(57)【要約】  本発明は、メタロプロテアーゼMMP阻害活性を有する、以下の式(I)(M)-L-(M’)   (I)の二量体アリールスルホンアミド化合物に関し(ここで、M及びM’は、同一であっても異なっていてもよいが、式(II)のメタロプロテアーゼ阻害剤の残基を表し、R、R1、R2、R3、G及びnは、明細書中に示した意味を有する)；また、本発明はそれらの製造方法、それらを含む医薬組成物、及び特に変性疾患の治療におけるそれらの治療剤としての用途に関する。
2011528689.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I) 
(M)-L-(M’)   (I)
{ここで、M及びM’は、同一でも異なっていてもよく、式(II) 
【化１】
2011528689.tif 000047
[ここで：
Rは、式-Ar-X-Ar’ (III)を表し、ここで、Arはアリーレン、ヘテロアリーレン、アリール又はヘテロアリール基であり、Ar’は同一又は異なっていてもよいがArからは独立して、アリール又はヘテロアリール基又はHを表し；該Ar及びAr’は、任意に以下からなる群から選択される基により置換されていてもよく：
(i)  直鎖又は分岐を有するアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、カルボキシ又はペルフルオロアルキル、ここで、アルキル鎖は、それぞれ1ないし4の炭素原子を有し；
(ii)  直鎖又は分岐を有するC2-C6アルケニル又はアルキニル基；
(iii)  ハロゲン又はシアノ(-CN)基；
Xは、単結合、又は直鎖又は分岐のC1-C4アルキレン鎖、-O-、-S-、-S(O)2-、-CO-、-NR’-、-NR’CO-及び-CONR’-から選択される二価のリンカーであり、ここで、R’は、H又は直鎖又は分岐を有するC1-C4アルキル基であり；
R1は、水素、ヒドロキシ基、又は-Ra又は-ORa基であり、ここで、Raは、直鎖又は分岐を有するC1-C4アルキル又はC2-C4アルケニル基からなる群から選択され；又は、Raは、式(IV) 
-(CH2)p-Z- (CH2)r-W       (IV)
(ここで、pは、0又は1ないし4の整数であり；Zは、単結合又は-O-、-NR’-、-NR’CO-及び-CONR’-からなる群から選択される二価のリンカーであり、ここで、R’は、上述に定義したとおりであり；rは、0又は1ないし4の整数であり；及び、Wはフェニル又は、5又は6員のヘテロ環であり、それぞれ任意に、-NH2、-COR’、-CONHR’、-COOR’及び-SO2NHR’、ここで、R’は、上述したとおりであり、アリール、及びヘテロアリール及び1つ以上の上述の(i)ないし(ii)の基から選択される群から選択される1つ以上の基によって置換されていてもよい。)であり；
R2及びR3は、同一でも異なっていてもよいが、それぞれ独立して、水素、任意にヒドロキシル又はC1-C4アルコキシ基により置換されていてもよい直鎖又は分岐のC1-C4アルキル基、及び-COOH、-COORb、-CONHOH、-CONHORb、-CONRbOH、-CONHS(O)2Rb、-CONH2、-CONHRb及び-P(O)(OH)2からなる群から選択される亜鉛結合基であり、ここで、Rbは、直鎖又は分岐を有するアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル基であり、ここでアルキル鎖においては、1ないし4の炭素原子を有し；又は上述のR2又はR3基のいずれかがR1に結合して、5ないし7員のヘテロ環を形成し、任意に1つ以上のオキソ基(=O)により置換されていてもよく；
Gは、直鎖又は分岐を有するC1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール及びアリールアルキルからなる群から選択される基、又は-(CH2)m-N(R4)(R5)であり；
R4は、H又は-CORc、 -COORc、-S(O)2Rc、-CONHRc及び-S(O)2NHRcからなる群から選択され、ここで、Rcは、C3-C6シクロアルキル、直鎖又は分岐を有するアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、5又は6員のヘテロサイクリル、アルキルヘテロサイクリル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル鎖は1ないし4の炭素原子を有し；
R5は、H、又はそれらが結合するN原子と一緒になって、R4及びR5が、任意に4ないし6員ベンゾ縮合ヘテロ環であってもよく、任意に上述のRa基及び/又は1つ以上のオキソ基(=O)により置換されていてもよく；
nは、1又は2；
mは、1ないし6の整数；
Lは、単結合又は、1ないし20の炭素原子からなる炭化水素鎖を含むM及びM’部分を結合するリンカーであり、任意にアリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、-O-、-S-、-S(O)2-、-CO-、-OCO-、-COO-、-NR’-、-NR’CO-及び-CONR’-からなる群から選択される1つ以上の基が間に入っていてもよく、ここで、R’は、上に定義したとおりであるが、該鎖は、任意にオキソ(=O)、アミノ、ヒドロキシ又はカルボキシ基により置換されていてもよく；
式(I)の化合物が以下：
【化２】
2011528689.tif 000048
であり、M及びM’が同一であり、及びR2又はR3のいずれかが水素である場合、R2又はR3のもう一方は-COOH、-COOtBu又は-CONHOHでない。]のメタロプロテアーゼ阻害剤の残基を表す。}
の化合物及びそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
M及びM’は同一であっても異なっていてもよく、以下：
【化３】
2011528689.tif 000049
(ここで、R、n、R1、R2、R3、m、G、p、Z、r及びWは請求項1に定義されたとおりであり、線
【化４】
2011528689.tif 000050
は分子の他の部分との結合点を表す。)
からなる群から選択される請求項1に記載の式(I)の化合物。
【請求項３】
残基M及びM’が同一である請求項1又は2に記載の式(I)の化合物。
【請求項４】
Rが式(III)であり、ここでArが任意に置換されたフェニレン基であり、Xが、単結合又は-O-、-S-及び-NH-から選択される二価のリンカーを表し、Ar’がH又は任意に置換されたフェニル基である、請求項1又は2のいずれかに記載の式(I)の化合物。
【請求項５】
Rが式(III)であり、ここでArが、フェニレン基であり、Xが単結合又は-O-であり、Ar’が、H又はフェニルであり、フェニレン及びフェニル基は任意にさらに置換されていてもよい請求項4に記載の式(I)の化合物。
【請求項６】
Rが、ビフェニル-4-イル、4-ブロモフェニル、4-(4’-メトキシフェニル)-フェニル、4-(4’-エトキシフェニル)-フェニル、4-フェノキシ-フェニル、4-(4’メトキシフェノキシ)-フェニル及び4-(4’エトキシフェノキシ)-フェニルからなる群から選択される請求項5に記載の式(I)の化合物。
【請求項７】
R1が、水素、又は-Ra又は-ORaであり、ここで、Raは、アルキル又はアルケニル基、又は式(IV)であり、ここで、pは1又は2であり、Zは単結合又は-O-及び-NH-からなる群から選択される二価のリンカーであり、rは0、1又は2であり、及びWは、任意に置換されたフェニル又はヘテロ環基である請求項1又は2に記載の式(I)の化合物。
【請求項８】
R1が水素、イソプロポキシ、ベンジルオキシ、4-フェニル-ベンジルオキシ、アリルオキシ、2-[2(ピペラジニル-1−イル)エトキシ]エトキシ、2-[2(ピペラジニル-1−イル)エトキシ]エチル及び2-[2(4(エチルカルボニル)ピペラジニル-1−イル)エトキシ]エトキシからなる群から選択される請求項7に記載の式(I)の化合物。
【請求項９】
R2及びR3が、独立して、H、直鎖又は分岐を有するC1-C4アルキル、-COOH、-COORb、-CONHOH及び-CONHORbからなる群から選択され、ここで、Rbは、1ないし4炭素原子のアルキル鎖を有する、直鎖又は分岐を有するアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル基である請求項1又は2のいずれかに記載の式(I)の化合物。
【請求項１０】
R2又はR3の一方が水素であり、R2又はR3のもう一方が-COOH又は-CONHOHである請求項9に記載の式(I)の化合物。
【請求項１１】
Gが、直鎖又は分岐を有するC1-C6アルキル又は-(CH2)m-N(R4)(R5)であり、m、R4及びR5は、請求項1に定義されたものである請求項1又は2のいずれかに記載の式(I)の化合物。
【請求項１２】
Gが、イソプロピル又は式-(CH2)m-N(R4)(R5)であり、ここで、mは2であり、R4及びR5は、いずれもHであるか、又はR4は、-CORc、-COORc又は-S(O)2Rcであり、ここで、Rcはアリール、1ないし4炭素原子のアルキル鎖を有する直鎖又は分岐を有するアルキル又はアリールアルキルであり、R5がHである請求項11に記載の式(I)の化合物。
【請求項１３】
Lが、1ないし20の炭素原子を含む炭化水素鎖を含むリンカー結合部分M及びM’であり、任意に1つ以上のアリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、-CO-、-OCO-、-NR’-、-NR’CO-及び-CONR’-からなる群から選択される基が間に入っていてもよく、R’は、請求項1において定義したものであり、該鎖は、任意にオキソ(=O)、アミノ、ヒドロキシ又はカルボキシ基により置換されていてもよい、請求項1又は2のいずれかに記載の式(I)の化合物。
【請求項１４】
リンカーLが、以下： 
【表１】
2011528689.tif 000051
【表２】
2011528689.tif 000052
【表３】
2011528689.tif 000053
からなる群から選択される化合物を表す請求項13に記載の式(I)の化合物。
【請求項１５】
リンカーLが、以下の
【化５】
2011528689.tif 000054
からなる群から選択され：
線
【化６】
2011528689.tif 000055
は、他の分子との結合点を表す、前述の請求項のいずれかに記載の式(I)の化合物。
【請求項１６】
請求項1ないし15のいずれかに定義された式(I)の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩の有効量を、医薬用途における任意の賦形剤、希釈剤、又は担体とともに含む、医薬組成物。
【請求項１７】
治療剤としての使用のための、請求項1ないし15のいずれかに定義された式(I)の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
変性疾患の治療のための治療剤の製造における、請求項1ないし15のいずれかに定義された式(I)の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１９】
変性疾患が、対応しないマトリックスメタロプロテアーゼの制御に関連する請求項18に記載の使用。
【請求項２０】
変性疾患が、MMP-2、MMP-13及びMMP-14からなる群から選択されるマトリックス メタロプロテアーゼの過発現に関連する請求項19に記載の使用。
【請求項２１】
変性疾患が、細胞増殖を制御できない組織形態学的変化につながる病態を含む請求項18ないし20のいずれかに記載の使用。
【請求項２２】
変性疾患が、腫瘍；関節炎及び結合組織疾患；神経変性疾患、例えば多発性硬化症、アルツハイマー病、脳卒中及びALS(筋萎縮性側索硬化症)；心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、動脈瘤、心疾患、拡張型心筋症；肺疾患、例えば、肺気腫又は嚢胞性線維症；胃潰瘍；敗血症及び自己免疫疾患からなる群から選択される請求項21に記載の使用。
【請求項２３】
該方法が、請求項1ないし15のいずれかに定義された有効量の式(I)の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩、又は請求項16に定義された組成物を必要とする哺乳類に投与することを含む、哺乳類における変性疾患の治療方法。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療の分野への適用が見出されるものであり、及び特にアリール−スルホンアミド化合物、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、及びそれらの治療剤として、特に変性性疾患の治療への使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの生理学的及び病理学的プロセスは、顕著な細胞の増殖亢進及び移動亢進の両方により特徴づけられることで知られる。その中で、生理学的プロセスとは、例えば、胚形成又は組織の成長及び分化があり、また病理学的 プロセスとは、腫瘍又は、より一般的には、様々な身体の区分又は臓器：肺、筋、骨、皮膚、並びに神経、リンパ、消化器、腎臓、眼、心血管系等に影響を与える疾患がある。
病理学的又は非病理学的状態において、細胞増殖及び移動の亢進は、主にヒトにおける
触媒部位において亜鉛イオンと配位し、タンパク質のペプチド鎖においてアミド結合を加水分解することのできる、触媒的プロテアーゼに分類される亜鉛メタロプロテアーゼの活性に依存する(またプロテイナーゼとも呼ばれる)。
【０００３】
亜鉛メタロプロテアーゼには、細胞外マトリックス メタロプロテアーゼ (以降、MMPsと呼ぶ)、ADAMS(ディスインテグリン及びメタロプロテアーゼ)、及びADAMTs(トロンボスポンジンＩ型リピートを有するディスインテグリン及びメタロプロテアーゼ)がある。一旦生産されるとこれらのプロテアーゼは細胞膜にアンカリングしたままとなり、又は静電的、化学的及び物理的に互いに連結しており、隣接する組織環境における細胞の三次元ネットワークを含む生理学的構造を有する細胞外マトリクス(ECM)中に分泌される。
それらは、細胞-細胞、及び細胞-ECM相互作用、並びに生理学的細胞内プロセス；例えば、組織の成長、発展、及び再形成、細胞内、及び細胞外シグナル伝達及び接着を含む、いくつかの細胞外プロセスにおいて重要な役割を果たしている。
【０００４】
これらの生理的状態における亜鉛メタロプロテアーゼのタンパク質分解活性は、ADAMs及びADAMTsの活性を制御する基本的な役割を果たすことが見出された、内因性組織メタロプロテアーゼ阻害剤(TIMPs)によって、高度に、精密に調節されている。
それゆえ、MMPsとそれらの阻害剤のデリケートな平衡は、MMPsが関与する全ての生理的役割において適切に機能するように働き、例えば、胚形成及び成長、組織の形態形成、細胞遊走及びマトリックスリモデリングによる再生プロセス、すなわち月経周期及び排卵、骨形成、脂肪生成、創傷治癒及び血管形成又はさらには、細胞内又他は細胞間ペプチドシグナルの生物活性分子の放出及びプロセシングにも関わっている。
【０００５】
人体における拡散及びそれらが役割を果たすことにより、上述のプロセス、例えばMMPsの過発現又は過小発現を決定する腫瘍のような病態のたった１つの制御における変化が、異常な組織の発生及び/又は進化を引き起こす。
【０００６】
それゆえ、MMPsの過発現又は過小発現が関わっていると考えられる上述の病態の例は、制御不能な細胞増殖の、以下の疾患を生じさせる：関節炎及び膠原病；神経変性障害、例えば多発性硬化症、アルツハイマー病、脳卒中、及び、ALS(筋萎縮性側索硬化症)；心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、動脈瘤、心不全、拡張型心筋症；肺疾患、例えば肺気腫又は嚢胞性線維症；胃潰瘍；敗血症、及び自己免疫疾患。
【０００７】
さらに、組織変性において、これらの発現の変化は、亜鉛プロテアーゼもまた、例えば、細胞型、プロ酵素の活性化、遺伝子転写経路、並びに分泌及びエンドサイトーシスのメカニズムにも依存しうる。活性亜鉛メタロプロテアーゼの細胞外及び細胞内閾値は、他のメタロプロテアーゼによって、例えば細胞膜にアンカリングしているMMPs、膜結合型MMPs(MT-MMPS)、腫瘍壊死因子α変換酵素、すなわちTACE(及びADAM-17に対応するもの)として知られる、又はさらには、他のADAMs又はADAMTsによって触媒的切断の手段によってしばしば細胞膜表面において制御される。
【０００８】
それゆえ、治療目的のためには、侵害的及び増殖細胞の細胞表面メタロプロテアーゼの顕著な活性によって特徴づけられる病理学的影響がある場合には、それらのMT-MMPs又は他のADAMs又はADAMTsを阻害することが望ましい。
【０００９】
これまで、MMPsのファミリーに属するとして知られている少なくとも23の異なる酵素が、基質特異性によりサブグループに分類されてきた。それらの中には、例えば、コラゲナーゼに働くことが知られるMMP-1、MMP-8及びMMP-13；一方ゼラチナーゼを標的とするMMP-2及びMMP-9；及びストロメライシンを標的とすることで知られるMMP-3、MMP-10及びMMP-11がある。さらに、これまでに第4のサブグループが、MT-MMPsと呼ばれる膜結合型MMPs、として同定及び特徴づけられている： MT1-MMP (MMP-14)、MT2-MMP (MMP-15)、MT3-MMP (MMP-16)、MT4-MMP (MMP-17)、MT5-MMP (MMP-24)及びMT6-MMP (MMP-26)；しかし、発現する役割については、いくつかだけが明らかになっているのみである(参考文献としては、HG Munshi et al, Cancer Metastasis Rev., 2006, 25, 45-56； VS Golubkov et al., J Biol. Chem, 2005, 280, 25079-25086を参照)。
【００１０】
例えば、MMP-14は、例えば血管新生プロセスにおける血管組織の平滑筋細胞のような、いくつかの細胞型の外部表面における、プロ-MMP-2の活性化に関与することで知られている(参考文献としては、N. Koshikawa et al., J. Cell. Biol. 2000, 148, 615-624； and Y. Itoh, H. Nagase, Essays in Biochemistry, 2002, 38, 21-36を参照)。さらに、MMP-14は、例えば、メラノーマ(参考文献としては、NE Sounni et al., Int. J. Cancer, 2002, 98, 23-28参照)、乳房腺癌(参考文献としては、NE Sounni, et al., FASEB J 2002, 16, 555-564参照)及びグリオーマ、及び神経膠腫 (AT Belien, et al., J Cell Biol 1999, 144, 373-384；及びEI Deryugina, et al, Cancer Res, 2002； 62:580-588参照)のような、癌細胞のいくつかの型の細胞膜における過発現で知られている。MMP-14は、腫瘍、炎症又は心血管、及び神経変性障害(参考文献としては、AR Folgueras et al., Int. J. Dev. Biol., 2004, 48, 411-424； 及びJO Degushi, et al., Circulation, 2005, 2708-2715参照)における、ある細胞型の過発現が関与することで知られているプロ-MMP-13のような他のプロ-MMPsも活性化する。
【００１１】
さらに他のMMPsが、プロ-MMP-2及び/又はプロ-MMP-13及び/又はプロ-MMP-9の活性化に関わっていることが知られている。例えば、MMP-15、MMP-16、MMP-17及びMMP-24が、プロ-MMP-2及びプロ-MMP-13を活性化することが知られている；MMP-17は、プロ-MMP-2のみを活性化するために働くのに対し、MMP-26はプロ-MMP-2及びプロ-MMP-9を活性化する；参考文献としては、AR Folgueras et al., (Int. J. Dev. Biol., 2004, 48, 411-424参照)。さらに、MMP-2及びMMP-13は、増殖及び浸潤細胞から生産され、ECMにおいて膜表面触媒活性により、活性化される、又はどのような経路によってか活性化され；それゆえ、それらは、ECMの消化管膜表面透過における細胞運動の優先的なツールとなる。
【００１２】
いわゆる「デグラドミクス(degradomics)」と呼ばれるこれまでの研究(参考文献としては、C Lopez-Otin et al., Nature Rev. 2002, 3, 509-519；及び、CM Overall et al., Nature Review Cancer, 2006, 6, 227-239参照)に基づいて、いくつかの他のMMPsによる生理学的役割を妨げることなく、癌及び他の病態の薬物送達候補として、いくつかのMMPsを標的とする可能性が、今日広く認識されている。そのようなものとしては、前述したような欠点のない、病理学的に選択的に作用するような治療において用いられるためのMMP阻害剤の進展のための研究は進んでいる。
【００１３】
