(57)【要約】  構造2011523941.tif 000042  （Ｒは、例えば、Ｙは、１）Ｒ５、２）−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）（Ｃ（Ｒ３Ｒ４））０−１Ｙ１Ｒ５及び３）−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｏ−Ｙ１Ｒ５からなる群から選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素及びＣ１−４アルキルからなる群から独立に選択され；Ｒ５はであり；Ｙ１は、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−及びＰ（Ｏ）（ＯＲ６）−Ｏ−からなる群から選択され；並びにＲ６は、水素又はＣＨ３である。）を有する化合物又は医薬として許容されるその塩及び高血圧を治療するために前記化合物を使用する方法。
2011523941.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
2011523941.tif 000034
（Ｒは、
【化２】
2011523941.tif 000035
2011523941.tif 000036
からなる群から選択され、
Ｙは、
１）Ｒ５、
２）−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）（Ｃ（Ｒ３Ｒ４））０−１Ｙ１Ｒ５及び
３）−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｏ−Ｙ１Ｒ５
からなる群から選択され、
又は
【化３】
2011523941.tif 000037
は、
【化４】
2011523941.tif 000038
であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素及びＣ１−４アルキルからなる群から独立に選択され；並びに
Ｒ５は、
【化５】
2011523941.tif 000039
からなる群から選択され；
Ｙ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）−Ｏ−からなる群から選択され；並びに
Ｒ６は、水素又はＣＨ３である。）
を有する化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素及びＣＨ３からなる群から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙ１が、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）−Ｏ−からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが、−Ｃ（（ＣＨ３）（ＣＨ３））ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−Ｒ５−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ３）Ｏ−Ｒ５及び−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−Ｒ５からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが、Ｃ（（ＣＨ３）（ＣＨ３））ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５及び−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが、Ｃ（（ＣＨ３）（ＣＨ３））ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５及び−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５（Ｒ５は、
【化６】
2011523941.tif 000040
である。）
からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが、Ｃ（（ＣＨ３）（ＣＨ３））ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５及び−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５（Ｒ５は、
【化７】
2011523941.tif 000041
である。）
からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
１−［（｛［（３Ｓ，６Ｒ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］−１−メチルエチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラート、
（１Ｓ）−１−［（｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート、
（１Ｒ）−１−［（｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート、
（１Ｓ）−１−［（｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラート、
（１Ｒ）−１−［（｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラート、
（１Ｓ）−１−［（｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル（２Ｓ）−３−メチル−２−（ペンタノイル｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝アミノ）ブタノアート、
（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート、
（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラート、
２−｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−２−オキソエチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート、
（１Ｒ）−１−メチル−２−｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−２−オキソエチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート、
（１Ｓ）−１−メチル−２−｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−２−オキソエチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート、
３−｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−３−オキソプロピル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート、
［（メトキシ｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝ホスホリル）オキシ］メチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート及び
（ヒドロキシ｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝ホスホリル）メチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート
又はこれらの立体異性体又は医薬として許容されるこれらの塩又はこれらの立体異性体の医薬として許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物、利尿薬及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の組成物の治療的有効量を患者に投与することを含む、患者中の高血圧を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
米国特許第５，１３８，０６９号は、２−ブチル−４−クロロ−１−［ｐ−（ｏ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）−ベンジル］イミダゾール−５−メタノールカリウム塩及び２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボン酸を包括的に及び具体的に記載している。米国特許第５，１３６，０６９号の欄２６１から２６３は、カプセル、錠剤、注射用製剤及び懸濁物など、この特許に記載されている化合物を調合するための一般的な操作を記載している。米国特許第５，１５３，１９７号は、高血圧を有する患者を治療するために、単独で及び利尿薬と組み合わせて、これらの化合物の使用を記載する。
【０００２】
ＷＯ２００５０１１６４６は、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬ニトロ誘導体、これを含有する医薬組成物、心血管、腎臓及び慢性肝疾患、炎症性プロセス及びメタボリックシンドロームの治療のためのその使用を記載する。この公報は、様々な様式で、その各々が一酸化窒素基に共有結合されている様々なアンギオテンシン受容体遮断薬化合物を記載する。具体例には、１つの共有結合された一酸化窒素基を有するアンギオテンシン受容体遮断薬及び独立に共有結合された２つの一酸化窒素基を有するアンギオテンシン受容体遮断薬が含まれる。ＷＯ２００５０２３１８２は、ニトロソ化された（ｎｉｔｒｏｓａｔｅｄ）及びニトロシル化された心血管化合物並びに少なくとも１つのニトロソ化された及びニトロシル化された心血管化合物を含み、及び少なくとも１つの一酸化窒素供与体を場合によって含む組成物を記載する。ニトロソ化された又はニトロシル化された心血管化合物は、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、カルシウムチャンネル遮断薬、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、中性エンドペプチダーゼ阻害剤又はレニン阻害剤であり得る。一酸化窒素供与体は、Ｓ−ニトロソチオール、亜硝酸塩／エステル、硝酸塩／エステル、Ｎ−オキソ−Ｎ−ニトロソアミン、フロキサン及びシドノニミンから選択され得る。
【０００３】
