(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシド：2011520944.tif 000078（相対立体化学を示す）（式中、  Ｚ１、Ｚ２、Ｌは定義される通りであり；  Ｕは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミヂニル、ピラジニル、チアゾリル、フラニル、イミダゾリルおよびチオフェニルを表し；  ｍは０又は１であり、  ｎは独立に０又は１であり；かつ  置換基Ｒ５及びＲ６は、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ及びシアノから独立に選択される）。式（Ｉ）の化合物は、抗結核および抗細菌活性を有する）。
2011520944.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシド：
【化１】
2011520944.tif 000074
（相対立体化学を示す）
（式中、
Ｚ１及びＺ２の一方は、ＣＨ又はＮであり、他方はＣＨであり；
Ｌは、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｐ−（ｐは２、３又は４である）、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＨＮ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ、又は−Ｃ≡Ｃから選択され；
Ｕは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル及びチオフェニルから選択される環状基を表し；
ｍは０又は１であり、
ｎは独立に０又は１であり；並びに
置換基Ｒ５及びＲ６は、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ及びシアノから独立に選択される）。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が式（ＩＡ）の化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシド：
【化２】
2011520944.tif 000075
（相対立体化学を示す）
（式中、
Ｚ１及びＺ２の一方は、ＣＨ又はＮであり、他方はＣＨであり；
Ｌは、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｐ−（ｐは２、３又は４である）、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＨＮ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｕは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル及びチオフェニルから選択される環状基を表し；
ｍは０又は１であり、
ｎは独立に０又は１であり；並びに
置換基Ｒ５及びＲ６は、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ及びシアノから独立に選択される）。
【請求項３】
環状基Ｕがフェニル、３−ピリジル又は２−フラニルである、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項４】
リンカーＬのｐが３である、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項５】
Ｃ１−３アルコキシがメトキシである、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項６】
Ｒ５がフッ素であり、ｍが１であり、且つｎが０である、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項７】
ｍが１であり、ｎが１であり、Ｒ５がフッ素であり、且つＲ６もフッ素である式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項８】
ｍが１であり、ｎが０であり、且つＲ５がＮＯ２である、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項９】
ｍが１であり、ｎが１であり、Ｒ５が臭素であり、且つＲ６がメトキシである、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項１０】
その絶対立体化学が式（ＩＢ）により示される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシド：
【化３】
2011520944.tif 000076
。
【請求項１１】
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペン−１−イル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
２−［（４−｛［（２Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−プロペン−１−イル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［３−（３−フルオロフェニル）プロピル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（２Ｅ）−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−２−プロペン−１−イル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
２−［（４−｛［（２Ｅ）−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−２−プロペン−１−イル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−｛［４−（｛２−［（３−フルオロフェニル）オキシ］エチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−｛［４−（｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］エチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（１Ｒ）−１−｛［４−（｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］エチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
２−［（４−｛［（２Ｅ）−３−（２−フラニル）−２−プロペン−１−イル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−｛［４−（｛（２Ｅ）−３−［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−プロペン−１−イル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（２Ｅ）−３−（２−ニトロフェニル）−２−プロペン−１−イル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペン−１−イル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛１−［（３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−２−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝−２−プロペンアミド；
２−［（４−｛［（３−フルオロフェニル）エチニル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（２Ｚ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−プロペン−１−イル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
；及び
（２Ｒ）−２−［（４−｛［（２Ｅ）−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−２−プロペン−１−イル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン
からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシド、及び１種若しくは２種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤若しくは希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
哺乳動物、特にヒトにおける結核の治療方法であって、その治療が必要な哺乳動物に、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシドの有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染の治療方法であって、その治療が必要な哺乳動物に、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシドの有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
療法において使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項１６】
哺乳動物における結核の治療において使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項１７】
哺乳動物における細菌感染の治療において使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項１８】
哺乳動物における結核の治療用の医薬の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシドの使用。
【請求項１９】
哺乳動物における細菌感染の治療用の医薬の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシドの使用。
【請求項２０】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシド、及び１種若しくは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤若しくは希釈剤を含む、哺乳動物における結核の治療用の医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシド、及び１種若しくは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤若しくは希釈剤を含む、哺乳動物における細菌感染の治療用の医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシドを製造する方法であって、
式（ＩＩＡ）のアミン化合物と式（ＩＩＢ）の化合物とを反応させること
を含む、方法：
【化４】
2011520944.tif 000077
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｌ、Ｕ、ｍ、ｎ、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）において定義された通りであり、Ｗは−ＮＨ２基と反応して構造部分−ＮＨ−Ｌ−を形成し得る構造部分である）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、それらを含む組成物、抗菌薬としてのその使用、例えば結核の治療における使用を含む療法におけるそれらの使用、及びそのような化合物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＣＴ特許公開ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ２００６００２０４７、ＷＯ２００６０１４５８０、ＷＯ２００６０１００４０、ＷＯ２００６０１７３２６、ＷＯ２００６０１２３９６、ＷＯ２００６０１７４６８、ＷＯ２００６０２０５６１、ＷＯ２００６０８１１７９、ＷＯ２００６０８１２６４、ＷＯ２００６０８１２８９、ＷＯ２００６０８１１７８、ＷＯ２００６０８１１８２、ＷＯ０１／２５２２７、ＷＯ０２／４０４７４、ＷＯ０２／０７５７２、ＷＯ２００４０２４７１２、ＷＯ２００４０２４７１３、ＷＯ２００４０３５５６９、ＷＯ２００４０８７６４７、ＷＯ２００４０８９９４７、ＷＯ２００５０１６９１６、ＷＯ２００５０９７７８１、ＷＯ２００６０１０８３１、ＷＯ２００６０２１４４８、ＷＯ２００６０３２４６６、ＷＯ２００６０３８１７２、ＷＯ２００６０４６５５２、ＷＯ２００６０９９８８４、ＷＯ２００６１０５２８９、ＷＯ２００６０８１１７８、ＷＯ２００６０８１１８２、ＷＯ２００７０１６６１０、ＷＯ２００７０８１５９７、ＷＯ２００７０７１９３６、ＷＯ２００７１１５９４７、ＷＯ２００７１１８１３０、ＷＯ２００７１２２２５８及びＷＯ２００７１３８９７４は、抗菌性活性を有する、キノリン、ナフチリジン、モルホリン、シクロヘキサン、ピペリジン及びピペラジンの誘導体、さらに三環式縮合環化合物を開示している。ＷＯ２００４１０４０００は、カンナビノイド受容体に選択的に作用し得る三環式縮合環化合物を開示している。
【０００３】
結核（ＴＢ）を治療するための合成薬剤は、半世紀にわたって利用可能であったが、該疾患の発生は世界中で起こり続けている。２００４年には、ＴＢにより毎日２４，５００人の人々が活動性疾患にかかり、５，５００人近くが死亡していると推定されている（World Health Organization, Global Tuberculosis Control: Surveillance, Planning， Financing. WHO Report 2006， スイス，ジュネーブ， ISBN92-4156314-1）。ＨＩＶとの共感染が発生の増加を助長しており（Williams，B.G.; Dye，C. Science， 2003， 301， 1535）、アフリカにおけるＡＩＤＳ患者の３１％における死亡原因がＴＢに帰せられる（Corbett, E.L.; Watt, C.J.; Catherine, J.; Walker, N.; Maher D.; Williams, B.G.; Raviglione, M.C.; Dye, C. Arch. Intl. Med., 2003, 163, 1009, Septkowitz, A.; Raffalli, J.; Riley, T.; Kiehn, T.E.; Armstrong, D. Clin. Microbiol. Rev. 1995, 8, 180）。結核菌（Mycobacterium tuberculosis）の多剤耐性菌株（ＭＤＲ−ＴＢ）の出現と一緒になったとき、問題の規模が増幅される。ＷＨＯがＴＢを「地球規模の健康の緊急事態」と宣言してから（World Health Organization, Global Tuberculosis Control: Surveillance, Planning, Financing. WHO Report 2006, スイス, ジュネーブ, ISBN92-4156314-1）、今や十年以上経っている。
【０００４】
結核の療法及び予防の限界は周知のことである。現行の利用可能なワクチン、ＢＣＧは１９２１年に導入されたが、小児期を過ぎた人々を保護することはできずにいる。活動性疾患に感染した患者は、現在、イソニアジド、リファンピン、ピラジナミド及びエタンブトールを用いる組合せ療法に２ヵ月間耐えて、次にイソニアジド及びリファンピンをさらに４ヵ月間服用し続ける。毎日の投薬が必要であり、服薬遵守をおろそかにすることが、治療の難題となる多剤耐性菌株の出現及び拡散を助長する。最近発行された総説が、病原性、疫学、最新の薬剤発見及びワクチン開発などＴＢの多くの局面を論じている（Nature Medicine, 13(3), 263-312）。
【０００５】
より短いクールの、服用頻度を少なくすることができて、且つ耐性の出現に高い障壁を示す、より活性な薬剤、即ちＴＢの多剤耐性菌株（ＭＤＲ−ＴＢ）に対して有効な薬剤が、緊急に必要とされている。それ故、ＴＢを治療する新しい化学的実体を発見し開発する必要がある（最近の合成の主要なニュースは、Ballell, L.; Field, R.A.; Duncan, K.; Young, R.J. Antimicrob. Agents Chemother. 2005, 49, 2153で概説されている）。
【本発明の詳細な説明】
【０００６】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシドを提供する：
【化１】
2011520944.tif 000003
（相対立体化学を示す）
（式中、
Ｚ１及びＺ２の一方はＣＨ又はＮであり、他方はＣＨであり；
Ｌは、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｐ−（ｐは２、３又は４である）、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＨＮ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−から選択され；
Ｕは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル及びチオフェニルから選択される環状基を表し；
ｍは０又は１であり、
ｎは独立に０又は１であり；並びに
置換基（単数又は複数）Ｒ５及びＲ６は、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ及びシアノから独立に選択される）。
【０００７】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）又はそれらの薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシドであってよい：
【化２】
2011520944.tif 000004
（相対立体化学を示す）
（式中、
Ｚ１及びＺ２の一方は、ＣＨ又はＮであり、他方はＣＨであり；
Ｌは、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｐ−（ｐは２、３又は４である）、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＨＮ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｕは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル及びチオフェニルから選択される環状基を表し；
ｍは０又は１であり、
ｎは独立に０又は１であり；並びに
置換基（単数又は複数）Ｒ５及びＲ６はハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ及びシアノから独立に選択される）。
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシド、及び１種若しくは２種以上の薬学的に許容し得る担体、賦形剤若しくは希釈剤を含む医薬組成物をさらに提供する。
【０００９】
本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける結核の治療方法も提供し、その方法は、そのような治療が必要な哺乳動物への、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシドの投与を含む。
【００１０】
本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染の治療方法をさらに提供し、その方法は、そのような治療が必要な哺乳動物への、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシドの投与を含む。
【００１１】
本発明は、、療法における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシドをさらに提供する。
【００１２】
本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける結核の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシドをさらに提供する。
【００１３】
本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシドをさらに提供する。
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシドの、哺乳動物、特にヒトにおける結核の治療用の医薬の製造における使用をさらに提供する。
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシドの、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染の治療用の医薬の製造における使用をさらに提供する。
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシド、及び１種若しくは２種以上の薬学的に許容し得る担体、賦形剤若しくは希釈剤を含む、哺乳動物、特にヒトにおける結核の治療用の医薬組成物も提供する。