それゆえ、いくつかのMMPsの作用は、悪化のプロセスを制限し、対抗するために、阻害されなければならないが、他のいくつかのMMPs型の活性は、望まれない副作用につながるため、発展及び形態形成制御するための生理学的プロセスは障害されるべきではない。その中では、線維増殖効果を伴う筋骨格症候群は、MMP-1により発揮される通常の組織のリモデリング活性が障害される。同様に、発癌制御に関連するいくつかのMMPs、例えばMMP-3の阻害は、細胞外における細胞増殖及び侵襲を増加させる。それゆえ、治療においては、MMP-1及びMMP-3の阻害のない（アンチ標的）とされることが非常に望ましい。
反対に、MMP-2及びMMP-9選択性が大きな副作用を示すことなく腫瘍細胞培養において、アポトーシス効果を有することが見出された。
【００１４】
それゆえ、正常な機能が失われたときに、特異的MMPsの活性を明確に制御する分子を探索することが、いくつかの疾患治療において役に立つであろう。
【００１５】
様々な種類のメタロプロテアーゼ阻害剤が当該分野において知られており、その中のいくつかはスルホンアミド誘導体と呼ばれる。
その例としては、国際公開第01/70720号パンフレットに記載されている炭素環式側鎖を含有するN-置換メタロプロテアーゼ阻害剤およびそれらの医薬組成物がある。
米国特許出願公開6,686,355号公報は、MMP阻害剤として、環状窒素含有スルホンアミド基を含むビフェニル誘導体を開示する。 
国際公開第2004/069365号パンフレットは、γ線放出放射性核種で適切に標識されたN，N-ジアルキル側鎖置換スルホンアミド基を含む、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤診断用イメージング剤を開示する。
国際公開第98/39329号パンフレットは、MMP-2、MMP-9及びMMP-13を特異的に標的とするスルホンアミドヒドロキサム酸誘導体を開示する。そこに例示された化合物のいくつかは、置換N，N-ジアルキル側鎖スルホンアミド基を含む。
【００１６】
米国特許出願公開7,067,670号公報は、MMP-2及びMMP-13に対する阻害活性を有するアルキル-スルホンアミドヒドロキサム酸誘導体を開示する。
米国特許出願公開6,500,948号公報は、MMP阻害活性を有するピリジルオキシ-及びピリジルチオ-アリール−スルホンアミド誘導体を開示し、ここで、スルホンアミド基のN原子は、6員ヘテロ環の1つでありN原子の隣に炭素原子を有する。
米国特許出願公開6,495,568号公報は、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤としてのアルキル-又はシクロアルキル-スルホンアミドヒドロキサム酸誘導体を開示する。
米国特許出願公開5,985,900号公報は、フェニル-又はフェニレン-SO2NH-部分により特徴づけられるMMP阻害活性を有するスルホンアミド誘導体を開示する。
国際公開第99/42443号パンフレットは、アリール-SO2NH-基を有するマトリックス-分解性メタロプロテイナーゼとして示されるスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体を開示する。
他のスルホンアミドMMP阻害剤は、当該分野において知られている。その中で、Rosselloらによって Bioorg. & Med. Chem. 12 (2004) 2441-2450において開示された選択的ゼラチナーゼA (MMP-2)の阻害剤は、以下の式(A)を有し、ここでRは、イソプロピル、アリル、又はp-(ベンジルオキシ)ベンジルから選択される基を有する。 
【００１７】
同様に、MMP-2阻害剤は、良好なMMP-2/MMP-1選択性を示す例がTuccinardiら (Bioorg. & Med. Chem. 14 (2006) 4260-4276)らによって開示される。
上述に加え、この分野におけるこれまでの研究から、いくつかのMMPs、例えばMMP-1及びMMP-3の代わりとなる、選択的MMP-2阻害剤の使用は、モデルにおいて、HT1080細胞(高浸潤性線維肉腫)及びHUVEC(ヒト臍帯静脈内皮細胞)細胞への侵襲をブロックすることを可能とすることを示唆してきた(A. Rossello, et al, Bioorg & Med. Chem., 2004, 12, 2441-2450；及びA. Rossello, et al., Bioorg & Med. Chem. Lett., 2005, 15, 1321-1326)。
二量体スルホンアミドMMP阻害剤は、Rosselloらにより、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 15, (2005), 2311-2314にも記載されており、そこでは、化合物(R,R)-2a及び(R,R)-2bと呼ばれ、以下の式を有する：
【化１】
2011528689.tif 000003
【００１８】
ヒドロキサメート[(R,R)-8a及び(R,R)-8b]の代わりにカルボキシル基を有する対応する化合物、及びそれらのtert-ブチルエステル中間体もそこに開示されている。
単離された酵素から得られた結果に基づき、及びCG Knightらによって記載された方法に従い(参考文献としては、FEBS Lett. 1992, 296, 263； and Methods Enzymol. 1995, 248, 470参照)、該方法は、蛍光性物質FS-1(例えば、Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2)(A. Rossello et al., in Bioorg. Med. Chem. Lett. 12(2004), 2441-2450において報告)を用いることを含み、化合物(R,R)-2bは、MMP-2 (IC50値は9.8+2 nM)及びMMP-14 (IC50値は34+14 nM)のデュアル阻害剤であることが証明された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
我々は、ナノ/サブナノモーラーの範囲での阻害試験のIC50値に基づき、特にMMP-2、MMP-13及びMMP-14に対して特に有効な、新しいクラスのアリールスルホンアミド構造を有する二量体亜鉛メタロプロテアーゼ阻害剤を見出した。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
発明の目的
それゆえ、本発明の第1の目的は、以下の一般式(I)
(M)-L-(M’)   (I)
(ここで、M及びM’は、互いに同一であっても異なっていてもよいが、式(II)
【化２】
2011528689.tif 000004
のメタロプロテアーゼ阻害剤の残基を表し、
ここで：
Rは、式  -Ar-X-Ar’(III)の基、ここで、Arがアリーレン, ヘテロアリーレン, アリール又はヘテロアリール基であり、Ar’はArと同一であっても異なっていてもよいが独立して、アリール又はヘテロアリール基又はHであり；該Ar及びAr’は、任意に以下からなる群から選択される基により置換されていてもよい：
(i)  直鎖又は分岐を有するアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、カルボキシ又はペルフルオロアルキル、各自それぞれ1ないし4の炭素原子をアルキル鎖に有していてもよく;
(ii)  直鎖又は分岐を有するC2-C6アルケニル又はアルキニル基；
(iii)  ハロゲン又はシアノ (-CN)基；
Xは、単結合又は直鎖又は分岐を有するC1-C4アルキレン鎖、-O-、-S-、-S(O)2-、-CO-、-NR’-、-NR’CO-及び-CONR’-からなる群から選択される基の二価のリンカーであり、ここでR’はH又は直鎖又は分岐を有するC1-C4アルキル基；
R1は水素、ヒドロキシ又は-Ra又は-ORa基、ここで、Raは直鎖又は分岐を有するC1-C4アルキル及びC2-C4アルケニル基からなる群から選択され；又は、Raは式(IV)
-(CH2)p-Z- (CH2)r-W       (IV)
から選択される基であり、
ここでpは、0または1ないし4の整数であり；Zは単結合又は-O-、-NR’-、-NR’CO-及び-CONR’からなる群から選択される-二価のリンカーであり、ここで、R’は上述に定義し；rは0又は1ないし4の整数であり；およびWはフェニル又は5又は6員のヘテロ環であり、それぞれが、任意に-NH2、-COR’、-CONHR’、 -COOR’ 及び-SO2NHR’からなる群から選択される基の1つ以上から置換されていてもよく、ここでR’は、上述に定義し、アリール又はヘテロアリールであり、又は1つ以上の上述の(i)ないし(ii)から選択される基で置換されていてもよい；
R2及びR3は、互いに同一又は異なっていてもよいが独立して水素、直鎖又は分岐を有するC1-C4アルキル基が、 任意にヒドロキシル 又はC1-C4アルコキシ基、からなる群から選択されるにより置換されていてもよく、又は-COOH、-COORb、-CONHOH、
-CONHORb、-CONRbOH、-CONHS(O)2Rb、-CONH2、-CONHRb及び-P(O)(OH)2からなる群から選択される亜鉛結合基であり、ここでRbは、1ないし4 炭素原子からなる、直鎖又は分岐を有するアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル基；又は上述のR2又はR3基がR1に結合して、任意に1つ以上のオキソ基(=O)により置換されていてもよい5ないし7員のヘテロ環を形成し;
Gは、からなる群から選択される 直鎖又は分岐を有するC1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール又はアリールアルキル又はそれ自体が-(CH2)m-N(R4)(R5)基であり：
R4は、H又は、-CORc、-COORc、-S(O)2Rc、-CONHRc及び-S(O)2NHRcからなる群から選択され、ここで、Rcは、C3-C6シクロアルキル、1ないし4 炭素原子を有する直鎖又は分岐を有するアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、5又は6員ヘテロサイクリル、アルキルヘテロサイクリル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される；
R5は、H又は、それらが結合するN原子と一緒になって、R4及びR5は、任意に4ないし6員ベンゾ縮合ヘテロ環であり、ここでRaが、任意に上述に定義され及び/又は1つ以上のオキソ基(=O)により置換されていてもよく；
nは、1又は2；
mは、1ないし6の整数；
Lは、結合、又は、1ないし20の炭素原子の炭化水素鎖を含む結合又はリンカー結合部分M及びM’リンカーであり、任意にアリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、-O-、-S-、-S(O)2-、-CO-、-OCO-、-COO-、-NR’-、-NR’CO-及び-CONR’-からなる群から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、ここで、R’は上述に定義した基であり、該鎖は、任意にオキソ(=O)、アミノ、ヒドロキシ又はカルボキシにより置換されていてもよく；
ただし、式(I)の化合物が以下である場合：
【化３】
2011528689.tif 000005
ここで、M及びM’は、同一であり、R2又はR3のうち1つは水素であり、その場合他のR2又はR3は、-COOH、-COOtBu又は-CONHOHである；
の化合物及び、及び医薬的に許容される塩である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
式(I)の化合物は、1つ以上の不斉炭素原子を有していてもよく、不斉炭素原子であると言及しない限り、単一のエナンチオマーs、ラセミ体、ジアステレオマー及びそれらのいずれの混合物で存在していてもよく、全て本発明の範囲に含まれることを意図する。
【００２２】
上に説明したとおり、本発明の式(I)の化合物は、2つのメタロプロテアーゼ阻害部分M及びM’を含み、それぞれ式(II)の式を有する化合物から誘導される。
【００２３】
以下により詳述するが、用語「部分(moiety)」又は「部分(moieties)」は、直接又はあらゆる適切なリンカーLを介して、分子の残りの部分と、一旦適切に結合又は結合した式(II)の残基の部分を意図する。
【００２４】
非限定的な実施例として、本発明の化合物は、以下の式(I)により表される：
【化４】
2011528689.tif 000006
ここで、M及びM’は、互いに異なっている；
Mは、以下に示す分子の他の部分と結合する部位としてのアミノ基を有する、式(II)のメタロプロテアーゼ阻害剤の最初の残基を表し：
【化５】
2011528689.tif 000007
ここで、Rは、ビフェニル-4-イル、n = 2；R1 = イソプロポキシであり、R2又はR3のいずれかは、水素であり、R2又はR3の残りが、-CONHOH、m = 2であり、R4及びR5がいずれも水素原子であり、線
【化６】
2011528689.tif 000008
は、他の分子との結合点を表し；及び
M’は、以下に示す、分子の他の部分と結合する部位としてのアミノ基を有する、式(II)のメタロプロテアーゼ阻害剤の他の残基である：
【化７】
2011528689.tif 000009
ここで、Rは、ビフェニル-4-イル、n = 2；R1 = 水素であり、、R2又はR3のいずれかは、水素であり、R2又はR3の残りが、-COOH、m = 2であり、R4及びR5がいずれも水素原子であり、線
【化８】
2011528689.tif 000010
は、他の分子との結合点を表し；及び
リンカーLは、以下の2価の基を表し：
【化９】
2011528689.tif 000011
ここで、線
【化１０】
2011528689.tif 000012
の左側がM、右側がM’との結合部位を表す。
【００２５】
上述から、当業者にとっては明らかなことであるが、本発明の式(I)の化合物は、2つの式(II)で表されるメタロプロテアーゼ阻害剤M及びM’の部分で表され、いずれもカルボキサミド結合によりリンカーLを介して結合している。
【００２６】
類似の考え方が適応され、例えば、1つ又は両方の式(II)のメタロプロテアーゼ阻害剤において他の分子との結合部位としてカルボキシ基を有する場合がある。
【００２７】
同様に、例えば、リンカーLが結合である場合、本発明の化合物(I)においてM及びM’は以下に示すように直接互いに結合している：
【化１１】
2011528689.tif 000013
ここで、M及びM’は、以下の意味を有する：
【化１２】
2011528689.tif 000014
【００２８】
リンカーの種類、すなわち結合手段の詳細は、それゆえ、部分間の結合の種類及びそれらの結合部位は本発明化合物を与え、全て以下に具体的に説明する。
【００２９】
上述に説明したとおり、本発明の式(I)の化合物においては、より具体的には、M及びM’部分であるが、Rは、式-Ar-X-Ar’ (III)で表されるグループであり、ここでArは、-X-Ar’に結合するアリーレン又はヘテロアリーレン基であり、ここで、Xは、単結合であり、Ar’はH、アリール又はヘテロアリール基である。
【００３０】
本明細書における文脈としては、アリーレン及びヘテロアリーレンは、二価のラジカル基であることを意図し(例えば、フェニレン -C6H4-)、いずれも用語アリール及びアリーレン(及びそれゆえ、ヘテロアリール及びヘテロアリーレン)は、本明細書中では、特に示さない限り相互に交換可能である。
【００３１】
本明細書中、他に示さない限り、用語アリール基(及びそれゆえアリーレン基)は、炭素環式芳香族を含むことを意図する。
用語ヘテロアリール (及びそれゆえヘテロアリーレン)は、N、NH、O又はSから選択される1ないし3ヘテロ原子又はヘテロ原子基を有する5又は6員の芳香族ヘテロ環を意図する。
【００３２】
Ar及びAr’に言及する場合、ヘテロアリール基のアリール適切な例としては、式(I)の化合物に含まれるいかなる他のアリール又はヘテロアリール基であってもよく、それゆえ、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル等を含む。
式(III)に関する限り、当該熟練にとっては明らかなことであるが、Ar及びAr’は、-Ar-Ar’を形成する場合、Xが単結合を示し、互いに直接結合していてもよく、あるいは、互いに適切な二価のリンカーを介して結合して、例えばRが、対応する-Ar-O-Ar’、-Ar-S-Ar’、-Ar-CONR’-Ar’等を示すものを提供する。 
【００３３】
さらに、水素原子Hに対応するAr’に言及する場合、上述のR基は、-Arそれ自身として(Xは結合)又は-Ar-OH、-Ar-SH、-Ar-CONR’H等であると特定される。
上述したとおり、上述のAr 及び/又は Ar’基は、いずれも任意にさらに、いかなる自由な部位において、1つ以上の(i)ないし(iii)で定義される基で置換されていてもよい。 
【００３４】
任意の置換基としては、他に示さない限り、1ないし4炭素原子の直鎖又は分岐を有するアルキルがあり、C1-C4アルキル基、それゆえメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルを含む。
同様に、アルコキシに言及する場合、対応するアルキルオキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ等のいずれであったもよいことを意図する。
上述のアルキル基、さらにヒドロキシル (-OH)、アミノ (-NH2)又はさらに前述したアルコキシ (-Oアルキル)基によって置換されていてもよく、それぞれヒドロキシアルキル (HO-アルキル-)、アミノアルキル (H2N-アルキル-)又はアルコキシアルキル (アルキル-O-アルキル-)基を形成する。
【００３５】
類似の用語、アルキルアミノについて言及する場合、アミノ基は、さらに前述したアルキル基によって置換されていてもよく、アルキル-NH-基を形成する。
用語アシルについては、他に示さない限り、従来からアルキル残基が、いかなる直鎖又は分岐を有するC1-C4アルキル基を表していてもよくアルキル(CO)-基として特定されてきた基を意図する。
【００３６】
アシル基の適切な実施例は、アセチル (CH3CO-)、プロピオニル (CH3CH2CO-)、ブチリル [CH3(CH2)2CO-]、イソブチリル [(CH3)2CHCO-]、バレリル [CH3(CH2)3CO-]、等がある。
それゆえ上述から、アミノアシル基は、H2NCO-、並びにアルキル鎖が適切に、例えば、アミノアセチル (H2NCH2CO-)、アミノプロピオニル [H2NCH2CH2CO-、又はCH3CH(NH2)CO-]等で置換されている上述のあらゆるアシル基を含む。
【００３７】
同様に、他に示さない限り、アシルアミノ基は前述のアシル基が-NH-に結合した、例えば、アセタミド (CH3CONH-)、プロピオンアミド(CH3CH2CONH-)、ブチラミド [CH3(CH2)2CONH-]等で適切に表される基であってもよい。
用語ペルフルオロアルキルは、例えばトリフルオロメチル、-C2F5、-C3F7又は-C4F9基の水素原子が全てフッ素原子によって置換されている前述のアルキル基を意図する。
用語直鎖又は分岐を有するC2-C6アルケニル又はアルキニル基は、少なくとも1つの二重結合又は三重結合を含むあらゆるC2-C6炭化水素鎖を意図する。
【００３８】
本発明のアルケニル又はアルキニル基の適切な例には、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニル、エチニル、プロピニル、ブチニル等が含まれる。
最後に、用語ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子のいずれであってもよい。
【００３９】
本発明の第一の具体的態様は、式(I)の化合物において、Rは式(III)を表し、ここで、Arは任意に置換されたフェニレン基を表し、Xは、単結合、又は-O-、-S-及び-NH-から選択される二価のリンカーを表し、Ar’は、H又は任意に置換されたフェニル基である。
このクラスにおいて好ましい置換基は、直鎖又は分岐を有するC1-C4アルキル又はアルコキシ基又はハロゲン原子である。
【００４０】
さらに好ましくは、式(I)の化合物において、Rが式(III)を表し、ここで、Arはフェニレン基であり、Xは単結合又は-O-を表し、Ar’はH又はフェニル基を表し、フェニレン及びフェニル基は、任意に直鎖又は分岐を有するC1-C4のアルキル又はアルコキシ基、又はハロゲン原子により置換されていてもよい。
【００４１】
このクラスにおいてさらに好ましくは、Rは、ビフェニル-4-イル、4-ブロモフェニル、4-(4’-メトキシフェニル)-フェニル、4-(4’-エトキシフェニル)-フェニル、4-フェノキシ-フェニル、4-(4’メトキシフェノキシ)-フェニル及び4-(4’エトキシフェノキシ)-フェニルからなる群から選択される化合物である。
【００４２】
本発明の異なる態様としては、R1は、水素、ヒドロキシ、-Ra又は-ORa基であり、ここでRaは、アルキル又はアルケニル、それ自体が式(IV)を表し、ここでp、Z 及びrは、上述に定義されたものであり、Wは、フェニル又は5又は6員のヘテロ環であり、ここでそれらは上述したとおり任意にさらに置換されていてもよい。
【００４３】
