(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、その調製のための方法および中間体、ムスカリンアンタゴニストとしてのその使用、ならびにそれを含有する医薬組成物に関する。    【化１】2011528346.tif 000102
2011528346.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の化合物
【化１】
2011528346.tif 000100
もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物［式中、
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、
Ｒ１は、Ｈもしくはメチルであり、または別法として、Ｘが−ＣＨ２−であるとき、Ｒ１は、式：
【化２】
2011528346.tif 000101
の基を表していてもよく、式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の１つはヒドロキシであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の１つはハロであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の１つはＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の１つは、Ｈまたはハロから選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つはヒドロキシルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つはＨであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つはハロであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つはＨもしくはハロであり、または別法として、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−であり、Ｒ１がメチルであるとき、Ｒ４はヒドロキシルであってもよく、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５はＨである］。
【請求項２】
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−｛［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−｛［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル  ナフタレン−１，５−二スルホン酸塩；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２−ヒドロキシ−５−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２−ヒドロキシ−４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２−ヒドロキシ−４，５−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２−ヒドロキシ−３，５−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２−ヒドロキシ−３−フルオロ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２−ヒドロキシ−４−クロロ−５−フルオロ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２−ヒドロキシ−５−フルオロ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（３−ヒドロキシ−４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２，４−ジクロロ−３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（４−ヒドロキシ−３−フルオロ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［ビス−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジル）−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（４−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（２−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（２，４−ジクロロ−３−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（４−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（４−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−｛［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステルおよび
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル
から選択される、請求項１に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項３】
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−｛［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２，４−ジクロロ−３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（２−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−｛［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステルおよび
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル
から選択される、請求項１に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項４】
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−｛［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステルもしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステルもしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
少なくとも有効量の、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項７】
医薬として使用するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項８】
●慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、および肺気腫、
●あらゆる種類、病因、または病原の閉塞性または炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を包含するＣＯＰＤ、ＣＯＰＤに関連しまたは関連しない肺気腫または呼吸困難、不可逆性の進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法の結果として生じる気道反応亢進の増悪、および肺高血圧に関連する気道疾患からなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性気道疾患、
●あらゆる種類、病因、または病原の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキジン気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌気管支炎または連鎖球菌気管支炎、および小胞性気管支炎からなる群から選択されるメンバーである気管支炎、
●あらゆる種類、病因、または病原の喘息、特に、アトピー型喘息、非アトピー型喘息、アレルギー性喘息、アトピー型ＩｇＥ仲介気管支喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害によって引き起こされる内因性喘息、環境因子によって引き起こされる外因性喘息、原因が不明または未詳の本態性喘息、非アトピー型喘息、気管支炎性喘息、肺気腫性喘息、運動誘発喘息、アレルゲン誘発喘息、冷気誘発喘息、職業喘息、細菌、真菌、原虫、またはウイルス感染によって引き起こされる感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、乳児喘鳴症候群、および細気管支炎からなる群から選択されるメンバーである喘息、
●急性肺傷害、および
●あらゆる種類、病因、または病原の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、細気管支拡張症、嚢胞性気管支拡張、乾性気管支拡張、および濾胞性気管支拡張からなる群から選択されるメンバーである気管支拡張症
からなる群から選択される疾患、障害、および状態の治療において使用するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項９】
炎症性腸疾患、過敏性腸疾患、憩室疾患、動揺病、胃潰瘍、腸の放射線検査、ＢＰＨ（良性前立腺肥大症）の対症治療、ＮＳＡＩＤによって誘発される胃潰瘍形成、尿失禁（切迫、頻尿、切迫尿失禁、過活動膀胱、夜間頻尿、および下部尿路症状を含む）、毛様体筋麻痺、散瞳、およびパーキンソン病からなる群から選択される疾患、障害、および状態の治療の治療において使用するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項１０】
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物と、
（ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、
（ｂ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４のアンタゴニストを含めたロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、
（ｃ）Ｈ１およびＨ３アンタゴニストを含めたヒスタミン受容体アンタゴニスト、
（ｄ）うっ血除去薬として使用するためのα１−およびα２−アドレナリン受容体作動薬血管収縮薬交感神経様作動薬、
（ｅ）ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、およびＰＤＥ５阻害剤を含めたＰＤＥ阻害剤、
（ｆ）β２受容体作動薬、
（ｇ）テオフィリン、
（ｈ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｉ）ＣＯＸ阻害剤、非選択的および選択的の両方のＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害剤（ＮＳＡＩＤ）、
（ｊ）プロスタグランジン受容体アンタゴニストおよびプロスタグランジン合成酵素の阻害剤、
（ｋ）経口および吸入糖質コルチコステロイド、
（ｌ）コルチコイド受容体（ＤＡＧＲ）の解離性作動薬、
（ｍ）内因性の炎症性存在物に対して活性のあるモノクローナル抗体、
（ｎ）抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦ−α）薬、
（ｏ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを含めた接着分子阻害剤、
（ｐ）キニンＢ１およびキニンＢ２受容体アンタゴニスト、
（ｑ）ＩｇＥ経路の阻害剤およびシクロスポリンを含めた免疫抑制薬、
（ｒ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、
（ｓ）タキキニンＮＫ１、ＮＫ２、およびＮＫ３受容体アンタゴニスト、
（ｔ）エラスターゼ阻害剤などのプロテアーゼ阻害剤、
（ｕ）アデノシンＡ２ａ受容体作動薬およびＡ２ｂアンタゴニスト、
（ｖ）ウロキナーゼの阻害剤、
（ｗ）Ｄ２作動薬などの、ドーパミン受容体に作用する化合物、
（ｘ）ＩＫＫ阻害剤などの、ＮＦκβ経路のモジュレーター、
（ｙ）ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ＰＩ３キナーゼ、ＪＡＫキナーゼ、ｓｙｋキナーゼ、ＥＧＦＲ、ＭＫ−２などの、サイトカインシグナル伝達経路のモジュレーター、
（ｚ）粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することのできる薬剤、
（ａａ）吸入されたコルチコステロイドに対する応答を高める薬剤、
（ｂｂ）呼吸路にコロニー形成し得る微生物に対して有効な抗生物質および抗ウイルス薬、
（ｃｃ）ＨＤＡＣ阻害剤、
（ｄｄ）ＣＸＣＲ２アンタゴニスト、
（ｅｅ）インテグリンアンタゴニスト、
（ｆｆ）ケモカイン、
（ｇｇ）上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）遮断薬または上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）阻害剤、
（ｈｈ）Ｐ２Ｙ２作動薬および他のヌクレオチド受容体作動薬、
（ｉｉ）トロンボキサンの阻害剤、
（ｊｊ）ＰＧＤ２合成およびＰＧＤ２受容体（ＤＰ１およびＤＰ２／ＣＲＴＨ２）の阻害剤、
（ｋｋ）ナイアシン、ならびに
（ｌｌ）ＶＬＡＭ、ＩＣＡＭ、およびＥＬＡＭを含めた接着因子
から選択される他の（１種または複数の）治療薬との組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物：
【０００２】
【化１】
2011528346.tif 000003
［式中、Ｒ１〜Ｒ５およびＸは、以下で示す意味を有する］、そうした誘導体を調製するための方法および中間体、それを含有する組成物、ならびにその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
コリン作動性のムスカリン受容体は、Ｇタンパク質共役受容体スーパーファミリーのメンバーであり、Ｍ１〜Ｍ５の５種のサブタイプにさらに分類される。ムスカリン受容体サブタイプは、体内で広範かつ示差的に発現する。５種すべてのサブタイプの遺伝子がクローニングされており、その中で、Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３受容体は、動物およびヒトの組織において薬理学的な特徴付けが徹底的になされている。Ｍ１受容体は、脳（皮質および海馬）、腺、ならびに交感神経および副交感神経の神経節において発現する。Ｍ２受容体は、心臓、後脳、平滑筋、および自律神経系のシナプスにおいて発現する。Ｍ３受容体は、脳、腺、および平滑筋において発現する。気道では、Ｍ３受容体を刺激すると、気道平滑筋の収縮が引き起こされ、気管支収縮がもたらされるが、唾液腺では、Ｍ３受容体を刺激すると、体液および粘液分泌が増加し、唾液分泌が増加するようになる。平滑筋上に発現するＭ２受容体は、収縮促進性であることがわかっており、シナプス前Ｍ２受容体は、副交感神経からのアセチルコリン放出をモジュレートする。心臓において発現するＭ２受容体を刺激すると、徐脈が引き起こされる。
【０００４】
短時間および長時間作用型のムスカリンアンタゴニストは、喘息およびＣＯＰＤの管理に使用され、そのような薬剤としては、短時間作用型薬剤のＡｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標）（臭化イプラトロピウム）およびＯｘｉｖｅｎｔ（登録商標）（臭化オキシトロピウム）、ならびに長時間作用型薬剤のＳｐｉｒｉｖａ（登録商標）（臭化チオトロピウム）が挙げられる。こうした化合物は、吸入投与後に気管支拡張を引き起こす。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）における抗ムスカリン薬の使用は、肺活量計の数値の上昇に加えて、健康状態および生活の質のスコアの向上とも関連付けられる。
【０００５】
ムスカリン受容体は身体に広く分布しているために、ムスカリンアンタゴニストに著しく全身がさらされることには、口内乾燥、便秘、散瞳、尿閉（すべて主にＭ３受容体の遮断が媒介となる）、頻脈（Ｍ２受容体の遮断が媒介となる）などの影響が随伴する。現用の臨床的に使用される非選択的ムスカリンアンタゴニストを治療量吸入投与した後の、一般に報告されている副作用は口内乾燥であり、この副作用は、強度が軽いものでしかないと報告されているが、吸入薬の投与量を制限するものである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、たとえば効力、薬物動態学、または作用期間に関して、また特に吸入経路による投与にとって適切な薬理学的プロフィールを有することになるＭ３受容体アンタゴニストが依然として求められている。さらに、ムスカリン受容体アンタゴニストは、喘息やＣＯＰＤなどの慢性疾患の治療に適するので、少なくとも時々は、他の化合物と共投与されるものと思われる。すなわち、そのような化合物は、共投与される化合物との相互作用の可能性が低いことが好ましいことになる。これに関して、本発明は、新規なＭ３受容体アンタゴニストに関する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物
【０００８】
【化２】
2011528346.tif 000004
もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物に関する。式中、
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、
Ｒ１は、Ｈもしくはメチルであり、または別法として、Ｘが−ＣＨ２−であるとき、Ｒ１は、式：
【０００９】
【化３】
2011528346.tif 000005
の基を表していてもよく、式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の１つはＯＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の１つはハロであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の１つはＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の１つは、Ｈまたはハロから選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つはＯＨであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つはＨであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つはハロであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つはＨもしくはハロであり、または別法として、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−であり、Ｒ１がメチルであるとき、Ｒ４はＯＨであってもよく、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５はＨである。
【００１０】
ここで上記一般式（Ｉ）において、用語「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードからなる群から選択されるハロゲン原子を意味する。好ましいハロ基は、フルオロまたはクロロである。
【００１１】
本発明による好ましい化合物は、以下のものである。
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−｛［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−｛［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル  ナフタレン−１，５−二スルホン酸塩；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２−ヒドロキシ−５−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２−ヒドロキシ−４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２−ヒドロキシ−４，５−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２−ヒドロキシ−３，５−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２−ヒドロキシ−３−フルオロ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２−ヒドロキシ−４−クロロ−５−フルオロ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２−ヒドロキシ−５−フルオロ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（３−ヒドロキシ−４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２，４−ジクロロ−３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（４−ヒドロキシ−３−フルオロ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［ビス−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジル）−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（４−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（２−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（２，４−ジクロロ−３−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（４−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（４−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−｛［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステルおよび
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
もしくはこれらの薬学的に許容できる塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
【００１２】
本発明によるより好ましい化合物は、以下のものである。
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−｛［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−｛［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２−ヒドロキシ−３，５−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（３−ヒドロキシ−４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２，４−ジクロロ−３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［ビス−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジル）−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（２−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（４−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−｛［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル；および
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
もしくはこれらの薬学的に許容できる塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
【００１３】
本発明によるさらにより好ましい化合物は、以下のものである。
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−｛［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２，４−ジクロロ−３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（２−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−｛［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステルおよび
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
もしくはこれらの薬学的に許容できる塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
【００１４】
最も好ましい化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−｛［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステルおよびビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル、もしくはこれらの薬学的に許容できる塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
式（Ｉ）の化合物は、様々な方法で調製することができる。以下の経路は、そうした化合物を調製するそのような方法の１つを例示するものであり、当業者ならば、他の経路も可能な限り同等に実施できることがわかるであろう。
【００１６】
【化４】
2011528346.tif 000006
式中、
Ｒ１０は、メチル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの適切な保護基であり、
Ｒ１１は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの適切な保護基であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、一緒になって、フタルイミドなどの適切な保護基を形成していてもよく、
Ｒ１２は、Ｈまたはメチルであり、
ｎ＝０または１であり、
ＬＧは、臭化物やメシラートなどの適切な脱離基を表し、
Ｒ１〜Ｒ９およびＸは、別段記述しない限り、式（Ｉ）の化合物について規定したとおりである。
【００１７】
式（ＩＩ）の化合物は、ＵＳ２００６／２０５７７９に記載のとおりに調製することができる。
【００１８】
ＬＧが臭化物であり、Ｒ１０およびＲ１１が両方ともｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである式（ＩＩＩ）の化合物は、ＷＯ２００７／１０７８２８に記載のとおりに調製することができる。
