(57)【要約】  本発明はテノホビルジソプロキシルサクシネート、テノホビルジソプロキシルL-タータレート、テノホビルジソプロキシルオキサレート、テノホビルジソプロキシルサッカレート、テノホビルジソプロキシルシトレート、テノホビルジソプロキシルサリチレート、およびそれらの様々な固形物に関わり、それらの調製方法、および、特に抗HIV剤における薬剤として応用した使用に関する。テノホビルジソプロキシルの形態はエファビレンツおよびエムトリシタビンのような他の抗HIV剤と組み合わせて使用され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
テノホビルジソプロキシルと、コハク酸、酒石酸、糖酸(サッカリン)、クエン酸、サリチル酸からなる群から選択される有機酸との固形物。
【請求項２】
塩、共結晶、または塩もしくは共結晶の多形体である、請求項１に記載の固形物。
【請求項３】
結晶性である、請求項１に記載の固形物。
【請求項４】
テノホビルジソプロキシルサクシネート、テノホビルジソプロキシルL-タータレート、テノホビルジソプロキシルオキサレート、テノホビルジソプロキシルサッカレート、テノホビルジソプロキシルシトレート、テノホビルジソプロキシルサリチレート。
【請求項５】
結晶性テノホビルジソプロキシルサクシネート、結晶性テノホビルジソプロキシルL-タータレート、結晶性テノホビルジソプロキシルオキサレート、結晶性テノホビルジソプロキシルサッカレート、結晶性テノホビルジソプロキシルシトレート、結晶性テノホビルジソプロキシルサリチレート。
【請求項６】
テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-1、テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-2、テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-3、テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-4、テノホビルジソプロキシルL-タータレート  TDTA  ULT-1、テノホビルジソプロキシルL-タータレート  TDTA  ULT-2、テノホビルジソプロキシルL-タータレート  TDTA  ULT-3、テノホビルジソプロキシルL-タータレート  TDTA  ULT-4、テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-1、テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-2、テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-3、テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-4、テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-1、テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-2、テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-3、テノホビルジソプロキシルシトレート  TDCI  ULT-1、テノホビルジソプロキシルサリチレート  TDSY  ULT-1。
【請求項７】
- 4.9、9.5、10.3、11.5、13.3、14.7、17.9、18.2、19.1、24.7、29.8度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピーク
- 102.0℃で始まり110.0℃で特徴的なピークを有するDSC
の１つまたは複数で特徴付けられる結晶性テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-1。
【請求項８】
- 実質的に表１および/または図１Aに示されるXRPDパターン
- 実質的に図１Bに示されるDSC
- 実質的に図１Cに示されるTGA
の１つまたは複数で特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-1。
【請求項９】
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物、好ましくはメタノール、エーテル、アセトン、アセトニトリル、またはこれらの混合物(例えば50/50  v/vメタノール-エーテル)の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とコハク酸を溶解させる、または混合する工程と、前記溶媒の蒸発によってテノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-1を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物、好ましくはメタノール、エーテル、アセトン、アセトニトリル、またはこれらの混合物(例えば50/50  v/vメタノール-エーテル)の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とコハク酸を溶解させる、または混合する工程と、飽和溶液の冷却晶析および/または蒸発晶析によってテノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-1を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とコハク酸を溶解させる、または混合する工程と、貧溶媒の添加によってテノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-1を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とコハク酸を溶解させる、または混合する工程と、スラリー晶析および/または種結晶による晶析によってテノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-1を結晶化させる工程
を含むテノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-1の結晶形の調製方法。
【請求項１０】
- 4.8、6.6、9.5、10.6、12.6、13.4、17.2、18.4、19.0、21.3、24.1度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピーク
- 92.6℃で始まり107.7℃で特徴的なピークを有するDSC
の１つまたは複数で特徴付けられる結晶性テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-2。
【請求項１１】
- 実質的に表２および/または図２Aに示されるXRPDパターン
- 実質的に図２Bに示されるDSC
- 実質的に図２Cに示されるTGA
の１つまたは複数で特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-2。
【請求項１２】
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物、好ましくはクロロホルム、1,4-ジオキサン、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とコハク酸を溶解させる、または混合する工程と、前記溶媒の蒸発によってテノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-2を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物、好ましくはクロロホルム、1,4-ジオキサン、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とコハク酸を溶解させる、または混合する工程と、飽和溶液の冷却晶析および/または蒸発晶析によってテノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-2を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とコハク酸を溶解させる、または混合する工程と、貧溶媒の添加によってテノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-2を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とコハク酸を溶解させる、または混合する工程と、スラリー晶析および/または種結晶による晶析によってテノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-2を結晶化させる工程
を含むテノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-2の結晶形の調製方法。
【請求項１３】
- 4.8、9.5、10.3、11.0、11.7、13.2、14.0、17.1、18.2、19.1、23.3、23.6度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピーク
の１つまたは複数で特徴付けられる結晶性テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-3。
【請求項１４】
- 実質的に表３および/または図３Aに示されるXRPDパターン
- 実質的に図３Bに示されるDSC
- 実質的に図３Cに示されるTGA
の１つまたは複数で特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-3。
【請求項１５】
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物、好ましくはアセトンの中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とコハク酸を溶解させる、または混合する工程と、前記溶媒の蒸発によってテノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-3を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物、好ましくはアセトンの中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とコハク酸を溶解させる、または混合する工程と、飽和溶液の冷却晶析および/または蒸発晶析によってテノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-3を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とコハク酸を溶解させる、または混合する工程と、貧溶媒の添加によってテノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-3を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とコハク酸を溶解させる、または混合する工程と、スラリー晶析および/または種結晶による晶析によってテノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-3を結晶化させる工程
を含むテノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-3の結晶形の調製方法。
【請求項１６】
- 4.9、9.5、10.3、11.6、13.3、14.5、17.4、18.2、19.2、24.6、28.4、29.6、33.8度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピーク
- 78.0℃で始まり101.9℃で特徴的なピークを有するDSC
の１つまたは複数で特徴付けられる結晶性テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-4。
【請求項１７】
- 実質的に表１７および/または図１７Aに示されるXRPDパターン
- 実質的に図１７Bに示されるDSC
- 実質的に図１７Cに示されるTGA
の１つまたは複数で特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-4。
【請求項１８】
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物、好ましくはメタノールの中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とコハク酸を溶解させる、または混合する工程と、前記溶媒の蒸発によってテノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-4を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物、好ましくはメタノールの中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とコハク酸を溶解させる、または混合する工程と、飽和溶液の冷却晶析および/または蒸発晶析によってテノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-4を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とコハク酸を溶解させる、または混合する工程と、貧溶媒の添加によってテノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-4を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とコハク酸を溶解させる、または混合する工程と、スラリー晶析および/または種結晶による晶析によってテノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-4を結晶化させる工程
を含むテノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-4の結晶形の調製方法。
【請求項１９】
- 4.9、8.8、9.6、12.8、13.5、14.6、16.2、18.9、20.8、21.5、22.3度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピーク
- 7.91℃で始まり98.1℃で特徴的なピークを有するDSC
の１つまたは複数で特徴付けられる結晶性テノホビルジソプロキシルタータレート  TDTA  ULT-1。
【請求項２０】
- 実質的に表４および/または図４Aに示されるXRPDパターン
- 実質的に図４Bに示されるDSC
- 実質的に図４Cに示されるTGA
の１つまたは複数で特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性テノホビルジソプロキシルタータレート  TDTA  ULT-1。
【請求項２１】
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物、好ましくはクロロホルム、アセトニトリル、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基と酒石酸を溶解させる、または混合する工程と、前記溶媒の蒸発によってテノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-1を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物、好ましくはクロロホルム、アセトニトリル、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基と酒石酸を溶解させる、または混合する工程と、飽和溶液の冷却晶析および/または蒸発晶析によってテノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-1を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基と酒石酸を溶解させる、または混合する工程と、貧溶媒の添加によってテノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-1を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基と酒石酸を溶解させる、または混合する工程と、スラリー晶析および/または種結晶による晶析によってテノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-1を結晶化させる工程
を含むテノホビルジソプロキシルタータレート  TDTA  ULT-1の結晶形の調製方法。
【請求項２２】
- 5.2、7.8、8.8、9.1、10.4、11.8、12.9、13.7、14.8、15.9、16.4、18.2、20.4、21.2、22.4、24.0度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピーク
の１つまたは複数で特徴付けられる結晶性テノホビルジソプロキシルタータレート  TDTA  ULT-2。
【請求項２３】
- 実質的に表５および/または図５Aに示されるXRPDパターン
- 実質的に図５Cに示されるTGA
の１つまたは複数で特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性テノホビルジソプロキシルタータレート  TDTA  ULT-2。
【請求項２４】
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物、好ましくはアセトニトリルの中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基と酒石酸を溶解させる、または混合する工程と、前記溶媒の蒸発によってテノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-2を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物、好ましくはアセトニトリルの中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基と酒石酸を溶解させる、または混合する工程と、飽和溶液の冷却晶析および/または蒸発晶析によってテノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-2を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基と酒石酸を溶解させる、または混合する工程と、貧溶媒の添加によってテノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-2を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基と酒石酸を溶解させる、または混合する工程と、スラリー晶析および/または種結晶による晶析によってテノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-2を結晶化させる工程
を含むテノホビルジソプロキシルタータレート  TDTA  ULT-2の結晶形の調製方法。
【請求項２５】
- 4.9、9.0、11.9、13.0、13.8、15.0、17.9、19.3、20.08、21、21.6、22.5、23.1、23.6、26.5、28.3度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピーク
- 80℃で始まり105℃で特徴的なピークを有するDSC
の１つまたは複数で特徴付けられる結晶性テノホビルジソプロキシルタータレート  TDTA  ULT-3。
【請求項２６】
- 実質的に表６および/または図６Aに示されるXRPDパターン
- 実質的に図６Bに示されるDSC
- 実質的に図６Cに示されるTGA
の１つまたは複数で特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性テノホビルジソプロキシルタータレート  TDTA  ULT-3。
【請求項２７】
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物、好ましくはアセトン、テトラヒドロフラン、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基と酒石酸を溶解させる、または混合する工程と、前記溶媒の蒸発によってテノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-3を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物、好ましくはアセトン、テトラヒドロフラン、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基と酒石酸を溶解させる、または混合する工程と、飽和溶液の冷却晶析および/または蒸発晶析によってテノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-3を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基と酒石酸を溶解させる、または混合する工程と、貧溶媒の添加によってテノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-3を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基と酒石酸を溶解させる、または混合する工程と、スラリー晶析および/または種結晶による晶析によってテノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-3を結晶化させる工程
を含むテノホビルジソプロキシルタータレート  TDTA  ULT-3の結晶形の調製方法。
【請求項２８】
- 5.1、8.9、10.0、12.7、13.7、14.7、15.7、17.7、20.0、20.9、21.6、25.4度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピーク
の１つまたは複数で特徴付けられる結晶性テノホビルジソプロキシルタータレート  TDTA  ULT-4。
【請求項２９】
- 実質的に表７および/または図７Aに示されるXRPDパターン
の１つまたは複数で特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性テノホビルジソプロキシルタータレート  TDTA  ULT-4。
【請求項３０】
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物、好ましくはアセトニトリルの中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基と酒石酸を溶解させる、または混合する工程と、前記溶媒の蒸発によってテノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-4を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物、好ましくはアセトニトリルの中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基と酒石酸を溶解させる、または混合する工程と、飽和溶液の冷却晶析および/または蒸発晶析によってテノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-4を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基と酒石酸を溶解させる、または混合する工程と、貧溶媒の添加によってテノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-4を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基と酒石酸を溶解させる、または混合する工程と、スラリー晶析および/または種結晶による晶析によってテノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-4を結晶化させる工程
を含むテノホビルジソプロキシルタータレート  TDTA  ULT-4の結晶形の調製方法。
【請求項３１】
- 3.8、7.6、9.3、15.0、16.4、17.7、19.6、22.6度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピーク
- 48.0℃で始まり64.8℃で特徴的なピークを有するDSC、112.6℃で始まり118.6℃で特徴的なピークを有するDSC、および/または130.7℃で始まり148.2℃で特徴的なピークを有するDSC
の１つまたは複数で特徴付けられる結晶性テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-1。
【請求項３２】
- 実質的に表８および/または図８Aに示されるXRPDパターン
- 実質的に図８Bに示されるDSC
- 実質的に図８Cに示されるTGA
の１つまたは複数で特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-1。
【請求項３３】
