(57)【要約】本開示は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を治療するための（４−４'−ジイミダゾリル）ビフェニル類、組成物および方法に関する。このような化合物を含む医薬組成物およびＨＣＶ感染の治療におけるこれらの化合物の使用方法もまた開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｓ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ）−１−オキソ−１，２−プロパンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｓ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｓ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｓ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ）−４−メトキシ−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｒ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｒ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ）−１−オキソ−１，２−プロパンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｒ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ）−４−メトキシ−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｒ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｒ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｒ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｓ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｒ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
Ｎ2−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）−Ｌ−バリンアミド；
（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（１Ｓ）−１−（（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−３−メトキシ−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（１Ｓ）−１−（（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリル）アミノ）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（１Ｓ）−１−（（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
Ｎ2−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）−Ｌ−バリンアミド；
（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−３−メトキシ−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリル）アミノ）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｓ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ）−１−オキソ−１，２−プロパンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｓ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｓ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｓ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ）−４−メトキシ−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｒ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｒ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ）−１−オキソ−１，２−プロパンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｒ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ）−４−メトキシ−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｒ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｒ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｒ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｓ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｒ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
Ｎ2−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）−Ｌ−バリンアミド；
（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（１Ｓ）−１−（（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−３−メトキシ−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（１Ｓ）−１−（（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリル）アミノ）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（１Ｓ）−１−（（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
Ｎ2−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）−Ｌ−バリンアミド；
（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−３−メトキシ−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリル）アミノ）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；および
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
【化１−１】
2011511832.tif 000357
【化１−２】
2011511832.tif 000358
【化１−３】
2011511832.tif 000359
【化１−４】
2011511832.tif 000360
から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項４】
抗ＨＣＶ活性を有する１種または２種のさらなる化合物をさらに含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記インターフェロンが、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項８】
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、ＨＣＶ感染症の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶイグレス、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能の阻害に有効である、請求項４に記載の組成物。
【請求項９】
請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１０】
抗ＨＣＶ活性を有する１種または２種のさらなる化合物をさらに含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記インターフェロンが、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、ＨＣＶ感染症の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶイグレス、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能の阻害に有効である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１５】
患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする、患者においてＨＣＶ感染症を治療する方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の前、後もしくは同時に、抗ＨＣＶ活性を有する１種もしくは２種のさらなる化合物を投与することをさらに特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記インターフェロンが、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、ＨＣＶ感染症の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶイグレス、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能の阻害に有効である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
患者に治療有効量の請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする、患者においてＨＣＶ感染症を治療する方法。
【請求項２２】
請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の前、後もしくは同時に、抗ＨＣＶ活性を有する１種もしくは２種のさらなる化合物を投与することをさらに特徴とする、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記インターフェロンが、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、ＨＣＶ感染症の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶイグレス、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能の阻害に有効である、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、概して抗ウイルス性化合物に関するものであり、さらに具体的には、C型肝炎ウイルス(HCV)によりコードされるNS5Aタンパク質の機能を阻害することができる化合物、該化合物を含有する組成物、およびNS5Aタンパク質の機能を阻害する方法に関する。
【０００２】
HCVは主要なヒト病原体であり、世界中で推定1億7千万人が感染しており-これはヒト免疫不全ウイルス１型による感染数のおよそ５倍である。これらHCV感染者のかなりの割合が、肝硬変および肝細胞癌を含む重篤な進行性肝疾患を発症する。
【０００３】
現在、最も有効なHCVの治療法は、α-インターフェロンとリバビリンの組み合わせを用いており、40％の患者において持続的効果をもたらしている。最近の臨床結果は、ペグ化α-インターフェロンが単独療法としては未修飾のα-インターフェロンよりも優れていることを示す。しかしながら、ペグ化α-インターフェロンとリバビリンの組み合わせを含む実験的なレジメンでも、かなりの割合の患者において、ウイルス量の持続的な減少が認められない。従って、HCV感染症の有効な治療法の開発が明確にかつ非常に必要とされている。
【０００４】
HCVはプラス鎖RNAウイルスである。5'非翻訳領域における推定アミノ酸配列および広範な類似性の比較に基づいて、HCVはフラビウイルス科の独立した属として分類されている。フラビウイルス科の全てのメンバーは、単一の連続したオープンリーディングフレームの翻訳を介して全ての公知のウイルス-特異的タンパク質をコードするプラス鎖RNAゲノムを含有するエンベロープに包まれたビリオンを有する。
【０００５】
HCVゲノム全体にわたって、ヌクレオチドおよびコードされたアミノ酸配列内に、かなりの多様性が見いだされる。少なくとも６つの主要な遺伝子型がキャラクタライズされており、50を超えるサブタイプが記載されている。HCVの主要な遺伝子型は世界的な分布において異なっており、病原および治療法における遺伝子型の影響の可能性についての多くの研究にもかかわらず、HCVの遺伝的多様性の臨床的意義は依然として捉えにくい。
【０００６】
一本鎖HCV RNAゲノムは約9500ヌクレオチド長であり、約3000のアミノ酸である単一の大きなポリタンパク質をコードする単一のオープンリーディングフレーム(ORF)を有する。感染細胞において、このポリタンパク質は、細胞プロテアーゼおよびウイルスプロテアーゼにより複数の部位で切断され、構造タンパク質および非構造(NS)タンパク質を生じる。HCVの場合、成熟非構造タンパク質(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、およびNS5B)の精製は、２つのウイルスプロテアーゼによりもたらされる。１つめのものはメタロプロテアーゼであり、NS2-NS3接合部を切断すると考えられており;２つめは、NS3(本明細書ではNS3プロテアーゼとも言う)のN-末端領域内に含まれるセリンプロテアーゼであり、NS3の下流、すなわちNS3-NS4A切断部位においてシスで、残りのNS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B部位についてトランスでの両方における以降の切断の全てを仲介する。該NS4Aタンパク質は複数の機能を果たすと思われ、NS3プロテアーゼの補助因子として作用し、NS3および他のウイルスのレプリカーゼ成分の膜局在をおそらく補助している。NS3タンパク質とNS4Aとの複合体形成は、イベントの進行、全ての部位におけるタンパク質分解効率の増強に必要であると思われる。該NS3タンパク質はまた、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびRNAヘリカーゼ活性を示す。NS5B(HCVポリメラーゼとも言う)は、HCVの複製に関与するRNA-依存性RNAポリメラーゼである。
【０００７】
HCV-感染患者の治療に有用な化合物は、HCVウイルス複製を選択的に阻害することが望ましい。特に、NS5Aタンパク質の機能の阻害に有効な化合物が望ましい。該HCV NS5Aタンパク質は、例えば、Tan, S.-L., Katzel, M.G. Virology 2001, 284, 1-12；およびPark, K.-J.; Choi, S.-H, J. Biological Chemistry 2003に記載されている。
【０００８】
その第１の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2011511832.tif 000002
（Ｉ）
、またはその医薬的に許容される塩を提供し、式中
ｕおよびｖは、独立して０、１、２、または３であり；
ＡおよびＢは、フェニルおよび１個、２個、または３個の窒素原子を含有する６員芳香族ヘテロ環から独立して選択され；
各Ｒ1およびＲ2は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＲaＲb、（ＮＲaＲb）アルキル、および（ＮＲaＲb）カルボニルから独立して選択され；
Ｒ3およびＲ4は各々、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロアルキル、（ＮＲaＲb）カルボニル、およびトリアルキルシリルアルコキシアルキルから独立して選択され；
Ｒ5およびＲ6は各々、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、ハロアルキル、および（ＮＲaＲb）アルキルから独立して選択され；または、
Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ＮＲz、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を所望により含有する５員または６員の飽和環を形成し；Ｒzは、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ7は、水素、Ｒ9−Ｃ（Ｏ）−、およびＲ9−Ｃ（Ｓ）−から選択され；
Ｒ8は、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ9は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＮＲcＲd、（ＮＲcＲd）アルケニル、（ＮＲcＲd）アルキル、および（ＮＲcＲd）カルボニルから独立して選択され；
Ｒ10は、
【化２】
2011511832.tif 000003
から選択され；式中
Ｒ11およびＲ12は各々、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、ハロアルキル、および（ＮＲaＲb）アルキルから独立して選択され；または、
Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ＮＲz、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を所望により含有する５員または６員の飽和環を形成し；Ｒzは、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ13は、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ14は、水素、Ｒ15−Ｃ（Ｏ）−、およびＲ15−Ｃ（Ｓ）−から選択され；
Ｒ15は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＮＲcＲd、（ＮＲcＲd）アルケニル、（ＮＲcＲd）アルキル、および（ＮＲcＲd）カルボニルから独立して選択され；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ2、ＣＨ2、ＣＨＲ16、およびＣ（Ｒ16）2から選択され；
ただし、ｍが０であるとき、Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＲ16、およびＣ（Ｒ16）2から選択され；
各Ｒ16は、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および−ＮＲaＲbから独立して選択され、アルキルは、隣接する炭素原子と縮合３員環から６員環を所望により形成することができ、３員環から６員環は、１個または２個のアルキル基で適宜置換されていてもよい。
【０００９】
第１の態様の第１の実施形態では、ｍは、０である。
第１の態様の第２の実施形態では、ｕおよびｖは各々、０または１であり；各Ｒ1およびＲ2は、アルキルおよびハロから独立して選択される。
第１の態様の第３の実施形態では、ｕおよびｖは各々、０である。
第１の態様の第４の実施形態では、Ｘは、ＣＨ2およびＣＨＲ16から選択される。第１の態様の第５の実施形態では、Ｘは、ＣＨ2である。
【００１０】
第１の態様の第６の実施形態では、Ｒ3およびＲ4は各々、水素、ハロアルキル、およびトリアルキルシリルアルコキシアルキルから独立して選択される。第７の実施形態では、Ｒ3およびＲ4は各々、水素およびハロアルキルから独立して選択される。
第１の態様の第８の実施形態では、ｎは、０、１、または２であり；存在するとき、各Ｒ16は、ハロである。第９の実施形態では、ｎは、０である。
【００１１】
第１の態様の第１０の実施形態では、Ｒ5およびＲ6は、水素およびアルキルから独立して選択される。
第１の態様の第１１の実施形態では、Ｒ11およびＲ12は、水素およびアルキルから独立して選択される。
第１の態様の第１２の実施形態では、Ｒ7およびＲ14の少なくとも１つは、水素である。
【００１２】
第１の態様の第１３の実施形態では、Ｒ7は、Ｒ9−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ14は、Ｒ15−Ｃ（Ｏ）−である。第１４の実施形態では、Ｒ9およびＲ15は各々、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＮＲcＲd、（ＮＲcＲd）アルケニル、（ＮＲcＲd）アルキル、および（ＮＲcＲd）カルボニルから独立して選択される。第１５の実施形態では、Ｒ9およびＲ15は各々、アルコキシ、アリールアルコキシ、アリールアルキル、および（ＮＲcＲd）アルキルから独立して選択される。
【００１３】
第２の態様では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物
【化３】
2011511832.tif 000004
（ＩＩ）
、またはその医薬的に許容される塩を提供し、式中
ＡおよびＢは、フェニルおよび１個、２個、または３個の窒素原子を含有する６員芳香族ヘテロ環から独立して選択され；
Ｒ3およびＲ4は各々、水素、ハロアルキル、およびトリアルキルシリルアルコキシアルキルから独立して選択され；
Ｒ5およびＲ6は各々、水素、およびアルキルから独立して選択され；
Ｒ7は、水素およびＲ9−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ8は、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ9は、アルコキシ、アリールアルコキシ、アリールアルキル、および（ＮＲcＲd）アルキルから独立して選択され；
Ｒ10は、
【化４】
2011511832.tif 000005
から選択され；式中
Ｒ11およびＲ12は各々、水素およびアルキルから独立して選択され；
Ｒ13は、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ14は、水素およびＲ15−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ15は、アルコキシ、アリールアルコキシ、アリールアルキル、および（ＮＲcＲd）アルキルから独立して選択される。
【００１４】
第３の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物を提供する。第３の態様の第１の実施形態では、組成物は、抗ＨＣＶ活性を有する１種または２種のさらなる化合物を含む。第３の態様の第２の実施形態では、さらなる化合物の少なくとも１つは、インターフェロンまたはリバビリンである。第３の態様の第３の実施形態では、インターフェロンは、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される。
【００１５】
第３の態様の第４の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、および抗ＨＣＶ活性を有する１種もしくは２種のさらなる化合物を含む組成物を提供し、さらなる化合物の少なくとも１つは、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される。
【００１６】
第３の態様の第５の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、および抗ＨＣＶ活性を有する１種もしくは２種のさらなる化合物を含む組成物を提供し、さらなる化合物の少なくとも１つは、ＨＣＶ感染症の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶイグレス(HCV egress)、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能の阻害に有効である。
【００１７】
第４の態様では、本開示は、患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、患者においてＨＣＶ感染症を治療する方法を提供する。第４の態様の第１の実施形態では、この方法は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の前、後もしくは同時に、抗ＨＣＶ活性を有する１種もしくは２種のさらなる化合物を投与することをさらに含む。第４の態様の第２の実施形態では、さらなる化合物の少なくとも１つは、インターフェロンまたはリバビリンである。第４の態様の第３の実施形態では、インターフェロンは、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される。
【００１８】
第４の態様の第４の実施形態では、本開示は、患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与し、かつ式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の前、後もしくは同時に、抗ＨＣＶ活性を有する１種もしくは２種のさらなる化合物を投与することを含む、患者においてＨＣＶ感染症を治療する方法を提供し、さらなる化合物の少なくとも１つは、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される。
【００１９】
第４の態様の第５の実施形態では、本開示は、患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与し、かつ式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の前、後もしくは同時に、抗ＨＣＶ活性を有する１種もしくは２種のさらなる化合物を投与することを含む、患者においてＨＣＶ感染症を治療する方法を提供し、さらなる化合物の少なくとも１つは、ＨＣＶ感染症の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶイグレス、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能の阻害に有効である。
【００２０】
本開示の他の実施形態は、本明細書において開示されている実施形態および／または態様の２つ以上の適切な組合せを含み得る。
本開示のさらに他の実施形態および態様は、下記に提供する記載によって明らかであろう。
本開示の化合物はまた、互変異性体として存在し；したがって、本開示はまた、全ての互変異性型を包含する。
【００２１】
本明細書における本開示の記載は、化学結合の法則および原理と一致して解釈すべきである。場合によっては、任意の所与の位置に置換基を配置するために、水素原子を除去することが必要であり得る。例えば、下記に示される構造において、
【化５】
2011511832.tif 000006
Ｒ8は、イミダゾール環中の炭素原子に結合してもよく、または代わりに、Ｒ8は、窒素環上の水素原子の代わりをし、Ｎ−置換イミダゾールを形成してもよい。
【００２２】
本発明により包含される化合物は、医薬品としての使用に適切に安定であるものであることが理解されるべきである。
分子中の特定の位置でのいずれの置換基または変数（例えば、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6など）の定義は、該分子中の他の部分におけるその定義から独立していることを意図する。例えば、uが2である場合、２つのR1基の各々は同一または異なっていてよい。
本明細書に記載の全ての特許、特許出願、および参考文献は引用によりその全体が援用される。一貫性に欠ける場合、本出願の開示（定義を含む）を優先する。
【００２３】
本明細書において用いる場合、以下の用語は以下に記載される意味を有する。
本明細書において用いる単数形「a」、「an」および「the」は、他に明確に指示されない限り、複数の言及も含む。
特に指定のない限り、本発明の全てのアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基は、それらの各々の定義に記載の通り置換されていてよい。例えば、アリールアルキル基のアリール部分は、用語「アリール」の定義に記載のとおり置換されていてよい。
【００２４】
本明細書において用いる用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を有する２から６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖基を言う。
本明細書において用いる用語「アルケニルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルケニル基を言う。
本明細書において用いる用語「アルケニルオキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルケニルオキシ基を言う。
【００２５】
本明細書において用いる用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アルコキシアルキル」は、１〜３個のアルコキシ基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アルコキシアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシアルキル基を言う。
【００２６】
本明細書において用いる用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシ基を言う。
本明細書において用いる用語「アルコキシカルボニルアルキル」は、１〜３個のアルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アルキル」は、１から６個の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素由来の基を言う。本開示の化合物において、ｍおよび／またはｎが、１または２であり；Ｘおよび／またはＹが、それぞれ、ＣＨＲ5および／またはＣＨＲ6であり、並びにＲ5および／またはＲ6がアルキルである場合、各アルキルは、隣接炭素原子とともに縮合３〜６員環を適宜形成して、以下：
【化６】
2011511832.tif 000007
［式中、
ｚは、１、２、３、または４であり、
ｗは、０、１、または２であり、並びに
Ｒ50は、アルキルである］
に示される構造のうちの一つを提供しうる。ｗが２である場合、その２つのＲ50アルキル基は、同じであるかまたは異なっていてもよい。
【００２７】
本明細書において用いる用語「アルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アルキルカルボニルアルキル」は、１〜３個のアルキルカルボニル基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アルキルカルボニルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキルカルボニル基を言う。
【００２８】
本明細書において用いる用語「アルキルスルファニル」は、硫黄原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アルキルスルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
【００２９】
本明細書において用いる用語「アリール」は、フェニル基、または１つもしくは両方の環がフェニル基である二環式縮合環系を言う。二環式縮合環系は、４-から６-員芳香族もしくは非芳香族炭素環に縮合したフェニル基から成る。本発明のアリール基は、該基中のいずれの適切な炭素原子を介して親分子部分に結合することができる。アリール基の代表的な例としては、限定はされないが、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられる。本発明のアリール基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、第２のアリール基、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRxRy、(NRxRy)アルキル、オキソ、および−Ｐ（Ｏ）ＯＲ2から独立して選択される１から５個の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、各Ｒは、水素およびアルキルから独立して選択され；該アリールアルキルおよび該ヘテロシクリルアルキルのアルキル部分は無置換であり、該第２のアリール基、該アリールアルキルのアリール部分、該アリールカルボニルのアリール部分、該ヘテロシクリル、および該ヘテロシクリルアルキルおよび該ヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分はさらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはニトロから独立して選択される１〜３個の置換基で適宜置換されていてもよい。
【００３０】
本明細書において用いる用語「アリールアルケニル」は、１〜３個のアリール基で置換されたアルケニル基を言う。
本明細書において用いる用語「アリールアルコキシ」は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。
本明細書において用いる用語「アリールアルコキシアルキル」は、１〜３個のアリールアルコキシ基で置換されたアルキル基を言う。
【００３１】
本明細書において用いる用語「アリールアルコキシアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールアルコキシアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アリールアルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールアルコキシ基を言う。
【００３２】
本明細書において用いる用語「アリールアルキル」は、１〜３個のアリール基で置換されたアルキル基を言う。該アリールアルキルのアルキル部分は、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、もしくは-NRcRdから独立して選択される、１または２個のさらなる基でさらに適宜置換されていてもよく、ここで該ヘテロシクリルはさらに、アルコキシ、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルコキシ、無置換アリールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、もしくは-NRxRyから独立して選択される、１または２個の置換基で適宜置換されていてもよい。
【００３３】
本明細書において用いる用語「アリールアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アリールカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。
本明細書において用いる用語「アリールオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。
【００３４】
本明細書において用いる用語「アリールオキシアルキル」は、１〜３個のアリールオキシ基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アリールオキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールオキシ基を言う。
本明細書において用いる用語「アリールスルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。
【００３５】
本明細書において用いる用語「Ｃａｐ」および「ｃａｐ」とは、末端の窒素含有環、すなわち、化合物１ｅのピロリジン環の窒素原子に位置する基をいう。「Ｃａｐ」または「ｃａｐ」が、末端の窒素含有環に、または最終生成物中の断片、すなわち、「Ｃａｐ−５１」もしくは「ＬＳ−１９に見られるＣａｐ−５１断片」に該基を付加するのに用いられる試薬を示しうることは理解されるべきである。
本明細書において用いる用語「カルボニル」は、-C(O)-を言う。
本明細書において用いる用語「カルボキシ」は、-CO2Hを言う。
本明細書において用いる用語「シアノ」は、-CNを言う。
【００３６】
本明細書において用いる用語「シクロアルキル」は、３から７個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する、飽和単環式の炭化水素環系を言う。シクロアルキル基の代表的な例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。本発明のシクロアルキル基は、アルコキシ、アルキル、アリール、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、または-NRxRyから独立して選択される１から５個の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで該アリールおよび該ヘテロシクリルは、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはニトロから独立して選択される１〜３個の置換基でさらに適宜置換されていてもよい。
【００３７】
本明細書において用いる用語「(シクロアルキル)アルケニル」は、１〜３個のシクロアルキル基で置換されたアルケニル基を言う。
本明細書において用いる用語「(シクロアルキル)アルキル」は、１〜３個のシクロアルキル基で置換されたアルキル基を言う。（シクロアルキル）アルキルのアルキル部分は、ヒドロキシおよび−ＮＲcＲdから独立して選択される１つまたは２つの基でさらに適宜置換されていてもよい。
【００３８】
本明細書において用いる用語「シクロアルキルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「シクロアルキルオキシアルキル」は、１〜３個のシクロアルキルオキシ基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「シクロアルキルスルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「ホルミル」は、-CHOを言う。
本明細書において用いる用語「ハロ」および「ハロゲン」は、F、Cl、Br、またはIを言う。
【００３９】
本明細書において用いる用語「ハロアルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「ハロアルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したハロアルコキシ基を言う。
本明細書において用いる用語「ハロアルキル」は、１から４個のハロゲン原子により置換されたアルキル基を言う。
【００４０】
本明細書において用いる用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含有する４-から７-員環を言う。該４-員環は０個の二重結合を有し、該５-員環は０から２個の二重結合を有し、該６-および７-員環は０から３個の二重結合を有する。用語「ヘテロシクリル」には、ヘテロシクリル環が別の単環式ヘテロシクリル基に縮合した二環式基、または４〜６員芳香族もしくは非芳香族環状炭素に縮合した二環式基；並びに架橋二環式基、例えば７−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−７−イル、２−アザビシクロ［２.２.２］オク−２−チル、および２−アザビシクロ［２.２.２］オク−３−チルもまた含まれる。本発明のヘテロシクリル基は、該基中のいずれの炭素原子または窒素原子を介しても親分子部分に結合することができる。ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、７−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−７−イル、２−アザビシクロ［２.２.２］オク−２−チル、および２−アザビシクロ［２.２.２］オク−３−チルが挙げられる。本発明のヘテロシクリル基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、第２のヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRxRy、(NRxRy)アルキル、またはオキソから独立して選択される１から５個の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該アリールアルキルおよび該ヘテロシクリルアルキルのアルキル部分は無置換であり、該アリール、該アリールアルキルのアリール部分、該アリールカルボニルのアリール部分、該第２のヘテロシクリル基、および該ヘテロシクリルアルキルおよび該ヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはニトロから独立して選択される１〜３個の置換基でさらに適宜置換されていてもよい。 
【００４１】
本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルアルケニル」は、１〜３個のヘテロシクリル基で置換されたアルケニル基を言う。
本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルアルコキシ」は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリル基を言う。
本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルアルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリルアルコキシ基を言う。
【００４２】
本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルアルキル」は、１〜３個のヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を言う。該ヘテロシクリルアルキルのアルキル部分は、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリール、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、または-NRcRdから独立して選択される１または２個のさらなる基でさらに適宜置換されていてもよく、ここで該アリールは、アルコキシ、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルコキシ、無置換アリールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、または-NRxRyから独立して選択される１または２個の置換基でさらに適宜置換されていてもよい。
【００４３】
本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリルアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリル基を言う。
本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したヘテロシクリル基を言う。
【００４４】
本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルオキシアルキル」は、１〜３個のヘテロシクリルオキシ基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルオキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリルオキシ基を言う。
本明細書において用いる用語「ヒドロキシ」は、-OHを言う。
【００４５】
本明細書において用いる用語「ヒドロキシアルキル」は、１〜３個のヒドロキシ基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「ヒドロキシアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヒドロキシアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「ニトロ」は、-NO2を言う。
【００４６】
本明細書で用いられる用語「−ＮＲaＲb」とは、窒素原子を介して親分子部分に結合した２つの化学基であるＲaおよびＲbをいう。ＲaおよびＲbは独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択される。
本明細書で用いられる用語「（ＮＲaＲb）アルキル」とは、１つ、２つ、または３つの−ＮＲaＲb基で置換されたアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「（ＮＲaＲb）カルボニル」とは、カルボニル基を介して親分子部分に結合した−ＮＲaＲb基をいう。
【００４７】
本明細書において用いる用語「-NRcRd」は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２つの基、RcおよびRdを言う。RcおよびRdは独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NReRf)アルキル、(NReRf)アルキルカルボニル、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、-C(NCN)OR'、または-C(NCN)NRxRyから選択され、ここでR'はアルキルおよび無置換フェニルから選択され、該アリールアルキルのアルキル部分、該アリールアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、および該ヘテロシクリルアルキルカルボニルは１つの-NReRf基でさらに適宜置換されていてもよく; そして、該アリール、該アリールアルコキシカルボニル、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該アリールカルボニル、該アリールオキシカルボニル、および該アリールスルホニルのアリール部分、該ヘテロシクリル、並びに該ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、該ヘテロシクリルアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルカルボニル、および該ヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはニトロから独立して選択される１〜３個の置換基でさらに適宜置換されていてもよい。
【００４８】
本明細書において用いる用語「(NRcRd)アルケニル」は、１〜３個の-NRcRd基で置換されたアルケニル基を言う。
本明細書において用いる用語「(NRcRd)アルキル」は、１〜３個の-NRcRd基で置換されたアルキル基を言う。該(NRcRd)アルキルのアルキル部分は、アルコキシ、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルファニル、アリールアルコキシアルキルカルボニル、カルボキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、または(NReRf)カルボニルから選択される１または２つのさらなる基でさらに適宜置換されていてもよく; ここで該ヘテロシクリルは、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはニトロから独立して選択される１から５個の置換基でさらに適宜置換されていてもよい。
【００４９】
本明細書において用いる用語「(NRcRd)カルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した-NRcRd基を言う。
本明細書において用いる用語「-NReRf」は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２つの基、ReおよびRfを言う。ReおよびRfは独立して、水素、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換(シクロアルキル)アルキル、無置換ヘテロシクリル、無置換ヘテロシクリルアルキル、(NRxRy)アルキル、または(NRxRy)カルボニルから選択される。
【００５０】
本明細書において用いる用語「(NReRf)アルキル」は、１〜３個の-NReRf基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「(NReRf)アルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した(NReRf)アルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「(NReRf)カルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した-NReRf基を言う。
【００５１】
本明細書において用いる用語「(NReRf)スルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合した-NReRf基を言う。
本明細書において用いる用語「-NRxRy」は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２つの基、RxおよびRyを言う。RxおよびRyは独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、無置換アリール、無置換アリールアルコキシカルボニル、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクリル、または(NRx'Ry')カルボニルから選択され、ここでRx'およびRy'は独立して水素またはアルキルから選択される。
【００５２】
本明細書において用いる用語「(NRxRy)アルキル」は、１〜３個の-NRxRy基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「オキソ」は、=Oを言う。
本明細書において用いる用語「スルホニル」は、-SO2-を言う。
本明細書で用いられる用語「トリアルキルシリル」とは、−ＳｉＲ3（式中、Ｒはアルキルである）をいう。Ｒ基は、同じであるかまたは異なっていてもよい。
【００５３】
本明細書で用いられる用語「トリアルキルシリルアルキル」とは、１つ、２つ、または３つのトリアルキルシリル基で置換されたアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「トリアルキルシリルアルコキシ」とは、酸素原子を介して親分子部分に結合したトリアルキルシリルアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「トリアルキルシリルアルコキシアルキル」とは、１つ、２つ、または３つのトリアルキルシリルアルコキシ基で置換されたアルキル基をいう。
【００５４】
本発明の化合物には不斉中心が存在する。これら中心は、キラル炭素原子の周囲の置換基の配置によって、記号「R」または「S」により示される。本発明は、NS5Aを阻害する能力を有する全ての立体化学的な異性体、またはその混合物を包含することが理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を有する市販の出発物質から合成的に製造することができるか、あるいは、エナンチオマーの生成物の混合物を合成した後、ジアステレオマーの混合物への変換に続く分離もしくは再結晶化、クロマトグラフ技法、またはキラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接分離などといった分離を行うことによって製造することができる。個々の立体化学の出発化合物は、市販であるか、あるいは当業者に公知の方法により製造および分割され得る。
【００５５】
本発明の特定の化合物はまた、異なる安定した立体構造形態で存在していてよく、それは分離可能であり得る。非対称単結合について制限された回転に起因するねじれ非対称（Torsional asymmetry）、例えば、立体障害または環の歪みにより、異なる配座異性体の分離が可能になり得る。本発明は、それら化合物の各配座異性体およびその混合物を含む。
【００５６】
該用語「本発明の化合物」および同等の表現は、式(I)の化合物、並びにその医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩を包含することを意味する。同様に、中間体についての言及は、内容的に許される限りそれらの塩を包含することを意味する。
【００５７】
本発明の化合物は、医薬的に許容される塩として存在することができる。本明細書で用いる用語「医薬的に許容される塩」は、本発明の化合物の塩または双性イオン形態を意味し、それは水もしくは油-溶性もしくは分散性であり、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに患者の組織に接触して用いるのに適していて、それらの使用目的に有効である。該塩は化合物の最終的な単離および精製の間に製造することができるか、あるいは別途、適切な窒素原子を適切な酸と反応させることにより製造することができる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩（camphorate）、カンファースルホン酸塩; ジグルコン酸塩（digluconate）、二臭化水素酸塩、二塩酸塩、二ヨウ化水素酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロプリオン酸塩（phenylproprionate）、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラ-トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。医薬的に許容される付加塩の形成に用いることができる酸の例としては、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸）、および有機酸（例えばシュウ酸、コハク酸、およびクエン酸）が挙げられる。
【００５８】
塩基付加塩は、カルボキシ基を適切な塩基（例えば、金属カチオンまたは金属アンモニアのヒドロキシド、カーボネート、もしくはビカーボネート、あるいは有機第一級、第二級、もしくは第三級アミン）と反応させることによる、化合物の最終的な単離および精製の間に製造することができる。医薬的に許容される塩のカチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム、並びに無毒性の 第四級アミンカチオン（例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジクロロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、およびN,N'-ジベンジルエチレンジアミン）が挙げられる。塩基付加塩の形成に用いることができる他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが挙げられる。
【００５９】
治療で用いるために、治療上有効な量の式(I)の化合物、並びに医薬的に許容されるその塩を未加工の化学薬品（raw chemical）として投与することができる場合、活性成分を医薬組成物として存在させることができる。従って、本発明は、治療上有効な量の式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩、および１つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。本明細書で用いる用語「治療上有効な量」は、有意義な患者利益（例えば、ウイルス量の減少）を示すのに十分である各活性成分の総量を言う。単独で投与される個々の活性成分に適用する場合、該用語は成分単独の量を言う。組み合わせに適用する場合、該用語は、組み合わせて、連続して、あるいは同時に投与されるかどうかにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分を合わせた量を言う。該式(I)の化合物および医薬的に許容されるその塩は上記の通りである。該担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分に適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で許容可能でなくてはならない。本発明の別の態様によると、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を、１つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤と混合することを含む、医薬製剤の製造方法もまた提供する。本明細書において用いる用語「医薬的に許容される」は、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに患者の組織に接触させて用いるのに適していて、その使用目的に有効である、化合物、物質、組成物、および/または剤形を言う。
【００６０】
医薬製剤は、単位用量あたり所定の量の活性成分を含む単位剤形であってもよい。本発明の化合物が1日あたり約0.01から約250ミリグラム／キログラム(「mg/kg」)体重、好ましくは1日あたり約0.05から約100mg/kg体重である投与量濃度が、HCV介在疾患の予防および治療に対する単剤療法においては典型的である。通常、本発明の医薬組成物は、1日あたり約1から約5回の投与か、あるいは持続投与され得る。そのような投与は、長期治療もしくは救急治療として用いることができる。担体材料と組み合わせて単一剤形を製造する活性成分の量は、治療する症状、症状の重篤性、投与回数、投与経路、用いた化合物の排出速度、治療期間、ならびに患者の年齢、性別、体重、および状態によって変わり得る。好ましい単位用量製剤は、本明細書において上記した、活性成分の１日量もしくはサブ用量（sub-dose）、またはその適当な画分を含むものである。化合物の至適用量よりかなり少ない少用量で治療を開始してもよい。その後、該条件下で最適な効果に達するまで投与量を少しずつ増加させる。概して、いずれの有害または有毒な副作用も伴わずに、通常の抗ウイルス効果をもたらす濃度レベルで該化合物を投与することが最も望ましい。
【００６１】
本発明の組成物が、本発明の化合物と１つ以上のさらなる治療薬もしくは予防薬の組み合わせを含む場合、該化合物とさらなる薬剤の両者とも、通常、単剤治療レジメンにおいて標準的に投与される用量の約10から150％、より好ましくは10から80％の用量濃度で存在する。
【００６２】
医薬製剤は、いずれの適当な経路、例えば経口(頬側もしくは舌下を含む）、直腸、経鼻、局所的(頬側、舌下、もしくは経皮を含む)、膣、または、非経口(皮下、皮内、筋肉内、関節内、滑液嚢内（intrasynovial）、胸骨内、髄腔内、病巣内、静脈内、または皮内注射もしくは点滴を含む)経路による投与に適応し得る。そのような製剤は、薬学の分野において公知のいずれの方法よっても（例えば活性成分と担体または賦形剤を会合させることにより）、製造され得る。経口投与または注射による投与が好ましい。
【００６３】
経口投与に適応した医薬製剤は、カプセル剤または錠剤; 粉末剤もしくは顆粒剤; 水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤; 食用フォーム剤もしくはホイップ剤; または水中油（oil-in-water）液体エマルジョン剤もしくは油中水エマルジョン剤のような別々のユニットであってよい。
【００６４】
例えば、経口投与用の錠剤もしくはカプセル剤の形態における活性薬剤成分は、経口で無毒の医薬的に許容される不活性担体（例えばエタノール、グリセロール、水など）と組み合わせることができる。粉末剤は、化合物を適切な微粒子サイズに細かく粉末化し、同様に粉末化された食用炭水化物（例えばデンプンまたはマンニトール）などの医薬担体と混合することにより製造される。香味剤、保存剤、分散剤、および着色剤もまた存在し得る。
【００６５】
カプセル剤は、上記の粉末混合物を製造し、成型ゼラチンシース（gelatin sheath）に詰めることにより製造される。充填工程の前に、流動化剤および滑沢剤（例えばコロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体のポリエチレングリコール）を粉末混合物に添加することができる。カプセル剤が摂取される場合、崩壊剤または可溶化剤（例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム）を添加して、薬剤の有効性を高めることもできる。
【００６６】
さらに、所望される場合もしくは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤を混合物に加えることもできる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えばグルコースもしくはβ-ラクトース、コーンシロップ）、天然および合成ガム（例えばアカシア、トラガカント）またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。これらの剤形に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定はしないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を製造し、顆粒化もしくは充填し、滑沢剤および崩壊剤を添加し、そして錠剤に圧縮することにより製剤化される。粉末混合物は、適切に粉末化された化合物と、上記の希釈剤もしくは塩基、および適宜、結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート（aliginate）、ゼラチン（gelating）、もしくはポリビニルピロリドン）、溶解遅延剤（例えばパラフィン）、吸収促進剤（例えば第四級塩）および/または吸収剤（例えばベントナイト、カオリン、もしくはリン酸水素カルシウム）とを混合することにより製造される。結合剤（例えばシロップ、デンプン糊、アカシア粘液（acadia mucilage）、またはセルロース系物質もしくはポリマー系物質の溶液）で湿らせて、ふるいに押し通すことにより、粉末混合物を顆粒化することができる。顆粒化の代替法として、該粉末混合物を錠剤機に通して、不完全に成型されたスラグを得た後、顆粒に粉砕することができる。該顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱物油の添加により滑らかにして、錠剤成形型から離れやすくすることができる。次いで、滑らかにした混合物を錠剤へと圧縮する。本発明の化合物はまた、自由流動性不活性担体と合わせて、顆粒化工程もしくは成形工程（slugging step）を経ずに直接、錠剤へと圧縮することができる。シェラックのシールコート（sealing coat）、糖もしくはポリマー材のコーティング、およびワックスの艶出しコーティングから成る、澄明もしくは不透明な保護コーティングを施すことができる。これらのコーティングに染料を添加して、異なる単位用量と区別することができる。
【００６７】
経口液剤（例えば液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤）は、所定の分量が所定の量の化合物を含むように単位用量形態で製造することができる。シロップ剤は、化合物を適切に風味付けされた水溶液に溶解させることにより製造でき、一方、エリキシル剤は無毒のベヒクルを用いることにより製造される。可溶化剤および乳化剤（例えばエトキシ化 イソステリアルアルコールおよびポリオキソエチレンソルビトールエーテル）、保存剤、 香味添加剤（例えばペパーミント油あるいは天然甘味剤、またはサッカリンもしくは他の人工甘味剤など）を添加することもできる。
【００６８】
必要に応じて、経口投与のために単位用量製剤をマイクロカプセル化することができる。該製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスなどの中に粒子状物質をコーティングまたは組み込むことによって、放出を遅延もしくは持続するように製造することもできる。
【００６９】
式(I)の化合物、および医薬的に許容されるその塩はまた、リポソームデリバリーシステム（例えば、小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクル、および多重層ベシクル）の形態で投与することもできる。リポソームは、リン脂質（phopholipid）、例えばコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンから形成することができる。
【００７０】
式(I)の化合物および医薬的に許容されるその塩はまた、化合物分子が結合した個々の担体としてモノクローナル抗体を用いることによって送達してもよい。該化合物はまた、 標的化可能な薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合してもよい。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパリトイル（palitoyl）残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらに、該化合物は、薬剤の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの類、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体に結合していてよい。
【００７１】
経皮投与に適した医薬製剤は、長期間、レシピエントの表皮と密接な接触を維持することを目的とした個別のパッチであってもよい。例えば、Pharmaceutical Research 1986, 3(6), 318に一般的に記載されるように、該活性成分はイオントフォレーシスによってパッチから送達され得る。
【００７２】
局所投与に適した医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、粉末剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤、または油剤として製剤化され得る。
直腸投与に適した医薬製剤は、坐薬または浣腸剤であってよい。
【００７３】
該担体が固体である、経鼻投与に適した医薬製剤としては、例えば20〜500ミクロンの粒子サイズを有する粗粉末（course powder）が挙げられ、それは、嗅ぎ薬を摂取する方法、すなわち、鼻に近づけられた粉末剤の容器から鼻腔を介して急速吸入することにより、投与される。鼻腔用スプレーもしくは点鼻薬として投与するための、担体が液体である適切な製剤としては、活性成分の水性または油性液剤が挙げられる。
【００７４】
吸入による投与に適した医薬製剤としては、微粒子粉末もしくは微粒子ミストが挙げられ、それは様々なタイプの定量加圧（metered, dose pressurized）エアロゾル剤、ネブライザー、または吸入器を用いて発生され得る。
膣内投与に適した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、またはスプレー製剤であってよい。
【００７５】
非経口投与に適した医薬製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤（bacteriostat）、および製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする塩（soute）を含み得る水性および非水性の無菌注射液剤; ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌懸濁剤が挙げられる。該製剤は、単位用量もしくは多用量（multi-dose）容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルに入っていてよく、使用の直前に無菌の液体担体（例えば注射用の水）の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で保存してもよい。即時調製（Extemporaneous）注射液剤および懸濁剤は、無菌粉末剤、顆粒剤、および錠剤から調製され得る。
【００７６】
とりわけ上述した成分に加えて、該製剤は、当該製剤のタイプに関して当分野が有する通常の他の薬剤を含んでもよい（例えば経口投与に適した製剤は香味剤を含んでもよい）ことが理解されるべきである。
該用語「患者」には、ヒトおよび他の哺乳類が含まれる。
【００７７】
該用語「治療」は: (i)疾患、障害、および/または症状に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない患者において疾患、障害、または症状の発症を予防すること; (ii)疾患、障害、または症状の抑制、すなわち、その進行を止めること; および(iii) 疾患、障害、または症状を軽減すること、すなわち、疾患、障害、および/または症状の退行をもたらすことを言う。
【００７８】
本発明の化合物はまた、シクロスポリン、例えばシクロスポリンAとともに投与することができる。シクロスポリンAは臨床試験においてHCVに対する活性を示している(Hepatology 2003, 38, 1282; Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004, 313, 42; J. Gastroenterol. 2003, 38, 567)。
