(57)【要約】  本発明は、三環式アミン誘導体（Ｉ）などの抗菌活性化の製造方法に関する。2011520828.tif 000056｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｙ及びＨｅｔは、明細書で規定された通りである。｝本方法は、ボロン酸触媒又はアンチモン触媒の存在下で、カルボン酸（例えば、式（ＩＩ）の化合物）とアニリン（例えば、式（ＩＩＩ）の化合物）をカップリングする工程を伴う。【選択図】図１
2011520828.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011520828.tif 000038
｛式中、
Ｈｅｔは、基Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０により置換されている、ピロリル又はピラゾリルであり；
Ｘは、単結合であり；
Ｙは、（ＣＲ１２Ｒ１３）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍ（ＣＲ１６Ｒ１７）ｎ又はＣ＝Ｃ（Ａ）Ｚ（式中、Ａ及びＺは、独立してＣ１−６アルキル又はハロゲンである）であり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−４アルコキシメチル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり；
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４）アルキレン又はＣ１−４ハロアルコキシ（Ｃ１−４）アルキレンであり、ただし、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の少なくとも１つは、水素ではなく；
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（Ｏ）、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨ２Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル又はベンジルであるか；又は
Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合する炭素原子とともに、基Ｃ＝Ｏ又は３〜５員カルボン酸環を形成するか；又は、
Ｒ１２及びＲ１３は、共にＣ１−５アルキリデン又はＣ３−６シクロアルキリデンを形成し；そして
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣＨ３である。｝
の化合物の製造方法（ａ）であって、ボロン酸触媒又はアンチモン触媒の存在下で、式（ＩＩ）：
【化２】
2011520828.tif 000039
｛式中、Ｈｅｔは、上記で規定した通りである。｝
のカルボン酸に式（ＩＩＩ）：
【化３】
2011520828.tif 000040
｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ及びＹは、上記で規定した通りである｝
のアニリンを反応させる工程を含む製造方法（ａ）、又は
式（ＩＡ）：
【化４】
2011520828.tif 000041
｛式中、
Ｈｅｔａは、基Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａにより置換されている、ピロリル、ピラゾリル又はチアゾリルであり；
Ｒ１ａは、水素、フルオロ、クロロ又はブロモであり；
Ｒ２ａは、水素、フルオロ、クロロ又はブロモであり；
Ｒ３ａは、所望により置換されているＣ２−１２アルキル（ただし、存在する場合には、各任意の置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシＣ（＝Ｏ）、ホルミル、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ＨＣ（ＯＲ’）＝Ｎ及びＲ’Ｒ’’ＮＮ＝Ｃ（Ｈ）から選択される）；所望により置換されているＣ２−１２アルケニル（ただし、存在する場合には、各任意の置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシＣ（＝Ｏ）、ホルミル、ニトロ、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ＨＣ（ＯＲ’）＝Ｎ及びＲ’Ｒ’’ＮＮ＝Ｃ（Ｈ）から選択される）；所望により置換されているＣ２−１２アルキニル（ただし、存在する場合には、各任意の置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシＣ（＝Ｏ）、ホルミル、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ＨＣ（ＯＲ’）＝Ｎ及びＲ’Ｒ’’ＮＮ＝Ｃ（Ｈ）から選択される）；所望により置換されているＣ３−１２シクロアルキル（ただし、存在する場合には、各任意の置換基は、独立して、Ｃ１−３アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシＣ（＝Ｏ）、ホルミル、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ＨＣ（ＯＲ’）＝Ｎ及びＲ’Ｒ’’ＮＮ＝Ｃ（Ｈ）から選択される）；所望により置換されているフェニル（ただし、存在する場合には、各任意の置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシＣ（＝Ｏ）、ホルミル、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ＨＣ（ＯＲ’）＝Ｎ及びＲ’Ｒ’’ＮＮ＝Ｃ（Ｈ）から選択される）；又は所望により置換されている複素環（ただし、存在する場合には、各任意の置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシＣ（＝Ｏ）、ホルミル、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ＨＣ（ＯＲ’）＝Ｎから選択される）であり；Ｒ’及びＲ’’は、独立して、水素又はＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、及びＲ６ａは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル及びＣ１−４ハロアルコキシ（Ｃ１−４）アルキルから選択される。ただし、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ及びＲ６ａの少なくとも１つは、水素ではない。｝
の化合物の製造方法（ｂ）であって、ボロン酸触媒又はアンチモン触媒の存在下で、式（ＩＩＡ）：
【化５】
2011520828.tif 000042
のカルボン酸に式（ＩＩＩＡ）：
【化６】
2011520828.tif 000043
のアニリンを反応させる工程を含む製造方法（ｂ）。
【請求項２】
ボロン酸触媒がアリールボロン酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ボロン酸触媒が、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニルボロン酸、ホウ酸又は３，５−トリフルオロメチルフェニルボロン酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
アンチモン触媒がＳｂ（ＯＥｔ）３である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
触媒が、カルボン酸（ＩＩ）又は（ＩＩＡ）の量を基準として、１〜１５モル％の量で利用される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
触媒が、アニリン（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩＡ）の量を基準として、１〜１５モル％の量で利用される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
酸（ＩＩ）又は（ＩＩＡ）：アニリン（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩＡ）のモル比が、２：１〜１：２の範囲にある、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
Ｈｅｔが、式（ＶＩＩＡ）：
【化７】
2011520828.tif 000044
｛式中、Ｒ７ａは、ＣＦ３及びＣＨＦ２から選択される｝の基であるか；
及び／又はＹが、ＣＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３又はＣ＝ＣＣｌ２であるか；
及び／又はＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７が、独立して水素から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
ＹがＣＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
ＹがＣ＝ＣＣｌ２である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
ボロン酸触媒又はアンチモン触媒の存在下で、式（ＩＶ）：
【化８】
2011520828.tif 000045
のカルボン酸に式（Ｖ）：
【化９】
2011520828.tif 000046
のアニリンを反応させる工程を含む、式（ＶＩ）：
【化１０】
2011520828.tif 000047
の化合物を製造するための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
ボロン酸触媒又はアンチモン触媒の存在下で、式（ＩＶ）：
【化１１】
2011520828.tif 000048
のカルボン酸に式（ＶＩＩ）：
【化１２】
