(57)【要約】  本発明は少なくとも１つのポリエチレングリコール（及び／又は機能的同等物（単数又は複数））及び少なくとも１つのグリコールエーテル（及び／又は機能的同等物（単数又は複数））を含む、ポリフェノールの小腸吸収によるバイオアベイラビリティを改善することを意図する調合物に関する。本発明はヒドロキシスチルベン、詳細には３，５，４’‐トリヒドロキシスチルベン又はレスヴェラトロールのバイオアベイラビリティを改善するために特によく適合している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのポリエチレングリコール又は機能的同等物及び少なくとも１つのグリコールエーテル又は機能的同等物を含む、ポリフェノールの吸収、有益には小腸吸収を改善することを意図する調合物の使用。
【請求項２】
上記ポリエチレングリコールが式Ｈ（ＯＣＨ2ＣＨ2）nＯＨに対応する重合体であり、ここでｎは３より大きい点を特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
上記ポリエチレングリコールが約１００〜２０，０００の平均分子量の、好ましくは約４００〜約１０，０００の平均分子量の、非常に好ましくは約４００〜約６００の平均分子量のポリエチレングリコールから選択される点を特徴とする、請求項１又は２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４】
上記ポリエチレングリコール又はその機能的同等物の１つが前記調合物の総重量に対する重量で２０〜９７％、好ましくは４０〜９７％の割合である点を特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
上記グリコールエーテルがジエチレングリコールエーテル、好ましくはジエチレングリコールアルキルエーテル、詳細にはジエチレングリコール（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルエーテル、非常に詳細にはジエチレングリコールモノ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルエーテル、有益にはジエチレングリコールモノエチルエーテルから選択される点を特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
上記グリコールエーテル又はその機能的同等物の１つが前記調合物の総重量に対する重量で２〜７９％、好ましくは２〜５９％の割合である点を特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
上記調合物が５０〜９３％のポリエチレングリコール又はその機能的同等物の１つ、３〜４６％のグリコールエーテル又はその機能的同等物の１つ及び１００％を作出するために十分な量の水を含む点を特徴とする、請求項１〜６のいずれか１に記載の使用。
【請求項８】
上記調合物がポリエチレングリコールの機能的同等物及びグリコールエーテルの機能的同等物を含む点を特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
上記調合物中でポリエチレングリコールの機能的同等物がポリソルベート、有益にはポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０又はポリソルベート８０から選択されるポリソルベートである点を特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
上記調合物中でグリコールエーテルの機能的同等物がグリセリン又はポリグリセリル‐３ジオレアートである点を特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
ヒドロキシスチルベンの吸収、有益には小腸吸収を改善するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
上記ヒドロキシスチルベンがＣｉｓ又はＴｒａｎｓ形の式１：
【化１】
2011528336.tif 000005
