(57)【要約】  本発明は、セリンプロテアーゼ活性、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼ活性を阻害する式（Ｉ）の化合物、または、その薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。したがって、本発明の化合物はＣ型肝炎ウイルスの生活環に干渉し、また、抗ウイルス剤として有用である。本発明は、ＨＣＶ感染を患う対象への投与のための前述の化合物を含む医薬組成物にさらに関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物の投与による対象のＨＣＶ感染を治療する方法に関する。2011506472.tif 000140
2011506472.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2011506472.tif 000128
［式中、
Ａは、存在しない、または−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−（Ｃ＝ＮＯＲ１）−；および−（Ｃ＝Ｎ−Ｒ１）−からなる群から選択され；
Ｒ１は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｖ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から選択され；
Ｊは、−Ｃ（Ｒ２Ｒ３）−、−Ｏ−および−ＮＲ４−からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｖ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から独立して選択され；
Ｂは、
（ｉ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含むＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニル；
（ｉｉ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換Ｃ２−Ｃ８アルキニル；
（ｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；
（ｉｖ）Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
であり；
Ｙは、存在しない、またはＯ、Ｓ、ＮＲ８、ＣＯ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、
（ｉ）Ｘ２に対して水素；
（ｉｉ）アリール；
（ｉｉｉ）置換アリール；
（ｉｖ）ヘテロアリール；
（ｖ）置換ヘテロアリール；
（ｖｉ）複素環または置換複素環；
（ｖｉｉ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含むＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニル；
（ｖｉｉｉ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換Ｃ２−Ｃ８アルキニル；
（ｉｘ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含むＣ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；
（ｘ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含むＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；
（ｘｉ）Ｗ−Ｒ５（Ｗは（ＣＯ）、（ＣＯ）Ｏ、（ＣＯ）ＮＨ、（ＳＯ）、（ＳＯ２）または（ＳＯ２）ＮＨであり；ならびにＲ５は、
（ａ）水素；
（ｂ）アリール；
（ｃ）置換アリール；
（ｄ）ヘテロアリール；
（ｅ）置換ヘテロアリール；
（ｆ）複素環；
（ｇ）置換複素環；
（ｈ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含むＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニル；
（ｉ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換Ｃ２−Ｃ８アルキニル；
（ｊ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含むＣ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；および
（ｋ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含むＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から独立して選択される。）
からなる群から独立して選択され；
または、Ｘ１およびＸ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニルおよび複素環；１個以上のアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、または置換シクロアルケニルと縮合した、置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環から選択される環状部分を形成し；
Ｌは、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｖ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から選択され；
Ｚは、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）ＳＲ６；
（ｉｉｉ）ＯＲ６；
（ｉｖ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｖ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｖｉ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から選択され；
Ｒ６は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｖ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から選択され；
Ｇは、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ７；−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ８Ｒ９；ＯＲ８およびＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ７は、
（ｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｉｉ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｖ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から独立して選択され；
ｍ＝０、１または２；
ｎ＝１、２または３；
ｋ＝１、２または３である。］。
【請求項２】
化合物が式ＩＩ
【化２】
2011506472.tif 000129
［式中、Ａ、Ｂ、Ｊ、Ｌ、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２、ＺおよびＧは、請求項１に定義した通りである］の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグ単独である、または薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と組み合わせた、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｌ、Ｊ−Ｂ−Ｙ−Ｑ、ＺおよびＧが表１に記述される、式ＩＩＩの化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【表１】
2011506472.tif 000130
2011506472.tif 000131
2011506472.tif 000132
2011506472.tif 000133
2011506472.tif 000134
2011506472.tif 000135
2011506472.tif 000136
2011506472.tif 000137
2011506472.tif 000138
2011506472.tif 000139
【請求項４】
阻害量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを、薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項５】
阻害量の請求項４に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象のＣ型肝炎ウイルス感染を治療する方法。
【請求項６】
ウイルス感染がＣ型肝炎ウイルス感染である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害量の請求項４に記載の医薬組成物を供給することを含む、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法。
【請求項８】
追加の抗Ｃ型肝炎ウイルス剤を同時に投与することをさらに含む、請求項５の方法。
【請求項９】
前記追加の抗Ｃ型肝炎ウイルス剤が、α−インターフェロン、β−インターフェロン、リババリンおよびアダマンチンからなる群から選択される、請求項８の方法。
【請求項１０】
前記追加の抗Ｃ型肝炎ウイルス剤が、Ｃ型肝炎ウイルスヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼまたはＩＲＥＳの阻害剤である、請求項８の方法。
【請求項１１】
別の抗ＨＣＶ剤をさらに含む、請求項４の医薬組成物。
【請求項１２】
インターフェロン、リバビリン、アマンタジン、別のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤または内部リボソーム進入部位阻害剤から選択される薬剤をさらに含む、請求項４の医薬組成物。
【請求項１３】
ペグ化インターフェロンをさらに含む、請求項４の医薬組成物。
【請求項１４】
別の抗ウイルス、抗バクテリア、抗菌または抗癌剤または免疫調節剤をさらに含む、請求項４の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２００７年１２月１４日申請の米国特許仮出願第６１／０１３，８６５号の利益を主張するものである。上記出願の内容は参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
（技術分野）
本発明はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対する活性を有し、ＨＣＶ感染の治療に有用な大環状体に関する。さらに詳細には、本発明は、大環状のピリダジノン含有化合物、この種の化合物を含有する組成物およびこれらを使用する方法、ならびにこの種の化合物の製造法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＨＣＶは非Ａ型、非Ｂ型肝炎の主な原因であり、先進国および発展途上国の両方において、ますます深刻な公衆衛生上の問題となっている。このウイルスは世界の２億人を超える人々に感染していると推定され、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染者数を遙かに凌ぎ、その数は５倍に近い。ＨＣＶ感染患者は、慢性感染に罹患する個体が高い割合を占めるので、肝硬変、それに続く肝細胞癌および末期肝疾患の発症の高い危険性にさらされる。ＨＣＶは肝細胞癌の最も大きな原因であり、西洋諸国においては患者が肝移植を必要とする原因となっている。
【０００４】
抗ＨＣＶ治療法の開発には多数の障害、例えば、ウイルスの持続性、宿主内で複製するときのウイルスの遺伝的な多様性、ウイルスにおける薬物耐性獲得の突然変異の高い発生頻度、ならびにＨＣＶの複製および病因のための再現可能な感染培養系および小動物モデルの欠如が挙げられるが、これらに限定されない。多くの場合において、緩やかな感染経過および肝臓の複雑な生態を考えると、重大な副作用の恐れのある抗ウイルス剤については注意深い考慮が必要とされる。
【０００５】
わずかに２種の承認済みのＨＣＶ感染治療法のみが現在利用可能である。当初の治療法は一般に３−１２カ月の静脈内インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）を用いるが、新規に承認された第２世代の治療法では、ＩＦＮ−αと、リバビリンのような一般的な抗ウイルスヌクレオシド模倣物との同時治療を行う。これら両治療法は、ＨＣＶ感染に対して有効性が低いだけでなく、インターフェロン関連の副作用がある。従来の治療法は忍容性が低く、有効性も満足のいくものではないことから、ＨＣＶ感染治療に有効な抗ウイルス剤の開発が求められている。
【０００６】
大部分の個体が慢性感染で症候性がなく予後が不明である患者集団においては、有効な薬物は現在適用可能な療法よりも副作用が有意に少ないものが望ましい。Ｃ型肝炎の非構造タンパク質−３（ＮＳ３）はウイルスポリプロテインの処理および引き続きのウイルスの複製に必要なタンパク質分解酵素である。ＨＣＶ感染に伴うウイルス変異体の数が極めて多いにもかかわらず、ＮＳ３プロテアーゼの活性部位は高度に保存されているので、それを阻害することは魅力的な様式の介入となる。最近のプロテアーゼ阻害剤によるＨＩＶ治療の成功は、ＮＳ３の阻害がＨＣＶ攻略の重要な標的であるという考え方を支持するものである。
【０００７】
ＨＣＶはフラビリダエ型のＲＮＡウイルスである。ＨＣＶゲノムは外套構造で、約９６００塩基対からなる単鎖ＲＮＡ分子を含有している。これは約３０１０個のアミノ酸から構成されるポリペプチドをコードする。
【０００８】
ＨＣＶポリプロテインはウイルスおよび宿主のペプチダーゼによって、様々な機能を有する１０個の個別のペプチドに処理される。３種の構造タンパク質、Ｃ、Ｅ１およびＥ２が存在する。Ｐ７タンパク質は機能が未知で、非常に多様な配列から構成されている。６種の非構造タンパク質が存在する。ＮＳ２は、ＮＳ３タンパク質の一部と連携して機能する亜鉛依存性のメタロプロテイナーゼである。ＮＳ３は、（ＮＳ２とは関連なく）２つの触媒機能、Ｎ−末端におけるセリンプロテアーゼ機能（これはＮＳ４Ａを共同因子として必要とする。）、およびＣ−末端におけるＡＴＰ−アーゼ依存性のヘリカーゼ機能を有する。ＮＳ４Ａは密接に関与するが、セリンプロテアーゼの非共有的共同因子である。
【０００９】
ＮＳ３．ＮＳ４Ａプロテアーゼはウイルスポリプロテインを４つの部位に切断する役割を持つ。ＮＳ３−ＮＳ４Ａ切断は自己触媒的であり、シスで起きる。残りの３つの加水分解、ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂはすべてトランスで起きる。ＮＳ３はセリンプロテアーゼで、構造的にキモトリプシン様プロテアーゼに分類される。ＮＳセリンプロテアーゼがそれ自身でタンパク分解活性を有しているのに対し、ＨＣＶプロテアーゼ酵素はポリプロテインの切断を触媒するという点では有効な酵素ではない。これを増強するために、ＮＳ４Ａプロテインの中央の疎水性領域が必要とされていることが示されている。ＮＳ３プロテインがＮＳ４Ａと複合体を形成することは、すべての部位でタンパク分解効率を増強する工程に必要であると思われる。
【００１０】
抗ウイルス剤の開発に対する一般的戦略は、ウイルスの複製に必須なＮＳ３を含む、ウイルスのコードされた酵素を不活化することである。ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の発見に関する現在の努力は、Ｓ．Ｔａｎ，Ａ．Ｐａｕｓｅ，Ｙ．Ｓｈｉ，Ｎ．Ｓｏｎｅｎｂｅｒｇ，Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｔａｔｕｓ  ａｎｄ  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．，１，８６７−８８１（２００２）に概説された。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｓ．Ｔａｎ，Ａ．Ｐａｕｓｅ，Ｙ．Ｓｈｉ，Ｎ．Ｓｏｎｅｎｂｅｒｇ，Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｔａｔｕｓ  ａｎｄ  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．，１，８６７−８８１（２００２）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
（発明の要旨）
本発明はオキシム大環状化合物およびその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ、ならびにこの種の治療を必要とする対象のＣ型肝炎感染を治療するためにこれを用いる方法に関する。本発明の大環状化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスの生活環に介入し、抗ウイルス剤としても有用である。さらに本発明は、ＨＣＶ感染を患う対象への投与のための前述の化合物、塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物に関する。さらに本発明は、本発明の化合物（またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ）、およびインターフェロン（例えば、アルファ−インターフェロン、ベータ−インターフェロン、コンセンサスインターフェロン、ペグ化インターフェロン、またはアルブミンもしくは他の抱合インターフェロン）などの別の抗ＨＣＶ剤、リバビリン、アマンタジン、別のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、またはＨＣＶポリメラーゼ、ヘリカーゼもしくは内部リボソーム進入部位阻害剤を含む医薬組成物を特徴とする。本発明は、また本発明の医薬組成物を対象に投与することによって対象のＨＣＶ感染を治療する方法に関する。さらに本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体または賦形剤との組合せに関する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の一実施形態において、式Ｉで表される化合物、または、その薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが開示される。
【００１４】
【化１】
2011506472.tif 000003
［式中、
Ａは、存在しない、または−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−（Ｃ＝ＮＯＲ１）−；および−（Ｃ＝Ｎ−Ｒ１）−からなる群から選択され；
Ｒ１は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｖ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から選択され；
Ｊは、−Ｃ（Ｒ２Ｒ３）−、−Ｏ−および−ＮＲ４−からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｖ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から独立して選択され；
Ｂは、
（ｉ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含むＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニル；
（ｉｉ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換Ｃ２−Ｃ８アルキニル；
（ｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；
（ｉｖ）Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
であり；
Ｙは、存在しない、またはＯ、Ｓ、ＮＲ８、ＣＯ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、
（ｉ）Ｘ２に対して水素；
（ｉｉ）アリール；
（ｉｉｉ）置換アリール；
（ｉｖ）ヘテロアリール；
（ｖ）置換ヘテロアリール；
（ｖｉ）複素環または置換複素環；
（ｖｉｉ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含むＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニル；
（ｖｉｉｉ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換Ｃ２−Ｃ８アルキニル；
（ｉｘ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含むＣ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；
（ｘ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含むＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；
（ｘｉ）Ｗ−Ｒ５（Ｗは、（ＣＯ）、（ＣＯ）Ｏ、（ＣＯ）ＮＨ、（ＳＯ）、（ＳＯ２）または（ＳＯ２）ＮＨであり；Ｒ５は、
（ａ）水素；
（ｂ）アリール；
（ｃ）置換アリール；
（ｄ）ヘテロアリール；
（ｅ）置換ヘテロアリール；
（ｆ）複素環；
