(57)【要約】本発明は、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害活性を有し、したがってそれらの抗癌活性のため有用であり、そのためヒトまたは動物の身体を処置する方法に有用である、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩類に関する。本発明は、それらの化合物の製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物において抗癌作用を発生させる際に使用する医薬の製造におけるそれらの使用にも関する。【選択図】なし
2011520804.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の群から選択される化合物またはその医薬的に許容できる塩：
６−［（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド；
４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−（４−メトキシピペリジン−１−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−［４−（２−メトキシエトキシ）ピペリジン−１−イル］シンノリン−３−カルボキサミド；
４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］シンノリン−３−カルボキサミド；
４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−６−［（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド；
６−｛４−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ピペラジン−１−イル｝−４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド；
４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド；
６−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ピペラジン−１−イル｝−４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド；
４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−６−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル］−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド；
６−（ｌ，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド；
４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−６−｛４−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド；
７−ブロモ−４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド；
４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−６−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド；
４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−（モルホリン−４−イルメチル）シンノリン−３−カルボキサミド；
６−［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド；
４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］シンノリン−３−カルボキサミド；
４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］シンノリン−３−カルボキサミド；および
４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝シンノリン−３−カルボキサミド。
【請求項２】
式（ＩＣ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩：
【化１】
2011520804.tif 000108
［式中、
−−−は、単結合および二重結合から選択され；−−−が単結合である場合、ＸはＣＲ２４およびＮから選択され；−−−が二重結合である場合、ＸはＣであり；
Ｙは、ＯおよびＳから選択され；
Ａは、ＳＯ２、ＮＲ２５およびＣＲ２８Ｒ２９から選択され；
ｐは、０、１および２から選択され；
Ｒ２３は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８は、それぞれ独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２５は、Ｃ１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ２９は、場合により１個以上のＲ３０により置換されたＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ３０は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、フェニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、およびＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；
Ｒ３１は、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３２は、水素、ハロおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３３は、水素およびハロから選択され；
Ｒ３４は、ハロから選択される］。
【請求項３】
式（ＩＦ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩：
【化２】
2011520804.tif 000109
［式中、
−−−は、単結合および二重結合から選択され；−−−が単結合である場合、ＸはＣＲ２４およびＮから選択され；−−−が二重結合である場合、ＸはＣであり；
Ａは、ＮＲ２５およびＣＲ２８Ｒ２９から選択され；
ｐは、０〜２であり；
Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８は、それぞれ独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、およびＣ１−６アルカノイルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルカノイルは、場合により炭素において１個以上のＲ３０により置換されており；
Ｒ２９は、水素、アミノ、および場合により炭素において１個以上のＲ３０により置換されたＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ３０は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、フェニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、およびＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；
Ｒ３１は、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３２は、水素、ハロおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３３は、水素およびハロから選択され；
Ｒ３４は、ハロから選択される］。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩と、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと、を含む医薬組成物。
【請求項５】
癌のリスクがある対象、癌を伴うと診断された対象、または癌の症状を示す対象を提供し、その対象に請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、癌を処置する方法。
【請求項６】
ＣＳＦ−１Ｒキナーゼおよび請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩を提供し、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼが阻害される条件下で混合することを含む、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼを阻害する方法。
【請求項７】
医薬として使用するための、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項８】
温血動物においてＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用を発生させる際に使用するための医薬の製造における、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項９】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物を製造する方法であって、式（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）の化合物：
【化３】
2011520804.tif 000110
［式中、Ｌは置換可能な基である］を式（Ｘａ）または（Ｘｂ）の化合物：
【化４】
2011520804.tif 000111
と反応させ、その後、必要であれば、
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に変換し；
ｉｉ）いずれかの保護基を除去し；
ｉｉｉ）医薬的に許容できる塩を形成すること；
を含む上記方法。
【請求項１０】
Ｌがクロロ、ブロモ、トシルおよびトリフルオロメチルスルホニルオキシから選択される、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）キナーゼ阻害活性を有し、したがってそれらの抗癌活性のため有用であり、そのためヒトまたは動物の身体を処置する方法に有用である化合物またはその医薬的に許容できる塩類に関する。本発明は、それらの化合物の製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物において抗癌作用を発生させる際に使用する医薬の製造におけるそれらの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞のシグナル伝達において重要な役割を果たすプロテインキナーゼのサブファミリーであり、細胞の増殖、生存、血管形成、浸潤および転移を含めた多様な癌関連プロセスに関与する。ＣＳＦ−１Ｒを含めて少なくとも９６の異なるＲＴＫがあると考えられる。
【０００３】
ＣＳＦ−１Ｒまたはｃ−ｆｍｓは、最初は癌遺伝子ｖ−ｆｍｓとしてネコ肉腫ウイルスから同定された。ＣＳＦ−１Ｒは、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｍｓ−関連チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ３）、ならびに血小板由来増殖因子受容体αおよびβ（ＰＤＧＦＲαおよびＰＤＧＦＲβ）と共に、クラスＩＩＩ  ＲＴＫのメンバーである。これらのキナーゼはすべて、腫瘍形成のプロセスに関係するとされている。ＣＳＦ−１Ｒは、普通は未熟な１３０ｋＤａの膜貫通タンパク質として発現し、最終的には成熟した１４５〜１６０ｋＤａの細胞表面Ｎ−結合グリコシル化タンパク質になる。ＣＳＦ−１Ｒに対するリガンドであるマクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦまたはＣＳＦ−１）がこの受容体に結合して、この受容体の二量体形成、自動リン酸化をもたらし、続いて下流のシグナル伝達カスケードを活性化する(C. J. Sherr, Biochim Biophys Acta, 1988, 948：225-243)。
【０００４】
ＣＳＦ−１Ｒは普通は、単核食細胞系列の骨髄細胞およびそれらの骨髄前駆体、ならびに乳汁分泌中の乳腺組織（正常な休止中の組織ではなく）における乳腺管および乳腺胞の上皮細胞に発現する。ＣＳＦ−１Ｒの活性化により、単球／マクロファージ系列の細胞の増殖、生存、運動性および分化が刺激される。成熟したマクロファージは、正常な組織発達および免疫防御において鍵となる役割を果たす(F. L. Pixley and E. R. Stanley, Trends in Cell Biology, 2004, 14(11)： 628-638)。たとえば、骨芽細胞はＣＳＦ−１を発現し、破骨細胞前駆体上の受容体を活性化して、成熟した破骨細胞に分化させる(S. L. Teitelbaum, Science, 2000, 289：1504-1508)。ＣＳＦ−１Ｒ軸は、胎盤の発達、胚の着床、乳腺管および乳腺小葉胞の発達ならびに乳汁分泌において重要な役割を果たす(E. Sapi, Exp Biol Med, 2004, 229： 1-11)。
【０００５】
ＣＳＦ−１ＲをＣＳＦ−１と共にまたはＣＳＦ−１なしでトランスフェクションすると、ＮＩＨ３Ｔ３（Ｒａｔ２および卵巣顆粒膜細胞のトランスフォーメーションおよびインビボ腫瘍形成が誘発される。オートクリンおよび／またはパラクリンシグナル伝達機序は、腫瘍上皮および腫瘍関連マクロファージにおけるＣＳＦ−１Ｒの活性化に関係するとされている。ＣＳＦ−１Ｒおよび／またはそれのリガンドの異常な発現および活性化が、ヒトの骨髄性白血病、前立腺、乳腺、卵巣、子宮内膜の癌、および他の多様な癌に見いだされた。多くの研究により、ＣＳＦ−１Ｒの過剰発現がこれらの癌のうち幾つかにおける予後不良に関連することが証明された。さらにＣＳＦ−１／ＣＳＦ−１Ｒ軸は、腫瘍の血管形成、浸潤および進行に際して重要な役割を果たすと主張されている腫瘍関連マクロファージの調節における鍵となる役割を果たす(E. Sapi, Exp Biol Med, 2004, 229: 1-11)。
【０００６】
ＷＯ２００６／１２４９９６（Supergen Inc）には、Ｐｏｌｏ様キナーゼ−１の特定の阻害薬が開示されている。ＷＯ２００７／０４５８６１（AstonらおよびGlaxo Group Limited）には、特定のＩＶ型ホスホジエステラーゼ阻害薬が開示されている。ＷＯ２００６／０６７４４５（AstraZeneca）には、特定のＣＳＦ−１Ｒ阻害薬が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００６／１２４９９６
【特許文献２】ＷＯ２００７／０４５８６１
【特許文献３】ＷＯ２００６／０６７４４５
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】C. J. Sherr, Biochim Biophys Acta, 1988, 948： 225-243
【非特許文献２】F. L. Pixley and E. R. Stanley, Trends in Cell Biology, 2004, 14(11)： 628-638
【非特許文献３】S. L. Teitelbaum, Science, 2000, 289： 1504-1508
【非特許文献４】E. Sapi, Exp Biol Med, 2004, 229： 1-11
【発明の概要】
【０００９】
本発明者らは新規な一群のシンノリン類がＣＳＦ−１Ｒの阻害薬であることを見いだし、これが本発明の基礎をなす。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
したがって本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００１１】
【化１】
2011520804.tif 000003
【００１２】
またはその医薬的に許容できる塩を提供する；
式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、炭素環または複素環から選択され；その際、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して、場合により炭素において１個以上のＲ５により置換されており；その際、複素環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ６から選択される基により置換されており；
Ｒ３は、水素またはハロであり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、フェニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；
あるいは、２つのＲ４基が隣接炭素上にある場合、それらは場合により炭素環式環または複素環式環を形成していてもよく；その際、炭素環式環または複素環式環は、場合により炭素において１個以上のＲ７により置換されており；その際、複素環式環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ８から選択される基により置換されており；
ｎは、０〜５であり；その際、Ｒ４の意味は同一であるかまたは異なり；
Ｒ５は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、炭素環−Ｒ９−、または複素環−Ｒ１０−から選択され；その際、Ｒ５は、場合により炭素において１個以上のＲ１１により置換されており；その際、複素環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ１２から選択される基により置換されており；
Ｒ６およびＲ１２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；その際、Ｒ６およびＲ１２は互いに独立して、場合により炭素において１個以上のＲ１３により置換されており；
Ｒ１３は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（０）ａ（ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、炭素環−Ｒ１４−、または複素環−Ｒ１５−から選択され；その際、Ｒ１３は、場合により炭素において１個以上のＲ１６により置換されており；その際、複素環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ１７から選択される基により置換されており；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）−、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２−から選択され；これらにおいて、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して水素またはＣ１−６アルキルから選択され、ｓは０〜２であり；
Ｒ８およびＲ１７は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；
Ｒ７、Ｒ１１およびＲ１６は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、フェニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択される。
【００１３】
ある態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物：
【００１４】
【化２】
2011520804.tif 000004
【００１５】
またはその医薬的に許容できる塩に関する；
式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、炭素環または複素環から選択され；その際、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して、場合により炭素において１個以上のＲ５により置換されており；その際、複素環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ６から選択される基により置換されており；
Ｒ３は、水素またはハロであり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、フェニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；
あるいは、２つのＲ４基が隣接炭素上にある場合、それらは場合により炭素環式環または複素環式環を形成していてもよく；その際、炭素環式環または複素環式環は、場合により炭素において１個以上のＲ７により置換されており；その際、複素環式環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ８から選択される基により置換されており；
ｎは、０〜５であり；その際、Ｒ４の意味は同一であるかまたは異なり；
Ｒ５は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、炭素環−Ｒ９−、または複素環−Ｒ１０−から選択され；その際、Ｒ５は、場合により炭素において１個以上のＲ１１により置換されており；その際、複素環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ１２から選択される基により置換されており；
