(57)【要約】  本明細書は、ヒトの疾患の処置、予防および／または寛解に有用な有機化合物を記載している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2011500528.tif 000109
[式中、
Ｘは、存在しないか、あるいは、ＮＲ５ａまたは酸素から選択され；
ｉおよびｋは、０、１、２、３および４からなる群から独立して選択される整数であり；
ｊは、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、ここで、Ｘが存在しないとき、ｉ＋ｊ＋ｋの合計が、５以下であり、かつ２以上であり、そして、Ｘが酸素であるとき、ｉ＋ｊ＋ｋの合計が、４以下であり、かつ１以上であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
Ｅは、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)Ｃ１−４アルキル、Ｎ(Ｈ)Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２−であり；
Ｒ１は、存在しないか、あるいは、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルＣ０−２アルキルであり；
Ｒ２ａは、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルＣ０−２アルキルであるか；
あるいは、Ｒ２およびＲ２ａは、組み合わされて、０個または１個の窒素、酸素または硫黄環原子を含む３から７員の飽和環を形成し、該環は、Ｃ１−４アルキルおよびＣ２−４アルケニルから独立して選択される、０個、１個または２個の置換基で置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、および、Ｃ１−４アルキル基で置換されたＣ４−７シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、それぞれの場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルからなる群から、それぞれ独立して選択される０から３個の基を表し；
Ｒ５ａは、それぞれの場合で、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７は、水素およびＣ１−４アルキルから独立して選択される。]
の化合物およびその薬学的に許容される塩および立体異性体。
【請求項２】
式Ia：
【化２】
2011500528.tif 000110
[式中、
ｉは、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり；
ｊは、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、ｉ＋ｊの合計が、５以下であり、かつ２以上であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
Ｅは、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)Ｃ１−４アルキル、Ｎ(Ｈ)Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２−であり；
Ｒ１は、存在しないか、あるいは、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ０−２アルキルであり；
Ｒ２ａは、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ０−２アルキルであるか；
あるいは、Ｒ２およびＲ２ａは、組み合わされて、０個または１個の窒素、酸素または硫黄環原子を含む３から７員の飽和環を形成し、該環は、Ｃ１−４アルキルおよびＣ２−４アルケニルから独立して選択される、０個、１個または２個の置換基で置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、および、Ｃ１−４アルキル基で置換されたＣ４−７シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、それぞれの場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルからなる群から、それぞれ独立して選択される０から３個の基を表し；
Ｒ５ａは、それぞれの場合で、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７は、水素およびＣ１−４アルキルから独立して選択される。]
の化合物およびその薬学的に許容される塩および立体異性体。
【請求項３】
Ｘが炭素であり；
ｉが０または１であり；
ｊ＋ｋが、２、３または４であり；
ｐが１であり；
Ｅが、Ｃ(Ｏ)ＮＨまたはＮ(Ｈ)ＳＯ２であり；
Ｒ１が、シクロプロピルまたはＣ２−４アルキルであり；
Ｒ２が、プロピルまたはシクロブチルメチルであり；
Ｒ２ａが水素であるか；
あるいは、Ｒ２およびＲ２ａが、０個または１個のエチルまたはビニル基によって置換されたシクロプロピル環を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシルおよび１−メチルシクロヘキシルから独立して選択され；
Ｒ５が、０個または１個のＣ１−４アルキル基を表し；
Ｒ５ａがＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、水素およびメチルから独立して選択される、
請求項１に記載された化合物。
【請求項４】
Ｘが炭素であり；
ｉが０または１であり；
ｊ＋ｋが、２、３または４であり；
ｐが１であり；
ＥがＣ(Ｏ)ＮＨであり；
Ｒ１が、シクロプロピル、エチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ２がプロピルであり；
Ｒ２ａが水素であり；
Ｒ３およびＲ４が、ｔｅｒｔ−ブチルおよびシクロヘキシルから独立して選択され；
Ｒ５が存在せず；
Ｒ５ａが、エチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ６およびＲ７がメチルである、
請求項１に記載された化合物。
【請求項５】
【化３】
2011500528.tif 000111
【化４】
2011500528.tif 000112
【化５】
2011500528.tif 000113
【化６】
2011500528.tif 000114
【化７】
2011500528.tif 000115
【化８】
2011500528.tif 000116
【化９】
2011500528.tif 000117
【化１０】
2011500528.tif 000118
からなる群から選択される、請求項１に記載された化合物。
【請求項６】
【化１１】
2011500528.tif 000119
【化１２】
2011500528.tif 000120
【化１３】
2011500528.tif 000121
【化１４】
2011500528.tif 000122
【化１５】
2011500528.tif 000123
【化１６】
2011500528.tif 000124
【化１７】
2011500528.tif 000125
2011500528.tif 000126
【化１８】
2011500528.tif 000127
【化１９】
2011500528.tif 000128
【化２０】
2011500528.tif 000129
【化２１】
2011500528.tif 000130
【化２２】
2011500528.tif 000131
【化２３】
2011500528.tif 000132
【化２４】
2011500528.tif 000133
【化２５】
2011500528.tif 000134
【化２６】
2011500528.tif 000135
【化２７】
2011500528.tif 000136
【化２８】
2011500528.tif 000137
【化２９】
2011500528.tif 000138
【化３０】
2011500528.tif 000139
【化３１】
2011500528.tif 000140
【化３２】
2011500528.tif 000141
【化３３】
2011500528.tif 000142
【化３４】
2011500528.tif 000143
【化３５】
2011500528.tif 000144
【化３６】
2011500528.tif 000145
からなる群から選択される、化合物。
【請求項７】
【化３７】
2011500528.tif 000146
【化３８】
2011500528.tif 000147
【化３９】
2011500528.tif 000148
からなる群から選択される、請求項６に記載された化合物。
【請求項８】
【化４０】
2011500528.tif 000149
【化４１】
2011500528.tif 000150
【化４２】
2011500528.tif 000151
からなる群から選択される、請求項６に記載された化合物。
【請求項９】
【化４３】
2011500528.tif 000152
【化４４】
2011500528.tif 000153
【化４５】
2011500528.tif 000154
からなる群から選択される、請求項６に記載された化合物。
【請求項１０】
【化４６】
2011500528.tif 000155
【化４７】
2011500528.tif 000156
【化４８】
2011500528.tif 000157
【化４９】
2011500528.tif 000158
からなる群から選択される、請求項６に記載された化合物。
【請求項１１】
【化５０】
2011500528.tif 000159
【化５１】
2011500528.tif 000160
【化５２】
2011500528.tif 000161
からなる群から選択される、請求項６に記載された化合物。
【請求項１２】
【化５３】
2011500528.tif 000162
【化５４】
2011500528.tif 000163
【化５５】
2011500528.tif 000164
からなる群から選択される、請求項６に記載された化合物。
【請求項１３】
【化５６】
2011500528.tif 000165
【化５７】
2011500528.tif 000166
【化５８】
2011500528.tif 000167
からなる群から選択される、請求項６に記載された化合物。
【請求項１４】
【化５９】
2011500528.tif 000168
【化６０】
2011500528.tif 000169
【化６１】
2011500528.tif 000170
からなる群から選択される、請求項６に記載された化合物。
【請求項１５】
【化６２】
2011500528.tif 000171
【化６３】
2011500528.tif 000172
【化６４】
2011500528.tif 000173
からなる群から選択される、請求項６に記載された化合物。
【請求項１６】
【化６５】
2011500528.tif 000174
【化６６】
2011500528.tif 000175
【化６７】
2011500528.tif 000176
【化６８】
2011500528.tif 000177
からなる群から選択される、請求項６に記載された化合物。
【請求項１７】
式II：
【化６９】
2011500528.tif 000178
の化合物の合成方法であって、
(ａ) 式III：
【化７０】
2011500528.tif 000179
の化合物を提供する；
(ｂ) 式IV：
【化７１】
2011500528.tif 000180
の化合物を提供する；
(ｃ) 式IIIの化合物を式IVの化合物および塩基と、溶媒中、式II：
【化７２】
2011500528.tif 000181
の化合物の形成を助ける条件下で接触させる；
[式中、
ｘは、０、１または２であり；
Ｚ１およびＺ３は、それぞれ独立して選択されるＣＲ８Ｒ９であり；
Ｚ２は、存在しないか、あるいは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ８Ｒ９またはＮＲ１０からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールからなる群から独立して選択されるか；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、組み合わされて、３から６員の飽和の３から７員の炭素環を形成し、該環は、所望により０から３個の置換基によって置換されており；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルまたはアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、アリールおよびアラルキルから選択され；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１６は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１７は、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルスルホネート、ハロＣ１−６アルキルスルホネート、アリールスルホネートまたはハロゲンである。]
工程を含む方法。
【請求項１８】
式Ｖ:
【化７３】
2011500528.tif 000182
の化合物の合成方法であって、
(ａ) 式III：
【化７４】
2011500528.tif 000183
の化合物を提供する；
(ｂ) 式IV：
【化７５】
2011500528.tif 000184
の化合物を提供する；
(ｃ) 式IIIの化合物を、式IVの化合物および塩基と、溶媒中、式II：
【化７６】
2011500528.tif 000185
の化合物の形成を助ける条件下で接触させる；
(ｄ) 式IIの化合物を、少なくとも１個の金属−水素結合を含む無機または有機金属化合物または塩と、溶媒中、式VI：
【化７７】
2011500528.tif 000186
の化合物を助ける条件下で接触させる；
(ｅ) 式VIの化合物を、水素および水素化触媒と、溶媒中、式Ｖ：
【化７８】
2011500528.tif 000187
の化合物の形成を助ける条件下で接触させる；
[式中、
ｘは、０、１または２であり；
Ｚ１およびＺ３は、それぞれ独立して選択されるＣＲ８Ｒ９であり；
Ｚ２は、存在しないか、あるいは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ８Ｒ９またはＮＲ１０からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールからなる群から独立して選択されるか；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、組み合わされて、３から６員の飽和の３から７員の炭素環を形成し、該環は、所望により０から３個の置換基によって置換されており；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルまたはアリールからなる群から独立して選択されるか；
あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は、組み合わされて、３から６員の飽和の３から７員の炭素環を形成し、該環は、所望により０から３個の置換基によって置換されており；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、アリールおよびアラルキルから選択され；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１６は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１７は、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルスルホネート、ハロＣ１−６アルキルスルホネート、アリールスルホネートまたはハロゲンである。]
工程を含む方法。
【請求項１９】
Ｒ１７がニトロである、請求項１７または１８に記載された方法。
【請求項２０】
Ｒ６およびＲ７が、水素およびＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ１７が、ニトロであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１８が、水素であり；
Ｒ１６が、フェニルまたは５もしくは６員のヘテロアリールであり、それぞれは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシおよびトリフルオロメトキシから選択される０から３個の置換基で置換されている、
請求項１７または１８に記載された方法。
【請求項２１】
Ｚ１およびＺ３が、それぞれＣＲ８Ｒ９であり；
Ｚ２が、ＣＲ８Ｒ９またはＯであり；
それぞれの場合で、Ｒ８およびＲ９が水素である、
請求項１７または１８に記載された方法。
【請求項２２】
工程(ｃ)の溶媒が、ジアルキルスルホキシド、環状エーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、Ｃ１−６アルコールまたはＮ−メチルピロリジンである、請求項１７または１８に記載された方法。
【請求項２３】
工程(ｃ)の溶媒が、ジアルキルスルホキシド、環状エーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、Ｃ１−６アルコールまたはＮ−メチルピロリジンであり；
工程(ｄ)の溶媒が、エーテル、環状エーテル、芳香族性炭化水素またはそれらの混合物であり；そして
工程(ｅ)の溶媒が、エステル、エーテル、環状エーテル、Ｃ１−６アルコール、Ｃ１−６アルカン酸またはそれらの混合物である、請求項１８に記載された方法。
【請求項２４】
無機または有機金属化合物または塩が、少なくとも１個のアルミニウム−水素結合または少なくとも１個のホウ素−水素結合を含む、アルミニウムまたはホウ素化合物または塩である、請求項１８に記載された方法。
【請求項２５】
該アルミニウム化合物または塩が、水素化アルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリウムアルミニウム、水素化ジ(Ｃ１−４アルキル)アルミニウム、水素化ジ(Ｃ１−４アルコキシ)アルミニウム、水素化ジ(Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ)アルミニウムから選択され；
該ホウ素化合物が、水素化ホウ素金属塩、シアノ水素化ホウ素金属塩、ボランおよびジボランから選択される、請求項２４に記載された方法。
【請求項２６】
該水素化触媒が、支持体上に堆積させたロジウム、イリジウム、ニッケル、パラジウム、白金、およびそれらの混合物から選択され、該支持体が、炭素、アルミナおよびシリカから選択される、請求項１８に記載された方法。
【請求項２７】
ＨＣＶ関連障害を処置する方法であって、処置を必要とする対象に、ＨＣＶ関連障害を処置するように薬学的に許容される量の請求項１または請求項６に記載された化合物を投与することを含む方法。
【請求項２８】
該ＨＣＶ関連障害が、ＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫および先天性細胞内免疫応答抑制からなる群から選択される、請求項２７に記載された方法。
【請求項２９】
必要とする対象において、ＨＣＶまたはＨＩＶの活性を処理する、阻害するまたは予防する方法であって、該対象に、薬学的に許容される量の請求項１または請求項６の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３０】
ＨＣＶ関連障害を処置する方法であって、処置を必要とする対象に、ＨＣＶ関連障害を処置するように、薬学的に有効な量の請求項１または請求項６に記載された化合物を、薬学的に有効な量のさらなるＨＣＶ調節化合物と組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項３１】
さらなるＨＣＶ調節化合物が、ITMN191、MK-7009、TMC 435350、Sch 503034およびVX-950からなる群から選択される、請求項３０に記載された方法。
【請求項３２】
さらなるＨＣＶ調節化合物が、インターフェロンα２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサス・インターフェロン、インターフェロンα２Ａ、リンパ芽球様インターフェロン、およびインターフェロンτからなる群から選択されるインターフェロンまたは誘導体化インターフェロンであり；当該抗Ｃ型肝炎ウイルス活性を有する化合物は、インターロイキン−２、インターロイキン−６、インターロイキン−１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、二重鎖ＲＮＡ、トブラマイシンと複合体化した二重鎖ＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５'−モノホスフェート デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジンおよびリマンタジンからなる群から選択される、請求項３０に記載された方法。
【請求項３３】
さらなるＨＣＶ調節化合物が、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリンおよびクロメチアゾールからなる群から選択されるシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤である、請求項３０に記載された方法。
【請求項３４】
請求項１または請求項６に記載された化合物、および、薬学的に許容される賦形剤を含む、ＨＣＶ関連障害を処置するための薬学的に許容される製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(原文に記載なし)
【背景技術】
【０００２】
背景
慢性Ｃ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)感染は、主要な世界規模の健康問題であり、全世界で、１億７０００万人が感染しており、毎年さらに３００万から４００万人が感染すると概算されている(例えばWorld Health Organization Fact Sheet No.164. October 2000を参照のこと。)。２５％の新規感染患者は症候性であるが、６０〜８０％の患者が慢性肝臓疾患を発症し、そのうち推定２０％が肝硬変に進行し、同時に毎年１〜４％が肝細胞癌を発症するリスクがある(例えばWorld Health Organization Guide on Hepatitis C. 2002; Pawlotsky, J-M. (2006) Therapy of Hepatitis C: From Empiricism to Eradication. Hepatology 43:S207-S220を参照のこと。)。全体として、ＨＣＶは、肝臓癌の全ケースの５０〜７６％の原因であり、先進国における全肝臓移植の２／３の理由である(例えばWorld Health Organization Guide on Viral Cancers. 2006を参照のこと。)。最終的に、感染した患者の５〜７％がＨＣＶ感染の結果により死亡する(例えばWorld Health Organization Guide on Hepatitis C. 2002を参照のこと。)。
【０００３】
ＨＣＶ感染のための現行の標準的な治療は、リバビリンと組み合わせたペグ化インターフェロンα(ＩＦＮ−α)である。しかしながら、遺伝子型が１型のウイルスを有する患者の５０％までしかこのインターフェロンをベースとする治療によってうまく処置できない。さらに、インターフェロンおよびリバビリンの双方が、インターフェロン処置のインフルエンザ様症状(熱および疲労)、血液学的合併症(白血球減少、血小板減少)、神経精神病学的問題(鬱病、不眠、易怒性)、体重減少および自己免疫不全(甲状腺機能低下、糖尿病)からリバビリン処置の溶血性貧血までの範囲の顕著な有害事象を誘発し得る。従って、より効果的でかつ良好な耐容性を有する薬物が、非常に必要とされている。
【０００４】
ＨＣＶは、1989年に初めて同定された(例えばChoo, Q. L. et al. Science (1989) 244:359-362を参照のこと。)、正極性の９.６kilobaseのゲノムを有する一重鎖ＲＮＡウイルスである。それは、１個のポリ蛋白質をコードしており、該ポリ蛋白質は、翻訳後、細胞プロテアーゼおよびウイルスプロテアーゼによって、以下の少なくとも１０種の個別の蛋白質に切断される：Ｃ、Ｅ１、Ｅ２、ｐ７、ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、およびＮＳ５Ｂ (例えばLindenbach, B. D. et al. (2001). Flaviviridae: the viruses and their replication, p. 991-1041; D. M. Knipe, P. M. Howley, and D. E. Griffin (ed.), Fields virology, 4th ed, vol. 1. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pennsylvaniaを参照のこと)。
【０００５】
ＮＳ３は、約７０kDaの蛋白質であり、２個の別個のドメイン：１８０アミノ酸(ＡＡ)のＮ末端セリンプロテアーゼ・ドメインおよびＣ末端ヘリカーゼ／ＮＴＰアーゼ・ドメイン(ＡＡ １８１から６３１)を有する。ＮＳ３プロテアーゼは、蛋白質配列、３次元構造全体、および触媒メカニズムの類似性から、キモトリプシンファミリーのメンバーであると考えられている。ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼは、ＮＳ３／ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ａ／ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ／ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ａ／ＮＳ５Ｂ接合部でのポリ蛋白質の蛋白質分解を担っている(例えばBartenschlager, R., L. et al. (1993) J. Virol. 67:3835-3844; Grakoui, A. et al. (1993) J. Virol. 67:2832-2843; Tomei, L. et al. (1993) J. Virol. 67:4017-4026を参照のこと。)。ＮＳ４Ａは、５４個のＡＡの約６kDaの蛋白質であり、ＮＳ３のセリンプロテアーゼ活性のための補因子である(例えばFailla, C. et al. (1994) J. Virol. 68:3753-3760; Tanji, Y. et al. (1995) J. Virol. 69:1575-1581を参照のこと。)。ＮＳ３／ＮＳ４ＡセリンプロテアーゼによるＮＳ３／ＮＳ４Ａ接合部の自己分解は、分子内(すなわちcis)で起こり、一方、他の切断部位は、分子間(すなわちtrans)で進行する。ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼは、ウイルス複製に必須であることが証明されており、その結果、抗ウイルス化学療法のための魅力的な標的を提供する。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の概要
ＨＣＶ感染およびＨＣＶ関連障害のための新規の処置および治療についての必要性が存在する。また、ＨＣＶの１つ以上の症候の処置または予防または寛解に有用である化合物についての必要性、ならびに、ＨＣＶの１つ以上の症候を処置するまたは予防するまたは寛解する方法についての必要性がある。さらに、本発明で提供される化合物を用いた、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、特にＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの活性を調節する方法についての必要性がある。
【０００７】
一つの局面において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2011500528.tif 000002
の化合物およびその薬学的に許容される塩および立体異性体を提供する。
【０００８】
式Ｉの化合物は、酸性または生理学的ｐＨの水溶液(例えば約１と約７.５の間のｐＨを有する水溶液)に優れた溶解度を有する。下記に論じた特定の式Ｉの化合物は、約１００μＭより高い、または約５００μＭより高い濃度で、酸性の水溶液(ｐＨ  約１)に溶解し得る。下記に論じた他の特定の式Ｉの化合物は、生理学的ｐＨ(例えば約６.８のｐＨ)で、約１０μＭより高い、約５０μＭより高い、約１００μＭより高い、または、約２５０μＭより高い濃度で、溶解し得る。
【０００９】
特定の式Ｉの化合物は、先行の化合物と比較して、優れた薬物動態プロファイルを提供する。特に、特定の式Ｉの化合物は、実施例１５の手順によって測定された場合に、約２０％より高い、約２５％より高い、約３０％より高い、または、約４０％より高い経口バイオアベイラビリティーを提供する。
【００１０】
一つの態様において、本発明は、ＨＣＶ関連障害を処置する方法であって、処置を必要とする対象に、ＨＣＶ関連障害を処置するように薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００１１】
他の態様において、本発明は、ＨＩＶ感染を処置する方法であって、処置を必要とする対象に、薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
また、他の態様において、本発明は、必要とする対象において、ＨＣＶの活性を処理する、阻害するまたは予防する方法であって、該対象に、薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。一つの態様において、本発明の化合物は、ＮＳ２プロテアーゼ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ、ＮＳ５ａ蛋白質および／またはＮＳ５ｂポリメラーゼを阻害する。他の態様において、ＮＳ３プロテアーゼおよびＮＳ４Ａ補因子の間の相互作用が破壊される。また、他の態様において、本発明の化合物は、１つ以上のＨＣＶのＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ接合部の切断を予防するまたは変化させる。他の態様において、本発明は、セリンプロテアーゼの活性を阻害する方法であって、該セリンプロテアーゼを本発明の化合物と接触させる工程を含む方法を提供する。他の態様において、本発明は、必要とする対象において、ＨＣＶの活性を処理する、阻害するまたは予防する方法であって、該対象に、薬学的に許容される量の、ＨＣＶ生活環における何れかの標的と相互作用する本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。一つの態様において、ＨＣＶ生活環の標的は、ＮＳ２プロテアーゼ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ、ＮＳ５ａ蛋白質およびＮＳ５ｂポリメラーゼからなる群から選択される。
