(57)【要約】  本発明は、治療用組成物５の電気的に制御された溶出のためのナノワイヤアレイ１５、１６であって、導電性固体支持体７に付着した、複数のナノスケールサイズのワイヤであるナノワイヤ１２、１２’を含み、該ナノワイヤが、複数のナノスケールサイズの導電性突起８を被覆する、上記治療用組成物５を含有するか、又はドープした電気活性共役ポリマー４から形成される、ナノワイヤアレイに関する。本発明は、ナノワイヤアレイ及び電極を作製する方法にも関する。【選択図】図２Ａ
2011500184.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療用組成物（５）の電気的に制御された溶出のためのナノワイヤアレイ（１５、１６）であって、導電性固体支持体（７）に付着した、複数のナノスケールサイズのワイヤであるナノワイヤ（１２、１２’）を含み、該ナノワイヤが、複数のナノスケールサイズの導電性突起（８）を被覆する、前記治療用組成物（５）を含有するか、又はドープした電気活性共役ポリマー（４）から形成される、ナノワイヤアレイ。
【請求項２】
前記アレイ（１５、１６）のナノワイヤ（１２、１２’）が、幅１０ｎｍ〜１０ミクロンの細長い形状を有する、請求項１に記載のアレイ。
【請求項３】
前記アレイ（１５、１６）のナノワイヤ（１２、１２’）が、０．４〜２０００のアスペクト比（長さ／幅）を有する、請求項１又は２に記載のアレイ。
【請求項４】
前記ナノワイヤ（１２、１２’）が、前記導電性固体支持体（７）の表面に対して実質的に垂直に配向する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のアレイ。
【請求項５】
前記電気活性共役ポリマー（４）が、ピロール若しくは置換ピロール誘導体、アニリン若しくは置換アニリン誘導体、フラン若しくは置換フラン誘導体、チオフェン若しくは置換チオフェン誘導体、ホスホール若しくは置換ホスホール誘導体、シロール若しくは置換シロール誘導体、アルソール若しくは置換アルソール誘導体、ボロール若しくは置換ボロール誘導体、セレノール、置換セレノール誘導体、又はアニリン及び置換アニリン誘導体のいずれかのモノマーから形成される、請求項１〜４のいずれか一項に記載のアレイ。
【請求項６】
前記電気活性共役ポリマー（４）が、式（Ｉ）
【化１】
2011500184.tif 000011
又は式（ＩＩ）
【化２】
2011500184.tif 000012
（式中、
ｎは３以上の整数であり、
Ｘは−ＮＲ１−、Ｏ、Ｓ、ＰＲ２、ＳｉＲ５Ｒ６、Ｓｅ、ＡｓＲ３、ＢＲ４から成る群から選択されるが、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は独立して水素、アルキル基、又はアリール基から成る群から選択され、
Ｒ及びＲ’は独立してアルキル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシから成る群から選択されるか、又はＲ及びＲ’は、それらが結合している炭素原子と共に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルから選択される環を形成し、
Ａ及びＡ’は独立してヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、又は芳香環から成る群から選択される）の化合物を含むポリマーである、請求項１〜４のいずれか一項に記載のアレイ。
【請求項７】
前記電気活性共役ポリマー（４）がポリピロールである、請求項１〜６のいずれか一項に記載のアレイ。
【請求項８】
前記ナノスケールサイズの導電性突起（８）が、銅、チタン、金、銀、白金、パラジウム、ビスマス、又はニッケルから形成される、請求項１〜７のいずれか一項に記載のアレイ。
【請求項９】
前記ナノスケールサイズの導電性突起（８）が、前記治療用組成物（５）をドープした電気活性共役ポリマー（４）で被覆した後に、請求項２及び３において規定されるような寸法を有するナノワイヤ（１２、１２’）を提供するのに好適なサイズ及び形状である、請求項１〜８のいずれか一項に記載のアレイ。
【請求項１０】
前記導電性固体支持体（７）が銅、チタン、金、銀、白金、パラジウム、ビスマス、ニッケル、ステンレス鋼、好ましくは白金のいずれかから作製される、請求項１〜９のいずれか一項に記載のアレイ。
【請求項１１】
前記治療用組成物（５）が、ビタミン、抗酸化物質、又はミネラルを含む１つ又は複数の栄養物質を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のアレイ。
【請求項１２】
前記治療用組成物（５）が少なくとも１つのＴＮＦ−α阻害薬を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のアレイ。
【請求項１３】
前記ＴＮＦ−α阻害薬がアダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴール、又はゴリムマブのいずれかである、請求項１２に記載のアレイ。
【請求項１４】
前記治療用組成物（５）が少なくとも１つの抗炎症薬を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のアレイ。
【請求項１５】
前記抗炎症薬がリン酸デキサメタゾンナトリウム、アセクロフェナク、アセメタシン、アスピリン、セレコキシブ、デクスイブプロフェン、デクスケトプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラックトロメタモール、ルミラコキシブ、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、オキサプロジン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ピロキシカム、プログルメタシン、スリンダク、テノキシカム、又はチアプロフェン酸のいずれかである、請求項１４に記載のアレイ。
【請求項１６】
前記治療用組成物（５）が、抗癌剤、抗精神病薬、抗パーキンソン病薬、抗てんかん薬、又は抗片頭痛薬である活性化合物を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のアレイ。
【請求項１７】
前記治療用組成物（５）が、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、及びｍＲＮＡ等の核酸、アミノ酸、並びに天然、合成及び組み換えタンパク質、糖タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、酵素、抗体、ホルモン、サイトカイン、並びに成長因子を含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のアレイ。
【請求項１８】
前記導電性固体支持体の面積に対する総面積の比率が、アレイの中心部で最大であり、アレイ表面での不均一な電流密度の補償が可能となるように構成される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のアレイ。
【請求項１９】
電極接点であって、請求項１〜１８のいずれか一項において規定されるような前記アレイ（１５、１６）の前記導電性固体支持体（７）が、該電気接点の少なくとも一部から形成される、電極接点。
【請求項２０】
請求項１９において規定されるような電極接点が組み込まれた、電気刺激電極又は電気記録電極。
【請求項２１】
カフ電極として構成される、請求項２０に記載の電極。
【請求項２２】
迷走神経の刺激電極及び／又は記録電極として構成される、請求項２０に記載の電極。
【請求項２３】
末梢神経の刺激電極及び／又は記録電極として構成される、請求項２０に記載の電極。
【請求項２４】
脳深部の刺激電極及び／又は記録電極として構成される、請求項２０に記載の電極。
【請求項２５】
人工内耳に組み込まれる、請求項２０に記載の電極。
【請求項２６】
脳の刺激電極及び記録電極として構成される、請求項２０に記載の電極。
【請求項２７】
腫瘍埋め込み型デバイスとして構成される、請求項２０に記載の電極。
【請求項２８】
皮下埋め込み型デバイスとして構成される、請求項２０に記載の電極。
【請求項２９】
人工眼に組み込まれる、請求項２０のいずれか一項に記載の電極。
【請求項３０】
治療用組成物（５）を溶出させるためのナノワイヤアレイ（１５、１６）を作製する方法であって、
（ａ）ポリマーマトリクス（２）の層を導電性固体支持体（７）の少なくとも一部に蒸着する工程、
（ｂ）前記ポリマーマトリクス（２）の層にトラックエッチングにより孔（３）を作り、それによりナノ多孔性ポリマー層（１）を形成する、作る工程、
（ｃ）前記ナノ多孔性ポリマー層（１）の前記孔（３）内に導電性材料を電着する工程、
（ｄ）前記ナノ多孔性ポリマー層（１）を溶解して、導電性突起（８）を形成する、溶解する工程、及び
（ｅ）前記突起（８）上に、治療用組成物（５）をドープした電気活性共役ポリマー（４）を電解重合させて、それによりナノワイヤアレイ（１５、１６）を形成する、電解重合させる工程を含む、方法。
【請求項３１】
前記導電性固体支持体（７）が請求項１０において規定されるようなものであり、
前記電気活性共役ポリマー（４）が請求項５〜７のいずれか一項において規定されるようなものであり、
前記治療用組成物（５）が請求項１１〜１７のいずれか一項において規定されるようなものであり、且つ
前記導電性突起（８）が請求項８又は９において規定されるようなものである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
請求項３０又は３１に記載の方法を含む、電極接点を作製する方法であって、前記導電性固体支持体（７）を前記電極の接点の少なくとも一部から形成する、方法。
【請求項３３】
電極接点が配置された内向面、及び外向面を有するスパイラルカフ電極又はフラットシート電極を作製する方法であって、
未延伸の可撓性シートの一方の面を、第２の可撓性シートの一方の面に接着させる工程であって、該第２の可撓性シートは接着の前に一方向に延伸されているか、又は延伸されていない、接着させる工程、及び
請求項３０において規定されるような方法を用いて、内向面の上又は中に電極接点を設け、それによりスパイラルカフ電極又はフラットシート電極を形成する、設ける工程を含む、方法。
【請求項３４】
前記可撓性シートがシリコーンエラストマー、好ましくはシリコーンゴムから作製される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記コンタクト電極が接着した前記シート間に設けられ、且つ延伸された前記可撓性シートにおける開口部により露出する、請求項３３又は３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経内及び神経周辺の早期形態学的変化（例えば線維化）を回避及び抑制する治療用組成物の局所放出のためのナノワイヤアレイ及びそれを含む電極、並びにその埋め込みを改善するための電極に関する。本発明は、送達の局在化、量及び時間に関して高精度な薬物又は化学物質の放出を可能にする。
【背景技術】
【０００２】
脊髄損傷等の神経学的状態は、毎年数千人の人々に対して著しく有害な麻痺を引き起こしている。機能的電気刺激（ＦＥＳ）により患者の生活の質を改善する試みが過去３０年にわたって実行されており、次第に成功を収めている。この試みにより、神経刺激の質を最大限に高めるための新規の埋め込み型刺激装置の開発、及び革新的な周囲人工装具の設計のみならず、閉ループシステムの各種パラダイムに対する神経信号の記録がもたらされた。ＦＥＳは、対麻痺患者及び四肢麻痺患者のリハビリテーションの他、尿失禁患者及び感覚障害患者において機能を回復させるためにも使用されている。したがって、ＦＥＳの応用分野は特に広範である。
【０００３】
この研究分野において取り組むべき主な課題の１つは、障害（disturbing interference）を最低レベルまで低減するように神経−人工装具インターフェースを最適化することである。周囲電極の改良には細心の注意が払われている。周囲電極の性能は、神経と接触する金属ドット及びネットワークの数及び配置を増加させることにより改善された。これは、以前に記載されるような従来の（original）金属蒸着法を適用することで達成することができる。組織生体適合性に関連する大抵の問題は、生物学的に比較的不活性であることが示された特定の材料を選択することにより一時的には解決していた。
【０００４】
当該分野における別の大きな前進は、スパイラルカフ電極の使用に起因するものである。スパイラルカフ電極は、そのセルフサイジング（self-sizing）特性により、神経腫脹を調節し、結果として神経に対する機械的損傷（lesions）及び血管外傷を抑制することが期待されている。したがって、スパイラルカフ電極は、その物理的特性のために、長期埋め込みに好適であることが証明された。カフ電極の臨床用途は多数あり、膀胱機能を回復させるための仙髄神経根刺激、前述のような対麻痺患者及び四肢麻痺患者における末梢神経刺激、呼吸補助を提供する横隔膜ペーシングのための横隔神経刺激、癲癇患者及び一部の鬱病患者における迷走神経刺激、及び盲目患者において視覚を改善するための視神経刺激を含む。それでもなお、神経電極に適用される技術は、依然として不十分であることを認めざるを得ない。神経電極の効率的な利用の限界は、電極が埋め込まれた後即座に神経内で形態学的変化を誘導するという傾向に関連する。この変化には、神経再形成、周囲の結合組織の成長、神経上膜（神経の外側部分）の線維化、及び有髄線維の喪失に続く再生が含まれる。これらの形態学的変化は、電極の機能的性能を変化させる可能性がある。したがって、電気生理学的な不安定性は、スパイラルカフの埋め込み直後に形態学的変化の結果として生じる厄介な問題である。
【０００５】
ここ数年で蓄積された証拠により、閾値の変動（variable shift）、記録の不安定さ、及び誘導される運動反応の強度における再現性の低下が、電極が埋め込まれた神経の構造完全性の変化によって生じ得ることが示される。神経再形成は、早ければ埋め込みの１８時間後に実際に観察されるが、電極の封入及び線維化は７日目に始まり、その後発達する。一般に説明される線維化反応に先立って、重要な神経上膜の炎症性反応及び浮腫性反応が起こる。実際、外科的処置に関連する機械的ストレスは、微小血管病変を誘導し、血管透過性を増大させることが知られている。炎症及び間質浮腫によって生じる神経上膜腫脹は、電極が接触する（electrodecontact）組織、ひいては電極の効果に影響を与え得る。この早期反応に続いて、結合組織層の進行性堆積が起こり、これは次第に濃密になり、神経周膜（神経束を直接保護する結合組織）と融合する傾向がある。このプロセスは、神経周膜をより厚く且つより強くする傾向があり、神経内膜の機能的特性を守るために外部からの攻撃から神経内膜を保護する点で寄与し得る。したがって、電極カフ埋め込み後に長期で起こる形態学的変化は、神経内膜区画の完全性に直接依存する神経機能を守る上で少なくとも有益であると考えられ得る。しかしながら、神経機能、及びより短期的に見て不安定な電気生理学的特性との治療的相互作用は、概して不十分であり、電極を固定した直後に最大の機能効率に達する必要がある。炎症を抑制する一方で、外側の線維化反応を維持することは、電極の固定をより良好に維持し、摩擦力を低減した上で電気生理学的な不安定さが減少すると期待されるため合理的な目標であり得る。神経上膜における急性炎症反応及び結合組織の拡大は、複合ネットワークにおいて互いに相互作用する一連のサイトカイン及び因子により調節される。例えば、ＴＮＦ−αは、無傷末梢神経系においては最小限しか発現しないが、損傷後に神経内膜内で上方制御される炎症性サイトカインである。神経／カフ電極インターフェースの改善を目的とした場合、ＴＮＦ−αは最良の標的の１つである。ＴＮＦ−α発現は、カフ埋め込みの直後に増大し、最大で術後１ヶ月間、主に神経上膜内で上昇したままであることが示されている。ＴＮＦ−α発現の増大は、坐骨神経における脱髄、変性、炎症、及び異所的な電気生理学的活性と関連する。したがって、例えば局所産生サイトカインの発現に関連する神経反応の幾つかの局面を調節することは、神経記録及びＦＥＳの質の顕著な改善の鍵となり得る。これに関して、抗ＴＮＦ−α抗体での全身的治療により、カフ埋め込みの後の早期炎症反応が低減することが示されている。
【０００６】
