(57)【要約】  本発明は、一般式：2011511038.tif 000007［式中、Ｒは、明細書にて説明した意味を有する］で示される化合物およびその塩、好ましくはその医薬上許容される塩；それらの製造方法および医薬として、特にレニン阻害剤としてのこれらの化合物の使用に関する。
2011511038.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2011511038.tif 000005
［式中、
Ｒは、
Ｃ2-8−アルケニル、
Ｃ2-8−アルキニル、
Ｃ0-8−アルキル−カルボニル−Ｎ−モノ−Ｃ1-8−アルキル化されていてもよいアミノ−Ｃ1-8−アルキル、
Ｃ3-8−シクロアルキル−Ｃ0-8−アルキル、
Ｃ1-8−アルキル−スルホニル−Ｃ1-8−アルキル、
Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ1-8−アルキル化されていてもよいカルバモイル−Ｃ0-8−アルキル、
Ｏ−Ｃ1-8−アルキル化されていてもよいカルボキシル−Ｃ0-8−アルキル、
Ｎおよび／またはＮ'モノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ1-8−アルキル化されていてもよいウレイド−Ｃ1-8−アルキル、ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ0-8−アルキル、または
ヘテロシクリル−Ｃ0-8−アルキル
であり；
これらの基は、各々、好ましくは、
Ｃ1-8−アルコキシ、
Ｃ1-8−アルコキシ−Ｃ1-8−アルコキシ、
Ｃ1-8−アルキル、
シアノ、
ハロゲン、
ヒドロキシル、
オキソ、
トリフルオロメトキシ、および
トリフルオロメチル
から独立して選択される１〜４個の置換基によって、置換されていてもよい］
で示される化合物またはその塩、好ましくは、その医薬上許容される塩。
【請求項２】
一般式（ＩＡ）または（ＩＢ）：
【化２】
2011511038.tif 000006
（式中、Ｒは請求項１における式（Ｉ）で示される化合物についての定義と同じである）
で示される請求項１記載の化合物、またはそれらの塩、好ましくはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒが、
好ましくは、
Ｃ1-8−アルコキシ、
Ｃ1-8−アルコキシ−Ｃ1-8−アルコキシ、
Ｃ1-8−アルキル、
シアノ、
ハロゲン、
ヒドロキシル、
オキソ、
トリフルオロメトキシおよび
トリフルオロメチル
から独立して選択される１〜２個の置換基によって、置換されていてもよい、Ｃ0-8−アルキル−カルボニル−Ｎ−モノ−Ｃ1-8−アルキル化されていてもよいアミノ−Ｃ1-8−アルキルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが、
好ましくは、
Ｃ1-8−アルコキシ、
Ｃ1-8−アルコキシ−Ｃ1-8−アルコキシ、
Ｃ1-8−アルキル、
シアノ、
ハロゲン、
ヒドロキシル、
オキソ、
トリフルオロメトキシおよび
トリフルオロメチル
から独立して選択される１〜２個の置換基によって、置換されていてもよい、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ1-8−アルキル化されていてもよいカルバモイル−Ｃ0-8−アルキルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが、
好ましくは、
Ｃ1-8−アルコキシ、
Ｃ1-8−アルコキシ−Ｃ1-8−アルコキシ、
Ｃ1-8−アルキル、
シアノ、
ハロゲン、
ヒドロキシル、
オキソ、
トリフルオロメトキシおよび
トリフルオロメチル
から独立して選択される１〜２個の置換基によって、置換されていてもよい、Ｎおよび／またはＮ'モノ−、ジ−またはトリ−Ｃ1-8−アルキル化されていてもよいウレイド−Ｃ1-8−アルキルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒが、
好ましくは、
Ｃ1-8−アルコキシ、
Ｃ1-8−アルコキシ−Ｃ1-8−アルコキシ、
Ｃ1-8−アルキル、
シアノ、
ハロゲン、
ヒドロキシル、
オキソ、
トリフルオロメトキシおよび
トリフルオロメチル
から独立して選択される１〜２個の置換基によって、置換されていてもよい、ヘテロシクリル−Ｃ0-8−アルキルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項７】
Ｒが、Ｃ0-8−アルキル−カルボニル−Ｎ−モノ−Ｃ1-8−アルキル化されていてもよいアミノ−Ｃ1-8−アルキル、
Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ1-8−アルキル化されていてもよいカルバモイル−Ｃ0-8−アルキル、または
ヘテロシクリル−Ｃ0-8−アルキル
である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項８】
ＲがＣ0-4−アルキル−カルボニル−Ｎ−モノ−Ｃ1-4−アルキル化されていてもよいアミノ−Ｃ1-4−アルキル、
Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ1-8−アルキル化されていてもよいカルバモイル−Ｃ0-4−アルキル、モルホリニル−Ｃ0-4−アルキル、テトラゾリル−Ｃ0-4−アルキルまたはトリアゾリル−Ｃ0-4−アルキル
である、請求項１、２または７記載の化合物。
【請求項９】
高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、糖尿病性腎症、脳卒中または再狭窄の治療的処置のための、特に処置における、進行遅延のための、または予防のための、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜８いずれか１項記載の化合物を含んでおり、１種類以上の心血管活性を有する薬剤を含んでもよい、医薬組成物。
【請求項１１】
高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、糖尿病性腎症、脳卒中または再狭窄の処置方法、進行遅延方法、または予防方法であって、必要とする対象体に請求項１〜８いずれか１項記載の化合物の治療上有効量を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規置換４−フェニルピペリジン、それらの製造方法、および医薬としての、特に、レニン阻害剤としての、当該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬として用いられるピペリジン誘導体は、例えば特許文献１により知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第９７／０９３１１号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、特にレニン阻害に関しては、極めて強力な活性成分がなおも必要とされている。これに関連して、経口バイオアベイラビリティを向上させる化合物の薬物動態特性の向上および／またはその全体的な安全特性が最も重要である。バイオアベイラビリティを向上させるための特性は、例えば、高い吸収性、代謝安定性もしくは溶解性、または最適化された脂溶性である。安全特性を向上させるための特性は、例えば、チトクロムＰ４５０酵素のような薬物代謝酵素に対する高い選択性である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
したがって、本発明は、一般式：
【化１】
2011511038.tif 000003
［式中、
Ｒは、
Ｃ2-8−アルケニル、
Ｃ2-8−アルキニル、
Ｃ0-8−アルキル−カルボニル−Ｎ−モノ−Ｃ1-8−アルキル化されていてもよいアミノ−Ｃ1-8−アルキル、
Ｃ3-8−シクロアルキル−Ｃ0-8−アルキル、
Ｃ1-8−アルキル−スルホニル−Ｃ1-8−アルキル、
Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ1-8−アルキル化されていてもよいカルバモイル−Ｃ0-8−アルキル、
Ｏ−Ｃ1-8−アルキル化されていてもよいカルボキシル−Ｃ0-8−アルキル、
Ｎおよび／またはＮ'モノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ1-8−アルキル化されていてもよいウレイド−Ｃ1-8−アルキル、
ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ0-8−アルキル、または
ヘテロシクリル−Ｃ0-8−アルキル
であり；
これらの基は、各々、好ましくは、
Ｃ1-8−アルコキシ、
Ｃ1-8−アルコキシ−Ｃ1-8−アルコキシ、
Ｃ1-8−アルキル、
シアノ、
ハロゲン、
ヒドロキシル、
オキソ、
トリフルオロメトキシ、および
トリフルオロメチル
から独立して選択される１〜４個の置換基によって、置換されていてもよい］
で示される置換４−フェニルピペリジンおよびそれらの塩、好ましくは、それらの医薬上許容される塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
上記（および下記）Ｃ0-8−アルキル基における「Ｃ0−アルキル」は、結合を意味するか、または、末端の位置にある場合には水素原子を意味する。
【０００７】
直鎖であっても分枝鎖であってもよいＣ1-8−アルキル基の例は、それぞれ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびヘキシルである。直鎖であっても分枝鎖であってもよいＣ1-8−アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブトキシのような基である。直鎖であっても分枝鎖であってもよいＣ2-8−アルケニル基の例は、例えば、ビニルおよびプロペニルである。直鎖であっても分枝鎖であってもよいＣ2-8−アルキニル基の例は、例えば、エチニルである。Ｏ−Ｃ1-8−アルキル化カルボキシルの例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニルおよびtert−ブトキシカルボニルのような基である。Ｃ0-8−アルキルカルボニルアミノの例は、例えば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、ｎ−プロピオニルアミノ、イソプロピオニルアミノ、ｎ−ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、sec−ブチルカルボニルアミノおよびtert−ブチルカルボニルアミノである。Ｎおよび／またはＮ'モノ−、−ジ−または−トリ−Ｃ1-8−アルキル化されていてもよいウレイドの例は、ウレイド、１−メチル−ウレイド、３−メチル−ウレイド、トリメチル−ウレイド、１−エチル−ウレイド、３−エチル−ウレイド、トリエチル−ウレイド、１−エチル−３−メチル−ウレイド、３−エチル−１−メチル−ウレイドのような基である。Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ1-8−アルキル化されていてもよいカルバモイル−Ｃ0-8−アルキルの例は、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−エチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−プロピルカルバモイル、カルバモイル−メチル、Ｎ−メチルカルバモイル−メチル、Ｎ−エチルカルバモイル−メチル、Ｎ−プロピルカルバモイル−メチル、Ｎ,Ｎ−ジ−メチルカルバモイル−メチル、Ｎ,Ｎ−ジ−エチルカルバモイル−メチル、Ｎ,Ｎ−ジ−プロピルカルバモイル−メチル、カルバモイル−エチル、Ｎ−メチルカルバモイル−エチル、Ｎ−エチルカルバモイル−エチル、Ｎ−プロピルカルバモイル−エチル、Ｎ,Ｎ−ジ−メチルカルバモイル−エチル、Ｎ,Ｎ−ジ−エチルカルバモイル−エチル、Ｎ,Ｎ−ジ−プロピルカルバモイル−エチル、カルバモイル−２−プロピル、Ｎ−メチルカルバモイル−２−プロピル、Ｎ−エチルカルバモイル−２−プロピル、Ｎ−プロピルカルバモイル−２−プロピル、Ｎ,Ｎ−ジ−メチルカルバモイル−２−プロピル、Ｎ,Ｎ−ジ−エチルカルバモイル−２−プロピル、Ｎ,Ｎ−ジ−プロピルカルバモイル−２−プロピル、カルバモイル−(２−メチル−２−ブチル)、Ｎ−メチルカルバモイル−(２−メチル−２−ブチル)、Ｎ−エチルカルバモイル−(２−メチル−２−ブチル)、Ｎ−プロピルカルバモイル−(２−メチル−２−ブチル)、Ｎ,Ｎ−ジ−メチルカルバモイル−(２−メチル−２−ブチル)、Ｎ,Ｎ−ジ−エチルカルバモイル−(２−メチル−２−ブチル)、Ｎ,Ｎ−ジ−プロピルカルバモイル−(２−メチル−２−ブチル)のような基である。
【０００８】
ヘテロシクリルなる用語は、窒素原子１〜４個および／または硫黄原子または酸素原子１または２個を有する３〜８員単環式飽和または不飽和複素環基をいい、例えば、飽和または不飽和Ｎ含有Ｃ3-8−ヘテロシクリルである。該ヘテロシクリル基は、１回以上置換されていてよく、例えば、Ｃ1-8−アルコキシ、Ｃ1-8−アルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルによって１または２回置換されていてよい。窒素原子を含むヘテロシクリル基は、当該分子の残部とＮ原子またはＣ原子のいずれかを介して結合することができる。かかるヘテロシクリル基の例は、イミダゾリル、モルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアゾリルおよびトリアゾリルである。好ましい複素環基の例は、モルホリニル、テトラゾリルおよびトリアゾリルである。
