(57)【要約】本出願は式（I）：2011528359.tif 000015（Ｉ）［式中、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｙ、Ｚ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3'およびＲ4は明細書に定義される］またはその立体異性体またはプロドラッグまたは医薬的に許容される塩のＭＣＰ−１またはＣＣＲ−２のモジュレーターを記載する。さらに、式（Ｉ）のモジュレーターを使用する、炎症性疾患（例えば喘息）およびアレルギー性疾患、ならびに自己免疫病理（例えば関節リウマチおよび移植片拒絶反応）の治療および予防方法が開示される。
2011528359.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011528359.tif 000014
（Ｉ）
［式中：
Ｒ2はＨ、またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ3およびＲ3'は独立してＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ、またはハロＣ1-4アルキルであるか；
またはＲ3とＲ3'は、隣接する炭素に結合するとき、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成していてもよく；
Ｒ4はＨまたはＣ1-4アルキルであり；
Ｗ1はＮまたはＣ−Ｚ’であり；
Ｗ2はＮまたはＣ−Ｙ’であり；
Ｗ3はＮまたはＣ−Ｘであり；
ＸはＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロまたはハロＣ1-4アルキルであり；
ＹおよびＹ’は独立してＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ、ハロＣ1-4アルキルまたはＮＯ2であり；
ＺおよびＺ’は独立してＨまたはハロであるか；
またはＹとＺ、Ｙ’とＺ’、ＹとＸ、またはＹ’とＸは一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成するか；
またはＹとＸまたはＹ’とＸは一緒になって−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を形成し；
ただし：
（１）  Ｗ1、Ｗ2またはＷ3の１つのみがＮであってよく；
（２）  Ｗ2がＮであるとき、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＺ’の全てがＨであることはなく；
（３）  Ｗ3がＮであるとき、Ｗ1およびＷ2はともにＣＨであり、かつ、ＹおよびＺはＨであり；
（４）  Ｗ1、Ｗ2およびＷ3がいずれもＣＨであるとき、ＹはＨであり得ず；
（５）  ＹがＣ1-4アルコキシであるとき、ＸはＨでなく；
（６）  Ｗ1、Ｗ2およびＷ3がいずれもＣＨであり、かつ、ＺがＣｌであるとき、ＹはＣｌであり；および
（７）  ＸがＦであるとき、ＹまたはＹ’の一方はＨでない］
の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式中：
Ｒ2がＨ、またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ3およびＲ3'が独立してＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ、またはハロＣ1-4アルキルであり；
Ｒ4がＨまたはＣ1-4アルキルであり；
Ｗ1がＮまたはＣ−Ｚ’であり；
Ｗ2がＮまたはＣ−Ｙ’であり；
Ｗ3がＮまたはＣ−Ｘであり；
ＸがＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロまたはハロＣ1-4アルキルであり；
ＹおよびＹ’が独立してＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ、ハロＣ1-4アルキルまたはＮＯ2であり；
ＺおよびＺ’が独立してＨまたはハロであるか；
またはＹとＺ、Ｙ’とＺ’、ＹとＸ、またはＹ’とＸが一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成するか；
またはＹとＸまたはＹ’とＸが一緒になって−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中：
Ｒ2がＨ、またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ3およびＲ3'が独立してＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ、またはハロＣ1-4アルキルであり；
Ｒ4がＨまたはＣ1-4アルキルであり；
Ｗ1がＮまたはＣ−Ｚ’であり；
Ｗ2がＮまたはＣ−Ｙ’であり；
Ｗ3がＮまたはＣ−Ｘであり；
ＸがＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロまたはハロＣ1-4アルキルであり；
ＹおよびＹ’が独立してＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ、ハロＣ1-4アルキルまたはＮＯ2であり；
ＺおよびＺ’が独立してＨまたはハロであるか；
またはＹとＺ、Ｙ’とＺ’、ＹとＸ、またはＹ’とＸが一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式中：
Ｒ2がＨ、またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ3およびＲ3'が独立してＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ、またはハロＣ1-4アルキルであり；
Ｒ4がＨまたはＣ1-4アルキルであり；
Ｗ1がＮまたはＣ−Ｚ’であり；
Ｗ2がＮまたはＣ−Ｙ’であり；
Ｗ3がＮまたはＣ−Ｘであり；
ＸがＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロまたはハロＣ1-4アルキルであり；
ＹおよびＹ’が独立してＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ、ハロＣ1-4アルキルまたはＮＯ2であり；および
ＺおよびＺ’が独立してＨまたはハロである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式中：
Ｒ2がＨ、またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ3およびＲ3'が独立してＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、またはハロであり；
Ｒ4がＨまたはＣ1-4アルキルであり；
Ｗ1がＮまたはＣ−Ｚ’であり；
Ｗ2がＮまたはＣ−Ｙ’であり；
Ｗ3がＮまたはＣ−Ｘであり；
ＸがＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロまたはハロＣ1-4アルキルであり；
ＹおよびＹ’が独立してＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ、またはハロＣ1-4アルキルであり；および
ＺおよびＺ’が独立してＨまたはハロである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式中：
Ｒ2がＨ、またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ3およびＲ3'が独立してＨ、Ｃ1-4アルコキシ、またはハロであり；
Ｒ4がＨまたはＣ1-4アルキルであり；
Ｗ1がＮまたはＣ−Ｚ’であり；
Ｗ2がＮまたはＣ−Ｙ’であり；
Ｗ3がＮまたはＣ−Ｘであり；
ＸがＨ、Ｃ1-4アルキル、ハロまたはハロＣ1-4アルキルであり；
ＹおよびＹ’が独立してＨ、Ｃ1-4アルキル、ハロ、またはハロＣ1-4アルキルであり；および
ＺおよびＺ’が独立してＨまたはハロである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式中：
Ｒ2がＨ、またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ3およびＲ3'が独立してＨまたはハロであり；
Ｒ4がＨまたはＣ1-4アルキルであり；
Ｗ1がＮまたはＣ−Ｚ’であり；
Ｗ2がＮまたはＣ−Ｙ’であり；
Ｗ3がＮまたはＣ−Ｘであり；
ＸがＨ、ハロまたはハロＣ1-4アルキルであり；
ＹおよびＹ’が独立してＨ、ハロ、またはハロＣ1-4アルキルであり；および
ＺおよびＺ’が独立してＨまたはハロである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式中：
Ｒ2がＨ、メチルまたはエチルであり；
Ｒ3およびＲ3'がＨであり；
Ｒ4がＨであり；
Ｗ1がＮまたはＣ−Ｚ’であり；
Ｗ2がＮまたはＣ−Ｙ’であり；
Ｗ3がＮまたはＣ−Ｘであり；
ＸがＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＣＦ3であり；
ＹおよびＹ’が独立してＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＣＦ3であり；および
ＺおよびＺ’が独立してＨ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦである；
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
化合物が実施例に例示される化合物から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
医薬的に許容される担体および治療上有効な量の請求項１に記載の化合物からなる医薬組成物。
【請求項１１】
それを必要としている患者に、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物の少なくとも１つを投与することを含む、障害を治療する方法であって、該障害は骨関節炎、動脈瘤、発熱、心血管作用、クローン病、鬱血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ感染症、ＨＩＶ関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的または化学的に誘発された脳外傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植、および癌から選択される、治療方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物の少なくとも１つを配合することを含む、骨関節炎、動脈瘤、発熱、心血管作用、クローン病、鬱血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ感染症、ＨＩＶ関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的または化学的に誘発された脳外傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、および関節リウマチの治療用医薬を調製する方法。
【請求項１３】
それを必要としている患者に、治療上有効な量の請求項１０に記載の組成物を投与することを含む、障害を治療する方法であって、該障害は骨関節炎、動脈瘤、発熱、心血管作用、クローン病、鬱血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ感染症、ＨＩＶ関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的または化学的に誘発された脳外傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植、および癌から選択される、治療方法。
【請求項１４】
請求項１０に記載の組成物を有用な医薬剤形に配合することを含む、骨関節炎、動脈瘤、発熱、心血管作用、クローン病、鬱血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ感染症、ＨＩＶ関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的または化学的に誘発された脳外傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、および関節リウマチの治療用医薬を調製する方法。
【請求項１５】
治療する必要のある患者に治療上有効な量の請求項１０の組成物を投与することを含む、該患者を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その内容の全体が本明細書中に参考として組み込まれている、２００８年７月１６日提出の米国仮出願第６１／０８１，１９４号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、一般に、ケモカイン受容体活性のモジュレーター、それを含有する医薬組成物、ならびに炎症性疾患、アレルギー性および自己免疫性の疾患、特に関節リウマチおよび移植片拒絶を治療および予防するための、同薬剤を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ケモカインとは、様々な細胞によって放出され、数ある細胞種の中でとりわけ、単球、マクロファージ、ＴおよびＢリンパ球、好酸球、好塩基球ならびに好中球を誘引および活性化する、分子量６〜１５ｋＤａの化学走性サイトカインである（Luster、New Eng. J. Med. 1998、338、436〜445およびRollins、Blood 1997、90、909〜928に総説）。アミノ酸配列中の最初の２つのシステインが単一のアミノ酸によって分離されているか（ＣＸＣ）、または隣接しているか（ＣＣ）に応じて、２つの主要なケモカインクラス、すなわちＣＸＣおよびＣＣが存在する。インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）および黒色腫成長刺激活性タンパク質（ＭＧＳＡ）などのＣＸＣケモカインは、主に好中球およびＴリンパ球に対して化学走性であり、一方、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、およびＭＣＰ−５）ならびにエオタキシン（−１および−２）などのＣＣケモカインは、数ある細胞種の中でとりわけ、マクロファージ、Ｔリンパ球、好酸球、樹状細胞、および好塩基球に対して化学走性である。また、主要なケモカインサブファミリーのどちらにも属さないケモカインのリンフォタクチン−１、リンフォタクチン−２（どちらもＣケモカイン）、およびフラクタルカイン（ＣＸ3Ｃケモカイン）も存在する。
【０００４】
ケモカインは、「ケモカイン受容体」と呼ばれる、Ｇタンパク質結合７回膜貫通ドメインタンパク質のファミリーに属する特異的な細胞表面受容体と結合する（Horuk、Trends Pharm. Sci. 1994、15、159〜165に総説）。その同族リガンドと結合する際、ケモカイン受容体は会合した三量体Ｇタンパク質を介して細胞内シグナルを伝達し、数ある他の応答の中でとりわけ、細胞内カルシウム濃度の急速な増加、細胞形状の変化、細胞接着分子の発現の増加、脱顆粒、および細胞遊走の促進をもたらす。以下の特徴的なパターンでＣＣケモカインと結合するまたはそれに応答するヒトケモカイン受容体が少なくとも１０種存在する（Zlotnik et al.、Immunity 2000、12、121に総説）：ＣＣＲ−１（または「ＣＫＲ−１」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）［ＭＩＰ−１α、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ＲＡＮＴＥＳ］（Neote et al.、Cell 1993、72、415〜425およびLuster、New Eng. J. Med. 1998、338、436〜445）；ＣＣＲ−２ＡおよびＣＣＲ−２Ｂ（または「ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＫＲ−２Ｂ」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ｂ」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ＭＣＰ−５］（Charo et al.、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994、91、2752〜2756およびLuster、New Eng. J. Med. 1998、338、436〜445）；ＣＣＲ−３（または「ＣＫＲ−３」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−３」）［エオタキシン−１、エオタキシン−２、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４］（Combadiere et al.、J. Biol. Chem. 1995、270、16491〜16494およびLuster、New Eng. J. Med. 1998、338、436〜445）；ＣＣＲ−４（または「ＣＫＲ−４」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）［ＴＡＲＣ、ＭＤＣ］（Power et al.、J. Biol. Chem. 1995、270、19495〜19500およびLuster、New Eng. J. Med. 1998、338、436〜445）；ＣＣＲ−５（または「ＣＫＲ−５」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β］（Samson et al.、Biochemistry 1996、35、3362〜3367）；ＣＣＲ−６（または「ＣＫＲ−６」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−６」）［ＬＡＲＣ］（Baba et al.、J. Biol. Chem. 1997、272、14893〜14898）；ＣＣＲ−７（または「ＣＫＲ−７」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−７」）［ＥＬＣ］（Yoshie et al.、J. Leukoc. Biol. 1997、62、634〜644）；ＣＣＲ−８（または「ＣＫＲ−８」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−８」）［Ｉ−３０９］（Napolitano et al.、J. Immunol.、1996、157、2759〜2763）；ＣＣＲ−１０（または「ＣＫＲ−１０」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−１０」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−３］（Bonini et al.、DNA Cell Biol. 1997、16、1249〜1256）；ならびにＣＣＲ−１１［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、およびＭＣＰ−４］（Schweickart et al.、J. Biol. Chem. 2000、275、9550）。
【０００５】
哺乳動物ケモカイン受容体に加えて、哺乳動物サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルスおよびポックスウイルスが、感染細胞において、ケモカイン受容体の結合特性を有するタンパク質を発現することが示されている（Wells et al.、Curr. Opin. Biotech. 1997、8、741〜748に総説）。ＲＡＮＴＥＳおよびＭＣＰ−３などのヒトＣＣケモカインは、これらのウイルスによってコードされた受容体を介して急速なカルシウムの動員を引き起こす場合がある。受容体の発現は、正常な免疫系監視および感染に対する応答の破壊を可能にすることによって、感染に許容状態となり得る。さらに、ＣＸＣＲ４、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ５およびＣＣＲ８などのヒトケモカイン受容体は、たとえばヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の場合のように、微生物による哺乳動物細胞の感染の補助受容体として作用する場合がある。
【０００６】
ケモカインおよびその同族受容体は、喘息およびアレルギー性疾患を含めた炎症性、感染性、および免疫調節性の障害および疾患、ならびに関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化症などの自己免疫病の重要な媒介物質であることが示唆されている（Carter, P.H.、Curr. Opin. Chem. Biol. 2002、6、510；Trivedi et al.、Ann. Reports Med. Chem. 2000、35、191；Saunders et al.、Drug Disc. Today 1999、4、80；Premack et al.、Nature Medicine 1996、2、1174に総説）。たとえば、ケモカインマクロファージ炎症性タンパク質−１（ＭＩＰ−１α）およびその受容体ＣＣケモカイン受容体１（ＣＣＲ−１）は、白血球を炎症部位に誘引し、続いてこれらの細胞を活性化することにおいて、中心的な役割を果たす。ケモカインＭＩＰ−１αがＣＣＲ−１と結合する際、これは、細胞内カルシウム濃度の急速な増加、細胞接着分子の発現の増加、細胞脱顆粒、および白血球遊走の促進を誘導する。
【０００７】
さらに、ヒトにおけるＭＩＰ−１αの化学走性特性の実証が実験によって提供されている。ＭＩＰ−１αの皮内注射したヒト対象は、注射部位への急速かつ有意な白血球の流入を経験した（Brummet, M.E.、J. Immun. 2000、164、3392〜3401）。
【０００８】
ケモカインおよびその同族受容体は、喘息およびアレルギー性疾患を含めた炎症性、感染性、および免疫調節性の障害および疾患；関節リウマチおよび多発性硬化症などの自己免疫病；ならびにアテローム性動脈硬化症および糖尿病などの代謝性疾患の重要な媒介物質であることが示唆されている（Charo et al.、New Eng. J. Med. 2006、354、610〜621；Gao, Z. et al.、Chem. Rev. 2003、103、3733；Carter, P.H.、Curr. Opin. Chem. Biol. 2002、6、510；Trivedi et al.、Ann. Reports Med. Chem. 2000、35、191；Saunders et al.、Drug Disc. Today 1999、4、80；Premack et al.、Nature Medicine 1996、2、1174に総説）。たとえば、ケモカイン単球化学誘引物質−１（ＭＣＰ−１）およびその受容体であるＣＣケモカイン受容体２（ＣＣＲ−２）は、白血球を炎症部位へと誘引し、続いてこれらの細胞を活性化することにおいて、中心的な役割を果たす。ケモカインＭＣＰ−１がＣＣＲ−２と結合する際、これは、細胞内カルシウム濃度の急速な増加、細胞接着分子の発現の増加、および白血球遊走の促進を誘導する。ＭＣＰ−１／ＣＣＲ−２相互作用の重要性の実証は、遺伝子改変したマウスを用いた実験によって提供されている。ＭＣＰ−１−／−マウスは、いくつかの異なる種類の免疫誘発後に単球を炎症部位内へと動員することができなかった（Lu, B. et al.、J. Exp. Med. 1998、187、601）。同様に、ＣＣＲ−２−／−マウスは、様々な外因性因子で誘発した場合に単球を動員することもインターフェロン−γを産生することもできなかった；さらに、ＣＣＲ−２ヌルマウスの白血球はＭＣＰ−１に応答して遊走せず（Boring, L. et al.、J. Clin. Invest. 1997、100、2552）、したがって、ＭＣＰ−１／ＣＣＲ−２相互作用の特異性が実証された。２つの他のグループが、異なるＣＣＲ−２−／−マウスの株を用いた同等の結果を独立して報告している（Kuziel, W.A. et al.、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997、94、12053およびKurihara, T. et al.、J. Exp. Med. 1997、186、1757）。ＭＣＰ−１−／−およびＣＣＲ−２−／−動物の生存度および一般に正常な健康は、ＭＣＰ−１／ＣＣＲ−２相互作用の破壊が生理的危機を引き起こさないという観点から注目すべきである。総合すると、これらのデータにより、ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２の作用を遮断する分子がいくつかの炎症性および自己免疫障害の治療に有用であるという結論がもたらされる（Feria, M. et al.、Exp. Opin. Ther. Patents 2006、16、49；およびDawson, J. et al.、Exp. Opin. Ther. Targets 2003、7、35に総説）。この仮説は、下に記載するように、現在いくつかの動物疾患モデルにおいて妥当性が確認されている。
