(57)【要約】本発明は、口内乾燥の処置のための、塩基性アミノ酸、たとえばアルギニンを含む方法および組成物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
口内乾燥を治療、改善、抑制または予防する方法であって、その必要がある患者の口腔に、遊離または塩の型の塩基性アミノ酸を含む組成物を投与することを含む方法。
【請求項２】
塩基性アミノ酸がアルギニンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アルギニンが重炭酸アルギニンの形である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
組成物がさらに、下記のうち１以上を含む、請求項１、２または３に記載の方法：
ａ．カルシウムイオン源、
ｂ．ホスフェートイオン源、
ｃ．カリウムイオン源、
ｄ．マグネシウムイオン源、
ｅ．フッ化物源、
ｆ．唾液の流出を促進する着香剤、
ｇ．ポリオール系湿潤剤、
ｈ．およびその組合わせ。
【請求項５】
患者が口内乾燥の素因をもつ、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
患者が口内乾燥を患っている、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
患者が口内乾燥の結果として食物咀嚼困難を有する、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
患者が口内乾燥の結果として嚥下困難を有する、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
患者が口内乾燥の結果として言語困難を有する、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
患者が口内乾燥の結果として舌の日和見感染症にも罹患している、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
口内乾燥の原因が疾患である、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
患者が薬剤により処置されており、その薬剤が口内乾燥の原因である、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
口内乾燥が慢性的である、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
組成物が歯磨剤である、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
組成物がマウスリンスである、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
マウスリンスが、カルシウム、ホスフェート、カリウム、マグネシウム、およびその組合わせから選択されるイオンを含む人工唾液である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
齲食の発生を軽減または抑制する、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
遊離または塩の型のアルギニンを下記のうち１以上と共に含む人工唾液：
ａ．カルシウムイオン源、
ｂ．ホスフェートイオン源、
ｃ．カリウムイオン源、
ｄ．マグネシウムイオン源、
ｅ．フッ化物源、
ｆ．唾液の流出を促進する着香剤、および／または
ｇ．ポリオール系湿潤剤。
【請求項１９】
口内乾燥を治療、改善、抑制または予防する薬剤の製造のための、遊離または塩の型の塩基性アミノ酸の使用。
【請求項２０】
塩基性アミノ酸がアルギニンである、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
アルギニンが重炭酸アルギニンの形である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
さらに下記のうち１以上を含む薬剤における、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の使用：
ａ．カルシウムイオン源、
ｂ．ホスフェートイオン源、
ｃ．カリウムイオン源、
ｄ．マグネシウムイオン源、
ｅ．フッ化物源、
ｆ．唾液の流出を促進する着香剤、
ｇ．ポリオール系湿潤剤、
ｈ．およびその組合わせ。
【請求項２３】
薬剤が歯磨剤である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
薬剤がマウスリンスである、請求項２２に記載の使用。
【請求項２５】
マウスリンスが、カルシウム、ホスフェート、カリウム、マグネシウム、およびその組合わせから選択されるイオンを含む人工唾液である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
口内乾燥の治療、改善、抑制または予防に使用するための、遊離または塩の型の塩基性アミノ酸。
【請求項２７】
塩基性アミノ酸がアルギニンである、請求項２６に記載の塩基性アミノ酸。
【請求項２８】
アルギニンが重炭酸アルギニンの形である、請求項２７に記載の塩基性アミノ酸。
【請求項２９】
さらに下記のうち１以上を含む組成物中における、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の塩基性アミノ酸：
ａ．カルシウムイオン源、
ｂ．ホスフェートイオン源、
ｃ．カリウムイオン源、
ｄ．マグネシウムイオン源、
ｅ．フッ化物源、
ｆ．唾液の流出を促進する着香剤、
ｇ．ポリオール系湿潤剤、
ｈ．およびその組合わせ。
【請求項３０】
組成物が歯磨剤である、請求項２９に記載の塩基性アミノ酸。
【請求項３１】
組成物がマウスリンスである、請求項２９に記載の塩基性アミノ酸。
【請求項３２】
マウスリンスが、カルシウム、ホスフェート、カリウム、マグネシウム、およびその組合わせから選択されるイオンを含む人工唾液である、請求項３１に記載の塩基性アミノ酸。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]  本出願は、米国特許出願Ｎｏ．６１／０２７，４３８、２００８年２月９日出願、に基づく優先権を主張し、かつ米国特許出願Ｎｏ．６１／０２７，４４２、２００８年２月９日出願、ならびに米国特許出願Ｎｏ．６１／０２７，４３２；６１／０２７，４３１；６１／０２７，４２０；および６１／０２７，４３５、すべて２００８年２月８日出願、に基づく優先権を主張し、それらの出願の内容をすべて本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]  口内乾燥（ｄｒｙ  ｍｏｕｔｈまたはｘｅｒｏｓｔｏｍｉａ）は、主に唾液の欠乏により起きる急性または慢性の状態である。それは、シェーグレン症候群などの原疾患、水分欠乏、唾液腺に対する外傷、アルコール摂取、または薬物療法の副作用により起きる可能性がある。それは全般的な集団において増加しつつある状態であることが確認された。おおよそ、１５％〜２０％の青少年が口内乾燥を訴えており、６０〜８０歳の人々の３０〜４０％が口内乾燥を訴えている。
【０００３】
[0003]  口内乾燥は、患者においていくつかの合併症の原因となる可能性がある。唾液が減少している可能性があり、かつ気泡性、濃厚および粘稠である場合がある。舌が乾燥し、亀裂を生じ、葉状になる場合があり、多様な細菌および酵母が感染する可能性がある。頬がしばしば乾燥し、鈍感になり、かつ蒼白になる。唾液の欠乏により食物の咀嚼および嚥下が悪化するので、口内の水分減少は摂食困難を生じる。これは、人が食物を味わい、言語を発する能力をも妨げる。さらに、湿った口内は人の緊密な関係に有益であり、これも口内乾燥の結果として損なわれる。
【０００４】
[0004]  口内乾燥を患っている患者は、広汎な歯の衰退、たとえば齲食も伴い、これには通常は衰退しやすくない領域、たとえば下側の切歯および歯根が含まれる。可能な説明のひとつは、唾液中に存在するペリクルが酸と歯の表面の間に保護バリヤーを提供し、そのようなバリヤーが唾液の不存在下では減少するというものである。
