(57)【要約】  本発明は、新規ｓＥＨ阻害剤、およびｓＥＨ酵素により媒介される疾患の治療におけるそれらの使用を対象とする。詳しくは、本発明は、式Ｉ：2011500594.tif 000143［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、ｎおよびｍは以下に定義される］で示される化合物およびその医薬上許容される塩を対象とする。本発明の化合物は、ｓＥＨ阻害剤であり、高血圧症のようなｓＥＨ酵素により媒介される疾患の治療において使用され得る。したがって、本発明は、また、本発明の化合物を含む医薬組成物を対象とする。本発明は、また、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を使用する、ｓＥＨの阻害およびｓＥＨに関連する状態の治療の方法を対象とする。
2011500594.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2011500594.tif 000142
［式中、
Ａは、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、独立して、ハロ、ＣＮ、Ｒａ、ＯＲｂ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＮＲｃＳ(Ｏ2)Ｒａ、ＳＲｂ、Ｓ(Ｏ2)ＲａおよびＳ(Ｏ2)ＮＲｃＲｃからなる群から選択される；
ｎは、０〜５の整数であり；
Ｒ２は、Ｈであり；
ｍは、１または２であり；
Ｚは、ＯまたはＳであり；
Ｂは、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｙは、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１またはＲ１２であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、−Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｃ、−Ｓ(Ｏ2)Ｒａまたは−Ｓ(Ｏ2)ＮＲｃＲｃであり；
各Ｒ５１は、ハロ、ＯＲｄ、ＳＲｋ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＲｅ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ５２は、ハロ、ＯＲｄ、ＳＲｄ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＲｅ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ５３は、１個以上のＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５４は、ハロ、ＣＮ、Ｒａ、ＯＲｂ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＮＲｃＳ(Ｏ2)Ｒａ、ＳＲｂ、Ｓ(Ｏ2)ＲａおよびＳ(Ｏ2)ＮＲｅＲｅからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ５５は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ＯＲｄおよびＮＲｅＲｅからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｒ５１またはＲ５２であるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し、ここで、該環は、構成原子として１個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、該環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＲｄおよびＮＲｆＲｆからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、ハロ、ＯＲｄ、ＳＲｄ、ＮＲｅＲｅ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＲｉおよびＲｊからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
Ｒ８は、ハロ、ＯＲｄ、ＳＲｄ、ＮＲｅＲｅ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ９は、１個以上のＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１０は、ハロ、ＣＮ、Ｒａ、ＯＲｂ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＮＲｃＳ(Ｏ2)Ｒａ、ＳＲｂ、Ｓ(Ｏ2)ＲａおよびＳ(Ｏ2)ＮＲｃＲｃからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１１は、ハロ、ＣＮ、Ｒａ、ＯＲｂ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＮＲｃＳ(Ｏ2)Ｒａ、ＳＲｂ、Ｓ(Ｏ2)ＲａおよびＳ(Ｏ2)ＮＲｃＲｃからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ１２は、−ＯＲ８、−ＯＲ９、−ＯＲ１０、−ＯＲ１１、−ＳＲ７、−ＳＲ８、−ＳＲ９、−ＳＲ１０またはＳＲ１１であり；
各Ｒａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒｃは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
窒素と結合している２つのＲｃ基がある場合、
両Ｒｃ基は、各々の場合に独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し、ここで、該環は、構成原子として１個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、該環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＲｄおよびＮＲｆＲｆからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり；
各Ｒｅは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ2−ＣＦ3であるか；または
両Ｒｅ基は、各々の場合に独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し、ここで、該環は、構成原子として１個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、該環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＲｄおよびＮＲｆＲｆからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒｇは、ハロ、ＯＲｄ、ＳＲｄ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＲｅおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒｈは、１個以上のＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒｉは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ＯＲｄおよびＮＲｅＲｅからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
各Ｒｊは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ＯＲｄおよびＮＲｅＲｅからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり；
各Ｒｋは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであるか、または、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ＯＲｄおよびＮＲｅＲｅからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいベンジルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ａが、フェニル、チオフェニルまたはピリジルであり；
Ｒ１が、ＣＦ3、ハロ、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、モルホリノ、ＣＯ2ＨまたはＮ(ＣＨ3)2であり；
ｎが、１、２または３であり；
Ｂが、シクロヘキシルであり；
Ｒ４が、水素であり；
Ｚが、Ｏであり；
Ｙが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フェニル、チオフェニルまたはピリジルであり；ここで、該フェニル、チオフェニルまたはピリジルは、−ＣＯ2Ｈ、ＳＯ2Ｍｅ、ＣＦ3、ハロまたはＣＮによって置換されていてもよく；
Ｒ５が、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６が、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、
請求項１記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ａが、フェニルであり；
Ｒ１が、ＣＦ3、ハロ、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＯＣ１〜Ｃ６アルキルまたはモルホリノであり；
ｎが、１または２であり；
Ｂが、シクロヘキシルであり；
Ｒ４が、水素であり；
Ｚが、Ｏであり；
Ｙが、メチルであり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、メチルである、
請求項１記載の化合物または塩。
【請求項４】
以下の化合物から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩：
シス−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−(３−ピリジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−(３−チエニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−｛[４−[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−｛[４−(２−フルオロフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−｛[４−(４−シアノフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−(｛４−(メチルアミノ)−６−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝アミノ)−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサン；
シス−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−(３−ピリジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−(｛４−(メチルアミノ)−６−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝アミノ)−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキサミド；
３−｛４−(メチルアミノ)−６−[(シス−４−｛[(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)アミノ]カルボニル｝シクロヘキシル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝安息香酸；
３−[４−(メチルアミノ)−６−(｛シス−４−[(｛[４−(メチルオキシ)−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝アミノ)カルボニル]シクロヘキシル｝アミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]安息香酸；
シス−４−(｛４−(メチルアミノ)−６−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝アミノ)−Ｎ−｛[４−(メチルオキシ)−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−(３−ピリジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[４−(メチルオキシ)−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−(｛４−(メチルアミノ)−６−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝アミノ)−Ｎ−｛[４−(メチルオキシ)−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
３−[４−(メチルアミノ)−６−(｛シス−４−[(｛[４−(トリフルオロメチル)−３−ピリジニル]メチル｝アミノ)カルボニル]シクロヘキシル｝アミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]安息香酸；
シス−４−(｛４−(メチルアミノ)−６−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝アミノ)−Ｎ−｛[４−(トリフルオロメチル)−３−ピリジニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−(３−ピリジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[４−(トリフルオロメチル)−３−ピリジニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−(｛４−(メチルアミノ)−６−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝アミノ)−Ｎ−｛[４−(トリフルオロメチル)−３−ピリジニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
３−[４−｛[シス−４−(｛[(２−クロロ−４−シアノフェニル)メチル]アミノ｝カルボニル)シクロヘキシル]アミノ｝−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]安息香酸；
シス−Ｎ−[(２−クロロ−４−シアノフェニル)メチル]−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−(３−ピリジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−(｛４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル｝アミノ)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−｛[４−メチル−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−(｛４−メチル−６−[(フェニルメチル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝アミノ)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−[(４−メチル−６−｛[２−(メチルオキシ)エチル]アミノ｝−１,３,５−トリアジン−２−イル)アミノ]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−｛[４−(ジメチルアミノ)−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−｛[４−メチル−６−(１−ピペリジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−[(４−アミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)アミノ]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−｛[４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
(シス)−Ｎ−(｛２−クロロ−４−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝メチル)−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
(シス)−Ｎ−｛[２−クロロ−４−(ジメチルアミノ)フェニル]メチル｝−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
(シス)−Ｎ−[(２−クロロ−４−シアノフェニル)メチル]−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
(シス)−Ｎ−｛[２−クロロ−４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]メチル｝−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
(シス)−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[３−(トリフルオロメチル)−４−ピリジニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
(シス)−３−｛[４−(２−フルオロフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
(シス)−３−｛[４−(４−フルオロフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
(シス)−３−｛[４−(４−シアノフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
(シス)−４−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−４−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド
シス−Ｎ−｛[４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−４−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−４−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−｛メチル[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−｛メチル[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−４−｛メチル[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−｛[４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−｛メチル[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキサミド
トランス−Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−｛[４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−｛メチル[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−｛メチル[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−４−｛メチル[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−｛[４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−｛メチル[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
３−｛[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
３−｛[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−３−｛[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−｛[４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド ；
４−｛[(｛シス−４−[(４−(メチルチオ)−６−｛[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]アミノ｝−１,３,５−トリアジン−２−イル)アミノ]シクロヘキシル｝カルボニル)アミノ]メチル｝安息香酸；
シス−Ｎ−(｛４−ブロモ−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−(｛４−(４−モルホリニル)−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−(｛４−(１−ピペリジニル)−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−(｛４−(１−ピロリジニル)−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−｛[２−クロロ−４−(１−ピペリジニル)フェニル]メチル｝−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
(シス)−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[４−(メチルオキシ)−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
(シス)−Ｎ−｛[４−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；および
(シス)−Ｎ−｛[４−シアノ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド。
【請求項５】
以下の化合物から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩：
(シス)−Ｎ−｛[４−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；および
(シス)−Ｎ−｛[４−シアノ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド。
【請求項６】
前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩および１種類以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項７】
高血圧症の治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
【請求項８】
心不全の治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
【請求項９】
腎不全の治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
【請求項１０】
肝不全の治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
【請求項１１】
末梢血管疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
【請求項１２】
冠動脈疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
【請求項１３】
心筋虚血の治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
【請求項１４】
狭心症の治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
【請求項１５】
心筋梗塞の予防方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
【請求項１６】
脳卒中の予防方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
【請求項１７】
ＣＯＰＤおよび喘息の治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
【請求項１８】
耐糖能異常、インスリン非感受性、糖尿病および肥満症の治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ｓＥＨ阻害剤、およびｓＥＨ酵素により媒介される疾患の治療におけるそれらの使用を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
エポキシド官能基は、薬物、生体異物および内在性生体分子に見られる。植物および動物のどちらにも見られるエポキシドヒドロラーゼは、加水分解によってエポキシドをジオールに変換する酵素である。哺乳動物において、可溶性エポキシドヒドロラーゼ（「ｓＥＨ」）は、主に、エポキシエイコサトリエン酸類（「ＥＥＴｓ」）として知られているアラキドン酸誘導体の代謝に関与する。ｓＥＨは、ＥＥＴｓをジヒドロキシエイコサトリエン酸類（「ＤＨＥＴｓ」）に変換する。ＥＥＴｓの有益な血管拡張効果、抗炎症効果および抗血栓効果を記載している刊行物がいくつかある。非特許文献１、非特許文献２を参照。ＤＨＥＴｓは、一般的に、不活性であり、かくして、ＥＥＴｓの有益な効果を示さない。
【０００３】
反対に、ミクロソームエポキシドヒドロラーゼ（「ｍＥＨ」）は、発癌性多環式芳香族炭化水素および反応性エポキシドを包含する様々なエポキシド基質の加水分解を触媒し、かくして、重要な解毒作用経路をもたらす。ｍＥＨの多型は前発癌物質の生体内活性化の差異をもたらす可能性があり、ｍＥＨ遺伝子型が発癌リスクの変化に関与することを示唆するヒト疫学研究がいくつかある。非特許文献３。
【０００４】
