(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉａ）および（Ｉｂ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、以下に示す通りである）の新規ＣＧＲＰ阻害薬、その互変異性体、異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩；前記化合物を含む医療用薬剤；その使用；ならびにその製造方法に関する。2011504481.tif 000090
2011504481.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式ＩａおよびＩｂ
【化１】
2011504481.tif 000065
の化合物であって、
式中、
Ｒ1が、一般式ＩＩａまたはＩＩｂ
【化２】
2011504481.tif 000066
の基を意味し、かつ
Ｒ2が、ＨまたはＣ1-3アルキルを意味するか、あるいは
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、一般式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ
【化３】
2011504481.tif 000067
の基を意味し、
Ｇは、Ｃ−Ｒ1.1またはＮを意味し、
Ｔは、Ｎ−Ｒ1.2またはＯを意味し、
Ｒ1.1は、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-3アルキル−Ｓ、シクロプロピル、−ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルキル−Ｏ−基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ1.2は、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、または
（ｂ）Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ1.3は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｆ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−ＣＯ2−Ｒ1.3.1または
（ｃ）Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されていてもよい）を意味し、
Ｒ1.3.1は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-6アルキルを意味し、
Ｒ3が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-6アルキレン−Ｒ3.1、
（ｃ）１つまたは２つの基Ｒ3.2で置換されたＣ3-6シクロアルキル基、
（ｄ）１つまたは２つの基Ｒ3.2で置換されたＣ5-7シクロアルケニル基、
（ｅ）１つまたは２つの基Ｒ3.2で置換されたアリール基、
（ｆ）１つまたは２つの基Ｒ3.2で置換されたヘテロシクリル基、
（ｇ）アリールまたはヘテロアリール基に縮合されていてもよく、さらに１つまたは２つの基Ｒ3.2で置換されているＣ5-7シクロアルキル基、
（ｈ）１つまたは２つの基Ｒ3.2で置換されたヘテロアリール基、
（ｉ）Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ3.1が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）基Ｒ3.1.1およびＲ3.1.2で置換されたアリール基、
（ｃ）基Ｒ3.1.1およびＲ3.1.2で置換されたヘテロアリール基を意味し、
Ｒ3.1.1は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ3.1.1.1Ｒ3.1.1.2、−Ｓ（Ｏ）m−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ3.1.1.1−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3.1.1.1Ｒ3.1.1.2、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ3.1.1.3、−ＮＲ3.1.1.1−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3.1.1.1Ｒ3.1.1.2、
（ｃ）Ｃ1-3アルキルまたは−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ3.1.1.1が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、かつ
Ｒ3.1.1.2が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味するか、または、
Ｒ3.1.1.1およびＲ3.1.1.2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される基（ここで、該基は、さらに、Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＯＣＦ3、Ｃ1-3アルキルおよびＣＦ3から選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい）も意味し、
Ｒ3.1.1.3は、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ3.1.2は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味するか、あるいは
Ｒ3.2が、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ3.2.1Ｒ3.2.2、−Ｓ（Ｏ）m−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ3.2.1−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3.2.1Ｒ3.2.2、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ3.2.3、−ＮＲ3.2.1−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3.2.1Ｒ3.2.2、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ3.2.1が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、かつ
Ｒ3.2.2が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味するか、または
Ｒ3.2.1およびＲ3.2.2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される基（ここで、該基は、さらに、Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＯＣＦ3、Ｃ1-3アルキルおよびＣＦ3から選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい）も意味し、
Ｒ3.2.3は、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ4が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-6アルキレン−Ｒ4.1、
（ｃ）１つまたは２つの基Ｒ4.2で置換されたＣ3-6シクロアルキル基、
（ｄ）１つまたは２つの基Ｒ4.2で置換されたＣ5-7シクロアルケニル基、
（ｅ）１つまたは２つの基Ｒ4.2で置換されたアリール基、
（ｆ）１つまたは２つの基Ｒ4.2で置換されたヘテロシクリル基、
（ｇ）アリールまたはヘテロアリール基に縮合されていてもよいＣ5-7シクロアルキル基（ここで、結果として生じる二環式基は、さらに、１つまたは２つの基Ｒ4.2で置換されている）、
（ｈ）１つまたは２つの基Ｒ4.2で置換されたヘテロアリール基、
（ｉ）Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.1が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）基Ｒ4.1.1およびＲ4.1.2で置換されたアリール基、
（ｃ）基Ｒ4.1.1およびＲ4.1.2で置換されたヘテロアリール基を意味し、
Ｒ4.1.1は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ4.1.1.1Ｒ4.1.1.2、−Ｓ（Ｏ）m−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ4.1.1.1−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ4.1.1.1Ｒ4.1.1.2、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4.1.1.3、−ＮＲ4.1.1.1−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ4.1.1.1Ｒ4.1.1.2、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.1.1.1が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、かつ
Ｒ4.1.1.2が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味するか、または
Ｒ4.1.1.1およびＲ4.1.1.2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される基（ここで、該基は、さらに、Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＯＣＦ3、Ｃ1-3アルキル、およびＣＦ3から選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい）も意味し、
Ｒ4.1.1.3は、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ4.1.2は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味するか、あるいは
Ｒ4.2が、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ4.2.1Ｒ4.2.2、−Ｓ（Ｏ）m−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ4.2.1−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ4.2.1Ｒ4.2.2、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4.2.3、−ＮＲ4.2.1−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ4.2.1Ｒ4.2.2、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.2.1が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、かつ
Ｒ4.2.2が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味するか、または
Ｒ4.2.1およびＲ4.2.2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される基（ここで、該基は、さらに、Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＯＣＦ3、Ｃ1-3アルキル、およびＣＦ3から選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい）も意味し、
Ｒ4.2.3は、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ3およびＲ4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
（ａ）炭素原子の位置で基Ｒ4.3によって、もしくは２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されている飽和の５、６もしくは７員の複素環式基、
（ｂ）２つの隣接炭素原子の位置で、それぞれの場合に基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されている飽和の５、６もしくは７員の複素環式基、
（ｃ）炭素原子の位置で基Ｒ4.3によって、もしくは２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されており、かつさらに、５、６もしくは７員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基に縮合されている（ここで、縮合されるシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基は１、２もしくは３個の基Ｒ4.5で置換されている）飽和の５、６もしくは７員の複素環式基、
（ｄ）炭素原子の位置で基Ｒ4.3によって、もしくは２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されており、かつさらに、フェニル基に縮合されている（ここで、縮合されるフェニル基は１、２もしくは３個の基Ｒ4.5で置換されている）モノ不飽和の５、６もしくは７員の複素環式基、
（ｅ）炭素原子の位置で基Ｒ4.3によって、もしくは２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されており、かつさらに、５もしくは６員のヘテロアリール基に縮合されている（ここで、縮合されるヘテロアリール基は１、２または３個の基Ｒ4.5で置換されている）モノ不飽和の５、６もしくは７員の複素環式基、または
（ｆ）１、２もしくは３個の炭素原子の位置でそれぞれの場合に基Ｒ4.5で置換されているヘテロアリール基を意味し、
Ｒ4.3は、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、−Ｃ1-3アルキレン−Ｒ4.3.1、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）、Ｆ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、
（ｂ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.3.1は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ2、（Ｃ1-4アルキル）−ＮＨ−、（Ｃ1-4アルキル）2Ｎ、Ｃ3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールを意味し、
Ｒ4.4は、
（ａ）Ｈ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、または
（ｂ）Ｃ1-3アルキルまたは−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.3およびＲ4.4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ5-6シクロアルケニル、またはヘテロシクリル基も意味し、
Ｒ4.5は、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｓ（Ｏ）m−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ4.5.2Ｒ4.5.3、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4.5.1、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ4.5.2Ｒ4.5.3、
（ｃ）Ｃ1-3アルキルまたは−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）、
（ｄ）アリール、ヘテロアリールを意味し、
Ｒ4.5.1は、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ4.5.2が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ4.5.3が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味するか、あるいは
Ｒ4.5.2およびＲ4.5.3が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される基（ここで、該基は、さらに、Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＯＣＦ3、Ｃ1-3アルキルおよびＣＦ3から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい）も意味し、
Ｒ5が、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−ＣＨ2−Ｒ5.1またはベンジルを意味し、かつ
Ｒ5.1が、Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は３個までのフッ素原子で置換されている）を意味する、
化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、ならびに該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、請求項１に記載の通り定義され、かつ
Ｒ1が、
【化４】
2011504481.tif 000068
から選択される基を意味し、かつ
Ｒ2が、Ｈを意味するか、または
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化５】
2011504481.tif 000069
から選択される基を意味し、
Ｒ1.1が、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-3アルキル−Ｓ、−ＮＨ2、
（ｃ）Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルキル−Ｏ−基（ここで、各メチレン基は２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ1.2が、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈまたは
（ｂ）ＣＨ3を意味し、かつ
Ｒ1.3が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-3アルキルまたは
（ｃ）−ＣＦ3を意味する、
請求項１に記載の一般式ＩａおよびＩｂの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、ならびに該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、請求項１に記載の通り定義され、かつ
Ｒ1が、
【化６】
2011504481.tif 000070
から選択される基を意味し、かつ
Ｒ2が、Ｈを意味するか、または
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化７】
2011504481.tif 000071
から選択される基を意味し、
Ｒ1.1が、それぞれ独立に、
（ａ）Ｆ、ＣＨ3、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ3または
（ｂ）ＣＦ3を意味し、かつ
Ｒ1.2が、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈまたは
（ｂ）ＣＨ3を意味する、
請求項１に記載の一般式ＩａおよびＩｂの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、ならびに該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、請求項１に記載の通り定義され、かつ
Ｒ1が、
【化８】
2011504481.tif 000072
から選択される基を意味し、かつ
Ｒ2が、Ｈを意味するか、または
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化９】
2011504481.tif 000073
から選択される基を意味する、
請求項１に記載の一般式ＩａおよびＩｂの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、ならびに該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ5が、請求項１、２、３または４に記載の通り定義され、かつ
Ｒ3が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-6アルキル、
（ｃ）１つまたは２つの基Ｒ3.2で置換されたＣ3-6シクロアルキル基、
（ｄ）Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ3.2が、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-6アルキレン−Ｒ4.1、
（ｃ）１つまたは２つの基Ｒ4.2で置換されたＣ3-6シクロアルキル基、
（ｄ）１つまたは２つの基Ｒ4.2で置換されたＣ5-7シクロアルケニル基、
（ｅ）１つまたは２つの基Ｒ4.2で置換されたアリール基、
（ｆ）アリール、チアゾリルまたはチエニル基に縮合されていてもよいＣ5-7シクロアルキル基（ここで、結果として生じる二環式基は、さらに、１つまたは２つの基Ｒ4.2で置換されている）、または
（ｇ）１つまたは２つの基Ｒ4.2で置換されたヘテロアリール基を意味し、
Ｒ4.1が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）基Ｒ4.1.1およびＲ4.1.2で置換されたフェニル基、
（ｃ）基Ｒ4.1.1およびＲ4.1.2で置換されたヘテロアリール基を意味し、