｛式中、ｎは０〜４の整数であり、そしてｍは０〜５の整数である｝
及びそれらのヒドロキシアルキル化誘導体に対応する点を特徴とする、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
上記ヒドロキシスチルベンがモノ、ヂ、トリ、テトラ、ペンタ、ヘキサ、ヘプタ、オクト、ノナヒドロキシスチルベン又はそれらのヒドロキシアルキル化誘導体、好ましくは４’‐ヒドロキシスチルベン、２’，４’‐ジヒドロキシスチルベン、３’，４’‐ジヒドロキシスチルベン、４，４’‐ジヒドロキシスチルベン、２’，４’，４‐トリヒドロキシスチルベン、３’，４’，４‐トリヒドロキシスチルベン、２，４，４’‐トリヒドロキシスチルベン、３，４，４’‐トリヒドロキシスチルベン、３，４’，５‐トリヒドロキシスチルベン、２’，３，４‐トリヒドロキシスチルベン、２，３’，４‐トリヒドロキシスチルベン、２’，２，４’‐トリヒドロキシスチルベン、２，４，４’，５‐テトラヒドロキシスチルベン、２’，３，４’，５‐テトラヒドロキシスチルベン、２，２’，４，４’‐テトラヒドロキシスチルベン、３，３’，４’，５‐テトラヒドロキシスチルベン、２，３’，４，４’‐テトラヒドロキシスチルベン、３，３’，４，４’‐テトラヒドロキシスチルベン、３，３’，４’，５，５’‐ペンタヒドロキシスチルベン、２，２’，４，４’，６‐ペンタヒドロキシスチルベン、２，３’，４，４’，６‐ペンタヒドロキシスチルベン、２，２’，４，４’，６，６’‐ヘキサヒドロキシスチルベン、非常に好ましくは３，４’，５‐トリヒドロキシスチルベン又はレスヴェラトロールでもある点を特徴とする、請求項１１又は１２のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は疎水性分子、そうでなければ脂肪親和性と呼ばれる分子の小腸吸収を改善することを意図する調合物の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
疎水性分子の小腸吸収により、本文脈にしたがって前記脂肪親和性分子の、事前に代謝されることなく胃腸バリアを通り、そして循環中で使用可能になる能力が意味される。
【０００３】
分子は、それが体脂肪中で可溶性であるが、水中で不溶性であるとき、疎水性又は脂肪親和性と呼ばれる。疎水性分子は水分子と水素結合を作出する能力を有さない。疎水性分子はしばしば非極性又は弱極性ともまた呼ばれ、それは疎水性分子が水と静電気相互作用を作出しえないことを意味する。実際に、溶媒中の分子の溶解性は一般的にそれが上記溶媒と共に有しうる相互作用に因る。疎水性分子はそれゆえ物理的に水と相互作用しえない分子である。それはその結果一般的に大抵有機溶媒中で可溶性である。
【０００４】
現在、開発中の活性成分（ＡＩ）はほとんどの場合非極性であり、そして生物薬剤学分類のクラスＩＩ（低溶解性であるが浸透性）及びＩＶ（低溶解性及び低浸透性）に属する［Ａｍｉｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇ．Ｌ．，  １９９５，  Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．  １２：４１３‐４２０］。
【０００５】
これらの特徴は経口経路による十分な吸収を得るためには好ましくない。
【０００６】
それゆえ、疎水性分子の吸収を増加させる生薬調合物について要求がある。これは本発明の目的の１つである。
【０００７】
疎水性分子のうち、ポリフェノールは種子植物のクラスの植物中に、及び特にブドウの木中に天然状態で見られる化合物である。例えば、レスヴェラトロールの如き上記化合物はブドウ中及びワイン中に見られる。
【０００８】
ポリフェノールのうち、ヒドロキシスチルベンが発見されている。先行技術において、ヒドロキシスチルベンは色素脱失剤として（ＪＰ８７‐１９２０４０）、血管拡張神経剤として（ＥＰ  ９６‐８３０５１７）、抗トロンビン剤として（ＪＰ  ０５０１６４１３）、さまざまな心血管疾患の治療において（ＣＡ  ２１８７９９０）、突然変異及び発癌を阻害する剤として（ＪＰ  ０６０２４９６７）、数ある中で使用され又は抗酸化剤としてもまた示されている。
