(57)【要約】ａ）Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容できる塩類と、ｂ）薬学的に許容できる賦形剤とを含む患者に投与するための適切な組成物。2011522887.tif 000026  ここで、R1はアルキレン-R5-R6-R2、-R6-C(O)-フェニル、-R6-フェニル、アルキル、アルケニル又はアルキニルからなる群から選択され、ここで、フェニルは、それぞれ独立に、ハロ、アルキル、CN又はNO2から選択される１以上の基で置換されていてもよい、R2は、ハロ、CN又はアルキルで１、２又は３つの位置で置換されていてもよいヘテロアリールであり、R3は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN及びNO２からなる群から選択され、R4及びR５は、チオ、スルホニル又はスルフィニルからなる群から選択され及びR６は、アルキレン又は結合手である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容できる塩類と、
ｂ）薬学的に許容できる賦形剤とを含む患者に投与するための適切な組成物。
2011522887.tif 000019
ここで、
R1はアルキレン-R5-R6-R2、-R6-C(O)-フェニル、-R6-フェニル、アルキル、アルケニル又はアルキニルからなる群から選択され、ここで、フェニルは、それぞれ独立に、ハロ、アルキル、CN又はNO2から選択される１以上の基で置換されていてもよい、
R2は、ハロ、CN又はアルキルで１、２又は３つの位置で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R3は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN及びNO２からなる群から選択され、
R4は、チオ、スルホニル又はスルフィニルからなる群から選択され、
R５は、チオ、スルホニル又はスルフィニルからなる群から選択され、及び
R６は、アルキレン又は結合手である。
【請求項２】
R2が、二環式又は単環式ヘテロアリールである請求項１の組成物。
【請求項３】
R2が、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、イソキノリン及びピリジンからなる群から選択される請求項１又は２の組成物。
【請求項４】
R3はNO2であり、R1はアルキル又は-アルキレン-フェニルである請求項１の組成物。
【請求項５】
R1は、任意にハロによって１つの位置で置換されていてもよいメチルベンゼンである請求項４の組成物。
【請求項６】
R1は、エチル又はメチルである請求項４の組成物。
【請求項７】
少なくとも１つのR3はHである請求項１から５のいずれか１つの組成物。
【請求項８】
R6は単結合である請求項２又は３の組成物。
【請求項９】
R5はSである請求項２、３又は８の組成物。
【請求項１０】
R4はスルホニルである請求項２、３又は９の組成物。
【請求項１１】
さらに化学療法剤を含む請求項１から９のいずれか１の組成物。
【請求項１２】
化学療法剤が、シスプラチン、５−フルオロウラシル及びビンブラスチンからなる群から選択される請求項１１の組成物。
【請求項１３】
ａ）
2011522887.tif 000020
ここで、R3は、H又はNO２から選択され、
R1は、ｔ−ブチル、エチル、メチル、
2011522887.tif 000021
で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩類及び
ｂ）薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物。
【請求項１４】
包装材料と、
該包装材料に収容された医薬組成物とを含む製品であって、
前記包装材料は、医薬品組成物を、単独で又は化学療法剤との組み合わせで、ガン及び／又は胃腸症状の治療のために使用することができることを表示したラベルを含み、
前記医薬組成物は、少なくとも１つの式Ｉの化合物又は薬学的に許容できる塩類を含む製品。
2011522887.tif 000022
ここで、
R1はアルキレン-R5-R6-R2、-R6-C(O)-フェニル、-R6-フェニル、アルキル、アルケニル又はアルキニルからなる群から選択され、ここで、フェニルは、それぞれ独立に、ハロ、アルキル、CN又はNO2から選択される１以上の基で置換されていてもよい、
R2は、ハロ、CN又はアルキルで１、２又は３つの位置で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R3は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN及びNO２からなる群から選択され、
R4は、チオ、スルホニル又はスルフィニルからなる群から選択され、
R５は、チオ、スルホニル又はスルフィニルからなる群から選択され、及び
R６は、アルキレン又は結合手である。
【請求項１５】
式IIで表される少なくとも１つの化合物又は薬学的に許容できる塩類の有効量を投与することを含む、それを必要とする患者におけるガンの治療方法。
2011522887.tif 000023
ここで、
Xは、O、NR'及びSから選択され、ここで、R'はH又はアルキルであり、
R1は、-アルキレン-R5-R6-R12、-R6-C(O)-R12、-R6-R12、アルキル、アルケニル又はアルキニルからなる群から選択され、
R4は、チオ、スルホニル又はスルフィニルからなる群から選択され、
R5は、チオ、スルホニル又はスルフィニルからなる群から選択され、
R6は、アルケン又は単結合であり、
R12は、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ホルミル、ホルムアミド、カルボキシ、シアノ、アミノ、アミド、カルバモイル、スルファモイル、ウレイド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル又はカルコキシカルボニルで、１、２又は３つの位置で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールであり、
R3は、それぞれ独立に、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ及びニトロからなる群から選択される。
【請求項１６】
さらに、他の化学療法剤を投与することを含む請求項１５の方法。
【請求項１７】
化学療法剤と、式IIの化合物とを同じ投与形態で投与する請求項１６の方法。
【請求項１８】
化学療法剤と、式IIの化合物とを分離した投与形態で投与する請求項１６の方法。
【請求項１９】
化学療法剤が、シスプラチン、５−フルオロウラシル及びビンブラスチンからなる群から選択される請求項１５の方法。
【請求項２０】
R12が、ハロ、CN又はアルキルで１、２又は３つの位置で置換されていてもよいヘテロアリールである請求項１５の方法。
【請求項２１】
R12が、二環式又は単環式ヘテロアリールである請求項１５の方法。
【請求項２２】
R12が、ベンゾジアゾール、ベンゾオキサゾール、イソキノリン及びピリジンからなる群から選択される請求項２１の方法。
【請求項２３】
R3はNO2であり、R1は、アルキル又は-アルキレン-フェニルである請求項１５の方法。
【請求項２４】
R1は、ハロによって少なくとも１つの位置で置換されたメチルベンゼンである請求項１５の方法。
【請求項２５】
R1は、エチル又はメチルである請求項１５の方法。
【請求項２６】
少なくとも１つのR3はHである請求項１５から２５のいずれか１つの方法。
【請求項２７】
R6は単結合である請求項１６又は１７の方法。
【請求項２８】
R5はＳである請求項１６又は１７の方法。
