(57)【要約】  本発明は、ニューロンのニコチン性受容体のＰＡＭである新規なアミド誘導体、それを含む組成物、このような化合物の調製方法、ならびにこのような化合物および組成物の使用方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物、またはこの薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグ
【化１】
2011511800.tif 000017
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、両方ともメチルではないという条件で、独立して、水素またはメチルであり、
ａは、単結合または二重結合であり、
Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ２はａが二重結合である場合にＣＨであり、ならびにＸ２はａが単結合である場合にＣＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｘ３およびＸ４は、独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｔ１およびＴ２は、独立して、水素、アリール、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはＲ３−Ｌ２−であり、ここで、Ｔ１およびＴ２の少なくとも１つは水素以外であり、
Ｌ２は、ＯまたはＳであり、ならびに
Ｒ３は、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはハロアルキルであり、
式（ＩＩ）の化合物は、
３，４−ジフルオロ−Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］ベンズアミド；
４−ブロモ−Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］ベンズアミド；
３，４−ジエトキシ−Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］ベンズアミド；
３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］ベンズアミド；
４−ブトキシ−Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］ベンズアミド；
４−イソプロポキシ−Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］ベンズアミド；
４−エトキシ−Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］ベンズアミド；または
４−メトキシ−Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］ベンズアミド
以外である。）。
【請求項２】
Ｘ３およびＸ４の少なくとも１つがＮであり、Ｒ３がハロアルキルである、請求項１の化合物。
【請求項３】
６−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ニコチンアミド；
５−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド；
４−［（ジフルオロメチル）チオ］−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ベンズアミド；
４−［（ジフルオロメチル）チオ］−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド；
Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド；
Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；
４−［（ジフルオロメチル）チオ］−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド；
Ｎ−［（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド；
Ｎ−［（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）メチル］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド；
Ｎ−［（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）メチル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−イソプロポキシニコチンアミド；
６−エトキシ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−メトキシニコチンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−（トリフルオロメトキシ）ニコチンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−プロポキシニコチンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−フェノキシニコチンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−メトキシピリダジン−３−カルボキサミド；
６−エトキシ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−イソプロポキシピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−プロポキシピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−（４−メチルフェノキシ）ニコチンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−５−（４−メチルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−４−イソプロポキシベンズアミド；
４−エトキシ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−４−プロポキシベンズアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−４−フェノキシベンズアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−４−（４−メチルフェノキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド；
５−エトキシ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−５−イソプロポキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−５−プロポキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−５−フェノキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−６−イソプロポキシニコチンアミド；
６−エトキシ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−６−メトキシニコチンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−６−（トリフルオロメトキシ）ニコチンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−６−プロポキシニコチンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−６−フェノキシニコチンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−６−メトキシピリダジン−３−カルボキサミド；
６−エトキシ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−６−イソプロポキシピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−６−プロポキシピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−６−（４−メチルフェノキシ）ニコチンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−５−（４−メチルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−４−イソプロポキシベンズアミド；
４−エトキシ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−４−プロポキシベンズアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−４−フェノキシベンズアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−４−（４−メチルフェノキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド；
５−エトキシ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−５−イソプロポキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−５−プロポキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−５−フェノキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−［（トリフルオロメチル）チオ］ニコチンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−５−［（トリフルオロメチル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−フェニルニコチンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−フェニルピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−５−フェニルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−６−［（トリフルオロメチル）チオ］ニコチンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−５−［（トリフルオロメチル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−６−フェニルニコチンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−５−フェニルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−６−フェニルピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ベンズアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ベンズアミド；
６−シクロプロピル−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ニコチンアミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−シクロプロピル−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド；および
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
からなる群から選択される、請求項１の化合物またはこの薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグ。
【請求項４】
治療有効量の請求項１の式（ＩＩ）の化合物を投与することを含む、治療を必要とする患者のα７ニコチン性アセチルコリン受容体により調節される障害または状態を治療する方法。
【請求項５】
障害または状態が、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、アルツハイマー病、軽度認知障害、老年認知症、エイズ認知症、ピック病、レビー小体に関連する認知症、ダウン症候群に伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、外傷性脳障害に伴うＣＮＳ機能減退、統合失調症、統合失調症に伴う認知障害、抑うつ、疼痛、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛、炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、骨関節炎疼痛、慢性腰痛、偏頭痛および禁煙からなる群から選択され、式（ＩＩ）の化合物を投与することを含む、請求項４の方法。
【請求項６】
障害または状態が、疼痛、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛、炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、骨関節炎疼痛、慢性腰痛および偏頭痛からなる群から選択される、請求項４の方法。
【請求項７】
さらに、α７ニコチン性受容体のサブタイプにおける効果の強化につながる、非定型の抗精神病薬、ニコチン性アゴニスト、コリンエステラーゼ抑制剤、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、５ＨＴ−６アンタゴニスト、ドーパミンＤ３アゴニスト、ムスカリン性受容体アンタゴニストまたはカリウムチャネル遮断剤と組み合わせて、式（ＩＩ）の化合物を投与することを含む、請求項４の方法。
【請求項８】
薬学的に許容できる担体と組み合わせた治療有効量の請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物。
【請求項９】
同位体標識した形の請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物を、内在性のα７ＮＮＲを発現する細胞または組換え型のα７ＮＮＲを発現する細胞と相互作用させ、前記細胞に対するこのような同位体標識した形の化合物の効果を測定することを含む、α７ＮＮＲの活性に関連する状態または障害を評価または診断する方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物を、蛍光媒体中で、内因的にα７ＮＮＲを発現する細胞もしくは細胞系または組換え型のα７ＮＮＲを発現する細胞と相互作用させ、このような蛍光の変化を測定することを含む、α７ＮＮＲアゴニストを確認する方法。
【請求項１１】
式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグ
【化２】
2011511800.tif 000018
（式中、
Ｒ１は、アルキルカルボニル、水素またはメチルであり、
Ｒ２は、水素またはメチルであり、
ａは、単結合または二重結合であり、
Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり、
ａが二重結合である場合にＸ２はＣＨであり、ならびにａが単結合である場合にＸ２はＣＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｘ３およびＸ４は、独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｔ１およびＴ２は、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはＲ３−Ｌ２−であり、ここで、Ｔ１およびＴ２の少なくとも１つは水素以外であり、
Ｌ２は、ＯまたはＳであり、ならびに
Ｒ３は、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはハロアルキルである。）。
【請求項１２】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（４−プロポキシフェニル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−エトキシピリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（６−プロポキシピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（６−フェノキシピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（６−イソプロポキシピリダジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−エトキシピリダジン−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（６−プロポキシピリダジン−３−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［６−（４−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［５−（４−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−エトキシピリジン−２−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（５−メトキシピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（５−プロポキシピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（５−フェノキシピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（４−プロポキシフェニル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−エトキシピリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（６−プロポキシピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（６−フェノキシピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（６−イソプロポキシピリダジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−エトキシピリダジン−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（６−プロポキシピリダジン−３−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［６−（４−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［５−（４−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−エトキシピリジン−２−イル）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（５−メトキシピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（５−プロポキシピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（５−フェノキシピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−５−［（トリフルオロメチル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛６−［（トリフルオロメチル）チオ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛５−［（トリフルオロメチル）チオ］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛６−［（トリフルオロメチル）チオ］ピリダジン−３−イル｝アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（６−フェニルピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（５−フェニルピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−１，１’−ビフェニル−４−イル−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（６−フェニルピリダジン−３−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−｛６−［（トリフルオロメチル）チオ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−｛５−［（トリフルオロメチル）チオ］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−｛６−［（トリフルオロメチル）チオ］ピリダジン−３−イル｝アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（６−フェニルピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（５−フェニルピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（６−フェニルピリダジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−１，１’−ビフェニル−４−イル−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−（４−シクロプロピルフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−［４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−［４−（２，５−ジクロロフェノキシ）フェニル］−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝アセトアミド；
Ｎ−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジクロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド；
Ｎ−［６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−［５−（３−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−［５−（２，５−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
Ｎ−［５−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［６−（フェニルチオ）ピリジン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−｛６−［（２，５−ジクロロフェニル）チオ］ピリジン−３−イル｝−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（６−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チオ｝ピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝アセトアミド；
Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛３−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝アセトアミド；および
Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
からなる群から選択される、請求項１１の化合物またはこの薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグ。
【請求項１３】
薬学的に許容できる担体と組み合わせた治療有効量の請求項１１の式（ＩＩＩ）の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１１の式（ＩＩＩ）の化合物を投与することを含む、治療を必要とする患者のα７ニコチン性アセチルコリン受容体により調節される障害または状態を治療する方法。
【請求項１５】
障害または状態が、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、アルツハイマー病、軽度認知障害、老年認知症、エイズ認知症、ピック病、レビー小体に関連する認知症、ダウン症候群に伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、外傷性脳障害に伴うＣＮＳ機能減退、統合失調症、統合失調症に伴う認知障害、抑うつ、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、術後疼痛、炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、骨関節炎疼痛、慢性腰痛、偏頭痛および禁煙からなる群から選択される、請求項１３の方法。
【請求項１６】
障害または状態が、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、術後疼痛、炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、骨関節炎疼痛、慢性腰痛および偏頭痛からなる群から選択される、請求項１３の方法。
【請求項１７】
さらに、α７ニコチン性受容体のサブタイプにおける効果の強化につながる、非定型の抗精神病薬、ニコチン性アゴニスト、コリンエステラーゼ抑制剤、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、５ＨＴ−６アンタゴニスト、ドーパミンＤ３アゴニスト、ムスカリン性受容体アンタゴニストまたはカリウムチャネル遮断剤と組み合わせて、式（ＩＩＩ）の化合物を投与することを含む、請求項１３の方法。
【請求項１８】
同位体標識した形の請求項１１に記載の式（ＩＩＩ）の化合物を、内在性のα７ＮＮＲを発現する細胞または組換え型のα７ＮＮＲを発現する細胞と相互作用させ、前記細胞に対するこのような同位体標識した形の化合物の効果を測定することを含む、α７ＮＮＲの活性に関連する状態または障害を評価または診断する方法。
【請求項１９】
請求項１１に記載の式（ＩＩＩ）の化合物を、蛍光媒体中で、内因的にα７ＮＮＲを発現する細胞もしくは細胞系または組換え型のα７ＮＮＲを発現する細胞と相互作用させ、このような蛍光の変化を測定することを含む、α７ＮＮＲアゴニストを確認する方法。
【請求項２０】
Ｎ−［（１−アセチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミドまたはＮ−［（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミドから選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、ニューロンのニコチン性受容体の正のアロステリックな修飾物質である新規なアミド誘導体、これを含む組成物、ならびにこのような化合物および組成物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（関連技術の記述）
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は、リガンド開口型イオンチャネル（ＬＧＩＣ）のスーパーファミリーに属し、カチオンの流れをゲート開閉し、これはアセチルコリン（ＡＣｈ）により制御される。ｎＡＣｈＲは、筋接合部（ＮＭＪ）のニコチン性受容体、およびニューロンのｎＡＣｈＲすなわちニューロンのニコチン性受容体（ＮＮＲ）に分けることができる。ＮＮＲは、中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系（ＰＮＳ）に広く分布している。ＮＮＲは、ＣＮＳの機能ならびに多くの神経伝達物質、例えば、ＡＣｈ、ノルエピネフリン、ドーパミン、セロトニンおよびＧＡＢＡの放出を調節し、特に、広範囲にわたる生理作用を生じることにおいて重要な役割を果たしていると理解される。
【０００３】
α２−α１０、β１−β４、γ、δおよびεと識別される、ｎＡＣｈＲの１６種のサブユニットが、現在までに報告されている。これらのサブユニットのうち、α２からα７およびβ２からβ４の９種のサブユニットは、哺乳動物の脳に顕著に存在する。多様な機能的に異なるｎＡＣｈＲ複合体も存在し、例えば、５つのα７サブユニットはホモマーの機能のペンタマーとして受容体を形成することができ、または異なるサブユニットの組合せはα４β２およびα３β４の受容体の場合（Ｖｉｎｃｌｅｒ，Ｍ．他、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ、２００７年、１１（７）、８９１−８９７頁；Ｐａｔｅｒｓｏｎ，Ｄ．他、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２０００年、６１、７５−１１１頁；Ｈｏｇｇ，Ｒ．Ｃ．他、Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００３年、１４７、１−４６頁；Ｇｏｔｔｉ，Ｃ．他、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、２００４年、７４、３６３−３９６頁）のように一緒に複合化することができる。
【０００４】
ホモマーのα７受容体は、α４β２受容体とともに、ヒトの脳内において最も豊富なニコチン性受容体の１つであり、海馬、皮質、視床核、腹側被蓋野および黒質に大量に発現する（Ｂｒｏａｄ，Ｌ．Ｍ．他、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ、２００７年、３２（２）、１６１−１７０頁）。
【０００５】
ＣＮＳ中のニューロン信号伝達におけるα７ＮＮＲの役割も、活発に調査されている（Ｃｏｕｔｕｒｉｅｒ，Ｓ．他、Ｎｅｕｒｏｎ、１９９０年、５、８４７−５６頁）。α７ＮＮＲは、介在ニューロンの興奮性を調節し、興奮性および抑制性の神経伝達物質の放出を調節し、細胞の損傷の実験的なインビトロモデルにおいて神経保護効果をもたらすことが示されている（Ａｌｋｏｎｄｏｎ，Ｍ．他、Ｐｒｏｇ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、２００４年、１４５、１０９−２０頁）。
【０００６】
生物物理学的な研究は、α７サブユニットが、異種発現系において発現した場合に迅速に活性化および脱感作し、そのうえ、他のＮＮＲの組合せに比べて比較的より高いカルシウム透過性を示すことを表している（Ｄａｊａｓ−Ｂａｉｌａｄｏｒ，Ｆ．他、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、２００４年、２５、３１７−２４頁）。
【０００７】
ＮＭＲｓは、一般に、学習、記憶、注意等の様々な認知機能に、したがって、ＣＮＳ障害、すなわち、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、トゥレット症候群、統合失調症、双極性障害、疼痛およびタバコ依存性に関与する（Ｋｅｌｌｅｒ，Ｊ．Ｊ．他、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、２００５年、１６２、１４３−５２頁；Ｇｕｎｄｉｓｈ，Ｄ．、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、２００５年、１５（９）、１２２１−１２３９頁；Ｄｅ  Ｌｕｃａ，Ｖ．他、Ａｃｔａ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｓｃａｎｄ．、２００６年、１１４、２１１−５頁）。
