(57)【要約】  少なくとも１種類のＮ−アリール尿素系の医薬的活性薬剤または関連構造型の薬剤を含む固体分散体生成物が、ａ）少なくとも１種類の活性薬剤、少なくとも１種類の医薬的に許容されるマトリックス形成剤、少なくとも１種類の医薬的に許容される界面活性剤および少なくとも１種類の溶媒を含有する液体混合物を調製し、並びにｂ）溶媒を液体混合物から除去して固体分散体生成物を得ることによって得られる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種類の医薬的活性薬剤を含む固体分散体生成物であって、
ａ）少なくとも１種類の活性薬剤、少なくとも１種類の医薬的に許容されるマトリックス形成剤、少なくとも１種類の医薬的に許容される界面活性剤および少なくとも１種類の溶媒を含有する液体混合物を調製し、並びに
ｂ）溶媒を液体混合物から除去して固体分散体生成物を得る、
ことによって得られる固体分散体生成物。
【請求項２】
活性薬剤がＮ−アリール尿素系活性薬剤である、請求項１の固体分散体生成物。
【請求項３】
溶媒の除去に先立ち、少なくとも１種類の充填剤を液体混合物に添加する、請求項１の固体分散体生成物。
【請求項４】
活性薬剤および医薬的に許容されるマトリックス形成剤の質量比が０．０１：１から１：３である、請求項１の固体分散体生成物。
【請求項５】
活性薬剤および医薬的に許容される界面活性剤の質量比が０．１：１から１：７である、請求項１の固体分散体生成物。
【請求項６】
医薬的に許容されるマトリックス形成剤がシクロデキストリン、医薬的に許容されるポリマー、脂質またはこれらの２以上の組み合わせからなる群より選択される、請求項１の固体分散体生成物。
【請求項７】
前記医薬的に許容されるマトリックス形成剤がセルロースエステル、セルロースエーテル、セルロースエーテル−エステル、マルトデキストリン、Ｎ−ビニルピロリドンホモポリマー、Ｎ−ビニルピロリドンコポリマーおよびこれらの２以上の組み合わせからなる群より選択される、請求項１の固体分散体生成物。
【請求項８】
前記医薬的に許容されるマトリックス形成剤がポリＮ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー並びにこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１の固体分散体生成物。
【請求項９】
医薬的に許容される界面活性剤がポリオール脂肪酸エステル、ポリアルコキシル化ポリオール脂肪酸エステル、ポリアルコキシル化脂肪アルコールエーテル、トコフェリル化合物またはこれらの２以上の組み合わせからなる群より選択される、請求項１の固体分散体生成物。
【請求項１０】
医薬的に許容される界面活性剤が２種類以上の医薬的に許容される界面活性剤の組み合わせを含む、請求項１の固体分散体生成物。
【請求項１１】
医薬的に許容される界面活性剤が少なくとも１種類の、１０以上のＨＬＢ値を有する界面活性剤を含む、請求項１の固体分散体生成物分散体生成物。
【請求項１２】
医薬的に許容される界面活性剤の組み合わせが（ｉ）少なくとも１種類の，ポリアルキレングリコール部分を有するトコフェリル化合物および（ｉｉ）少なくとも１種類のポリアルコキシル化ポリオール脂肪酸エステルを含む、請求項１０の固体分散体生成物。
【請求項１３】
トコフェリル化合物がαトコフェリルポリエチレングリコールスクシネートである、請求項１２の固体分散体生成物。
【請求項１４】
ポリアルコキシル化ポリオール脂肪酸エステルがポリアルコキシル化グリセリドである、請求項１２の固体分散体生成物。
【請求項１５】
トコフェリル化合物およびポリアルコキシル化ポリオール脂肪酸エステルの質量比が０．２：１から１：１の範囲にある、請求項１２の固体分散体生成物。
【請求項１６】
活性薬剤が一般式（Ｉ）
【化１】
2011500647.tif 000019
またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグによって表される請求項１の固体分散体生成物であって、式中、
…は存在しないか、または単結合であり；
Ｘ１はＮまたはＣＲ１であり；
Ｘ２はＮまたはＣＲ２であり；
Ｘ３はＮ、ＮＲ３またはＣＲ３であり；
Ｘ４は結合、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ５はＮまたはＣであり；
ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の少なくとも１つはＮであり；
Ｚ１はＯ、ＮＨまたはＳであり；
Ｚ２は結合、ＮＨまたはＯであり；
Ａｒ１は
【化２】
2011500647.tif 000020
からなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、（ＣＦ３）２（ＨＯ）Ｃ−、ＲＢ（ＳＯ）２ＲＡＮ−、ＲＡＯ（ＳＯ）２−、ＲＢＯ（ＳＯ）２−、ＺＡＺＢＮ−、（ＺＡＺＢＮ）アルキル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニルアルキルおよび（ＺＡＺＢＮ）スルホニルからなる群より選択され；
Ｒ２およびＲ４は，各々独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、（ＣＦ３）２（ＨＯ）Ｃ−、ＲＢ（ＳＯ）２ＲＡＮ−、ＲＡＯ（ＳＯ）２−、ＲＢＯ（ＳＯ）２−、ＺＡＺＢＮ−、（ＺＡＺＢＮ）アルキル、（ＺＡＺＢＮ）アルキルカルボニル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニルアルキル、（ＺＡＺＢＮ）スルホニル、（ＺＡＺＢＮ）Ｃ（＝ＮＨ）−、（ＺＡＺＢＮ）Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨ−および（ＺＡＺＢＮ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−からなる群より選択され；
Ｒ８ａは水素またはアルキルであり；
Ｒ８ｂは存在しないか、水素、アルコキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ハロゲンまたはヒドロキシであり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は，各々独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アリール、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、（ＣＦ３）２（ＨＯ）Ｃ−、ＲＢ（ＳＯ）２ＲＡＮ−、ＲＡＯ（ＳＯ）２−、ＲＢＯ（ＳＯ）２−、ＺＡＺＢＮ−、（ＺＡＺＢＮ）アルキル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニルアルキルおよび（ＺＡＺＢＮ）スルホニルからなる群より選択され、ここでＺＡおよびＺＢは、各々独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリールもしくはアリールアルキルであり、ただし、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１もしくはＲ１２の少なくとも１つは水素以外であり、またはＲ１０およびＲ１１は、これらが結合する原子とともに、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環式環を形成し；
Ｒ１３は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび水素からなる群より選択され；
ＲＡは水素またはアルキルであり；並びに
ＲＢはアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；
ただし、Ｘ５がＮであるとき、Ｒ８ｂは存在しない、
固体分散体生成物。
【請求項１７】
活性薬剤が１−（（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−インダン−１−イル）−３−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−尿素（ＡＢＴ１０２）およびこれらの塩または水和物または溶媒和物からなる群より選択される、請求項１の固体分散体生成物。
【請求項１８】
活性薬剤が、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−５−イソキノリニル尿素；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−（３−メチル−５−イソキノリニル）尿素；
（＋）Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−（３−メチル−５−イソキノリニル）尿素；
（−）Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−（３−メチル−５−イソキノリニル）尿素；
（−）Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−５−イソキノリニル尿素；
（＋）Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−５−イソキノリニル尿素；
Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−５−イソキノリニル尿素；
メチル４−（｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素（ＡＢＴ−１０２）；
メチル４−［（｛［（１Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート；
メチル４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート；
Ｎ−［（１Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素；
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素；
メチル４−［（｛［５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート；
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素；
メチル４−（｛［（５−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート；
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−（５−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素；
メチル４−（｛［（５−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート；
Ｎ−（５−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素；
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［（１Ｒ）−５−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素；
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［（１Ｓ）−５−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素；
イソプロピル４−（｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート；および
イソブチル４−（｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｓ）−６−フルオロ−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｓ）−６−フルオロ−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−８−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−８−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）−Ｎ’−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；および
５Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
（Ｒ）−１−（３−メチルイソキノリン−５−イル）−３−［８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−イル］尿素；
（Ｒ）−１−［６−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−イル］−３−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；およびこれらの塩または水和物または溶媒和物、
からなる群より選択される、請求項１の固体分散体生成物。
【請求項１９】
請求項１の固体分散体生成物を含む、医薬投薬形態。
【請求項２０】
少なくとも１種類の医薬的に活性の薬剤を含む固体分散体生成物の調製方法であって、
ａ）少なくとも１種類の活性薬剤、少なくとも１種類の医薬的に許容されるマトリックス形成剤、少なくとも１種類の医薬的に許容される界面活性剤および少なくとも１種類の溶媒を含有する液体混合物を調製し、並びに
ｂ）溶媒を液体混合物から除去して固体分散体生成物を得る、
ことを含む方法。
【請求項２１】
医薬的に許容されるマトリックス形成剤を溶解してマトリックス形成剤溶液を得、並びに活性薬剤および医薬的に許容される界面活性剤をこの溶液に添加することによって液体混合物を調製する、請求項２０の方法。
【請求項２２】
液体混合物が９０重量％までの乾燥物質含有率を有する、請求項２０の方法。
【請求項２３】
溶媒の除去を噴霧乾燥、ドラム乾燥、ベルト乾燥、トレー乾燥またはこれらの２以上の組み合わせによって行う、請求項２０の方法。
【請求項２４】
溶媒がアルカノール、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、ケトン、エステル、エーテルおよびこれらの２以上の組み合わせからなる群より選択される、請求項２０の方法。
【請求項２５】
固体分散体生成物を圧縮して錠剤を得ることをさらに含む、請求項２０の方法。
【請求項２６】
流動調節剤、崩壊剤、増量剤および潤滑剤から選択される少なくとも１種類の添加物を圧縮に先立って添加する、請求項２５の方法。
【請求項２７】
固体分散体生成物をカプセルに充填することをさらに含む、請求項２０の方法。
【請求項２８】
溶媒の除去に先立って少なくとも１種類の充填剤を液体混合物に添加する、請求項２０の方法。
【請求項２９】
活性薬剤および医薬的に許容されるマトリックス形成剤の質量比が０．０１：１から１：３である、請求項２０の方法。
【請求項３０】
活性薬剤および医薬的に許容される界面活性剤の質量比が０．１：１から１：７である、請求項２０の方法。
【請求項３１】
医薬的に許容されるマトリックス形成剤がシクロデキストリン、医薬的に許容されるポリマー、脂質またはこれらの２以上の組み合わせからなる群より選択される、請求項２０の方法。
【請求項３２】
前記医薬的に許容されるマトリックス形成剤がセルロースエステル、セルロースエーテル、セルロースエーテル−エステル、マルトデキストリン、Ｎ−ビニルピロリドンホモポリマー、Ｎ−ビニルピロリドンコポリマーおよびこれらの２以上の組み合わせからなる群より選択される、請求項２０の方法。
【請求項３３】
前記医薬的に許容されるマトリックス形成剤がポリＮ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー並びにこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２０の方法。
【請求項３４】
医薬的に許容される界面活性剤がポリオール脂肪酸エステル、ポリアルコキシル化ポリオール脂肪酸エステル、ポリアルコキシル化脂肪アルコールエーテル、トコフェリル化合物またはこれらの２以上の組み合わせからなる群より選択される、請求項２０の方法。
【請求項３５】
医薬的に許容される界面活性剤が２種類以上の医薬的に許容される界面活性剤の組み合わせを含む、請求項２０の方法分散体生成物。
【請求項３６】
医薬的に許容される界面活性剤が少なくとも１種類の、１０以上のＨＬＢ値を有する界面活性剤を含む、請求項２０の方法。
【請求項３７】
医薬的に許容される界面活性剤の組み合わせが（ｉ）少なくとも１種類の，ポリアルキレングリコール部分を有するトコフェリル化合物および（ｉｉ）少なくとも１種類のポリアルコキシル化ポリオール脂肪酸エステルを含む、請求項３５の方法。
【請求項３８】
トコフェリル化合物がαトコフェリルポリエチレングリコールスクシネートである、請求項３７の方法。
【請求項３９】
ポリアルコキシル化ポリオール脂肪酸エステルがポリアルコキシル化グリセリドである、請求項３７の方法。
【請求項４０】
トコフェリル化合物およびポリアルコキシル化ポリオール脂肪酸エステルの質量比が０．２：１から１：１の範囲にある、請求項３７の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
多くの効能を有する薬物がＮ−アリール尿素の化合物または関連構造型の化合物のクラスに属する。あいにく、ほとんどのＮ−アリール尿素系活性薬剤または関連構造型の化合物の結晶形態は水性液体中での乏しい溶解度によって特徴付けられる。
【背景技術】
【０００２】
低水溶性の薬物、例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）２４（２０００）、ｐ．１０に従って「実用上不溶性」または「不溶性」と分類されるもの、即ち、水１０，０００部あたり約１部未満（約１００μｇ／ｍｌ未満）の溶解度を有するものは、周知の通り、経口送達用に処方することが困難である。問題のうちでも、このような薬物のバイオアベイラビリティは、経口経路によって投与されるとき、非常に低い傾向がある。
【０００３】
低水溶性の具体的な実例小分子薬物は、疼痛の治療を目的とする、化合物１−（（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−インダン−１−イル）−３−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−尿素（ＡＢＴ−１０２）、画期的医薬品ＴＲＰＶ１アンタゴニストである。ＡＢＴ−１０２は３４８．４４ｇ／ｍｏｌの分子量を有し、米国特許第７，０１５，２３３号およびＷＯ  ２００４／１１１００９に開示される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第７，０１５，２３３号明細書
【特許文献２】国際公開第２００４／１１１００９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
様々な理由、例えば、患者のコンプライアンスおよび味覚マスキングのため、通常、固体投薬形態が液体投薬形態よりも好まれる。しかしながら、ほとんどの場合、薬物の経口固体投薬形態がもたらすバイオアベイラビリティはこの薬物の経口溶液よりも低い。
【０００６】
経口投与に適する低水溶性の活性薬物、例えば、ＡＢＴ−１０２の新規固体処方に対する必要性が医薬分野に残る。より特に、および限定されることなしに、以下の特徴、利点または有益性の少なくとも１つを有するような処方に対する必要性が存在する：薬物の許容される程度に高い濃度；および経口投与されるときの許容されるバイオアベイラビリティ。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、少なくとも１種類の医薬的活性薬剤を含む固体分散体生成物であって、
ａ）少なくとも１種類の活性薬剤、少なくとも１種類の医薬的に許容されるマトリックス形成剤、少なくとも１種類の医薬的に許容される界面活性剤および少なくとも１種類の溶媒を含有する液体混合物を調製し、並びに
ｂ）溶媒を液体混合物から除去して固体分散体生成物を得る、
ことによって得られる固体分散体生成物に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明は、水不溶性または不十分水溶性（ｐｏｏｒｌｙ  ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ）（または「疎水性」もしくは「親油性」）化合物に特に有用である。化合物は、水中、２５℃でのこれらの溶解度が１ｇ／１００ｍｌ未満、特に、０．１ｇ／１００ｍｌ未満であるとき、不溶性または不十分水溶性と見なされる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】Ｋｏｌｌｉｄｏｎ−３０、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４およびビタミンＥ−ＴＰＧＳを含有する賦形剤混合物（図１上）並びに結晶性ＡＢＴ−１０２（図１下）のＰＸＲＤパターンを示す。
【図２】４０℃／７５％ＲＨで４週間（上２つ、１５％薬物含有）および６週間（下４つ、２５％薬物含有）保存した後の噴霧乾燥固体分散体のＰＸＲＤパターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の投薬形態において、活性薬剤は固体分散体として、または、好ましくは、固体溶液として存在する。「固体分散体」という用語は、少なくとも２種類の成分を含む（液体または気体状態とは対照的に）固体状態にある系であって、１種類の成分が他の成分の全体を通して均一に分散するものを定義する。例えば、活性薬剤または活性薬剤の組み合わせがマトリックス形成剤および医薬的に許容される界面活性剤で構成されるマトリックス中に分散する。「固体分散体」という用語は、他相中に分散する１相の、典型的に直径が１μｍ未満の、小粒子を有する系を包含する。これらの成分の前記分散体が（熱力学において定義される）１相全体を通して化学的および物理的に均一もしくは均質であるか、またはこの１相からなるとき、このような固体分散体は「固体溶液」または「ガラス状溶液」と呼ばれる。ガラス状溶液は溶質がガラス状溶媒中に溶解する均質なガラス状の系である。ガラス状溶液および固体溶液は好ましい物理的な系である。これらの系は活性薬剤のいかなる有意量をも、熱分析（ＤＳＣ）またはＸ線回折分析（ＷＡＸＳ）によって立証される、これらの結晶または微結晶状態では含有しない。
【００１１】
本発明の一実施形態においては、溶媒を除去する前に少なくとも１種類の充填剤を液体混合物に添加する。溶媒の除去に先立つ液体混合物への充填剤の組み込みが得られる固体分散体生成物の脆性を高めることが見出された。これは固体分散体生成物を直接打錠法に処することを可能にする。
【００１２】
好ましくは、充填剤は液体混合物に本質的に不溶性である。
【００１３】
充填剤の選択は特別に制限はされない。充填剤は無機粒状物質、例えば、シリカ、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、二酸化チタン；天然および予備ゼラチン化デンプン、例えば、コーンスターチ、穀物デンプン、ジャガイモデンプン等から適切に選択することができる。
【００１４】
しかしながら、充填剤は、好ましくは、水溶性である。そのために有用な充填剤は糖、例えば、ラクトース、スクロース；糖アルコール、例えば、マンニトール、ソルビトール、キシリトール；または糖アルコール誘導体から選択することができる。
【００１５】
活性薬剤、医薬的に許容されるマトリックス形成剤および医薬的に許容される界面活性剤の相対量は以下の条件を考慮して選択される：（１）本質的に、活性剤のすべてはマトリックス形成剤および医薬的に許容される界面活性剤で構成されるマトリックスの全体を通して均一に分散する。（２）マトリックスは十分な機械的統合性および安定性を有しているべきである；特に、マトリックスは常温流れを示すべきではない。一般に、活性薬剤および医薬的に許容されるマトリックス形成剤の質量比は０．０１：１から１：３、好ましくは、０．０５：１から０．２：１であり；一般に、活性薬剤および医薬的に許容される界面活性剤の質量比は０．１：１から１：７、好ましくは、１：４から１：６．５である。
【００１６】
一般に、固体分散体生成物は、
前記少なくとも１種類の医薬的に活性の薬剤約１から３０重量％、好ましくは、約４から１５重量％、
前記少なくとも１種類の医薬的に許容されるマトリックス形成剤約１５から７０重量％、好ましくは、約２０から５５重量％、
前記少なくとも１種類の界面活性剤約２から７０重量％、好ましくは、約５から５５重量％、および
添加物、例えば、充填剤約０から８０重量％、好ましくは、約０から６０重量％を含む。
【００１７】
マトリックス形成剤は、活性薬剤を埋入し、および／または活性薬剤を含有し、および活性薬剤の本質的に非晶質の状態を安定化することが可能であるあらゆる薬剤であり得る。もちろん、マトリックス形成剤の混合物を用いることができる。
【００１８】
医薬的に許容されるマトリックス形成剤は、シクロデキストリン、医薬的に許容されるポリマー、脂質またはこれらの２つ以上の組み合わせからなる群より適切に選択される。
【００１９】
本発明の目的のためのシクロデキストリンは、環状オリゴ糖または多糖、例えば、いわゆるシクロアミロースまたはシクログルカンおよび、例えば、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．９２（１９８０）ｐ．３４３または  Ｆ．Ｖｏｇｔｌｅ，Ｓｕ−ｐｒａｍｏｌｅｋｕｌａｒｅ  Ｃｈｅｍｉｅ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９２）に記載される類似環状炭水化物である。適切であり、好ましいものは、特にホスト−ゲスト系の意味で、活性薬剤分子との相互作用に適する構造を有するシクロデキストリンである。特に適するシクロデキストリンは、α−、β−、γ−またはδ−シクロデキストリンと呼ばれる、６、７、８または９のα−１，４−グリコシド結合型グルコース単位からなるものである。シクロデキストリンに類似し、グルコースまたは類似糖多数で構成される高次構造を考えることもでき、これらも適切である。
【００２０】
修飾シクロデキストリン、例えば、シクロデキストリンをアルキレンオキシド、アルキルハライド、酸クロライド、エピハロヒドリン、イソシアネートまたはハロゲン化カルボン酸と反応させることによって調製することができる生成物もシクロデキストリンとして適切である。従って、適切な例は、シクロデキストリンとアルキレンオキシド、例えば、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、ブチレンオキシドまたはスチレンオキシドとの反応の生成物である。このようにして形成されるシクロデキストリンポリエーテル内の１つ、２以上またはすべてのヒドロキシル基を置換することができる。ポリエーテル単位の置換の程度または鎖長に依存して、平均モル置換度、即ち、シクロデキストリン１モルが反応するアルキレンオキシドのモル数は、通常、３から２０，０００であるが、原理的に上限は存在しない。特に適する例は、シクロデキストリンとアルキル化剤、例えば、Ｃ１−Ｃ２２−アルキルハライド、例えば、メチルクロライド、エチルクロライド、イソプロピルクロライド、ｎ−ブチルクロライド、イソブチルクロライド、ベンジルクロライド、ラウリルクロライド、ステアリルクロライド、メチルブロマイド、エチルブロマイド、ｎ−ブチルブロマイドおよびジアルキルスルフェート、例えば、ジメチルスルフェートまたはジエチルスルフェートとの反応の生成物である。アルキル化剤との反応は１つ、２以上またはすべてのヒドロキシル基がアルキルエーテル基によって置換されるシクロデキストリンエーテルを導く。グルコース単位で構成されるシクロデキストリンでは、グルコース単位あたりの平均エーテル化度は、通常０．５から３の範囲、好ましくは０．１から２．５の範囲、特に好ましくは１から２の範囲である。１．５から２．２の平均エーテル化度を有するメチル化、エチル化またはプロピル化α−、β−、γ−シクロデキストリンが特に好ましい。シクロデキストリンを酸クロライド、例えば、カルボニルまたはスルホニルクロライドと反応させることによって得ることができるシクロデキストリンエステルも適切である。カルボニルクロライド、例えば、アセチルクロライド、アクリロイルクロライド、メタクリロイルクロライドまたはベンゾイルクロライドが特に適切である。
【００２１】
ポリマー修飾シクロデキストリン、即ち、ポリマーの主鎖に組み込まれているシクロデキストリンおよび／またはポリマーの側鎖に結合されているか、もしくはこれら自体がポリマーの側鎖であるシクロデキストリンも適切である。シクロデキストリン単位がポリマーの主鎖内に配置されるポリマー修飾シクロデキストリンは、例えば、シクロデキストリンを、例えば  Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，Ｖｏｌ．４８，（１９６５），ｐ．１２２５に記載される、カップリングもしくは架橋試薬と、またはこの存在下で、反応させることによって得ることができる。シクロデキストリン単位が側鎖構成要素であるか、または側鎖として作用するポリマー修飾シクロデキストリンは、例えば、他のコモノマーで重合される重合性基で修飾されるシクロデキストリンによって、例えば、シクロデキストリン（メタ）アクリレートを他のエチレン性不飽和モノマーの存在下で重合させることによって、もしくはフリーのヒドロキシル基を有するポリマー、例えば、ポリビニルアルコールへのシクロデキストリン（メタ）アクリレートのフリーラジカルグラフト化によって得ることができる。側基上の、またはポリマーの側基としてのシクロデキストリン単位を有するポリマー修飾シクロデキストリンを調製するための他の可能性は、シクロデキストリン、脱プロトン化シクロデキストリンまたはこれらのアルカリ金属塩を、相補的反応性基、例えば、無水物、イソシアネート、酸ハライドもしくはエポキシ基またはハロゲンを有するポリマーと反応させることである。
【００２２】
