(57)【要約】本発明は、一般構造式（ＶＩＩ）［Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立に選択され、本明細書に定義されている通りである］を有する式（ＶＩＩ）の化合物およびその１１−ケト類似体、ならびに前記化合物および前記１１−ケト類似体の医薬として許容し得る塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体および異性体を提供する。また、医薬組成物、製造方法、ならびに広範な免疫、自己免疫および炎症の疾患および状態の治療ならびに予防に当該化合物を使用する方法を提供する。本発明の新規な化合物は、予想外に低い全身的活性を有すると共に、有用な薬理学的活性を有する。したがって、本発明の化合物は、副作用プロファイルが劣った公知のグルココルチコイドに代わるより安全な代替物を提示する。2011507879.tif 000160
2011507879.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＶＩＩ）に示される一般構造を有する化合物、またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体
【化４６】
2011507879.tif 000099
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立に選択され、
Ｌは、−ＣＨ２Ｓ−であり；
Ｒ１は、アリール、アリールアルキル−、シクロアルキル、５員ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合５員ヘテロシクロアルケニル−、５員ヘテロアリール、ベンゾ縮合５員ヘテロアリール−、６員ヘテロシクロアルケニルおよび６員ヘテロアリールから選択され、
各前記Ｒ１基は、非置換であり、またはアルキル、ハロゲン、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ７）２および−ＣＯ２Ｒ７から独立に選択される１から５個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２は−ＯＲ８であり；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、直鎖状もしくは分枝状低級アルキルから選択され、あるいは
Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、式２：
【化４７】
2011507879.tif 000100
の部分を形成することができ、
ＸおよびＹは、水素、アルキルおよびフェニルから独立に選択され、但し、ＸまたはＹの一方がフェニルであるときは、他方は水素であり；
ｚ（ｚのそばの点線）は、単結合または二重結合であり；
Ｒ４は、Ｈおよびハロゲンから選択され、但し、Ｒ４がハロゲンであるときは、ｚは単結合であり；
Ｒ５は、Ｈおよびアルキルから選択され；
各Ｒ７は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ８は、水素、アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ９から選択され；
Ｒ９は、アルキルから選択される］。
【請求項２】
一般構造：
【化４８】
2011507879.tif 000101
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、アリール、アリールアルキル−およびシクロアルキルから選択され、
各前記Ｒ１基が、非置換であり、またはアルキル、ハロゲン、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ７）２および−ＣＯ２Ｒ７から独立に選択される１から５個の置換基で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、５員ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合５員ヘテロシクロアルケニル、５員ヘテロアリール、ベンゾ縮合５員ヘテロアリール、６員ヘテロシクロアルケニルおよび６員ヘテロアリールから選択され、
各前記Ｒ１基が、非置換であり、またはアルキル、ハロゲン、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ７）２および−ＣＯ２Ｒ７から独立に選択される１から５個の置換基で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、５員ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合５員ヘテロシクロアルケニル、５員ヘテロアリール、ベンゾ縮合５員ヘテロアリール、６員ヘテロシクロアルケニルおよび６員ヘテロアリールから選択され、各前記Ｒ１基が、非置換であり、またはアルキル、ハロゲン、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ７）２および−ＣＯ２Ｒ７から独立に選択される１から５個の置換基で場合により置換されており；Ｒ８が、水素およびアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、アリール、５員ヘテロアリール、ベンゾ縮合５員ヘテロアリール−および６員ヘテロアリールから選択され、
各前記Ｒ１基が、非置換であり、またはアルキル、ハロゲンおよびアルコキシから独立に選択される１から２個の置換基で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が−ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８が、水素およびアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ９が非置換である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９が１から３個の置換基で置換されている、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ９が１から２個の置換基で置換されている、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ９が１個の置換基で置換されている、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ９が、同一であっても異なっていてもよく、アルキル、ヒドロキシル、ハロゲンおよびハロアルキルからそれぞれ独立に選択される１から２個の置換基で置換されている、請求項９に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が水素およびメチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が水素およびメチルから選択され、ｚが単結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が水素およびメチルから選択され、ｚが二重結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２がヒドロキシであり、Ｒ３がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２がヒドロキシであり、Ｒ３が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
ｚが二重結合であり、Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、式２：
【化４９】
2011507879.tif 000102
の部分を形成し、
ＸおよびＹは、水素、アルキルおよびフェニルからそれぞれ独立に選択され、但し、ＸまたはＹの一方がフェニルであるときは、他方は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、式：
【化５０】
2011507879.tif 000103
の部分を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、式：
【化５１】
2011507879.tif 000104
の部分を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、式：
【化５２】
2011507879.tif 000105
の部分を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、式：
【化５３】
2011507879.tif 000106
の部分を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４がハロゲンであり、ｚが単結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４がフルオロである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４がクロロである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ５が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ５がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４が水素であり、Ｒ５がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４が水素であり、Ｒ５がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４がハロゲンであり、Ｒ５が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
ｚが単結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
ｚが二重結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
式（ＶＩＩａ）に示される一般構造を有する化合物、またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体
【化５４】
2011507879.tif 000107
［式中、Ｒ１、Ｒ３およびｚは、独立に選択され、
Ｒ１は、アリール、５員ヘテロアリール、ベンゾ縮合５員ヘテロアリール−および６員ヘテロアリールから選択され、
各前記Ｒ１基は、非置換であり、またはアルキル、ハロゲンおよびアルコキシから独立に選択される１から２個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ３は、水素および低級直鎖状または分枝状アルキルから選択され；
ｚ（点線）は、単結合または二重結合を表す］。
【請求項３９】
Ｒ３がＨおよびメチルから選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
ｚが単結合である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４１】
ｚが二重結合である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４２】
式（ＶＩＩｂ）に示される一般構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体
【化５５】
2011507879.tif 000108
［式中、Ｒ１、ＸおよびＹは、独立に選択され、
Ｒ１は、アリール、５員ヘテロアリール、ベンゾ縮合５員ヘテロアリール−および６員ヘテロアリールから選択され、
各前記Ｒ１基は、非置換であり、またはアルキル、ハロゲンおよびアルコキシから独立に選択される１から２個の置換基で場合により置換されている］。
【請求項４３】
式（ＶＩＩｂ．１）の一般構造を有する、請求項４２に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体
【化５６】
2011507879.tif 000109
［式中、Ｒ１、ＸおよびＹは、独立に選択され、
Ｒ１は、アリール、５員ヘテロアリール、ベンゾ縮合５員ヘテロアリール−および６員ヘテロアリールから選択され、
各前記Ｒ１基は、非置換であり、またはアルキル、ハロゲンおよびアルコキシから独立に選択される１から２個の置換基で場合により置換されている］。
【請求項４４】
ＸがＨであり、Ｙが直鎖状または分枝状低級アルキルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
ＸがＨであり、Ｙがメチルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４６】
ＸおよびＹがそれぞれメチルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４７】
ＸがＨであり、Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、得られたＣ２２の絶対立体配置がＲである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４８】
一般式：
【化５７】
2011507879.tif 000110
を有するＣ−１１−ケト化合物、またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、エステル、互変異性体もしくは異性体
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｚは、互いに独立に選択され、請求項１に定義されている通りである］。
【請求項４９】
【化５８】
2011507879.tif 000111
【化５９】
2011507879.tif 000112
【化６０】
2011507879.tif 000113
【化６１】
2011507879.tif 000114
【化６２】
2011507879.tif 000115
【化６３】
2011507879.tif 000116
【化６４】
2011507879.tif 000117
【化６５】
2011507879.tif 000118
【化６６】
2011507879.tif 000119
【化６７】
2011507879.tif 000120
【化６８】
2011507879.tif 000121
【化６９】
2011507879.tif 000122
【化７０】
2011507879.tif 000123
【化７１】
2011507879.tif 000124
【化７２】
2011507879.tif 000125
【化７３】
2011507879.tif 000126
【化７４】
2011507879.tif 000127
【化７５】
2011507879.tif 000128
【化７６】
2011507879.tif 000129
【化７７】
2011507879.tif 000130
【化７８】
2011507879.tif 000131
【化７９】
2011507879.tif 000132
【化８０】
2011507879.tif 000133
【化８１】
2011507879.tif 000134
【化８２】
2011507879.tif 000135
【化８３】
2011507879.tif 000136
【化８４】
2011507879.tif 000137
【化８５】
2011507879.tif 000138
【化８６】
2011507879.tif 000139
【化８７】
2011507879.tif 000140
【化８８】
2011507879.tif 000141
【化８９】
2011507879.tif 000142
【化９０】
2011507879.tif 000143
【化９１】
2011507879.tif 000144
【化９２】
2011507879.tif 000145
【化９３】
2011507879.tif 000146
【化９４】
2011507879.tif 000147
【化９５】
2011507879.tif 000148
【化９６】
2011507879.tif 000149
【化９７】
2011507879.tif 000150
から選択される化合物またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体。
【請求項５０】
【化９８】
2011507879.tif 000151
【化９９】
2011507879.tif 000152
【化１００】
2011507879.tif 000153
【化１０１】
2011507879.tif 000154
から選択される化合物またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体。
【請求項５１】
【化１０２】
2011507879.tif 000155
【化１０３】
2011507879.tif 000156
【化１０４】
2011507879.tif 000157
【化１０５】
2011507879.tif 000158
【化１０６】
2011507879.tif 000159
から選択される化合物またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体。
【請求項５２】
請求項１から５１のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体を、場合により１つまたは複数の医薬として許容し得る希釈剤または担体と混合して含む医薬組成物。
【請求項５３】
請求項１から５１のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体および噴射剤を、場合により界面活性剤または共溶媒と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項５４】
局所使用のために配合された、請求項１から５１のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体および噴射剤を含む医薬組成物。
【請求項５５】
皮膚科使用のために配合された、請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
吸入のために配合された、請求項１から５５のいずれか一項に記載の化合物、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体および噴射剤を含む医薬組成物。
【請求項５７】
注射のために配合された、請求項１から５１のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体および噴射剤を含む医薬組成物。
【請求項５８】
経口使用のために配合された、請求項１から５１のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体および噴射剤を含む医薬組成物。
【請求項５９】
少なくとも１つのさらなる治療活性薬をさらに含む、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
前記少なくとも１つのさらなる治療活性薬は、ベータ２アドレナリン受容体アゴニスト、抗ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、抗ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、抗ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、抗アレルギー薬、抗コリン作用薬、去痰薬、鬱血除去薬、抗生物質、Ｐ２Ｙ２受容体アゴニスト、ロイコトリエン４アンタゴニスト、ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、医薬として許容し得る亜鉛塩、ＳＹＫキナーゼ類似体、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、口咽頭不快緩和薬、非ステロイド性抗炎症薬、ＴＮＦ阻害薬、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、細胞毒もしくは免疫抑制薬、ｐ３８キナーゼ阻害薬、ＰＤＥ４阻害薬、ｉＮＯＳ阻害薬、ベータ−２−インテグリンアンタゴニスト、アデノシン２ａアゴニスト、抗感染薬、抗ウイルス薬および破骨媒介骨吸収阻害薬の阻害薬から選択される、請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
免疫、自己免疫もしくは炎症の疾患または状態の治療または予防を必要とする患者における当該疾患または状態を治療または予防するための方法であって、請求項１から５１のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項６２】
皮膚疾患または状態の治療または予防を必要とする患者における当該疾患または状態を治療または予防するための方法であって、請求項１から５１のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項６３】
前記皮膚疾患または状態が、湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、神経皮膚炎、そう痒および過敏反応から選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
鼻、喉または肺の炎症状態の治療または予防を必要とする患者における当該状態を治療または予防するための方法であって、請求項１から５１のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項６５】
前記状態が、喘息、アレルゲン誘発喘息反応、鼻炎、花粉症、アレルギー性鼻炎、鼻副鼻腔炎、副鼻腔炎、鼻ポリープ、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患および線維症から選択される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
炎症性腸状態の治療または予防を必要とする患者における当該状態を治療または予防するための方法であって、請求項１から５１のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項６７】
前記状態が、潰瘍性大腸炎およびクローン病から選択される、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
自己免疫疾患の治療または予防を必要とする患者における当該疾患を治療または予防するための方法であって、請求項１から５１のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項６９】
前記状態がリウマチ様関節炎である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
多発性硬化症の治療または予防のための方法であって、多発性硬化症の治療または予防を必要とする患者に対して、請求項１から５１のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項７１】
眼の疾患および状態の治療または予防のための方法であって、眼の疾患および状態の治療または予防を必要とする患者に対して、請求項１から５１のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項７２】