【００１３】
他の態様において、本発明は、必要とする対象に、ＨＣＶ ＲＮＡ負荷を減少させる方法であって、該対象に、薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
他の態様において、本発明の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ活性を阻害する。一つの態様において、本化合物は、ＨＣＶ ＮＳ３−４Ａプロテアーゼ阻害剤である。
【００１５】
他の態様において、本発明は、対象において、ＨＣＶ関連障害を処置する方法であって、処置を必要とする対象に、ＨＣＶ関連障害を処置するように薬学的に許容される量の本発明の化合物および薬学的に許容される担体を投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
また、他の態様において、本発明は、ＨＣＶ関連障害を処置する方法であって、処置を必要とする対象に、薬学的に有効な量の本発明の化合物を、ＨＣＶ関連障害を処置するように薬学的に有効な量のさらなるＨＣＶ調節化合物、例えばインターフェロンもしくは誘導体化インターフェロン、またはシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。一つの態様において、該さらなるＨＣＶ調節化合物は、ITMN191、MK-7009、TMC 435350、Sch 503034およびVX-950からなる群から選択される。
【００１７】
他の態様において、本発明は、細胞中のＣ型肝炎ウイルス複製を阻止する方法であって、該細胞を、本発明の化合物と接触させることを含む方法を提供する。
【００１８】
また、他の態様において、本発明は、ＨＣＶ関連障害を処置するのに有効な量のＨＣＶ調節化合物を使用するための指示書と共に包装された本発明のＨＣＶ調節化合物を含む、ＨＣＶ関連障害処置パッケージを提供する。
【００１９】
特定の態様において、ＨＣＶ関連障害は、ＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫および先天性細胞内免疫応答抑制からなる群から選択される。
【００２０】
他の態様において、本発明は、処置を必要とする対象において、ＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫および／または先天性細胞内免疫応答抑制を処置する方法であって、該対象に、薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００２１】
一つの態様において、処置されるべきＨＣＶは、全てのＨＣＶ遺伝子型から選択される。他の態様において、該ＨＣＶは、遺伝子型１、２および／または３のＨＣＶから選択される。
【００２２】
また、他の態様において、本発明は、式II：
【化２】
2011500528.tif 000003
ｘは、０、１または２であり；
Ｚ１およびＺ３は、それぞれ独立して選択されるＣＲ８Ｒ９であり；
Ｚ２は、存在しないか、あるいは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ８Ｒ９、またはＮＲ１０からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはアリールからなる群から独立して選択されるか；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、組み合わされて３から６員の飽和の３から７員の炭素環を形成し、該環は、所望により０から３個の置換基によって置換されており；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、またはアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、アリールおよびアラルキルから選択され；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１６は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１７は、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルスルホネート、ハロＣ１−６アルキルスルホネート、アリールスルホネート、またはハロゲンである。]
の化合物を製造する方法を提供する。
【００２３】
他の特定の態様において、本発明は、下記の通り製造された式IIの化合物を脱保護することによって、式Ｖのアミノ−アルコール化合物を製造する方法を提供する。ここで、式Ｖの化合物は、
【化３】
2011500528.tif 000004
の構造を有する。
本発明の他の局面は、下記に議論されている。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１はＣＤＣｌ３中の化合物Ａ−３３のプロトンＮＭＲスペクトルである。
【図２】図２はＣＤＣｌ３中の化合物Ａ−４のプロトンＮＭＲスペクトルである。
【図３】図３はＣＤＣｌ３中の化合物Ａ−５のプロトンＮＭＲスペクトルである。
【図４】図４はＣＤＣｌ３中の化合物Ａ−６のプロトンＮＭＲスペクトルである。
【図５】図５はＣＤＣｌ３中の化合物Ａ−１０のプロトンＮＭＲスペクトルである。
【図６】図６はＣＤＣｌ３中の化合物Ａ−１１のプロトンＮＭＲスペクトルである。
【図７】図７はＣＤＣｌ３中の化合物Ａ−１４のプロトンＮＭＲスペクトルである。
【図８】図８はＣＤＣｌ３中の化合物Ａ−１５のプロトンＮＭＲスペクトルである。
【図９】図９はＣＤＣｌ３中の化合物Ａ−４４のプロトンＮＭＲスペクトルである。
【図１０】図１０はＣＤＣｌ３中の化合物Ａ−５４のプロトンＮＭＲスペクトルである。
【図１１】図１１はＣＤＣｌ３中の化合物Ａ−５７のプロトンＮＭＲスペクトルである。
【図１２】図１２はＣＤＣｌ３中の化合物Ａ−５８のプロトンＮＭＲスペクトルである。
【図１３】図１３はＣＤＣｌ３中の化合物Ａ−５９のプロトンＮＭＲスペクトルである。
【図１４】図１４はＣＤＣｌ３中の化合物Ａ−７２のプロトンＮＭＲスペクトルである。
【図１５】図１５はＣＤＣｌ３中の化合物Ａ−８２のプロトンＮＭＲスペクトルである。
【図１６】図１６はＣＤＣｌ３中の化合物Ａ−６４のプロトンＮＭＲスペクトルである。
【図１７】図１７はＣＤＣｌ３中の化合物Ａ−６５のプロトンＮＭＲスペクトルである。
【図１８】図１８はＣＤＣｌ３中の化合物Ａ−４２のプロトンＮＭＲスペクトルである。
【図１９】図１９はＣＤＣｌ３中の化合物Ａ−４３のプロトンＮＭＲスペクトルである。
【図２０】図２０はアセトン−ｄ６中の化合物Ａ−４５のプロトンＮＭＲスペクトルである。
【図２１】図２１はＤＭＳＯ−ｄ６中の化合物Ａ−５０のプロトンＮＭＲスペクトルである。
【図２２】図２２はＤＭＳＯ−ｄ６中の化合物Ａ−６２のプロトンＮＭＲスペクトルである。
【図２３】図２３はＣＤＣｌ３中の化合物Ａ−６６のプロトンＮＭＲスペクトルである。
【図２４】図２４はＣＤＣｌ３中の化合物Ａ−６７のプロトンＮＭＲスペクトルである。
【図２５】図２５はＤＭＳＯ−ｄ６中の化合物Ａ−７３のプロトンＮＭＲスペクトルである。
【図２６】図２６はＣＤＣｌ３中の化合物Ａ−７のプロトンＮＭＲスペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明の詳細な説明
本発明は、化合物、例えばペプチド化合物、およびその中間体、ならびに該化合物を含むＨＣＶ感染の処置に使用するための医薬組成物を目的とする。本発明はまた、プロテアーゼ阻害剤としての、特にセリンプロテアーゼ阻害剤としての、より具体的にはＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤としての本発明の化合物またはその組成物を目的とする。本化合物は、特に、Ｃ型肝炎ウイルスの生活環を妨害するのに有用であり、また、ＨＣＶ感染またはそれに付随する生理学的状態を処置するまたは予防するのに有用である。本発明はまた、細胞中のＨＣＶ複製を阻止するための、または、患者において、本発明の化合物またはその医薬組成物またはキットを用いて、ＨＣＶ感染を処置または予防するための、組み合わせ治療方法を目的とする。
【００２６】
本発明の化合物は、先行文献で記載された既知のＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の対応する性質と比べて、力価が高く、溶解度が高く、かつ／または薬物動態が改善されている。特定の本発明の化合物は、力価が非常に高く(例えば実施例１２または１３のアッセイにおいてＩＣ５０＜１０ｎＭ)、水への溶解度が高く(例えばｐＨ＝１で水中０.５ｍＭより高く、ｐＨ＝６.８で５０μＭより高い溶解度)、あるいは、バイオアベイラビリティーが高い(例えば実施例１５のアッセイによって測定した場合)。
【００２７】
特定の本発明の化合物は、式Ｉ:
【化４】
2011500528.tif 000005
[式中、
Ｘは、存在しないか、あるいは、ＮＲ５ａまたは酸素から選択され；
ｉおよびｋは、０、１、２、３および４からなる群から独立して選択される整数であり；
ｊは、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、ここで、Ｘが存在しないとき、ｉ＋ｊ＋ｋの合計は、５以下であり、かつ２以上であり、そして、Ｘが酸素であるとき、ｉ＋ｊ＋ｋの合計は、４以下であり、かつ１以上であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
Ｅは、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)Ｃ１−４アルキル、Ｎ(Ｈ)Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２−であり；
Ｒ１は、存在しないか、あるいは、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルＣ０−２アルキルであり；
Ｒ２ａは、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルＣ０−２アルキルであるか；
あるいは、Ｒ２およびＲ２ａは、組み合わされて、０個または１個の窒素、酸素または硫黄環原子を含む３から７員の飽和環を形成し、該環は、Ｃ１−４アルキルおよびＣ２−４アルケニルから独立して選択される、０個、１個または２個の置換基で置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、および、Ｃ１−４アルキル基で置換されたＣ４−７シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、それぞれの場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルからなる群から、それぞれ独立して選択される０から３個の基を表し；
Ｒ５ａは、それぞれの場合で、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７は、水素およびＣ１−４アルキルから独立して選択される。]
の化合物およびその薬学的に許容される塩および立体異性体を含む。
【００２８】
他の特定の本発明の化合物は、式Ia：
【化５】
2011500528.tif 000006
[式中、
ｉは、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり；
ｊは、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、ｉ＋ｊの合計が、５以下であり、かつ２以上であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
Ｅは、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)Ｃ１−４アルキル、Ｎ(Ｈ)Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２−であり；
Ｒ１は、存在しないか、あるいは、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルＣ０−２アルキルであり；
Ｒ２ａは、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルＣ０−２アルキルであるか；
あるいは、Ｒ２およびＲ２ａは、組み合わされて、０個または１個の窒素、酸素または硫黄環原子を含む３から７員の飽和環を形成し、該環は、Ｃ１−４アルキルおよびＣ２−４アルケニルから独立して選択される、０個、１個または２個の置換基で置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、および、Ｃ１−４アルキル基で置換されたＣ４−７シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、それぞれの場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルからなる群から、それぞれ独立して選択される０から３個の基を表し；
Ｒ５ａは、それぞれの場合で、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７は、水素およびＣ１−４アルキルから独立して選択される。]
の化合物および薬学的に許容される塩および立体異性体を含む。
【００２９】
好ましい特定の式Ｉの化合物において、
Ｘは、炭素であり；
ｉは、０または１であり；
ｊ＋ｋは、２、３、または４であり；
ｐは、１であり；
Ｅは、Ｃ(Ｏ)ＮＨまたはＮ(Ｈ)ＳＯ２であり；
Ｒ１は、シクロプロピルまたはＣ２−４アルキルであり；
Ｒ２は、プロピルまたはシクロブチルメチルであり；
Ｒ２ａは、水素であるか；
あるいは、Ｒ２およびＲ２ａは、０個または１個のエチルまたはビニル基によって置換されたシクロプロピル環を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシルおよび１−メチルシクロヘキシルから独立して選択され；
Ｒ５は、０個または１個のＣ１−４アルキル基を表し；
Ｒ５ａは、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、水素およびメチルから独立して選択される。
【００３０】
好ましい特定の式Ｉの化合物において、
Ｘは、炭素であり；
ｉは、０または１であり；
ｊ＋ｋは、２、３、または４であり；
ｐは、１であり；
Ｅは、Ｃ(Ｏ)ＮＨであり；
Ｒ１は、シクロプロピル、エチル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ２は、プロピルであり；
Ｒ２ａは、水素であり；
Ｒ３およびＲ４は、ｔｅｒｔ−ブチルおよびシクロヘキシルから独立して選択され；
Ｒ５は、存在せず；
Ｒ５ａは、エチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ６およびＲ７は、メチルである。
【００３１】
他の特定の式Ｉの化合物において、Ｒ２ａは、水素、重水素、トリチウムまたはそれらの組み合わせから選択される。特定の式Ｉの化合物において、Ｒ２ａは、重水素で富化されており、例えばＲ２ａにおける少なくとも約５０％の水素原子が重水素(２Ｈ)であるか、あるいは、少なくとも約９５％の水素原子が重水素である。
【００３２】
他の特定の局面において、本発明は、下記の表Ａおよび表Ｂの化合物を提供する。
【００３３】
本発明のさらに他の局面において、式II：
【化６】
2011500528.tif 000007
の化合物を合成する方法であって、
(ａ) 式III：
【化７】
2011500528.tif 000008
の化合物を提供する；
(ｂ) 式IV：
【化８】
2011500528.tif 000009
の化合物を提供する；
(ｃ) 式IIIの化合物を、式IVの化合物および塩基と、溶媒中、式II：
【化９】
2011500528.tif 000010
の化合物の形成を助ける条件下で接触させる；
[式中、
ｘは、０、１または２であり；
Ｚ１およびＺ３は、それぞれ独立して選択されるＣＲ８Ｒ９であり；
Ｚ２は、存在しないか、あるいは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ８Ｒ９、またはＮＲ１０からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはアリールからなる群から独立して選択されるか；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、組み合わされて３から６員の飽和の３から７員の炭素環を形成し、該環は、所望により０から３個の置換基によって置換されており；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、またはアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、アリールおよびアラルキルから選択され；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１６は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１７は、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルスルホネート、ハロＣ１−６アルキルスルホネート、アリールスルホネート、またはハロゲンである。]
工程を含む方法が提供される。
【００３４】
また、本発明の他の態様において、式Ｖ：
【化１０】
2011500528.tif 000011
の化合物の合成方法であって、
(ａ) 式III：
【化１１】
2011500528.tif 000012
の化合物を提供する；
(ｂ) 式IV：
【化１２】
2011500528.tif 000013
の化合物を提供する；
(ｃ) 式IIIの化合物を、式IVの化合物および塩基と、溶媒中、式II:
【化１３】
2011500528.tif 000014
の化合物の形成を助ける条件下で接触させる；
【００３５】
(ｄ) 式IIの化合物を、少なくとも１個の金属−水素結合を含む無機または有機金属化合物または塩と、溶媒中、式VI：
【化１４】
2011500528.tif 000015
の化合物の形成を助ける条件下で接触させる；
(ｅ) 式VIの化合物を、水素および水素化触媒と、溶媒中、式Ｖ：
【化１５】
2011500528.tif 000016
の化合物の形成を助ける条件下で接触させる；
[式中、
ｘは、０、１または２であり；
Ｚ１およびＺ３は、それぞれ独立して選択されるＣＲ８Ｒ９であり；
Ｚ２は、存在しないか、あるいは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ８Ｒ９、またはＮＲ１０からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはアリールからなる群から独立して選択されるか；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、組み合わされて３から６員の飽和の３から７員の炭素環を形成し、該環は、所望により０から３個の置換基によって置換されており；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、またはアリールからなる群から独立して選択されるか；
あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は、組み合わされて３から６員の飽和の３から７員の炭素環を形成し、該環は、所望により０から３個の置換基によって置換されており；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、アリールおよびアラルキルから選択され；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１６は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１７は、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルスルホネート、ハロＣ１−６アルキルスルホネート、アリールスルホネート、またはハロゲンである。]
工程を含む方法が提供される。
【００３６】
好ましい特定の式IIまたは式Ｖの化合物の合成方法において、Ｒ１７は、電子吸引基、例えばニトロまたはシアノである。特定の態様において、Ｒ１７はニトロである。
【００３７】
好ましい特定の式IIまたは式Ｖの化合物の合成方法において、
Ｒ６およびＲ７は、水素およびＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ１７はニトロであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１８は、水素であり；
Ｒ１６は、フェニルであるか、または５または６員のヘテロアリールであり、それぞれは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシおよびトリフルオロメトキシから選択される０から３個の置換基で置換されている。
【００３８】
他の特定の式IIまたは式Ｖの化合物の合成方法において、Ｚ１およびＺ３は、それぞれＣＲ８Ｒ９であり；Ｚ２は、ＣＲ８Ｒ９またはＯであり；Ｒ８およびＲ９は、それぞれ水素である。
【００３９】
本発明の合成方法での使用において、反応物および生成物を溶解し得る何らかの溶媒が意図されるが、上記の式IIの化合物の製造における工程(ｃ)において、好ましい特定の溶媒は、ジアルキルスルホキシド類(例えばジメチルスルホキシド)、環状エーテル、ジアルキルホルムアミド類(例えばジメチルホルムアミド)、ジアルキルアセトアミド類(例えばジメチルアセトアミド)、アセトニトリル、アルコール類(例えばＣ１−６アルコール)またはピロリジン類(例えばＮ−アルキルピロリジン)およびこれらの組み合わせを含む。
【００４０】
本発明の合成方法での使用において、反応物および生成物を溶解し得る何らかの溶媒が意図されるが、上記の式Ｖの化合物の製造における好ましい特定の溶媒は、
工程(ｃ)において、ジアルキルスルホキシド類(例えばジメチルスルホキシド)、環状エーテル、ジアルキルホルムアミド類(例えばジメチルホルムアミド)、ジアルキルアセトアミド類(例えばジメチルアセトアミド)、アセトニトリル、アルコール類(例えばＣ１−６アルコール)またはピロリジン類(例えばＮ−アルキルピロリジン)およびそれらの混合物；
工程(ｄ)において：エーテル類、環状エーテル、芳香族性炭化水素、およびそれらの混合物；
工程(ｅ)において：エステル類、エーテル類、環状エーテル、Ｃ１−６アルコール(例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール)、Ｃ１−６アルカン酸(例えば酢酸)、およびそれらの混合物；
を含む。
【００４１】
好ましい特定の式Ｖの化合物の製造方法において、無機または有機金属化合物または塩は、少なくとも１個のアルミニウム−水素結合または少なくとも１個のホウ素−水素結合を含む、アルミニウムまたはホウ素化合物または塩である。より好ましくは、該アルミニウム化合物または塩は、水素化アルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリウムアルミニウム、水素化ジ(Ｃ１−４アルキル)アルミニウム、水素化ジ(Ｃ１−４アルコキシ)アルミニウム、または水素化ジ(Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ)アルミニウムから選択され、また、ホウ素化合物は、水素化ホウ素金属塩、シアノ水素化ホウ素金属塩、ボラン、およびジボランから選択される。
【００４２】
好ましい特定の式Ｖの化合物の製造方法において、水素化触媒は、支持体上に堆積させたロジウム、イリジウム、ニッケル、パラジウム、白金、およびそれらの混合物から選択され、該支持体は、炭素、アルミナおよびシリカから選択される。特定の態様において、パラジウム／炭素、白金／炭素、ロジウム／炭素、およびアダム触媒が、好ましい水素化触媒である。
【００４３】
好ましい本発明の化合物の態様(その薬学的に許容される塩、ならびにエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはそれらのラセミ化合物を含む)は、下記の表Ａおよび表Ｂで示され、また、“本発明の化合物”であると考えられる。
表Ａ
【表１】
2011500528.tif 000017
【００４４】
【表２】
2011500528.tif 000018
【００４５】
【表３】
2011500528.tif 000019
【００４６】
【表４】
2011500528.tif 000020
【００４７】
【表５】
2011500528.tif 000021
【００４８】
【表６】
2011500528.tif 000022
【００４９】
【表７】
2011500528.tif 000023
【００５０】
【表８】
2011500528.tif 000024
【００５１】
【表９】
2011500528.tif 000025
【００５２】
【表１０】
2011500528.tif 000026
【００５３】
【表１１】
2011500528.tif 000027
【００５４】
【表１２】
2011500528.tif 000028
【００５５】
【表１３】
2011500528.tif 000029
【００５６】
【表１４】
2011500528.tif 000030
【００５７】
【表１５】
2011500528.tif 000031
【００５８】
【表１６】
2011500528.tif 000032
【００５９】
【表１７】
2011500528.tif 000033
【００６０】
【表１８】
2011500528.tif 000034
【００６１】
【表１９】
2011500528.tif 000035
【００６２】
【表２０】
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【００６３】
【表２１】
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【００６４】
【表２２】
2011500528.tif 000038
【００６５】
【表２３】
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【００６６】
【表２４】
2011500528.tif 000040
【００６７】
【表２５】
2011500528.tif 000041
【００６８】
【表２６】
2011500528.tif 000042
【００６９】
【表２７】
2011500528.tif 000043
【００７０】
【表２８】
2011500528.tif 000044
【００７１】
【表２９】
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【００７２】
【表３０】
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【表３１】
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【００７３】
表Ｂ
【表３２】
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【００７４】
【表３３】
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【００７５】
【表３４】
2011500528.tif 000050
【００７６】
【表３５】
2011500528.tif 000051
【００７７】
【表３６】
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【００７８】
【表３７】
2011500528.tif 000053
【００７９】
【表３８】
2011500528.tif 000054
【００８０】
【表３９】
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【００８１】
【表４０】
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【００８２】
【表４１】
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【００８３】
【表４２】
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【００８４】
【表４３】
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【００８５】
【表４４】
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【００８６】
【表４５】
2011500528.tif 000061
【００８７】
下記の実施例の章で記載されているＨＣＶ ＮＳ３−４Ａプロテアーゼおよびルシフェラーゼ−ＨＣＶレプリコンアッセイを用いて、本発明の化合物(上記の表Ａの化合物を含む)は、０.１から１００ｎＭ以上の、または０.５から３０ｎＭの範囲の、例えば、０.５から１０ｎＭ以下の範囲の、ＨＣＶ阻害についてのＩＣ５０値を示すことが見出された。
【００８８】
表Ａの化合物は、水性媒体への溶解性が高い。より具体的には、表Ａの化合物は、下記の実施例で記載されている溶解度アッセイによって測定した場合、ｐＨ約１の水中で、少なくとも約１００μＭの溶解度を有し、かつ、ｐＨ約６.８の水中で、少なくとも３０μＭの溶解度を有する。
【００８９】
表Ａの化合物は、さらに、in vivo で良好な薬物動態を有する。一般的に、表Ａの化合物は改善された薬物動態を提供し、例えば下記の実施例１５の手順によって測定した場合、改善された経口バイオアベイラビリティーを提供する。より具体的には、特定の表Ａの化合物は、実施例１５の工程によって測定した場合、少なくとも約２０％の経口バイオアベイラビリティーを提供する(下記の表Ｃを参照のこと。)。特定の本発明の化合物、例えば特定の式Ｉの化合物は、少なくとも約２５％、約３０％、約３５％または約４０％の経口バイオアベイラビリティーを提供する。
【００９０】
特定の態様において、本発明の化合物は、さらに、哺乳類のＨＣＶ、特にヒトのＨＣＶを含むＨＣＶのモジュレーターとして特徴付けられる。好ましい態様において、本発明の化合物は、ＨＣＶ阻害剤である。
【００９１】
用語“ＨＣＶ関連状態”または“ＨＣＶ関連障害”は、患者において、ＨＣＶの活性に関連している障害および状態(例えば疾病状態)、例えばＨＣＶ感染を含む。ＨＣＶ関連状態は、ＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫および先天性細胞内免疫応答抑制を含む。
【００９２】
ＨＣＶ関連状態は、しばしば、ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼに関連しており、当該プロテアーゼは、ＨＣＶポリ蛋白質のより小さい機能性蛋白質へのプロセッシングにおける幾つかの工程を担っている。ＮＳ３プロテアーゼは、酵素活性を高める必須補因子であるＮＳ４Ａ蛋白質と共に、ヘテロダイマー複合体を形成し、ＨＣＶが小胞体に固定するのを助けると考えられている。ＮＳ３は、始めに、ＮＳ３−ＮＳ４Ａ接合部の加水分解を自己触媒し、次いで、ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ交差部分で、ＨＣＶポリ蛋白質を分子間で切断する。このプロセスは、対象におけるＨＣＶ複製に関連している。ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂ蛋白質の１つ以上の活性を阻害または調節することが、対象において、ＨＣＶ複製を阻害または調節し、それによって、ＨＣＶ関連状態を予防または処置する。特定の態様において、ＨＣＶ関連状態は、ＮＳ３プロテアーゼの活性に関連している。他の特定の態様において、ＨＣＶ関連状態は、ＮＳ３−ＮＳ４Ａヘテロダイマー複合体の活性に関連している。
