【化２７９】
2011506454.tif 000280
【０６７０】
オキシ塩化リン（１０mL）および４−［２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２（１Ｈ）−ピリミジノン（０．５３g、１．６９mmol）を９０℃で３．５時間加熱した。反応を氷冷Ｈ２Ｏに注ぎＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ワットマン１ＰＳ紙でろ過し、減圧濃縮して粗残留物を得た。1H−NMR (400 mHz, CDCl3−d): δ 8.50 (brs 1H), 8.41 (d, 1 H J = 4.4 Hz), 8.32 (d, 1 H, J =8.2 Hz), 7.88 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.64 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.00 (d, 1 H, J = 5.1 Hz),および2.80 (s, 3 H);  MS (ESI) 333 [M+H].
ステップＦ：３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］フェニルアミン
【化２８０】
2011506454.tif 000281
【０６７１】
Fisher−Porter装置で、５%硫化白金担持炭素（０．７７５g、０．１９９mmol）を用いて、２−クロロ−４−［２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］ピリミジン（１．３ｇ，４．２１mmol、前記手順に従って複数のバッチから調製したもの）を含むＥｔＯＨ（５０mL）を、５０psiで１６時間水素化すると、所望のステップＦの生成物（１．２８g、１００%）が得られた。1H−NMR (400 mHz, CDCl3−d): δ 8.32 (d, 1 H, J = 5.5 Hz) 7.23 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.08 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 6.95 (s, 1 H), 6.91 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 6.87 (d, 1 H, J = 7.87 Hz),および2.77 (s, 3 H);  MS (ESI) 303 [M+H].
ステップＧ：Ｎ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化２８１】
2011506454.tif 000282
【０６７２】
方法１：実施例１ステップＡに類似する手順で、２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．７g、３．９６mmol）を３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］フェニルアミン（１．２g、３．９６mmol）を含む０℃のＤＣＭ（５０mL）に加えた。反応を室温で０．５時間攪拌した。ＭＰ−炭酸塩を反応に加え、反応を０．５時間攪拌した。反応をＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、減圧濃縮して粗残留物を得た。ＭｅＯＨで粗固体を研和すると、粘着性残留物が得られ、この残留物をＤＣＭに溶解し、蒸発させると、所望のステップＧの生成物（０．９６g、５５%）が得られた。1H−NMR (400 mHz, CDCl3−d): δ 8.36 (d, 1 H, J = 5.3 Hz) 7.82 − 7.77 (m, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.48 − 7.4 (m, 2 H), 7.32 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.13 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 7.00 (t, 2 H, J = 8.3 Hz),および2.80 (s, 3 H);  MS (ESI) 443 [M+H]. 
方法２：実施例２ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（５．１９ｇ；１３．３８mmol）を含むＤＣＭ（２５０mL）攪拌懸濁液に、ＮＢＳ（２．３５g、１３．２mmol）を加えた。得られた透明均質な反応を室温で０．５時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳによって元の出発物質の形跡が見られなかったので、反応を減圧濃縮して粗残留物を得た。この残留物をＤＭＦ（１００mL）に取り上げ、チオアセタミド（１．０４ｇ；１３．８４mmol）を含むＤＭＦ（１０mL）を加えた。反応を８０℃で加熱し、０．５時間後のＬＣ／ＭＳでは、出発中間体が存在しないことが示された。反応を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、減圧濃縮して粗残留物を得た。カラムクロマトグラフィー（１０〜１００%ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）により精製すると、３．８５g（６６%）のステップＧの表題化合物が得られた。1H−NMR (400 mHz, CDCl3−d): δ 8.36 (d, 1 H, J = 5.3 Hz) 7.82 − 7.77 (m, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.48 − 7.4 (m, 2 H),  7.32 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.13 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 7.00 (t, 2 H, J = 8.3 Hz),および2.80 (s, 3 H);  MS (ESI) 443 [M+H]. 
ステップＨ：Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
Ｎ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．０８ｇ；０．１８mmol）を含むｉ−ＰｒＯＨ（２mL）に、３滴の濃塩酸と共に、｛２−［（４−アミノ−２−クロロフェニル）オキシ］エチル｝ジメチルアミンヒドロクロリド（０．０４７ｇ；０．１９mmol）を加えた。反応にマイクロ波を１８５℃で１０分間（３回）あてた。反応をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。この有機物をワットマン１ＰＳ紙でろ過し、減圧濃縮して粗残留物を得た。ＤＣＭ：（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）／４０：９：１で溶出するカラムクロマトグラフィー（０〜１００%）によって精製しても、純粋生成物は得られなかった。ＲＰ ＨＰＬＣにより精製すると、所望の生成物（０．０２８g、２５%）が得られた。1H−NMR (400 mHz, CDCl3−d) δ 8.18 (d,1 H, J = 5.1 Hz), 7.82 (d,1 H, J = 7.9Hz), 7.77 (brs, 2 H), 7,67 (brs, 1 H), 7.45 − 7.40 (m, 2 H), 7.38 − 7.03 (m, 2 H), 7.01 (brs, 2 H), 6.98 (d, 1 H, J = 8.1Hz), 6.91 (d, 1 H, J = 8.8Hz), 6.61 (d,1 H, J = 5.1 Hz), 4.12 (t, 2 H, J = 5.8Hz), 2.78 (d, 2 H. J = 5.9 Hz), 2.76 (s, 3 H),および2.36 (s, 6 H);  MS (ESI) 621 [M].
【実施例１０４】
【０６７３】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［２−メチル−５−（２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド
【化２８２】
2011506454.tif 000283
【０６７４】
実施例１０３ステップＧに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．１ｇ；０．２３mmol）、３−（１−ピロリジニルメチル）フェニルアミンを含むｉ−ＰｒＯＨと、３滴の濃ＨＣｌとを含む反応を攪拌しながら９０℃で１６時間加熱した。その反応を減圧濃縮して粗残留物を得た。ＲＰ ＨＰＬＣを使用し精製すると、所望の生成物（０．０３３g、２５%）が得られた。1H−NMR (400 mHz, CDCl3−d) δ 8.20 (d,1 H, J = 5.3 Hz), 7.87 (d,1 H, J = 8.2 Hz), 7.76 (brs, 1 H), 7,72 (brs, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.55 (brs, 1 H), 7.45 − 7.4 (m, 2 H), 7.36 (brs, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.33 ( t, 1 H, J = 7.9), 7.18 (s, 1 H),  7.06 (d, 1 H, J = 7.5 Hz) 7.01 (t, 2 H, J = 8.2 HZ), 6.62 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 3.67 (brs, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.61 (brs, 4 H),および1.83 (brs, 4 H);  MS (ESI) 583 [M+H] 581 [M−H].
【実施例１０５】
【０６７５】
Ｎ−［３−（５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化２８３】
2011506454.tif 000284
【０６７６】
ステップＡ：｛２−［（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）オキシ］エチル｝ジメチルアミン
【化２８４】
2011506454.tif 000285
【０６７７】
１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（２．０mL、１８．１mmol）、２−（ジメチルアミノ）エタノール（２．２mL、２２．０mmol）と、炭酸セシウム（２９．４g、９０．５mmol）を含むＤＭＦ（１０mL）溶液を９０℃で２４時間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。この有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカゲルで濃縮した。カラムクロマトグラフィー［２０〜１００%１：９：９０ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ／ＤＣＭ］により精製すると、黄色油として２．９g（７１%）が得られた。 MS (ESI):  229.08 [M+H]+.
ステップＢ：４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−３−フルオロフェニルアミン
【化２８５】
2011506454.tif 000286
【０６７８】
Fischer−Porter水素化装置で、｛２−［（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）オキシ］エチル｝ジメチルアミン（２．９g、１２．７mmol）と、硫化白金担持炭素（５００mg）を含むＥｔＯＨ（５０mL）の溶液を６０psiのＨ２下で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトでろ過した（黄色油、２．６g、１３．１mmol）。ろ液を濃縮し、ＭｅＯＨ（１０mL）とエーテル（５０mL）で希釈した。次いで、フェニルアミンを１M ＨＣｌ／エーテル（１３．１mmol）で処理した。ＨＣｌ塩をろ過し、エーテルで漱ぐと、ベージュ色固体として２．９g（１００%）が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 7.08 (t, 1 H, J = 9.1 Hz), 6.76 (d, 1 H, J = 12.3 Hz), 6.65 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 4.28 (m, 2 H), 3.44 (t, 2 H, J = 4.9 Hz),および2.81 (s, 6 H).
ステップＣ：Ｎ−［３−（５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
実施例１ステップＤに類似するやり方で、実施例１０３ステップＧに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．１g、０．２３mmol）と、｛２−［（４−アミノ−２−フルオロフェニル）オキシ］エチル｝ジメチルアミンヒドロクロリド（０．０５２g、０．２２mmol）を使用し調製を行った。ＲＰ ＨＰＬＣを使用し精製すると、所望の生成物（０．０２７g、１９%）が得られた。1H−NMR (400 mHz, CDCl3−d) δ 8.18 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.82 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.77 (brs, 1 H), 7.67 (brs, 1 H), 7.61 (dd, 1 H, J = 13.5 HzおよびJ =2.5 Hz),7.41 (t, 2 H), 7.33 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.06 (s, 1 H), 7.02 − 6.9 (m, 3 H), 6.62 (d,1 H, J = 5.3 Hz), 4.14 (t, 2 H, J = 5.6 Hz), 2.79 (brs, 2 H), 2.75 (s, 3 H),および2.38 (s, 6 H);  MS (ESI) 603 [M−H].
