(57)【要約】半球形の容器の下部を随意に有する一般的に円筒形の容器と、前記容器の中心に配置されるシャフトおよび前記容器内に懸垂された前記シャフトに接続されたパドルと、前記容器に搭載されるか前記容器内に懸垂された試料保持器、および、前記試料保持器に搭載されたバスケットとを備える、薬剤試料からの放出を試験するための装置および方法を開示する。当該システムは、前記容器内および前記薬剤試料周辺の媒質を循環させるために構成される。2011506934.tif 000010
2011506934.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤試料からの放出を試験するための装置であって、
半球形の容器の下部を随意に有する一般的に円筒形の容器と、
前記容器の中心に配置されるシャフト、および、前記容器内に懸垂された前記シャフトに接続されたパドルと、
前記容器に搭載されるかまたは前記容器内に懸垂された試料保持器、および、前記試料保持器に搭載されたバスケットであって、前記バスケットが前記薬剤試料を保持するのに適切であり、前記バスケットの容積が調節可能であり、前記容器が前記容器内および前記薬剤試料周辺の媒質を循環させるために構成される、試料保持器およびバスケットと
を備える装置。
【請求項２】
前記試料保持器と前記メッシュバスケットとの間に搭載される絶縁体およびスクリーンメッシュをさらに含む、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記メッシュバスケットが円柱の一般的形状にあり、前記バスケットが、前記試料保持器の縦軸に対して平行または垂直である円柱の軸を有する試料保持器に搭載可能である、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記バスケットが前記容器の高流量範囲内に搭載するのに適切である、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記バスケットの容積が前記試験試料の容積の約１５０〜約２００％である、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
前記容器の容積が約１００〜約４，０００ｍｌであり、随意に、前記パドルが静止している場合および前記パドルが回転している場合に、前記シャフトの中心が前記容器の中央垂直軸の２ｍｍ以内となり、前記パドルが前記容器の底部から約２５ｍｍ離されている、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
約０．０１〜約１重量％の界面活性剤を有する水性試験媒質をさらに備える、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
前記バスケットが、楕円、カプセル、および弾丸形から成る群から選択される剤形の一般的形状にある、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
前記バスケットが、前記試料保持器を通過する垂直面または水平面に対して斜めに搭載される、請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
前記試験試料を前記バスケットに固定するための少なくとも１つのクリップをさらに含む、請求項１に記載の装置。
【請求項１１】
薬剤試料からの放出を試験するための装置であって、
半球形の容器の下部を随意に有する一般的に円筒形の容器と、
前記容器の中心に配置されるシャフト、および、前記容器内に懸垂された前記シャフトに接続されたパドルと、
前記容器に搭載されるかまたは前記容器内に懸垂された試料保持器、および、前記試料保持器に搭載されたメッシュバスケットであって、前記バスケットが前記薬剤試料を保持するのに適切であり、前記メッシュバスケットが前記薬剤試料の側面を包囲するメッシュで構成される、試料保持器およびメッシュバスケットと
を備える装置。
【請求項１２】
前記バスケットの容積が調節可能であり、前記容器が前記容器内および前記試験試料周辺の媒質を循環させるために構成される、請求項１１に記載の装置。
【請求項１３】
前記メッシュが約２０メッシュから、あるいは約１０〜約４０メッシュである、請求項１１に記載の装置。
【請求項１４】
前記試料保持器の遠位部が前記試料保持器の上部に対して斜めに形成されるか、あるいは、前記試験試料および前記バスケットが縦方向の配置特性をさらに備え、前記バスケットおよび前記試験試料が、前記上部を通過する水平面および垂直面に対して直角以外の角度で搭載される、請求項１１に記載の装置。
【請求項１５】
試料からの薬剤または医薬品有効成分（ＡＰＩ）の放出を試験するための方法であって、
前記試料を試験容器内のメッシュバスケット内に懸垂させるステップであって、前記試験容器が一般的に円筒形であり随意に半球形の底部を有し、前記メッシュバスケットが前記試料の側面を包囲するメッシュで構成される、ステップと、
媒質を前記容器内に入れるステップと、
前記媒質の中および前記試料の周辺でパドルを回転させるステップと、
前記試験容器内の前記媒質から周期的に試料採取することによって、前記試料からの薬剤またはＡＰＩの放出を試験するステップと
を含む方法。
【請求項１６】
前記薬剤の放出機構が、溶解、浸透、または溶解である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
界面活性剤を前記媒質に添加するステップをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記パドルが約１００ｒｐｍで回転する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記界面活性剤が、陰イオン性界面活性剤および非イオン性界面活性剤から成る群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記媒質が、０．１Ｎの塩酸および０．５％のドデシル硫酸ナトリウムを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記試験試料が拡散機構によって前記薬剤の大部分を放出する、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
前記メッシュバスケットおよび前記試験試料を、前記容器を通過する垂直面および水平面に対して斜めに位置付けるステップをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
前記放出試験が前記薬剤またはＡＰＩのインビボ挙動を予測またはモデル化する、請求項１５に記載の方法。
【請求項２４】
前記放出試験がインビトロ−インビボ相関（ＩＶＩＶＣ）を確立するために用いられる、請求項１５に記載の方法。
【請求項２５】
周期的に試料採取するステップの最後の試料採取時が、前記薬剤またはＡＰＩに関して確立された投薬期間の終了時点である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２６】
周期的に試料採取するステップの最後の試料採取時が８０％の溶解が起こる時点である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２７】
薬剤または医薬品有効成分（ＡＰＩ）の放出を試験するための方法であって、
前記試験試料を試験容器内のメッシュバスケット内に懸垂させるステップであって、前記試験容器が一般的に円筒形であり随意に半球形の底部を有し、前記メッシュバスケットの容積が調節可能であり、前記試験試料の側面を包囲するメッシュで構成される、ステップと、
媒質を前記容器内に入れるステップと、
前記媒質の中および前記試料の周辺でシャフトおよびパドルを回転させるステップと、
