(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、これらの化合物を含んでなる医薬組成物、それらの製造の方法、そして体重増加、２型糖尿病、及び脂質異常症に関連した状態に対する医薬品の製造におけるレプチン受容体モジュレーター模倣体としてのこれらの化合物の使用に関する。
2011506295.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011506295.tif 000062
［式中：
Ｘ１とＸ２は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣＨより選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６−アルキル（未置換であるか又は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ１−６−アルコキシより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、及びＣ１−６−アシル（未置換であるか又は、ハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−６−アルコキシより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）より選択され；
Ｒ２とＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル（未置換であるか又は、ハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−６−アルコキシより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、及びＣ１−６−アルコキシ（未置換であるか又は、ハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−６−アルコキシより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）より選択され；
Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、及びＣ１−６−アルコキシより選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｃ（Ｒ５Ａ）（Ｒ５Ｂ）、又はＮ（Ｒ６）であり；
Ｒ５ＡとＲ５Ｂは、それぞれ独立してＣ１−４−アルキルであるか、又は、それらが付く炭素原子と一緒に、３〜６員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ６は、水素又はＣ１−４−アルキルであり；
ａ、ｂ、及びｃは、それぞれ独立して、１、２又は３であり；
ｄとｅは、それぞれ独立して、０、１又は２であり；
ｆは、０、１、２又は３であり；そして
ｇは、０、１又は２である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体、又はＮ−オキシド［但し、該化合物は：
・４−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１−ピペラジンカルボキサミド；
・Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−４−（フェニルメチル）−１−ピペリジンカルボキサミド；
・４−ベンジル−Ｎ−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］−１−ピペリジンカルボキサミド；
・４−（３−メチルフェニル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１−ピペラジンカルボキサミド；
・４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１−ピペラジンカルボキサミド；
・Ｎ−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］−４−フェニル−１−ピペラジンカルボキサミド；
・４−（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１−ピペラジンカルボキサミド；
・４−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１−ピペラジンカルボキサミド；
・４−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１−ピペラジンカルボキサミド；
・Ｎ−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−４−フェニル−１−ピペラジンカルボキサミド；
・４−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１−ピペラジンカルボキサミド；
・Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジンカルボキサミド；
・４−フェニルピペラジン−１−カルボン酸２−（４−ピペリジニル）エチル；及び
・３−メチル−４−（３−メチルフェニル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１−ピペラジンカルボキサミドからなる群より選択されない］。
【請求項２】
ＹがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＣ（Ｒ５Ａ）（Ｒ５Ｂ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ２がＮである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、水素、Ｃ１−２−アルキル、及びＣ１−２−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキルより選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２とＲ３が、独立して、水素、メチル、及びエチルより選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、独立して、水素、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−２−アルキル、及びＣ１−２−アルコキシより選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ｄとｅがともに１である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｉ’）：
【化２】
2011506295.tif 000063
［式中：Ｘ１、Ｒ１、Ｒ４、ｃ、ｆ、及びｇは、請求項１に定義される通りである］の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
・４−フェニルピペラジン−１−カルボン酸（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル；
・４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル；
・４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ピペリジン−４−イルメチル；
・４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル；
・４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル；
・４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル；
・４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル；
・４−フェニルピペラジン−１−カルボン酸［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］メチル；
・４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］メチル；
・４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］メチル；
・４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］メチル；
・４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］メチル；
・４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル；
・４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸１−メチルピペリジン−４−イル；
・４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］；
・４−フェニルピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；
・４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；
・４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；
・４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；
・４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；
・４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；
・４−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；
・４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；
・４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；
・４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；
・３−メチル−４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；
・４−ベンジルピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；
・４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；
・３−フェニルピロリジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；
・４−フェニルピペラジン−１−カルボン酸２−ピペラジン−１−イルエチル；
・４−フェニルピペラジン−１−カルボン酸２−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル；
・４−フェニルピペラジン−１−カルボン酸２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル；
・４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エチル；
・４−フェニルピペラジン−１−カルボン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル；
・１−［２，２−ジメチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパノイル］−４−フェニルピペラジン；
・１−｛２，２−ジメチル−３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝−４−メチルピペラジン；
・１−｛２，２−ジメチル−３−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝−４−メチルピペラジン；
・１−｛２，２−ジメチル−３−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝−４−エチルピペラジン；
・１−［２，２−ジメチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパノイル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン；
・１−メチル−４−［（１−｛［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］ピペラジン；
・４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；
・４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；
・４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；及び
・４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルより選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
活性成分としての請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を医薬的に許容される希釈剤又は担体と組み合わせて含んでなる、医薬製剤。
【請求項１２】
療法に使用の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
体重増加に関連した状態又は疾患の治療又は予防に使用の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
状態又は疾患が、肥満、２型糖尿病、リポジストロフィー、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、高血糖症、高インスリン血症、脂質異常症、肝脂肪症、過食症、高血圧、高トリグリセリド血症、不妊、体重増加に関連した皮膚障害、又は黄斑変性である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
重症体重損失、月経困難症、無月経、女性不妊症、又は免疫不全の治療又は予防に、又は創傷治癒の治療に使用の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
炎症性の状態又は疾患、肥満及び過剰血漿レプチンに関連した低レベル炎症、アテローム性動脈硬化症、１型又は２型糖尿病の大血管又は微小血管合併症、網膜障害、腎障害、自律神経障害、又は虚血又はアテローム性動脈硬化症によって引き起こされる血管傷害の治療又は予防に使用の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
血管新生の阻害に使用の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の、体重増加に関連した状態又は疾患の治療又は予防用医薬品の製造への使用。
【請求項１９】
状態又は疾患が、肥満、２型糖尿病、リポジストロフィー、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、高血糖症、高インスリン血症、脂質異常症、肝脂肪症、過食症、高血圧、高トリグリセリド血症、不妊、体重増加に関連した皮膚障害、又は黄斑変性である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の、重症体重損失、月経困難症、無月経、女性不妊症、又は免疫不全の治療又は予防、又は創傷治癒の治療のための医薬品の製造への使用。
【請求項２１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の、炎症性の状態又は疾患、肥満及び過剰血漿レプチンに関連した低レベル炎症、アテローム性動脈硬化症、１型又は２型糖尿病の大血管又は微小血管合併症、網膜障害、腎障害、自律神経障害、又は虚血又はアテローム性動脈硬化症によって引き起こされる血管傷害の治療又は予防用医薬品の製造への使用。
【請求項２２】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の、血管新生の阻害に使用の医薬品の製造への使用。
【請求項２３】
体重増加に関連した状態又は疾患の治療又は予防への方法であって、そのような治療を必要とする、ヒトが含まれる哺乳動物へ請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項２４】
状態又は疾患が、肥満、２型糖尿病、リポジストロフィー、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、高血糖症、高インスリン血症、脂質異常症、肝脂肪症、過食症、高血圧、高トリグリセリド血症、不妊、体重増加に関連した皮膚障害、又は黄斑変性である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
重症体重損失、月経困難症、無月経、女性不妊症、又は免疫不全の治療又は予防、又は創傷治癒の治療の方法であって、そのような治療を必要とする、ヒトが含まれる哺乳動物へ請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項２６】
炎症性の状態又は疾患、肥満及び過剰血漿レプチンに関連した低レベル炎症、アテローム性動脈硬化症、１型又は２型糖尿病の大血管又は微小血管合併症、網膜障害、腎障害、自律神経障害、又は虚血又はアテローム性動脈硬化症によって引き起こされる血管傷害の治療又は予防の方法であって、そのような治療を必要とする、ヒトが含まれる哺乳動物へ請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項２７】
血管新生の阻害の方法であって、そのような治療を必要とする、ヒトが含まれる哺乳動物へ請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項２８】
請求項１の化合物の製造の方法であって：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化３】
2011506295.tif 000064
［式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、ａ、ｄ、及びｆは、請求項１に定義される通りである］の化合物をクロロギ酸４−ニトロフェニル又は炭酸ビス−（４−ニトロフェニル）と好適な塩基（ＤＩＰＥＡ又はＮＭＭのような）の存在下に、好適な溶媒（ＤＣＭのような）において−１０〜４０℃で反応させて、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2011506295.tif 000065
の化合物を生成する工程：
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）：
【化５】
2011506295.tif 000066
［式中、Ｘ２、Ｒ３、Ｒ４、ｂ、ｃ、ｅ、及びｇは、請求項１に定義される通りである］の化合物と好適な塩基（ＤＩＰＥＡのような）の存在下に、好適な溶媒（ＤＭＦのような）において−１０〜４０℃で反応させて式（Ｉ）の化合物を入手する工程；及び
（ｃ）任意選択的に、１回又は数回の工程において、式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換する工程を含んでなる、前記方法。
【請求項２９】
請求項１の化合物の製造の方法であって：
（ａ）式（ＩＶ）：
【化６】
2011506295.tif 000067
［式中、Ｘ２、Ｒ３、Ｒ４、ｂ、ｃ、ｅ、及びｇは、請求項１に定義される通りである］の化合物を式（Ｖ）：
【化７】
2011506295.tif 000068
［式中、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、及びｆは、請求項１に定義される通りである］の化合物と好適な塩基（ＤＩＰＥＡのような）の存在下に、好適な溶媒（ＤＣＭのような）において−１０〜４０℃で反応させて、式（ＶＩ）：
【化８】
2011506295.tif 000069
の化合物を入手する工程：
（ｂ）式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）：
【化９】
2011506295.tif 000070
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ａ、及びｄは、請求項１に定義される通りである］の化合物と好適な溶媒（Ｎ−メチルピロリジノンのような）において上昇温度で反応させて式（Ｉ）の化合物を入手する工程；及び
（ｃ）任意選択的に、１回又は数回の工程において、式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換する工程を含んでなる、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ピペラジン誘導体に、これらの化合物を含んでなる医薬組成物に、それらの製造の方法に、そして体重増加、２型糖尿病、及び脂質異常症に関連した状態に対する医薬品の製造における、レプチン受容体モジュレータ模倣体としてのこれら化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満の罹患率は、先進世界において増加している。典型的には、治療の第一選択法は、患者の食事の脂肪含量を抑えることやその身体活動を高めることといった、食事や生活様式の助言を彼らに提供することである。しかしながら、上記の食事及び生活様式の変更を採用することより得られる有益な結果を維持するために、薬物療法を受けることが必要となり得る患者もいる。
【０００３】
レプチンは、視床下部において食物摂取及び体重を抑えるように作用すると考えられている、脂肪細胞中で合成されるホルモンである（例えば、Bryson, J. M. (2000) Diabetes, Obesity and Metabolism 2: 83-89 を参照のこと）。
【０００４】
肥満のヒトでは、脳脊髄液中のレプチンの循環レプチンに対する比が減少していることが示されている（Koistinen et al., (1998) Eur. J. Clin. Invest. 28: 894-897）。このことは、肥満状態では、脳へのレプチン輸送の能力が不足していることを示唆する。実際、肥満の動物モデル（ＮＺＯマウスと Koletsky ラット）では、レプチン輸送の欠損が脳レプチン含量の低下をもたらすことが示されている（Kastin, A. J. (1999) Peptides 20: 1449-1453; Banks, W. A. et al., (2002) Brain Res. 950: 130-136）。食餌誘発性の肥満した齧歯動物（ヒトの肥満により近似していると考えられる齧歯動物モデル、例えば、Van Heek et al. (1997) J. Clin. Invest. 99: 385-390 を参照のこと）に関する研究では、末梢投与した過剰のレプチンが食物摂取及び体重を抑えるのに無効であるのに対して、脳へ直接注射されたレプチンは食物摂取及び体重を抑えるのに有効であることが示された。また、過剰の循環レプチンがある肥満のヒトでは、レプチン受容体の連続刺激に対してシグナル伝達系が脱感作されていることも示されている（Mantzoros, C. S. (1999) Ann. Intern. Med. 130: 671-680）。
【０００５】
アムジェン社（Amgen）は、組換えメチオニルヒトレプチンで臨床試験を実施した。これらの治験からの結果は、高い血漿濃度のレプチンの存在下でも体重損失が様々であり、試験した患者のコホートにおける平均体重減少が比較的小さかったので、混成的であった（Obesity Strategic Perspective, Datamonitor, 2001）。
【０００６】
レプチン遺伝子コーディング配列の発見以来、活性断片を見出そうとするいくつかの試みが報告されてきた。１例は、Ｎ末端（２２〜５６）の活性断片について記載する、Samson et al. (1996) Endocrinol. 137: 5182-5185 によるものである。この配列は、Ｃ末端で取った配列が何の効果も及ぼさないことを示すのに対して、ＩＣＶ注射されるときに食物摂取を抑えることが示された。レプチン断片については、国際特許出願：ＷＯ９７／４６５８５にも開示されている。
【０００７】
この配列のＣ末端部分に注目した他の報告は、１１６〜１３０断片によって、黄体形成ホルモン産生が刺激される可能性（Gonzalez et al., (1999) Neuroendocrinology 70:213-220）と、ＧＨＲＨ投与後のＧＨ産生に対する効果（断片１２６〜１４０）（Hanew (2003) Eur. J. Endocrin. 149: 407-412）を報告している。
【０００８】
最近、レプチンは、炎症と関連付けられている。細菌感染の間と炎症時に循環レプチンレベルが上昇することが報告されている（Otero, M et al. (2005) FEBS Lett. 579: 295-301 とその参考文献を参照のこと）。レプチンはまた、炎症誘導性サイトカインのＴＮＦ及びＩＬ−６の炎症細胞からの放出を高めることによって炎症を増加させるようにも作用し得る（Zarkesh-Esfahani, H. et al. (2001) J. Immunol. 167: 4593-4599）。次いで、これらの作用体は、インスリン受容体シグナル伝達の効力を抑えることによって、肥満患者に通常見られるインスリン抵抗性へ寄与する可能性がある（Lyon, C. J. et al. (2003) Endocrinol. 44: 2195-2200）。継続的な低グレード炎症は、肥満（インスリン抵抗性とＩＩ型糖尿病の存在及び非存在時の）と関連があると考えられている（Browning et al. (2004) Metabolism 53: 899-903,「Inflammatory markers elevated in blood of obese women（肥満女性の血中で上昇している炎症マーカー）」; Mangge et al. (2004) Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 112: 378-382,「Juvenile obesity correlates with serum inflammatory marker C-reactive protein（若年性の肥満は、血清炎症マーカー、Ｃ反応性タンパク質と相関する）」; Maachi et al. (2004) Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 28: 993-997,「Systemic low grade inflammation in obese people（肥満者における全身性の低グレード炎症)」）。レプチンは、マクロファージ中への脂質取込みと内皮機能不全を促進してアテローム性動脈硬化斑の形成を促進することによって、じゅく腫形成のプロセスに関与する可能性も示唆されてきた（Lyon, C. J. et al. (2003) Endocrinol. 144: 2195-2200 を参照のこと）。