前記疾患または状態が、アレルギー性または非アレルギー性結膜炎から選択される、請求項７１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２００７年１２月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／０１６，１４４号に関し、そして上記出願に対する優先権の利益を主張し、上記出願の内容は、その全体を本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、グルココルチコイド受容体のアゴニストである新規なＣ−２１ステロイド誘導体およびそれらの製造方法に関する。本発明は、また、本発明のＣ−２１ステロイド誘導体を含む医薬製剤、ならびに炎症およびアレルギー状態を含む疾患状態の治療におけるそれらの使用に関する。本発明のＣ−２１ステロイド誘導体は、「解離」特性を示す。即ち、有害な副作用を伴う代謝効果を抗炎症および抗アレルギー効果から解離させることによって、現在市販されているアゴニストより良好な治療プロファイルを示すグルココルチコイド受容体アゴニストを提供する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
グルココルチコイド受容体は、核内受容体のファミリーの一部である。該受容体は、リガンドに結合すると、遺伝子の転写を促進または抑制する核転写因子である。グルココルチコイド受容体アゴニストは、天然であるか、または合成され得る。合成グルココルチコイド受容体アゴニストの例としては、プレドニソロンおよびデキサメタソンが挙げられる。グルココルチコイド受容体アゴニストは、貴重な抗炎症特性を有し、喘息、リウマチ様関節炎、湿疹および乾癬等の広範なアレルギーおよび炎症状態を抑制するのに当技術分野で広く使用されてきた（例えば、Ｂａｒｎｅｓ、Ｐ．「Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ：  Ｔｈｅ  ｄｒｕｇｓ  ｔｏ  ｂｅａｔ」  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００６年、５３３巻、２〜１４頁参照）。残念なことに、この種類の化合物の治療潜在能力は、患者に投与することができる薬物の投与量またはアゴニストを患者に投与することができる時間を制限する有害な副作用の存在により、最大限に引き出されていない。副作用としては、低体温性下垂体副腎軸の抑圧、骨脱灰および骨粗鬆症、眼副作用（例えば、緑内障、白内障）、小児の発育不全、炭水化物代謝の破壊が挙げられる。
【０００４】
したがって、当技術分野における目標は、副作用が軽減されたグルココルチコイド受容体アゴニストの開発であった。１つのアプローチは、吸入によって投与することができるグルココルチコイドの開発であった。このようにして投与された薬剤は、全身的バイオアベイラビリティーが低いため、より高い安全プロファイルを示す。これは、吸入投与、緩慢な肺吸収および迅速な排泄の組合せに起因する（例えば、Ｈｏｇｇｅｒ、Ｐ．「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｉｎｄｅｘ  ｏｆ  Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｌｉｇａｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｏｒａｌ  ａｎｄ  Ｉｎｈａｌａｔｉｖｅ  Ｕｓｅ：  Ｂａｓｉｃ  Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅａｌｉｔｙ」、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ＆  Ａｎｔｉ−Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｇｅｎｔｓ  ２００３年、２巻、３９５〜４０９頁参照）。このアプローチに従って開発された化合物の例としては、プロピオン酸フルチカゾンおよびその構造関連類似体（例えば米国特許第４，３３５，１２１号参照）、フロ酸モメタゾンおよびその構造関連類似体（例えば米国特許第４，４７２，３９３号参照）、または最近では国際公開第２００２／１２２６５号に開示されている類似体が挙げられる。
【０００５】
吸入グルココルチコイドに伴う問題は、治療投与量が小さいと高い安全プロファイルを示すが、投与量が大きくなったとき、またはこれらの薬剤が長時間にわたって投与された場合はそれらの安全プロファイルが低下することである。したがって、このアプローチは、以前に開発されたグルココルチコイドより有利であるが、当技術分野では、より高い投与量で、もしくはより長時間にわたって、またはより高い投与量で、かつより長時間にわたって投与することができ、それにより治療できる疾患状態の範囲を拡大することを可能にし、または望ましくない副作用を軽減することを可能にするグルココルチコイドの必要性が依然として存在する。
【０００６】
別のアプローチは、望ましくない副作用を引き起こす代謝効果が抗炎症効果から解離される化合物を発見することである。抗炎症活性が代謝活性から分離されたステロイドの発見は、当技術分野における先駆けとなる。
【０００７】
ステロイド系および非ステロイド系グルココルチコイド類似体は、当技術分野で周知である。例えば、国際公開第１９９９／０４１２５６号には、非ステロイド性のグルココルチコイド選択的抗炎症薬が記載されている。英国特許第２，０１８，２５６号、米国特許第３，９８９，６８６号、米国特許第４，２６３，２８９号および欧州特許第０００４７７３号には１７種のチオカルボン酸ステロイド誘導体が記載されている。国際公開第１９９７／２３５６５号には、抗炎症または抗アレルギー特性を有する１７−β−カルボキシ、カルボキシチオのラクトン誘導体およびアミドアンドロンスタン誘導体が記載されている。国際公開第２００６／０４３０１５号には、式：
【０００８】
【化１】
2011507879.tif 000003
の６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロ−ピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）エステルが有用な抗炎症活性を有し、全身的活性をほとんどまたは全く有さないことが報告されている。他の誘導体が、国際公開１９９７／２４３６８号、国際公開第２０００／６４８８２号、国際公開第２００３／０３５６６８号、中国特許第１４１４００８号、米国特許第３，５９８，８１６号および米国特許第５，６４５，４０４号に開示されている。
【０００９】
米国特許第４，８６１，７６５号には、優れた抗炎症特性にもかかわらず、全身的副作用が大幅に軽減されることが報告されている式：
【００１０】
【化２】
2011507879.tif 000004
の２１置換チオエーテルグルココルチコイドステロイド誘導体が開示されている。米国特許第５，４２０，１２０号には、また、米国特許第４，８６１，７６７号に開示されているものと同様の２１置換チオエーテルグルココルチコイドステロイド誘導体が開示されている。これらの化合物は、眼炎症障害の治療のための有効な局所的抗炎症薬であるといわれる。他のＣ２１置換チオエーテル誘導体が、国際公開第１９９７／２４３６７号、米国特許第３，６８７，９４２号およびＳ．  Ｗｕら、Ａｎｎ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ、２６８巻、２５５〜２６０頁（１９９２年）に開示されている。
【００１１】
特許文献１には、６α，９α−フルオロ−１１β、１７−ジヒドロキシ−１６α−メチル−プレグナ−１，４−ジエン−３−オン−１７−カルボン酸および関連化合物を含むステロイドの一群が開示されている。その明細書によれば、特許文献１に開示されているステロイドは、血管新生抑制活性および弱いグルココルチコイド活性を有する。特許文献１（の実施例２３）に例示されている１つの当該化合物は、以下の構造を有する。
【００１２】
【化３】
2011507879.tif 000005
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第９５／１８６２１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、良好な薬理学的（例えばグルココルチコイド）活性を示す本明細書に記載の新規なステロイド化合物を提供する。当該化合物は、本明細書において、「本発明の化合物」と称することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、抗炎症活性および抗アレルギー活性などの望ましい薬理学的活性を示す。いくつかの好適な実施形態において、本発明の化合物は、抗炎症活性および抗アレルギー活性などの望ましい薬理学的活性および軽減された副作用活性を示す。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
一実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩ）：
【００１６】
【化４】
2011507879.tif 000006
に示される一般構造を有する化合物、または前記化合物の医薬として許容し得る塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体を提供する。
式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立に選択され、
Ｌは、−ＣＨ２Ｓ−であり；
Ｒ１は、アリール、アリールアルキル−、シクロアルキル、５員ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合５員ヘテロシクロアルケニル−、５員ヘテロアリール、ベンゾ縮合５員ヘテロアリール、６員ヘテロシクロアルケニルおよび６員ヘテロアリールから選択され、
各前記Ｒ１基は、非置換であり、またはアルキル、ハロゲン、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ７）２および−ＣＯ２Ｒ７から独立に選択される１から５個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２は−ＯＲ８であり；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、直鎖状もしくは分枝状低級アルキルから選択され、あるいは
Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、式２：
【００１７】
【化５】
2011507879.tif 000007
の部分を形成することができ、
ＸおよびＹは、水素、アルキルおよびフェニルから独立に選択され、但し、ＸまたはＹの一方がフェニルであるときは、他方は水素であり；
ｚは、単結合または二重結合であり；
Ｒ４は、Ｈおよびハロゲンから選択され、但し、Ｒ４がハロゲンであるときは、ｚは単結合であり；
Ｒ５は、Ｈおよびアルキルから選択され；
各Ｒ７は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ８は、水素、アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ９から選択され；
Ｒ９は、アルキルから選択される。
【００１８】
Ｂｏｌｔｒａｌｉｋの米国特許第５，４２０，１２０号（ＵＳ’１２０）には、構造的に類似のグルココルチコイド化合物が開示されている。しかし、ＵＳ’１２０に例示されている化合物のすべてが、（式ＶＩＩについて）Ｒ４（および場合によりＲ５）および二重結合としてのｚに対応する位置にハロゲンを含む。驚いたことに、かつ予想外に、上記式ＶＩＩに記載の構造基準を満たす化合物は、ＵＳ’１２０に例示された最も近い構造の類似体と比較して、実験動物における胸腺減量を誘発する傾向（当該技術分野で認識されているグルココルチコイドのライアビリティ）が予想外に低いことを出願人は発見した。そのように、本発明の化合物は、先行技術に基づいて予測できなかったであろう全身的グルココルチコイドライアビリティの軽減および副作用プロファイルの向上を示すことが期待される。
【００１９】
別の実施形態において、本発明の化合物および／またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体の少なくとも１つの治療有効量、ならびに医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物（または製剤）も提供する。別の実施形態において、本発明の化合物（および／またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体）の少なくとも１つの治療有効量、ならびに医薬として許容し得る担体を１つまたは複数のさらなる活性成分とともに含む医薬組成物も考えられる。
【００２０】
別の実施形態において、本発明は、炎症疾患および状態を治療する方法であって、当該治療を必要とする患者に本発明の少なくとも１つの化合物または組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００２１】
別の実施形態において、本発明は、炎症疾患および状態の治療を必要とする患者の炎症疾患および状態を治療するための方法において、抗炎症特性が全身的副作用から解離される方法であって、本発明の解離ステロイド化合物を前記患者に投与することを含む方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本明細書に使用されている用語は、それらの通常の意味を有し、当該用語の意味は、それらの存在毎に独立している。しかし、他に指定する場合を除いて、明細書および請求項全体を通じて以下の定義が適用される。同じ構造を示すために化学的名称、通称および化学構造を相互変換的に使用することができる。これらの定義は、他に指定する場合を除いて、用語を単独で使用するか、他の用語と組み合わせて使用するかにかかわらず適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、アリールアルキル−、アルキルアリール−、「アルコキシ」等の「アルキル」部に適用される。
【００２３】
当業者に理解されるように、ステロイド性化合物の立体配置を示すための規則が開発された。本開示は、当該規則に遵守している。したがって、例えば、ステロイドコアのＣ８、Ｃ１４、１０−ＣＨ３および１８−ＣＨ３位は、本明細書に
【００２４】
【化６】
2011507879.tif 000008
として示される場合に、本開示および添付の請求項の目的では、以下に示される立体配置と同等であると見なされる。
【００２５】
【化７】
2011507879.tif 000009
本明細書に記載されているように、記号「Ｌ」は、本発明の化合物を示す様々な一般式に存在するときは、二価部分として示される。Ｌの定義の範囲内の様々な部分は、明細書および請求項全体を通じて、記載に従って左から右に読まれることになるため、Ｌの最も左の結合の結合点が化合物の残りに対する結合点であり、記載されているＬの最も右の結合の結合点がＲ１であると理解される。したがって、非限定的な例として、−Ｌ−が−ＣＨ２−Ｓ−として記載されるときは、−Ｌ−の結合点は、「分子の残り」−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ１であると理解される。
【００２６】
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【００２７】
「哺乳類」は、ヒトおよび他の哺乳動物を指す。
【００２８】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。フッ素、塩素および臭素が好適である。
【００２９】
「アルキル」は、直鎖状または分枝状であってよく、鎖に約１から約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を指す。好適なアルキル基は、鎖に約１から約１２個の炭素原子を含む。より好適なアルキル基は、鎖に約１から約６個の炭素原子を含む。分枝状は、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つまたは複数の低級アルキル基が直鎖状のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖状または分枝状であってよい鎖に約１から約６個の炭素原子を有する基を指す。「アルキル」は、非置換であってよく、または同一であっても異なっていてもよい１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてよく、各置換基は、本明細書に記載されている通りであり、またはハロ、アルキル、ハロアルキル、スピロシクロアルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立に選択される。好適なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００３０】
「ハロアルキル」は、アルキル上の１つまたは複数の水素原子が以上に定義されているハロ基に置き換えられた、以上に定義されているアルキルを指す。
【００３１】
「ヘテロアルキル」は、分子の残りの結合点がヘテロアルキルラジカルの炭素原子を介する、同一であっても異なっていてもよい１つまたは複数のヘテロ原子で置き換えられた１つまたは複数の炭素原子、例えば１、２または３個の炭素原子を有する、以上に定義されているアルキル部分を指す。好適な当該ヘテロ原子としては、Ｏ、ＳおよびＮが挙げられる。非限定的な例としては、エーテル、チオエーテル、アミン、ヒドロキシメチル、３−ヒドロキシプロピル、１，２−ジヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−アミノエチルおよび２−ジメチルアミノエチル等が挙げられる。
【００３２】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖状または分枝状であってよく、鎖に約２から約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を指す。好適なアルケニル基は、鎖に約２から約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは鎖に約２から約６個の炭素原子を有する。分枝状は、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つまたは複数の低級アルキル基が直鎖状のアルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖状または分枝状であってよい鎖における約２から約６個の炭素原子を指す。「アルケニル」は、非置換であってよく、または同一であっても異なっていてもよい１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から独立に選択される。好適なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００３３】
「アルキレン」は、以上に定義されているアルキル基から水素原子を除去することによって得られる二官能基を指す。アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレンおよびプロピレンが挙げられる。より一般には、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル等における接尾辞「エン」は、二価部分を指し、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−はエチレンであり、
【００３４】
【化８】
2011507879.tif 000010
はパラ−フェニレンである。
【００３５】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖状または分枝状であってよく、鎖に約２から約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を指す。好適なアルキニル基は、鎖に約２から約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは鎖に約２から約４個の炭素原子を有する。分枝状は、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つまたは複数の低級アルキル基が直鎖状のアルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖状または分枝状であってもよい鎖中に約２から約６個の炭素原子を指す。好適なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。「アルキニル」は、非置換であってよく、または同一であっても異なっていてもよい１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてよく、各置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択される。
【００３６】
「アルケニレン」は、以上に定義されているアルケニル基から水素を除去することによって得られる二官能基を指す。アルケニレンの非限定的な例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−および−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−が挙げられる。
【００３７】
「アリール」は、約６から約１４個の炭素原子、好ましくは約６から約１０個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式環系を指す。アリール基は、同一であっても異なっていてもよく、本明細書に定義されている通りである１つまたは複数の「環系置換基」で場合により置換され得る。好適なアリール基の非限定的な例としては、フェニルとナフチルが挙げられる。
【００３８】
「ヘテロアリール」は、環原子の１個または複数個が、単独または組合せの炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄である、約５から約１４個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含む芳香族単環式または多環式環系を指す。好適なヘテロアリールは、約５から約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、同一であっても異なっていてもよく、本明細書に定義されている通りである１つまたは複数の「環系置換基」で場合により置換され得る。ヘテロアリールの基本名称（ｒｏｏｔ  ｎａｍｅ）の前の接頭辞のアザ、オキサまたはチアは、少なくとも１つの窒素、酸素または硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドに場合により酸化され得る。「ヘテロアリール」は、以上に定義されているアリールに縮合した以上に定義されているヘテロアリールを含むこともできる。好適なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ置換ピリドンを含む）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−チアジニルおよびベンゾチアゾリル等が挙げられる。「ヘテロアリール」という用語は、例えばテトラヒドロイソキノリルおよびテトラヒドロキノリル等の部分飽和ヘテロアリール部分も指す。