【請求項２９】
R4はスルホニルである請求項１６又は１７の方法。
【請求項３０】
XはSである請求項１５から２９のいずれか１つの方法。
【請求項３１】
ガンが、腎臓ガン、卵巣がん、白血病、肺がん、膀胱ガン、乳がん、肝がん又は甲状腺ガンからなる群から選択される請求項１５から３０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３２】
式IIで表される化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む化学療法剤の治療効果を向上させる方法。
2011522887.tif 000024
ここで、R3、R4及びR1は、請求項１５の定義と同じである。
【請求項３３】
式IIで表される化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む腫瘍成長を阻害させる方法。
2011522887.tif 000025
ここで、R3、R4及びR1は、請求項１５の定義と同じである。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ガンは、世界中の重要な健康問題である。最もしばしば診断されたガンは、大腸がん、肺がん、乳がん、前立腺ガン、肝がん、胃がん、食道がん及び腎臓ガンである。これらのガンは、大多数が米国の集団で診断されており、米国でのガン関連死の９０％以上を占める。
【０００２】
例えば、大人において、腎臓ガンで最も一般的なタイプは腎臓細胞癌であり、それは腎臓内の小管の内側を覆う細胞から始まる。子供たちは、ウィルムス腫瘍と呼ばれている一種の腎臓をより発現しやすい。米国癌学会は、アメリカ合衆国のほぼ５１，０００人が毎年腎臓ガンと診断されると見積もっている。メイヨークリニックによると、腎臓ガンの発病率は増加している。
【０００３】
腫瘍細胞増殖（例えば腎臓ガン成長）をコントロールするか又は抑制する治療の確実な必要に加えて、既存の抗癌治療のガン細胞（例えば、腫瘍細胞）への感受性を増大させることができる治療のさらなる必要がある。例えば、種々の化学療法が腫瘍専門医に有用であり、一般に腫瘍進行率を減らす。しかし、内因性の又は後天的な腫瘍媒介薬剤耐性は、腫瘍反応を、治療を受けている患者に十分にもたらさないこととなりえる大きな臨床的障害となる。
【０００４】
細胞障害性薬剤が、ガンの主力治療となっており、口腔及び胃腸粘膜がガン療法によってしばしば相当な損傷を受けるため、これらの薬剤の管理及び関連する作用は、腫瘍専門医にとって重要な挑戦となっており、副作用を最小にする薬剤及び／又は細胞障害性薬剤を投与しても、そのような作用を最小にすることができる薬剤が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【０００５】
ここに開示されるように、本発明は、化合物及び組成物を提供する。さらに、開示された化合物又は組成物を、それを必要とする患者に投与することによってガン（例えば、腎臓ガン）を治療する方法をここに開示する。
【０００６】
例えば、ここでは、患者に投与するために適切な組成物を提供する。それは、
ａ）式Iで表される化合物又は薬学的に許容できる塩類と、
ｂ）薬学的に許容できる賦形剤とを含む。
2011522887.tif 000002
ここで、
R1はアルキレン-R5-R6-R2、-R6-C(O)-フェニル、-R6-フェニル、アルキル、アルケニル又はアルキニルからなる群から選択され、ここで、フェニルは、それぞれ独立に、ハロ、アルキル、CN又はNO2から選択される１以上の基で置換されていてもよい、
R2は、ハロ、CN又はアルキルで１、２又は３つの位置で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R3は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN及びNO２からなる群から選択され、
R4は、チオ、スルホニル又はスルフィニルからなる群から選択され、
R５は、チオ、スルホニル又はスルフィニルからなる群から選択され、及び
R６は、アルキレン又は結合手である。
【０００７】
R2は、例えば、二環式又は単環式ヘテロアリール基が挙げられる。一実施形態では、R2は、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、イソキノリン及びピリジンからなる群から選択することができる。
【０００８】
他の実施形態では、例えば、少なくとも１つのR3はNO2及び／又はR1はアルキル又は-アルキレン-フェニルである。例えば、R1は、ハロで１つの位置が置換されていてよいメチルベンゼンでえあるか、R1はエチル又はメチルであってもよい。
ある実施形態では、少なくともR3はHである。
他の実施形態では、R6は結合手である。R5は、例えば、Sであってもよい。
他のある実施形態では、R4はスルホニルである。
【０００９】
開示された組成物は、例えば、シスプラチン、５−フルオロウラシル及びビンブラスチンからなる群から選択される化学療法剤を含んでいてもよい。
【００１０】
また、包装材料及び包装材料中に収容された医薬組成物を含む製品を提供し、包装材料は、医薬組成物が、単独で又は化学療法剤とともに組み合わせて、ガン及び／又は胃腸症状の治療に使用することができることを示すラベルを含み、医薬組成物は、上述した式Ｉの少なくとも１つの化合物を含む。
【００１１】
また、ここで提供されるものは、式ＩＩによって表される少なくとも１つの化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩類の有効量を投与することを含む、ガン、例えば、腎臓ガン、卵巣がん、白血病、肺がん、膀胱ガン、乳がん、肝がん又は甲状腺ガンを、それを必要とする患者に投与する方法を提供する。
2011522887.tif 000003
ここで、
Xは、O、NR'及びSから選択され、ここで、R'はH又はアルキルであり、
R1は、-アルキレン-R5-R6-R12、-R6-C(O)-R12、-R6-R12、アルキル、アルケニル又はアルキニルからなる群から選択され、
R4は、チオ、スルホニル又はスルフィニルからなる群から選択され、
R5は、チオ、スルホニル又はスルフィニルからなる群から選択され、
R6は、アルケン又は単結合であり、
R12は、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ホルミル、ホルムアミド、カルボキシ、シアノ、アミノ、アミド、カルバモイル、スルファモイル、ウレイド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル又はカルコキシカルボニルで、１、２又は３つの位置で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールであり、
R3は、それぞれ独立に、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ及びニトロからなる群から選択される。
【００１２】
式IIのR12は、例えば、ハロ、CN又はアルキルによって、１、２又は３つの位置で置換されていてもよいヘテロアリール、例えば、二環式又は単環式ヘテロアリールであってもよい。一実施形態では、例えば、R12は、ベンゾジアゾール、ベンゾオキサゾール、イソキノリン及びピリジンからなる群から選択することができる。
【００１３】
他の実施形態では、少なくとも１つのR3はNO2及び／又はR1は、アルキル又は-アルキレン-フェニルである。さらに他の実施形態では、R1は、ハロによって少なくとも１つの位置で置換されていてもよいメチルベンゼンであってもよく、またはエチル又はメチルであってもよい。
【００１４】