Ｒ６およびＲ１２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；その際、Ｒ６およびＲ１２は互いに独立して、場合により炭素において１個以上のＲ１３により置換されており；
Ｒ１３は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（０）ａ（ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、炭素環−Ｒ１４−、または複素環−Ｒ１５−から選択され；その際、Ｒ１３は、場合により炭素において１個以上のＲ１６により置換されており；その際、複素環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ１７から選択される基により置換されており；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）−、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２−から選択され；これらにおいて、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して水素またはＣ１−６アルキルから選択され、ｓは０〜２であり；
Ｒ８およびＲ１７は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；
Ｒ７、Ｒ１１およびＲ１６は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、フェニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択される。
【００１６】
ある態様において、本発明は式（ＩＡ）をもつ式（Ｉ）の化合物：
【００１７】
【化３】
2011520804.tif 000005
【００１８】
またはその医薬的に許容できる塩に関する；
式中：
−−−は、単結合および二重結合から選択され；
−−−が単結合である場合、ＸはＣＲ２４およびＮから選択され；
−−−が二重結合である場合、ＸはＣであり；
Ｙは、ＯおよびＳから選択され；
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２５およびＣＲ２８Ｒ２９から選択され；
ｐは、０〜２であり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ４は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、フェニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；
あるいは、２つのＲ４基が隣接炭素上にある場合、それらは場合により炭素環式環または複素環式環を形成していてもよく；その際、炭素環式環または複素環式環は、場合により炭素において１個以上のＲ７により置換されており；その際、複素環式環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ８から選択される基により置換されており；
ｎは、０〜５であり；その際、Ｒ４の意味は同一であるかまたは異なり；
Ｒ７は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、フェニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；
Ｒ２３は、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキルは場合によりＣ１−６アルコキシで置換されており；
Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８は、それぞれ独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルカノイルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルカノイルは、場合により炭素において１個以上のＲ３０により置換されており；
あるいは、Ｒ２５とＲ２７は、それらが結合している原子と一緒に場合により複素環式環を形成していてもよく；その際、複素環式環は、場合により炭素において１個以上のＲ３５により置換されており；その際、複素環式環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ３６から選択される基により置換されており；
Ｒ２９は、水素およびアミノから選択され、その際、アミノは、場合により１個以上のＣ１−６アルキルにより置換されており；
Ｒ３０は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、フェニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、およびＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；
Ｒ３５は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、フェニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；
Ｒ３６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される。
【００１９】
ある態様において、本発明は式（ＩＢ）をもつ式（Ｉ）の化合物：
【００２０】
【化４】
2011520804.tif 000006
【００２１】
またはその医薬的に許容できる塩に関する；
式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、炭素環または複素環から選択され；その際、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して、場合により炭素において１個以上のＲ５により置換されており；その際、複素環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ６から選択される基により置換されており；
Ｒ５は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、炭素環−Ｒ９−、または複素環−Ｒ１０−から選択され；その際、Ｒ５は、場合により炭素において１個以上のＲ１１により置換されており；その際、複素環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ１２から選択される基により置換されており；
Ｒ６およびＲ１２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；その際、Ｒ６およびＲ１２は互いに独立して、場合により炭素において１個以上のＲ１３により置換されており；
Ｒ１３は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（０）ａ（ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、炭素環−Ｒ１４−、または複素環−Ｒ１５−から選択され；その際、Ｒ１３は、場合により炭素において１個以上のＲ１６により置換されており；その際、複素環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ１７から選択される基により置換されており；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）−、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２−から選択され；これらにおいて、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して水素またはＣ１−６アルキルから選択され、ｓは０〜２であり；
Ｒ１７は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；
Ｒ１１およびＲ１６は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、フェニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、それぞれ独立して水素、ハロおよびＣ１−４アルキルから選択される。
【００２２】
ある態様において、本発明は式（ＩＣ）をもつ式（Ｉ）の化合物：
【００２３】
【化５】
2011520804.tif 000007
【００２４】
またはその医薬的に許容できる塩に関する；
式中：
−−−は、単結合および二重結合から選択され；
−−−が単結合である場合、ＸはＣＲ２４およびＮから選択され；
−−−が二重結合である場合、ＸはＣであり；
Ｙは、ＯおよびＳから選択され；
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２５およびＣＲ２８Ｒ２９から選択され；
ｐは、０〜２であり；
Ｒ２３は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８は、それぞれ独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルカノイルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルカノイルは、場合により炭素において１個以上のＲ３０により置換されており；
Ｒ２９は、水素、および場合により１個以上のＣ１−６アルキルにより置換されたアミノから選択され；
Ｒ３０は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、フェニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、およびＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；
Ｒ３１は、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３２は、水素、ハロおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３３は、水素およびハロから選択され；
Ｒ３４は、ハロから選択される。
【００２５】
ある態様において、本発明は式（ＩＤ）をもつ式（Ｉ）の化合物：
【００２６】
【化６】
2011520804.tif 000008
【００２７】
またはその医薬的に許容できる塩に関する；
式中：
−−−は、単結合および二重結合から選択され；
−−−が単結合である場合、ＸはＣＨおよびＮから選択され；
−−−が二重結合である場合、ＸはＣであり；
Ａは、Ｏ、ＮＲ２５およびＣＨＲ２９から選択され；
ｐは、０〜２であり；
Ｒ２３は、メチルおよびエチルから選択され；
Ｒ２５は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−メトキシ−２−エチル、１−ヒドロキシ−２−エチル、１，１，１−トリフルオロ−２−エチル、２−ヒドロキシ−１−プロピオニル、およびメシルから選択され；
Ｒ２６およびＲ２７は、それぞれ独立して水素およびメチルから選択され；
Ｒ２９はジメチルアミノであり；
Ｒ３１は、水素およびメチルから選択され；
Ｒ３２は、水素、フルオロ、およびメチルから選択され；
Ｒ３３は、水素およびクロロから選択され；
Ｒ３４は、フルオロおよびクロロから選択される。
【００２８】
ある態様において、本発明は式（ＩＥ）をもつ式（Ｉ）の化合物：
【００２９】
【化７】
2011520804.tif 000009
【００３０】
またはその医薬的に許容できる塩に関する；
式中：
−−−は、単結合および二重結合から選択され；
Ａは、ＮおよびＣＨから選択され；
Ｄは、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ、およびＣＨ２から選択され；
Ｅは、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ、およびＣＨ２から選択され；
ｐは、０〜１であり；
Ｒ２３は、Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３１は、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３２は、水素、ハロ、およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３３は、水素およびハロから選択され；
Ｒ３４は、ハロであり；
Ｒ３７は、ＨおよびＯＨから選択される。
【００３１】
ある態様において、本発明は式（ＩＣ）をもつ式（Ｉ）の化合物：
【００３２】
【化８】
2011520804.tif 000010
【００３３】
またはその医薬的に許容できる塩に関する；
式中：
−−−は、単結合および二重結合から選択され；
−−−が単結合である場合、ＸはＣＲ２４およびＮから選択され；
−−−が二重結合である場合、ＸはＣであり；
Ｙは、ＯおよびＳから選択され；
Ａは、ＳＯ２、ＮＲ２５およびＣＲ２８Ｒ２９から選択され；
ｐは、０、１および２から選択され；
Ｒ２３は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８は、それぞれ独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２５は、Ｃ１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ２９は、場合により１個以上のＲ３０により置換されたＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ３０は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、フェニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、およびＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；
Ｒ３１は、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３２は、水素、ハロおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３３は、水素およびハロから選択され；
Ｒ３４は、ハロから選択される。
【００３４】
ある態様において、本発明は式（ＩＦ）をもつ式（Ｉ）の化合物：
【００３５】
【化９】
2011520804.tif 000011
【００３６】
またはその医薬的に許容できる塩に関する；
式中：
−−−は、単結合および二重結合から選択され；
−−−が単結合である場合、ＸはＣＲ２４およびＮから選択され；
−−−が二重結合である場合、ＸはＣであり；
Ａは、ＮＲ２５およびＣＲ２８Ｒ２９から選択され；
ｐは、０〜２であり；
Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８は、それぞれ独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、およびＣ１−６アルカノイルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルカノイルは、場合により炭素において１個以上のＲ３０により置換されており；
Ｒ２９は、水素、アミノ、および場合により炭素において１個以上のＲ３０により置換されたＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ３０は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、フェニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、およびＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；
Ｒ３１は、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３２は、水素、ハロおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３３は、水素およびハロから選択され；
Ｒ３４は、ハロから選択される。
【００３７】
本明細書において、用語「アルキル」は、直鎖および分枝鎖の両方のアルキル基を含む。個々のアルキル基、たとえば「プロピル」という表記は直鎖型のみに特定され、個々の分枝鎖アルキル基、たとえば「イソプロピル」という表記は分枝鎖型のみに特定される。たとえば「Ｃ１−６アルキル」には、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。同様な取決めが他の基に適用される；たとえば「フェニルＣ１−６アルキル」には、フェニルＣ１−４アルキル、ベンジル、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチルが含まれる。用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表わす。
【００３８】
「１個以上の」基から任意置換基を選択する場合、この定義は、特定した基のうち１つから選択されるすべての置換基または特定した基のうち２つ以上から選択される置換基を含むと理解すべきである。
【００３９】
「複素環」は、４〜１２個の原子を含み、それらのうち少なくとも１個の原子が窒素、硫黄または酸素から選択される、飽和、部分飽和または不飽和の、単環式または二環式の環であり、それらは特記しない限り、炭素結合または窒素結合することができ、その際、−ＣＨ２−基は場合により−Ｃ（Ｏ）−により交換されていてもよく、環硫黄原子は場合により酸化されてＳ−オキシドを形成している。用語「複素環」の例および適切な意味は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−シオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−オキシドおよびキノリン−Ｎ−オキシドである。用語「複素環」の例は特にピラゾリルである。本発明の１観点において、「複素環」は、５または６個の原子を含み、そのうち少なくとも１つの原子が窒素、硫黄または酸素から選択される、飽和、部分飽和または不飽和の単環式環であり、それは特記しない限り、炭素結合または窒素結合することができ、−ＣＨ２−基は場合により−Ｃ（Ｏ）−により交換されていてもよく、環硫黄原子は場合により酸化されてＳ−オキシドを形成している。
【００４０】
「炭素環」は、３〜１２個の原子を含む、飽和、部分飽和または不飽和の、単環式または二環式の炭素環であるが、その際、−ＣＨ２−基は場合により−Ｃ（Ｏ）−により交換されていてもよい。特に、「炭素環」は、５もしくは６個の原子を含む単環式環、または９もしくは１０個の原子を含む二環式環である。「炭素環」の適切な意味には、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニルまたは１−オキソインダニルが含まれる。「炭素環」の例は特にフェニルである。
【００４１】
「２つのＲ４基が隣接炭素上にある場合、それらは場合により炭素環式環または複素環式環を形成していてもよい」。したがって、そのような「炭素環式環」または「複素環式環」は、式（Ｉ）中のフェニル環に縮合している。
【００４２】
「炭素環式環」は、３〜８個の炭素原子を含み、それらのうち２個が式（Ｉ）のフェニル環と共有された、部分飽和または完全不飽和の単環式環であるが、その際、−ＣＨ２−基は場合により−Ｃ（Ｏ）−により交換されていてもよい。式（Ｉ）中のフェニル環に縮合した「炭素環式環」の適切な例には、インダニル（炭素環式環が部分飽和５員環である）およびナフチル（炭素環式環が完全不飽和６員環である）が含まれる。
【００４３】
「複素環式環」は、４〜８個の原子を含み、それらのうち少なくとも１個の原子が窒素、硫黄または酸素から選択され、２個の原子が式（Ｉ）中のフェニル環と共有された炭素原子である、部分飽和または完全不飽和の単環式環であるが、その際、−ＣＨ２−基は場合により−Ｃ（Ｏ）−により交換されていてもよく、環硫黄原子は場合により酸化されてＳ−オキシドを形成している。式（Ｉ）中のフェニル環に縮合した「複素環式環」の適切な例には、インドリニル（複素環式環が１個の窒素原子を含む部分飽和５員環である）およびキノキサリニル（炭素環式環が２個の窒素原子を含む完全不飽和６員環である）が含まれる。
【００４４】
「Ｃ１−６アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。「Ｃ１−６アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。「Ｃ１−６アルカノイルアミノ」の例には、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが含まれる。「Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０〜２である）」の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。「Ｃ１−６アルカノイル」の例には、プロピオニルおよびアセチルが含まれる。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ」の例には、メチルアミノおよびエチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ」の例には、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。「Ｃ２−６アルケニル」の例は、ビニル、アリルおよび１−プロペニルである。「Ｃ２−６アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイルおよびＮ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイルおよびＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル」の例は、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルである。「Ｃ１−６アルキルスルホニル」の例は、メシル、エチルスルホニルおよびイソプロピルスルホニルである。「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ」の例は、メシルアミノ、エチルスルホニルアミノおよびイソプロピルスルホニルアミノである。「Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ」の例は、メトキシカルボニルアミノおよびｔ−ブトキシカルボニルアミノである。「Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ」の例には、メトキシカルボニルアミノおよびｔ−ブトキシカルボニルアミノが含まれる。
