(57)【要約】  リアルタイムでヒトまたは動物にて物質をモニターリングする装置であって、時系列の物質レベルの測定値を提供するセンサーであり、前記測定値が前記ヒトまたは動物の一部における前記物質の推論レベルを示すセンサーと、相互作用多重モデル戦略をシステムモデルに適用して物質レベル測定値から推論物質レベルの組み合わされた推定値を予測するプロセッサーとを備える装置。物質はグルコースであってよい。装置は、適用される組み合わされた推定量を提供するために、前記相互作用多重モデル戦略をシステムモデルに使用して前記物質を制御するために適合させてもよい（本願の図１ａ）。【特許請求の範囲】
【請求項１】
リアルタイムでヒトまたは動物にて物質をモニターリングするための装置であって、
時系列の物質レベルの測定値を提供するセンサーであり、前記測定値が前記ヒトまたは動物の一部における前記物質の推論レベルを示すセンサーと、
以下の段階、すなわち、
第1のシステムモデルを用いて、前記測定物質レベルから前記推論物質レベルの第1の推定値を算出する段階と、
第2のシステムモデルを用いて、前記測定物質レベルから前記推論物質レベルの第2の推定値を算出する段階であり、前記第2のシステムモデルが前記第1のシステムモデルの変形形態である段階と、
第1および第2の推定値の組合せに基づく、推論物質レベルの組み合わされた推定値を予測する段階と
を行うように適合されるプロセッサーを備える装置。
【請求項２】
プロセッサーが、前記グルコースレベルを正確に予測する前記モデルそれぞれにおける、それぞれの確率を表す関連する混合確率に従って各推定値を重み付けすることによって、組み合わされた推定値を算出するように適合される、請求項1に記載の装置。
【請求項３】
プロセッサーが、前記モデルそれぞれにおける、それぞれの前記予測グルコースレベル測定値と前記センサーから得られた前記グルコースレベル測定値との間の差に反応して前記混合確率を更新するようにさらに適合される、請求項2に記載の装置。
【請求項４】
プロセッサーが、状態推定器であり、かつそれぞれのモデルの状態ベクトルを定義するように適合され、状態ベクトルが、関連する不確かさをそれぞれ有する変数セットを含み、変数セットが、物質レベルの未解明の変化を表す変数を含み、各モデルが前記物質レベルの未解明の変化における異なる標準偏差を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の装置。
【請求項５】
使用者からの入力を受け取るため、および/または装置の状態を表示するためのユーザーモニターをさらに備える、請求項1から4のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６】
センサーが、物質を静脈内、皮下および/または皮内で測定する、請求項1から5のいずれか一項に記載の装置。
【請求項７】
モニターされる物質がグルコースであり、システムモデルがグルコース調節モデルである、請求項1から6のいずれか一項に記載の装置。
【請求項８】
グルコース調節モデルが前記ヒトまたは動物の血液中のグルコース動態のサブモデルおよび細胞間のグルコース動態のサブモデルを含み、前記推論物質レベルが前記血液中の前記グルコースレベルを含み、前記物質レベル測定値が細胞間のグルコースレベルの測定値を含む、請求項7に記載の装置。
【請求項９】
組み合わされた推定値または組み合わされた将来のグルコースレベルの推定値が、プリセットされた低血糖閾値に満たないまたはプリセットされた高血糖閾値を超えるときに作動されるリアルタイムアラームをさらに備える、請求項7または8に記載の装置。
【請求項１０】
リアルタイムでヒトまたは動物にて物質をモニターリングする装置であって、
時系列の物質レベルの測定値を提供するセンサーであり、前記測定値が前記ヒトまたは動物の一部における前記物質の推論レベルを示すセンサーと、
相互作用多重モデル戦略をシステムモデルに適用して物質レベル測定値から推論物質レベルの組み合わされた推定値を予測するプロセッサーとを備える装置。
【請求項１１】
リアルタイムでヒトまたは動物にて物質をモニターリングする装置であって、
時系列の物質レベルの測定値を提供するセンサーであり、前記測定値が前記ヒトまたは動物の一部において前記物質の推論レベルを示すセンサーと、
少なくとも2つのグルコースレベルモデルのそれぞれ1つに対する変数セットをそれぞれ含む少なくとも2つの状態ベクトルを構成する段階であり、前記状態ベクトルは前記少なくとも2つのモデルの状態を表し、前記状態ベクトルはまた、経時的なグルコースレベルの変化における不確かさを表す変数を含み、前記変数のそれぞれは、関連する確率分布を有する段階、
前記確率分布および前記状態ベクトルを用いて、前記グルコースレベルの値を予測する段階、
前記モデルそれぞれの予測グルコースレベル測定値と前記センサーから得られたグルコースレベル測定値との間の差に反応して前記状態ベクトルの値を更新する段階、
前記モデルそれぞれにおける、それぞれの前記予測グルコースレベル測定値と前記センサーから得られた前記グルコースレベル測定値との間の差に反応して前記グルコースレベルを正確に予測する前記モデルそれぞれにおける、それぞれの確率を表す混合確率を更新する段階、および
前記ヒトまたは動物の、組み合わされた予測グルコースレベル測定値を、前記更新される混合確率に従って前記グルコースレベルモデルからの出力を組み合わせることによって決定する段階
を行うように適合されたプロセッサーとを備える装置。
【請求項１２】
ヒトまたは動物における物質のリアルタイム制御のための装置であって、
請求項1から11のいずれか一項に記載のリアルタイムモニターリング用装置と、
プロセッサーからのコマンドに応答して使用者に指定量の薬剤を送達するディスペンサーとを備え、
プロセッサーは、前記指定量の薬剤を、組み合わされた推定値または組み合わされた予測グルコースレベル測定値を所望の値と一致させるのに必要な薬剤の量として算出するように適合される装置。
【請求項１３】
プロセッサーが、リアルタイムモニターリング用の装置で使用されたモデルを用いて、前記指定量を算出するように適合される、請求項12に記載の装置。
【請求項１４】
ヒトまたは動物における物質のリアルタイム制御のための装置であって、
時系列の物質レベルの測定値を提供するセンサーであり、前記測定値が前記ヒトまたは動物の一部において前記物質の推論レベルを示すセンサーと、
前記推論レベルの推定値を算出するように適合されるプロセッサーと、
プロセッサーからのコマンドに応答して、使用者に指定量の薬剤を送達するためのディスペンサーとを備え、
プロセッサーが、
第1のシステムモデルを用いて、薬剤の前記指定量の第1の推定値を算出する段階と、
第2のシステムモデルを用いて、薬剤の前記指定量の第2の推定値を算出する段階であり、前記第2のシステムモデルは前記第1のシステムモデルの変形形態である段階と、
第1および第2の推定値の組合せに基づく、薬剤の前記指定量の組み合わされた推定値を算出する段階とを行うことによって、
前記指定量の薬剤を前記推論レベルの推定値を所望の値と一致させるのに必要な薬剤の量として算出するのに適合される装置。
【請求項１５】
前記推論レベルの推定値を算出するのに適合される前記プロセッサーが、請求項1から11のいずれか一項に規定のプロセッサーである、請求項14に記載の装置。
【請求項１６】
物質がグルコースであり、ディスペンサーがインスリン、グルカゴンもしくは類似の薬剤またはそれらの合剤を送達する、請求項12から15のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１７】
ヒトまたは動物の体内でグルコースを制御する装置であって、
請求項1から11のいずれか一項に記載のリアルタイムモニターリング用の装置と、
適用される推奨インスリンボーラスを表示するためのユーザーインターフェースを備え、
推奨インスリンボーラスが、組み合わされた推定値を所望のグルコース値と一致させるのに必要な薬剤の量としてプロセッサーによって算出される装置。
【請求項１８】
所望のグルコース値が、値の軌道を定義するように経時的に変わる、請求項16または17に記載の装置。
【請求項１９】
プロセッサーが、必要とされる薬剤の量を決定するために、相互作用多重モデル戦略をグルコース調節モデルに適用する、請求項16から18のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２０】
生きているヒトまたは動物におけるリアルタイム物質モニターリングの方法であって、
センサーから時系列の物質レベル測定値を入力する段階であり、前記物質レベル測定値が前記ヒトまたは動物の一部において前記物質の推論レベルを示す段階と、
第1のシステムモデルを用いて、前記測定物質レベルから前記推論物質レベルの第1の推定値を算出する段階と、
第2のシステムモデルを用いて、前記測定物質レベルから前記推論物質レベルの第2の推定値を算出する段階であり、前記第2のシステムモデルは前記第1のシステムモデルの変形形態である段階と、
第1および第2の推定値の組合せに基づく、推論物質レベルの組み合わされた推定値を予測する段階とを含む方法。
【請求項２１】
カルマンフィルターを適用する段階を含む、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
各推定値が、複数の推定値を組み合わせるとき、前記グルコースレベルを正確に予測する前記モデルそれぞれにおける、それぞれの確率を表す混合確率に従って重み付けされる、請求項21または22に記載の方法。
【請求項２３】
前記モデルそれぞれにおける、それぞれの前記予測グルコースレベル測定値と、前記センサーから得られた前記グルコースレベル測定値との間の差に反応して前記混合確率を更新する段階を含む、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
モデル確率から混合確率を決定する段階を含む、請求項22または23に記載の方法。
【請求項２５】
各モデルの状態ベクトルを定義する段階を含み、状態ベクトルが、関連する不確かさをそれぞれ有する変数セットを含み、変数セットが物質レベルの未解明の変化を表す変数を含み、各モデルが前記物質レベルの未解明の変化における異なる標準偏差を有する、請求項20から24のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
モニターされる物質がグルコースであり、システムモデルがグルコース調節モデルである、請求項20から25のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
