(57)【要約】  メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートおよびそれを含有する医薬組成物を開示する。また、それらの調製のためのプロセスおよびそれらの使用のための方法についても開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートのジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩である、化合物。
【請求項２】
前記塩は、メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート対ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸の比が２：１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物は、図１に実質的に従うＸ線粉末回折パターンを提供する結晶化合物である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物は、図２に実質的に従うＸ線粉末回折パターンを提供する結晶化合物である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートのＮ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン塩である、化合物。
【請求項６】
前記塩は、メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート対Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニンの比が１：１である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物は、図３に実質的に従うＸ線粉末回折パターンを提供する結晶化合物である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートのシュウ酸塩である、化合物。
【請求項９】
前記塩は、メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート対シュウ酸の比が１：１である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物は、図４に実質的に従うＸ線粉末回折パターンを提供する結晶化合物である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容できるキャリアを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１２】
α遮断薬、β遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿薬、ナトリウム利尿因子、塩類利尿薬、中枢作動性降圧薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、二重アンジオテンシン変換酵素および中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシン−受容体遮断薬、二重アンジオテンシン受容体遮断薬およびエンドセリン受容体アンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害薬、アルドステロン受容体アンタゴニスト、またはエンドセリン受容体アンタゴニストをさらに含んでなる、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の有効量を被験体に投与する工程を含んでなる、それを必要とする被験体において、１つ以上のアスパラギン酸プロテアーゼをアンタゴナイズする方法。
【請求項１４】
前記アスパラギン酸プロテアーゼはレニンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の有効量を被験体に投与する工程を含んでなる、被験体において、アスパラギン酸プロテアーゼ仲介障害を治療する方法。
【請求項１６】
前記障害は、高血圧症、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、腎症、脈管障害およびニューロパチー、冠血管の疾患、術後高血圧症、血管形成術後の再狭窄、眼内圧亢進、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、不安状態、または認知障害である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
α遮断薬、β遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、二重アンジオテンシン変換酵素および中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシン受容体遮断薬、二重アンジオテンシン受容体遮断薬およびエンドセリン受容体アンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害薬、アルドステロン受容体アンタゴニスト、ならびにエンドセリン受容体アンタゴニストからなる群から選択される１つ以上のさらなる薬剤を投与する工程をさらに含んでなる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記アスパラギン酸プロテアーゼはβ−セクレターゼである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記アスパラギン酸プロテアーゼはプラスメプシンである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記アスパラギン酸プロテアーゼはＨＩＶプロテアーゼである、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
固体の経口投与される医薬化合物の開発可能な形態の追求では、多くの特定の特徴が求められる。アモルファス形態の医薬化合物が開発され得るが、高い結晶性を有する化合物が、一般的に好適である。しばしば、そのような高結晶性化合物は塩である。そのような塩はまた、次の特徴を所有することが大いに所望される：良好な安定性、良好な水溶解度（好ましくは、＞１ｍｇ／ｍＬ）、良好なインビボでの経口バイオアベイラビリティ、および良好な収率で得られる能力（好ましくは、＞５０％）。
【０００２】
国際公開第２００８／０３６２４７号パンフレットは、アスパラギン酸プロテアーゼ、特に、レニンに対して阻害活性を有することが示されおり、そしてアスパラギン酸プロテアーゼ仲介障害の治療において有用であることが示されている一連の化合物について記載している。具体的には、その出願では、メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートのトリフルオロ酢酸塩およびパモ酸塩（２：１）について説明している。
【０００３】
メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートの２：１パモ酸塩は、良好な収率で得られ、そして高結晶性であったが、この材料は、インビボで経口バイオアベイラビリティが低いことが実証された。多くの従来の酸を用いた有意な数のスクリーニング実験後、Ｌ−（＋）−酒石酸は、メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートの結晶塩を提供することが見出された。しかし、多様な条件下において、得られた酒石酸塩（それは結晶性であったが、高い程度のアモルファスの特徴が実証された）の収率は低かった（１５〜２０％）。Ｌ−（＋）−酒石酸によるさらなる実験では、良好な収率（約８０％）で塩形態が提供されたが、この材料は、少なくとも異なる３つの結晶形態の複雑な混合物であった。従って、メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートの開発可能な塩形態が求められた。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートの塩である新規の化合物に関する。本発明の化合物は、以下の構造（Ｉ）によって表される：
【化１】
2011525933.tif 000002
【０００５】
具体的には、Ｘ−Ｈがジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニンまたはシュウ酸である化合物について説明する。本発明の化合物は、アスパラギン酸プロテアーゼ、特に、レニンを阻害するのに、ならびに高血圧症、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、腎症、脈管障害およびニューロパチー、冠血管の疾患、術後高血圧症、血管形成術後の再狭窄、眼内圧亢進、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、不安状態、または認知障害のような疾患を治療するのに有用である。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】図１は、化合物Ａ型Ｉ．のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図２】図２は、化合物Ａ型ＩＩのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図３】図３は、化合物Ｂ型ＩのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図４】図４は、化合物Ｃ型ＩのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図５】図５は、化合物Ａ型Ｉ．の示差走査熱量測定トレースを示す。