一実施形態では、少なくとも１つのR3はHである。他の実施形態では、R6は単結合である。一実施形態では、R5はSであってもよく及び／又はR4はスルホニルであってもよい。
【００１５】
そのような方法は、シスプラチン、５−フルオロウラシル又はビンブラスチン等の他の化学療法剤を投与することをさらに含む。例えば、化学療法剤及び式IIの化合物は、同じ投与形態で一緒に投与してもよいし、別個の投与形態で一緒に投与してもよいし、同時又は異なる時に投与してもよい。
【００１６】
一実施形態では、化学療法剤の治療効果を改善する方法を提供し、上述した式IIで表される化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００１７】
また、腫瘍の成長を阻害する方法が提供され、式IIで表される化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【発明の詳細な説明】
【００１８】
本願の開示は、一部には腫瘍の成長、例えば、腎臓腫瘍細胞等の腫瘍細胞の成長を阻害する化合物及び組成物、それらの製造方法及び使用方法に指向している。
Ａ．用語及び定義
【００１９】
本発明のさらなる説明の前に、明細書、実施例及び請求の範囲で使用される特定の用語をここにまとめる。これらの定義は、他の開示を考慮して、当業者に解釈及び理解されるべきである。特に示さない限り、ここで使用されるすべての専門的で科学的な用語は、当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
【００２０】
用語「治療剤」は、当該技術分野において承認されており、患者において局所的又は全身的に作用する生理的、生物学的又は薬理学的に活性な物質であるいずれかの化学成分を意味する。治療剤、また、「薬物」と呼ばれるものとしては、メルクインデックス、Physicians Desk Reference及びPharmacological Basis of Therapeutics等の公知の文献に記載されており、それらは、限定されることなく、医薬品、ビタミン、ミネラルサプリメント、病気の治療、予防、診断、回復又は緩和に用いられる物質、体の構造又は機能に影響を及ぼす物質あるいはそれらが生理的環境におかれた後に生物学的に活性又はより活性になるプロドラッグを含む。
【００２１】
用語「治療作用」は、当該技術分野において承認されており、薬理学的に活性な物質に起因して、動物、特に哺乳類、さらにはヒトにおける局所的又は全身的な作用を意味する。よって、その用語は、動物又はヒトにおける診断、回復、緩和、治療又は病気の予防のためにあるいは望ましい身体的又は精神的な発達及び／又は症状の向上に使用されるいかなる物質をも意味する。フレーズ「治療的有効量」は、いかなる治療にも適用できる妥当な利益／危険率で、いくらかの望ましい局所的又は全身的な作用をもたらすような物質の量を意味する。そのような物質の治療的有効量は、当業者によって容易に決定することができる、対象及び治療を受ける病状、患者の体重及び年齢、病状の重篤度、投与方法などによって変化させられるであろう。例えば、本発明の特定の組成物は、そのような治療に適用することができる妥当な利益／危険率でもたらす十分量で投与することができる。
【００２２】
用語「調節」は、当該技術分野において承認されており、反応の上昇調整（つまり、活性又は刺激）、下降調整（つまり、阻害又は抑制）、あるいはそれらの組み合わせ又は別々の２つを意味する。
【００２３】
対象方法によって治療されるべき「患者」、「対象」又は「ホスト」は、ヒト又はヒトでない動物のいずれかを意味する。
【００２４】
用語「治療」は、当該技術分野において承認されており、いずれかの症状又は病気の少なくとも１つの症状を治療及び改善することを意味する。
【００２５】
用語「アルキル」は、当該技術分野において承認されており、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基及びシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基を含む。一実施形態では、直鎖アルキル基または分岐鎖アルキル基は、約３０以下の炭素原子をその骨格に有し（例えば、C1からC30の直鎖、C3からC30の分岐鎖）、あるいは、約２０以下（例えば、１から６の炭素原子）を有する。同様に、シクロアルキルは、約３から１０の炭素原子をそれらの環構造に有し、あるいは、その環構造に約５、６又は７の炭素原子を含む。用語「アルキル」は、また、ハロ置換アルキルを含むと定義される。
【００２６】
さらに、用語「アルキル」（又は「低級アルキル」）は「置換アルキル」を含み、それは炭化水素骨格の１以上の炭素原子における水素原子が置き換わった置換基を有するアルキル基を意味する。そのような置換基は、例えば、水酸基、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテートまたはチオホルメート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロサイクリル、アラルキルあるいは芳香族又は複素環式芳香族基を含んでもよい。適切であるならば、炭化水素鎖における置換された基がそれら自体で置換されていてもよいことは、当業者によって理解されるであろう。例えば、置換アルキルの置換基は、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネート及びホスフィネートを含む）、スルホニル（スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル及びスルホネートを含む）及びシリル基並びにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート及びエステルを含む）、-CNなどの置換及び非置換形態を含む。置換アルキルを以下に示す。シクロアルキルは、さらに、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル及び-CN等で置換されていてもよい。
【００２７】
用語「アラルキル」は、当該技術分野において承認されており、アリール基（例えば、芳香族又は複素環式芳香族基）で置換されたアルキル基を意味する。
【００２８】
用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、当該技術分野において承認されており、それぞれ、少なくとも1つの二重または三重結合を含んでいるが、上述したアルキルと同様の長さ及び可能な置換基で、不飽和脂肪族基を意味する。用語「アルキレン」は、不飽和脂肪族炭化水素から形成される有機ラジカルを意味し、「アルキレン」は、炭素−炭素二重結合を含む非環式炭素鎖を意味し、その両方は、上述したように、アルキルのように置換されていてもよい。
【００２９】
炭素数が特に示されない限り、「低級アルキル」は、上述したように、アルキル基を意味するが、1から約１０の炭素原子を有し、あるいは1から約６の炭素原子（すなわちC1〜C6）を有する。同様に、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」は、同程度の鎖長を有する。
【００３０】
用語「ヘテロ原子」は、当該技術分野において承認されており、炭素又は水素以外のいずれかの元素の原子を意味する。ヘテロ原子としては、ホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄及びセレンを含む。
【００３１】