【００１９】
ＬＧがメシラートであり、Ｒ１０がメチルであり、Ｒ１１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム２に記載のとおりに調製することができる。
【００２０】
【化５】
2011528346.tif 000007
式中、Ｒ１０はメチルであり、Ｒ１１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、ＬＧはメシラートである。
【００２１】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販されている。
【００２２】
式（ＩＸ）の化合物は、市販されている。
【００２３】
式（Ｘ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物から、臭化物置換によって調製することができる（作業ステップ（ｖｉ））。典型的な条件は、化合物（ＶＩＩＩ）を過剰な化合物（ＩＸ）と室温で１８時間反応させる（メチルアミン、３３％エタノール溶液）ことを含む。
【００２４】
式（ＸＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物から、Ｂｏｃ保護によって調製することができる（作業ステップ（ｖｉｉ））。典型的な条件は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中にて、化合物（Ｘ）をＢｏｃ無水物と０℃〜室温で４時間反応させることを含む。
【００２５】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物から、メシル化によって調製することができる（作業ステップ（ｖｉｉｉ））。典型的な条件は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中にて、化合物（ＸＩ）を、塩化メタンスルホニル、およびトリエチルアミンなどの適切な塩基と、５℃〜室温で１時間反応させることを含む。
【００２６】
ＬＧが臭化物であり、Ｒ１０がメチルであるか、またはＬＧがメシラートであり、Ｒ１０がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであるか、またはＬＧがメシラートもしくは臭化物であり、Ｒ１０およびＲ１１が、一緒になってフタルイミドである式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム２に記載の手順と同様の手順を使用して調製することができる。
【００２７】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物から、アルキル化によって調製することができる（作業ステップ（ｉ））。典型的な条件は、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中にて、化合物（ＩＩ）を、化合物（ＩＩＩ）、およびトリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの適切な塩基と、６０℃〜７０℃の間の温度で１８〜４８時間反応させることを含む。
【００２８】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物から、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｚによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載されているような標準の方法を使用する脱保護によって調製することができる（作業ステップ（ｉｉ））。Ｒ１０およびＲ１１、またはＲ１１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであるとき、典型的な条件は、ジオキサンなどの適切な溶媒中にて、化合物（ＩＶ）を室温で１８時間塩化水素と反応させることを含む。Ｒ１０およびＲ１１がフタルイミドを表すとき、典型的な条件は、エタノールなどの適切な溶媒中にて、化合物（ＩＶ）を９０℃で３時間ヒドラジン水和物と反応させることを含む。
【００２９】
式（ＶＩ）の化合物は、市販されており、文献で知られており、または当業者によって標準の手順に従い容易に調製することができる。
【００３０】
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩａ）の化合物は、市販されており、文献で知られており、または当業者によって標準の手順に従い容易に調製することができる。
【００３１】
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物から、アシル化によって調製することができる（作業ステップ（ｉｉｉ））。典型的な条件は、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１−メチル−２−ピロリジノン、２−メチルテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中にて、場合により１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物やＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの適切な添加剤の存在下、化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）を、トリエチルアミンやＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基と共に、（３−（ジメチルアミノ）プロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩やＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートなどの適切なカップリング剤を用いて室温〜６０℃で１８〜７２時間反応させることを含む。
【００３２】
ＸがＣＨ２であり、Ｒ１がＨまたはメチルである式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物から、還元的アミノ化によって調製することができる（作業ステップ（ｉｖ））。典型的な条件は、エタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどの適切な溶媒中にて、場合により酢酸やチタンテトライソプロポキシドなどの適切な触媒の存在下、場合により硫酸ナトリウムなどの乾燥剤の存在下、さらに場合によりトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、化合物（Ｖ）を化合物（ＶＩＩ）と室温で１〜１８時間反応させた後、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤を０℃〜室温で１８〜２４時間加えることを含む。
【００３３】
ＸがＣＨ２であり、Ｒ１が
【００３４】
【化６】
2011528346.tif 000008
である式（Ｉ）の化合物は、ＸがＣＨ２であり、Ｒ１がＨである式（Ｉ）の化合物と、式（ＶＩＩａ）の化合物から、還元的アミノ化によって調製することができる（作業ステップ（ｖ））。典型的な条件は、化合物（Ｉ）を、作業ステップ（ｉｖ）について以前に記載したのと同様にして化合物（ＶＩＩａ）と反応させることを含む。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物の調製には、すでに述べた方法に加えて、潜在する反応性官能基の保護が必要となる場合もある。そのような場合では、適合した保護基の例ならびにその特定の保護および脱保護方法が、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｚによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１９８１）またはＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ」（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、１９９４）に記載されている。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物ならびにその調製のための中間体は、よく知られた様々な方法、たとえば、結晶化またはクロマトグラフィーによって精製および単離することができる。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基の塩が含まれる。
【００３８】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成されるものである。例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が挙げられる。
【００３９】
適切な塩基の塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成されるものである。例として、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられる。
【００４０】
酸および塩基の半塩、たとえば、半硫酸塩および半カルシウム塩を生成してもよい。
【００４１】
適切な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、以下の３通りの方法の１つまたは複数によって調製することができる。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法、
（ｉｉ）所望の酸または塩基を使用して、式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から、酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去するか、または適切な環状前駆体、たとえば、ラクトンもしくはラクタムを開環することによる方法、または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物のある塩を、適切な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって、別の塩に変換することによる方法。
３通りの反応はすべて、通常は溶液中で実施する。得られる塩は、析出する場合もあり、濾過によって収集してもよいし、または溶媒を蒸発させて回収してもよい。得られる塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほとんどイオン化していない程度まで様々となり得る。
【００４３】
本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶の範囲の一連の固体状態で存在してよい。用語「非晶質」とは、材料が分子レベルで長距離秩序を欠き、温度に応じて、固体または液体の物理的性質を示し得る状態を指す。通常、このような材料は、特有のＸ線回折パターンを与えず、固体の性質を示しながらも、より正式には液体であると記述される。加熱すると、固体の性質から液体の性質への変化が起こるが、通常は二次の状態変化を特徴とする（「ガラス転移」）。用語「結晶」とは、材料が、分子レベルで規則的な整った内部構造を有し、明確なピークを伴う特有のＸ線回折パターンを与える固相を指す。このような材料も、十分に加熱すると液体の性質を示すが、固体から液体への変化は、通常は一次の相変化を特徴とする（「融点」）。
【００４４】
本発明の化合物はまた、溶媒和していない形態で存在しても、溶媒和した形態で存在してもよい。用語「溶媒和物」とは、本明細書では、本発明の化合物と、１個または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールとを含む分子錯体を述べるのに使用する。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに用いる。
【００４５】
有機水和物について現在受け入れられている分類系統は、隔離部位水和物、チャネル水和物、または金属イオン配位水和物を規定するものである。Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓによる「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ」（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。隔離部位水和物は、水分子が、介在する有機分子によって互いとの直接の接触から隔離されている水和物である。チャネル水和物では、水分子は、格子チャネルの中に位置し、そこで他の水分子と隣り合っている。金属イオン配位水和物では、水分子は金属イオンに結合している。
【００４６】
溶媒または水が堅く結合しているとき、錯体は、湿度に関係なく明確な化学量論性を有することになる。しかし、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物でのように溶媒または水の結合が弱いとき、水／溶媒含量は、湿度および乾燥条件に左右されることになる。そのような場合では、非化学量論性が標準となる。
【００４７】
本発明の範囲内には、薬物および少なくとも１種の他の構成要素が化学量論量または非化学量論量で存在する（塩および溶媒和物以外の）多構成要素の錯体も含まれる。この種類の錯体としては、クラスレート（薬物−ホスト包接錯体）および共結晶が挙げられる。後者は通常、非共有結合性の相互作用によって結合し合った中性の分子成分からなる結晶性錯体であると定義されるが、中性分子と塩の錯体になる場合もあるはずである。共結晶は、溶融結晶化によって、溶媒から再結晶させて、または構成要素を物理的に擦り合わせて調製することができる。Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏによるＣｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９〜１８９６（２００４）を参照されたい。多構成要素錯体の一般的な総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
【００４８】
本発明の化合物は、適切な条件下に置かれたとき、中間状態で（中間相または液晶として）存在してもよい。中間状態とは、真の結晶状態と真の液体状態（融解物または溶液）の中間である。温度変化の結果として生じる中間状態は、「温度転移型」であると記述され、水や別の溶媒などの第二の成分を加えた結果として生じる中間状態は、「濃度転移型」であると記述される。「濃度転移型」の中間相を生成する潜在的可能性を有する化合物は、「両親媒性」であると記述され、イオン性（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン性（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）の極性頭部基を有する分子からなる。これ以上の情報については、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔによる「Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ」、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照されたい。
【００４９】
以下では、式（Ｉ）の化合物への言及はすべて、その塩、溶媒和物、多構成要素錯体、および液晶、ならびにその塩の溶媒和物、多構成要素錯体、および液晶への言及を包含する。
【００５０】
本発明の化合物は、そのすべての多形体および晶癖を含めた、上で規定したような式（Ｉ）の化合物、プロドラッグ、および同位体標識された式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００５１】
指摘したように、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。すなわち、それ自体は薬理活性をほとんどまたはまったくもたなくてもよい式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体が、身体中または身体上に投与されたとき、たとえば、加水分解による切断によって、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換されてもよい。そのような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用に関するこれ以上の情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）、ならびに「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、米国薬剤師会編）で見ることができる。
【００５２】
本発明によるプロドラッグは、たとえば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、たとえばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているように、当業者に「ｐｒｏ−部分」として知られている特定の部分と交換することにより生成できる。
【００５３】
本発明によるプロドラッグのいくつかの例として、以下のものが挙げられる。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含んでいる場合、そのエーテル、たとえば、式（Ｉ）の化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルと交換されている化合物、および
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（Ｒ≠Ｈである））を含んでいる場合、そのアミド、たとえば、式（Ｉ）の化合物のアミノ官能基の、場合により一方または両方の水素が、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルと交換されている化合物。
【００５４】
前述の例に従う交換基（ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）の別の例、および他のプロドラッグタイプの例は、前掲の参照文献で見ることができる。
【００５５】
また、特定の式（Ｉ）の化合物は、それ自体が他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして働く場合もある。
【００５６】
本発明の範囲内には、式（Ｉ）の化合物の代謝産物、すなわち、薬物が投与されるとｉｎ  ｖｉｖｏで生成される化合物も含まれる。本発明による代謝産物の一部の例として、以下のものが挙げられる。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がメチル基を含んでいる場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がフェニル部分を含んでいる場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）
【００５７】
本発明は、１個または複数の原子が、原子番号は同じであるが原子質量または質量数が自然界で優位を占める原子質量または質量数と異なる原子で置き換えられている、薬学的に許容できるすべての同位体標識された式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００５８】
本発明の化合物に含めるのに適する同位体の例としては、２Ｈや３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉや１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎや１５Ｎなどの窒素、および１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏなどの酸素の同位体が挙げられる。
【００５９】
ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、たとえば、放射性同位体が組み込まれている式（Ｉ）の化合物は、薬物および／または基質の組織分布調査において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈ、およびカーボン１４、すなわち１４Ｃは、組み込みやすく、検出手段が手近にあることから、この目的に特に有用である。
【００６０】
ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高いために生じる特定の治療上の優位点、たとえば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の削減をもたらす場合があり、したがって、状況によっては好ましい場合もある。
【００６１】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎなどの陽電子放射同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。
【００６２】
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に、以前から用いられている標識されていない試薬の代わりに同位体標識された適切な試薬を使用し、当業者に知られている従来の技術によって、または付属の実施例および調製例に記載の方法と類似した方法によって調製することができる。
【００６３】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物としては、結晶化の溶媒が同位体によって置換されているもの、たとえばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯでよい溶媒和物が挙げられる。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物は、企図される適応症の治療に最適な剤形および投与経路を選択するために、（ｐＨ全域での）溶解性および溶液安定性、浸透性などの、その生物薬剤学的性質について評価すべきである。
【００６５】
薬剤としての使用が企図される本発明の化合物は、結晶生成物または非晶質生成物として投与することができる。こうした化合物は、たとえば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、固体充填物、粉末、またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波乾燥または高周波乾燥をこの目的に使用してもよい。本発明による化合物は、結晶生成物として投与することが好ましい。
【００６６】
本発明の化合物は、単独で、または１種または複数の他の本発明の化合物と組み合わせて、または１種または複数の他の薬物と組み合わせて（またはこれらのいずれかの組合せとして）投与することができる。一般に、本発明の化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に、製剤として投与される。用語「賦形剤」は、本明細書では、本発明の（１種または複数の）化合物以外の任意の成分を述べるのに使用する。賦形剤の選択は、特定の投与方式、賦形剤が溶解性および安定性に及ぼす影響、剤形の種類などの要素に応じて決まるところが大きい。
【００６７】
本発明の化合物の送達に適する医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に明らかとなろう。そのような組成物およびその調製方法は、たとえば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）で見ることができる。
【００６８】
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むものでもよいし、かつ／または化合物が口から直接血流に入る頬側、舌側、または舌下投与を含んでもよい。
【００６９】
経口投与に適する製剤としては、固体、半固体、および液体の系、たとえば、錠剤；多粒子、ナノ粒子、液体、または粉末を含有する軟または硬カプセル剤；（液体充填型を含めた）トローチ剤；咀嚼剤；ゲル；急速分散型剤形；フィルム；膣坐剤；スプレー；ならびに頬側／粘膜付着型パッチが挙げられる。
【００７０】
液体製剤としては、懸濁液、溶液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。このような製剤は、（たとえばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製の）軟または硬カプセル中に充填剤として用いることもでき、通常は、担体、たとえば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油と、１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤とを含む。液体製剤は、たとえば、小袋から出した固体を再懸濁して調製することもできる。
【００７１】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載のものなどの、急速溶解急速崩壊型の剤形にして使用することもできる。
【００７２】
錠剤剤形では、薬物は、用量に応じて、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的な例では剤形の５重量％〜６０重量％を占めてよい。薬物に加えて、錠剤は一般に、崩壊剤も含有する。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を占めることになる。
【００７３】
結合剤は一般に、錠剤製剤に粘着性の性質を与えるのに使用される。適切な結合剤としては、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成のゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤も含有してよい。
【００７４】
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムやポリソルベート８０などの界面活性剤、および二酸化ケイ素やタルクなどの滑剤も場合により含んでよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を占めてよく、滑剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めてよい。
【００７５】
錠剤は一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤も含有する。滑沢剤は一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を占める。
【００７６】
考えられる他の成分として、抗酸化剤、着色剤、着香剤、保存剤、および矯味剤が挙げられる。
【００７７】
例となる錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。
【００７８】
錠剤ブレンドを直接にまたはローラーによって圧縮すると、錠剤を形成することができる。別法として、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部分を、湿式、乾式、もしくは溶融造粒、溶融凝固、または押出し成形の処理にかけた後に打錠することもできる。最終製剤は、１重または複数の層を含んでもよく、コーティングされていてもされていなくてもよく、さらにはカプセル封入されていてもよい。
【００７９】
錠剤の製剤については、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、第１巻（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨーク、１９８０）において論述されている。
【００８０】