【図６】図６は、化合物Ａ型ＩＩの示差走査熱量測定トレースを示す。
【図７】図７は、化合物Ｂ型Ｉの示差走査熱量測定トレースを示す。
【図８】図８は、化合物Ｃ型Ｉの示差走査熱量測定トレースを示す。
【図９】図９は、化合物Ａ型Ｉの示差走査熱量測定トレースを示す。
【図１０】図１０は、化合物Ａ型ＩＩの示差走査熱量測定トレースを示す。
【図１１】図１１は、化合物Ｂ型Ｉの示差走査熱量測定トレースを示す。
【図１２】図１２は、化合物Ｃ型Ｉの示差走査熱量測定トレースを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
数百のスクリーニング実験を鋭意行った後、開発可能な固体形態の特徴を実証するメチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートの３種類の酸付加塩を同定した。用いた条件下で、結晶塩を提供することができなかった酸の例には、酢酸、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、グルクロン酸、馬尿酸、臭化水素酸、Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、リン酸、重硫酸ナトリウム、および硫酸がある。用いた条件下では量が不十分でさらなる考慮を要する結晶塩を提供した酸の例には、アジピン酸、安息香酸、ヘプタン酸、Ｌ−（＋）−乳酸、マレイン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびｐ−トルイル酸がある。開発可能な固体形態の特徴を実証したメチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートの塩を提供した酸は、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン、およびシュウ酸である。ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸およびＮ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニンは、米国で市販されている医薬化合物にはこれまで含まれていなかった。シュウ酸エスシタロプラムおよびオキサリプラチンは、シュウ酸を含むＦＤＡ承認医薬品の例である。
【０００８】
本発明の一実施形態は、メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートのジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩に関する。本発明は、さらに、それらの調製のためのプロセス、それらを含んでなる医薬製剤、およびそれら、またはそれらの医薬製剤の投与によってアスパラギン酸プロテアーゼによって、仲介される疾患を治療する方法に関する。示された化合物は、化学量論的量のジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸または可変量のジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸を含有し得ることが理解されるべきである。上記の示された化合物を命名する場合、化合物の溶媒和物（例えば、水和物）も含まれることが理解されるべきである。
【０００９】
本発明のもう１つの実施形態は、２：１のメチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（以降、「化合物Ａ」）（ここで、化合物は、２：１比のメチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチル−アミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチル−カルバメート対ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸を含有する）、その調製のためのプロセス、この化合物を含んでなる医薬製剤、およびこの化合物、またはその医薬製剤の投与によって、アスパラギン酸プロテアーゼにより仲介される疾患を治療するための方法に関する。
【００１０】
本発明のもう１つの実施形態は、メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートのＮ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン塩に関する。本発明は、さらに、それらの調製のためのプロセス、それらを含んでなる医薬製剤、およびそれら、またはそれらの医薬製剤の投与によってアスパラギン酸プロテアーゼによって、仲介される疾患を治療する方法に関する。示された化合物は、化学量論的量のＮ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニンまたは可変量のＮ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニンを含有し得ることが理解されるべきである。上記の示された化合物を命名する場合、化合物の溶媒和物（例えば、水和物）も含まれることが理解されるべきである。
【００１１】
本発明のもう１つの実施形態は、１：１のメチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートＮ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン（以降「化合物Ｂ」）（ここで、化合物は、１：１比のメチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート対Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニンを含有する）、その調製のためのプロセス、この化合物を含んでなる医薬製剤、およびこの化合物、またはその医薬製剤の投与によって、アスパラギン酸プロテアーゼにより仲介される疾患を治療するための方法に関する。
【００１２】
本発明のもう１つの実施形態は、メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートのシュウ酸塩に関する。本発明は、さらに、それらの調製のためのプロセス、それらを含んでなる医薬製剤、およびそれら、またはそれらの医薬製剤の投与によってアスパラギン酸プロテアーゼによって、仲介される疾患を治療する方法に関する。示された化合物は、化学量論的量のシュウ酸または可変量のシュウ酸を含有し得ることが理解されるべきである。上記の示された化合物を命名する場合、化合物の溶媒和物（例えば、水和物）も含まれることが理解されるべきである。
【００１３】
本発明のもう１つの実施形態は、１：１のメチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートシュウ酸（以降、「化合物Ｃ」）（ここで、化合物は、１：１比のメチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチル−アミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチル−カルバメート対シュウ酸を含有する）、その調製のためのプロセス、この化合物を含んでなる医薬製剤、およびこの化合物、またはその医薬製剤の投与によって、アスパラギン酸プロテアーゼにより仲介される疾患を治療するための方法に関する。
【００１４】
用語「溶媒和物」は結晶形態を指し、ここで、溶媒分子は、結晶化中に結晶格子に組み入れられる。溶媒和物は、水を含んでもよく、またはエタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチルのような非水性溶媒を含んでもよい。水が結晶格子に組み入れられる溶媒分子である溶媒和物を、典型的に、「水和物」と称する。水和物として、化学量論的量の水和物（例えば、一水和物）、ならびに可変量の水を含有する組成物（例えば、半水和物）が挙げられる。
【００１５】
開示された化合物を命名する場合、その溶媒和物（特に、水和物）を含む化合物が結晶形態で存在し得ることが理解されるべきである。化合物、またはその溶媒和物（特に、水和物）はまた、多型性（即ち、異なる結晶形態で存在する能力）を示してもよい。これらの異なる結晶形態は、典型的に、「多型」として公知である。命名する場合、開示された化合物、またはその溶媒和物（特に、水和物）もまた、そのすべての多型を含むことが理解されるべきである。多型は、同じ化学組成を有するが、結晶固体状態の充填、幾何学的配置、および他の記述的特性が異なる。従って、多型は、形状、密度、硬度、変形能、安定性、および溶解特性のような異なる物理特性を有し得る。典型的に、多型は、同定に使用され得る異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折パターンを示す。当業者は、例えば、化合物を結晶化／再結晶化するのに使用される条件を変更または調整することによって、異なる多型が生成され得ることを理解するであろう。