【００１７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシド、及び１種若しくは２種以上の薬学的に許容し得る担体、賦形剤若しくは希釈剤を含む、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染の治療用の医薬組成物を提供する。
【００１８】
式（Ｉ）の実施形態の例は以下の通りである。
一実施形態において環状基Ｕは、フェニル、３−ピリジル又は２−フラニルである。
他の実施形態においてリンカーＬのｐは３であってよい。
他の実施形態においてＣ１−３アルコキシはメトキシである。
他の実施形態において、Ｒ５はフッ素であり、ｍは１であり、ｎは０である。
他の実施形態において、ｍは１であり、ｎは１であり、Ｒ５はフッ素であり、Ｒ６もフッ素である。
他の実施形態において、ｍは１であり、ｎは０であり、Ｒ５はＮＯ２である。
他の実施形態において、ｍは１であり、ｎは１であり、Ｒ５は臭素であり、Ｒ６はメトキシである。
上記構造の実施形態の１つ又は複数は、式（Ｉ）の化合物として存在することができる。
【００１９】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシドの絶対立体化学は式（ＩＢ）により表される。
【化３】
2011520944.tif 000005
【００２０】
一態様において、本発明において有用な化合物には、実施例に挙げたもの及びそれらの薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシドが含まれる。
【００２１】
他の態様において本発明において有用な化合物には、
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペン−１−イル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
２−［（４−｛［（２Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−プロペン−１−イル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［３−（３−フルオロフェニル）プロピル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（２Ｅ）−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−２−プロペン−１−イル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
２−［（４−｛［（２Ｅ）−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−２−プロペン−１−イル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−｛［４−（｛２−［（３−フルオロフェニル）オキシ］エチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−｛［４−（｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］エチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（１Ｒ）−１−｛［４−（｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］エチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
２−［（４−｛［（２Ｅ）−３−（２−フラニル）−２−プロペン−１−イル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−｛［４−（｛（２Ｅ）−３−［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−プロペン−１−イル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（２Ｅ）−３−（２−ニトロフェニル）−２−プロペン−１−イル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペン−１−イル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛１−［（３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−２−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝−２−プロペンアミド；
２−［（４−｛［（３−フルオロフェニル）エチニル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（２Ｚ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−プロペン−１−イル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；及び
（２Ｒ）−２−［（４−｛［（２Ｅ）−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−２−プロペン−１−イル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン
が含まれる。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物のあるものは、光学異性体、例えば全ての比の異性体の混合物、例えばラセミ混合物の形態で存在することができる。本発明は、全てのそのような形態、特に純粋な異性体の形態を含む。例えば、本発明はエナンチオマーを含む。異なる異性体形は、従来法により他方から分離又は分割することができ、又は任意の所与の異性体は、従来の合成方法により、若しくは立体特異的合成若しくは不斉合成により得ることができる。
【００２３】
用語及び定義
本明細書において使用される用語「Ｃ１−３アルキル」は、１個から３個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を指す。Ｃ１−３アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルが挙げられる。
【００２４】
本明細書において使用される用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード基を指す。一態様において、本明細書において使用される用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ及びブロモ基を指す。ハロの一実施形態はフルオロである。
【００２５】
本明細書において使用される用語「Ｃ１−３アルコキシ」は、１個から３個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基を指す。Ｃ１−３アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシが挙げられる。
【００２６】
本明細書において使用される用語「本発明の化合物」は、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシドを意味する。用語「本発明の化合物」は、上で定義する本発明の化合物の任意の一つを意味する。
【００２７】
さらになお、「式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシド」又は「本発明の化合物」などの語句は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシド、又はこれらの任意の薬学的に許容し得る組合せを包含することが意図されていることは理解されるであろう。したがって、例示目的のためにここで使用するこれに限定しない例として、「式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシド」は、溶媒和物として存在する式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩を包含し、又はこの語句は、式（Ｉ）の化合物と式（Ｉ）の化合物の塩との混合物を含むこともできる。
【００２８】
本発明の化合物の全ての結晶形、多形及びエナンチオマー、又はそれらの混合物が、本発明の範囲内であると考えられることは、さらに認識されるであろう。特に他の事情（例えば、絶対立体化学が示されたとき）がない限り、立体中心を有し、それ故、エナンチオマーを形成し得る本発明の化合物について、化合物は、エナンチオマーの１：１の混合物、即ちエナンチオマーのラセミ混合物を含む。これらは、キラルＨＰＬＣなどの従来の技法を使用して分離することができる。
【００２９】
本発明の化合物の幾つかは、水性溶媒若しくは有機溶媒などの溶媒から結晶化、又は再結晶化することができる。そのような場合には、溶媒和物が形成され得る。本発明は、その範囲内に、水和物を含む化学量論的溶媒和物ならびに凍結乾燥などの工程により製造され得る可変量の水を含有する化合物を含む。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物中における使用を意図されているので、特定の実施形態において、それらは実質的に純粋な形態で、例えば少なくとも６０％純粋、より適当には少なくとも７５％純粋、特に少なくとも８５％、特別には少なくとも９８％純粋な形態（％は重量基準に対する重量に基づく）で提供されることが容易に理解されるであろう。化合物の不純な製造物は、医薬組成物中で使用される、より純粋な形態を製造するために使用することができる；化合物のこれらの純度の低い製造物は、少なくとも１％、より適当には少なくとも５％及びより特定して１０から５９％の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシドを含有すべきである。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩には、酸添加物又は第四級アンモニウム塩、例えば鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸若しくはリン酸、又は有機酸、例えば酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸若しくは酒石酸とのそれらの塩が含まれる。本発明の一態様において、式（Ｉ）の化合物の塩は塩酸塩である。他の態様において、（Ｉ）の化合物の塩は二塩酸塩である。式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−オキシドとして製造することもできる。本発明は、全てのそのような塩及びＮ−オキシドに及ぶ。
【００３２】
化合物の製造
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシドを製造する工方法が提供される。
【００３３】
一態様において、好適な方法は、式（ＩＩＡ）のアミン化合物と式（ＩＩＢ）の化合物との反応を含む：
【化４】
2011520944.tif 000006
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｌ、Ｕ、ｍ、ｎ、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）において定義された通りであり、Ｗは−ＮＨ２基と反応して構造部分−ＮＨ−Ｌ−を形成し得る構造部分である。そのような構造部分は、当業者には自明であり、例えば、ｉ）アルデヒド構造部分Ｏ＝ＣＨ−であり、反応は、典型的には水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在における、且つ典型的にはジクロロメタン／メタノール溶媒中の周囲温度における還元的アミノ化反応であり：又はｉｉ）メタンスルホネート構造部分であり、反応は、典型的には最初は周囲温度で、次に上昇した温度において行われる：又はｉｉｉ）カルボン酸またはカルボン酸のアシル化誘導体である）。
【００３４】
例えばSmith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry、Wiley-Interscienceを参照されたい。
【００３５】
式（ＩＩＡ）の化合物は、種々の製造スキームにより製造することができる。
【００３６】
そのようなスキームのうちの一つ、下記のスキーム（１）は、Ｚ１がＣＨであり、Ｚ２がＮである化合物に好適である。
スキーム（１）：
【化５】
2011520944.tif 000007
【００３７】
(a) 2-アミノ-l,3-プロパンジオール (b) 2,2-ジメトキシプトパン、p ‐トルエンスルホン酸 (c) 水素, パラジウム/炭素 (d) エチルブロモアセテート, K2CO3 (e) 水素化ナトリウム(f) ベンジルクロロホルメート (g) 酸性水溶液 (h)メタンスルホン酸無水物(i) 水素, パラジウム/炭素(j) MnO2 (k) 4-(N-tertブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン, ピリジン (1) HCl in 1,4-ジオキサン。 
【００３８】
2-アミノ-l,3-プロパンジオール(1)とニトロピリジンとの反応により、アセタール(3)で保護されたジオール (2) を得る。ニトロ基の還元によりアミンR(4) を得、アルキル化してエステル(5)を得る。水素化ナトリウムを作用させて環化することができ、(6)を得る。これは、カルボキシベンジル(CBz)基 (7)で保護されており、解離させてジオール(8)を得る。メタンスルホン酸無水物で環化してメシレート(9)を生じ、CBz 基(10) の水素化分解し、続いて酸化マンガン(II)で酸化し、 鍵となるジオン中間体メシレート(11)を得る。(7a)へ至る工程の順番は、変更してよい。4-(N -tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジンとメシレート(11) との反応、さらには、カルバメート構造部分の除去による脱保護によって、所望の式(IIA)の化合物を得る。
【００３９】
式(IIB) のアルデヒドの反応は、NaBH(O Ac)3 の存在下行われてよく、式（Ｉ）の化合物を生じる。
あるいは、光学的に純粋な式（IIA）の化合物（Ｚ１がＣＨであり、Ｚ２がＮである）は、キラルなメシレート中間体を、下記のスキーム（１ａ）で示される通り、光学的に純粋な形で用意することにより得ることができる：
【００４０】
スキーム（１ａ）
【化６】
2011520944.tif 000008
【００４１】
(a) EtOH、環流、(b) TBS-Cl, (c)亜鉛、酢酸 (d) エチルブロモアセテート、 K2CO3 (e) NaH、 (f)水素、パラジウム/炭素、(g) MnO2、(h)メタンスルホン酸無水物、 (i) TFA、 (j) メタンスルホン酸無水物またはベンゼンスルホン酸クロリド。
【００４２】
キラルアミン (2) と2-クロロ-6-(メトキシ)-3-ニトロピリジンとの反応により中間体(3)を得る。tert-ブチル-ジメチルシリルクロリドを用いて(3)の脱保護を行い、(4)を得る。ニトロ基を還元してアミン(5)を得、これをアルキル化してエステル(6)を生じる。
【００４３】
水素化ナトリウムで(6)を環化し、パラジウム/炭素を触媒として水素で処理して(7)を得る。この中間体は、TFAで脱保護して(9)を生じ、メタンスルホン酸無水物またはベンゼンスルホン酸クロリドと反応して、光学的に純粋な化合物として(10)を生じうる。形成されたメシレートまたはベンゼンスルホネート(10)は式(IIa)のアミン、さらには本明細書に一般的に記載する式(I)の標的化合物に変換することができる。
Ｚ１がＮであり、Ｚ２がＣＨである化合物に好適な他のスキームは、下記のスキーム（２）である。
【００４４】
スキーム（２）
【化７】
2011520944.tif 000009
【００４５】
(a) NH3MeOH (b) 水素、パラジウム/炭素、 (c) エチルブロモアセテート、 K2CO3 (d) カリウム tert-ブトキシド (e) CBzCl (f) NaH、(S)-グリシジルノシレート(g) DMF、熱 (h) メタンスルホニルクロリド (i) 4-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン、ピリジン、(j)水素、パラジウム/炭素、さらに MnO2 (k) 1,4-ジオキサン中HCl。
【００４６】
アンモニアとニトロピリジン(1)の反応によって、ニトロピリジン(2)を生じ、これを還元してビス−アニリン(3)を得る。エチルブロモアセテートでのアルキル化の後、カリウムtert-ブトキシドで環化し、(5)を得る。これをカルボキシベンジル基で保護し、(6)を生じ、（市販の）S−グリシジルノシレート((2S)-2-オキシラニルメチル3-ニトロベンゼンスルホネート)で反応して、(7)を生じうる。加熱条件下での環化によって(8)を得る。メシル化、、4-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジンを用いた置換、CBz基(10)の水素化、およびそれに続く酸化マンガン(II)を用いた酸化、およびカルバメート構造部分を除去することによる脱保護によって、式(IIa)の標的化合物を得る。これは、本明細書に一般的に記載する式(I)の化合物に変換することができる。
あるいは、CBz 基(11)の水素化、およびそれに続く酸化マンガン(II)を用いた酸化、さらに続いて、メシル化、4-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジンを用いた置換、ｓらには保護基の除去によっても式(IIa)を得る。これは、本明細書に一般的に記載する式(I)の化合物に変換することができる。
Ｚ１およびＺ２がＣＨである化合物に好適な他のスキームは、下記のスキーム（３）である。
【００４７】
スキーム（３）
【化８】
2011520944.tif 000010
【００４８】
ステップ（ａ）において、トリメチルアセトアミドを２−クロロ−６−（メチルオキシ）ピリジンと反応させることができる。ステップ（ｂ）において、ステップ（ａ）の生成物をｎ−ブチルリチウムで処理することができる。ステップ（ｂ）からの生成物は、ステップ（ｃ）においてｎ−ブチルアクリレートで処理することができる。ステップ（ｄ）におけるパラジウム炭素存在下での水素化で、水素化物を生成することができる。ステップ（ｄ）の生成物は、ステップ（ｅ）で塩酸処理により環化することができて３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを生じる。ステップ（ｆ）においては、水素化ナトリウムとの反応、次に（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル３−ニトロベンゼンスルホネートとの反応によりオキシランが形成され得る。イミダゾナフチリジンへの環化は、オキシランの加熱、又はマイクロ波電力により行うことができる。(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン構造部分を結合するステップ（ｈ）は、メタンスルホネートの形成、次に対応するアミンとの反応により実施することができる。ステップ（ｉ）における芳香環化は、ＤＤＱによる処理とそれに続く加熱により行うことができる。次に、酸加水分解を使用してアミンを脱保護することができて、ステップ（ｊ）でアミン（ＩＩＡ）が生じ、それは次に式ＩＩＢの化合物、すなわちアルデヒドと反応することができて式（Ｉ）の化合物を形成する。
【００４９】
他の態様においては、式（Ｉ）の化合物を製造する好適な方法は、式（ＩＩＣ）の化合物と、式（ＩＩＤ）の化合物との反応を含む：
【化９】
2011520944.tif 000011
（式中、Z1, Z2, U, R5 and R6およびnは式（Ｉ）で定義される通りであり、Ｂはベンゼンスルホニル構造部分である。式（ＩＩＤ）の化合物は、例えば、式（ＩＩＥ）の化合物： 
【化１０】
2011520944.tif 000012
の反応およびそれに続くＢＯＣ保護基のアミノ構造からの除去によって、式（ＩＩＢ）の化合物から得ることができる。
【００５０】
式(I)および式(Ia)の化合物の塩形態、すなわち塩酸塩は、対応する遊離塩基を塩酸等の酸で処理するか、そのような酸の存在下で化合物を製造することにより形成するかことができる。
【００５１】
必要とされるR5および所望によりR6を含む式（ＩＩＢ）の多くの適当な試薬は既知化合物である（例えば下表１にリストにした市販の供給源を参照されたい。又は既知化合物と同様にして製造することができる）。例えばＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ０６００２０４７、ＷＯ０６０１４５８０、ＷＯ０６０１００４０、ＷＯ０６０１７３２６、ＷＯ０６０１２３９６、ＷＯ０６１３７４８５、ＷＯ０６０１７４６８、ＷＯ０６０２０５６１及びＥＰ０５５９２８５を参照されたい。
【００５２】
例えば、式（ＩＩＢ）の化合物を製造するためのいくつかの製造スキームは以下の通りである。
【００５３】
製造スキーム４及び５
これら２つのスキームは、リンカーＬが−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ又は−（ＣＨ２）３−である式（Ｉ）の化合物の製造に使用するための式（ＩＩＢ）の化合物の製造に適する。
【００５４】
製造スキーム４                                    製造スキーム５
【化１１】
2011520944.tif 000013
【００５５】
製造スキーム６
この製造スキームは、Ｕがピリジルであり且つリンカーＬが−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−である式（Ｉ）の化合物の製造に使用するための式（ＩＩＢ）の化合物の製造に適する。
