(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：    【化１】2011504167.tif 000028  のカンナビノイド調節因子化合物又はその形態、及びカンナビノイド受容体媒介症候群、障害又は疾患の治療、寛解又は予防に用いるための方法を目的とする。
2011504167.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011504167.tif 000027
［式中、
Ｒ1aは水素又はアルキルであり、
Ｒ1bはＣ3〜12シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール又はアルキルから選択され、ここで、アルキルは場合によりカルボキシ、Ｃ3〜12シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、ここで、Ｃ3〜12シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールの各々は場合によりアルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ又はアルキルアミノから選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは場合により式（Ｉ）の窒素原子に結合する１個の窒素環原子を有し、ここで該窒素環原子は場合によりアルキルで更に置換されて、四級アンモニウム塩を形成していてもよく、
あるいは、Ｒ1a及びＲ1bは結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル又はピペラジニルから選択される環を形成し、
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ１又は２個のアルキル、アルコキシ、シアノ又はハロゲン置換基から選択される］
の構造を有する化合物又はその形態。
【請求項２】
Ｒ1aが水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1bがＣ3〜12シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はアルキルから選択され、ここで、アルキルは場合によりカルボキシ、Ｃ3〜12シクロアルキル又はアリールで置換されていてもよく、ここで、Ｃ3〜12シクロアルキル又はアリールの各々は場合によりアルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ又はアルキルアミノから選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1bがＣ3〜12シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はアルキルから選択され、ここで、アルキルは場合によりＣ3〜12シクロアルキル又はアリールで置換されていてもよく、ここで、Ｃ3〜12シクロアルキルの各々は場合により１、２又は３個のアルキル置換基で置換されていてもよく、アリールの各々は場合によりアミノ又はアルキルアミノ置換基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1bがシクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル又はアルキルから選択され、ここで、アルキルは場合によりカルボキシ、シクロヘキシル又はフェニルで置換されていてもよく、ここで、シクロヘキシル又はビシクロ［２．２．１］ヘプチルの各々は場合により１、２又は３個のメチル又はエチル置換基で置換されていてもよく、フェニルの各々は場合によりアミノ又はアルキルアミノ置換基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1bがＣ3〜12シクロアルキル、ヘテロシクリル又はアルキルから選択され、ここで、アルキルは場合によりＣ3〜12シクロアルキル又はアリールで置換されていてもよく、ここで、Ｃ3〜12シクロヘキシルは場合により３個のアルキル置換基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1bがビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ピペリジニル又はアルキルから選択され、ここで、アルキルは場合によりシクロヘキシル又はフェニルで置換されていてもよく、ここで、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルは場合により３個のアルキル置換基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1bが式（Ｉ）の窒素原子に結合する１個の窒素環原子を有するピペリジニルであり、ここで、該窒素環原子は場合によりメチルで更に置換されて、四級ピペリジニウム塩を形成していてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2及びＲ3がフルオロ又はクロロから選択される１又は２個の置換基である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2がフルオロ又はクロロから選択される２個の置換基である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2が２個のクロロ置換基である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3が１個のクロロ置換基である請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1aが水素であり、
Ｒ1bがシクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル又はアルキルから選択され、ここで、アルキルは場合によりカルボキシ、シクロヘキシル又はフェニルで置換されていてもよく、ここで、シクロヘキシル又はビシクロ［２．２．１］ヘプチルの各々は場合により１、２又は３個のメチル又はエチル置換基で置換されていてもよく、フェニルの各々は場合によりアミノ又はアルキルアミノ置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ1bが式（Ｉ）の窒素原子に結合する１個の窒素環原子を有するピペリジニルであり、ここで該窒素環原子は場合によりメチルで更に置換されて、四級ピペリジニウム塩を形成していてもよく、
Ｒ2がフルオロ又はクロロから選択される２個の置換基であり、
Ｒ3が１個のクロロ置換基である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル］−アミド、
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−１−フェニル−エチル］−アミド、
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−アミド、
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−メチル−シクロヘキシル）−アミド、
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル］−アミド、
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド、
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェニルアミド、
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド、
５−［２−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
５−［２−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
１−｛［５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−ピペリジニウム、
｛［５−［２−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル−酢酸、
５−［２−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル］−アミド、
５−［２−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−１−フェニル−エチル］−アミド、
５−［２−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル］−アミド、
５−［２−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド、
５−［２−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−アミノ−フェニル）−アミド、
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル］−アミド、
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−１−フェニル−エチル］−アミド、
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド、
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル］−アミド、
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド、
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル］−アミド、及び
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル］−アミド
よりなる群から選択される化合物又はその形態。
【請求項１５】
前記化合物又はその形態が、
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル］−アミド、
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−１−フェニル−エチル］−アミド、
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−アミド、
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−メチル−シクロヘキシル）−アミド、
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル］−アミド、
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド、
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェニルアミド、
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド、
５−［２−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
５−［２−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
５−［２−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル］−アミド、
５−［２−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−１−フェニル−エチル］−アミド、
５−［２−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル］−アミド、
５−［２−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド、
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル］−アミド、
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド、
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル］−アミド、
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル］−アミド、及び
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル］−アミド
よりなる群から選択される請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物又はその形態が、
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル］−アミド、
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−１−フェニル−エチル］−アミド、
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−アミド、
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
５−［２−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル］−アミド、及び
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル］−アミド