【０００８】
より詳細には、α７ＮＭＲｓは、注意欠陥障害、ＡＤＨＤ、ＡＤ、軽度認知障害（ＭＣＩ）、老年認知症、レビー小体に関連する認知症、ダウン症候群に伴う認知症、エイズ認知症、ピック病および統合失調症に伴う認知障害に関連する状態および障害に関連している（Ｍａｒｔｉｎ，Ｌ．Ｆ．他、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）、２００４年、１７４、５４−６４頁；Ｒｏｍａｎｅｌｌｉ，Ｍ．Ｎ．他、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、２００７年、１７（１１）、１３６５−１３７７頁）。α７ＮＮＲは、ＡＤの疾患進行を遅らせることも報告されている（Ｄ’Ａｎｄｒｅａ，Ｍ．Ｒ．他、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．、２００６、１２、６７７−８４頁）。
【０００９】
したがって、α７ＮＮＲの活性の調節は、例えば、学習、記憶および注意の態様を包含する認知機能を含む、根底にある病理をもつ、ＡＤ、他の認知症、統合失調症および神経変性等の、上述の様々な疾患を予防および治療する有望な可能性を示している（Ｇｏｔｔｉ，Ｃ．他、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．、２００６年、１２、４０７−４２８頁）。
【００１０】
ＮＮＲリガンドは、禁煙、体重管理においておよび潜在的な鎮痛剤として関係することも示唆されている（Ｂａｌｂａｎｉ，Ａ．Ｐ．Ｓ．他、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、２００３年、１３（７）、２８７−２９７頁；Ｇｕｒｗｉｔｚ，Ｄ．、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、１９９９年、８（６）、７４７−７６０頁；Ｖｉｎｃｌｅｒ，Ｍ．、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、２００５年、１４（１０）、１１９１−１１９８頁；Ｂｕｎｎｅｌｌｅ，Ｗ．Ｈ．他、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、２００３年、１３（７）、１００３−１０２１頁；Ｄｅｃｋｅｒ，Ｍ．Ｗ．他、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、２００１年、１０（１０）、１８１９−１８３０頁；Ｖｉｎｃｌｅｒ，Ｍ．他、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ、２００７年、１１（７）、８９１−８９７頁）。疼痛緩和に関する注目の大部分は、α４β２の亜型に向かっている（Ｄｅｃｋｅｒ，Ｍ．Ｗ．他、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４、３６９−３８４頁、２００４年）。α７ＮＮＲは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）および他のサイトカインの放出を抑制することにより炎症反応にそれらが関与すると、長く認められてきている（Ｗａｎｇ，Ｈ．他、Ｎａｔｕｒｅ、４２１、３８４−３８８頁、２００３年）が、より最近のエビデンスは、むしろα７ＮＮＲについての疼痛における役割を示している。例えば、脊髄中におけるα７ＮＮＲの集合は、ニコチン化合物の疼痛緩和効果に伴う神経伝達を調節することが確認されている（Ｃｏｒｄｅｒｏ−Ｅｒａｕｓｑｕｉｎ，Ｍ．他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９８、２８０３−２８０７頁、２００１年）。選択性のα７ＮＮＲ部分アゴニストは、神経因性疼痛および持続炎症性疼痛のモデルにおいて効力を示すことが報告されている（Ｆｅｕｅｒｂａｃｈ，Ｄ．他、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、５６、２５４−２６３頁、２００９年）。
【００１１】
ニコチンは、注意および認知の能力を向上させ、不安を低減させ、知覚のゲート開閉を向上させ、投与時に鎮痛および神経保護の効果をもたらすことが知られている。このような効果は、様々なニコチン性受容体のサブタイプにおけるニコチンの非選択的効果により媒介される。しかし、ニコチンは、心血管および胃腸管の問題等の不利な結果ももたらす。したがって、不利な効果を除去または低減しつつ、ニコチン、すなわちＮＮＲリガンドの有益な効果を包含するサブタイプ選択的な化合物を確認する必要がある。
【００１２】
ＰＮＵ−２８２９８７およびＳＳＲ１８０７１１Ａ等の、報告されたＮＮＲリガンドの例は、α７ＮＮＲアゴニストである（Ｈａｊｏｓ，Ｍ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ、２００５年、３１２、１２１３−２２頁；Ｐｉｃｈａｔ，Ｐ．他、Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｂｓｔｒａｃｔ、２００４年、ｎｕｍｂｅｒ  ５８３．３）。
【００１３】
別の化合物ＡＲ−Ｒ１７７７９は、社会的認識、水迷路または認知領域の抑制回避モデルにおけるラットの能力を改善することが報告されている（Ｖａｎ  Ｋａｍｐｅｎ，Ｍ．、他、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）、２００４年、１７２、３７５−８３頁）。ＡＲ−Ｒ１７７７９は、報告によれば、ラットにおける学習および記憶についての提案された細胞モデルにおいて、海馬の長期増強（ＬＴＰ）の誘導も促進する（Ｈｕｎｔｅｒ，Ｂ．Ｅ．他、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．、１９９４年、１６８、１３０−４頁）。化合物Ａ−５８２９４１、α７ＮＮＲアゴニストは、ＡＤおよび統合失調症等の神経変性疾患を伴う認知能力を向上させることが示されている（Ｂｉｔｎｅｒ，Ｒ．Ｓ．他、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００７年、２７（３９）、１０５７８−１０５８７頁）。
【００１４】
ＮＮＲリガンドの有益な効果にもかかわらず、ＮＮＲに影響を及ぼすアゴニストによる長期的治療が、ＮＮＲの持続的な活性化および脱感作により最適以下の利益をもたらし得るかどうかは不確かなままである。アゴニストと対照的に、正のアロステリックな修飾物質（ＰＡＭ）を投与することにより、目標受容体を直接的に刺激することなく内因性のコリン作動性伝達を強化することができる（例えば、Ａｌｂｕｑｕｅｒｑｕｅ，Ｅ．Ｘ．他、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓ．Ａｓｓｏｃ．Ｄｉｓｏｒｄ．２００１年、１５  Ｓｕｐｐｌ  １、Ｓ１９−２５を参照されたい。）。ニコチン性ＰＡＭは、α７ＮＮＲにおけるＡＣｈの活性を選択的に調節することができる。それゆえに、つい最近、α７ＮＮＲ選択性ＰＡＭが登場した（Ｆａｇｈｉｈ，Ｒ．他、Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐａｔｅｎｔｓ  ｏｎ  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００７年、２（２）、９９−１０６頁）。
【００１５】
したがって、アゴニストのようにα７ＮＮＲを直接的に活性化することなく内因性のコリン作動性神経伝達を強化することができるＰＡＭにより内在性の神経伝達物質アセチルコリンの効果を向上させることによって、α７ＮＮＲの機能を対象に定めたことは有益になる。実際に、チャネル活性を向上させるためのＰＡＭは、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩および神経ステロイドが明確な部位で作用するＰＡＭとして振舞うＧＡＢＡＡ受容体に対して、臨床的に好結果であることが証明されている（Ｈｅｖｅｒｓ，Ｗ．他、Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、１９９８年、１８、３５−８６頁）。
【００１６】
現在のところ、５−ヒドロキシインドール（５−ＨＩ）、イベルメクチン、ガランタミン、ウシ血清アルブミンおよびＳＬＵＲＰ−１、アセチルコリンステラーゼ（ＡＣｈＥ）由来のペプチド等のいくつかのＮＮＲのＰＡＭのみが知られている。最近、ゲニステイン、キナーゼ抑制剤が、α７の応答を増大させることが報告され、ＰＮＵ−１２０５９６、尿素誘導体が、ＡＣｈの効能および最大効力を増大させ、ラット中のアンフェタミンにより誘導される聴覚のゲート開閉の欠陥を改善することが報告されている。他のＮＮＲのＰＡＭは、キヌクリジン、インドール、ベンゾピラゾール、チアゾールおよびベンゾイソチアゾールの誘導体を包含する（Ｈｕｒｓｔ，Ｒ．Ｓ．他、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００５年、２５、４３９６−４４０５頁；Ｂｒｏａｄ，Ｌ．Ｍ．他、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ、２００７年、３２（２）、１６１−１７０頁；ＵＳ７１６０８７６）。
【００１７】
しかし、現在一般に知られているＮＮＲのＰＡＭは、弱い活性を示し、一連の非特異的な効果を有する、すなわち、α７ＮＮＲが豊富に発現する中枢神経系に対して限られた接続しか達成することができない。
【００１８】
したがって、α７ＮＮＲを伴う状態を治療または予防するためのＮＮＲの新規なＰＡＭ化合物および組成物を確認および製造することは有益である。このような化合物が、α７ＮＮＲを選択的に修飾することによりニューロンのニコチン性受容体を対象とする化合物に伴う不利な効果を低減させつつ、改善された治療の効力をもたらすことができるならば、そのことは、さらに、特に有益である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】米国特許第７１６０８７６号明細書
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Ｖｉｎｃｌｅｒ，Ｍ．他、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ、２００７年、１１（７）、８９１−８９７頁
【非特許文献２】Ｐａｔｅｒｓｏｎ，Ｄ．他、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２０００年、６１、７５−１１１頁
【非特許文献３】Ｈｏｇｇ，Ｒ．Ｃ．他、Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００３年、１４７、１−４６頁
【非特許文献４】Ｇｏｔｔｉ，Ｃ．他、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、２００４年、  ７４、３６３−３９６頁
【非特許文献５】Ｂｒｏａｄ，Ｌ．Ｍ．他、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ、２００７年、３２（２）、１６１−１７０頁
【非特許文献６】Ｃｏｕｔｕｒｉｅｒ，Ｓ．他、Ｎｅｕｒｏｎ、１９９０年、５、８４７−５６頁
【非特許文献７】Ａｌｋｏｎｄｏｎ，Ｍ．他、Ｐｒｏｇ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、２００４年、１４５、１０９−２０頁
【非特許文献８】Ｄａｊａｓ−Ｂａｉｌａｄｏｒ，Ｆ．他、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、２００４年、２５、３１７−２４
【非特許文献９】Ｋｅｌｌｅｒ，Ｊ．Ｊ．他、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、２００５年、１６２、１４３−５２頁
【非特許文献１０】Ｇｕｎｄｉｓｈ，Ｄ．、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、２００５年、１５（９）、１２２１−１２３９頁
【非特許文献１１】Ｄｅ  Ｌｕｃａ，Ｖ．他、Ａｃｔａ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｓｃａｎｄ．、２００６年、１１４、２１１−５頁
【非特許文献１２】Ｍａｒｔｉｎ，Ｌ．Ｆ．他、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）、２００４年、１７４、５４−６４頁
【非特許文献１３】Ｒｏｍａｎｅｌｌｉ，Ｍ．Ｎ．他、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、２００７年、１７（１１）、１３６５−１３７７頁
【非特許文献１４】Ｄ’Ａｎｄｒｅａ，Ｍ．Ｒ．他、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．、２００６年、１２、６７７−８４頁
【非特許文献１５】Ｇｏｔｔｉ，Ｃ．他、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．、２００６年、１２、４０７−４２８頁
【非特許文献１６】Ｂａｌｂａｎｉ，Ａ．Ｐ．Ｓ．他、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、２００３年、１３（７）、２８７−２９７頁
【非特許文献１７】Ｇｕｒｗｉｔｚ，Ｄ．、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、１９９９年、８（６）、７４７−７６０頁
【非特許文献１８】Ｖｉｎｃｌｅｒ，Ｍ．、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、２００５年、１４（１０）、１１９１−１１９８頁
【非特許文献１９】Ｂｕｎｎｅｌｌｅ，Ｗ．Ｈ．他、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、２００３年、１３（７）、１００３−１０２１頁
【非特許文献２０】Ｄｅｃｋｅｒ，Ｍ．Ｗ．他、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、２００１年、１０（１０）、１８１９−１８３０頁
【非特許文献２１】Ｄｅｃｋｅｒ，Ｍ．Ｗ．他、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４、３６９−３８４頁、２００４年
【非特許文献２２】Ｗａｎｇ，Ｈ．他、Ｎａｔｕｒｅ、４２１、３８４−３８８頁、２００３年
【非特許文献２３】Ｃｏｒｄｅｒｏ−Ｅｒａｕｓｑｕｉｎ，Ｍ．他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９８、２８０３−２８０７頁、２００１年
【非特許文献２４】Ｆｅｕｅｒｂａｃｈ，Ｄ．他、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、５６、２５４−２６３頁、２００９年
【非特許文献２５】Ｈａｊｏｓ，Ｍ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ、２００５年、３１２、１２１３−２２頁
【非特許文献２６】Ｐｉｃｈａｔ，Ｐ．他、Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｂｓｔｒａｃｔ、２００４年、ｎｕｍｂｅｒ  ５８３．３
【非特許文献２７】Ｖａｎ  Ｋａｍｐｅｎ，Ｍ．、他、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）、２００４年、１７２、３７５−８３頁
【非特許文献２８】Ｈｕｎｔｅｒ，Ｂ．Ｅ．他、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．、１９９４年、１６８、１３０−４頁
【非特許文献２９】Ｂｉｔｎｅｒ，Ｒ．Ｓ．他、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００７年、２７（３９）、１０５７８−１０５８７頁
【非特許文献３０】Ａｌｂｕｑｕｅｒｑｕｅ，Ｅ．Ｘ．他、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓ．Ａｓｓｏｃ．Ｄｉｓｏｒｄ．、２００１年、１５  Ｓｕｐｐｌ  １、Ｓ１９−２５
【非特許文献３１】Ｆａｇｈｉｈ，Ｒ．他、Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐａｔｅｎｔｓ  ｏｎ  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００７年、２（２）、９９−１０６頁
【非特許文献３２】Ｈｅｖｅｒｓ，Ｗ．他、Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、１９９８年、１８、３５−８６頁
【非特許文献３３】Ｈｕｒｓｔ，Ｒ．Ｓ．他、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００５年、２５、４３９６−４４０５頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
したがって、本発明は、α７ＮＮＲのＰＡＭの活性を示す新規なアミド誘導体を開示する。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
（発明の要旨）
ある実施形態は、式（Ｉ）
【００２３】
【化１】
2011511800.tif 000002
の化合物（式中、
Ｒ１は、アルキルカルボニル、水素またはメチルであり、
Ｒ２は、水素またはメチルであり、
ａは、単結合または二重結合であり、
Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり、
ａが二重結合である場合にＸ２はＣＨであり、ａが単結合である場合にＸ２はＣＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｘ３およびＸ４は、独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｔ１およびＴ２は、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはＲ３−Ｌ２−であり、ここで、Ｔ１およびＴ２の少なくとも１つは水素以外であり、
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−であり、
Ｌ２は、ＯまたはＳであり、
Ｒ３は、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはハロアルキルである。）
またはこの薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグに関する。
【００２４】
別の実施形態は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の使用方法に関する。
【００２５】
別の実施形態は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、または式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物の治療上有効な組成物を用いる、ＮＮＲにより調節される状態および障害を治療する方法を対象とする。
【００２６】
別の実施形態は、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を投与することを含む、このような治療を必要とする患者においてα７ニコチン性アセチルコリン受容体により調節される障害または状態を治療する方法を対象とする。
【００２７】
別の実施形態は、同位体標識した形の式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を、内在性のα７ＮＮＲを発現する細胞または組換え型のα７ＮＮＲを発現する細胞と相互作用させ、このような細胞に対するこのような同位体標識した形の化合物の効果を測定することを含む、α７ＮＮＲの活性に関連する状態または障害を評価および診断する方法に関する。
【００２８】
様々な態様により、細胞ベースの検定において、例えば、新規なα７ＮＮＲアゴニストまたはα７ＮＮＲのＰＡＭを確認する目的のための未変性なα７ＮＮＲ受容体を発現する細胞または組織を用いる高処理方式において、ＮＮＲの機能に関連する疾患または状態を、治療もしくは予防または両方をするための他の有用な目標化合物を確認するための、ＮＮＲリガンド、より詳細にはＰＡＭ化合物の使用も説明される。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】最大下のＡＣｈに誘発されたα７電流の増強の応答が、濃度が増加するＰＡＭ（実施例１２）の存在下で測定され、１０μＭの参照ＰＡＭ（Ｎ’−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素）の効果に規格化された濃度応答曲線のグラフ表示である。
【図２】ＰＡＭ（実施例１０）について同じ方法で得られた濃度応答曲線である。１０μＭの参照ＰＡＭ（Ｎ’−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素）の存在下で、最大下のＡＣｈにより得られた応答は、１００％とみなされ、いかなるＰＡＭもなく最大下のＡＣｈの応答は、０％とみなされる。規格化されたＰＡＭの増強は、（Ｘ軸に沿って表された）試験修飾物質の濃度の関数として、Ｙ軸上にプロットされている。
【図３】媒体またはＰＡＭ（実施例６）で治療してから、マウス体内でホルマリンに暴露させた後の侵害防御応答（リッキング時間）のグラフ表示である。Ｉ期（ホルマリン注射後０−５分）において、応答に著しい違いはない。ＩＩ期（ホルマリン注射後２０−４５分）において、この時間間隔における疼痛緩和を表すリッキング行動の著しい低下（５５％）が観測された。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
（発明の詳細な記述）
用語の定義
本明細書において用いられる特定の用語は、以下に詳細を示すように、以下の定義を指すことが意図される。
【００３１】
「アセチル」の用語は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を意味する。
【００３２】
「アルコキシ」の用語は、親の分子の部分に酸素原子を介して付け加えられた、本明細書において定義されるようなアルキル基を指す。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
「アルキル」の用語は、１から６個の炭素原子を含有する直鎖または分鎖の炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
「アルキルカルボニル」の用語は、親の分子の部分に、本明細書において定義されるようなカルボニル基を介して付け加えられた、本明細書において定義されるようなアルキル基を指す。アルキルカルボニルの代表例には、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
「アミノ」の用語は、−ＮＲ９０Ｒ９１を指し、式中、Ｒ９０およびＲ９１は、水素および本明細書において定義されるようなアルキルから独立して選択される。アミノの代表例には、アミノ、メチルアミノ、エチルメチルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノおよびジエチルアミノ等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
「アリール」の用語は、フェニル、二環式アリールまたは三環式アリールを意味する。二環式アリールは、ナフチル、シクロアルキルに融合したフェニルまたはシクロアルケニルに融合したフェニルである。二環式アリールの代表例には、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニルおよびテトラヒドロナフタレニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。三環式アリールは、アントラセンもしくはフェナントレン、またはシクロアルキルに融合した二環式アリール、またはシクロアルケニルに融合した二環式アリール、またはフェニルに融合した二環式アリールである。三環式アリール環の代表例には、アズレニル、ジヒドロアントラセニル、フルオレニルおよびテトラヒドロフェナントレニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３７】
本発明のアリール基は、アルコキシ、アルキル、アリールオキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロチオアルコキシ、ヒドロキシル、メルカプト、チオアルコキシ、チオシクロアルコキシおよびチオアリールオキシから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基で置換され得る。
【００３８】
「アリールオキシ」の用語は、親の分子の部分に酸素原子を介して付け加えられた、本明細書において定義されるようなアリール基を意味する。アリールオキシの代表例には、フェノキシおよびトリルオキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
「カルボニル」の用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００４０】
「カルボキシ」の用語は、−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
【００４１】
「カルボキシアルキル」の用語は、親の分子の部分に、本明細書において定義されるようなアルキル基を介して付け加えられた、本明細書において定義されるようなカルボキシ基を意味する。カルボキシアルキルの代表例には、カルボキシメチル、２−カルボキシエチルおよび３−カルボキシプロピルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
「シクロアルコキシ」の用語は、親の分子の部分に酸素原子を介して付け加えられた、本明細書において定義されるようなシクロアルキル基を意味する。シクロアルコキシの代表例には、シクロヘキシルオキシおよびシクロプロポキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
「シクロアルキル」の用語は、単環式の環構造を指す。単環式の環構造は、３から６個の炭素原子を含有する飽和の環式炭化水素基により例示される。単環式の環構造の代表例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
「ハロ」または「ハロゲン」の用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００４５】
「ハロアルコキシ」の用語は、親の分子の部分に、本明細書において定義されるようなアルコキシ基を介して付け加えられた、本明細書において定義されるような少なくとも１種のハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表例には、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
「ハロアルキル」の用語は、親の分子の部分に、本明細書において定義されるようなアルキル基を介して付け加えられた、本明細書において定義されるような少なくとも１種のハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例には、ジフルオロメチル、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４７】
「ハロチオアルコキシ」の用語は、親の分子の部分に、本明細書において定義されるようなチオアルコキシ基を介して付け加えられた、本明細書において定義されるような少なくとも１種のハロゲンを意味する。ハロチオアルコキシの代表例には、２−クロロエチルスルファンおよびトリフルオロメチルスルファンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４８】
「ヘテロアリール」の用語は、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄からなる基から選択される少なくとも１種のヘテロ原子を含有する５または６員環である。５員環は２つの二重結合を含有し、６員環は３つの二重結合を含有する。５または６員環のヘテロアリールは、適切なバランスが維持されるという条件で、ヘテロアリール中に含有される任意の炭素原子または任意の置換可能な窒素原子を介して、親の分子の部分に接続される。単環式ヘテロアリールの代表例には、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。二環式ヘテロアリールは、フェニルに融合した単環式ヘテロアリール、またはシクロアルキルに融合した単環式ヘテロアリール、またはシクロアルケニルに融合した単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロアリールに融合した単環式ヘテロアリールからなる。二環式へテロアリールは、適切なバランスが維持されるという条件で、二環式ヘテロアリール中に含有される任意の炭素原子または任意の置換可能な窒素原子を介して、親の分子の部分に接続される。二環式ヘテロアリールの代表例には、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、フロピリジン、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラン、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、キノリニル、キノキサリニルおよびチエノピリジニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４９】
本発明のへテロアリール基は、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ハロチオアルコキシ、チオアルコキシ、チオシクロアルコキシ、チオアリールオキシからなる群から独立して選択される、０、１、２、３または４個の置換基で場合によって置換され得る。
【００５０】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」の用語は、−ＯＨ基を意味する。
【００５１】
「メルカプト」の用語は、−ＳＨ基を意味する。
【００５２】
「チオアルコキシ」の用語は、親の分子の部分に硫黄原子を介して付け加えられた、本明細書において定義されるようなアルキル基を指す。チオアルコキシの代表例には、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオおよびヘキシルチオが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５３】
「チオシクロアルコキシ」の用語は、親の分子の部分に硫黄原子を介して付け加えられた、本明細書において定義されるようなシクロアルキル基を指す。チオシクロアルコキシの代表例には、シクロペンチルスルファンおよびシクロヘキシルスルファンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５４】
「チオアリールオキシ」の用語は、親の分子の部分に硫黄原子を介して付け加えられる、本明細書において定義されるようなアリール基を意味する。チオアリールオキシの代表例には、チオフェノキシおよびトリルスルファンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５５】
「非経口的」の用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、関節内の注射および点滴を含む投与のモデルを指す。
【００５６】
「正のアロステリックな修飾物質（ＰＡＭ）」は、限定するものではないがＡＣｈ等の内在性のリガンド、または外因的に投与されたアゴニストの活性を向上させる化合物を意味する。
【００５７】