ヒトまたは獣医学での使用向けの摂取可能な経口フィルムは通常、急速溶解型でも粘膜付着型でもよい可撓性の水溶性または水膨張性薄膜剤形であり、通常は式Ｉの化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調整剤、および溶媒を含む。製剤の構成成分には、複数の機能を果たし得るものもある。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物は、水溶性でも不溶性でもよい。水溶性化合物は通常、溶質の１重量％〜８０重量％、より典型的な例では２０重量％〜５０重量％を占める。それほど可溶性でない化合物は、組成のより高い割合、通常は溶質の８８重量％までを占めてよい。別法として、式（Ｉ）の化合物は、多粒子ビーズの形でもよい。
【００８２】
フィルム形成ポリマーは、天然の多糖、タンパク質、または合成親水コロイドから選択されるものでよく、通常は、０．０１〜９９重量％の範囲、より典型的な例では３０〜８０重量％の範囲で存在する。
【００８３】
考えられる他の成分としては、抗酸化剤、着色剤、着香剤および香味剤、保存剤、唾液腺刺激剤、冷却剤、共溶媒（油を含める）、緩和剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤、ならびに矯味剤が挙げられる。
【００８４】
本発明によるフィルムは通常、可剥性の支持担体または紙に塗布された水溶性薄膜を蒸発乾燥させて調製する。これは、乾燥オーブンもしくは乾燥トンネル、通常は複合塗工乾燥機にて、または凍結乾燥もしくは真空乾燥によって行うことができる。
【００８５】
経口投与用の固体製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が挙げられる。
【００８６】
本発明の目的に適する変更型放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散や浸透性粒子および被覆粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、ＶｅｒｍａらによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）で見られるはずである。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【００８７】
本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内、および皮下が挙げられる。非経口投与に適する装置としては、（微細針を含めた）針注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。
【００８８】
非経口製剤は通常、塩、炭水化物、（好ましくはｐＨ３〜９にするための）緩衝剤などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、一部の適用例では、無菌の非水性溶液として、または発熱物質を含まない無菌水などの適切な媒体と共に使用する乾燥形態として製剤することがより適切な場合もある。
【００８９】
たとえば凍結乾燥による、無菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準の製薬技術を使用して容易に実現することができる。
【００９０】
非経口溶液の調製で使用する式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性改善剤を混ぜるなどの適切な製剤技術を使用して増大させることができる。
【００９１】
非経口投与用の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が挙げられる。したがって、本発明の化合物は、懸濁液として、または活性化合物の変更型放出をもたらす移植デポー剤として投与するための固体、半固体、もしくは揺変性液体として製剤することもできる。そのような製剤の例として、薬物でコートされたステント、ならびに薬物を内包したｄｌ−乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＧＬＡ）マイクロスフェアを含む半固体および懸濁液が挙げられる。
【００９２】
本発明の化合物は、局所的に、すなわち皮膚上（内）に、または皮膚もしくは粘膜に経皮的に投与することもできる。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームを使用してもよい。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透性改善剤を混ぜてもよい。たとえば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。
【００９３】
局所投与の他の手段としては、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、超音波導入法、および微細針または無針（たとえばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が挙げられる。
【００９４】
局所投与用の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することもできる。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が挙げられる。
【００９５】
本発明の化合物は、通常は（単独、たとえばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、もしくはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から；１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しもしくは使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、もしくはネブライザーからエアロゾルスプレーとして；または点鼻薬として、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできる。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、たとえばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
【００９６】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、たとえば、エタノール、エタノール水溶液、または活性物を分散させ、可溶化し、もしくはその放出を延長するのに適する別の物質、溶媒としての（１種または複数の）噴射剤、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、オリゴ乳酸などの随意選択の界面活性剤を含む、本発明の（１種または複数の）化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【００９７】
乾燥粉末または懸濁液製剤にして使用する前に、薬物製品は、吸入による送達に適する大きさ（通常は５ミクロン未満）に超微粉砕される。これは、スパイラルジェット粉砕、流動層ジェット粉砕、ナノ粒子を生成するための超臨界流体処理、高圧ホモジナイズ、噴霧乾燥などの任意の適切な微粉砕法によって実現することができる。
【００９８】
吸入器または注入器に入れて使用するためのカプセル（たとえばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製のもの）、ブリスター、およびカートリッジは、本発明の化合物の混合粉末、ラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、ステアリン酸マグネシウムなどの性能改質剤を含有するように製剤することができる。ラクトースは、無水でも一水和物の形でもよいが、後者であることが好ましい。他の適切な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが挙げられる。
【００９９】
電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザーでの使用に適する溶液製剤は、１作動あたり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有してよく、作動体積は１μｌ〜１００μｌと様々でよい。典型的な製剤は、式Ｉの化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含むものでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することのできる別の溶媒としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１００】
吸入／鼻腔内投与を目的とするこうした本発明の製剤に、メントールやｌ−メントールなどの適切な着香剤、またはサッカリンやサッカリンナトリウムなどの甘味剤を加えてもよい。
【０１０１】
吸入／鼻腔内投与用の製剤は、たとえばＰＧＬＡを使用して、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することもできる。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が挙げられる。
【０１０２】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合では、投与量単位は、充填済のカプセル、ブリスター、もしくはポケットによって、または重量測定供給式投薬チャンバーを使用するシステムによって決定される。本発明による単位は通常、１〜５０００μｇの本発明による式（Ｉ）の化合物またはその塩を含有する計量された用量または「ひと吹き」を投与するように整えられる。全体としての１日量は通常、１μｇ〜２０ｍｇの範囲となり、これを１回で、またはより普通にはその日を通して数回に分けて投与することができる。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物は、吸入による投与に特に適する。好ましい実施形態によれば、本発明による化合物を乾燥粉末吸入器から投与する。この場合では、乾燥粉末が生成されるように、本発明による化合物にラクトースを配合すると好都合である。
【０１０４】
本発明の化合物は、たとえば坐剤、膣坐剤、または浣腸の形で、直腸または膣に投与することもできる。カカオ脂が旧来の坐剤基剤であるが、様々な代替品を適宜使用してよい。
【０１０５】
直腸／経膣投与用の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することもできる。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が挙げられる。
【０１０６】
本発明の化合物は、通常はｐＨ調整された等張性無菌食塩水中の微粒子化懸濁液または溶液の液滴の形で、眼または耳に直接に投与することもできる。眼および耳への投与に適する他の製剤としては、軟膏、ゲル、生分解性（たとえば、吸収性のゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（たとえばケイ素樹脂）の植込錠、ウェーハ、レンズ、ならびにニオソームやリポソームなどの微粒子系またはベシクル系が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸などのポリマー、セルロース系ポリマー、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖体ポリマー、たとえばゲランガムを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混ぜてもよい。このような製剤は、イオン導入法によって送達することもできる。
【０１０７】
眼／耳への投与に向けた製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することもできる。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、またはプログラム放出が挙げられる。
【０１０８】
本発明の化合物は、上述の投与方式のいずれかでの使用に向けてその溶解性、溶解速度、矯味、生体利用度、および／または安定性を向上させるために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体やポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性の高分子物質と組み合わせることもできる。
【０１０９】
たとえば、薬物−シクロデキストリン錯体は、一般にほとんどの剤形および投与経路に有用であることがわかっている。包接錯体および非包接錯体のどちらを使用することもできる。薬物との直接の錯形成に代わるものとして、シクロデキストリンを、補助添加剤として、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することもできる。そうした目的に最も一般的に使用されるのは、α、βおよびγシクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願第ＷＯ９１／１１１７２号、第ＷＯ９４／０２５１８号、および第ＷＯ９８／５５１４８号で見ることができる。
【０１１０】
たとえば特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合もあるので、その少なくとも１種が本発明による化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、組成物の共投与に適するキットの形で好都合に組み合わせてよいことは、本発明の範囲内である。
【０１１１】
したがって、本発明のキットは、その少なくとも１種が本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する２種以上の別個の医薬組成物と、容器、分割されたボトル、分割されたホイル製袋などの、前記組成物を別々に保持するための手段とを含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用される、なじみ深いブリスターパックである。
【０１１２】
本発明のキットは、たとえば経口と非経口の、異なる剤形を投与する、別個の組成物を異なる投与間隔で投与する、または別個の組成物の用量を互いに対して漸増するのに特に適する。服薬遵守を援助するために、キットは通常、投与の説明書を含み、いわゆるメモリーエイドを添えて提供してもよい。
【０１１３】
ヒト患者への投与では、本発明の化合物の合計１日量は通常、当然のことながら投与方式に応じて、０．００１ｍｇ〜５０００ｍｇの範囲にある。たとえば、経口投与には、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの合計１日量が必要となるが、静脈内用量には、０．００１ｍｇ〜１００ｍｇしか必要とならない場合もある。合計１日量は、１用量または分割用量で投与することができ、医師の指示のもとで、ここで示す通常の範囲から外れてもよい。こうした投与量は、体重が約６０ｋｇ〜７０ｋｇである平均的なヒト対象に基づいている。医師は、乳幼児や高齢者などの、体重がこの範囲外にある対象のための用量を容易に決定することができよう。
【０１１４】
疑いを避けるために、本明細書における「治療」への言及は、治癒的、姑息的、および予防的治療への言及を包含する。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物は、ムスカリン受容体と相互作用する能力を有し、そのために、以下でさらに述べるように、治療適応症が広範囲に及ぶが、それは、ムスカリン受容体が、すべての哺乳動物の生理機能において不可欠な役割を果たしているからである。
【０１１６】
したがって、本発明の別の態様は、ムスカリン受容体が関与する疾患、障害、および状態の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物に関する。
【０１１７】
したがって、本発明はまた、ムスカリン受容体が関与する疾患、障害、および状態の治療または予防において有用な医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物の使用に関する。
【０１１８】
本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳動物をムスカリン受容体アンタゴニストで治療する方法であって、前記哺乳動物を、有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物で治療することを含む方法に関する。
【０１１９】
より詳細には、本発明は、以下のものからなる群から選択される疾患、障害、および状態の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物に関する。
●慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞（ｓｍａｌｌ  ａｉｒｗａｙｓ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）、および肺気腫、
●あらゆる種類、病因、または病原の閉塞性または炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を包含するＣＯＰＤ、ＣＯＰＤに関連しまたは関連しない肺気腫または呼吸困難、不可逆性の進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法の結果として生じる気道反応亢進の増悪、および肺高血圧に関連する気道疾患からなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性気道疾患、
●あらゆる種類、病因、または病原の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキジン気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌気管支炎または連鎖球菌気管支炎、および小胞性気管支炎からなる群から選択されるメンバーである気管支炎、
●あらゆる種類、病因、または病原の喘息、特に、アトピー型喘息、非アトピー型喘息、アレルギー性喘息、アトピー型ＩｇＥ仲介気管支喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害によって引き起こされる内因性喘息、環境因子によって引き起こされる外因性喘息、原因が不明または未詳の本態性喘息、非アトピー型喘息、気管支炎性喘息、肺気腫性喘息、運動誘発喘息、アレルゲン誘発喘息、冷気誘発喘息、職業喘息、細菌、真菌、原虫、またはウイルス感染によって引き起こされる感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、乳児喘鳴症候群、および細気管支炎からなる群から選択されるメンバーである喘息、
●急性肺傷害、および
●あらゆる種類、病因、または病原の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、細気管支拡張症、嚢胞性気管支拡張、乾性気管支拡張、および濾胞性気管支拡張からなる群から選択されるメンバーである気管支拡張症。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物は、ＣＯＰＤまたは喘息の治療において使用することが好ましい。
【０１２１】
本発明による化合物によって治療することのできる疾患、障害、および状態の他の例は、炎症性腸疾患、過敏性腸疾患、憩室疾患、動揺病、胃潰瘍、腸の放射線検査、ＢＰＨ（良性前立腺肥大症）の対症治療、ＮＳＡＩＤによって誘発される胃潰瘍形成、尿失禁（切迫、頻尿、切迫尿失禁、過活動膀胱、夜間頻尿、および下部尿路症状を含む）、毛様体筋麻痺、散瞳、およびパーキンソン病である。
【０１２２】
ＣＯＰＤおよび喘息は慢性疾患であるので、治療に使用される化合物は、しばしば他の薬物と共投与される。したがって、薬物−薬物相互作用の潜在的可能性は、分子の全体としての安全性において重要な役割を果たし得る。複数の代謝経路、すなわち第Ｉ相および第ＩＩ相（たとえばグルクロン酸抱合）を示す化合物は、重大な薬物−薬物相互作用を引き起こす潜在的可能性が低い。化合物の薬物−薬物相互作用の潜在的可能性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ代謝データを使用し、市販されているソフトウェア、たとえばＳｉｍｃｙｐ（登録商標）を用いてシミュレートすることができる。本発明の化合物は、第Ｉ相および第ＩＩ相の両方の代謝という利点を示し、そのため薬物−薬物相互作用の潜在的可能性が先行技術と比べて低くなる。
【０１２３】
式（Ｉ）の（１種または複数の）化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物と組み合わせて使用することのできる他の治療薬の適切な例としては、決して限定はしないが、以下のものが挙げられる。
（ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、
（ｂ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４のアンタゴニストを含めたロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、
（ｃ）Ｈ１およびＨ３アンタゴニストを含めたヒスタミン受容体アンタゴニスト、
（ｄ）うっ血除去薬として使用するためのα１−およびα２−アドレナリン受容体作動薬血管収縮薬交感神経様作動薬、
（ｅ）ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、およびＰＤＥ５阻害剤を含めたＰＤＥ阻害剤、
（ｆ）β２受容体作動薬、
（ｇ）テオフィリン、
（ｈ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｉ）ＣＯＸ阻害剤、非選択的および選択的の両方のＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害剤（ＮＳＡＩＤ）、
（ｊ）プロスタグランジン受容体アンタゴニストおよびプロスタグランジン合成酵素の阻害剤、
（ｋ）経口および吸入糖質コルチコステロイド、
（ｌ）コルチコイド受容体（ＤＡＧＲ）の解離性作動薬、
（ｍ）内因性の炎症性存在物に対して活性のあるモノクローナル抗体、
（ｎ）抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦ−α）薬、
（ｏ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを含めた接着分子阻害剤、
（ｐ）キニンＢ１およびキニンＢ２受容体アンタゴニスト、
（ｑ）ＩｇＥ経路の阻害剤およびシクロスポリンを含めた免疫抑制薬、
（ｒ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、
（ｓ）タキキニンＮＫ１、ＮＫ２、およびＮＫ３受容体アンタゴニスト、
（ｔ）エラスターゼ阻害剤などのプロテアーゼ阻害剤、
（ｕ）アデノシンＡ２ａ受容体作動薬およびＡ２ｂアンタゴニスト、
（ｖ）ウロキナーゼの阻害剤、
（ｗ）Ｄ２作動薬などの、ドーパミン受容体に作用する化合物、
（ｘ）ＩＫＫ阻害剤などの、ＮＦκβ経路のモジュレーター、
（ｙ）ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ＰＩ３キナーゼ、ＪＡＫキナーゼ、ｓｙｋキナーゼ、ＥＧＦＲ、ＭＫ−２などの、サイトカインシグナル伝達経路のモジュレーター、
（ｚ）粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することのできる薬剤、
（ａａ）吸入されたコルチコステロイドに対する応答を高める薬剤、
（ｂｂ）呼吸路にコロニー形成し得る微生物に対して有効な抗生物質および抗ウイルス薬、
（ｃｃ）ＨＤＡＣ阻害剤、
（ｄｄ）ＣＸＣＲ２アンタゴニスト、
（ｅｅ）インテグリンアンタゴニスト、
（ｆｆ）ケモカイン、
（ｇｇ）上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）遮断薬または上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）阻害剤、
（ｈｈ）Ｐ２Ｙ２作動薬および他のヌクレオチド受容体作動薬、
（ｉｉ）トロンボキサンの阻害剤、
（ｊｊ）ＰＧＤ２合成およびＰＧＤ２受容体（ＤＰ１およびＤＰ２／ＣＲＴＨ２）の阻害剤、
（ｋｋ）ナイアシン、ならびに
（ｌｌ）ＶＬＡＭ、ＩＣＡＭ、およびＥＬＡＭを含めた接着因子。
【０１２４】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物と、Ｈ３アンタゴニスト、β２作動薬、ＰＤＥ４阻害剤、ステロイド、特に糖質コルチコステロイド、アデノシンＡ２ａ受容体作動薬、ｐ３８ＭＡＰキナーゼやｓｙｋキナーゼなどのサイトカインシグナル伝達経路のモジュレーター、またはＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４のアンタゴニストを含めたロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）との組合せが好ましい。
【０１２５】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物と、
−プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、およびフロ酸モメタゾンを含めた、糖質コルチコステロイド、特に、全身副作用が低減されている吸入糖質コルチコステロイド、または
−特に、サルブタモール、テルブタリン、バンブテロール、フェノテロール、サルメテロール、ホルモテロール、ツロブテロールなどを含めたβ２作動薬およびその塩
との組合せがさらに好ましい。
【０１２６】
以下の実施例では、式（Ｉ）の化合物の調製を例示する。
【０１２７】
調製例
調製例１
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））アミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル
【０１２８】
【化７】
2011528346.tif 000009
４−ピペリジニルＮ−（２−ビフェニルイル）カルバメート塩酸塩（ＵＳ２００６２０５７７９、４６．６ｇ）およびＮ，Ｎ−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−９−ブロモノニルアミン（ＷＯ２００７１０７８２８、３６．１ｇ）をジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）およびトリエチルアミン（６０ｍｌ）に溶かした溶液を、窒素中にて６０℃で１８時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水（各２５０ｍｌ）とに分配した。有機層を分離し、水（１００ｍｌ）、次いでブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を蒸発乾燥させて、褐色の油状物（７１．７７ｇ）を得、これを、ヘプタン：酢酸エチル：８８０アンモニアを６０：４０：０．５〜３０：７０：０．５（体積）で溶離液として使用する順相シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の泡沫３８．９ｇとして得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ = 1.20-1.25 (m, 10H),
1.30-1.70 (m, 6H), 1.50 (s, 18H), 1.80-1.95 (m, 2H), 2.08-2.23 (m, 2H),
2.50-2.78 (m, 3H), 2.80-2.95 (m, 1H), 3.48-3.54 (m, 2H), 4.78-4.90 (m, 1H),
6.82 (s, 1H), 7.10-7.58 (m, 8H), 8.03-8.16 (d, 1H) ppm.