【００４５】
本発明化合物の医薬的に許容できる適切な塩は、たとえば十分に塩基性である本発明化合物の酸付加塩、たとえば無機酸または有機酸たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明化合物の医薬的に許容できる適切な塩は、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または生理的に許容できる陽イオンを供給する有機塩基との塩、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００４６】
式（Ｉ）のある化合物は、キラル中心および／または幾何異性中心（Ｅ−およびＺ−異性体）をもつ場合があり、本発明はＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害活性をもつそのような光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体をすべて包含すると理解すべきである。本発明はさらに、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害活性をもつ式（Ｉ）の化合物のいずれかおよびすべての互変異性体形態に関する。
【００４７】
式（Ｉ）の特定の化合物は溶媒和した形態（たとえば水和形）でも溶媒和していない形態でも存在しうることも理解すべきである。本発明はＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害活性をもつそのような溶媒和形態をすべて包含すると理解すべきである。
【００４８】
可変基の具体的な意味は下記のものである。そのような意味を、前記または後記に定めるいずれかの定義、特許請求の範囲または具体的な態様について適宜使用する。
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１−６アルコキシまたは複素環から選択されるが、その際、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して、場合により炭素において１個以上のＲ５により置換されており；その際、複素環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ６から選択される基により置換されており；その際、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである。
【００４９】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１−６アルコキシまたは複素環から選択され；その際、複素環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ６から選択される基により置換されており；その際、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルから選択される。
【００５０】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１−６アルコキシまたはピペラジニルから選択され；その際、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して、場合により炭素において１個以上のＲ５により置換されており；その際、複素環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ６から選択される基により置換されており；その際、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである。
【００５１】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１−６アルコキシまたはピペラジニルから選択され；その際、ピペラジニルは場合により窒素においてＲ６から選択される基により置換されており；その際、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルから選択される。
【００５２】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、メトキシ、エトキシまたはピペラジン−１−イルから選択され；その際、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して、場合により炭素において１個以上のＲ５により置換されており；その際、複素環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ６から選択される基により置換されており；その際、
Ｒ５は、メトキシであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルである。
【００５３】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、メトキシ、エトキシまたはピペラジニルから選択され；その際、ピペラジニルは場合により窒素においてＲ６から選択される基により置換されており；その際、Ｒ６は、メチル、エチルまたはイソプロピルから選択される。
【００５４】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、２−メトキシエトキシ、エトキシ、メトキシ、４−エチルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イルまたは４−ｔ−ブチルピペラジン−１−イルから選択される。
【００５５】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、エトキシ、メトキシ、１−メチルピペラジン−４−イル、１−エチルピペラジン−４−イルまたは１−イソプロピルピペラジン−４−イルから選択される。
【００５６】
Ｒ１およびＲ２は両方ともメトキシであるか、あるいはＲ１はエトキシであり、かつＲ２は１−メチルピペラジン−４−イル、１−エチルピペラジン−４−イルまたは１−イソプロピルピペラジン−４−イルから選択される。
【００５７】
Ｒ１およびＲ２は、両方ともメトキシである。
Ｒ１はエトキシであり、かつＲ２は１−メチルピペラジン−４−イル、１−エチルピペラジン−４−イルまたは１−イソプロピルピペラジン−４−イルから選択される。
【００５８】
Ｒ１は、２−メトキシエトキシ、エトキシまたはメトキシである。
Ｒ２は、４−エチルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イルまたはメトキシである。
【００５９】
Ｒ１は２−メトキシエトキシ、エトキシまたはメトキシであり、かつＲ２は４−エチルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イルまたはメトキシである。
【００６０】
Ｒ３は、水素である。
ｍは、０である。
ｍは、１である。
【００６１】
Ｒ４は、ハロまたはメチルから選択される。
Ｒ４は、フルオロ、クロロまたはメチルから選択される。
ｎは、２であり；その際、Ｒ４の意味は同一であるかまたは異なる。
【００６２】
Ｒ４，ｎと、それらが結合しているフェニルは、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニルまたは３−クロロ−２−フルオロ−フェニルを形成している。
【００６３】
したがって、本発明のさらに他の観点において、式（Ｉ）（前記）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供され、式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１−６アルコキシまたは複素環から選択され；その際、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して、場合により炭素において１個以上のＲ５により置換されており；その際、複素環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ６から選択される基により置換されており；
Ｒ３は、水素であり；
ｍは、０であり；
Ｒ４は、ハロまたはメチルから選択され；
ｎは、２であり；その際、Ｒ４の意味は同一であるかまたは異なり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである。
【００６４】
したがって、本発明のさらに他の観点において、式（Ｉ）（前記）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供され、式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１−６アルコキシまたは複素環から選択され；その際、複素環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ６から選択される基により置換されており；Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素であり；
ｍは、０であり；
Ｒ４は、ハロまたはメチルから選択され；
ｎは、２であり；その際、Ｒ４の意味は同一であるかまたは異なる。
【００６５】
したがって、本発明のさらに他の観点において、式（Ｉ）（前記）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供され、式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、２−メトキシエトキシ、エトキシ、メトキシ、４−エチルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イルまたは４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イルから選択され；
Ｒ３は、水素であり；
ｍは、０であり；
Ｒ４は、フルオロ、クロロまたはメチルから選択され；
ｎは、２であり；その際、Ｒ４の意味は同一であるかまたは異なる。
【００６６】
したがって、本発明のさらに他の観点において、式（Ｉ）（前記）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供され、式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、メトキシ、エトキシ、１−メチルピペラジン−４−イル、１−エチルピペラジン−４−イルまたは１−イソプロピルピペラジン−４−イルから選択され；
Ｒ３は、水素であり；
ｍは、０であり；
Ｒ４は、フルオロ、クロロまたはメチルから選択され；
ｎは、２であり；その際、Ｒ４の意味は同一であるかまたは異なる。
【００６７】
本発明のさらに他の観点において、本発明の好ましい化合物は、実施例のいずれか１つの化合物またはその医薬的に許容できる塩である。
本発明の他の観点は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を製造するための方法を提供し、その方法（それらにおいて可変基は特記しない限り、式（Ｉ）において定めたものである）は下記を含む：
方法ａ）  式（ＩＩ）の化合物：
【００６８】
【化１０】
2011520804.tif 000012
【００６９】
（式中、Ｌは置換可能な原子または基である）を式（ＩＩＩ）の化合物：
【００７０】
【化１１】
2011520804.tif 000013
【００７１】
と反応させる；
あるいは
方法ｂ）  式（ＩＶ）の化合物：
【００７２】
【化１２】
2011520804.tif 000014
【００７３】
またはその活性化された誘導体をアンモニアと反応させる；
方法ｃ）  式（Ｖ）の化合物：
【００７４】
【化１３】
2011520804.tif 000015
【００７５】
（式中、ＲはＣ１−６アルキル、特にメチルおよびエチルである）をホルムアミドおよび塩基と反応させる；
あるいは
方法ｄ）  式（ＶＩ）の化合物：
【００７６】
【化１４】
2011520804.tif 000016
【００７７】
を加水分解する；
あるいは
方法ｅ）  Ｒ１およびＲ２のうち一方が炭素結合した基である式（Ｉ）の化合物について、式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）の化合物：
【００７８】
【化１５】
2011520804.tif 000017
【００７９】
（式中、Ｌは置換可能な基である）を式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）の化合物：
Ｒ１−Ｂ（Ｒａ）２          Ｒ２−Ｂ（Ｒａ）２
（ＶＩＩＩａ）            （ＶＩＩＩｂ）
（式中、−Ｂ（Ｒａ）２はボロン酸誘導体またはトリアルキルボランである）と反応させる；
あるいは
方法ｆ）  Ｒ１およびＲ２のうち一方が窒素結合した基である式（Ｉ）の化合物について、式（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）の化合物：
【００８０】
【化１６】
2011520804.tif 000018
【００８１】
（式中、Ｌは置換可能な基である）を式（Ｘａ）または（Ｘｂ）の化合物：
Ｒ１−Ｈ            Ｒ２−Ｈ
（Ｘａ）          （Ｘｂ）
と反応させる；
その後、必要であれば
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に変換し；
ｉｉ）いずれかの保護基を除去し；
ｉｉｉ）医薬的に許容できる塩を形成する。
【００８２】
Ｌは置換可能な基であり、Ｌに適切な意味にはクロロ、ブロモ、トシルおよびトリフルオロメチルスルホニルオキシが含まれる。
−Ｂ（Ｒａ）２はボロン酸誘導体であり、ボロン酸誘導体の適切な例には、ジヒドロキシボリル、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラニルが含まれる；トリアルキルボランの適切な例は、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノニルである。
【００８３】
前記反応のための具体的な反応条件は下記のとおりである：
方法ａ）  式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物を、溶媒、たとえばエタノールまたはジメチルホルムアミド中で、通常はしばしば７０〜１００℃の範囲の温度条件下おいて、ある場合には酢酸の添加により触媒作用させて反応させることができる。
【００８４】
あるいは、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物は、適切な触媒と配位子、たとえばそれぞれＰｄ２（ｄｂａ）３とＢＩＮＡＰ、および適切な塩基、たとえばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウムを用いて、カップリング化学により反応させることができる。この反応は、通常は８０〜１００℃の範囲の温度条件を必要とする。
【００８５】
式（ＩＩ）の化合物は、スキーム１またはスキーム２（後記を参照）の変法により製造できる。
式（ＩＩＩ）の化合物は市販化合物であるか、あるいはそれらは文献化合物であるか、あるいはそれらは当業者に既知の方法によって容易に製造できる。
【００８６】
方法ｂ）  式（ＩＶ）の酸とアンモニアを、適切なカップリング試薬の存在下で互いにカップリングさせることができる。当業者に既知の標準的なペプチドカップリング試薬、たとえばカルボニルジイミダゾールおよびジシクロヘキシルカルボジイミドを適切なカップリング試薬として、場合により触媒、たとえばジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンの存在下で、場合により塩基、たとえばトリエチルアミン、ピリジン、または２，６−ジ−アルキル−ピリジン、たとえば２，６−ルチジンもしくは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンの存在下において使用できる。適切な溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドが含まれる。このカップリング反応は、−４０〜４０℃の範囲の温度で好都合に実施できる。
【００８７】
適切な活性化された酸誘導体には、酸ハロゲン化物、たとえば酸塩化物、および活性エステル、たとえばペンタフルオロフェニルエステルが含まれる。これらのタイプの化合物とアミンの反応は当技術分野で周知であり、たとえばそれらを前記に述べた塩基の存在下で、前記に述べた適切な溶媒中において反応させる。この反応は、−４０〜４０℃の範囲の温度で好都合に実施できる。
【００８８】
式（ＩＶ）の化合物は、スキーム１またはスキーム２（後記を参照）の変法により製造できる。
方法ｃ）  式（Ｖ）のエステルとホルムアミドおよび塩基を互いに反応させることができる。好ましくは、この反応はホルムアミドを最初に添加し、続いて塩基を添加することにより連続して行われる。適切な塩基はアルコキシド塩基、たとえばメトキシドおよびエトキシド塩基、たとえばナトリウムメトキシドである。この反応は一般に１００℃の温度で、適切な溶媒、たとえばＤＭＦ中において実施される。
【００８９】
式（Ｖ）の化合物は、スキーム１に従って製造できる。
【００９０】
【化１７】
2011520804.tif 000019
【００９１】
式（Ｖａ）および（Ｖｂ）の化合物は市販化合物であるか、あるいはそれらは文献化合物であるか、あるいはそれらは当業者に既知の方法によって容易に製造できる。
方法ｄ）  式（ＶＩ）の化合物を、標準的な酸性または塩基性の条件下で加水分解することができる。
【００９２】
式（ＶＩ）の化合物は、スキーム１またはスキーム２の変法により製造できる。
方法ｅ）  式（ＶＩＩａ）および（ＶＩＩｂ）の化合物と式（ＶＩＩＩａ）および（ＶＩＩＩｂ）のボロン酸誘導体を、パラジウム触媒および塩基を用いて反応させることができる。適切な触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）４であり、適切な塩基は炭酸カリウムである。この反応は一般に１００℃の温度で、またはマイクロ波条件下で、適切な溶媒系、たとえばジオキサン／水中において実施される。
【００９３】
式（ＶＩＩａ）および（ＶＩＩｂ）の化合物と式（ＶＩＩＩａ）および（ＶＩＩＩｂ）のトリアルキルボランを、標準的な鈴木条件下で、たとえばＰｄ触媒を用い、塩基の存在下で、適切な溶媒、たとえばＤＭＦ中において、一般に５０℃で反応させることができる。
【００９４】
式（ＶＩＩａ）および（ＶＩＩｂ）の化合物は、スキーム１またはスキーム２の変法により製造できる。
式（ＶＩＩＩａ）および（ＶＩＩＩｂ）の化合物は市販化合物であるか、あるいはそれらは文献化合物であるか、あるいはそれらは当業者に既知の方法によって容易に製造できる。
【００９５】
方法ｆ）  式（ＩＸａ）および（ＩＸｂ）の化合物と式（Ｘａ）および（Ｘｂ）のアミンを、パラジウム触媒、配位子および塩基を用いて反応させることができる。適切な触媒はＰｄ２（ｄｂａ）３であり、適切な配位子はＢＩＮＡＰであり、適切な塩基は炭酸セシウムである。この反応は一般に１００℃の温度で、またはマイクロ波条件下で、適切な溶媒系、たとえばトルエンまたはジメチルアセトアミド中において実施される。
【００９６】
式（ＩＸａ）および（ＩＸｂ）の化合物は、スキーム１またはスキーム２の変法により製造できる。
式（Ｘａ）および（Ｘｂ）の化合物は市販化合物であるか、あるいはそれらは文献化合物であるか、あるいはそれらは当業者に既知の方法によって容易に製造できる。
【００９７】
式（Ｉ）の特定の化合物を製造するための別のスキームであって、本明細書中で前記に述べた中間体を製造するために改変することができるスキームを、スキーム２に示す。
【００９８】
【化１８】
2011520804.tif 000020
【００９９】
ある態様において、本発明は本明細書に開示する式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、下記を含む方法に関する；式（Ｖ）の化合物：
【０１００】
【化１９】
2011520804.tif 000021
【０１０１】
（式中、ＲはＣ１−６アルキルである）をホルムアミドおよび塩基と反応させて式（Ｉ）の化合物を形成し；
その後、場合により
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に変換し；
ｉｉ）いずれかの保護基を除去し；あるいは
ｉｉｉ）医薬的に許容できる塩を形成する。
【０１０２】
さらに他の態様において、Ｒはメチルおよびエチルから選択される。
ある態様において、本発明は本明細書に開示する式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、下記を含む方法に関する；式（ＶＩ）の化合物：
【０１０３】
【化２０】
2011520804.tif 000022
【０１０４】
を加水分解し、これにより式（Ｉ）の化合物を形成し；
その後、場合により
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に変換し；
ｉｉ）いずれかの保護基を除去し；あるいは
ｉｉｉ）医薬的に許容できる塩を形成する。
【０１０５】