本明細書中、他に示さない限り、用語は5又は6員のヘテロ環又はヘテロ環基とは、あらゆる5又は6員の芳香族又は非芳香族ヘテロ環を意味し、それゆえ、飽和、部分不飽和又は完全不飽和環、ヘテロ原子又は1ないし3のN、NH、O又はSから選択されるヘテロ基を意味する。
【００４４】
上述から、当該分野の熟練にとっては明らかであるが、ヘテロ環又はヘテロ環基は、ヘテロアリール基としても知られる不飽和ヘテロ環を含む。
ヘテロアリールとして既に述べた定義の中に含まれていない、ヘテロ環基の適切な実施例は、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン等がある。
【００４５】
本発明の好ましい態様としては、R1は水素又は-Ra又は-ORaであり、ここでRaは上述したアルキル又はアルケニル基、又は式(IV)であり、ここでpは1又は2であり、Zは、単結合又は-O-及び-NH-からなる群から選択される二価のリンカーであり、rは0、1又は2であり、Wは、上に定義した任意に置換されたフェニル又はヘテロ環基である。
このクラスにおいてさらに好ましくは、R1が、水素、イソプロピル、イソプロポキシ、ベンジルオキシ、4-フェニル-ベンジルオキシ、アリルオキシ、2-[2(ピペラジニル-1−イル）エトキシ]エトキシ及び2-[2(4(エチルカルボニル)ピペラジニル-1−イル）エトキシ]エトキシからなる群から選択される化合物である。
【００４６】
R2及びR3に関する限り、それらは独立して、H、前述した任意に置換されたアルキル基又は亜鉛結合基である。
あるいは、R2又はR3は、R1と結合して例えばN原子が式(II)においてSと結合している、少なくとも1つのNヘテロ原子を含む、5ないし7員のヘテロ環を形成していてもよい。
本発明の好ましい態様としては、式(II)において、例えばN原子がSに結合している、少なくとも2つの隣り合うN-Oヘテロ原子、及びO原子がR1自体の一部であるものを含む上述の5ないし7員のヘテロ環がある。
【００４７】
非限定的な例として、適切な化合物には、R2又はR3 (例えばR2)のいずれかがR1に結合して上述のヘテロ環構造を形成し、それゆえ以下を含む：
【化１３】
2011528689.tif 000015
(ここで、隣り合うN-Oヘテロ原子は、太字で表した)。
本発明の好ましい具体的態様としては、R2及びR3が、それぞれ独立して、H、直鎖又は分岐を有するC1-C4アルキル、-COOH、-COORb、-CONHOH又は-CONHORbであり、ここでRbは、1ないし4の炭素原子のアルキル鎖の直鎖又は分岐を有するアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル基である。
このクラスにおいてさらに好ましくは、R2及びR3がいずれもH原子又はいずれか1つがHであり、R2又はR3の残りの1つが、-COOH又は-CONHOHである。
【００４８】
前述したとおり、Gは、直鎖又は分岐を有するC1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール及びアリールアルキルからなる群から選択され、該基は、上に定義したものを有し、又はGは、式-(CH2)m-N(R4)(R5)で表され、ここで、m、R4及びR5は、上に説明したものである。
R4の意味に関しては、該基は、水素原子H又はカルボニル、カルボキシル、スルホニル、カルボキサミド又はスルホンアミド基を意味し、さらに上述のRc基によって誘導されていてもよい。
【００４９】
Rcに言及する場合、他に示さない限り、用語C3-C6シクロアルキルとは、3ないし6員のシクロ脂肪族環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを言う。
上述において意味を定義したアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環 (又はヘテロサイクリル)、あらゆる複合的な構成を有する基、例えば、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロサイクリル又はヘテロサイクリルアルキルとは、当該分野の熟練にとっては明らかであるはずである。
【００５０】
例示的に、他に示さない限り、用語アルキルアリールとは、あらゆるアリール基がアルキルによって置換されたものを意図する：例えば、p-エチル-フェニル (pC2H5-C6H4-)；用語アリールアルキルとは、アルキル基がさらにアリールによって置換されたものを意図する：例えば、2-フェニル-エチル (C6H5-CH2-CH2-)；等である。
上述の全てから当該分野の熟練にとっては明らかであるはずであるが、類似の考え方がヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はアルキルヘテロサイクリル基に適用される。
【００５１】
式(I)において、R5に関しては、Hを表し、あるいは、上述にも示したとおり、R4及びR5は、それらが結合するN原子と一緒になって、任意に4ないし6員ベンゾ縮合ヘテロ環を形成してもよい。
該ヘテロ環の適切な例は、例えばRa及びオキソ基によって置換されており、それゆえ以下を含む：
【化１４】
2011528689.tif 000016
【００５２】
本発明の好ましい態様としては、Gは、直鎖又は分岐のC1-C6アルキル基であり、好ましくは、イソプロピル、又は式-(CH2)m-N(R4)(R5)であり、ここでR4は、-CORc、-COORc及び-S(O)2Rcから選択され、ここでRcは、アリール,アルキル鎖において1ないし4炭素原子を有する、直鎖又は分岐のアルキル又はアリールアルキル基であり；R5がHである。
このクラスにおいてさらに好ましくは、式(I)の化合物においてR4は、アセチル、ベンゾイル、フェナセチル、4-フェニルブタノイル、ベンジルオキシカルボニル、メタンスルホニル、フェニルスルホニル及びベンジルスルホニルから選択され、R5はHである。
本発明のさらなる好ましい態様としては、R4及びR5は、それらが結合するN原子と一緒になってN-フタルイミド基を形成してもよい。
【００５３】
最後に、本発明のさらに好ましい態様としては、式(I)の化合物において、n及びmがいずれも2である。
【００５４】
メタロプロテアーゼ阻害剤とのリンカー部分M及びM’として振る舞う以外に、該リンカーは、存在する場合、それらの間の適切な距離を保つために供給される。
この観点から、これらのユニットの最適な距離は、本発明化合物のメタロプロテアーゼに対するターゲティングのためおよびその可能性を維持するために重要な因子となる。事実、スルホンアミドベースの部分の不適切又はあらゆる準-最適誘導体は、対象に対する生成する二量体化合物の親和性の顕著な低下につながる。
さらに、上述のリンカーは、生成した式(I)の化合物の親水性を改善することに貢献し、それゆえ得られた誘導体の薬物動態的又は薬力学的プロフィールを提供する。
【００５５】
前述したとおり、Lは、単結合又はリンカー結合部分M及びM’であり、1ないし20の炭素原子を有する炭化水素鎖であり、任意に1つ以上のアリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、-O-、-S-、-S(O)2-、-CO-、-OCO-、-COO-、-NR’-、-NR’CO-又は-CONR’-基が間に入っていてもよく、ここで、R’は、上に定義したとおりであり、該鎖は、任意にオキソ (=O)、アミノ、ヒドロキシ又はカルボキシ基により置換されていてもよい。
【００５６】
本発明のリンカーLの適切な例は、以下に示すが、ここで、式は結合反応により分子の他の部分と結合できる反応性官能基を包括的に含む。
上述のすべてから、熟練者にとっては明らかであろうが、それらの包括的にあらゆる変異体を含む適切な本発明の化合物の製造のための上述のプロセスは、例えば、場合により
【表１】
2011528689.tif 000017
【表２】
2011528689.tif 000018
【表３】
2011528689.tif 000019
【００５７】
ほとんどのリンカーは知られており市販されているのに対し、その他は、例えば付随する参考文献に書誌的に記載されているように、例えば、よく知られた方法に従い製造される。
リンカーLとして特に好ましくは、アリーレン環、特に好ましくは1,3-フェニレン及び1,4-フェニレン環が間に入っている炭化水素鎖であり、該鎖はさらにオキソ基及び/又はさらに-CONH-又は-NHCO-基が間に入っていてもよい。
【００５８】
その中でさらに好ましくは、リンカーは以下の式を有することであり：
【化１５】
2011528689.tif 000020
ここで、線
【化１６】
2011528689.tif 000021
は、分子の他の部分との結合点を表す。
【００５９】
式(II)のメタロプロテアーゼ阻害剤の部分M及びM’としては、分子の他の部分との結合部位であり、対応するカルボキサミド結合を形成することである。
そのようなM及びM’は、式(II)のメタロプロテアーゼ阻害剤及び任意のリンカーの一部であり、同一であっても異なっていてもよいが、直接又は活性官能基(例えば、カルボキシ又はアミノ)であるリンカーLを介して、
互いに結合しており
【００６０】
この観点から、好ましいM及びM’残基を有する場合には以下の基で表される：
-Rについては、Rが、反応性置換基により適切に置換された式(III)の基である場合、分子の他の部分との結合を可能とする基(例えば、カルボキシ又はアミノ)である；
-R1については、例えば、R1それ自体が、水素又は前述した-Ra又は-ORaを表す場合、該置換基は、前述した反応性置換基 (例えば、カルボキシ、アミノ又はさらにピペラジノのようなヘテロ環)によって置換されている；
-R2及びR3のいずれかは、例えばカルボキシ基を表す；及び
-Gについては、例えば-(CH2)m-N(R4)(R5)を表す場合、R4及び/又はR5は、前述した置換基を有する水素原子又はヘテロ環基である。
【００６１】
上述の全てから、好ましい本発明の化合物は式(I)の誘導体として表され：
(M)-L-(M’)   (I)
ここで、M及びM’は、同一であっても異なっていてもよいが、以下の基からなる群から選択され：
【化１７】
2011528689.tif 000022
ここで、R、n、R1、R2、R3、m、G、p、Z、r及びWは、前述したとおりであり、
線
【化１８】
2011528689.tif 000023
は分子の他の部分との結合点を表し；Lは、上述に示したとおりである。
【００６２】
本発明の好ましい態様としては、M及びM’は同一であり、さらに好ましくは、それらの結合点又は分子の他の部分との結合が、同一の反応性官能基を介して行われることである。
【００６３】
上述したとおり、本発明の式(I)の化合物は、医薬的に許容される塩の形態でも存在しうる。
用語「医薬的に許容される塩」は、本明細書中、親化合物が、遊離の酸性又は塩基性基において適切に変換された本発明の化合物の誘導体を言い、存在する場合には、対応する付加塩は、従来から医薬的に許容されるとされてきた、あらゆる塩基又は酸であってもよい。
【００６４】
非毒性であること以外に、また本発明の化合物の対応する塩は、使用及び投与における生理学的安定性を含み高度に安定であることにより特徴づけられる。
それゆえ、該塩の適切な例は、鉱物塩及びアミノ基のような塩基性残基の有機酸付加塩、並びに鉱物塩又はカルボン酸、ホスホン酸又は硫酸基のような有機付加塩がある。
本発明において製造される塩の非有機塩基の好ましいカチオンには、カリウム、ナトリウム、カルシウム又はマグネシウムのようなアルカリ又はアルカリ土類金属のイオンを含む。好ましい有機塩基のカチオンは、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、N-メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミンのような、1級、2級及び3級アミンがある。
【００６５】
本発明化合物の塩の形成に適切に用いられる好ましい非有機酸のアニオンには、クロライド、ブロミド、ヨードのようなハロ酸、又は硫酸のような他の適切なイオンを含む。
塩基性物質の塩を形成するために、日常的に薬学的技術において用いられる好ましい有機酸のアニオンには、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩又はシュウ酸塩がある。
本発明化合物の塩の形成に適切に用いられる好ましいアミノ酸には、例えば、 タウリン、グリシン、リジン、アルギニン、オルニチン、アスパラギン酸及びグルタミン酸があり。
【００６６】
本発明の式(I)の化合物の具体例は、それらの製造プロセスと合わせて以下の実験項に報告する。
【００６７】
本発明の化合物の製造プロセスは、従来の方法により、合成有機化学技術の熟練にとってよく知られた方法により行われる。
【００６８】
好ましくは、該製造プロセスは、まず式(II)のメタロプロテアーゼ阻害剤の製造であり、続いてそれを直接又はあらゆる適切なリンカーLの存在下、結合反応に付すことである。
式(II)のメタロプロテアーゼ阻害剤は、国際公開第2008/113756号パンフレット(第PCT/EP2008/053078号明細書)に記載されており、それらの製造方法は以下の通りである：
a)  式(V)の化合物を式(VI)の化合物と反応させ：
【化１９】
2011528689.tif 000024
(ここで、R、R1、R2、R3、G 及び nは、式(II)の化合物を得るために上述した意味を有し；任意に、
b)  工程(a)で得られた式(II)の化合物を、他の式(II)の化合物に、及び/又はそれらの医薬的に許容される塩に変換し；
c)  工程(a)又は(b)のいずれかの工程で得られた式(II)の化合物を、同一であっても異なっていてもよいが式(II)の化合物と、直接又は上に定義した適切なリンカーLを介して結合させる。）
【００６９】
上述のプロセスは、所望の本発明の式(I)の化合物を得るために、あらゆる適切な類似体を用いて適切に変更することができるので、特に有利である。
工程(a)のプロセスは、従来の方法により、式(V)と(VI)の化合物の反応は、スルホンアミド又はスルフィンアミド基を製造するための従来の方法に従い行われる(nがそれぞれ2又は1である)。
【００７０】
典型的には反応は知られた光延縮合反応条件下、適切な溶媒に、特にテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、N-メチルピロリドン、ベンゼン、トルエン、m-キシレン、及びそれらの混合物を含む溶媒を用いて行われる。
【００７１】
この観点から、上述の反応は、そのような又は適切なポリマー支持樹脂、及び例えば、ジエチルアゾジカルボキシラート(DEAD)、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(DIAD)、1,1’-アゾジカルボニルジピペリジン(ADDP)、 N,N,N’,N’-テトラメチルアゾジカルボキサミド(TMAD)、トリフェニルホスフィン(PPh3),トリブチルホスフィン(PBu3)等を含む適切な縮合剤の存在下で行われる。
【００７２】
上述の全てから、熟練者にとっては明らかであろうが、工程(a)においては、R、R1、R2、R3、及びG基は、本明細書中、「R」基と略し、そのままあるいは適切に保護された形態で存在する。
さらに、式(V)又は(VI)の化合物中及び望まない副反応及び副生成物を生じうるものに存在するあらゆる官能基が、縮合反応の前に適切に保護される。同様に、続く脱保護反応が該反応の完結に続き行われる。
【００７３】
本発明において、他を示さない限り、用語「保護基」は、それが結合する基の機能を保存して適用される保護基を指す。具体的には、保護基は、アミノ、ヒドロキシル又はカルボキシル機能をを保存するために用いられる。適切な保護基は、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、アルキル又はベンジルエステル又は当該分野の熟練においてよく知られたそのような機能を保護するために通常用いられる適切な置換基を含む。[一般的な参考文献としては、T. W. Green； Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, N.Y. 1981)を参照]。
【００７４】
同様に、例えば、カルボキシル、ヒドロキシル及びアミノ基を含む、該置換基の選択的保護及び脱保護は、全て、有機合成化学において通常よく知られた方法により行われる。
上述に加え、工程(b)の工程ごとに、誘導されて容易に特定されるようにした、式(I)の化合物におけるあらゆる「R」基は、例えば、あらゆるエステル又はアミドは、誘導前の官能基から、従来の方法に従って製造される。
【００７５】
非限定的な例として、例えば、(II)の化合物の製造においては、R2が-COORb、Rbがアルキル基、及びR3がHである同一の化合物が本プロセスに従い、製造される：(i)式(VI)の化合物であり、ここで、R2及びR3は上述の工程(a)に定義したとおりであり；あるいは、(ii)式(II)の化合物に対応する化合物から出発し、ここで、R2は、-COOHであり、カルボキシル基は、プロセス工程(b)に従い適切に目的の-COORb基にに変換される。
上述の反応条件は、カルボン酸エステルの製造において当該分野においてよく知られている。
【００７６】
類似の考え方が適用され、例えば、カルボキサミドの製造においては、よく知られた操作条件において、対応するカルボキシル誘導体をあらゆる適切なアミンと反応させ、行うことができる。
同様に、例えば、R2が、ヒドロキサム基 -CONHOHである式(II)の化合物の製造は、まず、工程(a)において得られた、R2がカルボキシル基である式(II)の化合物を、適切な反応剤、例えば、場合により、O-(tert-ブチルジメチルシリル)ヒドロキシルアミン、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2−イル）ヒドロキシルアミン、O-トリチルヒドロキシルアミン又はO-ベンジルヒドロキシルアミンと反応させることにより得られる。
続く中間体の誘導体の脱保護は、例えば、酸性条件下、加水分解、トリフルオロ酢酸、又はトリメチルシリルトリフラートを用いて、又はO-ベンジルヒドロキシルアミンの場合には触媒的水素化を用いることにより行われ、R2が、-CONHOHである所望の化合物を得る。
【００７７】
いくつかの追加的な例が、得られた基を式(II)の化合物の他の基に変換することは、当該分野においては知られている。それらは、例えばそれぞれよく知られた操作条件下で行われ、アミノ(-NH2)又はカルボキサミド(-CONH2)基から、対応するN-置換誘導体への変換；炭酸セシウムの存在下、ベンジルブロミドと反応させてカルボキシル基を対応するベンジルエステル誘導体を得；まず、2-ピコリンの存在下、クロロスルホン酸と反応させることにより(-CONH2)に変換し、カルボキシル基(-COOH)を対応する(-CONHSO3H)基へと変換；カルボキシル基 (-COOH)を、対応する[-CH2PO(OH)2]基へと変換、まずヒドロキシメチル(-CH2OH)を還元し、続いて、塩化チオニル(-CH2Cl)へと変換し、続いて亜リン酸トリエチルと対応する[-CH2P(OH)2]基を最後に加水分解して、[-CH2PO(OH)2]を得る反応を含む。
【００７８】
上述の全ての反応及びそれらの操作条件は当該分野においてよく知られており、様々な式(II)の化合物が得られる。
明らかなことであるが、工程(b)のプロセスは、工程(a)の式(I)の化合物で得られたいかなる官能基であってもよく、望まない副反応を生じうるものは、適切に保護される必要があり、続いて知られた方法により脱保護される。
【００７９】
具体的な操作条件の参考は、式(II)の化合物の製造において用いられた方法を参照し、例として、以下の、代表的な本発明の化合物の製造の合成経路を提供するスキーム1を参照されたい。しかし、具体的な詳細は、実験項を参照されたい。
以下のスキーム1において、いくつかのn及びmがいずれも2である、代表的式(II)の化合物の製造方法を報告する；R、R1及びR4は、そこに報告した意味を有し、R2又はR3のいずれかは、Hであり、R2又はR3の残りの1つは、カルボキシル又はヒドロキサム基(-COOH又は-CONHOH)であり、R5は、Hである。
【化２０】
2011528689.tif 000025
【００８０】
上述の製造プロセスは、本質的に、以下の工程を含む：
i)  化合物(5)のカルボキシル基の適切な保護基による保護、例えば、トルエン中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジ-tert-ブチルアセタールを用いて行い(一般的な参考文献としては、RosselloらのBioorg. Med. Chem. Lett, 2005, 15, 1321を参照)、式(6)の化合物；
ii)  化合物(7-10)のいずれかと式(6)の化合物を、例えば、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(DIAD)、及び縮合剤としてのトリフェニルホスフィン(PPh3)存在下、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中において、よく知られた光延操作条件において反応させ、対応する式(11-14)を得る；及び、それぞれ以下の経路により修飾する：
iii)  化合物(12-13)のアミノ基の脱保護は、従来の方法、例えば、酢酸中パラジウム又はプラチナ触媒を用いて触媒的水素化により行い、化合物(15-16)を得る；