グルコース調節モデルが、前記ヒトまたは動物の血液中のグルコース動態のサブモデルおよび細胞間のグルコース動態のサブモデルを含み、前記推論物質レベルが前記血液中の前記グルコースレベルを含み、前記物質レベル測定値が細胞間のグルコースレベルの測定値を含む、請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
グルコース調節モデルが、インスリン吸収のサブモデル、インスリン作用のサブモデルおよび腸管吸収のサブモデルをさらに含む、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
グルコースレベルを静脈内、皮下および/または皮内で測定する段階を含む、請求項26から28のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
各モデルの状態ベクトルを定義する段階を含み、状態ベクトルが、関連する不確かさをそれぞれ有する変数セットを含み、変数セットがグルコースレベルの未解明の変化を表す変数を含み、各モデルがグルコースレベルの未解明の変化における異なる標準偏差を有する、請求項26から29のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
生きているヒトまたは動物におけるリアルタイム物質モニターリングの方法であって、
センサーから時系列の物質レベル測定値を入力する段階であり、前記物質レベル測定値が前記ヒトまたは動物の一部において前記物質の推論レベルを示す段階と、
前記測定物質レベルから前記推論物質レベルを推定するシステムモデルを定義する段階と、
相互作用多重モデル戦略をシステムモデルに適用に、推論物質レベルについての複数の推定値を提供する段階と、
複数の推定値を組み合わせて、推論物質レベルの組み合わされた推定値を得る段階とを含む方法。
【請求項３２】
生きているヒトまたは動物におけるリアルタイムグルコースモニターリングの方法であって、
時系列のグルコースレベル測定値をグルコースセンサーから入力する段階と、
少なくとも2つのグルコースレベルモデルのそれぞれ1つに対する変数セットをそれぞれ含む少なくとも2つの状態ベクトルを構成する段階であり、前記状態ベクトルが前記少なくとも2つのモデルの状態を表し、前記状態ベクトルはまた、経時的なグルコースレベルの変化における不確かさを表す変数を含み、前記変数のそれぞれは、関連する確率分布を有する段階と、
前記確率分布および前記状態ベクトルを用いて、前記グルコースレベルの値を予測する段階と、
前記モデルそれぞれの予測されるグルコースレベル測定値と前記センサーから得られたグルコースレベル測定値との間の差に反応して前記状態ベクトルの値を更新する段階と、
前記モデルそれぞれの前記予測されるグルコースレベル測定値と前記センサーから得られた前記グルコースレベル測定値との間の差に反応して前記グルコースレベルを正確に予測する前記モデルそれぞれにおける、それぞれの確率を表す混合確率を更新する段階と、
前記更新される混合確率に従って前記グルコースレベルモデルからの出力を組み合わせることによって、前記ヒトまたは動物の、組み合わされた予測されるグルコースレベル測定値を決定する段階とを含む方法。
【請求項３３】
第1の状態ベクトルの値を用いて、第2の前記状態ベクトルを修正し、それによって前記モデル間の遷移を表す段階をさらに含む、請求項32に記載の方法。
【請求項３４】
ヒトまたは動物における物質のリアルタイム制御のための方法であって、
請求項20から33のいずれか一項に記載のリアルタイムモニターリングを用いて、組み合わされた推定値を算出する段階と、
組み合わされた推定値を所望の値と一致させるのに必要な薬剤の量として、薬剤の指定量を算出する段階と、
前記指定量の薬剤を使用者に送達する段階とを備える方法。
【請求項３５】
リアルタイムモニターリング段階で使用したモデルを用いて、前記指定量を算出する段階を含む、請求項34に記載の方法。
【請求項３６】
ヒトまたは動物における物質のリアルタイム制御のための方法であって、
時系列の物質レベルの測定値を提供する段階であり、前記測定値が前記ヒトまたは動物の一部において前記物質の推論レベルを示す段階と、
前記推論レベルの推定値を算出する段階と、
薬剤の指定量を、前記推論レベルの推定値を所望の値と一致させるのに必要な薬剤の量となるように算出する段階であり、
第1のシステムモデルを用いて、薬剤の前記指定量の第1の推定値を算出すること、
第1のシステムモデルの変形形態である第2のシステムモデルを用いて、薬剤の前記指定量の第2の推定値を算出すること、
前記推定値の組合せに基づく薬剤の前記指定量を算出することによる段階と、
前記指定量の薬剤を使用者に送達する段階とを含む方法。
【請求項３７】
請求項20から33のいずれか一項に記載のリアルタイムモニターリングを用いて、前記推論レベルの前記推定値を算出する段階を含む、請求項36に記載の方法。
【請求項３８】
ヒトまたは動物の体内でグルコースを制御する方法であって、
請求項20から33のいずれか一項に記載のリアルタイムモニターリングを用いて、組み合わされた推定値を算出する段階と、
適用される推奨インスリンボーラスをユーザーインターフェース上で表示する段階とを含み、
推奨インスリンボーラスが、組み合わされた推定値を所望のグルコース値と一致させるのに必要な薬剤の量としてプロセッサーによって算出される方法。
【請求項３９】
作動の際に、請求項20から38の方法を実行するコンピュータプログラムコードを保持する担体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、ヒトまたは動物の体内で、例えば、グルコースなどの物質のレベルをモニターリングおよび制御することに関する。
【背景技術】
【０００２】
インスリンは、狭い生理的範囲内で血漿グルコース濃度を維持するために膵臓によって非常に制御されたやり方で分泌される。1型糖尿病では、インスリンは、基礎のおよび食後のインスリンの必要性を模倣するために外因的に投与される。標準的治療は、血中グルコース自己測定によって裏付けられた、短時間および長時間作用性インスリン類似体の合剤を用いた複数回のインスリン注射に基づく。インスリン持続皮下注入(CSII)による治療、すなわち、インスリンポンプを用いた治療が増加している。
【０００３】
連続グルコースモニターリングは、糖尿病を有する対象においてグルコース制御を改善する見込みがある(D.C.Klonoff. Continuous Glucose Monitoring:Roadmap for 21st century diabetes therapy. Diabetes Care 28巻(5号):1231〜1239頁、2005年)。新規な低侵襲性および非侵襲性の技法が開発されている。米国特許第5086229号および米国特許第5497772号などの例を参照のこと。
【０００４】
新規な低侵襲性および非侵襲性の測定技法の開発を支持して、データ処理を助ける一連の数学的方法が提案されてきた。データ処理は、グルコースセンサーの測定が通常、間質液、皮膚液、または涙液中など、血漿と異なる液体中で普通に行われることによって混乱される。血漿と測定液体との間での移動の動態特性は、血漿と測定液体との間に遅延をもたらす(K.Rebrin、G.M.Steil、W.P.Van Antwerp、およびJ.J.Mastrototaro. Subcutaneous glucose predicts plasma glucose independent of insulin:implications for continuous monitoring. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism 277巻(3号):E561-E571、1999年)。したがって、血漿グルコースと測定液体中のグルコースとの比は経時的に変化し、適切な技法は、測定誤差を除去することのほかに、血漿グルコースの推定値をセンサー測定値から算出する必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第5086229号
【特許文献２】米国特許第5497772号
【特許文献３】米国特許第6575905号
【特許文献４】米国特許第6572545号
【特許文献５】国際公開第02/24065号
【特許文献６】国際公開第97/28787号
【特許文献７】米国特許第5,497,772号
【特許文献８】米国特許第4055175号
【特許文献９】米国特許第4464170号
【特許文献１０】米国特許第2003/0208113号
【特許文献１１】米国特許第4,055,175号
【特許文献１２】米国特許第5325098号
【特許文献１３】米国特許第7079991号
【特許文献１４】米国特許第6876925号
【特許文献１５】欧州特許第1278564号
【特許文献１６】欧州特許出願第1725278号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】D.C.Klonoff. Continuous Glucose Monitoring: Roadmap for 21st century diabetes therapy. Diabetes Care 28巻(5号):1231〜1239頁、2005年
【非特許文献２】K.Rebrin、G.M.Steil、W.P.Van Antwerp、およびJ.J.Mastrototaro. Subcutaneous glucose predicts plasma glucose independent of insulin:implications for continuous monitoring. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism 277巻(3号):E561-E571、1999年
【非特許文献３】E.J.KnobbeおよびB.Buckingham「The extended Kalman filter for continuous glucose monitoring」(Diabetes Technol.Ther. 7巻(1号):15〜27頁、2005年)
【非特許文献４】R.Hovorka. Continuous glucose monitoring and closed-loop systems. Diabet.Med.23巻(1号):1〜12頁、2006年
【非特許文献５】R.S.Parker、F.J.Doyle、III、およびN.A.Peppas.The intravenous route to blood glucose control. IEEE Eng.Med.Biol.Mag.20巻(1号):65〜73頁、2001年