（ｇ）置換複素環；
（ｈ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含むＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニル；
（ｉ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換Ｃ２−Ｃ８アルキニル；
（ｊ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含むＣ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；および
（ｋ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含むＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から独立して選択される。）
からなる群から独立して選択され；
または、Ｘ１およびＸ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニルおよび複素環；１個以上のアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、または置換シクロアルケニルと縮合した、置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環から選択される環状部分を形成し；
Ｌは、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｖ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から選択され；
Ｚは、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）ＳＲ６；
（ｉｉｉ）ＯＲ６；
（ｉｖ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｖ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｖｉ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から選択され；
Ｒ６は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｖ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から選択され；
Ｇは、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ７；−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ８Ｒ９；ＯＲ８およびＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ７は、
（ｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｉｉ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｖ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から独立して選択され；
ｍ＝０、１または２；
ｎ＝１、２または３；
ｋ＝１、２または３である。］。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
（発明の詳細な記述）
本発明の第１の実施形態は、上に記載された式Ｉによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ単独、または薬学的に許容される担体もしくは賦形剤との組合せである。
【００１６】
本発明の他の実施形態は、
【００１７】
【化２】
2011506472.tif 000004
式ＩＩ［Ａ、Ｂ、Ｊ、Ｌ、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２、ＺおよびＧは、前の実施形態に定義した通りである］によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ単独、または薬学的に許容される担体もしくは賦形剤との組合せである。
【００１８】
本発明の代表的な化合物は式ＩＩＩによる以下の化合物（表１）を含むが、これらに限定されない。
【００１９】
【表１】
2011506472.tif 000005
2011506472.tif 000006
2011506472.tif 000007
2011506472.tif 000008
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2011506472.tif 000010
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2011506472.tif 000013
2011506472.tif 000014
本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物を特徴とする。
【００２０】
本発明の化合物は、Ｃ型肝炎感染またはＨＣＶ感染に伴う兆候を治療または予防するために、単独の活性な製薬の薬剤として投与する、または１種以上の薬剤と組み合わせて用いることができる。本発明の一化合物と組み合わせて以上の化合物と組み合わせて投与される他の薬剤は、ＨＣＶ感染によって引き起こされる疾患の、直接または間接の機序によってＨＣＶウイルスの複製を抑制する治療を含む。これらには、宿主免疫調節剤（例えばインターフェロン−アルファとペグ化インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、ＣｐＧオリゴヌクレオチドなど）またはイノシン一リン酸脱水素酵素などの宿主細胞機能を阻害する（例えばリバビリンなどの）抗ウイルス性化合物などの薬剤を含む。また、免疫機能を調節するサイトカインが含まれる。またＨＣＶに対するＨＣＶ抗原または抗原アジュバントの組合せを含むワクチンが含まれる。内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）で始まるＨＣＶウイルス複製の翻訳ステップを阻害することにより、ウイルスタンパク合成をブロックするか、またはウイルス粒子の成熟化をブロックし、例えばＨＣＶＰ７などの膜タンパクのビロポリンファミリーを標的にする薬剤を放出する宿主細胞成分と相互作用する薬剤が含まれる。本発明の化合物と組み合わせて投与される他の薬剤は、ウイルス複製に関与するウイルスゲノムのタンパク質を標的とすることによってＨＣＶの複製を阻害するいかなる薬剤または薬剤の組合せをも含む。これらの薬剤は、ＷＯ０１  ９０１２１（Ａ２）または米国特許第６，３４８，５８７Ｂ１号明細書またはＷＯ０１  ６０３１５またはＷＯ０１  ３２１５３に記載されている、例えばヌクレオシドタイプポリメラーゼ阻害剤などの、ＨＣＶ  ＲＮＡ依存のＲＮＡポリメラーゼの他の阻害剤またはＥＰ１１６２１９６Ａ１またはＷＯ０２  ０４４２５に記載されている、例えばベンゾイミダゾールポリメラーゼ阻害剤などの非ヌクレオシド阻害剤、または例えば、ＢＩＬＮ２０６１などのペプチド模倣型阻害剤またはＨＣＶヘリカーゼなどの阻害剤などのＨＣＶプロテアーゼの阻害剤を含むが、これらに限定されない。
【００２１】
本発明の化合物と組み合わせて投与される他の薬剤は、同時感染した個体の他のウイルスの複製を阻害するいかなる薬剤または薬剤の組合せをも含む。これらの薬剤は、例えばアデホビル、ラミブジンおよびテノホビルなどの、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）感染によって引き起こされる疾患の治療、またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染によって引き起こされる疾患の治療を含むが、これらに限定されない。
【００２２】
したがって、本発明の一態様は、宿主免疫調節剤および第２の抗ウイルス剤からなる群から選択される１種以上の薬剤、またはこれらの組合せと、治療上有効な量の本発明の化合物もしくは化合物の組合せ、または薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩、もしくはこれらの組合せとを、この種の治療を必要とする患者に同時投与することを含む、ＲＮＡ含有ウイルスによって引き起こされる感染を治療または予防する方法を対象とする。宿主免疫調節剤の例としては、インターフェロン−アルファ、ペグ化インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、サイトカイン、ワクチン、および抗原とアジュバントを含むワクチンが挙げられるが、これらに限定されない。前記第２の抗ウイルス剤は、ウイルス複製に関連する宿主細胞機能を阻害することによるか、またはウイルスゲノムのタンパク質を標的にすることによるかのいずれかによってＨＣＶの複製を阻害する。
【００２３】
本発明のさらなる態様は、肝臓の肝硬変および炎症を含むＨＣＶ感染の症状を治療または緩和する薬剤または薬剤の組合せと、治療上有効な量の本発明の化合物または化合物の組合せ、または薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組合せとを、この種の治療を必要とする患者に同時投与することを含む、ＲＮＡ含有ウイルスによってもたらされ引き起こされる感染を治療または予防する方法を対象とする。本発明のさらに他の態様は、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）感染によって引き起こされる疾患の患者を治療する、１種以上の薬剤と、治療上有効な量の本発明の化合物もしくは化合物の組合せ、または薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組合せとを、この種の治療を必要とする患者に同時投与することを含む、ＲＮＡ含有ウイルスによって引き起こされる感染を治療または予防する方法を対象とする。Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）感染によって引き起こされる疾患の患者を治療する薬剤は、例えば、Ｌ−デオキシチミジン、アデホビル、ラミブジンまたはテノホビルもしくはこれらの任意の組合せであるが、これらに限定されない。ＲＮＡ含有するウイルスの例はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）を含むが、これらに限定されない。
【００２４】
本発明の他の態様は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染によって引き起こされる疾患の患者を治療する、１種以上の薬剤と、治療上有効な量の本発明の化合物もしくは化合物の組合せ、または薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組合せとを、この種の治療を必要とする患者に同時投与することを含む、ＲＮＡ含有ウイルスによってもたらされる感染を治療または予防する方法を提供する。この薬剤はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染によって引き起こされる疾患の患者を治療する。ＲＮＡ含有ウイルスの例はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）を含むが、これに限定されない。さらに、本発明は、患者中のＲＮＡ含有ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルスによって引き起こされる感染の治療のための薬物を調製するために、本発明の化合物もしくは化合物の組合せ、または治療上許容される塩形態、立体異性体もしくは互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組合せ、および宿主免疫調節剤および第２の抗ウイルス剤からなる群から選択される１種以上の薬剤もしくはこれらの組合せの使用を提供する。宿主免疫調節剤の例としては、インターフェロン−アルファ、ペグ化インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、サイトカイン、ワクチン、および抗原とアジュバントを含むワクチンが挙げられるが、これらに限定されない。前記第２の抗ウイルス剤は、ウイルス複製に関連する宿主細胞機能を阻害することによる、またはウイルスゲノムのタンパク質を標的にすることによるのいずれかによってＨＣＶの複製を阻害する。
【００２５】
上記または他の治療に用いられる場合、本発明の化合物または化合物の組合せは、本明細書に上記で定義される１種以上の薬剤と共に、純粋な形態で、または、この種の形態が存在する場合には、薬学的に許容される塩形態、プロドラッグ、プロドラッグの塩またはこれらと組み合わせて、使用することができる。代替として、治療薬のこの種の組合せは、治療上有効な量の関心のある化合物もしくは化合物の組合せ、または上に定義される１種以上の薬剤と組み合わせて、これらの薬学的に許容される塩形態、プロドラッグまたはプロドラッグの塩、および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物として投与することができる。この種の医薬組成物は、前記医薬組成物に前記ウイルスを接触することよって、ＲＮＡ含有ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の複製を阻害するために用いることができる。さらに、この種の組成物は、ＲＮＡ含有ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によって引き起こされる感染の治療または予防に有用である。
【００２６】
したがって、本発明のさらなる態様は、本発明の化合物もしくは化合物の組合せ、または薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩またはこれらと組み合わせて、上に定義された１種以上の薬剤および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を、この種の治療を必要とする患者に投与することを含む、ＲＮＡ含有ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によって引き起こされる感染の治療または予防する方法を対象とする。
【００２７】
治療薬は、組合せとして投与されたとき、同時にまたは所定時間内に与えられる別々の組成物として配合することができる、または、治療薬は１単位の剤形として与えることができる。
【００２８】
この種の併用療法での使用を企図された抗ウイルス剤は、哺乳動物中のウイルスの形成および／または複製に必要な宿主またはウイルスの機序に干渉する薬剤を含み、これらに限定されず、哺乳動物中のウイルスの形成および／または複製を阻害するのに効果的な薬剤（化合物または生物学的製剤）を含む。この種の薬剤は別の抗ＨＣＶ剤；ＨＩＶ阻害剤；ＨＡＶ阻害剤；およびＨＢＶ阻害剤から選択することができる。
【００２９】
他の抗ＨＣＶ剤は、Ｃ型肝炎に関連する兆候または疾患の進行を縮小または予防するのに効果的な薬剤を含む。この種の薬剤は、免疫調節剤、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼの阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼの他の阻害剤、ＨＣＶ生活環中の他の標的の阻害剤、およびリバビリン、アマンタジン、レボビリンおよびビラミジンを含むが、これらに限定されない、他の抗ＨＣＶ剤を含む。
【００３０】
免疫調節剤は、哺乳動物の免疫システムの反応を増強または強化するのに効果的な薬剤（化合物または生物製剤）を含む。免疫調節剤は、ＶＸ−４９７（メリメポジブ、Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｉ類インターフェロン、ＩＩ類インターフェロン、コンセンサスインターフェロン、アシアロ−インターフェロン、ペグ化インターフェロン、およびヒトアルブミンを含むがこれらに限定されない他のタンパク質で抱合されたインターフェロンを含むが、これらに限定されない、抱合インターフェロンなどのイノシン一リン酸脱水素酵素阻害剤を含むが、これらに限定されない。Ｉ類インターフェロンは、天然および合成的に生成したＩ類インターフェロンを含む、受容体タイプＩにすべて結合するインターフェロンのグループであるが、ＩＩ類インターフェロンは受容体タイプＩＩにすべて結合する。Ｉ類インターフェロンの例は、［アルファ］−、［ベータ］−、［デルタ］−、［オメガ］−および［タウ］インターフェロンを含むが、これらに限定されず、ＩＩ類インターフェロンの例は［ガンマ］−インターフェロンを含むが、これに限定されない。
【００３１】
ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼの阻害剤は、哺乳動物中のＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ機能を阻害するのに効果的な薬剤（化合物または生物製剤）を含む。ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼの阻害剤はＷＯ９９／０７７３３、ＷＯ９９／０７７３４、ＷＯ００／０９５５８、ＷＯ００／０９５４３、ＷＯ００／５９９２９、ＷＯ０３／０６４４１６、ＷＯ０３／０６４４５５、ＷＯ０３／０６４４５６、ＷＯ２００４／０３０６７０、ＷＯ２００４／０３７８５５、ＷＯ２００４／０３９８３３、ＷＯ２００４／１０１６０２、ＷＯ２００４／１０１６０５、ＷＯ２００４／１０３９９６、ＷＯ２００５／０２８５０１、ＷＯ２００５／０７０９５５、ＷＯ２００６／００００８５、ＷＯ２００６／００７７００およびＷＯ２００６／００７７０８（すべてＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍによる。）、ＷＯ０２／０６０９２６、ＷＯ０３／０５３３４９、ＷＯ０３／０９９２７４、ＷＯ０３／０９９３１６、ＷＯ２００４／０３２８２７、ＷＯ２００４／０４３３３９、ＷＯ２００４／０９４４５２、ＷＯ２００５／０４６７１２、ＷＯ２００５／０５１４１０、ＷＯ２００５／０５４４３０（すべてＢＭＳによる。）、ＷＯ２００４／０７２２４３、ＷＯ２００４／０９３７９８、ＷＯ２００４／１１３３６５、ＷＯ２００５／０１００２９（すべてＥｎａｎｔａによる。）、ＷＯ２００５／０３７２１４（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ）およびＷＯ２００５／０５１９８０（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）に記載されている化合物、およびＶＸ−９５０、ＩＴＭＮ−１９１およびＳＣＨ５０３０３４として識別された候補を含むがこれらに限定されない。
【００３２】
ＨＣＶポリメラーゼの阻害剤は、ＨＣＶポリメラーゼの機能を阻害するのに効果的な薬剤（化合物または生物製剤）を含む。この種の阻害剤は、ＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシドおよびヌクレオシド阻害剤を含むが、これに限定されない。ＨＣＶポリメラーゼの阻害剤の例は、ＷＯ０２／０４４２５、ＷＯ０３／００７９４５、ＷＯ０３／０１０１４０、ＷＯ０３／０１０１４１、ＷＯ２００４／０６４９２５、ＷＯ２００４／０６５３６７、ＷＯ２００５／０８０３８８およびＷＯ２００６／００７６９３（すべてＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍによる。）、ＷＯ２００５／０４９６２２（日本タバコ）、ＷＯ２００５／０１４５４３（日本タバコ）、ＷＯ２００５／０１２２８８（Ｇｅｎｅｌａｂｓ）、ＷＯ２００４／０８７７１４（ＩＲＢＭ）、ＷＯ０３／１０１９９３（Ｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓ）、ＷＯ０３／０２６５８７（ＢＭＳ）、ＷＯ０３／０００２５４（日本タバコ）およびＷＯ０１／４７８８３（日本タバコ）に記載されている化合物、および臨床候補ＸＴＬ−２１２５、ＨＣＶ７９６、Ｒ−１６２６およびＮＭ２８３を含むがこれらに限定されない。
【００３３】
ＨＣＶ生活環における他の標的の阻害剤は、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼの機能を阻害することによらないで、ＨＣＶの形成および／または複製を阻害するのに効果的な薬剤（化合物または生物学的製剤）を含む。この種の薬剤は、ＨＣＶの形成におよび／または複製に必要な宿主またはＨＣＶウイルスの機序のどちらに干渉してもよい。ＨＣＶ生活環における他の標的の阻害剤は、進入阻害剤、ヘリカーゼ、ＮＳ２／３プロテアーゼおよび内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）から選択される標的を阻害する薬剤、ならびにＮＳ５Ａタンパク質およびＮＳ４Ｂタンパク質を含むが、これらに限定されない、他のウイルスの標的の機能に干渉する薬剤を含むが、これらに限定されない。
【００３４】
一患者がＣ型肝炎ウイルスならびにヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）およびＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）を含むが、これらに限定されない、１種以上の他のウイルスに同時感染する場合がある。したがって、ＨＩＶ阻害剤、ＨＡＶ阻害剤およびＨＢＶ阻害剤の少なくとも１つと、本発明による化合物とを同時投与することにより、この種の同時感染を治療する併用療法もまた企図される。
【００３５】
用語「免疫調節剤」は、対象の体液のまたは細胞の免疫系の働きを変える任意の物質を指す。この種の免疫調節剤は、マスト細胞に媒介された炎症、インターフェロン、インターロイキン、プロスタグランジン、ステロイド、コルチコステロイド、コロニー刺激因子、化学走化性因子などの阻害剤を含む。
【００３６】