【００３９】
「シクロアルキル」は、約３から約１０個の炭素原子、好ましくは約５から約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環または多環式環系を指す。好適なシクロアルキル環は、約５から約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、同一であっても異なっていてもよく、本明細書に定義されている通りである１つまたは複数の「環系置換基」で場合により置換され得る。好適な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル等が挙げられる。好適な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニルおよびアダマンチルが挙げられる。シクロアルキルのさらなる非限定的な例としては、
【００４０】
【化９】
2011507879.tif 000011
【００４１】
【化１０】
2011507879.tif 000012
が挙げられる。
【００４２】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、約３から約１０個の炭素原子、好ましくは約５から約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環または多環式環系を指す。好適なシクロアルケニル環は、約５から約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、同一であっても異なっていてもよく、本明細書に定義されている通りである１つまたは複数の「環系置換基」で場合により置換され得る。好適な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプタ−１，３−ジエニル等が挙げられる。好適な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニル、ならびにシクロアルキルについて以上に示されている例の不飽和部分である。
【００４３】
「ヘテロシクロアルキル」（または「ヘテロシクリル」）は、環系における原子の１個または複数個が、単独または組合せの炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄である、約３から約１０個の環原子、好ましくは約５個から約１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環式または多環式環系を指す。隣接する酸素および／または硫黄原子が環系に存在しない。好適なヘテロシクリルは、約５から約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの基本名称の前の接頭辞のアザ、オキサまたはチアは、少なくとも１つの窒素、酸素または硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環における任意の−ＮＨが、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）および−Ｎ（Ｔｏｓ）基等として保護された形で存在してよい。当該保護も本発明の一部と見なされる。ヘテロシクリルは、同一であっても異なっていてもよく、本明細書に定義されている通りである１つまたは複数の「環系置換基」で場合により置換され得る。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに場合により酸化され得る。従って、「オキシド」という用語は、それが本明細書に記載されている一般構造における記号の定義に現れるときは、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを指す。好適な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタムおよびラクトン等が挙げられる。「ヘテロシクリル」は、＝Ｏが同一の炭素原子上の２つの利用可能な水素に取って代わる環も含む（即ち、ヘテロシクリルは、環におけるカルボニル基を有する環を含む）。当該＝Ｏ基は、本明細書において「オキソ」と称することができる。当該部分の例は、ピロリドンである。
【００４４】
【化１１】
2011507879.tif 000013
「ヘテロシクロアルケニル」（または「ヘテロシクレニル」）は、環系における原子の１個または複数個が、単独または組合せの炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄原子であり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む、約３から約１０個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含む非芳香族単環または多環式環系を指す。隣接する酸素および／または硫黄原子が環系に存在しない。好適なヘテロシクレニル環は、約５から約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニルの基本名称の前の接頭辞のアザ、オキサまたはチアは、少なくとも１つの窒素、酸素または硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルを１つまたは複数の環系置換基によって場合により置換することができ、「環系置換基」は以上に定義されている通りである。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに場合により酸化され得る。好適なヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ「２．２．１」ヘプテニル、ジヒドロチオフェニルおよびジヒドロチオピラニル等が挙げられる。「ヘテロシクレニル」は、＝Ｏが同一の炭素原子上の２つの利用可能な水素に取って代わる環も含む（即ち、ヘテロシクリルは、環にカルボニル基を有する環を含む）。当該部分の例はピロリジノンである。
【００４５】
【化１２】
2011507879.tif 000014
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基が存在せず、別のヘテロ原子に隣接する炭素上にもＮまたはＳ基が存在しないことを留意されたい。したがって、例えば、環：
【００４６】
【化１３】
2011507879.tif 000015
において、２および５で表示される炭素に直接結合した−ＯＨが存在しない。
【００４７】
例えば、部分：
【００４８】
【化１４】
2011507879.tif 000016
などの互変異性体形は、本発明の一部の実施形態において同等であると見なされることにも留意されたい。
【００４９】
「アリールシクロアルキル」（または「アリール縮合シクロアルキル」）は、本明細書に定義されている縮合アリールおよびシクロアルキルに由来する基を指す。好適なアリールシクロアルキルは、アリールが（「ベンゾ縮合」と称することができる）フェニルであり、シクロアルキルが約５から約６個の環原子からなるものである。アリールシクロアルキルは、本明細書に記載されているように場合により置換され得る。好適なアリールシクロアルキルの非限定的な例としては、インダニル（ベンゾ縮合シクロアルキル）および１，２，３，４−テトラヒドロナフチル等が挙げられる。親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介する。
【００５０】
「アリールヘテロシクロアルキル」（または「アリール縮合ヘテロシクロアルキル」）は、本明細書に定義されている縮合アリールおよびヘテロシクロアルキルに由来する基を指す。好適なアリールシクロアルキルは、アリールが（「ベンゾ縮合」と称することができる）フェニルであり、ヘテロシクロアルキルが約５から約６個の環原子からなるものである。アリールヘテロシクロアルキルは、場合により置換され、かつ／または本明細書に記載されているオキシドまたはオキソを含み得る。好適なアリール縮合ヘテロシクロアルキルの非限定的な例としては、
【００５１】
【化１５】
2011507879.tif 000017
が挙げられる。
【００５２】
親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介する。
【００５３】
「アリール縮合アリール−」、「アリール縮合シクロアルキル−」、「アリール縮合シクロアルケニル−」、「アリール縮合ヘテロシクロアルキル−」、「アリール縮合ヘテロシクロアルケニル−」、「アリール縮合ヘテロアリール−」、「シクロアルキル縮合アリール−」、「シクロアルキル縮合シクロアルキル−」、「シクロアルキル縮合シクロアルケニル−」、「シクロアルキル縮合ヘテロシクロアルキル−」、「シクロアルキル縮合ヘテロシクロアルケニル−」、「シクロアルキル縮合ヘテロアリール−」、「シクロアルケニル縮合アリール−」、「シクロアルケニル縮合シクロアルキル−」、「シクロアルケニル縮合シクロアルケニル−」、「シクロアルケニル縮合ヘテロシクロアルキル−」、「シクロアルケニル縮合ヘテロシクロアルケニル−」、「シクロアルケニル縮合ヘテロアリール−」、「ヘテロシクロアルキル縮合アリール−」、「ヘテロシクロアルキル縮合シクロアルキル−」、「ヘテロシクロアルキル縮合シクロアルケニル−」、「ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロシクロアルキル−」、「ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロシクロアルケニル−」、「ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール−」、「ヘテロシクロアルケニル縮合アリール−」、「ヘテロシクロアルケニル縮合シクロアルキル−」、「ヘテロシクロアルケニル縮合シクロアルケニル−」、「ヘテロシクロアルケニル縮合ヘテロシクロアルキル−」、「ヘテロシクロアルケニル縮合ヘテロシクロアルケニル−」、「ヘテロシクロアルケニル縮合ヘテロアリール−」、「ヘテロアリール縮合アリール−」、「ヘテロアリール縮合シクロアルキル−」、「ヘテロアリール縮合シクロアルケニル−」、「ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキル−」、「ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニル−」および「ヘテロアリール縮合ヘテロアリール−」という用語は、同様に、既に記載されているアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基およびヘテロアリール基の組合せによって表されることも理解される。あらゆる当該基は、非置換であってよく、または本明細書に記載されている任意の利用可能な位置において１つまたは複数の環系置換基で置換されていてよい。「−」によって示され得る親部分への結合点は、非縮合部分に対するものである。
【００５４】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが既に記載されている通りであるアリール−アルキル−基を指す。好適なアラルキルは、低級アルキル基を含む。好適なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。該用語（および類似の用語）を「アリールアルキル−」と記載して、親部分への結合点を示すことができる。
【００５５】
同様に、「ヘテロアリールアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「シクロアルケニルアルキル」、「ヘテロシクロアルキルアルキル」、「ヘテロシクロアルケニルアルキル」等は、アルキル基を介して親部分に結合した本明細書に記載のヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル等を指す。好適な基は、低級アルキル基を含む。当該アルキル基は、本明細書に記載されているように、直鎖状または分枝状の非置換のかつ／または置換された基であってよい。
【００５６】
同様に、「アリール縮合アリールアルキル−」、アリール縮合シクロアルキルアルキル等は、アルキル基を介して親部分に結合したアリール縮合アリール基、アリール縮合シクロアルキル基等を指す。好適な基は、低級アルキル基を含む。当該アルキル基は、本明細書に記載されているように、直鎖状または分枝状の非置換のまたは置換された基であってよい。
【００５７】
「アルキルアリール」は、アルキルおよびアリールが既に記載されている通りであるアルキル−アリール−基を指す。好適なアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。好適なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分への結合は、アリールを介する。
【００５８】
「シクロアルキルエーテル」は、酸素原子および２から７個の炭素原子を含む３から７員の非芳香族環を指す。環炭素原子は、環酸素に隣接する置換基が、ハロまたは酸素、窒素または硫黄原子を介して環に結合した置換基を含まないのであれば、置換され得る。
【００５９】
「シクロアルキルアルキル」は、（以上に定義されている）アルキル部分を介して親コアに結合した、以上に定義されているシクロアルキル部分を指す。好適なシクロアルキルアルキルの非限定的な例としては、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルおよびアダマンチルプロピル等が挙げられる。
【００６０】
「シクロアルケニルアルキル」は、（以上に定義されている）アルキル部分を介して親コアに結合した、以上に定義されているシクロアルケニル部分を指す。好適なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例としては、シクロペンテニルメチルおよびシクロヘキセニルメチル等が挙げられる。
【００６１】
「ヘテロアリールアルキル」は、（以上に定義されている）アルキル部分を介して親コアに結合した、以上に定義されているヘテロアリール部分を指す。好適なヘテロアリールの非限定的な例としては、２−ピリジニルメチルおよびキノリニルメチル等が挙げられる。
【００６２】
「ヘテロシクリルアルキル」（または「ヘテロシクロアルキルアルキル」）は、（以上に定義されている）アルキル部分を介して親コアに結合した、以上に定義されているヘテロシクリル部分を指す。好適なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例としては、ピペリジニルメチルおよびピペラジニルメチル等が挙げられる。
【００６３】
「ヘテロシクレニルアルキル」は、（以上に定義されている）アルキル部分を介して親コアに結合した、以上に定義されているヘテロシクレニル部分を指す。
【００６４】
「アルキニルアルキル」は、アルキニルおよびアルキルが既に記載されている通りであるアルキニル−アルキル−基を指す。好適なアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを介する。好適なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【００６５】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが既に記載されている通りであるヘテロアリール−アルキル−基を指す。好適なヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。好適なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００６６】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが既に定義されている通りであるＨＯ−アルキル−基を指す。好適なヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。好適なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００６７】
「シアノアルキル」は、アルキルが既に定義されている通りであるＣＮ−アルキル−基を指す。好適なシアノアルキルは、低級アルキルを含む。好適なシアノアルキル基の非限定的な例としては、シアノメチルおよび２−シアノエチルが挙げられる。
【００６８】
「アシル」は、様々な基が既に記載されている通りであるＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を指す。親部分への結合は、カルボニルを介する。好適なアシルは、低級アルキルを含む。好適なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【００６９】
「アロイル」は、アリール基が既に記載されている通りであるアリール−Ｃ（Ｏ）−基を指す。親部分への結合は、カルボニルを介する。好適な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【００７０】
「アルコキシ」は、アルキル基が既に記載されている通りであるアルキル−Ｏ−基を指す。好適なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００７１】
「アルキルオキシアルキル」は、本明細書に定義されているアルコキシおよびアルキルに由来する基を指す。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００７２】
「アリールオキシ」は、アリール基が既に記載されている通りであるアリール−Ｏ−基を指す。好適なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００７３】
「アラルキルオキシ」（または「アリールアルキルオキシ」）は、アラルキル基が既に記載されている通りであるアラルキル−Ｏ−基（アリールアルキル−Ｏ−基）を指す。好適なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００７４】
「アリールアルケニル」は、本明細書に定義されているアリールおよびアルケニルに由来する基を指す。好適なアリールアルケニルは、アリールがフェニルであり、アルケニルが約３から約６個の原子からなるものである。アリールアルケニルは、１つまたは複数のＲ２７置換基によって場合により置換され得る。親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介する。
【００７５】
「アリールアルキニル」は、本明細書に定義されているアリールおよびアルケニルに由来する基を指す。好適なアリールアルキニルは、アリールがフェニルであり、アルキニルが約３から約６個の原子からなるものである。アリールアルキニルは、１つまたは複数のＲ２７置換基によって場合により置換され得る。親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介する。
【００７６】
「アルキルチオ」は、アルキル基が既に記載されている通りであるアルキル−Ｓ−基を指す。好適なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【００７７】
「アリールチオ」は、アリール基が既に記載されている通りであるアリール−Ｓ−基を指す。好適なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【００７８】
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が既に記載されている通りであるアラルキル−Ｓ−基を指す。好適なアラルキルチオ基の非限定的な例としては、ベンジルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【００７９】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を指す。好適なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【００８０】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を指す。好適なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【００８１】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を指す。好適なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【００８２】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を指す。好適な基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【００８３】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を指す。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【００８４】
「スピロシクロアルキル」は、単一の炭素原子において親部分に結合したシクロアルキル基を指す。親部分がシクロアルキルであるスピロシクロアルキルの非限定的な例としては、スピロ［２．５］オクタン、スピロ［２．４］ヘプタン等が挙げられる。親部分が、であるスピロシクロアルキルの非限定的な例。アルキル部分結合縮合環系（ヘテロアリール縮合ヘテロアリールアルキル−のアルキル部分など）は、スピロシクロアルキルまたは本明細書に記載されている他の基で場合により置換されていてよい。非限定的なスピロシクロアルキル基としては、スピロシクロプロピル、スピロシクロブチル、スピロシクロヘプチルおよびスピロシクロヘキシルが挙げられる。
【００８５】
「置換された」という用語は、既存の状況下における指定の原子の通常の原子価を超えなければ、指定原子上の１つまたは複数の水素が指定の群からの選択物に置き換えられること、および置換が安定な化合物をもたらすことを意味する。置換基および／または記号の組合せは、当該組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度での単離および効果的な治療薬への形成に耐えるのに十分に強い化合物を指す。
【００８６】
「場合により置換された」という用語は、特定の基、ラジカルまたは部分による場合による置換を指す。
【００８７】
シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアリール縮合シクロアルキルアルキル−部分等における置換は、任意の環部および／または基のアルキル部における置換を含む。
【００８８】
例えば−Ｎ（Ｒ８）２におけるＲ８のように基に記号が複数回現れる場合、または記号が、式（ＶＩＩ）などの本明細書に示される構造に複数回現れる場合は、記号は同一であっても異なっていてもよい。
【００８９】
「本発明の化合物」（または「発明の化合物」）は、個々に、かつ／または集約的に、一般式（ＶＩＩ）に包含される発明の化合物、およびそれに記載される様々な実施形態、またはそれに包含される個々の化合物を指す。
【００９０】