【化１２】
2011520944.tif 000014
【００５６】
製造スキーム７
この製造スキームは、リンカーＬが−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物の製造に使用するための式（ＩＩＢ）の化合物の製造に適する。
【化１３】
2011520944.tif 000015
【００５７】
製造スキーム８
この製造スキームは、リンカーＬが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−である式（Ｉ）の化合物の製造に使用するための式（ＩＩＢ）の化合物の製造に適する。
【化１４】
2011520944.tif 000016
【００５８】
これらの製造スキームを使用して、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６などの別の置換基を提供する別の試薬は当業者には自明であろう。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物の製造についてのさらなる詳細は、実施例において見出される。
【００６０】
剤形及び投与
本発明による抗菌性及び／又は抗結核性化合物は、ヒト又は動物医学での使用において便利な任意の方法で投与するために、他の抗菌薬又は抗結核性化合物との類似性により剤形化することができる。
【００６１】
本発明の医薬組成物は、経口、局所又は非経口的使用に適合させた形態にあるものを含み、ヒトを含む哺乳動物における細菌による感染又はマイコバクテリウム属結核菌による感染の治療のために使用することができる。
【００６２】
組成物は、抗細菌および／または抗結核菌治療に好適ないかなる投与経路のためにも剤形化することができる。組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、クリーム剤又は経口溶液剤若しくは滅菌非経口溶液剤若しくは懸濁液剤などの液剤の製剤の形態であり得る。
【００６３】
本発明の局所用剤形は、例えば、軟膏、クリーム剤又はローション剤、眼用軟膏若しくは点眼薬若しくは点耳薬、含浸された包帯又はエアロゾルとして提供することができ、防腐剤、薬剤浸透を助長するための溶媒並びに軟膏及びクリーム剤における皮膚軟化薬などの適当な従来の添加剤を含有することができる。
【００６４】
剤形は、クリーム又は軟膏基剤及びローション剤のためのエタノール又はオレイルアルコールなどの適合性の従来担体も含有することができる。そのような担体は、剤形の約１％から約９８％まで存在することができる。より普通には、それらは剤形の約８０％までを占めるであろう。
【００６５】
経口投与のため剤形は、例えば、単位用量を提供する錠剤及びカプセルであってよく、結合剤などの従来の賦形剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、若しくはポリビニルピロリドン；増量剤、例えばラクトース、蔗糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン；錠剤化潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ；崩壊剤、例えばジャガイモデンプン；又はラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤を含有することができる。錠剤は、通常薬務において周知の方法にしたがってコートすることができる。
【００６６】
経口投与製剤は、例えば、水性又は油性懸濁液剤、溶液剤、エマルション剤、シロップ剤又はエリキシル剤のような液剤形態であってよく、又は使用前に水若しくは他の適当な溶媒溶媒で再構成するための乾燥製品として提供することもできる。そのような液体製剤は、懸濁剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素化された食用脂；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート、又はアラビアゴム；非水性溶媒（食用油を含むこともできる）、例えば、アーモンド油、油性エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコール、又はエチルアルコールなど；防腐剤、例えばメチル若しくはパラヒドロキシ安息香酸プロピル又はソルビン酸、及び所望であれば、従来の着香剤又は着色剤などの従来の添加剤を含むことができる。
【００６７】
坐剤は、従来の坐剤基剤、例えばカカオバター又は他のグリセリドを含有するであろう。
【００６８】
非経口投与のためには、液体の単位投薬形態が、本発明の化合物、及び滅菌溶媒、好ましくは水を利用して調製される。化合物は、溶媒及び使用される濃度に依存して、溶媒中に懸濁され得るか又は溶解され得るかのいずれかである。溶液の調製に際して、化合物は、注射用の水に溶解して、適当なバイアル又はアンプル中に充填して密封する前にフィルタ滅菌することができる。
【００６９】
局所麻酔薬、防腐剤及び緩衝剤などの作用剤は、溶媒中に溶解できることが有利である。安定性を向上させるために、組成物は、バイアル中に充填した後で凍結させて、水を真空下に除去することができる。凍結乾燥された粉末は、次にバイアル中に密封され、付随する注射用水のバイアルを、使用前に液剤を再構成するために供給することができる。非経口用懸濁液剤は、溶媒中に溶解される代わりに懸濁され、滅菌が濾過により達成できないこと以外は、実質的に同じ様式で調製される。化合物は、滅菌溶媒中に懸濁する前に、エチレンオキシドに曝すことにより滅菌することができる。化合物の均一な分布を容易にするために、界面活性剤又は湿潤剤が組成物中に含まれることが有利である。
【００７０】
組成物は、その投与経路に応じて、０．１重量％、好ましくは１０〜６０重量％の本発明の化合物を含有することができる。組成物が投薬単位を含む場合、各単位は、好ましくは５０〜１０００ｍｇの活性成分を含有するであろう。ヒト成人の治療に使用される投薬量は、経路及び投与頻度に応じて、好ましくは、１日当たり１００から３０００ｍｇ、例えば１日当たり１５００ｍｇの範囲である。投薬は、１日当たり５から３０ｍｇ／ｋｇであることが適当である。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシドは、本発明の組成物中の唯一の治療剤であってもよく、又はそれは１種若しくは２種以上の追加の治療剤と組み合せた剤形中に存在してもよい。本発明は、このように、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシドを、１種若しくは２種以上の追加の治療剤と一緒に含む組合せを提供する。
【００７２】
１種又は２種以上の追加の治療剤は、例えば、哺乳動物における結核の治療のために有用な作用剤である。そのような治療剤の例として、イソニアジド、エタンブトール、リファンピン、ピラジナミド、ストレプトマイシン、カプレオマイシン、シプロフロキサシン及びクロファジミンが挙げられる。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシドが１種又は２種以上の追加の治療剤と組み合わせて使用されるとき、化合物又は治療剤の用量は、化合物又は治療剤が単独で使用されるときとは相違してよい。適当な用量は、当業者により容易に認識されるであろう。治療で使用するために必要とされる本発明の化合物及び１種又は２種以上の追加の治療剤の量は、治療される状態の性質及び患者の年齢及び状態とともに変化し、最終的には担当医師又は獣医師の裁量によるということが認識されるであろう。
【００７４】
組合せは、医薬剤形の形態で使用するために便利に提供することができる。本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシドを、１種若しくは２種以上の追加の治療剤及び１種若しくは２種以上の薬学的に許容し得る担体、賦形剤若しくは希釈剤と一緒に含む医薬の組合せが提供される。そのような組合せの個々の成分は、逐次的に、又は分離した若しくは組み合わされた医薬剤形で同時に、のいずれかで、任意の便利な経路により投与することができる。
【００７５】
投与が逐次的であるとき、本発明の化合物又は１種若しくは２種以上の追加の治療剤のいずれかを最初に投与することができる。投与が同時であるときは、組合せは、同一の又は異なる医薬組成物中のいずれかで投与することができる。同一剤形中に組み合わされるとき、化合物と治療剤とは、安定で且つ剤形の他方の成分と互いに適合性でなければならないことは理解されるであろう。別々に剤形化されるとき、それらは、任意の便利な剤形で、当技術分野においてそのような化合物について知られているような様式で便利に提供することができる。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物は、本発明の組成物中の唯一の治療剤、又は１種若しくは２種以上の他の抗菌性及び／若しくは抗結核性化合物との組合せであってよい。他の抗菌剤がβ−ラクタムであれば、その場合は、β−ラクタマーゼ阻害剤も使用することができる。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物は、グラム陰性及びグラム陽性両方の菌を含む広範囲の菌により引き起こされた細菌感染の治療に使用することもできる。式（Ｉ）の幾つかの化合物は、２種以上の菌に対して活性である。このことは、本明細書に記載した方法により決定することができる。
【００７８】
本明細書中で挙げた特許及び特許出願を含むがこれらに限定されない全ての刊行物は、恰も個々の各刊行物が具体的に且つ個々に引用により恰も完全に説明されて本明細書中に組み込まれると述べられた如く、引用により本明細書中に組み込まれる。
【００７９】
以下の実施例は、式（Ｉ）の特定の化合物の製造、並びに式（Ｉ）の特定の化合物の、種々の細菌及び結核を引き起こすことが知られている菌に対する活性を例示する。
【００８０】
実施例及び試験方法
一般
実施例における略記号：
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
ＡｃＯＨ            酢酸
Ａｃ２Ｏ              無水酢酸
ＣＡＮ              アセトニトリル
ＢＯＣ              Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＣ酸無水物      ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）    酸洗浄された珪藻土シリカからなるフィルタ補助材、（ＭａｎｖｉｌｌｅＣｏｒｐ．（コロラド州Ｄｅｎｖｅｒ）の登録商標）
ＤＭＥ              ジメトキシエタン
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＤＱ              ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（芳香族化試薬）
ＤＩＢＡＬ−Ｈ      水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ６      重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＥＳＭＳ            エレクトロスプレー質量分析法
ＥｔＯＨ            エタノール
Ｅｔ３Ｎ            トリエチルアミン
ｈ                  時間
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ            液体クロマトグラフィー質量分析法
ＭｅＯＨ            メタノール
ＭＰカーボネート    多孔性トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネート（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３    トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮＭＰ              Ｎ−メチルピロリドン（溶媒）
ＮＭＲ              核磁気共鳴分光法
Ｐｄ／Ｃ            パラジウム炭素触媒
Ｐｄ２（ｄｂａ）３    トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ｒｔ                室温
ＳＣＸカートリッジ  Ｖａｒｉａｎ（ＵＳＡ）により供給される強力なカチオン交換樹脂（ベンゼンスルホン酸）を含むイオン交換カラムである。
ｔ−ＢｕＯＭｅ      メチルｔ−ブチルエーテル
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ｕｖ                紫外
【００８１】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルが記録され、化学シフトは内部標準のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場方向にｐｐｍ（δ）で報告される。ＮＭＲデータのための略記号は以下の通りである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ａｐｐ＝見かけの、ｂｒ＝広い。マススペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化技法を使用して得られた。全ての温度は摂氏で報告される。
【００８２】
熟練した化学者により理解されるように、他の製造と同様に実施される、又は一般的方法より実施される製造への言及は、日常的パラメーター、例えば、時間、温度、後処理条件などの変更、試薬量の重要でない変化等を包含することができる。
【００８３】
水素化リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化イソブチルアルミニウム、水素化ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含む金属水素化物が関与する反応は、アルゴン下で実施される。
【００８４】
製造１．  （１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩（製造スキーム１）
【化１５】
2011520944.tif 000017
（ａ）２，２−ジメチル−Ｎ−［６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］プロパンアミド
トリメチルアセトアミド（１８．０８ｇ、１７８．７４４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６８．８２３ｇ、２１１．２４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．４８８ｇ、１．６２５ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（４，５−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）（１．８８０ｇ、３．２４９ｍｍｏｌ）の、乾燥して脱気した１，４−ジオキサン（８００ｍｌ）懸濁液を、アルゴン下で０．２５ｈ超音波処理して、次に、２−クロロ−６−（メチルオキシ）ピリジン（１９．３２ｍｌ、１６２．４９４ｍｍｏｌ）で処理した。次に、混合物を２４ｈ加熱還流した。混合物を蒸発させ、水（１Ｌ）で処理して、ＤＣＭで３回（１Ｌ、及び次に２×５００ｍｌ）抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、クロマトグラフィーにかけ（５０〜１００％ＤＣＭ／４０〜６０石油エーテル、次に、０〜５％メタノール／ＤＣＭ）、表題化合物を黄色固体として得た（２５．１９１ｇ、１２１．１１１ｍｍｏｌ、７５％）。不純な分画を再びカラムにかけて（上記のように溶出）さらに生成物を得た（４．９９０ｇ、２３．９９０ｍｍｏｌ、１５％）。合計収率９０％。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ２０９（ＭＨ＋、１００％）。
【００８５】
（ｂ）Ｎ−［３−ブロモ−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
内部温度計付三ツ口１Ｌフラスコ中の２，２−ジメチル−Ｎ−［６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］プロパンアミド（５５．０１１ｇ、２６４．４６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５０ｍｌ）溶液をアルゴン下で−７８℃に冷却して、ブチルリチウム（２３２ｍｌ、５８１．８４７ｍｍｏｌ）で１５分間処理してから、０℃まで昇温し、０℃で７ｈ攪拌した。次に、混合物を−７８℃に再び冷却して、１，２−ジブロモエタン（２７．３ｍｌ、３１７ｍｍｏｌ）で１０分間処理して、次に、溶液を室温まで昇温し、室温で３０分間攪拌すると、生成していた全ての固体が、その時までに再び溶解した。この段階でガスが発生したので、ガスバブラーをフラスコの口の１つに付けた。次に、水（１００ｍｌ）を注意深く１０分かけて加えた。次に、さらに水（５００ｍｌ）を加えて、混合物をジエチルエーテルで抽出した（３×５００ｍｌ）。次に、合わせた有機溶媒を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。次に、これを温酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解して、冷凍庫中に終夜放置した。その結果結晶化して析出した固体を濾別し、氷冷ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して、生成物を白色固体として得た（４５．６６０ｇ、１５９．０１１ｍｍｏｌ、収率６０％）。濾液を蒸発させて、残渣をクロマトグラフィーにかけて（０〜２５％酢酸エチル／４０〜６０石油エーテル）、回収された出発原料（７．２６４ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）、及び白色固体として生成物（８．０３８ｇ、２７．９９２ｍｍｏｌ、収率１０％）を得た。再結晶による生成物とクロマトグラフィーによる生成物とは、ＮＭＲ及びＬＣ−ＭＳにより同一であったので、合わせた。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ２８７／２８９（ＭＨ＋、１００％）。
【００８６】
（ｃ）ブチル（２Ｅ）−３−［２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−プロペノエート
Ｎ−［３−ブロモ−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（７８．７３８ｇ、２７４ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１ｇ、１．９５７ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．８９２ｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）の、乾燥して脱気した１，４−ジオキサン（６００ｍｌ）中混合物を、ｎ−ブチルアクリレート（４７．１ｍｌ、３２９ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシルメチルアミン（６４．５ｍｌ、３０２ｍｍｏｌ）で処理した。次に、反応混合物を８０℃で４ｈ、次に１２０℃で３ｈ加熱した。次に、反応混合物を蒸発させて水（１０００ｍｌ）を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した（３×５００ｍｌ）。次に、合わせた有機溶媒を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。次に、これをＤＣＭ（３００ｍｌ）中に溶解して、クロマトグラフィーにかけ（１０〜３０％酢酸エチル：４０〜６０石油エーテル）、次に、真空乾燥し、生成物を白色固体として得た（８７．４１２ｇ、９５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ３３５（ＭＨ＋、１００％）。
【００８７】
（ｄ）ブチル３−［２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］プロパノエート
ブチル（２Ｅ）−３−［２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−プロペノエート（４３．７０６ｇ、１３１ｍｍｏｌ）のエタノール（４５０ｍｌ）溶液を、アルゴン下、室温でパラジウム炭素（１０％ペースト）（５．０ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）で処理して、次に１気圧の水素の下で９０ｈ攪拌した。次に、反応混合物をシリカゲルの薄いパッドを通して濾過し、生成物をさらにエタノール（２００ｍｌ）で洗浄した。次に、溶媒を蒸発させて、生成物を黄色固体として得た（４３．５４９、９９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ３３７（ＭＨ＋、１００％）。
【００８８】
（ｅ）７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