【０００５】
[0005]  口内を湿潤させるリンス、ゲルおよび合成唾液スプレーを含めて口内乾燥を緩和するための多数の製品があるが、抗齲食効果をもたらす製品はほとんどない。口内乾燥を処置するための現在の口腔用製品は、齲食を発生するリスクを低下させるために高濃度のフッ化物を必要とする。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
[0006]  口内乾燥を患っている人々を処置するための口腔ケア組成物および方法の開発が、依然として求められている。口内乾燥を患っている人々における齲食の発生を抑制するための口腔ケア組成物および方法の開発も、依然として求められている。口内乾燥を患っている人々における食物摂取および言語構成を補助しうる口腔ケア組成物の開発も、依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
[0007]  塩基性アミノ酸、たとえばアルギニンを練り歯磨き配合物中に使用することは当技術分野で知られているが、本発明者らは、重炭酸アルギニンを含む練り歯磨きを口内乾燥を患っている者が用いた場合の予想外の驚くべき結果、すなわち、そのような組成物が口内乾燥を緩和、治療および抑制することを見いだした。塩基性アミノ酸、たとえばアルギニンを用いて（フッ化物無し、または無し）、空洞を予防することができると考えられる；塩基性アミノ酸塩、たとえば重炭酸アルギニンが不溶性カルシウム塩と組み合わさると、一般にこの歯磨剤用研磨剤は歯をコートすることにより齲食に対抗する唾液の保護効果を模倣し、歯のエナメル質および歯根を完全に保護するからである。
【０００８】
[0008]  したがって本発明には、組成物１．０、すなわち、口内乾燥を治療、予防、改善または抑制するための口腔ケア組成物であって、たとえば配合物が歯磨剤である場合には少なくとも１％（遊離塩基の重量）、配合物がマウスリンスである場合には少なくとも０．１％の量で存在する、有効量の遊離または塩の型の塩基性アミノ酸、たとえばアルギニンを含むものが含まれる；この配合物は、場合によりさらに下記のうち１以上を含む：
ｉ．カルシウムおよび／またはホスフェートイオン源、たとえば炭酸カルシウムおよび／または可溶性カルシウム塩、たとえば塩化カルシウム、乳酸カルシウム；
ｉｉ．可溶性ホスフェート塩、たとえば一塩基性リン酸カリウムまたは二塩基性リン酸カリウム；および／または
ｉｉｉ．リン酸カルシウム、たとえば第二リン酸カルシウム；カリウムイオン源、たとえば塩化カリウム、一塩基性リン酸カリウムまたは二塩基性リン酸カリウム、および／または硝酸カリウム；
ｉｖ．フッ化物源、たとえば可溶性フッ化物塩、たとえばフッ化ナトリウムまたはモノフルオロリン酸ナトリウム；
ｖ．マグネシウム源、たとえば塩化マグネシウム；唾液の流出を誘発する着香剤、たとえばカプサシエン（ｃａｐｓａｃｉｅｎ）；ならびに／あるいは
ｖｉ．ポリオール系湿潤剤、たとえばグリセロール、糖アルコール（たとえばソルビトール、キシリトール）から選択されるもの；
ならびにその組合わせ；
たとえば下記のいずれかの組成物：
１．０．１．塩基性アミノ酸がアルギニン、リジン、シトルリン、オルニチン、クレアチン、ヒスチジン、ジアミノブタン酸、ジアミノプロピオン酸（ｄｉａｍｉｎｏｐｒｏｐｒｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、その塩類、および／またはその組合わせである、組成物１．０；
１．０．２．塩基性アミノ酸がＬ−立体配置をもつ、組成物１．０または１．０．１；
１．０．３．塩基性アミノ酸を含むジ−またはトリ−ペプチドの塩の形で供給される、前記のいずれかの組成物；
１．０．４．塩基性アミノ酸がアルギニンである、前記のいずれかの組成物；
１．０．５．塩基性アミノ酸がＬ−アルギニンである、前記のいずれかの組成物；
１．０．６．塩基性アミノ酸が部分的または完全に塩の型である、前記のいずれかの組成物；
１．０．７．塩基性アミノ酸がリン酸アルギニンである、組成物１．０．６；
１．０．８．塩基性アミノ酸が塩酸アルギニンの形である、組成物１．０．６；
１．０．９．塩基性アミノ酸が硫酸アルギニンである、組成物１．０．６；
１．０．１０．塩基性アミノ酸が重炭酸アルギニンである、組成物１．０．６；
１．０．１１．塩基性アミノ酸の塩が配合物中においてその場で、酸または酸の塩類による塩基性アミノ酸の中和により形成される、前記のいずれかの組成物；
１．０．１２．フッ化物塩と組み合わせる前に、塩基性アミノ酸の中和により塩基性アミノ酸の塩を形成してプレミックスを調製する、前記のいずれかの組成物；
１．０．１３．塩基性アミノ酸の重量を遊離塩基形として計算して、塩基性アミノ酸が全組成物重量の約０．１〜２０％、たとえば約１重量％〜約１０重量％に相当する量で存在する、前記のいずれかの組成物；
１．０．１４．塩基性アミノ酸が全組成物重量の約７．５重量％の量で存在する、組成物１．０．１１；
１．０．１５．塩基性アミノ酸が全組成物重量の約５重量％の量で存在する、組成物１．０．１１；
１．０．１６．塩基性アミノ酸が全組成物重量の約３．７５重量％の量で存在する、組成物１．０．１１；
１．０．１７．塩基性アミノ酸が全組成物重量の約１．５重量％の量で存在する、組成物１．０．１１；
１．０．１８．フッ化物塩が、フッ化スズ（ＩＩ）、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フルオロケイ酸ナトリウム、フルオロケイ酸アンモニウム、フッ化アミン（たとえばＮ’−オクタデシルトリメチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリス（２−エタノール）−ジヒドロフルオリド）、フッ化アンモニウム、フッ化チタン、ヘキサフルオロ硫酸塩、およびその組合わせから選択される、前記のいずれかの組成物；
１．０．１９．フッ化物塩がフルオロリン酸塩である、前記のいずれかの組成物；
１．０．２０．フッ化物塩がモノフルオロリン酸ナトリウムである、前記のいずれかの組成物；
１．０．２１．フッ化物塩がフッ化ナトリウムである、前記のいずれかの組成物；
１．０．２２．フッ化物塩が全組成物重量の約０．０１重量％〜約２重量％の量で存在する、前記のいずれかの組成物；
１．０．２３．フッ化物塩が全組成物重量の約０．１〜約０．２重量％の量のフッ化物イオンを供給する、前記のいずれかの組成物；
１．０．２４．可溶性フッ化物塩が約５０〜１０，０００ｐｐｍの量のフッ化物イオンを供給する、前記のいずれかの組成物；
１．０．２５．１００〜約２５０ｐｐｍの有効フッ化物イオンを含むマウスウォッシュ（ｍｏｕｔｈｗａｓｈ）である、前記のいずれかの組成物；
１．０．２６．約７５０〜２０００ｐｐｍの有効フッ化物イオンを含む歯磨剤である、前記のいずれかの組成物；
１．０．２７．組成物が、７５０〜２０００ｐｐｍのフッ化物イオンを含む、前記のいずれかの組成物；
１．０．２８．組成物が、１０００〜１５００ｐｐｍのフッ化物イオンを含む、前記のいずれかの組成物；
１．０．２９．組成物が、約１４５０ｐｐｍのフッ化物イオンを含む、前記のいずれかの組成物；
１．０．３０．ｐＨが約６〜約９、たとえば６．５〜７．４、または７．５〜９である、前記のいずれかの組成物；
１．０．３１．ｐＨが約６．５〜約７．４である、前記のいずれかの組成物；
１．０．３２．ｐＨが約６．８〜約７．２である、前記のいずれかの組成物；
１．０．３３．ｐＨがほぼ中性である、前記のいずれかの組成物；
１．０．３４．さらに研磨剤または粒状物質を含む、前記のいずれかの組成物；
１．０．３５．接着剤または粒状物質が、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム（たとえば第二リン酸カルシウム・２水和物）、硫酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、シリカ（たとえば水和シリカ）、酸化鉄、酸化アルミニウム、パーライト、プラスチック粒子、たとえばポリエチレン、およびその組合わせから選択される、上記の組成物；
