(57)【要約】単球の集積、リンパ球の集積または白血球の集積に関連する疾患を治療するか、または予防するための医薬組成物を含むケモカイン受容体アンタゴニスト、特にケモカインＣＣＲ２受容体のアンタゴニストとして作用する式（Ｉ−Ａ）の化合物およびそれらの使用が、本明細書に記載されている。本発明は、ケモカイン受容体調節剤、例えばアンタゴニスト、ならびに医療薬としてのそれらの使用を提供する。本発明はさらに、炎症および他の障害、特に、アテローム性動脈硬化症、リウマチ様関節炎、狼瘡、移植片対宿主病および／または移植拒絶反応など、リンパ球または単球の集積に関連した障害の治療のための新規化合物、ならびに医療的方法を提供する。2011506466.tif 000169
2011506466.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−Ａ：
【化１】
2011506466.tif 000140
の化合物または薬学的に許容できるその塩であって、式中：
Ｒ１が、水素；アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシフェニル、アルキルチオアルキル、アルキルアミノ、−ＳＯ２（アルキル）、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、それらの各々は、１つ、２つまたは３つのＲ５置換基で任意に置換されているか；またはＲ１は、任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｒ１ａであり、式中Ｒ１ａは、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらの各々は、１つ、２つまたは３つのＲ５置換基で任意に置換されており；
Ｙが、直接結合であるか、またはＣＯ、ＳＯ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレン、Ｃ３〜６シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリーレン、−（Ｃ（Ｏ）アルキレン、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキレン、または−Ｏ−アルキレンであり；それらの各々は、１つ、２つまたは３つのＲ５置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり；それらの各々は、１つ、２つまたは３つのＲ５置換基で任意に置換されているか；またはＲ３は、少なくとも１個の窒素原子を含有する、任意に置換された縮合芳香族または部分的芳香族の二環式環または三環式環である
【化２】
2011506466.tif 000141
であり；
Ｒ４が、水素；ハロ；酸素または硫黄により任意に割り込まれたＣ１〜８アルキル、アルケニル、またはアルキニル；シクロアルキル；アルコキシ；アリールアルコキシ；またはヘテロアリールアルコキシであり；
存在する場合のＲ５は、各出現に関して独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜３アルキル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、オキソ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨＦ２、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−アリール、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２−アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）アルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ２アルキルを表し；
Ｒ６が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ７が、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
ｎが、０、１、２、または３であり；
ｐが、１または２であり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、またはＡ４のうちの少なくとも２つがＣ−Ｒ５であるという条件で、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４が、独立してＮまたはＣ−Ｒ５であり；
【化３】
2011506466.tif 000142
が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ−Ｈ、Ｎ−アルキル、およびＮ−ＣＯアルキルからなる群から選択されるへテロ原子を任意に含有する、任意に置換された５員環、６員環、または７員環の単環式環または二環式環であり、式中Ｂは、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンまたはＣ２〜Ｃ４アルケニレンであり、前記環は、１つまたは２つのハロ基、メチル基、またはエチル基で任意に置換されているか、またはジェミナルに置換されてシクロプロピル環を形成している、化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、水素；アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ−ＣＨＦ２、アルコキシ−ＣＨ２Ｆ、アルコキシ−ＣＦ３、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｒ１ａであり；式中Ｒ１ａは、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらの各々は独立して、１つ、２つまたは３つのＲ５置換基で任意に置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、
【化４】
2011506466.tif 000143
であり、式中
ｚは、１、２、または３であり；
ｙは、１、２、３または４であり；
ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＦ２、またはＮ（Ｃ１〜８アルキル）である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｏ−ＣＦ３、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨＦ２、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ−（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２−ＣＮである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、メチル；
【化５】
2011506466.tif 000144
であり、式中Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって任意に置換された３員環、４員環、５員環、または６員環を形成することができ、それらのいずれもが炭素上で１つ、２つまたは３つのＲ５で任意に置換されていてもよいか、または
各出現に関してＲ６が独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを表し；
各出現に関してＲ７が独立して、水素またはＣ１〜３アルキルを表し；
Ｒ８が、アルキル基、脂環式基、芳香族基、複素環式基、またはヘテロ芳香族基である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが、ＣＨ２、
【化６】
2011506466.tif 000145
であり；式中ｎが、０、１、または２である請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
【化７】
2011506466.tif 000146
が、
【化８】
2011506466.tif 000147
【化９】
2011506466.tif 000148
により表され、式中
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４またはＷ５が、独立してＣ、Ｎ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＯＲ１０またはＣ−Ｒ１０であり；
Ｒ１０が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキル、またはハロゲン置換Ｃ１〜５アルコキシであり；
各出現に関してＲ１１が独立して、水素であるか、またはＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキレン）シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルであり、それらのいずれもが、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜３アルキル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、またはＯ−ＣＨＦ２で任意に置換されていてもよく；
Ｒ１２ａが、Ｈ、ハロ、アルキル、またはアルコキシであり；
Ｒ’が、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルである請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、
【化１０】
2011506466.tif 000149
であり、式中Ｒ１１が、水素であるか、またはＣ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、（Ｃ１〜６アルキレン）シクロアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、それらのいずれもが、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜３アルキル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、またはＯ−ＣＨＦ２で任意に置換されていてもよい請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、
【化１１】
2011506466.tif 000150