【０００９】
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。
【００１０】
シクロアルキルとは、炭素原子３〜８個を有する飽和環状炭化水素基をいい、例えば、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルであり、それらは、非置換であるか、またはＣ1-8−アルコキシ、Ｃ1-8−アルコキシ−Ｃ1-8−アルキル、ハロゲン置換されていてもよいＣ1-8−アルキル、またはハロゲンによって１または２回置換されていてもよい。
【００１１】
塩は、主として、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上使用可能なまたは無毒性の塩である。「医薬上使用可能な塩」なる用語は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機酸または有機酸との塩を包含する。
【００１２】
塩形成基を有する化合物の塩は、特に、酸付加塩、塩基との塩であるか、または、複数の塩形成基が存在する場合には混合塩または内部塩の場合がある。
【００１３】
このような塩は、酸性基（例えば、カルボキシルまたはスルホニル基）を有する式（Ｉ）で示される化合物から形成され、例えば、好適な塩基との塩、例えば、元素周期表のＩａ、Ｉｂ、ＩＩａおよびＩＩｂ族の金属に由来する無毒性金属塩、例えば、アルカリ金属（特に、リチウム、ナトリウムまたはカリウム）塩、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウムまたはカルシウム塩）、および亜鉛塩、ならびにアンモニウム塩であり、該アンモニウム塩としては、有機アミン（例えば、ヒドロキシ置換されていてもよいモノ−、ジ−またはトリアルキルアミン、特に、モノ、ジまたはトリ(低級アルキル)アミン）により形成されるアンモニウム塩、または４級アンモニウム塩基（例えば、メチル、エチル、ジエチルまたはトリエチルアミン、モノ、ビスまたはトリス(２−ヒドロキシ(低級アルキル))アミン、例えば、エタノール、ジエタノールまたはトリエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンまたは２−ヒドロキシ−tert−ブチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジ(低級アルキル)−Ｎ−(ヒドロキシ(低級アルキル))アミン、例えば、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｎ−ジメチル−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)アミン、またはＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、または４級アンモニウムヒドロキシド、例えば、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド）により形成されるアンモニウム塩が挙げられる。アミノ基のような塩基性基を有する式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、好適な無機酸（例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、１または２個のプロトンが置換されている硫酸、１または２個のプロトンが置換されているリン酸、例えば、オルトリン酸またはメタリン酸、または１個以上のプロトンが置換されているピロリン酸）、または有機カルボン酸、スルホン酸またはホスホン酸、またはＮ置換スルファミン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、パモ酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、およびアミノ酸、例えば、上記α−アミノ酸、およびメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−または３−ホスホグリセリン酸、グルコース６−リン酸エステル、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸（シクラメートの形成を含む））または他の酸性有機化合物（例えば、アスコルビン酸）と酸付加塩を形成することができる。酸性基および塩基性基を有する式（Ｉ）で示される化合物は、内部塩を形成することもできる。
【００１４】
得られた塩は、自体公知の方法で他の塩に、例えば、できた無機塩が不溶であることにより該塩を反応の平衡から分離させることができる好適な溶媒中にて別の酸のナトリウム塩、バリウム塩または銀塩のような好適な金属塩による処理によって酸付加塩に、また、遊離酸の遊離および塩の再形成によって遊離塩基に変換することができる。
【００１５】
式（Ｉ）で示される化合物は、それらの塩を含めて、水和物の形態で得られることもでき、または、結晶化に使用される溶媒を含むこともできる。
【００１６】
単離および精製のためには、医薬上不適当な塩もまた利用を見出すことができる。
【００１７】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、１個以上の原子がそれらの安定な非放射性同位体と置き換えられた化合物、例えば水素原子がジューテリウムと置き換えられた化合物を含む。
【００１８】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、酸素（ヒドロキシル縮合）、硫黄（スルフヒドリル縮合）および／または窒素のような１つ以上の部位を介してニトロソ化された化合物も含む。本発明のニトロソ化化合物は、当業者に知られている慣用の方法を使用して調製することができる。例えば、化合物をニトロソ化する公知の方法は、ＷＯ  ２００４／０９８５３８  Ａ２に記載されている。
【００１９】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、硝酸塩−エステル含有リンカーを存在する酸素および／または窒素に結合させるような１つ以上の部位で変換された化合物も含む。本発明の化合物のこのような「ニトロ誘導体」は、当業者に知られている慣用の方法を使用して調製することができる。例えば、化合物をそれらのニトロ誘導体に変換する公知の方法は、ＷＯ  ２００７／０４５５５１  Ａ２に記載されている。
【００２０】
式（Ｉ）で示される化合物は、少なくとも４個の不斉炭素原子を有しており、したがって、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ化合物、またはジアステレオマーラセミ化合物の混合物の形態で、またはメソ化合物として存在し得る。本発明は、これらの形態の全てを包含する。ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ化合物、またはジアステレオマーラセミ化合物の混合物は、慣習的な方法で、例えば、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣおよび同類のものによって、分取することができる。
【００２１】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、光学的に純粋な形態で調製することもできる。対掌体の分取は、自体公知の方法によって、好ましくは初期の段階で光学活性酸（例えば、(＋)−または(−)−マンデル酸）との塩形成および分別結晶によるジアステレオマー塩の分取により、または、好ましくは比較的後期の段階でキラル補助基構成要素（例えば、(＋)−または(−)−カンファノイルクロライド）での誘導体化およびクロマトグラフィーおよび／または結晶化によるジアステレオマー生成物の分取に続くキラル補助基を得るための結合の開裂により、行うことができる。純粋なジアステレオマー塩および誘導体を分析して、一般的な分光学的方法で存在するピペリジンの絶対配置を決定することができ、単結晶に関するＸ線分光法が特に好適な方法である。
【００２２】
式（Ｉ）で示される化合物における個々のキラル中心での立体配置を選択的に反転させることが可能である。例えば、アミノまたはヒドロキシルのような求核置換基を有する不斉炭素原子の立体配置は、適切な場合には結合した求核置換基の好適な離核性脱離基への変換および初期置換基を導入する試薬との反応の後に二次置換によって反転させることができるか、または、ヒドロキシル基を有する炭素原子での立体配置は、欧州特許出願公開ＥＰ−Ａ−０  ２３６  ７３４における方法と類似した酸化および還元によって反転させることができる。ヒドロキシル基の反応性官能基修飾、次いで、立体配置の反転を伴うヒドロキシルによる置換もまた有利である。
【００２３】
下記の化合物群は排他的であるとみなされるべきではなく、むしろ、これらの化合物群の各部分を、互いにまたは上記定義のものと交換することができるか、または、例えば一般的な定義をさらに詳しい定義に置き換えるために、良識ある態度で省略することができる。該定義は、例えば原子の一般的な原子価のような一般的な化学原理に従って有効である。
【００２４】
式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）で示される化合物は、文献に記載されている製造方法と類似の方法で製造することができる。類似の製造方法は、例えばＷＯ  ９７／０９３１１およびＷＯ  ０６／１０３２７５に記載されている。様々な具体的な製造方法の詳細が各実施例において見ることができる。
【００２５】
好ましい化合物は、一般式（ＩＡ）または（ＩＢ）：
【化２】
2011511038.tif 000004
（式中、Ｒは式（Ｉ）で示される化合物についての上記定義と同じである）
で示される化合物およびそれらの塩、好ましくはその医薬上許容される塩である。
【００２６】
式（Ｉ）で示される化合物のさらに好ましい群、またはより好ましくは式（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）で示される化合物のさらに好ましい群、およびその塩、好ましくは、その医薬上許容される塩は、
Ｒが、
好ましくは、
Ｃ1-8−アルコキシ、
Ｃ1-8−アルコキシ−Ｃ1-8−アルコキシ、
Ｃ1-8−アルキル、
シアノ、
ハロゲン、
ヒドロキシル、
オキソ、
トリフルオロメトキシおよび
トリフルオロメチル
から独立して選択される１〜２個の置換基によって、置換されていてもよい、Ｃ0-8−アルキル−カルボニル−Ｎ−モノ−Ｃ1-8−アルキル化されていてもよいアミノ−Ｃ1-8−アルキルである、化合物である。
【００２７】
式（Ｉ）で示される化合物のさらに好ましい群、またはより好ましくは式（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）で示される化合物のさらに好ましい群、およびその塩、好ましくはその医薬上許容される塩は、
Ｒが、
好ましくは、
Ｃ1-8−アルコキシ、
Ｃ1-8−アルコキシ−Ｃ1-8−アルコキシ、
Ｃ1-8−アルキル、
シアノ、
ハロゲン、
ヒドロキシル、
オキソ、
トリフルオロメトキシおよび
トリフルオロメチル
から独立して選択される１〜２個の置換基によって、置換されていてもよい、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ1-8−アルキル化されていてもよいカルバモイル−Ｃ0-8−アルキルである、化合物である。
【００２８】
式（Ｉ）で示される化合物のさらに好ましい群、またはより好ましくは式（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）で示される化合物のさらに好ましい群、およびその塩、好ましくはその医薬上許容される塩は、
Ｒが、
好ましくは、
Ｃ1-8−アルコキシ、
Ｃ1-8−アルコキシ−Ｃ1-8−アルコキシ、
Ｃ1-8−アルキル、
シアノ、
ハロゲン、
ヒドロキシル、
オキソ、
トリフルオロメトキシおよび
トリフルオロメチル
から独立して選択される１〜２個の置換基によって、置換されていてもよい、Ｎおよび／またはＮ'モノ−、ジ−またはトリ−Ｃ1-8−アルキル化されていてもよいウレイド−Ｃ1-8−アルキルである、化合物である。
【００２９】
式（Ｉ）で示される化合物のさらに好ましい群、またはより好ましくは式（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）で示される化合物のさらに好ましい群、およびその塩、好ましくはその医薬上許容される塩は、
Ｒが、
好ましくは、
Ｃ1-8−アルコキシ、
Ｃ1-8−アルコキシ−Ｃ1-8−アルコキシ、
Ｃ1-8−アルキル、
シアノ、
ハロゲン、
ヒドロキシル、
オキソ、
トリフルオロメトキシおよび
トリフルオロメチル
から独立して選択される１〜２個の置換によって、置換されていてもよい、ヘテロシクリル−Ｃ0-8−アルキルである、化合物である。
【００３０】
Ｒは、特に好ましくは、
Ｃ0-8−アルキル−カルボニル−Ｎ−モノ−Ｃ1-8−アルキル化されていてもよいアミノ−Ｃ1-8−アルキル、
Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ1-8−アルキル化されていてもよいカルバモイル−Ｃ0-8−アルキル、または
ヘテロシクリル−Ｃ0-8−アルキル
である。
【００３１】
Ｒは、非常に好ましくは、