Ｒ4.1.1が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3−アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ4.1.1.1Ｒ4.1.1.2、−Ｓ−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ4.1.1.1−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ4.1.1.1Ｒ4.1.1.2、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4.1.1.3、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.1.1.1が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ4.1.1.2が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味するか、または
Ｒ4.1.1.1およびＲ4.1.1.2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される基も意味し、
Ｒ4.1.1.3が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ4.1.2が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味するか、あるいは
Ｒ4.2が、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ4.2.1Ｒ4.2.2、−Ｓ−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ4.2.1−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ4.2.1Ｒ4.2.2、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ4.2.3、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.2.1が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、かつ
Ｒ4.2.2が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味するか、または
Ｒ4.2.1およびＲ4.2.2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルの中から選択され、かつさらにＦ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＯＣＦ3、Ｃ1-3アルキルおよびＣＦ3から選択される１つもしくは２つの基で置換されていてもよい基も意味し、
Ｒ4.2.3が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ3およびＲ4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
（ａ）炭素原子の位置で基Ｒ4.3によって、もしくは２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されている飽和の５、６もしくは７員の複素環式基、
（ｂ）２つの隣接炭素原子の位置で、それぞれの場合に基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されている飽和の５、６もしくは７員の複素環式基、
（ｃ）炭素原子の位置で基Ｒ4.3によって、もしくは２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されており、かつさらに、５、６もしくは７員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基に縮合されている（ここで、縮合されるシクロアルキルまたはヘテロシクリル基は１、２または３個の基Ｒ4.5で置換されている）飽和の５、６もしくは７員の複素環式基、
（ｄ）炭素原子の位置で基Ｒ4.3によって、もしくは２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されており、かつさらに、フェニル基に縮合されている（ここで、縮合されるフェニル基は１、２または３個の基Ｒ4.5で置換されている）モノ不飽和の５、６もしくは７員の複素環式基、
（ｅ）炭素原子の位置で基Ｒ4.3によって、もしくは２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されており、かつさらに、５もしくは６員のヘテロアリール基に縮合されている（ここで、縮合されるヘテロアリール基は１、２または３個の基Ｒ4.5で置換されている）モノ不飽和の５、６もしくは７員の複素環式基、または
（ｆ）１、２または３個の炭素原子の位置で、基Ｒ4.5で置換されているヘテロアリール基を意味し、
Ｒ4.3が、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、フェニル、−Ｃ1-3アルキレン−Ｒ4.3.1、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｆ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮを意味し、
Ｒ4.3.1が、Ｈ、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ2、（Ｃ1-4アルキル）−ＮＨ−、（Ｃ1-4アルキル）2Ｎ−、ヘテロシクリルを意味し、
Ｒ4.4が、
（ａ）Ｈ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、または
（ｂ）Ｃ1-3アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.3およびＲ4.4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ5-6シクロアルケニルまたはヘテロシクリル基も意味し、
Ｒ4.5が、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ2、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4.5.1、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ4.5.2Ｒ4.5.3、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）、
（ｄ）フェニルを意味し、
Ｒ4.5.1が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ4.5.2が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、かつ
Ｒ4.5.3が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味する、
請求項１に記載の一般式ＩａおよびＩｂの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、ならびに該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ5が、請求項１、２、３または４に記載の通り定義され、かつ
Ｒ3が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-6アルキル、
（ｃ）１つまたは２つの基Ｒ3.2で置換されたＣ3-6シクロアルキル、または
（ｄ）Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ3.2が、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-6アルキレン−Ｒ4.1、
（ｃ）１つもしくは２つの基Ｒ4.2で置換されたＣ3-6シクロアルキル基、
（ｄ）１つもしくは２つの基Ｒ4.2で置換されたＣ5-7シクロアルケニル基、
（ｅ）１つもしくは２つの基Ｒ4.2で置換されたアリール基、または
（ｆ）フェニル、チアゾリルまたはチエニル基に縮合されていてもよいＣ5-6シクロアルキル基（ここで、結果として生じる二環式基は、さらに、１つもしくは２つの基Ｒ4.2で置換されている）を意味し、
Ｒ4.1が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）基Ｒ4.1.1およびＲ4.1.2で置換されたフェニル基を意味し、
Ｒ4.1.1が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4.1.1.3、
（ｃ）Ｃ1-3アルキルまたは−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.1.1.3が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ4.1.2が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ1-3アルキルまたは−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味するか、あるいは
Ｒ4.2が、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ1-3アルキルまたは−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ3およびＲ4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
（ａ）炭素原子の位置で基Ｒ4.3によって、または２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されている飽和の５または６員の複素環式基、
（ｂ）２つの隣接炭素原子の位置で、それぞれの場合に基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されている飽和の５または６員の複素環式基、
（ｃ）炭素原子の位置で基Ｒ4.3によって、または２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されており、かつさらに、５、６または７員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル基に縮合されている（ここで、縮合されるシクロアルキルまたはヘテロシクリル基は１、２または３個の基Ｒ4.5で置換されている）飽和の５、６または７員の複素環式基、
（ｄ）炭素原子の位置で基Ｒ4.3によって、または２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されており、かつさらに、フェニル基に縮合されている（ここで、縮合されるフェニル基は１、２または３個の基Ｒ4.5で置換されている）モノ不飽和の５、６または７員の複素環式基、
（ｅ）炭素原子の位置で基Ｒ4.3によって、または２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されており、かつさらに、５または６員のヘテロアリール基に縮合されている（ここで、縮合されるヘテロアリール基は１、２または３個の基Ｒ4.5で置換されており、かつ
【化１０】
2011504481.tif 000074
の中から選択される）モノ不飽和の５、６または７員の複素環式基、
（ｆ）１、２または３の炭素原子の位置で、それぞれの場合に基Ｒ4.5で置換されているヘテロアリール基を意味し、
Ｒ4.3が、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、フェニル、−Ｃ1-3アルキレン−Ｒ4.3.1、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｆ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮを意味し、
Ｒ4.3.1が、Ｈ、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ2、（Ｃ1-4アルキル）−ＮＨ、（Ｃ1-4アルキル）2Ｎ−、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルを意味し、
Ｒ4.4が、
（ａ）Ｈ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、または
（ｂ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.3およびＲ4.4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3-6シクロアルキルまたはヘテロシクリル基も意味し、かつ
Ｒ4.5が、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ2、−ＣＮ、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）、または
（ｄ）フェニルを意味する、
請求項１に記載の一般式ＩａおよびＩｂの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、ならびに該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ5が、請求項１、２、３または４に記載の通りに定義され、かつ
Ｒ3が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-6アルキル、
（ｃ）１つもしくは２つの基Ｒ3.2で置換されたＣ3-6シクロアルキル基、または
（ｄ）Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ3.2が、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-6アルキレン−Ｒ4.1、
（ｃ）１つもしくは２つの基Ｒ4.2で置換されたＣ3-6シクロアルキル基、
（ｄ）１つもしくは２つの基Ｒ4.2で置換されたＣ5-7シクロアルケニル基、
（ｅ）１つもしくは２つの基Ｒ4.2で置換されたフェニル基、
（ｆ）フェニル、チアゾリルまたはチエニル基に縮合されていてもよいＣ5-6シクロアルキル基（ここで、結果として生じる二環式基は、さらに、１つもしくは２つの基Ｒ4.2で置換されている）を意味し、
Ｒ4.1が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）基Ｒ4.1.1およびＲ4.1.2で置換されたフェニル基を意味し、
Ｒ4.1.1が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4.1.1.3、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.1.1.3が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ4.1.2が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味するか、あるいは
Ｒ4.2が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ2、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味するか、あるいは
Ｒ3およびＲ4が、それらに結合している窒素原子と一緒になって、
（ａ）ピペリジニル、ピペリジノニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびピロリジノニルの中から選択され、かつ炭素原子の位置で基Ｒ4.3で、または２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4で置換されている飽和の５または６員の複素環式基、
（ｂ）ピペリジニル、ピペリジノニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびピロリジノニルの中から選択され、かつ２つの隣接炭素原子の位置でそれぞれの場合に基Ｒ4.3およびＲ4.4で置換されている飽和の５または６員の複素環式基、
（ｃ）ピペリジニル、ピペリジノニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジアゼパノニルおよびオキサゼパニルの中から選択され、かつ炭素原子の位置で、基Ｒ4.3で、または２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4で置換されており、かつさらに、ピペリジニル、ピペリジノニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジアゼパノニルおよびオキサゼパニルの中から選択される５、６または７員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル基に縮合されている（ここで、縮合されるシクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、１、２または３個の基Ｒ4.5で置換されている）飽和の５、６または７員の複素環式基、
（ｄ）
【化１１】
2011504481.tif 000075
の中から選択され、かつ、炭素原子の位置で、基Ｒ4.3でまたは２つの基Ｒ4.3およびＲ4.で置換されており、かつさらに、フェニル基に縮合されている（ここで、縮合されるフェニル基は、１、２または３個の基Ｒ4.5で置換されている）モノ不飽和の５、６または７員の複素環式基、
（ｅ）
【化１２】
2011504481.tif 000076
の中から選択され、かつ、炭素原子の位置で、基Ｒ4.3でまたは２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4で置換されており、かつさらに、５または６員のヘテロアリール基に縮合されている（ここで、縮合されたヘテロアリール基は、１、２または３個の基Ｒ4.5で置換されており、かつ
【化１３】
2011504481.tif 000077
の中から選択される）モノ不飽和の５、６または７員の複素環式基、
（ｆ）インドール、イソインドール、アザインドール、インダゾールおよびベンズイミダゾールの中から選択され、かつ１、２または３個の炭素原子の位置で基Ｒ4.5で置換されている、ヘテロアリール基を意味し、
Ｒ4.3が、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、フェニル、−Ｃ1-3アルキレン−Ｒ4.3.1、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｆ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮを意味し、
Ｒ4.3.1が、Ｈ、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ2、（Ｃ1-4アルキル）−ＮＨ−、（Ｃ1-4アルキル）2Ｎ−、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルを意味し、
Ｒ4.4が、
（ａ）Ｈ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、または
（ｂ）Ｃ1-3アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.3およびＲ4.4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3-6シクロアルキル基、またはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼパニルの中から選択されるヘテロシクリル基も意味し、かつ、
Ｒ4.5が、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ2、−ＣＮ、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−もしくは−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）、または
（ｄ）フェニルを意味する、
請求項１に記載の一般式ＩａおよびＩｂの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、ならびに該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ5が、請求項１、２、３または４に記載の通りに定義され、かつ
Ｒ3が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、かつ
Ｒ4が、Ｈ、または
【化１４】
2011504481.tif 000078
から選択される基を意味するか、あるいは
Ｒ3およびＲ4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化１５】
2011504481.tif 000079
【化１６】
2011504481.tif 000080
から選択される基を意味する、
請求項１に記載の一般式ＩａおよびＩｂの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、ならびに該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、請求項１、２、３、４、５、６、７または８に記載の通り定義され、かつ
Ｒ5が、ＨまたはＣ1-3アルキルを意味する、
請求項１に記載の一般式ＩａおよびＩｂの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ1が、
【化１７】
2011504481.tif 000081
から選択される基を意味し、かつ
Ｒ2が、Ｈを意味するか、または
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化１８】
2011504481.tif 000082
から選択される基を意味し、
Ｒ3が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、かつ
Ｒ4が、Ｈ、または
【化１９】
2011504481.tif 000083
から選択される基を意味するか、あるいは