【０００９】
レスヴェラトロール（３，５，４’‐トリヒドロキシスチルベン）はポリフェノールフィトアレキシンである。この化合物は植物により合成され、そして感染（ボトリティス・シネレア（灰色かび病））に応答して抗真菌薬としてはたらく。レスヴェラトロールは針葉樹、ピーナッツ、赤ブドウの果皮、あるマメ科植物及びイタドリの如きさまざまな植物中で見られる。
【００１０】
レスヴェラトロールは伝統的な和漢医学において長い間知られている治療特性を有する。レスヴェラトロールは「フレンチパラドックス」と呼ばれる心血管危険の減少について役割を果たすとして示されている。実際に、相関関係が高レベルのレスヴェラトロールを含む赤ワイン消費と冠状動脈疾患における減少の間で確立されている。多くの科学研究は、レスヴェラトロールがジオキシン及びアリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）のアンタゴニストであることを示している（Ｃａｓｐｅｒ，  Ｒ．  Ｆ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９９９，  ５６，  ７８４‐７９０）。
【００１１】
レスヴェラトロールは抗酸化、抗炎症、骨保護活性をもまた有し、そしてある癌における予防効果を有しうる。
【００１２】
ｉｎ  ｖｉｖｏモデルがレスヴェラトロールの吸収を研究するために使用されている。ラットにおいて、動態研究が赤ワイン吸収後の異なる時間に行われている。結果は、吸収ピークが摂取６０分後に検出されることを示している。短期間後、レスヴェラトロールは肝臓及び腎臓中で検出される（吸収１時間後にマイクロモル最大）。排出は排出の好ましい器官としての腎臓で非常に速い。他の研究は、漿液レスヴェラトロールは１５分後に現れ、そして３０分後に非常に速く減少することを示している。同様の研究がマウスにおいて行われている。レスヴェラトロールは十二指腸により最大限に吸収されるように見え、そしてレスヴェラトロールの排出は３０分間で最大吸収を伴い非常に速い。
【００１３】
これらの研究から、レスヴェラトロールは非常に速く吸収され、腸肝循環中に代謝され、そして排出されるようである。
【００１４】
多くのｅｘ  ｖｉｖｏ及びｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究がレスヴェラトロールの投与後のさまざまな器官におけるその局在及び生成される代謝物を理解するためにレスヴェラトロールの吸収及び代謝について行われている。
【００１５】
ｅｘ  ｖｉｖｏモデルがラット小腸の灌流により示されている。この型の研究は、レスヴェラトロールが４６％の値で小腸から抽出され、２１％は血管レベルで見られ、そして２％のみが腸レベルで見られることを示している。このレスヴェラトロールの４０％は遊離しており、一方で１１％はグルクロノ抱合であり、そして３％は硫酸塩形である。グルクロニド形は循環系中で見られ、一方で硫酸塩形は腸管腔部分中に分泌される形態である。この同じ型の研究は回腸及び灌流結腸モデルにおいて行われている。
【００１６】
結果はレスヴェラトロールのわずかな部分のみが代謝されないことを示している。同様の肝臓又はヒト腸モデルについての研究は、レスヴェラトロールがまた非常にすばやく代謝されることも示している。レスヴェラトロールはそれゆえ小腸レベルで吸収され、そして代謝される。レスヴェラトロールが循環中に入るとき、それは主として血清タンパク質に結合している。
【００１７】
細胞系（腸系ＣａＣｏ‐２）を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究は灌流腸モデルについて得られた結果を確立した。
【００１８】
最後に、２００３年以来、代謝及びバイオアベイラビリティ研究がヒトについて行われている。与えられた主題は、レスヴェラトロールが３０分後に最大漿液濃度に達することを示している。３０分を超えると、未代謝レスヴェラトロールを見つけることはまれである。最もよい場合で、２％のレスヴェラトロールが未変化形で血漿中に見られる。
【００１９】
全てのこれらのデータは、治療剤としてのレスヴェラトロールの活性はその腸吸収及びその代謝の速さの結果であるそのバイオアベイラビリティに密接に関連していることを示唆している。
