(57)【要約】  本発明は、炎症性疾患および免疫性疾患の治療に有用なグルココルチコイド受容体リガンドである２−［１−フェニル−５−ヒドロキシ−４アルファ−メチル−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチルフェニル誘導体の製造方法を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2011500804.tif 000025
［式中、
ＡおよびＢは独立に、Ｈ、ＦおよびＣｌから成るグループから選択され、
Ｃ、ＤおよびＥは独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、フェニルおよび−ＣＦ３から成るグループから選択され、
Ｆは、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−および−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−から成るグループから選択され、
Ｇは、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ、−ＮＲＲ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｘ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）および−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｘから成るグループから選択され、ここにｎは０、１または２であり、
Ｒはおのおの独立に、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロＣ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシおよびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルから成るグループから選択され、
同一窒素原子に付着した２個のＲ基はそれらが付着している窒素原子と共に３−から７−員環の単環式環を形成でき、前記環は場合によりオキソで置換され、前記環はさらに場合により、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから成るグループから独立に選択された１から３個の置換基で置換されており、
Ｘは、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロＣ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｋ−ＣＨ３｛ここに、ｋは０、１または２である｝、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成るグループから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−４ハロアキルから成るグループから選択され、また、Ｒ１とＲ２とはそれらが付着している炭素原子と共に３−から６−員環の単環式環を形成してもよく、
ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびヒドロキシから成るグループから選択され、または、ＲａとＲａとはそれらが付着している炭素原子と共に３−から６−員環の単環式環を形成してもよく、
置換アリールおよび置換ヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよび−ＣＮから成るグループから独立に選択された１から３個の置換基でおのおのが置換されたアリールおよびヘテロアリールを意味する］の化合物または医薬的に許容されるその塩を合成するための方法であって、
（ａｌ）式４
【化２】
2011500804.tif 000026
の化合物と式５
【化３】
2011500804.tif 000027
［式中、Ｘ１はＩ、Ｂｒ、ＣｌおよびＯＴｆから成るグループから選択される］の化合物を、極性非プロトン性溶媒中、パラジウム触媒、ホスフィンリガンドおよびアミン塩基の存在下に第一高温でカップリングさせて、式６
【化４】
2011500804.tif 000028
の化合物を生成する段階と、
（ａ２）式６の化合物を、金属触媒の存在下でＨ２によって水素化して式Ｉの化合物を生成する段階と、
を含み、場合により式Ｉの化合物を医薬的に許容される塩に変換する方法。
【請求項２】
パラジウム触媒が［（アリル）ＰｄＣｌ］２、水素化パラジウム、パラジウムオンカーボン、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）アセトニトリル錯体、塩化パラジウム（ＩＩ）ベンゾニトリル錯体、シアン化パラジウム（ＩＩ）、硝酸パラジウム（ＩＩ）、酸化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、および、ホスフィンリガンドを担うオルガノパラジウム錯体から成るグループから選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ホスフィンリガンドが、（ｔ−Ｂｕ）３Ｐ・ＨＢＦ４、トリ−ｔｅｒｔブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ−オルト−トリルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン、ジフェニルホスフィノブタン、ジフェニルホスフィノエタン、ジフェニルホスフィノプロパン、ジフェニルホスフィノメタンおよびジ−ｔＢｕ−２−（Ｎ−フェニルピロール）ホスフィンから成るグループから選択される請求項１に記載の方法。
【請求項４】
アミン塩基が、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンおよびピペリジンから成るグループから選択される請求項１に記載の方法。
【請求項５】
極性非プロトン性溶媒が、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシメタンおよび２−メチルテトラヒドロフランから成るグループから選択される請求項１に記載の方法。
【請求項６】
第一高温が約８０℃である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
金属触媒が、パラジウムオンカーボン、水酸化パラジウムオンカーボン、パラジウム／白金アマルガム、ロジウムオンカーボン、ロジウムオンアルミナおよび白金オンカーボンから成るグループから選択される請求項１に記載の方法。
【請求項８】
さらに、
（ａ３）式２ａ
【化５】
2011500804.tif 000029
の化合物とＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ｛ここに、ＲはＣ１−４アルキルである｝とを、第一有機溶媒中、ＬｉＯｔＢｕの存在下に第一低温で反応させて式２ｂ
【化６】
2011500804.tif 000030
の化合物を生成する段階と、
（ａ４）有機酸で反応停止させ、それ以上単離することなく式２ｂの化合物を式２ｃ
【化７】
2011500804.tif 000031