【０００９】
レプチンはまた、新しい血管の形成（血管新生）（脂肪組織の成長との関連が示唆されるプロセス）を促進することが示された（Bouloumie A, et al. (1998) Circ. Res. 83: 1059-1066）。血管新生は、糖尿病性網膜障害との関連も示唆されている（Suganami, E. et al. (2004) Diabetes. 53: 2443-2448）。
【００１０】
血管新生はまた、異常な腫瘍細胞を飼養する新血管の成長に関与すると考えられている。上昇したレプチンレベルは、いくつかの癌、特に、ヒトの乳癌、前立腺癌、及び胃腸系癌と関連付けられてきた（Somasundar P. et al. (2004) J. Surg. Res. 116: 337-349）。
【００１１】
レプチン受容体アゴニストは、創傷治癒を促進する医薬品の製造に使用される可能性もある（Gorden, P. and Gavrilova, O. (2003) Current Opinion in Pharmacology 3: 655-659）。
【００１２】
さらに、脳中のレプチンシグナル伝達を高めることが抑うつ障害の治療へのアプローチとなり得ることが示されている（Lu, Xin-Yun et al. (2006) PNAS 103: 1593-1598）。
【発明の概要】
【００１３】
驚くべきことに、齧歯動物において体重と食餌摂取を抑えるのに式（Ｉ）の化合物が有効であることが見出された。理論によって束縛されることを望まないが、式Ｉの化合物は、レプチン受容体シグナル伝達の経路を調整すると提起される。
【００１４】
いくつかの態様において、レプチン受容体アゴニスト様の特性がある化合物は、レプチンシグナル伝達に関連する障害、並びに、体重増加に関連した、肥満のような状態の治療に有用であり得る。本発明者は、低分子のＣＮＳ浸透レプチン模倣体ならば、脳中への制限的な取込み系を迂回することができると仮定した。さらに、この状況がヒトの肥満状態を反映すると仮定して、本発明者は、作用期間が比較的長いＣＮＳ活性レプチノイドならば、肥満状態とその付随の合併症、特に（限定されないが）糖尿病に有効な両方になり得ると考えている。
【００１５】
他の態様において、レプチン受容体アンタゴニスト様の特性がある化合物は、炎症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性網膜障害、及び腎障害の治療に有用であり得る。
第一の側面において、本発明は、式（Ｉ）：
【００１６】
【化１】
2011506295.tif 000003
【００１７】
［式中：
Ｘ１とＸ２は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣＨより選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６−アルキル（未置換であるか又は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ１−６−アルコキシより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、及びＣ１−６−アシル（未置換であるか又は、ハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−６−アルコキシより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）より選択され；
Ｒ２とＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル（未置換であるか又は、ハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−６−アルコキシより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、及びＣ１−６−アルコキシ（未置換であるか又は、ハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−６−アルコキシより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）より選択され；
Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、及びＣ１−６−アルコキシより選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｃ（Ｒ５Ａ）（Ｒ５Ｂ）、又はＮ（Ｒ６）であり；
Ｒ５ＡとＲ５Ｂは、それぞれ独立してＣ１−４−アルキルであるか、又は、それらが付く炭素原子と一緒に、３〜６員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ６は、水素又はＣ１−４−アルキルであり；
ａ、ｂ、及びｃは、それぞれ独立して、１、２又は３であり；
ｄとｅは、それぞれ独立して、０、１又は２であり；
ｆは、０、１、２又は３であり；そして
ｇは、０、１又は２である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体、又はＮ−オキシドに関する［但し、該化合物は：
・４−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１−ピペラジンカルボキサミド；
・Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−４−（フェニルメチル）−１−ピペリジンカルボキサミド；
・４−ベンジル−Ｎ−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］−１−ピペリジンカルボキサミド；
・４−（３−メチルフェニル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１−ピペラジンカルボキサミド；
・４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１−ピペラジンカルボキサミド；
・Ｎ−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］−４−フェニル−１−ピペラジンカルボキサミド；
・４−（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１−ピペラジンカルボキサミド；
・４−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１−ピペラジンカルボキサミド；
・４−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１−ピペラジンカルボキサミド；
・Ｎ−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−４−フェニル−１−ピペラジンカルボキサミド；
・４−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１−ピペラジンカルボキサミド；
・Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジンカルボキサミド；
・４−フェニルピペラジン−１−カルボン酸２−（４−ピペリジニル）エチル；及び
・３−メチル−４−（３−メチルフェニル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１−ピペラジンカルボキサミドからなる群より選択されない］。
【００１８】
Ｙは、好ましくは、Ｏ又はＣ（Ｒ５Ａ）（Ｒ５Ｂ）である。
Ｘ２は、好ましくは、Ｎである。
Ｒ１は、好ましくは、水素、Ｃ１−４−アルキル、及びＣ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキルより選択される。
【００１９】
最も好ましい態様において、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、又はメトキシエチルである。
Ｒ２とＲ３は、好ましくは、独立して、水素及びＣ１−４−アルキルより選択される。
【００２０】
最も好ましい態様において、Ｒ２とＲ３は、水素である。
Ｒ４は、好ましくは、独立して、水素、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−２−アルキル、及びＣ１−２−アルコキシより選択される。
【００２１】
最も好ましい態様において、Ｒ４は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、メチル、及びメトキシより選択される。
Ｒ５ＡとＲ５Ｂは、好ましくは、ともにメチルであるか、又はそれらが付く炭素原子と一緒に、シクロペンチル環を形成する。
【００２２】
ｄとｅは、好ましくは、１である。
ｆは、好ましくは、１又は２である。
ｇは、好ましくは、０又は１である。
【００２３】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、式（Ｉ’）：
【００２４】
【化２】
2011506295.tif 000004
【００２５】
［式中：Ｘ１、Ｒ１、Ｒ４、ｃ、ｆ、及びｇは、式（Ｉ）に定義される通りである］の化合物である。
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は：
・４−フェニルピペラジン−１−カルボン酸（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル；
・４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル；
・４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ピペリジン−４−イルメチル；
・４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル；
・４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル；
・４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル；
・４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル；
・４−フェニルピペラジン−１−カルボン酸［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］メチル；
・４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］メチル；
・４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］メチル；
・４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］メチル；
・４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］メチル；
・４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル；
・４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸１−メチルピペリジン−４−イル；
・４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］；
・４−フェニルピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；
・４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；
・４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；
・４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；
・４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；
・４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；
・４−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；
・４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；
・４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；
・４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；
・３−メチル−４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；
・４−ベンジルピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；
・４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；
・３−フェニルピロリジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；
・４−フェニルピペラジン−１−カルボン酸２−ピペラジン−１−イルエチル；
・４−フェニルピペラジン−１−カルボン酸２−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル；
・４−フェニルピペラジン−１−カルボン酸２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル；
・４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エチル；
・４−フェニルピペラジン−１−カルボン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル；
・１−［２，２−ジメチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパノイル］−４−フェニルピペラジン；
・１−｛２，２−ジメチル−３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝−４−メチルピペラジン；
・１−｛２，２−ジメチル−３−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝−４−メチルピペラジン；
・１−｛２，２−ジメチル−３−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝−４−エチルピペラジン；
・１−［２，２−ジメチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパノイル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン；
・１−メチル−４−［（１−｛［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］ピペラジン；
・４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；
・４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；
・４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；及び
・４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルからなる群より選択される化合物である。
【００２６】
本発明の別の側面は、療法に使用の式（Ｉ）の化合物である。
さらなる側面において、本発明は、本明細書に記載の障害又は状態のいずれもの治療又は予防に使用の式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２７】
なおさらなる側面において、本発明は、本明細書に記載の障害又は状態のいずれもの治療又は予防用医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
いくつかの態様では、前記化合物を、レプチン受容体に対する選択的な作用によって予防、治療、又は改善される状態の治療又は予防用医薬品の製造に使用することができる。
【００２８】
いくつかの態様では、前記化合物を、体重増加に関連した状態（特に、代謝状態）の治療又は予防用医薬品の製造に使用し得る。体重増加に関連した状態には、肥満又は体重過多の被検者において発症率が増加する疾患、障害、又は他の状態が含まれる。例には、リポジストロフィー、ＨＩＶリポジストロフィー、糖尿病（２型）、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、高血糖症、高インスリン血症、脂質異常症、肝脂肪症、過食症、高血圧、高トリグリセリド血症、不妊、体重増加に関連した皮膚障害、黄斑変性が含まれる。いくつかの態様において、該化合物は、被検者の減量を維持するための医薬品の製造にも使用することができる。
【００２９】
いくつかの態様では、レプチン受容体アゴニスト模倣体である式（Ｉ）の化合物を、創傷治癒を促進する医薬品の製造にも使用することができる。
いくつかの態様では、レプチン受容体アゴニスト模倣体である式（Ｉ）の化合物を、循環レプチン濃度の減少と、それ故の免疫及び生殖系の機能不全を引き起こす状態の治療又は予防用医薬品の製造にも使用することができる。そのような状態及び機能不全の例には、重症体重損失、月経困難症、無月経、女性不妊症、免疫不全、及び低いテストステロンレベルに関連した状態が含まれる。
【００３０】
いくつかの態様では、レプチン受容体アゴニスト模倣体である式（Ｉ）の化合物を、レプチン欠乏、又はレプチン若しくはレプチン受容体の突然変異の結果として引き起こされる状態の治療又は予防用医薬品の製造にも使用することができる。
【００３１】
いくつかの他の態様では、レプチン受容体アンタゴニスト模倣体である式（Ｉ）の化合物を、炎症性の状態又は疾患、肥満及び過剰血漿レプチンに関連した低レベル炎症の治療又は予防に、そしてアテローム性動脈硬化症が含まれる、肥満に関連した他の合併症を抑えることに、そしてメタボリックシンドロームと糖尿病において見られるインスリン抵抗性の是正に使用することができる。
【００３２】
いくつかの態様において、レプチン受容体アンタゴニスト模倣体である式（Ｉ）の化合物は、癌（白血病、リンパ腫、癌腫、結腸癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、肝細胞癌、腎癌、メラノーマ、肝臓、肺、乳房、及び前立腺の転移癌、等のような）；自己免疫疾患（臓器移植拒絶、紅斑性狼瘡、移植片対宿主拒絶、同種移植片拒絶、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、糖尿病をもたらす膵臓島の破壊が含まれるＩ型糖尿病、及び糖尿病の炎症発症のような）；自己免疫傷害（多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、重症筋無力症が含まれる）；乏しい組織灌流と炎症に関連した心臓血管状態（アテローマ、アテローム性動脈硬化症、卒中、虚血−再灌流損傷、跛行、脊髄損傷、鬱血性心不全、脈管炎、出血性ショック、くも膜下出血に続く血管攣縮、脳血管系の偶発症候に続く血管攣縮、胸膜炎、心膜炎、糖尿病の心臓血管合併症のような）；虚血−再灌流損傷、虚血と関連炎症、血管形成術後の再狭窄、及び炎症性動脈瘤；てんかん、神経変性（アルツハイマー病が含まれる）、関節炎（慢性関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎のような）、線維症（例えば、肺、皮膚、及び肝臓の）、多発性硬化症、敗血症、敗血症ショック、脳炎、感染性関節炎、ヤーリッシュ−ヘルクスマイヤー反応、帯状ヘルペス、中毒ショック、脳性マラリア、ライム病、内毒素ショック、グラム陰性菌ショック、出血性ショック、肝炎（組織傷害又はウイルス感染よりともに生じる）、深在性静脈血栓症、痛風；呼吸困難に関連した状態（例、慢性閉塞性肺疾患、気道の妨害及び閉塞、気管支収縮、肺血管収縮、呼吸妨害、慢性肺炎症疾患、珪肺症、肺肉腫化、嚢胞性線維症、肺性高血圧、肺血管収縮、肺気腫、気管支アレルギー及び／又は炎症、喘息、枯草熱、鼻炎、春季カタル、及び成人呼吸窮迫症候群）；皮膚の炎症に関連した状態（乾癬、湿疹、潰瘍、接触皮膚炎が含まれる）；腸の炎症に関連した状態（クローン病、潰瘍性大腸炎及び発熱、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患が含まれる）；ＨＩＶ（特に、ＨＩＶ感染症）、脳性マラリア、細菌性髄膜炎、骨粗鬆症、及び他の骨吸収疾患、骨関節炎、子宮内膜症からの不妊、感染による発熱及び筋肉痛、並びに、過度の抗炎症細胞（好中球、好酸球、マクロファージ、及びＴ細胞が含まれる）活性によって媒介される他の状態によって引き起こされるか又はこれらに関連する炎症の治療又は予防のために使用することができる。
【００３３】
いくつかの態様において、レプチン受容体アンタゴニスト模倣体である式（Ｉ）の化合物は、１型又は２型糖尿病の大血管又は微小血管合併症、網膜障害、腎障害、自律神経障害、又は虚血又はアテローム性動脈硬化症によって引き起こされる血管傷害の治療又は予防に使用することができる。
【００３４】
いくつかの態様において、レプチン受容体アンタゴニスト模倣体である式（Ｉ）の化合物は、血管新生を阻害するために使用することができる。血管新生を阻害する本発明の化合物は、肥満又は肥満に関連した合併症の治療又は予防のために使用することができる。血管新生を阻害する本発明の化合物は、炎症に関連した合併症、糖尿病性網膜障害、又は腫瘍増殖（特に、乳癌、前立腺癌、又は胃腸系の癌における）の治療又は予防に使用することができる。
【００３５】
さらなる側面において、本発明は、式Ｉの化合物の有効量を被検者（例、それを必要とする被検者、例えば、哺乳動物）へ投与することが含まれる、本明細書に記載の障害又は状態のいずれもの治療又は予防の方法に関する。
【００３６】
本明細書に詳述する方法には、特に述べられる治療を必要とするものとして被検者を同定する方法が含まれる。そのような治療を必要とする被検者を同定することは、被検者又は医療専門家の判断であり得て、主観的（例、見解）又は客観的（例、検査又は診断法によって測定可能な）であり得る。
【００３７】
他の側面において、本明細書に記載の方法には、治療薬投与への被検者の応答を監視することをさらに含んでなる方法が含まれる。そのようなモニタリングには、被検者の組織、体液、標本、細胞、タンパク質、化学マーカー、遺伝物質、等を治療レジメンのマーカー又は指標として定期的に採取することを含めてよい。他の方法では、そのような治療の適格性に関連するマーカー又は指標の評価によって、そのような治療を必要とするものとして被検者を予め選別するか又は同定する。
【００３８】
１つの態様において、本発明は、治療の進展を監視する方法を提供する。この方法には、診断マーカー（「マーカー」）（例、本発明の化合物によって調整される、本明細書に詳述するあらゆる標的又は細胞種）又は診断測定（例、スクリーニング、アッセイ）のレベルを、本明細書に詳述する障害又はその症状に罹患しているか又は罹患しやすい被検者において定量する工程が含まれ、ここで被検者には、その疾患又はその症状を治療するのに十分な本発明の化合物の治療量が投与されている。本方法において定量する「マーカー」のレベルを、健常な正常対照又は他の罹患患者のいずれかの「マーカー」の既知レベルと比較して、被検者の疾患状況を確認することができる。好ましい態様では、この第一レベルの定量の後の時点で被検者の「マーカー」の第二レベルを定量して、この２つのレベルを比較して、疾患の経過や療法の効力を監視する。ある好ましい態様では、本発明による治療を開始するのに先立って、被検者の治療前「マーカー」レベルを定量してから、この治療前の「マーカー」レベルを、治療開始後の被検者の「マーカー」のレベルと比較して、治療の効力を判定することができる。
【００３９】
ある方法の態様では、被検者における「マーカー」又は「マーカー」活性のレベルを少なくとも１回定量する。「マーカー」レベルを、例えば、同じ患者、別の患者、又は正常被検者より以前又は以後に入手した「マーカー」レベルの別の測定値と比較することは、本発明による療法が所望の効果を有しているかどうかを判定して、それにより投与量レベルを適宜調節することを可能にするのに有用であり得る。「マーカー」レベルの定量は、当該技術分野で知られているか又は本明細書に記載される好適なサンプリング／表現アッセイ法を使用して実施してよい。好ましくは、最初に、被検者より組織又は体液の試料を取り出す。好適な試料の例には、血液、尿、組織、口腔又は頬の細胞、及び毛根が含まれる毛髪試料が含まれる。当業者には、他の好適な試料も知られていよう。試料中のタンパク質レベル及び／又はｍＲＮＡレベル（例、「マーカー」レベル）の定量は、限定されないが、酵素イムノアッセイ、ＥＬＩＳＡ、放射標識／アッセイ技術、ブロッティング／化学発光法、リアルタイムＰＣＲ、等が含まれる、当該技術分野で知られたどの好適な技術を使用しても実施することができる。
【００４０】
いくつかの態様では、式（Ｉ）の化合物が中枢神経系に浸透することができるならば、有利であり得る。他の態様では、式（Ｉ）の化合物がＣＮＳに浸透することができなければ、有利であり得る。一般に、レプチン受容体アゴニスト模倣体である化合物は、これらの化合物がＣＮＳに浸透することができるならば、肥満、インスリン抵抗性、又は糖尿病（特に、グルコース不耐性）の治療又は予防に特に有用であり得る。当業者は、ある化合物がＣＮＳに浸透することができるかどうかを容易に判定することができる。使用し得る好適な方法を「生物学的方法」のセクションに記載する。
【００４１】
レプチン受容体の応答は、どの好適な方法でも測定してよい。in vitro では、レプチン受容体シグナル伝達を測定することによってこれをなし得る。例えば、レプチン又は本発明の化合物のレプチン受容体への結合に応答した、Ａｋｔ、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５、ＭＡＰＫ、ｓｈｐ２、又はレプチン受容体のリン酸化を測定してよい。Ａｋｔ、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５、ＭＡＰＫ、ｓｈｐ２、又はレプチン受容体のリン酸化の程度は、例えば、ウェスタンブロットによるか又はＥＬＩＳＡによって定量することができる。あるいは、ＳＴＡＴレポーターアッセイ、例えばＳＴＡＴ推進ルシフェラーゼ発現を使用してよい。このようなアッセイには、レプチン受容体を発現する細胞系を使用してよい。in vivoでは、レプチン又は本発明の化合物の投与後に食物摂取及び体重の抑制を定量することによって、レプチン受容体応答を測定することができる。
【００４２】
下記の「生物学的方法」は、本発明の化合物がレプチン受容体アゴニスト模倣体又はレプチン受容体アンタゴニスト模倣体のいずれであるかを判定するために使用し得るアッセイ及び方法について記載する。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は、他の治療薬剤を伴って投与しても、伴わずに投与してもよい。例えば、炎症を抑えることが所望される場合、本化合物は、抗炎症剤（例えば、メトトレキセート、スルファサラジン、及びサイトカイン不活性化剤のような疾患改善抗リウマチ薬、ステロイド、ＮＳＡＩＤ、カンナビノイド、タキキニンモジュレーター、又はブラジキニンモジュレーター）とともに投与してよい。抗腫瘍効果をもたらすことが所望される場合、式（Ｉ）の化合物は、細胞傷害剤（例えば、メトトレキセート、シクロホスファミド）又は別の抗腫瘍薬とともに投与してよい。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物は、受容体置換試験又は受容体イメージングのような in vitro 又は in vivo 応用のために放射標識（例えば、トリチウム又は放射活性ヨウ素で）することができる。