よりなる群から選択される請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物がその単離形態である請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物がカンナビノイド受容体調節因子であり、ここで該カンナビノイド受容体がＣＢ１又はＣＢ２受容体であり、該調節因子化合物が受容体の作動薬、拮抗薬又は逆作動薬である請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
有効量の請求項１に記載の化合物及び製薬学的に許容し得る担体を含んでなる組成物。
【請求項２０】
前記有効量が１日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内である請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物及び製薬学的に許容し得る担体を混合する段階を含んでなる組成物の調製方法。
【請求項２２】
有効量の請求項１に記載の化合物を含んでなる薬剤。
【請求項２３】
受容体を化合物に接触させることを含んでなる、カンナビノイド受容体活性を調節するための請求項１に記載の化合物の使用方法。
【請求項２４】
患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含んでなる、必要とする患者のカンナビノイド受容体媒介症候群、障害又は疾患の治療、寛解又は予防方法。
【請求項２５】
前記症候群、障害又は疾患が食欲、代謝、糖尿病、緑内障関連眼圧、社会的及び気分障害、発作、薬物乱用、学習、認知もしくは記憶、器官収縮もしくは筋けいれん、腸障害、呼吸器障害、自発運動もしくは運動障害、免疫及び炎症障害、無秩序な細胞増殖、疼痛管理又は神経保護作用に関係する請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
化合物の有効量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日である請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
患者に有効量の化合物を投与する段階を含んでなる、必要とする患者のＣＢ１受容体逆作動薬媒介食欲関連、肥満関連又は代謝関連症候群、障害又は疾患を治療、寛解又は予防することを更に含んでなり、ここで、化合物が受容体の逆作動薬である請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
化合物の有効量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日である請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
患者に、有効量の化合物及び治療剤を含んでなる併用製品を投与する段階を更に含んでなり、ここで治療剤が抗けいれん薬又は避妊薬である請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗けいれん薬がトピラメート、トピラメート類似体、カルバマゼピン、バルプロ酸、ラモトリジン、ガバペンチン、フェニトイン等及びこれらの混合物又は製薬学的に許容し得る塩である請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記避妊薬がプロゲスチンのみの避妊薬、プロゲスチン成分とエストロゲン成分とを有する避妊薬、又は場合により葉酸成分を有する経口避妊薬である請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
患者に組成物を投与する段階を含んでなる患者の避妊方法であって、該組成物が避妊薬及び請求項１に記載の化合物を含んでなり、ここで、化合物が患者の喫煙衝動を低下させるかもしくは患者の減量に役立つか又はそれらの両方であり、請求項１に記載の化合物がＣＢ１受容体逆作動薬又は拮抗薬である方法。
【請求項３３】
ＣＢ受容体媒介症候群、障害又は疾患を治療、寛解又は予防するための薬剤の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３４】
前記症候群、障害又は疾患が食欲、代謝、糖尿病、緑内障関連眼圧、社会的及び気分障害、発作、薬物乱用、学習、認知もしくは記憶、器官収縮もしくは筋けいれん、腸障害、呼吸器障害、自発運動もしくは運動障害、免疫及び炎症障害、無秩序な細胞増殖、疼痛管理又は神経保護作用に関係する請求項３３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換５−ビニルフェニル−１−フェニル−ピラゾールカンナビノイド（ＣＢ）調節因子化合物、及びカンナビノイド受容体媒介症候群、障害、又は疾患の治療、寛解又は予防における使用方法を目的とする。
【背景技術】
【０００２】
カンナビノイドＣＢ１及びＣＢ２受容体が発見されるまでは、カンナビノイドという用語は、大麻の生物学的活性成分を記述する目的で用いられており、それらの中で最も豊富に存在する物質はデルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）及びカンナビジオールである。
【０００３】
【化１】
2011504167.tif 000003
【０００４】
ＴＨＣは、ＣＢ１及びＣＢ２受容体の中程度の効力を示す部分作動薬であり、「古典的なカンナビノイド」であると見なされており、これは、三環式ジベンゾピランＴＨＣ中心部と構造的に関連している他の類似体及び誘導体を指す目的で現在用いられている用語である。用語「非古典的なカンナビノイド」は、カンナビジオールと構造的に関連したカンナビノイド作動薬を指す。
【０００５】
薬理学的調査はピラゾール構造的部類の選択的ＣＢ受容体調節因子に集中しており、それらにはＳＲ  １４１７１６Ａ（ＳＲ  １４１７１６の一塩酸塩）及びＳＲ  ４４５２８が挙げられる。
【０００６】
【化２】
2011504167.tif 000004
【０００７】
ピラゾールカンナビノイド調節因子は、ＣＢ薬理学の進展に役立ち、カンナビノイド受容体が媒介する生物学的効果の測定に役立ち、現在の化合物の更なる改良をもたらしかつ将来的には新規な化学的部類の源になるであろう、多種多様な構造的部類の中の１つである。
【０００８】
元々は選択的拮抗薬であるとして分類されていた特定の化合物（ＳＲ  １４１７１６、ＳＲ  １４４５２８等を包含）は、現在では、純粋な拮抗薬ではなくむしろ「逆作動薬」として働くと考えられている。逆作動薬は、作動薬が受容体の所に結合することによって誘発される活性化を単に妨害するのではなく、作動薬が存在しないときに受容体の活性化の構成的レベルを低下させる能力を有する。ＣＢ受容体が示す構成的活性は重要な示唆である、というのは、ＣＢ１及びＣＢ２は両方ともが作動薬が存在しないときでもあるレベルで連続的にシグナルを伝達するからである。例えば、ＳＲ  １４１７１６ＡはＣＢ１タンパク質の濃度を増加させかつ細胞が作動薬の作用に対して示す感受性を高め、したがって、このことは、逆作動薬はエンドカンナビノイド系及びＣＢ受容体によって活性化される下流のシグナル伝達経路を調節する目的で使用される別の部類のリガンドであり得ることを示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ＣＢ及びカンナビ模擬リガンドの合成が進展したことで受容体の薬理学が更に進展しかつ追加的カンナビノイド受容体サブタイプが存在する証拠がもたらされた。しかしながら、ＣＢ受容体が調節する様々な症候群、障害及び疾患を治療する目的で、ＣＢ１又はＣＢ２受容体カンナビノイド調節因子を同定及び開発する必要性は継続して存在したままである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化３】
2011504167.tif 000005
の化合物、又はそのカンナビノイド受容体調節因子として有用な形態（式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2及びＲ3は本明細書に定義の通りである）を目的とする。
【００１２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物をカンナビノイド受容体媒介症候群、障害又は疾患の治療、寛解又は予防で用いる方法を目的とする。
【００１３】
本発明は更に、患者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる、必要とする患者のカンナビノイド受容体媒介症候群、障害又は疾患の治療、寛解又は予防方法を目的とする。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１５】
【化４】
2011504167.tif 000006
［式中、
Ｒ1aは水素又はアルキルであり、
Ｒ1bはＣ3〜12シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール又はアルキルから選択され、ここで、アルキルは場合によりカルボキシ、Ｃ3〜12シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、ここで、Ｃ3〜12シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールの各々は場合によりアルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ又はアルキルアミノから選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは場合により式（Ｉ）の窒素原子に結合する１個の窒素環原子を有し、ここで該前記窒素環原子は場合によりアルキルで更に置換されて、四級アンモニウム塩を形成していてもよく、
あるいは、Ｒ1a及びＲ1bは結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル又はピペラジニルから選択される環を形成し、
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ１又は２個のアルキル、アルコキシ、シアノ又はハロゲン置換基から選択される］の構造を有する化合物又はその形態を目的とする。
【００１６】
本発明の例は、Ｒ1aが水素である式（Ｉ）の化合物又はその形態である。
【００１７】
本発明の例は、式中、Ｒ1bがＣ3〜12シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はアルキルから選択され、ここで、アルキルは場合によりカルボキシ、Ｃ3〜12シクロアルキル又はアリールで置換されていてもよく、ここで、Ｃ3〜12シクロアルキル又はアリールの各々は場合によりアルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ又はアルキルアミノから選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物又はその形態である。
【００１８】
本発明の例は、Ｒ1bがＣ3〜12シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はアルキルから選択され、ここで、アルキルは場合によりＣ3〜12シクロアルキル又はアリールで置換されていてもよく、ここで、Ｃ3〜12シクロアルキルの各々は場合により１、２又は３個のアルキル置換基で置換されていてもよく、アリールの各々は場合によりアミノ又はアルキルアミノ置換基で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物又はその形態である。
【００１９】
本発明の例は、Ｒ1bがシクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル又はアルキルから選択され、ここで、アルキルは場合によりカルボキシ、シクロヘキシル又はフェニルで置換されされていてもよく、ここで、シクロヘキシル又はビシクロ［２．２．１］ヘプチルの各々は場合により１、２又は３個のメチル又はエチル置換基で置換されていてもよく、フェニルの各々は場合によりアミノ又はアルキルアミノ置換基で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物又はその形態である。
【００２０】
本発明の例は、Ｒ1bがＣ3〜12シクロアルキル、ヘテロシクリル又はアルキルから選択され、ここで、アルキルは場合によりＣ3〜12シクロアルキル又はアリールで置換されていてもよく、ここで、Ｃ3〜12シクロヘキシルは場合により３個のアルキル置換基で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物又はその形態である。
【００２１】
本発明の例は、Ｒ1bがビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ピペリジニル又はアルキルから選択され、ここで、アルキルは場合によりシクロヘキシル又はフェニルで置換されていてもよく、ここで、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルは場合により３個のアルキル置換基で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物又はその形態である。
【００２２】
本発明の例は、Ｒ1bが式（Ｉ）の窒素原子に結合する１個の窒素環原子を有するピペリジニルであり、ここで、該窒素環原子は場合によりメチルで更に置換されて、四級ピペリジニウム塩を形成していてもよい式（Ｉ）の化合物又はその形態である。
【００２３】