2011520828.tif 000049
のアニリンを反応させる工程を含む、式（ＶＩＩＩ）：
【化１３】
2011520828.tif 000050
の化合物を製造するための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
Ｈｅｔａが、式（ＶＩＩＡ）：
【化１４】
2011520828.tif 000051
｛式中、Ｒ７ａは、ＣＦ３及びＣＨＦ２から選択される｝の基であるか；
及び／又はＲ３ａが、式（ＶＩＩＩＡ）：
【化１５】
2011520828.tif 000052
｛式中、Ｒ８は、Ｈ又はＣ１−６アルキルである｝
の基である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
ボロン酸触媒又はアンチモン触媒の存在下で、式（ＩＶ）：
【化１６】
2011520828.tif 000053
のカルボン酸に式（ＸＩＡ）：
【化１７】
2011520828.tif 000054
のアニリンを反応させる工程を含む、式（ＩＸＡ）：
【化１８】
2011520828.tif 000055
の化合物を製造するための請求項１〜７及び１３のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の抗菌活性三環式アミン誘導体及び特定の抗菌活性オルト置換シクロプロピル−アゾールカルボキサミド類の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗真菌作用を有する三環式アミン誘導体が、国際公開第２００４／０３５５８９号パンフレット及び国際公開第２００７／０４８５５６号パンフレットに記述されている。式（ＩＡ）：
【化１】
2011520828.tif 000003
｛式中、
Ｈｅｔａは、それぞれ独立して酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員複素環であり、該環は、基Ｒ４ａ、Ｒ５ａ及びＲ６ａにより置換されており；
Ｒ１ａは、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２ａは、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３ａは、所望により置換されているＣ２−１２アルキル、所望により置換されているＣ２−１２アルケニル、所望により置換されているＣ２−１２アルキニル、所望により置換されているＣ３−ｌ２シクロアルキル、所望により置換されているフェニル又は所望により置換されている複素環であり；そして
Ｒ４ａ、Ｒ５ａ及びＲ６ａは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル及びＣ１−４ハロアルコキシ（Ｃ１−４）アルキルから独立して選択される。ただし、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ及びＲ６ａの少なくとも１つは水素ではない。｝
のオルト置換シクロプロピル−アゾールカルボキサミド類が、国際公開第０３／０７４４９１号パンフレットに記述されている。
【０００３】
国際公開第０３／０７４４９１号パンフレットに記述されている化合物は、殺菌作用、特に、抗真菌作用を有する。
【０００４】
上記化合物の様々な製造方法が、国際公開第２００４／０３５５８９号パンフレット、国際公開第２００７／０４８５５６号パンフレット、及び国際公開第２００３／０７４４９１号パンフレットに記述されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
驚くべきことに、ボロン酸触媒又はアンチモン触媒の存在下で、それぞれのアミン及びカルボン酸をカップリングすることにより、これらの化合物が有利に得られるであろうということが今では分かっている。
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2011520828.tif 000004
［式中、
Ｈｅｔは、それぞれ独立して酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員複素環であり（ただし、該環は、１，２，３−トリアゾールではない）、該環は、基Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０により置換されており；
Ｘは、単又は二重結合であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１１）、（ＣＲ１２Ｒ１３）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍ（ＣＲ１６Ｒ１７）ｎ又はＣ＝Ｃ（Ａ）Ｚ（式中、Ａ及びＺは、独立してＣ１−６アルキル又はハロゲンである）であり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
【０００７】
Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＨ２Ｃ≡ＣＲ１８、ＣＨ２ＣＲ１９＝ＣＨＲ２０、ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ２又はＣＯＲ２１であり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−４ハロアルコキシであり；
【０００８】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃｌ−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−４アルコキシメチル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり；
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４）アルキレン又はＣ１−４ハロアルコキシ（Ｃ１−４）アルキレンであり、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の少なくとも１つは、水素ではなく；
【０００９】
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、ベンジル（ベンジル中では、所望により、フェニル基は、それぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣｌ−４アルコキシから選択される３個以下の置換基で置換されている）、ホルミル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル（所望によりハロゲン又はＣ１−４アルコキシで置換されている）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル（所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はシアノで置換されている）又はＣ１−４アルコキシ（Ｃ１−４）アルキレンであり；
【００１０】
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒｌ６及びＲ１７は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル｛いずれも所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、＝Ｏ、アリール又はＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル又は３〜７員環カルボン酸環（それ自体が、所望により、３個以下のメチル基で置換されている）で置換されている｝、３〜７員飽和環（所望により３個以下のメチル基で置換されており、そして所望により、窒素及び酸素から選択される１個のヘテロ原子を含む）又はＣ１−４アルコキシであるか；
【００１１】
又はＲｌ２及びＲ１３は、それらが結合する炭素原子とともに、基Ｃ＝Ｏ又は３〜５員カルボン酸環（所望により、３個以下のメチル基で置換されており、そして所望により、それぞれ独立してＯ及びＮから選択される２個以下のヘテロ原子で置換されている）を形成するか；
【００１２】
又はＲｌ２及びＲ１３は、共にＣ１−６アルキリデン（所望により３個以下のメチル基で置換されている）若しくはＣ３−６シクロアルキリデン基（所望により３個以下のメチル基で置換されている）を形成し；
【００１３】
Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル又はＣ１−４アルコキシ（Ｃ１−４）アルキレンであり；そして
Ｒ２１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃｌ−６ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４）アルキレン、Ｃ１−４アルキル−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキレン、Ｃ１−４アルコキシ又はアリールである。］
化合物の製造方法であって、
【００１４】
ボロン酸触媒又はアンチモン触媒の存在下で、式（ＩＩ）：
【化３】
2011520828.tif 000005
｛式中、Ｈｅｔは、上記で規定した通りである。｝
のカルボン酸に式（ＩＩＩ）：
【化４】
2011520828.tif 000006
｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ及びＹは、上記で規定した通りである。｝
のアニリンを反応させる工程を含む製造方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】トルエン中での共沸還流下において、１０モル％の触媒を用いる実施例２のボロン酸の触媒作用を受けた反応の反応プロフィールを示す図である。
【図２】有機相（トルエン）対ｐＨにおける３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸触媒のモル分率のプロフィール。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであり；好ましくは、フルオロ、クロロ又はブロモである。
