(57)【要約】  本発明はデバイスの表面処理に関する。表面処理は、末端官能化界面活性剤材料の反応性官能基を、ポリマー基材に沿ったモノマー単位中の相補的な表面反応性官能基と反応させることによって、基材の表面に反応性セグメント化ブロックコポリマーを結合させることを含む。本発明は、また、表面変性されたメディカルデバイスにも関し、その例として、コンタクトレンズ、眼内レンズ、血管ステント、有水晶体眼内レンズ、無水晶体眼内レンズ、角膜インプラント、カテーテル、インプラントなどが挙げられ、そのメディカルデバイスはこのような方法により製造された表面を含む。
2011508059.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
メディカルデバイスの少なくとも１つの表面上に反応官能性を備えた少なくとも１種の基を有するメディカルデバイスを提供すること、
前記メディカルデバイスの表面官能性を備えた前記少なくとも１種の基と相補的な反応性を有する、親水性ブロック及び化学結合性単位ブロックを含む反応性セグメント化ブロックコポリマーを含む、表面変性剤を提供すること、
前記メディカルデバイスの反応官能性を有する前記少なくとも１つの表面と、前記表面変性剤とを接触させること、及び、
前記デバイスの表面及び表面変性剤を、前記デバイスの表面と前記表面変性剤との間に共有結合を形成するのに適する反応条件下に付し、表面変性されたメディカルデバイスを形成すること、
を含む、表面変性されたメディカルデバイスを形成する方法。
【請求項２】
前記メディカルデバイスはケイ素含有モノマーを含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記ケイ素含有モノマーは、ケイ素含有ビニルカーボネート、ケイ素含有ビニルカルバメート、１つ以上のハード−ソフト−ハードブロックを有しかつ親水性モノマーでエンドキャップされたポリウレタン−ポリシロキサン、フマレート含有ケイ素含有モノマー、分子の２つ以上の末端が不飽和基でキャップされたポリ（オルガノシロキサン）、ポリウレタン−ポリシロキサンマクロモノマー及びそれらの混合物からなる群より選ばれるケイ素含有モノマーを含む、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記メディカルデバイスは共重合されるべきバルクモノマー混合物として、５〜５０質量％の１種以上のケイ素含有マクロモノマー、５〜７５質量％の１種以上のポリシロキサニルアルキル（メタ）アクリルモノマー、及び、１０〜５０質量％の親水性モノマーを含む、請求項２記載の方法。
【請求項５】
前記メディカルデバイスは共重合されるべきバルクモノマー混合物として、１０〜２５質量％の１種以上のケイ素含有マクロモノマー、３０〜６０質量％の１種以上のポリシロキサニルアルキル（メタ）アクリルモノマー、及び、２０〜４０質量％の親水性モノマーを含む、請求項２記載の方法。
【請求項６】
前記メディカルデバイスはヒドロゲル材料を含む、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記メディカルデバイスはケイ素含有ヒドロゲル材料を含む、請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記メディカルデバイスは親水性モノマーと共重合したビニル官能化ポリジメチルシロキサンを含む、請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記メディカルデバイスはフッ素化モノマーを含む、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記メディカルデバイスは親水性モノマーと共重合したメタクリレート官能化フッ素化ポリエチレンオキシドを含む、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記メディカルデバイスは、心臓弁、眼内レンズ、眼内レンズインサーター、コンタクトレンズ、子宮内デバイス、血管置換物、人工尿管、血管ステント、有水晶体眼内レンズ、無水晶体眼内レンズ、角膜インプラント、カテーテル、インプラント及び人工乳房組織からなる群より選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
形成されるメディカルデバイスはソフトコンタクトレンズである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記メディカルデバイスはケイ素含有ヒドロゲルコンタクトレンズ材料である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記メディカルデバイスはエポキシド、カルボン酸、酸無水物、オキサゾリノン、ラクタム、ラクトン、アミン、ヒドロキシ、ヒドラジン、ヒドラジド、チオール、求核性基、求電子性基、カルボン酸エステル、イミドエステル、オルトエステル、カーボネート、イソシアネート、イソチオシアネート、アルデヒド、ケトン、チオン、アルケニル、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、スルホン、マレイミド、ジスルフィド、ヨード、スルホネート、チオスルホネート、シラン、アルコキシシラン、ハロシラン、ホスホルアミデート及びアルコール官能基からなる群より選ばれる少なくとも１種の表面官能基を有する、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
前記表面官能基はアルデヒド水和物、ヘミアセタール、アセタール、ケトン水和物、ヘミケタール、ケタール、チオケタール及びチオアセタールからなる群より選ばれる、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記表面官能基はスクシンイミジルカーボネート、スクシンイミジルエステル、マレイミド、ベンゾトリアゾールカーボネート、グリシジルエーテル、イミダゾイルエステル、ｐ−ニトロフェニルカーボネート、アクリレート、トレシレート、アルデヒド及びオルトピリジルジスルフィドからなる群より選ばれる、請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
前記反応性セグメント化ブロックコポリマーは下記一般式（Ｉ）
Ｒ１−［（Ａ）ｍ］ｐ−［（Ｂ）ｎ］ｑ−Ｘ      （Ｉ）
（上式中、Ｒ１は原子移動ラジカル重合のための開始剤として作用することができる部分の反応性残基であり、Ａは化学結合性単位ブロックであり、Ｂは親水性単位ブロックであり、ｍは１〜１０，０００であり、ｎは１〜１０，０００であり、ｐ及びｑは自然数であり、Ｘは原子移動ラジカル重合のための開始剤のハロゲンキャッピング基又は誘導反応生成物である）を有する、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
前記反応性セグメント化ブロックコポリマーは下記一般式（ＩＩ）
Ｒ１−［（Ａ）ｍ］ｐ−［（Ｂ）ｎ］ｑ−Ｒ２      （ＩＩ）
（上式中、Ｒ１はＲＡＦＴ剤又はフリーラジカル開始剤のラジカル形成性残基であり、Ａは化学結合性単位ブロックであり、Ｂは親水性単位ブロックであり、ｍは１〜１０，０００であり、ｎは１〜１０，０００であり、ｐ及びｑは自然数であり、Ｒ２は連鎖移動剤のチオカルボニルフラグメント又は誘導反応生成物である）を有する、請求項１記載の方法。
【請求項１９】
前記反応性セグメント化ブロックコポリマーは下記一般式（ＩＩＩ）
Ｒ１−［（Ｂ）ｎ］ｑ−［（Ａ）ｍ］ｐ−Ｒ２  −［（Ａ）ｍ］ｐ−［（Ｂ）ｎ］ｑ−Ｒ１ 
（ＩＩＩ）
（上式中、Ｒ１はＲＡＦＴ剤又はフリーラジカル開始剤のラジカル形成性残基であり、Ａは化学結合性単位ブロックであり、Ｂは親水性単位ブロックであり、ｍは１〜１０，０００であり、ｎは１〜１０，０００であり、ｐ及びｑは自然数であり、Ｒ２はチオカルボニルチオ基である）を有する、請求項１記載の方法。
【請求項２０】
前記反応性セグメント化ブロックコポリマーはエポキシド、カルボン酸、酸無水物、オキサゾリノン、ラクタム、ラクトン、アミン、ヒドロキシ、ヒドラジン、ヒドラジド、チオール、求核性基、求電子性基、カルボン酸エステル、イミドエステル、オルトエステル、カーボネート、イソシアネート、イソチオシアネート、アルデヒド、ケトン、チオン、アルケニル、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、スルホン、マレイミド、ジスルフィド、ヨード、スルホネート、チオスルホネート、シラン、アルコキシシラン、ハロシラン、ホスホルアミデート及びアルコール官能基からなる群より選ばれる官能基を含むモノマーからなる群より選ばれる化学結合性単位を有する、請求項１記載の方法。
【請求項２１】
前記反応性セグメント化ブロックコポリマーは２−ヒドロキシエチルメタクリレート、グリセロールメタクリレート、メタクリル酸、アクリル酸、メタクリルアミド、アクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアクリルアミド、エチレン系不飽和ポリ（アルキレンオキシド）、環状ラクタム、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、親水性ビニルカーボネート、親水性ビニルカルバメートモノマー、２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−（２−エトキシエトキシ）エチル（メタ）アクリレート、グリセリル（メタ）アクリレート、ポリ（エチレングリコール（メタ）アクリレート）、テトラヒドロフルフリル（メタ）アクリレート、Ｎ−ビニルアセトアミド、それらのコポリマー、誘導体及び組み合わせからなる群より選ばれる親水性単位モノマーを含む、請求項１記載の方法。
【請求項２２】
前記反応性セグメント化ブロックコポリマーは１〜約１，０００単位含む化学結合性単位を有する、請求項１記載の方法。
【請求項２３】
前記反応性セグメント化ブロックコポリマーは１〜約１００単位含む化学結合性単位を有する、請求項１記載の方法。
【請求項２４】
前記反応性セグメント化ブロックコポリマーは１〜約３０単位含む化学結合性単位を有する、請求項１記載の方法。
【請求項２５】
前記反応性セグメント化ブロックコポリマーは１〜約１０，０００単位含む親水性ブロックを有する、請求項１記載の方法。
【請求項２６】
前記反応性セグメント化ブロックコポリマーは約１０〜約１，０００単位含む親水性ブロックを有する、請求項１記載の方法。
【請求項２７】
前記反応性セグメント化ブロックコポリマーは約２０〜約３００単位含む親水性ブロックを有する、請求項１記載の方法。
【請求項２８】
メディカルデバイスの少なくとも１つの表面上に反応官能性を備えた少なくとも１種の基を有するメディカルデバイス、及び、
前記メディカルデバイスの表面に適用された、化学結合性単位ブロック及び親水性ブロックを含む反応性セグメント化ブロックコポリマーを含み、