の化合物と第二高温で反応させ次いで塩基によって脱シリル化するかまたは逆の順序で処理して式４の化合物を生成する段階と、
による式４の化合物の製造を含む請求項１に記載の方法。
【請求項９】
第一有機溶媒が、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチルおよびジクロロメタンから成るグループから選択される請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
第一低温が約５℃から約１０℃である請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
有機酸が、酢酸、ギ酸、安息香酸およびｐ−トルエンスルホン酸から成るグループから選択される請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
第二高温が約６０℃である請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
塩基が水素化ナトリウムである請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
さらに、
（ａ５）ＴＭＳ−アセチレン−ＭｇＣｌとＣｅＣｌ３とを第二有機溶媒中、第二低温で反応させて有機セリウム試薬を生成し、得られた有機セリウム試薬を第三低温で式１
【化８】
2011500804.tif 000032
の化合物と反応させて式２ａの化合物を生成する段階による式２ａの化合物の製造を含む請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
第二有機溶媒が、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチルおよびジクロロメタンから成るグループから選択される請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
第二低温および第三低温が独立に約−７０℃から約−５０℃である請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
さらに、
（ａ６）ＴＭＳ−アルキンとｉＰｒＭｇＣｌとを第三有機溶媒中、第四低温で反応させてＴＭＳ−アセチレン−ＭｇＣｌを生成する段階によるＴＭＳ−アセチレン−ＭｇＣｌの製造を含む請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
第三有機溶媒が、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチルおよびジクロロメタンから成るグループから選択され、第四低温が約−５℃である請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式中のＡがＦであり、ＢがＨであり、ＣがＨであり、ＤがＦであり、ＥがＨであり、Ｆが結合であり、Ｇが−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）であり、各ＲがＨを表す式Ｉの化合物を製造するための請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
さらに、
（ｂ１）式７
【化９】
2011500804.tif 000033
の化合物と塩素化剤とを、第四有機溶媒中、ジメチルホルムアミドの存在下で反応させて式７ａ
【化１０】
2011500804.tif 000034
の酸塩化物を生成する段階と、
（ｂ２）式７ａの酸塩化物を水酸化アンモニウムと反応させて式５の化合物を生成する段階と、
による式５の化合物の製造を含む請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
塩素化剤が、塩化チオニル、五塩化リンおよび塩化オキサリルから成るグループから選択される請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
第四有機溶媒が、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチルおよびジクロロメタンから成るグループから選択される請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
式Ｉａ
【化１１】
2011500804.tif 000035
の化合物の半水和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−［１−フェニル−５−ヒドロキシ−４アルファ−メチル−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチルフェニル誘導体の製造方法に関する。これらは炎症性疾患および免疫性疾患の治療に有用でありまた慣用の経口グルココルチコイド類よりも副作用が少ないと考えられているグルココルチコイド受容体リガンドである。これらの化合物はＵ．Ｓ．Ｎｏｓ．６０／８５３，６５５（出願日２００６年１０月２３日）および６０／９２３，３３７（出願日２００７年４月１３日）に記載されている。双方の出願はそれらの記載内容全部が参照によってここに組込まれるものとする。
【背景技術】
【０００２】
細胞内受容体（ＩＲ）は、遺伝子発現の調節に関与する構造的に近縁のタンパク質のクラスである。ステロイドホルモン受容体は、典型的にはエストラジオール、プロゲステロンおよびコルチゾールのような内因性ステロイドから成る天然リガンドを有しているこのスーパーファミリーの１つのサブセットである。これらの受容体に対する人工リガンドはヒトの健康に重要な役割を果たしており、これらの受容体のうちでグルココルチコイド受容体はヒトの生理学および免疫応答の調節に不可欠な役割を有している。グルココルチコイド受容体と相互作用するステロイドは、ミネラルコルチコイド、プロゲステロンおよびアンドロゲン受容体のような他のステロイドホルモン受容体との交差反応性を理由とする未解決の付随薬理学に帰着することもあり得るが、強力な抗炎症薬であることが判明している。
【０００３】
グルココルチコイド受容体のトランス抑制からトランス活性化を解離することはステロイド治療に関する副作用プロフィルの改善に近付く方策であると考えられている。ステロイドのようなＧＲモジュレーターの有益な抗炎症活性は、プロ炎症性サイトカイン、接着分子および酵素をコードする遺伝子のトランス抑制を介して生じると考えられている。このような薬剤に付随する望ましくない副作用の多くは、恒常的内分泌機能を下流で乱すような遺伝子転写のトランス活性化すなわち誘導を介して生じると考えられている。これらの侵害された代謝プロセスのいくつかとして、誘導糖新生、誘導アミノ酸分解、骨粗鬆症、ＨＰＡ軸の抑制、二次的アドレナリン抑制の誘導、電解質濃度の変化、脂質代謝の変化、成長遅滞、創傷治癒の遅れおよび皮膚の薄膜化などがある。トランス活性化に関する受容体の潜在的アンタゴニズムを含むトランス抑制およびトランス活性化に関するＧＲの弱い部分的および全面的アゴニズムは、リウマトイド関節炎および喘息のような炎症性および自己免疫性疾患の治療に適用できる。最近の情勢については以下の文献を参照できる：（ａ）Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｃｔｉｏｎ；Ｃａｔｏ，Ａ．Ｃ．Ｂ．，Ｓｃｈａｃｋｅ，Ｈ．，Ａｓａｄｕｌｌａｈ，Ｋ．，Ｅｄｓ．；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ：Ｂｅｒｌｉｎ−Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２．（ｂ）Ｃｏｇｈｌａｎ，Ｍ．Ｊ．；Ｅｌｍｏｒｅ，Ｓ．Ｗ．；Ｋｙｍ，Ｐ．Ｒ．；Ｋｏｒｔ，Ｍ．Ｅ．Ｉｎ  Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｄｏｈｅｒｔｙ，Ａ．Ｍ．，Ｈａｇｍａｎｎ，Ｗ．Ｋ．，Ｅｄｓ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ，２００２；Ｖｏｌ．３７，Ｃｈ．１７，ｐｐ  １６７−１７６。