ＷＯ２００５０７０８６８は、５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシルアセタート、６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルジニトラート、５−ヒドロキシペンタン−１，２−ジイルジニトラート、（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル４−ニトロベンゾアート、（５Ｓ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル４−ニトロベンゾアート、（２Ｒ）−６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルジニトラート、（２Ｓ）−６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルジニトラート、（２Ｓ）−プロパン−１，２−ジイルジニトラート及び（２Ｒ）−プロパン−１，２−ジイルジニトラートなどの一酸化窒素供与化合物と組み合わせて、選択されたシクロオキシゲナーゼ−２−阻害剤を投与することを含む、血栓性心血管現象のリスクを有するシクロオキシゲナーゼ−２媒介性疾病又は症状を治療するための組み合わせ療法を記載する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第５，１３８，０６９号明細書
【特許文献２】米国特許第５，１３６，０６９号明細書
【特許文献３】米国特許第５，１５３，１９７号明細書
【特許文献４】国際公開第２００５／０１１６４６号
【特許文献５】国際公開第２００５／０２３１８２号
【特許文献６】国際公開第２００５／０７０８６８号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストイソソルバイドモノニトラート又はイソマンニドモノニトラート及びイソイジドモノニトラートなどのその異性体化合物及び医薬として許容される様々な塩及びこれらの形態の水和物などのこれらの誘導体、並びにこれらの形態を患者に制御された送達又は徐放送達するための医薬製剤を含む。
【０００６】
塩には、無機酸（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、硝酸塩など）から誘導される非毒性塩又は例えば、無機若しくは有機酸若しくは塩基から形成される四級アンモニウム塩などの非毒性塩が含まれる。酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩が含まれる。塩基塩には、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基との塩並びにアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩が含まれる。また、塩基性含窒素基は、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチルなどのハロゲン化低級アルキルなどの因子；ジメチル、ジエチル、ジブチルのようなジアルキル硫酸並びにジアミル硫酸、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルなどの長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジル及びフェネチル及びその他のようなハロゲン化アラルキル並びにその他で四級化され得る。
【０００７】
本発明は、以下の症状の１つ又はそれ以上を有する患者に、本発明のアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストを投与することによって、高血圧、うっ血性心不全、肺性高血圧、腎臓機能不全、腎虚血、腎不全、腎繊維症、心臓機能不全、心肥大、心臓繊維症、心筋性虚血、心臓筋肉症、糸球体腎炎、腎疝痛、腎症状、血管症状及び神経症状などの糖尿病から生じる合併症、緑内障、眼内圧上昇、アテローム性動脈硬化、血管形成術後の再狭窄、血管又は心臓手術後の合併症、勃起機能不全、高アルドステロン症、肺繊維症、強皮症、不安、認知障害、免疫抑制剤を用いた治療の合併症並びにレニン−アンギオテンシン系と関連することが知られている他の疾病を治療するための方法も含む。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の化合物は、一般式：
【０００９】
【化１】
2011523941.tif 000003
（Ｒは、
【００１０】
【化２】
2011523941.tif 000004
2011523941.tif 000005
からなる群から選択され、
Ｙは、
１）Ｒ５、
２）−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）（Ｃ（Ｒ３Ｒ４））０−１Ｙ１Ｒ５及び
３）−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｏ−Ｙ１Ｒ５
からなる群から選択され、
又は
【００１１】
【化３】
2011523941.tif 000006
は、
【００１２】
【化４】
2011523941.tif 000007
であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素及びＣ１−４アルキルからなる群から独立に選択され；並びに
Ｒ５は、
【００１３】
【化５】
2011523941.tif 000008
からなる群から選択され；
Ｙ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）−Ｏ−からなる群から選択され；並びに
Ｒ６は、水素又はＣＨ３である。）
を有するアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（ニトロオキシ）誘導体又は医薬として許容されるその塩である。
【００１４】
本発明の一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素及びＣＨ３からなる群から独立に選択される。
【００１５】
本発明の別の実施形態において、Ｙ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）−Ｏ−からなる群から選択される。
【００１６】
本発明の別の実施形態において、Ｙは、−Ｃ（（ＣＨ３）（ＣＨ３））ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−Ｒ５、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ３）Ｏ−Ｒ５及び−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−Ｒ５からなる群から選択される。
【００１７】
本発明の別の実施形態において、Ｙは、Ｃ（（ＣＨ３）（ＣＨ３））ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５及び−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５からなる群から選択される。
【００１８】
本発明の別の実施形態において、Ｙは、Ｃ（（ＣＨ３）（ＣＨ３））ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５及び−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５（Ｒ５は、
【００１９】
【化６】
2011523941.tif 000009
である。）
からなる群から選択される。
【００２０】
本発明の別の実施形態において、Ｙは、Ｃ（（ＣＨ３）（ＣＨ３））ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５及び−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５（Ｒ５は、
【００２１】
【化７】
2011523941.tif 000010
である。）
からなる群から選択される。
【００２２】
別の実施形態において、前記化合物は、
１−［（｛［（３Ｓ，６Ｒ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］−１−メチルエチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラート、
（１Ｓ）−１−［（｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート、
（１Ｒ）−１−［（｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート、
（１Ｓ）−１−［（｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラート、
（１Ｒ）−１−［（｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラート、
（１Ｓ）−１−［（｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル（２Ｓ）−３−メチル−２−（ペンタノイル｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝アミノ）ブタノアート、
（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート、
（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラート、
２−｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−２−オキソエチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート、
（１Ｒ）−１−メチル−２−｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−２−オキソエチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート、
（１Ｓ）−１−メチル−２−｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−２−オキソエチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート、
３−｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−３−オキソプロピル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート、
［（メトキシ｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝ホスホリル）オキシ］メチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート及び
（ヒドロキシ｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝ホスホリル）メチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート
からなる群又はこれらの立体異性体又は医薬として許容されるこれらの塩又はこれらの立体異性体の医薬として許容される塩からなる群から選択される。