従来技術は、薬物送達のための電極を開示している。例えば、特許文献１は、酸化還元酵素が結合したポリピロール膜で被覆された電極を記載している。ポリピロール被膜は、ナノ多孔性ポリマー膜内での化学重合により調製される。薬物放出のための共役ポリマーの使用は当該技術分野で既知であり、例えば、生物活性分子の電気化学的に制御された放出のためのポリピロール膜を記載している非特許文献１を参照されたい。非特許文献２は、ニューロンを選択的に誘引するように、また、電荷交換器を設けることにより電極インターフェースのインピーダンスを低減するように作製することができるペプチド負荷ポリピロール被膜を記載しているが、これらの特徴は短寿命である。非特許文献３は、異なる細胞型の選択的接着を促進するポリピロール／生体分子被膜が配置された粗面を開示している。非特許文献４は、酸化ケイ素の生体適合性を改善するためのポリピロール被膜の使用を記載している。非特許文献５は、電極の周囲での炎症反応を低減するためのデキサメタゾンの放出を記載している。非特許文献６は、電極上に配置されたポリピロール／トシル酸ナトリウム膜を記載している。特許文献２は、小さなプラスチックトランジスタを構築するためにハイブリッド材料に組み込まれるナノチューブ（典型的にはカーボンナノチューブ）及びナノワイヤの使用を記載している。
【０００７】
本発明は、電極の構成、又はナノスケール金属突起を被覆する治療用組成物が組み込まれた高分子物質の使用のいずれかの点で従来技術とは異なる。本発明の目的は、埋め込まれた電極の近傍での早期形態学的変化を回避する薬物を局所的に放出することが可能なナノワイヤアレイ、及びそれを含む電極を提供することである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第５，４２２，２４６号明細書（Koopal et al.）
【特許文献２】米国特許出願第２００６／２１４１５６号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Journal of Controlled Release (2006), 110(3) 531-541（Cui X et al.）
【非特許文献２】Biomaterials, 2003, 24(5), pages 777-787（Cui X et al.）
【非特許文献３】Journal of Biomaterials Research, 2001, 56(2), pages 261-272（Cui Xet al.）
【非特許文献４】Biomaterials, 2005, 26(16), pages 2983-2990（He W et al.）
【非特許文献５】Journal of controlled release, 2006, 110(3), pages 531-541（Wadhwa etal.）
【非特許文献６】J. Electroanal Chem, 1998, 453(1-2), pages 231-238（Konitturi Kyostiet al.）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
治療用組成物をドープした電気活性共役ポリマーから形成される複数のナノワイヤを含む、治療用組成物を放出することが可能なナノワイヤアレイを提供することが本発明の一目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
「ナノワイヤアレイ」という用語は、本発明において使用される場合、各々がナノスケールサイズである複数のワイヤから形成される構造を指す。本発明によると、ワイヤはナノスケール（ｎｍ〜μｍ）の寸法を有する細長い構造である。ワイヤは０．４〜２０００のアスペクト比を有し得る。「アスペクト比」という用語は、ワイヤの長さと幅との比率を指す。ワイヤは少なくとも部分的に電気活性共役ポリマーから作製され、実質的に円筒形状を有するのが好ましい。ワイヤの幅は１０ｎｍ〜１０μｍである。
【００１２】
「電気活性共役ポリマー」という用語は、本発明において使用される場合、電圧を印加した場合に可逆的酸化還元反応を起こす能力を有する共役ポリマーを指す。「共役ポリマー」とは、本発明において使用される場合、モノマーとして複素環部分、例えばアニリン及び置換アニリン誘導体、シクロペンタジエン及び置換シクロペンタジエン誘導体、フェニレン若しくは置換フェニレン誘導体、ペンタフルベン及び置換ペンタフルベン誘導体、アセチレン及び置換アセチレン誘導体、インドール及び置換インドール誘導体、カルバゾール及び置換カルバゾール誘導体をベースにしたポリマー若しくはコポリマー、又は式（Ｉ）
【化１】
2011500184.tif 000003
又は式（ＩＩ）
【化２】
2011500184.tif 000004
（式中、ｎは１、２、３、４、若しくは５より大きい整数であるか、又は１と１０００、５０００、１００００、１０００００、２０００００、５０００００、又は１００００００若しくはそれ以上との間であり、Ｘは−ＮＲ１−、Ｏ、Ｓ、ＰＲ２、ＳｉＲ５Ｒ６、Ｓｅ、ＡｓＲ３、ＢＲ４から成る群から選択され、Ｒ及びＲ’は同一であっても、若しくは同一でなくてもよく、独立して、連結した又は連結していないアルキル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシから成る群から選択されるか、又はＲ及びＲ’は、それらが結合している炭素原子と共に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルから選択される環を形成し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４、Ｒ５、及びＲ６は独立して水素、アルキル基、又はアリール基から成る群から選択され、Ａ及びＡ’は独立して複素環、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、又は芳香環から成る群から選択され、Ａ及びＡ’は同一であっても、又は同一でなくてもよい）に基づく化合物であり得る。
【００１３】
好ましい実施の形態では、共役ポリマーは、モノマーとして複素環部分、例えばピロール及び置換ピロール誘導体、フラン及び置換フラン誘導体、チオフェン及び置換チオフェン誘導体、ホスホール及び置換ホスホール誘導体、シロール及び置換シロール誘導体、アルソール及び置換アルソール誘導体、ボロール及び置換ボロール誘導体、セレノール及び置換セレノール誘導体、又はアニリン及び置換アニリン誘導体をベースにする。
【００１４】
好ましい実施の形態では、共役ポリマーはピロール及び置換ピロール誘導体をベースにする。
【００１５】
本発明によると、電気活性共役ポリマーには、さらなる電気刺激により局所的に放出される治療用組成物又は薬物をドープする。治療用組成物は、対象の生物活性分子、例えば、ビタミン等の栄養物質；抗癌剤、抗精神病薬、抗パーキンソン病薬、抗てんかん薬、抗片頭痛薬等の活性化合物；ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、及びｍＲＮＡ等の核酸；アミノ酸、並びに天然、合成及び組み換えタンパク質、糖タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、酵素；抗体、ホルモン、サイトカイン、並びに成長因子を含み得る。好ましくは、治療用組成物は、１つ又は複数の抗炎症薬を含む。より好ましくは、治療用組成物は、１つ又は複数の抗ＴＮＦ−α薬、例えばアダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴール、及びゴリムマブ；１つ又は複数のステロイド性抗炎症薬、例えばリン酸デキサメタゾンナトリウム、１つ又は複数の非ステロイド性抗炎症薬、例えばアセクロフェナク、アセメタシン、アスピリン、セレコキシブ、デクスイブプロフェン、デクスケトプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、エトリコキシブ、フェンブフェン（fenbrufen）、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラックトロメタモール、ルミラコキシブ、メフェナム酸（mefanamic acid）、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、オキサプロジン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ピロキシカム、プログルメタシン、スリンダク、テノキシカム、及びチアプロフェン酸を含む。
【００１６】
本発明の別の実施の形態は、電極との電気接点にナノワイヤアレイを設けた電極である。該電極は、刺激により治療用組成物を放出することが可能である。電極は典型的には、本発明によるナノワイヤアレイが少なくとも一部に配置された金属接点を含む。好ましい実施の形態では、電極は、埋め込み型のセルフサイジングスパイラルカフ電極である。
【００１７】
同じ電極上に、各々が特定の用途による必要に応じて、異なる薬物又は治療用組成物を放出する異なる放出面を設けることができる。
【００１８】
「セルフサイジングスパイラルカフ電極」という用語は、本発明において使用される場合、スパイラルカフが神経に自然に巻き付き、管を形成する電極を指す。スパイラルカフ電極は、そのセルフサイジング特性により、神経腫脹を調節し、それにより神経に対する機械的損傷、及び脈管の後遺症が回避されることが期待される。
【００１９】
好ましくは、金属接点は、白金又は金等の貴金属から作製される。カフ内の接点は、白金箔から切り取り、ステンレス鋼リードに溶接してもよく、又は接点及び／又はリードは代替的に、適切に成形したシリコーンゴム上での金属蒸着により形成することができる。これらの接点を次に２つのシリコーンゴムのシート（一方は延伸させている）の間に挿入した後、シリコーンエラストマーと接着して、自然に湾曲する（self-curling）スパイラルシリンダーを作製することができる（Naples et al. IEEE Trans. Biomed.Eng. 35，905-916）。
【００２０】
本発明の別の態様は、治療用組成物を溶出させるナノワイヤアレイを作製する方法であって、
（ａ）ポリマーマトリクスの層を導電性固体支持体の少なくとも一部に蒸着する工程、
（ｂ）ポリマーマトリクスの層にトラックエッチングにより孔を作り、それによりナノ多孔性ポリマー層を形成する、作る工程、
その後、ナノワイヤアレイを形成するように、
（ｃ）ナノ多孔性ポリマー層の孔内に導電性材料を電着する工程、
（ｄ）ナノ多孔性ポリマー層を溶解して、導電性突起を形成する、溶解する工程、及び
（ｅ）治療用組成物をドープした電気活性共役ポリマー４を電解重合させる工程、
又は、
（Ｃ）ナノ多孔性ポリマー層の孔内に電気活性共役ポリマーを電解重合させ、それによりナノスケールサイズの中空ワイヤを作る、電解重合させる工程、
（Ｄ）治療用組成物をワイヤの空洞に塗布する工程、及び
（Ｅ）電気活性共役ポリマーの層を、ナノスケールサイズのワイヤの開口端上に電解重合させて、キャップを形成する、電解重合させる工程、のいずれかを含む、方法である。
【００２１】
本発明者らは、ナノワイヤの存在が膜の電気活性に強い影響を与えることを見出した。特に、ナノ構造を有する、すなわちナノスケールサイズの導電性突起が（from）形成された金属表面への電気活性共役ポリマーの蒸着は、共役ポリマーの活性を増大させるが、この現象はポリピロールの導電性の増大と関連している。さらに、ナノ構造化（nanostructuring）は、ポリマーの粘着性を改善し、電極の比表面積を増大させる。これにより、ポリマーにより放出され得る治療用化合物の量を劇的に増大させることだけでなく、電極表面の局所電流密度を、単に電極上のナノワイヤ又は穴の密度を調整することにより特定の要求に適合させることが可能となる。そのように形成されたナノ構造を有するワイヤが組み込まれた電極の表面積は大きいため、酸化還元反応は従来のマクロ電極と比較して強くなる。本発明者らはさらに、アレイによる治療用組成物の放出は一次反応速度論（kineticorder of one）に従うが、これには電位又は電流と、放出される治療用分子の量との間の関係を確立することにより、システムが容易に較正されるという利点があるということを見出した。したがって、どの時点においても、ナノワイヤアレイ上に残留する治療用分子の量を求めることができる。
【００２２】
電極上のナノワイヤの局所密度は、例えばナノ多孔性ポリマー層の孔の密度を変化させることにより調節可能である。ナノワイヤの局所密度を調節することにより、局所電流密度を導電性固体支持体７に適合させることが可能となる。非ワイヤアレイ電極と比較すると、局所電流密度の調整は、フラット電極上で観察される「エッジ効果」（電流が電極の縁で大きいこと）の補償を可能にする。
【００２３】
さらに、ナノ構造をミリメートル又はマイクロメートルの寸法を有する導電性固体支持体に結合させて作ることは、体内に自由に移動することのできるナノサイズの物体を埋め込むことなく、ナノ構造化の利益を維持するものである。
【００２４】
放出制御の電気的な命令は、埋め込み型の医療機器上の既存の回路により実行することができ、幾つかの薬物は電解重合工程中に水和イオンとして添加することができるため、多様な電極を開発することが可能である。
【００２５】
本発明による電極は、迷走神経刺激、脳深部刺激、及び脳インターフェースにおける人工装具、腫瘍学又は炎症性疾患を含む（これらに限定されない）幾つかの医療用途において使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１Ａ】本発明のナノワイヤアレイを三次元的に表した図である。
【図１Ｂ】本発明のナノワイヤアレイのＸ−Ｘ’面での横断面図であるが、それによると、アレイのナノワイヤは、治療用組成物をドープした電気活性共役ポリマーで被覆される導電性突起から形成される。
【図２Ａ】本発明のナノワイヤアレイを三次元的に表した図である。
【図２Ｂ】本発明のナノワイヤアレイのＸ−Ｘ’面での横断面図であるが、それによると、アレイのナノワイヤは、治療用組成物を保持する容器状に形造った電気活性共役ポリマーから形成される。
【図３】ポリピロールからの薬物放出に基づく酸化還元過程を示す図である。
【図４−１】図４Ａは横断面図で表示した、本発明のナノワイヤアレイを作製する工程を示す図であり、治療用組成物をドープした電気活性共役ポリマーで被覆される導電性突起から形成されるナノワイヤを作製する４つの段階のうちの１つを示す。図４Ｂは、横断面図で表示した、本発明のナノワイヤアレイを作製する工程を示す図であり、治療用組成物をドープした電気活性共役ポリマーで被覆される導電性突起から形成されるナノワイヤを作製する４つの段階のうちの１つを示す。
【図４−２】図４Ｃは、横断面図で表示した、本発明のナノワイヤアレイを作製する工程を示す図であり、治療用組成物をドープした電気活性共役ポリマーで被覆される導電性突起から形成されるナノワイヤを作製する４つの段階のうちの１つを示す。図４Ｄは、横断面図で表示した、本発明のナノワイヤアレイを作製する工程を示す図であり、治療用組成物をドープした電気活性共役ポリマーで被覆される導電性突起から形成されるナノワイヤを作製する４つの段階のうちの１つを示す。
【図５−１】図５Ａは、横断面図で表示した、本発明のナノワイヤアレイを作製する工程を示す図であり、治療用組成物を保持する容器状に形造った電気活性共役ポリマーから形成されるナノワイヤを作製する４つの段階のうちの１つを示す。図５Ｂは、横断面図で表示した、本発明のナノワイヤアレイを作製する工程を示す図であり、治療用組成物を保持する容器状に形造った電気活性共役ポリマーから形成されるナノワイヤを作製する４つの段階のうちの１つを示す。
【図５−２】図５Ｃは、横断面図で表示した、本発明のナノワイヤアレイを作製する工程を示す図であり、治療用組成物を保持する容器状に形造った電気活性共役ポリマーから形成されるナノワイヤを作製する４つの段階のうちの１つを示す。図５Ｄは、横断面図で表示した、本発明のナノワイヤアレイを作製する工程を示す図であり、治療用組成物を保持する容器状に形造った電気活性共役ポリマーから形成されるナノワイヤを作製する４つの段階のうちの１つを示す。
【図６】本発明のナノワイヤアレイが配置される、自然に湾曲するカフが組み込まれた電極を形成するのに用いられる機器及び方法を示す図である。
【図７】４つのコンタクト電極及びワイヤを有する未延伸シートの側面から見た平面図である。
【図８−１】カフ電極を形成する工程の概略図である。
【図８−２】カフ電極を形成する工程の概略図のつづきである。
【図９】アレイのナノサイズの白金突起の走査型電子顕微鏡写真である。
【図１０】ナノワイヤアレイの走査型電子顕微鏡写真であるが、それによると被膜はポリピロール及びデキサメタゾンの混合物を含む。
【図１１】電気刺激のサイクル数に基づくデキサメタゾンの能動的放出速度（kinetics）、及び時間に応じた受動的放出速度を示すグラフであるが、ここで１サイクルは１分間に相当する。Dex  released  amount：デキサメタゾンの放出量Cycles：サイクル数Active：能動的Passive：受動的