【００１６】
本発明のもう１つの実施形態は、図１に実質的に従うＸ線粉末回折パターンを提供する化合物Ａ（以降、「化合物Ａ型Ｉ」）の結晶形態に関する。
【００１７】
本発明のもう１つの実施形態は、約５．９、６．６、８．７、８．９、１１．８、１２．４、１３．１、１３．６、１４．２、１４．５、１５．３、１６．１、１７．３、１７．９、１８．６、１８．９、１９．８、２０．２、２０．８、２１．３、２１．７、２２．１、２２．３、２２．５、２３．０、２３．６、２４．１、２５．１、２５．８、２６．２、２６．９、２９．４、２９．９、および３２．７で回折角（°２θ）を提供するＸ線粉末回折パターンを提供する化合物Ａ型Ｉの結晶形態に関する。より詳細には、本発明のもう１つの実施形態は、約５．９、６．６、８．７、８．９、および１４．２で回折角（°２θ）を提供するＸ線粉末回折パターンを提供する化合物Ａ型Ｉの結晶形態に関する。本発明のさらなる実施形態は、約５．９、６．６、１４．２、１７．３、１８．９、１９．８、２０．８、および２１．７で回折角（°２θ）を提供するＸ線粉末回折パターンを提供する化合物Ａ型Ｉの結晶形態に関する。
【００１８】
本発明のもう１つの実施形態は、図５に実質的に従う示差走査熱量測定トレースおよび／または図９に実質的に従う熱重量分析トレースを提供する化合物Ａ型Ｉの結晶形態に関する。
【００１９】
本発明のもう１つの実施形態は、図２に実質的に従うＸ線粉末回折パターンを提供する化合物Ａ（以降、「化合物Ａ型ＩＩ」）の結晶形態に関する。
【００２０】
本発明のもう１つの実施形態は、約５．３、６．６、７．４、７．９、１０．１、１１．１、１１．８、１２．２、１２．５、１３．２、１３．７、１４．７、１５．３、１６．４、１７．６、１７．８、１８．７、１８．９、１９．６、２０．６、２１．１、２２．２、２２．８、および２３．６で回折角（°２θ）を提供するＸ線粉末回折パターンを提供する化合物Ａ型ＩＩの結晶形態に関する。より詳細には、本発明のもう１つの実施形態は、約５．３、６．６、７．９、１１．１、および１１．８で回折角（°２θ）を提供するＸ線粉末回折パターンを提供する化合物Ａ型ＩＩの結晶形態に関する。本発明のさらなる実施形態は、約５．３、６．６、１１．８、１７．６、１７．８、２０．６、および２１．１で回折角（°２θ）を提供するＸ線粉末回折パターンを提供する化合物Ａ型ＩＩの結晶形態に関する。
【００２１】
本発明のもう１つの実施形態は、図６に実質的に従う示差走査熱量測定トレースおよび／または図１０に実質的に従う熱重量分析トレースを提供する化合物Ａ型ＩＩの結晶形態に関する。
【００２２】
本発明のもう１つの実施形態は、図３に実質的に従うＸ線粉末回折パターンを提供する化合物Ｂ（以降、「化合物Ｂ型Ｉ」）の結晶形態に関する。
【００２３】
本発明のもう１つの実施形態は、約４．８、５．０、６．５、８．４、９．６、１０．０、１１．３、１２．９、１４．３、１５．０、１６．２、１６．８、１７．６、１８．１、１８．９、２０．１、２０．５、２１．２、２２．１、２２．３、２２．７、２３．０、２３．６、２４．２、２４．９、２５．７、２６．２、２７．２、２７．８、および３１．５で回折角（°２θ）を提供するＸ線粉末回折パターンを提供する化合物Ｂ型Ｉの結晶形態に関する。より詳細には、本発明のもう１つの実施形態は、約４．８、６．５、１１．３、１４．３、１５．０、および１６．８で回折角（°２θ）を提供するＸ線粉末回折パターンを提供する化合物Ｂ型Ｉの結晶形態に関する。本発明のさらなる実施形態は、約６．５、１６．８、１８．１、および２０．１で回折角（°２θ）を提供するＸ線粉末回折パターンを提供する化合物Ｂ型Ｉの結晶形態に関する。
【００２４】
本発明のもう１つの実施形態は、図７に実質的に従う示差走査熱量測定トレースおよび／または図１１に実質的に従う熱重量分析トレースを提供する化合物Ｂ型Ｉの結晶形態に関する。
【００２５】
本発明のもう１つの実施形態は、図４に実質的に従うＸ線粉末回折パターンを提供する化合物Ｃ（以降、「化合物Ｃ型Ｉ」）の結晶形態に関する。
【００２６】
本発明のもう１つの実施形態は、約９．９、１１．２、１５．０、１５．７、１６．４、１６．８、１７．６、１７．９、１９．８、２０．１、２０．９、２２．０、２２．３、２３．２、２３．６、２４．９、２５．９、２６．３、２７．４、２９．９、および３６．７で回折角（°２θ）を提供するＸ線粉末回折パターンを提供する化合物Ｃ型Ｉの結晶形態に関する。より詳細には、本発明のもう１つの実施形態は、約９．９、１５．７、１６．８、１７．６、１７．９、および１９．８で回折角（°２θ）を提供するＸ線粉末回折パターンを提供する化合物Ｃ型Ｉの結晶形態に関する。本発明のさらなる実施形態は、約１６．８、１７．６、１９．８、２０．９、２２．０、２２．３、および２４．９で回折角（°２θ）を提供するＸ線粉末回折パターンを提供する化合物Ｃ型Ｉの結晶形態に関する。
【００２７】
本発明のもう１つの実施形態は、図８に実質的に従う示差走査熱量測定トレースおよび／または図１２に実質的に従う熱重量分析トレースを提供する化合物Ｃ型Ｉの結晶形態に関する。
【００２８】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンの入手に関係する用いられる装置、湿度、温度、粉末結晶の配向、および他のパラメータは、回折パターンにおけるラインの出現、強度、および位置においていくつかのばらつきが生じ得ることが、当業者に周知であり、そして理解されている。本明細書において提供される図１、２、３、または４のＸ線粉末回折パターンに「実質的に従う」Ｘ線粉末回折パターンは、図１、２、３、または４のＸＲＰＤパターンを提供した化合物と同じ結晶形態を所有する化合物を表すことが当業者によって考慮されるＸＲＰＤパターンである。即ち、ＸＲＰＤパターンは、図１、２、３、または４のＸＲＰＤパターンに同一であり得、またはより高い可能性で、それは若干異なり得る。そのようなＸＲＰＤパターンは、必ずしも本明細書において示す回折パターンのラインのそれぞれを示さなくてもよく、および／またはデータの入手に関係する条件の差異から生じる前記ラインの出現、強度、またはシフトに僅かな変化を示してもよい。当業者は、結晶化合物のサンプルが、それらのＸＲＰＤパターンの比較によって、本明細書において開示された形態と同じ形態を有するか、または異なる形態を有するかどうかを決定することが可能である。例えば、当業者は、メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートのジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩のサンプルのＸＲＰＤパターンに図１をオーバーレイし、そして当該技術分野における専門的技能および知識を使用して、サンプルのＸＲＰＤパターンが化合物Ａ型Ｉ．のＸＲＰＤパターンに実質的に従うかどうかを容易に決定することができる。ＸＲＰＤパターンが図１に実質的に従う場合、サンプル形態は、化合物Ａ型Ｉと同じ形態を有することを、容易かつ正確に同定することができる。同様に、当業者は、ＸＲＰＤパターンから得られる所与の回折角（°２θで表される）が、本明細書において示す値とほぼ同じであるかどうかを決定することができる。
【００２９】
「本発明の化合物」は、本明細書において上記のようなメチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）−メトキシ）エチルカルバメートのジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン、および／またはシュウ酸塩、および溶媒和物（特に、水和物）、ならびに前記化合物のすべての結晶形態、具体的には、化合物Ａ型Ｉ、化合物Ａ型ＩＩ、化合物Ｂ型Ｉ、もしくは化合物Ｃ型Ｉとして本明細書において定義する結晶形態を意味する。
【００３０】
本発明の化合物を調製するためのプロセスもまた、本発明の範囲内にある。例示のために、本発明のプロセスは、酢酸エチルまたはアセトンのような適切な溶媒中のメチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートの遊離塩基の溶液と、そのままの状態かまたは酢酸エチルのような適切な溶媒中の溶液もしくは懸濁液としてのジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン、およびシュウ酸から選択される酸とを混合し、続いて、加熱し、室温まで冷却し、場合によりさらに、室温で静置または撹拌し、ろ過し、そして乾燥することを含んでなる。
【００３１】
本発明のさらなるプロセスは、酢酸エチルのような適切な溶媒中のメチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートの遊離塩基の溶液を、酢酸エチルのような適切な溶媒中のジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸の溶液で処理し、続いて、加熱し、究極的に室温まで冷却し、室温で静置または撹拌し、ろ過し、酢酸エチルのような適切な溶媒で洗浄し、そして乾燥することを含んでなる。
【００３２】