【００２３】
本発明の化合物が１つのキラル中心を含有する場合、「立体異性体」という用語は、鏡像異性体及び（ラセミ混合物と称される特定の５０：５０混合物などの）鏡像異性体の混合物の両方を含む。本発明の化合物は、複数のキラル中心を有し得、複数の立体異性体を与える。本発明は、立体異性体及びその混合物の全てを含む。具体的に別段の記述がなければ、１つの立体異性体に対する表記は、可能な立体異性体の全てに当てはまる。立体異性体組成物が指定されていない場合には、全ての可能な立体異性体が含まれる。使用される場合、「＊」という印が付されている構造は、キラル中心である炭素原子の位置を示している。キラル炭素への結合が直線として図示されている場合、キラル炭素の（Ｒ）及び（Ｓ）の立体構造の両方（従って、鏡像異性体とその混合物の両方）が表されていることが理解される。
【００２４】
注記がある場合を除き、本明細書において使用される「アルキル」は、炭素原子の指定された数を有する、分岐及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むものとする。アルキル基に対して一般的に使用される略号が、本明細書を通じて使用され、例えば、メチルは、「Ｍｅ」若しくはＣＨ３又は末端基として伸長された結合である記号、例えば、
【００２５】
【化８】
2011523941.tif 000011
などの慣用の略号によって表すことができ、エチルは、「Ｅｔ」又はＣＨ２ＣＨ３によって表すことができ、プロピルは、「Ｐｒ」又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３によって表すことができ、ブチルは、「Ｂｕ」又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３によって表すことができるなど。「Ｃ１−４アルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ４アルキル」）は、例えば、炭素原子の指定された数を有する、直鎖又は分岐鎖のアルキル基（全ての異性体を含む。）を意味する。Ｃ１−４アルキルには、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル及びメチルが含まれる。数字が指定されていない場合、直鎖又は分岐アルキル基に対して、１から４個の炭素原子が意図される。
【００２６】
本発明のアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、高血圧、うっ血性心不全、肺性高血圧、腎臓機能不全、腎虚血、腎不全、腎繊維症、心臓機能不全、心肥大、心臓繊維症、心筋性虚血、心臓筋肉症、糸球体腎炎、腎疝腎症状、血管症状及び神経症状などの糖尿病から生じる合併症、緑内障、眼内圧上昇、アテローム性動脈硬化、血管形成術後の再狭窄、血管又は心臓手術後の合併症、勃起機能不全、高アルドステロン症、肺繊維症、強皮症、不安、認知障害、免疫抑制剤を用いた治療の合併症に関連する疾病並びにレニン−アンギオテンシン系に関連することが知られた他の疾病の治療及び／又は予防のために有用である。
【００２７】
本発明のアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、高血圧、うっ血性心不全、肺性高血圧、腎臓機能不全、腎虚血、腎不全、腎繊維症、心臓機能不全、心肥大、心臓繊維症、心筋虚血、心筋症、腎症状、血管症状及び神経症状などの糖尿病に由来する合併症に関連する疾病を治療及び／又は予防するのに特に有用である。
【００２８】
一実施形態において、本発明は、レニン−アンギオテンシン系の制御解除と関連する疾病を治療及び／又は予防するための方法、特に、上記疾病を治療又は予防するための方法に関し、前記方法は、本発明のアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストの医薬として活性な量を患者に投与することを含む。
【００２９】
本発明は、上記疾病を治療及び／又は予防するための医薬の調製のための、本発明のアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストＩＩ受容体アンタゴニストの使用にも関する。
【００３０】
本発明の上記アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル又はトランドラプリル）、中性エンドペプチダーゼ阻害剤（例えば、チオルファン及びホスホラミドン）、アルドステロンアンタゴニスト、レニン阻害剤（例えば、ジ−及びトリペプチドの尿素誘導体（米国特許第５，１１６，８３５号）、アミノ酸及び誘導体（米国特許第５，０９５，１１９号及び米国特許第５，１０４，８６９号）、非ペプチド結合によって連結されたアミノ酸鎖（米国特許第５，１１４，９３７号）、ジ及びトリペプチド誘導体（米国特許第５，１０６，８３５号）、ペプチジルアミノジオール（米国特許第５，０６３，２０８号及び同第４，８４５，０７９号）及びペプチジルβ−アミノアシルアミノジオールカルバマート（米国特許第５，０８９，４７１号）；以下の米国特許第５，０７１，８３７号；同第５，０６４，９６５号；同第５，０６３，２０７号；同第５，０３６，０５４号；同第５，０３６，０５３号；同第５，０３４，５１２号及び同第４，８９４，４３７号に開示されている様々な他のペプチド類縁体、並びに小分子レニン阻害剤（ジオールスルホンアミド及びスルフィニル（米国特許第５，０９８，９２４号）、Ｎ−モルホリノ誘導体（米国特許第５，０５５，４６６号）、Ｎ−複素環式アルコール（米国特許第４，８８５，２９２号）及びピロールイミダゾロン（米国特許第５，０７５，４５１号）；ペプスタチン誘導体（米国特許第４，９８０，２８３号）並びにスタトン含有ペプチドフルオロ及びクロロ誘導体（米国特許第５，０６６，６４３号）、エナルクレイン、ＲＯ４２−５８９２、Ａ６５３１７、ＣＰ８０７９４、ＥＳ１００５、ＥＳ８８９１、ＳＱ３４０１７、アリスキレン（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２，７−ジイソプロピル−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−オクタンアミドヘミフマラート）、ＳＰＰ６００、ＳＰＰ６３０及びＳＰＰ６３５）、エンドセリン受容体アンタゴニスト、血管拡張剤、カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、アムロジピン、ニフェジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、ガロパミル、ニルジピン、ニモジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル活性化因子（例えば、ニクランジル、ピナシジル、クロマカリム、ミノキシジル、アプリルカリム、ロプラゾラム）、利尿薬（例えば、ヒドロクロロチアジド）、交感神経拮抗薬（ｓｙｍｐａｔｈｏｌｉｔｉｃｓ）、β−アドレナリン作動遮断薬（例えば、プロプラノロール、アテノロール、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロール又はメトプロロール・タルタート（ｔａｒｔａｔｅ））、α−アドレナリン作動遮断薬（例えば、ドキサゾシン、プラゾシン又はαメチルドパ）、中枢性αアドレナリン作動性アゴニスト、末梢性血管拡張薬（例えば、ヒドララジン）、脂質降下剤（例��ば、シンバスタチン、ロバスタチン、エゼタミブ、アトルバスタチン、プラバスタチン）、インシュリン増感剤及び関連化合物（例えば、ムラグリタザール、グリピジド、メトフォルミン、ロシグリタゾン）などの代謝改変剤を含む他の薬理学的に活性な化合物と又はニトロプルシド及びジアゾキシドなどの上記疾病の予防又は治療に有益な他の薬物と組み合わせても使用される。
【００３１】
アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストを用いる投薬治療計画は、患者の種類、種、年齢、体重、性別及び医学的条件；治療されるべき症状の重度；投与の経路；患者の腎及び肝機能；並びに使用される具体的な化合物又はその塩などの様々な要因に従って選択される。通常の熟練した医師又は獣医師は、症状の進行を抑制し、打消し、又は停止させるために必要とされる薬物の有効量を容易に決定及び処方することができる。
【００３２】
アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストの経口投薬量は、表記された効果のために使用される場合、約０．０１２５ｍｇ／ｋｇ体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）から約７．５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１２５ｍｇ／ｋｇ／日から３．７５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．３１２５ｍｇ／ｋｇ／日から１．８７５ｍｇ／ｋｇ／日の間の範囲である。例えば、８０ｋｇの患者は、約１ｍｇ／日と６００ｍｇ／日の間、好ましくは１ｍｇ／日から３００ｍｇ／日、より好ましくは２５ｍｇ／日から１５０ｍｇ／日を服用する。従って、一日一回の投与のための適切に調製された医薬は、１ｍｇと６００ｍｇの間、好ましくは、１ｍｇと３００ｍｇの間、より好ましくは、２５ｍｇと３００ｍｇ、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０、２００、２５０及び３００ｍｇを含有する。有利には、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、１日に２回、３回又は４回の分割された投薬で投与され得る。１日に２回投与する場合、適切に調製された医薬は、０．５ｍｇと３００ｍｇ、好ましくは、０．５ｍｇと１５０ｍｇの間、より好ましくは、１２．５ｍｇと１５０ｍｇの間、例えば、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇと１５０ｍｇを含有する。
【００３３】