【図１２】デキサメタゾンの放出に対するポリピロールの膜厚の影響を示すグラフである。Dex  released  amount：デキサメタゾンの放出量Cycles：サイクル数Sample：試料
【発明を実施するための形態】
【００２７】
特に規定のない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書中で言及される全ての刊行物は、参照により本明細書中に援用される。本明細書中で言及される全ての米国特許及び特許出願は、その全体（図面を含む）が参照により本明細書中に援用される。
【００２８】
冠詞「a」及び「an」は、本明細書中で使用される場合、その冠詞の文法上の目的語が１つ又は２つ以上、すなわち少なくとも１つであることを指す。例えば、「ナノワイヤ（ananowire）」は、１つのナノワイヤ又は２つ以上のナノワイヤを意味する。
【００２９】
本明細書全体を通して、「約」という用語は、或る値がその値を求めるために採用されるデバイス又は方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。
【００３０】
端点による数値範囲の列挙には、全ての整数、及び必要に応じてその範囲内に包含される少数が含まれる（例えば１〜５は、例えば電極の数に言及する場合には、１、２、３、４を含み得るが、例えば測定値に言及する場合には、１．５、２、２．７５、及び３．８０も含み得る）。端点による（of）列挙には、端点の値自体も含まれる（例えば１．０〜５．０は、１．０及び５．０の両方を含む）。
【００３１】
本発明は、電流を印加した場合に活性化合物を放出する薬物溶出ナノワイヤアレイに関する。ナノワイヤアレイは、局所的な薬物送達の分野で特定の用途を有する。機能効率の改善を達成する目的で電極の一部として設けられる場合、アレイは特に電極埋め込み後早期に、神経での及び電極の周囲における早期形態学的変化を制御し得る。本発明は、ナノワイヤアレイが配置された電極にも関する。本発明はまた、アレイ及び電極を作製する方法に関する。
【００３２】
一実施形態によると、本発明は、治療用組成物を局所的に放出することが可能なナノワイヤアレイを提供する。ナノワイヤアレイは、該治療用組成物を含有するか、又はドープした電気活性共役ポリマーから形成される複数のナノスケールサイズのワイヤ（ナノワイヤ）を含む。
【００３３】
アレイに存在するナノスケールサイズのワイヤは、２つの主要な構成で利用可能である。好ましい第１の実施形態では、アレイ１に存在するナノスケールサイズのワイヤは、治療用組成物をドープした電気活性共役ポリマーで被覆された導電性（例えば金属）のナノサイズワイヤである（as）。第２の実施形態では、アレイ１に存在するナノスケールサイズのワイヤは、治療用組成物を含有する電気活性共役ポリマーから形成されるナノスケールサイズの中空ワイヤである（as）。
【００３４】
下記の記載において、本発明の特定の実施形態を例示する図面に言及するが、それらの図面は決して限定を意図したものではない。当業者はデバイス及び方法を調整してもよく、当業者の常識に従って成分及び機構（features）を置き換えてもよい。
【００３５】
ナノワイヤアレイ１６の第１の構成を図１Ａ及び図１Ｂに示すが、該構成は、本発明のナノスケールサイズのワイヤ１２、１２’を形成するように、治療用組成物５をドープした電気活性共役ポリマー４で被覆された、導電性固体支持体７に付着した導電性（例えば金属）のワイヤである複数のナノサイズの突起８を含む。
【００３６】
突起８は銅、チタン、金、銀、白金、パラジウム、ビスマス、又はニッケル等の任意の好適な導電性材料から作製され得る。突起８は好ましくは、白金又は金等の貴金属から作製される。
【００３７】
本発明の突起８は、通常（常にではない）、長さが幅より長い細長い形状を有する。突起８は好ましくは、円筒形状又は本質的に円筒形状を有する。この場合、幅とは直径と同じ意味を有する。本発明の一態様によると、突起８の幅は、電気活性共役ポリマー４の総被膜厚より小さく、１０ｎｍ、５０ｎｍ、１００ｎｍ、２００ｎｍ、３００ｎｍ、４００ｎｍ、５００ｎｍ、６００ｎｍ、７００ｎｍ、８００ｎｍ、９００ｎｍ、１０００ｎｍ（１ミクロン）、２ミクロン、３ミクロン、４ミクロン、５ミクロン、６ミクロン、７ミクロン、８ミクロン、９ミクロン、１０ミクロン、又は上述の値のうち任意の２つの間の範囲内の値であり得る。ナノスケールサイズのワイヤの幅は、電気活性共役ポリマー４の総被膜幅より小さく、１０ｎｍ〜１０ミクロン、好ましくは１０ｎｍ〜１ミクロン、より好ましくは１０ｎｍ〜５００ｎｍであるのが好ましい。
【００３８】
別の実施形態では、突起８のアスペクト比（長さ／幅の比）は、０．４、１、５、１０、５０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１２００、１４００、１６００、１８００、２０００、又は上述の値のうち任意の２つの間の範囲内の値であり得る。突起８のアスペクト比は、０．４〜２０００、好ましくは１０〜２０００、より好ましくは１００〜２０００であるのが好ましい。
【００３９】
好ましくは、突起８には、被覆した後に、下記で後に規定されるような寸法を有するナノスケールサイズのワイヤを提供するのに好適なサイズ及び形状を採用する。
【００４０】
本発明の突起８は、電気活性共役ポリマー４を用いて電解重合により被覆される。被膜の厚さは、被覆プロセス（下記に記載）により容易に制御することができ、所望の厚さは、突起８のサイズ、並びに治療用組成物５の要求される送達量及び送達速度により決定される。本発明の一態様によると、電気活性共役ポリマー４の被膜の厚さは、１ｎｍ、５ｎｍ、１０ｎｍ、２０ｎｍ、３０ｎｍ、４０ｎｍ、５０ｎｍ、６０ｎｍ、７０ｎｍ、８０ｎｍ、９０ｎｍ、１００ｎｍ、２００ｎｍ、３００ｎｍ、４００ｎｍ、５００ｎｍ、６００ｎｍ、７００ｎｍ、８００ｎｍ、９００ｎｍ、１ミクロン、又は上述の値のうち任意の２つの間の範囲内の値であり得る。被膜の厚さは、１ｎｍ〜１ミクロン、好ましくは１ｎｍ〜１００ｎｍ、より好ましくは１ｎｍ〜５０ｎｍであるのが好ましい。
【００４１】
図２Ａ及び２Ｂに示すナノワイヤアレイ１５の第２の構成は、導電性固体支持体７に付着した電気活性共役ポリマー４から作製される、複数のナノスケールサイズの中空ワイヤ１１、１１’が含まれる。ワイヤ１１、１１’の各々の空洞は、治療用組成物５を含有する。ワイヤの空洞の入り口は、電気活性共役ポリマーの層６で覆われている。ワイヤ１１とワイヤ１１’との間の空間には、支持マトリクスであるポリマーマトリクス２が配置される。
【００４２】
ナノワイヤアレイ１５、１６のナノスケールサイズのワイヤ１１、１１’、１２、１２’は、導電性固体支持体７上に配置される。ナノワイヤアレイ１５、１６のナノスケールサイズのワイヤ１１、１１’、１２、１２’は、好ましくは導電性固体支持体７に機械的に付着される。ナノワイヤアレイ１５、１６のナノスケールサイズのワイヤ１１、１１’、１２、１２’は、好ましくは導電性固体支持体７と電気的に接続する。支持体７は、銅、チタン、金、銀、白金、パラジウム、ビスマス、ニッケル、ステンレス鋼等の任意の好適な導電性材料から形成することができ、好ましくは白金又は金等の貴金属から作製される。ナノスケールサイズのワイヤ１１、１１’、１２、１２’は細長く、且つ縦軸を有し、好ましくは支持体７の一方の面に対して本質的に垂直に配向する。支持体７は、治療用組成物５の刺激放出のために、１つ又は複数の導電性ワイヤに電気的に接続することができる。
【００４３】
ナノワイヤアレイ１５、１６に存在するナノスケールサイズのワイヤ（ナノワイヤ）１１、１１’、１２、１２’の密度（ナノワイヤ数／ｃｍ２）は、５ナノワイヤ／ｃｍ２、１０ナノワイヤ／ｃｍ２、１０２ナノワイヤ／ｃｍ２、１０３ナノワイヤ／ｃｍ２、１０４ナノワイヤ／ｃｍ２、１０５ナノワイヤ／ｃｍ２、１０６ナノワイヤ／ｃｍ２、１０７ナノワイヤ／ｃｍ２、１０８ナノワイヤ／ｃｍ２、１０９ナノワイヤ／ｃｍ２、１０１０ナノワイヤ／ｃｍ２、又は上述の値のうち任意の２つの間の範囲内の値であり得る。ナノワイヤの密度は、１０５孔／ｃｍ２〜１０９孔／ｃｍ２、好ましくは１０８孔／ｃｍ２〜１０９孔／ｃｍ２であるのが好ましい。
【００４４】
本発明の一態様によると、ナノスケールサイズのワイヤの密度は、導電性固体支持体７上で均一ではない。導電性固体支持体の面積に対するワイヤの総面積の比率は、アレイの中心部で最大であり得るが、これによりアレイ表面での不均一な電流密度の補償が可能となる。本発明の一態様によると、ナノワイヤアレイ１５、１６に存在するナノスケールサイズのワイヤ（ナノワイヤ）１１、１１’、１２、１２’の密度は、導電性固体支持体７の小領域においてより高くなる。本発明の別の態様によると、導電性固体支持体７の小領域では、ナノスケールサイズのワイヤ（ナノワイヤ）１１、１１’、１２、１２’の密度が、小領域の外側より少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、又は７０％高い。本発明の好ましい態様では、小領域は、導電性固体支持体７の被覆面のうち１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％以下、又は上述の値のうち任意の２つの間の範囲内の値、好ましくは３０％〜８０％を占める。本発明の好ましい態様では、小領域は導電性固体支持体７の中心に向かって位置する。有利には、高密度のナノスケールサイズのワイヤが配置された小領域では、電極のフラット電極に対して観察される電極の「エッジ効果」（電流が電極の縁で大きいこと）が低減される。
【００４５】
本発明のナノスケールサイズのワイヤ１１、１１’、１２、１２’は、通常（常にではない）、長さが幅より長い細長い形状を有する。好ましくは、ワイヤは円筒形状又は本質的に円筒形状を有する。この場合、幅とは直径と同じ意味を有する。本発明の一態様によると、ナノスケールサイズのワイヤ１１、１１’、１２、１２’の幅は、１０ｎｍ、５０ｎｍ、１００ｎｍ、２００ｎｍ、３００ｎｍ、４００ｎｍ、５００ｎｍ、６００ｎｍ、７００ｎｍ、８００ｎｍ、９００ｎｍ、１０００ｎｍ（１ミクロン）、２ミクロン、３ミクロン、４ミクロン、５ミクロン、６ミクロン、７ミクロン、８ミクロン、９ミクロン、１０ミクロン、又は上述の値のうち任意の２つの間の範囲内の値であり得る。ナノスケールサイズのワイヤの幅は、１０ｎｍ〜１０ミクロン、好ましくは１０ｎｍ〜１ミクロン、より好ましくは１０ｎｍ〜５００ｎｍであるのが好ましい。
【００４６】
別の実施形態では、ナノスケールサイズのワイヤ１１、１１’、１２、１２’のアスペクト比（長さ／幅の比）は、０．４、１、５、１０、５０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１２００、１４００、１６００、１８００、２０００、又は上述の値のうち任意の２つの間の範囲内の値であり得る。ナノスケールサイズのワイヤ１１、１１’、１２、１２’のアスペクト比は、０．４〜２０００、好ましくは１０〜２０００、より好ましくは１００〜２０００であるのが好ましい。
【００４７】
「電気活性共役ポリマー４」とは、電圧を印加した場合に可逆的酸化還元反応を起こす能力を有する共役ポリマーを指す。「共役ポリマー」とは、本発明において使用される場合、モノマーとして複素環部分、例えばアニリン及び置換アニリン誘導体、シクロペンタジエン及び置換シクロペンタジエン誘導体、フェニレン若しくは置換フェニレン誘導体、ペンタフルベン及び置換ペンタフルベン誘導体、アセチレン及び置換アセチレン誘導体、インドール及び置換インドール誘導体、カルバゾール及び置換カルバゾール誘導体をベースにしたポリマー若しくはコポリマー、又は式（Ｉ）
【化３】
2011500184.tif 000005
又は式（ＩＩ）
【化４】
2011500184.tif 000006
（式中、ｎは１、２、３、４、又は５以上の整数であるか、又は１と１０００、５０００、１００００、１０００００、２０００００、５０００００、又は１００００００又はそれ以上との間であり、Ｘは−ＮＲ１−、Ｏ、Ｓ、ＰＲ２、ＳｉＲ５Ｒ６、Ｓｅ、ＡｓＲ３、ＢＲ４から成る群から選択され、Ｒ及びＲ’は独立してアルキル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシから成る群から選択されるか、又はＲ及びＲ’は、それらが結合している炭素原子と共に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルから選択される環を形成し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は独立して水素、アルキル基、又はアリール基から成る群から選択され、Ａ及びＡ’は独立してヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、又は芳香環から成る群から選択される）に基づく化合物であり得る。
【００４８】
「コポリマー」という用語は、本明細書中で使用される場合、少なくとも２つの異なるモノマー種に由来するポリマーを指す。コポリマーは交互コポリマー、周期コポリマー、統計的コポリマー、ランダムコポリマー、又はブロックコポリマーであり得る。
【００４９】
「アルキル」という用語は、単独で又は別の置換基の一部として、式ＣｎＨ２ｎ＋１（式中、ｎは１以上の数である）を有するヒドロカルビルラジカルを指す。一般に、本発明のアルキル基は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。アルキル基は直鎖状であっても、又は分岐状であってもよく、本明細書中で示すように置換されていてもよい。本明細書において、炭素原子に続いて下付き文字が使用される場合、下付き文字は指定の基が含有し得る炭素原子の数を指す。したがって、例えば、Ｃ１〜４アルキルは、１個〜４個の炭素原子を有するアルキルを意味する。Ｃ１〜６アルキルは、１個〜６個の炭素原子を有する全ての直鎖状又は分岐状アルキル基を含み、したがってメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル及びその異性体（例えばｎ−ブチル、ｉ−ブチル、及びｔ−ブチル）、ペンチル及びその異性体、ヘキシル及びその異性体を含む。
【００５０】
「アリール」という用語は、本明細書中で使用される場合、単環（すなわちフェニル）、又は融合した多芳香環（例えばナフチル）、又は共有結合した多芳香環を有する、典型的には５個〜１２個、好ましくは６個〜１０個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの環が芳香環である多価不飽和芳香族ヒドロカルビル基を指す。芳香環は任意で、それに融合した１つ〜２つのさらなる環（シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールのいずれか）を含み得る。アリールは、本明細書中に列挙される炭素環系の部分的に水素化された誘導体を含むことも意図される。アリールの非限定的な例には、フェニル、ビフェニリル、ビフェニレニル、５−又は６−テトラリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−アズレニル、ナフタレン−１−又は−２−イル、４−、５−、６又は７−インデニル、１−、２−、３−、４−又は５−アセナフチレニル（acenaphtylenyl）、３−、４−又は５−アセナフテニル（acenaphtenyl）、１−、２−、３−、４−又は１０−フェナントリル、１−又は２−ペンタレニル、４−又は５−インダニル、５−、６−、７−又は８−テトラヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，４−ジヒドロナフチル、１−、２−、３−、４−又は５−ピレニルが含まれる。
【００５１】
アリール環は、任意で１つ又は複数の置換基により置換され得る。「任意で置換されたされたアリール」とは、各々の出現率で独立して選択される任意の利用可能な付着点において、任意で１つ又は複数の置換基（例えば１個〜５個の置換基）、例えば１個、２個、３個、又は４個の置換基を有するアリールを指す。特に規定のない限り、かかる置換基の非限定的な例は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミノ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルバモイル、ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホンアミド、ヘテロシクリル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アシル、アリールカルボニル、カルバモイル、アルキルスルホキシド、アルキルカルバモイルアミノ、スルファモイル、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルスルファモイル又はＮ，Ｎ−Ｃ１〜４ジアルキルスルファモイル、−ＳＯ２ＲＣ、アルキルチオ、カルボキシル等（ここで、ＲＣはＣ１〜４アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、又は任意で置換されたフェニルスルホンアミドである）から選択される。