【００４５】
本発明のさらなる側面は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物の製造の方法に関する。１つの態様において、該方法は：
（ａ）式（ＩＩ）：
【００４６】
【化３】
2011506295.tif 000005
【００４７】
［式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、ａ、ｄ、及びｆは、式（Ｉ）に定義される通りである］の化合物をクロロギ酸４−ニトロフェニル又は炭酸ビス−（４−ニトロフェニル）と好適な塩基（ＤＩＰＥＡ又はＮＭＭのような）の存在下に、好適な溶媒（ＤＣＭのような）において−１０〜４０℃で反応させて、式（ＩＩＩ）：
【００４８】
【化４】
2011506295.tif 000006
【００４９】
の化合物を生成する工程：
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）：
【００５０】
【化５】
2011506295.tif 000007
【００５１】
［式中、Ｘ２、Ｒ３、Ｒ４、ｂ、ｃ、ｅ、及びｇは、式（Ｉ）に定義される通りである］の化合物と好適な塩基（ＤＩＰＥＡのような）の存在下に、好適な溶媒（ＤＭＦのような）において−１０〜４０℃で反応させて式（Ｉ）の化合物を入手する工程；及び
（ｃ）任意選択的に、１回又は数回の工程において、式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換する工程を含む。
【００５２】
別の態様において、本方法は：
（ａ）式（ＩＶ）：
【００５３】
【化６】
2011506295.tif 000008
【００５４】
［式中、Ｘ２、Ｒ３、Ｒ４、ｂ、ｃ、ｅ、及びｇは、式（Ｉ）に定義される通りである］の化合物を式（Ｖ）：
【００５５】
【化７】
2011506295.tif 000009
【００５６】
［式中、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、及びｆは、式（Ｉ）に定義される通りである］の化合物と好適な塩基（ＤＩＰＥＡのような）の存在下に、好適な溶媒（ＤＣＭのような）において−１０〜４０℃で反応させて、式（ＶＩ）：
【００５７】
【化８】
2011506295.tif 000010
【００５８】
の化合物を入手する工程：
（ｂ）式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）：
【００５９】
【化９】
2011506295.tif 000011
【００６０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ａ、及びｄは、式（Ｉ）に定義される通りである］の化合物と好適な溶媒（Ｎ−メチルピロリジノンのような）において上昇温度で反応させて式（Ｉ）の化合物を入手する工程；及び
（ｃ）任意選択的に、１回又は数回の工程において、式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換する工程を含む。
【００６１】
定義
以下の定義は、本明細書と付帯の特許請求項の全体を通して適用される。
他に述べるか又は示さなければ、「Ｃ１−６−アルキル」という用語は、１〜６の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。前記Ｃ１−６−アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、並びに直鎖及び分岐鎖のペンチル及びヘキシルが含まれる。「Ｃ１−６−アルキル」という範囲の部分には、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−２−アルキル、Ｃ２−６−アルキル、Ｃ２−５−アルキル、Ｃ２−４−アルキル、Ｃ２−３−アルキル、Ｃ３−６−アルキル、Ｃ４−５−アルキル、等のような、そのすべての亜群が考慮される。
【００６２】
他に述べるか又は示さなければ、「Ｃ１−６−アシル」という用語は、その炭素原子を介して、水素原子（即ち、ホルミル基）又は直鎖又は分岐鎖のＣ１−５−アルキル基（ここでアルキルは、上記のように定義される）へ付いたカルボニル基を意味する。前記Ｃ１−６−アシルの例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、２−メチルプロピオニル、及びｎ−ペントイルが含まれる。「Ｃ１−６−アシル」という範囲の部分には、Ｃ１−５−アシル、Ｃ１−４−アシル、Ｃ１−３−アシル、Ｃ１−２−アシル、Ｃ２−６−アシル、Ｃ２−５−アシル、Ｃ２−４−アシル、Ｃ２−３−アシル、Ｃ３−６−アシル、Ｃ４−５−アシル、等のような、そのすべての亜群が考慮される。Ｃ１−６−アシル基が、ハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−６−アルコキシより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい場合、前記置換基は、カルボニル炭素原子へ付くことができない。
【００６３】
他に述べるか又は示さなければ、「Ｃ１−６−アルコキシ」という用語は、１〜６の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基を意味する。前記Ｃ１−６−アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、並びに直鎖及び分岐鎖のペントキシ及びヘキソキシが含まれる。「Ｃ１−６−アルコキシ」という範囲の部分には、Ｃ１−５−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−２−アルコキシ、Ｃ２−６−アルコキシ、Ｃ２−５−アルコキシ、Ｃ２−４−アルコキシ、Ｃ２−３−アルコキシ、Ｃ３−６−アルコキシ、Ｃ４−５−アルコキシ、等のような、そのすべての亜群が考慮される。
【００６４】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を意味する。
「ヒドロキシ」は、−ＯＨ残基を意味する。
「ニトロ」は、−ＮＯ２残基を意味する。
【００６５】
「シアノ」は、−ＣＮ残基を意味する。
「任意選択の」又は「任意選択的に」は、後続に記載する事象又は状況が起こり得るが起こる必要はないこと、そしてその記載には、その事象又は状況が起こる事例とそれが起こらない事例が含まれることを意味する。
【００６６】
「哺乳動物」という用語には、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウサギ、ヤギ、及びウマ、サル、イヌ、ネコ、及び好ましくはヒトが含まれる、生物が含まれる。被検者は、ヒト被検者又は非ヒト動物、特にイヌのような飼育化動物であってよい。
【００６７】
「医薬的に許容される」は、一般に安全、無毒で、生物学的にも他の点でも望ましくなくはない医薬組成物を製造するのに有用であることを意味し、ヒトの医薬使用だけでなく、獣医学への使用にも有用であることが含まれる。
【００６８】
本明細書に使用される「治療」には、収載される障害又は状態の予防、又はすでに確定されたならば、その障害の改善又は消失が含まれる。
「有効量」は、治療される被検者へ治療効果を与える（例えば、疾患、障害、又はその状態若しくは症状を治療する、制御する、改善する、予防する、又はその発症を遅らせる、又はその発症するリスクを抑える）化合物の量を意味する。治療効果は、客観的（即ち、ある検査又はマーカーによって測定可能な）又は主観的（即ち、被検者がある効果の徴候を示すか又はそれを感じる）であってよい。
【００６９】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、又は加溶媒分解によって、生物学的に活性な式（Ｉ）の化合物へ変換し得る化合物を意味する。プロドラッグは、それを必要とする被検者へ投与される時には不活性であってもよいが、in vivo で式（Ｉ）の活性化合物へ変換される。プロドラッグは、典型的には、in vivo で迅速に変換されて、例えば血中での加水分解によって、親化合物を生じる。プロドラッグ化合物は、通常、哺乳動物の生体における溶解性、組織適合性、又は遅延放出の利点を提供する（Silverman, R. B.「The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action（医薬設計及び医薬作用の有機化学）」、第２版、エルセヴィエ・アカデミック・プレス（2004）、498-549頁を参照のこと）。プロドラッグは、式（Ｉ）の化合物に存在する、ヒドロキシ、アミノ、又はメルカプト基のような官能基を、その修飾が定型的な操作において、又は in vivo のいずれかで親化合物へ切断されるように修飾することによって製造することができる。プロドラッグの例には、限定されないが、ヒドロキシ官能基のアセテート、ホルメート、及びスクシネート誘導体、又はアミノ官能基のフェニルカルバメート誘導体が含まれる。
【００７０】
本明細書と付帯の特許請求項の全体を通して、所与の化学式又は化学名には、そのすべての塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド、及びプロドラッグの形態が含まれる。さらに、所与の化学式又は化学名には、そのすべての互変異性又は立体異性の形態が含まれる。立体異性体には、鏡像異性体とジアステレオマーが含まれる。鏡像異性体は、その純粋な形態で、又は２つの鏡像異性体のラセミ（等しい）又は不等分の混合物として存在し得る。ジアステレオマーは、その純粋な形態で、又はジアステレオマーの混合物として存在し得る。ジアステレオマーには、その純粋なシス若しくはトランス形態において、又はそれらの混合物として存在し得る幾何異性体も含まれる。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物は、それ自体として使用しても、適宜、その薬理学的に許容される塩（酸又は塩基付加塩）として使用してもよい。下記に言及する薬理学的に許容される付加塩は、本化合物が生成することができる、療法的に活性な無毒の酸及び塩基付加塩の形態を含むことを意味する。塩基の性質を有する化合物は、その塩基型を適正な酸で処理することによって、その医薬的に許容される酸付加塩へ変換することができる。例示の酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸のような無機酸；並びに、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸、安息香酸、アスコルビン酸、等のような有機酸が含まれる。例示の塩基付加塩の形態は、ナトリウム、カリウム、カルシウムの塩、並びに、例えば、アンモニア、アルキルアミン、ベンザチンのような医薬的に許容されるアミンと、例えば、アルギニン及びリジンのようなアミノ酸との塩である。本明細書に使用する付加塩という用語はまた、化合物とその塩が生成することができる、例えば、水和物、アルコール和物、等のような溶媒和物を含む。
【００７２】
組成物
臨床使用のために、本発明の化合物は、様々な投与形式用の医薬製剤へ製剤化される。該化合物は、生理学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と一緒に投与し得ると理解されよう。医薬組成物は、どの好適な経路によっても、好ましくは、経口、直腸、経鼻、局所（頬内及び舌下が含まれる）、舌下、経皮、鞘内、経粘膜、又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内、及び皮内が含まれる）の投与によって投与してよい。
【００７３】
他の製剤は、簡便には、単位剤形（例えば、錠剤と持続放出カプセル剤）において、そしてリポソーム剤において提示してよく、製剤の技術分野でよく知られたどの方法によっても製造してよい。医薬製剤は、通常、活性化合物又はその医薬的に許容される塩を慣用の医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と混合することによって製造する。賦形剤の例は、水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、微結晶性セルロース、デンプン、ナトリウムデンプングリコラート、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルカム（tulcum）、コロイド状二酸化シリコン、等である。このような製剤は、他の薬理活性剤と、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、香味剤、緩衝剤、等のような慣用の添加剤も含有してよい。通常、活性化合物の量は、その調製物の０．１〜９５重量％の間であり、好ましくは、非経口使用の調製物で０．２〜２０重量％の間、そしてより好ましくは、経口投与用の調製物で１〜５０重量％の間である。
【００７４】
本製剤は、造粒、圧縮、マイクロカプセル化、スプレーコーティング、等のような既知の方法によってさらに調製することができる。本製剤は、慣用の方法によって、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁液剤、坐剤、又は注射剤の剤形で調製してよい。活性物質を水や他の好適な担体に溶かすか又は懸濁させることによって、液体製剤を調製してよい。錠剤と顆粒剤は、慣用のやり方でコートしてよい。療法的に有効な血漿濃度を延長された時間帯の間維持するために、本発明の化合物を徐放性製剤へ取り込んでよい。
【００７５】
特定化合物の用量レベルと投与頻度は、利用する特定化合物の効力、該化合物の代謝安定性及び作用時間、患者の年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与の形式及び時間、排出速度、薬物の組合せ、治療される状態の重症度、及び患者が受けている療法が含まれる、多様な要因に依存して変動するものである。１日投与量は、例えば、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲に及んでよく、それぞれ例えば約０．０１ｍｇ〜約２５ｍｇの用量で単回又は多数回投与される。通常、そのような投与量は、経口で与えられるが、非経口投与が選択される場合もある。
【００７６】
本発明の化合物の製造
上記の式（Ｉ）の化合物は、慣用の方法によって、又はそれに類似して製造することができる。中央のウレタンリンカーの形成が、式（Ｉ）のカルバメート化合物を製造するときの重要な合成工程である。ウレタンリンカーの形成には、多数の活性化試薬を使用することができる（例えば、アルコールのクロロホルメートを生成するホスゲン、又はイミダゾールカルボキシレートを生成するカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ））。典型的には、式（Ｉ）の化合物へ取り込むウレタンリンカーは、クロロギ酸４−ニトロフェニル又は炭酸ビス−（４−ニトロフェニル）を活性化剤として利用して合成した。本発明の実施例に記載の中間体及び化合物の製造については、以下のスキーム１及び２によって特に図解することができる。本明細書のスキーム中の構造における可変基の定義は、本明細書に詳述する式中の対応位置の定義と同等である。
【００７７】
典型的には、式（Ｉ）のカルバメート化合物の合成は、アルコール部分の活性化によって実施する。アルコール（ＩＩ）を塩基（ＤＩＰＥＡ又はＮＭＭのような）の存在下にクロロギ酸４−ニトロフェニル又は炭酸ビス−（４−ニトロフェニル）で処理して、対応する炭酸４−ニトロフェニル誘導体（ＩＩＩ）を得る。後続の工程において、活性化した炭酸エステル（ＩＩＩ）を塩基（ＤＩＰＥＡのような）の存在下に適正なピペリジン又はピペラジン誘導体（ＩＶ）で処理すると、所望される式（Ｉ）の化合物の生成を生じる。この合成を以下のスキーム１に概して図示する。
【００７８】
あるいは、ピペリジン又はピペラジン誘導体（ＩＶ）を塩基の存在下にクロロギ酸４−ニトロフェニル又は炭酸ビス−（４−ニトロフェニル）での処理によって活性化して、対応するカルバメート誘導体を生成することができる。次いで、このカルバメート中間体を塩基の存在下に適正なアルコール部分（ＩＩ）で処理して、式（Ｉ）の化合物を得る。
【００７９】
ウレタンの形成は、典型的には２工程法であるが、これは、その活性化中間体のその場での（in situ）形成によるワンポット反応で実施してもよい。
スキーム１．式（Ｉ）のカルバメート誘導体の一般的な製法
【００８０】
【化１０】
2011506295.tif 000012
【００８１】
［ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１〜Ｒ４、及びａ〜ｇは、式１に定義される通りである］。
式（Ｉ）のアミド化合物の合成は、典型的には、式（ＩＶ）のピペリジン又はピペラジン誘導体を塩基（ＤＩＰＥＡのような）の存在下に式（Ｖ）の適正なω−ハロアルカン酸クロリドでアシル化することによって実施して、式（ＶＩ）のアミドを得る。続いて、（ＶＩ）を好適な溶媒（Ｎ−メチルピロリジノンのような）中の適正なピペラジン誘導体（ＶＩＩ）で処理して、所望される式（Ｉ）の化合物を得る。この合成を以下のスキーム２に概して図示する。
【００８２】
必要ならば、１つ又はいくつかの追加の工程において、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換することができる。
スキーム２．式（Ｉ）のアミド誘導体の一般的な製法
【００８３】
【化１１】
2011506295.tif 000013
【００８４】
［ここで、Ｘ２、Ｒ１〜Ｒ４、及びａ〜ｇは、式１に定義される通りである］。
式（Ｉ）の化合物を製造するのに必要な出発材料は、市販されているか又は当該技術分野で知られた方法によって製造してよい。
【００８５】
以下の実験セクションに記載の方法を行って、化合物を遊離塩基の形態で、又は酸付加塩として得ることができる。医薬的に許容される酸付加塩は、塩基性の化合物より酸付加塩を製造するための慣用の手順に従って、遊離塩基を好適な有機溶媒に溶かして、その溶液を酸で処理することによって入手することができる。酸付加塩を生成する酸の例は、上記に言及されている。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物は、１以上のキラル炭素原子を保有する場合があり、それ故にそれらは、光学異性体の形態で、例えば、純粋な鏡像異性体として、又は鏡像異性体の混合物（ラセミ体）として、又はジアステレオマーを含有する混合物として入手することができる。純粋な鏡像異性体を入手するために光学異性体の混合物を分離することは、当該技術分野でよく知られていて、例えば、光学活性（キラル）酸を用いた塩の分別結晶化によって、又はキラルカラムでのクロマトグラフィー分離によって達成することができる。
【００８７】
本明細書に詳述する合成経路において使用する化学品には、例えば、溶媒、試薬、触媒、並びに保護基及び脱保護基の試薬を含めてよい。保護基の例は、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル、及びトリチル（トリフェニルメチル）である。上記に記載の方法には、本明細書に具体的に記載する工程の前又は後のいずれかで、本化合物の合成を最終的に可能にするのに適した保護基を付けるか又は外すための工程も追加的に含めてよい。加えるに、所望の化合物を得るには、様々な合成工程を代わりの系列又は順序で実施してよい。適用可能な化合物を合成するのに有用な合成化学の諸変換と保護基の方法論（保護と脱保護）は当該技術分野で知られていて、例えば、R. Larock,「Comprehensive Organic Transformations（有機変換総論）」VCH パブリッシャーズ (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis（有機合成の保護基）」第３版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ (1999); L. Fieser and M. Fieser,「Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis（フィーザー夫妻の有機合成試薬）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ (1994); 及び L. Paquette, 監修、「Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis（有機合成試薬事典）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ (1995) とこれらの続編に記載のものが含まれる。
【００８８】
以下の略語を使用した：
Ｂｏｃ          ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ      Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ        Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＳ＋          エレクトロスプレー
Ｅｔ２Ｏ        ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＨＩＶ          ヒト免疫不全ウイルス
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
ＩＣＶ          脳室内
ＬＣＭＳ        液体クロマトグラフィー質量分析法
Ｍ              モル濃度
［ＭＨ］＋        プロトン化分子イオン
ＮＥｔ３        トリエチルアミン
ＮＭＭ          Ｎ−メチルモルホリン
ＲＰ            逆相
ｔｅｒｔ        三級
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
本発明の態様について、付帯の図面を参照して、以下の実施例で記載する：
【図面の簡単な説明】
【００８９】
【図１】図１は、高炭水化物食で飼育した動物間の体重分離の例を示す。誤差のバーは、平均＋／−ＳＥＭを表す。
【図２】図２は、実施例６について、ＤＩＯラットでの４日間試験で観測された累積体重変化（％）を示す。
【図３】図３は、実施例１６について、ＤＩＯラットでの３日間試験で観測された累積体重変化（％）を示す。
【図４】図４は、実施例１８について、ＤＩＯラットでの４日間試験で観測された累積体重変化（％）を示す。
【図５】図５は、実施例３６について、ＤＩＯラットでの３日間試験で観測された累積体重変化（％）を示す。
【図６】図６は、レプチンについてのＪＥＧ−３細胞による［３Ｈ］−チミジン取込みの濃度依存性の増加を示す。
【発明を実施するための形態】
【００９０】
本明細書の可変基の定義において化学基のリストを列挙することには、単一の基又は収載基の組合せとしてのその可変基の諸定義が含まれる。本明細書の態様を列挙することには、単一の態様として、又は他のあらゆる態様又はその部分と組み合わされる態様が含まれる。
【００９１】
これから本発明を以下の非限定的な実施例によってさらに例解する。以下の特定の実施例は、単に例示として解釈されるべきであって、本開示の残り部分を決して限定するものではない。さらに詳しい説明（elaboration）がなくても、当業者は、本明細書の記載に基づいて、本発明をその最大限まで利用することができると考えられる。本明細書に引用するすべての参考文献及び刊行物は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【００９２】
実施例と中間化合物
実験法
すべての試薬は市販グレードであり、他に特定しなければ、受け取ったままさらに精製せずに使用した。不活性気体下に実施する反応では、市販の無水溶媒を使用した。他に特定しなければ、他のすべての事例において試薬グレードの溶媒を使用した。メチルイソシアネート樹脂は、NovaBiochem（カタログ番号：０１−６４−０１６９）より供給された。分析用ＬＣＭＳは、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステムへ連結したＷａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計で実施した。分析用ＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００システムで実施した。高解像質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステムへ連結したＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ−ＴＯＦで入手した。分析の間、２つの質量によって較正を確認して、必要とされるときは、自動的に調整した。スペクトルは、陽イオンエレクトロスプレーモードで獲得する。獲得した質量範囲は、ｍ／ｚ  １００〜１１００である。質量ピークのプロファイル検出を使用した。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｓｔｒａｔａ  ＳＩ−１シリカ gigatube を取り付けたＦｌａｓｈ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｐｅｒｓｏｎａｌシステムで実施した。逆相クロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ  ＬｉＣｈｏｐｒｅｐ（登録商標）ＲＰ−１８（４０〜６３μｍ）４６０ｘ２６ｍｍカラム（３０ｍＬ／分、メタノール／水の勾配）を取り付けたＧｉｌｓｏｎシステムで実施した。分取用ＨＰＬＣは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｈｙｄｒｏ  ＲＰ  １５  ０ｘ２０ｍｍ（２０ｍＬ／分、アセトニトリル／水の勾配）を取り付けたＧｉｌｓｏｎシステムで実施した。化合物は、ＡＣＤ６．０又は８．０を使用して自動的に命名した。
【００９３】
分析用ＨＰＬＣ及びＬＣＭＳのデータは、以下で入手した：
システムＡ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ  ＲＰ（１５０ｘ４．６ｍｍ，４μｍ），勾配：Ｈ２Ｏ（＋０．１％  ＴＦＡ）中５〜１００％  ＣＨ３ＣＮ（＋０．０８５％  ＴＦＡ），１．５ｍＬ／分、７分の勾配時間を伴う、２００〜３００ｎｍ，３０℃。
【００９４】
分析用ＬＣＭＳデータは、以下でも入手した：
システムＢ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ  ＲＰ（１５０ｘ４．６ｍｍ，４μｍ），勾配：Ｈ２Ｏ（＋０．１％  ＨＣＯ２Ｈ）中０〜２０％  ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％  ＨＣＯ２Ｈ），１ｍＬ／分、勾配時間：８分、２５℃；
システムＣ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ  ＲＰ（３０ｘ４．６ｍｍ，４μｍ），勾配：Ｈ２Ｏ（＋０．１％  ＴＦＡ）中５〜１００％  ＣＨ３ＣＮ（＋０．０８５％  ＴＦＡ），１．５ｍＬ／分、勾配時間：１．７５分、３０℃；又は