１．０．３６．研磨剤または粒状物質が、リン酸カルシウム（たとえば第二リン酸カルシウム・２水和物）、硫酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、シリカ（たとえば水和シリカ）、およびその組合わせから選択される、上記の組成物；
１．０．３７．全組成物重量の約１５重量％〜約７０重量％の量の研磨剤を含む、前記のいずれかの組成物；
１．０．３８．約５マイクロメートル未満のｄ５０を有する少なくとも約５％の小粒子研磨剤画分を含む、前記のいずれかの組成物；
１．０．３９．１５０未満、たとえば約４０〜１４０のＲＤＡを有する、前記のいずれかの組成物；
１．０．４０．陰イオン界面活性剤が下記のものから選択される、前記のいずれかの組成物：
ａ．高級脂肪酸モノグリセリドモノスルフェートの水溶性塩（たとえば、水素化ヤシ（椰子）油脂肪酸のモノスルフェート化モノグリセリドのナトリウム塩、たとえばナトリウムＮ−メチル  Ｎ−ココイルタウレート、ナトリウムココモ−グリセリドスルフェート）、
ｂ．高級アルキルスルフェート、たとえばラウリル硫酸ナトリウム、
ｃ．高級アルキル−エーテルスルフェート、たとえば次式のもの：
ＣＨ３（ＣＨ２）ｍＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＳＯ３Ｘ、ここでｍは６〜１６、たとえば１０であり、ｎは１〜６、たとえば２、３または４であり、ＸはＮａまたはＫである（たとえばナトリウムラウレス−２スルフェート（ＣＨ３（ＣＨ２）１０ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＳＯ３Ｎａ））、
ｄ．高級アルキルアリールスルホネート（たとえばドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム（ラウリルベンゼンスルホン酸ナトリウム））、
ｅ．高級アルキルスルホアセテート（たとえばナトリウムラウリルスルホアセテート（ドデシルナトリウムスルホアセテート）、１，２  ジヒドロキシプロパンスルホネートの高級脂肪酸エステル、スルホコラウレート（Ｎ−２−エチルラウレートカリウムスルホアセトアミド）およびラウリルサルコシン酸ナトリウム）、
ｆ．ならびにその混合物；
”高級アルキル”は、たとえばＣ６−３０アルキルを意味する。具体的な態様において、陰イオン界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムおよびラウリルエーテル硫酸ナトリウムから選択される；
１．０．４１．陰イオン界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム、およびその混合物から選択される、前記のいずれかの組成物；
１．０．４２．陰イオン界面活性剤が、約０．３重量％から約４．５重量％までの量で存在する、前記のいずれかの組成物；
１．０．４３．陽イオン、両性イオンおよび非イオン界面活性剤、ならびにその混合物から選択される界面活性剤をさらに含む、前記のいずれかの組成物；
１．０．４４．少なくとも１種類の湿潤剤を含む、前記のいずれかの組成物；
１．０．４５．グリセリン、ソルビトール、およびその組合わせから選択される少なくとも１種類の湿潤剤を含む、前記のいずれかの組成物；
１．０．４６．キシリトールを含む、前記のいずれかの組成物；
１．０．４７．少なくとも１種類のポリマーを含む、前記のいずれかの組成物；
１．０．４８．ポリエチレングリコール、ポリビニルメチルエーテル−マレイン酸コポリマー、多糖類（たとえばセルロース誘導体、たとえばカルボキシメチルセルロース、または多糖ガム、たとえばキサンタンガムもしくはカラギーナンガム）、およびその組合わせから選択される少なくとも１種類のポリマーを含む、前記のいずれかの組成物；
１．０．４９．ガムのストリップまたはフラグメントを含む、前記のいずれかの組成物；
１．０．５０．着香剤、芳香剤および／または着色剤を含む、前記のいずれかの組成物；
１．０．５１．水を含む、前記のいずれかの組成物；
１．０．５２．下記のものから選択される抗細菌剤を含む、前記のいずれかの組成物：ハロゲン化ジフェニルエーテル（たとえばトリクロサン（ｔｒｉｃｌｏｓａｎ））、草本エキスおよび精油（たとえばローズマリーエキス、茶エキス、モクレン（ｍａｇｎｏｌｉａ）エキス、チモール（ｔｈｙｍｏｌ）、メントール、ユーカリプトール（ｅｕｃａｌｙｐｔｏｌ）、ゲラニオール、カルバクロール（ｃａｒｖａｃｒｏｌ）、シトラール（ｃｉｔｒａｌ）、ヒノキトール（ｈｉｎｏｋｉｔｏｌ）、カテコール、サリチル酸メチル、没食子酸エピガロカテキン（ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ  ｇａｌｌａｔｅ）、エピガロカテキン、没食子酸、ミスワク（ナチュラルブラシ）（ｍｉｓｗａｋ）エキス、シーバックソーン（ｓｅａ−ｂｕｃｋｔｈｏｒｎ）エキス）、ビスグアニド系防腐剤（たとえばクロルヘキシジン（ｃｈｌｏｒｈｅｘｉｄｉｎｅ）、アレキシジン（ａｌｅｘｉｄｉｎｅ）またはオクテニジン（ｏｃｔｅｎｉｄｉｎｅ））、第四級アンモニウム化合物（たとえばセチルピリジニウムクロリド（ＣＰＣ）、塩化ベンザルコニウム、テトラデシルピリジニウムクロリド（ＴＰＣ）、Ｎ−テトラデシル−４−エチルピリジニウムクロリド（ＴＤＥＰＣ））、フェノール系防腐剤、ヘキセチジン（ｈｅｘｅｔｉｄｉｎｅ）、オクテニジン、サンギナリン（ｓａｎｇｕｉｎａｒｉｎｅ）、ポビドンヨード（ｐｏｖｉｄｏｎｅ  ｉｏｄｉｎｅ）、デルモピノール（ｄｅｌｍｏｐｉｎｏｌ）、サリフルオル（ｓａｌｉｆｌｕｏｒ）、金属イオン（たとえば亜鉛塩、たとえばクエン酸亜鉛、スズ（ＩＩ）塩、銅塩、鉄塩）、サンギナリン、プロポリス（ｐｒｏｐｏｌｉｓ）および酸素化剤（たとえば過酸化水素、緩衝化されたペルオキシホウ酸ナトリウムまたはペルオキシ炭酸ナトリウム）、フタル酸およびその塩、モノパーサル酸（ｍｏｎｏｐｅｒｔｈａｌｉｃ  ａｃｉｄ）ならびにその塩およびエステル、ステアリン酸アスコルビル、オレオイルサルコシン（ｏｌｅｏｙｌ  ｓａｒｃｏｓｉｎｅ）、硫酸アルキル、スルホコハク酸ジオクチル、サリチルアニリド、臭化ドミフェン（ｄｏｍｉｐｈｅｎ  ｂｒｏｍｉｄｅ）、デルモピノール、オクタピノール（ｏｃｔａｐｉｎｏｌ）および他のピペリジノ誘導体、ナイシン製剤、亜塩素酸塩、ならびに以上のいずれかの混合物；
１．０．５３．抗炎症性化合物、たとえば下記のものを含む、前記のいずれかの組成物：マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）、ＰＧＥ２、インターロイキン１（ＩＬ−１）、ＩＬ−１β変換酵素（ＩＣＥ）、トランスフォーミング成長因子β１（ＴＧＦ−β１）、誘導性一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）、ヒアルロニダーゼ、カテプシン、核因子カッパＢ（ＮＦ−κＢ）、およびＩＬ−１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）から選択される宿主炎症性因子のうち少なくとも１つの阻害剤、たとえばアスピリン、ケトロラク（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、アスピリン、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、メクロフェナム酸（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、ノルジヒドグアイアレチン酸（ｎｏｒｄｉｈｙｄｏｇｕａｉａｒｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、およびその混合物から選択されるもの；
１．０．５４．抗酸化剤、たとえば補酵素Ｑ１０、ＰＱＱ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＡ、アネトール−ジチオチオン（ａｎｅｔｈｏｌｅ−ｄｉｔｈｉｏｔｈｉｏｎｅ）、およびその混合物からなる群から選択されるものを含む、前記のいずれかの組成物；
１．０．５５．抗微生物剤が貧溶性である、前記のいずれかの組成物；
１．０．５６．トリクロサンを含む、前記のいずれかの組成物；