Ｒ3およびＲ4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化２０】
2011504481.tif 000084
【化２１】
2011504481.tif 000085
から選択される基を意味し、かつ
Ｒ5が、ＨまたはＣ1-3アルキルを意味する、
請求項１に記載の一般式ＩａおよびＩｂの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、ならびに該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩。
【請求項１１】
次に挙げる化合物：
【化２２】
2011504481.tif 000086
2011504481.tif 000087
2011504481.tif 000088
2011504481.tif 000089
である請求項１に記載の一般式ＩａおよびＩｂの化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、ならびに該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩。
【請求項１２】
請求項１から１１までの１項に記載の化合物の無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩。
【請求項１３】
請求項１から１１までの１項に記載の化合物、または請求項１２に記載の生理学上許容される塩を、１種または複数の不活性担体および／または希釈剤と一緒に含有してもよい医薬組成物。
【請求項１４】
頭痛、特に片頭痛または群発頭痛および緊張性頭痛の急性および予防処置のための医療用薬剤を調製するための、請求項１から１２までの１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
インスリン非依存型糖尿病（「ＮＩＤＤＭ」）、心血管疾患、モルフィン抵抗性、クロストリジウム毒素による下痢、皮膚疾患、特に日焼け、苔癬、そう痒症、そう痒性中毒疹および重症の痒みを含めた熱および放射線誘発性皮膚傷害、炎症性疾患、例えば、関節の炎症性疾患（骨関節炎、関節リウマチ、神経原性関節炎）、全身性軟組織リウマチ（線維筋痛症）、口腔粘膜の神経原性炎症、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、ＣＯＰＤ、過剰な血管拡張および結果として生じる組織への血液供給の低下に付随する疾患、例えば、ショックおよび敗血症、慢性疼痛、例えば、糖尿病性神経障害、化学療法誘発性神経障害、ＨＩＶ誘導性神経障害、ヘルペス後神経障害、組織外傷誘発性神経障害、三叉神経痛、顎関節機能障害、ＣＲＰＳ（複合性局所疼痛症候群）、背痛、および例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸症候群などの内臓病訴を処置するための、疼痛一般を軽減するための、あるいはエストロゲン欠乏の女性における血管拡張および血流増加によって引き起こされる閉経期顔面紅潮の症状およびホルモン治療を受けている前立腺癌患者および精巣摘出男性の予防および急性治療処置のための医薬組成物を調製するための、請求項１から１２までの１項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
片頭痛および群発頭痛の急性および予防処置のための、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の処置のための、ならびにエストロゲン欠乏の女性における顔面紅潮の予防および急性治療処置のための医療用薬剤を調製するための、請求項１から１２までの１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
請求項１から１２までの１項に記載の化合物が、１種または複数の不活性担体および／または希釈剤中に、非化学的方法によって組み込まれていることを特徴とする、請求項１３に記載の医療用薬剤の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式ＩａおよびＩｂ
【化１】
2011504481.tif 000003
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は後に示すように定義される）のＣＧＲＰ拮抗薬、その互変異性体、異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特に、それらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩、これらの化合物を含有する医薬組成物、それらの使用、ならびにそれらの調製方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００２】
一般式ＩａおよびＩｂの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、ならびに該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩に関する第１実施形態において、
Ｒ1が、一般式ＩＩａまたはＩＩｂ
【化２】
2011504481.tif 000004
の基を意味し、かつ
Ｒ2が、ＨまたはＣ1-3アルキルを意味するか、あるいは
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、一般式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ
【化３】
2011504481.tif 000005
の基を意味し、
Ｇは、Ｃ−Ｒ1.1またはＮを意味し、
Ｔは、Ｎ−Ｒ1.2またはＯを意味し、
Ｒ1.1は、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-4アルケニル、−Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-3アルキル−Ｓ、シクロプロピル、−ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルキル−Ｏ基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ1.2は、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、または
（ｂ）Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ1.3は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｆ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−ＣＯ2−Ｒ1.3.1、または
（ｃ）Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されていてもよい）を意味し、
Ｒ1.3.1は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-6アルキルを意味し、
Ｒ3は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-6アルキレン−Ｒ3.1、
（ｃ）１つまたは２つの基Ｒ3.2で置換されたＣ3-6シクロアルキル基、
（ｄ）１つまたは２つの基Ｒ3.2で置換されたＣ5-7シクロアルケニル基、
（ｅ）１つまたは２つの基Ｒ3.2で置換されたアリール基、
（ｆ）１つまたは２つの基Ｒ3.2で置換されたヘテロシクリル基、
（ｇ）アリールまたはヘテロアリール基に縮合されていてもよく、かつさらに、１つまたは２つの基Ｒ3.2で置換されているＣ5-7シクロアルキル基、
（ｈ）１つまたは２つの基Ｒ3.2で置換されたヘテロアリール基、
（ｉ）Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ3.1が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）基Ｒ3.1.1およびＲ3.1.2で置換されたアリール基、
（ｃ）基Ｒ3.1.1およびＲ3.1.2で置換されたヘテロアリール基を意味し、
Ｒ3.1.1は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ3.1.1.1Ｒ3.1.1.2、−Ｓ（Ｏ）m−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ3.1.1.1−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3.1.1.1Ｒ3.1.1.2−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ3.1.1.3、−ＮＲ3.1.1.1−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3.1.1.1Ｒ3.1.1.2、
（ｃ）Ｃ1-3アルキルまたは−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ3.1.1.1が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、かつ
Ｒ3.1.1.2が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味するか、または、
Ｒ3.1.1.1およびＲ3.1.1.2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される基（ここで、該基は、さらに、Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＯＣＦ3、Ｃ1-3アルキルおよびＣＦ3から選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい）も意味し、
Ｒ3.1.1.3は、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ3.1.2は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ1-3アルキルまたは−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味するか、あるいは
Ｒ3.2が、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ3.2.1Ｒ3.2.2、−Ｓ（Ｏ）m−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ3.2.1−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3.2.1Ｒ3.2.2、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ3.2.3、−ＮＲ3.2.1−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3.2.1Ｒ3.2.2、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ3.2.1が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、かつ
Ｒ3.2.2が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味するか、または
Ｒ3.2.1およびＲ3.2.2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される基（ここで、該基は、さらに、Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＯＣＦ3、Ｃ1-3アルキル、およびＣＦ3から選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい）も意味し、
Ｒ3.2.3は、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ4が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-6アルキレン−Ｒ4.1、
（ｃ）１つまたは２つの基Ｒ4.2で置換されたＣ3-6シクロアルキル基、
（ｄ）１つまたは２つの基Ｒ4.2で置換されたＣ5-7シクロアルケニル基、
（ｅ）１つまたは２つの基Ｒ4.2で置換されたアリール基、
（ｆ）１つまたは２つの基Ｒ4.2で置換されたヘテロシクリル基、
（ｇ）アリールまたはヘテロアリール基に縮合されていてもよいＣ5-7シクロアルキル基（ここで、結果として生じる二環式基は、さらに、１つまたは２つの基Ｒ4.2で置換されている）、
（ｈ）１つまたは２つの基Ｒ4.2で置換されたヘテロアリール基、
（ｉ）Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.1が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）基Ｒ4.1.1およびＲ4.1.2で置換されたアリール基、
（ｃ）基Ｒ4.1.1およびＲ4.1.2で置換されたヘテロアリール基を意味し、
Ｒ4.1.1は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ4.1.1.1Ｒ4.1.1.2、−Ｓ（Ｏ）m−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ4.1.1.1−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ4.1.1.1Ｒ4.1.1.2、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4.1.1.3、−ＮＲ4.1.1.1−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ4.1.1.1Ｒ4.1.1.2、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.1.1.1が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、かつ
Ｒ4.1.1.2が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味するか、または
Ｒ4.1.1.1およびＲ4.1.1.2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される基（ここで、該基は、さらに、Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＯＣＦ3、Ｃ1-3アルキル、およびＣＦ3から選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい）も意味し、
Ｒ4.1.1.3は、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ4.1.2は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味するか、あるいは
Ｒ4.2が、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ4.2.1Ｒ4.2.2、−Ｓ（Ｏ）m−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ4.2.1−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ4.2.1Ｒ4.2.2、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4.2.3、−ＮＲ4.2.1−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ4.2.1Ｒ4.2.2、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.2.1が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、かつ
Ｒ4.2.2が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味するか、または
Ｒ4.2.1およびＲ4.2.2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される基（ここで、該基は、さらに、Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＯＣＦ3、Ｃ1-3アルキル、およびＣＦ3から選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい）も意味し、
Ｒ4.2.3は、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
（ａ）炭素原子の位置で、基Ｒ4.3によって、もしくは２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されている飽和の５、６もしくは７員の複素環式基、
（ｂ）２つの隣接炭素原子の位置で、それぞれの場合に基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されている飽和の５、６もしくは７員の複素環式基、
（ｃ）炭素原子の位置で、基Ｒ4.3によって、もしくは２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されており、かつさらに、５、６もしくは７員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基に縮合されている（ここで、縮合されるシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基は１、２もしくは３個の基Ｒ4.5で置換されている）飽和の５、６もしくは７員の複素環式基、
（ｄ）炭素原子の位置で、基Ｒ4.3によって、もしくは２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されており、かつさらに、フェニル基に縮合されている（ここで、縮合されるフェニル基は１、２または３個の基Ｒ4.5で置換されている）モノ不飽和の５、６もしくは７員の複素環式基、
（ｅ）炭素原子の位置で、基Ｒ4.3によって、もしくは２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されており、かつさらに、５もしくは６員のヘテロアリール基に縮合されている（ここで、縮合されるヘテロアリール基は１、２または３個の基Ｒ4.5で置換されている）モノ不飽和の５、６もしくは７員の複素環式基であるか、または
（ｆ）１、２もしくは３個の炭素原子の位置で、それぞれの場合に基Ｒ4.5で置換されているヘテロアリール基を意味し、
Ｒ4.3は、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、−Ｃ1-3アルキレン−Ｒ4.3.1、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｆ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、
（ｂ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.3.1は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ2、（Ｃ1-4アルキル）−ＮＨ−、（Ｃ1-4アルキル）2Ｎ−、Ｃ3-6シクロアルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールを意味し、
Ｒ4.4は、
（ａ）Ｈ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、または
（ｂ）Ｃ1-3アルキルまたは−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.3およびＲ4.4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ5-6シクロアルケニル、またはヘテロシクリル基も意味し、
Ｒ4.5は、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｓ（Ｏ）m−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ4.5.2Ｒ4.5.3、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4.5.1、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ4.5.2Ｒ4.5.3、
（ｃ）Ｃ1-3アルキルまたは−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）、
（ｄ）アリール、ヘテロアリールを意味し、
Ｒ4.5.1が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ4.5.2が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ4.5.3が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味するか、あるいは
Ｒ4.5.2およびＲ4.5.3が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される基（ここで、該基は、さらに、Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＯＣＦ3、Ｃ1-3アルキル、およびＣＦ3から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい）も意味し、
Ｒ5が、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−ＣＨ2−Ｒ5.1またはベンジルを意味し、かつ
Ｒ5.1が、Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は３個までのフッ素原子で置換されている）を意味する。
【０００３】
本発明の第２実施形態は、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、第１実施形態に前述の通り定義され、かつ
Ｒ1は、
【化４】
2011504481.tif 000006
から選択される基を意味し、かつ
Ｒ2が、Ｈを意味するか、または