「薬学的に許容できる塩」または「塩」の用語は、妥当な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激およびアレルギー応答等がなく、ヒトおよび下等動物の組織に接触しての使用に適しており、合理的な利益／危険比に相応のそれらの塩を指す。薬学的に許容できる塩は、当技術分野において周知である。この塩は、遊離した塩基の官能基を適切な有機酸と反応させることにより、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチュで、または別々に調製され得る。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ぺクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ―トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物等のより低級なハロゲン化アルキル、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸塩等のジアルキル硫酸塩、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの、塩化物、臭化物およびヨウ化物等の長鎖のハロゲン化物、ベンジルおよびフェネチルの臭化物および他のもの等のハロゲン化アリールアルキル等の薬剤で四級化され得る。これにより、水または油に可溶性または分散性の生成物が得られる。
【００５８】
薬学的に許容できる酸付加塩を形成するために用いられ得る酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸等の無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸等の有機酸が挙げられる。塩基付加塩は、薬学的に許容できる金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩等の適切な塩基と、またはアンモニアまたは有機の第一級、第二級もしくは第三級のアミンと、カルボン酸含有部分を反応させることにより、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチュで調製され得る。薬学的に許容できる塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウムの塩等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属をベースとしたカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウムおよびエチルアンモニウム等を含む無毒性の第四級のアンモニアおよびアミンのカチオンを含むが、これらに限定されるものではない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアンモニウム、エタノールアンモニウム、ジエタノールアンモニウム、ピリジニウムおよびピペラジニウムが挙げられる。
【００５９】
「薬学的に許容できるエステル」または「エステル」の用語は、インビボで加水分解する、本発明の化合物のエステルを指し、ヒトの体内で容易に分解して親の化合物またはこの塩を残すものが挙げられる。薬学的に許容できる無毒性の本発明のエステルの例には、Ｃ１からＣ６のアルキルエステルおよびＣ５からＣ７のシクロアルキルエステルが挙げられるが、Ｃ１からＣ４のアルキルエステルが好ましい。式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物のエステルは、従来の方法に従って調製され得る。薬学的に許容できるエステルは、酸および酢酸等のアルキルカルボン酸と、または酸および安息香酸等のアリールカルボン酸と、ヒドロキシ基を含有する化合物を反応させることにより、ヒドロキシ基に付け加えられ得る。カルボン酸基を含有する化合物の場合において、薬学的に許容できるエステルは、カルボン酸基を含有する化合物から、この化合物を、トリエチルアミンおよびハロゲン化アルキル等の塩基、例えばヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、ヨウ化シクロペンチルまたはアルキルトリフレートと反応させることにより調製される。これらは、この化合物を、塩酸等の酸およびエタノールまたはメタノール等のアルコールと反応させることによっても調製され得る。
【００６０】
「薬学的に許容できるアミド」または「アミド」の用語は、アンモニア、第一級のＣ１からＣ６のアルキルアミンおよび第二級のＣ１からＣ６のジアルキルアミンから得られる本発明の無毒性なアミドを指す。第二級アミンの場合において、アミンは、１個の窒素原子を含有する５または６員環のヘテロ環の形でもあり得る。アンモニア由来のアミド、Ｃ１からＣ３のアルキル第一級アミドおよびＣ１からＣ２のジアルキル第二級アミドが好ましい。式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物のアミドは、従来の方法に従って調製され得る。薬学的に許容できるアミドは、第一級または第二級のアミン基を含有する化合物から、アミノ基を含有する化合物を、アルキル酸無水物、アリール酸無水物、ハロゲン化アシルまたはハロゲン化アロイルと反応させることにより調製され得る。カルボン酸基を含有する化合物の場合において、薬学的に許容できるアミドは、カルボン酸基を含有する化合物から、この化合物を、トリエチルアミン等の塩基、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾール等の脱水剤、およびアルキルアミン、ジアルキルアミンと、例えば、メチルアミン、ジエチルアミンおよびピペリジンと反応させることにより調製される。これらは、この化合物を、硫酸等の酸および酢酸等のアルキルカルボン酸と、または酸および安息香酸等のアリールカルボン酸と、モレキュラーシーブを添加する等の脱水条件下で反応させることによっても調製され得る。組成物は、薬学的に許容できるプロドラッグの形の本発明の化合物を含有することができる。
【００６１】
「薬学的に許容できるプロドラッグ」または「プロドラッグ」の用語は、妥当な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激およびアレルギー応答等がなく、ヒトおよび下等動物の組織に接触しての使用に適しており、合理的な利益／危険比に相応で、これらの意図した使用に有効である、本発明の化合物のそれらのプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の親の化合物に、例えば血液中の加水分解により、インビボで速やかに変形され得る。徹底的な議論が、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＶ．１４に、ならびにＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８７年）に示されている。
【００６２】
「薬学的に許容できる担体」または「担体」の用語は、無毒性、不活性固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル封入材料または任意の種類の製剤の助剤を意味する。薬学的に許容できる担体として作用することができる材料のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロース等の糖、コーンスターチおよびジャガイモ澱粉等の澱粉、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース等のセルロースおよびこの誘導体、粉末トラガント、モルト、ゼラチン、タルク、カカオバターおよび坐薬ワックス、落花生油、綿実油、サフラワー油、胡麻油、オリーブ油、とうもろこし油および大豆油等の油、プロピレングリコール等のグリコール、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル等のエステル、寒天、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤、アルギン酸、パイロジェン不含の水、等張食塩水、リンガー液、エチルアルコールならびにリン酸緩衝溶液であり、同様に、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム等の他の無毒性の相溶性潤滑剤の他に、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、調味料および香料、保存料、保存料および抗酸化剤は、製剤の当業者の判断に従って、組成物中に存在することもできる。
【００６３】
アスタリスクは、受容体の正確なサブユニットの組成が不確かであることを示すために用いられ、例えば、α３β４＊は、他のサブユニットとの組合せのα３およびβ４のタンパク質を含有する受容体を示すものと一般に認識され得るが、本明細書において用いられるα７の用語は、正確なサブユニットの組成が確かでも不確かでもある受容体を含むことを意図される。例えば、本明細書で用いられるα７は、ホモマーの（α７）５受容体、および少なくとも１つのα７サブユニットを含有するＮＮＲを示すα７＊受容体を包含する。
【００６４】
本発明の化合物
ある実施形態は、式（Ｉ）
【００６５】
【化２】
2011511800.tif 000003
の化合物（式中、
Ｒ１は、アルキルカルボニル、水素またはメチルであり、
Ｒ２は、水素またはメチルであり、
ａは、単結合または二重結合であり、
Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり、
ａが二重結合である場合にＸ２はＣＨであり、ａが単結合である場合にＸ２はＣＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｘ３およびＸ４は、独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｔ１およびＴ２は、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはＲ３−Ｌ２−であり、ここで、Ｔ１およびＴ２の少なくとも１つは水素以外であり、
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−であり、
Ｌ２は、ＯまたはＳであり、
Ｒ３は、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはハロアルキルである。）
またはこの薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグに関する。
【００６６】
別の実施形態は、式（ＩＩ）
【００６７】
【化３】
2011511800.tif 000004
の化合物（式中、
Ｒ１およびＲ２は、両方ともメチルではないという条件で、独立して、水素またはメチルであり、
ａは、単結合または二重結合であり、
Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり、
ａが二重結合である場合にＸ２はＣＨであり、ａが単結合である場合にＸ２はＣＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｘ３およびＸ４は、独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｔ１およびＴ２は、独立して、水素、アリール、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはＲ３−Ｌ２−であり、ここで、Ｔ１およびＴ２の少なくとも１つは水素以外であり、
Ｌ２は、ＯまたはＳであり、
Ｒ３は、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはハロアルキルであり、
式（ＩＩ）の化合物は、
３，４−ジフルオロ−Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］ベンズアミド；
４−ブロモ−Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］ベンズアミド；
３，４−ジエトキシ−Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］ベンズアミド；
３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］ベンズアミド；
４−ブトキシ−Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］ベンズアミド；
４−イソプロポキシ−Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］ベンズアミド；
４−エトキシ−Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］ベンズアミド；または
４−メトキシ−Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］ベンズアミド
以外である。）
またはこの薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグに関する。
【００６８】
別の実施形態は、ａが二重結合であり、Ｘ２がＣＨである、上述のような式（ＩＩ）の化合物またはこの薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグである。
【００６９】
別の実施形態は、ａが単結合であり、Ｘ２がＣＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２−である、上述のような式（ＩＩ）の化合物またはこの薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグである。
【００７０】
別の実施形態は、Ｘ１がＣＨである、上述のような式（ＩＩ）の化合物またはこの薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグである。
【００７１】
別の実施形態は、Ｘ１がＮである、上述のような式（ＩＩ）の化合物またはこの薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグである。
【００７２】
別の実施形態は、Ｘ３およびＸ４が両方ともＣＨである、上述のような式（ＩＩ）の化合物またはこの薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグである。
【００７３】
別の実施形態は、Ｘ３およびＸ４が両方ともＮである、上述のような式（ＩＩ）の化合物またはこの薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグである。
【００７４】
別の実施形態は、Ｘ３およびＸ４の１つがＮであり、もう１つがＣＨである、上述のような式（ＩＩ）の化合物またはこの薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグである。
【００７５】
別の実施形態は、Ｔ１およびＴ２の少なくとも１つが、アリール、シクロアルキル、ハロまたはハロアルキルである、上述のような式（ＩＩ）の化合物またはこの薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグである。
【００７６】
別の実施形態は、Ｔ１およびＴ２の少なくとも１つが、Ｒ３−Ｌ２−であり、ここで、Ｌ２は、ＯまたはＳであり、Ｒ３は、アルキル、ハロアルキルまたはアリールである、上述のような式（ＩＩ）の化合物またはこの薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグである。
【００７７】
別の実施形態は、Ｒ１およびＲ２が、両方とも水素であり、ａが二重結合である、上述のような式（ＩＩ）の化合物またはこの薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグである。
【００７８】
別の実施形態は、Ｒ１またはＲ２の１つが水素であり、もう１つがメチルであり、ａが二重結合である、上述のような式（ＩＩ）の化合物またはこの薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグである。
【００７９】
具体的な実施形態には、
６−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ニコチンアミド；
５−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド；
４−［（ジフルオロメチル）チオ］−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ベンズアミド；
４−［（ジフルオロメチル）チオ］−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド；
Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド；
Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；
４−［（ジフルオロメチル）チオ］−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド；
Ｎ−［（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド；
Ｎ−［（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）メチル］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド；
Ｎ−［（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）メチル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；
Ｎ−［（１−アセチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；
Ｎ−［（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−イソプロポキシニコチンアミド；
６−エトキシ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−メトキシニコチンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−（トリフルオロメトキシ）ニコチンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−プロポキシニコチンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−フェノキシニコチンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−メトキシピリダジン−３−カルボキサミド；
６−エトキシ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−イソプロポキシピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−プロポキシピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−（４−メチルフェノキシ）ニコチンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−５−（４−メチルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−４−イソプロポキシベンズアミド；
４−エトキシ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−４−プロポキシベンズアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−４−フェノキシベンズアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−４−（４−メチルフェノキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド；
５−エトキシ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−５−イソプロポキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−５−プロポキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−５−フェノキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−６−イソプロポキシニコチンアミド；
６−エトキシ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−６−メトキシニコチンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−６−（トリフルオロメトキシ）ニコチンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−６−プロポキシニコチンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−６−フェノキシニコチンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−６−メトキシピリダジン−３−カルボキサミド；
６−エトキシ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−６−イソプロポキシピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−６−プロポキシピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−６−（４−メチルフェノキシ）ニコチンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−５−（４−メチルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−４−イソプロポキシベンズアミド；
４−エトキシ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−４−プロポキシベンズアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−４−フェノキシベンズアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−４−（４−メチルフェノキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド；
５−エトキシ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−５−イソプロポキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−５−プロポキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−５−フェノキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−［（トリフルオロメチル）チオ］ニコチンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−５−［（トリフルオロメチル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−フェニルニコチンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−フェニルピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−５−フェニルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−６−［（トリフルオロメチル）チオ］ニコチンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−５−［（トリフルオロメチル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−６−フェニルニコチンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−５−フェニルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−６−フェニルピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ベンズアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ベンズアミド；
６−シクロプロピル−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ニコチンアミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−シクロプロピル−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド；またはＮ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８０】
別の実施形態は、式（ＩＩＩ）
【００８１】
【化４】
2011511800.tif 000005
の化合物（式中、
Ｒ１は、アルキルカルボニル、水素またはメチルであり、
Ｒ２は、水素またはメチルであり、
ａは、単結合または二重結合であり、
Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり、
ａが二重結合である場合にＸ２はＣＨであり、ａが単結合である場合にＸ２はＣＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｘ３およびＸ４は、独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｔ１およびＴ２は、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはＲ３−Ｌ２−であり、ここで、Ｔ１およびＴ２の少なくとも１つは水素以外であり、
Ｌ２は、ＯまたはＳであり、
Ｒ３は、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはハロアルキルである。）
またはこの薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグに関する。
【００８２】
別の実施形態は、ａが二重結合であり、Ｘ２がＣＨである、上述のような式（ＩＩＩ）の化合物またはこの薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグである。
【００８３】
別の実施形態は、ａが単結合であり、Ｘ２がＣＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２−である、上述のような式（ＩＩＩ）の化合物またはこの薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグである。
【００８４】
別の実施形態は、Ｘ１がＣＨである、上述のような式（ＩＩＩ）の化合物またはこの薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグである。
【００８５】
別の実施形態は、Ｘ１がＮである、上述のような式（ＩＩＩ）の化合物またはこの薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグである。
【００８６】
別の実施形態は、Ｘ３およびＸ４が両方ともＣＨである、上述のような式（ＩＩＩ）の化合物またはこの薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグである。
【００８７】
別の実施形態は、Ｘ３およびＸ４が両方ともＮである、上述のような式（ＩＩＩ）の化合物またはこの薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグである。
【００８８】
別の実施形態は、Ｘ３およびＸ４の１つがＮであり、もう１つがＣＨである、上述のような式（ＩＩＩ）の化合物またはこの薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグである。
【００８９】
別の実施形態は、Ｔ１およびＴ２の少なくとも１つが、アリール、シクロアルキル、ハロまたはハロアルキルである、上述のような式（ＩＩＩ）の化合物またはこの薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグである。
【００９０】
別の実施形態は、Ｔ１およびＴ２の少なくとも１つが、Ｒ３−Ｌ２−であり、ここで、Ｌ２は、ＯまたはＳであり、Ｒ３は、アルキル、ハロアルキルまたはアリールである、上述のような式（ＩＩＩ）の化合物またはこの薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグである。
【００９１】
別の実施形態は、Ｒ１およびＲ２が両方とも水素であり、ａが二重結合である、上述のような式（ＩＩＩ）の化合物またはこの薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグである。
【００９２】
別の実施形態は、Ｒ１またはＲ２の１つが水素であり、もう１つがメチルであり、ａが二重結合である、上述のような式（ＩＩＩ）の化合物またはこの薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグである。
【００９３】
具体的な実施形態には、