【００１７】
各アルキル部分は、直鎖又は分岐鎖であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ‐ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘプチル、１，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルペンチル，１−メチル−３−エチル−ブチル又は１，３、３−トリメチルブチルである。同様に、各アルキレン部分は、直鎖又は分岐鎖である。
【００１８】
ハロアルキル部分は、同一又は異なるハロゲン原子の１つ以上により置換されているアルキル部分であり、例えば、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＣｌ３、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＨＦ２ＣＨ２、ＣＨ２ＦＣＨ２、ＣＨ３ＣＨＦ又はＣＨ３ＣＦ２である。
【００１９】
アルケニル及びアルキニル部分は、直鎖又は分岐鎖の形成であることができる。
【００２０】
適切には、各アルケニル部分は、（Ｅ）又は（Ｚ）体のいずれかでよい。
【００２１】
３〜５員カルボン酸環としては、スピロ−３又は５員環が挙げられる。
【００２２】
アリールとしては、フェニル、ナフチル、アントラシル、フルオレニル及びインダニルが挙げられるが、好ましくは、フェニルである。
【００２３】
アルキリデン部分は、直鎖又は分岐鎖の形態でよい。アルキリデンとしては、メチリデン［ＣＨ２＝］、エチリデン［ＣＨ３Ｃ（Ｈ）＝］、ｎ‐プロピリデン、ｉ−プロピリデン［（ＣＨ３）２Ｃ＝］、ｎ‐ブチリデン、ｉ−ブチリデン、２−ブチリデン、ｎ−ペンチリデン、ｉ−ペンチリデン、ネオペンチリデン、２−ペンチリデン、ｎ−ヘキシリデン、２−ヘキシリデン、３−ヘキシリデン、ｉ−ヘキシリデン及びネオヘキシリデンが挙げられる。
【００２４】
シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。
【００２５】
シクロアルケニルとしては、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルが挙げられる。
【００２６】
シクロアルキリデンとしては、シクロプロピリデン［ｃ（Ｃ３Ｈ４）＝］、シクロブチリデン、シクロペンチリデン及びシクロヘキシリデンが挙げられる。
【００２７】
本発明の一態様では、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、ベンジル（ベンジル中では、フェニル基は、所望により、それぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される３個以下の置換基で置換されている）、ホルミル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシ（Ｃ１−４）アルキレンが挙げられる。
【００２８】
本発明の別の態様では、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシである。
【００２９】
Ｈｅｔは、好ましくは、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピリダジニル、２、３−ヒドロ−［１，４］オキサチイン−６−イル、オキサジニル、チアジニル又はトリアジニルである。
【００３０】
Ｈｅｔは、より好ましくはピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル又は２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサチイン−イルである。Ｈｅｔは、さらに好ましくはピロリル、ピラゾリル、チアゾリル又はピリジニルである。Ｈｅｔは、最も好ましくは、ピロリル又はピラゾリルである。
【００３１】
好ましくは、Ｘは、単結合である。
【００３２】
一態様では、Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１１）、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨＣ２Ｈ５）、Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）、ＣＨ（ＯＣＨ３）又はＣ（ＯＣＨ３）２であり；より好ましくは、Ｎ（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）又はＣＨ（Ｃ２Ｈ５）であり；さらに好ましくは、Ｎ（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２であり；そして、さらに好ましくは、Ｏ、ＣＨ２又はＮ（Ｒ１１）である。
【００３３】
好ましくは、Ｙは、Ｏ、Ｎ（Ｒ１１）又は（ＣＲ１２Ｒ１３）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍ（ＣＲ１６Ｒ１７）ｎである。より好ましくは、Ｙは、Ｏ又は（ＣＲ１２Ｒ１３）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍ（ＣＲ１６Ｒ１７）ｎである。さらに好ましくは、Ｙは、（ＣＲ１２Ｒ１３）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍ（ＣＲ１６Ｒ１７）ｎである。さらに好ましくは、Ｙは、（ＣＲ１２Ｒ１３）、例えば、ＣＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３である。
【００３４】
さらなる態様では、Ｙは、Ｃ＝Ｃ（Ａ）Ｚ（式中、Ａ及びＺは、独立してＣ１−６アルキル又はハロゲンである）である。好ましくは、Ａ及びＺは、独立してハロゲンであり、より好ましくは、Ａ及びＺの両方は、塩素である。
【００３５】
好ましくは、ｎは０である。好ましくは、ｍは０である。
【００３６】
好ましくは、Ｒ１は、水素、ＣＨ２Ｃ≡ＣＲ１８、ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ２又はＣＯＲ２１である。より好ましくは、Ｒ１は、水素、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ又はＣ（Ｏ）ＣＨ３である。さらに好ましくは、Ｒ１は、水素、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ２又はＣ（Ｏ）ＣＨ３である。さらに好ましくは、Ｒ１は、水素、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ又はＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ２である。最も好ましくは、Ｒ１は水素である。
【００３７】
好ましくは、Ｒ２は、水素、ハロゲン又はＣ１−４アルキルである。より好ましくは、Ｒ２は、水素又はハロゲンである。最も好ましくは、Ｒ２は、水素である。
【００３８】
好ましくは、Ｒ３は、水素又はメチルである。より好ましくは、Ｒ３は水素である。
【００３９】
好ましくは、Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。より好ましくは、Ｒ４は、水素、Ｃ１−２アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、メトキシ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。さらに好ましくは、Ｒ４は、水素、メチル、塩素、ＣＦ３又はメトキシである。最も好ましくは、Ｒ４は、水素又はメチルである。
【００４０】
好ましくは、Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。より好ましくは、Ｒ５は、水素、Ｃ１−２アルキル、塩素、ＣＦ３、メトキシ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。最も好ましくは、Ｒ５は、水素又はメチルである。
【００４１】
好ましくは、Ｒ６は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（Ｏ）ＣＨ３である。より好ましくは、Ｒ６は、水素、メチル、メトキシ又はＣ（Ｏ）ＣＨ３である。最も好ましくは、Ｒ６は、水素又はメチルである。
【００４２】
好ましくは、Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（Ｏ）ＣＨ３である。より好ましくは、Ｒ７は、水素、メチル、メトキシ又はＣ（Ｏ）ＣＨ３である。最も好ましくは、Ｒ７は、水素又はメチルである。
【００４３】
好ましくは、Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル又はメトキシメチレンである。より好ましくは、Ｒ８は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、Ｃ１−２アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ又はメトキシメチレンである。さらに好ましくは、Ｒ８は、水素、クロロ、フルオロ、Ｃ１−２アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ又はメトキシメチレンである。最も好ましくは、Ｒ８は、水素、クロロ、フルオロ、メチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆである。
【００４４】