用語「アリール」は、当該技術分野において承認されており、0から4までヘテロ原子を含んでいてもよい、5-、6-及び7-員の単環芳香族基、例えば、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジン等を意味する。環構造中にヘテロ原子を有するアリール基は、「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族」と記載することがある。芳香環は、先に述べたように、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スフホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシサイクリル、芳香族又は複素環式芳香族基、-CF3、-CN等の置換基で、１又はそれ以上の環位置で置換されていてもよい。また、用語「アリール」は、環の少なくとも１つが、芳香族である（例えば、他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又はヘテロサイクリルであってもよい）、２以上の炭素が２つの隣接する環（その環は「縮合環」である）を共通にする、２以上の環を有する多環系を含む。
【００３２】
用語オルト、メタ及びパラは、当該技術分野において承認されており、それぞれ、1,2-、1,3-及び1,4-二置換ベンゼンを意味する。例えば、1,2-ジメチルベンゼン及びortho-ジメチルベンゼンは、同義である。
【００３３】
用語「ヘテロサイクリル」または「複素環式基」は、当該技術分野において承認されており、それらの環構造は、１から４のヘテロ原子を含む、３から約１０員環構造、あるいは、３から約７員環構造を意味する。複素環は、多環式であってもよい、複素環は、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンチン、フェノキサンチン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキサラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム（例えば、アゼチジノン及びピロリジノン）、スルタム、スルトン等を含む。複素環式環は、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロサイクリル、芳香族又は複素環式芳香族基、-CF3、-CN等のような上述した置換基で、１以上の位置で置換されていてもよい。
【００３４】
「多環」または「多環基」は、当該技術分野において承認されており、２以上の炭素が２つの隣接する環（例えば、その環は「縮合環」である）に共通である２以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び複素環）を意味する。隣接しない原子を通して結合する環は、「橋かけ」環と呼ぶ。多環の環の各々は、上述したように、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロサイクリル、芳香族または複素環式芳香族基、-CF3、-CN等の置換基で置換されていてもよい。
【００３５】
用語「炭素環」は、当該技術分野において承認されており、環の各々の原子が炭素である、芳香族又は非芳香族環を意味する。
【００３６】
用語「ニトロ」は、当該技術分野において承認されており、-NO2を意味する。用語「ハロゲン」は、当該技術分野において承認されており、-F、-Cl、-Br又は-Iを意味する。用語「スルフヒドリル」は、当該技術分野において承認されており、-SHを意味する。用語「ヒドロキシ」は、-OHを意味する。用語「スルホニル」は当該技術分野において承認されており、-SO2を意味する。
【００３７】
用語「アミン」及び「アミノ」は、当該技術分野において承認されており、双方とも、非置換及び置換アミン、例えば、以下の式で表すことができる基を意味する。
2011522887.tif 000004
ここで、R50, R51及びR52は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、-(CH2)m-R61を表すか、R50とR51とは、それらが結合するN原子と共に、環構造において、４から８原子を有する複素環を形成し、
R61は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリルまたは多環を表し、
mは、０または１〜８の整数である。
一実施形態では、R50又はR51のうちの１つのみがカルボニルとすることができ、例えば、R50、R51及び窒素が、一緒にイミドを形成しない。他の実施形態では、R50及びR51（及び任意にR52）は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニルまたは−（CH2）m-R61を表す。このように、「アルキルアミン」は、上述したように、それらに結合する置換又は非置換アルキルを有する、つまり、R50とR51のうちの少なくとも１つはアルキル基である。 
【００３８】
用語「アミド」は、当該技術分野において、アミノ置換カルボニルとして承認されており、以下の式で表すことができる基を含む。
2011522887.tif 000005
ここで、R50及びR51は、上記と同義である。
本発明のアミドの一実施形態は、不安定なイミドは含まないであろう。
【００３９】
用語「アシルアミノ」は、当該技術分野において承認されており、以下の式で表すことができる基を意味する。
2011522887.tif 000006
ここで、R50は上記と同義であり、
R54は、水素、アルキル、アルケニル又は-(CH2)m-R61で表され、ここでm及びR61は、上記と同義である。
【００４０】
用語「アルキルチオ」は、上述したように、それに結合する硫黄の基を有するアルキル基を意味する。
一実施形態では、「アルキルチオ」基は、-S-アルキル、-S-アルケニル、-S-アルキニル及び-S-(CH2)m-R61のひとつで表される。ここでR61は、上記と同義である。代表的なアルキルチオ基は、メチルチオ、エチルチオ等を含む。
【００４１】
用語「カルボニル」は、当該技術分野において承認されており、以下の式で表すことができる基を含む。
2011522887.tif 000007
ここで、
X50は、単結合又は酸素又は硫黄を表し、
R55及びR56は、水素、アルキル、アルケニル、-(CH2)m-R61又は薬学的に許容できる塩を表し、R56は、水素、アルキル、アルケニル又は-(CH2)m-R61を表し、m及びR61は、上記と同義である。
X50は酸素であり及びR55又はR56は水素でない場合、この式は「エステル」を表す。
X50は酸素であり、R55は上述したものである場合、この基は、ここではカルボキシ基を表し、特にR55は水素である場合、この式は「カルボン酸」を表す。
X50は酸素、R56は水素である場合、この式は「ホルメート」を表す。
一般に、上記式で酸素原子は硫黄と置き換えられる場合、この式は、「チオカルボニル」基を表す。
X50が硫黄であり、R55又はR56は水素でない場合、この式は「チオエステル」を表す。
X50が硫黄であり、R55が水素である場合、この式は「チオカルボン酸」を表す。
X50が硫黄であり、R56が水素である場合、この式は「チオホルメート」を表す。
一方、X50が単結合であり、R55が水素でない場合、上記式は、「ケトン」基を表す。
X50が単結合であり、R55が水素である場合、上記式は、「アルデヒド」基を表す。
【００４２】
用語「アミド」は、当該技術分野においてアミノ置換カルボニルとして承認されており、以下の式によって表すことができる基を含む。
2011522887.tif 000008
ここで、R50及びR51は、上記と同義である。
本発明のアミドの一実施形態では、不安定となり得るイミドを含まないであろう。
【００４３】
用語「アルキルチオ」は、上述したように、それに結合する硫黄の基を有するアルキル基を示す。一実施形態では、「アルキルチオ」基は、S-アルキル、-S-アルケニル、-S-アルキニル及び-S-(CH2)m-R61を示す。m及びR61は、上記と同義である。代表的なアルキルチオ基は、メチルチオ、エチルチオ等を含む。