【０００９】
ＭＩＰ−１αは、関節リウマチに罹患している患者の潤滑液および血液中で上昇していることが知られている（Koch, A. et al.、J. Clin. Invest. 1994、93、921〜928）。さらに、いくつかの研究により、関節リウマチの治療においてＭＩＰ−１α／ＣＣＲ１相互作用を拮抗することの潜在的な治療的価値が実証されている（Pease, J.E. et al.、Expert Opin. Invest. Drugs 2005、14、785〜796）。
【００１０】
ＭＩＰ−１αに対する抗体は、マウスにおいて、多発性硬化症のモデルである実験的自己免疫脳脊髄塩（ｅｎｃｅｐａｈｌｏｍｙｔｉｓ）（ＥＡＥ）を寛解させることが示されている（Karpus, W.J. et al.、J. Immun. 1995、5003〜5010）。同様に、炎症性疾患の症状は、ＭＩＰ−１αに対する抗体を、コラーゲン誘発関節炎に罹患しているマウスに直接投与することで制御することができる（Lukacs, N.W. et al.、J. Clin. Invest. 1995、95、2868〜2876）。
【００１１】
ＭＣＰ−１は、肺移植後に閉塞性細気管支炎症候群を発生する患者においてアップレギュレーションされていることが知られている（Reynaud-Gaubert, M. et al.、J. Heart Lung Transplant.、2002、21、721〜730；Belperio, J. et al.、J. Clin. Invest. 2001、108、547〜556）。閉塞性細気管支炎症候群のネズミモデルでは、ＭＣＰ−１に対する抗体を投与することで気道閉塞の弱化がもたらされた；同様に、ＣＣＲ２−／−マウスは、この同じモデルにおいて気道閉塞に対して耐性を有していた（Belperio, J. et al.、J. Clin. Invest. 2001、108、547〜556）。これらのデータは、ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２の拮抗が移植後の臓器の拒絶の治療に有益であり得ることを示唆している。さらに、研究により、ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２軸の破壊が島移植の生存を延長できることが示されている（Lee, I. et al. J. Immunol. 2003、171、6929；Abdi, R. et al.、J. Immunol. 2004、172、767）。ラット移植モデルでは、ＣＣＲ２およびＭＣＰ−１が移植片脈管障害を発生する移植片においてアップレギュレーションされていることが示されている（Horiguchi, K. et al.、J. Heart Lung Transplant. 2002、21、1090）。別の研究では、抗ＭＣＰ−１遺伝子治療により移植片脈管障害が弱化された（Saiura, A. et al.、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2004、24、1886）。１つの研究は、ＭＣＰ−１の遮断による実験的静脈移植片新生内膜（ｎｅｏｉｎｉｔｉｍａｌ）形成の阻害を記載している（Tatewaki, H. et al.、J. Vasc. Surg. 2007、45,1236）。
【００１２】
他の研究により、喘息の治療におけるＭＣＰ−１／ＣＣＲ２相互作用を拮抗することの潜在的な治療的価値が実証されている。卵白アルブミンで誘発したマウスにおける中和抗体を用いたＭＣＰ−１の隔離により、気管支応答性の亢進および炎症の顕著な減少がもたらされた（Gonzalo, J-A., et al.、J. Exp. Med. 1998、188、157）。ＭＣＰ−１に対する抗体を投与することによって、マンソン住血吸虫の卵で誘発したマウスにおいてアレルギー性気道炎症を低下させることが可能な証明された（Lukacs, N.W. et al.、J. Immunol. 1997、158、4398）。これと一致して、ＭＣＰ−１−／−マウスでは、マンソン住血吸虫の卵を用いた誘発に対する応答の低下が示された（Lu, B. et al.、J. Exp. Med. 1998、187、601）。
【００１３】
他の研究により、腎臓病の治療におけるＭＣＰ−１／ＣＣＲ２相互作用を拮抗することの潜在的な治療的価値が実証されている。糸球体腎炎のネズミモデルにＭＣＰ−１に対する抗体を投与することにより、糸球体半月の形成およびＩ型コラーゲンの沈着の顕著な減少がもたらされた（Lloyd, C.M. et al.、J. Exp. Med. 1997、185、1371）。さらに、誘発させた腎毒性血清腎炎に罹患しているＭＣＰ−１−／−マウスは、そのＭＣＰ−１＋／＋対応物よりも有意に少ない尿細管傷害を示した（Tesch, G.H. et al.、J. Clin. Invest. 1999、103、73）。
【００１４】
いくつかの研究により、全身性エリテマトーデスの治療におけるＭＣＰ−１／ＣＣＲ２相互作用を拮抗することの潜在的な治療的価値が実証されている。ＣＣＲ２−／−マウスは、全身性エリテマトーデスのネズミモデルにおいて、その野生型対応物と比較して生存の延長および腎臓病の低下を示した（Perez de Lema, G. et al.、J. Am. Soc. Neph. 2005、16、3592）。これらのデータは、ループスのげっ歯類モデルにおいて、ＭＣＰ−１の遺伝子欠失（Shimizu, S. et al.、Rheumatology (Oxford) 2004、43、1121；Tesch, G.H. et al.、J. Exp. Med. 1999、190、1813）またはＣＣＲ２のペプチド拮抗剤の投与（Hasegawa, H. et al.、Arthritis ＆ Rheumatism 2003、48、2555）に関して最近の研究で見い出された疾患改変活性と一致している。
【００１５】
クローン病患者からの小腸において、非患部の回腸と比較してＣＣＲ２+固有層リンパ球の顕著な３０倍の増加が観察された（Connor, S.J. et al.、Gut 2004、53、1287）。また、注記すべきは、活性クローン病に罹患している患者では、対照と比較して循環ＣＣＲ２+／ＣＤ１４+／ＣＤ５６+単球の部分組の拡大が存在していたことである。いくつかのげっ歯類の研究により、クローン病／大腸炎の治療におけるＭＣＰ−１／ＣＣＲ２相互作用を拮抗することの潜在的な治療的価値が実証されている。ＣＣＲ−２−／−マウスは、デキストラン硫酸ナトリウム誘発大腸炎の効果に対して保護されていた（Andres, P.G. et al.、J. Immunol. 2000、164、6303）。また、ＣＣＲ２、ＣＣＲ５、およびＣＸＣＲ３の小分子拮抗剤（ネズミ結合親和性＝それぞれ２４、２３６、および３６９ｎＭ）を投与することによっても、デキストラン硫酸ナトリウム誘発大腸炎に対して保護された（Tokuyama, H. et al.、Int. Immunol. 2005、17、1023）。最後に、ＭＣＰ−１−／−マウスは、大腸炎のハプテン誘導モデルにおいて実質的に低下した結腸損傷を示した（巨視的および組織学的）（Khan, W.I. et al.、Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2006、291、G803）。
【００１６】
２つの報告が、炎症性腸疾患に罹患している患者の腸管上皮細胞および腸粘膜におけるＭＣＰ−１の過剰発現を記載している（Reinecker, H.C. et al.、Gastroenterology 1995、108、40およびGrimm, M.C. et al.、J. Leukoc. Biol. 1996、59、804）。
【００１７】
１つの研究は、ＭＣＰ−１遺伝子におけるプロモーター多型性と強皮症（全身性硬化症）との関連を記載している（Karrer, S. et al.、J. Invest. Dermatol. 2005、124、92）。組織線維症の関連モデルでは、ＣＣＲ２／ＭＣＰ−１軸の阻害により、皮膚（Yamamoto, T. et al.、J. Invest. Dermatol. 2003、121、510；Ferreira, A.M. et al.、J. Invest. Dermatol. 2006、126、1900）、肺（Okuma, T. et al.、J. Pathol. 2004、204、594；Gharaee-Kermani, M. et al.、Cytokine 2003、24、266）、腎臓（Kitagawa, K. et al.、Am. J. Pathol. 2004、165、237；Wada, T. et al.、J. Am. Soc. Nephrol. 2004、15、940）、心臓（Hayashidani, S. et al.、Circulation 2003、108、2134）、および肝臓（Tsuruta, S. et al.、Int. J. Mol. Med. 2004、14、837）における線維症が低下した。
【００１８】
１つの研究により、肺胞炎の治療におけるＭＣＰ−１／ＣＣＲ２相互作用を拮抗することの潜在的な治療的価値が実証されている。ＩｇＡ免疫複合体肺傷害に罹患しているラットを、ラットＭＣＰ−１（ＪＥ）に対して産生させた抗体を用いて静脈内治療した場合、肺胞炎の症状が部分的に緩和された（Jones, M.L. et al.、J. Immunol. 1992、149、2147）。
【００１９】
いくつかの研究により、癌の治療におけるＭＣＰ−１／ＣＣＲ２相互作用を拮抗することの潜在的な治療的価値が示されている（Craig, M.J. et al.、Cancer Metastasis Rev. 2006、25、611；Conti, I. et al.、Seminars in Cancer Biology 2004、14、149；Giles, R. et al.、Curr. Cancer Drug Targets 2006、6、659に総説）。ヒト乳癌細胞を保有している免疫不全マウスを抗ＭＣＰ−１抗体で治療した場合、肺の微小転移の阻害および生存の増加が観察された（Salcedo, R. et al.、Blood 2000、96、34〜40）。ヒト臨床腫瘍検体を用いて、ＣＣＲ２の発現が前立腺（ｐｒｏｓｔｒａｔｅ）癌の進行に関連づけられた（Lu, Y. et al.、J. Cell. Biochem. 2007、101、676）。インビトロでのＭＣＰ−１は前立腺（ｐｒｏｓｔｒａｔｅ）癌細胞の成長および侵襲を媒介することが示されている（Lu, Y. et al.、Prostate 2006、66、1311）；さらに、前立腺癌細胞によって発現されたＭＣＰ−１は骨吸収のためのヒト骨髄前駆体を誘導した（Lu, Y. et al.、Cancer Res. 2007、67、3646）。
【００２０】
複数の研究が、再狭窄の治療におけるＭＣＰ−１／ＣＣＲ２相互作用を拮抗することの潜在的な治療的価値を記載している。ヒトでは、ＭＣＰ−１レベルは再狭窄の危険性と直接相関している（Cipollone, F. et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2001、21、327）。ＣＣＲ２またはＭＣＰ−１を欠くマウスは、動脈傷害後に内膜面積および内膜／培地比の低下を示した（野生型の同腹仔と比較して）（Roque, M. et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2002、22、554；Schober, A. et al. Circ. Res. 2004、95、1125；Kim, W.J. et al.、Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003、310、936）。マウスでは、骨格筋中へのＭＣＰ−１のドミナントネガティブ阻害剤の形質移入（Egashira, K. et al.、Circ. Res. 2002、90、1167）も動脈傷害後の内膜過形成を低下させた。中和抗体を用いたＣＣＲ２の遮断は、霊長類においてステント術後の新生内膜過形成を低下させた（Horvath, C. et al.、Circ. Res. 2002、90、488）。
【００２１】
２つの報告が、誘発させた脳外傷を有するラットにおけるＭＣＰ−１の過剰発現を記載している（King, J.S. et al.、J. Neuroimmunol. 1994、56、127およびBerman, J.W. et al.、J. Immunol. 1996、156、3017）。さらに、ＣＣＲ２−／−（Dimitrijevic, O.B. et al.、Stroke 2007、38、1345）およびＭＣＰ−１−／−マウス（Hughes, P.M. et al.、J. Cereb. Blood Flow Metab. 2002、22、308）がどちらも虚血／再灌流傷害から部分的に保護されていることが、研究によって示されている。
【００２２】
単球／マクロファージが神経因性疼痛の発生に重要な役割を果たしていることが知られている（Liu, T. et al.、Pain 2000、86、25）。この考えと一致して、炎症性および神経因性疼痛のどちらにもおけるＣＣＲ２の潜在的な役割が最近記載された。ＣＣＲ２−／−マウスは、その野生型対応物と比較して、足底内ホルマリン注射後の疼痛行動の低下および足底内ＣＦＡ注射後のわずかに低下した機械的アロディニアを含めた、炎症性疼痛に対する応答の変化を示している（Abbadie, C. et al.、Proc. Natl. Acad. Sci., USA 2003、100、7947）。さらに、ＣＣＲ２−／−マウスは坐骨神経傷害後に顕著な機械的アロディニアを示さなかった。同様に、小分子ＣＣＲ２拮抗剤は、経口投与後に機械的アロディニアを傷害前のレベルの約８０％まで低下させた（Abbadie, C. et al.、ＷＯ２００４／１１０３７６号）。
【００２３】
１つの研究は、虚血性心筋症におけるＭＣＰ−１の重要な役割を記載している（Frangogiannis, N.G. et al.、Circulation 2007、115、584）。別の研究は、ＭＣＰ−１の阻害後の実験的心不全の弱化を記載している（Hayashidani, S. et al.、Circulation 2003、108、2134）。
【００２４】
他の研究が、上に言及していない様々な病状においてＭＣＰ−１が過剰発現されているという証拠を提供している。これらの報告は、ＭＣＰ−１拮抗剤がそのような疾患の有用な治療学である可能性を有するという相関証拠を提供している。別の研究は、げっ歯類の心臓同種移植におけるＭＣＰ−１の過剰発現を実証しており、これは、移植動脈硬化症の病因におけるＭＣＰ−１の役割を示唆している（Russell, M.E. et al.、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993、90、6086）。ＭＣＰ−１の過剰発現は特発性肺線維症に罹患している患者の肺内皮細胞で指摘されている（Antoniades, H.N. et al.、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992、89、5371）。同様に、ＭＣＰ−１の過剰発現は乾癬に罹患している患者からの皮膚で指摘されている（Deleuran, M. et al.、J. Dermatol. Sci. 1996、13、228およびGillitzer, R. et al.、J. Invest. Dermatol. 1993、101、127）；ＣＣＲ２＋細胞の優勢の相関発見も報告されている（Vestergaard, C. et al.、Acta Derm. Venerol. 2004、84、353）。最後に、最近の報告により、ＭＣＰ−１がＨＩＶ−１関連認知症に罹患している患者の脳および脳脊髄液中で過剰発現されていることが示されている（Garzino-Demo, A.、ＷＯ９９／４６９９１号）。
【００２５】
さらに、患者の少なくとも１つの部分群においてＣＣＲ２多型性がサルコイドーシスと関連していることが示されている（Spagnolo, P. et al.、Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003、168、1162）。
【００２６】
さらに、ＣＣＲ−２がＨＩＶの一部の株の補助受容体として示唆されていることも注記すべきである（Doranz, B.J. et al.、Cell 1996、85、1149）。また、ＨＩＶ補助受容体としてのＣＣＲ−２の使用を疾患の進行と相関できることも確認されている（Connor, R.I. et al.、J. Exp. Med. 1997、185、621）。この発見は、ＣＣＲ−２突然変異体ＣＣＲ２−６４Ｉの存在がヒト集団におけるＨＩＶの発症の遅延と正に相関しているという最近の発見と一致している（Smith, M.W. et al.、Science 1997、277、959）。ＭＣＰ−１はこれらのプロセスに関連づけられていないが、ＣＣＲ−２と結合することによって作用するＭＣＰ−１拮抗剤がＨＩＶに感染した患者においてＡＩＤＳの疾患進行を遅延させることに有益な治療効果を有し得る可能性がある。
【００２７】
ＣＣＲ２はヒトケモカインＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、およびＭＣＰ−４の受容体でもあることに注意されたい（Luster、New Eng. J. Med. 1998、338、436〜445）。本明細書中に記載の式（Ｉ）の新しい化合物はＣＣＲ−２受容体と結合することによってＭＣＰ−１を拮抗するため、式（Ｉ）のこれらの化合物は、ＣＣＲ−２によって媒介されるＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、およびＭＣＰ−４の作用の有効な拮抗剤でもある可能性がある。したがって、本明細書中で「ＭＣＰ−１の拮抗」に言及する場合、これは「ＣＣＲ−２のケモカイン刺激の拮抗」に等価であるとみなされるべきである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
したがって、本発明は、ＭＣＰ−１もしくはＣＣＲ−２受容体活性の新規拮抗剤もしくは部分的作用剤／拮抗剤、またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグを提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
本発明は、医薬上許容される担体と治療上有効な量の本発明の化合物のうちの少なくとも１つまたはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグ形態とを含む医薬組成物を提供する。
【００３０】
本発明は、そのような治療を必要としている宿主に、治療上有効な量の本発明の化合物のうちの少なくとも１つまたはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグ形態を投与することを含む、関節リウマチおよび移植片拒絶を治療する方法を提供する。
【００３１】
本発明は、そのような治療を必要としている宿主に、治療上有効な量の本発明の化合物のうちの少なくとも１つまたはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグ形態を投与することを含む、炎症性疾患を治療する方法を提供する。
【００３２】
本発明は、治療に使用するための新規クロメン誘導体を提供する。
【００３３】
本発明は、炎症性疾患を治療するための医薬品の製造における新規クロメン誘導体の使用を提供する。
【００３４】
本発明のこれらのおよび他の特徴（これらは下記の詳細な説明により明らかになるであろう）は、式（Ｉ）：
【化１】
2011528359.tif 000003
（Ｉ）
［式中、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｙ、Ｚ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3'およびＲ4は、下記に定義される］、の化合物またはその立体異性体またはプロドラッグまたは医薬的に許容される塩は、ＭＣＰ−１およびケモカイン活性の有効なモジュレーターであるという本願発明者の発見により達成された。
【００３５】
本発明の詳細な説明
１つの実施形態において、本発明は式（Ｉ）：
【化２】
2011528359.tif 000004
（Ｉ）
［式中：
Ｒ2はＨ、またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ3およびＲ3'は独立してＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ、またはハロＣ1-4アルキルであるか；
またはＲ3とＲ3'は、隣接する炭素に結合するとき、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成していてもよく；
Ｒ4はＨまたはＣ1-4アルキルであり；
Ｗ1はＮまたはＣ−Ｚ’であり；
Ｗ2はＮまたはＣ−Ｙ’であり；
Ｗ3はＮまたはＣ−Ｘであり；
ＸはＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロまたはハロＣ1-4アルキルであり；
ＹおよびＹ’は独立してＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ、ハロＣ1-4アルキルまたはＮＯ2であり；
ＺおよびＺ’は独立してＨまたはハロであるか；
またはＹとＺ、Ｙ’とＺ’、ＹとＸ、またはＹ’とＸは一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成するか；
またはＹとＸまたはＹ’とＸは一緒になって−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を形成し；
ただし：
（１）  Ｗ1、Ｗ2またはＷ3の１つのみがＮであってよく；
（２）  Ｗ2がＮであるとき、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＺ’の全てがＨであることはなく；
（３）  Ｗ3がＮであるとき、Ｗ1およびＷ2がともにＣＨであり、かつ、ＹおよびＺがＨであり；
（４）  Ｗ1、Ｗ2およびＷ3がいずれもＣＨであるとき、ＹがＨであり得ず；
（５）  ＹがＣ1-4アルコキシであるとき、ＸはＨでなく；
（６）  Ｗ1、Ｗ2およびＷ3がいずれもＣＨであり、かつ、ＺがＣｌであるとき、ＹがＣｌであり；および
（７）  ＸがＦであるとき、ＹまたはＹ’の一方はＨでない］
の新規な化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００３６】
さらに別の実施形態において、本発明の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩は、式中：
Ｒ2がＨ、またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ3およびＲ3'は独立してＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ、またはハロＣ1-4アルキルであり；
Ｒ4がＨまたはＣ1-4アルキルであり；
Ｗ1がＮまたはＣ−Ｚ’であり；
Ｗ2がＮまたはＣ−Ｙ’であり；
Ｗ3がＮまたはＣ−Ｘであり；
ＸがＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロまたはハロＣ1-4アルキルであり；
ＹおよびＹ’が独立してＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ、ハロＣ1-4アルキルまたはＮＯ2であり；
ＺおよびＺ’が独立してＨまたはハロであるか；
またはＹとＺ、Ｙ’とＺ’、ＹとＸ、またはＹ’とＸが一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成するか；
またはＹとＸまたはＹ’とＸは一緒になって−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を形成する；
であるものである。
【００３７】
さらに別の実施形態において、本発明の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩は、式中：
Ｒ2がＨ、またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ3およびＲ3'は独立してＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ、またはハロＣ1-4アルキルであり；
Ｒ4がＨまたはＣ1-4アルキルであり；
Ｗ1がＮまたはＣ−Ｚ’であり；
Ｗ2がＮまたはＣ−Ｙ’であり；
Ｗ3がＮまたはＣ−Ｘであり；
ＸがＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロまたはハロＣ1-4アルキルであり；
ＹおよびＹ’が独立してＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ、ハロＣ1-4アルキルまたはＮＯ2であり；
ＺおよびＺ’が独立してＨまたはハロであるか；
またはＹとＺ、Ｙ’とＺ’、ＹとＸ、またはＹ’とＸが一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する；
であるものである。
【００３８】