iv)  機能化することにより化合物(17-22)
化合物(15-16)のアミノ基を、例えば適切なアシル化試薬と反応させ望ましい-NHR4基を得る；
iv)  化合物(17-22)のあらゆる所望の-NHR4基を得るため、アミノ基を適切に置換した化合物(15-16)を、例えばあらゆる適切なアシル化試薬により反応させる；
v)  適切な加水分解条件下、カルボン酸保護基の脱保護、例えば、トリフルオロ酢酸及び適切な溶媒、例えばジクロロメタン存在下反応させることにより、対応する化合物(23-28)を得る；
vi)  化合物(23-28)の同一のカルボン酸基を、知られた方法、例えば、ジクロロメタン中、O-(tert-ブチルジメチルシリル)ヒドロキシルアミンと反応させ、続いて1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミドと反応させ、適切なシリル誘導体(29-34)に変換する；
vii)  及び、化合物(29-34)の加水分解、例えば、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸を用いて、目的の式(I)の化合物を得る；
又はあるいは、
iii’)  化合物(11及び14)のカルボン酸保護基の脱保護、例えば、工程(v)により化合物(35及び36)を得る；
iv’)  例えば、工程(vi)を用いて化合物を対応するシリル誘導体 (37-38)に変換する；
v’)  及び、化合物(37-38)を加水分解、例えば工程(vii)により、目的の式(II)の化合物を得る
あるいは、ヒドロキサム酸塩の合成の別の方法としては、スキーム1 ビスに示す、穏やかな条件がある。
【００８１】
例えば部分Mを結合させた選択した式(II)のメタロプロテアーゼ阻害剤を得、他の部分M’を結合させた選択した式(II)のメタロプロテアーゼ阻害剤を結合させ、本発明の化合物を得る。
結合反応は、知られた方法により、式(II)のメタロプロテアーゼ阻害剤の選択された位置においてアミノ基やカルボキシ基のような適切な反応性置換基において、分子の他の部分と結合させることによって行われる。
上述の結合反応は、当該分野において知られた様々な方法により行うことができ、例えば、適切な活性化カップリング試薬の存在下、例えば、好ましい部分により適切に標識されたカルボキサミドなど、対応する本発明のカップリン化合物を得る。
式(I)のメタロプロテアーゼ阻害剤を最初に適切なリンカーと反応させた場合、類似の考え方が適用できる。
まず適切なリンカーと反応させ、続いて得られた化合物を標識部分と反応させ、あるいは標識部分が、最初にリンカーと結合され、続いて得られた化合物を式(I)のメタロプロテアーゼ阻害剤と適切にカップリングさせることにより得られる。
【００８２】
類似の考え方が、あらゆる式(II)のメタロプロテアーゼ阻害剤の部分M及びM’を製造するのに適用され、まず、適切なリンカーと反応させ、続いて、精製した化合物を選択された残りの部分M’又はMとそれぞれ反応させる。
この観点から、最初のメタロプロテアーゼ阻害剤を適切なリンカーと反応させ、そこから得られた誘導体を、続いて他のメタロプロテアーゼ阻害剤と反応させる。前者及び後者は、同一であっても異なっていてもよい。リンカー中にさらなる反応性官能基が存在するため、結果物は、選択的イメージング又は放射線治療部分と反応させうる。
明らかなことであるが、メタロプロテアーゼ阻害剤のいかなる部分におけるいかなる官能基又は任意のリンカー、及び上述の結合反応に関わらない部分は、望まない副生成物の生成を避けるために適切に保護され、最後に知られた方法により脱保護される。
上述のすべてから、熟練者にとっては明らかであろうが、それらの包括的にあらゆる変異体を含む適切な本発明の化合物の製造のための上述のプロセスは、例えば、場合により適切な縮合剤、溶媒及び保護基を選択することにより、具体的必要に応じて反応条件を適合させるため、簡便に変更されうる。
本プロセスの出発物質としての式(IV)及び(V)の化合物は、知られている又は知られた方法により容易に製造される。式(IV)のスルホンアミド誘導体は、例えば、あらゆる適切なアミノ化合物とあらゆる適切なスルホニルクロライド誘導体を用いて、本質的に以下の反応により製造される：
【００８３】
最後に、本発明の化合物は、あらゆる遊離酸性基(例えば、カルボン酸、硫酸、リン酸等)、遊離アミノ基を対応する医薬的に許容される塩に適切に変換することにより任意に塩に変換できる。この場合においても、本発明の化合物は、任意に塩に変換するために用いられる操作条件は、すべて当該分野における通常の知識の範囲内である。
【００８４】
本プロセスの出発物質としての式(V)及び(VI)の化合物は、公知であるか知られた方法により容易に製造される。
例えば、式(V)スルホンアミド誘導体は、あらゆる適切な化合物をあらゆる適切なスルホニルクロライド誘導体と反応させることに、実質的に以下の式により得られる：
【化２１】
2011528689.tif 000026
【００８５】
同様に、それ自体が知られていない場合であっても、アミン及びスルホニルクロライド誘導体はいずれも、市販の化合物から容易に製造される。類似の考え方が、式(VI)の化合物に適用され、それ自体が知られていない場合にも、当該分野においてよく知られた従来の方法により、簡便に製造することができる。
【００８６】
阻害剤活性
前段落において報告したとおり、式(I)の化合物は、マトリックス タロプロテアーゼ阻害活性を有し、それゆえ、病態の治療において該酵素を変化させるという制御を行う。
より具体的には、実施例19に記載した方法に従って試験し、本発明の化合物は、MMP-2、MMP-13及びMMP-14に選択的親和性を有することがわかった。
本明細書中に記載されている通り、本発明の化合物の阻害活性は公知の蛍光性物質(短縮してFS-6と呼ぶ) (Mca-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2)に対して評価した(参考文献としては、U. Neumann, Analytical Biochem. 2004, 328, 166-173参照)。
【００８７】
該蛍光性物質は、類似体FS-1の、Mcaとプロリン残基の間にリジン残基を挿入することにより開発された(参考文献としては、前述したCG Knight et al., in Febs Lett. 1992, 296, 263-266参照)。
FS-6のペプチド鎖の伸長は、MMPsによる基質の加水分解を改善し、おそらくこれは、Mca部分の立体障害のためであろう。基質のいくつかのMMPsに対する親和性の低下を招くと考えられるが、本発明化合物は、FS-6に基づき、より正確な、感度の高い方法により試験した。
【００８８】
それゆえ、各実験データは、それらのコメントともに掲載したが(実施例19参照)、本発明の化合物は、参照化合物(R,R)-2bとして示す構造的に近い先行文献中の化合物よりも顕著に有利なMMP-2、MMP-13及びMMP-14に対する親和性を有していた。
それらの予想しなかった活性プロフィールのため、本発明の化合物は、上述の酵素が関与する変性疾患の治療、処置において有利に用いられる。
【００８９】
それゆえ、式(I)の化合物及びそれらの医薬的に許容される塩の薬剤としての使用は、追加の本発明の具体的態様である。
さらに、変性疾患の治療のための薬剤の製造における上述の式(I)の化合物及びそれらの医薬的に許容される塩の使用は、本発明の範囲にも含まれる。
【００９０】
該変性疾患は、腫瘍、及びより一般的には、制御不能な細胞増殖という組織形態学的変化につながるものを含む。
該病態は以下を含む：関節炎及び膠原病；神経変性障害、例えば多発性硬化症、アルツハイマー病、脳卒中、及びALS (筋萎縮性側索硬化症)；心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、動脈瘤、心不全、拡張型心筋症；肺疾患、例えば肺気腫又は嚢胞性線維症；胃潰瘍；敗血症及び自己免疫疾患。
【００９１】
さらに好ましい他の具体的態様としては、本発明は、有効成分として、放射線治療のための部分で標識された、上述の式(I)化合物のメタロプロテアーゼ阻害剤の残基を含む薬剤の薬学的有効量を、それらの医薬的に許容される塩、それらの1つ以上を医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせて使用することを含む、医薬組成物に関する。
本発明の組成物は、従来の方法により、医薬製剤の製造の分野において広く知られた方法により製造され、それらは、目的に合わせて、担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでいてもよい。
【００９２】
さらに異なる態様としては、本発明は、必要とする哺乳類に対して、治療上の有効量を、1つ以上の放射線治療のための部分で標識された1つ以上の式(I)のメタロプロテアーゼ阻害剤、それらの医薬的に許容される塩を含む、投与する方法を含む変性性疾患の治療における治療方法を提供する。
。
【００９３】
上述の全てから、容易に予測されるであろうが、本発明の化合物は、広い適用範囲があり、診断及び治療のいずれにも適用され、それゆえ、すなわち従来の方法により、局所的、経口、及び腸内投与のために意図された投与経路のために適切に製剤化される。
【００９４】
本発明のよりよい説明のために、いかなる限定を加えることなく、以下の実施例が提供される。この観点から、さらなる適用は、プレパラティブプロセスにおけるあり得る変異体を含み、熟練者にとっては明らかなことであろうが、本発明の範囲に含まれる。
【実施例】
【００９５】
実験項
【００９６】
以下の実施例1ないし15及び対応する合成スキーム1-6は、式(II)のメタロプロテアーゼ阻害剤の製造に言及する；続く実施例16ないし18及び対応する合成スキーム7-10は、本発明の式(I)の化合物の製造について言及する。
代表的な本発明の化合物のいくつかについて、選択したメタロプロテアーゼに対する阻害アッセイのデータを実施例19に示す。
他に示さない限り、化合物の番号は、他を示さない限り、以下のスキームにおいて、化合物番号は維持される。
【００９７】
化合物(1a-1h)として示す化合物(II)は、スキーム1に概略する方法により製造した。
【化２２】
2011528689.tif 000027
【表４】
2011528689.tif 000028
【００９８】
光学活性α-ヒドロキシ-tert-ブチルエステル(6)は、市販のα-ヒドロキシ酸(5)を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ-tert-ブチルアセタールを用いて直接エステル化することにより製造した(Rossello, A.et al.; Bioorg. Med. Chem. Lett, 2005, 15, 1321参照)。スルホンアミド(7-10)とα-ヒドロキシ-tert-ブチル-エステル(6)の光延縮合反応により、tert-ブチル エステル(11-14)を得た。(11, 14)の酸開裂エステルによりカルボン酸(35, 36)を得、これを、O-(tert-ブチル-ジメチルシリル)ヒドロキシルアミンで処置することにより、それらのO-シリラート(37, 38)に変換した。tert-ブチル O-シリラート(37, 38)のトリフルオロ酢酸による加水分解によりヒドロキサム酸(1a, 1h)を得た。 Tert-ブチル エステル (17-22)は、(12, 13)のPd-触媒による水素化に続く、市販のアシルクロライドによるアシル化により製造した。(17-22)の酸開裂エステルにより、カルボキシラート(23-28)を得、続いてこれを、それぞれtert-ブチルO-シリラート(29, 34)に変換した。続いて(29, 34)をトリフルオロ酢酸で処置することによりヒドロキサム酸(1b-1g)を得た。
【００９９】
追加の式(II)の化合物(2-4)は、スキーム2に従い製造した。
【表５】
2011528689.tif 000029
【０１００】
(S)-α-ヒドロキシ-tert-ブチルエステル(40)は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジ-tert-ブチルアセタールを用いて、市販のα-ヒドロキシ酸(39)を直接エステル化することにより得られた。スルホンアミド(9, 41,及び42)とα-ヒドロキシ-tert-ブチル-エステル (40)の光延カップリングにより、tert-ブチル エステル(43-45)を得た。(43, 44) の酸開裂により、カルボン酸(46, 47)を得、続いて、O-(tert-ブチル-ジメチルシリル)ヒドロキシルアミンで処置することによりそれらのO-シリラート(48, 49)に変換した。tert-ブチル O-シリラート(48, 49)のトリフルオロ酢酸による加水分解により、ヒドロキサム酸(2及び3)を得た。市販の4-エトキシフェニルボロン酸とエステル(45)の鈴木カップリングによりビフェニル エステル (50)を得、続いて上述の方法でヒドロキサム酸(4)に変換した。
【０１０１】
追加の、式(II)においてR2及びR3がいずれもHである、化合物(64)として示される式(II)のメタロプロテアーゼ阻害剤は、それぞれ下のスキーム5に示される方法で、市販のアルコール(63)とスルホンアミド(8)
【化２３】
2011528689.tif 000030
の光延縮合反応により製造した。
スキーム1及び2において用いたスルホンアミド(7-10及び41, 42)は、スキーム3において示した方法で製造した。市販のアリールスルホニルクロライド(56-59)は、適切なO-アルキルヒドロキシルアミン (53-55)にN-メチルモルホリンを処置することでカップリングした (Rossello, A. et al.; Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 2441参照)。O-アルキルヒドロキシルアミン(53及び54)は、市販されているのに対し、(55)は、スキーム4に記載した方法で製造した。市販のアミノアルコール (60)のN-保護は、ジ-tert-ブチルジカルボナートを反応させることにより、ピペラジン誘導体(61)を得た。N-ヒドロキシフタルイミドによる光延反応により(62)を得、続いてエタノール中、抱水ヒドラジンを用いたヒドラジノリシスにより(55)を得た。
【０１０２】
以下の式を有する、追加の式(II)の化合物(1i-1k)化合物は、以下の通りに製造した：
【化２４】
2011528689.tif 000031
【表６】
2011528689.tif 000032
【０１０３】
化合物(1i)及び(1j)は、
前述した光延カップリング条件下、スキーム6に示す方法によりスルホンアミド誘導体(65)とスキーム1の化合物(6)を適切に反応させることにより製造した。
得られた化合物(66)は、続いてトリフルオロ酢酸により脱保護し、化合物(1i)をジトリフルオロ酢酸塩として得た。
後者のカルボン酸は、続いて、前述した方法で対応するヒドロキサム酸誘導体(1j)のジトリフルオロ酢酸塩に変換した。
続いて、化合物(1j)は、ピペラジノN原子を、2,5-ジオキシピロリジン-1-イルプロピオン酸エステルを用いてアシル化し、トリエチルアミンの存在下、従来の方法により対応する化合物(1k)を得た。
出発物質(65)は、スキーム3及び4に示した化合物(10)の製造と類似の方法により製造した。
【０１０４】
1H-NMRスペクトルは、バリアンGemini 200 (200 MHz)により、CDCl3、DMSO-d6又は(CD3)2COを溶媒として、記録した。質量分析は、GC/MS Trace GCQ Plus Thermo Quest Finniganスペクトルメータに記録した。
【化２５】
2011528689.tif 000033
【化２６】
2011528689.tif 000034
【化２７】
2011528689.tif 000035
【化２８】
2011528689.tif 000036
【化２９】
2011528689.tif 000037
【化３０】
2011528689.tif 000038
【化３１】
2011528689.tif 000039
【０１０５】
市販のビフェニル-4-スルホニルクロライドを、N-メチルモルホリンで処置することによりO-ベンジルヒドロキシルアミン 塩酸塩とカップリングし、スルホンアミド4を得た(Rossello, A. et al.; Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 2441参照)。スルホンアミド4とα-ヒドロキシ-tert-ブチル-エステル5の光延縮合反応によりtert-ブチルエステル6を得た(Rossello, A.et al.; Bioorg. Med. Chem. Lett, 2005, 15, 1321参照)。二量体tert-ブチル エステル 9は、6のPd-触媒による水素化に続く、アシルクロライド8のアシル化二より得られた。後者は、Rossello, A.らが、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 2311-2314に示した方法により製造した。9の酸開裂により、カルボキシラート1aを得、続いてtert-ブチル O-シリラートに変換した。ヒドロキサム酸1bは、続いてtert-ブチル O-シリラートをトリフルオロ酢酸で処置することにより得た。
【０１０６】
追加の本発明の式(I)の化合物(2a,b)も、以下のスキーム8及び9により製造した。
【化３２】
2011528689.tif 000040
【化３３】
2011528689.tif 000041
【０１０７】
ジ-tert-ブチルジカルボナートを市販の1-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジンと反応させることによりN-保護を行い、ピペラジン誘導体(10)を得た。N-ヒドロキシフタルイミドとの光延反応により(11)を得、続いて、抱水ヒドラジンのエタノール溶液でヒドラジノリシスを行うことにより(12)に変換した。N-メチルモルホリン存在下、市販のビフェニル-4-スルホニルクロライドを (12)とカップリングさせ、スルホンアミド(13)を得た。スルホンアミド(13)とα-ヒドロキシ-tert-ブチル-エステル(5)(上述)の光延縮合反応により、tert-ブチルエステル(14)を得た。14の酸開裂により、カルボキシラート(15)を得、続いてイソフタロイルクロライドと反応させることによりアシル化した。酸(2a)の二量体をtert-ブチル O-シリラートに変換し、続いてトリフルオロ酢酸によりヒドロキサム酸(2b)まで加水分解した。
【０１０８】
追加の本発明の式(I)の化合物(3a, 3b)は、以下のスキーム10に示す方法により製造した。 
【化３４】
2011528689.tif 000042
【０１０９】
式(3a, b)二量体阻害剤は、スキーム10に概略する方法により製造した。
D-バリンを、トリエチルアミン存在下、ビフェニル-4-スルホニルクロライドと反応させてアシル化し、(16)を得た。後者は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジ-tert-ブチルアセタールと反応させて、tert-ブチル エステルとして保護し、続いて、アルコール (10) (上述)と光延反応により縮合した。(18)の酸開裂により、カルボキシラート(19)を得、イソフタロイルクロライドと反応させてアシル化し、(3a)を得た。二量体の酸(3a)は、tert-ブチル O-シリラートに変換し、続いてトリフルオロ酢酸により加水分解してヒドロキサム酸(3b)を得た。
【０１１０】
［実施例1］
式(II)の中間体の製造:化合物(1a): (R)-ベンジル 3-(N-(ベンジルオキシ)ビフェニル-4-イルスルホンアミド)-4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブチルカルバメート
化合物(6)の製造
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジ-tert-ブチルアセタール(18.92mL， 78.96 mmol)を含む、 (S)-(+)-Z-4-アミノ-2-ヒドロキシブチル酪酸(5) (5 g, 19.74 mmol)のトルエン (38mL)溶液を95℃で3時間攪拌した。溶媒を留去し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(n-ヘキサン/EtOAc = 7:4)で精製し、(6)を黄色の固体として得た(3.4 g, 55.7%収率s)。
Mp 42-44℃; [α]20D= - 5.9° (c= 10.1 mg/ml, CHCl3)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (s, 9H); 1.76-1.85 (m, 1H); 1.94-2.09 (m, 1H); 2.74 (br s, 1H); 3.36 (dd, J= 6.04 Hz, J= 11.99 Hz, 2H); 4.10 (dd, J= 4.02 Hz, J= 8.05 Hz, 1H); 5.09 (s, 2H); 5.21 (br s, 1H); 7.31-7.37 (m, 5H)
Anal. Calcd. for C16H23NO5: C, 62.12; H, 7.49; N, 4.53. Found: C, 62.22; H, 7.48; N, 4.53.