さらに他の態様において、加水分解は式（ＶＩ）の化合物と金属水酸化物および分枝鎖アルキルアルコールを混合することにより実施される。
さらに他の態様において、金属水酸化物は水酸化カリウムである。
【０１０６】
さらに他の態様において、分枝鎖アルキルアルコールは第三級アルコール、たとえばｔｅｒｔ−ブチルアルコールである。
本発明化合物中の種々の環置換基のうちあるものは、前記方法の前または直後に、標準的な芳香族置換反応により導入することができ、あるいは一般的な官能基修飾により生成させることができ、したがって本発明の方法の観点に含まれることは認識されるであろう。そのような反応および修飾には、たとえば芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および置換基の酸化が含まれる。そのような方法のための試薬および反応条件は化学技術分野で周知である。芳香族置換反応の具体例には、濃硝酸を用いるニトロ基導入；たとえばハロゲン化アシルおよびルイス酸（たとえば三塩化アルミニウム）をフリーデル・クラフツ条件下で用いるアシル基導入；ハロゲン化アルキルおよびルイス酸（たとえば三塩化アルミニウム）をフリーデル・クラフツ条件下で用いるアルキル基導入；ならびにハロ基の導入が含まれる。修飾の具体例には、たとえばニッケル触媒を用いる接触水素化による、または塩酸の存在下で加熱しながら鉄で処理することによる、ニトロ基からアミノ基への還元；アルキルチオからアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【０１０７】
本明細書に述べるある態様において、化合物中のいずれかの感受性基を保護するのが必要／望ましいことも認識されるであろう。保護が必要または望ましい例、および適切な保護方法は、当業者に既知である。一般的な保護基を標準法に従って使用できる（説明については、たとえばT. Ｎ. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991を参照)。たとえば、反応体がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書に記載するある反応においてその基を保護することが望ましい可能性がある。
【０１０８】
アミノまたはアルキルアミノ基に適切な保護基は、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基、たとえばアセチル、アルコキシカルボニル基、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルもしくはｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、たとえばベンゾイルである。前記保護基についての脱保護条件は、保護基の選択に伴って必然的に異なる。たとえば、アシル基、たとえばアルカノイル基またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたはナトリウムで加水分解することにより除去できる。あるいは、アシル基、たとえばｔ−ブトキシカルボニル基は、たとえば適切な酸、たとえば塩酸、硫酸もしくはリン酸、またはトリフルオロ酢酸で処理することにより除去でき、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル基は、たとえばカーボン上パラジウムなどの触媒上で水素化することにより、またはルイス酸、たとえばホウ素トリス（トリフルオロアセテート）で処理することにより除去できる。第一級アミノ基に適切な別の保護基は、たとえばフタロイル基であり、これはアルキルアミン、たとえばジメチルアミノプロピルアミン、またはヒドラジンで処理することにより除去できる。
【０１０９】
ヒドロキシ基に適切な保護基は、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基、たとえばアセチル、アロイル基、たとえばベンゾイル、またはアリールメチル基、たとえばベンジルである。前記保護基についての脱保護条件は、保護基の選択に伴って必然的に異なるであろう。たとえば、アシル基、たとえばアルカノイル基またはアロイル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムで加水分解することにより除去できる。あるいは、アリールメチル基、たとえばベンジル基は、たとえばカーボン上パラジウムなどの触媒上で水素化することにより除去できる。
【０１１０】
カルボキシ基に適切な保護基は、たとえばエステル化基、たとえばメチルまたはエチル基であり、これらはたとえば塩基、たとえば水酸化ナトリウムで加水分解することにより除去できる；あるいは、たとえばｔ−ブチル基であり、これはたとえば酸、たとえば有機酸、たとえばトリフルオロ酢酸で処理することにより除去できる；あるいは、たとえばベンジル基であり、これはたとえばカーボン上パラジウムなどの触媒上で水素化することにより除去できる。
【０１１１】
保護基は合成のいずれか好都合な段階で、当技術分野において周知の一般的な手法を用いて除去することができる。
本明細書に記載する特定の中間体は新規であり、本発明のさらに他の特徴として提供される。
【０１１２】
前記に述べたように、本発明において定める化合物は抗癌活性をもち、これはこれらの化合物のＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害活性から生じると考えられる。これらの特性は、たとえば下記に示す方法を用いて評価することができる。
【０１１３】
ある態様において、本発明は、癌を処置する方法であって、癌のリスクをもつ対象、癌を伴うと診断された対象、または癌の症状を示す対象を提供し、その対象に本明細書に開示する式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０１１４】
ある態様において、本発明は、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼを阻害する方法であって、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼおよび本明細書に開示する式（Ｉ）の化合物を提供し、そしてＣＳＦ−１Ｒキナーゼが阻害される条件下で混合することを含む方法に関する。
【０１１５】
生物活性
アッセイ１：ＣＳＦ−１ＲインビトロＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイ
精製したＣＳＦ−１Ｒの活性を、Amplified Luminescent Proximity Homogenous Assay（ＡＬＰＨＡ）（Perkin Elmer）によりインビトロで測定した；これは、ＣＳＦ−１Ｒの基質であるビオチニル化ポリ−グルタミン−チロシンペプチド（ｐＥＹ−ＨＴＲＦ  ＣｉｓＢｉｏ  ６１ＧＴ０ＢＬＤ）のリン酸化を下記に従って測定するものである。ＣＳＦ−１ＲのＨｉｓタグ付きキナーゼドメイン（すなわち、アミノ酸５６８−９１２，ＧｅｎｅＢａｎｋ  ＩＤ  ＮＭ＿００５２１１；（配列リストについてはＷＯ  ２００６／０６７４４５，２５頁１３−１９行を参照））を、バキュロウイルス感染ＳＦ＋Ｅｘｐｒｅｓｓ昆虫細胞（１．４ｘ１０６細胞／ｍｌ）から、フレンチプレス処理し、続いてＱｉａｇｅｎ  Ｎｉ−ＮＴＡ、Ｓｕｐｅｒｆｌｏｗ  Ｍｏｎｏ  Ｑ  ＨＲ  １０／１０、およびＳｕｐｅｒｄｅｘ  ２００  ＳＥＣカラムによりクロマトグラフィー処理して精製した。一般的な収量は、純度＞９５％の細胞ペレット２４５μｇ／ｌであった。
【０１１６】
ＣＳＦ−１Ｒの基質のリン酸化を目的化合物の存在下および不存在下で測定した。要約すると、０．５７ｎＭの精製ＣＳＦ−１Ｒ、５ｎＭのｐＥＹ基質、および化合物を、１×緩衝液中において２５℃で３０分間プレインキュベートした。１×緩衝液中の９０μＭアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の添加により反応を開始し、２５℃で６０分間インキュベートし、下記のものからなる検出ミックス５μｌの添加により反応を停止した：１３６ｍＭのＮａＣｌ、１０２ｍＭのエチレンジアミン四酢酸、１．６５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、４０ｕｇ／ｍｌのストレプトアビジンドナービーズ（Perkin Elmer 6760002）、４０ｕｇ／ｍｌのｐＴｙｒｌ００アクセプタービーズ（Perkin Elmer 6760620）。プレートを２５℃で１８時間、暗所でインキュベートした。リン酸化された基質をＥｎ  Ｖｉｓｉｏｎプレート読取装置（Perkin Elmer）により６８０ｎｍ励起、５２０〜６２０ｎｍ発光で検出した。データをグラフにし、ＩＣ５０をＥｘｃｅｌ  Ｆｉｔ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）により計算した。
【０１１７】
アッセイ２：ＣＳＦ１ＲインビトロＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイ
精製したＣＳＦ−１Ｒの活性を、Ａｍｐｌｉｆｉｅｄ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ａｓｓａｙ（ＡＬＰＨＡ）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＭＡ）によりインビトロで測定した；これは、ＣＳＦ−１Ｒの基質であるビオチニル化ポリ−グルタミン−チロシンペプチド（ｐＥＹ−ＨＴＲＦ  ＣｉｓＢｉｏ  ６１ＧＴ０ＢＬＤ）のリン酸化を下記に従って測定するものである。ＣＳＦ−１ＲのＨｉｓタグ付きキナーゼドメイン（すなわち、アミノ酸５６８−９１２，ＧｅｎｅＢａｎｋ  ＩＤ  ＮＭ＿００５２１１；（配列リストについてはＷＯ  ２００６／０６７４４５，２５頁１３−１９行を参照））を、バキュロウイルス感染ＳＦ＋Ｅｘｐｒｅｓｓ昆虫細胞（１．４ｘ１０６細胞／ｍｌ）から、フレンチプレス処理し、続いてＱＩＡｇｅｎ  Ｎｉ−ＮＴＡ、Ｓｕｐｅｒｆｌｏｗ  Ｍｏｎｏ  Ｑ  ＨＲ  １０／１０、およびＳｕｐｅｒｄｅｘ  ２００  ＳＥＣカラムによりクロマトグラフィー処理して精製した。一般的な収量は、純度＞９５％の細胞ペレット３２２ｕｇ／ｌであった。
【０１１８】
ＣＳＦ−１Ｒの基質のリン酸化を目的化合物の存在下および不存在下で測定した。要約すると、１．２×緩衝液中の０．４６ｎＭの精製ＣＳＦ−１Ｒ、１２ｎＭのｐＥＹ基質、および１２ｍＭのＡＴＰからなる、酵素／基質／アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）ミックス５ｕｌを、２ｕｌの化合物と共に２５℃で２０分間プレインキュベートした。１．２×緩衝液中の２４ｍＭ  ＭｇＣｌ２からなるＭｅｔａｌミックス５ｕｌで反応を開始し、２５℃で９０分間インキュベートし、下記のものからなる検出ミックス５ｕｌの添加により反応を停止した：２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０２ｍＭのエチレンジアミン四酢酸、１．６５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、１３６ｍＭのＮａＣｌ、４０ｕｇ／ｍｌのストレプトアビジンドナービーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＭＡ，カタログ番号６７６０００２）、および４０ｕｇ／ｍｌのホスホチロシン特異性抗体でコートしたアクセプタービーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＭＡ，カタログ番号６７６０６２０）。プレートを２５℃で１８時間、暗所でインキュベートした。リン酸化された基質をＥｎ  Ｖｉｓｉｏｎプレート読取装置（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）により６８０ｎｍ励起、５２０〜６２０ｎｍ発光で検出した。データをグラフにし、ＩＣ５０をＥｘｃｅｌ  Ｆｉｔ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）により計算した。
【０１１９】
前記インビトロアッセイの一方または他方で試験した場合、本発明化合物は一般に３０μＭ未満の活性を示した。たとえば、前記アッセイの一方または他方と実質的に類似するアッセイで下記の結果が得られた。
【０１２０】
【表１−１】
2011520804.tif 000023
【０１２１】
【表１−２】
2011520804.tif 000024
【０１２２】
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
【０１２３】
本発明組成物は、経口投与に適切な形態、たとえば錠剤もしくはカプセル剤、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入）に適切な形態、たとえば無菌の液剤、懸濁液剤もしくは乳剤、局所投与に適切な形態、たとえば軟膏剤もしくはクリーム剤、または直腸投与に適切な形態、たとえば坐剤であってもよい。
【０１２４】
一般に、前記組成物は常法により、一般的な賦形剤を用いて調製できる。
式（Ｉ）の化合物は、普通は温血動物に１〜１０００ｍｇ／ｋｇの単位量で投与され、これが普通は療法有効量を供給する。好ましくは、１０〜１００ｍｇ／ｋｇの一日量を用いる。ただし、一日量は、処置されるホスト、個々の投与経路、および処置される疾患の重症度に応じて必然的に異なるであろう。したがって、最適量はいずれか特定の患者を処置する医師が決定することができる。
【０１２５】
本発明のさらに他の観点によれば、ヒトまたは動物の身体を療法により処置する方法に使用するための、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【０１２６】
本発明者らは、本発明において定める化合物またはその医薬的に許容できる塩が有効な抗癌剤であることを見いだした；この特性はそれらのＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害特性から生じると考えられる。したがって、本発明化合物は、専らまたは部分的にＣＳＦ−１Ｒキナーゼにより仲介される疾患または病的状態の処置に有用であると期待される；すなわち、本発明化合物を用いて、その処置を必要とする温血動物においてＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用を発生させることができる。
【０１２７】
したがって本発明化合物は、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼの阻害を特徴とする癌処置方法を提供する；すなわち、本発明化合物を用いて、専らまたは部分的にＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害により仲介される抗癌作用を発生させることができる。
【０１２８】
ＣＳＦ１Ｒおよび／またはＣＳＦ１の異常な発現が下記を含めた多数のヒト癌および誘導細胞系（これらに限定されない）において観察されているので、そのような本発明化合物は広域の抗癌特性をもつと期待される：乳腺、卵巣、子宮内膜、前立腺、肺、腎臓および膵臓の腫瘍、ならびに血液学的悪性疾患：脊髄形成異常症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫、および慢性リンパ球性白血病を含むが、これらに限定されない。活性化型の変異が造血組織およびリンパ組織ならびに肺の癌においても報告されている。さらに、下記を含めた多数の腫瘍タイプ（これらに限定されない）において腫瘍関連マクロファージが予後不良に関連している：乳癌、子宮内膜癌、腎癌、肺癌、膀胱癌および子宮頚癌、神経膠腫、食道の扁平上皮癌、悪性ブドウ膜黒色腫、ならびに濾胞性リンパ腫。本発明化合物は、腫瘍に対する直接作用により、および／または腫瘍関連マクロファージに対する作用によって間接的に、これらの癌に対して抗癌活性をもつと期待される。
【０１２９】
本発明のさらに他の観点において、式（Ｉ）の化合物は特定の他の適応症の処置に際しても有用となることができる。これらの適応症には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：腫瘍関連の骨溶解；骨粗鬆症：卵巣摘除術誘発性の骨損失を含む；整形移植障害；自己免疫障害：全身性紅斑性狼瘡を含む；関節炎：リウマチ性関節炎、骨関節炎を含む；腎炎および糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎臓および骨髄の同種異系移植片ならびに皮膚異種移植片を含めた移植片の拒絶；アテローム性動脈硬化症；肥満症；アルツハイマー病；ならびにランゲルハンス細胞ヒスチオサイトーシス。したがって本発明のさらに他の観点には、これらの疾患のうち１以上、特にリウマチ性関節炎および骨関節炎を含めた関節炎の処置が含まれる。これらの適応症には、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、および乾癬を含めた慢性皮膚障害も含まれるが、これらに限定されない。
【０１３０】
したがって、本発明のこの観点によれば、医薬として使用するための、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
本発明のさらに他の観点によれば、ヒトなどの温血動物においてＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用を発生させる際に使用するための医薬の製造における、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０１３１】
本発明のこの観点によれば、ヒトなどの温血動物において抗癌作用を発生させる際に使用するための医薬の製造における、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０１３２】
本発明のさらに他の特徴によれば、乳腺、卵巣、膀胱、子宮頚、子宮内膜、前立腺、肺、腎臓および膵臓の腫瘍；血液学的悪性疾患：脊髄形成異常症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫および慢性リンパ球性白血病を含む；ならびに神経膠腫、食道の扁平上皮癌、悪性ブドウ膜黒色腫、ならびに濾胞性リンパ腫の処置に使用するための医薬の製造における、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０１３３】
本発明のさらに他の特徴によれば、腫瘍関連の骨溶解；骨粗鬆症：卵巣摘除術誘発性の骨損失を含む；整形移植障害；自己免疫障害：全身性紅斑性狼瘡を含む；関節炎：リウマチ性関節炎、骨関節炎を含む；腎炎および糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎臓および骨髄の同種異系移植片ならびに皮膚異種移植片を含めた移植片の拒絶；アテローム性動脈硬化症；肥満症；アルツハイマー病；慢性閉塞性肺疾患；糖尿病；ならびに慢性皮膚障害：乾癬を含む；ならびにランゲルハンス細胞ヒスチオサイトーシスの処置に使用するための医薬の製造における、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０１３４】
本発明のこの観点のさらに他の特徴によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物においてＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用を発生させる方法であって、その動物に有効量の前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【０１３５】
本発明のこの観点のさらに他の特徴によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において抗癌作用を発生させる方法であって、その動物に有効量の前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【０１３６】
本発明のこの観点の他の特徴によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において乳腺、卵巣、膀胱、子宮頚、子宮内膜、前立腺、肺、腎臓および膵臓の腫瘍；血液学的悪性疾患：骨髄形成異常症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫および慢性リンパ球性白血病を含む；ならびに神経膠腫、食道の扁平上皮癌、悪性ブドウ膜黒色腫、ならびに濾胞性リンパ腫を処置する方法であって、その動物に有効量の前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【０１３７】
本発明のこの観点の他の特徴によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において腫瘍関連の骨溶解；骨粗鬆症：卵巣摘除術誘発性の骨損失を含む；整形移植障害；自己免疫障害：全身性紅斑性狼瘡を含む；関節炎：リウマチ性関節炎、骨関節炎を含む；腎炎および糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎臓および骨髄の同種異系移植片ならびに皮膚異種移植片を含めた移植片の拒絶；アテローム性動脈硬化症；肥満症；アルツハイマー病；慢性閉塞性肺疾患；糖尿病；ならびに慢性皮膚障害：乾癬を含む；ならびにランゲルハンス細胞ヒスチオサイトーシスを処置する方法であって、その動物に有効量の前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【０１３８】
本発明のさらに他の観点では、ヒトなどの温血動物においてＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用を発生させる際に使用するための、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
【０１３９】
本発明のさらに他の観点では、ヒトなどの温血動物において抗癌作用を発生させる際に使用するための、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