本発明のアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、錠剤、カプセル及び顆粒などの経口形態で投与され得る。アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、以下に記載されているように、適切な医薬結合剤と混合された活性成分として通例投与される。％ｗ／ｗは、全組成物と比較した、表記組成物の構成成分の重量％を表す。これらの剤形において使用される適切な充填剤には、微結晶性セルロース、ケイ化された微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、ラクトース、マニトール及びデンプン、好ましくは、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、ラクトース又はこれらの混合物が含まれる。適切な結合剤には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ−ラクトース等の天然の糖、トウモロコシ甘味料（ｃｏｒｎ−ｓｗｅｅｔｎｅｒ）、アラビアゴム、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンなどの天然及び合成ゴムが含まれる。これらの剤形において使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸など、好ましくは、ステアリン酸が含まれる。適切なコーティング組成物には、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース及びＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）として商業的に公知のアクリラート共重合体などの不溶性ポリマーの水性分散物又は有機溶液が含まれる。可塑剤には、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジブチル、トリアセチン及びヒマシ油が含まれる。抗粘着剤には、タルク、カオリン、コロイド状シリカ又はこれらの混合物が含まれる。
【００３４】
２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸は、一カリウム塩として入手可能な２−ブチル−４−クロロ−１−［ｐ−（ｏ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）−ベンジル］イミダゾール−５−メタノールの活性な代謝物（ロサルタンカリウム塩としても知られる。）である。ロサルタンカリウム塩は、ＣＯＺＡＡＲ（Ｒ）（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，  Ｉｎｃ．  （Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，  ＮＪ））中の活性成分として市販されている。ロサルタンカリウム塩の調製は、米国特許第５，１３８，０６９号、同第５，１３０，４３９号及び同５，３１０，９２８第号に記載されている。ロサルタンカリウム塩の合成において有用なテトラゾリルフェニルボロン酸中間体は、米国特許第５，２０６，３７４号に記載されている。ロサルタンを作製するのに有用な操作を記載するさらなる特許には、米国特許第４，８２０，８４３号、同第４，８７０，１８６号、同第４，８７４，８６７号、同第５，０３９，８１４号及び同第５，８５９，２５８号が含まれる。
【００３５】
中間体１
【００３６】
【化９】
2011523941.tif 000012
１−メチル−１−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝エチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラート
無水テトラヒドロフラン（９５ｍＬ）中の、酸化水銀（１．１７ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）及び２−エトキシ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸（７．３６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のオレンジ色の懸濁液を、室温で２４時間撹拌した。次いで、（米国特許第５，６８４，０１８号に記載されているように調製された）２−クロロイソプロピルｐ−ニトロフェニルカルボナート（１．４０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で約７日間、反応を撹拌し、ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル６／４）によってモニターした。ジクロロメタンで混合物を希釈し、水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で脱水させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１；カラム６５ｉ；ＴＬＣ法：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル７／３；Ｒｆ＝０．２０）によって、残留物を精製して、表題の生成物を得た。
【００３７】
中間体２及び３
【００３８】
【化１０】
2011523941.tif 000013
（１Ｓ）−１−クロロエチル（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルカルボナート及び（１Ｒ）−１−クロロエチル（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルカルボナート
室温で、ジクロロメタン（２０９ｍＬ）中の、イソソルバイド−５−モノニトラート（１０．０ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）及び１−クロロエチルクロロホルマート（６．６ｍＬ、６０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１３．２ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２日間撹拌した。水を添加し、ジクロロメタンを用いて溶液を抽出した。合わせた有機層を脱水し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、残留物を精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出して、それぞれ、まず、（Ｓ）−ジアステレオマー、続いて（Ｒ）−ジアステレオマーを得た。（Ｓ）−ジアステレオマー（中間体２）：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４０（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｔｄ，Ｊ＝５．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。（Ｒ）−ジアステレオマー（中間体３）：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４０（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｔｄ，Ｊ＝５．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【００３９】
中間体４
【００４０】
【化１１】
2011523941.tif 000014
２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
工程Ａ：（２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（Ｅ３１７４）
【００４１】
【化１２】
2011523941.tif 000015
２２Ｌの４つ首丸底フラスコに、水（１０Ｌ）を添加した。水を０℃まで冷却した。０℃で、水酸化カリウム（８５５ｇ、１５．２４ｍｏｌ）を添加した後、ロサルタンカリウム（５００ｇ、１．０９ｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（５５４ｇ、２．５９ｍｏｌ）及び塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（１２ｇ、０．０５ｍｏｌ）を添加し、０℃で一晩、反応混合物を撹拌した。反応混合物をろ過した。ＩＰＡ（９０ｍＬ）を、撹拌しながらろ液に添加した。溶液を２５℃まで加温し、２．５時間撹拌した。２．５時間後、＋３０℃以下に温度を維持しながら、リン酸（１２００ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、生成物をろ過し、水で洗浄した。５５℃で一晩、真空オーブン中で残留物を乾燥させた。メタノール（４Ｌ）及び酢酸イソプロピル（１２Ｌ）中に固体を溶解し、チャコール（活性炭）（１００ｇ）を添加した。室温で３．５時間、混合物を撹拌し、ろ過し、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に生成物を再溶解し、ヘプタンを用いて沈殿させて、緑がかった／茶色の泡として、表題化合物を得、さらなる精製なしに、その後の工程で使用した。
【００４２】
工程Ｂ：２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
【００４３】
【化１３】
2011523941.tif 000016
ＤＣＭ（４５００ｍＬ）中のＥ３１７４（２３４．５８ｇ、０．５４ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（８５ｍＬ、０．５９ｍｏｌ）を添加した後、ＤＣＭ（８００ｍＬ）中の塩化トリチル（１５９ｇ、０．５６ｍｏｌ）の溶液を添加し、室温で一晩、反応混合物を撹拌した。水で反応混合物を洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。２０から８０％のアセトン／ヘプタンを用いて溶出するシリカ上のクロマトグラフィーによって、オレンジ色の固体として表題化合物を得た。
【実施例１】
【００４４】
【化１４】
2011523941.tif 000017
１−［（｛［（３Ｓ，６Ｒ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］−１−メチルエチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラート
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の、１−メチル−１−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝エチル２−エトキシ１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾールー７−カルボキシラート（中間体１、０．８００ｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１６２ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（０．０８７ｇ；０．１７７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、イソソルバイド−５−モノニトラート（０．２０３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間、溶液を撹拌した。次いで、ジクロロメタンで混合物を希釈し、リン酸二水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１；カラム４０＋Ｍ；ＴＬＣ法：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル：６／４；Ｒｆ＝０．３３）によって残留物を精製して固体を得、メタノール（８ｍＬ）中に溶解した。４０℃で５時間、６０℃で２時間及び室温で１８時間、混合物を撹拌した。次いで、減圧下で、溶液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１；カラム２５＋Ｍ；ジクロロメタン／メタノール：９８／２）によって残留物を精製し、白色固体として表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，１Ｈ），７．６９−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｔ，１Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），６．７６−６．６２（ｍ，３Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），５．４１−５．３３（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｔ，１Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ），４．３６−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１０−３．８６（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｄ，６Ｈ）１．４３（ｔ，３Ｈ）。
【実施例２】
【００４５】
【化１５】
2011523941.tif 000018
（１Ｓ）−１−［（｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２６ｍＬ）中の、２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（中間体４、８．５６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ）−１−クロロエチル（３Ｓ，３ａＲ、６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルカルボナート（中間体２、３．７５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（５．３４ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃まで、２時間、混合物を加熱した。水を添加し、酢酸エチル（２×）を用いて溶液を抽出した。合わせた有機層を脱水し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製し、ヘキサン中の０から１００％酢酸エチルで溶出して、黄色の泡を得、続いてメタノール（１０６ｍＬ）中に溶解した。７０℃で２時間、溶液を撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸を用いて溶出するＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）によって残留物を精製して、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｔｄ，Ｊ＝５．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（五重線，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（六重線，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ６９８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３】
【００４６】
【化１６】
2011523941.tif 000019
（１Ｒ）−１−［（｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシラート
試薬（１Ｓ）−１−クロロエチル（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルカルボナート（中間体２）を（１Ｒ）−１−クロロエチル（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルカルボナート（中間体３）に置き換えたことを除き、実施例２に対する操作に従うことによって、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｔｄ，Ｊ＝５．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（五重線，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（六重線，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ６９８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４】
【００４７】
【化１７】
2011523941.tif 000020
（１Ｓ）−１−［（｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラート
試薬２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を２−エトキシ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸に置き換えたことを除き、実施例２に関する操作に従うことによって、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，７＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７４−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｔｄ，Ｊ＝５．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ７０２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例５】
【００４８】
【化１８】
2011523941.tif 000021
（１Ｒ）−１−［（｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラート
試薬２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を２−エトキシ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸に置き換えたことを除き、実施例３に関する手法に従うことによって、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．７４（ｍ，３Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｔｄ，Ｊ＝５．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．８６（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ７０２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例６】
【００４９】
【化１９】
2011523941.tif 000022
（１Ｓ）−１−［（｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル（２Ｓ）−３−メチル−２−（ペンタノイル｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝アミノ）ブタノアート
試薬２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を市販の（２Ｓ）−３−メチル−２−（ペンタノイル｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝アミノ）酪酸に置き換えたことを除き、実施例２に対する操作に従うことによって、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ７１９．４（Ｍ＋Ｎａ）。
【実施例７】
【００５０】
【化２０】
2011523941.tif 000023
（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］−３−イル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−カルボキシラート
２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（工程Ａ、中間体４、７．８３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、イソソルバイド−５−モノニトラート（１．５５ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３．７８ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２５ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（９．０ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に溶解し、２日間撹拌した。次いで、これを真空中で濃縮し、逆相質量誘導ＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅＣ−１８）によって精製して、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔｄ，７＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），５．４０（ｔｄ，Ｊ＝５．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３２−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．０２（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（五重線，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（六重線，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ６１０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例８】
【００５１】
【化２１】
2011523941.tif 000024
（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラート
試薬２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を市販の２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸に置き換えたことを除き、実施例７に対する操作に従うことによって、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），５．２４−５．１８（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．４２（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ６１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例９】
【００５２】
【化２２】
2011523941.tif 000025
２−｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−２−オキソエチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート
工程Ａ：２−エトキシ−２−オキソエチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の、２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（中間体４、１０００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３４７ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモ酢酸エチル（２６３μＬ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間、溶液を撹拌した。水を添加し、ジエチルエーテル（２×）を用いて溶液を抽出した。有機層を脱水し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、真空中で濃縮した。以下の工程では、残留物を未精製の状態で使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ７８７．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【００５３】
工程Ｂ：｛［（２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル］オキシ｝酢酸
濃塩酸（２４ｍＬ）中に、２−エトキシ−２−オキソエチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート（１１３０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を溶解した。１００℃で３０分間、溶液を撹拌した。ジエチルエーテル（２×）で溶液を洗浄し、真空中で水層を濃縮した。以下の工程では、残留物を未精製の状態で使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【００５４】
工程Ｃ：２−｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−２−オキソエチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート
試薬２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を（｛［（２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル］オキシ｝酢酸に置き換えたことを除き、実施例７に対する操作に従うことによって、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４１−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３３−５．２９（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔｄ，Ｊ＝１１．０，３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）２．６７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（五重線，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（六重線，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ６６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１０】
【００５５】
【化２３】
2011523941.tif 000026
（１Ｒ）−１−メチル−２−｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−２−オキソエチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート
工程Ａ：（１Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−１−メチル−２−オキソエチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート
試薬イソソルバイド−５−モノニトラートを（Ｒ）−乳酸ベンジルエステルに置き換えたことを除き、実施例７に対する操作に従うことによって、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（五重線，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）１．３９（六重線，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００５６】
工程Ｂ：（２Ｒ）−２−｛［（２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル］オキシ｝プロパン酸
（１Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−１−メチル−２−オキソエチル２−ブチル−４−クロロ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート（３３２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の撹拌されたエタノール（５．５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（５９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。水素下で２時間、混合物を撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅを通して混合物をろ過し、真空中でろ液を濃縮して、白色固体として表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（五重線，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（六重線，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００５７】
工程Ｃ：（１Ｒ）−１−メチル−２−｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−２−オキソエチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート
試薬｛［（２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル］オキシ｝酢酸を（２Ｒ）−２−｛［（２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル］オキシ｝プロパン酸に置き換えたことを除き、実施例７に対する操作によって、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６８−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｔｄ，Ｊ＝５．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．８５（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（五重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（六重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ６８２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１１】
【００５８】
【化２４】
2011523941.tif 000027
（１Ｓ）−１−メチル−２−｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−２−オキソエチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート
試薬（Ｒ）乳酸ベンジルエステルを（Ｓ）−乳酸ベンジルエステルで置き換えたことを除き、実施例１０に対する操作に従うことによって、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６８−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｔｄ，Ｊ＝５．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０−５．１３（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８４（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（五重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（六重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ６８２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１２】
【００５９】
【化２５】
2011523941.tif 000028
３−｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−３−オキソプロピル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート
工程Ａ：ベンジル３−ヒドロキシプロパノアート