システムＤ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ  ＲＰ（３０ｘ４．６ｍｍ，４μｍ），勾配：Ｈ２Ｏ（＋０．１％  ＨＣＯ２Ｈ）中５〜１００％  ＣＨ３ＣＮ（０．１％  ＨＣＯ２Ｈ），１．５ｍＬ／分、勾配時間：１．７５分、３０℃。
【００９５】
中間体１
炭酸４−ニトロフェニル（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル
【００９６】
【化１２】
2011506295.tif 000014
【００９７】
４−ピペリジンメタノール（１０．０ｇ，８６．８ミリモル）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶かした。ＤＩＰＥＡ（１５．０ｍＬ，８６．６ミリモル）を加えた後で、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１８．９５ｇ，８６．８ミリモル）を少量ずつ加えた。この反応混合物を室温で１９時間撹拌した。この反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）と１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄してから、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。得られる有機相を真空で濃縮して、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．１ｇ，８７％）を白い固形物として得た。
【００９８】
分析用ＬＣＭＳ：（システムＤ，ＲＴ＝１．８分），ES+: 216.3 [MH]+。
ＬｉＡｌＨ４の１Ｍ  ＴＨＦ溶液（１３．５ｍＬ，１３．５ミリモル）へ４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９４ｇ，９．０ミリモル）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）溶液をアルゴン下に滴下した。この反応混合物を室温で１７時間撹拌してから、０℃へ冷やした。ＴＨＦ及び水の混合物（１：１比、１．５ｍＬ）を滴下した。ゼラチン様の白い固形物が生成した。４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．６ｍＬ）を滴下した。水（２ｍＬ）を加えて、得られる混合物を室温で２時間撹拌した。白い固形物を濾過によって除去した。濾液をＩｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎ液体−液体抽出カラム上へロードしてから、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で溶出させた。得られる有機相を真空で濃縮して、（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノール（１．０２ｇ，８８％）を黄色いオイルとして得た。
【００９９】
分析用ＬＣＭＳ：純度約９０％（システムＢ，ＲＴ＝１．８８分），ES+: 129.8 [MH]+。
炭酸ビス−（４−ニトロフェニル）（７．０６ｇ，２３．２ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液へＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノール（２．５０ｇ，１９．３ミリモル）に続いてＮＭＭ（１．７０ｍＬ，１５．５ミリモル）を加えた。この反応混合物を９０時間撹拌してから、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液のアリコートで、水層が無色になるまで連続的に洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して、炭酸４−ニトロフェニル（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル（４．１８ｇ，７３％）を黄色い固形物として得た。
【０１００】
分析用ＬＣＭＳ：（システムＤ，ＲＴ＝１．５９分），ES+: 295.1 [MH]+。
中間体２
炭酸４−ニトロフェニル（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル
【０１０１】
【化１３】
2011506295.tif 000015
【０１０２】
４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６．１ｇ，１６８ミリモル）及びＮＭＭ（２０ｍＬ，１８２ミリモル）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液へ０℃でクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（３３．９ｇ，１６８ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｘ５００ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して、炭酸４−ニトロフェニル（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ-カルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル（６１．２ｇ，９６％）を黄色い固形物として得た。
【０１０３】
分析用ＬＣＭＳ：（システムＣ，ＲＴ＝２．４６分），ES+: 307.4 [M-OtBu]+, 281.4 [M+H-Boc]+。
中間体３
炭酸４−ニトロフェニル（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル
【０１０４】
【化１４】
2011506295.tif 000016
【０１０５】
ピペリジン−４−イル−メタノール（３．１３ｇ，２７．２ミリモル）、ＤＭＡＰ（５０ｍｇ）、及びＮＥｔ３（７．０ｍＬ，５０．６ミリモル）のＤＣＭ溶液へ０℃で塩化メトキシ−アセチル（５．０ｍＬ，５４．８ミリモル）を０．５ｍＬのアリコートで加えた。この反応混合物を２時間撹拌してから、ＤＣＭ（７０ｍＬ）で希釈して、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）と１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して、２−メトキシ酢酸（１−（２−メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル）メチル（６．５ｇ，９２％）を黄色いオイルとして得た。
【０１０６】
分析用ＬＣＭＳ：（システムＤ，ＲＴ＝１．５３分），ＥＳ+: 260.3 [MH]+。
先の工程からの２−メトキシ酢酸（１−（２−メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル）メチル（６．５ｇ，２５．１ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をＬｉＡｌＨ４の１Ｍ  ＴＨＦ溶液（５５．０ｍＬ，５５．０ミリモル）へアルゴン下に滴下した。この反応混合物を室温で２日間撹拌してから、０℃へ冷やした。水（２．０ｍＬ）を滴下した。ゼラチン様の白い固形物が生成した。０．２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２．０ｍＬ）を滴下した。水（５．０ｍＬ）を加えて、得られる混合物を室温で３時間撹拌した。白い固形物を濾過によって除去した。濾液を真空で濃縮して、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎカートリッジ（ＥｔＯＡｃで溶出させる）上で乾燥させた。得られる有機溶液を真空で乾燥させて、（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メタノール（３．６５ｍｇ，８４％）を黄色いオイルとして得た。
【０１０７】
分析用ＬＣＭＳ：（システムＤ，ＲＴ＝０．３５分），ES+: 174.2 [MH]+。
（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メタノール（３．６５ｇ，２１．１ミリモル）及びＮＭＭ（２．５ｍＬ，２２．８ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液へクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルを０℃で加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｘ１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。得られる橙色のオイルをＥｔＯＡｃとヘプタンより再結晶させて、炭酸４−ニトロフェニル（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル（３．６５ｇ，５１％）を橙色の固形物として得た。
【０１０８】
分析用ＬＣＭＳ：（システムＤ，ＲＴ＝１．５９分），ES+: 339.2 [MH]+。
中間体４
炭酸４−ニトロフェニル２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル
【０１０９】
【化１５】
2011506295.tif 000017
【０１１０】
１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（２６．０ｇ，０．２モル）のＤＭＦ（２００ｍＬ）撹拌溶液へギ酸（７５２ｍＬ，０．２モル）とホルムアルデヒド（１６．２ｇ，０．２モル，３７％水溶液）を加えた。この反応混合物を１００℃で２時間慎重に加熱してから、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去した。この手順をさらに３回繰り返して、約１００ｇの生成物を得た。この粗生成物を合わせて、真空下に約７４℃で蒸留して、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール（５１ｇ，４４％）を無色の液体として得た。分析用ＬＣＭＳ：（システムＣ，ＲＴ＝０．７０分），ES+: 145.1 [MH]+。
【０１１１】
クロロギ酸４−ニトロフェニル（９．８５ｇ，４９ミリモル）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶かして、０℃へ冷やした。２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール（７．２ｇ，５０ミリモル）とＮＭＭ（６ｍＬ）を加えて、この反応混合物をそのまま１６時間にわたり徐々に室温へ温めた。この反応混合物を、水層へ抽出される黄色が消失するまで、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して、炭酸４−ニトロフェニル２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（１０．７ｇ，７１％）を、静置時に固化する黄色いオイルとして得た。
【０１１２】
分析用ＬＣＭＳ：純度約８０％（システムＣ，ＲＴ＝１．７０分），ES+: 310.4 [MH]+。
実施例１
４−フェニルピペラジン−１−カルボン酸（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル・ギ酸塩
【０１１３】
【化１６】
2011506295.tif 000018
【０１１４】
炭酸４−ニトロフェニル（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル（中間体１；５．７０ｇ，１９．４ミリモル）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶かした。ＤＩＰＥＡ（６．７５ｍＬ，３８．７ミリモル）と１−フェニルピペラジン（２．９６ｍＬ，１９．４ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で６時間撹拌してから、真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶かして、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６ｘ２００ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭに続いて、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＤＩＰＥＡの９８：１：１混合物で溶出させる）に続いて逆相クロマトグラフィー（水中０〜８０％  ＭｅＯＨで勾配溶出、各溶媒に１％ギ酸を含む）によって精製して、４−フェニルピペラジン−１−カルボン酸（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル・ギ酸塩（０．６３ｇ，１０．３％）を粘稠な黄色いオイルとして得た。
【０１１５】
分析用ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝３．６４分）；分析用ＬＣＭＳ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝４．５５分），ES+: 318.5 [MH]+；Ｃ１８Ｈ２７Ｎ３Ｏ２のＨＲＭＳ計算値：３１７．２１０３，実測値：３１７．２１０９。
【０１１６】
実施例２
４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル
【０１１７】
【化１７】
2011506295.tif 000019
【０１１８】
炭酸４−ニトロフェニル（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル（中間体２；１０．０ｇ，２６．３ミリモル）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かした。ＤＩＰＥＡ（１６．０ｍＬ，９２．０ミリモル）と４−（４−クロロフェニル）ピペラジン二塩酸塩（７．０９ｇ，２６．３ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で２４時間撹拌してから、この反応混合物を真空で濃縮した。得られる残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶かして、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（６ｘ２００ｍＬ）、１０％クエン酸溶液（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＴＦＡ（２０ｍＬ）の混合物に溶かし、４時間撹拌してから、真空で濃縮した。残渣を１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２２０ｍＬ）に溶かして、ＤＣＭ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃより再結晶させて、４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（１−ピペリジン−４−イル）メチル（４．０７ｇ，４５．７％）をクリーム色の固形物として得た。
【０１１９】
分析用ＬＣＭＳ：純度１００％（システムＣ，ＲＴ＝１．９４分），ES+: 338.4 [MH]+。
４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（１−ピペリジン−４−イル）メチル（４．０７ｇ，１２．０ミリモル）をギ酸（２０ｍＬ）と３５％ホルムアルデヒド水溶液（２０ｍＬ）に溶かした。この反応混合物を９５℃で９０分間加熱してから、室温へ冷やした。この反応混合物を１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）上へゆっくり注ぐことによって冷まし、１Ｍ  ＫＯＨ水溶液（３０ｍＬ）でｐＨ１０へ塩基性にして、ＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭに続いて、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＤＩＰＥＡの９７：２：１混合物で溶出させる）に続いて逆相カラムクロマトグラフィー（水中０〜８０％  ＭｅＯＨで勾配溶出）によって精製して、４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル（１．３０ｇ，３０．７％）を白い固形物として得た。
【０１２０】
分析用ＨＰＬＣ：純度９９．８％（システムＡ，ＲＴ＝４．７５分）；分析用ＬＣＭＳ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝６．４３分），ES+: 352.4 [MH]+；Ｃ１８Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２のＨＲＭＳ計算値：３５１．１７１４，実測値：３５１．１７２９。
【０１２１】
実施例３
４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ピペリジン−４−イルメチル
【０１２２】
【化１８】
2011506295.tif 000020
【０１２３】
炭酸４−ニトロフェニル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル（中間体２；３．８０ｇ，１０．０ミリモル）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶かした。ＤＩＰＥＡ（６．１０ｍＬ，３５．０ミリモル）と４−（４−メチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（２．４９ｇ，１０．０ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌してから、真空で濃縮した。得られる残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶かし、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（６ｘ２００ｍＬ）、１０％クエン酸溶液（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＴＦＡ（２５ｍＬ）の混合物に溶かし、４８時間撹拌してから、真空で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（水中０〜３０％  ＭｅＯＨで勾配溶出、各溶媒に１％ギ酸を含む）によって精製した。得られる残渣をＤＣＭ（７０ｍＬ）に溶かし、固体のＫ２ＣＯ３とともに２０分間撹拌し、濾過して、真空で濃縮して、４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ピペリジン−４−イルメチル（１．６０ｇ，４４．６％）を薄黄色い固形物として得た。
【０１２４】
分析用ＨＰＬＣ：純度９９．８％（システムＡ，ＲＴ＝３．７１分）；分析用ＬＣＭＳ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝４．３２分），ES+: 318.2 [MH]+；Ｃ１８Ｈ２７Ｎ３Ｏ２のＨＲＭＳ計算値：３１７．２１０３，実測値：３１７．２１０６。
【０１２５】
実施例４
４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル
【０１２６】
【化１９】
2011506295.tif 000021
【０１２７】
４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（１−ピペリジン−４−イル）メチル（実施例３；９．７５ｇ，３０．７ミリモル）をギ酸（３ｍＬ）、３５％ホルムアルデヒド水溶液（３ｍＬ）、及び水（２０ｍＬ）に溶かした。この反応混合物を９５℃で４５分間加熱してから、室温へ冷やした。この反応混合物を１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）上へゆっくり注ぐことによって冷まして、ＥｔＯＡｃ（４ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。残渣をヘプタンより再結晶させてから、逆相カラムクロマトグラフィー（水中０〜３０％  ＭｅＯＨで勾配溶出、各溶媒に１％ギ酸を含む）によって精製した。得られる残渣をＤＣＭ（７０ｍＬ）に溶かし、固体のＫ２ＣＯ３とともに２０分間撹拌し、濾過して、真空で濃縮した。残渣をヘプタンより再結晶させて、４−（４−メチルフェニル）-ピペラジン−１−カルボン酸（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル（４．３８ｇ，４３．０％）を白い固形物として得た。
【０１２８】
分析用ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝３．６７分）；分析用ＬＣＭＳ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝５．３７分），ES+: 332.5 [MH]+；Ｃ１９Ｈ２９Ｎ３Ｏ２のＨＲＭＳ計算値：３３１．２２６０，実測値：３３１．２２７４。
【０１２９】
実施例５
４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル
【０１３０】
【化２０】
2011506295.tif 000022
【０１３１】
炭酸４−ニトロフェニル（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル（中間体１；４．３０ｇ，１４．６ミリモル）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かした。ＤＩＰＥＡ（８．９１ｍＬ，５１．１ミリモル）と４−（３−メチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（３．６４ｇ，１４．６ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌してから、真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶かしてから、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（６ｘ２００ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶かし、イソシアン酸メチル樹脂（１．０ｇ）を加えて、この反応混合物を１４時間振り混ぜ、濾過してから、真空で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水中０〜３０％  ＭｅＯＨで勾配溶出、各溶媒に１％ギ酸を含む）によって精製した。得られる残渣をＤＣＭ（７０ｍＬ）に溶かし、固体のＫ２ＣＯ３とともに２０分間撹拌し、濾過し、真空で濃縮して、４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル（０．６５ｇ，１３．３％）を薄黄色いオイルとして得た。
【０１３２】
分析用ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝３．８４分）；分析用ＬＣＭＳ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝５．６３分），ES+: 332.4 [MH]+；Ｃ１９Ｈ２９Ｎ３Ｏ２のＨＲＭＳ計算値：３３１．２２６０，実測値：３３１．２２７２。
【０１３３】
実施例６
４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル
【０１３４】
【化２１】
2011506295.tif 000023
【０１３５】
炭酸４−ニトロフェニル（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル（中間体１；４．９９ｇ，１６．９ミリモル）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶かした。ＤＩＰＥＡ（５．９０ｍＬ，３３．９ミリモル）と４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（３．２１ｇ，１７．８ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌してから、真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶かしてから、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（６ｘ１５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かして、イソシアン酸メチル樹脂（１．０ｇ）を加えた。この反応混合物を１４時間振り混ぜ、濾過してから、真空で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水中０〜３０％  ＭｅＯＨで勾配溶出、各溶媒に１％ギ酸を含む）によって精製した。得られる残渣をＤＣＭ（７０ｍＬ）に溶かして、固体のＫ２ＣＯ３とともに２０分間撹拌し、濾過し、真空で濃縮して、４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル（０．６７ｇ，１１．８％）を薄黄色いオイルとして得た。
【０１３６】
分析用ＨＰＬＣ：純度９８．９％（システムＡ，ＲＴ＝４．０９分）；分析用ＬＣＭＳ：純度９７．０％（システムＡ，ＲＴ＝４．６５分），ES+: 336.1 [MH]+；Ｃ１８Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２のＨＲＭＳ計算値：３３５．２００９，実測値：３３５．２０２２。
【０１３７】
実施例７
４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル
【０１３８】
【化２２】
2011506295.tif 000024
【０１３９】
（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノール（１．００ｇ，７．７４ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かして、０℃へ冷やした。ＮＭＭ（０．９４ｍＬ，８．５１ミリモル）とクロロギ酸４−ニトロフェニル（１．５６ｇ，７．７４ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃で２０分間撹拌してから、４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン（１．６４ｇ，８．５１ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（２．０２ｍＬ，１１．０１ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液へ加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌してから、真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶かして、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５ｘ１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水中０〜３０％  ＭｅＯＨで勾配溶出、各溶媒に１％ギ酸を含む）によって精製した。得られる残渣をＤＣＭ（７０ｍＬ）に溶かして、固体のＫ２ＣＯ３とともに２０分間撹拌し、濾過し、真空で濃縮して、４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル（０．２７７ｇ，１０．３％）をオフホワイトの固形物として得た。