【００５２】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書中で使用される場合、単独で又は別の基の一部として、共に融合又は共有結合した、典型的には５個又は６個の炭素原子を含有する環を１個又は２個（少なくとも１つの環は芳香環である）含有する炭素原子数５〜１２の芳香環又は環系であって、１つ又は複数のこれらの環において、１つ又は複数の炭素原子が酸素原子、窒素原子、又は硫黄原子で置換されていてもよく、窒素及び硫黄ヘテロ原子が任意で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子が任意で四級化されていてもよい芳香環又は環系を指すが、これに限定されない。かかる環はアリール環、シクロアルキル環、ヘテロアリール環、又はヘテロシクリル環と融合していてもよい。かかるヘテロアリールの非限定的な例としては、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジニル、ジオキシニル、チアジニル、トリアジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、チエノ［３，２−ｂ］フラニル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェニル、チエノ［２，３−ｄ］［１，３］チアゾリル、チエノ［２，３−ｄ］イミダゾリル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、２，１−ベンゾイソオキサゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、２，１−ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、１，２，３−ベンゾオキサジアゾリル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル、１，２，３−ベンゾチアジアゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、チエノピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、６−オキソ−ピリダジン−１（６Ｈ）−イル、２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル、６−オキソ−ピリダジン−１（６Ｈ）−イル、２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル、１，３−ベンゾジオキソリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニルが挙げられる。
【００５３】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、環状アルキル基、すなわち、１個又は２個の環状構造を有する一価、飽和、又は不飽和のヒドロカルビル基である。シクロアルキルは、単環式基又は二環式基を含む、１個又は２個の環を含有する全ての飽和炭化水素基を含む。シクロアルキル基は、環中に３個以上の炭素原子を含み得るが、通常は、本発明によると、３個〜１０個、より好ましくは３個〜８個の炭素原子、さらにより好ましくは３個〜６個の炭素原子を含む。多環（multi-ring）シクロアルキルのさらなる環は、１つ又は複数のスピロ原子を介して融合、架橋及び／又は結合していてもよい。シクロアルキル基はまた、以下で論じられる単素環の一部と見なしてもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されず、シクロプロピルが特に好ましい。「任意で置換されたシクロアルキル」とは、置換アルキルに関して上記で規定したものから選択される置換基を、任意で１つ又は複数有する（例えば１個〜３個の置換基、例えば１個、２個、又は３個の置換基）シクロアルキルを指す。接尾辞「エン（ene）」を環状基とともに使用する場合、他の基との付着点として２つの単結合を有する、本明細書中で規定されるような環状基を意味することが意図される。
【００５４】
用語「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロ」は、本明細書中で使用される場合、単独で又は別の基の一部として、少なくとも１つの炭素原子を含有する環中に少なくとも１つのヘテロ原子を有する、非芳香族、完全飽和又は部分不飽和の環状基（例えば、３員〜７員の単環式基、７員〜１１員の二環式基、又は合計で３個〜１０個の環原子を含有する基）を指す。ヘテロ原子を含有する複素環基の各々の環は、窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子から選択される１個、２個、３個、又は４個のヘテロ原子を有し得るが、ここで窒素ヘテロ原子及び硫黄ヘテロ原子は、任意で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子が任意で四級化されていてもよい。複素環基は価数が許容する限り、環又は環系の任意のヘテロ原子又は炭素原子に付着し得る。多環複素環の環は、１つ又は複数のスピロ原子を介して融合、架橋及び／又は結合していてもよい。「任意で置換された複素環（heterocyclic）」とは、置換アリールに関して上記で規定したものから選択される置換基を任意で１つ又は複数有する（例えば１個〜４個の置換基、又は例えば１個、２個、３個、若しくは４個の置換基）複素環を指す。
【００５５】
非限定的な複素環基の例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、ピペリジニル、アゼチジニル、２−イミダゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、サクシニミジル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、イソインドリニル、２Ｈ−ピロリル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、４Ｈ−キノリジニル、２−オキソピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、オキセタニル、チエタニル、３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、２，５−ジオキシイミダゾリジニル（dioximidazolidinyl）、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル（2-oxopyrrolodinyl）、インドリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリン−１−イル、テトラヒドロイソキノリン−２−イル、テトラヒドロイソキノリン−３−イル、テトラヒドロイソキノリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イルスルホキシド、チオモルホリン−４−イルスルホン、１，３−ジオキソラニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３，５−トリオキサニル、１Ｈ−ピロリジニル（1H-pyrrolizinyl）、テトラヒドロ−１，１−ジオキソチオフェニル（dioxothiophenyl）、Ｎ−ホルミルピペラジニル、及びモルホリン−４−イルが挙げられる。
【００５６】
「アルケニル」という用語は、本明細書中で使用される場合、１つ又は複数の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖状、分岐状、又は環状であり得る不飽和ヒドロカルビル基を指す。アルケニル基は、したがって２個〜６個の炭素原子、好ましくは２個〜４個の炭素原子、さらにより好ましくは２個〜３個の炭素原子を含む。アルケニル基の例は、エテニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル及びその異性体、２−ヘキセニル及びその異性体、２，４−ペンタジエニル等である。「任意で置換されたアルケニル」とは、置換アルキルに関して上記で規定したものから選択される置換基を任意で１つ又は複数有する（例えば１個、２個、若しくは３個の置換基、又は１個〜２個の置換基）アルケニルを指す。
【００５７】
「アルキニル」という用語は、本明細書中で使用される場合、アルケニルと同様に、一価不飽和ヒドロカルビル基の群を指すが、ここで、不飽和は１つ又は複数の炭素−炭素三重結合の存在に起因するものである。アルキニル基は典型的に且つ好ましくは、アルケニル基に関して上記に記載されるものと同じ数の炭素原子を有する。アルキニル基の非限定的な例は、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル及びその異性体、２−ヘキシニル及びその異性体等である。「任意で置換されたアルキニル」とは、置換アルキルに関して上記で規定したものから選択される置換基を任意で１つ又は複数有する（例えば１個〜４個の置換基、又は１個〜２個の置換基）アルキニルを指す。
【００５８】
前述されたように、「電気活性共役ポリマー」という用語は、電圧を印加した場合に酸化還元反応を起こす能力を有する共役ポリマーを指す。したがって、「共役ポリマー」とは、本発明において使用される場合、モノマーとして複素環部分、例えばアニリン及び置換アニリン誘導体、シクロペンタジエン及び置換シクロペンタジエン誘導体、フェニレン若しくは置換フェニレン誘導体、ペンタフルベン及び置換ペンタフルベン誘導体、アセチレン及び置換アセチレン誘導体、インドール及び置換インドール誘導体、カルバゾール及び置換カルバゾール誘導体をベースにしたポリマー若しくはコポリマー、又は式（Ｉ）
【化５】
2011500184.tif 000007
又は式（ＩＩ）
【化６】
2011500184.tif 000008
（式中、ｎは整数であり、Ｘは−ＮＲ１−、Ｏ、Ｓ、ＰＲ２、Ｓｉ、Ｓｅ、ＡｓＲ３、ＢＲ４から成る群から選択され、Ｒ及びＲ’は同一であっても、又は同一でなくてもよく、連結した又は連結していないアルキル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシであり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は水素、アルキル基、又はアリール基であり、Ａ及びＡ’は複素環、アルケニル、アルキニル、又は芳香環であり得るが、Ａ及びＡ’は同一であっても、又は同一でなくてもよい）に基づく化合物であり得る。
【００５９】
好ましい実施形態では、共役ポリマーは、モノマーとして複素環部分、例えばピロール及び置換ピロール誘導体、フラン及び置換フラン誘導体、チオフェン及び置換チオフェン誘導体、ホスホール及び置換ホスホール誘導体、シロール及び置換シロール誘導体、アルソール及び置換アルソール誘導体、ボロール及び置換ボロール誘導体、セレノール及び置換セレノール誘導体、又はアニリン及び置換アニリン誘導体をベースにする。
【００６０】
好ましい実施形態では、共役ポリマーはピロール及び置換ピロール誘導体をベースにする。
【００６１】
ナノワイヤが電気活性共役ポリマーから形成された中空管である場合、ナノワイヤ間の空間には、マトリクス材料が配置され得る。これは通常、ポリマーマトリクス２の層である。ポリマーマトリクス２は、ビスフェノールＡポリカーボネート等の炭酸ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート等の飽和ポリエステル、又はポリイミドの群から選択されるポリマーを含み得る。ポリマーマトリクス２の役割は、ナノワイヤに対して機械的支持を提供することである。
【００６２】
ポリマーマトリクス２のエッチング前の平均層厚は、１００ｎｍ、２００ｎｍ、３００ｎｍ、４００ｎｍ、５００ｎｍ、６００ｎｍ、７００ｎｍ、８００ｎｍ、９００ｎｍ、１０００ｎｍ（１ミクロン）、５０ミクロン、１００ミクロン、２００ミクロン、３００ミクロン、４００ミクロン、５００ミクロン、又は上述の値のうち任意の２つの間の範囲内の値であり得る。好ましくは、ポリマーマトリクス２の平均層厚は、１００ｎｍ〜１００ミクロン、好ましくは１００ｎｍ〜５０ミクロン、より好ましくは１００ｎｍ〜１０ミクロンである。
【００６３】
特に刺激電極に組み込まれたナノワイヤアレイ１５、１６は、神経損傷を軽減し、反応をより低い電流又は電圧を用いて誘導することを可能にする。一般に、電極等の異物が神経組織又は他の生体組織の内部又は周囲に埋め込まれた場合、多数の炎症反応及び免疫反応が誘発される。それらは一時的な反応であったとしても、有害である場合がある。例えば、密な円筒状の電極が神経の周囲に埋め込まれた場合、神経は浮腫により挫滅する可能性がある。本発明は、神経を損傷することなく密な電極を埋め込んだ後、浮腫を予防する薬物の局所拡散を可能にする。刺激のために使用する場合、標的と接点との間の導電性層を取り除くことにより、このように密な電極から電流が漏洩する。介在組織により短絡される信号が少なくなるため、神経記録も改善される。さらに、同じデバイス内の刺激チャネルと記録チャネルとの組み合わせにおいては、これらのチャネル間のクロストークが少なくなる。
【００６４】
本発明はまた、埋め込み領域における線維化の程度を調整するために使用することができる。埋め込まれたデバイスの周囲での組織反応は、薬物により制御され得るが、インプラントの異なる部位において異なる薬物を使用する必要がある場合もある。例えば、デバイスを周囲の組織に接着し、標的から離れるのを防ぐために、局所的に送達される薬物により合理的な程度の線維化を誘導してもよい。取り出しを容易にするために、組織が異物を包み込むような組織反応の形態が選択される。一方で、例えば電極の場合、電気接点と標的との間で瘢痕組織の蓄積を予防することにより電極効率が改善される可能性がある。さらに、細胞と金属表面との直接接触を回避するために選択的な薬物を使用することができる。線維の沈着により、脂質細胞膜が絶縁体として働くために、インターフェースでのより低いインピーダンスが保証される。
【００６５】
刺激電極に組み込まれたナノワイヤアレイ１５、１６はまた、その毛細血管様構造が電極接点の幾何学的面積に対する実面積の比率を増大させるため、接触インピーダンスを低減する。これは、金属と水和媒体とのインターフェースが、電極インピーダンスに関して圧倒的に重要な要素であるため、電極インピーダンスを低減するのに効率的な方法である。さらに、電極接点に付着したポリマー中に含まれるイオンは、低いエネルギーレベルで電荷を送達又は回収することができ、したがって、金属−イオン溶液をインピーダンスの低い電子−イオン伝導度変換体（transformer）に置き換えることができる。
【００６６】
本発明はまた、表面の電流密度が不均一な従来の電極接点（典型的には周縁部においてはるかに高い電流密度を有する）に関する問題を解決する。結論を言えば、高い電流密度は、周囲の組織にとって危険である。また、これらの電流密度が高い地点においては、接点領域の大半が完全に利用されていないにもかかわらず電極腐食が起こる。本発明の好ましい実施形態の１つでは、エッジ効果を補償するために、複数の毛細血管様ワイヤの密度又はサイズが接点領域の異なる区域で使用されるが、それにより電流が領域全体で均一となり、接点により安全に送達される全電流はさらに大きくなる。
【００６７】
ナノワイヤアレイは、電流によって精妙に制御された正確な局所薬物送達システムをさらに提供する。ナノワイヤアレイによりもたらされる毛細血管様領域によって、治療剤に利用可能な（availably）貯蔵容量が増大する。電流により制御された放出は、精度及び或る程度の可逆性を提供する。
【００６８】
本発明の一実施形態は、電極接点と電気的に接続されるナノワイヤアレイ１５、１６を設けた電極接点である。該電極接点は、刺激により治療用組成物を放出することが可能である。本発明によるナノワイヤアレイは、電極接点の少なくとも一部に配置される。好ましくは、本発明の電極接点は、ナノワイヤアレイ１５、１６から形成されるが、電極接点の少なくとも一部は、ナノワイヤアレイ１５、１６の導電性固体支持体７である。
【００６９】
