(57)【要約】それを必要としている哺乳動物に治療有効用量の以下の式の化合物を投与することを含む、哺乳動物においてＡ３アデノシン受容体を拮抗させる新規な方法が開示されており、2011500716.tif 000037式中、Ｒは水素またはアシルであり、Ｒ１は水素、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアリール、または任意選択で置換されているヘテロアリールであり；Ｒ２は任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルであり；Ｙは、Ｃ１〜４アルキレンであり；Ｚはハロ、任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシで任意選択で置換されているフェニルである。
2011500716.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａ３アデノシン受容体アンタゴニストによる処置によって哺乳動物において疾患または状態を処置する方法であって、それを必要としている哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物
【化２２】
2011500716.tif 000036
（式中、
Ｒは、水素またはアシルであり、
Ｒ１は、水素、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアリール、または任意選択で置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ２は、任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルであり、
Ｙは、Ｃ１〜４アルキレンであり、
Ｚは、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシで任意選択で置換されているフェニルである）、
または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記疾患または状態が、神経虚血、心臓病、心虚血、喘息、化学療法薬の毒性の副作用への対抗、白血球減少症、好中球減少症、癌、不妊症、腎臓疾患、ＣＮＳ障害、および炎症からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記疾患または状態が、腎不全、腎炎、高血圧症、浮腫、アルツハイマー病、ストレス、うつ、心不整脈、心機能回復、喘息、呼吸器障害、脳の虚血誘発傷害、心臓の虚血誘発傷害、腎臓の虚血誘発傷害、および下痢からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記疾患または状態が、細胞増殖過程の調節である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒが水素であり、Ｒ１が水素または任意選択で置換されているアリールであり、Ｒ２が１〜３個の炭素原子の低級アルキルであり、Ｚがハロゲン、任意選択で置換されているＣ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシからなる群の少なくとも１つのメンバーで置換されているフェニルであり、ＹがＣ１〜３アルキレンである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｙがメチレンまたはエチレンである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ２がエチルまたはｎ−プロピルである、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
Ｒが水素であり、Ｒ１が水素または任意選択で置換されているアリールであり、Ｒ２が１〜３個の炭素原子の低級アルキルであり、ＹがＣ１〜３アルキレンであり、Ｚが非置換フェニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
Ｙがメチレンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｙがエチレンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ２がエチルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ２がｎ−プロピルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１が任意選択で置換されているフェニルである、請求項６に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１が任意選択で置換されているフェニルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物が、（６−アミノ−９−エチル−８−ピラゾリルプリン−２−イル）ベンジルアミン、Ｎ−｛９−エチル−２−［ベンジルアミノ］−８−ピラゾリルプリン−６−イル｝−２−メトキシアセトアミド、｛６−アミノ−８−［４−（４−クロロフェニル）ピラゾリル］−９−エチルプリン−２−イル｝ベンジルアミン、［６−アミノ−９−エチル−８−（４−フェニルピラゾリル）プリン−２−イル］ベンジルアミン、（６−アミノ−９−エチル−８−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾリル｝プリン−２−イル）ベンジルアミン、｛６−アミノ−９−エチル−８−［４−（４−メトキシフェニル）ピラゾリル］プリン−２−イル｝ベンジルアミン、｛６−アミノ−８−［４−（４−フルオロフェニル）ピラゾリル］−９−エチルプリン−２−イル｝ベンジルアミン、［６−アミノ−９−エチル−８−（４−ビニルピラゾリル）プリン−２−イル］ベンジルアミン、［６−アミノ−９−エチル−８−（４−メチルピラゾリル）プリン−２−イル］ベンジルアミン、Ｎ−｛９−エチル−８−（４−メチルピラゾリル）−２−［ベンジルアミノ］プリン−６−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド、Ｎ−｛２−［（２−フェニルエチル）アミノ］−９−プロピル−８−ピラゾリルプリン−６−イル｝［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド、Ｎ−｛２−［（２−フェニルエチル）アミノ］−９−プロピル−８−ピラゾリルプリン−６−イル｝［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド、（６−アミノ−９−プロピル−８−ピラゾリルプリン−２−イル）（２−フェニルエチル）アミン、（（１Ｓ）−１−フェニルエチル）［６−アミノ−８−（４−メチルピラゾリル）−９−プロピルプリン−２−イル］アミン、（６−アミノ−９−プロピル−８−ピラゾリルプリン−２−イル）［２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル］アミン、（６−アミノ−９−プロピル−８−ピラゾリルプリン−２−イル）［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミン、および（６−アミノ−９−プロピル−８−ピラゾリルプリン−２−イル）［２−（３−フルオロフェニル）エチル］アミンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物が、［６−アミノ−９−エチル−８−（４−メチルピラゾリル）プリン−２−イル］ベンジルアミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物が、（（１Ｓ）−１−フェニルエチル）［６−アミノ−８−（４−メチルピラゾリル）−９−プロピルプリン−２−イル］アミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物が、Ｎ−｛９−エチル−２−［ベンジルアミノ］−８−ピラゾリルプリン−６−イル｝−２−メトキシアセトアミドである、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物が、［６−アミノ−９−エチル−８−（４−ビニルピラゾリル）プリン−２−イル］ベンジルアミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
治療有効量の請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、Ａ３アデノシン受容体アンタゴニストによる処置によって哺乳動物における疾患または状態の処置に適した医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００７年１０月１６日出願の米国仮特許出願第６０／９８０，３６５号に対する優先権を主張し、この仮出願の全開示は参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、Ａ３アデノシン受容体アンタゴニストである化合物に関する。本発明はまた、このような化合物の調製方法、およびそれらを含有する医薬組成物、ならびに神経虚血および心虚血、喘息、白血球減少症および好中球減少症、癌および炎症などの様々な病態の哺乳動物での処置におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
アデノシンは、それらの全てが重要な生理的過程を調節するＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂ、およびＡ３として公知のアデノシン受容体のファミリーと相互作用することによってその生物学的作用を発揮する天然ヌクレオシドである。例えば、Ａ１アデノシン受容体アゴニストは、カテコールアミンの心刺激作用を調節し、したがって房室結節を通して心拍数を遅くし、またインパルス伝播を遅延させる。したがって、Ａ１受容体の刺激は、結節性リエントリー頻拍症の終結、ならびに心房細動および粗動の間の心拍数の制御を含めた上室性頻拍症の処置の方法をもたらす。Ａ２Ａアデノシン受容体は冠血管拡張を調節し、Ａ２Ｂ受容体は肥満細胞活性化、喘息、血管拡張、細胞増殖の制御、腸の機能、および神経分泌の調節に結びつけられてきており（非特許文献１；非特許文献２を参照されたい）、Ａ３アデノシン受容体は、細胞増殖過程を調節する。
【０００４】
Ａ３アデノシン受容体アンタゴニストは、種々の生物学的過程を調節することが公知であり、アポトーシスを誘導することが示されてきた（非特許文献３）。細胞生存を制御するこの能力によって、Ａ３アデノシン受容体アンタゴニストは、癌および炎症状態の治療的および／または予防的処置において潜在的な有用性を有することが示されてきた（非特許文献４、および非特許文献５）。
【０００５】
Ａ３アデノシン受容体アンタゴニストの抗喘息の使用はまた心虚血の処置において潜在的な用途を有する（非特許文献６）ように、開示されてきた（非特許文献７）。脳虚血の処置における使用もまた提案されてきた（非特許文献８）。
【０００６】
Ａ３アデノシン受容体アンタゴニストについての治療への用途の数を考えると、これらの化合物の同定および開発は明らかに望ましい研究対象である。したがって、Ａ３アデノシン受容体アンタゴニストである化合物を提供することが望ましい。
【０００７】
２００２年６月２７日に出願された米国特許出願第１０／１８４，４９４号において、新規なＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストが開示された。驚いたことに、本出願において開示されている化合物のサブグループもまた、Ａ３受容体アデノシン受容体アンタゴニストであるという特性を有することがいまや見出された。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ａ２Ｂ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｒｅｓ  ４５号：１９８頁
【非特許文献２】Ｆｅｏｋｔｉｓｔｏｖら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  １９号：１４８〜１５３頁
【非特許文献３】Ｙ．Ｙａｏら（１９９７年）、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２３２号：３１７〜３２２頁
【非特許文献４】Ｍ．Ｂｒｏｕｓｓａｓら、（１９９９年）、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．６６号：４９５〜５０１頁
【非特許文献５】Ｃ．Ａ．Ｓａｌｖａｔｏｒｅら（２０００年）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５号；４４２９〜４４３４頁
【非特許文献６】Ｂ．Ｔ．ＬｉａｎｇおよびＫ．Ａ．Ｊａｃｏｂｓｏｎ（１９９８年）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９５号：６９９５〜６９９９頁
【非特許文献７】ＦｏｒｓｙｔｈｅおよびＭ．Ｅｎｎｉｓ、（１９９９年）、Ｉｎｆｌａｍ．Ｒｅｓ．４８号：３０１〜３０７頁
【非特許文献８】Ｄ．Ｋ．Ｊ．Ｅ．Ｖｏｎ  Ｌｕｂｉｔｚ（１９９９年）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３７１号：８５〜１０２頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の目的は、Ａ３受容体アンタゴニストを提供することである。したがって、第１の態様では、本発明は、式Ｉの化合物に関し、
【００１０】
【化１】
2011500716.tif 000003
式中、
Ｒは、水素またはアシルであり、
Ｒ１は、水素、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアリール、または任意選択で置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ２は、任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルであり、
Ｙは、Ｃ１〜４アルキレンであり、
Ｚは、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシで任意選択で置換されているフェニルである。
【００１１】
本発明の第２の態様は、治療有効量の式Ｉの化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤に関する。
【００１２】
本発明の第３の態様は、それを必要としている哺乳動物に治療有効用量の式Ｉの化合物を投与することを含む、Ａ３アデノシン受容体アンタゴニストで効果的に処置することができる哺乳動物の疾患または状態の処置における式Ｉの化合物の使用方法に関する。このような疾患には、それだけに限らないが、神経虚血および心虚血、喘息、白血球減少症および好中球減少症、癌および炎症が挙げられる。
【００１３】
本発明の第４の態様は、哺乳動物においてＡ３アデノシン受容体と拮抗する方法に関する。Ａ３アデノシン受容体は、腎不全、腎炎、高血圧症、浮腫、アルツハイマー病、ストレス、うつ、心不整脈、心機能回復（ｒｅｓｔｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｒｄｉａｃ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）、喘息、呼吸器障害、脳、心臓および腎臓の虚血誘発障害、ならびに下痢から選択される病態を処置するために拮抗させ得る。
【００１４】