さらに別の態様によると、本発明の医薬組成物は、ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼおよび内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）を含み、これらに限定されない、ＨＣＶ生活環における他の標的の阻害剤（複数可）をさらに含むことができる。
【００３７】
他の実施形態によると、本発明の医薬組成物は、他の抗ウイルス、抗菌、抗真菌もしくは抗癌剤、または免疫調節剤もしくは他の治療薬をさらに含んでもよい。
【００３８】
さらに他の実施形態によると、本発明は、本発明の効果的な量の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを対象に投与することによって、この種の治療を必要とする前記対象のＣ型肝炎などのウイルス感染を治療する方法を含む。
【００３９】
さらなる実施形態によると、本発明は、本発明の医薬組成物の抗ＨＣＶウイルスの効果的な量または阻害量を対象に投与することによって、この種の治療を必要とする前記対象のＣ型肝炎を治療する方法を含む。
【００４０】
本発明のさらなる実施形態は、生体試料を本発明の化合物に接触させることにより、生体試料を治療する方法を含む。
【００４１】
本発明のさらなる態様は、本明細書に記述された合成法のいずれかを使用して本明細書に記述された化合物のいずれかを製造する方法である。
定義
本発明を記載するために使用される種々の用語の定義を以下に挙げる。これらの定義は、具体的な例で限定されない限り、個別にまたはより大きな集団の一部として、本明細書および特許請求の範囲を通じて使用される用語に適用される。
【００４２】
用語「ウイルス感染」は、細胞または組織の中へのウイルス、例えばＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の導入を指す。一般に、ウイルスの導入も複製と関連付けられる。ウイルス感染は、血液などの体液の試料のウイルス抗体力価を、例えば酵素免疫アッセイを使用して、測定することにより判断することができる。他の適切な診断法は、例えばＲＴ−ＰＣＲおよび直接のハイブリッド捕捉アッセイ、核酸配列ベース増幅などの分子ベースの技術を含む。ウイルスは器官、例えば肝臓に感染して、疾患、例えば肝炎、肝硬変、慢性肝炎、肝細胞癌を引き起こすことがある。
【００４３】
用語「抗癌剤」は、癌の進行を予防または阻害することができる化合物または薬物を指す。この種の薬剤の例は、シスプラチン、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、アムサクリン、ミトキサントロン、テニポシド、タキソール、コルヒチン、サイクロスポリン、フェノチアジンまたはチオキサンテレを含む。
【００４４】
用語「抗真菌剤」は、本発明による３−ＡＰ、３−ＡＭＰまたは３−ＡＰおよび３−ＡＭＰのプロドラッグ以外の真菌感染を治療するために用いることができる化合物を記載するために用いられるものとする。本発明による抗真菌剤は例えば、テルビナフィン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、クロトリマゾール、グリセオフルビン、ナイスタチン、トルナフテート、カスポファンギン、アムホテリシンＢ、リポソームアムホテリシンＢおよびアムホテリシンＢ脂質錯体を含む。
【００４５】
用語「抗菌剤」は、他の微生物の成長を抑制するために微生物によって製造された自然発生の抗生物質、および実験室で合成または修飾された薬剤の両方を指し、β−ラクタム抗菌剤、糖ペプチド、マクロライド、キノロン、テトラサイクリンおよびアミノグリコシドなどの殺菌または静菌作用のいずれかを有する。一般に、抗菌剤が静菌的な場合、薬剤が本質的に細菌細胞成長を停止することを意味する（しかし細菌を殺さない）。薬剤が殺菌性の場合、薬剤が細菌細胞を殺す（および細菌を殺す前に成長を停止してもよい）ことを意味する。
【００４６】
用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−Ｃ８アルキル」は、本明細書で使用する場合、それぞれ１から６または１から８個の炭素原子を含む、飽和、直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを指す。Ｃ１−Ｃ６アルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルラジカルが挙げられるが、これらに限定されず；Ｃ１−Ｃ８アルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル、オクチルラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
用語「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」は、本明細書で使用する場合、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、２から６、または２から８個の炭素原子を含む炭化水素部分に、１個の水素原子を除去することにより、由来する一価の基を示す。アルケニル基としては、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
用語「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」は、本明細書で使用する場合、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、２から６、または２から８個の炭素原子を含む炭化水素部分に、１個の水素原子を除去することにより、由来する一価の基を示す。代表的なアルキニル基としては、例えばエチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
用語「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」または「Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル」は、本明細書で使用する場合、それぞれ３から８、または３から１２個の環原子を含む、単環式もしくは多環式の飽和炭素環化合物に、１個の水素原子を除去することにより、由来する一価の基を示す。Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されず；Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルおよびビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
用語「Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル」または「Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル」は、本明細書で使用する場合、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、それぞれ３から８、または３から１２個の炭素原子を含む単環式もしくは多環式の炭素環化合物に、１個の水素原子を除去することにより、由来する一価の基を示す。Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルの例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが挙げられるが、これらに限定されず；Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルの例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
用語「アリール」は、本明細書中で使用される場合、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、イデニル（ｉｄｅｎｙｌ）などを含むが、これらに限定されない、１または２個の芳香族環を有する単環、二環または三環式の炭素環系を指す。
【００５２】
用語「アリールアルキル」は、本明細書で使用する場合、アリール環に結合したＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキル残基を指す。例としては、ベンジル、フェネチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用する場合、５から１５個の環原子を有する、単環、二環または三環式の芳香族ラジカルもしくは環を指し、その少なくとも１個の環原子は、Ｓ、ＯおよびＮから選択され；環内に含まれるＮまたはＳは場合によって酸化されていてもよい。ヘテロアリールとしては、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書で使用する場合、ヘテロアリール環に結合されたＣ１−Ｃ３アルキルまたは  Ｃ１−Ｃ６アルキル残基を指す。例としては、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
用語「置換された」とは、本明細書で使用する場合、化合物上の１、２または３個以上の水素原子を、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、保護ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｎ３、保護アミノ、アルコキシ、チオアルコキシ、オキソ、−ハロ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ハロ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ハロ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ハロ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニルアルキニル、−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニルアルキニル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニルアルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニルアルキニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニルアルキニル、−ＯＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニルアルキニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニルアルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニルアルキニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニルアルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニルアルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニルアルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニルアルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニルアルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニルアルキニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル  −ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニルアルキニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニルアルキニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニルアルキニル、−Ｓ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、メチルチオメチル、または−Ｌ’−Ｒ’［式中、Ｌ’はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンであり、Ｒ’はアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはＣ���−Ｃ１２シクロアルケニルである］を含むが、これらに限定されない置換基で独立して置換することをいう。アリール、ヘテロアリール、アルキルなどはさらに置換することができることが理解される。いくつかの場合において、置換部分の各置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＮＨ２から独立して選択される１個以上の基で場合によってさらに置換される。
【００５６】
本発明によると、本明細書に記載されるアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールのいずれかは、任意の種類の芳香族基であってよい。
【００５７】
本明細書に記載される任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル部分は、脂肪族基、脂環基または複素環基であってもよいことが理解される。「脂肪族基」とは、炭素原子、水素原子、ハロゲン原子、酸素、窒素またはその他の原子の任意の組合せを含み、場合によって、例えば二重結合および／または三重結合の１個以上の不飽和の単位を含むことができる、非芳香族部分である。脂肪族基は、直鎖、分岐鎖または環状であってよく、好ましくは約１から約２４個の炭素原子、より典型的には約１から約１２個の炭素原子を含む。脂肪族炭化水素基に加えて、脂肪族基としては、例えば、ポリアルキレングリコール、ポリアミンおよびポリイミンなどのポリアルコキシアルキルが挙げられる。このような脂肪族基はさらに置換することができる。脂肪族基は、本明細書に記載されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基の代わりに使用できることが理解される。
【００５８】
用語「脂環」は、本明細書で使用する場合、１個の水素原子を除去することによって、単環または多環式の飽和炭素環化合物に由来する一価の基を示す。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、およびビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられるが、これらに限定されない。このような脂環基はさらに置換されてもよい。
【００５９】
用語「ヘテロシクロアルキル」および「複素環」は相互に交換して使用でき、非芳香族の３、４、５、６もしくは７員環、または２もしくは３環基縮合系を指し、（ｉ）それぞれの環は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含み、（ｉｉ）それぞれの５員環は０から１個の二重結合を有し、それぞれの６員環は０から２個の二重結合を有し、（ｉｉｉ）窒素および硫黄ヘテロ原子は場合によって酸化され得、（ｉｖ）窒素ヘテロ原子は場合によって４級化され得、（ｖ）上記の環のいずれかはベンゼン環に縮合され得、（ｖｉ）残りの環原子は場合によってオキソ置換され得る炭素原子である。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、［１，３］ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニルおよびテトラヒドロフリルが挙げられるが、これらに限定されない。このような複素環基はさらに置換されて置換複素環となり得る。
【００６０】
本発明の様々な実施形態において、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルが、一価または二価を意図することは明白である。したがって、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン、シクロアクリレン（ｃｙｃｌｏａｋｌｙｌｅｎｅ）、シクロアルケニレン、シクロアルキニレン、アリールアルキレン、ヘトールアリールアルキレン（ｈｅｔｏｅｒａｒｙｌａｌｋｙｌｅｎｅ）およびヘテロシクロアルキレン基は、上記の定義に含まれることになり、本明細書における式に適切な原子価を与えることが可能である。
【００６１】
用語「ヒドロキシ活性基」は、本明細書で使用する場合、当技術分野においてヒドロキシ基を活性化して、置換または脱離反応などの合成過程の際に脱離することが公知である、不安定な化学部分を指す。ヒドロキシ活性基の例としては、メシレート、トシレート、トリフレート、ｐ−ニトロベンゾエート、ホスホネートなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
用語「活性化ヒドロキシ」は、本明細書で使用する場合、例えばメシレート、トシレート、トリフレート、ｐ−ニトロベンゾエート、ホスホネート基などの前に定義されたヒドロキシ活性基で活性化されたヒドロキシ基を指す。
【００６３】
用語「保護ヒドロキシ」は、本明細書で使用する場合、例えばベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、メトキシメチルを含む、後に定義されるヒドロキシ保護基で保護されたヒドロキシ基を指す。
【００６４】
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、本明細書で使用する場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を指す。
【００６５】
本明細書に記載される化合物は１個以上の不斉中心を含むので、絶対立体化学に関して、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−、またはアミノ酸について（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−で規定され得るエナンチオマー、ジアステレオマーおよびその他の立体異性体形態を生じる。本発明には、この種のすべての可能な異性体、ならびにこれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことが意図される。光学異性体は、本明細書に記載される手順により、またはラセミ混合物を分割することにより、それぞれの光学的に活性な前駆体から調製することができる。分割は、クロマトグラフィーもしくは反復結晶化、または当業者に公知のこれらの技術のうちのいくつかの組合せにより、分割剤の存在下で行うことができる。分割に関するさらなる詳細は、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９８１）に見ることができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合またはその他の幾何学不斉中心を含む場合、他に特定されない限り、化合物は、ＥおよびＺ幾何学異性体の両方を含むことが意図される。同様に、互変異性型もすべて含まれるように意図される。本明細書に現われる任意の炭素−炭素二重結合の配置は便宜性のみで選択され、文章中で記載されない限り特定の配置が指定されることはないので、本明細書中に任意裁量でトランスとして示される炭素−炭素二重結合は、シス、トランスまたは任意の割合のその２つの混合物であってもよい。
【００６６】
用語「対象」は、本明細書で使用する場合、哺乳動物のことをいう。対象とは、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモットなどのことをいう。好ましくは、対象はヒトである。対象がヒトである場合、対象は本明細書において患者と呼ばれることがある。
【００６７】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の方法によって形成された化合物の塩を指し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴うことなく、ヒトおよび下等動物の組織に接触させる使用に適切で、正常医学判断の範囲内にあり、適当な便益／リスクの比率の均衡が取れている。薬学的に許容される塩は当技術分野で周知である。
【００６８】
用語「ヒドロキシ保護基」は、本明細書で使用する場合、当技術分野において、合成過程の際の望ましくない反応に対してヒドロキシ基を保護することが公知である不安定な化学部分のことをいう。前記合成過程（複数可）の後に、本明細書に記載のヒドロキシ保護基は選択的に除去することができる。当技術分野において公知であるヒドロキシ保護基は、一般に、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている。ヒドロキシ保護基の例としては、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、メチル、ｔ−ブチル、２、２、２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニル、アリル、ベンジル、パラ−メトキシベンジルジフェニルメチル、トリフェニルメチル（トリチル）、テトラヒドロフラニル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、メタンスルホニル、パラ−トルエンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリルなどを挙げることができる。本発明に好ましいヒドロキシ保護基は、アセチル（Ａｃまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、ベンゾイル（Ｂｚまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５）およびトリメチルシリル（ＴＭＳまたは−Ｓｉ（ＣＨ３）３）である。