前記試験容器内の前記媒質から周期的に試料採取することによって、前記試料からの薬剤またはＡＰＩの放出を試験するステップと
を含む方法。
【請求項２８】
前記薬剤試料が、拡散および浸透から成る群から選択される機構によって前記有効成分を放出する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記薬剤試料を前記試験容器の高流量領域内に入れるステップをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記媒質が約０．１％〜約１％の界面活性剤を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記界面活性剤が、少なくとも約１０のＨＬＢ値を有する非イオン性または陰イオン性の界面活性剤を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記薬剤が、注入可能なデポー剤、移植物、経口剤、舌下剤、経皮貼布、座薬、または局所剤としての投与を目的とした剤形にある、請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
前記試験試料が、試験の間前記メッシュバスケット内に固定して保持される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３４】
前記メッシュバスケットおよび前記試験試料を、前記容器を通過する垂直面および水平面に対して斜めに位置付けるステップをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３５】
前記放出試験が前記薬剤またはＡＰＩのインビボ挙動を予測またはモデル化する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３６】
前記放出試験がインビトロ−インビボ相関（ＩＶＩＶＣ）を確立するために用いられる、請求項２７に記載の方法。
【請求項３７】
周期的に試料採取するステップの最後の試料採取時が、前記薬剤またはＡＰＩに関して確立された投薬期間の終了時点である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３８】
周期的に試料採取するステップの最後の試料採取時が８０％の溶解が起こる時点である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３９】
薬剤または医薬品有効成分（ＡＰＩ）の放出を試験するための方法であって、
前記薬剤を試験容器内のパドル上にあるメッシュバスケット内に懸垂させるステップであって、前記試験容器が一般的に円筒形であり随意に半球形の底部を有し、前記メッシュバスケットの容積が調節可能であり、前記試験試料の側面を包囲するメッシュで構成される、ステップと、
媒質を前記容器内に入れるステップと、
前記媒質の中でシャフトおよびパドルを回転させるステップと、
前記試験容器内の前記媒質を周期的に試料採取することによって、前記薬剤またはＡＰＩの放出を試験するステップと
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
分野
溶解試験装置および試験のための方法が提供される。本明細書に記載されている装置（例えば、器械）は概して、薬剤、薬剤組成物、および剤形に関する。本明細書に記載されている試験のための方法は概して、剤形からの薬剤および医薬品有効成分（ＡＰＩ）の放出に関する。当該装置および方法は、崩壊、溶解、または拡散輸送現象に依存する薬剤形を試験するのに有用である。当該剤形は、ヒトおよび動物を含む哺乳類に適切である。
【背景技術】
【０００２】
背景
薬剤形を調合する際には、剤形が、即時放出、遅延放出、制御放出、または持続放出を含む様々な放出特性を可能にすることが望ましい。例えば、数時間、一日、一週間、またはそれ以上等の、一定期間にわたる薬剤活性物の調節放出を可能にする剤形が調製されてよい。この長続きする効果は、一定期間内により頻繁にではなく一度のみの薬剤の投与を可能にする。
【０００３】
多くの薬が、様々な期間にわたって溶解するように調合される。このような剤形は、所望の期間にわたって溶解、腐食、または崩壊するように設計される様々な賦形剤を含み得る。その放出は、特定のｐＨのために、例えば、より低いｐＨでの胃の中における溶解、または、より高いｐＨでの腸の中の恐らく後の方における溶解のためにも設計されてよい。いくつかの剤形は、錠剤、カプセル、座薬、または舌下カプセル等の、比較的より短いか長い期間にわたるものを含む、即時放出または遅延放出のために設計されてよい。
【０００４】
薬剤形は、マトリクスからの薬剤活性物の放出に影響する、様々な賦形剤またはマトリクス成分とともに調合されてよい。これらの賦形剤は、親水性重合体、疎水性重合体、界面活性剤、崩壊剤、ロウ、またはその他の成分を含み得る。崩壊剤の例としては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、グアーガムなどが挙げられる。薬剤またはＡＰＩ自体は、当該調合物または剤形中のその他の賦形剤の量と比較して少ない量でのみ存在し得る。当該薬剤またはＡＰＩはそれ故、当該剤形の全質量の少ない割合であり得る。当該薬剤またはＡＰＩは、１種以上の機構によって、かつ所望の期間にわたって薬物活性物を分配するように設計された１種以上の特定の賦形剤または成分で処理されかつそれらを伴う。
【０００５】
生じる１つの問題は、薬剤調合物または剤形が設計される際に、所望の放出のために試験を行う方法である。インビボ（例えば、ヒトまたは動物）試験が行われてよいが、これらは高価であり、監督官庁の規制の全ての要件に適切に応えるために、長期間にわたって多大な費用をかけて低頻度で行われる。従って、時間をかけて薬剤の放出を決定するための制御設定に慎重に設定された装置を用いるインビトロ試験を利用するのが一般的である。一般的に溶解法または崩壊法を用いて薬剤を放出する、薬剤調合物または剤形のために設計されるこれらの試験はその後、市販の調合物に到達するインビボ試験と関連付けられ得る。
【０００６】
経口の調合物または剤形に関して、当該薬剤またはＡＰＩが胃腸液内で放出および／または溶解される速度は、経口投与される調合物および剤形の設計および使用において重要である。当該薬剤またはＡＰＩは、それが体によって吸収され得る前に放出または溶解されなければならない。当該薬剤またはＡＰＩが溶液中に進入する速度は溶解速度として当該分野で知られており、インビトロでの溶解速度の決定は溶解試験として知られている。
【０００７】
溶解試験は、特定の吸収部位における薬剤またはＡＰＩの各種有効量に対するより良好な理解を提供する。加えて、特定の吸収部位における剤形と薬剤またはＡＰＩの有効性との間の関係、および、このような薬剤またはＡＰＩの全身の血中濃度を確立することは、特殊な送達法の開発に役立つ。
【０００８】
インビトロ−インビボ相関、つまりＩＶＩＶＣと呼ばれる、インビボ挙動を予測またはモデル化するためにインビトロデータを用いる概念は、製薬業界で多大な関心を集めている。良好なＩＶＩＶＣで薬剤放出の速度を測定するインビトロ試験法は、既存の調合物または剤形に関する問題、および、新たな調合物および剤形の開発における問題を検出するのにより優れている。インビボで得られる放出データ、溶解データ、および吸収データと密接に相関する系は、剤形を開発する際に、ならびに、製造、スケールアップ、ロット間変動の決定、新たな投与強度の試験、大規模または小規模の調合変化の試験、製造場所の変化後の試験、および生物学的同等性を決定するための試験において用いることができる。
【０００９】