であり、式中ｍが、１、２、または３であり；各出現に関してＲ’’が独立して、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｃ１〜３アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＳＯ２ＮＨＣＯ−、アリール、ハロ置換アリール、またはヘテロアリールを表すか；または隣接炭素に結合した２つのＲ’’が一緒になって
【化１２】
2011506466.tif 000151
を形成する請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、
【化１３】
2011506466.tif 000152
【化１４】
2011506466.tif 000153
であり、式中Ｒ１１が、水素であるか、またはＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキレン）シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルであり、それらのいずれもが、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜３アルキル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、またはＯ−ＣＨＦ２で任意に置換されていてもよく；Ｒ１２が、水素またはＣ１〜３アルキルである請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
【化１５】
2011506466.tif 000154
であり、式中、各出現に関してＲ１２が独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、またはシアノであり；
Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂが、各々独立して水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシであるか、またはＲ１３ａおよびＲ１３ｂが、同じ炭素に結合している場合、それらが結合している炭素と一緒になった場合にＣ＝Ｏを形成し得る請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｉ−Ａ１：
【化１６】
2011506466.tif 000155
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式Ｉ−Ａ２：
【化１７】
2011506466.tif 000156
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式Ｉ−Ａ３：
【化１８】
2011506466.tif 000157
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式Ｉ−Ａ４：
【化１９】
2011506466.tif 000158
の化合物であり、式中Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、各々独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、シアノ、または−ＣＦ３であるか；またはＲ３ａとＲ３ｂとが一緒になって
【化２０】
2011506466.tif 000159
を形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式Ｉ−Ａ５：
【化２１】
2011506466.tif 000160
の化合物であり、式中
【化２２】
2011506466.tif 000161
が、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜３アルキル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、Ｏ−ＣＨＦ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２−アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、および−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの基で任意に置換されていてもよい芳香族環または部分的芳香族環であり；Ｒ１２ａが、Ｈ、ハロ、アルキル、またはアルコキシからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
式Ｉ−Ａ６：
【化２３】
2011506466.tif 000162
の化合物であり、式中Ｒ１４およびＲ１５が、各々独立して任意に置換されたアルキルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮ−アルキルからなる群から選択される１個のヘテロ原子を任意に含有する３員環、４員環、５員環、または６員環を形成し、その環が、ハロ、アルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの基で任意に置換されており；Ｒ１２ａが、Ｈ、ハロ、アルキル、またはアルコキシからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
式Ｉ−Ａ７：
【化２４】
2011506466.tif 000163
の化合物であり、式中Ｒ１２ａが、Ｈ、ハロ、アルキル、またはアルコキシからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
式Ｉ−Ａ８：
【化２５】
2011506466.tif 000164
の化合物であり、式中Ｒ１６が、Ｈであるか、またはアルキル、シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルであり、それらのいずれもが、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜３アルキル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、またはＯ−ＣＨＦ２により任意に置換されていてもよく；Ｒ１２ａが、Ｈ、ハロ、アルキル、またはアルコキシからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
式Ｉ−Ｂ１：
【化２６】
2011506466.tif 000165
の化合物であり、式中Ｃｙが、部分的芳香族性を任意に有し、１個以上のヘテロ原子を任意に有する非置換の環式環または二環式環であるか；または薬学的に許容できるその塩類であり；Ｙが、直接結合またはアルキルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｃｙが、
【化２７】
2011506466.tif 000166
であり；式中Ｒ１１は、Ｈであるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）シクロアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、それらのいずれもが、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜３アルキル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、またはＯ−ＣＨＦ２により任意に置換されていてもよい請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
式Ｉ−Ｂ２：
【化２８】
2011506466.tif 000167
の化合物であり、式中
【化２９】
2011506466.tif 000168
が、ハロ、アルキル、およびオキソからなる群から選択される１つまたは２つの基で任意に置換された不飽和複素環式環であり；Ｙが、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり；Ｒ１が、アルコキシアルキルであり；Ｒ１２ａが、Ｈ、ハロ、アルキル、またはアルコキシからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａ１が、ＮまたはＣ−Ｒ５であり；Ａ２、Ａ３、およびＡ４がＣ−Ｒ５である請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−４−イソブチルピペリジン−４−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７．８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；７−（（４−イソブチル−４−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；（３−（シクロプロピルメチル）−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；７−（（３−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；（Ｓ）−７−（（３−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；（Ｒ）−７−（（３−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；（３−（シクロプロピルメチル）−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；（３−（シクロプロピルメチル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；または薬学的に許容できるそれらの塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