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物、好ましくはクロロホルム、アセトニトリル、メタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、水、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とシュウ酸を溶解させる、または混合する工程と、前記溶媒の蒸発によってテノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-1を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物、好ましくはクロロホルム、アセトニトリル、メタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、水、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とシュウ酸を溶解させる、または混合する工程と、飽和溶液の冷却晶析および/または蒸発晶析によってテノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-1を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とシュウ酸を溶解させる、または混合する工程と、貧溶媒の添加によってテノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-1を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とシュウ酸を溶解させる、または混合する工程と、スラリー晶析および/または種結晶による晶析によってテノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-1を結晶化させる工程
を含むテノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-1の結晶形の調製方法。
【請求項３４】
- 3.8、7.6、9.3、15.0、16.4、17.7、19.6、22.6度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピーク
- 106.0℃で始まり117.1℃で特徴的なピークを有するDSC
の１つまたは複数で特徴付けられる結晶性テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-2。
【請求項３５】
- 実質的に表９および/または図９Aに示されるXRPDパターン
- 実質的に図９Bに示されるDSC
- 実質的に図９Cに示されるTGA
の１つまたは複数で特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-2。
【請求項３６】
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物、好ましくはアセトン、水、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とシュウ酸を溶解させる、または混合する工程と、前記溶媒の蒸発によってテノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-2を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物、好ましくはアセトン、水、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とシュウ酸を溶解させる、または混合する工程と、飽和溶液の冷却晶析および/または蒸発晶析によってテノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-2を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とシュウ酸を溶解させる、または混合する工程と、貧溶媒の添加によってテノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-2を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とシュウ酸を溶解させる、または混合する工程と、スラリー晶析および/または種結晶による晶析によってテノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-2を結晶化させる工程
を含むテノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-2の結晶形の調製方法。
【請求項３７】
- 3.9、7.7、9.4、16.1、16.8、17.5、18.8、19.7、21.6、22.4、24.0、28.1度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピーク
- 78.4℃で始まり90.9℃で特徴的なピークを有するDSC
の１つまたは複数で特徴付けられる結晶性テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-3。
【請求項３８】
- 実質的に表１０および/または図１０Aに示されるXRPDパターン
- 実質的に図１０Bに示されるDSC
- 実質的に図１０Cに示されるTGA
の１つまたは複数で特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-3。
【請求項３９】
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物、好ましくは水、アセトン、1,4-ジオキサン、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とシュウ酸を溶解させる、または混合する工程と、前記溶媒の蒸発によってテノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-3を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物、好ましくは水、アセトン、1,4-ジオキサン、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とシュウ酸を溶解させる、または混合する工程と、飽和溶液の冷却晶析および/または蒸発晶析によってテノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-3を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とシュウ酸を溶解させる、または混合する工程と、貧溶媒の添加によってテノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-3を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とシュウ酸を溶解させる、または混合する工程と、スラリー晶析および/または種結晶による晶析によってテノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-3を結晶化させる工程
を含むテノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-3の結晶形の調製方法。
【請求項４０】
- 3.9、7.8、8.5、9.6、10.9、15.7、17.1、18.8、20.4、23.6度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピーク
の１つまたは複数で特徴付けられる結晶性テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-4。
【請求項４１】
- 実質的に表１１および/または図１１Aに示されるXRPDパターン
の１つまたは複数で特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-4。
【請求項４２】
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物、好ましくはメタノール、水、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とシュウ酸を溶解させる、または混合する工程と、前記溶媒の蒸発によってテノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-4を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物、好ましくはメタノール、水、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とシュウ酸を溶解させる、または混合する工程と、飽和溶液の冷却晶析および/または蒸発晶析によってテノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-4を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とシュウ酸を溶解させる、または混合する工程と、貧溶媒の添加によってテノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-4を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とシュウ酸を溶解させる、または混合する工程と、スラリー晶析および/または種結晶による晶析によってテノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-4を結晶化させる工程
を含むテノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-4の結晶形の調製方法。
【請求項４３】
- 3.3、4.1、7.6、10.4、13、13.6、17.9、18.7、22.7度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピーク
- 95.0℃で始まり116.0℃で特徴的なピークを有するDSC
の１つまたは複数で特徴付けられる結晶性テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-1。
【請求項４４】
- 実質的に表１２および/または図１２Aに示されるXRPDパターン
- 実質的に図１２Bに示されるDSC
- 実質的に図１２Cに示されるTGA
の１つまたは複数で特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-1。
【請求項４５】
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物、好ましくはクロロホルム、ニトロメタン、ニトロエタン、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とサッカリンを溶解させる、または混合する工程と、前記溶媒の蒸発によってテノホビルジソプロキシルサッカレートTDSA  ULT-1を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物、好ましくはクロロホルム、ニトロメタン、ニトロエタン、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とサッカリンを溶解させる、または混合する工程と、飽和溶液の冷却晶析および/または蒸発晶析によってテノホビルジソプロキシルサッカレートTDSA  ULT-1を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とサッカリンを溶解させる、または混合する工程と、貧溶媒の添加によってテノホビルジソプロキシルサッカレートTDSA  ULT-1を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とサッカリンを溶解させる、または混合する工程と、スラリー晶析および/または種結晶による晶析によってテノホビルジソプロキシルサッカレートTDSA  ULT-1を結晶化させる工程
を含むテノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-1の結晶形の調製方法。
【請求項４６】
- 3.4、6.2、15.3、15.6、16.2、19.7、22.4、24.4度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピーク
の１つまたは複数で特徴付けられる結晶性テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-2。
【請求項４７】
- 実質的に表１３および/または図１３Aに示されるXRPDパターン
- 実質的に図１３Bに示されるDSC
- 実質的に図１３Cに示されるTGA
の１つまたは複数で特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-2。
【請求項４８】
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物、好ましくはクロロホルムの中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とサッカリンを溶解させる、または混合する工程と、前記溶媒の蒸発によってテノホビルジソプロキシルサッカレートTDSA  ULT-2を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物、好ましくはクロロホルムの中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とサッカリンを溶解させる、または混合する工程と、飽和溶液の冷却晶析および/または蒸発晶析によってテノホビルジソプロキシルサッカレートTDSA  ULT-2を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とサッカリンを溶解させる、または混合する工程と、貧溶媒の添加によってテノホビルジソプロキシルサッカレートTDSA  ULT-2を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とサッカリンを溶解させる、または混合する工程と、スラリー晶析および/または種結晶による晶析によってテノホビルジソプロキシルサッカレートTDSA  ULT-2を結晶化させる工程
を含むテノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-2の結晶形の調製方法。
【請求項４９】
- 3.94、7.57、10.42、12.58、15.34、16.46、17.68、20.46、21.94、24.66度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピーク
- 68.0℃で始まり83.9℃で特徴的なピークを有するDSC
の１つまたは複数で特徴付けられる結晶性テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-3。
【請求項５０】
- 実質的に表１４および/または図１４Aに示されるXRPDパターン
- 実質的に図１４Bに示されるDSC;
- 実質的に図１４Cに示されるTGA;
の１つまたは複数で特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-3。
【請求項５１】
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物、好ましくはクロロホルムの中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とサッカリンを溶解させる、または混合する工程と、前記溶媒の蒸発によってテノホビルジソプロキシルサッカレートTDSA  ULT-3を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物、好ましくはクロロホルムの中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とサッカリンを溶解させる、または混合する工程と、飽和溶液の冷却晶析および/または蒸発晶析によってテノホビルジソプロキシルサッカレートTDSA  ULT-3を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とサッカリンを溶解させる、または混合する工程と、貧溶媒の添加によってテノホビルジソプロキシルサッカレートTDSA  ULT-3を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とサッカリンを溶解させる、または混合する工程と、スラリー晶析および/または種結晶による晶析によってテノホビルジソプロキシルサッカレートTDSA  ULT-3を結晶化させる工程
を含むテノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-3の結晶形の調製方法。
【請求項５２】
- 5.0、7.7、8.2、10.0、11.0、15.4、16.8、17.7、19.2、20.5、21.8、26.5、27.6度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピーク
の１つまたは複数で特徴付けられる結晶性テノホビルジソプロキシルシトレート  TDCI  ULT-1。
【請求項５３】
- 実質的に表１５および/または図１５Aに示されるXRPDパターン
の１つまたは複数で特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性テノホビルジソプロキシルシトレート  TDCI  ULT-1。
【請求項５４】
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物、好ましくはクロロホルムの中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とクエン酸を溶解させる、または混合する工程と、前記溶媒の蒸発によってテノホビルジソプロキシルシトレートTDCI  ULT-1を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物、好ましくはクロロホルムの中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とクエン酸を溶解させる、または混合する工程と、飽和溶液の冷却晶析および/または蒸発晶析によってテノホビルジソプロキシルシトレートTDCI  ULT-1を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とクエン酸を溶解させる、または混合する工程と、貧溶媒の添加によってテノホビルジソプロキシルシトレートTDCI  ULT-1を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とクエン酸を溶解させる、または混合する工程と、スラリー晶析および/または種結晶による晶析によってテノホビルジソプロキシルシトレートTDCI  ULT-1を結晶化させる工程
を含むテノホビルジソプロキシルシトレート  TDCI  ULT-1の結晶形の調製方法。
【請求項５５】
- 3.9、5.1、6.5、9.7、15.2、16.3、17.8、19.0、21.7、22.4、24.0、27.3度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピーク
の１つまたは複数で特徴付けられる結晶性テノホビルジソプロキシルサリチレート  TDSY  ULT-1。
【請求項５６】
- 実質的に表１６および/または図１６Aに示されるXRPDパターン
の１つまたは複数で特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性テノホビルジソプロキシルサリチレート  TDSY  ULT-1。
【請求項５７】
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物、好ましくはアセトン、水、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とサリチル酸を溶解させる、または混合する工程と、前記溶媒の蒸発によってテノホビルジソプロキシルサリチレートTDSY  ULT-1を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物、好ましくはアセトン、水、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とサリチル酸を溶解させる、または混合する工程と、飽和溶液の冷却晶析および/または蒸発晶析によってテノホビルジソプロキシルサリチレートTDSY  ULT-1を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とサリチル酸を溶解させる、または混合する工程と、貧溶媒の添加によってテノホビルジソプロキシルサリチレートTDSY  ULT-1を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とサリチル酸を溶解させる、または混合する工程と、スラリー晶析および/または種結晶による晶析によってテノホビルジソプロキシルサリチレートTDSY  ULT-1を結晶化させる工程
を含むテノホビルジソプロキシルサリチレート  TDSY  ULT-1の結晶形の調製方法。
【請求項５８】
テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-1、テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-2、テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-3、テノホビルジソプロキシルL-タータレート  TDTA  ULT-1、テノホビルジソプロキシルL-タータレート  TDTA  ULT-2、テノホビルジソプロキシルL-タータレート  TDTA  ULT-3、テノホビルジソプロキシルL-タータレート  TDTA  ULT-4、テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-1、テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-2、テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-3、テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-4、テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-1、テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-2、テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-3、テノホビルジソプロキシルシトレート  TDCI  ULT-1、テノホビルジソプロキシルサリチレート  TDSY  ULT-1からなる群から選択される、テノホビルDFの1つまたは複数の結晶形を含む製剤処方。
【請求項５９】
テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-1、テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-2、テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-3、テノホビルジソプロキシルL-タータレート  TDTA  ULT-1、テノホビルジソプロキシルL-タータレート  TDTA  ULT-2、テノホビルジソプロキシルL-タータレート  TDTA  ULT-3、テノホビルジソプロキシルL-タータレート  TDTA  ULT-4、テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-1、テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-2、テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-3、テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-4、テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-1、テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-2、テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-3、テノホビルジソプロキシルシトレート  TDCI  ULT-1、テノホビルジソプロキシルサリチレート  TDSY  ULT-1からなる群から選択される、1つまたは複数の、薬剤としての使用。
【請求項６０】
テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-1、テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-2、テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-3、テノホビルジソプロキシルL-タータレート  TDTA  ULT-1、テノホビルジソプロキシルL-タータレート  TDTA  ULT-2、テノホビルジソプロキシルL-タータレート  TDTA  ULT-3、テノホビルジソプロキシルL-タータレート  TDTA  ULT-4、テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-1、テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-2、テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-3、テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-4、テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-1、テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-2、テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-3、テノホビルジソプロキシルシトレート  TDCI  ULT-1、テノホビルジソプロキシルサリチレート  TDSY  ULT-1からなる群から選択される、1つまたは複数の、HIV治療のための薬剤の調製における使用。