【００７９】
以下の表1は、本発明の化合物とともに投与することができる化合物のいくつかの実例を記載する。本発明の化合物は、併用療法において、一緒にまたは別個に、あるいは該化合物を組成物中に混合することによって、他の抗HCV活性化合物とともに投与することができる。
表１
【表１−１】
2011511832.tif 000008
【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【００８０】
本発明の化合物は、実験用試薬として用いてもよい。化合物は、ウイルス複製アッセイの設計、HCV疾患メカニズムの知識をさらに高めるための動物アッセイ系（animal assay system）および構造生物学研究の検証に対する研究ツールの提供において有益であり得る。さらに、本発明の化合物は、例えば競合阻害により、他の抗ウイルス性化合物の結合部位の確立または決定に有用である。
【００８１】
本発明の化合物はまた、物質のウイルス汚染の処置または阻止にも用いられ、その結果、例えば、血液、組織、手術器具および衣類、実験機器および衣類、並びに血液採取もしくは輸血装置および器具などに接触する検査室職員もしくは医療関係者または患者のウイルス感染リスクを減少させ得る。
【００８２】
本発明は、合成プロセスまたは代謝プロセス（ヒトもしくは動物の体内(in vivo)で生じるもの、あるいはin vitroで生じるプロセスを含む）により作られる、式(I)を有する化合物を包含することを意図する。
【００８３】
特に後述の例示的スキームおよび実施例におけるものを含めた本出願において使用される略語は、当業者には周知である。使用される略語のいくつかは以下の通りである。ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ、Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり；ＢｏｃまたはＢＯＣは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり；ＮＢＳは、Ｎ−ブロモスクシンイミドであり；ｔＢｕまたはｔ−Ｂｕは、ｔｅｒｔ−ブチルであり；ＳＥＭは、−（トリメチルシリル）エトキシメチルであり；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；ＭｅＯＨは、メタノールであり；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；ＲＴは、室温または保持時間であり（文脈によって決定される）；ｔRは、保持時間であり；ＥＤＣＩは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり；ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンであり；ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンであり；ｔ−Ｂｕ；ＤＥＡは、ジエチルアミンであり；ＨＭＤＳは、ヘキサメチルジシラジドであり；ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；Ｂｚｌは、ベンジルであり；ＥｔＯＨは、エタノールであり；ｉＰｒＯＨまたはｉ−ＰｒＯＨは、イソプロパノールであり；Ｍｅ2Ｓは、硫化ジメチルであり；Ｅｔ3ＮまたはＴＥＡは、トリエチルアミンであり；Ｐｈは、フェニルであり；ＯＡｃは、アセテートであり；ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり；ｄｐｐｆは、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり；ｉＰｒ2ＥｔＮまたはＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンであり；Ｃｂｚは、カルボベンジルオキシであり；ｎ−ＢｕＬｉは、ｎ−ブチルリチウムであり；ＡＣＮは、アセトニトリルであり；ｈまたはｈｒは、時間であり；ｍまたはｍｉｎは、分であり；ｓは、秒であり；ＬｉＨＭＤＳは、リチウムヘキサメチルジシラジドであり；ＤＩＢＡＬは、水素化ジイソブチルアルミニウムであり；ＴＢＤＭＳＣｌは、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり；Ｍｅは、メチルであり；ｃａ．は、約であり；ＯＡｃは、アセテートであり；ｉＰｒは、イソプロピルであり；Ｅｔは、エチルであり；Ｂｎは、ベンジルであり；ＨＯＡＴは、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールである。
【００８４】
本開示の化合物および方法は、本開示の化合物を調製し得る方法を例示する下記の合成スキームと関連してより理解されるであろう。出発物質は、商業的供給源から得ることができ、または当業者には公知の十分に確立した文献の方法によって調製することができる。上記で定義した化合物は、下記で示す合成において適切な反応物および薬剤の置換によって合成することができることは当業者には容易に明らかであろう。下記の合成を首尾よく完了するために、選択的保護および脱保護工程、ならびに工程自体の順序は、可変部分の性質によって様々な順序で行うことができることはまた当業者には容易に明らかであろう。可変部分は、下記で他に断らない限り上記定義の通りである。
【００８５】
スキーム１：対称または非対称ビフェニル
ハロゲン化アリール１およびボロン酸エステル２は、標準的鈴木−宮浦カップリング条件を使用してカップリングし、ビアリール３を生成することができる（Angew Chem. Int. Ed. Engl 2001, 40, 4544）。２のボロン酸類似体は、エステルの代わりに使用し得ることに留意すべきである。Ｒ12およびＲ13が異なるとき、ピロリジン部分のモノ脱保護を行い得る。Ｒ12＝ベンジル、およびＲ13＝ｔ−ブチルであるとき、水素化分解条件への処理によって、４が生じる。例えば、炭酸カリウムなどの塩基の存在下でＰｄ／Ｃ触媒を使用することができる。４のアシル化は、標準的アシル化条件下で達成することができる。これに関しては、ヒューニッヒ塩基などのアミン塩基と組み合わせたＨＡＴＵなどのカップリング試薬を使用することができる。代わりに、４を、イソシアネートまたは塩化カルバモイルと反応させて、Ｒ9がアミンである式５の化合物を得てもよい。５のさらなる脱保護は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの強酸による処理によって達成することができる。４を５に変換するために使用されるものに類似した標準条件は、６から７を調製するために使用することができる。Ｒ12＝Ｒ13＝ｔ−Ｂｕである別の実施形態では、８への直接の変換は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの強酸による３の処理によって達成することができる。７への８の変換は、４から５、または６から７を調製するために使用する方法と類似の様式で達成される。しかしこの場合には、７におけるキャップは、同一である。
【化７】
2011511832.tif 000013
【００８６】
スキーム２：非対称的にキャップされたビフェニル
１０への（スキーム１からの）６の変換は、ヒューニッヒ塩基などのアミン塩基を伴うＨＡＴＵなどの標準的アミドカップリング条件を使用して行うことができる。脱保護は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの強酸によって達成され、１１を得ることができる。次いで、化合物１１は、酸塩化物、イソシアネートもしくは塩化カルバモイル、またはクロロホルメートを各々使用して、１２、１３、または１４に変換することができる。
【化８】
2011511832.tif 000014
【００８７】
スキーム３：対称キャップ合成ビフェニル
化合物１５（１５＝７（スキーム１）、各Ｒ9は、−ＣＨ（ＮＨＢｏｃ）Ｒ18である）は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの強酸による処理によって１６に変換することができる。化合物１７、１８、および１９は、１６を適切なクロロホルメート、イソシアネートもしくは塩化カルバモイル、または酸塩化物で各々処理することによって１６から調製することができる。
【化９】
2011511832.tif 000015
【００８８】
スキーム４：対称ビフェニル
対称ビフェニル類似体（式７の化合物、分子の両方の半分は同等である）は、ブロモケトン２０から出発して合成することができる。アジド、フタルイミドまたは好ましくはナトリウムジホルミルアミドなどの求核試薬による置換によるアミノ化（Yinglin and Hongwen, Synthesis 1990, 122）、それに続く脱保護によって、２１が得られる。適切に保護されたアミノ酸によるＨＡＴＵおよびヒューニッヒ塩基などの標準的アミノ化条件下での縮合によって、２２が得られる。温熱条件またはマイクロ波条件下で酢酸アンモニウムとの加熱によって、３の形成がもたらされ、それはＨＣｌもしくはトリフルオロ酢酸などの強酸で（Ｒ12＝Ｒ13＝ｔ−Ｂｕ）、または水素ガス、およびＰｄ／Ｃなどの遷移金属触媒による水素化分解によって（Ｒ12＝Ｒ13＝ベンジル）脱保護することができる。アシル化は、２２への２１の変換と同様の様式で、カルボン酸（Ｒ9ＣＯ2Ｈ）によって達成することができる。尿素形成は、適切なイソシアネート（Ｒ9＝Ｒ24Ｒ25Ｎ；Ｒ25＝Ｈ）または塩化カルバモイル（Ｒ9＝Ｒ24Ｒ25Ｎ；Ｒ25は、水素以外である）による処理によって達成することができる。
【化１０】
2011511832.tif 000016
【００８９】
スキーム５：出発物質２５および２
スキーム５は、スキーム１〜４において示される合成シークエンスのために必要な出発物質のいくつかの調製を記載する。重要中間体２５（スキーム１における１と類似）は、温熱条件またはマイクロ波条件下で酢酸アンモニウムとの加熱によって、ケト−アミド２４またはケト−エステル２７から調製される。ケト−アミド２４は、標準的アミド形成条件下で適切な環状または非環状アミノ酸による縮合によって、２３から調製することができる。ブロミド２６は、アジド、フタルイミドまたはナトリウムジホルミルアミドなどの求核試薬による処理（Synthesis 1990, 122）、それに続く脱保護によって、２３を得ることができる。ブロミド２６はまた、炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下で、適切な環状または非環状Ｎ−保護アミノ酸との反応によって２７に変換することができる。臭素、ＮＢＳ、またはＣＢｒ4などのブロモニウムイオン源による２８の臭素化によって、２６の形成がもたらされる。ブロミド２５は、Journal of Organic Chemistry 1995, 60, 7508において記載されている方法、またはその変形によって、パラジウム触媒作用下でビス−ピナコラトジボロンによる処理によってボロン酸エステル２に変換することができる。
【化１１】
2011511832.tif 000017
【００９０】
スキーム６：出発物質３１ａ
別の実施形態では、３１ａなどの出発物質（スキーム５における２５およびスキーム１における１と類似）は、鈴木型カップリング条件下でブロモイミダゾール誘導体３１と、標準的方法（例えば、Organic Letters 2006, 8, 305およびそこで引用されている参考文献を参照されたい）によって調製することができる、または商業的供給者から購入することができる種々のクロロ置換アリールボロン酸とを反応させることによって調製し得る。ブロモイミダゾール３１は、臭素、ＣＢｒ4、またはＮ−ブロモスクシンイミドなどのブロモニウムイオン源によってイミダゾール３０をブロム化することによって得ることができる。イミダゾール３０は、水酸化アンモニウムのメタノール性溶液中でグリオキサールと反応させることによって適切に置換されているＮ−保護アミノ酸から調製することができる。
【化１２】
2011511832.tif 000018
【００９１】
スキーム７：ヘテロアリール
本開示のさらに別の実施形態では、ハロゲン化アリール３２は、鈴木−宮浦パラジウム触媒条件下でカップリングし、ヘテロアリール誘導体３４を形成することができる。化合物３４は、水素、およびパラジウム炭素などの遷移金属触媒による水素化分解条件（Ｒ13＝ベンジル）への処理によって、３５に合成することができる。３５のアシル化は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下での適切な酸塩化物（Ｒ9ＣＯＣｌ）によって、ＨＡＴＵなどの標準的カップリング試薬の存在下での適切に置換されたカルボン酸（Ｒ9ＣＯ2Ｈ）によって、またはイソシアネート（Ｒ27ＮＣＯ、Ｒ9＝Ｒ27Ｒ28Ｎ−；Ｒ28＝Ｈ）もしくは塩化カルバモイル（Ｒ27Ｒ28ＮＣＯＣｌ、Ｒ9＝Ｒ27Ｒ28Ｎ−）によって達成することができる。化合物３７は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの強酸による処理によって３６（Ｒ12＝ｔ−Ｂｕ）から調製することができる。３７中のこのように得られたアミンのアシル化による３８の生成は、３６への３５の転換におけるように達成することができる。Ｒ12＝Ｒ13である場合、３４は、ＨＣｌもしくはトリフルオロ酢酸などの強酸による処理（Ｒ12＝Ｒ13＝ｔ−Ｂｕ）によって、または水素、およびパラジウム炭素などの遷移金属触媒による水素化分解条件（Ｒ12＝Ｒ13＝ベンジル）を用いることによって、３９に直接転換することができる。３９のアシル化は、３６への３５の転換について記載されているのと類似の様式で達成することができる。
【化１３】
2011511832.tif 000019
【００９２】
スキーム８
塩化ヘテロアリール２９は、テトラキス（ジメチルアミノ）エチレンの存在下で高温にてジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウムなどのパラジウム源による処理によって、対称類似体４０に変換することができる。４０において見い出されるＳＥＭエーテルおよびＢｏｃカルバメートの除去は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの強酸による処理によって１つの工程で達成され、４１を得ることができる。４２への変換は、スキーム７において３９への３８の変換のために使用される条件と同様の様式で達成することができる。
【化１４】
2011511832.tif 000020
【００９３】
スキーム９：対称キャップ置換ヘテロアリール
化合物４３（４２と類似、Ｒ23＝−ＣＨ（ＮＨＢｏｃ）Ｒ24）は、スキーム３において記載したのと同様の方法によって、４５、４６、および４７に合成し得る。Ｒ20＝アルコキシメチル（すなわち；ＳＥＭ）である場合、除去は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの強酸を使用したＢｏｃカルバメートの除去（参照；４３から４４）と同時に行うことができる。
【化１５】
2011511832.tif 000021
【００９４】
スキーム１０：出発物質２９
臭化ヘテロアリール５４は、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム源の存在下でトリブチル（１−エトキシビニル）スズなどのビニルスタンナンと反応させることによって、５５を得ることができ、それはＮ−ブロモスクシンイミド、ＣＢｒ4、または臭素などのブロモニウムイオン源による処理によってそれに続きブロモケトン５１に転換することができる。代わりに、ケト置換臭化ヘテロアリール５３は、臭素、ＣＢｒ4、またはＮ−ブロモスクシンイミドなどのブロモニウムイオン源による処理によって５１に直接変換し得る。ブロミド５１は、アジ化ナトリウム、カリウムフタルイミドまたはナトリウムジホルミルアミドの添加（Synthesis 1990 122）、それに続く脱保護によってアミノケトン４８に変換することができる。次いで、アミノケトン４８は、標準的アミド形成条件（すなわち；ヒューニッヒ塩基などの穏やかな塩基の存在下でのＨＡＴＵなどのカップリング試薬）下で、適切に置換されたアミノ酸とカップリングし、４９を得ることができる。次いで、化合物４９は、温熱条件またはマイクロ波条件下で酢酸アンモニウムとの反応によってイミダゾール５０にさらに転換することができる。代わりに、５１は、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下で適切に置換されたアミノ酸と直接反応し、５２を得ることができ、それは次に温熱条件またはマイクロ波条件下で酢酸アンモニウムと反応して、５０を得ることができる。イミダゾール５０は、最初に水素化ナトリウムなどの強塩基による脱プロトン化の後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドなどの適切なアルコキシメチルハライドによる処理によって、アルコキシルメチル基で保護することができる。
【化１６】
2011511832.tif 000022
【００９５】
スキーム１１：置換フェニルグリシン誘導体
置換フェニルグリシン誘導体は、下記で示すいくつかの方法によって調製することができる。フェニルグリシンｔ−ブチルエステルは、酸性媒質中の適切なアルデヒド、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤によって還元的アルキル化することができる（経路Ａ）。ｔ−ブチルエステルの加水分解は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの強酸によって行なうことができる。代わりに、フェニルグリシンは、ヨウ化エチルなどのハロゲン化アルキル、および炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基によってアルキル化することができる（経路Ｂ）。経路Ｃは、経路Ａにおけるようなフェニルグリシンの還元的アルキル化、それに続く還元剤および酸の存在下でのホルムアルデヒドなどの代替アルデヒドによる第２の還元的アルキル化を例示する。経路Ｄは、相当するマンデル酸類似体による置換フェニルグリシンの合成を例示する。能力のある脱離基への第二級アルコールの変換は、ｐ−トルエンスルホニルクロリドによって達成することができる。適切なアミンによるトシレート基の置換、それに続くベンジルエステルの還元的除去によって、置換フェニルグリシン誘導体を得ることができる。経路Ｅにおいて、ラセミ置換フェニルグリシン誘導体を、これらに限定されないが（＋）−１−フェニルエタノール、（−）−１−フェニルエタノール、Ｅｖａｎ’ｓオキサゾリジノン、または鏡像異性的に純粋なパントラクトンなどの鏡像異性的に純粋なキラル補助基によるエステル化によって分解する。ジアステレオマーの分離は、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＨＰＬＣ、結晶化など）、それに続くキラル補助基の除去によって達成され、鏡像異性的に純粋なフェニルグリシン誘導体が得られる。経路Ｈは、経路Ｅと交差する合成シークエンスを例示し、ここでは上記のキラル補助基はアミン添加の前に導入される。代わりに、アリール酢酸のエステルは、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、またはＣＢｒ4などのブロモニウムイオン源によって臭素化することができる。生成したベンジル型ブロミドは、トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基などの第三級アミン塩基の存在下で種々の１置換または２置換されているアミンによって置き換えることができる。低温での水酸化リチウムまたは高温での６ＮのＨＣｌによる処理によるメチルエステルの加水分解によって、置換フェニルグリシン誘導体が得られる。別の方法を、経路Ｇにおいて示す。グリシン類似体は、パラジウムビス（トリブチルホスフィン）などのパラジウム源（０）およびリン酸カリウムなどの塩基の存在下で種々のハロゲン化アリールによって誘導体化することができる。次いで、生成したエステルは、塩基または酸による処理によって加水分解することができる。フェニルグリシン誘導体を調製するための他の周知の方法が当技術分野で存在し、この記載において所望の化合物を得るために修正することができることを理解すべきである。最終フェニルグリシン誘導体は、分取ＨＰＬＣによって９８％ｅｅを超えるエナンチオマー純度まで精製することができることをまた理解すべきである。
【化１７】
2011511832.tif 000023
【００９６】
スキーム１２：アシル化アミノ酸誘導体
本開示の別の実施形態では、アシル化フェニルグリシン誘導体は、下記で例示したように調製し得る。カルボン酸が容易に除去されるエステルとして保護されているフェニルグリシン誘導体を、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で酸塩化物によってアシル化して、相当するアミドを得てもよい（経路Ａ）。経路Ｂは、適切なクロロホルメートによる出発フェニルグリシン誘導体のアシル化を例示し、一方経路Ｃは、適切なイソシアネートまたは塩化カルバモイルによる反応を示す。経路Ａ〜Ｃに示される３種の中間体の各々は、当業者には公知の方法によって脱保護し得る（すなわち；ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの強塩基によるｔ−ブチルエステルの処理）。
【化１８】
2011511832.tif 000024
【００９７】
スキーム１３
アミノ置換フェニル酢酸は、過剰なアミンによるクロロメチルフェニル酢酸の処理によって調製し得る。
【化１９】
2011511832.tif 000025
【００９８】
化合物分析の条件
Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ ＭＳシステムを備えた島津 ＬＣシステムにおいて、純度の評価および低分解能質量分析を行った。保持時間が装置間でわずかに変化しうることは留意すべきである。保持時間（ＲＴ）の決定に用いたＬＣ条件は、以下であった：
条件１
カラム = Phenomenex-Luna 3.0X 50 mm S10
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 2分
停止時間  = 3分
流速  = 4 mL/分
波長  = 220 nm
溶媒A  = 0.1％TFA／10％メタノール/90％H2O
溶媒B  = 0.1％TFA／90％メタノール/10％H2O 
【００９９】
条件２
カラム = Phenomenex-Luna 4.6X50 mm S10
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 2分
停止時間 = 3分
流速 = 5 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％メタノール/90％H2O
溶媒B = 0.1％TFA／90％メタノール/10％H2O
【０１００】
条件３
カラム = HPLC XTERRA C18 3.0 x 50mm S7
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 =3分
停止時間 = 4分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％メタノール/90％H2O
溶媒B = 0.1％TFA／90％メタノール/10％H2O
【０１０１】
条件Ｍ１
カラム: Luna 4.6X50 mm S10
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 3分
停止時間 = 4分
流速 = 4 mL/分
溶媒A: = 95% H20: 5% CH3CN, 10mm 酢酸アンモニウム
溶媒B: = 5% H2O : 95% CH3CN; 10mm 酢酸アンモニウム
【０１０２】
共通のcapの合成
Cap-1
【化２０】
2011511832.tif 000026
10％ Pd/C(2.0g)／メタノール(10 mL)懸濁液を、(R)-2-フェニルグリシン(10g, 66.2 mmol)、ホルムアルデヒド(33 mLの37重量％／水)、1N HCl(30 mL)およびメタノール(30 mL)の混合液に添加し、H2(60 psi)で3時間処理した。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、該濾液を減圧濃縮した。得られた粗物質をイソプロパノールから再結晶化して、Cap-1のHCl塩を白色の針状結晶物として得た(4.0 g)。施光度: -117.1° [H2O中にc=9.95 mg/mL; λ=589 nm].  1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): δ 7.43-7.34 (m, 5H), 4.14 (s, 1H), 2.43 (s, 6H); LC (条件 1): RT=0.25; LC/MS: [M+H]+ C10H14NO2として計算；計算値：180.10; 実測値 180.17; HRMS: [M+H]+ C10H14NO2として計算；計算値：180.1025; 実測値 180.1017.
【０１０３】
Cap-2
【化２１】
2011511832.tif 000027
NaBH3CN(6.22g, 94 mmol)を、(R)-2-フェニルグリシン(6.02 g, 39.8 mmol)およびMeOH(100 mL)の冷却した(氷/水)混合液に、数分かけて少しずつ添加し、5分間撹拌した。アセトアルデヒド(10 mL)を10分かけて滴加し、同じ冷却温度で45分間、周囲温度で〜6.5時間撹拌を続けた。該反応混合液を氷-水浴で冷却し戻し、水(3 mL)で処理し、次いで、該混合液のpHが〜1.5-2.0になるまで、〜45分かけて濃HClを滴加することによりクエンチした。該冷却浴を取り外し、該混合液のpHが1.5-2.0前後で維持されるように濃HClを添加しながら、撹拌を続けた。該反応混合液を終夜撹拌し、濾過して白色の懸濁を除去し、該濾液を減圧濃縮した。該粗物質をエタノールから再結晶化して、Cap-2のHCl塩を輝く白色の固形物として2クロップで得た(クロップ-1: 4.16 g; クロップ-2: 2.19 g)。 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): 10.44 (1.00, ブロードのs, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 5.30 (s, 1H), 3.15 (ブロードのm, 2H), 2.98 (ブロードのm, 2H), 1.20 (見かけ上のブロードのs, 6H).  クロップ-1: [α]25 -102.21° (c=0.357, H2O); クロップ-2: [α]25 -99.7° (c=0.357, H2O).  LC (条件 1): 保持時間=0.43分; LC/MS: [M+H]+ C12H18NO2として計算；計算値: 208.13; 実測値 208.26
【０１０４】
Cap-3
【化２２】
2011511832.tif 000028
(R)-2-フェニルグリシン(3.096g, 20.48 mmol)、1N HCl(30 mL)およびメタノール(40 mL)の冷却した(〜15℃)混合液に、アセトアルデヒド(5.0 mL, 89.1 mmol)、およびメタノール/H2O(4mL/1 mL)中の10％ Pd/C(720 mg)懸濁液を連続的に添加した。該冷却浴を取り外し、該反応混合液をH2のバルーン下で17時間撹拌した。さらなるアセトアルデヒド(10 mL, 178.2 mmol)を添加して、H2雰囲気下で24時間撹拌を続けた[注:H2の供給は該反応の間中、必要に応じて補った]。該反応混合液を、珪藻土(セライト(登録商標))を通して濾過し、該濾液を減圧濃縮した。得られた粗物質をイソプロパノールから再結晶化して(R)-2-(エチルアミノ)-2-フェニル酢酸HCl塩を輝く白色の固形物として得た(2.846g)。 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): δ 14.15 (ブロードのs, 1H), 9.55 (ブロードのs, 2H), 7.55-7.48 (m, 5H), 2.88 (ブロードのm, 1H), 2.73 (ブロードのm, 1H), 1.20 (見かけ上のt, J=7.2, 3H).  LC (条件 1): 保持時間=0.39分; ＞95％ 均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C10H14NO2として計算；計算値: 180.10; 実測値 180.18.  
(R)-2-(エチルアミノ)-2-フェニル酢酸/HCl(1.492g, 6.918 mmol)、ホルムアルデヒド(20 mLの37重量％／水)、1N HCl(20 mL)およびメタノール(23 mL)の混合液に、メタノール/H2O(3 mL/1 mL)中の10％ Pd/C(536 mg)懸濁液を添加した。該反応混合液をH2のバルーン下で〜72時間撹拌した（H2の供給は必要に応じて補った）。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、該濾液を減圧濃縮した。得られた粗物質をイソプロパノール(50 mL)から再結晶化して、Cap-3のHCl塩を白色の固形物として得た(985 mg)。 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): δ 10.48 (ブロードのs, 1H), 7.59-7.51 (m, 5H), 5.26 (s, 1H), 3.08 (見かけ上のブロードのs, 2H), 2.65 (ブロードのs, 3H), 1.24 (ブロードのm, 3H).  LC (条件 1): 保持時間=0.39分; ＞95％ 均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C11H16NO2として計算；計算値: 194.12; 実測値 194.18; HRMS: [M+H]+ C11H16NO2として計算；計算値: 194.1180; 実測値 194.1181.  
【０１０５】
Cap-4
【化２３】
2011511832.tif 000029
冷却した(氷/水)、(R)-tert-ブチル 2-アミノ-2-フェニルアセテート/HCl(9.877 g, 40.52 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(14.2 mL, 81.52 mmol)のTHF(410 mL)半溶液に、ClCO2Me(3.2 mL, 41.4 mmol)を6分かけて滴加し、同様の温度で5.5時間撹拌した。該揮発性成分を減圧除去し、該残渣を水(100 mL)および酢酸エチル(200 mL)間に分配した。該有機層を1N HCl(25 mL)および飽和NaHCO3溶液(30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた無色の油状物をヘキサンからトリチュレートし、濾過してヘキサン(100 mL)で洗浄し、(R)-tert-ブチル 2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-フェニルアセテートを白色の固形物として得た(7.7 g)。 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): 7.98 (d, J=8.0, 1H), 7.37-7.29 (m, 5H), 5.09 (d, J=8, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).  LC (条件 1): 保持時間=1.53分; 〜90％ 均一性指数; LC/MS: [M+Na]+ C14H19NNaO4として計算；計算値: 288.12; 実測値 288.15.  
冷却した(氷/水)上記生成物のCH2Cl2(160 mL)溶液に、TFA(16 mL)を7分かけて滴加し、該冷却浴を取り外して該反応混合液を20分間撹拌した。脱保護がまだ完了していなかったので、さらなるTFA(1.0 mL)を添加してさらに2時間撹拌を続けた。該揮発性成分を減圧除去し、得られた残渣をジエチルエーテル(15 mL)およびヘキサン(12 mL)で処理して、沈殿物を得た。該沈殿物を濾過して、ジエチルエーテル/ヘキサン(〜1:3の比; 30 mL)で洗浄し、減圧乾燥させて、Cap-4を綿毛状の白色の固形物として得た(5.57 g)。施光度: -176.9° [H2O中にc=3.7 mg/mL; λ=589 nm].  1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.84 (ブロードのs, 1H), 7.96 (d, J=8.3, 1H), 7.41-7.29 (m, 5H), 5.14 (d, J=8.3, 1H), 3.55 (s, 3H).  LC (条件 1): 保持時間=1.01分; ＞95％ 均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C10H12NO4として計算；計算値：210.08; 実測値 210.17; HRMS: [M+H]+ C10H12NO4として計算；計算値： 210.0766; 実測値 210.0756.  
【０１０６】
Cap-5
【化２４】
2011511832.tif 000030
エタノール(40 mL)中の、(R)-2-フェニルグリシン(1.0 g, 6.62 mmol)、1,4-ジブロモブタン(1.57 g, 7.27 mmol)およびNa2CO3(2.10 g, 19.8 mmol)の混合液を100℃で21時間加熱した。該反応混合液を周囲温度に冷却して濾過し、該濾液を減圧濃縮した。該残渣をエタノールに溶解させ、1N HClでpH3-4に酸性化し、該揮発性成分を減圧除去した。得られた粗物質を逆相HPLC(水/メタノール/TFA)により精製して、Cap-5のTFA塩を半-粘稠性の白色の泡状物質として得た(1.0 g)。 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 10.68 (ブロードのs, 1H), 7.51 (m, 5H), 5.23 (s, 1H), 3.34 (見かけ上のブロードのs, 2H), 3.05 (見かけ上のブロードのs, 2H), 1.95 (見かけ上のブロードのs, 4H); 保持時間=0.30分 (条件 1); ＞98％ 均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C12H16NO2として計算；計算値: 206.12; 実測値 206.25.
【０１０７】
Cap-6
【化２５】
2011511832.tif 000031
Cap-6のTFA塩を、Cap-5の製造方法を用いて、(R)-2-フェニルグリシンおよび1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタンから合成した。 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 12.20 (ブロードのs, 1H), 7.50 (m, 5H), 4.92 (s, 1H), 3.78 (見かけ上のブロードのs, 4H), 3.08 (見かけ上のブロードのs, 2H), 2.81 (見かけ上のブロードのs, 2H); 保持時間=0.32分 (条件 1); ＞98％; LC/MS: [M+H]+ C12H16NO3として計算；計算値: 222.11; 実測値 222.20; HRMS:  [M+H]+ C12H16NO3として計算；計算値: 222.1130; 実測値 222.1121.  
【０１０８】
Cap-7
【化２６】
2011511832.tif 000032
冷却した(-5℃)、(S)-ベンジル 2-ヒドロキシ-2-フェニルアセテート(10.0 g, 41.3 mmol)、トリエチルアミン(5.75 mL, 41.3 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(0.504 g, 4.13 mmol)のCH2Cl2(200 mL)溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド(8.65 g, 45.4 mmol)のCH2Cl2(200 mL)溶液を、温度を-5℃から0℃に維持しながら滴加した。該反応液を0℃で9時間撹拌した後、フリーザー(-25℃)で14時間保存した。周囲温度に解凍して、水(200 mL)、1N HCl(100 mL)および食塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮して2-フェニル-2-(トシルオキシ)酢酸ベンジルを粘稠性の油状物として得て、それを静置で固化させた(16.5 g)。該生成物のキラル整合性（chiral integrity）を確認せず、さらなる精製も行わずに次の工程に用いた。 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 7.78 (d, J= 8.6, 2H), 7.43-7.29 (m, 10H), 7.20 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.16 (d, J=12.5, 1H), 5.10 (d, J=12.5, 1H), 2.39 (s, 3H).  保持時間=3.00 (条件 3); ＞90％ 均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C22H20NaO5Sとして計算；計算値: 419.09; 実測値 419.04. 
【０１０９】
2-フェニル-2-(トシルオキシ)酢酸ベンジル(6.0 g, 15.1 mmol)、1-メチルピペラジン(3.36 mL, 30.3 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(13.2 mL, 75.8 mmol)のTHF(75 mL)溶液を、65℃で7時間加熱した。該反応液を周囲温度に冷却し、該揮発性成分を減圧除去した。該残渣を酢酸エチルおよび水間に分配し、該有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 酢酸エチル)により精製して、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-フェニル酢酸ベンジルをオレンジがかった-茶色の粘稠性の油状物として得た(4.56 g)。キラルHPLC分析(Chiralcel OD-H)により、該サンプルは38.2〜58.7の比率のエナンチオマーの混合物であることが示された。該エナンチオマーの分離を以下のとおり達成した:該生成物を120 mLのエタノール/ヘプタン(1:1)に溶解させ、75 mL/分で85:15 ヘプタン/エタノールにより溶出するキラルHPLCカラム(Chiracel OJ, 5 cm ID x 50 cm L, 20 μm)に注入(5 mL/注入)して、220 nmでモニタリングした。エナンチオマー-1 (1.474 g)およびエナンチオマー-2 (2.2149 g)を粘稠性の油状物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ=7.26, 500 MHz) 7.44-7.40 (m, 2H), 7.33-7.24 (m, 6H), 7.21-7.16 (m, 2H), 5.13 (d, J=12.5, 1H), 5.08 (d, J=12.5, 1H), 4.02 (s, 1H), 2.65-2.38 (見かけ上のブロードのs, 8H), 2.25 (s, 3H).  保持時間=2.10 (条件 3); ＞98％ 均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C20H25N2O2として計算；計算値: 325.19; 実測値 325.20. 
【０１１０】
2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-フェニル酢酸ベンジル(1.0 g, 3.1 mmol)のいずれかのエナンチオマーのメタノール(10 mL)溶液を、10％ Pd/C(120 mg)／メタノール(5.0 mL)懸濁液に添加した。該反応混合液を、注意深いモニタリングの下で、水素のバルーンで50分未満処理した。反応の完了後ただちに、該触媒を珪藻土(セライト(登録商標))により濾過し、該濾液を減圧濃縮して、フェニル酢酸の混入したCap-7を、黄褐色の泡状物質として得た(867.6 mg; 量は上記の理論的収量である)。該生成物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 7.44-7.37 (m, 2H), 7.37-7.24 (m, 3H), 3.92 (s, 1H), 2.63-2.48 (app. bs, 2H), 2.48-2.32 (m, 6H), 2.19 (s, 3H); 保持時間=0.31 (条件 2); ＞90％ 均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C13H19N2O2として計算；計算値: 235.14; 実測値 235.15; HRMS:  [M+H]+ C13H19N2O2として計算；計算値: 235.1447; 実測値 235.1440.  
【０１１１】
Cap-8およびCap-9の合成は、SN2置換工程(すなわち、Cap-8については4-ヒドロキシピペリジン、Cap-9については(S)-3-フルオロピロリジン)における適当なアミンおよび各々の立体異性の中間体の分離に関する改変条件を用いることにより、上記のCap-7の合成に従って実施した。
【０１１２】
Cap-8
【化２７】
2011511832.tif 000033
中間体2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸ベンジルのエナンチオマー分離を、以下の条件を用いることにより達成した: 該化合物(500 mg)をエタノール/ヘプタン(5 mL/45 mL)に溶解させた。得られた溶液を、10 mL/分で80:20 ヘプタン/エタノールを用いて溶出するキラルHPLCカラム(Chiracel OJ, 2 cm ID x 25 cm L, 10 μm)に注入(5 mL/注入)し、220 nmでモニタリングし、186.3 mgのエナンチオマー-1および209.1 mgのエナンチオマー-2を明黄色の粘稠性の油状物として得た。これらのベンジルエステルをCap-7の製造に従って水素化分解して、Cap-8を得た: 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) 7.40 (d, J=7, 2H), 7.28-7.20 (m, 3H), 3.78 (s 1H), 3.46 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.42 (m, 2H)。 保持時間=0.28 (条件 2); ＞98％ 均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C13H18NO3として計算；計算値: 236.13; 実測値 236.07; HRMS: [M+H]+ C13H18NO3として計算；計算値: 236.1287; 実測値 236.1283.  
【０１１３】
Cap-9
【化２８】
2011511832.tif 000034
中間体2-((S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸ベンジルのジアステレオマー分離は、以下の条件を用いて達成した:該エステル(220 mg)を、10バール圧、流速70 mL/分、温度35℃で、0.1％TFAを含有する95％CO2/5％メタノールにより溶出するキラルHPLCカラム(Chiracel OJ-H, 0.46 cm ID x 25 cm L, 5 μm)で分離した。各々の立体異性体についてのHPLC溶出物を濃縮して、該残渣をCH2Cl2(20 mL)中に溶解させ、水性媒体(10 mL水 + 1 mL飽和NaHCO3溶液)で洗浄した。該有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮して92.5 mgのフラクション-1および59.6 mgのフラクション-2を得た。これらのベンジルエステルをCap-7の製造に従って水素化分解して、Caps 9aおよび9bを製造した。Cap-9a(ジアステレオマー-1;該サンプルはH2O/メタノール/TFA溶媒を用いた逆相HPLCでの精製により得られたTFA塩である): 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 400 MHz) 7.55-7.48 (m, 5H), 5.38 (mのd, J=53.7, 1H), 5.09 (ブロードのs, 1H), 3.84-2.82 (ブロードのm, 4H), 2.31-2.09 (m, 2H).  保持時間=0.42 (条件 1); >95％ 均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C12H15FNO2として計算；計算値: 224.11; 実測値 224.14; Cap-9b (ジアステレオマー-2): 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 400 MHz) 7.43-7.21 (m, 5H), 5.19 (mのd, J=55.9, 1H), 3.97 (s, 1H), 2.95-2.43 (m, 4H), 2.19-1.78 (m, 2H).  保持時間=0.44 (条件 1); LC/MS: [M+H]+ C12H15FNO2として計算；計算値: 224.11; 実測値 224.14.  
【０１１４】
Cap-10
【化２９】
2011511832.tif 000035
メタノール(15 mL)中のD-プロリン(2.0 g, 17 mmol)およびホルムアルデヒド(2.0 mLの37重量％／H2O)の溶液に、10％ Pd/C(500 mg)／メタノール(5 mL)懸濁液を添加した。該混合液を水素のバルーン下で23時間撹拌した。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、減圧濃縮して、Cap-10をオフホワイト色の固形物として得た(2.15 g)。 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) 3.42 (m, 1H), 3.37 (dd, J=9.4, 6.1, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.21-2.13 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 1H).  保持時間=0.28 (条件 2); ＞98％ 均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C6H12NO2として計算；計算値: 130.09; 実測値 129.96.  
【０１１５】
Cap-11
【化３０】
2011511832.tif 000036
メタノール(20 mL)中の、(2S,4R)-4-フルオロピロリジン-2-カルボン酸(0.50 g, 3.8 mmol)、ホルムアルデヒド(0.5 mLの37重量％／H2O)、12 N HCl(0.25 mL)および10％ Pd/C(50 mg)の混合液を、水素のバルーン下で19時間撹拌した。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過して、該濾液を減圧濃縮した。該残渣をイソプロパノールから再結晶化して、Cap-11のHCl塩を白色の固形物として得た(337.7 mg)。 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) 5.39 (d m, J=53.7, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.90 (ddd, J=31.5, 13.5, 4.5, 1H), 3.33 (dd, J=25.6, 13.4, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.39-2.26 (m, 1H).  保持時間=0.28 (条件 2); ＞98％ 均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C6H11FNO2として計算；計算値: 148.08; 実測値 148.06. 
【０１１６】
Cap-12
【化３１】
2011511832.tif 000037
L-アラニン(2.0 g, 22.5 mmol)を10％炭酸ナトリウム水溶液(50 mL)に溶解させ、クロロギ酸メチル(4.0 mL)のTHF(50 mL)溶液をそれに添加した。該反応混合液を周囲条件下で4.5時間撹拌し、減圧濃縮した。得られた白色の固形物を水に溶解させ、1N HClを用いてpH〜2-3に酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル(3 x 100 mL)で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して、無色の油状物を得た(2.58 g)。500 mgのこの物質を逆相HPLC(H2O/メタノール/TFA)により精製して、150 mgのCap-12を無色の油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) 7.44 (d, J=7.3, 0.8H), 7.10 (ブロードのs, 0.2H), 3.97 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.25 (d, J=7.3, 3H).
【０１１７】
Cap-13
【化３２】
2011511832.tif 000038
メタノール(30 mL)中のL-アラニン(2.5 g, 28 mmol)、ホルムアルデヒド(8.4 g, 37重量％)、1N HCl(30 mL)および10％ Pd/C(500 mg)の混合液を、水素雰囲気下(50 psi)で5時間撹拌した。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、該濾液を減圧濃縮してCap-13のHCl塩を油状物として得て、減圧下で静置して固化させた(4.4 g;該量は上記の理論的収量である)。該生成物をさらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 12.1 (ブロードのs, 1H), 4.06 (q, J=7.4, 1H), 2.76 (s, 6H), 1.46 (d, J=7.3, 3H).  
【０１１８】
Cap-14
【化３３】
2011511832.tif 000039
工程1:(R)-(-)-D-フェニルグリシン tert-ブチルエステル(3.00 g, 12.3 mmol)、NaBH3CN(0.773 g, 12.3 mmol)、KOH(0.690 g, 12.3 mmol)および酢酸(0.352 mL, 6.15 mmol)の混合液をメタノール中において0℃で撹拌した。この混合液に、グルタルアルデヒド(2.23 mL, 12.3 mmol)を5分かけて滴加した。該反応混合液を撹拌して周囲温度に昇温させ、同じ温度で16時間撹拌を続けた。続いて、該溶媒を除去し、該残渣を10％ NaOH水溶液と酢酸エチルに分配した。該有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、乾固するまで濃縮して澄明な油状物を得た。この物質を逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 30 x 100mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)により精製して、中間体エステル(2.70 g, 56％)を澄明な油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.44 (m, 3H), 7.40-7.37 (m, 2H), 3.87 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.59 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.99 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.59 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.82 (d, J=1.82 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H).  LC/MS: C17H25NO2として計算；計算値: 275; 実測値: 276 (M+H)+.  
工程2:撹拌した中間体エステル(1.12g, 2.88mmol)／ジクロロメタン(10 mL)溶液に、TFA(3 mL)を添加した。該反応混合液を周囲温度で4時間撹拌した後、乾固するまで濃縮して淡黄色の油状物を得た。該油状物を逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 30 x 100mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)を用いて精製した。適当なフラクションを合わせて乾固するまで減圧濃縮した。次いで、該残渣を最少量のメタノールに溶解させ、MCX LP抽出カートリッジに(2 x 6 g)アプライした。該カートリッジをメタノール(40 mL)ですすいだ後、2Mアンモニア／メタノール(50 mL)を用いて目的の化合物を溶出した。生成物含有フラクションを合わせて濃縮し、該残渣を水に溶解させた。この溶液を凍結乾燥させて、表題の化合物(0.492 g, 78％)を淡黄色の固形物として得た。 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.50 (s, 5H), 5.13 (s, 1H), 3.09 (ブロードのs, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.48 (ブロードのs, 2H).  LC/MS: C13H17NO2として計算；計算値: 219; 実測値: 220 (M+H)+.  
【０１１９】
Cap-15
【化３４】
2011511832.tif 000040
工程1; (S)-1-フェニルエチル 2-ブロモ-2-フェニルアセテート: 乾燥ジクロロメタン(100 mL)中のα-ブロモフェニル酢酸(10.75 g, 0.050 mol)、(S)-(-)-1-フェニルエタノール(7.94 g, 0.065 mol)およびDMAP(0.61 g, 5.0 mmol)の混合液に、固体のEDCI(12.46 g, 0.065 mol)を一度に添加した。得られた溶液をAr下において室温で18時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、洗浄し(H2O x 2、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して淡黄色の油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2/ヘキサン-酢酸エチル, 4:1)で処理して表題の化合物(11.64 g, 73％)を白色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.17 (m, 10H), 5.95 (q, J=6.6 Hz, 0.5H), 5.94 (q, J=6.6 Hz, 0.5H), 5.41 (s, 0.5H), 5.39 (s, 0.5H), 1.58 (d, J=6.6 Hz, 1.5H), 1.51 (d, J=6.6 Hz, 1.5H).
【０１２０】
工程2; (S)-1-フェニルエチル(R)-2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート: (S)-1-フェニルエチル 2-ブロモ-2-フェニルアセテート(0.464 g, 1.45 mmol)／THF(8 mL)溶液に、トリエチルアミン(0.61 mL, 4.35 mmol)を添加し、続いてテトラブチルアンモニウムヨージド(0.215 g, 0.58 mmol)を添加した。該反応混合液を室温で5分間撹拌した後、4-メチル-4-ヒドロキシピペリジン(0.251 g, 2.18 mmol)／THF(2 mL)溶液を添加した。該混合液を室温で1時間撹拌した後、55-60℃(油浴温度)で4時間加熱した。冷却した反応混合液を、次いで、酢酸エチル(30 mL)で希釈し、洗浄し(H2O x2、食塩水)、乾燥させ(MgSO4)、濾過して濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0-60％ 酢酸エチル-ヘキサン)により精製して、まず第一に表題の化合物の(S,R)-異性体(0.306 g, 60％)を白色の固形物として得て、次に対応する(S,S)-異性体(0.120 g, 23％)もまた白色の固形物として得た。(S,R)-異性体:  1H NMR (CD3OD) δ 7.51-7.45 (m, 2H), 7.41-7.25 (m, 8H), 5.85 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 2.56-2.45 (m, 2H), 2.41-2.29 (m, 2H), 1.71-1.49 (m, 4H), 1.38 (d,  J=6.6 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H).  LCMS: C22H27NO3として計算；計算値: 353; 実測値: 354 (M+H)+.  (S,S)-異性体:  1H NMR (CD3OD) δ 7.41-7.30 (m, 5H), 7.20-7.14 (m, 3H), 7.06-7.00 (m, 2H), 5.85 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.51 (dt, J=6.6, 3.3 Hz, 1H), 2.44-2.31 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 3H), 1.50 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H).  LCMS: C22H27NO3として計算；計算値: 353; 実測値: 354 (M+H)+.  
【０１２１】
工程3; (R)-2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸: (S)-1-フェニルエチル(R)-2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(0.185 g, 0.52 mmol)／ジクロロメタン(3 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1 mL)を添加し、該混合液を室温で2時間撹拌した。続いて、揮発物を減圧除去し、該残渣を逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 20 x 100mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)により精製して、表題の化合物(TFA塩として)を淡い青みがかった固形物として得た(0,128 g, 98％).  LCMS: C14H19NO3として計算；計算値: 249; 実測値: 250 (M+H)+.
【０１２２】
Cap-16
【化３５】
2011511832.tif 000041
工程1; (S)-1-フェニルエチル 2-(2-フルオロフェニル)アセテート: CH2Cl2(100 mL)中の2-フルオロフェニル酢酸(5.45 g, 35.4 mmol)、(S)-1-フェニルエタノール(5.62 g, 46.0 mmol)、EDCI(8.82 g, 46.0 mmol)およびDMAP(0.561 g, 4.60 mmol)の混合液を、室温で12時間撹拌した。次いで、該溶媒を濃縮し、該残渣をH2O-酢酸エチルで分配した。相を分離し、該水層を酢酸エチル(2x)で逆抽出した。有機相を合わせて洗浄し(H2O、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage/ 0-20％ 酢酸エチル-ヘキサン)により精製して、表題の化合物を無色の油状物として得た(8.38 g, 92％)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32-7.23 (m, 7H), 7.10-7.04 (m, 2), 5.85 (q, J=6.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 1.48 (d, J=6.5 Hz, 3H).  
【０１２３】
工程2; (R)-((S)-1-フェニルエチル)2-(2-フルオロフェニル)-2-(ピペリジン-1-イル)アセテート: (S)-1-フェニルエチル 2-(2-フルオロフェニル)アセテート(5.00 g, 19.4 mmol)／THF(1200 mL)溶液に、0℃で、DBU(6.19 g, 40.7 mmol)を添加し、該溶液を30分間撹拌しながら室温に昇温させた。次いで、該溶液を-78℃に冷却し、CBr4(13.5 g, 40.7 mmol)／THF(100 mL)溶液を添加し、該混合液を-10℃に昇温させて、この温度で2時間撹拌した。該反応混合液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、層を分離した。該水層を酢酸エチル(2x)で逆抽出し、有機相を合わせて洗浄し(H2O、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。該残渣にピペリジン(5.73 mL, 58.1 mmol)を添加し、該溶液を室温で24時間撹拌した。次いで、揮発物を減圧濃縮し、該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage/ 0-30％ ジエチルエーテル-ヘキサン)により精製して、未反応の出発物質(2.53 g, 51％)とともに、ジアステレオマーの純粋な混合物(1H NMRにより、2:1の比)を黄色の油状物として得た(2.07 g, 31％)。該ジアステレオマー混合物(Biotage/ 0-10％ ジエチルエーテル-トルエン)をさらにクロマトグラフィーで処理して、表題の化合物を無色の油状物として得た(0.737 g, 11％)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52  (ddd, J=9.4, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.40 (m, 1), 7.23 - 7.23 (m, 4H), 7.02 - 7.23 (m, 4H), 5.86 (q, J=6.6 Hz,  1H), 4.45 (s, 1H), 2.39 - 2.45 (m, 4H), 1.52 - 1.58 (m, 4H), 1.40 - 1.42 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.6 Hz, 3H).  LCMS: C21H24FNO2として計算；計算値: 341; 実測値: 342 (M+H)+.
【０１２４】
工程3; (R)-2-(2-フルオロフェニル)-2-(ピペリジン-1-イル)酢酸: エタノール(30 mL)中の(R)-((S)-1-フェニルエチル)2-(2-フルオロフェニル)-2-(ピペリジン-1-イル)アセテート(0.737 g, 2.16 mmol)および20％ Pd(OH)2/C(0.070 g)の混合液を、室温および大気圧(H2バルーン)で2時間、水素化した。次いで、該溶液をArでパージし、珪藻土(セライト（登録商標))により濾過し、減圧濃縮した。これにより、表題の化合物を無色の固形物として得た(0.503 g, 98％)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65  (ddd, J=9.1, 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.21-7.30 (m, 2H), 3.07-3.13 (m, 4H), 1.84 (ブロードのs, 4H), 1.62 (ブロードのs, 2H).  LCMS: C13H16FNO2として計算；計算値: 237; 実測値: 238 (M+H)+.  
【０１２５】
Cap-17
【化３６】
2011511832.tif 000042
工程1; (S)-1-フェニルエチル(R)-2-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート: (S)-1-フェニルエチル 2-ブロモ-2-フェニルアセテート(1.50 g, 4.70 mmol)／THF(25 mL)溶液に、トリエチルアミン(1.31 mL, 9.42 mmol)を添加し、続いてテトラブチルアンモニウムヨージド(0.347 g, 0.94 mmol)を添加した。該反応混合液を室温で5分間撹拌した後、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン(1.00 g, 5.64 mmol)／THF(5 mL)溶液を添加した。該混合液を16時間撹拌した後、酢酸エチル(100 mL)で希釈し、洗浄し(H2O x2、食塩水)、乾燥させ(MgSO4)、濾過して濃縮した。該残渣をシリカゲルカラム(0-60％ 酢酸エチル-ヘキサン)で精製して、1H NMRによる判定として約2:1のジアステレオマーの混合物を得た。超臨界流体クロマトグラフィー(Chiralcel OJ-H, 30 x 250mm; 35℃で、20％エタノール／CO2)を用いてこれらの異性体の分離を行い、まず第一に表題の化合物の(R)-異性体(0.534 g, 27％)を黄色の油状物として得て、次に対応する(S)-異性体(0.271 g, 14％)もまた黄色の油状物として得た。(S,R)-異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55-7.47 (m, 4H), 7.44-7.25 (m, 10H), 7.25-7.17 (m, 1H), 5.88 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.64 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.40 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.20 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 2.10 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 1.72-1.57 (m, 2H), 1.53 (d, J=6.5 Hz, 3H).  LCMS: C27H29NO3として計算；計算値: 415; 実測値: 416 (M+H)+; (S,S)-異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55-7.48 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 5H), 7.25-7.13 (m, 4H), 7.08-7.00 (m, 2H), 5.88 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.68 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.42 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.25 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 2.12 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 1.73 (dd, J=13.6, 3.0 Hz, 1H), 1.64 (dd, J=13.6, 3.0 Hz, 1H), 1.40 (d, J=6.6 Hz, 3H).  LCMS: C27H29NO3として計算；計算値: 415; 実測値: 416 (M+H)+.
【０１２６】
Ｃａｐ−１７の合成における工程１で用いたものに類似する方法で、以下のエステルを製造した。
【表２−１】
2011511832.tif 000043
【表２−２】
2011511832.tif 000044
【０１２７】
中間体１７ｂ〜１７ｄについての保持時間決定用キラルＳＦＣ条件
条件 1
カラム: Chiralpak AD-H カラム, 4.6x250 mm, 5μm
溶媒: 0.1％DEAを含む90％CO2-10％メタノール
温度: 35℃
圧力: 150バール
流速: 2.0 mL/分
220 nmでUV測定
注入: 1.0 mg/3mL メタノール
【０１２８】
条件 2
カラム: Chiralcel  OD-H カラム, 4.6x250 mm, 5μm
溶媒: 0.1％DEAを含む90％CO2-10％メタノール
温度: 35℃
圧力: 150バール
流速: 2.0 mL/分
220 nmでUV測定
注入: 1.0 mg/mLメタノール
【０１２９】
Cap 17、工程2; (R)-2-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸: (S)-1-フェニルエチル(R)-2-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(0.350 g, 0.84 mmol)／ジクロロメタン(5 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1 mL)を添加し、該混合液を室温で2時間撹拌した。続いて、揮発物を減圧除去し、該残渣を逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 20 x 100mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)により精製して、表題の化合物(TFA塩として)を白色の固形物として得た(0.230 g, 88％)。 LCMS: C19H21NO3として計算；計算値: 311; 実測値: 312 (M+H)+.