（３−（シクロプロピルメチル）−１−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；（３−（シクロプロピルメチル）−１−（（５−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；５−（（３−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン；５−（（３−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン；（３−（シクロプロピルメチル）−１−（４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；（３−（シクロプロピルメチル）−１−（２，２−ジメチルクロモア−６−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；７−（（３−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；５−（１−３−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６、７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；（１−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）−３−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；（３−（シクロプロピルメチル）−１−（４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；６−（（３−（シクロブチルメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；６−（（３−イソペンチル−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；６−（（３−ベンジル−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；６−（（３−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；５−（（３−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；５−（（３−イソブチル−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；７−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；（Ｓ）−７−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；（Ｒ）−７−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；５−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン；５−（１−（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１、３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；（１−（４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘキシル）−３−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；６−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（１−（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）エチル）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；５−（１−（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）エチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；（１−（４−シクロプロピル−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；６−クロロ−７−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−５−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；５−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；５−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；（Ｒ）−６−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンおよび（Ｓ）−６−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；３−エチル−６−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；５−ブロモ−６−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；６−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３，５−ジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；５−（（３−（エトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；５−（（３−（メトキシメチル）−３−（７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；５−（（３−イソプロピル−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；２−（１−（（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−３−イル）アセトニトリル；５−（（３−（ヒドロキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；（３−（メトキシメチル）−１−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；（１−（４−ヒドロキシ−４−（ピリミジン−５−イル）シクロヘキシル）−３−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；（３−（メトキシメチル）−１−（４−（ピリミジン−５−イル）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；（１−（４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−３−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；６−（（４−イソブチル−４−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン；６−（（４−イソブチル−４−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；２−（３−（メトキシメチル）−１−（（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボニル）−（７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−５−カルボニトリル；５−（（３−（メトキシメチル）−３−（７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；６−（３−（メトキシメチル）−１−（（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル；５−（（３−（メトキシメチル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；５−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；５−（２−（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；５−（１−（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）シクロプロピル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；６−（１−（３−（エトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）エチル）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；７−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；７−（１−（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１−メチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；５−（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−３，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］オキサゾール−２−オン；６−（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［４，５−ｄ］オキサゾール−２（６Ｈ）−オン；６−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチルインドリン−２−オン；６−（１−（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１−メチルインドリン−２−オン；（１−（４−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−３−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；（１−（４−フルオロ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘキシル）−３−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；（３−（メトキシメチル）−１−（４−（ピリミジン−２−イル）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；または薬学的に許容できるそれらの塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容できる担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項２７】