本発明のもう１つのプロセスは、酢酸エチルのような適切な溶媒中のメチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートの遊離塩基の溶液を、酢酸エチルのような適切な溶媒中のＮ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニンの溶液に添加し、続いて、加熱し、究極的に室温まで冷却し、室温で静置または撹拌し、ろ過し、酢酸エチルのような適切な溶媒で洗浄し、そして乾燥することを含んでなる。
【００３３】
本発明のもう１つのプロセスは、アセトンのような適切な溶媒中のメチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートの遊離塩基の溶液を、シュウ酸で処理し、続いて、加熱し、究極的に室温まで冷却し、室温で静置または撹拌し、ろ過し、そして乾燥することを含んでなる。
【００３４】
本発明の化合物は、アスパラギン酸プロテアーゼ産物のレベルを減少させることが、病態の治療、もしくは感染因子がアスパラギン酸プロテアーゼの活性に依存する感染の治療に有効である障害または疾患を改善あるいは治療するのに有用である。高血圧症では、アンジオテンシンＩ、アンジオテンシノーゲンのレニンによって触媒される切断の産物のレベルの上昇が認められる。それ故、本発明の化合物は、高血圧症；（急性および慢性）鬱血性心不全のような心不全；左心室機能不全；心肥大；心線維症；心筋症（例えば、糖尿病性心筋症および梗塞後心筋症）；上室性および心室性不整脈；心房細動；心房粗動；有害な血管リモデリング；心筋梗塞およびその続発症；アテローム硬化症；アンギーナ（不安定性または安定性のいずれであろうと）；糖尿病性腎症のような腎不全状態；糸球体腎炎；腎線維症；強皮症；糸球体硬化症；細小血管合併症、例えば、糖尿病網膜症；腎血管性高血圧症；脈管障害；ニューロパチー；腎症、脈管障害、網膜症およびニューロパチーを含む糖尿病から生じる合併症；冠血管の疾患；タンパク尿；アルブミン尿症（ａｌｂｕｍｅｎｕｒｉａ）；術後高血圧症；メタボリックシンドローム；肥満；血管形成術後の再狭窄；眼内圧亢進、緑内障、網膜症、異常な血管増殖およびリモデリングを含む眼疾患および関連する異常；新生血管を伴う加齢黄班変性症のような血管新生関連障害；高アルドステロン症；不安状態；ならびに認知障害の治療において使用することができる（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｎ．Ｄ．；Ｈｏｌｌｅｎｂｅｒｇ  Ｎ．Ｋ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ．２００１，１０，４１７−２６）。
【００３５】
高レベルのβ−アミロイド（アミロイド前駆体タンパク質に対する良好に特徴付けられたアスパラギン酸プロテアーゼの活性、β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）活性の産物）は、アルツハイマー病患者の脳におけるアミロイドプラークの発達および進行を担うものと広く考えられている。カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）の分泌されたアスパラギン酸プロテアーゼは、その病原性ビルレンスに関連する（Ｎａｇｌｉｋ，Ｊ．Ｒ．；Ｃｈａｌｌａｃｏｍｂｅ，Ｓ．Ｊ．；Ｈｕｂｅ，Ｂ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ２００３，６７，４００−４２８）。ウイルスＨＩＶおよびＨＴＬＶは、ウイルス成熟に対するそれらのそれぞれのアスパラギン酸プロテアーゼに依存する。熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）は、プラスメプシンＩおよびＩＩを使用して、ヘモグロビンを分解する。
【００３６】
本発明は、本発明の化合物の有効量を、それを必要とする被験体に投与する工程を含んでなる、それを必要とする被験体においてアスパラギン酸プロテアーゼ仲介障害を治療または改善するための治療方法を含む。
【００３７】
「アスパラギン酸プロテアーゼ仲介障害または疾患」は、アスパラギン酸プロテアーゼの高発現もしくは過剰発現に関連する障害または疾患およびそのような疾患を伴う病態を含む。
【００３８】
投与方法は、治療経過中の異なる時間においてか、または組み合わせ形態で同時に本発明の化合物または組成物の有効量を投与する工程を含む。本発明の方法は、すべての既知の治療的処置レジメンを含む。
【００３９】
「有効量」は、被験体において所望される生物学的応答を誘発する原薬（即ち、本発明の化合物）の量を意味する。そのような応答として、治療する疾患の障害の徴候の緩和が挙げられる。そのような治療方法における本発明の化合物の有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００４０】
本発明の実施形態は、α遮断薬、β遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿薬、ナトリウム利尿因子、塩類利尿薬、中枢作動性降圧薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、二重ＡＣＥおよび中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害薬、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、アルドステロンシンターゼ阻害薬、アルドステロン受容体アンタゴニスト、またはエンドセリン受容体アンタゴニストを含む高血圧症の治療のための１つ以上のさらなる薬剤と共に、組み合わせ療法において本発明の化合物を投与することを含む（米国特許第５，８２１，２３２号明細書、米国特許第６，７１６，８７５号明細書、米国特許第５，６６３，１８８号明細書、Ｆｏｓｓａ，Ａ．Ａ．；ＤｅＰａｓｑｕａｌｅ，Ｍ．Ｊ．；Ｒｉｎｇｅｒ，Ｌ．Ｊ．；Ｗｉｎｓｌｏｗ，Ｒ．Ｌ．”Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｗｉｔｈ  ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｒｅｎｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｒ  ａｎ  ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ＩＩ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ”Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ１９９４，３３（４），４２２−８を参照のこと（上記の記事および特許は、本明細書において参考として援用される））。
【００４１】
α遮断薬として、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、およびテラゾシンが挙げられる。
【００４２】
組み合わせ療法のためのβ遮断薬は、アテノロール、ビソプロール（ｂｉｓｏｐｒｏｌ）、メトプロロール、アセツトロール（ａｃｅｔｕｔｏｌｏｌ）、エスモロール、セリプロロール、タリプロロール（ｔａｌｉｐｒｏｌｏｌ）、アセブトロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロパノロール、ブプラノロール、ペンブトロール、メピンドロール、カルテオロール、ナドロール、カルベジロール、およびそれらの薬学的に許容できる塩から選択される。
【００４３】
カルシウムチャンネル遮断薬として、ジヒドロピリジン（ＤＨＰ）系薬剤および非ＤＨＰ系薬剤が挙げられる。好適なＤＨＰ系薬剤は、アムロジピン、フェロジピン、リョシジン（ｒｙｏｓｉｄｉｎｅ）、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルピジン（ｎｉｇｕｌｐｉｄｉｎｅ）、ニルジピン、ニモジフィン（ｎｉｍｏｄｉｐｈｉｎｅ）、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびニバルジピンならびにそれらの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される。非ＤＨＰ系薬剤は、フルナリジン、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミル、およびベランピミル（ｖｅｒａｍｐｉｍｉｌ）ならびにそれらの薬学的に許容できる塩から選択される。
【００４４】
利尿薬は、例えば、アミロライド、クロロサイアザイド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロロジアジド、およびクロロタリドン（ｃｈｌｏｒｏｔｈａｌｉｄｏｎ）から選択されるチアジド誘導体である。
【００４５】
中枢作動性降圧薬として、クロニジン、グアナベンズ、グアンファシンおよびメチルドーパが挙げられる。
【００４６】
ＡＣＥ阻害薬として、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナザプリラート（ｂｅｎａｚａｐｒｉｌａｔ）、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシピリル（ｍｏｅｘｉｐｉｒｉｌ）、モベルトプリル（ｍｏｖｅｌｔｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、およびゾフェノプリルが挙げられる。好適なＡＣＥ阻害薬には、ベナゼプリル、エナルプリル（ｅｎａｌｐｒｉｌ）、リシノプリル、およびラミプリルがある。