【０１３０】
同様の方法で、以下のカルボン酸を製造した。
【表３】
2011511832.tif 000045
【０１３１】
中間体１７ａ〜１７ｄについての保持時間決定用ＬＣＭＳ条件
条件 1
カラム: Phenomenex-Luna 4.6 X 50 mm  S10
開始％B=0
最終％B=100
グラジエント時間=4分
流速=4 mL/分
波長=220
溶媒A=10％メタノール- 90％H2O - 0.1％TFA
溶媒B=90％メタノール- 10％H2O - 0.1％TFA
【０１３２】
条件 2
カラム: Waters-Sunfire  4.6 X 50 mm  S5
開始％B=0
最終％B=100
グラジエント時間=2分
流速=4 mL/分
波長=220
溶媒A=10％メタノール- 90％H2O - 0.1％TFA
溶媒B=90％メタノール- 10％H2O - 0.1％TFA
【０１３３】
条件 3
カラム: Phenomenex 10μ  3.0 X 50 mm
開始％B=0
最終％B=100
グラジエント時間=2分
流速=4 mL/分
波長=220
溶媒A=10％メタノール- 90％H2O - 0.1％TFA
溶媒B=90％メタノール- 10％H2O - 0.1％TFA
【０１３４】
Cap-18
【化３７】
2011511832.tif 000046
工程1; (R,S)-エチル 2-(4-ピリジル)-2-ブロモアセテート: 4-ピリジル酢酸エチル(1.00 g, 6.05 mmol)／乾燥THF(150 mL)溶液に、アルゴン下において0℃で、DBU(0.99 mL, 6.66 mmol)を添加した。該反応混合液を30分かけて室温に昇温させた後、-78℃に冷却した。この混合液にCBr4(2.21 g, 6.66 mmol)を添加し、-78℃で2時間撹拌を続けた。次いで、該反応混合液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、相を分離した。該有機相を洗浄し(食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた黄色の油状物をすぐにフラッシュクロマトグラフィー(SiO2/ヘキサン-酢酸エチル, 1:1)により精製して、表題の化合物(1.40 g, 95％)をやや不安定な黄色の油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (dd, J=4.6, 1.8 Hz, 2H), 7.45 (dd, J=4.6, 1.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.21-4.29 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H).  LCMS: C9H10BrNO2として計算；計算値: 242, 244; 実測値: 243, 245 (M+H)+.
【０１３５】
工程2; (R,S)-エチル 2-(4-ピリジル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)アセテート: (R,S)-エチル 2-(4-ピリジル)-2-ブロモアセテート(1.40 g, 8.48 mmol)／DMF(10 mL)溶液に、室温で、ジメチルアミン(2M／THF, 8.5 mL, 17.0 mmol)を添加した。反応の完了後(tlcによる判定として)、揮発物を減圧除去し、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage,  40+M SiO2 カラム; 50％-100％ 酢酸エチル-ヘキサン)により精製して、表題の化合物(0.539 g, 31％)を淡黄色の油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  8.58 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.92 (s, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.22 (t, J=7.0 Hz).  LCMS: C11H16N2O2として計算；計算値: 208; 実測値: 209 (M+H)+.  
【０１３６】
工程3; (R,S)-2-(4-ピリジル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)酢酸: THF-メタノール-H2O (1:1:1, 6 mL)混合液中の(R,S)-エチル 2-(4-ピリジル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)アセテート(0.200 g, 0.960 mmol)溶液に、粉末のLiOH(0.120 g, 4.99 mmol)を室温で添加した。該溶液を3時間撹拌した後、1N HClを用いてpH6に酸性化した。該水相を酢酸エチルで洗浄し、その後凍結乾燥させて表題の化合物の二塩酸塩を黄色の固形物として得た(LiCl含有)。該生成物をそのまま、その後の工程に用いた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J=5.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.56 (s, 1H), 2.21 (s, 6H).  
【０１３７】
以下の実施例を、上記のメソッドを用いて同様の方法で製造した。
【表４−１】
2011511832.tif 000047
【表４−２】
2011511832.tif 000048
【０１３８】
Cap-37
【化３８】
2011511832.tif 000049
工程1; (R,S)-エチル 2-(キノリン-3-イル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)-アセテート: N,N-ジメチルアミノ酢酸エチル(0.462 g, 3.54 mmol)、K3PO4(1.90 g, 8.95 mmol)、Pd(t-Bu3P)2(0.090 g, 0.176 mmol)およびトルエン(10 mL)の混合液を、Ar気流バブルにより15分間脱気した。次いで、該反応混合液を100℃で12時間加熱し、その後室温に冷却してH2Oに注ぎ入れた。該混合液を酢酸エチル(2x)で抽出し、有機相を合わせて洗浄し(H2O、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。該残渣をまず逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 30 x 100mm; CH3CN-H2O-5 mM NH4OAc)により精製し、次いでフラッシュクロマトグラフィー(SiO2/ヘキサン-酢酸エチル, 1:1)により精製して、表題の化合物(0.128 g, 17％)をオレンジ色の油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  8.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.03-8.01 (m, 2H), 7.77 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.13 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.15 (t, J=7.0 Hz, 3H).  LCMS: C15H18N2O2として計算；計算値: 258; 実測値: 259 (M+H)+.  
【０１３９】
工程2; (R,S) 2-(キノリン-3-イル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)酢酸: (R,S)-エチル 2-(キノリン-3-イル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)アセテート(0.122 g, 0.472 mmol)および6M HCl(3 mL)の混合液を、100℃で12時間加熱した。該溶媒を減圧除去して、表題の化合物の二塩酸塩(0.169 g, ＞100％)を淡黄色の泡状物質として得た。該未精製の物質をさらなる精製は行わずにその後の工程に用いた。 LCMS: C13H14N2O2として計算；計算値: 230; 実測値: 231 (M+H)+.
【０１４０】
Cap-38
【化３９】
2011511832.tif 000050
工程1; (R)-((S)-1-フェニルエチル)2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)酢酸および(S)-((S)-1-フェニルエチル)2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)酢酸: CH2Cl2(40 mL)中の(RS)-2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)酢酸(2.60 g, 13.19 mmol)、DMAP(0.209 g, 1.71 mmol)および(S)-1-フェニルエタノール(2.09 g, 17.15 mmol)の混合液にEDCI(3.29 g, 17.15 mmol)を添加し、該混合液を室温で12時間撹拌した。その後、該溶媒を減圧除去し、該残渣を酢酸エチル-H2Oで分配した。層を分離し、該水層を酢酸エチル(2x)で逆抽出し、有機相を合わせて洗浄し(H2O、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage/ 0-50％ ジエチルエーテル-ヘキサン)により精製した。得られた純粋なジアステレオマー混合物を、次いで、逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 30 x 100mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)により分離し、まず第一に(S)-1-フェネチル(R)-2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)アセテート(0.501 g, 13％)、次に(S)-1-フェネチル(S)-2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)-アセテート(0.727 g.  18％)を、両者ともそれらのTFA塩として得た。(S,R)-異性体:  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ  7.65-7.70 (m, 1H), 7.55-7.60 (ddd, J=9.4, 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 5H), 6.04 (q, J=6.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 2.84 (s, 6H), 1.43 (d, J=6.5 Hz, 3H).  LCMS: C18H20FNO2として計算；計算値: 301; 実測値: 302 (M+H)+; (S,S)-異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58-7.63 (m, 1H), 7.18-7.31 (m, 6H), 7.00 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 2H), 6.02 (q, J=6.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 2.88 (s, 6H), 1.54 (d, J=6.5 Hz, 3H).  LCMS: C18H20FNO2として計算；計算値: 301; 実測値: 302 (M+H)+.  
【０１４１】
工程2; (R)-2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)酢酸: エタノール(30 mL)中の(R)-((S)-1-フェニルエチル)2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)アセテートTFA塩(1.25 g, 3.01 mmol)および20％ Pd(OH)2/C(0.125 g)の混合液を、室温および大気圧(H2バルーン)で4時間水素化した。次いで、該溶液をArでパージし、珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、減圧濃縮した。これにより表題の化合物を無色の固形物として得た(0.503 g, 98％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ  7.53-7.63 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 2.86 (s, 6H).  LCMS: C10H12FNO2として計算；計算値: 197; 実測値: 198 (M+H)+.
該S-異性体は、同様の方法で、(S)-((S)-1-フェニルエチル)2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)アセテートTFA塩から得られた。
【０１４２】
Cap-39
【化４０】
2011511832.tif 000051
(R)-(2-クロロフェニル)グリシン(0.300 g, 1.62 mmol)、ホルムアルデヒド(35％水溶液, 0.80 mL, 3.23 mmol)および20％ Pd(OH)2/C(0.050 g)の混合液を室温および大気圧(H2バルーン)で4時間水素化した。次いで、該溶液をArでパージし、珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過して、減圧濃縮した。該残渣を逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 30 x 100mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)により精製して、表題の化合物(R)-2-(ジメチルアミノ)-2-(2-クロロフェニル)酢酸のTFA塩を無色の油状物として得た(0.290 g, 55％)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59-7.65 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 2.87 (s, 6H).  LCMS: C10H12ClNO2として計算；計算値: 213, 215; 実測値: 214, 216 (M+H)+.  
【０１４３】
Cap-40
【化４１】
2011511832.tif 000052
氷冷したH2O(5.5 mL)中の(R)-(2-クロロフェニル)グリシン(1.00 g, 5.38 mmol)およびNaOH(0.862 g, 21.6 mmol)の溶液に、クロロギ酸メチル(1.00 mL, 13.5 mmol)を滴加した。該混合液を0℃で1時間撹拌した後、濃HCl(2.5 mL)の添加により酸性化した。該混合液を酢酸エチル(2x)で抽出し、有機相を合わせて洗浄し(H2O、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して表題の化合物(R)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(2-クロロフェニル)酢酸を黄-オレンジ色の泡状物質として得た(1.31 g, 96％)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 - 7.43 (m, 2H), 7.29 - 7.31 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 3.65 (s, 3H).  LCMS: C10H10ClNO4として計算；計算値: 243, 245; 実測値: 244, 246 (M+H)+.  
【０１４４】
Cap-41
【化４２】
2011511832.tif 000053
2-(2-(クロロメチル)フェニル)酢酸(2.00 g, 10.8 mmol)／THF(20 mL)懸濁液にモルホリン(1.89 g, 21.7 mmol)を添加し、該溶液を室温で3時間撹拌した。次いで、該反応混合液を酢酸エチルで希釈し、H2O(2x)で抽出した。該水相を凍結乾燥させて、該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage/ 0-10％ メタノール-CH2Cl2)により精製して、表題の化合物2-(2-(モルホリノメチル)フェニル)酢酸を無色の固形物として得た(2.22 g, 87％)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37-7.44 (m, 3H), 7.29-7.33 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.83 (ブロードのs, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.14 (ブロードのs, 4H).  LCMS: C13H17NO3として計算；計算値: 235; 実測値: 236 (M+H)+.
【０１４５】
Cap-41に記載の方法を用いて、以下のcapを同様に製造した。
【表５】
2011511832.tif 000054
【０１４６】
Cap-45
【化４３】
2011511832.tif 000055
HMDS(1.85 mL, 8.77 mmol)を(R)-2-アミノ-2-フェニル酢酸 p-トルエンスルホネート(2.83 g, 8.77 mmol)／CH2Cl2(10 mL)懸濁液に添加し、該混合液を室温で30分間撹拌した。メチルイソシアナート(0.5 g, 8.77 mmol)を一度に添加し、30分間撹拌を続けた。該反応液をH2O(5 mL)の添加によりクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、H2Oおよびn-ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥させた。(R)-2-(3-メチルウレイド)-2-フェニル酢酸(1.5 g; 82 ％)を白色の固形物として回収し、さらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.54 (d, J=4.88 Hz, 3H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 5.95 (q, J=4.48 Hz, 1H) 6.66 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.26-7.38 (m, 5H) 12.67 (s, 1H).  LCMS: C10H12N2O3として計算；計算値 208.08  実測値 209.121 (M+H)+; HPLC Phenomenex C-18 3.0 × 46 mm, 2分かけて0から100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％TFA, 保持時間=1.38分, 90％ 均一性指数.
【０１４７】
Cap-46
【化４４】
2011511832.tif 000056
Cap-45に記載の方法に従って目的の生成物を製造した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (t, J=7.17 Hz, 3H) 2.94-3.05 (m, 2H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 6.05 (t, J=5.19 Hz, 1H) 6.60 (d, J=7.63 Hz, 1H) 7.26-7.38 (m, 5H) 12.68 (s, 1H).  LCMS: C11H14N2O3として計算；計算値 222.10  実測値 209.121 (M+H)+.
HPLC XTERRA C-18 3.0 × 506 mm, 2分かけて0から100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.2％ H3PO4, B=10％水, 90％メタノール, 0.2％ H3PO4, 保持時間=0.87分, 90％ 均一性指数.
【０１４８】
Cap-47
【化４５】
2011511832.tif 000057
工程1; (R)-tert-ブチル 2-(3,3-ジメチルウレイド)-2-フェニルアセテート:撹拌した、DMF(40 mL)中の(R)-tert-ブチル 2-アミノ-2-フェニルアセテート(1.0 g, 4.10 mmol)およびヒューニッヒ塩基（Hunig's base）(1.79 mL, 10.25 mmol)の溶液に、ジメチルカルバモイルクロリド(0.38 mL, 4.18 mmol)を10分かけて滴加した。室温で3時間撹拌した後、該反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解させた。該有機層をH2O、1N HCl水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。(R)-tert-ブチル 2-(3,3-ジメチルウレイド)-2-フェニルアセテートを白色の固形物として得て(0.86 g; 75％)、さらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (s, 9H) 2.82 (s, 6H) 5.17 (d, J=7.63 Hz, 1H) 6.55 (d, J=7.32 Hz, 1H) 7.24-7.41 (m, 5H).  LCMS: C15H22N2O3として計算；計算値 278.16  実測値 279.23 (M+H)+; HPLC Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 4分かけて0から100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％TFA, 保持時間=2.26分, 97％ 均一性指数.
【０１４９】
工程2; (R)-2-(3,3-ジメチルウレイド)-2-フェニル酢酸: 撹拌した(R)-tert-ブチル 2-(3,3-ジメチルウレイド)-2-フェニルアセテート(0.86 g, 3.10 mmol)／CH2Cl2(250 mL)溶液に、TFA(15 mL)を滴加し、得られた溶液を室温で3時間撹拌した。その後、目的の化合物をEtOAC:ヘキサン(5:20)の混合液により溶液から沈降させ、濾過して取り、減圧下で乾燥させた。(R)-2-(3,3-ジメチルウレイド)-2-フェニル酢酸を白色の固形物として単離し(0.59g, 86％)、さらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.82 (s, 6H) 5.22 (d, J=7.32 Hz, 1H) 6.58 (d, J=7.32 Hz, 1H) 7.28 (t, J=7.17 Hz, 1H) 7.33 (t, J=7.32 Hz, 2H) 7.38-7.43 (m, 2H) 12.65 (s, 1H).  LCMS: C11H14N2O3として計算；計算値: 222.24; 実測値: 223.21 (M+H)+.  HPLC XTERRA C-18 3.0 × 50 mm, 2分かけて0から100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.2％ H3PO4, B=10％水, 90％メタノール, 0.2％ H3PO4, 保持時間=0.75分, 93％ 均一性指数.
【０１５０】
Cap-48
【化４６】
2011511832.tif 000058
工程1; (R)-tert-ブチル 2-(3-シクロペンチルウレイド)-2-フェニルアセテート: 撹拌した、DMF(15 mL)中の(R)-2-アミノ-2-フェニル酢酸塩酸塩(1.0 g, 4.10 mmol)およびヒューニッヒ塩基(1.0 mL, 6.15 mmol)の溶液に、イソシアン酸シクロペンチル(0.46 mL, 4.10 mmol)を10分かけて滴加した。室温で3時間撹拌した後、該反応液を減圧下で濃縮し、得られた残基を酢酸エチルに溶解させた。該有機層をH2Oおよび食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。(R)-tert-ブチル 2-(3-シクロペンチルウレイド)-2-フェニルアセテートを不透明な油状物として得て(1.32 g; 100 ％)、さらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (500 MHz, CD3Cl-D) δ ppm 1.50-1.57 (m, 2H) 1.58-1.66 (m, 2H) 1.87-1.97 (m, 2H) 3.89-3.98 (m, 1H) 5.37 (s, 1H) 7.26-7.38 (m, 5H).  LCMS: C18H26N2O3として計算；計算値318.19  実測値 319.21 (M+H)+; HPLC XTERRA C-18 3.0 × 50 mm, 4分かけて0から100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％TFA, 保持時間=2.82分, 96％ 均一性指数.
【０１５１】
工程2; (R)-2-(3-シクロペンチルウレイド)-2-フェニル酢酸: 撹拌した(R)-tert-ブチル 2-(3-シクロペンチルウレイド)-2-フェニルアセテート(1.31 g, 4.10 mmol)／CH2Cl2(25 mL)溶液に、TFA(4 mL)およびトリエチルシラン(1.64 mL; 10.3 mmol)を滴加し、得られた溶液を室温で6時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、該粗生成物を酢酸エチル/ペンタン中で再結晶化させて、(R)-2-(3-シクロペンチルウレイド)-2-フェニル酢酸を白色の固形物として得た(0.69 g, 64％)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17-1.35 (m, 2H) 1.42-1.52 (m, 2H) 1.53-1.64 (m, 2H) 1.67-1.80 (m, 2H) 3.75-3.89 (m, 1H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 6.12 (d, J=7.32 Hz, 1H) 6.48 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.24-7.40 (m, 5H) 12.73 (s, 1H).  LCMS: C14H18N2O3として計算；計算値: 262.31; 実測値: 263.15 (M+H)+.  HPLC XTERRA C-18 3.0 × 50 mm, 2分かけて0から100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.2％ H3PO4, B=10％水, 90％メタノール, 0.2％ H3PO4, 保持時間=1.24分, 100％ 均一性指数.
【０１５２】
Cap-49
【化４７】
2011511832.tif 000059
撹拌した2-(ベンジルアミノ)酢酸(2.0 g, 12.1 mmol)／ギ酸(91 mL)溶液に、ホルムアルデヒド(6.94 mL, 93.2 mmol)を添加した。70℃で5時間後、該反応混合液を減圧下で20 mLに濃縮し、白色の固形物を沈殿させた。濾過の後、該母液を集めて、さらに減圧下で濃縮して粗生成物を得た。逆相プレパラティブHPLC(Xterra 30 X 100 mm, 220 nmで検出, 流速35 mL/分, 8分かけて0から35％B; A= 90％水, 10％メタノール, 0.1％TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％TFA)により精製して、TFA塩としての表題の化合物2-(ベンジル(メチル)-アミノ)酢酸(723 mg, 33％)を無色のろう状物質として得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.75 (s, 3H) 4.04 (s, 2H) 4.34 (s, 2H) 7.29-7.68 (m, 5H).  LCMS: C10H13NO2として計算；計算値:  179.22; 実測値: 180.20 (M+H)+.
【０１５３】
Cap-50
【化４８】
2011511832.tif 000060
撹拌した3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタン酸(0.50 g, 3.81 mmol)／水(30 mL)溶液に、K2CO3(2.63 g, 19.1 mmol)および塩化ベンジル(1.32 g, 11.4 mmol)を添加した。該反応混合液を周囲温度で18時間撹拌した。該反応混合液を酢酸エチル(30 mL x 2)で抽出し、該水層を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、逆相プレパラティブHPLC(Xterra 30 x 100mm, 220 nmで検出, 流速40 mL/分, 6分かけて20から80％B; A= 90％水, 10％メタノール, 0.1％TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％TFA)により精製して、2-(ベンジル(メチル)アミノ)-3-メチルブタン酸, TFA塩(126 mg, 19％)を無色のろう状物質として得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 (d, 3H) 1.07 (d, 3H) 2.33-2.48 (m, 1H) 2.54-2.78 (m, 3H) 3.69 (s, 1H) 4.24 (s, 2H) 7.29-7.65 (m, 5H).  LCMS: C13H19NO2として計算；計算値:  221.30; 実測値: 222.28 (M+H)+.
【０１５４】
Cap-51
【化４９】
2011511832.tif 000061
Na2CO3(1.83g, 17.2 mmol)をL-バリン(3.9 g, 33.29 mmol)のNaOH(33 mLの1M/H2O, 33 mmol)溶液に添加し、得られた溶液を氷-水浴で冷却した。クロロギ酸メチル(2.8 mL, 36.1 mmol)を15分かけて滴加し、該冷却浴を取り外して、該反応混合液を周囲温度で3.25時間撹拌した。該反応混合液をエーテル(50 mL, 3x)で洗浄し、該水相を氷-水浴で冷却して濃HClでpH1-2の範囲に酸性化し、CH2Cl2(50 mL, 3x)で抽出した。該有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮して、Cap-51を白色の固形物として得た(6 g)。主要な回転異性体についての1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): 12.54 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.6, 1H), 3.84 (dd, J=8.4, 6.0, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 0.87 (m, 6H).  HRMS: [M+H]+ C7H14NO4として計算；計算値: 176.0923; 実測値 176.0922 
【０１５５】
Cap-52
【化５０】
2011511832.tif 000062
Cap-52は、Cap-51の合成について記載した方法に従って、L-アラニンから合成した。 特性解析を目的として、粗物質の一部を逆相HPLC(H2O/MeOH/TFA)により精製して、Cap-52を無色の粘稠性の油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): 12.49 (ブロードのs, 1H), 7.43 (d, J=7.3, 0.88H), 7.09 (見かけ上のブロードのs, 0.12H), 3.97 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.25 (d, J=7.3, 3H).
【０１５６】
Cap-53から-64は、Cap-51の製造に記載した方法に従って、もしあれば記載の改変法を用いて、適当な出発物質から製造した。
【表６−１】
2011511832.tif 000063
【表６−２】
2011511832.tif 000064
【０１５７】
Cap-65
【化５１】
2011511832.tif 000065
冷却(氷-水)した、Na2CO3(0.449 g, 4.23 mmol)、NaOH(8.2 mLの1M/H2O, 8.2 mmol)および(S)-3-ヒドロキシ-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(1.04 g, 7.81 mmol)の混合液に、クロロギ酸メチル(0.65 mL, 8.39 mmol)を5分かけて滴加した。該反応混合液を45分間撹拌した後、該冷却浴を取り外し、さらに3.75時間撹拌を続けた。該反応混合液をCH2Cl2で洗浄し、該水相を氷-水浴で冷却して濃HClでpH1-2の範囲に酸性化した。該揮発性成分を減圧除去して、該残渣をMeOH/CH2Cl2の2:1混合液(15 mL)に溶解させて濾過し、該濾液をロータリーエバポレーターで処理して（rotervaped）、Cap-65を白色の半-粘稠性の泡状物質として得た(1.236 g)。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 6.94 (d, J = 8.5, 0.9 H), 6.53 (ブロードのs, 0.1H), 3.89 (d, J = 8.8, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
【０１５８】
Cap-66および-67は、Cap-65の合成に記載した方法を用いて、適当な市販の出発物質から製造した。
Cap-66
【化５２】
2011511832.tif 000066
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.58 (ブロードのs, 1H), 7.07 (d, J = 8.3, 0.13H), 6.81 (d, J = 8.8, 0.67H), 4.10-4.02 (m, 1.15H), 3.91 (dd, J = 9.1, 3.5, 0.85H), 3.56 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.2, 3H).  [注: NHの主要なシグナルのみを記載した]
【０１５９】
Cap-67
【化５３】
2011511832.tif 000067
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 12.51 (ブロードのs, 1H), 7.25 (d, J = 8.4, 0.75H), 7.12 (ブロードのd, J = 0.4, 0.05H), 6.86 (ブロードのs, 0.08H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.3, 3H).  [注: NHの主要なシグナルのみを記載した]
【０１６０】
Cap-68
【化５４】
2011511832.tif 000068
クロロギ酸メチル(0.38 ml, 4.9 mmol)を、1N NaOH(水溶液)(9.0 ml, 9.0 mmol)、1M NaHCO3(水溶液)(9.0 ml, 9.0 mol)、L-アスパラギン酸β-ベンジルエステル(1.0 g, 4.5 mmol)およびジオキサン(9 ml)の混合液に滴加した。該反応混合液を周囲条件で3時間撹拌した後、酢酸エチル(50 ml, 3x)で洗浄した。該水層を12N HClでpH〜1-2に酸性化し、酢酸エチル(3 x 50 ml)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮してCap-68を淡黄色の油状物として得た(1.37g;量は上記の理論的収量であり、該生成物をさらなる精製は行わずに用いた)。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): δ 12.88 (ブロードのs, 1H), 7.55 (d, J = 8.5, 1H), 7.40-7.32 (m, 5H), 5.13 (d, J = 12.8, 1H), 5.10 (d, J = 12.9, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.87 (dd, J = 16.2, 5.5, 1H), 2.71 (dd, J =16.2, 8.3, 1H).  LC (条件 2): 保持時間= 1.90分; LC/MS: [M+H]+ C13H16NO6として計算；計算値: 282.10; 実測値 282.12.
【０１６１】
Cap-69aおよび-69b
【化５５】
2011511832.tif 000069
冷却した(〜15℃)、アラニン(1.338 g, 15.0 mmol)の水(17 mL)/MeOH(10 mL)溶液に、NaCNBH3(2.416 g, 36.5 mmol)を何回かに分けて添加した。数分後、アセトアルデヒド(4.0 mL, 71.3 mmol)を4分かけて滴加して、該冷却浴を取り外し、該反応混合液を周囲条件で6時間撹拌した。さらなるアセトアルデヒド(4.0 mL)を添加し、該反応液を2時間撹拌した。該反応混合液に、pHが〜1.5に達するまで濃HClをゆっくりと添加し、得られた混合液を40℃で1時間加熱した。ほとんどの揮発性成分を減圧除去し、該残渣をDowex（登録商標）50WX8-100 イオン交換樹脂(カラムを水洗し、該化合物を18 mlのNH4OHと282 mlの水を混合して調製した希NH4OHで溶出した)で精製して、Cap-69(2.0 g)をオフホワイト色の柔らかい吸湿性の固形物として得た。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 3.44 (q, J = 7.1, 1H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.89-2.80 (m, 2H), 1.23 (d, J = 7.1, 3H), 1.13 (t, J = 7.3, 6H).
【０１６２】
Cap-70から-74xは、Cap-69の合成に記載の方法に従って、適当な出発物質を用いることにより製造した。
【表７】
2011511832.tif 000070
【０１６３】
Cap-75
【化５６】
2011511832.tif 000071
Cap-75, 工程a
【化５７】
2011511832.tif 000072
冷却した(氷/水浴)、H-D-Ser-OBzl HCl(2.0 g, 8.6 mmol)の水(25 ml)/メタノール(15 ml)溶液に、NaBH3CN(1.6 g, 25.5 mmol)を添加した。アセトアルデヒド(1.5 ml, 12.5 mmol)を5分かけて滴加し、該冷却浴を取り外し、該反応混合液を周囲条件で2時間撹拌した。該反応液を12N HClで慎重にクエンチし、減圧濃縮した。該残渣を水に溶解させ、逆相HPLC(MeOH/H2O/TFA)で精製して、(R)-ベンジル 2-(ジエチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパノエートのTFA塩を無色の粘稠性の油状物として得た(1.9g)。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): δ 9.73 (ブロードのs, 1H), 7.52-7.36 (m, 5H), 5.32 (d, J = 12.2, 1H), 5.27 (d, J = 12.5, 1H), 4.54-4.32 (m, 1H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.43-3.21 (m, 4H), 1.23 (t, J = 7.2, 6H).  LC/MS (条件 2): 保持時間= 1.38分; LC/MS: [M+H]+ C14H22NO3として計算；計算値: 252.16; 実測値 252.19.
【０１６４】
Cap-75
冷却した(氷-水)、上記で製造したTFA塩(R)-ベンジル 2-(ジエチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパノエート(0.3019 g, 0.8264 mmol)のTHF(3.0 mL)溶液に、NaH(0.0727 g, 1.82 mmol, 60％)を添加し、該混合液を15分間撹拌した。ヨウ化メチル(56 μL, 0.90 mmol)を添加し、該浴を周囲条件に緩和しながら18時間撹拌を続けた。該反応液を水でクエンチし、MeOHで予めコンディショニングしたMCX(6 g)カートリッジにロードし、メタノールで洗浄した後、2N NH3/メタノールで化合物を溶出した。揮発性成分を減圧除去して、(R)-2-(ジエチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸が混入したCap-75を、黄色の半-固形物として得た(100 mg)。該生成物をさらなる精製は行わずにそのまま用いた。
【０１６５】
Cap-76
【化５８】
2011511832.tif 000073
冷却した(〜15℃)、(S)-4-アミノ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(2.17 g, 9.94 mmol)の水/MeOH(各12 mL)溶液に、NaCNBH3(1.60 g, 24.2 mmol)を何回かに分けて添加した。数分後、アセトアルデヒド(2.7 mL, 48.1 mmol)を2分かけて滴加し、該冷却浴を取り外し、該反応混合液を周囲条件で3.5時間撹拌した。さらなるアセトアルデヒド(2.7 mL, 48.1 mmol)を添加し、該反応液を20.5時間撹拌した。ほとんどのMeOH成分を減圧除去し、残った混合液をそのpHが〜1.0に達するまで濃HClで処理し、次いで40℃で2時間加熱した。該揮発性成分を減圧除去し、該残渣を4 M HCl/ジオキサン(20 mL)で処理して、周囲条件で7.5時間撹拌した。該揮発性成分を減圧除去し、該残渣をDowex（登録商標）50WX8-100 イオン交換樹脂(カラムを水洗し、18 mlのNH4OHと282 mlの水から調製した希NH4OHで化合物を溶出した)で精製して、中間体(S)-2-アミノ-4-(ジエチルアミノ)ブタン酸をオフホワイト色の固形物として得た(1.73 g)。
【０１６６】
冷却した(氷-水)、Na2CO3(0.243 g, 2.29 mmol)、NaOH(4.6 mLの1M/H2O, 4.6 mmol)および上記生成物(802.4 mg)の混合液に、クロロギ酸メチル(0.36 mL, 4.65 mmol)を11分かけて滴加した。該反応混合液を55分間撹拌した後、該冷却浴を取り外し、さらに5.25時間撹拌を続けた。該反応混合液を等量の水で希釈し、CH2Cl2(30 mL, 2x)で洗浄し、該水相を氷-水浴で冷却して、濃HClでpH2の範囲まで酸性化した。次いで、該揮発性成分を減圧除去し、該粗物質を、MCX樹脂(6.0g;カラムを水洗し、サンプルを2.0 M NH3/MeOHで溶出した)で遊離-塩基にして、純粋でないCap-76をオフホワイト色の固形物として得た(704 mg)。 1H NMR (MeOH-d4, δ = 3.29 ppm, 400 MHz): δ 3.99 (dd, J = 7.5, 4.7, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.25-3.06 (m, 6H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.3, 6H).  LC/MS: [M+H]+ C10H21N2O4として計算；計算値: 233.15; 実測値 233.24.
【０１６７】
Cap-77aおよび-77b
【化５９】
2011511832.tif 000074
Cap-7について記載の方法に従って、SN2置換工程に7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを用いることにより、および以下の条件を用いて中間体2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-2-フェニル酢酸ベンジルのエナンチオマー分離を達成することにより、Cap-77の合成を行った: 該中間体(303.7 mg)をエタノールに溶解させ、得られた溶液を、キラルHPLCカラム(Chiracel AD-Hカラム, 30 x 250 mm, 5 μm)に注入し、70 mL/分および温度35℃で、90％CO2-10％EtOHを用いて溶出し、124.5 mgのエナンチオマー-1および133.8 mgのエナンチオマー-2を得た。これらのベンジルエステルをCap-7の製造に従って水素化分解して、Cap-77を得た: 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 7.55 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 3H), 4.16 (s, 1H), 3.54 (見かけ上のブロードのs, 2H), 2.08-1.88 (m, 4 H), 1.57-1.46 (m, 4H)。 LC (条件 1): 保持時間= 0.67分; LC/MS: [M+H]+ C14H18BrNO2として計算；計算値: 232.13; 実測値 232.18.  HRMS: [M+H]+ C14H18BrNO2として計算；計算値: 232.1338; 実測値 232.1340.  
【０１６８】
Cap-78
【化６０】
2011511832.tif 000075
MeOH(10 mL)中の(R)-2-(エチルアミノ)-2-フェニル酢酸のHCl塩(Cap-3の合成における中間体; 0.9923 mg, 4.60 mmol)および(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(1.640 g, 9.40 mmol)の混合液に、NaCNBH3(0.5828 g, 9.27 mmol)を添加し、該半-不均一な混合液を油浴により50℃で20時間加熱した。さらなる(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(150 mg, 0.86 mmol)およびNaCNBH3(52 mg, 0.827 mmol)を添加し、該反応混合液をさらに3.5時間加熱した。その後、周囲温度に冷却して、濃HClを用いて〜pH2の範囲まで酸性化し、該混合液を濾過して該濾液をロータリーエバポレーターで処理した。得られた粗物質をi-PrOH(6 mL)に溶解させ、加熱して溶解を効率よくし、溶解しなかった部分を濾過により除去して、該濾液を減圧濃縮した。得られた粗物質の約1/3を逆相HPLC(H2O/MeOH/TFA)で精製して、Cap-78のTFA塩を無色の粘稠性の油状物として得た(353 mg)。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz; D2O交換後): δ 7.56-7.49 (m, 5H), 5.35 (S, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.06 (見かけ上のブロードのs, 1H), 2.66 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.3, 3H), 0.92 (m, 1H), 0.83-0.44 (m, 3H).  LC (条件 1): 保持時間= 0.64分: LC/MS: [M+H]+ C13H18NO2として計算；計算値: 220.13; 実測値 220.21.  HRMS: [M+H]+ C13H18NO2として計算；計算値: 220.1338; 実測値 220.1343.
【０１６９】
Cap-79
【化６１】
2011511832.tif 000076
冷却した(-78℃)Cap-55(369 mg, 2.13 mmol)のCH2Cl2(5.0 mL)溶液に、オゾンを、該反応混合液が淡い青色になるまで約50分バブルした。Me2S(10ピペット滴)を添加し、該反応混合液を35分間撹拌した。-78℃浴を-10℃浴に置き換えてさらに30分撹拌を続けた後、該揮発性成分を減圧除去して無色の粘稠性の油状物を得た。
【０１７０】
NaBH3CN(149 mg, 2.25 mmol)を上記粗物質およびモルホリン(500 μL, 5.72 mmol)のMeOH(5.0 mL)溶液に添加し、該混合液を周囲条件で4時間撹拌した。氷-水温度に冷却し、濃HClで処理してそのpHを〜2.0にした後、2.5時間撹拌した。該揮発性成分を減圧除去し、該残渣をMCX樹脂(MeOH洗浄; 2.0 N NH3/MeOH溶出)と逆相HPLC(H2O/MeOH/TFA)の組み合わせで精製して、未知の量のモルホリンを含むCap-79を得た。
【０１７１】
モルホリン混入を消滅させるために、上記の物質をCH2Cl2(1.5 mL)に溶解させてEt3N(0.27 mL, 1.94 mmol)で処理した後、無水酢酸(0.10 mL, 1.06 mmol)で処理し、周囲条件で18時間撹拌した。THF(1.0 mL)およびH2O(0.5 mL)を添加して1.5時間撹拌を続けた。該揮発性成分を減圧除去して、得られた残渣をMCX樹脂(MeOH洗浄; 2.0 N NH3/MeOH溶出)に通し、純粋でないCap-79を茶色の粘稠性の油状物として得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。
【０１７２】
Cap-80aおよび-80b
【化６２】
2011511832.tif 000077
冷却した(氷-水)、(S)-3-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-4-オキソブタン酸(10.04g, 44.98 mmol)およびMeOH(300 mL)の混合液に、SOCl2(6.60 mL, 90.5 mmol)を15分かけて滴加し、該冷却浴を取り外して、該反応混合液を周囲条件で29時間撹拌した。ほとんどの揮発性成分を減圧除去して、該残渣をEtOAc(150 mL)と飽和NaHCO3溶液間に慎重に分配した。該水相をEtOAc(150 mL, 2x)で抽出して、有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮して(S)-1-ベンジル 4-メチル 2-アミノスクシネートを無色の油状物として得た(9.706g).  1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 7.40-7.32 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 3.72 (見かけ上のt, J = 6.6, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.68 (dd, J = 15.9, 6.3, 1H), 2.58 (dd, J = 15.9, 6.8, 1H), 1.96 (s, 2H).  LC (条件 1): 保持時間= 0.90分; LC/MS: [M+H]+ C12H16NO4として計算；計算値: 238.11; 実測値 238.22.
【０１７３】
(S)-1-ベンジル 4-メチル 2-アミノスクシネート(4.50 g, 19.0 mmol)、9-ブロモ-9-フェニル-9H-フルオレン(6.44 g, 20.0 mmol)およびEt3N(3.0 mL, 21.5 mmol)のCH2Cl2(80 mL)溶液に、Pb(NO3)2(6.06 g, 18.3 mmol)を1分かけて添加し、該不均一な混合液を周囲条件で48時間撹拌した。該混合液を濾過し、該濾液をMgSO4で処理して再度濾過し、最終的な濾液を濃縮した。得られた粗物質をBiotage精製(350 g シリカゲル, CH2Cl2溶出)で処理して、(S)-1-ベンジル 4-メチル 2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)スクシネートを高い粘稠性の無色の油状物として得た(7.93 g)。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 7.82 (m, 2H), 7.39-7.13 (m, 16H), 4.71 (d, J = 12.4, 1H), 4.51 (d, J = 12.6, 1H), 3.78 (d, J = 9.1, NH), 3.50 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.50-2.41 (m, 2H, 溶媒と部分的に重複).  LC (条件 1): 保持時間= 2.16分; LC/MS: [M+H]+ C31H28NO4として計算；計算値: 478.20; 実測値 478.19.
【０１７４】
冷却した(-78℃)、(S)-1-ベンジル 4-メチル 2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)スクシネート(3.907 g, 8.18 mmol)のTHF(50 mL)溶液に、LiHMDS(9.2 mLの1.0 M/THF, 9.2 mmol)を10分かけて滴加し、〜1時間撹拌した。MeI(0.57 mL, 9.2 mmol)を8分かけて該混合液に滴加し、冷却浴を室温に緩和しながら16.5時間撹拌を続けた。飽和NH4Cl溶液(5 mL)でクエンチした後、ほとんどの有機成分を減圧除去し、該残渣をCH2Cl2(100 mL)と水(40 mL)間に分配した。該有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮し、得られた粗物質をBiotage(350 g シリカゲル; 25％ EtOAc/ヘキサン)で精製して、〜1.0:0.65の比(1H NMR)の、3.65 gの1-ベンジル 4-メチル 3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)スクシネートの2S/3Sおよび2S/3Rジアステレオマー混合物を得た。主要な異性体の立体化学はこの時点では決定せず、該混合液を分離せずに次の工程に用いた。部分的な 1H NMR データ(DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 主要なジアステレオマー, δ 4.39 (d, J = 12.3, CH2の1H), 3.33 (s, 3H, H2Oシグナルと重複), 3.50 (d, J = 10.9, NH), 1.13 (d, J = 7.1, 3H); 少量のジアステレオマー, δ 4.27 (d, J =12.3, CH2の1H), 3.76 (d, J = 10.9, NH), 3.64 (s, 3H), 0.77 (d, J = 7.0, 3H).  LC (条件 1): 保持時間= 2.19分; LC/MS: [M+H]+ C32H30NO4として計算；計算値: 492.22; 実測値 492.15.  
【０１７５】
冷却した(-78℃)、上記で製造した(2S)-1-ベンジル 4-メチル 3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)スクシネート(3.37 g, 6.86 mmol)のTHF(120 mL)溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(20.57 mlの1.0 M／ヘキサン, 20.57 mmol)を10分かけて滴加し、-78℃で20時間撹拌した。該反応混合液を冷却浴から取り外し、〜1M H3PO4/H2O(250 mL)に撹拌しながら迅速に注ぎ入れ、該混合液をエーテル(100 mL, 2x)で抽出した。有機相を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して減圧濃縮した。該粗物質のシリカゲルメッシュを調製し、クロマトグラフィー(25％ EtOAc/ヘキサン; 重力溶出)で処理して、ベンジルアルコールが混入した1.1 gの(2S,3S)-ベンジル 4-ヒドロキシ-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエートを無色の粘稠性の油状物として、および(2S,3R)立体異性体を含む純粋でない(2S,3R)-ベンジル 4-ヒドロキシ-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエートを得た。後者のサンプルを、同一のカラムクロマトグラフィー精製条件で再処理して、750 mgの精製物質を白色の泡状物質として得た。[注:上記条件下において、該(2S, 3S)異性体を溶出した後、該(2S,3R)異性体を溶出した]。(2S, 3S)異性体: 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 7.81 (m, 2H), 7.39-7.08 (m, 16H), 4.67 (d, J = 12.3, 1H), 4.43 (d, J = 12.4, 1H), 4.21 (見かけ上のt, J = 5.2, OH), 3.22 (d, J = 10.1, NH), 3.17 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 〜2.5 (m, 1H, 溶媒シグナルと重複), 1.58 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.8, 3H).  LC (条件 1): 保持時間= 2.00分; LC/MS: [M+H]+ C31H30NO3として計算；計算値: 464.45; 実測値 464.22.  (2S, 3R)異性体: 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 7.81 (d, J = 7.5, 2H), 7.39-7.10 (m, 16H), 4.63 (d, J= 12.1, 1H), 4.50 (見かけ上のt, J = 4.9, 1H), 4.32 (d, J = 12.1, 1H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.44 (dd, J = 9.0, 8.3, 1H), 1.70 (m, 1H), 0.57 (d, J = 6.8, 3H).  LC (条件 1): 保持時間= 1.92分; LC/MS: [M+H]+ C31H30NO3として計算；計算値: 464.45; 実測値 464.52.  
【０１７６】
以下の方法を用いることにより各異性体から製造したラクトン誘導体で実施されたNOE研究に基づいて、DIBAL-還元生成物の相対的立体化学の帰属（relative stereochemical assignment）を行った: 冷却した(氷-水)、(2S,3S)-ベンジル 4-ヒドロキシ-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエート(62.7 mg, 0.135 mmol)のTHF(2.0 mL)溶液に、LiHMDS(50 μLの1.0 M/THF, 0.05 mmol)を添加し、該反応混合液を同様の温度で〜2時間撹拌した。該揮発性成分を減圧除去して、該残渣をCH2Cl2(30 mL)、水(20 mL)と飽和NH4Cl水溶液(1 mL)との間に分配した。該有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮し、得られた粗物質をBiotage精製(40 g シリカゲル; 10-15％ EtOAc/ヘキサン)で処理して(3S,4S)-4-メチル-3-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ジヒドロフラン-2(3H)-オンを無色のフィルム状固形物として得た(28.1 mg)。(2S,3R)-ベンジル 4-ヒドロキシ-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエートを、(3S,4R)-4-メチル-3-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ジヒドロフラン-2(3H)-オンと同様に合成した。(3S,4S)-ラクトン異性体: 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.83 (d, J = 7.5, 2H), 7.46-7.17 (m, 11H), 4.14 (見かけ上のt, J = 8.3, 1H), 3.60 (d, J = 5.8, NH), 3.45 (見かけ上のt, J = 9.2, 1H), 〜2.47 (m, 1H, 溶媒シグナルと部分的に重複), 2.16 (m, 1H), 0.27 (d, J = 6.6, 3H).  LC (条件 1): 保持時間= 1.98分; LC/MS: [M+Na]+ C24H21NNaO2として計算；計算値: 378.15; 実測値 378.42.  (3S,4R)-ラクトン異性体: 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.89 (d, J = 7.6, 1H), 7.85 (d, J = 7.3, 1H), 7.46-7.20 (m, 11H), 3.95 (dd, J = 9.1, 4.8, 1H), 3.76 (d, J = 8.8, 1H), 2.96 (d, J = 3.0, NH), 2.92 (dd, J = 6.8, 3, NCH), 1.55 (m, 1H), 0.97 (d, J = 7.0, 3H).  LC (条件 1): 保持時間= 2.03分; LC/MS: [M+Na]+ C24H21NNaO2として計算；計算値: 378.15; 実測値 378.49.
【０１７７】
(2S,3S)-ベンジル 4-ヒドロキシ-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエート(119.5 mg, 0.258 mmol)のCH2Cl2(3 ml)溶液にTBDMS-Cl(48 mg, 0.312 mmol)を添加した後、イミダゾール(28.8 mg, 0.423 mmol)を添加し、該混合液を周囲条件で14.25時間撹拌した。次いで、該反応混合液をCH2Cl2(30 mL)で希釈し、水洗し(15 mL)、該有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質をBiotage(40 gシリカゲル; 5％ EtOAc/ヘキサン)で精製して、TBDMSベースの不純物が混入した(2S,3S)-ベンジル 4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエートを、無色の粘稠性の油状物として得た(124.4 mg)。(2S,3R)-ベンジル 4-ヒドロキシ-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエートを、(2S,3R)-ベンジル 4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエートと同様に合成した。(2S,3S)-シリルエーテル異性体: 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.82 (d, J = 4.1, 1H), 7.80 (d, J = 4.0, 1H), 7.38-7.07 (m, 16 H), 4.70 (d, J = 12.4, 1H), 4.42 (d, J = 12.3, 1H), 3.28-3.19 (m, 3H), 2.56 (dd, J = 10.1, 5.5, 1H), 1.61 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.8, 3H), 0.70 (s, 9H), -0.13 (s, 3H), -0.16 (s, 3H).  LC (条件 1, ラン時間を4分に延ばした): 保持時間= 3.26分; LC/MS: [M+H]+ C37H44NO3Siとして計算；計算値: 578.31; 実測値 578.40.  (2S,3R)-シリルエーテル異性体: 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.82 (d, J = 3.0, 1H), 7.80 (d, J = 3.1, 1H), 7.39-7.10 (m, 16H), 4.66 (d, J = 12.4, 1H), 4.39 (d, J = 12.4, 1H), 3.61 (dd, J = 9.9, 5.6, 1H), 3.45 (d, J = 9.5, 1H), 3.41 (dd, J = 10, 6.2, 1H), 2.55 (dd, J = 9.5, 7.3, 1H), 1.74 (m, 1H), 0.77 (s, 9H), 0.61 (d, J = 7.1, 3H), -0.06 (s, 3H), -0.08 (s, 3H).  