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化５】
2011504481.tif 000007
から選択される基を意味し、
Ｒ1.1が、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-3アルキル−Ｓ−、−ＮＨ2、
（ｃ）Ｃ1-3−アルキルまたはＣ1-3−アルキル−Ｏ−基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ1.2が、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈまたは
（ｂ）ＣＨ3を意味し、かつ
Ｒ1.3が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-3アルキルまたは
（ｃ）−ＣＦ3を意味する、
上記一般式ＩａおよびＩｂの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、ならびに該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩を包含する。
【０００４】
本発明の第３実施形態は、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、第１実施形態に前述の通り定義され、かつ
Ｒ1が、
【化６】
2011504481.tif 000008
から選択される基を意味し、かつ
Ｒ2が、Ｈを意味するか、または
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化７】
2011504481.tif 000009
から選択される基を意味し、
Ｒ1.1が、それぞれ独立に、
（ａ）Ｆ、ＣＨ3、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ3、または
（ｂ）ＣＦ3を意味し、かつ
Ｒ1.2が、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈまたは
（ｂ）ＣＨ3を意味する、
上記一般式ＩａおよびＩｂの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、ならびに該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩を包含する。
【０００５】
本発明の第４実施形態は、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、第１実施形態に前述の通り定義され、かつ
Ｒ1が、
【化８】
2011504481.tif 000010
から選択される基を意味し、かつ
Ｒ2が、Ｈを意味するか、または
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化９】
2011504481.tif 000011
から選択される基を意味する、
上記一般式ＩａおよびＩｂの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、ならびに該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩を包含する。
【０００６】
本発明の第５実施形態は、Ｒ1、Ｒ2およびＲ5が、第１、第２、第３、または第４実施形態に前述の通り定義され、かつ
Ｒ3が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-6アルキル、
（ｃ）１つまたは２つの基Ｒ3.2で置換されたＣ3-6シクロアルキル基、
（ｄ）Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ3.2は、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-6アルキレン−Ｒ4.1、
（ｃ）１つまたは２つの基Ｒ4.2で置換されたＣ3-6シクロアルキル基、
（ｄ）１つまたは２つの基Ｒ4.2で置換されたＣ5-7シクロアルケニル基、
（ｅ）１つまたは２つの基Ｒ4.2で置換されたアリール基、
（ｆ）アリール、チアゾリル、チエニル基に縮合されていてもよいＣ5-7シクロアルキル基（ここで、結果として生じる二環式基は、さらに、１つまたは２つの基Ｒ4.2で置換されている）、
（ｇ）１つまたは２つの基Ｒ4.2で置換されたヘテロアリール基を意味し、
Ｒ4.1が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）基Ｒ4.1.1およびＲ4.1.2で置換されたフェニル基、
（ｃ）基Ｒ4.1.1およびＲ4.1.2で置換されたヘテロアリール基を意味し、
Ｒ4.1.1が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ4.1.1.1Ｒ4.1.1.2、−Ｓ−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ4.1.1.1−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ4.1.1.1Ｒ4.1.1.2、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4.1.1.3、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.1.1.1が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ4.1.1.2が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味するか、または
Ｒ4.1.1.1およびＲ4.1.1.2が、それらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される基も意味し、
Ｒ4.1.1.3が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ4.1.2が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味するか、あるいは、
Ｒ4.2は、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ4.2.1Ｒ4.2.2、−Ｓ−Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ4.2.1−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ4.2.1Ｒ4.2.2、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4.2.3、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.2.1が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、かつ
Ｒ4.2.2が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味するか、または
Ｒ4.2.1およびＲ4.2.2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルの中から選択され、かつさらに、Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＯＣＦ3、Ｃ1-3アルキル、およびＣＦ3から選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい基も意味し、
Ｒ4.2.3が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ3およびＲ4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
（ａ）炭素原子の位置で、基Ｒ4.3によって、もしくは２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されている飽和の５、６もしくは７員の複素環式基、
（ｂ）２つの隣接炭素原子の位置で、それぞれの場合に基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されている飽和の５、６もしくは７員の複素環式基、
（ｃ）炭素原子の位置で、基Ｒ4.3によって、もしくは２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されており、かつさらに、５、６もしくは７員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基に縮合されている（ここで、縮合されるシクロアルキルまたはヘテロシクリル基は１、２または３個の基Ｒ4.5で置換されている）飽和の５、６もしくは７員の複素環式基、
（ｄ）炭素原子の位置で、基Ｒ4.3によって、もしくは２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されており、かつさらに、フェニル基に縮合されている（ここで、縮合されるフェニル基は１、２または３個の基Ｒ4.5で置換されている）モノ不飽和の５、６もしくは７員の複素環式基、
（ｅ）炭素原子の位置で、基Ｒ4.3によって、もしくは２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されており、かつさらに、５もしくは６員のヘテロアリール基に縮合されている（ここで、縮合されるヘテロアリール基は１、２または３個の基Ｒ4.5で置換されている）モノ不飽和の５、６もしくは７員の複素環式基であるか、または
（ｆ）１、２もしくは３個の炭素原子の位置で基Ｒ4.5で置換されているヘテロアリール基を意味し、
Ｒ4.3が、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、フェニル、−Ｃ1-3アルキレン−Ｒ4.3.1、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｆ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮを意味し、
Ｒ4.3.1が、Ｈ、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ2、（Ｃ1-4アルキル）−ＮＨ−、（Ｃ1-4アルキル）2Ｎ−、ヘテロシクリルを意味し、
Ｒ4.4が、
（ａ）Ｈ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、または
（ｂ）Ｃ1-3アルキル−もしくは−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.3およびＲ4.4は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ3-6シクロアルキル−、Ｃ5-6シクロアルケニル−またはヘテロシクリル基も意味し、
Ｒ4.5は、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ2、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4.5.1、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ4.5.2Ｒ4.5.3、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）、
（ｄ）フェニルを意味し、
Ｒ4.5.1は、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ4.5.2は、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、かつ
Ｒ4.5.3は、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味する、
上記一般式ＩａおよびＩｂの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、ならびに該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩を包含する。
【０００７】
本発明の第６実施形態は、Ｒ1、Ｒ2およびＲ5が、第１、第２、第３または第４実施形態に前述の通り定義され、かつ
Ｒ3が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-6アルキル、
（ｃ）１つまたは２つの基Ｒ3.2で置換されたＣ3-6シクロアルキル、または
（ｄ）Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ3.2が、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-6アルキレン−Ｒ4.1、
（ｃ）１つもしくは２つの基Ｒ4.2で置換されたＣ3-6シクロアルキル基、
（ｄ）１つもしくは２つの基Ｒ4.2で置換されたＣ5-7シクロアルケニル基、
（ｅ）１つもしくは２つの基Ｒ4.2で置換されたアリール基、
（ｆ）フェニル、チアゾリルまたはチエニル基に縮合されていてもよいＣ5-6シクロアルキル基（ここで、結果として生じる二環式基は、さらに、１つもしくは２つの基Ｒ4.2で置換されている）を意味し、
Ｒ4.1が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）基Ｒ4.1.1およびＲ4.1.2で置換されたフェニル基を意味し、
Ｒ4.1.1が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4.1.1.3、
（ｃ）Ｃ1-3アルキルまたは−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.1.1.3が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ4.1.2が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味するか、あるいは
Ｒ4.2が、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
（ａ）炭素原子の位置で、基Ｒ4.3によって、または２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されている飽和の５または６員の複素環式基、
（ｂ）２つの隣接炭素原子の位置で、それぞれの場合に基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されている飽和の５または６員の複素環式基、
（ｃ）炭素原子の位置で、基Ｒ4.3によって、または２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されており、かつさらに、５、６または７員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル基に縮合されている（ここで、縮合されるシクロアルキルまたはヘテロシクリル基は１、２または３個の基Ｒ4.5で置換されている）飽和の５、６または７員の複素環式基、
（ｄ）炭素原子の位置で、基Ｒ4.3によって、または２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されており、かつさらに、フェニル基に縮合されている（ここで、縮合されるフェニル基は１、２または３個の基Ｒ4.5で置換されている）モノ不飽和の５、６または７員の複素環式基、
（ｅ）炭素原子の位置で、基Ｒ4.3によって、または２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4によって置換されており、かつさらに、５または６員のヘテロアリール基に縮合されている（ここで、縮合されるヘテロアリール基は１、２または３個の基Ｒ4.5で置換されており、
【化１０】
2011504481.tif 000012
の中から選択される）モノ不飽和の５、６または７員の複素環式基、
（ｆ）１、２または３の炭素原子の位置で、それぞれの場合に基Ｒ4.5で置換されているヘテロアリール基を意味し、
Ｒ4.3は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、フェニル、−Ｃ1-3アルキレン−Ｒ4.3.1、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｆ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮを意味し、
Ｒ4.3.1は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ2、（Ｃ1-4アルキル）−ＮＨ、（Ｃ1-4アルキル）2Ｎ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルを意味し、
Ｒ4.4が、
（ａ）Ｈ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、または
（ｂ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.3およびＲ4.4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3-6シクロアルキルまたはヘテロシクリル基も意味し、かつ
Ｒ4.5は、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ2、−ＣＮ、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）、または
（ｄ）フェニルを意味する、
上記一般式ＩａおよびＩｂの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、ならびに該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩を包含する。
【０００８】
本発明の第７実施形態は、Ｒ1、Ｒ2およびＲ5が、第１、第２、第３または第４実施形態に前述の通り定義され、かつ
Ｒ3が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-6アルキル、
（ｃ）１つもしくは２つの基Ｒ3.2で置換されたＣ3-6シクロアルキル基、または
（ｄ）Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ3.2が、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-6アルキレン−Ｒ4.1、
（ｃ）１つもしくは２つの基Ｒ4.2で置換されたＣ3-6シクロアルキル基、
（ｄ）１つもしくは２つの基Ｒ4.2で置換されたＣ5-7シクロアルケニル基、
（ｅ）１つもしくは２つの基Ｒ4.2で置換されたフェニル基、
（ｆ）フェニル、チアゾリルまたはチエニル基に縮合されていてもよいＣ5-6シクロアルキル基（ここで、結果として生じる二環式基は、さらに、１つもしくは２つの基Ｒ4.2で置換されている）を意味し、
Ｒ4.1が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）基Ｒ4.1.1およびＲ4.1.2で置換されたフェニル基を意味し、
Ｒ4.1.1が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4.1.1.3、
（ｃ）Ｃ1-3アルキルまたは−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.1.1.3が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを意味し、
Ｒ4.1.2が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味するか、あるいは
Ｒ4.2が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ2、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−または−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味するか、あるいは
Ｒ3およびＲ4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
（ａ）ピペリジニル、ピペリジノニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびピロリジノニルの中から選択され、かつ炭素原子の位置で基Ｒ4.3で、または２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4で置換されている飽和の５または６員の複素環式基、
（ｂ）ピペリジニル、ピペリジノニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびピロリジノニルの中から選択され、かつ２つの隣接炭素原子の位置でそれぞれの場合に基Ｒ4.3およびＲ4.4で置換されている飽和の５または６員の複素環式基、
（ｃ）ピペリジニル、ピペリジノニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジアゼパノニルおよびオキサゼパニルの中から選択され、かつ炭素原子の位置で、基Ｒ4.3で、または２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4で置換されており、かつさらに、５、６または７員のシクロアルキル、またはピペリジニル、ピペリジノニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジアゼパノニルおよびオキサゼパニルの中から選択されるヘテロシクリル基に縮合されている（ここで、縮合されるシクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、１、２または３つの基Ｒ4.5で置換されている）飽和の５、６または７員の複素環式基、
（ｄ）
【化１１】
2011504481.tif 000013
の中から選択され、かつ、炭素原子の位置で、基Ｒ4.3でまたは２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4で置換されており、かつさらに、フェニル基に縮合されている（ここで、縮合されるフェニル基は、１、２または３個の基Ｒ4.5で置換されている）モノ不飽和の５、６または７員の複素環式基、
（ｅ）
【化１２】
2011504481.tif 000014