【０１２９】
調製例２
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−アミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩
【０１３０】
【化８】
2011528346.tif 000010
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））アミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル（調製例１、３８．９ｇ）をジクロロメタン（１２０ｍｌ）に溶かした後、塩酸（４Ｍジオキサン溶液、１７７ｍｌ）を少量ずつ加え、室温で１８時間撹拌した。真空中で溶媒および過剰の酸を除去し、残渣を数回メタノールと共沸させて、表題化合物を無色の粉末３１．９８ｇとして得た。
1H NMR
(CDCl3, 400MHz) δ =1.25-1.43 (m, 10H),
1.75-1.89 (m, 4H), 1.99-2.08 (m, 1H), 2.13-2.17 (m, 2H), 2.24-2.33 (m, 1H),
2.48-2.52 (m, 2H), 2.82-2.91 (m, 2H), 2.93-3.06 (m, 2H), 3.48-3.52 (m, 1H),
3.63-3.67 (m, 1H), 4.77-4.85 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.11-7.24 (m,
3H), 7.31-7.51 (m, 5H), 8.00 (d, 1H), 8.31 (br s, 1H) ppm.
【０１３１】
調製例２ａ
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−アミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル
【０１３２】
【化９】
2011528346.tif 000011
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−アミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例２、５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物３．１１ｇを得た。
1H NMR
(CDCl3, 400MHz) δ =1.26-1.30 (m, 10H),
1.38-1.48 (m, 4H), 1.64-1.73 (m, 2H), 1.91-1.97 (m, 2H), 2.15-2.20 (m, 2H),
2.27-2.31 (m, 2H), 2.65-2.69 (t, 2H), 2.70-2.74 (m, 2H), 4.70-4.75 (m, 1H),
6.59 (s, 1H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.33-7.51 (m, 7H), 8.10 (d, 1H)
ppm.
【０１３３】
調製例３
９−メチルアミノ−ノナン−１−オール
【０１３４】
【化１０】
2011528346.tif 000012
９−ブロモノナノール（２５ｇ）にメチルアミン（３３％エタノール溶液、２００ｍｌ）を加え、溶液を窒素中にて室温で１８時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、得られる無色の固体をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮すると、表題化合物が黄色の油状物として得られ、放置すると凝固した。１４．９５ｇ。前記化合物を調製例４でそのまま使用した。
【０１３５】
調製例４
（９−ヒドロキシ−ノニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１３６】
【化１１】
2011528346.tif 000013
９−メチルアミノ−ノナン−１−オール（調製例３、１４．９５ｇ）を、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）とトリエチルアミン（１７．６ｇ）の混合物に懸濁させ、撹拌しながら氷浴で冷却した。Ｂｏｃ無水物（１８．８ｇ）を５分間かけて少量ずつ加え、反応液を氷浴で１時間、次いで室温で４時間撹拌した。反応液を水（１５０ｍｌ）、１０％クエン酸水溶液（５０ｍｌ）、飽和ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色の液体２２．９５ｇ、９７％として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ = 1.20-1.38 (m, 10H), 1.47
(s, 9H), 1.47-1.60 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 3.10-3.22 (t, 2H), 3.78-3.83 (t, 2H)
ppm.
【０１３７】
調製例５
メタンスルホン酸９−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ノニルエステル
【０１３８】
【化１２】
2011528346.tif 000014
（９−ヒドロキシ−ノニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例４、２２．９５ｇ）をジクロロメタン（２３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１８ｍＬ）に溶かした５℃の溶液に、塩化メタンスルホニル（７．２ｍＬ）を滴下し、粘稠な濁った溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発にかけて、表題化合物を淡黄色の油状物２９．３０ｇとして得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ = 1.20-1.45 (m, 10H), 1.44
(s, 9H), 1.44-1.52 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.98 (s, 3H),
3.14-3.24 (m, 2H), 4.20-4.4.24 (t, 2H) ppm.
【０１３９】
調製例６
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル
【０１４０】
【化１３】
2011528346.tif 000015
４−ピペリジニル−Ｎ−（２−ビフェニルイル）カルバメート塩酸塩（ＵＳ２００６２０５７７９、２９．３ｇ）を、ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）中にて炭酸カリウム（４６ｇ）と共に０．５時間撹拌した。次いでメタンスルホン酸９−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ノニルエステル（調製例５、２７．７ｇ）およびヨウ化カリウム（２７７ｍｇ）を加えた。反応混合物を６５℃で２４時間撹拌し、次いで追加のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を加えて、６５℃でさらに２４時間の撹拌を促進した。真空中で溶媒を除去し、残渣を水と酢酸エチル（各５００ｍｌ）とに分配した。水層を分離し、さらなる酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。未精製の残渣（４６．４６ｇ）を、酢酸エチル：ヘプタン：８８０アンモニア（８０：２０：０．５体積）を溶離液として使用する順相シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が無色の油状物として得られ、放置すると結晶した。３０ｇ、６５％。
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ = 1.22-1.38 (m, 12H), 1.44
(s, 9H), 1.44-1.56 (m, 2H), 1.61-1.73 (m, 2H), 1.88-1.97 (m, 2H), 2.12-2.24 (t,
2H), 2.23-2.30 (t, 2H), 2.64-2.72 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.16-3.24 (m, 2H),
4.63- 4.78 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.08-7.56 (m, 8H), 8.03-8.15 (d, 1H) ppm.
【０１４１】
調製例７
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−メチルアミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩
【０１４２】
【化１４】
2011528346.tif 000016
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル（調製例６、１８．５ｇ）を、塩酸ジオキサン溶液（８５ｍｌ、４Ｍ）中にて室温で１８時間撹拌した。真空中で溶媒および過剰の酸を除去し、残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）と２回共沸させて、表題化合物を白色の固体１８．０ｇとして得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ = 1.22-1.38 (m, 10H),
1.54-2.10 (m, 8H), 2.78-2.97 (m, 4H), 3.29-3.42 (m, 2H), 3.53-3.65 (m, 2H),
3.57 (s, 3H), 4.57- 4.67 (m, 1H), 4.74 (bs, 1H), 7.30-7.45 (m, 8H), 8.80-8.90
(m, 3H) 10.71-10.87 (m, 1H) ppm.
【０１４３】
調製例７ａ
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−メチルアミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル
【０１４４】
【化１５】
2011528346.tif 000017
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−メチルアミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例７、１．３５５ｇ、２．５８３ｍｍｏｌ）を水（２０ｍｌ）に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６ｍｌ、６ｍｍｏｌ）で処理した。得られる白色の懸濁液をジクロロメタン（４０ｍｌ）、次いでジクロロメタン：メタノール（４０ｍｌ、９５：５体積）で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮すると、表題化合物が無色のガラスとして収率９６％で得られ、放置すると結晶した。１．１１６ｇ。
1H NMR
(CDCl3, 400MHz): δ =1.25-1.34 (m, 10H),
1.45-1.51 (m, 2H), 1.67-1.80 (m, 4H), 1.95-1.99 (m, 2H), 2.23-2.28 (m, 2H),
2.32-2.36 (t, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.71-2.76 (m, 2H), 2.81-2.85 (t, 2H),
4.70-4.75 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.10-7.14 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.33-7.50 (m,
6H), 8.08 (d, 1H) ppm.
【０１４５】
調製例８
４−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
【０１４６】
【化１６】
2011528346.tif 000018
トリフルオロ酢酸（３．６Ｌ）にヘキサメチレンテトラミン（２１０ｇ、１．５ｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られる混合物を７８℃で加熱還流した。次いで３−クロロ−４−フルオロフェノール（２１０ｇ、１．４３ｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１．４Ｌ）溶液を滴下し、混合物をもう１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を氷水（２Ｌ）中に注ぎ、終夜撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解させ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。未精製の残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１０：１体積）で洗浄して、表題化合物を白色の固体５６．５ｇ、２３％として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 7.00-7.01 (m, 1H),
7.19-7.26 (m, 1H), 9.75 (s, 1H), 10.82 (s, 1H) ppm.
LCMS: m/z 172.9 M-
調製例９
（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−トリエチル−シラン
【０１４７】
【化１７】
2011528346.tif 000019
２，６−ジクロロフェノール（１６．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）に溶解させた。この溶液に、無水ピリジン（１６．２ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）およびクロロトリエチルシラン（２２．７ｍｌ、１３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られる反応混合物を室温で１８時間、次いで８０℃で５時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）上に注ぎ、ジクロロメタン（３×８０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。残渣を、ヘプタンを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の油状物１５ｇとして収率５４％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 0.83-0.89 (q, 6H),
0.99-1.03 (t, 9H), 6.80-6.84 (m, 1H), 7.23-7.26 (m, 2H) ppm.
【０１４８】
調製例１０
２，４−ジクロロ−３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
【０１４９】
【化１８】
2011528346.tif 000020
（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−トリエチル−シラン（調製例７、１２．１７ｇ、４３．８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、ｓｅｃ−ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液（１．４Ｍ、３４．５ｍｌ、４８．３ｍｍｏｌ）を−７２℃でゆっくりと加えた。加え終えたとき、反応液を−７２℃で１時間撹拌した。次いで、反応液の温度を−６５℃未満に保ちながら無水ジメチルホルムアミド（４．４２ｍｌ、５７．１ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を−６５℃で１０分間、次いで−６５℃から室温へと０．５時間続けた。塩化ナトリウムで飽和させた２Ｎ塩酸溶液（１００ｍｌ）を加えて反応を失活させ、得られる混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。ヘプタン：ジクロロメタン（１０：１体積、２２０ｍｌ）中で摩砕すると、表題化合物が白色の固体５．５ｇとして収率６５％で得られた。
LCMS: m/z 188 M-
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.32 (d, 1H), 7.49 (d,
1H), 10.23 (s, 1H) ppm.
【実施例】
【０１５０】
（実施例１）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル
【０１５１】
【化１９】
2011528346.tif 000021
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−アミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例２、２００ｍｇ、４５７μｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１９１μｌ、１．３７ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸（９１．３ｍｇ、５０３μｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（８４ｍｇ、５４８μｍｏｌ）、および（３−（ジメチルアミノ）プロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩（１０５ｍｇ、５４８μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。得られる透明な溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で溶媒を除去して、無色のゴム質を得た。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９９：１：０．１〜９０：１０：１体積）を溶離液としながらＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカートリッジを使用して精製して、表題化合物を白色の泡沫、収率７３％、１９８ｍｇとして得た。
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.27-1.40 (m, 10H), 1.46-1.55 (m, 2H), 1.56 - 1.68 (m, 4H),
1.82-1.90 (m, 2H), 2.32-2.42 (m, 4H), 2.66-2.76 (m, 2H), 3.31-3.35 (t, 2H),
4.58-4.66 (m, 1H), 6.92 (d, J=8.19 Hz, 1H), 7.23-7.45 (m, 8H), 7.52-7.56 (m,
1H), 7.60 (dd, J=8.39, 2.15 Hz, 1H), 7.80 (d, 1H) ppm.
LCMS: m/z 592 [M+H]+, 590 M-
【０１５２】
（実施例２）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル
【０１５３】
【化２０】
2011528346.tif 000022
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−アミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル（調製例２、１５０ｍｇ、３４３μｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）溶液に、２−フルオロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、（９）、７１０〜１２、１９８８；４８．１ｍｇ、３４３μｍｏｌ）、酢酸（０．０２ｍｌ、３４３μｍｏｌより多く）、および硫酸ナトリウム（乾燥剤）を加え、混合物を窒素中にて室温で１時間撹拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え（１４５ｍｇ、６８６μｍｏｌ）、混合物を窒素中にて室温で２４時間撹拌した。混合物を水（２ｍｌ）で希釈し、真空中で溶媒を除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）とジクロロメタン（１０ｍｌ）とに分配した。有機層を分離し、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で溶媒を除去して、無色のゴム質を得た。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９９：１：０．１〜９５：５：０．５体積）を溶離液としながらＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカートリッジを使用して精製して、表題化合物を無色のゴム質、収率４７％、９０ｍｇとして得た。
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.27-1.36 (m, 10H), 1.45-1.56 (m, 4H), 1.56-1.66 (m, 2H),
1.81-1.89 (m, 2H), 2.23-2.35 (m, 4H), 2.58-2.71 (m, 4H), 3.80 (s, 2H) 4.56-4.63
(m, 1H), 6.75-6.78 (td, 1H), 6.80-6.85 (td, 1H), 6.91-6.95 (td, 1H), 7.23-7.44
(m, 8H), 7.52-7.56 (m,  1H) ppm.
LRMS: m/z 562 [M+H]+, 560 M-
【０１５４】
（実施例３）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル
【０１５５】
【化２１】
2011528346.tif 000023
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−アミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル（調製例２、１３０ｍｇ、２９７μｍｏｌ）と３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（５１．８ｍｇ、２９７μｍｏｌ）から、実施例２に記載したのと同じ方法を使用して調製した。生成物をメタノール中でさらに結晶化すると、表題化合物が結晶性の白色固体、収率４３％、７７ｍｇとして得られた。
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.26-1.41 (m, 10H), 1.45-1.53 (m, 2H), 1.57-1.67 (m, 4H),
1.80-1.89 (m, 2H), 2.23-2.35 (m, 4H), 2.62-2.70 (m, 2H), 2.74-2.78 (t, 2H),
4.00 (s, 2H), 4.56-4.63 (m, 1H), 6.76-6.79 (dd, 1H), 6.99-7.02 (dd, 1H),
7.23-7.44 (m, 8H), 7.52-7.56 (m,  1H) ppm.
LRMS: m/z 596 [M+H]+, 594 M-
【０１５６】
（実施例４）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル
【０１５７】
【化２２】
2011528346.tif 000024
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−アミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例２、１００ｍｇ、２２９μｍｏｌ）と３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル酢酸（４６．９ｍｇ、２５１μｍｏｌ）から、実施例１に記載したのと同じ方法を使用して調製して、表題化合物を白色の泡沫、収率７２％、１００ｍｇとして得た。
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.27-1.35 (m, 10H), 1.46-1.55 (m, 4H), 1.58-1.68 (m, 2H),
1.82-1.90 (m, 2H), 2.28-2.37 (m, 4H), 2.66-2.74 (m, 2H), 3.15-3.19 (t, 2H),
3.35 (s, 2H), 4.58-4.66 (m, 1H), 6.82-6.84 (d, 1H), 7.01-7.04 (1H, dd),
7.23-7.45 (m, 9H), 7.52-7.56 (m,  1H) ppm.
LCMS: m/z 606 [M+H]+
【０１５８】
（実施例５）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル
【０１５９】
【化２３】
2011528346.tif 000025
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−アミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル（調製例２、１３０ｍｇ、２９７μｍｏｌ）と２−クロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（４６．５ｍｇ、２９７μｍｏｌ）から、実施例２に記載したのと同じ方法を使用して調製して、表題化合物を無色のガラス、収率３９％、６７ｍｇとして得た。
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.26-1.381 (m, 10H), 1.45-1.68 (m, 6H), 1.80-1.89 (m, 2H),
2.23-2.35 (m, 4H), 2.60-2.72 (m, 4H), 3.88 (s, 2H), 4.56-4.63 (m, 1H),
6.85-6.89 (2xd, 2H), 7.08-7.12 (dd, 1H), 7.23-7.44 (m, 8H), 7.52-7.56 (m, 
1H) ppm.
LRMS: m/z 578-80 [M+H]+, 576-578 M-
【０１６０】
（実施例６）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル
【０１６１】
【化２４】
2011528346.tif 000026
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−アミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例２、２．２０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）と３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（７４０ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）から、実施例１に記載したのと同じ方法を使用して調製して、表題化合物を白色の泡沫、収率５１％、１．２６ｇとして得た。
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.27-1.41 (m, 10H), 1.46-1.54 (m, 2H), 1.55-1.68 (m, 4H),
1.81-1.89 (m, 2H), 2.30-2.42 (m, 4H), 2.65-2.75 (m, 2H), 3.31-3.35 (t, 2H),
4.58-4.65 (m, 1H), 6.90-6.95 (dd, 1H), 7.23-7.56 (m, 11H) ppm.