好ましいシクロデキストリンはヒドロキシアルキル−シクロデキストリン、例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。
【００２３】
適切な脂質は蝋、トリ−、ジ−およびモノグリセリド並びにリン脂質から選択することができる。
【００２４】
好ましいマトリックス形成剤は医薬的に許容されるポリマーである。
【００２５】
医薬的に許容されるポリマーは水溶性ポリマー、水分散性ポリマーもしくは水膨潤性ポリマーまたはこれらのあらゆる混合物から選択することができる。ポリマーは、これらが水中で透明均質溶液を形成する場合に水溶性と見なされる。２０℃で水溶液中に２％（ｗ／ｖ）で溶解するとき、この水溶性ポリマーは、好ましくは１から５０００ｍＰａ．ｓ、より好ましくは１から７００ｍＰａ．ｓ、最も好ましくは５から１００ｍＰａ．ｓの見かけの粘度を有する。水分散性ポリマーは、水と接触するとき、透明溶液よりもむしろコロイド状分散液を形成するものである。水または水溶液との接触で、水膨潤性ポリマーは、典型的に、ゴム状ゲルを形成する。水溶性ポリマーが好ましい。
【００２６】
好ましくは、本発明において用いられる医薬的に許容されるポリマーは少なくとも４０℃、好ましくは少なくとも＋５０℃、最も好ましくは８０°から１８０℃のＴｇを有する。「Ｔｇ」はガラス転移温度を意味する。有機ポリマーのＴｇ値を決定するための方法は「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ」，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｌ．Ｈ．Ｓｐｅｒｌｉｎｇ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９２に記載される。Ｔｇ値は、ポリマーを構成する個々のモノマーｉの各々から誘導される、ホモポリマーのＴｇ値の重み付け合計として算出することができる：Ｔｇ＝ΣＷｉＸｉ（式中、Ｗは有機ポリマー中のモノマーｉの重量パーセントであり、Ｘはモノマーｉから誘導されるホモポリマーのＴｇ値である。）。ホモポリマーのＴｇ値は「Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ」，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｊ．Ｂｒａｎｄｒｕｐ  ａｎｄ  Ｅ．Ｈ．Ｉｍｍｅｒｇｕｔ，Ｅｄｉｔｏｒｓ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９７５から採用することができる。
【００２７】
固体分散体生成物中に含有される様々な添加物または活性成分これ自体でさえもポリマーに対して可塑化効果を及ぼすことがあり、従って、ポリマーのＴｇを、最終固体分散体生成物がこの調製に用いられる出発ポリマーよりも幾らか低いＴｇを有するように低下させることがある。一般に、最終固体分散体生成物は１０℃以上、好ましくは１５℃以上、より好ましくは２０℃以上、最も好ましくは３０℃以上のＴｇを有する。
【００２８】
例えば、好ましい医薬的に許容されるポリマーは、
Ｎ−ビニルラクタムのホモポリマーおよびコポリマー、特に、Ｎ−ビニルピロリドンのホモポリマーおよびコポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｎ−ビニルピロリドンおよびビニルアセテートまたはビニルプロピオネートのコポリマー、
セルロースエステル、セルロースエーテルおよびセルロースエーテル−エステル、特に、メチルセルロースおよびエチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、特に、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースフタレートまたはスクシネート、特に、セルロースアセテートフタレートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート；
高分子量ポリアルキレンオキシド、例えば、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシド並びにエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー、
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール−グラフトコポリマー（ＢＡＳＦ  ＳＥ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、ドイツからＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲとして入手可能）；
ポリアクリレートおよびポリメタクリレート、例えば、メタクリル酸／エチルアクリレートコポリマー、メタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマー、ブチルメタクリレート／２−ジメチル−アミノエチルメタクリレートコポリマー、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレート）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、
ポリアクリルアミド、
ビニルアセテートポリマー、例えば、ビニルアセテートおよびクロトン酸のコポリマー、部分的に加水分解されたポリビニルアセテート（別名、部分的にケン化された「ポリビニルアルコール」）、
ポリビニルアルコール、
オリゴ糖および多糖、例えば、カラゲナン、ガラクトマンナンおよびキサンタンガムまたはこれらの１以上の混合物、
を含む群から選択することができる。
【００２９】
これらのうち、Ｎ−ビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマー、特に、Ｎ−ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーが好ましい。特に好ましいポリマーは、Ｎ−ビニルピロリドンがコポリマーの６０重量％およびビニルアセテートがコポリマーの４０重量％のコポリマーである。商業的に入手可能なＮ−ビニルピロリドンホモポリマー（別名、ポリビニルピロリドンまたはＰＶＰ）の異なるグレードはＰＶＰ  Ｋ−１２、ＰＶＰ  Ｋ−１５、ＰＶＰ  Ｋ−１７、ＰＶＰ  Ｋ−２０、ＰＶＰ  Ｋ−３０、ＰＶＰ  Ｋ−６０、ＰＶＰ  Ｋ−９０およびＰＶＰ  Ｋ−１２０である。この命名法において参照されるＫ値は、Ｆｉｋｅｎｔｓｃｈｅｒ式により、水のものに対する水溶液中のＰＶＰの粘度から算出される。これらのすべてを適切に用いることができ、ＰＶＰ  Ｋ−１２、ＰＶＰ  Ｋ−１５、ＰＶＰ  Ｋ−１７、ＰＶＰ  Ｋ−２０およびＰＶＰ  Ｋ−３０が特に好ましい。
【００３０】
適切に用いることができるさらなるポリマーは、ＰＶＰおよびポリビニルアセテートの混合物を含むＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ（ＢＡＳＦ  ＳＥ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、ドイツから入手可能）である。
【００３１】
本明細書で用いられる「医薬的に許容される界面活性剤」という用語は医薬的に許容される非イオン性界面活性剤を指す。界面活性剤は投薬形態から放出される活性薬剤の即時乳化を達成し、および／または胃腸管の水溶液中での活性成分の沈殿を防止することができる。単一の界面活性剤に加えて、界面活性剤の組み合わせを用いることができる。本発明の一実施形態によると、固体分散体生成物は２種類以上の医薬的に許容される界面活性剤の組み合わせを含む。
【００３２】
好ましい界面活性剤は、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリアルコキシル化脂肪酸エステル、例えば、ポリアルコキシル化グリセリド、ポリアルコキシル化ソルビタン脂肪酸エステルもしくはポリアルキレングリコールの脂肪酸エステル、脂肪アルコールのポリアルコキシル化エーテル、トコフェリル化合物またはこれらの２以上の混合物から選択される。これらの化合物中の脂肪酸鎖は、通常、８から２２個の炭素原子を含む。ポリアルキレンオキシドブロックは、平均で、分子あたり４から５０のアルキレンオキシド単位、好ましくは、エチレンオキシド単位を含む。
【００３３】
適切なソルビタン脂肪酸エステルは、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ（登録商標）６０）、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標）８０）、ソルビタントリステアレート、ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノラウレートまたはソルビタンモノオレエートである。
【００３４】
適切なポリアルコキシル化ソルビタン脂肪酸エステルの例は、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６５）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８５）、ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウレートまたはポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノオレエートである。
【００３５】
適切なポリアルコキシル化グリセリドは、例えば、天然もしくは水素化グリセリドのアルコキシル化またはポリアルキレングリコールでの天然もしくは水素化グリセリドのトランスエステル化によって得られる。商業的に入手可能な例は、ポリオキシエチレングリセロールリシノリエート３５、ポリオキシエチレングリセロールトリヒドロキシステアレート４０（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０、ＢＡＳＦ  ＳＥ）およびポリアルコキシル化グリセリド、例えば、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから商品名Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）およびＬａｂｒａｆｉｌ（登録商標）で入手可能であるもの、例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４（水素化パーム核油とＰＥＧ  １５００とのトランスエステル化によって調製されるラウロイルマクロゴール３２グリセリド）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３（ＰＥＧ  １５００での水素化パーム油のトランスエステル化によって調製されるステアロイルマクロゴール３２グリセリド）またはＬａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  １９４４  ＣＳ（ＰＥＧ  ３００でのアンズ核油のトランスエステル化によって調製されるオレオイルマクロゴール６グリセリド）である。
【００３６】
適切なポリアルキレングリコールの脂肪酸エステルは、例えば、ＰＥＧ  ６６０ヒドロキシステアリン酸（１２−ヒドロキシステアリン酸（７０ｍｏｌ％）と３０ｍｏｌ％エチレングリコールとのポリグリコールエステル）である。
【００３７】
適切な脂肪アルコールのポリアルコキシル化エーテルは、例えば、ＰＥＧ（２）ステアリルエーテル（Ｂｒｉｊ（登録商標）７２）、マクロゴール６セチルステアリルエーテルまたはマクロゴール２５セチルステアリルエーテルである。
【００３８】
一般に、トコフェリル化合物は下記式に相当する。
【００３９】
【化１】
2011500647.tif 000002
（式中、Ｚは連結基であり、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ｎは５から１００、好ましくは、１０から５０の整数である。）
典型的に、Ｚは脂肪族二塩基酸、例えば、グルタル酸、コハク酸またはアジピン酸の残基である。好ましくは、Ｒ１およびＲ２の両者が水素である。
【００４０】
好ましいトコフェリル化合物はαトコフェリルポリエチレングリコールスクシネートであり、これは、通常、ビタミンＥ  ＴＰＧＳと略称される。ビタミンＥ  ＴＰＧＳは、ポリエチレングリコール１０００でのｄ−α−トコフェリル酸スクシネートのエステル化によって調製される、天然源ビタミンＥの水溶性形態である。ビタミンＥ  ＴＰＧＳはＥａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｋｉｎｇｓｐｏｒｔ、ＴＮ、ＵＳＡから入手可能であり、米国薬局方（ＮＦ）に列挙される。
【００４１】
定義されたＨＬＢ（親水性親油性比）値を有する界面活性剤または界面活性剤の組み合わせが他の安定化剤を上回って好ましいことが見出された。
【００４２】
このＨＬＢ系（Ｆｉｅｄｌｅｒ，Ｈ．Ｂ．，Ｅｎｃｙｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，５ｔｈ  ｅｄ．，Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ：ＥＣＶ−Ｅｄｉｔｉｏ−Ｃａｎｔｏｒ−Ｖｅｒｌａｇ（２００２））は数値を界面活性剤に起因するものとし、親油性物質はより低いＨＬＢ値を受け、親水性物質はより高いＨＬＢ値を受ける。
【００４３】
好ましい実施形態において、医薬的に許容される界面活性剤は１０以上のＨＬＢ値を有する少なくとも１種類の界面活性剤を含む。
【００４４】
１０以上のＨＬＢ値を有する可溶化剤は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４（ＨＬＢ  １４）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０（ＨＬＢ  １３）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６５（ＨＬＢ  １０．５）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８５（ＨＬＢ  １１）から選択することができる。好ましい高ＨＬＢ可溶化剤はポリアルキレングリコール部分を有するトコフェリル化合物である。
【００４５】
好ましい実施形態において、（ｉ）ポリアルキレングリコール部分、好ましくは、αトコフェリルポリエチレングリコールスクシネートを有する少なくとも１種類のトコフェリル化合物および（ｉｉ）少なくとも１種類のポリアルコキシル化ポリオール脂肪酸エステルを含む可溶化剤の組み合わせが用いられる。トコフェリル化合物は、好ましくは、αトコフェリルポリエチレングリコールスクシネートである。ポリアルコキシル化ポリオール脂肪酸エステルは、好ましくは、ポリアルコキシル化グリセリドである。トコフェリル化合物およびポリアルコキシル化ポリオール脂肪酸エステルの質量比は、好ましくは、０．２：１から１：１の範囲にある。
【００４６】
一実施形態において、活性薬剤はＮ−アリール尿素系活性薬剤である。Ｎ−アリール尿素系活性薬剤は、これらの分子構造中に少なくとも１つの尿素部分を含み、窒素原子の一方または両方がアリール基によって置換され、および、経口投与後に、局所生理学的効果を及ぼすことに加えて全身効果を及ぼす、生物学的に活性の化合物である。アリール基は炭素環式または複素環式芳香族基または融合炭素環式または複素環式芳香族基であり得る。窒素原子への結合は、通常、アリール基の炭素原子によるものである。融合芳香族基は芳香族または非芳香族炭素原子によって窒素原子に連結することができる。もちろん、アリール基はさらなる置換基によって置換されていてもよい。
【００４７】
一般に、Ｎ−アリール尿素系活性薬剤は一般式
【００４８】
【化２】
2011500647.tif 000003
（式中、
Ｇ１およびＧ２は、互いに独立して、フェニル、ナフチル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル，ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾシクロヘプテニル、インダニルおよびインデニルから選択される炭素環式環；
（ジヒドロ）ベンゾオキサジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾフラニル、（ジヒドロ）ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、（ジヒドロ）キナルジニル、（ジヒドロ）キナゾリニル、（ジヒドロ）キノキサリニル、（ジヒドロ）イソキノリニル、（ジヒドロ）キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、ピラゾロ−ピリジニル、ピラゾロ−ピリミジニル、ピロロ−ピリミジニル、ピロロ−ピリジニル、ピリド−ピラジニル、ピリド−ピリミジニル、ピリド−オキサジニル、ピリド−チアジニル、ピリド−オキサゾリル、ピリド−チオキサゾリル、ピリミド−ピリミジン、プテリジニル、シンノリニルおよびナフチリジニルから選択される環系であり；
ここで、Ｇ１もしくはＧ２またはこの両者は，例えば、Ｃ１−６分岐もしくは非分岐アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６分岐もしくは非分岐アシル、Ｃ１−６分岐もしくは非分岐アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６分岐もしくは非分岐アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ−ＳＯ２、シアノ、ニトロまたはＨ２ＮＳＯ２からなる群より選択される、１以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｚは１，４−フェニレンであり、並びに
ｎは０または１である。）
によって表され、またはこれらの医薬的に許容される塩、エステル、異性体、水和物もしくは溶媒和物である。
【００４９】
この命名法において、接頭語「（ジヒドロ）」はジヒドロ化合物またはこの前置詞なしの芳香族化合物のいずれかを意味付けようとするものである；従って、（ジヒドロ）ベンゾオキサジニルはジヒドロベンゾオキサジニルまたはベンゾオキサジニルのいずれかを意味するなど。
【００５０】
一実施形態において、活性薬剤は式（Ｉ）
【００５１】
【化３】
2011500647.tif 000004
の少なくとも１種類の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、式中、
…は存在しないか、または単結合であり；
Ｘ１はＮまたはＣＲ１であり；
Ｘ２はＮまたはＣＲ２であり；
Ｘ３はＮ、ＮＲ３またはＣＲ３であり；
Ｘ４は結合、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ５はＮまたはＣであり；
ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の少なくとも１つはＮであり；
Ｚ１はＯ、ＮＨまたはＳであり；
Ｚ２は結合、ＮＨまたはＯであり；
Ａｒ１は
【００５２】
【化４】
2011500647.tif 000005
からなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、（ＣＦ３）２（ＨＯ）Ｃ−、ＲＢ（ＳＯ）２ＲＡＮ−、ＲＡＯ（ＳＯ）２−、ＲＢＯ（ＳＯ）２−、ＺＡＺＢＮ−、（ＺＡＺＢＮ）アルキル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニルアルキルおよび（ＺＡＺＢＮ）スルホニルからなる群より選択され；
Ｒ２およびＲ４は，各々独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、（ＣＦ３）２（ＨＯ）Ｃ−、ＲＢ（ＳＯ）２ＲＡＮ−、ＲＡＯ（ＳＯ）２−、ＲＢＯ（ＳＯ）２−、ＺＡＺＢＮ−、（ＺＡＺＢＮ）アルキル、（ＺＡＺＢＮ）アルキルカルボニル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニルアルキル、（ＺＡＺＢＮ）スルホニル、（ＺＡＺＢＮ）Ｃ（＝ＮＨ）−、（ＺＡＺＢＮ）Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨ−および（ＺＡＺＢＮ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−からなる群より選択され；
Ｒ８ａは水素またはアルキルであり；
Ｒ８ｂは存在しないか、水素、アルコキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ハロゲンまたはヒドロキシであり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は，各々独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アリール、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、（ＣＦ３）２（ＨＯ）Ｃ−、ＲＢ（ＳＯ）２ＲＡＮ−、ＲＡＯ（ＳＯ）２−、ＲＢＯ（ＳＯ）２−、ＺＡＺＢＮ−、（ＺＡＺＢＮ）アルキル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニルアルキルおよび（ＺＡＺＢＮ）スルホニルからなる群より選択され、ここでＺＡおよびＺＢは、各々独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリールもしくはアリールアルキルであり、ただし、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１もしくはＲ１２の少なくとも１つは水素以外であり、またはＲ１０およびＲ１１は、これらが結合する原子とともに、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環式環を形成し；
Ｒ１３は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび水素からなる群より選択され；
ＲＡは水素またはアルキルであり；並びに
ＲＢはアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；
ただし、Ｘ５がＮであるとき、Ｒ８ｂは存在しない。
【００５３】
本発明の一実施形態において、活性薬剤は、…が存在せず；Ｘ１がＣＲ１であり；Ｘ２がＮであり；Ｘ３がＮＲ３であり；Ｘ４が結合であり；Ｘ５がＮであり；Ｚ１がＯであり；Ｚ２がＮＨであり；Ａｒ１が
【００５４】
【化５】
2011500647.tif 000006
からなる群より選択され；Ｒ８ｂが存在せず；並びにＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８ａ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が式（Ｉ）において定義される通りである、少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物である。
【００５５】
本発明の別の実施形態において、活性薬剤は、…が存在せず；Ｘ１がＣＲ１であり；Ｘ２がＮであり；Ｘ３がＮＲ３であり；Ｘ４が結合であり；Ｘ５がＮであり；Ｚ１がＯであり；Ｚ２がＮＨであり；Ａｒ１が
【００５６】
【化６】
2011500647.tif 000007
からなる群より選択され；Ｒ１が水素、アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択され；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８ａが水素であり；Ｒ８ｂが存在せず；並びにＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が式（Ｉ）において定義される通りである、少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物である。
【００５７】
本発明の別の実施形態において、活性薬剤は、…が存在せず；Ｘ１がＣＲ１であり；Ｘ２がＮであり；Ｘ３がＮＲ３であり；Ｘ４が結合であり；Ｘ５がＮであり；Ｚ１がＯであり；Ｚ２がＮＨであり；Ａｒ１が
【００５８】
【化７】
2011500647.tif 000008
からなる群より選択され；Ｒ１が水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択され；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８ａが水素であり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の少なくとも１つがアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、シアノアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび複素環からなる群より独立して選択され；Ｒ８ｂが存在せず；並びにＲ１３が式（Ｉ）において定義される通りである、少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物である。
【００５９】
本発明の別の実施形態において、活性薬剤は、…が存在せず；Ｘ１がＣＲ１であり；Ｘ２がＮであり；Ｘ３がＮＲ３であり；Ｘ４が結合であり；Ｘ５がＮであり；Ｚ１がＯであり；Ｚ２がＮＨであり；Ａｒ１が
【００６０】
【化８】
2011500647.tif 000009
からなる群より選択され；Ｒ１が水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択され；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８ａが水素であり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の少なくとも１つがアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群より独立して選択され；Ｒ８ｂが存在せず；並びにＲ１３が式（Ｉ）において定義される通りである、少なくとも式（Ｉ）の１種類の化合物である。
【００６１】
別の実施形態において、活性薬剤は、Ａｒ１が
【００６２】
【化９】
2011500647.tif 000010
であり、Ｒ１４およびＲ１５が水素およびアルキルからなる群より各々独立して選択されるか、またはＲ１４およびＲ１５が、これらが結合する原子と共に、シクロアルキル環を形成し、並びにＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が式（Ｉ）において定義される通りである、少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物である。
【００６３】
別の実施形態において、活性薬剤は式（ＶＩＩ）
【００６４】
【化１０】
2011500647.tif 000011
（式中、Ａｒ１は
【００６５】
【化１１】
2011500647.tif 000012
であり、Ｒ１４およびＲ１５は水素およびアルキルからなる群より各々独立して選択されるか、もしくはＲ１４およびＲ１５は、これらが結合する原子と共に、シクロアルキル環を形成し、並びにＸ５、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は式（Ｉ）において定義される通りである。）
の少なくとも１種類の化合物である。
【００６６】
属内で考慮される化合物には以下が含まれる：
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−５−イソキノリニル尿素；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−（３−メチル−５−イソキノリニル）尿素；
（＋）Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−（３−メチル−５−イソキノリニル）尿素；
（−）Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−（３−メチル−５−イソキノリニル）尿素；
（−）Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−５−イソキノリニル尿素；
（＋）Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−５−イソキノリニル尿素；
Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−５−イソキノリニル尿素；
メチル４−（｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素（ＡＢＴ−１０２）；
メチル４−［（｛［（１Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート；
メチル４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート；
Ｎ−［（１Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素；
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素；
メチル４−［（｛［５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート；
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素；
メチル４−（｛［（５−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート；
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−（５−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素；