ノックアウトマウス表現型および遺伝子多型の薬理学的研究は、ＥＥＴレベルの上昇が高血圧症［非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７］、心不全［非特許文献８］、腎機能障害／末端臓器障害［非特許文献９；非特許文献１０］、脳卒中［非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３］、アテローム性動脈硬化症および血栓症［非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７］ならびに炎症［非特許文献１８］を含む多くの心血管障害において防御的であることを示唆している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】E.g. Spector et al., Prog. Lipid Res., 43, 55-90, 2004
【非特許文献２】Imig, Cardiovasc. Drug Rev., 24, 169-188, 2006
【非特許文献３】Fretland & Omiecinski, Chemico-Biol. Int., 129, 41-59, 2000
【非特許文献４】Sinal et al., J. Biol. Chem., 275, 40504-40510, 2000
【非特許文献５】Imig et al., Hypertension, 39, 690-694, 2002
【非特許文献６】Jung et al., Hypertension, 45, 759-765, 2005
【非特許文献７】Loch et al., Cell Biochem Biophys., 47, 87-98, 2007
【非特許文献８】Xu et al., Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A.,103, 18733-18738, 2006
【非特許文献９】Zhao et al., J. Am. Soc. Nephrol., 15, 1244-1253, 2004
【非特許文献１０】Imig et al., Hypertension, 46, 975-981, 2005
【非特許文献１１】Dorrance et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 46, 842-848, 2005
【非特許文献１２】Fornage et al., Hum. Mol. Genet., 14, 2829-2837, 2005
【非特許文献１３】Koerner et al., J. Neurosci., 27; 4642-4649, 2007
【非特許文献１４】Sato et al., J. Hum. Genet., 49, 29-34, 2004
【非特許文献１５】Lee et al., Hum Mol Genet., 15, 1640-1649, 2006
【非特許文献１６】Wei et al., Atherosclerosis, 190, 26-34, 2007
【非特許文献１７】Krotz et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 24; 595-600, 2004
【非特許文献１８】Inceoglu et al., Life Sci., 79, 2311-2319, 2006
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ＥＥＴｓの有益な効果を利用するように設計されたかかる状態の治療に対する一のアプローチは、ｓＥＨの作用を阻害し、それによりＥＥＴ分解を防止することであった。ｓＥＨがＥＥＴｓの分解において果たす役割を考慮すると、その活性を阻害する化合物を製造することが望ましい。かくして、ｓＥＨ酵素により媒介される様々な状態の治療に用いることができる、ｓＥＨを阻害する化合物を同定することが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、新規ｓＥＨ阻害剤、およびｓＥＨ酵素により媒介される疾患の治療におけるそれらの使用に関する。詳しくは、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2011500594.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｙ、ｎおよびｍは以下に定義される］
で示される化合物およびその医薬上許容される塩を対象とする。
【０００８】
本発明の化合物は、新規ｓＥＨ阻害剤、および高血圧症のようなｓＥＨ酵素により媒介される疾患の治療において使用され得る。したがって、本発明は、また、本発明の化合物を含む医薬組成物を対象とする。本発明は、また、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を使用する、ｓＥＨの阻害およびｓＥＨに関連する状態の治療の方法を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明を説明するにおいて、化学元素は、元素周期表に従って同定される。本明細書で用いられる略語および記号は、化学的技術分野よび生物学的技術分野の当業者によるかかる略語および記号の汎用に従う。例えば、本明細書では以下の略語が使用される：
「ａｑ」は、水溶液の略語である。
「ＢＯＰ」は、(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩の略語である。
「℃」は、摂氏温度の略語である。
「ＤＩＥＡ」は、ジ−イソプロピルエチルアミンの略語である。
「ＤＭＡＰ」は、ジメチルアミノピリジンの略語である。
「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドの略語である。
「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドの略語である。
「ＥＤＣＩ」は、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド・塩酸塩の略語である。
「ｅｑｕｉｖ」は、当量の略語である。
「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーの略語である。
「ｇ」は、グラムの略語である。
「Ｌ」は、リットルの略語である。
「ＬＣ−ＭＳ」は、液体クロマトグラフィー−質量分析の略語である。
「ｍＬ」は、ミリリットルの略語である。
「ｍｉｎ」は、分の略語である。
「ｍｍｏｌ」は、ミリモルの略語である。
「Ｎ」は、規定の略語であり、溶液１リットル当たりの試薬の当量数をいう。
「Ｐｈ」は、フェニルの略語である。
「ｓａｔ」は、飽和の略語である。
「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸の略語である。
「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランの略語である。
【００１０】
用語および定義
「アルキル」とは、所定の数の構成原子を有する一価の飽和炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、１〜８個の構成原子を有するアルキル基をいう。アルキル基は、本明細書で定義されるような１個以上の置換基で置換されていてもよい。アルキル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。代表的な分枝アルキル基は、１、２または３本の分枝を有する。アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチル）およびヘキシルが挙げられる。
【００１１】
「シクロアルキル」とは、所定の数の構成原子を有する一価の飽和または不飽和炭化水素環をいう。例えば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルとは、３〜６個の構成原子を有するシクロアルキル基をいう。不飽和シクロアルキル基は、環内に炭素−炭素二重結合を１つまたはそれ以上有する。シクロアルキル基は芳香族ではない。３〜７個以下の構成原子を有するシクロアルキルは、単環式環系である。少なくとも７個の構成原子を有するシクロアルキル基は、単環式、架橋、または縮合二環式環系であり得る。シクロアルキル基は、本明細書で定義されるような１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニルおよびシクロヘプテニルが挙げられる。
【００１２】
「鏡像異性的に豊富」とは、鏡像体過剰率が０よりも大きい生成物に適用される。例えば、鏡像異性的に豊富とは、鏡像体過剰率が５０％ｅｅよりも大きい生成物、７５％ｅｅよりも大きい生成物、および９０％ｅｅよりも大きい生成物をいう。
【００１３】
「鏡像体過剰率」または「ｅｅ」は、他のエナンチオマーに対する一のエナンチオマーの超過をパーセンテージとして表したものである。結果として、両方のエナンチオマーがラセミ混合物中に等量存在する場合には、鏡像体過剰率は０（０％ｅｅ）である。しかし、一のエナンチオマーが生成物の９５％を構成するように豊富である場合、鏡像体過剰率は、９０％ｅｅである（豊富なエナンチオマーの量９５％から他のエナンチオマーの量５％を差し引く）。
【００１４】
「鏡像異性的に純粋な」とは、鏡像体過剰率が９９％ｅｅ以上である生成物に適用される。
【００１５】
「半減期」とは、インビトロまたはインビボで、ある物質の量の半分が化学的に異なる別の種に変換されるのに要する時間をいう。
【００１６】
「ハロ」とは、ハロゲンラジカルであるフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。
【００１７】
「ハロアルキル」とは、１個以上のハロ置換基で置換されているアルキル基をいう。ハロアルキルとしては、トリフルオロメチルが挙げられる。
【００１８】
「ヘテロアリール」とは、環中に構成原子としてのヘテロ原子を１〜４個含有する一価の芳香環をいう。ヘテロ原子を２個以上含有するヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含有することができる。ヘテロアリール基は、本明細書で定義されるような置換基１個以上で置換されていてもよい。他に特に規定されない限り、ヘテロアリール基は、単環式環系であるか、または縮合、スピロもしくは架橋二環式環系である。単環式ヘテロアリール環は、構成原子を５個または６個有する。二環式ヘテロアリール環は、構成原子を７〜１１個有する。二環式ヘテロアリール環としては、フェニルと単環式ヘテロシクロアルキル環が結合して縮合、スピロまたは架橋二環式環系を形成する二環式ヘテロアリール環、ならびに、単環式ヘテロアリール環と単環式シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環が結合して縮合、スピロまたは架橋二環式環系を形成する二環式ヘテロアリール環が挙げられる。ヘテロアリールとしては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シンノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチエニル、フロピリジニルおよびナフチリジニルが挙げられる。
【００１９】
「ヘテロ原子」とは、窒素原子、硫黄原子または酸素原子をいう。
【００２０】
「ヘテロシクロアルキル」とは、環中に構成原子としてのヘテロ原子を１〜４個含有する飽和または不飽和の環をいう。しかし、ヘテロシクロアルキル環は芳香族ではない。ヘテロ原子を２個以上含有するヘテロシクロアルキル基は、異なるヘテロ原子を含有することができる。ヘテロシクロアルキル基は、本明細書で定義されるような１個以上の置換基で置換されていてもよい。他に特に規定されない限り、ヘテロシクロアルキル基は、単環式、架橋、または縮合環系である。単環式ヘテロシクロアルキル環は、構成原子を４〜７個有する。架橋または二環式ヘテロシクロアルキル環は、構成原子を７〜１１個有する。ある実施態様では、ヘテロシクロアルキルは飽和している。別の実施態様では、ヘテロシクロアルキルは不飽和であるが、芳香族ではない。ヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、アゼピニル、１,３−ジオキソラニル、１,３−ジオキサニル、１,４−ジオキサニル、１,３−オキサチオラニル、１,３−オキサチアニル、１,３−ジチアニル、アゼチジニル、アザビシクロ[３.２.１]オクチル、アザビシクロ[３.３.１]ノニル、アザビシクロ[４.３.０]ノニル、オキサビシクロ[２.２.１]ヘプチルおよびフタルイミジルが挙げられる。
【００２１】
「構成原子」とは、鎖または環を形成する原子をいう。鎖または環の中に構成原子が２個以上存在する場合、各構成原子は、鎖または環の中で隣接する構成原子と共有結合する。鎖または環上の置換基を形成する原子は、該鎖または環の構成原子ではない。
【００２２】
「置換されていてもよい」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールのような基が非置換であっても、本明細書で定義されるような１個以上の置換基で置換されていてもよいことを示す。基に関する「置換される」とは、基の中の構成原子に結合した水素原子が置き換えられることを示す。当然のことながら、「置換される」なる用語は、かかる置換が置換された原子と置換基との許容バランスに従うこと、および該置換が安定な化合物（すなわち、転位、環化または脱離によるような変換を自然には受けないもの）をもたらすこと、という暗黙の条件を含む。ある実施態様では、置換が原子の許容バランスに従う限りは、１個の原子は２個以上の置換基で置換され得る。好適な置換基は、置換されている基または置換されていてもよい基の各々について本明細書で定義される。
【００２３】
「医薬上許容される」とは、正しい医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に見合っている、過剰の毒性、刺激または他の問題もしくはめんどうな問題を伴わずにヒトおよび動物の組織との接触使用に好適なこれらの化合物、物質、組成物および投与剤形に適用される。
【００２４】
化合物
本発明は、式Ｉ：
【化２】
2011500594.tif 000004
［式中、
Ａは、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、独立して、ハロ、ＣＮ、Ｒａ、ＯＲｂ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＮＲｃＳ(Ｏ2)Ｒａ、ＳＲｂ、Ｓ(Ｏ2)ＲａおよびＳ(Ｏ2)ＮＲｃＲｃからなる群から選択され；
ｎは、０〜５の整数であり；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
ｍは、１または２であり；
Ｚは、ＯまたはＳであり；
Ｂは、Ｃ３−Ｃ１０ シクロアルキルであり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｙは、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１またはＲ１２であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、−Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｃ、−Ｓ(Ｏ2)Ｒａまたは−Ｓ(Ｏ2)ＮＲｃＲｃであり；
各Ｒ５１は、ハロ、ＯＲｄ、ＳＲｋ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＲｅ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ５２は、ハロ、ＯＲｄ、ＳＲｄ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＲｅ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ５３は、１個以上のＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５４は、ハロ、ＣＮ、Ｒａ、ＯＲｂ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＮＲｃＳ(Ｏ2)Ｒａ、ＳＲｂ、Ｓ(Ｏ2)ＲａおよびＳ(Ｏ2)ＮＲｅＲｅからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ５５は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ＯＲｄおよびＮＲｅＲｅからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｒ５１またはＲ５２であるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し、ここで、該環は、構成原子として１個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、該環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＲｄおよびＮＲｆＲｆからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、ハロ、ＯＲｄ、ＳＲｄ、ＮＲｅＲｅ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＲｉおよびＲｊからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
Ｒ８は、ハロ、ＯＲｄ、ＳＲｄ、ＮＲｅＲｅ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ９は、１個以上のＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１０は、ハロ、ＣＮ、Ｒａ、ＯＲｂ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＮＲｃＳ(Ｏ2)Ｒａ、ＳＲｂ、Ｓ(Ｏ2)ＲａおよびＳ(Ｏ2)ＮＲｃＲｃからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１１は、ハロ、ＣＮ、Ｒａ、ＯＲｂ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＮＲｃＳ(Ｏ2)Ｒａ、ＳＲｂ、Ｓ(Ｏ2)ＲａおよびＳ(Ｏ2)ＮＲｃＲｃからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ１２は、−ＯＲ８、−ＯＲ９、−ＯＲ１０、−ＯＲ１１、−ＳＲ７、−ＳＲ８、−ＳＲ９、−ＳＲ１０またはＳＲ１１であり；
各Ｒａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒｃは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
窒素と結合している２つのＲｃ基がある場合、
両Ｒｃ基は、各々の場合に独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し、ここで、該環は、構成原子として１個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、該環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＲｄおよびＮＲｆＲｆからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり；
各Ｒｅは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ2−ＣＦ3であるか；または
両Ｒｅ基は、各々の場合に独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し、ここで、該環は、構成原子として１個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、該環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＲｄおよびＮＲｆＲｆからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒｇは、ハロ、ＯＲｄ、ＳＲｄ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＲｅおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒｈは、１個以上のＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒｉは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ＯＲｄおよびＮＲｅＲｅからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
各Ｒｊは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ＯＲｄおよびＮＲｅＲｅからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり；
各Ｒｋは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであるか、または、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ＯＲｄおよびＮＲｅＲｅからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいベンジルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を対象とする。
【００２５】
式Ｉまたはその下位の式において、いずれか１つの場合における官能基またはその置換基の意味は、特に明記しない限り、他の場合におけるその意味または他の官能基もしくは置換基の意味から独立している。
【００２６】
式Ｉで示される化合物には、１個以上の不斉中心（キラル中心とも称される）を含有するものがあり、したがって、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは他の立体異性体形態として、またはその混合物として存在するものがある。キラル炭素原子のようなキラル中心はまた、アルキル基のような置換基中に存在することがある。式Ｉ中または本明細書に例示されるいずれもの化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が明記されていない場合、該構造は、いずれもの立体異性体およびその混合物の全てを包含するものとする。かくして、１個以上のキラル中心を含有する式Ｉで示される化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性的に豊富な混合物または鏡像異性的に純粋な個々の立体異性体として使用され得る。
【００２７】
１個以上の不斉中心を含有する式Ｉで示される化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法で分割され得る。例えば、かかる分割は、（１）ジアステレオ異性体塩、錯体または他の誘導体の形成によって；（２）立体異性体特異的試薬との選択的反応によって、例えば、酵素酸化もしくは還元によって；または（３）キラル環境下での、例えば結合キラルリガンドを用いるかまたはキラル溶媒中でのシリカのようなキラル支持体上での、ガス液体クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーによって、行うことができる。当業者には当然のことながら、上記の分離法のうちの１つによって所望の立体異性体が別の化学物質に変換される場合、所望の形態を遊離するのにさらなる工程が必要である。別法として、光学活性試薬、基質、触媒または溶媒を使用して不斉合成を行うことによって、または、不斉変換により一のエナンチオマーを別のエナンチオマーに変換することによって、特定の立体異性体を合成することができる。
【００２８】
式Ｉで示される化合物にはまた、二重結合または他の幾何学的非対称中心を含有するものがある。式Ｉ中または本明細書に例示されるいずれもの化学構造中に存在する幾何学的非対称中心の立体化学が明記されていない場合、該構造は、トランス（Ｅ）幾何異性体、シス（Ｚ）幾何異性体、およびその混合物の全てを包含するものとする。同様に、互変異性体が平衡状態で存在するかまたは主に１つの形態で存在するかにかかわらず、全ての互変異性体が式Ｉに包含される。
【００２９】
ある実施態様では、式Ｉで示される化合物には、酸性官能基を含有するものがあり、したがって、好適な塩基による処理によって医薬上許容される塩基付加塩を形成することができる。他の実施態様では、式Ｉで示される化合物には、塩基性官能基を含有するものがあり、したがって、好適な酸による処理によって医薬上許容される酸付加塩を形成することができる。かくして、当業者には当然のことながら、式Ｉで示される化合物の医薬上許容される塩を調製することができる。実際に、本発明のある実施態様では、式Ｉで示される化合物の医薬上許容される塩は、かかる塩がより大きな安定性または溶解性を分子に付与することによって投与剤形への製剤化を容易にするので、個々の遊離塩基または遊離酸よりも好ましいことがある。したがって、本発明は、また、式で示される化合物の医薬上許容される塩を対象とする。
【００３０】
本明細書で使用する場合、「医薬上許容される塩」なる用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持しており、かつ、最小限の望ましくない毒物効果を示す塩をいう。これらの医薬上許容される塩は、該化合物の最終単離および精製の間にその系内で調製され得るか、または、独立して精製化合物をその遊離酸または遊離塩基の形態にてそれぞれ適切な塩基または酸と反応させることによって製造され得る。
【００３１】
それらの医薬に使用できる可能性のために、式（Ｉ）で示される化合物の塩は、好ましくは、医薬上許容されるものである。好適な医薬上許容される塩としては、酸付加塩または塩基付加塩を挙げることができる。
【００３２】
医薬上許容される酸付加塩は、例えば結晶化および濾過によって通常単離される該塩を得るために、所望により有機溶媒のような好適な溶媒中にて、式（Ｉ）で示される化合物を好適な無機酸または有機酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸のようなナフタレンスルホン酸またはヘキサン酸）と反応させることによって形成され得る。式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される酸付加塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２−ナフタレンスルホン酸塩）またはヘキサン酸塩であるかまたはそれを含むことができる。
【００３３】
医薬上許容される塩基付加塩は、例えば結晶化および濾過によって通常単離される塩基付加塩を得るために、所望により有機溶媒のような好適な溶媒中にて、式（Ｉ）で示される化合物を好適な無機塩基または有機塩基（例えば、トリエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、コリン、アルギニン、リジンまたはヒスチジン）と反応させることによって形成され得る。
【００３４】
他の好適な医薬上許容される塩としては、医薬上許容される金属塩、例えば、医薬上許容されるアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩が挙げられる；特に、式（Ｉ）で示される化合物中に存在し得る１個以上のカルボン酸部分の医薬上許容される金属塩が挙げられる。
【００３５】
他の医薬上許容されない塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、本発明の化合物の単離において使用することができ、本発明の範囲内に含まれる。