【非特許文献６】G.M.Steil、K.Rebrin、C.Darwin、F.Hariri、およびM.F.Saad. Feasibility of automating insulin delivery for the treatment of type 1 diabetes. Diabetes 55巻(12号):3344〜3350頁、2006年
【非特許文献７】R.Hovorka、V.Canonico、L.J.Chassin、U.Haueter、M.Massi-Benedetti、Federici M. Orsini、T.R.Pieber、H.C.Schaller、L.Schaupp、T.Vering、およびM.E.Wilinska. Nonlinear model predictive control of glucose concentration in subjects with type 1 diabetes. Physiol Meas.25巻(4号):905〜920頁、2004年
【非特許文献８】R.S.Parker、F.J.Doyle,III、およびN.A.Peppas. A model-based algorithm for blood glucose control in type I diabetic patients. IEEE Trans. Biomed.Eng 46巻(2号):148〜157頁、1999年
【非特許文献９】E.Mazor、A.Averbuch、Y.Bar-Shalom、およびJ.Dayan. Interacting multiple model methods in target tracking: A survey. IEEE Transactions on Aerospace and Electronic Systems 34巻(1号):103〜123頁、1998年
【非特許文献１０】D.S.BayardおよびR.W.Jelliffe. A Bayesian approach to tracking patients having changing pharmacokinetic parameters. J.Pharmacokinet.Pharmacodyn.31巻(1号):75〜107頁、2004年
【非特許文献１１】P.AbolmaesumiおよびM.R.Sirouspour. An interacting multiple model probabilistic data association filter for cavity boundary extraction from ultrasound images. IEEE Trans.Med.Imaging 23巻(6号):772〜784頁、2004年
【非特許文献１２】D.A.LinkensおよびM.Mahfouf.「Generalized Predictive Control with Feedforward (Gpcf) for Multivariable Anesthesia.」  International Journal Of Control 56巻(5号):1039〜1057頁、1992年
【非特許文献１３】M.MahfoufおよびD.A.Linkens.「Non-linear generalized predictive control (NLGPC) applied to muscle relaxant anaesthesia.」International Journal Of Control 71巻(2号):239〜257頁、1998年
【非特許文献１４】M.M.Struys、E.P.Mortier、およびSmet T.De.「Closed loops in anaesthesia.」Best.Pract.Res.Clin.Anaesthesiol.20巻(1号):211〜220頁、2006年
【非特許文献１５】V Sartori、P Schumacher、T Bouillon、M LuginbuehlおよびM Morari「On-line estimation of propofol pharmacodynamic parameters.」Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society (2005年)、1巻74〜7頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
拡張(線形)カルマンフィルターは、グルコースセンサーシグナルのデータ処理のための適当な計算媒体として提案されている。米国特許第6575905号、米国特許第6572545号、国際公開第02/24065号ならびにE.J.KnobbeおよびB.Buckingham「The extended Kalman filter for continuous glucose monitoring」(Diabetes Technol.Ther.7巻(1号):15〜27頁、2005年)を参照のこと。プロセスノイズは、カルマンフィルターに取り込まれている成分である。プロセスノイズは、他のモデル成分によって取り込まれず、測定誤差と異なるランダム外乱を表し、測定誤差は測定過程のランダム成分を記述している。プロセスノイズの特性は通常、実験データのレトロスペクティブ分析から得られる。しかし、プロセスノイズの特性、特に、分散は、モデリングから除外された生理的因子または生活習慣の要因によって時間的変動の影響を受けやすいこともある。例えば、食事摂取の後に、プロセスノイズは、空腹条件に適用可能なものと比較したやや高い分散を有する。標準カルマンフィルターは、プロセスノイズに固定値を用いるため、このような時間的変動について調整し補正することができない。
【０００８】
グルコースレベルをモニターリングするための他の周知の方法があり、例えば、国際公開第97/28787号は適応性のある数学モデルを使用し、米国特許第5,497,772号は、酵素センサーを用いて、グルコースレベルを検出する。
【０００９】
連続グルコースセンサーの分野の進歩は、連続モニター、制御アルゴリズム、およびインスリンポンプの組合せに基づく閉ループシステムの開発を促進している(R.Hovorka. Continuous glucose monitoring and closed-loop systems. Diabet.Med.23巻(1号):1〜12頁、2006年)。これは、人工膵臓として示される。元の概念は、70年代後期に導入され、例えば、米国特許第4055175号および米国特許第4464170号を参照のこと。
【００１０】
広範囲の制御アルゴリズムは、閉ループのやり方でインスリンを用量設定することが提案されており、Parkerらによる総説を参照のこと(R.S.Parker、F.J.Doyle,III、およびN.A.Peppas.The intravenous route to blood glucose control. IEEE Eng.Med.Biol.Mag.20巻(1号):65〜73頁、2001年)。2つの主なカテゴリー、すなわち、比例-積分-微分(PID)制御装置で具現される古典的なフィードバック制御(G.M.Steil、K.Rebrin、C.Darwin、F.Hariri、およびM.F.Saad. Feasibility of automating insulin delivery for the treatment of type 1 diabetes. Diabetes 55巻(12号):3344〜3350頁、2006年)、およびモデル予測制御(MPC)(R.Hovorka、V.Canonico、L.J.Chassin、U.Haueter、M.Massi-Benedetti、Federici M. Orsini、T.R.Pieber、H.C.Schaller、L.Schaupp、T.Vering、およびM.E.Wilinska. Nonlinear model predictive control of glucose concentration in subjects with type 1 diabetes. Physiol Meas.25巻(4号):905〜920頁、2004年)が使用されている。
【００１１】
カルマンフィルターはまた、閉ループグルコース制御に関する制御アルゴリズムの一部として用いられた(R.S.Parker、F.J.Doyle,III、およびN.A.Peppas. A model-based algorithm for blood glucose control in type I diabetic patients. IEEE Trans. Biomed.Eng 46巻(2号):148〜157頁、1999年)。線形カルマンフィルターも提案された。米国特許第6572545号を参照のこと。カルマンフィルターまたは(前述の)拡張カルマンフィルターは、グルコース可動域を追跡し予測する計算効率の高い手段を提供し、確率微分方程式によって表される生理学に基づいたグルコース調節モデルと組み合わせて用いられる。
【００１２】
グルコースレベルを制御する他の周知の方法があり、例えば、米国特許第2003/0208113号は、人が血中グルコースレベルをあらかじめ決められた限界の間に維持するのを支援するシステムを記載しており、米国特許第4,055,175号は、二次方程式および四次方程式に基づくモデルを用いたグルコース制御を記載している。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明によれば、生きているヒトまたは動物におけるリアルタイム物質モニターリングの方法であって、
時系列の物質レベル測定値をセンサーから入力する段階であり、前記物質レベル測定値が前記ヒトまたは動物の一部において前記物質の推論レベルを示している段階と、
第1のシステムモデルを用いて、前記推論物質レベルの第1の推定値を、前記測定物質レベルから算出する段階と、
第2のシステムモデルを用いて、前記推論物質レベルの第2の推定値を、前記測定物質レベルから算出する段階であり、前記第2のシステムモデルは前記第1のシステムモデルの変形形態である段階と、
第1および第2の推定値の組合せに基づく、推論物質レベルの組み合わされた推定値を予測する段階とを含む方法が提供される。
【００１４】
複数のモデルを用いることによって、その方法は、相互作用多重モデル戦略、すなわち、各モデルがシステムモデルの変形形態である2つ以上のモデルが定義され得る戦略を用いるとみなすことができる。すなわち、言い換えれば、本発明の他の態様によれば、生きているヒトまたは動物におけるリアルタイム物質モニターリングの方法であって、時系列の物質レベル測定値をセンサーから入力する段階であり、前記物質レベル測定値が前記物質の推論レベルを示す段階と、前記推論物質レベルを、前記測定物質レベルから推定するシステムモデルを定義する段階と、相互作用多重モデル戦略をシステムモデルに適用して、推論物質レベルの組み合わされた推定値を提供する段階とを含む方法を提供する。