【０１１１】
化合物(7)の製造
ビフェニル-4-スルホニルクロライド (56) (3.17 g, 12.53 mmol)の無水THF (32mL)溶液を、冷却(0℃)、攪拌下、O-ベンジルヒドロキシルアミン 塩酸塩 (53) (2 g, 12.53 mmol)及びN-メチルモルホリン (2.75mL， 25.06 mmol)の無水THF (32mL)溶液に滴下した。この条件で30分反応させ、続いて反応混合物を3日間室温で攪拌し、続いてAcOEtで希釈しH2Oで洗浄し、精製後、スルホンアミド (7)を白色の固形物として得た(3.62 g, 85%)。
Mp= 130-132℃;
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.01 (s, 2H); 7.01 (s, 1H); 7.35 (m, 5H); 7.44-7.51 (m, 3H); 7.57-7.62 (m, 2H); 7.70-7.75 (m, 2H); 7.97-8.01 (m, 2H).
【０１１２】
化合物(11)の製造
窒素雰囲気下、0℃にて、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート (DIAD) (1.28mL， 6.52 mmol)を、二級アルコール (6) (0.8 g, 2.61 mmol)、スルホンアミド (7) (1.3 g, 3.91 mmol)及びトリフェニルホスフィン (2.05 g, 7.83 mmol)を含有する無水THF (45mL)溶液に滴下した。生成した溶液を室温で5時間攪拌し、減圧下留去し、粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(n-ヘキサン/EtOAc = 3:1)で精製し、化合物(11)を純粋な黄色の油状物として得た (0.95 g, 58%収率)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (s, 9H); 1.90-2.04 (m, 2H); 3.16-3.40 (m, 2H); 4.16 (t, J= 7.1Hz, 1H); 4.93-5.00 (m, 1H); 5.07-5.19 (m, 4H); 7.33-7.37 (m, 10H); 7.41-7.59 (m, 5H); 7.66-7.70 (m, 2H); 7.92-7.97 (m, 2H).
13C-NMR (CDCl3) δ: 22.09; 27.87; 37.59; 62.75; 66.76; 80.87; 82.56; 127.43; 127.67; 128.16; 128.56; 128.72; 128.92; 129.14; 129.89; 129.94; 133.89; 134;80; 139.17; 146.84; 156.27.
【０１１３】
化合物(35)の製造
トリフルオロ酢酸 (0.9mL， 57.00 mmol)を、攪拌下、0℃に冷却し、tert-ブチル エステル (11) (136 mg, 0.21 mmol)の新たに蒸留したCH2Cl2 (1.0mL)溶液に滴下した。溶液は、0℃で5時間攪拌し、溶媒を真空下除去し、化合物(35)を油状物として得た(128 mg, 100%収率)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60-1.70 (m, 1H); 1.88-2.08 (m, 1H); 3.19 (m, 2H); 4.30 (t, J=6.9Hz, 1H); 5.02-5.17 (m, 4H); 7.28-7.34 (m, 10H); 7.40-7.51 (m, 3H); 7.55-7.59 (m, 2H); 7.65-7.70 (m, 2H); 7.91-7.95 (m, 2H).
【０１１４】
化合物の製造(37)
カルボン酸 (35) (117 mg, 0.2 mmol)及びO-(tert-ブチルジメチル-シリル)ヒドロキシルアミン (44 mg, 0.3 mmol)の新たに蒸留したCH2Cl2(3.6mL)の溶液を0℃に冷却し、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチル カルボジイミド 塩酸塩 (EDCI)を部分に分けて加えた (57.5 mg, 0.3 mmol)。室温で20時間攪拌後、反応混合物は、H2Oで洗浄し、有機層を乾燥し、真空下留去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(n-ヘキサン/EtOAc = 2.5:1)で精製し、化合物を黄色の油状物として得た(37) (28 mg, 20%収率)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (s, 6H); 0.90 (s, 9H); 1.90-2.11 (m, 2H); 2.80-3.40 (m, 2H); 4.13-4.22 (m, 1H); 5.02-5.27 (m, 4H); 7.31-7.46 (m, 13H); 7.53-7.58 (m, 2H); 7.64-7.68 (m, 2H); 7.84-7.88 (m, 2H).
【０１１５】
標題化合物(1a)の製造
0℃下、トリフルオロ酢酸 (0.15mL， 1.85 mmol)を、化合物(37)(23 mg, 0.03 mmol)の新たに蒸留したCH2Cl2 (1mL)の溶液に滴下した。溶液は0℃において5時間攪拌し、溶媒を真空下留去し、粗生成物をEt2O及びn-ヘキサンから結晶化し、(1a)を固体として得た (10 mg, 53%収率)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.99 (m, 2H); 3.00-3.35 (m, 2H); 4.29 (m, 1H); 5.08-5.26 (m, 4H); 7.34-7.45 (m, 13H); 7.53-7.58 (m, 2H); 7.66-7.70 (m, 2H); 7.87-7.91 (m, 2H).
【０１１６】
［実施例2］
式(II)中間体の製造: 化合物(1b): (R)-N-(4-(ヒドロキシアミノ)-3-(N-イソプロポキシビフェニル-4-イルスルホンアミド)-4-オキソブチル)ベンズアミド
化合物(8)の製造
N-イソプロポキシ1,1’-ビフェニル-4-スルホンアミドは、前述したRossello, A.らの方法により製造した(Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 2441)。
化合物(12)の製造
Tert-ブチル エステル (12)は、実施例1の化合物(11)の製造において前述した方法により、スルホンアミド 誘導体 (8) (1.08g, 3.72 mmol)及びアルコール (6) (0.76 g, 2.48 mmol)から製造した。粗反応混合物は、フラッシュクロマトグラフィーで精製し (n-ヘキサン/AcOEt = 5:1)、(12)を黄色の油状物として得た(1.14 g, 収率79%)。
[α]20D= + 55° (c= 9.1 mg/L, CHCl3);
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.25 (m, 15H); 2.04 (m, 2H); 3.22-3.37 (m, 2H); 4.12 (dd, J= 7.14 Hz, J= 14.29 Hz, 1H); 4.43 (septet, J= 6.2 Hz, 1H); 5.08 (s, 2H); 7.34 (m, 5H); 7.42-7.53 (m, 3H); 7.55-7.61 (m, 2H); 7.7-7.74 (m, 2H); 7.94-7.98 (m, 2H). 
【０１１７】
化合物(15)の製造
化合物(12) (0.74 g, 1.27 mmol)のMeOH(80mL)溶液を、水素雰囲気下、10% Pd-C (0.20 g)及び氷酢酸 (80mL)の存在下、室温で17時間攪拌した。生じた混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下留去し、(15)を茶色の油状物として得た(0.60 g, 収率93%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (brs, 9H); 1.20 (t, J=4.4Hz, 6H); 2.16-2.30 (m, 2H); 3.16 (m, 2H); 4.34-4.46 (m, 2H); 7.40-7.51 (m, 3H); 7.56-7.59 (m, 2H); 7.71-7.75 (m, 2H); 8.00-8.04 (m, 2H).
13C-NMR (CDCl3) δ: 21.15; 21.22; 27.72; 36.70; 62.97; 80.03; 82.49; 127.03; 127.45; 127.59; 127.76; 128.67; 129.14; 130.49; 133.60; 139.30; 146.89.
【０１１８】
化合物(17)の製造
化合物(15) (0.30 g, 0.59 mmol)の乾燥DMF (6mL)溶液に、塩化ベンゾイル (0.08mL， 0.70 mmol)及びi-Pr2NEt (0.20mL， 1.18 mmol)を反応させた。反応混合物は室温で17時間攪拌し、続いて酢酸エチルで希釈し、H2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し (n-ヘキサン/AcOEt = 2.5:1)、(17)を黄色の油状物として得た(112 mg, 収率34%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (brs, 9H); 1.23 (d, J=5.1Hz, 3H); 1.26 (d, J=4.4Hz, 3H); 2.10-2.21 (m, 2H); 3.34-3.50 (m, 1H); 3.80-3.92 (m, 1H); 4.23 (t, J=7.1Hz, 1H); 4.45 (septet, 1H); 7.39-7.59 (m, 10H); 7.69-7.73 (m, 2H); 7.93-7.98 (m, 2H).
【０１１９】
化合物(23)の製造
カルボン酸 (23) (89 mg, 100%収率)は、実施例1化合物(35)の製造において記載した方法に従い、 エステル誘導体(17) (0.10 g, 0.18 mmol)から製造した。
H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (t, J=5.1Hz, 6H); 1.80-2.28 (m, 2H); 3.40-3.55 (m, 1H); 3.60-3.82 (m, 1H); 4.30-4.50 (m, 2H); 6.56 (brs, 1H); 7.43-7.58 (m, 10H); 7.66-7.69 (m, 2H); 7.91-7.94 (m, 2H).
【０１２０】
化合物(29)の製造
実施例1化合物(37)の製造と類似の方法により、カルボン酸 (23) (90 mg, 0.18 mmol)をO-(tert-ブチルジメチル-シリル)ヒドロキシルアミンとカップリングさせた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン/AcOEt = 2:1)によって目的物を得た (30 mg, 収率27%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.16 (s, 6H); 0.93 (s, 9H); 1.22 (d, J=6.2Hz, 3H); 1.28 (d, J=6.2Hz, 3H); 2.02-2.16 (m, 2H); 3.20 (m, 1H); 3.43 (m, 1H); 4.06-4.20 (m, 1H); 4.46 (septet, 1H); 6.76 (brs, 1H); 7.35-7.65 (m, 10H); 7.73-7.77 (m, 2H); 7.87-7.91 (m, 2H); 9.01 (brs, 1H).
標題化合物(1b)の製造
実施例1化合物の製造(1a)と類似の方法を用いて製造した。, in,  tert-ブチル O-シリラート(29) (30 mg, 0.05 mmol)をTFAで処理し、Et2Oから再結晶してヒドロキサム酸を得た(15 mg, 収率60.5%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (t, J=6.5Hz, 6H); 1.44-1.69 (m, 1H); 2.05-2.21 (m, 1H); 3.10-3.50 (m, 2H); 4.20-4.50 (m, 2H); 7.10 (brs, 1H); 7.30-7.55 (m, 10H); 7.59-7.63 (m, 2H); 7.86-7.90 (m, 2H).
【０１２１】
［実施例3］
式(II)の中間体の製造：化合物(1c): (R)-N-ヒドロキシ-2-(N-イソプロポキシビフェニル-4-イルスルホンアミド)-4-(メチルスルホンアミド)ブタンアミド 
【０１２２】
化合物(18)の製造
化合物(15)は、実施例2 (0.30 g, 0.60 mmol)に従い、乾燥THF (3mL)溶液中で、メタンスルホニルクロライド (0.05mL， 0.60 mmol)及びN-メチルモルホリン (0.13mL， 1.2 mmol)を処置することにより製造した。反応混合物は、室温で終夜攪拌し、続いてAcOEtで希釈し、H2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、留去した。粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィーで精製し(n-ヘキサン/AcOEt = 3:2)、(18)を黄色の油状物として得た (100 mg, 収率32%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (brs, 9H); 1.20-1.26 (m, 6H); 2.04 (brs, 2H); 2.95 (s, 3H); 3.29 (brs, 2H); 4.25 (t, J=7.1Hz, 1H); 4.42 (septet, 1H); 7.43-7.54 (m, 3H); 7.58-7.62 (m, 2H); 7.74-7.78 (m, 2H); 7.96-8.00 (m, 2H).
【０１２３】
化合物(24)の製造
実施例1化合物(35)の製造と類似の方法を用いて、エステル誘導体(18) (100 mg, 0.19 mmol)をTFAで処置することにより、目的のカルボン酸 (24)をEt2O及びn-ヘキサンからの再結晶により得ることにより製造した(73 mg, 収率79%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (d, J=6.2Hz, 6H); 2.06-2.17 (m, 2H); 2.91 (s, 3H); 3.21 (brs, 2H); 4.34-4.44 (m, 2H); 7.42-7.53 (m, 3H); 7.61-7.66 (m, 2H); 7.74-7.78 (m, 2H); 7.95-7.99 (m, 2H).
【０１２４】
化合物(30)の製造
実施例1化合物(37)の製造と類似の方法を用いて、カルボン酸 (24) (70 mg, 0.15 mmol)を、O-(tert-ブチルジメチルシリル)ヒドロキシルアミンとカップリングさせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン/AcOEt = 1:1)により目的物を得ることにより製造した(32 mg, 収率33%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.15 (s, 6H); 0.93 (s, 9H); 1.20 (d, J=6.2Hz, 3H); 1.25 (d, J=5.8Hz, 3H); 2.00-2.15 (m, 2H); 2.83 (s, 3H); 2.89-2.99 (m, 2H); 4.23-4.29 (m, 1H); 4.40 (septet, 1H); 7.42-7.52 (m, 3H); 7.61-7.66 (m, 2H); 7.79-7.83 (m, 2H); 7.96-8.00 (m, 2H); 8.64 (brs, 1H).
【０１２５】
標題化合物(1c)の製造
実施例1化合物(1a)と類似の方法を用いて、tert-ブチル O-シリラート(30) (30 mg, 0.05 mmol)をTFAで処置することにより、目的のヒドロキサム酸を、Et2O及びn-ヘキサンからの再結晶により得ることにより製造した(15 mg, 収率60%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (t, J=6.4Hz, 6H); 2.01-2.18 (m, 2H); 2.88 (s, 3H); 3.00-3.20 (m, 2H); 4.40-4.48 (m, 2H); 4.88 (brs, 1H); 7.42-7.53 (m, 3H); 7.62-7.66 (m, 2H); 7.78-7.83 (m, 2H); 7.95-7.99 (m, 2H).
【０１２６】
［実施例4］
式(II)の中間体の製造: 化合物(1d): (R)-4-アセタミド-N-ヒドロキシ-2-(N-イソプロポキシビフェニル-4-イルスルホンアミド)ブタンアミド
化合物の製造(19)
実施例2における化合物の製造(17)と類似の方法を用いて製造した。エステル 誘導体 (15) (0.30 g, 0.59 mmol)を、塩化アセチルを用いてアシル化した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン/AcOEt = 1:1)により目的物(19)を得た(60 mg, 収率22%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.24 (m, 15H); 1.90-2.01 (m, 5H); 3.13-3.23 (m, 1H); 3.53 (m, 1H); 4.12 (m, 1H); 4.40 (septet, 1H); 6.11 (brs, 1H); 7.41-7.52 (m, 3H); 7.57-7.61 (m, 2H); 7.72-7.76 (m, 2H); 7.94-7.98 (m, 2H).
13C-NMR (CDCl3) δ: 21.17; 23.48; 27.76; 36.17; 63.59; 79.80; 82.25; 127.39; 127.52; 128.72; 129.16; 130.14; 133.80; 139.19; 146.84; 170.22. 
【０１２７】
化合物(25)の製造
実施例1化合物(35)の製造と類似の方法を用いて、エステル誘導体(19) (60 mg, 0.12 mmol)をTFAで処置することにより目的のカルボン酸 (25)を得ることにより製造した(60 mg, 収率100%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (d, J=2.01, 3H); 1.19 (d, J=2.01, 3H); 1.92-2.10 (m, 5H); 3.15-3.60 (m, 2H); 4.20-4.39 (m, 2H); 6.73 (brs, 1H); 7.42-7.52 (m, 3H); 7.59-7.63 (m, 2H); 7.73-7.77 (m, 2H); 7.93-7.97 (m, 2H); 10.24 (brs, 1H).
【０１２８】
化合物(31)の製造
実施例1化合物(37)の製造と類似の方法を用いてカルボン酸 (25) (60 mg, 0.14 mmol)をO-(tert-ブチルジメチルシリル)ヒドロキシルアミンとカップリングさせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン/AcOEt = 1:2)により目的物を製造した(12 mg, 収率16%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.15 (s, 6H); 0.93 (s, 9H); 1.21 (d, J=6.2Hz, 3H); 1.25 (d, J=6.2Hz, 3H); 1.90-2.05 (m, 5H); 2.80-3.26 (m, 2H); 4.06-4.16 (m, 1H); 4.44 (septet, 1H); 5.95 (brs, 1H); 7.42-7.53 (m, 3H); 7.58-7.65 (m, 2H); 7.76-7.80 (m, 2H); 7.92-7.96 (m, 2H); 8.90 (brs, 1H).
【０１２９】
標題化合物(1d)の製造
実施例1化合物(1a)の製造と類似の方法を用いて、tert-ブチル O-シリラート(31) (12 mg, 0.02 mmol)にTFAを処置し、目的のヒドロキサム酸を得ることにより製造した(11 mg, 収率90%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (d, J=6.7, 6H); 1.90-2.08 (m, 5H); 3.04-3.35 (m, 2H); 4.22 (m, 1H); 4.40 (septet, 1H); 6.73 (brs, 1H); 7.42-7.52 (m, 3H); 7.59-7.63 (m, 2H); 7.76-7.80 (m, 2H); 7.92-7.96 (m, 2H).
【０１３０】
［実施例5］
式(II)の中間体の製造: 化合物(1e): (R)-N-ヒドロキシ-2-(N-イソプロポキシビフェニル-4-イルスルホンアミド)-4-(2-フェニルアセタミド)ブタンアミド
化合物の製造(20)
実施例2化合物(17)の製造と類似の方法を用いて、エステル 誘導体 (15) (0.30 g, 0.59 mmol)を、フェニル塩化アセチルを用いてアシル化した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン/AcOEt = 2:1)により目的物を得ることにより製造した(55 mg, 収率16%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10-1.22 (m, 15H); 1.81-2.05 (m, 2H); 3.00-3.21 (m, 1H); 3.50-3.60 (m, 3H); 3.96 (t, J=7.5Hz, 1H); 4.38 (septet, 1H); 7.28-7.37 (m, 5H); 7.43-7.54 (m, 3H); 7.57-7.62 (m, 2H); 7.68-7.73 (m, 2H); 7.80-7.84 (m, 2H).
【０１３１】
化合物(26)の製造
実施例1化合物(35)の製造と類似の方法を用いて、エステル 誘導体 (20) (55 mg, 0.09 mmol)をTFAで処置することにより目的のカルボン酸 (26)を得ることにより製造した(53 mg, 100%収率)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (d, J=3.4, 3H); 1.17 (d, J=3.4, 3H); 1.93-2.10 (m, 2H); 3.14 (m, 1H); 3.47 (m, 1H); 3.61 (s, 2H); 4.13 (t, J=7.3Hz, 1H); 4.33 (septet, 1H); 5.32 (brs, 1H); 6.14 (brs, 1H); 7.22-7.26 (m, 1H); 7.30-7.37 (m, 4H); 7.42-7.53 (m, 3H); 7.58-7.63 (m, 2H); 7.67-7.73 (m, 2H); 7.82-7.86 (m, 2H).