【００４４】
用語「スルホニル」は、当該技術分野において承認されており、以下の式で表すことができる基を指す。
2011522887.tif 000009
例えば、R58は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール又はヘテロアリールのうちの１つとすることができる。
【００４５】
用語「スルホキシド」又は「スルフィニル」は、当該技術分野において承認されており、以下の式で表すことができる基を指す。
2011522887.tif 000010
R58は上記と同義である。
【００４６】
各表現での定義、例えば、アルキル、ｍ、ｎ等は、いずれかの構造式において１より多くある場合には、同じ構造での他のその定義から独立しているとする。
【００４７】
本発明の組成物中に含有されるある化合物は、特に幾何学的又は立体異性体が存在していてもよい。さらに、本発明のポリマーは、光学的に活性であってもよい。本発明は、本発明の範囲内で、シス及びトランス異性体、R及びS鏡像異性体、ジアステレオマー、（D）異性体、（L）異性体、それらのラセミック混合物及びそれらの他の混合物を含むすべての化合物を意図する。付加不斉炭素原子は、アルキル基等の置換基で存在してもよい。すべてのそのような異性体及びそれらの混合物は、本発明に包含されることを意図する。
【００４８】
例えば、本発明の化合物の特定の鏡像異性体を望む場合、それは不斉合成によって又はキラル補助基を有する誘導によって製造することができ、結果として生じるジアステレオマーの混合物を分離し、補助基は、純粋な所望の鏡像異性体を提供するために開裂させる。あるいは、分子が塩基性の官能基（アミン等）又は酸性官能基（カルボキシル等）を含む場合、ジアステレオマー塩は、適切な光学活発な酸又は塩基で形成され、続いてこのように得られたジアステレオマーの混合物を、当該分野で周知の分別晶出又はクロマトグラフィ手段で分離し、純粋な鏡像異性体を回収する。
【００４９】
「置換」又は「で置換された」は、そのような置換基が、置換原子の許容される原子価、置換基に従って行われ、置換基が、安定な化合物をもたらす、例えば、転位、環化、除去又は他の反応などによって、任意に変換されないことを条件として内在するものである。
【００５０】
用語「置換」は、有機化合物のすべての許容される置換基含むと考えられる。幅広い観点では、許容される置換基は、有機化合物の非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環式及び複素環式、芳香性及び非芳香性の置換基を含む。実例となる置換基は、例えば、上述したものを含む。許容される置換基は、適当な有機化合物のために１以上でもよく、同一又は異なっていてもよい。本発明の目的のために、窒素のようなヘテロ原子は、水素置換基及び／又はヘテロ原子の原子価を満足する、ここに記載した有機化合物のいずれもの許容される置換基を有していてもよい。本発明は、有機化合物の許容される置換基によって、いかなる方法でも制限されることを意図としない。
【００５１】
本発明の目的のために、化学元素は、Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87, 表紙裏に従って定義される。また、本発明の目的のために、用語「炭化水素」は、少なくとも１つの水素と１つの炭素原子があるすべての許容される化合物を含むことを意図する。幅広い観点から、許容される炭化水素は、置換又は非置換であってもよい、非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環式及び複素環式、芳香性及び非芳香性の置換基を含む。
【００５２】
用語「薬学的に許容できる塩類」は、当該技術分野において承認されており、比較的非中毒性な、例えば、本発明の組成物に含まれるそれらを含む化合物の無機及び有機酸付加塩を指す。この開示の化合物は、天然又は塩の形態として治療用組成物を製剤化することができる。薬学的に許容できる非中毒性の塩類は、例えば、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム又は水酸化鉄(III)）及びイソプロピルアミン、トリメチルアミン、2-エチルアミノ-エタノール、ヒスチジン、プロカインなどのような有機塩基に由来するかもしれない塩基付加塩（遊離カルボキシル又は他のアニオン基で形成される）を含む。そのような塩類は、いずれもの遊離カチオン基による酸付加塩として形成することができ、通常、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸など）又は有機酸（酢酸、クエン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、蓚酸、酒石酸、マンデル酸など）で形成される。ここで意図される塩類は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など）によるアミノ基のプロトン化によって形成される塩を含む。また、塩類は、適当な有機酸（例えば、p-トルエンスルホン酸、酢酸など）によるアミノ基のプロトン化によって形成されるアミン塩類を含んでもよい。
【００５３】
用語「薬学的に許容できる担体」は、当該技術分野において承認されており、１つの器官又は体の一部から、他の器官又は体の一部へいずれかの対象組成物又は成分を運ぶ又は輸送することに関与する、薬学的に許容できる材料、組成物、賦形剤（例えば、液体、固体フィラー、希釈剤、補形薬、溶媒又はカプセル化材料）を指す。各担体は、対象組成物及びその成分と適合性があり、患者に有害とならないという意味において、「許容できる」であるべきである。薬学的に許容できる担体としての役割を果たすことができる材料としては、以下が挙げられる。(1)砂糖（例えば、ラクトース、ブドウ糖及び蔗糖）、(2)澱粉（例えば、コーンスターチ及びジャガイモ澱粉）、(3)セルロース及びその誘導体（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロース）、(4)粉末状のトラガカントゴム、(5)モルト、(6)ゼラチン、(7)タルク、(8)賦形剤（例えば、カカオバター及び坐薬ワックス）、(9)油（例えば、落花生油、綿実油、サフラワー油、胡麻油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油）、(10)グリコール（例えば、プロピレングリコール）、(11)多価アルコール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール）、(12)エステル類（例えば、エチルオレイン酸塩及びエチルラウリン酸塩）、(13)寒天、(14)緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム）、(15)アルギン酸、(16)発熱物質のない水、(17)等張性食塩水、(18)リンゲル液、(19)エチルアルコール、(20)リン酸塩緩衝液及び（21）医薬組成物で使用される他の非中毒性の適合性を有する物質。
Ｂ．化合物及び組成物
【００５４】
一部においては、この開示は、構造（I）を有する化合物の個々のジアステレオマー又はそれらの薬学的に許容できる塩類を提供する。
2011522887.tif 000011
ここで、
R1はアルキレン-R5-R6-R2、-R6-C(O)-フェニル、-R6-フェニル、アルキル、アルケニル又はアルキニルからなる群から選択され、ここで、フェニルは、それぞれ独立に、ハロ、アルキル、CN又はNO2から選択される１以上の基で置換されていてもよい、