【００６９】
例えば、Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）に、薬学的に許容される塩を詳細に記載している。塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間に、インサイチュで調製することができる、または遊離塩基と適切な有機酸を反応させて別々に調製することができる。薬学的に許容される塩の例としては、非毒性の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸で形成される、またはイオン交換などの当技術分野で使用されるその他の方法を用いて形成されるアミノ基の塩が含まれるが、これらに限定されない。その他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、へプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタリンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチネート、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、などを挙げることができるが、これらに限定されない。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩はナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらなる薬学的に許容される塩としては、適切な場合、非毒性アンモニウム、４級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、炭素数１から６のアルキル、スルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成されるアミン陽イオンを含む。
【００７０】
用語「アミノ保護基」は、本明細書で使用する場合、当技術分野において合成過程の際の望ましくない反応からアミノ基を保護することが公知である、不安定な化学部分のことをいう。前記合成過程（複数可）の後、本明細書に記載されるアミノ保護基を選択的に除去することができる。当技術分野で公知であるアミノ保護基は、一般に、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている。アミノ保護基の例としては、ｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容されるエステル」は、インビボで加水分解される本発明の過程により形成される化合物のエステルを指し、ヒト体内で容易に分解されて親化合物またはその塩を残すエステルが含まれる。適切なエステル基としては、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特に各アルキルもしくはアルケニル部分が都合良く６個以下の炭素原子を有するアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸および二アルカン酸由来のものが挙げられる。特定のエステルの例としては、ホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレートおよびエチルスクシネートが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
用語「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、本明細書で使用する場合、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などを伴い、ヒトおよび下等動物の組織と接触させる使用に適切で、正常な医学的判断の範囲内にある、本発明の過程によって形成された化合物のプロドラッグを指し、これは適当な便益／リスクの比率の均衡が取れており、その目的の使用に効果的であり、可能な場合、本発明の化合物の両性イオン形態である。「プロドラッグ」は、本明細書で使用する場合、代謝的手段（例えば、加水分解）によりインビボで本発明の式で説明される化合物に変換可能な化合物を意味する。プロドラッグの種々の形態が当技術分野に知られており、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編），Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒら（編），Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，第４巻，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら（編）“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，第５章，１１３−１９１（１９９１）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５以下参照（１９８８）；ＨｉｇｕｃｈｉおよびＳｔｅｌｌａ（共編）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）；およびＢｅｒｎａｒｄ  ＴｅｓｔａおよびＪｏａｃｈｉｍ  Ｍａｙｅｒ，“Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  Ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｌｔｄ．（２００２）において議論されている。
【００７３】
用語「アシル」としては、カルボン酸、カルバミン酸、炭酸、スルホン酸および亜リン酸を含むが、これらに限定されない、酸由来の残基が含まれる。例としては、脂肪族カルボニル、芳香族カルボニル、脂肪族スルホニル、芳香族スルフィニル、脂肪族スルフィニル、芳香族リン酸および脂肪族リン酸が挙げられる。脂肪族カルボニルの例としては、アセチル、プロピオニル、２−フルオロアセチル、ブチリル、２−ヒドロキシアセチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
用語「非プロトン性溶媒」は、本明細書で使用する場合、プロトン活性に対して比較的不活性である、すなわち、プロトン供与体として作用しない溶媒を指す。例としては、ヘキサンおよびトルエンなどの炭化水素、例えば、メチレンクロライド、エチレンクロライド、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素など、例えば、テトラヒドロフランおよびＮ−メチルピロリジノンなどの複素環化合物、ならびにジエチルエーテル、ビスメトキシメチルエーテルなどのエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。この種の溶媒は当業者に周知であり、個々の溶媒またはこれらの混合物は、例えば試薬の溶解性、試薬の反応性および好ましい温度範囲などの因子に依存して、具体的な化合物および反応条件に対して好まれ得る。非プロトン性溶媒のさらなる議論は、有機化学の教本または専門的な研究論文、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，第４版，Ｊｏｈｎ  Ａ．Ｒｉｄｄｉｃｋら編，Ｖｏｌ．ＩＩ，ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９８６に見ることができる。
【００７５】
用語「プロトジェニック（ｐｒｏｔｏｇｅｎｉｃ）有機溶媒」または用語「プロトン性溶媒」は、本明細書で使用する場合、プロトンを供給する傾向がある、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノールなどの溶媒を指す。この種の溶媒は当業者に周知であり、個々の溶媒またはそれらの混合物は、例えば試薬の溶解性、試薬の反応性および好ましい温度範囲などの因子に依存して、具体的な化合物および反応条件のために好まれ得る。プロトン性溶媒のさらなる議論は、有機化学の教本または専門的な研究論文、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，第４版，Ｊｏｈｎ  Ａ．Ｒｉｄｄｉｃｋら編，Ｖｏｌ．ＩＩ，ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９８６に見ることができる。
【００７６】
本発明により構想される置換基および改変体の組合せは、安定な化合物を形成するもののみである。用語「安定」は、本明細書で使用する場合、化合物の製造を可能にし、本明細書に詳述される目的（例えば、対象への治療的または予防的な投与）に有用である十分な時間、化合物の完全性を維持するのに十分な安定性を有する化合物を指す。
【００７７】
合成された化合物は反応混合物から分離することができ、さらに、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィーまたは再結晶化などの方法により精製することができる。加えて、様々な合成ステップが、所望の化合物を与えるために代替のシーケンスまたは順序で実行されてもよい。さらに、本明細書に記述される溶媒、温度、反応持続時間などは例証のみの目的であり、反応条件の変形により本発明の所望の架橋大環状生成物を製造することができる。本明細書に記載された化合物を合成するのに有用な合成化学変換および保護基方法論（保護と脱保護）は、例えばＲ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９１）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  （１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）  に記載されるものを含む。
【００７８】
本発明の化合物は、本明細書に記述された合成法によって、様々な官能基を付加することによって修飾され、選択的な生物学的特性を高めることができる。このような修飾は、所定の生物系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的な浸透性を高め、経口利用可能性を高め、可溶性を高めて注射による投与を可能にし、代謝を改変し、排出速度を改変するものが含まれる。
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体と共に配合された、本発明の治療上有効な量の化合物を含む。本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」は、非毒性の不活性の固体、半固体もしくは液体の充填剤、希釈剤、封入物質、または任意の種類の配合助剤を意味する。薬学的に許容される担体として作用し得る物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロースならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースの誘導体；トラガカント末；モルト；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱源非含有水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液であり、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどのその他の非毒性の適合性潤滑剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、調味料および香料、保存料および抗酸化剤も、配合者の判断に従って組成物中に存在し得る。本発明の医薬組成物は、経口、直腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏または液滴による。）、頬、口腔、または鼻腔スプレーにより、ヒトまたは他の動物に投与することができる。
【００７９】
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、直腸、鼻腔、口腔、膣内または埋め込み式レザバーにより、好ましくは経口投与または注射による投与により投与することができる。本発明の医薬組成物は、任意の従来の、非毒性で薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含んでもよい。いくつかの場合に、配合物のｐＨは、薬学的に許容される酸、塩基または緩衝剤で調整されて、配合化合物またはその送達形態の安定性が高めることができる。用語「非経口」は、本明細書で使用する場合、皮下、皮内、静脈内、筋内、関節内、動脈内、滑液内、胸骨内、鞘内、病変内および頭蓋内の注射または点滴技術を含む。
【００８０】
経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水または、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、塊茎油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどのその他の溶媒、可溶化剤および乳化剤ならびにそれらの混合物などの、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含むことができる。不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、調味料および香料などのアジュバントを含むことができる。
【００８１】
注射用調製物、例えば滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の技術に従って配合することができる。滅菌注射用調製物はまた、非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液中の滅菌の注射用溶液、懸濁液またはエマルジョンであってよい。この中で、使用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液である。また、溶媒または懸濁媒体としては、滅菌性の固定油が従来から使用されている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の刺激の弱い固定油を使用することができる。また、注射物の調製にはオレイン酸などの脂肪酸が使用される。
【００８２】
注射可能な調製物は、例えば、細菌保持フィルターを用いたろ過、または使用前に滅菌水もしくはその他の滅菌注射可能な媒体中に溶解もしくは分散することができる滅菌固形組成物の形態での滅菌剤を含有させることにより滅菌することができる。
【００８３】
薬物の効果を延ばすために、しばしば、皮下または筋内注射で薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶解性の低い結晶性または非晶性物質の液体懸濁物を使用することにより達成することができる。薬物の吸収速度は、次いで、薬物の溶解速度に依存し、次には、結晶の大きさおよび結晶形態に依存し得る。代替として、非経口投与された薬物形態の遅い吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁することにより達成される。注射用の貯蔵形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に薬物の微小封入マトリックスを形成して作製される。薬物対ポリマーの比率および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物の放出速度が調節することができる。その他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。貯蔵型注射用製剤はまた、生体組織に適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物をトラップすることで調製される。
【００８４】
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは本発明の化合物と、室温では固体であるが体温では液体であるために直腸または膣内で溶解して活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの適切な非刺激性の賦形剤もしくは担体を混合することで調製することができる坐剤である。
【００８５】
経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒が挙げられる。この種の固体剤形において、活性化合物と、少なくとも１種の、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、および／または、ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアゴムなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤、ｄ）アガー−アガー、炭酸カルシウム、ポテトスターチまたはタピオカスターチ、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸湿剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにそれらの組合せとを混合する。カプセル、錠剤、および丸薬の場合に、剤形には緩衝剤も含まれ得る。
【００８６】
また、同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤などを使用して、軟式および硬式の充填ゼラチンカプセル中で充填剤として使用することができる。
【００８７】
活性化合物は、また上述の１種以上の賦形剤でマイクロカプセル化した形態であってもよい。錠剤、糖剤、カプセル、丸薬、および顆粒の固形剤形は、医薬配合技術分野に周知の腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよびその他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固形剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合することができる。このような剤形は、通常の慣行として、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば打錠用の滑沢剤、およびステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースのような他の打錠補助剤も含んでいてもよい。カプセル、錠剤およびピルの場合は、剤形は緩衝剤も含んでいてもよい。これらは、不透明剤を場合によって含有することができ、活性成分を腸管のある部位にのみまたは優先的に放出（場合によって遅延放出）する組成物とすることもできる。使用可能な包埋組成物の例としては、重合物質およびワックスが挙げられる。
【００８８】
本発明の化合物の局所または経皮投与用剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチを含む。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体およびいずれかの必要とされる保存剤または緩衝剤と共に必要に応じて混合される。眼科用製剤、点耳薬、眼軟膏、粉末および溶液も本発明の範囲内とするものである。
【００８９】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性の油脂、油類、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはこれらの混合物などの賦形剤を含むことができる。
【００９０】
粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよび粉末ポリアミドのような賦形剤、またはこれらの物質の混合物を含有することができる。スプレーは、クロロフルオロ炭化水素のような通常の噴射剤をさらに含有することができる。
【００９１】
経皮パッチには、化合物の体内送達を制御できるという利点がある。この種の剤形は、適当な媒体に化合物を溶解または懸濁させて製造できる。吸収増強剤も、皮膚を通過する化合物の流量を増加させるのに使用できる。この速度は、速度調節膜を備える、または化合物をポリマーのマトリックスまたはゲルに分散するのいずれかで、調節できる。
抗ウイルス活性
本発明の化合物の阻害量または用量は、約０．０１ｍｇ／Ｋｇから約５００ｍｇ／Ｋｇ、代替として約１から約５０ｍｇ／Ｋｇの範囲であってもよい。また、阻害量または用量は、投与経路および他の薬剤と同時に使用する可能性に応じて異なる。
【００９２】
本発明の治療方法によれば、抗Ｃ型肝炎ウイルス有効量または阻害量の本発明の化合物を、所望の結果が達成されるのに必要とする量および時間、対象に投与することにより、ヒトまたは下等哺乳動物などの対象のウイルス感染が治療または予防される。本発明のさらなる方法は、所望の結果が達成されるのに必要とする量および時間の、本発明の組成物の阻害量の化合物を用いる生物試料の処理である。
【００９３】
本発明の化合物の「抗Ｃ型肝炎ウイルス有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、生物試料または対象におけるウイルス量が減少するような化合物の十分な量を意味する（例えば、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも８０％、最も好ましくは少なくとも９０％または９５％のウイルス量の減少をもたらす）。医薬技術分野でよく理解されているように、本発明の化合物の抗Ｃ型肝炎ウイルス有効量は、任意の医薬治療に適用可能な合理的な便益／リスク比にある。
【００９４】