１つの実施形態において、本発明の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩は、式中：
Ｒ2がＨ、またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ3およびＲ3'は独立してＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ、またはハロＣ1-4アルキルであり；
Ｒ4がＨまたはＣ1-4アルキルであり；
Ｗ1がＮまたはＣ−Ｚ’であり；
Ｗ2がＮまたはＣ−Ｙ’であり；
Ｗ3がＮまたはＣ−Ｘであり；
ＸがＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロまたはハロＣ1-4アルキルであり；
ＹおよびＹ’が独立してＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ、ハロＣ1-4アルキルまたはＮＯ2であり；および
ＺおよびＺ’が独立してＨまたはハロである；
であるものである。
【００３９】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩は、式中：
Ｒ2がＨ、またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ3およびＲ3'が独立してＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、またはハロであり；
Ｒ4がＨまたはＣ1-4アルキルであり；
Ｗ1がＮまたはＣ−Ｚ’であり；
Ｗ2がＮまたはＣ−Ｙ’であり；
Ｗ3がＮまたはＣ−Ｘであり；
ＸがＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロまたはハロＣ1-4アルキルであり；
ＹおよびＹ’が独立してＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ、またはハロＣ1-4アルキルであり；および
ＺおよびＺ’が独立してＨまたはハロである；
であるものである。
【００４０】
さらに別の実施形態において、本発明の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩は、式中：
Ｒ2がＨ、またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ3およびＲ3'が独立してＨ、Ｃ1-4アルコキシ、またはハロであり；
Ｒ4がＨまたはＣ1-4アルキルであり；
Ｗ1がＮまたはＣ−Ｚ’であり；
Ｗ2がＮまたはＣ−Ｙ’であり；
Ｗ3がＮまたはＣ−Ｘであり；
ＸがＨ、Ｃ1-4アルキル、ハロまたはハロＣ1-4アルキルであり；
ＹおよびＹ’が独立してＨ、Ｃ1-4アルキル、ハロ、またはハロＣ1-4アルキルであり；および
ＺおよびＺ’が独立してＨまたはハロである；
であるものである。
【００４１】
さらに別の実施形態において、本発明の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩は、式中：
Ｒ2がＨ、またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ3およびＲ3'が独立してＨまたはハロであり；
Ｒ4がＨまたはＣ1-4アルキルであり；
Ｗ1がＮまたはＣ−Ｚ’であり；
Ｗ2がＮまたはＣ−Ｙ’であり；
Ｗ3がＮまたはＣ−Ｘであり；
ＸがＨ、ハロまたはハロＣ1-4アルキルであり；
ＹおよびＹ’が独立してＨ、ハロ、またはハロＣ1-4アルキルであり；および
ＺおよびＺ’が独立してＨまたはハロである；
であるものである。
【００４２】
１つの実施形態において、本発明の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩は、式中：
Ｒ2がＨ、メチルまたはエチルであり；
Ｒ3およびＲ3'がＨであり；
Ｒ4がＨであり；
Ｗ1がＮまたはＣ−Ｚ’であり；
Ｗ2がＮまたはＣ−Ｙ’であり；
Ｗ3がＮまたはＣ−Ｘであり；
ＸがＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＣＦ3であり；
ＹおよびＹ’が独立してＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＣＦ3であり；および
ＺおよびＺ’が独立してＨ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦである；
であるものである。
【００４３】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬上許容される塩形態は、実施例中に例示する化合物である。
【００４４】
別の実施形態では、本発明は、医薬上許容される担体と治療上有効な量の本発明の化合物とを含む医薬組成物を対象とする。
【００４５】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、ケモカインまたはケモカイン受容体の活性を変調する方法を対象とする。
【００４６】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、ＣＣＲ−２受容体活性を変調する方法を対象とする。
【００４７】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、ＣＣＲ−２受容体によって媒介されるＭＣＰ−１活性を変調する方法を対象とする。
【００４８】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、骨関節炎、動脈瘤、発熱、心血管作用、クローン病、鬱血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ感染症、ＨＩＶ関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的または化学的に誘発された脳外傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄（ｒｅｓｔｉｎｏｓｉｓ）、臓器移植、乾癬性関節炎、多発性骨髄腫、アレルギー、たとえば皮膚および眼結膜中の肥満細胞の脱顆粒、肝細胞癌、骨粗鬆症、腎線維症ならびに癌、好ましくは、クローン病、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性骨髄腫、アレルギー、たとえば皮膚および眼結膜中の肥満細胞の脱顆粒、肝細胞癌、骨粗鬆症ならびに腎線維症から選択される障害を治療する方法を対象とする。
【００４９】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、炎症性疾患を治療する方法を対象とする。
【００５０】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、炎症性腸疾患を治療する方法を対象とする。
【００５１】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、クローン病を治療する方法を対象とする。
【００５２】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、乾癬を治療する方法を対象とする。
【００５３】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、全身性エリテマトーデスを治療する方法を対象とする。
【００５４】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、多発性硬化症を治療する方法を対象とする。
【００５５】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、関節リウマチを治療する方法を対象とする。
【００５６】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、乾癬性関節炎を治療する方法を対象とする。
【００５７】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法を対象とする。
【００５８】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、アレルギー、たとえば皮膚および眼結膜中の肥満細胞の脱顆粒を治療する方法を対象とする。
【００５９】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、肝細胞癌を治療する方法を対象とする。
【００６０】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、骨粗鬆症を治療する方法を対象とする。
【００６１】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、腎線維症を治療する方法を対象とする。
【００６２】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、炎症性疾患、たとえばＣＣＲ−２によって少なくとも部分的に媒介される炎症性疾患を治療する方法を対象とする。
【００６３】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、ＣＣＲ２活性を変調する方法を対象とする。
【００６４】
別の実施形態では、本発明は、骨関節炎、動脈瘤、発熱、心血管作用、クローン病、鬱血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ感染症、ＨＩＶ関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的または化学的に誘発された脳外傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄（ｒｅｓｔｉｎｏｓｉｓ）、臓器移植、乾癬性関節炎、多発性骨髄腫、アレルギー、たとえば皮膚および眼結膜中の肥満細胞の脱顆粒、肝細胞癌、骨粗鬆症、腎線維症ならびに癌、好ましくは、クローン病、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性骨髄腫、アレルギー、たとえば皮膚および眼結膜中の肥満細胞の脱顆粒、肝細胞癌、骨粗鬆症ならびに腎線維症から選択される障害を治療するための医薬品の調製における本発明の化合物の使用を対象とする。
【００６５】
別の実施形態では、本発明は、治療に使用するための本発明の化合物を対象とする。
【００６６】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と１つまたは複数の活性成分とを含む医薬組成物を対象とする。
【００６７】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に、治療上有効な量の、本発明の化合物と１つまたは複数の活性成分とからなる医薬組成物を投与することを含む、ケモカインまたはケモカイン受容体の活性を変調する方法を対象とする。
【００６８】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に、治療上有効な量の、本発明の化合物と１つまたは複数の活性成分とからなる医薬組成物を投与することを含む、ＣＣＲ−２受容体活性を変調する方法を対象とする。
【００６９】
さらに別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に、治療上有効な量の、本発明の化合物と１つまたは複数の活性成分とからなる医薬組成物を投与することを含む、ＣＣＲ−２受容体によって媒介されるＭＣＰ−１活性を変調する方法を対象とする。
【００７０】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に、治療上有効な量の、本発明の化合物と１つまたは複数の活性成分とからなる医薬組成物を投与することを含む、骨関節炎、動脈瘤、発熱、心血管作用、クローン病、鬱血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ感染症、ＨＩＶ関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的または化学的に誘発された脳外傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄（ｒｅｓｔｉｎｏｓｉｓ）、臓器移植、乾癬性関節炎、多発性骨髄腫、アレルギー、たとえば皮膚および眼結膜中の肥満細胞の脱顆粒、肝細胞癌、骨粗鬆症、腎線維症ならびに癌、好ましくは、クローン病、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性骨髄腫、アレルギー、たとえば皮膚および眼結膜中の肥満細胞の脱顆粒、肝細胞癌、骨粗鬆症ならびに腎線維症から選択される障害を治療する方法を対象とする。
【００７１】
さらに別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に、治療上有効な量の、本発明の化合物と１つまたは複数の活性成分とからなる医薬組成物を投与することを含む、炎症性疾患、好ましくはＣＣＲ−２によって少なくとも部分的に媒介される炎症性疾患を治療する方法を対象とする。
【００７２】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に、治療上有効な量の、本発明の化合物と１つまたは複数の活性成分とからなる医薬組成物を投与することを含む、ＣＣＲ−２活性を変調する方法を対象とする。
【００７３】
別の実施形態では、本発明は、骨関節炎、動脈瘤、発熱、心血管作用、クローン病、鬱血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ感染症、ＨＩＶ関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的または化学的に誘発された脳外傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄（ｒｅｓｔｉｎｏｓｉｓ）、臓器移植、乾癬性関節炎、多発性骨髄腫、アレルギー、たとえば皮膚および眼結膜中の肥満細胞の脱顆粒、肝細胞癌、骨粗鬆症、腎線維症ならびに癌、好ましくは、クローン病、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性骨髄腫、アレルギー、たとえば皮膚および眼結膜中の肥満細胞の脱顆粒、肝細胞癌、骨粗鬆症ならびに腎線維症から選択される障害を治療するための医薬品の調製における、本発明の化合物と１つまたは複数の活性成分とからなる医薬組成物の使用を対象とする。
【００７４】
さらに別の実施形態では、本発明は、治療における本発明の化合物と１つまたは複数の活性成分とからなる医薬組成物の使用を対象とする。
【００７５】
別の実施形態では、本発明は、炎症性疾患を治療するための治療に使用する本発明の化合物を提供する。
【００７６】
別の実施形態では、本発明は、治療において同時、別々または連続的に使用するための、本発明の化合物と追加の治療剤（複数可）との組合せ調製物を提供する。
【００７７】
別の実施形態では、本発明は、炎症性疾患の治療において同時、別々または連続的に使用するための、本発明の化合物と追加の治療剤（複数可）との組合せ調製物を提供する。
【００７８】
別の実施形態では、本発明は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器内に位置する、本発明の化合物を含む第１の治療剤を含む医薬組成物；および（ｃ）医薬組成物を炎症性疾患の治療に使用できることを記述した添付文書を含む新規製品を提供する。
【００７９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、（ｄ）第２の容器をさらに含み；構成成分（ａ）および（ｂ）は第２の容器内に位置し、構成成分（ｃ）は第２の容器の内部または外部に位置する、新規製品を提供する。
【００８０】
別の実施形態では、本発明は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器内に位置する、本発明の化合物を含む第１の治療剤を含む医薬組成物；および（ｃ）炎症性疾患を治療するために医薬組成物を第２の治療剤と組み合わせて使用できることを記述した添付文書を含む新規製品を提供する。
【００８１】
本発明は、その精神または本質的な特質から逸脱せずに、他の具体的な形態で具現化し得る。また、本発明は、本明細書中に注記した本発明の代替態様のすべての組合せも包含する。本発明の任意かつすべての実施形態は、任意の他の実施形態と併せて本発明のさらなる実施形態を記載し得ることが理解されよう。さらに、１つの実施形態の任意の要素を、実施形態のうちの任意のものからの任意かつすべての他の要素と組み合わせて、さらなる実施形態を記載し得る。
定義
【００８２】
本明細書中に記載した化合物は不斉中心を有し得る。非対称に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学活性を有する型またはラセミ体で単離し得る。ラセミ体の分割によってまたは光学活性を有する出発物質からの合成によってなど、どのように光学活性型を調製するかは当分野で周知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も本明細書中に記載した化合物中に存在することができ、そのような安定な異性体すべてが本発明で企図される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載されており、異性体の混合物としてまたは分離された異性体として単離し得る。具体的な立体化学または異性体を具体的に示さない限りは、１つの構造すべてのキラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体およびすべての幾何異性体が意図される。
【００８３】
式Ｉの化合物の一方の鏡像異性体が他方と比較して優れた活性を示し得る。したがって、すべての立体化学が本発明の一部であるとみなされる。必要な場合は、ラセミ物質の分離は、Young, S.D. et al.、Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1995、2602〜2605に記載のように、キラルカラムを用いたＨＰＬＣによってまたはショウノウクロライドなどの分割剤を用いた分割によって達成することができる。
【００８４】
本明細書中で使用する用語「置換された」とは、指定した原子または環原子の正常な結合価を超えず、かつ置換により安定な化合物がもたらされる限りは、指定した原子または環上の任意の１つまたは複数の水素が指定した群からの選択肢で置き換えられていることを意味する。置換基がケト（すなわち＝Ｏ）である場合は、原子上の２個の水素が置き換えられる。
【００８５】
任意の変数（たとえばＲ4）が化合物の任意の構成要素または式中で複数回出現する場合は、その定義は、各々、他の出現箇所すべてにおけるその定義とは独立している。したがって、たとえば、ある基が（Ｒ4）mで置換されており、ｍが０〜３であると示されている場合は、前記基は３個までのＲ4基で適宜置換されていてもよく、Ｒ4は、各々Ｒ4の定義から独立して選択される。また、置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せにより安定な化合物がもたらされる場合にのみ許容される。
【００８６】
置換基との結合が環中の２個の原子を接続する結合と交差するように示されている場合は、そのような置換基は環上の任意の原子と結合していてよい。置換基を、所定の式の化合物の残りの部分と結合するために介する原子を示さずに記載する場合は、そのような置換基はそのような置換基中の任意の原子を介して結合していてよい。置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せにより安定な化合物がもたらされる場合にのみ許容される。
【００８７】
本明細書中で使用する「アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチル−ペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、様々なその分枝鎖異性体などの、正常な鎖中で１〜２０個の炭素、好ましくは１〜１０個の炭素、より好ましくは１〜８個の炭素を含有する、分枝鎖および直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基がどちらも含まれることを意図し、また、そのような基には、１〜４個の置換基、たとえば、ハロ、たとえばＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、もしくはＩ、またはＣＦ3、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）すなわちジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキル、および／あるいはアルキルチオが所望により含まれ得る。
【００８８】
別段に指定しない限りは、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書中で使用する用語「アルケニル」とは、ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４，８，１２−テトラデカトリエニルなどの、正常な鎖中で１〜６個の二重結合が含まれる、正常な鎖中で２〜２０個の炭素、好ましくは２〜１２個の炭素、より好ましくは１〜８個の炭素直鎖または分枝鎖状の基をいい、１〜４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニル−アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、および／または本明細書中に記載したアルキル置換基のうちの任意のもので適宜置換されていてもよい。
【００８９】
別段に指定しない限りは、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書中で使用する用語「アルキニル」とは、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル，３−ウンデシニル、４−ドデシニルなどの、正常な鎖中で１個の三重結合が含まれる、正常な鎖中で２〜２０個の炭素、好ましくは２〜１２個の炭素、より好ましくは２〜８個の炭素の直鎖または分枝鎖状の基をいい、１〜４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／もしくはアルキルチオ、ならびに／または本明細書中に記載したアルキル置換基のうちの任意のもので適宜置換されていてもよい。
【００９０】
別段に指定しない限りは、単独でまたは別の基の一部として本明細書中で使用する用語「シクロアルキル」には、１〜３個の環を含有する飽和または部分的に不飽和の（１または２個の二重結合を含有する）環状炭化水素基が含まれ、これには、合計３〜２０個の環を形成する炭素、好ましくは３〜１０個の環を形成する炭素を含有し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
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アリールについて記載した１〜２個の芳香環と縮合していてよい、単環アルキル、二環アルキル（またはビシクロアルキル）および三環アルキルが含まれ、これらの基のうちの任意のものは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／もしくはアルキルチオ、ならびに／またはアルキルの置換基のうちの任意のものなどの、１〜４個の置換基で適宜置換されていてよい。
【００９１】
上記定義したアルキル基が２つの異なる炭素原子で他の基に付着するための単結合を有する場合は、これらは「アルキレン」基と呼ばれ、「アルキル」について上記定義したように適宜置換されていてよい。
【００９２】
上記定義したアルケニル基および上記定義したアルキニル基のそれぞれが２つの異なる炭素原子で付着するための単結合を有する場合は、これらはそれぞれ「アルケニレン基」および「アルキニレン基」と呼ばれ、「アルケニル」および「アルキニル」について上記定義したように適宜置換されていてよい。
【００９３】
本明細書中で使用する「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードをいい；「ハロアルキル」には、１個以上のハロゲンで置換された指定した数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基、たとえばＣＦ3がどちらも含まれることを意図する（たとえば、−ＣvＦw、式中、ｖ＝１〜３であり、ｗ＝１〜（２ｖ＋１）である）。
【００９４】
別段に指定しない限りは、単独でまたは別の基の一部として本明細書中で使用する用語「アリール」とは、環部分中に６〜１０個の炭素を含有する単環および二環の芳香族基をいい（１−ナフチルおよび２−ナフチルを含めたフェニルまたはナフチルなど）、環状炭素またはヘテロ環と縮合した１〜３個の追加の環（アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキル環、たとえば、
2011528359.tif 000006