Ｃ0-4−アルキル−カルボニル−Ｎ−モノ−Ｃ1-4−アルキル化されていてもよいアミノ−Ｃ1-4−アルキル、
Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ1-8−アルキル化されていてもよい、カルバモイル−Ｃ0-4−アルキル、モルホリニル−Ｃ0-4−アルキル、テトラゾリル−Ｃ0-4−アルキルまたはトリアゾリル−Ｃ0-4−アルキル
である。
【００３２】
本明細書に記載の化合物のプロドラッグ誘導体は、インビボ使用時に化学的または生理学的プロセスによって初期化合物を遊離する誘導体である。プロドラッグは、例えば、生理学的ｐＨが達成された場合、または酵素的変換によって、初期化合物に変換され得る。可能なプロドラッグ誘導体の例は、自由に利用できるカルボン酸のエステル、チオール、アルコールまたはフェノールのＳ−およびＯ−アシル誘導体である（ここで、アシル基は本明細書で定義したとおりである）。好ましい誘導体は、初期カルボン酸に変換される医薬上許容されるエステル誘導体であり、例えば低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル、例えば低級オメガ−(アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−アルキルエステル、または例えば、低級アルファ−(アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニル)−アルキルエステルであり；慣用的には、ピバロイルオキシメチルエステルおよび同類のエステルそのようなものとして使用される。
【００３３】
遊離化合物、プロドラッグ誘導体および塩化合物の間の密接な関係のために、本発明における特定の化合物はまた、可能でありかつ適切である場合にそのプロドラッグ誘導体および塩形態を含む。
【００３４】
式（Ｉ）で示される化合物、好ましくは、式（ＩＡ）および（ＩＢ）で示される化合物、およびそれらの医薬上許容される塩は、天然酵素レニンに対する阻害効果を有する。後者は、腎臓から血液に入り、アンジオテンシノゲンの開裂を引き起こしてデカペプチドアンジオテンシンＩを形成し、次いで、それが肺、腎臓および他の臓器の中でオクタペプチドアンジオテンシンＩＩに開裂される。アンジオテンシンＩＩは、動脈収縮によって直接、また、細胞外液の量の増加を伴う副腎からのナトリウムイオンを保持するホルモンアルドステロンの放出により間接的に、血圧を上昇させる。この増加は、アンジオテンシンＩＩ自体の効果または開裂生成物としてそれらから形成されたヘプタペプチドアンジオテンシンＩＩＩの効果に起因する。レニンの酵素活性の阻害剤は、アンジオテンシンＩの形成の減少を引き起こし、その結果として、少量のアンジオテンシンＩＩの形成をもたらす。この活性ペプチドホルモンの濃度低下は、レニン阻害剤の血圧降下作用の直接の原因である。
【００３５】
レニン阻害剤の効果は、とりわけ、アンジオテンシンＩの形成の減少が種々の系（ヒト血漿、精製ヒトレニンおよび合成または天然レニン基質）で測定されるインビトロ試験によって実験的に検出される。とりわけ、Nussberger et al. (1987) J. Cardiovascular Pharmacol., Vol. 9, pp. 39-44に記載の下記インビトロ試験が使用される。この試験は、ヒト血漿におけるアンジオテンシンＩの形成を測定する。形成されたアンジオテンシンＩの量は、続いて行われるラジオイムノアッセイにおいて測定される。アンジオテンシンＩの形成に対する阻害剤の作用は、これらの物質を様々な濃度で転化することによってこの系において試験される。ＩＣ50は、アンジオテンシンＩの形成を５０％減少させる特定の阻害剤の濃度であると定義される。本発明の化合物は、約１０-6モル／ｌ〜約１０-10モル／ｌの最小濃度でインビトロ系において阻害効果を示す。
【００３６】
本発明の例示である実施例８および１０の化合物は、約０.１〜１０・１０-9モル／ｌの範囲のＩＣ50値をもってアンジオテンシンＩの形成を阻害する。
【００３７】
レニン阻害剤は、塩が欠乏した動物において血圧の低下を引き起こす。ヒトレニンは、他の種のレニンとは異なる。ヒトレニンと霊長類レニンとは酵素活性領域において実質的に相同であるので、ヒトレニンの阻害剤は霊長類（マーモセット、Callithrix jacchus）を使用して試験される。とりわけ以下のインビボ試験が用いられる：意識があり、無拘束であり、通常のケージに収容されている体重約３５０ｇの雌性および雄性の正常血圧マーモセットについて試験化合物を試験する。下行大動脈中にてカテーテルを用いて血圧および心拍数を測定し、放射測定により記録する。１週間の低塩食餌とフロセミド（５−(アミノスルホニル)−４−クロロ−２−[(２−フラニルメチル)アミノ]安息香酸）（５ｍｇ／ｋｇ）の単回筋肉注射とを組み合わせることによってレニンの内因性放出を刺激する。フロセミド注射の１６時間後、皮下針によって大腿動脈に、または、懸濁液または溶液として胃の中への胃管栄養法によって、試験物質を投与し、それらの血圧および心拍数に対する作用を評価する。本発明の化合物は、約０.００３〜約０.３ｍｇ／ｋｇの静脈内投与量、および約０.３〜約３０ｍｇ／ｋｇの経口投与量を用いて、記載したインビボ試験において血圧降下作用を有する。
【００３８】
本明細書に記載の化合物の血圧降下作用は、以下のプロトコールを使用してインビボで試験することができる：
該研究は、５〜６週齢の雄性の、ヒトアンジオテンシノゲンおよびヒトレニンの両方を過剰発現して結果的に高血圧を発症する二重トランスジェニックラット（ｄＴＧＲ）（Bohlender J. et al., J. Am. Soc. Nephrol. 2000; 11: 2056-2061）において行われる。この二重トランスジェニックラット株は、１つが内在性プロモーターを有するヒトアンジオテンシノゲンでありもう１つが内在性プロモーターを有するヒトレニンである２つのトランスジェニック株の異種交配によって得られた。どちらの単一トランスジェニック株も高血圧ではなかった。二重トランスジェニックラットは、雄性および雌性のどちらも、重篤な高血圧を発症し（平均収縮期圧、約２００ｍｍＨｇ）、処置しなければ平均５５日後に死亡する。ヒトレニンがラットで研究され得ることは、このモデルの独自の特徴である。同齢のスプラーグドーリーラットは、非高血圧性対照動物としての役割を果たす。該動物をいくつかの処置群に分け、様々な処置期間の間、試験物質またはビヒクル（対照）を投与する。経口投与量は、体重１ｋｇ当たり０.５〜１００ｍｇの範囲であり得る。該研究の間中、該動物は標準飼料および水道水を適宜与えられる。動物の自由でかつ制限のない運動を可能にする腹部大動脈中に埋め込んだトランスデューサーによって収縮期血圧および拡張期血圧ならびに心拍数を遠隔測定する。
【００３９】
腎臓ダメージ（尿蛋白）に対する本明細書記載の化合物の効果は、以下のプロトコールを使用してインビボで試験することができる：
該研究は、４週齢の雄性の、上記した二重トランスジェニックラット（ｄＴＧＲ）において行われる。該動物をいくつかの処置群に分け、７週間の間、毎日、試験物質またはビヒクル（対照）を投与する。経口投与量は、体重１ｋｇ当たり０.５〜１００ｍｇの範囲であり得る。該研究の間中、該動物は標準飼料および水道水を適宜与えられる。該動物を定期的に代謝ケージに収容して、アルブミンの２４時間尿排泄、利尿、ナトリウム利尿、および尿浸透圧を測定する。該研究の最後に、該動物を屠殺し、計量のためおよび免疫組織学的研究（線維症、マクロファージ／Ｔ細胞浸潤など）のために腎臓および心臓を取り出すこともできる。
【００４０】
本明細書に記載の化合物の生物学的利用能は、以下のプロトコールを使用してインビボで試験することができる：
該研究は、研究の間中自由に動くことができる予めカテーテル処置した雄性ラット（３００ｇ±２０％）において行われる。別々のセットの動物に化合物を静脈内投与および経口投与（胃管栄養法）する。経口投与量は、体重１ｋｇ当たり０.５〜５０ｍｇの範囲であり得る；静脈内投与量は、体重１ｋｇ当たり０.５〜２０ｍｇであり得る。化合物の投与前、およびその後２４時間わたって、自動サンプリング装置（ＡｃｃｕＳａｍｐｌｅｒ、スウェーデン王国ルンドのDiLab Europe）を使用してカテーテルを介して血液試料を採集する。有効なＬＣ−ＭＳ分析法を使用して、化合物の血漿中濃度を測定する。薬物動態学的分析は、各投与経路に関して複数の時点での全ての血漿中濃度の平均値を算出した後、血漿中濃度時間曲線にて行われる。算出されるべき典型的な薬物動態学的パラメーターとしては以下のものが挙げられる：最大濃度（Ｃmax）、最大濃度に対する時間（ｔmax）、０時間から最終数量化可能濃度の時点までの曲線下面積（ＡＵＣ0-t）、０時から∞までの曲線下面積（ＡＵＣ0-inf）、排出速度定数（Ｋ）、最終半減期（ｔ1/2）、絶対経口バイオアベイラビリティまたは吸収フラクション（Ｆ）、クリアランス（ＣＬ）、および最終期の間の分布容積（Ｖd）。
【００４１】
５つの主要な代謝ＣＹＰ４５０酵素、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４は、ヒトにおける９５％を超える薬物代謝活性に関与している。
インビトロ薬物代謝における評価の目的は以下のことである：
（１）代謝に関与する特定の酵素の同定および形成される中間体の解明を含む、試験化合物およびその代謝物に影響を及ぼす主な代謝経路の全てを同定すること；および
（２）試験薬物の他の薬物の代謝に対する試験薬物の作用および他の薬物のその代謝に対する作用を単球し、予測すること。
コファクターが自己充足的であり、結合酵素の天然配向および位置が保存されているインタクトな肝臓系（例えば、肝細胞、ミクロソーム）を用いて、肝代謝に関する最も完全な画像を得ることができる。
しかしながら、多くの化合物を同時に試験しなければならない場合、よりシンプルなスクリーニングツールが有利である。一般的なＣＹＰ４５０のｃＤＮＡは、クローン化されており、組換えヒト酵素タンパク質は、種々の細胞において発現されている。これらの組換え酵素の使用により、特異的酵素阻害活性を素早く評価するための、および／または、ミクロソーム中で同定された結果を確認するための優れた方法が得られる。
【００４２】
本明細書に記載の化合物の代謝特性（ヒトチトクロムＰ４５０アイソフォーム）は、以下のプロトコールを使用してインビボで試験することができる：
ＣＹＰ４５０酵素に対する阻害活性を評価するために、様々な濃度の試験化合物（段階希釈）の存在下で該酵素反応をモニターし、最大酵素活性と比較する（対照：試験化合物無し）。原則としては、阻害は、３つの異なるメカニズムによって生じることができる：（１）競合的阻害、（２）非競合的阻害、および（３）機序に基づく阻害。
いずれの場合も、阻害強度は、試験化合物の濃度に依存する。試験化合物の濃度範囲にわたってＣＹＰ４５０酵素活性を試験することにより、最大半量の酵素阻害が観察される試験化合物の濃度（ＩＣ50濃度）が同定される。
【００４３】
スクリーニング目的で、上記した５つの主要ＣＹＰアイソフォームの全てについて利用可能なすぐに使えるキット（ＣＹＰ４５０  Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇキット、例えば、ＣＹＰ１Ａ２／ＣＥＣ、＃４５９５００、米国ニュージャージー州フランクリンレイクのBD Biosciences）を用いて試験化合物の阻害能を測定することができる。このようなキットにおいて、昆虫の細胞中で発現された組換えヒトＣＹＰ４５０アイソフォームを種々の濃度の試験化合物の存在下でアイソフォーム特異的蛍光発生基質と一緒にインキュベートする。酵素活性は、蛍光発生基質を、濃度が蛍光分光光度計を用いて測定される蛍光色素生成物に変換する。蛍光は、酵素活性に正比例する。ＣＹＰ４５０  Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇキットを使用する典型的な標準アッセイにおいて、化合物は、グルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ／ＮＡＤＰ／ＮＡＤＰＨ再生系および好適な蛍光基質（例えば、３−シアノ−７−エトキシクマリン（ＣＹＰ１Ａ２））を含有するリン酸バッファー（５０ｍＭ、ｐＨ７.４）中にて２ｎＭ〜３３μＭの濃度で試験される。対照阻害剤として、以下の物質を使用することができる：フラフィリン（ＣＹＰ１Ａ２）、スルファフェナゾール（ＣＹＰ２Ｃ９）、トラニルシプロミン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、キニジン（ＣＹＰ２Ｄ６）およびケトコナゾール（ＣＹＰ３Ａ４）。
２.５ｎＭ（最終濃度）ＣＹＰ４５０アイソザイムの添加によって反応を開始し、３７℃で１５〜４５分間インキュベートし、次いで、１８７.５ｍＭ  トリス−ヒドロキシ−アミノメタン塩基／アセトニトリル（２０／８０、ｖ／ｖ）の添加によって終わらせる。
次いで、好適な励起波長および発光波長（例えば、励起波長４１０ｎｍおよび発行波長４６０ｎｍ（ＣＹＰ１Ａ２））を設定した蛍光分光測定によって、生じた蛍光色素の量を測定する。
【００４４】