【００３６】
本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）で示される化合物の塩のあらゆる化学量論的形態および非化学量論的形態を包含する。
【００３７】
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」（複数）なる用語は、式Ｉで示される化合物およびその医薬上許容される塩の両方を意味する。「本発明の化合物」（単数）なる用語もまた、式Ｉで示される化合物およびその医薬上許容される塩の両方をいう。
【００３８】
固体状態では、本発明の化合物は、結晶形、半結晶形および非晶形ならびにそれらの混合物で存在することができる。当業者には当然のことながら、本発明の化合物の医薬上許容される溶媒和物が形成されることもあり、この場合、結晶化の間に溶媒分子が固体構造に取り込まれる。溶媒和物は、水もしくは非水性溶媒またはその混合物にかかわるものであり得る。加えて、かかる溶媒和物の溶媒含量は、環境に応じて、および貯蔵により、様々な値をとり得る。例えば、水は、相対湿度および温度に依存して経時的に別の溶媒と置き換わることがある。
【００３９】
固体構造中に取り込まれる溶媒が水である場合には、溶媒和物は、典型的には、「水和物」と称される。２種類以上の溶媒が固体構造中に取り込まれる場合には、溶媒和物は、典型的には、「混合溶媒和物」と称される。溶媒和物は、「化学量論溶媒和物」および可変量の溶媒を含有する組成物（「非化学量論溶媒和物」と称される）を含む。固体構造中に取り込まれる溶媒が水である場合の化学量論溶媒和物は、典型的には、「化学量論水和物」と称され、固体構造中に取り込まれる溶媒が水である場合の非化学量論溶媒和物は、典型的には、「非化学量論水和物」と称される。本発明は、化学量論溶媒和物および非化学量論溶媒和物の両方を含む。
【００４０】
加えて、溶媒和物を含む本発明の化合物の結晶形は、固体構造中に取り込まれていない溶媒分子を含有することができる。例えば、溶媒分子は、単離後に結晶中に閉じ込められるようになることがある。加えて、溶媒分子は、結晶の表面上に保持され得る。本発明は、かかる形態を包含する。
【００４１】
さらに当業者には当然のことながら、溶媒和物を含む本発明の化合物は多形性（すなわち、異なる結晶充填配置で生じる能力）を示すことがある。これらの異なる結晶形は、典型的には、「多形体」として知られている。本発明は、かかる多形体の全てを包含する。多形体は、同一の化学組成を有するが、幾何学的充填配置、および結晶性の固体状態の他の記述的特性が異なる。したがって、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性および溶解性の特性のような物理的特性が異なり得る。多形体は、典型的には、異なるＩＲスペクトルおよびＸ線粉末回折図形を示し、同定に使用することができる。多形体はまた、異なる融点を示すことがあり、同定に使用することができる。当業者には当然のことながら、例えば化合物の製造に使用される反応条件または試薬を変更または調整することによって、異なる多形体を製造することができる。例えば、温度、圧力または溶媒の変更は、結果的に、異なる多形体の生成をもたらすことがある。加えて、一の多形体が、ある条件下で自然に別の多形体に変わることがある。
【００４２】
代表的な実施態様
一の実施態様では、
Ａは、フェニル、チオフェニルまたはピリジルであり；
Ｒ１は、ＣＦ3、ハロ、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、モルホリノ、ＣＯ2ＨまたはＮ(ＣＨ3)2であり；
ｎは、１、２または３であり；
Ｂは、シクロヘキシルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｚは、Ｏであり；
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フェニル、チオフェニルまたはピリジルであり；ここで、該フェニル、チオフェニルまたはピリジルは−ＣＯ2Ｈ、ＳＯ2Ｍｅ、ＣＦ3、ハロまたはＣＮによって置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００４３】
別の実施態様では、
Ａは、フェニルであり；
Ｒ１は、ＣＦ3、ハロ、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＯＣ１〜Ｃ６アルキルまたはモルホリノであり；
ｎは、１または２であり；
Ｂは、シクロヘキシルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｚは、Ｏであり；
Ｙは、メチルであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、メチルである。
【００４４】
本発明の化合物の具体的な例としては、以下の化合物が挙げられる：
シス−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−(３−ピリジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−(３−チエニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−｛[４−[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−｛[４−(２−フルオロフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−｛[４−(４−シアノフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−(｛４−(メチルアミノ)−６−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝アミノ)−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサン；
シス−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−(３−ピリジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−(｛４−(メチルアミノ)−６−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝アミノ)−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキサミド；
３−｛４−(メチルアミノ)−６−[(シス−４−｛[(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)アミノ]カルボニル｝シクロヘキシル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝安息香酸；
３−[４−(メチルアミノ)−６−(｛シス−４−[(｛[４−(メチルオキシ)−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝アミノ)カルボニル]シクロヘキシル｝アミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]安息香酸；
シス−４−(｛４−(メチルアミノ)−６−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝アミノ)−Ｎ−｛[４−(メチルオキシ)−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−(３−ピリジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[４−(メチルオキシ)−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−(｛４−(メチルアミノ)−６−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝アミノ)−Ｎ−｛[４−(メチルオキシ)−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
３−[４−(メチルアミノ)−６−(｛シス−４−[(｛[４−(トリフルオロメチル)−３−ピリジニル]メチル｝アミノ)カルボニル]シクロヘキシル｝アミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]安息香酸；
シス−４−(｛４−(メチルアミノ)−６−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝アミノ)−Ｎ−｛[４−(トリフルオロメチル)−３−ピリジニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−(３−ピリジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[４−(トリフルオロメチル)−３−ピリジニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−(｛４−(メチルアミノ)−６−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝アミノ)−Ｎ−｛[４−(トリフルオロメチル)−３−ピリジニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
３−[４−｛[シス−４−(｛[(２−クロロ−４−シアノフェニル)メチル]アミノ｝カルボニル)シクロヘキシル]アミノ｝−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]安息香酸；
シス−Ｎ−[(２−クロロ−４−シアノフェニル)メチル]−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−(３−ピリジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−(｛４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル｝アミノ)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−｛[４−メチル−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−(｛４−メチル−６−[(フェニルメチル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝アミノ)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−[(４−メチル−６−｛[２−(メチルオキシ)エチル]アミノ｝−１,３,５−トリアジン−２−イル)アミノ]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−｛[４−(ジメチルアミノ)−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−｛[４−メチル−６−(１−ピペリジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−[(４−アミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)アミノ]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−｛[４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
(シス)−Ｎ−(｛２−クロロ−４−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝メチル)−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
(シス)−Ｎ−｛[２−クロロ−４−(ジメチルアミノ)フェニル]メチル｝−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
(シス)−Ｎ−[(２−クロロ−４−シアノフェニル)メチル]−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
(シス)−Ｎ−｛[２−クロロ−４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]メチル｝−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
(シス)−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[３−(トリフルオロメチル)−４−ピリジニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
(シス)−３−｛[４−(２−フルオロフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
(シス)−３−｛[４−(４−フルオロフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
(シス)−３−｛[４−(４−シアノフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
(シス)−４−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−４−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド
シス−Ｎ−｛[４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−４−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−４−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−｛メチル[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−｛メチル[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−４−｛メチル[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−｛[４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−｛メチル[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキサミド
トランス−Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−｛[４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−｛メチル[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−｛メチル[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−４−｛メチル[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−｛[４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−｛メチル[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
３−｛[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
３−｛[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−３−｛[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−｛[４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド ；
４−｛[(｛シス−４−[(４−(メチルチオ)−６−｛[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]アミノ｝−１,３,５−トリアジン−２−イル)アミノ]シクロヘキシル｝カルボニル)アミノ]メチル｝安息香酸；
シス−Ｎ−(｛４−ブロモ−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−(｛４−(４−モルホリニル)−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−(｛４−(１−ピペリジニル)−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−(｛４−(１−ピロリジニル)−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−｛[２−クロロ−４−(１−ピペリジニル)フェニル]メチル｝−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
(シス)−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[４−(メチルオキシ)−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
(シス)−Ｎ−｛[４−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；および
(シス)−Ｎ−｛[４−シアノ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド。
【００４５】
化合物の製造
式Ｉで示される化合物は、慣用の有機合成を使用して製造することができる。以下の一般的な反応スキームに好適な合成経路が示される。全ての官能基は、特に定義しない限り、式Ｉにおいて定義したとおりである。以下の一般的な反応スキームに示される出発物質および試薬は、商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法を使用して商業的に入手可能な出発物質から製造することができる。
【００４６】
当業者には当然のことながら、本明細書に記載される置換基が本明細書に記載の合成方法に適しない場合、該置換基は、該反応条件に対して安定な好適な保護基で保護することができる。該保護基を反応シーケンスにおける好適な時点で除去して所望の中間体または目的化合物を得ることができる。好適な保護基、ならびにかかる好適な保護基を使用して異なる置換基を保護および脱保護する方法は、当業者に周知である；例えば、T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)に見ることができる。場合によっては、置換基は、使用される反応条件下で反応性を有するように特異的に選択することができる。このような場合には、該反応条件は、選択された置換基を、中間化合物として有用であるかまたは目的化合物中の所望の置換基である別の置換基に変換する。
【００４７】
【化３】
2011500594.tif 000005
【００４８】
スキーム１は、中間体１.７を製造するための一般的な反応スキームを表す。０〜５０℃の温度で溶媒（例えば、１,４−ジオキサンおよび水）中にて対応するアミノ酸（市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された）をＢｏｃ2Ｏおよび塩基（例えば、ＮａＯＨ）で処理することによってＢｏｃ保護アミノ酸１.１を得ることができる。Ｒ４がＲ４１またはＲ４２であるべき場合には、０〜５０℃の温度で溶媒（例えば、ＤＭＦ）中にてＲ４−ハライド（市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された）および塩基（例えば、ＮａＨ）を使用してｂｏｃ保護アミノ酸１.１をアルキル化することによりｂｏｃ保護アミノ酸１.２が得られる。室温で溶媒（例えば、ＤＭＦ）中にて中間体１.１または１.２をアミン１.３（市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された）およびアミドカップリング試薬（例えば、ＥＤＣＩまたはＢＯＰ）で処理することによって、アミド中間体１.４を製造することができる。ＴＦＡを用いて中間体１.４のｂｏｃ保護基の加水分解を行って、中間体１.５を得ることができる。０℃で溶媒（例えば、ＭｅＣＮおよび水）中にて塩化シアヌル（市販品）を１当量の中間体１.５および塩基（例えば、ＮａＯＨまたはヒューニッヒ塩基）で処理することによって、ジクロロトリアジン中間体１.６を合成することができる。続いて、２５〜５０℃の温度で溶媒（例えば、ＭｅＣＮおよび水）中にて１当量のＨＮＲ５Ｒ６（市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された）および塩基（例えば、ＮａＯＨまたはヒューニッヒ塩基）を添加することによりモノクロロトリアジン１.７が得られる。
【００４９】
【化４】
2011500594.tif 000006
【００５０】
スキーム２は、式Ｉで示されるある化合物を製造するための一般的な反応スキームを表す。８０〜１７０℃の温度（サーマルまたはマイクロ波加熱）で溶媒（例えば、ＴＨＦ）中にてモノクロロトリアジン２.１（中間体１.７として上記されている）をＹＢ(ＯＨ)2（市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された）、パラジウム源（例えば、ＰｄＣｌ2(ｄｐｐｆ)2）および塩基（例えば、Ｋ2ＣＯ3）で処理して、ＹがＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１である式Ｉで示される化合物を得ることができる。
【００５１】
【化５】
2011500594.tif 000007
【００５２】
スキーム３は、式Ｉで示されるある化合物を製造するための一般的な反応スキームを表す。０〜５０℃の温度で溶媒（例えば、１,４−ジオキサンおよび水）中にて対応するアミノ酸（市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された）をＢｏｃ2Ｏおよび塩基（例えば、ＮａＯＨ）で処理することによってＢｏｃ保護アミノ酸３.１を得ることができる。Ｒ４がＲ４１またはＲ４２であるべき場合には、０〜５０℃で溶媒（例えば、ＤＭＦ）中にてＲ４−ハライド（市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された）および塩基（例えば、ＮａＨ）を使用してｂｏｃ保護アミノ酸３.１をアルキル化することによりｂｏｃ保護アミノ酸３.２が得られる。続いて、ＴＦＡを用いて中間体３.２のｂｏｃ保護基を加水分解してアミノ酸３.３を得ることができる。０℃で溶媒（例えば、ＴＨＦ）中にて１当量の適当なグリニャール試薬（市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された）を塩化シアヌル（市販品）に添加することによって２,４−ジクロロトリアジン３.４を合成することができる。２５〜５０℃の温度で溶媒（例えば、ＭｅＣＮおよび水）中にて中間体３.４を１当量のＨＮＲ５Ｒ６（市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された）および塩基（例えば、ＮａＯＨまたはヒューニッヒ塩基）で処理することができる。高温（６０〜９０℃）で溶媒（例えば、ＭｅＣＮおよび水）中にて、得られた中間体３.５を過剰のアミノ酸３.３と反応させてカルボン酸３.６を得ることができる。室温で溶媒（例えば、ＤＭＦ）中にて、中間体３.６をアミン３.７（市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された）およびカップリング試薬（例えば、ＥＤＣＩまたはＢＯＰ）で処理して、ＹがＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１である式Ｉで示される化合物を得ることができる。
【００５３】
【化６】
2011500594.tif 000008
【００５４】
スキーム４は、式Ｉで示されるある化合物を製造するための一般的な反応スキームを表す。０℃で溶媒（例えば、ＴＨＦ）中にて１当量の適当なグリニャール試薬（市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された）を塩化シアヌル（市販品）に添加して２,４−ジクロロトリアジン４.１を合成することができる。２５〜５０℃の温度で溶媒（例えば、ＭｅＣＮおよび水）中にて中間体４.１を１当量のアミド４.３（中間体１.５として上記されている）および塩基（例えば、ＮａＯＨまたはヒューニッヒ塩基）で処理して、モノクロロトリアジン４.４を得ることができる。高温（６０〜８０℃）で溶媒（例えば、ＭｅＣＮおよび水）中にて中間体４.４を過剰のＨＮＲ５Ｒ６（市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された）および塩基（例えば、ＮａＯＨまたはヒューニッヒ塩基）で処理して、ＹがＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１である式Ｉで示される化合物を得ることができる。
【００５５】
別法として、２５〜５０℃の温度で溶媒（例えば、ＭｅＣＮおよび水）中にて中間体４.１を１当量のＨＮＲ５Ｒ６（市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された）および塩基（例えば、ＮａＯＨまたはヒューニッヒ塩基）で処理して、モノクロロトリアジン４.２を得ることができる。高温（６０〜８０℃）で溶媒（例えば、ＭｅＣＮおよび水）中にて中間体４.２を過剰のアミド４.３および塩基（例えば、ＮａＯＨまたはヒューニッヒ塩基）で処理して、ＹがＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１である式Ｉで示される化合物を得ることができる。
【００５６】
【化７】
2011500594.tif 000009
【００５７】
スキーム５は、式Ｉで示されるある化合物を製造するための一般的な反応スキームを表す。０℃で溶媒（例えば、ＭｅＣＮおよび水）中にて塩化シアヌル（市販品）を１当量のＨＮＲ５Ｒ６（市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された）および塩基（例えば、ＮａＯＨまたはヒューニッヒ塩基）で処理することによりジクロロトリアジン５.１を合成することができる。続いて、２５〜５０℃の温度で溶媒（例えば、ＭｅＣＮおよび水）中にて１当量のアミド５.２（中間体１.５として上記されている）および塩基（例えば、ＮａＯＨまたはヒューニッヒ塩基）を添加することによりモノクロロトリアジン５.３が得られる。次いで、中間体５.３を過剰のＮａＹ（市販されているか、または当業者に知られている方法を使用して市販されている出発物質から調製された）で処理することにより、ＹがＲ１２である式Ｉで示される化合物を得ることができる。
【実施例】
【００５８】
以下の実施例は本発明を例示する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物および方法を調製および使用するための指針を当業者に与えるものである。本発明の特定の実施態様が記載されるが、当業者には当然のことながら、本発明の精神および範囲を逸脱することなく様々な変更および修正を行うことができる。
【００５９】
中間体１