【０００４】
本発明は、２−［１−フェニル−５−ヒドロキシ−４アルファ−メチル−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチルフェニル誘導体を製造するための効率的および経済的な方法を記載する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第６０／８５３，６５５号
【特許文献２】米国特許第６０／９２３，３３７号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｃｔｉｏｎ；Ｃａｔｏ，Ａ．Ｃ．Ｂ．，Ｓｃｈａｃｋｅ，Ｈ．，Ａｓａｄｕｌｌａｈ，Ｋ．，Ｅｄｓ．；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ：Ｂｅｒｌｉｎ−Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２．
【非特許文献２】Ｃｏｇｈｌａｎ，Ｍ．Ｊ．；Ｅｌｍｏｒｅ，Ｓ．Ｗ．；Ｋｙｍ，Ｐ．Ｒ．；Ｋｏｒｔ，Ｍ．Ｅ．Ｉｎ  Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｄｏｈｅｒｔｙ，Ａ．Ｍ．，Ｈａｇｍａｎｎ，Ｗ．Ｋ．，Ｅｄｓ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ，２００２；Ｖｏｌ．３７，Ｃｈ．１７，ｐｐ  １６７−１７６
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、炎症性疾患および免疫性疾患の治療に有用なグルココルチコイド受容体リガンドである２−［１−フェニル−５−ヒドロキシ−４アルファ−メチル−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチルフェニル誘導体の製造方法を包含する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】この図は式Ｉａの化合物の半水和物のｘ線粉末回折図（ＸＲＰＤ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は式Ｉ
【００１０】
【化１】
2011500804.tif 000002
の化合物または医薬的に許容されるその塩の合成方法を包含する。式中の、
ＡおよびＢは独立に、Ｈ、ＦおよびＣｌから成るグループから選択され、
Ｃ、ＤおよびＥは独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、フェニルおよび−ＣＦ３から成るグループから選択され、
Ｆは、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−および−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−から成るグループから選択され、
Ｇは、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ、−ＮＲＲ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｘ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）および−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｘから成るグループから選択され、ここにｎは０、１または２であり、
Ｒはおのおの独立に、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロＣ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシおよびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルから成るグループから選択され、
同一窒素原子に付着した２個のＲ基はそれらが付着している窒素原子と共に３−から７−員環の単環式環を形成でき、該環は場合によりオキソで置換され、該環はさらに場合により、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから成るグループから独立に選択された１から３個の置換基で置換されており、
Ｘは、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロＣ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｋ−ＣＨ３｛ここに、ｋは０、１または２である｝、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成るグループから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−４ハロアキルから成るグループから選択され、また、Ｒ１とＲ２とはそれらが付着している炭素原子と共に３−から６−員環の単環式環を形成してもよく、
ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびヒドロキシから成るグループから選択され、または、ＲａとＲａとはそれらが付着している炭素原子と共に３−から６−員環の単環式環を形成してもよく、
置換アリールおよび置換ヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよび−ＣＮから成るグループから独立に選択された１から３個の置換基でおのおのが置換されたアリールおよびヘテロアリールを意味する。
【００１１】
方法は、
（ａｌ）式４
【００１２】
【化２】
2011500804.tif 000003
の化合物と式５
【００１３】
【化３】
2011500804.tif 000004
［式中、Ｘ１はＩ、Ｂｒ、ＣｌおよびＯＴｆから成るグループから選択される］の化合物を、極性非プロトン性溶媒中、パラジウム触媒、ホスフィンリガンドおよびアミン塩基の存在下に第一高温でカップリングさせて、式６
【００１４】
【化４】
2011500804.tif 000005
の化合物を生成する段階と、
（ａ２）式６の化合物を、金属触媒の存在下でＨ２によって水素化して式Ｉの化合物を生成する段階と、
を含み、場合により式Ｉの化合物を医薬的に許容される塩に変換する。
【００１５】