【００４７】
二重ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害薬には、例えば、オマパトリラート、ファシドトリル、およびファシドトリラート（ｆａｓｉｄｏｔｒｉｌａｔ）がある。
【００４８】
好適なＡＲＢとして、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、およびバルサルタンが挙げられる。
【００４９】
好適なアルドステロンシンターゼ阻害薬は、アナストロゾール、ファドロゾール、およびエキセメスタンである。
【００５０】
好適なアルドステロン受容体アンタゴニストは、スピロノラクトンおよびエプレレノンである。
【００５１】
好適なエンドセリンアンタゴニストは、例えば、ボセンタン、エンラセンタン、アトラセンタン、ダルセンタン、シタキセンタン、およびテゾセンタンならびにそれらの薬学的に許容できる塩である。
【００５２】
本発明の実施形態は、本発明の化合物またはそれを含有する医薬組成物を、ＡＩＤＳの治療のための１つ以上のさらなる薬剤、逆転写酵素阻害薬、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬、他のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、（付着、共受容体および融合阻害薬を含む）侵入阻害薬、アンチセンス薬、ならびに免疫刺激因子との組み合わせ療法において投与することを含む。
【００５３】
好適な逆転写酵素阻害薬は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、テノフォビル、およびエムトリシタビンである。
【００５４】
好適な非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬は、ネビラピン、デラビリジン（ｄｅｌａｖｉｒｉｄｉｎｅ）、およびエファビレンツである。
【００５５】
好適なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、サキナビル、リトナビル、インディナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、アタザナビル、およびホスアンプレナビルである。
【００５６】
好適なＨＩＶインテグラーゼ阻害薬は、Ｌ−８７０，８１０およびＳ−１３６０である。
【００５７】
侵入阻害薬として、ＣＤ４受容体、ＣＣＲ５受容体またはＣＸＣＲ４受容体に結合する化合物が挙げられる。侵入阻害薬の具体例として、エンフュービルタイド（ｇｐ４１におけるＨＲ２ドメインのペプチド模倣体）およびシフルビチド（ｓｉｆｕｒｖｉｔｉｄｅ）が挙げられる。
【００５８】
好適な付着および融合阻害薬はエンフュービルタイドである。
【００５９】
本発明の実施形態は、本発明の化合物またはそれを含有する医薬組成物を、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、およびメマンチンを含むアルツハイマー病の治療のための１つ以上のさらなる薬剤との組み合わせ療法で投与することを含む。
【００６０】
本発明の実施形態は、本発明の化合物またはそれを含有する医薬組成物を、アルテミシニン、クロロキン、ハロファントリン、ヒドロキシクロロキン、メフロキン、プリマキン、ピリメタミン、キニーネ、スルファドキシンを含むマラリアの治療のための１つ以上のさらなる薬剤との組み合わせ療法で投与することを含む。
【００６１】
組み合わせ療法は、本発明の化合物と前記他の薬剤との同時投与、本発明の化合物および他の薬剤の連続投与、本発明の化合物および他の薬剤を含有する組成物の投与、または本発明の化合物および他の薬剤を含有する個別の組成物の同時投与を含む。
【００６２】
本発明の化合物はまた、遅延放出組成物を介して投与してもよく、ここで、組成物は、本発明の化合物および生分解性徐放性キャリア（例えば、高分子キャリア）または薬学的に許容できる非生分解性徐放性キャリア（例えば、イオン交換キャリア）を含む。
【００６３】
生分解性および非生分解性遅延放出キャリアは、当該技術分野において周知である。生分解性キャリアは、原薬（即ち、本発明の化合物）を保持し、そして適切な環境（例えば、水性、酸性、塩基性など）において緩徐に分解／溶解して、原薬を放出する粒子またはマトリックスを形成させるために使用される。そのような粒子は、体液中で分解／溶解して、そこで原薬（即ち、本発明の化合物）を放出する。粒子は、好ましくは、ナノ粒子（例えば、直径で約１〜５００ｎｍの範囲、好ましくは、直径で約５０〜２００ｎｍ、最も好ましくは、直径で約１００ｎｍ）である。徐放性組成物を調製するためのプロセスでは、最初に、徐放性組成物および本発明の化合物を有機溶媒に溶解するか、または分散させる。得られる混合物を、随意の界面活性剤を含有する水溶液に添加して、エマルジョンを生成させる。次いで、有機溶媒を、エマルジョンからエバポレートして、徐放性キャリアおよび本発明の化合物を含有する粒子のコロイド懸濁液を提供する。
【００６４】
本発明の化合物は、経口的または注入による投与のために、水溶液、適切に風味付けされたシロップ、水性もしくは油性の懸濁液、綿実油、ゴマ油、ヤシ油もしくはピーナツ油などのような食用油による風味付けされたエマルジョンのような水性形態、またはエリキシルもしくは類似の薬学的ビヒクルに組み入れてもよい。水性懸濁液のための適切な分散剤または懸濁剤として、トラガント、アカシア、アルギン酸、デキストラン、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびゼラチンのような合成ならびに天然のゴムが挙げられる。適切に風味付けされた懸濁剤または分散剤中の液体形態はまた、合成および天然のゴムを含んでもよい。非経口投与では、滅菌懸濁液および溶液が所望される。一般的に、適切な保存剤を含有する等張性調製物は、静脈内投与が所望される場合、用いられる。
【００６５】
本発明の化合物は、注入を介して非経口的に投与してもよい。非経口製剤は、適切な不活な液体キャリア中に溶解されたかまたは混合された原薬（即ち、本発明の化合物）からなり得る。許容できる液体キャリアは、通常、溶解度または保存を援助するための水性溶媒および他の随意の成分を含んでなる。そのような水性溶媒として、滅菌水、リンゲル液、または等張水性生理食塩溶液が挙げられる。他の随意の成分として、植物油（例えば、ピーナツ油、綿実油、およびゴマ油）、ならびに有機溶媒（例えば、ソルケタール、グリセロール、およびホルミル）が挙げられる。滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁剤として用いてもよい。非経口製剤は、原薬（即ち、本発明の化合物）を液体キャリアに溶解または懸濁することによって調製され、それによって、最終用量単位は、原薬（即ち、本発明の化合物）の０．００５〜１０重量％を含有する。他の添加剤として、保存剤、等張化剤（ｉｓｏｔｏｎｉｚｅｒ）、溶解剤、安定剤、および鎮痛剤（ｐａｉｎ−ｓｏｏｔｈｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）が挙げられる。適切な液体キャリア、懸濁剤などが用いられ得る場合、注入可能な懸濁液を調製してもよい。
【００６６】
本発明の化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルを使用して、鼻腔内に投与してもよい。
【００６７】
本発明の化合物はまた、適切な局所経皮ビヒクルまたは経皮パッチを使用して、局所的に投与してもよい。
【００６８】
眼内投与では、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、好ましくは、眼用組成物の形態である。眼用組成物は、好ましくは、点眼製剤として処方され、そして眼への投与を容易にするのに適切な容器、例えば、適切なピペットが装着された滴瓶に充填される。好ましくは、組成物は、滅菌されており、そして精製水を使用する水性基剤をベースとする。本発明の化合物に加えて、眼用組成物は、次のものの１つ以上を含有してもよい：ａ）ポリオキシエチレン脂肪酸エステルのような界面活性剤；ｂ）典型的に、約０．０５〜約５．０％（ｗｔ／ｖｏｌ）の範囲の濃度のセルロース、セルロース誘導体、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルポリマー、およびポリビニルピロリドンのような増粘剤；ｃ）（窒素を含有する容器への組成物の貯蔵、場合により、Ｆｅのような脱酸素剤の封入の代替物として、またはそれらに加えて）約０．００００５〜約０．１％（ｗｔ／ｖｏｌ）の濃度のブチル化ヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、チオ硫酸ナトリウム、またはブチル化ヒドロキシトルエンのような抗酸化剤；ｄ）約０．０１〜０．５％（ｗｔ／ｖｏｌ）の濃度のエタノール；ならびにｅ）等張剤、緩衝液、保存剤、および／またはｐＨ制御剤のような他の賦形剤。眼用組成物のｐＨは、望ましくは、４〜８の範囲内にある。
【００６９】
本発明は、それを必要とする被験体におけるアスパラギン酸プロテアーゼ仲介慢性障害もしくは疾患または感染を治療または改善するための組成物の調製のための本発明の化合物の使用を含み、ここで、組成物は、本発明の化合物および随意の薬学的に許容できるキャリアの１つ以上の混合物をさらに含んでなる。