LCMS: m/z 576 [M+H]+, 574 M- 
【０１６２】
（実施例７）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル
【０１６３】
【化２５】
2011528346.tif 000027
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−アミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例２、３０．０ｍｇ、６８．６μｍｏｌ）と４−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸（１１．８ｍｇ、７５．４μｍｏｌ）から、撹拌を５日間とする、実施例１に記載したのと同じ方法を使用して調製した。炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、混合物を２時間撹拌し、相分離カートリッジで濾過した。有機層を真空中で煮詰め、未精製の材料をＨＰＬＣ方法Ｄによって精製して、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ方法Ｄ  保持時間２．５３分（１００％面積）
ES m/z 576.316 [M+H]+
【０１６４】
（実施例８）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル
【０１６５】
【化２６】
2011528346.tif 000028
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−アミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例２、３０．０ｍｇ、６８．６μｍｏｌ）と３−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（１１．８ｍｇ、７５．４μｍｏｌ）から、実施例７に記載したのと同じ方法を使用して調製した。
ＬＣＭＳ方法Ｄ：保持時間２．６９分（１００％面積）
ES m/z 576.316 [M+H]+
【０１６６】
（実施例９）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル
【０１６７】
【化２７】
2011528346.tif 000029
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−アミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例２、３０．０ｍｇ、６８．６μｍｏｌ）と５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（１１．８ｍｇ、７５．４μｍｏｌ）から、実施例７に記載したのと同じ方法を使用して調製した。
ＬＣＭＳ方法Ｄ：保持時間２．６９分（１００％面積）
ES m/z 576.316 [M+H]+
【０１６８】
（実施例１０）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル
【０１６９】
【化２８】
2011528346.tif 000030
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−アミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例２、３０．０ｍｇ、６８．６μｍｏｌ）と３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル酢酸（１２．８ｍｇ、７５．４μｍｏｌ）から、実施例７に記載したのと同じ方法を使用して調製した。
ＬＣＭＳ方法Ｄ：保持時間２．３２分（１００％面積）
ES m/z 590.332 [M+H]+
【０１７０】
（実施例１１）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル
【０１７１】
【化２９】
2011528346.tif 000031
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−アミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例２、３０．０ｍｇ、６８．６μｍｏｌ）と３−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸（１３．０ｍｇ、７５．４μｍｏｌ）から、実施例７に記載したのと同じ方法を使用して調製した。
ＬＣＭＳ方法Ｄ：保持時間２．６８分（１００％面積）
ES m/z 592.28 [M+H]+
【０１７２】
（実施例１２）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル
【０１７３】
【化３０】
2011528346.tif 000032
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−アミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例２、３０．０ｍｇ、６８．６μｍｏｌ）と３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（１３．１ｍｇ、７５．４μｍｏｌ）から、実施例７に記載したのと同じ方法を使用して調製した。
ＬＣＭＳ方法Ｄ：保持時間２．６１分（１００％面積）
ES m/z 594.307 [M+H]+
【０１７４】
（実施例１３）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル
【０１７５】
【化３１】
2011528346.tif 000033
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−アミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例２、３０．０ｍｇ、６８．６μｍｏｌ）と３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ安息香酸（１５．６ｍｇ、７５．４μｍｏｌ）から、実施例７に記載したのと同じ方法を使用して調製した。
ＬＣＭＳ方法Ｄ：保持時間２．９１分（１００％面積）
ES m/z 626.247 [M+H]+
【０１７６】
（実施例１４）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル
【０１７７】
【化３２】
2011528346.tif 000034
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−アミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例２、４５．０ｍｇ、８８μｍｏｌ）と４−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸（１５．２ｍｇ、８８μｍｏｌ）から、実施例７に記載したのと同じ方法を使用して調製した。
ＬＣＭＳ方法Ｄ：保持時間２．６２分（１００％面積）ES m/z 592.28
[M+H]+
【０１７８】
（実施例１５）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−｛［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル
【０１７９】
【化３３】
2011528346.tif 000035
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−メチルアミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例７、２０．０ｍｇ、４４μｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（９．２６μｌ、６６μｍｏｌ）、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル酢酸（８．２６ｍｇ、４４μｍｏｌ）、およびＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート（２１．８ｍｇ、５８μｍｏｌ）を加え、室温で５日間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、未精製の残渣を、メタノールに続いて２Ｍアンモニアメタノール溶液を溶離液としながらＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−１カートリッジを使用して精製した。塩基性画分を減圧下で蒸発にかけ、残渣をＨＰＬＣ方法Ｆによって精製して、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：保持時間２．７分（１００％面積）
ES m/z 620.318 [M+H]+
【０１８０】
別法として、表題化合物はまた、以下の手順によって調製した。
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−メチルアミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例７、３．０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１．６３ｍｌ、１１．７ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル酢酸（１．２８ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２１０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、および（３−（ジメチルアミノ）プロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩（１．３２ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）とに分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９６：４：０．４〜９２：８：０．８体積）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の泡沫１．７７ｇとして収率５０％で得た。
【０１８１】
５０ｍｇの表題化合物をイソプロピルアルコール、イソプロピルアセテート、または酢酸エチル（１ｍｌ、ｈｏｔ）に可溶化した後、室温で７２時間放置し、濾過すると、表題化合物が結晶性固体として得られた。
LCMS: APCI ESI m/z 621 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.17-1.34 (m, 10H), 1.37-1.55 (m, 2H), 1.59-1.67 (m, 4H),
1.80-1.89 (m, 2H), 2.24-2.35 (m, 4H), 2.62-2.72 (m, 2H), 2.90-3.00 (d, 3H),
3.34-3.39 (m, 2H), 3.62-3.65 (d, 2H), 4.57-4.63 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.99 (d,
1H), 7.18-7.44 (m, 9H), 7.56 (d, 1H) ppm.
【０１８２】
（実施例１６）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル
【０１８３】
【化３４】
2011528346.tif 000036
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−メチルアミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例７、２０．０ｍｇ、４４μｍｏｌ）と４−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸（６．９１ｍｇ、４４μｍｏｌ）から、実施例１５に記載したのと同じ方法を使用して調製した。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：保持時間２．５９分（１００％面積）
ES m/z 590.332 [M+H]+
【０１８４】
（実施例１７）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル
【０１８５】
【化３５】
2011528346.tif 000037
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−メチルアミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例７、２０．０ｍｇ、４４μｍｏｌ）と３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸（７．６４ｍｇ、４４μｍｏｌ）から、実施例１５に記載したのと同じ方法を使用して調製した。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：保持時間２．６７分（１００％面積）
ES m/z 606.302 [M+H]+
【０１８６】
別法として、表題化合物はまた、以下の手順によって調製した。
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−メチルアミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例７、４．０ｇ、８．８５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸（１．６９ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４３３ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、および（３−（ジメチルアミノ）プロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩（２．０４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（７５ｍｌ）と水（７５ｍｌ）とに分配した。水層を酢酸エチル（７５ｍｌ）でさらに抽出し、有機層を合わせてブライン（７５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をメタノール／水（１００ｍｌ／２０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（９．８ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で３時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（７５ｍｌ）と水（７５ｍｌ）とに分配した。塩酸水溶液を加えて水層をｐＨ８に調整し、酢酸エチル（７５ｍｌ）でさらに抽出した。有機抽出物を合わせてブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：メタノール：８８０アンモニア（１００：０：０〜９０：１０：１体積）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の泡沫１．１ｇとして収率２５％で得た。
【０１８７】
１５０ｍｇの表題化合物をアセトニトリル（４ｍｌ）に懸濁させ、加熱還流し、次いで室温に冷ました。得られる油状物／溶媒の混合物を、結晶化が起こるまで８０℃に加熱し、次いで室温に冷ました。固体を濾過によって収集して、表題化合物を白色の結晶性固体１０２ｍｇとして得た。
LCMS: APCI ESI m/z 606 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.11-1.23 (m, 10H),
1.30-1.44 (m, 4H), 1.46-1.54 (m, 2H), 1.65-1.73 (m, 2H), 1.99-2.07 (m, 2H),
2.15-2.21 (m, 2H), 2.51-2.58 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.15-3.19 (m, 2H), 
4.37-4.45 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.24-7.42 (m, 9H), 8.54 (d, 1H)
ppm.
【０１８８】
（実施例１８）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−｛［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル
【０１８９】
【化３６】
2011528346.tif 000038
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−メチルアミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例７、２０．０ｍｇ、４４μｍｏｌ）と３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル酢酸（８．２９ｍｇ、４９μｍｏｌ）から、実施例１５に記載したのと同じ方法を使用して調製した。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：保持時間２．６分（１００％面積）
ES m/z 604.347 [M+H]+
【０１９０】
（実施例１９）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル
【０１９１】
【化３７】
2011528346.tif 000039
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−アミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル（調製例２、１５９ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸（５６．４ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（５５．６ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）とジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物に溶かした溶液に、（３−（ジメチルアミノ）プロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩（６９．６ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を加え、窒素中にて室温で２４時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン（４０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）とに分配した。層を分離し、水層をさらなるジクロロメタン（４０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空中で溶媒を除去し、未精製の残渣を、酢酸エチル：メタノール：８８０アンモニア、９８：２：０．２〜９０：１０：１（体積）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の泡沫、収率６３％、１３５ｍｇとして得た。
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.26-1.41 (m, 10H), 1.47-1.54 (m, 2H), 1.56-1.66 (m, 4H), 1.80-1.89
(m, 2H), 2.26-2.37 (m, 4H), 2.63-2.72 (m, 2H), 3.28-3.35 (m, 2H), 4.58-4.64 (m,
1H), 7.18-7.44 (m, 11H), 7.56 (d, J=7.80 Hz, 1H) ppm.
LCMS: APCI ESI m/z 592 [M+H]+
【０１９２】
（実施例２０）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル
【０１９３】
【化３８】
2011528346.tif 000040
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−アミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル（調製例２、１５９ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（５１．０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）から、実施例１９に記載したのと同じ方法を使用して、無色のガラス、収率７０％、１４７ｍｇとして調製した。
1H NMR (400
MHz, メタノール-d4) δ =
1.26-1.41 (m, 10 H), 1.47-1.54 (m, 2 H), 1.56 - 1.69 (m, 4 H), 1.79-1.89 (m, 2
H), 2.26-2.37 (m, 4 H), 2.63-2.72 (m, 2 H), 3.30-3.32 (m, 2 H), 4.58-4.64 (m, 1
H), 6.52-6.55 (m, 1 H), 6.63-6.66 (m, 1 H), 7.24 - 7.44 (m, 8 H), 7.56 (d,
J=7.80 Hz, 1 H) 7.59-7.63 (m, 1H) ppm.
LCMS: APCI ESI m/z 576 [M+H]+
【０１９４】
（実施例２１）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル
【０１９５】
【化３９】
2011528346.tif 000041
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−アミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル（調製例２、１５９ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）と２−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸水和物（６２．３ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）から、実施例１９に記載したのと同じ方法を使用して、無色のガラス、収率７５％、１６２ｍｇとして調製した。
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.27-1.44 (m, 10 H), 1.47-1.54 (m, 2 H), 1.56-1.68 (m, 4 H),
1.80-1.90 (m, 2 H), 2.27-2.37 (m, 4 H), 2.65-2.72 (m, 2 H), 3.30 - 3.31 (m, 2
H), 4.56-4.65 (m, 1 H), 6.72-6.75 (m, 1 H), 6.82-6.83 (m, 1 H), 7.23-7.44 (m, 9
H), 7.54-7.56 (m, 1H) ppm.
LCMS: ESI m/z 592 [M+H]+
【０１９６】
（実施例２２）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル
【０１９７】
【化４０】
2011528346.tif 000042
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−アミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル（調製例２、０．５ｇ）および３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．１８７ｇ）を、室温でジクロロメタン（９ｍｌ）に溶解させた。酢酸（一滴）を加えた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを、１００ｍｇずつ、約２０分隔てて３回で加えた。得られる混合物を窒素中にて室温で２１時間撹拌し、次いでジクロロメタン（２０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、ブライン（２×１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発にかけて、白色の固体を得、これを、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア、９６：４：０．５〜９０：１０：０．５（体積）を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体３１２ｍｇとして得た。
1H NMR
(400Mhz, CD3OD) δ = 1.24-1.70 (m, 14H),
1.83-1.94 (m, 2H), 2.24-2.38 (m, 4H), 2.61-2.63 (m, 2H), 2.63-2.75 (m, 2H),
2.81-2.86 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.60-4.64 (m, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.23-7.44 (m,
8H), 7.52-7.60 (d, 1H) ppm.
【０１９８】
別法として、表題化合物はまた、以下の手順によって単離した。
表題化合物（３０６ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液を加熱して、透明な溶液を得、次いで室温に冷ました。得られる固体を濾過し、真空乾燥して、表題化合物を結晶性の白色固体１９０ｍｇとして得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d) δ =: 1.15-1.28 (m, 10H), 1.32-1.47
(m, 6H), 1.67-1.75 (m, 2H), 2.01-2.10 (m, 2H), 2.17-2.23 (m, 2H), 2.54-2.60 (m,
2H), 3.16 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 4.39-4.47 (m, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.25-7.43 (m,
9H), 8.60 (s, 1H) ppm.
【０１９９】
（実施例２２ａ）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル  ナフタレン−１，５−二スルホン酸塩
【０２００】
【化４１】
2011528346.tif 000043
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル（実施例２２、３０６ｍｇ）をメタノール（３ｍｌ）中で加熱して、透明な溶液を得た後、ナフタレン−１，５−二スルホン酸（１８０ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）溶液を加えた。室温で２時間経過後、得られる固体を濾過し、真空乾燥して、表題化合物を結晶性固体４１２ｍｇとして得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d) δ = 1.13-1.25 (m, 10H), 1.48-1.58 (m,
4H), 1.73-2.03 (m, 2H), 2.79-3.03 (m, 6H), 3.27-3.50 (m, 4H), 4.03-4.08 (t,
2H), 4.72-4.77 (m, 1H), 7.30-7.45 (m, 11H), 7.54 (m, 2H), 7.93-7.95 (d, 2H),
8.54-8.61 (bs, 2H), 8.86-8.88 (d, 2H) ppm.