【００２０】
漿液未変化レスヴェラトロールの濃度を増加させる方法の１つはその吸収及びそれゆえそのバイオアベイラビリティを増加させることを可能にする生薬形を開発することである。これは本発明の目的の１つである。
【００２１】
したがって、本発明の主題は少なくとも１つのポリエチレングリコール又はその機能的同等物の１つ及び少なくとも１つのグリコールエーテル又はその機能的同等物の１つを含む、ポリフェノールの吸収、有益には腸吸収を改善することを意図する調合物の使用である。
【００２２】
レスヴェラトロール、ポリエチレングリコール及びグリコールエーテルを含む調合物は局所的使用による皮膚の問題の治療を除いて、明細書ＷＯ０１／３０３３６中に開示されている。明細書ＷＯ２００４／０７１４９０について、それは低溶解性の酸性医薬活性成分のバイオアベイラビリティを増加させる目的で、ポリエチレングリコール、グリコールエーテル及びＫＯＨを含む調合物を開示する。現在、上記調合物はポリフェノールを破壊するので、ポリフェノールのアベイラビリティを増加させるために使用されえないことが上記文献中に示されている（Ｎａｒｄｉｎｉ  Ｍ．，  Ｃｉｒｉｌｌｏ  Ｅ．，  Ｎａｔｅｌｌａ  Ｆ．，  Ｍｅｎｃａｒｅｌｌｉ  Ｄ．，  Ｃｏｍｉｓｓｏ  Ａ，  Ｓｃａｃｃｉｎｉ  Ｓ．，  Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ｖｏｌ．７９，  ｉｓｓｕｅ  １，  Ｏｃｔ．  ２００４，  １６，  ｐ．１１９‐１２４）。
【００２３】
「ポリフェノール」とは本発明にしたがって天然及び合成ポリフェノールを意味する。
【００２４】
「合成ポリフェノール」とは、より詳細に化学合成により得られるどんなポリフェノールも意味し、そして生物材料（植物）の抽出により得られるポリフェノール及び天然構造への原子の置換又は添加により改変された天然ポリフェノール誘導体は意味されない。有益には、これらの置換はハロゲン（Ｃｌ‐、ＣＦ３‐）又は一般構造Ｒ‐Ｏ‐のラジカルによるものであり、ここでＲは脂肪族鎖又は芳香環又は硝酸塩ラジカルである。
【００２５】
「機能的同等物」とは本発明にしたがってポリフェノール化合物と混合されると、ポリエチレングリコール及び／又はグリコールエーテルと、ポリフェノール化合物に対して同じ効果を有する化合物を意味する。
【００２６】
したがって本発明にしたがって、ポリエチレングリコールの機能的同等物としてポリソルベートを含む調合物が使用されうる。
【００２７】
同様に本発明にしたがって、グリコールエーテルの機能的同等物としてグリセリン又はポリグリセリル‐３ジオレアート（脂肪酸のポリグリセリルエステル又はその同等物の１つ）を含む調合物が使用されうる。
【００２８】
本発明にしたがって、ポリエチレングリコールとは、式Ｈ（ＯＣＨ2ＣＨ2）nＯＨに対応するどんな重合体も意味し、ここでｎは３より大きい。この点において、約１００〜２０，０００の平均分子量の、好ましくは約４００〜約１０，０００の平均分子量の、非常に好ましくは約４００〜約６００の平均分子量のポリエチレングリコールが例として挙げられうる。
【００２９】
本発明にしたがって、ある分子量のポリエチレングリコールは単独で又は１以上のさまざまな分子量の他のポリエチレングリコール又は他の機能的同等物とのどんな割合の混合物中でもまた使用されうる。
【００３０】
本発明の文脈中で使用されるポリエチレングリコールはそれらの分子量に因り、環境温度で液体形で又は半固体形で存在しうる。その結果、これらの重合体は本発明にしたがって上記ポリフェノールの吸収を改善することを意図する調合物が液体形でなければならないか又は逆に半固体形でなければならないかに因り適切に選択される。
【００３１】