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（４−プロポキシフェニル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−エトキシピリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（６−プロポキシピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（６−フェノキシピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（６−イソプロポキシピリダジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−エトキシピリダジン−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（６−プロポキシピリダジン−３−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［６−（４−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［５−（４−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−エトキシピリジン−２−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（５−メトキシピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（５−プロポキシピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（５−フェノキシピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（４−プロポキシフェニル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−エトキシピリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（６−プロポキシピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（６−フェノキシピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（６−イソプロポキシピリダジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−エトキシピリダジン−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（６−プロポキシピリダジン−３−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［６−（４−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［５−（４−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−エトキシピリジン−２−イル）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（５−メトキシピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（５−プロポキシピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（５−フェノキシピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−５−［（トリフルオロメチル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛６−［（トリフルオロメチル）チオ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛５−［（トリフルオロメチル）チオ］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛６−［（トリフルオロメチル）チオ］ピリダジン−３−イル｝アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（６−フェニルピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（５−フェニルピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−１，１’−ビフェニル−４−イル−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（６−フェニルピリダジン−３−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−｛６−［（トリフルオロメチル）チオ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−｛５−［（トリフルオロメチル）チオ］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−｛６−［（トリフルオロメチル）チオ］ピリダジン−３−イル｝アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（６−フェニルピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（５−フェニルピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（６−フェニルピリダジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−１，１’−ビフェニル−４−イル−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−（４−シクロプロピルフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−［４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−［４−（２，５−ジクロロフェノキシ）フェニル］−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝アセトアミド；
Ｎ−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジクロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド；
Ｎ−［６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−［５−（３−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−［５−（２，５−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
Ｎ−［５−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［６−（フェニルチオ）ピリジン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−｛６−［（２，５−ジクロロフェニル）チオ］ピリジン−３−イル｝−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（６−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チオ｝ピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝アセトアミド；
Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）アセトアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛３−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝アセトアミド；または
Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド
が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９４】
化合物は、非対称またはキラルの中心が存在する立体異性体として存在することができる。これらの立体異性体は、キラル元素の周りの置換基の配座に応じて「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書において用いられる「Ｒ」および「Ｓ」の用語は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７６年、４５、１３−３０頁に定義されるような配座である。本発明は、様々なその立体異性体および混合物を考慮し、本発明の範囲内に明確に含まれる。立体異性体には、鏡像異性体およびジアステレオマーならびに鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物が挙げられる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、非対称またはキラルの中心を含有する市販の出発材料から、またはラセミ混合物を調製した後の普通の当業者に周知の解決法により、合成的に調製され得る。これらの解決方法は、（１）Ｆｕｒｎｉｓｓ、Ｈａｎｎａｆｏｒｄ、ＳｍｉｔｈおよびＴａｔｃｈｅｌｌ、「Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５編（１９８９年）、Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＆Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ、エセックス  ＣＭ２０  ２ＪＥ、イングランドに記載のような、鏡像異性体混合物のキラル助剤への結合、再結晶またはクロマトグラフィーによる生成ジアステレオマー混合物の分離、および場合によって、助剤からの光学的に純粋な生成物の遊離、または（２）キラルクロマトグラフィーカラムによる光学対掌体混合物の直接分離、または（３）分別再結晶法により例示される。
【００９５】
炭素−炭素二重結合および炭素−窒素二重結合の幾何異性体を含む化合物は、本発明に含まれる。炭素−炭素または炭素−窒素の二重結合の周りの置換基は、ＺまたはＥの配座であると呼ばれ、シクロアルキルまたはヘテロ環の周りの置換基は、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓの配座であると呼ばれる。本明細書に記載の化合物のすべての幾何異性体の形およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００９６】
アミド、エステルおよびプロドラッグ
プロドラッグは、いくつかの確認されている望ましくない物理的または生物学的な特性を改善するために設計された、活性な薬剤の薬理学的に不活性な誘導体である。物理的特性は、通常、溶解度（高すぎるまたは不十分な、脂質または水の溶解度）または関連する安定性であるが、問題の生物学的特性には、これ自体が物理化学的特性に関連することがある、速すぎる代謝または低すぎる生物学的利用能が挙げられる。
【００９７】
プロドラッグは、通常、ａ）活性な薬剤のエステル、ヘミエステル、炭酸エステル、硝酸エステル、アミド、ヒドロキサム酸、カルバミン酸塩、イミン、マンニッヒ塩基およびエナミンの形成、ｂ）アゾ、グリコシド、ペプチドおよびエーテルの官能基による薬剤の官能化、ｃ）薬剤のポリマー、塩、錯体、ホスホラミド、アセタール、ヘミアセタールおよびケタールの形の使用により調製される。例えば、Ａｎｄｒｅｊｕｓ  Ｋｏｒｏｌｋｏｖａｓの「Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、９７−１１８頁を参照されたく、この全体は、本明細書に参照により組み込まれる。
【００９８】
エステルは、当業者に知られている一般的方法により、ヒドロキシル基またはカルボキシ基のいずれかを含有する、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の基体から調製され得る。これらの化合物の一般的な反応は、ヘテロ原子の１つを別の原子により置き換える置換、例えば、
【００９９】
【化５】
2011511800.tif 000006
である。
【０１００】
アミドは、同様に、アミノ基またはカルボキシ基のいずれかを含有する、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の基体から調製され得る。エステルは、アミンまたはアンモニアと反応して、アミドを形成することもできる。
【０１０１】
【化６】
2011511800.tif 000007
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物からアミドを作製する別の方法は、カルボン酸およびアミンを一緒に加熱することである。
【０１０２】
【化７】
2011511800.tif 000008
スキーム２および３において、ＲおよびＲ’は、独立して、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の基体、アルキルまたは水素である。プロドラッグ、アミドおよびエステルのための基体である、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の様々な実施形態には、実施例１、２、３、４、５、６、７、８、１４、１５、１６、１７、１９、２２、２３および実施例２６−１９７が挙げられるが、これらに限定されるものではない。実施例２４および２５は、本発明の代表的なプロドラッグである。
【０１０３】
本発明の組成物
本発明は、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を、薬学的に許容できる担体と組み合わせて含む医薬組成物も提供する。この組成物は、１種または複数の無毒性の薬学的に許容できる担体と一緒に配合された、本発明の化合物を含む。この医薬組成物は、固体または液体の形の経口投与のため、非経口注射のため、または直腸内投与のために配合され得る。
【０１０４】
本発明の医薬組成物は、ヒトまたは他の哺乳動物に、経口で、直腸内で、非経口で、槽内で、膣内で、腹腔内で、局所的に（粉末、軟膏または点滴により）、頬側に、または経口もしくは経鼻のスプレーとして投与され得る。
【０１０５】
非経口注射のための医薬組成物は、薬学的に許容できる無菌の水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液または乳液、および無菌の注射可能な溶液または分散液に再構成するための無菌の粉末を含む。適切な水性または非水性の担体、希釈剤、溶媒または媒体の例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびグリセロール等ならびにこれらの適切な混合物）、植物油（オリーブ油等）および（オレイン酸エチル等の）注射可能な有機エステルまたはこれらの適切な混合物が挙げられる。組成物の適切な流動度は、例えば、レシチン等のコーティングの使用により、分散液の場合における必要な粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持され得る。
【０１０６】
これらの組成物は、保存料、加湿剤、乳化剤および分散剤等のアジュバントも含有することができる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールおよびソルビン酸等により確実になり得る。等張剤、例えば糖および塩化ナトリウム等を含むことが望ましいこともある。注射可能な医薬の形の吸収の延長は、吸収を遅らせる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によりもたらされ得る。
【０１０７】
いくつかの場合において、薬剤の効果を延長するために、しばしば、皮下注射または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。これは、低い水溶性をもつ結晶質または非晶質の材料の液体懸濁液の使用により達成され得る。薬剤の吸収速度は、同様に結晶サイズおよび結晶の形に依存し得るその溶解速度に依存し得る。あるいは、非経口投与された薬剤の形は、油媒体中に薬剤を溶解または懸濁することにより投与され得る。
【０１０８】
活性化合物の他に、懸濁液は、懸濁剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびこれらの混合物を含有することができる。
【０１０９】
必要に応じて、より有効な分布のために、本発明の化合物は、ポリマーマトリックス、リポソームおよびマイクロスフェア等の徐放性または標的輸送のシステムに組み込まれ得る。これらは、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することにより、または無菌の水または他のいくつかの無菌の注射可能媒体に使用直前に溶解され得る、無菌の固体組成物の形の無菌化剤を組み込むことにより無菌化され得る。
【０１１０】
注射可能なデポーの形は、ポリ乳酸−ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中の薬剤のマイクロカプセル封入されたマトリックスを形成することにより作製される。薬剤のポリマーに対する比率および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬剤の放出速度は制御され得る。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が挙げられる。デポーの注射可能な製剤は、体組織に相溶性のリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬剤を捕捉することによっても調製される。
【０１１１】
この注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することにより、または無菌の水または他の無菌の注射可能媒体に使用直前に溶解または分散され得る、無菌の固体組成物の形の無菌化剤を組み込むことにより無菌化され得る。
【０１１２】
注射可能な製剤、例えば無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液は、適切な分散剤、加湿剤および懸濁剤を用いる公知技術に従って配合され得る。無菌の注射可能な製剤は、１，３−ブタンジオール中溶液等の、無毒性の非経口で許容できる希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液、懸濁液または乳液でもあり得る。使用され得る許容できる媒体および溶媒には、水、リンガー液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来から用いられている。この目的のために、人工のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無菌の固定油が用いられ得る。さらに、オレイン酸等の脂肪酸は、注射可能物質の製剤中に用いられる。
【０１１３】
経口投与のための固体製剤の形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末および顆粒が挙げられる。このような固体製剤の形において、本発明の１種または複数の化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム等の少なくとも１種の不活性な薬学的に許容できる担体ならびに／またはａ）澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびサリチル酸等の充填剤もしくは増量剤、ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア等のバインダー、ｃ）グリセロール等の湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカの澱粉、アルギン酸、特定のケイ酸および炭酸ナトリウム等の崩壊剤、ｅ）パラフィン等の溶液緩染剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール等の加湿剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトの粘土等の吸収剤ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物等の潤滑剤と混合される。カプセル、錠剤および丸薬の場合において、製剤の形は、緩衝剤を含むこともできる。
【０１１４】
同種の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールを用いた軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル中の充填剤としても用いられ得る。
【０１１５】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固体製剤の形は、腸溶コーティング等のコーティングおよびシェルならびに医薬製剤の分野において周知の他のコーティングにより調製され得る。これらは、場合によって乳白剤を含有することができ、これらが（１種もしくは複数の）活性成分のみを、または優先的に、遅延性の方法で腸管の特定の部分において放出する組成物でもあることができる。活性剤の遅延性の放出に有用な材料の例には、ポリマー基体およびワックスが挙げられ得る。
【０１１６】
直腸内または膣内の投与のための組成物は、好ましくは、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックス等の、周囲温度で固体であるが体温で液体であるため、直腸または膣の空洞中で融解し活性化合物を放出する適切な非刺激性の担体と、本発明の化合物を混合することにより調製され得る坐薬である。
【０１１７】
経口投与のための液体製剤の形には、薬学的に許容できる乳液、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物の他に、液体製剤の形は、例えば、水、またはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、とうもろこし油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油および胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにこれらの混合物等の他の溶媒、可溶化剤および乳化剤等の、当技術分野において一般的に用いられる不活性な希釈剤を含有することができる。
【０１１８】
不活性な希釈剤の他に、経口組成物は、加湿剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、調味料および香料等のアジュバントを含有することもできる。
【０１１９】
本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための製剤の形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが挙げられる。本発明の所望の化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容できる担体、および必要とされ得るときには任意の必要な保存料または緩衝剤と混合される。眼の製剤、点耳薬、眼軟膏、粉末および溶液も、本発明の範囲内であるとみなされる。
【０１２０】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物の他に、動物および植物の脂肪、油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛ならびにこれらの混合物を含有することができる。
【０１２１】
粉末およびスプレーは、本発明の化合物の他に、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの基体の混合物を含有することができる。スプレーは、さらに、塩化フッ化炭化水素等の通例の噴霧剤を含有することができる。
【０１２２】
本発明の化合物および組成物は、リポソームの形でも投与され得る。当技術分野において知られているように、リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質物質から得られる。リポソームは、水性媒体中に分散された単層状または多層状の水和液晶により形成される。リポソームを形成可能な任意の無毒性な生理学的に許容できる代謝可能な脂質が用いられ得る。リポソームの形の本組成物は、本発明の化合物の他に、安定剤および保存料等を含有することができる。好ましい脂質は、別々にまたは一緒に用いられる、天然および人工のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームの形成方法は、当技術分野において公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク、ニューヨーク州、（１９７６年）、３３頁以降を参照されたい。本発明の化合物の局所投与のための製剤の形には、粉末、スプレー、軟膏および吸入剤が挙げられる。活性化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容できる担体および任意の必要な保存料、緩衝剤または噴霧剤と混合される。眼の製剤、眼軟膏、粉末および溶液も、本発明の範囲内であるとみなされる。本発明の水性液体組成物も、特に有用である。
【０１２３】
本発明の化合物および組成物は、無機または有機の酸から得られる、薬学的に許容できる塩、エステルまたはアミドの形で用いられ得る。薬学的に許容できる塩、エステルおよびアミドには、妥当な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激およびアレルギー応答等がなく、ヒトおよび下等動物の組織に接触しての使用に適しており、合理的な利益／危険比に相応で、それらの意図した使用に有効である、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の塩、双性イオン、エステルおよびアミドが挙げられる。
【０１２４】
本発明のなお別の態様は、放射能標識すなわち同位体標識された医薬組成物に関する。式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の放射能標識すなわち同位体標識された形は、本発明の組成物として提供され、本発明の方法に従って投与される。式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の放射能標識すなわち同位体標識された形は、医薬剤として用いられ得る、またはα７ＮＮＲの修飾物質である他の化合物の発見に有用であり得る。これらの使用において、本発明の化合物は、少なくとも１原子の重水素または三重水素をもつ。
【０１２５】
本発明の方法
本発明の化合物および組成物は、ＮＮＲの効果を、特にアロステリックな修飾により調節するために有用である。このような化合物は、いくつかのＮＮＲ媒介の疾患および状態の治療および予防に有用であり得る。
【０１２６】
脊髄中におけるα７ＮＮＲの集合は、ニコチン化合物の疼痛緩和効果に伴うセロトニン作動性伝達を調節する（Ｃｏｒｄｅｒｏ−Ｅｒａｕｓｑｕｉｎ，Ｍ．他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、２００１年、９８、２８０３−２８０７頁）。α７ＮＮＲリガンドは、急性疼痛、術後疼痛ならびに炎症性疼痛および神経因性疼痛を含む慢性疼痛状態を含む、疼痛状態の治療のための治療上の可能性を示す。そのうえ、α７ＮＮＲは、炎症性応答に関係し、α７ＮＮＲの活性化が腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）および炎症性応答を誘発する他のサイトカインの放出を抑制する初代マクロファージの表面に発現される（Ｗａｎｇ，Ｈ．Ｎａｔｕｒｅ、２００３年、４２１、３８４−３８８頁）。ＴＮＦ−αは、関節炎および乾癬および子宮内膜症を含む多様な炎症性疾患において、病理学的役割を果たす。したがって、選択性のα７ＮＮＲのリガンドおよび修飾物質は、炎症および疼痛を含む状態の治療のための可能性を示す。
【０１２７】
α７ＮＮＲは、学習、記憶および注意の態様を含む認知機能の向上に重要な役割を果たすことが示されている（Ｌｅｖｉｎ，Ｅ．Ｄ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、２００２年、５３、６３３−６４０頁）。このように、α７リガンドは、例えば、注意欠陥障害、ＡＤＨＤ、ＡＤ、ＭＣｌ、老年認知症、エイズ認知症、ピック病、レビー小体に関連する認知症およびダウン症候群に伴う認知症ならびに統合失調症に伴う認知障害を含む認知障害の治療に適している。
【０１２８】
さらに、α７ＮＮＲは、インビトロ（Ｊｏｎｎａｌａ，Ｒ．Ｂ．他、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．、２００１年、６６、５６５−５７２頁）およびインビボ（Ｓｈｉｍｏｈａｍａ，Ｓ．、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、１９９８年、７７９、３５９−３６３頁）の両方におけるニコチンの神経保護効果に関係することが示されている。より詳細には、神経変性は、ＡＤ、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、レビー小体に関連する認知症および外傷性脳障害に起因するＣＮＳ機能減退が挙げられるが、これらに限定されるものではないいくつかの進行性ＣＮＳ疾患の根底にある。例えば、ＡＤに関連するβ−アミロイドペプチドによるα７ＮＮＲの機能障害は、疾患に伴う認知障害の発生における重要な要因に関係があるとされている（Ｌｉｕ，Ｑ．−Ｓ．他、ＰＮＡＳ、２００１年、９８、４７３４−４７３９頁）。α７ＮＮＲの活性化は、この神経毒性を妨げることが示されている（Ｋｉｈａｒａ，Ｔ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００１年、２７６、１３５４１−１３５４６頁）。このように、α７の活性を向上させる選択性リガンドは、アルツハイマー病および他の神経変性疾患における欠乏に対抗することができる。
【０１２９】
統合失調症は、知覚、認知および感情における異常を特徴とする複雑な疾患である。死後の患者においてこれらの受容体の欠乏が測定されることを含む重要なエビデンスは、この疾患におけるα７ＮＮＲの関与を示す（Ｌｅｏｎａｒｄ，Ｓ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０００年、３９３、２３７−２４２頁）。知覚の処理（ゲート開閉）における欠乏は、統合失調症の特徴の１つである。これらの欠乏は、α７ＮＮＲにおいて作動するニコチン性リガンドにより規格化され得る（Ａｄｌｅｒ，Ｌ．Ｅ．、Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｂｕｌｌ．、１９９８年、２４、１８９−２０２頁；Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｋ．Ｅ．、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９８年、１３６、３２０−３２７頁）。このように、α７ＮＮＲリガンドは、統合失調症の治療において可能性を示す。
【０１３０】
本発明の化合物は、認知、神経変性および統合失調症に影響を及ぼす状態または障害を治療および予防するために特に有用である。統合失調症に伴う認知障害、すなわち、一般に利用可能な治療、例えば非定型の抗精神病薬による治療により適切に治療されない症状は、患者の能力が通常に機能するのをしばしば制限する（Ｒｏｗｌｅｙ，Ｍ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００１年、４４、４７７−５０１頁）。このような認知障害は、特にα７ＮＮＲ受容体の活性の減退を伴う、ニコチン性のコリン作動系の機能障害に関係している（Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｊ．Ｉ．、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、２００２年、５１、３４９−３５７頁）。このように、α７ＮＮＲ受容体の活性化因子は、非定型の抗精神病薬により治療されている統合失調症患者の認知機能を向上させるための有用な治療を提供することができる。したがって、α７ＮＮＲ修飾物質および非定型の抗精神病薬の組合せは、改善された治療上の有用性を提供する。適切な非定型の抗精神病薬の具体例には、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、ゾテピンおよびイロペリドン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。したがって、本発明の式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物が、非定型の抗精神病薬と組み合わせて投与され得ることも考えられる。
【０１３１】
統合失調症患者における測定可能な異常の１つは、Ｐ５０の聴覚のゲート開閉欠乏、情報処理障害の徴候、および重要ではないまたは反復性の知覚情報を「濾過」する能力の減退である。これらの欠乏がニコチンにより規格化された臨床所見に基づくと、統合失調症をもつ患者の間における喫煙の高い普及率（＞８０％）が自己治療の形であり得ることを示唆している。薬理学的な研究は、ニコチンの作用のメカニズムが、α７ＮＮＲによるものであることを示している。α７選択性のリガンド、アゴニストおよびＰＡＭによる、ヒトにおけるＰ５０のゲート開閉欠乏の修復は、継続的な喫煙の中断につながり得る。したがって、α７のサブタイプに選択性があるＮＮＲリガンドは、ニコチンに比べて改善された副作用特性を伴う、禁煙のための治療において用いられ得る。
【０１３２】
したがって、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の哺乳動物への投与は、注意欠陥障害、ＡＤＨＤ、ＡＤ、ＭＣＩ、老年認知症、エイズ認知症、ピック病、レビー小体に関連する認知症、ダウン症候群に伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、外傷性脳障害に伴うＣＮＳ機能減退、抑うつ、疼痛、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛、炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、骨関節炎疼痛、慢性腰痛、偏頭痛および禁煙から選択される状態または障害を治療または予防する方法を提供する。