電極接点は、炭素、銅、チタン、金、銀、白金、パラジウム、ビスマス、ニッケル、又はステンレス鋼等の任意の好適な導電性材料から作製され得る。電極接点は、好ましくは白金又は金等の貴金属から作製される。電極接点は、金属によって囲まれた（metallic bounded）接点であってもよい。電極接点は、既知の手法、例えば、少なくとも部分的に絶縁した１つ又は複数の導電性ワイヤを設けることにより構成される。
【００７０】
本発明によると、電極接点は神経周囲（circumneural）接点、小表面接点、又はドット接点（dot contact）であり得るが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、電極接点はドット接点である。電極接点は非導電性材料に、表面のレベルで、又は代替的にはスパイク等の突出した形状が全体又は部分を占めるように、又は任意の他の幾何学的体積で嵌め込んでもよい。
【００７１】
本発明の別の実施形態は、本発明のナノワイヤアレイ１５、１６が組み込まれた電気刺激又は電気記録電極である。電極は少なくとも１つの電極接点を含むが、ここで、アレイ１５、１６の上記導電性固体支持体７は、該電極接点の少なくとも一部から形成される。該電極は、刺激により治療用組成物を放出することが可能である。
【００７２】
本発明の一実施形態は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１５個、２０個、２５個、３０個、３５個、４０個、４５個、又は５０個、又は上述の値のうち任意の２つの間の数の電極接点を含む電極であるが、ここで、少なくとも１つの接点に本発明によるナノワイヤアレイを設ける。好ましくは、電極は１個〜５０個の電極接点、好ましくは１個〜２０個、より好ましくは１個〜５個の電極接点を含む。
【００７３】
電極は用途及び使用部位に応じた任意の構成であり得る。本発明の一実施形態は、上記に記載されるような電極接点を１つ又は複数含むセルフサイジングスパイラルカフ電極である。好ましい実施形態では、電極は、例えば米国特許第４，６０２，６２４号明細書（参照により本明細書中に援用される）に記載されるようなセルフサイジングスパイラルカフ電極である。スパイラルカフは典型的には、２つの接着した可撓性シートを含むが（whereby）、一方のシートは接着の前に延伸されており、他方は延伸されていないか、又はより少ない程度に延伸されている。このためシート間に牽引力が生じ、集合体が湾曲する。延伸の大きさにより所望の直径が決定される。延伸の程度が大きくなると、直径は小さくなる。シートは、層間に生じた牽引力の結果湾曲する。
【００７４】
本発明の一実施形態は、活性生体分子が浮腫を予防する薬物を含む、本発明のカフ電極である。該カフ電極は、電気刺激の際に神経を損傷することなく密な電極を埋め込むことを可能にする薬物の局所放出を可能にする。
【００７５】
電気活性共役ポリマー４は、可逆的酸化還元反応を起こす能力を有し、水和イオンをドープすることができる。イオンをドープしたポリマーは、酸化状態と還元状態との間で電気的に切り替えることができる。酸化形態は、導電性の形態であるが、還元状態ではポリピロールは中性の絶縁形態である。酸化還元反応はポリマー材料の形状を変える。ポリマー材料の膨張及び収縮は、水和イオンの取り込み又は放出によって起こる。このイオンの電気活性共役ポリマー４からの出入りは、電気活性共役ポリマーからの薬物放出の基本原理となる。図３は薬物放出（Ａ−）の基となる酸化還元プロセスを示すが、ここで、導電性酸化形態のポリピロール６０が中性絶縁形態のポリピロール６５へと変換される様子が示される。「Ａ−」は水和イオンを表し、「ｘ」はポリピロール中の酸化状態のピロール単位を表す。
【００７６】
本発明の一態様によると、電気活性共役ポリマー４に、さらなる電気刺激により局所的に放出される治療用組成物（薬物）をドープするか又は含有させる。治療用組成物は、１つ又は複数の対象の生物活性分子、例えば、ビタミン、抗酸化物質、又はミネラル等の栄養物質；抗癌剤、抗精神病薬、抗パーキンソン病薬、抗てんかん薬、抗片頭痛薬等の活性成分；ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、及びｍＲＮＡ等の核酸；アミノ酸、並びに天然、合成及び組み換えタンパク質、糖タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、酵素；抗体、ホルモン、サイトカイン、並びに成長因子を含み得る。好ましくは、治療用組成物は１つ又は複数の抗炎症薬を含む。より好ましくは、治療用組成物は、１つ又は複数の抗ＴＮＦ−α薬、例えばアダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴール、及びゴリムマブ；１つ又は複数のステロイド性抗炎症薬、例えばリン酸デキサメタゾンナトリウム；１つ又は複数の非ステロイド性抗炎症薬、例えばアセクロフェナク、アセメタシン、アスピリン、セレコキシブ、デクスイブプロフェン、デクスケトプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラックトロメタモール、ルミラコキシブ、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、オキサプロジン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ピロキシカム、プログルメタシン、スリンダク、テノキシカム、及びチアプロフェン酸を含む。
【００７７】
第１の構成のナノワイヤアレイ１６は、導電性ナノスケール突起を被覆した電気活性共役ポリマーから作製されるワイヤから成るが、ここで（whereby）、被膜に治療用組成物をドープする。図４Ａ〜図４Ｄは、薬物溶出ナノワイヤアレイを作製する方法の連続的工程を一連の横断面図として示す。図４Ａでは、導電性固体支持体７上に配置されたナノ多孔性ポリマー層１を、ポリマーマトリクス２の層内に、例えばトラックエッチングを用いて孔３を作ることにより形成する。図４Ｂでは、ナノ多孔性ポリマー層１の孔３内に導電性突起８を電気化学的に成長させる。図４Ｃでは、ナノ多孔性ポリマー層１を取り除く。図４Ｄでは、電気活性共役ポリマーの層を、得られた導電性突起（protusions）８上に治療用組成物５の存在下で一段階で電解重合させる。これにより、本発明のナノスケールサイズのワイヤ１２、１２’を複数含む第１の構成のナノワイヤアレイ１６が得られる。
【００７８】
第２の構成のナノワイヤアレイ１５は、電気活性共役ポリマー４から作製される中空ワイヤから成るが、各々のワイヤの空洞には治療用組成物５が含有される。図５Ａ〜図５Ｄは、薬物溶出ナノワイヤアレイを作製する方法の連続的工程を一連の横断面図として示す。図５Ａでは、ナノ多孔性ポリマー層１を、導電性固体支持体７上に配置されたポリマーマトリクス２の層内に、例えばトラックエッチングを用いて孔３を作ることにより形成する。図５Ｂでは、ナノ多孔性ポリマー層１の孔３内に電気活性共役ポリマー４を電気化学的に合成し、ナノスケールサイズの中空ワイヤ４１、４１’を得る。図５Ｃでは、ナノスケールサイズの中空ワイヤ４１、４１’に所望の治療用組成物５を入れる。図５Ｄでは、電気活性共役ポリマーの層を、ワイヤの開口端上に電解重合させて、治療用組成物５を内部に保持するためにキャップ６を形成する。これにより、本発明のナノスケールサイズのワイヤ１１、１１’を複数含む第２の構成のナノワイヤアレイ１５が得られる。
【００７９】
本発明の一態様は、治療用組成物を溶出させるナノワイヤアレイを作製する方法であって、
（ａ）ポリマーマトリクス２の層を導電性固体支持体７の少なくとも一部に蒸着する工程、
（ｂ）ポリマーマトリクス２の層にトラックエッチングにより孔３を作り、それによりナノ多孔性ポリマー層１を形成する、作る工程、
その後、ナノワイヤアレイを形成するように、
（ｃ）ナノ多孔性ポリマー層１の孔３内に導電性材料８を電着する工程、
（ｄ）ナノ多孔性ポリマー層１を溶解して、導電性突起８を形成する、溶解する工程、及び
（ｅ）治療用組成物５をドープした電気活性共役ポリマー４を電解重合させる工程、
又は、
（Ｃ）ナノ多孔性ポリマー層１の孔３内に電気活性共役ポリマー４を電解重合させ、それによりナノスケールサイズの中空ワイヤ４１、４１’を作る、電解重合させる工程、
（Ｄ）治療用組成物５をワイヤ４１、４１’の空洞に塗布する工程、及び
（Ｅ）電気活性共役ポリマーの層を、ナノスケールサイズのワイヤ４１、４１’の開口端上に電解重合させて、キャップ６を形成する、電解重合させる工程、のいずれかを含む、方法である。
【００８０】
この方法の第１の工程（工程（ａ））によると、ポリマーマトリクス２を導電性固体支持体の少なくとも一部の上に蒸着して、層を形成する。これはスピンコーティング等の任意の好適なプロセスにより達成され得る。ポリマーマトリクス２は、ビスフェノールＡポリカーボネート等の炭酸ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート等の飽和ポリエステル、又はポリイミド、又は（of）それらの混合物から作製することができる。好ましい実施形態では、導電性固体支持体は白金から作製され、ポリマーマトリクスはポリカーボネートから作製される。ポリマーマトリクスは、薬物の制御放出のための容器又は障壁として使用することができるが、ナノ構造を有する電極の合成のための支持体として使用することもできる。
【００８１】
ポリマーマトリクス２の層、及び続いて形成したナノ多孔性ポリマー層１の平均厚さは１００ｎｍ、２００ｎｍ、３００ｎｍ、４００ｎｍ、５００ｎｍ、６００ｎｍ、７００ｎｍ、８００ｎｍ、９００ｎｍ、１０００ｎｍ（１ミクロン）、５０ミクロン、１００ミクロン、２００ミクロン、３００ミクロン、４００ミクロン、５００ミクロン、又は上述の値のうち任意の２つの間の範囲内の値であり得る。好ましくは、ポリマーマトリクス２の層及びナノ多孔性ポリマー層１の平均厚さは、１００ｎｍ〜１００ミクロン、好ましくは１００ｎｍ〜５０ミクロン、より好ましくは１００ｎｍ〜１０ミクロンである。
【００８２】
この方法の第２の工程（工程（ｂ））によると、孔をポリマーマトリクスの層内に作る。これはトラックエッチング技法（Legras et al.、欧州特許第１５６９７４２号明細書、欧州特許第０２６２１８７号明細書）により達成され得る。
【００８３】
トラックエッチング技法とは、Ａｒ、Ｋｒ、又はＸｅ等の高エネルギー（energetic）重イオン（例えばサイクロトロンにおいて生成させる）により高分子膜及び被膜を衝撃し、続いて選択的化学エッチングを行うことにより孔を作製する技術である。エッチングの前に、照射済みポリマーマトリクス層を１時間〜４時間ＵＶ光源又は可視光源を用いて光感作する。この処理は、トラックエッチングを施したテンプレートの最終孔径及び形状に有意に影響を与えるため、プロセスにおいて依然として重要な工程である。好ましい実施形態では、照射済みポリマーマトリクス層はＵＶ光源を用いて光感作する。化学エッチングを次に行う。これは、好ましくは０．５ｍｏｌ／Ｌ〜２．０ｍｏｌ／Ｌの濃度の水酸化ナトリウム水溶液を用いて達成され得る。化学エッチングは、要求される最終孔径に応じて、最大７０℃の温度及び１５分〜１２時間の時間で行う。好ましい実施形態では、化学エッチングはおよそ７０℃の温度で、１５分〜１時間の時間で行う。
【００８４】
この１５年間、第１世代トラックエッチング技術は、主に生物医学的用途及び分離用途で使用される多孔性ポリマー膜の商業生産の基盤であった。１９９６年より、この技術は一連の共同研究プロジェクトまで著しく拡大され、真のナノ範囲に及ぶ新たな可能性がもたらされた。現在では、より多くのポリマーに効率的にトラックエッチングを施すことができ、シリコン及びガラス等の基板上の膜及びスピンコーティング膜において、孔の形状及び孔が生じる区域のパターニングの制御を達成することができる。また、ナノ多孔性材料は、ナノ細孔を金属、合金、又はポリマーで充填することにより「操作」し（engineered）、ｉｎ−ｓｉｔｕナノワイヤ又はナノチューブを作製すること、ナノファブリケーション、ラミネート加工、及びエンボス加工の技法を用いて構造体及び部品に組み立てること、及び電気回路と連結することができる（Ferainet al.、米国特許第６，８６１，００６号明細書及び欧州特許第１２４２１７０号明細書）。
【００８５】
「第１世代技術」の能力は主に、孔がランダムに分布した、孔径が０．１μｍ〜１０μｍ範囲の、典型的には１０μｍ〜２０μｍ厚の多孔性ポリマー膜を作製するために活用される。規則的に「トラックエッチングを施される」ポリマーには、ポリカーボネート（ＰＣ）及びポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）が含まれる。
【００８６】
新たな「第２世代技術」（Ferain et al.、米国特許第２００６／０００７９８号明細書及び欧州特許第１５６９７４２号明細書）は、これらの限界の多くを打破し、第１世代の製品に勝る以下の利点を提供する：
１０ｎｍ程の真のナノ細孔を、サイズ及び形状を調整して、様々な孔密度（孔の数／ｃｍ２）で生成することができる；
ポリイミドポリマーにトラックエッチングを施す新規の特許取得方法により、最高動作温度は現在、４３０℃超（従来は１２０℃）である；
ガラス、石英、及びシリコン上の約２００ｎｍ〜５ミクロン厚のナノ多孔性スピンコーティングポリマー層が、ウエハー又は基板ベースのデバイスにおいて現在使用可能である；
ナノ細孔及びナノ物体の幾何学的形状（アスペクト比すなわち長さ／直径）を、スピンコーティング層又は自立膜のいずれを使用するかに応じて、０．４〜２０００超まで変化させることができる；
ナノ多孔性材料を、特許取得技術を用いて、ナノ細孔が１０ミクロン四方程の面積内に局在するようにパターニングすることができる。
【００８７】
エッチング工程により、直径が１０ｎｍ、５０ｎｍ、１００ｎｍ、２００ｎｍ、３００ｎｍ、４００ｎｍ、５００ｎｍ、６００ｎｍ、７００ｎｍ、８００ｎｍ、９００ｎｍ、１０００ｎｍ（１ミクロン）、２ミクロン、３ミクロン、４ミクロン、５ミクロン、６ミクロン、７ミクロン、８ミクロン、９ミクロン、１０ミクロン、又は上述の値のうち任意の２つの間の範囲内の値の孔径を有する複数の孔を設けたナノ多孔性ポリマー層１が提供される。好ましくは、ナノスケールサイズのワイヤ１１、１１’、１２、１２’の直径は１０ｎｍ〜１０ミクロン、好ましくは１０ｎｍ〜１ミクロン、より好ましくは１０ｎｍ〜５００ｎｍである。孔径によりナノワイヤのワイヤの直径が決定される。ナノ多孔性ポリマー層１上の孔の密度は、５孔／ｃｍ２、１０孔／ｃｍ２、１０２孔／ｃｍ２、１０３孔／ｃｍ２、１０４孔／ｃｍ２、１０５孔／ｃｍ２、１０６孔／ｃｍ２、１０７孔／ｃｍ２、１０８孔／ｃｍ２、１０９孔／ｃｍ２、及び１０１０孔／ｃｍ２、又は上述の値のうち任意の２つの間の範囲内の値であり得る。好ましくは、孔密度は１０８孔／ｃｍ２〜１０９孔／ｃｍ２である。
【００８８】
上述したように、方法は、孔内に導電性材料を電着すること、導電性突起８を形成すること、及びポリマーマトリクス２、したがってナノ多孔性ポリマー層１を溶解することにより進行し得る（工程（ｃ）〜工程（ｅ））。これにより、本発明の一実施形態では、導電性材料を孔内に電着する工程、導電性突起８を形成する工程、及びナノ多孔性ポリマー層１を溶解する工程が行われる。蒸着する導電性材料は金属であり得る。導電性材料は、白金、金、銀、パラジウム、ビスマス、ニッケル等の貴金属から作製してもよい。代替的には、導電性材料は炭素から作製され得る。好ましくは、本発明による方法は白金から作製された導電性突起８を提供する。
【００８９】
本発明の好ましい実施形態によると、ナノワイヤは水性媒体中でクロノアンペロメトリー技法により電着する。クロノアンペロメトリーにおいては、作用電極の電位はステップ状であり、電極において起こる誘導電流（faradic）プロセスにより得られた電流を経時的にモニタリングする。クロノアンペロメトリー条件を変化させることにより、ナノワイヤの長さを調整することが可能である。
【００９０】
導電性突起８を孔内に形成した後、ナノ多孔性ポリマー層を溶解して、ナノワイヤアレイの構造を露出させる。この工程により、電極の性能を損なうナノ多孔性ポリマー層の任意の残留物が減少するように最適化することができる。
【００９１】
導電性突起８を形成した後、その上に電気活性共役共役ポリマー４を電解重合させるが、電解重合はドーピングアニオンである治療用組成物の存在下で行い、それによりナノスケールサイズのワイヤ及び本発明のナノワイヤアレイを得る。
【００９２】
上述したように、方法は代替的に、ナノ多孔性ポリマー層の孔内に電気活性共役ポリマーを電解重合させて、中空ワイヤを形成する、電解重合させること、治療用組成物を空洞に塗布すること、及び共役ポリマーを電解重合させて、ナノスケールサイズの中空ワイヤの開口端を閉じる、電解重合させることにより進行させることができる（工程（Ｃ）〜工程（Ｅ））。この方法によっても、ナノスケールサイズのワイヤ及び本発明のナノワイヤアレイが得られる。ワイヤの構造を支持するようにポリマーマトリクスを残してもよい。