前記メディカルデバイスの表面官能基と、前記化学結合性単位ブロック及び親水性ブロックを含む１種以上の反応性セグメント化ブロックコポリマーとの間の化学反応により、それらの間に共有結合を形成している、表面変性されたメディカルデバイス。
【請求項２９】
前記メディカルデバイスは、心臓弁、眼内レンズ、眼内レンズインサーター、コンタクトレンズ、子宮内デバイス、血管置換物、人工尿管、血管ステント、有水晶体眼内レンズ、無水晶体眼内レンズ、角膜インプラント、カテーテル、インプラント及び人工乳房組織からなる群より選ばれる、請求項２８記載の表面変性されたメディカルデバイス。
【請求項３０】
前記メディカルデバイスは親水性コンタクトレンズである、請求項２９記載の表面変性されたメディカルデバイス。
【請求項３１】
前記メディカルデバイスはヒドロゲルコンタクトレンズである、請求項２９記載の表面変性されたメディカルデバイス。
【請求項３２】
前記デバイスの表面及び表面変性剤を、前記デバイスの表面と前記表面変性剤との間に共有結合を形成するのに適する反応条件下に付し、表面変性されたメディカルデバイスを形成する工程はオートクレーブ処理条件下に行われる、請求項１記載の方法。
【請求項３３】
前記デバイス及び表面変性剤を含むパッケージをオートクレーブ処理の工程に付す前に、前記デバイス及び表面変性剤を含むパッケージに蓋材を適用する工程をさらに含む、請求項３１記載の方法。
【請求項３４】
オートクレーブ処理の後に前記表面変性剤を除去し、コーティングされたデバイスをリンスし、貯蔵溶液を提供しそして前記デバイスをさらにオートクレーブ処理して前記デバイスを無菌化する工程をさらに含む、請求項３１記載の方法。
【請求項３５】
前記化学結合性単位ブロック又は親水性ブロックの１つは統計共重合体又は組成的に不均一なブロックである、請求項１７記載の方法。
【請求項３６】
前記化学結合性単位ブロック又は親水性ブロックの１つは統計共重合体又は組成的に不均一なブロックである、請求項１８記載の方法。
【請求項３７】
前記化学結合性単位ブロック又は親水性ブロックの１つは統計共重合体又は組成的に不均一なブロックである、請求項１９記載の方法。
【請求項３８】
前記反応性セグメント化ブロックコポリマーは非結合性ブロック、非親水性ブロック及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる少なくとも１つのブロックをさらに含む、請求項１７記載の方法。
【請求項３９】
前記反応性セグメント化ブロックコポリマーは非結合性ブロック、非親水性ブロック及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる少なくとも１つのブロックをさらに含む、請求項１８記載の方法。
【請求項４０】
前記反応性セグメント化ブロックコポリマーは非結合性ブロック、非親水性ブロック及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる少なくとも１つのブロックをさらに含む、請求項１９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼科デバイスの表面コーティングとして有用な新規のクラスの調整されたポリマーを含むコーティング溶液に関する。これらのポリマーは、制御されたラジカル重合法を用いて特に調整して作ることができそしてある数の官能性ドメインを含むことができる。制御されたラジカル重合により、化学組成が調整可能なセグメント化ブロックコポリマーを容易に合成することが可能であり、結果として、そのコポリマーは従来のフリーラジカル重合により調製されるものとは異なる化学特性を示す。官能基（グリシジル基、活性化エステル、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボン酸基など）を含む基材結合性ドメインと親水性ドメインとを有するセグメント化ブロックコポリマーは、相補的官能基を含む基材と共有結合するときに良好な表面特性を示す。
【背景技術】
【０００２】
眼科レンズなどのメディカルデバイスは様々な材料から製造される。コンタクトレンズの分野において、材料は、従来のヒドロゲル又はシリコーンヒドロゲルに広く分類される。最近では、シリコーン含有材料（シリコーンヒドロゲル）の使用が好まれている。その材料は含水率が様々であることができる。しかしながら、その含水率に関係なく、シリコーン材料は、比較的に疎水性であり、非湿潤性でありそして脂質に対して親和性が高い傾向がある。シリコーンデバイスの親水性を上げそして生体適合性を改良することによる、シリコーンデバイスの表面を変性する方法は非常に重要である。
【０００３】
表面のコーティングのための幾つかのコポリマーは研究されている。米国特許第６，９５８，１６９号明細書は、共重合性基及び電子供与性部分を含む親水性デバイス形成性モノマー、及び、共重合性基及び反応性官能基を含む第二のデバイス形成性モノマーを含むモノマー混合物から形成されたメディカルデバイスを提供し、そしてこのメディカルデバイスの表面を、上記の第二のレンズ形成性モノマーにより提供される官能基と反応性であるプロトン供与性部分であって、上記の親水性レンズ形成性モノマーにより提供される電子供与性部分と錯化するプロトン供与性部分を含む湿潤剤と接触させることを開示している。
【０００４】
米国特許第６，８５８，３１０号明細書は、除去可能な親水性ポリマーでメディカルデバイスをコーティングすることによる、メディカルデバイスの生体適合性又は親水性を上げるためのメディカルデバイスの表面変性方法あって、この親水性ポリマー上の反応性官能基とメディカルデバイスの表面上又はその表面付近の相補的な官能基との間の反応による、方法を開示している。
【０００５】
米国特許第６，５９９，５５９号明細書は、除去可能な親水性ポリマーでメディカルデバイスをコーティングすることによる、メディカルデバイスの生体適合性又は親水性を上げるためのメディカルデバイスの表面変性方法あって、この親水性ポリマー上の反応性官能基であって、メディカルデバイスの表面上又はその表面付近の反応性官能基と相補的である反応性官能基の反応による、方法を開示している。
【０００６】
米国特許第６，４２８，８３９号明細書は、(a)親水性モノマー及びシリコーン含有モノマーを含むモノマー混合物から形成されたメディカルデバイスであって、表面酸化処理がなされていないメディカルデバイスを提供し、(b) このメディカルデバイスの表面を、プロトン供与性湿潤剤を含む溶液と接触させ、それにより、表面酸化処理工程及びカップリング剤の添加なしに、この湿潤剤がメディカルデバイスの表面上で親水性モノマーと錯体を形成する、という工程を含む、メディカルデバイスの湿潤性を改良する方法を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
多くのコポリマーは従来のフリーラジカル重合技術を用いて現在製造されており、そのポリマーの構造は完全にランダムであるか又はそれぞれのモノマーの反応性比によって制御されている。制御されたラジカル重合技術を用いることにより、制御された様式でコポリマーを組み立てることが可能になり、そしてその結果、そのコポリマーは従来のフリーラジカル重合技術を用いて調製したコポリマーとは完全に異なる溶液特性及びコーティング特性を示す。制御されたフリーラジカル重合は、ＡＴＲＰ（原子移動ラジカル重合）及びＲＡＦＴ（可逆的付加開裂連鎖移動重合）などの様々な方法によって行うことができる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本開示によると、本発明は、一般に、メディカルデバイスの製造において、結合したコーティングを形成するための、反応性セグメント化ブロックコポリマーを含むコーティング溶液に関する。本明細書中に用いる際に、用語「結合した（bound）」、「結合性(binding)」又は同様の趣旨の用語は、反応性セグメント化ブロックコポリマーとデバイスの表面官能基との間の共有結合を指し、それにより、コーティング組成物とデバイスの結合がもたらされる。適切なデバイスの例として、コンタクトレンズ、眼内レンズ、眼内レンズインサーター、血管ステント、有水晶体眼内レンズ、無水晶体眼内レンズ、角膜インプラント、カテーテル、インプラントなどが挙げられる。
【０００９】
本発明による原子移動ラジカル重合（ＡＴＲＰ）法により調製される反応性セグメント化ブロックコポリマーは、下記の一般式（Ｉ）を有することができる。
Ｒ１−［（Ａ）ｍ］ｐ−［（Ｂ）ｎ］ｑ−Ｘ      （Ｉ）
【００１０】
上式中、Ｒ１は原子移動ラジカル重合のための開始剤として作用することができる部分の反応性残基であり、Ａは化学結合性単位ブロックであり、Ｂは親水性単位ブロックであり、ｍは１〜１０，０００であり、ｎは１〜１０，０００であり、ｐ及びｑは自然数であり、Ｘは原子移動ラジカル重合のための開始剤のハロゲンキャッピング基である。原子移動ラジカル重合のための開始剤のハロゲンキャッピング基の重合後除去もしくは転化の方法が数多く存在し、それらは当業者に知られていることに注意すべきである。それゆえ、本発明によるＡＴＲＰを用いて調製されるポリマーとしては、Ｘが原子移動ラジカル重合のための開始剤のハロゲンキャッピング基であるもの、及び、原子移動ラジカル重合のための開始剤のハロゲンキャッピング基が重合後除去もしくは転化を受けたポリマー（すなわち、誘導化反応生成物）が挙げられる。ハロゲン末端基を含むポリマーは伝統的なアルキルハロゲン化物有機反応のホストにおいて利用できる。１つの例において、ラジカル源（ＡＩＢＮ又はＣｕ（Ｉ）錯体）の存在下でのポリマーアルキルハロゲン化物への水素化トリブチルスズの付加によって、飽和水素末端ポリマーが生じる。別の例において、水素化トリブチルスズをアリルトリ−ｎ−ブチルスタンナンで置き換えることにより、アリル末端基を有するポリマーを調製することができる。末端ハロゲンは、また、求核置換、フリーラジカル化学又はルイス酸によって触媒される求電子付加によって置換されて、様々なテレケリック誘導体、たとえば、幾つかを述べると、アルケン、アルキン、アルコール、チオール、アルカン、アジド、アミン、ホスホニウム又はエポキシ基を生じることができる。
【００１１】
本発明による可逆的付加開裂連鎖移動重合（ＲＡＦＴ）法により調製される反応性セグメント化ブロックコポリマーは、下記の一般式（ＩＩ）を有することができる。
Ｒ１−［（Ａ）ｍ］ｐ−［（Ｂ）ｎ］ｑ−Ｒ２      （ＩＩ）
【００１２】
上式中、Ｒ１はＲＡＦＴ剤又はフリーラジカル開始剤のラジカル形成性残基であり、Ａは化学結合性単位ブロックであり、Ｂは親水性単位ブロックであり、ｍは１〜１０，０００であり、ｎは１〜１０，０００であり、ｐ及びｑは自然数であり、Ｒ２は連鎖移動剤のチオカルボニルチオフラグメントである。チオカルボニルチオ化学をベースとするＲＡＦＴ剤は当業者によく知られており、そして、たとえば、キサンテート、トリチオカーボネート及びジチオエステルが挙げられる。連鎖移動剤のチオカルボニルチオフラグメントの重合後除去もしくは転化のための方法は数多く存在し、それらは当業者に知られていることに注意すべきである。それゆえ、本発明によるＲＡＦＴ剤を用いて調製されるポリマーとしては、Ｒ２が連鎖移動剤のチオカルボニルチオフラグメントであるもの、及び、連鎖移動剤のチオカルボニルチオフラグメントが重合後除去もしくは転化されたポリマー（すなわち、誘導化反応生成物）が挙げられる。このような転化の１つの例は、チオカルボニルチオ基を水素で置換するためのフリーラジカル還元剤の使用である。その他として、末端基の熱分解、又は、アミノリシスによるチオカルボニルチオ基のチオール基への転化が挙げられる。様々なテレケリック誘導体、たとえば、幾つかを述べると、アルケン、アルキン、アルコール、チオール、アルカン、アジド、アミン、ホスホニウム又はエポキシ基を調製することができる。