の中から選択され、かつ炭素原子の位置で、基Ｒ4.3でまたは２つの基Ｒ4.3およびＲ4.4で置換されており、かつさらに５または６員のヘテロアリール基に縮合されている（ここで、縮合されたヘテロアリール基は、１、２または３個の基Ｒ4.5で置換されており、かつ
【化１３】
2011504481.tif 000015
の中から選択される）モノ不飽和の５、６または７員の複素環式基、
（ｆ）インドール、イソインドール、アザインドール、インダゾールおよびベンズイミダゾールの中から選択され、かつ１、２または３個の炭素原子の位置で、基Ｒ4.5で置換されているヘテロアリール基を意味し、
Ｒ4.3が、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、フェニル、−Ｃ1-3アルキレン−Ｒ4.3.1、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｆ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＣＮを意味し、
Ｒ4.3.1が、Ｈ、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ2、（Ｃ1-4アルキル）−ＮＨ−、（Ｃ1-4アルキル）2Ｎ−、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルを意味し、
Ｒ4.4が、
（ａ）Ｈ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、または
（ｂ）Ｃ1-3アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、
Ｒ4.3およびＲ4.4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3-6シクロアルキル基、またはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼパニルの中から選択されるヘテロシクリル基も意味し、かつ、
Ｒ4.5が、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ2、−ＣＮ、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル−もしくは−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）、または
（ｄ）フェニルを意味する、
上記一般式ＩａおよびＩｂの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、ならびに該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩を包含する。
【０００９】
本発明の第８実施形態は、Ｒ1、Ｒ2およびＲ5が、第１、第２、第３または第４実施形態に前述の通り定義され、かつ
Ｒ3が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、かつ
Ｒ4が、Ｈ、または
【化１４】
2011504481.tif 000016
から選択される基を意味するか、あるいは
Ｒ3およびＲ4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化１５】
2011504481.tif 000017
【化１６】
2011504481.tif 000018
から選択される基を意味する、
上記一般式ＩａおよびＩｂの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、ならびに該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩に関するものである。
【００１０】
本発明の第９実施形態は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７または第８実施形態に前述の通り定義され、かつ
Ｒ5が、ＨまたはＣ1-3アルキルを意味する、
上記一般式ＩａおよびＩｂの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、ならびに該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩を包含する。
【００１１】
本発明の第１０実施形態は、
Ｒ1が、
【化１７】
2011504481.tif 000019
から選択される基を意味し、かつ
Ｒ2が、Ｈを意味するか、または
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化１８】
2011504481.tif 000020
から選択される基を意味し、
Ｒ3が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ1-3アルキル基（ここで、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されている）を意味し、かつ
Ｒ4が、Ｈ、または
【化１９】
2011504481.tif 000021
から選択される基を意味するか、あるいは
Ｒ3およびＲ4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化２０】
2011504481.tif 000022
【化２１】
2011504481.tif 000023
から選択される基を意味し、かつ
Ｒ5が、ＨまたはＣ1-3アルキルを意味する、
上記一般式ＩａおよびＩｂの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、ならびに該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩に関するものである。
【００１２】
上記一般式ＩａおよびＩｂの最も特に好ましい化合物の例として、以下の化合物、
【化２２】
2011504481.tif 000024
【００１３】
2011504481.tif 000025
【００１４】
2011504481.tif 000026
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、ならびに該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩が挙げられる。
【００１５】
（使用される用語および定義）
本発明の明細書は、化学結合の慣行および規則により解釈されるものとする。本発明に包含される化合物は、化学的に安定でもあるものである。
別途言及しない限り、すべての置換基は、それぞれ独立である。例えば、１つの基中に置換基として複数のＣ1-4アルキル基が存在するなら、３つのＣ1-4アルキル置換基の場合、それぞれ独立に、１つはメチルを、１つはエチルを、１つはｎ−プロピルを表すことができる。
本出願の範囲内で、可能な置換基の定義に関して、これらの置換基は構造式の形態でも表現できる。存在するなら、置換基の構造式中のアステリスク（*）は、分子の残部への連結点であると理解されたい。例えば、フェニル基は、次のように
【化２３】
2011504481.tif 000027
示される。
さらに、置換基中の連結点に続く原子は、位置番号１の原子であると解される。
【００１６】
本発明の主題は、また、その塩を含めた本発明による化合物を包含し、ここで、１つまたは複数の水素原子、例えば、１、２、３、４または５つの水素原子は、重水素で代替される。
【００１７】
用語「Ｃ1-3アルキル」（他の基の一部であるものを含む）とは、１〜３個の炭素原子を有する分枝および非分枝のアルキル基を意味し、用語「Ｃ1-4アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有する分枝および非分枝のアルキル基を意味し、用語「Ｃ1-6アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する分枝および非分枝のアルキル基を意味する。例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはｎ−ヘキシルが含まれる。上述の基に対して、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕなどの略号を使用することもできる。別途言及しない限り、定義、プロピルおよびブチルは、当該基のすべての可能な異性形を包含する。したがって、例えば、プロピルには、ｎ−プロピルおよびｉｓｏ−プロピルが含まれ、ブチルには、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルなどが含まれる。
用語「Ｃ1-6アルキレン」（他の基の部分であるものを含む）とは、１〜６個の炭素原子を有する分枝および非分枝のアルキレン基を意味し、用語「Ｃ1-3アルキレン」とは、１〜３個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキレン基を意味する。例には、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレン、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンチレン、１，１−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、１，３−ジメチルプロピレン、またはヘキシレンが含まれる。別途言及しない限り、定義、プロピレンは、同一炭素数を有する当該基のすべての可能な異性形を包含する。したがって、例えば、プロピルには、１−メチルエチレンも含まれ、ブチレンには、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレンが含まれる。Ｃ0アルキレンの定義は、結合を意味する。
【００１８】
用語「Ｃ2-6アルケニル」（他の基の部分であるものも含む）とは、それらが、少なくとも１つの二重結合を含むとの条件で、２〜６個の炭素原子を有する分枝および非分枝のアルケニル基を意味し、用語「Ｃ2-4アルケニル」とは、２〜４個の炭素原子を有する分枝および非分枝のアルケニル基を意味する。２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。例には、エテニルまたはビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、またはヘキセニルが含まれる。別途言及しない限り、定義、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルは、当該基のすべての可能な異性形を包含する。したがって、例えば、プロペニルには、１−プロペニルおよび２−プロペニルが含まれ、ブテニルには、１−、２−および３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニルなどが含まれる。
用語「Ｃ2-6アルキニル」（他の基の部分であるものも含む）とは、それらが、少なくとも１つの三重結合を有するとの条件で、２〜６個の炭素原子を有する分枝および非分枝のアルキニル基を意味し、用語「Ｃ2-4アルキニル」とは、２〜４個の炭素原子を有する分枝および非分枝のアルキニル基を意味する。例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、またはヘキシニルが含まれる。別途言及しない限り、定義、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルは、当該基のすべての可能な異性形を包含する。したがって、例えば、プロピニルには、１−プロピニルおよび２−プロピニルが含まれ、ブチニルには、１−、２−および３−ブチニル、１−メチル−１−プロピニル、１−メチル−２−プロピニルなどが含まれる。
【００１９】
用語「Ｃ3-6シクロアルキル」（他の基の部分であるものも含む）とは、３〜６個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味し、用語「Ｃ5-6シクロアルキル」とは、５〜６個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルが含まれる。別途言及しない限り、該環状アルキル基は、メチル、エチル、ｉｓｏ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の中から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい。
用語「Ｃ5-6シクロアルケニル」（他の基の部分であるものも含む）とは、５または６個の炭素原子を有し、不飽和結合を含む環状アルケニル基を意味する。例には、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルが含まれる。別途言及しない限り、該環状アルケニル基は、メチル、エチル、ｉｓｏ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の中から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい。
【００２０】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環式基」は、定義中で別途説明しない限り、少なくとも１つの環において芳香族環系が形成されておらず、かつ、炭素原子に加えて、窒素、酸素および硫黄の中から選択される１〜４つのへテロ原子を所持していてもよい、安定な５、６もしくは７員の単環式、または８、９、１０もしくは１１員の二環式複素環式環系を意味する。２つの窒素原子さらには硫黄原子も、酸化されていてよく、窒素原子は、第四級化されていてもよい。複素環式環は、窒素原子に隣接した１つまたは２つのカルボニル、チオカルボニルまたはシアノイミノ基を含むことができる。前に言及した複素環は、分子の残部に炭素原子または窒素原子を介して連結されていてもよい。別途言及しない限り、複素環は、
（ａ）ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、ＮＨ2、
（ｂ）ハロゲン、好ましくはフッ素または塩素、
（ｃ）Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-3アルキル、特に好ましくはエチル、メチル、ｉｓｏ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル、
（ｄ）−ＳＯ2−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、好ましくは−Ｏ−メチル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、好ましくは−Ｏ−メチルまたは−Ｏ−エチル、
（ｆ）ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ1-3アルキル、好ましくはＣＯ−Ｏ−メチルまたはＣＯ−Ｏ−エチル、
から選択される、同一または異なってよい１つまたは複数の基で置換されていてもよい。
【００２１】
例として、次の化合物、すなわち、アゼチジン、オキセタン、チエタン、チエタンジオキシド、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、ジヒドロイミダゾロン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、ピロリジノン、ジヒドロピラゾール、ピロリジン、ピロリン、モルホリン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ピペラジン、ピペリジン、ピペラジノン、ピペリジノン、ピラン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ−ジオキシド、チオモルホリン、ジヒドロキサジン、モルホリンジオン、モルホリンチオン、パーヒドロチアジンジオキシド、
2011504481.tif 000028
オキサゼパノン、ジアゼパノン、チアゼパノン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロキナゾリノン、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ベンゾキサゾロン、ベンズイミダゾロン、クロマノン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロベンゾキサゾール、テトラヒドロベンズイソキサゾール、テトラヒドロベンゾチオフェン、テトラヒドロチエノ−ピリジン、テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロ−オキサゾロピリジン、テトラヒドロ−イソキサゾロピリジンが挙げられるが、本発明は、それらに限定されるものではない。
【００２２】
次の複素環
【化２４】
2011504481.tif 000029
が、本発明にとって好ましい。
【００２３】
用語「アリール」（他の基の部分であるものも含む）とは、６個の炭素原子を有する単環式芳香族環系、または１０個の炭素原子を有する２環式芳香族環系を意味する。例には、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルが含まれ、好ましいアリール基はフェニルである。別途言及しない限り、芳香族基は、
（ａ）ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、ＮＨ2、
（ｂ）ハロゲン、好ましくはフッ素または塩素、
（ｃ）Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-3アルキル、特に好ましくはエチル、メチル、ｉｓｏ−プロピル、またはｔｅｒｔ−ブチル、
（ｄ）−ＳＯ2−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、好ましくは−Ｏ−メチル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、好ましくは−Ｏ−メチルまたは−Ｏ−エチル、
（ｆ）ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、好ましくはＣＯ−Ｏ−メチルまたはＣＯ−Ｏ−エチル、の中から選択される、同一または異なってもよい、１つまたは複数の基で置換されていてもよい。
【００２４】
用語「ヘテロアリール」とは、各環中に酸素、硫黄および窒素の中から選択される１つ、２つまたは３つのへテロ原子、加えて、芳香族系を形成するのに十分な共役二重結合を含むことのできる、安定な５または６員の複素環式芳香族基、または８〜１０員の二環式ヘテロアリール環を意味する。５または６員の複素環式芳香族基の例は、フラン、ピロール、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラザン、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジンのようなものであるが、本発明は、これらに限定されるものではない。
【００２５】
次の５員の複素環式芳香族基
【化２５】
2011504481.tif 000030
が、本発明にとって好ましい。
【００２６】
次の６員の複素環式芳香族基
【化２６】
2011504481.tif 000031
が、本発明にとって好ましい。
【００２７】
９または１０員の二環式ヘテロアリール環の例は、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、ベンゾフラン、ベンズチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズイソチアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、ピリドピリミジン、ピリドピラジン、ピリドピリダジン、ピリミドピリミジン、プテリジン、プリン、キノリジン、ベンゾキサゾールカルボニトリル、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プテリジン、プリン、キノリジン、ベンゾキサゾール−カルボニトリルのようなものであるが、本発明は、これらに限定されるものではない。
【００２８】
次の二環式ヘテロアリール環
【化２７】
2011504481.tif 000032
が、本発明にとって好ましい。
【００２９】
別途言及しない限り、前に挙げたヘテロアリールは、
（ａ）ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、ＮＨ2、
（ｂ）ハロゲン、好ましくはフッ素または塩素、
（ｃ）Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-3アルキル、特に好ましくはエチル、メチル、ｉｓｏ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル、
（ｄ）−ＳＯ2−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、好ましくは−Ｏ−メチル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、好ましくは−Ｏ−メチルまたは−Ｏ−エチル、
（ｆ）ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、好ましくはＣＯ−Ｏ−メチルまたはＣＯ−Ｏ−エチル
の中から選択される、同一または異なってもよい、１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
二環式ヘテロアリール環は、好ましくは、フェニル基中で置換されていてもよい。
【００３０】
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
【００３１】
一般式ＩａおよびＩｂの化合物は、酸性基（主としてカルボキシル基）および／または塩基性基（アミノ官能基など）を有することができる。一般式ＩａおよびＩｂの化合物は、それゆえ、内部塩として；薬学上使用可能な無機酸（例えば、臭化水素酸、リン酸、硝酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）または有機酸（例えば、リンゴ酸、コハク酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸など）との塩として；あるいは薬学上使用可能な塩基（アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、または炭酸塩、アンモニア、亜鉛もしくはアンモニウムの水酸物、あるいは、とりわけ、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジクロロヘキシルアミンなどの有機アミンなど）との塩として、存在できる。