【００９３】
本発明の一態様によると、ナノスケールサイズのワイヤ１１、１１’、１２、１２’の直径は、１０ｎｍ、５０ｎｍ、１００ｎｍ、２００ｎｍ、３００ｎｍ、４００ｎｍ、５００ｎｍ、６００ｎｍ、７００ｎｍ、８００ｎｍ、９００ｎｍ、１０００ｎｍ（１ミクロン）、２ミクロン、３ミクロン、４ミクロン、５ミクロン、６ミクロン、７ミクロン、８ミクロン、９ミクロン、１０ミクロン、又は上述の値のうち任意の２つの間の範囲内の値であり得る。好ましくは、ナノスケールサイズのワイヤ１１、１１’、１２、１２’の直径は、１０ｎｍ〜１０ミクロン、好ましくは１０ｎｍ〜１ミクロン、より好ましくは１０ｎｍ〜５００ｎｍである。
【００９４】
別の実施形態では、ナノスケールサイズのワイヤ１１、１１’、１２、１２’のアスペクト比（長さ／直径）は、０．４、１、５、１０、５０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１２００、１４００、１６００、１８００、２０００、又は上述の値のうち任意の２つの間の範囲内の値であり得る。好ましくは、ナノスケールサイズのワイヤ１１、１１’、１２、１２’のアスペクト比は、０．４〜２０００、好ましくは１０〜２０００、より好ましくは１００〜２０００である。
【００９５】
別の好ましい実施形態では、本発明による方法において、電気活性共役ポリマー４は本明細書中で他に広く記載される複素環部分をベースにする。好ましくは、電気活性共役ポリマー４はポリピロールである。
【００９６】
そのように調製されるポリピロールマイクロ構造又はナノ構造を有する、改良した電極接点は、単に医療機器に貼り付けることにより、電気神経刺激のためのカフ電極デバイスに容易に組み込まれる。
【００９７】
本発明によると、ナノ多孔性ポリマー層１はナノワイヤアレイの製造においてテンプレートとして使用される。該ナノ多孔性ポリマー層１は、ビスフェノールＡポリカーボネート等の炭酸ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート等の飽和ポリエステル、又はポリイミドから作製することができる。好ましくは、ナノ多孔性ポリマー層はポリカーボネートから作製される。
【００９８】
本発明によると、テンプレートとして使用されるナノ多孔性ポリマー層１の平均厚さは、１００ｎｍ、２００ｎｍ、３００ｎｍ、４００ｎｍ、５００ｎｍ、６００ｎｍ、７００ｎｍ、８００ｎｍ、９００ｎｍ、１０００ｎｍ（１ミクロン）、５０ミクロン、１００ミクロン、２００ミクロン、３００ミクロン、４００ミクロン、５００ミクロン、又は上述の値のうち任意の２つの間の範囲内の値である。好ましくは、ナノ多孔性ポリマー層１の平均厚さは、１００ｎｍ〜１００ミクロン、好ましくは１００ｎｍ〜５０ミクロン、より好ましくは１００ｎｍ〜１０ミクロンである。
【００９９】
ナノワイヤアレイ内に存在するナノスケールサイズのワイヤ１１、１１’、１２、１２’の密度（ナノワイヤ数／ｃｍ２）は、ナノ多孔性ポリマー層の孔密度に依存する場合があり、ナノスケールサイズのワイヤ（ナノワイヤ）１１、１１’、１２、１２’の直径に部分的に依存する。ナノワイヤの密度は、５ナノワイヤ／ｃｍ２、１０ナノワイヤ／ｃｍ２、１０２ナノワイヤ／ｃｍ２、１０３ナノワイヤ／ｃｍ２、１０４ナノワイヤ／ｃｍ２、１０５ナノワイヤ／ｃｍ２、１０６ナノワイヤ／ｃｍ２、１０７ナノワイヤ／ｃｍ２、１０８ナノワイヤ／ｃｍ２、１０９ナノワイヤ／ｃｍ２、及び１０１０ナノワイヤ／ｃｍ２、又は上述の値のうち任意の２つの間の範囲内の値であり得る。好ましくは、ナノワイヤ密度は、１０５孔／ｃｍ２〜１０９孔／ｃｍ２、好ましくは１０８孔／ｃｍ２〜１０９孔／ｃｍ２である。
【０１００】
本発明による薬物溶出電極接点を作製する方法は、本明細書中に記載されるナノワイヤアレイを作製する工程に従い得るが、ここで、導電性固体支持体７が電極接点の少なくとも一部である。電極接点は、医療用途に応じて刺激電極又は記録電極に組み込むことができる（下記参照）。例えば、電極接点を使用して迷走神経刺激、脳深部刺激、蝸牛刺激、脳刺激に好適な電極を形成することができる。
【０１０１】
本発明は、精妙に制御された量の治療用組成物を埋め込み区域に送達するため、例えば化学療法剤又は化学療法増感剤の制御送達にも使用することができる。
【０１０２】
本発明の電極接点は、上記に記載されるようなカフ電極に組み込むことができる。カフの製造法及びセルフサイジングスパイラルカフ電極の概要に関しては、Naples et al.、特許番号：米国特許第４，６０２，６２４号、"Implantablecuff, method of manufacture, and method of installation"、Romero E.（2001）及びThilM.-A.（2006）の博士論文（School of medicine, UniversiteCatholique de Louvain, Brussels, Belgium）を参照されたい。
【０１０３】
好ましい実施形態では、スパイラルカフは２つの接着した可撓性シートを含むが（whereby）、一方のシートは接着の前に延伸されており、他方は延伸されていないか、又はより少ない程度に延伸されている。このため、シート間の牽引力が生じ、集合体が湾曲する。延伸の大きさにより、カフの所望の直径が決定される。延伸の程度が大きくなると、直径は小さくなる。
【０１０４】
したがって、本発明の一実施形態は、電極接点が配置された内向面（inward facing surface）、及び外向面を有するスパイラルカフ電極を作製する方法であって、
未延伸の可撓性シートの一方の面を、延伸された可撓性シートの一方の面に接着させるが、延伸された可撓性シートは接着の前に一方向に延伸されている、接着させる工程、及び
内向面の上又は中に上記で規定されるような電極接点を設け、それによりスパイラルカフ電極を形成する、設ける工程をさらに含む、方法に関する。
【０１０５】
本発明の一態様によると、可撓性シートはシリコーンエラストマー、例えばシリコーンゴムから作製される。
【０１０６】
スパイラルカフ製作の基本的な技法は、２つの可撓性接着したシートを各々別個に特定の方向に引っ張ることである。シートは層間に生じた牽引力の結果湾曲する。
【０１０７】
スパイラルカフは、当該技術分野において任意の好適な方法により製造される。本発明の一態様によると、スパイラルカフは、未重合粘着性シリコーン層等の接着（粘着性）物質を、延伸シート４５の一方の面に塗布することにより作製される（図６参照）。続いて、未延伸シート４２を延伸シートの粘着側と接触するように設け、その集合体を規定された一定の厚さに圧縮する。集合体の厚さは、２０μｍ、３０μｍ、４０μｍ、５０μｍ、６０μｍ、７０μｍ、８０μｍ、９０μｍ、１００μｍ、１１０μｍ、１２０μｍ、１３０μｍ、１４０μｍ、１５０μｍ、又は上述の値のうち任意の２つの間の範囲内の値であり、好ましくは７０μｍ〜９０μｍである。
【０１０８】
重合の後、張力線（tension lines）がより平行となっている集合体の中央領域を、カフのトリミングのために選択する。それにより自然に湾曲して管状スパイラルとなる可撓性シートが得られる。これは、未延伸の層上の摩擦力により引き寄せられる内側の層において残留する張力によるものである。これにより外側のシートが内側のシートに追従し、湾曲効果が得られる。
【０１０９】
巻きつけの回数は、標的の末梢神経に応じて決定される。巻きつけの回数は１回〜３．５回であり得る。一般に、２．５回の巻きつけにより安定したカフの内径が保証される。異なる記録電極及び刺激電極の幾何学的形状は、それに対応して２つのシート間に金属接点を配置することにより作り出すことができる。神経周囲接点、ドット接点、及び神経軸に沿った細長いパッチが主要な形状であるが、種々のサイズ及び形状の任意の接点配置が可能である。
【０１１０】
図６は、４つのドット電極接点を含むカフ電極の組立図を示す。長方形の拡張可能な可撓性シートに２つの側方クランプ４８、４８’を締結し、直線的に延伸して、好ましくはおよそ８０μｍの厚さを有する延伸シート４５を得る。長方形の未延伸シート４２を延伸シート４５と平行に並べる。該未延伸シート４２に、白金箔（例えば厚さ２５μｍ）から成る４つのドット電極接点のセット４７を配置する。該接点は未延伸シート４２の粘着側に配置する。
【０１１１】
延伸シート４５の粘着側４１３又は未延伸シート４２の粘着側４１２とは、粘着剤と接触し、他の表面と接着するシートの側面を指す。この粘着側は粘着剤を塗布する側面である場合もある。代替的にはこの粘着側は、例えば粘着剤を一方のシートのみに塗布した場合、そのシートに塗布した粘着剤と接触する側面であり得る。
【０１１２】
接点とは、先端の被覆を剥がして接続部を作製してある絶縁接続ワイヤ４９と溶接される点である。ワイヤは銅、チタン、金、銀、白金、ステンレス鋼等の任意の好適な導電性材料から作製され、好ましくはステンレス鋼から作製される。代替的には、接点及びワイヤは、シリコーンゴム上のトラックの直接金属化によるものと置き換えてもよい。未延伸シート４２で上部プレート４１を包み込む。本質的にしわのない滑らかな表面を得るために、未延伸シート４２をわずかに延伸してから、上部プレート４１を包み込んでもよい。粘着剤、例えば未重合シリコーンを一方のシート、好ましくは延伸シートに塗布する。しわを回避するために、粘着剤を均一に広げる。
【０１１３】
電極ワイヤ４９は、２つのシート間での実質的な移動を回避するために固定するのが好ましい。これは、ワイヤを未延伸シート４２の粘着側４１２から非粘着側４１１へと通すことにより部分的に達成され得る（図７）。好ましくは、各々のワイヤ４９を同じ開口部に通す。
【０１１４】
未延伸シート４２の非粘着側４１１がスパイラルカフの外向面を形成し、延伸シート４５の非粘着側４１４がスパイラルカフの内向面を形成することに留意されたい。
【０１１５】
図６を再度参照するが、粘着剤、好ましくは未重合シリコーンエラストマーの層を延伸シート４５の粘着面４１３に塗布する。次いで、接点４７を接着した未延伸シート４２を、該未重合シリコーンエラストマーと接触するように設ける。そのように形成された複合体を、スペーサを用いておよそ２５０μｍの厚さに圧縮する。
【０１１６】
当業者には明らかなように、この圧縮体（press）の各々のプレート４９は、カフを均一な厚さに圧迫するように完全に平らな表面を有していなければならない。さらに、側方クランプ４８、４８’は同じ条件下で、接着プロセス中に張力を変化させることなくシートの延伸が可能である必要がある。接着工程及び冷却の後、前縁近くに設けた先の尖っていない（unsharped）ねじを用いて、２つのプレートを持ち上げる。
【０１１７】
図８を参照するが、接着の後、カフの内向面から窓８１（図８Ａ）を切り取って、カフ内部の金属接点を露出させる。したがって、先の延伸シート４５に切り取りが適用される。最良の結果はレーザー切断によりもたらされる。窓は円形であるのが好ましいが、長方形、楕円形、又は不規則な形状を含む他の形状であってもよい。接点の円形に凹んだ（recession）窓によって、より均一な密度の電場が電極の表面全体に生じる。この凹部の形状は、それにより電極接点の縁の腐食を減少させる。接着した二重層の間の歪みプロファイルは一定であると見なされる。それでもなお、延伸されたシートは中央部に引き寄せられるため（ポアソン効果）、このことは張力線が平行なシートの中央部においてのみ正しい。
【０１１８】
窓８１を切り取った後、本発明のナノワイヤアレイを電極接点上に形成する。工程を図８Ｂ〜図８Ｆに示すが、図面は図８Ａに示した単一の電極８２に適用されるプロセスを示している。未延伸シート４２（図８Ｂ）に付着した、露出した電極接点４７を、先に記載したようなポリマーマトリクス２の層で被覆する（図８Ｃ）。好ましい技法であるトラックエッチングを用いて、複数の孔３をポリマーマトリクスの層内に作製し（図８Ｄ）、それによりナノ多孔性ポリマー層１を形成する。続いて、孔３を使用して、治療用組成物を含有する電気活性共役ポリマーからナノスケールサイズの中空ワイヤを形成するか（図８Ｅ）、又は治療用組成物をドープした電気活性共役ポリマーで被覆した導電性（例えば金属）のナノサイズの突起を形成する（図８Ｆ）。
【０１１９】
その後、所望の寸法に応じてカフを切り取り、トリミングする。広げたカフの長さは、標的とする神経、電極のタイプ、及び特定の用途に応じて変化する。約２．５ｍｍの直径の神経に対しては、神経幹の周囲に２回完全に巻きつけると仮定して、約２７ｍｍの長さが必要である。カフと神経との間の境目が尖るのを回避するために、はす縁を提供するようにトリミングするのが好ましい。好ましくは、該はす縁を得るために、カフを４５°の角度で切り取ってトリミングする。
【０１２０】
カフの所望の湾曲特性は、延伸と所望の直径との関係性に関する既知の原理、例えばNaples et al.により導かれるような原理（Naples et al."A spiral nerve cuff electrode for peripheral nerve stimulation".IEEE Trans Biomed Eng, 1988; 35(11): 905-916、米国特許第４，６０２，６２４号明細書）を適用することにより達成され得る。
【０１２１】
幾つかの用途においてはフラット電極の形状が必要とされる。かかる電極は、延伸を適用せず、結果として電極が湾曲しないこと以外は上記に記載される通りに構成することができる。
【０１２２】
迷走神経刺激は、本発明の適用領域における重要な例である。迷走神経刺激は癲癇、肥満、鬱病、不安障害及び他の精神疾患、片頭痛、線維筋痛、アルツハイマー病及びパーキンソン病等の状態の治療において使用される。他の機能的神経刺激用途と同じように、より低いインピーダンス（より低い電力消費）及びより均一な電流密度（より少ない電極腐食）を特徴とする、より安定な電極（より確実な刺激）から直接的に利益を受ける。これらの利点は全て、より小さい接点、より小さい埋め込み型デバイス、及びより低い電力消費によって高密度の電極の構成を可能にすることとしてまとめられる。
【０１２３】
癲癇、疼痛、鬱病及び他の精神疾患、アルツハイマー病及び特にパーキンソン病、並びに各種運動障害の難治例を、脳自体に挿入される多接点棒電極を用いて効率的に治療することができる。該電極の形状はカフ電極とは逆であり、シリコーンゴム又は他の支持体材料を軸の位置及びその周囲の神経組織に有する。さらに、さらなる薬物送達による局所制御は、脳深部電気刺激法の効率を有意に増大させる可能性がある。
【０１２４】
人工内耳は既に非常に一般的であるが、本発明を用いて可能となる分解能の向上及び電力浪費の低下により、さらに効率が高まる可能性がある。同様に、尿失禁、不能症、運動麻痺のためのインプラント、及び人工眼は、例えばカフ電極を用いることにより、迷走神経刺激と同じ利益を享受し得る。既に言及されているようにインターフェースのインピーダンスの低減、電流分布の向上、及び電流浪費の低下の結果の１つとして、多数の小さな接点を同じデバイス上に配置することが可能となる。これは分解能、したがって神経組織のごく一部を選択的に刺激する可能性に対しても有益に働く。
【０１２５】
この新規の分野の開発は、電子デバイスをヒト脳と双方向情報交換を伴って接続することを目的とする。かかるデバイスは、上記の人工装具において最もよく行われるようにデバイスから神経系へと信号を伝達するだけでなく、脳からデバイスへと信号を伝達する必要がある。かかるシステムは、患者とのコミュニケーション手段及び患者環境の管理を得るために、四肢麻痺患者又は閉じ込め症候群患者に必要とされる。他の用途には、ヒトの能力を強化することが期待される、脳と機械（多くの場合、コンピュータ）との直接インターフェースが含まれる。かかるシステムは、動物においては、行動を制御するために使用することができる。
【０１２６】
正確且つ調節可能な局所薬物送達は、２つの理由から腫瘍学における主要な利点がある。第１の理由は、腫瘍を死滅させるために使用される薬物は多くの場合、選択性に乏しいことである。したがって、薬物を局所的に、且つ癌細胞を死滅させるのに十分であるが、拡散による副次的損傷を誘導するほどではない適当な用量で送達することが重要である。第２の側面は感作薬物に関する。感作薬物とは、別の形の処理、例えば加熱又は電離放射に対する癌細胞の感受性を増大させる薬物である。感作薬物は、主要な処理が最適に機能するのに適した時間で局所的に送達されなくてはならない。本明細書中に記載されるような薬物放出電極は、かかる要求に適合する。
【０１２７】