ブチル３−［２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］プロパノエート（８６．０１ｇ、２５６ｍｍｏｌ）の塩酸（５００ｍｌ、３０００ｍｍｏｌ）（６Ｍ水溶液）溶液を、８０℃で６ｈ加熱した。反応混合物を冷却し、水（５００ｍｌ）で処理して、５Ｌの三角フラスコに移し、固体炭酸カリウム（およそ２５０ｇを要した）で注意深く中和した（盛んな泡立ちが観察された）。次に、混合物を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×５００ｍｌ）で抽出した。次に、合わせた有機溶媒を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を黄色固体として得た（３５．８４ｇ、７９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ１７９（ＭＨ＋、１００％）。
【００８９】
（ｆ）７−（メチルオキシ）−１−［（２Ｒ）−２−オキシラニルメチル］−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４．９７４ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液を、アルゴン下、０℃で水素化ナトリウム（６０％、１．３４０ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）で処理して、０℃で２０分間攪拌し続けた。次に、反応混合物を（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート（７．６０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）で処理して、次に、ゆっくりとｒｔまで昇温し、ｒｔで１ｈ攪拌した。次に、水（５ｍｌ）を加えて、反応混合物を蒸発させた。次に、飽和した重炭酸塩水溶液（５００ｍｌ）を加えて、混合物をＤＣＭ（３×５００ｍｌ）で抽出した。次に、合わせた有機溶媒を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ２３５（ＭＨ＋、１００％）。
【００９０】
（ｇ）（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン
７−（メチルオキシ）−１−［（２Ｒ）−２−オキシラニルメチル］−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．１６７ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液を、アルゴン下、１２０℃で６ｈ加熱した。次に、反応混合物を蒸発させてクロマトグラフィーにかけ（０〜２０％メタノール／ＤＣＭ）、生成物を橙色固体として得た（３３９ｍｇ、３１％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ２２１（ＭＨ＋、１００％）。
【００９１】
別法では、反応混合物を、マイクロ波電力を用いて１６０℃で４０分間加熱することができる。
【００９２】
（ｈ）１，１−ジメチルエチル（１−｛［（２Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−２−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（１．９０９ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）溶液を、０℃、アルゴン下でトリエチルアミン（１．４５０ｍｌ、１０．４０ｍｍｏｌ）、次に、メタンスルホニルクロリド（０．７４３ｍｌ、９．５４ｍｍｏｌ）で処理して、次に、ｒｔまで昇温し、ｒｔで１ｈ攪拌した。次に、反応混合物を飽和重炭酸塩水溶液（１００ｍｌ）で処理して、混合物をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出した。次に、合わせた有機溶媒を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗中間体［（２Ｓ）−４，９−ジオキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−２−イル］メチルメタンスルホネートを得た。これを乾燥アセトニトリル（１００ｍｌ）に溶解し、次に、ピリジン（１．４０２ｍｌ、１７．３４ｍｍｏｌ）及び１，１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバメート（３．４７ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）で処理して、７０℃で２０ｈ加熱した。２０ｈ後、１，１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバメート（３．４７ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．４０２ｍｌ、１７．３４ｍｍｏｌ）をさらに加えて、温度を上げて還流させ（加熱ブロック９５℃）、反応混合物をこの温度でさらに４ｈ攪拌した。次に、反応混合物を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）で処理し、次に加え、混合物をＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。次に、合わせた有機溶媒を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ４０３（ＭＨ＋、１００％）。
【００９３】
（ｉ）１，１−ジメチルエチル（１−｛［（１Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
１，１−ジメチルエチル（１−｛［（２Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−２−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（５．７１０ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）溶液を、ｒｔでＤＤＱ（４．８３ｇ、２１．２８ｍｍｏｌ）により処理して、次に、１２０℃で１ｈ加熱した。次に、反応混合物をｒｔに冷却した。反応混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（５％、１０００ｍｌ）で処理してＤＣＭ（３×５００ｍｌ）で抽出した。次に、合わせた有機溶媒を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を褐色固体として得た。ＤＤＱ（２．４４４ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）を添加した１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中の追加分のカルバメート（２．８８９ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を使用して、反応を繰り返した。反応を実施し、上記のように後処理して、合わせた残渣をクロマトグラフィーにかけ（０〜１００％酢酸エチル：４０〜６０石油エーテル、次に０〜２０％メタノール：酢酸エチル）、生成物を褐色固体として得た（１．５３２ｇ、１８％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ４０１（ＭＨ＋、１００％）。
【００９４】
（ｊ）表題化合物：  （１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩
１，１−ジメチルエチル（１−｛［（１Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（１．５３２ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液を、アルゴン下、ｒｔで１，４−ジオキサン（１０ｍｌ、４０．０ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌで処理して、ｒｔで０．２５ｈ攪拌した。次に、メタノール（２０ｍｌ）を加え、反応混合物をさらに０．２５ｈ攪拌した。次に、反応混合物を蒸発させ、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加えて粉砕した。次に、固体を真空乾燥して不純な生成物を褐色固体として得た（１．４４３ｇ、１０１％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ３０１（ＭＨ＋、１００％）
この一般的方法により作製した１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩（実施例５（ａ）−（ｊ））を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（５ミクロン）により分析して単一のエナンチオマーであることを見出し、Ｒであると推定した。
【００９５】
製造２：  ２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（製造スキーム２）
【化１６】
2011520944.tif 000018
（ａ）２−｛［６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジニル］アミノ｝−１，３−プロパンジオール
６−メトキシ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（３６．９４ｇ、１９５．９ｍｍｏｌ）及び２−アミノプロパン−１，３−ジオール（３５．６５ｇ、３９１．３ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を、エタノール（５００ｍｌ）中でアルゴン下に還流させながら３時間攪拌した。混合物を放置して室温に冷却し、終夜放置した。溶媒を減圧下で部分的に除去して（約１５０ｍｌまで）、生じた鮮黄色のスラリーを氷水（１．５Ｌ）中に激しく攪拌しながら注いだ。混合物を１時間攪拌し、次に冷却しながら吸引濾過した。固体を氷冷水（２００ｍｌ）で洗浄し、風乾して表題化合物を黄色固体として得た（４５．０３ｇ、９４％）。ＬＣＭＳは、所望の生成物（９３％）に加えて７％の出発原料を示した。生成物は、さらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ２４４（ＭＨ＋）
【００９６】
（ｂ）Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジンアミン
２−｛［６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジニル］アミノ｝−１，３−プロパンジオール（５３．９３ｇ、２２８．７ｍｍｏｌ）を、２，２−ジメトキシプロパン（９００ｍｌ）中アルゴン下で攪拌し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．００ｇ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌して透明な黄色溶液を得た。これをジクロロメタン（１Ｌ）で希釈し、生じた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）及び固体炭酸水素ナトリウム（２０ｇ）で激しく攪拌しながら処理した（泡立ち）。混合物を２０分間激しく攪拌し、次に、残存する水を無水硫酸ナトリウム添加により吸収した。混合物を吸引濾過して、固体をＤＣＭ（５００ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液に洗浄液を加えて減圧下で蒸発させ、黄色固体を得て、それを石油エーテル（４０〜６０ｏ）と共に週末の間攪拌した。固体を吸引濾過により単離して、石油エーテル（４０〜６０ｏ）で洗浄し、風乾して、表題化合物を鮮黄色固体として得た（５７．８３ｇ、９２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ２８４（ＭＨ＋）。
【００９７】
（ｃ）Ｎ２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−６−（メチルオキシ）−２，３−ピリジンジアミン
Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジンアミン（３５．００ｇ、１２３．６ｍｍｏｌ）を二分し、その各々を１，４−ジオキサン（５００ｍｌ）中に加え、１０％Ｐｄ炭素（水との１：１ｗ：ｗペースト、４．００ｇ）上で１気圧の水素圧下に、室温で１８時間水素化した。生成物の空気との接触を最小にするように注意して混合物をアルゴンで覆いながらＣｅｌｉｔｅを通して吸引濾過した。固体を１，４−ジオキサンで洗浄し、合わせた濾液に洗浄液を加えて減圧下で蒸発させ、表題化合物を深紫色油状物として得た。これを次のステップで直ちに使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ２５４（ＭＨ＋）。
【００９８】
（ｄ）エチルＮ−［２−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］グリシネート
粗Ｎ２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−６−（メチルオキシ）−２，３−ピリジンジアミン（１２３．６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５００ｍｌ）中にアルゴン下で溶解して、無水炭酸カリウム（３７．５６ｇ、２．２ｅｑ．）、続いてエチルブロモアセテート（１２．３１ｍｌ、０．９ｅｑ．）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、生じた赤みを帯びた褐色スラリーをＤＣＭ（１．２Ｌ）と水（３００ｍｌ）とに分配した。有機相を分離して水（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で蒸発させ、暗赤色油状物を得て、これを最小量のＤＣＭ中に溶かして、シリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した（石油エーテル（４０〜６０ｏ）中５％〜６０％酢酸エチルで溶出）。適当な分画を合わせて減圧下で蒸発させ、表題化合物を暗橙色油状物として得た（３５．４２ｇ、８４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ３４０（ＭＨ＋）
【００９９】
（ｅ）４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−６−（メチルオキシ）−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン
エチルＮ−［２−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］グリシネート（３５．４２ｇ、１０４．４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５００ｍｌ）中に溶解し、該溶液を、水素化ナトリウムの乾燥ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の冷却された（０ｏＣ）懸濁液（４．１７３ｇの６０％ｗ：ｗ油中分散液、１．００ｅｑ．）にアルゴン下で滴下により２時間かけて加えた。添加中に、懸濁液の色が橙色から緑色に変化した。混合物を０ｏＣでさらに１５分間攪拌し、次に、室温まで昇温し、ｒｔで１時間攪拌した。混合物を０ｏＣに冷却し、飽和塩化アンモニウム（１５ｍｌ）を激しく攪拌しながら注意して加えた（泡立ちが観察された）。泡立ちが止った後、混合物を室温まで昇温し、４時間攪拌し、次に酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈して吸引濾過した。固体を酢酸エチル（３００ｍｌ）で洗浄し、合わせた濾液に洗浄液を加えて減圧下で蒸発させ、暗褐色固体を得た。これを、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えた石油エーテル（４０〜６０ｏ）（５００ｍｌ）と共に攪拌し、吸引濾過して、淡褐色固体を得、それを石油エーテル（４０〜６０ｏ）（１００ｍｌ）で洗浄し、風乾して表題化合物を得た（２５．３７ｇ、８２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ３１６（ＭＮａ＋）。
【０１００】
（ｆ）４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−６−（メチルオキシ）−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン（２５．３７ｇ）及び活性化した二酸化マンガン（１２０ｇ、約１５ｅｑ．）を、ＤＣＭ（５００ｍｌ）中室温で２時間攪拌した。混合物を吸引濾過して、固体をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液に洗浄液を加えて減圧下で蒸発させ、褐色発泡体を得て、これをシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した（石油エーテル（４０〜６０ｏ）中０％〜１００％酢酸エチルで溶出）。適当な分画を合わせて減圧下で蒸発させ、表題化合物を淡黄褐色固体として得た（１７．４０ｇ、６９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ３１４（ＭＮａ＋）。
【０１０１】
（ｇ）４−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（１７．４０ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２２０ｍｌ）中に溶解して暗黄色溶液を得た。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２００ｍｌ）を加え（一過性の青色及び緑色が溶液中に現れた）、今度は淡黄色になった溶液を室温で１時間攪拌した。冷水浴を使用してロータリーエバポレーターで混合物を約３００ｍｌに濃縮し（この手順中に若干の固体が沈殿した）、次に、激しく攪拌しながら、固体炭酸水素ナトリウムを小分けして、混合物が約ｐＨ８になるまで加えた（注意：泡立つ）。生じた黄色固体を吸引濾過により捕集して、水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、風乾して表題化合物を非晶質黄色固体として得た（１３．８０５ｇ、９１％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ２５２（ＭＨ＋）。
【０１０２】
（ｈ）（３，８−ジオキソ−１，２，５ａ，８ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−２−イル）メチルメタンスルホネート
１Ｌの丸底フラスコ中に４−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（１１．３３０ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）を入れた。無水クロロホルム（２８０ｍｌ）、続いてトリエチルアミン（３１．４ｍｌ、２２５ｍｍｏｌ）、及びメタンスルホン酸無水物（３１．４ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を加えて、暗黄褐色溶液を得た。メタンスルホン酸無水物の添加中に、溶媒を沸騰させるのに十分な発熱が起こった。混合物をアルゴン下で還流させて４．５時間激しく攪拌した。混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで約６００ｍｌに希釈し、水（２００ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離して、水相をＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗メシレートを暗褐色油状物として得た。これを、ＤＣＭ（５０ｍｌ）を加えた４０〜６０°石油（２００ｍｌ）中に終夜放置した。生じた固体を吸引濾過により単離して、４：１石油：ＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で洗浄し、風乾して、表題化合物を褐色非晶質固体として得た（６．９５０ｇ、５２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ３３２（ＭＮａ＋）、２９８（ＭＨ＋）。
【０１０３】
（ｉ）１，１−ジメチルエチル｛１−［（３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−２−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