【請求項６１】
テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-1、テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-2、テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-3、テノホビルジソプロキシルL-タータレート  TDTA  ULT-1、テノホビルジソプロキシルL-タータレート  TDTA  ULT-2、テノホビルジソプロキシルL-タータレート  TDTA  ULT-3、テノホビルジソプロキシルL-タータレート  TDTA  ULT-4、テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-1、テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-2、テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-3、テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-4、テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-1、テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-2、テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-3、テノホビルジソプロキシルシトレート  TDCI  ULT-1、テノホビルジソプロキシルサリチレート  TDSY  ULT-1からなる群から選択される、1つまたは複数の、HIV治療における使用。
【請求項６２】
テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-1、テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-2、テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-3、テノホビルジソプロキシルのL-タータレート  TDTA  ULT-1、テノホビルジソプロキシルのL-タータレート  TDTA  ULT-2、テノホビルジソプロキシルのL-タータレート  TDTA  ULT-3、テノホビルジソプロキシルのL-タータレート  TDTA  ULT-4、テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-1、テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-2、テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-3、テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-4、テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-1、テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-2、テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-3、テノホビルジソプロキシルシトレート  TDCI  ULT-1、テノホビルジソプロキシルサリチレート  TDSY  ULT-1からなる群から選択される、1つまたは複数の、他の薬剤成分、好ましくは抗HIV剤、好ましくはエファビレンツおよび/またはエムトリシタビンと組み合わせての使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なテノホビルジソプロキシルの固形物に関わり、特に有機弱酸とテノホビルジソプロキシルの組合せ、その調製方法および製剤方法、およびその医薬分野、特に抗ウイルス薬分野における適用に関わる。
【背景技術】
【０００２】
テノホビルジソプロキシルフマレート(Viread(登録商標)、テノホビルDF、テノホビルジソプロキシル、TDF、Bis-POC-PMPA、9-[(R)-2-[[ビス[[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メトキシ]ホスフィニル]メトキシ)プロピル]アデニン(米国特許第5,935,946号、第5,922,695号、第5,977,089号、第6,043,230号、第6,069,249号)としても知られる)は、テノホビルのプロドラッグである。
【０００３】
テノホビルジソプロキシルフマレートの化学名は、9-[(R)-2-[[ビス[[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メトキシ]ホスフィニル]メトキシ)プロピル]アデニンフマレート(1:1)である。CAS登録番号は202138-50-9である。これはC19H30N5O10P・C4H4O4の分子式、635.52の分子量を有する。これは以下に示す構造式を有する。
【０００４】
【化１】
2011506374.tif 000002
【０００５】
テノホビルジソプロキシルフマレート(DF)は、他の抗レトロウイルス薬と併用されるHIV-I感染症を治療するための、米国において認可されたヌクレオチド逆転写酵素阻害剤である。テノホビルジソプロキシルDFは、Viread(登録商標)(Gilead Science社)として入手可能である。
【０００６】
開発されてきた抗HIV薬の中には、HIV逆転写(RT)酵素またはプロテアーゼ酵素を標的としているものがあり、これらの両酵素ともウイルスを複製するために必要である。RT阻害剤の例には、ヌクレオシド/ヌクレオチドRT阻害剤(NRTIs)および非ヌクレオシドRT阻害剤(NNRTIs)が含まれる。現在、HIV感染患者は、通常３つの薬の併用療法を受けている。(少なくとも)３つのNRTIs; ２つのNRTIsと、１つまたは２つのプロテアーゼ阻害剤(PI)の併用; または２つのNRTIsと、１つのNNRTIの併用、を含む療法(regimen)が広く使用されている。これらの併用において２つまたはそれ以上のPIを使用する場合、PIの中の１つはたいてい、少ない補助治療量で与えられるリトナビルであって、これはその療法において他のPI(s)の除去に対する有効な阻害剤として働き、その結果、ウイルスに対する最大の抑制をもたらし、かつそれによって耐性発現を低下させる。
【０００７】
臨床研究は、これら抗HIV薬の３つの薬の併用が、単独で用いられる薬または２つの薬の併用よりも、疾患の進行および死を防ぐことに、はるかに有効であることを示した。そのような薬の様々な組合せに関する薬の併用の多数の研究によって、そのような併用がHIVに感染したヒトの疾患の進行および死を大きく低減することを証明してきた。抗HIV薬の併用に現在一般的に付けられている名称は、HAART(高活性抗レトロウイルス療法)である。
【０００８】
テノホビルDFはとりわけ国際公開99/05150号パンフレットおよび欧州特許第998480号明細書に記載されている。この結晶形は約4.9、10.2、10.5、18.2、20.0、21.9、24.0、25.0、25.5、27.8、30.1、および30.4にXRPDのピークを有するものとして特徴付けられている。さらにこれらの結晶は、不透明または灰白色であり、約116℃で始まる約118℃におけるDSC吸収ピークを示し、IRスペクトルは約3224、3107から3052、2986から2939、1759、1678、1620、1269、および1102のcm-1で表される特性バンドを示す、と記載されている。かさ密度は約0.15〜0.30g/mL、通常約0.2〜0.25g/mLであると記載されている。吸湿性は産業上の制限である4％よりかなり高く、安定性を確保するためには包装した製品中に乾燥剤を必要とする。
【０００９】
テノホビルDFの詳細な多形スクリーニングを実施した後、テノホビルDFは極めて多様な形態を有し、１つの形態から他の形態への変換は湿式造粒法などの通常の工程条件でも起こり得ることが分かった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開99/05150
【特許文献２】欧州特許第998480号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ansel et al.、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、7th ED
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明者らの目的は、現在のテノホビルジソプロキシルフマレートに伴う問題を解決することであり、これはテノホビルジソプロキシルと他の有機弱酸との組合せを探すことによる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、テノホビルジソプロキシルの新規な固形物に関する。本発明者らは新規な固形物を同定し、ここではテノホビルジソプロキシルのサクシネート、オキサレート、サッカレート、タータレート、シトレート、およびサリチレートとして表される。これらの固形物は塩、多形塩、共結晶、または共結晶の多形であることができる。本発明者らは、特にサクシネートULT-1が、公知のTDF  1:1と比較して改善された溶解性と同時に、大きく低下した吸湿性を示すことを発見した。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１Ａ】テノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-1の粉末X線回折パターンを示す図である。
【図１Ｂ】テノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-1のDSCサーモグラムを示す図である。
【図１Ｃ】テノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-1のTGAサーモグラムを示す図である。
【図１Ｄ】テノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-1のDVS等温線のプロットを示す図である。
【図２Ａ】テノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-2の粉末X線回折パターンを示す図である。
【図２Ｂ】テノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-2のDSCサーモグラムを示す図である。
【図２Ｃ】テノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-2のTGAサーモグラムを示す図である。
【図３Ａ】テノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-3の粉末X線回折パターンを示す図である。
【図３Ｃ】テノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-3のTGAサーモグラムを示す図である。
【図４Ａ】テノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-1の粉末X線回折パターンを示す図である。
【図４Ｂ】テノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-1のDSCサーモグラムを示す図である。
【図４Ｃ】テノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-1のTGAサーモグラムを示す図である。
【図５Ａ】テノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-2の粉末X線回折パターンを示す図である。
【図５Ｃ】テノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-2のTGAサーモグラムを示す図である。
【図６Ａ】テノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-3の粉末X線回折パターンを示す図である。
【図６Ｂ】テノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-3のDSCサーモグラムを示す図である。
【図６Ｃ】テノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-3のTGAサーモグラムを示す図である。
【図７Ａ】テノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-4の粉末X線回折パターンを示す図である。
【図８Ａ】テノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-1の粉末X線回折パターンを示す図である。
【図８Ｂ】テノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-1のDSCサーモグラムを示す図である。
【図８Ｃ】テノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-1のTGAサーモグラムを示す図である。
【図９Ａ】テノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-2の粉末X線回折パターンを示す図である。
【図９Ｂ】テノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-2のDSCサーモグラムを示す図である。
【図９Ｃ】テノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-2のTGAサーモグラムを示す図である。
【図１０Ａ】テノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-3の粉末X線回折パターンを示す図である。
【図１０Ｂ】テノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-3のDSCサーモグラムを示す図である。
【図１０Ｃ】テノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-3のTGAサーモグラムを示す図である。
【図１１Ａ】テノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-4の粉末X線回折パターンを示す図である。
【図１２Ａ】テノホビルジソプロキシルサッカレートTDSA  ULT-1の粉末X線回折パターンを示す図である。
【図１２Ｂ】テノホビルジソプロキシルサッカレートTDSA  ULT-1のDSCサーモグラムを示す図である。
【図１３Ａ】テノホビルジソプロキシルサッカレートTDSA  ULT-2の粉末X線回折パターンを示す図である。
【図１３Ｂ】テノホビルジソプロキシルサッカレートTDSA  ULT-2のDSCサーモグラムを示す図である。
【図１３Ｃ】テノホビルジソプロキシルサッカレートTDSA  ULT-2のTGAサーモグラムを示す図である。
【図１４Ａ】テノホビルジソプロキシルサッカレートTDSA  ULT-3の粉末X線回折パターンを示す図である。
【図１４Ｂ】テノホビルジソプロキシルサッカレートTDSA  ULT-3のDSCサーモグラムを示す図である。
【図１４Ｃ】テノホビルジソプロキシルサッカレートTDSA  ULT-3のTGAサーモグラムを示す図である。
【図１５Ａ】テノホビルジソプロキシルシトレートTDCI  ULT-1の粉末X線回折パターンを示す図である。
【図１６Ａ】テノホビルジソプロキシルサリチレートTDSY  ULT-1の粉末X線回折パターンを示す図である。
【図１７Ａ】テノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-4の粉末X線回折パターンを示す図である。
【図１７Ｂ】テノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-4のDSCサーモグラムを示す図である。
【図１７Ｃ】テノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-4のTGAサーモグラムを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
テノホビルジソプロキシルサクシネート
(テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-1)
一態様において、本発明は結晶性テノホビルジソプロキシルサクシネート(ここではTDSU  ULT-1として定義される)を提供し、TDSU  ULT-1は、4.9、9.5、10.3、11.5、13.3、14.7、17.9、18.2、19.1、24.7、29.8度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピークを有することで特徴付けられる。好ましい一実施形態においては、少なくとも７つの、より好ましくは少なくとも８つの、さらにより好ましくは少なくとも９つの、特に好ましくは少なくとも１０の、最も好ましくは１１の粉末X線回折ピークが上記の群から選択される。
【００１６】
別の一実施形態においては、TDSU  ULT-1は、以下のXRPDピーク(表１)の組によって特徴付けることができ、および任意選択でそこに関連付けられた強度によって特徴付けられてもよい。
【００１７】
【表１】
2011506374.tif 000003
【００１８】
別の一実施形態においては、TDSU  ULT-1は、実質的に図１Aに従うXRPDによって特徴付けることができる。
【００１９】
別の一実施形態においては、TDSU  ULT-1は、実質的に図１Bに従うDSCによって特徴付けることができる。
【００２０】
別の一実施形態においては、TDSU  ULT-1は、実質的に図１Cに従うTGAによって特徴付けることができる。
【００２１】
別の一実施形態においては、本発明のTDSU  ULT-1は、102℃で始まり110℃で特徴的なピークを有するDSCによって特徴付けることができる。
【００２２】
本発明は一態様において、テノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-1の結晶形の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはメタノール、エーテル、アセトン、アセトニトリル、またはこれらの混合物(例えば50/50  v/vメタノール-エーテル)の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とコハク酸を溶解させる、または混合する工程と、その溶媒の蒸発によってテノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-1を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【００２３】
本発明は別の一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-1の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはメタノール、エーテル、アセトン、アセトニトリル、またはこれらの混合物(例えば50/50  v/vメタノール-エーテル)の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とコハク酸を溶解させる、または混合する工程と、飽和溶液の冷却晶析および/または蒸発晶析によってテノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-1を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【００２４】
本発明は一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-1の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはメタノール、エーテル、アセトン、アセトニトリル、またはこれらの混合物(例えば50/50  v/vメタノール-エーテル)の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とコハク酸を溶解させる、または混合する工程と、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される貧溶媒の添加によってテノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-1を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【００２５】
本発明は別の一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-1の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはメタノール、エーテル、アセトン、アセトニトリル、またはこれらの混合物(例えば50/50  v/vメタノール-エーテル)の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とコハク酸を溶解させる、または混合する工程と、スラリー晶析および/または種結晶による晶析によってテノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-1を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【００２６】
(テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-2)
一態様において、本発明は結晶性テノホビルジソプロキシルサクシネート(ここではTDSU  ULT-2として定義される)を提供し、TDSU  ULT-2は、4.8、6.6、9.5、10.6、12.6、13.4、17.2、18.4、19.0、21.3、24.1度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピークを有することで特徴付けられる。好ましい一実施形態においては、少なくとも７つの、より好ましくは少なくとも８つの、さらにより好ましくは少なくとも９つの、特に好ましくは少なくとも１０の、最も好ましくは１１の粉末X線回折ピークが上記の群から選択される。
【００２７】
別の一実施形態においては、TDSU  ULT-2は、以下のXRPDピーク(表２)の組によって特徴付けることができ、および任意選択でそこに関連付けられた強度によって特徴付けられてもよい。
【００２８】
【表２】
2011506374.tif 000004
【００２９】
別の一実施形態においては、TDSU  ULT-2は、実質的に図２Aに従うXRPDによって特徴付けることができる。
【００３０】
別の一実施形態においては、TDSU  ULT-2は、実質的に図２Bに従うDSCによって特徴付けることができる。
【００３１】
別の一実施形態においては、TDSU  ULT-2は、実質的に図２Cに従うTGAによって特徴付けることができる。
【００３２】
別の一実施形態においては、本発明のTDSU  ULT-2は、92.6℃で始まり107.7℃で特徴的なピークを有するDSCによって特徴付けることができる。
【００３３】
本発明は一態様において、テノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-2の結晶形の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはクロロホルム、1,4-ジオキサン、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とコハク酸を溶解させる、または混合する工程と、その溶媒の蒸発によってテノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-2を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【００３４】
本発明は別の一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-2の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはクロロホルム、1,4-ジオキサン、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とコハク酸を溶解させる、または混合する工程と、飽和溶液の冷却晶析および/または蒸発晶析によってテノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-2を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【００３５】
本発明は一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-2の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはクロロホルム、1,4-ジオキサン、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とコハク酸を溶解させる、または混合する工程と、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される貧溶媒の添加によってテノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-2を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【００３６】