シス−４−アミノ−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化８】
2011500594.tif 000010
【００６０】
工程１：  シス−４−(｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝アミノ)シクロヘキサンカルボン酸
【化９】
2011500594.tif 000011
シス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸（４.３ｇ、３０ｍｍｏｌ、１.０当量）を充填したフラスコに１,４−ジオキサン（３６ｍＬ）を添加した。該懸濁液を０℃に冷却し、１.０Ｎ水酸化ナトリウム（７２ｍＬ、７２ｍｍｏｌ、２.４当量）を５分間にわたって添加した。該溶液を０℃で２０分間撹拌した。ジ炭酸ビス(１,１−ジメチルエチル)（７.８７ｇ、３６.０ｍｍｏｌ、１.１当量）の１,４−ジオキサン（３６ｍｌ）中溶液を５分間にわたって添加した。該反応物を室温に加温し、撹拌を一夜続けた。反応物を０℃に冷却し、１.５Ｍ硫酸水素カリウムで酸性化した（約ｐＨ４）。所望の生成物を酢酸エチル（３×）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して、標記化合物６.５５ｇ（９０％）を得た。MS(ES+): m/e 265.9 [M+Na]+。
【００６１】
工程２：  ｛シス−４−[(｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝アミノ)カルボニル]シクロヘキシル｝カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
【化１０】
2011500594.tif 000012
室温でのシス−４−(｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝アミノ)シクロヘキサンカルボン酸（３.０ｇ、１２ｍｍｏｌ、１.０当量）および１−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミン（１.９ｍＬ、１４ｍｍｏｌ、１.０当量）のＣＨ2Ｃｌ2（８２ｍＬ）中溶液にＤＭＡＰ（３０１ｍｇ、２.４７ｍｍｏｌ、０.２当量）を添加した。ＥＤＣ（２.９５ｇ、１５.４ｍｍｏｌ、１.２５当量）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、２.７ｍｌ、１５ｍｍｏｌ、１.２５当量）を添加した。撹拌を室温で一夜続けた。該溶液をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た。MS(ES+): m/e 400.8 [M+Na]+。
【００６２】
工程３：  シス−４−アミノ−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化１１】
2011500594.tif 000013
０℃での｛シス−４−[(｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝アミノ)カルボニル] シクロヘキシル｝カルバミン酸１,１−ジメチルエチルのＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）中溶液にＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）およびＴＦＡ（１０ｍｌ）のプレミックス溶液を添加した。該反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応物を室温に加温し、撹拌を２時間続けた。次いで、溶媒を減圧除去して、標記化合物２.８３ｇ（二工程にわたって６９％）を得た。MS ES+): m/e 301.1 [M+H]+。
【００６３】
別法として、以下の方法を使用して中間体１を合成することができる：
【００６４】
工程１：  シス−４−(｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝アミノ)シクロヘキサンカルボン酸
【化１２】
2011500594.tif 000014
アルゴンを充填した２５０ｍＬの丸底フラスコに磁気撹拌子を装備した。室温にて該フラスコにシス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸（９.２７ｇ、６４.７ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（８３ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（７０.６ｍＬ、７０.６ｍｍｏｌ）を添加した。固体の全てが溶解した後、ジ炭酸ビス(tert−ブチル)（１５.５４ｇ、７１.２ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で２１時間維持した。粗混合物をヘキサン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。その後、水性層に１Ｎ  ＨＣｌ  １００ｍＬを添加し、混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、シス−４−(｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝アミノ)シクロヘキサン カルボン酸１２.８５ｇ（８２％）をオフホワイト色の固体として得た。
【００６５】
工程２：  ｛シス−４−[(｛[２(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝アミノ)カルボニル]シクロヘキシル｝カルバミン酸１,１−ジメチルエチル：
【化１３】
2011500594.tif 000015
アルゴンを充填した２５０ｍＬの丸底フラスコにシス−４−(｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝アミノ)シクロヘキサンカルボン酸（１５.５４ｇ、６３.９ｍｍｏｌ）、２−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン（８.９５ｍＬ、６３.９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ  １００ｍＬを添加した。トリエチルアミン（２６.７ｍＬ、１９２ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を数分間撹拌した。次いで、室温にて、該混合物に、ＤＭＦ  ６０ｍＬに１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬、２８.３ｇ、６３.９ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、次いで、強く撹拌している飽和重炭酸ナトリウムおよび水の混合物（１：１、１.６Ｌ）中に注いだ。これにより、所望の生成物がオフホワイト色の固体として沈殿した。真空濾過により固体を回収し、２４時間真空乾燥させて、｛シス−４−[(｛[２(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝アミノ)カルボニル]シクロヘキシル｝カルバミン酸１,１−ジメチルエチル２４.８８ｇ（６２.１ｍｍｏｌ、９７％）を得た。MS(ES)m/e 401 [M+H]+。
【００６６】
工程３：  シス−４−アミノ−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド：
【化１４】
2011500594.tif 000016
磁気撹拌子を装備した５００ｍＬの丸底フラスコに｛シス−４−[(｛[２(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝アミノ)カルボニル]シクロヘキシル｝カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（２４.８８ｇ、６２.１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）を充填した。トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）をゆっくりと添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。揮発成分をロータリー式エバポレーションにより除去し、粗油状物を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物１８.３ｇ（９８％）をオフホワイト色の固体として得た。MS(ES)m/e 301 [M+H]+。
【００６７】
中間体２
シス−４−アミノ−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキサミド
【化１５】
2011500594.tif 000017
中間体１の合成において上記した一般的な方法を用い、２−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンの代わりに２−[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンジルアミンを用いて中間体２を製造した。MS(ES+): [M+H]+。
【００６８】
中間体３
Ｎ−[４−(アミノメチル)−３−クロロフェニル]メタンスルホンアミド
【化１６】
2011500594.tif 000018
【００６９】
工程１：  Ｎ−(３−クロロ−４−シアノフェニル)メタンスルホンアミド
【化１７】
2011500594.tif 000019
Ｎ2下、０℃にて、４−アミノ−２−クロロベンゾニトリル（５ｇ、３２.８ｍｍｏｌ）およびピリジン（３.１８ｍＬ、３９.３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（７５ｍＬ）中溶液にメタンスルホニルクロリド（４.５０ｇ、３９.３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。添加後、混合物を室温に加温し、一夜撹拌した。反応混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ  ５０ｍＬで処理した。層を分取した。水性層を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、これにより生成物が沈殿した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を白色固体として得た（７.０ｇ、９３％）。 MS(ES+): m/e 230.8 [M+H]+。
【００７０】
工程２：  Ｎ−[４−(アミノメチル)−３−クロロフェニル]メタンスルホンアミド
【化１８】
2011500594.tif 000020
ＬｉＡｌＨ4の０℃溶液（ＴＨＦ中２Ｍ）（２６.０ｍＬ、５２.０ｍｍｏｌ）を入れた三つ口丸底フラスコ中にて、Ｎ2下にてＴＨＦ（２０ｍＬ）中のヨウ素（６.６０ｇ、２６.０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、該混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−(３−クロロ−４−シアノフェニル)メタンスルホンアミド(４ｇ、１７.３４ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、その間に溶液から沈殿物が析出した。該反応混合物を濾過し、ケーキを冷ＴＨＦで洗浄した。該ケーキを、ＴＨＦ  ６０ｍＬを入れたビーカーに注意深く移した。該混合物を０℃で一定に撹拌しながら６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。層を分取し、水性層をＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄した。水性層をロータリー式エバポレーションによって濃縮した。得られた固体を冷ＭｅＯＨで洗浄して黄色固体を得た。該母液に対して同後処理を行った（２×）。合わせた生成物を回収し、乾燥させて、標記化合物をＨＣｌ塩として得た（４.２ｇ、８９％）。MS(ES+): m/e 234.7 [M+H]+。
【００７１】
中間体４
[４−(アミノメチル)−３−クロロフェニル]ジメチルアミン
【化１９】
2011500594.tif 000021
【００７２】
工程１：  ２−クロロ−４−(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル
【化２０】
2011500594.tif 000022
密閉管中にて、４−アミノ−２−クロロベンゾニトリル（１ｇ、６.５５ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（７.４４ｇ、５２.４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４.２７ｇ、１３.１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物を１００℃に加熱した。一夜撹拌した後、該混合物に水（１５ｍＬ）を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を添加した。有機層を分取し、水性層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で再抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、エパキュエートした。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０〜４０％）により、所望の生成物を白色固体として得た（０.７６ｇ、６４％）。MS(ES+): m/e 180.8 [M+H]+。
【００７３】
工程２：  [４−(アミノメチル)−３−クロロフェニル]ジメチルアミン
【化２１】
2011500594.tif 000023
２−クロロ−４−(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル（０.７６ｇ、４.２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液にＴＨＦ中１Ｍ  ＬｉＡｌＨ4／Ｉ2（８.４１ｍｌ、８.４１ｍｍｏｌ、中間体３の工程２で製造した）を添加した。該混合物を１０分間撹拌した。そのとき、ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成を示した。該混合物に水（１５ｍＬ）を添加し、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。水性層を分取し、Ｅｔ2Ｏ（２×２５ｍＬ）で洗浄した。次いで、水性層を６Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、Ｅｔ2Ｏ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。エーテル層を３分の１の容量にエバキュエートし、エーテル中１ＭのＨＣｌ溶液８ｍＬを添加した。１０分間撹拌した後、溶液から固体が沈殿した。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物を淡黄色固体として得た（１.０ｇ、９２％）。MS(ES+): m/e 185.0 [M+H]+。
【００７４】
中間体５
｛[４−(メチルオキシ)−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝アミン
【化２２】
2011500594.tif 000024
４−(メチルオキシ)−２−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド（１４ｇ、６５ｍｍｏｌ、１.０当量）、水性ＮＨ3（２５〜２８％、３７０ｍＬ、５.２０ｍｏｌ、８０当量）およびＭｅＯＨ（３００ｍＬ）の混合物にラネーニッケル（３.８ｇ、６５ｍｍｏｌ、１.０当量）を添加した。フラスコに水素バルーンを装着し、該混合物を室温で７日間撹拌した。反応混合物をセライトケーキで濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として９ｇ（６４％）得た。MS(ES+): m/e 206 [M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-D6) δ 7.6(d,1H), 7.3(d,1H), 7.2(s,1H), 4.1(s,2H), 3.8(s,3H)
【００７５】
中間体６
４−(アミノメチル)−３−クロロベンゾニトリル
【化２３】
2011500594.tif 000025
【００７６】
工程１：  ４−(ブロモメチル)−３−クロロベンゾニトリル
【化２４】
2011500594.tif 000026
３−クロロ−４−メチルベンゾニトリル（７.５ｇ、５０ｍｍｏｌ、１.０当量）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９.１４ｇ、５２ｍｍｏｌ、１.１当量）およびアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ、０.８２ｇ、５ｍｍｏｌ、０.１当量）の四塩化炭素中混合物を還流温度に２５時間加熱した。水（５０ｍＬ）を添加し、生成物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物１１.３ｇを得た。この物質を精製せずに次工程で使用した。
【００７７】
工程２：  ４−(アミノメチル)−３−クロロベンゾニトリル
【化２５】
2011500594.tif 000027
４−(ブロモメチル)−３−クロロベンゾニトリル（１１ｇ、４９ｍｍｏｌ、１.０当量）および６Ｍ  ＮＨ3のメタノール（２００ｍＬ）中混合物を１８℃で１７時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２００ｍＬ）を添加し、水層を酢酸エチルで洗浄した。水性相を１Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ９〜１０に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルで精製して、標記化合物２.７１ｇを得た。MS(ES+): m/e 167.0 [M+H]+。
【００７８】
中間体７
｛[４−(トリフルオロメチル)−３−ピリジニル]メチル｝アミン
【化２６】
2011500594.tif 000028
４−(トリフルオロメチル)−３−ピリジンカルボニトリル（９.５ｇ、５５ｍｍｏｌ、１.０当量）および５Ｍ  ＮＨ3のメタノール（６００ｍＬ、３.０ｍｏｌ、５４当量）中混合物にラネーニッケル（３.０ｇ、５２ｍｍｏｌ、０.９５当量）を添加した。フラスコに水素バルーンを装着し、混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して、標記化合物をビス−トリフルオロ酢酸塩として１０.５ｇ（４７％）得た。MS(ES+): m/e 177.1 [M+H]+。
【００７９】
中間体８
シス−４−アミノ−Ｎ−(｛２−クロロ−４−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキサミド
【化２７】
2011500594.tif 000029
中間体１の合成において上記した一般的な方法を用い、２−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンの代わりにＮ−[４−(アミノメチル)−３−クロロフェニル]メタンスルホンアミドを用いて中間体８を製造した。MS(ES+): m/e 359.9 [M+H]+。
【００８０】
中間体９
シス−４−アミノ−Ｎ−｛[４−(メチルオキシ)−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化２８】
2011500594.tif 000030
中間体１の合成において上記した一般的な方法を用い、２−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンの代わりに１−[４−(メチルオキシ)−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミンを用いて中間体９を製造した。MS(ES+): m/e 331.0 [M+H]+。
【００８１】
中間体１０
シス−４−アミノ−Ｎ−｛[４−シアノ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化２９】
2011500594.tif 000031
中間体１の合成において上記した一般的な方法を用い、２−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンの代わりに４−(アミノメチル)−３−クロロベンゾニトリルを用いて中間体１０を製造した。MS(ES+): m/e 292.0 [M+H]+。
【００８２】
中間体１１
シス−４−アミノ−Ｎ−｛[４−(トリフルオロメチル)−３−ピリジニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化３０】
2011500594.tif 000032
中間体１の合成において上記した一般的な方法を用い、２−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンの代わりに１−[４−(トリフルオロメチル)−３−ピリジニル]メタンアミンを用いて中間体１１を製造した。MS(ES+): 302.0 [M+H]+。
【００８３】
中間体１２
シス−４−｛[４−クロロ−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化３１】
2011500594.tif 000033
【００８４】
工程１：  シス−４−[(４,６−ジクロロ−１,３,５−トリアジン−２−イル)アミノ]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化３２】
2011500594.tif 000034
−５０℃での２,４,６−クロロ−１,３,５−トリアジン（３０７ｍｇ、１.６６ｍｍｏｌ、１.００当量）のＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）中溶液にジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１.４５ｍｌ、８.３０ｍｍｏｌ、５.００当量）および中間体１（５００ｍｇ、１.６６ｍｍｏｌ、１.００当量）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中プレミックス溶液を添加した。該反応物を室温に加温し、３時間撹拌した。標記化合物を得、後処理または精製を行わずに次工程に使用した。MS(ES+): m/e 449.7 [M+H]+。
【００８５】
工程２：  シス−４−｛[４−(｛２−[(フェニルメチル)チオ]エチル｝アミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化３３】
2011500594.tif 000035
工程１で得た粗反応混合物にジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０.８７２ｍＬ、４.９８ｍｍｏｌ、３当量）およびメチルアミン（０.８３０ｍＬ、１.６６ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中プレミックス溶液を滴下した。該混合物を３時間撹拌した。揮発成分を減圧除去して、標記化合物６９５ｍｇ（９４％）を得た。この物質の一部を逆相ＨＰＬＣ精製法によって精製し、残りを精製せずに使用した。MS(ES+): m/e 443.9 [M+H]+。
【００８６】
中間体１３
２,４−ジクロロ−６−メチル−１,３,５−トリアジン
【化３４】
2011500594.tif 000036
−１０℃での２,４,６−トリクロロ−１,３,５−トリアジン（２０ｇ、１０８ｍｍｏｌ、１.０当量）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に臭化メチルマグネシウム（４５ｍｌ、１３５ｍｍｏｌ、１.２５当量）を滴下した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。該混合物を氷水上に注ぎ、さらに１時間撹拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、標記化合物１４ｇを得た。粗生成物を次工程で使用した。MS(ES+): m/e 186.1 [M+Na]+。
【００８７】
中間体１４
｛[２−クロロ−４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]メチル｝アミン
【化３５】
2011500594.tif 000037
中間体６（０.１ｇ、０.６００ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアジド（０.１５９ｍｌ、１.２００ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に酸化ジブチルスズ（０.０１５ｇ、０.０６０ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１００℃で一夜撹拌した。その時、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空濾過した。濾過ケーキを冷ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて標記化合物を淡褐色の固体として得た（０.０８ｇ、６３.６％）。MS(ES+): m/e 210.0 [M+H]+。
【００８８】
中間体１５
３−アミノ−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化３６】
2011500594.tif 000038
実施例２８（工程２）の合成に上記した一般的な方法を用い、２,４−ジクロロベンジルアミンの代わりに２−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用いて中間体１５を製造した。MS(ES+): m/e 301.1 [M+H]+。
【００８９】
中間体１６
シス−４−(メチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸
【化３７】
2011500594.tif 000039
【００９０】
工程１：  シス−４−[｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝(メチル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化３８】
2011500594.tif 000040