１つの実施態様において、本発明は、上記の（ａ１）から（ａ２）の段階を含み、パラジウム触媒が［（アリル）ＰｄＣｌ］２、水素化パラジウム、パラジウムオンカーボン、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）アセトニトリル錯体、塩化パラジウム（ＩＩ）ベンゾニトリル錯体、シアン化パラジウム（ＩＩ）、硝酸パラジウム（ＩＩ）、酸化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、および、ホスフィンリガンドを担うオルガノパラジウム錯体から成るグループから選択される方法を包含する。
【００１６】
別の実施態様において、本発明は、上記の（ａ１）から（ａ２）の段階を含み、ホスフィンリガンドが、（ｔ−Ｂｕ）３Ｐ・ＨＢＦ４、トリ−ｔｅｒｔブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ−オルト−トリルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン、ジフェニルホスフィノブタン、ジフェニルホスフィノエタン、ジフェニルホスフィノプロパン、ジフェニルホスフィノメタンおよびジ−ｔＢｕ−２−（Ｎ−フェニルピロール）ホスフィンから成るグループから選択される方法を包含する。
【００１７】
別の実施態様において、本発明は、上記の（ａ１）から（ａ２）の段階を含み、アミン塩基が、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンおよびピペリジンから成るグループから選択される方法を包含する。
【００１８】
別の実施態様において、本発明は、上記の（ａ１）から（ａ２）の段階を含み、極性非プロトン性溶媒が、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシメタンおよび２−メチルテトラヒドロフランから成るグループから選択される方法を包含する。
【００１９】
別の実施態様において、本発明は、上記の（ａ１）から（ａ２）の段階を含み、第一高温が約８０℃である方法を包含する。
【００２０】
別の実施態様において、本発明は、上記の（ａ１）から（ａ２）の段階を含み、金属触媒が、パラジウムオンカーボン、水酸化パラジウムオンカーボン、パラジウム／白金アマルガム、ロジウムオンカーボン、ロジウムオンアルミナおよび白金オンカーボンから成るグループから選択される方法を包含する。
【００２１】
別の実施態様において、本発明は、上記の（ａ１）から（ａ２）の段階を含み、さらに、
（ａ３）式２ａ
【００２２】
【化５】
2011500804.tif 000006
の化合物とＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ｛ここに、ＲはＣ１−４アルキル｝とを、第一有機溶媒中、ＬｉＯｔＢｕの存在下に第一低温で反応させて式２ｂ
【００２３】
【化６】
2011500804.tif 000007
の化合物を生成する段階と、
（ａ４）有機酸で反応停止させ、それ以上単離することなく式２ｂの化合物を式２ｃ
【００２４】
【化７】
2011500804.tif 000008
の化合物と第二高温で反応させ次いで塩基によって脱シリル化するかまたは逆の順序で処理して式４の化合物を生成する段階と、
による式４の化合物の製造を含む方法を包含する。
【００２５】
別の実施態様において、本発明は、上記の（ａ１）から（ａ４）の段階を含み、第一有機溶媒が、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチルおよびジクロロメタンから成るグループから選択される方法を包含する。
【００２６】
別の実施態様において、本発明は、上記の（ａ１）から（ａ４）の段階を含み、第一低温が約５℃から約１０℃である方法を包含する。
【００２７】
別の実施態様において、本発明は、上記の（ａ１）から（ａ４）の段階を含み、有機酸が、酢酸、ギ酸、安息香酸およびｐ−トルエンスルホン酸から成るグループから選択される方法を包含する。
【００２８】
別の実施態様において、本発明は、上記の（ａ１）から（ａ４）の段階を含み、第二高温が約６０℃である方法を包含する。
【００２９】
別の実施態様において、本発明は、上記の（ａ１）から（ａ２）の段階を含み、塩基が水素化ナトリウムである方法を包含する。
【００３０】
別の実施態様において、本発明は、上記の（ａ１）から（ａ４）の段階を含み、さらに、
（ａ５）ＴＭＳ−アセチレン−ＭｇＣｌとＣｅＣｌ３とを第二有機溶媒中、第二低温で反応させて有機セリウム試薬を生成し、得られた有機セリウム試薬を第三低温で式１
【００３１】
【化８】
2011500804.tif 000009
の化合物と反応させて式２ａの化合物を生成する段階による式２ａの化合物の製造を含む方法を包含する。
【００３２】
別の実施態様において、本発明は、上記の（ａ１）から（ａ５）の段階を含み、第二有機溶媒が、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチルおよびジクロロメタンから成るグループから選択される方法を包含する。
【００３３】
別の実施態様において、本発明は、上記の（ａ１）から（ａ５）の段階を含み、第二低温および第三低温が独立に約−７０℃から約−５０℃である方法を包含する。
【００３４】
別の実施態様において、本発明は、上記の（ａ１）から（ａ６）の段階を含み、さらに、
（ａ６）ＴＭＳ−アルキンとｉＰｒＭｇＣｌとを第三有機溶媒中、第四低温で反応させてＴＭＳ−アセチレン−ＭｇＣｌを生成する段階によるＴＭＳ−アセチレン−ＭｇＣｌの製造を含む方法を包含する。
【００３５】
別の実施態様において、本発明は、上記の（ａ１）から（ａ２）の段階を含み、第三有機溶媒が、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチルおよびジクロロメタンから成るグループから選択され、第四低温が約−５℃である方法を包含する。
【００３６】
別の実施態様において、本発明は、式中のＡがＦであり、ＢがＨであり、ＣがＨであり、ＤがＦであり、ＥがＨであり、Ｆが結合であり、Ｇが−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）であり、各ＲがＨを表す式Ｉの化合物を製造するための段階（ａｌ）から（ａ２）、（ａｌ）から（ａ４）、（ａｌ）から（ａ５）または（ａｌ）から（ａ６）を含む方法を包含する。
【００３７】
別の実施態様において、本発明は、式中のＡがＦであり、ＢがＨであり、ＣがＨであり、ＤがＦであり、ＥがＨであり、Ｆが結合であり、Ｇが−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）であり、各ＲがＨを表す式Ｉの化合物を製造するための段階（ａｌ）から（ａ２）を含み、さらに、（ｂ１）式７
【００３８】
【化９】
2011500804.tif 000010
の化合物と塩素化剤とを、第四有機溶媒中、ジメチルホルムアミドの存在下で反応させて式７ａ
【００３９】
【化１０】
2011500804.tif 000011
の酸塩化物を生成する段階と、
（ｂ２）式７ａの酸塩化物を水酸化アンモニウムと反応させて式５の化合物を生成する段階とによる式５の化合物の製造を含む方法を包含する。
【００４０】
別の実施態様において、本発明は、上記の（ａ１）から（ａ２）および（ｂ１）から（ｂ２）の段階を含み、塩素化剤が、塩化チオニル、五塩化リンおよび塩化オキサリルから成るグループから選択される方法を包含する。
【００４１】