化合物における部分（例えば、置換基、基または環）の数に関して、他に指定する場合を除いて、「１つまたは複数」および「少なくとも１つ」という語句は、化学的に許容される限りの部分が存在でき、当該部分の最大数の決定が当業者の知識の範囲内に十分におさまることを意味する。「本発明の、例えば式（ＶＩＩ）の少なくとも１つの化合物」の使用を含む組成物および方法に関して、本発明の、例えば式（ＶＩＩ）の１から３つ、好ましくは１つの化合物を同時に投与することができる。
【００９１】
本発明の化合物は、１つまたは複数の環系置換基を有する１つまたは複数の環を含むことができる。「環系置換基」は、例えば、環系上の利用可能な水素に取って代わる芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を指す。環系置換基は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ本明細書に記載されている通りであり、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から独立に選択され、Ｙ１およびＹ２は、同一であっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から独立に選択される。「環系置換基」は、環系上の２つの隣接炭素原子上の２つの利用可能な水素（各炭素上の１つのＨ）に同時に取って代わる単一部分を指すこともできる。当該部分の例は、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニル環などの環である。さらなる非限定的な例としては、例えば、
【００９２】
【化１６−１】
2011507879.tif 000018
などの部分を形成するメチレンジオキシ、エチレンジオキシおよび−Ｃ（ＣＨ３）２−等が挙げられる。
【００９３】
本明細書に用いられるように、「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の成分の特定の量の組合せから直接または間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。
【００９４】
結合としての線
【００９５】
【化１６−２】
2011507879.tif 000019
は、一般に、例えば（Ｒ）−および（Ｓ）−立体化学構造を含む可能な異性体の混合物またはいずれかを指す。例えば、
【００９６】
【化１７−１】
2011507879.tif 000020
本明細書に使用されている波線
【００９７】
【化１７−２】
2011507879.tif 000021
は、化合物の残りに対する結合点を指す。例えば、以下の構造：
【００９８】
【化１８】
2011507879.tif 000022
における各波線は、本明細書に記載されているコア構造への結合点を指す。
【００９９】
例えば、
【０１００】
【化１９】
2011507879.tif 000023
などの環系に引かれた線は、示された線（結合）が置換可能な環炭素原子のいずれかに結合できることを示す。
【０１０１】
「オキソ」は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたは本明細書に記載の他の環における環炭素に二重結合されている酸素原子、例えば
【０１０２】
【化２０】
2011507879.tif 000024
として定義される。
【０１０３】
本明細書において、複数の酸素および／または硫黄原子が環系に存在する場合は、前記環系には隣接する酸素および／または硫黄が存在し得ない。
【０１０４】
すべての原子価要件が満たされるのであれば、本発明の化合物の炭素原子を１から３個の珪素原子で置き換えてよいことを注記する。
【０１０５】
当技術分野で周知のように、結合の終端に部分が示されていない、特定の原子から引かれた結合は、他に指定する場合を除いて、その結合を介して原子に結合したメチル基を指す。例えば、
【０１０６】
【化２１】
2011507879.tif 000025
化合物についての「精製された」、「精製された形の」または「単離および精製された形の」という用語は、合成プロセス（例えば反応混合物）もしくは天然源またはそれらの組合せから単離された後の前記化合物の物理的状態を指す。したがって、化合物についての「精製された」、「精製された形の」または「単離および精製された形の」という用語は、本明細書に記載されている、または当業者に周知の標準的な分析技術によって特徴づけることが可能である十分な純度で、本明細書に記載されている、または当業者に周知の１つまたは複数の精製プロセス（例えば、クロマトグラフィーおよび再結晶化等）から得られた後の前記化合物の物理的状態を指す。
【０１０７】
本明細書の本文、スキーム、実施例および表における、原子価が満たされていない任意の炭素原子ならびにヘテロ原子は、原子価を満たすための十分な数の水素原子を有するものと想定されることにも留意されたい。
【０１０８】
化合物の官能基が「保護された」と記載される場合は、これは、該基が、化合物を反応させた際の保護側での望ましくない副反応を防止するための変性された形であることを意味する。好適な保護基は、当業者によって認識されるとともに、例えばＴ．  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１年）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの標準的な専門書を参照することによって認識される。
【０１０９】
本明細書に使用されているように、「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の量の特定の成分の組合せから直接または間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。
【０１１０】
本明細書には本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も意図される。Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７年）ｔｈｅ  Ａ．  Ｃ．  Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの１４巻およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７年）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓには、プロドラッグの説明が示されている。「プロドラッグ」という用語は、インビボで転換して、本発明の化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物を与える化合物（例えば薬物前駆体）を指す。該転換は、例えば、血液、胃腸管または肺における加水分解を介する（例えば代謝または化学的プロセスによる）様々な機構によって起こり得る。プロドラッグの使用の説明は、Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．  Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、ｔｈｅ  Ａ．  Ｃ．  Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの１４巻およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８７年）に示されている。
【０１１１】
例えば、本発明の化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合は、プロドラッグは、酸基の水素原子を、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ、ピロリジノまたはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル等の基で置き換えることによって形成されたエステルを含むことができる。
【０１１２】
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含む場合は、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル（各α−アミノアシル基は、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタールの形のヒドロキシル基の除去により得られるラジカル）から独立に選択される）等の基で置き換えることによって形成され得る。
【０１１３】
本発明の化合物は、Ｃ−１１位にヒドロキシル基を含む。本発明の化合物のいずれかの１１−ケトプロドラッグを、Ｃ−１１ヒドロキシからの出発コア成分を対応するＣ−１１ケト化合物に変換し、次いで本明細書に記載されている手順に従うことによって得ることができる。本発明の化合物のプロドラッグの例を以下の表５に示す。
【０１１４】
本発明の化合物がアミン官能基を含む場合は、プロドラッグは、アミン基の水素原子を、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ＲおよびＲ’は、それぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであり、またはＲ−カルボニルは、天然のα−アミノアシルもしくは天然のα−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（Ｙ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（Ｙ４は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノである）、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イル等の基で置き換えることによって形成され得る。
【０１１５】
本発明の１つまたは複数の化合物は、非溶媒和の形、または水およびエタノール等の医薬として許容し得る溶媒との溶媒和の形で存在することができ、本発明は、溶媒和の形および非溶媒和の形の両方を包含することを意図する。「溶媒和」は、本発明の化合物と１つまたは複数の溶媒分子との物理的会合を指す。この物理的会合は、水素結合を含む様々な程度のイオンおよび共有結合を含む。特定の場合において、溶媒和物は、例えば、１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に含まれるときは、単離が可能である。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレートおよびメタノレート等が挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１１６】
本発明の１つまたは複数の化合物を場合により溶媒和物に変換することができる。溶媒和物の製造は、一般に公知である。したがって、例えば、Ｍ．  Ｃａｉｒａら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、９３（３）巻、６０１〜６１１頁（２００４年）には、酢酸エチルならびに水による抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の製造が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物および水和物等の同様の製造が、Ｅ．  Ｃ．  ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５（１）巻、１２条（２００４年）；およびＡ．  Ｌ．  Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３〜６０４頁（２００１年）に記載されている。典型的な非限定的プロセスは、発明の化合物を所望の量の所望の溶媒和物（有機物もしくは水またはそれらの混合物）に室温より高い温度で溶解させ、結晶を形成するのに十分な速度で該溶液を冷却し、次いで結晶を標準的な方法によって単離することを含む。例えばＩ．Ｒ．分光分析法などの分析技術によって、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在を確認する。
【０１１７】
「有効量」または「治療有効量」は、上記疾患を抑制して、所望の治療、改善、抑制または予防効果をもたらすのに有効な本発明の化合物または組成物の量を示すことを意図する。
【０１１８】
本発明の化合物は、本発明の範囲内である塩を形成することができる。本明細書における本発明の化合物の言及は、他に指定する場合を除いて、その塩の言及を含むものと理解される。本明細書に採用されている「塩」という用語は、無機および／または有機酸を用いて形成された酸塩、ならびに無機および／または有機塩基を用いて形成された塩基塩を指す。加えて、本発明の化合物が、ピリジンまたはイミダゾールなどの（但し、それに限定されない）塩基部分およびカルボン酸などの（但し、それに限定されない）酸部分の両方を含む場合は、対イオン（「分子内塩」）が形成されてよく、本明細書に使用される「塩」という用語内に含められる。医薬として許容し得る（即ち無毒性の生理的に許容し得る）塩が好適であるが、他の塩も有用である。例えば、本発明の化合物と、当量などの量の酸または塩基とを、塩が析出する媒体などの媒体中、または水性媒体中で反応させた後に凍結乾燥することによって、本発明の化合物の塩を形成することができる。
【０１１９】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン化物およびトルエンスルホン酸塩（トシレートとして公知である）等が挙げられる。また、塩基医薬組成物からの医薬として有用な塩の形成に好適であると一般に考えられている酸が、例えば、Ｐ．  Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２年）Ｚｕｒｉｃｈ：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．  Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７年）、６６（１）巻、１〜１９頁；Ｐ．  Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６年）、３３巻、２０１〜２１７頁；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６年）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．  Ｃ．のウェブサイト）に記載されている。これらの開示内容は、参照により本明細書に組み込まれている。
【０１２０】
例示的な塩基塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば有機アミン）による塩、ならびにアルギンおよびリシン等のアミノ酸による塩が挙げられる。塩基窒素含有基を、低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、塩化、臭化およびヨウ化エチルならびに塩化、臭化およびヨウ化ブチル）、ジアルキル硫酸塩（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、塩化、臭化およびヨウ化ラウリルならびに塩化、臭化およびヨウ化ステアリル）およびアラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）等の物質を用いて四級化することができる。
【０１２１】
すべての当該酸塩および塩基塩は、本発明の範囲内の医薬として許容し得る塩であることを意図し、すべての酸および塩基塩は、本発明の目的の対応する化合物の遊離形と同等であると見なされる。
【０１２２】
本化合物の医薬として許容し得るエステルとしては、以下のグループが挙げられる。（１）エステル基のカルボン酸部の非カルボニル部分が直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えばメトキシメチル）、アラルキル（例えばベンジル）、アリールオキシアルキル（例えばフェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルコキシまたはアミノなどで場合により置換されたフェニル）；（２）アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えばメタンスルホニル）などのスルホン酸エステル；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルならびに（５）モノ、ジまたはトリリン酸エステル。リン酸エステルを、例えば、Ｃ１〜２０アルコールもしくはその反応性誘導体、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化することができる。
【０１２３】
本発明の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、それらの互変異性体形で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在することができる。すべての当該互変異性体形は、本明細書において本発明の一部と考えられる。
【０１２４】
本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含むため、異なる立体異性体形で存在することができる。本発明の化合物のすべての立体異性体、ならびにラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部を構成することを意図する。加えて、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を含む場合は、シス形およびトランス形の両方ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。
【０１２５】
ジアステレオ異性体混合物を、それらの物理化学的差異に基づいて、当業者に周知の方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によってそれらの個々のジアステレオ異性体に分離することができる。鏡像異性体混合物を適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物などのキラル助剤）との反応によってジアステレオ異性体混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば加水分解）することによって鏡像異性体を分離することができる。また、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば置換ビアリール）であってよく、本発明の一部と見なされる。鏡像異性体をキラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
【０１２６】
本発明の化合物は、異なる互変異性体形で存在することも可能であり、すべての当該互変異性体形が本発明の範囲内に包含される。また、例えば、該化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形が本発明に含まれる。
【０１２７】
（不斉炭素が存在しなくても存在することができる）鏡像異性体形、回転異性体形、アトロプ異性体およびジアステレオ異性体形を含む、様々な置換基上の不斉炭素により存在することができるものなどの本発明の化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体および光学異性体等）（該化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグならびに該プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルの立体異性体を含む）が、位置異性体（例えば、４−ピリジルと３−ピリジルなど）と同様に本発明の範囲内であると考えられる。（例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を含む場合は、シス形およびトランス形の両方ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。また、例えば、該化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形が本発明に含まれる。）。
【０１２８】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてよく、あるいは例えばラセミ体として、またはすべての他の立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４勧告によって規定されているＳまたはＲ構造を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」および「プロドラッグ」等の用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの、塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されることを意図する。
【０１２９】
本発明は、また、１つまたは複数の原子が、通常自然に見いだされる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いては本明細書に記載のものと同一である本発明の同位体標識化合物を包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１６Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。
【０１３０】
本発明の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（即ち３Ｈ）および炭素−１４（即ち１４Ｃ）同位体が、製造の容易さおよび検出性のために特に好適である。さらに、重水素（即ち２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より高度な代謝安定性に起因する一定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増大または投与必要量の低減）をもたらすことができるため、状況によっては好適であり得る。本発明の同位体標識化合物を、一般には、非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、以下のスキームおよび／または実施例に開示されているものと類似の手順に従うことによって製造することができる。
【０１３１】
本発明の化合物、ならびに本発明の化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形が本発明に含まれることを意図する。
【０１３２】
「医薬組成物」という用語は、また、例えば、任意の医薬として不活性な賦形剤とともに、本発明の化合物および本明細書に記載のさらなる薬剤のリストから選択されるさらなる薬剤などの１つ以上の（例えば２つまたは３つ以上の）医薬活性薬で構成されるバルク組成物および個々の投与単位の両方を包含することを意図する。バルク組成物およびそれぞれの個々の投与単位は、一定量の前記「２つ以上の医薬活性薬」を含むことができる。バルク組成物は、まだ個々の投与単位に形成されていない材料である。例示的な投与単位は、錠剤、丸剤、エアロゾル剤および吸入に好適な他の剤形等の経口投与単位である。同様に、本発明の医薬組成物を投与することによって患者を治療する本明細書に記載の方法は、また、前記バルク組成物および個々の投与単位の投与を包含することを意図する。