【実施例１０６】
【０６７９】
フェニルメチル４−｛［４−（｛４−［４−（３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリミジニル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシレート
【化２８６】
2011506454.tif 000287
【０６８０】
実施例１ステップＤの一般手順を、９０℃終夜での、実施例１０３ステップＧに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（１．５g、３．３９mmol）と、フェニルメチル−４−［（４−アミノ−２−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペルジンカルボキシレート（１．２５g、３．６３mmol）の反応に使用すると、粗生成物（１．１８g、４６%）が得られた。ＲＰ ＨＰＬＣにより精製すると、所望の生成物が得られた。1H−NMR (400 mHz, CDCl3−d) δ 8.18 (d,1 H, J = 5.1 Hz), 7.80 (d,1 H, J = 8.1 Hz), 7.80 (brs, 1 H), 7.67 (brs, 1 H), 7.68 − 7,62 (m, 2 H), 7.42 (t, 2 H), 7.35 (m, 5 H), 7.09 (m, 2 H), 7.01 − 6.93 (m, 3 H), 6.64 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 5.13 (s, 2 H), 4.37 − 4.33 (m, 1 H), 3.82 − 3.75 (m, 2 H), 3.45 − 3.39 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 1.89 (brs, 2 H),および1.81 (brs, 2 H);  MS (ESI) 751 [M−H].
【実施例１０７】
【０６８１】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（２−｛［３−フルオロ−４−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド
【化２８７】
2011506454.tif 000288
【０６８２】
実施例１０６に類似する手順に従って調製したフェニルメチル４−｛［４−（｛４−［４−（３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリミジニル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシレート（１．０g、１．３３mmol）、１０%パラジウム担持炭素（０．１５g、０．１４mmol）を含むＥｔＯＨ（１０mL）、およびシクロヘキセン（５mL）の移動水素化（Transfer hydrogenation）によって、セライトでろ過後に粗残留物が得られた。ＲＰ ＨＰＬＣによって純粋生成物（０．０３０g）を得た。1H−NMR (400 mHz, CDCl3−d) δ 8.20 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.83 (d, 1 H, J =8.2 Hz), 7.79 (brs, 1 H), 7.67 (dd, 2 H, J = 2.7 HzおよびJ = 13.3 Hz), 7.45− 7.42 (m, 2 H), 7.35 (d, 1 H, J = 7.7), 7.12 −6.95 (m, 2 H), 6.64 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 4.29 − 4.21 (m, 1 H), 3.20 − 3.13 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.72 − 2.66 (m, 2 H), 2.07 − 1.98 (m, 2 H),および1.74 −1.66 (m, 2 H);  MS (ESI) 617 [M+H].
【実施例１０８】
【０６８３】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−｛５−［２−（｛３−フルオロ−４−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）ベンズアミド
【化２８８】
2011506454.tif 000289
【０６８４】
実施例１０５に類似する手順によって調製した２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（２−｛［３−フルオロ−４−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド（０．１g、０．１６mmol）／ＤＣＭ（３mL）とＭｅＯＨ（１．５mL）の攪拌溶液に、ホルムアルデヒド（０．０１５g、０．１８mmol）、ＨＯＡｃ（０．２５mmol）と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５g、０．２４mmol）を加えた。反応を１時間室温で攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液と水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（１５mL）で抽出した。ＥｔＯＡｃをワットマン１ＰＳ紙でろ過し、濃縮して粗残留物を得た。ＲＰ ＨＰＬＣにより精製すると、所望の生成物が得られた（０．０２５g、２５%）。1H−NMR (400 mHz, CDCl3−d) δ 8.20 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.80 (m, 2 H), 7.68 − 7.64 (m, 2 H), 7.44 − 7.38 (m, 2 H), 7.45 − 7.42 (m, 2 H), 7.33 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.10 (s, 1 H), 7.08 (brs, 1 H), 7.04 − 6.93 (m, 3 H), 6.64 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 4.30 (br ,1 H), 2.90 (brs, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.44 (brs,2 H), 2.00 (brs, 2 H),および1.56 (brs, 5 H);  MS (ESI) 631 [M+H]および629 [M−H]. 
【実施例１０９】
【０６８５】
Ｎ−（３−｛５−［２−（｛４−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化２８９】
2011506454.tif 000290
【０６８６】
実施例１０７に類似する手順によって調製した２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（２−｛［３−フルオロ−４−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド（０．１g、０．１６mmol）を含むＤＣＭ（２mL）の冷却した溶液に、無水酢酸（０．０２５g、０．２４mmol）を加え、０．５時間攪拌した。反応をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水相をさらにＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機物Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相をワットマン１ＰＳ紙でろ過し、減圧濃縮して粗残留物を得た。ＲＰ ＨＰＬＣにより精製すると、所望の生成物が得られた（０．０３６g、３３%）。1H−NMR (400 mHz, CDCl3−d) δ 8.17 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.84 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.71 (s, 1 H), 7.67 (dd, 2 H, J = 13.3 HzおよびJ = 2.5 Hz), 7.46 − 7.42 (m, 2 H), 7.35 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.12 (d ,1 H, J = 8.8 Hz), 7.03 − 6.96 (m, 3 H), 6.68 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 4.47 − 4.43 (m, 1 H), 3.82 − 3.78 (m, 2 H), 3.65 − 3.35 (m, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.12 (s, 3 H),および2.0 −1.8 (brm, 4 H); MS (ESI) 659 [M+H]および657 [M−H].
【実施例１１０】
【０６８７】
Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化２９０】
2011506454.tif 000291
【０６８８】
実施例１０７に類似する手順によって調製したＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．１ｇ；０．２８mmol）、実施例２７ステップＢに類似する手順によって調製した３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニルアミン（０．０２７mmol）を含む、３滴の濃ＨＣｌを加えたｉ−ＰｒＯＨ（３mL）反応を攪拌しながら、９０℃で１６時間加熱した。その反応を減圧濃縮して粗残留物を得た。ＲＰ ＨＰＬＣを使用し精製すると、所望の生成物（０．０４０g、２２%）が得られた。1H−NMR (400 mHz, CDCl3−d) δ 8.18 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.82 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.78 (brs, 1 H), 7.76 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 7.71 (s, 1 H), 7.45 − 7.39 (m, 2 H), 7.36 − 7.3 (m, 2 H), 7.04 − 6.97 (m, 3 H), 6.91 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 6.61 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 4.24 − 4.17 (m, 1 H), 3.0 (brs, 2 H), 2.76 (brs, 7 H),および1.83 (brs, 4 H); MS (ESI) 647 [M+H]および645 [M−H].
【実施例１１１】
【０６８９】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−フルオロ−４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］ベンズアミド
【化２９１】
2011506454.tif 000292
【０６９０】
実施例１０７に類似する手順によって調製した２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（２−｛［３−フルオロ−４−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド（０．１６mmol）と、ＴＥＡ（０．１７mmol）を含むＤＭＦ（３mL）を含む混合液に、２−ブロモプロパン（２．８５mmol）を加え、反応を１６時間還流した。反応を減圧濃縮して粗残留物を得た。ＲＰ ＨＰＬＣにより精製すると、所望の生成物が得られた（０．０２４g、２３%）。1H−NMR (400 mHz, DMSO−d6) δ 10.89 (brs, 1 H), 9.74 (s,1 H), 8.31 (d, 1 H, J = 4.9 Hz), 7.93 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.69 (d, 1 H, J =14.1 Hz), 7.43 (t, 1 H, J =7.9 Hz), 7.35 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.28 − 7.20 (m, 3 H), 7.08 (t, 1 H, J = 9.2 Hz), 6.55 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 4.21 − 4.15 (m, 1 H), 2.73 (s, 3 H), 2.71 − 2.65 (m, 3 H), 2.26 (t, 2 H, J = 9.0 Hz), 1.87 (brs, 2 H), 1.65 − 1.53 (m, 2 H),および0.94 (d, 6 H, J = 6.4 Hz).
【実施例１１２】
【０６９１】
Ｎ−［３−（５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化２９２】
2011506454.tif 000293
【０６９２】
ステップＡ：Ｎ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化２９３】
2011506454.tif 000294
【０６９３】
実施例１ステップＣに類似する手順で調製したＮ−｛３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（１．００g、２．５８mmol）を含むＤＭＦ（１３mL）溶液に、ＮＢＳ（４５９mg、２．５８mmol）を加えた。反応を室温で３０分間攪拌し、次いでプロパンチオアミド（９４６mg、３．８７mmol）を加えた。反応を室温でさらに３０分攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１２５mL）で希釈した。混合物をＨ２Ｏ（３×１２５mL）で抽出した。この有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜７０%ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製すると、７３０mg（６２%）のステップＡの表題化合物が得られた。1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.80 (m, 2 H), 7.74 (brs, 1 H), 7.44 (m, 2 H), 7.32 (m, 1 H), 7.12 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.01 (t, 2 H, J = 8.2 Hz), 3.08 (q, 2 H, J = 7.5 Hz),および1.46 (t, 3 H, J = 7.6 Hz); MS (ESI):  457.12 [M+H]+.