【０２０１】
（実施例２３）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル
【０２０２】
【化４２】
2011528346.tif 000044
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−アミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例２、３５ｍｇ、６８．５μｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（２８．７μｌ、２０６μｍｏｌ）、２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（１２．５ｍｇ、７２μｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１２．６ｍｇ、８２．３μｍｏｌ）、および（３−（ジメチルアミノ）プロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩（１５．８ｍｇ、８２．３μｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。得られる透明な溶液をジクロロメタン（５ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で希釈し、１０分間激しく撹拌した。得られる二相性の溶液を、相分離カートリッジを使用して分離し、有機層を濃縮して、白色の泡沫を得た。残渣をＨＰＬＣ方法Ｄによって精製して、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ方法Ｄ：保持時間２．６１分（１００％面積）ES m/z 594.307
[M+H]+
【０２０３】
（実施例２４）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２−ヒドロキシ−５−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル
【０２０４】
【化４３】
2011528346.tif 000045
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−アミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例２、３５ｍｇ、６８．５μｍｏｌ）と５−クロロサリチル酸（１２．４ｍｇ、７２μｍｏｌ）から、実施例２３に記載したのと同じ方法を使用して調製すると、粗生成物が橙色のゴム質として得られた。残渣をＨＰＬＣ方法Ｄによって精製して、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ方法Ｄ：保持時間２．８７分（１００％面積）
ES m/z 590.286 [M+H]+
【０２０５】
（実施例２５）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル
【０２０６】
【化４４】
2011528346.tif 000046
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−アミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例２、３５ｍｇ、６８．５μｍｏｌ）と４−ヒドロキシ−３，５−ジクロロ−安息香酸（１４．９ｍｇ、７２μｍｏｌ）から、実施例２３に記載したのと同じ方法を使用して調製すると、粗生成物が白色の泡沫として得られた。残渣をＨＰＬＣ方法Ｄによって精製して、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ方法Ｄ：保持時間２．６８分（１００％面積）
ES m/z 626.247 [M+H]+
【０２０７】
（実施例２６）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２−ヒドロキシ−４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル
【０２０８】
【化４５】
2011528346.tif 000047
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−アミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例２、３５ｍｇ、６８．５μｍｏｌ）と２−ヒドロキシ−４−フルオロ−安息香酸（１０．７ｍｇ、７２μｍｏｌ）から、実施例２３に記載したのと同じ方法を使用して調製すると、粗生成物が無色のゴム質として得られた。残渣をＨＰＬＣ方法Ｄによって精製して、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ方法Ｄ：保持時間２．８２分（１００％面積）
ES m/z 576.316 [M+H]+
【０２０９】
（実施例２７）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル
【０２１０】
【化４６】
2011528346.tif 000048
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−アミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例２、３５ｍｇ、６８．５μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．５μｌ、６８．５μｍｏｌ）をエタノール（１ｍｌ）に溶かした溶液に、３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０．８ｍｇ、６８．５μｍｏｌ）、酢酸（４μｌ、６８．５μｍｏｌより多く）、および硫酸ナトリウムを加え、窒素中にて室温で１時間撹拌した。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え（８．６ｍｇ、１３７μｍｏｌ）、混合物を窒素中にて室温で１８時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン（３ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム溶液（３ｍｌ）で溶解させた。得られる二相性の溶液を１０分間激しく撹拌し、次いで相分離カートリッジを使用して分離し、有機層を真空中で濃縮して、黄色のゴム質を得た。残渣をＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ方法Ａ：保持時間２．４２分（１００％面積）
ES m/z 580.327[M+H]+
【０２１１】
（実施例２８）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２−ヒドロキシ−４，５−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル
【０２１２】
【化４７】
2011528346.tif 000049
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−アミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例２、３５ｍｇ、６８．５μｍｏｌ）と２−ヒドロキシ−４，５−ジクロロ−ベンズアルデヒド（１３．１ｍｇ、６８．５μｍｏｌ）から、実施例２７に記載したのと同じ方法を使用して調製すると、粗生成物が黄色のゴム質として得られた。残渣をＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ方法Ａ：保持時間２．３４分（１００％面積）
ES m/z 612.268 [M+H]+
【０２１３】
（実施例２９）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２−ヒドロキシ−３，５−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル
【０２１４】
【化４８】
2011528346.tif 000050
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−アミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例２、３５ｍｇ、６８．５μｍｏｌ）と３，５−ジフルオロ−サリチルアルデヒド（１０．８ｍｇ、６８．５μｍｏｌ）から、実施例２７に記載したのと同じ方法を使用して調製すると、粗生成物が黄色のゴム質として得られた。残渣をＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ方法Ａ：保持時間２．２８分（１００％面積）
ES m/z 580.327 [M+H]+
【０２１５】
（実施例３０）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２−ヒドロキシ−３−フルオロ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル
【０２１６】
【化４９】
2011528346.tif 000051
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−アミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例２、３５ｍｇ、６８．５μｍｏｌ）と２−ヒドロキシ−３−フルオロ−ベンズアルデヒド（９．６ｍｇ、６８．５μｍｏｌ）から、実施例２７に記載したのと同じ方法を使用して調製すると、粗生成物が黄色のゴム質として得られた。残渣をＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ方法Ａ：保持時間２．１９分（１００％面積）
ES m/z 562.337 [M+H]+
【０２１７】
（実施例３１）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル
【０２１８】
【化５０】
2011528346.tif 000052
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−アミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例２、３５ｍｇ、６８．５μｍｏｌ）と３，５−ジクロロ−サリチルアルデヒド（１３．１ｍｇ、６８．５μｍｏｌ）から、実施例２７に記載したのと同じ方法を使用して調製すると、粗生成物が黄色のゴム質として得られた。残渣をＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ方法Ａ：保持時間２．２８分（１００％面積）
ES m/z 612.268 [M+H]+
【０２１９】
（実施例３２）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル
【０２２０】
【化５１】
2011528346.tif 000053
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−アミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例２、３５ｍｇ、６８．５μｍｏｌ）と２−ヒドロキシ−５−クロロ−ベンズアルデヒド（１０．７ｍｇ、６８．５μｍｏｌ）から、実施例２７に記載したのと同じ方法を使用して調製すると、粗生成物が黄色のゴム質として得られた。残渣をＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ方法Ａ：保持時間２．５１分（１００％面積）
ES m/z 578.307 [M+H]+
【０２２１】
（実施例３３）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２−ヒドロキシ−４−クロロ−５−フルオロ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル
【０２２２】
【化５２】
2011528346.tif 000054
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−アミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例２、３５ｍｇ、６８．５μｍｏｌ）と２−ヒドロキシ−４−クロロ−５−フルオロ−ベンズアルデヒド（調製例８、１２．０ｍｇ、６８．５μｍｏｌ）から、実施例２７に記載したのと同じ方法を使用して調製すると、粗生成物が黄色のゴム質として得られた。残渣をＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ方法Ａ：保持時間２．３４分（１００％面積）ES m/z 596.298
[M+H]+
【０２２３】
（実施例３４）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル
【０２２４】
【化５３】
2011528346.tif 000055
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−アミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例２、３５ｍｇ、６８．５μｍｏｌ）と３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１０．７ｍｇ、６８．５μｍｏｌ）から、実施例２７に記載したのと同じ方法を使用して調製すると、粗生成物が黄色のゴム質として得られた。残渣をＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ方法Ａ：保持時間２．２０分（１００％面積）
ES m/z 578.307 [M+H]+
【０２２５】
（実施例３５）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２−ヒドロキシ−５−フルオロ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル
【０２２６】
【化５４】
2011528346.tif 000056
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−アミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例２、３５ｍｇ、６８．５μｍｏｌ）と２−ヒドロキシ−５−フルオロ−ベンズアルデヒド（９．６ｍｇ、６８．５μｍｏｌ）から、実施例２７に記載したのと同じ方法を使用して調製すると、粗生成物が黄色のゴム質として得られた。残渣をＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ方法Ａ：保持時間２．２７分（１００％面積）
ES m/z 562.337 [M+H]+
【０２２７】
（実施例３６）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（３−ヒドロキシ−４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル
【０２２８】
【化５５】
2011528346.tif 000057
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−アミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例２、１００ｍｇ、１９６μｍｏｌ）と３−ヒドロキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（２７．４ｍｇ、１９６μｍｏｌ）から、実施例２７に記載したのと同じ方法を使用して調製すると、粗生成物が黄色のゴム質（１１０ｍｇ）として得られた。残渣を、酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５〜９０：１０：１．０体積）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を無色のゴム質、収率６８％、７５ｍｇとして得た。
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.27-1.34 (m, 10H), 1.46-1.55 (m, 4H), 1.58-1.65 (m, 2H),
1.81-1.88 (m, 2H), 2.23-2.34 (m, 4H), 2.58-2.62 (t, 2H), 2.64-2.69 (m, 2H),
3.68 (s, 2H), 4.56-4.62 (m, 1H), 6.67-6.71 (m, 1H), 6.85-6.88 (dd, 1H),
6.93-6.98 (m, 1H), 7.23-7.44 (m, 8H), 7.53-7.57 (m, 1H) ppm.
LCMS: APCI ESI m/z 562 [M+H]+
【０２２９】
（実施例３７）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（２，４−ジクロロ−３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル
【０２３０】
【化５６】
2011528346.tif 000058
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−アミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例２、１００ｍｇ、１９６μｍｏｌ）と３−ヒドロキシ−２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３７．４ｍｇ、１９６μｍｏｌ）から、実施例２７に記載したのと同じ方法を使用して調製すると、粗生成物がオフホワイトの泡沫（１２７ｍｇ）として得られた。残渣を、酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５〜８５：１５：１．５体積）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を橙色のゴム質、収率７６％、９１ｍｇとして得た。
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.26-1.40 (m, 10H), 1.47-1.54 (m, 2H), 1.58-1.66 (m, 4H),
1.83-1.91 (m, 2H), 2.38-2.42 (m, 4H), 2.74-2.78 (m, 2H), 2.82-2.84 (m, 2H),
4.02 (s, 2H), 4.60-4.64 (m, 1H), 6.58-.6.51 (m, 1H), 7.17-7.19 (d, 1H),
7.22-7.48 (m, 8H), 7.56-7.60 (m, 1H).
LCMS: APCI ESI m/z 612 [M+H]+,
610 [M-]
【０２３１】
別法として、表題化合物を以下の手順によって調製した。
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−アミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル（調製例２ａ、３．１１ｇ、７．１１６ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍｌ）に溶解させ、これに３−ヒドロキシ−２，４−ジクロロベンズアルデヒド（２．０４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた後、チタンテトライソプロポキシド（４．１７ｍｌ、１４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（８０８ｍｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を３０分間かけて少量ずつ加えた。反応液を室温に温め、４時間撹拌した。水（１０ｍｌ）を滴下して反応を失活させ、室温で１８時間放置しておいた。混合物をジクロロメタン（２００ｍｌ）と１Ｎ塩酸水溶液とに分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）、ブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５〜９０：１０：１体積）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を白色の泡沫１．９９ｇとして収率４６％で得た。
【０２３２】
７０ｍｇの表題化合物を熱メタノール（５ｍｌ）に溶解させ、次いでゆっくりと室温に冷まし、１８時間放置しておいた。得られる固体を濾過によって収集して、表題化合物を白色の結晶性固体５０ｍｇとして得た。
LCMS: APCI ESI m/z 612 [M+H]+,
610 [M-]
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.26-1.40 (m, 10H), 1.47-1.54 (m, 2H), 1.58-1.66 (m, 4H),
1.83-1.91 (m, 2H), 2.38-2.42 (m, 4H), 2.74-2.78 (m, 2H), 2.82-2.84 (m, 2H),
4.02 (s, 2H), 4.60-4.64 (m, 1H), 6.58-.6.51 (m, 1H), 7.17-7.19 (d, 1H),
7.22-7.48 (m, 8H), 7.56-7.60 (m, 1H) ppm.
【０２３３】
（実施例３８）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（４−ヒドロキシ−３−フルオロ−ベンジルアミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル
【０２３４】
【化５７】
2011528346.tif 000059
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−アミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例２、１００ｍｇ、１９６μｍｏｌ）と４−ヒドロキシ−３−フルオロ−ベンズアルデヒド（２７．４ｍｇ、１９６μｍｏｌ）から、実施例３７に記載したのと同じ方法を使用して調製して、表題化合物を無色のゴム質、収率６８％、７５ｍｇとして得た。
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.21-1.36 (m, 10H), 1.44-1.55 (m, 4H), 1.56-1.65 (m, 2H),
1.78-1.87 (m, 2H), 2.21-2.35 (m, 4H), 2.57-2.68 (m, 4H), 3.67 (s, 2H),
4.56-4.63 (m, 1H), 6.79-6.84 (m, 1H), 6.89-6.93 (m, 1H), 7.00-7.03 (m, 1H),
7.23-7.42 (m, 8H), 7.53-7.58 (m, 1H) ppm.
LCMS: APCI ESI m/z 562 [M+H]+,
584 [M+Na]+
【０２３５】
（実施例３９）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［ビス−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジル）−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル
【０２３６】
【化５８】
2011528346.tif 000060
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−アミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル（調製例２、１３０ｍｇ、２９７μｍｏｌ）と２−クロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（４６．５ｍｇ、２９７μｍｏｌ）から、実施例２に記載したのと同じ方法を使用して調製して、表題化合物を白色の泡沫、収率１５％、３２ｍｇとして得た。
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.16-1.32 (m, 10H), 1.45-1.55 (m, 4H), 1.58-1.69 (m, 2H),
1.79-1.92 (m, 2H), 2.24-2.37 (m, 4H), 2.45-2.48 (t, 2H), 2.63-2.74 (m, 2H),
3.67 (s, 4H), 4.57-4.64 (m, 1H), 6.77-6.79 (m, 2H), 7.02-7.07 (m, 4H),
7.23-7.44 (m, 8H), 7.53-7.57 (m, 1H) ppm.
LCMS: m/z 718-20 [M+H]+, 716-717 M-
【０２３７】
（実施例４０）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル
【０２３８】
【化５９】
2011528346.tif 000061
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−メチルアミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例７、４０．０ｍｇ、８９μｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍｌ）に溶解させ、３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２．５ｍｇ、８９μｍｏｌ）を含有する反応容器に加えた。次いで反応混合物に酢酸（５．１μｌ、９０μｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（乾燥剤）を加え、得られる混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、トリ（アセトキシ）水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ、１７８μｍｏｌ）を含有するエタノール（０．５ｍｌ）を加え、反応液を室温で１８時間撹拌した。さらなるトリ（アセトキシ）水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ、８９μｍｏｌ）を加え、反応液をさらに２４時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン（２ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）とに分配した。水相を分離し、さらなるジクロロメタン（１ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて真空中で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ方法Ａ：保持時間２．２８分（１００％面積）
ES m/z 576 [M+H]+.
【０２３９】
（実施例４１）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル
【０２４０】
【化６０】
2011528346.tif 000062
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−メチルアミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例７、４０．０ｍｇ、８９μｍｏｌ）と４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１７．０ｍｇ、８９μｍｏｌ）から、実施例４０に記載したのと同じ方法を使用して調製した。
ＬＣＭＳ方法Ａ：保持時間２．２７分（１００％面積）
ES m/z 626 [M+H]+.
【０２４１】
（実施例４２）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル
【０２４２】
【化６１】
2011528346.tif 000063
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−メチルアミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例７、１５０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解させた。これに、４−フルオロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、２００１、９、６７７；５１．１ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、酢酸（１９．０μｌ、０．３３２ｍｍｏｌ）、およびトリ（アセトキシ）水素化ホウ素ナトリウム（１４１ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を室温で１８時間撹拌した。２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で反応を失活させ、次いで酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）とに分配した。有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。未精製の残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（１００：０：０〜９０：１０：１体積）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の油状物５３ｍｇとして収率２８％で得た。
LCMS: ESI m/z 576 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.27-1.34 (m, 10H), 1.46-1.55 (m, 4H), 1.59-1.67 (m, 2H),
1.81-1.89 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.25-2.39 (m, 6H), 2.63-2.71 (m, 2H), 3.43 (s,
2H), 4.57-4.63 (m, 1H), 6.69-6.74 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.94-6.99 (m, 1H),
7.23-7.44 (m, 8H), 7.55 (d, 1H) ppm.