０℃でベンジルアルコール（４５ｇ、４２０ｍｍｏｌ）中のナトリウムメトキシド（０．１８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、β−プロピオラクトン（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。０℃でさらに２時間、撹拌を続けた。次いで、混合物を室温まで加温した。７時間撹拌した後、水で反応混合物を洗浄し、脱水し、蒸留して表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３３（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ）。
【００６０】
工程Ｂ：３−｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−３−オキソプロピル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］−メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート
試薬（Ｒ）−乳酸ベンジルエステルをベンジル−３−ヒドロキシプロパノアートで置き換えたことを除き、実施例１０に対する操作に従うことによって、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ６８２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１３】
【００６１】
【化２６】
2011523941.tif 000029
［（メトキシ｛［（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝ホスホリル）オキシ］メチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート
工程Ａ：ジメチル（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルホスファート
ピリジン（１０ｍＬ）中の、イソソルバイド−５−モノニトラート（３．８２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（７．３０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の撹拌された０℃の混合物に、約１時間にわたって、ホスホン酸トリメチル（２．９５ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で３時間、混合物を撹拌した。１Ｍ塩酸とジエチルエーテル／酢酸エチル（１：１）の間に、反応を分配した。ジエチルエーテルを用いて、水相を抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩水で、合わせた有機抽出物を洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮した。５０から１００％の酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出するシリカ上のクロマトグラフィーによって、オレンジ色の固体として表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ５．４６（ｔｄ，Ｊ＝５．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３００．０（Ｍ＋Ｈ）。
【００６２】
工程Ｂ：メチル（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルリン酸水素
０℃のアセトニトリル（６ｍＬ）中のジメチル（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルホスファート（４００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の撹拌された室温の混合物に、ブロモトリメチルシラン（０．１９１ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間、混合物を撹拌した。メタノール（５ｍＬ）を添加し、溶液を濃縮した。調製用ＨＰＬＣによって、残留物を精製し、１０から１００％のアセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸を用いて溶出して、白色のゴムとして、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ５．４５（ｔｔ，Ｊ＝５．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，７．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２８６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【００６３】
工程Ｃ：クロロメチルメチル（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルホスファート
ジクロロメタン（５ｍＬ）及び水（７．５ｍＬ）中のメチル（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３イルリン酸水素（２４５ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）の激しく撹拌された０℃の混合物に、炭酸水素ナトリウム（２８９ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、次いで、テトラブチルアンモニウム・硫酸水素（２９．２ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１０分間、混合物を撹拌した。ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中のクロロメチルクロロサルファート（０．１０６ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩、混合物を撹拌した。有機相を除去し、脱水し、濃縮した。２０から６０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出するシリカ上のクロマトグラフィーによって、無色の油として表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７２−５．６４（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｔｄ，Ｊ＝５．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（五重線，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｑ，Ｊ＝１１．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３３４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【００６４】
工程Ｄ：［（メトキシ｛［（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝ホスホリル）オキシ］メチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のクロロメチルメチル（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルホスファート（３００ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）及び２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（中間体４、６１．１ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の撹拌された室温の混合物に、炭酸セシウム（２９．３ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩、混合物を撹拌した。反応を冷却し、水で反応を停止し、酢酸エチルを用いて抽出した。飽和塩水で有機相を洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮した。４０から１００％の酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出するシリカ上のクロマトグラフィーは、分離されたジアステレオマーを与えた。Ｄ１：１ＨΝＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，６Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｔｄ，Ｊ＝５．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（五重線，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（六重線，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ９７６．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｄ２：１ＨΝＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，６Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｔｄ，Ｊ＝５．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ���１１．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（五重線，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（六重線，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ９７６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【００６５】
工程Ｅ：［（メトキシ｛［（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝ホスホリル）オキシ］メチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート
［（メトキシ｛［（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝ホスホリル）オキシ］メチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラートの各ジアステレオマーをメタノール中に溶解し、７０℃まで２時間加熱した。アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸を用いて溶出するＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）によって残留物を精製して、表題化合物を得た。