【００７０】
本発明は、特に、アスパラギン酸プロテアーゼ仲介障害の治療における有効な治療物質としての本発明の化合物の使用をさらに含む。特に、本発明は、高血圧症、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、腎症、脈管障害およびニューロパチー、冠血管の疾患、術後高血圧症、血管形成術後の再狭窄、眼内圧亢進、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、不安状態、または認知障害の治療における本発明の化合物の使用を含む。
【００７１】
もう１つの態様では、本発明は、上記の障害の治療に使用するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を含む。
【００７２】
「薬学的に許容できるキャリア」は、ヒトに適切に投与する場合、有害な反応を生じず、そして原薬（即ち、本発明の化合物）のビヒクルとして使用される本発明の化合物の処方に使用するのに十分な純度および量であるいずれか１つ以上の化合物および／または組成物を意味する。
【００７３】
本発明は、本発明の化合物の１つ以上と随意の薬学的に許容できるキャリアとを混合することを含んでなる組成物を作製するためのプロセスをさらに含み；そしてそのようなプロセスから生じるそれらの組成物を含み、このプロセスは、従来の薬学的技術を含む。例えば、本発明の化合物を、処方前にナノミル処理してもよい。本発明の化合物はまた、当該技術分野において公知の粉砕、微粉化または他の粒度減少方法によって、調製してもよい。そのような方法として、米国特許第４，８２６，６８９号明細書、同第５，１４５，６８４号明細書、同第５，２９８，２６２号明細書、同第５，３０２，４０１号明細書、同第５，３３６，５０７号明細書、同第５，３４０，５６４号明細書、同第５，３４６，７０２号明細書、同第５，３５２，４５９号明細書、同第５，３５４，５６０号明細書、同第５，３８４，１２４号明細書、同第５，４２９，８２４号明細書、同第５，５０３，７２３号明細書、同第５，５１０，１１８号明細書、同第５，５１８，１８７号明細書、同第５，５１８，７３８号明細書、同第５，５３４，２７０号明細書、同第５，５３６，５０８号明細書、同第５，５５２，１６０号明細書、同第５，５６０，９３１号明細書、同第５，５６０，９３２号明細書、同第５，５６５，１８８号明細書、同第５，５６９，４４８号明細書、同第５，５７１，５３６号明細書、同第５，５７３，７８３号明細書、同第５，５８０，５７９号明細書、同第５，５８５，１０８号明細書、同第５，５８７，１４３号明細書、同第５，５９１，４５６号明細書、同第５，６２２，９３８号明細書、同第５，６６２，８８３号明細書、同第５，６６５，３３１号明細書、同第５，７１８，９１９号明細書、同第５，７４７，００１号明細書、ＰＣＴ出願国際公開第９３／２５１９０号パンフレット、国際公開第９６／２４３３６号パンフレット、および国際公開第９８／３５６６６号パンフレット（それらのそれぞれは、本明細書において参考として援用される）に記載の方法が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物は、当業者に既知の技術および方法を使用して、調製してもよい。当該技術分野において一般に使用される方法のいくつかについては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）（それらの全教示内容は、本明細書において参考として援用される）に記載されている。
【００７４】
本発明の組成物は、経眼、経口、点鼻、経皮、閉塞を伴うまたは伴わない局所、静脈内（ボーラスおよび輸注の両方）、ならびに注入（腹腔内、皮下、筋肉内、腫瘍内、もしくは非経口的）を含む。組成物は、経眼、経口、鼻腔内、舌下、非経口的、もしくは直腸内、あるいは吸入または通気（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）投与のための錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、リポソーム、イオン交換樹脂、滅菌点眼溶液、または経眼送達デバイス（例えば、即時放出、時限放出、または持続放出を容易にするコンタクトレンズなど）、非経口溶液または懸濁液、計量エアゾルまたは液体スプレー、滴下、アンプル、自動注入デバイス、または坐剤のような投薬単位であってもよい。
【００７５】
経口投与に適切な本発明の組成物として、ピル、錠剤、カプレット、カプセル（それぞれ、即時放出、時限放出、および持続放出処方を含む）、顆粒および粉末のような固体形態；ならびに溶液、シロップ、エリキシル、エマルジョン、および懸濁液のような液体形態が挙げられる。経眼投与に有用な形態として、滅菌溶液または経眼送達デバイスが挙げられる。非経口投与に有用な形態として、滅菌溶液、エマルジョン、および懸濁液が挙げられる。
【００７６】
本発明の化合物を含有する剤形は、治療および／または予防効果を提供するのに必要な有効量の原薬（即ち、本発明の化合物）を含有する。組成物は、約５，０００ｍｇ〜約０．５ｍｇ（好ましくは、約１，０００ｍｇ〜約０．５ｍｇ）の本発明の組成物を含有してもよく、そして選択される投与形態に適切な任意の形態に構成してもよい。本発明の組成物は、１週間に１回または１箇月に１回の投与に適切な形態で投与してもよい。連日投与または間欠投与（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｄｏｓｉｎｇ）もまた使用してもよく、ここで、組成物は、１日あたり約１〜約５回投与してもよい。
【００７７】
経口投与では、組成物は、好ましくは、例えば、１０００〜０．５ミリグラム、より具体的には、５００ｍｇ〜５ｍｇの原薬（即ち、本発明の化合物）を含有する錠剤またはカプセルの形態である。用量は、治療する特定の患者に関連する因子（例えば、年齢、重量、食事、および投与の時間）、治療する病態の重症度、用いる化合物、投与形態、および調製物の強度に依存して変動する。
【００７８】
経口組成物は、好ましくは、均質な組成物として処方され、ここで、原薬（即ち、本発明の化合物）は、混合物中に一様に分散され、これは、本発明の化合物の等量を含有する用量単位に容易に細分することができる。好ましくは、組成物は、本発明の化合物と、１つ以上の場合により存在する薬学的キャリア（例えば、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、グライダント、結合剤、および崩壊剤）、１つ以上の場合により存在する不活な薬学的賦形剤（例えば、水、グリコール、油、アルコール、風味付け剤、保存剤、着色剤、およびシロップ）、１つ以上の場合により存在する従来の錠剤化成分（例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、および多様なゴムのいずれか）、ならびに随意的な希釈剤（例えば、水）とを混合することによって、調製される。
【００７９】
結合剤として、デンプン、ゼラチン、天然の糖（例えば、グルコースおよびβ−ラクトース）、トウモロコシ甘味料並びに天然および合成のゴム（例えば、アカシアおよびトラガント）が挙げられる。崩壊剤として、デンプン、メチルセルロース、寒天、およびベントナイトが挙げられる。
【００８０】
錠剤およびカプセルは、有利な経口剤形の代表である。錠剤は、標準的な技術を使用して、糖衣コーティングまたはフィルムコーティングすることができる。錠剤はまた、コーティングするか、またはそうでなければ、調合して、持続性制御放出性の治療効果を提供することもできる。剤形は、内部剤形および外部剤形成分を含んでなり得、ここで、外部成分は、内部成分上の外被の形態である。２種の成分は、胃において崩壊に抵抗し（例えば、腸溶層）、そして内部成分が無傷のまま十二指腸を通過することを可能にする層、または放出を遅延もしくは持続させる層によってさらに分離され得る。多様な腸溶および非腸溶層またはコーティング材料（例えば、ポリマー酸、セラック、アセチルアルコール、および酢酸セルロースもしくはそれらの組み合わせ）を使用することができる。
【００８１】
これ以上詳細に述べるまでもなく、当業者であれば、上記の説明を使用して、その最も完全な程度で本発明を利用することができると考えられる。従って、以下の実施例は、単なる例示であって、いかなる方法においても本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【００８２】
実施例１
メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートの調製