などが所望により含まれていてよく、利用可能な炭素原子を介して、１、２、または３個の置換基、たとえば、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル−アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ［アミノには、１もしくは２個の置換基（アルキル、アリール、もしくは定義中で言及した他のアリール化合物のうちの任意のものである）が含まれる］、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキル−アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノ、またはアリールスルホンアミノカルボニル、および／あるいは本明細書中に記載したアルキル置換基のうちの任意のもので適宜置換されていてよい。
【００９５】
別段に指定しない限りは、単独でまたは別の基の一部として本明細書中で使用する用語「低級アルコキシ」、「アルコキシ」、「アリールオキシ」または「アラルコキシ」には、１個の酸素原子と連結した上記アルキル、アラルキル、またはアリール基のうちの任意のものが含まれる。
【００９６】
別段に指定しない限りは、単独でまたは別の基の一部として本明細書中で使用する用語「アミノ」とは、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはチオアルキルなどの、同一または異なっていてよい１または２個の置換基で置換されていてよいアミノをいう。これらの置換基は、カルボン酸および／またはＲ1基のうちの任意のものまたは上述したＲ1の置換基でさらに置換されていてよい。さらに、アミノ置換基は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジニル、または４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニルを形成してもよい、これらはすべて、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、またはヒドロキシで適宜置換されていてよい。
【００９７】
別段に指定しない限りは、単独でまたは別の基の一部として本明細書中で使用する用語「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリールチオ」、または「アラルキルチオ」には、硫黄原子と連結した上記アルキル、アラルキル、またはアリール基のうちの任意のものが含まれる。
【００９８】
別段に指定しない限りは、単独でまたは別の基の一部として本明細書中で使用する用語「低級アルキルアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、または「アリールアルキルアミノ」には、窒素原子と連結した上記アルキル、アリール、またはアリールアルキル基のうちの任意のものが含まれる。
【００９９】
本明細書中で使用する用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環系」とは、飽和、部分的に不飽和または不飽和（芳香族）であり、炭素原子とＮ、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子とからなる、安定な５、６、もしくは７員の単環もしくは二環、または７、８、９、もしくは１０員の二環のヘテロ環を意味し、上記定義したヘテロ環のうちの任意のものがベンゼン環と縮合している任意の二環の基が含まれることを意図する。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてよい。ヘテロ環は安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に付着していてよい。本明細書中に記載したヘテロ環は、生じる化合物が安定な場合は炭素または窒素原子上で置換されていてよい。具体的に注記した場合は、ヘテロ環中の窒素は所望により第四級化されていてよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の合計数が１を超える場合は、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが好ましい。本明細書中で使用する用語「芳香族ヘテロ環系」または「ヘテロアリール」とは、炭素原子とＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子とからなり、芳香族の性質である、安定な５〜７員の単環もしくは二環または７〜１０員の二環のヘテロ環状芳香環を意味することを意図する。
【０１００】
ヘテロ環の例には、それだけには限定されないが、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、１Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナンスリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、およびキサンテニルが含まれる。本発明の別の態様では、ヘテロ環には、それだけには限定されないが、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、イソイドリル（ｉｓｏｉｄｏｌｙｌ）、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、ピラゾリル（ｐｙｒｒａｚｏｌｙｌ）、１，２，４−トリアゾリル、１，���，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルが含まれる。また、たとえば上記ヘテロ環を含有する縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【０１０１】
ヘテロアリールの例は、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、インドリル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナンスリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピラゾロトリアジニル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、およびキサンテニルである。本発明の別の態様では、ヘテロアリールの例は、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾロトリアジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キ���リニル、チアゾリル、チエニル、およびテトラゾリルである。
【０１０２】
単独でまたは別の基の一部として本明細書中で使用する用語「ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクリル」とは、Ｃ原子またはヘテロ原子を介してアルキル鎖と連結している、上記定義したヘテロシクリル基をいう。
【０１０３】
単独でまたは別の基の一部として本明細書中で使用する用語「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルケニル」とは、Ｃ原子またはヘテロ原子を介して上記定義したアルキル鎖、アルキレン、またはアルケニレンと連結している、上記定義したヘテロアリール基をいう。
【０１０４】
本明細書中で使用する用語「シアノ」とは−ＣＮ基をいう。
【０１０５】
本明細書中で使用する用語「ニトロ」とは−ＮＯ2基をいう。
【０１０６】
本明細書中で使用する用語「ヒドロキシ」とはＯＨ基をいう。
【０１０７】
本明細書中で使用する語句「医薬上許容される」とは、健全な医学的判断の範囲内にあり、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答、または他の問題もしくは合併症なしに人間および動物の組織と接触させて使用することに適しており、合理的な利益／危険性の比が釣り合っている、化合物、物質、組成物、および／または剤形をいう。
【０１０８】
本明細書中で使用する「医薬上許容される塩」とは、その酸または塩基の塩を作製することによって親化合物を改変する、開示した化合物の誘導体をいう。医薬上許容される塩の例には、それだけには限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸の塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機の塩等が含まれる。医薬上許容される塩には、たとえば無毒性の無機または有機酸から形成した、親化合物の慣用の無毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。たとえば、そのような慣用の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来するもの；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸（ｐａｌｍｉｄｉｃ）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製した塩が含まれる。
【０１０９】
本発明の医薬上許容される塩は、慣用の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水もしくは有機溶媒または両者の混合物中の理論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、その開示が本明細書中に参考として組み込まれているRemington's Pharmaceutical Sciences、第17版、ページ1418(Mack Publishing Company、Easton, PA、1985)中に見つかる。
【０１１０】
インビボで変換されて生物活性剤（すなわち式Ｉ化合物）を提供することができる任意の化合物が本発明の範囲および精神の範囲内にあるプロドラッグである。
【０１１１】
本明細書中で使用する用語「プロドラッグ」には、アセテート、ピバレート、メチルカルボネート、ベンゾエートなどを作製するために当業者に知られている手順を用いて、式Ｉの化合物の１つまたは複数のヒドロキシルをアルキル、アルコキシ、またはアリール置換のアシル化剤と反応させることによって形成される、エステル、カルバメートおよびカルボネートが含まれる。
【０１１２】
プロドラッグの様々な形態が当分野で周知であり、以下に記載されている：
ａ）Wermuth, C.G. et al.、The Practice of Medicinal Chemistry、第31章(Academic Press、1996)；
ｂ）Bundgaard, H.編、Design of Prodrugs(Elsevier、1985)；
ｃ）Krause, B.R. et al.、第6章:「ACAT Inhibitors: Physiologic Mechanisms for Hypolipidemic and Anti-Atherosclerotic Activities in Experimental Animals」、Inflammation: Mediators and Pathways、Ruffolo, Jr., R.R. et al.編、ページ173〜198(CRC Press, Inc.、1995)；および
ｄ）Testa, B. et al.、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism (Wiley-VCH、2003)。
前記参考文献は本明細書中に参考として組み込まれている。
【０１１３】
さらに、式Ｉの化合物は、その調製に続いて好ましくは単離および精製して、９９重量％以上の量の式Ｉの化合物を含有する組成物（「実質的に純粋」な化合物Ｉ）が得られ、その後、これを本明細書中に記載のように使用または配合する。そのような「実質的に純粋」な式Ｉの化合物も本発明の一部として本明細書中に企図される。
【０１１４】
本発明の化合物のすべての立体異性体が、混合物または純粋もしくは実質的に純粋な形態のいずれかで企図される。本発明の化合物は、Ｒ置換基のうちの任意の１つを含めた炭素原子のうちの任意のもので不斉中心を有する、および／または多型性を示す場合がある。その結果、式Ｉの化合物は、鏡像異性体、もしくはジアステレオマー体、またはその混合物で存在することができる。調製のプロセスでは、ラセミ体、鏡像異性体、またはジアステレオマーを出発物質として利用することができる。ジアステレオマーまたは鏡像異性体の生成物を調製する場合は、たとえばクロマトグラフィーまたは分別結晶化などの慣用の方法によってこれらを分離することができる。
【０１１５】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な度合の純度まで単離し、有効な治療剤へと配合する間残存するように十分に頑強な化合物を示すことを意味する。本発明は安定な化合物を具体化することを意図する。
【０１１６】
「治療上有効な量」には、ＭＣＰ−１を阻害するために有効または炎症性障害を治療もしくは治療するために有効な、本発明の化合物の単独での量または特許請求した化合物の組合せの量または他の活性成分と組み合わせた本発明の化合物の量が含まれることを意図する。
【０１１７】
本明細書中で使用する「治療すること」または「治療」とは、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の治療をカバーし、（ａ）哺乳動物における疾患状態の発生を予防すること（特に、そのような哺乳動物が疾患状態を患いやすくなっているが、未だそれに罹患していると診断されていない場合）；（ｂ）疾患状態を阻害すること、すなわちその発生を停止させること；および／または（ｃ）疾患状態を緩和させること、すなわち病状の回帰を引き起こすことが含まれる。
合成
【０１１８】
本発明の化合物は、有機合成分野の技術者に周知のいくつかの方法で調製することができる。本発明の化合物は、以下に記載の方法を、合成有機化学の分野で知られている合成方法、または当業者に認識されているその変形と一緒に用いて合成することができる。好ましい方法には、それだけには限定されないが、以下に記載のものが含まれる。本明細書中で引用するすべての参考文献は、その全体が本明細書中に参考として組み込まれている。
【０１１９】
本発明の新規化合物は、本セクション中に記載の反応および技術を用いて調製し得る。反応は、用いる試薬および材料に適しており、実行する変換に適した溶媒中で行なう。また、以下に記載の合成方法の説明において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験期間および後処理手順を含めたすべての提案した反応条件が、当業者によって容易に認識される、その反応に標準的な条件であるように選択されていることを理解されたい。有機合成分野の技術者には、分子の様々な部分上に存在する官能性が提案した試薬および分子に適合性を有する必要があることが理解されよう。反応条件に適合性を有する置換基に対するそのような制限は当業者に容易に明らかであり、その場合、代替方法を用いる必要がある。このことは、時折、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を変更する判断、または１つの特定のプロセススキームを別のものに優先して選択する判断を必要とする。また、当分野において任意の合成経路を計画するための別の主要な検討事項は、本発明に記載の化合物中に存在する反応性官能基の保護に使用する保護基の賢明な選択であることが理解されよう。多くの代替方法を熟練した専門家に記載している権威ある記述は、Greene et al. (Protective Groups In Organic Synthesis、第3版(Wiley and Sons、1999))である。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１（ここでＡは式（Ｉ）のペンデント環を示す）に概説されるルートによって製造されうる。例えばCheng, J. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 3647により報告されるように、フェノールβ−ケトエステル１−１（ここでＲは、例えば、アルキル基（例えばメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）である）を、芳香族アルデヒドＡ−ＣＨＯと、溶媒（例えばイソプロパノール）中、触媒量の酸（例えば酢酸）および塩基（例えばピペリジン）の存在下で、反応させて、中間体１−２（Ｒ2＝Ｈ）を得うる。あるいは、例えば、N. Ishizuka et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 2041, またはSaengchantara, S. et al., Tetrahedron 1990, 46, 3029により報告されるように、適当なクロメノン１−３（ここでＲは例えば、アルキル基（例えばメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）であり、およびＲ2＝Ｈまたはアルキルである）を、銅（Ｉ）化合物（例えばヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、またはシアン化銅（Ｉ））の存在下で、グリニャール試薬Ａ−ＭｇＢｒまたはＡ−ＭｇＣｌと反応させることによって、またはリチウム有機クプラートＡ2ＣｕＬｉと反応させることによって１−２に変換しうる。
スキーム１
【化３】
2011528359.tif 000007
【０１２１】
中間体１−２を、適当な溶媒（例えばメタノール）または溶媒の混合液（例えばメタノールおよびテトラヒドロフラン）中で、還元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウム）と反応させて、中間体１−４を得うる。ついで、これらの中間体を、中間体１−５（ここでＲは、例えば、アルキルである）に、当業者に知られた多くの方法、例えば酸と任意に適当な溶媒中、例えばトルエン中でトリフルオロ酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸と反応させることによって、変換しうる。あるいは、当業者によく知られた方法を用いて、１−４のヒドロキシル基を、より反応性の高い離脱基（例えばメタンスルホン酸エステル、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、アリールスルホン酸エステルまたはハロゲン）に変換しうる。ついで、この中間体を塩基（例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）と反応させることによって、１−５への脱離を誘導する。ついで、中間体１−５（Ｒ＝アルキル）を、塩基性または酸性条件下で加水分解することによって、または（Ｒ＝ｔｅｒｔ−ブチル）については、強酸（例えばトリフルオロ酢酸、塩酸またはｐ−トルエンスルホン酸）と、任意に適当な溶媒中で反応させることにより、１−５（Ｒ＝Ｈ）で表される式（Ｉ）の化合物に、変換しうる。このようなエステルの酸への変換は、有機合成の当業者によく知られている。
【０１２２】
中間体１−４は、また、１−５（Ｒ＝Ｈ）で表される式（Ｉ）の化合物に、塩基（例えば水酸化ナトリウム）の水溶液で処理することにより、直接変換されうる。
【０１２３】
中間体１−２はまた、中間体１−７（Ｒ4はアルキルである）に、化学文献でよく知られている方法を用いて変換されうる。中間体１−２は、１−６（Ｌはアルキル基で置き換えられるのに適する基である）に変換されうる。例えば、１−２を塩基（例えば水素化ナトリウム）と適当な溶媒（例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）中で反応させ、得られたアニオンをクロロホスフェート（例えばジメチルクロロホスフェートまたはジエチルクロロホスフェート）と反応させることによって、（Sum et al., Can. J. Chem. 1979, 57, 1431により報告されるように）、中間体１−６（Ｌはジアルキルホスホリルオキシ基である）を製造しうる。これらの中間体とリチウムジアルキルクプラートとの反応により、中間体１−７（Ｒ4はアルキル基である）が得られ、これを、１−７（Ｒ4がＨである）で表される式Ｉの化合物に、例えば、上記のように、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム水溶液で加水分解することにより変換しうる。
【０１２４】
スキーム１中の出発中間体１−１および１−３は、化学文献に記載の方法を用いて、製造することができる。例えば、フェノールβ−ケトエステル１−１は、Cushman, M. et al., J. Med. Chem. 1991, 34, 798によって報告されるように、２’−ヒドロキシアセトフェノンのジアルキルカルボネートとの塩基触媒縮合によって、または、サリチル酸誘導体と酢酸エステルとの縮合（例えばAppendino, G. et al., J. Nat. Prod. 1999, 62, 1627により報告される方法を用いて）によって、製造しうる。クロメノン誘導体１−３は、例えば、G. Coppola et al., Synthesis 1981, 523によって報告されているように、β−ケトエステル（例えばアセト酢酸メチル）と２−フルオロベンゾイルクロリドとを塩基触媒縮合して、１−３（Ｒ2＝Ｒ＝メチル）を得ることによって、または、Okumura, K. et al., Chem. Pharm. Bull. 1974, 22, 331により報告されるように、フェノールβ−ケトエステル１−１と、オルトギ酸トリエチルおよび無水酢酸または酢酸、ギ酸無水物およびギ酸ナトリウムとを反応させて、１−３（Ｒ2＝Ｈ）を得ることによって、製造することができる。
【実施例】
【０１２５】
実施例で使用される略称は、以下のように定義される：「２×」は２回、「℃」はセルシウス度、「ｇ」はグラムまたはグラムズ、「ｍｍｏｌ」はミリモル、「ｍＬ」はミリリットルまたはミリリットルズ、「μＬ」はマイクロリットルまたはマイクロリットルズ、「Ｍ」はモル濃度、「ｍｉｎ」は分または分、「ｍｇ」はミリグラムまたはミリグラムズ、「ｈ」は時間または時間、「ＬＣ」は液体クロマトグラフィー、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィー、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィー、「ＭＳ」は質量分析、「ｒｔ」または「ＲＴ」は室温、「ｃａｌｃ．」は計算された、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフラン、「ＣＤＣｌ3」はクロロホルム、「ｓａｔ．」は飽和した、「Ｎ」はノルマル、および「ＨＣｌ」は塩酸を意味する。「Ｄ」、「Ｌ」、「Ｒ」および「Ｓ」は当業者によく知られている立体化学の表示である。ChemDraw Ultra Version 9.0.5（CambridgeSoft）を用いて化学名は導かれた。このプログラムが問題の正確な構造についての名称を提供できないときは、該プログラムよって使用される同一の方法論を使用して、適当な名称をあてた。
実施例１
ラセミ２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
【０１２６】
工程１．  メチル  ３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−オキソプロパノエート（Cushman, M. et al., J. Med. Chem. 1991, 34, 798に従って製造した；２５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）および３−クロロベンズアルデヒド（１４６μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５．０ｍＬ）中混合物をピペリジン（１３μＬ、１２９μｍｏｌ）および酢酸（７．４μＬ、１２９μｍｏｌ）で処理し、および１７時間加熱還流した。この時間の後、該混合物を室温に冷却した。冷却した溶液を真空下で濃縮し、得られた残渣を９：１ヘキサン−酢酸エチルで溶出する回転式（rotary）ＴＬＣによって精製し、無色粘性物質を得た。該無色粘性物質を熱イソプロパノール／水溶液から結晶化し、メチル  ２−（３−クロロフェニル）−４−オキソクロマン−３−カルボキシレートをオフホワイト色固体として得た（１７３ｍｇ、４２％）。ＮＭＲは主にエノール形を示した。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 3.78(s, 3 H) 6.21(s, 1 H) 6.82(d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.97(t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.18 - 7.32(m, 4 H) 7.34(m, 1 H) 7.69(dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1 H) 12.28(br. s, 1 H). 高分解能質量スペクトル(M+H)+ 計算値 317.0581, 実測値 317.0597.