【００１３】
本発明による可逆的付加開裂連鎖移動重合（ＲＡＦＴ）法により調製される反応性セグメント化ブロックコポリマーは、下記の一般式（ＩＩＩ）を有することができる。
Ｒ１−［（Ｂ）ｎ］ｑ−［（Ａ）ｍ］ｐ−Ｒ２  −［（Ａ）ｍ］ｐ−［（Ｂ）ｎ］ｑ−Ｒ１ 
（ＩＩＩ）
【００１４】
上式中、Ｒ１はＲＡＦＴ剤又はフリーラジカル開始剤のラジカル形成性残基であり、Ａは化学結合性単位ブロックであり、Ｂは親水性単位ブロックであり、ｍは１〜１０，０００であり、ｎは１〜１０，０００であり、ｐ及びｑは自然数であり、Ｒ２はチオカルボニルチオ基である。
【００１５】
一般式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの各ポリマーについて、ブロック単位の順序は重要でなく、そして反応性セグメント化ブロックコポリマーは２つより多くのブロックを含んでよい。それゆえ、反応性セグメント化ブロックコポリマーはマルチブロックコポリマーであることができ、そして１つ以上のブロックの繰り返しを含むことができる。例として、下記の限定しない代表例を参照されたい。その各々は一般式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの範囲に入ることが意図される。
（１）−（Ａ）ｍ−（Ｂ）ｎ−
（２）−（Ｂ）ｎ−（Ａ）ｍ−
（３）−（Ａ）ｍ−（Ｂ）ｎ−（Ａ）ｍ−
【００１６】
本発明において有用な反応性セグメント化ブロックコポリマーは、また、結合性又は親水性とは考えられないブロック、たとえば、ポリスチレン又はポリメチルメタクリレートのブロックを含むこともできる。ポリマー中の非結合性又は非親水性ブロックの存在は、本発明の、特許請求される反応性セグメント化ブロックコポリマー及び式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの範囲に入るものと考えられる。
【００１７】
表面変性されたメディカルデバイスを形成するための方法がここで提供され、その方法は、メディカルデバイスの少なくとも１つの表面上に反応官能性を備えた少なくとも１種の基を有するメディカルデバイスを提供すること、このメディカルデバイスの表面官能性を備えた上記の少なくとも１種の基と相補的である反応性を有する、親水性ブロック及び化学結合性単位ブロックを含む反応性セグメント化ブロックコポリマーを含む表面変性剤を提供すること、上記のメディカルデバイスの反応官能性を有する少なくとも１つの表面と、上記の表面変性剤とを接触させること、及び、上記のデバイスの表面と表面変性剤との間に共有結合を形成するのに適する反応条件にデバイスの表面と表面変性剤とを付し、表面変性したメディカルデバイスを形成することを含む。
【００１８】
また、メディカルデバイスの少なくとも１つの表面上に反応官能性を備えた少なくとも１種の基を有するメディカルデバイス、及び、このメディカルデバイスの表面に適用された、化学結合性単位ブロック及び親水性ブロックを含む反応性セグメント化ブロックコポリマーを含み、それにより、メディカルデバイスの表面官能基と、化学結合単位ユニット及び親水性ブロックを含む１つ以上の反応性セグメント化ブロックコポリマーとの間の化学反応により、それらの間に共有結合を形成している、表面変性されたメディカルデバイスがここで提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１はセグメント化ブロックコポリマーを製造するために使用される原子移動ラジカル重合（ＡＴＲＰ）の模式図であり、ここで、ポリマーの１つの末端に化学結合性単位のオリゴマーブロックが存在し、次いで、大きな親水性ブロックが存在している。
【図２】本発明のセグメント化ブロックコポリマーの反応官能性を与えるために使用されうる様々なモノマーの構造式である。
【図３】どのようにＲＡＦＴ重合を用いて官能性ドメインを有するブロックコポリマーを重合するかを示す反応図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
詳細な説明
本発明は、一般に、反応性セグメント化ブロックコポリマーを含むコーティング溶液に関する。反応性セグメント化ブロックコポリマーを含む組成物はメディカルデバイスの製造において、表面に結合したコーティングを提供するのに有用である。好ましい実施形態において、本発明は、眼科レンズなどのメディカルデバイスの表面官能性と相補的である反応官能性を有する反応性セグメント化ブロックコポリマーに関する。用語「表面」は「少なくとも１つの完全な表面」に限定されないことが理解されるべきである。表面被覆物は表面官能性又は表面処理に有効であるために均一又は完全である必要はない。本発明の反応性セグメント化ブロックコポリマーはコンタクトレンズを含む眼科レンズに一般的に使用されているソフト材料及びハード材料の両方を含む生体適合性材料のためのコーティングとして有用である。
【００２１】
本発明による原子移動ラジカル重合（ＡＴＲＰ）法により調製される反応性セグメント化ブロックコポリマーは、下記の一般式（Ｉ）を有することができる。
Ｒ１−［（Ａ）ｍ］ｐ−［（Ｂ）ｎ］ｑ−Ｘ      （Ｉ）
【００２２】
上式中、Ｒ１は原子移動ラジカル重合のための開始剤として作用することができる部分の反応性残基であり、Ａは化学結合性単位ブロックであり、Ｂは親水性単位ブロックであり、ｍは１〜１０，０００であり、ｎは１〜１０，０００であり、ｐ及びｑは自然数であり、Ｘは原子移動ラジカル重合のための開始剤のハロゲンキャッピング基である。原子移動ラジカル重合のための開始剤のハロゲンキャッピング基の重合後除去もしくは転化の方法が数多く存在し、それらは当業者に知られていることに注意すべきである。それゆえ、本発明によるＡＴＲＰを用いて調製されるポリマーとしては、Ｘが原子移動ラジカル重合のための開始剤のハロゲンキャッピング基であるもの、及び、原子移動ラジカル重合のための開始剤のハロゲンキャッピング基が重合後除去もしくは転化を受けたポリマー（すなわち、誘導化反応生成物）が挙げられる。ハロゲン末端基を含むポリマーは伝統的なアルキルハロゲン化物有機反応のホストにおいて利用できる。１つの例において、ラジカル源（ＡＩＢＮ又はＣｕ（Ｉ）錯体）の存在下でのポリマーアルキルハロゲン化物への水素化トリブチルスズの付加によって、飽和水素末端ポリマーが生じる。別の例において、水素化トリブチルスズをアリルトリ−ｎ−ブチルスタンナンで置き換えることにより、アリル末端基を有するポリマーを調製することができる。末端ハロゲンは、また、求核置換、フリーラジカル化学又はルイス酸によって触媒される求電子付加によって置換されて、様々なテレケリック誘導体、たとえば、幾つかを述べると、アルケン、アルキン、アルコール、チオール、アルカン、アジド、アミン、ホスホニウム又はエポキシ基を生じることができる。
【００２３】
本発明による可逆的付加開裂連鎖移動重合（ＲＡＦＴ）法により調製される反応性セグメント化ブロックコポリマーは、下記の一般式（ＩＩ）を有することができる。
Ｒ１−［（Ａ）ｍ］ｐ−［（Ｂ）ｎ］ｑ−Ｒ２      （ＩＩ）
【００２４】
上式中、Ｒ１はＲＡＦＴ剤又はフリーラジカル開始剤のラジカル形成性残基であり、Ａは化学結合性単位ブロックであり、Ｂは親水性単位ブロックであり、ｍは１〜１０，０００であり、ｎは１〜１０，０００であり、ｐ及びｑは自然数であり、Ｒ２は連鎖移動剤のチオカルボニルチオフラグメントである。チオカルボニルチオ化学をベースとするＲＡＦＴ剤は当業者によく知られており、そして、たとえば、キサンテート、トリチオカーボネート及びジチオエステルが挙げられる。連鎖移動剤のチオカルボニルチオフラグメントの重合後除去もしくは転化のための方法は数多く存在し、それらは当業者に知られていることに注意すべきである。それゆえ、本発明によるＲＡＦＴ剤を用いて調製されるポリマーとしては、Ｒ２が連鎖移動剤のチオカルボニルチオフラグメントであるもの、及び、連鎖移動剤のチオカルボニルチオフラグメントが重合後除去もしくは転化されたポリマー（すなわち、誘導化反応生成物）が挙げられる。このような転化の１つの例は、チオカルボニルチオ基を水素で置換するためのフリーラジカル還元剤の使用である。その他として、末端基の熱分解、又は、アミノリシスによるチオカルボニルチオ基のチオール基への転化が挙げられる。様々なテレケリック誘導体、たとえば、幾つかを述べると、アルケン、アルキン、アルコール、チオール、アルカン、アジド、アミン、ホスホニウム又はエポキシ基を調製することができる。
【００２５】
本発明による可逆的付加開裂連鎖移動重合（ＲＡＦＴ）法により調製される反応性セグメント化ブロックコポリマーは、下記の一般式（ＩＩＩ）を有することができる。
Ｒ１−［（Ｂ）ｎ］ｑ−［（Ａ）ｍ］ｐ−Ｒ２  −［（Ａ）ｍ］ｐ−［（Ｂ）ｎ］ｑ−Ｒ１ 
（ＩＩＩ）
【００２６】
上式中、Ｒ１はＲＡＦＴ剤又はフリーラジカル開始剤のラジカル形成性残基であり、Ａは化学結合性単位ブロックであり、Ｂは親水性単位ブロックであり、ｍは１〜１０，０００であり、ｎは１〜１０，０００であり、ｐ及びｑは自然数であり、Ｒ２はチオカルボニルチオ基である。
【００２７】
一般式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの各ポリマーについて、ブロック単位の順序は重要でなく、そして反応性セグメント化ブロックコポリマーは２つより多くのブロックを含んでよい。それゆえ、反応性セグメント化ブロックコポリマーはマルチブロックコポリマーであることができ、そして１つ以上のブロックの繰り返しを含むことができる。例として、下記の限定しない代表例を参照されたい。その各々は一般式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの範囲に入ることが意図される。
（１）−（Ａ）ｍ−（Ｂ）ｎ−
（２）−（Ｂ）ｎ−（Ａ）ｍ−
（３）−（Ａ）ｍ−（Ｂ）ｎ−（Ａ）ｍ−
【００２８】
本発明において有用な反応性セグメント化ブロックコポリマーは、また、結合性又は親水性とは考えられないブロック、たとえば、ポリスチレン又はポリメチルメタクリレートのブロックを含むこともできる。ポリマー中の非結合性又は非親水性ブロックの存在は、本発明の、特許請求される反応性セグメント化ブロックコポリマー及び式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの範囲に入るものと考えられる。
【００２９】