２００ｍＬのジクロロメタン中（国際公開第２００８／０３６２４７号パンフレットにおけるよう調製した）メチル｛２−［（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）｛（３Ｒ）−１−［（｛（２Ｓ）−２−（メチル−アミノ）−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−ピペリジニル｝メチル）オキシ］エチル｝カルバメートのトリフルオロ酢酸塩（１０．０ｇ、１５．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、および塩水で首尾よく洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、灰白色の泡（７．５０ｇ、９１％）として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００  ＭＨｚ）δｐｐｍ７．３８−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄｄｄ，Ｊａ＝５．８Ｈｚ，Ｊｂ＝７．８Ｈｚ，Ｊｃ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．３０（ｍ，５Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊａ＝６．３Ｈｚ，Ｊｂ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１０  （ｄｄ，Ｊａ＝１０Ｈｚ，Ｊｂ＝Ｈ  Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．０９（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）５２５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８３】
実施例２
２：１のメチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（化合物Ａ型Ｉ）の調製
０．３２５ｍＬの酢酸エチル中ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（０．０４８ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液に、０．３２５ｍＬの酢酸エチル中の溶液としてのメチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（０．１３０ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られる溶液を、６００ＲＰＭで撹拌しながら、５０℃まで加熱した。８０分間後、白色固体が形成され始めた。５０℃でさらに２時間後、サンプルを６時間で周囲温度まで冷却し、そして周囲温度で１晩保持した。サンプルの遠心分離に続いて、上清を取り出した。残留する固体を回収し、そして以後の実験において種結晶として使用した。
【００８４】
実施例３
２：１のメチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（化合物Ａ型Ｉ）の調製
０．７５０ｍＬの酢酸エチル中ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（０．１１０ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）の溶液に、０．７５０ｍＬの酢酸エチル中の溶液としてのメチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（０．３００ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られる溶液を、一定の撹拌（５００ＲＰＭ）で５０℃まで加熱した。９０分間後、種結晶（実施例２由来）を溶液に添加し、そして撹拌を継続した一方、混合物を５０℃で維持した。種結晶の添加の約２０分間以内に、白色の沈殿物が出現し始めた。スラリーを５０℃で２時間保持し、続いて、緩徐に室温まで冷却した。スラリーを室温で１晩、放置した。スラリーをろ過し、酢酸エチルで洗浄し、そして減圧オーブン中５０℃で約３時間、乾燥して、白色固体（０．３５４ｇ、８６％）として表題化合物を得た。
【００８５】
実施例４
２：１のメチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（化合物Ａ型Ｉ）の調製
２．５ｍＬの酢酸エチル中メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（１．０ｇ、１．９０４ｍｍｏｌ）の溶液に、２．５ｍＬの酢酸エチル中の溶液としてのジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（０．３６８ｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られる溶液を５０℃で９０分間、撹拌した。この時、種結晶（実施例３由来）を添加した。さらなる１０分間の撹拌後、もはや撹拌ができなくなるほどの量で白色沈殿が形成した。次いで、混合物をろ過し、そして酢酸エチルで洗浄する前に、混合物を、室温で、４日間、置いた。固体を、減圧下で、２時間、室温で乾燥し、続いて、５０℃で、３時間、乾燥して、白色固体（１．２４ｇ、９１％）として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．２１（ｍ，７Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊａ＝２．４Ｈｚ，Ｊｂ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄｄ，Ｊａ＝２．５Ｈｚ，Ｊｂ＝４．３Ｈｚ，Ｊｃ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．１９（ｍ，７Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊａ＝９．５Ｈｚ，Ｊｂ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３１−１．０９（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）δｐｐｍ１７４．１，１６７．９，１６０．３，１５９．６，１４５．０，１４４．２，１３５．６，１３１．２，１３１．０，１２９．２，１２９．１，１２８．４，１２７．１，８４．９，７６．９．７４．０，６９．４，６９．１，５９．０，５２．５，４８．１，４５．８，４３．９，４１．９，４１．５，３３．６，３１．７，３１．２，２９．７，２８．０，２６．４，２５．５，２１．７；ＭＳ（ｍ／ｚ）５２５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。この材料のＸ線粉末回折パターンを図１に示し、そして回折角、面間隔ｄ、および相対強度のまとめを表Ｉに示す。以下のパラメータに従ってデータを獲得した：
スキャン範囲：２−４０°２θ
発電力：４０ｋＶ，４０ｍＡ
線源：Ｃｕ  Ｋａ
スキャンタイプ：連続
１工程あたりの時間：１０秒間
工程サイズ：１工程あたり０．０１７°２θ
サンプルの回転：１秒間回転時間
入射ビーム光学：０．０４ラジアンソーラースリット、０．２５°発散スリット、１０ｍｍビームマスク、０．５°散乱線除去スリット
回折ビーム光学：固定スリット（Ｘ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒモジュール）、０．０４ラジアンソーラースリット
検出タイプ：Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ  ＲＴＭＳ（実時間マルチストリップ）
【００８６】
【表１】
2011525933.tif 000003
【００８７】
この材料の示差走査熱量測定トレースを図５に示す。データは、ＴＡ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ１０００Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ上で獲得した。サンプルを、３０℃〜３００℃、１０℃／分で加熱した。この材料の熱重量分析トレースを図９に示す。データは、ＴＡ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５００Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  Ａｎａｌｙｚｅｒ上で獲得した。サンプルを、３０℃〜３００℃、１０℃／分で加熱した。
【００８８】
実施例５
２：１のメチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（化合物Ａ型ＩＩ）の調製
３５ｍＬの酢酸エチル中メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（１４．０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、３５ｍＬの酢酸エチル中の溶液としてのジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（５．１５ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られる溶液を５０℃で５４分間、撹拌した。次いで、混合物をろ過し、そして酢酸エチルで洗浄する前に、混合物を、室温で、１晩、静置した。固体を週末の間凍結乾燥し、続いて、減圧下、５０℃で３時間、乾燥して、白色固体（１７．５６ｇ、９２％）として表題化合物を得た。この材料のＸ線粉末回折パターンを図２に示し、そして回折角、面間隔ｄ、および相対強度のまとめを表ＩＩに示す。
【００８９】
【表２】
2011525933.tif 000004
【００９０】
この材料の示差走査熱量測定トレースを図６に示す。この材料の熱重量分析トレースを図１０に示す。データは、実施例４のとおりに獲得した。