剤形が崩壊のためではなく、崩壊しないマトリクスからの拡散放出等の別の機構のために設計される場合、問題が生じ得る。例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に記載されているような、溶解試験のために用いられる米国薬局方（ＵＳＰ）の基準試験機器の１種は、ＵＳＰＩＩ型装置として一般的に知られている（USP Performance Test, General Chapter <711>, Dissolution（２００７年度版））。ＵＳＰＩＩ型装置は、ガラス容器内の溶解媒質および回転パドルを用い、薬剤調合物または剤形の溶解または崩壊のために試験を行う。その媒質内の薬剤の濃度を決定するために、試料を周期的に採取する。剤形の試験試料は短いステンレス鋼線によって秤量し、容器内に入れてよい。その試料は一般的に容器の底部、パドルおよびパドルシャフトの下に沈む。一般的には５０〜２００ｒｐｍでパドルが回転する時、媒質のほとんどが撹拌される。しかしながら、パドルの真下の領域は、容器内のほかの領域と比較して静止している。この領域は、容器の残りの部分内が受ける撹拌および乱流を受けない。
【００１０】
溶解または崩壊に依存する何種かの試料はそれ故、所望の効果を達成するのに十分な流速を受け得ない。拡散機構に依存するその他の試料も、所望の放出速度を受け得ない。低流速に加え、試料が底部に残る場合、試料自体の底部は閉塞され得、それ故溶解、崩壊、または拡散を引き起こす撹拌された媒質に曝露され得ない。必要とされるものは、薬剤調合物または剤形からの薬剤または医薬品有効成分の放出をインビトロで試験するためのより優れた方法である。
【発明の概要】
【００１１】
概要
溶解試験装置および試験のための方法が提供される。このような試験装置は改造ＩＩ型溶解装置を含み、このような方法は当該方法において有用であり、かつ、当該装置を有する新規な媒質を含む。
【００１２】
１つの実施形態は、薬剤試料からの放出を試験するための装置である。試験試料として用いられる薬剤試料は、試験のための任意の適切な形態（例えば、薬剤、またはＡＰＩ、または剤形）にある薬剤調製物であり得る。当該装置は随意に半球形の下部を有する一般的に円筒形の容器、容器上の中心に置かれたシャフトと容器内に懸垂されたシャフトに接続したパドル、および容器に搭載されたか容器内に懸垂された試料保持器、試料保持器に搭載されたバスケットであって試験のための薬剤試料を保持するのに適切であるバスケット、を有する。ここで、当該バスケットの容積は調節可能であり、当該容器は容器内および当該薬剤試料周辺の媒質を循環させるために構成される。
【００１３】
別の実施形態は、薬剤試料からの放出を試験するための装置である。当該装置は随意に半球形の下部を有する一般的に円筒形の容器、容器上の中心に置かれたシャフトと容器内に懸垂されたシャフトに接続したパドル、および容器に搭載されたか容器内に懸垂された試料保持器、試料保持器に搭載されたメッシュバスケットを含み、バスケットは試験のための薬剤試料を保持するのに適切であり、メッシュバスケットは試料の側面を包囲するメッシュで構成される。
【００１４】
別の実施形態は、試料からの薬剤または医薬品有効成分の放出を試験するための方法である。当該方法は、薬剤試料を提供するステップと、当該薬剤試料を試験容器内のメッシュバスケット内に懸垂させるステップであって、当該試験容器は一般的に円筒形であり随意に半球形の底部を有し、当該メッシュバスケットが試料の側面を包囲するメッシュで構成されるステップと、媒質を当該容器内に入れるステップと、当該媒質の中および当該試料の周辺でパドルを回転させるステップと、当該試験容器内で当該媒質を周期的に試料採取することによって、当該薬剤または医薬品有効成分の放出のための薬剤試料を試験するステップを含む。
【００１５】
別の実施形態は、試料からの薬剤または医薬品有効成分の放出を試験するための方法である。当該方法は、薬剤試料を提供するステップであって、当該薬剤試料が当該薬剤試料から薬剤または医薬品有効成分を放出するステップと、当該薬剤試料を試験容器内のメッシュバスケット内で懸垂させるステップであって、当該試験容器は一般的に円筒形であり随意に半球形の底部を有し、当該メッシュバスケットの容積は調節可能であり、当該薬剤試料の側面を包囲するメッシュで構成されるステップと、媒質を当該容器内に入れるステップと、当該媒質の中および当該試料の周辺でシャフトおよびパドルを回転させるステップと、当該試験容器内で当該媒質を周期的に試料採取することによって、当該薬剤または医薬品有効成分の放出のための薬剤試料を試験するステップを含む。
【００１６】
別の実施形態は、試料からの薬剤または医薬品有効成分の放出を試験するための方法である。当該方法は、試験容器内のパドル上で当該試験試料を懸垂させるステップを含み、当該試験容器は一般的に円筒形であり、随意に半球形の底部を有し、当該メッシュバスケットの容積は調節可能であり当該薬剤試料の側面を包囲するメッシュで構成される。当該方法はまた、媒質を当該容器内に入れるステップと、当該媒質の中でシャフトおよびパドルを回転させるステップと、当該試験試料からの薬剤の放出を試験するステップをも含む。
【００１７】
さらなる特長および利点が本明細書に記載されており、下記の詳細な説明（発明を実施するための形態）および図から明白となる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】複数の放出試験容器を操作および制御するための装置の斜視図である。
【図２】放出試験容器の第１の実施形態の分解図である。
【図３】放出試験容器とともに用いるためのバスケットの実施形態である。
【図４】放出試験容器とともに用いるためのバスケットの実施形態である。
【図５】試料保持クリップとともに用いられるバスケットの実施形態を描写する。
【図６】バスケットとともに用いるための試験組立体の一実施形態の分解図である。
【図７Ａ】試験容器の立面図である。
【図７Ｂ】角度がついた配置にてバスケットを有する実施形態である。
【図７Ｃ】角度がついた配置にてバスケットを有する実施形態である。
【図８】垂直面および水平面に対して角度をなしてバスケットを保持するための追加の一実施形態を描写する。
【図９】追加のバスケットの実施形態を描写する。
【図１０】放出試験を行う第１の方法に関するフローチャートである。
【図１１】放出試験を行う方法に関する第２のフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
詳細な説明
ＵＳＰＩＩ型溶解試験器を用いて行うような放出試験は、剤形の中の薬剤または医薬品有効成分を放出するために、溶解または腐食する薬剤の剤形を対象とする。これらの試験器は、例えば、Varian社（米国、カリフォルニア州、パロアルト）とその子会社Varian Inc. Dissolution Systems（米国、ノースカロライナ州、ケアリー）、およびDistek社（米国、ニュージャージー州、ノースブランズウィック）等の、様々な商業的供給源より市販されている。
【００２０】
ＩＩ型溶解試験器は試験容器の底部に位置する試料を用い得る。撹拌器またはパドル上において、例えば、５０〜２００ｒｐｍ等の妥当な回転速度を用いてさえ、パドルの真下にある容器の底部の領域は静止しており、ほとんど流体流を経験しない。これらの条件下で試験することは、容易に溶解または腐食することを目的とする剤形にとって十分であり得る。いくらかの制御放出型投薬に関して、腐食して減少する部分は、その溶解および生物学的利用能を妨げる疎水性の被覆を有し得る。しかしながら、薬剤放出の拡散に依存する剤形に関して、その剤形（例えば、錠剤またはカプセル）は容易に溶解または腐食し得ず、上記試験の特有の形態は適切であり得ない。例えば、これらの環境下での溶解またはインビトロ試験は、生物学的利用能、つまり、薬剤または医薬品有効成分の送達が拡散によって起こる剤形のインビボ性能と相関があり得ない。