本発明の例は、Ｒ2及びＲ3がフルオロ又はクロロから選択される１又は２個の置換基である式（Ｉ）の化合物又はその形態である。
【００２４】
本発明の例は、Ｒ2がフルオロ又はクロロから選択される２個の置換基である式（Ｉ）の化合物又はその形態である。
【００２５】
本発明の例は、Ｒ2が２個のクロロ置換基である式（Ｉ）の化合物又はその形態である。
【００２６】
本発明の例は、Ｒ3が１個のクロロ置換基である式（Ｉ）の化合物又はその形態である。
【００２７】
本発明の例は、
Ｒ1aが水素であり、
Ｒ1bがシクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル又はアルキルから選択され、ここで、アルキルは場合によりカルボキシ、シクロヘキシル又はフェニルで置換されていてもよく、ここで、シクロヘキシル又はビシクロ［２．２．１］ヘプチルの各々は場合により１、２又は３個のメチル又はエチル置換基で置換されていてもよく、フェニルの各々は場合によりアミノ又はアルキルアミノ置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ1bが式（Ｉ）の窒素原子に結合する１個の窒素環原子を有するピペリジニルであり、ここで該窒素環原子は場合によりメチルで更に置換されて、四級ピペリジニウム塩を形成していてもよく、
Ｒ2がフルオロ又はクロロから選択される２個の置換基であり、
Ｒ3が１個のクロロ置換基である式（Ｉ）の化合物又はその形態である。
【００２８】
本発明の例は、Ｒ1aが水素であり、Ｒ1b、Ｒ2及びＲ3が従属的（dependently）に以下から選択される式（Ｉ）の化合物又はその形態である。
【００２９】
【表１】
2011504167.tif 000007
【００３０】
本発明の例は、以下よりなる群から選択される化合物又はその形態である。
【００３１】
【化５】
2011504167.tif 000008
【００３２】
【化６】
2011504167.tif 000009
【００３３】
【化７】
2011504167.tif 000010
【００３４】
【化８】
2011504167.tif 000011
【００３５】
本発明の例は、以下よりなる群から選択される代表的な化合物又はその形態を含む。
【００３６】
【表２−１】
2011504167.tif 000012
【００３７】
【表２−２】
2011504167.tif 000013
【００３８】
本発明の別の例は、以下よりなる群から選択される化合物又はその形態を含む。
【００３９】
【表３】
2011504167.tif 000014
【００４０】
本発明の更なる例は、以下よりなる群から選択される化合物又はその形態を含む。
【００４１】
【表４】
2011504167.tif 000015
【００４２】
定義
本明細書で使用するとき、以下の用語は以下の定義を有することを意図する。本明細書の定義は、化学用語が示した式を有することを特定する場合もある。提供される具体的な式は、本発明の範囲を限定することを意図するものではないが、用語の例示として提供される。用語のそれ自体の定義の範囲は、当業者により含まれることが予測される複数の変形を含むことを意図する。
【００４３】
用語「アルキル」は、最大１０個の炭素原子の飽和分枝状又は直鎖一価炭化水素ラジカルを意味する。アルキルとしては、典型的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等が挙げられるが、これらに限定されない。更に置換されるとき、可変置換基はアルキルのいずれかの炭素原子上に位置してよい。
【００４４】
用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、それにより二重結合が２個の隣接する炭素原子のそれぞれから１個の水素原子を除去することにより誘導される、最大１０個の炭素原子の部分不飽和分枝状又は直鎖一価炭化水素ラジカルを意味する。アルケニルとしては、典型的には、エテニル（ビニル）、プロペニル（アリル又は２−プロペニル）、ブテニル等が挙げられるが、これらに限定されない。更に置換されるとき、可変置換基はアルキルのいずれかの炭素原子上に位置してよい。
【００４５】
用語「アルコキシ」は式：−Ｏ−アルキルのラジカルを意味する。アルコキシとしては、典型的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。更に置換されるとき、可変置換基はアルコキシのいずれかの炭素原子上に位置してもよい。
【００４６】
用語「Ｃ3〜12シクロアルキル」は、飽和又は部分不飽和炭化水素環系ラジカル又は連結基を意味する。用語「Ｃ3〜12シクロアルキル」はまた、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル、Ｃ5〜8シクロアルキル、Ｃ5〜12シクロアルキル又はＣ9〜12シクロアルキル環系ラジカル等を含み、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、インダニル、インデニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテニル、フルオレニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、ビシクロ［３．２．１］オクテニル、アダマンタニル、オクタヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−インデニル、オクタヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレニル（またヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレニルとも呼ばれる）等が挙げられるが、これらに限定されない。更に置換されるとき、可変置換基は環のいずれかの炭素原子上に位置してもよい。
【００４７】
用語「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の環炭素原子が、独立してＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳＯ2から選択される１個又はそれ以上のヘテロ原子で置換される飽和又は部分不飽和環系ラジカルを意味する。ヘテロシクリル環系は、窒素原子により置換される１、２、３又は４個の炭素原子員を有する環系を更に含む。あるいは、環は、０、１、２又は３個の窒素原子員、及び１個の酸素又は硫黄原子員を有してもよい。あるいは、最大２個の隣接する環員は、ヘテロ原子であってもよく、ここで一方のヘテロ原子は窒素であり、他方のヘテロ原子はＮ、Ｓ又はＯから選択される。
【００４８】
ヘテロシクリルには、典型的には、フリル、チエニル、２Ｈ−ピロール、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、ピロリル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２−イミダゾリニル（また、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルとも呼ばれる）、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、テトラゾリジニル、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、ピリジニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アゼパニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル（また、２，３−ジヒドロ−インドリルとも呼ばれる）、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、フタルジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、キヌクリジニル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニル、１，３−ベンゾジオキソリル（また、１，３−メチレンジオキシフェニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリルとも呼ばれる）、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル（また、１，４−エチレンジオキシフェニルとも呼ばれる）、テトラヒドロ−フラニル、ベンゾ−ジヒドロ−フラニル、テトラヒドロ−ピラニル、ベンゾ−テトラヒドロ−ピラニル、テトラヒドロ−チエニル、ベンゾ−ジヒドロ−チエニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ（ｂ）チエニル、５，６，７−トリヒドロ−４Ｈ−シクロヘキサ（ｂ）チエニル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ（ｂ）チエニル、テトラヒドロ−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼパニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
用語「アリール」は、一価不飽和芳香族炭化水素環系ラジカルを意味する。アリール環系としては、フェニル、ナフタレニル、アズレニル、アントラセニル等が挙げられる。
【００５０】
用語「ヘテロアリール」は、上記ヘテロシクリルで定義したように、少なくとも１個の環炭素原子が、独立してＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳＯ2から選択される１個又はそれ以上のヘテロ原子で置換されている、一価不飽和芳香族炭化水素環系ラジカルを意味する。ヘテロアリール環系としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、アザインドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、フタルジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル等が挙げられる。
【００５１】
用語「アミノ」は、式：−ＮＨ2のラジカルを意味する。
【００５２】
用語「アルキルアミノ」は、式：−ＮＨ−アルキル又はＮ（アルキル）2のラジカルを意味する。
【００５３】
用語「カルボキシ」は、式：−Ｃ（Ｏ）−ＯＨのラジカルを意味する。
【００５４】
用語「ハロゲン」は、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基又はヨード基を意味する。
【００５５】
用語「置換」は、中心分子上の１個又はそれ以上の水素原子が、１個又はそれ以上のラジカル又は連結基で置換されることを意味し、本質的に連結基もまた更に置換される。化学的に安定な分子がもたらされるように、当業者は、特定のラジカル又は連結基の水素原子を置換する能力を最適に予測するであろう。
【００５６】
用語「従属的（dependently）に選択される」とは、構造体変数が示される組み合わせで特定されることを意味する。
【００５７】
一般に、本開示全体を通してＩＵＰＡＣ命名法を用いる。
【００５８】
製剤形態
用語「形態」又は「単離形態」は、本明細書のいずれの文脈でも、本発明の特定の化合物が、これらに限定されないが、塩、立体異性体、結晶質、多形体、非晶質、溶媒和物、水和物、エステル、プロドラッグ又は代謝産物の形態のような、種々の単離された状態で存在できることを意味する。本発明は、本質的に純鏡像異性体、ラセミ混合物、純幾何異性体（シス及びトランス立体異性体のような）、幾何異性体と互変異性体との混合物の形態の活性化合物を含む、全てのこのような化合物の形態及びその混合物を包含する。
【００５９】
本発明の化合物は製薬学的に許容し得る塩の形態で存在し得る。医薬で用いる場合、本発明の化合物の「製薬学的に許容し得る塩」は無毒の酸性／アニオン性又は塩基性／カチオン性の塩の形態を指す。
【００６０】
本発明の化合物の好適な製薬学的に許容し得る塩としては、例えば本発明による化合物の溶液を、製薬学的に許容し得る塩、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸等の溶液と混合することにより形成され得る酸付加塩が挙げられる。
【００６１】
更に、本発明の化合物が酸性部分を持つとき、それらの好適な製薬学的に許容し得る塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、及び好適な有機配位子とともに形成される塩、例えば四級アンモニウム塩を挙げることができる。
【００６２】
したがって、代表的な製薬学的に許容し得る塩としては以下が挙げられる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、カンシル酸塩（又は樟脳スルホン酸塩）、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩。
【００６３】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグ及び代謝産物を本発明の範囲内に含む。一般に、このようなプロドラッグ及び代謝産物はインビボで容易に活性化合物に変化し得る本化合物の機能的誘導体である。
【００６４】
したがって、本発明の治療方法における用語「投与する」は、具体的に開示した化合物、あるいは特定の本化合物として具体的には開示しなかったが明らかに本発明の範囲内に含まれるであろう化合物、又はそのプロドラッグもしくは代謝産物を用いて本明細書に記述する症候群、障害又は疾患を治療、改善又は予防する手段を包含する。
【００６５】