別法として、および／または、好ましくは、R.L. Walsky and R.S. Obach in Validated assay for human cytochrome p450 activities; Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Drug Metabolism, Pfizer, Groton, Connecticut; Drug Metabolism and Disposition: (2004) 32, 647-660に記載されているような、ヒト肝臓ミクロソーム（例えば、BD Biosciences、＃４５２１６１）をＣＹＰアイソフォーム特異的標準基質（例えば、ＣＹＰ３Ａ４／５についてはミダゾラム）と組み合わせて使用するアッセイを使用することができる。試験化合物がＣＹＰ３Ａ酵素活性を阻害するかどうかを判定するために、例えば、試験化合物の濃度を変化させながらヒト肝臓ミクロソームによるミダゾラムのヒドロキシル化をモニターする。ヒドロキシ−ミダゾラム生成は、酵素活性に正比例し、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析によって測定することができる。さらに、ミクロソームアッセイは、標準物質の添加の前に、試験化合物と一緒にミクロソームの１５分間プレインキュベーションを行わずに、また、該プレインキュベーションを行って、実行することができる。Ｐ４５０酵素を不可逆的に修飾する能力を有する試験化合物またはそれらの代謝物は、プレインキュベーション後に、より強い阻害効果を有する。
【００４５】
ヒト肝臓ミクロソームアッセイを使用する典型的な標準アッセイにおいて、化合物は、ＮＡＤＰＨ再生系（グルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ、ＮＡＤＰ、ＮＡＤＰＨ）および１０μＭの基質（例えば、ＣＹＰ３Ａ４／５についてはミダゾラム）および０.１ｍｇ／ｍＬミクロソームタンパク質を含有するリン酸バッファー（１００ｍＭリン酸カリウム、３.３ｍＭ  ＭｇＣｌ2、ｐＨ７.４）中にて１０ｎＭ〜５０μＭの濃度で試験される。対照阻害剤として、上記と同一の物質を使用することができる（例えば、ケトコナゾール（ＣＹＰ３Ａ４／５））。化合物のプレインキュベーションが必要である場合、基質以外の全てのアッセイ成分を混合し、３７℃で１５分間インキュベートする。その期間の後、アッセイ混合物に基質を加え、次いで、３７℃でのインキュベーションを１５分間続ける。プレインキュベーションを行わない場合、全てのアッセイ成分を同時に混合し、次いで、３７℃で１５分間インキュベートする。ＨＣＯＯＨ／アセトニトリル／Ｈ2Ｏ（４／３０／６６、ｖ／ｖ／ｖ）溶液の添加によって該酵素反応を終了させる。
【００４６】
次いで、試料を冷蔵庫（４±２℃）中で１時間±１０分間インキュベートして、タンパク質沈殿を増加させる。ＬＣ／ＭＳＭＳによる分析の直前に、該試料を４℃で６０分間３,５００ｇで遠心分離して、沈殿タンパク質を分取する。上清をアセトニトリル／水（５０／５０、ｖ／ｖ）と混合し、次いで、ＬＣ／ＭＳＭＳを用いて化合物の含有量について直接分析する。
【００４７】
次いで、いずれかの実験計画から得られたデータの評価を以下のとおり行う：化合物濃度の関数として対照における活性に対する特定の化合物濃度で残っている活性の割合を使用して、ＩＣ50値を算出する。これは、実験データセットに４パラメーターロジスティック関数を適合させることによって行われる。
【００４８】
式（Ｉ）で示される化合物、好ましくは式（ＩＡ）および（ＩＢ）で示される化合物、それらの医薬上許容される塩は、医薬として、例えば、医薬組成物の形態で、使用することができる。医薬組成物は、経腸的に、例えば、経口的に、例えば錠剤、ラッカード錠剤（lacquered tablets）、糖衣錠、ハードおよびソフトゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の剤形で、経鼻的に、例えば鼻スプレー剤の形態で、直腸的に、例えば坐剤の形態で、または、経皮的に、例えば軟膏剤またはパッチ剤の形態で、眼科的に、例えば液剤、懸濁剤、軟膏剤、ゲル剤の形態で、肺に、例えば肺エアゾール剤で、または、他の粘膜組織に、投与することができる。しかしながら、非経口的に、例えば、筋肉内または静脈内に、例えば注射液の形態で、投与することもできる。
【００４９】
錠剤、ラッカード錠剤、糖衣錠およびハードゼラチンカプセル剤は、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩を医薬上不活性な無機または有機賦形剤で処理することによって生成され得る。例えば錠剤、糖衣剤およびハードゼラチンカプセル剤に使用することができるこれらのタイプの賦形剤は、ラクトース、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などである。
ソフトゼラチンカプセル剤に適している賦形剤は、たとえば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオール類などである。
液剤およびシロップ剤の生成に適している賦形剤は、例えば、水、ポリオール類、シュークロース、転化糖、グルコースなどである。
注射液剤に適している賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール類、グリセロール、植物油、胆汁酸、レシチンなどである。
坐剤に適している賦形剤は、例えば、天然油または硬化油、ワックス、脂肪、半液体または液体ポリオール類などである。
【００５０】
加えて、当該医薬組成物は、保存剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、芳香剤、浸透圧を変更するための塩、バッファー、被覆材または抗酸化剤を含むことができる。それらはまた、治療的価値を有する他の物質を含むこともできる。
【００５１】
本発明、また、高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、糖尿病性腎症または再狭窄の処置における、進行遅延のための、または予防のための、式（Ｉ）で示される化合物、好ましくは式（ＩＡ）および（ＩＢ）で示される化合物、およびそれらの医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００５２】
本発明はまた、高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、糖尿病性腎症または再狭窄の処置方法、進行遅延方法または予防方法であって、必要とする対象体に式（Ｉ）で示される化合物、好ましくは式（ＩＡ）および（ＩＢ）で示される化合物、およびそれらの医薬上許容される塩の治療上有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００５３】
対象体／患者は、動物、哺乳動物、有胎盤哺乳類、有袋類（例えば、カンガルー、ウォンバット）、単孔類（例えば、カモノハシ）、齧歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科の動物（例えば、マウス）、ウサギ目の動物（例えば、ウサギ）、鳥類（例えば、トリ）、犬科の動物（例えば、イヌ）、猫科の動物（例えば、ネコ）、馬科の動物（例えば、ウマ）、豚科の動物（例えば、ブタ）、羊科の動物（例えば、ヒツジ）、ウシ属の動物（例えば、乳牛）、霊長類、サル類（例えば、サルまたは類人猿）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オラウータン、テナガザル）、またはヒトであり得る。
【００５４】
式（Ｉ）で示される化合物、好ましくは式（ＩＡ）および（ＩＢ）で示される化合物、およびそれらの医薬上許容される塩はまた、心血管活性を有する１種類以上の薬剤、例えば、アルファおよびベータ−ブロッカー、例えば、フェントラミン、フェノキシベンザミン、プラゾシン、テラゾシン、トラジン、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール、カルテオロールなど；血管拡張薬、例えば、ヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、ニトロプルシド、フロセキナンなど；カルシウム拮抗薬、例えば、アムリノン、ベンシクラン、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、ニカルジピン、ニモジピン、ペルヘキシリン、ベラパミル、ガロパミル、ニフェジピンなど；ＡＣＥ阻害剤、例えば、シラザプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリルなど；カリウム活性化薬、例えば、ピナシジル； 抗セロトニン作用薬、例えば、ケタンセリン；トロンボキサンシンターゼ阻害剤；中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰ阻害剤）；アンジオテンシンＩＩ拮抗薬；および利尿薬、例えば、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセタゾラミド、アミロライド、ブメタニド、ベンズチアジド、エタクリン酸、フロセミド、インダクリノン、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン、クロルタリドンなど；交感神経遮断薬、例えば、メチルドパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピン；ならびに、ヒトおよび動物における、高血圧、心不全、または糖尿病に伴う血管障害、または急性もしくは慢性腎不全のような腎障害の治療に適している他の薬剤と組み合わせて投与することもできる。このような組み合わせは、別々に、または、複数の成分を含む医薬品において使用することができる。
【００５５】
式（Ｉ）で示される化合物、好ましくは式（ＩＡ）および（ＩＢ）で示される化合物と組み合わせて使用する事ができるさらなる物質は、ＷＯ  ０２／４０００７の第１頁の化合物類（ｉ）〜（ｉｘ）（およびその明細書に詳述されている好ましい例および実施例）ならびにＷＯ  ０３／０２７０９１の第２０頁および第２１頁に記載されている物質である。
【００５６】
投与量は、広い範囲内で様々な値であってよく、もちろん、個々のケースで個々の状況に適応させなければならない。一般に、経口投与に適切な１日用量は、好ましくは１〜３回の単回投与（これらは例えば同じサイズのものであってもよい）に分けて、成人（７０ｋｇ）１人あたり約３ｍｇ〜約３ｇ、好ましくは、約１０ｍｇ〜約１ｇ、例えば、約３００ｍｇであるが、必要であることが立証されるならばこれらの上限を超えることもでき、また、子供には、通常、年齢および体重に適切な量に減らして投与する。
【００５７】
式（Ｉ）で示される化合物、好ましくは式（ＩＡ）および（ＩＢ）で示される化合物、およびそれらの医薬上許容される塩はまた、目的の治療効果が持続される限り、または、さらなる治療介入を要しない限り、１回または数回の投与間隔で投与することもできる。
【実施例】
【００５８】
以下の実施例により本発明を説明する。全ての温度は、摂氏温度で報告されており、圧力はミリバールで報告されている。特に指定のない限り、反応は室温で行われる。略語「Ｒｆ＝ｘｘ（Ａ）」は、例えば、Ｒｆ値ｘｘが溶媒系Ａにおいて得られることを意味する。溶媒間の比率は、常に、体積比で報告される。最終生成物および中間体の化学名は、プログラムＡｕｔｏＮｏｍ  ２０００（Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）によって得られた。
【００５９】
Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ  Ｃ−１８（５μｍ）のＨＰＬＣ勾配液；カラム：４×１２５ｍｍ
Ｉ      ５分＋２.５分（１.５ｍｌ／分）で９０％Ｈ2Ｏ*／１０％ＣＨ3ＣＮ*〜０％Ｈ2Ｏ*／１００％ＣＨ3ＣＮ*
ＩＩ    ３０分＋５分（０.８ｍｌ／分）で９５％Ｈ2Ｏ*／５％ＣＨ3ＣＮ*〜０％Ｈ2Ｏ*／１００％ＣＨ3ＣＮ*
*は、０.１％トリフルオロ酢酸を含有する。
【００６０】
以下の略語が用いられる：
Ｒｆ      薄層クロマトグラフィーにおいて出発点から溶離前線までの距離に対する物質の移動距離の割合
Ｒｔ      ＨＰＬＣにおける物質の保持時間（分）
ｍ．ｐ．  融点（温度）
【００６１】
以下の略語が用いられる：
ＡｃＯＨ            酢酸
ｎ−ＢｕＬｉ        ｎ−ブチルリチウム
ｔ−ＢｕＯＨ        tert−ブタノール
ＣＨ2Ｃｌ2          ジクロロメタン
ＣＨＣｌ3          クロロホルム
ＣＨ3ＣＮ          アセトニトリル
Ｃｓ2ＣＯ3          炭酸セシウム
Ｃｙ                シクロヘキサン
ＤＣＣ              ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＢＡＬ          水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡ              ジメチルアセトアミド
４−ＤＭＡＰ        ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ              １,２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ              Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ            １,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジノン
ｄｐｐｆ            １,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン［１２１５０−４６−８］
ＥＤＣ・ＨＣl        Ｎ−エチル−Ｎ'−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩［２５９５２−５３−８］