【０１４０】
本発明のさらに他の観点では、ヒトなどの温血動物において乳腺、卵巣、膀胱、子宮頚、子宮内膜、前立腺、肺、腎臓および膵臓の腫瘍；血液学的悪性疾患：骨髄形成異常症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫および慢性リンパ球性白血病を含む；ならびに神経膠腫、食道の扁平上皮癌、悪性ブドウ膜黒色腫、ならびに濾胞性リンパ腫を処置する際に使用するための、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
【０１４１】
本発明のさらに他の観点では、ヒトなどの温血動物において腫瘍関連の骨溶解；骨粗鬆症：卵巣摘除術誘発性の骨損失を含む；整形移植障害；自己免疫障害：全身性紅斑性狼瘡を含む；関節炎：リウマチ性関節炎、骨関節炎を含む；腎炎および糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎臓および骨髄の同種異系移植片ならびに皮膚異種移植片を含めた移植片の拒絶；アテローム性動脈硬化症；肥満症；アルツハイマー病；慢性閉塞性肺疾患；糖尿病；ならびに慢性皮膚障害：乾癬を含む；ならびにランゲルハンス細胞ヒスチオサイトーシスを処置する際に使用するための、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
【０１４２】
本発明のさらに他の観点によれば、ヒトなどの温血動物においてＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用を発生させる際の、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０１４３】
本発明のこの観点によれば、ヒトなどの温血動物において抗癌作用を発生させる際の、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
本発明のさらに他の特徴によれば、乳腺、卵巣、膀胱、子宮頚、子宮内膜、前立腺、肺、腎臓および膵臓の腫瘍；血液学的悪性疾患：骨髄形成異常症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫および慢性リンパ球性白血病を含む；ならびに神経膠腫、食道の扁平上皮癌、悪性ブドウ膜黒色腫、ならびに濾胞性リンパ腫の処置における、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０１４４】
本発明のさらに他の特徴によれば、腫瘍関連の骨溶解；骨粗鬆症：卵巣摘除術誘発性の骨損失を含む；整形移植障害；自己免疫障害：全身性紅斑性狼瘡を含む；関節炎：リウマチ性関節炎、骨関節炎を含む；腎炎および糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎臓および骨髄の同種異系移植片ならびに皮膚異種移植片を含めた移植片の拒絶；アテローム性動脈硬化症；肥満症；アルツハイマー病；慢性閉塞性肺疾患；糖尿病；ならびに慢性皮膚障害：乾癬を含む；ならびにランゲルハンス細胞ヒスチオサイトーシスの処置における、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０１４５】
前記に定めたＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害処置を唯一の療法として適用することができ、あるいは本発明化合物のほかに一般的な外科処置または放射線療法または化学療法を伴うことができる。そのような化学療法は、下記のカテゴリーの抗腫瘍薬のうち１以上を含むことができる：
（ｉ）癌医療に用いられる抗増殖／抗新生物薬およびその組合わせ、たとえばアルキル化剤（たとえばシスプラチン（ｃｉｓ−ｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、ナイトロジェンマスタード、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｐｈａｎ）およびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（たとえば葉酸拮抗薬、たとえばフルオロピリミジン類、たとえば５−フルオロウラシルおよびテガフル（ｔｅｇａｆｕｒ）、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、シトシンアラビノシド（ｃｙｔｏｓｉｎｅ  ａｒａｂｉｎｏｓｉｄｅ）およびヒドロキシ尿素）；抗腫瘍性抗生物質（たとえばアントラサイクリン類、たとえばアドリアマイシン（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ダウノマイシン（ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、マイトマイシン−Ｃ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ−Ｃ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）およびミトラマイシン（ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ））；有糸分裂抑制薬（たとえばビンカアルカロイド、たとえばビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）およびビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ならびにタキソイド類、たとえばタキソール（ｔａｘｏｌ）およびタキソテール（ｔａｘｏｔｅｒｅ））；ならびにトポイソメラーゼ阻害薬（たとえばエピポドフィロトキシン類、たとえばエトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）およびテニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）およびカンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ））；
（ｉｉ）細胞増殖抑制薬、たとえば抗エストロゲン薬（たとえばタモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）およびヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（たとえばフルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ））、抗アンドロゲン薬（たとえばビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）および酢酸シプロテロン（ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ））、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（たとえばゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、ロイプロレリン（ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）およびブセレリン（ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ））、プロゲストーゲン類（たとえば酢酸メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ））、アロマターゼ阻害薬（たとえばアナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）およびエキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ））、ならびに５α−レダクターゼ阻害薬、たとえばフィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）；
（ｉｉｉ）癌細胞の浸潤を阻害する薬剤（たとえばメタロプロテイナーゼ阻害薬、たとえばマリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害薬）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害薬、たとえばそのような阻害薬には下記のものが含まれる：増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（たとえば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツヅマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］および抗ｅｒｂｂｌ抗体セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、ＭＥＫ阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害薬、たとえば上皮増殖因子ファミリーの阻害薬（たとえばＥＧＦＲファミリーのチロシンキナーゼの阻害薬、たとえばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、ＡＺＤ  １８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３））、たとえば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害薬、およびたとえば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害薬；
（ｖ）抗血管形成薬、たとえば血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの（たとえば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）［Ａｖａｓｔｉｎ（商標）］、国際特許出願ＷＯ  ９７／２２５９６、ＷＯ  ９７／３００３５、ＷＯ  ９７／３２８５６およびＷＯ  ９８／１３３５４に開示される化合物）、および他の機序により作動する化合物（たとえばリノミド（ｌｉｎｏｍｉｄｅ）、インテグリンαｖβ３機能の阻害薬およびアンギオスタチン（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ））；
（ｖｉ）血管損傷薬、たとえばコンブレタスタチンＡ４（Ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ  Ａ４）、ならびに国際特許出願ＷＯ  ９９／０２１６６、ＷＯ  ００／４０５２９、ＷＯ  ００／４１６６９、ＷＯ  ０１／９２２２４、ＷＯ  ０２／０４４３４およびＷＯ  ０２／０８２１３に開示される化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、たとえば前記に挙げた標的を指向するもの、たとえばＩＳＩＳ  ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
（ｖｉｉｉ）下記を含む遺伝子療法：たとえば異常な遺伝子、たとえば異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡｌもしくはＢＲＣＡ２を置換する方法、ＧＤＥＰＴ（ｇｅｎｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｅｎｚｙｍｅ  ｐｒｏ−ｄｒｕｇ  ｔｈｅｒａｐｙ、遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）法、たとえばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するもの、あるいは化学療法または放射線療法に対する患者の耐容性を高める方法、たとえば多剤耐性遺伝子療法；
（ｉｘ）下記を含む免疫療法：たとえば患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエクスビボ法およびインビボ法、たとえばサイトカイン、たとえばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子によるトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させる方法、トランスフェクションした免疫細胞、たとえばサイトカイントランスフェクションした樹状細胞を使用する方法、サイトカイントランスフェクションした腫瘍細胞系を使用する方法、および抗イディオタイプ抗体を使用する方法；
（ｘ）下記を含む細胞周期阻害薬：たとえばＣＤＫ阻害薬（たとえばフラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ））および細胞周期チェックポイント（たとえばチェックポイントキナーゼ）の他の阻害薬；オーロラキナーゼならびに有糸分裂および細胞分裂の調節に関与する他のキナーゼ（たとえば有糸分裂キネシン）の阻害薬；ならびにヒストンデアセチラーゼ阻害薬；ならびに
（ｘｉ）下記を含むエンドセリンアンタゴニスト：たとえばエンドセリンＡアンタゴニスト、エンドセリンＢアンタゴニスト、およびエンドセリンＡとＢのアンタゴニスト；たとえばＺＤ４０５４およびＺＤ１６１１（ＷＯ  ９６  ４０６８１）、アトラセンタン（ａｔｒａｓｅｎｔａｎ）ならびにＹＭ５９８。
【０１４６】
そのような併用療法は、個々の療法成分の同時、逐次または個別投与により達成できる。そのような組合わせ製剤は、前記の用量範囲内の本発明化合物、および承認された用量範囲内の他の医薬有効薬剤を使用する。
【０１４７】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩は、療法薬におけるそれらの使用のほか、新規療法薬の探査の一部として、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害薬の効果を実験動物、たとえばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスにおいて評価するためのインビトロおよびインビボ試験系の開発および標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
【０１４８】
前記の他の医薬組成物、プロセス、方法、使用および医薬製造の特徴にも、本明細書に記載する本発明化合物の別態様および好ましい態様が適用される。
【実施例】
【０１４９】
本発明を限定ではない以下の実施例により説明する；実施例において、別途記載しない限り、下記のとおりである：
（ｉ）温度を摂氏温度（℃）で示す；操作は、別途記載しない限り、室温または周囲温度で、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度で実施された；
（ｉｉ）有機溶液を無水の硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥させた；溶媒の蒸発はロータリーエバポレーターを用いて減圧下に（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）、最高６０℃の浴温で実施された；
（ｉｉｉ）一般に、反応経過をＴＬＣにより追跡し、反応時間は説明のために示すにすぎない；
（ｉｖ）最終生成物は満足すべきプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび／または質量スペクトルのデータを示した；
（ｖ）収量は説明のために示すにすぎず、必ずしも綿密なプロセス開発により得ることができるものではない；より多量の物質が必要な場合、製造を繰り返した；
（ｖｉｉ）ＮＭＲデータを示す場合、それは主診断プロトンについてのデルタ値の形であり、内標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）と対比した百万分率（ｐｐｍ）で示され、４００ＭＨｚで、別途指示しない限り、溶媒としてペルジュウテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を用いて測定された；
（ｖｉｉ）化学記号はそれらの通常の意味をもつ；ＳＩ単位および記号を使用する；
（ｖｉｉｉ）溶媒比を体積：体積（ｖ／ｖ）により示す；ならびに
（ｉｘ）質量分析は、７０電子ボルトの電子エネルギーで化学イオン化（ＣＩ）モードにおいて直接曝露プローブを用いて行われた；イオン化と指示した場合、それは電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝突（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレー（ＥＳＰ）により行われた；ｍ／ｚについての値を示す；一般に、親質量を指示するイオンのみを報告する；別途記載しない限り、引用した質量イオンは（ＭＨ）＋である；
（ｘ）合成が先の実施例に記載したものと同様であると記載した場合、使用量は先の実施例で用いたものと同等なミリモル比である；
（ｘｉ）「Ｈ−Ｃｕｂｅ」は、Ｈ−Ｃｕｂｅ連続水素化装置（Thales Nanotechnology製）を表わす；ならびに
（ｘｉｉ）以下の略号を用いた：
ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル；
ＭｅＯＨ  メタノール；
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン；
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸；
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド；および
ＤＣＭ  ジクロロメタン。
【０１５０】
実施例１  ４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−６，７−ジメトキシシンノリン−３−カルボキサミド
磁気撹拌バーを入れた２５ｍＬの丸底フラスコに、４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−６，７−ジメトキシシンノリン−３−カルボン酸エチル（０．１９５ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）（方法２７）、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）、ホルムアミド（０．１３５ｇ，３ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ中の０．５Ｍナトリウムメトキシド溶液３ｍＬを添加した。反応物を１００℃に２時間加温した後、室温にまで放冷した。反応物を水（約５０ｍＬ）に注ぐと、粗生成物が溶液から沈殿した。この固体を、真空濾過によりブーフナーろうとを用いて採集し、４０ｇのシリカ上でＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（４：１）を溶離剤として用いて精製して、０．１７４ｇ（９６％）の表題化合物を白色固体として得た。
【０１５１】
【化２１】
2011520804.tif 000025
【０１５２】
実施例２〜１２
下記の実施例は、実施例１の処理に従って適切な出発物質を用いて製造され、シリカゲルクロマトグラフィーまたは半調製用逆相ＨＰＬＣにより精製された。
【０１５３】
【表２−１】
2011520804.tif 000026
【０１５４】
【表２−２】
2011520804.tif 000027
【０１５５】
【表２−３】
2011520804.tif 000028
【０１５６】
【表２−４】
2011520804.tif 000029
【０１５７】
実施例６〜１２は、場合により、実施例１３ならびに方法４７、２７および２４に記載したものと同様な処理に従って適切な出発物質から同様に製造された。
実施例１３  ４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）シンノリン−３−カルボキサミド
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）シンノリン−３−カルボニトリル（方法６０）（３６０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（４．９ｇ，８８．６ｍｍｏｌ）を装入した。無水ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（３０ｍｌ）を添加し、反応物を激しく還流させながら１時間加熱した後、室温にまで放冷した。次いで反応混合物を、水（約１００ｍＬ）を入れた分液ろうとに注入し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液（約１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ）によりＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：１）を溶離剤として用いて精製すると、表題化合物が黄色固体として得られた。次いでこの固体を５ｍＬのＭｅＯＨから再結晶することにより、純粋な表題化合物（１８４ｍｇ，４８．９％）を淡黄色固体として得た。
【０１５８】
【化２２】
2011520804.tif 000030
【０１５９】
実施例１４〜４６
下記の実施例は、実施例１３の処理に従って適切な出発物質を用いて製造され、シリカゲルクロマトグラフィーまたは半調製用逆相ＨＰＬＣにより精製された。得られた物質を次いで必要ならば再結晶した。
【０１６０】
【表３−１】
2011520804.tif 000031
【０１６１】
【表３−２】
2011520804.tif 000032
【０１６２】
【表３−３】
2011520804.tif 000033
【０１６３】
【表３−４】
2011520804.tif 000034
【０１６４】
【表３−５】