１．０．５７．トリクロサンおよびキシリトールを含む、前記のいずれかの組成物；
１．０．５８．トリクロサン、キシリトールおよび沈降炭酸カルシウムを含む、前記のいずれかの組成物；
１．０．５９．全組成物重量の０．０１〜５重量％の量の抗細菌剤を含む、前記のいずれかの組成物；
１．０．６０．全組成物重量の０．０１〜１重量％の量のトリクロサンを含む、前記のいずれかの組成物；
１．０．６１．全組成物重量の約０．３％の量のトリクロサンを含む、前記のいずれかの組成物；
１．０．６２．増白剤を含む、前記のいずれかの組成物；
１．０．６３．ペルオキシド、亜塩素酸金属塩、ペルボレート、ペルカーボネート、ペルオキシ酸、次亜塩素酸塩、およびその組合わせからなる群から選択される増白活性物質から選択される増白剤を含む、前記のいずれかの組成物；
１．０．６４．過酸化水素または下記の過酸化水素源を含む、前記のいずれかの組成物：たとえば過酸化尿素、またはペルオキシド塩もしくは複合体（たとえばペルオキシホスフェート、ペルオキシカーボネート、ペルボレート、ペルオキシシリケートまたはペルスルフェート塩；たとえばペルオキシリン酸カルシウム、過ホウ酸ナトリウム、ナトリウムカーボネートペルオキシド、ペルオキシリン酸ナトリウム、および過硫酸カリウム）；
１．０．６５．さらに、細菌の付着を妨害または阻止する薬剤、たとえばソルブロール（ｓｏｌｂｒｏｌ）またはキトサンを含む、前記のいずれかの組成物；
１．０．６６．さらに、下記のものから選択されるカルシウムおよびホスフェートの供給源を含む、前記のいずれかの組成物：（ｉ）カルシウム−ガラス複合体、たとえばカルシウムナトリウムホスホシリケート、および（ｉｉ）カルシウム−タンパク質複合体、たとえばカゼインホスホペプチド−非晶質リン酸カルシウム；
１．０．６７．さらに、可溶性カルシウム塩、たとえば硫酸カルシウム、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、酢酸カルシウム、乳酸カルシウム、およびその組合わせから選択されるものを含む、前記のいずれかの組成物；
１．０．６８．さらに、生理的に許容できるカリウム塩、たとえば硝酸カリウムまたは塩化カリウムを、象牙質知覚過敏を軽減するのに有効な量で含む、前記のいずれかの組成物；
１．０．６９．約０．１％から約７．５％までの生理的に許容できるカリウム塩、たとえば硝酸カリウムおよび／または塩化カリウムを含む、前記のいずれかの組成物；
１．０．７０．アルギニン塩、たとえば塩酸アルギニン、リン酸アルギニンまたは重炭酸アルギニン；トリクロサン；陰イオン界面活性剤、たとえばラウリル硫酸ナトリウム；および可溶性フッ化物塩、たとえばモノフルオロリン酸ナトリウムまたはフッ化ナトリウムを含む練り歯磨きである、前記のいずれかの組成物；
１．０．７１．たとえばブラッシングにより口腔に適用した際に、口内乾燥を軽減し、および／または水分補給効果の知覚を発生させ、かつ場合により下記のために有効な、前記のいずれかの組成物：（ｉ）齲歯、たとえば唾液流出の減少および口内乾燥から生じる齲歯の形成を軽減または抑制する、（ｉｉ）たとえば定量光誘導蛍光（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｌｉｇｈｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）（ＱＬＦ）または電気的齲食測定（ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  ｃａｒｉｅｓ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ）（ＥＣＭ）により検出される初期のエナメル質病変を軽減、修復または抑制する、（ｉｉｉ）歯の脱灰を軽減または抑制し、再石灰化を促進する、（ｉｖ）歯の過敏性を軽減する、（ｖ）歯肉炎を軽減または抑制する、（ｖｉ）口内の潰瘍または切り傷の治癒を促進する、（ｖｉｉ）酸産生細菌のレベルを低下させる、（ｖｉｉｉ）アルギニン分解細菌の相対レベルを高める、（ｉｘ）口腔における微生物バイオフィルムの形成を抑制する、（ｘ）糖負荷後の歯垢ｐＨを少なくともｐＨ５．５のレベルに上昇および／または維持する、（ｘｉ）歯垢の蓄積を軽減する、（ｘｉｉｉ）たとえば口腔組織を介した全身感染の潜在性を低下させることにより、心血管の健康状態を含めた全身の健康状態を増進する、ならびに／あるいは（ｘｉｖ）歯の侵食を軽減する、（ｘｖ）歯を増白する、（ｘｖｉ）歯を齲食原性細菌に対して免疫化する、（ｘｖｉｉ）歯および口腔を清浄にする、ならびに（ｘｖｉｉ）口内乾燥による睡眠障害（ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ）を軽減する；
１．０．７２．前記のいずれかの組成物において述べた成分を組み合わせることにより得られた、または得ることができる、組成物；
１．０．７３．マウスリンス、練り歯磨き、歯磨きゲル、歯磨き粉、非研磨ゲル、ムース、フォーム、口内スプレー、トローチ、口内錠、インプラント義歯、およびペットケア製品から選択される形態の、前記のいずれかの組成物；
１．０．７４．組成物が練り歯磨きである、前記のいずれかの組成物；
１．０．７５．組成物が、場合によりさらに、水、研磨剤、界面活性剤、発泡剤、ビタミン、ポリマー、酵素、湿潤剤、増粘剤、抗微生物剤、保存剤、着香剤、着色剤、および／またはその組合わせのうち１以上を含む練り歯磨きである、前記のいずれかの組成物；
１．０．７６．組成物がマウスウォッシュである、組成物１．０〜１．０．７２のいずれかの組成物；
１．０．７７．組成物がチューインガムである、組成物１．０〜１．０．７２のいずれかの組成物；
１．０．７８．さらに、ブレスフレッシュナー（ｂｒｅａｔｈ  ｆｒｅｓｈｎｅｒ）、芳香剤または着香剤を含む、前記のいずれかの組成物。
【０００９】
[0009]  有効成分のレベルは、送達系および個々の有効物質の性質に基づいて異なるであろう。たとえば塩基性アミノ酸は、たとえば約０．１から約２０重量％まで（遊離塩基の重量として表わす）、たとえばマウスリンスについては約０．１から約３重量％まで、消費者用練り歯磨きについては約１から約１０重量％まで、または専門用もしくは処方箋処置製品については約７から約２０重量％までのレベルで存在することができる。フッ化物は、たとえば約２５〜約２５，０００ｐｐｍ、たとえばマウスリンスについては約２５〜約２５０ｐｐｍ、消費者用練り歯磨きについては約７５０〜約２，０００ｐｐｍ、または専門用もしくは処方箋処置製品については約２，０００〜約２５，０００ｐｐｍのレベルで存在することができる。抗細菌剤のレベルも同様に異なり、練り歯磨き中に用いるレベルはマウスリンス中に用いるレベルよりたとえば約５〜約１５倍大きいであろう。たとえば、トリクロサンマウスリンスはたとえば約０．０３重量％のトリクロサンを含有することができ、一方、トリクロサン練り歯磨きは約０．３重量％のトリクロサンを含有することができる。
【００１０】
[0010]  本発明には、方法２．０、すなわち、口内乾燥を治療、抑制または寛解するための方法であって、その必要がある患者、たとえば口内乾燥を患っている患者の口腔内へ、遊離または塩の型の塩基性アミノ酸を含む口腔ケア組成物、たとえば組成物１．０〜１．０．７８のいずれかを導入することを含む方法が含まれる。
【００１１】
[0011]  本発明の他の態様には、下記の方法も含まれる：
２．１  方法２．０のうち、下記のためにも有効な方法：（ｉ）齲歯の形成を軽減または抑制する、（ｉｉ）たとえば定量光誘導蛍光（ＱＬＦ）または電気的齲食測定（ＥＣＭ）により検出される初期のエナメル質病変を軽減、修復または抑制する、（ｉｉｉ）歯の脱灰を軽減または抑制し、再石灰化を促進する、（ｉｖ）歯の過敏性を軽減する、（ｖ）歯肉炎を軽減または抑制する、（ｖｉ）口内の潰瘍または切り傷の治癒を促進する、（ｖｉｉ）酸産生細菌のレベルを低下させる、（ｖｉｉｉ）アルギニン分解細菌の相対レベルを高める、（ｉｘ）口腔における微生物バイオフィルムの形成を抑制する、（ｘ）糖負荷後の歯垢ｐＨを少なくともｐＨ５．５のレベルに上昇および／または維持する、（ｘｉ）歯垢の蓄積を軽減する、（ｘｉｉｉ）たとえば口腔組織を介した全身感染の潜在性を低下させることにより、心血管の健康状態を含めた全身の健康状態を増進する、ならびに／あるいは（ｘｉｖ）歯の侵食を軽減する、ならびに（ｘｖ）歯および口腔を清浄にする；