メチル４−（｛［（５−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート；
Ｎ−（５−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素；
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［（１Ｒ）−５−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素；
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［（１Ｓ）−５−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素；
イソプロピル４−（｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート；および
イソブチル４−（｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート。
【００６７】
これらすべての化合物は従来調製されており、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  ７，０１５，２３３に記載されている。
【００６８】
活性薬剤が式（Ｉ）または（ＶＩＩ）の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグである投薬形態は、バニロイド受容体サブタイプを阻害することにより、障害の治療に用いることができる。この障害は疼痛、膀胱過敏性、尿失禁および炎症性熱痛覚過敏から選択することができる。
【００６９】
本明細書および添付の特許請求の範囲を通して用いられる場合、以下の用語は以下の意味を有する：
本明細書で用いられる「アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素を含有するおよび２個の水素の除去によって形成される少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。アルケニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルが含まれる。
【００７０】
本明細書で用いられる「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合する、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。アルコキシの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが含まれる。
【００７１】
本明細書で用いられる「アルコキシアルコキシ」という用語は、本明細書で定義されるアルコキシ基を介して親分子部分に結合する、本明細書で定義されるアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、メトキシメトキシ、エトキシメトキシおよび２−エトキシエトキシが含まれる。
【００７２】
本明細書で用いられる「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に結合する、本明細書で定義されるアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルが含まれる。
【００７３】
本明細書で用いられる「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に結合する、本明細書で定義されるアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。
【００７４】
本明細書で用いられる「アルコキシカルボニルアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に結合する、本明細書で定義されるアルコキシカルボニル基を意味する。アルコキシカルボニルアルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、３−メトキシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニルブチルおよび２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルが含まれる。
【００７５】
本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、１から１０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが含まれる。
【００７６】
本明細書で用いられる「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に結合する、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルが含まれる。
【００７７】
本明細書で用いられる「アルキルカルボニルアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に結合する、本明細書で定義されるアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルアルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、２−オキソプロピル、３，３−ジメチル−２−オキソプロピル、３−オキソブチルおよび３−オキソペンチルが含まれる。
【００７８】
本明細書で用いられる「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合する、本明細書で定義されるアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシが含まれる。
【００７９】
本明細書で用いられる「アルキルスルホニル」という用語は、スルホニル基を介して親分子部分に結合する、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。アルキルスルホニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが含まれる。
【００８０】
本明細書で用いられる「アルキルチオ」という用語は、イオウ原子を介して親分子部分に結合する、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。アルキルチオの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニルおよびヘキシルスルファニルが含まれる。
【００８１】
本明細書で用いられる「アルキニル」という用語は、２から１０個の炭素原子を含有するおよび少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。アルキニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルが含まれる。
【００８２】
本明細書で用いられる「アリール」という用語は、フェニル基または融合する環の１以上がフェニル基である二環式もしくは三環式融合環系を意味する。二環式融合環系は本明細書で定義されるシクロアルキル基または別のフェニル基に融合するフェニル基によって例示される。三環式融合環系は本明細書で定義されるシクロアルキル基または別のフェニル基に融合する二環式融合環系によって例示される。アリールの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インデニル、ナフチル、フェニルおよびテトラヒドロナフチルが含まれる。
【００８３】
本明細書で用いられる「シクロアルキル」という用語は３から８個の炭素原子を含有する飽和単環式環系を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。
【００８４】
本明細書で用いられる「ホルミル」という用語は−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【００８５】
本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」という用語は−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００８６】
本明細書で用いられる「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義されるアルコキシ基を介して親分子部分に結合する、本明細書で定義される少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、２−クロロ−３−フルオロペンチルオキシおよびペンタフルオロ−エトキシが含まれる。
【００８７】
本明細書で用いられる「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に結合する、本明細書で定義される少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルが含まれる。
【００８８】
本明細書で用いられる「複素環」という用語は、窒素、酸素およびイオウからなる群より独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する、３、４、５、６、７または８員環を指す。３員環が含む二重結合はゼロである。４および５員環が有する二重結合はゼロまたは１である。６員環が有する二重結合はゼロ、１または２である。７および８員環が有する二重結合はゼロ、１、２または３である。本発明の複素環基は炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合することができる。複素環の代表的な例には、これらに限定されるものではないが、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．１．］オクタニル、アゼチジニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ヘキサヒドロアゾシン−（２Ｈ）−イル、インダゾリル、モルホリニル、オクタヒドロイソキノリン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニルおよびチオモルホリニルが含まれる。
【００８９】
本明細書で用いられる「メルカプトアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に結合する、メルカプト基を意味する。メルカプトアルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、２−メルカプトエチルおよび３−メルカプトプロピルが含まれる。
【００９０】
本発明の一実施形態において、活性薬剤は１−（（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−インダン−１−イル）−３−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−尿素（ＡＢＴ１０２）
【００９１】
【化１２】
2011500647.tif 000013
またはこれらの塩または水和物または溶媒和物である。
【００９２】
本発明の別の実施形態において、活性薬剤は以下の化合物の１以上から選択される：
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｓ）−６−フルオロ−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｓ）−６−フルオロ−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−８−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−８−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）−Ｎ’−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素。
【００９３】
固体分散体生成物は、
ａ）少なくとも１種類の活性薬剤、少なくとも１種類の医薬的に許容されるマトリックス形成剤、少なくとも１種類の医薬的に許容される界面活性剤および少なくとも１種類の溶媒を含有する液体混合物を調製し、並びに
ｂ）溶媒を液体混合物から除去して固体分散体生成物を得る、
ことを含む方法によって調製する。
【００９４】
上述のように、溶媒の除去に先立ち、少なくとも１種類の充填剤を液体混合物に有利に添加することができる。
【００９５】
適切な溶媒はマトリックス形成剤を溶解または可溶化することが可能であるものである。典型的に、非水性溶媒が用いられる。あらゆるこのような溶媒を用いることができるが、乾燥固体分散体生成物中に溶媒の痕跡が残り得るため、医薬的に許容される溶媒が好ましい。適切には、溶媒はアルカノール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、イソブタノール、ｎ−ブタノール；炭化水素、例えば、ベンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエン、キシレン；ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン；ケトン、例えば、アセトン；エステル、例えば、酢酸エチル；エーテル、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン；およびこれらの２以上の組み合わせからなる群より選択することができる。この利用可能性、溶解力および医薬的な安全性のため、エタノールが特に好ましい。
【００９６】
液体混合物は、これらの必須成分、即ち、医薬的に許容されるマトリックス形成剤、活性薬剤、医薬的に許容される界面活性剤および溶媒または溶媒の組み合わせを接触させるあらゆる適切な方法によって調製することができる。一実施形態において、液体混合物は、医薬的に許容されるマトリックス形成剤を溶解してマトリックス形成剤溶液を得、活性薬剤および医薬的に許容される界面活性剤をこの溶液に添加することによって調製する、溶解したマトリックス形成剤は活性薬剤に対して溶解性増強効果を及ぼし得る；従って、マトリックス形成剤溶液中の活性薬剤の溶解度は溶媒単独中でのこの溶解度よりも数倍高いものであり得る。好ましくは、活性薬剤は、液体混合物中に本質的に完全に溶解する。
【００９７】
液体混合物は、この液体混合物の総重量に対して、９０重量％まで、例えば、０．５から９０重量％、ほとんどの場合には、２から６０重量％の乾燥物質含有率を有する。
【００９８】
溶媒は当分野において公知のあらゆる適切な方法、例えば、噴霧乾燥、ドラム乾燥、ベルト乾燥、トレー乾燥、流動床乾燥またはこれらの２以上の組み合わせによって除去することができる。例えば、噴霧乾燥によって得られる第１固体分散体粉末を（場合によっては真空下での）トレー乾燥または（場合によっては真空下での）流動床乾燥によってさらに乾燥させることができる。一実施形態において、溶媒の除去には、場合によっては噴霧乾燥以外の１以上の乾燥工程と組み合わされている、噴霧乾燥工程が含まれる。
【００９９】
最終固体分散体生成物中の残留溶媒含有率は、好ましくは、５重量％以下、より好ましくは、１重量％以下である。
【０１００】
噴霧乾燥においては、乾燥させようとする液体を気流、例えば、空気中に浮遊させ、即ち、液体を霧状ミストに変換（微粒子化）し、大表面積を得る。微粒子化された液体を乾燥チャンバ内で熱気体の流れに晒す。水分は迅速に蒸発し、固体は微細な中空球形粒子からなる粉末として回収される。２５０℃までの、またはこれさえも上回る気体導入口温度を用いることができ、蒸発のために気体温度は約３０から１５０℃の温度（気体の排出口温度）まで非常に急速に低下する。
【０１０１】
ドラム乾燥法（ローラー乾燥）の原理は、物質の薄膜を連続的に回転する加熱金属ドラムの平滑表面に貼付するものである。乾燥した物質の膜は液体物質の貼付点に対向して位置する静止ナイフによってこすり落とされる。乾燥機は、「サテライト」ローラーを伴う、または伴わない、単一ドラムまたはドラムの対からなる。ドラムは真空チャンバ内に位置し得る。都合の良いことに、溶媒蒸気は収集され、溶媒が回収されて再利用される。
【０１０２】
ベルト乾燥機においては、液体はベルト上に流延または噴霧され、このベルトはベルトの下の幾つかの加熱プレート上を通過する。物質は蒸気加熱または電気加熱されたプレートによって加熱される。ベルトの上に位置する赤外線放熱器またはマイクロ波放熱器によって溶媒の蒸発をさらに助長することができる。ベルト乾燥は真空チャンバ内で行うことができる。
【０１０３】
トレー乾燥においては、液体混合物（またはあらゆる他の方法によって予備乾燥されている分散体生成物）を幾つかのトレーに分配する。これらを、オーブン内で、通常は熱気体、例えば、空気の流れの中に置く。真空をさらに適用することができる。
【０１０４】
次に、乾燥した固体分散体生成物は、粉砕および／または分類（ふるい分け）することができる。
【０１０５】
その後、乾燥した固体分散体生成物をカプセルに充填することができ、または圧縮することができる。圧縮は、空隙率の低い圧縮体、例えば、錠剤を得るため、固体分散体生成物を含む粉末塊を高圧下で高密度化するプロセスを意味する。粉末塊の圧縮は、通常、錠剤プレス、より具体的に、２つの移動パンチの間の鋼ダイにおいて行う。
【０１０６】
流動調節剤、崩壊剤、増量剤および潤滑剤から選択される少なくとも１種類の添加物が顆粒の圧縮において好ましく用いられる。崩壊剤は胃内での圧縮体の迅速な崩壊を促進し、遊離した顆粒を互いに隔てられたままにする。適切な崩壊剤は架橋ポリマー、例えば、架橋ポリビニルピロリドンおよび架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロースである。適切な増量剤はラクトース、リン酸水素カルシウム、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、酸化マグネシウム、天然または予備ゼラチン化ジャガイモデンプンまたはコーンスターチ、ポリビニルアルコールから選択される。
【０１０７】
適切な流動調節剤は高分散シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））および動物性または植物性脂肪もしくは蝋から選択される。
【０１０８】
顆粒の圧縮においては潤滑剤が好ましく用いられる。適切な潤滑剤は（例えば、１０００から６０００のＭｗを有する）ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウムおよびカルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク等から選択される。
【０１０９】
様々な他の添加物、例えば、染料、例えば、アゾ染料、有機または無機顔料、例えば、酸化アルミニウムまたは二酸化チタンまたは天然由来の染料；安定化剤、例えば、酸化防止剤、光安定化剤、ラジカルスカベンジャーまたは微生物の攻撃に対する安定化剤を用いることができる。
【０１１０】
哺乳動物によるこのような投薬形態の摂取を容易にするため、投薬形態に適切な形状を付与することが有利である。従って、快適に嚥下することができる大きい錠剤は、好ましくは、形状を丸くするよりも引き伸ばす。
【０１１１】
錠剤のフィルムコートは嚥下することができる容易さにさらに寄与する。フィルムコートは味を改善し、上品な外見をももたらす。所望であれば、フィルムコートは腸溶性コートであってもよい。フィルムコートは、通常、ポリマー性フィルム形成性物質、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびアクリレートまたはメタクリレートコポリマーを含む。フィルム形成性ポリマーに加えて、フィルムコートは可塑剤、例えば、ポリエチレングリコール、界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）型および、場合によっては、顔料、例えば、二酸化チタンまたは酸化鉄をさらに含むことができる。フィルムコーティングはタルクを粘着防止剤として含むこともできる。フィルムコートが占めるのは、通常、投薬形態の約５重量％未満である。
【０１１２】
添付の図面および以下の実施例は本発明を限定することなしにさらに説明する役割を果たす。
【実施例】
【０１１３】
(実施例)
ＡＢＴ  １０２は米国イリノイ州のＡｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手した。他の活性薬剤は以下に記述されるように調製した。
【０１１４】
Ａ．活性薬剤の調製
（実施例１）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素
（実施例１Ａ）
６−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン
５００ｍＬ丸底フラスコ内で、メタノール（１５０ｍＬ）中の１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−エタノン（２０．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、プロパン−２−オン（１９．０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）およびピロリジン（２１．５ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を添加してオレンジ色の溶液を得た。この反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過し、濃縮してオレンジ色の残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、０から２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（１４．２ｇ、７３．１ｍｍｏｌ、５６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２０８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１１５】
（実施例１Ｂ）
（Ｓ）−６−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−オール
メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３４ｍＬ）、（Ｒ）−ジフェニル（ピロリジン−２−イル）メタノール（１．１０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）およびボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体（１８．５ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）の溶液を４５℃に加熱し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１３６ｍＬ）中の実施例１Ａ（１６．９ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）を滴下ロートを介して７５分にわたって添加した。添加の後、ＬＣＭＳが完全な反応を示した。４５℃でさらに１５分撹拌した後、反応混合物を１０℃に冷却し、温度を≦１５℃に保ちながら１０分にわたってＭｅＯＨ（８５ｍＬ）で処理した（Ｈ２放出）。周囲温度で３０分間撹拌した後、２Ｎ  ＨＣｌ（８５ｍＬ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１７０ｍＬ）を添加し、反応混合物を分配した。有機部分を２Ｎ  ＨＣｌ（８５ｍＬ）および食塩水（３５ｍＬ）で洗浄した。水性抽出物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（８５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機部分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過し、濃縮して実施例１Ｂ（１７．４ｇ、８９．０ｍｍｏｌ）を得た。分析用キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ  ４．６×２５ｍｍ、２０％イソプロパノール／ヘキサン、２３℃、０．５ｍＬ／分）による分析は９９％ｅｅ対ラセミ参照（水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として用いて上述の通りに調製）を示した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  １９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１６】
（実施例１Ｃ）
（Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン
ＴＨＦ（３４０ｍＬ）中の実施例１Ｂ（１７．１ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）の混合物を−３０℃に冷却した後、無水メタンスルホン酸（１６．７ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１．３ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を反応混合物に徐々に添加した（内部温度≦−２４℃）。３０分後、〜５０％変換がＬＣ／ＭＳによって観察されたので、反応混合物を−１０℃まで暖めた。２０分後、反応混合物を０℃までさらに暖めた。２０分後、さらなるＭｓ２Ｏ（３．００ｇ、０．２等量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．８ｍＬ、０．２等量）を添加し、反応混合物を２０分間撹拌した。０℃で、さらなるＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４０ｍＬ、０．１等量）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した後、−３０℃に冷却してテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムアジド（４９．５ｇ、１７４ｍｍｏｌ）で処理した。生じるスラリーを周囲温度まで一晩徐々に暖めた。１４時間後、メタノール（８５ｍＬ）、次いで２Ｎ  ＮａＯＨ（８５ｍＬ；２７℃まで僅かに発熱）を添加した。この反応物を３０分間撹拌した後、ＭＴＢＥ（３４０ｍＬ）および水（１７０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を水（８５ｍＬ）、２Ｎ  ＨＣｌ（２×８５ｍＬ）、水（８５ｍＬ）および食塩水（３４ｍＬ）で洗浄した。この酸性洗浄液をＭＴＢＥ（８５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機部分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過し、濃縮して黄色残留物を得、これをさらに精製することなしに用いた。
【０１１７】
上記粗製アジド生成物をＴＨＦ（３０５ｍＬ）および水（３４ｍＬ）に懸濁させ、トリフェニルホスフィン（２５．１ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）で処理した。この黄色溶液を６０℃まで２．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮してＴＨＦを除去した。ジクロロメタン（１７０ｍＬ）、２Ｎ  ＨＣｌ（８５ｍＬ）および水（４２５ｍＬ）を添加し、均質二相混合物を形成した。層を分配し、水性部分をジクロロメタン（８５ｍＬ）で洗浄した。２Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）を水層に添加した後、これをジクロロメタン（５×８５ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過し、濃縮して表題の化合物（１２．６ｇ、６４．３ｍｍｏｌ、７４％）を得た。分析用キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ  ４．６×２５ｍｍ、２０％イソプロパノール／ヘキサン、２３℃、０．５ｍＬ／分）は９１％ｅｅ対ラセミ参照標準を示した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  １９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１８】
（実施例１Ｄ）
（Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩
実施例１Ｃ（１２．６ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（１２６ｍＬ）を、（Ｒ）−（−）−マンデル酸（９．７９ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）を添加しながら、５０℃に加熱した。４３℃で固体が観察され、５０℃まで加熱を継続した。この混合物を５０℃で１０分間エージングした後、ヘキサン（１２６ｍＬ）を４５分にわたって５０℃で添加した。添加の後、反応混合物を９０分にわたって周囲温度まで徐々に冷却し、沈殿固体を濾過し、１：１  イソプロパノール（ｉｓｏｐｒｏｐｏｌ）−ヘキサンで洗浄した。この固体を抽気しながらオーブン内、４５℃で一晩乾燥させ、表題の化合物（１７．２ｇ、４９．５ｍｍｏｌ、７７％）を結晶性白色固体として得た。この固体は分析用キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ  ４．６×２５ｍｍ、２０％イソプロパノール／ヘキサン、０．５ｍＬ／分）によって検出可能な微量異性体を有してはおらず、母液は所望の異性体について約５０％ｅｅを示した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４４−７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．３０−７．１７（ｍ，３Ｈ）、７．０１（ｔｄ，Ｊ＝８．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８−６．７３（ｍ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，１Ｈ）、４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．６５（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  １７９（Ｍ−１６）＋。
【０１１９】
（実施例１Ｅ）
２−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒド
１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（１７．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）を−７０℃でＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミド（ヘキサン中の２．５  Ｎ−ブチルリチウム  ４０ｍＬを０℃で０．１Ｍジイソプロピルアミン  １１．５ｇに添加することで調製）の溶液に５分にわたって添加した。この混合物を冷却したままで１時間撹拌した後、ＤＭＦ（８ｍＬ）を１０分にわたって添加した。混合物を−７０℃でさらに４０分間撹拌した後、酢酸（２６ｇ）で処理した。この混合物を周囲温度まで暖め、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）および４Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）の混合物に移した。層を分配し、有機部分を減圧下で濃縮して表題の化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２０】
（実施例１Ｆ）
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール
ＤＭＳＯ（３．５ｍＬ）中の実施例１Ｅ（２．００ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）の溶液をメチルヒドラジン（９８％、９８％試薬３．２０ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を８５℃で２４時間加熱した後、周囲温度に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過し、減圧下で濃縮して表題の化合物を得、これをさらに精製することなしに用いた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２１】
（実施例１Ｇ）
１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−アミン
トルエン（１０ｍＬ）中の酢酸パラジウム（ＩＩ）（８２ｍｇ、２ｍｏｌ％）およびキサントホス（２８７ｍｇ、３ｍｏｌ％）の混合物を周囲温度で５分間撹拌した。この溶液にトルエン（３０ｍＬ）中の実施例１Ｆ（３．６８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびベンゾフェノンイミン（３．００ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を移して窒素で２回パージした後、周囲温度で１５分間撹拌した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．９０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を移して窒素でパージした。この混合物を８０から８５℃に２時間加熱して周囲温度に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。層を分配し、水層をさらなるトルエン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を６Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）と共に１時間撹拌した後、水４０ｍＬを添加して固体を溶解した。トルエン層を廃棄し、水層を濾過して不溶性物質を除去した。水層を５０％ＮａＯＨの添加でｐＨ１４に調整し、生じる固体を濾過および乾燥させて表題の化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２２】
（実施例１Ｈ）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素
１００ｍＬ丸底フラスコにアセトニトリル（１５ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−ジスクシニルカーボネート（１．３８ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．４３５ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）および実施例１Ｇ（０．７５４ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この褐色溶液を室温で３０分間撹拌し、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の実施例１Ｄ（１．００ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の溶液、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６６ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。この溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。生じる残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、０から５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題の化合物（１．５４ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、８２％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｔ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，３．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５−６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．０３−４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、２．２９−２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２３】
（実施例２）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
（実施例２Ａ）
４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
酢酸（２００ｍＬ）中の２−メチル−３−ニトロアニリン（２０．０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を４℃の水（５０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２０．０ｇ、２８９ｍｍｏｌ）で処理した（機械的撹拌）。この反応混合物を周囲温度に暖め、１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を水（７００ｍＬ）で処理して濾過した。濾過された固体を真空オーブン内、４５℃で１０分間乾燥させて表題の化合物を得、これをさらに精製することなしに用いた。
【０１２４】
その代わりに、機械式攪拌機および熱電対を取り付けた４首５Ｌジャケット装着丸底フラスコに２−メチル−３−ニトロアニリン（１００ｇ、６５８ｍｍｏｌ）および酢酸（２０００ｍＬ）を満たした。この溶液を１４℃に冷却し、一度に添加した水（２５０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１００ｇ、１４５０ｍｍｏｌ）の冷却（約１℃；氷水浴）溶液で処理した。内部温度を５分にわたって１４℃から２８℃まで上昇させ、この温度で５分間留めた後、１５℃まで徐々に冷却した。この混合物を２４時間撹拌した後、減圧下で５００ｍＬのおおよこの体積まで濃縮した。残留物を、周囲温度で２１時間、水（１８００ｍＬ）に再懸濁させた。生じるオレンジ色の固体を濾過して水（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン内、７０℃で乾燥させて表題の化合物９７．０ｇを明るいオレンジ色の固体として得、これをさらに精製することなしに用いた。
【０１２５】
（実施例２Ｂ）
メチル４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のＮａＨ（３００ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を０℃で実施例２Ａ（１．３３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を周囲温度に暖め、１時間撹拌した。その後、混合物をメチルクロロホルメート（０．９０ｍＬ）で処理し、室温で３時間撹拌した。水で反応を停止させて濾過し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た。
【０１２６】
その代わりに、機械式攪拌機、熱電対および滴下ロートを取り付けた３首２Ｌジャケット装着フラスコに実施例２Ａ（９５．２ｇ、７１６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６５０ｍＬ）を満たした。この暗色溶液を１０℃に冷却し、内部温度が１５℃を上回らないように滴下ロートを介してＤＢＵ（９６．０ｇ、７８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０℃に戻し冷却した後、内部温度が２５℃を上回らないように滴下ロートを介してメチルクロロホルメート（１０８ｇ、１４３０ｍｍｏｌ）を添加した。１０℃で１時間撹拌した後、水（５００ｍＬ）中の水性１０％リン二酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｉａｃｉｄ）を添加し、この混合物を１５時間撹拌した。生じる褐色固体を濾過し、反応混合物容器を水中の水性１０％リン二酸カリウム（２×１５０ｍＬ）ですすいだ。すすぎ液をフィルター上の固体に添加した。生じる固体を水中の水性１０％リン二酸カリウム（２×２００ｍＬ）および水（２×２００ｍＬ）で洗浄した後、真空オーブン内、７０℃で乾燥させて暗褐色固体１２２ｇを得た。この固体を酢酸イソプロピル（２０００ｍＬ）に２時間債懸濁させた。固体を濾過して新鮮な酢酸イソプロピル（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン内、７０℃で乾燥させて、表題の化合物（１１０ｇ、４９５ｍｍｏｌ）を明褐色固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２７】
（実施例２Ｃ）
メチル４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
実施例２Ｂ（１．６６ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃをエタノール（２０ｍＬ）中で合わせ、水素ガス（１ａｔｍ圧）に晒した。この反応混合物を８０℃に２０分間加熱して周囲温度に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を蒸発させ、表題の化合物（１．２２ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  １９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２８】
（実施例２Ｄ）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
１００ｍＬ丸底フラスコにアセトニトリル（１５ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−ジスクシニルカーボネート（１．３８ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．４３５ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）および実施例２Ｃ（９８３ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この褐色溶液を室温で３０分間撹拌し、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の実施例１Ｄ（１．００ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の溶液、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６６ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１時間撹拌した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。この溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。
【０１２９】
生じる残留物をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解して黄色溶液を得た。この溶液に５Ｎ  ＮａＯＨ（４．８ｍＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０から１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いる勾配溶出）で表題の化合物（１．１０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、８３％）を白色非晶質固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．０６−１３．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１−６．９８（ｍ，３Ｈ）、６．８１−６．７６（ｍ，２Ｈ）、５．０４−４．９４（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ＝＋３９．２（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）。
【０１３０】
（実施例３）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
（実施例３Ａ）
８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
エタノール（１Ｌ）を撹拌反応器内の８−アミノ−２−ナフトール（１００ｇ、６１０ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（４０ｇ、水湿潤）および水酸化ナトリウム（４．００ｇ、８ｍｏｌ％水溶液）に添加した。反応器を密封し、水素を散布した。この反応混合物を８５℃で１３時間、次いで１００℃でさらに８時間撹拌した。その後、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通して混合物を濾過した。生じる溶液をＤａｒｃｏ  Ｇ−６０（３５ｇ）で処理し、加熱して１時間還流させた後、周囲温度に冷却してさらに３時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（３５０ｇ）を通してこの混合物を濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）で洗浄した。真空中で溶媒を除去し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１Ｌ）を添加した。これを５０℃で１５時間加熱し、周囲温度で１時間撹拌して濾過し、真空中で溶媒を除去した。生じる粗製固体のほぼ半分をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配溶出、２から３０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、表題の化合物３７ｇを明褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）δ  ６．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．４４−４．２４（ｍ，１Ｈ）、２．９５−２．８０（ｍ，３Ｈ）、２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．８５−１．７０（ｍ，１Ｈ）。
【０１３１】
（実施例３Ｂ）
（２Ｓ）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例３Ａをイソプロパノールに溶解してＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣキラルＨＰＬＣカラム（３０ｃｍ  ＩＤ×２５０ｃｍ）にロードし、３２％イソプロパノール／ヘキサンを用いて２５℃、２０ｍＬ／分の流速で溶出した。初期溶出ピーク（保持時間＝１６分）を収集し、溶媒を蒸発させて、表題の化合物を９９．２％ｅｅのオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  １６４（Ｍ＋Ｈ）＋、１８１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１３２】
（実施例３Ｃ）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
アセトニトリル（５ｍＬ）中のジ（Ｎ−スクシンイミジル）カーボネート（７０３ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アセトニトリル（１０ｍＬ）およびピリジン（０．２２２ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）に溶解した実施例３Ｂ（４２７ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を２０分間撹拌した後、直ちにアセトニトリル（１０ｍＬ）中の実施例１Ｃ（５１０．６ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３７ｍＬ、７．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、反応混合物を水（２×２００ｍＬ）および食塩水（２００ｍＬ）で洗浄して分配した。有機部分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。減圧下で溶媒を蒸発させ、白色固体を溶液から沈殿させた。固体を収集し、ジエチルエーテルと共に摩砕して濾過した。固体をジエチルエーテル、次いでヘキサンですすぎ、風乾して表題の化合物（７３７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、収率７３％）をベージュ粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．０８−６．９４（ｍ，４Ｈ）、６．８１−６．７１（ｍ，２Ｈ）、４．９３（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８−３．８７（ｍ，１Ｈ）、２．９１−２．６３（ｍ，３Ｈ）、２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９３−１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．６３−１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ＝＋３８．０°（ｃ１．０，ＣＨ３ＯＨ）。
【０１３３】
（実施例４）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
（実施例４Ａ）
（２Ｒ）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例３Ａをイソプロパノールに溶解してＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣキラルＨＰＬＣカラム（３０ｃｍ  ＩＤ×２５０ｃｍ）にロードし、３２％イソプロパノール／ヘキサンを用いて２５℃、２０ｍＬ／分の流速で溶出した。より遅い溶出ピーク（保持時間＝１９分）を収集し、溶媒を蒸発させて表題の化合物を９９．６％ｅｅのオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  １６４（Ｍ＋Ｈ）＋、１８１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１３４】
（実施例４Ｂ）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
表題の化合物を、実施例３Ｃの手順に従い、実施例３Ｂの代わりに実施例４Ａを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．０８−６．９４（ｍ，４Ｈ）、６．８１−６．７１（ｍ，２Ｈ）、４．９９−４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．００−３．８８（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．６４（ｍ，３Ｈ）、２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９３−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．６４−１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ＝＋３４．６°（ｃ１．０，ＣＨ３ＯＨ）。
【０１３５】
（実施例５）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
５００ｍＬ丸底フラスコ内で、アセトニトリル（１５ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（１．３８ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．４３５ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）およびイソキノリン−５−アミン（０．７３８ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ）を加えて褐色溶液を得た。この反応物を周囲温度で３０分間撹拌した。この混合物にアセトニトリル（１０ｍＬ）中の実施例１Ｃ（１．００ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６６ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０分間撹拌した後、濃縮した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄して乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、０から１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、表題の化合物（１．１２ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、６０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，３．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６−６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５−４．９５（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ＝＋３２．６（ｃ０．６５，ＣＨ３ＯＨ）。
【０１３６】
（実施例６）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
（実施例６Ａ）
６−フルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−オン
表題の化合物を、実施例１Ａの手順に従い、１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用い、およびプロパン−２−オンの代わりにシクロブタノンを用いて調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
（実施例６Ｂ）
（Ｅ）−６−フルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−オン  Ｏ−メチルオキシム
５００ｍＬ丸底フラスコ内で、ピリジン（１５０ｍＬ）中の実施例６Ａ（１９．４ｇ、９４．９ｍｍｏｌ）および塩酸Ｏ−メチルヒドロキシルアミン（８．５３ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を加えて黄色溶液を得た。この反応混合物を周囲温度で５４時間撹拌し、濃縮してＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、水（４００ｍＬ）で洗浄した。有機部分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。生じる黄色残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、０から３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題の化合物（２１．８ｇ、９４．０ｍｍｏｌ、９９％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２２４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１３８】
（実施例６Ｃ）
６−フルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−アミン
実施例６Ｂ（２１．８ｇ、９４．０ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（５．４９ｇ、水湿潤）を、７Ｍアンモニア（１５０ｍＬ）を含有するＥｔＯＨ中で撹拌した。反応器を密封し、水素を散布した。反応混合物を３２℃で３時間撹拌し、冷却してＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅのパッド（５０ｇ）を通して濾過した。生じる溶液をシリカゲル栓（５０ｇ）を通して濾過し、濾液を蒸発させて表題の化合物（１０．８ｇ、５２．１ｍｍｏｌ、５６％）を淡色油として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
（実施例６Ｄ）
（Ｒ）−６−フルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−アミン
実施例６Ｃを半調製用キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ  ５×５０ｃｍ、５％イソプロパノール／ヘキサン＋０．１％ジエチルアミン、２３℃、１００ｍＬ／分）によって分解した。２つの溶出ピークのうちの後のもの（保持時間＝２６．０分）を収集し、溶媒を蒸発させて、表題の化合物をオフホワイトの固体として９９％ｅｅ対ラセミ参照（水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として用いて上述の通りに調製）で得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
（実施例６Ｅ）
（Ｒ）−６−フルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−アミン（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩
表題の化合物を、実施例１Ｄの手順に従い、実施例１Ｃの代わりに実施例６Ｄを用いて調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
（実施例６Ｆ）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