粗（３，８−ジオキソ−１，２，５ａ，８ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−２−イル）メチルメタンスルホネート（６．９５０ｇ、２３．３８ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（２００ｍｌ）中に溶解して、混合物をピリジン（７．５５ｍｌ、９４．０ｍｍｏｌ）、続いて１，１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバメート（１０．３０ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をアルゴン下で還流させて３ｈ、次に５０℃で週末の間攪拌した。次に、混合物を９０℃で２時間攪拌し、次に、揮発分を減圧下で除去して、残渣をＤＣＭ（６００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配した。有機相を分離して、水相をＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で蒸発させ、暗黄褐色固体を得た。これを５％のＭｅＯＨを含む最小量のＤＣＭ中に溶かして、クロマトグラフィーにかけ、０〜１０％のＭｅＯＨを含むＤＣＭで溶出した。適当な分画を合わせて減圧下で蒸発させ、表題化合物を非晶質の淡黄褐色固体として得た（５．４４４ｇ、５６．８％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ４２４（ＭＮａ＋）、４０２（ＭＨ＋）。
【０１０４】
（ｊ）２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（ラセミ体並びにエナンチオマー１及び２の合成）
方法Ａ（ラセミ合成）：
１，１−ジメチルエチル｛１−［（３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−２−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（１．６３０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍｌ）中に懸濁し、１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加えて鮮黄色懸濁液を得た（及びガス発生）。鮮黄色混合物を室温で１時間放置した。ＬＣＭＳは出発原料が残存しないことを示した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を減圧下で終夜乾燥し、表題化合物の二塩酸塩を非晶質黄褐色固体として得た（１．７６０ｇ）（残留溶媒の存在のために二塩酸塩に対する理論収率を超える）。
【０１０５】
粗二塩酸塩（０．５１３ｇ）の一部を、水（１ｍｌ）を加えたメタノール（４ｍｌ）中に溶解し、ＳＣＸカラム（１０ｇ）（カラムの２倍の体積のメタノールでプレコンディショニングした）に適用した。次に、重力下で、（ｉ）メタノール（２×５０ｍｌ）、（ｉｉ）メタノール中０．５Ｍアンモニアを使用して、カラムを溶出した（３×５０ｍｌ分画）。適当な分画を合わせて減圧下で蒸発させ、ＬＣＭＳでは不明のメタノール不溶性物質（可能性として塩化アンモニウム）を含有する粗な表題化合物を黄褐色非晶質固体（４１０ｍｇ）として得た。生成物をメタノール（３０ｍｌ）と共に振盪し、懸濁液を濾過した。固体をメタノール（２０ｍｌ）で洗浄し、合わせた濾液及び洗浄液を減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た（３６０ｍｇ、８７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ３０２（ＭＨ＋）。
【０１０６】
方法Ｂ
１，１−ジメチルエチル｛１−［（３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−２−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（９．７３５ｇ、２４．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９０ｍｌ）中に懸濁して、１，４−ジオキサン（４５ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加え、鮮黄色懸濁液を得た（ガス発生）。鮮黄色の混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒減圧下で除去して、残留溶媒を含有する粗二塩酸塩を鮮黄色非晶質固体として得た（１０．４２０ｇ）。
【０１０７】
ラセミ二塩酸塩（１０．４２ｇ）を、４インチのＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２０ミクロン）分取カラムを使用し、５０：５０：０．１アセトニトリル：メタノール：イソプロピルアミンを移動相とする分取キラルＨＰＬＣにより、その２つのエナンチオマーに分割した。α値は３．１であり、ベースライン分離は３回全てのランについて観察された。重なった分画はなく、両方のエナンチオマーが（遊離塩基として）各々＞９９．８ｅｅで単離された。
（２Ｒ）−２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（最初に溶出した成分）：（３．３０ｇ、薄ベージュの固体、キラルＨＰＬＣ：１００％ｅｅ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ３０２（ＭＨ＋）。
旋光度：αＤ＝−１２０ｏ（Ｃ＝１．００、メタノール、２１．８ｏＣ）。
（２Ｓ）−２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（２番目に溶出した成分）：（３．３０ｇ、薄ベージュの固体、キラルＨＰＬＣ：９９．８％ｅｅ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ３０２（ＭＨ＋）。
旋光度：αＤ＝＋１２２ｏ（Ｃ＝１．００、メタノール、２１．８ｏＣ）。
【０１０８】
製造３．  １−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２，５ａ，８ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（ＩＩＩＡ）（製造スキーム３）。
【化１７】
2011520944.tif 000019
（ａ）６−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−２−プロペン−１−イル−２−ピリジンアミン
これは、Schmid, S., et al, Synthesis (2005), (18), 3107-3118の方法の修正により製造した。２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（８．０ｇ、４１．４５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１８０ｍｌ）中の溶液を、アルゴン下で−１５℃に冷却した。トリエチルアミン（６．０ｍｌ、４３ｍｍｏｌ）を加え、次に、温度を−１５℃に保って、アリルアミン（３．２３ｍｌ、４３ｍｍｏｌ）を少量ずつ３時間かけて加えた。反応混合物を終夜攪拌し、その間に室温にまで昇温した。反応混合物を０．２Ｍクエン酸水溶液（１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、疎水性フリットを通過させ、蒸発させて黄色油状物とし、それをシリカによるクロマトグラフィーにより、０から５０％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出して精製し、黄色固体を得た（７．４９ｇ、８５％）。
Ｃ８Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ２の計算値２１３、ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ２１４、２１６（ＭＨ＋）。
【０１０９】
（ｂ）３−（ブロモメチル）−８−ニトロ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５（１Ｈ）−オン
これは、Schmid, S., et al, Synthesis (2005), (18), 3107-3118の方法の修正により製造した。６−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−２−プロペン−１−イル−２−ピリジンアミン（２０ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（５００ｍｌ）中の溶液を、クロロベンゼン（１００ｍｌ）中に臭素（４．７５ｍｌ、９２．７ｍｍｏｌ）を含有する溶液を用いて、滴下により４．５時間かけて、必要な時には冷却してＴ＜２６℃に保って処理した。濃厚な懸濁液を室温で１８時間攪拌し、ヘキサン（２００ｍｌ）で希釈して、次に、反応混合物をヘキサン（１０００ｍｌ）中に注いだ。１５分後に、橙色の沈殿を濾過により捕集してヘキサン（２５０ｍｌ）で洗浄し、２６．６ｇの橙色固体（３−（ブロモメチル）−５−クロロ−８−ニトロ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−１−イウムブロミド）を得た。この中間体を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０００ｍｌ）と酢酸エチル（５００ｍｌ）との急速に攪拌されている混合物に、４５分かけて加えた。鮮赤色混合物を１時間攪拌し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈して、層分離した。水層を酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄し、有機抽出物を合わせて、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、濾過して蒸発させ、生成物を褐色固体として得た（１８．３ｇ、４０％の６−ブロモ−３−（ブロモメチル）−８−ニトロ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−５（１Ｈ）−オンを含有する）。
Ｃ８Ｈ８ＢｒＮ３Ｏ３の計算値２７３、ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ２７４、２７６（ＭＨ＋）。
【０１１０】
（ｃ）１，１−ジメチルエチル｛１−［（８−ニトロ−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
３−（ブロモメチル）−８−ニトロ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−５（１Ｈ）−オンと６−ブロモ−３−（ブロモメチル）−８−ニトロ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−５（１Ｈ）−オン（１８．２ｇ）との３：２混合物の懸濁液を、アセトニトリル（９００ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバメート（２６．６ｇ、１３２．８ｍｍｏｌｅ）、次にピリジン（１０．７ｍｌ、１３２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をアルゴン下に６０℃で１７時間加熱し、次に７０℃で２時間加熱し、冷却して蒸発させ、約半分の体積にした。黄色の密な沈殿を濾過により除去して、ジエチルエーテルで十分に洗浄した。濾液を蒸発乾固させて、残渣をクロロホルム（５００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）とに分配した。溶解しなかった物質を濾過により除去して、クロロホルム（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を層分離して、水層をクロロホルム（２００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を、疎水性フリットを通過させ、蒸発させて暗黄色ゴム状物質とし、それをクロマトグラフィーにかけ、０から１００％の酢酸エチルを含むヘキサン、次に０から３０％のメタノールを含む酢酸エチルで溶出し、黄色固体を得た（１０．９８ｇ）。
Ｃ１８Ｈ２７Ｎ５Ｏ５の計算値３９３、ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ３９４（ＭＨ＋）。
【０１１１】
（ｄ）１，１−ジメチルエチル｛１−［（３，８−ジオキソ−１，２，５ａ，８ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カーボネート
１，１−ジメチルエチル｛１−［（８−ニトロ−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（２．０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム（７００ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の無水アルコール（１５０ｍｌ）中の懸濁液を、１０％Ｐｄ炭素（１ｇ）の存在下に大気圧で４時間水素化した。反応混合物を、シリカゲルを通して濾過し、エタノール（１００ｍｌ）を通して洗浄し、暗紫色混合物を無水炭酸カリウム（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びエチルブロモアセテート（５５０ｕｌ、４．９５ｍｍｏｌ）で直ちに処理することにより反応させて、室温で２０時間攪拌し、次に６０℃で３０分間加熱した。４５分後にさらに０．２５ｍｌのエチルブロモアセテートを加え、６０℃で１．５時間加熱した。０．２５ｍｌのエチルブロモアセテートを加え、反応混合物を６０℃で１時間再び加熱した。反応混合物を、珪藻土を通して濾過し、蒸発乾固させた。混合物をクロロホルムと共沸させて、次に、クロマトグラフィーにかけ、０から１００％の酢酸エチルを含むヘキサン、及び次に０から２０％のメタノールを含む酢酸エチルで溶出した。０から５０％のメタノールを含む酢酸エチルで溶出する２度目の精製により、暗色のゴム状物質が得られた（３７ｍｇ、１．６％）。
Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ２の計算値４０１、ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ４０２（ＭＨ＋）。
【０１１２】
（ｅ）表題化合物：１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２，５ａ，８ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン
１，１−ジメチルエチル｛１−［（３，８−ジオキソ−１，２，５ａ，８ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（３７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２ｍｌ）中の溶液を、ＴＦＡ（１ｍｌ）で処理し、室温で１時間攪拌し、蒸発乾固させて、無水ジクロロメタンと混合し、蒸発させて、暗色ゴム状物質とした。このゴム状物質を１：１ジクロロメタン：メタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、ＭＰ−カーボネート樹脂（６００ｍｇ）で処理して、１．５時間攪拌した。反応混合物を濾過して、樹脂を１：１ジクロロメタン：メタノール（３０ｍｌ）で洗浄し、濾液を蒸発乾固させた。５ｇのＳＣＸカラムで、メタノールから２Ｎメタノール性アンモニアの勾配で溶出する精製により、生成物がゴム状物質として得られた。ジエチルエーテルからのさらなる蒸発により、生成物が褐色固体として得られた（２２．８ｍｇ、８２％）。
Ｃ１５Ｈ１９Ｎ５Ｏ２の計算値３０１、ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ３０２（ＭＨ＋）。
【０１１３】
製造４．  （２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペナール（製造スキーム４）
【化１８】
2011520944.tif 000020
（ａ）メチル（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノエート
【化１９】
2011520944.tif 000021
トランス−２，５−ジフルオロケイ皮酸のメタノール中懸濁液に、０℃で塩化チオニルを加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を蒸発させて、生成物を、シリカゲルカラム及びヘキサン／酢酸エチル勾配０〜８０％の溶出を用いて精製し、２９７ｍｇの白色固体を得た。
【０１１４】
（ｂ）（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペン−１−オール
【化２０】
2011520944.tif 000022
メチル（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノエートのＤＣＭ（６ｍｌ）溶液に、Ｎ２下−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ  １．５Ｍトルエン（２．２１ｍｌ、３．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。さらにＤＩＢＡＬ−Ｈ  １．５Ｍ（０．３ｍｌ）を加え、同じ温度で１０分後に反応は完結した。メタノール／酢酸（２ｍｌ／１ｍｌ）と水との混合物を反応混合物に加えた。層分離して、有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で蒸発させ、１１６ｍｇの所望の生成物を得た。
【０１１５】
（ｃ）表題化合物
（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペン−１−オール（１１６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（４７４ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濾過して、それを蒸発させて、９３ｍｇの白色固体を得た。
【０１１６】
製造５．  （２Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−プロペナール（製造スキーム４）
【化２１】
2011520944.tif 000023
（ａ）  メチル（２Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−プロペノエート
【化２２】
2011520944.tif 000024
（２Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−プロペン酸（８４０ｍｇ、１ｅｑ）のメタノール（８ｍｌ）中懸濁液に、０℃で塩化チオニル（０．４４３ｍｌ、１．２ｅｑ）を滴下により加えた。反応混合物をｒｔで終夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、９０４ｍｇの生成物を黄色液体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ１８１（ＭＨ＋）。
【０１１７】
（ｂ）  （２Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−プロペン−１−オール
【化２３】
2011520944.tif 000025
窒素下０℃で攪拌されているメチル（２Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−プロペノエートのＤＣＭ（１５ｍｌ）溶液に、トルエン中のＤＩＢＡＬ−Ｈ  １．５Ｍ溶液を滴下により加えた。反応混合物を０℃で３時間攪拌した。酒石酸ＮａＫ飽和水溶液を加え、次に、それをＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、７１１ｍｇの表題化合物を無色液体として得、それを次のステップで精製することなく使用した。
【０１１８】
（ｃ）表題化合物
二酸化マンガン（２．８４４ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を、（２Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−プロペン−１−オール（７１１ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）溶液にｒｔで加え、混合物をその温度で終夜攪拌した。追加の二酸化マンガン（２．８４４ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を、ＴＬＣが完全な転換を示すまで加えた。固体を濾別して、溶媒を蒸発させ、表題化合物（５８７．７ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ、収率８４％）Ｎ４８９０−３９−１を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ１５１（ＭＨ＋）。
【０１１９】
製造６．  ３−（３−フルオロフェニル）プロパナール（製造スキーム５）
【化２４】
2011520944.tif 000026
（ａ）メチル  ３−（３−フルオロフェニル）プロパノエート
【化２５】
2011520944.tif 000027
【０１２０】
メタノール(8 ml)  3-(3フルオロフェニル)プロパン酸 (840 mg, 5.00 mmol) の0℃の懸濁液 にチオニルクロリド(0.443ml, 5.99 mmol) を滴下した。反応混合物は、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、無色液体の表題化合物904 mg (94%) を得、精製することなく次の工程に用いた。 
1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 7.28-7.21 (m, IH), 6.99-6.87 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 2.64 (t, 2H).