２．２  方法２．０または２．２のうち、組成物が少なくとも７．５％のアルギニンを含むもの；
２．３  方法２．０〜２．２のうち、組成物が少なくとも１０％の重炭酸アルギニンを含むもの；
２．４  方法２．０〜２．３のうち、組成物が少なくとも５％の湿潤剤を含むもの；
２．５  方法２．０〜２．４のうち、患者が口内乾燥の素因をもつもの；
２．６  方法２．０〜２．５のうち、患者が口内乾燥を患っているもの；
２．７  方法２．０〜２．６のうち、患者が口内乾燥の結果として食物咀嚼困難を有するもの；
２．８  方法２．０〜２．７のうち、患者が口内乾燥の結果として嚥下困難を有するもの；
２．９  方法２．０〜２．８のうち、患者が口内乾燥の結果として言語困難を有するもの；
２．１０  方法２．０〜２．９のうち、患者が口内乾燥の結果として舌の日和見感染症にも罹患しているもの；
２．１１  方法２．０〜２．１０のうち、口内乾燥の原因が疾患であるもの；
２．１２  方法２．０〜２．１１のうち、患者が薬剤で処置されており、その薬剤が口内乾燥の原因であるもの；
２．１３  方法２．０〜２．１２のうち、口内乾燥が慢性的であるもの；
２．１４  方法２．０〜２．１３のうち、組成物が約７．５％から約２５．０％までのアルギニンを含むもの；
２．１５  方法２．０〜２．１４のうち、組成物が歯磨剤であるもの；
２．１６  方法２．０〜２．１５のうち、組成物が練り歯磨きであるもの；
２．１７  方法２．０〜２．１６のうち、組成物がゲルであるもの；
２．１８  方法２．０〜２．１７のうち、組成物を口腔に歯ブラシで適用するもの；
２．１９  方法２．０〜２．１５のうち、組成物がマウスウォッシュであるもの；
２．２０  方法２．０〜２．１９のうち、患者がその方法を１日１回より多く行なうもの；
２．２１  方法２．０〜２．２０のうち、患者がその方法を毎日行なうもの。
【００１２】
[0012]  本発明は、口内乾燥を治療、改善、抑制または予防するための、たとえば組成物１．０〜１．０．７８のいずれかにおいて供給される遊離または塩の型の塩基性アミノ酸、たとえばアルギニンの使用をも考慮する。
【００１３】
[0013]  本発明はさらに、口内乾燥を治療、改善、抑制または予防する薬剤の製造のための、遊離または塩の型の塩基性アミノ酸の使用を提供する。
[0014]  本発明はさらに、口内乾燥を治療、改善、抑制または予防する際に使用するための、遊離または塩の型の塩基性アミノ酸を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
[0015]  本発明は、口内乾燥を患っている患者においてそれを治療、予防、管理または抑制するための方法および組成物を提供する。１態様において、患者は疾患または傷害により口内乾燥を伴い、あるいはその素因をもつ。他の態様において、患者は口内乾燥の原因となる薬剤での処置（１以上）により口内乾燥を伴い、あるいはその素因をもち、その際、口内乾燥はその薬剤の副作用である。
【００１５】
[0016]  用語”治療する（ｔｒｅａｔ）”または”改善する（ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ）”は、本明細書中で、本発明組成物の投与が、患者、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトの、ある状態を和らげることを表わすために用いられる。
【００１６】
[0017]  用語”抑制する（ｉｎｈｉｂｉｔ）”は、本明細書中で、本発明組成物の投与が、ある状態の発現を、たとえば組成物の投与後６時間、１２時間、２４時間、４８時間、９６時間、遅延させることを表わすために用いられる。
【００１７】
[0018]  用語”予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）”は、ある状態が将来完全に避けられることではなく、むしろ患者が第２の時点で、たとえば初回投与の１２時間、２４時間、４８時間、９６時間以内に本発明組成物を投与しうるまでその状態が避けられることを意味する。
【００１８】
[0019]  特定の理論により拘束されるつもりはないが、アルギニンの有益な効果において重要な要因は、アルギニンその他の塩基性アミノ酸を、あるタイプの細菌、たとえば齲食原性ではなく歯および口腔における存在位置についてストレプトコッカス・ミュータンス（Ｓ．ｍｕｔａｎｓ）などの齲食原性細菌と競合するストレプトコッカス・サングイス（Ｓ．ｓａｎｇｕｉｓ）が代謝できることであるという仮説が立てられる。これらのアルギニン分解細菌（ａｒｇｉｎｏｌｙｔｉｃ  ｂａｃｔｅｒｉａ）はアルギニンその他の塩基性アミノ酸を使ってアンモニアを産生し、これによりそれらの環境のｐＨを上昇させることができ、一方、齲食原性細菌は糖を代謝して乳酸を産生し、これは歯垢ｐＨを低下させ、歯を脱灰し、最終的に空洞を生じる傾向がある。本発明組成物を規則的に経時使用すると、アルギニン分解細菌が相対的に増加し、齲食原性細菌が相対的に減少し、その結果、歯垢ｐＨがより高くなると考えられる（塩基性アミノ酸が無機オキソ酸により中和されて、本発明組成物自体は全般的にｐＨ中性であるにもかかわらず）。このｐＨ上昇効果は、実質的にフッ化物を含まない組成物において達成できると考えられる。このｐＨ上昇効果は、歯のエナメル質の再石灰化および強化の促進においてフッ化物の効果とは機序が異なり、それに対し相補的である可能性があるとも考えられる。
【００１９】
[0020]  抗齲食効果を得るための口腔ケア組成物中におけるアルギニンの濃度は約１．５％であってよい。歯の過敏性を寛解するためには、より高い濃度、たとえば約３．７５％から約７．５０％までのアルギニンを使用できる；これらの配合物は、開放した象牙質細管（疼痛経路）を物理的に遮蔽し、効果的な疼痛寛解をもたらすからである。理論により拘束されるわけではないが、より高い、たとえば７．５０％より高いレベル、すなわち約７．５０％から約２５％まで、約８．０％から約２０％まで、約９％から約１５％まで、または約１０％のアルギニンですら、歯、歯肉、および／または口腔をコートして、口内が湿潤または水分補給された知覚を保つという仮説が立てられる。
【００２０】
[0021]  本発明組成物は、たとえば水、研磨剤、界面活性剤、発泡剤、ビタミン、ポリマー、酵素、湿潤剤、増粘剤、抗微生物剤、保存剤、着香剤、着色剤、および／またはその組合わせのうち１以上から選択される追加成分を含む歯磨剤の形態であってよい。
【００２１】
[0022]  本発明の組成物および方法に使用できる塩基性アミノ酸には、天然の塩基性アミノ酸、たとえばアルギニン、リジンおよびヒスチジンだけでなく、分子中にカルボキシル基およびアミノ基をもち、水溶性であって約７以上のｐＨの水溶液を与える塩基性アミノ酸はいずれも含まれる。したがって、塩基性アミノ酸にはアルギニン、リジン、シトルリン、オルニチン、クレアチン、ヒスチジン、ジアミノブタン酸、ジアミノプロピオン酸、その塩類、またはその組合わせが含まれるが、これらに限定されない。具体的な態様において、塩基性アミノ酸はアルギニン、シトルリンおよびオルニチンから選択される。特定の態様において、塩基性アミノ酸はアルギニン、たとえばＬ−アルギニン、またはその塩である。
【００２２】
[0023]  本発明組成物は、口内に局所使用するためのものであり、したがって本発明に使用するための塩類は、提示した量および濃度でそのような用途について安全でなければならない。適切な塩類には医薬的に許容できる塩類であることが当技術分野で知られている塩類が含まれ、これらは提示した量および濃度で一般に生理的に許容できると考えられる。生理的に許容できる塩類には、医薬的に許容できる無機酸もしくは有機酸または塩基から誘導されるもの、たとえば生理的に許容できる陰イオンを形成する酸により形成される酸付加塩、たとえば塩酸塩または臭化物塩、ならびに生理的に許容できる陽イオンを形成する塩基により形成される塩基付加塩、たとえばアルカリ金属、たとえばカリウムおよびナトリウム、またはアルカリ土類金属、たとえばカルシウムおよびマグネシウムから誘導されるものが含まれる。生理的に許容できる塩類は、当技術分野で既知の標準法を用いて、たとえば十分に塩基性の化合物、たとえばアミンと、生理的に許容できる陰イオンを与える適切な酸との反応により得ることができる。