【００９３】
一つの態様において、本発明の化合物は、ＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ阻害剤である。他の態様において、本発明の化合物は、ＮＳ２／ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤である。
【００９４】
理論に束縛されることなく、本発明の化合物による、上記の蛋白質−蛋白質相互作用の破壊は、ＮＳ３プロテアーゼによるウイルス性ポリ蛋白質プロセッシングを妨害し、その結果、ウイルス複製を妨害すると考えられている。
【００９５】
ＨＣＶ関連障害はまた、ＨＣＶ依存性疾患を含む。ＨＣＶ依存性疾患は、例えば、ＨＣＶの少なくとも１つの種の活性または誤制御に依存するまたは関連する、何らかの疾患または障害を含む。
【００９６】
本発明は、上記のＨＣＶ関連障害の処置を含むが、本発明は、本化合物が疾患の処置のその意図された機能を果たすことによる方法に限定することを意図しない。本発明は、例えばＨＣＶ感染の処置を行い得る何らかの方法における、本明細書で記載された疾患の処置を含む。
【００９７】
関連の態様において、本発明の化合物は、ＨＩＶに関連する疾患、ならびにＨＩＶ感染およびＡＩＤＳ(後天性免疫不全症候群)を処置するのに有用であり得る。
【００９８】
特定の態様において、本発明は、何れかの本発明の化合物の医薬組成物を提供する。関連の態様において、本発明は、何れかの本発明の化合物、および薬学的に許容される担体または賦形剤の医薬組成物を提供する。特定の態様において、本発明は、新規の化学的物質としての本化合物を含む。
【００９９】
一つの態様において、本発明は、ＨＣＶ関連障害処置パッケージを含む。本処置パッケージは、意図された使用に有効な量の本発明の化合物を使用するための指示書と共に包装された本発明の化合物を含む。
【０１００】
本発明の化合物は、特にＨＣＶ関連障害を処置するのに効果がある医薬組成物において活性な成分として適切である。種々の態様において、本医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤、担体、充填剤、希釈剤などと共に、薬学的に有効な量の本発明の活性な薬物を有する。“薬学的に有効な量”というフレーズは、本明細書で用いられるとき、治療的結果を達成するために、特に抗ＨＣＶ効果、例えばＨＣＶウイルス増殖または他のＨＣＶ関連疾患の阻止を達成するために、宿主に、または宿主の細胞、組織または臓器に投与するのに必要な量を示す。
【０１０１】
一つの態様において、本発明の化合物によって処置される疾患は、例えば、ＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、および先天性細胞内免疫応答抑制を含む。
【０１０２】
他の態様において、本発明は、ＨＣＶ活性を阻害する方法を提供する。本方法は、細胞を、本発明の化合物の何れかと接触させることを含む。関連の態様において、本方法は、さらに、本化合物が、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂ蛋白質の１種以上の活性を、選択的に阻害するのに有効な量で存在することを提供する。他の関連の態様において、本方法は、本化合物が、対象において、ＨＣＶ ＲＮＡ負荷を軽減するのに有効な量で存在することを提供する。
【０１０３】
他の態様において、本発明は、対象において、ＨＣＶ感染を処置するための医薬の製造における、何れかの本発明の化合物の使用を提供する。
【０１０４】
他の態様において、本発明は、対象の処置のために、本発明の化合物の何れかを製剤化することを含む、医薬の製造方法を含む。
【０１０５】
定義
用語“処置する”、“処置された”、“処置すること”または“処置”は、処置される状態、障害または疾患に関連している、またはそれによって引き起こされる症状の少なくとも１つを軽減するまたは緩和することを含む。特定の態様において、処置は、ＨＣＶ阻害状態の誘発、続いてＨＣＶ調節化合物の活性化を含み、これらはその後に処置されるＨＣＶ関連状態、障害または疾患に関連している、またはそれによって引き起こされる症状の少なくとも１つを軽減するまたは緩和する。例えば、処置は、障害の１つまたは幾つかの症状の軽減または障害の完全な根絶であり得る。
【０１０６】
用語“対象”は、ＨＣＶ関連障害に罹患するまたは悩まされる可能性がある生物、例えば原核生物および真核生物を含むことを意図している。対象の例は、哺乳動物、例えばヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラットおよびトランスジェニック非ヒト動物を含む。特定の態様において、対象は、ヒトであり、例えばＨＣＶ関連障害および本明細書で記載された疾患または状態、例えばＨＣＶ感染に罹患しているヒト、罹患するリスクのあるヒト、または潜在的に罹患し得るヒトである。他の態様において、対象は細胞である。
【０１０７】
用語“ＨＣＶ調節化合物”、“ＨＣＶモジュレーター”または“ＨＣＶ阻害剤”は、ＨＣＶの活性を調節する、例えば阻害する、またはそれ以外の方法で変化させる化合物を言う。同様に、“ＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ阻害剤”または“ＮＳ２／ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤”は、これらのプロテアーゼ間の相互作用を調節する、例えば阻害する、またはそれ以外の方法で変化させる化合物を言う。ＨＣＶ調節化合物の例は、式Ｉまたは式IIIの化合物、ならびに、表Ａおよび表Ｂの化合物(それらの薬学的に許容される塩、ならびにそれらのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ化合物を含む)を含む。
【０１０８】
さらに、本方法は、対象に、有効量の本発明のＨＣＶ調節化合物、例えば式Ｉまたは式IIIならびに表Ａおよび表ＢのＨＣＶ調節化合物(それらの薬学的に許容される塩ならびにそれらのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ化合物を含む)を投与することを含む。
【０１０９】
用語“アルキル”は、直鎖アルキル基(例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど)、分枝鎖アルキル基(イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルなど)、シクロアルキル(脂環式)基(シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル)、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基を含む。さらに、“Ｃｘ−Ｃｙ−アルキル”という表記(ここで、ｘは１〜５であり、ｙは２〜１０である。)は、特定の範囲の炭素数の特定のアルキル基(直鎖または分枝鎖の)を示す。例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルキルという表記は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルおよびｓｅｃ−ブチルを含み、これらに限定されない。さらに、用語Ｃ３−６−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含み、これらに限定されない。下記に論じた通り、これらのアルキル基、ならびにシクロアルキル基は、さらに、置換されていてもよい。“Ｃ０−Ｃｎアルキル”は、１個の共有結合(Ｃ０)または１からｎ個の炭素原子を有するアルキル基を言い；例えば“Ｃ０−Ｃ４アルキル”は、１個の共有結合またはＣ１−Ｃ４アルキル基を言い；“Ｃ０−Ｃ８アルキル”は、１個の共有結合またはＣ１−Ｃ８アルキル基を言う。幾つかの例において、アルキル基の置換基は特記されている。例えば、“Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル”は、少なくとも１個のヒドロキシ置換基を有するＣ１−Ｃ４アルキル基を言う。
【０１１０】
“アルキレン”は、二価の上で定義したアルキル基を言う。Ｃ０−Ｃ４アルキレンは、１個の共有結合または１から４個の炭素原子を有するアルキレン基であり；Ｃ０−Ｃ６アルキレンは、１個の共有結合または１から６個の炭素原子を有するアルキレン基を言う。
【０１１１】
“シクロアルキル”は、全ての環員が炭素である、１個以上の飽和および／または部分的に飽和の環を含む基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、デカヒドロナフタレニル、オクタヒドロインデニルであり、特に、前記の飽和な変形、例えばシクロヘキセニルである。シクロアルキル基は、芳香環またはヘテロ環を含まない。特定のシクロアルキル基はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、該基は、３から８個の環員を有する１個の環を含む。“(Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル)Ｃ０−Ｃ４アルキル”は、１個の共有結合またはＣ１−Ｃ４アルキレン基を介して連結しているＣ３−Ｃ８シクロアルキル基である。
【０１１２】
さらに、アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなど)は、“非置換アルキル”および“置換アルキル”の双方を含み、後者は、分子が意図された機能を示すことを可能にする、炭化水素骨格の１個以上の炭素上の水素を置換基に置き換えたアルキル部分を言う。
【０１１３】
用語“置換されている”は、分子の１個以上の原子、例えばＣ、ＯまたはＮ上の水素を置換基に置き換えた部分を記載することを意図している。当該置換基は、例えば、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ (アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ (アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、モルホリノ、フェノール、ベンジル、フェニル、ピペラジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピリジン、５Ｈ−テトラゾール、トリアゾール、ピペリジン、または、芳香族性もしくはヘテロ芳香族性部分を含み得る。
【０１１４】
本発明の置換基のさらなる例は、直鎖または分枝鎖のアルキル(好ましくはＣ１−Ｃ５)、シクロアルキル(好ましくはＣ３−Ｃ８)、アルコキシ(好ましくはＣ１−Ｃ６)、チオアルキル(好ましくはＣ１−Ｃ６)、アルケニル(好ましくはＣ２−Ｃ６)、アルキニル(好ましくはＣ２−Ｃ６)、ヘテロシクリル、カルボシクリル、アリール(例えばフェニル)、アリールオキシ(例えばフェノキシ)、アラルキル(例えばベンジル)、アリールオキシアルキル(例えばフェニルオキシアルキル)、アリールアセトアミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニル、および、アリールカルボニルまたは他のこのようなアシル基、ヘテロアリールカルボニル、またはヘテロアリール基、(ＣＲ'Ｒ”)０−３ＮＲ'Ｒ”(例えば−ＮＨ２)、(ＣＲ'Ｒ”)０−３ＣＮ(例えば、−ＣＮ)、−ＮＯ２、ハロゲン(例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ)、(ＣＲ'Ｒ”)０−３Ｃ(ハロゲン)３(例えば−ＣＦ３)、(ＣＲ'Ｒ”)０−３ＣＨ(ハロゲン)２、(ＣＲ'Ｒ”)０−３ＣＨ２(ハロゲン)、(ＣＲ'Ｒ”)０−３ＣＯＮＲ'Ｒ”、(ＣＲ'Ｒ”)０−３(ＣＮＨ)ＮＲ'Ｒ”、(ＣＲ'Ｒ”)０−３Ｓ(Ｏ)１−２ＮＲ'Ｒ”、(ＣＲ'Ｒ”)０−３ＣＨＯ、(ＣＲ'Ｒ”)０−３Ｏ(ＣＲ'Ｒ”)０−３Ｈ、(ＣＲ'Ｒ”)０−３Ｓ(Ｏ)０−３Ｒ'(例えば、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ)、(ＣＲ'Ｒ”)０−３Ｏ(ＣＲ'Ｒ”)０−３Ｈ(例えば−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＯＣＨ３)、(ＣＲ'Ｒ”)０−３Ｓ(ＣＲ'Ｒ”)０−３Ｈ(例えば−ＳＨおよび−ＳＣＨ３)、(ＣＲ'Ｒ”)０−３ＯＨ(例えば−ＯＨ)、(ＣＲ'Ｒ”)０−３ＣＯＲ'、(ＣＲ'Ｒ”)０−３(置換または非置換フェニル)、(ＣＲ'Ｒ”)０−３(Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル)、(ＣＲ'Ｒ”)０−３ＣＯ２Ｒ'(例えば−ＣＯ２Ｈ)、または、(ＣＲ'Ｒ”)０−３ＯＲ'基、または天然由来のアミノ鎖の側鎖から選択される部分を含み、これらに限定することを意図しない。ここで、Ｒ'およびＲ”は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、またはアリール基である。当該置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、オキシム、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性部分を含み得る。特定の態様において、カルボニル部分(Ｃ＝Ｏ)は、さらに、オキシム部分で誘導体化されていてもよく、例えば、アルデヒド部分は、そのオキシム(−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ)アナログとして誘導体化され得る。適切であれば、炭化水素鎖で置換されている部分は、それ自身、置換���れていてもよいことが当業者に理解されるであろう。シクロアルキルは、例えば、上記の置換基で、さらに置換されていてもよい。“アラルキル”部分は、アリールで置換されたアルキル(例えばフェニルメチル(すなわちベンジル))である。
【０１１５】
用語“アルケニル”は、少なくとも１個の二重結合を含む以外、アルキルについて上で記載された長さおよび可能性のある置換基を有する不飽和の脂肪族基のアナログを含む。
【０１１６】
例えば、用語“アルケニル”は、直鎖のアルケニル基(例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなど)、分枝鎖のアルケニル基、シクロアルケニル(脂環式)基(シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル)、アルキルもしくはアルケニル置換シクロアルケニル基、および、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル置換アルケニル基を含む。用語アルケニルは、さらに、炭化水素骨格の１個以上の炭素を置き換えた酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含むアルケニル基を含む。特定の態様において、直鎖または分枝鎖のアルケニル基は、その骨格において、６個以下の炭素原子を有する(例えば直鎖のＣ２−Ｃ６、分枝鎖のＣ３−Ｃ６)。同様に、シクロアルケニル基は、その環構造中に３〜８個の炭素原子を有していてもよく、より好ましくは、その環構造中に５または６個の炭素を有する。用語Ｃ２−Ｃ６は、２から６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
【０１１７】
さらに、用語アルケニルは、“非置換アルケニル”および“置換アルケニル”の双方を含み、後者は、炭化水素骨格の１個以上の炭素で水素を置換基に置き換えたアルケニル部分を言う。当該置換基は、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ (アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または、芳香族性もしくはヘテロ芳香族性部分を含み得る。
【０１１８】
用語“アルキニル”は、少なくとも１個の三重結合を含む以外、アルキルについて上で記載された長さおよび可能性のある置換基を有する不飽和の脂肪族基のアナログを含む。
【０１１９】
例えば、用語“アルキニル”は、直鎖のアルキニル基(例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなど)、分枝鎖のアルキニル基、および、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル置換アルキニル基を含む。用語アルキニルは、さらに、炭化水素骨格の１個以上の炭素を置き換えた酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含むアルキニル基を含む。特定の態様において、直鎖または分枝鎖のアルキニル基は、その骨格において、６個以下の炭素原子を有する(例えば、直鎖のＣ２−Ｃ６、分枝鎖のＣ３−Ｃ６)。用語Ｃ２−Ｃ６は、２から６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。
【０１２０】
さらに、用語アルキニルは、“非置換アルキニル”および“置換アルキニル”の双方を含み、後者は、炭化水素骨格の１個以上の炭素上の水素を置換基に置き換えたアルキニル部分を言う。当該置換基は、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ (アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ (アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または、芳香族性もしくはヘテロ芳香族性部分を含み得る。
【０１２１】
用語“アミン”または“アミノ”は、一般的に当技術分野において理解されるように、分子、または部分、または官能基に広く適用されると理解されるべきであり、第１級であっても、第２級であっても、第３級であってもよい。用語“アミン”または“アミノ”は、１個の窒素原子が、少なくとも１個の炭素原子、水素またはヘテロ原子に共有結合している化合物を含む。この用語は、例えば、“アルキルアミノ”、“アリールアミノ”、“ジアリールアミノ”、“アルキルアリールアミノ”、“アルキルアミノアリール”、“アリールアミノアルキル”、“アルカミノアルキル”(alkaminoalkyl)、“アミド”(amide)、“アミド”(amido)および“アミノカルボニル”を含み、これらに限定されない。用語“アルキルアミノ”は、窒素が少なくとも１個のさらなるアルキル基に結合している基および化合物を含む。用語“ジアルキルアミノ”は、窒素原子が少なくとも１個のさらなるアルキル基に結合している基を含む。用語“アリールアミノ”および“ジアリールアミノ”は、それぞれ、窒素が、少なくとも１個または２個のアリール基に結合している基を含む。用語“アルキルアリールアミノ”、“アルキルアミノアリール”または“アリールアミノアルキル”は、少なくとも１個のアルキル基および少なくとも１個のアリール基に結合しているアミノ基を言う。用語“アルカミノアルキル”は、アルキル基にも結合している窒素原子に結合している、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基を言う。
【０１２２】
用語“アミド”(amide)、“アミド”(amido)または“アミノカルボニル”は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合している窒素原子を含む化合物または部分を含む。該用語は、“アルカミノカルボニル”または“アルキルアミノカルボニル”基を含み、これらは、カルボニル基に結合したアミノ基に結合しているアルキル、アルケニル、アリールまたはアルキニル基を含む。該用語は、アリールアミノカルボニルおよびアリールカルボニルアミノ基を含み、これらは、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合したアミノ基に結合しているアリールまたはヘテロアリール部分を含む。用語“アルキルアミノカルボニル”、“アルケニルアミノカルボニル”、“アルキニルアミノカルボニル”、“アリールアミノカルボニル”、“アルキルカルボニルアミノ”、“アルケニルカルボニルアミノ”、“アルキニルカルボニルアミノ”および“アリールカルボニルアミノ”は、用語“アミド”に含まれる。アミドはまた、尿素基(アミノカルボニルアミノ)およびカルバメート(オキシカルボニルアミノ)を含む。
【０１２３】
用語“アリール”は、０から４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５員および６員の単環式芳香族性基を含む芳香族性基を含み、例えば、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどである。さらに、用語“アリール”は、多環式アリール基を含み、例えば、三環式、二環式の基を含み、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、アントリル、フェナントリル、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、またはインドリジンである。環構造中にヘテロ原子を有するアリール基はまた、“アリールヘテロ環”、“ヘテロ環”、“ヘテロアリール”または“ヘテロ芳香環”と呼ばれ得る。芳香環は、１箇所以上の環の位置で、上記の置換基、例えば、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ (アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ (アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または、芳香族性もしくはヘテロ芳香族性部分で置換されていてもよい。アリール基はまた、多環式(例えばテトラリン)となるように、芳香族性でない脂環式もしくはヘテロ環式環と縮合または架橋していてもよい。
【０１２４】
本明細書で引用される特定のアリール基は、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ０−Ｃ８アルキル基(すなわち、少なくとも１個の芳香環を含む６員から１０員の炭素環基が、一重共有結合またはＣ１−Ｃ８アルキレン基を介して結合している基)である。このような基は、例えばフェニルおよびインダニル、ならびにＣ１−Ｃ８アルキレン、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキレンを介して結合している前述の何れかの基を含む。一重共有結合またはＣ１−Ｃ６アルキレン基を介して結合しているフェニル基は、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル (例えば、ベンジル、１−フェニル−エチル、１−フェニル−プロピルおよび２−フェニル−エチル)と示される。
【０１２５】
用語ヘテロアリールは、本明細書で用いられるとき、少なくとも１個の環が芳香族性であり、かつＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を含む、各環中７個までの原子を有する安定な単環式または二環式環を表す。この定義の範囲内のヘテロアリール基は、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンを含み、これらに限定されない。下記のヘテロ環の定義と同様に、“ヘテロアリール”はまた、何れかの窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むと理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、１個の環が非芳香族性であるかまたはヘテロ原子を含まない場合、結合は、それぞれ、芳香環を介しているか、または、ヘテロ原子含有環を介していると理解される。
【０１２６】
用語“ヘテロ環”または“ヘテロシクリル”は、本明細書で用いられるとき、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を含む、５から１０員の芳香族性または非芳香族性ヘテロ環を意味することを意図しており、二環式基を含む。“ヘテロシクリル”は、従って、上記のヘテロアリール、ならびにそれらのジヒドロおよびテトラヒドロアナログを含む。“ヘテロシクリル”のさらなる例は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル(indolazinyl)、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフタピリジニル(naphthpyridinyl)、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１,４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロチエニル、およびそれらのＮ−オキシドを含み、これらに限定されない。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子またはヘテロ原子を介して行われ得る。
【０１２７】
“ヘテロ環Ｃ０−Ｃ８アルキル”は、共有単結合またはＣ１−Ｃ８アルキレン基を介して結合しているヘテロ環基である。(４から７員のヘテロ環)Ｃ０−Ｃ８アルキルは、共有単結合または１から８個の炭素原子を有するアルキレン基を介して結合している４から７個の環員を有するヘテロ環基(例えば単環式または二環式)である。“(６員のヘテロアリール)Ｃ０−Ｃ６アルキル”は、直接結合またはＣ１−Ｃ６アルキル基を介して結合しているヘテロアリール基を言う。
【０１２８】
用語“アシル”は、アシル基(ＣＨ３ＣＯ−)またはカルボニル基を含む化合物および部分を含む。用語“置換アシル”は、１個以上の水素原子が、例えばアルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ (アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または、芳香族性もしくはヘテロ芳香族性部分によって置き換えられている、アシル基を含む。
【０１２９】
用語“アシルアミノ”は、アシル部分がアミノ基に結合している部分を含む。例えば、該用語は、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド基を含む。
【０１３０】
用語“アルコキシ”は、酸素原子に共有結合している、置換および非置換のアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシ、およびペントキシ基を含み、また、環状の基、例えばシクロペントキシを含んでもよい。置換アルコキシ基の例は、ハロゲン化アルコキシ基を含む。アルコキシ基は、例えばアルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ (アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ (アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または、芳香族性もしくはヘテロ芳香族性部分などの基で置換されていてもよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシなどを含み、これらに限定されない。
【０１３１】
用語“カルボニル”または“カルボキシ”は、二重結合で酸素原子と結合している炭素を含む化合物および部分ならびにその互変異性体の形態を含む。カルボニルを含む部分の例は、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、酸無水物などを含む。用語“カルボキシ部分”または“カルボニル部分”は、例えば、アルキル基がカルボニル基に共有結合している“アルキルカルボニル”基、アルケニル基がカルボニル基に共有結合している“アルケニルカルボニル”基、アルキニル基がカルボニル基に共有結合している“アルキニルカルボニル”基、アリール基がカルボニル基に共有結合している“アリールカルボニル”基を言う。さらに、該用語はまた、１個以上のヘテロ原子がカルボニル部分に共有結合している基を言う。例えば、該用語は、例えば、１個の窒素原子がカルボニル基の炭素に結合しているアミノカルボニル部分(例えばアミド)、１個の酸素および１個の窒素原子が両方ともカルボニル基の炭素に結合しているアミノカルボニルオキシ部分(例えば“カルバメート”とも言われる)などの部分を含む。さらに、アミノカルボニルアミノ基(例えば尿素)もまた含まれ、そして、同様にヘテロ原子(例えば窒素、酸素、硫黄など、ならびに炭素原子)に結合しているカルボニル基の他の組み合わせも含まれる。さらに、該ヘテロ原子は、１個以上のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アシルなどの部分で、さらに置換されていてもよい。
【０１３２】
用語“チオカルボニル”または“チオカルボキシ”は、二重結合で硫黄原子に結合している炭素を含む化合物および部分を含む。用語“チオカルボニル部分”は、カルボニル部分と類似している部分を含む。例えば“チオカルボニル”部分は、アミノ基がチオカルボニル基の炭素原子に結合しているアミノチオカルボニルを含み、さらに、他のチオカルボニル部分は、オキシチオカルボニル(炭素に結合している酸素)、アミノチオカルボニルアミノ基などを含む。
【０１３３】
用語“エーテル”は、２つの異なる炭素原子またはヘテロ原子に結合している酸素を含む化合物または部分を含む。例えば、該用語は、他のアルキル基に共有結合している酸素原子に共有結合しているアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を指す“アルコキシアルキル”を含む。
【０１３４】
用語“エステル”は、カルボニル基の炭素に結合している酸素原子に結合している炭素またはヘテロ原子を含む化合物および部分を含む。用語“エステル”は、アルコキシカルボキシ基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどを含む。該アルキル、アルケニル、またはアルキニル基は、上で定義した通りである。
【０１３５】
用語“チオエーテル”は、２個の異なる炭素またはヘテロ原子に結合している１個の硫黄原子を含む化合物および部分を含む。チオエーテルの例は、アルカチオアルキル(alkthioalkyl)、アルカチオアルケニル(alkthioalkenyl)、およびアルカチオアルキニル(alkthioalkynyl)を含み、これらに限定されない。用語“アルカチオアルキル”は、アルキル基に結合している硫黄原子に結合しているアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を有する化合物を含む。同様に、用語“アルカチオアルケニル”および“アルカチオアルキニル”は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基が、アルキニル基に共有結合している硫黄原子に結合している化合物または部分を言う。