本発明は相補的な官能性を使用することにより、コンタクトレンズなどのメディカルデバイスの表面変性を行うのに有用な材料を提供する。単純化の目的で、以下においてコンタクトレンズのみを参照するが、このような参照は限定することを意図しない。というのは、主題のコポリマーはコンタクトレンズに加えて、有水晶体眼内レンズ及び無水晶体眼内レンズ並びに角膜インプラントなどの他のメディカルデバイスの表面変性にも適するからである。コンタクトレンズ及びその他のバイオメディカルデバイスのポリマー材料の表面基は化学結合を形成するために使用され、すなわち、本発明の反応性セグメント化ブロックコポリマーと結合するために使用される。本発明における好ましい反応性セグメント化ブロックコポリマーはコーティングされるポリマー材料の具体的な表面基に基づいて選択される。本発明によると、表面変性のために選択される１種以上の反応性セグメント化ブロックコポリマーは基材の表面基に対して相補的反応性の化学官能性を有するべきである。このような相補的反応性の化学官能性によって、反応性セグメント化ブロックコポリマーと、基材の相補的表面基との間の化学反応が可能になり、それにより、それらの間に共有結合を形成することができる。このようにして、１種以上の反応性セグメント化ブロックコポリマーはコンタクトレンズなどのメディカルデバイスの表面に結合し、それにより、その表面変性が行われる。
【００３０】
反応性セグメント化ブロックコポリマーは分子の所望の表面結合性を提供するために化学結合性単位ブロックを含む。化学結合性単位ブロックは様々であることができ、そして反応性セグメント化ブロックコポリマーの意図する使用に基づいて決定される。すなわち、反応性セグメント化ブロックコポリマーの化学結合性単位ブロックはデバイスの表面官能性に相補的である官能性を提供するように選択される。
【００３１】
ブロックコポリマーの化学結合性単位モノマーの選択はデバイスの表面上の官能基によって決定される。たとえば、もし、デバイスの表面上の反応性分子がカルボン酸基を含むならば、グリシジル基含有モノマーは反応性セグメント化ブロックコポリマーの化学結合単位モノマーであることができる。もし、デバイスの表面上の反応性分子がヒドロキシ又はアミノ官能基を含むならば、イソシアネート基もしくはカルボニルクロリド基含有モノマーは反応性セグメント化ブロックコポリマーの化学結合性単位モノマーであることができる。デバイスの表面上の反応性基に相補的である化学結合性単位の官能性基含有モノマーの様々な適切な組み合わせは当業者に明らかであろう。たとえば、化学結合性単位ブロックはアミン、ヒドロキシル、ヒドラジン、ヒドラジド、チオール（求核性基）、カルボン酸、カルボン酸エステル（イミドエステルを含む）、オルトエステル、カーボネート、イソシアネート、イソチオシアネート、アルデヒド、ケトン、チオン、アルケニル、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、スルホン、マレイミド、ジスルフィド、ヨード、エポキシ、スルホネート、チオスルホネート、シラン、アルコキシシラン、ハロシラン、ホスホルアミデートから選ばれる部分を含むことができる。これらの基のより具体的な例としては、スクシンイミジルエステルもしくはカーボネート、イミダゾイルエステルもしくはカーボネート、ベンゾトリアゾールエステルもしくはカーボネート、ｐ−ニトロフェニルカーボネート、ビニルスルホン、クロロエチルスルホン、ビニルピリジン、ピリジルジスルフィド、ヨードアセトアミド、グリオキサール、ジオン、メシレート、トシレート及びトレシレートが挙げられる。また、他の活性化カルボン酸誘導体、ならびに、上記の部分のいずれかの水和物もしくは保護誘導体（たとえば、アルデヒド水和物、ヘミアセタール、アセタール、ケトン水和物、ヘミケタール、ケタール、チオケタール、チオアセタール）が挙げられる。好ましい求電子性基としては、スクシンイミジルカーボネート、スクシンイミジルエステル、マレイミド、ベンゾトリアゾールカーボネート、グリシジルエーテル、イミダゾイルエステル、ｐ−ニトロフェニルカーボネート、アクリレート、トレシレート、アルデヒド及びオルトピリジルジスルフィドが挙げられる。相補的な官能基の例を下記の表１に示す。
【００３２】
【表１】
2011508059.tif 000003
【００３３】
反応性セグメント化ブロックコポリマーの化学結合性単位ブロックはオリゴマー又はポリマーであり、そしてコーティングされるメディカルデバイスの表面に適切な結合を提供するサイズである。それゆえ、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの変数ｍは１〜約１０００であることができ、好ましくは１〜約１００であり、最も好ましくは１〜約３０である。
【００３４】
化学結合単位に加えて、本発明の反応性セグメント化ブロックコポリマーは、相補的な官能性を有する基材にブロックコポリマーが共有結合したときに、良好な表面特性を示す親水性ドメインをも含むであろう。親水性ドメインは少なくとも１種の親水性モノマー、たとえば、ＨＥＭＡ、グリセリルメタクリレート、メタクリル酸（ＭＡＡ）、アクリル酸（ＡＡ）、メタクリルアミド、アクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルメタクリルアミド又はＮ，Ｎ’−ジメチルアクリルアミド；それらのコポリマー；親水性プレポリマー、たとえば、エチレン系不飽和ポリ（アルキレンオキシド）、環状ラクタム、たとえば、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（ＮＶＰ）又はそれらの誘導体を含むであろう。なおもさらなる例は親水性ビニルカーボネート又はビニルカルバメートモノマーである。親水性モノマーは非イオン性モノマーであることができ、たとえば、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、２−ヒドロキシエチルアクリレート（ＨＥＡ）、２−（２−エトキシエトキシ）エチル（メタ）アクリレート、グリセリル（メタ）アクリレート、ポリ（エチレングリコール（メタ）アクリレート）、テトラヒドロフルフリル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（又は他のＮ−ビニルラクタム）、Ｎ−ビニルアセトアミド及びそれらの組み合わせである。親水性モノマーのなおもさらなる例は米国特許第５，０７０，２１５号明細書に開示されているビニルカーボネート及びビニルカルバメートモノマー、及び、米国特許第４，９１０，２７７号明細書に開示されている親水性オキサゾロンモノマーである。これらの特許の内容を参照により本明細書中に取り込む。親水性モノマーは、また、アニオン性モノマーであることもでき、たとえば、２−メタクリロイルオキシエチルスルホン塩である。アクリル酸及びメタクリル酸などから得られる置換アニオン性親水性モノマーであって、置換基が簡単な化学プロセスで除去されうるものも利用できる。このような置換アニオン性親水性モノマーの限定しない例としては、（メタ）アクリル酸のトリメチルシリルエステルが挙げられ、それは加水分解されて、アニオン性カルボキシル基を再生する。親水性モノマーは、また、カチオン性モノマーであることもでき、３−メタクリルアミドプロピル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム塩、２−メタクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム塩及びアミン含有モノマー、たとえば、３−メタクリルアミドプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンからなる群より選ばれる。他の適切な親水性モノマーは当業者に明らかであろう。
【００３５】
親水性モノマーブロックは反応性セグメント化ブロックコポリマーの所望の表面コーティング特性を提供するようなサイズであろう。親水性オリゴマーもしくはポリマーブロックのサイズは、コーティングされる基材及び意図された使用によって様々であろう。それゆえ、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの変数ｎは１〜約１０００であることができ、好ましくは約１０〜約１０００であり、より好ましくは約２０〜約３００である。
【００３６】
原子移動ラジカル重合（ＡＴＲＰ）はセグメント化ブロックコポリマーを調製するために使用することができ、ここで、各々のブロック及び全体のポリマーの分子量は正確に制御されうる。図１に示すとおり、原子移動ラジカル重合（ＡＴＲＰ）はポリマーの１つの末端に化学結合性単位のブロックが存在し、次いで、大きな親水性ブロックが存在するセグメント化ブロックコポリマーを調製するために使用することができる。化学結合性単位ドメインを含むモノマー及び親水性ドメインを含むモノマーの付加の順序は重要でないことは理解されるべきである。多数のモノマーはポリマーの組み立てに利用可能である（たとえば、図２を参照されたい）。可逆的付加開裂連鎖移動重合（ＲＡＦＴ）もセグメント化ブロックコポリマーを調製するために使用することができ、ここで、各々のブロック及び全体のポリマーの分子量は正確に制御されうる（図３を参照されたい）。
【００３７】
本発明の反応性セグメント化ブロックコポリマーは基材のコーティングを提供するのに有用である。本発明で有用な基材材料の例はKunzlerらの米国特許第５，９０８，９０６号明細書、Kunzlerらの同第５，７１４，５５７号明細書、Kunzlerらの同第５，７１０，３０２号明細書、Laiらの同第５，７０８，０９４号明細書、Bamburyらの同第５，６１６，７５７号明細書、Bamburyらの同第５，６１０，２５２号明細書、Laiの同第５，５１２，２０５号明細書、Laiの同第５，４４９，７２９号明細書、Kunzlerらの同第５，３８７，６６２号明細書、Laiの同第５，３１０，７７９号明細書及びKunzlerらの同第６，８９１，０１０号明細書に教示されており、それらの特許をあたかもその長さで示したようにして、参照により本明細書中に取り込む。
【００３８】
本発明では、「ハード」及び「ソフト」コンタクトレンズの両方を含むメディカルデバイスとともに反応性セグメント化ブロックコポリマーを使用することが考慮されている。上記のとおり、本発明は様々な材料に応用可能である。ヒドロゲルは、一般によく知られたクラスの材料であり、それは平衡状態で水を含有する、水和され、架橋されたポリマー系を含む。ケイ素含有ヒドロゲルは含水率が約５質量％を超え、より一般的には約１０質量％〜約８０質量％である。このような材料は、通常、少なくとも１種のケイ素含有モノマー及び少なくとも１種の親水性モノマーを含む混合物を重合することにより調製される。通常、ケイ素含有モノマー又は親水性モノマーのいずれかが架橋剤として機能し（クロスリンカーは複数の重合性官能基を有するモノマーとして定義される）、又は、別個の架橋剤が使用されてもよい。ケイ素含有ヒドロゲルの形成における使用のための応用可能なケイ素含有モノマー単位は当業界においてよく知られており、そして多くの例は米国特許第４，１３６，２５０号明細書、同第４，１５３，６４１号明細書、同第４，７４０，５３３号明細書、同第５，０３４，４６１号明細書、同第５，０７０，２１５号明細書、同第５，２６０，０００号明細書、同第５，３１０，７７９号明細書及び同第５，３５８，９９５号明細書に提供されている。