本発明にしたがって、上記グリコールエーテルは例えば、ジエチレングリコールアルキルエーテル、詳細にはジエチレングリコールメチルエーテル、ジエチレングリコールエチルエーテル、ジエチレングリコールプロピリルエーテル又はジエチレングリコールブチルエーテルから選択される（Ｃ１‐Ｃ４）ジエチレングリコールアルキルエーテル、非常に詳細にはジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピリルエーテル又はジエチレングリコールモノブチルエーテルから選択されるジエチレングリコールモノ‐（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルエーテルの如きジエチレングリコールエーテルから選択されうる。
【００３２】
上記ジエチレングリコールアルキルエーテルのうち、メチル及びエチルエーテル、詳細にはジエチレングリコールモノエチルエーテルが好ましい。
【００３３】
上記グリコールエーテルは本発明にしたがって単独で又は１つの（又は複数個）他のグリコールエーテル（単数又は複数）と及び／又は１つの（又は複数個）他の機能的同等物（単数又は複数）とどんな割合でも混合されて使用されうる。
【００３４】
本発明にしたがって、ポリフェノールの吸収を改善することを意図する調合物は上記調合物の総重量に対する重量で２０〜９７％、好ましくは４０〜９７％の割合で、ポリエチレングリコール又は例えば、ポリソルベートの如きその機能的同等物の１つを含みうる。
【００３５】
また本発明にしたがって、ポリフェノールの吸収を改善することを意図する調合物は上記調合物の総重量に対する重量で２〜７９％、好ましくは２〜５９％の割合で、グリコールエーテル又は例えば、グリセリン又はポリグリセリル‐３ジオレアート（脂肪酸のポリグリセリルエステル又はその同等物の１つ）の如きその機能的同等物の１つを含みうる。
【００３６】
本発明にしたがって特に好ましい調合物は５０〜９３％のポリエチレングリコール又は例えば、ポリソルベートの如きその機能的同等物の１つ、３〜４６％のグリコールエーテル又は例えば、グリセリン又はポリグリセリル‐３ジオレアート（脂肪酸のポリグリセリルエステル又はその同等物の１つ）の如きその機能的同等物の１つ、及び１００％を作出するために十分な量の水を含む。
【００３７】
本発明の変形にしたがって、上記調合物は少なくとも１つの乳化剤をもまた含みうる。本発明にしたがって有益には、上記乳化剤はポリソルベート、さらにより有益にはポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ２０又はソルビタンポリオキシエチレン（２０）モノラウリン酸塩）、ポリソルベート４０（Ｔｗｅｅｎ４０又はソルビタンポリオキシエチレン（２０）モノパルミチン酸塩）、ポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ６０又はソルビタンポリオキシエチレン（２０）モノステアリン酸塩）又はポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０又はソルビタンポリオキシエチレン（２０）モノオレイン酸塩）から選択されるポリソルベートでありうる。
【００３８】
本発明にしたがう調合物は詳細にはポリフェノール、詳細には例えば、式（Ｉ）のヒドロキシスチルベン：
【００３９】
【化１】
2011528336.tif 000002
【００４０】
の如きヒドロキシスチルベンの吸収、有益には腸吸収を改善するために使用されるのに特に好適であり、ここでｎは０〜４の整数であり、そしてｍは０〜５の整数である。これらの化合物はＣｉｓ又はＴｒａｎｓ形でありうる。本発明にしたがって、用語ヒドロキシスチルベンは式Ｉの化合物及びそれらのヒドロキシアルキル化誘導体を含む。
【００４１】
ヒドロキシスチルベンのうち、モノ、ジ、トリ、テトラ、ペンタ、ヘキサ、ヘプタ、オクト、ノナヒドロキシスチルベン又はそれらのヒドロキシアルキル化誘導体、例えば、４’‐ヒドロキシスチルベン、２’，４’‐ジヒドロキシスチルベン、３’，４’‐ジヒドロキシスチルベン、４，４’‐ジヒドロキシスチルベン、２’，４’，４‐トリヒドロキシスチルベン、３’，４’，４‐トリヒドロキシスチルベン、２，４，４’‐トリヒドロキシスチルベン、３，４，４’‐トリヒドロキシスチルベン、３，５，４’‐トリヒドロキシスチルベン、２’，３，４‐トリヒドロキシスチルベン、２，３’，４‐トリヒドロキシスチルベン、２’，２，４’‐トリヒドロキシスチルベン、２，４，４’，５‐テトラヒドロキシスチルベン、２’，３，４’，５‐テトラヒドロキシスチルベン、２，２’，４，４’‐テトラヒドロキシスチルベン、３，３’，４’，５‐テトラヒドロキシスチルベン、２，３’，４，４’‐テトラヒドロキシスチルベン、３，３’，４，４’‐テトラヒドロキシスチルベン、３，３’，４’，５，５’‐ペンタヒドロキシスチルベン、２，２’，４，４’，６‐ペンタヒドロキシスチルベン、２，３’，４，４’，６‐ペンタヒドロキシスチルベン、２，２’，４，４’，６，６’‐ヘキサヒドロキシスチルベンもまた挙げられうる。