【０１４０】
分析用ＨＰＬＣ：純度９９．２％（システムＡ，ＲＴ＝３．５１分）；分析用ＬＣＭＳ：純度９７．３％（システムＡ，ＲＴ＝４．０９分），ES+: 348.5 [MH]+；Ｃ１９Ｈ２９Ｎ３Ｏ３のＨＲＭＳ計算値：３４７．２２０９，実測値：３４７．２２２２。
【０１４１】
実施例８
４−フェニルピペラジン−１−カルボン酸［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］メチル
【０１４２】
【化２３】
2011506295.tif 000025
【０１４３】
炭酸４−ニトロフェニル（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル（中間体２；５．０ｇ，１３．１ミリモル）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かした。ＤＩＰＥＡ（４．５８ｍＬ，２６．３ミリモル）と１−フェニルピペラジン（２．０１ｍＬ，１３．１ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌してから、真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶かしてから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６ｘ２００ｍＬ）、１０％クエン酸溶液（５０ｍＬ）、及び塩水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。この溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かして、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌してから、真空で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）に溶かして、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加えて、水層をＤＣＭ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、この溶液を真空で濃縮して、４−フェニルピペラジン−１−カルボン酸（ピペリジン−４−イル）メチル（３．８２５ｇ，収率９５．９％）を黄色い固形物として得た。
【０１４４】
分析用ＬＣＭＳ：（システムＣ，ＲＴ＝１．６４分），ES+: 304.4 [MH]+。
先の工程からの４−フェニルピペラジン−１−カルボン酸（ピペリジン−４−イル）メチル（２．１５ｇ，７．１０ミリモル）、２−ブロモエチルメチルエーテル（０．６７ｍＬ，７．１０ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（１．３６ｍＬ，７．８１ミリモル）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かして、７０℃で一晩撹拌してから、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶かしてから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ１００ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭに続いてＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＤＩＰＥＡの９８：１：１混合物で溶出させる）に続いて逆相クロマトグラフィー（水中０〜１００％  ＭｅＯＨで勾配溶出）によって精製して、表題化合物：４−フェニルピペラジン−１−カルボン酸［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］メチル（０．７９８ｇ，収率３１．１％）を粘稠な黄色いオイルとして得た。
【０１４５】
分析用ＨＰＬＣ：純度９９．９％（システムＡ，ＲＴ＝３．８３分）；分析用ＬＣＭＳ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝４．５９分），ES+: 362.5 [MH]+；Ｃ２０Ｈ３１Ｎ３Ｏ３のＨＲＭＳ計算値：３６１．２３６５，実測値：３６１．２３８２。
【０１４６】
実施例９
４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］メチル二塩酸塩
【０１４７】
【化２４】
2011506295.tif 000026
【０１４８】
炭酸４−ニトロフェニル（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル（中間体３；１．０１ｇ，３．０ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした。ＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ，５．０ミリモル）と４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（５４１ｍｇ，３．０ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で１４時間撹拌してから、この反応混合物を真空で濃縮した。得られる残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かして、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭに続いてＤＣＭ：ＭｅＯＨの９６：４混合物で溶出させる）に続いて逆相カラムクロマトグラフィー（水中０〜１００％  ＭｅＯＨで勾配溶出）によって精製した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かして、Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。次いで、この反応混合物を真空で濃縮して、４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］メチル二塩酸塩（９０ｍｇ，７．９％）を白い固形物として得た。
【０１４９】
分析用ＨＰＬＣ：純度９９．３％（システムＡ，ＲＴ＝４．２５分）；分析用ＬＣＭＳ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝５．８０分），ES+: 380.5 [MH]+；Ｃ２０Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３のＨＲＭＳ計算値：３７９．２２７１，実測値：３７９．２２８１。
【０１５０】
実施例１０
４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］メチル二塩酸塩
【０１５１】
【化２５】
2011506295.tif 000027
【０１５２】
炭酸４−ニトロフェニル（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル（中間体３；１．０１ｇ，３．０ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした。ＤＩＰＥＡ（１．７４ｍＬ，５．０ミリモル）と４−（４−クロロフェニル）ピペラジン二塩酸塩（８０８ｍｇ，３．０ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で１４時間撹拌してから、この反応混合物を真空で濃縮した。得られる残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かして１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭに続いてＤＣＭ：ＭｅＯＨの９６：４混合物で溶出させる）に続いて逆相カラムクロマトグラフィー（水中０〜１００％  ＭｅＯＨで勾配溶出）によって精製した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かして、Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。次いで、この反応混合物を真空で濃縮して、４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］メチル二塩酸塩（４６８ｍｇ，３９．５％）を白い固形物として得た。
【０１５３】
分析用ＨＰＬＣ：純度９９．６％（システムＡ，ＲＴ＝５．０４分）；分析用ＬＣＭＳ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝６．７３分），ES+: 396.5 [MH]+；Ｃ２０Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ２のＨＲＭＳ計算値：３９５．１９７６，実測値：３９５．１９９４。
【０１５４】
実施例１１
４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］メチル
【０１５５】
【化２６】
2011506295.tif 000028
【０１５６】
（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メタノール（中間体３，工程２；１．７３ｇ，１０．０ミリモル）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かして、０℃へ冷やした。ＮＭＭ（１．２１ｍＬ，１１．０ミリモル）とクロロギ酸４−ニトロフェニル（２．０２ｇ，１０．０ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃で１５分間撹拌してから、４−（４−メチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（２．６２ｇ，１０．５ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（６．１０ｍＬ，３５．０ミリモル）のＤＭＦ（７５ｍＬ）溶液へ加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌してから、真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶かしてから、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（６ｘ１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で連続的に洗浄して、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水中０〜３０％  ＭｅＯＨで勾配溶出、各溶媒に１％ギ酸を含む）によって精製した。得られる残渣をＤＣＭ（７０ｍＬ）に溶かして、固体のＫ２ＣＯ３とともに２０分間撹拌し、濾過し、真空で濃縮して、４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］メチル（０．９５ｇ，２５．４％）を薄黄色いオイルとして得た。
【０１５７】
分析用ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝４．０８分）；分析用ＬＣＭＳ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝４．７０分），ES+: 376.5 [MH]+；Ｃ２１Ｈ３３Ｎ３Ｏ３のＨＲＭＳ計算値：３７５．２５２２，実測値：３７５．２５３４。
【０１５８】
実施例１２
４−（４−メトキシフェニル）-ピペラジン−１−カルボン酸［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］メチル
【０１５９】
【化２７】
2011506295.tif 000029
【０１６０】
（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メタノール（中間体３，工程２；１．３４ｇ，７．７４ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かして、０℃へ冷やした。ＮＭＭ（０．９４ｍＬ，８．５１ミリモル）とクロロギ酸４−ニトロフェニル（１．５６ｇ，７．７４ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃で２０分間撹拌してから、４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン（１．６４ｇ，８．５１ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（６．１０ｍＬ，３５．０ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液へ加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌してから、真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶かしてから、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５ｘ１２５ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で連続的に洗浄して、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水中０〜３０％  ＭｅＯＨで勾配溶出、各溶媒に１％ギ酸を含む）によって精製した。得られる残渣をＤＣＭ（７０ｍＬ）に溶かして、固体のＫ２ＣＯ３とともに２０分間撹拌し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物：４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］メチル（０．６３７ｇ，２１．６％）を薄黄色いオイルとして得た。
【０１６１】
分析用ＨＰＬＣ：純度９９．９％（システムＡ，ＲＴ＝４．８７分）；分析用ＬＣＭＳ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝４．１８分），ES+: 392.1 [MH]+；Ｃ２１Ｈ３３Ｎ３Ｏ４のＨＲＭＳ計算値：３９１．２４７１，実測値：３９１．２４７１。
【０１６２】
実施例１３
４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル
【０１６３】
【化２８】
2011506295.tif 000030
【０１６４】
２−ピペリジン−４−イル−エタノール（２．３７ｇ，１８．３ミリモル）をギ酸（２．１ｍＬ，５５．７ミリモル）、３５％ホルムアルデヒド水溶液（４．５ｍＬ，５５．４ミリモル）、及び水（２０ｍＬ）に溶かした。この反応混合物を９５℃で２時間加熱してから、室温へ冷やした。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）上へゆっくり注ぐことによって冷まして、真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に懸濁させて、２時間撹拌し、濾過し、濾液を真空で濃縮して、２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エタノール（３．３８ｇ，１２９％）を無色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０１６５】
分析用ＬＣＭＳ：（システムＣ，ＲＴ＝０．５０分），ES+: 144.1 [MH]+。
ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、０．８１ｇ，４２．２ミリモル）をアルゴン雰囲気下でヘプタン（１０ｍＬ）に懸濁させた。このヘプタンをデカントして除いて、フラスコにＴＨＦ（２０ｍＬ）を入れて、０℃へ冷やした。２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エタノール（１．０１ｇ，７．０３ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に続いて、４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸４−ニトロフェニル（２．８９ｇ，８．４６ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。この反応混合物をそのまま室温へ温めて、４８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を０℃へ冷やして、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の滴下で冷まして、真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３溶液（４ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭに続いてＤＣＭ：ＭｅＯＨの９０：１０混合物で溶出させる）に続いて逆相クロマトグラフィー（水中０〜２０％  ＭｅＯＨで勾配溶出、各溶媒に１％ギ酸を含む）によって精製した。得られる残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし、固体のＫ２ＣＯ３とともに２０分間撹拌し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物：４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル（０．２１ｇ，７％）をクリーム色の固形物として得た。
【０１６６】
分析用ＨＰＬＣ：純度９９．６％（システムＡ，ＲＴ＝４．０２分）；分析用ＬＣＭＳ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝４．４８分），ES+: 346.5 [MH]+；Ｃ２０Ｈ３１Ｎ３Ｏ２のＨＲＭＳ計算値：３４５．２４１６，実測値：３４５．２４２７。
【０１６７】
実施例１４
４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸１−メチルピペリジン−４−イル
【０１６８】
【化２９】
2011506295.tif 000031
【０１６９】
４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン（３．００ｇ，２６．１ミリモル）及びＮＭＭ（３．０ｍＬ，２７．３ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液へ０℃でクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（５．５１ｇ，２７．４ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌すると、クリーム色の沈殿が徐々に生成した。この反応混合物を濾過し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄して、炭酸４−ニトロフェニル１−メチルピペリジン−４−イル（７．２４ｇ，９９％）をクリーム色の固形物として得た。
【０１７０】
分析用ＬＣＭＳ：（システムＣ，ＲＴ＝２．０２分），ES+: 281.4 [MH]+。
炭酸４−ニトロフェニル１−メチルピペリジン−４−イル（１．８１ｇ，６．４４ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（０．７６ｍＬ，４．４ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液へ４−（４−メチルフェニル）ピペラジン（１．５３ｇ，６．１４ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌してから、この反応混合物を真空で濃縮した。得られる残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶かして１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭに続いてＤＣＭ：ＭｅＯＨの９０：１０混合物で溶出させる）によって精製して、４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸１−メチルピペリジン−４−イル（１．５４ｇ，７９％）をクリーム色の固形物として得た。
【０１７１】
分析用ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝３．７３分）；分析用ＬＣＭＳ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝４．９０分），ES+: 318.5 [MH]+；Ｃ１８Ｈ２７Ｎ３Ｏ２のＨＲＭＳ計算値：３１７．２１０３，実測値：３１７．２１１７。
【０１７２】
実施例１５
４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］
【０１７３】
【化３０】
2011506295.tif 000032
【０１７４】
（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピロリジン（１．５１ｇ，１４．９ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かして、０℃へ冷やした。ＮＭＭ（１．７０ｍＬ，１５．５ミリモル）とクロロギ酸４−ニトロフェニル（３．１６ｇ，１５．７ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌してから、４−（４−メチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（３．７１ｇ，１４．９ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（７．４０ｍＬ，４４．７ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌してから、真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶かしてから、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かしてイソシアン酸メチル樹脂（２．０ｇ）を加えて、この反応混合物を１４時間振り混ぜ、濾過してから、真空で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水中０〜３０％  ＭｅＯＨで勾配溶出、各溶媒に１％ギ酸を含む）によって精製した。得られる残渣をＤＣＭ（７０ｍＬ）に溶かして固体のＫ２ＣＯ３とともに２０分間撹拌し、濾過して、真空で濃縮した。得られる残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭに続いてＤＣＭ：ＭｅＯＨの９０：１０混合物で溶出させる）によって精製して、４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］（６０６ｍｇ，１３．０％）を黄色いオイルとして得た。
【０１７５】
分析用ＨＰＬＣ：純度９９．１％（システムＡ，ＲＴ＝３．７１分）；分析用ＬＣＭＳ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝４．４２分），ES+: 304.1 [MH]+；Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ２のＨＲＭＳ計算値：３０３．１９４７，実測値：３０３．１９５７。
【０１７６】
実施例１６
４−フェニルピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル・ギ酸塩
【０１７７】
【化３１】
2011506295.tif 000033
【０１７８】
炭酸４−ニトロフェニル２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（中間体４；１．５８ｇ，５．１ミリモル）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶かした。ＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ，５．０ミリモル）と４−フェニルピペラジン（８０７ｍｇ，０．７６ｍＬ，５．０ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で１４時間撹拌した。次いで、この反応混合物を真空で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（水中０〜１００％  ＭｅＯＨで勾配溶出、各溶媒に１％ギ酸を含む）によって精製して、４−フェニルピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル・ギ酸塩（１１３ｍｇ，６．７％）を黄色いオイルとして得た。
【０１７９】
分析用ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝３．４０分）；分析用ＬＣＭＳ：純度９９．２％（システムＡ，ＲＴ＝５．０８分），ES+: 333.5 [MH]+；Ｃ１８Ｈ２８Ｎ４Ｏ２のＨＲＭＳ計算値：３３２．２２１２，実測値：３３２．２２２５。
【０１８０】
実施例１７
４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル
【０１８１】
【化３２】
2011506295.tif 000034
【０１８２】
炭酸４−ニトロフェニル２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（中間体４；７４０ｍｇ，２．４ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした。ＮＥｔ３（１．２ｍＬ，８．６ミリモル）と４−（４−クロロフェニル）ピペラジン二塩酸塩（６９１ｍｇ，２．６ミリモル）を加えてこの反応混合物を室温で２４時間撹拌してから、この反応混合物を真空で濃縮した。得られる残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かして１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭに続いてＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ３の１００：８：１混合物で溶出させる）によって精製して、４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（６９６ｍｇ，７９％）を、静置時に結晶して白い固形物となる無色のオイルとして得た。