用語「プロドラッグ」は、本発明の化合物（又はその塩）の機能的誘導体の製薬学的に許容し得る形態を意味し、このプロドラッグは、１）インビボで活性プロドラッグ成分に変化する比較的活性のある前駆体、２）インビボで活性プロドラッグ成分に変化する比較的不活性な前駆体、又は３）インビボで利用可能になった後に（すなわち代謝産物として）治療的生物学的活性に貢献する本化合物の活性が比較的低い成分であり得る。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来の手順は、例えば「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」（Ｈ．ブンドガード（Bundgaard）編、エルゼビア（Elsevier）社、１９８５年）に述べられている。
【００６６】
用語「代謝産物」は、本発明の化合物（又はその塩）の代謝誘導体の製薬学的に許容し得る形態を意味し、この誘導体は、インビボで利用可能になった後に治療的生物学的活性に貢献する本化合物の活性が比較的低い成分である。
【００６７】
本発明は、様々な異性体の化合物及びこれらの混合物を考慮する。用語「異性体」は、組成及び分子量は同じであるが、物理的もしくは化学的特性、又は両方が異なる化合物を指す。このような物質が有する原子の数及び種類は同じであるが、構造は異なる。その構造の違いは構成の違い（幾何異性体）又は偏光面を回転させる能力の違い（立体異性体）であり得る。
【００６８】
用語「立体異性体」は、構成は同じであるが原子の空間配置が異なる異性体を指す。鏡像異性体及びジアステレオマーは、不斉置換されている炭素原子がキラル中心として働く立体異性体である。
【００６９】
用語「キラル」は、鏡像に重なり合わない分子を指し、これは、対称軸及び面又は中心が存在しないことを意味する。用語「鏡像異性体」は、互いに鏡像であるが重なり合わない１対の分子種の中の一方を指す。用語「ジアステレオマー」は、鏡像に関係しない立体異性体を指す。記号「Ｒ」及び「Ｓ」は、（１個又はそれ以上の）キラル炭素原子の回りの置換基の配置を表す。記号「Ｒ*」及び「Ｓ*」は、（１個又はそれ以上の）キラル炭素原子回りの置換基の相対的配置を表す。
【００７０】
用語「ラセミ化合物」又は「ラセミ混合物」は、２種類の鏡像異性体種が等モル量で存在する化合物を指し、この化合物は光学活性を示さない。用語「光学活性」は、キラル分子又はキラル分子の非ラセミ混合物が偏光面を回転させる度合を指す。
【００７１】
用語「幾何異性体」は、炭素−炭素二重結合、シクロアルキル環又は架橋二環式系に関して置換基の原子の配向が異なる異性体を意味する。
【００７２】
炭素−炭素二重結合の両側の置換基原子（水素以外）は、それぞれの炭素原子で２個の置換基を順位付けするカーン−インゴルド−プレローグ（Cahn-Ingold-Prelog）順位則に従ってＥ又はＺ配置であってよい。「Ｅ」配置では、２個の上位置換基が、炭素−炭素二重結合との関係で逆側に存在する。「Ｚ」配置では、２個の上位置換基は、炭素−炭素二重結合との関係で同じ側に配向される。
【００７３】
異性体の記述語（「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」及び「Ｚ」）は、中心分子に対する原子配置を示し、文献中で定義されているように使用することを意図する。
【００７４】
本発明の化合物は、異性体に特異的な合成により、又は異性体混合物から分割することにより、個々の異性体として調製可能である。従来の分割技術としては、光学的に活性である酸（又は塩基）を用いて異性体対の各異性体の遊離塩基（又は遊離酸）を組み合わせて、光学的に活性である塩を形成すること（遊離塩基の分別晶出及び再生が続く）、適切なキラル補助基と反応することにより異性体対の各異性体のエステル又はアミドを形成すること（キラル補助基の分別晶出又はクロマトグラフ分離及び除去が続く）、又は種々の周知のクロマトグラフィー法を用いて中間体又は最終産物のいずれかの異性体混合物を分離することが挙げられる。
【００７５】
その上、本発明の化合物は１種又はそれ以上の多形体又は非晶質結晶形態を有してもよく、このようなものも本発明の範囲内に包含されることを意図する。更に、化合物のいくつかは、水（すなわち水和物）又は一般的な有機溶媒（例えば、エタノレート等の有機エステル）と溶媒和物を形成することができ、このような溶媒和物はまた本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【００７６】
本発明の化合物の任意の調製過程中、関与する任意の分子の感受性基又は反応性基を保護することが必要もしくは望ましい、又はその両方である場合がある。これは、「有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」（Ｊ．Ｆ．Ｗ．マコーミー（McOmie）編、プレナム・プレス（Plenum Press）、１９７３年）、及びＴ．Ｗ．グリーン（Greene）＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．ワッツ（Wuts）、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」（ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（John Wiley & Sons）、１９９１年）に記載されているもののような、従来の保護基を用いて達成できる。保護基は、当該技術分野において既知の方法を用いて、都合のよいその後の段階で除去してもよい。
【００７７】
治療的使用
ＣＢ１及びＣＢ２カンナビノイド受容体はＧ−タンパク質結合受容体（ＧＣＰＲ）ファミリー、すなわち７回膜貫通ドメインのパターンが独特である受容体スーパーファミリーに属し、これはＮ−型カルシウムチャンネル及び／又はアデニル酸シクラーゼを阻害することでＱ−型カルシウムチャンネルを阻害する。ＣＢ１受容体はＣＮＳ内に存在し、主に記憶及び運動に関連した脳領域、例えば海馬（記憶の貯蔵）、小脳（運動機能、姿勢及び均衡の調整）、基底核（運動調節）、視床下部（体温調節、神経内分泌物放出、食欲）、脊髄（痛覚）、大脳皮質（嘔吐）及び抹消領域、例えばリンパ器官（細胞媒介及び先天性免疫）、血管平滑筋細胞（血圧）、胃腸管（食道及び胃腸の運動を調節する管及び食道、十二指腸、空腸、回腸及び結腸における先天性抗炎症）、肺平滑筋細胞（気管支拡張）、眼毛様体（眼圧）等で発現する。
【００７８】
ＣＢ２受容体は主にリンパ組織（細胞媒介及び先天性免疫）、抹消神経末端部（末端神経系）、脾臓免疫細胞（免疫系の調節）及び網膜（眼圧）内の末梢に発現すると思われる。ＣＢ２のｍＲＮＡはＣＮＳ内の小脳顆粒細胞（運動機能の調整）内に見られる。薬理学的及び生理学的証拠はまた、他のカンナビノイド受容体サブタイプが存在する可能性があることも示唆しているが、それらはまだクローン化も特徴付けもなされていない。
【００７９】
ＣＢ受容体を活性化又は阻害することによって様々な症候群、障害又は疾患を媒介することができると思われるが、臨床的用途の可能な領域としては、食欲の制御、代謝の調節、糖尿病、緑内障関連の眼圧低下、社会的及び気分障害の治療、発作関連障害の治療、薬物乱用障害の治療、学習、認知及び記憶の向上、器官収縮及び筋けいれんの制御、腸障害の治療、呼吸器障害の治療、自発運動又は運動障害の治療、免疫及び炎症障害の治療、細胞増殖の調節、疼痛管理における使用、神経保護薬としての使用等、又はこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
したがって、本発明の式（Ｉ）の化合物を含むカンナビノイド受容体調節因子は、カンナビノイド受容体媒介症候群、障害又は疾患の治療、寛解又は予防に有用であり、それらとしては、食欲の制御、代謝の調節、糖尿病、緑内障関連眼圧、疼痛、社会的及び気分障害、発作関連障害、薬物乱用障害、学習、認知障害、記憶障害、腸障害、呼吸器障害、自発運動障害、運動障害、免疫障害又は炎症障害、器官収縮及び筋けいれんの制御、学習の向上、認知の向上、記憶の向上、細胞増殖の調節、神経保護作用の提供等、あるいはこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
本発明は、患者に有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態を投与する段階を含んでなる、必要とする患者のカンナビノイド受容体媒介症候群、障害又は疾患の治療、寛解又は予防方法を目的とする。
【００８２】
本発明は、患者に有効量の式（Ｉ）の化合物及び治療薬を含んでなる併用製品を投与する段階を含んでなる、必要とする患者のカンナビノイド受容体媒介症候群、障害又は疾患の治療、寛解又は予防方法を目的とする。
【００８３】
本発明の併用製品で用いることが想到される治療薬としては、抗けいれん薬又は避妊薬が挙げられる。抗けいれん薬としては、トピラメート、トピラメートの類似体、カルバマゼピン、バルプロ酸、ラモトリジン、ガバペンチン、フェニトイン等及びこれらの混合物又は製薬学的に許容し得る塩が挙げられるが、これらに限定されない。避妊薬としては、例えばプロゲスチンのみの避妊薬及びプロゲスチン成分とエストロゲン成分の両方を含有する避妊薬等が挙げられるが、これらに限定されない。本発明は、更に、避妊薬が経口避妊薬であり、避妊薬は場合により葉酸成分を含有する医薬組成物も包含する。
【００８４】
本発明は、また、患者に組成物を投与する段階を含んでなる患者の避妊方法であって、該組成物が避妊薬及び式（Ｉ）のＣＢ１受容体逆作動薬もしくは拮抗薬化合物を含んでなり、ここで、組成物が患者の喫煙衝動を低下させるかもしくは患者の減量に役立つか又はその両方である方法も含む。
【００８５】
本発明は、ＣＢ受容体媒介症候群、障害もしくは疾患の治療、寛解又は予防に有用なカンナビノイド受容体調節因子を含む。本発明の化合物又はその組成物がＣＢ調節因子として有用であることは、本明細書に開示する方法に従って判断可能である。このような使用の範囲としては、複数のＣＢ受容体媒介症候群、障害又は疾患の治療、寛解又は予防が挙げられる。
【００８６】
本発明は、また、必要とする患者のＣＢ受容体媒介症候群、障害又は疾患の治療、寛解又は予防方法であって、前記症候群、障害又は疾患が食欲、代謝、糖尿病、緑内障関連眼圧、社会的及び気分障害、発作、薬物乱用、学習、認知又は記憶、器官収縮又は筋けいれん、腸障害、呼吸器障害、自発運動又は運動障害、免疫及び炎症障害、無秩序な細胞増殖、疼痛管理、神経保護作用等に関係する方法を目的とする。
【００８７】
ＣＢ受容体調節因子として用いるための式（Ｉ）の化合物としては、ＣＢ受容体結合活性に関する平均阻害定数（ＩＣ50）が約５０μＭ〜約０．０１ｎＭ、約２５μＭ〜約０．０１ｎＭ、約１５μＭ〜約０．０１ｎＭ、約１０μＭ〜約０．０１ｎＭ、約１μＭ〜約０．０１ｎＭ、約８００ｎＭ〜約０．０１ｎＭ、約２００ｎＭ〜約０．０１ｎＭ、約１００ｎＭ〜約０．０１ｎＭ、約８０ｎＭ〜約０．０１ｎＭ、約２０ｎＭ〜約０．０１ｎＭ、約１０ｎＭ〜約０．１ｎＭ、又は約０．１ｎＭである化合物が挙げられる。
【００８８】
本発明のＣＢ受容体調節因子として用いるための式（Ｉ）の化合物としては、ＣＢ１作動薬結合活性に関するＣＢ１作動薬ＩＣ50が約５０μＭ〜約０．０１ｎＭ、約２５μＭ〜約０．０１ｎＭ、約１５μＭ〜約０．０１ｎＭ、約１０μＭ〜約０．０１ｎＭ、約１μＭ〜約０．０１ｎＭ、約８００ｎＭ〜約０．０１ｎＭ、約２００ｎＭ〜約０．０１ｎＭ、約１００ｎＭ〜約０．０１ｎＭ、約８０ｎＭ〜約０．０１ｎＭ、約２０ｎＭ〜約０．０１ｎＭ、約１０ｎＭ〜約０．１ｎＭ、又は約０．１ｎＭである化合物が挙げられる。
【００８９】
本発明のＣＢ受容体調節因子として用いるための式（Ｉ）の化合物としては、ＣＢ１拮抗薬結合活性に関するＣＢ１拮抗薬ＩＣ50が約５０μＭ〜約０．０１ｎＭ、約２５μＭ〜約０．０１ｎＭ、約１５μＭ〜約０．０１ｎＭ、約１０μＭ〜約０．０１ｎＭ、約１μＭ〜約０．０１ｎＭ、約８００ｎＭ〜約０．０１ｎＭ、約２００ｎＭ〜約０．０１ｎＭ、約１００ｎＭ〜約０．０１ｎＭ、約８０ｎＭ〜約０．０１ｎＭ、約２０ｎＭ〜約０．０１ｎＭ、約１０ｎＭ〜約０．１ｎＭ、又は約０．１ｎＭである化合物が挙げられる。
【００９０】
本発明のＣＢ受容体調節因子として用いるための式（Ｉ）の化合物としては、ＣＢ１逆作動薬結合活性に関するＣＢ１逆作動薬ＩＣ50が約５０μＭ〜約０．０１ｎＭ、約２５μＭ〜約０．０１ｎＭ、約１５μＭ〜約０．０１ｎＭ、約１０μＭ〜約０．０１ｎＭ、約１μＭ〜約０．０１ｎＭ、約８００ｎＭ〜約０．０１ｎＭ、約２００ｎＭ〜約０．０１ｎＭ、約１００ｎＭ〜約０．０１ｎＭ、約８０ｎＭ〜約０．０１ｎＭ、約２０ｎＭ〜約０．０１ｎＭ、約１０ｎＭ〜約０．１ｎＭ、又は約０．１ｎＭである化合物が挙げられる。
【００９１】
本発明のＣＢ受容体調節因子として用いるための式（Ｉ）の化合物としては、ＣＢ２作動薬結合活性に関するＣＢ２作動薬ＩＣ50が約５０μＭ〜約０．０１ｎＭ、約２５μＭ〜約０．０１ｎＭ、約１５μＭ〜約０．０１ｎＭ、約１０μＭ〜約０．０１ｎＭ、約１μＭ〜約０．０１ｎＭ、約８００ｎＭ〜約０．０１ｎＭ、約２００ｎＭ〜約０．０１ｎＭ、約１００ｎＭ〜約０．０１ｎＭ、約８０ｎＭ〜約０．０１ｎＭ、約２０ｎＭ〜約０．０１ｎＭ、約１０ｎＭ〜約０．１ｎＭ、又は約０．１ｎＭである化合物が挙げられる。
【００９２】
本発明のＣＢ受容体調節因子として用いるための式（Ｉ）の化合物としては、ＣＢ２拮抗薬結合活性に関するＣＢ２拮抗薬ＩＣ50が約５０μＭ〜約０．０１ｎＭ、約２５μＭ〜約０．０１ｎＭ、約１５μＭ〜約０．０１ｎＭ、約１０μＭ〜約０．０１ｎＭ、約１μＭ〜約０．０１ｎＭ、約８００ｎＭ〜約０．０１ｎＭ、約２００ｎＭ〜約０．０１ｎＭ、約１００ｎＭ〜約０．０１ｎＭ、約８０ｎＭ〜約０．０１ｎＭ、約２０ｎＭ〜約０．０１ｎＭ、約１０ｎＭ〜約０．１ｎＭ、又は約０．１ｎＭである化合物が挙げられる。
【００９３】