本発明の化合物の「阻害量」という用語は、生体試料または対象におけるＣ型肝炎ウイルス量を減少させるのに十分な量を意味する（例えば、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも８０％、最も好ましくは少なくとも９０％または９５％のウイルス量の減少をもたらす）。本発明の化合物の前記阻害量は、対象に投与される場合に、医師によって判断される任意の医薬治療に適用可能な合理的な便益／リスク比であることが理解される。本明細書に用いられる「生体試料（複数可）」という用語は、対象に対する投与を目的とする生体起源の物質を指す。生体試料の例としては、血液、ならびに血漿、血小板および血液細胞の小集団などの血液の成分；腎臓、肝臓、心臓および肺などの器官；精子および卵子；骨髄およびその成分；または幹細胞が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、本発明の別の実施形態は、生体試料と、本発明の化合物または医薬組成物の阻害量とを接触させることによって生体試料を治療する方法である。
【００９５】
対象の状態が改善されると、必要な場合は、本発明の化合物、組成物または組合せの維持投与量を投与することができる。続いて、投与量もしくは投与頻度またはその両方を、症状と相関させて、改善された状態が維持されるレベルまで減少させることができ、症状が所望のレベルまで軽減されたときに、治療を止めるべきである。しかし、対象は、疾患の症状が再発すると、長期的に断続的な治療を必要とし得る。
【００９６】
しかし、本発明の化合物および組成物の全日使用量は、適切な医学的判断の範囲内で主治医によって判断されることが理解される。任意の特定の患者に対する具体的な阻害投与量は、治療される障害および障害の重度；採用される具体的な化合物の活性；採用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事；投与時間、投与経路および採用される具体的な化合物の排泄速度；治療持続時間；採用される具体的な化合物と併用または同時投与される薬物；ならびに医薬技術分野でよく知られている同様の要因を含む様々な要因に左右される。
【００９７】
単回または分割投与で対象に投与される本発明の化合物の全日阻害投与量は、例えば、体重１ｋｇ当たり０．０１から５０ｍｇ、またはより一般的には体重１ｋｇ当たり０．１から２５ｍｇである。単回投与組成物は、日投与量を構成する量またはその分量を含むことができる。一般に、本発明による療法は、１日当たり約１０ｍｇから約１０００ｍｇの本発明の化合物を単回以上回投与で、この種の治療を必要とする患者に投与することを含む。
【００９８】
別段の特定がない限り、本明細書中で用いられているすべての技術および科学用語は、当業者によく知られている意味に従っている。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許、公開特許出願および他の引例は、そのすべてを参照により本明細書に組み込む。
略語
スキームおよび実施例の説明で用いられる略語は以下の通りである。
ＡＣＮ  アセトニトリル；
Ａｃ  アセチル；
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
Ｂｚ  ベンゾイル；
Ｂｎ  ベンジル；
ＣＤＩ  カルボニルジイミダゾール；
ｄｂａ  ジベンジリデンアセトン；
ＣＤＩ  １，１’−カルボニルジイミダゾール；
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン
ＤＣＭ  ジクロロメタン；
ＤＩＡＤ  ジイソプロピルアゾジカルボキシレート；
ＤＭＡＰ  ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド；
ｄｐｐｂ  ジフェニルホスフィノブタン；
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル；
ＨＡＴＵ：２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルユーロニウムヘキサフルオロリン酸
ｉＰｒＯＨ  イソプロパノール；
ＮａＨＭＤＳ  ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム；
ＮＭＯ  Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド；
ＭｅＯＨ  メタノール；
Ｐｈ  フェニル；
ＰＯＰｄ  ジヒドロゲンジクロロビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）；
ＴＢＡＨＳ  テトラブチルアンモニウムヒドロゲンスルフェート；
ＴＥＡ  トリエチルアミン；
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン；
ＴＰＰ  トリフェニルホスフィン；
Ｔｒｉｓ  トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；
ＢＭＥ  ２−メルカプトエタノール；
ＢＯＰ  ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＣＯＤ  シクロオクタジエン；
ＤＡＳＴ  三フッ化ジエチルアミノ硫黄；
ＤＡＢＣＹＬ  ６−（Ｎ−４’−カルボキシ−４−（ジメチルアミノ）アゾベンゼン）−アミノヘキシル−１−Ｏ−（２−シアノエチル）−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）−ホスホルアミダイト；
ＤＣＭ  ジクロロメタン；
ＤＩＡＤ  ジイソプロピルアゾジカルボキシレート；
ＤＩＢＡＬ−Ｈ  水素化ジイソブチルアルミニウム；
ＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡＰ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＥ  エチレングリコールジメチルエーテル；
ＤＭＥＭ  ダルベッコ改変イーグル培地；
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド；
ＥＤＡＮＳ  ５−（２−アミノ−エチルアミノ）−ナフタレン−１−スルホン酸；
ＥＤＣＩまたはＥＤＣ  １−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル；
ＨＡＴＵ  Ｏ（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ホベイダ（ｈｏｖｅｙｄａ）触媒：ジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）；
ＫＨＭＤＳ  カリウムビス（トリメチルシリル）アミド；
Ｍｓ  メシル；
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル；
ｇ  グラム（複数可）；
ｈ  時間（複数可）；
ＮＭＭ  Ｎ−４−メチルモルホリン；
ＰｙＢｒＯＰ  ブロモ−トリ−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
Ｐｈ  フェニル；
ＲＣＭ  閉環メタセシス；
ＲＴ  逆転写；
ＲＴ−ＰＣＲ  逆転写ポリメラーゼ連鎖反応；
ＴＥＡ  トリエチルアミン；
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸；
ＭｅＯＨ  メタノール；
ｍｇ  ミリグラム（複数可）；
ｍｉｎ  分（複数可）；
ＭＳ  質量分析；
ＮＭＲ  核磁気共鳴；
ｒｔ  室温；
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン；
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー；
ＴＰＰまたはＰＰｈ３  トリフェニルホスフィン；
ｔＢＯＣまたはＢｏｃ  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；および
Ｘａｎｔｐｈｏｓ  ４，５−ビス−ジフェニルホスファニル−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン
【００９９】
合成法
本発明の化合物および方法は、本発明の化合物を調製することができる方法を説明する以下の合成スキームに関して一層よく理解される。ただし、これらの化合物は例証としてのみ意図され、本発明の範囲を限定するものではない。開示された実施形態に対する様々な変形および修正は当業者に明白である。本発明の化学構造、置換基、誘導体、配合および／または方法に関連するものを、限定を伴わないで、含むこのような変形および修正は、本発明の精神および添付された特許請求の範囲から外れずに製造することができる。
【０１００】
スキーム１
スキーム１は中間体（１−５）の合成を記載する。ジペプチド前駆体（１−３）を、カップリング反応によってＢｏｃアミノ酸（１−１）およびシス−Ｌ−ヒドロキシプロリンメチルエステル（１−２）から合成した。オキシム中間体（１−５）は、ヒドロキシ中間体（１−３）を、ＯＭｓ，ＯＴｓ、ＯＴｆ、臭化物またはヨウ化物など（これらに限定されない）の適切な脱離基に転換することにより、活性化ヒドロキシル基のＳＮ２置換によって製造することができる。代替として、中間体（１−５）をＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件を用いて製造することができる。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応のより詳細については、Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８１，１−２８；Ｄ．Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．２９、１−１６２（１９８３）；Ｄ．Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔ．２８、１２７−１６４（１９９６）；およびＪ．Ａ．Ｄｏｄｇｅ，Ｓ．Ａ．Ｊｏｎｅｓ，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１、２７３−２８３（１９９７）参照。
【０１０１】
【化３】
2011506472.tif 000015
【０１０２】
【化４】
2011506472.tif 000016
スキーム２は、オキシム類似体（２−３）の一般的な合成法を記載する。中間体（２−１）は適切なアシル基を用いてアシル化することができる。ルテニウム系触媒を用いる閉環メタセシス（閉環メタセシスのより詳細については最近の総説を参照のこと：Ｇｒｕｂｂｓら、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ、１９９５年、２８、４４６；Ｓｈｒｏｃｋら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９９年、５５、８１４１；Ｆｕｒｓｔｎｅｒ、Ａ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０００年、３９、３０１２；Ｔｍｋａら、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００１年、３４、１８；およびＨｏｖｅｙｄａら、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２００１年、７、９４５）およびそれに続く加水分解によって所望の中間体（２−２）が得られた。スルホンイミド類似体（２−３）は場合による水素化処理およびカップリング反応によって製造した。
【実施例】
【０１０３】
本発明の化合物および方法は、以下の実施例に関して一層よく理解される。ただし、これらの実施例は例証としてのみ意図され、本発明の範囲を限定するものではない。開示された実施形態に対する様々な変形および修正は当業者に明白である。本発明の化学構造、置換基、誘導体、配合および／または方法に関連するものを、限定を伴わないで、含むこのような変形および修正は、本発明の精神および添付された特許請求の範囲から外れずに製造することができる。
【０１０４】
実施例１
式ＩＩＩの化合物。［式中Ｌ＝
【０１０５】
【化５】
2011506472.tif 000017
、Ｊ−Ｂ−Ｑ＝
【０１０６】
【化６】
2011506472.tif 000018
Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ２およびＧ＝
【０１０７】
【化７】
2011506472.tif 000019
］
ステップ１ａ：
２−ヒドロキシ−９−フルオレノン（１．５ｇ）、臭化アリル（９７３μｌ）および炭酸カリ（３．１７ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中の混合物を、５０°Ｃで一晩撹拌した。反応混合物はＥｔＯＡｃと水で希釈した。有機層を分離し、１ＭＮａＨＣＯ３塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳО４上で乾燥した。有機層をろ過、濃縮し１．９ｇの所望の生成物を得た。
【０１０８】
ステップ１ｂ：
ステップ１ａからの化合物（１．０ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５ｇ）のＭｅＯＨ溶液に、ピリジン４００μｌおよび５７２μｌを添加した。この反応は４５°Ｃで一晩撹拌した。反応混合物を濃縮しＥｔＯＡｃで抽出し、１％ＨＣｌ、水、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して濃縮した。結果として生じた固体（１．２ｇ）は、それ以上の精製をしないで次のステップで用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５２．０７［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０９】
ステップ１ｃ：
Ｎ−Ｂｏｃ−ｃｉｓ−４−ヒドロキシル−Ｌ−プロリンメチルエステル（５ｇ）のＤＣＭ溶液に、ＤＩＥＡ（１０．６５ｍｌ）、メタンスルホニル塩化物（２．４ｍｌ）を０°Ｃで添加した。反応混合物を０°Ｃに３時間保ち、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出し、５％クエン酸、１ＭＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して濃縮した。結果として生じた残渣（６．７ｇ）は、次のステップへ直接持ち越した。
【０１１０】
ステップ１ｄ：
ステップ１ｃからの化合物（１ｇ）およびステップ１ｂからの化合物（３７７ｍｇ）のＤＭＦ溶液に、炭酸セシウム（９７８ｍｇ）を添加した。反応混合物は５０°Ｃで２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、１ＭＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣はシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、６７６ｍｇの所望の生成物を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７９．２５［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１１】
ステップ１ｅ：
ステップ１ｄからの化合物の４ＮＨＣｌ／ジオキサン溶液１５ｍｌを、１時間ＲＴで撹拌した。反応混合物は真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭで２度蒸発させた。所望の生成物は、次のステップへ直接持ち越した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７９．２１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１２】
ステップ１ｆ：
ステップ１ｅからの化合物（１ミリモル）およびＢｏｃ−ｔｅｒｔ−ロイシン（２７８ｍｇ）のアセトニトリル溶液にＤＩＥＡ（８７０μｌ）およびＨＡＴＵ（４５６ｍｇ）を添加した。反応混合物は３時間室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、１％ＨＣｌ、１ＭＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ろ過して濃縮し、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９２．３２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１３】
ステップ１ｇ：
ステップ１ｆからの化合物の４ＮＨＣｌ／ジオキサン溶液５ｍｌを、１時間ＲＴで撹拌した。反応混合物は真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭで２度蒸発させた。所望の生成物は、次のステップに直接持ち越した。
【０１１４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９２．８８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１５】
ステップ１ｈ：
ステップ１ｇからの化合物（０．５ミリモル）のＤＣＭ溶液２ｍｌに、ＤＩＥＡ（４３５μｌ）およびアリルクロロ蟻酸（１０６μ１）を添加した。反応混合物は１時間ＲＴで撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層は、１％ＨＣｌ、１ＭＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣はシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１５０ｍｇの所望の生成物を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７６．３１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１６】
ステップ１ｉ：
ステップ１ｃからの化合物のＤＣＭ溶液５０ｍｌを、Ｎ２を泡立たせることにより脱酸素した。次いで、Ｈｏｖｅｙｄａの第１世代触媒（５モル％当量）を固体として加えた。この反応は１２時間Ｎ２雰囲気の下で還流した。溶媒を蒸発させ、残渣はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４８．２２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１７】
ステップ１ｊ：
ステップ１ｄからの化合物（９０ｍｇ）は、５ｍｌのジオキサンおよび２ｍｌの１ＮＬｉＯＨ水溶液に溶かした。結果として生じる反応混合物は、ＲＴで一晩撹拌した。反応混合物は５％クエン酸で酸性化し、１０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、水２０ｍｌで２回洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣は次のステップで直接用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３４．３７［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１８】
ステップ１ｋ：
Ｂｏｃ−Ｄ−β−ビニルシクロプロパンアミノ酸（４．５ｇ）のＤＭＦ溶液に、ＣＤＩ（３．９７ｇ）を添加した。反応混合物は４０°Ｃで１時間撹拌し、次いで、シクロプロピルスルホンアミド（４．６６ｇ）およびＤＢＵ（５．７８ｍｌ）を添加した。反応混合物を４０°Ｃで一晩撹拌した。反応混合物はＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物は１ＭＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し濃縮した。残渣は４ＮＨＣｌ／ジオキサンに溶解した。この反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。結果として生じた固体は、それ以上精製しないで次のステップへ持ち越した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３１．１０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１９】
ステップ１ｌ：
ステップ１ｋからの化合物は、ＤＣＭ中１気圧Ｈ２の雰囲気下、１０％Ｐｄ−Ｃで水素化した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで、ろ過した。ろ過物は真空内で濃縮した。残渣は次のステップで使える状態にあった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３３．１３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２０】
ステップ１ｍ：
ステップＩｊからの化合物（８０ｍｇ）およびステップ１ｋからの化合物（７０ｍｇ）のＤＭＦ溶液２ｍｌに、ＤＩＥＡ（１３１μｌ）およびＨＡＴＵ（７６ｍｇ）を添加した。カップリングはＲＴで一晩行った。反応混合物はＥｔＯＡｃで希釈し、続いて、抽出物は、１％ＨＣｌ、水、１ＭＮａＨＣＯ３および塩水でそれぞれ洗浄した。有機相は無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空内で蒸発させた。残渣はＨＰＬＣによって精製し所望の生成物を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７４６．５７［Ｍ＋Ｈ］。
１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ）：１７４．２、１７０．９、１６９．６、１５８．４、１５７．６、１５３．３、１４２．０、１３６．４、１３３．４、１３３．２、１３３．１、１３１．４、１３０．２、１２８．９、１２８．２、１２７．５、１２６．９、１２０．８、１１９．９、１１９．１、１１７．４、１０７．９、８１．８、６７．５、６４．４、６１．３、５９．８、５３．１、４１．３、３５．４、３５．３、３５．０、３１．０、２６．０、２５．７、２２．５、５．５、５．３．
【０１２１】
実施例２
式ＩＩＩの化合物［式中、Ｌ＝