【０１７８】
水素のバルーンを、EtOAc(16 mL)中の(2S,3S)-ベンジル 4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエート(836 mg, 1.447 mmol)および10％ Pd/C(213 mg)の混合液に取り付け、該混合液を室温で〜21時間撹拌した（必要に応じて該バルーンをH2で再充填した）。該反応混合液をCH2Cl2で希釈し、珪藻土(セライト-545（登録商標）)のパッドにより濾過し、該パッドをEtOAc(200 mL)、EtOAc/MeOH(1:1 混合液, 200 mL)およびMeOH(750 mL)で洗浄した。有機相を合わせて濃縮し、得られた粗物質からシリカゲルメッシュを調製し、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/i-PrOH/H2Oの8:2:1混合液)で処理して、(2S,3S)-2-アミノ-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチルブタン酸を白色の綿毛状の固形物として得た(325 mg)。(2S,3R)-ベンジル 4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエートを、(2S,3R)-2-アミノ-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチルブタン酸と同様に合成した。(2S,3S)-アミノ酸異性体: 1H NMR (メタノール-d4, δ = 3.29 ppm, 400 MHz), 3.76 (dd, J = 10.5, 5.2, 1H), 3.73 (d, J = 3.0, 1H), 3.67 (dd, J = 10.5, 7.0, 1H), 2.37 (m, 1H), 0.97 (d, J = 7.0, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).  LC/MS: [M+H]+ C11H26NO3Siとして計算；計算値: 248.17; 実測値 248.44.  (2S,3R)-アミノ酸異性体: 1H NMR (メタノール-d4, δ = 3.29 ppm, 400 MHz), 3.76-3.75 (m, 2H), 3.60 (d, J = 4.1, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.06 (d, J = 7.3, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).  [M+H]+ C11H26NO3Siとして計算；計算値: 248.17; 実測値 248.44.
【０１７９】
(2S,3S)-2-アミノ-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチルブタン酸(41.9 mg, 0.169 mmol)およびNa2CO3(11.9 mg, 0.112 mmol)の混合液に、水(1 mL)およびNaOH(0.18 mLの1.0 M/H2O, 0.18 mmol)を添加し、約1分間超音波処理して反応物の溶解を効率化した。次いで、該混合液を氷-水浴で冷却し、クロロギ酸メチル(0.02 mL, 0.259 mmol)を30秒かけて添加し、同様の温度で40分間、その後周囲温度で2.7時間、激しく撹拌を続けた。該反応混合液を水(5 mL)で希釈し、氷-水浴で冷却して1.0 N HCl水溶液(〜0.23 mL)で滴加処理した。該混合液をさらに水(10 mL)で希釈し、CH2Cl2(15 mL, 2x)で抽出した。有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮してCap-80aをオフホワイト色の固形物として得た。(2S,3R)-2-アミノ-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチルブタン酸をCap-80bと同様に合成した。Cap-80a: 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 12.57 (ブロードのs, 1H), 7.64 (d, J = 8.3, 0.3H), 7.19 (d, J = 8.8, 0.7H), 4.44 (dd, J = 8.1, 4.6, 0.3H), 4.23 (dd, J = 8.7, 4.4, 0.7H), 3.56/3.53 (２つの１重線, 3H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 1H), 0.85 (s, 9H), 〜0.84 (d, 0.9H, t-Buシグナルと重複), 0.79 (d, J = 7, 2.1H), 0.02/0.01/0.00 (３つの重複した１重線, 6H).  LC/MS: [M+Na]+ C13H27NNaO5Siとして計算；計算値: 328.16; 実測値 328.46.  Cap-80b: 1H NMR (CDCl3, δ = 7.24 ppm, 400 MHz), 6.00 (ブロードのd, J = 6.8, 1H), 4.36 (dd, J = 7.1, 3.1, 1H), 3.87 (dd, J = 10.5, 3.0, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 10.6, 4.8, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.03 (d, J = 7.1, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).  LC/MS: [M+Na]+ C13H27NNaO5Siとして計算；計算値: 328.16; 実測値 328.53. 該粗生成物をさらなる精製は行わずに用いた。
【０１８０】
Cap-81
【化６３】
2011511832.tif 000078
Falb et al.  Synthetic Communications 1993, 23, 2839による記載の方法に従って製造した。
【０１８１】
Cap-82からCap-85
Cap-82からCap-85を、Cap-51に記載の方法に従って、適当な出発物質から合成した。該サンプルは、それらのエナンチオマー(すなわち、各々、Cap-4、Cap-13、Cap-51およびCap-52)と同様のスペクトル特性を示した。
【化６４】
2011511832.tif 000079
【０１８２】
Cap-86
【化６５】
2011511832.tif 000080
H2O(15 mL)中のO-メチル-L-トレオニン(3.0 g, 22.55 mmol)、NaOH(0.902 g, 22.55 mmol)の混合液に、ClCO2Me(1.74 mL, 22.55 mmol)を0℃で滴加した。該混合液を12時間撹拌し、1N HClを用いてpH1に酸性化した。該水相をEtOAc(2x250 mL)、および10％ MeOH／CH2Cl2(250 mL)で抽出し、有機相を合わせて減圧濃縮して無色の油状物を得た(4.18 g, 97％)（それはその後の工程に用いるのに十分純粋であった）。 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.19 (s, 1H), 3.92-3.97 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.17 (d, J = 7.7 Hz, 3H).  LCMS: C7H13NO5として計算；計算値: 191; 実測値: 190 (M-H)-.
【０１８３】
Cap-87
【化６６】
2011511832.tif 000081
H2O(15 mL)中のL-ホモセリン(2.0 g, 9.79 mmol)、Na2CO3(2.08 g, 19.59 mmol)の混合液に、ClCO2Me(0.76 mL, 9.79 mmol)を0℃で滴加した。該混合液を48時間撹拌し、1N HClを用いてpH1に酸性化した。該水相をEtOAc(2X250 mL)で抽出し、有機相を合わせて減圧下で濃縮して無色の固形物を得た(0.719 g, 28％)（それはその後の工程に用いるのに十分純粋であった）。 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.23 (dd, J = 4.5, 9.1 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.43-3.49 (m, 2H), 2.08 - 2.14 (m, 1H), 1.82 - 1.89 (m, 1H).  LCMS: C7H13NO5として計算；計算値: 191; 実測値: 192 (M+H)+.  
【０１８４】
Cap-88
【化６７】
2011511832.tif 000082
DMSO(10 mL)中のL-バリン(1.0 g, 8.54 mmol)、3-ブロモピリジン(1.8 mL, 18.7 mmol)、K2CO3(2.45 g, 17.7 mmol)およびCuI(169 mg, 0.887 mmol)の混合液を、100℃で12時間加熱した。該反応混合液を室温に冷却してH2O(約150 mL)に注ぎ入れ、EtOAc(x2)で洗浄した。該有機層を少量のH2Oで抽出し、水相を合わせて、6N HClで約pH2に酸性化した。該量を約３分の１に減らし、20gのカチオン交換樹脂(Strata)を添加した。該スラリーを20分間静置し、カチオン交換樹脂(Strata)のパッド(約25g)にロードした。該パッドを、H2O(200 mL)、MeOH(200 mL)、次いでNH3(MeOH中で3M, 2X200 mL)で洗浄した。適当なフラクションを減圧濃縮し、該残渣(約1.1 g)をH2Oに溶解させ、凍らせて凍結乾燥させた（lyophyllized）。表題の化合物を泡状物質として得た(1.02 g, 62％)。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, ブロード, 1H), 7.68 - 7.71 (m, 1H), 7.01 (s, ブロード, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.75 (s, ブロード, 1H), 3.54 (s, 1H), 2.04 - 2.06 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H).  LCMS: C10H14N2O2として計算；計算値: 194; 実測値: 195 (M+H)+.
【０１８５】
Cap-89
【化６８】
2011511832.tif 000083
DMSO(10 mL)中のL-バリン(1.0 g, 8.54 mmol)、5-ブロモピリミジン(4.03 g, 17.0 mmol)、K2CO3(2.40 g, 17.4 mmol)およびCuI(179 mg, 0.94 mmol)の混合液を、100℃で12時間加熱した。該反応混合液を室温に冷却し、H2O(約150 mL)に注ぎ入れてEtOAc(x2)で洗浄した。該有機層を少量のH2Oで抽出し、水相を合わせて6N HClを用いて約pH 2に酸性化した。該量を約３分の１に減らし、20gのカチオン交換樹脂(Strata)を添加した。該スラリーを20分間静置し、カチオン交換樹脂(Strata)のパッド(約25g)にロードした。該パッドを、H2O(200 mL)、MeOH(200 mL)、次いでNH3(MeOH中に3M, 2x200 mL)で洗浄した。適当なフラクションを減圧濃縮して、該残渣(約1.1 g)をH2Oに溶解させ、凍らせて凍結乾燥させた。表題の化合物を泡状物質として得た(1.02 g, 62％)。 1HNMR (400 MHz, CD3OD)により該混合物はバリンを含むことが示され、純度は推定できなかった。該物質をそのままその後の反応に用いた。LCMS: C9H13N3O2として計算；計算値: 195; 実測値: 196 (M+H)+.  
【０１８６】
Cap-90
【化６９】
2011511832.tif 000084
Cap-90をCap-1の製造に記載の方法に従って製造した。該粗物質をそのままその後の工程に用いた。LCMS: C11H15NO2として計算；計算値: 193; 実測値: 192 (M-H)-.  
【０１８７】
以下のcapを、Cap-51の方法に従って製造した。
【表８−１】
2011511832.tif 000085
【表８−２】
2011511832.tif 000086
【表８−３】
2011511832.tif 000087
【表８−４】
2011511832.tif 000088
【０１８８】
Cap-117からCap-123
Cap-117からCap-123の製造に関して、該Bocアミノ酸は市販品であり、25％TFA／CH2Cl2での処理により脱保護した。LCMSにより反応が完了したと判定された後、該溶媒を減圧除去し、対応するアミノ酸のTFA塩をCap-51の方法に従ってクロロギ酸メチルでカルバモイル化した。
【表９−１】
2011511832.tif 000089
【表９−２】
2011511832.tif 000090
【０１８９】
Cap-124の製造 (4S,5R)-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボン酸
【化７０】
2011511832.tif 000091
L-トレオニンtert-ブチルエステルの塩酸塩をCap-51の方法に従ってカルバモイル化した。該粗反応混合液を1N HClでpH〜1に酸性化し、該混合液をEtOAc(2X50 mL)で抽出した。有機相を合わせて減圧濃縮し、無色物を得て静置で固化させた。該水層を減圧濃縮し、得られた生成物と無機塩の混合液をEtOAc-CH2Cl2-MeOH(1:1:0.1)でトリチュレートし、次いで該有機相を減圧濃縮して無色の油状物を得て、LCMSによりそれは目的の生成物であることが示された。両方のクロップを合わせて0.52 gの固形物を得た。 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.60 (m, 1H), 4.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.3 Hz, 3H).  LCMS: C5H7NO4として計算；計算値: 145; 実測値: 146 (M+H)+.  
【０１９０】
Cap-125の製造 (S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-(ジメチルアミノ)ブタン酸
【化７１】
2011511832.tif 000092
Cap-125を、Cap-1の製造方法に従って製造した。粗生成物を次の反応にそのまま用いた。LCMS: C11H22N2O4として計算；計算値: 246; 実測値: 247 (M+H)+.
【０１９１】
（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸（Ｃａｐ−１２６）の製造
【化７２】
2011511832.tif 000093
この方法はCap-51の製造に用いたものの改変である。THF(10mL)およびH2O(10 mL)中の(S)-2-アミノ-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)プロパン酸(0.80 g, 4.70 mmol)懸濁液に、0℃で、NaHCO3(0.88 g, 10.5 mmol)を添加した。得られた混合液をClCO2Me(0.40 mL, 5.20 mmol)で処理して、該混合液を0℃で撹拌した。約2時間撹拌した後、出発物質が残っていないことがLCMSにより示された。該反応液を6N HClでpH 2に酸性化した。
【０１９２】
該溶媒を減圧除去し、該残渣を20 mLの20％ MeOH／CH2Cl2に懸濁した。該混合液を濾過して濃縮し、淡黄色の泡状物質を得た(1.21 g)。LCMSおよび1H NMRにより、該物質はメチルエステルと目的の生成物の9:1の混合物であることが示された。この物質をTHF(10mL)およびH2O(10mL)中に溶解させ、0℃に冷却し、LiOH(249.1 mg, 10.4 mmol)を添加した。約1時間撹拌した後、エステルが残っていないことがLCMSにより示された。そこで、該混合液を6N HClで酸性化し、該溶媒を減圧除去した。LCMSおよび1H NMRによりエステルがないことを確認した。表題の化合物を無機塩が混入したそのHCl塩として得た(1.91 g, ＞100％)。該化合物をさらなる精製は行わずにそのままその後の工程に用いた。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.84, (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 5.0, 9.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.35 (dd, J = 4.5, 15.6 Hz, 1H, 溶媒により部分的に不明瞭), 3.12 (dd, J = 9.0, 15.6 Hz, 1H).LCMS: C17H15NO2として計算；計算値: 392; 実測値: 393 (M+H)+.  
【０１９３】
(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸(Cap-127)の製造
【化７３】
2011511832.tif 000094
Cap-127を、上記のCap-126の方法に従って、(S)-2-アミノ-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸(1.11 g, 6.56 mmol)、NaHCO3(1.21 g, 14.4 mmol)およびClCO2Me(0.56 mL, 7.28 mmol)から開始して製造した。表題の化合物を無機塩が混入したそのHCl塩(1.79 g, ＞100％)として得た。LCMSおよび1H NMRにより、約5％のメチルエステルの存在が示された。該粗混合物をさらなる精製は行わずにそのまま用いた。 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.90 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 5.0, 8.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.08 (m, 1H).
LCMS: C17H15NO2として計算；計算値: 392; 実測値: 393 (M+H)+. 
【０１９４】
(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)プロパン酸(Cap-128)の製造
【化７４】
2011511832.tif 000095
【０１９５】
工程1. (S)-ベンジル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタ-4-イン酸（ynoate）(cj-27b)の製造
【化７５】
2011511832.tif 000096
CH2Cl2(100 mL)中のcj-27a(1.01 g, 4.74 mmol)、DMAP(58 mg, 0.475 mmol)およびiPr2NEt(1.7 mL, 9.8 mmol)の溶液に、0℃で、Cbz-Cl(0.68 mL, 4.83 mmol)を添加した。該溶液を0℃で4時間撹拌し、洗浄し(1N KHSO4、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(TLC 6:1 ヘキサン:EtOAc)により精製して、表題の化合物(1.30 g, 91％)を無色の油状物として得た。 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 5H), 5.35 (d, ブロード, J = 8.1 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.53 (m, 1H), 2.68 - 2.81 (m, 2H), 2.00 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H).  LCMS: C17H21NO4として計算；計算値: 303; 実測値: 304 (M+H)+.
【０１９６】
工程2. (S)-ベンジル 3-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパノエート(cj-28)の製造.
【化７６】
2011511832.tif 000097
DMF-H2O(5 mL, 4:1)中の(S)-ベンジル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタ-4-イン酸(0.50 g, 1.65 mmol)、アスコルビン酸ナトリウム(0.036 g, 0.18 mmol)、CuSO4-5H2O(0.022 g, 0.09 mmol)およびNaN3(0.13 g, 2.1 mmol)の混合液に、室温で、BnBr(0.24 mL, 2.02 mmol)を添加し、該混合液を65℃に温めた。5時間後、LCMSにより低い変換が示された。さらなる部のNaN3(100 mg)を添加して12時間加熱を続けた。該反応液をEtOAcおよびH2Oに注ぎ入れ、振盪させた。層を分離し、該水層をEtOAcで3回抽出し、有機相を合わせて洗浄し(H2O x3、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。該残渣をフラッシュ(Biotage, 40+M 0-5％ MeOH／CH2Cl2; TLC 3％ MeOH／CH2Cl2)により精製して淡黄色の油状物を得て、それを静置で固化させた(748.3 mg, 104％)。該NMRは目的の生成物と一致したが、DMFの存在が示唆された。該物質をさらなる精製は行わずにそのまま用いた。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 10H), 5.54 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 1.0, 5.3 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 5.3, 14.7 Hz), 2.96 (dd, J = 9.1, 14.7 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H).
LCMS: C24H28N4O4として計算；計算値: 436; 実測値: 437 (M+H)+.
【０１９７】
工程2. (S)-ベンジル 3-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-(メトキシカルボニルアミノ)プロパノエート(cj-29)の製造.
【化７７】
2011511832.tif 000098
(S)-ベンジル 3-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) プロパノエート (0.52 g, 1.15 mmol)／CH2Cl2溶液に、TFA(4 mL)を添加した。該混合液を室温で2時間撹拌した。該混合液を減圧濃縮して無色の油状物を得て、それを静置で固化させた。この物質をTHF-H2Oに溶解させて0℃に冷却した。固体のNaHCO3(0.25 g, 3.00 mmol)を添加し、続いてClCO2Me(0.25 mL, 3.25 mmol)を添加した。1.5時間撹拌した後、該混合液を6N HClでpH〜2に酸性化し、その後H2O-EtOAcに注ぎ入れた。層を分離し、該水相をEtOAcで2回抽出した。有機層を合わせて洗浄し(H2O、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して無色の油状物を得て(505.8 mg, 111％, NMRにより未同定の不純物の存在が示唆された)、それをポンピング下で放置の間に固化した。該物質をさらなる精製は行わずにそのまま用いた。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 10H), 5.54 (s, 2H), 5.10 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.32 - 4.37 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 5.6, 14.7 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 9.6, 14.7 Hz, 1H).  LCMS: C21H22N4O4として計算；計算値: 394; 実測値: 395 (M+H)+.
【０１９８】
工程3. (S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)プロパン酸の製造(Cap-128).
【化７８】
2011511832.tif 000099
(S)-ベンジル 3-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-(メトキシカルボニルアミノ)プロパノエート(502 mg, 1.11 mmol)をPd-C(82 mg)の存在下、MeOH(5 mL)中において大気圧で12時間、水素化した。該混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過して減圧濃縮した。(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)プロパン酸を、約10％のメチルエステルが混入した無色のガム状物質として得た(266 mg, 111％)。該物質をさらなる精製は行わずに用いた。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, ブロード, 1H), 7.59 9s, 1H), 7.50 (d, J =  8.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.24 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 4.8 Hz, 14.9 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 9.9, 15.0 Hz, 1H).  LCMS: C7H10N4O4として計算；計算値: 214; 実測値: 215 (M+H)+.
【０１９９】
(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸(Cap-129)の製造
【化７９】
2011511832.tif 000100
【０２００】
工程1. (S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸(cj-31)の製造
【化８０】
2011511832.tif 000101
CH3CN(12 mL)中の(S)-ベンジル 2-オキソオキセタン-3-イルカルバメート(0.67 g, 3.03 mmol)、およびピラゾール(0.22 g, 3.29 mmol)の懸濁液を50℃で24時間加熱した。該混合液を終夜室温に冷却し、該固形物を濾過して(S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸(330.1 mg)を得た。該濾液を減圧濃縮した後、少量のCH3CN(約4 mL)でトリチュレートして第２のクロップを得た(43.5 mg)。総収量は370.4 mg (44％)。
m.p.  165.5 - 168℃.  lit m.p.  168.5 - 169.5 Vederas et al.  J.  Am.  Chem.  Soc.  1985, 107, 7105.  1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (d, J = 2.0, 1H), 7.48 (s, J = 1.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.34 (m, 5H), 6.23 m, 1H), 5.05 (d, 12.7 H, 1H), 5.03 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.59 - 4.66 (m, 2H), 4.42 - 4.49 (m, 1H).  LCMS: C14H15N3O4として計算；計算値: 289; 実測値: 290 (M+H)+.
【０２０１】
工程2. (S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸(Cap-129)の製造. 
【化８１】
2011511832.tif 000102
(S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸(0.20 g, 0.70 mmol)を、Pd-C(45 mg)の存在下、MeOH(5 mL)中において大気圧で2時間、水素化した。該生成物はMeOHに不溶性であると思われたので、該rxn混合液を5mLのH2Oおよび数滴の6N HClで希釈した。該均一な溶液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、該MeOHを減圧除去した。残った溶液を凍らせて凍結乾燥させて黄色の泡状物質を得た(188.9 mg)。この物質をTHF-H2O(1:1, 10mL)に懸濁させた後、0℃に冷却した。該冷混合液に、NaHCO3(146.0 mg, 1.74 mmol)を慎重に添加した(CO2が発生)。ガスの発生が停止した後(約15分)、ClCO2Me(0.06 mL, 0.78 mmol)を滴加した。該混合液を2時間撹拌し、6N HClでpH〜2に酸性化してEtOAcに注ぎ入れた。層を分離し、該水相をEtOAC(x5)で抽出した。有機層を合わせて洗浄し(食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して表題の化合物を無色の固形物として得た(117.8 mg, 79％)。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.19 (見かけ上のt, J = 2.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 3.0, 12.9 Hz, 1H), 4.29 - 4.41 (m, 2H), 3.48 (s, 3H).  LCMS: C8H11N3O4として計算；計算値: 213; 実測値: 214 (M+H)+.
【０２０２】
Cap-130. N-アセチル-(R)-フェニルグリシン
【化８２】
2011511832.tif 000103
Calmes, M.; Daunis, J.; Jacquier, R.; Verducci, J.  Tetrahedron, 1987, 43(10), 2285に記載の方法と同様に、市販の(R)-フェニルグリシンのアシル化により、Cap-130を製造した。
【０２０３】
（実施例）
本発明は特定の実施態様に関連して記載されるが、その範囲に限定することを意図しない。それどころか、本発明は、特許請求の範囲内に含まれ得る全ての代替手段、改変、および同等物を包含する。従って、具体的な実施態様を含む以下の実施例は本発明の一実施を説明しており、それは特定の実施態様の例示目的であって、最も有用であると考えられるものを提供してその方法および概念的態様の説明を容易に理解できるようにするためのものであると解される。
【０２０４】
特に断りがなければ、溶液百分率(Solution percentage)は重量 対 容積の関係を表し、溶液比は容積 対 容積の関係を表す。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、ブルカー３００、４００、または５００ＭＨｚ分光計で記録し；化学シフト（δ）を、百万分率で報告する。フラッシュクロマトグラフィを、スティル(Still)のフラッシュクロマトグラフィ法（J. Org. Chem. 1978, 43, 2923）に従って、シリカゲル（ＳｉＯ2）で実行した。
【０２０５】
純度の評価および低分解能質量分析を、Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ ＭＳシステムを備えた島津ＬＣシステムで行った。保持時間が装置間でわずかに変化しうることに留意すべきである。保持時間（ＲＴ）を決定するのに用いたＬＣ条件は、以下であった：
条件１
カラム＝フェノメネックス−Ｌｕｎａ ３.０×５０ｍｍ Ｓ１０
開始 ％Ｂ＝０
最終 ％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝２分
停止時間＝３分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ ＴＦＡを含有する１０％ メタノール／９０％ Ｈ2Ｏ
溶媒Ｂ＝０.１％ ＴＦＡを含有する９０％ メタノール／１０％ Ｈ2Ｏ
【０２０６】
条件２
カラム＝フェノメネックス−Ｌｕｎａ ４.６×５０ｍｍ Ｓ１０
開始 ％Ｂ＝０
最終 ％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝２分
停止時間＝３分
流速＝５ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ ＴＦＡを含有する１０％ メタノール／９０％ Ｈ2Ｏ
溶媒Ｂ＝０.１％ ＴＦＡを含有する９０％ メタノール／１０％ Ｈ2Ｏ
【０２０７】
条件３
カラム＝ＨＰＬＣ ＸＴＥＲＲＡ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍ Ｓ７
開始 ％Ｂ＝０
最終 ％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ ＴＦＡを含有する１０％ メタノール／９０％ Ｈ2Ｏ
溶媒Ｂ＝０.１％ ＴＦＡを含有する９０％ メタノール／１０％ Ｈ2Ｏ
【０２０８】
方法Ａ：ＬＣＭＳ−Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ−１８ ３.０×５０ｍｍ、３０.０分間０〜１００％ Ｂのグラジエント、１分の保持時間、Ａ＝５％ アセトニトリル、９５％ 水、１０ｍｍ 酢酸アンモニウム、Ｂ＝９５％ アセトニトリル、５％ 水、１０ｍｍ 酢酸アンモニウム。
方法Ｂ：ＨＰＬＣ−Ｘ−Ｔｅｒｒａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、１０.０分間０〜１００％ Ｂのグラジエント、１分の保持時間、Ａ＝１０％ メタノール ９０％ 水 ０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝９０％ メタノール １０％ 水 ０.１％ ＴＦＡ
【０２０９】
方法Ｃ：ＨＰＬＣ−ＹＭＣ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、１０.０分間０〜１００％ Ｂのグラジエント、１分の保持時間、Ａ＝１０％ メタノール ９０％ 水 ０.２％ Ｈ3ＰＯ4、Ｂ＝９０％ メタノール １０％ 水 ０.２％ Ｈ3ＰＯ4。
方法Ｄ：ＨＰＬＣ−フェノメネックス Ｃ−１８ ４.６×１５０ｍｍ、１０.０分間０〜１００％ Ｂのグラジエント、１分の保持時間、Ａ＝１０％ メタノール ９０％ 水 ０.２％ Ｈ3ＰＯ4、Ｂ＝９０％ メタノール １０％ 水 ０.２％ Ｈ3ＰＯ4
【０２１０】
方法Ｅ：ＬＣＭＳ−Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、１０.０分間０〜１００％ Ｂのグラジエント、１分の保持時間、Ａ＝５％ アセトニトリル、９５％ 水、１０ｍｍ 酢酸アンモニウム、Ｂ＝９５％ アセトニトリル、５％ 水、１０ｍｍ 酢酸アンモニウム。
方法Ｆ：ＬＣＭＳ−Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ３.０×５０ｍｍ、７.０分間０〜１００％ Ｂのグラジエント、１分の保持時間、Ａ＝５％ アセトニトリル、９５％ 水、１０ｍｍ 酢酸アンモニウム、Ｂ＝９５％ アセトニトリル、５％ 水、１０ｍｍ 酢酸アンモニウム。
【０２１１】
実施例１
（１Ｒ，１'Ｒ）−２，２'−（４，４'−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン）
【化８３】
2011511832.tif 000104
実施例１、工程ａ
【化８４】
2011511832.tif 000105
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８ｍＬ、１０３.３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（７.１３９ｇ、３３.１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３.３２４ｇ、３５.０４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）エタノンのＨＣｌ塩（８.１２７ｇ、３２.４４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１０５ｍＬ）の不均一な混合液に１５分かけて滴下して加え、周囲条件で５５分間撹拌した。大部分の揮発性成分を減圧留去し、生じた残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の間で分液した。有機層を水（２００ｍＬ）および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。残渣からシリカゲルメッシュを製造し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル；５０〜６０％ 酢酸エチル／ヘキサン）に供して、白色固形物として、ケトアミド１ａ（１２.８ｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 8.25-8.14 (m, 1H), 7.92 (br d, J = 8.0, 2H), 7.75 (br d, J = 8.6, 2H), 4.61 (dd, J = 18.3, 5.7, 1H), 4.53 (dd, J = 18.1, 5.6, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 2.18-2.20 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 3H), 1.40/1.34 (２つのapp br s, 9H).  LC (条件1): RT = 1.70分; LC/MS: [M+Na]+ C18H23BrN2NaO4についての元素分析: 433.07; 実測値 433.09.
【０２１２】
類似の化合物、例えば中間体１−１ａ〜１−５ａを、適当に置換したアミノ酸および臭化アリール異性体を組み入れることによって製造してもよい。
【化８５】
2011511832.tif 000106
１−１ａ
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35/1.40 (２つのbr s, 9H), 2.27-2.42 (m, 1H), 2.73-2.95 (m, 1H), 3.62-3.89 (m, 2H), 4.36-4.50 (m, 1H), 4.51-4.60 (m, 1H), 4.62-4.73 (m, 1H), 7.75 (d, J=8.24 Hz, 2H), 7.92 (d, J=7.63 Hz, 2H), 8.31-8.49 (m, 1H).
ＨＰＬＣ ＸＴＥＲＲＡ Ｃ−１８ ４.６×３０ｍｍ、４分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.２％ Ｈ3ＰＯ4、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.２％ Ｈ3ＰＯ4、ＲＴ＝１.５９分、均一性指数９９％。
LCMS: C18H21BrF2N2O4についての元素分析: 446.06; 実測値: 445.43 (M-H)-.
【化８６】
2011511832.tif 000107
１−２ａ
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm (8.25 1H, s), 7.91 (2H, d, J=8.24Hz), 7.75 (2H, d, J=8.24 Hz), 4.98 (1H, s), 4.59-4.63 (1H, m), 4.46-4.52 (1H, m), 4.23 (1H, m), 3.37 (1H, s), 3.23-3.28 (1H, m), 2.06 (1H, m), 1.88 (1H, s), 1.38 (3H, s), 1.33 (6H, s).
ＬＣＭＳ − フェノメネックス Ｃ−１８ ３.０×５０ｍｍ、４.０分間０〜１００％ Ｂのグラジエント、１分の保持時間、Ａ＝１０％ メタノール ９０％ 水 ０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝９０％ メタノール １０％ 水 ０.１％ ＴＦＡ 移動相、ＲＴ＝３.３４分、C18H23BrN2O5についての元素分析 427.30; 実測値 428.08 (M+H)+.
【化８７】
2011511832.tif 000108
１−３ａ
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.30 (1H, s) 7.93-7.96 (2H, m) 7.76 (2H d, J=8.24 Hz) 5.13 (1H, s) 4.66-4.71 (1H, m) 4.52-4.55 (1H, m) 4.17 (1H, m) 3.51 (1H, s) 3.16-3.19 (1H, m) 2.36 (1H, m) 1.78 (1H, s) 1.40 (s, 3H), 1.34 (s, 6H).
ＬＣＭＳ − フェノメネックス Ｃ−１８ ３.０×５０ｍｍ、４.０分間０〜１００％ Ｂのグラジエント、１分の保持時間、Ａ＝１０％ メタノール ９０％ 水 ０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝９０％ メタノール １０％ 水 ０.１％ ＴＦＡ、ＲＴ＝３.６９分、C18H23BrN2O5についての元素分析 427.30; 実測値 428.16 (M+H)+.
【化８８】
2011511832.tif 000109
１−４ａ
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29-1.47 (m, 9H), 1.67-1.90 (m, 3H), 2.00-2.20 (m, 1H), 3.23-3.30 (m, 1H), 3.34-3.44 (m, 1H), 4.16 (dd, 1H), 4.57 (q, 2H), 7.51 (t, J=7.78 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=7.93, 1.22 Hz, 1H), 7.98 (d, J=7.63 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.15-8.29 (m, 1H).  LC/MS (M+Na)+ = 433.12/435.12.
【化８９】
2011511832.tif 000110
１−５ａ
ＬＣＭＳ条件：フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、２分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、２２０ｎｍ、注入量５μＬ。ＲＴ＝１.９３分；
LRMS: C19H18BrN2O4についての元素分析 418.05; 実測値: 419.07 (M+H)+.
【０２１３】
実施例１、工程ｂ
【化９０】
2011511832.tif 000111
ケトアミド１ａ（１２.８ｇ、３１.１２ｍｍｏｌ）およびＮＨ4ＯＡｃ（１２.０ｇ、１５５.７ｍｍｏｌ）のキシレン混合溶液（１５５ｍＬ）を封管中２時間１４０℃で加熱した。揮発性成分を減圧留去し、残渣を酢酸エチルと水の間で注意して分液し、それによって、十分な飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加えて、二相系の振とう後に、水相のｐＨをわずかに塩基性にした。層を分離し、水層を別の酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。生じた物質を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、淡黄色の濃い固形物として、２クロップのイミダゾール１ｂ（重さ５.８５ｇ）を得た。母液を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル；３０％ 酢酸エチル／ヘキサン）に供して、追加のイミダゾール１ｂ（２.２３ｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.17/11.92/11.86 (m, 1H), 7.72-7.46/7.28 (m, 5H), 4.86-4.70 (m, 1H), 3.52 (app br s, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.30-1.75 (m, 4H), 1.40/1.15 (app br s, 9H).
ＬＣ（条件１）：ＲＴ＝１.７１分；均一性指数 ＞９８％；
LC/MS: [M+H]+ C18H23BrN3O2についての元素分析: 392.10; 実測値 391.96; HRMS: [M+H]+ C18H23BrN3O2についての元素分析: 392.0974; 実測値 392.0959
【０２１４】
１ｂの２つのサンプルの光学純度を、下記のキラルＨＰＬＣ条件を用いて評価した（合わせたクロップについてはｅｅ＞９９％；フラッシュクロマトグラフィからのサンプルについてはｅｅ＝９６.７％）：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、１０μｍ、４.６×５０ｍｍ
溶媒：２％ エタノール／ヘプタン（アイソクラティック）
流速：１ｍＬ／分
波長：２２０または２５４ｎｍ
相対保持時間：２.８３分（Ｒ）、５.３４分（Ｓ）
【０２１５】
類似の化合物、例えば中間体１−１ｂ〜１−４ｂを、適当なケトアミドを組み入れることによって製造してもよい。
【化９１】
2011511832.tif 000112
１−１ｂ
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17/1.40 (２つのbr s, 9H), 2.50-2.74 (m, J=25.64 Hz, 1H), 2.84-3.07 (m, 1H), 3.88 (d, J=10.07 Hz, 2H), 5.03 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.55 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.55 Hz, 2H), 12.10 (s, 1H).
ＨＰＬＣ ＸＴＥＲＲＡ Ｃ−１８ ４.６×３０ｍｍ、４分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.２％ Ｈ3ＰＯ4、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.２％ Ｈ3ＰＯ4、ＲＴ＝１.５９分、均一性指数９９％；
LCMS: C18H20BrF2N3O2についての元素分析: 428.27; 実測値: 428.02 (M)+.
【化９２】
2011511832.tif 000113
１−２ｂ
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.89-11.99 (1H, m), 7.68 (2H, d, J=8.54 Hz), 7.52-7.59 (1H, m), 7.48 (2H, d, J=8.54 Hz), 4.80 (1H, m), 4.33 (1H, s), 3.51-3.60 (1H, m), 3.34 (1H, d, J=10.99 Hz), 2.14 (1H, s), 1.97-2.05 (1H, m), 1.37 (3H, s), 1.10 ( 6H, s);
ＬＣＭＳ − フェノメネックス Ｃ−１８ ３.０×５０ｍｍ、４.０分かけて０〜１００％ Ｂのグラジエント、１分の保持時間、Ａ＝１０％ メタノール ９０％ 水 ０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝９０％ メタノール １０％ 水 ０.１％ ＴＦＡ、（Ｒｔ＝３.２３分）
C18H22BrN3O3についての元素分析 408.30; 実測値 409.12 (M+H)+.
【化９３】
2011511832.tif 000114
１−３ｂ
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.06-12.24 (1H, m), 7.58-7.69 (5H, m), 4.84-4.95 (1H, m), 4.34 (1H, s), 3.61 (1H, s), 3.34-3.40 (1H, m), 2.52 (1H, s), 1.92-2.20 (1H, m), 1.43 (3H, s), 1.22 (6H, s);
ＬＣＭＳ − フェノメネックス Ｃ−１８ ３.０×５０ｍｍ、４.０分間０〜１００％ Ｂのグラジエント、１分の保持時間、Ａ＝１０％ メタノール ９０％ 水 ０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝９０％ メタノール １０％ 水 ０.１％ ＴＦＡ、（Ｒｔ＝３.４１分）
C18H22BrN3O3についての元素分析 408.30; 実測値 409.15 (M+H)+.
【化９４】
2011511832.tif 000115
１−４ｂ
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98-1.51 (m, 9H), 1.82-2.12 (m, 3H), 2.31-2.48 (m, 1H), 3.30-3.51 (m, 1H), 3.52-3.66 (m, 1H), 4.88-5.16 (m, 1H), 7.47 (t, J=7.93 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.93 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.93 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.12 (d, J=28.38 Hz, 1H), 14.65 (s, 1H).  LC/MS (M+H)+ = 391.96/393.96.
【０２１６】
上記の手順に類似する手順に従って、別のイミダゾール類似体を製造した。
ＬＣ条件：
条件１：フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、３分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、２２０ｎｍ、注入量５μＬ。
条件２：フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、２分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、２２０ｎｍ、注入量５μＬ。
【表１０】
2011511832.tif 000116
【０２１７】
実施例１、工程ｃ
【化９５】
2011511832.tif 000117
Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（４６９ｍｇ、０.４０６ｍｍｏｌ）を、臭化物１ｂ（４.００８ｇ、１０.２２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５.４２２ｇ、２１.３５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２.５７３ｇ、２６.２１ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）の混合液を含む圧力管に加えた。反応フラスコを窒素でパージし、キャップし、油浴を用いて１６.５時間８０℃で加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗物質をＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）と水性溶媒（５０ｍＬ 水＋１０ｍＬ 飽和ＮａＨＣＯ3溶液）の間で注意して分液した。水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機相を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。生じた物質をフラッシュクロマトグラフィ（溶媒；２０〜３５％ 酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離しながらサンプルをロードした）で精製して、オフホワイトの濃い固形物として、ボロン酸エステル１ｃ（ピナコールが混入している）を得た；化合物１ｃ 対 ピナコールの相対モル比は、約１０：１であった（1H NMR）。高真空に〜２.５日さらした後、サンプルの重さは３.９２５ｇであった。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 12.22/11.94/ 11.87 (m, 1H), 7.79-7.50/ 7.34-7.27 (m, 5H), 4.86-4.70 (m, 1H), 3.52 (app br s, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.27-1.77 (m, 4H), 1.45-1.10 (m, 21H).
ＬＣ（条件１）：ＲＴ＝１.６４分；
LC/MS: [M+H]+ C24H35BN3O4についての元素分析: 440.27; 実測値 440.23.
【０２１８】
類似の化合物、例えば中間体１−１ｃ〜１−４ｃを、適当な臭化アリールを組み入れることによって製造してもよい。
【化９６】
2011511832.tif 000118
１−１ｃ
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (s, 8H), 1.29 (s, 13H), 2.51-2.72 (m, 1H), 2.84-3.03 (m, 1H), 3.79-4.00 (m, 2H), 4.88-5.21 (m, 1H), 7.62 (d, J=7.93 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.93 Hz, 2H), 12.11/12.40 (２つのbr s, 1H).
ＨＰＬＣ ＧＥＭＩＮＩ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、４分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９５％ 水、５％ アセトニトリル、０.１％ ＮＨ4ＯＡｃ、Ｂ＝５％ 水、９５％ アセトニトリル、０.１％ ＮＨ4ＯＡｃ、ＲＴ＝１.６２分、均一性指数９９％。
LCMS: C34H32BF2N3O4についての元素分析: 475.34; 実測値: 474.78 (M-H)-.
【化９７】
2011511832.tif 000119
１−２ｃ
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.97 (1H, m), 7.62-7.75 (5H, m), 5.05 (1H d, J=3.36 Hz), 4.82 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.58 (1H, m), 2.389 (1H, s), 2.17 (1 H, m), 1.38 (3H, s), 1.30 (12H, s), 1.1 (6H, s);
ＬＣＭＳ − フェノメネックス Ｃ−１８ ３.０×５０ｍｍ、４.０分間０〜１００％ Ｂのグラジエント、１分の保持時間、Ａ＝５％ アセトニトリル、９５％ 水、１０ｍｍ 酢酸アンモニウム、Ｂ＝９５％ アセトニトリル、５％ 水、１０ｍｍ 酢酸アンモニウム、ＲＴ＝３.６３分、
C24H34BN3O5についての元素分析 455.30; 実測値 456.31 (M+H)+.
【化９８】
2011511832.tif 000120
１−３ｃ
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.05-12.24 (1H, m), 7.61-7.73 (5H, m), 4.83-5.01 (1H, m), 4.33 (1H, s), 3.54-3.63 (1H, m), 3.39-3.80 (1H, m), 2.38-2.49 (1H, m), 1.98-2.01 (1H, m), 1.42 (3H, s), 1.34 (12H, s), 1.21 (6H, s);
ＬＣＭＳ − フェノメネックス Ｃ−１８ ３.０×５０ｍｍ、４.０分間０〜１００％ Ｂのグラジエント、１分の保持時間、Ａ＝１０％ メタノール ９０％ 水 ０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝９０％ メタノール １０％ 水 ０.１％ ＴＦＡ、ＲＴ＝３.６４分、
C24H34BN3O5についての元素分析 455.30; 実測値 456.30 (M+H)+.
【化９９】
2011511832.tif 000121
１−４ｃ
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02-1.54 (m, 21H), 1.75-2.07 (m, 3H), 2.09-2.33 (m, 1H), 3.32-3.44 (m, 1H), 3.55 (s, 1H), 4.69-4.94 (m, 1H), 7.33 (t, J=7.32 Hz, 1H), 7.41-7.57 (m, 2H), 7.84 (d, J=7.32 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 11.62-12.07 (m, 1H).  LC/MS (M+H)+ = 440.32.
【０２１９】
別のボロン酸エステル類：１−５ｃ〜１−１０ｃについての条件
ＬＣＭＳ条件：
条件１：フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、３分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、２２０ｎｍ、注入量５μＬ。
条件２：フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、２分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、２２０ｎｍ、注入量５μＬ。
【表１１−１】
2011511832.tif 000122
【表１１−２】
2011511832.tif 000123
【０２２０】
実施例１、工程ｄ
（２Ｓ，２'Ｓ）−２，２'−（４，４'−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ジ（１−ピロリジンカルボン酸）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１００】
2011511832.tif 000124
Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（５９.９ｍｇ、０.０５１８ｍｍｏｌ）を、臭化物１ｂ（５７６.１ｍｇ、１.４６９ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル１ｃ（６２１.８ｍｇ、１.４１５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ3（４００.４ｍｇ、４.７６６ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）混合溶液に加えた。反応混合物に窒素を流し、油浴を用いて５.７５時間８０℃で加熱し、次いで揮発性成分を減圧留去した。残渣を２０％ メタノール／ＣＨＣｌ3（６０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の間で分液し、水相を２０％ メタノール／ＣＨＣｌ3（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。生じた粗物質からシリカゲルメッシュを製造し、フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル）に供して、オフホワイトの固形物として、二量体１ｄ（Ｐｈ3ＰＯが混入している）（５６３ｍｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.21-12-16/11.95-11.78 (m, 2H), 7.85-7.48/ 7.32-7.25 (m, 10H), 4.90-4.71 (m, 2H), 3.60-3.32 (m, 4H), 2.30-1.79 (m, 8H), 1.46-1.10 (m, 18H).  LC (条件1b): RT = 1.77分; LC/MS: [M+H]+ C36H45BN6O4についての元素分析: 625.35; 実測値 625.48.
【０２２１】
別のビフェニル類似体を同様に製造した。
実施例１−５ｄ〜１−７ｄについてのＬＣ条件：
条件１：フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、３分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、２２０ｎｍ、注入量５μＬ。
条件２：フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、２分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、２２０ｎｍ、注入量５μＬ。
【表１２】
2011511832.tif 000125
【０２２２】
実施例１、工程ｅ
５，５'−（４，４'−ビフェニルジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール）
【化１０１】
2011511832.tif 000126
カルバミン酸エステル１ｄ（５６０ｍｇ）および２５％ ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2（９.０ｍＬ）の混合液を周囲条件で３.２時間撹拌した。揮発性成分を減圧留去し、生じた物質をＭＣＸカラム（メタノール洗浄；２.０Ｍ ＮＨ3／メタノール溶離）を用いて遊離塩基にして(free based)、鈍黄色固形物として、ピロリジン１ｅ（３４０ｍｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 11.83 (br s, 2H), 7.80 (d, J = 8.1, 4H), 7.66 (d, J = 8.3, 4H), 7.46 (br s, 2H), 4.16 (app t, J = 7.2, 2H), 2.99-2.69 (m, 6H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.94-1.66 (m, 6H).
ＬＣ（条件１）：ＲＴ＝１.２７分；均一性指数 ＞９８％；
LC/MS: [M+H]+ C26H29N6についての元素分析: 425.25; 実測値 425.25; HRMS: [M+H]+ C26H29N6についての元素分析: 425.2454; 実測値 425.2448
【０２２３】
別の類似体を同様に製造した：
【表１３】
2011511832.tif 000127
１−５ｅ〜１−７ｅについてのＬＣ条件：フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、２分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、２２０ｎｍ、注入量５μＬ。
【０２２４】
【化１０２】
2011511832.tif 000128
実施例１
（１Ｒ，１'Ｒ）−２，２'−（４，４'−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン）
ＨＡＴＵ（４４.６ｍｇ、０.１１７ｍｍｏｌ）を、ピロリジン１ｅ（２２.９ｍｇ、０.０５４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４５μＬ、０.２５９ｍｍｏｌ）およびＣａｐ−１（２８.１ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（１.５ｍＬ）に加え、生じた混合物を外界で９０分間撹拌した。揮発性成分を減圧留去し、最初に残渣をＭＣＸ（メタノール洗浄；２.０Ｍ ＮＨ3／メタノール溶離）で精製し、次いで逆相ＨＰＬＣシステム（Ｈ2Ｏ／メタノール／ＴＦＡ）で精製して、オフホワイトの泡として、実施例１のＴＦＡ塩（４４.１ｍｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 10.25 (br s, 2H), 8.20-7.10 (m, 20H), 5.79-5.12 (m, 4H), 4.05-2.98 (m, 4H), 2.98-2.62 (m, 6H), 2.50-1.70 (m, 14H), [注: イミダゾールＮＨのシグナルは幅広すぎて化学シフトを帰属できなかった]; LC (条件1): RT = 1.40分; 均一性指数 > 98%; LC/MS: [M+H]+ C46H51N8O2についての元素分析: 747.41; 実測値 747.58
【０２２５】
【表１４−１】
2011511832.tif 000129
【表１４−２】
2011511832.tif 000130
1２４−１８−１〜２４−１８−５についてのＬＣ条件：フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、２分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、２２０ｎｍ、注入量５μＬ。
【０２２６】
実施例２８
（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４'−（２−（（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル
【化１０３】
2011511832.tif 000131
実施例２８、工程ａ
【化１０４】
2011511832.tif 000132
ＨＡＴＵ（１９.８６８ｇ、５２.２５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−プロリン（１２.４３６ｇ、４９.８９ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）エタノンのＨＣｌ塩（１２.１５７ｇ、４８.５３ｍｍｏｌ）の不均一なＤＭＦ混合溶液（１５６ｍＬ）に加えた。混合液を氷水浴に降ろし、そのすぐ後、それにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を１３分かけて滴下して加えた。塩基の添加が完了した後、冷却バスを除去し、反応混合物をさらに５０分間撹拌した。揮発性成分を減圧留去し；水（１２５ｍＬ）を生じた未精製の固形物に加え、約１時間撹拌した。オフホワイトの固形物を濾過し、大量の水で洗浄し、減圧乾燥して、白色固形物として、ケトアミド２８ａ（２０.６８ｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 8.30 (m, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.5, 2H), 7.38-7.25 (m, 5H), 5.11-5.03 (m, 2H), 4.57-4.48 (m, 2H), 4.33-4.26 (m, 1H), 3.53-3.36 (m, 2H), 2.23-2.05 (m, 1H), 1.94-1.78 (m, 3H); LC (条件1): RT = 1.65分; 均一性指数 98%; LC/MS: [M+H]+ C21H22BrN2O4についての元素分析: 445.08; 実測値 445.31.