【００２１】
拡散機構は、溶解機構、腐食機構、または崩壊機構とはいくつかの点で異なる。１つの違いは、拡散制御剤形中のマトリクスは、溶解機構を通じてその薬剤または医薬品有効成分を送達する程度となるまでは溶解、腐食、または崩壊しないということであり得る。拡散過程は一般的に、種の流動率または流動が濃度勾配および比例定数に依存するという点においてフィックの法則に従う。拡散に関しては、その比例定数は、特定のマトリクス中にある重要な種の拡散係数である。それ故、拡散過程における表面からの種の放出は、その表面全域の濃度勾配、およびカプセルまたはその他の剤形からの種の拡散速度に依存する。剤形からの薬剤または医薬品有効成分の実際の拡散速度は、剤形の内部から表面への薬剤分子の輸送速度と、表面から周囲の媒質中への薬剤分子の放出速度との、少なくとも２種の速度に依存する。拡散はそれ故、拡散速度が有効表面積に部分的に依存する状態の表面現象であると見られる。固体の拡散率または拡散係数は一般的に、ｃｍ２／秒等の、単位時間当たりの長さ平方の次元を有し、拡散に有効な表面積への依存性を強調する。
【００２２】
放出過程は拡散または浸透を含み得る。投与の際にその送達のために拡散機構を利用する薬剤は、多種の剤形を含み得る。例えば、薬剤は、注入可能なデポー剤、移植物、錠剤またはカプセル等の経口剤形、舌下カプセル、経皮貼布、座薬、あるいは、クリームまたはゲル等の多種の局所剤の1つとして投与されてよい。注入可能なデポー剤または移植物等の形は、徐放または制御放出の活性化性能を実現するために、皮下ではなく筋肉内に注入されてよい。これらの形の多くは、拡散機構、例えば、マトリクスがほとんど無傷のままである機構による、活性物の放出のために設計される装置内での試験から恩恵を受けるだろう。
【００２３】
上記で検討された輸送法は、主として浸透送達機構を利用する薬剤または医薬品有効成分にも適用されると仮定される。浸透機構は、任意の特定の理論に縛られることなく、本明細書に記載されている方法で機能することが考えられる。例えば、カプセル剤形は、透水性で不溶なマトリクスの制御放出型薬剤調合物、および可溶な薬剤と浸透圧を生み出す賦形剤成分を含み得る。消化（ＧＩ）管の水性環境では、硬質ゲルカプセルが溶解でき、その水性消化環境に制御放出型調合物を曝露できる。水はその後、制御放出型調合物の膜表面またはマトリクスに浸透でき、その速度および程度はマトリクスの特性に影響される。薬剤および賦形剤を含むマトリクス成分は、内部で浸透圧を生み出す制御放出型マトリクスに浸透する水の中で、溶解する。可溶成分（例えば、薬剤および賦形剤）の溶解度およびオスモル濃度は、浸透圧を決定する。半透性で不溶なマトリクス内の浸透圧は、周辺環境内の圧力より大きく、これによって薬剤送達速度を制御する推進力を生み出し、このようにして薬剤をマトリクスから送達する。当該調合物は主として半透性で不溶なマトリクスであるので、薬剤送達は遅く、マトリクスの組成と疎水性と浸透性、および薬剤と賦形剤の濃度を変えることによって制御可能である。不溶なマトリクスの生物学的に不活性な成分は消化管通過の最中に無傷のままであり、残存量の可溶成分とともに除去される。
【００２４】
拡散に起因する薬剤放出の速度は、マトリクスの内部と外部との間の可溶な薬剤の濃度差、不溶なマトリクス調合物の拡散率または拡散係数、および拡散に有効な表面積に依存し得る。同様に、浸透作用に由来する薬剤放出速度は、可溶な薬剤および成分の濃度、浸透圧、剤形の表面積、および、薬剤分子が不溶なマトリクスから周辺の消化環境へ通過するために移動しなければならない距離に依存し得る。従って、半透性で制御放出型のマトリクスを通る流体の浸透性は重要である。薬剤調合物または剤形が対象（例えば、患者）に投与される場合、これらの流体は、胃または消化管、小腸、小腸または口の粘膜などの中の体液等の適切な体液である。実験室試験では、水性液体媒質は体液をシミュレートするために用いられ、その媒質は、規定の回転速度と特定の温度（通常は３７℃、体温（例えば、３７℃））で、撹拌器またはパドルによって拡散表面または試験試料を通過させられる。
【００２５】
拡散に起因する薬剤放出速度を試験するための試験装置が、図１に描写されている。多容器試験装置１０は、本実施形態では、７つのガラス容器１１を含み、それぞれが装着蓋１２と、撹拌パドルを回転させるためのシャフト１３とを有し、当該パドルは本図では見えない。この装置は、様々な部分の性能を監視することと、各容器内の温度を一定に保つことと、シャフトを一定速度で回転させることと、周期的に各容器内の媒質から試料を採取することなどを含む、いくつかの機能を実現するための制御装置１５、１６を含む。駆動部１７は、シャフトとパドルを搭載および回転させるためのチャックを含む。当該駆動部は試験設定のために上げられ、試験のために所定位置に下げられる。当該駆動部は一般的に、試験の最中に約２ｍｍ（０．０８０インチ）ほどのわずかな振れを伴ってパドルおよびシャフトを回転させることが可能であり、すなわち、シャフトの中心軸は試験中には容器の２ｍｍの中央垂直軸の内側にある。上記の通り、市販の試験器は、本発明で開示されている改造装置を含む新規の装備のための開始点である。容器に用いられるガラスは、容器内の媒質に対して不活性であり、薬剤およびその成分に対しても不活性である。ホウケイ酸塩ガラス、およびその他の高純度、高品質、非反応性のガラスが一般的に用いられる。ステンレス鋼容器も、不活性のプラスチック容器と同様に用いることができるだろう。容器１１は一般的に、常に３７℃の温度に保たれる定温槽の内部に含まれる。その他の温度が利用されてもよい。
【００２６】
図２は、試験容器の第１の実施形態を開示している。容器１１は、半球形の底部を有する直円柱の一般的形状にある１リットル容器である。装着蓋１２は、汚染物質を防ぎ、かつ、容器内を一定温度に保つことを促進するために、容器を覆いかつ閉める。図７Ａおよび７Ｂにも示されているように、蓋１２の下側は略円錐形を有する。装着蓋１２は３つの貫通部を有し、これらは、パドル撹拌シャフトのための中央貫通部１２ａと、試料保持シャフトおよびバスケット組立体のためのオリフィス１２ｂと、容器への接触のための第３の貫通部１２ｃである。当該容器は、シャフト１３に取り付けられたパドル撹拌器１４によって撹拌され、試験装置１０内のモーターまたはその他の機械装置によって回転させられる。試料保持器１８はメッシュバスケット１９を含む。１つの実施形態では、試料保持器１８は、バスケット頂部１９ａ、ワッシャ１９ｃ、および小さいボルトまたはネジ釘１９ｂによってバスケットを搭載するために、図示されているような雌ネジを有する。バスケットはVarian社から購入されてよく（部品番号：１２−２０６０）、本図で示されているように改造されてよい。メッシュ頂部を有するメッシュバスケットの使用は、バスケット全体を通じて（例えば、バスケットの実質的に全ての表面を通じて）、かつ、バスケット内の試料の周辺（例えば、試料の実質的に全ての表面）で試験媒質の流れを可能にする。当該バスケットは一般的にステンレス鋼メッシュを用いるが、それらは、容器内の媒質と反応しない任意の医学的に許容可能な材料で作製し得る。これらの材料は、媒質または薬剤生成物に対して非吸収性かつ非反応性であるべきであり、それらは試験過程を妨げてはならない。このような材料としては、とりわけ、ナイロン、アセタール、およびポリカーボネートが挙げられ得る。これらの材料は単独または組み合わせて用いられてよく、使用の間の交差汚染を避けるために容易に衛生的にできるものでなければならない。部品は適切な不活性の被覆剤で被覆されてよい。
【００２７】