本発明の第５の態様は、Ａ１アデノシン受容体、Ａ２Ａアデノシン受容体、およびＡ２Ｂアデノシン受容体よりもＡ３アデノシン受容体と選択的に拮抗するための式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１５】
Ａ３アンタゴニストの１つの好ましいクラスには、Ｒが水素であり、Ｒ１が水素または任意選択で置換されているアリールであり、Ｒ２が１〜３個の炭素原子の低級アルキル、特にエチルまたはｎ−プロピルであり、Ｚが、ハロゲン、任意選択で置換されているＣ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシからなる群の少なくとも１つのメンバーで置換されているフェニルであり、Ｙが、Ｃ１〜３アルキレン、特にメチレンまたはエチレンであるそれらの式Ｉの化合物が含まれる。化合物の他の好ましいクラスでは、Ｒは水素であり、Ｒ１は水素または任意選択で置換されているアリールであり、Ｒ２は１〜３個の炭素原子の低級アルキル、特にエチルまたはｎ−プロピルであり、ＹはＣ１〜３アルキレン、特にメチレンまたはエチレンであり、Ｚは非置換フェニルである。これらの好ましいクラスの各々では、より好ましい化合物は、Ｒ１が任意選択で置換されているフェニルであるものである。
【００１６】
（６−アミノ−９−エチル−８−ピラゾリルプリン−２−イル）ベンジルアミン；
Ｎ−｛９−エチル−２−［ベンジルアミノ］−８−ピラゾリルプリン−６−イル｝−２−メトキシアセトアミド；
｛６−アミノ−８−［４−（４−クロロフェニル）ピラゾリル］−９−エチルプリン−２−イル｝ベンジルアミン；
［６−アミノ−９−エチル−８−（４−フェニルピラゾリル）プリン−２−イル］ベンジルアミン；
（６−アミノ−９−エチル−８−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾリル｝プリン−２−イル）ベンジルアミン；
｛６−アミノ−９−エチル−８−［４−（４−メトキシフェニル）ピラゾリル］プリン−２−イル｝ベンジルアミン；
｛６−アミノ−８−［４−（４−フルオロフェニル）ピラゾリル］−９−エチルプリン−２−イル｝ベンジルアミン；
［６−アミノ−９−エチル−８−（４−ビニルピラゾリル）プリン−２−イル］ベンジルアミン；
［６−アミノ−９−エチル−８−（４−メチルピラゾリル）プリン−２−イル］ベンジルアミン；
Ｎ−｛９−エチル−８−（４−メチルピラゾリル）−２−［ベンジルアミノ］プリン−６−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛２−［（２−フェニルエチル）アミノ］−９−プロピル−８−ピラゾリルプリン−６−イル｝［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキシアミド；
Ｎ−｛２−［（２−フェニルエチル）アミノ］−９−プロピル−８−ピラゾリルプリン−６−イル｝［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキシアミド；
（６−アミノ−９−プロピル−８−ピラゾリルプリン−２−イル）（２−フェニルエチル）アミン；
（６−アミノ−９−プロピル−８−ピラゾリルプリン−２−イル）［２−（４−クロロフェニル）エチル］アミン；
（６−アミノ−９−プロピル−８−ピラゾリルプリン−２−イル）［２−（２−クロロフェニル）エチル］アミン；
（（１Ｓ）−１−フェニルエチル）［６−アミノ−８−（４−メチルピラゾリル）−９−プロピルプリン−２−イル］アミン；
（６−アミノ−９−プロピル−８−ピラゾリルプリン−２−イル）［２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル］アミン；
｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝（６−アミノ−９−プロピル−８−ピラゾリルプリン−２−イル）アミン；
（４−｛［（６−アミノ−９−プロピル−８−ピラゾリルプリン−２−イル）アミノ］メチル｝フェニル）メタン−１−オール；
（６−アミノ−９−プロピル−８−ピラゾリルプリン−２−イル）［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミン；および
（６−アミノ−９−プロピル−８−ピラゾリルプリン−２−イル）［２−（３−フルオロフェニル）エチル］アミン。
【００１７】
Ａ１アデノシン受容体、Ａ２Ａアデノシン受容体およびＡ２Ｂアデノシン受容体よりもＡ３アデノシン受容体と選択的に拮抗する好ましい式ＩのＡ３アンタゴニストには、それだけに限らないが、
［６−アミノ−９−エチル−８−（４−メチルピラゾリル）プリン−２−イル］ベンジルアミン；
（（１Ｓ）−１−フェニルエチル）［６−アミノ−８−（４−メチルピラゾリル）−９−プロピルプリン−２−イル］アミン；
Ｎ−｛９−エチル−２−［ベンジルアミノ］−８−ピラゾリルプリン−６−イル｝−２−メトキシアセトアミド；および
［６−アミノ−９−エチル−８−（４−ビニルピラゾリル）プリン−２−イル］ベンジルアミンが挙げられる。
【００１８】
定義および一般パラメーター
本明細書において使用されているように、下記の語および句は一般に、それらが使用されている状況がその他を示す場合を除いて、下記に記載した意味を有することを意図する。
【００１９】
「アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素原子を有するモノラジカルの分岐状または枝分かれしていない飽和炭化水素鎖を意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどの基によって例示される。
【００２０】
「置換アルキル」という用語は、下記を意味する。
１）アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有する上記定義のようなアルキル基。定義によって他に限定されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基で任意選択でさらに置換されていてもよい；あるいは
２）酸素、硫黄および−ＮＲａ−（式中、Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される）から独立して選択される１〜５個の原子または基によって中断されている上記定義のようなアルキル基。定義によって他に限定されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基で任意選択でさらに置換されていてもよい；あるいは
３）上記定義のような１〜５個の置換基を有し、かつ上記定義のような１〜５個の原子または基で中断されている上記定義のようなアルキル基。
【００２１】
「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するモノラジカルの分岐状または枝分かれしていない飽和炭化水素鎖を意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどの基によって例示される。
【００２２】
「置換低級アルキル」という用語は、置換アルキルについて説明したような１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有する上記定義のような低級アルキル、または置換アルキルについて説明したような１〜５個の原子によって中断されている上記定義のような低級アルキル基、または上記定義のような１〜５個の置換基を有し、かつ上記定義のような１〜５個の原子によって中断されている上記定義のような低級アルキル基を意味する。
【００２３】
「アルキレン」という用語は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、さらに好ましくは１〜６個の炭素原子を好ましくは有する分岐状または枝分かれしていない飽和炭化水素鎖のジラジカルを意味する。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などの基によって例示される。
【００２４】
「低級アルキレン」という用語は、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する分岐状または枝分かれしていない飽和炭化水素鎖のジラジカルを意味する。
【００２５】
「置換アルキレン」という用語は、下記を意味する。
（１）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基を有する上記定義のようなアルキレン基。定義によって他に限定されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基で任意選択でさらに置換されていてもよい；あるいは
（２）酸素、硫黄およびＮＲａ−（式中、Ｒａは、水素、任意選択で置換されているアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、またはカルボニル、カルボキシエステル、カルボキシアミドおよびスルホニルから選択される基から選択される）から独立して選択される１〜５個の原子または基によって中断されている上記定義のようなアルキレン基；あるいは
（３）上記定義のような１〜５個の置換基を有し、かつ上記定義のような１〜２０個の原子で中断されている上記定義のようなアルキレン基。置換アルキレンの例は、クロロメチレン（−ＣＨ（Ｃｌ）−）、アミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−）、メチルアミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨＭｅ）ＣＨ２−）、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２−）、エトキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−）、エチルメチルアミノエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−），１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）エタン（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−）などである。
【００２６】
「アラルキル」という用語は、アルキレン基に共有結合しているアリール基を意味する（アリールおよびアルキレンは本明細書において定義されている）。「任意選択で置換されているアラルキル」とは、任意選択で置換されているアルキレン基に共有結合している任意選択で置換されているアリール基を意味する。このようなアラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピルなどによって例示される。
【００２７】
「アルコキシ」という用語は、基Ｒ−Ｏ−（式中、Ｒは、任意選択で置換されているアルキルもしくは任意選択で置換されているシクロアルキルであり、またはＲは、基−Ｙ−Ｚ（式中、Ｙは、任意選択で置換されているアルキレンであり、Ｚは、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル；または任意選択で置換されているシクロアルケニルである）であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、本明細書に定義されている通りである）を意味する。好ましいアルコキシ基は、アルキル−Ｏ−であり、例示として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
【００２８】
「アルキルチオ」という用語は、基Ｒ−Ｓ−（式中、Ｒは、アルコキシについて定義した通り）を意味する。
【００２９】
「アルケニル」という用語は、２〜２０個の炭素原子、さらに好ましくは２〜１０個の炭素原子、よりさらに好ましくは２〜６個の炭素原子を好ましくは有し、１〜６個、好ましくは１個の二重結合を有する（ビニル）、分岐状または枝分かれしていない不飽和炭化水素基のモノラジカルを意味する。好ましいアルケニル基には、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレンまたはアリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビシクロ［２．２．１］ヘプテンなどが挙げられる。アルケニルが窒素に結合している場合、二重結合は窒素に対してαとなり得ない。
【００３０】
「低級アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を有する上記定義のようなアルケニルを意味する。
【００３１】
「置換アルケニル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有する上記定義のようなアルケニル基を意味する。定義によって他に限定されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基で任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００３２】
「アルキニル」という用語は、２〜２０個の炭素原子、さらに好ましくは２〜１０個の炭素原子、よりさらに好ましくは２〜６個の炭素原子を好ましくは有し、少なくとも１つの部位、好ましくは１〜６つの部位のアセチレン（三重結合）不飽和を有する不飽和炭化水素のモノラジカルを意味する。好ましいアルキニル基には、エチニル、（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（またはプロピニル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。アルキニルが窒素に結合している場合、三重結合は窒素に対してαとなり得ない。
【００３３】
「置換アルキニル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有する上記定義のようなアルキニル基を意味する。定義によって他に限定されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基で任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００３４】
「アミノカルボニル」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ（式中、各Ｒは、独立に、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、または両方のＲ基が結合して複素環基（例えば、モルホリノ）を形成する）を意味する。全ての置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）で任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００３５】
「アシルアミノ」という用語は、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ（式中、各Ｒは、独立に、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである）を意味する。全ての置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）で任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００３６】