【０１３２】
化合物(32)の製造
実施例1化合物(37)の製造と類似の方法を用いてカルボン酸 (26) (53 mg, 0.10 mmol)をO-(tert-ブチルジメチルシリル)ヒドロキシルアミンとカップリングさせ、化合物(32)を得ることにより製造した(54 mg, 80%収率)。
【０１３３】
標題化合物(1e)の製造
実施例1化合物(1a)の製造と類似の方法を用いて、tert-ブチル O-シリラート(32) (54 mg, 0.08 mmol)をTFAで処置することにより、目的のヒドロキサム酸をEt2O及びn-ヘキサンからの再結晶により得ることにより製造した(30 mg, 68%収率)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18-1.32 (m, 6H); 1.83-2.22 (m, 2H); 3.10-3.28 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 4.11 (m, 1H); 4.39 (septet, 1H); 6.23 (brs, 1H); 7.16-7.36 (m, 5H); 7.43-7.47 (m, 3H); 7.57-7.61 (m, 2H); 7.67-7.72 (m, 2H); 7.86-7.90 (m, 2H).
【０１３４】
［実施例6］
中間体の製造 of 式(II): 化合物(1f): (R)-4-アセタミド-N-ヒドロキシ-2-(N-イソプロポキシ4’-メトキシビフェニル-4-イルスルホンアミド)ブタンアミド
化合物の製造(9) 
市販の4’-メトキシ-ビフェニル-4-イル スルホニルクロライド (1 g, 3.53 mmol)の無水THF (8mL)溶液に、攪拌、冷却下(0℃)、O-イソプロピルヒドロキシルアミン 塩酸塩 (0.4 g, 3.53 mmol)及びN-メチルモルホリン (0.77mL， 7.06 mmol)の無水THF (8mL)溶液に滴下した。30分、この条件下で攪拌し、反応混合物は、室温で3日攪拌し、続いてAcOEtで希釈し、H2Oで洗浄し、精製により、スルホンアミド (9)を白色の固形物として得た(0.94 g, 83%収率)。
Mp= 162-163℃;
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (d, J=6.2 Hz, 6H); 3.86 (s, 3H); 4.28 (septet, J=6.0 Hz, 1H); 6.80 (s, 1H); 6.97-7.04 (m, 2H); 7.53-7.60 (m, 2H); 7.68-7.72 (m, 2H); 7.93-7.97 (m, 2H).
【０１３５】
化合物(13)の製造
Tert-ブチル エステル(13)は、実施例1化合物(11)の製造において記載された方法により、スルホンアミド (9) (482 mg, 1.5 mmol)及びアルコール (6) (310 mg, 1.0 mmol)から製造した。粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィーで精製し (n-ヘキサン/AcOEt = 5:2)、黄色油状物として(13)を得た (455 mg, 収率74%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.32 (m, 15H); 1.90-2.10 (m, 2H); 3.10-3.50 (m, 2H); 3.86 (s, 3H); 4.06-4.16 (m, 1H); 4.43 (septet, J= 6.2 Hz, 1H); 5.08 (s, 2H); 6.97-7.02 (m, 2H); 7.34 (m, 5H); 7.51-7.56 (m, 2H); 7.65-7.70 (m, 2H); 7.90-7.94 (m, 2H).
【０１３６】
化合物(16)の製造
化合物(15)の製造と類似の方法を用いて、エステル (13) (450 mg, 0.73 mmol)を10% Pd-C存在下、水素化し、(16)を製造した(428 mg, 収率100%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15-1.27 (m, 15H); 2.04-2.10 (m, 2H); 3.06 (m, 2H); 3.86 (s, 3H); 4.27 (m, 1H); 4.41 (septet, J= 6.2 Hz, 1H); 6.98-7.02 (m, 2H); 7.52-7.56 (m, 2H); 7.68-7.72 (m, 2H); 7.95-7.99 (m, 2H).
【０１３７】
化合物(21)の製造
実施例2化合物(17)の製造と類似の方法を用いてエステル (16) (215 mg, 0.40 mmol)を塩化アセチルを用いてアシル化することにより製造した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン/AcOEt = 2:3)で精製し、目的物を得た(86 mg, 収率42%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.25 (m, 15H); 1.90-2.04 (m, 5H); 3.13-3.50 (m, 2H); 3.87 (s, 3H); 4.12 (m, 1H); 4.41 (septet, 1H); 6.99-7.03 (m, 2H); 7.53-7.57 (m, 2H); 7.69-7.73 (m, 2H); 7.91-7.95 (m, 2H).
【０１３８】
化合物(27)の製造
実施例1化合物(35)の製造と類似の方法を用いて製造した。エステル (21) (81 mg, 0.15 mmol)は、TFAで処理し、目的のカルボン酸 (27)をEt2O及びn-ヘキサンからの再結晶により得た(50 mg, 収率67%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15-1.22 (m, 6H); 1.88-2.05 (m, 5H); 3.19-3.35 (m, 2H); 3.84 (s, 3H); 4.24 (t, 1H); 4.37 (septet, 1H); 6.30 (brs, 1H); 6.96-7.00 (m, 2H); 7.53-7.58 (m, 2H); 7.67-7.71 (m, 2H); 7.89-7.94 (m, 2H).
【０１３９】
化合物(33)の製造
実施例1化合物(37)の製造と類似の方法を用いて製造した。カルボン酸 (27) (50 mg, 0.10 mmol)を、O-(tert-ブチルジメチルシリル)ヒドロキシルアミンとカップリングさせた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン/AcOEt = 1:2)により目的物を得た (45 mg, 71%収率)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.15 (s, 6H); 0.92 (s, 9H); 1.23-1.27 (m, 6H); 1.91-2.00 (m, 5H); 3.00-3.20 (m, 2H); 3.87 (s, 3H); 4.06-4.13 (m, 1H); 4.43 (septet, 1H); 5.89 (brs, 1H); 6.98-7.03 (m, 2H); 7.56-7.60 (m, 2H); 7.72-7.76 (m, 2H); 7.88-7.93 (m, 2H); 8.80 (brs, 1H).
【０１４０】
標題化合物(1f)の製造
化合物(1a)の製造と類似の方法を用いて製造した。tert-ブチル O-シリラート(33) (43 mg, 0.07 mmol)をTFAで処理し、目的のヒドロキサム酸を、Et2O及びn-ヘキサンからの再結晶により得た(31 mg, 収率9 0%)。
Mp= 83-85℃;
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.26 (m, 6H); 1.94-2.04 (m, 5H); 3.02-3.40 (m, 2H); 3.86 (s, 3H); 4.22 (m, 1H); 4.45 (septet, 1H); 6.09 (brs, 1H); 6.98-7.02 (m, 2H); 7.55-7.59 (m, 2H); 7.71-7.75 (m, 2H); 7.89-7.94 (m, 2H).
【０１４１】
［実施例7］
式(II)の中間体の製造：化合物(1g): (R)-N-ヒドロキシ-2-(N-イソプロポキシ4’-メトキシビフェニル-4-イルスルホンアミド)-4-(2-フェニルアセタミド)
ブタンアミド
化合物(22)の製造
実施例2化合物(17)の製造と類似の方法を用いて製造した。エステル (16) (200 mg, 0.37 mmol)をフェニル塩化アセチルを用いてアシル化した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン/AcOEt = 3:2)により目的物を得た (53 mg, 収率24%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16-1.25 (m, 15H); 1.90-2.05 (m, 2H); 3.12 (m, 2H); 3.57 (s, 2H); 3.87 (s, 3H); 3.94 (t, J=7.5Hz, 1H); 4.37 (septet, 1H); 6.98-7.04 (m, 2H); 7.31-7.37 (m, 5H); 7.52-7.57 (m, 2H); 7.64-7.68 (m, 2H); 7.77-7.81 (m, 2H).
【０１４２】
化合物(28)の製造
実施例1化合物(35)の製造と類似の方法を用いて製造した。エステル (22) (48 mg, 0.08 mmol)をTFAで処置し、目的のカルボン酸 (28)を得た(46 mg, 100%収率)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (d, J=1.8Hz, 3H); 1.18 (d, J=1.8Hz, 3H); 1.93-2.10 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 3.56 (s, 2H); 3.86 (s, 3H); 4.15 (m, 1H); 4.37 (septet, 1H); 6.98-7.02 (m, 2H); 7.30-7.39 (m, 5H); 7.54-7.58 (m, 2H); 7.63-7.67 (m, 2H); 7.80-7.84 (m, 2H).
【０１４３】
化合物(34)の製造
実施例1化合物(37)の製造と類似の方法を用いて製造した。カルボン酸 (28) (42 mg, 0.07 mmol)を、O-(tert-ブチルジメチルシリル)ヒドロキシルアミンとカップリングさせた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン/AcOEt = 2:1)により目的物を得た (17 mg, 収率32%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.15 (s, 6H); 0.92 (s, 9H); 1.17-1.25 (m, 6H); 1.91-1.95 (m, 2H); 3.00-3.20 (m, 2H); 3.50 (s, 2H); 3.87 (s, 3H); 4.01-4.06 (m, 1H); 4.39 (septet, 1H); 5.75 (brs, 1H); 6.98-7.02 (m, 2H); 7.21-7.34 (m, 5H); 7.54-7.59 (m, 2H); 7.67-7.71 (m, 2H); 7.82-7.87 (m, 2H).
【０１４４】
標題化合物(1g)の製造
化合物(1a)の製造と類似の方法を用いて製造した。tert-ブチル O-シリラート(34) (15 mg, 0.02 mmol)をTFAで処置し、目的のヒドロキサム酸を、Et2O及びn-ヘキサンからの再結晶により得た(10 mg, 収率77%)。 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.22 (m, 6H); 1.94-1.98 (m, 2H); 3.00-3.20 (m, 2H); 3.51 (s, 2H); 3.86 (s, 3H); 4.10-4.16 (m, 1H); 4.41 (septet, 1H); 5.89 (brs, 1H); 6.97-7.01 (m, 2H); 7.21-7.32 (m, 5H); 7.53-7.57 (m, 2H); 7.65-7.69 (m, 2H); 7.83-7.87 (m, 2H).
【０１４５】
［実施例8］  
式(II)の中間体の製造：化合物(1h)：(R)-ベンジル 4-(ヒドロキシアミノ)-4−オキソ−3-(N-(2-(2-(ピペラジン-1−イル）エトキシ)エトキシ)ビフェニル-4-イルスルホンアミド)ブチルカルバメート
【０１４６】
化合物(61)の製造
1-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン (60) (5.0 g, 28.7 mmol)のCH2Cl2 (20mL) 溶液に、ジ-tert-ブチルジカルボナート(6.9 g, 31.5 mmol)のCH2Cl2 (20mL)溶液を0℃で滴下した。室温で12時間攪拌した後、溶液を、Et2Oで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、及び濃縮して、Boc保護誘導体 (61)を得た (7.2 g, 収率92%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (s, 9H); 2.45 (t, J= 4.9Hz, 4H); 2.57 (t, J= 5.3Hz, 2H); 3.44(t, J= 5.1Hz, 4H); 3.56-3.67 (m, 6H); 4.17 (t, J= 5.6Hz, 1H).
13C-NMR (CDCl3) δ: 28.47; 43.46; 53.16; 57.97; 61.86; 67.69; 72.44; 79.69; 155.00
【０１４７】
化合物(62)の製造
窒素雰囲気下ジエチルアゾジカルボキシラート (DEAD) (2.15mL， 13.65 mmol)を、アルコール (61) (2.50 g, 9.10 mmol), N-ヒドロキシフタルイミド (1.48 g, 9.10 mmol)及びトリフェニルホスフィン (3.58 g, 13.6 mmol)の無水THF (100mL) 溶液に、滴下した。生成した溶液を、終夜室温で攪拌し、減圧下留去し、粗生成物を得、これをシリカゲル (n-ヘキサン/AcOEt = 4:1)フラッシュクロマトグラフィーで精製し、 (62)を純粋な黄色油状物として得た(4.30 g, 98%収率)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (s, 9H); 2.38 (t, J= 4.9Hz, 4H); 2.50 (t, J= 5.6Hz, 2H); 3.39 (t, J= 5.3Hz, 4H); 3.64 (t, J= 5.6Hz, 2H); 3.82 (t, J= 4.2Hz, 2H); 4.37 (t, J= 4.3Hz, 2H); 7.72-7.86 (m, 4H).
【０１４８】
化合物(55)の製造
抱水ヒドラジン(1.73mL， 35.87 mmol)を化合物(62) (4.30 g, 10.25 mmol)のエタノール (210mL) 溶液に加えた。室温で14時間攪拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をAcOEtで希釈し、生成した沈殿を、濾過し、濾液を留去して、目的物O-アルキルヒドロキシルアミン (55)を得た (2.15 g, 72.6%収率)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (s, 9H); 2.45 (t, J= 4.9Hz, 4H); 2.61 (t, J= 5.8Hz, 2H); 3.43 (t, J= 5.1Hz, 4H); 3.58-3.65 (m, 4H); 3.80-3.85 (m, 2H).
【０１４９】
化合物(10)の製造 
実施例1化合物(7)の製造と類似の方法を用いて製造した。O-アルキルヒドロキシルアミン (55) (2.85 g, 9.86 mmol)を、ビフェニル-4-スルホニルクロライド (56)と反応させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEt)により目的のスルホンアミドを得た(3.05 g, 収率61%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (s, 9H); 2.44 (t, J= 4.9Hz, 4H); 2.58 (t, J= 5.6Hz, 2H); 3.43 (t, J= 5.3Hz, 4H); 3.61 (t, J= 5.5Hz, 2H); 3.67-3.71 (m, 2H); 4.10-4.15 (m, 2H); 7.41-7.53 (m, 3H); 7.58-7.63 (m, 2H); 7.71-7.75 (m, 2H); 7.97-8.01 (m, 2H).
【０１５０】
化合物(14)の製造
Tert-ブチル エステル (14)は、スルホンアミド (10) (1.18 g, 2.33 mmol)及びアルコール (6)から、実施例1化合物(11)の製造方法により製造した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(n-ヘキサン/AcOEt = 1:5)、目的物を黄色の油状物として得た(1.39 g, 収率75%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (s, 9H); 1.43 (s, 9H); 1.74-1.98 (m, 2H); 2.42 (m, 4H); 2.58 (t, J= 5.3Hz, 2H); 3.12-3.26 (m, 2H); 3.40 (m, 4H); 3.56-3.65 (m, 4H); 4.09-4.41 (m, 3H); 5.05 (s, 2H); 5.22 (br s, 1H); 7.32 (m, 5H); 7.40-7.74 (m, 7H); 7.96-8.00 (m, 2H). 
【０１５１】
化合物(36)の製造
実施例1化合物(35)の製造と類似の方法を用いて製造した。エステル (14) (1.39 g, 1.74 mmol)を、TFAで処置し、目的のカルボン酸(36)をEt2Oからの再結晶により得た(1.30 g, 86%収率)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.80-2.05 (m, 2H); 3.19-3.29 (m, 6H); 3.40 (m, 4H); 3.62 (m, 10H); 4.15 (m, 2H); 4.29 (t, J= 6.5Hz, 1H); 5.01 (s, 2H); 5.35 (brs, 1H); 7.29 (m, 5H); 7.43-7.52 (m, 3H); 7.57-7.63 (m, 2H); 7.70-7.74 (m, 2H); 7.90-7.94 (m, 2H). 
【０１５２】
標題化合物(1h)の製造
実施例1化合物(37)の製造と類似の方法を用いて製造した。カルボン酸 (36) (0.14 g, 0.16 mmol)を、O-(tert-ブチルジメチルシリル)ヒドロキシルアミンとカップリングさせた。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (CHCl3/MeOH= 9:1)により、ヒドロキサム酸を得た(13 mg, 12%収率)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.80-2.00 (m, 2H); 2.47-3.17 (m, 16H); 4.13 (m, 3H); 4.92 (s, 2H); 6.25 (brs, 1H); 7.18 (m, 5H); 7.38-7.64 (m, 7H); 7.96 (m, 2H). 
【０１５３】
［実施例9］
式(II)の中間体の製造：化合物(2)：(R)-4-(1,3-ジオキソインドリン-2−イル）-N-ヒドロキシ-2-(N-イソプロポキシ4’-メトキシビフェニル-4-イルスルホンアミド)ブタンアミド
【０１５４】
化合物(40)の製造
実施例1化合物(6)の製造と類似の方法を用いて製造した。(S)-α-ヒドロキシ-1,3−ジオキソ−2-イソインドリンブチル酪酸(39) (1.0 g, 4.0 mmol)を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジ-tert-ブチルアセタールで処置した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン/AcOEt = 3:2)により目的のエステルをとして得た(530 mg, 43%収率)。
Mp=122-123℃;
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (s, 9H); 1.87-2.23 (m, 2H); 3.02 (d, J= 5.3Hz, 1H); 3.86 (t, J= 7.3Hz, 2H); 4.07-4.16 (m, 1H); 7.69-7.75 (m, 2H); 7.80-7.87 (m, 2H).
【０１５５】
化合物の製造(43)
Tert-ブチル エステル (43)は、スルホンアミド (9) (400 mg, 1.24 mmol)及びアルコール (40) (250 mg, 0.82 mmol)を用いて、前述の化合物(11)の製造に従い製造した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(n-ヘキサン/AcOEt = 2:1)、目的物を得た(217 mg, 収率43%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24-1.29 (m, 15H); 2.10-2.30 (m, 2H); 3.51-3.74 (m, 2H); 3.87 (s, 3H); 4.06-4.23 (m, 1H); 4.46 (septet, 1H); 6.98-7.03 (m, 2H); 7.52-7.88 (m, 10H).
【０１５６】
化合物(46)の製造
化合物(35)の製造と類似の方法によって製造した。エステル (43) (205 mg, 0.33 mmol)を、TFAで処置し、目的のカルボン酸 (46)をEt2Oからの再結晶により得た(135 mg, 収率74%)。
Mp=185-187℃;
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (d, J= 6.2Hz, 3H); 1.27 (d, J= 6.2Hz, 3H); 2.10-2.28 (m, 2H); 3.61 (m, 2H); 3.87 (s, 3H); 4.33 (m, 1H); 4.46 (septet, 1H); 6.98-7.02 (m, 2H); 7.50-7.54 (m, 4H); 7.65-7.85 (m, 6H).
【０１５７】
化合物(48)の製造
化合物(37)の製造と類似の方法を用いて製造した。カルボン酸 (46) (130 mg, 0.23 mmol)を  O-(tert-ブチルジメチル-シリル)ヒドロキシルアミンとカップリングさせた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン/AcOEt = 3:2)により目的物を得た(110 mg,収率70%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.26 (s, 6H); 1.00 (s, 9H); 1.23 (d, J= 6.2Hz, 3H); 1.30 (d, J= 6.2Hz, 3H); 2.15-2.30 (m, 2H); 3.30-3.60 (m, 2H); 3.89 (s, 3H); 4.03 (m, 1H); 4.43 (septet, 1H); 6.98-7.02 (m, 2H); 7.16 (m, 2H); 7.36-7.41 (m, 2H); 7.61 (m, 4H); 7.68-7.72 (m, 2H); 8.72 (brs, 1H).