試料保持器シャフト１８とバスケット１９の半径方向位置は、蓋のオリフィス１２ｂの位置によって容器の内部に限定されるが、バスケットの位置は垂直方向に調節されてよい。その半径方向位置は、オリフィス１２ｂの半径方向を変えることによって変えられてよい。１つの実施形態では、蓋はVarian社から購入され（部品番号：１２−０４６９）、本図で示されているように改造される。その３つのオリフィスは、パドルシャフトのための中央貫通部１２ａが角頂にある状態で、直角の形態で図２に示されているように配置される。１つの実施形態では、パドルシャフトの中心からバスケットの中心までの距離は２．７８１ｃｍ（１．０９５インチ）である。あるいは、バスケットの半径方向位置は、アームまたはその他の機器を斜めにシャフトに付加し、その後以下に示すようにバスケットをアームに接続することによって変えられてよい。２０メッシュを有するスクリーンは十分に機能している。スクリーンは、その他のメッシュサイズ、例えば、１０〜約４０メッシュから作製し得る。その他のメッシュサイズも試料を保持するのに用いられてよいが、そのサイズは試料がバスケットから出て行くのを防ぐのに十分なほど小さくなければならない。バスケット１９は、平面円筒形として説明され得る形状を有する。剛性直円柱形バスケット、または長方形バスケット、または正方形バスケット等の、その他のバスケットの形状も用いられてよい。加えて、剤形の一般的形状を有するバスケット等の、その他のバスケットの形状が用いられてよい。例えば、弾丸形状（例えば、座薬）、カプセル形状、または楕円形状にある剤形が、剤形の形状にあるバスケットの中に入れられてよい。当該バスケットはメッシュででき得、当該メッシュは１つ以上の線材を含み得る。
【００２８】
追加のメッシュバスケットが図３〜４で開示されている。図３の長方形のメッシュバスケット３０は、試料保持シャフトへの接続のためのオリフィス３２を有する２つのタブ３１を含む。バスケット頂部３４も、試料保持シャフトへの接続のためのオリフィス３６を有する頑丈なタブ３５を有する。１つの実施形態では、当該バスケット頂部は、２０×２０メッシュで、直径０．０１８インチ（０．４５７ｍｍ）の３１６ステンレス鋼金網からできている。それは、McMaster Carr社（カリフォルニア州、ロサンゼルス）（部品番号：９３１９  Ｔ５５８）から購入されてよい。１つの実施形態では、バスケットタブ３１がシャフト上の突起に接合される一方で、頂部タブ３５はシャフト自体か、あるいは、以下で検討されるように絶縁体に接続される。これは、バスケット３１に対する頂部３４の垂直移動を可能にする。バスケットの容積は、少なくとも絶縁体の長さを調節することによって調節可能である。図４では、同様にメッシュでできている円筒形バスケット４０は、突起への接続のためのオリフィス４２を有するタブ４１を有し、バスケット頂部４４は、シャフトまたは絶縁体への接続のためのタブ４５とオリフィス４６を有する。バスケット４１の容積はそれ故、バスケット４０の内部にある頂部４４の位置を調節することでも調節可能である。バスケット頂部４４のためのメッシュは、バスケット４０に用いられるメッシュと同一であっても異なっていてもよい。例えば、バスケット頂部４４のためにより大きいメッシュを用いることで、試験媒質がバスケットを通じて流れる際の摩擦損失を減少し得、例えば、より大きいメッシュは、パドルによって生み出された媒質流の妨害を最小化することによって、流体力学を増加させることを促進し得る。
【００２９】
図５は、バスケット内部の所定位置に試験試料を固定するのに用いられ得る試料保持クリップを有する図３〜４のバスケットを描写する。上述の通り、本明細書に記載されているバスケットの容積は、バスケット内の頂部の位置を調節することによって一般的に調節可能である。これは、バスケット頂部と底部との間にある試料を固定することによって、所定位置に試料を保持するのに役立つ。当該試料は、図５に示されているようにクリップを固定することによって所定位置に固定されてもよい。固定クリップ３７は、その幅が試験試料をしっかりと受容できるように形成されるステンレス鋼バネである。クリップ３７は、当該クリップをバスケット３０のメッシュに固定する内向きの基部３８を含む。２つのクリップ４７は、試験試料４９をバスケット４０のメッシュに固定する。クリップ４７は外向きの基部４８を有し、またステンレス鋼でできている。ステンレス鋼は容易に入手可能であり、媒質または薬剤生成物に対して非吸収性であって非反応性であり、試験過程を妨げない。その他の適切な材料を用いてもよい。
【００３０】
図６は、試験容器と共に用いるバスケットシャフト６０を有する容器頂部５０の分解図である。本図は、試験容器内でバスケットを懸垂するのに用いられるバスケットシャフトを描写する。バスケットシャフト６０は、容器頂部５０の両側で使用するためのシャフト６１および固定ナット６２を含む。１つの実施形態では、シャフト６１は約４−１３／１６インチの長さ（約１２３ｍｍ）である。当該頂部は、耐熱性プラスチック、または、何日もの間３７℃で連続使用するのに適切な金属でできている。頂部５０は、パドルシャフトのための中央オリフィス５１と、試験期間中に試料を周期的に引き抜くことを可能にする試験オリフィス５２とを含む。底側上に皿穴部５４を有するオリフィス５３は、以下に説明されるように、固定ナットのための空間を創出する。封止隔壁５５は、締結部５７と封止蓋５６を有する頂部５０に固定される。当該封止隔壁は、ネオプレン、シリコーン、またはViton等の、比較的軟らかいゴムまたはプラスチックからできている。当該封止蓋は比較的不活性なプラスチックからできている。
【００３１】
シャフト６１の中間部は、第１のナット６２が螺入部分の底に着くように十分に螺入される。ガスケット６３はその後、ナット６２に隣接するシャフト６１上に置かれ、底側つまりオリフィス５３を通じて配置され、容器の頂部５０の頂側にある別のナット６２で所定位置にぴったりと固定される。当該ガスケットはオリフィス５３を封止するのに役立つ。第１のナット６２が皿穴５４の内部に存在する状態では試料バスケットは容器内に懸垂されるので、螺入部分のシャフトの長さが試料バスケットの高さを決定する。当該バスケットはそれ故、試運転を繰り返す間、容器内の同一の固定位置に配置される。これは一様な流体力学を実現するのに役立ち、バスケット位置に由来する試験変動を最小化する。シャフト６１の一端にはカラー６４および突起６４ａがある。当該突起は、バスケット３０、４０に関して上記で検討したように、バスケットを固定することを目的としたバネ台である。あるいは、当該突起は、ネジ釘等の締結部を用いて、上図で示されているバスケット上にあるタブのオリフィスを適合させ、バスケットを突起およびバスケットシャフトに固定するためのオリフィスを含み得る。シャフト絶縁体６５は、カラー６４または第２部分６３にねじ込む。１つの実施形態では、絶縁体６５は約０．６０インチ（約１５ｍｍ）の長さである。絶縁体６５は、ワッシャ６７およびネジ釘またはボルト６８を用いたメッシュバスケット頂部６６への接続を目的とする。当該ワッシャは、上図３〜４に関する検討で説明したように、タブを有さないバスケット頂部とともに用いられてよい。１つの実施形態では、試験バスケット頂部は、容器蓋の頂部の下方約７ｃｍ（約２．７５インチ）に懸垂され、パドルシャフトと容器の内径との間の中間周辺に配置される。
【００３２】
試験目的のためには、試験容器の水平または垂直の軸または平面に対して、バスケット、ひいては試料を位置付けできることが望ましい。垂直軸に対する特定の角度等の特定の配置は、より良好な相関を生じ得る。従って、カラー上の突起は、バスケットを位置付けるために、バスケット上のタブとともに用いられてよい。例えば、図６でのカラーおよび突起６４ａは、シャフト６１またはカラー６４を所望の角度に回転させることによって、試験容器内の水平面内で任意の所望の角度にバスケット３０を位置付けるために、図３のバスケット３０およびタブ３１とともに用いられてよい。その他の形状のバスケットも用いられてよく、バスケットは、垂直軸または垂直面に対する位置付けのために設計されてもよい。