臓器移植拒絶反応、リウマチ様関節炎、慢性接触皮膚炎、炎症性腸疾患、狼蒼、全身性紅斑性狼蒼、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、乾癬、サルコイドーシス、特発性肺繊維症、皮膚筋炎、天疱瘡様皮膚炎および関連疾患、糸球体腎炎、血管炎、肝炎、同種移植片拒絶反応、移植片対宿主疾患、アテローム性動脈硬化症、代謝性症候群、糖尿病、または肥満症を治療するか、または予防する方法であって、その方法を必要とする患者に請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含んでなる方法。
【請求項２８】
痛みを治療する方法であって、痛みを治療する方法を必要とする患者に、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含んでなる方法。
【請求項２９】
臓器移植拒絶反応、リウマチ様関節炎、慢性接触皮膚炎、炎症性腸疾患、狼蒼、全身性紅斑性狼蒼、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、乾癬、サルコイドーシス、特発性肺繊維症、皮膚筋炎、天疱瘡様皮膚炎および関連疾患、糸球体腎炎、血管炎、肝炎、同種異系移植片拒絶反応、移植片対宿主疾患、アテローム性動脈硬化症、代謝性症候群、糖尿病、痛みまたは肥満症の治療用または予防用の医薬品を調製するための請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、各々の内容が本明細書に参照として援用されている２００７年１２月１１日出願の米国仮特許出願第６１／０１２，８１９号明細書、および２００８年３月１４日出願の米国仮特許出願第６１／０３６，６７５号明細書に対する優先権の利益を主張する。
【０００２】
本発明は一般に、ケモカイン受容体アンタゴニスト、特に、医薬組成物などのケモカインＣＣＲ２受容体のアンタゴニストとして作用する化合物の分野；ならびに、例えば、単球集積、リンパ球集積または白血球集積に関連した疾患を治療または予防するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
白血球遊走および血管から疾患組織内への輸送は、正常な疾患防止性の炎症応答開始にとって重要な要素であると思われる。この過程―白血球動員はまた、生命を脅かす炎症性疾患および衰弱性の自己免疫疾患の発症および進行にも関連している。
【０００４】
これらの疾患の結果としての病状は、正常組織に対する身体の免疫系防御の攻撃に由来する。したがって、炎症性疾患および自己免疫疾患における標的組織への白血球動員を防止および阻止することは、治療的介入に対する効果の高いアプローチであると考えられる。
【０００５】
細胞の免疫応答に関与する白血球細胞の種々のクラスとしては、単球、リンパ球、好中球、好酸球および好塩基球が挙げられる。多くの場合、リンパ球は、慢性の炎症応答を開始、協調および維持する白血球クラスであり、したがって一般に、炎症部位に進入することを阻止する最も重要な細胞クラスである。リンパ球は組織部位に単球を誘引するが、これらはリンパ球と共に、炎症性疾患において生じる実際の組織損傷の多くの原因となっている。リンパ球および単球の浸潤は、広範囲の慢性の自己免疫疾患、また臓器移植拒絶反応に至ることが知られている。これらの疾患としては、リウマチ様関節炎、慢性接触皮膚炎、炎症性腸疾患、狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、乾癬、サルコイドーシス、特発性肺繊維症、皮膚筋炎、天疱瘡様皮膚炎および関連疾患（例えば、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、紅斑性天疱瘡）、糸球体腎炎、血管炎、肝炎、糖尿病、同種移植片拒絶反応、および移植片対宿主病が挙げられる。
【０００６】
白血球が血流を出て炎症部位に集積し疾患が始まる過程は、（１）ローリング、（２）活性化／堅い接着および（３）経内皮移動として説明される少なくとも３つのステップを有する。第２のステップは、化学遊走物質受容体により、分子レベルで媒介される。次いで、ロイコサイト表面上の化学遊走物質受容体が、損傷または感染の部位において細胞により分泌される化学遊走物質サイトカインと結合する。
【０００７】
受容体結合はロイコサイトを活性化し、経内皮移動を媒介する接着分子の接着性を増加させ、化学遊走物質サイトカイン源に向かう細胞の方向付けられた移動を促進する。
【０００８】
化学走性のサイトカイン（ケモカイン、インタークリンおよびＳＩＳサイトカインとしても知られているロイコサイト化学遊走物質／活性化因子）は、炎症部位において、マクロファージ、単球、好酸球、好中球、線維芽細胞、血管内皮細胞、平滑筋細胞、および肥満細胞などの広範囲の細胞によって放出される６〜１５ｋＤａの炎症性／免疫調節性のポリペプチド因子の一群である。
【０００９】
ケモカインは、ケモタキシスとして知られている過程である方向付けられた細胞移動を刺激する能力を有する。各ケモカインは、４つのシステイン残基（Ｃ）と２つの内部ジスルフィド結合を含有する。ケモカインは、２つのアミノ末端システイン残基が直に隣接しているか（「ＣＣ」）、１つのアミノ酸によって分離しているか「ＣＸＣ」）に基づいて２つのサブファミリー群に分けることができる。これらの違いは、２つのサブファミリーが別個の遺伝子集団へ構築されることに関連している。各遺伝子集団内では、ケモカインは一般に、２５％から６０％の配列類似性を示す。インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）および黒色腫成長刺激活性タンパク質（ＭＧＳＡ）などのＣＸＣケモカインは、主に好中球およびＴリンパ球に対して化学走性である。ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１ｐ、単球化学走性タンパク質（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、およびＭＣＰ−５）およびエオタキシン（−１および−２）などのＣＣケモカインは、細胞型の中でもマクロファージ、Ｔリンパ球、好酸球、樹状細胞、および好塩基球に対して化学走性である。主要なケモカインサブファミリーのいずれにも入らないケモカインとしては、リンホタクチン−１、リンホタクチン−２（双方ともＣケモカイン）、およびフラクタルカイン（ＣＸＸＸＣケモカイン）が挙げられる。
【００１０】
ＭＣＰ−１（ＭＣＡＦ（マクロファージ化学走性および活性化因子）、またはＪＥとしても知られている）は、単球／マクロファージ、平滑筋細胞、線維芽細胞、および血管内皮細胞によって産生されるＣＣケモカインである。これは、単球、メモリーＴリンパ球、Ｔリンパ球およびナチュラルキラー細胞の細胞移動および細胞接着を引き起こすと共に、好塩基球によるヒスタミン放出を媒介する。ＭＣＰ−１の高出現は、アテローム性動脈硬化症、リウマチ様関節炎、腎炎、ネフロパシー、肺繊維症、肺サルコイドーシス、喘息、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、心筋炎、子宮内膜症、腹腔内癒着、鬱血性心不全、慢性肝臓病、ウィルス性髄膜炎、川崎病および敗血症など、疾患の開始または進行において単球／マクロファージおよび／またはＴ細胞の集積が重要とされる疾患において報告されている。
【００１１】
さらに、抗ＭＣＰ−１抗体は、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、腎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、遅延型過敏症、肺高血圧症、および腹腔内癒着の動物モデルにおいて、抑制効果または治療効果を示すことが報告されている。ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−１（９〜７６）のペプチドアンタゴニストもまた、マウスモデルにおいて関節炎を抑制することが報告されていると共に、ＭＣＰ−１欠損マウスでの研究により、ＭＣＰ−１がインビボでの単球の動員にとって必須であることが示されている。
【００１２】
ＭＣＰ−１およびＭＩＰ−１ａなどのケモカインは単球およびリンパ球を疾患部位に誘引し、それらの活性化を媒介し、したがって、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、リウマチ様関節炎、乾癬、喘息、潰瘍性結腸炎、腎炎（ネフロパシー）、多発性硬化症、肺線維症、心筋炎、肝炎、膵炎、サルコイドーシス、クローン病、子宮内膜症、鬱血性心不全、ウィルス性髄膜炎、脳梗塞、ニューロパシー、川崎病、および敗血症など、単球およびリンパ球に深く関与している疾患の開始、進行および維持に密接に関与していると考えられていることを公開された文献が示している。ケモカインは、「ケモカイン受容体」と称される、Ｇタンパク質が結合した７つの膜貫通ドメインタンパク質のファミリーに属している特定の細胞表面受容体に結合する。ケモカイン受容体は、同族のリガンドに結合すると、結合した三量体のＧタンパク質を介して細胞内シグナルを伝達し、その結果、他の応答の中でもとりわけ、細胞内カルシウム濃度の急速な増加、細胞形状の変化、細胞接着分子の発現増加、脱顆粒化、および細胞移動の促進をもたらす。
【００１３】
特定のケモカインの受容体をコードする遺伝子がクローン化されており、今日、これらの受容体は、種々のロイコサイト集団に存在する、Ｇタンパク質が結合した７つの膜貫通受容体であることが知られている。現在までのところ、少なくとも５つのＣＸＣケモカイン受容体（ＣＸＣＲ１〜ＣＸＣＲ５）および８つのＣＣケモカイン受容体（ＣＣＲ１〜ＣＣＲ８）が同定されている。例えば、ＩＬ−８は、ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２に対するリガンドであり；ＭＩＰ−１ａは、ＣＣＲ１およびＣＣＲ５に対するリガンドであり；ＭＣＰ−Ｉは、ＣＣＲ２ＡおよびＣＣＲ２Ｂに対するリガンドである。肺の炎症および肉芽腫形成が、ＣＣＲ１欠損マウスにおいて抑制されること、およびＣＣＲ２欠損マウスでは、マクロファージの動員およびアテローム硬化病変の形成が減少したことが報告されている。例えば、参照として本明細書に援用されている非特許文献１を参照されたい。
【００１４】
ＣＣＲ２（ＣＫＲ−２、ＭＣＰ−１ＲＡまたはＭＣ１ＲＢとも称される）は、主に単球およびマクロファージ上に発現し、マクロファージ依存性の炎症にとって必要である（Ｂｒｕｈｌら、１９７０年）。ＣＣＲ２は、ケモカインのＭＣＰファミリーのうちのいくつかのメンバー（ＣＣＬ２、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８など）に高い親和性で結合する（１ｎＭのＫｄ）Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）であり、化学走性シグナルを誘発し、受容体担持細胞の方向付けられた移動をもたらす（Ｄｕｎｚｅｎｄｏｒｆｅｒら、２００１年）。