【０１２７】
工程２．メチル  ２−（３−クロロフェニル）−４−オキソクロマン−３−カルボキシレート（１５３ｍｇ、４８３μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中溶液をメタノール（４．０ｍＬ）で希釈し、室温にて水素化ホウ素ナトリウム（１８ｍｇ、４８３μｍｏｌ）で処理した。３０分後、追加の水素化ホウ素ナトリウム（１８ｍｇ、４８３μｍｏｌ）を加え、室温で攪拌を続けた。３．５時間後、追加の水素化ホウ素ナトリウム（１８ｍｇ、４８３μｍｏｌ）を加えた。後２時間、該混合物を真空下で濃縮し、数滴の１．０Ｍ  ＮａＯＨを含有する水（ｐＨ＞１０）と共に攪拌した。得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を得た。該残渣をメタノール（２．０ｍＬ）および１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）中に取り、ついで４時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、３ｍＬの１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。メタノール（約１０ｍＬ）を加熱しながら粘性物質が全て溶解するまで加え、ついで溶液を冷蔵した。得られた実施例１の白色結晶をろ過によって単離した（３９ｍｇ、２８％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 6.25(s, 1 H) 6.81(d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.91(dt, J=7.6, 1.0 Hz, 1 H) 7.16 - 7.25(m, 4 H) 7.29(dt, J=4.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.37(m, 1 H) 7.69(s, 1 H). 高分解能質量スペクトル(M+H)+ 計算値 287.0475, 実測値 287.0487.
実施例２−１
ラセミ２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
【０１２８】
工程１．メチル  ３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−オキソプロパノエート（Cushman, M. et al., J. Med. Chem. 1991に従って製造した、２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１４８μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（４．０ｍＬ）中混合物をピペリジン（１０μＬ、１０３μｍｏｌ）および酢酸（５．９μＬ、１０３μｍｏｌ）で処理し、１６．５時間加熱還流した。この時間の後、水（２．０ｍＬ）を加え、溶液を室温にゆっくりと冷却し、結晶が生じた。室温で放置した後、該混合物を氷冷し、得られた結晶をろ過して集め、乾燥して、メチル  ２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソクロマン−３−カルボキシレートを白色結晶性固体として得た（２０４ｍｇ、５１％）。第２の生成物（４７ｍｇ）を母液から得て、全収率は６３％に引き上がった。ＮＭＲは主にエノール形を示した。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δppm 3.79(s, 3 H) 6.24(s, 1 H) 6.82(d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.00(t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.31(t, J=6.9 Hz, 1 H) 7.42(m, 2 H) 7.70(m, 2 H) 12.27(br. s, 1 H). 質量スペクトル m/z 407.19, 409.18(M+Na)+.
【０１２９】
工程２．メチル  ２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソクロマン−３−カルボキシレート（３００ｍｇ、７８０μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中溶液をメタノール（４．０ｍＬ、７８０μｍｏｌ）で希釈し、室温にて水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、７８０μｍｏｌ）で処理した。２．２５時間後、該溶液を水（約２５ｍＬ）に注ぎ入れ、１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液（約１ｍＬ）で処理し、ついで酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、粗ラセミメチル  ２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−ヒドロキシクロマン−３−カルボキシレートを白色固体として得た（２９２ｍｇ）。さらに精製することなく、この物質をジクロロメタン（９．５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。室温で１．５時間放置した後、該溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２−１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、粗ラセミメチル  ２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキシレートを無色粘性物質として得た（６５ｍｇ）。さらに精製することなく、この粘性物質の一部（６０ｍｇ）のメタノール（２．０ｍＬ）中溶液を１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）で処理し、４．５時間加熱還流した。この時間の後、該溶液を室温に冷却した。所定の温度になったら、白色固体が生じ、それをろ過によって取り除き、水で洗浄した。合わせたろ液および洗浄液を１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、粘着性物質を得た。少量のメタノールを該粘着性物質に加え、得られた混合物を短く加熱し、ついで室温に冷却する間攪拌し、それにより、白色固体が得られ、これをろ過して集め、水で洗浄し、真空下で乾燥して、実施例２−１（２９ｍｇ）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 6.26(s, 1 H) 6.83(d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.96(t, J=7.1 Hz, 1 H) 7.23(dd, J=7.6, 1.0 Hz, 1 H) 7.29(m, 1 H) 7.41(d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.46(dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.72(d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.83(s, 1 H. 質量スペクトル m/z 355.24(M+H)+, 377.16(M+Na)+.
実施例２−２〜２−４
【０１３０】
下記テーブル１に記載される実施例２−２〜２−４を、実施例２−１に記載の方法を用いて製造した：
テーブル１
【表１】
2011528359.tif 000008
【０１３１】
実施例３
ラセミ２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
工程１．  メチル  ３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−オキソプロパノエート（Cushman, M. et al., J. Med. Chem. 1991, 34, 798に従って製造した；２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびピペロナール（１５５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５．０ｍＬ）中混合物をピペリジン（１０μＬ、１０３μｍｏｌ）および酢酸（５．９μＬ、１０３μｍｏｌ）で処理し、ついで１５．５時間加熱還流した。この時間の最後に、該溶液を水（１．０ｍＬ）で処理し、攪拌しながら室温に冷却した。所定の温度になったら、該混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２−２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、濁った油状物（１７２ｍｇ）を得た。該濁った油状物をメタノールから結晶化し、メチル  ２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−オキソクロマン−３−カルボキシレートを白色固体として得た（６３ｍｇ、１９％）。ＮＭＲは主にエノール形を示した。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 3.76(s, 3 H) 5.91(m, 2 H) 6.15(s, 1 H) 6.70(d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.78(d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.82(dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H) 6.86(d, J=2.0 Hz, 1 H) 6.96(dt, J=7.6, 1.0 Hz, 1 H) 7.28(m, 1 H) 7.68(dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H) 12.26(br. s, 1 H). 質量スペクトル m/z 349.18(M+Na)+.
【０１３２】
工程２．メチル  ２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−オキソクロマン−３−カルボキシレート（５８ｍｇ、１７８μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中溶液をメタノール（２．０ｍＬ）で希釈し、氷／アセトン浴上で攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（７ｍｇ、１７８μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４０分間攪拌した。この時間の後、水（約１０ｍＬ）を加え、該混合物を室温に加温しながら攪拌した。得られた白色固体をろ過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥して、ラセミメチル  ２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−ヒドロキシクロマン−３−カルボキシレート（５１ｍｇ、８７％）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 2.69(s, 1 H) 3.47(dd, J=6.6, 2.5 Hz, 1 H) 3.51(s, 3 H) 5.25(d, J=5.6 Hz, 1 H) 5.31(d, J=2.5 Hz, 1 H) 5.99(s, 2 H) 6.82(d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.89(d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.92(m, 2 H) 7.03(t, J=7.4 Hz, 1 H) 7.23(td, J=7.1, 1.0 Hz, 1 H) 7.57(d, J=7.6 Hz, 1 H). 質量スペクトル m/z 351.20(M+Na)+.
【０１３３】
工程３．  ラセミメチル  ２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−ヒドロキシクロマン−３−カルボキシレート（４９ｍｇ、１４９μｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中懸濁液を氷浴上で攪拌し、トリエチルアミン（３１μＬ、２２４μｍｏｌ）で処理し、ついで塩化メタンスルホニル（１３μＬ、１６４μｍｏｌ）を滴下して処理した。９０分後に冷却槽を取り除き、該溶液を室温で２３時間攪拌した。この時間の最後に、該溶液を追加のジクロロメタンで希釈し、１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、残渣を得た。該残渣をベンゼン（２．０ｍＬ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３０μＬ、２２４μｍｏｌ）で処理し、６０℃で３．７５時間攪拌した。この時間の後、該混合物を室温に冷却し、ついで酢酸エチルで希釈し、１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２−１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、ラセミメチル  ２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキシレートを白色固体として得た（２７ｍｇ、５８％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 3.77(s, 3 H) 5.91(m, 2 H) 6.18(s, 1 H) 6.71(d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.78(d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.85(m, 2 H) 6.90(t, J=7.4 Hz, 1 H) 7.19(m, 2 H) 7.67(s, 1 H).
【０１３４】
工程４．ラセミメチル  ２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキシレート（２６ｍｇ、８４μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中溶液を１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）で処理し、該混合物を室温で２３．５時間激しく攪拌した。この時間の後、ＴＨＦを窒素流下で除去し、得られた含水残渣を１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。得られた固体をろ過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥して、実施例３を白色粉末として得た（１９ｍｇ、７７％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 5.91(m, 2 H) 6.16(s, 1 H) 6.71(d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.79(d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.86(m, 2 H) 6.91(t, J=7.4 Hz, 1 H) 7.21(m, 2 H) 7.76(s, 1 H). 質量スペクトル m/z 297.29(M+H)+.
実施例４−１
ラセミ２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
【０１３５】
工程１．乾燥したフラスコ中、アセト酢酸メチル（２．１６ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中溶液を水素化ナトリウム（６０％鉱油分散、８８０ｍｇ、２２．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で１０分間攪拌し、ついで２−フルオロベンゾイルクロリド（２．２３ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中溶液を約１分間かけて加えた。得られた混合物を２４．５時間加熱還流し、ついで水（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。該混合物をエーテル（各々５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、粘性黄色油状物を得、これは結晶化した。該固体を酢酸エチル／ヘキサン溶液から再結晶化し、メチル  ２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシレートをオフホワイト色結晶の２度の収穫物として得た（２．１０ｇ、４８％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 2.53(s, 3 H) 3.94(s, 3 H) 7.42(m, 2 H) 7.67(ddd, J=8.5, 7.0, 1.8 Hz, 1 H) 8.21(dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1 H).
【０１３６】
工程２．塩化銅（Ｉ）（４５４ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中懸濁液を乾燥したフラスコ中、窒素下、氷上で攪拌した。（３，４−ジクロロフェニル）マグネシウムブロミド（０．５Ｍ）のＴＨＦ（９．１７ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）中溶液を約２分間かけて加えた。得られた混合物を氷上で５分間攪拌し、ついでメチル  ２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）中溶液で約２分間かけて処理した。該混合物を氷上で１０分間攪拌し、ついで室温にまで放温した。室温で４．５時間後、反応混合物を９：１の飽和塩化アンモニウム水溶液／アンモニア水（２０ｍＬ）を添加してクエンチした。添加が完了次第、反応混合物を室温で１０分間攪拌し、ついで酢酸エチルおよび追加の塩化アンモニウムを加えた。水層および有機層をよく混合し、ついで分離させた。有機層を飽和塩化アンモニウムで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで真空下で濃縮し、残渣を得た。該残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ヘキサン−酢酸エチル）によって精製し、メチル  ２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−４−オキソクロマン−３−カルボキシレートを無色粘性物質として得た（５１８ｍｇ、６２％）。ＮＭＲにより、この物質はエノール型および２つのジアステレオマーのケト形（比率  約１：１：２）の混合物であった。質量スペクトル m/z 387.01, 389.03(M+Na)+.
【０１３７】
工程３．メチル  ２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−４−オキソクロマン−３−カルボキシレート（４９０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中溶液をメタノール（４．０ｍＬ）で希釈し、室温にて水素化ホウ素ナトリウム（５１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）で処理した。４時間後に追加の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。さらに後２．５時間後、該溶液を真空下で濃縮した。残渣を水（数滴の１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を含む）と酢酸エチル間に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、粗メチル  ２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルクロマン−３−カルボキシレートを白色固体として得（４８５ｍｇ、９８％）、これをさらに精製することなく使用した。質量スペクトル m/z 389, 391(M+Na)+.
【０１３８】
工程４．粗メチル  ２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルクロマン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、２７２μｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中溶液を氷浴上で攪拌し、トリエチルアミン（７６μＬ、５４５μｍｏｌ）で処理し、ついで塩化メタンスルホニル（２３μＬ、３００μｍｏｌ）を滴下して処理した。１．５時間攪拌した後、該溶液を室温にまで加温した。室温で６時間攪拌した後、該溶液をジクロロメタンで希釈し、１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をベンゼン（２．０ｍＬ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５５μＬ、４０８μｍｏｌ）で処理し、室温で２５分間攪拌した。この時間の後、得られた混合物を６０℃に加熱し、その温度でそれを５．２５時間攪拌した。この時間の後、該溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで真空下で濃縮し、残渣を得た。該残渣を回転式ＴＬＣ（シリカゲル、９２：８ヘキサン−酢酸エチル）によって精製し、ラセミメチル  ２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキシレートを無色粘性物質として得た（４４ｍｇ、４６％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 2.02(s, 3 H) 3.73(s, 3 H) 6.82(d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.92(dt, J=7.6, 1.0 Hz, 1 H) 7.15(dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H) 7.25(dt, J=7.9, 1.5 Hz, 1 H) 7.37(m, 2 H) 7.58(s, 1 H) 7.61(t, J=1.5 Hz, 1 H).
【０１３９】
工程５．ラセミメチル  ２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキシレート（４４ｍｇ、１２６μｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）中溶液を１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）で処理し、４．２５時間加熱還流した。この時間の後、該溶液を室温に冷却し、ついで１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、濃密な白色沈殿物が生じた。反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、得られた固体をろ過により集め、水で洗浄し、乾燥して実施例４−１を白色固体として得た（３３ｍｇ、７８％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 2.04(s, 3 H) 6.83(d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.93(dt, J=7.6, 1.0 Hz, 1 H) 7.17(dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H) 7.28(m, 1 H) 7.37(m, 2 H) 7.60(s, 1 H) 7.74(s, 1 H).
実施例４−２
ラセミ２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−エチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
【０１４０】
実施例４−１の方法を用いて、メチル  ３−オキソペンタノエートを実施例４−２に白色固体として変換した（１６％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.07(t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.22(dq, J=14.3, 7.4 Hz, 1 H) 2.68(dq, J=14.3, 7.4 Hz, 1 H) 6.87(d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.90(t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.14(dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H) 7.28(m, 1 H) 7.35(m, 2 H) 7.59(t, J=1.3 Hz, 1 H) 7.80(s, 1 H). 高分解能質量スペクトル m/z 347.0247(M-H)-, 計算値 347.0247.
実施例５−１
ラセミ２−（３，４−ジクロロフェニル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
【０１４１】
工程１．メチル  ３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−オキソプロパノエート（Cushman, M. et al., J. Med. Chem. 1991, 34, 798に従って製造した；５００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）および３，４−ジクロロベンズアルデヒド（４９６ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５．０ｍＬ）中混合物をピペリジン（２５μｌ、２５７μｍｏｌ）および酢酸（１５μｌ、２５７μｍｏｌ）で処理し、ついで２０時間加熱還流した。この時間の最後に、該混合物を氷冷して、粘性物質が、溶液から分離した。混合物を少量の水で処理し、均一になるまで加温した。室温にゆっくり冷却すると、固体が生じ、これをろ過により集め、真空下で乾燥して、ラセミメチル  ２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソクロマン−３−カルボキシレートをオフホワイト色粉末として得た（４９６ｍｇ、５５％）。ろ液を部分的に濃縮することによって、追加の試料（５７ｍｇ、６％）が得られた。ＮＭＲは主にエノール形を示した。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 3.78(s, 3 H) 6.18(s, 1 H) 6.81(dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1 H) 6.99(td, J=7.4, 1.0 Hz, 1 H) 7.19(dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1 H) 7.31(m, 1 H) 7.34(d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.43(d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.69(dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1 H) 12.28(br. s, 1 H). 高分解能質量スペクトル m/z 実測値 373.0016, 計算値 373.0010(M+Na)+.
【０１４２】
工程２ａ．ラセミメチル  ２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソクロマン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、２８５μｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中溶液をメタノール（４．０ｍＬ）で希釈し、氷／アセトン浴上で攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、２８５μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４０分間攪拌した。この時間の後、該混合物を水で希釈し、室温に加温しながら攪拌した。生じた白色固体をろ過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥して、メチル  ２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシクロマン−３−カルボキシレート（９０ｍｇ）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 3.49(s, 3 H) 3.51(m, 1 H) 5.26(d, J=6.1 Hz, 1 H) 5.35(d, J=2.5 Hz, 1 H) 6.94(dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1 H) 7.06(td, J=7.6, 1.0 Hz, 1 H) 7.22 - 7.29(m, 2 H) 7.47(d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.56(d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.58(d, J=7.6 Hz, 1 H).
【０１４３】
工程２ｂ．メチル  ２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシクロマン−３−カルボキシレート（９０ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸水和物（２４ｍｇ、１２８μｍｏｌ）をトルエン（４．０ｍＬ）に溶解し、加熱還流した。４０分後、該溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、ラセミメチル  ２−（３，４−ジクロロフェニル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキシレートを白色固体として得た（９０ｍｇ、９４％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 3.79(s, 3 H) 6.21(s, 1 H) 6.81(d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.93(t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.17 - 7.25(m, 3 H) 7.35(d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.44(d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.70(s, 1 H).
【０１４４】
工程３．ラセミメチル  ２−（３，４−ジクロロフェニル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキシレート（９０ｍｇ、２６８μｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍＬ）に懸濁し、ついで１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液を加熱還流した。還流を２時間した後、該溶液を１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１．５ｍＬ）で酸性化し、攪拌しながら室温に冷却した。得られた固体をろ過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥して、実施例５−１を薄帯黄色の固体として得た（７３ｍｇ、８５％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 6.20(s, 1 H) 6.82(d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.95(td, J=7.4, 1.0 Hz, 1 H) 7.20 - 7.29(m, 3 H) 7.36(d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.45(d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.81(s, 1 H). 質量スペクトル m/z 321.24(M+H)+.