【００２３】
[0024]  多様な態様において、塩基性アミノ酸は全組成物重量の約７．５重量％〜約２５重量％、全組成物重量の約１重量％〜約１０重量％、たとえば全組成物重量の約１．５重量％、３．７５重量％、５重量％、または７．５重量％の量で存在する。
【００２４】
[0025]  口腔ケア組成物はさらに１種類以上のフッ化物イオン源、たとえば可溶性フッ化物塩を含有することができる。多様なフッ化物イオン供与物質を本発明組成物中に可溶性フッ化物の供給源として使用でき、そのような物質は当業者に既知である。適切なフッ化物イオン供与物質の例は下記にある：Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．３，５３５，４２１，Ｂｒｉｎｅｒらに付与；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，８８５，１５５，Ｐａｒｒａｎ，Ｊｒ．らに付与；およびＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．３，６７８，１５４，Ｗｉｄｄｅｒらに付与；これらを本明細書に援用する。
【００２５】
[0026]  代表的なフッ化物イオン源には、フッ化スズ（ＩＩ）、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フルオロケイ酸ナトリウム、フルオロケイ酸アンモニウム、フッ化アミン、フッ化アンモニウム、およびその組合わせが含まれるが、これらに限定されない。特定の態様において、フッ化物イオン源には、フッ化スズ（ＩＩ）、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、およびその混合物が含まれる。
【００２６】
[0027]  特定の態様において、本発明の口腔ケア組成物は、フッ化物イオン源またはフッ素供給成分を、約２５ｐｐｍ〜２５，０００ｐｐｍ、一般に少なくとも約５００ｐｐｍ、たとえば約５００〜約２０００ｐｐｍ、たとえば約１０００〜約１６００ｐｐｍ、たとえば約１４５０ｐｐｍのフッ化物イオンを供給するのに十分な量で含有することもできる。フッ化物の適切なレベルは、個々の用途に依存するであろう。たとえばマウスウォッシュは、一般に約１００〜約２５０ｐｐｍのフッ化物を含むであろう。一般消費者用の練り歯磨きは一般に約１０００〜約１５００ｐｐｍを含み、小児用練り歯磨きはこれより若干少ない量を含むであろう。専門用の歯磨剤またはコーティングは、５，０００ｐｐｍに及ぶフッ化物、または２５，０００ｐｐｍのフッ化物すら含むことができる。
【００２７】
[0028]  特定の態様において、本発明の口腔ケア組成物は、フッ化物イオン源またはフッ素供給成分を、約１００ｐｐｍ〜１０，０００ｐｐｍ、たとえば１０００〜２０００ｐｐｍのフッ化物イオンを供給するのに十分な量で含有することができる。
【００２８】
[0029]  本発明組成物はリン酸カルシウム研磨剤、たとえば第三リン酸カルシウム（Ｃａ３（ＰＯ４）２）、ヒドロキシアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２）、または第二リン酸カルシウム・２水和物（ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、本明細書中で時にはＤｉＣａｌとも言う）、またはピロリン酸カルシウムを含むことができる。
【００２９】
[0030]  本発明組成物は、当業者に既知の１種類以上の追加の研摩剤、たとえばシリカ研磨剤、たとえば最高で約２０ミクロンの平均粒度をもつ沈降シリカ、たとえばＪ．Ｍ．Ｈｕｂｅｒが市販するＺｅｏｄｅｎｔ  １１５（登録商標）を含有することができる。他の有用な研磨剤には、メタリン酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、ケイ酸アルミニウム、焼成アルミナ、ベントナイトもしくは他のケイ質材料、またはその組合わせも含まれる。
【００３０】
[0031]  本発明に有用なシリカ研磨剤系の研磨材料、および他の研磨剤は、一般に約０．１〜約３０ミクロン、約５〜約１５ミクロンの範囲の平均粒度をもつ。シリカ研磨剤は、沈降シリカまたはシリカゲルからのもの、たとえばＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．３，５３８，２３０，Ｐａｄｅｒらに付与、およびＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．３，８６２，３０７，Ｄｉｇｉｕｌｉｏに付与（両方を本明細書に援用する）に記載されたシリカキセロゲルであってもよい。具体的なシリカキセロゲルは、商品名Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）でＷ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  ＆  Ｃｏ．，Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎにより市販されている。沈降シリカ材料には、Ｊ．Ｍ．Ｈｕｂｅｒ  Ｃｏｒｐ．が商品名Ｚｅｏｄｅｎｔ（登録商標）で市販しているものが含まれ、これにはＺｅｏｄｅｎｔ  １１５および１１９の表示をもつシリカが含まれる。これらのシリカ研磨剤はＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，３４０，５８３，Ｗａｓｏｎに付与（本明細書に援用する）に記載されている。
【００３１】
[0032]  特定の態様において、本発明による口腔ケア組成物の実施に有用な研磨剤には、約１００ｃｃ／１００ｇシリカ未満、約４５ｃｃ／１００ｇ〜約７０ｃｃ／１００ｇシリカの範囲の吸油価（ｏｉｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｖａｌｕｅ）をもつシリカゲルおよび沈降非晶質シリカが含まれる。吸油価は、ＡＳＴＡ  Ｒｕｂ−Ｏｕｔ、方法Ｄ２８１を用いて測定される。特定の態様において、シリカは約３ミクロン〜約１２ミクロン、および約５〜約１０ミクロンの平均粒度をもつコロイド粒子である。
【００３２】
[0033]  特定の態様において、粒状物質または研磨剤は、たとえば約５ミクロン未満のｄ５０をもつきわめて小さい粒子、たとえば約３〜約４ミクロンのｄ５０をもつ小粒子シリカ（ｓｍａｌｌ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｌｉｃａ）（ＳＰＳ）、たとえばＳｏｒｂｏｓｉｌ  ＡＣ４３（登録商標）（Ｉｎｅｏｓ）を大きな割合で含む。そのような小粒子は、過敏性の軽減を目標とする配合物に特に有用である。小粒子成分は、より大きい第２の粒子研磨剤との組合わせで存在してもよい。特定の態様において、たとえば配合物は約３〜約８％のＳＰＳ、および約２５〜約４５％の一般的な研磨剤を含む。
【００３３】
[0034]  本発明の実施に特に有用な吸油性の低いシリカ研磨剤は、商品名Ｓｙｌｏｄｅｎｔ  ＸＷＡ（登録商標）でＷ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  ＆  Ｃｏ．，Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、２１２０３メリーランド州ボルチモア、により市販されている。Ｓｙｌｏｄｅｎｔ  ６５０  ＸＷＡ（登録商標）、すなわち約２９重量％の含水率をもち、平均約７〜約１０ミクロンの直径、および約７０ｃｃ／１００ｇシリカ未満の吸油価のコロイドシリカ粒子からなるシリカヒドロゲルは、本発明の実施に有用な吸油性の低いシリカ研磨剤の一例である。研磨剤は、本発明の口腔ケア組成物中に約１０〜約６０重量％、他の態様においては約２０〜約４５重量％、他の態様においては約３０〜約５０重量％の濃度で存在する。
【００３４】