【０１３３】
以下に示すすべての実施形態において、２つ以上の記号に対する部分が同じ実施形態について示される場合は、各記号は、互いに独立に選択されるものと考えられるべきである。
【０１３４】
（「一実施形態において」として、または「別の実施形態において」として、または「他の実施形態において」等として記載される）以下の実施形態は、互いに独立している。異なる当該実施形態を独立に選択し、様々な組合せで組み合わせることができる。当該組合せは、本発明の一部と見なされるべきである。
【０１３５】
以下に示されるすべての実施形態において、２つ以上の記号に対する部分が同じ実施形態について記載されている場合は、各記号が互いに独立に選択されているものと見なされるべきである。
【０１３６】
一実施形態において、本発明は、上記式（ＶＩＩ）に示される一般構造を有する化合物、または前記化合物の医薬として許容し得る塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体を提供する。
【０１３７】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）において、構造式：
【０１３８】
【化２２】
2011507879.tif 000026
を有する化合物、またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体である。式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｚは、互いに独立に選択され、式（ＶＩＩ）に定義されている通りである。
【０１３９】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ１は、アリール、アリールアルキル−およびシクロアルキルから選択され、
各前記Ｒ１基は、非置換であり、またはアルキル、ハロゲン、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ７）２および−ＣＯ２Ｒ７から独立に選択される１から５個の置換基で場合により置換されている。
【０１４０】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ１は、５員ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合５員ヘテロシクロアルケニル、５員ヘテロアリール、ベンゾ縮合５員ヘテロアリール、６員ヘテロシクロアルケニルおよび６員ヘテロアリールから選択され、
各前記Ｒ１基は、非置換であり、またはアルキル、ハロゲン、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ７）２および−ＣＯ２Ｒ７から独立に選択される１から５個の置換基で場合により置換されている。
【０１４１】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ１は、５員ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合５員ヘテロシクロアルケニル、５員ヘテロアリール、ベンゾ縮合５員ヘテロアリール、６員ヘテロシクロアルケニルおよび６員ヘテロアリールから選択され、
各前記Ｒ１基は、非置換であり、またはアルキル、ハロゲン、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ７）２および−ＣＯ２Ｒ７から独立に選択される１から５個の置換基で場合により置換されており；Ｒ８は、水素およびアルキルから選択される。
【０１４２】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ１は、アリール、５員ヘテロアリール、ベンゾ縮合５員ヘテロアリール−および６員ヘテロアリールから選択され、
各前記Ｒ１基は、非置換であり、またはアルキル、ハロゲンおよびアルコキシから独立に選択される１から２個の置換基で場合により置換されている。
【０１４３】
本明細書に記載されている様々な実施形態のＲ１の非限定的な例としては、
【０１４４】
【化２３】
2011507879.tif 000027
が挙げられる。
【０１４５】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ２は−ＯＨである。
【０１４６】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ２は−Ｏ−アルキルである。
【０１４７】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ２は−Ｏ−メチルである。
【０１４８】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ２は−Ｏ−エチルである。
【０１４９】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ２は−Ｏ−プロピルである。
【０１５０】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ２は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９である。
【０１５１】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ８は、水素およびアルキルから選択される。
【０１５２】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ９は非置換である。
【０１５３】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ９は、１から３個の置換基で置換されている。
【０１５４】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ９は、１から２個の置換基で置換されている。
【０１５５】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ９は、１個の置換基で置換されている。
【０１５６】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ９は、同一であっても異なっていてもよく、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンおよびハロアルキルからそれぞれ独立に選択される１から２個の置換基で置換されている。
【０１５７】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ３は水素である。
【０１５８】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ３はヒドロキシである。
【０１５９】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ３はＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【０１６０】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ３はメチルである。
【０１６１】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ３はエチルである。
【０１６２】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ３は、直鎖状または分枝状プロピルである。
【０１６３】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ２はヒドロキシであり、Ｒ３はメチルである。
【０１６４】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ２はヒドロキシであり、Ｒ３は水素である。
【０１６５】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、式２：
【０１６６】
【化２４】
2011507879.tif 000028
の部分を形成し、
ＸおよびＹは、水素、アルキルおよびフェニルからそれぞれ独立に選択され、但し、ＸまたはＹの一方がフェニルであるときは、他方は水素である。
【０１６７】
一実施形態では、式２において、Ｘは水素であり、Ｙは、直鎖状または分枝状低級アルキルである。
【０１６８】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、式：
【０１６９】
【化２５】
2011507879.tif 000029
の部分を形成する。
【０１７０】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、式：
【０１７１】
【化２６】
2011507879.tif 000030
の部分を形成する。
【０１７２】
１つの当該実施形態において、Ｃ２２の絶対立体配置はＲである。
【０１７３】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、式：
【０１７４】
【化２７】
2011507879.tif 000031
の部分を形成し、
ＸおよびＹの一方はＨであり、他方は低級直鎖状または分枝状アルキルである。１つの当該実施形態において、ＸおよびＹの一方はＨであり、他方は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１７５】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、式：
【０１７６】
【化２８】
2011507879.tif 000032
の部分を形成し、ＸおよびＹの一方はＨであり、他方は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。１つの当該実施形態において、Ｃ２２の絶対立体配置はＲである。
【０１７７】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、式：
【０１７８】
【化２９】
2011507879.tif 000033
の部分を形成する。
【０１７９】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、式：
【０１８０】
【化３０】
2011507879.tif 000034
の部分を形成する。
【０１８１】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、式：
【０１８２】
【化３１】
2011507879.tif 000035
の部分を形成する。
【０１８３】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、式：
【０１８４】
【化３２】
2011507879.tif 000036
の部分を形成する。
【０１８５】
別の実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ４は水素である。
【０１８６】
別の実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ４はハロゲンである。
【０１８７】
別の実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ４はフルオロである。
【０１８８】
別の実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ４はクロロである。
【０１８９】
別の実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ５は、水素およびアルキルから選択される。
【０１９０】
別の実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ５はメチルである。
【０１９１】
別の実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ５はエチルである。
【０１９２】
別の実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ５は、直鎖状または分枝状プロピルである。
【０１９３】
別の実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は水素である。
【０１９４】
別の実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はアルキルである。
【０１９５】
別の実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はメチルである。
【０１９６】
別の実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はエチルである。
【０１９７】
別の実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は、直鎖状または分枝状プロピルである。
【０１９８】
別の実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ４はハロゲンであり、ｚは単結合である。
【０１９９】
別の実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ４はハロゲンであり、Ｒ５は水素である。
【０２００】
別の実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ４はハロゲンであり、Ｒ５はアルキルである。
【０２０１】
別の実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ４はハロゲンであり、Ｒ５はメチルである。
【０２０２】
別の実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ４はハロゲンであり、Ｒ５はエチルである。
【０２０３】
別の実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ４はハロゲンであり、Ｒ５は、直鎖状または分枝状プロピルである。
【０２０４】
別の実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ４は、フルオロまたはクロロであり、Ｒ５はメチルである。
【０２０５】
別の実施形態では、式（ＶＩＩ）において、ｚは単結合である。
【０２０６】
別の実施形態では、式（ＶＩＩ）において、ｚは二重結合である。
【０２０７】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ２は−ＯＲ８（Ｒ８は水素である）であり、Ｒ３は水素またはメチルであり、Ｒ４およびＲ５は、ともに水素であり、ｚは二重結合である。
【０２０８】
一実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ２は−ＯＲ８（Ｒ８は水素である）であり、Ｒ３は水素またはメチルであり、Ｒ４およびＲ５は、ともに水素であり、ｚは二重結合である）の化合物を含む、経口投与のために調合された医薬組成物を提供する。
【０２０９】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ１は、ベンゾ縮合５員ヘテロアリールであり、Ｒ２は−ＯＲ８（Ｒ８は水素である）であり、Ｒ３は水素またはメチルであり、Ｒ４およびＲ５は、ともに水素であり、ｚは二重結合である。
【０２１０】
一実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ１は、ベンゾ縮合５員ヘテロアリールであり、Ｒ２は−ＯＲ８（Ｒ８は水素である）であり、Ｒ３は水素またはメチルであり、Ｒ４およびＲ５は、ともに水素であり、ｚは二重結合である）の化合物を含む、経口投与のために調合された医薬組成物を提供する。
【０２１１】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ４およびＲ５は水素であり、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、式：
【０２１２】
【化３３】
2011507879.tif 000037
の部分を形成し、ｚは二重結合である。
【０２１３】
一実施形態において、本発明は、吸入による投与のために配合された医薬組成物を提供し、その組成物は、式（ＶＩＩ）［Ｒ４およびＲ５は水素であり、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、式：
【０２１４】
【化３４】
2011507879.tif 000038
の部分を形成し、ｚは二重結合である］の化合物を含む。
【０２１５】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）において、Ｒ４およびＲ５は水素であり、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、式：
【０２１６】
【化３５】
2011507879.tif 000039
の部分を形成し、ｚは二重結合であり、Ｒ１は、ベンゾ縮合５員ヘテロアリールおよびナフチルから選択される。
【０２１７】
一実施形態において、本発明は、吸入による投与のために配合された医薬組成物を提供し、その組成物は、式（ＶＩＩ）［Ｒ４およびＲ５は水素であり、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、式：
【０２１８】
【化３６】
2011507879.tif 000040
の部分を形成し、ｚは二重結合であり、Ｒ１は、ベンゾ縮合５員ヘテロアリールおよびナフチルから選択される］の化合物を含む。
【０２１９】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）において、式（ＶＩＩａ）：
【０２２０】
【化３７】
2011507879.tif 000041
の一般構造を有する化合物、またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体である。
式中、Ｒ１、Ｒ３およびｚは、独立に選択され、
Ｒ１は、アリール、５員ヘテロアリール、ベンゾ縮合５員ヘテロアリール−および６員ヘテロアリールから選択され、
各前記Ｒ１基は、非置換であり、またはアルキル、ハロゲンおよびアルコキシから独立に選択される１から２個の置換基で場合により置換されており、
Ｒ３は、水素および低級直鎖状または分枝状アルキルから選択され；
ｚ（点線）は、単結合または二重結合を表す。
【０２２１】
一実施形態では、式（ＶＩＩａ）において、Ｒ３は、Ｈおよびメチルから選択される。
【０２２２】
一実施形態では、式（ＶＩＩａ）において、Ｒ３は、Ｈおよびメチルから選択され、ｚは単結合である。
【０２２３】
一実施形態では、式（ＶＩＩａ）において、Ｒ３は、Ｈおよびメチルから選択され、ｚは二重結合である。
【０２２４】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）において、式（ＶＩＩｂ）：
【０２２５】
【化３８】
2011507879.tif 000042
の一般構造を有する化合物、またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体である。
式中、Ｒ１、ＸおよびＹは、独立に選択され、
Ｒ１は、アリール、５員ヘテロアリール、ベンゾ縮合５員ヘテロアリール−および６員ヘテロアリールから選択され、
各前記Ｒ１基は、非置換であり、またはアルキル、ハロゲンおよびアルコキシから独立に選択される１から２個の置換基で場合により置換されており、
ＸおよびＹは、それぞれ式（ＶＩＩ）における様々な実施形態に記載されている通りである。
【０２２６】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）において、式（ＶＩＩｂ．１）：
【０２２７】
【化３９】
2011507879.tif 000043
の一般構造を有する化合物、またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体である。
式中、Ｒ１、ＸおよびＹは、独立に選択され、
Ｒ１は、アリール、５員ヘテロアリール、ベンゾ縮合５員ヘテロアリール−および６員ヘテロアリールから選択され、
各前記Ｒ１基は、非置換であり、またはアルキル、ハロゲンおよびアルコキシから独立に選択される１から２個の置換基で場合により置換されており、
ＸおよびＹは、それぞれ式（ＶＩＩ）における様々な実施形態に記載されている通りである。
【０２２８】
一実施形態では、式（ＶＩＩｂ）および（ＶＩＩｂ．１）において、ＸはＨであり、Ｙは、直鎖状または分枝状低級アルキルである。
【０２２９】
一実施形態では、式（ＶＩＩｂ）および（ＶＩＩｂ．１）において、ＸはＨであり、Ｙはメチルである。
【０２３０】
一実施形態では、式（ＶＩＩｂ）および（ＶＩＩｂ．１）において、ＸおよびＹは、それぞれメチルである。
【０２３１】
一実施形態では、式（ＶＩＩｂ）および（ＶＩＩｂ．１）において、ＸはＨであり、Ｙは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、得られたＣ２２の絶対立体配置はＲである。
【０２３２】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）において、一般式：
【０２３３】
【化４０】
2011507879.tif 000044
を有するＣ−１１ケト類似体、またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、エステル、互変異性体もしくは異性体である。
式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｚは、互いに独立に選択され、式（ＶＩＩ）あるいは本明細書に記載されている式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）および／または（ＶＩＩｂ．１）の様々な実施形態のいずれかに定義されている通りである。
【実施例】
【０２３４】
製造実施例
一般に、本発明の化合物を、当業者に周知の様々な方法、例えば、以下に概説される方法によって製造することができる。実施例は、本開示の範囲を限定するものと見なされるべきではない。代替的な機構経路および類似構造は、当業者に明らかである。
【０２３５】
本発明の化合物は、最も一般的には、商業的に入手可能なステロイドコア上のＣ−２１ヒドロキシ基を脱離基（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート）に変換した後、適切な求核試薬（例えば、チオール、アルコールまたはアミン）と反応させることによって製造される（スキーム１参照）。以下の実施例に記載されるように、商業的に入手可能なステロイドコアを必要に応じて変性することができる。
【０２３６】
【化４１】
2011507879.tif 000045
単にこれらの製造スキームの目的に即して、化合物の構造を示すために、単純化された名称が使用されている。グルココルチコイドコアのＣ−１０およびＣ−１３位におけるメチル基の立体化学は、明確に示されていないが、ヒドロコルチゾンと同一の「β」を指すものと理解される（図１参照）。同様に、Ｃ−８およびＣ−１４位における水素原子の立体化学は、それぞれ「β」および「α」を示すものと理解される。
【０２３７】
【化４２】