実施例５−２
ラセミ２−（４−クロロナフタレン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
【０１４５】
工程１．実施例５−１、工程１の方法に従って、４−クロロ−１−ナフトアルデヒド（ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ０２／１７７１２に報告される方法に従って製造した、１９６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をラセミメチル  ２−（４−クロロナフタレン−１−イル）−４−オキソクロマン−３−カルボキシレート（１２７ｍｇ、３４％）に変換した。
【０１４６】
工程２．実施例５−１、工程２の方法に従って、ラセミメチル  ２−（４−クロロナフタレン−１−イル）−４−オキソクロマン−３−カルボキシレート（１２４ｍｇ、３３８μｍｏｌ）をラセミメチル  ２−（４−クロロナフタレン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキシレートに変換した。実施例５−１、工程２の方法とは対照的に、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−ヘキサン、２−１０％）によって精製し、白色ガラス状泡状物を得た（９８ｍｇ、８３％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 3.73(s, 3 H) 6.88(td, J=7.6, 1.0 Hz, 1 H) 7.06(s, 1 H) 7.10(td, J=7.8, 1.8 Hz, 1 H) 7.22 - 7.27(m, 2 H) 7.38(d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.64 - 7.76(m, 2 H) 7.90(s, 1 H) 8.32(dd, J=8.6, 1.0 Hz, 1 H) 8.62(d, J=8.1 Hz, 1 H).
【０１４７】
工程３．実施例５−１、工程３の方法に従って、ラセミメチル  ２−（４−クロロナフタレン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキシレート（９８ｍｇ、２７９μｍｏｌ）を実施例５−２に変換し、白色粉末として単離した（８５ｍｇ、９０％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 6.58(d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.93(t, J=7.4 Hz, 1 H) 7.06(s, 1 H) 7.14(t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.28(d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.46(d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.61(d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.80(t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.84(t, J=7.1 Hz, 1 H) 7.96(s, 1 H) 8.27(d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.69(d, J=8.1 Hz, 1 H) 12.95(s, 1 H). 高分解能質量スペクトル m/z 695.0984(2M+Na)+, 計算値 695.0999.
実施例５−３
ラセミ２−（ピリジン−４−イル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸  トリフルオロ酢酸塩の製造
【０１４８】
工程１．実施例５−１、工程１の方法に従って、ピコリンアルデヒド（１２０μｌ、１．２９ｍｍｏｌ）をラセミメチル  ２−（ピリジン−４−イル）−４−オキソクロマン−３−カルボキシレートに変換した。実施例５−１、工程１とは対照的に、生成物は反応混合物から結晶化せず、これを濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１−１００％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、油状物を得た（１００ｍｇ、２７％）。ＮＭＲにより、この油状物はエノール形およびケト形の混合物であった（割合  約６：４）。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 3.70(s, ケト 3 H) 3.82(s, エノール 3 H) 4.01(d, J=11.7 Hz, ケト 1 H) 5.74(d, J=11.7 Hz, ケト 1 H) 6.23(s, エノール 1 H) 6.88(d, J=8.1 Hz, エノール 1 H) 6.99(t, J=7.9 Hz, エノール 1 H) 7.07(d, J=8.1 Hz, ケト 1 H) 7.12(t, J=8.1 Hz, ケト 1 H) 7.26(d, J=6.1 Hz, エノール 2 H) 7.32(t, エノール 1 H) 7.41(d, J=6.1 Hz, ケト 2 H) 7.58(t, J=8.6 Hz, ケト 1 H) 7.68(dd, J=7.6, 1.5 Hz, エノール 1 H) 7.95(dd, J=7.9, 1.8 Hz, ケト 1 H) 8.52(d, J=6.1 Hz, エノール 2 H) 8.68(d, J=6.1 Hz, ケト 2 H) 12.25(br. s, エノール 1 H). 質量スペクトル m/z 284.2(M+H)+.
【０１４９】
工程２．ラセミメチル  ２−（ピリジン−４−イル）−４−オキソクロマン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、３５３μｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）中溶液を氷／アセトン浴上で攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２７ｍｇ、７０７μｍｏｌ）を加え、室温に加温しながら、該混合物を２時間攪拌した。所定の温度になったら、該混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をトルエン（５．０ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（１３５ｍｇ、７０９μｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を２時間加熱還流した。この時間の後、該混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルで希釈し、ついで１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）で処理した。水層および有機層を分離し、水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を得た。残渣（１００ｍｇ）をさらに精製することなく使用した。質量スペクトル m/z 268.2(M+H)+.
【０１５０】
工程３．実施例５−１、工程３の方法に従って、粗ラセミメチル  ２−（ピリジン−４−イル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、３７５μｍｏｌ）をラセミ２−（ピリジン−４−イル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸に変換した。実施例５−１、工程３とは対照的に、生成物をプレパラティブＨＰＬＣ［（Ｃ18、５−９５％アセトニトリル−水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有）］および凍結乾燥によって精製し、実施例５−３を黄色固体として得た（３０ｍｇ、２２％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 6.47(s, 1 H) 7.00(d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.03(t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.24(dd, J=7.4, 1.3 Hz, 1 H) 7.37(t, J=7.1 Hz, 1 H) 7.78(s, 1 H) 7.94(d, J=6.1 Hz, 2 H) 8.85(d, J=6.6 Hz, 2 H). 高分解能質量スペクトル m/z 254.0817(M+H)+, 計算値 254.0817.
実施例５−４〜５−２６
【０１５１】
下記テーブル２に記載の実施例５−４〜５−２６は、実施例５−１、５−２および５−３に記載の方法を用いて製造した：
テーブル２
【表２】
2011528359.tif 000009
【０１５２】
実施例６ａおよび６ｂ
（−）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸および（＋）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸、それぞれの製造
実施例５−２６の試料（３１ｍｇ）を超臨界流体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ、二酸化炭素−メタノール  ７０−３０、１００バール、３５Ｃ°）を用いて分割した。（−）異性体が最初に溶出し、＞９９％エナンチオマー純度にて得られた（１４ｍｇ）。［α］D＝−１６８．２°（ＭｅＯＨ、ｃ＝２．５ｍｇ／ｍＬ）。（＋）異性体が２番目に溶出し、＞９８％エナンチオマー純度（１４ｍｇ）にて得られた。［α］D＝＋１７６．８°（ＭｅＯＨ、ｃ＝２．５ｍｇ／ｍＬ）。両異性体のＮＭＲスペクトルは、ラセミ物質のそれと一致した。
実施例７−１
ラセミ２−（３−メトキシ−４−クロロフェニル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
【０１５３】
工程１．４−クロロ−３−メトキシ安息香酸（１．１２ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を氷浴上で攪拌し、１．０Ｍ水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液（７．１８ｍＬ、７．１８ｍｍｏｌ）で約５分間かけて処理した。溶液を氷上で２時間攪拌し、ついで、急速に攪拌しながら、水（０．２７ｍＬ）、続いて１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．２７ｍＬ）、ついで再び水（０．８２ｍＬ）をゆっくりと滴下することによって、クエンチした。添加が完了次第、得られた懸濁液をろ過し、集めた固体を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、（４−クロロ−３−メトキシフェニル）メタノールを無色油状物として得た（７３７ｍｇ、７１％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 3.92(s, 3 H) 4.67(s, 2 H) 6.87(d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.98(s, 1 H) 7.33(d, J=7.6 Hz, 1 H).
【０１５４】
工程２．ピリジニウム  クロロクロメート（１．３７ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）中懸濁液をセライト（２．０ｇ）で処理し、および室温で攪拌した。（４−クロロ−３−メトキシフェニル）メタノール（７３０ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を滴下し（added in one portion）、および得られた混合物を室温で３時間攪拌した。この時間の後、該混合物をジエチルエーテルで希釈し、激しく攪拌した。該混合物をついでシリカゲルパッドに通してろ過し、集めた固体を追加のジエチルエーテルでリンスした。合わせたろ液を真空下で濃縮して、４−クロロ−３−メトキシベンズアルデヒドを薄黄褐色固体として得た（６３０ｍｇ、８７％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 3.98(s, 3 H) 7.41(dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1 H) 7.45(d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.55(d, J=7.6 Hz, 1 H) 9.95(s, 1 H).
【０１５５】
工程３．実施例５−１、工程１に記載の方法に従って、４−クロロ−３−メトキシベンズアルデヒド（１３２ｍｇ、７７２μｍｏｌ）をラセミメチル  ２−（３−メトキシ−４−クロロフェニル）−４−オキソクロマン−３−カルボキシレートに変換した。実施例５−１、工程１に記載の方法とは対照的に、粗生成物は固体でなく、むしろ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５−２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、無色粘性物質を得た（１７２ｍｇ、６４％）。ＮＭＲにより、この物質はエノール形およびケト形の混合物であった（割合  約７：３）。
【０１５６】
工程４．実施例５−１の工程２および３に記載の方法に従って、ラセミメチル  ２−（３−メトキシ−４−クロロフェニル）−４−オキソクロマン−３−カルボキシレート（１６９ｍｇ、４８７μｍｏｌ）を実施例７−１に白色固体として変換した（７２ｍｇ、４７％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 3.80(s, 3 H) 6.22(s, 1 H) 6.79 - 6.86(m, 2 H) 6.95(t, J=7.4 Hz, 1 H) 7.19(d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.25(td, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H) 7.35(d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.40(dd, J=7.4, 1.3 Hz, 1 H) 7.74(s, 1 H) 12.98(s, 1 H). 高分解能質量スペクトル m/z 315.0430(M-H)-, 計算値 315.0424.
実施例７−２〜７−５
【０１５７】
下記テーブル３に記載する実施例７−２〜７−５は、実施例７−１に記載の方法を用いて製造した：
テーブル３
【表３】
2011528359.tif 000010
【０１５８】
実施例８
ラセミ２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
工程１．リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ  テトラヒドロフラン中、６１．５ｍＬ、６１．５ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で攪拌し、５分間かけて酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．２ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）中溶液で処理した。得られた混合物を−７８℃で５５分間攪拌し、ついでメチル  ２−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾエート（１．６３ｍＬ、１０．９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）中溶液を５分間かけて滴下して処理した。得られた溶液を室温にゆっくり加温し、その温度でそれを３日間攪拌した。この時間の最後に、該溶液を氷冷飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、ついで酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、油状物を得た。油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０−３０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、および流出液を濃縮し、残渣を得た。残渣をヘキサンから再結晶させ、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−３−オキソプロパノエートを黄色結晶として得た（２．４０ｇ、８２％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.46(s, 9 H) 3.79(s, 3 H) 3.89(s, 2 H) 6.95(d, J=9.2 Hz, 1 H) 7.11(d, J=3.1 Hz, 1 H) 7.14(dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H) 11.54(s, 1 H). 質量スペクトル m/z 289.19(M+Na)+.
【０１５９】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−３−オキソプロパノエート（５００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５．０ｍＬ）中溶液を３，４−ジクロロベンズアルデヒド（３２９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、ピペリジン（２０μＬ、１８８μｍｏｌ）および酢酸（１０μＬ、１８８μｍｏｌ）で処理した。反応混合物を終夜加熱還流し、ついで水（１．０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温に冷却し、ついで真空下で濃縮し、残渣を得た。該残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２−２５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、ラセミｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−メトキシ−４−オキソクロマン−３−カルボキシレートを黄色油状物として得た（３８０ｍｇ、４８％）。この物質をさらに精製することなく下記工程３で使用した。
【０１６０】
工程３．ラセミｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−メトキシ−４−オキソクロマン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、２３６μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中溶液をメタノール（１．０ｍＬ）で希釈し、０℃で攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、４７３μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３０分間攪拌した。この時間の後、水（２．０ｍＬ）を加え、該混合物を室温で攪拌した。得られた白色固体をろ過により集め、真空下で乾燥して、ついでカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５−５５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−６−メトキシクロマン−３−カルボキシレートのジアステレオマーの混合物を得た（２１ｍｇ、２１％）。この物質をさらに精製することなく下記工程４で使用した。
【０１６１】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−６−メトキシクロマン−３−カルボキシレート（２１ｍｇ、４９μｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸水和物（５ｍｇ、２５μｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中混合物を３０分間加熱還流した。この時間の最後に、該溶液を室温に冷却し、ついで真空下で濃縮し、残渣を得た。該残渣を水で処理し、得られた固体をろ過により集め、ついで真空下で乾燥した。得られた物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０−５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、ついで回転式薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル）によって再度精製し、実施例８を得た（５ｍｇ、２８％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 3.77(s, 3 H) 6.16(s, 1 H) 6.74 - 6.78(m, 2 H) 6.83(dd, J=9.2, 3.1 Hz, 1 H) 7.21(dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.35(d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.44(d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.76(s, 1 H). 質量スペクトル m/z 349.2(M-H)-.
実施例９−１
ラセミ２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
【０１６２】
工程１．リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド（３９．０ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）の１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液を−７８℃で攪拌し、２５分間かけて、１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（２．００ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の５０ｍＬのテトラヒドロフラン中溶液で処理した。得られた溶液を−７８℃で１時間、ついで−１５℃で２時間攪拌した。再び−７８℃に冷却した後、該溶液をジメチル  カルボネート（１．２０ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液で処理した。得られた混合物を室温にまで放温し、その温度で終夜攪拌した。この時間の後、該混合物を氷に注ぎ入れ、ついで濃塩酸（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで真空下で濃縮し、残渣を得た。該残渣を放射状（radial）薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、２−４０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、メチル  ３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−オキソプロパノエートを白色固体として得た（１．７６ｇ、６４％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 3.78(s, 3 H) 3.98(s, 2 H) 6.62 - 6.71(m, 2 H) 7.69(dd, J=8.9, 6.4 Hz, 1 H) 12.15(d, J=1.5 Hz, 1 H). 質量スペクトル m/z 213.14(M+H)+.
【０１６３】
工程２．実施例５−１、工程１に記載の方法に従って、メチル  ３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−オキソプロパノエート（５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）をラセミメチル  ２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−４−オキソクロマン−３−カルボキシレートに変換した。実施例５−１、工程１に記載の方法とは対照的に、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、白色固体を得た（６３０ｍｇ、７２％）。ＮＭＲにより、この物質はエノール形およびケト形の混合物であった（割合  約７：３）．
【０１６４】
工程３．実施例５−１、工程２および３に記載の方法に従って、ラセミメチル  メチル  ２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−４−オキソクロマン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、２７１μｍｏｌ）を実施例９−１に薄黄色固体として変換した（３７ｍｇ、４０％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 6.20(s, 1 H) 6.56(dd, J=9.7, 2.0 Hz, 1 H) 6.67(td, J=8.4, 2.5 Hz, 1 H) 7.19 - 7.23(m, 2 H) 7.38(d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.44(d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.77(s, 1 H). 質量スペクトル m/z 337.2(M-H)-.