【０１２２】
【化８】
2011506472.tif 000020
、Ｊ−Ｂ−Ｑ＝
【０１２３】
【化９】
2011506472.tif 000021
、Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ２およびＧ＝
【０１２４】
【化１０】
2011506472.tif 000022
］。
【０１２５】
表題化合物を実施例１に記載されたのと同様の手順によって製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７４６．５７［Ｍ＋Ｈ］。
１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ）：１７４．１、１７０．７、１６９．６、１５８．６、１５７．３、１５３．６、１４１．８、１３６．８、１３３．９、１３３．１、１３１．５、１３０．４、１３０．３、１２９．０、１２７．２、１２７．０、１２０．９、１１９．７、１１９．２、１１７．３、１０７．６、８１．９、６４．２、６０．９、６０．６、５９．６、５１．９、４１．３、３５．９、３５．５、３４．９、３１．０、２５．９、２２．６、５．５、５．３．
【０１２６】
実施例３
式ＩＩＩの化合物［式中、Ｌ＝
【０１２７】
【化１１】
2011506472.tif 000023
、Ｊ−Ｂ−Ｑ＝
【０１２８】
【化１２】
2011506472.tif 000024
、Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ２およびＧ＝
【０１２９】
【化１３】
2011506472.tif 000025
］。
表題化合物を実施例１に記載されたのと同様の手順によって製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７４６．５７［Ｍ＋Ｈ］。
１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ）：１７３．６、１７１．９、１６９．６、１５９．５、１５７．６、１５２．７、１４０．４、１３５．３、１３５．２、１３３．１、１３１．３、１３０．３、１２７．１、１２６．９、１２６．０、１２１．２、１２０．８、１１９．８、１１９．２、１１７．３、８４．７、６９．１、６３．９、５９．９、５９．６、５４．３、４１．２、３５．２、３５．０、３４．９、３１．０、２５．９、２２．８、５．６、５．３．
【０１３０】
実施例４
式ＩＩＩの化合物［式中、Ｌ＝
【０１３１】
【化１４】
2011506472.tif 000026
、Ｊ−Ｂ−Ｑ＝
【０１３２】
【化１５】
2011506472.tif 000027
、Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ２およびＧ＝
【０１３３】
【化１６】
2011506472.tif 000028
］。
【０１３４】
表題化合物を実施例１に記載されたのと同様の手順によって製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７４６．５７［Ｍ＋Ｈ］。
１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ）：１７３．７、１７２．２、１６９．６、１５９．２、１５７．７、１５３．１、１４０．５、１３５．１、１３５．０、１３３．１、１３１．５、１３１．４、１３０．３、１２６．８、１２６．３、１２１．２、１２０．８、１１９．１、１１８．６、１１７．３、１１４．５、８３．８、６５．２、６０．３、５９．７、５９．０、５３．４、４１．２、３５．１、３４．８、３４．４、３０．９、２５．９、２２．６、５．５、５．３．
【０１３５】
実施例５
式ＩＩＩの化合物［式中、Ｌ＝
【０１３６】
【化１７】
2011506472.tif 000029
、Ｊ−Ｂ−Ｑ＝
【０１３７】
【化１８】
2011506472.tif 000030
、Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ２およびＧ＝
【０１３８】
【化１９】
2011506472.tif 000031
］。
【０１３９】
表題化合物を実施例１に記載されたのと同様の手順によって製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７４８．４２［Ｍ＋Ｈ］。
１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ）：１７４．４、１７１．１、１６９．６、１５９．４、１５７．６、１５２．６、１４２．１、１３７．２、１３３．２、１３３．１、１３１．４、１３０．１、１２８．７、１２６．９、１２０．８、１１９．３、１１７．３、１１５．７、１１０．３、８２．０、６８．５、６４．０、６１．６、５９．７、５３．８、４１．２、３６．７、３６．２、３４．８、３１．０、２６．３、２６．０、５．６、５．４．
【０１４０】
実施例６
式ＩＩＩの化合物［式中、Ｌ＝
【０１４１】
【化２０】
2011506472.tif 000032
、Ｊ−Ｂ−Ｑ＝
【０１４２】
【化２１】
2011506472.tif 000033
、Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ２およびＧ＝
【０１４３】
【化２２】
2011506472.tif 000034
］。
【０１４４】
表題化合物を実施例１に記載されたのと同様の手順によって製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７４８．４３［Ｍ＋Ｈ］。
１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ）：１７３．８、１７２．０、１６９．５、１５９．７、１５８．１、１５３．７、１４０．８、１３４．８、１３４．０、１３３．０、１３１．５、１３０．４、１２６．７、１２１．３、１２０．５、１１９．２、１１８．７、１１７．３、１１３．６、８３．０、６８．８、６４．１、５９．５、５９．０、５３．７、４１．２、３５．１、３４．９、３４．８、３１．０、２７．２、２５．８、２３．８、２２．６、５．６、５．３．
【０１４５】
実施例７
式ＩＩＩの化合物［式中、Ｌ＝
【０１４６】
【化２３】
2011506472.tif 000035
、Ｊ−Ｂ−Ｑ＝
【０１４７】
【化２４】
2011506472.tif 000036
、Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ２およびＧ＝
【０１４８】
【化２５】
2011506472.tif 000037
］。
表題化合物は実施例１に記載されたのと同様の手順によって製造された。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６０．４０［Ｍ＋Ｈ］。
１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ）：１７４．３、１７１．３、１６９．６、１５８．６、１５７．５、１５３．９、１４１．８、１３６．６、１３３．９、１３３．１、１３１．４、１３０．９、１３０．２、１２９．１、１２７．２、１２７．０、１２０．９、１２０．１、１１９．１、１１７．４、１０９．０、８１．４、６８．２、６３．９、６１．７、５９．５、５４．２、４１．３、３５．８、３５．６、３４．８、３１．０、３０．８、２５．９、２２．６、５．６、５．４．
【０１４９】
実施例８
式ＩＩＩの化合物［式中、Ｌ＝
【０１５０】
【化２６】
2011506472.tif 000038
、Ｊ−Ｂ−Ｑ＝
【０１５１】
【化２７】
2011506472.tif 000039
、Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ２およびＧ＝
【０１５２】
【化２８】
2011506472.tif 000040
］。
表題化合物を実施例１に記載されたのと同様の手順によって製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６０．４０［Ｍ＋Ｈ］。
１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ）：１７４．０、１７１．４、１６９．５、１５９．１、１５７．３、１５３．０、１４１．９、１３７．０、１３４．３、１３３．１、１３１．５、１３０．２、１２９．５、１２８．９、１２８．１、１２７．１、１２０．５、１２０．３、１１９．３、１１７．３、１１０．２、８１．８、６５．４、６３．７、６０．７、５９．５、５２．９、４１．３、３５．８、３５．５、３４．８、３０．９、２７．９、２５．９、２５．７、２２．５、５．５、５．３．
【０１５３】
実施例９
式ＩＩＩの化合物［式中、Ｌ＝
【０１５４】
【化２９】
2011506472.tif 000041
、Ｊ−Ｂ−Ｑ＝
【０１５５】
【化３０】
2011506472.tif 000042
、Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ２およびＧ＝
【０１５６】
【化３１】
2011506472.tif 000043
］。
表題化合物を実施例１に記載されたのと同様の手順によって製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６０．４０［Ｍ＋Ｈ］。
１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ）：１７３．５、１７１．１、１６９．６、１５９．４、１５７．２、１５３．８、１４０．８、１３４．８、１３４．３、１３３．１、１３１．５、１３０．５、１２９．８、１２６．８、１２６．６、１２１．３、１２０．７、１１９．３、１１７．４、１１７．３、１１５．９、８３．２、６７．６、６２．９、５９．５、５３．６、４１．１、３７．３、３４．９、３４．８、３２．４、３１．０、２６．０、２２．９、５．６、５．３．
【０１５７】
実施例１０
式ＩＩＩの化合物［式中、Ｌ＝
【０１５８】
【化３２】
2011506472.tif 000044
、Ｊ−Ｂ−Ｑ＝
【０１５９】
【化３３】
2011506472.tif 000045
、Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ２およびＧ＝
【０１６０】
【化３４】
2011506472.tif 000046
］。
表題化合物を実施例１に記載されたのと同様の手順によって製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６０．４０［Ｍ＋Ｈ］。
１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ）：１７３．４、１７１．４、１６９．６、１５９．４、１５７．２、１５３．５、１４０．６、１３５．０、１３４．９、１３３．０、１３１．３、１３０．８、１３０．４、１２６．９、１２６．７、１２１．３、１２０．９、１１９．９、１１９．２、１１７．３、１１２．４、８３．６、６３．５、６２．９、５９．３、５９．２、５３．６、４１．１、３６．１、３５．２、３４．９、３１．０、２７．９、２５．９、２２．８、５．６、５．３．
【０１６１】
実施例１１
式ＩＩＩの化合物［式中、Ｌ＝
【０１６２】
【化３５】
2011506472.tif 000047
、Ｊ−Ｂ−Ｑ＝
【０１６３】
【化３６】
2011506472.tif 000048
、Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ２およびＧ＝
【０１６４】
【化３７】
2011506472.tif 000049
］。
【０１６５】
表題化合物を実施例１に記載されたのと同様の手順によって製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７４８．４２［Ｍ＋Ｈ］。
１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ）：１７４．２、１７１．５、１６９．５、１５７．９、１５７．１、１４９．９、１４２．８、１３３．０、１３１．７、１３０．６、１２９．９、１２９．７、１２９．４、１２８．８、１２７．３、１２５．０、１１７．４、１１５．１、８０．５、６６．７、６４．５、５９．４、５８．８、５４．１、４１．３、３５．５、３４．７、３３．８、３０．９、２５．８、２２．５、５．６、５．３．
【０１６６】
実施例１２
式ＩＩＩの化合物［式中、Ｌ＝
【０１６７】
【化３８】
2011506472.tif 000050
、Ｊ−Ｂ−Ｑ＝
【０１６８】
【化３９】
2011506472.tif 000051
、Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ２およびＧ＝
【０１６９】
【化４０】
2011506472.tif 000052
］。
表題化合物を実施例１に記載されたのと同様の手順によって製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７４８．３８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７０】
実施例１３
式ＩＩＩの化合物［式中、Ｌ＝
【０１７１】
【化４１】
2011506472.tif 000053
、Ｊ−Ｂ−Ｑ＝
【０１７２】
【化４２】
2011506472.tif 000054
、Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ２およびＧ＝
【０１７３】
【化４３】
2011506472.tif 000055
］。
表題化合物を実施例１に記載されたのと同様の手順によって製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７４８．４２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７４】
実施例１４
式ＩＩＩの化合物［式中、Ｌ＝
【０１７５】
【化４４】
2011506472.tif 000056
、Ｊ−Ｂ−Ｑ＝
【０１７６】
【化４５】
2011506472.tif 000057
、Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ２およびＧ＝
【０１７７】
【化４６】
2011506472.tif 000058
］。
表題化合物を実施例１に記載されたのと同様の手順によって製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７４８．４２［Ｍ＋Ｈ］。
１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ）：１７４．４、１７２．０、１６９．５、１５８．５、１５７．２、１５０．６、１４１．８、１３３．１、１３１．７、１３０．８、１２９．９、１２９．６、１２９．２、１２７．９、１２７．０、１２６．９、１１７．３、１１５．３、８２．１、６４．３、６１．１、６０．１、５９．８、５４．９、４１．３、３５．２、３４．７、３３．８、３０．９、２６．０、２２．４、５．５、５．３．
【０１７８】
実施例１５
式ＩＩＩの化合物［式中、Ｌ＝
【０１７９】
【化４７】
2011506472.tif 000059
、Ｊ−Ｂ−Ｑ＝
【０１８０】
【化４８】
2011506472.tif 000060
、Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ２およびＧ＝
【０１８１】
【化４９】
2011506472.tif 000061
］。
表題化合物を実施例１に記載されたのと同様の手順によって製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６２．３５［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８２】
実施例１６
式ＩＩＩの化合物［式中、Ｌ＝
【０１８３】
【化５０】
2011506472.tif 000062
、Ｊ−Ｂ−Ｑ＝
【０１８４】
【化５１】
2011506472.tif 000063
、Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ２およびＧ＝
【０１８５】
【化５２】
2011506472.tif 000064
］。
表題化合物を実施例１に記載されたのと同様の手順によって製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６２．３６［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８６】
実施例１７
式ＩＩＩの化合物［式中、Ｌ＝
【０１８７】
【化５３】
2011506472.tif 000065
、Ｊ−Ｂ−Ｑ＝
【０１８８】
【化５４】
2011506472.tif 000066
、Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ２およびＧ＝
【０１８９】
【化５５】
2011506472.tif 000067
］。
【０１９０】
ステップ１７Ａ：
【０１９１】
【化５６】
2011506472.tif 000068
化合物１７Ａ１（０．５ｇ、１．９３ミリモル）、ヒドロキシアミン塩酸塩（０．６７ｇ、５当量）およびメタノール（１２ｍ）の混合物は、還流下で５時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮乾固させ、次のステップで直接用いられる化合物１７Ａ（０．４６ｇ）を与えた。
【０１９２】
ステップ１７Ｂ：
【０１９３】
【化５７】
2011506472.tif 000069
化合物１７Ａ（０．４５８ｇ、１．６７ミリモル）、化合物１７Ｂ１（１．８４ミリモル）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に、炭酸セシウム（０．９１ｇ、２．７９ミリモル）を添加した。結果として生じる混合物は、５０°Ｃで２２時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水（３回）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮し、残渣はクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ＝１：０から４：１）によって精製し、１７Ｂ（０．７５ｇ）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０１．３０および５０３．２８（Ｍ＋Ｈ）；５２３．２０および５２５．２０（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１９４】
ステップ１７Ｃ：
【０１９５】
【化５８】
2011506472.tif 000070
化合物ｘＢ（０．７５ｇ、１．５ミリモル）、カリウムビニルトリフルオロボレート（０．６１ｇ、４．５ミリモル）、トリエチルアミン（０．６３ｍｌ、４．５ミリモル）およびエタノール（１５ｍｌ）の混合物に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）塩化物錯体をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０６ミリモル）と共に添加した。結果として生じる混合物は、７５°Ｃで２０時間撹拌し、室温に冷却し、１０％ＫＨＳＯ４水溶液で反応停止し、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機層は乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮し、残渣はクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ＝１：０から４：１）によって精製しｘｃ（０．２７ｇ）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４９．３２（Ｍ＋Ｈ）および４７１．２９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１９６】
ステップ１７Ｄ：
【０１９７】
【化５９】
2011506472.tif 000071
化合物１７Ｃ（０．６ミリモル）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液を４ＭＨＣｌ／ジオキサン（３ｍｌ、１２ミリモル）で処理した。結果として生じる混合物は、室温で１時間撹拌し、真空内で濃縮乾固し、化合物１７Ｄ（１００％）のＨＣｌ塩を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３４９．０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９８】
ステップ１７Ｅ：
【０１９９】
【化６０】
2011506472.tif 000072
化合物１７Ｄ（ＨＣｌ塩、０．６ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（１８１ｍｇ、０．７８３ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．４ｍｌ、１．８１ミリモル）の０°ＣのＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（３００ｍｇ、０．７８３ミリモル）を添加した。その混合物は室温で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、半飽和ＮａＣｌ水溶液で４回洗浄した。有機相は無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、次いで、真空内で濃縮した。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ＝６：１から４：１）によって精製し、化合物１７Ｅ（０．２６ｇ）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６２．３４（Ｍ＋Ｈ）および５８４．３２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２００】