【００１５】
ＣＣＲ２は、リウマチ様関節炎、多発性硬化症およびアテローム性動脈硬化症などのいくつかの炎症性疾患の病因に関係している（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｆｒａｄｅら、２００５年）。単球の組織流入の調節物質としてのＣＣＬ２−ＣＣＲ２経路の重要な役割は、受容体ＣＣＲ２、またはリガンド、ＣＣＬ２を欠損するマウスにおいて実証された。これらのマウスは表現型としては正常であるが、炎症部位へのマクロファージの移動において選択的な欠陥を示す（Ｂｏｒｉｎｇら、１９９７年；  Ｌｕら、１９９８年）。
【００１６】
また、最近、リウマチ様関節炎のモデルであるアジュバント誘導関節炎（ＡＩＡ）ラットにおいて、最大の炎症を有してＣＣＲ２のｍＲＮＡレベルの増加が示されている（Ｓｈａｈｒａｒａら、２００３年）。さらに、マウスＣＣＲ２受容体に高い親和性を有する小型分子ＣＣＲ２アンタゴニストが、多発性硬化症のモデルである実験的自己免疫脳脊髄炎に供したマウスの疾患を減少させることが示された（Ｂｒｏｄｍｅｒｋｅｌら、２００５年）。また、参照として本明細書に援用されている非特許文献２を参照されたい。まとめるとこれらの結果は、ＣＣＲ２の化学的アンタゴニストにより慢性の炎症性疾患を治療する能力を裏付けている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｍｕｒｄｏｃｈら、‘‘Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  ｄｉｓｅａｓｅｓ’’、Ｂｌｏｏｄ  ９５  （１０）  ：  ３０３２−３０４３  （２０００）
【非特許文献２】ｄｅＢｏｅｒ，  ‘‘Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ＣＯＰＤ’’，  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ，１０（２）：  ９３−１０６  （２００５）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
受容体に対するケモカインの結合を阻害する化合物、例えばケモカイン受容体アンタゴニストは、標的細胞に対するケモカインの作用を阻害する薬剤として有用であると考えられる。ＣＣＲ２の機能を調節する化合物の同定は、リウマチ様関節炎、狼瘡および他の炎症性疾患などのＣＣＲ２の活性化に関連した炎症性の病態および疾患の治療用薬剤の開発への優れた薬剤デザインアプローチとなる。
【００１９】
本発明は、ケモカイン受容体調節剤、例えばアンタゴニスト、ならびに医療薬としてのそれらの使用を提供する。本発明はさらに、炎症および他の障害、特に、アテローム性動脈硬化症、リウマチ様関節炎、狼瘡、移植片対宿主病および／または移植拒絶反応など、リンパ球または単球の集積に関連した障害の治療のための新規化合物、ならびに医療的方法を提供する。本発明はまた、骨関節炎またはリウマチ様関節炎、非インスリン依存性ＩＩ型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、および肥満に関連するような代謝性症候群、痛み、ならびに本明細書に開示された他の疾患または病態を治療する新規化合物ならびに医療的方法も提供する。
【００２０】
より具体的には、本発明は、式Ｉ−Ａ：
【化１】
2011506466.tif 000003
の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供し、式中：
Ｒ１は、水素；アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシフェニル、アルキルチオアルキル、アルキルアミノ、−ＳＯ２（アルキル）、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、それらの各々は任意に、１つ、２つ、もしくは３つのＲ５置換基で置換されているか；またはＲ１は任意に置換（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｒ１ａであり、式中、Ｒ１ａは、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらの各々は任意に、１つ、２つ、もしくは３つのＲ５置換基で置換されており；
Ｙは、直接結合またはＣＯ、ＳＯ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＯ、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ３〜６シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリーレン、−Ｃ（Ｏ）アルキレン、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキレン、または−Ｏ−アルキレンであり；それらの各々は任意に、１つ、２つ、もしくは３つのＲ５置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり；それらの各々は任意に、１つ、２つ、もしくは３つのＲ５置換基で置換されていてもよいか；またはＲ３は、
【化２】
2011506466.tif 000004
であり、これは少なくとも１つの窒素原子を含有する任意に置換されている縮合芳香族または部分的芳香族の二環または三環であり；
Ｒ４は、水素；ハロ；酸素または硫黄により任意に割り込まれたＣ１〜８アルキル、アルケニル、またはアルキニル；シクロアルキル；アルコキシ；アリールアルコキシ；またはヘテロアリールアルコキシであり；
存在する場合のＲ５は、各出現に関して独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜３アルキル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、オキソ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨＦ２、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−アリール、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２−アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）アルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ２アルキルを表し；
Ｒ６は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｐは、１または２であり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、またはＡ４のうちの少なくとも２つがＣ−Ｒ５であるという条件で、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４が、独立してＮまたはＣ−Ｒ５であり；
【化３】
2011506466.tif 000005
は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ−Ｈ、Ｎ−アルキル、およびＮ−ＣＯアルキルからなる群から選択されるへテロ原子を任意に含有する、任意に置換された５員環、６員環、または７員環の単環式環または二環式環であり、式中Ｂは、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンまたはＣ２〜Ｃ４アルケニレンであり、環は、１つまたは２つのハロ基、メチル基、またはエチル基で任意に置換されているか、またはジェミナルに置換されてシクロプロピル環を形成している。
【００２１】
本発明はまた、式Ｉ、例えば、式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ａ１、Ｉ−Ａ２、ＩＡ−３、ＩＡ−４、ＩＡ−５、ＩＡ−６、ＩＡ−７、ＩＡ−８、Ｉ−Ｂ１、およびＩ−Ｂ２の化合物を含んでなる医薬組成物、ならびにＣＣＲ２ケモカイン受容体が関与する疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用を提供する。
【００２２】
本発明はさらに、炎症、痛み、リウマチ様関節炎、狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、免疫疾患、および移植拒絶反応の治療を必要としている哺乳動物に、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体と混合した、式Ｉによる化合物を含有する医薬組成物の治療的有効量を投与することを含んでなる治療方法を提供する。
【００２３】
本発明はさらに、本発明の化合物および薬学的に許容できる担体を含んでなる組成物を提供する。
【００２４】
本発明はさらに、ケモカイン受容体を本発明の化合物に曝露することを含んでなる、ケモカイン受容体の活性を調節する方法を提供する。
【００２５】
本発明はさらに、本発明の化合物の治療的有効量を患者に投与することを含んでなる、患者におけるケモカイン受容体の発現または活性に関連した疾患を治療する方法を提供する。
【００２６】
本発明はさらに、療法における使用のために式Ｉの化合物を提供する。
【００２７】
本発明はさらに、ケモカイン受容体の発現または活性に関連した疾患を治療するための薬剤の製造を目的として式Ｉの化合物を提供する。
【００２８】
本発明はさらに、臓器移植拒絶反応、リウマチ様関節炎、慢性接触皮膚炎、炎症性腸疾患、狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、乾癬、サルコイドーシス、特発性再肺線維症、皮膚筋炎、天疱瘡様皮膚炎および関連疾患、糸球体腎炎、脈管炎、肝炎、同種移植拒絶反応、移植片対宿主病、アテローム性動脈硬化症、代謝性症候群、糖尿病、慢性痛を含む痛みなど、炎症に関連した障害を治療または予防するための薬剤を調製する目的で本発明の化合物の使用を提供する。
【００２９】
また本明細書においては、炎症に関連した痛み、例えば、上記の障害の１つに関連した痛み、または慢性の痛みを含む内臓痛、体性痛もしくは神経障害性の痛みのいずれかの痛みのための開示化合物の使用が考慮されている。
【００３０】
より具体的には、本発明は、ＣＣＲ２受容体のアンタゴニズムを介して作用し、したがって、ＭＣＰ−１阻害を導く新規の抗炎症性および免疫調節性の化合物ならびにそれらの医薬組成物を提供する。本発明はさらに、組成物に使用するための新規化合物、それらの調製方法、それらの調製に有用な中間体、および治療薬としての化合物の使用方法を提供する。