ステップＢ：Ｎ−［３−（５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
実施例１ステップＤに類似する手順により、１８０℃でのマイクロ波条件下で、Ｎ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（１００mg、０．２１９mmol）と、４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−３−フルオロフェニルアミンヒドロクロリド（５７mg、０．２４mmol）を含むｉ−ＰｒＯＨ（２．２mL）から、５０%収量で実施例１１２の表題化合物を調製した。精製は、調製用ＨＰＬＣ（１０〜７０%アセトニトリル：０．１%ＴＦＡ入りＨ２Ｏ）によって実施した。 1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, 1 H, J = 5.7 Hz), 7.82 (m, 2 H), 7.65 (d, 1 H, J = 10.6 Hz), 7.45 − 7.35 (m, 3 H), 7.13 (m, 2 H), 6.97 (m, 3 H), 6.81 (brs, 1 H), 6.64 (d, 1 H, J = 4.8 Hz), 4.17 (t, 2 H, J = 5.5 Hz), 3.08 (q, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.84 (m, 2 H), 2.43 (s, 6 H),および1.46 (t, 3 H, J = 7.2 Hz); 620.14 [M+H]+.
【実施例１１３】
【０６９４】
Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化２９４】
2011506454.tif 000295
【０６９５】
実施例１ステップＤに類似する標準的マイクロ波塩化物置換条件を用いて、ｉＰｒＯＨ中で、実施例１１２ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．１２５g、０．２７４mmol）と、実施例２７ステップＢに類似する手順によって調製した３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニルアミンヒドロクロリド（０．０９５g、０．３４mmol）を使用し、実施例１１３の表題化合物を合成した。溶媒を除去し、残留物をＭｅＯＨに取り出し、ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を混合し乾燥した。残留材料をＥｔＯＡｃ（３０mL）に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム（２×４０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し濃縮すると、固体として０．１１２g（６２%収量）の所望の実施例１１３の生成物が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6)  δ 10.93 (s, 1 H), 9.73 (s, 1 H), 8.33 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.57 (m, 2 H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.28 (m, 3 H), 7.08 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 4.10 (m, 2 H), 3.07 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.80 (m, 2 H), 2.55 (m, 4 H), 1.68 (s, 4 H),および1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); ES−LCMS m/z 661 (M+H).
【実施例１１４】
【０６９６】
Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化２９５】
2011506454.tif 000296
【０６９７】
実施例１ステップＤに類似する手順により、１８０℃でのマイクロ波条件下で、３実施例１１２ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（１００mg、０．２１９mmolと、４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−３−クロロフェニルアミンヒドロクロリド（６１mg、０．２４mmol）を含むｉ−ＰｒＯＨ（２．２mL）から、６%収量で実施例１１１の表題化合物を調製した。精製は、調製用ＨＰＬＣ（１０〜７０%アセトニトリル：０．１%ＴＦＡ入りＨ２Ｏ）によって実施した。1H−NMR (400 MHz, CDCl3δ 8.19 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.82 (m, 3 H), 7.45−7.34 (m, 4 H), 7.15 (s, 1 H), 7.00 (t, 2 H, J = 8.2 Hz), 6.92 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.78 (br s, 1 H), 6.63 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 4.14 (t, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.08 (q, 2 H, J = 7.7 Hz), 2.80 (t, 2 H, J = 5.6 Hz), 2.38 (s, 6 H),および1.46 (t, 3 H J = 7.6 Hz); MS (APCI):  635.11 [M+H]+.
【実施例１１５】
【０６９８】
Ｎ−｛３−［２−エチル−５−（２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化２９６】
2011506454.tif 000297
【０６９９】
実施例１ステップＤに類似する手順により、１８０℃でのマイクロ波条件下で、実施例１１２ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（１００mg、０．２１９mmol）と、３−（１−ピロリジニルメチル）フェニルアミン（４２mg、０．２４mmol）を含むｉ−ＰｒＯＨ（２．２mL）から、３９%収量で実施例１１５の表題化合物を調製した。精製は、調製用ＨＰＬＣ（１０〜７０%アセトニトリル：０．１%ＴＦＡ入りＨ２Ｏ）によって実施した。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.88 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.75 (m, 2 H), 7.58 (m, 2 H), 7.43 (m, 2 H), 7.36 (m, 1 H), 7.30 (t, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.21 (s, 1 H), 7.01 (m, 3 H), 6.61 (d, 1 H, J = 4.9 Hz), 3.65 (s, 2 H), 3.08 (q, 2 H, J = 7.5 Hz), 2.55 (s, 4 H), 1.79 (s, 4 H),および1.46 (t, 3 H, J = 7.6 Hz); MS (APCI):  597.28 [M+H]+.
【実施例１１６】
【０７００】
Ｎ−｛３−［５−（２−｛［４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−３−フルオロフェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化２９７】
2011506454.tif 000298
【０７０１】
ステップＡ：１’−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１，４’−ビピペリジン
【化２９８】
2011506454.tif 000299
【０７０２】
２．０mL（１８．１mmol）の１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼンと２０mlのＴＨＦを含む溶液に、３．３g（１９．９mmol）の１，４’−ビピペリジンと、５．８mL（４１．６mmol）のＴＥＡを加えた。反応混合物を室温で終夜放置攪拌し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分けた。水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出し、この混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、明るい黄色固体として３．９g（６８%）の１’−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１，４’−ビピペリジンが得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.98 (d, J = 11.4 Hz, 2 H), 7.15 (t, J = 9.1 Hz, 1 H), 3.72 (d, J = 12.1 Hz, 2 H), 2.90 (t, J = 12.2 Hz, 2 H), 2.40 − 2.48 (m, 5 H), 1.81 (d, J = 14.1 Hz, 2 H), 1.55 (dd, J = 12.1および3.3 Hz, 2 H), 1.45 − 1.51 (m, 4 H),および1.37 (dt, J = 10.7および5.3 Hz, 2 H); MS (ESI): 308.17 (M+H+).
ステップＢ：４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−３−フルオロフェニルアミンヒドロクロリド
【化２９９】
2011506454.tif 000300
【０７０３】
３．９g（１２．６mmol）の１’−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１，４’−ビピペリジン、０．４ｇの５%Ｐｔ担持炭素、および５０mlのＥｔＯＨを含む混合液に５０psi気圧のＨ２を５時間かけた。反応混合物をセライトパッドでろ過し、ＥｔＯＨとＥｔＯＡｃで溶出し、溶媒を減圧除去した。残留物をＥｔＯＡｃに取り上げ、３．２mL（１２．６mmol）の４．０M ＨＣｌ／エーテル溶液を加えた。得られた混合液をろ過すると、３．９５g（１００%）が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.82 (brs, 1 H), 6.80 (dd, J = 9.9および8.8 Hz, 1 H), 6.32 − 6.41 (m, 2 H), 5.46 (brs, 2 H), 3.42 (d, J = 13.0 Hz, 2 H), 3.34 (brs, 2 H), 3.15 − 3.25 (m, 3 H), 2.86 − 2.97 (m, 2 H), 2.60 (t, J = 11.3 Hz, 2 H), 2.09 (d, J  11.0 Hz, 2 H),および1.72 − 1.85 (m, 6 H).
ステップＣ：Ｎ−｛３−［５−（２−｛［４−（１，４’−ビピペリジン（Bipiperidin）−１’−イル）−３−フルオロフェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
実施例１１２ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド０．１g（０．２mmol）、０．０８g（０．２４mmol）の４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−３−フルオロフェニルアミンヒドロクロリド、および２mlのｉ−ＰｒＯＨを含む懸濁液に、０．１mlの４．０M ＨＣｌ／ジオキサン溶液を加えた。反応混合物を密封した試験管で３日間９０℃で加熱し、溶媒を減圧除去した。残留物をＨＰＬＣによって精製し、さらに研和によって精製すると、黄色固体として４６mg（３０%）のＮ−｛３−［５−（２−｛［４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−３−フルオロフェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミドが得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.92 (s, 1 H); 9.73 (s, 1 H), 8.33 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.55 − 7.66 (m, 2 H), 7.44 (t, J =8.0 Hz, 1 H), 7.28 − 7.37 (m, 2 H), 7.22 − 7.28 (m, 2 H), 6.95 (t, J = 9.9 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.50 (brs, 1 H), 3.29 (brs, 1 H), 3.07 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.59 (t, J = 11.1 Hz, 2 H), 2.26 − 2.38 (m, 2 H), 1.73 − 1.83 (m, 2 H), 1.54 − 1.66 (m, 2 H), 1.46 − 1.53 (m, 4 H), 1.35 1.40 (m, 5 H), 1.16 − 1.26 (m, 2 H),および1.04 (d, J = 6.8 Hz, 2 H); C38H39F3N7OS (M+H+)のHRMS計算値: 689.2883.  実測値：698.2885.