【００１５】
組み合わされた推定値は、現在の推論物質レベルの組み合わされた推定値であっても将来の推論物質レベルの組み合わされた推定値であってもよい。
【００１６】
モデルの各変形形態は、異なるプロセスノイズを有し得る。先に説明したように、プロセスノイズは、他のモデル成分によって取り込まれないランダム外乱を表す。各モデルに対して、推論物質レベルの推定値およびプロセスノイズが、計算効率の高い方式で算出される。各モデルの推定値を組み合わせて、組み合わされた推論物質レベルの推定値を提供する。推定値を組み合わせるとき、各推定値は、好ましくは、関連する混合確率、すなわち、真値を表す推定値の確率に従って重み付けされる。言い換えれば、可能性が最も高いモデルが1つの場合、組み合わされた推定値がこのモデルに主として基づくように、このモデルは最も高い重み付けを与えられる。したがって、可能性が最も高いモデルが1つもない場合、重み付けは、全体的な推定値における、各モデルの、よりバランスの取れた代表値を与えるために調整することができる。前記混合確率は、前記モデルそれぞれにおける、それぞれの前記予測グルコースレベル測定値と前記センサーから得られた前記グルコースレベル測定値との間の差に反応して更新することができる。
【００１７】
異なるプロセスノイズを有するようにモデルを定義する代替として、相互作用多重モデル戦略によって定義される複数のモデルは、特定のモデル定数が異なってもよい。従来技術で記載したように、拡張カルマンフィルターは、特定のパラメータで非線形であるモデルに用いることができる。しかし、拡張カルマンフィルターは解に近似し、高度に非線形のモデルには、これは問題となり得る。相互作用多重モデル戦略を用いることは、いくつかのモデルの定義を可能にし、各モデルは非線形性を生じる固定されたレベルのパラメータにおいて異なる。これらのモデルは、(モデルが別々のレベルの非線形パラメータに限定されるにもかかわらず)近似法が必要でなく並行して作動し、最も適当なパラメータレベルが選択され得る。
【００１８】
相互作用多重モデル(IMM)戦略は、操作中の標的の、計算効率の高い追跡を可能にするために導入されている(E.Mazor、A.Averbuch、Y.Bar-Shalom、およびJ.Dayan. Interacting multiple model methods in target tracking:A survey. IEEE Transactions on Aerospace and Electronic Systems 34巻(1号):103〜123頁、1998年)。操作中の標的は、加速における一時的な可変性を特徴とし、加速は、事実上、プロセスノイズである。
【００１９】
レーダーおよびGPS追跡における使用に加えて(例えば、米国特許第5325098号、米国特許第7079991号および米国特許第6876925号を参照のこと)、生物医学分野において、IMM手法は動態パラメータをモニターするのに用いられ(D.S.BayardおよびR.W.Jelliffe. A Bayesian approach to tracking patients having changing pharmacokinetic parameters. J.Pharmacokinet.Pharmacodyn.31巻(1号):75〜107頁、2004年)、画像分野は、例えば、(P.AbolmaesumiおよびM.R.Sirouspour. An interacting multiple model probabilistic data association filter for cavity boundary extraction from ultrasound images. IEEE Trans.Med.Imaging 23巻(6号):772〜784頁、2004年)を参照のこと。
【００２０】
本出願人は、IMMが、例えば、前述のカルマンフィルターを用いるとき、物質モニターリングのプロセスノイズの時間的変動を処理するのに適していることを理解している。
【００２１】
モニターされる物質は、好ましくは、グルコースであり、モデルはグルコース調節モデルである。グルコースモニターリングについて、推論グルコースレベルは、直接測定できない血漿グルコース濃度となり得、測定されるグルコースレベルは細胞間のグルコースレベルとなり得る。グルコースレベルは、静脈内、皮下および/または皮内で測定することができる。
【００２２】
グルコース調節モデルは、5つのサブモデル、すなわち、インスリン吸収のサブモデル、インスリン作用のサブモデル、腸管吸収のサブモデル、グルコース動態のサブモデル、および細胞間のグルコース動態のサブモデルを含むことができる。あるいは、グルコース調節モデルは、例えば、グルコース動態のサブモデルおよび細胞間のグルコース動態のサブモデルなど、上記5つのモデルのサブセットからなることもあり、それらが相互作用して、例えば、血漿グルコース濃度などの推論グルコースレベルを、例えば、細胞間液中のグルコースレベルなどの測定されるグルコースレベルから予測する。
【００２３】
グルコースモニターリングについて、プロセスノイズは、未解明のグルコース流入の変化を表すことができる。相互作用多重モデル戦略は、モデルの各変形形態について定義することを含むことができ、状態ベクトルは関連する不確実性をそれぞれ有する変数セットを含む。変数セットは、到達可能な、到達不可能なおよび/または中間のコンパートメントにおけるグルコースの量を表す変数ならびにグルコースレベルの未解明の変化を表す変数を含むことができる。
【００２４】
あるいは、モニター対象となる物質は、麻酔の深度となり得る。麻酔の制御に関するより多くの情報および相互作用多重モデル戦略において用いることができる適当なモデルは、Aspect Medical Systems Incの欧州特許第1278564号および関連する欧州出願特許第1725278号から決定することができる。他の参考文献は、D.A.LinkensおよびM.Mahfouf.「Generalized Predictive Control with Feedforward (Gpcf) for Multivariable Anesthesia.」International Journal Of Control 56巻(5号):1039〜1057頁、1992年、M.MahfoufおよびD.A.Linkens.「Non-linear generalized predictive control (NLGPC) applied to muscle relaxant anaesthesia.」International Journal Of Control 71巻(2号):239〜257頁、1998年、M.M.Struys、E.P.Mortier、およびSmet T.De.「Closed loops in anaesthesia.」Best.Pract.Res.Clin.Anaesthesiol.20巻(1号):211〜220頁、2006年またはV Sartori、P Schumacher、T Bouillon、M LuginbuehlおよびM Morari「On-line estimation of propofol pharmacodynamic parameters.」Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society (2005年)、1巻74〜7頁である。
【００２５】
その方法は、カルマンフィルターを適用することを含むことができる。カルマンフィルターは、2つの異なる段階、すなわち、以前の時間ステップから得られた状態推定値を用いて、現在の時間ステップにおける状態の推定値を生成する予測段階および現在の時間ステップの測定値を用いて、現在の時間ステップに関する新規な、より正確な状態推定値に達するように予測段階から推定値を改良することを含む更新段階を有する。言い換えれば、その方法は、現在の時間ステップにおける状態の推定値を生成するために以前の時間ステップから得られた状態推定値を予測する段階および現在の時間ステップにおいて予測する段階から得られた推定値を改良するための測定値を用いて、推定値を更新して、現在の時間ステップの更新される状態推定値に到達する段階を含むことができる。共分散、すなわち、状態推定値の推定される正確さの測定は、推定値を改良するときに用いることができる。更新段階はまた、共分散を更新することをも含むことができる。
【００２６】
この方法は、さらに、混合確率の推定値を予測する段階および物質レベルの測定値に基づく混合確率の予測推定値を更新する段階を含むことができる。組み合わされた推定値は、好ましくは更新される混合確率の推定値を用いる。
【００２７】
その方法はさらに、様々なモデルを関連づける相互作用段階を含むことができる。相互作用段階は、モードの確率、すなわち、システムモデルが一方の変形モデルから他の変形モデルへ遷移する確率から混合確率を決定する段階を含むことができる。
【００２８】
本発明の他の態様によれば、生きているヒトまたは動物におけるリアルタイムグルコースモニターリングの方法であって、
時系列のグルコースレベル測定値をグルコースセンサーから入力する段階と、
少なくとも2つのグルコースレベルのモデルのそれぞれ1つに対する変数セットをそれぞれ含む、少なくとも2つの状態ベクトルを構成する段階であり、前記状態ベクトルが前記少なくとも2つのモデルの状態を表し、前記状態ベクトルはまた、経時的なグルコースレベルの変化における不確かさを表す変数を含み、前記変数のそれぞれは関連する確率分布を有する段階と、
前記確率分布および前記状態ベクトルを用いて、前記グルコースレベルの値を予測する段階と、
前記モデルそれぞれについて予測グルコースレベル測定値と前記センサーから得られたグルコースレベル測定値との間の差に反応して前記状態ベクトルの値を更新する段階と、
前記ヒトまたは動物について組み合わされた予測グルコースレベル測定値を、前記グルコースレベルを正しく予測する前記モデルそれぞれにおける、それぞれの確率を表す混合確率に従って、前記グルコースレベルモデルからの出力を組み合わせることによって決定する段階と、
前記モデルそれぞれにおける、それぞれの前記予測グルコースレベル測定値および前記センサーから得られた前記グルコースレベル測定値に反応して前記混合確率を更新することをさらに含む段階とを含む方法である。
【００２９】