【０１２１】
（ａ）３−（３−フルオロフェニル）−１−プロパノール
【化２６】
2011520944.tif 000028
窒素下０℃で攪拌されているチル  ３−（３−フルオロフェニル）プロパノエート
（905mg、4.97mmol）のＤＣＭ（１５ｍｌ）溶液に、トルエン中のＤＩＢＡＬ−Ｈ  １．５Ｍ溶液(7.12 ml, 10.68 mmol)を、滴下により加えた。反応混合物を−７８℃で３時間攪拌した。酒石酸ＮａＫ飽和水溶液を滴下により加え、次に、それをＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を飽和したＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して６２６．４ｍｇ(82%)の生成物を得、それを次のステップで精製することなく使用した。
1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 7.28-7.20 (m, IH), 6.99-6.85 (m, 3H), 3.68 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.31 (bs, IH)。
【０１２２】
（ｂ）表題化合物
ジメチルスルホキシド（３３３μｌ、４．６９ｍｍｏｌ）を、（ＣｌＣＯ）２（１．００４ｍｌ、２．００８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍｌ）溶液に−７８℃で加えた。５分後に、３−（３−フルオロフェニル）−１−プロパノール（２０６．５ｍｇ、１．３３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）溶液を滴下により加えて、１５分間−７８℃で攪拌した。トリエチルアミン（７８４μｌ、５．６２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えて、混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、次に、室温に達するまで昇温して、さらに１時間攪拌した。水及びｔ−BuOMeを加えた。抽出、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、及び濃縮により２４２．１ｍｇの粗生成物が得られた。５ｇのシリカゲルカートリッジ及び溶出剤としてＤＣＭ及びヘキサンの混合物を使用するクロマトグラフィーによる精製により、１３５．４ｍｇ(66%)の表題化合物が得られた。
1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 9.80 (s, IH), 735.-7.20 (m, IH), 7.05-6.85 (m, 3H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.85-2.60 (m, 2H)。
【０１２３】
製造７．  （２Ｅ）−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−２−プロペナール（製造スキーム６）
【化２７】
2011520944.tif 000029
３−ブロモ−５−フルオロピリジン（８１６ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）、トランス−ジ（μ−アセタト）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリル−ホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（８７ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（４２３ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力チューブ中にアルゴン下で導入した。それから、予め脱気したＮＭＰ（１２ｍｌ）を、次に２−プロペナール（６８４μｌ、４．６４ｍｍｏｌ）を、順に反応混合物に加えた。アルゴン雰囲気中１４０℃で２ｈ後に、反応は完結した。Ｈ２Ｏ及びＤＣＭを加えて、有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、溶媒を真空により除去した。ＮＭＰを真空で除去して４２５ｍｇの褐色油状物を得た。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（１０ｇＳｉ、ヘキサン：酢酸エチル８：２）により精製して、８７ｍｇの淡色固体を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ１５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２４】
製造８．  ［（３−フルオロフェニル）オキシ］アセトアルデヒド（製造スキーム７）
【化２８】
2011520944.tif 000030
（ａ）メチル［（３−フルオロフェニル）オキシ］アセテート
【化２９】
2011520944.tif 000031
［（３−フルオロフェニル）オキシ］酢酸（２００ｍｇ、１．１７５ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（０．０８６ｍｌ、１．１７５ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で３ｈ攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させて、２０３ｍｇの無色の油状物を得た。
【０１２５】
（ｂ）表題化合物
メチル［（３−フルオロフェニル）オキシ］アセテート（２００ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍｌ）溶液に、Ｎ２下−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液（１．１４０ｍｌの１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．１４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で攪拌した。−７８℃で１ｈ後に、０．７６ｍｌのＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中の１．５Ｍ溶液、１．１４０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えて、それから攪拌を−７８℃で１．５ｈ継続した。反応の転換が完結しないので、０．７６０ｍｌのＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン１．１４０ｍｍｏｌ中の１．５Ｍ溶液）を加え、混合物を−７８℃で最終的にさらに１ｈ攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈して、ロッシェル塩（酒石酸カリウムナトリウム四水和物）水溶液を加えた。層分離して、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で蒸発させ、１４４ｍｇの無色油状物を得た。
【０１２６】
製造９．  ２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］エチルメタンスルホネート（製造スキーム８）
【化３０】
2011520944.tif 000032
（ａ）２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］エチルクロリドカーボネート
【化３１】
2011520944.tif 000033
３−フルオロアニリン（１ｇ、９．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６ｍｌ）溶液に、無水ピリジン（０．９１７ｍｌ、１１．３４ｍｍｏｌ）、２−クロロエチルクロロホルメート（０．９３０ｍｌ、９．００ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で加えた。反応混合物を室温で２０ｈ攪拌した。Ｈ２Ｏを加え、有機層を抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で蒸発させ、１．８２ｇの褐色油状物を得て、それを次のステップで精製することなく使用した。
【０１２７】
（ｂ）２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］エタノール
【化３２】
2011520944.tif 000034
２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］エチルクロリドカーボネート（１．８２ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２ｍｌ）溶液に、ＫＯＨ（１．８８ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下９０℃で２ｈ加熱した。反応混合物を蒸発乾固させて、残渣をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、１．２０ｇの褐色液体を得て、それを次のステップで精製することなく使用した。
【０１２８】
（ｃ）表題化合物
２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］エタノール（１．２０ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍｌ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．３ｍｌ、９．２８ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。反応混合物を室温で２０分間攪拌し、次に、それを０℃に冷却して、メタンスルホニルクロリド（０．６６ｍｌ、８．５１ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で２０ｈ攪拌した。Ｈ２Ｏを加え、有機層を分離して、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、１．７０ｇの表題化合物を褐色液体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ２３４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２９】
製造１０．(2E)-3- [5-ブロモ-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-2-プロペナール
【化３３】
2011520944.tif 000035
【０１３０】
(a) (2E)-3-[5-ブロモ-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-2-プロペン- 1 -オール
【化３４】
2011520944.tif 000036
DCM (4 ml)中エチル 3-(5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)アクリレート (180 mg, 0.629 mmol) の溶液を窒素雰囲気下0℃で撹拌し、これにトルエン中DIBAL-H 1.5 M の溶液(0.902 ml, 1.353 mmol)を滴下した。反応混合物を0℃で3時間撹拌した。藩王混合物にメタノールを滴下して希釈し、減圧下濃縮した。残渣は１Ｎ  ＨＣｌ溶液で処理し、EtOAc で３回抽出した。有機層を合わせて飽和NaCl水で洗浄し、無水Na2SO4 で乾燥し、濃縮して、174mgの表題化合物を得、精製することなく次の工程に用いた。
【０１３１】
(c) 表題化合物
二酸化マンガン (427 mg, 4.92 mmol) を DCM (4 ml) 中(2E)-3-[5-ブロモ-2- (メチルオキシ)-3-ピリジン]-2-プロペン-1-オール (150 mg, 0.615 mmol) の溶液に室温で加え、同温度で混合物を一晩撹拌した。さらにＴＬＣ上で完全な変換が示されるまで、二酸化マンガン(214 mg, 2.458 mmol)を加えた。固体を濾過により除き、得られる溶液を減圧留去し、残渣を2g シリカゲルカートリッジ上で、50% Hex/EtOAcを溶媒に用いたフラッシュマスタークロマトグラフィーで精製した。同様のカートリッジをDCM/MeOH グラディエント 0-10% で溶出し、淡黄色固体として表題化合物(90 mg, 60% yield) を得た。
MS (ES+) m/z 242 (MH+). 
【０１３２】
製造  １１.  ３−（３−フルオロフェニル）−２−プロピナール
【化３５】
2011520944.tif 000037
【０１３３】
（ａ）３−（３−フルオロフェニル）−２−プロピン−１−オール
ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１７ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０３２ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミン（１５ｍｌ）及びトリエチルアミン（５ｍｌ）中の混合物を、Ｎ２雰囲気下で攪拌し、１−フルオロ−３−ヨードベンゼン（１ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を加えて、３０分間攪拌した。次に、２−プロピン−１−オール（０．２７８ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を６０℃で９０分間加熱した。
【０１３４】
次に、それを放置して室温にして、９０分間攪拌した。粗反応混合物を濾過して、固体をＤＣＭで洗浄し、次に、溶媒を蒸発させて１．３０ｇの褐色固体を得た。粗反応を、ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ  ＩＩ、ゲルシリカカートリッジ及び溶出剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物３−（３−フルオロフェニル）−２−プロピン−１−オールを得た（６３８ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、収率９４％）。
1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 7.35-6.95 (m, 4H), 4.50 (s, 2H).
【０１３５】
（ｂ）表題化合物
３−（３−フルオロフェニル）−２−プロピン−１−オール（２００ｍｇ、１．３３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、CrO2 Ｍａｇｔｒｉｅｖｅ（商標）（１６７８ｍｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、蒸発させて、次のステップで使用するのに十分純粋とＨＮＭＲで示された１２５ｍｇの３−（３−フルオロフェニル）−２−プロピナールを得た（１２５ｍｇ、６３.４％）。
1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 9.30 (s, 1H), 7.30-7.00 (m, 4H)。
【０１３６】
製造 １２.   (2Z)-3-(3-フルオロフェニル)-2-プロペナール
【化３６】
2011520944.tif 000038
【０１３７】
(a) (2Z)-3-(3-フルオロフェニル)-2-プロペン-1-オール
【化３７】
2011520944.tif 000039
トルエン(6 ml)中3-(3-フルオロフェニル)-2-プロピン-1-オール(100 mg, 0.666 mmol) の溶液に、キノリン (0.039 ml, 0.333 mmol) 、および、鉛を添加したCaCO3上のPd (リンドラー試薬) (31.6 mg, 0.153 mmol)を加えた。混合液を29 psiで水素化した。1.5時間後、反応混合物を濾過し、シリカゲルカラムで精製し、 DCM/EtOAc グラディエント 0-20%で]溶出した。収集したフラクションを減圧留去し、29 mgの不純物と、36 mgの純物質とを混合物として得た。
Z/E 9:1.