【００３９】
応用可能なケイ素含有モノマー単位の例として、嵩高なポリシロキサニルアルキル（メタ）アクリルモノマーが挙げられる。嵩高なポリシロキサニルアルキル（メタ）アクリルモノマーの例は下記式ＩＶで表される。
【００４０】
【化１】
2011508059.tif 000004
【００４１】
上式中、Ｘは−Ｏ−又は−ＮＲ−であり、
各Ｒ１は独立に水素又はメチルであり、
各Ｒ２は独立に低級アルキル基、フェニル基又は下記式の基
【００４２】
【化２】
2011508059.tif 000005
【００４３】
により表される基であり、ここで、各Ｒ’２は独立に低級アルキル又はフェニル基であり、ｈは１〜１０である。幾つかの好ましい嵩高モノマーはメタクリルオキシプロピルトリス（トリメチルシロキシ）シラン又はトリス（トリメチルシロキシ）シリルプロピルメタクリレートであり、時折、ＴＲＩＳと呼ばれる。
【００４４】
別のクラスの代表的なケイ素含有モノマーとして、ケイ素含有ビニルカーボネートもしくはビニルカルバメートモノマー、たとえば、１，３−ビス［４−ビニルオキシカルボニルオキシ）ブチル］テトラメチル−ジシロキサン、３−（トリメチルシリル）プロピルビニルカーボネート、３−（ビニルオキシカルボニルチオ）プロピル−［トリス（トリメチルシロキシ）シラン］、３−［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピルビニルカルバメート、３−［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピルアリルカルバメート、３−［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピルビニルカーボネート、ｔ−ブチルジメチルシロキシエチルビニルカーボネート、トリメチルシリルエチルビニルカーボネート及びトリメチルシリルメチルビニルカーボネートが挙げられる。
【００４５】
ケイ素含有ビニルカーボネートもしくはビニルカルバメートモノマーの例は式Ｖで表される。
【００４６】
【化３】
2011508059.tif 000006
【００４７】
上式中、Ｙ’は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり、
ＲＳｉはケイ素含有有機基であり、
Ｒ３は水素又はメチルであり、
ｄは１、２、３又は４であり、そしてｑは０又は１である。
【００４８】
適切なケイ素含有有機基ＲＳｉとしては下記のものが挙げられる。
【００４９】
【化４】
2011508059.tif 000007
【００５０】
上式中、Ｒ４は
【化５】
2011508059.tif 000008
【００５１】
であり、ｐ’は１〜６であり、
Ｒ５は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又はフルオロアルキル基であり、
ｅは１〜２００であり、ｎ’は１、２、３又は４であり、そしてｍ’は０、１、２、３、４又は５である。
【００５２】
式Ｖに含まれる特定の種の例は式ＶＩで表される。
【化６】
2011508059.tif 000009
【００５３】
別のクラスのケイ素含有モノマーとしては、ポリウレタン−ポリシロキサンマクロモノマー（時折、プレポリマーとも呼ぶ）が挙げられ、それは伝統的なウレタンエラストマーと同様のハード−ソフト−ハードブロックを有することができる。そのモノマーはＨＥＭＡなどの親水性モノマーでエンドキャップされていてよい。このようなケイ素含有ウレタンの例はLai, Yu-Chin, “The Role of Bulky Polysiloxanylalkyl Methacrylates in Polyurethane-Polysiloxane Hydrogels,”Journal of Applied Polymer Science, Vol. 60, 1193-1199(1996)を含む様々な文献中に開示されている。国際公開ＷＯ９６／３１７９２号明細書はこのようなモノマーの例を開示しており、その内容の全体を参照により本明細書中に取り込む。ケイ素含有ウレタンモノマーのさらなる例は式ＶＩＩ及びＶＩＩＩによって表される。
【００５４】
（ＶＩＩ）    Ｅ（＊Ｄ＊Ａ＊Ｄ＊Ｇ）ａ＊Ｄ＊Ａ＊Ｄ＊Ｅ’  又は
（ＶＩＩＩ）  Ｅ（＊Ｄ＊Ｇ＊Ｄ＊Ａ）ａ＊Ｄ＊Ｇ＊Ｄ＊Ｅ’
【００５５】
上式中、Ｄはアルキル二価基、アルキルシクロアルキル二価基、シクロアルキル二価基、アリール二価基又はアルキルアリール二価基であり、６〜３０個の炭素原子を有し、
Ｇはアルキル二価基、シクロアルキル二価基、アルキルシクロアルキル二価基、アリール二価基又はアルキルアリール二価基であり、１〜４０個の炭素原子を有し、そしてそれは、エーテル、チオ又はアミン結合を主鎖に含むことができ、
＊はウレタン又はウレイド結合であり、
ａは少なくとも１であり、
Ａは式ＩＸの二価ポリマー基であり、
【００５６】
【化７】
2011508059.tif 000010
【００５７】
各ＲＳは独立に１〜１０個の炭素原子を有するアルキル又はフルオロ置換アルキルであり、それは炭素原子の間にエーテル結合を含むことができ、
ｍ’は少なくとも１であり、
ｐは４００〜１０，０００の部分分子量を提供する数であり、
各Ｅ及びＥ’は独立に式Ｘにより表される重合性不飽和有機基であり、
【００５８】
【化８】
2011508059.tif 000011
【００５９】
上式中、Ｒ６は水素又はメチルであり、
Ｒ７は、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、又は、−ＣＯ−Ｙ−Ｒ９基であり、ここで、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり、
Ｒ８は１〜１０個の炭素原子を有する二価のアルキレン基であり、
Ｒ９は１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基であり、
Ｘは−ＣＯ−又は−ＯＣＯ−であり、
Ｚは−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、
Ａｒは６〜３０個の炭素原子を有する芳香族基であり、
ｗは０〜６であり、ｘは０又は１であり、ｙは０又は１であり、ｚは０又は１である。
【００６０】
ケイ素含有ウレタンモノマーのより具体的な例は下記式（ＸＩ）により表される。
【化９】
2011508059.tif 000012
【００６１】
上式中、ｍは少なくとも１であり、好ましくは３又は４であり、ａは少なくとも１であり、好ましくは１であり、ｐは４００〜１０，０００の部分分子量を提供する数であり、好ましくは少なくとも３０であり、Ｒ１０はイソシアネート基を取り除いた後のジイソシアネートの二価基であり、たとえば、イソホロンジイソシアネートの二価基であり、各Ｅ”は下記の基である。
【００６２】
【化１０】
2011508059.tif 000013
【００６３】
好ましいケイ素含有ヒドロゲル材料は（共重合されるバルクモノマー混合物中に）５〜５０質量％、好ましくは１０〜２５質量％の１種以上のケイ素含有マクロモノマー、５〜７５質量％、好ましくは３０〜６０質量％の１種以上のポリシロキサニルアルキル（メタ）アクリルモノマー、及び、１０〜５０質量％、好ましくは２０〜４０質量％の親水性モノマーを含む。一般に、ケイ素含有マクロモノマーは分子の２つ以上の末端で不飽和基によってキャッピングされたポリ（オルガノシロキサン）である。上記の構造式の末端基に加えて、Deichertらの米国特許第４，１５３，６４１号明細書はアクリルオキシ又はメタクリルオキシを含む追加の不飽和基を開示している。Laiの米国特許第５，５１２，２０５号明細書、同第５，４４９，７２９号明細書及び同第５，３１０，７７９号明細書に教示されるようなフマレート含有材料も本発明による有用な基材である。好ましくは、シランマクロモノマーは、ケイ素含有ビニルカーボネートもしくはビニルカルバメートモノマー又は１つ以上のハード−ソフト−ハードブロックを有しかつ親水性モノマーでエンドキャップされているポリウレタン−ポリシロキサンである。
【００６４】
適切な親水性モノマーは、本発明において有用なケイ素含有ヒドロゲル材料などのヒドロゲルを形成する。有用なモノマーの例としては、ジメチルアクリルアミド、ジメチルメタクリルアミドなどのアミド、ｎ−ビニル−２−ピロリドンなどの環状ラクタム及び重合性基で官能化されたポリ（アルケングリコール）が挙げられる。有用な官能化ポリ（アルケングリコール）の例としては、モノメタクリレート又はジメタクリレートエンドキャップを含む様々な鎖長のポリ（ジエチレングリコール）が挙げられる。好ましい実施形態において、ポリ（アルケングリコール）ポリマーは少なくとも２種のアルケングリコールモノマー単位を含む。なおもさらなる例は米国特許第５，０７０，２１５号明細書に開示されている親水性ビニルカーボネートもしくはビニルカルバメートモノマー及び米国特許第４，９１０，２７７号明細書に開示されている親水性オキサゾロンである。他の適切な親水性モノマーは当業者に明らかであろう。
【００６５】
デバイス形成用添加剤及びコモノマー
モノマーミックスは、必要なときに、本発明の目的及び効果を損なわない範囲で、酸化防止剤、着色剤、紫外線吸収剤及び潤滑剤などの様々な添加剤を含んでよい。
【００６６】
モノマーミックスは、得られるポリマー成形品の最終使用などによって、１種又は少なくとも２種の上記のコモノマー及びオリゴマーを用いて、そして必要な場合には、１種以上の架橋剤を用いて調製されうる。
【００６７】
ポリマー成形品が、たとえば、医療品、特にコンタクトレンズである場合には、高い酸素透過性を有するコンタクトレンズを得るためには、モノマーミックスは１種以上のケイ素化合物、たとえば、シロキサニル（メタ）アクリレート、シロキサニル（メタ）アクリルアミド及びケイ素含有オリゴマーから適切に調製される。
【００６８】
モノマーミックスは、架橋剤、内部湿潤剤、親水性モノマー単位、強化剤及び当業界でよく知られているその他の成分などの追加の成分を含んでよい。
【００６９】