表題の化合物を、実施例３Ｃの手順に従い、実施例１Ｄの代わりに実施例６Ｅを用い、および実施例３Ｂの代わりに実施例４Ａを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．０６−６．９６（ｍ，４Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９−３．８８（ｍ，１Ｈ）、２．９１−２．６４（ｍ，３Ｈ）、２．４２−２．０３（ｍ，６Ｈ）、１．９３−１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．６７−１．５２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ＝＋６２．８°（ｃ１．０，ＣＨ３ＯＨ）。
【０１４２】
（実施例７）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素
表題の化合物を、実施例１Ｈの手順に従い、実施例１Ｄの代わりに実施例６Ｅを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．０９−６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．０３−４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、２．５１−２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．３６−２．０４（ｍ，４Ｈ）、２．００−１．６８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ２３＝＋３４．４５（ｃ０．５０，ＣＨ３ＯＨ）。
【０１４３】
（実施例８）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
表題の化合物を、実施例２Ｄの手順に従い、実施例１Ｄの代わりに実施例６Ｅを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．０３−１３．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１−６．９４（ｍ，３Ｈ）、６．８６−６．８１（ｍ，２Ｈ）、５．０３−４．９４（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．０６（ｍ，５Ｈ）、１．９５−１．６９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ２３＝＋２４．１（ｃ０．７０，ＣＨ３ＯＨ）。
【０１４４】
（実施例９）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
表題の化合物を、実施例３Ｃの手順に従い、実施例１Ｄの代わりに実施例６Ｅを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．０７−６．９５（ｍ，４Ｈ）、６．８６−６．７７（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９−３．８７（ｍ，１Ｈ）、２．９１−２．６４（ｍ，３Ｈ）、２．４２−２．０３（ｍ，６Ｈ）、１．９３−１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．６７−１．５２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ＝＋６８．４°（ｃ１．０，ＣＨ３ＯＨ）。
【０１４５】
（実施例１０）
Ｎ−［（４Ｓ）−６−フルオロ−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
（実施例１０Ａ）
（Ｓ）−６−フルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−アミン
実施例６Ｃを半調製用キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ  ５×５０ｃｍ、５％イソプロパノール／ヘキサン＋０．１％ジエチルアミン、２３℃、１００ｍＬ／分）によって分解した。２つの溶出ピークのうちの先のもの（保持時間＝２０．９分）を収集し、溶媒を蒸発させて、表題の化合物をオフホワイトの固体として９９％ｅｅ対ラセミ参照（水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として用いて上述の通りに調製）で得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
（実施例１０Ｂ）
Ｎ−［（４Ｓ）−６−フルオロ−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２Η−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
表題の化合物を、実施例３Ｃの手順に従い、実施例１Ｄの代わりに実施例１０Ａを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．０７−６．９６（ｍ，４Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８−４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９−３．８９（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．６４（ｍ，３Ｈ）、２．４１−２．０２（ｍ，６Ｈ）、１．９２−１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．６６−１．５１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ＝−５９．５°（ｃ１．０，ＣＨ３ＯＨ）。
【０１４７】
（実施例１１）
Ｎ−［（４Ｓ）−６−フルオロ−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Η−スピロ［クロメン−２、１’−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
表題の化合物を、実施例３Ｃの手順に従い、実施例３Ｂの代わりに実施例４Ａを用い、実施例１Ｄの代わりに実施例１０Ａを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．０６−６．９５（ｍ，４Ｈ）、６．８５−６．７７（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９−３．８７（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．６４（ｍ，３Ｈ）、２．４３−２．０３（ｍ，６Ｈ）、１．９２−１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．６６−１．５２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ＝−６３．０°（ｃ１．０，ＣＨ３ＯＨ）。
【０１４８】
（実施例１２）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素
（実施例１２Ａ）
６−フルオロクロマン−４−オン
表題の化合物を、実施例１Ａの手順に従い、プロパン−２−オンの代わりにパラホルムアルデヒドを用いて調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  １８３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１４９】
（実施例１２Ｂ）
（Ｒ）−６−フルオロクロマン−４−アミン、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩
表題の化合物を、実施例１２Ａから、実施例１Ｂ、実施例１Ｃおよび実施例１Ｄに記載される方法に従って調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＋）ｍ／ｚ  １６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５０】
（実施例１２Ｃ）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素
表題の化合物を、実施例１Ｈの手順に従い、実施例１Ｄの代わりに実施例１２Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１８−６．７９（ｍ，５Ｈ）、５．０１−４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．００（ｍ，４Ｈ）、２．２０−１．８４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ＝＋３７（ｃ０．１５，ＭｅＯＨ）。
【０１５１】
（実施例１３）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素  
表題の化合物を、実施例５の手順に従い、実施例１Ｃの代わりに実施例１２Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２８（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４−６．９９（ｍ，３Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７−４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．３３−４．２３（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２８−１．９６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ＝＋２９．０（ｃ０．２５，ＣＨ３ＯＨ）。
【０１５２】
（実施例１４）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
表題の化合物を、実施例３Ｃの手順に従い、実施例３Ｂの代わりに実施例４Ａを用い、実施例１Ｄの代わりに実施例１２Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０−６．９６（ｍ，３Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９−４．８２（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８−３．８７（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．６２（ｍ，３Ｈ）、２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８−２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．０１−１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．６６−１．５０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ＝＋６６．１°（ｃ１．０，１：１  ＤＭＳＯ：ＣＨ３ＯＨ）。
【０１５３】
（実施例１５）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
表題の化合物を、実施例３Ｃの手順に従い、実施例１Ｄの代わりに実施例１２Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０−６．９６（ｍ，３Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０−４．８１（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８−３．８５（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．６２（ｍ，３Ｈ）、２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１７−２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．０１−１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．５０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ＝＋６２．０°（ｃ１．０，１：１  ＤＭＳＯ：ＣＨ３ＯＨ）。
【０１５４】
（実施例１６）
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素
（実施例１６Ａ）
６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン
表題の化合物を、実施例１Ａの手順に従い、１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンの代わりに１−（３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用いて調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２３０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１５５】
（実施例１６Ｂ）
（Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩
表題の化合物を、実施例１６Ａから、実施例１Ｂ、実施例１Ｃおよび実施例１Ｄに記載される方法に従って調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
（実施例１６Ｃ）
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素
表題の化合物を、実施例１Ｈの手順に従い、実施例１Ｄの代わりに実施例１６Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２−７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．９９−６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６−４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．００−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ＝＋１９．３（ｃ０．７３，ＭｅＯＨ）。
【０１５７】
（実施例１７）
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
表題の化合物を、実施例５の手順に従い、実施例１Ｃの代わりに実施例１６Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８−７．０７（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｔｄ，Ｊ＝７．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０−５．０１（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．００−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ＝＋２６．７（ｃ０．７０，ＣＨ３ＯＨ）。
【０１５８】
（実施例１８）
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
表題の化合物を、実施例３Ｃの手順に従い、実施例３Ｂの代わりに実施例４Ａを用い、実施例１Ｄの代わりに実施例１６Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７１−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６−６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２−４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．００−３．８７（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．６４（ｍ，３Ｈ）、２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．６８−１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ＝＋３９．４°（ｃ１．０，ＣＨ３ＯＨ）。
【０１５９】
（実施例１９）
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
表題の化合物を、実施例３Ｃの手順に従い、実施例１Ｄの代わりに実施例１６Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７２−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６−６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２−４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８−３．８６（ｍ，１Ｈ）、２．９１−２．６１（ｍ，３Ｈ）、２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．６７−１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ＝＋４２．８°（ｃ１．０，ＣＨ３ＯＨ）。
【０１６０】
（実施例２０）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
（実施例２０Ａ）
８−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン
表題の化合物を、実施例１Ａの手順に従い、１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンの代わりに１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用い、およびプロパン−２−オンを用いて調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２１２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１６１】
（実施例２０Ｂ）
（Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩
表題の化合物を、実施例２０Ａから、実施例１Ｂ、実施例１Ｃおよび実施例１Ｄに記載される方法に従って調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  １９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
（実施例２０Ｃ）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
表題の化合物を、実施例３Ｃの手順に従い、実施例３Ｂの代わりに実施例４Ａを用い、および実施例１Ｄの代わりに実施例２０Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．１４−６．９４（ｍ，４Ｈ）、６．８７（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４−４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９−３．８６（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．６３（ｍ，３Ｈ）、２．３６（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．６７−１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ＝＋３５．８°（ｃ１．０，ＣＨ３ＯＨ）。
【０１６３】
（実施例２１）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
表題の化合物を、実施例３Ｃの手順に従い、実施例１Ｄの代わりに実施例２０Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．１４−６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４−４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９−３．８７（ｍ，１Ｈ）、２．８９−２．６４（ｍ，３Ｈ）、２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．６１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ＝＋３０．７°（ｃ１．０，ＣＨ３ＯＨ）。
【０１６４】
（実施例２２）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
表題の化合物を、実施例５の手順に従い、実施例１Ｃの代わりに実施例２０Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７−６．９７（ｍ，２Ｈ）、５．０８−４．９１（ｍ，１Ｈ）、２．３１−２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ＝＋３２．５（ｃ０．６３，ＣＨ３ＯＨ）。
【０１６５】
（実施例２３）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
（実施例２３Ａ）
７−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン
表題の化合物を、実施例１Ａの手順に従い、１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンの代わりに１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用いて調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２１２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１６６】
（実施例２３Ｂ）
（Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩
表題の化合物を、実施例２３Ａから、実施例１Ｂ、実施例１Ｃおよび実施例１Ｄに記載される方法に従って調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  １９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
（実施例２３Ｃ）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
表題の化合物を、実施例５の手順に従い、実施例１Ｃの代わりに実施例２３Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２９（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５−４．９５（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ＝＋２８．５（ｃ０．８２，ＣＨ３ＯＨ）。
【０１６８】
（実施例２４）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素
表題の化合物を、実施例１Ｈの手順に従い、実施例１Ｄの代わりに実施例２３Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３−４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．００−１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ＝＋１１（ｃ０．６１，ＣＨ３ＯＨ）。
【０１６９】
（実施例２５）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素
表題の化合物を、実施例１Ｈの手順に従い、実施例１Ｄの代わりに実施例２０Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９−７．０６（ｍ，３Ｈ）、６．８８（ｔｄ，Ｊ＝７．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９−４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ＝＋１３（ｃ０．６７，ＣＨ３ＯＨ）。
【０１７０】
（実施例２６）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素
（実施例２６Ａ）
２，２−ジエチル−６−フルオロクロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（３０．２ｇ、１９６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を周囲温度で撹拌し、３−ペンタノン（４１．６ｍＬ、３９２ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１７．８ｍＬ、２１６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃に６２時間加熱したところ、この時点でＬＣＭＳ分析は生成物への鮮やかな変換を示した。反応物を冷却し、ＭｅＯＨの最小体積まで濃縮してＭＴＢＥ（３００ｍＬ）を添加した。有機物質を２Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）、食塩水（６０ｍＬ）、２Ｎ  ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）および食塩水（６０ｍＬ）で洗浄した。この溶液をシリカゲル栓（３０ｇ）に通し、ＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮することで表題の化合物（３８．８ｇ、１７５ｍｍｏｌ、８９％）を明褐色油として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２４０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１７１】
（実施例２６Ｂ）
（Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジエチルクロマン−４−アミン、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩
表題の化合物を、実施例２６Ａから、実施例１Ｂおよび実施例１Ｃに記載される方法に従って調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
（実施例２６Ｃ）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素
表題の化合物を、実施例１Ｈの手順に従い、実施例１Ｄの代わりに実施例２６Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｔｄ，Ｊ＝８．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３−６．７７（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１−４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．７６−１．５２（ｍ，５Ｈ）、０．９４−０．８５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ＝＋９．２（ｃ０．６１，ＣＨ３ＯＨ）。
【０１７３】
（実施例２７）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
（実施例２７Ａ）
２，２−ジメチルクロマン−４−オン
表題の化合物を、実施例１Ａの手順に従い、１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンの代わりに１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用い、およびプロパン−２−オンを用いて調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  １９４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１７４】
（実施例２７Ｂ）
（Ｒ）−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩
表題の化合物を、実施例２７Ａから、実施例１Ｂ、実施例１Ｃおよび実施例１Ｄに記載される方法に従って調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  １７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
（実施例２７Ｃ）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