【０１３３】
したがって、実施形態は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物または治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物の組成物を用いた、ＮＮＲにより調節される状態および障害を治療する方法を対象とする。
【０１３４】
別の実施形態は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるこれらの塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグの使用方法に関する。式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を含有する組成物は、一般に、ＮＮＲ活性、より詳細には、ＮＮＲ活性のアロステリックな調節に関連する状態および障害の治療および予防のための治療法の一部として、記載した方法に従って投与され得る。
【０１３５】
別の実施形態は、哺乳動物のＮＮＲ修飾に関連する状態および障害を治療または予防するための、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の使用方法である。より詳細には、この方法は、注意欠陥障害、ＡＤＨＤ、ＡＤ、ＭＣＩ、統合失調症、老年認知症、エイズ認知症、ピック病、レビー小体に関連する認知症、ダウン症候群に伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、外傷性脳障害に伴うＣＮＳ機能減退、抑うつ、疼痛、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛、炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、骨関節炎疼痛、慢性腰痛、偏頭痛、禁煙に関連する状態および障害ならびにα７ＮＮＲ修飾物質により調節される様々な他の状態に有用である。
【０１３６】
別の実施形態は、状態および障害が、注意欠陥障害、ＡＤＨＤ、ＡＤ、ＭＣＩ、統合失調症、老年認知症、エイズ認知症、ピック病、レビー小体に関連する認知症、ダウン症候群に伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、外傷性脳障害に伴うＣＮＳ機能減退および抑うつである、哺乳動物のＮＮＲ修飾に関連する状態および障害を治療または予防するための、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の使用方法である。
【０１３７】
別の実施形態は、状態および障害が、疼痛、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛、炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、骨関節炎疼痛、慢性腰痛、偏頭痛および禁煙である、哺乳動物のＮＮＲ修飾に関連する状態および障害を治療または予防するための、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の使用方法である。
【０１３８】
別の実施形態は、哺乳動物のＮＮＲ修飾に関連する状態および障害を治療または予防するための、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の使用方法に関する。より詳細には、この方法は、非定型の抗精神病薬と、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を組み合わせるために有用である。さらに、別の実施形態において、本発明は、ニコチン性アゴニストまたは非定型の抗精神病薬と組み合わせた、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を含有する組成物の投与方法である。
【０１３９】
別の実施形態は、α７のニコチン性受容体のサブタイプにおける効果の強化につながる、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、５ＨＴ−６アンタゴニスト、ドーパミンＤ３アゴニスト、ムスカリン性受容体アンタゴニストおよびカリウムチャネル遮断剤等の、内在性アセチルコリンの放出を増大させるコリンエステラーゼ抑制剤または別の薬剤と組み合わせた、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の組成物もしくは化合物またはこの薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグの使用方法に関する。
【０１４０】
本発明の医薬組成物中における活性成分の実際の投与量は、特定の患者のために所望の治療上の応答を達成するのに有効である（１種または複数の）活性化合物の量、組成および投与の様式が得られるように変化され得る。選択された投与量は、特定の化合物の活性、投与経路、治療される状態の重症度ならびに治療される患者の状態および前の病歴に依存する。しかし、所望の治療上の効果を達成するために必要な量より少ない量で、この化合物の投与を開始すること、および所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることは、当技術分野における技術の範囲内である。
【０１４１】
上記または他の治療において用いられる場合において、治療有効量の本発明の化合物の１つは、純粋な形で、またはこのような形が薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグの形に存在して用いられ得る。あるいは、この化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる担体と組み合わせて目的の化合物を含有する医薬組成物として投与され得る。本発明の化合物の「治療有効量」の語句は、任意の医学的治療に適用可能である合理的な利益／危険比で、疾患を治療するのに十分な化合物の量を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の１日の全使用量は、妥当な医学的判断の範囲内において、治療する医師により決定されるものと理解される。任意の特定の患者についての具体的な治療上有効な用量は、治療される疾患および疾患の重症度、用いられる具体的な化合物の活性、用いられる具体的な組成、患者の年齢、体重、健康状態全体、性および食物、用いられる具体的な化合物の投与時間、投与経路および排泄速度、治療の期間、用いられる具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に用いられる薬剤ならびに医療分野において周知の同様な要因を含む様々な要因に依存する。例えば、所望の治療上の効果を達成するために必要な量より少ない量で、この化合物の投与を開始すること、および所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることは、十分に当技術分野における技術の範囲内である。
【０１４２】
ヒトまたは下等動物に投与される、本発明の化合物の１日の全用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重から約１ｇ／ｋｇ体重の範囲である。より好ましい用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重から約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内であり得る。必要に応じて、有効な１日の用量は、投与の目的のために、多数の用量に分割され得る。その結果、単一の用量の組成物は、１日の用量を成すために、こうした用量またはこの約数を含有することができる。
【０１４３】
別の実施形態は、同位体標識した形の式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を、内在性のα７ＮＮＲを発現する細胞または組換え型のα７ＮＮＲを発現する細胞と相互作用させること、および生物活性の測定の節において説明される細胞に対する、同位体標識した形のこうした化合物の効果を測定することを含む、α７ＮＮＲの活性に関連する状態または障害を評価または診断する方法に関する。
【０１４４】
別の実施形態は、新規なα７ＮＮＲアゴニストまたはα７ＮＮＲのＰＡＭを確認する目的のために、未変性のα７ＮＮＲを発現する細胞または組織を用いる細胞ベースの検定、例えば高処理方式において、ＮＮＲの機能に伴う疾患または状態を、治療もしくは予防または両方をするための他の有用な目標化合物を確認するための、ＮＮＲのＰＡＭ化合物の使用方法に関する。
【０１４５】
別の実施形態は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を、α７ＮＮＲを内在的に発現する細胞もしくは細胞系または組換え型のα７ＮＮＲを発現する細胞と、蛍光性媒体中で相互作用させること、および公知または生物活性の測定の節に記載の手順によりこうした蛍光の変化を測定することを含む、α７ＮＮＲアゴニストを確認する方法である。
【０１４６】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の調製
以下に記載の方法は、様々な鏡像異性体の使用を伴い得る。本発明の化合物は、この節、本発明の方法および実施例の節に記載の合成法に従って調製され得る。スキームに記載の特定の基は、本発明の範囲内に含有される特定の置換基を例示することを意図するものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。代表的な手順をスキーム４−１１に示すが、これらに限定されるものではない。
【０１４７】
【化８】
2011511800.tif 000009
スキーム４において概説されるように、式３の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ１、Ｔ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびａが、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）において定義される通りである、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を代表し、適宜調製され得る。式１の化合物は、ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート等のカップリング試薬の存在下で、室温でまたは室温付近で、６から２４時間の間、式２の化合物で処理されると、式３の化合物を与える。
【０１４８】
式３の化合物を形成するための代替的な条件および試薬には、式１の化合物および式２の化合物の等モル混合物を、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミン等であるがこれらに限定されない塩基の存在下または不存在下において、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンおよびクロロホルム等であるがこれらに限定されない溶媒中で、場合によって１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）等であるがこれらに限定されないカップリング助剤と一緒に、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰＣｌ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ポリマー担持１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＰＳ−ＤＣＣ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）等であるがこれらに限定されないカップリング試薬と合わせることが挙げられる。一般的な反応は、０−６５℃の間で行われることがあり、マイクロ波反応器中で行われてカップリングを促進することができる。
【０１４９】
【化９】
2011511800.tif 000010
スキーム５において概説されるように、式６の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ１、Ｔ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびａが、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）において定義される通りである、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を代表し、適宜調製され得る。式６の化合物は、式４の化合物および式５の化合物の等モル混合物を、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミン等であるがこれらに限定されない塩基の存在下または不存在下において、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンおよびクロロホルム等であるがこれらに限定されない溶媒中で、場合によって１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）等であるがこれらに限定されないカップリング助剤と一緒に、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰＣｌ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ポリマー担持１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＰＳ−ＤＣＣ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）であるがこれらに限定されないカップリング試薬と合わせることにより調製され得る。一般的な反応は、０−６５℃の間で行われることがあり、マイクロ波反応器中で行われてカップリングを促進することができる。
【０１５０】
【化１０】
2011511800.tif 000011
スキーム６において概説されるように、Ｔ１、Ｔ２、Ｘ３およびＸ４が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）において定義される通りである式４の化合物は、クルチウス転位を含む順序により、式１の化合物から調製され得る。この変換を果たすための方法には、水、メタノール、ベンジルアルコールまたはアリルアルコールによる中間体イソシアネートのトラッピングを伴う、トルエンまたはアルコール等の溶媒中におけるジフェニルホスホリルアジドによる処理が挙げられる。Ｒ’’が、水素、メチル、ベンジルまたはアリルであるカルバミン酸塩７は、それぞれのＲ’’に適切な条件（例えば、メチル（ＣＨ３）のためのヨードトリメチルシラン、ベンジル（ＣＨ２Ｐｈ）のためのＨ２／触媒、アリル（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）のためのＰｄ０／求核剤）下でアニリン４に転換され得る。式４の化合物は、スキーム５に記載のように用いられ得る。
【０１５１】
【化１１】
2011511800.tif 000012
スキーム６において概説されるように、Ｔ１、Ｔ２、Ｘ３およびＸ４が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）において定義される通りであり、Ｍが、リチウムまたはマグネシウムである式１のカルボン酸は、リチウム、ｎ−ブチルリチウム、マグネシウムまたは他の金属によるハロゲン−金属の交換の後に、二酸化炭素でクエンチすることにより、Ｘ５が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフルオロメチルスルホネートである式８の化合物から調製され得る。あるいは、８は、パラジウムおよびクロロギ酸メチルにより処理され得る。式１の化合物は、スキーム４に記載のように使用され得る。
【０１５２】
【化１２】
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スキーム８において概説されるように、Ｘ４が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）において定義される通りである式１１の化合物は、Ｒ４が、２−プロパノール等の溶媒中で、メチル、エチルまたはベンジルである式１０の化合物およびナトリウムイソプロポキシドから調製された後に、水または水およびテトラヒドロフラン等の共溶媒の混合物中で、塩酸等の水性の酸または水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウム等の塩基のいずれかを用いてエステル加水分解され得る（Ｋｏｎｎｏ，Ｓ他、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９２年、３４、２２５−８頁）。式１１の化合物は、スキーム４において、式１の化合物の代わりに用いられ得る。
【０１５３】
【化１３】
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スキーム９において概説されるように、Ｘ３およびＸ４が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）において定義される通りである式１３の化合物は、Ｘ６が、臭素、ヨウ素または塩素であり、Ｒ４が、メチル、エチルまたはベンジルである式１２の化合物から、以下の文献の記載、Ｗａｌｌａｃｅ，Ｄ．Ｊ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００２年、４３、６９８７−６９９０頁；Ｆａｎｇ，Ｇ．−Ｈ．、Ｙａｎ，Ｚ．−Ｊ．他、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００４年、６、３５７−３６０頁；またはＣｈａｒｅｔｔｅ，Ａ．Ｂ．他、Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００５年、１７７９−１７８２頁に従ったクロスカップリング反応条件下で、シクロプロピルボロン酸またはシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウムのいずれかと反応させることにより調製され得る。式１３のエステルを、当業者に知られている方法論を用いて、対応するカルボン酸に加水分解することができ、次いで、スキーム４の式１の化合物の代わりに用いることができる。
【０１５４】
【化１４】
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スキーム１０において概説されるように、Ｘ３およびＸ４が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）において定義される通りであり、Ｒ４が、メチル、エチルまたはベンジルであり、ＰＧが、以下に記載のような窒素保護基を表す、式１６または式１９の化合物は、それぞれ、Ｒ６がＨまたはＳＲ５である（ＳＲ５は、対称性の二硫化物を示す。）、式１５および式１８の化合物から、トリメチルシリルトリフルオロメタンおよび触媒量のテトラブチルアンモニウムフルオリド等の活性化剤での処理により調製され得る（Ｐｒａｋａｓｈ，Ｇ．Ｋ．Ｓ．他、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９７年、９７、７５７−７８６頁）。
【０１５５】
あるいは、トリフルオロメチルスルフィドへの転換は、０℃から室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中において、少なくとも４．２当量のヨードトリフルオロメタンおよび２．２当量のテトラキス（ジメチルアミノ）エチレン（ＴＤＡＥ）で処理することにより果たされ得る（Ｃａｒｒｅｎｏ，Ｍ．Ｃ．他、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００４年、６、２９７−２９９頁）。
【０１５６】
式１５および式１８の化合物は、式１４および式１７（Ｘ７＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフルオロメチルスルホネート）の化合物から、それぞれ、チオ尿素、ナトリウムチオレートまたはチオ酢酸ナトリウムでの置換により調製され得る。
【０１５７】
式１６の化合物のエステルおよび式１９の化合物の保護基は、当業者に知られている方法論により除去され得る。式１６の化合物の対応するカルボン酸は、スキーム４における化合物１の代わりに用いられ得る。式１９の化合物の対応するアニリンは、スキーム５における式４の化合物の代わりに用いられ得る。
【０１５８】
【化１５】
2011511800.tif 000016
スキーム１１において概説されるように、Ｘ３およびＸ４が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）において定義される通りであり、Ｘ７が、酸素または硫黄であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅが、用語の定義において記載の水素またはアリール（フェニル）置換基である、式２２の化合物は、式２０および式２１、または式２３および式２４の化合物から調製され得る。Ｒ７は、スキーム１０に記載のようなエステル（−ＣＯ２Ｒ４）または保護されたアニリン（−ＮＨＰＧ）のいずれかを表し、Ｘ５は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフルオロメチルスルホネートである。式２１および式２３のフェノールまたはチオフェノールは、それぞれ、式２０および式２４の対応するハロゲン化アリールおよびアリールトリフレートによるウルマン反応条件下でカップリングされ得る。ジアリールエーテルまたはジアリールチオエーテルを調製するための銅媒介ウルマン反応条件は、以下の引用文献、Ｌｅｙ，Ｓ．Ｖ．他、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００３年、４２、５４００−５４４９頁に記載されている。対応するカルボン酸またはアニリンへの転換のための式２２の化合物は、それぞれ、スキーム４および５において用いられ得る。
【０１５９】
さらに、窒素保護基は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の合成中において、アミン基を保護するために用いられ得る。このような方法およびいくつかの適切な窒素保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９年）に記載されている。例えば、適切な窒素保護基には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、アセチルおよびトリフルオロアセチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。より詳細には、Ｂｏｃ保護基は、トリフルオロ酢酸または塩酸等の酸での処理により除去され得る。ＣｂｚおよびＢｎの保護基を、接触水素化により除去することができ、アセチルおよびトリフルオロアセチルの保護基は、水性の有機またはアルコールの溶媒中で、ナトリウム、カリウムまたはリチウムの水酸化物の使用を含む様々な条件により除去され得る。
【０１６０】
本発明の化合物および中間体は、有機合成の当業者に周知の方法により単離および精製され得る。化合物を単離および精製するための従来の方法の例には、例えば、Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＆Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ、エセックス  ＣＭ２０  ２ＪＥ、イングランド出版の、Ｆｕｒｎｉｓｓ、Ｈａｎｎａｆｏｒｄ、ＳｍｉｔｈおよびＴａｔｃｈｅｌｌによる「Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、  第５版（１９８９年）に記載のように、場合による活性炭での前処理を伴う高温または低温における再結晶によりアルキルシラン基で誘導体化されたシリカゲル、アルミナまたはシリカ等の固体担体によるクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、様々な圧力における蒸留、真空下での昇華および粉砕が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１６１】
本発明のいくつかの化合物は、少なくとも１つの塩基性部位を有し、これにより、この化合物は、酸で処理されて所望の塩を形成することができる。例えば、化合物は、室温でまたは室温超で酸と反応して、堆積し、冷却後の濾過により回収される所望の塩を提供することができる。この反応に適切な酸の例には、酒石酸、乳酸、コハク酸の他に、マンデル酸、アトロラクチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、炭酸、フマル酸、グルコン酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、クエン酸またはヒドロキシ酪酸、カンファースルホン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１６２】
本発明は、化学的に合成される、または式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物へのインビボでの生体内変換により形成される、薬学的に活性な化合物を予期する。
【０１６３】
本発明の化合物、組成物および方法は、本発明の範囲の例示であり限定ではないものとして意図された、以下の実施例および参照例を参照することによりよく理解される。
【０１６４】
（実施例）
【０１６５】
略語
ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィー、ＰＡはポリマー担持、ＦＢＳはウシ胎児血清、ＨＢＳＳはハンクのバランス電解液、ＨＥＰＥＳは４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸、ＰＢＳはリン酸緩衝生理食塩水、ＳＤＳはドデシル硫酸ナトリウム、Ｔｗｅｅｎはポリオキソエチレンソルビタンモノラウレートであり、ＨＢＣは（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンである。
【０１６６】
アミド形成のための一般的手順（方法Ａ）
アミン成分（０．５ｍｍｏｌ）およびカルボン酸成分（０．５ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ、２４５μＬ、１．５ｍｍｏｌ、３．０当量、Ａｃｒｏｓ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、２８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。この混合物を、室温で終夜攪拌し、次いでジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。この溶液を、希塩化アンモニウム水溶液（２×７ｍＬ）、希重炭酸ナトリウム水溶液（２×７ｍＬ）および鹹水（２×７ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム下で乾燥、濾過および真空濃縮した。生成した材料を、フラッシュクロマトグラフィー［Ａｎａｌｏｇｉｘのあらかじめ充填されたシリカゲルカートリッジ、５−５０％勾配の酢酸エチル／ヘキサン］または分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８  ３０×１００ｍｍカラム、流量４０ｍＬ／分、５−９５％勾配の緩衝剤（水酸化ナトリウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）中アセトニトリル］のいずれかにより精製して、所望のアミド生成物をこの遊離塩基として得た。あるいは、この化合物を、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（登録商標）Ｃ８  ３０×１００ｍｍカラム（流量４０ｍＬ／分、５−９５％勾配の０．１％トリフルオロ酢酸水溶液中アセトニトリル）により精製して、溶媒の蒸発後にアミド生成物を得た。
【実施例１】
【０１６７】
６−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ニコチンアミド
表題の化合物を、方法Ａに従って、６−クロロニコチン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）および（１Ｈ−インドール−５−イル）メチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ４．７３（ｄ，Ｊ＝５．４２Ｈｚ，２Ｈ）６．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）６．５５（ｓ，１Ｈ）７．１４−７．２６（ｍ，２Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，２Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）８．７４（ｄ，Ｊ＝２．７１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２】
【０１６８】
５−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
表題の化合物を、方法Ａに従って、５−クロロピリジン−２−カルボン酸（Ｍａｔｒｉｘ）および（１Ｈ−インドール−５−イル）メチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ４．７４（ｄ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，２Ｈ）６．５３（ｄ，１Ｈ）７．１６−７．２４（ｍ，２Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．３７Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝２．３７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋、３０３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【実施例３】
【０１６９】
５−ブロモ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
表題の化合物を、方法Ａに従って、５−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸（Ｍａｔｒｉｘ）および（１Ｈ−インドール−５−イル）メチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ４．７４（ｄ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，２Ｈ）６．５４（ｓ，１Ｈ）７．１５−７．２４（ｍ，２Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．９１−８．０４（ｍ，１Ｈ）８．０８−８．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）８．５５（ｄ，Ｊ＝３．０５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋、３４７．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【実施例４】
【０１７０】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