ステップ１７Ｆ：
【０２０１】
【化６１】
2011506472.tif 000073
化合物１７Ｅ（０．４５ミリモル）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液を４ＭＨＣｌ／ジオキサン（３ｍｌ、１２ミリモル）で処理した。結果として生じる混合物は、室温で１時間撹拌し、真空内で濃縮乾固し、化合物１７Ｆ（１００％）のＨＣｌ塩を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６２．３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０２】
ステップ１７Ｇ：
【０２０３】
【化６２】
2011506472.tif 000074
化合物１７Ｆ（９０ｍｇ、０．１８ミリモル）をジクロロメタン（５ｍ）に溶かし、０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．４３ミリモル）で、続いて化合物１７Ｇ−１（０．３６ミリモル）で処理した。その混合物は室温で１から２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、半飽和ＮａＣｌ水溶液で２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空内で濃縮した。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ＝６：１から３：１）によって精製し、化合物ｘＧ（６２ｍｇ）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ５７４．４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０４】
ステップ１７Ｈ：
【０２０５】
【化６３】
2011506472.tif 000075
化合物１７Ｇ（６０ｍｇ、０．１ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓの第１世代触媒（５モル％当量）を添加した。反応混合物は４０°Ｃで２０時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣はグラディエント溶出（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ＝６：１から３：１）を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、大環状化合物１７Ｈ（１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ５４６．３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０６】
ステップ１７Ｉ：
【０２０７】
【化６４】
2011506472.tif 000076
化合物１７Ｈ（５ｍｇ、０．００９ミリモル）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１ｍｌ／０．５ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化リチウム（０．５ｍｌ、０．５ミリモル）を添加した。この混合物を室温で２０時間撹拌した。ほとんどの有機溶媒を真空内で蒸発させ、結果として生じる残渣は、水で希釈し、ｐＨ５−６に酸性化した。この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、真空内で濃縮して１７Ｉ（１００％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３２．３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０８】
ステップ１７Ｊ：
【０２０９】
【化６５】
2011506472.tif 000077
化合物１７Ｉ（５ｍｇ、０．００９ミリモル）、化合物１７Ｊ−１（０．０１３ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．１６０ｍｌ）の０°ＣのＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（６ｍｇ、０．０１５ミリモル）を添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、半飽和ＮａＣｌ水溶液で４回洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、次いで、真空内で濃縮した。残渣は分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（１．５ｍｇ）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７６６．５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１０】
実施例１８
式ＩＩＩの化合物［式中、Ｌ＝
【０２１１】
【化６６】
2011506472.tif 000078
、Ｊ−Ｂ−Ｑ＝
【０２１２】
【化６７】
2011506472.tif 000079
、Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ２およびＧ＝
【０２１３】
【化６８】
2011506472.tif 000080
］。
【０２１４】
【化６９】
2011506472.tif 000081
を分取ＨＰＬＣによって実施例ｘステップｘｊの反応混合物から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７６６．５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１５】
実施例１９
式ＩＩＩの化合物［式中、Ｌ＝
【０２１６】
【化７０】
2011506472.tif 000082
、Ｊ−Ｂ−Ｑ＝
【０２１７】
【化７１】
2011506472.tif 000083
、Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ２およびＧ＝
【０２１８】
【化７２】
2011506472.tif 000084
］。
【０２１９】
【化７３】
2011506472.tif 000085
を実施例ｘに記載されたのと同一の手順を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７４４．５５（Ｍ＋Ｈ）および７６６．５４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２２０】
実施例２０
式ＩＩＩの化合物［式中、Ｌ＝
【０２２１】
【化７４】
2011506472.tif 000086
、Ｊ−Ｂ−Ｑ＝
【０２２２】
【化７５】
2011506472.tif 000087
、Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ２およびＧ＝
【０２２３】
【化７６】
2011506472.tif 000088
］。
【０２２４】
【化７７】
2011506472.tif 000089
を実施例ｘ１に記載されたのと同一の手順を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７４４．５５（Ｍ＋Ｈ）および７６６．５４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２２５】
実施例２１
式ＩＩＩの化合物［式中、Ｌ＝
【０２２６】
【化７８】
2011506472.tif 000090
、Ｊ−Ｂ−Ｑ＝
【０２２７】
【化７９】
2011506472.tif 000091
、Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ２およびＧ＝
【０２２８】
【化８０】
2011506472.tif 000092
］。
【０２２９】
【化８１】
2011506472.tif 000093
を実施例ｘに記載されたのと同一の手順を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７７２．３０（Ｍ＋Ｈ）および７９４．２８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２３０】
実施例２２
式ＩＩＩの化合物［式中、Ｌ＝
【０２３１】
【化８２】
2011506472.tif 000094
、Ｊ−Ｂ−Ｑ＝
【０２３２】
【化８３】
2011506472.tif 000095
、Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ２およびＧ＝
【０２３３】
【化８４】
2011506472.tif 000096
］。
【０２３４】
【化８５】
2011506472.tif 000097
を実施例ｘ１に記載されたのと同一の手順を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７７２．３０（Ｍ＋Ｈ）および７９４．２８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２３５】
実施例２３
式ＩＩＩの化合物［式中、Ｌ＝
【０２３６】
【化８６】
2011506472.tif 000098
、Ｊ−Ｂ−Ｑ＝
【０２３７】
【化８７】
2011506472.tif 000099
、Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ２およびＧ＝
【０２３８】
【化８８】
2011506472.tif 000100
］。
【０２３９】
ステップ２３Ａ：
【０２４０】
【化８９】
2011506472.tif 000101
化合物２３Ａ（８０％、３．０５ｇ、１２．３ミリモル）、臭化アリル（２ｍｌ、２３ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に炭酸セシウム（７．６ｇ、２３．３ミリモル）を添加した。結果として生じる混合物を４０°Ｃで２２時間撹拌し、室温へ冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水（３回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、結晶化し、化合物２３Ａ（２．２５ｇ）を与えた。
【０２４１】
ステップ２３Ｂ：
【０２４２】
【化９０】
2011506472.tif 000102
化合物２３Ａ（２．２５ｇ、９．５ミリモル）、ヒドロキシアミン塩酸塩（１．９５ｇ、２８ミリモル）およびメタノール（５０ｍ）の混合物を還流下で５時間加熱し、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブリーエンで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮乾固させ、化合物２３Ｂ（２．２ｇ）を与えた。
【０２４３】
ステップ２３Ｃ：
【０２４４】
【化９１】
2011506472.tif 000103
化合物２３Ｃ（２．１７ｇ、８．６４ミリモル）、化合物２２Ｂ１（９．６ミリモル）のＤＭＦ（１４ｍｌ）溶液に、炭酸セシウム（４．７ｇ、１４．４ミリモル）を添加した。結果として生じる混合物を５０°Ｃで２２時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水（３回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ＝１：０から４：１）によって精製し、２３Ｃ（２．０９ｇ）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７９．２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４５】
ステップ２３Ｄ：
【０２４６】
【化９２】
2011506472.tif 000104
化合物２３Ｃ（４．４ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を４ＭＨＣｌ／ジオキサン（８ｍｌ、３２ミリモル）で処理した。結果として生じる混合物は、室温で１時間撹拌し、真空内で濃縮乾固し、化合物２３Ｄ（１００％）のＨＣｌ塩を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３７９．２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４７】
ステップ２３Ｅ：
【０２４８】
【化９３】
2011506472.tif 000105
化合物２３Ｄ（４．４ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（１．２２ｇ、５．２８ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（２．５ｍｌ、１３．２ミリモル）の０°ＣのＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（２．０ｇ、５．２６ミリモル）を添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、半飽和ＮａＣｌ水溶液で４回洗浄した。有機相は無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、次いで、真空内で濃縮した。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ＝６：１から４：１）によって精製し、化合物２３Ｅ（１．６ｇ）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５９２．３９（Ｍ＋Ｈ）および６１４．３７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２４９】
ステップ２３Ｆ：
【０２５０】
【化９４】
2011506472.tif 000106
化合物２３Ｅ（２．７ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を４ＭＨＣｌ／ジオキサン（８ｍｌ、４０ミリモル）で処理した。結果として生じる混合物は、室温で１時間撹拌し、真空内で濃縮乾固し化合物２３Ｆ（１００％）のＨＣｌ塩を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９２．２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５１】
ステップ２３Ｇ：
【０２５２】
【化９５】
2011506472.tif 000107
３−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸（２．２ｇ、１０．６ミリモル）、４ＮＨＣｌ（ジオキサン中、１ｍｌ）、Ｈ２ＳＯ４（９８％、０．２ｍｌ）およびメタノール（３０ｍｌ）の混合物を、還流下で２４時間加熱し、室温に冷却して、酢酸エチルで希釈し、水、ＮａＨＣＯ３水溶液、半飽和ＮａＣｌ水溶液で２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮乾固して次のステップで直接用いられる化合物２３Ｇ（１００％）を与えた。
【０２５３】
ステップ２３Ｈ：
【０２５４】
【化９６】
2011506472.tif 000108
化合物２３Ｇ（０．２２４ｇ、１．０１ミリモル）、カリウムビニルトリフルオロボレート（０．２６８ｇ、２．０２ミリモル）、トリエチルアミン（０．２８ｍｌ、２．０２ミリモル）およびエタノール（１０ｍｌ）の混合物に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）塩化物錯体（４４ｍｇ、０．０５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２と共に添加した。結果として生じる混合物は、７５°Ｃで２０時間撹拌し、室温に冷却し１０％ＫＨＳＯ４水溶液で反応停止し、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮し、残渣はクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ＝１：０から９８：２）によって精製し次のステップで直接用いられる２３Ｇ（０．１７７ｇ）を与えた。
【０２５５】
ステップ２３Ｉ：
【０２５６】
【化９７】
2011506472.tif 000109
化合物２３Ｈ（１７０ｍｇ、１ミリモル）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（６ｍｌ／３ｍｌ）溶液に、１Ｎ水酸化リチウム（３ｍｌ、３ミリモル）を添加した。この混合物を室温で２０時間撹拌した。ほとんどの有機溶媒を真空内で蒸発させ、結果として生じる残渣を水で希釈し、ｐＨ５−６に酸性化した。この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物は乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、真空内で濃縮し、直接次のステップで用いられる２３Ｉ（１００％）を与えた。
【０２５７】
ステップ２３Ｆ：
【０２５８】
【化９８】
2011506472.tif 000110
化合物２３Ｆ（２７５ｍｇ、０．５２ミリモル）、化合物２３Ｉ（７３ｍｇ、０．４７ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．２８ｍｌ、１．６ミリモル）の０°ＣのＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（１８０ｍｇ、０．４７ミリモル）を添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、半飽和ＮａＣｌ水溶液で４回洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、次いで、真空内で濃縮した。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ＝６：１から４：１）によって精製した。
【０２５９】
ステップ２３Ｋ：
【０２６０】
【化９９】
2011506472.tif 000111
化合物２３Ｊ（１１３ｍｇ、０．１８ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液にＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓの第１世代触媒（５モル％当量）を添加した。反応混合物を４０°Ｃで２０時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣はグラディエント溶出（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ＝６：１から２：１）を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、大環状化合物２３Ｋ（４５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）のｍ／ｚ６００．３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６１】
ステップ２３Ｌ：
【０２６２】
【化１００】
2011506472.tif 000112
化合物２３Ｋ（２６ｍｇ、０．０４３ミリモル）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍｌ／１ｍｌ）溶液に、１Ｎ水酸化リチウム（１ｍｌ、１ミリモル）を添加した。この混合物を室温で２０時間撹拌した。ほとんどの有機溶媒を真空内で蒸発させ、結果として生じる残渣を、水で希釈し、ｐＨ５−６に酸性化した。この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物は乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、真空内で濃縮し２３Ｌ（１００％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５８６．２５（Ｍ＋Ｈ）および５９２．２６（Ｍ＋Ｌｉ）。
【０２６３】
ステップ２３Ｍ：
【０２６４】
【化１０１】
2011506472.tif 000113
化合物２３Ｌ（２３ｍｇ、０．０３９ミリモル）、化合物１７Ｊ−１（０．０４６ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．０４１ｍｌ、６当量）の０°ＣのＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（１８ｍｇ、０．０４７ミリモル）を添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、半飽和ＮａＣｌ水溶液で４回洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、次いで、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し表題化合物（１０ｍｇ）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７８９．４７（Ｍ＋Ｈ）および８２０．４５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２６５】
実施例２４
式ＩＩＩの化合物［式中、Ｌ＝
【０２６６】
【化１０２】
2011506472.tif 000114
、Ｊ−Ｂ−Ｑ＝
【０２６７】
【化１０３】
2011506472.tif 000115
、Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ２およびＧ＝
【０２６８】
【化１０４】
2011506472.tif 000116
］。
【０２６９】
【化１０５】
2011506472.tif 000117