【００３１】
本発明のケモカイン受容体調節剤／アンタゴニストは、単球およびリンパ球などの血液白血球の組織浸潤が疾患の開始、進行または維持に主要な役割を果たしている、アテローム性動脈硬化症、喘息、肺線維症、心筋炎、潰瘍性結腸炎、乾癬、喘息、潰瘍性結腸炎、腎炎（ネフロパシー）、多発性硬化症、狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、肝炎、膵炎、サルコイドーシス、臓器移植、クローン病、子宮内膜症、鬱血性心不全、ウィルス性髄膜炎、脳梗塞、ニューロパシー、川崎病、および敗血症などの疾患に対する治療薬および／または予防薬として有効であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
ここで本発明の特徴および他の詳細をより具体的に説明する。当然のことながら、本明細書に記載された特定の実施形態は、例示として示されており、本発明を限定するものではない。本発明の主要な特徴は、本発明の範囲を逸脱することなく、種々の実施形態において使用することができる。全ての部ならびにパーセンテージは、別に明記しない限り重量によるものである。変数に定義が伴っていない場合は、その変数の先の定義によるものとする。
【００３３】
定義
便宜上、本明細書、実施例、および添付の請求項に用いられる一定の用語をここにまとめておく。
【００３４】
「ＣＣＲ２受容体調節剤」または「ＣＣＲ２調節剤」には、主としてＣＣＲ２における調節作用を有する化合物を含め、ＣＣＲ２受容体における作用を有する化合物が含まれる。
【００３５】
「治療」には、任意の効果、例えば、病態、疾患、障害などの改善をもたらす減少、低下、調節、または除去が含まれる。
【００３６】
記号
【化４】
2011506466.tif 000006
は、付加箇所を示す。
【００３７】
「アルキル」には、飽和脂肪族基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシルなどの直鎖状アルキル基；分枝状アルキル基（例えば、イソプロピル、第三級ブチル、およびイソブチル）；シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルなどのシクロアルキル（脂環式）基；低級アルキル置換シクロアルキル基；およびシクロアルキル置換アルキル基が含まれる。一実施形態において、脂環式環はブリッジ環を含まない。一実施形態において、アルキルは置換されている。
【００３８】
「アルキル」基は、任意にヘテロ原子も含み得る。すなわち酸素原子、窒素原子、硫黄原子またはリン原子が１つ以上の炭化水素主鎖の炭素原子と置き換わる場合、特に、この置換が、生じる化合物の有効性に悪影響を与えない場合にヘテロ原子を含み得る。
【００３９】
直鎖状または分枝状のアルキル基は、それらの主鎖に６個以下の炭素原子を有することができ（例えば、直鎖ではＣ１〜Ｃ６、分枝鎖では、Ｃ３〜Ｃ６）、より好ましくは、４個以下の炭素原子を有することができる。好ましいシクロアルキル基は、それらの環構造中に３個から８個の炭素原子、より好ましくは、それらの環構造中に５個または６個の炭素を有する。「Ｃ１〜Ｃ６」は、１個から６個の炭素原子を含有するアルキル基を含む。
【００４０】
「置換アルキル」とは、炭化水素主鎖の１個以上の炭素上の水素に置き換わった置換基を有するアルキル部分のことである。このような置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、またはヘテロシクリルを挙げることができる。
【００４１】
「アルキレン」は、別に指示しない限り、示された数の炭素原子を有する直鎖状または分枝状、飽和脂肪族、二価の基であり、例えば、（Ｃ１〜６）アルキレンとしては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、トリメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられる。アルキレンは、与えられたアルキルと、または別に指示されたものと任意に置換できる。
【００４２】
「アルケニレン」は、別に指示されない限り、二重結合を含有し、支持された数の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の二価の基、例えば、エチレンおよびプロピレンを意味する。アルキレンは、与えられたアルキルと、または別に指示されたものと任意に置換できる。
【００４３】
「アルキニレン」は、別に指示されない限り、三重結合を含有し、支持された数の炭素原子を有する直鎖状または分枝状、不飽和の二価の基、例えば、エチニレンおよびプロピニレンを意味する。アルキニレンは、与えられたアルキルと、または別に指示されたものと任意に置換できる。
【００４４】
「アリール」には、ゼロから４個のヘテロ原子を含み得る５員および６員の非共役（すなわち単環）芳香基、ならびに芳香族である少なくとも１つの環を有する共役（すなわち多環）系を含む芳香族性を有する基が含まれる。アリール基の例としては、ベンゼン、フェニル、トリルなどが挙げられる。多環アリール基としては、三環系および二環系、例えば、ナフタレン、ベンゾキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インドリジン、テトラリン、およびメチレンジオキシフェニルが挙げられる。
【００４５】
環構造の中にヘテロ原子を有するアリール基は、「アリール複素環」、「複素環」、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」と称することもでき、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンが挙げられる。芳香環は、環の１つ以上の位置で、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分あるいはヘテロ芳香族部分などと置換することができる。
【００４６】
「アリーレン」とは、別に指示されない限り、芳香族の二価の基を意味する。芳香族基には、ゼロから４個のヘテロ原子を含み得る５員および６員の非共役（すなわち単環）芳香族部分、ならびに芳香族である少なくとも１つの環を有する共役（すなわち多環）系が含まれる。アリーレンは、記述されたアリール、または別に指示されたものと任意に置換することができる。
【００４７】
「ヘテロアリーレン」は、別に指示されない限り、ヘテロ芳香族の二価の基を意味する。ヘテロアリーレンは、記述されたアリール、または別に指示されたものと任意に置換することができる。
【００４８】
「アルキルアリール」部分または「アラルキル」部分は、アリール基（例えばフェニルメチル（ベンジル））と置換されているアルキルである。
【００４９】
「アルケニルアリール」部分または「アラルケニル」部分は、アリール基と置換されているアルケニル基である。
【００５０】
「アルキルヘテロアリール」部分または「ヘテロアラルキル」部分は、ヘテロアリール基（例えばフェニルメチル（ベンジル））と置換されているアルキルである。
【００５１】
「アルケニルヘテロアリール」部分または「ヘテロアラルケニル」部分は、ヘテロアリール基と置換されているアルケニル基である。
【００５２】
「アルケニル」には、長さおよび上記のアルキル類への置換可能性において不飽和の脂肪族基類縁体が含まれるが、少なくとも１つの二重結合を含有する。例えば、用語「アルケニル」には、直鎖状アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、およびデセニル）、分枝鎖状アルケニル基、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルなどのシクロアルケニル基；アルキル置換またはアルケニル置換されたシクロアルケニル基、およびシクロアルキル置換またはシクロアルケニル置換されたアルケニル基が含まれる。
【００５３】
「アルケニル」基はまた任意に、ヘテロ原子を含み得る。すなわち、酸素原子、窒素原子、硫黄原子またはリン原子が炭化水素主鎖の１個以上の炭素原子と置き換わる場合、特にこの置換が、生じる化合物の有効性に悪影響を与えない場合にヘテロ原子を含み得る。
【００５４】
直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基は、それらの主鎖に６個以下の炭素原子を有し得る（例えば、直鎖ではＣ２〜Ｃ６、分枝鎖ではＣ３〜Ｃ６）。好ましいシクロアルケニル基は、それらの環構造中に３個から８個の炭素原子を有し、より好ましくは、それらの環構造中に５個または６個の炭素原子を有する。用語「Ｃ２〜Ｃ６」には、２個から６個の炭素原子を含有するアルケニル基が含まれる。
【００５５】
「置換アルケニル」とは、炭化水素主鎖の１個以上の炭素原子上の水素と置換している置換基を有するアルケニル部分のことである。このような置換基としては、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン類、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、またはヘテロシクリルを挙げることができる。
【００５６】
「アルキニル」には、長さおよび上記のアルキル類への置換可能性において不飽和の脂肪族基類縁体が含まれるが、少なくとも１つの三重結合を含有する。例えば、「アルキニル」には、直鎖状アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、およびデシニル）、分枝鎖状アルキニル基、およびアルキニル基で置換されているシクロアルキルまたはシクロアルケニルが含まれる。
【００５７】
「アルキニル」基はまた任意に、ヘテロ原子を含み得る。すなわち、酸素原子、窒素原子、硫黄原子またはリン原子が１つ以上の炭化水素主鎖の炭素原子と置き換わる場合、特にこの置換が、生じる化合物の有効性に悪影響を与えない場合にヘテロ原子を含み得る。
【００５８】
直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基は、それらの主鎖に６個以下の炭素原子を有し得る（例えば、直鎖ではＣ２〜Ｃ６、分枝鎖ではＣ３〜Ｃ６）。用語「Ｃ２〜Ｃ６」には、２個から６個の炭素原子を含有するアルキニル基が含まれる。
【００５９】
「置換アルキニル」とは、炭化水素主鎖の１個以上の炭素原子上の水素と置換している置換基を有するアルキニル部分のことである。このような置換基としては、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン類、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノなど）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドなど）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、またはヘテロシクリルを挙げることができる。