表題の化合物を、方法Ａに従って、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸（Ｍａｔｒｉｘ）および（１Ｈ−インドール−５−イル）メチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ４．７７（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）６．５４（ｓ，１Ｈ）７．１８−７．２５（ｍ，２Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝２．７１Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）８．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）８．７７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５】
【０１７１】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
表題の化合物を、方法Ａに従って、６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（Ａｐｏｌｌｏ）および（１Ｈ−インドール−５−イル）メチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ４．７７（ｄ，Ｊ＝５．４２Ｈｚ，２Ｈ）６．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）６．４９−６．６４（ｍ，１Ｈ）７．１６−７．２４（ｍ，２Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．１４，２．３７Ｈｚ，１Ｈ）９．０６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋、３３７．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【実施例６】
【０１７２】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド
表題の化合物を、方法Ａに従って、６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸（Ｍａｔｒｉｘ）および（１Ｈ−インドール−５−イル）メチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ４．７３（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，２Ｈ）４．７９（ｑ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２Ｈ）６．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）６．４９−６．６０（ｍ，１Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．１４−７．２５（ｍ，２Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ８．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝１１．１９Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）８．５６（ｄ，Ｊ＝２．７１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋、３５７．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋；元素分析  計算値：Ｃ  ５８．４５、Ｈ  ４．０４、Ｎ  １２．０３；実測値  Ｃ  ５８．１６、Ｈ  ３．８７，Ｎ  １１．９１。
【実施例７】
【０１７３】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
表題の化合物を、方法Ａに従って、４−（トリフルオロメチル−チオ）安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）および（１Ｈ−インドール−５−イル）メチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ４．７４（ｄ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，２Ｈ）６．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）６．５１−６．５８（ｍ，１Ｈ）７．１６−７．２４（ｍ，２Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）７．６７−７．７４（ｍ，２Ｈ）７．７８−７．８７（ｍ，２Ｈ）８．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋、３６８．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋；元素分析  計算値：Ｃ  ５８．２８、Ｈ  ３．７４、Ｎ  ８．００；実測値  Ｃ  ５８．１４、Ｈ  ３．７２、Ｎ  ７．９４。
【実施例８】
【０１７４】
４−［（ジフルオロメチル）チオ］−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ベンズアミド
密封管に、ジミチルホルムアミド（１４ｍＬ）中の２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（０．５２５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．２８４ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を充填した。この容器を窒素でパージし、４−メルカプト安息香酸（０．３５ｇ、２．２７０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃に３時間温めた。次いで、反応混合物を冷却および濾過して、沈殿を除去した。ジメチルホルムアミドを、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）およびジクロロメタン（７５ｍＬ）で希釈し、酢酸（０．５ｍＬ）でｐＨ４．８に酸性化した。生成した濁った溶液を、希塩化ナトリウム水溶液（３×１５０ｍＬ）、次いで鹹水（２×１５０ｍＬ）で抽出した。
【０１７５】
有機層を、カラムにかけるために、シリカ上に集めた。生成物を、シリカ（４０ｇカラム、１：１酢酸エチル／ヘキサン溶離液）による濾過後に回収した。粗生成物、４−（ジフルオロメチルチオ）安息香酸（０．２７３ｇ）自体を、次のステップにおいて用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ７．２１（ｔ，Ｊ＝５６．３Ｈｚ，１Ｈ）７．６２−７．７０（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ）８．００−８．０８（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ２０２．８（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７６】
表題の生成物を、方法Ａに従って、４−（ジフルオロメチルチオ）安息香酸および（１Ｈ−インドール−５−イル）メチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ４．７３（ｄ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，２Ｈ）６．２４−６．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）６．５５（ｓ，１Ｈ）６．８５（ｔ，Ｊ＝５６．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．１７−７．２５（ｍ，３Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．５７−７．６７（ｍ，２Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，２Ｈ）８．１３−８．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋、３５０．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋；元素分析  計算値：Ｃ  ６１．４３、Ｈ  ４．２５、Ｎ  ８．４３；実測値  Ｃ  ６１．２２、Ｈ  ３．９１、Ｎ  ８．３１。
【実施例９】
【０１７７】
４−［（ジフルオロメチル）チオ］−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］ベンズアミド
表題の化合物を、方法Ａに従って、４−（ジフルオロメチルチオ）安息香酸（実施例８に記載のように調製）および（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メタンアミン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ３．８１（ｓ，３Ｈ）４．６５−４．８０（ｍ，２Ｈ）６．３１（ｂｒ  ｓ，Ｈｚ，１Ｈ）６．４７（ｄ，Ｊ４．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．８５（ｔ，Ｊ＝５６．６２Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝３．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．１８−７．２５（ｍ，１Ｈ）７．２９−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．５７−７．６５（ｍ，３Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋、３６４．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋；元素分析  計算値：Ｃ  ６２．４１、Ｈ  ４．６６、Ｎ  ８．０９；実測値  Ｃ  ６２．００、Ｈ  ４．４６、Ｎ  ８．０１。
【実施例１０】
【０１７８】
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
表題の化合物を、方法Ａに従って、４−（トリフルオロメチルチオ）安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）および（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メタンアミン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ３．７８（ｓ，３Ｈ）４．６６（ｓ，２Ｈ）６．３８（ｓ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝３．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋、３９２．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋；元素分析  計算値：Ｃ  ５９．３３、Ｈ  ４．１５、Ｎ  ７．６９；実測値  Ｃ  ５９．１５、Ｈ  ４．０７、Ｎ  ７．６１。
【実施例１１】
【０１７９】
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド
表題の化合物を、方法Ａに従って、６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）および（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メタンアミン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ３．８１（ｓ，３Ｈ）４．６７−４．７６（ｍ，２Ｈ）４．７５−４．８８（ｍ，２Ｈ）６．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）６．４７（ｄ，Ｊ＝３．０５Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝３．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．１７−７．２４（ｍ，１Ｈ）７．２８−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．６１（ｓ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝１１．１９Ｈｚ，１Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋、３９１．４（Ｍ＋ＮＨ４）＋；元素分析  計算値：Ｃ  ５９．５０、Ｈ  ４．４４、Ｎ  １１．５７；実測値  Ｃ  ５９．７６、Ｈ  ４．１６、Ｎ  １１．３７。
【実施例１２】
【０１８０】
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
９６個の深いウエルのプレートに、ジメチルアセトアミド（０．４ｍＬ）中に溶解した４−（トリフルオロメチルチオ）安息香酸（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、次いで、ジメチルアセトアミド（０．３ｍＬ）中に溶解したＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）、ジメチルアセトアミド（０．３ｍＬ）中に溶解したトリエチルアミン（２６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．４当量）、最後にＮ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）メタンアミン（ジメチルアセトアミド中０．２Ｍ溶液０．７ｍＬ、１．４当量）を添加した。これを、室温で終夜振盪した。反応溶液を、真空下で乾燥するまで濃縮し、１：１ジメチルスルホキシド／メタノール中に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）、アセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）の勾配を、４０ｍＬ／分の流量で用いた（０−０．５分  １０％Ａ、０．５−６０分  線形勾配１０−１００％、６．０−７．０分  １００％Ａ、７．０−８．０分  線形勾配  １００−１０％Ａ）。）により精製して、表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ３．７６（ｓ，３Ｈ）４．６１（ｓ，２Ｈ）６．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．１，０．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｓ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．８１−７．８５（ｍ，２Ｈ）７．９７−８．０１（ｍ，２Ｈ）、９．２２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１３】
【０１８１】
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
表題の化合物を、実施例１２について記載のように、４−（トリフルオロメチルチオ）安息香酸およびＮ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンアミンから調製した。ＨＰＬＣ精製により表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ３．７８（ｓ，３Ｈ）４．７５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）６．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．１，０．６Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）７．９６−８．００（ｍ，２Ｈ）９．２２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１４】
【０１８２】
Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
表題の化合物を、実施例１２について記載のように、４−（トリフルオロメチルチオ）安息香酸およびＮ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メタンアミンから調製した。ＨＰＬＣ精製により表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ２．３６（ｓ，３Ｈ）４．５３（ｓ，２Ｈ）６．０８（ｓ，１Ｈ）７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）７．８０−７．８４（ｍ，２Ｈ）７．９６−８．０１（ｍ，２Ｈ）、９．２０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ３６３．１（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例１５】
【０１８３】
Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド
表題の化合物を、方法Ａに従って、６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）およびＮ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）メタンアミン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ４．７４（ｓ，２Ｈ）４．８８−５．００（ｍ，２Ｈ）６．７５（ｄ，Ｊ＝３．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．９３−７．０３（ｍ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝３．５７Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）８．６９（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋、３５１．１；元素分析  計算値：Ｃ  ４６．５６、Ｈ  ３．０４、Ｎ  １２．０７；実測値  Ｃ  ４６．８８、Ｈ  ２．８９、Ｎ  １２．６３。
【実施例１６】
【０１８４】
４−［（ジフルオロメチル）チオ］−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）ベンズアミド
表題の化合物を、方法Ａに従って、実施例８に記載のように調製した４−（ジフルオロメチルチオ）安息香酸およびＮ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）メタンアミン（ＡＤＥＳＩＳ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ４．７９（ｄ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，２Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝３．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．６３−７．０７（ｍ，２Ｈ）７．４３−７．５１（ｍ，２Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，２Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，２Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３３４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１７】
【０１８５】
Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
表題の化合物を、方法Ａに従って、４−（トリフルオロメチルチオ）安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＮ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）メタンアミン（ＡＤＥＳＩＳ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ４．７７（ｄ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，２Ｈ）６．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）６．４６−６．５５（ｍ，１Ｈ）７．３１−７．３８（ｍ，１Ｈ）７．６６−７．７７（ｍ，２Ｈ）７．７７−７．８７（ｍ，２Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）８．３２（ｓ，１Ｈ）８．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１８】
【０１８６】
Ｎ−［（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド（実施例７、９８．７ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（４．０ｍＬ、５３．７ｍｍｏｌ）を、メタノール（４．０ｍＬ）中に溶解した。生成した溶液を、氷浴中で０℃に冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドをこの冷却溶液に数回に分けて添加した。３０分後に、氷浴を除き、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を、４Ｎ水酸化ナトリウムを添加することにより塩基性にした。揮発分を減圧下で除去した。残留物を、水およびジクロロメタンの間で分配した。有機層を、硫酸マグネシウム下で乾燥、濾過および濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇＳｉＯ２カラム、５−６０％勾配のヘキサン中酢酸エチル）により精製して、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．７６（ｓ，３Ｈ）２．９４（ｔ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）３．３２（ｔ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，２Ｈ）４．５２（ｄ，Ｊ＝５．４２Ｈｚ，２Ｈ）６．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）６．４４（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．０１−７．１２（ｍ，２Ｈ）７．６５−７．７４（ｍ，２Ｈ）７．７６−７．８５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋、３８４．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋；元素分析  計算値：Ｃ  ５６．５４、Ｈ  ４．４８、Ｎ  ７．３３；実測値  Ｃ  ５６．５４、Ｈ  ４．６５、Ｎ  ７．６３。
【実施例１９】
【０１８７】
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド（実施例７、１１７ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）を、酢酸（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）に溶解した。ナトリウムシアノボロハイドライド（６３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を、乾燥窒素下で終夜攪拌した。反応混合物を、４Ｎ水酸化ナトリウムを添加することにより塩基性にした。揮発分を減圧下で除去した。残留物を、水およびジクロロメタンの間で分配した。有機層を、硫酸マグネシウム下で乾燥、濾過および濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇＳｉＯ２カラム、５−６０％勾配のヘキサン中酢酸エチル）により精製して、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ３．０４（ｔ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）３．５９（ｔ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２Ｈ）４．５３（ｄ，Ｊ＝５．４２Ｈｚ，２Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｓ，１Ｈ）７．６６−７．７７（ｍ，２Ｈ）７．７７−７．８７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋、３７０．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【実施例２０】
【０１８８】
Ｎ−［（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）メチル］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
表題の化合物を、方法Ａに従って、４−（トリフルオロメチルチオ）安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）および（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）メタンアミン（Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．８４−２．０９（ｍ，２Ｈ）２．７６（ｔ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ，２Ｈ）２．８９（ｓ，３Ｈ）３．１２−３．３３（ｍ，２Ｈ）４．４９（ｄ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，２Ｈ）６．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）６．５６（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．６５−７．７４（ｍ，２Ｈ）７．７５−７．８６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３３４．０（Ｍ＋Ｈ）＋、３５１．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋；元素分析  計算値：Ｃ  ５９．９９、Ｈ  ５．０３、Ｎ  ７．３６；実測値  Ｃ  ６０．３４、Ｈ  ４．８７、Ｎ  ７．１７。
【実施例２１】
【０１８９】
Ｎ−［（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）メチル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド
表題の化合物を、方法Ａに従って、６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）および（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）メタンアミン（Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．８８−２．１０（ｍ，２Ｈ）２．７６（ｔ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，２Ｈ）２．８９（ｓ，３Ｈ）３．１５−３．２９（ｍ，２Ｈ）４．３９−４．５６（ｍ，２Ｈ）４．６９−４．８８（ｍ，２Ｈ）６．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）６．５７（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｓ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝１１．１０Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋、３９７．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋；元素分析  計算値：Ｃ  ６０．１５、Ｈ  ５．３１、Ｎ  １１．０８；実測値  Ｃ  ５９．３８、Ｈ  ５．００、Ｎ  １０．８１。
【実施例２２】
【０１９０】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］アセトアミド
表題の化合物を、方法Ａに従って、４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニリン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）および１Ｈ−インドール−５−イル酢酸（Ｎａｒｕｔｏ，Ｓ．、Ｙｏｎｅｍｉｔｓｕ，Ｏ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９７２年）、２０（１０）、２１６３−２１７１頁）から調製する。
【実施例２３】
【０１９１】
Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド
表題の化合物を、方法Ａに従って、４−（ジフルオロメチルチオ）アニリンおよび１Ｈ−インドール−５−イル酢酸から調製する。
【実施例２４】
【０１９２】
Ｎ−［（１−アセチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド
表題の化合物を、Ｉｌｌｉ，Ｖ．Ｏ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９７９年、３８７−３８８頁に記載の手順を用いて、実施例６および塩化アセチルから調製する。
【実施例２５】
【０１９３】
Ｎ−［（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
表題の化合物を、Ｂｏｌｔｏｎ，Ｒ．Ｅ．他、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８５年、１７７５−１７７６頁に記載の手順を用いて、実施例１９および無水酢酸から調製する。
【０１９４】
以下に示す実施例２６−１９０は、実施例、スキームに記載のように、または当業者に周知の手順により調製される。出発材料は、商業的な供給元から入手可能である、または実施例、スキームに記載のように、もしくは当業者に周知の手順により調製される。
【実施例２６】
【０１９５】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−イソプロポキシニコチンアミド；
【実施例２７】
【０１９６】
６−エトキシ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ニコチンアミド；
【実施例２８】
【０１９７】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−メトキシニコチンアミド；
【実施例２９】
【０１９８】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−（トリフルオロメトキシ）ニコチンアミド；