本発明は別の一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-2の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはクロロホルム、1,4-ジオキサン、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とコハク酸を溶解させる、または混合する工程と、スラリー晶析および/または種結晶による晶析によってテノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-2を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【００３７】
(テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-3)
一態様において、本発明は結晶性テノホビルジソプロキシルサクシネート(ここではTDSU  ULT-3として定義される)を提供し、TDSU  ULT-3は、4.8、9.5、10.3、11.0、11.7、13.2、14.0、17.1、18.2、19.1、23.3、23.6度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピークを有することで特徴付けられる。好ましい一実施形態においては、少なくとも７つの、より好ましくは少なくとも８つの、さらにより好ましくは少なくとも９つの、特に好ましくは少なくとも１０の、最も好ましくは１１の粉末X線回折ピークが上記の群から選択される。
【００３８】
別の一実施形態においては、TDSU  ULT-3は、以下のXRPDピーク(表３)の組によって特徴付けることができ、および任意選択でそこに関連付けられた強度によって特徴付けられてもよい。
【００３９】
【表３】
2011506374.tif 000005
【００４０】
別の一実施形態においては、TDSU  ULT-3は、実質的に図３Aに従うXRPDによって特徴付けることができる。
【００４１】
別の一実施形態においては、TDSU  ULT-3は、実質的に図３Cに従うTGAによって特徴付けることができる。
【００４２】
熱分析より、固体のTDSU  ULT-3は無水物と結論付けられる。
【００４３】
本発明は一態様において、テノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-3の結晶形の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはアセトンの中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とコハク酸を溶解させる、または混合する工程と、その溶媒の蒸発によってテノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-3を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【００４４】
本発明は別の一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-3の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはアセトンの中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とコハク酸を溶解させる、または混合する工程と、飽和溶液の冷却晶析および/または蒸発晶析によってテノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-3を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【００４５】
本発明は一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-3の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはアセトンの中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とコハク酸を溶解させる、または混合する工程と、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される貧溶媒の添加によってテノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-3を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【００４６】
本発明は別の一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-3の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはアセトンの中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とコハク酸を溶解させる、または混合する工程と、スラリー晶析および/または種結晶による晶析によってテノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-3を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【００４７】
テノホビルジソプロキシルタータレート
(テノホビルジソプロキシルタータレート  TDTA  ULT-1)
一態様において、本発明は結晶性テノホビルジソプロキシルL-タータレート(ここではTDTA  ULT-1として定義される)を提供し、TDTA  ULT-1は、4.9、8.8、9.6、12.8、13.5、14.6、16.2、18.9、20.8、21.5、22.3度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピークを有することで特徴付けられる。好ましい一実施形態においては、少なくとも７つの、より好ましくは少なくとも８つの、さらにより好ましくは少なくとも９つの、特に好ましくは少なくとも１０の、最も好ましくは１１の粉末X線回折ピークが上記の群から選択される。
【００４８】
別の一実施形態においては、TDTA  ULT-1は、以下のXRPDピーク(表４)の組によって特徴付けることができ、および任意選択でそこに関連付けられた強度によって特徴付けられてもよい。
【００４９】
【表４】
2011506374.tif 000006
【００５０】
別の一実施形態においては、TDTA  ULT-1は、実質的に図４Aに従うXRPDによって特徴付けることができる。
【００５１】
別の一実施形態においては、TDTA  ULT-1は、実質的に図４Bに従うDSCによって特徴付けることができる。
【００５２】
別の一実施形態においては、TDTA  ULT-1は、実質的に図４Cに従うTGAによって特徴付けることができる。
【００５３】
別の一実施形態においては、本発明のTDTA  ULT-1は、79.0℃で始まり98.1℃で特徴的なピークを有するDSCによって特徴付けることができる。
【００５４】
本発明は一態様において、テノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-1の結晶形の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはクロロホルム、アセトニトリル、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基と酒石酸を溶解させる、または混合する工程と、その溶媒の蒸発によってテノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-1を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【００５５】
本発明は別の一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-1の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはクロロホルム、アセトニトリル、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基と酒石酸を溶解させる、または混合する工程と、飽和溶液の冷却晶析および/または蒸発晶析によってテノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-1を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【００５６】
本発明は一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-1の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはクロロホルム、アセトニトリル、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基と酒石酸を溶解させる、または混合する工程と、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される貧溶媒の添加によってテノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-1を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【００５７】
本発明は別の一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-1の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはクロロホルム、アセトニトリル、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基と酒石酸の溶解させる、または混合する工程と、スラリー晶析および/または種結晶による晶析によってテノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-1を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【００５８】
(テノホビルジソプロキシルタータレート  TDTA  ULT-2)
一態様において、本発明は結晶性テノホビルジソプロキシルL-タータレート(ここではTDTA  ULT-2として定義される)を提供し、TDTA  ULT-2は、5.2、7.8、8.8、9.1、10.4、11.8、12.9、13.7、14.8、15.9、16.4、18.2、20.4、21.2、22.4、24.0度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピークを有することで特徴付けられる。好ましい一実施形態においては、少なくとも７つの、より好ましくは少なくとも８つの、さらにより好ましくは少なくとも９つの、特に好ましくは少なくとも１０の、最も好ましくは１１の粉末X線回折ピークが上記の群から選択される。さらに好ましい一実施形態においては、少なくとも１２の、より好ましくは少なくとも１３の、さらにより好ましくは少なくとも１４の、特に好ましくは少なくとも１５の、最も好ましくは１６の粉末X線回折ピークが上記の群から選択される。
【００５９】
別の一実施形態においては、TDTA  ULT-2は、以下のXRPDピーク(表５)の組によって特徴付けることができ、および任意選択でそこに関連付けられた強度によって特徴付けられてもよい。
【００６０】
【表５】
2011506374.tif 000007
【００６１】
別の一実施形態においては、TDTA  ULT-2は、実質的に図５Aに従うXRPDによって特徴付けることができる。
【００６２】
別の一実施形態においては、TDTA  ULT-2は、実質的に図５Cに従うTGAによって特徴付けることができる。
【００６３】
熱分析より、固体のTDTA  ULT-2は無水物と結論付けられる。
【００６４】
本発明は一態様において、テノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-2の結晶形の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはアセトニトリルの中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基と酒石酸を溶解させる、または混合する工程と、その溶媒の蒸発によってテノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-2を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【００６５】
本発明は別の一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-2の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはアセトニトリルの中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基と酒石酸を溶解させる、または混合する工程と、飽和溶液の冷却晶析および/または蒸発晶析によってテノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-2を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【００６６】
本発明は一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-2の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはアセトニトリルの中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基と酒石酸を溶解させる、または混合する工程と、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される貧溶媒の添加によってテノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-2を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【００６７】
本発明は別の一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-2の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはアセトニトリルの中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基と酒石酸を溶解させる、または混合する工程と、スラリー晶析および/または種結晶による晶析によってテノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-2を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【００６８】
(テノホビルジソプロキシルタータレート  TDTA  ULT-3)
一態様において、本発明は結晶性テノホビルジソプロキシルL-タータレート(ここではTDTA  ULT-3として定義される)を提供し、TDTA  ULT-3は、4.9、9.0、11.9、13.0、13.8、15.0、17.9、19.3、20.08、21、21.6、22.5、23.1、23.6、26.5、28.3度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピークを有することで特徴付けられる。好ましい一実施形態においては、少なくとも７つの、より好ましくは少なくとも８つの、さらにより好ましくは少なくとも９つの、特に好ましくは少なくとも１０の、最も好ましくは１１の粉末X線回折ピークが上記の群から選択される。さらに好ましい一実施形態においては、少なくとも１２の、より好ましくは少なくとも１３の、さらにより好ましくは少なくとも１４の、特に好ましくは少なくとも１５の、最も好ましくは１６の粉末X線回折ピークが上記の群から選択される。
【００６９】
別の一実施形態においては、TDTA  ULT-3は、以下のXRPDピーク(表６)の組によって特徴付けることができ、および任意選択でそこに関連付けられた強度によって特徴付けられてもよい。
【００７０】
【表６】
2011506374.tif 000008
【００７１】
別の一実施形態においては、TDTA  ULT-3は、実質的に図６Aに従うXRPDによって特徴付けることができる。
【００７２】
別の一実施形態においては、TDTA  ULT-3は、実質的に図６Bに従うDSCによって特徴付けることができる。
【００７３】
別の一実施形態においては、TDTA  ULT-3は、実質的に図６Cに従うTGAによって特徴付けることができる。
【００７４】
別の一実施形態においては、本発明のTDTA  ULT-3は、80℃で始まり105℃で特徴的なピークを有するDSCによって特徴付けることができる。
【００７５】
本発明は一態様において、テノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-3の結晶形の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはアセトン、テトラヒドロフラン、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基と酒石酸を溶解させる、または混合する工程と、その溶媒の蒸発によってテノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-3を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【００７６】
本発明は別の一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-3の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはアセトン、テトラヒドロフラン、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基と酒石酸を溶解させる、または混合する工程と、飽和溶液の冷却晶析および/または蒸発晶析によってテノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-3を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【００７７】
本発明は一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-3の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはアセトン、テトラヒドロフラン、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基と酒石酸を溶解させる、または混合する工程と、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される貧溶媒の添加によってテノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-3を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【００７８】
本発明は別の一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-3の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはアセトン、テトラヒドロフラン、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基と酒石酸を溶解させる、または混合する工程と、スラリー晶析および/または種結晶による晶析によってテノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-3を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【００７９】
(テノホビルジソプロキシルタータレート  TDTA  ULT-4)
一態様において、本発明は結晶性テノホビルジソプロキシルL-タータレート(ここではTDTA  ULT-4として定義される)を提供し、TDTA  ULT-4は、5.1、8.9、10.0、12.7、13.7、14.7、15.7、17.7、20.0、20.9、21.6、25.4度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピークを有することで特徴付けられる。好ましい一実施形態においては、少なくとも７つの、より好ましくは少なくとも８つの、さらにより好ましくは少なくとも９つの、特に好ましくは少なくとも１０の、最も好ましくは１１の粉末X線回折ピークが上記の群から選択される。別の一実施形態においては、TDTA  ULT-4は、以下のXRPDピーク(表７)の組によって特徴付けることができ、および任意選択でそこに関連付けられた強度によって特徴付けられてもよい。
【００８０】
【表７】
2011506374.tif 000009
【００８１】
別の一実施形態においては、TDTA  ULT-4は、実質的に図７Aに従うXRPDによって特徴付けることができる。
【００８２】
本発明は一態様において、テノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-4の結晶形の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはアセトニトリルの中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基と酒石酸を溶解させる、または混合する工程と、その溶媒の蒸発によってテノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-4を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【００８３】
本発明は別の一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-4の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはアセトニトリルの中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基と酒石酸を溶解させる、または混合する工程と、飽和溶液の冷却晶析および/または蒸発晶析によってテノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-4を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【００８４】
本発明は一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-4の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはアセトニトリルの中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基と酒石酸を溶解させる、または混合する工程と、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される貧溶媒の添加によってテノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-4を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【００８５】
本発明は別の一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-4の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはアセトニトリルの中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基と酒石酸を溶解させる、または混合する工程と、スラリー晶析および/または種結晶による晶析によってテノホビルジソプロキシルタータレートTDTA  ULT-4を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【００８６】
テノホビルジソプロキシルオキサレート
(テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-1)
一態様において、本発明は結晶性テノホビルジソプロキシルオキサレート(ここではTDOX  ULT-1として定義される)を提供し、TDOX  ULT-1は、3.8、7.6、9.3、15.0、16.4、17.7、19.6、22.6度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピークを有することで特徴付けられる。好ましい一実施形態においては、少なくとも７つの、より好ましくは少なくとも８つの、さらにより好ましくは少なくとも９つの、特に好ましくは少なくとも１０の、最も好ましくは１１の粉末X線回折ピークが上記の群から選択される。
【００８７】
別の一実施形態においては、TDOX  ULT-1は、以下のXRPDピーク(表８)の組によって特徴付けることができ、および任意選択でそこに関連付けられた強度によって特徴付けられてもよい。
【００８８】
【表８】
2011506374.tif 000010
【００８９】
別の一実施形態においては、TDOX  ULT-1は、実質的に図８Aに従うXRPDによって特徴付けることができる。
【００９０】
別の一実施形態においては、TDOX  ULT-1は、実質的に図８Bに従うDSCによって特徴付けることができる。
【００９１】
別の一実施形態においては、TDOX  ULT-1は、実質的に図８Cに従うTGAによって特徴付けることができる。
【００９２】
別の一実施形態においては、本発明のTDOX  ULT-1は、48.0℃で始まり64.8℃で特徴的なピークを有するDSCによって特徴付けることができる。本発明のTDOX  ULT-1は、さらに、112.6℃で始まり118.6℃で特徴的なピークを有する、および/または130.7℃で始まり148.2℃で特徴的なピークを有するDSCによって特徴付けることができる。