【００９１】
実施例６
１：１のメチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートＮ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン（化合物Ｂ型Ｉ）の調製
０．３２５ｍＬの酢酸エチル中Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン（０．０５１ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０．３２５ｍＬの酢酸エチル中の溶液としてのメチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（０．１３０ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られる澄明な溶液を、６００ＲＰＭで撹拌しながら、５０℃まで加熱した。８０分間後、ヘプタン（０．１ｍＬ）を溶液に添加し、そして約２０分間以内に白色固体が形成し始めた。５０℃で２時間後、サンプルを６時間で周囲温度まで冷却し、そして周囲温度で１晩保持した。サンプルの遠心分離に続いて、上清を取り出した。残留する固体を回収し、そして以後の実験において種結晶として使用した。
【００９２】
実施例７
１：１のメチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートＮ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン（化合物Ｂ型Ｉ）の調製
０．７５０ｍＬの酢酸エチル中Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン（０．２０７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０．７５０ｍＬの酢酸エチル中の溶液としてのメチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（０．３００ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを、一定の撹拌（５００ＲＰＭ）で５０℃まで加熱し、澄明な溶液を得た。９０分間後、種結晶（実施例６由来）を溶液に添加し、そして撹拌を継続した一方、混合物を５０℃で維持した。種結晶の添加の約２０分間以内に、濃白色の沈殿物が出現し始めた。酢酸エチルのさらなるアリコート（０．７５０ｍＬ）を添加して、撹拌を容易にし、そしてスラリーを５０℃で２時間、保持した。次いで、スラリーを、緩徐に室温まで冷却し、続いて、１晩保持した。スラリーをろ過し、酢酸エチルで洗浄し、そして真空用フィルター上で３０分間、空気乾燥して、白色固体（０．２８８ｇ、６９％）として表題化合物を得た。この材料のＸ線粉末回折パターンを図３に示し、そして回折角、面間隔ｄ、および相対強度のまとめを表ＩＩＩに示す。
【００９３】
【表３】
2011525933.tif 000005
【００９４】
この材料の示差走査熱量測定トレースを図７に示す。この材料の熱重量分析トレースを図１１に示す。データは、実施例４のとおりに獲得した。
【００９５】
実施例８
１：１のメチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートシュウ酸（化合物Ｃ型Ｉ）の調製
アセトン中シュウ酸（２等量）の溶液に、メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（１等量）を添加した。混合物を約１分間音波処理し、澄明な溶液を得た。ヘイズが形成されるまで、溶液にヘキサンを添加した。次いで、澄明な溶液が持続するまで、混合物をアセトンで逆滴定した。溶液を、周囲温度で１０日間、放置したが、その間に沈殿物が形成された。サンプルの遠心分離に続いて、上清を取り出した。残留する固体を回収し、そして以後の実験において種結晶として使用した。
【００９６】
実施例９
１：１のメチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートシュウ酸（化合物Ｃ型Ｉ）の調製
５０．０ｍＬのアセトン中メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（２．４３ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、シュウ酸（０．４５７ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られる溶液を４０℃まで加熱し、そして種結晶（実施例８由来）を添加した。スラリーが生じ、そして撹拌を４０℃で継続した。約１時間後、スラリーが顕著に厚くなり、そして撹拌をさらに約３時間、継続した。スラリーを２０℃まで０．２５℃／分で冷却し、そして２０℃で３日間、撹拌した。固体をろ過し、そして５０℃、減圧下で、週末の間乾燥して、白色固体（１．４９ｇ、５２％）として表題化合物を得た。この材料のＸ線粉末回折パターンを図４に示し、そして回折角、面間隔ｄ、および相対強度のまとめを表ＩＶに示す。
【００９７】
【表４】
2011525933.tif 000006
【００９８】
この材料の示差走査熱量測定トレースを図８に示す。この材料の熱重量分析トレースを図１２に示す。データは、実施例４のとおりに獲得した。
【００９９】
実施例１０
メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートフマル酸（以降、「化合物Ｄ」）の調製
エタノール（１．０ｍＬ）中メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（０．０３４２ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、フマル酸（０．００７６ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を添加した。完全に澄明になるまで得られる溶液を撹拌し、そして溶媒を減圧下で取り出した。残渣を水（０．５ｍＬ）に溶解し、そして凍結乾燥して、白色固体（０．０３０２４ｇ、７２％）として表題化合物を得た。
【０１００】
実施例１１
経口バイオアベイラビリティ
メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートの２：１パモ酸塩（以降、「化合物Ｅ」）は、国際公開第２００８／０３６２４７号パンフレットに記載の通りに調製することができる。
【０１０１】
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける経口バイオアベイラビリティ
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける経口薬物動態データを、化合物Ｄの溶液処方物および微粒子化した化合物Ｅの懸濁処方物について得た。化合物Ｄを、１０ｍｇ／ｋｇの用量（１ｋｇあたり５ｍＬの用量溶液）で水中０．５％メチルセルロースを伴う処方物中澄明な無色の溶液として、強制経口投与した。次の時間間隔で、採血を行った：０、５、１５、３０、６０、１２０、１８０、２４０、３６０、４８０、および１４４０分間。化合物Ｅを、５ｍｇ／ｋｇの用量（１ｋｇあたり１０ｍＬの用量溶液）で水中１％メチルセルロースを伴う処方物中の懸濁液として、胃ボーラスによって投与した。次の時間間隔で、採血（５０μＬ）を行った：０、２０、４０、６０、１２０、１８０、２４０、３６０、４８０、７２０、９６０、１２００、および１４４０分間。
【０１０２】
ビーグル犬における経口バイオアベイラビリティ
雄性ビーグル犬における経口薬物動態データを、化合物Ｄの処方物の溶液ならびに化合物Ａ型Ｉ、化合物Ｂ型Ｉ、および化合物Ｃ型Ｉ．の処方物のカプセルについて得た。化合物Ｄを、投与前に、０．２２μｍのＭＩＬＬＥＸ−ＧＶフィルターを使用してろ過した２％ＤＭＳＯを含有する水中澄明な無色の溶液（最終ｐＨ＝３．５）として、強制投与した。上記の化合物Ａ、Ｂ、およびＣを、ゼラチンカプセル（１．３７ｍＬ）中５ｍｇ／ｋｇの用量でそれぞれ投与した。次の時間間隔で、採血（５０μＬ）を行った：０、２０、４０、６０、１２０、１８０、２４０、３６０、４８０、６００、および１４４０分間。
【０１０３】
各化合物の濃度を、これらのサンプルのアリコート（２５μＬの血液＋２５μＬの水）のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析および濃度対時間プロットのＤｏｓｅ−Ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ  Ａｒｅａ  Ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  Ｃｕｒｖｅ  （ＤＮＡＵＣ）として報告される全血液暴露によって定量し、そして１リットルあたりキログラム時間（ｋｇ・時／Ｌ）の単位で表した。すべての経口バイオアベイラビリティを、経口セグメント由来のＤＮＡＵＣをｉ．ｖ．セグメント由来のＤＮＡＵＣで割り、１００を掛けることによって計算した。データを以下の表Ｖにまとめる。
【０１０４】
【表５】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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