【０２２７】
実施例２８、工程ｂ
【化１０５】
2011511832.tif 000133
粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（溶媒；５０％ 酢酸エチル／ヘキサンを溶離しながらサンプルをロードした）で精製したことを除いては、カルバミン酸エステル１ｂの合成に記載した手順に従って、ケトアミド２８ａ（１０.７２３ｇ、２４.０８ｍｍｏｌ）を化合物２８ｂに変換した。オフホワイトの泡として、臭化物２８ｂ（７.６２２ｇ）を回収した。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.23/12.04/11.97 (m, 1H), 7.73-6.96 (m, 10H), 5.11-4.85 (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.33-184(m, 4H).  LC (条件1): RT = 1.42分; 均一性指数 >95%; LC/MS: [M+H]+ C21H21BrN3O2についての元素分析: 426.08; 実測値 426.31; HRMS: [M+H]+ C21H21BrN3O2についての元素分析: 426.0817; 実測値: 426.0829.
以下のキラルＨＰＬＣ法を用いて、化合物２８ｂの光学純度を評価し、９９％のｅｅを観測した。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、１０μｍ、４.６×５０ｍｍ
溶媒：２０％ エタノール／ヘプタン（アイソクラティック）
流速：１ｍＬ／分
波長：２５４ｎｍ
相対保持時間：１.８２分（Ｒ）、５.２３分（Ｓ）
【０２２８】
実施例２８、工程ｃ
（２Ｓ，２'Ｓ）−２，２'−（４，４'−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ジ（１−ピロリジンカルボン酸）ベンジルｔｅｒｔ−ブチル
【化１０６】
2011511832.tif 000134
Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（７１１.４ｍｇ、０.６１６ｍｍｏｌ）を、ボロン酸エステル１ｃ（７.５８２ｇ、〜１７ｍｍｏｌ）、臭化物２８ｂ（７.６２ｇ、１７.８７ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ3（４.７７９ｇ、５６.８９ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１４４ｍＬ）および水（４８ｍＬ）混合溶液に加えた。反応混合物をＮ2でパージし、油浴を用いて１５.５時間８０℃で加熱し、次いで揮発性成分を減圧留去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2と水の間で分液し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。生じた物質をフラッシュクロマトグラフィ（サンプルをシリカゲルメッシュとしてロードし；酢酸エチルを溶離液として用いた）に供して、Ｐｈ3ＰＯ不純物を含むオフホワイトの泡として、ビフェニル２８ｃ（７.５ｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.24-12.19 (m, 0.36H), 12.00-11.82 (m, 1.64H), 7.85-6.98 (15H), 5.12-4.74 (4H), 3.68-3.34(4H), 2.34-1.79 (8H), 1.41/1.17 (２つのbr S, 9H); LC (条件1): RT = 1.41分; LC/MS: [M+H]+ C39H43N6O4についての元素分析: 659.34; 実測値 659.52; HRMS: [M+H]+ C39H43N6O4についての元素分析: 659.3346; 実測値 659.3374.
【０２２９】
実施例２８、工程ｄ
（２Ｓ）−２−（５−（４'−（２−（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０７】
2011511832.tif 000135
Ｋ2ＣＯ3（１８７.８ｍｇ、１.３６ｍｍｏｌ）を、触媒（１０％ Ｐｄ／Ｃ；２０５.３ｍｇ）、カルバミン酸エステル２８ｃ（１.０１８ｇ、〜１.５ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）および水（ピペットで３滴）の混合液に加えた。Ｈ2の風船を取り付け、混合物を６時間撹拌した。次いで、追加の触媒（１０％ Ｐｄ／Ｃ、１００.８ｍｇ）およびＫ2ＣＯ3（１０１.８ｍｇ、０.７３８ｍｍｏｌ）を加え、３.５時間撹拌し続けた。水素化の工程の間、間隔を置いてＨ2の風船を３回変えた。珪藻土（セライト（登録商標）５２１）のパッドを通して反応混合物を濾過し、濾液を減圧留去した。生じた粗物質を、ショートカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィ（サンプルをシリカゲルメッシュとしてロードし；０〜２０％ メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離液として用いた）に供して、明黄色泡として、化合物２８ｄ（６０５.６ｍｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.18/11.89/11.82 (３つのbr s, 2H), 7.83-7.29 (m, 10H), 4.89-4.73 (m, 1H), 4.19 (app t, J = 7.2, 1H), 3.55 (app br s, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.91-2.84(m, 1H), 2.30-1.69(m, 8H), 1.41/1.16 (２つのbr s, 9H).  注: ピロリジンＮＨのシグナルは、3.6-3.2 ppmの領域におけるシグナルと重複しているようであった; LC (条件1): RT = 1.21分; 均一性指数 >95%; LC/MS: [M+H]+ C31H37N6O2についての元素分析: 525.30; 実測値 525.40.
【０２３０】
実施例２８、工程ｅ−ｆ
実施例２８ 工程ｅ
（２Ｓ）−２−（５−（４'−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２８ 工程ｆ
（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４'−（２−（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル
【化１０８】
2011511832.tif 000136
工程ｅ：ＨＡＴＵ（３１６.６ｍｇ、０.８３３ｍｍｏｌ）を、ピロリジン２８ｄ（４２７ｍｇ、０.８１３ｍｍｏｌ）、Ｃａｐ−４（１７７.６ｍｇ、０.８４９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.３２ｍＬ、１.８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（７.０ｍＬ）に加え、反応混合物を４５分間撹拌した。揮発性成分を減圧留去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）と水性溶媒（２０ｍＬ Ｈ2Ｏ＋１ｍＬ 飽和ＮａＨＣＯ3溶液）の間で分液した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で再抽出し、有機相を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。生じた黄色油をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル；酢酸エチル）で精製して、黄色泡として、化合物２８ｅ（３３６ｍｇ）を得た。
LC (条件1): RT = 1.68分; 均一性指数 91%; LC/MS: [M+H]+ C41H46N7O5についての元素分析: 716.35; 実測値 716.53.
【０２３１】
工程ｆ：化合物１ｄの化合物１ｅへの変換に記載した手順を用いることによって、カルバミン酸エステル２８ｅからアミン２８ｆに合成した。
LC (条件1): RT = 1.49分; 均一性指数 >98%。  LC/MS: [M+H]+ C36H38N7O3についての元素分析: 616.30; 実測値 616.37; HRMS: [M+H]+ C36H38N7O3についての元素分析: 616.3036; 実測値 616.3046.
【０２３２】
実施例２８
（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４'−（２−（（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル
【化１０９】
2011511832.tif 000137
実施例１の合成の最終工程を用いることによって、アミン２８ｆを実施例２８のＴＦＡ塩に変換した。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 8.21-7.03 (m, 21H), 5.78-5.14 (3H), 3.98-3.13 (m, 9H; 3.54 & 3.53でのOCH3についてのシグナルが含まれている), 2.45-1.72 (m, 8H).  LC (条件1): RT = 1.66分, 均一性指数 >98%; LC/MS: [M+H]+ C44H44N7O4についての元素分析: 734.35; 実測値 734.48; HRMS: [M+H]+ C44H44N7O4についての元素分析: 734.3455; 734.3455.
【０２３３】
実施例１２１
（１Ｒ，１'Ｒ）−２，２'−（（２，２'−ジメチル−４，４'−ビフェニルジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン）
【化１１０】
2011511832.tif 000138
実施例１２１、工程ａ−ｂ
【化１１１】
2011511832.tif 000139
ＰｄＣｌ2（Ｐｈ3Ｐ）2（２５７ｍｇ、０.３６７ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−４−ヨード−２−メチルベンゼン（３.０１ｇ、１０.１３ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（３.８２６ｇ、１０.５９ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（４５ｍＬ）に加え、〜１７時間８０℃で加熱した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で処理し、〜０℃（氷／水）に冷却し、次いでＮＢＳ（１.８３９ｇ、１０.３ｍｍｏｌ）を何回かに分けて(in batches)７分かけて加えた。約２５分の撹拌の後、揮発性成分を減圧留去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2と水の間で分液した。水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機相を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。生じた粗物質を重力クロマトグラフィ（シリカゲル；４％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、茶色がかった黄色固形物として、臭化物１２１ａ（２.６９９ｇ）を得て；サンプルは純粋でなく、とりわけ、スタンナンから生じた不純物を含んでいる。
1H NMR (CDCl3, δ = 7.24, 400 MHz): 7.83 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
【０２３４】
化合物１２１ａ（２.６９ｇ、＜９.２１ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ溶液（１５ｍＬ）を、（Ｓ）−Ｂｏｃ−プロリン（２.２１５ｇ、１０.３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１.４０ｍＬ、１０.０４ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ溶液（３０ｍＬ）に３分かけて滴下して加え、９０分間撹拌した。揮発性成分を減圧留去し、残渣を水とＣＨ2Ｃｌ2の間で分液し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。生じた粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル；１５〜２０％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、無色粘性油として、化合物１２１ｂ（２.７４ｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50, 400 MHz): δ 7.98 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.3, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 5.61-5.41 (m, 2H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.41-3.30 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.33-2.08 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.40/1.36 (s, 9H); LC (条件1): RT = 1.91分; >95% 均一性指数; LC/MS: [M+Na]+ C19H24BrNNaO5についての元素分析 448.07; 実測値 448.10.
【０２３５】
別のケト−エステル類を類似の方法で製造してもよい。
ＬＣ条件：
条件１：フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、３分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、２２０ｎｍ、注入量５μＬ。
条件２：フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、２分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、２２０ｎｍ、注入量５μＬ。
【表１５】
2011511832.tif 000140
【０２３６】
実施例１２１、工程ｃ
【化１１２】
2011511832.tif 000141
ケトエステル１２１ｂ（１.４４５ｇ、３.３９ｍｍｏｌ）およびＮＨ4ＯＡｃ（２.９３ｇ、３８.０ｍｍｏｌ）のキシレン混合溶液（１８ｍＬ）を、マイクロ波を用いて８０分間１４０℃で加熱した。揮発性成分を減圧留去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2と水の間で注意して分液し、ここで十分な飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加えて、水性溶媒を中和した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機相を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、４０％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、オフホワイトの固形物として、イミダゾール１２１ｃ（１.０８７ｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50, 400 MHz): 12.15/11.91/11.84 (br s, 1H), 7.72-7.24 (m, 4H), 4.78 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.28-1.77 (m, 4H), 1.40/1.14 (s, 9H); LC (条件1): RT = 1.91分; 均一性指数 >98%; LC/MS: [M+H]+ C19H25BrN3O2についての元素分析 405.96; 実測値 406.11.
【０２３７】
実施例１２１、工程ｄ
【化１１３】
2011511832.tif 000142
ＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ・ＣＨ2Ｃｌ2（５０.１ｍｇ、０.０６１ｍｍｏｌ）を、臭化物１２１ｃ（５３８.３ｍｇ、１.３２５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６６６.６ｍｇ、２.６２５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３６５.８ｍｇ、３.７２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を入れた圧力管に加えた。反応混合物にＮ2を流し、２４.５時間８０℃で加熱した。揮発性成分を減圧留去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2と水の間で分液し、ここで十分な飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加えて、水性溶媒のｐＨを中性にした。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機相を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。生じた物質をバイオタージシステム（シリカゲル、４０〜５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、白色泡として、ボロン酸１２１ｄ（５８０ｍｇ）を得た。1H NMRによれば、サンプルには、〜３の生成物／ピナコール比で残存するピナコールが含まれている。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50, 400 MHz): δ 12.16/11.91/11.83 (br s, 1H), 7.63-7.25 (m, 4H), 4.78 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 1H), 2.48/2.47 (s, 3H), 2.28-1.78 (m, 4H), 1.40/1.14/1.12 (br s, 9H), 1.30 (s, 12H); LC (条件1): RT = 1.62分; LC/MS: [M+H]+ C25H37BN3O4についての元素分析 454.29; 実測値 454.15
【０２３８】
実施例１２１、工程ｅ
および
実施例１２１、工程ｆ
【化１１４】
2011511832.tif 000143
二量体１ｄの製造に従って、カルバミン酸エステル１２１ｅを臭化物１２１ｃおよびボロン酸１２１ｄから製造した；
LC (条件1): RT = 1.43分; LC/MS: [M+H]+ C38H49N6O4についての元素分析 653.38; 実測値 653.65.
ピロリジン１ｅの製造に従って、カルバミン酸エステル１２１ｅを脱保護して、オフホワイトの泡として、化合物１２１ｆを得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50, 400 MHz): 11.79 (br s, 2H), 7.66 (s, 2H), 7.57 (d, J = 7.8, 2H), 7.41 (br s, 2H), 7.02 (d, J = 7.8, 2H), 4.15 (app t, J = 7.2, 2H), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.09-2.01 (m, 2H), 2.04 (s, 6H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.82-1.66 (m, 4H).  注: ピロリジンＮＨに対応する幅広いシグナルは2.8-3.2 ppmの領域に見られるが、その化学シフトについての実際の範囲は決定できなかった。  LC (条件1): RT = 1.03分; LC/MS: [M+H]+ C28H33N6についての元素分析 453.28; 実測値 453.53
【０２３９】
【化１１５】
2011511832.tif 000144
実施例１２１
（１Ｒ，１'Ｒ）−２，２'−（（２，２'−ジメチル−４，４'−ビフェニルジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン）
化合物１ｅからの実施例１の製造に従って、実施例１２１（ＴＦＡ塩）を化合物１２１ｆから合成し；
LC (条件1): RT = 1.14分; 均一性指数>98%; LC/MS: [M+H]+ C48H55N8O2についての元素分析 775.45; 775.75; HRMS: [M+H]+ C48H55N8O2についての元素分析 775.4448; 実測値 775.4473
【０２４０】
実施例１２６〜１２８
【化１１６】
2011511832.tif 000145
工程ｃから開始する実施例２８に記載した方法を用いることによって、実施例１２６〜１２８を、臭化物２８ｂおよびボロン酸エステル１２１ｄから開始して製造した。
【表１６】
2011511832.tif 000146
【０２４１】
実施例１３０
（１Ｒ，１'Ｒ）−２，２'−（（２−（トリフルオロメチル）−４，４'−ビフェニルジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン）
【化１１７】
2011511832.tif 000147
実施例１３０、工程ａ
【化１１８】
2011511832.tif 000148
グリオキサール（２.０ｍＬの４０％ 水溶液）を、ＮＨ4ＯＨ（３２ｍＬ）および（Ｓ）−Ｂｏｃ−プロリナール(prolinal)（８.５６４ｇ、４２.９８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に１１分かけて滴下して加え、周囲温度で１９時間撹拌した。揮発性成分を減圧留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル）で精製し、続いて再結晶（酢酸エチル、室温）で精製して、ふわふわした白色固形物として、イミダゾール１３０ａ（４.４３ｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50, 400 MHz): 11.68/11.59 (br s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.35-3.29 (m, 1H), 2.23-1.73 (m, 4H), 1.39/1.15 (s, 9H).  LC (条件1): RT = 0.87分; 均一性指数>95%; LC/MS: [M+H]+ C12H20N3O2についての元素分析 238.16; 実測値 238.22.
下記のキラルＨＰＬＣ条件下で分析した場合、イミダゾール１３０ａは９８.９％のｅｅを有していた。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、１０μｍ、４.６×５０ｍｍ
溶媒：１.７％ エタノール／ヘプタン（アイソクラティック）
流速：１ｍＬ／分
波長：２２０または２５６ｎｍ
相対保持時間：３.２５分（Ｒ）、５.７８分（Ｓ）
【０２４２】
実施例１３０、工程ｂ
【化１１９】
2011511832.tif 000149
Ｎ−ブロモコハク酸イミド（８３８.４ｍｇ、４.７１ｍｍｏｌ）を、イミダゾール１３０ａ（１.０６８９ｇ、４.５０４ｍｍｏｌ）の冷却（氷／水）したＣＨ2Ｃｌ2溶液（２０ｍＬ）に何回かに分けて１５分かけて加え、同様の温度で７５分間撹拌した。揮発性成分を減圧留去した。粗物質を逆相ＨＰＬＣシステム（Ｈ2Ｏ／メタノール／ＴＦＡ）で精製して、そのジブロモ類縁体および消費されなかった出発物質から臭化物１３０ｂを分離した。ＨＰＬＣ溶離液を過剰のＮＨ3／メタノールで中和し、揮発性成分を減圧留去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2と水の間で分液し、水層を水で抽出した。有機相を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、白色固形物として、化合物１３０ｂ（３７４ｍｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50, 400 MHz): 12.12 (br s, 1H), 7.10 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.31 (m, 1H; 水のシグナルと重複している), 2.25-1.73 (m, 4H), 1.39/1.17 (s, 3.8H + 5.2H).  LC (条件1): RT = 1.10分; 均一性指数>95%; LC/MS: [M+H]+ C12H19BrN3O2についての元素分析 316.07; 実測値 316.10.
【０２４３】
実施例１３０、工程ｃ
【化１２０】
2011511832.tif 000150
Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（７８.５ｍｇ、０.０６７９ｍｍｏｌ）を、臭化物１３０ｂ（５４５ｍｇ、１.７２４ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５４２.８ｍｇ、１.７７１ｍｍｏｌ）（市販品として入手可能）、ＮａＨＣＯ3（４７７ｍｇ、５.６７８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１２.５ｍＬ）および水（４.２ｍＬ）混合溶液に加えた。反応混合物を窒素でパージし、油浴を用いて２７時間８０℃で加熱し、次いで揮発性成分を減圧留去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2と水の間で分液し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。生じた粗物質をバイオタージシステム（シリカゲル、４０〜５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、続いて逆相ＨＰＬＣ（水／メタノール／ＴＦＡ）で精製した。ＨＰＬＣ溶離液を過剰のＮＨ3／メタノールで処理し、濃縮した。残渣を水とＣＨ2Ｃｌ2の間で分液し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、白色泡として、化合物１３０ｃ（３１７.４ｍｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50, 400 MHz): 12.36/12.09/12.03 (br s, 1H), 8.15 (d, J = 1.8, 0.93H), 8.09 (br s, 0.07H), 8.01 (dd, J = 8.3/1.3, 0.93H), 7.93 (m, 0.07H), 7.74 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.3, 0.93H), 7.46 (m, 0.07H), 4.80 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.30-1.77 (m, 4h), 1.40/1.15 (s, 3.8H+5.2H).  LC (条件1): RT = 1.52分; 均一性指数>95%; LC/MS: [M+H]+ C19H22ClF3N3O2についての元素分析 416.14; 実測値 416.17.
【０２４４】
実施例１３０、工程ｄ−ｅ
【化１２１】
2011511832.tif 000151
Ｐｄ［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）3］2（４８ｍｇ、０.０９４ｍｍｏｌ）を、塩化物１３０ｃ（２４５ｍｇ、０.５８９ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル１ｃ（２７７.１ｍｇ、０.６３１ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１０６.７ｍｇ、１.８３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（６ｍＬ）に加え、〜３０時間１１０℃で加熱した。揮発性成分を減圧留去し、残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3（１ｍＬ）の間で分液した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×）で抽出し、有機相を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。生じた物質をバイオタージシステム（シリカゲル、酢酸エチル）で精製して、オフホワイトの泡として、カルバミン酸エステル１３０ｄ（２９７ｍｇ）を得た。
LC (条件1): RT = 1.44分; 均一性指数>95%; LC/MS: [M+H]+ C37H44F3N6O4についての元素分析 693.34; 実測値 693.34.
【０２４５】
ピロリジン１ｅの製造に従って化合物１３０ｄの脱保護を行って、淡黄色泡として、化合物１３０ｅを得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50, 400 MHz): 11.88 (br s, 2H), 8.16 (d, J = 1.5, 1H), 8.02 (d, J = 7.8, 1H), 7.78 (d, J = 8.1, 2H), 7.66 (br s, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.37 (d, J = 8.1, 1H), 7.28 (d, J = 8.3, 2H), 4.18 (m, 2H), 2.99-2.93 (m, 2H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.82-1.67 (m, 4H).  注: ピロリジンＮＨに対応する幅広いシグナルは2.8-3.2 ppmの領域に見られるが、その化学シフトについての実際の範囲は決定できなかった。  LC (条件1): RT = 1.12分; 均一性指数>95%; LC/MS: [M+H]+ C27H28F3N6についての元素分析 493.23; 実測値 493.14.
【０２４６】
実施例１３０
（１Ｒ，１'Ｒ）−２，２'−（（２−（トリフルオロメチル）−４，４'−ビフェニルジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン）
【化１２２】
2011511832.tif 000152
ピロリジン１ｅからの実施例１の製造に従って、実施例１３０（ＴＦＡ塩）を化合物１３０ｅおよびＣａｐ−１から製造した。
LC (条件1): RT = 1.17分; 均一性指数>98%; LC/MS: [M+H]+ C47H50F3N8O2についての元素分析 815.40; 実測値 815.44; HRMS: [M+H]+ C47H50F3N8O2についての元素分析 815.4009; 実測値 815.4013
【０２４７】
実施例１３１.１−１〜１３１.１−２
【化１２３】
2011511832.tif 000153
実施例２８に類似する方法で、Ｃａｐ−４を付加した後、中間体１−６ｅを介して、実施例１３１.１−１〜１３１.１−２を製造した。
【０２４８】
実施例１３１.１−１
（（１Ｒ）−２−（（（１Ｓ）−１−（５−（４'−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）（メチル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル
【化１２４】
2011511832.tif 000154
Ｐｄ／Ｃ／Ｈ2を用いて化合物１−６ｅからＣＢｚカルバミン酸エステルを除去した後、Ｃａｐ−１を付加した。
ＬＣＭＳ条件：フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、３分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、２２０ｎｍ、注入量５μＬ。
tR =  1.42分
LRMS: C45H49N8O4についての元素分析 765.39; 実測値: 765.38 (M+H)+.  
HRMS: C45H49N8O4についての元素分析 765.3877 実測値: 765.3905 (M+H)+.
【０２４９】
実施例１３１.１−２
（（１Ｒ）−２−（メチル（（１Ｓ）−１−（５−（４'−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル
【化１２５】
2011511832.tif 000155
Ｐｄ／Ｃ／Ｈ2を用いて化合物１−６ｅからＣＢｚカルバミン酸エステルを除去した後、Ｃａｐ−１４を付加した。
ＬＣＭＳ条件：フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、３分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、２２０ｎｍ、注入量５μＬ。
tR =  1.45分 (>95 %)
LRMS: C48H52N8O4についての元素分析 805.42; 実測値: 805.41 (M+H)+.  
HRMS: C48H52N8O4についての元素分析 805.4190 実測値: 805.4214 (M+H)+.
【０２５０】
実施例１３１.２
（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−フェニル−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（５−（４'−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミド
【化１２６】
2011511832.tif 000156
実施例１３１.１−１および実施例１３１.１−２に類似する方法で、Ｃａｐ−１を付加した後、中間体１−６ｅを介することによって、実施例１３１.２を製造した。Ｐｄ／Ｃ／Ｈ2を用いてＣＢｚカルバミン酸を除去した後、Ｃａｐ−１４を付加した。
ＬＣＭＳ条件：フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、３分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、２２０ｎｍ、注入量５μＬ。
tR =  1.28分  
LRMS: C48H54N8O2についての元素分析 775.44; 実測値: 775.45 (M+H)+.  
HRMS: C48H54N8O2についての元素分析 775.4448  実測値: 775.4460 (M+H)+.
【０２５１】
実施例１３２
（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（６−（４−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン
【化１２７】
2011511832.tif 000157
実施例１３２、工程ａ−ｂ
【化１２８】
2011511832.tif 000158
Ｂｒ2（７.６３ｇ、４７.７４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（１０ｍＬ）を、１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノン（９.４９６ｇ、４７.４７ｍｍｏｌ）および４８％ ＨＢｒ（０.４ｍＬ）の冷却（氷／水）したＣＨ2Ｃｌ2溶液（１０５ｍＬ）に５分かけて滴下して加えた。冷却バスを４０分後に取り除き、周囲温度で約６６時間撹拌し続けた。形成した固形物のケーキを濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、減圧乾燥して、オフホワイトの固形物として、純粋でない化合物１３２ａ（１５.９４ｇ）を得た。
【０２５２】
Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（９.７０ｇ、４５.０６ｍｍｏｌ）を、未精製の化合物１３２ａ（１５.４ｇ）およびＣＨ3ＣＮ（１５０ｍＬ）の不均一な混合液に１回(one batch)で加え、そのすぐ後、Ｅｔ3Ｎ（１３.０ｍＬ、９３.２ｍｍｏｌ）を６分かけて滴下して加えた。反応混合物を５０分間撹拌し、揮発性成分を減圧留去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2と水の間で分液した。ＣＨ2Ｃｌ2層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮し、生じた物質をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル；溶媒を溶離しながらサンプルをロードした；２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、非常に粘りけのある黄色油として、化合物１３２ｂ（１１.４４ｇ）を得た。
1H NMR (DMSO, δ = 2.5 ppm; 400 MHz): 8.95 (m, 1H), 8.25-8.21 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.3, 1H), 5.65-5.46 (m, 2H), 4.36-4.31 (m, 1H), 3.41-3.29 (m, 2H), 2.36-2.22 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.40 & 1.36 (２つのs, 9H).
LC (条件1): RT = 2.01分; 均一性指数>90% 
LC/MS: [M+Na]+ C17H21NaBrN2O5についての元素分析: 435.05; 実測値 435.15  
HRMS:  [M+H]+ C17H22BrN2O5についての元素分析: 413.0712; 実測値 413.0717
【０２５３】
実施例１３２、工程ｃ
【化１２９】
2011511832.tif 000159
ケトエステル１３２ｂ（１.３１８ｇ、３.１９ｍｍｏｌ）およびＮＨ4ＯＡｃ（２.７２９ｇ、３５.４ｍｍｏｌ）のキシレン混合溶液（１８ｍＬ）を、マイクロ波を用いて９０分間１４０℃で加熱した。揮発性成分を減圧留去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2と水の間で分液し、ここで十分な飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加えて、水性溶媒を中和した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機相を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。生じた粗物質をバイオタージシステム（シリカゲル；５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、オフホワイトの泡として、イミダゾール１３２ｃ（１.０２５ｇ）を得た。
1H NMR (DMSO, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 12.33/12.09/12.02 (br m, 1H), 8.74 (d, J = 2.3, 0.93H), 8.70 (app br s, 0.07H), 8.03/7.98 (第１のピークについてのdd, J = 8.3, 1H), 7.69/7.67 (br m, 1H), 7.58/7.43 (第１のピークについてのd, J = 8.3, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.33-2.11 (m, 1H), 2.04-1.79 (m, 3H), 1.39/1.15 (app br s, 3.9H+5.1H).
LC (条件1): RT = 1.52分; 均一性指数>98% 
LC/MS: [M+H]+ C17H22BrN4O2についての元素分析: 393.09; 実測値 393.19
HRMS: [M+H]+ C17H22BrN4O2についての元素分析: 393.0926; 実測値 393.0909
【０２５４】
実施例１３２、工程ｄ−ｅ
【化１３０】
2011511832.tif 000160
Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（１１５.１ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）を、臭化物１３２ｃ（９９２ｍｇ、２.５２ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル１ｃ（１.２０７ｇ、２.７４７ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ3（６９８.８ｍｇ、８.３１８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１８ｍＬ）および水（４ｍＬ）混合溶液に加えた。反応混合物に窒素を流し、油浴を用いて３７時間９０℃で加熱し、周囲温度に冷却した。形成した懸濁液を濾過し、水で洗浄し、続いて１，２−ジメトキシエタンで洗浄し、減圧乾燥した。未精製の固形物からシリカゲルメッシュを製造し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ）に供して、白色固形物として、カルバミン酸エステル１３２ｄを得て、それを周囲条件で静置するとわずかに黄色くなった（１.１２４ｇ）。1H NMRによって、サンプルには、１.３の生成物／ＭｅＯＨモル比で残存するＭｅＯＨが含まれることが示された。
LC (条件1): RT = 1.71分; 均一性指数>98% 
LC/MS: [M+H]+ C35H44N7O4についての元素分析: 626.35; 実測値 626.64
HRMS: [M+H]+ C35H44N7O4についての元素分析: 626.3455; 626.3479
【０２５５】
カルバミン酸エステル１３２ｄ（２１７ｍｇ）を２５％ ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2（３.６ｍＬ）で処理し、周囲条件で６時間撹拌した。揮発性成分を減圧留去し、生じた物質をＭＣＸカラム（ＭｅＯＨ洗浄；２.０Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨ溶離）で遊離塩基にして、鈍黄色泡として、化合物１３２ｅを得て、それは静置すると徐々に凝固した（１５０.５ｍｇ；質量は理論的収量より多い）。
1H NMR (DMSO, δ = 2.5 ppm; 400 MHz): 11.89 (非常に幅広い, 2H), 9.01 (d, J = 1.8, 1H), 8.13 (dd, J = 8.3, 2.2, 1H), 8.07 (d, J = 8.6, 2H), 7.92 (d, J = 8.3, 1H), 7.83 (d, J = 8.5, 2H), 7.61 (br s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.83-1.67 (m, 4H).  [注: 交換可能なピロリジンの水素は観測されなかった]
LC (条件1): RT = 1.21分; 均一性指数>98% 
LC/MS: [M+H]+ C25H28N7についての元素分析: 426.24; 実測値 426.40
HRMS: [M+H]+ C25H28N7についての元素分析: 426.2406; 実測値 426.2425
【０２５６】
実施例１３２
（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（６−（４−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン
【化１３１】
2011511832.tif 000161
ＨＡＴＵ（４１.４ｍｇ、０.１０９ｍｍｏｌ）を、ピロリジン１３２ｅ（２３.１ｍｇ、０.０５４ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）2ＥｔＮ（４０μＬ、０.２３ｍｍｏｌ）およびＣａｐ−１（２５.３ｍｇ、０.１１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（１.５ｍＬ）に加え、混合物を外界で１時間撹拌した。揮発性成分を減圧留去し、最初に残渣をＭＣＸ（ＭｅＯＨ洗浄；２.０Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨ溶離）で精製し、次いで逆相ＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ）によって、黄色泡として、実施例１３２のＴＦＡ塩（３９.２ｍｇ）を得た。
LC (条件1): RT = 1.37分; 均一性指数>98% 
LC/MS: [M+H]+ C45H50N9O2についての元素分析: 748.41; 実測値 748.53
HRMS: [M+H]+ C45H50N9O2についての元素分析: 748.4087; 実測値 748.4090
【０２５７】
実施例１３２と同じ製造方法および適当な試薬を用いることによって、実施例１３３〜１３５を化合物１３２ｅからのＴＦＡ塩として製造した。
実施例１３３〜１３５
【化１３２】
2011511832.tif 000162
【表１７】
2011511832.tif 000163
【０２５８】
実施例１３６
（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（６−（４−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン
【化１３３】
2011511832.tif 000164
実施例１３６、工程ａおよびｂ
【化１３４】
2011511832.tif 000165
ＰｄＣｌ2（Ｐｈ3Ｐ）2（２５７ｍｇ、０.３６７ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−４−ヨード−２−メチルベンゼン（３.０１ｇ、１０.１３ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（３.８２６ｇ、１０.５９ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（４５ｍＬ）に加え、〜１７時間８０℃で加熱した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で処理し、〜０℃（氷／水）に冷却し、次いでＮＢＳ（１.８３９ｇ、１０.３ｍｍｏｌ）を何回かに分けて７分かけて加えた。約２５分撹拌し、揮発性成分を減圧留去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2と水の間で分液した。水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機相を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。生じた粗物質を重力クロマトグラフィ（シリカゲル；４％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、茶色がかった黄色固形物として、臭化物１３６ａ（２.６９９ｇ）を得て；サンプルは純粋でなく、とりわけスタンナンから生じた不純物が含まれている。
1H NMR (CDCl3, δ = 7.24, 400 MHz): 7.83 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
【０２５９】
化合物１３６ａ（２.６９ｇ、< ９.２１ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ溶液（１５ｍＬ）を、（Ｓ）−Ｂｏｃ−プロリン（２.２１５ｇ、１０.３ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１.４０ｍＬ、１０.０４ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ溶液（３０ｍＬ）に３分かけて滴下して加え、９０分間撹拌した。揮発性成分を減圧留去し、残渣を水とＣＨ2Ｃｌ2の間で分液し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。生じた粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル；１５〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、無色粘性油として、化合物１３６ｂ（２.７４ｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50, 400 MHz): 7.98 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.3, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 5.61-5.41 (m, 2H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.41-3.30 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.33-2.08 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.40/1.36 (s, 9H).  
LC (条件1): RT = 1.91分; 均一性指数>95% 
LC/MS: [M+Na]+ C19H24BrNNaO5についての元素分析 448.07; 実測値 448.10
【０２６０】
実施例１３６、工程ｃ
【化１３５】
2011511832.tif 000166
ケトエステル１３６ｂ（１.４４５ｇ、３.３９ｍｍｏｌ）およびＮＨ4ＯＡｃ（２.９３ｇ、３８.０ｍｍｏｌ）のキシレン混合溶液（１８ｍＬ）を、マイクロ波を用いて８０分間１４０℃で加熱した。揮発性成分を減圧留去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2と水の間で注意して分液し、ここで十分な飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加えて、水性溶媒を中和した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機相を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。クルードをフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、オフホワイトの固形物として、イミダゾール１３６ｃ（１.０８７ｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50, 400 MHz): 12.15/11.91/11.84 (br s, 1H), 7.72-7.24 (m, 4H), 4.78 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.28-1.77 (m, 4H), 1.40/1.14 (s, 9H).
LC (条件1): RT = 1.91分; 均一性指数>98% 
LC/MS: [M+H]+ C19H25BrN3O2についての元素分析 405.96; 実測値 406.11
【０２６１】
実施例１３６、工程ｄ
【化１３６】
2011511832.tif 000167
ＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ.ＣＨ2Ｃｌ2（５０.１ｍｇ、０.０６１ｍｍｏｌ）を、臭化物１３６ｃ（５３８.３ｍｇ、１.３２５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６６６.６ｍｇ、２.６２５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３６５.８ｍｇ、３.７２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合液を入れた圧力管に加えた。反応混合物にＮ2を流し、２４.５時間８０℃で加熱した。揮発性成分を減圧留去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2と水の間で分液し、ここで十分な飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加えて、水性溶媒のｐＨを中性にした。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機相を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。生じた物質をバイオタージシステム（シリカゲル、４０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色泡として、ボロン酸エステル１３６ｄ（５８０ｍｇ）を得た。1H NMRによれば、サンプルには、〜３の生成物／ピナコール比で残存するピナコールが含まれている。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50, 400 MHz): 12.16/11.91/11.83 (br s, 1H), 7.63-7.25 (m, 4H), 4.78 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 1H), 2.48/2.47 (s, 3H), 2.28-1.78 (m, 4H), 1.40/1.14/1.12 (br s, 9H), 1.30 (s, 12H).  
LC (条件1): RT = 1.62分
LC/MS: [M+H]+ C25H37BN3O4についての元素分析 454.29; 実測値 454.15
【０２６２】
実施例１３６、工程ｅ−ｆ
【化１３７】
2011511832.tif 000168
ビアリール１３２ｄの製造に記載したカップリング条件に従って、ビアリール１３６ｅを臭化物１３２ｃおよびボロン酸エステル１３６ｄから製造した。
LC (条件1a): RT =  1.32分; 均一性指数>90% 
LC/MS: [M+H]+ C36H45N7O4についての元素分析 640.36; 実測値 640.66
ピロリジン１３２ｅの製造に従ってビアリール１３６ｅの脱保護を行って、明黄色泡として、化合物１３６ｆを得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50, 400 MHz): 11.88 (br s, 2H), 9.02 (d, J = 2, 1H), 8.12 (dd, J = 8.4, 2.3, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.3, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.40 (d, J = 7.8, 1H), 4.21-4.14 (m, 2H), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.82-1.66 (m, 4H).  [注: ピロリジンＮＨについてのシグナルは領域3.22-2.80に見られるが、幅広すぎて化学シフトの帰属させることができない]
LC (条件1): RT =  0.84分
LC/MS: [M+H]+ C26H30N7についての元素分析 440.26; 実測値 440.50
【０２６３】
実施例１３６
（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（６−（４−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン
【化１３８】
2011511832.tif 000169
化合物１３２ｅからの実施例１３２の製造に従って、実施例１３６（ＴＦＡ塩）を化合物１３６ｆから合成した。
1.05分 (条件1); >98%
LC/MS: [M+H]+ C46H52N9O2についての元素分析: 762.42, found: 762.77
HRMS: [M+H]+ C46H52N9O2についての元素分析: 762.4244; 実測値 762.4243
【０２６４】
実施例１３８
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（６−（４−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル
【化１３９】
2011511832.tif 000170
ピロリジン１３６ｆおよびＣａｐ−４から、同様に、実施例１３８を製造した。
1.60分 (条件1); >98%
LC/MS: [M+H]+ C46H48N9O6についての元素分析: 822.37; 実測値 822.74
HRMS: [M+H]+ C46H48N9O6についての元素分析: 822.3728; 実測値 822.3760
【０２６５】
実施例１３９
Ｎ−（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（６−（４−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−アセトアミド−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）アセトアミド
【化１４０】
2011511832.tif 000171
実施例１３９、工程ａ
【化１４１】
2011511832.tif 000172
ＨＡＴＵ（９９.８ｍｇ、０.２６２ｍｍｏｌ）を、化合物１３２ｅ（５４.１ｍｇ、０.１２７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（９８.５ｍｇ、０.３９２ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ2ＥｔＮ（１００μＬ、０.５７４ｍｏｌ）の混合物に加え、反応混合物を７０分間撹拌した。揮発性成分を減圧留去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ）で精製し、ここでＨＰＬＣ溶離液を過剰の２.０Ｎ ＮＨ3／ＭｅＯＨで処理し、次いで揮発性成分を減圧留去した。生じた物質をＣＨ2Ｃｌ2と水の間で分液し、水相をＣＨ2Ｃｌ2（２×）で抽出した。有機相を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。泡の白色フィルムとして、カルバミン酸エステル１３９ａ（８２.３ｍｇ）を得た。
LC (条件1): RT = 1.97分; 均一性指数 ＞９５％。
LC/MS: [M+H]+ C51H58N9O6についての元素分析: 892.45; 実測値 892.72
【０２６６】
実施例１３９ｂ、工程ｂ
【化１４２】
2011511832.tif 000173
１３２ｄからのピロリジン１３２ｅの製造に記載した手順を用いることによって、カルバミン酸エステル１３９ａをアミン１３９ｂに脱保護した。
LC (条件1): RT = 1.37分; 均一性指数>95% 
LC/MS: [M+H]+ C41H42N9O2についての元素分析: 692.35; 実測値 692.32
【０２６７】
実施例１３９
Ｎ−（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（６−（４−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−アセトアミド−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）アセトアミド
【化１４３】
2011511832.tif 000174
無水酢酸（２０μＬ、０.２１２ｍｍｏｌ）を化合物１３９ｂ（３１.２ｍｇ、０.０４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１.５ｍＬ）に加え、反応混合物を１時間撹拌した。ＮＨ3／ＭｅＯＨ（２Ｎの１.０ｍＬ）を反応混合物に加え、１００分間撹拌し続けた。揮発性成分を減圧留去し、生じた粗物質を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ）で精製して、明黄色固形物として、実施例１３９のＴＦＡ塩（２４.１ｍｇ）を得た。
LC (条件1): RT = 1.53分; 均一性指数>98% 
LC/MS: [M+H]+ C45H46N9O4についての元素分析: 776.37; 実測値 776.38
HRMS: [M+H]+ C45H46N9O4についての元素分析: 776.3673; 実測値 776.3680
【０２６８】
実施例１４０
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−ピリジニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル
【化１４４】
2011511832.tif 000175
実施例１４０、工程ａ
【化１４５】
2011511832.tif 000176
ＨＡＴＵ（１９.８６８ｇ、５２.２５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−プロリン（１２.４３６ｇ、４９.８９ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）エタノンのＨＣｌ塩（１２.１５７ｇ、４８.５３ｍｍｏｌ）の不均一なＤＭＦ混合溶液（１５６ｍＬ）に加えた。混合液を氷水浴に降ろし、そのすぐ後、それにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を１３分かけて滴下して加えた。塩基の添加が完了した後、冷却バスを除去し、反応混合物をさらに５０分間撹拌した。揮発性成分を減圧留去し；水（１２５ｍＬ）を生じた未精製の固形物に加え、約１時間撹拌した。オフホワイトの固形物を濾過し、大量の水で洗浄し、減圧乾燥して、白色固形物として、ケトアミド１４０ａ（２０.６８ｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 8.30 (m, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.5, 2H), 7.38-7.25 (m, 5H), 5.11-5.03 (m, 2H), 4.57-4.48 (m, 2H), 4.33-4.26 (m, 1H), 3.53-3.36 (m, 2H), 2.23-2.05 (m, 1H), 1.94-1.78 (m, 3H).
LC (条件1): RT = 1.65分; 均一性指数98% 
LC/MS: [M+H]+ C21H22BrN2O4についての元素分析: 445.08; 実測値 445.31
【０２６９】
実施例１４０、工程ｂ
【化１４６】
2011511832.tif 000177
粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル；５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製したことを除いては、カルバミン酸エステル１３２ｃの合成に記載した手順に従って、ケトアミド１４０ａ（１０.７２３ｇ、２４.０８ｍｍｏｌ）を化合物１４０ｂに変換した。オフホワイトの泡として、臭化物１４０ｂ（７.６２２ｇ）を回収した。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 12.23/12.04/11.97 (m, 1H), 7.73-6.96 (m, 10H), 5.11-4.85 (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.33-184(m, 4H).  
LC (条件1): RT = 1.42分; 均一性指数>95% 
LC/MS: [M+H]+ C21H21BrN3O2についての元素分析:  426.08; 実測値 426.31
HRMS: [M+H]+ C21H21BrN3O2についての元素分析:  426.0817; 実測値: 426.0829
【０２７０】
化合物１４０ｂの光学純度を以下のキラルＨＰＬＣ法を用いて評価し、９９％のｅｅが観測された。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、１０μｍ、４.６×５０ｍｍ
溶媒：２０％ エタノール／ヘプタン（アイソクラティック）
流速：１ｍＬ／分
波長：２５４ｎｍ
相対保持時間：１.８２分（Ｒ）、５.２３分（Ｓ）
【０２７１】
実施例１４０、工程ｃ
【化１４７】
2011511832.tif 000178
Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（２０８ｍｇ、０.１８０ｍｍｏｌ）を、臭化物１４０ｂ（１.８０ｇ、４.２２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２.１４６ｇ、８.４５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１.８ｇ、１１.０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３４ｍＬ）の混合液を入れた圧力管に加えた。反応フラスコを窒素でパージし、キャップし、油浴を用いて２３時間８０℃で加熱した。揮発性成分を減圧留去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（７０ｍＬ）と水性溶媒（２２ｍＬ 水＋５ｍＬ 飽和ＮａＨＣＯ3溶液）の間で注意して分液した。水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機相を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。油性残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化して、黄色固形物として、２クロップのボロン酸エステル１４０ｃ（１.５２ｇ）を得た。母液を減圧蒸発させ、生じた物質をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル；２０〜３５％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して、オフホワイトの固形物として、残存するピナコールを含む化合物１４０ｃ（７７２ｍｇ）をさらに得た。
LC (条件1): RT = 1.95分
LC/MS: [M+H]+ C27H33BN3O4についての元素分析: 474.26; 実測値 474.31
【０２７２】
実施例１４０、工程ｄ−ｅ
【化１４８】
2011511832.tif 000179
ビアリール１３２ｄの合成に記載したものと同じ手順を用いることによって、臭化アリール１３２ｃをボロン酸エステル１４０ｃとカップリングさせて、化合物１４０ｄを得た。サンプルには、不純物として、化合物１３２ｃのデスブロモ(desbromo)型が含まれている。さらに精製することなく次の工程に進んだ。
LC (条件1): RT = 1.72分; 均一性指数~85% 
LC/MS: [M+H]+ C38H42N7O4についての元素分析: 660.33; 実測値 660.30
【０２７３】
１０％ Ｐｄ／Ｃ（２２６ｍｇ）、ビアリール１４０ｄ（１.２５ｇ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）の混合液を水素風船下で〜１６０時間撹拌し、ここで必要に応じて、水素供給を定期的に補充した。珪藻土（セライト（登録商標））のパッドを通して反応混合物を濾過し、濾液を減圧蒸発させて、黄色がかった茶色泡として、未精製の化合物１４０ｅ（９１１ｍｇ）を得た。さらに精製することなく次の工程に進んだ。
LC (条件1): RT = 1.53分
LC/MS: [M+H]+ C30H36N7O2についての元素分析: 526.29; 実測値 526.23
【０２７４】
実施例１４０、工程ｆ−ｇ
【化１４９】
2011511832.tif 000180
実施例１３２の合成に用いたアミド形成およびＢｏｃ保護プロトコールを連続して使用することによって、カルバミン酸エステル１４０ｆを介して、ピロリジン１４０ｇを化合物１４０ｅおよびＣａｐ−４から製造した。
LC (条件1): RT = 1.09分; 均一性指数~94% 
LC/MS: [M+H]+ C35H37N8O3についての元素分析: 617.30; 実測値 617.38
【０２７５】
実施例１４０
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−ピリジニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル
【化１５０】
2011511832.tif 000181
【０２７６】
中間体１３２ｅからの実施例１３２の製造に記載した手順を用いることによって、実施例１４０のＴＦＡ塩をピロリジン１４０ｇおよびＣａｐ−１から合成した。
1.15分 (条件1); 均一性指数>98% 
LC/MS: [M+H]+ C45H40N7O4についての元素分析: 778.38; 実測値 778.48
HRMS: [M+H]+ C45H40N7O4についての元素分析: 778.3829; 実測値 778.3849
【０２７７】
実施例１４１〜１４３のＴＦＡ塩を、同様の方法で、中間体１４０ｇおよび適当な試薬から合成した。
実施例１４１〜１４３
【化１５１】
2011511832.tif 000182
【表１８】
2011511832.tif 000183
【０２７８】
実施例１４４
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−ピリジニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル
【化１５２】
2011511832.tif 000184
モルホリン−４−カルボニルクロリド（８.５ｍｇ、０.０５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１.５ｍＬ）を、ｉ−Ｐｒ2ＥｔＮ（２０μＬ、０.１１５ｍｍｏｌ）および化合物１４０ｇ（２７.３ｍｇ、０.０４４ｍｍｏｌ）の混合物に加え、１００分間撹拌した。揮発性成分を減圧留去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ）で精製して、黄色泡として、実施例１４４のＴＦＡ塩（３４.６ｍｇ）を得た。
1.17分 (条件1); >98%
LC/MS: [M+H]+ C40H44N9O5についての元素分析: 730.35; 実測値 730.42
HRMS: [M+H]+ C40H44N9O5についての元素分析: 730.3465; 実測値 730.3477
【０２７９】
実施例１４５
（２，２'−ビピリジン−５，５'−ジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル
【化１５３】
2011511832.tif 000185
実施例１４５、工程ａ−ｂ
【化１５４】
2011511832.tif 000186
Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（９.６ｍｇ、０.００８ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（２８ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ）を、臭化アリール１３２ｃ（９８.７ｍｇ、０.２５１ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルジスズ（５１.６ｍｇ、０.１５８ｍｍｏｌ）の混合物に加え、〜３日間８０℃で加熱した。揮発性成分を減圧留去し、生じた粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル；０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、続いて逆相ＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ）で精製した。ＨＰＬＣ溶離液を過剰の２.０Ｎ ＮＨ3／ＭｅＯＨで中和し、揮発性成分を減圧留去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2と水の間で分液し、水相をＣＨ2Ｃｌ2（２×）で洗浄した。有機相を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、油のフィルムとして、カルバミン酸エステル１４５ａ（８.７ｍｇ）を得た。
LC (条件1): RT = 1.68分; 均一性指数>98% 
LC/MS: [M+H]+ C34H43N8O4についての元素分析: 627.34; 実測値 627.47
【０２８０】
化合物１３２ｄからの化合物１３２ｅの製造に従って、カルバミン酸エステル１４５ａからピロリジン１４５ｂに合成した。
1H NMR (DMSO, δ = 2.5 ppm; 400 MHz): 12.02 (br シグナル, 2H), 9.04 (d, J = 1.6, 2H), 8.34 (d, J = 8.3, 2H), 8.20 (dd, J = 8.3, 2.3, 2H), 7.67 (br s, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.00-2.85 (m, 4H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.95-1.68 (m, 6H).  [注: ピロリジン−ＮＨシグナルは観測されなかった].  