【実施例１１７】
【０７０４】
Ｎ−［３−（２−エチル−５−｛２−［（３−フルオロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化３００】
2011506454.tif 000301
【０７０５】
実施例１１２ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド１００mg（０．２２mmol）、６３mg（０．２４mmol）の実施例３３ステップＢに類似する手順によって調製した３−フルオロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニルアミン、および２mlのｉ−ＰｒＯＨを含む溶液に、０．１mlの４．０M ＨＣｌ／ジオキサン溶液を加えた。反応混合物を密封した試験管中９０℃で終夜加熱し、溶媒を減圧除去した。残留物をＨＰＬＣによって精製すると、黄色固体として８１mg（５７%の実施例１１７の表題化合物が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.92 (s, 1 H), 9.74 (s, 1 H), 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.67 − 7.74 (m, 1 H), 7.54 − 7.63 (m, 1 H), 7.41 − 7.48 (m, 1 H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.21 − 7.32 (m, 3 H), 7.09 (t, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.09 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.29 − 3.31 (m, 2 H), 3.07 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.78 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 1.67 (q, J = 6.3 Hz, 4 H),および1.37 (t, J = 7.5 Hz, 3 H); C34H32F3N6O2S (M+H+)のHRMS計算値: 645.2254.  実測値：645.2255.
【実施例１１８】
【０７０６】
Ｎ−｛３−［２−エチル−５−（２−｛［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミドトリフルオロアセテート
【化３０１】
2011506454.tif 000302
【０７０７】
ステップＡ：４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）モルホリン
【化３０２】
2011506454.tif 000303
【０７０８】
１．２mL（１３．９mmol）のモルホリンと２０mlのＴＨＦを含む溶液に、０．６６g（１６．４mmol）の水素化ナトリウム／鉱油の６０%分散液を加えた。反応を１５分間放置攪拌し、２．０g（１２．６mmol）の２−クロロ−５−ニトロピリジンを加えた。反応混合物を５０℃で終夜加熱し、次いでＨ２Ｏを加えることによって急冷し、ＤＣＭで抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、黄色固体として１．６５g（６３%）の４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）モルホリンが得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.97 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 8.25 (dd, J = 9.5, 2.9 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 3.72 − 3.75 (m, 4 H),および3.68 − 3.71 (m, 4 H); MS (ESI): 210.28 (M+H+).
ステップＢ：６−（４−モルホリニル）−３−ピリジンアミン
【化３０３】
2011506454.tif 000304
【０７０９】
１．６５g（７．８mmol）の４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）モルホリン、１６０mgの５%Ｐｔ担持炭素、および２０mLのＥｔＯＨｌを含む混合液に、５０psi気圧のＨ２を５時間かけた。反応混合物をセライトパッドでろ過し、溶媒を減圧除去すると、紫色固体として１．４g（１００%）の６−（４−モルホリニル）−３−ピリジンアミンが得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.60 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J  =8.8および2.9 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.59 (brs, 2 H), 3.65 − 3.72 (m, 4 H),および3.17 (dt, J =4.9および2.4 Hz, 4 H).
ステップＣ：Ｎ−｛３−［２−エチル−５−（２−｛［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミドトリフルオロアセテート
密封容器で、実施例１１２ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（１００mg、０．２２mmol）と、６−（４−モルホリニル）−３−ピリジンアミン（３６mg、０．２０mmol）、パラ−トルエンスルホン酸！酸一水和物（４５mg、０．２４mmol）、および２，２，２−トリフルオロエタノール（３mL）とを混合した。反応をマイクロ波照射によって１７０℃６０分間加熱した。反応を冷却し、ＮａＨＣＯ３（２００mg）で処理した。反応を１５分間攪拌した後、濃縮して残留物を得、シリカゲルクロマトグラフィー［勾配：５〜１００%（８０%ＣＨ２Ｃｌ２：１９%ＭｅＯＨ：１%ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２）］により精製した。共役した付加体を含む画分を混合し、減圧濃縮して茶褐色油を得た。残留物を二度目はＲＰ ＨＰＬＣ（Ｃ１８；１０〜１００%アセトニトリル（０．１%ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１%ＴＦＡ））により精製した。二度目の精製によって、トリフルオロアセテート塩として、６mg（４%）の実施例１１８の表題化合物が得られた。1H−NMR (400 MHz, MEOH−d4) δ 8.69 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J = 9.8,および2.5 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.65 − 7.71 (m, 1 H), 7.43 − 7.54 (m, 2 H), 7.35 (s, 1 H), 7.30 − 7.34 (m, 1 H), 7.07 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 6.71 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.82 − 3.89 (m, 4 H), 3.56 − 3.63 (m, 4 H), 3.08 (q, J = 7.6 Hz, 2 H),および1.44 (t, J = 7.5 Hz, 3 H);  m/z (ESI): 600.15 [M+H]+.
【実施例１１９】
【０７１０】
Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化３０４】
2011506454.tif 000305
【０７１１】
ステップＡ：Ｎ−［３−（５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化３０５】
2011506454.tif 000306
【０７１２】
実施例１ステップＣに類似する手順により、実施例１１２ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（１．００g、２．５８mmol）と、２−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−エタンチオアミド（１．０１g、５．１６mmol）から、６６%収量でステップＡの表題化合物を調製した。 1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, 1 H, J = 5.2 Hz), 7.83 (t, 1 H, J = 1.7 Hz), 7.79 (m, 2 H), 7.45 (m, 2 H), 7.31 (m, 1 H), 7.15 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.01 (m, 2 H), 4.69 (s, 2 H),および1.48 (s, 9 H); MS (ESI):  563.06 [M+H]+.
ステップＢ：Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
実施例１ステップＤに類似する手順により、１８０℃でのマイクロ波条件下、Ｎ−［３−（５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド（１００mg、０．１７８mmol）と、実施例２７ステップＢに類似する手順によって調製した３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニルアミンヒドロクロリド（５４mg、０．２０mmol）を含むｉ−ＰｒＯＨ（１．８mL）から、５３%収量で実施例１１９の表題化合物を調製した。精製は、調製用ＨＰＬＣ（１０〜７０%アセトニトリル：０．１%ＴＦＡ入りＨ２Ｏ）によって実施した。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, 1 H, J = 5.7 Hz), 7.81 (m, 3 H), 7.69 (s, 1 H), 7.45 − 7.35 (m, 4 H), 7.15 (s, 1 H), 7.02 − 6.91 (m, 3 H), 6.64 (d, 1 H, J = 4.4 Hz), 4.71 (s, 2 H), 4.18 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.96 (t, 2 H, J = 5.6 Hz), 2.68 (s, 4 H), 1.81 (s, 4 H),および1.48 (s, 9 H); MS (APCI):  768.35 [M+H]+.
【実施例１２０】
【０７１３】
Ｎ−［３−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］メチル｝−５−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化３０６】
2011506454.tif 000307
【０７１４】
実施例１ステップＤに類似する手順により、１８０℃でのマイクロ波条件下、実施例１１９ステップＡに類似する手順によって調製したＮ−［３−（５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド（１００mg、０．１７８mmol）と、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（３２mg、０．２０mmol）を含むｉ−ＰｒＯＨ（１．８mL）から、３７%収量で実施例１２０の表題化合物を調製した。精製は、調製用ＨＰＬＣ（１０〜７０%アセトニトリル：０．１%ＴＦＡ入りＨ２Ｏ）によって実施した。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 8.03 (s, 1 H), 7.83 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.75 (s, 1 H), 7.46 − 7.38 (m, 3 H), 7.31 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.07 − 6.98 (m, 3 H), 6.60 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 4.71 (s, 2 H), 3.62 (s, 2 H), 2.89 (t, 2 H, J = 5.3 Hz), 2.66 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.44 (s, 3 H),および1.47 (s, 9 H); MS (ESI):  689.16 [M+H]+.
【実施例１２１】
【０７１５】
Ｎ−｛３−［５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−（１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化３０７】
2011506454.tif 000308
【０７１６】
ステップＡ：２−メチルプロパンチオアミド
【化３０８】
2011506454.tif 000309
【０７１７】
２−メチルプロパンアミド（６．５３g、７５．０mmol）と、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（１５．１７g、３７．５１mmol）を含むＴＨＦ（１００mL）溶液を４時間加熱還流した。次いで、反応混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００mL）に注いだ。混合物をエーテルで抽出（４×１００mL）した。この有機画分を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０%ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製によって、４．７７g（６２%）のステップＡの表題化合物が得られた。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (brs, 1 H), 6.90 (brs, 1 H), 2.88 (m, 1 H),および1.27 (d, 6H, J = 6.8 Hz).
ステップＢ：Ｎ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化３０９】
2011506454.tif 000310
【０７１８】
実施例１１２ステップＡに類似する手順により、実施例１ステップＣに類似する手順で調製したＮ−｛３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（１．２５g、３．２２mmol）と、２−メチルプロパンチオアミド（４９８mg、４．８３mmol）から、ステップＢの表題化合物を調製した（０．９３g、６１%）。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 7.80 (m, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 7.44 (m, 2 H), 7.32 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.11 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.01 (t, 2 H, J = 8.2 Hz), 3.36 (m, 1 H),および1.46 (d, 6 H, J = 7.0 Hz); MS (ESI):  471.09 [M+H]+.