【００３３】
図７Ａの試験装置８０が立面図で示されている。図７Ａは、組み立てられた場合の試験成分の間の関係を定性的に示す。本実施形態では、撹拌シャフト８９およびパドル８９ａは、標準的な１リットルのガラス試験容器８８内の中心に配置される。バスケット保持シャフト９０は、パドルシャフトと容器の内径との間の中間付近にバスケット９０ａを保持する。パドルの底部は、容器の底部の上方約１インチ（約２５ｍｍ）にある。当該詳細図はメッシュバスケット９０ａの構成部を描写し、これはバスケット頂部９０ｂを含む。当該バスケット頂部は、カラーおよび突起で、かつ、締結部９０ｃを用いた絶縁体８９ａを通じてシャフト８９に固定される。当該試験容器は一般的に約１００〜１０４ｍｍ（約３．９４〜４．０９インチ）の内径を有し、当該パドルは一般的に約７４〜７５ｍｍ（約２．９１〜２．９５インチ）の幅である。
【００３４】
図７Ｂの試験装置は、バスケットおよび試験試料を位置付ける別の方法を描写する。試験装置７０は、上記で検討されたように、試験容器７１、単一のパドルと撹拌シャフト７２、および封止頂蓋７３を含む。試料保持シャフト７４は、シャフト７４を通過する垂直面と水平面の両方に対して４５°の角度に形成される遠位部７５を有する。メッシュバスケット７６は、遠位部７５に対してその角度で接続される。シャフト７４は、上方ナット７７がシャフト上に螺入され、かつ、下方ナット７９もシャフト上に螺入される状態で、頂蓋７３に固定される。ワッシャ７８は、シャフトが通過するオリフィスを封止するのに役立つ。下方ナット７９およびワッシャ７８は、頂蓋の下方面上の皿穴にちょうど収まる。
【００３５】
図７Ｃに示されているように、所望の向きにバスケットおよび試験試料を位置付けるためのその他の装置がある。試料保持器２０は、螺入された試料保持シャフト２１および屈曲部２２を含む。当該屈曲部は、図示されている６０°の角度等の、任意の所望の角度で作製されてよい。当該屈曲部は、メッシュバスケット２９を垂直および水平に対する所望の向きに配置することを可能にする。アダプタ２３は屈曲部２２を搭載カラー２４と螺入絶縁体２５に連結し、その後、バスケット頂部２６をワッシャ２７と締結部２８を有するカラーに搭載する。絶縁体２５は、バスケット２９内のバスケット頂部２６の位置を決定し、これは図示されているような突起を有するカラーに固定される。バスケット２９は、図示されているようなものより重い縁部とともにその剛性を保持する。
【００３６】
試料バスケット、ひいては試料の所望の向きを可能にする追加の実施形態がある。図８は、バスケット保持突起内の適合タブと並ぶ位置付けスロットを有するバスケットの一例を描写する。試料保持シャフト８１は、カラー８２、および、その遠位端にタブ８４を有する保持ネジ突起８３を含む。タブ８４は、本例では、突起８３とシャフト８１の垂直軸に対して約３０°の角度で位置付けされる。これは、補強部８６と溝８７を有するバスケット８５が、その角度、つまり約３０度で突起８３の間に適合することを可能にする。その他の角度が用いられてもよい。半球状のタブよりむしろ、縦方向で角度がついた溝を用いることで、当該バスケットは、試験ならびに試験の反復の間、所望の向きを保持する。補強部８６は、ステンレス鋼またはその他の適切な材料のストリップであり得る。当該補強部は、試験に影響しない材料であれば、当該バスケットのメッシュと同一の材料から作製しても異なる材料で作製してもよい。
【００３７】
追加のバスケットの実施形態も、各試験試料が曝露される特定の環境のより厳重な制御のために用いられてよい。図９のメッシュバスケットは、楕円９２、カプセル９５、弾丸形９８の形状にそれぞれ作製されるバスケットを含み、各バスケットはその形状の剤形に用いられることを目的とする。当該バスケットは、バスケットの頂部、底部、および側部上のより太い線として示される補強された垂直または横方向の部分９３、９６、９９を含み、これらの部分は補強材料のストリップまたは帯でできており、多くの試験手順を通じてバスケットの形状を保持することを補助する。当該バスケットは、上述の搭載オリフィスを伴う蓋９１、９４、９７をも含む。これらの実施形態、またはその他の補強を有するその他の任意の実施形態が、試験の最中にバスケットを配置するために、図８で示すように用いられてよい。
【００３８】
これらの機器は、拡散律速であると考えられる様々なカプセルの試験のために首尾よく用いられてきた。例えば、このようなカプセルは、溶解、腐食、または崩壊しないが分散する一方で、マトリクスがその初期形状の中に多かれ少なかれ残る薬剤を含む。ほぼ疎水性であると考えられたマトリクスを用いた近年の試験を含む、数多くの試験がこれらの結果を示している。これらの試験は、薬剤の拡散が容器内の拡散媒質内での界面活性剤の使用によって支援されることも示す。１種の典型的な媒質は０．１ＮのＨＣｌである。当該溶液は、ＵＳＰ精製水を脱気し、２μｍフィルタで当該水を濾過することによって調製され得る。水媒質を調製するか得るために、その他の方法が用いられてよい。リン酸塩緩衝溶液（ＰＢＳ）（例えば、ｐＨ６．８で）、あるいは、酢酸塩緩衝溶液（例えば、ｐＨ４．５で）等の、その他の媒質も用いられてよい。
【００３９】
試験中のより完全な媒質の浸透を実現するために、数多くの界面活性剤と溶媒を用いて、０〜約２重量％の範囲内の新規の媒質を調製した。例えば、Tween 80、Triton X-100、またはドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含む界面活性剤、および、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む溶媒で媒質を調製した。コール酸塩またはデオキシコール酸塩等の胆汁塩も、界面活性剤として用いられてよい。胆汁塩は洗浄特性を有すると考えられているが、その理由は、それらが消化を促進するのに用いられるからである。例えば、それらは、腸を通過する食品内の脂質を乳化するのに用いられる洗浄特性を有し、腸壁を通じた消化および吸収を可能にする。当然ながら、エタノール（沸点：７８℃）等の、低沸点を有する溶媒または界面活性剤を容器内で保持するのは困難である。
【００４０】
不水溶性の放出調節型調合物のマトリクスを有する、比較的可溶な硬質ゼラチンカプセルの外部を有する経口の薬剤形を用いて当該実験研究の一部を行った。当該マトリクスは非水溶性であり、拡散律速の薬剤送達機構を有した。成分は、非重合体の高粘性流体、疎水性溶媒、親水性溶媒、および重合体添加物を含んでいた。追加の成分は、酸化防止剤、および、薬剤調製物に適切なその他の成分を含んでいた。当該剤形のインビボ試験は、消化の２４時間後に、約８０〜９５％の薬剤が放出かつ吸収されることを明らかにした。標準ＵＳＰＩＩ型溶解試験器と標準的な試験法を用いた当該剤形のインビトロ放出試験は、標準的な０．１ＮのＨＣｌ溶液が薬剤を薬剤マトリクスから同様に抽出しない（例えば、約２０〜約６０％）ことを示した。その一方で、本明細書に記載されているような新規の改造ＵＳＰＩＩ型装置と、より高いパドル速度とを組み合わせた界面活性剤の使用は、約８０〜９５％の薬剤の抽出をもたらした。例示的結果を有する表１〜５を以下に示す。
【００４１】
（表１）累積薬剤放出（％）
2011506934.tif 000003