【００９３】
本発明は一態様において、テノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-1の結晶形の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはクロロホルム、アセトニトリル、メタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、水、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とシュウ酸を溶解させる、または混合する工程と、その溶媒の蒸発によってテノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-1を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【００９４】
本発明は別の一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-1の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはクロロホルム、アセトニトリル、メタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、水、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とシュウ酸を溶解させる、または混合する工程と、飽和溶液の冷却晶析および/または蒸発晶析によってテノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-1を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【００９５】
本発明は一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-1の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはクロロホルム、アセトニトリル、メタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、水、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とシュウ酸を溶解させる、または混合する工程と、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される貧溶媒の添加によってテノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-1を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【００９６】
本発明は別の一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-1の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはクロロホルム、アセトニトリル、メタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、水、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とシュウ酸を溶解させる、または混合する工程と、スラリー晶析および/または種結晶による晶析によってテノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-1を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【００９７】
(テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-2)
一態様において、本発明は結晶性テノホビルジソプロキシルオキサレート(ここではTDOX  ULT-2として定義される)を提供し、TDOX  ULT-2は、3.8、7.6、9.3、15.0、16.4、17.7、19.6、22.6度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピークを有することで特徴付けられる。好ましい一実施形態においては、少なくとも７つの、より好ましくは少なくとも８つの粉末X線回折ピークが上記の群から選択される。
【００９８】
別の一実施形態においては、TDOX  ULT-2は、以下のXRPDピーク(表９)の組によって特徴付けることができ、および任意選択でそこに関連付けられた強度によって特徴付けられてもよい。
【００９９】
【表９】
2011506374.tif 000011
【０１００】
別の一実施形態においては、TDOX  ULT-2は、実質的に図９Aに従うXRPDによって特徴付けることができる。
【０１０１】
別の一実施形態においては、TDOX  ULT-2は、実質的に図９Bに従うDSCによって特徴付けることができる。
【０１０２】
別の一実施形態においては、TDOX  ULT-2は、実質的に図９Cに従うTGAによって特徴付けることができる。
【０１０３】
別の一実施形態においては、本発明のTDOX  ULT-2は、106.0℃で始まり117.1℃で特徴的なピークを有するDSCによって特徴付けることができる。本発明のTDOX  ULT-2は、さらに、130.3℃で始まり145.0℃で特徴的なピークを有するDSCによって特徴付けることができる。熱分析より、固体のTDOX  ULT-2は無水物と結論づけられる。
【０１０４】
本発明は一態様において、テノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-2の結晶形の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはアセトン、水、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とシュウ酸を溶解させる、または混合する工程と、その溶媒の蒸発によってテノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-2を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【０１０５】
本発明は別の一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-2の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはアセトン、水、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とシュウ酸を溶解させる、または混合する工程と、飽和溶液の冷却晶析および/または蒸発晶析によってテノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-2を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【０１０６】
本発明は一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-2の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはアセトン、水、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とシュウ酸を溶解させる、または混合する工程と、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される貧溶媒の添加によってテノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-2を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【０１０７】
本発明は別の一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-2の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはアセトン、水、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とシュウ酸を溶解させる、または混合する工程と、スラリー晶析および/または種結晶による晶析によってテノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-2を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【０１０８】
(テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-3)
一態様において、本発明は結晶性テノホビルジソプロキシルオキサレート(ここではTDOX  ULT-3として定義される)を提供し、TDOX  ULT-3は、3.9、7.7、9.4、16.1、16.8、17.5、18.8、19.7、21.6、22.4、24.0、28.1度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピークを有することで特徴付けられる。好ましい一実施形態においては、少なくとも７つの、より好ましくは少なくとも８つの、さらにより好ましくは少なくとも９つの、特に好ましくは少なくとも１０の、最も好ましくは１１の粉末X線回折ピークが上記の群から選択される。さらに好ましい一実施形態においては、少なくとも１２の粉末X線回折ピークが上記の群から選択される。
【０１０９】
別の一実施形態においては、TDOX  ULT-3は、以下のXRPDピーク(表１０)の組によって特徴付けることができ、および任意選択でそこに関連付けられた強度によって特徴付けられてもよい。
【０１１０】
【表１０】
2011506374.tif 000012
【０１１１】
別の一実施形態においては、TDOX  ULT-3は、実質的に図１０Aに従うXRPDによって特徴付けることができる。
【０１１２】
別の一実施形態においては、TDOX  ULT-3は、実質的に図１０Bに従うDSCによって特徴付けることができる。
【０１１３】
別の一実施形態においては、TDOX  ULT-3は、実質的に図１０Cに従うTGAによって特徴付けることができる。
【０１１４】
別の一実施形態においては、本発明のTDOX  ULT-3は、78.4℃で始まり90.9℃で特徴的なピークを有するDSCによって特徴付けることができる。本発明のTDOX  ULT-3は、114.2℃で始まり122.3℃で特徴的なピークを有するDSCによって特徴付けることができる。本発明のTDOX  ULT-3は、128.1℃で始まり144.2℃で特徴的なピークを有するDSCによって特徴付けることができる。熱分析より、固体のTDOX  ULT-3は無水物と結論づけられる。
【０１１５】
本発明は一態様において、テノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-3の結晶形の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくは水、アセトン、1,4-ジオキサン、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とシュウ酸を溶解させる、または混合する工程と、その溶媒の蒸発によってテノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-3を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【０１１６】
本発明は別の一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-3の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくは水、アセトン、1,4-ジオキサン、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とシュウ酸を溶解させる、または混合する工程と、飽和溶液の冷却晶析および/または蒸発晶析によってテノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-3を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【０１１７】
本発明は一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-3の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくは水、アセトン、1,4-ジオキサン、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とシュウ酸を溶解させる、または混合する工程と、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される貧溶媒の添加によってテノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-3を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【０１１８】
本発明は別の一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-3の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくは水、アセトン、1,4-ジオキサン、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とシュウ酸を溶解させる、または混合する工程と、スラリー晶析および/または種結晶による晶析によってテノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-3を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【０１１９】
(テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-4)
一態様において、本発明は結晶性テノホビルジソプロキシルオキサレート(ここではTDOX  ULT-4として定義される)を提供し、TDOX  ULT-4は、3.9、7.8、8.5、9.6、10.9、15.7、17.1、18.8、20.4、23.6度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピークを有することで特徴付けられる。好ましい一実施形態においては、少なくとも７つの、より好ましくは少なくとも８つの、さらにより好ましくは少なくとも９つの、特に好ましくは少なくとも１０の、最も好ましくは１１の粉末X線回折ピークが上記の群から選択される。別の一実施形態においては、TDOX  ULT-4は、以下のXRPDピーク(表１１)の組によって特徴付けることができ、および任意選択でそこに関連付けられた強度によって特徴付けられてもよい。
【０１２０】
【表１１】
2011506374.tif 000013
【０１２１】
別の一実施形態においては、TDOX  ULT-4は、実質的に図１１Aに従うXRPDによって特徴付けることができる。
【０１２２】
本発明は一態様において、テノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-4の結晶形の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはメタノール、水、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とシュウ酸を溶解させる、または混合する工程と、その溶媒の蒸発によってテノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-4を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【０１２３】
本発明は別の一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-4の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはメタノール、水、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とシュウ酸を溶解させる、または混合する工程と、飽和溶液の冷却晶析および/または蒸発晶析によってテノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-4を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【０１２４】
本発明は一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-4の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはメタノール、水、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とシュウ酸を溶解させる、または混合する工程と、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される貧溶媒の添加によってテノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-4を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【０１２５】
本発明は別の一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-4の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはメタノール、水、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とシュウ酸を溶解させる、または混合する工程と、スラリー晶析および/または種結晶による晶析によってテノホビルジソプロキシルオキサレートTDOX  ULT-4を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【０１２６】
テノホビルジソプロキシルサッカレート
(テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-1)
一態様において、本発明は結晶性テノホビルジソプロキシルサッカレート(ここではTDSA  ULT-1として定義される)を提供し、TDSA  ULT-1は、3.3、4.1、7.6、10.4、13、13.6、17.9、18.7、22.7度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピークを有することで特徴付けられる。好ましい一実施形態においては、少なくとも７つの、より好ましくは少なくとも８つの、さらにより好ましくは少なくとも９つの粉末X線回折ピークが上記の群から選択される。
【０１２７】
別の一実施形態においては、TDSA  ULT-1は、以下のXRPDピーク(表１２)の組によって特徴付けることができ、および任意選択でそこに関連付けられた強度によって特徴付けられてもよい。
【０１２８】
【表１２】
2011506374.tif 000014
【０１２９】
別の一実施形態においては、TDSA  ULT-1は、実質的に図１２Aに従うXRPDによって特徴付けることができる。
【０１３０】
別の一実施形態においては、TDSA  ULT-1は、実質的に図１２Bに従うDSCによって特徴付けることができる。
【０１３１】
別の一実施形態においては、本発明のTDSA  ULT-1は、95.0℃で始まり116.0℃で特徴的なピークを有するDSCによって特徴付けることができる。
【０１３２】
本発明は一態様において、テノホビルジソプロキシルサッカレートTDSA  ULT-1の結晶形の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはクロロホルム、ニトロメタン、ニトロエタン、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とサッカリンを溶解させる、または混合する工程と、その溶媒の蒸発によってテノホビルジソプロキシルサッカレートTDSA  ULT-1を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【０１３３】
本発明は別の一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルサッカレートTDSA  ULT-1の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはクロロホルム、ニトロメタン、ニトロエタン、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とサッカリンを溶解させる、または混合する工程と、飽和溶液の冷却晶析および/または蒸発晶析によってテノホビルジソプロキシルサッカレートTDSA  ULT-1を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【０１３４】
本発明は一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルサッカレートTDSA  ULT-1の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはクロロホルム、ニトロメタン、ニトロエタン、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とサッカリンを溶解させる、または混合する工程と、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される貧溶媒の添加によってテノホビルジソプロキシルサッカレートTDSA  ULT-1を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【０１３５】
本発明は別の一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルサッカレートTDSA  ULT-1の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはクロロホルム、ニトロメタン、ニトロエタン、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とサッカリンを溶解させる、または混合する工程と、スラリー晶析および/または種結晶による晶析によってテノホビルジソプロキシルサッカレートTDSA  ULT-1を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【０１３６】
(テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-2)
一態様において、本発明は結晶性テノホビルジソプロキシルサッカレート(ここではTDSA  ULT-2として定義される)を提供し、TDSA  ULT-2は、3.4、6.2、15.3、15.6、16.2、19.7、22.4、24.4度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピークを有することで特徴付けられる。好ましい一実施形態においては、少なくとも７つの、より好ましくは少なくとも８つの粉末X線回折ピークが上記の群から選択される。
【０１３７】
別の一実施形態においては、TDSA  ULT-2は、以下のXRPDピーク(表１３)の組によって特徴付けることができ、および任意選択でそこに関連付けられた強度によって特徴付けられてもよい。
【０１３８】
【表１３】
2011506374.tif 000015
【０１３９】
別の一実施形態においては、TDSA  ULT-2は、実質的に図１３Aに従うXRPDによって特徴付けることができる。
【０１４０】
本発明は一態様において、テノホビルジソプロキシルサッカレートTDSA  ULT-2の結晶形の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはクロロホルムの中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とサッカリンを溶解させる、または混合する工程と、その溶媒の蒸発によってテノホビルジソプロキシルサッカレートTDSA  ULT-2を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【０１４１】
本発明は別の一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルサッカレートTDSA  ULT-2の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはクロロホルムの中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とサッカリンを溶解させる、または混合する工程と、飽和溶液の冷却晶析および/または蒸発晶析によってテノホビルジソプロキシルサッカレートTDSA  ULT-2を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【０１４２】
本発明は一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルサッカレートTDSA  ULT-2の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはクロロホルムの中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とサッカリンを溶解させる、または混合する工程と、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される貧溶媒の添加によってテノホビルジソプロキシルサッカレートTDSA  ULT-2を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【０１４３】