を実施例２３に記載されたのと同一の手順を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７９８．５１（Ｍ＋Ｈ）および８２０．４９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２７０】
実施例２５
式ＩＩＩの化合物［式中、Ｌ＝
【０２７１】
【化１０６】
2011506472.tif 000118
、Ｊ−Ｂ−Ｑ＝
【０２７２】
【化１０７】
2011506472.tif 000119
、Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ２およびＧ＝
【０２７３】
【化１０８】
2011506472.tif 000120
］。
【０２７４】
【化１０９】
2011506472.tif 000121
を実施例ｘ６に記載されたのと同一の手順を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８１０．４６（Ｍ＋Ｈ）および８３２．４４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２７５】
実施例２６から実施例５８（式ＩＩＩ）は実施例１または１７に記載された手順に従って製造する。
【０２７６】
【表２】
2011506472.tif 000122
2011506472.tif 000123
2011506472.tif 000124
2011506472.tif 000125
2011506472.tif 000126
2011506472.tif 000127
本発明の化合物はＨＣＶＮＳ３プロテアーゼに対して強力な阻害特性を示す。以下の実施例は、本発明の化合物の抗ＨＣＶ効果を試験することができるアッセイを記載する。
【０２７７】
実施例５９
ＮＳ３／ＮＳ４ａプロテアーゼ酵素アッセイ
ＨＣＶプロテアーゼ活性および阻害は、内部消光蛍光発生基質を用いて試験する。
ＤＡＢＣＹＬおよびＥＤＡＮＳ基を、短いペプチドの両端に結合する。ＤＡＢＣＹＬ基によるＥＤＡＮＳ蛍光の消光は、タンパク質分解性切断時に緩和される。３５５ｎｍの励起波長および４８５ｎｍの発光波長を用いて、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｆｌｕｏｒｏｍａｘ（または同等物）により蛍光を測定した。
【０２７８】
ＮＳ４Ａ補因子とつないだ全長のＮＳ３  ＨＣＶプロテアーゼＩｂ（酵素終濃度１から１５ｎＭ）を添加したＣｏｒｎｉｎｇ  ｗｈｉｔｅ  ｈａｌｆ−ａｒｅａ  ９６ウェルプレート（ＶＷＲ２９４４４−３１２［Ｃｏｒｎｉｎｇ３６９３］）でアッセイを行う。アッセイ緩衝液に１０μＭＮＳ４Ａ補因子Ｐｅｐ４Ａ（Ａｎａｓｐｅｃ２５３３６または弊社、ＭＷ１４２４．８）を補充する。ＲＥＴ  Ｓ１（Ａｃ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ（ＥＤＡＮＳ）−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｂｕ−［ＣＯＯ］Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−（ＤＡＢＣＹＬ）−ＮＨ２，ＡｎａＳｐｅｃ２２９９１，ＭＷ１５４８．６）を蛍光ペプチド基質として使用する。アッセイ緩衝液は、ｐＨ７．５で５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、３０ｍＭのＮａＣｌおよび１０ｍＭのＢＭＥを含む。室温で、阻害剤の存在下および非存在下で、３０分間の時間経過で酵素反応を行う。
【０２７９】
ペプチド阻害剤ＨＣＶ  Ｉｎｈ  １（Ａｎａｓｐｅｃ２５３４５，ＭＷ７９６．８）Ａｃ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−ＯＨ、［−２０℃］およびＨＣＶ  Ｉｎｈ  ２（Ａｎａｓｐｅｃ２５３４６，ＭＷ９１３．１）Ａｃ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｄｉｆ−Ｃｈａ−Ｃｙｓ−ＯＨを参照化合物として使用した。
【０２８０】
等式２０５：ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））を使用して、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（ＩＤＢＳ）のＸＬＦｉｔを使用してＩＣ５０値を計算した。
【０２８１】
実施例６０
細胞系レプリコンアッセイ
セルラインにおけるＨＣＶレプリコンＲＮＡの定量（ＨＣＶ細胞系アッセイ）
ＨＣＶレプリコン（Ｌｏｈｍａｎｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８５：１１０−１１３、１９９９）が寄生している、Ｈｕｈ−１１−７またはＨｕｈ９−１３を含む、セルラインを９６ウェルプレートに５×１０３細胞／ウェルで播種し、ＤＭＥＭ（高グルコース）、１０％のウシ胎仔血清、ペニシリン−ストレプトマイシンおよび非必須アミノ酸を含有する培地を加える。細胞を５％ＣＯ２のインキュベーターで３７℃で培養する。培養の最後に、Ｑｉａｇｅｎ  Ｒｎｅａｓｙ９６キット（カタログＮｏ．７４１８２）を用いて、細胞から全ＲＮＡを抽出および精製する。十分な量の物質がＨＣＶ特異的プローブ（以下に示す）によって検出できるようにするためのＨＣＶ  ＲＮＡ増幅に際して、ＨＣＶに特異的なプライマー（以下に示す）は、ＨＣＶ  ＲＮＡの逆転写およびＴａｑＭａｎ  Ｏｎｅ−Ｓｔｅｐ  ＲＴ−ＰＣＲ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ  Ｋｉｔ；Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  カタログＮｏ．４３０９１６９を用いたポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によるｃＤＮＡの増幅の両方に介在する。ＨＣＶゲノムのＮＳ５Ｂ部位に存在するＲＴ−ＰＣＲプライマーのヌクレオチド配列は以下の通りである。
【０２８２】
ＨＣＶＦｏｒｗａｒｄプライマー「ＲＢＮＳ５ｂｆｏｒ」
５’ＧＣＴＧＣＧＧＣＣＴＧＴＣＧＡＧＣＴ：
ＨＣＶリバースプライマー「ＲＢＮＳ５Ｂｒｅｖ」：
５’ＣＡＡＧＧＴＣＧＴＣＴＣＣＧＣＡＴＡＣ
ＲＴ−ＰＣＲ生成物の検出は、蛍光性のレポーター色素およびクエンチャー色素で標識されている、プローブがＰＣＲ反応中に放射する蛍光を検出するＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（ＡＢＩ）Ｐｒｉｓｍ７７００  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＳＤＳ）を用いて行った。蛍光量の増加がそれぞれのＰＣＲサイクル中で測定され、ＲＴ−ＰＣＲ生成物の量の増加を反映している。具体的には、定量は、増幅プロットが規定した蛍光閾値と交差する、閾値サイクルに基づいている。試料と公知標準品との閾値サイクルの比較は、異なった試料における相対的なテンプレート濃度の高感度測定（ＡＢＩ  Ｕｓｅｒ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ＃２、１９９７年１２月１１日）を提供する。このデータはＡＢＩ  ＳＤＳプログラムバージョン１．７を用いて分析する。相対的なテンプレート濃度はＨＣＶ  ＲＮＡ標準の標準曲線と公知のコピー数を用いて、ＲＮＡ転写数に変換することができる（ＡＢＩ  Ｕｓｅｒ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ＃２、１９９７年１２月１１日）。
【０２８３】
ＲＴ−ＰＣＲ生成物は下記の標識化プローブを用いて検出した。
５’−ＦＡＭ−ＣＧＡＡＧＣＴＣＣＡＧＧＡＣＴＧＣＡＣＧＡＴＧＣＴ−ＴＡＭＲＡ
ＦＡＭ＝蛍光レポーター色素
ＴＡＭＲＡ＝クエンチャー色素
ＲＴ反応は４８℃３０分、次いでＰＣＲによって行う。ＡＢＩプリズム７７００配列検出システムでのＰＣＲ反応に用いられる熱サイクルパラメータは以下の通りである。１サイクルは９５℃で１０分、次いで、それぞれのサイクルが９５℃で１５秒間の第１回培養および６０℃で１分間の第２回培養を含む、３５サイクル。
【０２８４】
細胞ＲＮＡにより内部対照分子のデータを正規化するために、細胞メッセンジャーＲＮＡである、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）についてＲＴ−ＰＣＲを実施する。ＧＡＰＤＨのコピー数は、用いたセルラインでは一定である。ＧＡＰＤＨのＲＴ−ＰＣＲは、ＨＣＶコピー数が決定された全く同じＲＮＡサンプルについて実施する。ＧＡＰＤＨのプライマーおよびプローブは、コピー数を決定するための標準と同様に、ＡＢＩ  Ｐｒｅ−Ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ  ＴａｑＭａｎ  アッセイキット（カタログＮｏ．４３１０８８４Ｅ）に含まれている。ＨＣＶ／ＧＡＰＤＨのＲＮＡ比は、ＨＣＶ  ＲＮＡの複製阻害を評価する化合物の活性を計算するのに用いる。
【０２８５】
レプリコン含有Ｈｕｈ−７細胞株におけるＨＣＶ複製阻害剤としての化合物の活性（細胞系アッセイ）
Ｈｕｈ−１１−７またはＨｕｈ−９−１３細胞のＨＣＶレプリコンＲＮＡレベルにおける、特異的抗ウイルス化合物の作用は、ＧＡＰＤＨで正規化されたＨＣＶ  ＲＮＡの量（例えば、ＨＣＶ／ＧＡＰＤＨの比）を、化合物を添加した細胞のものと０％阻害および１００％阻害対照となっている細胞のものとを比較することによって測定した。具体的には、細胞を５×１０３細胞／ウェルになるように９６ウェルプレートに播種して、１）１％のＤＭＳＯを含有する培養液（０％阻害の対照）、２）１００国際単位（ＩＵ）／ｍｌのインターフェロン−アルファ２ｂを含有する１％ＤＭＳＯ培養液、または３）一定の濃度の化合物を含有する１％ＤＭＳＯ培養液、のいずれかで培養した。上記の９６ウェルプレートを３７℃  で３日間（最初のスクリーニング試験）または４日間（ＩＣ５０の測定）培養した。阻害百分率を以下のように定義する。
阻害（％）＝［１００−（（Ｓ−Ｃ２）／（Ｃ１−Ｃ２））］×１００
［式中、Ｓ＝試料中のＨＣＶ  ＲＮＡのコピー数／ＧＡＰＤＨ  ＲＮＡのコピー数の比；
Ｃ１＝０％阻害対照（１％ＤＭＳＯ培地）中のＨＣＶ  ＲＮＡのコピー数／ＧＡＰＤＨ  ＲＮＡのコピー数の比；および
Ｃ２＝１００％阻害対照（１００ＩＵ／ｍｌのインターフェロン−アルファ２ｂ）中のＨＣＶ  ＲＮＡのコピー数／ＧＡＰＤＨ  ＲＮＡのコピー数の比である。］
阻害剤の用量依存曲線を、特定化合物の最高濃度１０μＭで始まり、最低濃度０．０１μＭで終わる、３対数を越える３倍希釈で順に化合物をウェルに加えることによって、作成した。さらなる希釈系（例えば、１μＭから０．００１μＭ）は、ＩＣ５０値がこの曲線の線形領域内にない場合に作成した。ＩＣ５０は、マイクロソフト  エクセルの“ＸＬ  Ｆｉｔ”を用いる、ＩＤＢＳ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅプログラムに基づいて測定した。ここにおいて、Ａ＝１００％阻害値（１００ＩＵ／ｍｌのインターフェロン−アルファ２ｂ）、Ｂ＝０％阻害対照の値（１％ＤＭＳＯ培養液）、そしてＣは、Ｃ＝（Ｂ−Ａ／２）＋Ａと定義した、この曲線の中間点である。Ａ，ＢおよびＣの値は、上述の９６ウェルプレートの各ウェル中の各試料について測定したＨＣＶ  ＲＮＡ／ＧＡＰＤＨ  ＲＮＡの比として示した。各１００％および０％阻害値を決めるために、各プレートについて平均して４ウェルを用いた。
【０２８６】
本発明は各種の好ましい実施形態に関して記載されているが、これらに限定されるものではなく、むしろ本発明の精神および添付の特許請求の範囲の内での改変および修飾がなされることは、当業者の認識するところである。
【配列表】
2011506472000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成22年8月12日(2010.8.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2011506472.tif 000141
［式中、
Ａは、存在しない、または−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−（Ｃ＝ＮＯＲ１）−；および−（Ｃ＝Ｎ−Ｒ１）−からなる群から選択され；
Ｒ１は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｖ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から選択され；
Ｊは、−Ｃ（Ｒ２Ｒ３）−、−Ｏ−および−ＮＲ４−からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｖ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から独立して選択され；
Ｂは、
（ｉ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含むＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニル；
（ｉｉ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換Ｃ２−Ｃ８アルキニル；
（ｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；
（ｉｖ）Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
であり；
Ｙは、存在しない、またはＯ、Ｓ、ＮＲ８、ＣＯ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、
（ｉ）Ｘ２に対して水素；
（ｉｉ）アリール；
（ｉｉｉ）置換アリール；
（ｉｖ）ヘテロアリール；
（ｖ）置換ヘテロアリール；
（ｖｉ）複素環または置換複素環；
（ｖｉｉ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含むＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニル；
（ｖｉｉｉ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換Ｃ２−Ｃ８アルキニル；
（ｉｘ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含むＣ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；
（ｘ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含むＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；
（ｘｉ）Ｗ−Ｒ５（Ｗは（ＣＯ）、（ＣＯ）Ｏ、（ＣＯ）ＮＨ、（ＳＯ）、（ＳＯ２）または（ＳＯ２）ＮＨであり；ならびにＲ５は、
（ａ）水素；
（ｂ）アリール；
（ｃ）置換アリール；
（ｄ）ヘテロアリール；
（ｅ）置換ヘテロアリール；
（ｆ）複素環；
（ｇ）置換複素環；
（ｈ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含むＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニル；
（ｉ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換Ｃ２−Ｃ８アルキニル；
（ｊ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含むＣ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；および
（ｋ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含むＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から独立して選択される。）
からなる群から独立して選択され；
または、Ｘ１およびＸ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニルおよび複素環；１個以上のアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、または置換シクロアルケニルと縮合した、置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環から選択される環状部分を形成し；
Ｌは、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｖ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から選択され；
Ｚは、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）ＳＲ６；
（ｉｉｉ）ＯＲ６；
（ｉｖ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｖ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｖｉ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；
からなる群から選択され；
Ｒ６は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｖ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から選択され；
Ｇは、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ７；−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ８Ｒ９；ＯＲ８およびＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ７は、
（ｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｉｉ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｖ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を各々含む置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から独立して選択され；
ｍ＝０、１または２；
ｎ＝１、２または３；
ｋ＝１、２または３である。］。
【請求項２】
化合物が式ＩＩ
【化２】
2011506472.tif 000142
［式中、Ａ、Ｂ、Ｊ、Ｌ、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２、ＺおよびＧは、請求項１に定義した通りである］の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグ単独である、または薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と組み合わせた、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｌ、Ｊ−Ｂ−Ｙ−Ｑ、ＺおよびＧが表１に記述される、式ＩＩＩの化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【表１】
2011506472.tif 000143
2011506472.tif 000144
2011506472.tif 000145
2011506472.tif 000146
2011506472.tif 000147
2011506472.tif 000148
2011506472.tif 000149
2011506472.tif 000150
2011506472.tif 000151
2011506472.tif 000152
【請求項４】
阻害量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを、薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項５】
対象のＣ型肝炎ウイルス感染を治療するための、請求項４の医薬組成物。
【請求項６】
ウイルス感染がＣ型肝炎ウイルス感染である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害量の請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを、薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて含む、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害するための医薬組成物。
【請求項８】
追加の抗Ｃ型肝炎ウイルス剤をさらに含む、請求項５の医薬組成物。
【請求項９】
前記追加の抗Ｃ型肝炎ウイルス剤が、α−インターフェロン、β−インターフェロン、リババリンおよびアダマンチンからなる群から選択される、請求項８の医薬組成物。
【請求項１０】
前記追加の抗Ｃ型肝炎ウイルス剤が、Ｃ型肝炎ウイルスヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼまたはＩＲＥＳの阻害剤である、請求項８の医薬組成物。
【請求項１１】
別の抗ＨＣＶ剤をさらに含む、請求項４の医薬組成物。
【請求項１２】
インターフェロン、リバビリン、アマンタジン、別のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤または内部リボソーム進入部位阻害剤から選択される薬剤をさらに含む、請求項４の医薬組成物。
【請求項１３】
ペグ化インターフェロンをさらに含む、請求項４の医薬組成物。
【請求項１４】
別の抗ウイルス、抗バクテリア、抗菌または抗癌剤または免疫調節剤をさらに含む、請求項４の医薬組成物。
【国際調査報告】
2011506472.tif 000153