１．４０ｍｇ（５．１３％）の（非微粉化）オキシコドンを有する４０ｍｇのカプセル剤形、３１９．６ｍｇ（４０．９８％）の薬用酢酸イソ酪酸スクロース（ＳＡＩＢ）、２１３．１ｍｇ（２７．３２％）のトリアセチン（ＵＳＰ）、１１１．０ｍｇ（１４．２３％）のミリスチン酸イソプロピル（ＮＦ）、３７．０ｍｇ（４．７４％）の酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）（ＣＡＢ  ３８１−２０ＢＰ）、４４．４ｍｇ（５．６９％）のヒドロキシエチルセルロース、１４．８ｍｇ（１．９０％）のコロイド状二酸化ケイ素、および、０．１６ｍｇ（０．０２％）のブチル化ヒドロキシトルエン。４０ｍｇのカプセル剤形として上に列挙したものと同様または同一の％（例えば、％ｗ／ｗ）の薬剤またはＡＰＩおよび賦形剤を有する場合、例えば、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、または３０ｍｇのオピオイドが剤形中で交互に用いられる場合に関しては、この表１に示したような塩基として、あるいは、例えば、オキシモルホン、ヒドロコドン、またはヒドロモルホンを含む塩としての、オキシコドン以外のオピオイドを有し、当該オピオイドが微粉化されていないかもしくはされているその他の剤形が、この表１または、本明細書の追加の表内のように調製および試験されてよい。６０ｍｇまたは８０ｍｇのカプセル剤形に関しては、下記の別の％ｗ／ｗが、この表１または本明細書の追加の表のように調製および試験されてよい：（ａ）オピオイド（例えば、オキシコドン塩基）（１０．２６％）、薬用酢酸イソ酪酸スクロース（ＳＡＩＢ）（３６．２１％）、トリアセチン（ＵＳＰ）（２６．８２％）、ミリスチン酸イソプロピル（ＮＦ）（１４．３６％）、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）（ＣＡＢ  ３８１−２０ＢＰ）（４．９４％）、ヒドロキシエチルセルロース（５．３８％）、コロイド状二酸化ケイ素（２．０２％）、および、ブチル化ヒドロキシトルエン（０．０２％）、あるいは、（ｂ）オピオイド（例えば、オキシコドン塩基）（１０．２６％）、薬用酢酸イソ酪酸スクロース（ＳＡＩＢ）（３６．４６％）、トリアセチン（ＵＳＰ）（２７．０１％）、ミリスチン酸イソプロピル（ＮＦ）（１４．３６％）、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）（ＣＡＢ  ３８１−２０ＢＰ）（５．３８％）、ヒドロキシエチルセルロース（２．６９％）、コロイド状二酸化ケイ素（２．０２％）、gelucire 44/14（ＥＰ／ＮＦ）（１．７９％）、および、ブチル化ヒドロキシトルエン（０．０２％）。
２．装置は、調節可能なバスケット容積を有する静止バスケットを有する改造ＵＳＰＩＩ型であり、試験媒質は０．６％のＳＤＳを有する０．１ＮのＨＣｌであった。
【００４２】
（表２）累積薬剤放出（％）
2011506934.tif 000004
１．表１に記載されている通りの４０ｍｇのカプセル剤形。
２．装置は、調節可能なバスケット容積を有する静止バスケットを有する改造ＵＳＰＩＩ型であり、試験媒質は表のようなＳＤＳとｒｐｍを有する０．１ＮのＨＣｌであった。
【００４３】
（表３）累積薬剤放出（％）
2011506934.tif 000005
１．オキシコドンが微粉化されることを除いては、表１に記載されている通りの４０ｍｇのカプセル剤形。
２．装置は、１００ｒｐｍで調節可能なバスケット容積を有する静止バスケットを有する改造ＵＳＰＩＩ型であり、試験媒質は０．５％のＳＤＳを有する０．１ＮのＨＣｌであった。
【００４４】
（表４）累積薬剤放出（％）
５０ｒｐｍでの累積薬剤放出（％）
2011506934.tif 000006
１２５ｒｐｍでの累積薬剤放出（％）
2011506934.tif 000007
２００ｒｐｍでの累積薬剤放出（％）
2011506934.tif 000008
１．オキシコドンが微粉化されることを除いては、表１に記載されている通りの４０ｍｇのカプセル剤形。
２．装置は標準ＵＳＰＩＩ型装置であり、媒質は表のようなＳＤＳとｒｐｍを有する０．１ＮのＨＣｌである。
【００４５】
（表５）５０ｒｐｍでの累積薬剤放出（％）
2011506934.tif 000009
１．表１に記載されている通りの４０ｍｇのカプセル剤形。
２．装置は標準ＵＳＰＩＩ型装置であり、媒質はｐＨ６．８の緩衝剤である。
【００４６】
本明細書に記載されている容器および装置を用いて試験を行う多くの方法がある。当該方法のうち２つが図１０および１１に描写されている。図１０に記載されている第１の方法では、使用者は試験のための薬剤形の試料を提供する（１０１）。試験において用いられ、かつ上で記載されている装置は、最初はあらかじめ組み立てられ（１０２）、その後は、定温槽内で、容器、パドルなどをその所望の位置に下げることで平衡化される（１０３）。パドルおよび試料バスケット組立体の位置は、互いにかつ容器に関連したそれらの位置の慎重な制御をもって測定および取り付けられる。このような測定は、試運転の間の装置の一貫しかつ繰り返し可能な設定のために規定される。当該容器は、０．１Ｎの塩酸、あるいは、試料を溶解するため、または、薬剤を試料から放出させるためのその他の是認された媒質等の試験媒質で満たされる。当該試験装置はその後電源を入れられ、当該試験媒質はパドルまたはその他の撹拌器を用いて揺動または撹拌される。当該温度は監視され、当該パドルシャフト速度はチェックされかつ監視される。平衡後、全ての試験成分が規定された試験温度にある状態で、当該試験装置はその後、試験試料が添加されてよいように引き上げられる（１０４）。
【００４７】
当該試験試料はその後、試験試料の側面を包囲するメッシュを有するバスケット内に入れられる（１０５）。当該試験試料は、上記の通りのバスケット内の特定位置に、保持器または線材とともに取り付けられてよい（１０６）。試験物質と試験バスケットを含む装置はその後、平衡が起こったのと同一の所望の場所（垂直）に対する所定位置に下げられる（１０７）。当該試験媒質の温度は、溶解速度または放出速度が再現性のある方法で決定され得るように正確に制御され、パドル速度も同様に制御される。数時間、一日、または数日にわたって行われ得る試験の期間中、試験試料（例えば、剤形）からの薬剤の溶解または放出（例えば、放出速度）を測定するために、試料が周期的に採取される（１０８）。上述の通り、異なる溶媒または媒質を用いる、および、異なる界面活性剤または放出促進剤を用いるその他の試験法が用いられてよい。
【００４８】
試験のための別の方法が図１１に描写されている。この方法では、使用者は試験のための薬剤形の試料を提供する（１１１）。試験において用いられ、かつ上で記載されている装置は、最初はあらかじめ組み立てられ（１１２）、その後は、定温槽内で、容器、パドルなどをその所望の位置に下げることで平衡化される（１１３）。当該容器は、０．１Ｎの塩酸、あるいは、試料を溶解するため、または、薬剤を試料から放出させるためのその他の是認された媒質等の試験媒質で満たされる。界面活性剤が用いられてよく、試験試料として用いられる選択された剤形のために用いられることが好ましい。その後当該試験装置に電源を入れ、当該試験媒質がパドルまたはその他の撹拌器を用いて揺動または撹拌される。当該温度は監視され、当該パドルシャフト速度はチェックされかつ監視される。平衡後、全ての試験成分が規定された試験温度にある状態で、当該試験装置は次に、試験試料が添加されてよいように引き上げられる（１１４）。
【００４９】
当該試験試料はその後、試験試料の側面を包囲するメッシュを有するバスケット内に入れられる（１１５）。当該試験試料は、上記の通りのバスケット内の特定位置に保持器または線材ととともに取り付けられてよい（１１６）。試験物質と試験バスケットを含む装置はその後、平衡が起こったのと同一の所望の場所（垂直）に対する所定位置に下げられる（１１７）。当該試験媒質の温度は、溶解速度または放出速度が再現性のある方法で決定され得るように正確に制御され、パドル速度も同様に制御される。数時間、一日、または数日にわたって行われ得る試験の期間中、試験試料（例えば、剤形）からの薬剤の溶解または放出を測定するために、試料が周期的に採取される（１１８）。上述の通り、異なる溶媒または媒質を用いる、および、異なる界面活性剤または放出促進剤を用いるその他の試験法が用いられてよい。例えば、試験試料を有するバスケットまたは調節可能なバスケットは、個別の試料保持器上ではなく、パドル上に直接搭載されてよい。