[0035]  本発明の口腔ケア組成物は、口腔をブラッシングした際に発生する泡の量を増加させるための作用物質を含有することもできる。そのような作用物質は当業者に既知である。泡の量を増加させる作用物質の具体例には、ポリオキシエチレンおよび特定のポリマー（アルギネートポリマーが含まれるが、これに限定されない）が含まれるが、これらに限定されない。
【００３５】
[0036]  ポリオキシエチレンは、本発明の口腔ケアキャリヤー成分により発生する泡の量および泡の厚みを増大させることができる。ポリオキシエチレンは一般にポリエチレングリコール（”ＰＥＧ”）またはポリエチレンオキシドとしても知られている。本発明に適切なポリオキシエチレンは約２００，０００〜約７，０００，０００の分子量をもつであろう。１態様において分子量は約６００，０００〜約２，０００，０００、他の態様においては約８００，０００〜約１，０００，０００であろう。Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）は、Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅにより製造される高分子量ポリオキシエチレンに対する商品名である。
【００３６】
[0037]  ポリオキシエチレンは、本発明の口腔ケア組成物の口腔ケアキャリヤー成分の約１％〜約９０％、１態様においては約５％〜約５０％、他の態様においては約１０％〜約２０％（重量）の量で存在することができる。口腔ケア組成物中の発泡剤の投与量（すなわち１回量）は、約０．０１〜約０．９重量％、約０．０５〜約０．５重量％、他の態様においては約０．１〜約０．２重量％である。
【００３７】
[0038]  本発明の口腔ケア組成物中に場合により含有される他の作用物質は、界面活性剤、または適合する界面活性剤の混合物である。適切な界面活性剤は、広いｐＨ範囲を通して妥当な程度に安定なもの、たとえばは陰イオン、陽イオン、非イオンまたは両性イオン界面活性剤である。適切な界面活性剤は、より詳細に、たとえば下記に記載されている：Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．３，９５９，４５８，Ａｇｒｉｃｏｌａらに付与；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．３，９３７，８０７，Ｈａｅｆｅｌｅに付与；およびＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，０５１，２３４，Ｇｉｅｓｋｅらに付与；これらを本明細書に援用する。好ましい界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
【００３８】
[0039]  界面活性剤、または適合する界面活性剤の混合物は、本発明組成物中に全組成物の約０．１％〜約５．０％、他の態様においては約０．３％〜約３．０％、他の態様においては約０．５％〜約２．０％（重量）で存在することができる。
【００３９】
[0040]  本発明の口腔ケア組成物は、着香剤をも含有することができる。本発明の実施に際して用いられる着香剤は当業者に既知であり、精油ならびに種々の芳香性アルデヒド類、エステル類、アルコール類、およびこれらに類する物質を含めることができる。着香剤は、口腔用組成物中に約０．１〜約５重量％、および約０．５〜約１．５重量％の濃度で含有される。個々の口腔ケア組成物投与に際しての着香剤の投与量（すなわち１回量）は、約０．００１〜０．０５重量％、他の態様においては約０．００５〜０．０１５重量％である。
【００４０】
[0041]  本発明の口腔ケア組成物は、場合により、細菌の細胞壁中にあるカルシウムを錯化することができる１種類以上のキレート化剤をも含有することができる。このカルシウムの結合は、細菌細胞壁を脆弱にし、細菌溶解を促進する。キレート化剤は当業者に周知であり、たとえば水和形および非水和形の可溶性ピロホスフェートである。本発明組成物に有用なピロホスフェート塩の有効量は、一般に少なくとも約１．０重量％のピロホスフェートイオン、約１．５重量％〜約６重量％、約３．５重量％〜約６重量％のピロホスフェートイオンを供給するのに十分なものである。
【００４１】
[0042]  本発明の口腔ケア組成物は、場合により１種類以上のポリマーを含有することもでき、それらは当業者に既知である。そのようなポリマーには、ポリエチレングリコール、ポリビニルメチルエーテル−マレイン酸コポリマー、多糖類（たとえばセルロース誘導体、たとえばカルボキシメチルセルロース、または多糖ガム、たとえばキサンタンガムもしくはカラギーナンガム）を含めることができる。使用するのに適切なポリマーには下記のものを含めることができる：Ｇａｎｔｒｅｚ  ＡＮ  １３９（Ｍ．Ｗ．５００，０００）、ＡＮ  １１９（Ｍ．Ｗ．２５０，０００）、およびＳ−９７医薬グレード（Ｍ．Ｗ．７００，０００）；ＧＡＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ。適切なポリマーには、置換アクリルアミドのホモポリマーならびに／あるいは不飽和スルホン酸およびその塩のホモポリマーも含めることができる；特にその際、ポリマーは、アクリルアミドアリカンスルホン酸（ａｃｒｙｌａｍｉｄｏａｌｙｋａｎｅ  ｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）から選択される不飽和スルホン酸、たとえば２−アクリルアミド  ２−メチルプロパンスルホン酸をベースとし、分子量約１，０００〜約２，０００，０００をもつ；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，８４２，８４７、１９８９年６月２７日にＺａｈｉｄに付与（本明細書に援用する）に記載。他の有用なクラスのポリマー系作用物質には、ポリアミノ酸、特にある割合の陰イオン界面活性アミノ酸、たとえばアスパラギン酸、グルタミン酸およびホスホセリンを含有するものが含まれる；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，８６６，１６１，Ｓｉｋｅｓら（本明細書に援用する）に開示。
【００４２】
[0043]  本発明の組成物および方法は、望ましい稠度を付与するために、または配合物の安定化もしくは性能増強のために、増粘剤を含むこともできる。そのような増粘剤は当業者に既知であり、たとえばカルボキシビニルポリマー、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース、ならびに水溶性セルロースエーテル塩、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースナトリウムである。天然ガム、たとえばカラヤガム、アラビアゴム、およびトラガントゴムを含有させることもできる。組成物のテキスチャーをさらに改善するために、コロイド状のケイ酸アルミニウムマグネシウムまたは微細に分割したシリカを増粘組成物の成分として使用できる。特定の態様において、全組成物の約０．５重量％〜約５．０重量％の量の増粘剤が用いられる。
【００４３】
[0044]  本発明の組成物および方法は、場合により１種類以上の酵素を含有することもできる。有用な酵素には当業者に既知のものが含まれ、これにはプロテアーゼ、グルカノヒドロラーゼ、エンドグリコシダーゼ、アミラーゼ、ムタナーゼ、リパーゼおよびムチナーゼ、またはその適合する混合物を含めることができる。本発明に使用するのに適切な酵素は、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，０００，９３９，Ｄｒｉｎｇらに付与；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，９９２，４２０；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，３５５，０２２；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，１５４，８１５；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，０５８，５９５；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．３，９９１，１７７；およびＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．３，６９６，１９１に開示されており、これらのすべてを本明細書に援用する。本発明において酵素、あるいは幾つかの適合性酵素の混合物は、１態様においては約０．００２％〜約２．０％、または他の態様においては約０．０５％〜約１．５％、またはさらに他の態様においては約０．１％〜約０．５％を構成する。