【００４２】
好ましくは、３，５，４’‐トリヒドロキシスチルベン又はレスヴェラトロールが本発明にしたがって使用される。
【００４３】
経口経路を意図する、本発明に係る好ましい組成物において、摂取されうる担体の使用は好ましい。本発明に係る組成物は経口で使用されうる糖衣錠、ゼラチンカプセル、ジェル、エマルジョン、錠剤、カプセル又は他の生薬形の形態を取りうる。これらの形態は当業者に知られる通常のプロセスにより生成される。
【００４４】
本発明の特定の態様にしたがって、上記組成物は上記活性成分の有効期間を顕著に改善するために封入形態で調合されうる。
【００４５】
本発明の他の特徴及び利点は、非限定的な例示のために与えられる以下の実施例からより明らかになるであろう。以下において又は上記において、割合は、別段の定めなき限り、重量パーセントで与えられる。
【実施例】
【００４６】
実施例１：本発明に係る調合物を組み込む組成物の調製。
【００４７】
液体形態で提示される以下の組成物が調製される：
Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ  Ｐ（商標）  ２５ｍｇ
ＰＥＧ  ６００  ４５５ｍｇ
Ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ  ２０ｍｇ
レスヴェラトロールを事前に計量されたＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ  Ｐ及びＰＥＧ  ６００の存在下で溶解させる。上記混合物を半透明の及び澄んだ液相が得られるまで攪拌する。その後それを医薬又は食物使用にとって標準であるゼラチンカプセル中に封入する。
【００４８】
実施例２：摂取後のレスヴェラトロールの血中値の計測。
【００４９】
事前に血液サンプルを取られたボランティアが実施例１中で調製されるカプセルを摂取する。上記ボランティアからの第二の血液サンプルを摂取４時間後に取る。
【００５０】
上記血液サンプルをその後液体クロマトグラフィー‐マススペクトロメトリーにより通常のプロトコールにしたがって分析する。
【００５１】
このようにして、摂取前後の血中レスヴェラトロール値を決定する。
【００５２】
試験は３人の異なるボランティアについて行われる。
【００５３】
【表１】
2011528336.tif 000003
【００５４】
これらの試験は、レスヴェラトロールが本発明に係る組成物の摂取４時間後に明らかにより高い濃度でまだ存在することを示している。
【００５５】
実施例３：摂取後の血中レスヴェラトロール値の計測。
【００５６】
事前に血液サンプルを取られた５人のボランティアが実施例１中で調製される２つのカプセルを摂取する。第二の血液サンプルを摂取３０分後に上記ボランティアから取る。第三の血液サンプルを摂取５時間後に取る。他の個体が４０ｍｇの標準形態（ゼラチンカプセル）のレスヴェラトロールを摂取する。
【００５７】
上記血液サンプルをその後液体クロマトグラフィー‐マススペクトロメトリーにより通常のプロトコールにしたがって分析する。
【００５８】
このようにして、摂取前後の血中レスヴェラトロール値を決定する。
【００５９】
以下の表は平均濃度値を示している。
【００６０】
【表２】
2011528336.tif 000004
【００６１】
これらの試験は、レスヴェラトロールが本発明に係る組成物の摂取５時間後に明らかに高い濃度でまだ存在することを示している。
【国際調査報告】
2011528336.tif 000006
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