【００５０】
実施形態
１：薬剤試料からの放出を試験するための装置であって、
半球形の容器の下部を随意に有する一般的に円筒形の容器と、
前記容器の中心に配置されるシャフト、および、前記容器内に懸垂された前記シャフトに接続されたパドルと、
前記容器に搭載されたかまたは前記容器内に懸垂された試料保持器、および、前記試料保持器に搭載されたバスケットであって、前記バスケットは前記薬剤試料を保持するのに適切であり、ここで、前記バスケットの容積は調節可能であり、前記容器は前記容器内および前記薬剤試料周辺の媒質を循環させるために構成される、試料保持器およびバスケットと
を備える装置。
【００５１】
２：前記保持器とメッシュバスケットとの間に搭載された絶縁体およびスクリーンメッシュをさらに備える、実施形態１に記載の装置。
【００５２】
３：前記メッシュバスケットが円柱の一般的形状にあり、前記バスケットが、前記試料保持器の縦軸に対して平行または垂直である円柱の軸を有する試料保持器に搭載可能である、実施形態１に記載の装置。
【００５３】
４：前記バスケットが前記容器の高流量範囲内に搭載するのに適切である、実施形態１に記載の装置。
【００５４】
５：前記バスケットの容積が前記試験試料の容積の約１５０〜約２００％である、実施形態１に記載の装置。
【００５５】
６：前記容器の容積が約１００〜約４，０００ｍｌであり、随意に、前記パドルが静止している場合および前記パドルが回転している場合に、前記シャフトの中心が前記容器の中央垂直軸の２ｍｍ以内となり、前記パドルが前記容器の底部から約２５ｍｍ離されている、実施形態１に記載の装置。
【００５６】
７：約０．０１〜約１重量％の界面活性剤を有する水性試験媒質をさらに備える、実施形態１に記載の装置。
【００５７】
８：前記バスケットが、楕円、カプセル、および弾丸形から成る群から選択される剤形の一般的形状にある、実施形態１に記載の装置。
【００５８】
９：前記バスケットが、前記試料保持器を通過する垂直面または水平面に対して斜めに搭載される、実施形態１に記載の装置。
【００５９】
１０：前記試験試料を前記バスケットに固定するための少なくとも１つのクリップをさらに含む、実施形態１に記載の装置。
【００６０】
１１：薬剤試料からの放出を試験するための装置であって、
半球形の容器の下部を随意に有する一般的に円筒形の容器と、
前記容器の中心に配置されるシャフト、および、前記容器内に懸垂された前記シャフトに接続されたパドルと、
前記容器に搭載されたかまたは前記容器内に懸垂された試料保持器、および、前記試料保持器に搭載されたメッシュバスケットであって、前記バスケットは前記薬剤試料を保持するのに適切であり、前記メッシュバスケットは前記薬剤試料の側面を包囲するメッシュで構成される、試料保持器およびメッシュバスケットと
を備える装置。
【００６１】
１２：前記バスケットの容積が調節可能であり、前記容器が前記容器内および前記試験試料周辺の媒質を循環させるために構成される、実施形態１１に記載の装置。
【００６２】
１３：前記メッシュが約２０メッシュから、あるいは約１０〜約４０メッシュである、実施形態１１に記載の装置。
【００６３】
１４：前記試料保持器の遠位部が前記試料保持器の上部に対して斜めに形成されるか、あるいは、前記試験試料および前記バスケットが縦方向の配置特性をさらに備え、前記バスケットおよび前記試験試料が、前記上部を通過する水平面および垂直面に対して直角以外の角度で搭載される、実施形態１１に記載の装置。
【００６４】
１５：試験試料として用いられる剤形由来の試料からの薬剤または医薬品有効成分（ＡＰＩ）の放出を試験するための方法であって、
前記試料を試験容器内のメッシュバスケット内に懸垂させるステップであって、前記試験容器が一般的に円筒形であり随意に半球形の底部を有し、前記メッシュバスケットが前記試料の側面を包囲するメッシュで構成される、ステップと、
媒質を前記容器内に入れるステップと、
前記媒質の中および前記試料の周辺でパドルを回転させるステップと、
前記試験容器内の前記媒質から周期的に試料採取することによって、前記試料からの薬剤またはＡＰＩの放出を試験するステップと
を含む方法。
【００６５】
１６：前記薬剤の放出機構が、溶解、浸透、または溶解である、実施形態１５に記載の方法。
【００６６】
１７：界面活性剤を前記媒質に添加するステップをさらに含む、実施形態１５に記載の方法。
【００６７】
１８：前記パドルが約１００ｒｐｍで回転する、実施形態１５に記載の方法。
【００６８】
１９：前記界面活性剤が、陰イオン性界面活性剤および非イオン性界面活性剤から成る群から選択される、実施形態１７に記載の方法。
【００６９】
２０：前記媒質が、０．１Ｎの塩酸および０．５％のドデシル硫酸ナトリウムを含む、実施形態１５に記載の方法。
【００７０】
２１：前記試験試料が拡散機構によって前記薬剤の大部分を放出する、実施形態１５に記載の方法。
【００７１】
２２：前記メッシュバスケットおよび前記試験試料を、前記容器を通過する垂直面および水平面に対して斜めに位置付けるステップをさらに含む、実施形態１５に記載の方法。
【００７２】
２３：試験試料として用いられる剤形由来の試料からの薬剤または医薬品有効成分（ＡＰＩ）の放出を試験するための方法であって、
前記試験試料を試験容器内のメッシュバスケット内に懸垂させるステップであって、前記試験容器が一般的に円筒形であり、随意に半球形の底部を有し、前記メッシュバスケットの容積は調節可能であり、前記試料の側面を包囲するメッシュで構成される、ステップと、
媒質を前記容器内に入れるステップと、
前記媒質の中および前記試料の周辺でシャフトおよびパドルを回転させるステップと、
前記試験容器内の前記媒質から周期的に試料採取することによって、前記試料からの薬剤またはＡＰＩの放出を試験するステップと
を含む方法。
【００７３】
２４：前記薬剤試料が、拡散および浸透から成る群から選択される機構によって前記有効成分を放出する、実施形態２３に記載の方法。
【００７４】
２５：前記薬剤試料を前記試験容器の高流量領域内に入れるステップをさらに含む、実施形態２３に記載の方法。
【００７５】
２６：前記媒質が約０．１〜約１％の界面活性剤を含む、実施形態２３に記載の方法。
【００７６】
２７：前記界面活性剤が、少なくとも約１０のＨＬＢ値を有する非イオン性または陰イオン性の界面活性剤を含む、実施形態２６に記載の方法。
【００７７】
２８：前記薬剤が、注入可能なデポー剤、移植物、経口剤、舌下剤、経皮貼布、座薬、または局所剤としての投与を目的とした剤形にある、実施形態２３に記載の方法。
【００７８】
２９：前記試験試料が、試験の間前記メッシュバスケット内に固定して保持される、実施形態２３に記載の方法。
【００７９】
３０：前記メッシュバスケットおよび前記試験試料を、前記容器を通過する垂直面および水平面に対して斜めに位置付けるステップをさらに含む、実施形態２３に記載の方法。
【００８０】
本明細書に記載されている目下好適な実施形態に対する様々な変化および修正が、当業者にとって明白であることを理解されたい。このような変化および修正は、本対象の趣旨および範囲から逸脱することなく、かつ、その目的とする利点を損なうことなく行うことができる。それ故、このような変化および修正が添付の特許請求の範囲によって保護されることが意図されている。本出願で言及されている特許および特許出願に対する全ての言及は、本明細書で参照することにより全体として盛り込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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