【実施例３０】
【０１９９】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−プロポキシニコチンアミド；
【実施例３１】
【０２００】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−フェノキシニコチンアミド；
【実施例３２】
【０２０１】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−メトキシピリダジン−３−カルボキサミド；
【実施例３３】
【０２０２】
６−エトキシ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
【実施例３４】
【０２０３】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−イソプロポキシピリダジン−３−カルボキサミド；
【実施例３５】
【０２０４】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−プロポキシピリダジン−３−カルボキサミド；
【実施例３６】
【０２０５】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−（４−メチルフェノキシ）ニコチンアミド；
【実施例３７】
【０２０６】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−５−（４−メチルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
【実施例３８】
【０２０７】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−４−イソプロポキシベンズアミド；
【実施例３９】
【０２０８】
４−エトキシ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ベンズアミド；
【実施例４０】
【０２０９】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−４−メトキシベンズアミド；
【実施例４１】
【０２１０】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
【実施例４２】
【０２１１】
Ｎ−（１Ｎ−インドール−５−イルメチル）−４−プロポキシベンズアミド；
【実施例４３】
【０２１２】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド；
【実施例４４】
【０２１３】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−４−フェノキシベンズアミド；
【実施例４５】
【０２１４】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）アセトアミド；
【実施例４６】
【０２１５】
Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
【実施例４７】
【０２１６】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトアミド；
【実施例４８】
【０２１７】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（４−プロポキシフェニル）アセトアミド；
【実施例４９】
【０２１８】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド；
【実施例５０】
【０２１９】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］アセトアミド；
【実施例５１】
【０２２０】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−４−（４−メチルフェノキシ）ベンズアミド；
【実施例５２】
【０２２１】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）アセトアミド；
【実施例５３】
【０２２２】
Ｎ−（６−エトキシピリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
【実施例５４】
【０２２３】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アセトアミド；
【実施例５５】
【０２２４】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ（６−プロポキシピリジン−３−イル）アセトアミド；
【実施例５６】
【０２２５】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］アセトアミド；
【実施例５７】
【０２２６】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］アセトアミド；
【実施例５８】
【０２２７】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（６−フェノキシピリジン−３−イル）アセトアミド；
【実施例５９】
【０２２８】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（６−イソプロポキシピリダジン−３−イル）アセトアミド；
【実施例６０】
【０２２９】
Ｎ−（６−エトキシピリダジン−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
【実施例６１】
【０２３０】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）アセトアミド；
【実施例６２】
【０２３１】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（６−プロポキシピリダジン−３−イル）アセトアミド
【実施例６３】
【０２３２】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［６−（４−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］アセトアミド；
【実施例６４】
【０２３３】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［５−（４−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド；
【実施例６５】
【０２３４】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド；
【実施例６６】
【０２３５】
５−エトキシ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
【実施例６７】
【０２３６】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−５−イソプロポキシピリジン−２−カルボキサミド；
【実施例６８】
【０２３７】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−５−プロポキシピリジン−２−カルボキサミド；
【実施例６９】
【０２３８】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
【実施例７０】
【０２３９】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
【実施例７１】
【０２４０】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−５−フェノキシピリジン−２−カルボキサミド；
【実施例７２】
【０２４１】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）アセトアミド；
【実施例７３】
【０２４２】
Ｎ−（５−エトキシピリジン−２−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
【実施例７４】
【０２４３】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（５−メトキシピリジン−２−イル）アセトアミド；
【実施例７５】
【０２４４】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（５−プロポキシピリジン−２−イル）アセトアミド；
【実施例７６】
【０２４５】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド；
【実施例７７】
【０２４６】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド；
【実施例７８】
【０２４７】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（５−フェノキシピリジン−２−イル）アセトアミド；
【実施例７９】
【０２４８】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−６−イソプロポキシニコチンアミド；
【実施例８０】
【０２４９】
６−エトキシ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）ニコチンアミド；
【実施例８１】
【０２５０】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−６−メトキシニコチンアミド；
【実施例８２】
【０２５１】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−６−（トリフルオロメトキシ）ニコチンアミド；
【実施例８３】
【０２５２】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−６−プロポキシニコチンアミド；
【実施例８４】
【０２５３】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−６−フェノキシニコチンアミド；
【実施例８５】
【０２５４】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−６−メトキシピリダジン−３−カルボキサミド；
【実施例８６】
【０２５５】
６−エトキシ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
【実施例８７】
【０２５６】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−６−イソプロポキシピリダジン−３−カルボキサミド；
【実施例８８】
【０２５７】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−６−プロポキシピリダジン−３−カルボキサミド；
【実施例８９】
【０２５８】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−６−（４−メチルフェノキシ）ニコチンアミド；
【実施例９０】
【０２５９】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−５−（４−メチルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
【実施例９１】
【０２６０】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−４−イソプロポキシベンズアミド；
【実施例９２】
【０２６１】
４−エトキシ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）ベンズアミド；
【実施例９３】
【０２６２】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−４−メトキシベンズアミド；
【実施例９４】
【０２６３】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
【実施例９５】
【０２６４】
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−４−プロポキシベンズアミド；
【実施例９６】
【０２６５】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド；
【実施例９７】
【０２６６】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−４−フェノキシベンズアミド；
【実施例９８】
【０２６７】
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）アセトアミド；
【実施例９９】
【０２６８】
Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）アセトアミド；
【実施例１００】
【０２６９】
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトアミド；
【実施例１０１】
【０２７０】
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（４−プロポキシフェニル）アセトアミド；
【実施例１０２】
【０２７１】
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド；
【実施例１０３】
【０２７２】
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］アセトアミド；
【実施例１０４】
【０２７３】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−４−（４−メチルフェノキシ）ベンズアミド；
【実施例１０５】
【０２７４】
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）アセトアミド；
【実施例１０６】
【０２７５】
Ｎ−（６−エトキシピリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）アセトアミド；
【実施例１０７】
【０２７６】
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アセトアミド；
【実施例１０８】
【０２７７】
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（６−プロポキシピリジン−３−イル）アセトアミド；
【実施例１０９】
【０２７８】
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］アセトアミド；
【実施例１１０】
【０２７９】
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］アセトアミド；
【実施例１１１】
【０２８０】
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（６−フェノキシピリジン−３−イル）アセトアミド；
【実施例１１２】
【０２８１】
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（６−イソプロポキシピリダジン−３−イル）アセトアミド；
【実施例１１３】
【０２８２】
Ｎ−（６−エトキシピリダジン−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）アセトアミド；
【実施例１１４】
【０２８３】
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）アセトアミド；
【実施例１１５】
【０２８４】
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（６−プロポキシピリダジン−３−イル）アセトアミド；
【実施例１１６】
【０２８５】
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［６−（４−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］アセトアミド；
【実施例１１７】
【０２８６】
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［５−（４−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド；
【実施例１１８】
【０２８７】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド；
【実施例１１９】
【０２８８】
５−エトキシ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
【実施例１２０】
【０２８９】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−５−イソプロポキシピリジン−２−カルボキサミド；
【実施例１２１】
【０２９０】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−５−プロポキシピリジン−２−カルボキサミド；
【実施例１２２】
【０２９１】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
【実施例１２３】
【０２９２】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
【実施例１２４】
【０２９３】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−５−フェノキシピリジン−２−カルボキサミド；
【実施例１２５】
【０２９４】
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）アセトアミド；
【実施例１２６】
【０２９５】
Ｎ−（５−エトキシピリジン−２−イル）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）アセトアミド；
【実施例１２７】
【０２９６】
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（５−メトキシピリジン−２−イル）アセトアミド；
【実施例１２８】
【０２９７】
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（５−プロポキシピリジン−２−イル）アセトアミド；
【実施例１２９】
【０２９８】
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド；
【実施例１３０】
【０２９９】
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド；
【実施例１３１】
【０３００】
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（５−フェノキシピリジン−２−イル）アセトアミド；
【実施例１３２】
【０３０１】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−［（トリフルオロメチル）チオ］ニコチンアミド；
【実施例１３３】
【０３０２】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−５−［（トリフルオロメチル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミド；
【実施例１３４】
【０３０３】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛６−［（トリフルオロメチル）チオ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド；
【実施例１３５】
【０３０４】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛５−［（トリフルオロメチル）チオ］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
【実施例１３６】
【０３０５】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛６−［（トリフルオロメチル）チオ］ピリダジン−３−イル｝アセトアミド；
【実施例１３７】
【０３０６】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−フェニルニコチンアミド；
【実施例１３８】
【０３０７】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキサミド；
【実施例１３９】
【０３０８】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−フェニルピリダジン−３−カルボキサミド；
【実施例１４０】
【０３０９】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−５−フェニルピリジン−２−カルボキサミド；
【実施例１４１】
【０３１０】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（６−フェニルピリジン−３−イル）アセトアミド；
【実施例１４２】
【０３１１】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（５−フェニルピリジン−２−イル）アセトアミド；
【実施例１４３】
【０３１２】
Ｎ−１，１’−ビフェニル−４−イル−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
【実施例１４４】
【０３１３】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（６−フェニルピリダジン−３−イル）アセトアミド；
【実施例１４５】
【０３１４】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−６−［（トリフルオロメチル）チオ］ニコチンアミド；
【実施例１４６】
【０３１５】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−５−［（トリフルオロメチル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミド；
【実施例１４７】
【０３１６】
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−｛６−［（トリフルオロメチル）チオ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド；
【実施例１４８】
【０３１７】
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−｛５−［（トリフルオロメチル）チオ］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
【実施例１４９】
【０３１８】
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−｛６−［（トリフルオロメチル）チオ］ピリダジン−３−イル｝アセトアミド；
【実施例１５０】
【０３１９】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−６−フェニルニコチンアミド；
【実施例１５１】
【０３２０】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−５−フェニルピリジン−２−カルボキサミド；
【実施例１５２】
【０３２１】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−６−フェニルピリダジン−３−カルボキサミド；
【実施例１５３】
【０３２２】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキサミド；
【実施例１５４】
【０３２３】
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（６−フェニルピリジン−３−イル）アセトアミド；
【実施例１５５】
【０３２４】
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（５−フェニルピリジン−２−イル）アセトアミド；
【実施例１５６】
【０３２５】
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（６−フェニルピリダジン−３−イル）アセトアミド；
【実施例１５７】
【０３２６】
Ｎ−１，１’−ビフェニル−４−イル−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）アセトアミド；
【実施例１５８】
【０３２７】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
【実施例１５９】
【０３２８】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
【実施例１６０】
【０３２９】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
【実施例１６１】
【０３３０】
５−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
【実施例１６２】
【０３３１】
４−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ベンズアミド；
【実施例１６３】
【０３３２】
４−シクロプロピル−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ベンズアミド；
【実施例１６４】
【０３３３】
６−シクロプロピル−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ニコチンアミド；
【実施例１６５】
【０３３４】
５−シクロプロピル−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
【実施例１６６】
【０３３５】
６−シクロプロピル−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
【実施例１６７】
【０３３６】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
【実施例１６８】
【０３３７】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミド；
【実施例１６９】
【０３３８】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］アセトアミド；
【実施例１７０】
【０３３９】
Ｎ−（４−シクロプロピルフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
【実施例１７１】
【０３４０】
Ｎ−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
【実施例１７２】
【０３４１】
Ｎ−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
【実施例１７３】
【０３４２】
Ｎ−（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
【実施例１７４】
【０３４３】
Ｎ−［４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
【実施例１７５】
【０３４４】
Ｎ−［４−（２，５−ジクロロフェノキシ）フェニル］−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
【実施例１７６】
【０３４５】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝アセトアミド；
【実施例１７７】
【０３４６】
Ｎ−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
【実施例１７８】
【０３４７】
Ｎ−［６−（３−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
【実施例１７９】
【０３４８】
Ｎ−［６−（２，５−ジクロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
【実施例１８０】
【０３４９】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド；
【実施例１８１】
【０３５０】
Ｎ−［６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
【実施例１８２】
【０３５１】
Ｎ−［５−（３−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
【実施例１８３】
【０３５２】
Ｎ−［５−（２，５−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
【実施例１８４】
【０３５３】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
【実施例１８５】
【０３５４】
Ｎ−［５−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
【実施例１８６】
【０３５５】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［６−（フェニルチオ）ピリジン−３−イル］アセトアミド；
【実施例１８７】
【０３５６】
Ｎ−｛６−［（２，５−ジクロロフェニル）チオ］ピリジン−３−イル｝−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
【実施例１８８】
【０３５７】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（６−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チオ｝ピリジン−３−イル）アセトアミド；
【実施例１８９】
【０３５８】
Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；および
【実施例１９０】
【０３５９】
２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］アセトアミド。
【実施例１９１】
【０３６０】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝アセトアミド
表題の化合物を、方法Ａに従って、４−（トリフルオロメチルチオ）アニリンおよびインドール−５−酢酸（Ｎａｒｕｔｏ，Ｓ．他、Ｏ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９７２年、２０（１０）、２１６３−２１７１頁に記載のように調製）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．６９（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，１．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．７３−７．８０（ｍ，２Ｈ）、１０．４２（ｓ，１Ｈ）、１１．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３６８．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋、３５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１９２】
【０３６１】
Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド
表題の化合物を、方法Ａに従って、４−（ジフルオロメチルチオ）アニリンおよびインドール−５−酢酸から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．６８（ｓ，２Ｈ）、６．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，１．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，，１Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝５６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）、７．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４８−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．６６−７．７３（ｍ，２Ｈ）、１０．３３（ｓ，１Ｈ）、１１．０１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３５０．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋、３３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１９３】
【０３６２】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］アセトアミド
表題の化合物を、方法Ａに従って、６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−アミンおよびインドール−５−酢酸から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．６６（ｓ，２Ｈ）、４．９２（ｑ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，１．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１０．２２（ｓ，１Ｈ）、１１．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１９４】
【０３６３】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アセトアミド
表題の化合物を、方法Ａに従って、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンおよびインドール−５−酢酸から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ３．７９（ｓ，２Ｈ）、６．４１（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ））；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１９５】
【０３６４】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）アセトアミド
表題の化合物を、方法Ａに従って、４−（フェノキシ）アニリンおよびインドール−５−酢酸から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ３．７２（ｓ，２Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１−６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．９２−６．９７（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．４８−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ））；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１９６】
【０３６５】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛３−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝アセトアミド
表題の化合物を、方法Ａに従って、３−（トリフルオロメチルチオ）アニリンおよびインドール−５−酢酸から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ３．７５（ｓ，２Ｈ）、６．４１（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｔ，Ｊ＝７．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３６８．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋  ３５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１９７】
【０３６６】
Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド
表題の化合物を、方法Ａに従って、５−アミノ−２−クロロピリジンおよびインドール−５−酢酸から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ３．７５（ｓ，２Ｈ）、６．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１９８】
【０３６７】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
４−（トリフルオロメチルチオ）安息香酸（０．３３３ｇ、１．４９９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および１Ｈ−インドール−６−メタンアミン（０．１４６ｇ、０．９９９ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｇｅｎｉｘ）の１０：１ジクロロメタン−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６．５ｍＬ）中懸濁液を、ＰＳ−カルボジイミド（１．５ｇ、１．８７５ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｔａｇｅ）で処理し、室温で６０時間攪拌した。この懸濁液を、珪藻土を通して濾過し、ジクロロメタンですすいだ。生成した材料を、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、５−９５％勾配のヘキサン中酢酸エチル）により精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ３０×１００ｍｍ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μカラム、流量４０ｍＬ／分、５−９５％勾配の緩衝剤（０．１Ｍ重炭酸アンモニウム、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節）中アセトニトリル］によりさらに精製して、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ４．７４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、６．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝３．１，２．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６−７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．１３−８．２９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（＋ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋、３６８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【実施例１９９】
【０３６８】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
表題の化合物を、実施例１９８における手順を用いて、６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（０．２８６ｇ、１．４９８ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ）および１Ｈ−インドール−６−メタンアミン（０．１４６ｇ、０．９９９ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｇｅｎｉｘ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ４．７７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．３９−６．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２−７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３−８．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（＋ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋、３３７（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３６９】
生物活性の測定
アロステリックな修飾物質としての式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の有効性を測定するために、本発明の化合物を、以下の検定に従って評価した。これらは、（ｉ）α７ＮＮＲのＲＮＡまたはＤＮＡを注入したゼノパス・オーサイト（Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｏｏｃｙｔｅ）およびアセチルコリンまたは別のアゴニストにより誘発される電流応答に対する複合的効果の評価と、（ｉｉ）α７ＮＮＲを内在的に発現するＩＭＲ−３２細胞、および蛍光イメージングプレートリーダ（ＦＬＩＰＲ）に基づく検定を利用した、Ｃａ２＋流束または膜電位の変化の測定と、（ｉｉｉ）ウエスタンブロット検定を用いたリン酸ＥＲＫ活性の測定とを含む。これらの検定は、内在性または組換え型のα７ＮＮＲを発現するゼノパス・オーサイト、細胞または細胞系を用いたアロステリックな修飾物質の評価を可能にする。
【０３７０】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の、疼痛の低減における有効性を測定するために、本発明の化合物を、ホルマリンに誘導される持続的な侵害受容挙動の検定で評価した。
【０３７１】
（ｉ）ゼノパス・ラエビス・オーサイト（Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓ  ｏｏｃｙｔｅ）における二電極電位固定
ゼノパス・ラエビス・オーサイトを、文献（例えば、Ｂｒｉｇｇｓ，Ｃ．Ａ．他、  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９５年、３４、５８３−５９０頁；Ｂｒｉｇｇｓ，Ｃ．Ａ．他、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９８年、３７、１０９５−１１０２頁を参照されたい。）に記載のように、電気生理学実験のために調製した。手短に言えば、メスの成体のゼノパス・ラエビスのカエルの卵巣から３から４個の葉を除去し、低Ｃａ２＋のバルト溶液（９０ｍＭ  ＮａＣｌ、１．０ｍＭ  ＫＣｌ、０．６６ｍＭ  ＮａＮＯ３、２．４ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭピルビン酸ナトリウム、０．８２ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．５％（体積／体積）  ペニシリン−ストレプトマイシン溶液、ｐＨ＝７．５５、Ｓｉｇｍａ）中で調製したコラゲナーゼ型１Ａ（２ｍｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ）で、約１．５時間から約２時間の間、約１８℃において、一定した攪拌の下で処理した後に濾胞除去して、単離された卵母細胞を得た。この卵母細胞に、約４ｎｇから約６ｎｇのヒトのα７ＮＮＲのｃＲＮＡを注入し、変形バルト溶液（９０ｍＭ  ＮａＣｌ、１．０ｍＭ  ＫＣｌ、０．６６ｍＭ  ＮａＮＯ３、２．４ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭピルビン酸ナトリウム、０．７４ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．８２ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．５％（体積／体積）  ペニシリン−ストレプトマイシン溶液、ｐＨ７．５５）中で、加湿された恒温槽内で約１８℃に保持し、注入後、約２から７日で使用した。応答を、並列の卵母細胞電気生理学試験ステーション（Ａｂｂｏｔｔ、Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ、イリノイ州）を用いた、二電極電位固定により測定した（例えば、Ｔｒｕｍｂｕｌｌ，Ｊ．Ｄ．、Ｍａｓｌａｎａ，Ｅ．Ｓ．、ＭｃＫｅｎｎａ，Ｄ．Ｇ．、Ｎｅｍｃｅｋ，Ｔ．Ａ．、Ｎｉｆｏｒａｔｏｓ，Ｗ．、Ｐａｎ，Ｊ．Ｙ．、Ｐａｒｉｈａｒ，Ａ．Ｓ．、Ｓｈｉｅｈ，Ｃ．Ｃ．、Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｊ．Ａ．、Ｂｒｉｇｇｓ，Ｃ．Ａ．およびＢｅｒｔｒａｎｄ，Ｄ．Ｈｉｇｈ  ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｆｕｌｌｙ  ａｕｔｏｍａｔｅｄ，ｍｕｌｔｉｐｌｅｘｅｄ  ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ、Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ、２００３年、９、１９−２８頁を参照されたい。）。記録中は、卵母細胞を、Ｂａ２＋−ＯＲ２溶液（９０ｍＭ  ＮａＣｌ、２．５ｍＭ  ＫＣｌ、２．５ｍＭ  ＢａＣｌ２、１．０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５．０ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび０．０００５ｍＭ  アトロピン、ｐＨ７．４）中に浴して、Ｃａ２＋依存電流の活性化を防止し、室温（約２０℃）において−６０ｍＶに保持した。試験化合物を、アゴニスト適用前の約６０秒の間に得て、次いで０．１ｍＭのＡＣｈの存在下とした。データを、パーセンテージとして表し、参照ＰＡＭ（１０μＭのＮ’−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素）に規格化された強化を１００％として、いかなるＰＡＭも含まない最大下のＡＣｈに対する応答を０％としてとらえた。図１は、卵母細胞中において０．１ｍＭのＡＣｈに誘���されたα７の電流が強化された際の、実施例１２についての濃度−応答の関係を示している。このグラフにおいて、ＥＣ５０値は、１．１μＭであり、強化の程度は９９％である。図２は、卵母細胞中において０．１ｍＭのＡＣｈに誘発されたα７の電流が強化された際の、実施例１０についての濃度−応答の関係を示している。このグラフにおいて、ＥＣ５０値は、０．２１μＭであり、強化の程度は９１％である。
【０３７２】
（ｉｉ）内在性α７ＮＮＲ発現細胞を用いた高処理カルシウム流束の検定
アロステリックな修飾物質は、チャネル機能の速度論に影響を及ぼし、したがって、カルシウムの動態に影響を及ぼすので、検定が選択性アゴニストの存在下で行われた際に、新規な修飾物質を確認でき、逆に、アロステリックな修飾物質の存在下でスクリーニングまたは試験が行われた際に、新規なアゴニストを確認できることが示されている。このように、ＰＡＭおよびニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストは、α７ＮＮＲを含む様々なニコチン性受容体を内在的に発現するＩＭＲ−３２細胞を用いることにより確認され得る。このような検定は、α７ニコチン性化合物のスクリーニングを従来的に行うことができないいくつかの細胞系とともに利用され得ることが考えられる。したがって、本明細書に記載のアロステリックな修飾物質化合物は、ＩＭＲ−３２神経芽細胞腫または一次の分離ニューロン等の細胞系を用いた蛍光系の処理量の機能性検定を用いて確認され得る。ＩＭＲ−３２神経芽細胞腫およびニューロン等の細胞系は、いくつかのニコチン性受容体サブユニットを含有することが知られているが、現在の検定におけるα７の選択性アゴニストは、ＰＡＭ存在下でのみ、カルシウムの応答を選択的に刺激する。任意の適切な選択性のα７アゴニストが用いられ得る。ＰＮＵ−２８２９８７、ＳＳＲ１８０７１１ＡおよびＡＲ−Ｒ１７７７９を含む文献に記載のもの、ならびに２−メチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（例えばＵＳ２００５００６５１７８を参照されたい。）、５−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール（例えばＵＳ２００５００６５１７８を参照されたい。）、３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン（例えばＵＳ２００５／０１３７２０４およびＵＳ２００５／０２４５５３１を参照されたい。）および４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン（例えばＷＯ２００４／０２９０５３を参照されたい。）等の、先の特許出願に記載の他のもの等の、一連の構造種からの選択性のα７アゴニストが用いられ得る。
【０３７３】
ＩＭＲ−３２神経芽細胞腫細胞（ＡＴＣＣ）を、１６２ｃｍ２の組織培養フラスコ中において、１０％ＦＢＳならびに１ｍＭピルビン酸ナトリウム、０．１ｍＭの非本質的なアミノ酸および１％抗菌抗真菌剤を追加した最低限の本質的な媒体中で集蜜するまで成長させた。次いで、この細胞を、細胞解離緩衝剤を用いて解離させ、１００μＬの３．５×１０５細胞／ｍＬ細胞懸濁液を、透明な底をもち、ポリ−Ｄ−リジンであらかじめコーティングした黒色の９６個のウエルのプレート中に入れ（約７５０００−１０００００細胞／ウエル）、５％ＣＯ２、９５％空気の雰囲気下の３７℃の組織培養恒温槽内で、２４−４８時間維持した。内在性のα７ニコチン性受容体を発現する、他のクローン細胞系または解離した一次皮質ニューロンも、この検定において用いられ得る。カルシウムの流束を、ｃａｌｃｉｕｍ−３検定キット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、サニーベール、カリフォルニア州）またはｆｌｕｏ−４を用いて測定した。色素の保存溶液を、１０または２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有するハンクのバランス電解液の緩衝剤（ＨＢＳＳ）に、供給元により供給されたそれぞれのバイアルを溶解することにより調製した。この保存溶液を、使用前に同じ緩衝剤を用いて１：２０に希釈した。成長媒体を細胞から除去し、１００μＬの色素を入れ、室温で１から３時間温置した。蛍光測定を、励起波長４８０ｎｍおよび発光波長５２０ｎｍでの蛍光イメージングプレートリーダ（ＦＬＩＰＲ）により、すべてのウエルから同時に読み取った。ベースラインの蛍光を、３倍濃縮の修飾物質／試験化合物５０μＬを細胞プレートに添加し３から５分間温置した最初の１０秒間に測定した。蛍光強度を、最初の１分間において毎分、次いでさらに２から４分間において２−５秒ごとに捕捉した。この手順に、４倍濃縮のアゴニスト５０μＬが続き、上述のように３から５分の時間の間、読み取りを行った。この検定は、３８４または１５３６個のウエルの方式等の他の方式にも適合し得る。データを、濃度の関数としてプロットし、参照ＰＡＭ（１０μＭのＮ’−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素）の応答に規格化した。蛍光の応答の変化の濃度依存性を、非線形回帰分析（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ、サンディエゴ、カリフォルニア州）またはＡｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  ＭＤＬ、サンラモン、カリフォルニア州）により合わせて、ＥＣ５０値を得た。アゴニスト単独では、いかなる応答をも誘発しなかった。しかし、アロステリックな修飾物質の存在下において、アゴニストは、濃度に依存したカルシウムの応答の増大を誘発した。α７の選択性アンタゴニスト、メチルリカコニチン（ＭＬＡ）は、この効果がα７受容体により媒介されることを示す応答を消失させた。
【０３７４】
ＰＡＭを、α７ＮＮＲを未変性に発現する細胞を用い、選択性のα７ＮＮＲアゴニストの存在下において、蛍光プレートリーダで、細胞内カルシウムに対する蛍光の変化を測定することにより確認した。ＰＡＭ活性をもつ化合物は、検定がα７ＮＮＲのアゴニストの存在下で行われた場合にＩＭＲ−３２神経芽細胞腫細胞系、内在性のα７ＮＮＲを発現する細胞系中でのカルシウムの蛍光の応答を誘発した。アゴニスト単独では、カルシウムの応答を誘発しなかった。しかし、アゴニストおよび修飾物質を一緒に同時適用した場合にカルシウムの応答が誘発された。上記の実施例において、４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン（例えばＷＯ２００４／０２９０５３を参照されたい。）を、濃度変化させた本発明の化合物の存在下における、１μＭのアゴニストとして用いた。この検定において測定されるＰＡＭ化合物のＥＣ５０値は、一般に、１ｎＭから＞３０μＭの範囲であり得る。２−メチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（ＵＳ２００５００６５１７８において公開）、５−［６−（５−メチルヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール（ＵＳ２００５００６５１７８において公開）、様々なキヌクリジン誘導体（例えば、ＵＳ２００５／０１３７２０４およびＵＳ２００５／０２４５５３１を参照されたい。）およびＰＮＵ−２８２９８７（例えば、Ｈａｊｏｓ，Ｍ．他、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．、２００５年、３１２、１２１３−２２頁を参照されたい。）を含む他のα７アゴニストも、この検定に適している。同様に、α７ＮＮＲを未変性に発現する一次ニューロンおよび他のクローン細胞系も利用され得る。膜電位の変化をモニターするもの等の他の蛍光測定も、この検定に適している。
【０３７５】
（ｉｉｉ）内在性α７ＮＮＲ発現細胞を用いた高処理ＥＲＫリン酸化検定
ラット褐色細胞腫（ＰＣ−１２）細胞（ＡＴＣＣ、マナッサス、バージニア州）を培養し、３７℃のポリ−Ｄリジンでコーティングされたディッシュに、１５％ウマ血清、２．５％ウシ胎児血清および２ｍＭのＬ−グルタミン、ならびに５％ＣＯ２を追加したＦ−１２Ｋ媒体中に維持した。細胞を、ポリ−Ｄ−リジンでコーティングされた黒色の壁で透明な底の９６個のウエルのＢｉｏｃｏａｔ（商標）プレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ベッドフォード、マサチューセッツ州）に入れ、２−３日間成長させた。その後、培養媒体を、血清不含の媒体に置き換えて、終夜細胞を欠乏状態にした。検定の日に、細胞媒体を除去し、細胞（６０−８０％の集密度）を、ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）（Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋および１ｍｇ／ｍＬのＤ−グルコースを含む。）中で、アゴニストおよび／または修飾物質で処理した。
【０３７６】
別に示されなければ、ＰＣ−１２細胞を、３７℃で１０分間、試験ＰＡＭ化合物で処理し、次いで、１００μＬ／ウエルの最終的な体積中で、３７℃で５分間、選択性のα７アゴニストに暴露する。処理後、媒体を処分し、付着細胞を、１５０μＬ／ウエルの３．７％ホルムアルデヒド／リン酸緩衝生理食塩水の存在下で、すぐに室温において３０−６０分間固定した。次いで、細胞を洗浄（４回／５分）し、２００μＬ／ウエルの０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００／ＰＢＳで透過化した。透過化された細胞を、Ｏｄｙｓｓｅｙ（登録商標）ブロッキング緩衝剤（１００μＬ／ウエル）を用いてブロッキングし、プレートを４℃で終夜振盪した。抗トータルＥＲＫ（ウサギ）および抗リン酸ＥＲＫ（マウス）の抗体を両方とも、Ｏｄｙｓｓｅｙ（登録商標）ブロッキング緩衝剤中で、それぞれ１／１０００および１／５００に希釈し、室温で２−３時間の間に５０μＬ／ウエルで一緒に添加した。多クローン性ウサギ抗ＥＲＫ１／２および単クローン性マウス抗リン酸ＥＲＫ１／２を、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（セントルイス、ミズーリ州）から購入した。このプレートを、０．１％Ｔｗｅｅｎ  ２０／ＰＢＳ（２００μＬ／ウエル）で４回洗浄し、０．２％Ｔｗｅｅｎを追加したブロッキング緩衝剤中で１時間、二次抗体（１／１０００希釈）とともに温置した。Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６８０で標識したヤギ抗ウサギ抗体を添加して、トータルＥＲＫ標識（赤色）を認識し、ＩＲＤｙｅ（商標）８００で標識したロバ抗マウス抗体を添加して、リン酸ＥＲＫ標識（緑色）を認識した。Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６８０で標識したヤギ抗ウサギ抗体を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｌｏｂｅｓ（ユージーン、オレゴン州）から得た。ＩＲＤｙｅ（商標）８００ＣＷで標識したロバ抗マウス抗体を、Ｒｏｃｋｌａｎｄ（ギルバーツビル、ペンシルベニア州）から購入した。プレートを、０．２％Ｔｗｅｅｎおよび０．０１％ＳＤＳ／ＰＢＳで４回洗浄し、Ｏｄｙｓｓｅｙ（登録商標）の赤外線走査装置を用いて走査した。ウエルの強度を定量化し、リン酸ＥＲＫ信号を、Ｏｄｙｓｓｅｙ（登録商標）のソフトウエアによりトータルＥＲＫ信号に規格化した。データ解析を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、サンディエゴ、カリフォルニア州）を用いて行った。
【０３７７】
ＰＡＭは、ｉｎ−ｃｅｌｌウエスタン解析により、ＥＲＫ（細胞外受容体キナーゼ）のリン酸化の変化を測定することにより確認され得る。アロステリックな修飾物質の活性をもつ化合物は、ＥＲＫリン酸化の濃度依存的な増大を誘発する。データを得るために、ＰＮＵ−２８２９８７（例えば、Ｈａｊｏｓ他  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００５年、３１２、１２１３−２２頁を参照されたい）等のα７ＮＮＲアゴニストを、α７の選択性アゴニストとして用いた。この検定における一般的なＥＣ５０値は、約１０ｎＭから約３０μＭの範囲である。２−メチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール、５−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール（ＵＳ２００５００６５１７８に公開）、様々なキヌクリジン誘導体（例えばＵＳ２００５／０１３７２０４およびＵＳ２００５／０２４５５３１を参照されたい。）ならびに４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナンおよび関連する類似物（例えばＷＯ２００４／０２９０５３を参照されたい。）を包含する他のα７ニコチン性受容体アゴニストも、この検定に適している。
【０３７８】
本発明の化合物は、自然発生的な神経伝達物質アセチルコリンまたは外因的に投与されたアゴニストの効果を向上させることができる、α７ＮＮＲのＰＡＭである。理論により限定されるものではないが、ＰＡＭは、一般に、（ｉ）受容体がより長い期間でオープンなままであるように受容体の脱感作を弱めることにより、および／または（ｉｉ）最大の受容体活性化を向上させることによりＡＣｈの効力を直接増幅させることにより、アゴニスト（アセチルコリン）の応答を増幅させる。いずれの場合においても、このような化合物は、一般に、アセチルコリンの内因性の伝達を後押しし、α７受容体が発現する領域にこれらの効果が局在化しているので、一時的および部分的に制限された方法でそのようにすることができる。アロステリックな修飾物質化合物は、本明細書に記載のカルシウムの応答または電流もしくは膜電位の調査等の他の方法により測定されるイオンチャネル機能を向上させることにより、α７ＮＮＲの機能を調節することができる。好ましい化合物は、約０．１ｎＭから約１０μＭの濃度範囲の間で、これらの検定においてＰＡＭとして振舞うものである。α７受容体のアロステリックな調節は、記憶、細胞保護作用、遺伝子転写および疾患の緩和に効果をもたらすのに重要である、重要な信号伝達過程を誘発することができる。したがって、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の哺乳動物への投与は、α７ＮＮＲの効果を選択的に調節する方法を提供する。
【０３７９】
（ｉｖ）ホルマリン誘導の持続性侵害受容挙動の検定
侵害受容を、ホルマリン試験を用いて評価した。マウスを、開放したプレキシガラスの観察容器内に３０分間置いて、マウスをこれらの周囲に慣らし、次いで、マウスをホルマリン投与のために取り出した。マウスを穏やかに保持しつつ、後足の背側に、２．５％ホルマリン２０μＬを、３０番径の針で右後足の足底表面に注射した。この動物を、容器に戻し、ホルマリン注射後すぐに侵害受容挙動を観察した。鏡を、それぞれの容器内に置いて、邪魔のない観察を可能にした。侵害受容挙動を、ホルマリン注射後、連続した５分間（Ｉ期）および２０−４５分間（ＩＩ期）の間、注射した足をリッキングする時間として定量化した。ホルマリンに誘導されるフリンチング／リッキングの挙動は二相性であった。最初の急性期（Ｉ期、０−５分）の後に、比較的短い静止した期間があり、次いで、持続的な強直性の応答（ＩＩ期、２０−４５分）が続いた。
【０３８０】
ホルマリン注射前１０分において、皮下に投与した参照ＰＡＭ化合物（１０％ＤＭＳＯ／ＨＢＣ中で１０ｍｇ／ｋｇのＮ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド）は、Ｉ期において観察された抗侵害受容活性を有さなかったが、注射した足のフリッキング時間の侵害受容挙動を５５％低減し、ＰＡＭ化合物がホルマリン誘導中枢神経感作への抑制的な効果を有することを示すスキーム３において示されるように、この時間内における疼痛緩和を示している。
【０３８１】
前述の詳細な説明および実施例は、単なる例示であり、添付の特許請求の範囲およびそれらの均等によってのみ定義される本発明の範囲に対する限定としてとらえられるべきではないと理解される。開示された実施形態に対する様々な変化および変更は、当業者に明白である。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤および／または使用方法に関するものを限定なく含むこのような変化および変更は、本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされ得る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
2011511800.tif 000021
【国際調査報告】
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