好ましくは、Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４ハロアルキル又はメトキシメチレンである。より好ましくは、Ｒ９は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、Ｃ１−２アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ又はメトキシメチレンである。さらに好ましくは、Ｒ９は、水素、クロロ、フルオロ、Ｃ１−２アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ又はメトキシメチレンである。最も好ましくは、Ｒ９は、水素、クロロ、フルオロ、メチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆである。
【００４５】
好ましくは、Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル又はメトキシメチレンである。より好ましくは、Ｒ１０は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、Ｃ１−２アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ又はメトキシメチレンである。さらに好ましくは、Ｒ１０は、水素、クロロ、フルオロ、Ｃ１−２アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ又はメトキシメチレンである。最も好ましくは、Ｒ１０は、水素、クロロ、フルオロ、メチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆである。
【００４６】
本発明の一態様では、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、ベンジル、ホルミル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり；より好ましくは、水素又はＣ１−２アルキルである。好ましくは、Ｒ１１は、Ｃｌ−４アルキル、ホルミル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又は（所望により、ハロゲン、ＣＮ又はＣ１−４アルコキシで置換されている）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルである。より好ましくはＲ１１は、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルである。
【００４７】
本発明の一態様では、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒｌ６及びＲ１７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−２アルキル又はメトキシである。
【００４８】
好ましくは、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（Ｏ）、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨ２Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル又はベンジルであるか；又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する炭素原子とともに、基Ｃ＝Ｏ又は３〜５員カルボン酸環を形成するか；又はＲ１２及びＲ１３は、共にＣ１−５アルキリデン又はＣ３−６シクロアルキリデンを形成する。
【００４９】
より好ましくは、Ｒｌ２及びＲ１３は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７、ｉ−Ｃ３Ｈ７、ｎ−Ｃ４Ｈ９、ｓｅｃ−Ｃ４Ｈ９、ｉ−Ｃ４Ｈ９、ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２、ＣＨ２−シクロプロピル又はシクロペンチルであるか；又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する炭素原子とともに、３又は５員炭素環を形成する。
【００５０】
好ましくは、Ｒｌ４は、Ｈ又はＣＨ３である。好ましくは、Ｒ１５は、Ｈ又はＣＨ３である。好ましくは、Ｒ１６は、Ｈ又はＣＨ３である。好ましくは、Ｒ１７は、Ｈ又はＣＨ３である。
【００５１】
好ましくは、Ｒ１８は、水素、クロロ、ブロモ、メチル又はメトキシである。より好ましくはＲ１８は、水素、クロロ又はメチルである。最も好ましくは、Ｒｌ８は、水素である。
【００５２】
好ましくは、Ｒ１９は、水素、クロロ、ブロモ、メチル又はメトキシである。より好ましくは、Ｒ１９は、水素、クロロ又はメチルである。最も好ましくは、Ｒ１９は、水素である。
【００５３】
好ましくは、Ｒ２０は、水素、クロロ、ブロモ、メチル又はメトキシである。より好ましくは、Ｒ２０は、水素、クロロ又はメチルである。最も好ましくは、Ｒ２０は、水素である。
【００５４】
好ましくは、Ｒ２１は、水素、メチル、ＯＣ（ＣＨ３）３又はＣＨ３ＯＣＨ２である。
【００５５】
例えば、Ｈｅｔは、基Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のいずれかにより置換されている、ピロリル又はピラゾリルであり；
Ｘは、単結合であり；
Ｙは、（ＣＲ１２Ｒ１３）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍ（ＣＲ１６Ｒ１７）ｎ又はＣ＝Ｃ（Ａ）Ｚ｛式中、Ａ及びＺは、独立してＣ１−６アルキル又はハロゲンである｝であり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ１は、水素であり；
【００５６】
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−４アルコキシメチル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり；
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４）アルキレン又はＣ１−４ハロアルコキシ（Ｃ１−４）アルキレンであり、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の少なくとも１つは、水素ではなく；
【００５７】
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（Ｏ）、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨ２Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル又はベンジルであるか；
又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する炭素原子とともに、基Ｃ＝Ｏ又は３〜５員カルボン酸環を形成するか；
又はＲ１２及びＲ１３は、共にＣ１−５アルキリデン又はＣ３−６シクロアルキリデンを形成し；そして
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣＨ３である。
【００５８】
好ましくは、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、クロロ、フルオロ、メチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆであり、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の少なくとも１つは、水素ではない。好ましくは、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。好ましくは、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシである。好ましくは、Ｒ２は、水素、ハロゲン又はＣ１−４アルキルである。好ましくは、Ｒ３は、水素又はメチルである。好ましくは、Ｈｅｔは、ピラゾリルである。
【００５９】
好ましくは、Ｈｅｔは、式（ＶＩＩＡ）
【化５】
2011520828.tif 000007
｛式中、Ｒ７ａは、ＣＦ３及びＣＨＦ２から選択される｝
の基であり；
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して水素であり；
好ましくは、Ｘは、単結合であり；
好ましくは、Ｙは、Ｃ＝ＣＣｌ２又はＣＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３である。
【００６０】
例えば、一実施形態では：
Ｈｅｔは、式（ＶＩＩＡ）
【化６】
2011520828.tif 000008
｛式中、Ｒ７ａは、ＣＦ３及びＣＨＦ２から選択される｝
の基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して水素であり；
Ｘは、単結合であり；
Ｙは、ＣＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３であり；
そして触媒は、ボロン酸触媒又はアンチモン触媒であり、例えば、ホウ酸、又は３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸若しくは２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニルボロン酸などのアリールボロン酸、又はＳｂ（ＯＥｔ）３などのアンチモンＩＩＩアルコキシドである。例えば、触媒は、３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸又はＳｂ（ＯＥｔ）３でよい。
【００６１】
例えば、さらなる実施形態では：
Ｈｅｔは、式（ＶＩＩＡ）
【化７】
2011520828.tif 000009
｛式中、Ｒ７ａは、ＣＦ３及びＣＨＦ２から選択される｝の基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して水素であり；
Ｘは、単結合であり；
Ｙは、Ｃ＝Ｃ（Ａ）Ｚ｛式中、Ａ及びＺは、独立してフルオロ、クロロ又はブロモであり、好ましくは、クロロである）であり；