別の実施態様において、本発明は、上記の（ａ１）から（ａ２）および（ｂ１）から（ｂ２）の段階を含み、第四有機溶媒が、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチルおよびジクロロメタンから成るグループから選択される方法を包含する。
【００４２】
別の実施態様において、本発明は式Ｉａ
【００４３】
【化１１】
2011500804.tif 000012
の化合物の半水和物を包含する。
【００４４】
“パラジウム触媒”という用語は、対応する変換を触媒できるパラジウム錯体を表す。この錯体の例は非限定的に、［（アリル）ＰｄＣｌ］２、水素化パラジウム、パラジウムオンカーボン、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）アセトニトリル錯体、塩化パラジウム（ＩＩ）ベンゾニトリル錯体、シアン化パラジウム（ＩＩ）、硝酸パラジウム（ＩＩ）、酸化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、および、以下に定義するようなホスフィンリガンドを有しているオルガノパラジウム錯体を含む。
【００４５】
“ホスフィンリガンド”という用語は、１、２または３個の脂肪族または芳香族基を有しているホスフィンを表す。このリガンドの例は非限定的に、（ｔ−Ｂｕ）３Ｐ・ＨＢＦ４、（ｔ−Ｂｕ）３Ｐ（トリ−ｔｅｒｔブチルホスフィン）、Ｐｈ３Ｐ（トリフェニルホスフィン）、（ｏ−Ｔｏｌ）３Ｐ（トリ−オルト−トリルホスフィン）、Ｃｙ３Ｐ（トリシクロヘキシルホスフィン）、ｄｐｐｆ（ジフェニルホスフィノフェロセン）、ｄｐｐｂ（ジフェニルホスフィノブタン）、ｄｐｐｅ（ジフェニルホスフィノエタン）、ｄｐｐｐ（ジフェニルホスフィノプロパン）、ｄｐｐｍ（ジフェニルホスフィノメタン）およびジ−ｔＢｕ−２−（Ｎ−フェニルピロール）ホスフィンを含む。
【００４６】
“アミン塩基”という用語はたとえば、第一級、第二級および第三級アミン、天然存在置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｈｕｎｉｇ’ｓ塩基）、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンおよびピペリジンを意味する。
【００４７】
“金属触媒”という用語は、所望の水素化を実行できる単一のまたは組合せた（１種以上の）金属、金属錯体または金属含浸固体支持体を表す。この種の例は非限定的に、様々な重量％のパラジウムオンカーボン、様々な重量％の水素化パラジウムオンカーボン（パールマン触媒）（乾性または湿性）、パラジウム／白金アマルガム、ロジウムオンカーボン、ロジウムオンアルミナおよび白金オンカーボンを含む。
【００４８】
“極性非プロトン性溶媒”という用語はたとえば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシメタンおよび２−メチルテトラヒドロフランを意味する。
【００４９】
“第一有機溶媒”、“第二有機溶媒”、“第三有機溶媒”および“第四有機溶媒”は独立に、適度に極性の非プロトン性および非極性の有機溶媒、たとえば、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチルおよびジクロロメタンを意味する。
【００５０】
“第一高温”および“第二高温”という用語は独立に約５０℃を上回る温度を意味する。
【００５１】
“第一低温”、“第二低温”、“第三低温”および“第四低温”という用語は独立に約１０℃を下回る温度を意味する。
【００５２】
“有機酸”という用語は、酸性という特性を有している有機化合物、たとえば、酢酸、ギ酸、安息香酸およびｐ−トルエンスルホン酸を意味する。
【００５３】
“塩基”という用語は当業界で公知であり、たとえばＮａＯＨを意味する。
【００５４】
“塩素化剤”という用語は、カルボン酸と反応して、塩化チオニル、五塩化リンおよび塩化オキサリルのような酸塩化物を形成する試薬を意味する。
【００５５】
以下の略号は指定の意味を有している：
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン
Ｅｔ＝エチル
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＨＡＴＵ＝２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタナミニウム
Ｍｅ＝メチル
Ｍｓ＝メシル
ＭＴＢＥ＝メチルｔ−ブチルエーテル
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｐｈ＝フェニル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＥＤＡ＝テトラメチルエチレンジアミン
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
【実施例】
【００５６】
（実施例１）
１．アルキン付加
【００５７】
【化１２】
2011500804.tif 000013
【００５８】
【表１】
2011500804.tif 000014
【００５９】
オーバーヘッド撹拌、Ｎ２導入口、熱電対および還流コンデンサーを備えた丸底フラスコに、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）および無水ＣｅＣｌ３を導入し、得られたスラリーを５０℃で４時間次いで室温で１５時間加熱した後、フラスコをＭｅＯＨ／ドライアイス浴で−６５℃の内部温度に冷却する。
【００６０】
他方で、オーバーヘッド撹拌、Ｎ２導入口および熱電対を備えた別のフラスコに、ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＴＭＳアルキンを導入し、得られた溶液を−５℃の内部温度に冷却した。次に５℃以下の内部温度に維持しながらｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中に１．８Ｍ）を部分量ずつ添加する。ｉＰｒＭｇＣｌの全量を添加した後（１．５時間の添加時間）、反応容器を室温に加温し、２時間熟成する。２時間後、新しく形成されたアルキン−ＭｇＣｌを１０℃に冷却し、予め−６５℃に冷却しておいたＣｅＣｌ３溶液に−５０℃以下の内部温度に維持しながら添加する。アルキン−ＭｇＣｌの全量を添加した後、溶液を−６０℃で１．５時間熟成する。次に、−５０℃以下の内部温度に維持しながら−６０℃のＴＨＦ（４５ｍＬ）中のケトンを添加漏斗から添加する。ケトンの全量を添加した後、反応をＨＰＬＣでモニターする。
【００６１】
ＨＰＬＣによって判定して１の変換反応が完了した後、ＡｃＯＨ（２モル当量）を−５０℃で添加し（発熱）、室温に加温し、次いで３０ｍＬの水を添加する。
【００６２】
次に、水（３０ｍＬ）とＭＴＢＥ（３００ｍＬ）を入れた２００Ｌの抽出容器に二相溶液を移す。２０分間の撹拌後、水相を分離し、１００ｍＬのＭＴＢＥで抽出する。水層を再度分離し、減量を点検し、廃棄する。集めた有機層を３０ｍＬの新しい水、次いでブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次に濃縮し、溶媒をヘプタンに交換すると、１：１５のＭＴＢＥ：ヘプタンという最終組成物が８〜１０容の全量で得られる。得られたスラリーを次に室温で一夜熟成し、濾過し、湿性ケーキをヘプタンで洗浄し、Ｎ２掃引下で乾燥する。１８．５ｇの所望生成物を単離した（収率７７％）。