表題の化合物を、実施例５の手順に従い、実施例１Ｃの代わりに実施例２７Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２８（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０−７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．０１−６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７−４．９８（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８６−１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ＝＋３４．１（ｃ０．６５，ＣＨ３ＯＨ）。
【０１７６】
（実施例２８）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
表題の化合物を、実施例５の手順に従い、実施例１Ｃの代わりに実施例２６Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９−７．１４（ｍ，１Ｈ）、６．９８−７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３−５．０２（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．５２−１．７７（ｍ，５Ｈ）、０．８５−０．９４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ＝＋３４．１（ｃ０．４６，ＣＨ３ＯＨ）。
【０１７７】
（実施例２９）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
表題の化合物を、実施例２Ｄの手順に従い、実施例１Ｄの代わりに実施例２３Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９−６．７１（ｍ，２Ｈ）、６．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３−４．９３（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ＝＋３４．７（ｃ１．０，ＣＨ３ＯＨ）。
【０１７８】
（実施例３０）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
表題の化合物を、実施例３Ｃの手順に従い、実施例３Ｂの代わりに実施例４Ａを用い、および実施例１Ｄの代わりに実施例２３Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．３４−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０−６．６９（ｍ，２Ｈ）、６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８−４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．００−３．８８（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．６３（ｍ，３Ｈ）、２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．９４−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．６５−１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ＝＋２０．２°（ｃ１．０，ＣＨ３ＯＨ）。
【０１７９】
（実施例３１）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
表題の化合物を、実施例３Ｃの手順に従い、実施例１Ｄの代わりに実施例２３Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．３５−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９−６．６９（ｍ，２Ｈ）、６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８−４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９−３．８６（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．６３（ｍ，３Ｈ）、２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．６５−１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ＝＋２６．０°（ｃ１．０，ＣＨ３ＯＨ）。
【０１８０】
（実施例３２）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
表題の化合物を、実施例２Ｄの手順に従い、実施例１Ｄの代わりに実施例２０Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１−７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９−４．９９（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ＝＋２８．７°（ｃ０．３２，ＣＨ３ＯＨ）。
【０１８１】
（実施例３３）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素
（実施例３３Ａ）
２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オン
２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１０．０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液を＜５℃（内部温度）に冷却し、内部温度を≦２０℃に保ちながらメチルリチウム（Ｅｔ２Ｏ中の１．６Ｍ溶液９５ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）を添加した（緩徐添加、メタン生成）。メチルリチウム添加の後、溶液を周囲温度に温めて１時間撹拌した。その後、溶液を１０℃に再冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で慎重に処理した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でさらに希釈した後、水（１００ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過し、濃縮して１−（２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（１０．３ｇ）を得、これをさらに精製することなしに用いた。
【０１８２】
上記からの粗製１−［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（９．９０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）およびアセトン（３．５６ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ）に溶解し、ピロリジン（８．０２ｍＬ、９７．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を周囲温度で１４時間撹拌した；ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を濃縮してＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した後、水（１００ｍＬ）、２Ｎ  ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、２Ｎ  ＮａＯＨ（２×１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、０から２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題の化合物（８．９３ｇ、３６．６ｍｍｏｌ、７５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
（実施例３３Ｂ）
（Ｒ）−７−（トリフルオロメチル）−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩
表題の化合物を、実施例３３Ａから、実施例１Ｂ、実施例１Ｃおよび実施例１Ｄに記載される方法に従って調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
（実施例３３Ｃ）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素
表題の化合物を、実施例１Ｈの手順に従い、実施例１Ｄの代わりに実施例３３Ｂを用いて調製した。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２−７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２−５．０３（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ＝＋１６°（ｃ０．７８，ＣＨ３ＯＨ）。
【０１８５】
（実施例３４）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
表題の化合物を、実施例５の手順に従い、実施例１Ｃの代わりに実施例３３Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８−７．０４（ｍ，２Ｈ）、５．１４−５．０４（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ＝＋２６．８°（ｃ０．５０，ＣＨ３ＯＨ）。
【０１８６】
（実施例３５）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
（実施例３５Ａ）
３−メチル−５−ニトロイソキノリン
濃硫酸（３５ｍＬ）中の３−メチルイソキノリン（３．００ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の０℃溶液に固体硝酸カリウム（２．３３ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を４回に分けて添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した後、氷で希釈した。この混合物を５０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性化（ｐＨ１０）し，ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。生じる固体を１：１  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンと共に摩砕して濾過し、風乾して表題の化合物（１．６０、８．７８ｍｍｏｌ、４２％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．３０（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
（実施例３５Ｂ）
３−メチルイソキノリン−５−アミン
エタノール（４５ｍＬ）およびＴＨＦ（４５ｍＬ）中の実施例３５Ａ（１．６０ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）の溶液に１０％  Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。この溶液を、水素１気圧の下、周囲温度で１６時間水素化した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ栓を通して濾過し、揮発性物質を真空中で蒸発させた。生じる固体を１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンと共に摩砕し、風乾して表題の化合物（１．３１ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、収率９４％）を明緑色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．００（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８４（ｓ，２Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
（実施例３５Ｃ）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
表題の化合物を、実施例５の手順に従い、５−アミノイソキノリンの代わりに実施例３５Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１９（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｔｄ，Ｊ＝８．４，３．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．００（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３−１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０−１．１９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
（実施例３６）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
表題の化合物を、実施例３Ｃの手順に従い、実施例３Ｂの代わりに実施例４Ａを用い、および実施例１Ｄの代わりに実施例２７Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７−６．７０（ｍ，２Ｈ）、５．０１−４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９−３．８７（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．６４（ｍ，３Ｈ）、２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５（ｄｄ，Ｊ＝６１３．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．６３−１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ  ＋２８．０°（ｃ１．０，ＣＨ３ＯＨ）。
【０１９０】
（実施例３７）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
表題の化合物を、実施例３Ｃの手順に従い、実施例１Ｄの代わりに実施例２７Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６−６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．０１−４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８−３．８７（ｍ，１Ｈ）、２．８９−２．６４（ｍ，３Ｈ）、２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．６４−１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ  ＋３３．５°（ｃ１．０，ＣＨ３ＯＨ）。
【０１９１】
（実施例３８）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−８−イル尿素
表題の化合物を、実施例５の手順に従い、５−アミノイソキノリンの代わりに８−アミノイソキノリン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５２（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
（実施例３９）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素
（実施例３９Ａ）
２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−オン
イートン試薬（２２５ｍＬ）を７０℃に加熱し、３−メチルブト−２−エン酸（２８．１ｇ、２８１ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメトキシ）フェノール（２５．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、さらなる３−メチルブト−２−エン酸（１等量、１４ｇ）を添加し、加熱を継続した。３０分後、さらなるイートン試薬（１５０ｍＬ）を添加し、加熱を３５分間継続した。この暗色溶液を冷却し、氷に注いだ。この水性懸濁液をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）で抽出し、有機部分を水（７５ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、０から２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題の化合物（１１．７ｇ、４５．０ｍｍｏｌ、３２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
（実施例３９Ｂ）
（Ｒ）−７−（トリフルオロメトキシ）−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩
表題の化合物を、実施例３９Ａから、実施例１Ｂ、実施例１Ｃおよび実施例１Ｄに記載される方法に従って調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＋）ｍ／ｚ  ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
（実施例３９Ｃ）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素
表題の化合物を、実施例１Ｈの手順に従い、実施例１Ｄの代わりに実施例３９Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄｔ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８−６．７３（ｍ，２Ｈ）、５．０６−４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、２．２８−２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ  ＋６．２°（ｃ０．５３，ＣＨ３ＯＨ）。
【０１９５】
（実施例４０）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
表題の化合物を、実施例５の手順に従い、実施例１Ｃの代わりに実施例３９Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８−４．９９（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ  ＋７．５°（ｃ０．４５，ＣＨ３ＯＨ）。
【０１９６】
（実施例４１）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
表題の化合物を、実施例２Ｄの手順に従い、実施例１Ｄの代わりに実施例３３Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２−５．０３（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．９０−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ  ＋２１．４°（ｃ０．３０，ＣＨ３ＯＨ）。
【０１９７】
（実施例４２）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素
（実施例４２Ａ）
１−（メトキシメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン
ジクロロメタン（４９ｍＬ）中の２−（トリフルオロメチル）フェノール（１２．０ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）の溶液を５℃に冷却し、内部温度を≦１５℃に保ちながらＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５．９ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）および塩化メトキシメチル（８．４３ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。周囲温度で１５分間撹拌した後、反応混合物をＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、２Ｎ  ＮａＯＨ（２×３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過し、濃縮して表題の化合物（１４．１ｇ、６８．４ｍｍｏｌ、９２％）を得、これをさらに精製することなしに用いた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
（実施例４２Ｂ）
２−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸
ＴＨＦ（６８ｍＬ）中の実施例４２Ａ（１４．１ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）の溶液を−２０℃に冷却し、温度を０℃に保ちながら−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液３０．１ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。−５から５℃で７０分後、反応混合物を−２０℃に冷却し、温度を≦−１０℃に保ちながらこの褐色スラリーを通してＣＯ２ガスを発砲させた。反応物は褐色スラリーから暗紫溶液、および黄色溶液になった。１０分後、反応混合物を−２０℃にさらに冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ（６８ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を促進するため、さらなる濃ＨＣｌ（１７ｍＬ、４Ｍ  ＨＣｌを合計５等量）を添加した。３０分後、ＭＴＢＥ（７０ｍＬ）を添加し、有機部分を２Ｎ  ＮａＯＨ（７０ｍＬ）および水（７０ｍＬ）で抽出した。水層を２Ｎ  ＨＣｌ（９８ｍＬ）で酸性化し、ジクロロメタン（２×１４０ｍＬ）で抽出した。有機部分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過し、濃縮して表題の化合物（１４．８ｇ、７１．８ｍｍｏｌ、９９％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなしに用いた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
（実施例４２Ｃ）
１−（２−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の実施例４２Ｂ（１４．１ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）の溶液を５℃に冷却し、温度を≦２０℃に保ちながらメチルリチウム（Ｅｔ２Ｏ中の１．６Ｍ溶液１３３ｍＬ、２１２ｍｍｏｌ）を添加した（緩徐添加、メタン生成）。冷却浴を取り外したところ、１０分後に、ＬＣＭＳにより、反応混合物が完成した。この反応物を１０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１４０ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ（１４０ｍＬ）を添加した。層を分配し、有機部分を水（７０ｍＬ）および食塩水（２８ｍＬ）で洗浄した。有機部分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過し、濃縮して表題の化合物（１４．０ｇ、６８．６ｍｍｏｌ、９９％）をオレンジ色の油として得、これをさらに精製することなしに用いた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２２２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２００】
（実施例４２Ｄ）
２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オン
粗製実施例４２Ｃ（１３．９ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）、メタノール（１４０ｍＬ）、２−プロパノン（１０．１ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）およびピロリジン（６．２２ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（４３０ｍＬ）を添加し、この溶液を水（１４０ｍＬ）、２Ｎ  ＨＣｌ（２×７０ｍＬ）、水（７０ｍＬ）、２Ｎ  ＮａＯＨ（２×７０ｍＬ）、水（７０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。生じる残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、０から２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題の化合物（９．０４ｇ、３７．０ｍｍｏｌ、全体収率５４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２０１】
（実施例４２Ｅ）
（Ｒ）−８−（トリフルオロメチル）−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩
表題の化合物を、実施例４２Ｄから、実施例１Ｂ、実施例１Ｃおよび実施例１Ｄに記載される方法に従って調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＋）ｍ／ｚ  ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
（実施例４２Ｆ）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素
表題の化合物を、実施例１Ｈの手順に従い、実施例１Ｄの代わりに実施例４２Ｅを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９−７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１−５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ  ＋１４°（ｃ０．６８，ＣＨ３ＯＨ）。
【０２０３】
（実施例４３）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−８−イル尿素
表題の化合物を、実施例５の手順に従い、実施例１Ｃの代わりに実施例３３Ｂを用い、およびイソキノリン−５−アミンの代わりに８−アミノイソキノリンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５２（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１−８．１５（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９４−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
（実施例４４）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
表題の化合物を、実施例５の手順に従い、実施例１Ｃの代わりに実施例４２Ｅを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３１（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．１３−５．０３（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．００−１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ  ＋２３．８°（ｃ０．６５，ＣＨ３ＯＨ）。
【０２０５】
（実施例４５）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
表題の化合物を、実施例２Ｄの手順に従い、実施例１Ｄの代わりに実施例４２Ｅを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６−６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１−５．０２（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ  ＋１３．８°（ｃ０．４５，ＣＨ３ＯＨ）。