R2は、ハロ、CN又はアルキルで１、２又は３つの位置で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R3は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN及びNO２からなる群から選択され、
R4は、チオ、スルホニル又はスルフィニルからなる群から選択され、
R５は、チオ、スルホニル又はスルフィニルからなる群から選択され、及び
R６は、アルキレン又は結合手である。
【００５５】
一実施形態では、上述したように、いずれかのアルキレン基は、置換アルキレン基であってもよい。他の実施形態では、R2は、例えば、二環式又は単環式ヘテロアリール基、例えば、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、イソキノリンまたはピリジンであってもよい。
【００５６】
一実施形態では、R3はNO2であっても、R3はHであってもよい。他の実施形態では、R4はスルホニル、例えば、-S(O)2-である。
【００５７】
一実施形態では、R1はアルキレン-S-ヘテロアリール、例えば、-CH2-CH2-S-ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、アルキル、CN又はNO２によって、１、２又は３つの位置で置換されていてもよい）であり、例えば、シアノで１つの位置のみが置換されていてもよいヘテロアリールとすることができる。他の実施形態では、R1は、-アルキレン-C(O)-フェニル、例えば、-CH2-C(O)-フェニルであってもよく、またはR1は、-アルキレン-フェニル、例えば、-CH2-フェニルであってもよい。そのようなフェニル基は、それぞれ独立であり、任意に、ハロ、アルキル、CN又はNO２からなる群から選択される１又は２つの基で置換されていてもよい。さらに他の実施形態では、R1は、アルキル、アルケニル又はアルキニルから選択することができる。
【００５８】
一実施形態では、R6は単結合である。
【００５９】
また、式IIで表される化合物又は薬学的に許容できる塩類を提供する。
2011522887.tif 000012
ここで、
Xは、O、NR'及びSから選択され、ここで、R'はH又はアルキルであり、
R1は、-アルキレン-R5-R6-R12、-R6-C(O)-R12、-R6-R12、アルキル、アルケニル又はアルキニルからなる群から選択され、
R4は、チオ、スルホニル又はスルフィニルからなる群から選択され、
R5は、チオ、スルホニル又はスルフィニルからなる群から選択され、
R6は、アルケン又は単結合であり、
R12は、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ホルミル、ホルムアミド、カルボキシ、シアノ、アミノ、アミド、カルバモイル、スルファモイル、ウレイド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル又はカルコキシカルボニルで、１、２又は３つの位置で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールであり、
R3は、それぞれ独立に、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ及びニトロからなる群から選択される。
【００６０】
一実施形態では、R12は、二環式又は単環式ヘテロアリール、例えば、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、キノリン、イソキノリンまたはピリジンであってもよい。
【００６１】
一実施形態では、R1は、アルキレン-S-ヘテロアリール、例えば、-CH2-CH2-S-ヘテロアリールであってもよく、ここでヘテロアリールは、上記R12で定義したように任意に置換されていてもよい。
【００６２】
この開示の一部をなす化合物は、以下で表されるものが挙げられる。
2011522887.tif 000013
ここで、R3はH又はNO2から選択され、
R1は、t-ブチル、エチル、メチル、
2011522887.tif 000014
から選択される。
【００６３】
ある実施形態では、組成物は、式I又は式IIの１以上の化合物と、薬学的に許容できる賦形剤とを含んで提供される。
【００６４】
一実施形態では、式I又は式IIの化合物は、H＋、K＋-ATPaseを阻害、例えば、プロトンポンプ阻害特性を有するかもしれない。
【００６５】
ここに開示された組成物は、ある実施形態では、酸分解に対して化合物を保護するかもしれない緩衝剤を含有していてもよい。ある実施形態では、そのような緩衝剤は、弱又は強塩基を含んでいてもよくおよび／または１以上の重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化マグネシウム、乳酸マグネシウム、グルコン酸（glucomate）マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム／重炭酸ナトリウム共沈物、アミノ酸とバッファとの混合物、グリシン酸アルミニウムとバッファとの混合物、アミノ酸の酸性塩とバッファの混合物、アミノ酸のアルカリ塩とバッファとの混合物を含んでいてもよい。さらなる緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、ポリリン酸カリウム、ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、酢酸カルシウム、カルシウムグリセロリン酸、塩化カルシウム、水酸化カルシウム、乳酸カルシウム、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム及び他のカルシウム塩が含まれる。
【００６６】
一実施形態において、ここに開示された組成物は、他の化学療法剤、例えば、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン及びミトキサントロン）、フルオロピリミジン（例えば、5-FU、5-フルオロウラシル）、葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキサート）、ポドフィロトキシン（podophylotoxins）（例えば、エトポシド）、カンプトセシン、ヒドロキシウレア又はプラチナ複合体（例えば、シスプラチン））を含んでいてもよい。特定の他の化学療法剤は、シスプラチン、5-フルオロウラシル、ビンブラスチン及びイリノテカンを含む。他の化学療法剤は、タクソール、例えば、ドセタキセル又はパクリタキセル、エトポシド、ホルモン抗新生物薬、例えば、ロイプロリド又はタモキシフェン、IL-2、ビンブラスチン及びビンクリスチンを含んでいてもよい。
【００６７】
本発明の方法は、単独で又は他剤（例えば、以下に記す化学療法剤又はタンパク質治療剤）との組み合わせで投与される式Iの化合物を含む組成物を意図する。
【００６８】
本発明の組成物は、他の治療剤を含んでいてもよく、例えば、従来の固体又は液状の賦形剤又は希釈剤並びに製薬分野で公知の技術に準じた所望の投与形態に適する医薬添加剤（例えば、賦形剤、バインダー、防腐剤、スタビライザー、香味料等）を採用することによって、処方することができる。
【００６９】