Ｄ１：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｔｄ，Ｊ＝５．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，３Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（五重線，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（六重線，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ７３４．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｄ２：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｔｄ，Ｊ＝５．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，３Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（五重線，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（六重線，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ７３４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１４】
【００６６】
【化２７】
2011523941.tif 000030
（ヒドロキシ｛［（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝ホスホリル）メチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート
工程Ａ：（ジエトキシホスホリル）メチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート
試薬２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を置き換え、イソソルバイド−５−モノニトラートをジエチル（ヒドロキシメチル）ホスホナートを置き換えたことを除き、実施例７に従うことによって、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．２８（Ｗ＝７．８Ｈｚ，６Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，６Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２４−４．１６（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（五重線，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．３０（六重線，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【００６７】
工程Ｂ：（ジエトキシホスホリル）メチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート
試薬［（メトキシ｛［（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝ホスホリル）オキシ］メチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラートを（ジエトキシホスホリル）メチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラートに置き換えたことを除き、実施例１３の工程Ｅに従うことによって、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（五重線，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（五重線，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（六重線，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５８７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【００６８】
工程Ｃ：（｛［（２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル］オキシ｝メチル）ホスホン酸
アセトニトリル中の（ジエトキシホスホリル）メチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート（３．４９ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）の撹拌された０℃の混合物に、ブロモトリメチルシラン（１．７０ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間、混合物を撹拌した。メタノール（２０ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、未精製物質として表題化合物を得て、さらなる精製なしに、その後の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３１．０（Ｍ＋Η）。
【００６９】
工程Ｄ：（ヒドロキシ｛［（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ニトロオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝ホスホリル）メチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート
試薬２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を（｛［（２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル］オキシ｝メチル）ホスホン酸に置き換えたことを除き、実施例７に従うことによって、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．５５−５．４３（ｍ，２Ｈ），５．３２−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．９４−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．８７−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．４６（ｍ，３Ｈ），３．９９−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．７５（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．２４（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ７０４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【００７０】
ラットに経口投薬されたモノニトラート化合物は、０．５から２μＭの範囲の最大濃度で、血漿中を循環する亜硝酸塩／エステル（一酸化窒素の代謝物）をもたらす。本発明に記載されているイソソルバイドモノニトラート化合物の類似の投薬は、増加した循環亜硝酸塩／エステル濃度をもたらす。検査化合物の投与に応答したインビボでのＮＯの生成に関する生化学的な証拠は、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットでの研究から得られた。絶食されたＳＤラット（４０ｍｐｋ、ＰＯ）への検査化合物の投与は、ジアミノナフタレン誘導化（ＤＡＮ）アッセイを用いて評価された、反応性窒素種（ＲＮＳ）の出現をもたらす。
【００７１】
ＲＮＳは、Ｋｏｓｔｋａ及びＰａｒｋ（Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９９９，  ３０１，  ２２７−２３５）の方法を基礎とするＨＰＬＣ蛍光アッセイを用いて、ＥＤＴＡで処理されたラットの血漿中に、Ｓ−ニトロソチオール（ＲＮＳＯ）として検出された。この方法は、酸性化された２，３−ジアミノナフタレンとＨｇＣｌ２によって媒介されるＳ−ＮＯ結合の破壊によって放出されたＲＳＮＯのニトロソニウム部分との間での反応中に形成された蛍光性２，３−ナフトトリアゾール（ＮＡＴ）の検出を基礎とする。反応混合物を逆相ＨＰＬＣによるクロマトグラフィーにかけ、分割されたＮＡＴピークの蛍光シグナルを定量した。
【００７２】
まず、黒いポリプロピレン非処理マイクロタイタープレート中、Ｈ２Ｏ（２０μＬ）中に血漿（２０μＬ）を１：１希釈した。ＤＡＮ試薬（１００μＬ／ウェル、０．１ＮＨＣｌ中の１００μＭＤＡＮ、４ｍＭＨｇＣｌ２）を添加し、乳白色のプレートマットでプレートを直ちに密封し、渦巻き撹拌し、暗所で１０分間温置した。プレートを遠心し（２０００×ｇ、５分）、ＨＰＬＣ分析の前に、４℃まで冷却した。冷却された自動試料採取装置（４℃）を用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００システム上でＨＰＬＣを実施した。６７％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＡｃの移動相及び２ｍＬ／分の流速を使用する、等濃度溶出を用いたＣ８カラム（ＺｏｒｂａｘＥｃｌｉｐｓｅＸＤＢ−Ｃ８、４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）上で試料のクロマトグラフィーを行った。３６０ｎｍの励起波長を用いて、ＮＡＴ蛍光を４５０ｎｍでモニターした。対照血漿中のＮａＮＯ２を用いて、検量曲線を調製した。
【００７３】
実施例２、３、４、５、７、１０、１１及び１２に対するＲＮＳの変化は、１、３、６及び２４時間に測定され、以下に示されている。
【００７４】
【表１】
2011523941.tif 000031
【００７５】
経口イヌ遠隔計測法モデルでの一酸化窒素によって媒介される影響のインビボ測定は、本発明の化合物が対応するモノ及びジ−ニトラート誘導体より優れていることを示唆する。
【００７６】
【表２】
2011523941.tif 000032
【００７７】
【表３】
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【国際調査報告】
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