その方法は、第1の状態ベクトルの値を用いて、第2の前記状態ベクトルを修正し、それによって前記モデル間の遷移を表す段階をさらに含むことができる。
【００３０】
他の態様によれば、リアルタイムでヒトまたは動物にて物質を制御する方法であって、
前述した推論物質レベルについて組み合わされた推定値を得る段階と、
推論物質レベルの所望の参照値を入力する段階と、
前記組み合わされた推定値を用いて、用量を算出して、前記所望の参照値を得る段階と、
前記用量を患者に適用する段階とを含む方法が提供される。
【００３１】
他の態様によれば、ヒトまたは動物における物質のリアルタイム制御のための方法であって、
前述のようにリアルタイムモニターリングを用いて、組み合わされた推定値を算出する段階と、
組み合わされた推定値を所望の値と一致させるために必要な薬剤の量として、薬剤の指定量を算出する段階と、
前記指定量の薬剤を使用者に送達する段階とを含む装置が提供される。
【００３２】
さらにまたはあるいは、指定量および/または用量の算出は、モニターリングに使用したものと類似する方法を用いて、算出することができ、組み合わされた推定値は他の任意の方法で算出することができる。
【００３３】
したがって、他の態様によれば、ヒトまたは動物における物質のリアルタイム制御のための方法であって、時系列の物質レベルの測定値を提供する段階であり、前記測定値が前記ヒトまたは動物の一部において前記物質の推論レベルを示す段階と、前記推論レベルの推定値を算出する段階と、薬剤の指定量を、第1のシステムモデルを用いて、薬剤の前記指定量の第1の推定値を算出することによって、前記推論レベルの推定値を所望の値と一致させるために必要な薬剤の量となるように算出する段階と、第2のシステムモデルを用いて、薬剤の前記指定量の第2の推定値を算出する段階であり、前記第2のシステムモデルは前記第1のシステムモデルの変形形態である段階と、前記推定値の組合せに基づいて薬剤の前記指定量を算出する段階と、薬剤の前記指定量を使用者に送達する段階とを含む方法が提供される。その方法は、前述のようにリアルタイムモニターリングを用いて、前記推論レベルの前記推定値を算出する段階をさらに含むことができる。
【００３４】
制御される物質はグルコースとなり得、適用される用量/薬剤はインスリン、グルカゴンもしくは類似の物質またはその組合せとなり得る。制御される物質は、麻酔深度、グルコースとなり得、適用される用量/薬剤は麻酔となり得る。
【００３５】
本発明の他の態様によれば、ヒトまたは動物の体内でグルコースを制御する方法であって、前述のようにリアルタイムモニターリングを用いて、組み合わされた推定値を算出する段階と、適用される推奨インスリンボーラスをユーザーインターフェース上で表示する段階とを含む方法が提供され、推奨インスリンボーラスが、組み合わされた推定値を所望のグルコース値と一致させるのに必要な薬剤の量としてプロセッサーで算出される。その方法は、前述の相互作用多重モデル戦略を用いて、適用するインスリンボーラスを算出する段階を含むことができる。
【００３６】
他の態様によれば、リアルタイムでヒトまたは動物にて物質をモニターリングするための装置であって、
時系列の物質レベルの測定値を提供するセンサーであり、前記測定値が前記ヒトまたは動物の一部において前記物質の推論レベルを示すセンサーと、
以下の段階、すなわち、
第1のシステムモデルを用いて、前記測定物質レベルから前記推論物質レベルの第1の推定値を算出する段階と、
第2のシステムモデルを用いて、前記推論物質レベルの第2の推定値を前記測定物質レベルから算出する段階であり、前記第2のシステムモデルが前記第1のシステムモデルの変形形態である段階と、
第1および第2の推定値の組合せに基づく、推論物質レベルの組み合わされた推定値を予測する段階とを行うように適合されるプロセッサーを備える装置が提供される。
【００３７】
複数のモデルを用いることによって、その方法は、相互作用多重モデル戦略、すなわち、各モデルはシステムモデルの変形形態である2つ以上のモデルが定義され得る戦略を用いるとみなすことができる。すなわち、言い換えれば、本発明の他の態様によれば、リアルタイムでヒトまたは動物にて物質をモニターリングするための装置であって、
時系列の前記物質レベルの測定値を提供するセンサーであり、前記測定値が前記ヒトまたは動物の一部において前記物質の推論レベルを示すセンサーと、
相互作用多重モデル戦略をシステムモデルに適用して、物質レベル測定値から推論物質レベルの組み合わされた推定値を提供するプロセッサーとを備える装置が提供される。
【００３８】
モニターされる物質は、好ましくはグルコースであり、モデルはグルコース調節モデルである。グルコースモニターリングについて、推論グルコースレベルは、直接測定できない血漿グルコース濃度となり得、測定されるグルコースレベルは細胞間のグルコースレベルとなり得る。グルコースレベルは、静脈内、皮下および/または皮内で測定することができる。
【００３９】
あるいは、モニター対象となる物質は麻酔の深度となり得る。
【００４０】
プロセッサーは、状態推定器となり得、相互作用多重モデル戦略はモデルの各変形形態について定義することを含むことができ、状態ベクトルは、関連する不確かさをそれぞれ有する変数セットを含む。変数セットは、到達可能な、到達不可能なおよび/または中間のコンパートメントにおけるグルコース量を表す変数ならびにグルコースレベルの未解明の変化を表す変数を含むことができる。
【００４１】
グルコース調節モデルは、5つのサブモデル、すなわち、インスリン吸収のサブモデル、インスリン作用のサブモデル、腸管吸収のサブモデル、グルコース動態のサブモデル、および細胞間のグルコース動態のサブモデルを含むことができる。あるいは、グルコース調節モデルは、例えば、グルコース動態のサブモデルおよび細胞間のグルコース動態のサブモデルなどの5つのモデルのサブセットからなることもある。
【００４２】
装置は、使用者からの入力、例えば、食事および運動の情報を受け取るためおよび装置の状態を表示するために、入力/出力インターフェースを有するユーザーモニターをさらに備えることができる。
【００４３】
装置は、組み合わされた推定値がプリセットされた低血糖閾値に満たないまたはプリセットされた高血糖閾値を超えるときに作動されるリアルタイムアラームをさらに備えることができる。
【００４４】
他の態様によれば、リアルタイムでヒトまたは動物にてグルコースをモニターリングするための装置であって、
グルコースレベルの推定値を提供する(入力または)連続グルコースセンサーと、
相互作用多重モデル戦略に基づくおよび連続グルコースセンサーによって得られたデータから最適なグルコースレベルの推定値を提供するために確率モデルを採用する最適な状態推定器とを備える装置が提供される。
【００４５】
相互作用多重モデル戦略は、標準または拡張カルマンフィルターを使用することができる。
【００４６】
装置は、グルコースレベルの独立した推定値を提供する1つまたは複数の追加のグルコースセンサーを含むことができる。少なくとも1つのセンサーは、静脈内でグルコースを測定することができる。少なくとも1つのセンサーは、皮下でグルコースを測定することができる。少なくとも1つのセンサーは、皮内でグルコースを測定することができる。
【００４７】
装置はさらに、使用者からの入力を受け取るためおよび装置の状態を表示するために入力/出力インターフェースを有するユーザーモニターを備えることができる。
【００４８】
装置は、最適なグルコース推定値をプリセットされた低血糖閾値に満たないまたはプリセットされた高血糖閾値を超えるときに作動されるリアルタイムアラームをさらに備えることができる。
【００４９】
装置は、相互作用多重モデル戦略を用いて、将来のグルコース値を予測し、かつ/またはプロセスノイズの推定値が事前定義された値を超えるときセンサーの非機能を示すことができる。
【００５０】
本発明の他の態様によれば、ヒトまたは動物におけるグルコースのリアルタイム制御のための装置であって、
時系列のグルコースレベルの測定値を提供するグルコースセンサーであり、前記測定値が血漿グルコース濃度を示すセンサーと、
相互作用多重モデル戦略をグルコース調節モデルに適用して、測定されるグルコースレベルから血漿グルコース濃度の組み合わされた推定値を提供するプロセッサーと、
プロセッサーからのコマンドに応答して指定量の薬剤を使用者に送達するためのディスペンサーを備え、
薬剤の指定量は、組み合わされた推定値を所望のグルコース値と一致させるのに必要な薬剤の量としてプロセッサーで算出される装置が提供される。
【００５１】
ディスペンサーは、インスリン、あるいはインスリンおよびグルカゴン、あるいはインスリンおよび他のグルコース制御物質を送達することができる。
【００５２】
本発明の他の態様によれば、ヒトまたは動物の体内でグルコースを制御する装置であって、
時系列のグルコースレベルの測定値を提供するグルコースセンサーであり、前記測定値は血漿グルコース濃度を示すセンサーと、
相互作用多重モデル戦略をグルコース調節モデルに適用して、測定されるグルコースレベルから血漿グルコース濃度の組み合わされた推定値を提供するプロセッサーと、
適用される推奨インスリンボーラスを表示するためのユーザーインターフェースとを備え、
推奨インスリンボーラスが、組み合わされた推定値を所望のグルコース値と一致させるのに必要な薬剤の量としてプロセッサーで算出される装置が提供される。
【００５３】
所望のグルコース値は、所望の値または設定値の軌道を定義するように経時的に変わり得る。軌道は、例えば、使用者からの入力を確定するユーザーインターフェースを経由して、使用者によってプロセッサーに入力され得る。
【００５４】
プロセッサーは、相互作用多重モデル戦略を用いて、血漿グルコース濃度の組み合わされた推定値を生成するモデルコンバイナーを備えることができ、相互作用多重モデル戦略を適用して必要とされる薬剤の量を決定する用量推定器を備えることができる。
【００５５】
本発明の他の態様によれば、リアルタイムでヒトまたは動物にて物質を制御する装置であって、
前記物質の推定値を受け取るための入力と、
過去の制御コマンドを受け取るための入力と、
前記物質の所望の設定値軌道を受け取るための入力と、
前記物質の最適な推定値を提供する相互作用多重モデル戦略と、
ほぼ同じ相互作用多重モデル戦略の使用により制御コマンドを前記物質の時間発展と関連づける最適な用量推定器と、
制御コマンドによって指定された薬剤の量を送達するディスペンサーとを備える装置が提供される。
【００５６】
相互作用多重モデル戦略は、標準カルマンフィルターまたは拡張カルマンフィルターを使用することができる。
【００５７】