【０１３６】
用語“ヒドロキシ”または“ヒドロキシル”は、−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基を含む。
【０１３７】
用語“ハロゲン”は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素などを含む。用語“過ハロゲン化した”は、一般的に、全ての水素がハロゲン原子によって置き換えられている部分を言う。
【０１３８】
用語“多環式環”または“多環式基”は、２個以上の炭素が隣接の環と共通している、例えば、該環が“縮合環”である、２個以上の環を有する部分(例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリル)を含む。隣接していない原子を介して結合している環は、“架橋”環と言う。多環式環の環はそれぞれ、上記の置換基で置換されていてもよく、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ (アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ (アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリール、または、芳香族性もしくはヘテロ芳香族性部分で置換されていてもよい。
【０１３９】
用語“ヘテロ原子”は、炭素または水素以外の何れかの元素の原子を含む。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄およびリンである。
【０１４０】
さらに、フレーズ“その何れかの組み合わせ”は、何れかの個数の挙げられた官能基および分子が組み合わされて、より大きな分子構造を形成し得ることを含む。例えば、用語“フェニル”、“カルボニル”(または“＝Ｏ”)、“−Ｏ−”、“−ＯＨ”およびＣ１−６(すなわち−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−)は、組み合わされて、３−メトキシ−４−プロポキシ安息香酸置換基を形成し得る。官能基および分子が組み合わされてより大きな分子構造を形成するとき、水素は、それぞれの原子の原子価を満足するように、除かれても付加されてもよいと理解されるべきである。
【０１４１】
上記の全ての本発明の化合物は、それぞれの原子の原子価を満足するように、隣接する原子および／または水素との結合をさらに含むと理解されるべきである。すなわち、各原子の結合の総数が、炭素：４個の結合、窒素：３個の結合、酸素：２個の結合、および硫黄：２個の結合を提供するように、結合および／または水素原子が付加される。
【０１４２】
“所望により置換されている”基は、非置換であるか、あるいは、１個以上の利用可能な位置で、典型的には１個、２個、３個、４個または５個の位置で、水素以外によって、すなわち１個以上の適切な基(同一であっても異なっていてもよい)によって置換されている。所望の置換はまた、“０からＸ個の置換基で置換されている“というフレーズによって示され、ここでＸは可能性のある置換基の最大の数である。所望により置換された特定の基は、０から２個、３個または４個の独立して選択される置換基で置換されている(すなわち、非置換であるか、あるいは、示された置換基の最大数以下で置換されている)。
【０１４３】
幾つかの本発明の化合物の構造は、不斉炭素原子を含むことに注意する。従って、当該不斉から生じる異性体(例えば全てのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ化合物)は、本発明の範囲内に含まれると理解されるべきである。このような異性体は、古典的な分離法によって、および立体化学的に制御された合成によって、実質的に純粋な形態で得られる。さらに、記載されている構造および本明細書において記載されている他の化合物および部分はまた、その全ての互変異性体を含む。本明細書で記載された化合物は、当技術分野で認められている合成戦略によって得られる。
【０１４４】
本発明の化合物の幾つかの置換基は、環状構造の異性体を含むことに注意する。従って、特定の置換基の構造異性体は、特記しない限り、本発明の範囲内に含まれると理解されるべきである。例えば、用語“テトラゾール”は、テトラゾール、２Ｈ−テトラゾール、３Ｈ−テトラゾール、４Ｈ−テトラゾールおよび５Ｈ−テトラゾールを含む。
【０１４５】
ＨＣＶ関連障害における使用
本発明の化合物は、有益な薬理学的性質を有し、疾患の処置に有用である。特定の態様において、本発明の化合物は、ＨＣＶ関連障害の処置に有用であり、例えばＨＣＶ感染を処置するための薬物として有用である。
【０１４６】
用語“使用”は、それぞれ、適切であれば、そして好都合であれば、特記しない限り、本発明の下記の態様の何れかの１個以上を含む：ＨＣＶ関連障害の処置における使用；これらの疾患の処置に使用する医薬組成物を製造するための使用、例えば医薬の製造における使用；これらの疾患の処置における本発明の化合物の使用方法；これらの疾患を処置するための本発明の化合物を有する医薬製剤；およびこれらの疾患の処置に使用するための本発明の化合物。特に、本発明の化合物の使用によって処置される疾患、および当該使用が好ましい疾患は、ＨＣＶ感染に相当する疾患、ならびに、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂ蛋白質、またはＮＳ３−ＮＳ４Ａ複合体、ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ複合体、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ複合体またはＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ複合体のうち１個以上の活性に依存する疾患を含む、ＨＣＶ関連障害から選択される。用語“使用”は、さらに、蛍光剤またはタグと結合した場合や蛍光放射活性とした場合に、研究用薬物としてまたは診断薬または造影剤として使用され得るように、トレーサーまたはラベルとして提供されるのに十分な程度でＨＣＶ蛋白質に結合する組成物の態様を含む。
【０１４７】
特定の態様において、本発明の化合物は、ＨＣＶ関連疾患を処置するために使用され、また、１種以上の何れかのＨＣＶの阻害剤としての本願発明の化合物の使用がある。使用は、ＨＣＶの１種以上の種を阻害する処置であり得ると考えられる。
【０１４８】
アッセイ
ＨＣＶ活性の阻害は、当技術分野で利用可能な幾つかのアッセイを用いて測定され得る。このようなアッセイの例は、Anal Biochem. 1996 240(1): 60-7(言及することによってその全体が組み込まれる)で見出され得る。ＨＣＶ活性を測定するためのアッセイはまた、下記の実験の章で記載されている。
【０１４９】
医薬組成物
本化合物についての、用語“有効量”は、ＨＣＶ関連障害を処置または予防するのに、例えば、ＨＣＶ関連障害の種々の形態学的および身体の症状および／または本明細書に記載された疾患または状態を処置するのに、必要なまたは十分な量である。一つの例において、ＨＣＶ調節化合物の有効量は、対象においてＨＣＶ感染を処置するのに十分な量である。他の例において、ＨＣＶ調節化合物の有効量は、対象において、ＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫および先天性細胞内免疫応答抑制を処置するのに十分な量である。有効量は、対象の大きさや体重、病気のタイプ、または本発明の特定の化合物などの要素に依存して変化し得る。例えば、本発明の化合物の選択は、“有効量”を構成する量に影響を与え得る。当業者は、本明細書に含まれる種々の要因を試験し、過度の実験をすることなく本発明の化合物の有効量に関する決定を行うことができる。
【０１５０】
投与レジメは、有効量の構成に影響を与え得る。本発明の化合物は、ＨＣＶ関連状態の発症前または発症後の何れかの対象に投与され得る。さらに、幾つかの分割投与であっても時差をつけた投与であってもよく、毎日投与されても逐次投与されてもよく、あるいは、投与が連続注入で行われてもよく、また、ボラス注射で投与されてもよい。さらに、本発明の化合物の投与量は、治療または予防の状況の緊急度に応じて、正比例して増加しても減少してもよい。
【０１５１】
本発明の化合物は、本明細書で記載された状態、障害または疾患の処置に、あるいは、これらの疾患の処置に使用する医薬組成物を製造するために使用され得る。これらの疾患の処置における本発明の化合物の使用方法、あるいは、これらの疾患を処置するための本発明の化合物を有する医薬製剤。
【０１５２】
用語“医薬組成物”は、哺乳動物、例えばヒトへの投与に適当な製剤を含む。本発明の化合物が哺乳動物、例えばヒトに医薬として投与されるとき、それらは、それ自身で投与されても、あるいは、薬学的に許容される担体と組み合わせた、例えば、０.１から９９.５％(より好ましくは０.５から９０％)の有効成分を含む医薬組成物として投与されてもよい。
【０１５３】
“薬学的に許容される担体”というフレーズは、当技術分野で認識されているものであり、本発明の化合物を哺乳動物に投与するのに適当な薬学的に許容される物質、組成物またはビークルを含む。担体は、対象の薬物を１つの臓器または身体の一部から他の臓器または身体の他の部分に送達するまたは輸送することに関係する液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入物質を含む。担体は、それぞれ、製剤の他の成分と相溶性であり、かつ、患者に有害でないという意味で“許容される”ものでなければならない。薬学的に許容される担体として提供され得る物質の幾つかの例は、糖類、例えば乳糖、ブドウ糖およびショ糖；澱粉、例えばとうもろこし澱粉およびじゃがいも澱粉；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース ナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末状トラガカントゴム；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバターおよび坐剤用蝋；油脂、例えば落花生油、綿実油、紅花油、ごま油、オリーブ油、コーン油および大豆油；グリコール、例えばプロピレングリコール；ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；エステル類、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェン非含有水；等張性食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；および医薬製剤に用いられる他の非毒性相溶性物質を含む。
【０１５４】
湿化剤、乳化剤および滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色料、放出剤、被覆剤、甘味料、風味剤および香料、保存料および抗酸化剤もまた、組成物中に存在していてもよい。
【０１５５】
薬学的に許容される抗酸化剤の例は、水溶性抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；油溶性抗酸化剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)、ブチル化ヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど；および金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)、ソルビトール、酒石酸、リン酸などを含む。
【０１５６】
本発明の製剤は、経口、鼻腔内、局所、経皮、頬側、舌下、直腸、膣内および／または非経腸投与に適切な製剤を含む。製剤は、好都合であれば、単位投与形であってもよく、また、調剤業界で周知の何らかの方法によって製造され得る。担体と組み合わせて１回投与形を製造し得る有効成分の量は、一般的に、治療効果を生じる化合物の量である。一般的に、１００％のうち、この量は、約１％から約９９％の有効成分の範囲であり、好ましくは約５％から約７０％、最も好ましくは約１０％から約３０％の範囲である。
【０１５７】
これらの製剤または組成物を製造する方法は、本発明の化合物を、担体、および所望により１種以上の補助成分と組み合わせる段階を含む。一般的に、製剤は、本発明の化合物を、液体の担体または微細化した固体の担体と、あるいはこれらの両方と組み合わせて、次いで必要であれば製品に成形することによって製造される。
【０１５８】
経口投与に適当な本発明の製剤は、カプセル剤、サシェ剤、丸薬、錠剤、ロゼンジ(風味付けした基剤、通常ショ糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴムをベースとして使用)、粉剤、顆粒剤の形態で、あるいは、水性もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁液、あるいは、油中水型または水中油型エマルジョン、あるいは、エリキシルまたはシロップまたはトローチ(pastille)(不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリシン、またはショ糖およびアラビアゴムを使用)および／または洗口剤などであってもよく、それぞれは、有効成分として、予め定められた量の本発明の化合物を含む。本発明の化合物はまた、ボラス、舐剤またはペーストとして投与され得る。
【０１５９】
経口投与のための本発明の固体投与形(カプセル剤、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉剤、顆粒剤など)において、有効成分は、１種以上の薬学的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／または、下記の何れかと混合される：充填剤または増量剤、例えば澱粉、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、および／またはケイ酸；結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、および／またはアラビアゴム；湿潤剤、例えばグリセロール；崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、じゃがいも澱粉またはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；溶解遅延剤、例えばパラフィン；吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム化合物；湿化剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；吸収剤(absorbent)、例えばカオリンおよびベントナイト・クレイ；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物；ならびに着色料。カプセル、錠剤および丸薬の場合において、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物はまた、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル中、充填剤として、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤、および高分子量ポリエチレングリコールなどを用いてもよい。
【０１６０】
錠剤は、所望により１種以上の補助成分と共に、打錠または成形によって作られ得る。打錠された錠剤は、結合剤(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)、滑沢剤、不活性な希釈剤、保存料、崩壊剤(例えば、澱粉グリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロース ナトリウム)、界面活性剤または分散剤を用いて製造され得る。成形された錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、適当な機械で成型することによって作られ得る。
【０１６１】
本発明の医薬組成物の錠剤および他の固体投与形、例えば糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒剤は、所望により割線を入れてよく、またはコーティングおよびシェル、例えば腸溶性コーティングおよび製剤業界で周知の他のコーティングを施してよい。それらはまた、例えば、望ましい放出プロファイルを提供するために変化させた割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、および／またはミクロスフェアを用いて、活性な成分の遅延または制御放出を提供するよう製剤化され得る。それらは、例えば、バクテリア保持フィルターでの濾過によって、あるいは、使用の直前に滅菌処理した水または幾つかの他の滅菌処理した注射可能な媒体に溶解し得る、滅菌した固体組成物の形態に滅菌処理剤を入れることによって、滅菌処理してもよい。これらの組成物はまた、所望により乳白剤(opacifying agent)を含んでもよく、また、消化器の特定の部分のみで、または消化器の特定の部分で優先的に、所望により遅延されて、有効成分を放出する組成物であってもよい。使用され得る埋め込まれる組成物の例は、ポリマー物質および蝋を含む。有効成分はまた、適切な場合は１種以上の上記の賦形剤と共に、マイクロカプセルに入れられた形態であってもよい。
【０１６２】
本発明の化合物の経口投与のための液体投与形は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。有効成分に加えて、液体投与形は、当技術分野で一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水または他の溶媒、溶解剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、油脂(特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびごま油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含んでもよい。
【０１６３】
不活性な希釈剤以外にも、経口用組成物はまた、アジュバント、例えば湿化剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、風味剤、着色料、香料および保存料を含み得る。
【０１６４】
活性な化合物に加えて、懸濁液は、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリル アルコール類、ポリオキシエチレン ソルビトール、および、ソルビタン エステル類、微晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントゴム、ならびにそれらの混合物を含み得る。
【０１６５】
直腸または膣の投与のための本発明の医薬組成物の製剤は、坐剤として提供され、これらは、１種以上の本発明の化合物を、１種以上の適当な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって製造され得る。当該賦形剤または担体は、室温で固体であるが体温で液体であって、その結果直腸または膣内で融解して活性な化合物を放出するもの、例えばココアバター、ポリエチレン グリコール、坐剤用蝋、またはサリチレートを含む。
【０１６６】
膣の投与に適当な本発明の製剤はまた、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤を含み、これらは、当技術分野で適切であると知られている担体を含む。
【０１６７】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための投与形は、粉剤、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤を含む。活性な化合物は、滅菌された条件下で、薬学的に許容される担体、および、必要であるかもしれない何らかの保存料、緩衝剤または噴射剤と混合され得る。
【０１６８】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性な化合物に加えて、賦形剤、例えば動物性および植物性脂肪、油脂、蝋、パラフィン、澱粉、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレン グリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはそれらの混合物を含み得る。
【０１６９】
粉剤およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えば乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含み得る。スプレーは、さらに、慣用の噴射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素および揮発性の非置換炭化水素、例えばブタンおよびプロパンを含み得る。
【０１７０】
経皮パッチは、本発明の化合物の身体への制御送達を提供するという、さらなる利点を有する。当該投与形は、本化合物を適切な媒体に溶解または分散することによって作られ得る。吸収促進剤はまた、本化合物の皮膚への流量を増加させるために用いられ得る。流入速度は、速度制御膜を提供することによって、あるいは、ポリマーマトリックスまたはゲル中に活性な化合物を分散させることによって制御され得る。
【０１７１】
眼の製剤は、眼の軟膏、粉末、溶液などであり、また、本発明の範囲内に含まれることを意図されている。
【０１７２】
非経腸投与に適当な本発明の医薬組成物は、１種以上の薬学的に許容される滅菌処理された等張性水性または非水性溶液、分散液、懸濁液、またはエマルジョンと組み合わせた１種以上の本発明の化合物を含むか、または使用の直前に滅菌処理された注射可能な溶液または分散液で再構成され得る滅菌処理された粉末である。当該医薬組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、意図された受容者の血液と製剤を等張性とする溶質、懸濁剤、または濃厚化剤を含んでもよい。
【０１７３】
本発明の医薬組成物に用いられ得る適当な水性および非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、およびその適当な混合物、植物油、例えばオリーブ油、および注射可能な有機エステル類、例えばオレイン酸エチルを含む。例えば被覆物質、例えばレシチンの使用によって、分散液の場合では必要とされる粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって、適切な流動性が維持され得る。
【０１７４】
これらの組成物はまた、アジュバント、例えば保存料、湿化剤、乳化剤および分散剤を含んでもよい。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール ソルビン酸などを含むことによって確保され得る。また、等張化剤、例えば糖類、塩化ナトリウムなどを組成物に含むことも望ましい。さらに、注射可能な薬学的形態の遅延された吸収は、吸収を遅延させる薬物、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含むことによってもたらされ得る。
【０１７５】
幾つかの場合において、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射において薬物の吸収を遅らせることが望ましい。このことは、水溶性が低い結晶性または非晶形の物質の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次いで、結晶の大きさや結晶形に依存し得る。あるいは、非経腸投与された薬物の遅延吸収は、薬物を油性のビークルに溶解または懸濁することによって達成される。
【０１７６】
注射可能なデポー形態は、生分解性ポリマー中、例えばポリ乳酸−ポリグリコリド中に、対象の化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作られる。薬物：ポリマーの比率および用いられた特定のポリマーの性質に依存して、薬物の放出速度は制御され得る。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)を含む。注射可能なデポー製剤はまた、薬物をリポソームまたは身体組織に融和性であるマイクロエマルジョン中にトラップすることによって製造される。
【０１７７】
本発明の製剤は、経口、非経腸、局所または直腸に投与され得る。それらは、当然に、それぞれの投与経路に適当な形態によって投与される。例えば、それらは、錠剤またはカプセルの形態、注射、吸入によって、眼用ローション、軟膏、坐剤などで投与され、注射、注入または吸入によって；ローションまたは軟膏によって、局所投与で、そして坐剤によって直腸投与で投与される。経口投与が好ましい。
【０１７８】
“非経腸投与”および“非経腸で投与される”というフレーズは、本明細書で用いられるとき、経腸投与および局所投与以外の投与形態を意味し、通常、注射による投与を意味し、そして、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、角質下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、胸骨内の注射および注入を含み、これらに限定されない。
【０１７９】
“全身投与”、“全身に投与される”、“末梢投与”および“末梢に投与される”というフレーズは、本明細書で用いられるとき、化合物、薬物または他の物質を、それが患者の系に入り、代謝および他の類似のプロセスを受けるように、中枢神経系への直接投与以外で投与すること、例えば皮下投与を意味する。
【０１８０】
これらの化合物は、ヒトおよび他の動物に、経口で、例えばスプレーとして鼻へ、直腸へ、膣内へ、非経腸で、大槽内へ、および、粉剤、軟膏もしくは滴剤として局所へ、頬側へ、および舌下への投与を含む、何らかの適切な投与経路によって、治療のために投与され得る。
【０１８１】
選択された投与経路にかかわらず、適当な水和された形態で用いられ得る本発明の化合物は、および／または本発明の医薬組成物は、当技術分野で既知の慣用の方法によって、薬学的に許容される投与形に製剤化される。
【０１８２】
本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の投与量は、特定の患者、組成物および投与方法において、患者への毒性がなく、かつ望ましい治療応答を達成するのに有効な有効成分の量が得られるように変化させ得る。
【０１８３】
選択された投与量は、用いられた特定の本発明の化合物またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられる特定の化合物の排出速度、処置の持続時間、用いられる特定の化合物との組み合わせに使用される他の薬物および／または物質、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康状態およびこれまでの病歴、および医学業界で周知の因子を含む種々の因子に依存する。
【０１８４】
当技術分野の通常の技術を有する医師または獣医は、必要な医薬組成物の有効量を、たやすく決定し、処方し得る。例えば、医師または獣医は、医薬組成物中で用いられる本発明の化合物の投与を、望ましい効果に到達するために、必要な量より少ない量で開始し、望ましい効果が達成されるまで投与量を徐々に増大させ得る。
【０１８５】
一般的に、本発明の化合物の適当な１日用量は、治療効果を生じるのに有効な最も低い用量である本化合物の量である。このような有効量は、一般的に、上記の因子に依存する。一般的に、患者への本発明の化合物の静脈内および皮下投与には、指示された鎮痛効果のために用いられるとき、約０.０００１から約１００mg/kg体重/日、より好ましくは約０.０１から約５０mg/kg体重/日、さらにより好ましくは、約１.０から約１００mg/kg体重/日の範囲である。有効量は、ＨＣＶ関連障害を処置するための量である。
【０１８６】
望ましいならば、活性な化合物の有効な１日投与は、所望により単位投与形で、１日２回、３回、４回、５回、６回またはそれ以上に分けて、適切な間隔で投与され得る。
【０１８７】
本発明の化合物は、単独で投与することが可能であるが、医薬組成物として本化合物を投与することが好ましい。
【０１８８】
合成手順
本発明の化合物は、下記の条件の１個以上を含む(これらに限定されない)、当業者に既知の手順を用いて、通常利用可能な化合物から製造される。
本願明細書の範囲内で、本発明の化合物の特定の望ましい最終生成物を構成しない、容易に除去される基は、特記しない限り“保護基”と呼ばれる。このような保護基による官能基の保護、保護基自身、およびその脱保護反応は、例えば、標準的な参考文献に、例えばScience of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627 pp. (URL: http://www.science-of-synthesis.com (Electronic Version, 48 Volumes))に；J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973に；T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999に；“The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981に；“Methoden der organischen Chemie”(Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に; H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine”(Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982に；および Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate”(Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特性は、例えば加溶媒分解、還元、光分解によって、または、生理学的条件下で(例えば酵素による切断によって)、容易に(すなわち望ましくない副反応を起こすことなく)除去され得ることである。
【０１８９】