【０２０６】
（実施例４６）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素
（実施例４６Ａ）
２，２−ジエチル−７−フルオロクロマン−４−オン
表題の化合物を、実施例２６Ａの手順に従い、１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンの代わりに１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２０７】
（実施例４６Ｂ）
（Ｒ）−２，２−ジエチル−７−フルオロクロマン−４−アミン
表題の化合物を、実施例４６Ａから、実施例１Ｂおよび実施例１Ｃに記載される方法に従って調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
（実施例４６Ｃ）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素
表題の化合物を、実施例１Ｈの手順に従い、実施例１Ｄの代わりに実施例４６Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８−６．７０（ｍ，２Ｈ）、６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．００−４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、２．２３−２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．７７−１．５１（ｍ，５Ｈ）、０．９９−０．８６（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ  ＋１．０°（ｃ０．５８，ＣＨ３ＯＨ）。
【０２０９】
（実施例４７）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
表題の化合物を、実施例３Ｃの手順に従い、実施例３Ｂの代わりに実施例４Ａを用い、および実施例１Ｄの代わりに実施例４２Ｅを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０−６．９７（ｍ，３Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７−４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．００−３．８７（ｍ，１Ｈ）、２．９１−２．６４（ｍ，３Ｈ）、２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．９３−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ  ＋２８．２°（ｃ１．０，ＣＨ３ＯＨ）。
【０２１０】
（実施例４８）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
表題の化合物を、実施例５の手順に従い、実施例１Ｃの代わりに実施例４６Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６−７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．３９−７．３３（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６−６．５６（ｍ，１Ｈ）、５．０１−４．９２（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．７９−１．５４（ｍ，５Ｈ）、０．９５−０．８４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ  ＋８．８°（ｃ０．２５，ＣＨ３ＯＨ）。
【０２１１】
（実施例４９）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素
（実施例４９Ａ）
２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オン
表題の化合物を、実施例２６Ａの手順に従い、１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンの代わりに１−［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（実施例３３Ａに記載される通りに調製）を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
（実施例４９Ｂ）
（Ｒ）−２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−アミン
表題の化合物を、実施例４９Ａから、実施例１Ｂおよび実施例１Ｃに記載される方法に従って調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
（実施例４９Ｃ）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素
表題の化合物を、実施例１Ｈの手順に従い、実施例１Ｄの代わりに実施例４９Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７−７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９−４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、２．２８−２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．８５−１．５３（ｍ，５Ｈ）、０．９６−０．８７（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ  ＋８．６°（ｃ０．５７，ＣＨ３ＯＨ）。
【０２１４】
（実施例５０）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素
（実施例５０Ａ）
２，２−ジエチル−８−フルオロクロマン−４−オン
表題の化合物を、実施例２６Ａの手順に従い、１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンの代わりに１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用いて調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２４０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２１５】
（実施例５０Ｂ）
（Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロクロマン−４−アミン
表題の化合物を、実施例５０Ａから、実施例１Ｂおよび実施例１Ｃに記載される方法に従って調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＋）ｍ／ｚ  ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
（実施例５０Ｃ）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素
表題の化合物を、実施例１Ｈの手順に従い、実施例１Ｄの代わりに実施例５０Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６−７．１９（ｍ，３Ｈ）、６．８８（ｔｄ，Ｊ＝７．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、２．２８−２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．５８（ｍ，６Ｈ）、０．９６−０．８７（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ  ＋７．２°（ｃ０．５７，ＣＨ３ＯＨ）。
【０２１７】
（実施例５１）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
表題の化合物を、実施例５の手順に従い、実施例１Ｃの代わりに実施例４９Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２９（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．０４（ｓ，１Ｈ）、２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８０−１．５０（ｍ，５Ｈ）、１．００−０．８０（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ  ＋２４．３°（ｃ０．１４，ＣＨ３ＯＨ）。
【０２１８】
（実施例５２）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
表題の化合物を、実施例３Ｃの手順に従い、実施例３Ｂの代わりに実施例４Ａを用い、および実施例１Ｄの代わりに実施例５０Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．１３−６．９５（ｍ，４Ｈ）、６．８６（ｄｔ，Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１−４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７−３．８７（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．６５（ｍ，３Ｈ）、２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．９４−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．５０（ｍ，６Ｈ）、０．９０（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，７．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ  ＋２２．１°（ｃ１．０，ＣＨ３ＯＨ）。
【０２１９】
（実施例５３）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
表題の化合物を、実施例３Ｃの手順に従い、実施例３Ｂの代わりに実施例４Ａを用い、および実施例１Ｄの代わりに実施例３３Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７−６．９７（ｍ，３Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８−４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．００−３．８６（ｍ，１Ｈ）、２．９１−２．６４（ｍ，３Ｈ）、２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９３−１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．６７−１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ  ＋３４．８°（ｃ１．０，ＣＨ３ＯＨ）。
【０２２０】
（実施例５４）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
表題の化合物を、実施例３Ｃの手順に従い、実施例３Ｂの代わりに実施例４Ａを用い、および実施例１Ｄの代わりに実施例２６Ｂを用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．０８−６．９４（ｍ，４Ｈ）、６．８３−６．７０（ｍ，２Ｈ）、４．９６−４．８４（ｍ，２Ｈ）、３．９８−３．８７（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．６４（ｍ，３Ｈ）、２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．７２−１．４７（ｍ，６Ｈ）、０．８８（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，７．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋；［  ］２３Ｄ  ＋２６．４°（ｃ１．０，ＣＨ３ＯＨ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ  ＋８．８°（ｃ０．２５，ＣＨ３ＯＨ）。
【０２２１】
（実施例５５）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素
（実施例５５Ａ）
１−（メトキシメトキシ）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
表題の化合物を、実施例４２Ａの手順に従い、２−（トリフルオロメチル）フェノールの代わりに２−（トリフルオロメトキシ）フェノールを用いて調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
（実施例５５Ｂ）
２−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
表題の化合物を、実施例４２Ｂの手順に従い、実施例４２Ａの代わりに実施例５５Ａを用いて調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
（実施例５５Ｃ）
１−（２−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノン
表題の化合物を、実施例４２Ｃの手順に従い、実施例４２Ｂの代わりに実施例５５Ｂを用いて調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２３８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２２４】
（実施例５５Ｄ）
２，２−ジエチル−８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−オン
表題の化合物を、実施例４２Ｄの手順に従い、実施例４２Ｃの代わりに実施例５５Ｃを用い、および２−プロパノンの代わりに３−ペンタノンを用いて調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３０６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２２５】
（実施例５５Ｅ）
（Ｒ）−８−（トリフルオロメチル）−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩
表題の化合物を、実施例５５Ｄから、実施例１Ｂおよび実施例１Ｃに記載される方法に従って調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
（実施例５５Ｆ）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素
表題の化合物を、実施例１Ｈの手順に従い、実施例１Ｄの代わりに実施例５５Ｅを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７−４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４−１．５６（ｍ，５Ｈ）、０．９６−０．８７（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
（実施例５６）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
表題の化合物を、実施例５の手順に従い、イソキノリン−５−アミンの代わりに実施例３５Ｂを用い、および実施例１Ｃの代わりに実施例２６Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１９（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ  １Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７−６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４−４．９１（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．３０−２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．５０（ｍ，５Ｈ）、０．９６−０．７７（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
（実施例５７）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
表題の化合物を、実施例５の手順に従い、実施例１Ｃの代わりに実施例５０Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２８（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８−７．０７（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｔｄ，Ｊ＝７．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７−４．９８（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４−１．５３（ｍ，５Ｈ）、０．９６−０．８７（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ  ＋２７．９°（ｃ０．５１，ＣＨ３ＯＨ）。
【０２２９】
（実施例５８）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
表題の化合物を、実施例２Ｄの手順に従い、実施例２Ｃを用い、および実施例１Ｄの代わりに実施例２６Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７−７．１１（ｍ，３Ｈ）、６．８３−６．７６（ｍ，２Ｈ）、５．０１−４．９１（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．７６−１．５２（ｍ，５Ｈ）、０．９４−０．８５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ  ＋３１．６°（ｃ０．７６，ＣＨ３ＯＨ）。
【０２３０】
（実施例５９）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）−Ｎ’−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
（実施例５９Ａ）
８−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オン
表題の化合物を、実施例４２Ｄの手順に従い、２−プロパノンの代わりにパラホルムアルデヒドを用いて調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２３４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２３１】
（実施例５９Ｂ）
（Ｒ）−８−（トリフルオロメチル）クロマン−４−アミン、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩
表題の化合物を、実施例５９Ａから、実施例１Ｂ、実施例１Ｃおよび実施例１Ｄに記載される方法に従って調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
（実施例５９Ｃ）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）−Ｎ’−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
表題の化合物を、実施例１Ｈの手順に従い、実施例１Ｄの代わりに実施例５９Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３−７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８−４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．５５−４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．３７−４．２３（ｍ，１Ｈ）、２．３１−２．０１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ  ＋８２．２°（ｃ０．５５，ＭｅＯＨ）。
【０２３３】
（実施例６０）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素
（実施例６０Ａ）
２，２−ジエチル−６，８−ジフルオロクロマン−４−オン
表題の化合物を、実施例２６Ａの手順に従い、１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンの代わりに１−（３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用いて調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２５８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２３４】
（実施例６０Ｂ）
（Ｒ）−２，２−ジエチル−６，８−ジフルオロクロマン−４−アミン
表題の化合物を、実施例６０Ａから、実施例１Ｂおよび実施例１Ｃに記載される方法に従って調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
（実施例６０Ｃ）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素
表題の化合物を、実施例１Ｈの手順に従い、実施例１Ｄの代わりに実施例６０Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７９（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−７．０９（ｍ，３Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９０−１．４９（ｍ，５Ｈ）、０．９０（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，７．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ  ＋１４°（ｃ０．５８，ＣＨ３ＯＨ）。
【０２３６】
（実施例６１）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素
（実施例６１Ａ）
２，２−ジプロピル−８−フルオロクロマン−４−オン
表題の化合物を、実施例２６Ａの手順に従い、３−ペンタノンの代わりに４−ヘプタノンを用いて調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２３７】
（実施例６１Ｂ）
（Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジプロピルクロマン−４−アミン
表題の化合物を、実施例６１Ａから、実施例１Ｂおよび実施例１Ｃに記載される方法に従って調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
（実施例６１Ｃ）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素
表題の化合物を、実施例１Ｈの手順に従い、実施例１Ｄの代わりに実施例６１Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９−６．９６（ｍ，３Ｈ）、６．８１−６．７４（ｍ，２Ｈ）、４．９９−４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．７８−１．２６（ｍ，９Ｈ）、０．９４−０．８５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ  ＋１５°（ｃ０．６２，ＣＨ３ＯＨ）。
【０２３９】
（実施例６２）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
表題の化合物を、実施例５の手順に従い、イソキノリン−５−アミンの代わりに実施例３５Ｂを用い、および実施例１Ｃの代わりに実施例５０Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１８（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝２０．６，９．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，１Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．８５−１．５３（ｍ，５Ｈ）、０．９８−０．８１（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
（実施例６３）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
表題の化合物を、実施例２Ｄの手順に従い、実施例１Ｄの代わりに実施例５９Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．０１（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８−７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．１３−７．０３（ｍ，２Ｈ）、５．０７−４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．５２−４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．３５−４．２１（ｍ，１Ｈ）、２．３２−１．９７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ  ＋８３．３°（ｃ０．６１，ＭｅＯＨ）。
【０２４１】
（実施例６４）
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
表題の化合物を、実施例５の手順に従い、実施例１Ｃの代わりに実施例５９Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２８（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８−７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０−４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．５４−４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．３８−４．２２（ｍ，１Ｈ）、２．３１−２．０１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ  ＋７８．９°（ｃ０．５５，１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）。
【０２４２】
（実施例６５）
（Ｒ）−１−［６−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−イル］−３−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
（実施例６５Ａ）
６−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オン
表題の化合物を、実施例１Ａの手順に従い、１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用い、およびプロパン−２−オンの代わりに１，３−ジフルオロプロパン−２−オンを用いて調製した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２４８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２４３】
（実施例６５Ｂ）
（Ｓ）−６−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オール
表題の化合物を、実施例１Ｂの手順に従い、実施例１Ａの代わりに実施例６５Ａを用いて調製した。
【０２４４】
ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
（実施例６５Ｃ）
（Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン
ＴＨＦ（５２ｍＬ）中の実施例６５Ｂ（２．６０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液を＜５℃に冷却した。この溶液に、温度を≦５℃に保ちながら（発熱なし）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（２．５１ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）、次いでジフェニルホスホリルアジド（３．１４ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加した。≦５℃で２時間後、反応物を周囲温度まで暖めて１４時間撹拌したところ、この時点でＬＣＭＳは完全な反応を示した。反応物をＭＴＢＥ（７０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）、食塩水、２Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）および食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機部分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じる残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、０％から２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、（Ｒ）−４−アジド−６−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン（２．３４ｇ、９．１０ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。
【０２４６】
上で調製した（Ｒ）−４−アジド−６−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン（２．３３ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）および溶媒ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を２５０ｍＬステンレス鋼加圧瓶内の５％  Ｐｄ−Ｃ（６９９ｍｇ）に添加し、５０℃および３０ｐｓｉで３時間撹拌した。この混合物をナイロンメンブランを通して濾過し、さらに精製することなしに用いた。
【０２４７】
ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
（実施例６５Ｄ）
（Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃ（２．０９ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｄ−（−）−酒石酸（１．３６ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）を添加した。固体が形成されなかったのでＭＴＢＥ（４０ｍＬ）を添加した。この溶液を０℃に冷却し、イソプロパノール（２０ｍＬ）、撹拌を４８時間継続した。形成された固体を濾過し、ＩＰＡで洗浄した。得られる固体を真空オーブン内、６０℃で乾燥させることで実施例６５Ｄ（２．９４ｇ、７．７１ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。
【０２４９】
ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
（実施例６５Ｅ）
（Ｒ）−１−［６−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−イル］−３−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびピリジン（０．２５５ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）中の３−メチルイソキノリン−５−アミン（０．４９８ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のスラリーを５℃に冷却し、フェニルクロロホルメート（０．３９５ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この明黄色スラリーを５℃で撹拌した。１０分後、ジイソプロピルエチルアミン（１．８３ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）および実施例６５Ｄ（１．００ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を周囲温度まで温め、２．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（２×１５ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）、２Ｎ  ＮａＯＨ（２×１５ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮し、生じる残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、０から１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次いで５０から１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題の化合物（７５８ｍｇ、１．８２５ｍｍｏｌ、収率６９．６％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．１９（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２−６．９（ｍ，４Ｈ）、５．１−５．０（ｍ，１Ｈ）、４．８−４．５（ｍ，４Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ  ＋８．１°（ｃ０．５７，ＣＨ３ＯＨ）。
【０２５１】
（実施例６６）
（Ｒ）−１−（３−メチルイソキノリン−５−イル）−３−［８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−イル］尿素
（実施例６６Ａ）
１−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
アセトニトリル（１２０ｍＬ）中の２−トリフルオロメトキシフェノール（１０．０ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（９．３１ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）および臭化プロパルギル（トルエン中８０％、１０．０ｇ、７．７０ｍＬ、６７．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を周囲温度で数日間撹拌した後、水（１５０ｍＬ）で希釈してジエチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、濃縮して所望の生成物（１３．０５ｇ）を得、これをさらに精製することなしに次行程において用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３０−７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．１９−７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．０４−６．９５（ｍ，１Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５２】
（実施例６６Ｂ）
１−（３−クロロプロプ−２−イニルオキシ）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
アセトン（２００ｍＬ）中の実施例６６Ａの生成物（１３．０ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−クロロスクシンイミド（８．９９ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）および酢酸銀（０．９３６ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を加熱して１６時間還流させ、周囲温度に冷却して減圧下で溶媒を除去した。残留物をジエチルエーテルおよび水の混合液に取り、濾過して銀塩を除去した。濾液をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム（７５ｍＬ）で洗浄し、濃縮して表題の化合物（１２．８５ｇ）を得、これをさらに精製することなしに次行程において用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１５−７．０９（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２６８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２５３】
（実施例６６Ｃ）
８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−オン
エチレングリコール（２００ｍＬ）中の実施例６６Ｂの生成物（１２．８ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して６時間還流させ、周囲温度に冷却して１６時間撹拌した後、加熱してさらに３時間還流させた。冷却後、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で抽出した。混合物を分配し、有機部分を濃縮した。生じる残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、０％から２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題の化合物（３．６２ｇ、３行程で２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５−６．９８（ｍ，１Ｈ）、４．６６−４．６０（ｍ，２Ｈ）、２．９０−２．８４（ｍ，２Ｈ）。
【０２５４】
（実施例６６Ｄ）
（Ｓ）−８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−オール
表題の化合物を、実施例１Ｂの手順に従い、実施例１Ａの代わりに実施例６６Ｃを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４２−７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．９８−６．８９（ｍ，１Ｈ）、５．５２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２−４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．３５−４．１９（ｍ，２Ｈ）、２．１１−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．９５−１．８３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２１７（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＋。
【０２５５】
（実施例６６Ｅ）
（Ｒ）−８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−アミン
表題の化合物を、実施例１Ｃの手順に従い、実施例１Ｂの代わりに実施例６６Ｄを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６−６．８４（ｍ，１Ｈ）、４．３９−４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０−１．８７（ｍ，３Ｈ）、１．８３−１．６７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
（実施例６６Ｆ）
（Ｒ）−８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
表題の化合物を、実施例６５Ｄの手順に従い、実施例６５Ｃの代わりに実施例６６Ｅを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３−６．９５（ｍ，１Ｈ）、４．５０−４．２４（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、２．３０−２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．０９−１．８７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
（実施例６６Ｇ）
（Ｒ）−１−（３−メチルイソキノリン−５−イル）−３−［８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−イル］尿素
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の３−メチルイソキノリン−５−アミン（０．２６３ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１３４ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）の懸濁液を氷浴内で冷却した。ジクロロメタン（１ｍＬ）中のフェニルクロロホルメート（０．２６０ｇ、０．２０９ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に添加し、反応物を１０分間撹拌した後、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７１５ｇ、０．９６６ｍＬ、５．５３ｍｍｏｌ）を添加した。実施例６６Ｇの生成物（０．５３０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で１時間、次いで周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を添加して沈殿を濾過した。濾液を追加の１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）で処理し、より多量の沈殿を濾過によって収集した。固体を合わせて水と共に摩砕し、濾過によって収集し、乾燥させて表題の化合物（２９８ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．５７−７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５−６．９６（ｍ，１Ｈ）、５．０５−４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．４９−４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．３２−４．２１（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．２６−２．０１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３Ｄ＝＋４９．６°（ｃ＝０．５０、１：１  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０２５８】
上述のものに類似する方法論を用いて他の化合物を調製した。さらなる化合物には以下が含まれる：
Ｎ−（３−メチルイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；および
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素。
【０２５９】
Ｂ．固体分散体生成物の調製およびこれらの評価
（実施例１）
ＡＢＴ１０２固体分散体生成物の調製
マトリックス形成剤がＰＶＰである固体分散体生成物を以下のプロトコルに従って調製する：
（１）ＰＶＰをエタノールに溶解する。ＰＶＰ  Ｋ３０については３０％（ｗ／ｗ）溶液を調製し、ＰＶＰ  Ｋ１２については５０％（ｗ／ｗ）溶液を調製する。
（２）界面活性剤を６０℃、オーブン内で溶融し、指示される比率で混合する。
（３）ＰＶＰ溶液を琥珀ガラス瓶に計り入れる。
（４）活性薬剤（ＡＢＴ１０２）を秤量し、ＰＶＰ溶液に添加する；溶解するまで撹拌する。
（５）界面活性剤を添加して混合する。界面活性剤が部分的に固化する場合、再度暖める。
（６）１時間後に溶液が依然として混濁している場合、さらなるエタノールを添加して均質化する。
【０２６０】
マトリックス形成剤がヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）である固体分散体生成物を以下のプロトコルに従って調製する：
（１）８．５ｇ  ＨＰ−β−ＣＤを秤量し、６０ｇ  エタノール（無水）に溶解する。
（２）活性薬剤を秤量し、（１）に溶解する。
（３）界面活性剤を溶融し、（２）に添加する。
（４）界面活性剤が部分的に固化する場合、透明溶液が得られるまで再度暖める。
【０２６１】
噴霧乾燥はＢｕｃｈｉ  Ｂ−１９１実験室規模噴霧乾燥機を用いて行った。噴霧サイクルを開始する前に機器を予備加熱した。噴霧の後、最終乾燥を１０から２０分間行い、次いで冷却サイクルを開始した。液体の微粒子化にはツーコンポーネント・ノズル（液体プラス微粒子化用空気）が用いられている。
【０２６２】
経口バイオアベイラビリティ研究のためのプロトコル
バイオアベイラビリティ評価のため、実施例において得られた固体分散体粉末をふるいがけし、カプセルに充填するか、または錠剤に圧縮した。各々のカプセルは１６．７ｍｇ  ＡＢＴ１０２を含有し、錠剤は５０ｍｇ  ＡＢＴ−１０２を含有していた。
【０２６３】
研究は無作為化交差研究（ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｒｏｓｓ−ｏｖｅｒ  ｓｔｕｄｙ）様式で行った。
【０２６４】
投薬に先立ち、イヌ（ビーグル犬、性別混合、体重約１０ｋｇ）を一晩絶食させたが、水は無制限に許容した；投薬の約３０分前にイヌに食物を与えた。２５から５０ｍｇ  ＡＢＴ１０２に相当する一回用量を各イヌに投与した。この投薬に水約１０ミリリットルを続けた。投薬前並びに薬物投与の０．２５、０．５，１．０，１．５，２、３、４、６、９、１２、１５および２４時間後に各動物から血液サンプルを得た。遠心によって血漿を赤血球から分離し、分析まで凍結した（−２０℃）。ＡＢＴ１０２の濃度は血漿サンプルの液−液抽出に続くＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ定量を用いる逆相ＨＰＬＣによって決定した。曲線下面積（ＡＵＣ）を研究の時間経過全体にわたって台形法によって算出した。各投薬形態は３から６匹のイヌを含む群において評価した；報告される値は各々のイヌの群の平均である。
【０２６５】
前述の詳細な説明および添付の実施例が単に例証するものであり、添付の特許請求の範囲およびこれらの等価物だけによって定義される本発明の範囲に対する限定と解釈されるものではないことは理解される。開示される実施形態に対する様々な変更および修正が当業者に明らかである。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、処方および／または使用方法を限定なしに含む、このような変更および修正はこれらの精神および範囲から逸脱することなしになすことができる。
【０２６６】
【表１】
2011500647.tif 000014
【０２６７】
（実施例２）
上記実施例１の手順に従いて、エタノール５６．１３重量％、ＰＶＰ  Ｋ３０  １５．３６％、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４  ３．５６％、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  １．９２％、マルチトール２１．９４％およびＡＢＴ−１０２  １．１０％を含有する液体混合物を調製する。
【０２６８】
この液体混合物をツインドラム乾燥機に供給する。この乾燥機は互いに反対方向に回転するドラムの対を含む。ドラムはサーマルオイルを循環させることによって約６０℃の温度に加熱される。ドラムの間の空間は液体混合物が導入される液体プールを形成する。液体混合物はそれぞれのドラムの外周面上に流延される；２つのドラム間の調節可能な隙間はフィルム厚を制御する手段として作用する。回転部を移動した後、乾燥された物質はスクレーパナイフによって薄いシートの形状で取り外される。
【０２６９】
乾燥ドラムは５０ｍｂａｒ（絶対圧力）の圧力で維持される真空チャンバ内に位置する。エタノール蒸気は引き出されて濃縮される。
【０２７０】
（実施例３）
上記実施例１の手順に従い、ＡＢＴ−１０２：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ３０：Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４：ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（２．４：３３．６：７．８：４．２；重量％）の組成を有する噴霧乾燥固体分散体生成物を得た。この噴霧乾燥配合物（４８．０重量部）をＩｓｏｍａｌｔ（４８．０重量部）、Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００（１．０重量部）およびステアリルフマル酸ナトリウム（３．０重量部）と配合した。この混合物をハードゼラチンカプセルに充填するか、または錠剤に圧縮したが、これらは各々１２．５ｍｇ  ＡＢＴ１０２を含有する。
【０２７１】
これらの配合物を２５ｍｇ／イヌの用量で投与した。各々のイヌには２×１２．５ｍｇ実験用カプセルまたは錠剤を投与した。結果を下記表２に示す。
【０２７２】
【表２】
2011500647.tif 000015
【０２７３】
（実施例４）
上記実施例１の手順に従い、ＡＢＴ−１０２：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ３０：Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４：ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（５．０２：６９．９９：１６．２４：８．７５；重量％）の組成を有する噴霧乾燥固体分散体生成物を得た。
【０２７４】
ラットにおける複数回経口投薬後のＡＴＢ−１０２血漿濃度を探る研究を行った。この研究においては、連続する８日間、１０、３０または１００ｍｇ／ｋｇ／日経口用量を１日１回投与した。化合物は、各処置群において２０ｍＬ／ｋｇ／日投薬体積に適する濃度の、水中の噴霧乾燥物質の懸濁液として調製した。
【０２７５】
研究はＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（投薬群あたりオス３匹、メス３匹）において行った。動物には研究を通して食物および水への自由接近を許容した。投薬の初日（第１日）および最終日（第８日）に親薬物の血漿濃度を決定した。これらの結果を下記表３に示す：
【０２７６】
【表３】
2011500647.tif 000016
【０２７７】
１０、３０または１００ｍｇ／ｋｇ投薬後のピーク血漿濃度はそれぞれ平均で０．７３，１．３９および２．１３μｇ／ｍＬであった；研究の最後でのＣｍａｘ値は第１日に測定したものに匹敵し、同じ処置群において平均で０．６０、１．３２および２．６１μｇ／ｍＬであった。ＡＵＣ値は研究の初日に平均で９．２、２２．２および３２．６μｇ・ｈｒ／ｍＬであり、第８日に７．３、１５および３６．２μｇ・ｈｒ／ｍＬで一定のままであった。
【０２７８】
（実施例５）
上記実施例１の手順に従い、ＡＢＴ−１０２：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ３０：Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４：ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（６．０：５８．０：２３．４：１２．６；重量％）の組成を有する噴霧乾燥固体分散体生成物を得た。
【０２７９】
噴霧乾燥物質の懸濁液から得られるＡＢＴ−１０２バイオアベイラビリティに対するエージングの効果を評価する研究を行った。懸濁液は室温で１５分間、水中で撹拌することによって調製した（５ｍｇ／ｍＬ濃度）。その後、懸濁液を投薬まで冷蔵保存した。１、４および７日間エージングした懸濁液を投薬の朝に新たに調製した懸濁液と比較した。エージングした懸濁液の各々は３匹のラットの群において１００ｍｇ／ｋｇ（２０ｍＬ／ｋｇ）の用量で評価した。４つの試験配合物のすべてを同じ研究において評価した。親薬物の血漿濃度をＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって決定した。
【０２８０】
【表４】
2011500647.tif 000017
【０２８１】
投薬前に１または４日間エージングした懸濁液から得られるピーク血漿濃度およびＡＵＣ値は新たに調製した懸濁液から得られる値に匹敵するか、僅かに高いものであった。しかしながら、投薬の７日前に調製した懸濁液から得られる血漿濃度は新たに調製した懸濁液から得られるものよりも約３０％低かった。この研究からの結果は、３から４日ごとに調製した懸濁液が新たに調製した懸濁液から得られるものに匹敵する、ラットにおける経口投薬後の血漿濃度をもたらすことを示唆する。
【０２８２】
（実施例６）
物理的安定性の決定
加圧条件下で保存された固体分散体生成物の物理的安定性を監視した。粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）を記録して、存在するのであれば、ＡＢＴ−１０２の結晶化を検出した。
【０２８３】
ＰＸＲＤデータは屈曲位置高感度検出器（ｃｕｒｖｅｄ  ｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ）および平行ビーム光学系を備えるＧ３０００回折計（Ｉｎｅｌ  Ｃｏｒｐ．、Ａｒｔｅｎａｙ、フランス）を用いて収集した。回折計は銅陽極管（１．５ｋＷ精密焦点）を用いて４０ｋＶおよび３０ｍＡで稼働させた。入射ビーム・ゲルマニウムモノクロメータが単色Ｋα１線をもたらした。回折計は１°間隔の減衰直接ビームを用いてキャリブレートした。キャリブレーションはシリコン粉末ライン位置参照標準（ＮＩＳＴ  ６４０ｃ）を用いてチェックした。機器はＳｙｍ−ｐｈｏｎｉｘソフトウェア（Ｉｎｅｌ  Ｃｏｒｐ．、Ａｒｔｅｎａｙ、フランス）を用いてコンピュータ制御し、データはＪａｄｅソフトウェア（バージョン６．５，Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｄａｔａ，Ｉｎｃ．、Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ、ＣＡ）を用いて解析した。サンプルはアルミニウムサンプルホルダに載せ、スライドガラスで水平にした。
【０２８４】
Ｋｏｌｌｉｄｏｎ−３０、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４およびビタミンＥ−ＴＰＧＳを含有する賦形剤混合物のＰＸＲＤパターンは、各々の成分の乱雑さのため、滑らかなハロを示す（図１、上）。結晶性ＡＢＴ−１０２は２．９°／２θに独自の鋭い回折ピークを有する（図１、下）。この回折ピークは結晶性ＡＢＴ−１０２の存在を同定するのに用いることができる。
【０２８５】
様々な薬物含量（２５％および１５％）およびポリマーを有するＡＢＴ−１０２の噴霧乾燥固体分散体をメタノールから調製した（表５）。固体を１００℃を超えて加熱したとき、重量損失は０．２％から８．４％（ｗ／ｗ）と測定された。この重量損失は主として残留溶媒メタノールのためである。
【０２８６】
【表５】
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【０２８７】
固体は４０℃／７５％ＲＨ（相対湿度）安定チャンバで保存した。図２は（下から上に）６週間保存した実施例６−１；６−３；６−４；６−２；並びに４週間保存した実施例６−５および６−６のＰＸＲＤを示す。２５％および１５％（ｗ／ｗ）ＡＢＴ−１０２を含有する固体分散体配合物において、それぞれ、６および４週間まで著しい結晶化は観察されなかった。
【０２８８】
上記実施例３において示されるように、本発明のＡＢＴ−１０２投薬形態は、イヌにおいて、ＡＢＴ−１０２の２５ｍｇ投薬の後、０．１７から０．３７μｇ／ｍｌの範囲のＣｍａｘ値および１．０７から２．９４μｇ・ｈｒ／ｍｌの範囲のＡＵＣ値をもたらす。
【０２８９】
ＡＢＴ−１０２の従来行われたヒト薬物動態データに基づいて、ＡＢＴ−１０２の薬物動態は用量比例露出（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）によって特徴付けられた。このデータは液−液配合物を用いて生成された。しかしながら、本発明の現行の噴霧乾燥配合物もヒトにおいて同様の薬物動態プロフィールを達成することが予想される。
【０２９０】
従って、本発明は、１回用量投与が患者において０．８から２．４ｎｇ／ｍｌ＊ｍｇの投薬修正（ｄｏｓａｇｅ−ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ）Ｃｍａｘを伴う血漿濃度プロフィールをもたらすＡＢＴ−１０２経口投薬形態を意図しており、ここで前記投薬修正ＣｍａｘはＣｍａｘを投薬形態中のＡＢＴ−１０２のミリグラム数で除したものである。
【０２９１】
本発明は、１８から３５ｎｇ・ｈ／ｍｌ＊ｍｇの投薬修正ＡＵＣ∞を有するＡＢＴ−１０２経口投薬形態をさらに意図しており、ここで前記投薬修正ＡＵＣ∞はＡＵＣ∞を１回用量投与に従う投薬形態中のＡＢＴ−１０２のミリグラム数で除したものである。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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