(57)【要約】  本発明は、ＨＣＶ患者の処置においてｐｅｇ−ＩＦＮおよびＲＢＶとの組み合わせにおけるテラプレビルの特異的な投薬養生法の使用に関し、ここで、本処置は、（ａ）ペグ化インターフェロンおよびリバビリンを被験者に投与する導入期、および（ｂ）テラプレビル、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンの組み合わせ物を被験者に投与する処置期を含む。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
処置が；
（ａ）ペグ化インターフェロンおよびリバビリンを被験者に投与する導入期、および
（ｂ）テラプレビル、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンの組み合わせ物を被験者に投与する処置期を含み、
ここで、導入期および処置期の間にタイムラグが存在しない、
ＨＣＶ感染被験者の処置における使用のための、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンとテラプレビルの組み合わせ物。
【請求項２】
処置が、さらに
（ｃ）ペグ化インターフェロンおよびリバビリンを被験者に投与する後続処置期を含む、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項３】
処置期および後続処置期の間にタイムラグが存在しない、請求項２に記載の組み合わせ物。
【請求項４】
ＨＣＶ感染被験者がＨＣＶ遺伝子型１により感染されている、請求項１〜３のいずれかに記載の組み合わせ物。
【請求項５】
ＨＣＶ感染被験者が再発者または非応答者である、請求項１〜４のいずれかに記載の組み合わせ物。
【請求項６】
ＨＣＶ感染被験者が処置にナイーブである、請求項１〜４のいずれかに記載の組み合わせ物。
【請求項７】
導入期が２〜６週を占める、請求項１〜６のいずれかに記載の組み合わせ物。
【請求項８】
導入期が４週を占める、請求項１〜７のいずれかに記載の組み合わせ物。
【請求項９】
処置期が８〜１６週を占める、請求項１〜８のいずれかに記載の組み合わせ物。
【請求項１０】
処置期が１２週を占める、請求項１〜９のいずれかに記載の組み合わせ物。
【請求項１１】
後続処置期が２６〜３６週を占める、請求項２〜１０のいずれかに記載の組み合わせ物。
【請求項１２】
後続処置期が３２週を占める、請求項２〜１１のいずれかに記載の組み合わせ物。
【請求項１３】
処置期の間、テラプレビルが８時間毎に７５０ｍｇの量で投与される、請求項１〜９のいずれかに記載の組み合わせ物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＣＶ患者の処置においてｐｅｇ−ＩＦＮおよびＲＢＶとの組み合わせにおけるテラプレビル（ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ）の使用に関する。特に、ペグ化インターフェロンおよびリバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）との組み合わせにおけるテラプレビルの特異的な投薬養生法の使用。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎はＣ型肝炎ウイルスによって惹起される肝臓病であり、このウイルスはその疾病を有する人々の血液中に見い出される。ＨＣＶ（合衆国において３４０万人が罹患している深刻な公衆衛生関心事）は、感染した人々の血液との直接的接触をとおして蔓延される。ＨＣＶ感染をもつ多くの人々は徴候を経験しないかもしれないが、その他の人々は黄疸、腹痛、疲労および熱病のような徴候を有するかもしれない。ＨＣＶ感染に関連する肝臓病の重荷は増大しつつあり、そして現在の療法は、典型的には、遺伝子型１のＨＣＶ（もっとも普通のウイルス株）を有する患者の半数未満では持続性の（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ）恩恵を与えている。