「アシルオキシ」という用語は、基−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−シクロアルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アリール、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロアリール、および−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロシクリルを意味する。全ての置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）で任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００３７】
「アリール」という用語は、単一の環（例えば、フェニル）または複数の環（例えば、ビフェニル）、または複数の縮合（縮合した）環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６〜２０個の炭素原子の芳香族炭素環基を意味する。好ましいアリールには、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
【００３８】
アリール置換基についての定義によって他に限定されない限り、このようなアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で任意選択で置換することができる。定義によって他に限定されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基で任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００３９】
「アリールオキシ」という用語は、基アリール−Ｏ−（アリール基は上記定義の通りである）を意味し、これもまた上記で定義されている任意選択で置換されているアリール基を含む。「アリールチオ」という用語は、基Ｒ−Ｓ−（Ｒは、アリールについて定義されている通りである）を意味する。
【００４０】
「アミノ」という用語は、基−ＮＨ２を意味する。
【００４１】
「置換アミノ」という用語は、基−ＮＲＲ（各Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択されるが、ただし、両方のＲ基が水素になることはない）、または基−Ｙ−Ｚ（Ｙは任意選択で置換されているアルキレンであり、Ｚはアルケニル、シクロアルケニル、またはアルキニルである）を意味する。定義によって他に限定されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基で任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００４２】
「カルボキシアルキル」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキルを意味し、アルキルおよびシクロアルキルは、本明細書に定義されているように任意選択で置換されていてもよい。
【００４３】
「シクロアルキル」という用語は、単一の環式環または複数の縮合環を有する３〜２０個の炭素原子の環状アルキル基を意味する。このようなシクロアルキル基には、例示として、単一の環状構造（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなど）、または複数の環状構造（アダマンタニル、およびビシクロ［２．２．１］ヘプタンなど）、またはそれにアリール基が縮合している環状アルキル基、例えばインダンなどが含まれる。
【００４４】
「置換シクロアルキル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有するシクロアルキル基を意味する。定義によって他に限定されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基で任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００４５】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ、ブロモ、クロロ、およびヨードを意味する。
【００４６】
「アシル」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ’（式中、Ｒ’は、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、または任意選択で置換されているヘテロアリールである）を表す。
【００４７】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの環内に１〜１５個の炭素原子と、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む芳香族基（すなわち、不飽和）を意味する。
【００４８】
ヘテロアリール置換基についての定義によって他に限定されない限り、このようなヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で任意選択で置換することができる。定義によって他に限定されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基で任意選択でさらに置換されていてもよい。このようなヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジルもしくはフリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾール、もしくはベンゾチエニル）を有することができる。窒素複素環およびヘテロアリールの例には、それだけに限らないが、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリンなど、ならびにＮ−アルコキシ−窒素含有ヘテロアリール化合物が含まれる。
【００４９】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、基ヘテロアリール−Ｏ−を意味する。
【００５０】
「ヘテロシクリル」という用語は、環内に１〜４０個の炭素原子、ならびに窒素、硫黄、リン、および／または酸素から選択される１〜１０個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有する単一の環または複数の縮合環を有するモノラジカルの飽和または部分不飽和基を意味する。
【００５１】
複素環式置換基についての定義によって他に限定されない限り、このような複素環基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基で任意選択で置換することができる。定義によって他に限定されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基で任意選択でさらに置換されていてもよい。複素環基は、単一の環または複数の縮合環を有することができる。好ましい複素環式には、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジニルなどが含まれる。
【００５２】
「チオール」という用語は、基−ＳＨを意味する。
【００５３】
「置換アルキルチオ」という用語は、基−Ｓ−置換アルキルを意味する。
【００５４】
「ヘテロアリールチオール」という用語は、基−Ｓ−ヘテロアリールを意味し、ヘテロアリール基は、また上記で定義されている任意選択で置換されているヘテロアリール基を含めて上記定義の通りである。
【００５５】
「スルホキシド」という用語は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである）を意味する。「置換スルホキシド」とは、基−Ｓ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されているように置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである）を意味する。
【００５６】
「スルホン」という用語は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである）を意味する。「置換スルホン」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されているような置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである）を意味する。
【００５７】
「ケト」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）−を意味する。「チオカルボニル」という用語は、基−Ｃ（Ｓ）−を意味する。
【００５８】
「カルボキシ」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを意味する。
【００５９】
「任意選択の」または「任意選択で」とは、引き続いて記載した事象もしくは状況が起こり得る、または起こり得ず、記載内容が前記事象もしくは状況が起こる例と、起こらない例とを含むことを意味する。
【００６０】
「式Ｉの化合物」という用語は、開示されているような本発明の化合物、ならびにこのような化合物の薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、およびプロドラッグを包含することを意図する。さらに、本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有してもよく、ラセミ混合物としてまたは個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして生成することができる。任意の所与の式Ｉの化合物中に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数によって決まる（２ｎ個の立体異性体の可能性がある（ｎは不斉中心の数である））。個々の立体異性体は、合成のいくつかの適切なステージで中間体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物を分割することによって、または従来の手段による式Ｉの化合物の分割によって得てもよい。（個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含めた）個々の立体異性体、ならびに立体異性体のラセミ混合物および非ラセミ混合物は、本発明の範囲内に包含され、それらの全ては、他に特に明記しない限りこの明細書の構造によって示されることを意図する。
【００６１】
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。
【００６２】
「立体異性体」は、原子が空間中に配置されている方法のみが異なる異性体である。
【００６３】
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である１対の立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。「（±）」という用語は、適切な場合にはラセミ混合物を命名するために使用される。
【００６４】
「ジアステレオマー」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、それらが互いの鏡像ではない立体異性体である。
【００６５】
絶対立体化学は、カーン−インゴールド−プレローグのＲ−Ｓ系によって特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素における立体配置は、ＲまたはＳによって特定される。その絶対配置が不明である分割した化合物は、ナトリウムＤ線の波長で偏光面を回転させる方向（右旋性または左旋性）によって（＋）または（−）と表す。
【００６６】
「治療有効量」という用語は、このような処置を必要としている哺乳動物に投与したときに、下記で定義したような処置をもたらすのに十分な式Ｉの化合物の量を意味する。治療有効量は、処置される対象および疾患状態、対象の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与方法などによって変化し、それを当業者は容易に決定することができる。
【００６７】
「処置」または「処置する」という用語は、
（ｉ）疾患の予防、すなわち、疾患の臨床症状を発症させないこと、
（ｉｉ）疾患の阻害、すなわち、臨床症状の発症の抑止、および／または
（ｉｉｉ）疾患の緩和、すなわち、臨床症状を退行させること
を含めた哺乳動物における疾患の任意の処置を意味する。
【００６８】
多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／もしくはカルボキシル基またはそれと同様の基の存在によって、酸および／または塩基性塩を形成することができる。「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的有効性および式Ｉの化合物の特性を保持し、生物学的にまたはその他の点で望ましくなくはない塩を意味する。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基から調製することができる。無機塩基由来の塩には、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基由来の塩には、それだけに限らないが、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、ジ複素環式アミン、トリ複素環式アミン、混合ジ−およびトリ−アミン（アミン上の置換基の少なくとも２つは異なり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環からなる群から選択される）などの、第一級、第二級および第三級アミンの塩が含まれる。２個または３個の置換基が、アミノ窒素と一緒になって、複素環基またはヘテロアリール基を形成するアミンもまた含まれる。
【００６９】
適切なアミンの具体例には、ほんの一例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエルチアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどが含まれる。
【００７０】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製し得る。無機酸由来の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。有機酸由来の塩には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸などが含まれる。
【００７１】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される担体」には、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張化剤および吸収遅延剤などが含まれる。医薬活性物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は当技術分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と不適合性である場合を除いて、治療組成物中でのその使用が意図される。補助的な活性成分もまた、組成物中に組み込むことができる。
【００７２】
命名法
本発明の化合物の命名および番号付けは、代表的な式Ｉの化合物（ｎは０であり、Ｒは水素であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はエチルであり、Ｙはメチレンであり、Ｚはフェニルである）によって例示され、