2011507879.tif 000046
（実施例１）
工程１
【０２３８】
【化４３】
2011507879.tif 000047
ヒドロコルチゾン１１（５ｇ、０．０１３８ｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を０℃にてジイソプロピルエチルアミン（８．９ｇ、０．０６９１ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５分間撹拌させた。塩化メタンスルホニル（２．９ｇ、０．０２４８６ｍｏｌ）を０℃で滴加し、４〜６時間撹拌させた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、分別漏斗に入れ、希ＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して粗メシレートを得て、それを、ジクロロメタンおよびメタノール（２０：１）を使用するカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、結晶性固体としてのメシレート１２を得た。収量＝５．５ｇ（８２％）。
【０２３９】
工程２
【０２４０】
【化４４】
2011507879.tif 000048
ヒドロコルチゾン−２１−メシレート１２（１０ｇ、０．０２２７ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に対して、０℃でジイソプロピルエチルアミン（１４．６５ｇ、０．１１４ｍｏｌ）を滴加した。次いで、反応混合物を２−メルカプトベンゾチアゾール（５．６９ｇ、０．０３４１ｍｏｌ）で処理し、撹拌を室温で６〜１２時間継続した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、希塩酸、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒の除去によって粗製物を得て、それを、ジクロロメタンおよびメタノール溶媒系（２０：１）を使用するカラムクロマトグラフィーまたは分取薄層クロマトグラフィーを使用することによって精製して、白色結晶性固体としての生成物化合物を得た。収量＝８．６ｇ（７３％）。ＭＨ＋５１２。
【０２４１】
（実施例２）
【０２４２】
【化４５】
2011507879.tif 000049
第２の工程においてジクロロメタン中ジイソプロピルエチルアミンの代わりに還流状態のアセトン中炭酸カリウムを使用したことを除いては、実施例１の手順を使用して、表題の化合物を２つの工程でデソニド２１から製造した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を濃縮して粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＭＨ＋５６６。
【０２４３】
表１に示される化合物は、本明細書に記載されている手順（またはそれらと同様の手順）を使用して合成された本発明の化合物の非限定的な例である。
【０２４４】
【表１−１】
2011507879.tif 000050
【０２４５】
【表１−２】
2011507879.tif 000051
【０２４６】
【表１−３】
2011507879.tif 000052
【０２４７】
【表１−４】
2011507879.tif 000053
【０２４８】
【表１−５】
2011507879.tif 000054
【０２４９】
【表１−６】
2011507879.tif 000055
【０２５０】
【表１−７】
2011507879.tif 000056
【０２５１】
【表１−８】
2011507879.tif 000057
【０２５２】
【表１−９】
2011507879.tif 000058
【０２５３】
【表１−１０】
2011507879.tif 000059
【０２５４】
【表１−１１】
2011507879.tif 000060
【０２５５】
【表１−１２】
2011507879.tif 000061
【０２５６】
【表１−１３】
2011507879.tif 000062
【０２５７】
【表１−１４】
2011507879.tif 000063
【０２５８】
【表１−１５】
2011507879.tif 000064
【０２５９】
【表１−１６】
2011507879.tif 000065
【０２６０】
【表１−１７】
2011507879.tif 000066
【０２６１】
【表１−１８】
2011507879.tif 000067
【０２６２】
【表１−１９】
2011507879.tif 000068
【０２６３】
【表１−２０】
2011507879.tif 000069
【０２６４】
【表１−２１】
2011507879.tif 000070
【０２６５】
【表１−２２】
2011507879.tif 000071
【０２６６】
【表１−２３】
2011507879.tif 000072
【０２６７】
【表１−２４】
2011507879.tif 000073
【０２６８】
【表１−２５】
2011507879.tif 000074
【０２６９】
【表１−２６】
2011507879.tif 000075
【０２７０】
【表１−２７】
2011507879.tif 000076
【０２７１】
【表１−２８】
2011507879.tif 000077
【０２７２】
【表１−２９】
2011507879.tif 000078
【０２７３】
【表１−３０】
2011507879.tif 000079
【０２７４】
【表１−３１】
2011507879.tif 000080
【０２７５】
【表１−３２】
2011507879.tif 000081
【０２７６】
【表１−３３】
2011507879.tif 000082
【０２７７】
【表１−３４】
2011507879.tif 000083
【０２７８】
【表１−３５】
2011507879.tif 000084
【０２７９】
【表１−３６】
2011507879.tif 000085
【０２８０】
【表１−３７】
2011507879.tif 000086
【０２８１】
【表１−３８】
2011507879.tif 000087
【０２８２】
【表１−３９】
2011507879.tif 000088
【０２８３】
【表１−４０】
2011507879.tif 000089
【０２８４】
【表１−４１】
2011507879.tif 000090
【０２８５】
【表１−４２】
2011507879.tif 000091
アッセイ
グルココルチコイド受容体結合アッセイ
グルココルチコイド受容体競合アッセイキットをＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（製品＃Ｐ２８９３）からのライセンスに基づいて取得し、プロトコルに従った。アッセイは、試験化合物のヒトグルココルチコイド受容体に対する親和性を測定するのに使用される競合結合アッセイである。親和性は、蛍光グルココルチコイドを置換する試験化合物の能力に基づいて測定される。有効な競合の存在は、グルココルチコイド受容体複合体に結合して、偏光値を増大させる蛍光標識グルココルチコイドの形成を防止する。試験化合物の存在下での偏光値のシフトを用いて、グルココルチコイド受容体に対する試験化合物の相対的親和性を測定する。アッセイで試験された本発明の例示的な化合物は、約２．３ｎＭから約６１００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を示した。試験された本発明の好適な化合物は、約２．３ｎＭから約１６．１ｎＭの範囲のＩＣ５０値を示した。
【０２８６】
グルココルチコイドトランス抑制アッセイ
０．０５％トリプシン／０．５３ｍＭ  ＥＤＴＡを使用して、ヒト肺上皮細胞系ＮＣＩ−Ｈ２９２細胞を原液フラスコから分離した。細胞を完全培地に懸濁し、計数した。細胞を０．２ｍｌ／ウェルにて２０Ｋ細胞／ウェルで９６ウェルの平底プレートに接種した。細胞が７５〜９０％コンフルエントになるまで、プレートを２４〜４８時間インキュベートした。培地を吸引し、様々な濃度のステロイドおよびアンタゴニストを含む培地と取り換えた。３７℃で１時間インキュベートした後、ＴＮＦα（０．２ｍｌ中１０ｎｇ／ｍｌの最終濃度）を添加し、細胞を終夜インキュベートした。ＴＮＦを含む対照ウェルおよびＴＮＦを含まない対照ウェル、ならびに最大濃度（１０μＭ）のデキサメタソンに加えてＴＮＦを含むウェルを各プレート上に含めた。
【０２８７】
細胞培地をサンプリングし、ＭＳＤマルチスポットイムノアッセイを使用してＩＬ−６およびＩＬ−８サイトカイン生成を測定した。
【０２８８】
このアッセイで試験された本発明の例示的な化合物は、約１ｎＭから約３７００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を示した。試験された本発明の好適な化合物は、このアッセイにおいて、約１ｎＭから約５８ｎＭの範囲のＩＣ５０値を示した。試験された好ましい化合物は、このアッセイにおいて約１ｎＭのＩＣ５０を示した。
【０２８９】
ＧＲＥ−トランス活性化アッセイ
ＨｅＬａ細胞を、ルシフェラーゼレポーター遺伝子とカップリングされたヒトグルココルチコイド応答要素で安定的に形質移入した。
【０２９０】
細胞を、２０Ｋ細胞／０．２ｍｌ完全培地において９６ウェルパッカードビュープレート（黒色側面／透明底面）に接種した。プレートを３７℃／５％ＣＯ２で終夜インキュベートした。培地を吸引し、５％木炭処理ＦＢＳを含む１５０μｌ培地と取り換え、細胞を再び終夜インキュベートした。試験化合物を５％木炭処理ＦＢＳ培地にて調製した。培地をプレートから吸引し、１００μｌの試験化合物または対照と取り換えた。プレートを、正確に２４時間にわたってインキュベータに戻した。誘発ルシフェラーゼを測定するために、１００μｌのＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加した。プレートをシールし、プレートシェーカーで５分間にわたって混合した。プレート底不透明シールを添加し、それらのプレートを６０分間静置させた。Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ計測器（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で発光を測定した。
【０２９１】
胸腺重量に対するグルココルチコイドの作用
ＡＡＡＬＡＣ認証プログラムにおけるＮＩＨ実験動物の管理と使用に関する指針および動物福祉法に従って胸腺減量試験を実施した。雄のブラウンノルウェーラット（２００〜２５０ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ（米国マサチューセッツ州Ｂｌｏｏｍｉｎｇｔｏｎ）をこれらの試験に使用した。対照グループと比較した胸腺萎縮に対する試験ステロイド化合物の影響を調べた。胸腺重量の減少（胸腺萎縮）は、当該技術分野で認識されたステロイドの全身的ライアビリティのマーカである。例えば、Ｍ．Ｇ．Ｂｅｌｖｉｓｉら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６６（２００１年）、１９７５〜１９８２年およびＨ．  Ｍ．  Ｒｅｉｃｈａｒｄｔら、Ｃｅｌｌ  ９３（１９９８年）、５３１〜５４１頁を参照されたい。ラットに試験化合物ＱＤを２日間にわたって腹腔内投与した。２回目の投与の２４時間後に、動物をペントバルビタール（１２５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で安楽死させた。胸腺を除去して秤量し、結果を胸腺萎縮率（％）で表した。投与量をｍｇ／ｋｇで表す。「ＮＳ」は、統計的に有意でないことを意味する。
【０２９２】
本発明の２つの化合物の曝露によってもたらされる胸腺組成融解率（％）と、Ｂｏｌｔｒａｌｉｋの米国特許第５，４２０，１２０号（ＵＳ’１２０）に例示されている構造的に類似の化合物とを比較することによって、本発明の化合物の予想外に低い胸腺萎縮率を証明することができる。結果を以下の表２に報告する。
【０２９３】
【表２】
2011507879.tif 000092
以上に記載したように、対応するＣ−１１ヒドロキシ化合物を代謝変換によってインビボで生成することが期待される本発明の化合物のＣ−１１−ケト類似体も考えられる。１１−ケト基の１１−ベータ−ヒドロキシ基へのインビボでの変換は、ヒトにおけるコルチソンに対するその作用が文献に広く記載されている１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素によって媒介され得る。例えば、国際公開第１９９７０７７８９号およびその中の参考文献を参照されたい。当技術分野で公知の手順および／または本明細書に記載の手順によって製造される本発明のＣ−１１−ケトプロドラッグの非限定的な例が表３に示される。
【０２９４】
【表３−１】
2011507879.tif 000093
【０２９５】
【表３−２】
2011507879.tif 000094
【０２９６】
【表３−３】
2011507879.tif 000095
【０２９７】
【表３−４】
2011507879.tif 000096
【０２９８】
【表３−５】
2011507879.tif 000097
【０２９９】
【表３−６】
2011507879.tif 000098
組成物および方法
本発明の化合物は、とりわけ、グルココルチコイド受容体を結合し、その受容体を介して応答を誘発するそれらの能力が有益である。したがって、本発明の化合物は、グルココルチコイドアゴニストが有用である限り有用である。当該使用としては、広範な免疫、自己免疫および／または炎症疾患および状態を含む、ステロイド（または他のグルココルチコイドアゴニスト）が有用であると考えられるあらゆる疾患、状態または障害の治療が挙げられるが、それらに限定されない。例えば試験器具としての生体外の使用も考えられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、全身的活性をほとんどまたは全く有さないという利点を有する。したがって、いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、副作用プロファイルが劣った公知のグルココルチコイドより安全であり得る。
【０３００】
本発明の化合物が有用である炎症、免疫、自己免疫および他の疾患または状態の非限定的な例としては、湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、神経皮膚炎、そう痒症および過敏反応などの皮膚病；（アレルゲン誘発喘息反応を含む）喘息、（花粉症を含む）鼻炎、アレルギー性鼻炎、鼻副鼻腔炎、副鼻腔炎、鼻ポリープ、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患および線維症などの鼻、喉または肺の炎症状態；潰瘍性大腸炎およびクローン病などの炎症性腸状態；ならびにリウマチ様関節炎などの自己免疫疾患が挙げられる。ＣＮＳまたは末梢神経系障害に伴う炎症の治療も考えられる。非限定的な例としては、ＣＮＳ外傷（例えば脳外傷）が挙げられる。多発性硬化症の治療も考えられる。本発明の化合物は、眼の疾患および状態の予防または治療にも有用であり得る。その非限定的な例としては、結膜炎ならびにアレルギー性および非アレルギー性結膜炎の治療が挙げられる。
【０３０１】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物および組成物が本明細書に記載の状態および／またはそれらの症候の治療および予防の両方に有用であることを当業者なら理解するであろう。
【０３０２】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体の使用（および／または製造）、あるいは免疫、自己免疫および／または炎症疾患および／または状態を含む本明細書に記載の様々な疾患、状態および／または障害についての患者の治療または予防のための医薬品の製造を提供する。
【０３０３】
別の実施形態において、本発明の化合物を、上記のものなどの広範な免疫、自己免疫および炎症疾患および状態の急性治療に使用することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、標準的な長期ステロイド治療に伴う１つまたは複数の副作用に関して軽減された副作用プロファイルを示す。標準的なステロイド治療に伴う副作用は、炭水化物代謝、カルシウム吸収、外来性コルチコステロイドの抑制ならびに下垂体、副腎皮質および胸腺の抑制を妨害する。当該実施形態において、本発明の化合物は、広範な慢性免疫、自己免疫ならびに炎症疾患および状態の長期的治療（ならびに短期的および中期的治療）に有用である。
【０３０４】
別の実施形態において、本発明は、新生児敗血症、ＡＬＳ、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、上気道および下気道のウイルス誘発感染、ウイルス性髄膜炎、ならびに慢性髄膜脳炎、新生児エンテロウイルス、ポリオおよび心筋炎などの生命を脅かす疾患の治療のための方法を提供する。本発明の化合物および組成物を、当該疾患に伴う症候の悪化を予防するために予防的に使用することもできる。
【０３０５】
別の実施形態において、本発明は、ウイルス関連障害の治療のための方法を提供する。一実施形態において、ウイルス障害は、感冒に関連する。本発明の化合物および組成物を、上気道および下気道の障害の悪化の予防にも利用することができる。上気道障害に関しては、例えば、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、真菌誘発副鼻腔炎、細菌に基づく副鼻腔炎およびポリープ症等に伴う鬱血および鼻閉塞。下気道の障害に関する例としては、下気道の障害、例えば、喘息、慢性閉塞性肺障害、アレルギー喘息および肺気腫のための救急投薬の必要性を防止するための本発明の組成物の投与が挙げられる。本発明の化合物および組成物は、鼻系（詰り／鬱血、鼻血、鼻そう痒、くしゃみ）および非鼻系（そう痒／眼痛、流涙／涙眼、眼充血、耳／口蓋のそう痒）の季節性および多年性症候の治療および予防にも有用であり得る。
【０３０６】
別の実施形態において、本発明は、免疫、自己免疫もしくは炎症の疾患または状態の患者を治療するための方法であって、当該治療を必要とする患者に対して、本発明の化合物またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体の有効量を投与することを含む方法を提供する。本発明は、また、免疫、自己免疫および／または炎症疾患および状態の患者を治療するための本発明の化合物（またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体）の使用を提供する。
【０３０７】
別の実施形態において、本発明は、気道および肺のコルチコステロイド応答性疾患を治療するための方法を提供する。当該疾患としては、コルチコステロイドを投与することによって治療可能な上気道もしくは下気道または肺のアレルギー疾患、非アレルギー疾患および／または炎症疾患が挙げられる。典型的なコルチコステロイド応答性疾患としては、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、鼻ポリープ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）ならびに気道および肺の非悪性増殖性および／または炎症疾患が挙げられる。
【０３０８】
別の実施形態において、本発明は、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎ならびに気道および肺の非悪性増殖性および／または炎症疾患を治療するための方法を提供する。本発明の様々な実施形態に従って治療または軽減することができる上気道および下気道の例示的なアレルギーまたは炎症状態としては、季節性アレルギー性鼻炎、間欠性アレルギー性鼻炎、多年性アレルギー性鼻炎および／または多年性アレルギー性鼻炎ならびに中から重度の季節性アレルギー性鼻炎患者における鬱血などのアレルギー鼻炎に伴う鼻症候が挙げられる。治療または予防することができる他の状態としては、コルチコステロイド応答性疾患、鼻ポリープ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ウイルス性鼻炎、急性鼻副鼻腔炎および慢性鼻副鼻腔炎を含む鼻副鼻腔炎、鬱血、全鼻系症候（詰り／鬱血、鼻血、鼻そう痒、くしゃみ）および非鼻系症候（そう痒／眼痛、流涙／涙眼、眼充血、耳／口蓋のそう痒）ならびに副鼻腔炎、真菌誘発副鼻腔炎、細菌に基づく副鼻腔炎に伴う鼻閉塞が挙げられる。
【０３０９】
本明細書に使用されている「アレルギー性鼻炎」という用語は、鼻粘膜の任意のアレルギー反応を指し、季節性または多年性くしゃみ、鼻血、鼻鬱血、そう痒および眼の痒み、充血および流涙によって特徴づけられる花粉症（季節性アレルギー性鼻炎）および多年性鼻炎（非季節性アレルギー性鼻炎）を含む。
【０３１０】
本明細書に使用されている「非アレルギー性鼻炎」という用語は、陰性皮膚試験の患者および鼻分泌物に多くの好酸球を有する患者に見いだされる好酸性非アレルギー性鼻炎を指す。
【０３１１】
本明細書に使用されている「喘息」という用語は、気管支の攣縮（所謂「気管支痙攣」）による喘鳴を伴う発作性呼吸困難の反復的発作（即ち「可逆的閉塞性気道疾患」）によって特徴づけられる任意の喘息状態を含む。本発明に従って治療または予防することができる喘息状態としては、運動、特に激しい運動（「運動誘発気管支痙攣」）、刺激性粒子（花粉、粉塵、綿、ネコ麟屑）ならびに軽度または中度喘息、慢性喘息、重度喘息、重度および不安定喘息、夜間喘息および精神的ストレスを含む様々な要因によって誘発される、感作された人間における症状によって特徴づけられるアレルギー喘息および気管支アレルギーが挙げられる。本発明は、下気道および肺の可逆的閉塞性疾患ならびに運動誘発気管支痙攣にかかっている哺乳類、例えばヒトの喘息の発症を防止するのに特に有用である。
【０３１２】
肺系に関連して本明細書に使用されている「非悪性増殖および／または炎症疾患」という用語は、（１）外因性アレルギー肺胞炎などの肺胞炎、ならびに例えば細胞毒および／またはアルキル化剤によって引き起こされる薬物毒；（２）ウェゲネル肉芽腫症、アレルギー肉芽腫症、肺血管腫症および特発性肺線維症などの血管炎、慢性好酸性肺炎、好酸性肉芽腫およびサルコイドーシスの１種または複数種を指す。
【０３１３】
本発明の化合物を当業者に公知の任意の方法での投与に向けて配合することができるため、本発明は、また、その範囲内で、本発明の化合物（またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体）を、１つまたは複数の医薬として許容し得る希釈剤、賦形剤および／または担体を含む医薬組成物を提供する。さらに、一実施形態において、本発明は、当該医薬組成物を製造するための方法であって、部分を混合することを含む方法を提供する。
【０３１４】
本発明の化合物を、例えば、経口、頬、舌下、非経口、局所または直腸投与に向けて配合することができる。局所投与としては、吹入投与、吸入投与、経皮投与が挙げられるが、それらに限定されない。局所投与のための様々な種類の製剤の例としては、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、泡剤、経皮貼付剤による送達のための製剤、粉剤、スプレー剤、エアロゾル剤、カプセル剤、または吸入器もしくは吹入器に使用される薬包または滴剤（例えば眼もしくは鼻滴剤）、噴霧化される溶液剤もしくは懸濁剤、坐薬、膣坐薬、保持浣腸、および咀嚼性もしくは吸入性または高速溶解錠剤もしくは顆粒剤（例えば、アフタ性潰瘍の治療用）あるいはリポソームまたはマイクロカプセル化製剤が挙げられる。例えば肺への局所投与のための組成物としては、乾燥粉末組成物およびスプレー組成物が挙げられる。