ステップＣ：Ｎ−｛３−［５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−（１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
実施例１ステップＤに類似する手順により、１８０℃でのマイクロ波条件下、Ｎ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（１００mg、０．２１２mmol）と、実施例２７ステップＢに類似する手順によって調製した３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニルアミンヒドロクロリド（６２mg、０．２２mmol）を含むｉ−ＰｒＯＨ（２．１mL）から、５１%収量で実施例１２１の表題化合物を調製した。精製は、調製用ＨＰＬＣ（１０〜７０%アセトニトリル：０．１%ＴＦＡ入りＨ２Ｏ）によって実施した。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, 1 H, J = 4.0 Hz), 7.87 − 7.78 (m, 4 H), 7.42 − 7.28 (m, 4 H), 7.18 (s, 1 H), 7.02 − 6.90 (m, 3 H), 6.62 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 4.17 (t, 2 H, J = 5.6 Hz), 3.35 (m, 1 H), 2.96 (t, 2 H, J = 5.3 Hz), 2.68 (s, 4 H), 1.81 (s, 4 H),および1.47 (d, 6 H, J = 6.4 Hz); MS (APCI):  675.53 [M+H]+.
【実施例１２２】
【０７１９】
Ｎ−｛３−［５−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−（１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化３１０】
2011506454.tif 000311
【０７２０】
実施例１ステップＤに類似する手順により、１８０℃でのマイクロ波条件下、実施例１２１ステップＢに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（１００mg、０．２１２mmol）と、３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニルアミンジヒドロクロリド（５６mg、０．２２mmol）を含むｉ−ＰｒＯＨ（２．１mL）から、実施例１２２の表題化合物（０．１３g、２３%）を調製した。精製は、調製用ＨＰＬＣ（１０〜７０%アセトニトリル：０．１%ＴＦＡ入りＨ２Ｏ）によって実施した。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, 1 H, J = 4.9 Hz), 7.86 − 7.73 (m, 3 H), 7.48 − 7.32 (m, 3 H), 7.21 (m, 3 H), 7.04 − 6.96 (m, 3 H), 6.60 (m, 2 H), 4.11 (t, 2 H, J = 5.3 Hz), 3.34 (m, 1 H), 2.73 (t, 2 H, J = 5.0 Hz), 2.32 (s, 6 H),および1.45 (d, 6 H, J = 6.8 Hz); MS (APCI):  616.11 [M+H]+.
【実施例１２３】
【０７２１】
Ｎ−｛３−［２−（１，１−ジメチルエチル）−５−（２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化３１１】
2011506454.tif 000312
【０７２２】
ステップＡ：２，２−ジメチルプロパンチオアミド
【化３１２】
2011506454.tif 000313
【０７２３】
実施例１２１ステップＡに類似する手順により、２，２−ジメチルプロパンアミド（７．５９g、７５．０mmol）と、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（１５．１７g、３７．５１mmol）からステップＡの表題化合物を調製した（３．２g、３６%）。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (brs, 1 H), 7.03 (brs, 1 H),および1.38 (s, 9 H).
ステップＢ：Ｎ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化３１３】
2011506454.tif 000314
【０７２４】
実施例１１２ステップＡに類似する手順により、Ｎ−｛３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（１．２５g、３．２２mmol）と、実施例１ステップＣに類似する手順によって調製した２，２−ジメチルプロパンチオアミド（５６６mg、４．８３mmol）から、ステップＢの表題化合物（１．１g、７０%）を調製した。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.80 (m, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.44 (m, 2 H), 7.33 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.09 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.01 (t, 2 H, J = 8.3 Hz),および1.50 (s, 9 H); MS (APCI):  485.14 [M+H]+.
ステップＣ：Ｎ−｛３−［２−（１，１−ジメチルエチル）−５−（２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
実施例１ステップＤに類似する手順により、１８０℃でのマイクロ波条件下、Ｎ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（１００mg、０．２０６mmol）と、３−（１−ピロリジニルメチル）フェニルアミン（３８mg、０．２２mmol）を含むｉ−ＰｒＯＨ（２．１mL）から、実施例１２３の表題化合物（１２９mg、３４%）を調製した。精製は、調製用ＨＰＬＣ（１０〜７０%アセトニトリル：０．１%ＴＦＡ入りＨ２Ｏ）によって実施した。 1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.89 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.73 (m, 2 H), 7.63 (s, 1 H), 7.51 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.40 (m, 3 H), 7.28 (m, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.05 − 6.98 (m, 3 H), 6.59 (d, 1 H, J = 4.9 Hz), 3.65 (s, 2 H), 2.54 (s, 4 H), 1.79 (s, 4 H),および1.51 (s, 9 H); MS (ESI):  625.32 [M+H]+.
【実施例１２４】
【０７２５】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−（４−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド
【化３１４】
2011506454.tif 000315
【０７２６】
ステップＡ：１，１−ジメチルエチル４−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−４−（３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−ピペリジンカルボキシレート
【化３１５】
2011506454.tif 000316
【０７２７】
実施例１１２ステップＡに類似する手順により、実施例１ステップＣに類似する手順で調製したＮ−｛３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（２．５０g、６．４５mmol）と、１，１−ジメチルエチル４−（アミノカルボノチオイル）−１−ピペリジンカルボキシレート（２．３６g、９．６７mmol）から、ステップＡの表題化合物（３．１６g、８０%）（ＬＣ／ＭＳ分析による純度７６%）を調製した。MS (APCI):  611.99 [M+H]+.
ステップＢ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−（４−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド
実施例１ステップＤに類似する手順により、１８０℃でのマイクロ波条件下、１，１−ジメチルエチル４−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−４−（３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−ピペリジンカルボキシレート（１２５mg、０．２０４mmol）と、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（３５mg、０．２１mmol）を含むｉ−ＰｒＯＨ（２．０mL）から、実施例１２４の表題化合物（４４mg、３４%）を調製した。これらの反応条件下で、ＢＯＣ基を完全に除去した。精製は、調製用ＨＰＬＣ（１０〜７０%アセトニトリル：０．１%ＴＦＡ入りＨ２Ｏ）によって実施した。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.93 (s, 1 H), 9.61 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.94 (t, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.80 (m, 1 H), 7.62 − 7.55 (m, 2 H), 7.45 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.38 − 7.24 (m, 4 H), 6.99 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 6.56 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 3.45 (s, 2 H), 3.13 (m, 1 H), 3.03 (m, 2 H), 2.75 (t, 2 H, J = 5.6 Hz), 2.65 − 2.56 (m, 4 H), 2.33 (s, 3 H), 2.05 (m, 2 H),および1.62 (m, 2 H); MS (APCI):  638.15 [M+H]+.
【実施例１２５】
【０７２８】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（２−（１−メチル−４−ピペリジニル）−５−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］ベンズアミド
【化３１６】
2011506454.tif 000317
【０７２９】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−（４−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド（２２０mg、０．３７５mmol）（実施例１２４ステップＢに類似するやり方で調製）を含む、ＭｅＯＨ（２．５mL）とＤＣＭ（５．０mL）の溶液に、ホルムアルデヒド（３７ｗｔ%水溶液、３３μL、０．４５mmol）、ＨＯＡｃ（２６μL、０．４５mmol）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１９mg、０．５６１mmol）を加えた。反応を室温で３０分間攪拌し、次いで濃縮した。混合物を調製用ＨＰＬＣ（１０〜７０%アセトニトリル：０．１%ＴＦＡ入りＨ２Ｏ）によって精製した。精製した物質をＥｔＯＡｃ（３０mL）に溶解することによって遊離塩基に転換し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０mL）で洗浄した。この有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し濃縮すると、９６mg（４３%）の実施例１２５の表題化合物が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.93 (s, 1 H), 9.61 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.94 (t, 1 H, J = 1.7 Hz), 7.81 (m, 1 H), 7.63 − 7.54 (m, 2 H), 7.45 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.38 − 7.24 (m, 4 H), 6.99 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.56 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 3.45 (s, 2 H), 3.01 (m, 1 H), 2.85 (m, 2 H), 2.75 (t, 2 H, J = 5.7 Hz), 2.57 (t, 2 H, J = 5.8 Hz), 2.33 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 2.11 − 2.02 (m, 4 H),および1.78 (m, 2 H); MS (APCI):  652.19 [M+H]+.
【実施例１２６】
【０７３０】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−｛２−［（３−フルオロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド
【化３１７】
2011506454.tif 000318
【０７３１】
ステップＡ：［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−４−（３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル２，２−ジメチルプロパノエート
【化３１８】
2011506454.tif 000319
【０７３２】
フラッシュカラムクロマトグラフィー勾配をＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２５〜１００%で行ったことを除き、実施例１１２ステップＡに類似する手順により、実施例１ステップＣに類似する手順で調製したＮ−｛３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（１．００g、２．５８mmol）と、２−アミノ−２−チオキソエチル２，２−ジメチルプロパノエート（９０４mg、５．１６mmol）から、ステップＡの表題化合物（１．４５g、５３%）を調製した。1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.81 (m, 2 H), 7.71 (brs, 1 H), 7.50 − 7.39 (m, 2 H), 7.33 (dt, 1 H, J = 1.3および7.7 Hz), 7.16 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.02 (m, 2 H), 5.41 (s, 2 H),および1.32 (s, 9 H); MS (APCI):  565.14 [M+H]+.
ステップＢ：（４−（３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−５−｛２−［（３−フルオロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル２，２−ジメチルプロパノエート
【化３１９】
2011506454.tif 000320
【０７３３】
実施例１ステップＤに類似する手順により、［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−４−（３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル２，２−ジメチルプロパノエート（１２５mg、０．２３０mmol）と、実施例２６ステップＥに類似する手順によって調製した３−フルオロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニルアミンヒドロクロリド（７５mg、０．２８８mmol）から、約１００%粗収量（２２０mg）および純度９０%でステップＢの表題化合物を調製した。この段階では精製は行わず、この物質を粗のまま次のステップへ持ち越した。MS (APCI):  731.27 [M+H]+.