そして触媒は、ボロン酸触媒又はアンチモン触媒、例えば、ホウ酸、又は３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸若しくは２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニルボロン酸などのアリールボロン酸、又はＳｂ（ＯＥｔ）３などのアンチモンＩＩＩアルコキシドである。例えば、触媒は、ホウ酸又は２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニルボロン酸でよい。
【００６２】
非常に好ましい実施形態によれば、本発明は、ボロン酸触媒又はアンチモン触媒の存在下で、例えば、ホウ酸、又は３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸若しくは２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニルボロン酸などのアリールボロン酸、又はＳｂ（ＯＥｔ）３などのアンチモンＩＩＩアルコキシドの存在下で、式（ＩＶ）：
【化８】
2011520828.tif 000010
のカルボン酸に式（Ｖ）
【化９】
2011520828.tif 000011
のアニリンを反応させる工程を含む、式（ＶＩ）：
【化１０】
2011520828.tif 000012
の化合物の製造方法に関する。例えば、前記触媒は、３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸又はＳｂ（ＯＥｔ）３でよい。
【００６３】
本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明は、ボロン酸触媒又はアンチモン触媒の存在下で、例えば、ホウ酸、又は３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸若しくは２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニルボロン酸などのアリールボロン酸、又はＳｂ（ＯＥｔ）３などのアンチモンＩＩＩアルコキシドの存在下で、式（ＩＶ）：
【化１１】
2011520828.tif 000013
のカルボン酸に式（ＶＩＩ）：
【化１２】
2011520828.tif 000014
のアニリンを反応させる工程を含む、式（ＶＩＩＩ）：
【化１３】
2011520828.tif 000015
の化合物の製造方法に関する。例えば、触媒は、ホウ酸又は２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニルボロン酸でよい。
【００６４】
さらなる実施形態では、本発明は、ボロン酸触媒又はアンチモン触媒の存在下で、式（ＩＩＡ）：
【化１４】
2011520828.tif 000016
のカルボン酸に式（ＩＩＩＡ）：
【化１５】
2011520828.tif 000017
のアニリンを反応させる工程を含む、式（ＩＡ）：
【化１６】
2011520828.tif 000018
｛式中、
Ｈｅｔａは、それぞれ独立して酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員複素環であり、該環は、基Ｒ４ａ、Ｒ５ａ及びＲ６ａにより置換されており；
Ｒ１ａは、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２ａは、水素又はハロゲン；
Ｒ３ａは、所望により置換されているＣ２−１２アルキル、所望により置換されているＣ２−１２アルケニル、所望により置換されているＣ２−１２アルキニル、所望により置換されているＣ３−ｌ２シクロアルキル、所望により置換されているフェニル又は所望により置換されている複素環であり；そして
Ｒ４ａ、Ｒ５ａ及びＲ６ａは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル及びＣ１−４ハロアルコキシ（Ｃ１−４）アルキルから選択される。ただし、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ及びＲ６ａの少なくとも１つは、水素ではない。｝
の化合物の製造方法を提供する。
【００６５】
ハロゲンは、フルオロ、クロロ又はブロモである。
【００６６】
各アルキル部分は、直鎖又は分岐鎖であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ‐ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル又はネオペンチルである。
【００６７】
存在する場合には、アルキル部分上の各任意の置換基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃｌ−４アルコキシＣ（＝Ｏ）、ホルミル、ニトロ、Ｃｌ−４アルコキシ、Ｃｌ−４ハロアルコキシ、Ｃｌ−４アルキルチオ、Ｃｌ−４ハロアルキルチオ、ＨＣ（ＯＲ’）＝Ｎ及びＲ’Ｒ’’ＮＮ＝Ｃ（Ｈ）から選択され；Ｒ’及びＲ’’は、独立して、水素又はＣｌ−４アルキルである。
【００６８】
アルケニル及びアルキニル部分は、直鎖又は分岐鎖の形態になることができる。
【００６９】
アルケニル部分は、適切には、（Ｅ）又は（Ｚ）体のいずれかでよい。例は、ビニル、アリル及びプロパルギルである。
【００７０】
存在する場合には、アルケニル又はアルキニル上の各任意の置換基は、独立して、アルキル部分のために上記で示された任意の置換基から選択される。
【００７１】
シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００７２】
存在する場合には、シクロアルキル上の各任意の置換基は、独立して、Ｃ１−３アルキル及びアルキル部分のために上記で示された任意の置換基から選択される。
【００７３】
用語「複素環」とは、それぞれ独立してＯ、Ｓ及びＮから選択される１個以上（好ましくは、１個又は２個）のヘテロ原子を含む、１０個以下の原子を含む非芳香族又は芳香族環をいう。そのような環の例としては、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チエニル及びフリルが挙げられる。
【００７４】
存在する場合には、フェニル又は複素環上の各任意の置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル及びアルキル部分のために上記で示された任意の置換基から選択される。存在する場合には、フェニル上に、それぞれ独立して選択される４個以下の任意の置換基がある。
【００７５】
存在する場合には、アルキル部分上の各任意の置換基は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノ及びニトロの好ましいリストから選択される。
【００７６】
存在する場合には、アルケニル又はアルキニル上の各任意の置換基は、独立して、ハロゲン及びシアノの好ましいリストから選択される。
【００７７】
存在する場合には、シクロアルキル上の各任意の置換基は、独立して、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ及びシアノの好ましいリストから選択される。
【００７８】
存在する場合には、フェニル又は複素環基上の各任意の置換基は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びシアノの好ましいリストから選択される。
【００７９】
Ｈｅｔａは、それぞれ基Ｒ４ａ、Ｒ５ａ及びＲ６ａにより置換されている、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、フリル、イソチアゾリル又はイソオキサゾリルであることが好ましい（より好ましくはピロリル、ピラゾリル又はチアゾリルである）。
【００８０】
好ましくは、
Ｈｅｔａは、それぞれ基Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａで置換されているピロリル、ピラゾリル又はチアゾリルであり；
Ｒ１ａは、水素、フルオロ、クロロ又はブロモであり；
Ｒ２ａは、水素、フルオロ、クロロ又はブロモであり；
【００８１】
Ｒ３ａは、所望により置換されているＣ２−１２アルキル（ただし、存在する場合には、各任意の置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシＣ（＝Ｏ）、ホルミル、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ＨＣ（ＯＲ’）＝Ｎ及びＲ’Ｒ’’ＮＮ＝Ｃ（Ｈ）から選択される）；
【００８２】
所望により置換されているＣ２−１２アルケニル（ただし、存在する場合には、各任意の置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシＣ（＝Ｏ）、ホルミル、ニトロ、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ＨＣ（ＯＲ’）＝Ｎ及びＲ’Ｒ’’ＮＮ＝Ｃ（Ｈ）から選択される）；
【００８３】
所望により置換されているＣ２−１２アルキニル（ただし、存在する場合には、各任意の置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシＣ（＝Ｏ）、ホルミル、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ＨＣ（ＯＲ’）＝Ｎ及びＲ’Ｒ’’ＮＮ＝Ｃ（Ｈ）から選択される）；
【００８４】
所望により置換されているＣ３−１２シクロアルキル（ただし、存在する場合には、各任意の置換基は、独立して、Ｃ１−３アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシＣ（＝Ｏ）、ホルミル、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ＨＣ（ＯＲ’）＝Ｎ及びＲ’Ｒ’’ＮＮ＝Ｃ（Ｈ）から選択される）；
【００８５】