Ｅｔ3Ｎ              トリエチルアミン
Ｅｔ2Ｏ              ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
ＥｔＯＨ            エタノール
ｈ                  時
ＨＣｌ              塩酸
Ｈ2Ｏ                水
Ｋ2ＣＯ3              炭酸カリウム
ＬｉＢＨ4            水素化ホウ素リチウム
ＬｉＣｌ            塩化リチウム
ＭｅＩ              ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ            メタノール
ｍｉｎ              分
ｍ．ｐ．            融点（温度）
Ｎ2                  窒素
Ｎａ2ＣＯ3            炭酸ナトリウム
ＮａＨ              水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ3          重炭酸ナトリウム
Ｎａ2ＨＰＯ4          リン酸水素二ナトリウム
ＮａＯＨ            水酸化ナトリウム
Ｎａ2ＳＯ4            硫酸ナトリウム
ＮＨ3                アンモニウム
ＮＨ4Ｂｒ            臭化アンモニウム
ＮＨ4Ｃｌ            塩化アンモニウム
ＮＨ4ＯＨ            水酸化アンモニウム
Ｐｄ2(ｄｂａ)3        トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム［５１３６４−５１−３］
Ｐｄ(ＰＰｈ3)4        テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム(０)
Ｐ(tert−Ｂｕ)3      トリ−tert−ブチルホスフィン
Ｒａ／Ｎｉ          ラネーニッケル
Ｒｆ                薄層クロマトグラフィーにおいて出発点から溶離前線までの距離に対する物質の移動距離の割合
Ｒｔ                ＨＰＬＣにおける物質の保持時間（分）
ＲＴ                約２３℃に相当する室温
ＴＢＡＣｌ          テトラブチルアンモニウムクロライド
ＴＢＡＦ            テトラブチルアンモニウムフルオライド
ＴＢＡＩ            テトラブチルアンモニウムヨージド
ＴＢＭＥ            tert−ブチルメチルエーテル
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＴＭＳ              トリメチルシリル
【００６２】
実施例１
６−{(３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−６−[(Ｒ)−２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−プロピル]−ピペラジン−３−イルオキシメチル}−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
標記化合物を、６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−６−[(Ｒ)−２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−プロピル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジンから出発して一般的な方法Ａに従って製造し、そのＲｆ値に基づいて同定する。
【００６３】
出発物質は、以下のとおり製造される：
【００６４】
ａ）  ６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−６−[(Ｒ)−２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−プロピル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
(Ｒ)−３−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−２−メチル−プロピオニトリル１.０ミリモルおよび酸化ジブチルスズ０.３ミリモルのトルエン１０ｍｌ中撹拌溶液にトリメチルシリルアジド４０.０ミリモルを添加する。該反応混合物を１２５℃に一夜加熱し、減圧濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）によって精製して、標記化合物を得、そのＲｆ値に基づいて同定する。
【００６５】
ｂ）  (Ｒ)−３−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−２−メチル−プロピオニトリル
標記化合物を、メタンスルホン酸(Ｓ)−２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−１−メチル−エチルエステルから出発して一般的な方法Ｇに従って製造し、そのＲｆ値に基づいて同定する。
【００６６】
ｃ）  メタンスルホン酸(Ｓ)−２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−１−メチル−エチルエステル
標記化合物を、(Ｓ)−１−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−プロパン−２−オールから出発して一般的な方法Ｆに従って製造し、そのＲｆ値に基づいて同定する。
【００６７】
ｄ）  (Ｓ)−１−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−プロパン−２−オール
１−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−プロパン−２−オン１.０ミリモルのＴＨＦ  １０ｍｌ中撹拌溶液にボラン−テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１Ｍ）２.０ミリモルを室温で添加する。該反応混合物を３時間撹拌し、ＭｅＯＨ  ６０ｍｌでクエンチし、減圧濃縮する。得られたジアステレオマー混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）によって分取して、標記化合物を得、そのＲｆ値に基づいて同定する。
【００６８】
ｅ）  １−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−プロパン−２−オン
Ｎ−メトキシ−２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド１.０ミリモルのＴＨＦ  １０ｍｌ中撹拌溶液に臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ）１.２ミリモルを０℃で添加する。該反応混合物を１時間撹拌し、１Ｎ硫酸水素カリウムの水溶液で希釈し、ＴＢＭＥで抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）によって精製して、標記化合物を得、そのＲｆ値に基づいて同定する。
【００６９】
ｆ）  Ｎ−メトキシ−２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド
一般的な方法Ｄに従って、[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−酢酸１.０ミリモルをＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩と反応させて、標記化合物を得、そのＲｆ値に基づいて同定する。
【００７０】
ｇ）  [(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−酢酸
標記化合物を、[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−アセトニトリル１.０ミリモルから出発して一般的な方法Ｈに従って製造する。Ｒｆ＝０.１５（ＥｔＯＡｃ）；Ｒｔ＝５.１７（勾配液Ｉ）。
【００７１】
ｈ）  [(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−アセトニトリル
標記化合物を、メタンスルホン酸(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イルメチルエステル１.０ミリモルから出発して一般的な方法Ｇに従って製造する。Ｒｆ＝０.４８（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝５.５７（勾配液Ｉ）。
【００７２】
ｉ）  メタンスルホン酸(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イルメチルエステル
標記化合物を、[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−メタノール１.０ミリモルから出発して一般的な方法Ｆに従って製造する。Ｒｆ＝０.４５（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝５.５２（勾配液Ｉ）。
【００７３】
ｊ）  [(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−メタノール
６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−６−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペラジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン１.０ミリモルのＴＨＦ  １０ｍｌ中撹拌溶液にＴＢＡＦのＴＨＦ中１Ｎ溶液２.５ミリモルを室温で添加する。該反応混合物を室温で２時間撹拌し、水で希釈し、ＴＢＭＥで抽出する。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）によって精製して、標記化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.２９（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ３：１）；Ｒｔ＝５.２６（勾配液Ｉ）。
【００７４】
ｋ）  ６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−６−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペラジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−(４−クロロメチル−フェニル)−１−(トルエン−４−スルホニル)−６−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペラジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン１.０ミリモル、(Ｒ)−３−メトキシ−２−メチル−プロパン−１−オール［９１１８５５−７８−２］１.５ミリモルおよびＴＢＡＩ  ０.１ミリモルのＤＭＦ  ５ｍｌ中溶液にＮａＨ（分散油中５５％）１.６５ミリモルを０℃で添加する。該反応混合物を室温に加温し、一夜撹拌し、水で希釈し、ＴＢＭＥで抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させる。該有機相を減圧濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）によって精製して、標記化合物を薄黄色の油状物として得る。Ｒｆ＝０.２０（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：２）。
【００７５】
ｌ）  ６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−４−(４−クロロメチル−フェニル)−１−(トルエン−４−スルホニル)−６−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペラジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
{４−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−２−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペラジン−４−イル]−フェニル}−メタノール［９１１７０７−３１−８］１.０ミリモル、Ｅｔ3Ｎ  １.２ミリモルおよびＴＢＡＣｌ  ０.１ミリモルのＣＨ2Ｃｌ2  １０ｍｌ中溶液にメタンスルホニルクロライド１.１ミリモルを０℃で添加する。該反応混合物を室温に加温し、一夜撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、水およびブラインで洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮して、標記化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.７７（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２：１）。