ステップＣ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−｛２−［（３−フルオロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド
粗（４−（３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−５−｛２−［（３−フルオロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル２，２−ジメチルプロパノエート（〜１６８mg、〜０．２３０mmol）を含むＭｅＯＨ（２．３mL）の溶液に、ナトリウムメトキシドを含むＭｅＯＨ（２５ｗｔ%、２６３μL、１．１５mmol）溶液を加えた。反応を室温で３０分間攪拌し、次いでＨ２Ｏ（２５mL）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５mL）の混合液に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０mL）。この混合有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、調製用ＨＰＬＣ（１０〜７０%アセトニトリル：Ｈ２Ｏｗ／０．１%ＴＦＡ）によって精製した。得られたその物質を再ＥｔＯＡｃ（３０mL）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０mL）で洗浄した。この有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し濃縮すると、８１mg（６０%）の実施例１２６の表題化合物が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.91 (brs, 1 H), 9.75 (brs, 1 H), 8.34 (d, 1 H, J = 4.9 Hz), 7.96 (s, 1 H), 7.75 (m, 2 H), 7.59 (m, 1 H), 7.45 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.37 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.31 − 7.21 (m, 3 H), 7.08 (t, 1 H, J = 9.3 Hz), 6.59 (d, 1 H, J = 4.9 Hz), 6.27 (t, 1 H, J = 5.6 Hz), 4.80 (d, 2 H, J = 5.5 Hz), 4.09 (t, 2 H, J = 5.7 Hz), 2.78 (t, 2 H, J = 5.4 Hz), 2.52 (m, 4 H),および1.68 (m, 4 H); MS (ESI):  645.23 [M−H]+.
【実施例１２７】
【０７３４】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（２−（フルオロメチル）−５−｛２−［（３−フルオロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］ベンズアミド
【化３２０】
2011506454.tif 000321
【０７３５】
ステップＡ：２−フルオロエタンチオアミド
【化３２１】
2011506454.tif 000322
【０７３６】
実施例１２１ステップＡに類似する手順により、２−フルオロアセトアミド（５．７８g、７５．０mmol）からステップＡの表題化合物（３．７７g、５４%）を調製し、フラッシュカラムクロマトグラフィーの勾配はＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２０〜５０%で行った。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (brs, 2 H),および5.12 (d, 2 H, J = 48.2 Hz).
ステップＢ：Ｎ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（フルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化３２２】
2011506454.tif 000323
【０７３７】
実施例１１２ステップＡに類似する手順により、実施例１ステップＣに類似する手順で調製したＮ−｛３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（１．２５g、３．２２mmol）と、２−フルオロエタンチオアミド（４５０mg、４．８３mmol）から、ステップＢの表題化合物（３７０mg、２５%）を調製し、フラッシュカラムクロマトグラフィー勾配はＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２０〜７０%にして行った。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.87 (t, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.77 (m, 1 H), 7.70 (brs, 1 H), 7.50 − 7.41 (m, 2 H), 7.33 (m, 1 H), 7.19 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.02 (m, 2 H),および5.67 (d, 2 H, J = 46.5 Hz); MS (ESI):  460.99 [M+H]+.
ステップＣ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（２−（フルオロメチル）−５−｛２−［（３−フルオロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］ベンズアミド
実施例１ステップＤに類似する手順により、  Ｎ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（フルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（１２５mg、０．２７１mmol）と、実施例３３ステップＤに類似する手順によって調製した３−フルオロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニルアミンヒドロクロリド（８１mg、０．３１２mmol）から、実施例１２７の表題化合物（６５mg、３７%）を調製した。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, 1 H, J = 4.9 Hz), 7.85 − 7.75 (m, 3 H), 7.59 (d, 1 H, J = 13.0 Hz), 7.47 − 7.35 (m, 3 H), 7.15 (m, 2 H), 7.03 − 6.94 (m, 3 H), 6.67 (d, 1 H, J = 4.9 Hz), 5.66 (d, 1 H, J = 46.7 Hz), 4.18 (t, 2 H, J = 5.5 Hz), 2.93 (t, 2 H, J = 5.4 Hz), 2.65 (m, 4 H),および1.82 (m, 4 H); MS (ESI):  649.20 [M+H]+.
【実施例１２８】
【０７３８】
Ｎ−［３−（５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，５−ジフルオロベンズアミド
【化３２３】
2011506454.tif 000324
【０７３９】
ステップＡ：Ｎ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミド
【化３２４】
2011506454.tif 000325
【０７４０】
ＮＢＳ（０．７１５ｇ；４．０２mmol）を、実施例１ステップＣに類似する手順によって調製したＮ−｛３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミド（１．５２ｇ；３．９２mmol）を含むＤＣＭ（２０mL）攪拌懸濁液に加えた。得られた透明で均質な反応を室温で０．５時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳによって元の出発物質の形跡が見られなかったので、反応を減圧濃縮して粗残留物を得た。この粗残留物をＤＭＦ（２５mL）に取り上げ、チオアセタミド（０．３ｇ；３．９９mmol）を含むＤＭＦ（５mL）を加えた。反応を８０℃で加熱し、０．５時間後、ＬＣ／ＭＳによって出発中間体が存在しないことが示された。反応を減圧濃縮して粗残留物を得た。粗残留物を研和すると、所望の生成物（０．６５g、３７%）が得られた。1H−NMR (400 mHz, CDCl3−d) δ 8.54 (d, 1 H, J = 15.9 Hz), 8.36 (d,1 H, J = 5.3 Hz), 7.9 − 7.8 (m, 3 H), 7.48 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.33 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.24 − 7.16 (m,2 H), 7.12 (d, 1 H, J = 5.3 Hz),および2.82 (s, 3 H); MS (ESI) 443 [M+H] 441 [M−H].
ステップＢ：Ｎ−［３−（５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，５−ジフルオロベンズアミド
実施例１ステップＤに類似するやり方で、Ｎ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミド（０．１g、０．２３mmol）と、実施例１０５ステップＢに類似する手順によって調製した｛２−［（４−アミノ−２−フルオロフェニル）オキシ］エチル｝ジメチルアミンヒドロクロリド（０．０５２g、０．２２mmol）を使用し調製を実施した。ＲＰ ＨＰＬＣを使用し精製すると、所望の生成物（０．０４８g、３５%）が得られた。1H−NMR (400 mHz, CDCl3−d) δ 8.50 (d, 1 H, J = 16.3 Hz), 8.17 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.86 − 7.82  (m, 2 H), 7.79 (brs, 1 H), 7.67 (brs, 1 H), 7.62 (dd, 1 H, J = 13.4 HzおよびJ = 2.4Hz),7.43 (t, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.33 (d, 1 H, 7.7 Hz), 7.22 − 7.12 (m, 2 H) 7.10 (d, 1 H, J = 8.6  Hz), 7.06 (s, 1 H), 6.95 (t, 1 H, J = 9.0 Hz), 6.60 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 4.11 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.77 (s, 3 H), 2.74 (t, 2 H, J = 5.8 Hz),および2.34 (s, 6 H); MS (ESI) 605 [M+H] 603 [M−H].
【実施例１２９】
【０７４１】
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［３−（２−メチル−５−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］尿素
【化３２５】
2011506454.tif 000326
【０７４２】
ステップＡ：エチル３−｛［（２−プロペン−１−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝ベンゾエート
【化３２６】
2011506454.tif 000327
【０７４３】
エチル−３−アミノ安息香酸塩（２５．０g、１５１．３３mmol）を含むＤＣＭ（５００mL）溶液を０℃に冷却した。２，６−ルチジン（１９．４６g、１８１．６０mmol）を溶液に加え、続いてアリルクロロホルメート（２０．０７g、１６６．４６mmol）を加えた。添加後、反応をアイスバスから取り出し、、室温で３０分間攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、層分離をした。混合物をＤＣＭで３度抽出し、混合有機物を１０%ＨＣｌ／Ｈ２Ｏで３度洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去すると、エチル３−｛［（２−プロペン−１−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝ベンゾエート（３８．８０g、８０%収量）が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.96 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.66 − 7.72 (m, 1 H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 5.94 − 6.04 (m, 1 H), 5.37 (dd, J = 17.4および1.7 Hz, 1 H), 5.24 (dd, J = 10.6および1.5 Hz, 1 H), 4.63 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 4.31 (q, J = 7.3 Hz, 2 H),および1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); ES−LCMS m/z 250 (M+H).
ステップＢ：２−プロペン−１−イル｛３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝カルバメート
【化３２７】
2011506454.tif 000328
【０７４４】
エチル３−｛［（２−プロペン−１−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝ベンゾエート（２０．０g、８０．２４mmol）を１M ＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ（２６０mL）に溶解し、０℃に冷却した。２−クロロ−４−メチルピリミジン（１０．３２g、８０．２４mmol）を含む２０mLの乾燥ＴＨＦ溶液を反応混合物に加えた。反応を０℃で２時間攪拌し、ＭｅＯＨ（１００mL）により急冷し、直接シリカ上で乾燥し、６０分かけて行ったフラッシュクロマトグラフィーでのＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２＝０〜１００%勾配により精製した。所望の画分を混合し、溶媒を除去すると、２−プロペン−１−イル｛３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝カルバメート（１３．６g、５１%収量）が得られた。ES−LCMS m/z 332 (M+H).