2011520804.tif 000035
【０１６５】
【表３−６】
2011520804.tif 000036
【０１６６】
【表３−７】
2011520804.tif 000037
【０１６７】
【表３−８】
2011520804.tif 000038
【０１６８】
【表３−９】
2011520804.tif 000039
【０１６９】
【表３−１０】
2011520804.tif 000040
【０１７０】
【表３−１１】
2011520804.tif 000041
【０１７１】
【表３−１２】
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【０１７２】
実施例４７  ４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド塩酸塩
４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−６−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド（実施例２９，０．２５０ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）（数滴の濃ＨＣｌを含む）中における溶液を、Ｈ−Ｃｕｂｅ装置に１ｍＬ／分で２０重量％Ｐｄ（ＯＨ）２／カーボンカートリッジを用いて１０バールで通した。還元が終了したことがＬＣＭＳにより判定された時点で溶液を減圧濃縮して、０．２３４ｇ（８６％）の生成物を得た。
【０１７３】
【化２３】
2011520804.tif 000043
【０１７４】
実施例４８
下記の実施例は、実施例４７の処理に従って適切な出発物質を用いて製造され、さらに逆相ＨＰＬＣにより精製された。
【０１７５】
【表４】
2011520804.tif 000044
【０１７６】
実施例４９  ４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−６−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペラジン−１−イル｝−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド
４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）シンノリン−３−カルボキサミド（実施例４６，０．３９５ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中における溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．５５１ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸（０．０７９ｍＬ，１．０６ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１８１ｍＬ，１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、追加分のベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．１０ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出液を減圧濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨによる）により精製した。粗生成物をＣＨ３ＣＮで摩砕処理し、濾過して１７３ｍｇ（３７％）の黄色固体を得た。
【０１７７】
【化２４】
2011520804.tif 000045
【０１７８】
実施例５０  ４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］シンノリン−３−カルボキサミド
４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（ピペリジン−４−イル）シンノリン−３−カルボキサミド（実施例５１，０．１ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）中における溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１２７ｍｌ，０．７３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０２１ｍｌ，０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィーにより水中の０．１％ギ酸およびメタノール（５０−７０％）を用いて精製して、２８ｍｇ（２４％）の灰白色固体を得た。
【０１７９】
【化２５】
2011520804.tif 000046
【０１８０】
実施例５１  ４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−ピペリジン−４−イルシンノリン−３−カルボキサミド
４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）シンノリン−３−カルボキサミド（実施例５２，０．９ｇ，２．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４４．２ｍｌ）（数滴の濃ＨＣｌを含む）中における溶液を、Ｈ  Ｃｕｂｅ装置に２０重量％Ｐｄ（ＯＨ）２／カーボンカートリッジを用いて１０バールで通した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカクロマトグラフィーＣＨ２Ｃｌ２／１０％  ＭｅＯＨ（１％  ＮＨ４ＯＨ）により精製して、６９２ｍｇ（７７％）の淡黄色固体を得た。
【０１８１】
【化２６】
2011520804.tif 000047
【０１８２】
実施例５２  ４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−（ｌ，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）シンノリン−３−カルボキサミド
４−（３−カルバモイル−４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−７−メトキシシンノリン−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５３，１．５ｇ，２．９６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１１．８４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１１．８４ｍＬ，１５３．６８ｍｍｏｌ）中における溶液を１６時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィーＣＨ２Ｃｌ２／５％  ＭｅＯＨ（ｌ％  ＮＨ４ＯＨ）により精製して、９６０ｍｇ（８０％）の生成物を得た。ｍ／ｚ  ４０８。
【０１８３】
実施例５３  ４−｛３−（アミノカルボニル）−４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−メトキシシンノリン−６−イル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
６−ブロモ−４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド塩酸塩（実施例５４，１．４０ｇ，３．１６９ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４７ｇ，４．７５ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２．０１８ｇ，９．５１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．２６０ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．２９ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（４．５３ｍｌ）および水（１．８１ｍｌ）中における混合物を、Ｎ２（ｇ）下に１００℃で一夜撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、１．５４ｇ（９６％）の淡褐色固体を得た。
【０１８４】
【化２７】
2011520804.tif 000048
【０１８５】
実施例５４  ６−ブロモ−４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド塩酸塩
６−ブロモ−４−クロロ−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド（方法２１，８．８９ｇ，２８．０９ｍｍｏｌ）のエタノール（７０ｍｌ）中における懸濁液に、２−フルオロ−４−メチルアニリン（３．４９ｍｌ，３０．８９ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１６ｍｌ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、冷却し、濾過した。固体物質をエタノールで洗浄し、乾燥させて、９．１６ｇ（７４％）の褐色固体を得た；ＨＣｌ塩と推定。
【０１８６】
【化２８】
2011520804.tif 000049
【０１８７】
出発物質の製造
方法１  １−｛４，５−ジメトキシ−２−［（Ｅ）−ピロリジン−１−イルジアゼニル］フェニル｝エタノン
磁気撹拌バーおよび１−（２−アミノ−４，５−ジメトキシフェニル）エタノン（１．２３ｇ，６．２９ｍｍｏｌ）を入れた１００ｍＬの丸底フラスコに、水（４ｍＬ）を添加した。混合物を氷浴で０℃に冷却し、濃ＨＣｌ水溶液（１．９５ｍＬ）を反応混合物に添加した。効果的に撹拌しながら、亜硝酸ナトリウム（０．４３４ｇ，６．９ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）中における溶液を反応混合物にパスツールピペットで添加した。反応物をこの温度で５分間撹拌し、続いてピロリジン（０．４４７ｇ，６．３０ｍｍｏｌ）の０．４Ｎ水酸化カリウム水溶液５０ｍＬ中における溶液を徐々に添加した。反応物をこの温度で０．５時間撹拌した後、分液ろうとに注入し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると粗生成物が得られた。これを８０ｇのシリカ上でヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を溶離剤として用いて精製して、１．４９ｇ（８５％）の表題化合物を褐色固体として得た。
【０１８８】
【化２９】
2011520804.tif 000050
【０１８９】
方法２
下記の中間体を方法１の処理に従って適切な出発物質を用いて製造した。
【０１９０】
【表５】
2011520804.tif 000051
【０１９１】
方法３  ３−｛４，５−ジメトキシ−２−［（Ｅ）−ピロリジン−１−イルジアゼニル］フェニル｝−３−オキソプロパン酸エチルナトリウム塩
磁気撹拌バーおよび無水ＴＨＦ（５５ｍＬ）を入れた２５０ｍＬの三つ口フラスコに、水素化ナトリウム（１．７３ｇ，４３．３ｍｍｏｌ）および蒸留したばかりの炭酸ジエチル（１．２８ｇ，１０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させ、１−｛４，５−ジメトキシ−２−［（Ｅ）−ピロリジン−１−イルジアゼニル］フェニル｝エタノン（３．０ｇ，１０．８３ｍｍｏｌ）（方法１）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中における溶液を添加ろうとにより滴加した。混合物をさらに８時間還流させた後、室温にまで放冷した。淡黄色沈殿を真空濾過によりブーフナーろうとを用いて分離し、ジエチルエーテル（約２×１００ｍＬ）で洗浄し、採集し、真空乾燥すると、４．０３ｇ（９９％）の表題化合物がそれのナトリウム塩として得られ、これをさらに精製せずに使用した。
【０１９２】
【化３０】
2011520804.tif 000052
【０１９３】
方法４
下記の中間体を方法３の処理に従って適切な出発物質を用いて製造した。
【０１９４】
【表６】
2011520804.tif 000053
【０１９５】
方法５  ６，７−ジメトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボン酸エチル
磁気撹拌バーを入れた１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を添加した。フラスコを氷浴内で０℃に冷却し、３−｛４，５−ジメトキシ−２−［（Ｅ）−ピロリジン−１−イルジアゼニル］フェニル｝−３−オキソプロパン酸エチルナトリウム塩（４．０３ｇ，１０．８３ｍｍｏｌ）（方法３）を反応混合物に少量ずつ１０分間かけて添加した。混合物をこの温度でさらに２時間撹拌した後、０℃の氷水（約３００ｍＬ）に注いだ。目的生成物が混合物から沈殿し、これを真空濾過によりブーフナーろうとを用いて採集した。この固体を水（１×１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（１×１００ｍＬ）ですすぐと、１．５５ｇ（５１％）の表題化合物が灰白色固体として得られ、これをさらに精製せずに使用した。
【０１９６】
【化３１】
2011520804.tif 000054
【０１９７】
方法６
下記の中間体を方法５の処理に従って適切な出発物質を用いて製造した。
【０１９８】
【表７】
2011520804.tif 000055
【０１９９】
方法７  ４−クロロ−６，７−ジメトキシシンノリン−３−カルボン酸エチル
磁気撹拌バーおよび６，７−ジメトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボン酸エチル（１．００ｇ，３．６ｍｍｏｌ）（方法５）を入れた５０ｍＬの丸底フラスコに、オキシ塩化リン（１５ｍＬ）を添加した。反応フラスコに還流冷却器を取り付け、２時間、加熱還流した後、室温にまで放冷した。粗製反応混合物を真空濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ３水溶液（約２５ｍＬ）で処理した。粗生成物が溶液から沈殿し、これを真空濾過によりブーフナーろうとを用いて採集した。この固体を水（１×１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（１×１００ｍＬ）で洗浄すると０．９４１ｇ（８８％）の表題化合物が淡褐色固体として得られ、これをさらに精製せずに使用した。
【０２００】
【化３２】
2011520804.tif 000056
【０２０１】
方法８
下記の中間体を方法７の処理に従って適切な出発物質を用いて製造した。
【０２０２】
【表８】
2011520804.tif 000057
【０２０３】
方法９  ２−ブロモ−５−ニトロフェノール
２−ブロモ−５−ニトロアニソール（１１．０ｇ，４７ｍｍｏｌ）を入れた５００ｍＬの丸底フラスコに、１００ｍＬの無水ＤＣＭを添加した。次いで塩化アルミニウム（２５ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。得られた懸濁液を５０℃で一夜、窒素下で加熱した。反応物を室温にまで放冷し、氷に注ぎ、１０％  ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ４の酸性にした。得られた混合物をセライト床により濾過し、濾液を分液ろうとへ移した。水相を塩化メチレン（約２×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮すると粗製の表題化合物が得られた。これをシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇ）によりＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を溶離剤として用いて精製して、表題化合物（８．０ｇ，７８％）を得た。ｍ／ｚ：２１７。
【０２０４】
方法１０  １−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）−４−ニトロベンゼン
２−ブロモ−５−ニトロフェノール（７．２４ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）（方法９）の無水ＤＭＦ中における溶液に、２−メトキシ−１−ブロモエタン（６．９２ｇ，４９．８ｍｍｏｌ）および触媒量のヨウ化カリウム（約１００ｍｇ）を添加した。反応物を７０℃に４時間加熱した後、室温にまで放冷した。次いで反応物を分液ろうとに注入し、ＥｔＯＡｃ（約２５０ｍＬ）と水（約２５０ｍＬ）の間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮すると粗製の表題化合物が得られた。これを最少量の温ＥｔＯＡｃに装入した。得られた溶液を氷浴内で冷却し、ヘキサンを徐々に添加して結晶化を誘発した。生成した沈殿をガラスろうとで真空濾過により分離し、風乾して、純粋な表題化合物（８．３ｇ，９１％）を得た。
【０２０５】
【化３３】
2011520804.tif 000058
【０２０６】
方法１１  ４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）アニリン
開放式の２５０ｍＬ丸底フラスコに、１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）−４−ニトロベンゼン（方法１０）（５ｇ，１８．１１ｍｍｏｌ）、ＳｉＯ２上の５重量％ＦｅＣｌ３（１７．６ｇ，５．４３ｍｍｏｌ）、活性炭（１０ｇ）、および１００ｍＬのＭｅＯＨを装入した。この得られた混合物を撹拌しながら８０℃に加熱した。次いでヒドラジン・１水和物（１０．６ｍＬ，２１７ｍｍｏｌ）を慎重に反応混合物に添加した。ヒドラジン・１水和物の添加が終了した後、反応混合物を８０℃でさらに４０分間撹拌した。次いで反応物を室温にまで放冷し、セライト床により濾過した。フィルターケークをＭｅＯＨ（約１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（約１５０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を真空濃縮すると表題化合物が得られ、これをさらに精製せずに使用した（３．１６ｇ，７１％）。ｍ／ｚ：２４７。
【０２０７】
方法１２  ２−［（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）ジアゼニル］−２−シアノアセトアミド
水（１００ｍｌ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（８．５４ｇ，１２３．７ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−３−メトキシアニリン（２５ｇ，１２３．７ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（４６ｍｌ，１５１４ｍｍｏｌ）および水（１００ｍｌ）中における氷冷懸濁液に添加した。１０分間撹拌した後、水（１．８Ｌ）中の２−シアノアセトアミド（１０．４０ｇ，１２３．７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム・３水和物（８４ｇ，６１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一夜撹拌した。生成した固体を濾過により採集し、水で洗浄し、乾燥させると橙色固体が得られ、これを１．４Ｌのエタノール中で３０分間還流させた。混合物を室温にまで冷却し、固体を濾過により採集し、エタノール（１００ｍｌ×３）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を黄色固体（３４．４ｇ，９４％）として得た。
【０２０８】
【化３４】
2011520804.tif 000059
【０２０９】
方法１３〜１４
下記の中間体を方法１２の処理に従って適切な出発物質を用いて製造した。
【０２１０】
【表９】
2011520804.tif 000060
【０２１１】
方法１５  ４−アミノ−６−ブロモ−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド：
２−（（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）ジアゼニル）−２−シアノアセトアミド（方法１２）（３４．４ｇ，１１５．８ｍｍｏｌ）のトルエン（２５０ｍｌ）中における混合物に、Ｎ２下でＴｉＣｌ４（５１．１ｍｌ，４６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流しながら４時間撹拌した後、室温にまで放冷した。反応混合物を３Ｎ  ＨＣｌ氷冷溶液（約６００ｍｌ）に慎重に注ぎ、次いで混合物を室温にまで高め、次いで９０℃で１０分間撹拌した。沈殿が生成し、これを真空濾過により採集し、水（約２００ｍＬ）、エタノール（約２００ｍＬ）、エーテル（約２００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥すると表題化合物が褐色固体として得られ、これをさらに精製せずに使用した（３０．０ｇ，８７％）。
【０２１２】
【化３５】
2011520804.tif 000061
【０２１３】
方法１６〜１７
下記の中間体を方法１５の処理に従って適切な出発物質を用いて製造した。
【０２１４】
【表１０】
2011520804.tif 000062
【０２１５】
方法１８  ６−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−メトキシシンノリン−３−カルボン酸