本発明は別の一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルサッカレートTDSA  ULT-2の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはクロロホルムの中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とサッカリンを溶解させる、または混合する工程と、スラリー晶析および/または種結晶による晶析によってテノホビルジソプロキシルサッカレートTDSA  ULT-2を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【０１４４】
(テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-3)
一態様において、本発明は結晶性テノホビルジソプロキシルサッカレート(ここではTDSA  ULT-3として定義される)を提供し、TDSA  ULT-2は、3.94、7.57、10.42、12.58、15.34、16.46、17.68、20.46、21.94、24.66度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピークを有することで特徴付けられる。好ましい一実施形態においては、少なくとも７つの、より好ましくは少なくとも８つの、さらにより好ましくは少なくとも９つの、特に好ましくは少なくとも１０の、最も好ましくは１１の粉末X線回折ピークが上記の群から選択される。さらに好ましい一実施形態においては、少なくとも１２の粉末X線回折ピークが上記の群から選択される。
【０１４５】
別の一実施形態においては、TDSA  ULT-3は、以下のXRPDピーク(表１４)の組によって特徴付けることができ、および任意選択でそこに関連付けられた強度によって特徴付けられてもよい。
【０１４６】
【表１４】
2011506374.tif 000016
【０１４７】
別の一実施形態においては、TDSA  ULT-3は、実質的に図１４Aに従うXRPDによって特徴付けることができる。
【０１４８】
別の一実施形態においては、TDSA  ULT-3は、実質的に図１４Bに従うDSCによって特徴付けることができる。
【０１４９】
別の一実施形態においては、TDSA  ULT-3は、実質的に図１４Cに従うTGAによって特徴付けることができる。
【０１５０】
別の一実施形態においては、本発明のTDSA  ULT-3は、68.0℃で始まり83.9℃で特徴的なピークを有するDSCによって特徴付けることができる。本発明のTDSA  ULT-3は、94.1℃で始まり98.6℃で特徴的なピークを有するDSCによって特徴付けることができる。熱分析より、固体のTDSA  ULT-3は無水物と結論づけられる。
【０１５１】
本発明は一態様において、テノホビルジソプロキシルサッカレートTDSA  ULT-3の結晶形の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはクロロホルムの中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とサッカリンを溶解させる、または混合する工程と、その溶媒の蒸発によってテノホビルジソプロキシルサッカレートTDSA  ULT-3を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【０１５２】
本発明は別の一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルサッカレートTDSA  ULT-3の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはクロロホルムの中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とサッカリンを溶解させる、または混合する工程と、飽和溶液の冷却晶析および/または蒸発晶析によってテノホビルジソプロキシルサッカレートTDSA  ULT-3を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【０１５３】
本発明は一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルサッカレートTDSA  ULT-3の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはクロロホルムの中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とサッカリンを溶解させる、または混合する工程と、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される貧溶媒の添加によってテノホビルジソプロキシルサッカレートTDSA  ULT-3を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【０１５４】
本発明は別の一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルサッカレートTDSA  ULT-3の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはクロロホルムの中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とサッカリンを溶解させる、または混合する工程と、スラリー晶析および/または種結晶による晶析によってテノホビルジソプロキシルサッカレートTDSA  ULT-3を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【０１５５】
テノホビルジソプロキシルシトレート
(テノホビルジソプロキシルシトレート  TDCI  ULT-1)
一態様において、本発明は結晶性テノホビルジソプロキシルシトレート(ここではTDCI  ULT-1として定義される)を提供し、TDCI  ULT-1は、5.0、7.7、8.2、10.0、11.0、15.4、16.8、17.7、19.2、20.5、21.8、26.5、27.6度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピークを有することで特徴付けられる。好ましい一実施形態においては、少なくとも７つの、より好ましくは少なくとも８つの、さらにより好ましくは少なくとも９つの粉末X線回折ピークが上記の群から選択される。
【０１５６】
別の一実施形態においては、TDCI  ULT-1は、以下のXRPDピーク(表１５)の組によって特徴付けることができ、および任意選択でそこに関連付けられた強度によって特徴付けられてもよい。
【０１５７】
【表１５】
2011506374.tif 000017
【０１５８】
別の一実施形態においては、TDCI  ULT-1は、実質的に図１５Aに従うXRPDによって特徴付けることができる。
【０１５９】
本発明は一態様において、テノホビルジソプロキシルシトレートTDCI  ULT-1の結晶形の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはクロロホルムの中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とクエン酸を溶解させる、または混合する工程と、その溶媒の蒸発によってテノホビルジソプロキシルシトレートTDCI  ULT-1を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【０１６０】
本発明は別の一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルシトレートTDCI  ULT-1の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とクエン酸を溶解させる、または混合する工程と、飽和溶液の冷却晶析および/または蒸発晶析によってテノホビルジソプロキシルシトレートTDCI  ULT-1を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【０１６１】
本発明は一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルシトレートTDCI  ULT-1の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とクエン酸を溶解させる、または混合する工程と、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される貧溶媒の添加によってテノホビルジソプロキシルシトレートTDCI  ULT-1を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【０１６２】
本発明は別の一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルシトレートTDCI  ULT-1の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とクエン酸を溶解させる、または混合する工程と、スラリー晶析および/または種結晶による晶析によってテノホビルジソプロキシルシトレートTDCI  ULT-1を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【０１６３】
テノホビルジソプロキシルサリチレート
(テノホビルジソプロキシルサリチレート  TDSY  ULT-1)
一態様において、本発明は結晶性テノホビルジソプロキシルサリチレート(ここではTDSY  ULT-1として定義される)を提供し、TDSY  ULT-1は、3.9、5.1、6.5、9.7、15.2、16.3、17.8、19.0、21.7、22.4、24.0、27.3度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピークを有することで特徴付けられる。好ましい一実施形態においては、少なくとも７つの、より好ましくは少なくとも８つの、さらにより好ましくは少なくとも９つの粉末X線回折ピークが上記の群から選択される。
【０１６４】
別の一実施形態においては、TDSY  ULT-1は、以下のXRPDピーク(表１６)の組によって特徴付けることができ、および任意選択でそこに関連付けられた強度によって特徴付けられてもよい。
【０１６５】
【表１６】
2011506374.tif 000018
【０１６６】
別の一実施形態においては、TDSY  ULT-1は、実質的に図１６Aに従うXRPDによって特徴付けることができる。
【０１６７】
本発明は一態様において、テノホビルジソプロキシルサリチレートTDSY  ULT-1の結晶形の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはアセトン、水、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とサリチル酸を溶解させる、または混合する工程と、その溶媒の蒸発によってテノホビルジソプロキシルサリチレートTDSY  ULT-1を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【０１６８】
本発明は別の一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルサリチレートTDSY  ULT-1の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはアセトン、水、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とサリチル酸を溶解させる、または混合する工程と、飽和溶液の冷却晶析および/または蒸発晶析によってテノホビルジソプロキシルサリチレートTDSY  ULT-1を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【０１６９】
本発明は一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルサリチレートTDSY  ULT-1の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはアセトン、水、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とサリチル酸を溶解させる、または混合する工程と、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される貧溶媒の添加によってテノホビルジソプロキシルサリチレートTDSY  ULT-1を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【０１７０】
本発明は別の一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルサリチレートTDSY  ULT-1の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはアセトン、水、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とサリチル酸を溶解させる、または混合する工程と、スラリー晶析および/または種結晶による晶析によってテノホビルジソプロキシルサリチレートTDSY  ULT-1を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【０１７１】
(テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-4)
一態様において、本発明は結晶性テノホビルジソプロキシルサクシネート(ここではTDSU  ULT-4として定義される)を提供し、TDSU  ULT-4は、4.9、9.5、10.3、11.6、13.3、14.5、17.4、18.2、19.2、24.6、28.4、29.6、33.8度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピークを有することで特徴付けられる。好ましい一実施形態においては、少なくとも７つの、より好ましくは少なくとも８つの、さらにより好ましくは少なくとも９つの、特に好ましくは少なくとも１０の、最も好ましくは１１の粉末X線回折ピークが上記の群から選択される。さらに好ましい一実施形態においては、少なくとも１２の、より好ましくは少なくとも１３の粉末X線回折ピークが上記の群から選択される。
【０１７２】
別の一実施形態においては、TDSU  ULT-4は、以下のXRPDピーク(表１７)の組によって特徴付けることができ、および任意選択でそこに関連付けられた強度によって特徴付けられてもよい。
【０１７３】
【表１７】
2011506374.tif 000019
【０１７４】
別の一実施形態においては、TDSU  ULT-4は、実質的に図１７Aに従うXRPDによって特徴付けることができる。
【０１７５】
別の一実施形態においては、TDSU  ULT-4は、実質的に図１７Bに従うDSCによって特徴付けることができる。
【０１７６】
別の一実施形態においては、TDSU  ULT-4は、実質的に図１７Cに従うTGAによって特徴付けることができる。
【０１７７】
別の一実施形態においては、本発明のTDSU  ULT-4は、78.0℃で始まり101.9℃で特徴的なピークを有するDSCによって特徴付けることができる。熱分析より、固体のTDSU  ULT-4は無水物と結論づけられる。
【０１７８】
本発明は一態様において、テノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-4の結晶形の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはメタノールの中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とコハク酸を溶解させる、または混合する工程と、その溶媒の蒸発によってテノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-4を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【０１７９】
本発明は別の一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-4の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物、好ましくはメタノール、水、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とコハク酸を溶解させる、または混合する工程と、飽和溶液の冷却晶析および/または蒸発晶析によってテノホビルジソプロキシルサリチレートTDSU  ULT-4を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【０１８０】
本発明は一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-4の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とコハク酸を溶解させる、または混合する工程と、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される貧溶媒の添加によってテノホビルジソプロキシルサリチレートTDSU  ULT-4を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【０１８１】
本発明は別の一態様において、結晶性テノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-4の調製方法に関わり、これは、本明細書中で下記の「溶媒」で開示される好適な１つの溶媒、またはこれらの混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とコハク酸を溶解させる、または混合する工程と、スラリー晶析および/または種結晶による晶析によってテノホビルジソプロキシルサリチレートTDSU  ULT-4を結晶化させる工程とを含む方法に関わる。
【０１８２】
(純度)
本発明の一態様において、本発明のテノホビルジソプロキシルの上記すべての形態は、独立して、実質的に純粋な形態であり、好ましくは他のアモルファス、および/または結晶性固形物の形態を実質的に含まない。この点において、「実質的に純粋」とは、少なくとも約80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、または99％の純粋化合物に関わる。この点において、「他のアモルファス、および/または結晶性固形物の形態を実質的に含まない」とは、約20％、15％、10％、5％、4％、3％、2％、1％以下しか、これら他のアモルファス、および/または結晶性固体の形態が、本発明による形態中に存在しないことを意味する。
【０１８３】
(溶媒)
本発明の形態の調製方法の、特定の実施形態において、蒸発晶析、熱濾過、貧溶媒添加、種結晶による晶析、および/またはスラリー晶析のための溶媒は、好ましくは、(R)-(-)-2-オクタノール、1,2-ジエトキシエタン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、1-ブタノール、1-ヘプタノール、1-ヘキサノール、1-メトキシ-2-プロパノール、1-ニトロプロパン、1-オクタノール、2,2,2-トリフルオロエタノール、2-ブタノン、2-エトキシエタノール、酢酸2-エトキシエチル、2-ヘキサノール、2-メトキシエタノール、2-ニトロプロパン、2-ペンタノール、2-プロパノール、4-ヒドロキシ-4-メチル-2-ペンタノン、アセトン、アセトニトリル、ブチロニトリル、シクロヘキサノール、シクロペンタノール、シクロペンタノン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルカーボネート、ジメチルカーボネート、エタノール、ギ酸エチル、酢酸エチル、エチレングリコールモノブチルエーテル、フルフリルアルコール、イソブタノール、酢酸イソプロピル、メタノール、酢酸メトキシエチル、酢酸メチル、酪酸メチル、プロピオン酸メチル、メチル-4-2-ペンタノール、n,n-ジメチルアセトアミド、n,n-ジメチルホルムアミド、ニトロベンゼン、ニトロエタン、ニトロメタン、n-メチルピロリドン、プロピオニトリル、酢酸プロピル、プロピレングリコールメチルエーテルアセテート、tert-ブタノール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフルフリルアルコール、テトラヒドロピラン、水またはこれらの混合物からなる群から選択される。
【０１８４】
本発明のテノホビルジソプロキシルの固形物の調製方法の、特定の実施形態において、晶析のための熱濾過のための溶媒は、好ましくは、(R)-(-)-2-オクタノール、1,2-ジエトキシエタン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、1-ブタノール、1-ニトロプロパン、1-プロパノール、2-ブタノン、酢酸2-エトキシエチル、2-メチル-4-ペンタノール、2-ニトロプロパン、2-プロパノール、アセトン、アセトニトリル、シクロペンタノール、エタノール、イソブタノール、酢酸イソプロピル、メタノール、メトキシ-2-1-プロパノール、プロピオン酸メチル、N,N-ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、ニトロメタン、tert-ブタノール、テトラヒドロフラン、水、またはこれらの混合物からなる群から選択される。
【０１８５】
本発明の固形物の調製方法の、特定の実施形態において、溶媒/貧溶媒による晶析のための溶媒は、好ましくは、1,2-ジクロロエタン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、2,6-ジメチル-4-ヘプタノン、2-ブタノン、アセトン、アセトニトリル、アミルエーテル、ブチルベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ヘキサフルオロベンゼン、メタノール、n-ヘプタン、ニトロメタン、N-メチルピロリドン、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、水、またはこれらの混合物からなる群から選択される。
【０１８６】
本発明の形態の方法の、特定の実施形態において、貧溶媒晶析のための貧溶媒は、好ましくは、1,2-ジクロロエタン、2,6-ジメチル-4-ヘプタノン、アセトン、アミルエーテル、ブチルベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ヘキサフルオロベンゼン、n-ヘプタン、ニトロメタン、tert-ブチルメチルエーテル、トルエン、またはこれらの混合物からなる群から選択される。
【０１８７】
本発明の形態の調製方法の、特定の実施形態において、種結晶による晶析のための溶媒は、好ましくは、メタノール、水、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、酢酸2-エトキシエチル、2-メチル-4-ペンタノール、テトラヒドロフラン、ブチルベンゼン、アミルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、シクロペンタノン、またはこれらの混合物からなる群から選択される。
【０１８８】
本発明の形態の調製方法の、特定の実施形態において、スラリー晶析のための溶媒は、好ましくは、水、メタノール、アセトニトリル、1,4-ジオキサン、またはこれらの混合物からなる群から選択される。
【０１８９】
(製剤処方)
本発明は、さらにテノホビルDFの新規な結晶形を含む製剤処方にも関わる。
【０１９０】
本発明の製剤処方は、ここで開示した、本発明による１つまたは複数の結晶形を含む。本発明はまた、本発明による１つまたは複数の結晶形を含む、製剤組成物も提供する。本発明の製剤処方は、活性成分として本発明による１つまたは複数の結晶形を含み、任意選択で他の結晶形との混合物でもよい。
【０１９１】
本発明による製剤処方は、さらに、ここで記載した固形物に加え、追加の医薬活性成分、好ましくは抗HIV薬、およびさらに好ましくはエファビレンツおよび/またはエムトリシタビンを含んでもよい。
【０１９２】
活性成分に加え、本発明の製剤処方は、１つまたは複数の賦形剤を含んでもよい。賦形剤は様々な目的で処方に加えられる。
【０１９３】
希釈剤は固形の製剤組成物のかさを増加させ、患者および介護者にとって、本組成物を含む製剤の投与形態をより容易に取扱えるようにし得る。固形の組成物のための希釈剤には、例えば、微結晶セルロース(例えばAvicel(登録商標))、微粒化セルロース、乳糖、デンプン、アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖類、デキストレート、デキストリン、ブドウ糖、二塩基性リン酸カルシウムの二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート(例えばEudragit(登録商標))、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトールおよび滑石を含む。
【０１９４】
タブレットなどの投与形態に固められた固形の製剤組成物は、活性成分と他の賦形剤を圧縮後に一緒に結合することを助ける機能を有する賦形剤を含んでいてもよい。固形の製剤組成物のための結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー(例えばCarbopol)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、水素化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(例えばKlucel(登録商標))、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えばMethocel(登録商標))、液体グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン(例えばKollidon(登録商標)、Plasdone(登録商標))、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、およびデンプンを含む。