少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、それ自身既知の方法で製造され得る。例えば、酸性の基を有する本発明の化合物の塩は、例えば金属化合物で、例えば適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩で、または、有機アルカリ金属化合物もしくはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩、または炭酸水素塩、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、または炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウムで、または対応するカルシウム化合物で、または、アンモニアもしくは適当な有機アミンで処理することによって形成され、化学量論的な量または好ましいならば少しだけ過剰量の塩形成剤が用いられ得る。本発明の化合物の酸付加塩は、慣用の方法で、例えば本化合物を、酸または適当なアニオン交換剤で処理することによって得られる。酸性および塩基性塩形成基、例えば遊離のカルボキシ基及び遊離のアミノ基を含む本発明の化合物の内部塩は、例えば、塩を中和することによって、例えば酸付加塩を、例えば弱い塩基で等電点まで中和することによって、またはイオン交換剤で処理することによって、形成され得る。
【０１９０】
塩は、慣用の方法で、遊離化合物に変換され得る。金属塩およびアンモニウム塩は、例えば適当な酸で処理することによって変換され得る。酸付加塩は、例えば適当な塩基性反応剤で処理することによって変換され得る。
【０１９１】
本発明は、全ての薬学的に許容される同位体標識された本発明の化合物、すなわち１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが通常天然で見出される原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられている式(Ｉ)の化合物を含む。
【０１９２】
本発明の化合物に含まれる適当な同位体の例は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐ、および、硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。
【０１９３】
特定の同位体標識された式(Ｉ)の化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または物質の組織分布の研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、組み込み易さおよび検出手段の容易さの点で、この目的において、特に有用である。
【０１９４】
より重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈによる置換は、例えばin vivoにおいて半減期の延長または必要な投与量の減少などの、代謝安定性の増大に起因する治療上の利点を提供し得る。そのため、幾つかの状況において、好ましい。
【０１９５】
陽子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎによる置換は、物質の受容体占有を調べるための陽電子放出断層撮影法(ＰＥＴ)において有用であり得る。
【０１９６】
同位体標識された式(Ｉ)の化合物は、一般的に、当業者に既知の慣用の方法によって、または、用いられた標識されていない反応剤の代わりに適切な同位体標識された反応剤を用いる実施例および製造例に記載された工程と類似の工程によって製造され得る。
【０１９７】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶溶媒が同位体で置換されている溶媒、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯである溶媒和物を含む。
【０１９８】
本発明によって得られる異性体の混合物は、それ自身既知の方法で、個々の異性体に分離され得る。ジアステレオアイソマーは、例えば、多相性溶媒混合物間で分配することによって、再結晶によって、および／または、例えばシリカゲルのクロマトグラフィーによる分離によって、あるいは、例えば逆相カラムの中速液体クロマトグラフィーによって、分離され得る。また、ラセミ化合物は、例えば光学的に純粋な塩形成反応剤と塩を形成し、得られたジアステレオアイソマーの混合物を、例えば分別結晶によって分離することによって、あるいは、光学活性なカラム物質によるクロマトグラフィーによって、分離され得る。
【０１９９】
中間体および最終生成物は、標準的な方法によって、例えばクロマトグラフィー法、分配法、結晶化(再結晶)などを用いて、後処理／精製され得る。
【０２００】
一般的な工程の条件
以下の条件は、一般的に、本明細書全体に記載された全ての工程に適用する。
本発明の化合物を合成する工程は、特記した反応条件を含むそれ自身既知の反応条件下で、例えば用いられる反応剤に対して不活性であってそれらを溶解する溶媒または希釈剤を含む溶媒または希釈剤の非存在下または慣例的には存在下で、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換剤、例えばＨ＋形態のカチオン交換剤の非存在下または存在下で、反応および／または反応剤の性質に応じて、低温で、通常の温度で、または高温で、例えば約−８０℃から約１５０℃、例えば−８０から−６０℃を含む−１００℃から約１９０℃の温度範囲で、室温で、−２０から４０℃で、または還流温度で、大気圧でまたは加圧下で、および／または、不活性雰囲気中、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下が適切であるとき、密閉した容器中で、行われ得る。
【０２０１】
反応の全ての段階で、形成された異性体混合物は、例えばScience of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005に記載された方法と同様の方法で、個々の異性体、例えばジアステレオアイソマーまたはエナンチオマー、あるいは、何れかの望ましい異性体混合物、例えばラセミ化合物またはジアステレオアイソマーの混合物に分離され得る。
【０２０２】
何れかの特定の反応に適当な溶媒が選択され得る溶媒は、特記した溶媒を含み、例えば、工程の説明において特記しない限り、水、エステル類、例えば低級アルキル−低級アルカノエート、例えば酢酸エチル、エーテル類、例えば脂肪族エーテル類、例えばジエチルエーテル、あるいは、環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノール、ニトリル類、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド類、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環状、直鎖または分枝鎖の炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、あるいは、これらの溶媒の混合物、例えば水溶液である。このような溶媒混合物はまた、クロマトグラフィーまたは分配による後処理において用いられ得る。
【０２０３】
塩を含む化合物はまた、水和物の形態でも得られ、あるいは、その結晶は、例えば、結晶化に用いられる溶媒を含み得る。異なる結晶形が存在してもよい。
【０２０４】
本発明はまた、工程の何れかの段階で中間体として得られる化合物が出発物質として用いられ、残りの工程が行われる形式の工程、あるいは、出発物質が、反応条件下で形成されるかまたは誘導体の形態、例えば保護された形態または塩の形態で用いられるか、または、本発明による工程によって得られる化合物が工程の条件下で生産され、そのままさらなる工程にかけられる形式の工程に関する。
【０２０５】
プロドラッグ
本発明はまた、in vivoで本明細書に記載された本発明の化合物に変換される本発明の化合物のプロドラッグに関する。従って、本発明の化合物の何れの記載も、適切かつ好都合であるとき、対応する本発明の化合物のプロドラッグについても言及していると理解されるべきである。
【０２０６】
組み合わせ剤
本発明の化合物はまた、他の薬物、例えば対象においてＨＣＶ関連障害を処置するために式Ｉの化合物であるかまたは式Ｉの化合物以外のさらなるＨＣＶ調節化合物と組み合わせて用いられ得る。
【０２０７】
用語“組み合わせ”は、１個の投与形単位における固定化された組み合わせを意味するか、あるいは、本発明の化合物および組み合わせパートナーが、独立して同時に投与され得るか、または特に組み合わせパートナーが協同的な効果、例えば相乗効果を示し得る時間間隔で、別個に投与され得る、またはその何れかの組み合わせである、組み合わされた投与のためのパーツのキットを意味する。
【０２０８】
例えば、WO 2005/042020 (言及することによってその全体が本明細書に組み込まれる)は、種々のＨＣＶ阻害剤と、シトクロムＰ４５０ (“ＣＹＰ”)阻害剤との組み合わせを記載している。関連のＮＳ３／４Ａプロテアーゼの薬物動態を改善する何れのＣＹＰ阻害剤も、本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る。これらのＣＹＰ阻害剤は、リトナビル (WO 94/14436、言及することによってその全体が本明細書に組み込まれる)、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、サキナビル、ロピナビル、デラビルジン、エリスロマイシン、VX-944、およびVX-497を含み、これらに限定されない。好ましいＣＹＰ阻害剤は、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリンおよびクロメチアゾールを含む。
【０２０９】
ＣＹＰ活性を阻害するための化合物の能力を測定する方法は、既知である(例えば米国特許第6,037,157号およびYun, et al. Drug Metabolism & Disposition, vol. 21, pp. 403-407 (1993)を参照のこと；これらは、言及することによって本明細書に組み込まれる)。例えば、評価される化合物は、０.１、０.５および１.０mg蛋白質/mlまたは他の適切な濃度のヒト肝臓ミクロソーム(例えば市販のプールされ同定された肝臓ミクロソーム)と共に、０分間、５分間、１０分間、２０分間および３０分間または適切な時間、ＮＡＤＰＨ生成系の存在下でインキュベートされ得る。コントロールのインキュベーションは、肝臓ミクロソームの非存在下で、０分間および３０分間行い得る(３回)。サンプルを化合物の存在について分析し得る。化合物代謝の直線的速度を得るインキュベーション条件は、さらなる試験についての指針に用いられる。当技術分野で既知の試験は、化合物代謝の動力学(ＫｍおよびＶｍａｘ)を決定するために用いられ得る。Michaelis-Menten速度論に従って、Lineweaver-Burk、Eadie-Hofstee、または非線形回帰分析を用いることによって、化合物の消失速度を決定し、そのデータを分析し得る。
【０２１０】
次いで、代謝阻害実験を行い得る。例えば、化合物(濃度＜Ｋｍ)は、プールされたヒトの肝臓ミクロソームと共に、ＣＹＰ阻害剤(例えばリトナビル)の非存在下または存在下で、上で定められた条件下で、インキュベートされ得る。認識される通り、コントロールのインキュベーションは、ＣＹＰ阻害剤と共に行うインキュベーションと同じ濃度の有機溶媒を含むべきである。サンプルにおける化合物の濃度は、定量的であってもよく、親化合物の消失速度は、コントロールの活性のパーセンテージとして表される割合で決定され得る。
【０２１１】
患者における本発明の化合物およびＣＹＰ阻害剤の共投与の影響を評価する方法もまた、既知である(例えばUS 2004/0028755を参照のこと；言及することによって本明細書に組み込まれる)。何れの当該方法も、組み合わせ剤の薬物動態の影響を決定するために、本発明と関連して用いられ得る。次いで、本発明による処置によって利益を得る対象が選択される。
従って、本発明の一つの態様は、ＣＹＰ３Ａ４の阻害剤および本発明の化合物を投与する方法を提供する。本発明の別の態様は、イソ酵素３Ａ４(“ＣＹＰ３Ａ４”)、イソ酵素２Ｃ１９(“ＣＹＰ２Ｃ１９”)、イソ酵素２Ｄ６(“ＣＹＰ２Ｄ６”)、イソ酵素１Ａ２(“ＣＹＰ１Ａ２”)、イソ酵素２Ｃ９(“ＣＹＰ２Ｃ９”)、またはイソ酵素２Ｅ１(“ＣＹＰ２Ｅ１”)の阻害剤を投与する方法を提供する。プロテアーゼ阻害剤がVX-950(またはその立体異性体)である態様において、ＣＹＰ阻害剤は、好ましくはＣＹＰ３Ａ４を阻害する。
【０２１２】
認識される通り、ＣＹＰ３Ａ４活性はヒトにおいて広く観察される。従って、イソ酵素３Ａ４の阻害に関係する本発明の態様は、広範囲の患者に適用可能であると期待される。
従って、本発明は、ＣＹＰ阻害剤が、本発明の化合物と一緒に、同じ投与形または別個の投与形で投与される方法を提供する。
【０２１３】
本発明の化合物(例えば式Ｉまたはその下位の式の化合物)は、単一の成分として、または、他の抗ウイルス剤、特にＨＣＶに対して活性な薬物と組み合わせて、またはそれと交互に投与され得る。組み合わせ治療においては、有効投与量の２種以上の薬物が一緒に投与されるのに対して、交互または逐次工程治療においては、有効投与量のそれぞれの薬物が、連続して(serially)または逐次で(sequentially)投与される。一般的に、組み合わせ治療は、それがウイルスに対する多重の同時に発生するストレスを誘発するために、典型的に、交互治療より好ましい。与えられる投与量は、薬物の吸着、不活性化および排出速度、ならびにその他の因子に依存する。投与量はまた、緩和されるべき状態の重症度によって変化することに注意すべきである。さらに、何れかの特定の対象において、特定の投与レジメおよび投与スケジュールは、個体の要請および組成物を投与するまたは投与を指示する人の専門的な判断に従う時間に亘って、調節されるべきであると理解されるべきである。薬物耐性ウイルスにおいて第１の薬物によって引き起こされた遺伝子変異と異なる遺伝子変異を誘発する第２の抗ウイルス剤、場合により第３の抗ウイルス剤と組み合わせてまたは交互に、本化合物を投与することによって、ウイルス感染に対する薬物の効果は、延長させ得るか、増大させ得るか、または回復させ得る。あるいは、本薬物の薬物動態、体内分布または他のパラメーターは、当該組み合わせ治療または交互治療によって変えられ得る。
【０２１４】
本発明の方法を実施するのに要する１日投与量は、例えば、用いられる本発明の化合物、宿主、投与方法、処置されるべき状態の重症度に依存して変化する。好ましい１日投与量の範囲は、１回投与としてまたは分割投与において、約１から５０mg/kg/日である。患者に適当な１日投与量は、例えば経口または静脈内で１から２０mg/kgのオーダーである。経口投与に適当な単位投与形は、約０.２５から１０mg/kgの有効成分、例えば式Ｉの化合物または何れかのその下位の式の化合物を、１種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に含む。投与形中の併用薬の量は、大きく変化し得て、例えば０.００００１から１０００mg/kgの有効成分である。
【０２１５】
併用薬に関する１日投与量は、例えば、用いられる化合物、宿主、投与方法および処置されるべき状態の重症度に依存して変化する。例えば、ラミブジンは、１００mgの１日投与量で投与され得る。ペグ化インターフェロンは、非経腸で週に１から３回、好ましくは週に１回、2,000,000から10,000,000 IUの範囲の、より好ましくは5,000,000から10,000,000 IUの範囲の、最も好ましくは8,000,000から10,000,000 IUの範囲の総１週用量で投与され得る。用いられる併用薬が異なるタイプならば、その量は大きく変化し得て、例えば、０.０００１から５,０００mg/kg/日である。
【０２１６】
Ｃ型肝炎を処置するための現行の標準的な治療は、ペグ化インターフェロンαとリバビリンとの組み合わせである。ここで、推奨されている投与量は、１.５μｇ/kg/wkのペグインターフェロン α−２ｂまたは１８０μｇ/wk ペグインターフェロン α−２ａに加えて、遺伝子型Ｉの患者については１,０００から１,２００mgのリバビリンを１日１回、４８週間、または、遺伝子型２／３の患者については８００mgのリバビリンを１日１回、２４週間である。
【０２１７】
本発明の化合物(例えば式Ｉまたはその下位の式の化合物)および本発明の併用薬は、何れかの慣用の経路によって、特に経腸で、例えば経口で、例えば飲用溶液、錠剤またはカプセル剤の形態で、あるいは、非経腸で、例えば注射可能な溶液または懸濁液の形態で、投与され得る。特定の好ましい医薬組成物は、例えばUK 2,222,770 Aに記載されているミクロエマルジョンをベースとするものであり得る。
【０２１８】
本発明の化合物(例えば式Ｉまたはその下位の式の化合物)は、別の薬物(併用薬)と一緒に、例えば、抗ウイルス活性を有する薬物、特に抗フラビウイルス科ウイルス活性を有する薬物、最も具体的には抗ＨＣＶ活性を有する薬物、例えばインターフェロン、例えばインターフェロン−α−２ａまたはインターフェロン−α−２ｂ、例えばIntron(登録商標) A、Roferon(登録商標)、Avonex(登録商標)、Rebif(登録商標)またはBetaferon(登録商標)、あるいは、水溶性ポリマーまたはヒトアルブミンに結合したインターフェロン、例えばアルブフェロン(albuferon)、抗ウイルス剤、例えばリバビリン、ラミブジン、米国特許第6,812,219号およびWO 2004/002422 A2 (これらは、言及することによって、その全体が本明細書に組み込まれる)に開示された化合物、ＮＳ３／４Ａ プロテアーゼ、ヘリカーゼまたはＲＮＡポリメラーゼなどのファクターをコードするＨＣＶまたは他のフラビウイルス科ウイルスの阻害剤もしくは当該阻害剤のプロドラッグ、抗線維症剤、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、免疫調節剤、例えばミコフェノール酸またはその塩もしくはプロドラッグ、例えばミコフェノール酸ナトリウムもしくはミコフェノール酸モフェチル、または、Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト、例えばFTY720またはその所望によりリン酸化されたアナログ、例えばEP 627406A1、EP 778263A1、EP 1002792A1、WO 02/18395、WO 02/76995、WO 02/06268、JP 2002316985、WO 03/29184、WO 03/29205、WO 03/62252およびWO 03/62248 (これらは、言及することによって、その全体が本明細書に組み込まれる)に開示されたものと一緒に投与される。
【０２１９】
インターフェロンの水溶性ポリマーとのコンジュゲートは、特に、ポリアルキレンオキシドホモポリマー、例えばポリエチレングリコール(ＰＥＧ)またはポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン化ポリオール、そのコポリマー、およびそのブロックコポリマーとのコンジュゲートを含むことを意味する。ポリアルキレンオキシドをベースとするポリマーの代替物として、事実上非抗原性の物質、例えばデキストラン、ポリビニルピロリドン類、ポリアクリルアミド類、ポリビニルアルコール類、炭水化物をベースとするポリマーなどが用いられ得る。当該インターフェロン−ポリマーコンジュゲートは、米国特許第4,766,106号、第4,917,888号、欧州特許出願第0 236 987号、欧州特許出願第0 510 356号、および国際出願公開 WO 95/13090 (これらは、言及することによって、その全体が本明細書に組み込まれる)に記載されている。ポリマー修飾が十分に抗原応答を減少させるため、外来のインターフェロンは完全に自己由来である必要はない。ポリマーコンジュゲートを製造するために用いられるインターフェロンは、哺乳動物の抽出物、例えばヒト、反芻動物、またはウシのインターフェロン、または、リコンビナントで生産されるインターフェロンから調製される。ペグ化インターフェロンとしても知られている、インターフェロンのポリエチレングリコールとのコンジュゲートが好ましい。
【０２２０】
特に好ましいインターフェロンのコンジュゲートは、ペグ化α−インターフェロン、例えばペグ化インターフェロン−α−２ａ、ペグ化インターフェロン−α−２ｂ；ペグ化コンセンサス・インターフェロンまたはペグ化精製インターフェロン−α生成物である。ペグ化インターフェロン−α−２ａは、例えば、欧州特許第593,868号(言及することによってその全体が本明細書に組み込まれる)に記載され、例えば商品名PEGASYS(登録商標) (Hoffmann-La Roche)で市販されている。ペグ化インターフェロン−α−２ｂは、例えば欧州特許第975,369号(言及することによってその全体が本明細書に組み込まれる)に記載されており、例えば商品名PEG-INTRON A(登録商標) (Schering Plough)で市販されている。ペグ化コンセンサス・インターフェロンは、WO 96/11953 (言及することによってその全体が本明細書に組み込まれる)に記載されている。好ましいペグ化α−インターフェロンは、ペグ化インターフェロン−α−２ａおよびペグ化インターフェロン−α−２ｂである。ペグ化コンセンサス・インターフェロンもまた好ましい。
【０２２１】
他の好ましい併用薬は、インターフェロンの融合蛋白質、例えばインターフェロン−α−２ａ、インターフェロン−α−２ｂ；コンセンサス・インターフェロンまたは精製インターフェロン−α生成物の融合蛋白質(それぞれは、別の蛋白質と融合している)である。特定の好ましい融合蛋白質は、米国特許第6,973,322号、および、国際公開WO 02/60071、WO 05/003296およびWO 05/077042 (Human Genome Sciences)に記載されたインターフェロン(例えばインターフェロン−α−２ｂ)およびアルブミンを含む。好ましいヒトアルブミンに結合したインターフェロンは、アルブフェロン(Human Genome Sciences)である。
【０２２２】
シクロフィリンに強く結合しているが免疫抑制剤ではないシクロスポリン類は、米国特許第5,767,069号および第5,981,479号(言及することによって本明細書に組み込まれる)で引用されたシクロスポリン類を含む。MeIle4-シクロスポリンは、好ましい非免疫抑制シクロスポリンである。特定の他のシクロスポリン誘導体は、WO 2006039668 (Scynexis)およびWO 2006038088 (Debiopharm SA)(言及することによって本明細書に組み込まれる)に記載されている。シクロスポリンは、混合リンパ球反応(ＭＬＲ)において、シクロスポリン Ａの活性の５％以下の、好ましくは２％以下の活性を有するとき、免疫抑制性ではないと考えられている。混合リンパ球反応は、T. Meoによって、“Immunological Methods”, L. Lefkovits and B. Peris, Eds., Academic Press, N.Y. pp. 227 - 239 (1979)に記載されている。Balb/c マウス(メス, ８〜１０週)の脾臓の細胞(０.５×１０６個)を、５日間、ＣＢＡマウス(メス, ８〜１０週)の０.５×１０６個の照射された(２０００rads)またはマイトマイシンＣ処置された脾臓細胞と共にインキュベートする。照射された同種細胞は、標識された前駆体のＤＮＡへの組み込みによって測定され得る Balb c 脾臓細胞の増殖応答を誘発する。刺激細胞が照射(またはマイトマイシンＣ処置)されているため、それらは、増殖したBalb/c細胞に応答しないが、その抗原性は保持している。ＭＬＲにおいて試験化合物について見出されたＩＣ５０を、平行試験したシクロスポリン Ａについて見出されたものと比較する。さらに、非免疫抑制シクロスポリンは、ＣＮおよび下流のＮＦ−ＡＴ経路を阻害する能力はない。[MeIle]4-シクロスポリンは、本発明による使用に好ましい非免疫抑制シクロフィリン結合シクロスポリンである。
【０２２３】
リバビリン (１−β−Ｄ−リボフラノシル−１−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド)は、商品名Virazole (The Merck Index, 11th edition, Editor: Budavar, S, Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, p1304,1989)で販売されている合成非インターフェロン誘発性広範囲抗ウイルス性ヌクレオシドアナログである。米国特許第3,798,209号および再公開29,835号(言及することによってその全体が本明細書に組み込まれる)は、リバビリンを開示し、請求している。リバビリンはグアノシンに構造類似であり、フラビウイルス科のウイルスを含む数種のＤＮＡおよびＲＮＡウイルスに対して in vitro 活性を有する(Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114, 2000)。
【０２２４】
リバビリンは、４０％の患者において、アミノトランスフェラーゼの血清濃度を正常値から減少させるが、ＨＣＶ−ＲＮＡの血清濃度を低下させない (Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114, 2000)。従って、リバビリンは、単独では、ウイルス性ＲＮＡ濃度を減少させるのに有効ではない。さらに、リバビリンは、著しい毒性を有し、貧血を誘発することが知られている。リバビリンは、ＨＣＶに対する単剤治療については承認されていない；ＨＣＶの処置について、インターフェロンα−２ａまたはインターフェロンα−２ｂとの組み合わせが承認されている。
【０２２５】
さらに好ましい組み合わせは、本発明の化合物(例えば式Ｉの化合物または何れかのその下位の式の化合物)の、非免疫抑制シクロフィリン結合シクロスポリン類との組み合わせ、ミコフェノール酸またはその塩もしくはプロドラッグとの組み合わせ、および／またはＳ１Ｐ受容体アゴニスト、例えばFTY720との組み合わせである。
【０２２６】
組み合わせまたは代替の処置に用いられ得るさらなる化合物の例は、次に掲げるものを含む：
(１) インターフェロンα２Ａまたは２ｂ、およびペグ化(ＰＥＧ)インターフェロンα２Ａまたは２ｂを含むインターフェロン類、例えば：
(ａ) Intron-A(登録商標)、インターフェロンα２ｂ (Schering Corporation, Kenilworth, NJ)；
(ｂ) PEG-Intron(登録商標)、ペグインターフェロンα２ｂ (Schering Corporation, Kenilworth, NJ)；
(ｃ) Roferon(登録商標)、リコンビナントインターフェロンα２ａ (Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ)；
(ｄ) Pegasys(登録商標)、ペグインターフェロンα２ａ (Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ)；
(ｅ) Berefor(登録商標)、市販のインターフェロンα２ (Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT)；
(ｆ) Sumiferon(登録商標)、天然のα−インターフェロン類の高純度混合物(Sumitomo, Japan)；
(ｇ) Wellferon(登録商標)、リンパ芽球様インターフェロンαｎ１ (GlaxoSmithKline)；
(ｈ) Infergen(登録商標)、コンセンサス・α−インターフェロン (InterMune Pharmaceuticals, Inc., Brisbane, CA)；
(ｉ) Alferon(登録商標)、天然のα−インターフェロン類の混合物 (Interferon Sciences, および Purdue Frederick Co., CT)；
【０２２７】
(ｊ) Viraferon(登録商標)；
(ｋ) コンセンサス・α−インターフェロン (Amgen, Inc., Newbury Park, CA)
他の形態のインターフェロンは次に掲げるものを含む：インターフェロンβ、γ、τおよびω、例えばRebif (インターフェロンβ１ａ)(Serono)、Omniferon (天然のインターフェロン)(Viragen)、REBIF (インターフェロンβ１ａ)(Ares-Serono)、ω−インターフェロン(BioMedicines)；経口インターフェロンα (Amarillo Biosciences)；水溶性ポリマーに結合したインターフェロンまたはヒトアルブミンに結合したインターフェロン、例えばAlbuferon (Human Genome Sciences)、抗ウイルス剤、コンセンサス・インターフェロン、ヒツジまたはウシのインターフェロン−τ；
インターフェロンの水溶性ポリマーとのコンジュゲートとは、ポリアルキレン オキシド ホモポリマー、例えばポリエチレングリコール(ＰＥＧ)またはポリプロピレン グリコール類、ポリオキシエチレン化ポリオール類、それらのコポリマーおよびブロックコポリマーを意味する。ポリアルキレン オキシドをベースとするポリマーに代わるものとして、実質的に非抗原性の物質、例えばデキストラン、ポリビニルピロリドン類、ポリアクリルアミド類、ポリビニルアルコール類、炭水和物をベースとするポリマーなどが用いられ得る。ポリマー修飾が十分に抗原応答を減少させるため、前述のインターフェロンは必ずしも完全に自己由来でなくともよい。ポリマーコンジュゲートを製造するために用いられるインターフェロンは、哺乳動物の抽出物、例えばヒト、反芻動物、またはウシのインターフェロンから製造されても、組み換えにより生産されてもよい。ペグ化インターフェロン類としても知られる、インターフェロンのポリエチレングリコールとのコンジュゲートが好ましい；
【０２２８】
(２) リバビリン、例えばリバビリン(１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド)(Valeant Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CA)；Rebetol(登録商標)(Schering Corporation, Kenilworth, NJ)、および、Copegus(登録商標)(Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ)；および開発中の新規のリバビリン・アナログ、例えばレボビリンおよびビラミジン(Valeant)；
(３) ＮＳ３／４Ａ融合蛋白質およびＮＳ５Ａ／５Ｂ基質での逆相ＨＰＬＣアッセイにおいて、適切な阻害を示すチアゾリジン誘導体(Sudo K. et al., Antiviral Research, 1996, 32, 9-18)、特に長鎖アルキルで置換されている結合したシンナモイル部分を有する化合物RD-1-6250、RD4 6205およびRD4 6193；
(４) Kakiuchi N. et al. J. FEBS Letters 421, 217-220; Takeshita N. et al. Analytical Biochemistry, 1997, 247, 242-246において同定されたチアゾリジン類およびベンゾアニリド類；
(５) ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびオートラジオグラフィー・アッセイにおいて、Streptomyces sp., Sch 68631 の発酵培養ブロスから単離されたプロテアーゼに対して活性を有するフェナントレンキノン(Chu M. et al., Tetrahedron Letters, 1996, 37, 7229-7232)、および、真菌類のPenicillium griseofulvumから単離されシンチレーション近接アッセイにおいて活性が証明されている Sch 351633 (Chu M. et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949-1952)；
【０２２９】
(６) プロテアーゼ阻害剤：