本発明のＣＢ受容体調節因子として用いるための式（Ｉ）の化合物としては、ＣＢ２逆作動薬結合活性に関するＣＢ２逆作動薬ＩＣ50が約５０μＭ〜約０．０１ｎＭ、約２５μＭ〜約０．０１ｎＭ、約１５μＭ〜約０．０１ｎＭ、約１０μＭ〜約０．０１ｎＭ、約１μＭ〜約０．０１ｎＭ、約８００ｎＭ〜約０．０１ｎＭ、約２００ｎＭ〜約０．０１ｎＭ、約１００ｎＭ〜約０．０１ｎＭ、約８０ｎＭ〜約０．０１ｎＭ、約２０ｎＭ〜約０．０１ｎＭ、約１０ｎＭ〜約０．１ｎＭ、又は約０．１ｎＭである化合物が挙げられる。
【００９４】
用語「カンナビノイド受容体」は、本発明のカンナビノイド調節因子化合物が結合し得るカンナビノイド受容体の部類の既知の又は今までに知られていないサブタイプのいずれか１つ、特にＣＢ１受容体及びＣＢ２受容体よりなる群から選択されるカンナビノイド受容体を指す。用語「調節因子」は、更に、本発明の化合物の、ＣＢ受容体作動薬、拮抗薬又は逆作動薬としての使用を指す。
【００９５】
本発明は、患者に有効量の本発明の組成物を投与する段階を含んでなる、必要とする患者のＣＢ受容体媒介症候群、障害又は疾患の治療、寛解又は予防方法であって、ここで、カンナビノイド受容体がＣＢ１又はＣＢ２受容体であり、化合物が受容体の作動薬、拮抗薬又は逆作動薬である方法を含む。
【００９６】
本発明は、患者に有効量の本発明の化合物を抗けいれん薬もしくは避妊薬のような治療薬との併用製品で、又はこれらの組成物を投与する段階を含んでなる、必要とする患者のＣＢ受容体媒介症候群、障害又は疾患の治療、寛解又は予防方法であって、ここで、カンナビノイド受容体がＣＢ１又はＣＢ２受容体であり、化合物は受容体の作動薬、拮抗薬又は逆作動薬である方法を含む。
【００９７】
併用製品で用いるのに適した避妊薬は経口避妊薬に限定されるものでなく、他の通常利用可能な避妊薬、例えば経皮、注射又は移植等で投与されるものも含むと理解されるべきである。
【００９８】
特に明記しない限り、「併用製品」は式（Ｉ）の化合物及び１種又はそれ以上の治療薬を組み合わせて含んでなる医薬組成物を意味する。式（Ｉ）の化合物及び１種又はそれ以上の治療薬の投薬量は、それらを組み合わせたときに有効な量を得るように調整される。
【００９９】
本明細書で用いるとき、用語「患者」は、動物、又は哺乳動物、又はヒトであってもよく、治療、観察又は実験の対象でありかつＣＢ受容体媒介症候群、障害又は疾患を発症する危険性のある（又は発症し易い）患者を指す。
【０１００】
用語「投与」は、本発明の方法に従って解釈されるべきである。そのような方法としては、有効量の本発明の組成物又は薬剤を、治療過程中の様々な時点で、又は併用形態では製品として同時に、治療的又は予防的に投与することを含む。
【０１０１】
用語「薬剤」は、ＣＢ受容体媒介症候群、障害又は疾患を治療、寛解又は予防するための製品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を指す。
【０１０２】
予防的投与はＣＢ受容体媒介症候群、障害又は疾患に特徴的な症状が現れる前に行うことができ、その結果、その症候群、障害又は疾患を治療、寛解、予防又は他の方法で進行を遅らせる。更に、本発明の方法は、当業者が用いる治療的又は予防的な治療レジメンの全部を包含すると理解されるべきである。
【０１０３】
用語「有効量」は、研究者、獣医、医者又は他の臨床医が探求している、組織系、動物又はヒトに生物学的又は医薬的反応（治療されている症候群、障害又は疾患の症状の軽減を含む）を引き出す活性化合物又は薬剤の量を指す。
【０１０４】
本発明の本化合物の有効量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１０５】
本発明が式（Ｉ）の化合物と抗けいれん薬又は避妊薬との組み合わせを投与することを意図する場合、用語「有効量」は、併用効果が所望の生物学的又は医薬的反応を引き出すように、一緒に服用する薬剤の併用量を意味する。
【０１０６】
当業者が理解するように、その併用製品を構成する成分の有効量は独立して最適に組み合わせることができ、それらを組み合わせることで併用製品の成分を単独で用いた場合よりも大きな病状軽減をもたらす相乗的結果を達成することができる。
【０１０７】
例えば、式（Ｉ）の化合物及びトピラメートを投与することを含んでなる併用製品の有効量は、一緒に又は逐次的に服用したときに有効な併用効果をもたらす、式（Ｉ）の化合物の量及びトピラメートの量であろう。その上、当業者は、併用製品を有効量で用いる場合、上記例のように、式（Ｉ）の化合物又は抗けいれん薬（例えばトピラメート）のいずれか又は両方の量は、個別に有効であっても有効でなくてもよいことも認識するであろう。
【０１０８】
本発明が併用製品の投与を目的とする場合、本化合物及び抗けいれん薬又は避妊薬を、任意の好適な手段で同時に、逐次的に又は単一の医薬組成物として共投与してもよい。（１種又はそれ以上の）本化合物及び抗けいれん薬又は避妊薬成分を個別に投与する場合、１日に投与する（１種又はそれ以上の）各化合物の投薬回数は必ずしも同じでなくてもよく、例えば一方の化合物の活性持続期間が長い場合は、したがって、投与頻度が少なくなる。
【０１０９】
（１種又はそれ以上の）式（Ｉ）の化合物及び（１種又はそれ以上の）抗けいれん薬又は（１種又はそれ以上の）避妊薬を同じ又は異なる投与経路を介して投与してもよい。（１種又はそれ以上の）式（Ｉ）の化合物及び（１種又はそれ以上の）抗けいれん薬又は（１種又はそれ以上の）避妊薬を同じ又は異なる投与経路を介して投与してもよい。
【０１１０】
投与方法の好適な例は、経口、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）及び皮下（ｓｃ）である。化合物はまた、脳内、脳室内、側脳室内、くも膜下腔内、嚢内、脊髄内及び／又は脊髄周辺投与経路等、又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない神経系に直接、あるいは頭蓋内もしくは椎骨内針及び／又はポンプ装置等を備えるかもしくは備えないカテーテル、又はこれらの組み合わせを介して送達することにより、投与してもよい。
【０１１１】
（１種又はそれ以上の）式（Ｉ）の化合物及び（１種又はそれ以上の）抗けいれん薬又は（１種又はそれ以上の）避妊薬を同時に又は交互レジメンに従って、治療過程中の同じ又は異なる時点で、分割又は単一形態で同時に投与してもよい。
【０１１２】
当業者は最適な投与量を容易に決定することができ、これは使用する個々の化合物、投与様式、製剤の強度及び疾患状態の進行度合により変動するであろう。更に、患者の性、年齢、体重、食事、投与時間及び付随する疾患を含む、治療されている特定の患者に関連した要因によって、結果として投薬量を調節する必要がある。
【０１１３】
用語「ＣＢ受容体媒介症候群、障害又は疾患」は、生物に不快又は予測される寿命の低下をもたらすようにＣＢ受容体が媒介する生物学的反応に関連した症候群、障害又は疾患を指す。
【０１１４】
ＣＢ受容体媒介症候群、障害又は疾患は動物及びヒトの両方に起こり得、食欲、代謝、糖尿病、肥満、緑内障関連眼圧、社会的、気分、発作、薬物乱用、学習、認知、記憶、器官収縮、筋けいれん、腸、呼吸器、自発運動、運動、免疫、炎症、細胞増殖、疼痛又は神経変性に関連した症候群、障害又は疾患が挙げられる。
【０１１５】
食欲関連症候群、障害又は疾患としては、肥満、体重過剰状態、拒食症、過食症、悪液質、食欲無調節等が挙げられる。
【０１１６】
肥満関連症候群、障害又は疾患としては、遺伝、食事、食物摂取量、代謝の症候群、障害又は疾患、視床下部性障害又は疾患、加齢、活動低下、異常脂肪質量分布、異常脂肪画分分布等の結果として生じる肥満が挙げられる。
【０１１７】
代謝関連症候群、障害又は疾患としては、メタボリックシンドローム、脂質異常症、高血圧、糖尿病、インスリン感受性又は耐性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、肝腫大、脂肪症、異常アラニンアミノトランスフェラーゼレベル、炎症、アテローム性動脈硬化症等が挙げられる。
【０１１８】
糖尿病関連症候群、障害又は疾患としては、糖調節異常、インスリン耐性、耐糖能異常、高インスリン血症、脂質異常症、高血圧、肥満等が挙げられる。
【０１１９】
２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）は、糖調節異常及びインスリン耐性の結果として慢性の長期医学的合併症を青年及び成年の両方にもたらす代謝障害（すなわち代謝関連症候群、障害又は疾患）であって、眼、腎臓、神経及び血管に影響を与え、盲目、末期の腎疾患、心筋梗塞又は手足切断をもたらす可能性のある障害である。糖調節異常としては、インスリンを充分な量で産生することができないこと（異常インスリン分泌）及びインスリンを有効に用いることができないこと（標的器官及び組織におけるインスリン作用に対する耐性）が挙げられる。２型糖尿病に罹患している個体は相対的インスリン欠乏を示す。すなわち、このような個体では、血漿中インスリン濃度が絶対的意味で正常〜高いが、存在する血漿中グルコース濃度で予測される濃度よりも低い。
【０１２０】
２型糖尿病は以下の臨床的兆候及び症状を特徴とする：持続的に高い血漿中グルコース濃度又は高血糖；多尿症；多渇症及び／又は多食症；慢性的微小血管合併症、例えば網膜症、腎症及び神経障害等、並びに大血管合併症、例えば高脂血症及び高血圧等。このような微小及び大血管合併症によって盲目、末期の腎疾患、手足切断及び心筋梗塞がもたらされる可能性がある。
【０１２１】
インスリン抵抗症候群（ＩＲＳ）（またシンドロームＸ、メタボリックシンドローム又はメタボリックシンドロームＸとも呼ばれる）は、２型糖尿病及び心疾患を発症する危険因子を示す障害であり、耐糖能異常、高インスリン血症、インスリン耐性、脂質異常（例えば高トリグリセリド、低ＨＤＬ−コレステロール等）、高血圧及び肥満が挙げられる。
【０１２２】
社会的又は気分関連症候群、障害又は疾患としては、鬱病、不安、精神病、社会的感情障害又は認知障害等が挙げられる。
【０１２３】
薬物乱用関連症候群、障害又は疾患としては、薬物乱用、薬物離脱、アルコール中毒、アルコール離脱、ニコチン離脱、コカイン中毒、コカイン離脱、ヘロイン中毒、ヘロイン離脱等が挙げられる。
【０１２４】
学習、認知又は記憶関連症候群、障害又は疾患としては、記憶喪失、又は加齢、疾患、薬剤の副作用（有害事象）等の結果として起こる機能障害が挙げられる。
【０１２５】
筋けいれん症候群、障害又は疾患としては、多発性硬化症、脳性麻痺等が挙げられる。
【０１２６】
自発運動及び運動症候群、障害又は疾患としては、脳卒中、パーキンソン病、多発性硬化症、てんかん等が挙げられる。
【０１２７】
腸関連症候群、障害又は疾患としては、腸運動不全関連障害（疼痛、下痢又は便秘を伴う又は伴わない）、過敏性腸症候群（及び他の形態の腸運動不全等）、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎、クローン病等）及びセリアック病が挙げられる。
【０１２８】
呼吸関連症候群、障害又は疾患としては、慢性閉塞性肺疾患、気腫、喘息、気管支炎等が挙げられる。
【０１２９】
免疫又は炎症関連症候群、障害又は疾患としては、アレルギー、関節リウマチ、皮膚炎、自己免疫病、免疫不全、慢性神経障害性痛等が挙げられる。
【０１３０】
細胞増殖関連症候群、障害又は疾患としては、哺乳動物細胞増殖異常調節、乳癌細胞増殖、前立腺癌細胞増殖等が挙げられる。
【０１３１】
疼痛関連症候群、障害又は疾患としては、中枢及び抹消路媒介痛、骨及び関節の痛み、片頭痛関連痛、癌痛、生理痛、陣痛等が挙げられる。
【０１３２】
神経変性関連症候群、障害又は疾患としては、パーキンソン病、多発性硬化症、てんかん、虚血又は外傷による頭もしくは脳傷害に付随する二次的な生化学的傷害、脳炎症、眼傷害あるいは脳卒中等が挙げられる。
【０１３３】
本発明は、患者に有効量の本発明のカンナビノイド作動薬化合物又はその組成物を投与する段階を含んでなる、必要とする患者のカンナビノイド受容体作動薬媒介症候群、障害又は疾患の治療、寛解又は予防方法を含む。
【０１３４】
本発明は、患者に有効量の本発明のカンナビノイド作動薬化合物を抗けいれん薬との併用製品で、又はその組成物を投与する段階を含んでなる、必要とする患者のカンナビノイド受容体作動薬媒介症候群、障害又は疾患の治療、寛解又は予防方法を含む。
【０１３５】
本発明は、患者に有効量の本発明のカンナビノイド逆作動薬化合物又はその組成物を投与する段階を含んでなる、必要とする患者のカンナビノイド受容体逆作動薬媒介症候群、障害又は疾患の治療、寛解又は予防方法を含む。
【０１３６】
本発明は、患者に有効量の本発明のカンナビノイド逆作動薬化合物を抗けいれん薬との併用製品で、又はその組成物を投与する段階を含んでなる、必要とする患者のカンナビノイド受容体逆作動薬媒介症候群、障害又は疾患の治療、寛解又は予防方法を含む。
【０１３７】
本発明は、患者に有効量の本発明のカンナビノイド逆作動薬化合物を１種もしくはそれ以上の避妊薬との併用製品で、又はその組成物を投与する段階を含んでなる、必要とする患者のカンナビノイド受容体逆作動薬媒介症候群、障害又は疾患の治療、寛解又は予防方法を含む。
【０１３８】
本発明は、患者に有効量の本発明のカンナビノイド拮抗薬化合物又はその組成物を投与する段階を含んでなる、必要とする患者のカンナビノイド受容体拮抗薬媒介症候群、障害又は疾患の治療、寛解又は予防方法を含む。
【０１３９】
本発明は、患者に有効量の本発明のカンナビノイド拮抗薬化合物を抗けいれん薬との併用製品で、又はその組成物を投与する段階を含んでなる、必要とする患者のカンナビノイド受容体拮抗薬媒介症候群、障害もしくは疾患の治療、寛解又は予防方法を含む。
【０１４０】
本発明は、患者に治療的に又は予防的に有効な量の本発明のカンナビノイド拮抗薬化合物を１種もしくはそれ以上の避妊薬との併用製品で、又はその組成物を投与する段階を含んでなる、必要とする患者のカンナビノイド受容体拮抗薬媒介症候群、障害もしくは疾患の治療、寛解又は予防方法を含む。
【０１４１】