【０１９５】
患者の胃の中における、固められた固形の製剤組成物の溶解速度は、その組成物に崩壊剤を添加することによって速くなり得る。崩壊剤には、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム(例えばAc-Di-Sol(登録商標)、Primellose(登録商標))、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン(例えばKollidon(登録商標)、Polyplasdone(登録商標))、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、グルコール酸デンプンナトリウム(例えばExplotab(登録商標))、およびデンプンが含まれる。
【０１９６】
流動促進剤は、固められていない固形の組成物の流動性を改善するため、および投薬精度を改善するために加えることができる。流動促進剤としての機能を持つ賦形剤は、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、滑石、および三塩基性リン酸カルシウムを含む。
【０１９７】
タブレットなどの投与形態が、粉末の組成物を固めることによって作られる場合、組成物はパンチ(punch)やダイ(dye)からの圧力を受ける。いくつかの賦形剤および活性成分は、パンチやダイの表面に付着する傾向を持っており、これによって製品に、穴およびその他の表面のむらが起こり得る。潤滑剤は、付着性を低減し、ダイから製品を剥離しやすくするために本組成物に加えることができる。潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化ヒマシ油、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、滑石、およびステアリン酸亜鉛を含む。香味料(flavoring agents)および香味増強剤(flavor enhancers)は、患者にとって投与形態の口当たりをより良くする。薬剤製品のための一般的な香味料および香味増強剤が、本発明の組成物の中に含まれてもよく、それは、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、および酒石酸が含まれる。固体および液体の組成物は、外見の改善および/または患者が製品および投与量単位を識別することを容易にするために、医薬として許容される着色料によって染色されてもよい。
【０１９８】
本発明の液体の製剤組成物において、本発明の結晶形および任意の他の固形賦形剤は、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、またはグリセリンなどの液体キャリアの中に懸濁している。
【０１９９】
液体の製剤組成物は、液体キャリアに不溶な活性成分または他の賦形剤を組成物中に均一に分散させるために、乳化剤を含んでもよい。本発明の液体組成物に有用であり得る乳化剤には、例えば、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、コンドラス(chondrus)、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール、およびセチルアルコールが含まれる。
【０２００】
本発明の液体の製剤組成物は、製品の食感(mouth-feel)を改善するため、および/または消化管内面を被膜するために増粘剤を含んでもよい。このような物質には、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウムまたはナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカーボネート、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、グリコールデンプンナトリウム、スターチトラガカント、およびキサンタンガムが含まれる。
【０２０１】
甘味料、例えばソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール、および転化糖を、味を改善するために加えてもよい。防腐剤およびキレート剤、例えばアルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシルトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびエチレンジアミン四酢酸を、保存安定性を改善するために、安全な摂取量で添加してもよい。本発明によると、液体組成物は、バッファー、例えばグルコン酸、乳酸、クエン酸または酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウム、を含んでもよい。賦形剤の選択および使用量は、処方の科学者にとって、経験および標準の手順ならびにこの分野の参考文献に基づいて、容易に決めることができる。
【０２０２】
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚、の感染症のために、本処方は好ましくは、活性成分を含む局所軟膏またはクリームとして使用され、活性成分の量としては、例えば、0.01〜10％ w/w(0.6％ w/w、0.7％ w/wなどのように0.1％と5％の間の範囲で0.1％きざみの活性成分を含む)、好ましくは0.2〜3％、および最も好ましくは0.5％〜2％の範囲である。軟膏として処方された場合、活性成分はパラフィン系または水混和性のどちらかの軟膏基剤と一緒に用いられてもよい。
【０２０３】
代わりの方法として、活性成分は水中油型クリーム基剤と一緒に、クリームとして処方されてもよい。
【０２０４】
所望する場合は、クリーム基剤の水相は、例えば少なくとも30％ w/wの多価アルコール(つまり２つまたはそれ以上のヒドロキシル基を持つアルコール)、例えば、プロピレングリコール、ブタン1,3ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、およびポリエチレングリコール(PEG400を含む)、またはこれらの混合物を含んでもよい。局所処方は、望ましくは、皮膚または他の患部を通して、活性成ｆ分の吸収または浸透を促進する化合物を含んでいてもよい。そのような皮膚透過促進剤の例は、ジメチルスルホキシド、および関連する類似物質を含む。
【０２０５】
本発明のエマルションの油相は、公知の方法によって、公知の成分から構成されていてもよい。油相は単に乳化剤(もしくはエマルジェント(emulgent)として知られる)を含んでもよく、望ましくは、少なくとも１つの脂(fat)または油(oil)、もしくは脂と油の両方と、乳化剤との混合物を含む。好ましくは、親水性の乳化剤は、安定剤として働く親油性の乳化剤と一緒に含まれる。油相はまた、油および脂の両方を含むことが好ましい。安定剤を含むまたは含まない乳化剤は、乳化ワックスを一緒に構成し、そのワックスは油および油と一緒に、クリーム処方の油の分散相を形成する、乳化軟膏基剤を構成する。
【０２０６】
本発明の処方において好適に用いられるエマルジェントおよび乳化安定剤には、Tween8 60、Spans 80、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、およびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【０２０７】
処方のための好適な油または脂の選択は、所望の外見特性を得ることに基づいて行う。したがって、クリームは、好ましくは脂っぽくなく、着色がなく、水で洗浄可能な製品であるべきであり、チューブまたは他の容器からの漏れを防ぐための好適な硬さを備えているべきである。
【０２０８】
直鎖または分岐鎖の、一塩基または二塩基酸アルキルエステル、例えばジイソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ヤシ油脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2-エチルヘキシル、またはCrodamol CAPとして知られる分岐鎖エステルのブレンド物を使用してもよく、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、所望の特性によって、単独もしくは組み合わせて使用してもよい。代わりに、高融点の脂質、例えば軟性白色ワックスおよび/または流動パラフィンもしくは他の鉱油を使用することができる。
【０２０９】
眼への局所性投与のために好適な処方は、点眼薬を含み、それは活性成分が、好適なキャリア、特に活性成分のための水性溶媒に、溶解または懸濁している。活性成分は、そのような処方中に0.01〜20％、いくつかの実施形態においては0.1〜10％、および他では1.0％ w/wの濃度で存在することが適している。
【０２１０】
口への局所性投与のために好適な処方には、風味付けされた基剤(通常スクロースおよびアカシアあるいはトラガカント)の中に活性成分を含むロゼンジ(lozenge)、不活性な基剤(例えばゼラチンとグリセリン、またはスクロースとアカシア)の中に活性成分を含むパスティーユ(pastille)、および好適な液体キャリアの中に活性成分を含む口内洗浄液、が含まれる。
【０２１１】
直腸投与のための処方は、例えば、ココアバターまたはサリチレートを含む好適な基剤と一緒の坐薬として存在してもよい。
【０２１２】
キャリアが固体の、鼻もしくは吸入による投与のための処方は、例えば1〜500ミクロン(30ミクロン、35ミクロンなどのように20と500ミクロンの間の範囲で5ミクロンきざみの粒子サイズを含む)の範囲の粒子サイズを持つ粉末を含む。キャリアが液体の、投与に好適な処方は、例えば鼻スプレー、または点鼻薬であり、これは活性成分の水性または油性の溶液を含む。
【０２１３】
エアロゾル投与のために好適な処方は、従来の方法によって調製してもよく、他の治療薬と一緒に投与してもよい。吸入による治療は定量吸入器によって容易に投与される。
【０２１４】
膣内投与のために好適な処方は、当技術分野で適切であることが知られているキャリアに加えて活性成分を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー処方として存在してもよい。
【０２１５】
本発明の固形の組成物には、粉末の(powders)、粒状の(granulates)、粒団の(aggregates)、および固められた、組成物が含まれる。投薬量は経口の、口腔の、直腸の、非経口の(皮下の、筋肉内の、静脈の投与を含む)、吸入の、および眼の投与に好適な投薬量を含む。任意の場合において最も好適な投与は、治療される状態の特質および重症度に左右されるが、本発明の最も好ましい経路は経口である。投薬量は従来の単位投与の形態であってもよく、製剤技術で周知のどんな方法を用いてもよい。
【０２１６】
投与形態には、タブレット、粉末、カプセル、坐薬、サシェ、トローチ(troches)およびロゼンジなどの固体の投与形態、ならびに液体のシロップ、懸濁液、およびエリキシル剤が含まれる。
【０２１７】
本発明の投与形態は、固いシェルまたは柔らかいシェルの中に、本発明の組成物、好ましくは粉末もしくは粒状の固体組成物を含むカプセルであってもよい。シェルは、ゼラチンから作られてもよく、任意選択で場合によって可塑剤(例えばグリセリン、ソルビトール)、および乳白剤または着色料を含んでもよい。
【０２１８】
活性成分および賦形剤は、当技術分野で公知の方法にしたがって、組成物および投与形態に処方されてもよい。タブレットにするまたはカプセルを充填するための組成物は、湿式造粒法によって調製されてもよい。湿式造粒法において、粉末形態の、活性成分および賦形剤の一部もしくはすべては、ブレンドされ、その後さらに液体、通常は水の存在下で混合され、これが粉末から粒状への凝集を引き起こす。粒状物はふるいにかけられおよび/または粉砕され、乾燥され、その後所望の粒子サイズにふるい分けされおよび/または粉砕される。粒状物はその後、タブレットにされ/圧縮されることができ、または、タブレットにされる前に、流動促進剤および/または潤滑剤などの他の賦形剤が加えられてもよい。
【０２１９】
タブレットにする組成物は、従来通りに乾式ブレンドによって調製されてもよい。例えば、活性成分と賦形剤のブレンドされた組成物は、小塊、またはシート状に固められ、その後、固めた粒状物に砕かれる。固められた粒状物は、続けて、タブレットに圧縮される。
【０２２０】
乾式造粒の代わりとして、ブレンドされた組成物を、直接圧縮法を用いて、直接固められた投与形態に圧縮してもよい。直接圧縮は、顆粒のない、より均一なタブレットを形成する。特に直接圧縮タブレット形成に好適な賦形剤には、微結晶セルロース、スプレー乾燥した乳糖、リン酸二カルシウム二水和物およびコロイダルシリカが含まれる。直接圧縮タブレット形成において、これらおよび他の賦形剤の適切な使用方法は、特に直接タブレット形成による処方に挑戦した経験およびスキルを持った技術者に公知である。
【０２２１】
本発明のカプセル充填物は、タブレット化に関連して言及した任意の前述のブレンドおよび粒状物を含んでもよいが、これらは最後のタブレット化される工程にはかけられていない。
【０２２２】
さらに、本発明による結晶形は、注射を介して哺乳動物、好ましくは人間、に投与するために処方することができる。本発明による結晶形は、例えば、粘性溶液または懸濁液、好ましくは透明な溶液として、注射のために処方されてもよい。前記処方は、溶媒を含んでもよい。そのような溶媒のために考慮することの中には、溶媒の様々なpHにおける物理的および化学的安定性、粘度(注射針通過が許容される粘度)、流動性、沸点、混和性、および純度が含まれる。好適な溶媒には、アルコール USP、ベンジルアルコール NF、安息香酸ベンジル USPおよびヒマシ油 USPが含まれる。追加の物質を処方に添加してもよく、例えば、バッファー、可溶化剤、抗酸化剤、その他Ansel et al.、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、7th ED.に記載されたものなどである。
【０２２３】
本発明は、本発明による結晶形を含む製剤配合物を提供し、任意選択で他の多形相または共結晶と組み合わせてもよく、治療を必要としている哺乳動物、好ましくは人間の治療方法として使われる。本発明の医薬組成物は上記結晶形を含む。本発明による結晶形は、ここで上に述べた、治療に有効な製剤組成物の量を、病気で苦しむ哺乳動物へ投与することを含む、哺乳動物の治療方法として使われてもよい。本発明はさらに、ここで上に述べた病気、特にHIVの治療のために、薬剤を調製するための本発明の結晶形の使用に関する。
【０２２４】
特定の好ましい実施形態で参照した本発明の記載によって、本明細書の考察から当業者に対して別の実施形態が明らかになる。本発明はさらに、本発明の化合物の調製について、詳細に説明した以下の実施例の参照によって定義される。当業者が物質や方法の両方において多くの改良を行い、本発明の範囲から逸脱せずに実施され得るのは、明らかである。
【実施例】
【０２２５】
(試験条件)
粉末X線回折
XRPDパターンはオランダのAvantium technologiesによるT2 高スループットXRPD装置を使用して取得した。プレートはHi-Star2次元検出器を備えたBruker GADDS回折計に取り付けた。XRPDプラットフォームは長いd間隔(d-spacings)のためにベヘン酸銀、および短いd間隔のためにコランダムを使って較正した。データ収集は、室温で1.5°と41.5°の間の２シータ範囲において、単色CuK(アルファ)放射を用いて行った。それぞれのウェルの回折パターンは、それぞれのフレームに対して、120秒の露光時間で、２つの２シータ範囲(最初のフレームは1.5°≦２θ≦21.5°、第２は19.5°≦２θ≦41.5°)で収集した。当業者は、実験上の差異が器具類、サンプル準備、または他の要因の差異で起きるかもしれないことを理解している。通常、XRPDデータは、約0.3度２シータ角、好ましくは約0.2度、より好ましくは0.1度、さらにより好ましくは0.05度の分散で収集される。これはX線ピークが重なっていると考えられる場合のための結果である。
【０２２６】
熱分析
融解の特性はDSCサーモグラムから得られ、heat flux DSC822e装置(Mettler-Toledo社、スイス)で記録した。DSC822eはインジウムの小片(融点=156.6℃、デルタ-H(f)=28.45J/g)を用いて、温度とエンタルピーを較正した。サンプルは標準の40マイクロリットルのアルミニウムパン中に密閉し、DSC内で25℃から300℃まで20℃/分の速度で加熱した。50ml/分の流速で、乾燥窒素ガスを、測定中のDSC装置をパージするために使用した。結晶からの溶媒または水の損失による、質量損失をTGA/SDTAで測定した。加熱中のサンプル重量を、TGA/SDTA851e装置(Mettler-Toledo社、スイス)で監視し、質量と温度の曲線を得た。TGA/SDTA851eは、インジウムおよびアルミニウムで温度を較正した。サンプルは100マイクロリットルのアルミニウムのるつぼに秤量し、密封した。密封したものに小さい穴を開け、るつぼをTGA内で25℃から300℃まで20℃/分の速度で加熱した。乾燥窒素ガスをパージのために使用した。融点の測定はDSCに基づいて行い、これは+/-2.0セルシウス度、好ましくは1.0セルシウス度の分散を有する。
【０２２７】
＜動的水蒸気吸収(DVS)＞
吸湿等温線はSurface Measurement Systems(ロンドン、UK)のDVS-1システムを使用して測定した。固体物質の吸湿における差異は、相対湿度の増加に伴う様々な固形物の相対的な安定性の差異を表す。試験は25℃の一定温度で行った。
【０２２８】
実施例
結晶化実験の出発原料はCipla社、ムンバイ、インド、より研究サンプルとして入手し、一般的な手順を用いて遊離塩基に変換した。
【０２２９】
(マイクロリットルスケールでの固形物の結晶化)
約3mgの少量の出発物質を、ストック(stock)溶媒として1,4-ジオキサンを用いて、96ウェルプレートのそれぞれのウェルに入れた。プレートは、溶媒が蒸発するまで、真空下に置いた。続いて、それぞれのウェルに、固体での投与によって、または1,4ジオキサンもしくは水のストック溶液によって、対イオン:遊離塩基比が1.1:1、になるように、対イオンを添加した。対イオンをストック溶液によって投与した場合、溶媒を蒸発により除去した。続いて、30μLの結晶化溶媒を添加し、プレートを60℃で、60分間加熱した。溶液を1.1℃/時間で5または20℃の温度に冷却し、24時間放置した。続いて、溶媒をウェルから20kPaの圧力、20〜25℃の温度で、19〜24時間蒸発させた。得られた残渣を採取し、粒末X線回折で分析した。
【０２３０】
使用した対イオンおよび対応する結晶化溶媒を表１に示す。
【０２３１】
【表１８】
2011506374.tif 000020
【０２３２】
(ミリリットルスケールでの固形物の結晶化)
約50mgの遊離塩基を、対イオン:遊離塩基が1.1:1の比で、対イオンとともに、バイアルに一緒に入れた。結晶化溶媒を、濃度が遊離塩基に対して100mg/mlになるように添加した。そのバイアルを、60℃で、60分間加熱した。その溶液を1.1℃/時間で5または20℃の温度に冷却し、24時間放置した。エージング後に固体が沈殿した場合には、その固体物質を遠心分離によって分離し、乾燥させてXRPDで測定した。それぞれの分離物の上澄み液は、20kPaの圧力、20〜25℃の温度で、70〜170時間蒸発し、乾燥した固体も粒末X線回折で測定した。
【０２３３】
使用した対イオンおよび対応する結晶化溶媒を表２に示す。
【０２３４】
【表１９】
2011506374.tif 000021
【０２３５】
(TDSU  ULT-1)
約997mgのテノホビルジソプロキシルの遊離塩基を、50mlのガラス反応器に、コハク酸と一緒に、約1.1:1の対イオン:遊離塩基の分子比で入れた。結晶化溶媒を、濃度が遊離塩基に対して100mg/mlになるように添加した。反応器を、5℃/分の速度で60℃まで昇温し、60℃で60分間維持した。続いて、溶液を1.1℃/時間で5℃の温度に冷却し、24時間放置した。最後に、溶液を0.5ミクロンのフィルターメッシュを備えたBucknerフィルターを使用して濾過し、室温、真空下で乾燥させ、XRPDによって測定した。
【０２３６】
メタノールおよびアセトニトリルを結晶化溶媒として使用した。
【０２３７】
約15mgのTDSU  ULT-1のサンプルをDVSパンに展開した。このサンプルを0％RHで7時間乾燥させた。続いて、チャンバーの相対湿度を、水蒸気の吸収を監視するために、5％ずつ0％から95％まで増加させた。サンプルを、それぞれの工程で1時間ずつ保った。続いて、相対湿度を5％ずつ0％まで低下させ、それぞれの工程で1時間保つことで、脱着を監視した。吸脱着サイクルのグラフを以下に示す。水蒸気の総吸収量は約0.3％であり、この物質の良い安定性を示し、吸湿性の工業標準ラインである吸湿性を示さなかった。同様のDVS実験を、購入したままの出発物質を使用して行ったところ、水蒸気の総吸収量は約4％となり、処方に望ましくなく、追加の測定が必要であった。実験の最後に、本固体物質をXRPDで測定し、構造にいかなる変化もないことを示していた。
【０２３８】
＜溶出速度測定＞
20mlの高純水を、20mlのホールピペットを用いて、マイクロ溶解サーマルブロックの中の25mlのバイアルに入れた。大きい十字の攪拌子をバイアルの中に入れ、溶液を100rpmの速度で攪拌した。5mmの長さのチップを、DAD(ダイオードアレイ検出器)アナライザーに接続したプローブに沿って入れた。高純水を使用して100％の透過率とダークスペクトルを収集した。次の工程では、10mgのテノホビルジソプロキシルサクシネート(TDSU  ULT-1)をタブレット成形機で圧縮し、マイクロ溶解サーマルブロックの中の25mlのバイアルの攪拌子に沿って入れた。プローブは5mmの長さのチップに沿って入れ、20mlの高純水をサンプルに加えた。この溶液を100rpmの速度で攪拌し、吸光度または光学濃度を、時間に対してUV分光計によって測定した。固有の溶解速度は、濃度と時間をプロットすること、およびその曲線の勾配を計算することによって決定した。
【０２３９】
同じ試験を同様の方法でpH値が1.5、3.0、4.5、6.4、および7.8の緩衝媒体中で実施した。
【０２４０】
＜溶解のためのpHバッファー＞
pH 1.5: ペプシンを含まないUSP SGF(HClでpH 1.5に調整した0.05M塩化ナトリウム)
pH 3.0: NaOHでpH6.8に調整した0.05リン酸二水素ナトリウムバッファー
pH 4.5: NaOHでpH4.5に調整した0.05Mリン酸二水素ナトリウムバッファー
pH 6.8: パンクレアチンを含まないUSP SIF(NaOHでpH6.8に調整したリン酸二水素ナトリウムバッファー)
pH 7.4: NaOHでpH7.4に調整した0.05Mリン酸二水素ナトリウムバッファー
【０２４１】
＜固有の溶解速度測定結果＞
【０２４２】
【表２０】
2011506374.tif 000022
【０２４３】
少量(約10ミリグラム)のTDSU  ULT-1を、40℃、相対湿度(RH)75％における耐久性試験のために、Binderの気候室(climatic chamber) KBR115シリーズに入れた。物質は、それぞれXRPDおよびHPLCによって、2および4週間の間隔で、物理的および化学的安定性を調べた。両方の場合において、物質は安定であり、つまり試験期間にわたり構造変化や化学分解は起きなかった。
【０２４４】
DVSデータより、TDSU  ULT-1は吸湿性ではない(最大の水分吸収量が約0.3％-Ciplaから得られるTDF  1:1の吸湿性(約4％の吸湿性)より著しく少ない)と結論付けた。
【０２４５】
TDSU  ULT-1は、テノホビルフマレート(Ciplaから得られるTDF  1:1)と比較して水、および1.5から7.4の範囲のpH値を持つすべての媒体に、最大で3倍早く溶解する。
【０２４６】
(TDSU  ULT-4  (SU39))
約53mgの固体遊離塩基を、バイアルに、13.15mgのコハク酸と一緒に入れた。メタノールを、濃度が遊離塩基に対して100mg/mlになるように添加した。バイアルを、60℃で、60分間加熱した。この溶液を1.1℃/時間で5℃の温度に冷却し、24時間放置した。溶媒を20kPaの圧力、20〜25℃の温度で蒸発して除去し、乾燥した固体をXRPDで測定した。
【０２４７】
(TDTA  ULT-1  (SU27))
約50.6mgの固体遊離塩基を、バイアルに、18.73mgのL-酒石酸と一緒に入れた。クロロホルムを、濃度が遊離塩基に対して100mg/mlになるように添加した。バイアルを、60℃で、60分間加熱した。この溶液を1.1℃/時間で5℃の温度に冷却し、24時間放置した。溶媒を20kPaの圧力、20から25℃の温度で蒸発して除去し、乾燥した固体をXRPDで測定した。
【０２４８】
(TDOX  ULT-3  (SU35))
約53.7mgの固体遊離塩基を、バイアルに、10.36mgのシュウ酸と一緒に入れた。水を、濃度が遊離塩基に対して100mg/mlになるように添加した。バイアルを、60℃で、60分間加熱した。この溶液を1.1℃/時間で5℃の温度に冷却し、24時間放置した。沈殿した固体を遠心分離によって分離し、固体を乾燥してXRPDで測定した。上澄み液を、20kPaの圧力、20〜25℃の温度で蒸発し、乾燥した固体をXRPDで測定した。両方の場合において、XRPDは固形物Oxa2を示した。
【０２４９】
(TDSA  ULT-3  (SU36))
約53.7mgの固体遊離塩基を、バイアルに、22.5mgのサッカリンと一緒に入れた。クロロホルムを、濃度が遊離塩基に対して100mg/mlになるように添加した。バイアルを、60℃で、60分間加熱した。この溶液を1.1℃/時間で20℃の温度に冷却し、24時間放置した。溶媒を20kPaの圧力、20〜25℃の温度で蒸発して除去し、乾燥した固体をXRPDで測定した。
【図１Ａ】
2011506374.tif 000023
【図１Ｂ】