所望により置換されているフェニル（ただし、存在する場合には、各任意の置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシＣ（＝Ｏ）、ホルミル、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ＨＣ（ＯＲ’）＝Ｎ及びＲ’Ｒ’’ＮＮ＝Ｃ（Ｈ）から選択される）；
【００８６】
又は所望により置換されている複素環（ただし、存在する場合には、各任意の置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシＣ（＝Ｏ）、ホルミル、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ＨＣ（ＯＲ’）＝Ｎから選択される）であり；Ｒ’及びＲ’’は、独立して、水素又はＣ１−４アルキルであり；そして
【００８７】
Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、及びＲ６ａは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル及びＣ１−４ハロアルコキシ（Ｃ１−４）アルキルから選択される。ただし、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ及びＲ６ａの少なくとも１つは、水素ではない。
【００８８】
好ましくは、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、独立して、水素又はフルオロである。
【００８９】
好ましくは、Ｒ３ａは、Ｃ２−６アルキル、所望により置換されているＣ３−８シクロアルキル、フェニル、チエニル又はフリルである。
【００９０】
好ましくは、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ及びＲ６ａは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４アルコキシ（Ｃ１−４）アルキルから選択される；ただし、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ及びＲ６ａの少なくとも１つは、水素ではない。より好ましくは、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、及びＲ６ａは、独立して、水素、ハロゲン、メチル、Ｃ１−２ハロアルキル及びメトキシメチルから選択される；ただし、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ及びＲ６ａの少なくとも１つは、水素ではない。
【００９１】
好ましくは、Ｈｅｔａは、ピラゾリルである。より好ましくは、Ｈｅｔａは、ピラゾール−４−イルである。より好ましくは、Ｈｅｔａは、式（ＶＩＩＡ）：
【化１７】
2011520828.tif 000019
｛式中、Ｒ７ａは、ＣＦ３及びＣＨＦ２から選択される｝
の基である。好ましくは、Ｒ７ａは、ＣＨＦ２である。
【００９２】
好ましくは、Ｒ１ａは、水素である。好ましくは、Ｒ２ａは、水素である。より好ましくは、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、水素である。
【００９３】
好ましくは、Ｒ３ａは、所望により置換されているシクロアルキルである。より好ましくは、Ｒ３ａは、所望により置換されているシクロプロピルである。より好ましくは、Ｒ３ａは、式（ＶＩＩＩＡ）：
【化１８】
2011520828.tif 000020
｛式中、Ｒ８ａは、Ｈ又はＣ１−６アルキルである。｝
の基である。好ましくは、Ｒ８ａは、Ｈ又はメチルである。より好ましくは、Ｒ８ａは、Ｈである。
【００９４】
例えば、Ｈｅｔａは、（ＶＩＩＡ）：
【化１９】
2011520828.tif 000021
｛式中、Ｒ７ａは、ＣＦ３及びＣＨＦ２から選択される｝の基であり；
Ｒ１ａは、Ｒ２ａであり、そしてＲ３ａは、水素であり；
Ｒ３ａは、式（ＶＩＩＩＡ）：
【化２０】
2011520828.tif 000022
｛式中、Ｒ８ａは、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり、好ましくは、Ｈ又はメチルであり、より好ましくはＨである｝
の基であり；
【００９５】
そして触媒は、ボロン酸触媒又はアンチモン触媒、例えば、ホウ酸又は３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸若しくは２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニルボロン酸などのアリールボロン酸、又はＳｂ（ＯＥｔ）−３などのアンチモンＩＩＩアルコキシドである。例えば、触媒は、ホウ酸又は２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニルボロン酸でよい。
【００９６】
非常に好ましい実施形態によれば、本発明は、ボロン酸触媒又はアンチモン触媒の存在下で、例えば、ホウ酸、又は３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸若しくは２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニルボロン酸などのアリールボロン酸、又はＳｂ（ＯＥｔ）３などのアンチモンＩＩＩアルコキシドの存在下で、式（ＸＡ）：
【化２１】
2011520828.tif 000023
の酸に式（ＸＩＡ）：
【化２２】
2011520828.tif 000024
のアニリンを反応させる工程を含む、式（ＩＸＡ）：
【化２３】
2011520828.tif 000025
の化合物の製造方法に関する。例えば、触媒は、ホウ酸又は２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニルボロン酸でよい。
【００９７】
反応物質の比
好ましくは、酸（ＩＩ）又は（ＩＩＡ）：アニリン（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩＡ）のモル比は、１０：１〜１：１０の範囲にある。より好ましくは、酸（ＩＩ）又は（ＩＩＡ）：アニリン（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩＡ）のモル比は、５：１〜１：５の範囲にある。より好ましくは、酸（ＩＩ）又は（ＩＩＡ）：アニリン（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩＡ）のモル比は、２：１〜１：２の範囲にある。より好ましくは、酸（ＩＩ）又は（ＩＩＡ）：アニリン（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩＡ）のモル比は、１．２：１〜１：１．２の範囲にある。より好ましくは、酸（ＩＩ）又は（ＩＩＡ）：アニリン（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩＡ）のモル比は、１．１：１〜１：１．１の範囲にある。
【００９８】
溶媒
本発明の反応は、所望により（そして好ましくは）、適切な溶媒中で行われる。適切な溶媒としては、限定されるものではないが、直鎖、分岐鎖又は環状の脂肪族炭化水素（例えば、リグロイン又はシクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなど）、並びに芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼンなど）が挙げられる。
【００９９】
好ましい溶媒は、キシレンである。
【０１００】
温度
本発明の反応は、反応の許容可能な比はが達成されるような温度で行なわれることができる。好ましくは、本反応は、０℃〜２００℃の温度で行われる。より好ましくは、本反応は、５０℃〜１８０℃の温度で行われる。より好ましくは、本反応は、１００℃〜１７０℃の温度で行われる。より好ましくは、本反応は、１３０℃〜１５０℃の温度で行われる。
【０１０１】
水の除去
好ましくは、反応混合物からの水の除去（例えば、反応の完了前の水の除去）が考えられる。水は、連続的に反応系から除去されることができる。適切な方法は、水の共沸除去である。水の共沸除去を行なうための適切な装置が、当業者に知られているであろう。水の除去は、生成物への工業的に有効な転換を達成するために非常に好ましいことが分かった。
【０１０２】
ボロン酸
ボロン酸の例としては、ホウ酸、フェニルボロン酸、２−メチルフェニルボロン酸、３−メチルフェニルボロン酸、４−メチルフェニルボロン酸、２，３−ジメチルフェニルボロン酸、４−ジメチルフェニルボロン酸、２，５−ジメチルフェニルボロン酸、２−エチルフェニルボロン酸、４−ｎ‐プロピルフェニルボロン酸、４−イソプロピルフェニルボロン酸、４−ｎ‐ブチルフェニルボロン酸、４−ｔｅｒｔ‐ブチルフェニルボロン酸、１−ナフチルボロン酸、２−ナフチルボロン酸、２−ビフェニルボロン酸、３−ビフェニルボロン酸、４−ビフェニルボロン酸、２−フルオロ−４−ビフェニルボロン酸、２−フルオレニルボロン酸、９−フルオレニルボロン酸、９−フェナントレニルボロン酸、９−アントラセニルボロン酸、１−ピレニルボロン酸、２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸、３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸、４−トリフルオロフェニルボロン酸、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸、２−メトキシフェニルボロン酸、３−メトキシフェニルボロン酸、
【０１０３】