1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 7.34-7.22 (m, １H), 7.01-6.91 (m, 3H), 6.53 (d, 1H), 5.96-5.88
(m, 1H), 4.43 (dd, 2H).
(b)表題化合物
ジクロロメタン (DCM) (3 ml) 中(2Z)-3-(3-フルオロフェニル)-2-プロペン-1-オール(Z/E 9 :1) (37 mg, 0.243 mmol)の溶液に、酸化マンガン (IV) (169 mg, 1.945 mmol)を加えた。混合物を、室温で７時間撹拌した。TLC (DCM/MeOH 9:1) は反応の完了を示した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧留去し、黄色のオイルとして35mgの表題化合物を得た。
1H-NMR(δ, ppm, CDCl3): 9.96 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.19-7.09 (m,
3H), 6.22-6.19 (m, 1H)。
【０１３８】
製造 １３．  2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル メタンスルフォネート
【化３８】
2011520944.tif 000040
【０１３９】
2-(3,4-ジクロロフェニル)エタノール (150 mg, 0.769 mmol) を(DCM (3 mL) に溶解し、温度0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(0.066 mL, 0.846 mmol)をゆっくりと滴下し、一晩撹拌したままにした。次の朝、ＨＰＬＣは反応の完了を示していた。揮発物を減圧で除去し、混合物を水およびEtOAc で処理した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、200mgの所望の化合物を無色オイルとして得、精製することなく次の工程に用いた。
【０１４０】
式ＩＩＡ及びＩＩＢの化合物は実施例の化合物を製造するために使用された。その中で、下に挙げた実施例１及び２が代表的である。
【０１４１】
実施例１．（１Ｒ）−１−［（４−｛［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペン−１−イル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン
【化３９】
2011520944.tif 000041
【０１４２】
（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（１５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）（上記製造１）の、ＤＣＭ（０．５ｍｌ）とメタノール（０．０５０ｍｌ）との混合物溶液に、ＭｇＳＯ４（１５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）及び（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペナール（８．４０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）（上記製造４を参照されたい）を加え、混合物を室温で９０分間攪拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６３．５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）及び追加のＤＣＭ（０．５ｍｌ）を加えて、混合物を室温で２．５ｈ攪拌した。１０％ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭを加えた。有機層を抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮し、２７．６ｍｇの粗材料を得た。Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ、５００ｍｇのシリカゲルカートリッジ、及び溶出剤としてＤＣＭとメタノールとの混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物が得られたが、全く純粋ではなかった。生じた固体にヘキサンを加えて粉砕し、濾過により単離して、表題化合物の遊離塩基を淡黄色固体として得た（１４ｍｇ、６２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：７．５０（ｄ、１Ｈ）；７．４９（ｄ、１Ｈ）；７．１７−７．０８（ｍ、１Ｈ）；７．０３−６．９３（ｍ、１Ｈ）；６．９２−６．８２（ｍ、１Ｈ）；６．６４（ｄ、１Ｈ）；６．３５（ｄｔ、１Ｈ）；６．３１（ｄ、１Ｈ）；６．２６（ｄ、１Ｈ）；５．０７−４．９６（ｍ、１Ｈ）；４．５８（ｄｄ、１Ｈ）；４．３７（ｄｄ、１Ｈ）；３．４５（ｄｄ、２Ｈ）；３．１０（ｄｄ、１Ｈ）；３．０２−２．９２（ｍ、１Ｈ）；２．７０−２．６０（ｍ、１Ｈ）；２．６９（ｄｄ、２Ｈ）；２．５８−２．４６（ｍ、１Ｈ）；２．３８−２．１９（ｍ、２Ｈ）；１．９４−１．７６（ｍ、２Ｈ）；１．４２−１．２１（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ１５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４３】
実施例２．  ２−［（４−｛［（２Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−プロペン−１−イル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン
【化４０】
2011520944.tif 000042
【０１４４】
２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（上記製造２）（８０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（８０ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）、及び（２Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−プロペナール（上記製造５を参照されたい）（３９．９ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍｌ）とメタノール（０．６ｍｌ）との混合物中懸濁液を、室温で１００分間攪拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３９４ｍｇ、１．８５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。翌朝、完全な変換がＬＣＭＳにより観察された。１０％ＮａＨＣＯ３で反応を終結させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ、２ｇのシリカゲルカートリッジ、及び溶出剤としてジクロロメタンとメタノールとの混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィー（試料をシリカ上に予め負荷することが必要であった）による精製により、２−［（４−｛［（２Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−プロペン−１−イル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（４６．７ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、収率４０．４％）Ｎ４８９０−４１−１が、黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：７．８３（ｓ、１Ｈ）；７．７８（ｄ、１Ｈ）；７．３０−７．２３（ｍ、１Ｈ）；７．１５−７．０２（ｍ、２Ｈ）；６．９２（ｄｔ、１Ｈ）；６．５０（ｄ、１Ｈ）；６．４０（ｄ、１Ｈ）；６．３０（ｄｔ、１Ｈ）；５．０９−４．９９（ｍ、１Ｈ）；４．５６（ｄｄ、１Ｈ）；４．３９（ｄｄ、１Ｈ）；３．４３（ｄｄ、２Ｈ）；３．１５（ｄｄ、１Ｈ）；３．００−２．９０（ｍ、１Ｈ）；２．７４−２．６３（ｍ、１Ｈ）；２．７２（ｄｄ、１Ｈ）；２．６０−２．４８（ｍ、１Ｈ）；２．４１−２．２１（ｍ、２Ｈ）；１．９４−１．７９（ｍ、２Ｈ）；１．３８−１．２３（ｍ、２Ｈ）。
【０１４５】
実施例３．  ２−［（４−｛［３−（３−フルオロフェニル）プロピル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン
【化４１】
2011520944.tif 000043
２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（上記製造２）（３６．８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（３７ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、及び３−（３−フルオロフェニル）プロパナール（上記製造６を参照されたい）（１８．６ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍｌ）とメタノール（０．２ｍｌ）との混合物中懸濁液を、室温で２ｈ攪拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１８１ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。翌朝、完全な変換がＬＣＭＳにより観察された。１０％ＮａＨＣＯ３で反応を終結させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮し、３８．５ｍｇの粗材料を得た。１ｇのシリカゲルカートリッジ、及び溶出剤としてジクロロメタンとメタノールとの混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、２−［（４−｛［３−（３−フルオロフェニル）プロピル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（２３．５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、収率４３．９％）Ｎ４８９０−４３−１が、緑黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：７．８３（ｓ、１Ｈ）；７．７７（ｄ、１Ｈ）；７．２７−７．２０（ｍ、１Ｈ）；６．９９−６．８４（ｍ、３Ｈ）；６．３９（ｄ、１Ｈ）；５．０７−４．９９（ｍ、１Ｈ）；４．５５（ｄｄ、１Ｈ）；４．３８（ｄｄ、１Ｈ）；３．１３（ｄｄ、１Ｈ）；２．９８−２．８８（ｍ、１Ｈ）；２．７４−２．６１（ｍ、６Ｈ）；２．５１−２．３９（ｍ、１Ｈ）；２．３７−２．２０（ｍ、２Ｈ）；１．８９−１．７４（ｍ、２Ｈ）；１．３７−１．２２（ｍ、２Ｈ）。
【０１４６】
実施例４．  （１Ｒ）−１−［（４−｛［（２Ｅ）−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−２−プロペン−１−イル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン
【化４２】
2011520944.tif 000044
【０１４７】
（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩（上記製造１）の、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（混合物が溶解するまで数滴）溶液に、（２Ｅ）−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−２−プロペナール（上記製造７を参照されたい）及びスパチュラ１匙のＭｇＳＯ４を加えた。混合物をＮ２下室温で１６ｈ攪拌した。ＬＣＭＳがイミンを示し、それから直ぐに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。混合物をＮ２下室温で３ｈ攪拌した。粗反応生成物のＬＣＭＳは、反応が完結に至ったことを示した。ＭｇＳＯ４を濾過除去して、溶媒を真空で蒸発させ、得られた固体をＤＣＭに溶解した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で蒸発させ、５３．３ｍｇの褐色油状物を得た。粗生成物をフラッシュマスター（２グラムのＳｉ、９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、１７ｍｇ桃色固体Ｎ５１２６−４１−１を得た。ＨＮＭＲ：Ｎ５１２６−４１−１  Ｈ４５２６６ａは所望の化合物と一致した。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．６７のＮ５１２６−４１−１のピークは若干の出発原料試薬が加わった所望の化合物であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：８．３９（ｂｓ、１Ｈ）；８．３１（ｄ、１Ｈ）；７．４９（ｄｄ、２Ｈ）；７．３９（ｄｔ、１Ｈ）；６．５６−６．５０（ｍ、１Ｈ）；６．４３−６．３４（ｍ、１Ｈ）；６．２７（ｄｄ、２Ｈ）；５．０５−４．９７（ｍ、１Ｈ）；４．５７（ｄｄ、１Ｈ）；４．３５（ｄｄ、１Ｈ）；３．４６（ｄｄ、２Ｈ）；３．１０（ｄｄ、１Ｈ）；３．０１−２．９３（ｍ、１Ｈ）；２．６８（ｄｄ、２Ｈ）；２．５８−２．４６（ｍ、１Ｈ）；２．３８−２．２０（ｍ、２Ｈ）；１．９１−１．８１（ｍ、２Ｈ）；１．３６−１．２８（ｍ、２Ｈ）。
【０１４８】
実施例５．  ２−［（４−｛［（２Ｅ）−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−２−プロペン−１−イル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン
【化４３】
2011520944.tif 000045
【０１４９】
（２Ｅ）−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−２−プロペナール（上記製造７を参照されたい）（４０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（上記製造２）（８０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）及び硫酸マグネシウム（６０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ中混合物を室温で３ｈ攪拌した。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３７ｍｇ、１．５８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜攪拌した。ＬＣＭＳは若干のイミンの残存を示したので、追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５７ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、ＬＣＭＳは完結を示した。次に飽和ＮａＨＣＯ３及びＤＣＭを加えて有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、１３６ｍｇを得た。Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ及び溶出剤としてジクロロメタンとメタノールとの混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、２−［（４−｛［（２Ｅ）−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−２−プロペン−１−イル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（４０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、収率３４．６％）Ｎ５００７−５２−１が黄色固体として得られた（ＨＮＭＲ及びＬＣＭＳを参照されたい）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：８．４０（ｂｓ、１Ｈ）；８．３３（ｄ、１Ｈ）；７．８４（ｓ、１Ｈ）；７．４０（ｄｔ、１Ｈ）；６．５４（ｄ、１Ｈ）；６．４４−６．３４（ｍ、２Ｈ）；５．０９−４．９９（ｍ、１Ｈ）；４．５６（ｄｄ、１Ｈ）；４．３９（ｄｄ、１Ｈ）；３．４６（ｄｄ、２Ｈ）；３．１５（ｄｄ、１Ｈ）；２．９９−２．９２（ｍ、１Ｈ）；２．７６−２．６６（ｍ、２Ｈ）；２．５９−２．４９（ｍ、１Ｈ）；２．４１−２．２４（ｍ、２Ｈ）；１．９３−１．８２（ｍ、２Ｈ）；１．３７−１．２５（ｍ、２Ｈ）。
【０１５０】
実施例６．  ２−｛［４−（｛２−［（３−フルオロフェニル）オキシ］エチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン
【化４４】
2011520944.tif 000046
【０１５１】