−１０℃でのＮａＨ（１.０ｇ、４１ｍｍｏｌ、２.５当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中懸濁液にシス−４−(｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝アミノ)シクロヘキサンカルボン酸（４.０ｇ、１６ｍｍｏｌ、１.０当量）を添加した。反応混合物を室温に加温し、次いで、１時間撹拌した。該混合物を−１０℃に冷却し、ＭｅＩ（２５ｇ、２６０ｍｍｏｌ、１６当量）を滴下した。冷却浴を外し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。該混合物を氷上に注ぎ、次いで、ＮａＯＨ（１.５ｇ）を添加して、生じた不要のメタルエーテルを加水分解した。この溶液をさらに４時間撹拌した。水性層を酢酸エチルで洗浄し、減圧濃縮して、ＤＭＦを除去した。得られた残留物を水で希釈し、ｐＨを３〜４に調整した。所望の生成物が白色固体として沈殿し、これを濾過により回収した（２.５ｇ）。
【００９１】
工程３：  シス−４−(メチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸
【化３９】
2011500594.tif 000041
シス−４−[｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝(メチル)アミノ]シクロヘキサン カルボン酸（２.５ｇ、１６ｍｍｏｌ、１.０当量）および１Ｍ  ＨＣｌのジオキサン（１５ｍＬ）中溶液を４時間加熱還流した。溶媒を減圧除去して、標記化合物１.３ｇを得た。この物質を精製せずに使用した。
【００９２】
中間体１７
シス−４−アミノ−Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]シクロヘキサンカルボキサミド
【化４０】
2011500594.tif 000042
中間体１の合成において上記した一般的な方法を用い、２−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンの代わりに[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]アミンを用いて中間体１７を製造した。MS(ES+): m/e 303.0 [M+H]+。
【００９３】
中間体１８
３−アミノ−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキサミド
【化４１】
2011500594.tif 000043
中間体１５の合成において上記した一般的な方法を用い、２−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンの代わりに２−[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンジルアミンを用いて中間体１８を製造した。MS(ES+): m/e 317.1 [M+H]+。
【００９４】
中間体１９
３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸の製造
【化４２】
2011500594.tif 000044
２,４−ジクロロ−６−メチル−１,３,５−トリアジン（２.２９１ｇ、１３.９７ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（６.９８ｍｌ、１３.９７ｍｍｏｌ）の混合物に１Ｎ  ＮａＯＨを滴下してｐＨ１０を維持した。反応物を３０分間撹拌した。次いで、３ アミノシクロヘキサン−カルボン酸（２.０ｇ、１３.９７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、１Ｎ  ＮａＯＨを滴下してｐＨ１０を維持した。反応物を一夜７０℃に加熱した。反応物を冷却し、直接、分取ＨＰＬＣによって精製した。MS(ES+): m/e 266.2 [M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-D6) δ 9.0-8.5(bm,2H), 3.9(bs,1H), 2.9(m,2H), 2.3(s,3H), 2.2(s,3H), 1.9-1.7(bm,4H), 1.4-1.1(bm,4H)
【００９５】
中間体２０：  １−｛４−ブロモ−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メタンアミン
【化４３】
2011500594.tif 000045
【００９６】
工程１：  ４−ブロモ−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンズアルデヒド：
【化４４】
2011500594.tif 000046
５−ブロモ−２−ヨードフェニルトリフルオロメチルエーテル（５００ｍｇ、１.３７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ  １０ｍＬに溶解し、−７０℃に冷却した。次いで、ｎ−ブチルリチウム（２.５Ｍ溶液０.５５ｍＬ、１.３７ｍｍｏｌ）を３０分間滴下した。ＤＭＦ（０.１９ｍＬ、２.７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−７０℃で３０分間撹拌し、次いで、０℃に加温し、３時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム飽和溶液５ｍＬでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−ブロモ−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンズアルデヒドを黄色固体として得た（１００ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ、２７％）。1H NMR(400MHz,DMSO-D6) δ 10.1(s,1H), 7.9(s,3H)
【００９７】
工程２：  １−｛４−ブロモ−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メタンアミン：
【化４５】
2011500594.tif 000047
４−ブロモ−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンズアルデヒド（３ｇ、１１.２ｍｍｏｌ）をアンモニアのメタノール中５Ｍ溶液１００ｍＬに溶解し、一夜撹拌した後、反応混合物を水素化ホウ素ナトリウム（８５８ｍｇ、２２.５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４日間撹拌した。反応物を、水２０ｍＬの添加によりクエンチし、３０分間撹拌した。揮発物質を除去し、残留物を塩化メチレン（３×２０ｍＬ）で抽出した。塩化メチレンを蒸発させて黄色油状物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、１−｛４−ブロモ−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メタンアミンのＴＦＡ塩を白色固体として得た（９００ｍｇ、３.３ｍｍｏｌ、２９％）。MS(ES)m/e 270, 272 [M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-D6) δ 8.5(bs,2H), 7.8(d,1H), 7.7(s,1H), 7.6(d,1H), 4.1(bs,2H)
【００９８】
中間体２１：  ４−(アミノメチル)−３−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
【化４６】
2011500594.tif 000048
【００９９】
工程１：  ４−(ブロモメチル)−３−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
【化４７】
2011500594.tif 000049
４−メチル−３−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（１０ｇ、５４ｍｍｏｌ）を四塩化炭素２００ｍＬに溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１０.５ｇ、５９ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１.３ｇ、０.５４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を還流温度に加熱し、１週間撹拌した。次いで、水８０ｍＬを添加し、層を分取した。水性層を塩化メチレン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、４−(ブロモメチル)−３−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを黄色油状物として得（１４ｇ、５３ｍｍｏｌ）、これを、さらなる精製を行わずに次工程に使用した。
【０１００】
工程２：  ４−(アミノメチル)−３−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
【化４８】
2011500594.tif 000050
４−(ブロモメチル)−３−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（１４ｇ）をアンモニアのメタノール中５Ｍ溶液５００ｍＬに溶解し、室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空除去して、黄色固体を得、これを１Ｍ  ＨＣｌに溶解し、ジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。次いで、水性層を１Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ９〜１０に調整し、ジクロロメタン（３×８０ｍＬ）で抽出した。これにより、４−(アミノメチル)−３−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを黄色固体として得た（４.７ｇ、２３ｍｍｏｌ、４３％）。MS(ES)m/e 201 [M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-D6) δ 8.2(s,1H), 8.15(d,1H), 8.0(d,1H), 3.9(s,2H)
【０１０１】
実施例１
シス−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−(３−ピリジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化４９】
2011500594.tif 000051
マイクロ波バイアルにＰｄＣｌ2(ｄｐｐｆ)2（２７.７ｍｇ、０.０３３９ｍｍｏｌ、０.２当量）および３−ピリジニルボロン酸（５２.０ｍｇ、０.４２３ｍｍｏｌ、２.５当量）を充填した。ＴＨＦ（２.１ｍＬ）および中間体１３（７５ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ、１.０当量）のプレミックス溶液を添加し、次いで、０.６Ｍ炭酸カリウム水溶液（２.８ｍＬ、１.７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応物をマイクロ波反応器によって１５０℃で２０分間加熱した。反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物７.２ｍｇ（８.８％）を得た。MS(ES+): m/e 486.1 [M+H]+。
【０１０２】
実施例２
シス−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化５０】
2011500594.tif 000052
マイクロ波バイアルに酢酸パラジウム(II)（０.３８ｍｇ、０.００１７ｍｍｏｌ、０.０１当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（０.９５ｍｇ、０.００３４ｍｍｏｌ、０.０２当量）およびフェニルボロン酸（３０.９ｍｇ、０.２５３ｍｍｏｌ、１.５当量）を充填した。１,４−ジオキサン（０.８６ｍＬ）および中間体１（７５ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加し、次いで、水（０.１３ｍＬ）および三塩基性リン酸カリウム（７１.７ｍｇ、０.３３８ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を添加した。反応物をマイクロ波反応器によって１５０℃で２０分間加熱した。反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ精製法により精製して、標記化合物４.３ｍｇ（５.３％）を得た。MS(ES+): m/e 485.1 [M+H]+。
【０１０３】
別法として、以下の方法に従って実施例２を製造することができる：
【０１０４】
実施例２
シス−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化５１】
2011500594.tif 000053
【０１０５】
工程１：  ２,４−ジクロロ−６−フェニル−１,３,５−トリアジン
【化５２】
2011500594.tif 000054
０℃での塩化シアヌル（１８.０ｇ、９７.６ｍｍｏｌ、１.０当量）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に臭化フェニルマグネシウム（ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液９７.６ｍｌ、９７.６ｍｍｏｌ、１.０当量）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、氷上に注ぎ、３０分間撹拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を（飽和）塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮して、標記化合物１６ｇを得た。粗生成物を精製せずに次工程に使用した。
【０１０６】
工程２：  ４−クロロ−Ｎ−メチル−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−アミン
【化５３】
2011500594.tif 000055
ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（１：１、８０ｍＬ）に２,４−ジクロロ−６−フェニル−１,３,５−トリアジン（１６.０ｇ、７０.８ｍｍｏｌ、１.００当量）を溶解した冷溶液（０℃）にＮＨ2Ｍｅ（８.００ｇ、Ｈ2Ｏ中２７.５％溶液、７０.８ｍｍｏｌ、１.００当量）を添加した。溶液を１Ｎ  ＮａＯＨで処理してｐＨを９〜１０に維持し、１５分間撹拌した。得られた懸濁液を水で希釈し、濾過して、粗生成物１２ｇを得た。この物質の一部（８ｇ）を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物３.６ｇを得た。MS(ES+): m/e 221.1 [M+H]+。
【０１０７】
工程３：  シス−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化５４】
2011500594.tif 000056
中間体１（２.０４ｇ、６.８０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３.５５ｍＬ、２０.４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中混合物に４−クロロ−Ｎ−メチル−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−アミン（１.５ｇ、６.８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を還流温度で１８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＭＦに溶解し、ＴＦＡで酸性化し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、９０ｍＬ／分、２０％〜８５％ＭｅＣＮ／水（０.１％ＴＦＡを含む）、２０分、２１４ｎｍでＵＶ検出）により精製して、標記化合物のＴＦＡ塩を得た（２.０５ｇ、純度９９.７％、収率５０.２％）。MS(ES+): m/e 485.1 [M+H]+。不純物を含むＨＰＬＣフラクションを合わせ、ＨＰＬＣによって再精製して、さらなる生成物（０.６ｇ、純度＞９９％、収率１４.８％）を得た。MS(ES+): m/e 485.1 [M+H]+。
【０１０８】
実施例３
シス−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−(３−チエニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化５５】
2011500594.tif 000057
実施例２において上記した一般的な方法を用い、フェニルボロン酸の代わりに３−チエニルボロン酸を用いて実施例３を製造した。MS(ES+): m/e 491.0 [M+H]+。
【０１０９】
実施例４
シス−４−｛[４−[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化５６】
2011500594.tif 000058
実施例２において上記した一般的な方法を用い、フェニルボロン酸の代わりに[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]ボロン酸を用いて実施例４を製造した。MS(ES+): m/e 541.1 [M+H]+。
【０１１０】
実施例５
シス−４−｛[４−(２−フルオロフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化５７】
2011500594.tif 000059
実施例２において上記した一般的な方法を用い、フェニルボロン酸の代わりに２−フルオロフェニルボロン酸を用いて実施例５を製造した。MS(ES+): m/e 503.0 [M+H]+。
【０１１１】
実施例６
シス−４−｛[４−(４−シアノフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化５８】
2011500594.tif 000060
実施例２において上記した一般的な方法を用い、フェニルボロン酸の代わりに４−シアノフェニルボロン酸を用いて実施例６を製造した。MS(ES+): m/e 510.0 [M+H]+。
【０１１２】
実施例７
シス−４−(｛４−(メチルアミノ)−６−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝アミノ)−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキサミド
【化５９】
2011500594.tif 000061
実施例２において上記した一般的な方法を用い、中間体１の代わりに中間体２を用い、フェニルボロン酸の代わりに[４−(メチルスルホニル)フェニル]ボロン酸を用いて実施例７を製造した。MS(ES+): m/e 579.0 [M+H]+。
【０１１３】
実施例８
シス−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−(３−ピリジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキサミド
【化６０】
2011500594.tif 000062
上記実施例１に記載した一般的な方法を用い、中間体１の代わりに中間体２を用いて実施例８を製造した。MS(ES+): m/e 502.0 [M+H]+。
【０１１４】
実施例９
シス−４−(｛４−(メチルアミノ)−６−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝アミノ)−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキサミド
【化６１】
2011500594.tif 000063
実施例２において上記した一般的な方法を用い、中間体１の代わりに中間体２を用い、フェニルボロン酸の代わりに[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸を用いて実施例９を製造した。MS(ES+): m/e 569.0 [M+H]+。
【０１１５】
実施例１０
３−｛４−(メチルアミノ)−６−[(シス−４−｛[(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)アミノ]カルボニル｝シクロヘキシル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝安息香酸
【化６２】
2011500594.tif 000064
実施例２において上記した一般的な方法を用い、中間体１の代わりに中間体２を用い、フェニルボロン酸の代わりに３−(ジヒドロキシボラニル)安息香酸を用いて実施例１０を製造した。MS(ES+): m/e 545.0 [M+H]+。
【０１１６】
実施例１１
３−[４−(メチルアミノ)−６−(｛シス−４−[(｛[４−(メチルオキシ)−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝アミノ)カルボニル]シクロヘキシル｝アミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]安息香酸
【化６３】
2011500594.tif 000065
実施例２において上記した一般的な方法を用い、中間体１の代わりに中間体９を用い、フェニルボロン酸の代わりに３−(ジヒドロキシボラニル)安息香酸を用いて実施例１１を製造した。MS(ES+): m/e 559.0 [M+H]+。
【０１１７】
実施例１２
シス−４−(｛４−(メチルアミノ)−６−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝アミノ)−Ｎ−｛[４−(メチルオキシ)−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化６４】
2011500594.tif 000066
実施例２において上記した一般的な方法を用い、中間体１の代わりに中間体９を用い、フェニルボロン酸の代わりに[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸を用いて実施例１２を製造した。MS(ES+): m/e 583.0 [M+H]+。
【０１１８】
実施例１３
シス−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−(３−ピリジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[４−(メチルオキシ)−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化６５】
2011500594.tif 000067
上記実施例１に記載した一般的な方法を用い、中間体１の代わりに中間体９を用いて実施例１３を製造した。MS(ES+): m/e 516.0 [M+H]+。
【０１１９】
実施例１４
シス−４−(｛４−(メチルアミノ)−６−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝アミノ)−Ｎ−｛[４−(メチルオキシ)−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化６６】
2011500594.tif 000068
実施例２において上記した一般的な方法を用い、中間体１の代わりに中間体９を用い、フェニルボロン酸の代わりに[４−(メチルスルホニル)フェニル]ボロン酸を用いて実施例１２を製造した。MS(ES+): m/e 593.0 [M+H]+。
【０１２０】
実施例１５
３−[４−(メチルアミノ)−６−(｛シス−４−[(｛[４−(トリフルオロメチル)−３−ピリジニル]メチル｝アミノ)カルボニル]シクロヘキシル｝アミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]安息香酸
【化６７】
2011500594.tif 000069
実施例２において上記した一般的な方法を用い、中間体１の代わりに中間体１１を用い、フェニルボロン酸の代わりに３−(ジヒドロキシボラニル)安息香酸を用いて実施例１５を製造した。MS(ES+): m/e 530.1 [M+H]+。
【０１２１】
実施例１６
シス−４−(｛４−(メチルアミノ)−６−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝アミノ)−Ｎ−｛[４−(トリフルオロメチル)−３−ピリジニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化６８】
2011500594.tif 000070
実施例２において上記した一般的な方法を用い、中間体１の代わりに中間体１１を用い、フェニルボロン酸の代わりに[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸を用いて実施例１６を製造した。MS(ES+): m/e 534.0 [M+H]+。
【０１２２】
実施例１７
シス−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−(３−ピリジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[４−(トリフルオロメチル)−３−ピリジニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化６９】
2011500594.tif 000071
実施例１において上記した一般的な方法を用い、中間体１の代わりに中間体１１を用いて実施例１３を製造した。MS(ES+): m/e 487.0 [M+H]+。
【０１２３】
実施例１８
シス−４−(｛４−(メチルアミノ)−６−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝アミノ)−Ｎ−｛[４−(トリフルオロメチル)−３−ピリジニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化７０】
2011500594.tif 000072
実施例２において上記した一般的な方法を用い、中間体１の代わりに中間体１１を用い、フェニルボロン酸の代わりに[４−(メチルスルホニル)フェニル]ボロン酸を用いて実施例１８を製造した。MS(ES+): m/e 564.0 [M+H]+。
【０１２４】
実施例１９
３−[４−｛[シス−４−(｛[(２−クロロ−４−シアノフェニル)メチル]アミノ｝カルボニル)シクロヘキシル]アミノ｝−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]安息香酸
【化７１】
2011500594.tif 000073
実施例２において上記した一般的な方法を用い、中間体１の代わりに中間体１０を用い、フェニルボロン酸の代わりに３−(ジヒドロキシボラニル)安息香酸を用いて実施例１９を製造した。MS(ES+): m/e 520.2 [M+H]+。
【０１２５】
実施例２０
シス−Ｎ−[(２−クロロ−４−シアノフェニル)メチル]−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−(３−ピリジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化７２】
2011500594.tif 000074