本発明による化合物は、それらが、ただ１つのキラル要素を有するとの条件で、ラセミ化合物として存在できるが、純粋なエナンチオマーとして、すなわち（Ｒ）または（Ｓ）形で得ることもできる。
しかし、本出願は、また、一般式ＩａおよびＩｂの化合物中に２つ以上のキラル要素が存在する場合に得られる対掌体の個々のジアステレオマー対またはそれらの混合物、および前述のラセミ化合物を形成する個々の光学活性エナンチオマーを包含する。
【００３２】
本発明は、個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物、またはラセミ化合物の形態、互変異性体の形態、および遊離塩基または薬理学上許容される酸との対応する酸付加塩の形態でもよい当該化合物に関する。
一般式ＩａおよびＩｂの化合物のいわゆるプロドラッグも、本発明に包含される。用語「プロドラッグ」は、哺乳動物へ投与した後に、インビボで一般式ＩａおよびＩｂの活性成分を放出する任意の分子を意味するのに使用される。プロドラッグは、それ自体、薬理学的活性をほとんどまたは全く有さないが、投与後に、インビボで一般式ＩａおよびＩｂの活性成分を放出し、記載の活性を有する。一般式ＩａおよびＩｂの化合物のプロドラッグは、一般式ＩａおよびＩｂの化合物中の適切な官能基を、当業者に周知のように修飾することによって調製できる（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編）、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８９）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）。
【００３３】
本発明は、また、一般式ＩａおよびＩｂの化合物に由来するそれらの代謝産物を包含する。代謝産物とは、この文脈で、投与後に一般式ＩａおよびＩｂの化合物からインビボで形成される化合物を意味する。代謝産物の例には：
・一般式ＩａおよびＩｂの化合物のメチル基を、対応するヒドロキシメチル基に転換できること（−ＣＨ3→−ＣＨ2ＯＨ）、
・一般式ＩａおよびＩｂの化合物のアルコキシ基を、対応するヒドロキシル基に転換できること（−ＯＲ→−ＯＨ）、
・一般式ＩａおよびＩｂの化合物の第２級アミンを、対応する第１級アミンに転換できること（−ＮＲ1Ｒ2→−ＮＨＲ1または−ＮＨＲ2）、
・一般式ＩａおよびＩｂの化合物の窒素原子を、対応する窒素オキシドに転換できること（＝Ｎ−→＝Ｎ+−（Ｏ-）−）が含まれる。
【００３４】
（調製方法）
本発明は、また、一般式ＩａおよびＩｂ
【化２８】
2011504481.tif 000033
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前に定義した通りである）の化合物の調製方法に関する。
本発明による一般式ＩａおよびＩｂの化合物のいくつかの調製方法は、以下の合成スキームおよび例で説明される。
一般式Ｉｂ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前に定義した通りである）のレギオ異性化合物は、後に記載の方法のように調製することができる。
【００３５】
若干の事例では、反応を単純化し、あるいは望ましくない副生物の生成を防止するために、反応スキームの実施順序を変更することができる。以下の例は、本発明を完全に理解できるようにするために提供される。例は、本発明を説明することを意図したものであり、いかなる意味でも本発明を限定するものではない。
【００３６】
本発明による化合物は、提供されるスキームおよび具体的例、またはその対応する修正形態により調製することができる。これらの反応に対する、当業者に周知ではあるがここで詳細には説明しない修正形態も、実行することができる。本発明による化合物の一般的調製方法は、当業者にとって、以下のスキームを研究することによって明らかになるであろう。
【００３７】
出発化合物は、市販されているか、あるいは、当技術分野で周知であるか、本明細書中に記載するような文献中に記載の方法によって調製できる。反応を実施する前に、化合物中の該当する官能基を、通常的な保護基で保護することができる。これらの保護基は、反応シーケンス内の適切な段階で、当業者によく知られた方法を使用して、再び開裂させることができる。
【００３８】
以下に記載の反応において、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミドまたはイミノ基などの、存在する任意の反応基を、反応中に、反応後に再び開裂される通常の保護基によって保護することができる。
例えば、
・ヒドロキシ基に対する適切な保護基は、メトキシ、ベンジルオキシ、トリメチルシリル、アセチル、ベンゾイル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリチル、ベンジルまたはテトラヒドロピラニル基でよく、
・カルボキシル基に対する適切な保護基は、トリメチルシリル、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはテトラヒドロピラニル基でよく、かつ
・アミド基に対する適切な保護基は、Ｎ−メトキシメチル（ＭＯＭ）、Ｎ−ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、Ｎ−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、Ｎ−トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、Ｎ−ベンジル、Ｎ−４−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、Ｎ−トリフェニルメチル（Ｔｒｔ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）またはＮ−トリメチルシリルエチルスルホニル（ＳＥＳ）でよく、
・アミノ、アルキルアミノまたはイミノ基に対する適切な保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル、または２，４−ジメトキシベンジル基でよく、さらに、アミノ基に対しては、フタリル基でよい。
その他の保護基およびそれらの開裂は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｗｉｌｅｙ、１９９１および１９９９中に記載されている。
【００３９】
その後に任意選択で、使用される任意の保護基を、水性溶媒中、例えば、水、イソプロパノール／水、テトラヒドロフラン／水またはジオキサン／水の中で、トリフルオロ酢酸、塩酸または硫酸などの酸の存在下での、あるいは水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属塩基の存在下での加水分解によって、あるいは、例えばヨードトリメチルシランの存在下で、０〜１００℃の温度、好ましくは１０〜５０℃の温度でのエーテル開裂によって開裂する。
しかし、ベンジル、メトキシベンジルまたはベンジルオキシカルボニル基は、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／アセトン、または氷酢酸などの溶媒中、パラジウム／炭素などの触媒の存在下で、任意選択で塩酸などの酸を添加して、０〜５０℃の温度、好ましくは外界温度で、１〜７バール、好ましくは１〜５バールの水素圧で、水素を用いて水素化分解で開裂される。
【００４０】
メトキシベンジル基は、また、塩化メチレン、アセトニトリルまたはアセトニトリル／水などの溶媒中、０〜５０℃の温度、好ましくは外界温度で、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）などの酸化剤の存在下で開裂させることができる。
メトキシ基は、好都合には、塩化メチレンなどの溶媒中、三臭化ホウ素の存在下で−３５〜−２５℃の温度で開裂される。別法として、メトキシ基は、溶媒の存在または不在下にブレンステッド酸を使用して開裂することもできる。好ましくは、ピリジン塩酸塩が、溶媒の不在下に高温で使用される。
２，４−ジメトキシベンジル基は、好ましくは、トリフルオロ酢酸中、アニソールの存在下で開裂される。
ｔｅｒｔ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは、塩化メチレン、ジオキサンまたはエーテルなどの溶媒を任意選択で使用して、トリフルオロ酢酸または塩酸などの酸で処理することによって開裂される。
フタリル基は、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン／水、またはジオキサンなどの溶媒中、ヒドラジン、あるいはメチルアミン、エチルアミンまたはｎ−ブチルアミンなどの第１級アミンの存在下で２０〜５０℃の温度で開裂される。
メトキシメチル基は、ジメトキシエタンなどの溶媒中、濃塩酸などの酸の存在下で開裂させることができる。別法として、トリフルオロ酢酸などの酸も溶媒なしで使用できる。
【００４１】
Ｎ−（トリメチルシリル）エトキシメチル基は、ＴＢＡＦおよび１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドンの存在下で開裂させることができる。別法として、ＳＥＭ保護基は、また、ジオキサンまたはエタノールなどの有機溶媒中、塩化水素などの酸を用いて開裂させることができる。
【００４２】
アリルオキシカルボニル基は、不活性ガス下で、好ましくはテトラヒドロフランなどの溶媒中、モルホリンなどの過剰の塩基の存在下で、０〜１００℃の温度、好ましくは外界温度で、触媒量のテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）で処理することによって、あるいは水性エタノールなどの溶媒中、任意選択で１，４−ジアザビシクロ−［２，２，２］オクタンなどの塩基の存在下で、２０〜７０℃の温度で触媒量のトリス−（トリフェニルホスフィン）−ロジウム（Ｉ）クロリドで処理することによって開裂される。
【００４３】
本発明による一般式Ｉａ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前に定義した通りである）の化合物およびそれらの前駆体に関する以下の調製方法は、特に好適であることが判明した。
スキーム１：
【化２９】
2011504481.tif 000034
一般式（１−４）の化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前に定義した通りであり、Ｒ5は水素原子を意味する）の調製を、スキーム１に示す。一般式（１−１）の化合物（式中、Ｒ1およびＲ2は前に定義した通りである）を、一般式（１−２）の化合物（式中、Ｒ3およびＲ4は前に定義した通りであり、ＬＧは脱離基を意味し、ＰＧは保護基を意味する）と反応させることができる。脱離基ＬＧは、ハロゲン化物、好ましくは塩化物および臭化物、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＯＳＯ2ＣＨ3、−ＯＳＯ2Ｃ6Ｈ4−ＣＨ3または−Ｓ−ＣＨ3（−Ｓ−ＣＨ3は、実際の脱離基に転換できるように、有機過酸化物とのさらなる反応を必要とする）などでよいが、これらに限定されるものではない。塩化物を使用するのが、最も特に好ましい。ヒドロキシ官能基に対する保護基ＰＧは、当業者に周知であるか、あるいは文献中に記載されている（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ、１９９９）。メトキシ保護基が、最も特に好ましい。
【００４４】
反応は、不活性溶媒中で補助塩基を使用し、０℃から溶媒還流温度の温度範囲で実施することができる。反応は、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ジアルキルホルムアミド（特に好ましくは、ジメチルホルムアミド）、環状アミド（特に好ましくは、Ｎ−メチルピロリドン）、１，４−ジオキサン、アセトニトリルなどの適切な不活性溶媒中で、あるいは溶媒混合物中で実施される。適切な補助塩基の例は、トリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンなどの第３級アミン、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、あるいはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）である。使用される不活性溶媒は、使用される塩基と適合性がなければならない。好ましくは、反応は、Ｎ−メチルピロリドン中、外界温度から溶媒還流温度の温度で、補助塩基としての炭酸カリウムの存在下で実施される。スキーム１に示したように、一般式（１−３）の化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前に定義した通りであり、ＰＧは保護基を意味する）から出発し、エーテル開裂によって一般式（１−４）の化合物（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前に定義した通りであり、Ｒ5は水素原子を意味する）を得ることができる。エーテルは、ブレンステッド酸またはルイス酸を用いて開裂することができる。一般式（１−３）の化合物をピリジン塩酸塩と、無溶媒で高められた温度で反応させることが最も好ましい。ヒドロキシ官能基に対する保護基ＰＧは、当業者に周知であるか、あるいは文献中に記載されている（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ、１９９９）。メトキシ保護基は、最も特に好ましい。
スキーム２：
【化３０】
2011504481.tif 000035
一般式（２−３）の化合物（式中、Ｒ3およびＲ4は、前に定義した通りであり、ＬＧは脱離基を表し、ＰＧは保護基を表す）は、スキーム２のように合成することができる。脱離基ＬＧは、ハロゲン化物、好ましくは塩化物および臭化物、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＯＳＯ2ＣＨ3、−ＯＳＯ2Ｃ6Ｈ4−ＣＨ3または−Ｓ−ＣＨ3（−Ｓ−ＣＨ3は、実際の脱離基に転換できるように、有機過酸化物とのさらなる反応を必要とする）などでよいが、これらに限定されるものではない。塩化物を使用するのが、最も特に好ましい。ヒドロキシ官能基に対する保護基ＰＧは、当業者に周知であるか、あるいは文献中に記載されている（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ、１９９９）。メトキシ保護基でヒドロキシ官能基を保護することが、最も好ましい。
【００４５】
一般式（２−１）のカルボン酸（式中、ＰＧは保護基を表し、ＬＧは脱離基を意味する）と一般式（２−２）の化合物（式中、Ｒ3およびＲ4は前に定義した通りである）とを、不活性溶媒中で標準的なペプチドカップリング試薬および塩基を使用して反応させて、一般式（２−３）のアミドを得ることができる（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、ｖｏｌ．１５／２参照）。使用できる不活性溶媒は、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、アセトニトリル、または溶媒混合物である。好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドである。適切な塩基は、特に、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基である。適切なカップリング試薬は、例えば、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノ−ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、エチル−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−カルボジイミド、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）もしくはテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、または１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）でよい。ＴＢＴＵを使用するのが特に好ましい。カルボキシル基の活性化は、対応する酸無水物または酸塩化物を使用しても実施できる。反応は、一般に、常圧で、−２０℃から溶媒還流温度の温度範囲で実施される。塩基としてジイソプロピルエチルアミンを、溶媒としてジメチルホルムアミドを使用するのが特に好ましい。
【００４６】
一般式（３−３）の化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前に定義した通りであり、Ｒ5はＣ1-6アルキル基を意味する）は、スキーム３のように合成することができる。
スキーム３：
【化３１】
2011504481.tif 000036
一般式（３−１）の化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前に定義した通りであり、Ｒ5は水素原子を意味する）を、一般式（３−２）の化合物（式中、ＡｌｋｙｌはＣ1-6アルキル基を意味し、ＬＧは脱離基を意味する）と反応させることができる。使用される脱離基ＬＧは、ハロゲン化物、好ましくは臭化物およびヨウ化物、−ＯＳＯ2ＣＨ3、−ＯＳＯ2Ｃ6Ｈ4−ＣＨ3などでよいが、これらに限定されるものではない。ヨウ化物の使用が、最も特に好ましい。ヨウ化メチルの使用が、最も特に好ましい。反応は、不活性溶媒中で補助塩基を使用し、０℃から溶媒還流温度の温度範囲で実施できる。不活性溶媒としては、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、または溶媒混合物を使用できる。好ましい溶媒はジメチルスルホキシドである。適切な補助塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩でよい。使用される不活性溶媒は、使用される塩基と適合性がなければならない。炭酸セシウムの使用が特に好ましい。
若干の事例では、最終生成物を、例えば置換基を操作することによって、さらに誘導体化することができる。これらの操作は、とりわけ、酸化、還元、アルキル化、アシル化および加水分解など、当業者に一般に周知の操作でよいが、それらに限定される必要はない。
【００４７】
本発明による一般式ＩａおよびＩｂの新規化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含むことができる。例えば、２つのキラル中心が存在するなら、該化合物は、対掌体からなる２つのジアステレオマー対の形態で存在できる。本発明は、個々の異性体およびそれらの混合物を包含する。
ジアステレオマーは、それらの異なる物理化学的特性に基づいて、例えば、適切な溶媒からの分別結晶化によって、キラルなまたは好ましくは非キラルな固定相を使用する高圧液体またはカラムクロマトグラフィーによって、分離することができる。
【００４８】
一般式ＩａおよびＩｂによって包含されるラセミ化合物は、例えば、適切なキラル固定相（例えば、Ｃｈｉｒａｌ  ＡＧＰ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ）でのＨＰＬＣによって分離することができる。塩基性または酸性官能基を含むラセミ化合物は、光学活性酸、例えば、（＋）−もしくは（−）−酒石酸、（＋）−もしくは（−）−ジアセチル酒石酸、（＋）−もしくは（−）−酒石酸モノメチル、または（＋）−もしくは（−）−カンファースルホン酸、あるいは光学活性塩基、例えば、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン、または（Ｓ）−ブルシンとの反応で生成されるジアステレオマー性光学活性塩を経由して分離することもできる。
【００４９】
異性体の通常的な分離方法によれば、一般式ＩａおよびＩｂの化合物のラセミ化合物を、溶媒中で上述の光学活性な酸または塩基の１つと当量で反応させ、生じた結晶、そのジアステレオマー性光学活性塩を、それらの異なる溶解度を利用して分離する。この反応は、溶媒が塩の溶解度に関して十分な差異を示すなら、任意の部類の溶媒中で実施することができる。好ましくは、メタノール、エタノール、またはこれらの例えば容積で５０：５０の混合物が使用される。次いで、それぞれの光学活性塩を、水に溶解し、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基で、あるいは適切な酸、例えば、希塩酸またはメタンスルホン酸水で注意深く中和し、この方法で、対応する遊離の化合物が、（＋）または（−）の形態で得られる。
【００５０】
一般式ＩａおよびＩｂに包含される（Ｒ）または（Ｓ）エナンチオマーの単独、あるいは２つの光学活性ジアステレオマー性化合物の混合物も、立体配置が（Ｒ）または（Ｓ）の適切な反応成分を用いて前記の合成を実施することによって得ることができる。
一般式ＩａおよびＩｂの新規化合物およびその生理学上許容される塩は、それらの選択的ＣＧＲＰ拮抗特性に基づいて、価値ある薬理学的特性を有する。本発明は、さらに、これらの化合物を含有する医薬組成物、それらの使用、およびそれらの調製に関する。
上述の新規化合物およびその生理学上許容される塩は、ＣＧＲＰ拮抗特性を有し、ＣＧＲＰ受容体結合検査において良好な親和性を示す。該化合物は、後に説明する薬理学的試験系においてＣＧＲＰ拮抗特性を呈示する。
次の実験は、上述の化合物のヒトＣＧＲＰ受容体に対する親和性、およびそれら化合物の拮抗特性を立証するために実施された。
【００５１】
Ａ．ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞（ヒトＣＧＲＰ受容体を発現している）での結合研究
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ膜（約２０μｇタンパク質）を、５０ｐＭの125Ｉ−ヨードチロシル−カルシトニン−遺伝子関連ペプチドおよび増大する濃度の試験物質と共に、２５０μＬの総容積とし（アッセイ緩衝液：１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ＝７．４）、外界温度で１８０分間インキュベートする。細胞ハーベスターを使用し、ポリエチレンイミン（０．１％）で処理されたＧＦ／Ｂ−ガラス繊維フィルターを通す急速濾過によって、インキュベーションを終結する。タンパク質に拘束された放射能を、ガンマカウンターを使用して測定する。非特異的結合は、インキュベーション中に１μＭのＢＩＢＮ４０９６ＢＳを存在させた後に拘束された放射能と定義される。
濃度結合曲線を、コンピューター支援非線形曲線フィッティングを使用して解析する。
前述の化合物は、記載の試験において５０μＭ以下のＫi値を示す。
【００５２】