【００７６】
実施例２
Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−{(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペラジン−２−イル}−アセトアミド
標記化合物を、Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−アセトアミドから出発して一般的な方法Ａに従って製造し、そのＲｆ値に基づいて同定する。
【００７７】
出発物質は、以下のとおり製造される：
【００７８】
ａ）  Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−アセトアミド
一般的な方法Ｄに従って、[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−酢酸（実施例１ｇ）１.０ミリモルをジエチルアミンと反応させて、標記化合物を得、そのＲｆ値に基づいて同定する。
【００７９】
実施例３
Ｎ−((Ｓ)−２−{(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペラジン−２−イル}−１−メチル−エチル)−アセトアミド
標記化合物を、Ｎ−{(Ｓ)−２−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−１−メチル−エチル}−アセトアミドから出発して一般的な方法Ａに従って製造して、標記化合物を無色の油状物として得る。Ｒｆ＝０.４５（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／２５％濃ＮＨ3  ２００：２０：１）；Ｒｔ＝３.９０（勾配液Ｉ）。
【００８０】
出発物質は、以下のとおり製造される：
【００８１】
ａ）  Ｎ−{(Ｓ)−２−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−１−メチル−エチル}−アセトアミド
および
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−１−メチル−エチル}−アセトアミド
(ＲおよびＳ)−２−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−１−メチル−エチルアミン１.０ミリモル、Ｅｔ3Ｎ  ４.０ミリモルのＣＨ2Ｃｌ2  ２５ｍｌ中溶液にアセチルクロライド２.０ミリモルを０℃で添加し、得られた混合物を１時間撹拌する。該反応混合物を水で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮する。得られたジアステレオマー混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）によって分取して、以下の化合物を得る：
Ｎ−{(Ｓ)−２−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−１−メチル−エチル}−アセトアミド。無色の油状物；Ｒｆ＝０.２１（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ3  １００：２.５：０.０５）；Ｒｔ＝２１.７２（勾配液ＩＩ）。
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−１−メチル−エチル}−アセトアミド。無色の油状物、Ｒｆ＝０.２２（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ3 １００：２.５：０.０５）；Ｒｔ＝２１.８８（勾配液ＩＩ）。
【００８２】
ｂ）  (ＲおよびＳ)−２−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−１−メチル−エチルアミン
一般的な方法Ｅに従って、(ＲおよびＳ)−６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−６−(２−アジド−プロピル)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン１.０ミリモルをＭｅＯＨ  ２０ｍｌ中で水素添加し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）の後に標記化合物をジアステレオマー混合物として得る（黄色油状物）。Ｒｆ＝０.１４（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／２５％濃ＮＨ3  ２００：１０：１）；Ｒｔ＝４.８２（勾配液Ｉ）。
【００８３】
ｃ）  (ＲおよびＳ)−６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−６−(２−アジド−プロピル)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
メタンスルホン酸(ＲおよびＳ)−２−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−１−メチル−エチルエステル１.０ミリモルのＤＭＰＵ  ５.０ｍｌ中溶液にアジ化ナトリウム１０.０ミリモルを添加し、該混合物を８０℃に一夜加熱する。該反応混合物を水で希釈し、ＴＢＭＥで抽出する。有機相を合わせ、減圧濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）によって精製して、標記化合物を無色の油状物として得る。Ｒｆ＝０.３８（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝６.００（勾配液Ｉ）。
【００８４】
ｄ）  メタンスルホン酸(ＲおよびＳ)−２−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−１−メチル−エチルエステル
標記化合物を、(ＲおよびＳ)−１−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−プロパン−２−オール１.０ミリモルから出発して一般的な方法Ｆに従って製造する。Ｒｆ＝０.２３（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝５.０６（勾配液Ｉ）。
【００８５】
ｅ）  (ＲおよびＳ)−１−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−プロパン−２−オール
[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−アセトアルデヒド１.０ミリモルのＴＨＦ  １０ｍｌ中撹拌溶液に臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ）２.０ミリモルを０℃で添加する。該反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、１Ｎ硫酸水素カリウムの水溶液で希釈し、ＴＢＭＥで抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）によって精製して、標記化合物を無色の油状物として得る。Ｒｆ＝０.３８（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝５.３５（勾配液Ｉ）。
【００８６】
ｆ）  [(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−アセトアルデヒド
トルエン１０ｍｌ中の[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−アセトニトリル（実施例１ｈ）１.０ミリモルにＤＩＢＡＬ（トルエン中１.５Ｍ）１.２ミリモルを−４０℃で添加する。該反応混合物を−４０℃〜−２０℃で４時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液中に注ぐ。有機相を分取し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）によって精製して、標記化合物を無色の油状物として得。Ｒｆ＝０.６９（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ３：１）；Ｒｔ＝５.４４（勾配液Ｉ）。
【００８７】
実施例４：
Ｎ−((Ｒ)−２−{(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペラジン−２−イル}−１−メチル−エチル)−アセトアミド
標記化合物を、Ｎ−{(Ｒ)−２−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−１−メチル−エチル}−アセトアミド（実施例３ａ）から出発して一般的な方法Ａに従って製造して、標記化合物を無色の油状物として得る。Ｒｆ＝０.４８（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／２５％濃ＮＨ3  ２００：２０：１）；Ｒｔ＝４.１２（勾配液Ｉ）。
【００８８】
実施例５：
３−{(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペラジン−２−イル}−２,２,Ｎ−トリメチル−プロピオンアミド
標記化合物を、３−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−２,２,Ｎ−トリメチル−プロピオンアミドから出発して一般的な方法Ａに従って製造して、標記化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.３３（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／２５％濃ＮＨ3  ９０：１０：１）；Ｒｔ＝４.１６（勾配液Ｉ）。
【００８９】
出発物質は、以下のとおり製造される：
【００９０】
ａ）  ３−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−２,２,Ｎ−トリメチル−プロピオンアミド
一般的な方法Ｄに従って、３−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオン酸１.０ミリモルをメチルアミン（ＥｔＯＨ中８Ｍ）と反応させて、標記化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.２５（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ３：１）；Ｒｔ＝５.３６（勾配液Ｉ）。
【００９１】
ｂ）  ３−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオン酸
３−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオン酸 メチルエステル１.０ミリモルのＴＨＦ  １０ｍｌおよびＭｅＯＨ  １０ｍｌ中溶液に３Ｍ水酸化リチウム溶液１０ｍｌを添加する。該反応混合物を６５℃で４時間撹拌する。有機溶媒を減圧下にて蒸発させ、残った溶液を３Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化してｐＨ２にする。この混合物をＥｔＯＡｃ  １００ｍｌ（３×）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。有機層を濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）によって精製して、標記化合物を薄橙色の泡沫体として得る。Ｒｆ＝０.２８（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン／ＨＣＯＯＨ  ２：１：０.１）；Ｒｔ＝５.５０（勾配液Ｉ）。
【００９２】
ｃ）  ３−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオン酸 メチルエステル
−７８℃でのイソ酪酸メチル４.０ミリモルのＴＨＦ  ２ｍｌ中溶液にＬＤＡ（ＴＨＦ中０.５ Ｍ）４.０ミリモルを添加し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌する。次いで、ヘキサメチルホスホラミド８.０ミリモルを−７８℃で添加し、該混合物を３０分間撹拌する。次いで、該「エノラート」に６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモメチル−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン１.０ミリモルのＴＨＦ  ２ｍｌ中溶液を−７８℃で滴下し、該溶液を３０分間撹拌する。該反応混合物を−１２℃に加温し、この温度で４０分間撹拌する。該溶液を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ  ２００ｍｌ（３×）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。有機層を濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）によって精製して、標記化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.６０（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ３：１）；Ｒｔ＝６.０３（勾配液Ｉ）。