実施例１において上記した一般的な方法を用い、中間体１の代わりに中間体１０を用いて実施例２０を製造した。MS(ES+): m/e 477.0 [M+H]+。
【０１２６】
実施例２１
シス−４−(｛４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル｝アミノ)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化７３】
2011500594.tif 000075
【０１２７】
工程１：  シス−４−[(４−クロロ−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)アミノ]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化７４】
2011500594.tif 000076
室温でのシス−４−アミノ−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド（９０ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ、１.０当量）のアセトニトリル（１２ｍｌ）中溶液に中間体１３（４９ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ、１.０当量）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、３５ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ、１.０当量）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、２５％酢酸エチル／石油エーテルを用いて残留物をシリカゲルで精製して、黄色固体１００ｍｇ（収率７８％）を得た。MS(ES+): m/e 428.1 [M+H]+。
【０１２８】
工程２：  シス−４−(｛４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル｝アミノ)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化７５】
2011500594.tif 000077
シス−４−[(４−クロロ−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)アミノ]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド（７０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ、１.０当量）、２−アミノエタノール（１５ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ、１.５当量）および炭酸カリウム（３４ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ、１.０当量）のアセトニトリル（３ｍｌ）中混合物を１６時間加熱還流した。溶媒を減圧除去し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ精製法により精製して、標記化合物を得た。MS(ES+): m/e 453.3 [M+H]+。
【０１２９】
実施例２２
シス−４−｛[４−メチル−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化７６】
2011500594.tif 000078
実施例２１において上記した一般的な方法を用い、工程２おける２−アミノエタノールの代わりにＮ−メチルピペラジンを用いて実施例２２を製造した。MS(ES+): m/e 492.4 [M+H]+。
【０１３０】
実施例２３
シス−４−(｛４−メチル−６−[(フェニルメチル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル｝アミノ)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化７７】
2011500594.tif 000079
実施例２１において上記した一般的な方法を用い、工程２おける２−アミノエタノールの代わりにベンジルアミンを用いて実施例２３を製造した。MS(ES+): m/e 499.3 [M+H]+。
【０１３１】
実施例２４
シス−４−[(４−メチル−６−｛[２−(メチルオキシ)エチル]アミノ｝−１,３,５−トリアジン−２−イル)アミノ]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化７８】
2011500594.tif 000080
実施例２１において上記した一般的な方法を用い、工程２おける２−アミノエタノールの代わりに２−(メチルオキシ)エタンアミンを用いて実施例２４を製造した。MS(ES+): m/e 467.3 [M+H]+。
【０１３２】
実施例２５
シス−４−｛[４−(ジメチルアミノ)−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化７９】
2011500594.tif 000081
実施例２１において上記した一般的な方法を用い、工程２おける２−アミノエタノールの代わりにジメチルアミンを用いて実施例２５を製造した。MS(ES+): m/e 437.3 [M+H]+。
【０１３３】
実施例２６
シス−４−｛[４−メチル−６−(１−ピペリジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化８０】
2011500594.tif 000082
実施例２１において上記した一般的な方法を用い、工程２おける２−アミノエタノールの代わりにピペリジンを用いて実施例２６を製造した。MS(ES+): m/e 477.3 [M+H]+。
【０１３４】
実施例２７
シス−４−[(４−アミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン−２−イル)アミノ]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化８１】
2011500594.tif 000083
実施例２１において上記した一般的な方法を用い、工程２における２−アミノエタノールの代わりにアンモニアを用いて実施例２７を製造した。MS(ES+): m/e 409.3 [M+H]+。
【０１３５】
実施例２８
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化８２】
2011500594.tif 000084
【０１３６】
工程１：  ４−クロロ−Ｎ−６−ジメチル−１,３,５−トリアジン−２−アミン
【化８３】
2011500594.tif 000085
中間体１３（５００ｍｇ、３.０７ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１５ｍＬ）中溶液に２５〜３０％メチルアミン（３００μＬ、３.０７ｍｍｏｌ）の水中溶液を添加した。該混合物を０℃に冷却し、１Ｍ  ＮａＯＨでｐＨを９〜１０に調整した。ｐＨを９〜１０に０.５時間維持した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターし、該混合物を後処理せずに次工程にて使用した。
【０１３７】
工程２：  ３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸
【化８４】
2011500594.tif 000086
０℃にて４−クロロ−Ｎ−６−ジメチル−１,３,５−トリアジン−２−アミン（４８５ｍｇ、３.０７ｍｍｏｌ）の混合物に３−アミノシクロヘキサンカルボン酸（５２７ｍｇ、３.６８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温に加温した。ｐＨを９〜１０に３時間維持した。該混合物を濃縮し、生成物をＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を白色固体として０.６ｇ（２.２６ｍｍｏｌ、収率７４％）得た。MS(ES+): m/e 266.2 [M+H]+。
【０１３８】
工程３：  シス−Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化８５】
2011500594.tif 000087
３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（１００ｍｇ、０.３７７ｍｍｏｌ）の溶液に[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]アミン（８２ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（１０８ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で４時間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、所望の物質を単一の主要なラセミジアステレオマーとして５５ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ、収率３５％）得た。MS(ES+): m/e 423.0 [M+H]+。
【０１３９】
別法として、以下の方法で実施例２８を製造することができる：
【０１４０】
工程１：  ３−(｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝アミノ)シクロヘキサンカルボン酸
【化８６】
2011500594.tif 000088
３−アミノシクロヘキサンカルボン酸（１０ｇ、６９.８ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（１００.０ｍＬ）中懸濁液に１Ｎ  ＮａＯＨ（４１.９ｍｌ、１０５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、該混合物は透明溶液に変わり、該反応物にジ炭酸ビス(１,１−ジメチルエチル)（２１.０８ｍｌ、９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。得られた固体を真空濾過し、次いで、水（１５０ｍＬ）に再溶解した。水性物質を３Ｎ  ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ４）、次いで、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、エバキュエートして、標記化合物を白色粉末として得た（１７.０ｇ、１００％）。
【０１４１】
工程２：  ３−アミノ−Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]シクロヘキサンカルボキサミド
【化８７】
2011500594.tif 000089
３−(｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝アミノ)シクロヘキサンカルボン酸（１０.０ｇ、４１.１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中溶液にＤＩＥＡ（１０.７７ｍＬ、６１.７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２,４−ジクロロベンジルアミン（５.５３ｍＬ、４１.１ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１８.１８ｇ、４１.１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。該反応物に飽和ＮａＨＣＯ3（３００ｍＬ）を添加し、これにより１０分後に白色沈殿物が生じた。該沈殿物を真空濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。固体をＤＣＭ（５０ｍＬ）に懸濁し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理した。２時間撹拌した後、反応物を０℃に冷却し、６Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性化し、次いで、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、エバキュエートして、中間体１４を白色固体として得た（６.２ｇ、５０％）。MS(ES+): m/e 301.0 [M]+。
【０１４２】
工程３：  シス−Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化８８】
2011500594.tif 000090
３−アミノ−Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]シクロヘキサンカルボキサミド（５.００ｇ、１６.６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０７ｍＬ）中混合物に中間体１３（２.７２ｇ、１６.６０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＩＥＡ（３.６２ｍｌ、２０.７５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で３０分間撹拌した。その時、ＬＣＭＳは、所望の中間体を示した。次いで、該反応物にメチルアミン（４１.５ｍｌ、８３ｍｍｏｌ）を添加し、４５℃に加熱し、一夜撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物への変換を示した。反応物をエバキュエートし、次いで、アセトニトリル（１００ｍＬ）中で造粒した。固体を濾過し、乾燥して、遊離塩基を白色固体として得た。固体をＤＭＳＯおよびＴＦＡに溶解し、逆相ＨＰＬＣ精製処理して、標記化合物を白色固体として得た（２.０ｇ、２２％）。２Ｄ  ＮＭＲによって主要な異性体の相対立体化学をシスと決定した。MS(ES+): m/e 423.0 [M+H]+。
【０１４３】
実施例２９
シス−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化８９】
2011500594.tif 000091
実施例２８において上記した一般的な方法を用い、工程３における[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]アミンの代わりに１−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミンを用いて実施例２９を製造した。MS(ES+): m/e 423.1 [M+H]+。
【０１４４】
実施例３０
シス−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキサミド
【化９０】
2011500594.tif 000092
実施例２８において上記した一般的な方法を用い、工程３における[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]アミンの代わりに１−｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メタンアミンを用いて実施例３０を製造した。MS(ES+): m/e 439.1 [M+H]+。
【０１４５】
実施例３１
シス−Ｎ−｛[４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化９１】
2011500594.tif 000093
実施例２８において上記した一般的な方法を用い、工程３における[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]アミンの代わりに１−[４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミンを用いて実施例３１を製造した。MS(ES+): m/e 457.3 [M+H]+。
【０１４６】
実施例３２
(シス)−Ｎ−(｛２−クロロ−４−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝メチル)−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化９２】
2011500594.tif 000094
実施例２８において上記した一般的な方法を用い、工程３における[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]アミンの代わりに中間体３を用いて実施例３２を製造した。MS(ES+): m/e 482.0 [M+H]+。
【０１４７】
実施例３３
(シス)−Ｎ−｛[２−クロロ−４−(ジメチルアミノ)フェニル]メチル｝−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化９３】
2011500594.tif 000095
実施例２８において上記した一般的な方法を用い、工程３における[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]アミンの代わりに中間体４を用いて実施例３３を製造した。MS(ES+): m/e 432.0 [M+H]+。
【０１４８】
実施例３４
(シス)−Ｎ−[(２−クロロ−４−シアノフェニル)メチル]−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化９４】
2011500594.tif 000096
実施例２８において上記した一般的な方法を用い、工程３における[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]アミンの代わりに中間体６を用いて実施例３４を製造した。MS(ES+): m/e 366.0 [M+H]+。
【０１４９】
実施例３５
(シス)−Ｎ−｛[２−クロロ−４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]メチル｝−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化９５】
2011500594.tif 000097
実施例２８において上記した一般的な方法を用い、工程３における[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]アミンの代わりに中間体１４を用いて実施例３５を製造した。MS(ES+): m/e 457.1 [M+H]+。
【０１５０】
実施例３６
(シス)−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[３−(トリフルオロメチル)−４−ピリジニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化９６】
2011500594.tif 000098
実施例２８において上記した一般的な方法を用い、工程３における[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]アミンの代わりに中間体７を用いて実施例３６を製造した。MS(ES+): m/e 424.0 [M+H]+。
【０１５１】
実施例３７
(シス)−３−｛[４−(２−フルオロフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化９７】
2011500594.tif 000099
実施例２において上記した一般的な方法を用い、中間体１の代わりに中間体１５を用い、フェニルボロン酸の代わりに２−フルオロフェニルボロン酸を用いて実施例３７を製造した。MS(ES+): m/e 503.0 [M+H]+。
【０１５２】
実施例３８
(シス)−３−｛[４−(４−フルオロフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化９８】
2011500594.tif 000100
実施例２において上記した一般的な方法を用い、中間体１の代わりに中間体１５を用い、フェニルボロン酸の代わりに４−フルオロフェニルボロン酸を用いて実施例３８を製造した。MS(ES+): m/e 503.0 [M+H]+。
【０１５３】
実施例３９
(シス)−３−｛[４−(４− シアノフェニル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化９９】
2011500594.tif 000101
実施例２において上記した一般的な方法を用い、中間体１の代わりに中間体１５を用い、フェニルボロン酸の代わりに４−シアノフェニルボロン酸を用いて実施例３９を製造した。MS(ES+): m/e 510.0 [M+H]+。
【０１５４】
実施例４０
(シス)−４−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化１００】
2011500594.tif 000102
実施例２８において上記した一般的な方法を用い、工程２における３−アミノシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸を用い、工程３における[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]アミンの代わりに１−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミンを用いて実施例４０を製造した。MS(ES+): m/e 423.1 [M+H]+。
【０１５５】
実施例４１
シス−４−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキサミド
【化１０１】
2011500594.tif 000103
実施例２８において上記した一般的な方法を用い、工程２における３−アミノシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸を用い、工程３における[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]アミンの代わりに１−｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メタンアミンを用いて実施例４１を製造した。MS(ES+): m/e 439.1 [M+H]+。
【０１５６】
実施例４２
シス−Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−４−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化１０２】
2011500594.tif 000104
実施例２８において上記した一般的な方法を用い、工程２における３−アミノシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸を用いて実施例４２を製造した。MS(ES+): m/e 423.0 [M+H]+。
【０１５７】
実施例４３
シス−Ｎ−｛[４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化１０３】
2011500594.tif 000105
実施例２８において上記した一般的な方法を用い、工程２における３−アミノシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸を用い、工程３における[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]アミンの代わりに１−[４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミンを用いて実施例４３を製造した。MS(ES+): m/e 457.3 [M+H]+。
【０１５８】
実施例４４
シス−４−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキサミド
【化１０４】
2011500594.tif 000106
実施例２８において上記した一般的な方法を用い、工程２における３−アミノシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸を用い、工程３における[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]アミンの代わりに１−｛２−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル｝メタンアミンを用いて実施例４４を製造した。MS(ES+): m/e 455.0 [M+H]+。
【０１５９】
実施例４５
トランス−４−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化１０５】
2011500594.tif 000107
実施例２８において上記した一般的な方法を用い、工程２における３−アミノシクロヘキサンカルボン酸の代わりにトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸を用い、工程３における[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]アミンの代わりに１−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミンを用いて実施例４４を製造した。MS(ES+): m/e 423.1 [M+H]+。
【０１６０】
実施例４６
トランス−４−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキサミド
【化１０６】
2011500594.tif 000108
実施例２８において上記した一般的な方法を用い、工程２における３−アミノシクロヘキサンカルボン酸の代わりにトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸を用い、工程３における[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]アミンの代わりに１−｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メタンアミンを用いて実施例４６を製造した。MS(ES+): m/e 439.1 [M+H]+。
【０１６１】
実施例４７
トランス−Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−４−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化１０７】
2011500594.tif 000109
実施例２８において上記した一般的な方法を用い、工程２における３−アミノシクロヘキサンカルボン酸の代わりにトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸を用いて実施例４７を製造した。MS(ES+): m/e 423.0 [M+H]+。
【０１６２】
実施例４８
トランス−Ｎ−｛[４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化１０８】
2011500594.tif 000110
上記実施例１２に記載した一般的な方法を用い、工程２における３−アミノシクロヘキサンカルボン酸の代わりにトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸を用い、工程３における[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]アミンの代わりに１−[４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミンを用いて実施例４８を製造した。MS(ES+): m/e 457.3 [M+H]+。