この例は、α−ケトアミド類およびヒドラジノ尿素類を含む基質をベースとするＮＳ３プロテアーゼ阻害剤(Attwood et al., Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998; Attwood et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273; Attwood et al, Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents, German Patent Pub. DE 19914474; Tung et al. Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease; PCT WO 98/17679)を含み、そして求電子剤、例えばボロン酸またはホスホネートを末端に有する阻害剤(Llinas-Brunet et al. Hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734)が調べられている。
基質をベースとしないＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えば２,４,６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体(Sudo K. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997, 238 643-647; Sudo K. et al. Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186)は、RD3-4082およびRD3-4078を含み、アミド上を１４個の炭素鎖で置換された前者およびパラ−フェノキシフェニル基を加工された後者も調べられている；
【０２３０】
Sch 68631、すなわちフェナントレンキノンは、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤である(Chu M et al., Tetrahedron Letters 37:7229-7232, 1996)。同じ著者による他の例において、真菌類のPenicillium grieofulvumから単離されたSch 351633は、プロテアーゼ阻害剤として同定された(Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952)。ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ酵素に対するナノモーラーでの効果は、巨大分子エグリン ｃをベースとする選択的阻害剤の設計によって達成された。ヒルから単離されたエグリン ｃは、幾つかのセリンプロテアーゼ、例えばS. griseusのプロテアーゼＡおよびＢ、キモトリプシン、キマーゼおよびスブチリシンの強力な阻害剤である。Qasim M.A. et al., Biochemistry 36:1598-1607, 1997。
ＨＣＶを処置するためのプロテアーゼ阻害剤を開示している米国特許は、例えば、ＨＣＶエンドペプチダーゼ２を阻害するシステインプロテアーゼ阻害剤のクラスを開示している、米国特許第6,004,933号(Spruceら)(言及することによってその全体が本明細書に組み込まれる)；Ｃ型肝炎ウイルス ＮＳ３プロテアーゼの合成阻害剤を開示している、米国特許第5,990,276号(Zhangら)(言及することによってその全体が本明細書に組み込まれる)；米国特許第5,538,865号(Reyesら)(言及することによってその全体が本明細書に組み込まれる)を含む。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのペプチドは、WO 02/008251(Corvas International, Inc.)、および、WO 02/08187およびWO 02/008256 (Schering Corporation)(これらは言及することによってその全体が本明細書に組み込まれる)に開示されている。ＨＣＶ阻害トリペプチドは、米国特許第6,534,523号、第6,410,531号および第6,420,380号(Boehringer Ingelheim)、および、WO 02/060926 (Bristol Myers Squibb)(これらは言及することによってその全体が本明細書に組み込まれる)に開示されている。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのジアリールペプチドは、WO 02/48172 (Schering Corporation)(言及することによって本明細書に組み込まれる)に開示されている。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのイミダゾリジノン類は、WO 02/18198 (Schering Corporation)、および、WO 02/48157 (Bristol Myers Squibb)(これらは、言及することによってその全体が本明細書に組み込まれる)に開示されている。WO 98/17679 (Vertex Pharmaceuticals)、および、WO 02/48116 (Bristol Myers Squibb)もまた、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤を開示している(これらは、言及することによってその全体が本明細書に組み込まれる)。
【０２３１】
BILN 2061 (Boehringer Ingelheim)、VX-950 (Vertex)、SCH 6/7 (Schering-Plough)、および他の化合物を含むＨＣＶ ＮＳ３−４Ａセリンプロテアーゼ阻害剤は、現在、前臨床開発中である。
α−ケトアミド類およびヒドラジノ尿素類を含む基質をベースとするＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、および、求電子剤、例えばボロン酸またはホスホネートを末端に有する阻害剤；基質をベースとしないＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えばRD3-4082およびRD3-4078、アミド上を１４個の炭素鎖で置換された前者およびパラ−フェノキシフェニル基を加工された後者を含む２,４,６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体；およびSch68631、すなわちフェナントレンキノン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤；
真菌類のPenicillium griseofulvumから単離され、プロテアーゼ阻害剤として同定されたSch 351633。ヒルから単離されたエグリン ｃは、幾つかのセリンプロテアーゼ、例えば S. griseus プロテアーゼＡおよびＢ、α−キモトリプシン、キマーゼおよびスブチリシンの強力な阻害剤である；
米国特許第6004933号 (言及することによってその全体が本明細書に組み込まれる)は、ＨＣＶエンドペプチダーゼ２を阻害するシステインプロテアーゼ阻害剤のクラスを開示している；ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの合成阻害剤(pat)、ＨＣＶ阻害トリペプチド(pat)、ジアリールペプチド、例えばＨＣＶのＮＳ３ セリンプロテアーゼ阻害剤(pat)、ＨＣＶのＮＳ３ セリンプロテアーゼ阻害剤としてのイミダゾリジンジオン類(pat)；
チアゾリジン類およびベンゾアニリド類(ref)。ＮＳ３／４Ａ融合蛋白質およびＮＳ５Ａ／５Ｂ基質での逆相ＨＰＬＣアッセイにおいて適切な阻害を示すチアゾリジン誘導体、特に長鎖アルキルで置換されている結合したシンナモイル部分を有する化合物RD-16250、RD4 6205およびRD4 6193；
ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびオートラジオグラフィー・アッセイにおいて、Streptomyces sp., Sch 68631 の発酵培養ブロスから単離されたプロテアーゼに対して活性を有するフェナントレンキノン、および、真菌類のPenicillium griseofulvumから単離されシンチレーション近接アッセイにおいて活性が証明されているSch68631およびSch351633；
【０２３２】
(７) ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼのヌクレオシドまたは非ヌクレオシド阻害剤、例えば、WO 2004/002422 A2 (言及することによってその全体が本明細書に組み込まれる)に開示された２'−Ｃ−メチル−３'−Ｏ−Ｌ−バリンエステル リボフラノシル シチジン(Idenix)、R803 (Rigel)、JTK-003 (Japan Tabacco)、HCV-086 (ViroPharma/Wyeth)、および現在前臨床開発中の他の化合物；
グリオトキシン(ref)および天然生成物セルレニン；
２'−フルオロヌクレオシド類；
WO 02/057287 A2、WO 02/057425 A2、WO 01/90121、WO 01/92282および米国特許第6,812,219号 (これらは言及することによってその全体が本明細書に組み込まれる)に開示された他のヌクレオシドアナログ；
Idenix Pharmaceuticals は、国際公開 WO 01/90121 および WO 01/92282 (言及することによってその全体が本明細書に組み込まれる)において、フラビウイルス科ウイルス(ＨＣＶを含む)およびペスチウイルスの処置における分枝ヌクレオシドの使用を開示している。特に、ヒトおよび他の宿主動物において、Ｃ型肝炎感染(およびフラビウイルス科ウイルスおよびペスチウイルス)を処置する方法が、Idenixの出版物に開示されており、当該方法は、有効量の生物学的に活性な１',２',３'または４'−分枝Ｂ−ＤまたはＢ−Ｌヌクレオシド、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、単独で、または他の抗ウイルス剤と組み合わせて、所望により薬学的に許容される担体中で、投与されることを含む。テルビブジンを含む特定の好ましい生物学的に活性な１',２',３',または４'−分枝Ｂ−ＤまたはＢ−Ｌヌクレオシドは、米国特許第6,395,716号および第6,875,751号(それぞれは言及することによって本明細書に組み込まれる)に記載されている；
Ｃ型肝炎ウイルスを処置するための特定のヌクレオシドアナログの使用を開示している他の特許出願は、PCT/CA00/01316 (WO 01/32153; 2000年11月3日出願)およびPCT/CA01/00197 (WO 01/60315; 2001年2月19日出願)(BioChem Pharma, Inc.(現Shire Biochem, Inc.))；PCT/US02/01531 (WO 02/057425; 2002年1月18日出願)およびPCT/US02/03086 (WO 02/057287; 2002年1月18日出願)(Merck & Co., Inc.)；PCT/EP01/09633 (WO 02/18404; 2001年8月21日発行)(Roche)およびＰＣＴ公報 WO 01/79246 (2001年4月13日出願)、WO 02/32920 (2001年10月18日出願)およびWO 02/48165 (Pharmasset, Ltd.)(これらは、言及することによってその全体が本明細書に組み込まれる)を含む；
【０２３３】
発明の名称が“2'-Fluoronucleosides”であるＰＣＴ公報 WO 99/43691 (Emory University)(言及することによってその全体が本明細書に組み込まれる)は、ＨＣＶを処置するための特定の２'−フルオロヌクレオシドの使用を開示している；
Eldrupら(Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, GA))は、ＨＣＶを阻害する２'−修飾ヌクレオシドの構造活性の関係を記載している；
Bhatら(Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae, 2003 (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, GA); p A75)は、ＨＣＶ ＲＮＡ複製の可能性のある阻害剤としてヌクレオシドアナログの合成および薬物動態学的性質を記載している。著者らは、２'−修飾ヌクレオシドが細胞をベースとするレプリコン・アッセイにおいて強力な阻害活性を示したことを報告している；
Olsenら(Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, Ga)p A76)はまた、ＨＣＶ ＲＮＡ複製に対する２'−修飾ヌクレオシドの効果を記載している；
【０２３４】
(８) ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤およびグリオトキシン(Ferrari R. et al. Journal of Virology, 1999, 73, 1649-1654)、および、天然生成物セルレニン(Lohmann V. et al. Virology, 1998, 249, 108-118)；
(９) ＨＣＶ ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤、例えばVP_50406 (ViroPhama)およびVertex社の化合物；他のヘリカーゼ阻害剤(Diana G.D. et al., Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, 米国特許第5,633,358号 (言及することによってその全体が本明細書に組み込まれる); Diana G.D. et al., Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, PCT WO 97/36554)；
(１０) ウイルスの５'非コード領域(ＮＣＲ)における配列伸張に相補的なアンチセンス・ホスホロチオエート・オリゴデオキシヌクレオチド(S-ODN)(Alt M. et al., Hepatology, 1995, 22, 707-717)、または、ＨＣＶ ＲＮＡのコアコード領域に位置する３'末端のＮＣＲおよびヌクレオチド371-388を含むヌクレオチド326-348 (Alt M. et al., Archives of Virology, 1997, 142, 589-599; Galderisi U. et al., Journal of Cellular Physiology, 199, 181, 251-257)；例えばISIS 14803 (Isis Pharm/Elan)、アンチセンス(Hybridon)、アンチセンス(AVI bioPharma)；
(１１) ＩＲＥＳ依存性翻訳阻害剤(Ikeda N et al., Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, 日本特許公報JP-08268890; Kai Y et al. Prevention and treatment of viral diseases, 日本特許公報JP-10101591)；例えばISIS 14803 (Isis Pharm/Elan)、ＩＲＥＳ阻害剤(Anadys)、ＩＲＥＳ阻害剤(Immusol)、標的ＲＮＡ化学(PTC Therapeutics)；
【０２３５】
(１２) リボザイム、例えばヌクレアーゼ耐性リボザイム(Maccjak, D.J. et al., Hepatology 1999, 30, abstract 995)、ならびに米国特許第6,043,077号(Barberら)および米国特許第5,869,253号および第5,610,054号(Draperら)(言及することによって、その全体が本明細書に組み込まれる)に記載されているもの、例えば、HEPTAZYME (RPI)；
(１３) ＨＣＶゲノムに対して作られるｓｉＲＮＡ；
(１４) 他の何れかのメカニズムのＨＣＶ複製阻害剤、例えばVP50406 (ViroPharama/Wyeth)、Achillion社、Arrow社の阻害剤；
(１５) ウイルスの侵入、構築および成熟期を含むＨＣＶ生活環における他の標的の阻害剤；
(１６) 免疫調節剤、例えばＩＭＰＤＨ阻害剤、ミコフェノール酸またはその塩もしくはプロドラッグ、ミコフェノール酸ナトリウムもしくはミコフェノール酸モフェチル、または、Merimebodib (VX-497)；チモシンα−１(Zadaxin (SciClone))；またはＳ１Ｐ受容体アゴニスト、例えばFTY720、または所望によりリン酸化されたそのアナログ；
(１７) 抗線維剤、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、イマチニブ(Gleevac)、IP-501 (Indevus)、および、インターフェロンγ１ｂ(InterMune)；
(１８) 治療用ワクチン(Intercell、Epimmune/Genecor、Merix、Tripep (Chron-VacC))、免疫療法(Therapore)(Avant)、Ｔ細胞治療(CellExSys)、モノクローナル抗体XTL-002 (STL)、およびANA 246 (Anadys)；
【０２３６】
(１９) １−アミノ−アルキルシクロヘキサン類(米国特許第6,034,134号(Goldら))、アルキル脂質(米国特許第5,922,757号(Chojkierら))、ビタミンＥおよび他の抗酸化剤(米国特許第5,922,757号(Chojkierら))、アマンタジン、胆汁酸(米国特許第5,846,99964号(Ozekiら))、Ｎ−(ホスホノアセチル(acetl))−Ｌ−アスパラギン酸(米国特許第5,830,905号(Dianaら))、ベンゼンジカルボキサミド類(米国特許第5,633,388号(Dianeら))、ポリアデニル酸誘導体(米国特許第5,496,546号(Wangら))、２',３'−ジデオキシイノシン(米国特許第5,026,687号(Yarchoanら))、ベンゾイミダゾール類(米国特許第5,891,874号(Colacinoら))、植物抽出物(米国特許第5,837,257号(Tsaiら)、米国特許第5,725,859号(Omerら)および米国特許第6,056,961号)、および、ピペリジン類(米国特許第5,830,905号(Dianaら))を含む他の種々の化合物；これらの文献は、言及することによってその全体が本明細書に組み込まれる。さらに、スクアレン、テルビブジン、Ｎ−(ホスホノアセチル)−Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンジカルボキサミド類、ポリアデニル酸誘導体、グリコシル化阻害剤、およびウイルス感染によって引き起こされる細胞傷害をブロックする非特異的細胞保護剤；
(２０) インターロイキン−１０(Schering-Plough)、アマンタジン (Symmetrel)(Endo Labs Solvay)、カスパーゼ阻害剤IDN-6556 (Idun Pharma)、HCV/MF59 (Chiron)、CIVACIR (Ｃ型肝炎免疫グロブリン)(NABI)、CEPLENE (ヒスタミン ジクロリド)(Maxim)、IDN-6556 (Idun PHARM)、T67、β−チューブリン阻害剤(Tularik)、E2に対する治療用ワクチン(Innogenetics)、FK788 (Fujisawa Helathcare)、IdB1016 (Siliphos, 経口シリビン−ホスファチジルコリン フィトソーム)、融合阻害剤(Trimeris)、Dication (Immtech)、hemopurifier (Aethlon Medical)、UT 231B (United Therapeutics)を含む、現在ＨＣＶの処置のために前臨床または臨床開発中である他の何れかの化合物；
【０２３７】
(２１) Anadysによって開発されたＴｌＲ７(トール様受容体)に対するプリンヌクレオシドアナログ・アンタゴニスト、例えば欧州特許出願 EP348446 および EP636372、国際公開WO 03/045968、WO 05/121162およびWO 05/25583、および、米国特許第6/973322号(それぞれは、言及することによって組み込まれる)に記載されたIsotorabine (ANA245)およびそのプロドラッグ(ANA975)；
(２１) Genelabsによって開発され、国際公開 WO 2004/108687、WO 2005/12288およびWO2006/076529 (それぞれは言及することによって組み込まれる)に記載された非ヌクレオシド阻害剤；
(２２) 本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る他の併用薬(例えば非免疫調節化合物または免疫調節化合物)は、WO 02/18369 (言及することによって本明細書に組み込まれる)で特記されたものを含み、これらに限定されない。
【０２３８】
本発明の方法はまた、免疫調節剤；抗ウイルス剤；ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤；ＨＣＶ生活環における他の標的の阻害剤；ＣＹＰ阻害剤；またはそれらの組み合わせから選択される、さらなる薬剤を含む別の成分の投与を含んでもよい。
【０２３９】
従って、他の態様において、本発明は、本発明の化合物および他の抗ウイルス剤、好ましくは抗ＨＣＶ剤を投与することを含む方法を提供する。当該抗ウイルス剤は、免疫調節剤、例えばα、βおよびδ−インターフェロン、ペグ化誘導体化インターフェロン−ａ化合物、およびチモシン；他の抗ウイルス剤、例えばリバビリン、アマンタジンおよびテルビブジン；他のＣ型肝炎プロテアーゼ阻害剤(ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤)；ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、およびメタロプロテアーゼの阻害剤を含む、ＨＣＶ生活環における他の標的の阻害剤；配列内リボソーム侵入阻害剤；広域性ウイルス阻害剤、例えばＩＭＰＤＨ阻害剤(例えば米国特許第5,807,876号、第6,498,178号、第6,344,465号、第6,054,472号、WO 97/40028、WO 98/40381、WO 00/56331の化合物、および、ミコフェノール酸とその誘導体、さらに、VX-497、VX-148および／またはVX-944を含み、これらに限定されない)；または上記の何れかの組み合わせを含み、これらに限定されない。
【０２４０】
前述の本発明に従って、また、さらなる局面において、
・ａ) 本発明の化合物、例えば式Ｉまたはその下位の式の何れかの化合物である第１薬物、および、ｂ) 併用薬、例えば上で定義した第２薬物を含む薬学的組み合わせ剤；
・治療有効量の本発明の化合物、例えば式Ｉまたはその下位の式の何れかの化合物、および、併用薬、例えば上で定義した第２薬物を、共投与すること、例えば同時または連続して共投与することを含む、上で定義した方法；
が提供される。
【０２４１】
用語“共投与”または“組み合わせ投与”などは、本明細書で用いられるとき、複数の選択された治療薬を、１人の患者に投与することを含むことを意味し、そして、複数の薬物が、必ずしも同じ投与経路または同時に投与されることを必要としない処置レジメを含むことを意図している。固定化された組み合わせはまた、本発明の範囲内である。本発明の薬学的組み合わせの投与は、結果として、薬学的に活性な複数の成分の１つのみを適用する単剤治療と比較して、有益な効果、例えば相乗治療効果を示す。
【０２４２】
本発明の組み合わせの各成分は、別個に、一緒に、またはその何れかの組み合わせで投与され得る。当業者に認識されるように、インターフェロンの投与量は、典型的に、ＩＵで測定される(例えば約 4,000,000 IU から約 12,000,000 IU)。
【０２４３】
さらなる薬物が他のＣＹＰ阻害剤から選択されるならば、本方法は、結果として、２種以上のＣＹＰ阻害剤を用いる。各成分は、１個以上の投与形で投与され得る。各投与形は、患者に、何れかの順序で投与され得る。
【０２４４】
本発明の化合物および何れかのさらなる薬物は、別個の投与形で製剤化され得る。あるいは、患者に投与される投与形の数を減らすために、本発明の化合物および何れかのさらなる薬物は、何れかの組み合わせで、同時に製剤化され得る。例えば、本発明の化合物は、１個の投与形で製剤化され、さらなる薬物は、別の投与形で同時に製剤化され得る。複数の別個の投与形は何れも、同時に投与されても異なる時間で投与されてもよい。
【０２４５】
あるいは、本発明の組成物は、本明細書に記載されたさらなる薬物を含む。それぞれの成分は、別個の組成物中に存在していてもよく、組み合わせ組成物中に存在していてもよく、また単一の組成物中に存在していてもよい。
【０２４６】
本発明の実施例
本発明は、下記の実施例によって、さらに説明される。該実施例は、さらなる限定を構成しない。実施例で用いられるアッセイは、許容されている。これらのアッセイにおける効果の実証は、対象における効果を予測するものである。
【０２４７】
一般的な合成方法
【化１６】
2011500528.tif 000062
本発明の化合物を合成するために用いられた全ての出発物質、成分、反応剤、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒は、市販されているか、または、当業者に既知の有機合成方法によって製造され得る(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。さらに、本発明の化合物は、下記の実施例で示す通り、当業者に既知の有機合成方法によって製造され得る。
【０２４８】
略号のリスト
【表４６】
2011500528.tif 000063
【０２４９】
【表４７】
2011500528.tif 000064
【表４８】
2011500528.tif 000065
【０２５０】
ＨＰＬＣ法：
方法Ａ：
ＨＰＬＣ
装置：Agilent system；
カラム：waters symmetry C18, 3.5μm, 2.1×50mm, 流速０.６ml/分；
溶媒：ＣＨ３ＣＮ (０.１％  ＣＦ３ＣＯ２Ｈ)；Ｈ２Ｏ (０.１％  ＣＦ３ＣＯ２Ｈ)；
濃度勾配＝０〜３.５分：２０〜９５％  ＣＨ３ＣＮ、３.５〜５分：９５％  ＣＨ３ＣＮ、５.５〜５.５５分：９５％から２０％  ＣＨ３ＣＮ。
【０２５１】
方法Ｂ：
Micromass ZMD MS 検出器を備えたAgilent 1100 LC クロマトグラフィー・システム；
Ａ(５％  アセトニトリルおよび０.０５％  トリフルオロ酢酸を含む水)、および、Ｂ(０.０４５％  トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル)の２成分濃度勾配を移動相として、Waters X Terra(商標) C-18 カラム(30×3mm, 2.5μm粒径)を固定相として用いる；
下記の溶出プロファイルを適用する：
３.５分間、流速０.６ml/分、５％のＢから９５％のＢの直線的濃度勾配、
続いて０.５分間、流速０.７ml/分、９５％のＢにおける定組成溶出、
続いて０.５分間、流速０.８ml/分、９５％のＢにおける定組成溶出、
続いて０.２分間、流速０.８ml/分、９５％のＢから５％のＢの直線的濃度勾配、
続いて０.２分間、流速０.７ml/分、５％のＢにおける定組成溶出。
【０２５２】
方法Ｃ：
ＨＰＬＣ
装置：Kontron, Kroma-System
カラム：Macherey-Nagel, Lichrosphere 100-5 RP 18
溶媒:ＣＨ３ＣＮ (０.１％  ＣＦ３ＣＯ２Ｈ)；Ｈ２Ｏ (０.１％  ＣＦ３ＣＯ２Ｈ)
濃度勾配＝０〜５分：１０〜１００％  ＣＨ３ＣＮ；５〜７.５分：１００％  ＣＨ３ＣＮ (流速１.５mL/分)。
【実施例】
【０２５３】
実施例１：
【化１７】
2011500528.tif 000066
【０２５４】
工程１−Ａ：
【化１８】
2011500528.tif 000067
ＣＨ２Ｃｌ２(１５.０ml)中のＢｏｃ−Ｌ−ｔ−ブチル−ｇｌｙ−ＯＨ(７１１mg, ３.０８mmol, １.０当量)およびアミノアルコールＩ(６００mg, ３.０８mmol, １.０当量)の溶液に、−２０℃で、ＨＡＴＵ(１.４ｇ,３.６９mmol, １.２当量)を加え、続いてＤＩＰＥＡ(１.６ml, ９.２mmol, ３.０当量)を加える。該溶液を、−２０℃で２４時間、０℃で３時間、室温で１時間撹拌する。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄する。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせて、飽和水性ＮａＨＣＯ３で、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ, １／１)、生成物１ａを得る。
実測値 m/z  ES+ = 409。
【０２５５】
アセトン(１０.０ml)中のアルコール１ａ(８９０mg)の溶液に、−５℃で、ジョーンズ反応剤の溶液(３.０Ｍ, ５.０ml)を加える。該混合物を０℃まで温め、この温度で２時間撹拌する。次いで、ｉ−ＰｒＯＨ(５.０ml)をゆっくりと添加することによって、反応をクエンチし、次いで、該混合物をＥｔＯＡｃで希釈する。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせて、塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、生成物１ｂを得る。
実測値 m/z  ES+ = 423。
【０２５６】
工程１−Ｂ：
【化１９】
2011500528.tif 000068
ＤＭＦ(８.０ml)およびＣＨ２Ｃｌ２(８.０ml)中の、酸(９０６mg, ２.１mmol)の溶液に、０℃で、ＨＡＴＵ(９５８mg, ２.５mmol, １.２当量)、アミノアルコール(４９２mg, ２.４mmol, １.１当量)およびＮ−メチル−モルホリン(０.６９２ml, ６.３mmol, ３.０当量)を加える。該溶液を室温で３時間撹拌する。該反応混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、およびＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテル  １／１を加える。二相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせて、１Ｎ  ＨＣｌで、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。粗製の物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン／ＥｔＯＨ, ９／１)、生成物１ｃを得る。
実測値 m/z ES+ = 577。
【０２５７】
工程１−Ｃ：
【化２０】
2011500528.tif 000069
ＣＨ２Ｃｌ２(０.６ml)中のアルコール１ｃ(４５０mg)の溶液に、０℃で、ＤＩＰＥＡ(０.５０４ml)を加え、続いてＤＭＳＯ(０.６ml)中のＰｙ・ＳＯ３錯体(３７２mg)の溶液を加える。該溶液を０℃で１０分間撹拌する。該混合物をシリカゲルのカラムに直接負荷し、ヘプタン／アセトンでフラッシュし、生成物１ｄを得る。
実測値 m/z  ES+ = 575。
【０２５８】