治療される症状によって、これらの医薬組成物は、全身的又は局所的に製剤化又は投与することができる。製剤及び投与技術は、「Remington's Pharmaceutical Sciences」(Mack Publishing Co, Easton Pa.)の最新版で見つけることができる。適切な経路は、例えば、経口又は経粘膜投与並びに非経口デリバリー、筋肉内、皮下、脊髄内、クモ膜下腔内、心室内、静脈内、腹膜内又は鼻腔内投与を含むことができる。注射のために、本発明の医薬組成物は、水溶液、好ましくは、ハンクス溶液、リンゲル液又は生理的緩衝化サリンとして製剤化することができる。組織又は細胞への投与のために、浸透される特定のバリアに適切な浸透剤が、製剤において用いられる。そのような浸透剤は、通常当該分野で知られている。非経口投与のための医薬組成物は、水溶性の形態の活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁は、適当な油状注射懸濁剤として製造してもよい。適当な親油性溶媒又は賦形剤は、胡麻油又は合成脂肪酸エステル（例えば、エチルオレイン酸塩又はトリグリセリド）のような脂肪油又はリポソームを含む。水性注射懸濁剤は、懸濁剤の粘度を上げる物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール又はデキストランを含んでいてもよい。任意に、懸濁剤は、非常に濃縮した溶液を準備するために、化合物の溶解性を増大する適当な安定化剤又は剤を含んでいてもよい。
【００７０】
局所的な使用のために、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁剤等としてもよい。一実施形態では、ここで意図する組成物は、点眼の形態であってもよい。
【００７１】
ここで開示される化合物又は組成物は、一実施形態では、他の化学療法の予定と密接に関連して投与されてもよい。例えば、投与は、他の療法の前に、同時に又は直後に行うことができる。
【００７２】
他の実施形態では、包装材料と包装材料に収容された医薬組成物とを含む製品が提供され、包装材料は、医薬品組成物を、単独で又は化学療法剤との組み合わせで、ガン及び／又は胃腸症状の治療のために使用することができることを表示したラベルを含み、医薬組成物は、少なくとも１つの式Ｉの化合物又は薬学的に許容できる塩類を含む。
2011522887.tif 000015
ここで、
R1はアルキレン-R5-R6-R2、-R6-C(O)-フェニル、-R6-フェニル、アルキル、アルケニル又はアルキニルからなる群から選択され、ここで、フェニルは、それぞれ独立に、ハロ、アルキル、CN又はNO2から選択される１以上の基で置換されていてもよい、
R2は、ハロ、CN又はアルキルで１、２又は３つの位置で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R3は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN及びNO２からなる群から選択され、
R4は、チオ、スルホニル又はスルフィニルからなる群から選択され、
R５は、チオ、スルホニル又はスルフィニルからなる群から選択され、及び
R６は、アルキレン又は結合手である。
Ｃ．方法
【００７３】
ここで提供される、それを必要とする患者にガンの治療をする方法は、上述した式ＩＩ又はＩで表される少なくとも１つの化合物及び／又は式ＩＩ又はＩで表される化合物を含む組成物の有効量を投与することを含む。ここで意図するガンを治療する方法は、腎臓ガン、卵巣がん、白血病、肺がん、膀胱ガン、乳がん、肝がん、甲状腺ガン、リンパ腫、ホジキンのリンパ腫、黒色腫、骨髄腫、脳ガン、大腸がん、前立腺ガン、骨ガン、腎臓がん及び子宮頸がんを治療する方法を含む。代表的な方法は、腎臓ガン、小細胞肺癌、非小細胞肺癌及び神経膠芽腫を治療する方法を含む。
【００７４】
ガンを治療するそのような方法は、上述したような他の化学療法剤を投与することも含んでいてもよい。例えば、意図する方法は、式ＩＩ又はＩによって表される少なくとも１つの化合物及び同じ投与形態での又は分離した投与形態での化学療法剤の有効量を（実質的に同時に又は順番に）投与することを含む。さらに、分離した投与形態で投与する場合、１つの化合物又は製剤を１つの経路によって投与してもよいし、一方、他の活性成分、例えば、他の化学療法剤を異なる経路で投与してもよい。あるいは、すべての化合物を同じ経路で投与してもよい。
【００７５】
また、ここで意図するのは、化学療法剤の治療効果を向上させる方法であり、それを必要とする患者に、式Ｉ又はＩＩで表わされる化合物を投与することを含む。例えば、ここに開示された化合物は、プロトンポンプ抑制特性があるかもしれず、それは細胞障害性剤に対するガン細胞の抵抗を低減させるかもしれない。他の実施形態では、それを必要する患者（例えば、これまで特定の化学療法剤が投与されている患者）に投与することを含み、副作用を低減される方法、例えば、特定の化学療法剤を投与することに関連する重篤な副作用又は副作用の発生率を低減させる方法、例えば、経口及び／又は胃腸障害の発生率を低減させる方法を意図する。
【００７６】
ここで提供されるものは、腫瘍の成長を阻害、例えば腫瘍のサイズを低減するための方法であって、式Ｉ又はＩＩの化合物を投与して、例えば、腫瘍のサイズを低減させることを含む。一実施形態では、式Ｉ又はＩＩの化合物では、それを必要とする患者の生存率は、プラセボを投与した患者に比べて約１５％より大きい。また、ここで提供されるものは、ここで開示された化合物を投与することによる腫瘍細胞成長を抑制する方法である。そのような投与によって阻害することができる腫瘍細胞の例は、以下を含む。IGROVl（卵巣）、OVCAR 8（卵巣）、ES-2（卵巣）、CA0V3（卵巣）、0VCAR5（卵巣）、SUDHL4（リンパ腫）、RPMI8226（骨髄腫）、RPMI6666（ホジキンのリンパ腫）、NC37（リンパ腫）、GDMI（白血病）、MC/CAR（前立腺）、DU-145（前立腺）、J45-01（白血病）、M0LT3（白血病）、HUT78、J-ガンマ-1（白血病）、MCF7（白血病）、COLO205（コロン）、HL60 CLONE 15（白血病）、T47D（胸）、プレース16（腸）、KU812（白血病）、SW620（コロン）、MK92-M1（リンパ腫）、MV-4-11（白血病）、HS578T（胸）、HT29（コロン）、HCT 116（コロン）、CAKII（腎臓）、A549（肺）、H460（肺）、A3（コロン）、MDA-MB231（黒色腫）、MALME 3M（黒色腫）、RXF393（腎臓）、RS4.11（白血病）、PC3（前立腺）、0VCAR3（卵巣）、MDA-MB435（黒色腫）、HUT102（リンパ腫）、HL60（白血病）CCRF-CEM（白血病）、HUT78（リンパ腫）、786-0（腎臓）、ACHN（腎臓）、A498（腎臓）、H226（肺）、H522（肺）、HO P92（肺）、SNB 19（脳）、0VCAR4（卵巣の）、H9（リンパ腫）、UO-31（腎臓）、HH（リンパ腫）、DAUDI（白血病）、LOXIMVI（黒色腫）、NAMALW A（リンパ腫）、EKVX（肺）、D0HH2（リンパ腫）、SNB75（脳）、SKMEL28（黒色腫）、SKMEL5（黒色腫）、SKMEL2（黒色腫）、M14（黒色腫）、UACC 257（黒色腫）、H332M（肺）、KM12（コロン）、HCC2998（コロン）、G401（腎臓）、RSl 184（リンパ腫）、MCl 16（白血病）、M0LT4（白血病）、JMI（肝臓）、HOP-62（肺）、HCT-15（コロン）、SF-539（脳）、SF295（脳）、ST486（リンパ腫）、U251（脳）、UACC-62（黒色腫）。
化合物の製造
【００７７】
ここに開示された化合物の可能な製造方法を以下に示す。
2011522887.tif 000016
【００７８】
式Ｉ及び／又はＩＩのベンゾチアゾール化合物は、2-チオール化合物１を用いて製造することができる。一実施形態では、１を、他の原料物質２と反応させる。ここでＱはハロゲンであり、R1及びR3は上記と同義である。反応は、エタノール又はＤＭＦ等の有機溶媒中で、室温にて行うことができる。
【００７９】
開示された化合物は、化合物１と、例えば2-アミノベンジルアルコールとの酸触媒反応によっても製造することができる。
【００８０】