【０１８３】
分析用ＨＰＬＣ：純度９９．８％（システムＡ，ＲＴ＝４．１６分）；分析用ＬＣＭＳ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝５．８９分），ES+: 367.5 [MH]+；Ｃ１９Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ２のＨＲＭＳ計算値：３６６．１８２３，実測値：３６６．１８３６。
【０１８４】
実施例１８
４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル
【０１８５】
【化３３】
2011506295.tif 000035
【０１８６】
炭酸４−ニトロフェニル２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（中間体４；７６１ｍｇ，２．５ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした。ＮＥｔ３（０．４ｍＬ，２．９ミリモル）と４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン（５８３ｍｇ，２．５ミリモル）を加えてこの反応混合物を室温で２４時間撹拌してから、この反応混合物を真空で濃縮した。得られる残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かして１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭに続いてＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ３の１００：８：１混合物で溶出させる）によって精製して、４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（６３１ｍｇ，６４％）を無色のオイルとして得た。
【０１８７】
分析用ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝４．５５分）；分析用ＬＣＭＳ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝６．１９分），ES+: 401.5 [MH]+；Ｃ１９Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ２のＨＲＭＳ計算値：４００．２０８６，実測値：４００．２１００。
【０１８８】
実施例１９
４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル三塩酸塩
【０１８９】
【化３４】
2011506295.tif 000036
【０１９０】
炭酸４−ニトロフェニル２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（中間体４；２．３ｇ，６．０ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした。ＤＩＰＥＡ（０．７６ｍＬ，４．４ミリモル）と４−（３−フルオロフェニル）-ピペラジン（７９０ｍｇ，４．４ミリモル）を加えてこの反応混合物を室温で２４時間撹拌してから、この反応混合物を真空で濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭに続いてＤＣＭ：ＭｅＯＨの９５：５混合物で溶出させる）に続いて逆相カラムクロマトグラフィー（水中０〜５０％  ＭｅＯＨで勾配溶出、各溶媒に１％ギ酸を含む）によって精製した。得られる残渣をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）に溶かして１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（８ｘ２０ｍＬ）で洗浄して、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かして、Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。次いで、この反応混合物を真空で濃縮して、４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル三塩酸塩（１０６ｍｇ，６％）をオフホワイトの固形物として得た。
【０１９１】
分析用ＨＰＬＣ：純度９９．４％（システムＡ，ＲＴ＝４．０８分）；分析用ＬＣＭＳ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝５．６５分），ES+: 351.5 [MH]+；Ｃ１８Ｈ２７ＦＮ４Ｏ２のＨＲＭＳ計算値：３５０．２１１８，実測値：３５０．２１２８。
【０１９２】
実施例２０
４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル
【０１９３】
【化３５】
2011506295.tif 000037
【０１９４】
炭酸４−ニトロフェニル２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（中間体４；８６６ｍｇ，２．８ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした。ＮＥｔ３（１．５ｍＬ，１０．８ミリモル）と４−（２−メチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（７０４ｍｇ，２．８ミリモル）を加えてこの反応混合物を室温で２４時間撹拌してから、この反応混合物を真空で濃縮した。得られる残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かして１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭに続いてＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ３の２００：８：１混合物で溶出させる）によって精製して、４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（３０８ｍｇ，３２％）を黄色いオイルとして得た。
【０１９５】
分析用ＨＰＬＣ：純度９９．７％（システムＡ，ＲＴ＝４．０１分）；分析用ＬＣＭＳ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝５．７２分），ES+: 347.5 [MH]+；Ｃ１９Ｈ３０Ｎ４Ｏ２のＨＲＭＳ計算値：３４６．２３６９，実測値：３４６．２３８０。
【０１９６】
実施例２１
４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル
【０１９７】
【化３６】
2011506295.tif 000038
【０１９８】
炭酸４−ニトロフェニル２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（中間体４；８６６ｍｇ，２．８ミリモル）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶かした。ＮＥｔ３（１．５ｍＬ，１０．８ミリモル）と４−（４−メチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（７２４ｍｇ，２．９ミリモル）を加えてこの反応混合物を室温で２４時間撹拌してから、この反応混合物を真空で濃縮した。得られる残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かして１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭに続いてＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ３の２００：８：１混合物で溶出させる）によって精製して、４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（２９３ｍｇ，３０％）を黄色いオイルとして得た。
【０１９９】
分析用ＨＰＬＣ：純度９９．８％（システムＡ，ＲＴ＝３．４６分）；分析用ＬＣＭＳ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝５．１５分），ES+: 347.6 [MH]+；Ｃ１９Ｈ３０Ｎ４Ｏ２のＨＲＭＳ計算値：３４６．２３６９実測値：３４６．２３８１。
【０２００】
実施例２２
４−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル
【０２０１】
【化３７】
2011506295.tif 000039
【０２０２】
炭酸４−ニトロフェニル２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（中間体４；８６６ｍｇ，２．８ミリモル）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶かした。ＮＥｔ３（０．５ｍＬ，３．６ミリモル）と４−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジン（５８０ｍｇ，３．１ミリモル）を加えてこの反応混合物を室温で２４時間撹拌してから、この反応混合物を真空で濃縮した。得られる残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かして１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭに続いてＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ３の２００：８：１混合物で溶出させる）によって精製して、４−（２，５−ジメチル-フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（２７４ｍｇ，２７％）を黄色いオイルとして得た。
【０２０３】
分析用ＨＰＬＣ：純度９９．４％（システムＡ，ＲＴ＝４．１９分）；分析用ＬＣＭＳ：純度９９．５％（システムＡ，ＲＴ＝５．８９分），ES+: 361.6 [MH]+；Ｃ２０Ｈ３２Ｎ４Ｏ２のＨＲＭＳ計算値：３６０．２５２５，実測値：３６０．２５４３。
【０２０４】
実施例２３
４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル三塩酸塩
【０２０５】
【化３８】
2011506295.tif 000040
【０２０６】
炭酸４−ニトロフェニル２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（中間体４；６８０ｍｇ，２．２ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした。ＤＩＰＥＡ（０．７６ｍＬ，４．４ミリモル）と４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン（５０８ｍｇ，２．２ミリモル）を加えてこの反応混合物を室温で２４時間撹拌してから、この反応混合物を真空で濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭに続いてＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ３の４００：８：１混合物、続いてＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ３の２００：８：１混合物で溶出させる）に続いて逆相カラムクロマトグラフィー（水中０〜１００％  ＭｅＯＨで勾配溶出、各溶媒に１％ギ酸を含む）によって精製した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かして、Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。次いで、この反応混合物を真空で濃縮して、４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル三塩酸塩（１８２ｍｇ，１７％）を白い固形物として得た。
【０２０７】
分析用ＨＰＬＣ：純度９９．６％（システムＡ，ＲＴ＝４．６６分）；分析用ＬＣＭＳ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝６．３４分），ES+: 401.5 [MH]+；Ｃ１８Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２のＨＲＭＳ計算値：４００．１４３３，実測値：４００．１４４９。
【０２０８】
実施例２４
４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル三塩酸塩
【０２０９】
【化３９】
2011506295.tif 000041
【０２１０】
炭酸４−ニトロフェニル２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（中間体４；６８０ｍｇ，２．２ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした。ＤＩＰＥＡ（０．７６ｍＬ，４．４ミリモル）と４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン（５０８ｍｇ，２．２ミリモル）を加えてこの反応混合物を室温で２４時間撹拌してから、この反応混合物を真空で濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭに続いてＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ３の２００：８：１混合物で溶出させる）に続いて逆相カラムクロマトグラフィー（水中０〜１００％  ＭｅＯＨで勾配溶出、各溶媒に１％ギ酸を含む）によって精製した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かして、Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。次いで、この反応混合物を真空で濃縮して、表題化合物：４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル三塩酸塩（６３０ｍｇ，６５％）を白い固形物として得た。
【０２１１】
分析用ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝４．０２分）；分析用ＬＣＭＳ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝５．７６分），ES+: 369.5 [MH]+；Ｃ１８Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ２のＨＲＭＳ計算値：３６８．２０２４，実測値：３６８．２０３８。
【０２１２】
実施例２５
４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル
【０２１３】
【化４０】
2011506295.tif 000042
【０２１４】
炭酸４−ニトロフェニル２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（中間体４；６８０ｍｇ，２．２ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした。ＤＩＰＥＡ（０．７６ｍＬ，４．４ミリモル）と４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン（４２２ｍｇ，２．２ミリモル）を加えてこの反応混合物を室温で２４時間撹拌してから、この反応混合物を真空で濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭに続いてＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ３の５００：８：１混合物、続いてＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ３の５０：８：１混合物で溶出させる）によって精製した。残渣をＥｔＯＡｃより再結晶させて、４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（１３７ｍｇ，１７％）を白い固形物として得た。
【０２１５】
分析用ＨＰＬＣ：純度９９．２％（システムＡ，ＲＴ＝３．２０分）；分析用ＬＣＭＳ：純度９９．１％（システムＡ，ＲＴ＝４．８７分），ES+: 363.6 [MH]+；Ｃ１９Ｈ３０Ｎ４Ｏ３のＨＲＭＳ計算値：３６２．２３１８，実測値：３６２．２３３０。
【０２１６】
実施例２６
３−メチル−４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル
【０２１７】
【化４１】
2011506295.tif 000043
【０２１８】
炭酸４−ニトロフェニル２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（中間体４；２．５６ｇ，８．２８ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした。ＤＩＰＥＡ（１．４０ｍＬ，８．４５ミリモル）と２−メチル−４−（３−メチルフェニル）ピペラジン（１．５０ｇ，７．８７ミリモル）を加えてこの反応混合物を室温で２４時間撹拌してから、この反応混合物を真空で濃縮した。得られる残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶かして１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（６ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水中０〜３０％  ＭｅＯＨで勾配溶出、各溶媒に１％ギ酸を含む）によって精製した。得られる残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かして、固体のＫ２ＣＯ３とともに２０分間撹拌し、濾過し、真空で濃縮して、３−メチル−４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（１．９７ｇ，６９％）を薄黄色いオイルとして得た。
【０２１９】
分析用ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝３．２９分）；分析用ＬＣＭＳ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝４．９１分），ES+: 361.6 [MH]+；Ｃ２０Ｈ３２Ｎ４Ｏ２のＨＲＭＳ計算値：３６０．２５２５，実測値：３６０．２５４３。
【０２２０】
実施例２７
４−ベンジルピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル
【０２２１】
【化４２】
2011506295.tif 000044
【０２２２】
炭酸４−ニトロフェニル２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（中間体４；５６７ｍｇ，１．８ミリモル）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かした。ＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ，３，０ミリモル）と４−ベンジルピペラジン（０．２９６ｍＬ，１．７ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で２４時間撹拌してから、真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶かして１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（６ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。この粗生成物を逆相クロマトグラフィー（水中０〜１００％  ＭｅＯＨで勾配溶出）によって精製して、４−ベンジルピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（３５２ｍｇ，収率６０％）を無色のオイルとして得た。
【０２２３】
分析用ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝２．９２／３．００分、分離ピーク）；分析用ＬＣＭＳ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝４．６１分），ES+: 347.6 [MH]+；Ｃ１９Ｈ３０Ｎ４Ｏ２のＨＲＭＳ計算値：３４６．２３６９，実測値：３４６．２３８３。
【０２２４】
実施例２８
４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル・ギ酸塩
【０２２５】
【化４３】
2011506295.tif 000045
【０２２６】
炭酸４−ニトロフェニル２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（中間体４；６８０ｍｇ，２．２ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした。ＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ，３．０ミリモル）と４−フェニルピペリジン（３２２ｍｇ，２．０ミリモル）を加えてこの反応混合物を室温で６５時間撹拌してから、真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶かして１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（６ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。この粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（水中０〜３０％  ＭｅＯＨで勾配溶出、各溶媒に１％ギ酸を含む）によって精製して、４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル・ギ酸塩（３３０ｍｇ，４２％）を黄色いオイルとして得た。
【０２２７】
分析用ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝４．１８分）；分析用ＬＣＭＳ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝５．８７分），ES+: 332.5 [MH]+；Ｃ１９Ｈ２９Ｎ３Ｏ２のＨＲＭＳ計算値：３３１．２２６０，実測値：３３１．２２７１。
【０２２８】
実施例２９
３−フェニルピロリジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル
【０２２９】
【化４４】
2011506295.tif 000046
【０２３０】
炭酸４−ニトロフェニル２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（中間体４；２．１０ｇ，６．７９ミリモル）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かした。ＤＩＰＥＡ（２．３７ｍＬ，１３．５９ミリモル）と３−フェニルピロリジン（１．００ｇ，６．７９ミリモル）を加えてこの反応混合物を室温で４時間撹拌してから、この反応混合物を真空で濃縮した。得られる残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶かして１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（６ｘ２００ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かしてイソシアン酸メチル樹脂（２．０ｇ）を加えて、この反応混合物を１４時間振り混ぜ、濾過してから、真空で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水中０〜３０％  ＭｅＯＨで勾配溶出、各溶媒に１％ギ酸を含む）によって精製した。得られる残渣をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶かして固体のＫ２ＣＯ３とともに２０分間撹拌し、濾過し、真空で濃縮して、３−フェニルピロリジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（１．０３ｇ，４８．０％）を薄黄色いオイルとして得た。
【０２３１】
分析用ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝３．８５分）；分析用ＬＣＭＳ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝５．０４分），ES+: 318.5 [MH]+；Ｃ１８Ｈ２７Ｎ３Ｏ２のＨＲＭＳ計算値：３１７．２１０３，実測値：３１７．２１１４。
【０２３２】
実施例３０
４−フェニルピペラジン−１−カルボン酸２−ピペラジン−１−イルエチル三塩酸塩
【０２３３】
【化４５】
2011506295.tif 000047
【０２３４】
１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（５１．７ｇ，３９８ミリモル）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液へＮＥｔ３（７０．０ｍＬ，５２６ミリモル）と二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（８０．０ｇ，３６７ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６．０ｇ，７２％）を無色のオイルとして得た。
【０２３５】
分析用ＬＣＭＳ：（システムＤ，ＲＴ＝１．５４分），ES+: 231.4 [MH]+。
炭酸ビス（ｐ−ニトロフェニル）（１．５２ｇ，５．０ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした。先の工程からの４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１５ｇ，５．０ミリモル）とＮＭＭ（０．５５ｍＬ，５．０ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈して飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で濃縮して、黄色いオイルを得た。このオイルをＥｔＯＡｃ及びヘプタンからの再結晶によって精製して、炭酸４−ニトロフェニル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）エチル（１．２０８ｇ，６１％）を橙色の固形物として得た。
【０２３６】
分析用ＬＣＭＳ：（システムＣ，ＲＴ＝１．９０分），ES+: 396.5 [MH]+。