ｌＬのフラスコに、４−アミノ−６−ブロモ−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド（方法１５）（３０ｇ，１０１ｍｍｏｌ）およびエタノール（６５０ｍｌ）を装入した。水酸化カリウム（１００ｇ，１７８２ｍｍｏｌ）の水（３５０ｍｌ）中における懸濁液を反応物に添加し、混合物を９日間、還流しながら撹拌した。次いで反応物を冷却し、セライトのパッドにより濾過し、これを水（約２５０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を真空濃縮してエタノールを除去し、得られた水溶液を濃ＨＣｌでｐＨ約３の酸性にした。沈殿が生成し、これを真空濾過により採集した。得られた固体を１．４Ｌのエタノールに懸濁し、７５℃に１５分間加熱し、室温にまで冷却すると粗製沈殿が生成し、これを真空濾過により採集した。フィルターケークをエタノール（約２００ｍＬ）およびジエチルエーテル（約２００ｍＬ）で洗浄すると表題化合物が褐色固体として得られ、これをさらに精製せずに使用した（２６．０ｇ，８６％）。
【０２１６】
【化３６】
2011520804.tif 000063
【０２１７】
方法１９〜２０
下記の中間体を方法１８の処理に従って適切な出発物質を用いて製造した。
【０２１８】
【表１１】
2011520804.tif 000064
【０２１９】
方法２１  ６−ブロモ−４−クロロ−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−メトキシシンノリン−３−カルボン酸（方法１８）（１４ｇ，４６．８ｍｍｏｌ）を入れた１Ｌの丸底フラスコに、ＳＯＣｌ２（３４２ｍｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）を添加した。得られた混合物を４時間、加熱還流した後、室温にまで冷却した。反応混合物を真空濃縮すると残留物が得られ、これをアセトン（約４００ｍｌ）に懸濁した。この懸濁液を氷浴内で０℃に冷却し、濃アンモニア水（５０ｍｌ，１２８４ｍｍｏｌ）を添加ろうとにより滴加し、得られた混合物を０℃でさらに１５分間撹拌した。沈殿が生成し、これを真空濾過により採集した。フィルターケークを水（３×１００ｍＬ）、アセトン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、採集し、真空乾燥すると表題化合物が灰白色固体（１４．００ｇ，９４％）として得られ、これをさらに精製せずに使用した。
【０２２０】
【化３７】
2011520804.tif 000065
【０２２１】
方法２２〜２３
下記の中間体を方法２１の処理に従って適切な出発物質を用いて製造した。
【０２２２】
【表１２】
2011520804.tif 000066
【０２２３】
方法２４  ６−ブロモ−４−クロロ−７−メトキシシンノリン−３−カルボニトリル
６−ブロモ−４−クロロ−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド（方法２１）（１２ｇ，３７．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍｌ）中における懸濁液に、ＰＯＣｌ３（２００ｍｌ）を添加した。次いでトリエチルアミン（１５ｍｌ）を慎重に混合物に添加し、これを７時間、還流しながら撹拌した。次いで反応物を室温にまで放冷し、真空濃縮した。次いで粗製残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により０℃で慎重に処理した。沈殿が生成し、これを真空濾過により採集した。フィルターケークを水（約１００ｍＬ）で洗浄し、採集し、真空乾燥すると表題化合物が灰色固体（９．８０ｇ，８７％）として得られ、これをさらに精製せずに使用した。
【０２２４】
【化３８】
2011520804.tif 000067
【０２２５】
方法２５〜２６
下記の中間体を方法２４の処理に従って適切な出発物質を用いて製造した。
【０２２６】
【表１３】
2011520804.tif 000068
【０２２７】
方法２７  ４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−６，７−ジメトキシシンノリン−３−カルボン酸エチル
磁気撹拌バーおよび４−クロロ−６，７−ジメトキシシンノリン−３−カルボン酸エチル（０．２００ｇ，０．６７５ｍｍｏｌ）（方法７）を入れた５０ｍＬの丸底フラスコに、無水エタノール（１０ｍＬ）、２，４−ジフルオロアニリン（０．０８７ｇ，０．６７５ｍｍｏｌ）、および氷酢酸（約１００μＬ）を添加した。次いで反応混合物を７５℃に１時間加熱し、室温にまで冷却し、濃アンモニア水（約５ｍＬ）で希釈した。粗生成物がこの反応混合物から沈殿し、これを真空濾過によりブーフナーろうとを用いて採集した。この固体を水（１×１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（１×１００ｍＬ）で洗浄すると粗生成物が得られ、これを４０ｇのシリカ上でＥｔＯＡｃを溶離剤として用いて精製して、０．２３１ｇ（８８％）の表題化合物を黄色固体として得た。
【０２２８】
【化３９】
2011520804.tif 000069
【０２２９】
方法２８〜４５
下記の中間体を方法２７の処理に従って適切な出発物質を用いて製造した。
【０２３０】
【表１４−１】
2011520804.tif 000070
【０２３１】
【表１４−２】
2011520804.tif 000071
【０２３２】
【表１４−３】
2011520804.tif 000072
【０２３３】
【表１４−４】
2011520804.tif 000073
【０２３４】
【表１４−５】
2011520804.tif 000074
【０２３５】
方法３７〜４５に記載した中間体は、方法２１〜２３の中間体から２工程で、実施例５４に記載したアニリン付加法を用い、続いて方法２４に記載したアミドからニトリルへの変換により製造することもできる。
【０２３６】
方法４６  １−（２−アミノ−５−ブロモ−４−エトキシフェニル）エタノン
還流冷却器および添加ろうとを備えたｌＬの三つ口フラスコに、撹拌バー、４−ブロモ−３−エトキシアニリン塩酸塩（２５ｇ，１００ｍｍｏｌ）、および無水トルエン（３００ｍＬ）を装入した。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭ中の１Ｍ三塩化ホウ素溶液１００ｍＬを添加ろうとにより反応物に滴加した。三塩化ホウ素の添加が終了した後、アセトニトリル（６．５６ｍＬ，１２５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＣＭ中の１Ｍ  ＴｉＣｌ４溶液１１０ｍＬを滴加した。得られた不均質な反応混合物を１６時間、加熱還流した後、室温にまで放冷した。粗製反応混合物を慎重に２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（約２５０ｍＬ）に注ぎ、反応混合物を８０℃に１時間加温した。室温にまで冷却した後、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を慎重に添加することにより反応混合物のｐＨを６に調整した。固体を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（２×１０００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると粗生成物が暗色の油として得られた。この粗製の油にＭｅＯＨ（約１００ｍＬ）を添加すると目的生成物が沈殿し、これを真空濾過によりブーフナーろうとを用いて採集して、１０．９ｇ（４２％）の表題化合物を褐色固体として得た。ｍ／ｚ  ２５９。
【０２３７】
方法４７  ７−エトキシ−４−［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）シンノリン−３−カルボン酸エチル
磁気撹拌バーおよび６−ブロモ−７−エトキシ−４−［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］シンノリン−３−カルボン酸エチル（０．１００ｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）（方法２８）を入れた５０ｍＬの丸底フラスコに、２．５ｍＬの無水ジメチルアセトアミドを添加した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、ラセミＢＩＮＡＰ（７０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、および１−メチルピペラジン（０．３３４ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。混合物を９０℃に４時間加熱した後、室温にまで冷却し、ケイソウ土のパッドにより濾過した。濾液を真空濃縮すると粗生成物が得られ、これを１２ｇのシリカ上でＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（４：１）を溶離剤として用いて精製して、０．０３３ｇ（３２％）の表題化合物を黄色固体として得た。ｍ／ｚ  ４６８。
【０２３８】
方法４８〜８３
下記の中間体を方法４７の処理に従って適切な出発物質を用いて製造した。ある中間体は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを炭酸ナトリウムの代わりに用いて、または２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル（ＸＰＨＯＳ）をＢＩＮＡＰの代わりに用いて製造された。
【０２３９】
【表１５−１】
2011520804.tif 000075
【０２４０】
【表１５−２】
2011520804.tif 000076
【０２４１】
【表１５−３】
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【０２４２】
【表１５−４】
2011520804.tif 000078
【０２４３】
【表１５−５】
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【０２４４】
【表１５−６】
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【０２４５】
【表１５−７】
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【０２４６】
【表１５−８】
2011520804.tif 000082
【０２４７】
方法８４  ４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−ピリジン−４−イルシンノリン−３−カルボニトリル
６−ブロモ−４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−７−メトキシシンノリン−３−カルボニトリル（方法３８，０．２５ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（０．１５９ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３３（０．３５７ｇ，２．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３．０ｍｌ）および水（０．３０ｍｌ）中における混合物に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．２２４ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴン下に９０℃で１２時間撹拌し、冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、残留物をシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、０．１７５ｇ（６４％）の生成物を得た。ｍ／ｚ  ３８６。
【０２４８】
方法８５
下記の中間体を方法８４の処理に従って適切な出発物質を用いて製造した。
【０２４９】
【表１６】
2011520804.tif 000083
【０２５０】
方法８６  ４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７−メトキシシンノリン−３−カルボニトリル
４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（ｌ，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）シンノリン−３−カルボニトリル（方法８８，２００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５ｍＬ）、アセトン（０．５６６ｍＬ，７．７０ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．１４７ｍＬ，２．５７ｍｍｏｌ）中における溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５４４ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５５℃で６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１））により精製して、１２０ｍｇ（５０％）の生成物を得た。ｍ／ｚ  ４３２。
【０２５１】
方法８７
下記の中間体を方法８６の処理に従って適切な出発物質を用いて製造した。
【０２５２】
【表１７】
2011520804.tif 000084
【０２５３】
方法８８  ４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−（ｌ，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）シンノリン−３−カルボニトリル
４−（３−シアノ−４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−７−メトキシシンノリン−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（方法８５，６００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４．９ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（４．９ｍＬ，６３．６ｍｍｏｌ）中における溶液を、２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、クロロホルムと共沸させてトリフルオロ酢酸を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水）により精製して、３０２ｍｇ（６３％）の生成物を得た。ｍ／ｚ  ３９０。
【０２５４】
方法８９  １−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）ピペラジン
４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（方法９０，２．１ｇ，５．５５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．０５９ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中における混合物を、Ｈ２（ｇ）下で２４時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドにより濾過し、減圧濃縮して、１．２０ｇ（８８％）の黄色の油を得た。
【０２５５】
【化４０】
2011520804.tif 000085
【０２５６】
方法９０  ４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
１−ピペラジンカルボン酸ベンジル（１．７５１ｍＬ，９．０８ｍｍｏｌ）および２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド（１．２０９ｍＬ，９．９９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびジクロロエタン（５ｍＬ）中における混合物を、４Åのモレキュラーシーブと共に２０分間撹拌した。この混合物を、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．８１ｇ，２２．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中における溶液に添加し、一夜撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）に添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせて減圧濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、２．１０ｇ（６１％）の透明な油を得た。
【０２５７】
【化４１】
2011520804.tif 000086
【０２５８】
実施例５５  ４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）シンノリン−３−カルボキサミド
４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）シンノリン−３−カルボニトリル（方法９６，１８０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（４．８０ｍｌ）中における懸濁液に、粉末状水酸化カリウム（２．１５４ｇ，３８．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮した。水を添加し、混合物をＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＤＣＭ／１０％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ４ＯＨ）により精製して、１４１ｍｇ（７４％）の黄色固体を得た。
【０２５９】
【化４２】
2011520804.tif 000087
【０２６０】
実施例５６〜６３
下記の実施例は、実施例５５の処理に従って適切な出発物質を用いて製造され、シリカゲルクロマトグラフィーまたは半調製用逆相ＨＰＬＣにより精製された。
【０２６１】
【表１８−１】
2011520804.tif 000088
【０２６２】
【表１８−２】
2011520804.tif 000089
【０２６３】
【表１８−３】
2011520804.tif 000090
【０２６４】
実施例６４  ７−ブロモ−４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド
７−ブロモ−４−クロロシンノリン−３−カルボキサミド（方法９４，１．３ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）のエタノール（１１．３ｍＬ）中における懸濁液に、２−フルオロ−４−メチルアニリン（０．７７ｍｌ，６．８１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０２６ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。冷却後、反応混合物を濾過し、残留物をエタノールで洗浄し、次いで乾燥させて、１．３９ｇ（８２％）の褐色固体を得た。
【０２６５】
【化４３】
2011520804.tif 000091
【０２６６】
実施例６５  ４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝シンノリン−３−カルボキサミド
４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）シンノリン−３−カルボキサミド（実施例４６，０．１ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中における溶液に、−７８℃で１−ブロモ−２−（メチルスルホニル）エタン（０．０４６ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２０時間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに４８時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機抽出液を濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０−５％）により精製した。クロマトグラフィーから得られた物質をアセトニトリル中で摩砕処理し、濾過して３３ｍｇ（２７％）の固体を得た。
【０２６７】
【化４４】
2011520804.tif 000092
【０２６８】
実施例６６  ４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−６−｛４−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド
４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）シンノリン−３−カルボキサミド（実施例４６，０．３ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中における溶液に、ｌ，３−ジヒドロキシプロパン−２−オン二量体（０．２６３ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、酢酸（１．５５ｍＬ，２７．０ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０９２ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。４８時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の７％  ＭｅＯＨ（１％  ＮＨ４ＯＨ））により精製して、５６ｍｇ（１６％）の黄色固体を得た。