【００７３】
【化２】
2011500716.tif 000004
これは、［６−アミノ−９−エチル−８−（４−メチルピラゾリル）プリン−２−イル］ベンジルアミンと称されるが、Ｎ２−ベンジル−９−エチル−８−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンともまた称される。
【００７４】
合成反応パラメーター
「溶媒」、「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」という用語は、それと関連する記載されている反応の条件下で不活性な溶媒を意味する［例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどを含めて］。別に特定されない限り、本発明の反応において用いられる溶媒は、不活性有機溶媒である。
【００７５】
「ｑ．ｓ．」という用語は、記載した機能を達成する、例えば、溶液を所望の容量（すなわち、１００％）にするのに十分な量を加えることを意味する。
【発明を実施するための形態】
【００７６】
式Ｉの化合物の合成
式Ｉの化合物は、反応スキームＩにおいて示されているように２，６−ジクロロプリンから出発して調製し得る。
【００７７】
反応スキーム１
【００７８】
【化３】
2011500716.tif 000005
【００７９】
【化４】
2011500716.tif 000006
式中、ＲがアシルであるときＲ’Ｃ（Ｏ）−はＲを表す。
【００８０】
ステップ１−式（２）の調製
式（２）の化合物は、加圧下でプロトン性溶媒、例えばメタノール中で６０〜１００℃の温度にて約２日間アンモニアと反応させることによって、通常市販の式（１）の化合物、２，６−ジクロロプリンから調製される。反応が実質的に完了したら、式（２）の生成物を、従来の手段、例えば、減圧下での溶媒の除去によって単離する。
【００８１】
ステップ２−式（３）の調製
次いで、式（２）の化合物を、９位でのアルキル化によって式（３）の化合物に変換する。式（２）の化合物を、塩基、好ましくは炭酸カリウムの存在下にて、適切な溶媒、好ましくはアセトン中で、式Ｒ２Ｘのハロゲン化物（Ｒ２は上記定義の通りであり、Ｘはクロロ、ブロモ、またはヨード、好ましくはヨードである）と反応させる。反応は、好ましくは還流させながら約１８時間行う。反応が実質的に完了したら、式（３）の生成物を、従来の手段、例えば、減圧下での溶媒の除去、および濾過の前の水によるスラリー化によって単離する。
【００８２】
ステップ３−式（４）の調製
次いで、２−クロロ部分を、塩基の存在下で式ＺＹＮＨ２の化合物（ＺおよびＹは、上記定義の通りである）との反応によって、式（３）の化合物から置換する。反応は、不活性なプロトン性溶媒、好ましくはｎ−ブタノール中でほぼ環流温度にて約２４〜４８時間行う。反応が実質的に完了したら、式（４）の生成物を、従来の手段、例えば、減圧下での溶媒の除去、それに続くシリカゲル上の残渣のクロマトグラフィーによって単離する。
【００８３】
ステップ４−式（５）の調製
次いで、式（４）の化合物を、適切な臭素化剤、例えばＮ−ブロモスクシンイミドとの反応によって、式（５）の８−ブロモ誘導体に変換する。反応は、不活性溶媒、好ましくはエーテル、さらに好ましくはテトラヒドロフラン中で、概ね室温にて約１〜１０時間、好ましくは約２時間行う。反応が実質的に完了したら、式（５）の生成物を、従来の手段、例えば、減圧下での溶媒の除去、それに続くシリカゲル上の残渣のクロマトグラフィーによって単離する。
【００８４】
ステップ５−式Ｉ（Ｒは水素である）の調製
次いで、式（５）の化合物を、アルカリ水素化物、好ましくは水素化ナトリウムの存在下で任意選択で置換されているピラゾールとの反応によって、式Ｉの化合物に変換する。反応は、不活性な極性溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中で約８０℃にて約１８時間行う。反応が実質的に完了したら、式Ｉの生成物を、従来の手段、例えば減圧下での溶媒の除去、ジクロロメタンと水への分配、有機層の分離、溶媒の除去、それに続くシリカゲル上の残渣のクロマトグラフィーによって単離する。
【００８５】
ステップ６−式Ｉ（Ｒはアシルである）の調製
次いで、式Ｉの化合物（Ｒは水素である）を、第三級塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下で式Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｃｌの化合物（式中、Ｒがアシルであると定義されるときＲ’Ｃ（Ｏ）−はＲを表す）と反応させることによって、式Ｉの化合物（Ｒはアシルである）に変換する。反応は、不活性溶媒、好ましくはトルエン中で概ね還流温度にて約１８時間行う。反応が実質的に完了したら、式Ｉの生成物（Ｒはアシルである）を、従来の手段、例えばジクロロメタンと水への粗反応混合物の分配、有機層の分離、減圧下での溶媒の除去、それに続くシリカゲル上の残渣のクロマトグラフィー、好ましくはＴＬＣによって単離する。
【００８６】
式Ｉの化合物を調製するための代替法を、式（５）の化合物から出発して反応スキーム２に示す。
【００８７】
反応スキーム２
【００８８】
【化５】
2011500716.tif 000007
ステップ１−式Ｉ（Ｒ５はヨードである）の調製
上記の反応スキーム１、ステップ５において示されているように４−ヨードピラゾールと反応させて反応は行われる。式Ｉの化合物（Ｒは水素であり、Ｒ１はヨードである）を、既に述べたように単離する。
【００８９】
ステップ２−式Ｉ（Ｒ１は任意選択で置換されているフェニルである）の調製
次いで、式Ｉの化合物（Ｒは水素であり、Ｒ１はヨードである）を、任意選択で置換されているフェニルボロン酸との反応によって式Ｉの化合物（Ｒ１は任意選択で置換されているフェニルである）に変換する。反応は、不活性溶媒、好ましくはトルエン中で、炭酸ナトリウム水溶液およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で、概ね還流温度にて約２４時間行う。過剰なボロン酸誘導体を、過酸化水素の添加によってクエンチする。反応が実質的に完了したら、式Ｉの生成物を、従来の手段、例えばジクロロメタンと水への粗反応混合物の分配、有機層の分離、減圧下での溶媒の除去、それに続くシリカゲル上の残渣のクロマトグラフィー、好ましくはＴＬＣによって単離する。
【００９０】
Ｒがアシルである場合、式Ｉの化合物は、反応スキームＩのステップ６において記載されているようにアシル化し得る。
【００９１】
式Ｉ（Ｒ１はエチルである）
同様に、式Ｉの化合物（Ｒは水素であり、Ｒ１はヨードである）を、トリブチルビニルスズ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、およびヨウ化銅との反応によって、式Ｉの化合物（Ｒ１はビニルである）に変換する。次いで、この化合物をパラジウム炭素触媒の存在下で水素化し、式Ｉの化合物（Ｒ１はエチルである）を得る。
【００９２】
同様に、式Ｉの化合物（Ｒは水素であり、Ｒ１はヨードである）をトリ（ｎ−ブチル）アリルスズと反応させて、式Ｉの化合物（Ｒ１はアリルである）が生成され、それは同様にｎ−プロピルに還元し得る。
【００９３】
ピラゾール基をプリンの８位に導入する代替法を、反応スキーム３において示す。既に述べたように、アシル基がＲ位において所望である場合、このように得られた式Ｉの化合物は、反応スキーム１のステップ６に記載されているようにアシル化し得る。
【００９４】
反応スキーム３
【００９５】
【化６】
2011500716.tif 000008
ステップ１−式（６）の調製
式（５）の化合物を、ヒドラジン水和物との反応によって式（６）の化合物に変換する。反応は、プロトン性溶媒、好ましくはエタノール中で概ね還流温度、好ましくは約８０℃にて約２４時間行う。反応が実質的に完了したら、式（６）の生成物を、従来の手段、例えばエーテルと水への分配、有機層の分離、溶媒の乾燥、および減圧下での溶媒の除去によって単離する。式（６）の化合物を、精製せずに次のステップのために使用する。
【００９６】
ステップ２−式Ｉの調製
式（６）の化合物を、式（７）の任意選択で置換されている１，３−プロパンジオンとの反応によって式Ｉの化合物に変換する。反応は、プロトン性溶媒、好ましくはメタノール／酢酸混合物中で概ね還流温度にて約２４時間行う。反応が実質的に完了したら、式Ｉの生成物を、従来の手段、例えば減圧下での溶媒の除去、それに続くシリカゲル上の残渣のクロマトグラフィー、好ましくはＴＬＣによって単離する。
【００９７】
好ましい方法および最後のステップ
本発明の化合物は、下記の最後のステップによって調製することができる。
【００９８】
ステップ１  式の化合物と、
【００９９】
【化７】
2011500716.tif 000009
式のピラゾールから形成される陰イオン、
【０１００】
【化８】
2011500716.tif 000010
および強塩基、好ましくは水素化ナトリウムとを接触させる。
【０１０１】
ステップ２  式（６）の化合物と、
【０１０２】
【化９】
2011500716.tif 000011
式の任意選択で置換されているプロパンジオンとを接触させる。
【０１０３】
【化１０】
2011500716.tif 000012
３  塩基、好ましくは第三級アミンの存在下で、式Ｉの化合物（Ｒは水素である）と、
【０１０４】
【化１１】
2011500716.tif 000013
式Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｈａｌの酸ハロゲン化物（ＲがアシルであるとときＲ’Ｃ（Ｏ）−はＲを表し、Ｈａｌはハロゲン、好ましくはクロロである）とを接触させる。
【０１０５】
有用性、試験および投与
一般の有用性
式Ｉの化合物は、Ａ３アデノシン受容体アンタゴニストの投与に反応する状態の処置において有効である。このような状態には、それだけに限らないが、細胞増殖過程の調節が含まれる。特に、Ａ３アデノシン受容体アゴニストである化合物は、癌、心臓病、不妊症、腎臓疾患、炎症、心虚血および神経虚血、ならびにＣＮＳ障害の治療的および／または予防的処置における有用性を有する。さらに、それらは、白血球減少および好中球減少などの化学療法薬の毒性の副作用に対抗するために有用である。
【０１０６】
試験
活性の試験は、上記で参照したそれらの特許および特許出願、ならびに下記の実施例において記載されているように、当業者には明らかな方法によって行われる。
【０１０７】
医薬組成物
式Ｉの化合物は、通常医薬組成物の形態で投与される。したがって、本発明は、活性成分として、式Ｉの化合物の１種もしくは複数、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル、および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、担体（不活性な固体希釈剤および充填剤を含めた）、希釈剤（無菌水溶液および様々な有機溶媒を含めた）、浸透促進剤、可溶化剤および補助剤を含有する医薬組成物を提供する。式Ｉの化合物は、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて投与してもよい。このような組成物は、製薬技術において周知の方法で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ第１７版（１９８５年）および「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．第３版（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ編を参照されたい）。
【０１０８】
投与
式Ｉの化合物は、例えば参照により組み込まれているそれらの特許および特許出願に記載されているように、直腸、口腔、鼻腔内および経皮経路、動脈内注射によって、静脈内、腹腔内、非経口的、筋肉内、皮下、経口、局所、吸入剤として、または例えばステントなどの含浸もしくはコーティングされた装置によって、または動脈に挿入される円柱状ポリマーを含めて、同様の有用性を有する薬剤の許容される投与方法のいずれかによって単回または多回用量で投与し得る。
【０１０９】
投与の１つの様式は、特に注射による非経口である。注射による投与のために新規な本発明の組成物を組み込み得る形態には、水性もしくは油懸濁剤、または乳剤（ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、または落花生油を含む）、ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または無菌水溶液、および同様の医薬ビヒクルが含まれる。食塩水中の水溶液もまた、注射のために通常使用されるが、本発明の状況においてより好ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（およびその適切な混合物）、シクロデキストリン誘導体、ならびに植物油もまた用いてもよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散物の場合は必要とされる粒径を維持することによって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。
【０１１０】
無菌注射剤は、必要に応じて上記で列挙したような様々な他の成分と共に、必要とされる量の式Ｉの化合物を適切な溶媒中に組み込み、それに続く濾過除菌によって調製する。一般に、分散液は、様々な減菌した活性成分を、塩基性分散媒および必要とされる上記で列挙したものからの他の成分を含有する無菌ビヒクル中に組み込むことによって調製する。無菌注射剤の調製のための無菌散剤の場合は、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、それによって活性成分とその事前に除菌濾過した溶液からの任意のさらなる所望の成分との粉末を生じる。
【０１１１】
経口投与は、式Ｉの化合物の投与のための他の経路である。投与は、カプセル剤または腸溶錠、または同様のものによってでよい。少なくとも１種の式Ｉの化合物を含む医薬組成物の作製において、活性成分は通常、賦形剤によって希釈され、かつ／またはカプセル剤、サシェ剤、紙または他の容器の形態のことがあるこのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤としての機能を果たすとき、それは活性成分のためのビヒクル、担体または媒体の役割を果たす固体、半固体、または液体材料（上記のような）でよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアゾール剤（固体としてまたは液体媒体中で）、例えば１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏、軟質および硬質ゼラチンカプセル、無菌注射剤、ならびに無菌の包装された散剤の形態でよい。
【０１１２】
適切な賦形剤にいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが含まれる。製剤は、滑沢剤（タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油など）；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存料（メチル−およびプロピルヒドロキシ−ベンゾエート；甘味剤など）；および香味剤をさらに含むことができる。
【０１１３】