【０００３】
ＨＣＶ患者の処置に関する看護の標準は、ペグ化インターフェロン（ｐｅｇ−ＩＦＮ）とリバビリン（ＲＢＶ）の組み合わせからなる。合衆国において２５万人もの多くの患者が、ｐｅｇ−ＩＦＮとＲＢＶによる処置の少なくとも１コースを受けたが、持続性のウイルス学的応答（ＳＶＲ）を達成しなかった。インターフェロンに基づく処置に失敗した患者は、典型的には、処置の選択肢をわずかしかもたないか、または利用できる選択肢はなく、かつ急速に進行する肝臓病の危険性を有する。不成功のＨＣＶ処置に続く肝不全、がん、または死の危険は、４年後には２３％であり、８年後には４３％である。再処置の試行は、Ｐｅｇ−ＩＦＮ／ＲＢＶの先のコースに失敗した被験者のＰｅｇ−ＩＦＮ／ＲＢＶによる再処置が限定的な恩恵しかもたないことを示した。
【０００４】
急性ＨＣＶ感染症の約７０％が持続性になる。慢性のＨＣＶ感染は、線維症、肝硬変および肝細胞がん腫のような重篤な肝臓病に関連する可能性がある。ＨＣＶ感染は慢性の肝臓病を惹起するもっとも共通の感染として認識され、そして世界的に死の筆頭原因である。ＨＣＶ感染からの死亡は、通常、最初の感染後２０年またはそれ以上で起き、そしてＨＣＶ感染は米国において毎年約８０００〜１００００の死をもたらすと見積もられている。
【０００５】
処置の究極の目標はウイルスを根絶し、それによって、必ずしも限定するものではないが、代償不全の肝硬変および肝細胞がん腫を含むＨＣＶ関連の合併症を予防することである。持続性のウイルス学的応答（ＳＶＲ；今日では、処置終了後２４週目に検出不能の血漿ＨＣＶ  ＲＮＡレベル［＜１０  ＩＵ／ｍＬ］を有することと定義されている）を達成した患者の見込みは、慢性のＨＣＶ遺伝子型１をもつ被験者において２０〜５０％の範囲のＳＶＲ率とともに、長く作用するペグ化インターフェロン（Ｐｅｇ−ＩＦＮ）＋リバビリン（ＲＢＶ）処置の利用性により改善した。
【０００６】
近年、慢性ＨＣＶ感染症の処置においてなされた有意義な進歩にも拘らず、今日の抗ウイルス療法を用いてＳＶＲを達成できない患者においては、有効な処置について前進する必要がある。現在では、慢性Ｃ型肝炎について治療を受けた大多数の患者は、初期治療として、あるいは初期治療への応答の欠如（治療の最初３カ月にわたるＨＣＶ  ＲＮＡにおける＜２−ｌｏｇの下降、またはウイルス陰性への達成失敗、または処置終了後の再発）後の再処置として、Ｐｅｇ−ＩＦＮ／ＲＢＶによって処置されている。Ｐｅｇ−ＩＦＮ／
ＲＢＶによる処置に失敗したＨＣＶ遺伝子型１を有する被験者を再処置することは、特に、これらの患者が、再発被験者に対立するような先行処置への非応答者（検出不能レベルに達しない被験者として定義される）であった場合には、低応答率をもたらすことが例証された。処置の初期コースとしても、またＳＶＲを達成しなかった後の再処置としても、Ｐｅｇ−ＩＦＮ／ＲＢＶ治療に失敗した患者の数は増加しつつある。治療に失敗したＨＣＶ感染患者は、比較的高年齢であり、かつ処置にナイーブな患者よりも長い疾病の進行を有するようである。進行した肝線維症または肝硬変（段階３または４の線維症）をもつ患者は、それに続く５〜１０年の時間枠内で、代償不全かまたは最終段階の肝不全に発展する一層大きな危機にある。処置失敗数の増加により、ＨＣＶ感染による死亡率は２００９〜２０１９年の間に確実に増大すると予測される。米国では推定２３２０００人（総ＨＣＶ感染人口の８％）がＨＣＶ遺伝子型１感染を有し、そして先行処置に失敗していた。ＨＣＶ患者の改善された処置について当該技術分野における要求が存在する。
【０００７】