2011506374.tif 000024
【図１Ｃ】
2011506374.tif 000025
【図１Ｄ】
2011506374.tif 000026
【図２Ａ】
2011506374.tif 000027
【図２Ｂ】
2011506374.tif 000028
【図２Ｃ】
2011506374.tif 000029
【図３Ａ】
2011506374.tif 000030
【図３Ｃ】
2011506374.tif 000031
【図４Ａ】
2011506374.tif 000032
【図４Ｂ】
2011506374.tif 000033
【図４Ｃ】
2011506374.tif 000034
【図５Ａ】
2011506374.tif 000035
【図５Ｃ】
2011506374.tif 000036
【図６Ａ】
2011506374.tif 000037
【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７Ａ】
2011506374.tif 000040
【図８Ａ】
2011506374.tif 000041
【図８Ｂ】
2011506374.tif 000042
【図８Ｃ】
2011506374.tif 000043
【図９Ａ】
2011506374.tif 000044
【図９Ｂ】
2011506374.tif 000045
【図９Ｃ】
2011506374.tif 000046
【図１０Ａ】
2011506374.tif 000047
【図１０Ｂ】
2011506374.tif 000048
【図１０Ｃ】
2011506374.tif 000049
【図１１Ａ】
2011506374.tif 000050
【図１２Ａ】
2011506374.tif 000051
【図１２Ｂ】
2011506374.tif 000052
【図１３Ａ】
2011506374.tif 000053
【図１３Ｂ】
2011506374.tif 000054
【図１３Ｃ】
2011506374.tif 000055
【図１４Ａ】
2011506374.tif 000056
【図１４Ｂ】
2011506374.tif 000057
【図１４Ｃ】
2011506374.tif 000058
【図１５Ａ】
2011506374.tif 000059
【図１６Ａ】
2011506374.tif 000060
【図１７Ａ】
2011506374.tif 000061
【図１７Ｂ】
2011506374.tif 000062
【図１７Ｃ】
2011506374.tif 000063
【手続補正書】
【提出日】平成22年8月27日(2010.8.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９７】
(テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-2)
一態様において、本発明は結晶性テノホビルジソプロキシルオキサレート(ここではTDOX  ULT-2として定義される)を提供し、TDOX  ULT-2は、3.9、7.7、9.4、11.5、16.4、19.5、20.3、23.1度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピークを有することで特徴付けられる。好ましい一実施形態においては、少なくとも７つの、より好ましくは少なくとも８つの粉末X線回折ピークが上記の群から選択される。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８９】
(製剤処方)
本発明は、さらにテノホビルの新規な結晶形を含む製剤処方にも関わる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
テノホビルジソプロキシルと、コハク酸、酒石酸、糖酸、クエン酸、サリチル酸からなる群から選択される有機酸との固形物。
【請求項２】
テノホビルジソプロキシルサクシネート、テノホビルジソプロキシルL-タータレート、テノホビルジソプロキシルオキサレート、テノホビルジソプロキシルサッカレート、テノホビルジソプロキシルシトレート、テノホビルジソプロキシルサリチレートからなる群から選択される、請求項１に記載のテノホビルジソプロキシルと有機酸との固形物。
【請求項３】
結晶性テノホビルジソプロキシルサクシネート、結晶性テノホビルジソプロキシルL-タータレート、結晶性テノホビルジソプロキシルオキサレート、結晶性テノホビルジソプロキシルサッカレート、結晶性テノホビルジソプロキシルシトレート、結晶性テノホビルジソプロキシルサリチレートからなる群から選択される、請求項１に記載のテノホビルジソプロキシルと有機酸との固形物。
【請求項４】
テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-1、テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-2、テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-3、テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-4、テノホビルジソプロキシルL-タータレート  TDTA  ULT-1、テノホビルジソプロキシルL-タータレート  TDTA  ULT-2、テノホビルジソプロキシルL-タータレート  TDTA  ULT-3、テノホビルジソプロキシルL-タータレート  TDTA  ULT-4、テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-1、テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-2、テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-3、テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-4、テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-1、テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-2、テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-3、テノホビルジソプロキシルシトレート  TDCI  ULT-1、テノホビルジソプロキシルサリチレート  TDSY  ULT-1からなる群から選択される、請求項１に記載のテノホビルジソプロキシルと有機酸との固形物。
【請求項５】
- 4.9、9.5、10.3、11.5、13.3、14.7、17.9、18.2、19.1、24.7、29.8度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピーク
- 102.0℃で始まり110.0℃で特徴的なピークを有するDSC
の１つまたは複数で特徴付けられる結晶性テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-1である、請求項１に記載のテノホビルジソプロキシルと有機酸との固形物。
【請求項６】
- 実質的に表１および/または図１Aに示されるXRPDパターン
- 実質的に図１Bに示されるDSC
- 実質的に図１Cに示されるTGA
の１つまたは複数で特徴付けられる結晶性テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-1である、請求項１に記載のテノホビルジソプロキシルと有機酸との固形物。
【請求項７】
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物、好ましくはメタノール、エーテル、アセトン、アセトニトリル、またはこれらの混合物(例えば50/50  v/vメタノール-エーテル)の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とコハク酸を溶解させる、または混合する工程と、前記溶媒の蒸発によってテノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-1を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物、好ましくはメタノール、エーテル、アセトン、アセトニトリル、またはこれらの混合物(例えば50/50  v/vメタノール-エーテル)の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とコハク酸を溶解させる、または混合する工程と、飽和溶液の冷却晶析および/または蒸発晶析によってテノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-1を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とコハク酸を溶解させる、または混合する工程と、貧溶媒の添加によってテノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-1を結晶化させる工程;および/または
- 好適な１つの溶媒、またはその混合物の中で、テノホビルジソプロキシル遊離塩基とコハク酸を溶解させる、または混合する工程と、スラリー晶析および/または種結晶による晶析によってテノホビルジソプロキシルサクシネートTDSU  ULT-1を結晶化させる工程
を含むテノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-1の形態の調製方法。
【請求項８】
- 4.8、6.6、9.5、10.6、12.6、13.4、17.2、18.4、19.0、21.3、24.1度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピーク
- 92.6℃で始まり107.7℃で特徴的なピークを有するDSC
の１つまたは複数で特徴付けられる結晶性テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-2である、請求項１に記載のテノホビルジソプロキシルと有機酸との固形物。
【請求項９】
- 4.8、9.5、10.3、11.0、11.7、13.2、14.0、17.1、18.2、19.1、23.3、23.6度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピーク
の１つまたは複数で特徴付けられる結晶性テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-3である、請求項１に記載のテノホビルジソプロキシルと有機酸との固形物。
【請求項１０】
- 4.9、9.5、10.3、11.6、13.3、14.5、17.4、18.2、19.2、24.6、28.4、29.6、33.8度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピーク
- 78.0℃で始まり101.9℃で特徴的なピークを有するDSC
の１つまたは複数で特徴付けられる結晶性テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-4である、請求項１に記載のテノホビルジソプロキシルと有機酸との固形物。
【請求項１１】
- 4.9、8.8、9.6、12.8、13.5、14.6、16.2、18.9、20.8、21.5、22.3度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピーク
- 79.1℃で始まり98.1℃で特徴的なピークを有するDSC
の１つまたは複数で特徴付けられる結晶性テノホビルジソプロキシルタータレート  TDTA  ULT-1である、請求項１に記載のテノホビルジソプロキシルと有機酸との固形物。
【請求項１２】
- 5.2、7.8、8.8、9.1、10.4、11.8、12.9、13.7、14.8、15.9、16.4、18.2、20.4、21.2、22.4、24.0度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピーク
の１つまたは複数で特徴付けられる結晶性テノホビルジソプロキシルタータレート  TDTA  ULT-2である、請求項１に記載のテノホビルジソプロキシルと有機酸との固形物。
【請求項１３】
- 4.9、9.0、11.9、13.0、13.8、15.0、17.9、19.3、20.08、21、21.6、22.5、23.1、23.6、26.5、28.3度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピーク
- 80℃で始まり105℃で特徴的なピークを有するDSC
の１つまたは複数で特徴付けられる結晶性テノホビルジソプロキシルタータレート  TDTA  ULT-3である、請求項１に記載のテノホビルジソプロキシルと有機酸との固形物。
【請求項１４】
- 5.1、8.9、10.0、12.7、13.7、14.7、15.7、17.7、20.0、20.9、21.6、25.4度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピーク
の１つまたは複数で特徴付けられる結晶性テノホビルジソプロキシルタータレート  TDTA  ULT-4である、請求項１に記載のテノホビルジソプロキシルと有機酸との固形物。
【請求項１５】
- 3.8、7.6、9.3、15.0、16.4、17.7、19.6、22.6度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピーク
- 48.0℃で始まり64.8℃で特徴的なピークを有するDSC、112.6℃で始まり118.6℃で特徴的なピークを有するDSC、および/または130.7℃で始まり148.2℃で特徴的なピークを有するDSC
の１つまたは複数で特徴付けられる結晶性テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-1である、請求項１に記載のテノホビルジソプロキシルと有機酸との固形物。
【請求項１６】
- 3.9、7.7、9.4、11.5、16.4、19.5、20.3、23.1度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピーク
- 106.0℃で始まり117.1℃で特徴的なピークを有するDSC
の１つまたは複数で特徴付けられる結晶性テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-2である、請求項１に記載のテノホビルジソプロキシルと有機酸との固形物。
【請求項１７】
- 3.9、7.7、9.4、16.1、16.8、17.5、18.8、19.7、21.6、22.4、24.0、28.1度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピーク
- 78.4℃で始まり90.9℃で特徴的なピークを有するDSC
の１つまたは複数で特徴付けられる結晶性テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-3である、請求項１に記載のテノホビルジソプロキシルと有機酸との固形物。
【請求項１８】
- 3.9、7.8、8.5、9.6、10.9、15.7、17.1、18.8、20.4、23.6度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピーク
の１つまたは複数で特徴付けられる結晶性テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-4である、請求項１に記載のテノホビルジソプロキシルと有機酸との固形物。
【請求項１９】
- 3.3、4.1、7.6、10.4、13、13.6、17.9、18.7、22.7度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピーク
- 95.0℃で始まり116.0℃で特徴的なピークを有するDSC
の１つまたは複数で特徴付けられる結晶性テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-1である、請求項１に記載のテノホビルジソプロキシルと有機酸との固形物。
【請求項２０】
- 3.4、6.2、15.3、15.6、16.2、19.7、22.4、24.4度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピーク
の１つまたは複数で特徴付けられる結晶性テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-2である、請求項１に記載のテノホビルジソプロキシルと有機酸との固形物。
【請求項２１】
- 3.94、7.57、10.42、12.58、15.34、16.46、17.68、20.46、21.94、24.66度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピーク
- 68.0℃で始まり83.9℃で特徴的なピークを有するDSC
の１つまたは複数で特徴付けられる結晶性テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-3である、請求項１に記載のテノホビルジソプロキシルと有機酸との固形物。
【請求項２２】
- 5.0、7.7、8.2、10.0、11.0、15.4、16.8、17.7、19.2、20.5、21.8、26.5、27.6度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピーク
の１つまたは複数で特徴付けられる結晶性テノホビルジソプロキシルシトレート  TDCI  ULT-1である、請求項１に記載のテノホビルジソプロキシルと有機酸との固形物。
【請求項２３】
- 3.9、5.1、6.5、9.7、15.2、16.3、17.8、19.0、21.7、22.4、24.0、27.3度の２シータ角について+/-0.3度の２シータ角、好ましくは+/-0.2度の２シータ角、より好ましくは+/-0.1度の２シータ角、最も好ましくは+/-0.05度の２シータ角から成る群から選択される少なくとも１つの、好ましくは少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、さらにより好ましくは少なくとも４つの、特に好ましくは少なくとも５つの、最も好ましくは６つの粉末X線回折ピーク
の１つまたは複数で特徴付けられる結晶性テノホビルジソプロキシルサリチレート  TDSY  ULT-1である、請求項１に記載のテノホビルジソプロキシルと有機酸との固形物。
【請求項２４】
テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-1、テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-2、テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-3、テノホビルジソプロキシルL-タータレート  TDTA  ULT-1、テノホビルジソプロキシルL-タータレート  TDTA  ULT-2、テノホビルジソプロキシルL-タータレート  TDTA  ULT-3、テノホビルジソプロキシルL-タータレート  TDTA  ULT-4、テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-1、テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-2、テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-3、テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-4、テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-1、テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-2、テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-3、テノホビルジソプロキシルシトレート  TDCI  ULT-1、テノホビルジソプロキシルサリチレート  TDSY  ULT-1からなる群から選択される、テノホビルの1つまたは複数の形態を含む製剤処方。
【請求項２５】
テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-1、テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-2、テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-3、テノホビルジソプロキシルL-タータレート  TDTA  ULT-1、テノホビルジソプロキシルL-タータレート  TDTA  ULT-2、テノホビルジソプロキシルL-タータレート  TDTA  ULT-3、テノホビルジソプロキシルL-タータレート  TDTA  ULT-4、テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-1、テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-2、テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-3、テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-4、テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-1、テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-2、テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-3、テノホビルジソプロキシルシトレート  TDCI  ULT-1、テノホビルジソプロキシルサリチレート  TDSY  ULT-1からなる群から選択される、1つまたは複数の、薬剤としての使用。
【請求項２６】
テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-1、テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-2、テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-3、テノホビルジソプロキシルL-タータレート  TDTA  ULT-1、テノホビルジソプロキシルL-タータレート  TDTA  ULT-2、テノホビルジソプロキシルL-タータレート  TDTA  ULT-3、テノホビルジソプロキシルL-タータレート  TDTA  ULT-4、テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-1、テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-2、テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-3、テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-4、テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-1、テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-2、テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-3、テノホビルジソプロキシルシトレート  TDCI  ULT-1、テノホビルジソプロキシルサリチレート  TDSY  ULT-1からなる群から選択される、1つまたは複数の、HIV治療における使用。
【請求項２７】
テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-1、テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-2、テノホビルジソプロキシルサクシネート  TDSU  ULT-3、テノホビルジソプロキシルのL-タータレート  TDTA  ULT-1、テノホビルジソプロキシルのL-タータレート  TDTA  ULT-2、テノホビルジソプロキシルのL-タータレート  TDTA  ULT-3、テノホビルジソプロキシルのL-タータレート  TDTA  ULT-4、テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-1、テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-2、テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-3、テノホビルジソプロキシルオキサレート  TDOX  ULT-4、テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-1、テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-2、テノホビルジソプロキシルサッカレート  TDSA  ULT-3、テノホビルジソプロキシルシトレート  TDCI  ULT-1、テノホビルジソプロキシルサリチレート  TDSY  ULT-1からなる群から選択される、1つまたは複数の、他の薬剤成分、好ましくは抗HIV剤、好ましくはエファビレンツおよび/またはエムトリシタビンと組み合わせての使用。
【手続補正４】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図４Ｂ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図４Ｂ】
2011506374.tif 000064
【国際調査報告】
2011506374.tif 000065
2011506374.tif 000066
2011506374.tif 000067
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