本発明の組成物は、当技術分野において公知の手順を用いることによって、患者への投与の後に活性成分の急速、持続または遅延放出を実現するように製剤することができる。経口投与のための制御放出薬物送達システムには、浸透圧ポンプシステムおよびポリマーコーティングしたレザバーを含有する溶解システムまたは薬物−高分子マトリックス製剤が含まれる。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号；同第４，３２６，５２５号；同第４，９０２５１４号；および同第５，６１６，３４５号に示されている。本発明の方法において使用するための他の製剤は、経皮的な送達装置（「パッチ」）を用いる。このような経皮パッチを使用して、制御された量の本発明の化合物の連続または不連続注入を実現し得る。医薬品の送達のための経皮パッチの構成および使用は、当技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照されたい。このようなパッチは、医薬品の連続、パルス、またはオンデマンド送達のために構成し得る。
【０１１４】
組成物は、好ましくは単位剤形に製剤される。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位投与量として適切な物理的に個別の単位を意味し、各ユニットは、適切な医薬賦形剤（例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル）と併せて、所望の治療効果をもたらすように計算された所定の量の活性材料を含有する。式Ｉの化合物は、広い投与量範囲に亘り有効であり、一般に医薬有効量で投与される。好ましくは、経口投与のために、各投与単位は、１０ｍｇ〜２ｇ、さらに好ましくは１０〜７００ｍｇの式Ｉの化合物を含有し、非経口投与のために、好ましくは１０〜７００ｍｇ、さらに好ましくは約５０〜２００ｍｇの式Ｉの化合物を含有する。しかし、実際に投与する式Ｉの化合物の量は、処置される状態、選択した投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的作用、個々の患者の年齢、体重、および反応、患者の症状の重症度などを含めた関連する状況を考慮して医師によって決定されるであろうことが理解されるであろう。
【０１１５】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な活性成分を医薬賦形剤と混合し、本発明の化合物の均一な混合物を含有する固体予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物を均一であると言及するとき、活性成分が組成物に亘って均等に分散しており、その結果組成物が錠剤、丸剤およびカプセル剤などの同等に有効な単位剤形に容易に細分し得ることを意味する。
【０１１６】
本発明の錠剤または丸剤を、コーティングまたは別の方法で配合し、持続性作用の利益をもたらす剤形を提供してもよく、または胃の酸条件から保護してもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内側の投与成分および外側の投与成分を含むことができ、後者は前者の上の外層である。胃内の分解に抵抗し、内側の成分が十二指腸に損なわれずに入り、または放出が遅れることを可能にする役割を果たす腸溶層によって、２つの成分を分離することができる。種々の材料をこのような腸溶層またはコーティングのために使用することができ、このような材料には、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸とセラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との混合物が含まれる。
【０１１７】
吸入または吹送のための組成物には、薬学的に許容される、水性もしくは有機溶媒中の溶液剤および懸濁剤、またはその混合物、ならびに散剤が含まれる。液体または固体組成物は、上記のような適切な薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。好ましくは、組成物は、局所または全身作用のために経口または経鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧し得る。噴霧された溶液剤は、噴霧装置から直接吸入してもよく、または噴霧装置は、フェースマスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸装置に取り付けられてもよい。溶液剤、懸濁剤、または散剤組成物は、適切な態様で製剤を送達する装置から好ましくは経口または経鼻で投与し得る。
【０１１８】
下記の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すために含まれる。下記の実施例において開示されている技術は、本発明者によって発見された本発明の実施において十分に機能する技術を表し、したがってその実施のために好ましい様式を構成すると考えることができることを当業者は理解すべきである。しかし、本開示に照らして、開示されている特定の実施形態において多くの変更を行うことができ、それにも関わらず本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく類似または同様の結果を得ることを当業者は理解すべきである。
【実施例】
【０１１９】
（実施例１）
式（２）の化合物−２−クロロプリン−６−イルアミンの調製
【０１２０】
【化１２】
2011500716.tif 000014
アンモニアを２００ｍＬのメタノールに１５分間吹き込み、スチール製容器中で溶液を２，６−ジクロロプリン（１０ｇ、０．０５３モル）に加えた。次いで、このように得られた混合物を９０℃に４８時間加熱した。溶媒の蒸発、それに続く真空下での乾燥によって、式（２）の化合物（２−クロロプリン−６−イルアミン）を黄色の固体として得た。
【０１２１】
（実施例２）
式（３）の化合物の調製
Ａ  式（３）の化合物（Ｒは水素であり、Ｒ２はエチルである）の調製
【０１２２】
【化１３】
2011500716.tif 000015
式（２）の化合物（８．９ｇ、０．０５３モル）、炭酸カリウム（１８．３１ｇ、０．１３３モル）、およびヨウ化エチル（６．３６ｍＬ、０．０８モル）を、１００ｍＬのアセトン中で合わせ、還流させながら１８時間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣に水（２５０ｍＬ）を加え、混合物を濾過し、式（３）の化合物（Ｒは水素であり、Ｒ２はエチルである）（２−クロロ−９−エチルプリン−６−イルアミン）を鈍黄色の固体として得た。
【０１２３】
Ｂ  式（３）の化合物（Ｒは水素であり、Ｒ２はｎ−プロピルである）の調製
同様に、上記の１Ａの手順に従うが、ヨウ化エチルをヨウ化ｎ−プロピルと置き換えて、２−クロロ−９−（ｎ−プロピル）プリン−６−イルアミンを調製した。
【０１２４】
Ｃ  式（３）の化合物（Ｒ２は不定である）の調製
同様に、上記の１Ａの手順に従うが、ヨウ化エチルを適切な脱離基を有する化合物で置き換えて、下記の式（３）の化合物を調製する。
【０１２５】
２−クロロ−９−メチルプリン−６−イルアミン；
２−クロロ−９−（イソ−プロピル）プリン−６−イルアミン；
２−クロロ−９−（イソブチル）プリン−６−イルアミン；
２−クロロ−９−（２−フルオロプロピル）プリン−６−イルアミン；
２−クロロ−９−（ｎ−ペンチル）プリン−６−イルアミン；
２−クロロ−９−（ｎ−デシル）プリン−６−イルアミン；
２−クロロ−９−アリルプリン−６−イルアミン；
２−クロロ−９−（ヘプト−４−エニル）プリン−６−イルアミン；
２−クロロ−９−（プロプ−２−イニル）プリン−６−イルアミン；
２−クロロ−９−シクロヘキシルメチルプリン−６−イルアミン；
２−クロロ−９−フェニルエチルプリン−６−イルアミン；
２−クロロ−９−（４−メトキシ）フェニルエチルプリン−６−イルアミン；
２−クロロ−９−（４−ピリジルプロプ−１−イル）プリン−６−イルアミン；および
２−クロロ−９−（４−ピペリジンブト−１−イル）プリン−６−イルアミン。
【０１２６】
Ｄ  式（３）の化合物（Ｒ２は不定である）の調製
同様に、上記の１Ａの手順に従うが、ヨウ化エチルを適切な脱離基を有する化合物で置き換えて、任意の式（３）の化合物を調製し得る。
【０１２７】
（実施例３）
式（４）の化合物の調製
Ａ  式（４）の化合物（Ｒは水素であり、Ｒ２はエチルであり、Ｙはメチレンであり、Ｚはフェニルである）の調製
【０１２８】
【化１４】
2011500716.tif 000016
式（３）の化合物（Ｒは水素であり、Ｒ２はエチルである）（２−クロロ−９−エチルプリン−６−イルアミン）（０．９ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２７ｍＬ、９ｍｍｏｌ）、およびベンジルアミン（１ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を、１−ブタノール（１０ｍＬ）中で混合し、還流させながら２４時間撹拌した。さらに１ｍＬのベンジルアミンを加え、還流をさらに２４時間続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラム（５％メタノール／ジクロロメタンで溶出）上で精製し、式（４）の化合物（Ｒは水素であり、Ｒ２はエチルであり、Ｙはメチレンであり、Ｚはフェニルである）（Ｎ２ベンジル−９−エチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）を淡黄色の固体として得た。
【０１２９】
Ｂ  式（４）の化合物（Ｒは水素であり、Ｒ２はエチルであり、Ｙはエチレンであり、Ｚはフェニルである）の調製
同様に、上記の３Ａの手順に従うが、ベンジルアミンを２−フェニルエチルアミンで置き換えて、（Ｎ２（２−フェニルエチル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）を調製した。
【０１３０】
Ｃ  式（４）の化合物（Ｒ２、Ｙ、およびＺは不定である）の調製
同様に、上記の３Ａの手順に従うが、２−クロロ−９−エチルプリン−６−イルアミン）を他の式（３）の化合物で任意選択で置き換え、かつベンジルアミンを式ＺＹＮＨ２（式中、ＹおよびＺは上記定義の通りである）の他のアミンで任意選択で置き換えて、下記の式（４）の化合物を調製する。
【０１３１】
Ｎ２−ベンジル−９−メチルプリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２−ベンジル−９−（イソ−プロピル）プリン−６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−９−イソブチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、
Ｎ２ベンジル−９−（２−フルオロプロピル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、
Ｎ２ベンジル−９−（ｎ−ペンチル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、
Ｎ２ベンジル−９−（ｎ−デシル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、
Ｎ２ベンジル−９−アリル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、
Ｎ２ベンジル−９−（ヘプト−４−エニル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、
Ｎ２ベンジル−９−（ｎ−プロプ−２イニル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、
Ｎ２ベンジル−９−（シクロヘキシルメチル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、
Ｎ２ベンジル−９−フェニルエチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、
Ｎ２ベンジル−９−（４−メトキシフェニルエチル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、
Ｎ２ベンジル−９−（４−ピリジルプロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、
Ｎ２ベンジル−９−（４−ピペリジンブト−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、
Ｎ２ベンジル−９−アリル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、
Ｎ２ベンジル−９−（ヘプト−４−エニル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、
Ｎ２ベンジル−９−（ｎ−プロプ−２イニル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、
Ｎ２ベンジル−９−（シクロヘキシルメチル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、
Ｎ２フェニル−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、
Ｎ２（２−フェニルエチル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、および
Ｎ２（４−フルオロベンジル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、。
【０１３２】
Ｄ  式（４）の化合物（Ｒ２、Ｙ、およびＺは不定である）の調製
同様に、上記の３Ａの手順に従うが、２−クロロ−９−エチルプリン−６−イルアミン）を他の式（３）の化合物で任意選択で置き換え、かつベンジルアミンを式ＺＹＮＨ２の他の化合物で置き換えて、任意の式（４）の化合物を調製し得る。
【０１３３】
（実施例４）
式Ｉの化合物の調製
Ａ  式Ｉの化合物（Ｒは水素であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はエチルであり、Ｙはメチレンであり、Ｚはフェニルである）の調製
【０１３４】
【化１５】
2011500716.tif 000017
式（４）の化合物（Ｒは水素であり、Ｒ２はエチルであり、Ｙはメチレンであり、Ｚはフェニルである）（１ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３７．５ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．７３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンから２％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラム上で精製し、式（５）の化合物Ｎ２ベンジル−８−ブロモ−９−エチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンをオフホワイトの固体として得た。
【０１３５】
この化合物（０．５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のピラゾール（０．３４ｇ、５ｍｍｏｌ）と６０％ｗ／ｗのＮａＨ分散液との事前に形成した混合物に加えた。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗材料を５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。ジクロロメタンを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で除去し、残渣を得て、それをカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製し、Ｎ２ベンジル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンを、式Ｉの化合物（Ｒ１は水素であり、Ｒ２はエチルであり、Ｙはメチレンであり、Ｚはフェニルである）である淡黄色の固体として得た。