制御される物質は、好ましくはグルコースであり、薬剤は、インスリンまたはインスリンおよびグルカゴンの合剤となり得る。
【００５８】
あるいは、制御対象となる物質は麻酔深度となり得、薬剤は麻酔となり得る。
【００５９】
設定値軌道は、事前定義することができ、例えば、使用者からの入力を確定するヘルスモニターから得ることができる。
【００６０】
本発明の他の態様によれば、リアルタイムでグルコースレベルを制御するための人工膵臓であって、
・グルコースレベルの推定値を提供する連続グルコースモニターと、
・相互作用多重モデル戦略に基づくおよび連続グルコースモニターによって得られたデータからグルコースレベルの最適な推定値を提供するためにグルコース調節の確率的生理モデルを採用する最適な状態推定器と、
・最適なグルコース推定器とほぼ同じグルコース調節の確率モデルおよび制御コマンドを決定するためのほぼ同じ相互作用多重モデル戦略を利用するグルコース制御器と、
・制御コマンドによって指定された薬剤の量を送達するディスペンサーとを備える人工膵臓が提供される。
【００６１】
人工膵臓は、移動可能な装置となり得る。ディスペンサーは、インスリンまたはインスリンおよびグルカゴンの合剤を注入することができる。ディスペンサーは、静脈内または皮下に薬剤を注入することができる。
【００６２】
人工膵臓は、グルコースレベルの独立した推定値を提供する1つまたは複数の追加のグルコースモニターを備えることができる。少なくとも1つのモニターは、静脈内でグルコースを測定することができる。少なくとも1つのモニターは、皮下でグルコースを測定することができる。
【００６３】
人工膵臓は、使用者からの入力を受け取るためおよび人工膵臓の状態を表示するために入力/出力インターフェースを有するユーザーモニターをさらに備えることができる。
【００６４】
相互作用多重モデル戦略は、標準カルマンフィルターまたは拡張カルマンフィルターを使用することができる。
【００６５】
人工膵臓は、任意またはすべての使用者によって誘発されたインスリンボーラス、食事、運動およびインスリン注入についての情報を受け取ることができる。この情報は、グルコース調節の生理モデルによって利用することができる。
【００６６】
本発明の他の態様によれば、基礎のインスリン注入、炭水化物対インスリン比、およびインスリン感受性を遡及的に推定するための方法であって、
・時系列のグルコースレベルの推定値を受け取る動作と、
・時系列の投与されたインスリン注入およびインスリンボーラスを受け取る動作と、
・グルコース調節の確率的生理モデルを採用する相互作用多重モデル戦略に時系列を提供して、基礎のインスリン注入、炭水化物対インスリン比、およびインスリン感受性の最適な推定値を提供する動作とを含む方法が提供される。
【００６７】
本発明の他の態様によれば、リアルタイムでインスリンボーラスを提案するための意志決定支援システムであって、
・グルコースレベルの推定値を提供する連続グルコースモニターと、
・グルコース調節の確率的生理モデルを採用して、相互作用多重モデル戦略に基づくおよび連続グルコースモニターによって得られたデータからグルコースレベルの最適な推定値を提供する最適状態推定器と、
・最適グルコース推定器と実質的に同じ、グルコース調節の確率モデルおよび実質的に同じ相互作用多重モデル戦略を利用して、インスリンボーラスを決定するグルコース制御器と、
・使用者からの入力を受け取るためおよび推奨インスリンボーラスを表示するための入力/出力インターフェースを有するユーザーモニターと、
・制御コマンドによって指定された薬剤の量を送達するディスペンサーとを備えるシステムが提供される。
【００６８】
意志決定支援システムは、使用者による確認に基づいてインスリンボーラスを送達するディスペンサーをさらに備えることができる。インスリンボーラスは食事のインスリンボーラスでも補正インスリンボーラスでもよい。
【００６９】
本発明はさらに、特に読み取り専用メモリ(ファームウェア)などのディスク、CD-ROMまたはDVD-ROM、プログラム式メモリなどのデータキャリア上で、または光信号キャリアまたは電気信号キャリアなどのデータキャリア上で上記方法を実施するためのプロセッサー制御コードを提供する。本発明の実施形態を実施するためのコード(および/またはデータ)は、Cなどの従来のプログラミング言語(インタプリタ型またはコンパイラ型)におけるソースコード,  目的コードまたは実行用コード、またはアセンブリコード、ASIC(特定用途向け集積回路)またはFPGA(フィールドプログラマブルゲートアレイ)をセットアップするまたは制御するコード、またはVerilog(商標)またはVHDL(超高速集積回路ハードウェア記述言語)などのハードウェア記述言語のためのコードを含むことができる。当業者が理解するように、かかるコードおよび/またはデータは互いに連動して複数の結合したコンポーネント間に分配させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１ａ】相互作用多重モデル戦略がどのように用いられ、グルコースレベルを推定するかを示す概要図である。
【図１ｂ】相互作用多重モデル戦略がどのように用いられて、グルコースレベルを推定し、この推定されたレベルに基づいて用量を決定するかを示す概要図である。
【図２】状態および共分散推定についての相互作用多重モデル戦略の使用に関与する段階を示すフローチャートである。
【図３】相互作用多重モデル戦略を用いて、患者においてグルコースレベルを制御するための人工膵臓の概要図である。
【発明を実施するための形態】
【００７１】
図1aは、モデル追跡を改善するために用いる複数のモデル戦略を使用する上での主な段階を示す。使用されるモデルはグルコース調節モデルである。全体として、Nモデルは、状態推定器20で定義され、それぞれのモデルは異なるプロセスノイズを有するグルコース調節モデルの変形形態である。先に説明したように、プロセスノイズは、他のモデル成分によって取り込まれないランダム外乱を表し、測定過程のランダム成分を記述する測定誤差と異なる。プロセスノイズの特性は通常、実験データのレトロスペクティブ分析から得られる。しかし、プロセスノイズの特性、特に分散は時間的変動を受けやすい。それぞれのモデルについて、グルコース測定値に基づく状態ベクトルの推定値およびプロセスノイズは計算効率の高い方式で算出される。異なるプロセスノイズを有するモデルを定義するための代替として、相互作用多重モデル戦略によって定義された複数のモデルは、特定のモデル定数が異なってもよい。
【００７２】
グルコース調節は、5つのサブモデル、すなわち、インスリン吸収のサブモデル、インスリン作用のサブモデル、腸管吸収のサブモデル、グルコース動態のサブモデル、および細胞間のグルコース動態のサブモデルを含むことができる。あるいは、グルコース調節モデルは、記載したモデルのサブセット、例えば、グルコース動態のサブモデルおよび細胞間のグルコース動態のサブモデルからなることもある。
【００７３】
インスリン吸収サブモデルは、2つのコンパートメント(2つのデポ剤)モデルによって記載される。
【００７４】
【数１】
2011500122.tif 000002
【００７５】
式中、i1(t)およびi2(t)は、2つの皮下インスリンデポ剤(U)中のインスリンの量であり、i(t)は、血漿インスリン濃度(mU/l)であり、u(t)はインスリン注入(U/h)を意味し、v(t)は、時間tj(U)で投与されるインスリンボーラスを意味し、tmax,Iは、インスリン吸収のピーク到達時間(分)であり、MCRIは、インスリンの代謝クリアランス率(L/kg/分)であり、Wは対象の体重(kg)である。
【００７６】
インスリン作用サブモデルは以下の式として記載される。
【００７７】
【数２】
2011500122.tif 000003
【００７８】
式中、rDおよびrEGPは、それぞれグルコース処理および内因性グルコース産生に影響を与える遠隔のインスリン作用(mU/l)であり、p2,Dおよびp2,EGPは、遠隔のインスリン作用に関連する部分消失率(/分)である。
【００７９】
腸管吸収サブモデルは2つのコンパートメントモデルによって記載される。
【００８０】
【数３】
2011500122.tif 000004
【００８１】
式中、a1(t)およびa2(t)は、2つの吸収コンパートメント中のグルコースの量(g)であり、UA(t)は、腸管吸収率(mmol/kg/分)であり、vG(t)は食事摂取(g/分)を意味し、tmax,Gは、腸管吸収のピーク到達時間(分)である。
【００８２】
グルコース動態サブモデルは以下の式として記載される。
【００８３】
【数４】
2011500122.tif 000005
【００８４】
式中、q1(t)およびq2(t)は、到達可能および到達不可能なグルコースコンパートメントにおけるグルコースの質量(mmol/kg)であり、k21およびk12は部分移動率(/分)であり、F01は、非インスリン依存性グルコース利用(mmol/kg/分)であり、EGP(t)は内因性グルコース産生(mmol/kg/分)であり、SI,Dは、末梢のインスリン感受性(/毎分mU/l)であり、Fはグルコースのバイオアベイラビリティ(unitless(単位なし))であり、uS(t)は未解明のグルコース流入(mmol/kg/分)であり、gP(t)は血漿グルコース濃度であり、VGは到達可能なコンパートメントにおけるグルコース分布容積(l/kg)である。
【００８５】
EGPは以下の式として得られる。
【００８６】
【数５】
2011500122.tif 000006
【００８７】
式中、EGPBは、基礎の内因性グルコース産生(mmol/kg/分)であり、BICは血漿グルコース濃度5.5mmol/l(mU/l)をもたらす(基礎の)血漿インスリン濃度であり、I1/2は、EGPを半減させる血漿インスリン濃度の増分(mU/l)である。
【００８８】
未解明のグルコース流入の変化uS(t)(プロセスノイズ)は、確率微分方程式によって記載される。
duS(t)=dw(t) (13)
式中、w(t)は1次元駆動ウィーナー過程である。
【００８９】
基礎インスリン濃度BICは、基礎インスリン所要量(BIR;U/h)から以下の式として算出される。
【００９０】
【数６】
2011500122.tif 000007
【００９１】
式中、MCRIは、インスリンの代謝クリアランス率(l/kg/分)であり、Wは対象の体重(kg)である。
【００９２】
細胞間のグルコース動態サブモデルは以下の式として記載される。
【００９３】
【数７】
2011500122.tif 000008
【００９４】
式中、q3(t)は細胞間液(mmol/kg)中のグルコースの質量であり、k31は部分移動率(/分)であり、gIG(t)は細胞間のグルコース濃度である。