【０１５８】
化合物(2)の製造
化合物(1a)の製造と類似の方法を用いて製造した。tert-ブチル O-シリラート(48) (100 mg, 0.14 mmol)は、TFAを処置することで目的のヒドロキサム酸を、Et2O及びn-ヘキサンからの再結晶により得た(61 mg, 収率77%)。
Mp= 75-76℃;
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (d, J= 6.2Hz, 3H); 1.30 (d, J= 6.2Hz, 3H); 2.12-2.32 (m, 2H); 3.40-3.53 (m, 2H); 3.88 (s, 3H); 4.02-4.20 (m, 1H); 4.46 (septet, 1H); 6.98-7.02 (m, 2H); 7.29-7.39 (m, 2H); 7.42-7.46 (m, 2H); 7.63 (m, 4H); 7.72-7.76 (m, 2H).
【０１５９】
［実施例10］
式(II)の中間体の製造：化合物(3) (R)-4-(1,3-ジオキソインドリン-2−イル）-N-ヒドロキシ-2-(N-イソプロポキシ4-フェノキシフェニルスルホンアミド)
ブタンアミド
化合物(41)の製造
化合物(7)の製造と類似の方法を用いて製造した。O-イソプロピルヒドロキシルアミン (54) (415 mg, 3.72 mmol)を、4-フェノキシベンゼンスルホニルクロライド (58)と反応させ、目的のスルホンアミド (41)を得た(989 mg, 収率86%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (d, J= 6.2Hz, 6H); 4.25 (septet, J= 6.2Hz, 1H); 6.71 (s, 1H); 7.03-7.10 (m, 4H); 7.19-7.27 (m, 1H); 7.38-7.46 (m, 2H); 7.83-7.88 (m, 2H).
【０１６０】
化合物(44)の製造
Tert-ブチル エステル (44)を、スルホンアミド (41) (378 mg, 1.23 mmol)及びアルコール (40)から、上述した化合物(11)の製造方法に従い製造した。粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィーで精製し(n-ヘキサン/AcOEt = 7:2)、目的物を得た(253 mg, 収率51%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18-1.45 (m, 15H); 1.99-2.38 (m, 2H); 3.56-3.74 (m, 2H); 4.06-4.15 (m, 1H); 4.43 (septet, J= 6.2Hz, 1H); 6.94-6.98 (m, 2H); 7.09-7.12 (m, 2H); 7.21-7.28 (m, 2H); 7.39-7.47 (m, 2H); 7.67-7.83 (m, 5H).
【０１６１】
化合物(47)の製造  
化合物(35)の製造と類似の方法を用いて製造した。エステル (44) (250 mg, 0.42 mmol) をTFAで処置し、目的のカルボン酸(47)をEt2O及びn-ヘキサンからの再結晶により得た(164 mg, 71%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (d, J= 6.2Hz, 3H); 1.25 (d, J= 6.2Hz, 3H); 2.10-2.30 (m, 2H); 3.55-3.75 (m, 2H); 4.25-4.35 (m, 1H); 4.44 (septet, J= 6.2Hz, 1H); 6.88-6.92 (m, 2H); 7.09-7.13 (m, 2H); 7.21-7.28 (m, 2H); 7.39-7.47 (m, 2H); 7.69-7.84 (m, 5H).
【０１６２】
化合物(49)の製造
化合物(37)の製造と類似の方法を用いて製造した。カルボン酸 (47) (160 mg, 0.30 mmol)を、O-(tert-ブチルジメチル-シリル)ヒドロキシルアミンとカップリングすることにより目的物を得た(178 mg, 87%収率)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.26 (s, 6H); 1.00 (s, 9H); 1.21 (d, J= 6.2Hz, 3H); 1.26 (d, J= 6.2Hz, 3H); 2.10-2.31 (m, 2H); 3.40-3.65 (m, 2H); 3.90-4.10 (m, 1H); 4.40 (septet, J= 6.2Hz, 1H); 6.59 (brs, 1H); 7.08-7.13 (m, 2H); 7.22-7.30 (m, 2H); 7.41-7.49 (m, 2H); 7.58-7.62 (m, 2H); 7.69-7.83 (m, 5H).
【０１６３】
標題化合物(3)の製造
化合物(1a)の製造と類似の方法を用いて製造した。tert-ブチル O-シリラート(49) (170 mg, 0.25 mmol)を、TFAで処置することにより目的のヒドロキサム酸(3)をEt2O及びn-ヘキサンからの再結晶により得た(97 mg, 収率68%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (d, J= 6.2Hz, 3H); 1.26 (d, J= 6.2Hz, 3H); 2.07-2.28 (m, 2H); 3.43-3.65 (m, 2H); 4.05-4.20 (m, 1H); 4.44 (septet, J= 6.2Hz, 1H); 6.70-6.83 (m, 2H); 7.09-7.13 (m, 2H); 7.22-7.29 (m, 2H); 7.40-7.48 (m, 2H); 7.64-7.83 (m, 5H).
【０１６４】
［実施例］11
中間体の製造 of 式(II): 化合物(4) (R)-4-(1,3-ジオキソインドリン-2−イル）-2-(4’-エトキシ-N-イソプロポキシビフェニル-4-イルスルホンアミド)-N-ヒドロキシブタンアミド
化合物(42)の製造
化合物(7)の製造と類似の方法を用いて製造した。O-イソプロピルヒドロキシルアミン (54) (436 mg, 3.91 mmol)を、4-ブロモベンゼンスルホニルクロライド (59)と反応させ、目的のスルホンアミド (42) (870 mg, 75%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (d, J= 6.2Hz, 6H); 4.25 (septet, J= 6.2Hz, 1H); 6.80 (s, 1H); 7.66-7.70 (m, 2H); 7.75-7.80 (m, 2H).
【０１６５】
化合物(45)の製造
Tert-ブチル エステル (45) was prepared from スルホンアミド (42) (864 mg, 2.94 mmol) and アルコール (40) following the procedure previously described for the 化合物の製造(11)。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(n-ヘキサン/AcOEt = 5:1)、目的物を得た(720 mg, 63%収率)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.40 (m, 15H); 2.05-2.20 (m, 2H); 3.55-3.80 (m, 2H); 4.02-4.20 (m, 1H); 4.43 (septet, J= 6.2Hz, 1H); 7.60-7.76 (m, 6H); 7.80-7.87 (m, 2H).
【０１６６】
化合物(50)の製造
エステル (45) (200 mg, 0.34 mmol), 4-エトキシフェニルボロン酸 (96 mg, 0.58 mmol), Pd(PPh3)4 (20 mg, 0.017 mmol)及びK3PO4 (166 mg, 0.78 mmol)のジオキサン/H2O(5:1)4.5mLの混合物を85℃で窒素雰囲気下攪拌した。2時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ACOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥した。有機層は、真空下濃縮し、粗生成物を、シリカゲル (n-ヘキサン/AcOEt = 4:1)フラッシュクロマトグラフィーで精製し、 (50)を得た(193 mg, 88%収率)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.39 (m, 15H); 1.45 (t, J= 6.9Hz, 3H); 2.04-2.35 (m, 2H); 3.50-3.80 (m, 2H); 4.05-4.15 (m, 3H); 4.46 (septet, J= 6.2Hz, 1H); 6.97-7.01 (m, 2H); 7.51-7.88 (m, 10H).
【０１６７】
化合物(51)の製造
化合物(35)の製造と類似の方法を用いて製造した。エステル (50) (193 mg, 0.30 mmol)をTFAで処置し、目的のカルボン酸(51)をEt2O及びn-ヘキサン再結晶により得た(150 mg, 87%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (d, J= 6.2Hz, 3H); 1.24 (d, J= 6.2Hz, 3H); 1.46 (t, J= 6.9Hz, 3H); 2.10-2.30 (m, 2H); 3.50-3.75 (m, 2H); 4.10 (q, J= 6.9Hz, 2H); 4.22-4.50 (m, 2H); 6.97-7.01 (m, 2H); 7.48-7.53 (m, 4H); 7.65-7.85 (m, 6H).
【０１６８】
化合物(52)の製造
化合物(37)の製造と類似の方法を用いて製造した。カルボン酸 (51) (140 mg, 0.25 mmol) を、O-(tert-ブチルジメチル-シリル)ヒドロキシルアミンとカップリングさせた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン/AcOEt = 2:1)により目的物を得た (120 mg, 収率71%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.26 (s, 6H); 1.00 (s, 9H); 1.23 (d, J= 6.2Hz, 3H); 1.30 (d, J= 6.2Hz, 3H); 1.47 (t, J= 6.9Hz, 3H); 2.10-2.30 (m, 2H); 3.30-3.60 (m, 2H); 3.90-4.05 (m, 1H); 4.11 (q, J= 6.9Hz, 2H); 4.43 (septet, J= 6.2Hz, 1H); 6.99-7.01 (m, 2H); 7.10-7.22 (m, 2H); 7.35-7.39 (m, 2H); 7.60-7.71 (m, 6H); 8.70 (brs, 1H).
【０１６９】
標題化合物(4)の製造
化合物(1a)の製造と類似の方法を用いて製造した。tert-ブチル O-シリラート(52) (120 mg, 0.17 mmol)をTFAで処置し、目的のヒドロキサム酸(4)をEt2O及びn-ヘキサンからの再結晶により得た(83 mg, 82%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (d, J= 6.2Hz, 3H); 1.30 (d, J= 6.2Hz, 3H); 1.46 (t, J= 6.9Hz, 3H); 2.10-2.35 (m, 2H); 3.40-3.60 (m, 2H); 4.05-4.16 (m, 3H); 4.46 (septet, J= 6.2Hz, 1H); 6.96-7.01 (m, 2H); 7.31-7.44 (m, 4H); 7.63-7.75 (m, 6H).
【０１７０】
［実施例］12
式(II)の中間体の製造：化合物(64)：ベンジル 3-(N-イソプロポキシビフェニル-4-イルスルホンアミド)プロピルカルバメート
カルバメート (64)は、スルホンアミド (8) (400 mg, 1.37 mmol)及び市販のアルコール (63)から前述の化合物(11)の製造に用いた方法により製造した。粗反応混合物は、フラッシュクロマトグラフィーで精製し (n-ヘキサン/AcOEt = 3:1)、目的物を得た(400 mg, 収率87%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.27 (m, 8H); 1.76-1.89 (m, 2H); 3.30 (q, J= 62Hz, 2H); 4.54 (septet, J= 6.2Hz, 1H); 5.08 (s, 2H); 7.34 (m, 5H); 7.41-7.53 (m, 3H); 7.59-7.63 (m, 2H); 7.72-7.76 (m, 2H); 7.88-7.93 (m, 2H)
【０１７１】
［実施例］13
式(II)の中間体の製造：化合物(1i)
化合物(65)の製造
実施例8化合物(55)(1.76 g; 6 mmol)のTHF(15mL)溶液に、0℃でN-メチルモルホリン (0.66mL， 6 mmol)及び4’-メトキシ[1,1’-ビフェニル]-4-スルホニルクロライド (1.69 g, 6 mmol)のTHF(15mL)溶液を加えた。反応混合物は、室温で3日間攪拌し、続いて濃縮した。残渣は、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、有機層を濃縮し、オレンジの油状物を得た。粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィーで精製し(EtOAc)、化合物(65)を、黄色の油状物として得た(収率75%)。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz):7.95 (d, 2H); 7.68 (d, 2H); 7.55 (d, 2H); 7.0 (d, 2H); 4.12 (m, 2H); 3.86 (s, 3H); 3.67 (m, 4H); 3.6 (m, 4H); 3.42 (t, J= 5.3Hz, 4H); 2.56 (t, J= 5.6Hz, 2H); 2.42 (t, J= 4.95Hz, 4H); 1.44 (s, 9H).
【０１７２】
化合物(66)の製造
DEAD (0.153mL， 0.97 mmol)を、0℃下、スルホンアミド (65) (458.8 mg; 0.97 mmol)、実施例1化合物(6)(300 mg, 0.97 mmol)及びトリフェニルホスフィン (255 mg; 0.97 mmol)の乾燥THF (16mL)溶液に滴下した。混合物は、室温で終夜攪拌し、続いて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し (ヘキサン/酢酸エチル 1/5)、化合物(66)を油状物として得た(収率70%)。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): 7.95 (d, J= 8.6Hz, 2H); 7.57 (m, 4H); 7.26 (s, 5H); 7.0 (d, J= 8.8Hz, 2H); 5.18 (m, 1H); 5.06 (s, 2H); 4.33 (m, 1H); 4.14 (m, 2H); 3.87 (s, 3H); 3.62 (m, 4H); 3.39 (m, 4H); 3.21 (m, 2H); 2.56 (t, J= 5.4Hz, 2H); 2.4 (m, 4H); 1.92 (m, 2H); 1.44 (s, 9H), 1.34 (s, 9H).
【０１７３】
化合物(1i)の製造
tert-ブチル エステル (66) (800 mg, 0.966 mmol)の乾燥CH2Cl2 (12mL)溶液に、TFA (7.4mL， 96.6 mmol)を、0℃で滴下した。反応混合物は、0℃で1時間攪拌し、続いて室温で4時間攪拌した。溶媒及びTFAを真空下除去し、カルボン酸 (1i)を、ジトリフルオロ酢酸塩として白色泡沫として得た(79%収率)。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): 9.45 (bs, +NH2, +NH); 8.0 (d, J= 7.8Hz, 2H); 7.68 (m, 4H); 7.4 (s, 5H); 7.1 (d, J= 8.2Hz, 2H); 5.6 (s, 1H); 5.13 (s, 2H); 4.27 (m, 3H); 3.97 (s, 3H); 3.78 (m,10H); 3.44 (m, 4H); 1.98 (m, 2H).
【０１７４】
［実施例14］
式(II)の中間体の製造：化合物(1j)
酸(1i) (150 mg, 0.167 mmol)の乾燥CH2Cl2 (4mL)溶液に、O-(tert-ブチルジメチルシリル)ヒドロキシルアミン (79 mg, 0.534 mmol)及びEDCI (96 mg, 0.501 mmol)を加えた。 反応混合物は、室温で5時間攪拌し、濃縮し、残渣をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空で留去した。こうして得た白色の固形物 (140 mg)を乾燥CH2Cl2 (3mL)に溶解させ、TFAで処置した(0.8mL)。反応混合物を、0℃で1時間、続いて室温に昇温して、4時間攪拌した。溶液を濃縮し、得られた茶色の油状物をCH2Cl2/Et2Oでトリチュレートし、ヒドロキサム酸(1j)をジトリフルオロ酢酸塩として、茶色の固体として得た(収率50%)。
1H-NMR (CDCl3, 200MHz): 7.86 (d, J= 7.2Hz, 2H); 7.56 (m, 4H); 7.24 (s, 5H); 6.94 (d, J= 8.2Hz, 2H); 5.73 (s, 1H); 5.1 (s, 2H); 4.1 (m, 4H); 3.82 (s, 3H); 3.53 (m, 8H); 3.25 (m, 4H); 2.05 (m, 2H).
【０１７５】
［実施例15］
式(II)の中間体の製造: 化合物(1k)
(1j) (40 mg, 0.04 mmol)の乾燥DMSO (1mL)溶液に、2,5-ジオキシピロリジン-1-イルプロピオン酸エステル (10 mg, 0.534 mmol)及びTEA (10 drops, pH=8)を加えた。反応混合物を、室温で24時間攪拌し、続いて、Et2O 10mLを加えた。反応を停止させ、溶液を-15℃に冷却し、続いて0℃まで昇温した。エチルエーテル層をデカントし、残渣の黄色の油状物を真空下濃縮した。純粋な化合物(1k)を、クロマトグラフィー (CH2Cl2/MeOH)により無色の油状物として得た(収率24%)。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): 7.88 (d, J= 8.2Hz, 2H); 7.6 (m, 4H); 7.26 (s, 5H); 6.96 (d, J= 8.8Hz, 2H); 5.09 (s, 2H); 4.34 (m, 3H); 3.87 (s, 3H); 3.62 (m, 6H); 3.45 (m, 4H); 2.59 (m, 2H); 2.46 (m, 4H); 2.28 (q, J= 7.5Hz, 2H); 1.68 (m, 2H); 1.11 (t, J= 7.5Hz, 3H).
【０１７６】
［実施例16］
式(I)の化合物-スキーム7化合物(1a)及び(1b)参照
【化３５】
2011528689.tif 000043
【０１７７】
化合物(4)の製造
ビフェニル-4-スルホニルクロライド (3.17 g, 12.53 mmol)の無水THF(32mL)溶液を、攪拌冷却下(0℃)、O-ベンジルヒドロキシルアミン 塩酸塩 (2 g, 12.53 mmol)及びN-メチルモルホリン (2.75mL， 25.06 mmol)の無水THF (32mL)溶液に加えた。この条件下で、30分後、反応混合物を室温で3日間攪拌し、続いてAcOEtで希釈し、H2Oで洗浄し、精製によりスルホンアミド (4)を白色の固形物として得た(3.62 g, 85%)。
Mp= 130-132℃;
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.01 (s, 2H); 7.01 (s, 1H); 7.35 (m, 5H); 7.44-7.51 (m, 3H); 7.57-7.62 (m, 2H); 7.70-7.75 (m, 2H); 7.97-8.01 (m, 2H).
【０１７８】
化合物(6)の製造
窒素雰囲気下、0℃において、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート (DIAD) (1.28mL， 6.52 mmol)を、二級アルコール (5) (0.8 g, 2.61 mmol)、スルホンアミド (4) (1.3 g, 3.91 mmol)及びトリフェニルホスフィン (2.05 g, 7.83 mmol)の無水THF (45mL)溶液に滴下した。精製した溶液を室温で5時間攪拌し、減圧下留去し、粗生成物を得、これをシリカゲル (n-ヘキサン/EtOAc = 3:1)フラッシュクロマトグラフィーで精製し、化合物(6)を純粋な黄色油状物として得た(0.95 g, 収率58%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (s, 9H); 1.90-2.04 (m, 2H); 3.16-3.40 (m, 2H); 4.16 (t, J= 7.1Hz, 1H); 4.93-5.00 (m, 1H); 5.07-5.19 (m, 4H); 7.33-7.37 (m, 10H); 7.41-7.59 (m, 5H); 7.66-7.70 (m, 2H); 7.92-7.97 (m, 2H).
13C-NMR (CDCl3) δ: 22.09; 27.87; 37.59; 62.75; 66.76; 80.87; 82.56; 127.43; 127.67; 128.16; 128.56; 128.72; 128.92; 129.14; 129.89; 129.94; 133.89; 134;80; 139.17; 146.84; 156.27.