【００９３】
ｄ）  ６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモメチル−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
メタンスルホン酸(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イルメチルエステル（実施例１ｉ）１.０ミリモルのＤＭＦ  ４ｍｌ中溶液に臭化リチウム１０.０ミリモルを添加し、反応混合物を６５℃で１４時間撹拌する。該反応混合物を室温に加温し、水１００ｍｌを添加する。この混合物をＴＢＭＥ  １００ｍｌ（３×）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。有機層を濾過し、減圧下で蒸発させ。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）によって精製して、標記化合物を無色の泡沫体として得る。Ｒｆ＝０.４７（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝６.０７（勾配液Ｉ）。
【００９４】
実施例６：
３−{(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペラジン−２−イル}−２,２,Ｎ−トリメチル−プロピオンアミド
標記化合物を、３−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−２,２,Ｎ−トリメチル−プロピオンアミドから出発して一般的な方法Ａに従って製造し、そのＲｆ値に基づいて同定する。
【００９５】
出発物質は、以下のとおり製造される：
【００９６】
ａ）  ３−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−２,２,Ｎ−トリメチル−プロピオンアミド
一般的な方法Ｄに従って、３−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオン酸１.０ミリモルをメチルアミン（ＥｔＯＨ中８Ｍ）と反応させて、標記化合物を得、そのＲｆ値に基づいて同定する。
【００９７】
ｂ）  ３−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオン酸
実施例５ｂに記載の方法に従って、標記化合物を３−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステルから製造し、そのＲｆ値に基づいて同定する。
【００９８】
ｃ）  ３−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル
−７８℃でのカリウムtert−ブトキシド４.０ミリモルおよび１８−クラウン−６［１７４５５−１３−９］０.２ミリモルのＴＨＦ  ２５ｍｌ中懸濁液にＴＨＦ  ５ｍｌ中の３−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−プロピオン酸メチルエステル１.０ミリモルを添加し、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌する。次いで、ＴＨＦ  ３ｍｌ中のＭｅＩ  ４.１ミリモルを−７８℃で添加し、該混合物を−７８℃で６５分間撹拌する。該反応混合物を０.５Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ２にクエンチし、ＥｔＯＡｃ  ２００ｍｌ（３×）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。有機層を濾過し、減圧下で蒸発させ。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）によって精製して、標記化合物を得、そのＲｆ値に基づいて同定する。
【００９９】
ｄ）  ３−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−プロピオン酸メチルエステル
０℃での３−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−プロピオン酸１.０ミリモルのＭｅＯＨ  ５ｍｌ中溶液にＴＭＳ−ジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ）５.０ミリモルを添加して完全にメチルエステルへ変換させる。該反応混合物を硫酸マグネシウムで処理して、過剰のＴＭＳ−ジアゾメタンを破壊する。濾過により固体を除去し、有機層を減圧濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）によって精製して、標記化合物を得、そのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１００】
ｅ）  ３−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−プロピオン酸
実施例１ｇに記載の方法に従って、標記化合物を３−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−プロピオニトリルから製造し、そのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１０１】
ｆ）  ３−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−プロピオニトリル
実施例１ｈに記載の方法に従って、標記化合物をメタンスルホン酸 ２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−エチルエステルから製造し、そのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１０２】
ｇ）  メタンスルホン酸 ２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−エチルエステル
実施例１ｉに記載の方法に従って、標記化合物を２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−エタノールから製造し、そのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１０３】
ｈ）  ２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−エタノール
[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−酢酸（実施例１ｇ）１.０ミリモルのＴＨＦ  ４ｍｌ中撹拌溶液にボラン−テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１Ｍ）２.２ミリモルを室温で添加する。該反応混合物を３時間撹拌し、ＭｅＯＨ  ６０ｍｌでクエンチし、減圧濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）によって精製して、標記化合物を得、そのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１０４】
実施例７
Ｎ−(２−{(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペラジン−２−イル}−１,１−ジメチル−エチル)−アセトアミド
標記化合物を、Ｎ−{２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−１,１−ジメチル−エチル}−アセトアミドから出発して一般的な方法Ａに従って製造し、そのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１０５】
出発物質は、以下のとおり製造される：
【０１０６】
ａ）  Ｎ−{２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−１,１−ジメチル−エチル}−アセトアミド
２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−１,１−ジメチル−エチルアミン１.０ミリモル、Ｅｔ3Ｎ  ３.０ミリモルのＣＨ2Ｃｌ2  １０ｍｌ中溶液にアセチルクロライド１.５ミリモルを０℃で添加し、得られた混合物を１時間撹拌する。該反応混合物を水で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）によって精製して、標記化合物を得、そのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１０７】
ｂ）  ２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−１,１−ジメチル−エチルアミン
標記化合物を、{２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−１,１−ジメチル−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステルから出発して一般的な方法Ｅに従って製造し、そのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１０８】
ｃ）  {２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−１,１−ジメチル−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル
６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(２−イソシアナト−２−メチル−プロピル)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン１.０ミリモルおよびベンジルアルコール２０.０ミリモルの混合物を１１５℃で１４時間加熱する。該反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）によって直接精製して、標記化合物を得、そのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１０９】
ｄ）  ６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(２−イソシアナト−２−メチル−プロピル)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
３−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオニルアジド１.０ミリモルのトルエン１０ｍｌ中溶液を１１５℃で１.５時間加熱する。該反応混合物を減圧濃縮して、粗標記化合物を得、そのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１１０】
ｅ）  ３−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオニルアジド
３−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオン酸（実施例６ｂ）１.０ミリモルおよびＥｔ3Ｎ  ２.５ミリモルのＴＨＦ  １０ｍｌ中溶液にクロロギ酸エチル２.０ミリモルを０℃で添加し、該混合物を０℃で１時間撹拌する。次いで、アジ化ナトリウム２０.０ミリモルの水５ｍｌ中溶液を滴下し、該反応混合物を０℃で４５分間撹拌する。該混合物を水２ｍｌで希釈する。この混合物をＥｔＯＡｃ  ５０ｍｌ（３×）で抽出し、合わせた有機層を水（２×）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。有機層を濾過し、減圧下で蒸発させて、対応する粗アシルアジドを得、そのＲｆ値に基づいて同定する。
【０１１１】
実施例８：
６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−６−(４−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルメチル)−ピペラジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
一般的な方法Ａに従って、６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−６−(４−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルメチル)−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン１ミリモルを用いて、標記化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.１５（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／２５％濃ＮＨ3  ２００：２０：１）；Ｒｔ＝１５.２０（勾配液ＩＩ）。
【０１１２】
出発物質は以下のとおり製造される：
【０１１３】