【０１６３】
実施例４９
シス−４−｛メチル[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化１０９】
2011500594.tif 000111
実施例２８において上記した一般的な方法を用い、工程２における３−アミノシクロヘキサンカルボン酸の代わりに中間体１６を用い、工程３における[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]アミンの代わりに１−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミンを用いて実施例４９を製造した。MS(ES+): m/e 437.1 [M+H]+。
【０１６４】
実施例５０
シス−４−｛メチル[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキサミド
【化１１０】
2011500594.tif 000112
実施例２８において上記した一般的な方法を用い、工程２における３−アミノシクロヘキサンカルボン酸の代わりに中間体１６を用い、工程３における[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]アミンの代わりに１−｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メタンアミンを用いて実施例５０を製造した。MS(ES+): m/e 453.1 [M+H]+。
【０１６５】
実施例５１
シス−Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−４−｛メチル[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化１１１】
2011500594.tif 000113
実施例２８において上記した一般的な方法を用い、工程２における３−アミノシクロヘキサンカルボン酸の代わりに中間体１６を用いて実施例５１を製造した。MS(ES+): m/e 437.0 [M+H]+。
【０１６６】
実施例５２
シス−Ｎ−｛[４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−｛メチル[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化１１２】
2011500594.tif 000114
実施例２８において上記した一般的な方法を用い、工程２における３−アミノシクロヘキサンカルボン酸の代わりに中間体１６を用い、工程３における[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]アミンの代わりに１−[４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミンを用いて実施例５２を製造した。MS(ES+): m/e 471.0 [M+H]+。
【０１６７】
実施例５３
トランス−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化１１３】
2011500594.tif 000115
【０１６８】
工程１：  トランス−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸
【化１１４】
2011500594.tif 000116
４−クロロ−Ｎ−メチル−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−アミン（１.０ｇ、４.５ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（１：１、５ｍＬ）中混合物にトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸（９７３ｍｇ、６.８０ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を１Ｎ  ＮａＯＨで処理してｐＨを９〜１０に維持し、８０℃で３６時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、濾過して、粗生成物を得、これをＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物３００ｍｇ（収率２０％）を得た。MS(ES+): m/e 328.2 [M+H]+。
【０１６９】
工程２：  トランス−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化１１５】
2011500594.tif 000117
トランス−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（４０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）の溶液に１−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミン（２２ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（２４ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１３ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＨＰＬＣにより精製して、所望の物質２０ｍｇ（収率３４％）を得た。MS(ES+): m/e 485.3 [M+H]+。
【０１７０】
実施例５４
トランス−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキサミド
【化１１６】
2011500594.tif 000118
実施例５３において上記した一般的な方法を用い、工程２における１−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミンの代わりに１−｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メタンアミンを用いて実施例５４を製造した。MS(ES+): m/e 501.1 [M+H]+。
【０１７１】
実施例５５
トランス−Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化１１７】
2011500594.tif 000119
実施例５３において上記した一般的な方法を用い、工程２における１−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミンの代わりに[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]アミンを用いて実施例５５を製造した。MS(ES+): m/e 485.2 [M+H]+。
【０１７２】
実施例５６
トランス−Ｎ−｛[４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化１１８】
2011500594.tif 000120
実施例５３において上記した一般的な方法を用い、工程２における１−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミンの代わりに１−[４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミンを用いて実施例５６を製造した。MS(ES+): m/e 519.3 [M+H]+。
【０１７３】
実施例５７
シス−４−｛メチル[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化１１９】
2011500594.tif 000121
実施例５３において上記した一般的な方法を用い、工程１におけるトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸の代わりに中間体１６を用いて実施例５７を製造した。MS(ES+): m/e 499.3 [M+H]+。
【０１７４】
実施例５８
シス−４−｛メチル[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキサミド
【化１２０】
2011500594.tif 000122
実施例５３において上記した一般的な方法を用い、工程１におけるトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸の代わりに中間体１６を用い、工程２における１−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミンの代わりに１−｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メタンアミンを用いて実施例５８を製造した。MS(ES+): m/e 515.3 [M+H]+。
【０１７５】
実施例５９
シス−Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−４−｛メチル[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化１２１】
2011500594.tif 000123
実施例５３において上記した一般的な方法を用い、工程１におけるトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸の代わりに中間体１６を用い、工程２における１−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミンの代わりに[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]アミンを用いて実施例５９を製造した。MS(ES+): m/e 499.0 [M+H]+。
【０１７６】
実施例６０
シス−Ｎ−｛[４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−４−｛メチル[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化１２２】
2011500594.tif 000124
実施例５３において上記した一般的な方法を用い、工程１におけるトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸の代わりに中間体１６を用い、工程２における１−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミンの代わりに１−[４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミンを用いて実施例６０を製造した。MS(ES+): m/e 533.1 [M+H]+。
【０１７７】
実施例６１
３−｛[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化１２３】
2011500594.tif 000125
実施例５３において上記した一般的な方法を用い、工程１におけるトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸の代わりに３−アミノシクロヘキサンカルボン酸を用いて実施例６１を製造した。MS(ES+): m/e 485.3 [M+H]+。
【０１７８】
実施例６２
３−｛[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキサミド
【化１２４】
2011500594.tif 000126
実施例５３において上記した一般的な方法を用い、工程１におけるトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸の代わりに３−アミノシクロヘキサンカルボン酸を用い、工程２における１−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミンの代わりに１−｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メタンアミンを用いて実施例６２を製造した。MS(ES+): m/e 501.1 [M+H]+。
【０１７９】
実施例６３
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−３−｛[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化１２５】
2011500594.tif 000127
実施例５３において上記した一般的な方法を用い、工程１におけるトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸の代わりに３−アミノシクロヘキサンカルボン酸を用い、工程２における１−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミンの代わりに[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]アミンを用いて実施例６３を製造した。MS(ES+): m/e 485.2 [M+H]+。
【０１８０】
実施例６４
Ｎ−｛[４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化１２６】
2011500594.tif 000128
実施例５３において上記した一般的な方法を用い、工程１におけるトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸の代わりに３−アミノシクロヘキサンカルボン酸を用い、工程２における１−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミンの代わりに１−[４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミンを用いて実施例６４を製造した。MS(ES+): m/e 519.3 [M+H]+。
【０１８１】
実施例６５
シス−Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−フェニル−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化１２７】
2011500594.tif 000129
実施例５３において上記した一般的な方法を用い、工程１におけるトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸を用い、工程２における１−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミンの代わりに[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]アミンを用いて実施例６５を製造した。MS(ES+): m/e 485.0 [M+H]+。
【０１８２】
実施例６６
４−｛[(｛シス−４−[(４−(メチルチオ)−６−｛[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]アミノ｝−１,３,５−トリアジン−２−イル)アミノ]シクロヘキシル｝カルボニル)アミノ]メチル｝安息香酸
【化１２８】
2011500594.tif 000130
【０１８３】
ａ）４,６−ジクロロ−Ｎ−[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]−１,３,５−トリアジン−２−アミンの製造
０℃での塩化シアヌル（６７７ｍｇ、３.６７ｍｍｏｌ、１.００当量）のＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（１：１、６.１ｍＬ）中懸濁液に(２Ｒ)−２−フェニル−１−プロパンアミン（０.５２ｍＬ、３.７ｍｍｏｌ、１.０当量）のＴＨＦ（１.８ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨで処理してｐＨを９〜１０に維持し、０℃で１０分間撹拌した。得られた懸濁液を、後処理または精製を行わずに次工程にて使用した。MS(ES+): m/e 282.9 [M+H]+。
【０１８４】
ｂ）４−(｛[(シス−４−アミノシクロヘキシル)カルボニル]アミノ｝メチル)安息香酸メチルの製造
実施例１の工程ｂにおいて上記した一般的な方法を用い、適当な出発物質を用いて、標記化合物を製造した。MS(ES+): m/e 291.0 [M+H]+。
【０１８５】
ｃ）４−｛[(｛シス−４−[(４−クロロ−６−｛[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]アミノ｝−１,３,５−トリアジン−２−イル)アミノ]シクロヘキシル｝カルボニル)アミノ]メチル｝安息香酸メチルの製造
工程ａで製造した懸濁液に４−(｛[(シス−４−アミノシクロヘキシル)カルボニル]アミノ｝メチル)安息香酸メチル（１.４８ｇ、３.６７ｍｍｏｌ、１.００当量）を添加した。得られた混合物を４０℃に加熱し、１Ｎ  ＮａＯＨで処理してｐＨを９〜１０に維持した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、後処理または精製を行わずにすぐに次工程にて使用した。MS(ES+): m/e 537.1 [M+H]+。
【０１８６】
ｄ）４−｛[(｛シス−４−[(４−(メチルチオ)−６−｛[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]アミノ｝−１,３,５−トリアジン−２−イル)アミノ]シクロヘキシル｝カルボニル)アミノ]メチル｝安息香酸の製造
工程ｃで製造した粗反応混合物の５分の１（容量）にＮａＳＭｅ（５１.４ｍｇ、７.３４ｍｍｏｌ、１０.０当量）を添加した。得られた混合物を５０℃に１時間加熱した。最終溶液を逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ、２５〜４０％ＣＨ3ＣＮ、Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、１２分）によって精製して、標記化合物２７.９ｍｇを得た。MS(ES+): m/e 535.2 [M+H]+。
【０１８７】
実施例６７
シス−Ｎ−(｛４−ブロモ−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化１２９】
2011500594.tif 000131
(｛４−ブロモ−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)アミン（０.４ｇ、１.０４１ｍｍｏｌ）、３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（０.２７６ｇ、１.０４１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬、０.５０７ｇ、１.１４６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.３６４ｍｌ、２.０８３ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ）（５ｍｌ）中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水で処理し、これにより沈殿物が生じた。該沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、Ｎ−(｛４−ブロモ−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド（０.３５ｇ、０.５４３ｍｍｏｌ、５３％）をオフホワイト色の固体として得た。MS(ES)m/e 517, 519 [M+H]+。
【０１８８】
実施例６８
シス−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−(｛４−(４−モルホリニル)−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキサミド
【化１３０】
2011500594.tif 000132
Ｎ−(｛４−ブロモ−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド（６０ｍｇ、０.１１６ｍｍｏｌ）、モルホリン（２０.２１ｍｇ、０.２３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2(ｄｂａ)3（５.３１ｍｇ、５.８０μｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５.４２ｍｇ、８.７０μｍｏｌ）および炭酸セシウム（７６ｍｇ、０.２３２ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２ｍｌ）中混合物にマイクロ波反応器によって１７０℃で２０分間照射した。粗反応混合物を２グラムＳＣＸイオン交換カラムに通した。該カラムをＭｅＯＨでフラッシュし、次いで、ＭｅＯＨ中の２Ｎ  ＮＨ3でフラッシュした。ＮＨ3溶液を回収し、溶媒をエバキュエートして残留物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−(｛４−(４−モルホリニル)−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキサミド（１５ｍｇ、０.０２２ｍｍｏｌ、１９％）を得た。MS(ES)m/e 524 [M+H]+。
【０１８９】
実施例６９
シス−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−(｛４−(１−ピペリジニル)−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキサミド
【化１３１】
2011500594.tif 000133
実施例６８において上記した一般的な方法を用い、モルホリンの代わりにピペリジンを用いて、実施例６９を製造した。MS(ES+): m/e 522 [M+H]+。
【０１９０】
実施例７０
シス−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−(｛４−(１−ピロリジニル)−２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキサミド
【化１３２】
2011500594.tif 000134
実施例６８において上記した一般的な方法を用い、モルホリンの代わりにピロリジンを用いて実施例７０を製造した。MS(ES+): m/e 508 [M+H]+。
【０１９１】
実施例７１
シス−Ｎ−｛[２−クロロ−４−(１−ピペリジニル)フェニル]メチル｝−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化１３３】
2011500594.tif 000135
【０１９２】
ａ）１−(４−ブロモ−２−クロロフェニル)メタンアミン
【化１３４】
2011500594.tif 000136
４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル（２ｇ、９.２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍｌ）中溶液にＴＨＦ中の水素化アルミニウム（３７.０ｍｌ、１８.４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。該混合物をエーテル（２×５０ｍｌ）で洗浄した。水性層を分取し、１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１０に調整した。該混合物をエーテルで抽出した。有機層を分取し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒をエバキュエートして、１−(４−ブロモ−２−クロロフェニル)メタンアミン（１.８ｇ、８.２ｍｍｏｌ、８８％）を得た。MS(ES+): m/e 220, 222 [M+H]+。
【０１９３】
ｂ）Ｎ−[(４−ブロモ−２−クロロフェニル)メチル]−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化１３５】
2011500594.tif 000137
３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（０.３２４ｇ、０.８５５ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ）（２５ｍｌ）中溶液にジイソプロピルエチルアミン（０.３２９ｍｌ、１.８８１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１−(４−ブロモ−２−クロロフェニル)メタンアミン（０.２８６ｇ、０.８５５ｍｍｏｌ）および１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬、０.４１６ｇ、０.９４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。該反応物に飽和ＮａＨＣＯ3を添加した。その時、溶液から白色固体が沈殿した。固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させて、Ｎ−[(４−ブロモ−２−クロロフェニル)メチル]−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド（１６０ｍｇ、.３４ｍｍｏｌ、４０％）を得た。MS(ES+): m/e 467, 469 [M+H]+。
【０１９４】
ｃ）シス−Ｎ−｛[２−クロロ−４−(１−ピペリジニル)フェニル]メチル｝−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化１３６】
2011500594.tif 000138
マイクロ波反応容器中にて窒素下で炭酸セシウム（０.０４９ｇ、０.１５０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、該反応バイアルにＰｄ2(ｄｂａ)3（４.８９ｍｇ、５.３４μｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４.９９ｍｇ、８.０２μｍｏｌ）、Ｎ−[(４−ブロモ−２−クロロフェニル)メチル]−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド（.０５０ｇ、０.１０７ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１０.５８μｌ、０.１０７ｍｍｏｌ）を添加した。トルエン（４.００ｍｌ）を添加し、反応物を１００℃に１６時間加熱した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成および出発物質の消費を示した。反応物を冷却し、溶媒を真空除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、シス−Ｎ−｛[２−クロロ−４−(１−ピペリジニル)フェニル]メチル｝−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド（１９ｍｇ、０.０３２ｍｍｏｌ、３０％）を得た。MS(ES+): m/e 472, 474 [M+H]+。