LC (条件1): RT = 1.17分; 均一性指数>98% 
LC/MS: [M+H]+ C24H27N8についての元素分析: 427.24; 実測値 427.13
【０２８１】
実施例１４５
（２，２'−ビピリジン−５，５'−ジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル
【化１５５】
2011511832.tif 000187
化合物１３２ｅからの実施例１３２の製造に従って、実施例１４５（ＴＦＡ塩）を化合物１４５ｂから合成した。
LC (条件1): RT = 1.63分; 均一性指数98% 
LC/MS: [M+H]+ C44H45N10O6についての元素分析: 809.35; 実測値 809.40
【０２８２】
実施例１４６
（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（５−（４−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−２−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン
【化１５６】
2011511832.tif 000188
【０２８３】
実施例１４６、工程ａ
【化１５７】
2011511832.tif 000189
ｎ−ＢｕＬｉ（１２.０ｍＬの２.５Ｍ／ヘキサン、３０ｍｍｏｌ）を、２，５−ジブロモピリジン（６.０４０ｇ、２５.５ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）したトルエン半溶液（３００ｍＬ）に１５分かけて滴下して加え、２.５時間撹拌した。２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔ−ブチル（２.８０９ｇ、１２.８７ｍｍｏｌ）を何回かに分けて７分かけて加え、−７８℃で１.５時間撹拌し続けた。−７８℃バスを−６０℃バスと置き換え、それを２.５時間かけて−１５℃まで加温した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物を周囲温度に解凍し、有機層を分離し、減圧蒸発させた。生じた粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル；１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、赤褐色半固形物を得て、それをヘキサンで洗浄して、着色残渣を除去した。灰色固形物として、ピリジン１４６ａ（８４２ｍｇ）を回収した。
1H NMR (DMSO, δ = 2.5 ppm; 400 MHz): 8.89 (d, J = 2.3, 1H), 8.30 (dd, J = 8.4, 2.4, 1H), 7.90 (d, J = 8.3, 1H), 7.03(br t, J = 5.7; 0.88H), 6.63 (app br s, 0.12H), 4.55 (d, J = 5.8, 2H), 1.40/1.28 (２つのapp s, 7.83H + 1.17H).
LC (条件1): RT = 2.00分; 均一性指数>95% 
LC/MS: [M+Na]+ C12H15BrNaN2O3についての元素分析: 337.02; 実測値 337.13
【０２８４】
実施例１４６、工程ｂ
【化１５８】
2011511832.tif 000190
ＨＢｒ（４８％、１.０ｍＬ）を、カルバミン酸エステル１４６ａ（８４０ｍｇ、２.６６ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（５.０ｍＬ）に３分かけて滴下して加え、反応混合物を周囲温度で１７.５時間撹拌した。沈澱を濾過し、ジオキサンで洗浄し、減圧乾燥して、オフホワイトの固形物として、アミンである化合物１４６ｂのＨＢｒ塩を得た（６７２.４ｍｇ；ＨＢｒ塩の正確なモル当量は決定しなかった）。
1H NMR (DMSO, δ = 2.5 ppm; 400 MHz): 8.95 (d, J = 2.3, 1 H), 8.37 (dd, J = 8.4, 2.3, 1H), 8.2 (br s, 3H), 8.00 (d, J = 8.3, 1H), 4.61 (s, 2H).
LC (条件1): RT = 0.53分
LC/MS: [M+H]+ C7H8BrN2Oについての元素分析: 214.98; 実測値 215.00
【０２８５】
実施例１４６、工程ｃ
【化１５９】
2011511832.tif 000191
ｉ−Ｐｒ2ＥｔＮ（２.３ｍＬ、１３.２ｍｍｏｌ）を、アミン１４６ｂ（１.３６５ｇ）、（Ｓ）−Ｂｏｃ−プロリン（０.９５７ｇ、４.４４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１.７０ｇ、４.４７ｍｍｏｌ）の不均一なＤＭＦ混合溶液（１３.５ｍＬ）に１５分かけて滴下して加え、周囲温度で１時間撹拌した。揮発性成分を減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水性溶媒（２０ｍＬ 水＋１ｍＬ 飽和ＮａＨＣＯ3溶液）の間で分液した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。生じた粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル；４０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、薄黄色泡として、ケトアミド１４６ｃ（１.４６５ｇ）を得た。
1H NMR (DMSO, δ = 2.5 ppm; 400 MHz): 8.90 (d, J = 2.3, 1H), 8.30 (dd, J = 8.5, 2.4, 1H), 8.01-8.07 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.3, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 19.1, 5.5, 1H); 4.19 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.32-3.26 (m, 1H), 2.20-2.01 (m, 1H), 1.95-1.70 (m, 3H),1.40/1.35 (２つのapp s, 9H).  
LC (条件1): RT = 1.91分
LC/MS: [M+Na]+ C17H22BrN3NaO4についての元素分析: 434.07; 実測値 433.96.
【０２８６】
実施例１４６、工程ｄ
【化１６０】
2011511832.tif 000192
ケトアミド１４６ｃ（７８２.２ｍｇ、１.８９７ｍｍｏｌ）およびＮＨ4ＯＡｃ（８００ｍｇ、１０.４ｍｍｏｌ）のキシレン混合溶液をマイクロ波（１４０℃）で９０分間加熱した。揮発性成分を減圧留去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2と水の間で注意して分液し、ここで十分な飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加えて、それを中和した。水相をＣＨ2Ｃｌ2（２×）で抽出し、有機相を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。生じた粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル；５０％ ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ）で精製して、オフホワイトの固形物として、イミダゾール１４６ｄ（５５２.８ｍｇ）を得た。
1H NMR (DMSO, δ = 2.5 ppm; 400 MHz): 12.49/12.39/12.15/12.06 (br s, 1H), 8.62 (app br s, 0.2H), 8.56 (d, J = 2, 0.8H), 8.02 (br d, J = 8.5, 0.2H), 7.97 (br d, J = 7.8, 0.8H), 7.77 (d, J = 8.6, 0.8H), 7.72 (d, J = 8.6, 0.2H), 7.61-7.49 (m, 1H), 4.93-4.72 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 1H), 2.33-1.77 (m, 4H), 1.39/1.14 (app br s, 3.7H+5.3H).
LC (条件1): RT = 1.67分; 均一性指数>95% 
LC/MS: [M+Na]+ C17H21BrN4NaO2についての元素分析: 415.08; 実測値 415.12
【０２８７】
実施例１４６、工程ｅ
【化１６１】
2011511832.tif 000193
ＮａＨ（６０％；１１.６ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）をイミダゾール１４６ｄ（８０ｍｇ、０.２０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１.５ｍＬ）の不均一な混合液に１回で加え、周囲条件で３０分間撹拌した。ＳＥＭ−Ｃｌ（４０μＬ、０.２２６ｍｍｏｌ）を上記の反応混合物に２分かけて滴下して加え、１４時間撹拌し続けた。揮発性成分を減圧留去し、残渣を水とＣＨ2Ｃｌ2の間で分液した。水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機相を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル；２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、無色粘性油として、化合物１４６ｅ（８７.５ｍｇ）を得た。化合物１４６ｅの正確な位置化学は決定しなかった。
1H NMR (CDCl3, δ = 7.4 ppm; 400 MHz): 8.53 (d, J = 2.2, 1H), 7.90-7.72 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 5.87 (m, 0.46H), 5.41 (m, 0.54H), 5.16 (d, J = 10.8, 1H), 5.03-4.85 (m, 1H), 3.76-3.42 (m, 4H), 2.54-1.84 (m, 4H), 1.38/1.19 (br s, 4.3H + 4.7H), 0.97-0.81 (m, 2H), -0.03 (s, 9H).
LC (条件1): RT = 2.1分
LC/MS: [M+H]+ C23H36BrN4O3Siについての元素分析: 523.17; 実測値 523.24
【０２８８】
実施例１４６、工程ｆ
【化１６２】
2011511832.tif 000194
Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（２４.４ｍｇ、０.０２１ｍｍｏｌ）を、イミダゾール１４６ｅ（２８０ｍｇ、０.５３５ｍｍｏｌ）、化合物１ｃ（２４１.５ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１４８.６ｍｇ、１.７６９ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（４.８ｍＬ）および水（１.６ｍＬ）混合溶液に加えた。反応混合物に窒素を流し、油浴を用いて〜２４時間８０℃で加熱し、次いで揮発性成分を減圧留去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2と水の間で分液し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。粗物質をバイオタージシステム（シリカゲル；７５〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、続いて逆相ＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ）で精製した。ＨＰＬＣ溶離液を２Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨで中和し、減圧蒸発させ、残渣を水とＣＨ2Ｃｌ2の間で分液した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、白色泡として、化合物１４６ｆ（１６２ｍｇ）を得た。
LC (条件1): RT = 2.1分
LC/MS: [M+H]+ C41H58N7O5Siについての元素分析: 756.43; 実測値 756.55
【０２８９】
実施例１４６、工程ｇ
【化１６３】
2011511832.tif 000195
カルバミン酸エステル１４６ｆ（２０８ｍｇ、０.２７５ｍｍｏｌ）を２５％ ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2（４.０ｍＬ）で処理し、周囲温度で１０時間撹拌した。揮発性成分を減圧留去し、最初に残渣をＭＣＸ（ＭｅＯＨ洗浄；２.０Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨ溶離）で遊離塩基にし、次いで逆相ＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ）で精製し、生じた物質を再び（ＭＣＸ）遊離塩基にして、油のフィルムとして、ピロリジン１４６ｇ（５３.７ｍｇ）を得た。
1H NMR (DMSO, δ = 2.5 ppm; 400 MHz): 1.88 (app br s, 2H), 8.83 (d, J = 2.1, 1H), 8.07 (dd, J = 8.3/2.3, 1H0, 7.87 (d, J = 8.5, 1H), 7.84 (d, J = 8.3, 2H), 7.71 (d, J = 8.3, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.83-1.67 (m, 4H).
LC (条件1): RT = 0.95分; 均一性指数>98% 
LC/MS: [M+H]+ C25H28N7についての元素分析: 426.24; 実測値 426.27
【０２９０】
実施例１４６
（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（５−（４−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−２−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン
【化１６４】
2011511832.tif 000196
中間体１３２ｅからの実施例１３２の製造に従って、実施例１４６（ＴＦＡ塩）をピロリジン１４６ｇから合成した。
LC (条件1): RT = 1.42分; 均一性指数96.5% 
LC/MS: [M+H]+ C45H50N9O2についての元素分析: 748.41; 実測値 748.57
HRMS:  [M+H]+ C45H50N9O2についての元素分析: 748.4087; 実測値 748.4100
【０２９１】
実施例１４７
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（５−（４−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−２−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル
【化１６５】
2011511832.tif 000197
Ｃａｐ−４を用いることによって、実施例１４７のＴＦＡ塩を中間体１４６ｇから同様に製造した。
LC (条件1): RT = 1.66分; 均一性指数95% 
LC/MS: [M+H]+ C45H46N9O6についての元素分析: 808.36; 実測値 808.55
【０２９２】
実施例１４８
（１Ｒ，１'Ｒ）−２，２'−（４，４'−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４，３−ジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン）
【化１６６】
2011511832.tif 000198
【０２９３】
実施例１４８、工程ａ
【化１６７】
2011511832.tif 000199
臭素（１.３ｍＬ、２５.０ｍｍｏｌ）の氷酢酸溶液（１５ｍＬ）を、４−４'−ジアセチルビフェニル（３.０ｇ、１２.５ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（４０ｍＬ）に５０℃で滴下して加えた。添加を完了すると、混合物を室温で終夜撹拌した。沈澱した生成物を濾去し、クロロホルムから再結晶して、白色固形物として、１，１'−（ビフェニル−４，４'−ジイル）ビス（２−ブロモエタノン）（３.８４ｇ、７７.５％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 8.09 (4 H, d, J=7.93 Hz) 7.75 (4 H, d, J=8.24 Hz) 4.47 (4 H, s)
Nominal/LRMS - 元素分析 369.07 実測値; (M+H)+ - 397.33, (M-H)- - 395.14
【０２９４】
実施例１４８、工程ｂ
【化１６８】
2011511832.tif 000200
ナトリウムジホルミルアミド（３.６６ｇ、３８.５ｍｍｏｌ）を、１，１'−（ビフェニル−４，４'−ジイル）ビス（２−ブロモエタノン）（６.１ｇ、１５.４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル懸濁溶液（８５ｍＬ）に加えた。混合物を４時間加熱還流し、減圧濃縮した。残渣を５％ ＨＣｌのエタノール溶液（３００ｍＬ）に懸濁し、３.５時間加熱還流した。反応を室温に冷却し、冷凍庫の中に１時間置いた。沈澱した固形物を集め、１：１ エタノール／エーテル（２００ｍＬ）で洗浄し、続いてペンタン（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して、１，１'−（ビフェニル−４，４'−ジイル）ビス（２−アミノエタノン）二塩酸塩（４.８５ｇ、９２％）を得た。さらに精製することなく用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm  8.47-8.55 (4H, m) 8.11 - 8.17 (4 H, m) 8.00 (4 H, d, J=8.42 Hz) 4.59 - 4.67 (4 H, m).
LCMS - フェノメネックス C-18 3.0 x 50mm、4.0分間0〜100% Bのグラジエント、1分の保持時間、A = 10% メタノール 90% 水 0.1% TFA, B = 90% メタノール 10% 水 0.1% TFA、tR = 0.44分、C16H16N2O2についての元素分析 268.31 実測値;  269.09  (M+H)+ .
【０２９５】
実施例１４８、工程ｃ
【化１６９】
2011511832.tif 000201
１，１'−（ビフェニル−４，４'−ジイル）ビス（２−アミノエタノン）二塩酸塩（０.７ｇ、２.１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−チオプロリン（０.９６ｇ、４.２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１.６８ｇ、４.４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ撹拌溶液（１４ｍＬ）に、ジイソプロピルエチルアミン（１.５ｍＬ、８.４ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下して加えた。生じた透明な黄色溶液を室温で終夜（１４時間）撹拌し、減圧濃縮した。残渣を２０％メタノール／クロロホルムと水の間で分液した。水相を２０％メタノール／クロロホルムで一度洗浄した。有機物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を１０〜５０％ 酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2を用いたグラジエント溶離によってシリカゲルクロマトグラフィに供して、橙色泡として、（４Ｓ，４'Ｓ）−４，４'−（２，２'−（ビフェニル−４，４'−ジイル）ビス（２−オキソエタン−２，１−ジイル））ビス（アザンジイル）ビス（オキソメチレン）ジチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.３９ｇ、２７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.38 (2 H, s) 8.12 (4 H, d, J=8.56 Hz) 7.94 (4 H, d, J=8.56 Hz) 4.60 - 4.68 (4 H, m) 4.33 - 4.38 (2 H, m) 3.58 - 3.68 (2 H, m) 3.38 (2 H, s) 3.08 - 3.18 (2 H, m) 1.40 (18 H, s)
LCMS - Water-Sunfire C-18 4.6 x 50mm、4.0分間0〜100% Bのグラジエント、1分の保持時間、A = 10% メタノール 90% 水 0.1% TFA、B = 90% メタノール 10% 水 0.1% TFA、tR = 3.69分、C34H42N4O8S2についての元素分析 698.85 実測値;  699.12  (M+H)+ .
【０２９６】
実施例１４８、工程ｄ
【化１７０】
2011511832.tif 000202
（４Ｓ，４'Ｓ）−４，４'−（５，５'−（ビフェニル−４，４'−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ジチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.３９ｇ、０.５６ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（０.４３ｇ、５.６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応容器中、ｏ−キシレン（８ｍＬ）に懸濁した。混合物を標準マイクロ波条件下７０分間１４０℃で加熱し、減圧濃縮した。残渣を２０％ メタノール／クロロホルム（３０ｍＬ）に溶解し、１０％ ＮａＨＣＯ3（水）で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を１〜６％ メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2を用いたグラジエント溶離によるシリカゲルクロマトグラフィに供して、黄色固形物として、（４Ｓ，４'Ｓ）−４，４'−（５，５'−（ビフェニル−４，４'−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ジチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.１５ｇ、４１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.02 (2 H, s) 7.70 - 7.88 (10 H, m) 5.28 - 5.37 (2 H, m) 4.68 (2 H, d, J=9.16 Hz) 4.47 - 4.55 (2 H, m) 3.46 (2 H, s) 3.23 (2 H, s) 1.26 - 1.43 (18 H, m)
LCMS - Luna C-18 3.0 x 50mm、3.0分間0〜100% Bのグラジエント、1分の保持時間、A = 5% アセトニトリル、95% 水、10mm 酢酸アンモニウム、B = 95% アセトニトリル、5% 水、10mm 酢酸アンモニウム、tR = 1.96分、C34H40N6O4S2についての元素分析 660.85 実測値; 661.30  (M+H)+ , 659.34 (M-H)-
【０２９７】
実施例１４８、工程ｅ
【化１７１】
2011511832.tif 000203
（４Ｓ，４'Ｓ）−４，４'−（５，５'−（ビフェニル−４，４'−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ジチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのジオキサン溶液（１ｍＬ）に、４.０Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（０.３ｍＬ）を加えた。反応を室温で３時間撹拌し、減圧濃縮した。生じた黄褐色固形物を減圧乾燥して、黄色固形物として、４，４'−ビス（２−（（Ｓ）−チアゾリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル四塩酸塩（０.１２ｇ、１００％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.09 (2 H, s) 8.01 (4 H, d, J=8.55 Hz) 7.90 (4 H, d, J=8.55 Hz) 5.08 (2 H, t, J=6.10 Hz) 4.38 (2 H, d, J=9.16 Hz) 4.23 (2 H, d, J=9.46 Hz) 3.48 - 3.54 (2 H, m,) 3.35 - 3.41 (2 H, m)
LCMS - Luna C-18 3.0 x 50mm、4.0分間0〜100% Bのグラジエント、1分の保持時間、A = 5% アセトニトリル、95% 水、10mm 酢酸アンモニウム、B = 95% アセトニトリル、5% 水、10mm 酢酸アンモニウム、tR = 1.70分、C24H24N6S2についての元素分析 460.62 実測値; 461.16  (M+H)+ , 459.31 (M-H)-
【０２９８】
実施例１４８
（１Ｒ，１'Ｒ）−２，２'−（４，４'−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４，３−ジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン）
【化１７２】
2011511832.tif 000204
（４，４'−ビス（２−（（Ｓ）−チアゾリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル四塩酸塩（０.０２８ｇ、０.０４６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニル酢酸（Ｃａｐ−１、０.０１７ｇ、０.０.１０ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（０.０３９ｇ、０.１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ撹拌溶液（２ｍＬ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０.０５ｍＬ、０.２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で終夜（１６時間）撹拌し、減圧濃縮した。粗生成物を逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製して、（２Ｒ，２'Ｒ）−１，１'−（（４Ｓ，４'Ｓ）−４，４'−（５，５'−（ビフェニル−４，４'−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（チアゾリジン−４，３−ジイル））ビス（２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルエタノン），ＴＦＡ塩（０.０１２ｇ、２１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.59 - 7.91 (20 H, m) 5.62 (2 H, dd, J=6.56, 2.59 Hz) 4.99 (2 H, d, J=8.85 Hz) 4.82/4.35 (2 H, s) 4.22 (2 H, s) 3.42 (2 H, s) 3.25 (2 H, s)  2.35-2.61 (12H, m)
【０２９９】
ＬＣＭＳ − Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ３.０×５０ｍｍ、７.０分間０〜１００％ Ｂのグラジエント、１分の保持時間、Ａ＝５％ アセトニトリル、９５％ 水、１０ｍｍ 酢酸アンモニウム、Ｂ＝９５％ アセトニトリル、５％ 水、１０ｍｍ 酢酸アンモニウム 移動相 ｔR＝３.１２８分。
Nominal/LRMS - C44H46N8O2S2についての元素分析 783.03; 実測値 783.28 (M+H)+ 
Accurate/HRMS - C44H47N8O2S2についての元素分析 783.3263; 783.3246 (M+H)+
【０３００】
実施例１５１
（１Ｒ，１'Ｒ）−２，２'−（４，４'−ビフェニルジイルビス（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル）（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン）
【化１７３】
2011511832.tif 000205
実施例１５１、工程ａ
【化１７４】
2011511832.tif 000206
化合物１ｄである（２Ｓ，２'Ｓ）−２，２'−（４，４'−（ビフェニル−４，４'−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（４０μＬ、０.１６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2撹拌溶液（２ｍＬ）に、水素化ナトリウム（４０％）（２１.２ｍｇ、０.３５２ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で５時間後、それを減圧濃縮した。未精製の反応生成物１５１ａである（２Ｓ，２'Ｓ）−２，２'−（４，４'−（ビフェニル−４，４'−ジイル）ビス（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（〜９０ｍｇ）を、さらに精製することなく次の工程に用いた（純度〜８５％）
LCMS:: C38H48N6O4についての元素分析  652.83; 実測値: 653.51 (M+H)+.
この反応において複数のメチル化異性体があり得ることが認識されるべきであり、これらを帰属する試みはなされなかった。
【０３０１】
実施例１５１、工程ｂ
【化１７５】
2011511832.tif 000207
化合物１５１ａである（２Ｓ，２'Ｓ）−２，２'−（４，４'−（ビフェニル−４，４'−ジイル）ビス（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０.１５３ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）で処理した。周囲温度で３時間後、それを減圧濃縮した。未精製の反応生成物である４，４'−ビス（１−メチル−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ビフェニル（〜１１０ｍｇ、ＨＣｌ塩）をさらに精製することなく次の工程に用いた（純度〜８５％）
LCMS:: C28H32N6についての元素分析  452.59; 実測値: 453.38 (M+H)+.
複数のイミダゾール異性体が存在し、そのまま用いた(carried forward)。
【０３０２】
実施例１５１
ＨＡＴＵ（５８.９ｍｇ、０.１５０ｍｍｏｌ）を、化合物１５１ｂである４，４'−ビス（１−メチル−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ビフェニル（４５.０ｍｇ、０.０７５ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）2ＥｔＮ（７８μＬ、０.４５１ｍｍｏｌ）およびＣａｐ−１である（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニル酢酸（０.０２６ｍｇ ０.１５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（１.０ｍＬ）に加えた。ＬＣ／ＭＳ分析によって決定されるようにカップリングが完了するまで、生じた混合液を周囲温度で撹拌した。逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ｗａｔｅｒｓ−Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×１００ｍｍ Ｓ５、２２０ｎｍで検出、流速３０ｍＬ／分、１４分間０〜９０％ Ｂ；Ａ＝９０％ 水、１０％ ＡＣＮ、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０ ％ ＡＣＮ、０.１％ ＴＦＡ）によって精製を達成して、化合物１５１の２つの異性体である（２Ｒ，２'Ｒ）−１，１'−（（２Ｓ，２'Ｓ）−２，２'−（４，４'−（ビフェニル−４，４'−ジイル）ビス（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルエタノン），ＴＦＡ塩を得た。
【０３０３】
異性体１：（１Ｒ，１'Ｒ）−２，２'−（４，４'−ビフェニルジイルビス（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル）（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン）
無色のワックスとして（８ｍｇ、８.６％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.84 - 2.25 (m, 8 H) 2.32 - 2.90 (m, 12 H) 3.67 - 3.92 (m, 8 H) 4.07 (s, 2 H) 5.23 (s, 2 H) 5.51 (s, 2 H) 7.51 - 7.91 (m, 20 H)
HPLC  Xterra 4.6 X 50 mm, 10分間0〜100% B、１分の保持時間、A = 90% 水、10% メタノール、0.2% リン酸、B = 10% 水、90% メタノール、0.2% リン酸、RT = 2.74 分、98%. LCMS:: C48H54N8O2についての元素分析  775.02; 実測値: 775.50 (M+H)+.
【０３０４】
異性体２：（１Ｒ，１'Ｒ）−２，２'−（４，４'−ビフェニルジイルビス（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル）（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン）
無色のワックスとして（１０.２ｍｇ、１１％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.83 - 2.26 (m, 8 H) 2.30 - 2.92 (m, 12 H) 3.68 - 3.94 (m, 8 H) 4.06 (s, 2 H) 5.25 (d, J=2.14 Hz, 2 H) 5.50 (s, 2 H) 7.52 - 7.91 (m, 20 H).
HPLC  Xterra 4.6 X 50 mm, 10分間0〜100% B、１分の保持時間、A = 90% 水、10% メタノール、0.2% リン酸、B = 10% 水、90% メタノール、0.2% リン酸、RT = 2.75 分、90%. LCMS:: C48H54N8O2についての元素分析  775.02; 実測値: 775.52 (M+H)+.
【０３０５】
実施例１５２
【化１７６】
2011511832.tif 000208
実施例１５２ａ−１ 工程ａ
２−クロロ−５−（１−エトキシビニル）ピリミジン
【化１７７】
2011511832.tif 000209
５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１２.５ｇ、６４.６２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（１７５ｍＬ）に、Ｎ2下、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（２１.８ｍＬ、６４.６２ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２.２７ｇ、３.２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間１００℃で加熱し、次いで室温で１６時間撹拌した。混合物を次いでエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、ＫＦ水溶液（フッ化カリウム（５５ｇ）の水溶液（３３ｍＬ））で処理した。二相混合液を室温で１時間勢いよく撹拌し、次いで珪藻土（セライト（登録商標））を通して濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液および食塩水で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。最初の水相をエーテル（２×）で抽出し、有機相を上記のように処理した。５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１３.５ｇ）における繰り返し、およびバイオタージ（登録商標）シリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる複合精製(combined purification)（３％ 酢酸エチルのヘキサン溶液〜２５％ 酢酸エチルのヘキサン溶液を３.０Ｌで用いた６５Ｍ カラムにおけるグラジエント溶離）によって、白色の結晶性固形物として、標題の化合物（１８.２ｇ、７３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 2H), 5.08 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J=3.4 Hz, 1H), 3.94 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J=7.0 Hz, 3H).
ＬＣＭＳ フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、３分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、ＲＴ＝２.５３分、均一性指数９８.８％。
LCMS: C8H10ClN2Oについての元素分析 185.05; 実測値: 185.04 (M+H)+.  
HRMS: C8H10ClN2Oについての元素分析   185.0482;  実測値: 185.0490 (M+H)+.
【０３０６】
実施例１５２ａ−２および１５２ａ−３の製造に同じ方法を用いた：
ＬＣ条件：
条件１：フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、３分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、２２０ｎｍ、注入量５μＬ。
条件２：フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、２分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、２２０ｎｍ、注入量５μＬ。
【表１９】
2011511832.tif 000210
【０３０７】
実施例１５２ｂ−１、工程ｂ
（Ｓ）−２−（５−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルまたは（Ｓ）−２−［５−（２−クロロ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸    ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７８】
2011511832.tif 000211
ＮＢＳ（１６.１ｇ、９０.７ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下０℃で、２−クロロ−５−（１−エトキシビニル）ピリミジン（１５２ａ−１、１８.２ｇ、９８.６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６７ｍＬ）およびＨ2Ｏ（８８ｍＬ）撹拌溶液に１回で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでそれをさらなるＨ2Ｏで希釈し、酢酸エチル（２×）で抽出した。抽出物を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および食塩水で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、溶媒を蒸発させた。ＬＣＭＳ フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、３分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、ＲＴ＝１.５２分（非対称ピーク）。
LCMS: C6H14BrClN2Oについての元素分析 235.92; 実測値: 236.85 (M+H)+.
【０３０８】
実施例１５２ｃ−１、工程ｃ
未精製の残渣（２−ブロモ−１−（２−クロロピリミジン−５−イル）エタノン、〜１４.５ｇ）の半分を無水アセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（９.７６ｇ、４５.３５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７.９ｍＬ、４５.３５ｍｍｏｌ）で直接処理した。３時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルと水に分液した。有機相を、塩酸（０.１Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および食塩水で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。ＬＣＭＳ フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、３分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、ＲＴ＝２.６６分。
【０３０９】
同じ方法を用いて、実施例１５２ｃ−２〜１５２ｃ−６を製造した。
ＬＣ条件：
条件１：フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、３分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、２２０ｎｍ、注入量５μＬ。
条件２：フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、２分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、２２０ｎｍ、注入量５μＬ。
【表２０】
2011511832.tif 000212
【０３１０】
実施例１５２ｄ−１、工程ｄ
この残渣である（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（２−クロロピリミジン−５−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート）をキシレン（２００ｍＬ）に溶解し、ＮＨ4ＯＡｃ（１７.５ｇ、０.２３ｍｏｌ）で処理した。混合物を厚肉ねじぶた付きフラスコ(screw-top flask)中２時間１４０℃で加熱し、次いでそれを周囲温度に冷却し、吸引濾過した。濾液を次いで濃縮し、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ3溶液に分液し、食塩水で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。最初の沈澱をＮａＨＣＯ3水溶液および酢酸エチルに分液し、２分間超音波処理し、次いで吸引濾過した。濾液を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣を合わせて、バイオタージ（登録商標）シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（６５Ｍ カラム、２％Ｂ（９００ｍＬ）でプレ平衡化(preequilibration)し、続いて２％Ｂ〜２％Ｂ（４５０ｍＬ）、続いて２％Ｂ〜４０％Ｂ（３０００ｍＬ）でグラジエント溶離し、ここで、Ｂ＝メタノールおよびＡ＝ジクロロメタン）で精製して、黄色がかった橙色泡として、標題の化合物（７.０ｇ、収率４４％、２工程、純粋な画分pure fraction）を得た。混合した画分を第２のバイオタージ（登録商標）シリカゲルクロマトグラフィ（４０Ｍ カラム、１％Ｂ（６００ｍＬ）でプレ平衡化し、続いて１％Ｂ〜１％Ｂ（１５０ｍＬ）、続いて１％Ｂ〜１０％Ｂ（１５００ｍＬ）でグラジエント溶離し、ここで、Ｂ＝ＭｅＯＨおよびＡ＝ＣＨ2Ｃｌ2）に供して、茶色がかった橙色泡として、さらなる標題の化合物（２.８ｇ、１８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.24-12.16 (m, 1H), 9.05 (s, 2H), 7.84-7.73 (m, 1H), 4.90-4.73 (m, 1H), 3.59-3.46 (m, 1H), 3.41-3.31 (m, 1H), 2.32-2.12 (m, 1H), 2.03-1.77 (m, 3H), 1.39 および 1.15 (2s, 9H)..
LCMS フェノメネックス LUNA C-18 4.6 × 50 mm、3分間0〜100% B、1分の保持時間、A = 90% 水、10% メタノール、0.1% TFA、B = 10% 水、90% メタノール、0.1% TFA、RT = 1.92 分、均一性指数94.7%。
LRMS: C16H21ClN5O2についての元素分析 350.14; 実測値: 350.23 (M+H)+.  
HRMS: C16H21ClN5O2についての元素分析 350.1384; 実測値: 350.1398 (M+H)+.
【０３１１】
同じ方法を用いて、実施例１５２ｄ−２〜１５２ｄ−６を製造した。
ＬＣ条件：
条件１：フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、３分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、２２０ｎｍ、注入量５μＬ。
条件２：フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、２分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、２２０ｎｍ、注入量５μＬ。
【表２１】
2011511832.tif 000213
【０３１２】
実施例１５２ｅ−１、工程ｅ
実施例１５２ｅ−１：（Ｓ）−２−（５−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１−（（２−（トリメチル−シリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７９】
2011511832.tif 000214
水素化ナトリウム（６０％ 鉱油分散、０.２３ｇ、５.７２ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下周囲温度で、（Ｓ）−２−（５−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５２ｄ−１、２.０ｇ、５.７２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ撹拌溶液（４５ｍＬ）に１回で加えた。混合物を５分間撹拌し、次いでＳＥＭクロリド（１.０１ｍＬ、５.７２ｍｍｏｌ）を約０.１ｍＬずつ加えた。混合物を３時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。最初の水相をさらに２回抽出し、残渣を合わせて、バイオタージ（登録商標）フラッシュクロマトグラフィ（４０Ｍ カラム、５０ｍＬ／分、５％Ｂ（７５０ｍＬ）でプレ平衡化し、続いて５％Ｂ〜５％Ｂ（１５０ｍＬ）、５％Ｂ〜７５％Ｂ（１５００ｍＬ）、次いで７５％Ｂ〜１００％Ｂ（７５０ｍＬ）でステップグラジエント溶離し、ここで、溶媒Ｂは酢酸エチルであり、溶媒Ａはヘキサンである）で精製した。溶離液を濃縮して、淡黄色泡として、標題の化合物（２.３５ｇ、８５％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 2H), 7.98-7.95 (m, 1H), 5.70-5.31 (3m, 2H), 5.02-4.91 (m, 1H), 3.59-3.49 (m, 3H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.30-2.08 (m, 2H), 1.99-1.83 (m, 2H), 1.36 and 1.12 (2s, 9H), 0.93-0.82 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
ＬＣＭＳ フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、２分間０〜１００％ Ｂ、２分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、ＲＴ＝２.３８分、均一性指数９５％。
LRMS: C22H35ClN5O3Siについての元素分析  480.22;  実測値: 480.23 (M+H)+.
HRMS: C22H35ClN5O3Siについての元素分析   480.2198;  実測値: 480.2194 (M+H)+.
【０３１３】
同じ方法を用いて、化合物１５２ｅ−２〜１５２ｅ−４を製造した。
ＬＣ条件：
条件１：フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、３分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、２２０ｎｍ、注入量５μＬ。
条件２：フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、２分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、２２０ｎｍ、注入量５μＬ。
【表２２】
2011511832.tif 000215
【０３１４】
実施例１５２ｆ−１〜１５２ｆ−２
実施例１５２ｆ−１
（Ｓ）−１−（２−（５−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）エタノン
【化１８０】
2011511832.tif 000216
冷たい（０℃）４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液（５ｍＬ）を、１００ｍＬ ナシフラスコ中、（Ｓ）−２−（５−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５２ｄ−１、０.５０ｇ、１.４３ｍｍｏｌ）にシリンジで加え、続いてＭｅＯＨ（１.０ｍＬ）を加えた。懸濁液を室温で４時間撹拌し、次いでそれを乾燥するまで濃縮し、高真空下に１時間置いた。淡黄色固形物（橙色の色合いを有する）として、中間体（Ｓ）−２−クロロ−５−（２−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン三塩酸塩を単離し、それをさらに精製することなく用いた。ＨＡＴＵ（０.６０ｇ、１.５７ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、中間体（Ｓ）−２−クロロ−５−（２−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン三塩酸塩（０.４６ｇ、１.４３ｍｍｏｌ、理論量）、２−（ピリジン−３−イル）酢酸（０.２５ｇ、１.４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１.０ｍＬ、５.７２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ撹拌溶液（１０ｍＬ）に１回で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＤＭＦを減圧留去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、バイオタージ（登録商標）シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（４０Ｍ カラム、０％Ｂ（６００ｍＬ）でプレ平衡化し、続いて０％Ｂ〜０％Ｂ（１５０ｍＬ）、続いて０％Ｂ〜１５％Ｂ（１５００ｍＬ）、続いて１５％Ｂ〜２５％Ｂ（９９９ｍＬ）でステップグラジエント溶離し、ここで、Ｂ＝ＭｅＯＨおよびＡ＝ＣＨ2Ｃｌ2）に供した。黄色固形物として、標題の化合物（０.１３１ｇ、２５％、２工程）を単離した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.10-9.08 (2s, 2H), 8.72-8.55 (一連のm, 2H), 8.21-8.20 および 8.11-8.10 (2m, 1H), 8.00 および 7.93 (2s, 1H), 7.84-7.77 (一連のm, 1H), 5.43-5.41 および 5.17-5.15 (2m, 1H), 4.02-3.94 (3m, 2H), 3.90-3.58 (3m, 2H), 2.37-2.26 (m, 1H), 2.16-1.85 (2m, 3H).
ＬＣＲＭＳ フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、３分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、ＲＴ＝０.９２分、均一性指数９５.１％。
LRMS: C18H18ClN6Oについての元素分析 369.12; 実測値: 369.11 (M+H)+.  
HRMS: C18H18ClN6Oについての元素分析   369.1231;  実測値: 369.1246 (M+H)+.
【０３１５】
実施例１５２ｇ−１〜１５２ｇ−１７
化合物１ｃおよび１５２ｅ−１からの実施例１５２ｇ−１
（Ｓ）−２−［５−（２−｛４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−ピリミジン−５−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸   ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８１】
2011511832.tif 000217
Ｐｄ（Ｐｈ3）4（０.１２ｇ、０.１０３ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下室温で、（Ｓ）−２−（５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｃ、１.００ｇ、２.２７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（５−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５２ｃ−１、０.９９ｇ、２.０６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（０.８７ｇ、１０.３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（６ｍＬ）撹拌懸濁溶液に１回で加えた。容器を密封し、混合物を予熱（８０℃）した油浴中に置き、８０℃で１６時間撹拌し、次いでさらなる触媒（０.１２ｇ）を加えた。混合物をさらに１２時間８０℃で加熱した後、混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を濃縮した。４０Ｍ カラムを用いたバイオタージ（登録商標）シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（４０％Ｂでプレ平衡化し、続いて４０％Ｂ〜４０％Ｂ（１５０ｍＬ）、４０％Ｂ〜１００％Ｂ（１５００ｍＬ）、１００％Ｂ〜１００％Ｂ（１０００ｍＬ）でステップグラジエント溶離し、ここで、Ｂ＝酢酸エチルおよびＡ＝ヘキサン）で残渣を精製して、黄色泡として、標題の化合物（１.５３３ｇ、９８％）を得た。ｐＨＰＬＣ（フェノメネックス ＧＥＭＩＮＩ、３０×１００ｍｍ、Ｓ１０、１３分間１０〜１００％ Ｂ、３分の保持時間、４０ｍＬ／分、Ａ＝９５％ 水、５％ アセトニトリル、１０ｍｍ ＮＨ4ＯＡｃ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ アセトニトリル、１０ｍｍ ＮＨ4ＯＡｃ）で評価するために少量の黄色泡をさらに精製して、白色固形物として、９５％の純粋な標題の化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.30-11.88 (3m, 1H), 9.17-9.16 (m, 2H), 8.43-8.31 (m, 2H), 7.99-7.35 (一連のm, 4H), 5.72-5.30 (3m, 2H), 5.03-4.76 (2m, 2H), 3.64-3.50 (m, 4H), 3.48-3.31 (m, 2H), 2.36-2.07 (m, 2H), 2.05-1.80 (m, 4H), 1.46-1.08 (2m, 18H), 0.95-0.84 (m, 2H), -0.01 (s, 9H).
ＨＰＬＣ フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、３分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、ＲＴ＝２.９１分、９５％ 均一性指数。
LRMS: C40H57N8O5Siについての元素分析 757.42; 実測値: 757.42 (M+H)+.  
HRMS: C40H57N8O5Siについての元素分析   757.4221;  実測値: 757.4191 (M+H)+.
【０３１６】
同じ手順を用いて、実施例１５２ｇ−２〜１５２ｇ−１７を製造した：
ＬＣ条件：
条件１：フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、３分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、２２０ｎｍ、注入量５μＬ。
条件２：フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、２分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、２２０ｎｍ、注入量５μＬ。
【表２３−１】
2011511832.tif 000218
【表２３−２】
2011511832.tif 000219
【表２３−３】
2011511832.tif 000220
【表２３−４】
2011511832.tif 000221
【０３１７】
実施例１５２ｈ−１−１５２ｈ−７
１５２ｇ−１からの実施例１５２ｈ−１
５−（（Ｓ）−２−ピロリジン−２−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−［４−（（Ｓ）−２−ピロリジン−２−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン
【化１８２】
2011511832.tif 000222
ＴＦＡ（８ｍＬ）を、室温で、（Ｓ）−２−［５−（２−｛４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−ピリミジン−５−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸   ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１.５０ｇ、１.９８ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2撹拌溶液（３０ｍＬ）に１回で加えた。フラスコを密封し、混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで溶媒を減圧留去した。残渣をメタノールに溶解し、ＰＶＤＦシリンジフィルター（１３ｍｍ×０.４５μｍ）を通して濾過し、８ ｐＨＰＬＣ バイアルに分配し、ＨＰＬＣによるクロマトグラフィ（フェノメネックス Ｃ１８ カラム、３０×１００ｍｍ、１０μｍにおける１３分間の１０％Ｂ〜１００％Ｂからのグラジエント溶離、ここで、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ）に供した。スピード真空蒸発(speed vacuum evaporation)によって選択された試験管を濃縮した後、生成物をメタノールに溶解し、溶液をＵＣＴ ＣＨＱＡＸ １１０Ｍ７５ 陰イオン交換カートリッジに通すことによって中和した。溶離液を濃縮して、からし色の固形物として、標題の化合物（３０６.７ｍｇ、収率３６％）を単離した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) μ 12.50-11.80 (br m, 2H), 9.18 (s, 2H), 8.36 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.89 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.34-4.24 (m, 2H), 3.09-2.89 (m, 4H), 2.18-2.07 (m, 2H), 2.02-1.89 (m, 2H), 1.88-1.72 (m, 4H).
ＬＣＭＳ フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、３分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、ＲＴ＝１.３３分、均一性指数 ＞９５％。
LRMS: C24H27N8についての元素分析  427.24; 実測値: 427.01 (M+H)+.  
HRMS: C24H27N8についての元素分析  427.2359;  実測値: 427.2363 (M+H)+.
【０３１８】
同じ条件を用いて、実施例１５２ｈ−２〜１５２ｈ−１４を製造した。
ＬＣ条件：
条件１：フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、３分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、２２０ｎｍ、注入量５μＬ。
条件２：フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、２分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、２２０ｎｍ、注入量５μＬ。
【表２４−１】
2011511832.tif 000223
【表２４−２】
2011511832.tif 000224
【表２４−３】
2011511832.tif 000225
【表２４−４】
2011511832.tif 000226
【０３１９】
実施例１５２ｉ−１〜１５２ｉ−３
１５２ｇ−８からの実施例１５２ｉ−１
（Ｓ）−２−（５−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ピロリジン−２−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸    ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８３】
2011511832.tif 000227
（Ｓ）−２−［５−（２−｛４−［２−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１７.１ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１ｍＬ）を、Ｎ2下室温で、１０％ パラジウム炭素（６０ｍｇ）およびＫ2ＣＯ3（７０ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.１ｍＬ）撹拌懸濁溶液に加えた。フラスコに入れ、Ｈ2で３回排気し、大気圧で３時間撹拌した。さらなる触媒（２０ｍｇ）を次いで加え、反応混合物をさらに３時間撹拌し、次いでそれを珪藻土（セライト（登録商標））を通して吸引濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨで希釈し、ＰＶＤＦシリンジフィルター（１３ｍｍ×０.４５μｍ）を通して濾過し、４ ｐＨＰＬＣ バイアルに分配し、クロマトグラフィ（フェノメネックス−Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ カラム（３０×１００ｍｍ、１０μｍ）における１０分間の２０％Ｂ〜１００％Ｂからのグラジエント溶離、ここで、Ａ＝９５％ 水、５％ アセトニトリル、１０ｍｍ ＮＨ4ＯＡｃ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ アセトニトリル、１０ｍｍ ＮＨ4ＯＡｃ）に供した。スピード真空蒸発によって選択された試験管を濃縮した後、黄色固形物として、標題の化合物（１４２.５ｍｇ、収率５６％）を単離した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35-12.09 (br m, 1H), 9.17 (s, 2H), 8.35 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.87 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.92-4.77 (m, 1H), 4.21-4.13 (m, 1H), 3.61-3.05 (2m, 4H), 3.02-2.80 (2m, 2H), 2.37-1.67 (一連のm, 6H), 1.41 および 1.17 (2s, 9H).
ＬＣＭＳ フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、３分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、ＲＴ＝１.７７分、均一性指数 ＞９５％。
LRMS: C29H35N8O2についての元素分析 527.29; 実測値: 527.34 (M+H)+.  
HRMS: C29H35N8O2についての元素分析   527.2883;  実測値: 527.2874 (M+H)+.