必須ではないが、モノマーミックスは強化剤を含むことができ、好ましくは、約８０質量％未満の量、たとえば、約５〜約８０質量％、より典型的には約２０〜約６０質量％の量で含む。適切な強化剤の例は米国特許第４，３２７，２０３号明細書に記載されている。これらの強化剤としては、シクロアルキルアクリレートもしくはシクロアルキルメタクリレート、たとえば、メチルアクリレート及びメチルメタクリレート、ｔ−ブチルシクロヘキシルメタクリレート、イソプロピルシクロペンチルアクリレート、ｔ−ペンチルシクロヘプチルメタクリレート、ｔ−ブチルシクロヘキシルアクリレート、イソヘキシルシクロペンチルアクリレート及びメチルイソペンチルシクロオクチルアクリレートが挙げられる。適切な強化剤の追加の例は、米国特許第４，３５５，１４７号明細書に記載されている。この文献は多環式アクリレートもしくはメタクリレート、たとえば、イソボルニルアクリレート及びイソボルニルメタクリレート、ジシクロペンタジエニルアクリレート及びジシクロペンタジエニルメタクリレート、アダマンチルアクリレート及びアダマンチルメタクリレート、ならびに、イソピノカンフィルアクリレート及びイソピノカンフィルメタクリレートを記載している。強化剤のさらなる例は、米国特許第５，２７０，４１８号明細書に提供されている。この文献は枝分かれ鎖アルキルヒドロキシルシクロアルキルアクリレート、メタクリレート、アクリルアミド及びメタクリルアミドを記載している。代表的な例としては、４−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシシクロヘキシルメタクリレート（ＴＢＥ）、４−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシシクロペンチルメタクリレート、メタクリルオキシアミノ−４−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシシクロヘキサン、６−イソペンチル−３−ヒドロキシシクロヘキシルメタクリレート及びメタクリルオキシアミノ−２−イソヘキシル−５−ヒドロキシシクロペンタンが挙げられる。
【００７０】
特に、コンタクトレンズに関し、ケイ素含有ヒドロゲルの形成に使用される特定のモノマーのフッ素化は、米国特許第４，９５４，５８７号明細書、同第５，０７９，３１９号明細書、同第５，０１０，１４１号明細書及び同第６，８９１，０１０号明細書に記載されているとおり、それにより製造されるコンタクトレンズ上の付着物の蓄積を低減することが示されている。さらに、特定のフッ素化側基、すなわち、−（ＣＦ２）−Ｈを有するケイ素含有モノマーを使用すると、米国特許第５，３８７，６６２号明細書及び同第５，３２１，１０８号明細書に記載されているとおり、親水性モノマー単位とケイ素含有モノマー単位との間の相容性が改良されることが判っている。
【００７１】
上記のとおり、表面構造及び組成は固体材料の多くの物理的特性及び最終使用を決定する。湿潤性、摩擦性及び付着性又は潤滑性などの特性は表面特性に大きく影響を受ける。表面特性の変更は生体適合性が特に問題となる生体技術用途において特に重要である。このように、光学的に透明で、親水性の表面フィルムを備えたケイ素含有ヒドロゲルコンタクトレンズであって、湿潤性が改良されているとともに、ヒトの目に長時間にわたって使用することが一般に可能であるケイ素含有ヒドロゲルコンタクトレンズを提供することが望まれている。長時間装着のためのケイ素含有ヒドロゲルレンズの場合には、光学的に透明な表面フィルムを備えた改良されたケイ素含有ヒドロゲルコンタクトレンズであって、脂質及び微生物に対する挙動が改良されているとともに、ヒトの目に長時間にわたって使用することが一般に可能である、改良されたケイ素含有ヒドロゲルコンタクトレンズを提供することがさらに望まれている。このような表面処理されたレンズは実使用で快い装着感があり、角膜に対する刺激作用又は他の悪影響を及ぼすことなくレンズの長時間装着が可能になる。
【００７２】
これらの表面改良コーティングを眼内レンズ材料などのインプラント可能なメディカルデバイスに適用することも、インプラントされたデバイスに対するレンズ上皮細胞の固着を低減しそして眼内レンズがインサーターをとおして目の中に通るときの摩擦を低減するために望ましい。これらの表面改良コーティングを眼内レンズインサーターに適用することも望ましい。
【００７３】
本発明は、ポリマーデバイスの表面処理のために有用である。表面処理はポリマー基材表面の反応性官能基と、反応性セグメント化ブロックコポリマーの相補的反応性基とを反応させることにより、ポリマーメディカルデバイスの表面に反応性セグメント化ブロックコポリマーを結合することを含む。
【００７４】
上記に示したとおり、本発明のセグメント化ブロックコポリマーによるコンタクトレンズの表面変性のために、コンタクトレンズ材料（すなわち、基材）の表面と、表面変性処理ポリマー（表面変性剤）として使用される反応性セグメント化ブロックコポリマーの化学結合性単位ブロックとの間に相補的官能性が導入される。たとえば、表面変性剤がエポキシ官能基を有するならば、処理されるコンタクトレンズ材料はその表面変性剤の官能基と反応するであろう相補的な官能性を有する残基を有しなければならない。このような場合に、コンタクトレンズ材料は、表面変性剤のエポキシド官能基と反応するビス−α，ω−フマリルブチルポリジメチルシロキサン二酸などの反応性プレポリマーを含むことができる。同様に、もしコンタクトレンズがエポキシド官能性を提供する残基を有する材料から形成されるならば、２−ヒドロキシエチルメタクリレート官能基を含む表面変性剤を本発明による表面変性のために用いることができる。このような相補的化学官能性により、コンタクトレンズの表面と、１種以上の表面変性剤の反応性基との間に結合を生じさせることができる。この官能基間の結合でその間に共有結合を形成する。たとえば、表面ヒドロキシル官能基を有するプレポリマーを含むコンタクトレンズは、好ましくは、カルボン酸官能基、イソシアネート官能基又はエポキシ官能基を含む表面変性剤を用いて表面変性がなされる。同様に、表面カルボン酸基を有するコンタクトレンズは、好ましくは、エポキシ官能基を提供するグリシジルメタクリレート（ＧＭＡ）モノマー単位を含む表面変性剤を用いて表面変性がなされる。表面反応性官能基を含むコンタクトレンズと反応性表面変性剤との反応は当業者に知られた条件下に行われる。
【００７５】
基材材料に反応性基が存在しない場合には、反応性基を導入することができる。たとえば、酸素プラズマ、アンモニア−ブタジエン−アンモニア（ＡＢＡ）処理及び水素−アンモニア−ブタジエン−アンモニア（ＨＡＢＡ）処理などの表面活性化処理を用いることにより行われる。基材材料のプラズマ処理は知られておりそしてValintらの米国特許第６，１９３，３６９号明細書、Valintらの同第６，２１３，６０４号明細書及びGrobe, IIIの同第６，５５０，９１５号明細書に記載されている。
【００７６】
基材をコーティングする方法として、表面変性剤を含む溶液中に基材をディップコーティングすることが挙げられる。表面変性剤を含む溶液は溶剤中に実質的に表面変性剤を含むか、又は、クリーニング材及び抽出材などの他の材料を含んでもよい。他の方法として、表面変性剤によりデバイスをスプレイコーティングすることが挙げられる。共有結合反応を生じさせるために、適切な触媒、たとえば、縮合触媒を用いることが必要な場合がある。又は、基材及び他の表面変性剤はオートクレーブ条件に付されることもできる。特定の実施形態において、基材及び表面変性剤はコーティングされた基材を含むパッケージ材料中でオートクレーブ処理されてよい。いったん、基材と表面変性剤との間の反応が起こったら、残存している表面変性剤を実質的に除去しそして基材パッケージ材料にパッケージ溶液を添加する。その後、通常行うとおりにシーリング及び他の処理工程を行う。又は、表面変性剤は貯蔵の間及び基材を最終使用者に輸送する間に基材パッケージ材料中に残されてもよい。
【００７７】
以下にコーティングの一般法を記載する。市販のSofLens59（登録商標）コンタクトレンズなどのメディカルデバイスをパッケージングから取り出し、そしてポリマー溶液中に入れる前に少なくとも１５分間、精製水中に浸漬する。ここに開示している溶液の量は、メディカルデバイスのサイズに適合するように特定の環境下に調節されうることが当業者に理解されるべきである。ガラスバイアルにラベルを付け、約４ｍｌのポリマー溶液で満たし、そして各バイアル中にレンズを入れる。２種のポリマー溶液をコーティングのために用いる場合には、それらをバイアル中に入れる直前に混合する。バイアルをシリコーンストッパー及びひだ付きアルミニウムキャップでキャッピングし、その後、オートクレーブ中に３０分サイクルで１回入れる。処理されたレンズを最低で３時間冷却させ、その後、バイアルから取り出し、そして脱イオン水で少なくとも３回リンスする。その後、リンスしたレンズを、４ｍｌのホウ酸塩緩衝塩溶液（細菌付着試験を行うサンプルについてはリン酸塩）を含む新規のバイアル中に入れそして無菌化のために３０分サイクルで１回オートクレーブ処理する。
【００７８】
他のヒドロゲル材料を含むコンタクトレンズなどの他のタイプのコンタクトレンズは、上述のとおりにコーティングポリマーによって処理されうる。１つの実施形態において、米国特許第５，２６０，０００号明細書（参照により本明細書中に取り込む）に開示されている、バラフィルコンＡ（Balafilcon A）ヒドロゲル材料を含むPure Vision （登録商標）コンタクトレンズは上記のとおりにコーティングポリマーで表面処理されている（Pure Vision （登録商標）コンタクトレンズはBausch and Lomb Incorporated, Rochester, New Yorkから入手可能である ）。１つの態様において、Pure Vision （登録商標）コンタクトレンズを最初に空気及びアンモニアを含むチャンバー中で発生されるプラズマ放電で処理し、それにより、反応性表面官能基の数を増加させた。表面変性のための溶液はセグメント化ブロックポリ（ＤＭＡ−コ−ＧＭＡ）及びポリ（アクリル酸）を含んだ。
【００７９】
シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズは、コンタクトレンズを保持するためのレセプタクル部分及び無菌パッケージ溶液を含む容器中にパッケージされている。容器の例は従来のコンタクトレンズブリスターパッケージである。この溶液中に浸漬されたコンタクトレンズを含むこのレセプタクルは、たとえば、レセプタクル上方でパッケージに蓋材(lidstock)をシールすることにより、密閉してにシールされる。たとえば、蓋材(lidstock)はレセプタクルの周縁のまわりでシールされる。
【００８０】
パッケージレセプタクル中にシールされている間に溶液及びコンタクトレンズは無菌化される。無菌化技術の例としては、溶液及びコンタクトレンズを熱エネルギー、マイクロ波、γ線又は紫外線に付すことが挙げられる。特定の例では、溶液及びコンタクトレンズをパッケージ容器内でシールしている間に、オートクレーブなどによって、少なくとも１００℃、より好ましくは少なくとも１２０℃の温度に加熱することを用いる。
【００８１】
パッケージ溶液はパッケージ溶液の合計質量を基準として、好ましくは０．０２〜５．０質量％の量の相互作用性セグメント化ブロックコポリマーを含む水溶液である。相互作用セグメント化ブロックコポリマーの特定の量は、基材及びコポリマーによって様々であろうが、一般には、相互作用セグメント化ブロックコポリマーはこの範囲の量で存在するであろう。
【００８２】