ＲＢＶとの組み合わせにおけるＩＦＮα（ペグ化または非ペグ化）またはＩＦＮαの単独療法による先行処置に失敗して、１６〜２５％のＳＶＲ率に帰した患者のために、近年、Ｐｅｇ−ＩＦＮα−２ｂ／ＲＢＶがヨーロッパにおいて承認された。また、ＲＢＶとＰｅｇ−ＩＦＮα−２ａとの組み合わせ物も承認された処置である。現在、世界の多くの地域においてＰｅｇ−ＩＦＮ／ＲＢＶによる処置後にＳＶＲを達成しなかった患者のために、証明された優位性をもつ代替処置は得られていない。
【０００８】
テラプレビルは、Ｃ型肝炎に対して特異的に標的化された抗ウイルス療法（ＳＴＡＴ−Ｃ）の新しい種類の一員であり、そしてウイルス複製において必須であるＨＣＶ  ＮＳ３−４Ａプロテアーゼの可逆的、選択的、共有的、強固かつ徐々に結合する阻害剤である（特許文献１）。テラプレビルは、構造式（１）
【０００９】
【化１】
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【００１０】
を有する。
【００１１】
テラプレビルはＳ−立体配置をもつ単一のジアステレオマーである。インビトロおよびインビボでは、それはそのＲ−ジアステレオマーに相互変換されて２形態物の混合物を形成することができる。インビボで、Ｒ−ジアステレオマーは、ＨＣＶ  ＮＳ３−４Ａプロテアーゼに対してテラプレビルよりも約３０倍弱い力価である。テラプレビルは経口的に生物学的利用性であり、したがって、経口投与のための錠剤において調合することができる。
【００１２】
ウイルス学的進展は、処置中に達成された最低レベルから１  ｌｏｇ以上の、処置中のＨＣＶ  ＲＮＡレベルにおける増大によって定義される現象である。ウイルス学的進展は、テラプレビル、Ｐｅｇ−ＩＦＮα−２ａおよびＲＢＶにより処置される処置にナイーブな被験者の５％において平均して起きる。テラプレビル処置中のウイルス学的進展は、テ
ラプレビル耐性変異株に関連し、そしてそれらの大多数は、投薬期間の早期（すなわち、最初の４週間）に起きる。テラプレビル処置の継続期間はウイルス学的進展という出来事には影響せず、かつ、テラプレビルに関連する耐性変異株の数の増加にも関連しない。
【００１３】
肝細胞がん腫および代償不全の肝臓病のようなＨＣＶ関連の合併症の危険性を減じることができるＨＣＶ感染被験者のため、特に、先行処置後の非応答者または再発者のための代替処置について当該技術分野におけるニーズが存在する。また、テラプレビルによるＨＣＶ感染被験者の処置においてウイルス学的進展を避けるための当該技術分野におけるニーズも存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】ＷＯ  ０２／０１８３６９
【発明の概要】
【００１５】
本発明は、テラプレビルの遅れた開始による、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンと組み合わせて投与されるテラプレビルに関する。特に、ｐｅｇ−ＩＦＮおよびＲＢＶとの組み合わせにおけるテラプレビルのそのような特異的投薬養生法は、特に、先行処置に失敗したであろう慢性のＨＣＶ遺伝子型１感染被験者によって、より高いＳＶＲ率を生成するであろう。
【００１６】
１つの態様では、本発明は、ＨＣＶ感染被験者の処置における使用のための、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンとテラプレビルの組み合わせ物に関し、ここで、本処置は；
（ａ）ペグ化インターフェロンおよびリバビリンを被験者に投与する導入または初発期、および
（ｂ）テラプレビル、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンの組み合わせ物を被験者に投与する処置期を含み；
そして場合によっては、さらに
（ｃ）ペグ化インターフェロンおよびリバビリンを被験者に投与する後続処置期を含む。
【００１７】
その他の態様では、本発明は、
（ａ）導入または初発期において、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンを被験者に投与し、そして