【００６３】
２．ピラゾール形成
【００６４】
【化１３】
2011500804.tif 000015
【００６５】
【表２】
2011500804.tif 000016
【００６６】
新しく調製したＴＨＦ（２２０ｍＬ）中のＬｉ／ＯＢｕの５℃のスラリーに、２０ｍＬのＴＨＦ中のエノンとギ酸エチルとの溶液を１０分間で添加する。５から１０℃で３時間熟成後、典型的には＞９５％の変換が観察される。この時点で、ＴＨＦ中のＡｃＯＨの溶液（２５ｍＬ）を２５℃以下の温度に維持しながら１０分間でゆっくりと添加する。この添加中に、ほぼ直ちに固体が形成され、バッチは瞬時に増粘するが撹拌によって流動性になる。ＡｃＯＨ反応停止の終了後、２５ｍＬのＭｅＯＨ、次いでｐ−ＦフェニルヒドラジンＨＣｌ塩を固体として添加する。次に反応混合物を６０℃に加熱し、１時間熟成して完全に変換し、ＭＴＢＥ（１１０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＣｌ水溶液（１１０ｍＬ）で洗浄する。有機層を分離し、１０％ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で再度洗浄する。ＴＭＳ基を除去するために有機層を先ず２３ｍＬのＭｅＯＨおよび２３ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、次いで４２ｍＬの１０ＭのＮａＯＨによってｐＨを＞１３にする。３５から５０℃で１から２時間熟成後、反応の完了を観察し、バッチを２５℃に冷却し、１１０ｍＬの１０％ブライン水溶液で洗浄し、有機層を１７０ｍＬの１０％ブライン水溶液で再度洗浄する。次に有機層をＮａ２ＳＯ４（２０ｇ）で一夜乾燥し、濾過し、次に１６０から２００ｍＬのアセトニトリルを使用して真空下でバッチを最小容量（約３０ｍＬ）に濃縮する。この時点で生成物が晶出する。このスラリーに４０ｍＬのＭＴＢＥ次いで４５０Ｌのヘプタンを２３℃で３０分を要して添加する。３５分間の撹拌後、反応混合物を真空下で濃縮して約２０ｍＬの溶媒を除去する。次にバッチを４５分間撹拌し、濾過し、湿性ケーキを２０ｍＬの２：１のＭＴＢＥ：ヘプタンで洗浄し、風乾する。生成物が褐色固体として９．１グラム（７０％）の量で得られる。
【００６７】
３．カップリング
【００６８】
【化１４】
2011500804.tif 000017
【００６９】
【表３】
2011500804.tif 000018
【００７０】
熱電対、撹拌棒および還流コンデンサーを備えた丸底フラスコにアルキン４ａ、ブロミド５ａ、アセトニトリル（ＲＭ表、ライン６）およびピペリジンを順次に充填する。赤褐色溶液が形成されるまで試薬を撹拌し、真空および窒素再充填サイクルを５回行って溶液をガス抜きする。次にホスフィンリガンドおよびパラジウム触媒を順次に添加し、得られた溶液を再度ガス抜きする。次に溶液を８０℃に加熱し、ＨＰＬＣ分析によって９９％変換に達するまで熟成する（典型的には１時間）。溶液を１００ｍＬのトルエンで希釈し、次にＨＯＡｃ（１．５当量）を含む１５重量％のＮａＣｌ水溶液（４８ｍＬ）、飽和ＫＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（４０ｍＬ）で順次に洗浄する。Ｅｃｏｓｏｒｂ  ９４１（２．５３ｇ）およびトリチオシアヌル酸（１２７ｍｇ）を溶液に添加し、溶液を２３から２５℃で１時間撹拌する。次に黒色スラリーを１５−２０ミクロンのフリットガラス濾過器を介してＳｏｌｋａ  ｆｌｏｃｋ（１０ｇ）で濾過する。湿性ケーキを１３０ｍＬの２：１のトルエン：ＣＨ３ＣＮで洗浄する。溶液を別の漏斗に移し、１５重量％のＫ２ＣＯ３水溶液（３８ｍＬ）で洗浄し、次にトルエン（２６．７ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（５３ｍＬ）で希釈する。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３８ｍＬ）で洗浄し、丸底フラスコに移す。有機層をＨＰＬＣ分析によって検定すると、１２．７６ｇＡの生成物６ａを含有している。
【００７１】
４．カップリング生成物の結晶化
ＰｈＭｅ／ＭｅＣＮ中の６ａ（１２．６ｇ）の粗溶液を、全容量を１０容に維持しかつバッチ温度を２０から２５℃に維持しながら減圧下で濃縮してＭｅＣＮを除去する。このプロセス中に合計６容のＰｈＭｅを使用する。溶媒交換の終了後、得られたスラリーを９０℃に加熱し、７２℃までゆっくりと冷却する。適切な播種後に生成物が結晶化を開始してスラリーとなるので、このスラリーを次に一夜熟成する。次にヘプタン（３．３容）を添加し、得られた混合物を母液中に６から８％の生成物が残留するまで熟成する。この時点でスラリーを濾過し、湿性ケーキを低温ＰｈＭｅ／ヘプタン（３／１、６容）次いでヘプタン（３容）で洗浄し、Ｎ２流下で一夜乾燥する。生成物は淡黄色固体として１３．６７ｇ（８４．４重量％）の量で単離され、回収率９２％または総収率８１％である。
【００７２】
５．ブロモベンズアミド製造
【００７３】
【化１５】
2011500804.tif 000019
【００７４】
【表４】
2011500804.tif 000020
【００７５】
添加漏斗を備えた丸底フラスコに、酸７ａ、２−Ｍｅ−ＴＨＦおよびＤＭＦを充填する。次に溶液を７℃に冷却し、＜１５℃の塩化オキサリルを３０分間で滴下する。添加の完了後、反応混合物を室温に加温し、４５分間熟成する。酸の完全消費後、反応混合物を、濃ＮＨ４ＯＨと２−Ｍｅ−ＴＨＦとの低温（９℃）混合物を入れた別のフラスコに約２０から２５℃の温度を維持しながら１．５時間で滴下する。反応混合物に水（１００ｍＬ）を添加して固体をある程度溶解し、得られた二相性層を分液漏斗に移す。水層を分離し、有機層を１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄する。次に最終有機層の溶媒をトルエンに交換して最終スラリーを１５容に濃縮する。次にスラリーを１１０℃に加熱して透明溶液とし、次にこの溶液を室温までゆっくりと冷却する。結晶化が典型的には１００℃で生じることを観察し、室温で一夜熟成後にヘプタン（１０容）を添加し、次いで１時間熟成する。次に懸濁液を濾過し、湿性ケーキを低温の１：１のヘプタン：トルエンで洗浄し、Ｎ２流下で乾燥すると、生成物が４６．９ｇの量（９４．７％）で得られる。
【００７６】
６．水素化−最終結晶化
【００７７】
【化１６】
2011500804.tif 000021
【００７８】
【表５】
2011500804.tif 000022
【００７９】
２−ＭｅＴＨＦ（５容）中のアルキン６ａと２０重量％の湿性Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃとの混合物を１気圧のＨ２に６時間接触させると、典型的にはこの時点で出発材料の完全消費が観察される。次にスラリーをＴＨＦ（８容）で希釈し、得られた溶液をＳｏｌｋａ  Ｆｌｏｃ（７５重量％）で濾過し、追加量のＴＨＦ（１０容）ですすぐ。集めた濾液を１ミクロンのインラインフィルターで濾過して丸底フラスコに集め、２０重量％のＥｃｏｓｏｒｂ  Ｃ９４１および５重量％のＭＰ−ＴＭＴで処理し、激しく撹拌しながら２５℃で６時間熟成する。次にスラリーを５０重量％のＳｉＯ２ゲルで濾過し、１０容のＴＨＦですすぎ、集めた濾液を次にＭｅＣＮに溶媒交換して最終スラリーが１３容になるまで濃縮する。次にスラリーを７５℃に加熱し（この温度で透明な帯黄色溶液が得られる）、７２℃に冷却し、４％のシードを播種し、３０℃で５から８時間放冷し、さらに８時間熟成する。次に２８から３０℃の温度に維持しながら水（８容）を３時間で添加する。添加の終了後、得られたスラリーを１から２時間で４℃に放冷し、さらに１時間熟成し、濾過し、湿性ケーキを低温の１：１のＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ混合物で洗浄する。Ｎ２流下に室温で乾燥後、４．２５ｇの生成物が白色固体として単離される（収率８７％）。