【０３１５】
肺への局所投与のための乾燥粉末組成物を、例えば、カプセル、および吸入器または吹入器に使用される薬包、例えばゼラチンにて製造することができる。製剤は、一般には、本発明の化合物（または複数の化合物）の吸入のための粉末混合物およびラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤を含む。各カプセルまたは薬包は、一般には、２０マイクログラムから１０マイクログラムの本発明の化合物（または複数の化合物）を含むことができる。他の量の当該化合物も本発明の範囲内に含まれ、薬剤師または所属医などの当業者によって容易に決定され得る。あるいは、本発明の化合物を、賦形剤を用いずに投与することができる。製剤の梱包は、単位投与または複数投与送達に好適であり得る。複数投与送達の場合は、製剤を予め計量することができ（例えばＤｉｓｋｕｓ、英国特許第２２４２１３４号参照、またはＤｉｓｋｈａｌｅｒ、英国特許第２１７８９６５号、第２１２９６９１号および第２１６９２６５号参照）、または使用の際に計量することができる（例えばＴｕｒｂｕｈａｌｅｒ、欧州特許第６９７１５号参照）。単位投与デバイスの例は、Ｒｏｔａｈａｌｅｒである（英国特許第２０６４３３６号参照）。
【０３１６】
スプレー組成物を、例えば、好適な液化噴射剤を使用して計量投与吸入器などの加圧パックから送達される水溶液もしくは懸濁液またはエアロゾルとして配合することができる。吸入のために好適なエアロゾル組成物は、懸濁液または溶液であり、一般に、本発明の化合物、および炭化フッ素もしくは水素含有クロロフルオロカーボンまたは他の好適な噴射剤または先述のいずれかの混合物などの好適な噴射剤を含むことができる。エアロゾル組成物は、界面活性剤、例えば、オレイン酸またはレシチンおよび共溶媒、例えばエタノールなどの、当技術分野で周知のさらなる製剤賦形剤を場合により含むことができる。１つの製剤例は、賦形剤を含まず、（場合により別の活性部分とともに）本発明の化合物ならびに１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンおよびそれらの混合物から選択される噴射剤から実質的になる（例えば構成される）。別の製剤例は、本発明の微粒子化合物、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン、およびそれらの混合物、ならびに噴射剤に可溶な懸濁剤、例えば、国際公開第９４／２１２２９号などに記載されているオリゴ乳酸またはその誘導体から選択される噴射剤を含む。好適な噴射剤は、１，１，１，２−テトラフルオロエタンである。加圧製剤は、一般に、弁（例えば計量弁）で閉鎖された缶（例えばアルミニウム缶）内に保持され、マウスピースが設けられたアクチュエータに取りつけられることになる。
【０３１７】
吸入による投与のための医薬品も考えられる。当業者に理解されるように、当該医薬品は、望ましくは粒径が制御されている。気管支系への吸入のための最適な粒径は、当業者に周知であり、典型的には１〜１０マイクロメートル、好ましくは２〜５マイクロメートルの範囲である。２０マイクロメートルを超える粒径を有する粒子は、一般に、小さい気道に到達するのに好適である。これらまたは他の所望の粒径を達成するために、製造される本発明の化合物の粒子の粒径を従来の手段、例えばマイクロカプセル化によって小さくすることができる。所望の部分を空気分級または篩などの任意の好適な手段によって分離することができる。好ましくは、粒子は、結晶性である。（例えばＰＣＴ／ＧＢ９９／０４３６８に記載されているように）結晶性粒子を、例えば、連続流動セルにて、超音波放射線の存在下にて、本発明の化合物の液体溶媒中の流動溶液と前記化合物のための流動液体逆溶剤とを混合することを含む方法によって結晶性粒子を製造することができる。あるいは、（例えば国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ００／０４３２７に記載されているように）液体溶媒中物質の溶液の流れおよび物質のための液体逆溶剤の流れを、軸性アウトレットポートを有する円筒状混合チャンバに、それによってそれらの流れが、物質の結晶性粒子の析出を引き起こす渦流の形成を介して密に混合されるように導入することを含む方法によって結晶性粒子を製造することができる。ラクトースなどの賦形剤が採用されるときは、一般に、賦形剤の粒径は、本発明の吸入化合物よりはるかに大きくなる。賦形剤がラクトースである場合は、それは、典型的には、約８５％以下のラクトースが６０〜９０マイクロメートルのＭＭＤを有し、約１５％以上のラクトースが１５マイクロメートル未満のＭＭＤを有することになる粉砕ラクトースとして存在することになる。
【０３１８】
鼻に局所投与するための製剤も考えられる。当該製剤としては、加圧ポンプによって鼻に投与される加圧エアロゾル製剤および水性エアロゾル製剤が挙げられる。
【０３１９】
肺または鼻への投与のための水性製剤に、緩衝剤および張度改質剤等の従来の賦形剤を設けることができる。噴霧化または当技術分野で公知の他の手段によって、水性製剤を鼻に投与することもできる。
【０３２０】
考えられる投与形態の他の非限定的な例としては、好適な増粘剤および／またはゲル化剤および／または溶媒を添加することによって水性または油性基剤を用いて配合することができる軟膏剤、クリーム剤およびゲル剤が挙げられる。当該基剤としては、例えば、水および／または液体パラフィンまたは落花生油もしくはヒマシ油などの植物油、あるいはポリエチレングリコールなどの溶媒を挙げることができる。基剤の性質に応じて使用できる増粘剤およびゲル化剤としては、軟質パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアロールアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜蝋、カルボキシプロピルメチレンおよびセルロース誘導体、および／またはモノステアリン酸グリセリルおよび／または非イオン性乳化剤が挙げられる。
【０３２１】
ローション剤も考えられる。ローション剤を水性または油性基剤で配合することができ、それは、一般に、１つまたは複数の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤または増粘剤も含む。
【０３２２】
外的用途のための粉剤を、任意の好適な粉末基剤、例えば、タルク、ラクトースまたはデンプンを利用して形成することができる。滴剤を、１つまたは複数の分散剤、可溶化剤、懸濁剤または防腐剤も含む水性または非水性基剤で配合することができる。
【０３２３】
適切であれば、本発明の製剤を好適な緩衝剤の添加によって緩衝することができる。
【０３２４】
本発明による組成物における本発明の活性化合物の割合は、製造される製剤の厳密な種類に応じて決まるが、一般には、０．００１から５０重量％の範囲内である。しかし、一般に、たいていの種類の製剤については、使用される割合は、０．００５から１％、好ましくは０．０１から０．５％の範囲内になる。しかし、吸入または吹入のための粉剤において、使用される割合は、通常、０．１から５０％の範囲内になる。
【０３２５】
エアロゾル製剤が考えられる。いくつかの実施形態において、エアロゾル製剤は、好ましくは、エアロゾルの各計量投与または「パフ」が１マイクログラムから２０００マイクログラム、例えば２０マイクログラムから２０００マイクログラム、あるいは約２０マイクログラムから約１５００マイクログラムの本発明の化合物を含む。投与は、例えば毎回１、２または３回の投与として、毎日１回または数回、例えば２、３、４または８回であってよい。好ましくは、本発明の化合物は、１日１回または２回送達される。エアロゾルによる全日投与量は、典型的には、１０マイクログラムから１０ミリグラム、例えば、１００マイクログラムから１０ミリグラム、あるいは２００マイクログラムから２０００マイクログラムの範囲、あるいは約１５００マイクログラムになる。
【０３２６】
局所製剤を、１日当たり１回または複数回の塗布によって患部に投与することができる。皮膚の部分に対して、有利には閉鎖包帯を使用することができる。連続または長時間送達を、例えば、接着性液溜系によって達成することができる。
【０３２７】
内的投与では、本発明の化合物を、例えば、経口、非経口または直腸投与のための従来の方法で配合することができる。経口投与のための製剤としては、典型的には、結着剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、湿潤剤、懸濁剤、乳化剤、防腐剤、緩衝塩、香料、着色剤および／または甘味料などの従来の賦形剤を適宜含むシロップ剤、エリキシル剤、粉剤、顆粒剤、錠剤およびカプセル剤が挙げられる。しかし、本明細書に記載されているように単位剤形が好適である。
【０３２８】
内的投与のための製剤の好適な形は、単位剤形、即ち錠剤およびカプセル剤である。当該単位剤形は、０．１ｍｇから２０ｍｇ、好ましくは２．５から１０ｍｇの本発明の化合物を含む。
【０３２９】
全身アドレナリン−皮質治療が示唆される場合は、本発明による化合物を、概して、内的投与によって与えることができる。
【０３３０】
全般的には、内的投与のための製剤は、必要とされる製剤の種類に応じて、０．０５から１０％の活性部分を含むことができる。日投与量は、治療される状態および所望の治療期間に応じて０．１ｍｇから６０ｍｇ、例えば５〜３０ｍｇの範囲であってよい。
【０３３１】
徐放または腸溶コーティング製剤が、特に炎症性腸障害の治療に有利であり得る。
【０３３２】
いくつかの実施形態において、吸入デバイスを利用して投与を遂行することができる。当該デバイスの非限定的な例としては、噴霧器、計量ポンプ−スプレーデバイス、軟質ミスト吸入器および加圧計量投薬吸入器が挙げられる。単一加圧計量投与吸入器を、単に鼻送達のために設計されたアクチュエータと経口送達のために設計されたアクチュエータとを切り換えることによって、経口または経鼻吸入経路に合わせて構成することができる。
【０３３３】
適切なデバイス（ＮＡＳＯＮＥＸ（登録商標）Ｎａｓａｌ  Ｓｐｒａｙを送達するのに使用される経鼻スプレーボトルおよびアクチュエータなど）を各鼻孔に挿入することによって鼻内投与することができる。次いで、本発明の少なくとも１つの化合物を含む活性薬を鼻スプレーデバイスから推射する。効力を、一般に、鼻および非鼻症候（例えば、くしゃみ、そう痒、鬱血および流出）の軽減によって二重盲検法で評価することができる。他の客観的測定値（例えば、鼻最大流量および抵抗値）を効力の補助的指数として使用することができる。Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈによって販売されているＮＡＳＯＮＥＸ（登録商標）またはＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈによって販売されているＡＦＲＩＮ（登録商標）に使用されるポンプスプレーなどの任意の好適なポンプスプレーを使用することができる。
【０３３４】
加圧計量投与吸入器（「ＭＤＩ」）は、エアロゾルを鼻吸入することによって投与されて、鼻粘膜および／または窩洞を治療する、デバイスとともに含められる医薬品のエアロゾルの厳密な量を得るために、噴射剤、例えばクロロフルオロカーボン噴射剤、例えばＣＦＣ−１１、ＣＦＣ−１２、ハイドロフルオロカーボン噴射剤、例えば、ＨＦＣ−１３４Ａ、ＨＦＣ−２２７またはそれらの組合せを含む。
【０３３５】
好適なＭＤＩ製剤は、１，１，１，２，３，３，３ヘプタフルオロプロパンなどの噴射剤；アルコール、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１２、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８４０、ＰＥＧ−４００、メントール、ラウログリコール、ＶＥＲＴＲＥＬ（登録商標）＿２４５、ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標）、ＬＡＢＲＡＦＡＣ（登録商標）Ｈｙｄｒｏ  ＷＬ１２１９、過フッ化シクロブタン、ユーカリ油、短鎖脂肪酸およびそれらの組合せを含む賦形剤；ステロイドおよび場合により界面活性剤を含む。ＭＤＩを低温充填または加圧充填などの従来の方法によって製造することができる。
【０３３６】
「軟質ミスト」吸入器は、典型的には、経口吸入を介して水性溶液医薬品を肺に送達するのに使用される複数投与計量エアロゾル送達デバイスである。それらが生成するエアロゾルプルームは、速度が遅く、典型的なｐＭＤＩの６倍（例えば、典型的には１〜２秒対ミリ秒）持続する。当該デバイスの例は、臭化イパトロピウムを肺に送達するのに現在使用されているＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ（ＢＩ）のＲＥＳＰＩＭＡＴ（登録商標）である。
【０３３７】
いくつかの実施形態において、噴霧デバイスを利用して、本発明の医薬製剤を投与することもできる。典型的な市販の噴霧デバイスは、２つの方法の１つによって気流中液滴の分散体を生成する。ジェット噴霧器は、圧縮空気供給物を使用して、ベンチュリ作用によって液体を管、そしてオリフィスに引き込み、そこに懸濁された液滴としてそれを流動気流に導入した後、流体を１つまたは複数の静的バッフルに衝突させて、過大な液滴を除去する。超音波噴霧器は、電気誘導変換器を使用して、流体を高頻度振動に曝し、移動気流に閉じこめられた液滴の雲を生成する。これらのデバイスは、懸濁液を送達するのに比較的好適ではない。例えば、約２から約４ｍＬのフロ酸モメタゾン溶液をプラスチック噴霧器容器に入れることができ、患者は、１〜３０分にわたって吸入する。当該容器に入れられる全投与量を当業者は決定することができる。非限定的な例は、５から約１００ｍｃｇの範囲である。
【０３３８】
圧搾球体空気供給物を用いて液体を霧化するハンドヘルド噴霧器も考えられるが、より広く使用される装置は、電力圧縮機を含み、または圧縮ガスのシリンダに接続する。それらのそれぞれの吸入性液滴の出力が全く同一ではないため、商業的に入手可能な様々なデバイスは、所定の医薬品に対するそれらの送達効率が大きく異なるが、処方者が、それぞれの特定のデバイスに充填される医薬製剤の正確な量を特定するときに本発明の医薬品の送達にいずれを使用してもよい。
【０３３９】
本明細書に記載されているように、いくつかの実施形態において、本発明は、鼻スプレー投与に向けて配合された、本発明の少なくとも１つの化合物を（場合により１つまたは複数のさらなる活性部分とともに）含む組成物を提供する。好適な鼻スプレー製剤は、とりわけ、水、助剤および／または１つまたは複数の賦形剤、例えば懸濁剤、例えば、微結晶セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース；湿潤剤、例えばグリセリンおよびプロピレングリコール；ｐＨを調製するための酸、塩基または緩衝物質、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸、リン酸ナトリウムならびにクエン酸緩衝剤とリン酸緩衝剤の混合物；界面活性剤、例えばポリソルベート８０；抗微生物防腐剤、例えば、塩化ベンザルコニウム、フェニルエチルアルコールおよびソルビン酸カリウムを含むことができる。
【０３４０】
意図する用途に応じて、約５重量パーセントまで、より典型的には約０．５から約５重量パーセントのさらなる流動調整剤、例えばポリマーまたは他の材料を含むことが望ましい。有用な材料としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、アルギン、カラゲナン、カルボマー、ガラクトマンナン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ナトリウムカルボキシメチルキチン、ナトリウムカルボキシメチルデキストラン、ナトリウムカルボキシメチルデンプンおよびキサンタンゴムが挙げられるが、それらに限定されない。
【０３４１】
微結晶セルロースおよびアルカリ金属カルボキシアルキルセルロースの混合物は、商業的に入手可能であり、それらの非限定的な例は、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＲＣ−５９１としてＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（米国ペンシルバニア州Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ）が販売するものを含む。この材料は、約８９重量パーセントの微結晶セルロースおよび約１１重量パーセントのナトリウムカルボキシメチルセルロースを含み、様々な医薬懸濁液およびエマルジョンを製造する際の懸濁剤としての使用が公知である。本発明の組成物は、少なくとも約１．０から約１０重量パーセント、または約１から約４重量パーセントのセルロース／カルボキシアルキルセルロース化合物混合物の混合物を含むことができる。
【０３４２】
密に関連する混合物は、ＰＣ−５９１と同じバルク化学組成物を有するＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＲＣ−５８１と同様の供給源から入手可能であり、この材料も本発明に有用である。微結晶セルロースおよびアルカリ金属カルボキシアルキルセルロースは、個別に商業的に入手可能であり、本発明における使用のために所望の割合で混合することが可能であり、微結晶セルロースの量は、個別に混合された混合物および同時処理混合物の両方について、混合物の約８５から約９５重量パーセントであってよい。
【０３４３】
本発明の組成物が敏感な粘膜への塗布を目的とする場合は、自然のｐＨが好適ではなければ、酸または塩基を使用してｐＨを比較的中性の値に調整することが望ましい。概して、約３から約８のｐＨ値が組織相溶性に好適である。選択される正確な値は、また、組成物の化学的および物理的安定性を促進すべきである。場合によっては、選択されたｐＨ値の維持を支援するために緩衝剤を含むことになる。典型的な緩衝剤は、当技術分野で周知であり、リン酸塩系、クエン酸塩系およびホウ酸塩系を含むが、それらに限定されない。
【０３４４】
該組成物は、湿潤剤、防腐剤、酸化防止剤、キレート化剤および芳香物質などのいくつかの任意の構成要素を含むことができる。グリセリン、ポリエチレンまたは他のグリコールなどの吸湿物質である湿潤剤は、組成物からの水の損失を防ぎ、加湿性を付与することができる。有用な芳香物質としては、樟脳、メントール、オイカリプトール等、香料および芳香剤が挙げられる。防腐剤は、典型的には、病原性生物が存在しない状態を確立・維持するために含められる。代表的な構成要素としては、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、クロロブタノール、（芳香添加剤でもある）フェネチルアルコール、酢酸フェニル水銀および塩化ベンズアルコニウムが挙げられる。
【０３４５】
１つまたは複数の他の治療活性薬と併用される本発明の１つ（または複数の）化合物を含む医薬組成物も考えられる。当該さらなる治療活性薬の非限定的な例としては、例えば、ベータ２アドレナリン受容体アゴニスト、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬および抗コリン作用薬が挙げられる。また、さらなる薬剤が以下に記載される。当該組合せを個別または複合医薬製剤で同時に、または順次投与することができる（本発明の化合物は、他の活性部分の前または後に投与される）。したがって、同時投与では、本発明は、別の実施形態において、本発明の化合物（またはその生理的に許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステル、互変異性体もしくは異性体）を、１つまたは複数の他の治療活性薬、例えば、ベータ２アドレナリン受容体アゴニスト、抗ヒスタミン薬または抗アレルギー薬とともに含む医薬組成物を提供する。さらなる活性薬の選択は、意図する使用に基づいて行われる。
【０３４６】
長時間作用するベータ２アドレナリン受容体アゴニスト（ＬＡＢＡと称する場合もある）を含む組成物は、本発明の範囲内にあると考えられる。２４時間にわたって治療効果を与えることが可能なＬＡＢＡの使用も考えられる。別の非限定的な実施形態において、本発明は、長時間作用するベータ２アドレナリン受容体アゴニストと組み合わせて本発明の化合物（またはその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体）を含む１日１回投与に好適な医薬組成物を提供する。
【０３４７】
ベータ２アドレナリン受容体アゴニストの非限定的な例としては、（例えば、ラセミ体、Ｒ−鏡像異性体などの単一の鏡像異性体としての）サルメテロール、サルブタモール、ホルモレロール、サルメファモール、フェノテロール、インダカテロールまたはテルブタリンおよびそれらの塩、例えば、サルメテロールのキシナホ酸塩、サルブタモールの硫酸塩もしくは遊離塩基またはホルモテロールのフマル酸塩が挙げられる。サルメテロールまたはホルモテロールまたはインダカテロールなどの長時間作用するベータ２アドレナリン受容体アゴニストが好適である。好適な、長時間作用するベータ２アドレナリン受容体アゴニストとしては、国際公開第２６６４２２Ａ号に記載されているものが挙げられる。
【０３４８】
さらなる活性薬としては、抗ヒスタミン薬が挙げられる。本発明の化合物との組合せに有用な抗ヒスタミン薬の非限定的な例としては、メタピリレン、ロラタジン、アクリバスチン、アステミゾール、セチリジン、ミゾラスチン、フェキソフェナジン、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパタジン、レボセチリジンおよびデスロラタジンが挙げられる。
【０３４９】
さらなる活性薬としては、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストが挙げられる。ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト（本明細書では抗ヒスタミン薬とも称する）の例としては、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェミラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスロラタジン、ドキシラミン、ジフェンヒドラミン、セチリジン、ジメンヒドリネート、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、レボセチリジン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、モラステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジン、トリプロリジンおよび先述の２種以上の混合物が挙げられるが、それらに限定されない。好適なヒスタミンＨ１受容体は、デスロラタジン、ロラタジン、フェキソフェナジンおよびセテラジンである。
【０３５０】
デスロラタジンは、デスカルボエトキシロラチジンおよびＤＣＬとも称する。ＤＣＬは、その技術的名称が８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２］ピリジンである非鎮静抗ヒスタミンである。この化合物は、Ｑｕｅｒｃｉａら、Ｈｏｓｐ．Ｆｏｒｍｕｌ．、２８巻：１３７〜５３頁（１９９３年）、米国特許第４，６５９，７１６号および国際公開第９６／２０７０８号に記載されている。鬱血を治療するためのデスロラタジンの使用が米国特許第６，４３２，９７２号に開示されている。ＤＣＬは、Ｈ１ヒスタミン受容体タンパク質のアンタゴニストである。Ｈ１受容体は、従来の抗ヒスタミン薬によってアンタゴナイズされた応答を媒介する受容体である。Ｈ１受容体は、例えば、ヒトおよび他の哺乳類の回腸、皮膚および気管支平滑筋に存在する。当該組成物の単位（即ち単一）剤形に採用することができるＤＣＬの量は、約２．５から約４５ｍｇ、また約２．５から約２０ｍｇ、また約５から約１０ｍｇの範囲であり得る。好適な投与量は、２．５ｍｇ、５．０ｍｇ、１０．０ｍｇおよび２０．０ｍｇを含む。