４−メトキシフェニルボロン酸、２，５−ジメトキシフェニルボロン酸、４，５−ジメトキシフェニルボロン酸、２，４−ジメトキシフェニルボロン酸、２−エトキシフェニルボロン酸、３−エトキシフェニルボロン酸、４−エトキシフェニルボロン酸、４−フェノキシボロン酸、４−メチレンジオキシフェニルボロン酸、２−フルオロフェニルボロン酸、３−フルオロフェニルボロン酸、４−フルオロフェニルボロン酸、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸、２，５−ジフルオロフェニルボロン酸、４，５−ジフルオロフェニルボロン酸、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸、２−ホルミルフェニルボロン酸、３−ホルミルフェニルボロン酸、４−ホルミルフェニルボロン酸、３−ホルミル−４−メトキシフェニルボロン酸、２−シアノフェニルボロン酸、３−シアノフェニルボロン酸、４−シアノフェニルボロン酸、３−ニトロフェニルボロン酸、
【０１０４】
３−アセチルフェニルボロン酸、４−アセチルフェニルボロン酸、３−トリフルオロアセチルフェニルボロン酸、４−トリフルオロアセチルフェニルボロン酸、４−メチルチオフェニルボロン酸、４−ビニルフェニルボロン酸、３−カルボキシフェニルボロン酸、４−カルボキシフェニルボロン酸、３−アミノフェニルボロン酸、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルボロン酸、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルボロン酸、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルボロン酸、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニルボロン酸、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニルボロン酸、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニルボロン酸、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニルボロン酸、フラン−２−ボロン酸、フラン−３−ボロン酸、４−ホルミル−２−フランボロン酸、ジベンゾフラン−４−ボロン酸、ベンゾフラン−２−ボロン酸、チオフェン−２−ボロン酸、チオフェン−３−ボロン酸、５−メチルチオフェン−２−ボロン酸、
【０１０５】
５−クロロチオフェン−２−ボロン酸、４−メチルチオフェン−２−ボロン酸、５−メチルチオフェン−２−ボロン酸、２−アセチルチオフェン−５−ボロン酸、５−メチルチオフェン−２−ボロン酸、ベンゾチオフェン−２−ボロン酸、ジベンゾチオフェン−４−ボロン酸、ピリジン−３−ボロン酸、ピリジン−４−ボロン酸、ピリミジン−５−ボロン酸、キノリン−８−ボロン酸、イソキノリン−４−ボロン酸、４−ベンゼンビス（ボロン酸）、フェニルボロン酸−ピナコールエステル、及び４−シアノフェニルボロン酸−ピナコールエステルが挙げられる。
【０１０６】
ボロン酸の好ましい種類は、アリールボロン酸、最も好ましくは、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニルボロン酸及び３，５−トリフルオロメチルフェニルボロン酸である。
【０１０７】
代替的な好ましいボロン酸は、ホウ酸である。
【０１０８】
アンチモン
本発明における触媒として使用するためのアンチモンは、例えば、アンチモンＩＩＩ又はアンチモンＶでよい。
【０１０９】
触媒として使用するためのアンチモンの例としては、例えばＯ、Ｓ又はＮから選択された適切な配位原子を有するアンチモンに対して錯形成する配位子を有する、アンチモン錯体（例えば、アリールアンチモン錯体、並びに飽和及び不飽和炭素鎖アンチモン錯体などのオルガノアンチモン錯体）が挙げられる。
【０１１０】
適切なアンチモン触媒の例としては、
アンチモンハロゲン化物（例えば、ＳｂＣｌ３）、
アンチモン酸化物（例えば、Ｓｂ２Ｏ３）、
アンチモンアルコキシド［例えば、Ｓｂ（ＯＲｘ）３｛式中、Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、例えば、Ｃ３−Ｃ４アルキニルである｝、特にＳｂ（ＯＥｔ）３）、アンチモンカルボン酸（例えば、Ｓｂ（Ｏ２ＣＲｘ）３｛式中、Ｒｘは、上記で規定した通りである｝、特にＳｂ（Ａｃ）３］が挙げられる。
【０１１１】
アンチモンＶ触媒の例としては、アリールアンチモン錯体、例えば、Ｎｏｍｕｒａらの「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ，１９８６，ｐａｇｅｓ  １９０１−１９０４」に記載されているものなどが挙げられる。これらは、アリール基及びカルボン酸塩と錯形成したアンチモン、例えば、Ｐｈ３Ｓｂ（Ｏ２ＣＲｘ）２（式中、Ｒｘは、上記で規定した通りである）、特Ｐｈ３Ｓｂ（ＯＡｃ）２、並びにアリール基と錯形成したアンチモン酸化物、例えば、Ｐｈ３ＳｂＯを含む。
【０１１２】
触媒再利用
好ましくは、触媒は、例えば、反応溶液から水相中に触媒を抽出することにより、再利用される。触媒の抽出は、反応溶液のｐＨを、例えば、アルカリ性ｐＨに変えることにより達成されることができるので、触媒は、有機相から水相に移動する。その後に、触媒は、ｐＨを、例えば、酸性ｐＨに変えることにより、水相から未使用反応溶液に移されることができる。
【０１１３】
３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸などのボロン酸触媒は、反応溶液から水相に触媒を抽出することによる触媒再利用に特に適する。
【０１１４】
触媒の量
好ましくは、利用される触媒の量は、カルボン酸（ＩＩ）又は（ＩＩＡ）の量を基準として、５０モル％以下である。より好ましくは、利用される触媒の量は、カルボン酸（ＩＩ）又は（ＩＩＡ）の量を基準として、２５モル％以下である。より好ましくは、利用される触媒の量は、カルボン酸（ＩＩ）又は（ＩＩＡ）の量を基準として、１５モル％以下である。
【０１１５】
好ましくは、利用される触媒の量は、カルボン酸（ＩＩ）又は（ＩＩＡ）の量を基準として、少なくとも０．０１モル％である。より好ましくは、利用される触媒の量は、カルボン酸（ＩＩ）又は（ＩＩＡ）の量を基準として、少なくとも０．１モル％である。より好ましくは、利用される触媒の量は、カルボン酸（ＩＩ）又は（ＩＩＡ）の量を基準として、少なくとも１モル％である。
【０１１６】
好ましくは、利用される触媒の量は、カルボン酸（ＩＩ）又は（ＩＩＡ）の量を基準として、０．０１〜５０モル％である。より好ましくは、利用される触媒の量は、カルボン酸（ＩＩ）又は（ＩＩＡ）の量を基準として、０．１〜２５モル％である。より好ましくは、利用される触媒の量は、カルボン酸（ＩＩ）又は（ＩＩＡ）の量を基準として、１〜１５モル％である。より好ましくは、利用される触媒の量は、カルボン酸（ＩＩ）又は（ＩＩＡ）の量を基準として、８〜１２モル％である。
【０１１７】
好ましくは、利用される触媒の量は、アニリン（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩＡ）の量を基準として、５０モル％以下である。より好ましくは、利用される触媒の量は、アニリン（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩＡ）の量を基準として、２５モル％以下である。より好ましくは、利用される触媒の量は、アニリン（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩＡ）の量を基準として、１５モル％以下である。
【０１１８】
好ましくは、利用される触媒の量は、アニリン（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩＡ）の量を基準として、少なくとも０．０１モル％である。より好ましくは、利用される触媒の量は、アニリン（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩＡ）の量を基準として、少なくとも０．１モル％である。より好ましくは、利用される触媒の量は、アニリン（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩＡ）の量を基準として、少なくとも１モル％である。
【０１１９】
好ましくは、利用される触媒の量は、アニリン（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩＡ）の量を基準として、０．０１〜５０モル％である。より好ましくは、利用される触媒の量は、アニリン（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩＡ）の量を基準として、０．１〜２５モル％である。より好ましくは、利用される触媒の量は、アニリン（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩＡ）の量を基準として、１〜１５モル％である。より好ましくは、利用される触媒の量は、アニリン（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩＡ）の量を基準として、８〜１２モル％である。
【０１２０】
通常、一種類の触媒が、反応に使用されるであろう。しかし、本発明は、一種類以上の触媒が、例えば、別々に、連続して又は同時に使用される反応も含む。例えば、ホウ素系触媒又はアンチモン触媒以外の種類が使用されるか、又はボロン酸触媒及びアンチモン触媒が使用されることができる。
【０１２１】
出発材料の合成
カルボン酸類（ＩＩ）及びアニリン類（ＩＩＩ）を調製するための適切な方法は、国際公開第０４／０３５５８９号パンフレット及び国際公開第２００７／０４８５５６号パンフレットに開示されている。カルボン酸類（ＩＩＡ）及びアニリン類（ＩＩＩＡ）を調製するための適切な方法は、国際公開第０３／０７４４９１号パンフレットに開示されている。他の方法は、当業者にとって自明であろう。
【０１２２】
生成物の検査及び単離
反応混合物の検査は、合成有機化学の周知の手順に従って行なわれる。例えば、水性検査は、水（又は他の水溶液）の添加、及び適切な有機溶媒による所望の生成物の抽出により行なわれることができる。
【０１２３】
また、本生成物は、例えば減圧下の、蒸留により、存在する任意の溶媒を除去することにより、単離されることができる。
【０１２４】