実施例９−２〜９−６
【０１６５】
下記テーブル４に記載の実施例９−２〜９−６を、実施例９−１に記載の方法を用いて製造した：
テーブル４
【表４】
2011528359.tif 000011
【０１６６】
有用性
一般に、前述の実施例中に開示した具体的な化合物などの本発明の化合物は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターであることが示されている（たとえば、以下に記載のものなどの結合アッセイにおいてＫｉ値＜１０，０００ｎＭを示すことによって）。ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての活性を示すことにより、本発明の化合物はケモカインおよびその同族受容体に関連するヒト疾患の治療において有用であることが予想される。
ヒトＰＢＭＣに対するＭＣＰ−１の結合の拮抗
（Yoshimura et al.、J. Immunol. 1990、145、292）
【０１６７】
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルタープレート（＃ＭＡＢＶＮ１２５０）を、１００μｌの結合バッファー（ＲＰＭＩ１６４０培地中に０．５％のウシ血清アルブミン、２０ｍＭのＨＥＰＥＳバッファーおよび５ｍＭの塩化マグネシウム）で、３０分間、室温で処理する。結合を測定するために、既知の濃度の化合物を含むまたは含まない５０μｌの結合バッファーを、５０μｌの125−Ｉで標識したヒトＭＣＰ−１（１５０ｐＭの放射性リガンドの最終濃度を得る）および５×１０5個の細胞を含有する５０μｌの結合バッファーと合わせる。そのような結合アッセイに用いる細胞には、フィコール−Ｈｙｐａｑｕｅ勾配遠心分離によって単離したヒト末梢血単核球、ヒト単球（Weiner et al.、J. Immunol. Methods. 1980、36、89）、または内在性受容体を発現するＴＨＰ−１細胞系が含まれることができる。化合物、細胞および放射性リガンドの混合物を室温で３０分間インキュベーションする。プレートを真空の多岐管上に置き、真空を適用し、０．５ＭのＮａＣｌを含有する結合バッファーでプレートを３回洗浄する。プラスチックスカートをプレートから取り外し、プレートを空気乾燥させ、ウェルを打ち抜いて計数する。競合化合物が何も存在しない場合に得られる合計数および試験化合物の代わりに１００ｎＭのＭＣＰ−１を加えることによって決定されるバックグラウンドの結合を用いて、結合の％阻害を計算する。
ＭＣＰ−１誘導性のカルシウム流入の拮抗
（Sullivan et al.、Methods Mol. Biol. 1999、114、125〜133）
【０１６８】
カルシウム動員は蛍光Ｃａ2+指示薬色素Ｆｌｕｏ−３を用いて測定する。細胞を、８×１０5個の細胞／ｍｌで、０．１％のウシ血清アルブミン、２０ｍＭのＨＥＰＥＳバッファー、５ｍＭのグルコース、１％のウシ胎児血清、４μＭのＦｌｕｏ−３ＡＭおよび２．５ｍＭのプロベネシドを含有するリン酸緩衝生理食塩水中、６０分間３７℃でインキュベーションする。そのようなカルシウムアッセイで使用する細胞には、Weiner et al.、J. Immunol. Methods 1990、36、89〜97によって記載されているように単離したヒト単球またはＴＨＰ−１およびＭｏｎｏＭａｃ−６などの内在性ＣＣＲ２受容体を発現する細胞系が含まれることができる。その後、０．１％のウシ血清アルブミン、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのグルコースおよび２．５ｍＭのプロベネシドを含有するリン酸緩衝生理食塩水で細胞を３回洗浄する。細胞を、０．５％のウシ血清アルブミン、２０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび２．５ｍＭのプロベネシドを含有するリン酸緩衝生理食塩水中に、２〜４×１０6個の細胞／ｍｌの最終濃度で再懸濁させる。細胞を９６ウェルの黒色壁のマイクロプレートに播種し（１００μｌ／ウェル）、プレートを２００×ｇで５分間遠心分離する。様々な濃度の化合物をウェルに加え（５０μｌ／ウェル）、５分後、５０μｌ／ウェルのＭＣＰ−１を加えて１０ｎＭの最終濃度が得られる。カルシウム動員は蛍光イメージングプレートリーダーを用いることによって検出する。細胞単層をアルゴンレーザー（４８８ｎＭ）で励起させ、細胞に関連する蛍光を３分間測定する（最初の９０秒間は毎秒、次の９０秒間は１０秒毎）。データは任意の蛍光単位として生じ、それぞれのウェルの蛍光の変化を最大−最小の差異として決定する。化合物依存性の阻害をＭＣＰ−１単独での応答と比較して計算する。
ＴＨＰ−１単球細胞結合：全細胞に基づいたアッセイ
【０１６９】
また、ヒトＣＣＲ２結合アッセイを、内在性ＣＣＲ２を発現するＴＨＰ−１ヒト単球白血病細胞系を用いて、125Ｉ−ヒトＭＣＰ−１をトレーサーリガンドとして用いて確立させた。放射性リガンド競合結合アッセイを用いてＣＣＲ２受容体に対する試験化合物の結合親和性を評価した。放射性リガンド競合研究では、２．５×１０5個のＴＨＰ−１細胞／ウェル（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのＣａＣｌ2および０．５％のＢＳＡを含有するアッセイバッファー中）を含有する１００μｌを、最終濃度が５μＭ〜１００ｐＭの範囲の３倍段階希釈で試験化合物を含有する９６ウェルアッセイプレートに加えた。続いて、アッセイバッファー中に０．２ｎＭの最終濃度の、５０μｌの125Ｉ−ＭＣＰ−１放射性リガンドを反応に加えた。室温で９０分間のインキュベーション期間後、ＧＦ／Ｂフィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ番号６００５１７７）を収集することによって結合反応を停止させ、次いで氷冷洗浄バッファー（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、０．１％のＢＳＡ、０．５ＭのＮａＣｌ）で洗浄して結合していないリガンドを除去した。洗浄後、プレートを４５分間６０℃で洗浄し、次いで４０μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０シンチレーション液を加え、密封し、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ読取機によって分析した。非特異的結合は１０μＭ（５０００倍のモル濃度過剰）の自家製ＣＣＲ２小分子拮抗剤（ＣＣＲ２、ＩＣ５０＝２ｎＭ）の存在下で決定した。125Ｉ−ＭＣＰ−１の特異的結合は全結合と非特異的な結合との間の差異として計算した。競合データは試験化合物の非存在下で特異的結合した放射性リガンドの％阻害としてプロットした（全シグナルの％）。非特異的結合について補正した後、ＩＣ５０値を決定した。ＩＣ５０とは、125Ｉ−ＭＣＰ−１の特異的結合を５０％低下させるために必要な試験化合物の濃度として定義され、４パラメータのロジスティック方程式を使用して正規化したデータに当てはめて計算した。
ＭＣＰ−１誘導性のヒトＰＢＭＣ化学走性の拮抗
（Bacon et al.、Brit. J. Pharmacol. 1988、95、966）
【０１７０】
Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ  ＭＢＡ９６  ９６ウェル化学走性チャンバ、Ｐｏｌｙｆｉｌｔｒｏｎｉｃｓ  ＭＰＣ  ９６ウェルプレート、およびＮｅｕｒｏｐｒｏｂｅポリビニルピロリドン非含有ポリカーボネートＰＦＤ５  ８ミクロンフィルターを３７℃内で温める。標準のフィコール密度分離方法によって新鮮に単離したヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）（Boyum et al.、Scand. J. Clin. Lab Invest. Suppl. 1968、97、31）をＤＭＥＭ中に１×１０7個の細胞／ｍｌで懸濁させ、３７℃まで温める。ヒトＭＣＰ−１の６０ｎＭ溶液も３７℃で温める。試験化合物の希釈液をＤＭＥＭ中の必要な濃度の２×で作製する。ＰＢＭＣ懸濁液および６０ｎｍのＭＣＰ−１溶液をポリプロピレンチューブ内で、予熱したＤＭＥＭと１：１で、試験化合物の希釈液を含んでまたは含まずに混合する。これらの混合物は３７℃のチューブ加温器内で温める。アッセイを開始するためには、ＭＣＰ−１／化合物の混合物をＮｅｕｒｏｐｒｏｂｅ化学走性チャンバの下部分内に入れたＰｏｌｙｆｉｌｔｒｏｎｉｃｓ  ＭＰＣ  ９６ウェルプレートのウェル内に加える。概ねの容量はそれぞれのウェルに４００μｌであり、分注後に正メニスカスがあるはずである。８ミクロンのフィルターを９６ウェルプレートの上に穏やかに置き、ゴム製ガスケットを上部チャンバの底部に装着し、チャンバを組み立てる。細胞懸濁液／化合物の混合物の２００μｌ容量を上部チャンバの適切なウェルに加える。上部チャンバをプレートシーラーで覆い、組み立てたユニットを３７℃のインキュベーター内に４５分間置く。インキュベーション後、プレートシーラーを取り外し、残った細胞懸濁液をすべて吸引して除去する。チャンバを解体し、フィルターを穏やかに取り外す。フィルターを９０度の角度に保ちながら、穏やかな流れのリン酸緩衝生理食塩水を用いて遊走しなかった細胞を洗い流し、フィルターの上部をゴム製スキージの先端で拭う。この洗浄をさらに２回繰り返す。フィルターを空気乾燥させ、その後、Ｗｒｉｇｈｔ  Ｇｅｉｍｓａ染色に４５秒間完全に浸す。その後、蒸留水に７分間浸し、その後、１５秒間新鮮な蒸留水でさらに洗浄することによってフィルターを洗浄する。フィルターを再度空気乾燥させる。フィルター上の遊走した細胞を視覚的顕微鏡観察によって定量する。
【０１７１】
哺乳動物ケモカイン受容体は、ヒトなどの哺乳動物において免疫細胞機能に干渉するまたはそれを促進するための標的を提供する。ケモカイン受容体の機能を阻害または促進する化合物は、治療目的のための免疫細胞機能の変調に特に有用である。したがって、本発明は、喘息およびアレルギー性疾患を含めた様々な炎症性、感染性、および免疫調節性の障害および疾患、病原性微生物（定義によりウイルスも含まれる）による感染、ならびに関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化症などの自己免疫病の予防および／または治療に有用な化合物を対象とする。
【０１７２】
たとえば、哺乳動物ケモカイン受容体（たとえばヒトケモカイン受容体）の１つまたは複数の機能を阻害する本発明の化合物は、炎症または感染症を阻害（すなわち、軽減または予防）するために投与し得る。その結果、白血球の遊出、接着、化学走性、開口分泌（たとえば、酵素、ヒスタミン）または炎症伝達物質の放出などの１つまたは複数の炎症プロセスが阻害される。
【０１７３】
同様に、哺乳動物ケモカイン受容体（たとえばヒトケモカイン）の１つまたは複数の機能を促進する本発明の化合物を、白血球の遊出、接着、化学走性、開口分泌（たとえば、酵素、ヒスタミン）または炎症伝達物質の放出などの免疫または炎症反応を刺激（誘導または増強）するために投与し、炎症プロセスの有益な刺激がもたらされた。たとえば、寄生生物感染症と闘うために好酸球を動員することができる。さらに、ケモカイン受容体の内部移行の誘導によって細胞上の受容体発現の損失を引き起こすために十分な化合物のデリバリー、または細胞遊走の誤った指示をもたらす様式の化合物のデリバリーを企図する場合は、前述の炎症性、アレルギー性および自己免疫性の疾患の治療も哺乳動物ケモカイン受容体の１つまたは複数の機能を促進する本発明の化合物について企図することができる。
【０１７４】
ヒトなどの霊長類に加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法に従って治療することができる。たとえば、それだけには限定されないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他のウシ科動物、ヒツジ科動物、ウマ科動物、イヌ科動物、ネコ科動物、げっ歯類もしくはネズミ種を含めた哺乳動物を治療することができる。しかし、本方法はトリ種などの他の種でも実施することができる。上記方法で治療する対象は、ケモカイン受容体活性の変調が所望される雄または雌の哺乳動物である。本明細書中で使用する「変調」とは、拮抗、アゴニズム、部分的拮抗および／または部分的アゴニズムを包含することを意図する。
ＣＣＲ５結合および機能的アッセイ
細胞誘導体化および細胞培養
【０１７５】
Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ、Ｓｈｅｒｆ、およびＲｕｎｄｌｅｔｔ（米国特許第６，３６１，９７２号および第６，４１０，２６６号）によって概要が示されている方法を用いて、内在性ＣＣケモカイン受容体５（ＣＣＲ５）を安定して発現するＨＴ１０８０細胞のプールを開発した。最も高発現のクローンを、反復フローサイトメトリー、次いでサブクローニングを用いて単離した。その後、これらの細胞を６ウェルの皿中、３×１０5個の細胞／ウェルで培養し、キメラのＨＡタグ付けしたＧタンパク質Ｇｑｉ５を含有するＤＮＡベクターで形質移入した（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ；１５マイクロＬのＦｅｒｍｅｎｔｅｓのＥｘ−Ｇｅｎ中に５マイクログラムの直鎖ベクターＤＮＡを形質移入に用いた）。形質移入の２日後、ウェルを合わせ、Ｐ１００プレートに播種した。播種の７日後、コロニーを拾い、拡大させ、ウエスタンブロットによってＧｑｉ５含有量について分析した。高発現のＧｑｉ５（形質移入から）およびＣＣＲ５（内在性）を有するクローン（３５５９．１．６と呼ぶ）を選択し、以下に記載の実験で用いた。ＨＴ１０８０細胞（クローン３５５９．１．６）を、１０％の透析ウシ胎児血清、２％のペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミン、および５００マイクログラム／ｍＬのハイグロマイシンＢ（最終濃度）を添加したα−ＭＥＭを用いて、３７℃、５％のＣＯ2で、加湿雰囲気中で培養した。
膜の調製
【０１７６】
１×１０8個のＨＴ１０８０細胞（クローン３５５９．１．６）を含有する細胞ペレットを５ｍＬの氷冷膜調製バッファー（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのＣａＣｌ2）に再懸濁させ、Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーで、高速で２０秒間、氷上でホモジナイズした。ホモジネートをさらに２５ｍＬの膜調製バッファーで希釈し、１２分間遠心分離した（４８，０００×ｇ、４℃）。細胞ペレットを５ｍＬの膜調製バッファーに再懸濁させた後、既に記載したように再度ホモジナイズした。ホモジネートを５ｍＬの膜調製バッファーで希釈し、ＣＣＲ５タンパク質濃度についてアッセイした。
結合アッセイ
【０１７７】
上述の膜調製からの新しく調製したホモジネートを結合バッファー（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのＣａＣｌ2、０．１％のＢＳＡ；アッセイ前に１個の完全なプロテアーゼ阻害剤錠剤を加えた）で希釈して、１０マイクログラム／ウェルの最終タンパク質濃度を達成した（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｉｎｃ．の無地の白色９６ウェルプレート）。この膜調製物をＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｈｓａｍ；結合バッファーに事前に浸した）と混合して、２００マイクログラム／ウェルの濃度が得られた。その後、膜／ＳＰＡビーズ混合物（１００マイクロリットル／ウェル）を、様々な濃度の被験物質を含有する２マイクロリットルのＤＭＳＯ（陰性対照には純粋なＤＭＳＯ；被験物質には様々な濃度の本発明の実施例；陽性対照として５００ｎＭのＭＩＰ−１β）で事前にドットしたプレートに加えた。結合アッセイは５０マイクロリットルの［125Ｉ］−ＭＩＰ−１β（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ；５０マイクロリットル／ウェルを加えることによって最終濃度０．１ｎＭの［125Ｉ］−ＭＩＰ−１βが得られるように、物質を結合バッファーで希釈した）を加えることによって開始した。プレートを密封し、室温で４〜６時間静置した後、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔで計数した。それぞれの実験のウィンドウを定義するために陰性および陽性対照を使用して、被験物質の％結合を計算した。
蛍光定量的イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）に基づいた機能的アッセイ
【０１７８】
ＨＴ１０８０細胞（クローン３５５９．１．６）を１０，０００個の細胞／ウェル（３０マイクロリットル）で３８４ウェルプレート（黒色／透明な底部のＢｉｏｃｏａｔ  ＰＤＬ、Ｂｅｃｋｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に播種し、３０マイクロリットル／ウェルのＦｌｕｒｏ−４ＡＭ蛍光色素（１ｍｇのＦｌｕｒｏ−４ＡＭを４４０マイクロリットルのＤＭＳＯに溶かし、１００マイクロリットルのｐｌｕｒｏｎｉｃ溶液で希釈した後、１０ｍＬのハンクスバッファーでさらに希釈することによって調製）を入れた。細胞を３７℃、５％のＣＯ2で３０分間インキュベーションした後、３回洗浄し、アッセイバッファー（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１．２ｍＭのＣａＣｌ2、５ｍＭのＭｇＣｌ2、２．５ｍＭのプロベネシド、０．５％のＢＳＡ、１×ハンクス）に懸濁させた。被験物質をＤＭＳＯで段階希釈し、アッセイバッファーで１：１０に希釈した後、細胞に加えた（１０マイクロリットル／ウェル）。ＦＬＩＰＲを用いて、流速（すなわち作用活性）の導入についてプレートを読み取った（１０〜７０秒間）。その後、細胞に作用剤溶液をさらに入れ（３０マイクロリットル／ウェル；３０マイクロリットルの１００マイクロモーラーのＭＩＰ−１βを１００ｍＬのアッセイバッファーで希釈することによって調製；このプロトコルにより、アッセイにおいて５ｎＭのＭＩＰ−１βの最終濃度がデリバリーされる）、ＦＬＩＰＲを用いてプレートを１分間読み取った。被験物質の拮抗活性は０．４％のＤＭＳＯ／バッファー陰性対照と比較して決定した。
【０１７９】
本開示の少なくとも１つの化合物はＣＣＲ２およびＣＣＲ５の両方の阻害剤であり、どちらのケモカインとも関連している疾患を治療するためにも使用し得る。本発明のこれらの化合物は二重拮抗剤とみなされる。
【０１８０】
本発明の化合物を上述のアッセイのうちの１つで試験し、以下の表５に示す結果が得られた。
表５
2011528359.tif 000012
2011528359.tif 000013
【０１８１】
哺乳動物ケモカイン受容体は、ヒトなどの哺乳動物において免疫細胞機能に干渉するまたはそれを促進するための標的を提供する。ケモカイン受容体の機能を阻害または促進する化合物は、治療目的のための免疫細胞機能の変調に特に有用である。
【０１８２】
したがって、本発明は、喘息およびアレルギー性疾患を含めた様々な炎症性、感染性、および免疫調節性の障害および疾患、病原性微生物（定義によりウイルスも含まれる）による感染、ならびに関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化症などの自己免疫病の予防および／または治療に有用な化合物を対象とする。
【０１８３】
たとえば、哺乳動物ケモカイン受容体（たとえばヒトケモカイン受容体）の１つまたは複数の機能を阻害する本発明の化合物は、炎症または感染症を阻害（すなわち、軽減または予防）するために投与し得る。その結果、白血球の遊出、接着、化学走性、開口分泌（たとえば、酵素、ヒスタミン）または炎症伝達物質の放出などの１つまたは複数の炎症プロセスが阻害される。
【０１８４】
同様に、哺乳動物ケモカイン受容体（たとえばヒトケモカイン）の１つまたは複数の機能を促進する本発明の化合物は、白血球の遊出、接着、化学走性、開口分泌（たとえば、酵素、ヒスタミン）または炎症伝達物質の放出などの免疫または炎症反応を刺激（誘導または増強）するために投与し、炎症プロセスの有益な刺激がもたらされた。たとえば、寄生生物感染症と闘うために好酸球を動員することができる。さらに、ケモカイン受容体の内部移行の誘導によって細胞上の受容体発現の損失を引き起こすために十分な化合物のデリバリー、または細胞遊走の誤った指示をもたらす様式の化合物のデリバリーを企図する場合は、前述の炎症性、アレルギー性および自己免疫性の疾患の治療も哺乳動物ケモカイン受容体の１つまたは複数の機能を促進する本発明の化合物について企図することができる。
【０１８５】
ヒトなどの霊長類に加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法に従って治療することができる。たとえば、それだけには限定されないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他のウシ科動物、ヒツジ科動物、ウマ科動物、イヌ科動物、ネコ科動物、げっ歯類もしくはネズミ種を含めた哺乳動物を治療することができる。しかし、本方法はトリ種などの他の種でも実施することができる。上記方法で治療する対象は、ケモカイン受容体活性の変調が所望される雄または雌の哺乳動物である。本明細書中で使用する「変調」とは、拮抗、アゴニズム、部分的拮抗および／または部分的アゴニズムを包含することを意図する。
【０１８６】
ケモカイン受容体の機能の阻害剤で治療することができるヒトまたは他の種の疾患または状態には、それだけには限定されないが、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏症肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性蜂窩織炎（たとえばウェルズ症候群）、好酸球性肺炎（たとえばレフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、好酸球性筋膜炎（たとえば、シュルマン症候群）、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（たとえば、特発性肺線維症、または関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン（Ｓｊｏｒｇｒｅｎ）症候群、多発性筋炎もしくは皮膚筋炎に関連するＩＬＤ）などの呼吸器のアレルギー性疾患；全身性アナフィラキシーまたは過敏症応答、薬物アレルギー（たとえば、ペニシリン、セファロスポリンに対するもの）、汚染トリプトファンの摂取による好酸球増加症−筋痛症候群、昆虫刺傷アレルギー；関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年性発症糖尿病などの自己免疫疾患；糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病；同種移植片拒絶または移植片対宿主病を含めた移植片拒絶（たとえば移植における）；クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患；脊髄関節症；強皮症；乾癬（Ｔ細胞媒介性乾癬が含まれる）および皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹などの炎症性皮膚疾患；血管炎（たとえば、壊死性、皮膚、および過敏症血管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚または臓器の白血球浸潤を伴う癌を含めた、炎症性またはアレルギー性の疾患および状態が含まれる。それだけには限定されないが、再灌流傷害、アテローム性動脈硬化症、特定の血液学的悪性疾患、サイトカイン誘発毒性（たとえば、敗血症性ショック、内毒素ショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎を含めた、望ましくない炎症反応を阻害する他の疾患または状態も治療することができる。ケモカイン受容体の機能の阻害剤で治療することができるヒトまたは他の種の感染症または状態には、それだけには限定されないが、ＨＩＶが含まれる。
【０１８７】