本発明は、患者に有効量の本発明のＣＢ１作動薬化合物又はその組成物を投与する段階を含んでなる、必要とする患者のＣＢ１受容体作動薬媒介症候群、障害又は疾患の治療、寛解又は予防方法を含む。
【０１４２】
本発明は、患者に有効量の本発明のＣＢ１作動薬化合物を抗けいれん薬との併用製品で、又はその組成物を投与する段階を含んでなる、必要とする患者のＣＢ１受容体作動薬媒介症候群、障害又は疾患の治療、寛解又は予防方法を含む。
【０１４３】
本発明は、患者に有効量の本発明のＣＢ１逆作動薬化合物又はその組成物を投与する段階を含んでなる、必要とする患者の、ＣＢ１受容体逆作動薬媒介症候群、障害又は疾患の治療、寛解又は予防方法を含む。
【０１４４】
本発明は、患者に有効量の本発明のＣＢ１逆作動薬化合物を抗けいれん薬との併用製品で、又はその組成物を投与する段階を含んでなる、必要とする患者のＣＢ１受容体逆作動薬媒介症候群、障害又は疾患の治療、寛解又は予防方法を含む。
【０１４５】
本発明は、患者に有効量の本発明のＣＢ１逆作動薬化合物を１種もしくはそれ以上の避妊薬との併用製品で、又はその組成物を投与する段階を含んでなる、必要とする患者のＣＢ１受容体逆作動薬媒介症候群、障害又は疾患の治療、寛解又は予防方法を含む。
【０１４６】
本発明は、患者に有効量の本発明のＣＢ１逆作動薬化合物又はその組成物を投与する段階を含んでなる、必要とする患者のＣＢ１受容体逆作動薬媒介食欲関連肥満関連もしくは代謝関連症候群、障害又は疾患の治療、寛解又は予防方法を含む。
【０１４７】
本発明は、患者に有効量の本発明のＣＢ１逆作動薬化合物を抗けいれん薬との併用製品で、又はその組成物を投与する段階を含んでなる、必要とする患者のＣＢ１受容体逆作動薬媒介食欲関連肥満関連もしくは代謝関連症候群、障害又は疾患の治療、寛解又は予防方法を含む。
【０１４８】
本発明は、患者に有効量の本発明のＣＢ１逆作動薬化合物を１種もしくはそれ以上の避妊薬との併用製品で、又はその組成物を投与する段階を含んでなる、必要とする患者のＣＢ１受容体逆作動薬媒介食欲関連肥満関連もしくは代謝関連症候群、障害又は疾患の治療、寛解又は予防方法を含む。
【０１４９】
食欲関連症候群、障害又は疾患としては、肥満、体重過剰状態、拒食症、過食症、悪液質、食欲無調節等が挙げられる。
【０１５０】
肥満関連症候群、障害又は疾患としては、遺伝、食事、食物摂取量、代謝の症候群、障害又は疾患、視床下部性障害又は疾患、加齢、活動低下、異常脂肪質量分布、異常脂肪画分分布等の結果として生じる肥満が挙げられる。
【０１５１】
代謝関連症候群、障害又は疾患としては、メタボリックシンドローム、脂質異常症、高血圧、糖尿病、インスリン感受性又は耐性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、肝腫大、脂肪症、異常アラニンアミノトランスフェラーゼレベル、炎症、アテローム性動脈硬化症等が挙げられる。
【０１５２】
本発明は、患者に有効量の本発明のＣＢ１拮抗薬化合物又はその組成物を投与する段階を含んでなる、必要とする患者のＣＢ１受容体拮抗薬媒介症候群、障害又は疾患の治療、寛解又は予防方法を含む。
【０１５３】
本発明は、患者に有効量の本発明のＣＢ１拮抗薬化合物を抗けいれん薬との併用製品で、又はその組成物を投与する段階を含んでなる、必要とする患者のＣＢ１受容体拮抗薬媒介症候群、障害又は疾患の治療、寛解又は予防方法を含む。
【０１５４】
本発明は、患者に有効量の本発明のＣＢ１拮抗薬化合物を１種もしくはそれ以上の避妊薬との併用製品で、又はその組成物を投与する段階を含んでなる、必要とする患者のＣＢ１受容体拮抗薬媒介症候群、障害又は疾患の治療、寛解又は予防方法を含む。
【０１５５】
本発明は、患者に有効量の本発明のＣＢ２作動薬化合物又はその組成物を投与する段階を含んでなる、必要とする患者のＣＢ２受容体作動薬媒介症候群、障害又は疾患の治療、寛解又は予防方法を含む。
【０１５６】
本発明は、患者に有効量の本発明のＣＢ２作動薬化合物を抗けいれん薬との併用製品で、又はその組成物を投与する段階を含んでなる、必要とする患者のＣＢ２受容体作動薬媒介症候群、障害もしくは疾患の治療、寛解又は予防方法を含む。
【０１５７】
本発明は、患者に有効量の本発明のＣＢ２逆作動薬化合物又はその組成物を投与する段階を含んでなる、必要とする患者のＣＢ２受容体逆作動薬媒介症候群、障害又は疾患の治療、寛解又は予防方法を含む。
【０１５８】
本発明は、患者に有効量の本発明のＣＢ２逆作動薬化合物を抗けいれん薬との併用製品で、又はその組成物を投与する段階を含んでなる、必要とする患者のＣＢ２受容体逆作動薬媒介症候群、障害又は疾患の治療、寛解又は予防方法を含む。
【０１５９】
本発明は、患者に有効量の本発明のＣＢ２拮抗薬化合物又はその組成物を投与する段階を含んでなる、必要とする患者のＣＢ２受容体拮抗薬媒介症候群、障害又は疾患の治療、寛解又は予防方法を含む。
【０１６０】
本発明は、患者に有効量の本発明のＣＢ２拮抗薬化合物を抗けいれん薬との併用製品で、又はその組成物を投与する段階を含んでなる、必要とする患者のＣＢ２受容体拮抗薬媒介症候群、障害又は疾患の治療、寛解又は予防方法を含む。
【０１６１】
本発明は、患者に有効量の本発明の化合物又はその組成物を投与する段階を含んでなる、必要とする患者の代謝関連症候群、障害もしくは疾患、食欲関連症候群、障害もしくは疾患、糖尿病関連症候群、障害もしくは疾患、肥満関連症候群、障害もしくは疾患、又は学習、認知もしくは記憶関連症候群、障害もしくは疾患の治療、寛解又は予防方法を含む。
【０１６２】
本発明は、患者に有効量の本発明の化合物を抗けいれん薬との併用製品で、又はその組成物を投与する段階を含んでなる、必要とする患者の代謝関連症候群、障害もしくは疾患、食欲関連症候群、障害もしくは疾患、糖尿病関連症候群、障害もしくは疾患、肥満関連症候群、障害もしくは疾患、又は学習、認知もしくは記憶関連症候群、障害もしくは疾患の治療、寛解又は予防方法を含む。
【０１６３】
本発明は、本発明の化合物及び任意の製薬学的に許容し得る担体の混合物を含んでなる医薬組成物又は薬剤を含む。
【０１６４】
本発明は、本発明の２種又はそれ以上の化合物及び任意の製薬学的に許容し得る担体の混合物を含んでなる医薬組成物又は薬剤を含む。
【０１６５】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物、抗けいれん薬、及び任意の製薬学的に許容し得る担体の混合物を含んでなる医薬組成物又は薬剤を含む。
【０１６６】
このような医薬組成物は、特に、代謝関連症候群、障害もしくは疾患、食欲関連症候群、障害もしくは疾患、糖尿病関連症候群、障害もしくは疾患、肥満関連症候群、障害もしくは疾患、又は学習、認知もしくは記憶関連症候群、障害もしくは疾患に罹患している患者を治療するために特に有用である。
【０１６７】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせて本発明の方法及び組成物に有用な抗けいれん薬としては、トピラメート、トピラメート類似体、カルバマゼピン、バルプロ酸、ラモトリジン、ガバペンチン、フェニトイン等及びこれらの混合物又は製薬学的に許容し得る塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６８】
トピラメート、すなわち２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フラクトピラノーススルファメートは、単純及び複雑部分てんかんに罹患している患者における発作及び原発性又は続発性全身発作に罹患している患者における発作を治療する目的で、米国、ヨーロッパ及び世界中の他の大部分の市場で現在市販されている。トピラメートは、２５ｍｇ、１００ｍｇ又は２００ｍｇの活性剤を含有する円形錠剤での経口投与用に、また１５ｍｇ及び２５ｍｇのスプリンクル（sprinkle）カプセルとしてホールカプセルで又は開けて柔らかい食物にふりかける経口投与用に現在入手可能である。米国特許第４，５１３，００６号（参照により本明細書に組み入れられる）には、トピラメート及びトピラメート類似体、それらの製造並びにそれらのてんかんの治療に対する使用が開示されている。更に、トピラメートの製造はまた、米国特許第５，２４２，９４２号及び同第５，３８４，３２７号（これらは参照により本明細書に組み入れられる）に開示されている方法を用いて実施することも可能である。本明細書で用いるとき、用語「トピラメート類似体」は、式（Ｉ）のスルファメート化合物を指し、これらは米国特許第４，５１３，００６号に開示されている（例えば米国特許第４，５１３，００６号の１段の３６〜６５行を参照）。
【０１６９】
本発明の方法で式（Ｉ）の化合物と組み合わせて用いる場合、トピラメート（又はトピラメート類似体）は１日あたり約１０〜約１０００ｍｇの範囲内、好ましくは１日あたり約１０〜約６５０ｍｇの範囲内、より好ましくは約１５〜約３２５ｍｇの範囲内の量で日に１又は２回投与してもよい。
【０１７０】
カルバマゼピン、すなわち５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドは抗けいれん薬及び三叉神経痛用の特有の鎮痛薬であり、これは１００ｍｇのチュアブル錠、２００ｍｇの錠剤、１００、２００、及び４００ｍｇのＸＲ（徐放）錠剤並びに１００ｍｇ／５ｍＬ（小さじ一杯）の懸濁液として経口投与用に入手可能であり、米国特許第２，９４８，７１８号（これは参照により全体が本明細書に組み入れられる）にはカルバマゼピン及びその使用方法が開示されている。
【０１７１】
本発明の方法で式（Ｉ）の化合物と組み合わせて用いる場合、カルバマゼピンは約２００〜約１２００ｍｇ／日の範囲内、好ましくは約４００ｍｇ／日の量で投与してもよい。
【０１７２】
バルプロ酸、すなわち２−プロピルペンタン酸又はジプロピル酢酸は抗てんかん薬であり、これはバルプロ酸含有量が２５０ｍｇの軟質弾性カプセル及びバルプロ酸がナトリウム塩として５ｍＬあたり２５０ｍｇに相当する量で入っているシロップとして市販されている。バルプロ酸及び製薬学的に許容し得る様々な塩が米国特許第４，６９９，９２７号（これは参照により全体が本明細書に組み入れられる）に開示されている。
【０１７３】
本発明の方法で式（Ｉ）の化合物と組み合わせて用いる場合、バルプロ酸は、約２５０〜約２５００ｍｇ／日の範囲内、好ましくは約１０００ｍｇ／日の量で投与してもよい。
【０１７４】
ラモトリジン、すなわち３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンは抗てんかん薬であり、これはラモトリジン含有量が２５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ及び２００ｍｇの錠剤並びにラモトリジン含有量が２ｍｇ、５ｍｇ又は２５ｍｇの分散性チュアブル錠として経口投与用に市販されている。ラモトリジン及びその使用は、米国特許第４，４８６，３５４号（これは参照により全体が本明細書に組み入れられる）に開示されている。
【０１７５】
本発明の方法で式（Ｉ）の化合物と組み合わせて用いる場合、ラモトリジンは１〜２回の投与で約５０〜約６００ｍｇ／日の範囲内、好ましくは約２００〜約４００ｍｇ／日、最も好ましくは約２００ｍｇ／日の量で投与してもよい。
【０１７６】
ガバペンチン、すなわち１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸は、てんかん及び成人におけるヘルペス後神経痛の補助療法の目的で、ガバペンチン含有量が１００ｍｇ、３００ｍｇ及び４００ｍｇのカプセル、ガバペンチン含有量が６００ｍｇ及び８００ｍｇのフィルムコート錠、並びにガバペンチン含有量が２５０ｍｇ／５ｍＬの経口用溶液として市販されている。ガバペンチン及びその使用方法は、米国特許第４，０２４，１７５号及び同第４，０８７，５４４号（これらは参照により全体が本明細書に組み入れられる）に開示されている。
【０１７７】
本発明の方法で式（Ｉ）の化合物と組み合わせて用いる場合、ガバペンチンは、２〜３回の分割投与で約３００〜約３６００ｍｇ／日の範囲内、好ましくは約３００〜約１８００ｍｇ／日、最も好ましくは約９００ｍｇ／日の量で投与してもよい。
【０１７８】
フェニトインナトリウム、すなわち５，５−ジフェニルヒダントインのナトリウム塩は抗けいれん薬であり、これは経口投与の目的でフェニトインナトリウム含有量が１００ｍｇ、２００ｍｇ又は３００ｍｇのカプセルとして市販されている。
【０１７９】
本発明の方法で式（Ｉ）の化合物と組み合わせて用いる場合、フェニトインナトリウムは、約１００〜約５００ｍｇ／日の範囲内、好ましくは約３００〜約４００ｍｇ／日、最も好ましくは約３００ｍｇ／日の量で投与してもよい。
【０１８０】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物、１種又はそれ以上の避妊薬、及び任意の製薬学的に許容し得る担体の混合物を含んでなる医薬組成物又は製剤も含む。
【０１８１】
併用製品で使用するのに好適な避妊薬としては、例えば、オーソサイクレン（ORTHO CYCLEN）（登録商標）、オーソトリサイクレン（ORTHO TRI-CYCLEN）（登録商標）、オーソトリサイクレンＬＯ（ORTHO TRI-CYCLEN LO）（登録商標）、及びオーソエブラ（ORTHO EVRA）（登録商標）が挙げられ、これらは全てオーソ−マクニール・ファーマシューティカル社（Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc.）（ニュージャージー州ラリタン（Raritan）から入手可能である。また、本発明で使用するのに好適な避妊薬は葉酸成分を含む避妊薬も包含することも理解すべきである。
【０１８２】
喫煙及び肥満は両方とも、経口避妊薬を服用している女性において危険因子であると識別されている。ＣＢ１受容体拮抗薬及び逆作動薬は、喫煙衝動を低下させ、摂食障害を有する患者の減量に役立つ有用な治療薬であることが見出されている。
【０１８３】