ステップＣ：２−プロペン−１−イル｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝カルバメート
【化３２８】
2011506454.tif 000329
【０７４５】
２−プロペン−１−イル｛３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）アセチル］フェニル｝カルバメート（３．２０g、９．６７mmol）を含むＤＭＦ（７５mL）溶液に、室温で１時間攪拌しながらＮＢＳ（１．７２g、９．６７mmol）を加えた。チオアセタミド（０．８７g、１１．６０mmol）を反応混合物に加え、室温で終夜放置攪拌した。反応をＥｔＯＡｃ（２５０mL）と水（２５０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃで３度抽出した。この有機物を混合し、塩水で３度洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカにロードし、３０分かけて行ったフラッシュクロマトグラフィーでのＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜１００%勾配により精製した。所望の画分を混合すると、２−プロペン−１−イル｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝カルバメート（２．４０g、６４%収量）が得られた。ES−LCMS m/z 387 (M+H).
ステップＤ：２−プロペン−１−イル［３−（２−メチル−５−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］カルバメート
【化３２９】
2011506454.tif 000330
【０７４６】
実施例１ステップＤに類似する標準的マイクロ波クロリド置換条件を用いて、２−プロペン−１−イル｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝カルバメート（１．００g、２．５８mmol）と、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（０．４６g、２．８４mmol）とを使用し、ステップＤの表題化合物を合成し、３０分かけて行ったフラッシュクロマトグラフィーでのＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝０〜２０%勾配により精製した。所望の画分を混合すると、２−プロペン−１−イル［３−（２−メチル−５−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］カルバメート（０．９９g、７４%収量）が得られた。ES−LCMS m/z 513 (M+H).
ステップＥ：Ｎ−｛４−［４−（３−アミノフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリミジニル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン
【化３３０】
2011506454.tif 000331
【０７４７】
２−プロペン−１−イル［３−（２−メチル−５−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］カルバメート（１．５２g、２．９７mmol）をＤＣＭ（１０mL）に溶解し、トリブチルチン水素化物（０．８６g、２．９７mmol）を加え、続いてパラジウムテトラキストリフェニルホシン（０．１７１g、０．１５mmol）と、Ｈ２Ｏ（０．５mL）を加えた。反応を室温で３０分間攪拌し、シリカに直接ロードし、３０分かけてフラッシュクロマトグラフィーでのＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＋ＮＨ４ＯＨ０〜２０%勾配により精製した。所望の画分を混合すると、Ｎ−｛４−［４−（３−アミノフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリミジニル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（０．５４g、８０%収量）が得られた。ES−LCMS m/z 429 (M+H).
ステップＦ：Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［３−（２−メチル−５−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］尿素
ＤＭＦ（２mL）に、Ｎ−｛４−［４−（３−アミノフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリミジニル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（０．０９０g、０．１９mmol）と、１−クロロ−４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．０５０g、０．２３mmol）を含む溶液に、ＨＡＴＵ（０．０８７g、０．２３mmol）と、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７４g、０．５７mmol）を加えた。反応を室温で３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１０mL）で希釈し、塩水で３度洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ＨＰＬＣにより精製すると、Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［３−（２−メチル−５−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］尿素（０．０４５g、３６%収量）が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.23 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.59 − 7.69 (m, 3 H), 7.39 − 7.47 (m, 3 H), 7.24 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 6.43 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.42 (s, 3 H), 2.64 − 2.76 (m, 6 H), 2.55 (t, J = 6.0 Hz, 2 H),および 2.32 (s, 3 H); ES−LCMS m/z 650 (M+H).
【実施例１３０】
【０７４８】
Ｎ−［３−（２−メチル−５−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２−（メチルオキシ）ベンズアミド
【化３３１】
2011506454.tif 000332
【０７４９】
実施例１２９ステップＦに類似する標準的アシル化手順によりにより、実施例１２９ステップＥに類似する手順によって調製したＮ−｛４−［４−（３−アミノフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリミジニル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（０．０９０g、０．１９mmol）と、２−（メチルオキシ）塩化ベンゾイル（０．０３９g、０．２３mmol）とを混合して、実施例１３０の表題化合物を合成し、ＨＰＬＣによって精製し、遊離塩基化すると、Ｎ−［３−（２−メチル−５−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２−（メチルオキシ）ベンズアミド（０．０５６g、５２%収量）が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.23 (s, 1 H), 9.59 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 7.67 Hz, 1 H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.40 − 7.46 (m, 3 H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.99 − 7.08 (m, 2 H), 6.52 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.44 (s, 2 H), 2.73 − 2.76 (m, 5 H), 2.57 (t, J = 6.0 Hz, 2 H),および2.33 (s, 3 H); ES−LCMS m/z 563 (M+H).
【実施例１３１】
【０７５０】
Ｎ−［３−（２−メチル−５−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化３３２】
2011506454.tif 000333
【０７５１】
実施例１２９ステップＦに類似する標準的アシル化手順により、実施例１２９ステップＥに類似する手順によって調製したＮ−｛４−［４−（３−アミノフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリミジニル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（０．０９０g、０．１９mmol）と、３−（トリフルオロメチル）塩化ベンゾイル（０．０４８g、０．２３mmol）とを混合して実施例１３１の表題化合物を合成し、ＨＰＬＣによって精製し、遊離塩基化すると、Ｎ−［３−（２−メチル−５−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．０５７g、５０%収量）が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.57 − 10.63 (m, 1 H), 9.60 (s, 1 H), 8.25 − 8.33 (m, 3 H), 8.05 (s, 1 H), 7.95 (dd, J = 14.4および8.3 Hz, 2 H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.42 − 7.48 (m, 3 H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.55 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 3.43 (s, 2 H), 2.72 − 2.78 (m, 5 H), 2.57 (t, J = 6.6 Hz, 2 H),および2.33 (s, 3 H); ES−LCMS m/z 601 (M+H).  
【実施例１３２】
【０７５２】
Ｎ−［３−（２−メチル−５−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−３−（メチルオキシ）ベンズアミドトリフルオロアセテート
【化３３３】
2011506454.tif 000334
【０７５３】
実施例１２９ステップＦに類似する標準的アシル化手順により、実施例１２９ステップＥに類似する手順によって調製したＮ−｛４−［４−（３−アミノフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリミジニル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（０．０９０g、０．１９mmol）、および３−（メチルオキシ）塩化ベンゾイル（０．０３９g、．２３mmol）とを混合して実施例１３２の表題化合物を合成し、ＨＰＬＣによって精製すると、Ｎ−［３−（２−メチル−５−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−３−（メチルオキシ）ベンズアミドトリフルオロアセテート（０．０６１g、５７%収量）が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.32 (d, J = 0.92 Hz, 1 H), 9.79 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.06 (t, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.83 − 7.93 (m, 1 H), 7.57 − 7.63 (m, 2 H), 7.49 − 7.55 (m, 1 H), 7.40 − 7.48 (m, 3 H), 7.22 − 7.27 (m, 1 H), 7.13 − 7.18 (m, 2 H), 6.56 − 6.61 (m, 1 H), 3.78 − 3.84 (m, 3 H), 3.65 (dd, J = 10.3 および, 7.1 Hz, 1 H), 3.28 − 3.39 (m, 2 H), 2.96 − 3.06 (m, 2 H), 2.91 − 2.96 (m, 3 H),および2.72 − 2.76 (m, 3 H); ES−LCMS m/z 563 (M+H).
【実施例１３３】
【０７５４】
Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
【化３３４】
2011506454.tif 000335
【０７５５】
ステップＡ：Ｎ−（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−４−［２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリミジンアミン
【化３３５】
2011506454.tif 000336
【０７５６】
実施例１ステップＤに類似する標準的クロリド置換え手順によって、実施例１０３ステップＥに類似する手順で調製した２−クロロ−４−［２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］ピリミジン（３．００g、７．９７mmol）と、｛２−［（４−アミノ−２−クロロフェニル）オキシ］エチル｝ジメチルアミンヒドロクロリド（２．８５g、８．７７mmol）を含むｉ−ＰｒＯＨを使用し、ステップＡの表題化合物を調製し、９０℃で終夜加熱し、３０分かけたフラッシュクロマトグラフィーでの（０〜２０% ＭｅＯＨ＋ＮＨ４ＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配により精製（purifing）した。所望の画分を混合し、濃縮すると、Ｎ−（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−４−［２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリミジンアミン（２．００g、４９%収量）が得られた。ES−LCMS m/z 511 (M+H).
。
【０７５７】
ステップＢ：４−［４−（３−アミノフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン
【化３３６】
2011506454.tif 000337
【０７５８】
Ｎ−（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−４−［２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリミジンアミン（２．２０g、４．３１mmol）をＥｔＯＨ（１００mL）に溶解し、ＨＯＡｃ（５０mL）と１０%Ｐｄ／Ｃ（０．３００g）を加えることによってステップＢの表題化合物を調製した。Fischer−Porter器具で反応を５０psiのＨ２下室温で２時間攪拌し、セライトプラグでろ過し濃縮すると、４−［４−（３−アミノフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン（１．９１g、９２%収量）が得られた。ES−LCMS m/z 481 (M+H).