【０２６９】
【化４５】
2011520804.tif 000093
【０２７０】
実施例６７  ６−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ピペラジン−１−イル｝−４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド
４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）シンノリン−３−カルボキサミド（実施例４６，０．１２ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）中における懸濁液に、（Ｒ）−オキシラン−２−イルメタノール（０．０２４ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で４時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％  ＭｅＯＨ（１％  ＮＨ４ＯＨ））により精製して、５４ｍｇ（３８％）の固体を得た。
【０２７１】
【化４６】
2011520804.tif 000094
【０２７２】
下記の実施例を、実施例６７で用いたものと同様な処理により、実施例４６、（Ｓ）−オキシラン−２−イルメタノールから製造した：
実施例６８  ６−｛４−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ピペラジン−１−イル｝−４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド
【０２７３】
【化４７】
2011520804.tif 000095
【０２７４】
実施例６９  ４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−６−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル］−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド
４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）シンノリン−３−カルボキサミド（実施例４６，０．２３ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４６ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，１−ジメチル−２−オキソエチルアセテート（０．０９２ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中における溶液を、３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ＤＣＭ（１０ｍｌ）を添加し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、０．２９ｇの２−（４−｛３−カルバモイル−４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−メトキシシンノリン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソエチルアセテートがガムとして得られ、これをさらに精製せずに使用した。ｍ／ｚ  ５４０。
【０２７５】
２−（４−｛３−カルバモイル−４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−メトキシシンノリン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソエチルアセテート（０．２９ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中における溶液に、水酸化リチウム（０．０２６ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の６％  ＭｅＯＨ（１％  ＮＨ４ＯＨ））により精製して、１０７ｍｇ（４０％）の固体を得た。
【０２７６】
【化４８】
2011520804.tif 000096
【０２７７】
下記の実施例を、実施例６９で用いたものと同様な処理により、実施例５１および（１Ｓ）−２−クロロ−１−メチル−２−オキソエチルアセテートから出発して製造した：
実施例７０  ４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−６−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド
【０２７８】
【化４９】
2011520804.tif 000097
【０２７９】
実施例７１  ６−［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド
４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（ピペリジン−４−イル）シンノリン−３−カルボキサミド（実施例５１，０．１２ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中における懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５２ｍｌ，０．８８ｍｍｏｌ）、および２，２−ジフルオロエチル  トリフルオロメタンスルホネート（０．０７５ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中における溶液を添加した。反応混合物を４０℃で１時間撹拌し、冷却し、減圧濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＤＣＭ／１０％  ＭｅＯＨ（１％  ＮＨ４ＯＨ））により精製し、さらに逆相ＨＰＬＣ（０．１％  ＮＨ４ＯＨ，アセトニトリル／水中）により精製して、０．０２１ｇ（１５％）の灰白色固体を得た。
【０２８０】
【化５０】
2011520804.tif 000098
【０２８１】
実施例７２  ６−［（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド
６−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド（実施例３６，１７１ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．５ｍＬ）中における溶液に、無水酢酸（０．０３７ｍＬ，０．３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６３ｍＬ，１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７２時間撹拌し、濾過して若干の沈殿を分離した。濾液を濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＤＣＭ／５％  ＭｅＯＨ）により精製して、９８ｍｇ（５２％）の橙色固体を得た。
【０２８２】
【化５１】
2011520804.tif 000099
【０２８３】
実施例７３  ４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−（モルホリン−４−イルメチル）シンノリン−３−カルボキサミド
カリウム４−トリフルオロボラトメチル−モルホリン（方法１０６，８０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（３６２ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド塩酸塩（実施例５４，１５０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）中における混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．５ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１０．５９ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下に８０℃で４８時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に添加し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０−２０％  ＭｅＯＨ）により精製して、３３ｍｇ（２１％）の黄色固体を得た。
【０２８４】
【化５２】
2011520804.tif 000100
【０２８５】
出発物質の製造
方法９１  ２−［（３−ブロモフェニル）ジアゼニル］−２−シアノアセトアミド
３−ブロモアニリン（６．３３ｍＬ，５８．１ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１４．５ｍＬ，１７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、亜硝酸ナトリウム（３．７５ｍＬ，５８．１ｍｍｏｌ）の水（１３ｍＬ）中における溶液を添加した。１５分後、シアノアセトアミド（４．８９ｇ，５８．１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１９．１ｇ，２３２ｍｍｏｌ）の水（８５ｍＬ）およびエタノール（６０ｍＬ）中における溶液を、反応混合物に滴加した。反応混合物を室温にまで高め、１６時間撹拌した。沈殿を濾過し、水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、次いで真空オーブン内で乾燥させて、４．５２ｇ（２９％）の黄色固体を得た。ｍ／ｚ  ２６９。
【０２８６】
方法９２  ４−アミノ−７−ブロモシンノリン−３−カルボキサミド
塩化アルミニウム（３．６０ｍｌ，６５．９ｍｍｏｌ）を、２−［（３−ブロモフェニル）ジアゼニル］−２−シアノアセトアミド（方法９１，４．４ｇ，１６．４７ｍｍｏｌ）のトルエン（４１．２ｍＬ）中における懸濁液に添加し、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、４０ｍＬのＨＣｌ水溶液（２Ｍ）を滴加し、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、残留物をエタノールおよび水で洗浄し、次いで真空オーブン内で乾燥させて、２．７１ｇ（６２％）の褐色固体を得た。ｍ／ｚ  ２６９。
【０２８７】
方法９３  ７−ブロモ−４−ヒドロキシシンノリン−３−カルボン酸
４−アミノ−７−ブロモシンノリン−３−カルボキサミド（方法９２，２．４ｇ，８．９９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２２．５ｍＬ）中における懸濁液に、水酸化カリウム（９．０７ｇ，１６１．７ｍｍｏｌ）の水（３６ｍＬ）中における溶液を添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、冷却し、酢酸を添加した。混合物を濾過し、残留物を水で洗浄し、次いで真空オーブン内で乾燥させて、２．１０ｇ（８７％）の淡褐色固体を得た。ｍ／ｚ  ２７１。
【０２８８】
方法９４  ７−ブロモ−４−クロロシンノリン−３−カルボキサミド
塩化チオニル（４６．４ｍＬ，６３５ｍｍｏｌ）中の７−ブロモ−４−ヒドロキシシンノリン−３−カルボン酸（方法９３，１．９０ｇ，７．０６ｍｍｏｌ）を、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮した。残留物をアセトン（２０ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却し、水酸化アンモニウム（２．７５ｍＬ，７０．６２ｍｍｏｌ）を滴加した。０℃で３０分間撹拌した後、混合物を室温にまで高め、濾過し、残留物を水で洗浄し、次いで真空オーブン内で乾燥させて、１．３１ｇ（６５％）の褐色固体を得た。
【０２８９】
【化５３】
2011520804.tif 000101
【０２９０】
方法９５  ７−ブロモ−４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］シンノリン−３−カルボニトリル
オキシ塩化リン（０．９７ｍＬ，１０．３９ｍｍｏｌ）を、７−ブロモ−４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）シンノリン−３−カルボキサミド（実施例６４，１．３ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）中における懸濁液に添加し、反応混合物を４５℃で１時間撹拌した。トリエチルアミン（４．８ｍＬ，３４．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加した。２時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ）により精製して、０．７５２ｇ（６１％）の褐色固体を得た。
【０２９１】
【化５４】
2011520804.tif 000102
【０２９２】
方法９６〜１０４
下記の中間体は、実施例４７〜８３に用いたものと同様な処理により、適切な出発物質から製造された。
【０２９３】
【表１９−１】
2011520804.tif 000103
【０２９４】
【表１９−２】
2011520804.tif 000104
【０２９５】
方法１０５  ４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］シンノリン−３−カルボニトリル
４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−７−（ピペラジン−１−イル）シンノリン−３−カルボニトリル（方法９８，０．５３ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０６７ｍｌ，１．１７ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド（０．３３４ｍｌ，１．７５ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．１８４ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）のメタノール（１４．６ｍＬ）中における混合物を、１６時間撹拌した。ＨＣｌ（酢酸中１．０Ｍ，７．３ｍｌ，７．３ｍｍｏｌ）を添加し、４時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０／１／０．１））により精製して、３７０ｍｇ（６２％）の黄色固体を得た。ｍ／ｚ  ４０７。
【０２９６】
方法１０６  カリウム４−トリフルオロボラトメチル−モルホリン
アセトン（１０．００ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．９ｇ，８．６０ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、フッ化水素カリウム（１．６７９ｇ，２１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて水（１０ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温にまで高め、３０分間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をアセトンに溶解し、ジエチルエーテルを添加し、沈殿を濾過して、１．６０ｇ（９３％）のカリウムブロモメチルトリフルオロボレートを白色固体として得た。
【０２９７】
カリウムブロモメチルトリフルオロボレート（６５０ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２ｍｌ，２２．９６ｍｍｏｌ）を８０℃に３０分間加熱した。混合物を室温にまで冷却し、濃縮し、残留物をアセトン（５ｍＬ）に溶解した。炭酸水素カリウム（３２４ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２０分間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、残留物をアセトンに溶解した。ジエチルエーテルを添加し、沈殿を濾過して、１４０ｍｇ（２１％）の黄色ガムを得た。
【０２９８】
【化５５】
2011520804.tif 000105
【０２９９】
方法１０７  １−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１，４−ジアゼパン
４Åのモレキュラーシーブを、１−ホモピペラジンカルボン酸ベンジル（１．０６ｍＬ，５．１２ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド（０．７４４ｍＬ，６．１５ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）、およびＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物に添加した。２０分間撹拌した後、混合物をナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．７１ｇ，１２．８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中における溶液に添加し、１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）に添加し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出液を合わせてシリカ上へ減圧濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃの０−２０％  ＭｅＯＨ）により精製して、１．０２ｇ（５１％）の４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルを透明な油として得た。ｍ／ｚ  ３９３。
【０３００】
４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジル（１．０２ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）およびカーボン上パラジウム（０．０８３ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中における混合物を、水素ガス下で２０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮して、０．６６ｇ（９８％）の無色の油を得た。
【０３０１】
【化５６】
2011520804.tif 000106
【０３０２】
方法１０８  （３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン（８．０ｇ，７０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中における溶液に、トリエチルアミン（９．７８ｍＬ，７０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、クロロ炭酸ベンジル（９．８６ｍＬ，７０．１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応物を室温にまで高めた。反応混合物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１−ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  １０：１）により精製して、１３．４８ｇ（７７％）の無色の油を得た。
【０３０３】
方法１０９  （３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（方法１０８，５．０ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２５ｍＬ）中における溶液に、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（７．４４ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．５７ｇ，４０．３ｍｍｏｌ）および（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（８．６７ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で２０時間撹拌し、次いで濃縮した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカクロマトグラフィーにより精製して、７．２ｇ（８８％）の褐色の油を得た。
【０３０４】
方法１１０  （２Ｒ，６Ｓ）−１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２，６−ジメチルピペラジン
（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（方法１０９，７．６ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中における混合物、およびカーボン上パラジウム（ｌ００ｍｇ）を、水素ガス下で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ  １０／１／０．１、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ  １０／１／０．１）により精製して、４．０ｇ（７９％）の無色の油を得た。
【０３０５】
【化５７】
2011520804.tif 000107
【国際調査報告】
2011520804.tif 000112
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