【０３２０】
同じ手順を用いて、実施例１５２ｉ−２〜１５２ｉ−３を製造した。
ＬＣ条件：
条件１：フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、３分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、２２０ｎｍ、注入量５μＬ。
条件２：フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、２分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、２２０ｎｍ、注入量５μＬ。
【表２５】
2011511832.tif 000228
【０３２１】
実施例１５２ｊ−１〜１５２ｊ−２８
実施例１４８ｅを化合物１４８に変換する手順を用いて製造したＴＦＡまたはＡｃＯＨ塩として、実施例１５２ｊを単離した。
ＬＣ条件：
条件１：フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、３分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、２２０ｎｍ、注入量５μＬ。
条件２：フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、２分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、２２０ｎｍ、注入量５μＬ。
【表２６−１】
2011511832.tif 000229
【表２６−２】
2011511832.tif 000230
【表２６−３】
2011511832.tif 000231
【表２６−４】
2011511832.tif 000232
【表２６−５】
2011511832.tif 000233
【表２６−６】
2011511832.tif 000234
【表２６−７】
2011511832.tif 000235
【表２６−８】
2011511832.tif 000236
【表２６−９】
2011511832.tif 000237
【表２６−１０】
2011511832.tif 000238
【０３２２】
実施例１５２ｋ−１〜１５２ｋ−
化合物１５２ｊ−２７からの実施例１５２ｋ−１
｛（Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［（Ｓ）−２−（５−｛４−［５−（（Ｓ）−２−ピロリジン−２−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸  メチルエステル
【化１８４】
2011511832.tif 000239
冷たい（０℃） ４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液（４ｍＬ）を、１００ｍＬ ナシフラスコ中、（Ｓ）−２−｛５−［２−（４−｛２−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−アセチル）−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０４.６ｍｇ、０.１４６ｍｍｏｌ）にシリンジで加え、続いてＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）を加えた。均一な混合液を室温で１５分間撹拌し、次いで沈澱を観測した。さらに１.７５時間撹拌した後、懸濁液をエーテルおよびヘキサンで希釈した。懸濁液のごく一部を吸引濾過して、黄色固形物として、標題の化合物を得て、それを評価するために用いた。残り(balance)の懸濁液を乾燥するまで濃縮し、高真空下に１６時間置いた。黄色固形物として、残りの標題の化合物（１３７.７ｍｇ、１２３％）もまた単離し、それをさらに精製することなく用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 15.20 および 14.66 (2m, 1H), 10,29 (br s, 0.7H), 9.38-9.36 (m, 2H), 8.55-8.00 (一連のm, 4H), 7.42-7.28 (2m, 3H), 5.53-4.00 (一連のm, 7H), 3.99-3.13 (一連のm, 4H), 3.57 および 3.52 (2s, 3H), 2.50-1.84 (一連のm, 8H) .
ＬＣＭＳ フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、３分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、ＲＴ＝１.７９分、均一性指数 ＞９５％。
LRMS: C34H36N9O3についての元素分析 618.29; 実測値: 618.42 (M+H)+.  
HRMS: C34H36N9O3についての元素分析   618.2921;  実測値: 618.2958 (M+H)+.
【０３２３】
同じ手順を用いて、実施例１５２ｋ−２〜１５２ｋ−３を製造した。
ＬＣ条件：
条件１：フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、３分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、２２０ｎｍ、注入量５μＬ。
条件２：フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、２分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、２２０ｎｍ、注入量５μＬ。
【表２７】
2011511832.tif 000240
【０３２４】
実施例１５２ｌ−１〜１５２ｌ−３
実施例１４８ｅを化合物１４８に変換するのと同じ手順を用いて製造したＴＦＡまたはＡｃＯＨ塩として、実施例１５２ｌ−１〜１５２ｌ−３を単離した。
ＬＣ条件：
条件１：フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、３分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、２２０ｎｍ、注入量５μＬ。
条件２：フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、２分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、２２０ｎｍ、注入量５μＬ。
【表２８】
2011511832.tif 000241
【０３２５】
実施例１５３ａ−１〜１５３ａ−４
化合物１５２ｅ−１から製造した実施例１５３ａ−１
（Ｓ）−２−［５−｛５'−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［２，２'］ビピリミジニル−５−イル｝−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８５】
2011511832.tif 000242
（Ｓ）−２−（５−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.０ｇ、２.０８ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（４０ｍｇ、０.１０４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ撹拌溶液（１０ｍＬ）に、アルゴン下室温で、無溶媒のテトラキス（ジメチルアミノ）エチレン（１.０ｍＬ、４.１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５時間６０℃に加熱し、次いでそれを酢酸エチルで希釈し、珪藻土（セライト（登録商標））を通して吸引濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液および食塩水で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。バイオタージ（登録商標）シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（１５％Ｂ〜１５％Ｂ（１５０ｍＬ）、１５％Ｂ〜７５％Ｂ（１５００ｍＬ）、７５％Ｂ〜１００％Ｂ（１０００ｍＬ）、１００％Ｂ〜１００％Ｂ（１０００ｍＬ）を用いたステップグラジエント溶離、ここで、Ｂ＝酢酸エチルおよびＡ＝ヘキサン、続いて１０％Ｂ〜１００％Ｂ（７００ｍＬ）を用いた第２のグラジエント溶離、ここで、Ｂ＝メタノールおよびＡ＝酢酸エチル）で残渣を精製して、カラメル色の粘性油として、標題の化合物（４８７.８ｍｇ、収率２６％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 4H), 8.09-8.06 (m, 2H), 5.73-5.66 および 5.50-5.44 (2m, 2H), 5.06-4.93 (m, 2H), 3.60-3.39 (2m, 8H), 2.32-2.08 (3m, 4H), 2.00-1.85 (m, 4H), 1.37 および 1.14 (2s, 18H), 0.95-0.84 (m, 4H), -0.01 (s, 18H).
ＬＣＭＳ フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、３分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、ＲＴ＝３.３７分、均一性指数 ＞９５％。
LRMS: C44H69N10O6Si2についての元素分析  889.49; 実測値: 889.57 (M+H)+.  
HRMS: C44H69N10O6Si2についての元素分析   889.4940;  実測値: 889.4920 (M+H)+.
【０３２６】
同じ手順を用いて、実施例１５３ａ−２〜１５３ａ−４を製造した。
ＬＣ条件：
条件１：フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、３分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、２２０ｎｍ、注入量５μＬ。
条件２：フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、２分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、２２０ｎｍ、注入量５μＬ。
【表２９】
2011511832.tif 000243
【０３２７】
実施例１５３ｂ−１−１５３ｂ−３
加水分解反応を上記の実施例１５２ｈのように行った。
ＬＣ条件：
条件１：フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、３分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、２２０ｎｍ、注入量５μＬ。
条件２：フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、２分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、２２０ｎｍ、注入量５μＬ。
【表３０−１】
2011511832.tif 000244
【表３０−２】
2011511832.tif 000245
【０３２８】
実施例１５３ｃ−１〜１５３ｃ−７
実施例１４８ｅを化合物１４８に変換するのに用いた手順を使用して、ＴＦＡまたはＡｃＯＨ塩として、実施例１５３ｃ−１〜１５３ｃ−７を単離した。
ＬＣ条件：
条件１：フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、３分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、２２０ｎｍ、注入量５μＬ。
条件２：フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、２分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、２２０ｎｍ、注入量５μＬ。
【表３１−１】
2011511832.tif 000246
【表３１−２】
2011511832.tif 000247
【０３２９】
Ｆ節 保持時間を決定するためのＬＣ条件
条件７
カラム：フェノメネックス Ｃ１８ １０μ ４.６×３０ｍｍ
開始 ％Ｂ＝０
最終 ％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０
溶媒Ａ＝１０％ メタノール−９０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％ メタノール−１０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ
【０３３０】
【化１８６】
2011511832.tif 000248
Anna Helms et al., J.  Am.  Chem.  Soc.  1992 114(15) pp 6227-6238に記載された手順に従って、化合物Ｆ７０を製造した。実施例１を合成するのに用いた手順に類似する方法で、化合物Ｆ７１を製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.69-0.95 (m, 12H) 1.92 (s, 12H) 1.97-2.27 (m, 8H) 2.40 (s, 2H) 3.55 (s, 6H) 3.73-3.97 (m, 4H) 4.12 (t, J=7.78 Hz, 2H) 5.14 (t, J=7.02 Hz, 2H) 7.34 (d, J=8.24 Hz, 2H) 7.49-7.70 (m, 4H) 8.04 (s, 2H) 14.59 (s, 2H)
RT = 2.523分 (条件7, 96%); LRMS: C44H58N8O6についての元素分析 794.45; 実測値: 795.48 (M+H)+.
【０３３１】
ｃｊ節：カルバメート置換の合成
実施例ｃｊ−２およびｃｊ−３
【化１８７】
2011511832.tif 000249
（Ｓ）−２−（５−（４'−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｊ−２）の製造
【化１８８】
2011511832.tif 000250
（Ｓ）−２−（５−（４'−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｊ−１）（１.００ｇ、１.９１ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ2ＮＥｔ（１.６０ｍＬ、９.１９ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｚ−バリン（０.６２ｇ、２.４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（０.９２ｇ、２.４２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、次いでそれを氷水（約２５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間静置した。混合物を濾過し、固形物を水で洗浄し、次いで終夜減圧乾燥して、無色固形物（１.７８ｇ）を得て、それを次の工程にそのまま用いた。
LCMS: C44H51N7O5についての元素分析: 757; 実測値: 758 (M+H)+.
この物質（１.７０ｇ）および１０％ Ｐｄ−Ｃ（０.３７ｇ）のＭｅＯＨ混合溶液（１００ｍＬ）を１２時間水素化（バルーン圧）した。混合物を次いで濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（バイオタージシステム／０〜１０％ ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して、淡黄色泡として、標題の化合物（０.９０ｇ、７６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 0.35H), 11.73 (s, 0.65H), 11.89 (s, 0.65H), 11.82 (s, 0.35H), 7.77-7.81 (m, 3H), 7.57-7.71 (m, 5H), 7.50-7.52 (m, 2H), 5.17 (dd, J = 3.6, 6.5 Hz, 0.3H), 5.08 (dd, J = 3.6, 6.5 Hz, 0.7H), 4.84 (m, 0.3H), 4.76 (m, 0.7H), 3.67-3.69 (m, 1H), 3.50-3.62 (m, 1H), 3.34-3.47 (m, 2H), 2.22-2.28 (m, 2H), 2.10-2.17 (m, 2H), 1.74-2.05 (m, 6H), 1.40 (s, 4H), 1.15 (s, 5H), 0.85 - 0.91 (m, 4H), 0.79 (d, J = 6.5 Hz, 2H).
LCMS: C36H45N7O3についての元素分析: 623; 実測値: 624 (M+H)+.
【０３３２】
（Ｓ）−２−（５−（４'−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｊ−３）の製造
【化１８９】
2011511832.tif 000251
化合物ｃｊ−２を製造するのに用いたものと同じ方法を使用して、（Ｓ）−２−（５−（４'−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｊ−３）を製造して、無色泡（１.１５ｇ、７６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 0.35H), 12.04 (s, 0.65H), 11.89 (s, 0.65H), 11.81 (s, 0.35H), 7.78-7.83 (m, 3H), 7.60-7.71 (m, 5H), 7.43-7.52 (m, 2H), 5.22-5.25 (m, 0.4H), 5.05-5.07 (m, 0.6H), 4.83-4.86 (m, 0.5H), 4.72-4.78 (m, 0.5H), 3.78-3.84 (m, 1H), 3.49-3.64 (m, 2H), 3.35-3.43 (m, 2H), 2.19 -2.32 (m, 1H), 2.04-2.17 (m, 3H), 1.95-2.04 (m, 2H), 1.76-1.90 (m, 3H), 1.40 (s, 4H), 1.15 (s, 5H), 0.85-0.91 (m, 4H), 0.67 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 0.35 (d, J = 6.5 Hz, 1H).  LCMS: C36H45N7O3についての元素分析: 623; 実測値: 624 (M+H)+.
【０３３３】
実施例ｃｊ−４およびｃｊ−５
【化１９０】
2011511832.tif 000252
（Ｓ）−２−（５−（４'−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｊ−４）の製造
【化１９１】
2011511832.tif 000253
（Ｓ）−２−（５−（４'−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｊ−２）（０.４５ｇ、０.７２ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリミジン（０.３７ｇ、２.３４ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ2ＮＥｔ（０.２０ｍＬ、１.１８ｍｍｏｌ）のトルエン−ＤＭＳＯ混合溶液（４：１、５ｍＬ）を終夜９０℃で加熱した。揮発物を減圧留去し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｐａｃｋ Ｃ−１８、３０×１００ｍｍ／ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＴＦＡ）で精製した。そのＴＦＡ塩としての標題の化合物（０.５６ｇ、７４％）を、橙黄色ガラスとして得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.56 (br s, 2H), 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.12 - 8.20 (m, 2H), 7.94 - 7.97 (m, 3H), 7.83 - 7.91 (m, 5H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.62 (app t, J =  5.0 Hz, 1H), 4.99 - 5.10 (m, 2H), 4.50 (app t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.07 - 4.12 (m, 2H), 3.83 - 3.87 (m, 1H), 3.56 - 3.62 (m, 1H), 3.40 - 3.47 (m, 2H), 2.36 - 2.41 (m, 1H), 1.94 - 2.22 (m, 6H), 1.40 (s, 4H), 1.17 (s, 5H), 0.88 (app t, J = 6.5 Hz, 6H).
LCMS: C40H47N9O3についての元素分析: 701; 実測値: 702 (M+H)+.
【０３３４】
（Ｓ）−２−（５−（４'−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｊ−５）の製造
【化１９２】
2011511832.tif 000254
化合物ｃｊ−４製造するのに用いたものと同じ方法に従って、標題の化合物のＴＦＡ塩を製造して、淡黄色固形物（０.３７５ｇ、５９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.67 (br s, 2H), 8.30 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.04 - 8.19 (m, 2H), 7.84 - 7.96 (m, 8H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.61 (app t, J = 4.5 Hz, 1H),  5.17 (dd, J = 4.4, 8.0 Hz, 1H), 5.00 - 5.07 (m, 1H), 4.67 (dd, J = 7.3, 8.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.96 (m, 1H), 3.70-3.75 (m, 1H), 3.56 - 3.62 (m, 1H), 3.42 - 3.45 (m, 1H), 2.39 - 2.43 (m, 2H), 2.04 - 2.16 (m, 5H), 1.94 - 1.97 (m, 2H), 1.40 (s, 4H), 1.17 (s, 5H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 2.5H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 2.5H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 0.5H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 0.5H).
LCMS: C40H47N9O3についての元素分析: 701; 実測値: 702 (M+H)+.
【０３３５】
実施例ｃｊ−６およびｃｊ−７
【化１９３】
2011511832.tif 000255
１−メチル−２−（メチルチオ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールヨウ化水素酸塩の製造
【化１９４】
2011511832.tif 000256
Kister, J.; Assef, G.; Dou, H.  J.-M.; Metzger, J.  Tetrahedron 1976, 32, 1395に従って、標題の化合物を製造した。したがって、Ｎ−メチルエチレンジアミン（１０.８ｇ、１４６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ−Ｈ2Ｏ溶液（１：１、９０ｍＬ）を６０℃に予熱し、ＣＳ2（９.０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。生じた混合物を３時間６０℃で加熱し、次いで濃ＨＣｌ（４.７ｍＬ）をゆっくりと加えた。温度を９０℃に上げ、６時間撹拌し続けた。冷却した混合液を−２０℃で保存した後、それを濾過し、生じた固形物を減圧乾燥して、ベージュの固形物として、１−メチルイミダゾリジン−２−チオン（８.４３ｇ、５０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.15 (s, br, 1H), 3.67 - 3.70 (m, 2H), 3.53 - 3.58 (m, 2H), 3.11 (s, 3H).
１−メチルイミダゾリジン−２−チオン（５.１７ｇ、４４.５ｍｍｏｌ）のアセトン懸濁溶液（５０ｍＬ）に、ＭｅＩ（２.９ｍＬ、４６.６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で４時間撹拌し、生じた固形物をすばやく濾過し、次いで減圧乾燥して、ベージュの固形物として、１−メチル−２−（メチルチオ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールヨウ化水素酸塩（８.７９ｇ、７７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.83 (s, br, 1H), 3.99 - 4.12 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.99 (s, 3H).
【０３３６】
（Ｓ）−２−（５−（４'−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（１−メチル−４−５−ジヒドロイミダゾール−２−イルアミノ）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｊ−６）の製造
【化１９５】
2011511832.tif 000257
（Ｓ）−２−（５−（４'−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｊ−２）（０.２８０ｇ、０.４４８ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−（メチルチオ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールヨウ化水素酸塩（ｃｊ−３ａ）（０.１２１ｇ、０.４６８ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ混合溶液（５ｍＬ）を１２時間９０℃で加熱した。別の１−メチル−２−（メチルチオ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールヨウ化水素酸塩（ｃｊ−３ａ）（０.０３０ｇ）を加え、さらに１２時間加熱し続けた。未精製の反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ Ｃ−１８／ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＴＦＡ）で直接精製して、明黄色固形物として、標題の化合物のＴＦＡ塩（０.０８９ｇ）を得て、それを次の工程にそのまま用いた。
LCMS: C40H51N9O3についての元素分析: 705; 実測値: 706 (M+H)+.
【０３３７】
（Ｓ）−２−（５−（４'−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−（１−メチル−４−５−ジヒドロイミダゾール−２−イルアミノ）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｊ−７）の製造
【化１９６】
2011511832.tif 000258
最初に反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ２５×２５０ｍｍ／ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＮＨ4ＯＡｃ）で精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ フェニル−ヘキシル／／ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＮＨ4ＯＡｃ）で再精製したことを除いては、化合物ｃｊ−６の合成に記載した方法に従って、標題の化合物を化合物ｃｊ−３から製造した。これによって、泡として、目的の生成物（０.００５ｇ）を得て、それを次の工程にそのまま用いた。
LCMS: C40H51N9O3についての元素分析: 705; 実測値: 706 (M+H)+.
【０３３８】
実施例ｃｊ−８およびｃｊ−９
【化１９７】
2011511832.tif 000259
（Ｓ）−２−（５−（４'−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（３，４−ジヒドロイミダゾール−２−イルアミノ）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｊ−８）の製造
【化１９８】
2011511832.tif 000260
（Ｓ）−２−（５−（４'−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｊ−２）（０.２９８ｇ、０.４８０ｍｍｏｌ）、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−スルホン酸（ＡｓｔａＴｅｃｈ）（０.０９０ｇ、０.６０ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ2ＮＥｔ（０.０８３ｍＬ、０.４８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ混合溶液（４ｍＬ）を１２時間１００℃で加熱した。冷却混合液を乾燥するまで蒸発させて、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８／ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＴＦＡ、×２）で精製して、明黄色固形物として、標題の化合物のＴＦＡ塩（０.３９０ｇ、７３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.66 (br s, 2H), 8.51 (br s, 1H), 8.20 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 8.10 (br s, 1H), 7.82 - 7.91 (m, 7H),  7.30 (br s, 1H), 5.12 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.97 - 5.05 (m, 2H), 4.37 (dd, J = 4.3, 10.1 Hz, 2H), 3.82 - 3.86 (m, 2H), 3.73 - 3.77 (m, 2H), 3.59 (s, 4H), 3.39 - 3.48 (m, 2H), 2.15 - 2.25 (m, 2H), 1.93 - 2.07 (m, 5H), 1.40 (s, 4H), 1.17 (s, 5H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.69 (br s, 3H).  
LCMS: C39H49N9O3についての元素分析: 691; 実測値: 692 (M+H)+.
【０３３９】
（Ｓ）−２−（５−（４'−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−（３，４−ジヒドロイミダゾール−２−イルアミノ）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｊ−９）の製造
【化１９９】
2011511832.tif 000261
ｃｊ−８を製造するのに用いたものと同じ方法に従って、標題の化合物を化合物ｃｊ−３から製造して、黄色ガラスとして、ＴＦＡ塩（０.１９９ｇ、５７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.58 (br s, 4H), 8.23 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 - 7.89 (m, 6H), 7.25 (br s, 1H), 5.17 - 5.20 (m, 1H), 4.96 - 5.04 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 5.5, 9.6 Hz, 1H), 3.91-3.95 (m, 2H), 3.37 - 3.46 (m, H2Oによって部分的に不明瞭となっている, 4H), 2.39 - 2.42 (m, 溶媒によって部分的に不明瞭となっている, 2H), 2.01 - 2.09 (m, 4H), 1.94 - 1.98 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.17 (s, 6H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 2.5H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 2.5H), 0.66 (d, J = 7.0 Hz, 0.5H), 0.54 (d, J = 6.5 Hz, 0.5H).
LCMS: C39H49N9O3についての元素分析: 691; 実測値: 692 (M+H)+.
【０３４０】
実施例ｃｊ−１１
【化２００】
2011511832.tif 000262
（Ｓ）−３−メチル−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４'−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）ブタン−１−オン（ｃｊ−１０ａ）の製造
【化２０１】
2011511832.tif 000263
工程１：（Ｓ）−２−（５−（４'−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｊ−４）のＴＦＡ塩（０.２０８ｇ、０.１９９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）混合溶液を室温で１.５時間撹拌した。溶媒を次いで減圧留去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８／ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＴＦＡ）で精製して、橙色ゴムとして、標題の化合物のＴＦＡ塩（０.３９１ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.53 (br s, 3H), 9.52 - 9.57 (m, 2H), 8.98 - 9.04 (m, 2H), 8.28 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 8.13 (br s, 1H), 7.79 - 7.91 (m, 7H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.62 (app t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.07 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.72 - 4.78 (m, 2H), 4.48 - 4.51 (m, 1H), 4.08-4.12 (m, 2H), 3.28 - 3.36 (m, 2H), 2.37 - 2.42 (m, 2H), 1.97 - 2.22 (m, 6H), 0.88 (app t, J = 4.5 Hz, 6H).
LCMS: C35H39N9Oについての元素分析: 601; 実測値: 602 (M+H)+.
【０３４１】
同様に、上記の代表的な方法に従って、以下の実施例を製造した；
【表３２】
2011511832.tif 000264
【０３４２】
（（１Ｓ）−２−メチル−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４'−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−２−ピリミジニル−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル（ｃｊ−１１）の製造
【化２０２】
2011511832.tif 000265
（（１Ｓ）−２−メチル−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４'−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−２−ピリミジニル−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル
工程２：（Ｓ）−３−メチル−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４'−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）ブタン−１−オン（ｃｊ−１０）のＴＦＡ塩（０.２０８ｇ、０.１９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍＬ）に、ｉＰｒ2ＮＥｔ（０.２０ｍＬ、１.１５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０.０４９ｇ、０.２８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.１０５ｇ、０.２７６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１.５時間撹拌し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８／ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＮＨ4ＯＡｃ）で直接精製した。この物質をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2／２−１０％ ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）で再精製して、固形物を得て、それをＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏから凍結乾燥して、無色固形物として、標題の化合物（４８.６ｍｇ、３２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (br s, 1H), 8.28 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.76 - 7.79 (m, 4H), 7.66 - 7.69 (m, 4H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.60 (app t, J = 4.5 Hz, 1H), 5.03 - 5.09 (m, 2H), 4.48 (t.  J = 8.1 Hz, 1H), 3.99 - 4.08 (m, 2H), 3.78 - 3.85 (m, 2H) 3.53 (s, 3H), 2.12 - 2.21 (m, 4H), 1.87 - 2.05 (m, 7H), 0.83 - 0.97 (m, 12H).
LCMS: C42H50N10O4についての元素分析:758; 実測値: 759 (M+H)+.
【０３４３】
実施例ｃｊ−１３
【化２０３】
2011511832.tif 000266
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４'−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（ｃｊ−１３）の製造
【化２０４】
2011511832.tif 000267
（Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（（Ｓ）−２−（５−（４'−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イルカルバミン酸メチル（ｃｊ−１２）（１.１６ｇ、１.９９ｍｍｏｌ）、Ｚ−Ｖａｌ−ＯＨ（０.７１２ｇ、２.８３ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ2ＮＥｔ（０.７０ｍＬ、５.４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４０ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（１.１０ｇ、２.８９ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで氷水（４００ｍＬ）に注ぎ、２０分間静置した。混合物を濾過し、固形物を冷水で洗浄し、終夜風乾して、Ｚ保護中間体を得た。
LCMS: C46H54N8O6についての元素分析: 814; 実測値: 815 (M+H)+.
得られた固形物をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）に溶解し、１０％ Ｐｄ−Ｃ（１.０ｇ）を加え、混合物を室温および大気圧で３時間水素化した。混合物を次いで濾過し、濾液を減圧濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2／５〜２０％ ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して、無色泡として、標題の化合物（１.０５ｇ、７７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 7.75 - 7.79 (m, 3H), 7.61 - 7.67 (m, 5H), 7.49 (s, 1H), 7.26 - 7.28 (m, 1H), 5.05 - 5.09 (m, 2H), 4.03 - 4.09 (m, 2H), 3.77 - 3.80 (m, 1H), 3.66 - 3.70 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.40 - 3.47 (m, 2H), 2.21 - 2.26 (m, 1H), 2.10 - 2.17 (m, 3H), 1.81 - 2.02 (m, 6H), 0.77 - 0.92 (m, 12H).
LCMS: C38H48N8O4についての元素分析: 680; 実測値: 681 (M+H)+.
【０３４４】
実施例ｃｊ−１５
【化２０５】
2011511832.tif 000268
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４'−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｚ／Ｅ）−（シアノイミノ）（フェノキシ）メチルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（ｃｊ−１４）の製造
【化２０６】
2011511832.tif 000269
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４'−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（ｃｊ−１３）（０.３２９ｇ、０.５２７ｍｍｏｌ）およびシアノカルボンイミド酸ジフェニル（０.１２８ｇ、０.５３７ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ混合溶液（１０ｍＬ）を室温で１２時間撹拌した。生じた固形物を濾過し、風乾して、クリーム色の固形物として、標題の化合物（０.１８７ｇ、４３％）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程にそのまま用いた。
LCMS: C46H52N10O5についての元素分析: 824; 実測値: 825 (M+H)+.
【０３４５】
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４'−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル（ｃｊ−１５ａ、Ｒ＝Ｈ）の製造
【化２０７】
2011511832.tif 000270
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４'−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｚ／Ｅ）−（シアノイミノ）（フェノキシ）メチルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（ｃｊ−１４）（０.０７４ｇ、０.０９０ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（０.０５ｍＬ、０.８８ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ溶液（２ｍＬ）を７時間７５℃で加熱した。溶媒を次いで減圧留去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８／ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＮＨ4ＯＡｃ）で精製して、泡を得て、それをＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏから凍結乾燥して、無色固形物として、標題の化合物（０.０３２ｇ、４６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 11.75 (m, 2H), 10.66 - 10.84 (m, 2H), 7.76 - 7.79 (m, 3H), 7.62 - 7.74 (m, 4H), 7.49 - 7.51 (m, 1H), 7.24 - 7.29 (m, 2H), 5.28 - 5.32 (m, 1H), 5.05 - 5.08 (m, 2H), 4.04 - 4.09 (m, 3H), 3.87 - 3.94 (m, 2H), 3.72 - 3.81 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.09 - 2.17 (m, 2H), 1.90 - 2.02 (m, 6H), 0.81 - 0.99 (m, 12H).
LCMS: C40H50N12O4についての元素分析: 762; 実測値: 763 (M+H)+.
【０３４６】
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４'−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（ｃｊ−１５ｂ、Ｒ＝Ｍｅ）の製造
【化２０８】
2011511832.tif 000271
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４'−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｚ／Ｅ）−（シアノイミノ）（フェノキシ）メチルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（ｃｊ−１４）（０.１０５ｇ、０.１２８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルヒドラジン（０.０１０ｍＬ、０.１８８ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ溶液（２ｍＬ）を３時間７５℃で加熱した。２回目(second portion)のＮ−メチルヒドラジン（０.０１０ｍＬ、０.１８８ｍｍｏｌ）を加え、７時間加熱し続けた。揮発物を次いで減圧留去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８／ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＮＨ4ＯＡｃ）で精製して、泡を得て、それをフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2／０〜２０％ ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）でさらに精製した。生じた物質をＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏから凍結乾燥して、無色固形物として、標題の化合物（０.０２９ｇ、２９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.79 (s, 0.4H), 12.19 (s, 1H), 11.76 (m, 1.6H), 7.77 - 7.85 (m, 4H), 7.62 - 7.71 (m, 4H), 7.49 - 7.51 (m, 1H), 7.24 - 7.29 (m, 1H), 6.31 (d, J = 9.1 Hz, 0.5H), 6.09 (d, J = 9.1 Hz, 1.5H), 5.87 (s, 1H), 5.34 - 5.36 (m, 1H), 5.04 - 5.08 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.10 - 2.17 (s, 3H), 1.94 - 2.02 (m, 6H), 0.81 - 0.98 (m, 12H).
LCMS: C41H52N12O4についての元素分析: 776; 実測値: 777 (M+H)+.
HRMS: C41H52N12O4についての元素分析: 776.4234; 実測値: 777.4305 (M+H)+.
【０３４７】
実施例ｃｊ−１６およびｃｊ−１７
【化２０９】
2011511832.tif 000272
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４'−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル（ｃｊ−１６）の製造
【化２１０】
2011511832.tif 000273
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４'−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｚ／Ｅ）−（シアノイミノ）（フェノキシ）メチルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（ｃｊ−１４）（０.１２０ｇ、０.２０５ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０.０２１３ｇ、０.３０７ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ溶液（５ｍＬ）を３時間７５℃で加熱した。２回目のヒドロキシルアミン塩酸塩（０.０２１３ｇ、０.３０７ｍｍｏｌ）を加え、７時間加熱し続けた。揮発物を次いで減圧留去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８／ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＮＨ4ＯＡｃ）で精製して、泡を得て、それをフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2／５％ ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）でさらに精製した。生じた無色ワックスをＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏから凍結乾燥して、無色固形物として、標題の化合物（０.０３４４ｇ、２２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 - 12.22 (m, 1H), 11.80 (s, 1H), 11.75 (s, 1h), 8.03 - 8.06 (m, 1H), 7.77 (app d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.62 - 7.73 (m, 4H), 7.50 (dd, J = 2.0, 5.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.29 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 5.06 - 5.11 (m, 2H), 4.14 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.06 (unresolved dd, J = 8.0, 8.6Hz, 1H), 3.78 - 3.90 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.01 (br s, 2H), 2.10 - 2.19 (m, 3H), 1.90 - 2.04 (m, 5H), 0.81 - 0.96 (m, 12H).
LCMS: C40H49N11O5についての元素分析: 763; 実測値: 764 (M+H)+.
【０３４８】
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４'−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（シアノ（ジメチル）カルバムイミドイル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル（ｃｊ−１７）の製造
【化２１１】
2011511832.tif 000274
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４'−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｚ／Ｅ）−（シアノイミノ）（フェノキシ）メチルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（ｃｊ−１４）（０.１１５ｇ、０.１９８ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン塩酸塩（０.０２５７ｇ、０.３１５ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ溶液（５ｍＬ）を１２時間９０℃で加熱した。２回目のジメチルアミン塩酸塩（０.０２５７ｇ、０.３１５ｍｍｏｌ）を加え、４８時間加熱し続けた。揮発物を次いで減圧留去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８／ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＮＨ4ＯＡｃ）で精製し、次いでフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2／５％ ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）で再精製した。生じた無色ワックスをＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏから凍結乾燥して、無色固形物として、標題の化合物（０.０３１８ｇ、２１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (m, 0.6H), 11.81 (s, 1H), 11.75 (s, 1H), 12.17 - 12.22 (m, 0.5H), 11.99 - 12.04 (m, 0.5H), 11.75-11.81 (m, 1H), 7.76 - 7.79 (m, 3H), 7.62 - 7.73 (m, 5H), 7.50 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.29 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.06 - 5.08 (m, 2H), 4.47 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.06 (分割されていない(unresolved) dd, J = 8.0, 8.6 Hz, 1H), 3.84 - 3.90 (m, 2H), 3.76 - 3.82 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.00 (s, 6H), 2.11 - 2.20 (m, 3H), 1.90 - 2.04 (m, 5H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.89 - 0.91 (m, 6H), 0.84 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
LCMS: C42H53N11O4についての元素分析: 775; 実測値: 776 (M+H)+
【０３４９】
（Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（（Ｓ）−２−（５−（４'−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イルカルバミン酸メチル（ｃｊ−１２）の製造
【化２１２】
2011511832.tif 000275
実施例２８ｅと同様に、中間体２８ｄおよびＣａｐ−５１から合成し、続いてＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2でＢｏｃ除去し、ＭＣＸ樹脂で遊離塩基を形成した。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.79 - 7.82 (m, 3H), 7.65 - 7.75 (m, 5H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.19 (dd, J = 5.5, 5.7 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.88 - 4.04 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.35 - 3.51 (m, 3H), 2.43 - 2.51 (m, 1H), 2.02-2.38 (m, 7H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
LCMS: C33H39N7O3についての元素分析: 581; 実測値: 582 (M+H)+.
【０３５０】
ＯＬ節 ＬＣ条件：
条件１：溶媒Ａ：５％ アセトニトリル／９５％ 水／１０ｍｍｏｌ 酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：９５％ アセトニトリル／５％ 水／１０ｍｍｏｌ 酢酸アンモニウム；カラム：フェノメネックス ＧＥＭＩＮＩ ５μ Ｃ１８ ４.６×５.０ｍｍ；波長：２２０ｎＭ；流速：４ｍＬ／分；３分間０％Ｂ〜１００％Ｂで、１分の保持時間。
条件２：溶媒Ａ：５％ アセトニトリル／９５％ 水／１０ｍｍｏｌ 酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：９５％ アセトニトリル／５％ 水／１０ｍｍｏｌ 酢酸アンモニウム；カラム：フェノメネックス ＧＥＭＩＮＩ ５μ Ｃ１８ ４.６×５.０ｍｍ；波長：２２０ｎＭ；流速：４ｍＬ／分；２分間０％Ｂ〜１００％Ｂで、１分の保持時間
【０３５１】
条件３：溶媒Ａ：５％ アセトニトリル／９５％ 水／１０ｍｍｏｌ 酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：９５％ アセトニトリル／５％ 水／１０ｍｍｏｌ 酢酸アンモニウム；カラム：フェノメネックス ＧＥＭＩＮＩ ５μ Ｃ１８ ４.６×５.０ｍｍ；波長：２２０ｎＭ；流速：４ｍＬ／分；４分間０％Ｂ〜１００％Ｂで、１分の保持時間
条件４：溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％ 水／０.１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ／１０％ 水／０.１％ ＴＦＡ；カラム：フェノメネックス １０μ Ｃ１８ ３.０×５.０ｍｍ；波長：２２０ｎＭ；流速：４ｍＬ／分；４分間０％Ｂ〜１００％Ｂで、１分の保持時間
【０３５２】
条件５：溶媒Ａ：５％ アセトニトリル／９５％ 水／１０ｍｍｏｌ 酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：９５％ アセトニトリル／５％ 水／１０ｍｍｏｌ 酢酸アンモニウム；カラム：フェノメネックス ＧＥＭＩＮＩ ５μ Ｃ１８ ４.６×５.０ｍｍ；波長：２２０ｎＭ；流速：４ｍＬ／分；９分間０％Ｂ〜１００％Ｂで、１分の保持時間
条件６：溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％ 水／０.２％ Ｈ3ＰＯ4；溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ／１０％ 水／０.２％ Ｈ3ＰＯ4；カラム：フェノメネックス ５μ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ；波長：２２０ｎＭ；流速：１.５ｍＬ／分；１４分間０％Ｂ〜１００％Ｂで、３分の保持時間
【０３５３】
条件７：溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％ 水／０.１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ／１０％ 水／０.１％ ＴＦＡ；カラム：フェノメネックス １０μ Ｃ１８ ３.０×５.０ｍｍ；波長：２２０ｎＭ；流速：４ｍＬ／分；３分間０％Ｂ〜１００％Ｂで、１分の保持時間
条件８：溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％ 水／０.１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ／１０％ 水／０.１％ ＴＦＡ；カラム：フェノメネックス １０μ Ｃ１８ ３.０×５.０ｍｍ；波長：２２０ｎＭ；流速：４ｍＬ／分；２分間０％Ｂ〜１００％Ｂで、１分の保持時間
【０３５４】
実験のＣａｐ：
【化２１３】
2011511832.tif 000276
工程ａ：ジメチルカルバモイルクロリド（０.９２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン酸ベンジル塩酸塩（２.４４ｇ；１０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３.６７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）にゆっくりと加えた。生じた白色懸濁液を室温で終夜（１６時間）撹拌し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。生じた黄色油を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィで精製した。集めた画分を減圧濃縮して、透明油として、中間体Ｃａｐ ＯＬ−１（２.３５ｇ、８５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 (d, J=6.95 Hz, 3H) 0.89 (d, J=6.59 Hz, 3H) 1.98-2.15 (m, 1H) 2.80 (s, 6H) 5.01-5.09 (m, J=12.44 Hz, 1H) 5.13 (d, J=12.44 Hz, 1H) 6.22 (d, J=8.05 Hz, 1H) 7.26-7.42 (m, 5H).  LC (条件1): RT = 1.76分; MS: [M+H]+ C16H22N2O3についての元素分析: 279.17; 実測値 279.03.
【０３５５】
工程ｂ：中間体Ｃａｐ ＯＬ−１（２.３５ｇ；８.４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５０ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％；２００ｍｇ）を加え、生じた黒色懸濁液にＮ2（３×）を流し、Ｈ2（１ａｔｍ）下に置いた。混合物を室温で終夜撹拌し、マイクロファイバーフィルターに通して濾過して、触媒を除去した。生じた透明溶液を次いで減圧濃縮して、白色泡として、Ｃａｐ ＯＬ−２（１.４３ｇ、８９％）を得て、それをさらに精製することなく用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (d, J=4.27 Hz, 3H) 0.88 (d, J=3.97 Hz, 3H) 1.93-2.11 (m, 1H) 2.80 (s, 6H) 3.90 (dd, J=8.39, 6.87 Hz, 1H) 5.93 (d, J=8.54 Hz, 1H) 12.36 (s, 1H).  ).  LC (条件1): RT = 0.33分; MS: [M+H]+ C8H17N2O3についての元素分析: 1898.12; 実測値 189.04.
【０３５６】
【化２１４】
2011511832.tif 000277
Ｃａｐ ＯＬ−２に記載した方法に従って、Ｃａｐ ＯＬ−３を（Ｓ）−２−アミノプロパン酸ベンジル塩酸塩から製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (d, J=7.32 Hz, 3H) 2.80 (s, 6H) 4.06 (qt, 1H) 6.36 (d, J=7.32 Hz, 1H) 12.27 (s, 1H).  LC (条件1): RT = 0.15分; MS: [M+H]+ C6H13N2O3についての元素分析: 161.09; 実測値 161.00.
【０３５７】
【化２１５】
2011511832.tif 000278
Ｃａｐ−４７に記載した方法に従って、Ｃａｐ ＯＬ−４を、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩および２−クロロギ酸フルオロエチルから製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (t, J=6.71 Hz, 6H) 1.97-2.10 (m, 1H) 3.83 (dd, J=8.39, 5.95 Hz, 1H) 4.14-4.18 (m, 1H) 4.20-4.25 (m, 1H) 4.50-4.54 (m, 1H) 4.59-4.65 (m, 1H) 7.51 (d, J=8.54 Hz, 1H) 12.54 (s, 1H)
【０３５８】
【化２１６】
2011511832.tif 000279
Ｃａｐ−５１に記載した方法に従って、Ｃａｐ ＯＬ−５を、（Ｓ）−ジエチルアラニンおよびクロロギ酸メチルから製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.72-0.89 (m, 6H) 1.15-1.38 (m, 4H) 1.54-1.66 (m, 1H) 3.46-3.63 (m, 3H) 4.09 (dd, J=8.85, 5.19 Hz, 1H) 7.24 (d, J=8.85 Hz, 1H) 12.55 (s, 1H).  LC (条件2): RT = 0.66分; MS: [M+H]+ C9H18NO4についての元素分析:204.12; 実測値 204.02.
【表３３−１】
2011511832.tif 000280
【表３３−２】
2011511832.tif 000281
【表３３−３】
2011511832.tif 000282
【０３５９】
Ｊ節
【表３４−１】
2011511832.tif 000283
【表３４−２】
2011511832.tif 000284
【表３４−３】
2011511832.tif 000285
【表３４−４】
2011511832.tif 000286
【表３４−５】
2011511832.tif 000287
【表３４−６】
2011511832.tif 000288
【表３４−７】
2011511832.tif 000289
条件１：ＬＣＭＳ条件：フェノメネックス−Ｌｕｎａ ４.６×５０ｍｍ Ｓ１０、３分間０〜１００％Ｂ、４分の停止時間、４ｍＬ／分、２２０ｎｍ、Ａ：１０％ ＭｅＯＨ−９０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ；Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ−１０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ
条件２：ＬＣＭＳ条件：フェノメネックス−Ｌｕｎａ ４.６×５０ｍｍ Ｓ１０、２分間０〜１００％Ｂ、３分の停止時間、４ｍＬ／分、２２０ｎｍ、Ａ：１０％ ＭｅＯＨ−９０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ；Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ−１０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ
【０３６０】
実施例Ｊ２
（２Ｓ）−２−（１−（４−ブロモフェニル）−３−エトキシ−１，３−ジオキソプロパン−２−イル） １−ｔｅｒｔ−ブチル ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
【化２１７】
2011511832.tif 000290
３−（４−ブロモフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル（１５ｇ、５５ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（６００ｍＬ）に溶解し、再結晶してすぐのＮＢＳ（９.８ｇ、５５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１８時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3溶液、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮して、残渣を得たが、それを精製しなかった。２−ブロモ−３−（４−ブロモフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル（１６.５ｇ、４８ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（１０ｇ、４８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４５０ｍＬ）に溶解し、ヒューニッヒ塩基（１６ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１８時間撹拌した。溶媒を回転蒸発で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、ＨＣｌ（０.１Ｎ）および食塩水で洗浄した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.68-6.65 (m, 1H), 4.39-4.30 (m, 1H), 4.21-4.12 (m, 2H), 2.27-2.21 (m, 1H), 2.0-1.95 (m, 1H),  1.90-1.76 (m, 2H), 1.39 (s, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.11 (t, J = 7.3Hz, 3H).
LRMS: C21H26BrNO7についての元素分析  484.09; 実測値: 410.08  (M+H)+.
【０３６１】
実施例Ｊ５
（Ｓ）−５−（４−ブロモフェニル）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル
【化２１８】
2011511832.tif 000291
１Ｌ 耐圧瓶に、（２Ｓ）−２−（１−（４−ブロモフェニル）−３−エトキシ−１，３−ジオキソプロパン−２−イル） １−ｔｅｒｔ−ブチル ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートＪ２（７ｇ、３５ｍｍｏｌ）およびＮＨ4ＯＡｃ（１１ｇ）のキシレン溶液（１２５ｍＬ）を入れ、反応液を３.５時間１４０℃で加熱した。冷却した後、溶液を酢酸エチルと水の間で分液した。有機層を濃縮し、生じた残渣をバイオタージ ４０ｍ シリカゲルカートリッジに適用し、２０〜１００％ グラジエント、酢酸エチル／Ｈｅｘで溶離して、化合物３ｇ（４５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.75 (br.  s, 7.82),  (br.  s, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.96-4.92 (m, 1H), 4.23 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.68-3.50 (m, 1H), 3.40-3.32 (m, 1H), 2.19-2.15 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 3H), 1.48/1.13 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.3Hz, 3H).  LRMS: C21H26BrN3O4についての元素分析  464.12; 実測値: 464.15 および 466.15  (M+H)+.
【０３６２】
実施例Ｊ７
（Ｓ）−２−（５−（４−ブロモフェニル）−４−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２１９】
2011511832.tif 000292
（Ｓ）−５−（４−ブロモフェニル）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（１ｇ、２.１ｍｍｏｌ）を２Ｍ メチルアミンのＭｅＯＨ溶液（３５ｍＬ）に溶解し、耐圧瓶中４８時間７０℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をバイオタージ ２５ｍ シリカゲルカートリッジに適用し、１０〜１００％ グラジエント、酢酸エチル／Ｈｅｘで溶離して、５５６ｍｇ（５７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.5 (br.s, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.83-4.70 (m, 1H), 3.69-3.52 (br.s, 1H), 3.42-3.32 (m, 1H), 2.71 (d, 4.8 Hz, 3H), 2.30-1.78 (m, 4H), 1.19-1.14 (m, 9H).
LRMS: C20H26BrN4O3についての元素分析  449.12; 実測値: 449.15 および 451.14  (M+H)+.
【０３６３】
実施例Ｊ３２.ａ.
（Ｓ）−２−（５−（４−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２０】
2011511832.tif 000293
３−（４−ブロモフェニル）−３−（２，２−ジメチルヒドラゾノ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（２.０ｇ、６.２ｍｍｏｌ）を硫酸（５Ｎ、６０ｍＬ）に懸濁し、６時間４５℃で加熱した。温度を２時間で８５℃に上げ、冷却すると沈澱が形成した。この物質を濾過によって単離して、黄色固形物として、１−（４−ブロモフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１，２−ジオン（１.６ｇ、９２％）を得た。該ジオン（１.６ｇ、５.７ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリナール（１ｇ、５.０ｍｍｏｌ）を加え、続いて２８％ 水酸化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応を室温で１８時間撹拌し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）に注ぎ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過し、濃縮し、４０Ｍ バイオタージ カートリッジ、５％〜３０％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いたグラジエント溶離に適用して、化合物Ｊ３２.ａ（１.３ｇ、５０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (br.s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.84-4.70 (m, 1H), 3.57-3.49 (m, 1H), 3.39-3.29 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, 1H), 1.98-1.78 (m, 3H), 1.39/1.13 (m, 9H).  LRMS: C19H20BrF3N3O2についての元素分析  458.07; 実測値: 458.06 および 460.06  (M-H)-.  HRMS: C19H22BrF3N3O2についての元素分析  460.0847; 実測値: 460.0866 および 462.0840  (M+H)+.