炭酸４−ニトロフェニル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）エチル（７．０１ｇ，１７．７ミリモル）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶かした。フェニルピペラジン（２．８ｍＬ，１８．３ミリモル）とＮＥｔ３（３．０ｍＬ，２１．５ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶かし、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｘ２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水中０〜１００％  ＭｅＯＨで勾配溶出）によって精製して、４−フェニルピペラジン−１−カルボン酸２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）エチル（５．６８ｇ，７７％）を黄色いオイルとして得た。４−フェニルピペラジン−１−カルボン酸２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）エチル（０．４５ｇ，１．０７ミリモル）をＤＣＭ（３０ｍＬ）とＥｔ２Ｏ中２Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ，８ミリモル）の混合物に溶かして、一晩撹拌した。上清を捨てた。残渣をＤＣＭ（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、４−フェニルピペラジン−１−カルボン酸２−（ピペラジン−１−イル）エチル三塩酸塩（０．４２ｇ，９８％）を薄褐色のガラスとして得た。
【０２３７】
分析用ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝３．４２分）；分析用ＬＣＭＳ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝３．９２分），ES+: 319.1 [MH]+。
実施例３１
４−フェニルピペラジン−１−カルボン酸２−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル
【０２３８】
【化４６】
2011506295.tif 000048
【０２３９】
４−フェニルピペラジン−１−カルボン酸２−（ピペラジン−１−イル）エチル（実施例３０の無ＨＣｌ塩；３１１ｍｇ，０．９８ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした。２−ブロモエチルメチルエーテル（９２μｌ，０．９８ミリモル）とＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ，１．７２ミリモル）を加えて、この反応混合物を高吸収でのＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波において１７０℃で１５分間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）に溶かしてＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭに続いてＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ３の２００：８：１混合物で溶出させる）によって精製して、４−フェニルピペラジン−１−カルボン酸２−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル（１６３ｍｇ，４４％）を黄色いオイルとして得た。
【０２４０】
分析用ＨＰＬＣ：純度９８．６％（システムＡ，ＲＴ＝３．４８分）；分析用ＬＣＭＳ：純度９８．１％（システムＡ，ＲＴ＝５．２０分），ES+: 377.6 [MH]+；Ｃ２０Ｈ３２Ｎ４Ｏ３のＨＲＭＳ計算値：３７６．２４７４，実測値：３７６．２４９３。
【０２４１】
実施例３２
４−フェニルピペラジン−１−カルボン酸２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル三塩酸塩
【０２４２】
【化４７】
2011506295.tif 000049
【０２４３】
４−フェニルピペラジン−１−カルボン酸２−（ピペラジン−１−イル）エチル（実施例３０の無ＨＣｌ塩；２９１ｍｇ，０．９１ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした。ヨードエタン（７４μｌ，２．３１ミリモル）とＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ，１．７２ミリモル）を加えて、この反応混合物を高吸収でのＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波において１７０℃で１５分間加熱してから、真空で濃縮した。残渣を１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）に溶かしてＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。この粗生成物を順相カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭに続いてＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ３の２００：８：１混合物で溶出させる）に続いて逆相クロマトグラフィー（水中０〜１００％  ＭｅＯＨで勾配溶出、各溶媒に１％ギ酸を含む）によって精製して、無色のオイルを得た。このオイルをＤＣＭに溶かし、過剰のＥｔ２Ｏ中２Ｍ  ＨＣｌで処理し、真空で濃縮して、４−フェニルピペラジン−１−カルボン酸２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル三塩酸塩（１９７ｍｇ，５２％）を白い固形物として得た。
【０２４４】
分析用ＨＰＬＣ：純度９９．８％（システムＡ，ＲＴ＝３．４１分）；分析用ＬＣＭＳ：純度９８．９％（システムＡ，ＲＴ＝５．２８分），ES+: 347.6 [MH]+；Ｃ１９Ｈ３０Ｎ４Ｏ２のＨＲＭＳ計算値：３４６．２３６９，実測値：３４６．２３７９。
【０２４５】
実施例３３
４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エチル
【０２４６】
【化４８】
2011506295.tif 000050
【０２４７】
１−メチルホモピペラジン（２．００ｇ，１７．５ミリモル）とＤＩＰＥＡ（３．０ｍＬ，１８．４ミリモル）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶かした。２−ブロムエタノール（１．３ｍＬ，１８．４ミリモル）を５分にわたりゆっくり加えた。この反応混合物を１００℃で２時間、次いで室温で４８時間撹拌してから、真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶かしてから、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｘ２００ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して、２−（４−メチルホモピペラジン−１−イル）エタノール（２．７７ｇ，１００％）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０２４８】
分析用ＬＣＭＳ：（システムＣ，ＲＴ＝０．３３分），ES+: 159.2 [MH]+。
先の工程からの２−（４−メチルホモピペラジン−１−イル）エタノール（２．７７ｇ，１７．５ミリモル）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶かして、０℃へ冷やした。ＮＭＭ（２．００ｍＬ，１８．４ミリモル）とクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（３．７１ｇ，１８．４ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で２時間撹拌した。次いで、４−（４−メチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（２．８４ｇ，１１．４ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（５．５０ｍＬ，３３．３ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌してから、真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶かしてから、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｘ２００ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭに続いてＤＣＭ：ＭｅＯＨの８５：１５混合物で溶出させる）に続いて逆相ＨＰＬＣ（Advanced Chromatography Technologies ＡＣＥ−１２２−１０３０  ＲＰシリカ１００ｘ３０ｍｍカラム、Ａｃｅ  ５  Ｃ８（５μｍ）で充填、孔径１００Ａ（オングストローム）、３０ｍＬ／分、水中８〜３８％アセトニトリルの勾配、各溶媒に０．１％トリフルオロ酢酸を含む）によって精製した。得られる残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かして固体のＫ２ＣＯ３とともに２０分間撹拌し、濾過し、真空で濃縮して、４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エチル（１８４ｍｇ，３．０％）を薄黄色いオイルとして得た。
【０２４９】
分析用ＨＰＬＣ：純度９８．１％（システムＡ，ＲＴ＝３．５０分）；分析用ＬＣＭＳ：純度９５．８％（システムＡ，ＲＴ＝３．９６分），ES+: 361.2 [MH]+；Ｃ２０Ｈ３２Ｎ４Ｏ２のＨＲＭＳ計算値：３６０．２５２５，実測値：３６０．２５４２。
【０２５０】
実施例３４
４−フェニルピペラジン−１−カルボン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル
【０２５１】
【化４９】
2011506295.tif 000051
【０２５２】
１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−ピペラジン（０．６３ｇ，４．０ミリモル）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かして、０℃へ冷やした。ＤＩＰＥＡ（１．３９ｍＬ，８．０ミリモル）とクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（０．８０ｇ，４．０ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌してから、フェニルピペラジン（０．６１ｍＬ，４．０ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌してから、真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かして１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４ｘ１００ｍＬ）で連続的に洗浄して、真空で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水中０〜３０％  ＭｅＯＨで勾配溶出、各溶媒に１％ギ酸を含む）によって精製した。得られる残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かして固体のＮａ２ＣＯ３とともに２０分間撹拌し、濾過して、真空で濃縮した。得られる残渣を逆相ＨＰＬＣ（水中５〜４５％アセトニトリルで勾配溶出）によって精製して、４−フェニルピペラジン−１−カルボン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル（１４８ｍｇ，１１％）を無色のオイルとして得た。
【０２５３】
分析用ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝３．５１分）；分析用ＬＣＭＳ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝３．９９分），ES+: 347.2 [MH]+；Ｃ１９Ｈ３０Ｎ４Ｏ２のＨＲＭＳ計算値：３４６．２３６９，実測値：３４６．２３８６。
【０２５４】
実施例３５
１−［２，２−ジメチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパノイル］−４−フェニルピペラジン
【０２５５】
【化５０】
2011506295.tif 000052
【０２５６】
３−ブロモ−２，２−ジメチルプロピオン酸（２．０７ｇ，１１．４ミリモル）をＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶かした。塩化オキサリル（１．５０ｍＬ，１７．２ミリモル）を１０分にわたりゆっくり加えた。この反応混合物を室温で３．５時間撹拌してから、真空で濃縮した．残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かして、フェニルピペラジン（１．７４ｍＬ，１１．４ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（３．０ｍＬ，１７．２ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液へ０℃で加えた。この反応混合物をそのまま室温へ１時間にわたり温めてから、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を１０％クエン酸溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。得られる残渣を、順相カラムクロマトグラフィー（ヘプタンに続いてＥｔＯＡｃ：ヘプタンの１：１混合物で溶出させる）を使用して精製して、３−ブロモ−１−（４−フェニル）ピペラジン−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（１．３６ｇ，３７％）を黄色いオイルとして得た。
【０２５７】
分析用ＬＣＭＳ：純度約８０％（システムＣ，ＲＴ＝２．１４分），ES+: 326.2 [MH]+。
３−ブロモ−１−（４−フェニル）ピペラジン−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（１．３６ｇ，４．２ミリモル）をＮ−メチルピロリジノン（３ｍＬ）に溶かした。Ｎ−メチルピペラジン（０．９３ｍＬ，８．３６ミリモル）を加えて、この反応混合物を通常吸収でのＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波において２００℃で１５分間加熱した。この反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（水中０〜３０％  ＭｅＯＨで勾配溶出、各溶媒に１％ギ酸を含む）によって精製した。得られる残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かして固体のＫ２ＣＯ３とともに２０分間撹拌し、濾過し、真空で濃縮して、１−［２，２−ジメチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパノイル］−４−フェニルピペラジン（５４７ｍｇ，３８％）を黄色いオイルとして得た。
【０２５８】
分析用ＨＰＬＣ：純度９９．９％（システムＡ，ＲＴ＝３．４６分）；分析用ＬＣＭＳ：純度９９．３％（システムＡ，ＲＴ＝４．６４分），ES+: 345.6 [MH]+；Ｃ２０Ｈ３２Ｎ４ＯのＨＲＭＳ計算値：３４４．２５７６，実測値：３４４．２５８８。
【０２５９】
実施例３６
１−｛２，２−ジメチル−３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝−４−メチルピペラジン
【０２６０】
【化５１】
2011506295.tif 000053
【０２６１】
３−ブロモ−２，２−ジメチルプロピオン酸（１．５０ｇ，８．２９ミリモル）を塩化チオニル（１０ｍＬ）とＤＭＦ（０．１ｍＬ）に溶かした。この反応混合物を還流で１．５時間加熱してから、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かして、４−クロロフェニルピペラジン二塩酸塩（２．３５ｇ，８．７０ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（５．０５ｍＬ，２９．０ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液へ０℃で加えた。この反応混合物を０℃で２時間撹拌してから、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かして、１０％クエン酸溶液（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。得られる残渣を、順相カラムクロマトグラフィー（ヘプタンに続いてＥｔＯＡｃ：ヘプタンの１：１混合物で溶出させる）を使用して精製して、３−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）ピペラジン−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（０．８７ｇ，２９．３％）を黄色い固形物として得た。
【０２６２】
分析用ＬＣＭＳ：純度約７５％（システムＣ，ＲＴ＝２．４０分），ES+: 361.3 [MH]+。
３−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）ピペラジン−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（０．８７ｇ，２．４３ミリモル）をＮ−メチルピロリジノン（３ｍＬ）に溶かした。Ｎ−メチルピペラジン（０．５４ｍＬ，４．８５ミリモル）を加えて、この反応混合物を通常吸収でのＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波において２００℃で１５分間加熱した。この反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（水中０〜３０％  ＭｅＯＨで勾配溶出、各溶媒に１％ギ酸を含む）によって精製した。得られる残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かして固体のＫ２ＣＯ３とともに２０分間撹拌し、濾過し、真空で濃縮して薄褐色のオイルを得て、これをヘプタンより再結晶させて、１−｛２，２−ジメチル−３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝−４−メチルピペラジン（３３５ｍｇ，３６．４％）を白い固形物として得た。
【０２６３】
分析用ＨＰＬＣ：純度９９．８％（システムＡ，ＲＴ＝４．３６分）；分析用ＬＣＭＳ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝６．３４分），ES+: 379.4 [MH]+；Ｃ２０Ｈ３１ＣｌＮ４ＯのＨＲＭＳ計算値：３７８．２１８６，実測値：３７８．２１９６。
【０２６４】
実施例３７
１−｛２，２−ジメチル−３−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝−４−メチルピペラジン
【０２６５】
【化５２】
2011506295.tif 000054
【０２６６】
３−ブロモ−２，２−ジメチルプロピオン酸（１０．０ｇ，５５．３ミリモル）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶かした。塩化オキサリル（７．２０ｍＬ，８２．９ミリモル）を１０分にわたりゆっくり加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌してから、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶かして、４−メチルフェニルピペラジン二塩酸塩（１３．７６ｇ，５５．３ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（３３．０ｍＬ，１９３．４ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液へ０℃で加えた。この反応混合物をそのまま室温へ１時間にわたり温めてから、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を１０％クエン酸溶液（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して、３−ブロモ−１−（４−メチルフェニル）ピペラジン−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（９．６２ｇ，５２％）を白い固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０２６７】
分析用ＬＣＭＳ：純度約７０％（システムＣ，ＲＴ＝２．３４分），ES+: 339.3 [MH]+。
３−ブロモ−１−（４−メチルフェニル）ピペラジン−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（６．００ｇ，１７．６８ミリモル）をＮ−メチルピロリジノン（１２ｍＬ）に溶かした。Ｎ−メチルピペラジン（４．１２ｍＬ，３７．９４ミリモル）を加えた。この反応混合物を４つのバッチへ分けて、それぞれを高吸収でのＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波において２００℃で１５分間加熱した。この反応混合物を合わせてＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶かし、０．５Ｍ  ＫＯＨ水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄してから乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かしてイソシアン酸メチル樹脂（２．０ｇ）を加えて、この反応混合物を４８時間振り混ぜ、濾過してから、真空で濃縮した。得られる残渣を逆相クロマトグラフィー（水中０〜３０％  ＭｅＯＨで勾配溶出、各溶媒に１％ギ酸を含む）によって精製した。得られる残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かして固体のＫ２ＣＯ３とともに２０分間撹拌し、濾過し、真空で濃縮して薄褐色のオイルを得て、これをヘプタンより再結晶させて、１−｛２，２−ジメチル−３−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝−４−メチルピペラジン（１．４７ｇ，２３．２％）を白い固形物として得た。
【０２６８】
分析用ＨＰＬＣ：純度９９．７％（システムＡ，ＲＴ＝３．５４分）；分析用ＬＣＭＳ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝４．８１分），ES+: 359.5 [MH]+。
実施例３８
１−｛２，２−ジメチル−３−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝−４−エチルピペラジン
【０２６９】
【化５３】
2011506295.tif 000055
【０２７０】
３−ブロモ−１−（４−メチルフェニル）ピペラジン−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（実施例３７，工程１；２．００ｇ，５．９２ミリモル）をＮ−メチルピロリジノン（１０ｍＬ）に溶かした。Ｎ−エチルピペラジン（１．５０ｍＬ，１１．８ミリモル）を加えた。この反応混合物を４つのバッチへ分けて、それぞれを高吸収でのＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波において２００℃で１５分間加熱した。この反応混合物を合わせてＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶かし、水（２ｘ８０ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させてから、真空で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（水中０〜３０％  ＭｅＯＨで勾配溶出、各溶媒に１％ギ酸を含む）によって精製した。得られる残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かして固体のＫ２ＣＯ３とともに２０分間撹拌し、濾過し、真空で濃縮して無色のオイルを得て、これをヘプタンより再結晶させて、１−｛２，２−ジメチル−３−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝−４−エチルピペラジン（１．１９ｇ，４８％）を白い固形物として得た。
【０２７１】
分析用ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝３．５９分）；分析用ＬＣＭＳ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝５．５２分），ES+: 373.6 [MH]+；Ｃ２２Ｈ３６Ｎ４ＯのＨＲＭＳ計算値：３７２．２８８９，実測値：３７２．２９０４。
【０２７２】
実施例３９
１−［２，２−ジメチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパノイル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
【０２７３】
【化５４】
2011506295.tif 000056
【０２７４】
３−ブロモ−２，２−ジメチルプロピオン酸（５．０３ｇ，２７．８ミリモル）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶かした。塩化オキサリル（３．６４ｍＬ，４１．６７ミリモル）を１０分にわたりゆっくり加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌してから、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶かして、４−フルオロフェニルピペラジン（５．００ｇ，２７．８ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（７．２４ｍＬ，４１．６７ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液へ０℃で加えた。この反応混合物をそのまま室温へ１時間にわたり温めてから、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を１０％クエン酸溶液（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して、３−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（８．０４ｇ，８４％）を黄色い固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０２７５】