スルホキシド及びスルホニル含有化合物は、ベンゾチアゾールの酸化によって製造することができる。一般に使用される酸化剤は、例えば、ペラシス（peracis）（例えば、m-クロロペルオキシベンゼン酸）、ペレステル（perestes）、過酸化物（例えば、過酸化水素）、mtaperiodiateナトリウム、二酸化セレン、二酸化マンガン、idosobenze等を含む。そのような剤を、約０から室温程度の温度で反応に使用することができる。酸化は、ジメチルスルフィドを添加することによって終了させることができる。開示された化合物は、米国特許第6,906,078号（全趣旨を参照することによりここに取り込む）に記載された方法を利用して製造することもできる。
実施例
【００８１】
以下の実施例は、本発明の利点及び特徴をさらに説明するために提供されるのであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００８２】
実施例２：腎腫瘍細胞系の阻害
【００８３】
接着細胞を、１８０μｌ成長メディア中で、実験の日の前の約１６から２４時間固定する。実験の日に、固定した接着細胞を分析し、計数し、懸濁細胞を、１８０μｌ成長メディア中で固定する。化合物及び希釈剤を準備する。得られた溶液を細胞に添加する。細胞を３７℃にて、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートする。次いで、メディアを吸引する。細胞懸濁液を含むプレートを１５００ＲＰＭで１０分間スピンさせる。メディアを、マルチチャネルピペッターを用いてゆっくり取り出す。２００μｌのＭＴＴを、成長メディア中０．８６３ｍｇ／ｍｌＭＴＴの濃度に、各ウェルに添加する。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で４時間インキュベートし、吸引する。細胞懸濁液を含むプレートを１５００ＲＰＭで１０分間スピンさせる。メディアを、マルチチャネルピペッターを用いてゆっくり取り出す。１００μｌのＤＭＳＯを各ウェルに添加する。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で５分間インキュベーし、Dynex Opsys MR plate readerを用いて、５６０ｎｍで吸光度を得る。
【００８４】
表Ｉａ及び表Ｉｂに、ここで開示した種々の化合物を用いて、Ｇ４０１ラブドイド（腎臓）細胞系の阻害率を示す。いくつかの化合物に対して、以下に示したように、分析を複数回行い、それぞれの結果を報告するとともに、特定の合成物と関連する。
【００８５】
【表Ｉａ】
2011522887.tif 000017
【００８６】
【表Ｉｂ】
2011522887.tif 000018
参照
【００８７】
個々の公報又は特許が参照によって特別に及び個々に取り入れられるように、以下に示したものを含む、ここに記載したすべての公報及び特許を、全趣旨を参照することによりここに取り込む。対立する場合、ここに定義したいずれかを含む本願が調整する。
【００８８】
対象発明の特定の実施形態が議論されているが、上述した詳細は、実例を示すのみであって、限定ではない。発明の多くのバリエーションが、この詳細に観点から、当業者にとって明らかになる。発明の全範囲は、そのようなバリエーションとともに、均等物及び明細書にそって、クレームの参照によって決定されるべきである。
【００８９】
特に明記しない限り、明細書及びクレームにおいて使用された多くの成分を表す数、反応条件等は、用語「約」によって、すべての実施において改変されるものと理解される。従って、そうでないと示されない限り、明細書及びクレームで示された数のパラメータは本発明によって得ることを望む所望の特定に応じて変化することができる近似である。
【手続補正書】
【提出日】平成23年6月2日(2011.6.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容できる塩類と、
ｂ）薬学的に許容できる賦形剤とを含む患者に投与するための適切な組成物。
2011522887.tif 000027
ここで、
R1はアルキレン-R5-R6-R2、-R6-C(O)-フェニル、-R6-フェニル、アルキル、アルケニル
又はアルキニルからなる群から選択され、ここで、フェニルは、それぞれ独立に、ハロ、
アルキル、CN又はNO2から選択される１以上の基で置換されていてもよい、
R2は、ハロ、CN又はアルキルで１、２又は３つの位置で置換されていてもよいヘテロア
リールであり、
R3は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN及びNO２からなる群から選択され、
R4は、チオ、スルホニル又はスルフィニルからなる群から選択され、
R5は、チオ、スルホニル又はスルフィニルからなる群から選択され、及び
R6は、アルキレン又は結合手である。
【請求項２】
R2が、二環式又は単環式ヘテロアリールである請求項１の組成物。
【請求項３】
R2が、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、イソキノリン及びピリジンからなる群
から選択される請求項１又は２の組成物。
【請求項４】
R3はNO2であり、R1はアルキル又は-アルキレン-フェニルである請求項１の組成物。
【請求項５】
R1は、任意にハロによって１つの位置で置換されていてもよいメチルベンゼンである請
求項４の組成物。
【請求項６】
R1は、エチル又はメチルである請求項４の組成物。
【請求項７】
少なくとも１つのR3はHである請求項１から５のいずれか１つの組成物。
【請求項８】
R6は単結合である請求項２又は３の組成物。
【請求項９】
R5はSである請求項２、３又は８の組成物。
【請求項１０】
R4はスルホニルである請求項２、３又は９の組成物。
【請求項１１】
さらに化学療法剤を含む請求項１から９のいずれか１の組成物。
【請求項１２】
化学療法剤が、シスプラチン、５−フルオロウラシル及びビンブラスチンからなる群か
ら選択される請求項１１の組成物。
【請求項１３】
ａ）
2011522887.tif 000028
ここで、R3は、H又はNO２から選択され、
R1は、ｔ−ブチル、エチル、メチル、
2011522887.tif 000029
で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩類及び
ｂ）薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物。
【請求項１４】
包装材料と、
該包装材料に収容された医薬組成物とを含む製品であって、
前記包装材料は、医薬品組成物を、単独で又は化学療法剤との組み合わせで、ガン及び
／又は胃腸症状の治療のために使用することができることを表示したラベルを含み、
前記医薬組成物は、少なくとも１つの式Ｉの化合物又は薬学的に許容できる塩類を含む
製品。
2011522887.tif 000030
ここで、
R1はアルキレン-R5-R6-R2、-R6-C(O)-フェニル、-R6-フェニル、アルキル、アルケニル
又はアルキニルからなる群から選択され、ここで、フェニルは、それぞれ独立に、ハロ、
アルキル、CN又はNO2から選択される１以上の基で置換されていてもよい、
R2は、ハロ、CN又はアルキルで１、２又は３つの位置で置換されていてもよいヘテロア
リールであり、
R3は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN及びNO２からなる群から選択され、
R4は、チオ、スルホニル又はスルフィニルからなる群から選択され、
R5は、チオ、スルホニル又はスルフィニルからなる群から選択され、及び
R6は、アルキレン又は結合手である。
【国際調査報告】
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