（ｂ）処置期において、テラプレビル、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンの組み合わせ物を被験者に投与する：
段階を含み、
場合によっては、さらに
（ｃ）後続処置期において、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンを被験者に投与する
段階を含んでなる、
ＨＣＶにより感染された被験者を処置する方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】実施例１における投薬養生法の図式概要を表す。「Ｔ」は指示期間中のテラプレビル投与を意味する。「ＰＲ」は指示期間中のｐｅｇ−ＩＦＮおよびリバビリン投与を意味する。「Ｐ」は指示期間中のテラプレビルに代わるプラセボ投与を意味する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
定義
本明細書で使用されるような用語「非応答者（ｎｏｎ−ｒｅｓｐｏｎｄｅｒｓ）」は、Ｐｅｇ−ＩＦＮおよびＲＢＶによる処置の最小２週間後に検出不能なＨＣＶ  ＲＮＡレベルを達成しなかったＨＣＶ患者を指す。
【００２０】
本明細書で使用されるような用語「再発者（ｒｅｌａｐｓｅｒｓ）」は、Ｐｅｇ−ＩＦＮおよびＲＢＶによる処置の終了時に、先の検出不能なＨＣＶ  ＲＮＡ後の処置後続期中に検出可能なＨＣＶ  ＲＮＡをもつＨＣＶ患者を指す。
【００２１】
本明細書で使用されるような用語「持続性のウイルス学的応答」または「ＳＶＲ」は、患者が、処置終了後２４週目に検出不能な血漿ＨＣＶ  ＲＮＡレベル［＜１０  ＩＵ／ｍＬ］を有する状況を指す。
【００２２】
本発明の目的では、用語「被験者」または「感染被験者」または「患者」は、処置の必要なＨＣＶに感染された個人を指す。
【００２３】
本明細書で使用されるような用語「ウイルス学的進展（ｖｉｒｏｌｏｇｉｃ  ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ）」は、処置中に達成された最低レベルから１  ｌｏｇ以上の、処置中のＨＣＶ  ＲＮＡレベルにおける増大によって定義される現象を指す。
【００２４】
本発明は、テラプレビルの遅れた開始による、ＨＣＶに感染された被験者の処置における使用のためのペグ化インターフェロンおよびリバビリンとテラプレビルの組み合わせ物に関する。特に、本組み合わせ物は、ＨＣＶ遺伝子型１に感染された被験者の処置のために使用される。また特に、本発明の投薬養生法は、ｐｅｇ−ＩＦＮ／ＲＢＶ療法後の、処置にナイーブな患者、非応答者または再発者を含む慢性ＨＣＶ患者の処置のために意図される。好ましくは、本投薬養生法は、非応答者または再発者のために適当である。あるいはまた、本投薬養生法は、処置にナイーブな患者のために使用される。
【００２５】
特に、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンとテラプレビルの組み合わせ物が、テラプレビルの遅れた開始によりＨＣＶの処置において使用される本投薬養生法は、ウイルス学的進展を予防または減退するであろう。本明細書で示される投薬養生法は、ウイルス学的進展へと究極的に導くテラプレビルおよびＰｅｇ−ＩＦＮ／ＲＢＶに対する曝露の早期段階において、テラプレビル耐性株の陽性選択現象の発生を減少または予防するであろう。
【００２６】
１つの実施態様によれば、被験者は、最初の期間（導入または初発期）の間、ｐｅｇ−ＩＦＮおよびリバビリンが投与され、それに続いて、第２の期間（テラプレビル処置期）では、テラプレビルがｐｅｇ−ＩＦＮおよびリバビリンと組み合わせて投与される、投薬養生法に従わされる。特別な実施態様によれば、該テラプレビル処置期は、さらに、ｐｅｇ−ＩＦＮおよびリバビリンが投与される第３期間（後続期）と続く。
【００２７】