【００８０】
（参考実施例１）
２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝安息香酸の合成
【００８１】
【化１７】
2011500804.tif 000023
【００８２】
（１Ｓ，７αＳ）−１−ヒドロキシ−７α−メチル−１−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，２，３，６，７，７α−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン（１−２）
ヘキサン中のｎＢｕＬｉ（２７．４ｍＬ，６８．５ｍｍｏｌ）の２．５Ｍ溶液を、ＴＨＦ（９０ｍＬ）中のトリメチルシリルアセチレン（９．４８ｍＬ，６８．５ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に滴下した。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、次にＴＨＦ（９０ｍＬ）中のＨａｊｏｓ−Ｐａｒｒｉｓｈ  Ｋｅｔｏｎｅの溶液（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．７，ｐ．３６３；Ｖｏｌ．６３，ｐ．２６参照）（１−１，７．５ｇｇ，４５．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。飽和ＫＨ２ＰＯ４水溶液で反応停止させ、粗生成物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。集めた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で溶媒を除去した。
【００８３】
１２０ｇのシリカを用い、ヘキサン中の０−５５％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、９．５４ｇ、８０％の１−２が白色固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６３．２５（ＭＨ＋）。
【００８４】
（３Ｓ，３αＳ）−３−ヒドロキシ−３α−メチル−６−オキソ−３−［（トリメチルシリル）エチニル］−２，３，３α，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルバルデヒド（１−３）
シクロヘキサン（１２１ｍＬ，１８２ｍｍｏｌ）中のリチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒドロフラン）の１．５Ｍ溶液を、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の１−２（９．５４ｇ，３６．４ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に添加し、得られた溶液をこの温度で１時間撹拌すると、粘性の懸濁液が得られた。ギ酸メチル（２２．６ｍＬ，３６４ｍｍｏｌ）を約１５分間で滴下し、得られた懸濁液を−７８℃で５時間撹拌した。１ＭのＨＣｌ水溶液によって−７８℃で反応停止させ、水層を点検して酸性であることを確認した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、集めた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で溶媒を除去すると、粗１−３（７８％純度）が得られたので、精製しないで次段階に直接使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９１．１８（ＭＨ＋）。
【００８５】
（３Ｒ，３αＳ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−３α−メチル−６−オキソ−２，３，３α，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルバルデヒド（１−５）
Ｋ２ＣＯ３（５．０３ｇ，７２．８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の粗１−４の溶液に添加し、得られた懸濁液を周囲温度で９０分間撹拌した。真空下でＭｅＯＨを除去し、残渣に１ＭのＨＣｌ水溶液を添加し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。集めた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で溶媒を除去した。３３０ｇのシリカを用い、ヘキサン中の０−７０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、５．９４ｇ＜７５％の１−６が淡褐色固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１９．２５（ＭＨ＋）。
【００８６】
（４αＳ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（４−フルオロフェニル）−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オール（１−６）
ＮａＯＡｃ（４１．３ｇ，５０４ｍｍｏｌ）を酢酸（９１６ｍＬ）中の１−５（１００ｇ，４５８ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（１−５）（８２ｇ，５０４ｍｍｏｌ）に添加し、得られた懸濁液を周囲温度で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でゆっくりと反応停止させ（ＣＯ２発生に要注意）、粗生成物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。集めた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で溶媒を除去した。１．５Ｋｇのシリカを用い、ヘキサン中の０−１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、１３３ｇ、９４％の１−６が淡褐色固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０９．２（ＭＨ＋）。
【００８７】
メチル  ２−｛［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチニル｝ベンゾエート（１−７）