【０１９５】
実施例７２
(シス)−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[４−(メチルオキシ)−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化１３７】
2011500594.tif 000139
３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（０.１００ｇ、０.３７７ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ）（５ｍｌ）中溶液に(｛[４−(メチルオキシ)−２−(トリフルオロメチル）フェニル]メチル｝アミン（０.１３２ｇ、０.４１５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０.１９７ｍｌ、１.１３１ｍｍｏｌ）および１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬、０.１８３ｇ、０.４１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣによって精製して、(シス)−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[４−(メチルオキシ)−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド（３１ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ、１６％）を得た。MS(ES+): m/e 453 [M+H]+。
【０１９６】
実施例７３
(シス)−Ｎ−｛[４−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化１３８】
2011500594.tif 000140
３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（０.１００ｇ、０.２６４ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ）（４ｍｌ）中溶液に(｛[４−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝アミン（０.０５１ｇ、０.２６４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０.１０１ｍｌ、０.５８０ｍｍｏｌ）および１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬、０.１２８ｇ、０.２９０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を室温で４時間撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣによって精製して、(シス)−Ｎ−｛[４−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド（８２ｍｇ、０.１４８ｍｍｏｌ、５６％）を得た。MS(ES)m/e 441 [M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-D6) δ 7.6(bs,1H), 6.8(m,1H), 6.7(m,1H), 6.5(m,1H), 3.8(m,2H), 3.3(m,1 H), 2.2(s,3H), 2.2-2.1(m,1H), 1.7-1.6(bm,1H), 1.5(s,3H), 1.3-1.1(bm,4H), 0.8-0.5(bm,4H)
【０１９７】
実施例７４
(シス)−Ｎ−｛[４−シアノ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化１３９】
2011500594.tif 000141
３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（０.１００ｇ、０.２６４ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ）（４ｍｌ）中溶液に４−(アミノメチル)−３−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（０.０５３ｇ、０.２６４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０.１０１ｍｌ、０.５８０ｍｍｏｌ）および１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬、０.１２８ｇ、０.２９０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を室温で４時間撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣによって精製して、(シス)−Ｎ−｛[４−シアノ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−３−｛[４−メチル−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド（８３ｍｇ、０.１４８ｍｍｏｌ、５６％）を得た。MS(ES)m/e 448 [M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-D6) δ 7.8(bs,1H), 7.3(bs,1H), 7.2(m,1H), 6.9(m,1H), 3.8(bs,2H), 3.3(bm,1 H), 2.2(bm,4H), 1.8-1.5(bm,4H), 1.3-1.1(bm,4H), 0.8-0.5(bm,4H)
【０１９８】
上記で使用する場合、「上記した一般的な方法を使用して」なる文言は、用いられる方法が引用された反応条件と同様であるが必ずしも同一というわけではない反応条件を使用することを示す。
【０１９９】
生物活性
式Ｉで示される化合物はｓＥＨ阻害剤である。したがって、式Ｉで示される化合物は、高血圧症、およびｓＥＨ活性に関連する他の状態の治療に有用である。上記のように、ｍＥＨは、哺乳動物において重要な解毒経路をもたらす。したがって、ｍＥＨに対するよりもｓＥＨに対するほうが高い薬理選択性を示す化合物は、下記の処置法において望ましい。したがって、一の実施態様では、本発明は、ｍＥＨに対するよりもｓＥＨに対するほうが１０倍以上高い選択性を示す式Ｉで示される化合物を対象とする。別の実施態様では、本発明は、ｍＥＨに対するよりもｓＥＨに対するほうが１００倍以上高い選択性を示す式Ｉで示される化合物を対象とする。別の実施態様では、本発明は、ｍＥＨに対するよりもｓＥＨに対するほうが１０００倍以上高い選択性を示す式Ｉで示される化合物を対象とする。
【０２００】
式Ｉで示される化合物の生物活性は、ｓＥＨおよび／またはｍＥＨ阻害剤としての候補化合物の活性を判定するのに好適なアッセイ、ならびに好適な組織および／またはインビボモデルを使用して決定することができる。
【０２０１】
インビトロ蛍光アッセイ
可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）活性の阻害は、Wolf et al.（Analytical Biochemistry Vol. 355 (2006) pp. 71-80）によって記載されているフォーマットに基づいて蛍光アッセイにて測定される。ｓＥＨの存在下で、ＰＨＯＭＥ（(３−フェニル−オキシラニル)−酢酸シアノ−(６−メトキシ−ナフタレン−２−イル)−メチルエステル）をジオールに加水分解し、分子内環化させ、シアノヒドリンの遊離および分解を行う（生成物＝シアニドおよび６−メトキシ−２−ナフタルデヒド）。６−メトキシ−２−ナフタルデヒドの生成を３６０ｎｍの励起および４６５ｎｍの発光でモニターする。
【０２０２】
該アッセイは、所望の濃度の化合物２５〜１００ｎＬでプレスタンプした３８４ウェルアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６）に連続して酵素（５ｕＬ；２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７.０）、０.０１％ＣＨＡＰＳ（ｗ／ｖ）、０.００５％カゼイン（ｗ／ｖ）中の２００ｐＭ  ｓＥＨ；添加後１０分間、環境プレインキュベーション）、次いで、ＰＨＯＭＥ基質（５ｕｌ；２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７.０）、０.０１％ＣＨＡＰＳ（ｗ／ｖ）、０.００５％カゼイン（ｗ／ｖ）中の１０ｕＭ ＰＨＯＭＥ基質）を添加することによってクエンチしたアッセイフォーマットにて使用される。反応物を室温で３０分間インキュベートし、次いで、停止液（５ｕＬ；２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７.０）、０.０１％ＣＨＡＰＳ（ｗ／ｖ）、０.００５％カゼイン（ｗ／ｖ）中の１０ｍＭ  ＺｎＳＯ4）の添加によってクエンチする。毎添加後にマイクロタイタープレートを５００ｒｐｍで３０秒間遠心分離する。３６０ｎｍ励起フィルター、４６５ｎｍ発光フィルター、および４００ｎｍ干渉フィルターを使用してＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダープラットフォーム（Perkin Elmer）にて蛍光を測定する。
【０２０３】
まず、ＤＭＳＯ原液中にて１０ｍＭの濃度で化合物を調製し、次いで、必要に応じて希釈して所望のアッセイ濃度にする。阻害曲線のために、３倍段階希釈液を使用して化合物を希釈し、１１種類の濃度（例えば、５０μＭ〜０.８ｎＭ、または２５μＭ〜０.４２ｎＭ、または２.５μＭ〜４２ｐＭ）で試験する。ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅおよびＸＬｆｉｔを使用して曲線を解析し、結果をｐＩＣ50値として表す。
【０２０４】
細胞ベースｓＥＨ阻害剤アッセイ
以下の方法に従って、Detroit R&Dから入手可能な１４,１５−ＤＨＥＴイムノアッセイＥＬＩＳＡキット（カタログ番号ＤＨ１）を使用して、細胞ベースｓＥＨ阻害を測定する：
【０２０５】
・以下のとおり、ＨＥＫ２９３細胞（ＢｉｏＣａｔ ＩＤ ８０５５６）をｓＥＨ  ＢａｃＭａｍウイルスによって形質導入させてｓＥＨ発現を増大させる（他の細胞株が好適なこともある）：実験の１日前、２５ｃｍ2のフラスコ（Corning Incorporatedから、カタログ番号４３０６３９）中にて、１０％ウシ胎仔血清（SAFC Biosciencesから、カタログ番号１２１７６−１０００Ｍ）を含むが抗生物質を含まないＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｌ−グルタミンを含む、１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.３０）を含む；Media Prep Labから）３ｍｌ中に１５０万個のＨＥＫ２９３細胞（ＢｉｏＣａｔ ＩＤ ８０５５６）を入れ、ｓＥＨ ＢａｃＭａｍウイルス３０μＬを添加する。細胞を静かに混合し、次いで、３７℃で５％ＣＯ2にて２４時間インキュベートする。
【０２０６】
・細胞をトリプシン処理してそれらを増殖フラスコから離し、ＰＢＳで１回洗浄し、次いで、フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ／Ｆ１２（Media Prep labから）５ｍＬに再懸濁する。Ｃｅｄｅｘ ＡＳ20（Innovatisから）を使用してカウントされる細胞密度は、約３×１０5細胞／ｍＬ（＝３００細胞／μＬ）である。
【０２０７】
・次いで、細胞をＤＭＥＭ／Ｆ１２で５.１細胞／μＬに希釈し、この細胞懸濁液の９８μＬ／ウェル（＝５００細胞／ウェル）をアッセイプレート（９６ウェル、透明なポリスチレン製、平底；Whatmanから、カタログ番号７７０１−１３５０）に移す。
【０２０８】
・次いで、アッセイプレート中にて該細胞に希釈した試験化合物２μＬを添加する。該反応プレートを静かに振盪し、室温で３０分間インキュベートし、その後、基質溶液１０μＬを添加する（基質溶液は、１４,１５−ＥＥＴ（Cayman Chemicalから、カタログ番号５０６５１）１.２４μＬをＤＭＥＭ／Ｆ１２（８.２４μＬ）で希釈することによって調製される）。次いで、該アッセイプレートを室温で１時間インキュベートする。
【０２０９】
・１時間の反応後、反応混合物を試料希釈バッファーで３倍希釈し（例えば、反応混合物１１０μＬに２２０μＬを加え）、十分に混合し、５００ｒｐｍで５分間回転させる。
【０２１０】
・次いで、希釈した反応混合物１００μＬを反応プレートからＥＬＩＳＡプレートへ移し、キットに添付された説明書に従ってＥＬＩＳＡを行う。
【０２１１】
・次いで、ＩＣ５０およびｐＩＣ５０を算出する。ＩＣ５０は、１４,１５−ＤＨＥＴ濃度を使用して、または、阻害％［阻害％＝１００＊(１−(試料ＤＨＥＴ−細胞０個のＤＨＥＴ)／(細胞５００個のＤＨＥＴ−細胞０個のＤＨＥＴ)］を使用して、直接算出することができる。
【０２１２】
・まず、ＤＭＳＯ原液中にて０.５ｍＭの濃度で化合物を調製し、次いで、必要に応じて希釈して所望のアッセイ濃度を達成する。阻害曲線のために、３倍段階希釈液を使用して化合物を希釈し、９種類の濃度（例えば、１０μＭ〜１.５ｎＭ）で試験する。ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅおよびＸＬｆｉｔを使用して曲線を解析し、結果をｐＩＣ５０値として表す。
【０２１３】
生物活性結果
上記にて例示した化合物の全てをｓＥＨ阻害剤としての活性について試験した。特定の化合物についてのアッセイを２回以上行った場合、それらの活性に関する以下の結論は個々の実験の平均に基づく。例示した化合物の全てが、０.１〜１０,０００ｎＭの範囲のＩＣ５０を有することが判明した。
【０２１４】
使用方法
本発明の化合物は、ｓＥＨ酵素を阻害し、基礎症状がｓＥＨ関与に（少なくとも一部）起因する症状の治療において、または基礎症状がｓＥＨ関与に（一部であっても）起因しない場合でさえｓＥＨ阻害が若干の臨床的有効性をもたらす症状において、有用であり得る。かかる症状の例としては、高血圧症、臓器不全／損傷（心不全、腎不全、および肝不全を含む）、心臓・腎臓線維症、末梢血管疾患（虚血性四肢疾患、間欠性跛行、内皮機能不全、勃起機能不全、レイノー病、および糖尿病性脈管障害（例えば、網膜症）を含む）、アテローム血栓性障害（冠動脈疾患、冠動脈痙攣、狭心症、脳卒中、心筋虚血、心筋梗塞、および高脂血症を含む）、代謝障害（糖尿病を含む）、および炎症性障害（関節炎、炎症性疼痛、過活動性膀胱、喘息、およびＣＯＰＤを含む）が挙げられる。したがって、別の態様では、本発明は、かかる症状を治療する方法を対象とする。
【０２１５】
本態性高血圧症は、一般に、腎機能障害、内皮機能障害、心筋機能障害、および勃起機能障害のような重大な末端臓器障害の発症に関与する。かかる症状は、全身動脈血圧の上昇により「二次的に」生じる。二次的症状は、根本（「第一」）原因の治療によって予防され得る。したがって、別の態様では、本発明は、かかる二次的症状を予防する方法を対象とする。
【０２１６】
心不全は、心拍出力低下を特徴とする複合型の不均一な障害であり、心臓が身体の灌流要求を満たすことができないようになる。心臓炎症誘発性サイトカイン動員および不適応な心肥大、線維症およびアポトーシス／壊死は、心不全の進行に関連する因子である。本発明の化合物は、このような状態を治療する方法を対象とする。
【０２１７】
加えて、ｓＥＨは、間接的に、ＥＥＴｓに対するその効果によって血小板機能の調節に関与する。血小板凝集を阻害する薬物は、罹患している心血管アテローム性動脈硬化性疾患の患者における心筋梗塞および脳卒中のようなアテローム血栓事象のリスクを減少させると考えられる。したがって、別の態様では、本発明は、最近の心筋梗塞、脳卒中、一過性脳虚血発作、不安定性狭心症またはアテローム性動脈硬化症の病歴を持つ患者における心筋梗塞および脳卒中のようなアテローム血栓事象を予防する方法を対象とする。
【０２１８】
上記の治療方法および予防方法は、それを必要とする患者に本発明の化合物の安全かつ有効な量を投与することを含む。
【０２１９】
本明細書で使用する場合、症状に関連する「治療」とは、（１）治療される症状または治療される症状の１種類以上の生物学的現象の寛解または予防、(２）（ａ）治療される症状を引き起こすかまたは該症状の原因となる生物学的カスケードにおける１つまたはそれ以上の点の干渉または（ｂ）治療される症状の１種類以上の生物学的現象の干渉、または（３）治療される症状に伴う１種類以上の症状または影響の軽減を意味する。
【０２２０】
上記で示す場合、症状の「治療」は、症状の予防を包含する。当業者には当然のことながら、「予防」とは、絶対的な用語ではない。医学において、「予防」とは、症状またはその生物学的現象の可能性または重篤度を実質的に減少させるか、またはかかる症状またはその生物学的現象の発症を遅延させる薬物の予防的投与をいうものと解される。
【０２２１】
本明細書で使用する場合、本発明の化合物または他の医薬的に活性な剤に関連する「安全かつ有効な量」とは、正しい医学的判断の範囲内で、治療される症状の好ましい変更を有意に誘発するのに十分であるが重篤な副作用を回避できるほど低い（妥当な利益／リスク比の）化合物の量を意味する。本発明の化合物の安全かつ有効な量は、選択された特定の化合物（例えば、化合物の効力、有効性および半減期を考慮）；選択された投与経路；治療される症状；治療される症状の重篤度；治療を受ける患者の年齢、大きさ、体重および健康状態；治療を受ける患者の病歴；治療の期間；併用療法の性質；所望の治療効果；および同類の因子によって異なるが、それにもかかわらず、当業者によって決定され得る。
【０２２２】
本明細書で使用する場合、「患者」とは、ヒトまたは他の動物をいう。
【０２２３】
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の両方を含むいずれの適切な投与経路によっても投与され得る。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が挙げられる。非経口投与とは、経腸、経皮または吸入以外の投与経路をいい、典型的には、注射または輸液によるものである。非経口投与としては、静脈内、筋肉内および皮下の注射または輸液が挙げられる。吸入とは、口を介して吸入されるか鼻道を介して吸入されるかにかかわらず患者の肺中に投与されることをいう。局所投与としては、皮膚への適用、ならびに眼内投与、耳投与、膣内投与および鼻腔内投与が挙げられる。
【０２２４】
本発明の化合物は、１回、または多数の投与が所定の期間に様々な時間間隔で施される投与計画に従って、投与され得る。例えば、投与は、１日１回、２回、３回または４回施され得る。投与は、所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を永久に維持するために、施され得る。本発明の化合物に好適な投与計画は、当業者が決定することができる吸収、分布および半減期のような該化合物の薬物動態学的特性に依存する。加えて、投与量およびこのような計画が施される期間を含む好適な投与計画は、本発明の化合物については、治療される症状、治療される症状の重篤度、治療を受ける患者の年齢および健康状態、治療を受ける患者の病歴、併用療法の性質、選択された特定の投与経路、所望の治療効果、および当業者の知識および専門的技術の範囲内の同類のファクターに依存する。また、このような当業者にとって当然のことながら、好適な投与計画は、該投与計画に対する個々の患者の反応を鑑みて、または個々の患者が変更を必要とする場合には徐々に、調節を必要とするかもしれない。典型的な１日投与量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲である。
【０２２５】
また、本発明の化合物は、プロドラッグとして投与することができる。本明細書で使用する場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者への投与後にインビボで最終的に本発明の化合物を遊離する、該化合物の機能的誘導体である。プロドラッグとしての本発明の化合物の投与によって、当業者は、下記事象のうち１つ以上を行うことができるようになる：（ａ）インビボで該化合物の発現を変えること；（ｂ）インビボで該化合物の作用期間を変えること；（ｃ）インビボで該化合物の輸送または分布を変えること；（ｄ）インビボで該化合物の溶解性を変えること；および（ｅ）該化合物によってもたらされる副作用または他の問題を回避すること。プロドラッグの製造に使用される典型的な機能的誘導体は、インビボで化学的または酵素的に開裂される化合物の変更を含む。リン酸塩、アミド、エステル、チオエステル、炭酸塩、およびカルバミン酸塩の調製を含むかかる変更は当業者に周知である。
【０２２６】
組成物
本発明の化合物は、必ずではないが通常、患者への投与前に医薬組成物に製剤化されるであろう。したがって、別の態様では、本発明は、本発明の化合物および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
【０２２７】
本発明の医薬組成物は、バルク形態で調製および包装され得、この場合、本発明の化合物の安全かつ有効な量が抽出され得、次いで、例えば散剤、シロップ剤および注射液剤でもって患者に投与され得る。別法として、本発明の医薬組成物は、単位投与剤形で調製および包装され得、この場合、各々の物理的に個別のユニットは、本発明の化合物の安全かつ有効な量を含有する。単位投与剤形で調製される場合、本発明の医薬組成物は、典型的には、１ｍｇ〜１０００ｍｇを含有する。
【０２２８】
本発明の医薬組成物は、典型的には、１種類の本発明の化合物を含有する。しかしながら、実施態様によっては、本発明の医薬組成物は、２種類以上の本発明の化合物を含有する。例えば、実施態様によっては、本発明の医薬組成物は、２種類の本発明の化合物を含有する。加えて、本発明の医薬組成物は、１種類以上のさらなる医薬活性化合物を含むことができる。反対に、本発明の医薬組成物は、典型的には、２種類以上の医薬上許容される賦形剤を含有する。しかしながら、実施態様によっては、本発明の医薬組成物は、１種類の医薬上許容される賦形剤を含有する。
【０２２９】
本明細書で使用する場合、「医薬上許容される賦形剤」とは、医薬組成物に形態または一貫性を与えることに関与する医薬上許容される物質、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、患者に投与した場合の本発明の化合物の効力を実質的に減少させる相互作用および医薬上許容されない医薬組成物をもたらす相互作用が回避されるように、混ぜ合わせた場合に医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。加えて、各賦形剤は、もちろん、それを医薬上許容できるものにするのに十分に高い純度のものでなければならない。
【０２３０】
本発明の化合物および医薬上許容される賦形剤は、典型的には、所望の投与経路による患者への投与に適した投与剤形に製剤化されるであろう。例えば、投与剤形としては、以下のものが挙げられる：（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、乳剤、サシェ剤およびカシェ剤のような経口投与に適したもの；（２）滅菌液剤、懸濁剤、および復元用散剤のような非経口投与に適したもの；（３）経皮パッチ剤のような経皮投与に適したもの；（４）坐剤のような直腸投与に適したもの；（５）エアゾール剤および液剤のような吸入に適したもの；ならびに（６）クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、液剤、ペースト剤、スプレー剤、フォーム剤およびゲル剤のような局所投与に適したもの。
【０２３１】
好適な医薬上許容される賦形剤は、選ばれた個々の投与剤形によって異なるであろう。加えて、好適な医薬上許容される賦形剤は、それらが組成物において役割を果たすことが可能な特定の機能で選ばれ得る。例えば、ある種の医薬上許容される賦形剤は、均一な投与剤形の生成を促進することができるそれらの能力で選ばれ得る。ある種の医薬上許容される賦形剤は、安定な投与剤形の生成を促進することができるそれらの能力で選ばれ得る。ある種の医薬上許容される賦形剤は、一旦患者に投与されると一の臓器または身体の一の部分から別の臓器または身体の別の部分への本発明の化合物の運搬または輸送を促進することができるそれらの能力で選ばれ得る。ある種の医薬上許容される賦形剤は、患者コンプライアンスを高めることができるそれらの能力で選ばれ得る。
【０２３２】
好適な医薬上許容される賦形剤としては、以下の種類の賦形剤が挙げられる：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、香味マスキング剤、着色剤、凝固防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定化剤、界面活性剤および緩衝剤。当業者には当然のことながら、ある種の医薬上許容される賦形剤は、２種類以上の機能を果たすことがあり、製剤中に存在する賦形剤の量および製剤中に存在する他の成分によって別の機能を果たすことがある。
【０２３３】
当業者は、本発明において使用するのに適当な量の好適な医薬上許容される賦形剤を選択することができる知識および技術を有する。加えて、医薬上許容される賦形剤を記載しており、好適な医薬上許容される賦形剤を選択するのに有用であり得る、当業者に入手可能な多くのリソースがある。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Company）、The Handbook of Pharmaceutical Additives（Gower Publishing Limited）、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients（the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press）が挙げられる。
【０２３４】
本発明の医薬組成物は、当業者に知られている技術および方法を使用して製造される。当該技術分野で一般的に使用される方法のいくつかは、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Company）に記載されている。
【０２３５】
一の態様では、本発明は、本発明の化合物の安全かつ有効な量および希釈剤または充填剤を含む錠剤またはカプセル剤のような固体経口投与剤形を対象とする。好適な希釈剤および充填剤としては、ラクトース、シュークロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）、硫酸カルシウム、および第二リン酸カルシウムが挙げられる。経口固体投与剤形は、さらに、結合剤を含むことができる。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）が挙げられる。経口固体投与剤形は、さらに、崩壊剤を含むことができる。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。経口固体投与剤形は、さらに、滑沢剤を含むことができる。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが挙げられる。
【国際調査報告】
2011500594.tif 000144
2011500594.tif 000145