本生成物の精製は、複数の方法、例えば、蒸留、再結晶及びクロマトグラフィーのいずれか１つにより、行なわれることができる。
【実施例】
【０１２５】
本発明は、下記の非限定的な実施例により、今では説明されるであろう。当業者は、反応物並びに反応条件及び技術の両方について、その手順から適切な変更点を直ぐに理解するであろう。
【０１２６】
本明細書で記述された全文献は、参照により全体で本明細書に援用される。全ての態様及び好ましい性質は、それが明らかに可能でない場合を除いて、互いに組み合わせることができる。
【０１２７】
図１には、トルエン中における共沸還流下で１０モル％の触媒を用いる実施例２：
【化２４】
2011520828.tif 000026
のボロン酸の触媒作用を受けた反応の反応プロフィールを示す。Ｘ軸は、時間（単位：時間）を示し、そしてＹ軸は、モル分率を示す。三角形は、酸反応物を表し、菱形は、アニリン反応物を表し、円形は、生成物を表す。
【０１２８】
図２には、有機相（トルエン）対ｐＨにおける３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸触媒のモル分率のプロフィールを示す。円形は、モデル化データを表し、菱形は実験データを表す。
【０１２９】
実施例１
反応シークエンス（触媒なし）
【化２５】
2011520828.tif 000027
【０１３０】
オーブンで乾燥した丸底フラスコを脱気して、窒素を３回充填した。そのフラスコに、充填した３Åモレキュラーシーブを含む滴下漏斗を取り付けて、それを窒素管に接続した。３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．３６ｇ、２ｍｍｏｌ）、及び９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イルアミン（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、次にシリンジによって無水トルエン（２ｍＬ）を加えた。窒素下で、混合物を終夜で共沸還流した。その後、その溶液を冷却して、真空下で濃縮して薄茶色固体を得た。１Ｈ及び１９ＦＮＭＲ及びＧＣ分析では、アミド生成物への５％のみの転化が示された。
【０１３１】
実施例２
反応シークエンス
【化２６】
2011520828.tif 000028
【０１３２】
オーブンで乾燥した丸底フラスコを脱気して、窒素を３回充填した。そのフラスコに、充填した３Åモレキュラーシーブを含む滴下漏斗を取り付けた。３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．３６ｇ、２ｍｍｏｌ）、及び９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イルアミン（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、次に３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸（２６ｍｇ、５モル％）及び無水トルエン（４ｍＬ）を加えた。その混合物を加熱還流して、窒素下において終夜で共沸還流した。アミドへの転化を定量的に示すＧＣによりサンプルを分析して、そして溶液を冷却して、ナトリウム水素カーボネート（１０ｍＬ）及びアンモニウムクロリド（１０ｍＬ）の飽和水溶液で反応停止した。
【０１３３】
水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して褐色固体を得た。それは、１Ｈ及び１９ＦＮＭＲ、及びＧＣ−ＭＳ（０．５５ｇ、７６％）によりアミド生成物として特定された。
【０１３４】
ボロン酸の触媒作用を受けた反応は、トルエン中の共沸還流下で１０モル％の触媒を用いるプロフィールであった。共沸還流による水の除去は、それらの条件なしでは、反応が１８時間後に完了しないので、有利であるようだ（図１を参照されたい）。
【０１３５】
強アルカリ水によって反応部分からボロン酸を抽出し、酸性化し、次にトルエン中に再抽出することにより、触媒の再利用を行ない、次のバッチに向けて調査した。計算したＬｏｇＰ（３．０１３）及びｐＫａ（６．５７）を用いて相分離をモデル化して、実験値は近似するが、恐らく高イオン強度のために、より高いｐＨで僅かなテール（グラフ尾）を示す（図２を参照されたい）。
【０１３６】
触媒再利用は、生成物に対する触媒の費用負担を有意に減らすであろう。
【０１３７】
実施例３
反応シークエンス
【化２７】
2011520828.tif 000029
【０１３８】
オーブンで乾燥した丸底フラスコを脱気して、窒素を３回充填した。そのフラスコに、充填した３Åモレキュラーシーブを含む滴下漏斗を取り付けた。３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．３６ｇ、２ｍｍｏｌ）、及び９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イルアミン（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、次にアンチモン（ＩＩＩ）エトキシド（３４μＬ、５モル％）及び無水トルエン（４ｍＬ）を加えた。窒素雰囲気下で、反応物を終夜で共沸還流した。アミドへの転化を定量的に示すＧＣによりサンプルを分析し、そしてメタノール（５ｍＬ）で溶液を反応停止したところ、得られた溶液から固体が生じた。セリットのパッドによってこの懸濁液をろ過し、５０／５０の酢酸エチル／アセトン（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を真空下で濃縮して、黄色固体を得た。それは、１Ｈ及び１９ＦＮＭＲ、並びにＧＣＭＳ分析により、アミド生成物（０．５３ｇ、７３％）として特定された。
【０１３９】
実施例４
反応シークエンス
【化２８】
2011520828.tif 000030
【０１４０】
【表１】
2011520828.tif 000031
【０１４１】
５０ｍｌの３つ口丸底フラスコに、攪拌子、温度計、油浴、濃縮器、コンデンサー、及び３Ａモレキュラーシーブ８〜１２メッシュ（及び１０ｍｌのキシレン）を充填したＤｅａｎ  ＆  Ｓｔａｒｋ装置を取り付けた。その系を窒素でパージして、周囲に排出した。
【０１４２】
ＤＦ−ピラゾール酸（化合物ＩＶ）（０．４１ｇ）、アニリン（化合物ＶＩＩ）（０．５６ｇ）、キシレン（１５ｍｌ）及びホウ酸触媒（１４．２ｍｇ）をフラスコに入れた。混合物を加熱還流（約１４４℃以下）して、その温度に８時間保持した。反応をＧＣＭＳによって監視した。
【０１４３】
転化率＝ＧＣＭＳによると化合物（ＩＶ）に対して９４％
＝ＧＣＭＳによると化合物（ＶＩＩ）に対して５４％
＝ＮＭＲによると５５％
【０１４４】
ＧＣ／ＭＳの詳細：本生成物は、本物の化合物によって見つけられたものと同じ保持時間、分子イオン（Ｍ＋３３１）及びフラグメンテーションパターンを有した。
ＮＭＲ：生成物のＮＭＲスペクトルは、本物の材料のものと一致した。
【０１４５】
実施例５
反応シークエンス
【化２９】
2011520828.tif 000032
【０１４６】
触媒（１０モル％）の選択をスクリーニングした。利用する触媒を変えて、実施例４の手順を繰り返した。
【０１４７】
【表２】
2011520828.tif 000033
【０１４８】
転化率をＧＣＭＳ分析により決定した。表に示された結果は、アニリン成分の消費量を基準としている。おそらくは反応要因の差のために、カルボン酸消費量を基準とした転化率は異なる。ＮＭＲ分析によって、アニリン消費量の監視が反応転化率の最良の測定であることが分かった。
【０１４９】
好ましい生成物が、全ての場合に形成されたが、反応速度は、触媒が存在しないと非常に遅かった。適度に良好な速度は、試したホウ素系触媒の両方で達成された。興味深いことに、合成的に有利な速度は、少量のホウ酸触媒によって達成された（８時間での５５％の転化）。生成物を単離して、その構造をＮＭＲ分析により確認した。
【０１５０】
実施例６
反応シークエンス
【化３０】
2011520828.tif 000034
【０１５１】
【表３】
2011520828.tif 000035
【０１５２】
５０ｍｌの３つ口丸底フラスコに、攪拌子、温度計、油浴、濃縮器、コンデンサー、及び３Ａモレキュラーシーブ８〜１２メッシュ（及び１０ｍｌのキシレン）を充填したＤｅａｎ  ＆  Ｓｔａｒｋ装置を取り付けた。その系を窒素でパージして、周囲に排出した。
【０１５３】
ＤＦ−ピラゾール酸Ｘ（０．５ｇ）、ＢｉＣＰ−アニリンＸＩ（０．９４ｇ）、キシレン（２０ｍｌ）及び２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニルボロン酸触媒（４７ｍｇ）をフラスコに入れた。混合物を加熱還流（約１４３℃以下）して、その温度で１０時間保持した。
【０１５４】
反応をＨＰＬＣにより監視したところ、５時間後に４５％の転化、そして１０時間後に５８％の転化が達成された。
【０１５５】
本物の材料とのＨＰＬＣ及びＧＣＭＳ比較によって、生成物の特性を確認した。
【０１５６】
実施例７
反応シークエンス
【化３１】
2011520828.tif 000036
【０１５７】
利用する触媒を変えて、実施例６の手順を繰り返した。
【０１５８】
【表４】
2011520828.tif 000037
【０１５９】
これらの結果によって、触媒の不存在下では、実際には、１４０℃での５時間後には、反応は起こらないことが示された。
【０１６０】
しかし、触媒の追加は、反応速度に劇的な影響を与え、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニルボロン酸によって５時間後に、４５％の転化率が達成された。ホウ酸触媒は少し効果的ではないが、まだ有用な反応速度（５時間後に２５％の転化率）を与えた。本物の材料とのＧＣＭＳ比較により、生成物の特定を確認した。
【図１】
2011520828.tif 000057
【図２】
2011520828.tif 000058
【国際調査報告】
2011520828.tif 000059
2011520828.tif 000060
2011520828.tif 000061
2011520828.tif 000062