ステップＣ：Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１２９ステップＦに類似する標準的アシル化手順により、４−［４−（３−アミノフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン（０．０９０g、０．１９mmol）と、１−クロロ−４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．０５０g、０．２３mmol）とを混合して実施例１３３の表題化合物を合成し、ＨＰＬＣによって精製し、遊離塩基化すると、Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素（０．０５６g、４２%収量）が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.80 (s, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 9.12 (s, 1 H), 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (d, J  =2.6 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.59 − 7.69 (m, 3 H), 7.48 − 7.53 (m, 1 H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.14 − 7.22 (m, 2 H), 6.56 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.34 − 4.39 (m, 2 H), 3.56 (d, J = 4.56 Hz, 2 H), 2.93 (d, J = 4.8 Hz, 6 H),および2.74 (s, 3 H); ES−LCMS m/z 702 (M+H).
【実施例１３４】
【０７５９】
Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−４−フルオロベンズアミド
【化３３７】
2011506454.tif 000338
【０７６０】
実施例１２９ステップＦに類似する標準的アシル化手順により、実施例１３３ステップＢに類似する手順によって調製した４−［４−（３−アミノフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン（０．０９０g、０．１９mmol）と、４−フルオロベンゾイルクロリド（０．０３６g、０．２３mmol）とを混合して実施例１３４の表題化合物を合成し、ＨＰＬＣによって精製し、遊離塩基化すると、Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−４−フルオロベンズアミド（０．０５７g、５０%収量）が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.38 (s, 1 H), 9.80 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.00 − 8.06 (m, 3 H), 7.97 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J = 7.8および1.6 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 9.1および2.7 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.37 (t, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.58 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.34 − 4.39 (m, 2 H), 3.55 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 2.93 (d, J = 4.4 Hz, 6 H),および2.75 (s, 3 H); ES−LCMS m/z 603 (M+H).
【実施例１３５】
【０７６１】
Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−３−メチルベンズアミド
【化３３８】
2011506454.tif 000339
【０７６２】
実施例１２９ステップＦに類似する標準的アシル化手順により、実施例１３３ステップＢに類似する手順によって調製した４−［４−（３−アミノフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン（０．０９０g、０．１９mmol）と、３−メチルベンゾイルクロリド（０．０３５g、０．２３mmol）を混合して実施例１３５の表題化合物を合成し、ＨＰＬＣによって精製し、遊離塩基化すると、Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−３−メチルベンズアミド（０．０６１g、５４%収量）が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.32 (s, 1 H), 9.80 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.71 − 7.78 (m, 2 H), 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.38 − 7.46 (m, 3 H), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.58 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.32 − 4.40 (m, 2 H), 3.55 (d, J = 4.6 Hz, 2 H), 2.93 (d, J = 4.4 Hz, 6 H), 2.75 (s, 3 H),および2.40 (s, 3 H); ES−LCMS m/z 599 (M+H).
【実施例１３６】
【０７６３】
３−クロロ−Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］ベンズアミド
【化３３９】
2011506454.tif 000340
【０７６４】
実施例１２９ステップＦに類似する標準的アシル化手順により、実施例１３３ステップＢに類似する手順によって調製した４−［４−（３−アミノフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン（０．０９０g、０．１９mmol）と、３−クロロベンゾイルクロリド（０．０３５g、０．２３mmol）を混合して実施例１３６の表題化合物を合成し、ＨＰＬＣによって精製し、遊離塩基化すると、３−クロロ−Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］ベンズアミド（０．０６８g、５８%収量）が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.64 (s, 1 H), 9.81 (s, 1 H), 8.40 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J = 8.3および1.9 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.88 − 7.99 (m, 3 H),, 7.66 (dd, J = 9.0および2.6 Hz, 1 H), 7.47 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.59 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.32 − 4.41 (m, 2 H), 3.56 (q, J = 4.8 Hz, 2 H), 2.93 (d, J = 4.6 Hz, 6 H),および2.75 (s, 3 H); ES−LCMS m/z 619 (M+H).
【実施例１３７】
【０７６５】
２−フルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−５−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドトリフルオロアセテート
【化３４０】
2011506454.tif 000341
【０７６６】
実施例１２９ステップＥに類似する手順によって調製したＮ−｛４−［４−（３−アミノフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリミジニル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（０．０８２g、０．１９mmol）、ＨＡＴＵ（０．０８７g、０．２３mmol）、２−フルオロ−３−ピリジンカルボン酸（０．０３２g、０．２３mmol）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．０７４g、０．５７mmol）をＤＭＦ（２mL）中で混合し、室温で３０分間攪拌した。反応をＥｔＯＡｃ（１０mL）で希釈し、塩水で３度洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ＨＰＬＣによって精製すると、２−フルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−５−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドトリフルオロアセテート（０．０５４g、５１%収量）が得られた。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.70 (s, 1 H), 9.82 (s, 1 H), 8.41 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.25 (ddd, J = 9.7, 7.7,および2.3 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J = 7.4および1.7 Hz, 1 H), 7.57 − 7.62 (m, 2 H), 7.52 (ddd, J = 7.3, 5.0,および1.8 Hz, 1 H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.30 (dt, J = 7.6および1.1 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.59 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.62 − 3.71 (m, 2 H), 3.27 − 3.39 (m, 2 H), 2.99 − 3.08 (m, 2 H), 2.95 (d, J = 4.6 Hz, 3 H),および2.75 (s, 3 H); ES−LCMS m/z 552 (M+H).
【実施例１３８】
【０７６７】
Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド
【化３４１】
2011506454.tif 000342
【０７６８】
ステップＡ：４−［２−ブロモ−４−（３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−クロロピリミジン
【化３４２】
2011506454.tif 000343
【０７６９】
ステップＡの表題化合物を得るために、実施例１０１ステップＡに類似する手順を使用し、実施例６４ステップＢに類似する手順によって調製した５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−４−（３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（０．９g、２．７mmol）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ml、４mmol）と、Ｃｕ（ＩＩ）Ｂｒ（０．９６g、４．３mmol）とを反応させた。収量７７０mg（７２%）。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.64 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.36 (dd, J= 8.0,および2.5 Hz, 1 H), 8.04 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.76 (t, J= 8.1 Hz, 1 H),および7.26 (d, J= 5.4 Hz, 1 H).
ステップＢ：２−クロロ−４−［２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］ピリミジン
【化３４３】
2011506454.tif 000344
【０７７０】
実施例１０１ステップＢに類似する方法によって、４−［２−ブロモ−４−（３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−クロロピリミジン（０．７７g、１．９mmol）、２Ｍ（ＣＨ３）２Ｚｎ／トルエン（１mL、０．２１mmol）と、パラジウムテトラキストリフェニルホスピン（triphenylphospine）（０．１４g、０．０１２mmol）から、ステップＢの表題化合物を調製した。収量３００mg（４７%）。1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 8.60 (d, J= 5.3 Hz, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.32 (dd, J= 8.1,および1.8 Hz, 1 H), 8.02 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.73 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.27 (d, J= 5.5 Hz, 1 H),および2.77 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 333 (M+H)+.
ステップＣ：３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］フェニルアミン
【化３４４】
2011506454.tif 000345
【０７７１】
所望の化合物を得るために、２−クロロ−４−［２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］ピリミジン（０．３g、０．９mmol）をＥｔＯＨ（４mL）に溶解した。Ｐｔ／Ｃ（１５０mg、５重量%）を加え、得られた混合液を１２時間Ｈ２（５０psi）下に置いた。次いで、反応をセライトでろ過し濃縮すると、２００mg（７４%）のステップＣの表題化合物が得られた。MS (ESI) m/z 303 (M+H)+.
ステップＤ：Ｎ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド
【化３４５】
2011506454.tif 000346
【０７７２】
ステップＤの表題化合物を得るために、３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］フェニルアミン（０．２g、０．６６mmol）をＤＣＭ（６mL）に溶解し、０℃のアイスバス中に置いた。２−チエニルアセチルクロリド（０．１２mL、０．７３mmol）を加え、次いで、反応を０℃で１時間攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３を加えることによって急冷し、ＤＣＭで抽出すると、油が得られ、この油をシリカゲルに固定し、ＥｔＯＡｃとヘキサンを用いてクロマトグラフィー分離すると、８５mg（３０%）のステップＤの表題化合物が得られた。MS (ESI) m/z 427 (M+H)+.
ステップＥ：Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセトアミド
実施例１ステップＤに類似する手順により、Ｎ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド（０．８５g、０．２mmol）と、３−フルオロフェニルアミン（０．２２g、０．２mmol）から、実施例１３８の表題化合物を調製した。収量４１mg（４１%）。1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.32 (s, 1 H), 9.96 (s, 1 H), 8.35 (d, J= 5.3 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.76 (d, J= 12.5 Hz, 1 H), 7.69 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.47 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.42−7.35 (m, 2 H), 7.28 (m, 1 H), 7.21 (d, J= 7.7 Hz, 1 H), 6.98−6.94 (m, 2 H), 6.75 (t, J= 8.6 Hz, 1 H), 6.57 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 3.86 (s, 2 H),および2.73 (s, 3 H); HRMS C26H21N5OFS2 (M+H)+ 計算値 502.1172, 実測値 502.1164.
【実施例１３９】
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