局所炎症反応の薬理学的制御は、上記で説明したような電極の効果を改善するための主な課題の１つである。しかしながら、かかる局所制御は、適切に成形したシリコーンシート又は他の支持体材料に組み入れた、薬物及び薬剤の局所制御送達機構により多くの病巣性炎症性疾患に適用することができる。炎症のメディエータとして作用する幾つかの候補薬剤が同定されている。その中でも、ＴＮＦ−αはこのパラダイムにおいて重要な役割を果たす。この因子は、埋め込み型電極の効果を改善するための優れた標的であると考えられる。実際に、ＴＮＦ−αは、電極埋め込みの最も初期に起こる事象である神経上膜炎症に関与し、向線維化（profibrotic）作用を有する。ＴＮＦ−αの産生、プロセシング又は生物活性を阻害する任意の試みにより、齧歯類において痛覚関連行動を低減し、全身投与した場合に局所神経上膜線維化反応を低減することが既に証明されている。したがって、全身的副作用を低減し、また療法のタイプに関連するコストを削減するために抗ＴＮＦ−α薬を局所的に送達することは道理にかなっている。さらに、抗ＴＮＦ−αの局所送達の可能性により、四肢麻痺又は対麻痺の患者、糖尿病患者において、又はヘルペス性感染症後に観察されるような幾つかの難治性の中枢及び末梢神経障害性疼痛を抑制する機会が提供される。拡大すると、改善された抗炎症薬の局所送達は、炎症性疾患、例えば関節リウマチ、クローン病、乾癬性（psoriatric）関節炎、強直性脊椎炎の患者の炎症性疾患においても応用される。アテローム性動脈硬化症も、血管層において起こる炎症プロセスによって生じるが、不安定プラークの発現に関与する局所炎症を、抗炎症物質の局所送達により低減することによってプラーク安定化を改善することが期待され得る。
【０１２８】
ナノワイヤアレイは、例えば人工眼として使用される分解能（空間分解能）の高い電極に組み込まれ得るが、この電極では、治療剤を正確に選択位置へと選択的に送達することができる。盲目の網膜色素変性症患者のための人工眼は、光の影響下での網膜における選択地点での神経伝達物質の局所送達に基づく。これは現在、フラーレン等のかご状分子の使用によって行われるが、その化学毒性及びかごを開くのに要求される光レベルが妨げとなっている。マイクロ流体デバイスの可能性も検討されているが、未だ実際的な用途には大き過ぎる。本発明は、対応する神経節細胞を活性化して、正常な映像を再現し得る神経伝達物質の局所送達を各々が制御する微細感光素子を背側に担持した状態で網膜に埋め込まれる。
【０１２９】
本発明の幾つかの実施形態
本発明の一実施形態は、治療用組成物５の電気的に制御された溶出のためのナノワイヤアレイ１５、１６であって、導電性固体支持体７に付着した、複数のナノスケールサイズのワイヤであるナノワイヤ１１、１１’、１２、１２’を含み、該ナノワイヤが、治療用組成物５を含有するか、又はドープした電気活性共役ポリマー４から形成される、ナノワイヤアレイである。
【０１３０】
本発明の別の実施形態は、治療用組成物５の電気的に制御された溶出のためのナノワイヤアレイ１５、１６であって、導電性固体支持体７に付着した、複数のナノスケールサイズのワイヤであるナノワイヤ１２、１２'を含み、該ナノワイヤが、複数のナノスケールサイズの導電性突起８を被覆する、上記治療用組成物５を含有するか、又はドープした電気活性共役ポリマー４から形成される、ナノワイヤアレイである。
【０１３１】
本発明の別の実施形態は、上記に記載されるようなナノワイヤアレイ１５、１６であって、上記アレイ１５、１６のナノワイヤ１１、１１’、１２、１２’が、幅１０ｎｍ〜１０ミクロンの細長い形状を有する、ナノワイヤアレイである。
【０１３２】
本発明の別の実施形態は、上記に記載されるようなナノワイヤアレイ１５、１６であって、上記アレイ１５、１６のナノワイヤ１１、１１’、１２、１２’が、０．４〜２０００のアスペクト比（長さ／幅）を有する、ナノワイヤアレイである。
【０１３３】
本発明の別の実施形態は、上記に記載されるようなナノワイヤアレイ１５、１６であって、ナノワイヤ１１、１１’、１２、１２’が、導電性固体支持体７の表面に対して本質的に垂直に配向する、ナノワイヤアレイである。
【０１３４】
本発明の別の実施形態は、上記に記載されるようなナノワイヤアレイ１５、１６であって、上記電気活性共役ポリマー４が、ピロール若しくは置換ピロール誘導体、アニリン若しくは置換アニリン誘導体、フラン若しくは置換フラン誘導体、チオフェン若しくは置換チオフェン誘導体、ホスホール若しくは置換ホスホール誘導体、シロール若しくは置換シロール誘導体、アルソール若しくは置換アルソール誘導体、ボロール若しくは置換ボロール誘導体、セレノール、置換セレノール誘導体、又はアニリン及び置換アニリン誘導体のいずれかのモノマーから形成される、ナノワイヤアレイである。
【０１３５】
本発明の別の実施形態は、上記に記載されるようなナノワイヤアレイ１５、１６であって、電気活性共役ポリマー４が、式（Ｉ）
【化７】
2011500184.tif 000009
又は式（ＩＩ）
【化８】
2011500184.tif 000010
【０１３６】
（式中、
ｎは３以上の整数であり、
Ｘは−ＮＲ１−、Ｏ、Ｓ、ＰＲ２、ＳｉＲ５Ｒ６、Ｓｅ、ＡｓＲ３、ＢＲ４から成る群から選択されるが、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は独立して水素、アルキル基、又はアリール基から成る群から選択され、
Ｒ及びＲ’は独立してアルキル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシから成る群から選択されるか、又はＲ及びＲ’は、それらが結合している炭素原子と共に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルから選択される環を形成し、
Ａ及びＡ’は独立してヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、又は芳香環から成る群から選択される）の化合物を含むポリマーである、ナノワイヤアレイである。
【０１３７】
本発明の別の実施形態は、上記に記載されるようなナノワイヤアレイ１５、１６であって、上記電気活性共役ポリマー４がポリピロールである、ナノワイヤアレイである。
【０１３８】
本発明の別の実施形態は、上記に記載されるようなナノワイヤアレイ１５、１６であって、上記電気活性共役ポリマー４が、上記治療用組成物５を含有する複数の中空ナノスケールワイヤ１１、１１’として形成され、且つワイヤ間の空間にポリマーマトリクス２の層が配置される、ナノワイヤアレイである。
【０１３９】
本発明の別の実施形態は、上記に記載されるようなナノワイヤアレイ１５、１６であって、上記ポリマーマトリクス２が、ポリカーボネート、ポリエチレンテレフタレート、又はポリイミドから作製される、ナノワイヤアレイである。
【０１４０】
本発明の別の実施形態は、上記に記載されるようなナノワイヤアレイ１５、１６であって、上記ポリマーマトリクス２の層の平均厚さが、１００ｎｍ〜１００ミクロンである、ナノワイヤアレイである。
【０１４１】
本発明の別の実施形態は、上記に記載されるようなナノワイヤアレイ１５、１６であって、上記治療用組成物５をドープした、複数のナノスケールサイズの導電性突起８を被覆する上記電気活性共役ポリマー４が、複数のナノスケールワイヤ１２、１２’を形成する、ナノワイヤアレイである。
【０１４２】
本発明の別の実施形態は、上記に記載されるようなナノワイヤアレイ１５、１６であって、上記ナノスケールサイズの導電性突起８が、銅、チタン、金、銀、白金、パラジウム、ビスマス、又はニッケルから形成される、ナノワイヤアレイである。
【０１４３】
本発明の別の実施形態は、上記に記載されるようなナノワイヤアレイ１５、１６であって、上記ナノスケールサイズの導電性突起８が、上記治療用組成物５をドープした電気活性共役ポリマー４で被覆した後に、上記において規定されるような寸法を有するナノワイヤ１２、１２’を提供するのに好適なサイズ及び形状である、ナノワイヤアレイである。
【０１４４】
本発明の別の実施形態は、上記に記載されるようなナノワイヤアレイ１５、１６であって、上記導電性固体支持体７が銅、チタン、金、銀、白金、パラジウム、ビスマス、ニッケル、ステンレス鋼、好ましくは白金のいずれかから作製される、ナノワイヤアレイである。
【０１４５】
本発明の別の実施形態は、上記に記載されるようなナノワイヤアレイ１５、１６であって、上記治療用組成物５が、ビタミン、抗酸化物質、又はミネラルを含む１つ又は複数の栄養物質を含む、ナノワイヤアレイである。
【０１４６】
本発明の別の実施形態は、上記に記載されるようなナノワイヤアレイ１５、１６であって、上記治療用組成物５が少なくとも１つのＴＮＦ−α阻害薬を含む、ナノワイヤアレイである。
【０１４７】
本発明の別の実施形態は、上記に記載されるようなナノワイヤアレイ１５、１６であって、上記ＴＮＦ−α阻害薬がアダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴール、又はゴリムマブのいずれかである、ナノワイヤアレイである。
【０１４８】
本発明の別の実施形態は、上記に記載されるようなナノワイヤアレイ１５、１６であって、上記治療用組成物５が少なくとも１つの抗炎症薬を含む、ナノワイヤアレイである。
【０１４９】
本発明の別の実施形態は、上記に記載されるようなナノワイヤアレイ１５、１６であって、上記抗炎症薬がリン酸デキサメタゾンナトリウム、アセクロフェナク、アセメタシン、アスピリン、セレコキシブ、デクスイブプロフェン、デクスケトプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラックトロメタモール、ルミラコキシブ、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、オキサプロジン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ピロキシカム、プログルメタシン、スリンダク、テノキシカム、又はチアプロフェン酸のいずれかである、ナノワイヤアレイである。
【０１５０】
本発明の別の実施形態は、上記に記載されるようなナノワイヤアレイ１５、１６であって、上記治療用組成物５が、抗癌剤、抗精神病薬、抗パーキンソン病薬、抗てんかん薬、又は抗片頭痛薬である活性化合物を含む、ナノワイヤアレイである。
【０１５１】
本発明の別の実施形態は、上記に記載されるようなナノワイヤアレイ１５、１６であって、上記治療用組成物５が、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、及びｍＲＮＡ等の核酸、アミノ酸、並びに天然、合成及び組み換えタンパク質、糖タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、酵素、抗体、ホルモン、サイトカイン、並びに成長因子を含む、ナノワイヤアレイである。
【０１５２】
本発明の別の実施形態は、上記に記載されるようなナノワイヤアレイ１５、１６であって、幾何学的面積に対する実面積の比率が、アレイの中心部で最大であり、アレイ表面での不均一な電流密度の補償が可能となるように構成される、ナノワイヤアレイである。
【０１５３】
本発明の別の実施形態は、電極接点であって、上記において規定されるようなアレイ１５、１６の導電性固体支持体７が、該電気接点の少なくとも一部から形成される、電極接点である。
【０１５４】
本発明の別の実施形態は、上記で規定されるような電極接点が組み込まれた、電気刺激電極又は電気記録電極である。
【０１５５】
本発明の別の実施形態は、カフ電極として構成される、上記で規定されるような電極である。
【０１５６】
本発明の別の実施形態は、迷走神経の刺激電極及び／又は記録電極として構成される、上記で規定されるような電極である。
【０１５７】
本発明の別の実施形態は、末梢神経の刺激電極及び／又は記録電極として構成される、上記で規定されるような電極である。
【０１５８】
本発明の別の実施形態は、脳深部の刺激電極及び／又は記録電極として構成される、上記で規定されるような電極である。
【０１５９】
本発明の別の実施形態は、人工内耳に組み込まれる、上記で規定されるような電極である。
【０１６０】
本発明の別の実施形態は、脳の刺激電極及び記録電極として構成される、上記で規定されるような電極である。
【０１６１】
本発明の別の実施形態は、腫瘍埋め込み型デバイスとして構成される、上記で規定されるような電極である。
【０１６２】
本発明の別の実施形態は、皮下埋め込み型デバイスとして構成される、上記で規定されるような電極である。
【０１６３】
本発明の別の実施形態は、人工眼に組み込まれる、上記で規定されるような電極である。
【０１６４】
本発明の別の実施形態は、治療用組成物５を溶出させるためのナノワイヤアレイ１５、１６を作製する方法であって、
（ａ）ポリマーマトリクス２の層を導電性固体支持体７の少なくとも一部に蒸着する工程、
（ｂ）ポリマーマトリクス２の層にトラックエッチングにより孔３を作り、ナノ多孔性ポリマー層１を形成する、作る工程、
その後、ナノワイヤアレイ１５、１６を形成するように、
（ｃ）ナノ多孔性ポリマー層１の孔３内に電気活性共役ポリマー４を電解重合させて、ナノスケールサイズの中空ワイヤ４１、４１’を作る、電解重合させる工程、
（ｄ）治療用組成物５をワイヤ４１、４１’の空洞に塗布する工程、及び
（ｅ）電気活性共役ポリマーの層を、ナノスケールサイズのワイヤ４１、４１’の開口端上に電解重合させて、キャップ６を形成する、電解重合させる工程、
又は、
（Ｃ）ナノ多孔性ポリマー層１の孔３内に導電性材料を電着する工程、
（Ｄ）ナノ多孔性ポリマー層１を溶解して、導電性突起８を形成する、溶解する工程、及び
（Ｅ）上記突起８上に、治療用組成物５をドープした電気活性共役ポリマー４を電解重合させる工程のいずれかを含む、方法である。
【０１６５】
本発明の別の実施形態は、治療用組成物５を溶出させるためのナノワイヤアレイ１５、１６を作製する方法であって、
（ａ）ポリマーマトリクス２の層を導電性固体支持体７の少なくとも一部に蒸着する工程、
（ｂ）ポリマーマトリクス２の層にトラックエッチングにより孔３を作り、ナノ多孔性ポリマー層１を形成する、作る工程、
（ｃ）ナノ多孔性ポリマー層１の孔３内に導電性材料を電着する工程、
（ｄ）ナノ多孔性ポリマー層１を溶解して、導電性突起８を形成する、溶解する工程、及び
（ｅ）上記突起８上に、治療用組成物５をドープした電気活性共役ポリマー４を電解重合させて、ナノワイヤアレイ１５、１６を形成する、電解重合させる工程を含む、方法である。
【０１６６】
本発明の別の実施形態は、上記に記載されるような方法であって、
ポリマーマトリクス２が上記で規定されるようなものであり、
導電性固体支持体７が上記で規定されるようなものであり、
電気活性共役ポリマー４が上記で規定されるようなものであり、
治療用組成物５が上記で規定されるようなものであり、且つ
導電性突起８が上記で規定されるようなものである、方法である。
【０１６７】
本発明の別の実施形態は、上記に記載されるようなナノワイヤアレイを作製する方法を含む、電極接点を作製する方法であって、導電性固体支持体７を電極の接点の少なくとも一部から形成する、方法である。
【０１６８】
本発明の別の実施形態は、電極接点が配置された内向面、及び外向面を有するスパイラルカフ電極又はフラットシート電極を作製する方法であって、
未延伸の可撓性シートの一方の面を、第２の可撓性シートの一方の面に接着させるが、第２の可撓性シートは接着の前に一方向に延伸されているか、又は延伸されていない、接着させる工程、及び
上記で規定されるような方法を用いて、内向面の上又は中に電極接点を設け、スパイラルカフ電極又はフラットシート電極を形成する、設ける工程を含む、方法である。
【０１６９】
本発明の別の実施形態は、上記に記載されるようなスパイラルカフ電極を作製する方法であって、可撓性シートがシリコーンエラストマー、好ましくはシリコーンゴムから作製される、方法である。
【０１７０】
本発明の別の実施形態は、上記に記載されるようなスパイラルカフ電極を作製する方法であって、コンタクト電極が接着したシート間に設けられ、且つ延伸された可撓性シートにおける開口部により露出する、方法である。
【実施例】
【０１７１】
本発明を以下の非限定的な実施例により説明する。
【０１７２】
１．ナノワイヤアレイの作製
ポリカーボネート膜のポリマーマトリクスを、金属金の導電性支持体上に蒸着した。ナノスケール寸法の円筒状の孔を、トラックエッチングプロセスによりポリカーボネート中に形成した。孔の密度及び直径は実験条件に応じて変更した。
【０１７３】
次いで、白金の導電性突起を、電気めっきプロセスによりポリカーボネート膜の孔内に形成した。試料を３つの電極を配置した電気めっき浴内に入れた。電気めっき用水溶液は、０．０１Ｍ  Ｎａ２ＰｔＣｌ６・６Ｈ２Ｏ及び０．５Ｍ  Ｈ２ＳＯ４を含むものであった。片面を金属金で金属化したポリカーボネート膜を作用電極として使用した。対電極は白金電極であり、参照電極はＡｇ／ＡｇＣｌ電極であった。白金の電気めっきは、室温で、Ａｇ／ＡｇＣｌ電極と比較した電位０Ｖでクロノアンペロメトリーにより行った。