ジイソプロピルアミン（２．８５ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（７３Ｌ）中の１−６（６．１６ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）、メチル２−ヨードベンゾエート（６．２８ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２８０ｍｇ，０．４００ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（７６．０ｍｇ，０．４００ｍｍｏｌ）の溶液に周囲温度で添加した。得られた溶液を周囲温度で３．５時間撹拌し、次にジエチルエーテルで希釈し、セライトパッドで濾過し、真空下で溶媒を除去した。３３０ｇのシリカを用い、ヘキサン中の０−９０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、８．４７ｇ、９６％の１−７が黄白色の泡状固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４３．２（ＭＨ＋）。
【００８８】
メチル２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンゾエート（１−８）
１０％のＰｄ／Ｃ（８．１６ｇ）をＥｔＯＡｃ（１２８ｍＬ）中の１−７（８．４８ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）の溶液に周囲温度で添加し、フラスコを減圧して水素を逆充填した。得られた懸濁液を水素バルーン下、周囲温度で４５分間撹拌し、セライトパッドで濾過し、真空下で溶媒を除去すると、７．９２ｇ、９３％の１−８が淡黄色固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４７．２（ＭＨ＋）。
【００８９】
（参考実施例２）
５−フルオロ−２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４ａ，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンズアミド
【００９０】
【化１８】
2011500804.tif 000024
【００９１】
メチル２−ブロモ−５−フルオロベンゾエート（２−１）
トリメチルシリルジアゾメタン（３３８ｍｌ，６７６ｍｍｏｌ，ジエチルエーテル中に２．０Ｍ）を、ＭｅＯＨ（６７６ｍｌ）中の２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（７４ｇ，３３８ｍｍｏｌ）の撹拌０℃溶液に、黄色が持続するまで滴下した。酢酸を黄色が消滅するまで滴下した。真空下で溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次にシリカゲルプラグで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させた。真空下で溶媒を除去すると７７ｇ、９８％の２−１が黄色油として得られた。
【００９２】
メチル５−フルオロ−２−｛［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチニル｝ベンゾエート（２−２）
ジイソプロピルアミン（１４ｍｌ，９７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３５４ｍｌ）中の１−６（３０ｇ，９７ｍｍｏｌ）、２−１（２７ｇ，１１７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１．３６ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３７１ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に周囲温度で添加した。得られた溶液を８０℃で１時間撹拌し、次にジエチルエーテルで希釈し、セライトパッドで濾過し、真空下で溶媒を除去した。１．５ｋｇのシリカを用い、ヘキサン中の０−１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、３９ｇ、８６％の２−２が白色固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６１．３３（ＭＨ＋）。
【００９３】
メチル５−フルオロ−２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンゾエート（２−３）
１０％のＰｄ／Ｃ（１７．９ｇ）を、ＥｔＯＡｃ（５５９ｍｌ）中の２−２（１９．３ｇ，４２ｍｍｏｌ）の溶液に周囲温度で添加し、フラスコを減圧し、水素を逆充填した。得られた懸濁液を水素バルーン下、周囲温度で１．５時間撹拌し、セライトパッドで濾過し、真空下で溶媒を除去すると、１８．４ｇ、９４％の２−３が白色固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６５．３７（ＭＨ＋）。
【００９４】
５−フルオロ−２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イルＪエチル］安息香酸（２−４）
１ＭのＮａＯＨ（１５１ｍｌ，１５１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３００ｍｌ）中の２−３（３５ｇ，７５ｍｍｏｌ）の溶液に周囲温度で添加した。溶液を１００℃で１時間加熱し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で溶媒を除去すると、３７ｇ、１００％の２−４が白色固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５１．１０（ＭＨ＋）。
【００９５】
５−フルオロ−２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンズアミド（２−５）
ＤＭＦ（４０７ｍｌ）中の２−４（３６．７ｇ，８１ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇｓ塩基（４３ｍｌ，２４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アンモニアのジオキサン溶液（０．５Ｍ，２４４ｍｌ，１２２ｍｍｏｌ）次いでＨＡＴＵ（３１ｇ，８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で溶媒を除去した。１．５ｋｇのシリカを用い、０−１００％のＣＨＣｌ３対ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（７０：２０：１０）の勾配で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、２８ｇ、７６％の２−５が白色固体として得られた。化合物を最少量の沸騰ＥｔＯＡｃに溶解し、次に周囲温度までゆっくりと放冷すると、１４ｇの結晶質材料が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．１９９８（ＭＨ＋）。
【図１】
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【国際調査報告】
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