したがって、本発明は、更に、避妊薬を式（Ｉ）のＣＢ１受容体拮抗薬もしくは式（Ｉ）のＣＢ１受容体逆作動薬化合物の少なくとも１種、又はこれらの混合物と一緒に共投与することにより、避妊薬を服用している女性の喫煙もしくは肥満のいずれか又は両方に関連した危険因子を低下させる方法を含む。
【０１８４】
このような化合物又はその医薬組成物もしくは薬剤の使用は、避妊薬を服用している患者の喫煙要望を低下させるかもしくは減量に役立つか又はその両方である。
【０１８５】
医薬組成物
用語「組成物」は、指定成分を指定量で含んでなる製品に加えて、指定成分を指定量で組み合わせた結果として直接又は間接的に得られる任意の生成物も指す。本発明は、更に、本発明の１種又はそれ以上の化合物及び製薬学的に許容し得る担体を混合することを含んでなり、またそのような方法から得られる組成物を含む。想到される方法は、伝統的及び最新の両方の製薬技術を含む。
【０１８６】
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物の代わりに又は式（Ｉ）の化合物に加えて、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容し得る塩、又は製薬学的に許容し得る担体と混合した、このような化合物もしくは塩のプロドラッグもしくは製薬学的に活性な代謝産物を含んでなる。
【０１８７】
用語「薬剤」は、カンナビノイド受容体媒介症候群、障害又は疾患の治療、寛解又は予防で用いるための製品を指す。
【０１８８】
「製薬学的に許容し得る担体」は、本発明の組成物の調製で用いるのに充分な純度及び品質を有しかつ動物又はヒトに適切に投与されたときに副作用、アレルギー反応、又は他の有害な反応をもたらすことのない分子実体及び組成物を意味する。
【０１８９】
臨床的及び獣医学的使用は両方とも本発明の範囲内に等しく含まれるため、製薬学的に許容し得る処方は臨床的及び獣医学的使用のいずれかに対する組成物又は薬剤を含むであろう。
【０１９０】
本発明は、本化合物のいずれか及び製薬学的に許容し得る担体を混合することを含んでなる組成物又は薬剤の製造方法を含み、そのような方法から得られる組成物又は薬剤を含む。想到される方法は従来の及びこれまでにない製薬学的技術の両方を含む。他の例としては、製薬学的に許容し得る担体と一緒に少なくとも２種類の本化合物の混合物を含んでなる組成物又は薬剤が挙げられる。
【０１９１】
このような組成物又は薬剤は、投与方法に応じて幅広く多様な単位剤形で投与可能であり、このような方法としては、（制限なく）製薬学的投与分野の当業者に周知である好適な剤形を用いた経口、舌下、鼻（吸入又は吹送）、経皮、直腸、膣、局所（閉鎖の有り無し）、静脈内（ボーラス又は輸液）又は注射（腹腔内、皮下、筋肉内、腫瘍内又は非経口）が挙げられる。したがって、用語「投薬単位」又は「剤形」は、あるいは（制限なく）、錠剤、ピル、カプセル、溶液、シロップ、エリキシル、乳液、懸濁液、座薬、散剤、顆粒又は滅菌溶液、乳液又は懸濁液（アンプルからもしくは自動注入装置のような装置を用いて注射するため、又はエアゾール、スプレーもしくは液滴として使用するため）を指す目的で用いられる。その上、本組成物を週に１回又は月に１回投与するのに好適な形態で（例えば、筋肉内注射用デポ製剤を提供するのに適した活性化合物の不溶塩（例えばデカン酸塩）等として）提供することも可能である。
【０１９２】
剤形の調製では、主要な活性成分（例えば本発明の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオマー等）を、場合により１種又はそれ以上の医薬用担体（例えばデンプン、糖、希釈剤、顆粒剤、滑沢剤、流動促進剤、結合剤、崩壊剤等）、１種又はそれ以上の不活性な医薬用賦形剤（例えば水、グリコール、油、アルコール、風味剤、保存剤、着色剤、シロップ等）、１種又はそれ以上の従来の製錠用材料（例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカルシウム、様々なゴムのいずれか等）及び希釈剤（例えば水等）と一緒に混合して、均質な組成物（活性成分が混合物全体にわたってむらなく分散又は懸濁している）を形成してもよく、これは容易に本発明の化合物を等しい量で含有する投与単位に細分可能である。
【０１９３】
結合剤としては、これらに限定するものでないが、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えばグルコース、ベータ−ラクトース等）、コーン甘味料及び天然及び合成ゴム（例えばアカシア、トラガカント、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等）が挙げられる。崩壊剤としては、これらに限定するものでないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴム等が挙げられる。
【０１９４】
投与が容易なことから錠剤及びカプセルが有利な経口単位剤形を代表するものであり、この場合には、固体状の医薬用担体を用いる。必要に応じて、錠剤は、標準的な技術により、糖もしくはフィルムコーティング又は腸溶性コーティングしてもよい。また、錠剤をコーティングする又は別の方法でコンパウンドすることで治療効果を長引かせることも可能である。例えば、剤形に内側投薬成分と外側投薬成分を含有させて外側成分を内側成分を覆う外被の形態にしてもよい。前記２成分は、胃の中で起こる崩壊に抵抗し（例えば腸溶性層）かつ内側成分が無傷のまま十二指腸の中に入り込むことを可能にする層又は徐放もしくは持続放出層で更に分離してもよい。様々な腸溶性及び非腸溶性層もしくはコーティング材料（例えば高分子酸、シェラック、アセチルアルコール、酢酸セルロース等）又はこれらの組み合わせを用いてもよい。
【０１９５】
本発明の化合物を経口投与の目的で組み込むことが可能な液状形としては、これらに限定するものでないが、水溶液、適切な風味のシロップ、水性もしくは油性懸濁液（好適な合成もしくは天然ゴムの分散剤もしくは懸濁剤、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン等を用いた）、風味を付けたエマルション（例えば好適な食用油、例えば綿実油、胡麻油、ヤシ油、落花生油等を用いた）、エリキシル及び様々な製薬学的に許容し得るビヒクルを用いた同様な他の液状形が挙げられる。
【０１９６】
これもまた当該技術分野において既知であるように、化合物は別の方法として注射を介して非経口的に投与してもよい。非経口的投与では、滅菌溶液又は注入可能な懸濁液は、適切な液体担体、懸濁剤等が使用される非経口ビヒクルであり得る。滅菌溶液が好ましい非経口ビヒクルである。一般に好適な保存剤を含有する等張調製物は、静脈内投与が望ましいときに使用される。非経口製剤は、適切な不活性液体担体に溶解した又はそれと混合された活性成分よりなり得る。許容し得る液状担体は、水性溶媒等及び溶解性又は保存性を補助する他の任意の材料を含んでなる。このような水性溶媒としては、滅菌水、リンゲル液又は等張性食塩水溶液が挙げられる。あるいは、滅菌非揮発性油を溶媒剤として用いることも可能である。他の任意成分としては、植物油（例えば落花生油、綿実油、胡麻油等）、有機溶媒（例えばソルケタール、グリセロール、ホルミル等）、保存剤、等張剤、可溶化剤、安定剤、鎮痛剤等が挙げられる。最終的投薬単位が０．００５〜１０重量％の活性成分を含有するように活性成分を液状担体に溶解又は懸濁させることにより非経口製剤を調製する。
【０１９７】
本発明の化合物を好適な鼻内ビヒクルを用いて鼻内投与することも可能である。本発明の化合物を好適な局所経皮ビヒクル又は経皮パッチを用いて局所的に投与することも可能である。経皮送達系を介した投与では間欠的投与レジメンではなく連続的投与が要求される。
【０１９８】
また、本発明の化合物を急速溶解又は徐放組成物を介して投与することも可能であり、この場合、その組成物は急速に溶解する又は徐放性である生分解性担体（例えばポリマー担体等）及び本発明の化合物を含む。急速に溶解する又は徐放性である担体は当該技術分野において周知であり、（１種又はそれ以上の）活性化合物を中に捕捉し、好適な環境（例えば水性、酸性、塩基性等）下で急速又はゆっくりと分解／溶解する複合体を形成するために用いられる。このような粒子は体液中で分解／溶解し、その中で（１種又はそれ以上の）活性化合物を放出するため、有用である。このような組成物で用いる本発明の化合物、担体又は任意の賦形剤の粒径は、当業者に既知の技術を用いて最適に調整し得る。
【０１９９】
本発明は、必要とする患者の症状を軽減するために必要な、予防的に又は治療的に有効な量で存在する本化合物又はそのプロドラッグの組成物を含む。本化合物又はそのプロドラッグの予防的に又は治療的に有効な量は、約０．０１ｎｇ〜約１ｇの範囲であってよく、患者のために選択される投与方法及びレジメンに好適な任意の形態に構成されることができる。
【０２００】
患者及び治療すべき疾患に応じて、予防的又は治療的に有効な量は、約７０ｋｇの平均的体重のヒトの場合、１日あたり約０．０１ｎｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｎｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｎｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ又は約０．１ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【０２０１】
当業者は最適な予防的又は治療的に有効な量並びに投与方法及びレジメンを容易に決定することができ、これは治療すべき特定の患者に関連した要因（年齢、体重、食事及び投与時間）、治療すべき状態の重篤度、用いる化合物及び投薬単位、投与様式並びに調製物の強度に応じて変動するであろう。
【０２０２】
１日あたり約１回から１日あたり約５回のレジメンで治療的又は予防的に有効な量が達成されるように（１つ又はそれ以上の）投薬単位を投与してもよい。経口投与に好ましい投薬単位は、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０又は５００ｍｇの活性成分を含有する錠剤である。
【０２０３】
合成方法
本発明の代表的な化合物は、以下に記載する一般的な合成スキームに従って合成でき、以下の具体的な合成実施例でより詳細に例示する。一般的なスキーム及び具体例は、例示の目的で提供され、本発明は、示される化学反応及び条件に限定されると解釈すべきではない。スキーム及び実施例で用いる種々の出発物質を調製する方法は、当業者に周知である。実施例の反応のいずれかで得られる収率を最適化する試みは行っていない。当業者は、反応時間、温度、溶媒又は試薬における所定の変動によりこのような収率を上げる方法を知っているであろう。
【０２０４】
本発明の説明で用いられる用語は、一般的に用いられており、当業者に既知である。本明細書で使用するとき、以下の略称及び式は指示された意味を有する。
【０２０５】
【表５】
2011504167.tif 000016
【０２０６】
【化９】
2011504167.tif 000017
【０２０７】
試薬溶液（水性ＫＯＨ等のような）中の化合物Ａ１が、化合物Ａ２の溶液と反応して、化合物Ａ３が得られる。試薬溶液（Ｅｔ2ＯもしくはＴＨＦ等又はこれらの混合物のような溶媒中のＬＨＭＤＳ等のような）中の化合物Ａ３の溶液（Ｅｔ2Ｏ、ＴＨＦ等又はこれらの混合物のような溶媒中）が、シュウ酸ジエチルエステル化合物Ａ４の溶液（Ｅｔ2Ｏ、ＴＨＦ等又はこれらの混合物のような溶媒中）と反応して、化合物Ａ５が得られる。
【０２０８】
シュウ酸ジエチルエステル化合物Ａ４は、このスキームで例示目的で用いられ、本発明の代表的な化合物の範囲はシュウ酸ジエチルエステルの使用に、又は化合物Ａ４の非置換ジエチルエステル部により限定されると解釈すべきではない。本発明は、ジメトキシ酢酸メチルエステル等のような他のエステル又は当業者に既知の技術を用いて化合物Ａ４の代わりに更に置換されたエステルを用いて調製される化合物を含む。
【０２０９】
【化１０】
2011504167.tif 000018
【０２１０】
化合物Ａ５の溶液（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2等のうち１種又はそれ以上の溶媒中）が置換モノ又はジヒドロクロリドフェニルヒドラジン化合物Ａ６と反応して、化合物Ａ７が得られる。
【０２１１】
一塩酸又は二塩酸ヒドラジン化合物Ａ６を当業者に公知の方法で遊離塩基に変化させることができる。本発明の実施例では、遊離塩基をＫ2ＣＯ3との反応により、インサイチュで（本スキームに例示の目的で示すように）又は別個に（その後、反応混合物に添加する）調製する。本スキームに例示するように、化合物Ａ６はまた、様々なＲ2置換基（本明細書で定義）により更に置換されてもよい。多くの場合、置換ヒドラジン化合物Ａ６は市販されている。市販されていない場合、特に置換されている化合物Ａ６は、当業者に公知の方法を用いて調製することができる。
【０２１２】
化合物Ａ７が、試薬溶液（例えば、ＴＨＦ、エタノール及び水等の混合物などの溶媒中のＬｉＯＨ又はＮａＯＨ）中で反応して、化合物Ａ８が得られる。
【０２１３】
【化１１】
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【０２１４】
化合物Ａ８は、試薬溶液（ＣＨ2Ｃｌ2等の溶媒中のＳＯＣｌ2等）中で、還流温度にて反応して、化合物Ａ９が得られる。化合物Ａ９の溶液（好適な溶媒中）は、化合物Ａ１０の溶液（好適な溶媒中）と反応して式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０２１５】
本明細書の以下に示す合成実施例は、本発明の範囲内に含まれる具体的な化合物の調製をより完全に記述する。
【実施例】
【０２１６】
（実施例１）
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル］−アミド（Ｃｐｄ  ８）