【０２４３】
（実施例４３）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（４−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル
【０２４４】
【化６２】
2011528346.tif 000064
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−メチルアミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例７、２００ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（５ｍｌ）に溶解させた。これに４−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（調製例８、７３．７ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。トリ（アセトキシ）水素化ホウ素ナトリウム（１２５ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに１８時間撹拌した。水（１ｍｌ）を滴下して反応を失活させ、真空中で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）とに分配し、有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、次いで真空中で濃縮した。未精製の残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（１００：０：０〜９５：５：０．５体積）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の油状物１２１ｍｇとして収率４５％で得た。
LCMS: ESI m/z 610 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.28-1.35 (m, 10H), 1.48-1.68 (m, 6H), 1.82-1.89 (m, 2H), 2.29
(s, 3H), 2.32-2.40 (m, 4H), 2.48-2.52 (m, 2H), 2.67-2.74 (m, 2H), 3.68 (s, 2H),
4.59-4.65 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.23-7.44 (m, 8H), 7.56 (d, 1H)
ppm.
【０２４５】
（実施例４４）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル
【０２４６】
【化６３】
2011528346.tif 000065
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−メチルアミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例７、１５０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）と３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５７．２ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）から、実施例４２に記載したのと同じ方法を使用して調製して、表題化合物を白色の泡沫１４２ｍｇとして収率７２％で得た。
LCMS: ESI m/z 592 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.26-1.33 (m, 10H), 1.46-1.55 (m, 4H), 1.57-1.67 (m, 2H),
1.80-1.89 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.24-2.39 (m, 6H), 2.62-2.71 (m, 2H), 3.42 (s,
2H), 4.56-4.63 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.23-7.44 (m, 9H), 7.55 (d,
1H) ppm.
【０２４７】
（実施例４５）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル
【０２４８】
【化６４】
2011528346.tif 000066
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−メチルアミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例７、１５０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）と３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５１．１ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）から、実施例４２に記載したのと同じ方法を使用して調製して、表題化合物を白色の泡沫３７ｍｇとして収率１９％で得た。
LCMS: ESI m/z 576 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.26-1.34 (m, 10H), 1.47-1.56 (m, 4H), 1.58-1.67 (m, 2H),
1.81-1.89 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.25-2.40 (m, 6H), 2.63-2.72 (m, 2H), 3.44 (s,
2H), 4.57-4.65 (m, 1H), 6.82-6.92 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.23-7.44 (m, 8H), 7.55
(d, 1H) ppm.
【０２４９】
（実施例４６）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル
【０２５０】
【化６５】
2011528346.tif 000067
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−メチルアミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例７、４０．０ｍｇ、８９μｍｏｌ）と５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１３．９ｍｇ、８９μｍｏｌ）から、実施例４０に記載したのと同じ方法を使用して調製した。
ＬＣＭＳ方法Ａ：保持時間２．４３分（１００％面積）
ES m/z 592 [M+H]+.
【０２５１】
（実施例４７）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル
【０２５２】
【化６６】
2011528346.tif 000068
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−メチルアミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例７、４０．０ｍｇ、８９μｍｏｌ）と５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２．５ｍｇ、８９μｍｏｌ）から、実施例４０に記載したのと同じ方法を使用して調製した。
ＬＣＭＳ方法Ａ：保持時間２．２７分（１００％面積）
ES m/z 576 [M+H]+.
【０２５３】
（実施例４８）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（２−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル
【０２５４】
【化６７】
2011528346.tif 000069
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−メチルアミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル（調製例７ａ、１．１１６ｇ、２．５８３ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（２５ｍｌ）に溶解させ、これに、２−クロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドを加えた。得られる混合物を室温で１５分間撹拌してから、トリ（アセトキシ）水素化ホウ素ナトリウム（７３３ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応液を室温で１８時間撹拌した。水（２ｍｌ）を加えて反応を失活させ、真空中で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン：メタノール（５０ｍｌ、９５：５体積）と水（２０ｍｌ）とに分配した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９７：３：０．３〜９４：６：０．６体積）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を無色のガラス１．１２ｇとして収率７７％で得た。
LCMS: ESI m/z 592 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.26-1.35 (m, 10H), 1.45-1.66 (m, 6H), 1.81-1.87 (m, 2H), 2.23
(s, 3H), 2.24-2.34 (m, 4H), 2.42-2.45 (m, 2H), 2.62-2.70 (m, 2H), 3.61 (s, 2H),
4.57-4.63 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.06-7.10 (m, 1H), 7.22-7.44 (m,
8H), 7.55 (d, 1H) ppm.
【０２５５】
（実施例４８ａ）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（２−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル  ナフタレン−１，５−二スルホン酸塩
【０２５６】
【化６８】
2011528346.tif 000070
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（２−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル（実施例４８、８７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解させ、これにナフタレン−１，５−二スルホン酸（４２．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２．５時間撹拌し、真空中で溶媒を減らして白色の沈殿を得、これを濾過によって収集して、表題化合物を白色の固体１０１ｍｇとして収率７８％で得た。
【０２５７】
（実施例４９）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル
【０２５８】
【化６９】
2011528346.tif 000071
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−メチルアミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例７、４０．０ｍｇ、８９μｍｏｌ）と３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１５．５ｍｇ、８９μｍｏｌ）から、実施例４０に記載したのと同じ方法を使用して調製した。
ＬＣＭＳ方法Ａ：保持時間２．３７分（１００％面積）
ES m/z 610 [M+H]+.
【０２５９】
（実施例５０）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル
【０２６０】
【化７０】
2011528346.tif 000072
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−メチルアミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例７、１５０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）と３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（６９．７ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）から、実施例４２に記載したのと同じ方法を使用して調製して、表題化合物を白色の泡沫９１ｍｇとして収率４４％で得た。
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.23-1.34 (m, 10H), 1.45-1.56 (m, 4H), 1.64-1.75 (m, 2H),
1.89-1.97 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.42-2.52 (m, 6H), 2.72-2.81 (m, 2H), 3.53 (s,
2H), 4.62-4.69 (m, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.23-7.44 (m, 8H), 7.55 (d, 1H) ppm.
LCMS: ESI m/z 624 [M-H]-
【０２６１】
（実施例５１）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル
【０２６２】
【化７１】
2011528346.tif 000073
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−メチルアミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例７、２００ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８６、２９（１０）、１９８２〜８；５９．１ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）から、実施例４３に記載したのと同じ方法を使用して調製した。粗生成物を、酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０〜９５：５：０．５体積）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を無色の油状物１５６ｍｇとして収率６１％で得た。
LCMS: ESI m/z 576 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.27-1.33 (m, 10H), 1.46-1.66 (m, 6H), 1.81-1.87 (m, 2H), 2.21
(s, 3H), 2.24-2.34 (m, 4H), 2.37-2.41 (m, 2H), 2.61-2.69 (m, 2H), 3.56 (s, 2H),
4.56-4.63 (m, 1H), 6.76-6.79 (m, 1H), 6.81-6.86 (m, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H),
7.22-7.44 (m, 8H), 7.56 (d, 1H) ppm.
【０２６３】
（実施例５２）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル
【０２６４】
【化７２】
2011528346.tif 000074
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−メチルアミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例７、４０．０ｍｇ、８９μｍｏｌ）と３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１７．０ｍｇ、８９μｍｏｌ）から、実施例４０に記載したのと同じ方法を使用して調製した。
ＬＣＭＳ方法Ａ：保持時間２．３４分（１００％面積）
ES m/z 626 [M+H]+.
【０２６５】
（実施例５３）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル
【０２６６】
【化７３】
2011528346.tif 000075
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−メチルアミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例７、１５０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）と３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５７．７ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）から、実施例４２に記載したのと同じ方法を使用して調製して、表題化合物を白色の泡沫８０ｍｇとして収率４１％で得た。
LCMS: ESI m/z 592 [M-H]-
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.25-1.34 (m, 10H), 1.46-1.56 (m, 4H), 1.61-1.71 (m, 2H),
1.83-1.92 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.35-2.46 (m, 6H), 2.68-2.77 (m, 2H), 3.48 (s,
2H), 4.60-4.66 (m, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.22-7.44 (m, 8H), 7.55 (d, 1H) ppm.
【０２６７】
（実施例５４）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（２，４−ジクロロ−３−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル
【０２６８】
【化７４】
2011528346.tif 000076
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−メチルアミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例７、２００ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）と２，４−ジクロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（調製例１０、８０．６ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）から、実施例４３に記載したのと同じ方法を使用して調製した。粗生成物を、酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０〜９５：５：０．５体積）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を無色の油状物１７６ｍｇとして収率６３％で得た。
LCMS: ESI m/z 626 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.26-1.34 (m, 10H), 1.46-1.59 (m, 4H), 1.63-1.71 (m, 2H),
1.85-1.93 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.39-2.43 (m, 4H), 2.53-2.57 (m, 2H),
2.69-2.77 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.60-4.66 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.18 (d, 1H),
7.23-7.44 (m, 8H), 7.55 (d, 1H) ppm.
【０２６９】
（実施例５５）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル
【０２７０】
【化７５】
2011528346.tif 000077
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−メチルアミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例７、４０．０ｍｇ、８９μｍｏｌ）と３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１４．１ｍｇ、８９μｍｏｌ）から、実施例４０に記載したのと同じ方法を使用して調製した。
ＬＣＭＳ方法Ａ：保持時間２．１９分（１００％面積）
ES m/z 594 [M+H]+.
【０２７１】
（実施例５６）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル
【０２７２】
【化７６】
2011528346.tif 000078
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−メチルアミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例７、４０．２ｍｇ、８９μｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）に溶解させ、３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ安息香酸（１８．４ｍｇ、８９μｍｏｌ）を含有する反応容器に加えた。次いで反応混合物に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１６．４ｍｇ、１０７μｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．２ｍｌ）溶液、（３−（ジメチルアミノ）プロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩（２０．５ｍｇ、１０７μｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．４ｍｌ）溶液、およびジイソプロピルエチルアミン（３８．７μｌ、２２２μｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２４時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン（２ｍｌ）と水（２ｍｌ）とに分配した。水相をさらなるジクロロメタン（１ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて真空中で濃縮した。未精製の残渣をＨＰＬＣ方法Ｇによって精製して、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ方法Ｇ：保持時間２．９８分（１００％面積）
ES m/z 640 [M+H]+.
【０２７３】
（実施例５７）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル
【０２７４】
【化７７】
2011528346.tif 000079
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−メチルアミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例７、４０．２ｍｇ、８９μｍｏｌ）と３−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸（１５．４ｍｇ、８９μｍｏｌ）から、実施例５６に記載したのと同じ方法を使用して調製した。粗生成物をＨＰＬＣ方法Ｆによって精製し、ＨＰＬＣ方法Ｇによって分析して、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ方法Ｇ：保持時間３．０６分（１００％面積）
ES m/z 606 [M+H]+.
【０２７５】
（実施例５８）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル
【０２７６】
【化７８】
2011528346.tif 000080
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−メチルアミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例７、４０．２ｍｇ、８９μｍｏｌ）と３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（１５．５ｍｇ、８９μｍｏｌ）から、実施例５６に記載したのと同じ方法を使用して調製した。粗生成物をＨＰＬＣ方法Ｆによって精製し、ＨＰＬＣ方法Ｇによって分析して、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ方法Ｇ：保持時間２．８７分（１００％面積）
ES m/z 608 [M+H]+.
【０２７７】
（実施例５９）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル
【０２７８】
【化７９】
2011528346.tif 000081
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−メチルアミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例７、４０．２ｍｇ、８９μｍｏｌ）と３−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（１３．９ｍｇ、８９μｍｏｌ）から、実施例５６に記載したのと同じ方法を使用して調製した。粗生成物をＨＰＬＣ方法Ｆによって精製し、ＨＰＬＣ方法Ｇによって分析して、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ方法Ｇ：保持時間３．１３分（１００％面積）
ES m/z 590 [M+H]+.
【０２７９】
（実施例６０）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（４−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル
【０２８０】
【化８０】
2011528346.tif 000082
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−メチルアミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例７、４０．２ｍｇ、８９μｍｏｌ）と４−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸（１５．４ｍｇ、８９μｍｏｌ）から、実施例５６に記載したのと同じ方法を使用して調製した。粗生成物をＨＰＬＣ方法Ｆによって精製し、ＨＰＬＣ方法Ｇによって分析して、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ方法Ｇ：保持時間３．４５分（１００％面積）
ES m/z 606 [M+H]+.
【０２８１】
（実施例６１）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル
【０２８２】
【化８１】
2011528346.tif 000083
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−メチルアミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例７、４０．２ｍｇ、８９μｍｏｌ）と４−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（１３．９ｍｇ、８９μｍｏｌ）から、実施例５６に記載したのと同じ方法を使用して調製した。粗生成物をＨＰＬＣ方法Ｆによって精製し、ＨＰＬＣ方法Ｇによって分析して、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ方法Ｇ：保持時間３．４７分（１００％面積）
ES m/z 590 [M+H]+.
【０２８３】
（実施例６２）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（４−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル
【０２８４】
【化８２】
2011528346.tif 000084
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−メチルアミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例７、４０．２ｍｇ、８９μｍｏｌ）と４−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸（１５．４ｍｇ、８９μｍｏｌ）から、実施例５６に記載したのと同じ方法を使用して調製した。粗生成物をＨＰＬＣ方法Ｆによって精製し、ＨＰＬＣ方法Ｇによって分析して、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ方法Ｇ：保持時間３．１５分（９５％面積）
ES m/z 606 [M+H]+.
【０２８５】
（実施例６３）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル
【０２８６】
【化８３】
2011528346.tif 000085
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−メチルアミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例７、４０．２ｍｇ、８９μｍｏｌ）と２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（１３．９ｍｇ、８９μｍｏｌ）から、実施例５６に記載したのと同じ方法を使用して調製した。粗生成物をＨＰＬＣ方法Ｆによって精製し、ＨＰＬＣ方法Ｇによって分析して、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ方法Ｇ：保持時間３．３２分（９４％面積）
ES m/z 590 [M+H]+.
【０２８７】
（実施例６４）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル
【０２８８】
【化８４】
2011528346.tif 000086
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−メチルアミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例７、２．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８５ｍｌ）に溶解させた。この溶液に、２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（１．１６ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍｌ、７．２１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２３５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、および（３−（ジメチルアミノ）プロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩（１．４９ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間、次いで６０℃で１８時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（７５ｍｌ）とに分配した。水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）でさらに抽出し、有機層を合わせて乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０〜９５：５：０．５体積）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を無色の油状物１．３６ｇとして収率４０％で得た。
LCMS: ESI m/z 608 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.29-1.41 (m, 10H), 1.47-1.54 (m, 4H), 1.61-1.73 (m, 2H),
1.81-1.95 (m, 2H), 2.35-2.54 (m, 4H), 2.68-2.83 (m, 2H), 2.94-3.07 (m, 3H),
3.25-3.28 (m, 1H), 3.50-3.54 (m, 1H), 4.58-4.69 (m, 1H), 6.69-6.76 (m, 1H),
6.85-6.93 (m, 1H), 7.23-7.44 (m, 7H), 7.55 (d, 1H), 8.06 (d, 1H) ppm.
【０２８９】
（実施例６５）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル
【０２９０】
【化８５】
2011528346.tif 000087
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−メチルアミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例７、４０．２ｍｇ、８９μｍｏｌ）と２−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸水和物（１７．０ｍｇ、８９μｍｏｌ）から、実施例５６に記載したのと同じ方法を使用して調製した。粗生成物をＨＰＬＣ方法Ｆによって精製し、ＨＰＬＣ方法Ｇによって分析して、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ方法Ｇ：保持時間３．５４分（９５％面積）
ES m/z 606 [M+H]+.