【０１７９】
化合物(7)の製造
水素雰囲気下、攪拌下、化合物(6) (0.8 g, 1.27 mmol)のMeOH(90mL)溶液に、10% Pd-C (0.40 g)及び氷酢酸 (90mL)を加え、室温で17時間攪拌した。生じた混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮し、(7)を無色の油状物として得た(0.56 g, 98%収率)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (s, 9H); 3.10-3.30 (m, 2H); 3.93 (br s, 1H); 5.0 (br s, 1H); 7.39-7.57 (m, 5H); 7.65-7.69 (m, 2H); 7.90-7.94 (m, 2H); 8.51 (br s, 1H).
EI-MS, m/z: 91 (100); 152 (25); 217 (23); 260 (52); 391 (M, 5).
【０１８０】
化合物(9)の製造
化合物(7) (0.40 g, 0.88 mmol)の乾燥DMF (6mL)溶液に、アシルクロライド(8) (164 mg, 0.44 mmol)及びi-Pr2NEt (0.30mL， 1.76 mmol)を加えた。反応混合物は、室温で17時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、H2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し (n-ヘキサン/AcOEt = 1:2)、(9)を無色の油状物として得た(120 mg, 収率25%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (s, 18H); 2.09-2.31 (m, 8H); 2.58 (t, J= 7.8Hz, 4H); 3.38-3.53 (m, 2H); 3.77-3.87 (m, 4H); 3.96 (t, J= 7.1Hz, 4H); 5.42 (d, J= 9.3Hz, 2H); 7.40-7.59 (m, 10H); 7.67-7.72 (m, 4H); 7.92-7.96 (m, 4H); 8.11-8.15 (m, 4H).
【０１８１】
化合物(1a)の製造
攪拌下、冷却下(0℃)、トリフルオロ酢酸 (0.48mL， 6.27 mmol)を、tert-ブチル エステル (9) (120 mg, 0.11 mmol)の新たに蒸留したCH2Cl2 (1.0mL)溶液に加えた。溶液は、0℃で5時間攪拌し、真空下除去し、化合物(1a)を固体として得た(109 mg, 収率100%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.07-2.19 (m, 8H); 2.57 (t, J= 7.8Hz, 4H); 3.45-3.54 (m, 2H); 3.62-3.80 (m, 2H); 3.94 (t, J= 6.9Hz, 4H); 3.99-4.10 (m, 2H); 5.42 (d, J= 8.0Hz, 2H); 7.15 (t, J= 5.8Hz, 2H); 7.40-7.58 (m, 10H); 7.65-7.69 (m, 4H); 7.83-7.95 (m, 8H).
【０１８２】
標題化合物(1b)の製造
冷却下(0℃)、カルボン酸 (1a) (80 mg, 0.08 mmol)及びO-(tert-ブチルジメチル-シリル)ヒドロキシルアミン (36 mg, 0.24 mmol)の新たに蒸留したCH2Cl2 (3.0mL)溶液に、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチル カルボジイミド 塩酸塩 (EDC)を部分に分けて加えた(47.2 mg, 0.24 mmol)。室温で20時間攪拌後、混合物をH2Oで洗浄し有機層を乾燥し、真空下留去した。残渣をシリカゲル (CHCl3/MeOH= 15:1)フラッシュクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル O-シリラート誘導体を黄色油状物として得た(14 mg, 収率14%)。
トリフルオロ酢酸 (0.10mL， 1.3 mmol)を、攪拌冷却下(0℃)、tert-ブチル O-シリラート誘導体 (14 mg, 0.01 mmol)の新たに蒸留したCH2Cl2 (1mL)溶液に滴下した。溶液は、0℃にて5時間攪拌し、溶媒を真空下留去し、粗生成物を得、Et2O及びCH2Cl2から結晶化し、目的物を固体として得た(1b) (10 mg, 91%収率)。
1H-NMR (CD3)2CO δ: 1.91-2.06 (m, 8H); 2.56 (t, J= 7.7Hz, 4H); 3.34-3.50 (m, 4H); 3.92 (t, J= 7.1Hz, 4H); 3.95-4.10 (m, 2H); 7.03 (br s, 2H); 7.45-7.50 (m, 7H); 7.66-8.08 (m, 15H).
【０１８３】
［実施例17］
式(I)の化合物-化合物(2a)及び(2b)参照
【化３６】
2011528689.tif 000044
スキーム8化合物(10)の製造 
0℃下、1-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン (5.0 g, 28.7 mmol)のCH2Cl2 (20mL)溶液に、ジ-tert-ブチルジカルボナート(6.9 g, 31.5 mmol)のCH2Cl2 (20mL)溶液を滴下した。室温で12時間攪拌後、溶液はEt2Oで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、Boc-保護誘導体 (10)を得た(7.2 g, 収率92%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (s, 9H); 2.45 (t, J= 4.9Hz, 4H); 2.57 (t, J= 5.3Hz, 2H); 3.44(t, J= 5.1Hz, 4H); 3.56-3.67 (m, 6H); 4.17 (t, J= 5.6Hz, 1H).
13C-NMR (CDCl3) δ: 28.47; 43.46; 53.16; 57.97; 61.86; 67.69; 72.44; 79.69; 155.00
【０１８４】
化合物(11)の製造
ジエチルアゾジカルボキシラート (DEAD) (2.15mL， 13.65 mmol)を、アルコール (10) (2.50 g, 9.10 mmol)、N-ヒドロキシフタルイミド (1.48 g, 9.10 mmol)及びトリフェニルホスフィン (3.58 g, 13.6 mmol)の無水THF (100mL) 溶液に、窒素雰囲気下滴下した。精製した溶液を、終夜室温で攪拌し、減圧下留去し、粗生成物を得、これをシリカゲル (n-ヘキサン/AcOEt = 4:1)フラッシュクロマトグラフィーで精製し、(11)を純粋な黄色の油状物として得た(4.30 g, 98%収率)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (s, 9H); 2.38 (t, J= 4.9Hz, 4H); 2.50 (t, J= 5.6Hz, 2H); 3.39 (t, J= 5.3Hz, 4H); 3.64 (t, J= 5.6Hz, 2H); 3.82 (t, J= 4.2Hz, 2H); 4.37 (t, J= 4.3Hz, 2H); 7.72-7.86 (m, 4H).
【０１８５】
化合物(12)の製造
抱水ヒドラジン(1.73mL， 35.87 mmol)を、化合物(11) (4.30 g, 10.25 mmol)のエタノール(210mL)溶液に加えた。室温で14時間攪拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、AcOEtで希釈し、生じた沈殿を濾過により除去し、濾液を留去して目的化合物(12)を得た(2.15 g, 収率72.6%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (s, 9H); 2.45 (t, J= 4.9Hz, 4H); 2.61 (t, J= 5.8Hz, 2H); 3.43 (t, J= 5.1Hz, 4H); 3.58-3.65 (m, 4H); 3.80-3.85 (m, 2H).
【０１８６】
化合物(13)の製造
実施例16化合物(4)の製造と類似の方法を用いて製造した。化合物(12) (2.85 g, 9.86 mmol)を、ビフェニル-4-スルホニルクロライドと反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEt)により目的のスルホンアミド (13)を得た (3.05 g, 収率61%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (s, 9H); 2.44 (t, J= 4.94 Hz, 4H); 2.58 (t, J= 5.6 Hz, 2H); 3.43 (t, J= 5.3 Hz, 4H); 3.61 (t, J= 5.5 Hz, 2H); 3.67-3.71 (m, 2H); 4.10-4.15 (m, 2H); 7.41-7.53 (m, 3H); 7.58-7.63 (m, 2H); 7.71-7.75 (m, 2H); 7.97-8.01 (m, 2H).
【０１８７】
化合物(14)の製造
Tert-ブチル エステル (14)は、スルホンアミド (13) (1.18 g, 2.33 mmol)及びアルコール (5)から、前述した実施例16化合物(6)の製造方法に従い製造した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し (n-ヘキサン/AcOEt = 1:5)、目的物 (14)を黄色油状物として得た(1.39 g, 75%収率)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (s, 9H); 1.43 (s, 9H); 1.74-1.98 (m, 2H); 2.42 (m, 4H); 2.58 (t, J= 5.3Hz, 2H); 3.12-3.26 (m, 2H); 3.40 (m, 4H); 3.56-3.65 (m, 4H); 4.09-4.41 (m, 3H); 5.05 (s, 2H); 5.22 (br s, 1H); 7.32 (m, 5H); 7.40-7.74 (m, 7H); 7.96-8.00 (m, 2H).
【０１８８】
化合物(15)の製造
実施例16化合物(1a)の製造と類似の方法を用いて製造した。エステル (14) (1.39 g, 1.74 mmol)をTFAによって処置し、カルボン酸 (15)をEt2Oからの再結晶により得た(1.30 g, 収率86%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.80-2.05 (m, 2H); 3.19-3.29 (m, 6H); 3.40 (m, 4H); 3.62 (m, 10H); 4.15 (m, 2H); 4.29 (t, J= 6.5Hz, 1H); 5.01 (s, 2H); 5.35 (brs, 1H); 7.29 (m, 5H); 7.43-7.52 (m, 3H); 7.57-7.63 (m, 2H); 7.70-7.74 (m, 2H); 7.90-7.94 (m, 2H). 
【０１８９】
化合物(2a)の製造
化合物(9)の製造と類似の方法を用いて製造した。実施例16 (15) (1.30 g, 1.5 mmol)を、イソフタロイルクロライドと反応させ、カルボン酸 (2a)を逆相クロマトグラフィー (H2O/MeOH= 4.5:5.5)による精製により、白色の固形物として得た(0.23 g、収率22%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.04-2.17 (m, 4H); 2.81 (m, 12H); 3.23 (m, 4H); 3.62-3.91 (m, 16H); 4.13-4.36 (m, 6H); 5.03 (s, 4H); 5.34 (br s, 2H); 7.28 (m, 10H); 7.41-7.50 (m, 10H); 7.56-7.61 (m, 4H); 7.68-7.73 (m, 4H); 7.91-7.95 (m, 4H). 
【０１９０】
標題化合物(2b)の製造
実施例16化合物(1b)の製造と類似の方法を用いて製造した。二量体ヒドロキサム酸(2b)はカルボン酸 2a (0.20 g, 0.14 mmol)から、O-(tert-ブチルジメチル-シリル)ヒドロキシルアミンと反応させ、続いてTFAで加水分解することによりえた。粗生成物をEt2Oから結晶化し、(2b)を固体として得た(13 mg, 収率65%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.90-2.05 (m, 4H); 2.88-3.90 (m, 32H); 4.06-4.20 (m, 6H); 4.94 (s, 4H); 5.80 (br s, 2H); 7.24 (m, 10H); 7.41 (m, 10H); 7.54 (m, 4H); 7.69 (m, 4H); 7.86-7.89 (m, 4H); 10.60 (br s, 2H).
【０１９１】
［実施例18］
式(I)の化合物-スキーム10化合物(3a)及び(3b)参照
【化３７】
2011528689.tif 000045
化合物(16)の製造
D-バリン (5.0 g, 42.68 mmol)及びTEA (8.92mL， 64.02 mmol)のH2O/ジオキサン 1:1 (66.7mL)溶液に、ビフェニル-4-スルホニルクロライド (11.86g, 46.95 mmol)を加えた。室温で20時間攪拌後、混合物はCH2Cl2で希釈し、1N HClで洗浄し、有機層を乾燥し、真空下留去した。n-ヘキサンからの再結晶により、目的のカルボン酸 (16)を白色の固形物として得た(7.72 g, 収率54.2%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.83 (d, J= 6.7 Hz, 3H); 0.95 (d, J= 6.7 Hz, 3H); 2.00-2.16 (m, 1H); 2.46 (br s, 1H); 3.76-3.83 (dd, J= 4.4 Hz, J= 9.8 Hz, 1H); 5.15 (d, J= 9.8 Hz, 1H); 7.42-7.70 (m, 7H); 7.84-7.88 (m, 2H).
【０１９２】
化合物(17)の製造
(16) (3.47 g, 10.4 mmol)及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジ-tert-ブチルアセタール(10.0mL， 41.6 mmol)のトルエン (20.0mL)溶液に、95℃で3時間加熱した。溶媒を留去し、粗生成物をシリカゲル (n-ヘキサン/EtOAc = 4:1)フラッシュクロマトグラフィーで精製し、(17)を桃色の固体として得た(1.7 g, 42%収率s)。
Mp= 119-121℃;
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86 (d, J= 6.7 Hz, 3H); 1.02 (d, J= 6.7 Hz, 3H); 1.19 (s, 9H); 1.98-2.14 (m, 1H); 3.63-3.70 (dd, J= 4.6 Hz, J= 10.0 Hz, 1H); 5.15 (d, J= 9.8 Hz, 1H); 7.41-7.58 (m, 5H); 7.66-7.70 (m, 2H); 7.88-7.92 (m, 2H).
【０１９３】
化合物(18)の製造
Tert-ブチル エステル (18)は、スルホンアミド (17) (0.80 g, 2.05 mmol)及びアルコール (10) (0.56 g, 2.05 mmol)から、前述の実施例16化合物(6)の製造において記載した方法により製造した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し (n-ヘキサン/AcOEt = 1:1)、目的物を黄色油状物として得た(18) (0.85 g, 64%収率)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (d, J= 6.6 Hz, 3H); 1.03 (d, J= 6.6 Hz, 3H); 1.23 (s, 9H); 1.45 (s, 9H); 1.99-2.14 (m, 1H); 2.43 (t, J= 4.9 Hz, 4H); 2.56 (t, J= 5.8 Hz, 2H);3.43 (t, J= 5.1 Hz, 4H); 3.53-3.77 (m, 6H); 3.97 (d, J= 10.4 Hz, 1H); 7.40-7.59 (m, 5H); 7.65-7.69 (m, 2H); 7.89-7.93 (m, 2H).
【０１９４】
化合物(19)の製造
実施例16化合物(1a)の製造と類似の方法を用いて製造した。エステル (18) (0.85g, 1.32 mmol)をTFAで処置し、カルボン酸 (19)を茶色油状物として得た(収率100%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.61 (d, J= 6.4 Hz, 3H); 0.94 (d, J= 6.41 Hz, 3H); 1.98-2.07 (m, 1H); 3.32-3.94 (m, 17H); 7.43-7.63 (m, 5H); 7.73-7.77 (m, 2H); 7.84-7.88 (m, 2H); 9.00 (br s, 2H); 10.33 (br s, 1H)
【０１９５】
化合物(3a)の製造
実施例16化合物(9)の製造と類似の方法を用いて製造した。19 (2.10 g, 2.92 mmol)を、イソフタロイルクロライドと反応させ、逆相クロマトグラフィー (H2O/MeOH= 1:1)により精製し、カルボン酸 (3a)を黄色油状物として得た(0.14 g, 10%収率)。
Mp= 128-130℃;
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (d, J= 6.6 Hz, 6H); 0.99 (d, J= 6.4 Hz, 6H); 2.06-2.20 (m, 1H); 2.80-3.15 (m, 12H); 3.39-3.75 (m, 20H); 4.00 (d, J= 10.8 Hz, 2H); 7.38-8.15 (m, 22H).  
【０１９６】
標題化合物(3b)の製造
実施例16化合物(1b)の製造と類似の方法を用いて製造した。二量体 ヒドロキサム酸(3b)は、カルボン酸 (3a) (0.12 g, 0.109 mmol)をO-(tert-ブチルジメチル-シリル)ヒドロキシルアミンと反応させ、続いてTFAデカ水分解することにより得た。粗生成物は、逆相クロマトグラフィー (CH3CN)により精製し、(3b)を固体として得た(3 mg, 収率10%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.83-0.90 (m, 12H); 2.07 (m, 2H); 3.16-4.06 (m, 32H); 4.12 (d, J= 5.5 Hz, 2H); 7.45-7.94 (m, 22H); 9.60 (br s, 2H); 10.20 (br s, 2H); 11.35 (s, 2H). 
【０１９７】
［実施例19］
MMP阻害アッセイ
遺伝子組換えヒトプロ-MMP-2は、ギリアン・マーフィー教授(腫瘍学、英国ケンブリッジ大学)から供給されたのに対し、プロ-MMP-13及びプロ-MMP-14は、カルビオケム(Calbiochem)から購入した。
プロ酵素は、p-アミノフェニル酢酸水銀を用いて直前に活性化した(APMA：プロ-MMP-2は、2 mM、37℃で1時間、プロ-MMP-13は、1 mM、37℃で30分間)。プロ-MMP-14は、37℃トリプシン 5μg/mLで15分間、続いて大豆トリプシン阻害剤 (SBTI) 32 μg/mLで活性化した。
アッセイには、阻害剤のストック溶液(DMSO, 100 mM)を、各MMPについて、蛍光アッセイ緩衝液(FAB：トリス 50 mM, pH = 7.5, NaCl 150 mM, CaCl2 10 mM, Brij 35 0.05%及びDMSO 1%)中、7つの異なる濃度にさらに希釈した(0.01 nM - 300 μM)。活性化した酵素(最終濃度、MMP-2について2.9 nM、MMP-14について1 nM、MMP-13について0.33)及び、阻害剤溶液は、4時間、25℃においてアッセイ緩衝液でインキュベートした。蛍光性物質 Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2 (シグマ)の溶液を、他の全ての酵素については、Mca-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Dap(Dnp)-Ala-Arg-NH2 (バッケム) (Neumann, U.； Kubota, H.； Frei, K.； Ganu, V.； Leppert, D. Anal. Biochem. 2004, 328, 166)のDMSO(最終濃度2 μM)溶液を、200μM追加し、加水分解を15秒ごとに20分間モニターした。Molecular Device SpectraMax Gemini XSプレートリーダーを用いて蛍光の増強を記録した(λex = 325 nm, λem = 395 nm)。
【０１９８】
アッセイは、96ウェルマイクロタイタープレート (Corning, black, NBS)において合計200 μl /ウェルとなるように各3回行った(triplicate)。コントロールウェルは阻害剤を含まない。MMP阻害活性は、相対蛍光単位(RFU)で表した。阻害剤を含まないコントロールの反応から阻害パーセントを計算した。IC50は、式：Vi/Vo = 1/(1 + [I]/ IC50)を用いて計算した。ここで、Viは、阻害剤の存在下、濃度[I]における基質の開裂の初期速度であり、及びVoは、阻害剤非存在下での初期速度である。結果は、SoftMax Pro software and GraFitソフトウエアを用いて分析した。
【表７】
2011528689.tif 000046
【０１９９】
表1において明らかに示されるように、いくつかの代表的な本発明(I)の化合物(実施例16ないし20の化合物)は、試験した酵素MMP-2、MMP-13及びMMP-14に対して顕著に親和性を示したため、同一の酵素が関与する変性疾患の治療、処置において役立つと考えられる。
【０２００】
驚いたことに、この阻害活性を評価する、より正確な、感度の高い方法に基づき、本発明の化合物は、構造的に近い先行技術である参照化合物(R,R)-2bに対して顕著に阻害活性を示した。
上述のメタロプロテアーゼMMP-2、MMP-13及びMMP-14阻害活性をそれぞれ別に考察しても、本発明の化合物は、変性プロセスにおいて役割を果たすことが知られる、これらの全ての酵素の阻害に有効な治療に特に有利である。
【国際調査報告】
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