該生成物を、１５mlのジオキサン中４.０Ｍ  ＨＣｌに溶解する。該溶液を室温で２時間撹拌する。該溶液を５０mlのヘプタンで希釈し、濃縮し、粗生成物１ｅを得る。これを精製せずに次の工程を行う。
実測値 m/z  ES+ = 475。
【０２５９】
Ｉから１ｃへの他の合成経路
【化２１】
2011500528.tif 000070
ＣＨ２Ｃｌ２(２０.０ml)中のＩ(１.９５ｇ, １０mmol)の溶液に、室温で、Ｂｏｃ無水物およびＤＩＰＥＡ(０.４３４ml, １０.５mmol, １.０５当量)を加える。該溶液を室温で２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ, ２／１)、生成物１ａ'を得る。２.１ｇ。
【化２２】
2011500528.tif 000071
【０２６０】
アセトン(３０.０ml)中のアルコール１ａ'(３.０ｇ, １０.２mmol)の溶液に、０℃で、ジョーンズ反応剤(１２.２ml, ３０.５mmol, ３.０当量)を加える。該溶液を０℃で１.０時間撹拌する。ｉ−ＰｒＯＨ(５.０ml)を添加することによって、反応をクエンチする。次いで、該溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過する。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせて、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。この粗製の物質は、１ｂ'である。次いで、これをさらに精製することなく次の工程に用いる。
【０２６１】
【化２３】
2011500528.tif 000072
ＣＨ２Ｃｌ２(８.０ml)およびＤＭＦ(８.０ml)中の、カルボン酸１ｂ'(１.０ｇ, ３.２mmol)の溶液に、０℃で、II(６７３mg, ３.２mmol, １.０当量)を加え、続いてＨＡＴＵ(１.４５ｇ, ３.８mmol, １.２当量)およびＮ−メチルモルホリン(１.０５ml, ９.６mmol, ３.０当量)を加える。該溶液を室温で４時間撹拌する。該溶液に、ＥｔＯＡｃおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３を加える。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせて、１.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液で、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン／アセトン, １／１)、生成物１ｃ'を得る。９７５mg。
実測値 MS ES+ = 464。
【０２６２】
【化２４】
2011500528.tif 000073
１ｃ'を含むフラスコに、１０mlのジオキサン中４.０Ｎ  ＨＣｌを加える。該溶液を室温で１.０時間撹拌する。次いで溶媒を蒸発させ、粗生成物１ｄ'を得る。これを精製することなく次の工程を続ける。
実測値 MS ES+ = 364, ES- = 362。
【０２６３】
【化２５】
2011500528.tif 000074
ＣＨ２Ｃｌ２(７.０ml)中の、Ｂｏｃ−Ｌ−ｔ−ブチル−ｇｌｙ−ＯＨ(２９７mg, １.２９mmol, １.０当量)、１ｄ'(５１５mg, １.２９mmol, １.０当量)の混合物に、−２０℃で、ＨＡＴＵ(５８５mg, １.５４mmol, １.２当量)およびＤＩＰＥＡ(０.６９６ml, ４.０mmol, ３.０当量)を加える。該溶液を、−２０℃で１２時間、次いで０℃で１.０時間撹拌する。該溶液に、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加える。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせて、１.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液で、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン／アセトン, １／１)、生成物１ｃを得る。６１０mg。
実測値 MS ES+ = 577, ES- = 575。
【０２６４】
実施例２：
【化２６】
2011500528.tif 000075
【０２６５】
工程２−Ａ：
【化２７】
2011500528.tif 000076
中間体２ａは、１ｆの合成について記載された手順に従って製造される。
実測値 MS ES+ = 491。
【０２６６】
工程２−Ｂ：
【化２８】
2011500528.tif 000077
ＣＨ２Ｃｌ２(７.０ml)およびＤＭＦ(７.０ml)中の、Ｂｏｃ−Ｌ−シクロヘキシル−ｇｌｙ−ＯＨ(０.３９１ｇ, １.５３mmol)および２ａ(８００mg, １.５３mmol, １.０当量)の溶液に、０℃で、ＨＡＴＵ(６９７mg, １.８mmol, １.２当量)およびＮ−メチルモルホリン(０.５０５ml, ４.６mmol, ３.０当量)を加える。該溶液を、室温で４時間撹拌する。該溶液に、ＥｔＯＡｃおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３を加える。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせて、１.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液で、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン／アセトン, １／１)、生成物２ｂを得る。
実測値 MS ES+ = 730, ES- = 728。
【０２６７】
２ｂ(１.０２ｇ)を含むフラスコに、ジオキサン中４.０Ｎ  ＨＣｌ(１０.０ml)を加える。溶媒を蒸発させ、粗製の物質２を得る。これを精製することなく次の工程を続ける。
実測値 MZ ES+ = 630, ES- = 628。
【０２６８】
実施例３：
【化２９】
2011500528.tif 000078
【０２６９】
工程３−Ａ
【化３０】
2011500528.tif 000079
中間体２ａは、１ｆの合成について記載された手順に従って製造される。
実測値 MS ES+ = 491。
【０２７０】
工程３−Ｂ
【化３１】
2011500528.tif 000080
ＣＨ２Ｃｌ２(２０.０ml)中の、Ｂｏｃ−Ｌ−ｔ−ブチル−ｇｌｙ−ＯＨ(５５５mg, １.２９mmol, １.０当量)の冷却(０℃)した溶液に、ＨＡＴＵ(９６０mg, ２.５０mmol, １.０５当量)およびＤＩＰＥＡ(１.４６ml, ８.４０mmol, ３.５当量)を加え、該溶液を１５分間撹拌する。ＣＨ２Ｃｌ２(５.０ml)中の、アミン３ａ(１.２８ｇ, ２.４０mmol, １当量)、ＤＩＰＥＡ(０.４３ml, ２.４０mmol, １.０当量)の予め混合した溶液を、活性化された酸に加える。該溶液を室温で２時間撹拌する。該溶液に、ＥｔＯＡｃおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３を加える。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせて、１.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液で、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン／アセトン, １／１)、生成物３ｂを得る。
実測値 MS ES+ = 704, ES- = 702。
【０２７１】
３ｂ(１.０２ｇ)を含むフラスコに、ジオキサン中の４.０Ｎ  ＨＣｌ(１０.０ml)を加える。溶媒を蒸発させ粗製の物質３を得る。これを精製することなく次の工程を続ける。
実測値 MZ ES+ = 604, ES- = 602。
【０２７２】
実施例４：化合物Ａ−６
【化３２】
2011500528.tif 000081
【０２７３】
工程４−Ａ：
【化３３】
2011500528.tif 000082
Ｐｄ／Ｃ(１０重量％, 乾燥, ３０mg)およびメタノール(５ml)の混合物に、Ｌ−ピペコリン酸４ａ(２.３mmol, ３００mg)およびアセトン(１ml)を加える。該反応混合物を、１atmのＨ２下で、１６時間撹拌する。次いで、反応フラスコをＮ２でパージし、セライトで濾過する。メタノールを減圧下で除去し、望ましい生成物４ｂ(３１０mg)を得る。
実測値 m/z  ES+ = 171。
【０２７４】
工程４−Ｂ
【化３４】
2011500528.tif 000083
ＤＭＦ(０.８ml)およびＣＨ２Ｃｌ２(０.８ml)中の、Ｎ−イソプロピル−ピペコリン酸４ｂ(２６mg, ０.１５mmol)の溶液に、０℃で、ＨＡＴＵ(６３mg, ０.１７mmol, １.１当量)、アミン２(１００mg, ０.１５mmol, １.０当量)およびＮ−メチル−モルホリン(０.０７ml, ０.６０mmol, ４.０当量)を加える。該溶液を室温で３時間撹拌する。該反応混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、およびＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテル  １／１を加える。二相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせて、１Ｎ  ＨＣｌで、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。粗製の物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し(アセトン／ヘプタン, ６／４)、生成物４ｃを得る。
実測値 m/z  ES+ =783。
【０２７５】
工程４−Ｃ
【化３５】
2011500528.tif 000084
ＣＨ２Ｃｌ２(１.０ml)中のアルコール４ｃ(１２２mg, ０.１６mmol)の溶液に、０℃で、ＤＩＰＥＡ(０.１０９ml, ０.６２mmol)を加え、続いてＤＭＳＯ(１.０ml)中の三酸化硫黄−ピリジン錯体(５０mg, ０.３１mmol)の溶液を加える。該溶液を０℃で１０分間撹拌する。該混合物をシリカゲルのカラムに直接負荷し、アセトン／ヘプタン  ２０〜７５％で流し、生成物４を得る(５０mg)。
実測値 ES (M+H+) = 781.65。
【０２７６】
実施例５：化合物Ａ−４４
【化３６】
2011500528.tif 000085
【０２７７】
工程５−Ａ
【化３７】
2011500528.tif 000086
アミン３(実施例３の通りに合成)を、工程４−Ｂの通りに４ｂとカップリングさせ、工程４−Ｃの通りに酸化し、５を得る(ES (M+H+) = 755.61)。
【０２７８】
実施例６：化合物Ａ−１５
【化３８】
2011500528.tif 000087
【０２７９】
工程６−Ａ
【化３９】
2011500528.tif 000088
ＤＣＭ(８０.０ml)およびメタノール(８０ml)中の、(Ｒ)−３−ピペリジン−カルボン酸６ａ(１.０当量, ５.０ｇ, ３８.７mmol)、Ｅｔ３Ｎ(０.９当量, ５.０ml, ３５.９mmol)の溶液に、０℃で、ＮａＣＮＢＨ３(２.６当量, ６.４ｇ, １０２mmol)を一度に加える。アセトアルデヒド(３.０当量, ６.５ml, １１６mmol)を滴下し、得られた混合物を室温で一夜撹拌する。次いで、該混合物を真空で濃縮する。アセトニトリル(８０ml)を残渣に加え、混合物を濾過する。濾液を真空で濃縮する。ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ(８０ml)およびエチルエーテル(８０ml)を加える。次いで、固体を濾過によって集め、生成物６ｂを得る(０.９０ｇ)。
【０２８０】
工程６−Ｂ
【化４０】
2011500528.tif 000089
ＤＭＦ(１.０ml)中の酸６ａ(２６mg, ０.１５mmol)の溶液に、ＨＯＢｔ(３１mg, ０.２３mmol)およびＥＤＣＩ(４３mg, ０.２３mmol)を加え、溶液を室温で１５分間撹拌する。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２(０.８ml)中のアミン２(１００mg, ０.１５mmol)およびＮ−メチル−モルホリン(０.０７ml, ０.６０mmol, ４.０当量)の溶液を加え、該混合物を一夜撹拌する。該反応混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃを加える。二相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせて、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。粗製の物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し(アセトン／ヘプタン, ６／４)、生成物６ｃを得る。
実測値 m/z  ES+ =769。
【０２８１】
工程６−Ｃ
【化４１】
2011500528.tif 000090
ＣＨ２Ｃｌ２(１.０ml)中の、アルコール６ｃ(４４mg, ０.０６mmol)の溶液に、０℃で、ＤＩＰＥＡ(０.３ml, ０.２４mmol)を加え、続いてＤＭＳＯ(１.０ml)中の三酸化硫黄−ピリジン錯体(１９mg, ０.１２mmol)の溶液を加える。該溶液を０℃で１０分間撹拌する。該混合物をシリカゲルのカラムに直接負荷し、アセトン／ヘプタン  ２０〜７５％で流し、生成物６を得る(２２mg)。
実測値 ES (M+H+) = 767.79。
【０２８２】
実施例７：化合物Ａ−４
【化４２】
2011500528.tif 000091
【０２８３】
工程７−Ａ
【化４３】
2011500528.tif 000092
工程４−Ａに記載された方法と同様の方法で製造される。
【０２８４】
工程７−Ｂ
【化４４】
2011500528.tif 000093
実施例６の通りにカップリングさせ、酸化する。７を得る。
実測値 ES (M+H+) = 781.56。
【０２８５】
実施例８：化合物Ａ−５０
【化４５】
2011500528.tif 000094
【０２８６】
工程８−Ａ
【化４６】
2011500528.tif 000095
メタノール(８.０ml)中のＰｄ／Ｃ(１０重量％, 乾燥, ５０mg)の懸濁液に、Ｒ−ニペコチン酸８ａ(３.８７mmol, ５００mg)およびパラホルムアルデヒド(５.８mmol, １７４mg)を加える。フラスコをＨ２で満たし、Ｈ２のバルーン下、５０℃で３時間撹拌する。このとき、１３Ｃ−ＮＭＲによって反応の完了を判断する。次いで、該反応混合物をＮ２でパージし、セライトで濾過する。メタノールを減圧下で除去し、望ましい生成物８ｂを得る(５００mg)。
【０２８７】
工程８−Ｂ
【化４７】
2011500528.tif 000096
実施例６の通りにカップリングさせ、酸化する。８を得る。
実測値 ES (M+H+) = 753.42。
【０２８８】
実施例９：化合物Ａ−７３
【化４８】
2011500528.tif 000097
【０２８９】
工程９−Ａ
【化４９】
2011500528.tif 000098
工程４−Ａの通りに９ａを合成し、実施例６の通りにカップリングさせ、酸化する。
９の実測値 m/z  ES (M+H+) = 727.37。
【０２９０】
実施例１０：アミノ−アルコールＤ−９の合成方法
【化５０】
2011500528.tif 000099
【０２９１】
工程１：中間体Ｄ−２の製造
トルエン(２３５ml)中の、(Ｓ)−(＋)−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノンＤ−１(２０.０ｇ, ０.１７mol)、ベンズアルデヒド(２０.３ｇ, ０.１９mol)およびｐ−トルエンスルホン酸(０.３８ｇ, ０.００２mol)の混合物を、Dean-Stark water separatorを用いて水を集めながら、１７時間還流する。冷却した反応混合物を、５％  ＮａＨＣＯ３(２×５０ml)で、飽和ＮａＨＳＯ３(４×５０ml)で、そして塩水(２×５ml)で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、化合物Ｄ−２を明黄色の油状物として得る(３１.２ｇ, ８８.５％)。これをさらに精製することなく次の工程に直接用いる。
【０２９２】
工程２：中間体Ｄ−３の製造
メカニカルスターラー、添加漏斗、デジタル温度計およびコンデンサーを取り付けた、窒素注入口−出口を有する２Ｌの４つ首丸底フラスコに、５０.８ｇ(０.２５０mol)の粗製の化合物Ｄ−２および４００mlのＴＨＦを入れる。溶液を内部温度−７５±２℃まで冷却し、２６２.５ml(０.２６３mol)のリチウム ビス(トリメチルシリル)アミドのＴＨＦ中１.０Ｍの溶液を、内部温度を−７５±２℃に維持しながら、１.５時間かけて加える。該反応混合物を、内部温度−７５±２℃で、１.５時間撹拌する。２００mlのＴＨＦ中の１９.３ｇ(０.２７５mol)のシクロブタノンの溶液を、内部温度を−７５±２℃に維持しながら、１時間かけて加え、この温度で１.５時間撹拌する。該反応混合物に、７００mlの塩化アンモニウムの飽和水溶液を、０.５時間かけて、内部温度−７５から−３５℃で加える。該反応混合物を、内部温度２０±２℃まで温め、７００mlの酢酸エチルを加える。相を分離し、水相を２×５００mlの酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて、７００mlの１５％  水性塩化ナトリウムで洗浄する。相を分離し、有機層(約２.７Ｌ)を、減圧下(７５〜３２mbar)、内部温度３０〜３５℃で濃縮し、７１.７ｇの粗製の化合物Ｄ−３を油状物として得る。
【０２９３】
工程３：中間体Ｄ−４の製造
メカニカルスターラー、添加漏斗、デジタル温度計およびコンデンサーを取り付けた、窒素注入口−出口を有する１Ｌの４つ首丸底フラスコに、３４.２ｇ(０.１２５mol)の粗製の化合物Ｄ−３および４２０mlのＣＨ２Ｃｌ２を入れる。該溶液を内部温度０±２℃まで冷却し、内部温度を０±２℃に維持しながら、６３.２ｇ(０.６３mol)のトリエチルアミンを２５分かけて加える。次いで、３.１ｇ(０.０２５mol)の４−(ジメチルアミノ)ピリジンを加える。該反応混合物を内部温度０±２℃で２０分間撹拌する。内部温度を０±２℃に維持しながら、２１.５ｇ(０.１９mol)の塩化メタンスルホニルを２５分かけて加え、この温度で０.５時間撹拌する。該反応混合物を内部温度４３±２℃まで温め、この温度で２０時間撹拌する。該反応混合物を、内部温度０±２℃まで冷却し、２８０mlの塩化アンモニウムの飽和水溶液および２８０mlの酢酸エチルを加える。相を分離し、水相を２×２５０mlの酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて、３５０mlの１５％  水性塩化ナトリウムで洗浄する。相を分離し、有機層(約１.４Ｌ)を、減圧下(１５０〜１２mbar)、内部温度３５〜４０℃で濃縮し、３２.５ｇの粗製の化合物Ｄ−４を、油状物として得る。
【０２９４】
工程４：中間体Ｄ−５の製造
メカニカルスターラー、添加漏斗、デジタル温度計およびコンデンサーを取り付けた、窒素注入口−出口を有する２Ｌの４つ首丸底フラスコに、２８.０ｇ(０.２５mol)のカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドおよび２１５mlのＤＭＳＯを入れる。該混合物を、内部温度２２±２℃で、１５分間撹拌し、溶液を得る。２２.３ｇ(０.２５mol)の２−ニトロプロパンを、内部温度を２２〜３２℃に維持しながら、４５分かけて加える。該反応混合物を、内部温度２２±２℃で、０.５時間撹拌する。次いで、９０mlのＤＭＳＯ中の３１.９ｇ(０.１２５mol)の粗製の化合物Ｄ−４の溶液を、内部温度を２２±２℃に維持しながら、２５分かけて加える。該反応混合物を、内部温度２２±２℃で、０.５時間撹拌する。該反応混合物を内部温度１００±２℃まで温め、この温度で８５時間撹拌する。該反応混合物を、内部温度０±２℃まで冷却し、６１０mlの水および６００mlの酢酸エチルを加える。相を分離し、水相を２×３００mlの酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて、３×４００mlの１５％  塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。相を分離し、有機層(約１.２Ｌ)を、減圧下(１００〜１２mbar)、内部温度３５〜４０℃で濃縮し、３４.３ｇの粗製の化合物Ｄ−５を暗橙色の油状物として得る。
【０２９５】
工程５：中間体Ｄ−６の製造
メカニカルスターラー、添加漏斗、デジタル温度計およびコンデンサーを取り付けた、窒素注入口−出口を有する１Ｌの４つ首丸底フラスコに、３２.７ｇ(０.１１mol)の粗製の化合物Ｄ−５および０.７ＬのＴＨＦを入れる。該反応混合物を内部温度０±２℃まで冷却し、１２.５ｇ(０.３３mol)のＬｉＡｌＨ４を、内部温度を０±２℃に維持しながら、１時間かけて加える。該混合物を内部温度０±２℃で１時間撹拌する。該反応混合物を内部温度２２±２℃まで温め、この温度で２０時間撹拌する。該反応混合物を内部温度０±２℃まで冷却し、１２.５mlの水および１２.５mlの１５％水酸化ナトリウム水溶液および３７.５mlの水を、内部温度を０〜５℃に維持しながら、２５分かけて加える。該反応混合物を内部温度２２±２℃に温め、１８０mlの酢酸エチルおよび３５mlの水を加える。ブフナー漏斗で濾過することによって固体を集め、該固体を２×９０mlの酢酸エチルおよび２×２０mlの水で洗浄する。濾液の相を分離し、水相を２×１５mlの酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ(約１.１Ｌ)、減圧下(１００〜１２mbar)、内部温度３５〜４０℃で濃縮する。残渣を２２０mlの酢酸エチルに溶解し、７０mlの１５％  塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。相を分離し、有機層(約０.２７Ｌ)を、減圧下(１００〜１２mbar)、内部温度３５〜４０℃で濃縮し、３０.５ｇの粗製の化合物Ｄ−６を暗橙色の油状物として得る。
【０２９６】
工程６：中間体Ｄ−７の製造
Paar社製水素化ボトルに、１５.０ｇ(０.０５３mol)の粗製の化合物Ｄ−６、７５mlの酢酸イソプロピル、９ml(０.１５８mol)の酢酸、および、７.５ｇの１０％  Ｐｄ／Ｃ(５０％湿潤)を入れる。初めに窒素(４０psi)でParr社製ボトルを３回フラッシュして排気し、次に、水素(５０psi)で３回フラッシュする。次いで、Parr社製ボトルを水素(６０psi)で加圧し、内部温度２２±２℃で１６時間振盪する。該反応混合物を、４.０ｇのセライトのパッドで濾過する。該セライトのパッドを、３×１５mlの酢酸イソプロピルで洗浄する。濾液を、減圧下(１００〜１２mbar)、内部温度３５〜４０℃で濃縮する。残渣に、３×２５mlの酢酸イソプロピルを加え、減圧下(１００〜１２mbar)、内部温度３５〜４０℃で濃縮する。残渣に、５０mlの水および２５mlの６Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを約１２とする。次いで、３×１００mlの酢酸イソプロピルを加え、相を分離する。有機層を合わせて、８０mlの１５％  塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。相を分離し、有機層(約０.３５Ｌ)を、減圧下(１００〜１２mbar)、内部温度３５〜４０℃で濃縮し、１０ｇの粗製の化合物Ｄ−７(ジアステレオアイソマー混合物)を、暗橙色の油状物として得る。
【０２９７】
工程７：中間体Ｄ−８の製造
始めにジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、次にジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸での処置による、ジアステレオアイソマー混合物Ｄ−７の分離：
メカニカルスターラー、添加漏斗、デジタル温度計およびコンデンサーを取り付けた、窒素注入口−出口を有する１００mlの４つ首丸底フラスコに、４.７７ｇ(０.０２４４mol)の粗製の化合物Ｄ−７(ジアステレオマー混合物  １：１)、および５０mlのエタノール  ２００プルーフを入れる。次いで、３０mlのエタノール  ２００プルーフ中の９.４４ｇ(０.０２４４mol)の(＋)−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸の溶液を、内部温度を２０〜２５℃に維持しながら、７分かけて加え、該混合物を内部温度２２±２℃で１４時間撹拌する。該混合物を内部温度５０±２℃まで温め、この温度でさらに２時間撹拌する。ブフナー漏斗で熱濾過することによって固体を集めて、該固体を、３×５mlのエタノール  ２００プルーフで洗浄する。濾液を、減圧下(１００〜１２mbar)、内部温度３５〜４０℃で濃縮する。残渣に、２０mlの水および８mlの６Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを約１２とする。次いで、３×３５mlの酢酸イソプロピルを加え、相を分離する。有機層を合わせて、２５mlの１５％  塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。相を分離し、有機層を、減圧下(１００〜１２mbar)、内部温度３５〜４０℃で濃縮する。残渣(約３.１ｇ；０.０１５９mol)に、２０mlのエタノール  ２００プルーフを加え、次いで、１０mlのエタノール  ２００プルーフ中の４.２９ｇ(０.０１１１mol)の(−)−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸の溶液を、内部温度を２０〜２３℃に維持しながら、７分かけて加える。該反応混合物を内部温度２２±２℃で７時間撹拌する。該混合物を内部温度５０±２℃まで温め、この温度でさらに２時間撹拌する。内部温度２２±２℃まで冷却し、ブフナー漏斗で濾過することによって固体を集めて、該固体を、３×５mlのエタノール  ２００プルーフで洗浄する。次いで、該固体(約２.０３ｇ)を、２５mlのエタノール  ２００プルーフに、内部温度２２±２℃で懸濁し、該混合物を内部温度７７±２℃まで温める。次いで、４０mlのメタノールをゆっくりと加え、還流下で溶液にする。該溶液を内部温度４０±２℃まで冷却し、該溶液を、減圧下(５０〜４０mbar)、内部温度３８±２℃で、約２５〜３０mlの容積のバッチまで濃縮する(淡い色の懸濁液)。次いで、内部温度２２±２℃まで冷却し、懸濁液を４８時間撹拌する。ブフナー漏斗で濾過することによって固体を集めて、該固体を、３×２mlのエタノール  ２００プルーフで洗浄する。該固体を、減圧下(２０mbar)、３５℃で、１２時間乾燥させ、１.２７ｇのＤ−８の塩を、望ましいジアステレオマー／望ましくないジアステレオマーの比＝９７.４／２.６で得る(望ましいジアステレオマーは、(−)−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸との塩を、２／１の比で形成する。)。
【０２９８】
工程８：中間体Ｄ−９の製造
Ｄ−８(１.２７ｇ)に、６mlの水および１mlの６Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを約１２とする。次いで、３×１０mlの酢酸イソプロピルを加え、相を分離する。有機層を合わせて、１０mlの１５％  塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。相を分離し、有機層を、減圧下(１００〜１２mbar)、内部温度３５〜４０℃で濃縮し、０.６５６ｇの化合物Ｄ−９を非常に淡い黄色の油状物として得る。
【０２９９】
実施例１１：Ｅ−５合成中間体のスピロ環状アミノアルコール類への合成
工程１：Ｅ−２の合成
【化５１】
2011500528.tif 000100
メカニカルスターラー、Dean-Stark separator、デジタル温度計およびコンデンサーを取り付けた、窒素注入口−出口を有する１Ｌの４つ首丸底フラスコに、４６.１ｇ(０.４mol)の(Ｓ)−(＋)−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノン(Ｅ−１)、８１.４ｇ(０.４４mol)の４−ブロモベンズアルデヒド、０.８４ｇ(０.００４４mol)のｐ−トルエンスルホン酸および３００mlのＴＨＦを入れる。該反応混合物を内部温度１１０±２℃まで温める。該反応混合物を、Dean-Stark water separatorを用いて水(約７ml)を集めながら、この温度で約２０時間撹拌する。該反応混合物を内部温度２０±２℃まで冷却し、２×２５mlの５％  重炭酸ナトリウム水溶液で、そして３×５０mlの重硫酸ナトリウム飽和水溶液で、そして２×５０mlの水で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、トルエンで洗浄し、有機層を、減圧下(７５〜３２mbar)、内部温度３０〜３５℃で濃縮し、９４.８ｇの粗製の化合物Ｅ−２を油状物として得る。これは、室温で、数日後に結晶化した。粗製の化合物Ｅ−２を次の段階に直接用いた。
【０３００】
工程２：Ｅ−３の合成
【化５２】
2011500528.tif 000101
メカニカルスターラー、添加漏斗、デジタル温度計およびコンデンサーを取り付けた、窒素注入口−出口を有する２Ｌの４つ首丸底フラスコに、５２.８ｇ(０.１８７mol)の粗製の化合物Ｅ−２、および、３００mlのＴＨＦを入れる。内部温度を−７５±２℃まで冷却し、内部温度を−７５±２℃に維持しながら、１９６.６ml(０.１９７mol)のリチウム ビス(トリメチルシリル)アミドのＴＨＦ中１.０Ｍ溶液を、１時間かけて加える。該反応混合物を内部温度−７５±２℃で２時間撹拌する。内部温度を−７５±２℃に維持しながら、１５０mlのＴＨＦ中の１４.５ｇ(０.２０７mol)のシクロブタノンの溶液を、４５分かけて加え、この温度で１.５時間撹拌する。該反応混合物に、５１０mlの飽和塩化アンモニウム水溶液を、２０分かけて、内部温度−７５から−３５℃で加える。該反応混合物を内部温度２０±２℃まで温め、５１０mlの酢酸エチルを加える。相を分離し、水相を２×３６０mlの酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて、４８０mlの１５％  塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。相を分離し、有機層(約２Ｌ)を、減圧下(７５〜３２mbar)、内部温度３０〜３５℃で濃縮し、６４.８ｇの粗製の化合物Ｅ−３を油状物として得る。これは、室温で数日後結晶化した。粗製の化合物Ｅ−３を次の段階に直接用いた。
【０３０１】
工程３：Ｅ−４の合成
【化５３】
2011500528.tif 000102