２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（上記製造２）（３０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍｌ）及びメタノール（０．５ｍｌ）溶液に、無水ＭｇＳＯ４（３０ｍｇ）及び［（３−フルオロフェニル）オキシ］アセトアルデヒド（上記製造８を参照されたい）（１５．３５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加えて、それを室温で２ｈ攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２７ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）を加え、それを２ｈ攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完結したことを示した。ＬＣＭＳ：Ｎ４９１１−７３−ＲＭ１。反応混合物を濾過して、それを飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で蒸発させた。粗生成物はシリカゲルカラムで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒ４０）／ＭｅＯＨ（Ｒ１１、Ｒ２３／２４／２５、Ｒ３９／２３／２４／２５）勾配０〜２０％で溶出した。捕集した分画を減圧下で蒸発させて、２０．５ｍｇの黄色固体を得た。（Ｎ４９１１−７３−１）：−ＣＤＣｌ３中の１ＨＮＭＲによる分析は、所望の生成物と一致する。ＮＭＲ：Ｎ４９１１−７３−１。ＬＣ−ＭＳ分析は＞９５％の純度を示した（ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４４０）。ＬＣＭＳ：Ｎ４９１１−７３−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：７．８３（ｓ、１Ｈ）；７．７６（ｄ、１Ｈ）；７．２２−７．１７（ｍ、１Ｈ）；６．７０−６．５９（ｍ、３Ｈ）；６．３８（ｄ、１Ｈ）；５．０８−４．９９（ｍ、１Ｈ）；４．５８−４．５２（ｍ、１Ｈ）；４．４２−４．３４（ｍ、１Ｈ）；４．０４（ｔ、２Ｈ）；３．１７−３．１１（ｍ、１Ｈ）；２．９９（ｔ、２Ｈ）；２．９５−２．９２（ｍ、１Ｈ）；２．７５−２．６７（ｍ、２Ｈ）；２．５６−２．４８（ｍ、１Ｈ）；２．３９−２．２３（ｍ、２Ｈ）；１．９０−１．８０（ｍ、２Ｈ）；１．３７−１．２５（ｍ、２Ｈ）。
【０１５２】
実施例７．  ２−｛［４−（｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］エチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン
【化４５】
2011520944.tif 000047
【０１５３】
２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（５０．４ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）（上記製造２）の、ＡＣＮ（２ｍｌ）とＭｅＯＨ（０．３ｍｌ）との混合物溶液に、炭酸カリウム（３０．８ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。混合物を室温で１０分間攪拌し、次に、２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］エチルメタンスルホネート（２６ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）（上記製造９を参照されたい）のＡＣＮ（１ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温で２０ｈ、次に８０℃で２０ｈ攪拌した。固体を濾別して、溶媒を減圧下で蒸発させ、６１．１７ｍｇの黄色油状物を得た。粗反応生成物をＤＣＭ−メタノール勾配を使用するＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ（２ｇのシリカゲルカートリッジ）により精製して、表題化合物の遊離塩基を淡黄色固体として得た（２１．７ｍｇ、４５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：７．８３−７．７４（ｍ、２Ｈ）；７．１３−７．０４（ｍ、１Ｈ）；６．４４−６．２９（ｍ、４Ｈ）、５．０８−４．９７（ｍ、１Ｈ）；４．５２（ｄｄ、１Ｈ）；４．３９（ｄｄ、１Ｈ）；３．２９（ｂｓ、２Ｈ）；３．１６（ｄｄ、１Ｈ）；３．０１−２．９３（ｍ、３Ｈ）；２．７５−２．５５（ｍ、３Ｈ）；２．３８−２．１９（ｍ、２Ｈ）；１．９８−１．８３（ｍ、２Ｈ）；１．５４−１．３８（ｍ、２Ｈ）。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ４３９（ＭＨ＋）
【０１５４】
実施例８．  （１Ｒ）−１−｛［４−（｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］エチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン
【化４６】
2011520944.tif 000048
【０１５５】
（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（上記製造１）の、２ｍｌのＡＣＮ及び０．３ｍｌのＭｅＯＨ溶液に、２ｅｑの炭酸カリウムを加えた。混合物を室温で１０分間攪拌し、次に、２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］エチルメタンスルホネート（上記製造９を参照されたい）の、１ｍｌのＡＣＮ溶液を加えた。混合物をＮ２下室温で２０ｈ攪拌した。ＬＣＭＳは多量の出発原料を示す。混合物をＮ２下８０℃で７ｈ攪拌した。ＬＣＭＳが少量の出発原料を示すので、混合物を室温でさらに２０ｈ攪拌した。ＬＣＭＳ：反応の粗生成物に対するＮ５１２６−５８は、反応が完結に至ったことを示した。ＲＴ＝２．１４のピークは、所望の化合物である。混合物を濾過して炭酸カリウムを除去し、次に、溶媒を真空で除去して、８９．４ｍｇの黄色油状物を得、それをフラッシュマスター（２ｇのＳｉ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９：１）により精製して、２つの分画を得た。
２３．２ｍｇの黄色油状物Ｎ５１２６−５６−１  ＨＮＭＲ：Ｎ５１２６−５６−１  Ｈ４５６４２ａは所望の化合物と一致した。ＬＣＭＳ：Ｎ５１２６−５６−１  ＬＣＭＳ６１４０Ｂ  ＲＴ＝１．９５のピークは、所望の生成物と一致した。４３８［Ｍ＋Ｈ］＋  ＧＳＫ２２１８５１８Ａ
１２．２ｍｇの黄色油状物Ｎ５１２６−５６−２：ＨＮＭＲ：Ｎ５１２６−５６−２は不純物を含む所望の生成物と一致した。ＬＣＭＳ：Ｎ５１２６−５６−２は、所望の化合物のＲＴ＝２．１４及び少量の不純物のＲＴ＝２．６１を示した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：７．４９（ｄｄ、２Ｈ）；７．０８（ｑ、１Ｈ）；６．４４−６．２１（ｍ、５Ｈ）、５．０４−４．９４（ｍ、１Ｈ）；４．５４（ｄｄ、１Ｈ）；４．３５（ｄｄ、１Ｈ）；３．３０（ｂｓ、２Ｈ）；３．１０（ｄｄ、１Ｈ）；３．０２−２．９１（ｍ、３Ｈ）；２．７３−２．５８（ｍ、３Ｈ）；２．３６−２．１６（ｍ、２Ｈ）；１．９９−１．８３（ｍ、２Ｈ）；１．４９−１．３７（ｍ、２Ｈ）。
【０１５６】
以下の実施例９〜１３の化合物は、上記実施例１から８の化合物と同様の方法により製造することができる。
【０１５７】
実施例９．  ２−［（４−｛［（２Ｅ）−３−（２−フラニル）−２−プロペン−１−イル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン
【化４７】
2011520944.tif 000049
【０１５８】
実施例１０．  ２−｛［４−（｛（２Ｅ）−３−［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−プロペン−１−イル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン
【化４８】
2011520944.tif 000050
【０１５９】
実施例１１．  ２−［（４−｛［（２Ｅ）−３−（２−ニトロフェニル）−２−プロペン−１−イル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン
【化４９】
2011520944.tif 000051
【０１６０】
実施例１２．  ２−［（４−｛［（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペン−１−イル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン
【化５０】
2011520944.tif 000052
【０１６１】
実施例１３．  （２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛１−［（３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−２−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝−２−プロペンアミド
【化５１】
2011520944.tif 000053
【０１６２】
1 ‐ヒドロキシ- 1H-ベンゾトリアゾール 水和物(30.5 mg, 0.199 mmol) およびN-(3- ジメチルアミノプロピル)-n'-エチルカルボジイミドハイドロクロライド (38.2 mg, 0.199 mmol)を、 DCM (4 mL)および DMF (1 mL) 中2-[(4-アミノ-1-ピペリジニル)メチル]-l,2-ジヒドロ-3H,8H-2a,5,8a- トリアザアセナフチレン-3,8-ジオン (製造 2: 50 mg, 0.166 mmol) および トランス-2,5- ジフルオロ桂皮酸 (33.6 mg, 0.183 mmol)の溶液に加えた。 茶色の懸濁液を室温で一晩撹拌し、ＨＰＬＣでモニターした。反応混合物は、ＤＣＭで溶解し、水で洗浄した。水相を再びＤＣＭで抽出し、有機相を合わせて、Na2SO4で乾燥し、濾過および濃縮した。粗反応物をシリカゲルカラムに加え、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物で溶出し、所望の化合物(37 mg)を黄色固体として得た。HNMRは不純物を示した。固体をＤＣＭに溶解させ、飽和NaHCO3で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過および濃縮し、所望の化合物(16 mg, 21%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (δ, ppm, OMSO-d6): 8.16 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36-7.26 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.09-4.99 (m, 1H), 4.35-4.21 (m, 2H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.81 (dd, 1H), 2.65-2.58 (m, IH), 2.28 (t, 1H), 2.16 (t, 1H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.38-1.27 (m, 2H)。
[ES MS] m/z 468 (MH+).
【０１６３】
実施例 １４． 2-[(4-{[(3-フルオロフェニル)エチニル]アミノ}-l-ピペリジニル)メチル]-l,2- ジクロロ-3H,8H-2a,5,8a-トリアザアセナフチレン-3,8-ジオン
【化５２】
2011520944.tif 000054
【０１６４】
実施例 １５．2-[(4-{[(2Z)-3-(3-フルオロフェニル)-2-プロペン-1-イル]アミノ}-l- ピペリジニル)メチル]-l,2-ジヒドロ-3H,8H-2a,5,8a-トリアザアセナフチレン-3,8-ジオン
【化５３】
2011520944.tif 000055
【０１６５】
実施例  １６．2-[(4-{[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]アミノ}-１-ピペリジニル)メチル]-l,2-ジヒドロ-3H,8H-2a,5,8a-リアザアセナフチレン-3,8-ジオン
【化５４】
2011520944.tif 000056
【０１６６】
ACN (5 mL) 中の 2-(3,4-ジクロロフェニル)エチルメタンスルホネート (43.8 mg, 0.163 mmol) (上記製造 13) の溶液に、2-[(4-アミノ-lピペリジニル)メチル]- l,2-ジヒドロ-3H,8H-2a,5,8a-トリアザアセナフチレン-3,8-ジオン (製造 2: 35 mg, 0.116 mmol) およびK2CO3 (32.1 mg, 0.232 mmol)を加えた。混合物を、６０℃で一晩撹拌した。ＨＰＬＣは出発物質が残存していることを示した。2 当量以上の K2CO3 を混合物に加え、３時間環流したまま放置した。反応が遅かったため、これを促進するために少量のＮａＩを加えた。混合物を週末まで室温にて放置した。ＨＰＬＣは出発物質が残存していることを示したが反応を止めた。揮発物を減圧下で除去し、対応粗生成物をＤＣＭで希釈し、水で数回洗浄した。有機相は、Na2SO4で乾燥し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。５ｇのシリカゲルカートリッジを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、ＤＣＭおよびＭｅＯＨの混合物を溶出剤として用いて精製を行い、所望の化合物4 mg (7%)を得た。
1H-NMR (δ, ppm, CD3OD): 7.82 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.08-4.97 (m, 1H), 4.53 (dd, 1H), 4.37 (dd, 1H), 3.13 (dd, 1H), 2.99-2.83 (m, 3H), 2.82-2.75 (m, 4H), 2.57-2.44 (m, 1H), 2.19-2.38 (m, 2H), 1,90-1,71 (m, 2H), 1,41-1,02 (m, 2H)。
[ES MS] m/z 475 (MH+)。
【０１６７】
生物学的活性
抗菌活性のアッセイ：
全細胞抗菌活性をClinical Laboratory Standards Institute (CLSI)が推薦する手順、ドキュメントＭ７−Ａ７、「Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」を使用する微量液体希釈法により決定した。
【０１６８】
化合物を、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)、及びエンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)を含むグラム陽性微生物に対して評価した。
【０１６９】
それに加えて、化合物を、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、及び大腸菌（Escherichia coli）を含むグラム陰性微生物に対して評価した。
【０１７０】
最小阻止濃度（ＭＩＣ）を、可視的増殖を阻止した化合物の最低濃度として決定した。ＭＩＣ終点決定を容易にするために、ミラーリーダー（mirror reader）を使用した。
【０１７１】
本出願の表１中で同定した、リストに挙げた実施例１、２、３、４及び６の化合物の各々は、上のリストに挙げた微生物の少なくとも１つに対してＭＩＣ＜２μｇ／ｍｌであった。上のリストに挙げたどの微生物も少なくとも１つの菌株について、少なくとも１つの実施例がＭＩＣ＜２μｇ／ｍｌであった。実施例５、７及び８の化合物は試験しなかった。
【０１７２】
結核菌Ｈ３７Ｒｖ阻止アッセイ
各試験化合物についての最小阻止濃度（ＭＩＣ）の測定は、９６ウェル平底ポリスチレンマイクロタイタープレートで実施した。４００μＭで始まる薬剤の２倍希釈を純ＤＭＳＯで１０回実施した。５μｌのこれらの薬剤溶液を９５μｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９に加えた。（縦Ａ〜Ｈ行、横１〜１０列のプレート配置）。イソニアジドを陽性対照として使用し、１６０μｇｍｌ−１で始まるイソニアジドの８回の２倍希釈を調製して、この陽性曲線の５μｌをＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９培地（Ｄｉｆｃｏカタログ番号２７１３１０）＋ＡＤＣ培地（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎカタログ番号２１１８８７）の９５μｌに加えた（横１１列目、縦Ａ〜Ｈ行）。５μｌの純ＤＭＳＯを１２列目に加えた（増殖及びブランク対照）。
【０１７３】
接種は、約１×１０７ｃｆｕ／ｍｌに標準化して、０．０２５％のツイーン８０（Ｓｉｇｍａ  Ｐ４７８０）を添加したＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９＋ＡＤＣ培地で１００分の１に希釈して、Ｈ３７Ｒｖ菌株（ＡＴＣＣ２５６１８）の最終接種を作った。この接種の１００μｌを、Ｇ−１２及びＨ−１２のウェル（ブランク対照）以外の全プレートに加えた。周辺のウェルの乾燥を防止するために、全てのプレートを密封した箱に入れて、それらを振盪せずに３７℃で６日間インキュベートした。１錠のレザズリン（牛乳試験用レザズリン錠剤；Ｒｅｆ３３０８８４ＹＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｔｄ）を３０ｍｌの滅菌ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）中に溶解することにより、レザズリン溶液を調製した。２５μｌのこの溶液を各ウェルに加えた。４８時間後に蛍光を測定して（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ５  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、励起５３０ｎｍ、発光５９０ｎｍ）、ＭＩＣ値を決定した。
【０１７４】
実施例は結核菌Ｈ３７Ｒｖ阻害アッセイで試験した。全ての試験した実施例はＭＩＣ値２．４μｇ／ｍｌ以下を示した。実施例９および１１を除いて、全ての試験した実施例はＭＩＣ値１．０μｇ／ｍｌ以下を示した。  
【０１７５】
【表１】
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【国際調査報告】
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