【００４４】
[0045]  水も本発明の口腔用組成物中に存在することができる。商業用の口腔用組成物を調製する際に用いる水は、好ましくは脱イオン処理されかつ有機不純物を含まないものである。水は一般に組成物の残部を補い、添加した遊離水と、他の物質により、たとえばソルビトールまたは本発明のいずれかの成分により導入された量とを合わせたものを含む。
【００４５】
[0046]  本発明は、組成物が空気に曝された際に硬化するのを防ぐために、かつ口内の水分補給を補助するために、湿潤剤を含むこともできる。特定の湿潤剤は、望ましい甘味または香味を歯磨組成物に付与することもできる。湿潤剤は、純湿潤剤を基準として、一般に１態様においては歯磨組成物の約１５％〜約７０％、または他の態様においては約３０％〜約６５％（重量）含有される。
【００４６】
[0047]  適切な湿潤剤には、食用多価アルコール、たとえばグリセリン、ソルビトール、キシリトール、プロピレングリコール、および他のポリオール、ならびにこれらの湿潤剤の混合物が含まれる。グリセリンとソルビトールの混合物を、特定の態様において本発明の練り歯磨き組成物の湿潤剤成分として使用できる。
【００４７】
[0048]  前記成分のほかに、本発明の態様は多様な任意の歯磨剤成分を含有することができ、それらのうちの若干を以下に記載する。任意成分には、たとえば接着剤、起泡剤（ｓｕｄｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、着香剤、甘味剤、追加の抗歯垢剤、研磨剤、および着色剤が含まれるが、これらに限定されない。これらおよび他の任意成分は、さらに下記に記載されている：Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，００４，５９７，Ｍａｊｅｔｉに付与；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．３，９５９，４５８，Ａｇｒｉｃｏｌａらに付与；およびＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．３，９３７，８０７，Ｈａｅｆｅｌｅに付与；これらのすべてを本明細書に援用する。
【００４８】
[0049]  本発明による組成物および方法は、口内乾燥を処置し、場合により修復および再石灰化を促進することによって歯を保護し、特に齲歯の形成を軽減または抑制し、歯の脱灰を軽減または抑制し、再石灰化を促進し、歯の過敏性を軽減し、ならびに、たとえば定量光誘導蛍光（ＱＬＦ）または電気的齲食測定（ＥＣＭ）により検出されるエナメル質の前齲食病変を軽減、修復または抑制する方法に有用である。定量光誘導蛍光は、エナメル質の前齲食病変を早期に検出することができる可視光線システムである。正常な歯は可視光線中で蛍光発光する；脱灰した歯は発光しないか、またはより低い程度に発光するにすぎない。脱灰領域を定量し、その進行をモニターすることができる。電導度測定は、脱灰およびエナメル質侵食を受けて流体が充たされた歯細管は電気を伝導するという事実を利用する。したがって、患者の歯の電導度の上昇を脱灰の指標とすることができる。したがって、本発明組成物は、有効量のフッ素および／またはアルギニンを含まない組成物と対比してエナメル質の前齲食病変（ＱＬＦまたはＥＣＭにより測定）を軽減する方法に有用である。
【００４９】
[0050]  したがって本発明組成物は、口内乾燥を処置するだけでなく、口内の他の口腔状態をも処置し、かつ口腔を清浄にするのに有用であり、口内の健康状態を増進するための改善された方法を提供する。
【００５０】
[0051]  口腔組織は全身感染の入り口となる可能性があるので、口内の健康状態の増進は全身の健康状態にも有益となる。口内の良好な健康状態は、心血管の健康状態を含めた全身の健康状態に関連する。塩基性アミノ酸、特にアルギニンは、ＮＯ合成経路に補給する窒素源であり、したがって口腔組織における微小循環を増強するので、本発明の組成物および方法は格別な有益性を提供する。より酸性の低い口腔環境を提供することは、胃部不快感（ｇａｓｔｒｉｃ  ｄｉｓｔｒｅｓｓ）の軽減にも役立ち、胃潰瘍に関連するヘリコバクター（Ｈｅｌｉｏｂａｃｔｅｒ）にとって、より好ましくない環境を作り出す。アルギニンは特に特定の免疫細胞受容体、たとえばＴ細胞受容体の高発現に必要であり、したがってアルギニンは有効な免疫応答を増強することができる。したがって本発明の組成物および方法は、心血管の健康状態を含めた全身の健康状態を増進するのに有用である。
【００５１】
[0052]  本発明による組成物および方法は、口内および歯のケアのための口腔用組成物、たとえば練り歯磨き、透明なペースト、ゲル、マウスリンス、スプレーおよびチューインガムに採用できる。
【００５２】
[0053]  全体を通して用いる範囲は、その範囲内にあるあらゆる数値を記述するための略記として用いられる。その範囲内の数値をいずれも範囲の末端として選択できる。さらに、本明細書に引用するすべての参考文献は、それらの全体が本明細書に援用される。本発明の開示における定義と引用した参考文献の定義が矛盾する場合、本発明の開示が支配する。配合物について記載する場合、それらは当技術分野で一般に行なわれるようにそれらの成分により記載することができると理解され、実際の配合物中でその製造、貯蔵および使用に伴ってそれらの成分が互いに反応する可能性があるにもかかわらず、そのような製品は本明細書に記載する配合物に包含されるものとする。
【００５３】
[0054]  以下の実施例は、本発明の範囲における具体的な態様をさらに記載および立証する。これらの実施例は説明のために示したにすぎず、本発明の精神および範囲から逸脱しない多数の変更が可能なので、本発明の限定とみなすべきではない。本明細書に提示および記載したもののほか本発明の多様な改変が当業者に自明なはずであり、特許請求の範囲に含まれるものとする。
【実施例】
【００５４】
実施例１−練り歯磨き配合物
[0055]  下記の成分から練り歯磨き組成物を調製して、７．５０重量％のアルギニンを含む練り歯磨きを製造する。
【００５５】
【表１】
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【００５６】
実施例２−患者試験
[0056]  口内乾燥を患っている８人の患者に、実施例１の組成物を与える。実施例１の組成物で１日２回ブラッシングし、使用前、４日目および８日目に彼らの口内乾燥状態についての所見を記録するように、患者に指示する。
【００５７】
[0057]  この練り歯磨きの使用前は、７人の患者が一日中、口内乾燥を伴い；４人の患者は唇および舌の乾燥も伴い；２人の患者は嚥下が困難であり；３人の患者は口内乾燥のため摂食、会話および睡眠が困難である。
【００５８】
[0058]  ４日目に、大部分の患者は、この組成物により彼らの口内が水分補給され、口内が快適な感触に保たれると感じる。この組成物が口内をより乾燥させたと考える患者はいない。２５％の患者は、口内がより滑らかで湿った水分補給された感触になると指摘する。
【００５９】
[0059]  ８日目には、大部分の患者は、この組成物が口内乾燥の寛解をもたらし、彼らの口内を湿った快適で滑らかな感触に保つと考える。
実施例３−アルギニンを含む人工唾液配合物
[0060]  下記の成分から人工唾液配合物を調製する。
【００６０】
【表２】
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【国際調査報告】
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