Ｂ．ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞におけるＣＧＲＰ拮抗作用
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞（ウェル当たり約１０００細胞）を、増大する濃度のＣＧＲＰおよび異なる濃度の試験物質の存在下で３０分間インキュベートする。
サンプルのｃＡＭＰ含有量を、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ｃＡＭＰアッセイキット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社）を使用して測定し、拮抗的に作用する物質のｐＡ2値を、グラフで判定する。
本発明による化合物は、記載のインビトロ試験モデルにおいて、１０-12〜１０-4Ｍの投与量範囲でＣＧＲＰ拮抗特性を示す。
【００５３】
適応症
それらの薬理学的特性を考慮して、本発明による化合物およびその生理学上許容される酸との塩は、かくして、頭痛、特に片頭痛または群発頭痛および緊張性頭痛の急性および予防処置に適している。さらに、本発明による化合物は、また、次の疾患、すなわち、インスリン非依存型糖尿病（「ＮＩＤＤＭ」）、心血管疾患、モルフィン抵抗性、クロストリジウム毒素による下痢、皮膚疾患、特に日焼け、苔癬、そう痒症、そう痒性中毒疹および重症の痒みを含めた熱および放射線誘発性皮膚傷害、炎症性疾患、例えば、関節の炎症性疾患（骨関節炎、関節リウマチ、神経原性関節炎）、全身性軟組織リウマチ（線維筋痛症）、口腔粘膜の神経原性炎症、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、ＣＯＰＤ、過剰な血管拡張および結果として生じる組織への血液供給の低下に付随する疾患、例えば、ショックおよび敗血症、慢性疼痛、例えば、糖尿病性神経障害、化学療法誘発性神経障害、ＨＩＶ誘発性神経障害、ヘルペス後神経障害、組織外傷誘発性神経障害、三叉神経痛、顎関節機能障害、ＣＲＰＳ（複合性局所疼痛症候群）、背痛、および例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および炎症性腸症候群などの内臓病訴に対して肯定的な効果を有する。加えて、本発明による化合物は、一般的な疼痛軽減効果を有する。エストロゲン欠乏の女性における血管拡張および血流増加によって引き起こされる閉経期顔面紅潮、およびホルモン治療を受けている前立腺癌患者および精巣摘出男性の症状は、本出願のＣＧＲＰ拮抗薬によって、予防および急性処置能力で好都合に影響を受け、この治療法は、副作用の不存在によってホルモン補充から区別される。
【００５４】
好ましくは、本発明による化合物は、片頭痛および群発頭痛の急性および予防処置に、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の処置に、およびエストロゲン欠乏女性における顔面紅潮の予防および急性処置に適している。
相応した効果を達成するのに必要な投与量は、好都合には、各事例において１日に１〜３回、静脈内または皮下で投与するなら０．０００１〜３ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ体重、経口、経鼻または吸入で投与するなら０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
ＣＧＲＰ拮抗薬および／またはＣＧＲＰ放出阻害薬での処置が通常のホルモン補充に対する補足として与えられるなら、上に指定した投与量を低減することが勧められ、その場合、投与量は、上述の下限量の１／５から指定した上限量の１／１まででよい。
【００５５】
本発明は、さらに、抗体の製造および精製（アフィニティークロマトグラフィーによる）のための価値ある補助剤としての、ならびに適切な放射性標識化の後の、例えば、適切な前駆体の三重水素化による、例えば、トリチウムでの接触水素化またはハロゲン原子のトリチウムでの代替による、ＲＩＡおよびＥＬＩＳＡアッセイにおける、ならびに神経伝達物質の研究における診断または分析補助剤としての、本発明による化合物の使用に関する。
【００５６】
併用
併用して使用できる活性物質の部類には、例えば、制吐薬、消化管運動促進薬、神経遮断薬、抗鬱薬、ニューロキニン拮抗薬、抗痙攣薬、ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬、β−遮断薬、α−作用薬および拮抗薬、麦角アルカロイド、温和な鎮痛薬、非ステロイド性消炎薬、コルチコステロイド、カルシウム拮抗薬、５−ＨＴ1B/1D作用薬、または抗片頭痛薬が含まれ、これらの物質は、１種または複数の通常的な不活性担体および／または希釈剤と、例えば、コーンスターチ、乳糖、ブドウ糖、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース、または硬質脂肪などの脂肪質物質、あるいはこれらの適切な混合物と一緒に、無地または被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、溶液、定量投与エーロゾルまたは坐剤などの通常のガレヌス製剤に製剤化することができる。
【００５７】
したがって、上述の併用のために使用できるその他の活性物質には、例えば、非ステロイド性抗炎症薬、アセクロフェナク、アセメタシン、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン（パラセタモール）、アザチオプリン、ジクロフェナク、ジフルニサール、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、レフルノミド、ロルノキシカム、メフェナム酸、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、ゾメピラク、またはこれらの薬学上許容される塩、ならびにメロキシカム、および、例えばロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブおよびセレコキシブなどのその他の選択的ＣＯＸ２阻害薬、ならびにプロスタグランジン合成の前期または後期を阻害する物質、または、例えばＥＰ２受容体拮抗薬およびＩＰ受容体拮抗薬などのプロスタグランジン受容体拮抗薬が含まれる。
エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、メトクロプラミド、ドンペリドン、ジフェンヒドラミン、シクリジン、プロメタジン、クロルプロマジン、ビガバトリン、チモロール、イソメテプテン、ピゾチフェン、ボトックス、ガバペンチン、プレガバリン、デュロキセチン、トピラメート、リボフラビン、モンテルカスト、リシノプリル、ミカルディス、プロクロロペラジン、デキサメタゾン、フルナリジン、デキストロプロポキシフェン、メペリジン、メトプロロール、プロプラノロール、ナドロール、アテノロール、クロニジン、インドラミン、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロエート、アミトリプチリン、イミプラミン、ベンラファキシン、リドカインまたはジルチアゼム、および、例えば、アルモトリプタン、アビトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタンおよびゾルミトリプタンなどのその他の５−ＨＴ1B/1D作用薬を使用することも可能である。
【００５８】
さらに、ＣＧＲＰ拮抗薬に、例えばＶＲ−１拮抗薬などのバニロイド受容体拮抗薬；例えばＭＧｌｕ５受容体拮抗薬、ｍＧｌｕ１受容体拮抗薬、ｉＧｌｕ５受容体拮抗薬、ＡＭＰＡ受容体拮抗薬などのグルタミン酸受容体拮抗薬；例えばＰ２Ｘ３拮抗薬などのプリン受容体遮断薬；例えばＩＮＯＳ阻害薬などのＮＯシンターゼ阻害薬；例えばＰＱ型遮断薬、Ｎ型遮断薬などのカルシウムチャネル遮断薬；例えばＫＣＮＱチャネル開口薬などのカリウムチャネル開口薬；例えばＰＮ３チャネル遮断薬などのナトリウムチャネル遮断薬；ＮＭＤＡ受容体拮抗薬；例えばＡＳＩＣ３拮抗薬などの酸検出イオンチャネル拮抗薬；例えばＢ１受容体拮抗薬などのブラジキニン受容体拮抗薬；例えばＣＢ２作用薬、ＣＢ１作用薬などのカンナビノイド受容体作用薬；例えばＳｓｔ２受容体作用薬などのソマトスタチン受容体作用薬を添加することができる。
これらの活性物質の投与量は、好都合には、通常的に推奨される下限投与量の１／５から通常的に推奨される投与量の１／１、すなわち、例えば、２０〜１００ｍｇのスマトリプタンである。
【００５９】
製剤
本発明により調製される化合物は、片頭痛の治療のために、それだけで、または任意選択で他の活性物質と組み合わせて、静脈内、皮下、筋内、関節内、直腸内、鼻腔内経路によって、吸入、局所、経皮または経口によって投与することができ、吸入には、エーロゾル製剤が特に適している。組合せは、同時にまたは逐次的に投与することができる。
投与に適した形態は、例えば、錠剤、カプセル、溶液、シロップ、乳液、または吸入可能な粉末またはエーロゾルである。それぞれの場合における薬学上有効な化合物の含有量は、組成物全体の０．１〜９０ｗｔ％、好ましくは０．５〜５０ｗｔ％の範囲、すなわち、後に指定される投与量範囲を達成するのに十分である量でなければならない。
【００６０】
製剤は、錠剤の形態で、粉末として、カプセル（例えば、硬質ゼラチンカプセル）中の粉末として、溶液または懸濁液として、経口で投与することができる。吸入によって投与する場合、活性物質の組合せは、粉末として、水性または水−エタノール性溶液として、または噴射ガス製剤を使用して与えることができる。
好ましくは、したがって、医薬製剤は、前記の好ましい実施形態による式ＩａおよびＩｂの１種または複数の化合物の含有量によって特徴付けられる。
【００６１】
式ＩａおよびＩｂの化合物が経口で投与されるなら、特に好ましく、それらが１日に１回または２回投与されるなら、それも特に好ましい。適切な錠剤は、例えば、活性物質を既知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたは乳糖などの不活性希釈剤、コーンスターチまたはアルギン酸などの崩壊剤、デンプンまたはゼラチンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウムまたはタルクなどの滑沢剤、および／またはカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースまたはポリ酢酸ビニルなどの放出遅延剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、またいくつかの層を含むことができる。
被覆錠剤は、錠剤と同様に製造された芯を、錠剤コーティングに通常的に使用される物質、例えば、コリドンまたはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは糖類で被覆することによって、しかるべく調製することができる。遅延放出を達成するために、または非適合性を防ぐために、芯もまた、いくつかの層からなることができる。同様に、錠剤の被覆は、遅延放出を達成するために、おそらくは錠剤に対して前述の賦形剤を使用したいくつかの層からなることができる。
【００６２】
本発明による活性物質またはその組合せを含むシロップは、さらに、サッカリン、シクラメート、グリセロールまたは糖類などの甘味剤、および風味増強剤、例えば、バニリンまたはオレンジエキスなどの風味剤を含むことができる。シロップは、また、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの懸濁補助剤または増粘剤；例えば脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物などの湿潤化剤；またはｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルなどの保存剤を含むことができる。
１種または複数の活性物質または活性物質の組合せを含むカプセルは、例えば、活性物質を、乳糖またはソルビトールなどの不活性担体と混合すること、およびそれらをゼラチンカプセル中に充填することによって調製することができる。適切な坐剤は、例えば、この目的のために提供される担体、例えば、中性脂肪またはポリエチレングリコールまたはそれらの誘導体と混合することによって調製できる。
【００６３】
使用できる賦形剤には、例えば、水；薬学上許容される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば石油留分）、植物油（例えば、ピーナツ油またはゴマ油）、モノまたは多官能性アルコール（例えばエタノールまたはグリセロール）；担体、例えば天然鉱物粉（例えば、カオリン、クレイ、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高分散性ケイ酸およびケイ酸塩）、糖類（例えば、蔗糖、乳糖およびブドウ糖）；乳化剤（例えば、リグニン、スペントサルファイト液、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン）；および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、およびラウリル硫酸ナトリウム）が含まれる。
経口投与の場合、錠剤は、当然、上述の担体に加えて、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸二カルシウムなどの添加物を、デンプン（好ましくは、馬鈴薯デンプン）、ゼラチンなどの各種添加物と一緒に含有することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤を、打錠工程のために同時に使用できる。水性懸濁液の場合には、前述の賦形剤に加えて、活性物質を、種々の風味増強剤または着色料と組み合わせることができる。
【００６４】
また、一般式ＩａおよびＩｂの化合物が吸入で投与されるなら、好ましく、それら化合物が１日に１回または２回投与されるなら、特に好ましい。この目的の場合、一般式ＩａおよびＩｂの化合物は、吸入に適した形態で利用できるようにされるべきである。吸入可能な調合物には、任意選択で通常の生理学上許容される賦形剤との混合物の状態で存在する、吸入可能な粉末、噴射剤を含む定量投与エーロゾル、または噴射剤を含まない吸入可能な溶液が含まれる。
本発明の範囲内で、用語「噴射剤を含まない吸入可能な溶液」は、また、濃縮物または無菌の即時使用の吸入可能な溶液を包含する。本発明により使用できる調合物は、明細書の次の部でより詳細に説明される。
【００６５】
実験の部
通例として、調製した化合物に関するＩＲ、1Ｈ−ＮＭＲおよび／または質量スペクトルを得た。別途言及しない限り、Ｒf値は、既製のＴＬＣシリカゲルプレート６０Ｆ２５４（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ社、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、品目番号１．０５７１４）をチャンバー飽和の操作なしに使用して測定される。
溶離液について示した比率は、個々の溶媒の容積単位を意味する。ＮＨ3について示した容積単位は、濃ＮＨ3水溶液を意味する。
ＴＬＣに使用する溶離液系
・溶離液Ａ：ＤＣＭ／シクロヘキサン／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝７０／１５／１５／２
・溶離液Ｂ：石油エーテル／酢酸エチル＝２／１
【００６６】
別途言及しない限り、反応溶液を後処理するのに使用される酸、塩基および塩溶液は、指定濃度の水性系である。クロマトグラフィーでの精製には、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社製のシリカゲル（ＭＡＴＲＥＸ（商標）、３５〜７０μｍ）を使用する。示したＨＰＬＣデータは、示したカラムを使用し、下記に示すパラメーター下で測定される。
使用カラム：
（カラム温度：３０℃、注入容積：５μＬ、２５４ｎｍで検出）
2011504481.tif 000037
【００６７】
使用溶媒
・カラムＳ１〜Ｓ６（酸性条件）に対して、次の溶媒を使用した：
溶媒Ａ：水（ギ酸を０．１％含有）
溶媒Ｂ：アセトニトリル（ギ酸を０．１％含有）
・カラムＳ７（塩基性条件）に対して、次の溶媒を使用した：
溶媒Ａ：水（ＮＨ4ＯＨを０．１％含有）
溶媒Ｂ：アセトニトリル（ＮＨ4ＯＨを０．１％含有）
（示したパーセンテージは、総容積に関する）
【００６８】
グラジエント
2011504481.tif 000038
2011504481.tif 000039
2011504481.tif 000040
2011504481.tif 000041
2011504481.tif 000042
2011504481.tif 000043
2011504481.tif 000044
方法
2011504481.tif 000045
【００６９】
分取ＨＰＬＣ精製では、生成物を、質量制御またはＵＶ検出下で捕集する。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥する。分取ＨＰＬＣ分離には、次のカラムを使用できる。
2011504481.tif 000046
【００７０】
分取ＨＰＬＣ分離には、次の溶媒系を使用できる：
・溶媒Ａ：水（０．１％のギ酸を含む）
溶媒Ｂ：アセトニトリル（０．１％のギ酸を含む）
・溶媒Ａ：水（０．１５％のギ酸を含む）
溶媒Ｂ：アセトニトリル（０．１５％のギ酸を含む）
・溶媒Ａ：水（０．３％のギ酸を含む）
溶媒Ｂ：アセトニトリル
・溶媒Ａ：水（０．３％のギ酸を含む）
溶媒Ｂ：アセトニトリル（０．３％のギ酸を含む）
・溶媒Ａ：水（０．１％のＮＨ4ＯＨを含む）
溶媒Ｂ：アセトニトリル（０．１％のＮＨ4ＯＨを含む）
それぞれの場合に、示したパーセンテージは、総容積に対する値である。
【００７１】
立体配置に関する任意のより多くの情報の不在下で、関与する純粋のエナンチオマーが存在するかどうかは、あるいは部分的またはさらには全体的ラセミ化が起こったかどうかは不明である。
【００７２】
試験の説明では、次の省略形が使用される。
ＡｃＯＨ                  酢酸
ＢＯＣ                    ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＡＤ                    循環式空気乾燥機
ＣＤＩ                    １，１’−カルボニルジイミダゾール
ｃｏｎｃ．                濃縮
Ｃｙｃ                    シクロヘキサン
ＤＣＭ                    ジクロロメタン
ＤＩＰＥ                  ジイソプロピルエーテル
ＤＩＰＥＡ                ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ                    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ                  １，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｏｆ  ｔｈ．              理論の
ｄ−ｗａｔｅｒ            脱イオン水
ＥＩ                      電子ジェットイオン化（ＭＳで）
ｅｑ                      当量
ＥＳＩ                    エレクトロスプレーイオン化（ＭＳで）
ＥｔＯＡｃ                酢酸エチル
ＥｔＯＨ                  エタノール
ＧＷＭ                    一般的操作方法
ｈ                        時間
ＨＣｌ                    塩化水素
ＨＰＬＣ                  高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ−ＭＳ            ＨＰＬＣ結合質量分光法
ｉ．ｖａｃ．              真空で（真空下で）
Ｍ                        モル
ｍｍｏｌ                  ミリモル
ｍＬ                      ミリリットル
μＬ                      マイクロリットル
ＭｅＯＨ                  メタノール
ＭＳ                      質量分光法
ＭＷ                      分子量［ｇ／モル］
ＮａＯＡｃ                酢酸ナトリウム
ＮａＯＨ                  水酸化ナトリウム
ＮＨ4ＯＨ                水酸化アンモニウム（３０％アンモニア水）
ＮＭＰ                    Ｎ−メチルピロリジン
ＰＥ                      石油エーテル
ｑｕａｎｔ．              定量的
Ｒf                      保持指標（ＴＬＣで）
Ｒt                      保持時間（ＨＰＬＣで）
ＲＴ                      室温
ＴＢＴＵ                  Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ                    トリエチルアミン
ＴＦＡ                    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                    薄層クロマトグラフィー
ＸａｎｔＰｈｏｓ          ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＸＰｈｏｓ                ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
【００７３】
出発化合物の調製
中間体１：
（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−メタノン
【化３２】
2011504481.tif 000047
０．９６５ｇ（３．００ミリモル）のＴＢＴＵを、室温で、０．５００ｇ（２．６７ミリモル）の２−クロロ−６−メトキシイソニコチン酸、０．３６６ｇ（２．６７ミリモル）の５−フルオロインドリンおよび０．４２１ｍＬ（３．００ミリモル）のトリエチルアミンを含む１０．０ｍＬのＤＭＦに添加した。混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で濃縮した。
収量：                  ０．７００ｇ（理論の８６％）
ＥＳＩ−ＭＳ：          ｍ／ｚ＝３０７／３０９（Ｍ＋Ｈ）+（Ｃｌ）
Ｒt（ＨＰＬＣ）：      １．６０分（方法Ｃ）