パッケージ溶液は好ましくはｐＨが約６．０〜約８．０であり、より好ましくは約６．５〜約７．８であり、そして最も好ましくは６．７〜７．７である。適切な緩衝剤としては、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Tris）、ビス-Tris、ビス-Trisプロパン、ボレート、シトレート、ホスフェート、ビカーボネート、アミノ酸及びそれらの混合物が挙げられる。特定の緩衝剤の例としては、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸、ビス-Tris、Bis-Trisプロパン及び重炭酸ナトリウムが挙げられる。存在するならば、緩衝剤は一般に約０．０５〜２．５質量％の範囲の量、そして好ましくは０．１〜１．５質量％の範囲の量で使用されるであろう。ある相互作用性界面活性セグメント化ブロックコポリマーは緩衝剤として作用し、そして所望ならば、追加の緩衝剤が使用されてよい。安定化は添付の実施例に示すとおり、ｐＨ依存性であることが判った。
【００８３】
パッケージ溶液は、場合により緩衝剤の形で、浸透圧調節剤をさらに含むことができ、その浸透圧調節剤は重量オスモル濃度が約２００〜約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、より好ましくは約２５０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇである等張性もしくは近等張性溶液を提供するためのものである。適切な浸透圧調節剤の例としては、塩化ナトリウム及び塩化カリウム、デキストロース、グリセリン、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムが挙げられる。存在する場合には、これらの浸透圧調節剤は、一般に約０．０１〜２．５質量％の範囲で、そして好ましくは約０．２〜約１．５質量％の範囲の量で使用されるであろう。
【００８４】
場合により、パッケージ溶液は抗微生物剤を含むことができるが、溶液はこのような薬剤を含まないことが好ましい。
【００８５】
本発明の特定の実施形態において有用な反応性セグメント化ブロックコポリマーは、当該技術分野においてよく知られた合成法及び下記の実施例に開示される方法によって調製されうる。
【実施例】
【００８６】
例Ａ  ＮＶＰ−ｂ−ＧＶＣコポリマーの合成
ＡＩＢＮ（４６ｍｇ、２．８２×１０−４モル）を、磁気攪拌棒を装備した１００ｍＬのシュレンクフラスコに添加した。このフラスコに、少量のジオキサン中に溶解させた５８６ｍｇ（２．８２×１０−４）のエチル−α−（Ｏ−エチルキサンチル）プロピオネート（ＥＥＸＰ）を添加した。ジオキサン（１５ｍｌ）及びＮ−ビニルピロリドン（ＮＶＰ）[１５ｍｌ、０．１４１モル]をシュレンクフラスコに添加し、それをシールしそしてＮ２で３０分間パージした。フラスコをオイルバス（６０℃）に２３時間入れた。室温に冷却した後に、２０ｍｌのＴＨＦをフラスコに添加し、反応物をジエチルエーテル中に沈殿させた。沈殿物をろ過により分離し、そして真空下に乾燥し、１０．５３ｇの白色固形分（ＰＶＰマクロＲＡＦＴ剤）を生じた。
【００８７】
第二の結合性ブロック（ＧＶＣ）をＰＶＰマクロＲＡＦＴ剤に第二の反応において添加した。２ｇのＰＶＰマクロＲＡＦＴ剤（５Ｋモル質量と仮定して約４．０×１０−４モル）を４ｍｌの１，４−ジオキサン及び攪拌棒とともに１００ｍＬシュレンクフラスコに添加した。１．１３６ｇ（２．８２×１０−４モル）のグリシジルビニルカルバメート（Ｎ−ビニル）及び２０ｍｇのＡＩＢＮ（１．２２×１０−４モル）を、その後、フラスコに添加し、それをシールしそしてＮ２で３０分間パージした。粘性混合物をオイルバス（６０℃）に２２．５時間入れた。反応物を室温に冷却し、そして生成物をジエチルエーテル中に沈殿させる前に５ｍｌのＴＨＦをフラスコに添加した。沈殿物をろ過し、そして２５℃で真空下に乾燥させ、２．４４ｇの単離生成物を得た。＊注：グリシジルビニルカルバメートはグリシドールとビニルイソシアネートとの反応により得られる生成物である。
【００８８】
ＰＶＰマクロＲＡＦＴ剤及びＮＶＰとＧＶＣとのブロックコポリマーの両方をプロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）及びＧＰＣによって特性化し、そしてデータはＰＶＰ鎖の末端にＧＶＣブロックを取り込んでいることを支持している。ＧＰＣはＧＶＣブロックの付加の後により短い時間（より高いＭｗ）へと溶離ピークがシフトしたことを示している。さらに、ＮＭＲスペクトルは、ＰＶＰマクロＲＡＦＴ剤のスペクトルに存在しない２．６５ｐｐｍ及び２．８５ｐｐｍに存在するグリシジル基についてのピークを示す。ＮＭＲスペクトルの積分はＰＶＰ：ＰＧＶＣのモル比が約７：１であることを示す。
【００８９】
例Ｂ  ＤＭＡ−ｂ−ＧＭＡコポリマーの合成
５０ｍｌシュレンクフラスコ中に３５３ｍｇ（０．９７ミリモル）のＳ−１−ドデシル−Ｓ−（α，α’−ジメチル−α”−酢酸）トリチオカーボネート及び３３ｍｇのＡＩＢＮを計量した。１０ｍｌ（９７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）及び２０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）をフラスコに添加し、セプタムでフラスコをシールし、その後、アルゴンでパージし、脱酸素を３０分間行った。フラスコを５０℃のオイルバス中に４．５時間入れた。別個の容器において、２．０ｍｌ（１４．６６ミリモル）のグリシジルメタクリレート（ＧＭＡ）をアルゴンで３０分間バブリングし、その後、４．５時間後にフラスコに添加した。＊注：ＧＭＡ添加の直前に小アリコートをフラスコから取り出し、そしてジエチルエーテル中で沈殿させた。反応をＧＭＡ添加の１５時間後（１９．５時間の総反応時間）で止めた。最終生成物をＴＨＦ中に溶解させそしてジエチルエーテル中に沈殿させた。
【００９０】
第一の沈殿物及び、ＤＭＡ及びＧＭＡのブロックコポリマーの両方を、プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）及びＧＰＣによって特性化した。ＧＰＣはＧＭＡブロックの付加の後により短い時間（より高いＭｗ）へと溶離ピークがシフトしたことを示している。さらに、ブロックコポリマーのＮＭＲスペクトルは、３．７ｐｐｍ及び４．３ｐｐｍにグリシジルメタクリレートに起因するピークを示す。
＊注：この重合により、ブロックコポリマー、ＰＤＭＡ−ブロック−（ＰＧＭＡ−コ−ＰＤＭＡ）が生じ、ここで、第二のブロックは実際に、ＧＭＡと、ＧＭＡの付加の時には重合しなかった残りのＤＭＡとの統計共重合体である。第二の「ブロック」は、それゆえ、組成的に不均一である。しかしながら、このモノマー対の反応性比からして（ｒＤＭＡ約０．５、ｒＧＭＡ約２．５で、ＧＭＡ及びＭＭＡが同様に挙動すると仮定する）、ＧＭＡは第二の「ブロック」に優先的に取り込まれるはずである。第二のブロックとして統計学的共重合又は組成的に不均一なブロックを生じる重合でも、本発明による反応性セグメント化ブロックコポリマーであると考えられる。
【００９１】
さらに、ＤＭＡモノマーの残りの量をＧＣによってモニターすることができ、そして第二のモノマーの付加は反応中のＤＭＡのすべてが消費された後に起こることができる。
【００９２】
例Ｃ：末端基の除去
ＲＡＦＴ末端基を除去するために、４．０ｇの例Ｂからのコポリマー（ＤＭＡ−ｂ−ＧＭＡ）を丸底フラスコ中で１５ｍＬのジオキサン中に溶解させた。このフラスコに、２５０マイクロリットルのトリス（トリメチルシリル）シラン及び６５．８ｇのＡＩＢＮを添加した。溶液を窒素で３０分間スパージし、その後、８０℃で１２時間窒素ブランケット下で加熱した。冷却した溶液を、ジエチルエーテル中に滴下して添加することで沈殿させた。この白色固形分を真空ろ過で回収し、そして室温で真空乾燥した。トリチオカーボネート末端基の開裂は生成物の黄色が消失したこと及びプロトンＮＭＲ中のドデシル共鳴が消失したことで証明された。
【００９３】
例Ｄ：各ブロックのＭｗが様々であるＧＭＡ−ｂ−ＤＭＡコポリマーのマトリックスの合成
【表２】
2011508059.tif 000014
【００９４】
＊すべての反応に約３３ｍｇのＡＩＢＮを添加した。
＊注：すべての反応を上記の表に示す量を用いて同様に行った。
反応２７４８−１１４は使用される手順の例として下記に記載される。
２５０ｍｌ丸底フラスコ中に３５０ｍｇ（０．９７ミリモル）のＳ−１−ドデシル−Ｓ−（α，α’−ジメチル−α”−酢酸）トリチオカーボネート及び３３ｍｇのＡＩＢＮを計量した。２０ｍｌ（１９４ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）及び６０ｍｌのジオキサンをフラスコに添加し、セプタムでフラスコをシールし、その後、アルゴンでパージし、脱酸素を３０分間行った。フラスコをオイルバス（５０℃）中に６．０時間入れた。別個の容器において、２．０ｍｌ（１４．６６ミリモル）のグリシジルメタクリレート（ＧＭＡ）をアルゴンで３０分間バブリングし、その後、６．０時間後にフラスコに添加した。＊注：ＧＭＡ添加の直前に小アリコートをフラスコから取り出し、そしてジエチルエーテル中で沈殿させた。反応をＧＭＡ添加の１５時間後（１９．５時間の総反応時間）で止めた。最終生成物を反応混合物からジエチルエーテル中に沈殿させた。
【００９５】
第一の沈殿物及びＤＭＡとＧＭＡとのブロックコポリマーの両方を、プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）及びＧＰＣによって特性化した。ＧＰＣはＧＭＡブロックの付加の後により短い時間（より高いＭｗ）へと溶離ピークがシフトしたことを示している。さらに、ブロックコポリマーのＮＭＲスペクトルは、３．７ｐｐｍ及び４．３ｐｐｍにグリシジルメタクリレートに起因するピークを示す。ＤＭＦを溶離剤として用い、ＰＭＭＡ標品及びＰＶＰ標品の両方を検量剤として用いたこれらのポリマーのＧＰＣデータを下記に示す。Ｍｗの傾向は同じであるが、ＰＭＭＡ標品はＭｗがポリＤＭＡに対して理論的に期待される値にずっと近いことを示す。
【００９６】
【表３】
2011508059.tif 000015
【００９７】
例Ｅ：従来のフリーラジカル重合を用いた比較例としてのＤＭＡ−ｒ−ＧＭＡのランダムコポリマーの合成
【表４】
2011508059.tif 000016
【００９８】
＊注：ＧＰＣデータは溶離剤としてＤＭＦを用い、対ＰＭＭＡ標品で報告する。
上記の表に示す量を用いて同様にして両方の反応を行った。反応２７４８−１２３Ａを、用いた手順の例として下記に記載する。２０ｍｌのＤＭＡ及び２．９４ｍｌのＧＭＡを０．５Ｌ丸底フラスコに添加した。４６ｍｇのＡＩＢＮ及び２００ｍｌのジオキサンを添加し、その後、反応混合物をとおしてアルゴンを１時間バブリングし、溶解酸素を除去した。その後、丸底フラスコを６４℃に設定されたオイルバス中に入るように下げ、重合を４８時間進行させた。その後、フラスコをオイルバスから取り出し、そしてジエチルエーテル中に滴下して加えることで生成物を沈殿させた。沈殿したポリマーをろ過で分離しそして真空炉内で室温で乾燥させた。
【００９９】