メカニカルスターラー、添加漏斗、デジタル温度計およびコンデンサーを取り付けた、窒素注入口−出口を有する２Ｌの４つ首丸底フラスコに、５１.０ｇ(０.１４５mol)の粗製の化合物Ｅ−３、および、４５０mlのＴＨＦを入れる。該溶液を、内部温度０±２℃まで冷却し、内部温度を０±２℃に維持しながら、７３.３ｇ(０.７３mol)のトリエチルアミンを２０分かけて加える。次いで、３.５４ｇ(０.０２９mol)の４−(ジメチルアミノ)ピリジンを加える。該反応混合物を内部温度０±２℃で２５分間撹拌する。内部温度を０±２℃に維持しながら、２６.１ｇ(０.２３mol)の塩化メタンスルホニルを３０分かけて加え、この温度で０.５時間撹拌する。該反応混合物を内部温度６５±２℃まで温め、この温度で約１７時間撹拌する。該反応混合物を内部温度２２±２℃まで冷却し、３１５mlの塩化アンモニウム飽和水溶液、および、３１５mlの酢酸エチルを加える。相を分離し、水相を２×３１５mlの酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて、３００mlの１２％  塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。相を分離し、有機層(約１.４Ｌ)を、減圧下(１５０〜１２mbar)、内部温度３５〜４０℃で濃縮し、５２.６ｇの粗製の化合物Ｅ−４を褐色の固体として得る。
【０３０２】
メカニカルスターラー、添加漏斗、デジタル温度計およびコンデンサーを取り付けた、窒素注入口−出口を有する０.５Ｌの４つ首丸底フラスコに、５２.６ｇの粗製の化合物Ｅ−４および１２０mlのエタノール  ２００プルーフを入れることによって、化合物Ｅ−４を結晶化させる。該反応物を内部温度６５±２℃まで温め、暗色の溶液を得る。該反応混合物を内部温度２２±２℃まで約１時間かけて冷却し、この温度で１７時間撹拌する。次いで、懸濁液を濾過し、固体を４×１０mlの冷エタノール  ２００プルーフで洗浄する。該固体を、減圧下(２０mbar)、３５℃で、２４時間乾燥させ、２５.８ｇの純粋な化合物Ｅ−４を得る。
【０３０３】
工程４：Ｅ−５およびＥ−６の合成
【化５４】
2011500528.tif 000103
メカニカルスターラー、添加漏斗、デジタル温度計およびコンデンサーを取り付けた、窒素注入口−出口を有する２５０mlの４つ首丸底フラスコに、１１.７３ｇ(０.１０５mol)のカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドおよび４５mlのＤＭＳＯを入れる。該混合物を、内部温度２２±２℃で１５分間撹拌し、溶液を得て、内部温度を２３〜４３℃に維持しながら、９.３２ｇ(０.１０５mol)の２−ニトロプロパンを１５分かけて加える。内部温度６５±２℃まで温め、該反応混合物をこの温度で０.５時間撹拌する。次いで、内部温度を６５〜６８℃に維持しながら、固体として２５.０ｇ(０.０７５mol)の化合物Ｅ−４を１５分かけて加える。２mlのＤＭＳＯで洗浄する。該反応混合物を内部温度１００±２℃まで温め、この温度で８４時間撹拌する。該反応混合物を内部温度２２±２℃まで冷却し、４７mlの６％  塩化ナトリウム水溶液および２６mlのＴＢＭＥを加える。相を分離し、２×３０mlのＴＢＭＥで水相を抽出する。有機層を合わせて、３０mlの６％  塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。相を分離し、有機層(約１００ml)を、減圧下(１５０〜１２mbar)、内部温度３５〜４０℃で濃縮し、２６.０ｇの粗製の化合物Ｅ−５を濃厚な暗橙色の油状物として得る。この油状物を２０mlのトルエンに溶解し、それを９０.０ｇのシリカゲルを含むカラムに負荷する。該カラムを１.６Ｌのトルエンで溶出し、０.２Ｌずつ溶出液を集める。最初の７個を合わせて、これ(約１.４Ｌ)を、減圧下(８０〜１２mbar)、内部温度３５〜４０℃で濃縮し、１９.７ｇの粗製の化合物Ｅ−５を濃厚な橙色の油状物として得る。
【０３０４】
メカニカルスターラー、添加漏斗、デジタル温度計およびコンデンサーを取り付けた、窒素注入口−出口を有する２５０mlの４つ首丸底フラスコに、１９.４ｇの粗製の化合物Ｅ−５、および、５５.８mlのエタノール  ２００プルーフを入れる。フラスコを内部温度５０±２℃に温めることによって、均一な溶液が得られる。内部温度を４７〜５０℃に維持しながら、１２.２mlの水を５分かけて加える。該反応混合物を内部温度４０±２℃まで冷却し、約１５mgの化合物Ｅ−６(望ましいジアステレオマー)の種晶を加える。
【０３０５】
次いで、内部温度を２２±２℃まで約３０分かけて冷却し、この温度で１２時間撹拌する。次いで、懸濁液を濾過し、固体を３×１５mlのエタノール／水(８０％(v/v))で洗浄する。固体を、減圧下(２０mbar)、３５℃で５時間乾燥させ、１１.２６ｇの化合物５を得る(比  約３４／６６＝望ましくない／望ましい)。
【０３０６】
メカニカルスターラー、添加漏斗、デジタル温度計およびコンデンサーを取り付けた、窒素注入口−出口を有する２５０mlの４つ首丸底フラスコに、１１.２６ｇの化合物Ｅ−５(比  約３４／６６＝望ましくない／望ましい)および５５.８mlのエタノール  ２００プルーフを入れる。反応物を内部温度５０±２℃まで温め、溶液を得る。内部温度を４７〜５０℃に維持しながら、１２.２mlの水を５分かけて加える。約１５mgの化合物Ｅ−６(望ましいジアステレオマー)の種晶を内部温度５０±２℃で加える。次いで、内部温度を２２±２℃まで約０.５時間かけて冷却し、この温度で１２時間撹拌する。次いで、懸濁液を濾過し、固体を３×１５mlのエタノール／水(８０％(v/v))で洗浄する。固体を、減圧下(２０mbar)、３５℃で、５時間乾燥させ、７.３９ｇの化合物５を得る(比  約１７／８３＝望ましくない／望ましい)。
望ましいレベルのジアステレオマー過剰率を得るために、さらなる結晶化を行ってもよい。
【０３０７】
表Ａの化合物、例えば化合物Ａ−１からＡ−８７の質量分析は、Waters ZQ MS 装置を用いて測定された。
【０３０８】
表Ｃ
【表４９】
2011500528.tif 000104
【表５０】
2011500528.tif 000105
【０３０９】
生物学的活性
実施例１２：ＨＣＶ ＮＳ３−４Ａプロテアーゼ・アッセイ
表Ａの特定の化合物のＨＣＶ ＮＳ３−４Ａセリンプロテアーゼに対する阻害活性を、全長ＮＳ３−４Ａ蛋白質(遺伝子型１ａ, HCV-1株)、および、Taliani, M., et al. 1996 Anal. Biochem. 240:60-67(この文献は、言及することによって、その全体が組み込まれる。)によって記載された通りに内部消光させた蛍光発生ペプチド基質を用いたホモジニアスアッセイで測定する。
【０３１０】
実施例１３：ルシフェラーゼをベースとするＨＣＶレプリコン・アッセイ
表Ａの特定の化合物の抗ウイルス活性および細胞毒性は、その発現がＨＣＶ ＲＮＡ複製および翻訳の制御下にあるルシフェラーゼ・レポーター遺伝子を含む、サブゲノム遺伝子型１ｂのＨＣＶレプリコン細胞株(Huh-Luc/neo-ET)を用いて測定される。簡単に言えば、５,０００個のレプリコン細胞を、９６ウェル組織培養プレートの各ウェルに播種し、G418を含まない完全培養培地中で、一夜付着させる。翌日、培養培地を、１０％  ＦＢＳおよび０.５％  ＤＭＳＯの存在下で、連続希釈した１種の表Ａの化合物を含む培地に置き換える。表Ａの化合物で４８時間処理した後、細胞中の残ったルシフェラーゼ活性を、BriteLite試薬(Perkin Elmer, Wellesley, Massachusetts)を用いて、LMaxII plate reader (Molecular Probe, Invitrogen)で測定する。それぞれのデータ点は、細胞培養物における４個のレプリケートの平均値で表す。ＩＣ５０は、レプリコン細胞におけるルシフェラーゼ活性が５０％まで減少する濃度である。表Ａの化合物の細胞毒性は、ＭＴＳをベースとする細胞生存率アッセイを用いて評価される。
【０３１１】
上記の表Ａの化合物は、実施例１２のプロテアーゼ・アッセイまたは実施例１３のレプリコン・アッセイの少なくとも１つで試験され、実施例１２および１３で引用されたアッセイの少なくとも１つで、約１００ｎＭ未満のＩＣ５０を示す。
【０３１２】
実施例１４：本発明の化合物の熱力学的溶解度測定
表Ｃに列挙した本発明の化合物の熱力学的溶解度は、公表された文献の手順によって、例えばLiping Zhou, et al.,  J. Pharm. Sci. (2007) 96(11): 3052 - 3071によって測定される。
【０３１３】
mini-prep バイアル(MPV: Whatman, ＰＶＤＦフィルター, 孔径０.４５μｍ)チャンバーにおいて、予め２５μｌのＤＭＳＯに溶解した試験化合物のＤＭＳＯストック(約１０ｍＭ)を、GeneVac HT-4X エバポレーターによって、ガード温度３０℃で約１時間蒸発させた。２５０μｌの緩衝溶液(ｐＨ  １.０または６.８)のアリコートを、ＤＭＳＯストック溶液から再構成した粉末を含むＭＰＶチャンバーにそれぞれ加えた。フィルター・プランジャーの膜が緩衝液表面に僅かに触れるまで、ＭＰＶフィルター・プランジャーをチャンバーに押し込み、２成分間の平衡を促進し、続く２４時間のインキュベーション(600 RPM, 室温)の間のサンプルの非特異的結合による吸着を最少化した。２４時間のインキュベーション直後に、プランジャーをさらにチャンバーの底まで押し込んだ。膜を通って多くの溶液が押されて、プランジャーのコンパートメントに入った。次いで、フィルター／チャンバーの集合を、６００RPMで、さらに３０分間振盪機にかけた。その後、濾液を、さらに、５０／５０  アセトニトリル/水溶媒で希釈(１：１０)し、続いて徹底的な混合工程にかける。希釈した濾液と希釈しない濾液のプレートは双方ともＨＰＬＣによって分析し、同じ試験化合物の４点標準希釈曲線(それぞれ５μＭ、３５μＭ、６５μＭおよび１００μＭ)に対して定量した。この試験において、溶解度は、それぞれのｐＨで試験されたサンプルの３回平均を反映する。
【０３１４】
表Ｄは、表Ａの特定の化合物および比較例１および２(それぞれ出願中の国際出願PCT/US2007/066204の実施例Ａ−１０６およびＡ−１２５に相当する。)についての溶解度データを列挙する。
【０３１５】
表Ｄ
【表５１】
2011500528.tif 000106
【表５２】
2011500528.tif 000107
【０３１６】
実施例１５：薬物動態プロファイルの測定
表Ｄに挙げた化合物は、溶液として、胃ゾンデによって、１０mg/kgで、Sprague Dawleyラットに、１０ml/kgの投与体積で、経口投与される。外科的に埋め込まれたカニューレを介して、薬物動態学的パラメーターを同定するために必要と考えられる選択された時間点で、サンプルを集める。血液サンプルを濡れた氷上に置いて、集めた時間点から５分以内に遠心沈殿して血漿を得る。血漿サンプルを生物学的分析を行うまで凍結する。
【０３１７】
表Ｄに記載された化合物は、外科的に埋め込まれたカニューレより、溶液として、１mg/kgで、Sprague Dawleyラットに、１ml/kgの投与体積で、静脈内投与される。他の外科的に埋め込まれたカニューレを介して、薬物動態学的パラメーターを同定するために必要と考えられる選択された時間点で、サンプルを集める。血液サンプルを湿った氷上に置いて、集めた時間点から５分以内に遠心沈殿して血漿を得る。血漿サンプルを生物学的分析を行うまで凍結する。
【０３１８】
表Ｅは、特定の表Ａの化合物ならびに比較例１および２(それぞれ出願中の国際出願PCT/US2007/066204の実施例Ａ−１０６およびＡ−１２５に相当する。)についての、薬物動力学的データを列挙している。
【０３１９】
表Ｅ
【表５３】
2011500528.tif 000108
n.d. − 対応する静脈内投与データがないために決定されない。
【０３２０】
当業者は、通常の実験、本明細書で記載された特定の態様および方法の多くの等価物を、認識し、確かめ得る。当該等価物は、請求の範囲によって包含されることを意図されている。
【図１】
2011500528.tif 000188
【図２】
2011500528.tif 000189
【図３】
2011500528.tif 000190
【図４】
2011500528.tif 000191
【図５】
2011500528.tif 000192
【図６】
2011500528.tif 000193
【図７】
2011500528.tif 000194
【図８】
2011500528.tif 000195
【図９】
2011500528.tif 000196
【図１０】
2011500528.tif 000197
【図１１】
2011500528.tif 000198
【図１２】
2011500528.tif 000199
【図１３】
2011500528.tif 000200
【図１４】
2011500528.tif 000201
【図１５】
2011500528.tif 000202
【図１６】
2011500528.tif 000203
【図１７】
2011500528.tif 000204
【図１８】
2011500528.tif 000205
【図１９】
2011500528.tif 000206
【図２０】
2011500528.tif 000207
【図２１】
2011500528.tif 000208
【図２２】
2011500528.tif 000209
【図２３】
2011500528.tif 000210
【図２４】
2011500528.tif 000211
【図２５】
2011500528.tif 000212
【図２６】
2011500528.tif 000213
【手続補正書】
【提出日】平成22年5月26日(2010.5.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2011500528.tif 000214
[式中、
Ｘは、存在しないか、あるいは、ＮＲ５ａまたは酸素から選択され；
ｉおよびｋは、０、１、２、３および４からなる群から独立して選択される整数であり；
ｊは、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、ここで、Ｘが存在しないとき、ｉ＋ｊ＋ｋの合計が、５以下であり、かつ２以上であり、そして、Ｘが酸素であるとき、ｉ＋ｊ＋ｋの合計が、４以下であり、かつ１以上であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
Ｅは、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)Ｃ１−４アルキル、Ｎ(Ｈ)Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２−であり；
Ｒ１は、存在しないか、あるいは、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルＣ０−２アルキルであり；
Ｒ２ａは、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルＣ０−２アルキルであるか；
あるいは、Ｒ２およびＲ２ａは、組み合わされて、０個または１個の窒素、酸素または硫黄環原子を含む３から７員の飽和環を形成し、該環は、Ｃ１−４アルキルおよびＣ２−４アルケニルから独立して選択される、０個、１個または２個の置換基で置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、および、Ｃ１−４アルキル基で置換されたＣ４−７シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、それぞれの場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルからなる群から、それぞれ独立して選択される０から３個の基を表し；
Ｒ５ａは、それぞれの場合で、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７は、水素およびＣ１−４アルキルから独立して選択される。]
の化合物およびその薬学的に許容される塩および立体異性体。
【請求項２】
式Ia：
【化２】
2011500528.tif 000215
[式中、
ｉは、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり；
ｊは、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、ｉ＋ｊの合計が、５以下であり、かつ２以上であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
Ｅは、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)Ｃ１−４アルキル、Ｎ(Ｈ)Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２−であり；
Ｒ１は、存在しないか、あるいは、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ０−２アルキルであり；
Ｒ２ａは、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ０−２アルキルであるか；
あるいは、Ｒ２およびＲ２ａは、組み合わされて、０個または１個の窒素、酸素または硫黄環原子を含む３から７員の飽和環を形成し、該環は、Ｃ１−４アルキルおよびＣ２−４アルケニルから独立して選択される、０個、１個または２個の置換基で置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、および、Ｃ１−４アルキル基で置換されたＣ４−７シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、それぞれの場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルからなる群から、それぞれ独立して選択される０から３個の基を表し；
Ｒ５ａは、それぞれの場合で、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７は、水素およびＣ１−４アルキルから独立して選択される。]
の化合物である、請求項１に記載された化合物およびその薬学的に許容される塩および立体異性体。
【請求項３】
Ｘが炭素であり；
ｉが０または１であり；
ｊ＋ｋが、２、３または４であり；
ｐが１であり；
Ｅが、Ｃ(Ｏ)ＮＨまたはＮ(Ｈ)ＳＯ２であり；
Ｒ１が、シクロプロピルまたはＣ２−４アルキルであり；
Ｒ２が、プロピルまたはシクロブチルメチルであり；
Ｒ２ａが水素であるか；
あるいは、Ｒ２およびＲ２ａが、０個または１個のエチルまたはビニル基によって置換されたシクロプロピル環を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシルおよび１−メチルシクロヘキシルから独立して選択され；
Ｒ５が、０個または１個のＣ１−４アルキル基を表し；
Ｒ５ａがＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、水素およびメチルから独立して選択される、
請求項１に記載された化合物。
【請求項４】
式II：
【化３】
2011500528.tif 000216
の化合物の合成方法であって、
(ａ) 式III：
【化４】
2011500528.tif 000217
の化合物を提供する；
(ｂ) 式IV：
【化５】
2011500528.tif 000218
の化合物を提供する；
(ｃ) 式IIIの化合物を式IVの化合物および塩基と、溶媒中、式II：
【化６】
2011500528.tif 000219
の化合物の形成を助ける条件下で接触させる；
[式中、
ｘは、０、１または２であり；
Ｚ１およびＺ３は、それぞれ独立して選択されるＣＲ８Ｒ９であり；
Ｚ２は、存在しないか、あるいは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ８Ｒ９またはＮＲ１０からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールからなる群から独立して選択されるか；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、組み合わされて、３から６員の飽和炭素環を形成し、該環は、所望により０から３個の置換基によって置換されており；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルまたはアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、アリールおよびアラルキルから選択され；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１６は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり； 
Ｒ１７は、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルスルホネート、ハロＣ１−６アルキルスルホネート、アリールスルホネートまたはハロゲンである。]
工程を含む方法。
【請求項５】
式Ｖ:
【化７】
2011500528.tif 000220
の化合物の合成方法であって、
(ａ) 式III：
【化８】
2011500528.tif 000221
の化合物を提供する；
(ｂ) 式IV：
【化９】
2011500528.tif 000222
の化合物を提供する；
(ｃ) 式IIIの化合物を、式IVの化合物および塩基と、溶媒中、式II：
【化１０】
2011500528.tif 000223
の化合物の形成を助ける条件下で接触させる；
(ｄ) 式IIの化合物を、少なくとも１個の金属−水素結合を含む無機または有機金属化合物または塩と、溶媒中、式VI：
【化１１】
2011500528.tif 000224
の化合物を助ける条件下で接触させる；
(ｅ) 式VIの化合物を、水素および水素化触媒と、溶媒中、式Ｖ：
【化１２】
2011500528.tif 000225
の化合物の形成を助ける条件下で接触させる；
[式中、
ｘは、０、１または２であり；
Ｚ１およびＺ３は、それぞれ独立して選択されるＣＲ８Ｒ９であり；
Ｚ２は、存在しないか、あるいは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ８Ｒ９またはＮＲ１０からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールからなる群から独立して選択されるか；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、組み合わされて、３から６員の飽和炭素環を形成し、該環は、所望により０から３個の置換基によって置換されており；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルまたはアリールからなる群から独立して選択されるか；
あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は、組み合わされて、３から６員の飽和炭素環を形成し、該環は、所望により０から３個の置換基によって置換されており；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、アリールおよびアラルキルから選択され；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１６は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１７は、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルスルホネート、ハロＣ１−６アルキルスルホネート、アリールスルホネートまたはハロゲンである。]
工程を含む方法。
【請求項６】
Ｒ１７がニトロである、請求項４または５に記載された方法。
【請求項７】
Ｒ６およびＲ７が、水素およびＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ１７が、ニトロであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１８が、水素であり；
Ｒ１６が、フェニルまたは５もしくは６員のヘテロアリールであり、それぞれは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシおよびトリフルオロメトキシから選択される０から３個の置換基で置換されている、
請求項４または５に記載された方法。
【請求項８】
Ｚ１およびＺ３が、それぞれＣＲ８Ｒ９であり；
Ｚ２が、ＣＲ８Ｒ９またはＯであり；
それぞれの場合で、Ｒ８およびＲ９が水素である、
請求項４または５に記載された方法。
【請求項９】
請求項１に記載された化合物を有効成分として含む、ＨＣＶ関連障害の処置剤。
【請求項１０】
該ＨＣＶ関連障害が、ＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫および先天性細胞内免疫応答抑制からなる群から選択される、請求項９に記載された処置剤。
【請求項１１】
請求項１に記載された化合物を有効成分として含む、ＨＣＶまたはＨＩＶの活性を処理する、阻害するまたは予防するための薬剤。
【請求項１２】
請求項１に記載された化合物を有効成分として含む、ＨＣＶ関連障害の処置剤であって、さらなるＨＣＶ調節化合物と組み合わせて投与することを特徴とする、処置剤。
【請求項１３】
請求項１に記載された化合物、および、薬学的に許容される賦形剤を含む、ＨＣＶ関連障害を処置するための薬学的に許容される製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
また、他の態様において、本発明は、式II：
【化２】
2011500528.tif 000226
ｘは、０、１または２であり；
Ｚ１およびＺ３は、それぞれ独立して選択されるＣＲ８Ｒ９であり；
Ｚ２は、存在しないか、あるいは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ８Ｒ９、またはＮＲ１０からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはアリールからなる群から独立して選択されるか；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、組み合わされて３から６員の飽和炭素環を形成し、該環は、所望により０から３個の置換基によって置換されており；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、またはアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、アリールおよびアラルキルから選択され；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１６は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１７は、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルスルホネート、ハロＣ１−６アルキルスルホネート、アリールスルホネート、またはハロゲンである。]
の化合物を製造する方法を提供する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
本発明のさらに他の局面において、式II：
【化６】
2011500528.tif 000227
の化合物を合成する方法であって、
(ａ) 式III：
【化７】
2011500528.tif 000228
の化合物を提供する；
(ｂ) 式IV：
【化８】
2011500528.tif 000229
の化合物を提供する；
(ｃ) 式IIIの化合物を、式IVの化合物および塩基と、溶媒中、式II:
【化９】
2011500528.tif 000230
の化合物の形成を助ける条件下で接触させる；
[式中、
ｘは、０、１または２であり；
Ｚ１およびＺ３は、それぞれ独立して選択されるＣＲ８Ｒ９であり；
Ｚ２は、存在しないか、あるいは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ８Ｒ９、またはＮＲ１０からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはアリールからなる群から独立して選択されるか；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、組み合わされて３から６員の飽和炭素環を形成し、該環は、所望により０から３個の置換基によって置換されており；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、またはアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、アリールおよびアラルキルから選択され；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１６は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１７は、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルスルホネート、ハロＣ１−６アルキルスルホネート、アリールスルホネート、またはハロゲンである。]
工程を含む方法が提供される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
(ｄ) 式IIの化合物を、少なくとも１個の金属−水素結合を含む無機または有機金属化合物または塩と、溶媒中、式VI：
【化１４】
2011500528.tif 000231
の化合物の形成を助ける条件下で接触させる；
(ｅ) 式VIの化合物を、水素および水素化触媒と、溶媒中、式Ｖ：
【化１５】
2011500528.tif 000232
の化合物の形成を助ける条件下で接触させる；
[式中、
ｘは、０、１または２であり；
Ｚ１およびＺ３は、それぞれ独立して選択されるＣＲ８Ｒ９であり；
Ｚ２は、存在しないか、あるいは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ８Ｒ９、またはＮＲ１０からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはアリールからなる群から独立して選択されるか；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、組み合わされて３から６員の飽和炭素環を形成し、該環は、所望により０から３個の置換基によって置換されており；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、またはアリールからなる群から独立して選択されるか；
あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は、組み合わされて３から６員の飽和炭素環を形成し、該環は、所望により０から３個の置換基によって置換されており；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、アリールおよびアラルキルから選択され；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１６は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１７は、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルスルホネート、ハロＣ１−６アルキルスルホネート、アリールスルホネート、またはハロゲンである。]
工程を含む方法が提供される。
【国際調査報告】
2011500528.tif 000233
2011500528.tif 000234
2011500528.tif 000235
2011500528.tif 000236
2011500528.tif 000237