特に、導入または初発期とテラプレビル処置期との間にはタイムラグは存在できず、あるいはテラプレビル処置期と後続期との間にはタイムラグは存在しえない。なお特に、導入期とテラプレビル処置期との間、およびテラプレビル処置期と後続期との間にはタイムラグは存在しない。処置期の間にタイムラグがないことは、それぞれの処置期が互いに直接に続き、処置の間隔が存在しないことを意味する。例えば、第１の処置期が終了する時に、次の処置期がその後、例えば翌日、すぐに始まる。
【００２８】
導入期とともに本発明のテラプレビル投薬養生法は、また、遅れた開始のテラプレビル処置として言及されてもよい。
【００２９】
同じ実施態様内で、該第１期間は６週までを占めてもよく、特に、該第１期間は５週までを占めてもよい。また特に、該第１期間は少なくとも２週、特に少なくとも３週を占めてもよい。さらに特に、該第１期間は約４週を占める。また、同じ実施態様内で、第２の処置期間は少なくとも８週、好ましくは少なくとも１０週を占めてもよい。また特に、該第２の処置期間は多くとも１６週、好ましくは１４週未満を占めてもよい。さらに特に、該第２の処置期間は約１２週を占める。また、同じ実施態様内で、該第２の処置期間は少なくとも２６週、特に少なくとも３０週を占めてもよい。また、該第３の処置期間は多くとも３６週、特に、該第３の処置期間は多くとも３４週を占めてもよい。さらに特に、該第３の処置期間は約３２週を占める。
【００３０】
同じ目的について、より低いおよびより高い限界は、好適な範囲を与えるように組み合わされてもよいことを理解すべきである。
【００３１】
本明細書において実施態様にしたがう用量投与計画では、テラプレビルの投与について指示された日に、テラプレビルは１日に２回、３回または４回投与されてもよい。テラプレビルは、約３００ｍｇ〜約１５００ｍｇの量で、約３００ｍｇ〜約１２５０ｍｇの量で、約４５０ｍｇの量で、約１２５０ｍｇの量で、または約７５０ｍｇの量で投与されてもよい。また、テラプレビルは約１１２５ｍｇの量で投与されてもよい。テラプレビルは、典型的には１日に３回７５０ｍｇの用量で、具体的には８時間毎に７５０ｍｇの用量で投与されてもよい。あるいはまた、テラプレビルは、典型的には１日に２回１１２５ｍｇの用量で、具体的には１２時間毎に１１２５ｍｇの用量で投与されてもよい。
【実施例１】
【００３２】
無作為化、二重盲検プラセボ対照試験が、Ｐｅｇ−ＩＦＮ（Ｐｅｇ−ＩＦＮα−２ａまたはＰｅｇ−ＩＦＮα−２ｂ）＋ＲＢＶによる先行処置に失敗した慢性のＨＣＶ遺伝子型１感染をもつ被験者においてテラプレビルを用いて行われる。試行は、標準処置（Ｐｅｇ−ＩＦＮα−２ａおよびＲＢＶ）に対して、Ｐｅｇ−ＩＦＮα−２ａおよびＲＢＶと組み合わされたテラプレビルの２つの投与計画（遅れた開始および遅れた開始なし）の効力、安全性および許容性を比較するために計画される。
【００３３】
本試行は、ほぼ４週のスクリーニング期間、４８週の処置期間および２４週の後続期間からなる。実験計画の図式概要が図１において提示される。
【００３４】
この試験に採用された被験者は、次に挙げる基準のいずれか１つに合致している：
（１）被験者は、Ｐｅｇ−ＩＦＮ／ＲＢＶ療法の先行コースの終了時に検出不能のＨＣ
Ｖ  ＲＮＡレベルを有したが、ＳＶＲを達成しなかった（ウイルス再発者）、あ
るいは
（２）被験者は、Ｐｅｇ−ＩＦＮ／ＲＢＶ療法の先行コース中またはその終了時に検出
不能なＨＣＶ  ＲＮＡレベルを全く有さなかった（非応答者）。
【００３５】
被験者は、３処置群：２つのテラプレビル投与計画（処置群Ａ、テラプレビルの遅れた開始によらない、および処置群Ｂ，テラプレビルの遅れた開始による）および１つの対照群（処置群Ｃ）の１つに無作為化される。全３処置群は、４８週の計画された処置継続期間を有する。両テラプレビル投与計画（ＡおよびＢ）では、被験者は、標準用量におけるＰｅｇ−ＩＦＮα−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ）およびＲＢＶ（Ｃｏｐｅｇｕｓ）の４８週と組み合わされて、８時間毎に７５０ｍｇのテラプレビル（これ以降「ｑ８ｈ」と呼ぶ）の１２週を受ける。処置群Ｂでは、テラプレビルによる処置は遅れた開始を有する：テラプレビル処置がＰｅｇ−ＩＦＮα−２ａおよびＲＢＶ処置の開始後４週に始まる。対照群（Ｃ）では、被験者は、４８週の間、標準用量におけるＰｅｇ−ＩＦＮα−２ａおよびＲＢＶを受ける。Ｐｅｇ−ＩＦＮα−２ａの標準用量は１８０μｇ／週である。ＲＢＶの標準