ＤＭＡ及びＧＭＡのランダムコポリマーをプロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）及びＧＰＣによって特性化した。ＤＭＦを溶離剤として用いたＧＰＣデータを上記の表に示し、そしてこれらのサンプルの両方のＭｗは例Ｄにおいて詳述したＲＡＦＴ重合したものよりもかなり大きかったことを示している。さらに、ランダムコポリマーのＮＭＲスペクトルは３．７ｐｐｍ及び４．３ｐｐｍでグリシドールメタクリレートに起因するピークを示した。
【０１００】
ランダム重合したサンプルのＤＭＡ対ＧＭＡのモル比は例ＤにおいてＲＡＦＴ重合によって生成されたもののモル比とほぼ同一であるように選択した。ランダムのサンプルについて、２つのポリマーはＤＭＡ（９０）−ｒ−ＧＭＡ（１０）[２７４８−１２３Ａ]及びＤＭＡ（８５）−ｒ−ＧＭＡ（１５）［２７４８−１２３Ｂ］であった。＊各モノマーのモル％は括弧内に与えている。
【０１０１】
例Ｆ：シリコーンヒドロゲル配合物のコーティング
下記に示す２種のシリコーン含有モノマー（Ｍ２Ｄ３９＋及びＭ１−ＭＣＲ−Ｃ１２）、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（ＮＶＰ）、トリス（トリメチルシロキシ）シリルプロピルメタクリレート（ＴＲＩＳ）、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、紫外線遮断性モノマー（ＳＡモノマー）及びＡＩＢＮを含むカチオン性シリコーンヒドロゲル配合物のコンタクトレンズを調製した。この基材に存在する「反応性ハンドル」はＨＥＭＡの−ＯＨ基であり、それは配合物中に１８．６部の量で存在した。レンズ配合物を、２つのポリプロピレン成形型の間で１１０℃で４時間熱硬化させ、成形型から取り出し、そしてＩＰＡ中で４時間抽出し、その後、脱イオン水に移した。
【０１０２】
【化１１】
2011508059.tif 000017
【０１０３】
例Ｄからのサンプル２７４８−１１８、及び、例Ｅからのサンプル２７４８−１２３Ａ及び２７４８−１２３Ｂを用いてコーティング溶液を調製した。典型的なコーティング実験において、上記で調製したレンズをポリプロピレン（ＰＰ）ブリスター中に入れ、そのブリスターは、ｐＨ＝７．２のトリズマ(Trizma)緩衝剤中に溶解した主題のポリマーの２５０ｐｐｍ（ｗ／ｖ）溶液３．８ｍＬを含んでいた。コーティングポリマーを含まない対照ロットも製造した。レンズブリスターをシールしそして１２１℃で３０分間オートクレーブ処理した。オートクレーブ処理の後に、レンズをブリスターパッケージから取り出し、精製水中で２４時間リンスし、そして表面をＸ−線光電子分光測定法（ＸＰＳ）を用いて分析し、表面の元素組成及び静的接触角を決定した。表面データを下記の表に示す。
【０１０４】
【表５】
2011508059.tif 000018
【０１０５】
ＸＰＳデータから判るように、反応性セグメント化ブロックコポリマー２７４８−１１８はレンズの表面においてケイ素（Ｓｉ２ｐ）の最も大きな減少及び窒素（Ｎ１ｓ）の最も大きな増加をもたらす。これは、このＧＭＡ−ｂ−ＤＭＡ反応性セグメント化ブロックコポリマーがレンズ表面と反応するのに効率的でレンズ基材をコーティングするのに効率的であることを示す。さらに、ブロックコポリマー２７４８−１１８の静的接触角は対照よりも低く、また、いずれのランダムコポリマーよりも低く、このことはレンズに結合した親水性の反応性セグメント化ブロックコポリマーの量がより多いことも示唆している。
【０１０６】
ＸＰＳデータをPhysical Electronics Quantera SXM(走査Ｘ−線マイクロプローブ)に回収した。サンプルの獲得は１４００ミクロン×１００ミクロン分析スポットをラスターした。すべての分析の間に２重ビーム中性化（イオン及び電子）を用いた。機器のベース圧力は５×１０−１０トルであり、そして操作の間に、圧力は１×１０−７トル以下であった。各試料を低解像度調査スペクトル（０〜１１００ｅＶ）を用いて分析して、サンプル表面上に存在する元素を特定した。元素組成の定量化は、光電子ピーク領域の積分によって行った。分析器送信、光電子断面及び源角度補正を考慮に入れて、正確な原子濃度値を与えた。
【０１０７】
各ロットからの３つのレンズを、ＨＰＬＣグレードの水を含むガラスバイアルに入れ、そしてシェーカー上に２４時間置き、未結合のコーティングポリマーを濯ぎ落とした。その時間の後に、サンプルを無菌ペトリ皿に入れ、そしてＨＰＬＣグレードの水中で１５分間リンスした。その後、レンズをきれいな無菌メス、きれいなピンセット及びケイ素不含ラテックス手袋を用いて４等分にスライスした。ＸＰＳ分析のために１／４部分をきれいな金属マスクを用いて、３つの前方側及び３つの後方側を上に向けて、きれいな金属平板上に置いた。サンプルを窒素乾燥ボックス中に一晩入れ、その後、分光分析計に導入した。
【０１０８】
接触角分析では、サンプルをきれいなスライドガラス上に載せ、そして窒素乾燥ボックス中で一晩乾燥させた。脱水したレンズ上で接触角を各サンプル上の２点で測定した。測定に用いた機器はAST Products Video Contact Angle System (VCA) 2500XEであった。この機器は低出力顕微鏡を用い、それはシャープに解像された水滴の画像を生成し、その画像をコンピュータスクリーン上に即座にキャプチャーする。ＨＰＬＣ水をＶＣＡ装置のマイクロシリンジに吸い上げ、そして０．６μｌの液滴をシリンジからサンプルに出す。液滴の周囲に沿って３から５つのマーカーを配置することにより接触角を計算する。ソフトウェアは液滴の周囲を示す曲線を計算し、そして接触角を記録する。右と左の両方の接触角を各測定について報告する。上記の表に両方の平均を報告している。
【０１０９】
例Ｇ：二官能トリチオカーボネートを用いたＤＭＡ−ｂ−ＧＭＡコポリマーの合成
３５３ｍｇのＳ，Ｓ’−ビス（α，α’−ジメチル−α”−酢酸）トリチオカーボネート及び３３ｍｇのＡＩＢＮを５０ｍｌシュレンクフラスコに計量する。１０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）及び２０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）をフラスコに添加する。フラスコをセプタムでシールしそしてアルゴンでパージし、３０分間脱酸素する。フラスコを５０℃のオイルバスに４．５時間入れる。別個の容器において、２．０ｍｌのグリシジルメタクリレート（ＧＭＡ）をアルゴンで３０分間バブリングし、その後、４．５時間後にフラスコに添加する。ＧＭＡの添加から１５時間後に反応を止め、そして最終生成物をジエチルエーテル中に沈殿させる。
【０１１０】
例Ｈ：様々な緩衝剤中の幾つかのレンズ基材上のコーティング
下記の例は様々な基材が本発明において示すポリマーによって処理されうることを示すことが意図される。この例で用いた３つのレンズ材料は、この例の目的でＲＤ−１８８１と指定することとする例Ｆで詳述したシリコーンヒドロゲルと、市販のレンズ材料ポリマコン（SoftLens 38（登録商標））及びバラフィルコンＡ（balafilcon A） (Pure Vision （登録商標）)である。シリコーンヒドロゲル及びポリマコンは本発明に使用されるポリマーのための反応性ハンドルとして基材中に−ＯＨ基を含み、そしてバラフィルコンＡは基材中に−ＣＯＯＨ基を含む。
【０１１１】
典型的なコーティング実験において、下記の表に示すレンズをポリプロピレン（ＰＰ）ブリスター中に入れ、そのブリスターは、ｐＨ＝７．２のＢＢＳ緩衝剤又はトリズマ(TRIZMA)緩衝剤中に溶解した主題のポリマーの２５０ｐｐｍ〜２０００ｐｐｍ（ｗ／ｖ）溶液３．８ｍＬを含んでいた。コーティングポリマーを含まない対照ロットも製造した。レンズブリスターをシールしそして１２１℃で３０分間オートクレーブ処理した。オートクレーブ処理の後に、レンズをブリスターパッケージから取り出し、精製水中で２４時間リンスし、そして表面をＸ−線光電子分光測定法（ＸＰＳ）を用いて分析し、表面の元素組成を決定した。ＸＰＳデータを下記の表に示す。
【０１１２】
【表６】
2011508059.tif 000019
【０１１３】
上記の表中のサンプルＢ、Ｃ、Ｄ及びＦは、緩衝剤中に溶解した、１０００ｐｐｍの例Ｄからの２６７３−２０８を含む。
サンプルＧはｐＨ７．２のＢＢＳ中に溶解した２０００ｐｐｍの２６７３−２０８を含む。
サンプルＨはｐＨ７．２のＴＲＩＺＭＡ緩衝剤中に溶解した、５００ｐｐｍの２６７３−２０８を含む。
サンプルＩ及びＭはｐＨ７．２のＴＲＩＺＭＡ緩衝剤中に溶解した、２５０ｐｐｍの２６７３−２０８を含む。
サンプルＫは例Ａにおいて製造した１０００ｐｐｍのポリマーを含む。
【０１１４】
ＸＰＳデータから判るように、反応性セグメント化ブロックコポリマー２６７３−２０８は様々な基材をコーティングするために使用することができる。サンプルＡ〜Ｄにおいて、ＲＤ−１８８１レンズを、異なる緩衝剤中に１０００ｐｐｍのＤＭＡ−ｂ−ＧＭＡコポリマー（２６７３−２０８）を含む溶液で処理する。すべての緩衝剤は、コポリマーで処理したときに、レンズの表面において窒素の増加があり、また、ケイ素濃度の減少があることを示すが、最も大きなケイ素の減少はエポキシド含有ポリマーとともにＴＲＩＺＭＡ又はＭＯＰＳ緩衝剤のいずれかを用いたときに起こる。これらの緩衝剤は、これらのポリマーの反応を改良するのに好ましい。サンプルＥ及びＦは、ポリマコンがこれらの反応性セグメント化ブロックコポリマーで処理されうることを示し、そのことは処理されたレンズの表面で窒素が増加しそして酸素が減少していることから示される。このことはポリＤＭＡ含有コポリマーがレンズの表面で結合していることとも一貫している。サンプルＧ、Ｈ及びＩは緩衝溶液中のコポリマーの濃度の研究の一部を構成し、かなり低い濃度（２５０ｐｐｍ）まで低くすることができることを示し、これらのコポリマーによって表面ケイ素の有意な減少がなおも得られることを示す。サンプルＪ及びＫはポリマコンレンズであり、このポリマコンレンズはＰＶＰ−ｂ−ＧＶＣコポリマー（例Ａ）で処理したレンズが窒素の増加及び酸素の減少を示すことを示し、それも、ポリＰＶＰ含有コポリマーがレンズ表面で結合していることと一貫する。最後に、例Ｌ及びＭにおいて、非プラズマ処理バラフィルコンＡレンズはＧＭＡ−ｂ−ＤＭＡコポリマー（２６７３−２０８）で処理され、そしてケイ素の実質的な減少ならびに炭素及び窒素の増加を示し、ポリマーが結合していることを示す。ＸＰＳ分析及びサンプル調製は例Ｆに詳述したものと同一であった。
【０１１５】
本明細書中において、本発明のある特定の構造及び組成を示しそして記載してきたが、根本的な本発明の概念の精神及び範囲から逸脱することなく様々な変更がなされてよいこと、そして添付の特許請求の範囲によって示される場合を除いて、本明細書に示しそして記載した特定の構造に本発明が限定されないことは当業者に明らかであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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