【０２９１】
（実施例６６）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−｛［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル
【０２９２】
【化８６】
2011528346.tif 000088
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−メチルアミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例７、２．５０ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシフェニル酢酸（１．０１ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）から、実施例６４に記載したのと同じ方法を使用して調製した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０〜９０：１０：１体積）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を無色の油状物１．０１ｇとして収率３１％で得た。
【０２９３】
１００ｍｇの表題化合物をヘプタンに懸濁させ、５０℃で１８時間、次いで室温で２日間かけてスラリーにした。固体を濾過によって収集して、表題化合物を白色の結晶性固体５７ｍｇとして得た。
LCMS: ESI m/z 586 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.22-1.33 (m, 10H), 1.36-1.54 (m, 4H), 1.58-1.67 (m, 2H),
1.80-1.88 (m, 2H), 2.24-2.35 (m, 4H), 2.63-2.70 (m, 2H), 2.90-2.99 (m, 3H),
3.33-3.39 (m, 2H), 3.66-3.68 (d, 2H), 4.57-4.62 (m, 1H), 6.64-6.71 (m, 3H),
7.09-7.13 (m, 1H), 7.23-7.44 (m, 8H), 7.55 (d, 1H) ppm.
【０２９４】
（実施例６７）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル
【０２９５】
【化８７】
2011528346.tif 000089
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−メチルアミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例７、４０．２ｍｇ、８９μｍｏｌ）と５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（１３．９ｍｇ、８９μｍｏｌ）から、実施例５６に記載したのと同じ方法を使用して調製した。粗生成物をＨＰＬＣ方法Ｆによって精製し、ＨＰＬＣ方法Ｇによって分析して、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ方法Ｇ：保持時間３．９５分（１００％面積）
ES m/z 590 [M+H]+.
【０２９６】
（実施例６８）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル
【０２９７】
【化８８】
2011528346.tif 000090
表題化合物は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−メチルアミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例７、４０．２ｍｇ、８９μｍｏｌ）と５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸（１５．４ｍｇ、８９μｍｏｌ）から、実施例５６に記載したのと同じ方法を使用して調製した。粗生成物をＨＰＬＣ方法Ｆによって精製し、ＨＰＬＣ方法Ｇによって分析して、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ方法Ｇ：保持時間３．７８分（１００％面積）
ES m/z 606 [M+H]+.
【０２９８】
（実施例６９）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル
【０２９９】
【化８９】
2011528346.tif 000091
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−メチルアミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル二塩酸塩（調製例７、４．４７ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液に、３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（１．８５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．０７ｍｌ、１４．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４８４ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、および（３−（ジメチルアミノ）プロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩（２．６６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間、次いで６０℃で１８時間撹拌した。さらなる３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（３０８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃でさらに１８時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）とに分配した。水層を酢酸エチル（２００ｍｌ）でさらに抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をメタノール／水（１１５ｍｌ／２３ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（１２．９ｇ、９３．２ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で１８時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）とに分配した。有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（１００：０：０〜９５：５：０．５体積）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を油性の泡沫３．０１ｇとして収率５２％で得た。
LCMS: APCI ESI m/z 590 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.12-1.40 (m, 10H), 1.45-1.54 (m, 2H), 1.56-1.68 (m, 4H),
1.81-1.91 (m, 2H), 2.29-2.40 (m, 4H), 2.64-2.75 (m, 2H), 3.01 (s, 3H),
3.34-3.53 (m, 2H), 4.58-4.65 (m, 1H), 6.92-6.96 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.12 (d,
1H), 7.23-7.44 (m, 8H), 7.55 (d, 1H) ppm.
【０３００】
ＨＰＬＣ方法
【０３０１】
【表１】
2011528346.tif 000092
【０３０２】
【表２】
2011528346.tif 000093
【０３０３】
【表３】
2011528346.tif 000094
【０３０４】
【表４】
2011528346.tif 000095
【０３０５】
ヒト組換え型Ｍ３ムスカリン受容体における細胞ベースの効力評価
Ｍ３効力を、ＮＦＡＴ−βラクタマーゼ遺伝子をトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞において測定した。ヒトムスカリンＭ３受容体を組換え発現するＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞に、ＮＦＡＴ＿β−Ｌａｃ＿Ｚｅｏプラスミドをトランスフェクトした。１０％のＦＣＳ（ウシ胎児血清、Ｓｉｇｍａ  Ｆ−７５２４）、１ｎＭのピルビン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ  Ｓ−８６３６）、ＮＥＡＡ（非必須アミノ酸、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １１１４０−０３５）、および２００μｇ／ｍｌのＺｅｏｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｒ２５０−０１）を含有する、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ３２４３０−０２７）を補充したＧｌｕｔａｍａｘ−１添加ＤＭＥＭにおいて、細胞を増殖させた。
【０３０６】
ｈＭ３β−ラクタマーゼアッセイプロトコール
細胞は、集密度が８０〜９０％に到達したとき、酵素を含有しない細胞解離液（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １３１５１−０１４）を、５％のＣＯ２を含んでいる雰囲気中にて３７℃で５分間細胞と共にインキュベートして使用して、アッセイ用に回収した。引き離された細胞を、温めた増殖培地に収集し、２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、ＰＢＳ（リン酸緩衝溶液、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １４１９０−０９４）で洗浄し、直前に記載のとおりに再び遠心分離した。細胞を増殖培地（上述したとおりの組成）に２×１０５細胞／ｍｌで再懸濁した。この細胞懸濁液２０μｌを、３８４ウェル黒色透明底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ  Ｏｎｅ  ７８１０９１−ＰＦＩ）の各ウェルに加えた。使用するアッセイ緩衝液は、０．０５％のＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７（Ｓｉｇｍａ  ９００３−１１−６）および２．５％のＤＭＳＯを補充したＰＢＳとした。８０ｎＭのカルバミルコリン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｎ２４０−９）を３７℃／５％ＣＯ２で４時間細胞と共にインキュベートして使用して、ムスカリンＭ３受容体シグナル伝達を刺激し、インキュベート期間の終わりに、Ｔｅｃａｎ  ＳｐｅｃｔｒａＦｌｕｏｒ＋プレートリーダー（λ−励起４０５ｎｍ、発光４５０ｎｍおよび５０３ｎｍ）を使用してモニターした。４時間のインキュベート期間の始めに、試験対象のＭ３受容体アンタゴニストをアッセイに加え、化合物活性を、カルバミルコリンによって誘発されるシグナルの濃度依存的な阻害として測定した。阻害曲線をプロットし、４パラメータシグモイドフィットを使用してＩＣ５０値を生成し、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ補正およびアッセイにおけるカルバミルコリンのＫＤ値を使用してＫｉ値に変換した。
【０３０７】
ヒト組換え型Ｍ３ムスカリン受容体における結合親和性評価
膜調製
ヒトムスカリンＭ３受容体を組換え発現するＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞の細胞ペレットを２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）中でホモジナイズし、４℃で２０分間４８０００×ｇで遠心分離した。ペレットを緩衝液に再懸濁し、ホモジナイズおよび遠心分離ステップを繰り返した。得られるペレットを、パックされた細胞のもとの体積１ｍｌあたり１ｍｌの緩衝液に再懸濁し、ホモジナイズステップを繰り返した。懸濁液のタンパク質評価を実施し、約１ｍｇ／ｍｌの１ｍｌずつの分割量を−８０℃で凍結させた。
【０３０８】
ｈＭ３競合結合アッセイプロトコール
膜（５μｇ／ウェル）を、（５×ＫＤの濃度の）３Ｈ−ＮＭＳプラス／マイナス試験化合物と共に、１ｍｌ容ポリスチレン製９６ウェル深型ウェルブロックにおいてＲＴ（室温）で２４時間インキュベートした。最終アッセイ体積は２００μｌとし、２０μｌのプラス／マイナス試験化合物、２０μｌの３Ｈ−ＮＭＳ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＮＥＮ  ６３６）、および１６０μｌの膜溶液からなるものであった。全結合は０．１％のＤＭＳＯを用いて明確化し、非特異的結合は１μＭのアトロピンを用いて明確化した。アッセイ緩衝液は、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）とした。
【０３０９】
すべてのアッセイ構成要素を加えたなら、プレートにカバーをかけ、振盪させながら室温で２４時間インキュベートした。Ｐａｃｋａｒｄ  ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅハーベスターを使用しながら、０．５％ポリエチレンイミンに予浸したＧＦ／Ｂ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒプレートで速やかに濾過することによりアッセイを終了させ、次いでフィルタープレートを３×１ｍｌの４℃のアッセイ緩衝液で洗浄した。フィルタープレートを４５℃で１時間乾燥させた。フィルタープレートの底面をシールし、５０μｌ／ウェルのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ‘０’を加え、プレートの上面をＴｏｐｓｅａｌでシールした。９０分経過後、プレートをＮＸＴ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔでの読取りにかけた（１ウェルにつき１分の読み時間）。
【０３１０】
得られるデータは、特異的結合（特異的結合＝全結合−非特異的結合）のパーセンテージとして示された。特異的結合％を試験化合物濃度に対してプロットして、シグモイド曲線から、社内のデータ解析プログラムを使用してＩＣ５０を決定した。ＩＣ５０値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆ式に当てはめることによりＫｉ値に直した。
Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆ式：
【０３１１】
【数１】
2011528346.tif 000096
式中、ＩＣ５０は、特異的放射リガンド結合を５０％阻害する未標識薬物の濃度である。［Ｌ］は、遊離放射リガンドの濃度であり、ＫＤおよびＫｉは、それぞれ放射リガンドおよび未標識薬物の平衡解離定数である。
【０３１２】
このように、上記アッセイで試験した本発明による式（Ｉ）の化合物は、以下の表で一覧にするようなｈＭ３受容体アンタゴニスト活性を示すことがわかった。
【０３１３】
【表５−１】
2011528346.tif 000097
【０３１４】
【表５−２】
2011528346.tif 000098
【０３１５】
【表５−３】
2011528346.tif 000099
【０３１６】
モルモット気管アッセイ
体重が３５０〜４５０ｇである雄Ｄｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙモルモットを、ＣＯ２濃度を高める中で屠殺した後、大静脈から放血する。気管を喉頭から胸腔入口部へと切開し、次いで、室温の酸素添加した新鮮な改良型クレブス緩衝液（１０μＭのプロプラノロール、１０μＭのグアネチジン、および３μＭのインドメタシンを含有するクレブス）中に入れる。気管筋の向かい側の軟骨に切り込んで気管を開いた。軟骨の環約３〜５本の幅の細片にカットする。力変換器に取り付けるために軟骨の細片の一端に綿糸を取り付け、組織を器官浴中に固定するために他方の端に綿糸の環を作る。細片を、曝気した温（３７℃）改良型クレブスで満たした５ｍｌ容器官浴に乗せる。ポンプ流量を１．０ｍｌ／分に設定し、組織を絶え間なく洗浄する。組織に１０００ｍｇの初期張力をかける。１５分および３０分後に組織に張力をかけ直し、次いで、さらに３０〜４５分間かけて平衡に達するようにする。
【０３１７】
組織を、以下のパラメータ、すなわち、２分毎に１０秒の列、０．１ミリセカンドのパルス幅、１０Ｈｚ、および１０〜３０Ｖの電場刺激（ＥＦＳ）にさらす。電圧は、各組織の極大収縮応答が観察されるまで、記載する範囲内で１０分毎に５Ｖ上げる。そこで、各組織のその適正な最大電圧を、残りの実験で終始使用する。ＥＦＳに対して２０分間平衡させた後、ポンプを止め、１５分後に８〜１０分間かけて対照の測定を行う（４〜５応答）。次いで各組織に化合物をボーラス量として３０×Ｋｉ（濾過結合アッセイにおいてＣＨＯ細胞中で発現させたヒトＭ３受容体で求めたもの）で加え、２時間インキュベートしておく。次いで化合物を改良型クレブスで１分間速やかに洗浄して組織から洗い流し、残りの実験のために流れを１ｍｌ／分に戻す。実験の終わりに、組織にヒスタミン（１μＭ）を負荷して、生存能を判定した。Ｎｏｔｏｃｏｒｄ（登録商標）ソフトウェアを使用して、実験の間に測定される読みを自動的に収集する。生データは、ＥＦＳ応答の阻害の測定を考慮に入れて、反応パーセントに変換する。洗浄開始後、組織が、誘発された阻害から２５％回復するのにかかる時間を記録し、化合物の作用持続時間の尺度として使用する。組織の生存能により、実験の継続時間は、化合物の洗浄後１６時間に限られる。化合物を通常はｎ＝２〜５で試験して、作用持続時間を推定する。
【０３１８】
別法として、以下のモルモット気管アッセイを使用することもできる。
雄Ｄｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（体重３５０〜４５０ｇ）の気管を取り出し、付着性の結合組織を除去した後、気管筋の向かい側の軟骨から切開を行い、軟骨の環３〜５本の幅の気管細片を準備した。気管細片を、筋肉が５ｍｌ容組織浴中で水平面になり１ｇの初期張力がかかるようにして、等大のひずみゲージと固定された組織フックの間に吊し、３μＭのインドメタシンおよび１０μＭのグアネチジンを含有する、温め（３７℃）曝気した（９５％Ｏ２／５％ＣＯ２）クレブス液に浸した。組織を平行な白金線電極（約１ｃｍの間隔）の間に配置した。蠕動ポンプを使用して、組織浴全体に、新鮮なクレブス液（上記組成のもの）の１ｍｌ／分の一定の流れを維持した。組織は、１時間かけて平衡に達するようにし、平衡化期間の開始から１５分および３０分の時点で１ｇに張力をかけ直した。平衡化の終わりに、組織を、以下のパラメータ、すなわち、１０Ｖ、１０Ｈｚ、パルス幅０．１ミリセカンド、２分毎に１０秒の列を使用して、電場刺激（ＥＦＳ）にさらした。各組織で、１０ｖ〜３０Ｖの範囲にかけて（他のすべての刺激パラメータは一定のままとする）電圧応答曲線を作成して、適正な極大刺激を求めた。１μＭのテトロドトキシンまたは１μＭのアトロピンによる遮断によって確認したところ、これらの刺激パラメータを使用してのＥＦＳ応答は、１００％神経によって媒介され、１００％コリン作用性のものであった。次いで、応答が再現性をもつまで組織を２分間隔で繰返し刺激した。試験化合物を加える２０分前に蠕動ポンプを止め、最後の１０分間にわたり平均単収縮を対照応答として記録した。各組織に単一濃度の化合物が与えられるようにして組織浴に試験化合物を加え、２時間かけて平衡に達するようにした。加えた後２時間の時点で、同じ動物の複数にわたる気管細片で一定範囲の化合物濃度を使用して、ＥＦＳ応答の阻害を記録し、ＩＣ５０曲線を作成した。次いで、組織を速やかに洗浄し、クレブス液による１ｍｌ／分の潅流を確立し直した。組織をさらに１６時間刺激し、ＥＦＳ応答の回復を記録した。１６時間の終わりに、浴に１０μＭのヒスタミンを加えて、組織の生存能を確認した。アンタゴニストの適正な最大濃度（７０％超１００％未満の阻害の反応を示す試験濃度）をＩＣ５０曲線から割り出し、その濃度が与えられている組織では、誘発された阻害から２５％回復する時間（Ｔ２５）を算出した。化合物を通常はｎ＝２〜５で試験して、作用持続時間を推定する。
【０３１９】
薬物−薬物相互作用の潜在的可能性についての評価
上文ですでに述べたとおり、化合物の薬物−薬物相互作用の潜在的可能性は、市販のソフトウェア、たとえばＳｉｍｃｙｐ（登録商標）を用い、Ｓｉｍｃｙｐ（登録商標）ソフトウェアのユーザーガイドおよび当業者によく知られている標準のプロトコールに従って容易に生成することのできるｉｎ  ｖｉｔｒｏ代謝データを使用して、シミュレートすることができる。例として、Ｋｉｌｆｏｒｄら、Ｄｒｕｇ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ、第３７巻、第１号、８２〜８９頁に記載の参考方法に類似した方法を使用して、グルクロン酸抱合データを求めることができる。
【国際調査報告】
2011528346.tif 000103
2011528346.tif 000104