ａ）  ６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−６−(４−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルメチル)−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−酢酸[１−ジメチルアミノ−(Ｅ)−メチリデン]−ヒドラジド１ミリモルのアセトニトリル２ｍｌ中溶液中にメチルアミンガス約１ｍｌを室温で凝縮させる。ＡｃＯＨ（２ｍｌ）を注意深く添加し、次いで、該反応系を密閉し、１００℃で４時間加熱する。該反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）によって精製して、標記化合物を粘着性のある茶−橙色の油状物として得る。Ｒｆ＝０.４３（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／２５％濃ＮＨ3  ２００：２０：１）；Ｒｔ＝４.８４（勾配液Ｉ）。
【０１１４】
ｂ）  [(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−酢酸 [１−ジメチルアミノ−(Ｅ)−メチリデン]−ヒドラジド
[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−酢酸ヒドラジド１ミリモルのＣＨ2Ｃｌ2  ５ｍｌ中溶液を室温にてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール１.１ミリモルで処理し、１時間還流する。該混合物を室温に冷却し、減圧濃縮して、標記化合物を粘着性のある茶−橙色の油状物として得る。Ｒｔ＝４.７５（勾配液Ｉ）。
【０１１５】
ｃ）  [(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−酢酸ヒドラジド
Ｎ'−{２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−アセチル}−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル１ミリモルのＣＨ2Ｃｌ2  １３ｍｌ中溶液を０℃にてトリフルオロ酢酸３.３ｍｌで処理する。該反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温で３時間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で塩基性化する。水性層をＣＨ2Ｃｌ2（２×）で抽出し、合わせた有機抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮して、標記化合物を橙色の油状物として得る。Ｒｆ＝０.４５（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／２５％濃ＮＨ3  ２００：２０：１）；Ｒｔ＝４.５７（勾配液Ｉ）。
【０１１６】
ｄ）  Ｎ'−{２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−アセチル}−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−酢酸（実施例１ｇ）１ミリモルのＣＨ2Ｃｌ2  ５ｍｌ中溶液を室温にて１−クロロ−Ｎ,Ｎ,２−トリメチルプロペニルアミン１.５ミリモルで処理し、室温で２.５時間撹拌する。この溶液をカルバジン酸tert−ブチル［８７０−４６−２］５ミリモルおよびＥｔ3Ｎ  ５ミリモルのＣＨ2Ｃｌ2  １ｍｌ中溶液に０℃でゆっくりと添加する。該反応混合物を４℃で１６.５時間撹拌し、次いで、Ｈ2Ｏでクエンチする。水性層をＣＨ2Ｃｌ2（２×）で抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）によって精製して、標記化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.３４（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝５.２８（勾配液Ｉ）。
【０１１７】
実施例９：
６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−６−(２−[１,２,４]トリアゾール−４−イル−エチル)−ピペラジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
一般的な方法Ａに従って、６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−６−(２−[１,２,４]トリアゾール−４−イル−エチル)−ピペラジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン１ミリモルを使用して、標記化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.２５（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／２５％濃ＮＨ3  ９０：１０：１）；Ｒｔ＝３.９５（勾配液Ｉ）。
【０１１８】
出発物質は、以下のとおり製造される：
【０１１９】
ａ）  ６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−６−(２−[１,２,４]トリアゾール−４−イル−エチル)−ピペラジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−エチルアミン１ミリモルおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミダジン［１６１１４−０５−９］３.５ミリモルのトルエン５ｍｌ中溶液を室温にてｐ−トルエンスルホン酸０.１ミリモルで処理する。該反応混合物を８０℃で２０時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機相を連続して１Ｎクエン酸、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、６０Ｆ）によって精製して、標記化合物を無色の樹脂として得る。Ｒｆ＝０.２２（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１）；Ｒｔ＝４.８３（勾配液Ｉ）。
【０１２０】
ｂ）  ２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−エチルアミン
一般的な方法Ｅに従って、６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(２−アジド−エチル)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン１ミリモルをＭｅＯＨ中にて反応させて、標記化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.２０（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／２５％濃ＮＨ3  ２００：１０：１）；Ｒｔ＝４.６７（勾配液Ｉ）。
【０１２１】
ｃ）  ６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−(２−アジド−エチル)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
メタンスルホン酸２−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−エチルエステル（実施例６ｇ）１ミリモルおよびアジ化ナトリウム１０ミリモルのＤＭＰＵ  １.５ｍｌ中溶液を８０℃で３時間撹拌する。該溶液を室温に冷却し、ＴＢＭＥ  ３ｍｌで希釈し、ＳｉＯ2  ６０Ｆで濾過し、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：１で溶離する。濾液を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）によって精製して、標記化合物を無色の樹脂として得る。Ｒｆ＝０.５４（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝５.９０（勾配液Ｉ）。
【０１２２】
実施例１０：
６−{(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−６−モルホリン−４−イルメチル−ピペラジン−３−イルオキシメチル}−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
一般的な方法Ａに従って、６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−６−モルホリン−４−イルメチル−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン１ミリモルを使用して、標記化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.３７（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／２５％濃ＮＨ3  ２００：２０：１）；Ｒｔ＝３.７７（勾配液Ｉ）。
【０１２３】
出発物質は以下のとおり製造される：
【０１２４】
ａ）  ６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−６−モルホリン−４−イルメチル−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
室温でのＣ−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−メチルアミン１ミリモルのＤＭＳＯ  ７ｍｌ中溶液をＥｔ3Ｎ  ４ミリモルで処理し、次いで、(ビス−２−ブロモエチル)エーテル［４４９７−２９−４］１.２ミリモルで処理する。該反応混合物を４０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機相をＨ2Ｏ（２×）で洗浄する。合わせた水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、６０Ｆ）によって精製して、標記化合物を橙色の油状物として得る。Ｒｆ＝０.３９（ＥｔＯＡｃ）；Ｒｔ＝４.９１（勾配液Ｉ）。
【０１２５】
ｂ）  Ｃ−[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−メチルアミン
一般的な方法Ｅに従って、[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イルメチル]−カルバミン酸ベンジルエステル１ミリモルをＭｅＯＨ中にて反応させて、標記化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.１（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／２５％濃ＮＨ3  ２００：１０：１）；Ｒｔ＝４.６２（勾配液Ｉ）。
【０１２６】
ｃ）  [(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イルメチル]−カルバミン酸ベンジルエステル
６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−イソシアナトメチル−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン１ミリモルおよびベンジルアルコール１ｍｌの溶液を１２０℃で３時間撹拌する。該反応混合物を室温で冷却し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）によって精製して、標記化合物を黄色の樹脂として得る。Ｒｆ＝０.１７（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：１）；Ｒｔ＝５.７８（勾配液Ｉ）。
【０１２７】
ｄ）  ６−[(３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)−６−イソシアナトメチル−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−５−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−２−イル]−酢酸（実施例１ｇ）１ミリモルおよびＥｔ3Ｎ  ２.５ミリモルのＴＨＦ  １０ｍｌ中溶液にクロロギ酸エチル２ミリモルを０℃にて添加し、該混合物を０℃で１時間撹拌する。次いで、アジ化ナトリウム２０ミリモルの水２ｍｌ中溶液を滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌する。該混合物をＥｔＯＡｃ  ４０ｍｌで希釈し、Ｈ2Ｏ（３×）で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。残留物をトルエン５ｍｌに再溶解し、１２０℃に１.５時間加熱する。トルエンを減圧下で蒸発させて、粗標記化合物を薄茶色の油状物として得る。Ｒｔ＝５.７１（勾配液Ｉ）。
【国際調査報告】
2011511038.tif 000008
2011511038.tif 000009
2011511038.tif 000010