【０１３６】
Ｂ  式Ｉの化合物（ＲおよびＲ１は水素であり、Ｒ２はエチルであり、Ｙはエチレンであり、Ｚはフェニルである）の調製
同様に、上記の４Ａの手順に従うが、式（４）の化合物（Ｒ２はエチルであり、Ｙはメチレンであり、Ｚはフェニルである）を式（４）の化合物（Ｒ２はエチルであり、Ｙはエチレンであり、Ｚはフェニルである）で置き換えて、式Ｉの化合物（ＲおよびＲ１は水素であり、Ｒ２はエチルであり、Ｙはメチレンであり、Ｚはフェニルである）（Ｎ２（２−フェニルエチル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）を調製した。
【０１３７】
同様に、下記の式Ｉの化合物を調製した。
【０１３８】
Ｎ２ベンジル−９−エチル−８−（４−ヨードピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−９−エチル−８−（４−メチルピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−９−エチル−８−［３−（４−メチルフェニル）ピラゾール−１−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２（２−フェニルエチル）−９−エチル−８−（ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２（１Ｒ−１−フェニルエチル）−９−エチル−８−（４−メチルピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２（２−フェニルエチル）−９−プロピル−８−（ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２（３−フェニルプロピル）−９−プロピル−８−（ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２［２−（２−フルオロフェニル）エチル）−９−プロピル−８−（ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン。
【０１３９】
Ｎ２フェニルエチル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン−；
Ｎ２（２−フェニルプロピル）−９−プロピル−８−（ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン、ＲおよびＳ異性体；
Ｎ２［２−（４−クロロフェニル）エチル）−９−プロピル−８−（ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２［２−（２−クロロフェニル）エチル）−９−プロピル−８−（ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２［１−フェニル）エチル）−９−プロピル−８−（４−メチルピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２［２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル）−９−プロピル−８−（ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−９−プロピル−８−（ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２［２−（２−メトキシフェニル）エチル）−９−プロピル−８−（ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２２−フェニルエチル−Ｎ６−イソブチル−９−プロピル−８−（ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２（２−ヒドロキシメチル）ベンジル−９−プロピル−８−（ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２（４−アミノメチルベンジル）−９−プロピル−８−（ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２（３−アミノメチルベンジル）−９−プロピル−８−（ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２（２−アミノメチルベンジル）−９−プロピル−８−（ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２（４−ヒドロキシメチル）ベンジル−９−プロピル−８−（ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２（３−ヒドロキシメチル）ベンジル−９−プロピル−８−（ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２［２−（４−フルオロフェニル）エチル）−９−プロピル−８−（ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；および
Ｎ２［２−（３−フルオロフェニル）エチル）−９−プロピル−８−（ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｃ  式Ｉの化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、およびＺは不定である）の調製
同様に、上記の４Ａの手順に従うが、式（４）の化合物（Ｒ２はエチルであり、Ｙはメチレンであり、Ｚはフェニルである）を他の適切に置換された式（４）の化合物で置き換えて、下記の式Ｉの化合物を調製する。
【０１４０】
Ｎ２ベンジル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−８−（４−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン、
Ｎ２ベンジル−８−（３−メチルピラゾール−１−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン，
Ｎ２ベンジル−８−（３−フェニル−４−フルオロピラゾール−１−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン、
Ｎ２ベンジル−８−［３−（ピリド−１−イル）ピラゾール−１−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン、
Ｎ２ベンジル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−イソブチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、
Ｎ２ベンジル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（２−フルオロプロピル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、
Ｎ２ベンジル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（ｎ−ペンチル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、
Ｎ２ベンジル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（ｎ−デシル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、
Ｎ２ベンジル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−アリル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、
Ｎ２ベンジル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（ヘプト−４−エニル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、
Ｎ２ベンジル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（ｎ−プロプ−２イニル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、
Ｎ２ベンジル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（シクロヘキシルメチル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、
Ｎ２ベンジル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−フェニルエチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、
Ｎ２ベンジル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（４−メトキシフェニルエチル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、
Ｎ２ベンジル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（４−ピリジルプロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、
Ｎ２ベンジル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（４−ピペリジンブト−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、
Ｎ２ベンジル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−アリル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、
Ｎ２ベンジル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（ヘプト−４−エニル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、
Ｎ２ベンジル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（ｎ−プロプ−２イニル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、
Ｎ２ベンジル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（シクロヘキシルメチル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、
Ｎ２フェニル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、
Ｎ２（２−フェニルエチル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、および
Ｎ２（４−フルオロベンジル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）。
【０１４１】
Ｄ  式Ｉの化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、およびＺは不定である）の調製
同様に、上記の４Ａの手順に従うが、式（４）の化合物（Ｒ２はエチルであり、Ｙはメチレンであり、Ｚはフェニルである）を他の適切に置換された式（４）の化合物で置き換えて、他の式Ｉの化合物を調製する。
【０１４２】
（実施例５）
式Ｉの化合物の代替の調製
Ａ  式Ｉの化合物（Ｒは水素であり、Ｒ１およびＺはフェニルであり、Ｒ２はエチルであり、およびＹはメチレンである）の調製
【０１４３】
【化１６】
2011500716.tif 000018
トルエン中の式（５）の化合物、Ｎ２ベンジル−８−（４−ヨードピラゾール−１−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、ｐ−トリルボロン酸（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．２ｍＬのエタノールに予め溶解）、続いて２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）を加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４ｍｇ）の添加の前および後に窒素を吹き込み、反応混合物を２４時間還流させながら撹拌した。過剰なボロン酸を３０％過酸化水素の添加によってクエンチし、ジクロロメタンを加えた。有機相を分離し、濃縮し、得られた残渣を分取ＴＬＣ（１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）によって精製し、式Ｉの化合物（Ｒは水素であり、Ｒ１およびＺはフェニルであり、Ｒ２はエチルであり、Ｙはメチレンである）（Ｎ２ベンジル−８−［４−（４−メチルフェニル）ピラゾール−１−イル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）を白色固体として得た。
【０１４４】
Ｂ  式Ｉの化合物（Ｒは水素であり、Ｒ１は４−フルオロフェニルであり、Ｒ２はエチルであり、Ｙはメチレンであり、Ｚはフェニルである）の調製
同様に、上記の５Ａの手順に従うが、フェニルボロン酸を４−フルオロフェニルボロン酸で置換して、式Ｉの化合物（Ｒ１は４−フルオロフェニルであり、Ｒ２はエチルであり、Ｙはメチレンであり、Ｚはフェニルである）（Ｎ２ベンジル−８−［４−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−１−イル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）を調製した。
【０１４５】
同様に、下記の式Ｉの化合物を調製した。
Ｎ２ベンジル−８−［４−（４−メトキシフェニル）ピラゾール−１−イル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；および
Ｎ２ベンジル−８−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−１−イル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン。
【０１４６】
Ｃ  式Ｉの化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、およびＺは不定である）の調製
同様に、上記の５Ａの手順に従うが、Ｎ２ベンジル−８−（４−ヨードピラゾール−１−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンを他の適切に置換された式Ｉの化合物（Ｒ５はヨードである）で任意選択で置き換え、かつフェニルボロン酸を他の適切に置換されたフェニルボロン酸で任意選択で置き換えて、他の式Ｉの化合物を調製する。