【００６０】
別に炭素数が明記されない限り、「低級アルキル」には、上記のアルキル基が含まれるが、その主鎖構造に１個から１０個、より好ましくは１個から６個の炭素原子を有する。「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、対応する鎖長、例えば２個〜５個の炭素原子を有する。
【００６１】
「アシル」には、アシル基（ＣＨ３ＣＯ−）またはカルボニル基を含有する化合物および部分が含まれる。「置換アシル」には、１個以上の水素原子が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン類、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノなど）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドなど）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分あるいはヘテロ芳香族部分によって置換されているアシル基が含まれる。
【００６２】
「アシルアミノ」には、アシル部分がアミノ基に結合している部分が含まれる。例えばこの用語には、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド基が含まれる。「アルキルアミノ」には、アルキル部分がアミノ基に結合している部分が含まれ；「ジアルキルアミノ」、「アリールアミノ」、「ジアリールアミノ」、および「アルキルアリールアミノ」は類似的に名づけられている。いくつかの実施形態において、「アミノ」にはアシルアミノ基および／またはアルキルアミノ基が含まれ得る。
【００６３】
「アルコキシアルキル」には、アルコキシ基がアルキル基に結合している部分が含まれ；「アルコキシアリール」、「チオアルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」および「アルキルチオアルキル」は類似的に名づけられている。
【００６４】
「アルコキシ」または「アルコキシル」には、酸素原子に共有結合したアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基が含まれる。アルコキシ基またはアルコキシル基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、およびペントキシ基が挙げられる。一実施形態において、アルコキシ基またはアルコキシル基は置換されている。置換アルコキシ基または置換アルコキシル基の例としては、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。置換アルコキシ基としては、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、またはヘテロシクリル置換基を挙げることができる。ハロゲン置換アルコキシ基の例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、およびトリクロロメトキシが挙げられる。
【００６５】
用語「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリル」または「複素環式基」には、閉環構造、例えば、１個以上のヘテロ原子を含む３員環から１０員環、または４員環から７員環が含まれる。複素環式基は、飽和でも不飽和でもよく、ピロリジン、オキソラン、チオラン、ピペリジン、モルホリン、ラクトン類、アゼチジノン類およびピロリジノン類などのラクタム類、スルタム類、スルトン類などが挙げられる。複素環式基は、ピロールおよびフランなどの芳香族の特徴を有し得る。複素環式基は、キノリンおよびイソキノリンなどの閉環構造を含む。複素環式基の他の例としては、ピリジンおよびピリンが挙げられる。複素環式基はまた、１個以上の構成原子において、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボキシル、ニトロ、ヒドロキシル、−ＣＦ３、−ＣＮなどと置換することもできる。ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、または複素環式基にはスピロ環式基が含まれる。
【００６６】
複素環式環は、一箇所以上の位置で、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分あるいはヘテロ芳香族部分など、上記の置換基によって置換できる。一実施形態において、複素環式環はブリッジ環を含まない。
【００６７】
用語「ヘテロシクロアルキレン」は、別に指示しない限り、１個以上のヘテロ原子を含む閉環構造、例えば、３員環から１０員環、または４員環から７員環の二価の基を意味する。ヘテロシクロアルキレンは任意に上記のとおりヘテロシクリルによって置換できる。
【００６８】
用語「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」には、硫黄原子との二重結合に結合した炭素を含有する化合物または部分が含まれる。
【００６９】
用語「エーテル」には、２個の異なる炭素原子またはヘテロ原子に結合した酸素を含有する化合物または部分が含まれる。例えば、この用語には、他のアルキル基に共有結合している酸素原子に共有結合したアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基のことである「アルコキシアルキル」が含まれる。
【００７０】
用語「エステル」には、炭素またはカルボニル基に結合している酸素原子に結合した炭素またはヘテロ原子を含有する化合物または部分が含まれる。用語「エステル」には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどのアルコキシカルボキシ基が含まれる。アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基は上記に定義したとおりである。
【００７１】
用語「チオエーテル」には、２個の異なる炭素原子またはヘテロ原子に結合した硫黄原子を含有する化合物または部分が含まれる。チオエーテルの例としては、限定はしないが、アルクチオアルキル、アルクチオアルケニル、およびアルクチオアルキニルが挙げられる。用語「アルクチオアルキル」には、アルキル基に結合している硫黄原子に結合したアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基を有する化合物が含まれる。同様に、用語「アルクチオアルケニル」および「アルクチオアルキニル」とは、アルキニル基に共有結合している硫黄原子に、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基が結合している化合物または部分のことである。
【００７２】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」には、−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基が含まれる。
【００７３】
用語「ハロゲン」には、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素などが含まれる。用語「過ハロゲン化」とは一般に、全ての水素がハロゲン原子に置換されている部分のことである。
【００７４】
「ヘテロ原子」には、炭素または水素以外の任意の元素の原子が含まれる。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素、硫黄およびリンが挙げられる。
【００７５】
「少なくとも部分的に芳香族の二環式環系」とは、二環式を形成している環の一方または双方が芳香族である二環式環系を意味する。
【００７６】
本発明の化合物のいくつかの構造が非対称の炭素原子を含むことに注意すべきであろう。当然のことながら、このような非対称から生じる異性体（例えば、鏡像異性体およびジアステレオ異性体）は、別に指示されない限り、本発明の範囲内に含まれる。このような異性体は、古典的な分離技法および立体化学的に制御された合成によって、実質的に純粋な形態で得ることができる。さらに、これらの構造ならびに本出願において考察された他の化合物および部分には、それらの互変異性体も含まれる。アルケン類は、適宜、ＥまたはＺの幾何学的配置を含むことができる。
【００７７】
「接触」とは、インビトロ系またはインビボ系において、指示された部分を一緒にすることである。例えば、ケモカイン受容体と本発明の化合物との「接触」には、ケモカイン受容体を有するヒトなどの個体または患者に、本発明の化合物を投与すること、ならびに、例えば、ケモカイン受容体を含有する細胞調製物または精製調製物を含有するサンプルに、本発明の化合物を導入することが含まれる。
【００７８】
「選択的」とは、それぞれ、少なくとも１つの他のケモカイン受容体に比較して、または好ましくは、同一クラスの他の全てのケモカイン受容体（例えば、全てのＣＣタイプ受容体）に比較して、ある化合物が、より大きな親和性または効力であるケモカイン受容体に結合するか、または阻害することを意味する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、他のいずれのケモカイン受容体よりもＣＣＲ２に対する結合選択性または阻害選択性を有する。選択性は、少なくとも約１０倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約２００倍、少なくとも約５００倍、または少なくとも約１０００倍であり得る。結合親和性および阻害効力は、当該技術分野における慣例的な方法によって測定することができる。
【００７９】
本明細書に用いられる「アニオン基」とは、生理学的ｐＨにおいて負に荷電している基のことである。好ましいアニオン基としては、カルボキシレート、スルフェート、スルホネート、スルフィネート、スルファメート、テトラゾリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、もしくはホスホロチオエートまたはそれらの等価物が挙げられる。アニオン基の「機能的等価物」には、生物学的等価物、例えば、カルボキシレート基の生物学的等価物が含まれることとする。生物学的等価物は、古典的な生物学的等価物と非古典的な生物学的等価物の双方を包含する。古典的な生物学的等価物ならびに非古典的な生物学的等価物は当該技術分野で知られている（例えば、Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｒ．Ｂ．  Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｉｎｃ．：  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．、１９９２、１９−２３を参照）。