【００７４】
中間体２：
５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化３３】
2011504481.tif 000048
【００７５】
ステップ１：１−アセチル−５−フルオロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
【化３４】
2011504481.tif 000049
１７０℃で、３．０ｇ（２０ミリモル）のフルオロインドリノンを、１０ｍＬ（９８ミリモル）の無水酢酸中で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を２００ｍＬの氷水上に注ぎ、沈殿した物質を、吸引濾過し、１００ｍＬの水で洗浄した。固体を、水とエタノールから再結晶した。沈殿した生成物を、吸引濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥した。
収量：                  ２．４ｇ（理論の６３％）
ＥＳＩ−ＭＳ：          ｍ／ｚ＝１９２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：      １．２分（方法Ｃ）
【００７６】
ステップ２：１−アセチル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
【化３５】
2011504481.tif 000050
０℃〜５℃で、１．１４ｇ（２６．０ミリモル）の５５％水素化ナトリウム／ミネラルオイルを、２．４０ｇ（１２．４ミリモル）の１−アセチル−５−フルオロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オンを含む３０ｍＬのＤＭＦにアルゴン雰囲気下でバッチ方式により添加し、混合物を１時間撹拌した。次いで、１．９１ｍＬ（３１．０ミリモル）のヨウ化メチルを滴加し、混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水上に注ぎ、沈殿した物質を吸引濾過した。固体を、水で洗浄し、真空で乾燥した。
収量：                  ２．１ｇ（理論の７６％）
ＥＳＩ−ＭＳ：          ｍ／ｚ＝２２２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：      １．４８分（方法Ｃ）
【００７７】
ステップ３：５−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
【化３６】
2011504481.tif 000051
２．１０ｇ（９．４９ミリモル）の１−アセチル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを、２０ｍＬのイソプロパノール中で５０ｍＬの６Ｍ  ＨＣｌ水溶液と共に１時間還流した。冷却した後、イソプロパノールを真空で除去した。残留物を、水で希釈し、氷で冷却した。沈殿した物質を、吸引濾過し、水で洗浄した。固体を真空で乾燥した。
収量：                  １．４０ｇ（理論の８２％）
ＥＳＩ−ＭＳ：          ｍ／ｚ＝１８０（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：      １．１４分（方法Ｃ）
【００７８】
ステップ４：５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化３７】
2011504481.tif 000052
アルゴン雰囲気下で、９．３０ｍＬ（９．３０ミリモル）の１Ｍ水素化リチウムアルミニウム／ＴＨＦ溶液および１０ｍＬのＴＨＦからなる溶液を、１．４０ｇ（７．８１ミリモル）の５−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オンを含む５０ｍＬのＴＨＦにゆっくり滴加した。次いで、反応混合物を７０℃まで１時間加熱した。冷却した後、２ｍＬの水を添加した。溶液を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。溶媒を真空で除去した。
収量：                  １．３０ｇ（定量的）
ＥＳＩ−ＭＳ：          ｍ／ｚ＝１６６（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：      ０．７５分（方法Ｃ）
【００７９】
中間体３：（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）−（５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−メタノン
【化３８】
2011504481.tif 000053
この化合物は、１０ｍＬのＤＭＦ中の０．５００ｇ（２．６７ミリモル）の２−クロロ−６−メトキシイソニコチン酸、０．４３９ｇ（２．６６ミリモル）の５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールおよび０．４２１ｍＬ（３．００ミリモル）のトリエチルアミンから、（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−メタノンの場合と同様にして得られた。
収量：                  ０．６００ｇ（理論の６７％）
ＥＳＩ−ＭＳ：          ｍ／ｚ＝３３５／３３７（Ｍ＋Ｈ）+（Ｃｌ）
Ｒt（ＨＰＬＣ）：      １．７３分（方法Ｃ）
【００８０】
中間体４：
１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン
【化３９】
2011504481.tif 000054
は、国際公開第２００３／１０４２３６号に記載のように調製した。
収量：                  ５．２０ｇ（理論の９７％）
ＥＳＩ−ＭＳ：          ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒf：                  ０．０８（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ｃｙｃ／ＮＨ4ＯＨ＝７０：１５：１５：２）
【００８１】
２−クロロ−６−メトキシピリジン誘導体をアミン誘導体と反応させるための一般的操作方法１（ＧＷＭ１）
１．０当量のアミンを、１．０当量の２−クロロ−６−メトキシピリジン誘導体および３．０当量の炭酸カリウムと、ＮＭＰ（０．４１ミリモルのアミン／ｍＬ）中で１３０℃で撹拌する。反応を終えた後、反応混合物を室温まで冷却し、生じた沈殿物を、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で濃縮した。
【００８２】
このＧＷＭを使用して、次の化合物を得ることができる：
【化４０】
2011504481.tif 000055
【００８３】
中間体９：
スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩
【化４１】
2011504481.tif 000056
【００８４】
ステップ１：（６−クロロ−ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４２】
2011504481.tif 000057
窒素雰囲気下で、３２．７４ｇ（０．１５モル）のＢＯＣ無水物のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、室温で、１７．３６ｇ（０．１４モル）の６−クロロ−ピリジン−２−イルアミンおよび３００ｍＬ（０．３０モル）の１Ｍヘキサメチルジシラジド／ＴＨＦ溶液を含む２００ｍＬのＴＨＦに滴加した。反応混合物を、室温で一夜撹拌し、次いで、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ塩酸水溶液の間で撹拌した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで再び抽出した。合わせた有機相を、３００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をＥｔＯＨから再結晶し、固体を、吸引濾過し、乾燥棚中、５０℃で一夜乾燥した。
収量：                  ２９．２０ｇ（理論の９５％）
ＥＳＩ−ＭＳ：          ｍ／ｚ＝２２８（Ｍ＋）
Ｒt（ＨＰＬＣ）：      １．７０分（方法Ｃ）
【００８５】
ステップ２：７’−クロロ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボン酸ベンジル
【化４３】
2011504481.tif 000058
窒素雰囲気下で、２６ｍＬ（１７３．３９ミリモル）のＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチレンエチレンジアミンを、１８０ｍＬのＴＨＦ中、−２０℃まで冷却し、７０ｍＬ（１７５ミリモル）の２．５Ｍブチルリチウム溶液を１０分以内で添加した。３０分間撹拌した後、反応混合物を−７８℃まで冷却し、この温度で、１７．８４ｇ（７８．００ミリモル）の（６−クロロピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを含む１２０ｍＬのＴＨＦを、２０分以内で滴加した。反応混合物を、−７８℃で２．５時間撹拌し、次いで、２７．２２ｇ（１１６．７０ミリモル）のＺ−ピペリドンを含む６０ｍＬのＴＨＦと１０分以内で合わせた。−７８℃でさらに１時間撹拌した後、反応混合物を、まず、室温まで加熱し、次いで４０℃で１８時間撹拌した。次いで、１５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴加して反応混合物を分解した。次いで、反応混合物をＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機相を、水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）と共に磨り潰し、生じた沈殿物を、吸引濾過し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で洗浄し、乾燥した。
収量：                  １６．４０ｇ（理論の５４％）
ＥＳＩ−ＭＳ：          ｍ／ｚ＝３８８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：      １．５７分（方法Ｃ）
【００８６】
ステップ３：スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン塩酸塩
【化４４】
2011504481.tif 000059
１６．４０ｇ（０．０４モル）の７’−クロロ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボン酸ベンジルおよび２．００ｇのパラジウム（１０％Ｐｄ／Ｃ）を、５００ｍＬのＥｔＯＨ中、水素雰囲気において室温で６時間水素添加した。次いで、１ｇのパラジウム（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加し、混合物を、水素雰囲気において室温でさらに３時間水素添加した。反応混合物を濾過した後、溶媒を真空で除去した。残留物をＥｔＯＨと共に磨り潰し、生じた沈殿物を、吸引濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥棚中、５０℃で３時間乾燥した。
収量：                  ５．４０ｇ（理論の５０％）
ＥＳＩ−ＭＳ：          ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：      ０．９０分（方法Ｃ）
【００８７】
中間体１０：
（４−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン
【化４５】
2011504481.tif 000060
５５０ｍｇ（２．９３ミリモル）の４−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸、４１１ｍｇ（３．００ミリモル）の５−フルオロインドリン、１．０６ｇ（３．３０ミリモル）のＴＢＴＵおよび９２７μＬ（６．６０ミリモル）のトリエチルアミンを、５．００ｍＬのＤＭＦ中、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む画分を合わせ、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮した。
収量：                  ４５０ｍｇ（理論の５０％）
ＥＳＩ−ＭＳ：          ｍ／ｚ＝３０７／３０９（Ｍ＋Ｈ）+（Ｃｌ）
Ｒt（ＨＰＬＣ）：      １．７分（方法Ｃ）
【００８８】
一般的操作方法１（ＧＷＭ１）により、１．０当量のアミンを、１．０当量のクロロ−メトキシピリジン誘導体および３．０当量の炭酸カリウムと、ＮＭＰ（０．４１ミリモルのアミン／ｍＬ）中、１３０℃で反応させる。反応を終えた後、反応混合物を室温まで冷却し、生じた沈殿物を、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で濃縮した。
【化４６】
2011504481.tif 000061
【００８９】
最終化合物の調製
６−メトキシピリジン誘導体を対応するピリドンへ転換するための一般的操作方法２（ＧＷＭ２）
１．０当量の６−メトキシピリジン誘導体と２０当量のピリジン塩酸塩との十分に撹拌された混合物を、熱風送風機を使用して７分間溶融状態に保持する。反応混合物を、冷却した後、ＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製する。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥する。
【００９０】
このＧＷＭを使用して、次のピリドンを得ることができる。
【化４７】
2011504481.tif 000062
2011504481.tif 000063
【００９１】
ピリドンを対応するＮ−メチル−ピリドンへ転換するための一般的操作方法３（ＧＷＭ３）
１．０当量のピリドンを室温でＤＭＳＯに入れる（０．２２ミリモル／ｍＬ）。これに、２．４５当量の炭酸セシウムを添加し、混合物を１５分間撹拌する。次いで、１．０当量のヨウ化メチルのＤＭＳＯ溶液を添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。さらに０．５当量のヨウ化メチルを添加し、混合物を室温でさらに２時間撹拌する。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製する。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥する。
【００９２】
このＧＷＭを使用して、次のＮ−メチル−ピリドンを得ることができる。
【化４８】
2011504481.tif 000064
【００９３】
以下の例では、活性成分として、所望される一般式ＩａおよびＩｂのいずれかの化合物を含有する医薬製剤の調製について説明する。
【００９４】
例Ｉ
１ｍｇの活性成分を含有する、粉末吸入用カプセル
組成：
粉末吸入用の１カプセルは：
活性成分                １．０ｍｇ
乳糖                    ２０．０ｍｇ
硬質ゼラチンカプセル    ５０．０ｍｇ
の計７１．０ｍｇを含有する。
調製方法：
活性成分を、被吸入物質に必要とされる粒子径まで粉砕する。粉砕した活性成分を乳糖と均一に混合する、混合物を硬質ゼラチンカプセル中に移す。
【００９５】
例ＩＩ
１ｍｇの活性成分を含有する、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）用の吸入可能な溶液
組成：
１パフは：
活性成分                  １．０ｍｇ
塩化ベンザルコニウム      ０．００２ｍｇ
エデト酸二ナトリウム      ０．００７５ｍｇ
を含み、精製水で全量１５．０μＬにする。
調製方法：
活性成分および塩化ベンザルコニウムを水に溶解し、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）カートリッジ中に移す。
【００９６】
例ＩＩＩ
１ｍｇの活性成分を含む、ネブライザー用の吸入可能な溶液
組成：
１バイアル瓶は：
活性成分                  ０．１ｇ
塩化ナトリウム            ０．１８ｇ
塩化ベンザルコニウム      ０．００２ｇ
を含み、精製水で全量を２０．０ｍＬにする。
調製方法：
活性成分、塩化ナトリウム、および塩化ベンザルコニウムを水に溶解する。
【００９７】
例ＩＶ
１ｍｇの活性成分を含む、噴射ガスで機能する定量投与エーロゾル
組成：
１パフは：
活性成分                  １．０ｍｇ
レシチン                  ０．１％
を含み、噴射ガスで全量を５０．０μＬにする。
調製方法：
ミクロ化された活性成分を、レシチンと噴射ガスとの混合物中に均一に懸濁させる。懸濁物を、定量弁を備えた加圧容器中に移す。
【００９８】
例Ｖ
１ｍｇの活性成分を含む鼻内スプレー
組成：
活性成分                  １．０ｍｇ
塩化ナトリウム            ０．９ｍｇ
塩化ベンザルコニウム      ０．０２５ｍｇ
エデト酸二ナトリウム      ０．０５ｍｇ
を含み、精製水で全量を０．１ｍＬにする。
調製方法：
活性成分および賦形剤を水に溶解し、適切な容器中に移す。
【００９９】
例ＶＩ
５ｍＬ当たり５ｍｇの活性成分を含む注射可能な溶液
組成：
活性成分                    ５ｍｇ
ブドウ糖                    ２５０ｍｇ
ヒト血清アルブミン          １０ｍｇ
グリコフロール              ２５０ｍｇ
を含み、注射用水で全量を５ｍＬにする。
調製：
グリコフロールおよびブドウ糖を注射用水（ＷｆＩ）に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱して溶解し、ＷｆＩで指定の容積とし、窒素ガス下でアンプル中に移す。
【０１００】
例ＶＩＩ
２０ｍＬ当たり１００ｍｇの活性成分を含む注射可能な溶液
組成：
活性成分                                          １００ｍｇ
リン酸二水素カリウム＝ＫＨ2ＰＯ4                  １２ｍｇ
リン酸水素二ナトリウム＝Ｎａ2ＨＰＯ4*２Ｈ2Ｏ      ２ｍｇ
塩化ナトリウム                                    １８０ｍｇ
ヒト血清アルブミン                                ５０ｍｇ
ポリソルベート８０                                ２０ｍｇ
注射用水で全量を１０ｍＬにする。
調製：
ポリソルベート８０、塩化ナトリウム、リン酸二水素カリウムおよびリン酸水素二ナトリウムを注射用水（ＷｆＩ）に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱して溶解し、ＷｆＩで指定の容積とし、アンプル中に移す。
【０１０１】
例ＶＩＩＩ
１０ｍｇの活性物質を含む凍結乾燥品
組成：
活性物質                  １０ｍｇ
マンニトール              ３００ｍｇ
ヒト血清アルブミン        ２０ｍｇ
注射用水で全量を２ｍＬにする。
調製：
マンニトールを注射用水（ＷｆＩ）に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱して溶解し、ＷｆＩで指定の容積とし、バイアル瓶に移し、凍結乾燥する。
凍結乾燥物用溶媒：
ポリソルベート８０＝Ｔｗｅｅｎ８０    ２０ｍｇ
マンニトール                          ２００ｍｇ
注射用水で全量を１０ｍＬにする。
調製：
ポリソルベート８０およびマンニトールを注射用水（ＷｆＩ）に溶解し、アンプル中に移す。
【０１０２】
例ＩＸ
２０ｍｇの活性物質を含む錠剤
組成：
活性物質                          ２０ｍｇ
乳糖                              １２０ｍｇ
コーンスターチ                    ４０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          ２ｍｇ
ポビドンＫ２５                    １８ｍｇ
調製：
活性物質、乳糖およびコーンスターチを、均一に混合し、ポビドンの水溶液で顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤プレス中で圧縮する。錠剤質量は２００ｍｇ。
【０１０３】
例Ｘ
２０ｍｇの活性物質を含むカプセル
組成：
活性物質                        ２０ｍｇ
コーンスターチ                  ８０ｍｇ
高分散性シリカ                  ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        ２．５ｍｇ
調製：
活性物質、コーンスターチおよびシリカを均一に混合し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、混合物を、カプセル充填機中で大きさが３号の硬質ゼラチンカプセル中に充填する。
【０１０４】
例ＸＩ
５０ｍｇの活性物質を含む坐剤
組成：
活性物質                                          ５０ｍｇ
硬質脂肪（Ａｄｅｐｓ  ｓｏｌｉｄｕｓ）で全量を１７００ｍｇにする。
調製：
硬質脂肪を約３８℃で溶融し、粉砕された活性物質を、溶融した硬質脂肪中に均一に分散させ、約３５℃まで冷却した後、それを、冷却した金型中に注いだ。
【０１０５】
例ＸＩＩ
１ｍＬ当たり１０ｍｇの活性物質を含む注射可能な溶液
組成：
活性物質                １０ｍｇ
マンニトール            ５０ｍｇ
ヒト血清アルブミン      １０ｍｇ
注射用水で全量を１ｍＬにする。
調製：
マンニトールを注射用水（ＷｆＩ）に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱して溶解し、ＷｆＩで指定の容積とし、窒素ガス下でアンプル中に移す。
【国際調査報告】
2011504481.tif 000091
2011504481.tif 000092
2011504481.tif 000093
2011504481.tif 000094