【０１４７】
（実施例６）
式Ｉの化合物の調製
Ａ  式Ｉの化合物（Ｒは水素であり、Ｒ１はビニルであり、Ｒ２はエチルであり、Ｙはメチレンであり、Ｚはフェニルである）の調製
【０１４８】
【化１７】
2011500716.tif 000019
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の式Ｉの化合物（Ｒは水素であり、Ｒ１はヨードである）、Ｎ２ベンジル−８−（４−ヨードピラゾール−１−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、トリブチルビニルスズ（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、およびＣｕＩ（６０ｍｇ）を加えた。窒素で反応混合物を１分間泡立て、次いでそれを激しく撹拌しながら１００℃で２４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＴＬＣ（１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）によって精製し、式Ｉの化合物（Ｒは水素であり、Ｒ１はビニルであり、Ｒ２はエチルであり、Ｙはメチレンであり、Ｚはフェニルである）（Ｎ２ベンジル−８−（４−ビニルピラゾール−１−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）を黄色の固体として得た。
【０１４９】
Ｂ  式Ｉの化合物（Ｒは水素であり、Ｒ１はアリルであり、Ｒ２はエチルであり、Ｙはメチレンであり、Ｚはフェニルである）の調製
同様に、上記の６Ａの手順に従うが、トリブチルビニルスズをトリ（ｎ−ブチル）アリルスズで置換して、式Ｉの化合物（Ｒは水素であり、Ｒ１はアリルであり、Ｒ２はエチルであり、Ｙはメチレンであり、Ｚはフェニルである）（Ｎ２ベンジル−８−［４−アリルピラゾール−１−イル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）を調製した。
【０１５０】
Ｃ  式Ｉの化合物（Ｒは水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、およびＺは不定である）の調製
同様に、上記の６Ａの手順に従うが、Ｎ２ベンジル−８−（４−ヨードピラゾール−１−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンを他の適切に置換された式Ｉの化合物（Ｒ１はヨードである）で任意選択で置き換え、かつトリブチルビニルスズを他の適切に置換されたスズ化合物で任意選択で置き換えて、他の式Ｉの化合物を調製する。
【０１５１】
（実施例７）
式Ｉの化合物の調製
Ａ  式Ｉの化合物（Ｒは水素であり、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はエチルであり、Ｙはメチレンであり、Ｚはフェニルである）の調製
【０１５２】
【化１８】
2011500716.tif 000020
Ｎ２ベンジル−８−［３−（４−ビニルフェニル）ピラゾール−１−イル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン、式Ｉの化合物（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）に溶解し、この溶液に、２０％ｗ／ｗのＰｄ／Ｃを加えた。反応混合物を、水素下１気圧で室温にて撹拌した。２時間後、反応混合物をセライト上で濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を分取ＴＬＣ（１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）によって精製し、Ｎ２ベンジル−８−［３−（４−エチルフェニル）ピラゾール−１−イル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンを黄色の固体として得た。
【０１５３】
同様に、Ｎ２ベンジル−８−［４−アリルピラゾール−１−イル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンの還元によって、Ｎ２ベンジル−８−［４−プロピルピラゾール−１−イル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンを得る。
【０１５４】
（実施例８）
式Ｉの化合物の代替の調製
Ａ  式（６）の化合物（Ｒは水素であり、Ｒ２はエチルであり、Ｙはメチレンであり、Ｚはフェニルである）の調製
【０１５５】
【化１９】
2011500716.tif 000021
式（５）の化合物（Ｒ２はエチルであり、Ｙはメチレンであり、Ｚはフェニルである）（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（０．５ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）に溶解し、混合物を還流温度に２４時間温めた。得られた沈殿物をエーテル中で３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、乾燥させ、式（６）の化合物（Ｒは水素であり、Ｒ２はエチルであり、Ｙはメチレンであり、Ｚはフェニルである）を得た（それは次のステップでそれ以上精製することなく使用し得る）。
【０１５６】
Ｂ  式Ｉの化合物（ＲおよびＲ１は水素であり、Ｒ２はエチルであり、Ｙはメチレンであり、Ｚはフェニルである）の調製
【０１５７】
【化２０】
2011500716.tif 000022
式（６）の粗化合物（Ｒ２はエチルであり、Ｙはメチレンであり、Ｚはフェニルである）を、１：１のＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ溶液に溶解させる。この溶液に、１，３−プロパンジオン、式（７）の化合物（Ｒ１は水素である）を加え、混合物を２４時間還流させる。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、式Ｉの化合物（ＲおよびＲ１は水素であり、Ｒ２はエチルであり、Ｙはメチレンであり、Ｚはフェニルである）を得る。
【０１５８】
Ｃ  式Ｉの化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、およびＺは不定である）の調製
同様に、上記の８Ａの手順に従うが、式（５）の化合物（Ｒ２はエチルであり、Ｙはメチレンである）を上記の８Ａにおける他の式（５）の化合物で任意選択で置き換え、かつ１，３−プロパンジオンを他の適切に置換された式（７）の化合物で任意選択で置き換えて、他の式Ｉの化合物を調製する。
【０１５９】
（実施例９）
式Ｉの化合物の調製
Ａ  式Ｉの化合物（Ｒは２，２−ジメチルプロピオニルであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はエチルであり、Ｙはメチレンであり、Ｚはフェニルである）の調製
【０１６０】
【化２１】
2011500716.tif 000023
式Ｉの化合物（ＲおよびＲ１は水素であり、Ｒ２はエチルであり、Ｙはメチレンであり、Ｚはフェニルである）（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（０．５ｍＬ）溶液に、塩化ピバロイル（７μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間還流させた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の蒸発によって残渣を得て、それを分取ＴＬＣ（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製し、式Ｉの化合物（Ｒは２，２−ジメチルプロピオニルであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はエチルであり、Ｒ２は水素であり、Ｙはメチレンであり、Ｚはフェニルである）（Ｎ２ベンジル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）８−（ピラゾール−１−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）をオフホワイトの固体として得た。
【０１６１】
Ｂ  式Ｉの化合物（Ｒ１は水素であり、Ｒ２はエチルであり、Ｙはメチレンであり、Ｚはフェニルであり、Ｒは不定である）の調製
同様に、上記の９Ａの手順に従うが、式Ｉの化合物（Ｒ１は水素であり、Ｒ２はエチルであり、Ｙはメチレンであり、Ｚはフェニルである）を他の適切に置換された式Ｉの化合物で任意選択で置き換え、かつ式Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｃｌの他の化合物（ＲがアシルであるときＲ’Ｃ（Ｏ）−はＲを表す）を３−クロロカルボニル−プロピオン酸エチルエステルで任意選択で置換し、下記の式Ｉの化合物を作製した。
【０１６２】
Ｎ２ベンジル−Ｎ６−（３−エトキシカルボニルプロピオニル）８−（ピラゾール−１−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−Ｎ６−（２−メトキシアセチル）８−（ピラゾール−１−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）８−［４−（４−メチルフェニル）−ピラゾール−１−イル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）８−［４−（４−メチルフェニル）−ピラゾール−１−イル］−９−プロピル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（ベンゾイル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（４−フルオロベンゾイル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）８−（４−メチルピラゾール−１−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（４−ｔ−ブチルベンゾイル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（３，５−ジメトキシベンゾイル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（４−シアノベンゾイル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（４−フェニルベンゾイル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（２−メチルプロパノイル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（シクロプロパノイル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（シクロブタノイル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（シクロペンタノイル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（シクロヘキサノイル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（２−メチルブタノイル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（２−エチルブタノイル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）；
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（２，２，−ジメチルプロパノイル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（２，２，−ジメチルプロパノイル）−８−（４−メチルピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（２，２−ジフェニルアセチル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−アン２−カルボニル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（２，３−ジヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン２−カルボニル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（２−ｎ−プロピルペンタノイル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；および
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（２−メチルペンタノイル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン。
【０１６３】
Ｃ  式Ｉの化合物（Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、およびＺは不定である）の調製
同様に、上記の９Ａの手順に従うが、式Ｉの化合物（Ｒ１は水素であり、Ｒ２はエチルであり、Ｙはメチレンであり、Ｚはフェニルである）を他の適切に置換された式Ｉの化合物で任意選択で置き換え、かつ式Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｃｌの他の化合物を３−クロロカルボニル−プロピオン酸エチルエステルで任意選択で置換し、下記の式Ｉの化合物を作製する。
【０１６４】
Ｎ２ベンジル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）８−（４−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン、
Ｎ２ベンジル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）８−（ピラゾール−１−イル）−９−イソブチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、
Ｎ２ベンジル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）８−（ピラゾール−１−イル）−９−（２−フルオロプロピル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、
Ｎ２ベンジル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）８−（ピラゾール−１−イル）−９−（シクロヘキシルメチル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、
Ｎ２ベンジル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）８−（ピラゾール−１−イル）−９−フェニルエチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、
Ｎ２ベンジル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）８−（ピラゾール−１−イル）−９−（４−メトキシフェニルエチル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、