【０２１７】
【化１２】
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【０２１８】
ｐ−クロロベンズアルデヒド化合物１ａ（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）に水性ＫＯＨ（４．４ｍＬの水中０．２５ｇ）を加えた。混合物を６５℃に加熱した。パンタノン化合物Ａ２（１．１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下し、反応混合物を５時間還流させ、その後室温に冷却し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ（２６ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を次いで５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを含むシリカゲルカラムで精製して、０．６５ｇ（３１％）の所望の生成物１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−ペンタ−１−エン−３−オン化合物１ｂを得た。
【０２１９】
−７８℃の１０ｍＬのＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）溶液（３．１２５ｍＬの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）に２ｍＬのＴＨＦ中の化合物１ｂ（０．６５ｇ、３．１２５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で１時間攪拌した。２ｍＬのＴＨＦ中のシュウ酸ジエチルエステル化合物Ａ４（０．４６ｇ、３．１２５ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと加えた。混合物を同じ温度で１時間攪拌し、次いで徐々に室温に加温し、室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、１ＮのＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、オレンジ色の油として６−（４−クロロ−フェニル）−３，５−ジメチル−２，４−ジソキソ−ヘキサ−５−エン酸エチルエステル化合物１ｃ（０．６ｇ、６２％）を得、これを更に精製することなく次の段階で用いた。
【０２２０】
【化１３】
2011504167.tif 000021
【０２２１】
化合物１ｃ（０．６ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解した。これに、無水２，４−ジクロロフェニルヒドラジン化合物１ｄ（０．３４ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（０．５４ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、その後濾過し、エタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。まとめた濾液を濃縮し、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを含むシリカゲルカラムで精製して、０．２６ｇ（３０％）の５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル化合物１ｅを得た。
【０２２２】
化合物１ｅ（０．２６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解した。水性水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）（２ｍＬ中０．０７１ｇ）を加え、続いてエタノール（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４８時間攪拌し、次いで濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ４に酸性化した。水性懸濁液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸化合物１ｆ（０．２３ｇ、９６％）を得た。
【０２２３】
【化１４】
2011504167.tif 000022
【０２２４】
化合物１ｆ（０．２３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（０．３３ｍＬ）で処理した。得られた溶液を加熱して３時間還流し、溶媒を減圧下で除去して、５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロライド化合物１ｇ（０．２４ｇ、９９％）を得た。
【０２２５】
（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチルアミン化合物１ｈ（０．０２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）及びＥｔ3Ｎ（０．０４ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）溶液に、化合物１ｉ（０．０４４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた懸濁液を室温で２時間攪拌し、次いでＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を１ＮのＨＣｌ（２×１０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮し、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを含むシリカゲルカラムで精製して、表題の化合物８（４０ｍｇ、７５％）を得た。ＭＳ  ５３０（ＭＨ+）。
【０２２６】
実施例１の手順に従って、適切な出発物質、試薬及び溶媒を置換し、以下の化合物を調製した。
【０２２７】
【表６−１】
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【０２２８】
【表６−２】
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【０２２９】
更なる化合物は、本方法で用いられる可能性のある出発物質、試薬又は条件においてのみ異なる、当業者による本発明の合成方法に従って製造してもよい。
【０２３０】
生物学的実施例
以下の実施例では、本発明の化合物が、必要とする患者のカンナビノイド受容体媒介症候群、障害又は疾患を治療、寛解又は予防するのに有用なＣＢ受容体調節因子であることを示す。
【０２３１】
（実施例１）
ＣＢ１又はＣＢ２作動薬又は逆作動薬の結合アッセイ
ヒトＣＢ１及びＣＢ２受容体は、ｐｃＤＮＡ３  ＣＢ−１（ヒト）又はｐｃＤＮＡ３  ＣＢ−２（ヒト）でトランスフェクトされたＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞内で安定して発現した。その細胞をＴ−１８０細胞培養フラスコ内で、３７℃、５％のＣＯ2雰囲気の標準的細胞培養条件下にて増殖させた。細胞をトリプシン処理（trysinization）により収集し、均質化緩衝液（１０ｍＭのＴｒｉｓ、０．２ｍＭのＭｇＣｌ2、５ｍＭのＫＣｌに加えてプロテアーゼ阻害剤であるアプロチニン、ロイペプチン、ペプスタチンＡ及びバシトラシン）中で均質にした後、遠心分離した（２０００ｇ）。次に、その上清を２Ｍのスクロース（３１，３００ｇ）中で遠心分離して、半精製膜沈澱物を生じさせた。その沈澱物を均質状態で再懸濁し、−８０℃で保存した。
【０２３２】
アッセイ日に沈澱物を氷上で解凍し、アッセイ用緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ2、２．５ｍＭのＥＤＴＡ、０．５ｍｇ／ｍＬの脂肪酸を含まないウシ血清アルブミン（ｐＨ７．５））で希釈した。希釈した膜沈澱物を、緩衝液、試験化合物又はビヒクル標準のいずれか及び放射性リガンド［Ｈ］3+−ＣＰ−５５，９４０（０．２ｎＭ）とともに９６穴ポリプロピレン製プレートの穴に加えた。非特異的結合を、ＷＩＮ  ５５，２１２（１０ｕＭ）を含む穴中で測定した。プレートを覆い、３０℃で９０分間インキュベートした。次に、その内容物を０．５％のポリエチレンイミンで予め湿らせておいたパッカード・ユニフィルタ（Packard Unifilter）ＧＦ／Ｃフィルターボトムプレート上に吸引した。ポリプロピレン製プレートの穴をすすぎ、０．９％食塩水−０．５％Ｔｗｅｅｎ  ２０溶液を用いて７回吸引した。ユニフィルタプレートを乾燥させ、シンチレーションカクテルを各穴に加え、結合に相当するカウント数をトップカウント（TopCount）シンチレーションカウンターで定量化した。
【０２３３】
ＣＢ１及びＣＢ２受容体結合の結果
試験した化合物について、様々な試験濃度を用いた阻害パーセント検定でＩＣ５０結合値を得た。その結合値を線形回帰により算出した。
【０２３４】
ＩＣ50結合値を持たない化合物の場合、阻害率（％）を、a１．０μＭ又はb０．２μＭの試験濃度で得た。
【０２３５】
【表７】
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【０２３６】
【表８】
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【０２３７】
（実施例２）
細胞内アデニル酸シクラーゼ活性に対する、ＣＢ１又はＣＢ２作動薬及び逆作動薬の効果の、細胞を基にした機能的検定
ＣＢ１及びＣＢ２受容体はＧ−タンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）であり、これはＧｉ−タンパク質を介して細胞の機能に影響を与える。これらの受容体は細胞内アデニル酸シクラーゼの活性を調節し、それによって細胞内シグナルメッセンジャー環状−ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）を生じさせる。
【０２３８】
ベースライン、すなわちリガンドが結合していない状態では、これらの受容体は構成的に活性でありかつ強力にアデニル酸シクラーゼ活性を抑制する。作動薬が結合すると更に受容体が活性化され、アデニル酸シクラーゼ活性が更に抑制される。逆作動薬が結合すると受容体の構成的活性が阻害され、結果としてアデニル酸シクラーゼ活性が高くなる。
【０２３９】
細胞内アデニル酸シクラーゼ活性を監視することにより、化合物が作動薬又は逆作動薬として作用する能力を測定することができる。
【０２４０】
アッセイ
標準的なトランスフェクション手順を用いて、ｐｃＤＮＡ３−ＣＲＥβ−ｇａｌ及びｐｃＤＮＡ３  ＣＢ１受容体（ヒト）又はｐｃＤＮＡ３  ＣＢ２受容体（ヒト）のヒトｃＤＮＡで安定してトランスフェクトされたＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞で、試験化合物を評価する。ＣＲＥβ−ｇａｌが発現することにより、細胞はｃＡＭＰによるＣＲＥプロモーターの活性化に反応してβ−ガラクトシダーゼを産生する。ＣＲＥβ−ｇａｌ及びヒトＣＢ１又はＣＢ２受容体のいずれかを発現する細胞は、ＣＢ１／ＣＢ２作動薬で処理したとき、β−ガラクトシダーゼの産生量が少なくなり、ＣＢ１／ＣＢ２逆作動薬で処理したとき、β−ガラクトシダーゼ産生量が多くなる。
【０２４１】
細胞増殖
細胞を９６穴プレート内で、３７℃、５％のＣＯ2雰囲気の標準的細胞培養条件下にて増殖させる。３日後、培地を除去し、培地（ここで、培地には２ｍＭのＬ−グルタミン、１Ｍのピルビン酸ナトリウム、０．１％の低脂肪ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）及び抗生物質が補充されている）中の試験化合物を細胞に加える。プレートを３７℃で３０分間インキュベートし、次に、プレートの細胞をフォルスコリンで４〜６時間にわたって処理し、その後洗浄し、溶解させる。β−ガラクトシダーゼの活性を、市販キットの試薬（プロメガ社（Promega Corp.）（ウィスコンシン州マディソン（Madison））及びＶｍａｘプレートリーダー（モレキュラー・デバイス社（Molecular Devices, Inc））を用いて定量化する。
【０２４２】
ＣＢ１受容体が媒介するＣＲＥβ−ｇａｌ発現変化
ＣＲＥβ−ｇａｌ及びＣＢ１受容体を発現する細胞では、ＣＢ１作動薬によってβ−ガラクトシダーゼの活性が用量依存様式で低下し、ＣＢ１逆作動薬によってβ−ガラクトシダーゼの活性が用量依存様式で上昇する。
【０２４３】
β−ガラクトシダーゼ活性の変化を、ビヒクルで処理した細胞の活性値を１００％に設定し、対応する化合物で処理した細胞で測定したβ−ガラクトシダーゼ活性をビヒクル処理細胞の活性の百分率として表すことにより決定する。
【０２４４】
ＣＢ２受容体が媒介するＣＲＥβ−ｇａｌ発現変化
ＣＲＥβ−ｇａｌ及びＣＢ２受容体を発現する細胞では、ＣＢ２作動薬によってβ−ガラクトシダーゼの活性が用量依存様式で低下し、ＣＢ２逆作動薬によってβ−ガラクトシダーゼの活性が用量依存様式で上昇する。
【０２４５】
β−ガラクトシダーゼ活性の変化を、ビヒクルで処理した細胞の活性値を１００％に設定し、対応する化合物で処理した細胞で測定したβ−ガラクトシダーゼ活性をビヒクル処理細胞の活性の百分率として表すことにより決定する。
【０２４６】
前述の本発明の説明及び様々な実施例は特定の態様が強調されたものであると理解されるべきである。しかしながら、具体的な説明も考察も行わなかったその他の様々な同等物も本発明又は以下の特許請求の範囲の趣旨及び範囲内に入る可能性があり、それらを包含することが意図される。