分析用ＬＣＭＳ：純度約９０％（システムＣ，ＲＴ＝２．５４分），ES+: 343.3 [MH]+。
３−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（２．００ｇ，５．８３ミリモル）をＮ−メチルピロリジノン（１０ｍＬ）に溶かした。Ｎ−メチルピペラジン（１．３０ｍＬ，１１．７ミリモル）を加えた。この反応混合物を４つのバッチへ分けて、それぞれを高吸収でのＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波において２００℃で１５分間加熱した。この反応混合物を合わせてＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かし、水（２ｘ８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。得られる残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（水中０〜３０％  ＭｅＯＨで勾配溶出、各溶媒に１％ギ酸を含む）によって精製した。得られる残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かして固体のＫ２ＣＯ３とともに２０分間撹拌し、濾過し、真空で濃縮して、１−［２，２−ジメチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパノイル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（４５１ｍｇ，２１％）を黄色いオイルとして得た。
【０２７６】
分析用ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝３．６８分）；分析用ＬＣＭＳ：純度９８．２％（システムＡ，ＲＴ＝５．５２分），ES+: 363.5 [MH]＋；Ｃ２０Ｈ３１ＦＮ４ＯのＨＲＭＳ計算値：３６２．２４８２，実測値：３６２．２４９９。
【０２７７】
実施例４０
１−メチル−４−［（１−｛［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝シクロペンチル）−メチル］ピペラジン
【０２７８】
【化５５】
2011506295.tif 000057
【０２７９】
４−メチルフェニルピペラジン二塩酸塩（４．２０ｇ，１６．９ミリモル）とＮＥｔ３（７．０ｍＬ，５０．２ミリモル）をＤＣＭ（１２５ｍＬ）に０℃で溶かした。塩化シクロペンタンカルボニル（２．０ｍＬ，１６．５ミリモル）を加えて、この反応混合物をそのまま室温へ１６時間にわたり温めた。この反応混合物を１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して、シクロペンタンカルボニル４−（メチル）フェニルピペラジン（４．４２ｇ，９８％）を薄褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０２８０】
分析用ＬＣＭＳ：純度１００％（システムＣ，ＲＴ＝２．１０分），ES+: 273.4 [MH]+。
ジイソプロピルアミン（４．０ｍＬ，２８．６ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液へＴＨＦ中１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム溶液（１５ｍＬ，２４ミリモル）をアルゴン下に０℃で滴下した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌してから−７８℃へ冷やして、シクロペンタンカルボニル４−（メチル）フェニルピペラジン（２．９７ｇ，１０．９ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を１０分にわたり加えた。この反応混合物を−７８℃で５時間撹拌してから、パラホルムアルデヒド（０．９０ｇ，３０ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液を加えた。この反応混合物をそのまま室温へ１時間にわたり温めてから、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で冷ましてから、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）上へ注いで、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。この有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して黄色いオイルを得て、これをヘプタン／ＥｔＯＡｃより再結晶させて、（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−（４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−メタノン（２．１１ｇ，６４％）を薄黄色い固形物として得た。
【０２８１】
分析用ＬＣＭＳ：純度約９０％（システムＣ，ＲＴ＝１．７７分），ES+: 303.5 [MH]+。
先の工程からの（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−（４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−メタノン（１．５７ｇ，５．２２ミリモル）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶かした。デス・マーチン（Dess-Martin）・ペルヨージナン（３．０６ｇ，７．２２ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。この反応混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈して、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を２０分間撹拌してから、有機層を分離させ、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して、１−（４−（４−メチルフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロペンタンカルバルデヒド（１．６４ｇ，１０５％）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０２８２】
分析用ＬＣＭＳ：純度約８０％（システムＣ，ＲＴ＝２．０２分），ES+: 301.5 [MH]+。
１−（４−（４−メチルフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロペンタンカルバルデヒド（１．６４ｇ，５．７３ミリモル）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かした。粉末化分子篩い（２．０ｇ）と酢酸（０．１ｍＬ）を加えて、この反応混合物を室温で１．５時間撹拌してから、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２．４４ｇ，１１．５１ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌してから、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で冷ました。この反応混合物を１５分間撹拌してから、水層を分離させてＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭに続いてＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ３の９５：４：１混合物で溶出させる）に続いて逆相カラムクロマトグラフィー（水中０〜１００％  ＭｅＯＨで勾配溶出、各溶媒に１％ギ酸を含む）によって精製した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かして１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）へ加えて、水層をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮して、１−メチル−４−［（１−｛［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］ピペラジン（５２０ｍｇ，２６％）を薄黄色い固形物として得た。
【０２８３】
分析用ＨＰＬＣ：純度９９．７％（システムＡ，ＲＴ＝４．２５分）；分析用ＬＣＭＳ：純度９９．３％（システムＡ，ＲＴ＝４．７７分），ES+: 385.6 [MH]+；Ｃ２３Ｈ３６Ｎ４ＯのＨＲＭＳ計算値：３８４．２８８９，実測値：３８４．２９０８。
【０２８４】
実施例４１
４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル
【０２８５】
【化５６】
2011506295.tif 000058
【０２８６】
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノール（１．４４ｇ，１０ミリモル）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かして、この反応混合物を０℃へ冷やした。ＮａＨ（オイル中６０％分散液；０．４０ｇ，１０ミリモル）を加えて１０分間撹拌してから、４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸４−ニトロフェニルエステル（３．４５ｇ，１０ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した、この反応混合物を水（１ｍＬ）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）混合物の滴下によって慎重に冷ました。ＴＨＦを真空で除去して、残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の間に懸濁させた。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、溶媒を真空で除去した。
【０２８７】
残渣を、初めは、逆相カラムクロマトグラフィー（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ  ＲＰ−１８，４０〜６３μｍ，４６０ｘ２６ｍｍ（１００ｇ），３０ｍＬ／分、勾配：水中０％〜６０％（６０分にわたる）ＭｅＯＨ）によって精製した。２つのバッチでの逆相カラムクロマトグラフィー（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ  ＲＰ−１８，４０〜６３μｍ，４６０ｘ２６ｍｍ（１００ｇ），３０ｍＬ／分，勾配：１％ギ酸を含む水中０％〜２０％（７０分にわたる）〜１００％（５分にわたる）ＭｅＯＨ）によるさらなる精製によって、純粋な４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル・ギ酸塩を得た。
【０２８８】
ＤＣＭ中のＫ２ＣＯ３を使用してギ酸を除去してから、真空オーブンで一晩乾燥させて、４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（０．６０ｇ，１７％）を無色のゴムとして得た。
【０２８９】
分析用ＨＰＬＣ：純度９９．５％（システムＡ，ＲＴ＝３．７０分）；分析用ＬＣＭＳ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝４．０８分），ES+: 351.1 [MH]+；Ｃ１８Ｈ２７ＦＮ４Ｏ２のＨＲＭＳ計算値：３５０．２１１８，実測値：３５０．２１３３。
【０２９０】
実施例４２
４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル
【０２９１】
【化５７】
2011506295.tif 000059
【０２９２】
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノール（０．８６ｇ，６ミリモル）とＮＭＭ（０．５８ｍＬ，６ミリモル）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶かして、この反応混合物を０℃へ冷やした。クロロギ酸４−ニトロフェニル（１．２９ｇ，６ミリモル）を加えて、この反応混合物を１時間撹拌した。この反応混合物へ１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン（０．９７ｇ，５ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（６．０ｍＬ，過剰）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶かし、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（６ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、溶媒を真空で除去した。
【０２９３】
残渣を、初めは、カラムクロマトグラフィー（順相、２０ｇ，Ｓｔｒａｔａ  ＳＩ−１，シリカ gigatube，２０ｍＬ／分、勾配：ＤＣＭ中０％〜１５％  ＭｅＯＨ）によって精製してから、逆相カラムクロマトグラフィー（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ  ＲＰ−１８，４０〜６３μｍ，４６０ｘ２６ｍｍ（１００ｇ），３０ｍＬ／分，勾配：１％ギ酸を含む水中０％〜３０％（４０分にわたる）ＭｅＯＨ）によってさらに精製した。
【０２９４】
残渣をＫ２ＣＯ３（約０．２０ｇ）とともにＤＣＭ（１０ｍＬ）中で２時間撹拌し、濾過してから真空オーブンで一晩乾燥させて、４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（０．３９ｇ，２１％）を薄黄色いオイルとして得た。
【０２９５】
分析用ＨＰＬＣ：純度９９．７％（システムＡ，ＲＴ＝３．０９分）；分析用ＬＣＭＳ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝３．５５分），ES+: 365.6 [MH]+；Ｃ１９Ｈ２９ＦＮ４Ｏ２のＨＲＭＳ計算値：３６４．２２７５，実測値：３６４．２２９２。
【０２９６】
実施例４３
４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル
【０２９７】
【化５８】
2011506295.tif 000060
【０２９８】
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノール（０．８６ｇ，６ミリモル）とＮＭＭ（０．５８ｍＬ，６ミリモル）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶かして、この反応混合物を０℃へ冷やした。クロロギ酸４−ニトロフェニル（１．２９ｇ，６ミリモル）を加えて、１時間撹拌した。この反応混合物へ１−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン（１．０５ｇ，５ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（６．０ｍＬ，過剰）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶かし、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（６ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で乾燥させた。
【０２９９】
残渣を、初めは、カラムクロマトグラフィー（順相、２０ｇ，Ｓｔｒａｔａ  ＳＩ−１，シリカ gigatube，２０ｍＬ／分、勾配：ＤＣＭ中０％〜１５％  ＭｅＯＨ）によって精製してから、逆相カラムクロマトグラフィー（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ  ＲＰ−１８，４０〜６３μｍ，４６０ｘ２６ｍｍ（１００ｇ），３０ｍＬ／分，勾配：１％ギ酸を含む水中０％〜３０％（４０分にわたる）ＭｅＯＨ）によってさらに精製した。
【０３００】
残渣をＫ２ＣＯ３（約０．２０ｇ）とともにＤＣＭ（１０ｍＬ）中で２時間撹拌し、濾過してから真空オーブンで一晩乾燥させて、４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（０．５１ｇ，２８％）を薄黄色いオイルとして得た。
【０３０１】
分析用ＨＰＬＣ：純度９９．７％（システムＡ，ＲＴ＝３．３９分）；分析用ＬＣＭＳ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝３．８３分），ES+: 381.5 [MH]+；Ｃ１９Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ２のＨＲＭＳ計算値：３８０．１９７９，実測値：３８０．１９９６。
【０３０２】
実施例４４
４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル
【０３０３】
【化５９】
2011506295.tif 000061
【０３０４】
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，５．４ミリモル）とＤＩＰＥＡ（１．９ｍＬ，１０．８ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かしてから、１−（２−ブロモ−エチル）−４−クロロ−ベンゼン（１．０ｇ，４．６ミリモル）を加えた。この反応混合物を周囲温度で０．５時間撹拌してから、真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、溶媒を真空で除去した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＴＦＡ（３ｍＬ）に一晩溶かしてから、真空で濃縮した。この粗製の１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン・ジトリフルオロ酢酸をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３０５】
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノール（６６３ｍｇ，４．６ミリモル）とＮＭＭ（０．４８ｍＬ，４．６ミリモル）をＤＣＭ（７ｍＬ）に溶かして、この反応混合物を０℃へ冷やした。クロロギ酸４−ニトロフェニル（９２７ｍｇ，４．６ミリモル）を加えて、この反応混合物を１時間撹拌した。この反応混合物へ１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン・ジトリフルオロ酢酸（工程１；４．６ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（６．０ｍＬ，過剰）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶かし、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（６ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、溶媒を真空で除去した。
【０３０６】
残渣を、初めは、カラムクロマトグラフィー（順相、２０ｇ，Ｓｔｒａｔａ  ＳＩ−１，シリカ gigatube，２０ｍＬ／分、勾配：ＤＣＭ中０％〜２０％  ＭｅＯＨ）によって精製してから、逆相カラムクロマトグラフィー（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ  ＲＰ−１８，４０〜６３μｍ，４６０ｘ２６ｍｍ（１００ｇ），３０ｍＬ／分，勾配：１％ギ酸を含む水中０％〜３０％（４０分にわたる）ＭｅＯＨ）によってさらに精製した。
【０３０７】
残渣をＫ２ＣＯ３（約０．２０ｇ）とともにＤＣＭ（１０ｍＬ）中で２時間撹拌し、濾過してから真空オーブンで一晩乾燥させて、４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］ピペラジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（１１６ｍｇ，６．４％）を薄黄色いオイルとして得た。
【０３０８】
分析用ＨＰＬＣ：純度９７．１％（システムＡ，ＲＴ＝３．６４分）；分析用ＬＣＭＳ：純度１００％（システムＡ，ＲＴ＝５．１５分），ES+: 395.5 [MH]+；Ｃ２０Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ２のＨＲＭＳ計算値：３９４．２１３６，実測値：３９４．２１４７。
【０３０９】
生物学的試験
ヒト肥満の動物モデル（食餌誘発肥満ラット）
肥満の齧歯動物モデルは、ヒトにおける肥満状態の開始及び維持に寄与する根本要因を研究するのに貴重なツールである。食餌誘発肥満（ＤＩＯ）の齧歯動物モデルがこの課題に特に適しているのは、ＤＩＯラットがヒトの肥満といくつかの形質を共有するためである。
【０３１０】
これらには、多遺伝子の遺伝、インスリン抵抗性、高レプチン血症、成長ホルモン分泌低下、脂肪より炭水化物を選好的に酸化する傾向、及びカロリー制限時に代謝速度を減少させて、制限後に体重回復をもたらす能力が含まれる。高エネルギー食を給餌した異系交配ラットでは、約半数がＤＩＯを発症する一方で、残りは肥満に抵抗して、チャウ食を給餌した対照と同じように体重が増えない（食餌抵抗性、ＤＲ）。食餌誘発肥満（ＤＩＯ）のモデルは、エネルギーホメオスタシスの調節に関して特に興味深い。脂肪、ショ糖、及びエネルギー含量が適度に高い食餌（ＨＥ食）で給餌されるとき、このラットの約半数は他のものより実質的により多く体重が増す（ＤＩＯ対ＤＲ）。
【０３１１】
ＤＩＯを発症する素因があるラットは、低エネルギー（チャウ）食を給餌したラットに匹敵する速度で体重を増して、ＨＥ食を給餌されなければ、肥満にならない。しかしながら、ＨＥ食でＤＩＯ及びＤＲの表現型が確立されたならば、それより生じる体重増加と体組成変化は、動物を通常のチャウ食へ戻したときでも、存続する。ＤＩＯ及びＤＲの表現型の発症及び存続の間に生じる体重及び体組成の変化は、これらの調整の根底にあり得る脳機能のいくつかの変化に関連している。
【０３１２】
ＤＩＯプロトコール
肥満傾向動物の選択には、Widdowson, P. S. et al. (Diabetes (1997) 46:1782-1785) により記載される食餌誘発肥満プロトコールに従った。
【０３１３】
ウィスター雄性ラット（変更した食餌介入の開始時に約２００〜２５０ｇ）に高炭水化物（ＨＥ）食を８〜１０週の間給餌する。この食餌の組成は、３３％（ｗ／ｖ）粉末チャウ（ＲＭ１）、３３％（ｗ／ｖ）コンデンスミルク（ネッスル）、７％（ｗ／ｖ）精製糖（Tate & Lyle）、及び２７％（ｗ／ｖ）水である。体重を記録して、８週後に、その体重に従って動物を２つの群へ分ける。動物（齧歯動物、霊長類）のあらゆる異系交配系統と同じように、集団は、当然ながら、２つの群：肥満傾向のある個体（より多く体重が増す）又は肥満抵抗性の個体（体重がさほど増えない）に分かれる。肥満動物は、６週後に６０ｇ以上まで肥る。肥満傾向動物について、体重及び食物摂取に対する式（Ｉ）の化合物の影響に関する試験を実施し続ける。図１は、きわめて美味しい食餌（高炭水化物）を給餌した動物間の体重分離の例を示す。
【０３１４】
体重に対する化合物の効果に関する in vivo 実験
肥満傾向動物を式（Ｉ）の化合物で処理して、その体重に対する効果を測定する。化合物は、１ｍＬ／ｋｇの用量−容量で１日２回、１０ｍｇ／ｋｇ（経口）で投薬するか、又は等しい担体用量（生理食塩水）を比較のために投薬する。この用量は、ＡＭ（０９：００）とＰＭ（１６：００）に投与して、体重は、午前中の投薬前に測定する。典型的には、各群に８匹の動物がいる。図２〜５は、それぞれ実施例６、１６、１８、及び３６について、ＤＩＯラットでの４日試験で観測した累積体重変化（％）を示す。
【０３１５】
非組換え系でのレプチンアッセイ
レプチンがＳＴＡＴ３リン酸化のきわめて顕著な増加を誘発する組換え系（例、ＯｂＲｂ−トランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞）は、十分に特性決定されているものの、これらの系では、しばしば、レプチン受容体に対する試験化合物の活性の正確な測定値を提供することができない。この受容体の過剰発現（並びに、レプチンのその受容体との結合が引き金になるシグナル伝達経路の異なる部分に異なる薬物が作用する可能性）により、ほとんどの事例で試験薬物の活性の非存在を生じるのである。
【０３１６】
非組換え系におけるレプチン受容体の発現は、しばしば変動して、実験内でシグナル安定性が存続する系を同定するには注意を払わなければならない。そのような系を使用すれば、レプチン受容体アンタゴニスト模倣体を、レプチンに対するその作用を評価することによって同定することができる（以下参照）。
【０３１７】
レプチンは、主に脂肪細胞において産生されるが、ヒトでは、レプチンをコードするｍＲＮＡが胎盤にも存在する。ここでは、レプチンが微小血管系において重要な増殖性の役割を担っている可能性がある。この仮説をネイティブな細胞系において適用する可能性について評価した。
【０３１８】
ＪＥＧ−３プロトコール
ＪＥＧ−３細胞（絨毛癌細胞系）において、レプチンは、増殖を３倍まで刺激することが可能である（Biol. Reprod. (2007) 76: 203-10）。レプチンはまた、ＪＥＧ−３細胞において［３Ｈ］−チミジン取込みの濃度依存的な増加を引き起こす（図６，１００ｎＭで最大効果（ＥＣ５０＝２．１ｎＭ））。この細胞によって取り込まれる放射活性は、その増殖活性の指標であり、液体シンチレーションβカウンターで、１分あたりのカウント（ＣＰＭ）で測定される。
【０３１９】
この知見を適用して、ある化合物が細胞増殖に対するレプチンの効果を再現する（レプチン受容体アゴニスト模倣体）（即ち、所与の化合物がその細胞による［３Ｈ］−チミジン取込みの増加を引き起こす）か又は［３Ｈ］−チミジン取込みにおけるレプチン媒介性の増加を妨げることによってレプチンの効果を阻害する（アンタゴニスト効果）かのいずれをなし得るかを検証することができる。
【０３２０】
このアプローチには、非組換え系を使用する利点があり、妥当な再現性と確実性（robustness）がある。
脳浸透の測定
試験種（齧歯動物）に試験基質のボーラス用量を通常は静脈内（ＩＶ）又は経口（ＰＯ）の経路で与える。適正な時点で血液試料を採取して、得られる血漿を抽出して、基質濃度と、適宜、代謝物濃度を分析する。同様の時点で別の群からの動物を犠牲にして、脳を単離して、脳表面を清浄する。次いで、脳試料をホモジェナイズし、抽出して、基質濃度と、適宜、代謝物濃度を分析する。あるいは、試験種の１以上の脳領域中へ微小透析プローブを埋め込み、適正な時点で後続の分析用に試料を採取する。この方法には、細胞外の基質濃度だけを測定するという利点がある。次いで、個々の時点での平均濃度の比較によるか、又は濃度−時間プロットの曲線下面積（ＡＵＣ）の計算のいずれかによって、血漿濃度と脳濃度を比較して、比を計算する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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