Ｎ２ベンジル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）８−（ピラゾール−１−イル）−９−（４−ピリジルプロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、
Ｎ２ベンジル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）８−（ピラゾール−１−イル）−９−（４−ピペリジンブト−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、
Ｎ２ベンジル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）８−（ピラゾール−１−イル）−９−（シクロヘキシルメチル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、
Ｎ２（２−フェニルエチル）−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）８−（ピラゾール−１−イル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）、および
Ｎ２（４−フルオロベンジル）−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）８−（ピラゾール−１−イル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）。
【０１６５】
Ｄ  式Ｉの化合物（Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、およびＺは不定である）の調製
同様に、上記の９Ａの手順に従うが、式Ｉの化合物（Ｒ１は水素であり、Ｒ２はエチルであり、Ｙはメチレンであり、Ｚはフェニルである）を他の適切に置換された式Ｉの化合物で任意選択で置き換え、かつ式Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｃｌの他の化合物を３−クロロカルボニル−プロピオン酸エチルエステルで任意選択で置換し、他の式Ｉの化合物を作製する。
【０１６６】
（実施例１０）
下記の成分を含有する硬質ゼラチンカプセルを調製する。
【０１６７】
【数１】
2011500716.tif 000024
上記の成分を混合し、硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０１６８】
（実施例１１）
下記の成分を使用して錠剤処方を調製する。
【０１６９】
【数２】
2011500716.tif 000025
成分をブレンドし、圧縮し、錠剤を形成する。
【０１７０】
（実施例１２）
下記の成分を含有するドライパウダー吸入器製剤を調製する。
【０１７１】
【数３】
2011500716.tif 000026
活性成分をラクトースと混合し、混合物を乾燥粉末吸入器具に加える。
【０１７２】
（実施例１３）
各々が３０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を、下記のように調製する。
【０１７３】
【数４】
2011500716.tif 000027
活性成分、デンプンおよびセルロースを、２０番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通し、完全に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を、生成した粉末と混合し、次いでそれを１６番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通す。このように生成された顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥させ、１６番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいを通す。３０番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいを事前に通したデンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを、次いで顆粒に加え、それを混合後、錠剤成形機で圧縮し、各々が１２０ｍｇの重さの錠剤を得る。
【０１７４】
（実施例１４）
各々が２５ｍｇの活性成分を含有する坐薬を、下記のように作製する。
【０１７５】
【数５】
2011500716.tif 000028
活性成分は６０番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいを通し、必要な最小の熱を使用して事前に溶融した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。次いで、混合物を、２．０ｇの呼び容積の坐剤型に注ぎ、冷却する。
【０１７６】
（実施例１５）
各々が５．０ｍＬの用量毎に５０ｍｇの活性成分を含有する懸濁剤を下記の通り作製する。
【０１７７】
【数６】
2011500716.tif 000029
活性成分、スクロースおよびキサンタンガムをブレンドし、１０番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいを通し、次いで予め作製した微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料、および着色剤を、いくらかの水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、十分な水を加え、必要とする容量を得る。
【０１７８】
（実施例１６）
皮下製剤は下記のように調製し得る。
【０１７９】
【数７】
2011500716.tif 000030
（実施例１７）
下記の組成を有する注射用調製品を調製する。
【０１８０】
【数８】
2011500716.tif 000031
（実施例１８）
下記の組成を有する局所用調製品を調製する。
【０１８１】
【数９】
2011500716.tif 000032
水を除き上記の成分の全てを合わせ、撹拌しながら６０℃に加熱する。次いで、十分な量の水を６０℃で激しく撹拌しながら加え、成分を乳化し、次いで水を加えた（ｑ．ｓ．１００ｇ）。
【０１８２】
（実施例１９）
持続放出組成物
【０１８３】
【数１０】
2011500716.tif 000033
本発明の持続放出製剤を下記のように調製する。化合物およびｐＨ依存性結合剤および任意の任意選択の賦形剤を、密に混合（ドライブレンド）する。次いで、ドライブレンドした混合物を、ブレンドした粉末中に噴霧された強塩基の水溶液の存在下で造粒する。粒状体を乾燥させ、ふるいにかけ、任意選択の滑沢剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）と混合し、錠剤に圧縮する。好ましい強塩基の水溶液は、水（低級アルコールなどの２５％までの水混和性溶媒を任意選択で含有する）中の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物の溶液である。
【０１８４】
このように得られた錠剤は、識別、矯味の目的のために、および嚥下しやすさを改善するために、任意選択の被膜剤でコーティングしてもよい。被膜剤は、典型的には錠剤重量の２％〜４％の範囲の量で存在する。適切な被膜剤は、当技術分野で周知であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カチオン性メタクリレートコポリマー（メタクリル酸ジメチルアミノエチル／メタクリル酸メチル−ブチルコポリマー−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ−Ｒｏｈｍ．Ｐｈａｒｍａ）などが含まれる。こららの被膜剤は、着色剤、可塑剤、および他の追加成分を任意選択で含有し得る。
【０１８５】
圧縮錠剤は、好ましくは８Ｋｐの圧縮に抵抗するのに十分な硬度を有する。錠剤のサイズは、錠剤中の化合物の量によって主として決まるであろう。錠剤は、３００〜１１００ｍｇの化合物の遊離塩基を含む。好ましくは、錠剤は、４００〜６００ｍｇ、６５０〜８５０ｍｇ、および９００〜１１００ｍｇの範囲の化合物の遊離塩基の量を含む。
【０１８６】
溶解速度に影響を与えるために、化合物含有粉末を湿式混合する時間を制御する。好ましくは、総粉末混合時間、すなわち粉末を水酸化ナトリウム溶液に曝す時間は、１〜１０分、好ましくは２〜５分の範囲であろう。造粒後に、粒子を造粒機から取り出し、約６０℃で乾燥するために流動床乾燥機中に置く。
【０１８７】
（実施例２０）
ＨＥＫ−２９３またはＣＨＯ細胞の安定的なトランスフェクション
ヒトＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２ＢまたはＡ３  ＡｄｏＲのｃＤＮＡを、ヒト細胞または組織の総ＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲによって調製し、両方の鎖の配列決定をした。これらのｃＤＮＡの各々を含有する発現ベクターおよびネオマイシンまたはピューロマイシン抵抗性遺伝子を含有する第２のベクターを、Ｌｉｐｏｆｅｃｔｉｎ−Ｐｌｕｓ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）によってＨＥＫ−２９３またはＣＨＯ細胞に導入した。ネオマイシンまたはピューロマイシンの存在下でトランスフェクトされた細胞を増殖させることによってコロニーを選択した。安定的にトランスフェクトされた細胞を、１０％ウシ胎児血清、１００μｇ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび適切な濃度のネオマイシンまたはピューロマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）またはＦ−１２培地中に保持した。これらの安定的にトランスフェクトされた細胞は、それらが発現している受容体によってＨＥＫ−「ＡｄｏＲ」またはＣＨＯ−「ＡｄｏＲ」と称した。例えば、Ａ３  ＡｄｏＲでトランスフェクトされた細胞は、ＨＥＫ−Ａ３またはＣＨＯ−Ａ３と称した。
【０１８８】
膜調製
トランスフェクトされた細胞の単層を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＥＤＴＡおよびプロテアーゼ阻害剤を含有する緩衝液中で回収した。細胞を、ポリトロン中で設定４で１分間ホモジナイズし、４℃にて２９０００ｇで１５分間遠心分離した。細胞ペレットを１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭのＥＤＴＡおよびプロテアーゼ阻害剤を含有する緩衝液で洗浄し、１０％スクロースを補充した同じ緩衝液中で再懸濁させた。冷凍した一定分量を−８０℃に保持した。
【０１８９】
放射性リガンド結合
化合物のＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２ＢまたはＡ３  ＡｄｏＲへの親和性を、放射性リガンド（３Ｈ−ＣＰＸ（Ａ１アンタゴニスト）、または３Ｈ−ＣＣＰＡ（Ａ１アゴニスト）、３Ｈ−ＺＭ２４１３８５（Ａ２Ａアンタゴニスト）または３Ｈ−ＣＧＳ２１６８０（Ａ２Ａアゴニスト）、３Ｈ−ＺＭ２４１３８５（Ａ２Ｂアンタゴニスト）または１２５Ｉ−ＡＢ−ＭＥＣＡ（Ａ３アゴニスト）など）および相当するトランスフェクトされた細胞の膜を使用した競合研究において決定した。例えば、Ａ３  ＡｄｏＲへの親和性を決定するために、１Ｕ／ｍｌのアデノシンデアミナーゼを補充したＴＥＭ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ、１ｍＭのＥＤＴＡおよび１０ｍＭのＭｇＣｌ２）中で、０．２ｎＭの１２５Ｉ−ＡＢ−ＭＥＣＡと、様々な濃度の試験化合物およびＨＥＫ−Ａ３またはＣＨＯ−Ａ３の膜タンパク質（２５μｇ）とを混合することによって競合アッセイを開始した。アッセイ物を９０分間インキュベートし、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用してＧＦ／Ｂフィルタプレートへの濾過によって停止し、氷冷のＴＭ緩衝液（１０ｍＭのＴｒｉｓ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）で４度洗浄した。ＧＦ／Ｂフィルタプレートに結合した放射性リガンドの量を、シンチレーション計数によって決定した。１０μＭのＲ−ＰＩＡ（フェニルイソプロピルアデノシン）または１μＭのＩＢ−ＭＥＣＡの存在下で非特異的結合を決定した。ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用してＢｍａｘおよびＫＤ値を計算した。
【０１９０】
このアッセイにおいて、式Ｉの化合物は、Ａ３アデノシン受容体アンタゴニストであることが示された。実施例のＫｉデータを、下記の表１に示す。
【０１９１】
【表１】
2011500716.tif 000034
さらにこのアッセイにおいて、式Ｉの化合物は、Ａ１アデノシン受容体、Ａ２Ａアデノシン受容体、およびＡ２Ｂアデノシン受容体よりもＡ３アデノシン受容体と選択的に拮抗することが示された。実施例のＫｉデータを、下記の表２に示す。
【０１９２】
【表２】
2011500716.tif 000035
（実施例２２）
ｃＡＭＰ測定
ＣＨＯ−Ａ３またはＨＥＫ−Ａ３細胞を、５ｍＭのＥＤＴＡを含有するＰＢＳ中に集め、ＤＭＥＭで洗浄し、アデノシンデアミナーゼ（１ユニット／ｍｌ）を５００，０００〜１，０００，０００細胞／ｍｌの密度で含有するＤＭＥＭ中で再懸濁させる。実験の前に細胞を室温に０．５〜１時間保つ。サイクリックＡＭＰ産生を、ＤＭＥＭ／ＨＥＰＥＳ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有するＤＭＥＭ、ｐＨ７．４、３７℃）中で行う。細胞の各ウェルをＤＭＥＭ／ＨＥＰＥＳ緩衝液で２度洗浄し、次いで１００μＬのアデノシンデアミナーゼ（最終濃度１０ＩＵ／ｍＬ）、およびフォルスコリンまたはｃＡＭＰ合成を刺激するＧｓ結合受容体の他のアゴニストの溶液（１００μＬ）を加える。次いで、５０μＬの試験化合物（適切な濃度）または緩衝液を、ウェルのいくつかに加える。空気中の５％ＣＯ２の雰囲気中で３７℃にて１０分のインキュベーション後、細胞を回収し、１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。１００μｌの上清を除去し、アセチル化する。Ｇｓ結合受容体アゴニストによって誘発されるｃＡＭＰの濃度へのＡ３アンタゴニストの作用を、Ａｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎからの直接的ｃＡＭＰアッセイを使用して測定する。Ａ３アゴニストは通常、フォルスコリンまたはＧｓ結合受容体についての任意の他のアゴニストによって誘発されるｃＡＭＰの蓄積を阻害することは当業者であれば理解するであろう。Ａ３アンタゴニストを使用して、このＡ３アゴニスト阻害を防止することができ、それによってｃＡＭＰ蓄積の増加がもたらされることもまた理解されるであろう。
【０１９３】
このアッセイにおいて、式Ｉの化合物は、強力なＡ３アデノシン受容体アンタゴニストであることを示すことができる。
【０１９４】
上記の記載から、組成物および方法における様々な修正および変更を当業者は思い当たるであろう。添付の特許請求の範囲内である全てのそのような修正は、その中に含められることが意図される。
【国際調査報告】
2011500716.tif 000038
2011500716.tif 000039