【００９５】
図1aに示されるように、時系列のグルコースレベル測定値は、グルコースセンサーから状態推定器20へ入力される。これらの測定値は、それらが細胞間のグルコースレベルを測定するため、それ自体を血漿グルコース濃度の推定値とみなすことができる。状態推定器20は、血漿グルコース濃度の推定値を算出するために各モデルを適用する。これらの推定値は、モデルコンバイナー22中で最適なグルコース推定値を生成するために組み合わされる。
【００９６】
図1bは、モデルコンバイナーは用量計算器24によって置換される図1aのシステムの変形形態を示す。状態推定器から得られた推定値は、用量計算器24に入力され、最適なグルコース推定値を生成するために用量計算器24中で組み合わされる。所望の血漿グルコースレベルを表す設定値はまた、用量計算器に入力される。患者が血漿グルコースの設定値レベルを有するように、用量計算器24は、被適用者に対する用量を決定するために最適なグルコース推定値を制御法則に入力する。算出された用量は出力インスリン注入率である。
【００９７】
戦略のより多くの詳細は図2に示される。第1段階S100は、各モデルiについて、時間k-1で、モード状態ベクトルxi,k-1|k-1、共分散Pi,k-1|k-1および混合確率μi,k-1|k-1を定義することである。共分散は状態推定値の推定された正確さの尺度である。混合確率は、真の状態ベクトルである各モード状態ベクトルの確率であり、最終状態推定値を算出するときの各状態ベクトル推定値に結合した重み付けである。
【００９８】
上記で定義したすべてのサブモデルを用いる拡張状態ベクトルxkには、9つの状態が含まれる。
【００９９】
【数８】
2011500122.tif 000009
【０１００】
式中、i1,kおよびi2,kは、時間kにおける2つの皮下インスリンデポ剤中のインスリンの量であり、rD,kおよびrE,kは、グルコース処理および内因性グルコース産生に影響を与える遠隔のインスリン作用であり、a1,kおよびa2,kは2つの吸収コンパートメント中のグルコースの量であり、q1,k、q2,k、q3,kは、到達可能な、到達不可能なおよび中間のコンパートメントにおけるグルコース量を表し、uS,kは未解明のグルコース流入(プロセスノイズ)である。
【０１０１】
関数fは、予測される状態xkを前の推定値xk-1から算出するために用いる。
xk=f(xk-1,uk,wk)(18)
[式中、wkは1次元駆動ウィーナー過程である(13を参照のこと)]
zk=h(xk,vk)(19)
zkは真の状態xkの時間kにおける測定値であり、
hは、観測された空間中で真の状態空間を写像する観測モデルであり、
vkは、共分散Rkによるゼロ平均ガウス白色ノイズであることが仮定される観測ノイズである(以下の方程式60も参照のこと)。
【０１０２】
i1,kの状態遷移(すなわち、時間k-1から時間kまでの遷移)は、以下の式によって定義される。
i1,k=f10+f11i1,k-1  (20)
式中、
【０１０３】
【数９】
2011500122.tif 000010
【０１０４】
i2,kの状態遷移は、以下の式によって定義される。
i2,k=f20+f21i1,k-1+f22i2,k-1  (23)
式中、
【０１０５】
【数１０】
2011500122.tif 000011
【０１０６】
f22=f11
【０１０７】
rD,kの状態遷移は、以下の式によって定義される。
rD,k=f30+f31i1,k-1+f32i2,k-1+f33rD,k-1  (27)
【０１０８】
【数１１】
2011500122.tif 000012
【０１０９】
rE,kの状態遷移は、以下の式によって定義される。
rE,k=f40+f41i1,k-1+f42i2,k-1+f44rE,k-1(32)
【０１１０】
【数１２】
2011500122.tif 000013
【０１１１】
a1,kの状態遷移は、以下の式によって定義される。
a1,k=f55a1,k-1  (37)
式中、
【０１１２】
【数１３】
2011500122.tif 000014
【０１１３】
a2,kの状態遷移は、以下の式によって定義される。
a2,k=f65a1,k-1+f66a2,k-1  (39)
式中、
【０１１４】
【数１４】
2011500122.tif 000015
【０１１５】
q1,k、q2,kおよびq3,kの状態遷移は、以下の式によって定義される。
q1,k=f70+f77q1,k-1+f78q2,k-1+f79uS,k-1  (42)
q2,k=f80+f87q1,k-1+f88q2,k-1+f89uS,k-1  (43)
q3,k=f12,0+f12,7q1,k-1+f12,8q2,k-1+f12,12q3,k-1+f12,9uS,k-1  (44)
式中、係数f70、f77、f78、f79、f80、f87、f88、f89、f12,0、f12,7、f12,8、f12,9およびf12,12は、付録に記載されるようにまたは数値近似によって代数的に得ることができる。
【０１１６】
uS,kの状態遷移は、恒等式である。すなわち、
uS,k=uS,k-1(45)
【０１１７】
関連する不確かさを有する状態を含むサブセット状態ベクトルxkを考慮すると、
xk=(q1f,k,q2f,k,uS,k,Fk,q3f,k)T(46)
である。
式中、q1f,k、q2f,k、およびq3f,kは、到達可能な、到達不可能なおよび中間のコンパートメント中の、食事(より正確には最後の食事)からの寄与を除外するグルコース量を表し、uS,kは、(これまでのように)未解明のグルコース流入(プロセスノイズ)であり、Fkは、前の状態xk-1(方程式55を参照)に適用される状態遷移モデルである。
【０１１８】
コンパートメント中のグルコースの総量は、以下の式として算出される。
q1,k=q1f,k+q1m,k (47)
q2,k=q2f,k+q2m,k (48)
q3,k=q3f,k+q3m,k (49)
式中、q1m,k、q2m,k、およびq3m,kは、(最後の)食事による到達可能な、到達不可能なおよび中間のコンパートメント中のグルコース量を表す。
【０１１９】
食事によるグルコース質量は、以下の式として算出される。
q1m,k=Fkf7,10 (50)
q2m,k=Fkf8,10 (51)
q3m,k=Fkf12,10 (52)
【０１２０】
状態遷移は、以下の式として得られる。
【０１２１】
【数１５】
2011500122.tif 000016
【０１２２】
式中、
Fk0は、前の状態xk-1およびプロセスノイズと無関係である追加の遷移モデルであり、
【０１２３】
【数１６】
2011500122.tif 000017
【０１２４】
Fkは、前の状態xk-1に適用される状態遷移モデルであり、
【０１２５】
【数１７】
2011500122.tif 000018
【０１２６】
Gkは、プロセスノイズwkに適用される追加の遷移モデルであり、
【０１２７】
【数１８】
2011500122.tif 000019
【０１２８】
未解明のグルコース流入の変化(プロセスノイズ)wkは、普通はゼロ平均および標準偏差
【０１２９】
【数１９】
2011500122.tif 000020
【０１３０】
により分布する。
【０１３１】
グルコース測定値が時間インスタンスtkで作製されない場合、未解明のグルコース流入は、半減時間m1/2によってゼロに向かって回帰推定し、
【０１３２】
【数２０】
2011500122.tif 000021
【０１３３】
そうでない場合、
f11,11=1(58)
である。
【０１３４】
本発明者らは、未解明のグルコース流入の共分散Qkが、
【０１３５】
【数２１】
2011500122.tif 000022
【０１３６】
であることを見出している。
【０１３７】
各時間間隔で、細胞間のグルコース濃度の測定値zkが作製される。
【０１３８】
この測定値は、血漿グルコースのノイズの影響を受けた測定値である。測定値のノイズは、普通は平均0および標準偏差σZ,kで分布する。
zk=Hxk+vk(60)
式中、Hは、観測した空間中で真の状態空間を写像する観測モデルであり、
H=[0 0 0 f12,10/VG 1/VG](61)
vkは、共分散Rkによるゼロ平均ガウス白色ノイズであることが仮定される観測ノイズである。
【０１３９】
【数２２】
2011500122.tif 000023
【０１４０】
最初の開始位置は、第1のグルコース測定値
【０１４１】
【数２３】
2011500122.tif 000024
【０１４２】
および先験的バイオアベイラビリティ
【０１４３】
【数２４】
2011500122.tif 000025
【０１４４】
と想定上同一である。
【０１４５】
【数２５】
2011500122.tif 000026
【０１４６】
グルコース濃度およびバイオアベイラビリティにおける不確かさは、共分散行列P0|0の初期値において示される。
【０１４７】
【数２６】
2011500122.tif 000027
【０１４８】
式中、
【０１４９】
【数２７】
2011500122.tif 000028
【０１５０】
は、バイオアベイラビリティFの先験的分布の分散である。
【０１５１】
複合モデル戦略を用いて、モデル追跡を改善する。全体として、Nモデルが定義され、それは未解明のグルコース流入wkの標準偏差と異なる。
【０１５２】
【数２８】
2011500122.tif 000029
【０１５３】
式中、σw(f-1)<σwfは普遍性を喪失しない。
【０１５４】
モード(またはモデル)iからjのマルコフ遷移確率は、pjiとして定義され、すなわち、システムがモデルiからモデルjに切り替わる確率がpjiである。
【０１５５】
段階S102で、時間k-1でモデル0について、モード状態ベクトルx、共分散Pおよび混合確率μを得るための任意選択の相互作用段階がある。iおよびjについて、時間kにおける混合確率μj|i,k|k (以前の周期k-1からの推定値が現在の周期kの初めに各フィルターに与えられる重み)は、以下の式として定義される。
【０１５６】
【数２９】
2011500122.tif 000030
【０１５７】
式中、μi,kはモードの確率、すなわち、時間kにおける真のモデルである各モデルiの確率であり、
【０１５８】
【数３０】
2011500122.tif 000031
【０１５９】
は正規化因子である。
【０１６０】
【数３１】
2011500122.tif 000032
【０１６１】
モードjのモデル相互作用は、以下の式として進行する。
【０１６２】
【数３２】
2011500122.tif 000033
【０１６３】