【０３５１】
ロラタジンは、その技術的名称が１１−（４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ−［５，６］−シクロヘプタ−［１，２−ｂ］−ピリジンである非鎮静抗ヒスタミン薬である。該化合物は、米国特許第４，２８２，２３３号に記載されている。ロラタジンは、周辺性Ｈ１受容体活性の選択的アンタゴニストを有する徐放の強力な三環式および抗ヒスタミン性薬物である。
【０３５２】
フェキソフェナジンは、その技術的名称が４−［１−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−ジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］ブチル］−α，α−ジメチル−ベンゼン酢酸である非鎮静抗ヒスタミン薬であることが報告されている。好ましくは、医薬として許容し得る塩は、塩酸フェキソフェナジンとしても公知の塩酸塩である。当該組成物の単位剤形に採用することができるフェキソフェナジンの量は、約４０から２００ｍｇ、また約６０から約１８０ミリグラム、また１２０ミリグラムであり得る。
【０３５３】
塩酸セチリジンは、Ｈ１受容体アンタゴニストであることが報告されている。化学名は、（±）−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］−１−ピペラジル］エトキシ］酢酸、二塩酸塩である。塩酸セチリジンは、実験式がＣ２１Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３・２ＨＣｌのラセミ化合物である。塩酸セチリジンは、白色の結晶性粉末であり、水溶性である。塩酸セチリジンは、商品名ＺＹＲＴＥＣ（登録商標）でＰｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．（ニューヨーク州Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）から入手可能である。当該組成物の単位剤形に採用することができるセチリジンの量は、約０から４０ｍｇ、また約５から１０ミリグラムの範囲であり得る。セチリジンのレボ異性体を本発明の製剤においてプレコナリルと組み合わせることもできる。本発明に使用されるセチリジンの別の形は、二硝酸セチリジンである。
【０３５４】
さらなる活性薬としては去痰薬が挙げられる。使用に好適な去痰薬の例は、当技術分野で公知であり、アンブロキソール、グアイアフェネシン、テルピン水和物およびクアイコスルホン酸カリウムを含むが、それらに限定されない。アンブロキソールは、去痰薬または刺激性肺界面活性剤因子として２０年を超える期間にわたって広く使用されてきた、トランス−４（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジル、アミン）シクロヘキサン塩酸塩として化学的に識別されるブロムへキシン代謝物質である。該化合物は、米国特許第３，５３６，７１２号に記載されている。グアイアフェネシンは、その技術的名称が３−（２−メトキシフェノーキシ）−１，２−プロパンジオールである去痰薬である。該化合物は、米国特許第４，３９０，７３２号に記載されている。テルピン水和物は、その技術的名称が４−ヒドロキシ−α，α，４−トリメチルシクロヘキサンメタノールである去痰薬である。グアヤコールスルホン酸カリウムは、その技術的名称が３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンスルホン酸一カリウムとの４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゼンスルホン酸混合物である去痰薬である。
【０３５５】
さらなる活性薬としては鬱血除去薬が挙げられる。使用に好適な鬱血除去薬の例としては、経口および鼻鬱血除去薬が挙げられる。本発明に有用な鼻鬱血除去薬の例としては、限定することなく、交感神経作用性アミン鼻鬱血除去薬が挙げられる。米国において局所使用に現在承認されている鬱血除去薬としては、限定することなく、レブメタムフェタミン（１−デソキシエフェドリンとしても公知である）、エフェドリン、塩酸エフェドリン、硫酸エフェドリン、塩酸ナファゾリン、オキシメタゾリンおよびその医薬として許容し得る塩、塩酸オキシメタゾリン、塩酸フェニルエフェリンおよびプロピルヘキセドリンが挙げられる。本発明に使用される経口鬱血除去薬としては、限定することなく、フェニルプロパノールアミン、フェニルエフリンおよびプソイドエフェドリンならびにその医薬として許容し得る塩が挙げられる。プソイドエフェドリンおよびその酸付加塩、例えば、ＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４の塩は、鼻鬱血を治療するのに安全かつ有効な交感神経作用性治療薬として当業者に認識されている。それらは、一般には、アレルギー性鼻炎に伴う鼻鬱血の治療のための抗ヒスタミン薬と同時に経口投与される。鼻鬱血除去薬として本発明に使用する場合は、毎日１から４回投与される約１２０ｍｇの硫酸プソイドエフェドリンと同等の量でプソイドエフェドリンを使用するのが好適である。しかし、より少量の硫酸プソイドエフェドリンを使用することができる。
【０３５６】
さらなる活性薬としてはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストが挙げられる。本発明での使用に好適なヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストの例としては、チオペラミド、イムプロミジン、ブリマミド、クロベンプロピト、イムペンタミン、ミフェチジン、Ｓ−ソプロミジン、Ｒ−ソプロミジン、３−（イミダゾール−４−イル）−プロピルグアニジン（ＳＫＦ−９１４８６）、３−（４−クロロフェニル）メチル−５−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル１，２，３−オキサジアゾール（ＧＲ−１７５７３７）、４−（１−シクロヘキシルペンタノイル−４−ピペリジル）１Ｈ−イミダゾール（ＧＴ−２０１６）、２−｛−２−４（５）−イミダゾリルエチルチオ｝−５−ニトロピリジン（ＵＣＬ−１１９９）クロザピン、ＳＣＨ４９７０７９およびＳＣＨ５３９８５８が挙げられるが、それらに限定されない。さらなる例は、いずれもＳｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．に与えられ、いずれも参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６，７２０，３２８号および米国特許出願公開第２００４００９７４８３Ａ１号に開示・主張されている。他の好適な組成物は、参照により本明細書に組み込まれている、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．に与えられた米国特許第５，８６９，４７９号に開示されているＨ１およびＨ３受容体アンタゴニストの両方をさらに含むことができる。いずれも米国特許第５，３５２，７０７号に記載されているモルモット脳膜アッセイおよびモルモット神経回腸収縮アッセイを含む公知の方法によってＨ３受容体の活性を測定するために、他の化合物を容易に評価することができる。別の有用なアッセイは、ラット脳膜を利用し、Ｗｅｓｔら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｗｏ  Ｈ３−Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｕｂｔｙｐｅｓ」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３８巻、６１０〜６１３頁（１９９０年）に記載されている。
【０３５７】
さらなる活性薬としては、抗コリン作用薬が挙げられる。本発明に使用される抗コリン作用薬の例としては、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトピウム、メタンテリン、プロパンテリン、ジシクロミン、スコポラミン、メトスコポラミン、テレンゼピン、ベンズトロピン、ＱＮＸ−ヘミオキサレート、ヘキサヒドロ−シラ−ジフェニドール塩酸塩およびピレンゼピンが挙げられるが、それらに限定されない。一実施形態において、本発明の少なくとも１つの化合物および少なくとも１つの抗コリン作用薬（および場合により他の活性薬）を含む当該組成物が、当業者に公知の量または当業者によって判断される量で経口または経鼻投与される。
【０３５８】
さらなる活性薬としては抗生物質が挙げられる。非限定的な例としては、マクロライド、セファロスポリンおよび抗菌薬が挙げられる。好適な抗生物質の具体例としては、テトラシクリン、クロルテトラシクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、オキシテトラシクリン、クロラムフェニコール、フロフェニコール、ゲンタマイシン、エリトロマイシン、クラリトロマイシン、アジトロマイシン、ツラトロマイシン、セフロキシム、セフチブテン、セフチオフル、セファドロキシル、アモキシシリン、ペニシリン、クラブラン酸または他の好適なベータラクタマーゼ阻害薬を有するアモキシシリン、スルホンアミド、スルファセトアミド、スルファメチゾール、スルフィソキサゾール；ニトロフラゾンおよびプロピオン酸ナトリウムが挙げられるが、それらに限定されない。投与できる組成物の治療量は、当業者に公知である。
【０３５９】
さらなる活性薬としては、Ｐ２Ｙ２受容体アゴニストが挙げられる。本発明に使用されるＰ２Ｙ２受容体アゴニストの非限定的な例としては、ジクアホソル四ナトリウムが挙げられるが、それに限定されない。ジクアホソル四ナトリウムは、眼球面および眼瞼の内張上の受容体を活性化して、自然涙の主要構成要素である水、塩、粘液および脂質の放出を刺激するＰ２Ｙ２受容体アゴニストである。粘膜は、特殊な細胞で作られ、表面を潤滑させるように作用する。眼における脂質は、涙膜の最外層を形成する油性物質であり、過剰な涙液の蒸発の防止に関与する。前臨床試験において、ジクアホソルは、自然涙構成要素の分泌を増大させることが報告されている。ジクアホソルはＩｎｓｐｉｒｅから入手可能である。Ｐ２Ｙ２受容体アゴニストは、慢性気管支炎および膵臓線維症（ＣＦ）を含めて、粘膜毛様体クリアランス（ＭＣＣ）が損なわれる様々な状態を治療するために開発されている化合物類である。他の粘液溶解薬としては、Ｎ−アセチルシステインおよび内在性リガンド化合物ＵＴＰを挙げることができる。これらの組成物は、経口投与および経鼻投与を含めて、当業者に公知の経路によって投与され得る。
【０３６０】
さらなる活性薬としては、ロイコトリエン４アンタゴニストおよび／または阻害薬が挙げられる。本発明での使用に好適なロイコトリエン４アンタゴニストおよび／または阻害薬の非限定的な例としては、ジロイトン、ドセベノン、ピリポスト、ＩＣＩ−Ｄ２３１８、ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、ナトリウム１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エチニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）メチル）シクロプロパン−アセテート（本明細書では便宜上「化合物Ｌアセテート」とも称する）；１−（（（Ｒ）−（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）−メチル）シクロプロパン酢酸（本明細書では便宜上「化合物Ｌ酸」とも称する）、プランルカスト、ザフィルルカストおよびモンテルカストならびに化合物［２−［［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸（本明細書では便宜上「化合物ＦＫ０１１」または「ＦＲ１５００１１」とも称する）が挙げられるが、それらに限定されない。モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、化合物「ＦＫ０１１」、「Ｌアセテート」および「Ｌ酸」が好適である。これらの構成部分を含む組成物を、当業者に公知の量で、以下に記載されるように経口または経鼻投与することができる。
【０３６１】
さらなる活性薬としては、ロイコトリエンＤ４アンタゴニストが挙げられる。好適なロイコトリエンＤ４アンタゴニストの非限定的な例としては、システイニルロイコトリエンに対する受容体をアンタゴナイズすることが可能なロイコトリエンＤ４アンタゴニストであるモンテルカストが挙げられる。モンテルカストの技術的名称は、［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］−シクロプロパン酢酸である。この化合物は、欧州特許第４８０，７１７号に記載されている。モンテルカストの好適な医薬として許容し得る塩は、モンテルカストナトリウムとしても公知である一ナトリウム塩である。本発明の単位剤形に採用することができるモンテルカストの量は、約１から１００ミリグラム、また約５から約２０ミリグラム、好ましくは約１０ミリグラムであり得る。
【０３６２】
好適なロイコトリエンＤ４アンタゴニストのさらなる非限定的な例としては、国際公開第９７／２８７９７号および米国特許第５，２７０，３２４号に記載されている化合物１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）メチルシクロプロパン酢酸が挙げられる。この化合物の医薬として許容し得る塩は、１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）−メチルシクロプロパン酢酸ナトリウムとしても公知であるナトリウム塩である。
【０３６３】
好適なロイコトリエンＤ４アンタゴニストのさらなる非限定的な例としては、国際公開第９７／２８７９７号および米国特許第５，４７２，９６４号に記載されている化合物１−（（（１（Ｒ）−３（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）−チオ）メチル）シクロプロパン酢酸が挙げられる。この化合物の医薬として許容し得る塩は、１−（（（１（Ｒ）−３（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）−チオ）メチル）シクロプロパン酢酸ナトリウムとしても公知であるナトリウム塩である。
【０３６４】
好適なロイコトリエンＤ４アンタゴニストのさらなる非限定的な例としては、国際公開第９７／２８７９７号および欧州特許第１７３，５１６号に記載されている化合物プランルカストが挙げられる。この化合物の技術的名称は、Ｎ−［４−オキソ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］−ｐ−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミドである。単位剤形に採用することができるプランルカストの量は、約１００から約７００ｍｇ、好ましくは約１１２から約６７５ｍｇ；また約２２５ｍｇから約４５０ｍｇ；また約２２５から約３００ｍｇの範囲であり得る。
【０３６５】
好適なロイコトリエンＤ４アンタゴニストのさらなる非限定的な例としては、国際公開第９７／２８７９７号および欧州特許第１９９，５４３号に記載されている化合物が挙げられる。この化合物の技術的名称は、シクロペンチル−３−［２−メトキシ−４−［（ｏ−トリスルホニル）カルバモイル］ベンジル］−１−メチルインドール−５−カルバメートである。
【０３６６】
好適なロイコトリエンＤ４アンタゴニストのさらなる非限定的な例としては、米国特許第５，２９６，４９５号および日本国特許特開平８−３２５２６５号公報に記載されている化合物［２−［［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸が挙げられる。この化合物の代替的名称は、２−［［［２−［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−チアゾリル］−５−ベンゾフラニル］オキシ］メチル］−ベンゼン酢酸である。この化合物の分類番号は、ＦＫ０１１またはＦＲ１５００１１である。
【０３６７】
さらなる活性薬としては、感冒に対して有益な効果を有することが報告されている水溶性の塩を含む医薬として許容し得る亜鉛塩が挙げられる。典型的には、当該製剤は、粘膜に対する刺激をもたらす濃度未満の亜鉛イオン濃度の水溶液または塩水を含む。一般に、当該溶液における亜鉛イオンは、実質的に非キレート化亜鉛として存在し、遊離イオン溶液の形である。本発明に使用される亜鉛イオン溶液は、典型的には、実質的に非キレート化亜鉛イオンを約０．００４から約０．１２％（ｗ／ｖｏｌ）の濃度で含むことになる。好ましくは、実質的に非キレート化亜鉛イオン化合物は、硫酸亜鉛、塩化亜鉛および酢酸亜鉛からなる群から選択される亜鉛の鉱酸塩を含むことができる。これらの組成物は、当業者に公知の量または当業者によって容易に決定される量で経口または経鼻投与され得る。
【０３６８】
さらなる活性薬としては、ＳＹＫキナーゼ類似体が挙げられる。ＳＹＫキナーゼ類似体は、ＳＹＫキナーゼを遮断することによって作用する分子類である。Ｒｉｇｅｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から入手可能な化合物Ｒ１１２は、ＳＹＫキナーゼ類似体の一例である。最近の試験では、慢性鼻鬱血（例えば鼻詰り）に伴う症候についての偽薬と比較したＲ１１２の相対的改善が２０％であり（偽薬と比較して９％の絶対差）、（薬物吸入前の）基線測定値からのＲ１１２の改善が３８％までであったことが報告されている。
【０３６９】
さらなる活性薬としては、５−リポキシゲナーゼ阻害薬が挙げられる。本明細書に使用されているように、「５−リポキシゲナーゼ」（「５−ＬＯ阻害薬」とも称する）という用語は、５−リポキシゲナーゼの酵素作用を阻害、抑制、妨害し、あるいは当該作用と相互作用する任意の薬剤または化合物を含む。５−リポキシゲナーゼ阻害薬の例としては、ジロイトン、ドセベノンおよびピリポスト等が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書に使用されているように、「５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質アンタゴニスト」または「ＦＬＡＰアンタゴニスト」という関連用語は、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の作用または活性を阻害、抑制、妨害し、あるいは当該作用または活性と相互作用する任意の薬剤または化合物を含み、その例としては「ＦＬＡＰアンタゴニスト」ＭＫ−５９１およびＭＫ−８８６が挙げられるが、それらに限定されない。
【０３７０】
さらなる活性薬としては、例えば、咽頭痛、口内ヘルペスまたは口内靡爛および歯肉痛を含む口咽頭不快を軽減する公知のものが挙げられる。当該活性薬としては、フェノール、ヘキシルレソルシノール、サリチルアルコール、ベンジルアルコール、ジクロニン、ジブカイン、ベンゾカイン、ブチカイン、塩化セチルピリジニウム、ジペリドン、チョウジ油、メントール、樟脳およびオイゲノール等の局所麻酔薬が挙げられる。皮膚への投与を目的とする本発明の医薬品としては、同様に、リドカイン、ベンゾカイン、テトラカイン、ジブカイン、プラモキシン、ジフェンヒドラミンおよびベンジルアルコールを含むが、それらに限定されない、皮膚の不快を軽減するための治療薬を挙げることができる。
【０３７１】
本発明の化合物との組合せに有用なさらなる活性薬としては、アスピリンなどのサリチレート、ＮＳＡＩＤ（インドメタシン、スリンダク、メフェナミク、メクロフェナミク、トルフェナミク、トルメチン、ケトロラク、ジコフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビロフィンまたはオキサプロジンなどの非ステロイド性抗炎症薬）、エタネルセプトまたはインフィキシマブなどのＴＮＦ阻害薬、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、メトトレキセート、レフルノミド、アザチオルピンもしくはシクロスポリンなどの細胞毒または免疫抑制薬、金化合物、ヒドロキシクロロキンもしくはスルファサラジン、ペニシラミン、ダルブフェロン、およびｐ３８キナーゼ阻害薬、クロモグリシン酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ＰＤＦ４阻害薬、ロイコトリエンアンタゴニスト、ｉＮＯＳ阻害薬、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害薬、ベータ−２インテグリンアンタゴニスト、アデノシン２ａアゴニスト；抗生物質、抗ウイルス薬などの抗感染薬；（例えば臭化物としての）イプラトロピウム、（例えば臭化物としての）チオトロピウム、（例えば臭化物としての）グリコピロニウム、アトロピンおよびオキシトロピウムなどの抗コリン化合物、または先述のいずれかの塩もしくは他の形が挙げられる。
【０３７２】
本発明の１つまたは複数の化合物と組み合わせて使用するのに好適なさらなる活性薬としては、ステロイドの使用に伴う１つまたは複数の副作用に対処するのに有用なものが挙げられる。非限定的な例は、破骨細胞媒介骨吸収の１つまたは複数の阻害薬を含む。好適な破骨細胞媒介骨吸収阻害薬としては、パミドロネート（ＡＰＤ、Ａｒｅｄｉａ（登録商標））、リセドロネート（Ａｃｔｏｎｅｌ（登録商標））、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ（登録商標））、イバンドロネート（Ｂｏｎｉｖａ（登録商標））、リセドロネート（Ａｃｔｏｎｅｌ（登録商標））およびゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））などのビスホスホネート（ジホスホネートとも呼ばれる）が挙げられる。
【０３７３】
本発明の１つまたは複数の化合物と組み合わせて使用するのに好適なさらなる活性薬が、参照により本明細書に組み込まれている国際公開第０３／０３５６６８号に記載されている。
【０３７４】
本明細書に言及される組合せを、便宜上医薬製剤の形での使用に向けて提示することができるため、以上に定義されている組合せを医薬として許容し得る希釈剤または担体とともに含む医薬製剤は、本発明のさらなる実施形態を示す。公知の治療薬の適切な投与量は、当業者によって容易に理解されるであろう。
【０３７５】
その幅広い発明の概念から逸脱することなく、上記実施形態に変更を加えることが可能であることを当業者なら理解するであろう。したがって、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されず、添付の請求項に定義されている本発明の主旨および範囲内の修正を包含することを意図することが理解される。
【国際調査報告】
2011507879.tif 000161
2011507879.tif 000162
2011507879.tif 000163
2011507879.tif 000164
2011507879.tif 000165
2011507879.tif 000166