【０１７４】
ポリカーボネート層の孔において金属突起を成長させた後、層を溶解して、ナノサイズの白金突起のアレイを得た。溶解プロセスの第１の段階では、試料をジクロロメタン中に５秒間〜３０秒間、４回又は５回浸漬させて、ポリカーボネート層の大部分を溶解した。第２の段階では、頑固な領域（例えば金属表面とナノワイヤとの間）のポリカーボネート層を溶解するために、ジクロロメタンでのより長い溶解サイクル（例えば１５分間）を行った。この作業を、各サイクル間にジクロロメタンでリンスして、４回繰り返した。最後に、残留するポリマーを希薄塩基性溶液、すなわち０．１Ｍ  ＮａＯＨを用いて加水分解した（試料を塩基性溶液中で２回、５分間インキュベートした後、ジクロロメタン中でリンスした）。ポリカーボネート層を溶解することにより、図９に示すように導電性固体支持体７上のナノサイズの突起８の構造を露出させた。
【０１７５】
２．電気活性共役ポリマーの電解重合
治療用組成物（デキサメタゾン）をドープしたピロールを含む電気活性共役ポリマーを、電解重合技法を用いて金属突起上に蒸着した。この酸化重合に付随して、対象の分子（デキサメタゾン）の取り込みが起こり、合成被膜が中性となる。デキサメタゾンは、中枢神経系の炎症軽減に対する効果及び免疫抑制作用を有する合成糖質コルチコイドホルモンである。これは現時点で、最も強力な抗炎症化学物質のうちの１つである。ポリピロール／デキサメタゾン被膜の合成用の溶液は、０．１Ｍの濃度のピロールモノマー、及び０．０２５Ｍの濃度のデキサメタゾンを含有していた。電解重合は、Ａｇ／ＡｇＣｌ電極と比較して０．８Ｖの電位でクロノアンペロメトリーにより行った。蒸着時間を調整することにより、様々な厚さの試料をナノ構造を有する電極上に合成した（下記結果を参照）。蒸着の最後に、電気活性共役ポリマー被膜の表面上に非特異的に吸着したイオンを除去するために試料をフラッシュした。図１０は、導電性固体支持体７上に配置された、ポリピロール／デキサメタゾン（ＰＰｙ／ＤＥＸ）で被覆されたナノサイズの白金突起である、複数のナノスケールサイズのワイヤ１２を含む本発明のナノワイヤアレイを示す。
【０１７６】
３．ＵＶ−ｖｉｓによるデキサメタゾンの放出量の決定
ナノワイヤアレイを製造した後、それらの性能を評価した。これは、電気信号を可変電位として各アレイに順に通過させ、被膜からアレイの周囲に放出される活性成分の量に対する信号の影響を分析することを伴うものであった。
【０１７７】
治療用組成物をサイクリックボルタンメトリー走査により放出させたが、通過電流は交互にカチオン性及びアニオン性であり、ポリピロール被膜において還元反応及び酸化反応が引き起こされた。実験を行った場合、還元は被膜からのデキサメタゾンイオンの放出を伴うが、酸化により緩衝液からのより少量のイオン挿入が起こった。
【０１７８】
較正
２０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４＋２０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４＋１５０ｍＭ  ＮａＣｌから成り、わずかなデキサメタゾンも含まない対照ＰＢＳ溶液を、ＵＶ−ｖｉｓにより測定し、吸光度のベースラインを求めた。検量線を求めるために、デキサメタゾン濃度が異なる一連の溶液を調製し、異なる溶液の吸光度を２４２ｎｍで測定し、デキサメタゾン濃度（Ｃ）とＵＶ−ｖｉｓ（Ａ）との関係を確立した：Ａ＝０．０１９６Ｃ又はＣ＝５１Ａ。
【０１７９】
デキサメタゾンの放出
アレイの電気刺激により放出されるデキサメタゾンの量を、ＵＶ−Ｖｉｓ吸収により測定し、アレイの電気刺激の非存在下で放出されるデキサメタゾンの量と比較した。電気刺激を採用する場合は、サイクリックボルタンメトリーにより、端子電位が−０．８Ｖ〜＋０．９Ｖ、及び走査速度が１００ｍＶ／秒で実行した。電気刺激を採用しない場合、放出されるデキサメタゾンの量は、ＰＢＳ溶液との接触の５分、１０分、２０分及び３０分後に測定した。１００ｍＶ／秒での電位サイクルを１分間であると見なし、これらの期間を電気刺激中の放出期間と並行するように設定した。図１１は、受動的放出（すなわち、電気刺激がない場合）と比較した、電気刺激により放出される（能動的放出）デキサメタゾンの量の時間／サイクルによる曲線を示す。これらの結果により、電気刺激により放出されるデキサメタゾンの量は受動的に放出される量をはるかに上回ること、及び能動的放出が一次反応速度論に従うことが示される。
【０１８０】
４．ナノワイヤアレイ電極と非ナノワイヤアレイ電極との比較
ナノ構造を有しない試料との比較を行い、制御放出及び電極使用時の被膜の保持に関するナノワイヤの利益を求めた。この研究により、ナノワイヤの存在が被膜の電気活性に強く影響を与えることが示される。ナノ構造を有する金属表面上へポリピロールを蒸着することにより被膜の電気活性が増大したが、この現象はポリピロールの導電性の増大と関連している。また、ナノ構造化が膜の粘着性を改善し、電極の比表面積を増加させることに留意することも重要である。
【０１８１】
５．被膜の厚さ
ポリピロールの膜厚は、組み込まれた治療用組成物の放出可能な量に影響する。図１２に示す結果により、厚い膜（試料Ｄ；電解重合中に消費される電荷量（load）＝７０ｍＣ／ｃｍ２）は、薄い膜（試料Ａ〜試料Ｃ）と比較してより大量のデキサメタゾンを放出可能であったことが実証される。さらに、試験は再現可能であることに留意することも重要である（試料Ａ〜試料Ｃ：同様の実験条件で合成したＰＰｙ膜／ＤＥＸ：電解重合中に消費される電荷量＝３０ｍＣ／ｃｍ２）。薄い膜の場合、１５０サイクル後に放出されるデキサメタゾンの量は、１２１±１２μｇ／ｃｍ２であった。厚い膜ではその量は３００μｇ／ｃｍ２に達した。
【０１８２】
６．結論
この研究は、抗炎症分子の放出に関して改良した、ナノ構造を有する電極を作製し、電極の特性に対するナノスケール構造の潜在的寄与を研究するプロセスを開発することを目的とする。製造プロセスの様々な段階を開発したが、ナノ構造を有する電極の製造の再現性を実証する。これらの電極の製造は、産業並びに生物医学的応用及び薬学的応用のニーズを尊重する穏やかな条件下で行われる。
【０１８３】
電極の性能の研究では、電極の電気的挙動に対するナノ構造の影響（電気活性の増大、比表面積の増加、及び金属支持体へのＰＰｙ膜の付着の改善）に焦点を合わせた。さらに、生体分子の放出に関する一次反応速度論を明らかにし、電極の性能に対する厚さの影響を実証した。したがって、ナノ構造化現象とポリピロール膜による生体分子の放出との組み合わせは、放出に対して相乗効果を有する。
【０１８４】
７．白金箔上の多孔質テンプレートの製作
ポリマー溶液を、ＰＣペレット（Ｌｅｘａｎ  １４５、General Electric製）をクロロホルム中に３％〜９％の濃度で溶解することにより調製し、その後（therefore）スピンコーティングを要求される最終厚さ（２００ｎｍ〜数μｍ）に応じて、１０００ｒｐｍ〜６０００ｒｐｍの速度で行う。
【０１８５】
その後、担持したＰＣ層に高エネルギー重イオンを、直線状の損傷トラックの形成がＰｔ接点上のみに限定されるようにマスクを通して照射した。重イオン照射は真空下、又は例えばＡｒ、Ｋｒ、又はＸｅを含む空気中（１ＭｅＶ／ａｍｕ〜６ＭｅＶ／ａｍｕの範囲の典型的なエネルギー）で、フルエンスを１．１０５ｃｍ−２〜４．１０９ｃｍ−２に規定して行う。
【０１８６】
エッチングの前に、トラックエッチングの選択性を増大させるために、照射済みＰＣ層をＵＶＡ源又はＵＶＢ源で１時間〜４時間ＵＶ感作した。この処理は、トラックエッチングを施したテンプレートの最終孔径及び形状に有意に影響を与えるため、このプロセスにおいて依然として重要な工程である。
【０１８７】
エッチングは、０．５Ｎ又は２．０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で満たした温度調節浴中で、要求される最終孔径に応じて最大７０℃の温度及び最大４時間の時間で行う。メタノール（１０％〜５０％（ｖ／ｖ））を、エッチング後のＰＣ層の最終付着が改善されるように、エッチング溶液に添加することができるが、この場合、エッチング時間を適切に調節して、エッチング浴温度は５０℃に限定する。また、均一なエッチングが行われるようにするために界面活性剤がエッチング溶液に添加される。エッチングの後、試料を酢酸水溶液（１５ｗｔ％）、１０％〜５０％（ｖ／ｖ）メタノール水溶液、及び脱塩水の入った連続浴（successive baths）中で、室温〜７０℃に調節した温度で洗浄した。次いで、試料を濾過窒素フラックスを用いて乾燥させた。このようにして、１０ｎｍ程の真のナノ細孔を得ることができる。
【０１８８】
その後（therefore）、試料を特性化した。観察する孔径は、テンプレートの表面観察を金属皮膜を要しない条件下で、非常に低い電圧で可能にする走査電子顕微鏡（microscopy）（ＳＥＭ−ＬＥＯ  ９８２）で調節したが、１５ｎｍ程の孔径を観察することができる。
【０１８９】
８．治療用組成物で修飾したポリピロールナノ構造を有する電極の製作
目的は、白金結合接点上に蒸着したナノ多孔性ポリマー層を、電気活性共役ポリマーナノ構造を作製するためのテンプレートとして使用することである。
【０１９０】
抗炎症治療用組成物の制御放出及び局所放出のためのポリピロール（ＰＰｙ）ナノ構造を有する電極を作製するために、２つの戦略を使用することができる:
【０１９１】
Ａ）治療用組成物が、金属ナノワイヤアレイの表面に電解重合した薄いポリピロール層に直接組み込まれる、第１の構成のデバイス（図１）：
ピロール（９９％、Acros）を使用直前に、パスツールピペット、ガラス綿、及び活性アルミナで構成されるマイクロカラムを通して精製した。全ての水溶液は脱イオン水を使用して調製した。全ての電気化学的実験は、EG&GPrinceton Researchのポテンシオスタット／ガルバノスタット２７３Ａを用いて１コンパートメントセル内で行う。
【０１９２】
白金めっき溶液は工場内で（in-house）、脱イオン水中、０．０１Ｍ  Ｎａ２ＰｔＣｌ６・６Ｈ２Ｏ、０．５Ｍ  Ｈ２ＳＯ４から調製する。Ｐｔを、白金結合接点上に蒸着したポリカーボネートナノ多孔性層の孔内に、ポテンシオスタットを用いて−０．２Ｖで電着する。
【０１９３】
ポリカーボネートナノ多孔性テンプレートを、ジクロロメタン中に溶解させることにより取り除く。次いで、ピロールの電解重合を、電極表面に存在するＰｔナノワイヤアレイ上で、治療用組成物（例えば、リン酸デキサメタゾンナトリウム（dexamethasone disodium phosphate）又は抗ＴＮＦ−α）の存在下、水中で行う。ポリピロールの電気合成は、クロノアンペロメトリーにより０．８Ｖという一定の印加電位で行うか、又はサイクリックボルタンメトリー（ＣＶ）により０Ｖ〜０．８Ｖの電位範囲で、異なる走査速度で走査を繰り返して行う。
【０１９４】
Ａ）治療用組成物をポリピロールのマイクロコンテナ又はナノコンテナ内に固定化した第２の構成のデバイス（図２）：
ピロール（９９％、Acros）を使用直前に、パスツールピペット、ガラス綿、及び活性アルミナで構成されるマイクロカラムを通して精製した。過塩素酸リチウム（ＬｉＣｌＯ４、JanssenChemical）は、事前に精製することなく使用する。全ての水溶液は脱イオン水を使用して調製した。全ての電気化学的実験は、EG&G PrincetonResearchのポテンシオスタット／ガルバノスタット２７３Ａを用い、白金ディスク対電極及びＡｇ／ＡｇＣｌ参照電極を用いて室温で１コンパートメントセル内で行う。ピロールの電解重合を、白金結合接点上に蒸着したテンプレートの孔内で、０．１Ｍ  ＬｉＣｌＯ４の存在下、水中で行う。ポリピロールの電気合成は、クロノアンペロメトリーにより０．８Ｖという一定の印加電位で行うか、又はサイクリックボルタンメトリー（ＣＶ）により０Ｖ〜０．８Ｖの電位範囲で、異なる走査速度で走査を繰り返して行う。次いで、得られたポリピロールのマイクロコンテナ又はナノコンテナに、治療用組成物（例えば、リン酸デキサメタゾンナトリウム（Sigma）又は抗ＴＮＦ−α）を充填する。組成物を充填したマイクロコンテナ又はナノコンテナを次に、上部に薄いポリピロール層を電着することにより密閉した。
【０１９５】
試料の製作の各工程において、試料の形態を走査電子顕微鏡（ＳＥＭ−ＬＥＯ９８２）により特性化する。
【０１９６】
９．薬物送達セルフサイジングスパイラルカフ電極の製作
Ａ：この電極の基本的製作は、Naples et al. "A spiral nerve cuff electrode for peripheralnerve stimulation". IEEE Trans Biomed Eng, 1988; 35(11): 905-916及び米国特許第４，６０２，６２４号明細書に記載されるように行う。既知のプロセスからの主な変更点は、以下のように記載することができる。電極を形成する２つのシリコーンシート（Nusilのｍｅｄ  ４７５０）のうち一方に挿入する前に、ステンレス鋼ワイヤ（３１６ＬＶＭ、フッ素化エチレン−プロピレンポリマーを用いて絶縁したヨリ線（multistrand）ステンレス鋼ワイヤ、Fort Wayne Metals（Fort Wayne（USA））製）と予め接着した白金接点（純度９９．９５％の白金箔、厚さ２５μｍ、AlfaAesar（Germany））の一部又は全てを、実施例１及び実施例２に示すように処理する。その後、接点を一方のシリコーンシートに取り付ける。接点を保護層で被覆し、第２のシリコーンシートを用いて通常の接着プロセスを行う。この第２のシートは、作製される電極のタイプ（スパイラルカフ神経電極又はフラットシートマルチコンタクト（multicontact）電極のいずれか）に応じて延伸されているか、又は延伸されていないものである。最後に、接点の前面を覆うシリコーン層から窓を切り取り、保護被膜を取り除かなくてはならない。窓を切り取ることは、ナノ構造の密度が接点領域の中央において、その周縁部よりはるかに高いことが好ましいという事実からも促される。レーザーによって窓を切り取ることは、満足のいく選択肢である。
【０１９７】
Ｂ：上記の製作方法の代替案は、シリコーンシートの一方の上で金属化（白金）トラックを使用することを伴う（Vince et al. "Biocompatibilityof platinum-metallized silicone rubber: in vivo and in vitro evaluation".J Biomater. Sci Polym. Ed, 2004; 15(2): 173-188.）。ここで、実施例１及び実施例２の手順を、単一の金属接点の代わりにより大きい金属化シリコーンシートに適用するように少し変更しなくてはならない。この場合、レーザー処置により窓を切り取るのが好ましいが、それ以外は全て同一のままである。
【符号の説明】
【０１９８】
１：ナノ多孔性ポリマー層
１１、１１'：ワイヤ
１１、１１'、１２、１２'：ナノワイヤ
１２、１２'：ナノワイヤ
１５、１６：ナノワイヤアレイ
２：ポリマーマトリクス
３：孔
４：電気活性共役ポリマー
４１：上部プレート
４１、４１'：中空ワイヤ
４１１：非粘着側
４１２：粘着側
４１３：非粘着側
４１３：粘着面
４１３：粘着側
４１４：非粘着側
４２：未延伸シート
４５：延伸シート
４７：ドット電極接点のセット
４７：接点
４７：電極接点
４８、４８'：側方クランプ
４９：絶縁接続ワイヤ
４９：電極ワイヤ
５：治療用組成物
６：キャップ
６：電気活性共役ポリマーの層
７：導電性固体支持体
８：導電性突起
８１：窓
８２：電極
【図１Ａ】
2011500184.tif 000013
【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４−１】
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【図４−２】
2011500184.tif 000019
【図５−１】
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【図５−２】
2011500184.tif 000021
【図６】
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【図７】
2011500184.tif 000023
【図８−１】
2011500184.tif 000024
【図８−２】
2011500184.tif 000025
【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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