ケモカイン受容体の機能の促進剤で治療することができるヒトまたは他の種の疾患または状態には、それだけには限定されないが、ＡＩＤＳなどの免疫不全症候群または他のウイルス感染症に罹患している個体、免疫抑制を引き起こす、放射線療法、化学療法、自己免疫疾患の治療または薬物療法（たとえばコルチコステロイド治療）を受けている個体などにおける免疫抑制；受容体の機能の先天性欠損または他の原因による免疫抑制；および、それだけには限定されないが、線虫（回虫）；（鞭虫症、蟯虫症、回虫症、鈎虫、糞線虫症、旋毛虫症、糸状中症）；吸虫（ｔｒｅｍａｔｏｄｅ）（吸虫（ｆｌｕｋｅ））（住血吸虫症、肝吸虫症）、条虫（サナダムシ）（エキノコックス症、無鉤条虫症、嚢虫症）；内蔵虫、内蔵幼虫移行症（migraines）（たとえばトキソカラ）、好酸球性胃腸炎（たとえば、アニサキｓｐ．、フォカマｓｐ．）、皮膚幼虫移行症（migraines）（ブラジル鉤虫、イヌ鉤虫）などの蠕虫感染症を含めた、寄生生物疾患等の感染性疾患が含まれる。したがって、本発明の化合物は様々な炎症性、感染性および免疫調節の障害および疾患の予防および治療に有用である。
【０１８８】
さらに、ケモカイン受容体の内部移行の誘導によって細胞上の受容体発現の損失を引き起こすために十分な化合物のデリバリー、または細胞遊走の誤った指示をもたらす様式の化合物のデリバリーを企図する場合は、前述の炎症性、アレルギー性および自己免疫性の疾患の治療も、ケモカイン受容体の機能の促進剤について企図することができる。
【０１８９】
別の態様では、本発明は、Ｇタンパク質共役型受容体の推定上の特異的な作用剤または拮抗剤を評価するために使用し得る。本発明は、ケモカイン受容体の活性を変調する化合物のスクリーニングアッセイを調製および実行することにおけるこれらの化合物の使用を対象とする。さらに、本発明の化合物は、他の化合物とケモカイン受容体との結合部位を、たとえば競合的阻害によって確立もしくは決定するため、またはその既知の活性を未知の活性を有する化合物と比較するためのアッセイにおける参照として有用である。新しいアッセイまたはプロトコルを開発する際、本発明による化合物を用いてその有効性を試験することができる。具体的には、そのような化合物を、市販のキット中で、たとえば、前述の疾患に関与する医薬研究において使用するために提供し得る。また、本発明の化合物は、ケモカイン受容体の推定上の特異的モジュレーターを評価するためにも有用である。さらに、本発明の化合物は、相互作用の特異的部位の定義を支援し得る、これらの受容体に対して活性を有する化合物と結合しない化合物の例、またはその構造的変異体の例のいずれかとして役割を果たすことによって、ケモカイン受容体ではないと考えられるＧタンパク質共役型受容体の特異性を検査するために利用することができる。
【０１９０】
本発明の化合物は、関節リウマチ、骨関節炎、敗血症性ショック、アテローム性動脈硬化症、動脈瘤、発熱、心血管作用、血行動態ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流障害、マラリア、クローン病、炎症性腸疾患、マイコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、鬱血性心不全、線維性疾患、悪液質、移植片拒絶、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、多発性硬化症、放射線損傷、過酸素症肺胞傷害、ＨＩＶ、ＨＩＶ認知症、非インスリン依存性真性糖尿病、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、特発性肺線維症、水疱性類天疱瘡、寄生蠕虫感染症、アレルギー性大腸炎、湿疹、結膜炎、移植、家族性好酸球増加症、好酸球性蜂窩織炎、好酸球性肺炎、好酸球性筋膜炎、好酸球性胃腸炎、薬物誘発好酸球増加症、嚢胞性線維症、チャーグ−ストラウス症候群、リンパ腫、ホジキン病、結腸癌、フェルティ症候群、サルコイドーシス、ブドウ膜炎、アルツハイマー、糸球体腎炎、および全身性エリテマトーデスから選択される障害を治療または予防するために使用する。
【０１９１】
別の態様では、化合物は、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、動脈瘤、発熱、心血管作用、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬、鬱血性心不全、多発性硬化症、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患から選択される炎症性障害を治療または予防するために使用する。
【０１９２】
別の態様では、化合物は、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、クローン病、炎症性腸疾患、および多発性硬化症から選択される炎症性障害を治療または予防するために使用する。
【０１９３】
喘息およびアレルギー性疾患を含めた炎症性、感染性および免疫調節の障害および疾患、関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化症などの自己免疫病、ならびに上述の病状を予防および治療するための組合せ療法は、本発明の化合物とそのような利用が知られている他の化合物との組合せによって例示される。たとえば、炎症の治療または予防では、本発明の化合物は、オピエート作用剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、インターロイキン−１阻害剤などのインターロイキン阻害剤、腫瘍壊死因子阻害剤、ＮＭＤＡ拮抗剤、一酸化窒素阻害剤（inhibitor nitric oxide）もしくは一酸化窒素合成阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、またはサイトカイン抑制抗炎症剤等の抗炎症剤または鎮痛剤と併せて、たとえば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタインル（ｆｅｎｔａｙｎｌ）、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド鎮痛剤、スフェンタニル、サンリンダック、インターフェロンαなどの化合物と共に使用し得る。同様に、本発明の化合物は、疼痛緩和剤；カフェイン、Ｈ２−拮抗剤、シメチコン、アルミニウムまたは水酸化マグネシウムなどの増強剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン（ｅｐｈｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボデスオキシ−エフェドリンなどの鬱血除去剤；およびコデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストロメトルファン（ｄｅｘｔｒａｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）などの鎮咳剤；利尿剤；ならびに鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン剤と共に投与し得る。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用な疾患または状態の治療／予防／抑制または寛解に用いられている他の薬物と組み合わせて使用し得る。そのような他の薬物は、それについて一般的に使用されている経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは逐次的に投与し得る。本発明の化合物を１つまたは複数の他の薬物と同時に使用する場合、本発明の化合物に加えてそのような他の薬物を含有する医薬組成物を使用し得る。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて１つまたは複数の他の活性成分も含有するものが含まれる。
【０１９４】
本発明の化合物と組み合わせ得る、別々にまたは同じ医薬組成物中で投与する他の活性成分の例には、それだけには限定されないが、（ａ）セレクチン、ＩＣＡＭおよびＶＬＡ−４に対するものなどのインテグリン拮抗剤；（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベータメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、およびヒドロコルチゾンなどのステロイド；（ｃ）シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシンおよび他のＦＫ−５０６型免疫抑制剤などの免疫抑制剤；（ｄ）ブロモフェニラミン、クロルフェニルアミン、デキスクロルフェニルアミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなどの抗ヒスタミン剤（Ｈ１−ヒスタミン拮抗剤）；（ｅ）ｂ２−作用剤（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテラール（ａｌｂｕｔｅｒａｌ）、ビトルテロール、およびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗剤（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０２，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロートン、ＢＡＹ−１００５）などの非ステロイド性抗喘息剤；（ｆ）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベンキサプロフェン（ｂｅｎｘａｐｒｏｆｅｎ）、ブクロキシン酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナック、イソキセパク、オクスピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラック）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカン（ｔｅｎｏｘｉｃａｎ））、サリチレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）ならびにピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）などの非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；（ｈ）ＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤；（ｉ）ケモカイン受容体の他の拮抗剤；（ｊ）ＨＭＧ−ＣＯＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、および他のスタチン）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸（ｎｉｃｏｔｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート）、ならびにプロブコールなどのコレステロール降下剤；（ｋ）インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド（メトホルミン）、ａ−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）ならびにグリタゾン（トログリタゾンおよびピオグリタゾン）などの抗糖尿病剤；（ｌ）インターフェロン調製物（インターフェロンα−２ａ、インターフェロン−２Ｂ、インターフェロンα−Ｎ３、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、インターフェロンγ−１ｂ）；（ｍ）エファビレンツ、ネビラピン、インジナビル、ガンシクロビル、ラミブジン、ファムシクロビル、およびザルシタビンなどの抗ウイルス化合物；（ｎ）５−アミノサリチル酸およびそのプロドラッグ、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリンなどの代謝拮抗剤、ならびに細胞毒性がある癌化学療法剤等の他の化合物が含まれる。本発明の化合物と第２の活性成分との重量比は変動してもよく、それぞれの成分の有効用量に依存する。
【０１９５】
一般に、それぞれの有効用量を使用する。したがって、たとえば、本発明の化合物をＮＳＡＩＤと組み合わせる場合、本発明の化合物対ＮＳＡＩＤの重量比は、一般に約１０００：１〜約１：１０００、または約２００：１〜約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の活性成分との組合せも、一般に前述の範囲内にあるが、それぞれの場合について、それぞれの活性成分の有効用量を使用すべきである。
【０１９６】
化合物は治療上有効な量で哺乳動物に投与する。「治療上有効な量」とは、単独でまたは追加の治療剤と組み合わせて哺乳動物に投与した場合に、血栓塞栓性病状または疾患の進行の予防または寛解に有効である式Ｉの化合物の量を意味する。
用量および配合物
【０１９７】
本発明の化合物は、錠剤、カプセル（これらのそれぞれには持続放出または徐放性配合物が含まれる）、丸薬、散剤、顆粒、エリキシル、チンキ剤、懸濁液、シロップ、および乳剤などの経口剤形で投与することができる。また、これらを静脈内（ボーラスもしくはインフュージョン）、腹腔内、皮下、または筋肉内の形態で投与してもよく、これにはすべて、医薬分野の技術者に周知の剤形を用いる。これらは単独で投与することができるが、一般に、選択した投与経路および標準の医薬の実施に基づいて選択される医薬担体と共に投与する。
【０１９８】
本発明の化合物の投薬レジメンは、もちろん、特定の薬剤の薬力学的特徴およびその投与の様式や経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康、病状、および重量；症状の性質および程度；同時治療の種類；治療の頻度；投与経路、患者の腎臓および肝臓の機能、ならびに所望の効果などの、既知の要素に応じて変動する。医師または獣医師は、血栓塞栓性障害の進行を予防、対抗、または停止させるために必要な有効量の薬物を決定および処方することができる。
【０１９９】
一般的な指針として、それぞれの活性成分の１日経口用量は、示した効果のために使用した場合、１日あたり約０．００１〜１０００ｍｇ／体重１ｋｇ、もしくは約０．０１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ、または約１．０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。静脈内では、用量は一定速度のインフュージョン中に約１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は単一の１日用量で投与してもよく、または合計１日用量を１日２回、３回、もしくは４回に分割した用量で投与してもよい。
【０２００】
本発明の化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所的使用による鼻腔内形態で、または経皮皮膚パッチを用いた経皮経路によって投与することができる。経皮デリバリー系の形態で投与する場合、投薬は、もちろん、投薬レジメン全体にわたって断続的ではなく連続的である。
【０２０１】
化合物は、典型的には、意図する投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル、エリキシル、シロップなどに関して適切であるように選択され、かつ慣用の医薬の実施に矛盾しない、適切な医薬的希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書中で医薬担体と総称する）と混合して投与する。
【０２０２】
たとえば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与では、活性薬物構成成分を、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどの、経口の無毒性な医薬上許容される不活性担体と組み合わせることができ；液体形態での経口投与では、経口薬構成成分を、エタノール、グリセロール、水などの、任意の経口の無毒性な医薬上許容される不活性担体と組み合わせることができる。さらに、所望する場合または必要な場合は、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色料も混合物内に取り込ませることができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ−ラクトースなどの天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成のゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形中で使用する潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、それだけには限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。
【０２０３】
また、本発明の化合物は、小単層ベシクル、大単層ベシクル、および多重膜ベシクルなどのリポソームデリバリー系の形態で投与することもできる。リポソームはコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
【０２０４】
また、本発明の化合物は、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせてもよい。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンが含まれることができる。さらに、本発明の化合物は、薬物の徐放性を達成するために有用な生分解性ポリマーのクラス、たとえば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋結合または両親媒性のブロックコポリマーとカップリングさせてもよい。
【０２０５】
投与に適した剤形（医薬組成物）は単位用量あたり約１ミリグラム〜約１００ミリグラムの活性成分を含有し得る。これらの医薬組成物中では、活性成分は通常、組成物の全重量に基づいて約０．５〜９５重量％の量で存在する。
【０２０６】
ゼラチンカプセルは活性成分とラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体とを含有し得る。同様の希釈剤を用いて圧縮錠剤を作製することができる。錠剤およびカプセルはどちらも、一定期間にわたって医薬品の連続的放出をもたらすために、持続放出生成物として製造することができる。圧縮錠剤は、すべての不快な味を覆い隠し、錠剤を大気から保護するために糖もしくはフィルムでコーティングするか、または胃腸管内での選択的分解のために腸溶コーティングすることができる。
【０２０７】
経口投与用の液体剤形は、患者の承諾を高めるために着色料および香味料を含有することができる。
【０２０８】
一般に、水、適切な油、生理食塩水、デキストロース水溶液（グルコース）、および関連する糖溶液およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールが非経口液剤に適した担体である。非経口投与用の液剤は、活性成分の水溶性の塩、適切な安定化剤、および必要な場合はバッファー物質を含有し得る。単独または組み合わせた亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸などの抗酸化剤が適切な安定化剤である。また、クエン酸およびその塩ならびにナトリウムＥＤＴＡも使用する。さらに、非経口液剤は、塩化ベンザルコニウム、メチルまたはプロピルパラベン、およびクロロブタノールなどの保存料を含有することができる。
【０２０９】
適切な医薬担体は当分野の標準の参考テキストであるRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
【０２１０】
本発明の化合物を投与するための代表的な有用な医薬剤形は以下のように例にすることができる。
カプセル
【０２１１】
標準のツーピースの硬ゼラチンカプセルに、それぞれ１００ミリグラムの粉末活性成分、１５０ミリグラムのラクトース、５０ミリグラムのセルロース、および６ミリグラムのステアリン酸マグネシウムを満たすことによって、多数の単位カプセルを調製することができる。
軟ゼラチンカプセル
【０２１２】
ダイズ油、綿実油またはオリーブ油などの消化可能な油中の活性成分の混合物を調製し、容積式ポンプによってゼラチン内に注入して、１００ミリグラムの活性成分を含有する軟ゼラチンカプセルを形成し得る。カプセルを洗浄し、乾燥させるべきである。
錠剤
【０２１３】
錠剤は、単位用量が１００ミリグラムの活性成分、０．２ミリグラムのコロイド状二酸化ケイ素、５ミリグラムのステアリン酸マグネシウム、２７５ミリグラムの結晶セルロース、１１ミリグラムのデンプンおよび９８．８ミリグラムのラクトースであるように、慣用の手順によって調製し得る。嗜好性を増加させるまたは吸収を遅延させるために適切なコーティングを塗布し得る。
注射剤
【０２１４】
注射による投与に適した非経口組成物は、１．５重量％の活性成分を１０容量％のプロピレングリコールおよび水中で撹拌することによって調製し得る。液剤は塩化ナトリウムで等張にし、滅菌するべきである。
懸濁剤
【０２１５】
それぞれの５ｍＬが１００ｍｇの微粉活性成分、２００ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１．０ｇのソルビトール溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および０．０２５ｍＬのバニリンを含有するように、経口投与のための水性懸濁液を調製することができる。
【０２１６】
本発明の化合物を他の抗凝固剤と組み合わせる場合、たとえば、一日用量は、患者の体重１キログラムあたり約０．１〜１００ミリグラムの式Ｉの化合物および約１〜７．５ミリグラムの第２の抗凝固剤であり得る。錠剤剤形には、本発明の化合物は一般に単位用量あたり約５〜１０ミリグラムの量、第２の抗凝血剤は単位用量あたり約１〜５ミリグラムの量で存在し得る。
【０２１７】
前述の第２の治療剤のうちの２つ以上を式Ｉの化合物と共に投与する場合、一般に、典型的な１日用量および典型的な剤形中のそれぞれの構成成分の量は、組み合わせて投与した場合の治療剤の相加効果または相乗効果を考慮して、単独で投与した場合の薬剤の通常の用量と比較して減少させ得る。特に、単一の単位用量として提供する場合、組み合わせた活性成分の間に化学的相互作用の潜在性が存在する。そのため、式Ｉの化合物と第２の治療剤とを単一の単位用量中で組み合わせる場合、これらは、活性成分が単一の単位用量中で組み合わされているが、活性成分間の物理的接触が最小限となる（すなわち減少される）ように配合する。たとえば、１つの活性成分を腸溶コーティングし得る。活性成分のうちの１つを腸溶コーティングすることによって、組み合わせた活性成分間の接触を最小限にすることが可能になるだけでなく、これらの構成成分のうちの１つが胃内ではなく腸管内で放出されるように胃腸管におけるこれらの構成成分のうちの１つの放出を制御することも可能となる。また、活性成分のうちの１つを、胃腸管全体にわたる持続放出をもたらし、組み合わせた活性成分間の物理的接触を最小限にする役割も果たす物質でコーティングし得る。さらに、持続放出される構成成分を、この構成成分の放出が腸管内でのみ起こるようにさらに腸溶コーティングすることができる。さらに別の手法は、活性構成成分をさらに分離するために、１つの構成成分を持続放出および／または腸内放出ポリマーでコーティングし、他の構成成分も低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）または当分野で知られている他の適切な物質などのポリマーでコーディングする、組合せ生成物の形成を含む。ポリマーコーティングは他の構成成分との相互作用のさらなる障壁を形成する役割を果たす。
【０２１８】
本発明の組合せ生成物の構成成分間の接触を最小限にするこれらおよび他の方法は、単一剤形で投与するか、または別々の形態であるが同時かつ同じ様式で投与するかにかかわらず、本開示で備えれば当業者には容易に明らかであろう。
【０２１９】
本発明をその具体的な実施形態を参照しながら詳述したが、その精神および範囲から逸脱せずに様々な変更および改変をそれに行なうことができることは、当業者には明らかであろう。
【国際調査報告】
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