【０３６４】
Ｄ節
【表３５−１】
2011511832.tif 000294
【表３５−２】
2011511832.tif 000295
【表３５−３】
2011511832.tif 000296
【表３５−４】
2011511832.tif 000297
**ＬＣＭＳ条件：フェノメネックス−Ｌｕｎａ ４.６×５０ｍｍ Ｓ１０、３分間０〜１００％Ｂ、４分の停止時間、４ｍＬ／分、２２０ｎｍ、Ａ：１０％ ＭｅＯＨ−９０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ；Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ−１０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ
【０３６５】
実施例Ｄ５
（Ｓ）−２−（５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２１】
2011511832.tif 000298
臭素（０.５４ｍＬ、１０.６ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２−フルオロアセトフェノン（２.３０ｇ、１０.６ｍｍｏｌ）の冷たい（０℃）ジオキサン（８０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に滴下して加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、１５時間室温に加温した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、ナトリウムチオ硫酸溶液（５％）および食塩水で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。無色フィルムとして、２−ブロモ−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタノン（Ｄ１）を単離し、それを高真空下でさらに濃縮すると凝固した。この固形物を無水アセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（２.２８ｇ、１０.６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１.８５ｍＬ、１０.６ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルと水に分液した。有機相を、塩酸（０.１Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および食塩水で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。この残渣をキシレン（５０ｍＬ）に溶解し、固体のＮＨ4ＯＡｃ（４.１ｇ、５３.０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を厚肉ねじぶた付きフラスコ中２時間１４０℃で加熱し、次いでそれを周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および食塩水で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。残渣をバイオタージ（登録商標）シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（６５Ｍ カラム、１６％Ｂ（１８００ｍＬ）でプレ平衡化し、続いて１６％Ｂ〜１６％Ｂ（４５０ｍＬ）、１６％Ｂ〜５０％Ｂ（２１９９ｍＬ）および最終に５０％Ｂ〜１００％Ｂ（２１９９ｍＬ）を用いたグラジエント溶離）で精製して、茶色がかった／カラメル色の油として、標題の化合物（Ｄ５）（３.６１ｇ、８３％）を得た。ごく一部（４０ｍｇ）の標題の化合物をプレパラティブＨＰＬＣ（１４分間２０％Ｂ〜１００％Ｂ、ここで、Ｂは１０ｍｍ ＮＨ4ＯＡｃの１０：９０ Ｈ2Ｏ／ＡＣＮ溶液であり、Ａは１０ｍｍ ＮＨ4ＯＡｃの９５：５ Ｈ2Ｏ／ＣＡＮ溶液であり、フェノメネックス−Ｇｅｍｉｎｉ ３０×１００ｍｍ Ｓ１０ カラム 流速４０ｍＬ／分を用いた）でさらに精製して、白色固形物として、純粋な標題の化合物（３１.８ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.13-11.95 (m, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.54 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 4.86-4.77 (2m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.28-2.14 (2m, 1H), 2.05-1.78 (2m, 3H), 1.39 および 1.14 (2s, 9H).
ＨＰＬＣ フェノメネックス Ｌｕｎａ Ｃ−１８ ４.６×５０ｍｍ、３分間０〜１００％ Ｂ、１分の保持時間、Ａ＝９０％ 水、１０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水、９０％ メタノール、０.１％ ＴＦＡ、ＲＴ＝２.２７分、均一性指数９５％。
LRMS: C18H22BrFN3O2についての元素分析 410.09 および 412.09; 実測値: 410.08 および 412.08 (M+H)+.  
HRMS: C18H22BrFN3O2についての元素分析   410.0879;  実測値: 410.0893 (M+H)+.
【０３６６】
Ｍ節：ＬＣ条件は以下のとおりであった：
条件１
カラム＝フェノメネックス−Ｌｕｎａ ３.０×５０ｍｍ Ｓ１０
開始 ％Ｂ＝０
最終 ％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝２分
停止時間＝３分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ ＴＦＡを含有する１０％ メタノール／９０％ Ｈ2Ｏ
溶媒Ｂ＝０.１％ ＴＦＡを含有する９０％ メタノール／１０％ Ｈ2Ｏ
【０３６７】
条件２
カラム＝フェノメネックス−Ｌｕｎａ ４.６×５０ｍｍ Ｓ１０
開始 ％Ｂ＝０
最終 ％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝２分
停止時間＝３分
流速＝５ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ ＴＦＡを含有する１０％ メタノール／９０％ Ｈ2Ｏ
溶媒Ｂ＝０.１％ ＴＦＡを含有する９０％ メタノール／１０％ Ｈ2Ｏ
【０３６８】
条件３
カラム＝ＨＰＬＣ Ｘｔｅｒｒａ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍ Ｓ７
開始 ％Ｂ＝０
最終 ％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ ＴＦＡを含有する１０％ メタノール／９０％ Ｈ2Ｏ
溶媒Ｂ＝０.１％ ＴＦＡを含有する９０％ メタノール／１０％ Ｈ2Ｏ
【０３６９】
条件Ｍ１
カラム：Ｌｕｎａ ４.６×５０ｍｍ Ｓ１０
開始 ％Ｂ＝０
最終 ％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
溶媒Ａ：＝９５％ Ｈ2０：５％ ＣＨ3ＣＮ、１０ｍｍ 酢酸アンモニウム
溶媒Ｂ：＝５％ Ｈ2Ｏ：９５％ ＣＨ3ＣＮ；１０ｍｍ 酢酸アンモニウム
【０３７０】
実施例Ｍ１１４
４，４'−ビス（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−ビフェニルカルボン酸
【化２２２】
2011511832.tif 000299
実施例Ｍ１１４、工程ａ
【化２２３】
2011511832.tif 000300
ＤＭＦ（２０ｍＬ）を、ＫＨＣＯ3（１.８４ｇ、１８.４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−ヨード安息香酸（４.９９ｇ、１５.３ｍｍｏｌ）の混合物に加え、生じた混合物を１５分間撹拌した。臭化ベンジル（２.４ｍＬ、２０.２ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下して加え、周囲条件で〜２０時間撹拌し続けた。大部分の揮発性成分を減圧留去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分液し、有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。生じた粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（７％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、無色粘性油として、エステルＭ１１４ａ（６.０１ｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 8.07 (d, J = 2.0, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 2.1, 1H), 7.53 (d, J = 8.4, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.43-7.34 (m, 3H), 5.34 (s, 2H).  LC (条件1): RT = 2.1分; LC/MS: [M+Na]+ C14H10BrINaO2についての元素分析: 438.88; 実測値 438.83.
【０３７１】
実施例Ｍ１１４、工程ｂ−ｄ
【化２２４】
2011511832.tif 000301
１−ブロモ−４−ヨード−２−メチルベンゼンからの臭化物１２１ｃの合成に用いた３つの工程プロトコールを使用することによって、エステルＭ１１４ａをエステルＭ１１４ｄに合成した。
M114d: 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.04/11.97 (br s, 1H), 8.12 (d, J = 2.0, 0.92H), 7.99 (app br s, 0.08H), 7.81 (dd, J = 8.3, 2.0, 0.92H), 7.74-7.62 (m, 2.08H), 7.50 (app br d, J = 7.0, 2H), 7.44-7.35 (m, 3H), 5.38 (s, 2H), 4.79 (m, 1H), 3.52 (app br s, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.24-1.79 (m, 4H), 1.39/5.11 (２つのs, 9H).  LC (条件1): RT = 1.66分; LC/MS: [M+H]+ C26H29BrN3O4についての元素分析: 526.13; 実測値 526.16.
【０３７２】
実施例Ｍ１１４、工程ｅ
【化２２５】
2011511832.tif 000302
二量体１ｄの製造に従って、エステルＭ１１４ｅを臭化物Ｍ１１４ｄおよびボロン酸エステル１ｃから製造した。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.18/12.00/11.91/11.83 (４つのbr s, 2H), 8.11-7.03 (m, 14H), 5.10 (s, 2H), 4.85-4.78 (m, 2H), 3.55 (app br s, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.29-1.80 (m, 8H), 1.41/1.16 (２つのs, 18H).  LC (条件1): RT = 1.54分; LC/MS: [M+H]+ C44H51N6O6についての元素分析: 759.39; 実測値 759.63.
【０３７３】
実施例Ｍ１１４、工程ｆ
【化２２６】
2011511832.tif 000303
ベンジルエステルＭ１１４ｅ（１.００５ｇ、１.３２５ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（２３６ｍｇ）のＭｅＯＨ混合溶液（２０ｍＬ）をＨ2の風船下で５時間撹拌した。反応混合物を次いでＭｅＯＨおよびＣＨ2Ｃｌ2の１：１混合物で処理し、珪藻土（セライト（登録商標）−５２１）のパッドを通して濾過し、濾液をロータリーエバポレーターにかけて(rotervaped)、酸Ｍ１１４ｆ（８４０ｍｇ）（鈴木カップリング工程からの持ち越し(carryover)であるＰｈ3ＰＯが混入している）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.17/11.98/11.89/11.81 (４つのapp br s, 2H), 8.04-7.31 (m, 9H), 4.85-4.78 (m, 2H), 3.55 (app br s, 2H), ~3.37 (m, 2H, 水のシグナルと重複している) 2.27-1.84 (m, 8H), 1.41/1.16 (２つのs, 18H).  LC (条件1): RT = 1.37分; LC/MS: [M+H]+ C37H45N6O6についての元素分析: 669.34; 実測値 669.53.
【０３７４】
実施例Ｍ１１４、工程ｇ
【化２２７】
2011511832.tif 000304
４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（８.０ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（２.０ｍＬ）をカルバミン酸エステルＭ１１４ｆ（４１７ｍｇ、０.６２３ｍｍｏｌ）に連続して加え、混合物を５.５時間勢いよく撹拌し、次いで揮発性成分を減圧留去して、ピロリジンＭ１１４ｇのＨＣｌ（.４×）塩（４８７ｍｇ）（Ｐｈ3ＰＯ不純物が混入している）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz) D2O交換の後: δ 8.23 (d, J = 1.7, 1H), 8.09-8.04 (m, 3H), 7.92 (d, J = 8.3, 2H), 7.53 (d, J = 8.1, 1H), 7.48 (d, J = 8.3, 2H), 5.00 (app br t, J = 8.3, 1H), 4.90 (app br t, J = 8.4, 1H), 3.6-3.3 (m, 4H), 2.5-1.99 (m, 8H).  LC (条件1): RT = 0.92分; LC/MS: [M+H]+ C27H29N6O2についての元素分析: 469.24; 実測値 469.31.
【０３７５】
実施例Ｍ１１４
ＨＡＴＵ（７９.９ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を、ピロリジンＭ１１４ｇ.４ＨＣｌ（８０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）、Ｃａｐ−５１（９２.４ｍｇ、０.５２７ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ2ＥｔＮ（１６０μＬ、０.９１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３.０ｍＬ）に加え、反応混合物を周囲条件で２時間撹拌した。揮発性成分を減圧留去し、残渣を、ＭＣＸ（ＭｅＯＨ洗浄；２.０Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨ溶離）および逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＡｃ）の組合せで精製して、実施例Ｍ１１４の酢酸塩を得た。ＬＣ（条件１）：ＲＴ＝１.２０分；均一性指数＞９８。
LC/MS: [M+H]+ C41H51N8O8についての元素分析: 783.38; 実測値 783.34.  HRMS [M+H]+ C41H51N8O8についての元素分析: 783.3830; 実測値 783.3793.
【０３７６】
実施例Ｍ１１８
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（２'−カルバモイル−４'−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル
【化２２８】
2011511832.tif 000305
実施例Ｍ１１８、工程ａ
【化２２９】
2011511832.tif 000306
Ｅｔ3Ｎ（３００μＬ、２.１５ｍｍｏｌ）を、酸Ｍ１１４ｆ（１９８.３ｍｇ、０.２９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９４.２ｍｇ、０.６９７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０.６６ｍｍｏｌ）、ＮＨ4Ｃｌ（１０１ｍｇ、１.８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（８.０ｍＬ）に加え、周囲条件で１７時間撹拌した。０.４５μｍフィルターを通して反応混合物を濾過し、揮発性成分を減圧留去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2と水の間で分液した。有機層を濃縮し、生じた粗物質を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）で精製した。
【０３７７】
上記の生成物を２５％ ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2（４.０ｍＬ）で処理し、反応混合物を周囲条件で２.５時間撹拌した。揮発性成分を減圧留去し、残渣を遊離塩基にして（ＭＣＸ； ＭｅＯＨ洗浄；２.０Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨ溶離）、アミドＭ１１８ａ（６７.２ｍｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 11.83 (br s, 2H), 7.81-7.80 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.3, 2H), 7.65 (br s, 1H), 7.52 (br S, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.41 (d, J = 8.3, 2H), 7.36 (d, J = 8.3, 1H), 7.31 (br s, 1H), 4.16 (app t, J = 7.2, 2H), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.83-1.66 (m, 4H).  LC (条件1): RT = 0.89分; 均一性指数>95.  LC/MS: [M+H]+ C27H30N7Oについての元素分析: 468.25; 実測値 468.24.
【０３７８】
実施例Ｍ１１８
実施例１に記載した手順に従って、実施例Ｍ１１８のＴＦＡ塩を、中間体Ｍ１１８ａおよびＣａｐ−５１から製造した。ＬＣ（条件１）：ＲＴ＝１.１６分； 均一性指数９７％。
LC/MS: [M+H]+ C41H52N9O7についての元素分析: 782.40; 実測値 782.40.  HRMS: [M+H]+ C41H52N9O7についての元素分析: 782.3990; 実測値 782.3979.
【０３７９】
実施例Ｍ１１９
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（２−（ヒドロキシメチル）−４'−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル
【化２３０】
2011511832.tif 000307
実施例Ｍ１１９、工程a
【化２３１】
2011511832.tif 000308
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（８.０ｍＬの１.０Ｍ／ＣＨ2Ｃｌ2、８.０ｍｍｏｌ）を、ベンジルエステルＭ１１４ｅ（１.２１６ｇ、１.６０ｍｍｏｌ）の氷水で冷却したＣＨ2Ｃｌ2溶液（２０ｍＬ）に滴下して加え、反応混合物を１時間撹拌し、さらなるＤＩＢＡＬ−Ｈ（０.５ｍＬの１.０Ｍ／ＣＨ2Ｃｌ2、０.５ｍｍｏｌ）を加え、〜２.５時間撹拌し続けた。反応を過剰の飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、混合物を水で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出した。有機相を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。生じた粗物質をバイオタージ（１００ｇ シリカゲル；２〜６％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、オフホワイトの泡として、アルコールＭ１１９ａ（６１０ｍｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.23 (br s, 0.19 H), 12.17 (br s, 0.19H), 11.89 (br s, 0.81H), 11.82 (br s, 0.81H), 7.97 (s, 0.81H), 7.84 (s, 0.19H), 7.78 (d, J = 8.1, 1.62H), 7.69-7.20 (m, 6.38H), 5.21-5.15 (m, 1H), 4.86-4.78 (m, 2H), 4.49-4.45 (m, 2H), ~3.54 (m, 2H), 3.40-3.34 (m, 2H), 2.30-1.80 (m, 8H), 1.41/1.17 (２つのs, 18H).  LC (条件1): RT = 1.36分  LC/MS: [M+H]+ C37H47N6O5についての元素分析: 655.36; 実測値 655.34.
【０３８０】
実施例Ｍ１１９、工程ｂ
【化２３２】
2011511832.tif 000309
２５％ ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2（３.０ｍＬ）をカルバミン酸エステルＭ１１９ａ（１０５ｍｇ、０.１６０ｍｍｏｌ）に加え、混合物を周囲条件で４.５時間撹拌した。揮発性成分を減圧留去し、残渣を遊離塩基にして（ＭＣＸ；ＭｅＯＨ洗浄；２.０Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨ溶離）、ピロリジンＭ１１９ｂ（位置化学が不明のそのトリフルオロアセチル化誘導体が混入している）を得た。サンプルをＭｅＯＨ（１.５ｍＬ）に溶解し、１.０Ｍ ＮａＯＨ／Ｈ2Ｏ（３００μＬ、０.３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２.７５時間撹拌した。それを次いでＭＣＸ精製（ＭｅＯＨ洗浄；２.０Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨ溶離）に直接供して、白色固形物のフィルムとして、化合物Ｍ１１９ｂ（６３.８ｍｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 11.82 (br s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0, 2H), 7.66 (d, J= 8.0, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0, 2H), 7.21 (d, J = 8.0, 1H), 5.16 (app br s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.16 (app t, J = 7.1, 2H), 3.00-2.82 (２つのm, 4H; 積分(integration)に含まれていなかったピロリジンＮＨからの幅広いベースラインシグナルがこの領域に存在する), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.83-1.67 (m, 4H).  LC (条件1): RT = 0.78分  LC/MS: [M+H]+ C27H31N6Oについての元素分析: 455.26; 実測値 455.27.
【０３８１】
実施例Ｍ１１９
ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＡｃ溶媒系による逆相ＨＰＬＣを精製工程に用いたことを除いては、実施例１に記載した手順に従って、実施例Ｍ１１９を化合物Ｍ１１９ｂおよびＣａｐ−５１から製造した。ＬＣ（条件１）：ＲＴ＝１.１５分；均一性指数９８％。
LC/MS: [M+H]+ C41H53N8O7についての元素分析: 769.40; 実測値 769.40.  HRMS: [M+H]+ C41H53N8O7についての元素分析: 769.4037; 実測値 769.4023.
【０３８２】
実施例Ｍ１２０
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４'−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル
【化２３３】
2011511832.tif 000310
実施例Ｍ１２０、工程ａ
【化２３４】
2011511832.tif 000311
ＣＨ2Ｃｌ2（６.０ｍＬ）を混合アルコールＭ１１９ａ（５０１ｍｇ、０.７６５ｍｍｏｌ）、ＴＰＡＰ（２９.１、０.０８３ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１３５.８ｍｇ、１.１５９ｍｍｏｌ）に加え、生じた不均一な混合液を周囲条件で１４.５時間勢いよく撹拌した。追加のＴＰＡＰ（１１.０ｍｇ、０.０３１ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド（３９ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）を加え、さらに２４時間撹拌し続けた。珪藻土（セライト（登録商標））を通して混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターにかけて、生じた粗物質をバイオタージ（２％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色粘性油として、アルデヒドＭ１２０ａ（１９５.６ｍｇ）を得た。
LC (条件1): RT = 1.37分  LC/MS: [M+H]+ C37H45N6O5についての元素分析: 653.35; 実測値 653.40.
【０３８３】
実施例Ｍ１２０、工程ｂ
【化２３５】
2011511832.tif 000312
ＮａＣＮＢＨ3（３３ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）をアルデヒドＭ１２０ａ（１９５.６ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（３.０ｍＬ）およびＭｅ2ＮＨ（２００μＬの４０％ Ｈ2Ｏ溶液）に１回で加え、反応混合物を４時間撹拌した。揮発性成分を減圧留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（サンプルをシリカゲルメッシュとしてロードした；３〜１５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して、オフホワイトの泡として、アミンＭ１２０ｂ（１２０ｍｇ）を得た。
LC (条件1): RT = 1.32分  LC/MS: [M+H]+ C39H52N7O4についての元素分析: 682.41; 実測値 682.42.
【０３８４】
実施例Ｍ１２０、工程ｃ
【化２３６】
2011511832.tif 000313
化合物１ｄからの化合物１ｅの製造に記載したプロトコールを用いることによって、カルバミン酸エステルＭ１２０ｂを化合物Ｍ１２０ｃに変換した。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 11.82 (br s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0, 2H), 7.65 (d, J = 7.8, 1H), 7.45/7.43 (重複している２つのbr s, 2H), 7.37 (d, J = 7.8, 2H), 7.21 (d, J = 7.8, 1H), 4.87 (m, 0.1H), 4.17 (m, 1.90H), ~3.3 (水のシグナルに重複しているMe2NCH2のシグナル), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.10 (s, 6H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.81-1.67 (m, 4H).  LC (条件1): RT = 0.79分  LC/MS: [M+H]+ C29H36N7についての元素分析: 482.30; 実測値 482.35.
【０３８５】
実施例Ｍ１２０
実施例１に記載した手順に従って、実施例Ｍ１２０のＴＦＡ塩をピロリジンＭ１２０ｃおよびＣａｐ−５１から製造した。
LC (条件1): RT = 1.06分; 均一性指数96%.  
LC/MS: [M+H]+ C43H58N9O6についての元素分析: 796.45; 実測値 796.48.  HRMS: [M+H]+ C43H58N9O6についての元素分析: 796.4510; 実測値 796.4515.
【０３８６】
実施例Ｍ１２１
（（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４，４'−ビフェニルジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル
【化２３７】
2011511832.tif 000314
実施例１に記載した手順に従って、実施例Ｍ１２１のＴＦＡ塩を化合物Ｍ１２０ｃおよびＣａｐ−４から製造した。
LC (条件1): RT = 1.15分; 均一性指数>98%.  
LC/MS: [M+H]+ C49H54N9O6についての元素分析: 796.45; 実測値 864.46.  HRMS: [M+H]+ C49H54N9O6についての元素分析: 864.4197; 実測値 864.4222.
【０３８７】
実施例Ｍ１２２
（（１Ｓ）−１−（（（１S，３S，５S）−３−（５−（４'−（２−（（１S，３S，５S）−２−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−イル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル
【化２３８】
2011511832.tif 000315
【０３８８】
実施例Ｍ１２２、工程ａ
【化２３９】
2011511832.tif 000316
ジイソプロピルエチルアミン（１.８１ｍＬ、１０.４ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−カルボン酸（２.３６ｇ、１０.４ｍｍｏｌ）および（２−（４'−（２−ブロモアセチル）ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル）ブロモニウム（２.０ｇ、５.０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２０ｍＬ）にゆっくりと加え、反応混合物を周囲条件で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を酢酸エチルと水（１：１、各４０ｍＬ）の間で分液した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ3（２×１０ｍＬ）、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、粘性琥珀油として、ケトエステルＭ１２２ａ（３.５８ｇ）を得て、それは冷蔵庫で保存すると凝固した。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 8.20 (m, 4H), 7.97 (d, J = 8.5, 4H), 5.71-5.48 (m, 4H), 4.69 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 2.76-2.67 (m, 2 H), 2.27 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.44/1.38 (２つのs, 18H), 0.78 (m, 2H), 0.70 (m, 2H).  LC (条件1): RT = 1.70分; LC/MS: 分子のイオンは検出されなかった。
【０３８９】
実施例Ｍ１２２、工程ｂ
【化２４０】
2011511832.tif 000317
酢酸アンモニウム（２.８９ｇ、３７.５ｍｍｏｌ）をケトエステルＭ１２２ａ（２.５８ｇ、３.７５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２０ｍＬ）に加え、ディーン・スターク装置を用いて形成する水と共沸させながら、生じた混合物を４.５時間１２０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発性成分を減圧留去した。飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１０ｍＬ）を固形物に加え、混合物を３０分間撹拌し、固形物を濾過し、減圧乾燥し、バイオタージ精製（２８〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供して、淡黄色固形物として、イミダゾールＭ１２２ｂ（０.６ｇ）を得た。
LC (条件1): RT = 1.52分; LC/MS: [M+H]+ C38H45N6O4についての元素分析: 649.35; 実測値 649.78.
【０３９０】
実施例Ｍ１２２、工程ｃ
【化２４１】
2011511832.tif 000318
４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液（５ｍＬ）をカルバミン酸エステルＭ１２２ｂ（０.８ｇ、１.２ｍｍｏｌ）の氷水で冷却したジオキサン溶液（１６ｍＬ）に加え、氷水浴を取り除き、混合物を周囲条件で４時間撹拌した。反応の間に形成した大量の固形物をスパチュラで砕いた。揮発性成分を減圧留去して、黄色固形物として、ピロリジンＭ１２２ｃ（.４ ＨＣｌ）（０.７３ｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 7.90 (d, J = 8.3, 4H), 7.84 (br s, 2H), 7.79 (d, J = 8.3, 4H), 5.24 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), ~2.50 (2H, 溶媒のシグナルと重複している), 1.93 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.96 (m, 2H).  LC (条件1): RT = 1.03分; LC/MS: [M+H]+ C28H29N6についての元素分析: 449.25; 実測値 449.59.
【０３９１】
実施例Ｍ１２２
実施例１に記載した手順に従って、実施例Ｍ１２２のＴＦＡ塩を化合物Ｍ１２２ｃおよびＣａｐ−５１から製造した。
LC (条件1): RT = 1.34分; LC/MS: [M+H]+ C42H51N8O6についての元素分析: 763.39; 実測値 763.73.
【０３９２】
Ｒ節
スキーム１
【化２４２】
2011511832.tif 000319
実施例Ｒ１．（１Ｓ，１'Ｓ）−１，１'−（５，５'−（ビフェニル−４，４'−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（２−メチルプロパン−１，１−ジイル）ジカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３）
【化２４３】
2011511832.tif 000320
１，１'−（ビフェニル−４，４'−ジイル）ビス（２−ブロモエタノン）（１）（５.１４ｇ、１８.４ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（８.００ｇ、３６.８ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ3ＣＮ溶液（４０ｍＬ）をｉＰｒ2ＮＥｔ（７.０５ｍＬ、４０.５ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、生じたスラリーをＥｔＯＡｃとＨ2Ｏの間で分液した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をトルエン（１００ｍＬ）に懸濁し、ＮＨ4ＯＡｃ（１４.２ｇ、１８４.２ｍｍｏｌ）を加えた。Ｈ2Ｏ（ディーン・スターク）を共沸留去しながら、混合物を１６時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、乾燥するまで減圧濃縮した。残渣を０〜４０％ ＣＨ3ＣＮのＣＨ2Ｃｌ2溶液、次いで１０％ ＭｅＯＨのＣＨ2Ｃｌ2溶液で溶離するカラムクロマトグラフィ（バイオタージ）で精製して、黄色泡として、標題の化合物（５.７７ｇ、５０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 - 11.93 (m, 2H), 7.80 (s, br, 4H), 7.66 - 7.68 (m, 4H), 7.53 (s, br, 2H), 6.89 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.43 (app t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.05 - 2.11 (m, 2H), 1.38 (s, 18H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.78  (d, J = 6.6 Hz, 6H).  LCMS: C36H48N6O4についての元素分析: 628; 実測値: 629 (M+H)+.
【０３９３】
実施例Ｒ２．（１Ｒ，１'Ｒ）−１，１'−（５，５'−（ビフェニル−４，４'−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（２−メチルプロパン−１，１−ジイル）ジカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２４４】
2011511832.tif 000321
【０３９４】
実施例Ｒ１における方法に従うが、１，１'−（ビフェニル−４，４'−ジイル）ビス（２−ブロモエタノン）（１）およびＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−バリンから出発して、標題の化合物を製造した。
LCMS: C36H48N6O4についての元素分析: 628; 実測値: 629 (M+H)+.
【０３９５】
実施例Ｒ３．（１Ｓ，１'Ｓ）−１，１'−（５，５'−（ビフェニル−４，４'−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（２−メチルプロパン−１−アミン）
【化２４５】
2011511832.tif 000322
（１Ｒ，１'Ｒ）−１，１'−（５，５'−（ビフェニル−４，４'−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（２−メチルプロパン−１，１−ジイル）ジカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.００ｇ、１.５９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（３０ｍＬ）をＴＦＡ（２０ｍＬ）に加え、溶液を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ（１：１）（約１０ｍＬ）に溶解し、ＭＣＸ陽イオン交換カートリッジ（Ｏａｓｉｓ）に吸収させた。該樹脂をＭｅＯＨで洗浄し、ＮＨ3のＭｅＯＨ溶液（２Ｍ）で溶離することによって目的の物質を遊離させた。溶媒を減圧留去して、黄色泡として、標題の化合物（０.６２２ｇ、９１％）を得て、それは次の工程に使用するのに十分純粋であった。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.76 (app d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.68 (app d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.38 (s, 2H), 3.77 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.07 (sept, J = 7.0 Hz, 2H), 1.03 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 6H).  LCMS: C26H32N6についての元素分析: 428; 実測値: 429 (M+H)+.
【０３９６】
実施例Ｒ４．（１Ｒ，１'Ｒ）−１，１'−（５，５'−（ビフェニル−４，４'−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（２−メチルプロパン−１−アミン）
【化２４６】
2011511832.tif 000323
実施例Ｒ３に与えられる方法に従うが、（１Ｒ，１'Ｒ）−１，１'−（５，５'−（ビフェニル−４，４'−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（２−メチルプロパン−１，１−ジイル）ジカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発して、標題の化合物を製造した。
LCMS: C26H32N6についての元素分析: 428; 実測値: 429 (M+H)+.
【０３９７】
実施例Ｒ５：（４，４'−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｓ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ）−１−オキソ−１，２−プロパンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル
【化２４７】
2011511832.tif 000324
（１Ｓ，１'Ｓ）−１，１'−（５，５'−（ビフェニル−４，４'−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（２−メチルプロパン−１−アミン）（１２０ｍｇ、０.２８０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１２４ｍｇ、０.８４０ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ2ＮＥｔ（０.４８９ｍＬ、２.８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）をＨＡＴＵ（４２６ｍｇ、１.１２ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃの間で分液し、層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、減圧濃縮し、０〜４０％ ＣＨ3ＣＮのＣＨ2Ｃｌ2溶液、次いで１０％ ＭｅＯＨのＣＨ2Ｃｌ2溶液で溶離するカラムクロマトグラフィ（バイオタージ、２５Ｓ）で精製した。適当な画分を減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＴＦＡ）で精製した。分取ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＮＨ4ＯＡｃ）、続いて最終の分取ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＴＦＡ）による２つの連続した精製によって、無色固形物として、標題の化合物のＴＦＡ塩（４.９ｍｇ、２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.89 (s, 2H), 7.86 (s, 8H), 4.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.65 (s, 6H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.96 (d, J = 7.0 Hz, 6H).  LCMS: C36H46N8O6についての元素分析: 686; 実測値: 687 (M+H)+.
【０３９８】
表１Ａ．適当なアミンおよび置換アミノ酸から出発して、以下を同様に製造した。
【表３６−１】
2011511832.tif 000325
【表３６−２】
2011511832.tif 000326
【表３６−３】
2011511832.tif 000327
【０３９９】
スキーム２
【化２４８】
2011511832.tif 000328
実施例Ｒ１５．（Ｓ）−１−（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２４９】
2011511832.tif 000329
２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（６.２３ｇ、２２.３ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（５.００ｇ、２３.０ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ3ＣＮ溶液（３０ｍＬ）をｉＰｒ2ＮＥｔ（４.４０ｍＬ、２５.３ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、生じたスラリーをＥｔＯＡｃとＨ2Ｏの間で分液した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、黄色油を得た。
LCMS: C18H24BrNO5についての元素分析: 413, 415; 実測値: 412, 414 (M-H)-.
残渣をトルエン（６０ｍＬ）に懸濁し、ＮＨ4ＯＡｃ（８.６１ｇ、１１１.７ｍｍｏｌ）を加えた。Ｈ2Ｏを共沸留去しながら（ディーン・スターク）、混合物を１６時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、乾燥するまで減圧濃縮した。残渣を１０％ ＭｅＯＨのＣＨ2Ｃｌ2溶液で溶離するカラムクロマトグラフィ（バイオタージ）で精製して、黄色泡として、標題の化合物（８.５５ｇ、９４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.84 (s, 1H), 7.66 (app d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.64 (app d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.23 - 2.27 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H).  LCMS: C18H24BrN3O2についての元素分析: 393, 395; 実測値: 394, 396 (M+H)+.
【０４００】
実施例Ｒ１６．（Ｒ）−１−（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２５０】
2011511832.tif 000330
実施例１５に与えられる方法を用いるが、２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノンおよびＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−バリンから出発して、標題の化合物を製造した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.83 (s, 1H), 7.68 (app d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (app d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.22 - 2.26 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.08 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H).  LCMS: C18H24BrN3O2についての元素分析: 393, 395; 実測値: 394, 396 (M+H)+.
【０４０１】
実施例Ｒ１７．（Ｓ）−２−（５−（４'−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２５１】
2011511832.tif 000331
（Ｓ）−１−（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２.００ｇ、５.０７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２.２３ｇ、５.０７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１.４９ｇ、１７.８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）溶液を、排気し、かつＮ2を再充填することによって脱気した。
【０４０２】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.２９３ｇ、０.２５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜１００℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、ＤＭＥを減圧留去した。残渣をＨ2ＯとＥｔＯＡｃの間で分液し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせて、乾燥するまで減圧濃縮し、０〜４０％ ＣＨ3ＣＮのＣＨ2Ｃｌ2溶液、次いで０〜１０％ ＭｅＯＨのＣＨ2Ｃｌ2溶液のグラジエントで溶離するカラムクロマトグラフィ（バイオタージ）で精製した。茶色泡として、標題の化合物（２.０５ｇ、収率６５％）を得た。この物質を次の工程にそのまま用いた。
LCMS:  C36H46N6O4についての元素分析:626; 実測値: 627 (M+H)+.
【０４０３】
実施例Ｒ１７Ａ．（Ｓ）−２−メチル−１−（５−（４'−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−アミン
【化２５２】
2011511832.tif 000332
（Ｓ）−２−（５−（４'−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２.０５ｇ、３.２７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（２０ｍＬ）に、ＴＦＡ（５ｍＬ、６４.９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ（１：１）（約１０ｍＬ）に溶解し、ＭＣＸ陽イオン交換カートリッジ（Ｏａｓｉｓ）に吸収させた。該樹脂をＭｅＯＨで洗浄し、ＮＨ3のＭｅＯＨ溶液（２Ｍ）を用いた溶離によって、目的の物質を遊離させた。溶媒を減圧留去して、黄色泡として、標題の化合物（０.６２２ｇ、９１％）を得て、それは次の工程に使用するのに十分純粋であった。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.85 - 7.88 (m, 4H), 7.75 (m, app d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.70 (app d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.96 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.54 - 3.57 (m, 1H), 3.47 - 3.52 (m, 1H), 2.55 - 2.62 (m, 1H), 2.38 - 2.46 (m, 1H), 2.28 - 2.36 (m, 1H), 2.15 - 2.24 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H).  LCMS:  C26H30N6についての元素分析: 426; 実測値: 427 (M+H)+.
【０４０４】
実施例Ｒ１８．Ｎ2−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（４−（４'−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）−Ｌ−バリンアミド
【化２５３】
2011511832.tif 000333
磁気撹拌子を備えた５０ｍＬ 一口フラスコに、（Ｓ）−２−メチル−１−（５−（４'−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−アミン（８０ｍｇ、０.１８８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（９９ｍｇ、０.５６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を入れ、ＤＩＥＡ（０.３２８ｍＬ、１.８７５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液にＨＡＴＵ（２８５ｍｇ、０.７５０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃの間で分液し、層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、減圧濃縮し、０〜４０％ ＣＨ3ＣＮのＣＨ2Ｃｌ2溶液、次いで１０％ ＭｅＯＨのＣＨ2Ｃｌ2溶液で溶離するカラムクロマトグラフィ（バイオタージ、２５Ｓ）で精製した。適当な画分を減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＴＦＡ）で精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＮＨ4ＯＡｃ）で精製して、無色固形物として、標題の化合物（３１.８ｍｇ、２３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.71 (m, 4H), 7.64 - 7.67 (m, 4H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.33 - 5.34 (m, 0.2H), 5.17 (dd, J = 7.6, 5.5 Hz, 0.8H), 4.77 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.22 および 4.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H, 回転異性体 4:1の比), 3.97 - 4.01 (m, 1H), 3.94 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.89 (m, 1H), 3.64 (s, 6H), 2.28 - 2.35 (m, 1H), 2.18 - 2.27 (m, 3H), 1.98 - 2.08 (m, 3H), 1.05 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.98 および 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.7 Hz, 3H).  LCMS:  C40H52N8O6についての元素分析: 740; 実測値: 741 (M+H)+.
【０４０５】
表２Ａ．適当なアミンおよび置換アミノ酸から出発して、以下を同様に製造した。
【表３７−１】
2011511832.tif 000334
【表３７−２】
2011511832.tif 000335
【０４０６】
【化２５４】
2011511832.tif 000336
【表３８】
2011511832.tif 000337
【化２５５】
2011511832.tif 000338
【０４０７】
実施例Ｒ２９．
【化２５６】
2011511832.tif 000339
磁気撹拌子を備えた５０ｍＬ 一口フラスコに、実施例Ｅからの化合物（１５０ｍｇ、１８０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍＬ）を入れた。この溶液に、パラジウム炭素１０％（１００ｍｇ）のメタノールのスラリー溶液（２ｍＬ）を加えた。混合物を水素（６０ｐｓｉ）でパージした。混合物を室温で終夜Ｐａｒｒにおいて振とうした。反応器の内容物をＬＣ−ＭＳで分析し、２０％の完了を示した。水酸化パラジウム／炭素 ２０％（１００ｍｇ）の酢酸のスラリー溶液（２ｍＬ）を加えた。混合物を水素でパージし、水素（６０ｐｓｉ）を用いたパール・シェーカー(Parr shaker)において週末にかけて振とうした。セライトのパッドを通して反応液を濾過し、濾液を減圧蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として、該化合物（実施例２９、３２ｍｇ、収率２３％）を得た。
LCMS:  C39H50N8O7についての元素分析: 742; 実測値: 743 (M+H)+
【表３９】
2011511832.tif 000340
【０４０８】
スキーム３
【化２５７】
2011511832.tif 000341
実施例Ｒ３０．Ｎ−（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセトアミド
【化２５８】
2011511832.tif 000342
２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（２.００ｇ、７.２０ｍｍｏｌ）およびアセチルグアニジン（２.１８ｇ、２１.６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（４０ｍＬ）を室温で４８時間撹拌した。溶液を乾燥するまで減圧濃縮し、生じた茶色固形物は次の工程に使用するのに十分純粋であった。
LCMS: C11H10BrN3Oについての元素分析: 279, 281; 実測値: 280, 282 (M+H)+.
【０４０９】
実施例Ｒ３１．（Ｓ）−２−（５−（４'−（２−アセトアミド−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２５９】
2011511832.tif 000343
Ｎ−（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセトアミド（０.６０４ｇ、２.１６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.９５０ｇ、２.１６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ3（０.６３６ｇ、７.５７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５ｍＬ）混合溶液を、排気し、かつＮ2（×３）を再充填することによって脱気した。溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０.１２５ｇ、０.１１ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を２４時間１２５℃で加熱した。混合物を乾燥するまで減圧蒸発させ、残渣を０〜１０％ ＭｅＯＨのＣＨ2Ｃｌ2溶液のグラジエントで溶離するカラムクロマトグラフィ（バイオタージ）で精製した。該物質を次いで分取ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＮＨ4ＯＡｃ）で精製して、無色固形物として、標題の化合物を得た。
7.76 (app dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 4H), 7.69 (app d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (app d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.66 - 3.72 (m, 1H), 3.48 - 3.53 (s, 1H), 2.34 - 2.46 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.96 - 2.10 (m, 3H), 1.46, 1.25 (s, 9H, 回転異性体、1:2の比).  LCMS: C29H32N6O3についての元素分析: 512; 実測値: 513, 282 (M+H)+.
【０４１０】
実施例Ｒ３２．（Ｓ）−５−（４'−（２−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン
【化２６０】
2011511832.tif 000344
工程１．（Ｓ）−２−（５−（４'−（２−アセトアミド−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５.０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、標題の化合物のＴＦＡ塩（５５.０ｍｇ）を得て、それを次の工程に直接用いた。
LCMS: C24H24N6Oについての元素分析: 412; 実測値: 413 (M+H)+.
【０４１１】
工程２．工程１からの茶色油を２５％ 濃ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）中で懸濁し、３時間加熱還流した。揮発物を減圧留去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＴＦＡ）で精製して、標題の化合物のＴＦＡ塩（２０ｍｇ、４２％）を得た。
LCMS: C22H22N6についての元素分析: 370; 実測値: 371 (M+H)+.
【０４１２】
実施例Ｒ３３．（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（５−（４'−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−メチルブタンアミド
【化２６１】
2011511832.tif 000345
（Ｓ）−５−（４'−（２−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩（２０ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（２５ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ2ＮＥｔ（０.０９ｍＬ、０.５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（５４ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３時間撹拌し、次いでＨ2Ｏに注いだ。混合物を乾燥するまで減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＴＦＡ）で精製して、標題の化合物を得て、出発物質を回収した。回収した出発物質を反応条件に再び付し、上記のように精製した。２ロット(two lots)の生成物を次いで分取ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＮＨ4ＯＡｃ）で精製して、黄褐色固形物として、標題の化合物（１８ｍｇ、７６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 - 7.88 (m, 9H), 7.56 (s, 1H), 5.24 (app t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.08 - 4.13 (m, 1H), 3.83 - 3.90 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.54 - 2.63 (m, 1H), 2.17 - 2.30 (m, 4H), 2.01 - 2.09 (m, 1H).  LCMS: C36H44N8O6についての元素分析: 684; 実測値: 685 (M+H)+.
【０４１３】
適当な出発物質を用いて、以下の実施例を上記の実施例に記載したように製造した：
【化２６２】
2011511832.tif 000346
実施例Ｒ３４
【化２６３】
2011511832.tif 000347
実施例Ｒ３５
【化２６４】
2011511832.tif 000348
実施例Ｒ３６
【化２６５】
2011511832.tif 000349
実施例Ｒ３７
【０４１４】
生物学的活性
本開示においてＨＣＶレプリコンアッセイが利用され、共同所有された(commonly owned)ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２２１９７およびO’Boyle et. al. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Apr;49(4):1346-53に記載されているように、製造され、遂行され、および検証された。
【０４１５】
ＨＣＶ １ｂ−３７７−ｎｅｏ レプリコン細胞を用いて、現在記載されている一連の化合物、並びにＮＳ５ＡにおけるＹ２０６５Ｈ変異のために化合物Ａに耐性を示す細胞（出願ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２２１９７に記載）を試験した。試験された化合物は、化合物Ａに耐性を有する細胞において、野生型細胞よりも１０倍弱を超える阻害活性を有することが測定され、２つの一連の化合物の間で作用機序が関連していることが示された。したがって、本開示の化合物は、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質の機能を阻害するのに有効であり、出願ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２２１９７および共同所有されたＷＯ／Ｏ４０１４８５２に先に記載されたものと同様に併用すると有効であると理解されうる。さらに、本開示の化合物は、ＨＣＶ １ｂ遺伝子型に対して有効でありうる。本開示の化合物が複数の遺伝子型のＨＣＶを阻害しうることもまた理解されるべきである。表２によって、ＨＣＶ １ｂ遺伝子型に対する、代表的な本開示の化合物のＥＣ５０値が示される。一つの態様において、本開示の化合物は、１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、４ａ、および５ａの遺伝子型に対して活性を有する。ＨＣＶ １ｂに対するＥＣ５０の範囲は以下のとおりである：Ａ＝１〜１０μＭ；Ｂ＝１００〜９９９ｎＭ；Ｃ＝１〜９９ｎＭ；およびＤ＝１〜９９９ｐＭ。
【０４１６】
本開示の化合物は、ＮＳ５Ａ阻害に加えた機構、またはＮＳ５Ａ阻害以外の機構によってＨＣＶを阻害しうる。一つの態様において、本開示の化合物はＨＣＶレプリコンを阻害し、別の態様において、本開示の化合物はＮＳ５Ａを阻害する。
表２
【表４０−１】
2011511832.tif 000350
【表４０−２】
2011511832.tif 000351
【表４０−３】
2011511832.tif 000352
【表４０−４】
2011511832.tif 000353
【表４０−５】
2011511832.tif 000354
【表４０−６】
2011511832.tif 000355
【表４０−７】
2011511832.tif 000356
【０４１７】
本開示が前述の実施例に限らないこと、およびそれがその本質的な特性からはずれることなく、他の特定の形態で実施されうることは、当業者にとって明らかである。したがって、該実施例がすべての点で例示的であり、制限的でないとみなされることが望ましく、引用は、前述の実施例に対してよりもむしろ、添付の特許請求の範囲に対してなされることが望ましく、そのため、特許請求の範囲の同等の意味および範囲に入るすべての変化は、そこに含まれるものと意図される。
【０４１８】
本開示の化合物は、ＮＳ５Ａ阻害に加えた機構、またはＮＳ５Ａ阻害以外の機構によってＨＣＶを阻害しうる。一つの態様において、本開示の化合物はＨＣＶレプリコンを阻害し、別の態様において、本開示の化合物はＮＳ５Ａを阻害する。本開示の化合物は複数の遺伝子型のＨＣＶを阻害しうる。
【手続補正書】
【提出日】平成23年1月21日(2011.1.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｓ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ）−１−オキソ−１，２−プロパンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｓ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｓ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｓ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ）−４−メトキシ−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｒ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｒ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ）−１−オキソ−１，２−プロパンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｒ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ）−４−メトキシ−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｒ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｒ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｒ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｓ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｒ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
Ｎ2−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）−Ｌ−バリンアミド；
（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（１Ｓ）−１−（（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−３−メトキシ−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（１Ｓ）−１−（（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリル）アミノ）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（１Ｓ）−１−（（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
Ｎ2−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）−Ｌ−バリンアミド；
（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−３−メトキシ−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリル）アミノ）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｓ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ）−１−オキソ−１，２−プロパンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｓ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｓ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｓ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ）−４−メトキシ−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｒ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｒ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ）−１−オキソ−１，２−プロパンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｒ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ）−４−メトキシ−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｒ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｒ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｒ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｓ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｒ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
Ｎ2−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）−Ｌ−バリンアミド；
（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（１Ｓ）−１−（（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−３−メトキシ−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（１Ｓ）−１−（（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリル）アミノ）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（１Ｓ）−１−（（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
Ｎ2−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）−Ｌ−バリンアミド；
（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−３−メトキシ−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリル）アミノ）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；および
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
【化１−１】
2011511832.tif 000361
【化１−２】
2011511832.tif 000362
【化１−３】
2011511832.tif 000363
【化１−４】
2011511832.tif 000364
から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項４】
抗ＨＣＶ活性を有する１種または２種のさらなる化合物をさらに含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記インターフェロンが、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項８】
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶイグレス、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能を阻害して、ＨＣＶ感染症の治療に有効である、請求項４に記載の組成物。
【請求項９】
請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１０】
抗ＨＣＶ活性を有する１種または２種のさらなる化合物をさらに含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記インターフェロンが、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶイグレス、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能を阻害して、ＨＣＶ感染症の治療に有効である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、ＨＣＶ感染症の治療剤。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の前、後もしくは同時に、抗ＨＣＶ活性を有する１種もしくは２種のさらなる化合物を投与することをさらに特徴とする、請求項１５に記載の治療剤。
【請求項１７】
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項１６に記載の治療剤。
【請求項１８】
前記インターフェロンが、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される、請求項１７に記載の治療剤。
【請求項１９】
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項１６に記載の治療剤。
【請求項２０】
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶイグレス、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能を阻害して、ＨＣＶ感染症の治療に有効である、請求項１６に記載の治療剤。
【請求項２１】
請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、ＨＣＶ感染症の治療剤。
【請求項２２】
請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の前、後もしくは同時に、抗ＨＣＶ活性を有する１種もしくは２種のさらなる化合物を投与することをさらに特徴とする、請求項２１に記載の治療剤。
【請求項２３】
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項２２に記載の治療剤。
【請求項２４】
前記インターフェロンが、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される、請求項２３に記載の治療剤。
【請求項２５】
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項２２に記載の治療剤。
【請求項２６】
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶイグレス、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能を阻害して、ＨＣＶ感染症の治療に有効である、請求項２２に記載の治療剤。
【国際調査報告】
2011511832.tif 000365
2011511832.tif 000366
2011511832.tif 000367