段階S104で、観測に基づく、時間k-1を含む時間までの時間kで各モデルjについて、モード状態ベクトルの推定値x、共分散Pおよび混合確率μを得るための予測段階がある。言い換えれば、予測段階は、前の時間ステップから得られた状態推定値を用いて、現在の時間ステップにおける状態の推定値を生成する。
【０１６４】
モードjの予測段階は、以下の式からなる。
【０１６５】
【数３３】
2011500122.tif 000034
【０１６６】
段階S106で、現在の時間ステップkにおける測定値情報を用いて、各モデルjについて、段階S104から得られた現在の時間ステップのモード状態ベクトルの推定値x、共分散Pおよび混合確率μを改良する更新段階がある。得られた推定値は、現在の時間ステップのより正確な推定値になるべきである。
【０１６７】
各モードjについてのグルコース測定値
【０１６８】
【数３４】
2011500122.tif 000035
【０１６９】
の場合には、更新は、測定値残差
【０１７０】
【数３５】
2011500122.tif 000036
【０１７１】
を評価し、
【０１７２】
【数３６】
2011500122.tif 000037
【０１７３】
次いで、残りの共分散SJ,kを評価することからなる。
【０１７４】
【数３７】
2011500122.tif 000038
【０１７５】
最適なカルマンゲインは、以下の式として得られる。
【０１７６】
【数３８】
2011500122.tif 000039
【０１７７】
式中、
【０１７８】
【数３９】
2011500122.tif 000040
【０１７９】
更新される状態推定値は、以下の式として得られる。
【０１８０】
【数４０】
2011500122.tif 000041
【０１８１】
最適なカルマンゲインの更新される推定値の共分散は、以下の式として得られる。
【０１８２】
【数４１】
2011500122.tif 000042
【０１８３】
あるいは、Kj,kが最適なカルマンゲインでない場合、更新される推定値の共分散は、以下の式として得られる。
【０１８４】
【数４２】
2011500122.tif 000043
【０１８５】
モードjの尤度関数Λj,kは、以下の式として得られ、
【０１８６】
【数４３】
2011500122.tif 000044
【０１８７】
モードの確率は以下の通りである。
【０１８８】
【数４４】
2011500122.tif 000045
【０１８９】
最後に、段階S108で、各モデルについて推定された状態および共分散が、全体的な状態および共分散の測定値を証明するために組み合わされる混合段階がある。全体的な推定された状態ベクトルは、それらの重み付けまたは混合確率を掛けたすべての推定された状態ベクトルの総和から得られる。同様に、推定された共分散は、関連する混合確率を考慮するすべての推定された共分散の総和から導かれる。
【０１９０】
【数４５】
2011500122.tif 000046
【０１９１】
図1bを参考にして、正確な用量を決定するために用量計算器によって用いられた制御法則は、以下の式として定義される。
【０１９２】
【数４６】
2011500122.tif 000047
【０１９３】
式中、
【０１９４】
【数４７】
2011500122.tif 000048
【０１９５】
は、等式(81)で定義された混合段階を用いて、得られた血漿グルコース濃度および時間tまでに取得された細胞間のグルコース測定値、および
Δuj=uj-uj-1 (84)
である。
【０１９６】
拡張入力ベクトルu+は、以下の式として定義される。
u+=(vt u)T(85)
式中、vtは、時間iで投与されたインスリンボーラスを意味し、uはインスリン注入である(uの第1の要素、u1は、送達しようとするインスリン注入率を定義する)。
【０１９７】
したがって、行列表記法での制御法則は、
【０１９８】
【数４８】
2011500122.tif 000049
【０１９９】
であり、
式中、wは、設定値(すなわち、所望のグルコースレベル)であり、urは動作点であり、yrは動作点に関連する出力であり、Aは等式(1)〜(11)によって得られた、動作点周辺で線形化したモデルを表し、
【０２００】
【数４９】
2011500122.tif 000050
【０２０１】
行列Λは、以下の式として定義される。
【０２０２】
【数５０】
2011500122.tif 000051
【０２０３】
制御法則の2つの成分J1およびJ2ならびにu+に関するそれらの偏導関数は、以下の式として書くことができる。
【０２０４】
【数５１】
2011500122.tif 000052
【０２０５】
J2=(u-u-1)TΛTΛ(u-u-1) (90)
【０２０６】
【数５２】
2011500122.tif 000053
【０２０７】
式中、
【０２０８】
【数５３】
2011500122.tif 000054
【０２０９】
である。
【０２１０】
次いで、u+に関するJの導関数は、以下の式として得られる。
【０２１１】
【数５４】
2011500122.tif 000055
【０２１２】
式中、
C=ATA+BTB (97)
【０２１３】
【数５５】
2011500122.tif 000056
【０２１４】
であり、
解は以下のように示される。
u+=-C-1c (99)
【０２１５】
図3は、前述のグルコースレベルを制御する方法を実施する装置を示す概要図である。装置は、分ごと、時間ごと、または使用者によって定義された他の間隔となり得る規則的な時間間隔で、患者32のグルコース濃度を測定する少なくとも1つの連続グルコースモニター30を備える。グルコースモニターは、静脈内、皮下および/または皮内でグルコースレベルを測定することができる。測定されるグルコースレベルは、患者の推論グルコースレベルの初期の推定値、例えば、血漿グルコース濃度を提供する。
【０２１６】
測定されるグルコースレベルは、相互作用多重モデル戦略を用いて、グルコースレベルの改良された推定値を算出するプロセッサー34に入力される。プロセッサー34は、用量を患者に適用するために算出する改良された推定値を用いる。プロセッサー34は、インスリンポンプ36に連結され、算出されたインスリン注入率を患者に適用する際に制御コマンドをインスリンポンプ36に送達する。
【０２１７】
装置はまた、プロセッサー34に連結された任意選択のユーザーモニター38を備える。ユーザーモニター38は、食事摂取、運動など、使用者からの入力を受け取るための入力インターフェースを有する。この情報は、改良されたグルコース推定値および用量を算出するときに用いるためにプロセッサー34に入力される。ユーザーモニター38はまた、プロセッサーからシステム状態の情報を受け取り、かかる情報を患者に表示するための出力インターフェースを有する。
【０２１８】
おそらく、多くの有効な代替物は当業者に見出されるであろう。本発明が記載された実施形態に限定されず、ここに補足された特許請求の範囲の精神および範囲のうちにある当業者に明らかな修正形態を包含することが理解される。
【０２１９】
付録
この付録は、係数f70、f77、f78、f79、f80、f87、f88、f89、f12,0、f12,7、f12,8、f12,9およびf12,12の閉じた形の近似を記載する。
【０２２０】
uの第1の要素、u1は、送達しようとするインスリン注入率を定義する。時間間隔(tk-1,tk)中に見られるグルコースの量は、以下の式として一次関数uG(t)(mmol/kg/分)によって近似させることができる。
【０２２１】
【数５６】
2011500122.tif 000057
【０２２２】
式中、
【０２２３】
【数５７】
2011500122.tif 000058
【０２２４】
である。
【０２２５】
到達可能なグルコースコンパートメントからの部分一次代謝回転率k01は、時間間隔Δtk中の区分定数近似として得られる。
【０２２６】
【数５８】
2011500122.tif 000059
【０２２７】
rkはukにおける変化率を意味する。
【０２２８】
【数５９】
2011500122.tif 000060
【０２２９】
補助変数v1〜v18を定義する。
v1=k01+k12
v2=(k01-k12)2+k21(2v1+k21)
v3=v1+k21
v4=k01k12
【０２３０】
【数６０】
2011500122.tif 000061
【０２３１】
v6=k12-k31
v7=k12+k21
v8=k12(k12+(k21-k31))+k21k31-k01v6
v9=2v2(v4-k31(v3-k31))
v10=v4(k21-v6)-k01k21(k31-2k21)
【０２３２】
【数６１】
2011500122.tif 000062
【０２３３】
v15=v13(v14-1)
v16=v13(v14+1)
v17=v2(v6+k21)
v18=v5(k01(k21-v6)+v7(v6+k21))
次いで、
【０２３４】
【数６２】
2011500122.tif 000063
【０２３５】
偏導関数g1=∂q1,k/∂uG,k、g2=∂q2,k/∂uG,kおよびg5=∂q3,k/∂uG,kは、以下の式として得られる。
【０２３６】
【数６３】
2011500122.tif 000064
【０２３７】
これらの偏導関数は、他の係数を算出するために用いることができる。
f70=f79uG,k-1+g1rk  (117)
f80=f89uG,k-1+g2rk  (118)
f12,0=f12,9uG,k-1+g5rk  (119)
f12,12=v12(120)
【０２３８】
時間tkにおける係数k7,10,k、k8,10,kおよびk12,10,kは、以前の時間インスタンスtk-1で得られた、対応する係数k7,10,k-1、k8,10,k-1およびk12,10,k-1を用いて、帰納的に算出される。
f7,10=f7,10,k-1f77+f8,10,k-1f78+f79uA,k-1+g1(uA,k-uA,k-1)  (121)
f8,10=f8,10,k-1f88+f7,10,k-1f87+f89uA,k-1+g2(uA,k-uA,k-1)(122)
f12,10=f12,10,k-1f12,12+f7,10,k-1f12,7+f8,10,k-1f12,8+f12,9uA,k-1+g5(uA,k-uA,k-1)  (123)
【符号の説明】
【０２３９】
20  状態推定器
22  モデルコンバイナー
24  用量計算器
30  グルコースモニター
32  患者
34  プロセッサー
36  インスリンポンプ
38  ユーザーモニター
【図１ａ】
2011500122.tif 000065
【図１ｂ】
2011500122.tif 000066
【図２】
2011500122.tif 000067
【図３】
2011500122.tif 000068