用量は、体重７５ｋｇ未満の被験者には毎日１０００ｍｇ、そして体重７５ｋｇ以上の被験者には毎日１２００ｍｇである。ＲＢＶは典型的には毎日２回の投与計画で経口投与される。
【００３６】
３処置群における処置および計画された被験者数の詳細な概要が、以下に与えられる：＊  処置群Ａ（２６０人の被験者、すなわち１４０人の再発者および１２０人の非応答者）：
−１２週間Ｐｅｇ−ＩＦＮα−２ａおよびＲＢＶと組み合わされてテラプレビル；
続いて
−４週間Ｐｅｇ−ＩＦＮα−２ａおよびＲＢＶと組み合わされてプラセボ；
続いて
−３２週間Ｐｅｇ−ＩＦＮα−２ａおよびＲＢＶ。
＊  処置群Ｂ（２６０人の被験者、すなわち１４０人の再発者および１２０人の非応答者）：
−４週間Ｐｅｇ−ＩＦＮα−２ａおよびＲＢＶと組み合わされてプラセボ；
続いて
−１２週間Ｐｅｇ−ＩＦＮα−２ａおよびＲＢＶと組み合わされてテラプレビル；
続いて
−３２週間Ｐｅｇ−ＩＦＮα−２ａおよびＲＢＶ。
＊  処置群Ｃ（対照群；１３０人の被験者、すなわち７０人の再発者および６０人の非応答者）：
−１６週間Ｐｅｇ−ＩＦＮα−２ａおよびＲＢＶと組み合わされてプラセボ；
続いて
−３２週間Ｐｅｇ−ＩＦＮα−２ａおよびＲＢＶ。
【００３７】
無作為化は、以前のウイルス学的応答に関して処置群間のバランスを最適化するために層化される。ほぼ３５０人の再発者およびほぼ３００人の非応答者が含まれる。
【００３８】
さらにまた、以前の非応答者の層では、具体的には、さらなる層化が以前の非応答者のタイプに基づいて行われる。被験者の登録は、非応答者のサブグループ内で、次に示す層のいずれもが５５％以上を表さないように制限される：
−先行療法の１２週目にＨＣＶ  ＲＮＡにおいて＜２  ｌｏｇの下落を有する被験者（ゼロ応答者）；
−先行療法の１２週目にＨＣＶ  ＲＮＡにおいて≧２  ｌｏｇの下落を有するが、処置の間に検出不能なＨＣＶ  ＲＮＡレベルを全く達成しなかった被験者（部分的応答者）。
【００３９】
テラプレビルは、製薬学的に許容できる担体と一緒にテラプレビル３７５ｍｇを含有する経口投与のためのカプセル型錠剤として調合される。適用できる場合には、テラプレビルは、８時間毎に７５０ｍｇの用量で投与される。
【００４０】
経口投与のためのテラプレビルに匹敵するプラセボ錠剤は、無水ラクトース、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）、ステアリン酸マグネシウムおよびＦＤ＆Ｃ黄色染料＃５／タルトラジンの混合物からなる。
【００４１】
Ｐｅｇ−ＩＦＮα−２ａは、製薬学的担体もまた含有する予め充填された注射器中の皮下注射のための１８０μｇ液剤として調合される。適用できる場合には、Ｐｅｇ−ＩＦＮα−２ａは１週に１回１８０μｇの用量で投与される。ＲＢＶは、ＲＢＶ２００ｍｇを含有する経口投与のための剤皮を施した錠剤として調合される。適用できる場合には、ＲＢＶは、１日当たり２個の投与物で１０００ｍｇ（体重７５ｋｇ未満の被験者に対して）、および１２００ｍｇ（体重７５ｋｇ以上の被験者に対して）の用量で投与される。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【国際調査報告】
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2011522862.tif 000008
2011522862.tif 000009