【００８０】
本発明の化合物
本発明の一態様は、式Ｉ−Ａ
【化５】
2011506466.tif 000007
の化合物に具体化されるケモカイン受容体調節剤、例えば、アンタゴニスト、ならびに医薬としてのそれらの使用を提供する。
【００８１】
Ｒ１の特性値は水素である。Ｒ１の他の特性値はアルキルである。Ｒ１の他の特性値としては、アルコキシアルキル、アルコキシ−ＣＨＦ２、アルコキシ−ＣＨ２Ｆ、アルコキシ−ＣＦ３、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｒ１ａであり、式中Ｒ１ａは、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらの各々は独立して、１つ、２つまたは３つのＲ５置換基で任意に置換されていてもよい。Ｒ１部分の例としては、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｏ−ＣＦ３、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨＦ２、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ−（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２−ＣＮがある。
【００８２】
Ｒ１の他の特性値は
【化６】
2011506466.tif 000008
であり、式中
ｚは、１、２、または３であり；
ｙは、１、２、３または４であり；
ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＦ２、またはＮ（Ｃ１〜８アルキル）である。
【００８３】
Ｒ１の他の特性値は、メチル；
【化７】
2011506466.tif 000009
であり；それらのいずれもが炭素上で１つ、２つまたは３つのＲ５で任意に置換されていてもよく、Ｒ６は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＳＯ２Ｒ８であり；Ｒ８は、アルキル基、脂環式基、アリール基、複素環式基、またはヘテロアリール基である。
【００８４】
Ｒ１の他の特性値は
【化８】
2011506466.tif 000010
であり、式中Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって任意に置換された３員環、４員環、５員環、または６員環を形成することができ、それら自体、１つ、２つまたは３つのＲ５で任意に置換されていてもよいか；または
Ｒ７は水素、またはＣ１〜３アルキルであり；および
Ｒ８は、アルキル基、脂環式基、アリール基、複素環式基、またはヘテロアリール基である。
【００８５】
Ｙの特性値は、ＣＨ２である。Ｙの他の特性値は
【化９】
2011506466.tif 000011
である。Ｙの他の特性値は
【化１０】
2011506466.tif 000012
である。Ｙの他の特性値としては
【化１１】
2011506466.tif 000013
が挙げられ、式中、ｎは０、１または２である。
【００８６】
Ｒ３の特性値としては
【化１２】
2011506466.tif 000014
が挙げられ、式中、Ｒ１１は、水素、またはＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキレン）シクロアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、それらのいずれもが、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜３アルキル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、またはＯ−ＣＨＦ２で任意に置換されていてもよい。
【００８７】
Ｒ３の他の特性値は
【化１３】
2011506466.tif 000015
であり、式中、ｍは１、２、または３であり；Ｒ’’は各出現に関して独立して、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｃ１〜３アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＳＯ２ＮＨＣＯ−、アリール、ハロ置換アリール、またはヘテロアリールを表すか；または隣接炭素に結合した２つのＲ’’が一緒になって
【化１４】
2011506466.tif 000016
を形成する。
【００８８】
Ｒ３の他の特性値としては
【化１５】
2011506466.tif 000017
【化１６】
2011506466.tif 000018
が挙げられ、式中、Ｒ１１は、水素；低級アルキル；ヒドロキシ；アミノ；アルコキシ；ＳＯ２低級アルキル；または非置換脂環式環、芳香環、複素環または芳香族複素環であり；Ｒ１２は、水素またはＣ１〜３アルキルである。
【００８９】
【化１７】
2011506466.tif 000019
の特性値としては、
【化１８】
2011506466.tif 000020
が挙げられ、式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４またはＷ５は、独立してＣ、Ｎ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＯＲ１０またはＣ−Ｒ１０であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキル、またはハロゲン置換Ｃ１〜５アルコキシであり；
Ｒ１１は、水素であるか、またはＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキレン）シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルであり、それらのいずれもが、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜３アルキル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、またはＯ−ＣＨＦ２で任意に置換されていてもよく；
Ｒ１２ａは、Ｈ、ハロ、アルコキシ、またはアルキルであり；
Ｒ’は、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルである。
【００９０】
Ｒ５の特性値はフルオロである。Ｒ５の他の特性値はクロロである。Ｒ５の他の特性値としては、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシが挙げられる。２つのＲ５基が同じ炭素に結合している場合、それらは一緒になって３員環、４員環、５員環、もしくは６員環またはオキソ（すなわちＣ＝Ｏ）基を形成することができる。
【００９１】
【化１９】
2011506466.tif 000021
である。
【化２０】
2011506466.tif 000022
が挙げられ、式中、Ｒ１２は、各出現に関して独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、またはシアノであり；
Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは、各々独立して水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシであるか、またはＲ１３ａおよびＲ１３ｂが同じ炭素に結合している場合、それらが結合している炭素と一緒になった場合にＣ＝Ｏを形成し得る。
【００９２】
Ｒ１２の特性値は、水素、ハロ、アルキル、またはハロアルキルである。より具体的には、Ｒ１２は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルである。
【００９３】
Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂの特性値は各々独立して、ハロゲン、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシである。より具体的には、Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは各々独立して、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、またはトリフルオロメトキシである。
【００９４】
ｎの特性値は１である。ｎの他の特性値は２である。ｐの特性値は１である。ｐの他の特性値は２である。一定の実施形態において、ｐは１であり、ｎは１または２である。一定の実施形態において、ｐは２であり、ｎは１である。
【００９５】
本発明の化合物の特性群は、式Ｉ−Ａ１：
【化２１】
2011506466.tif 000023
の化合物である。
【００９６】
本発明の化合物の他の特性群は、式Ｉ−Ａ２：
【化２２】
2011506466.tif 000024
の化合物である。
【００９７】
本発明の化合物の他の特性群は、式Ｉ−Ａ３：
【化２３】
2011506466.tif 000025
の化合物である。
【００９８】
本発明の化合物の他の特性群は、式Ｉ−Ａ４：
【化２４】
2011506466.tif 000026
の化合物であり、式中、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各々独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、シアノ、またはＣＦ３であるか；またはＲ３ａとＲ３ｂとが一緒になって
【化２５】
2011506466.tif 000027
を形成する。
【００９９】
本発明の化合物の他の特性群は、式Ｉ−Ａ５：
【化２６】
2011506466.tif 000028
の化合物であり、式中
【化２７】
2011506466.tif 000029
は、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜３アルキル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、Ｏ−ＣＨＦ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２−アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキルまたは−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）アルキルから選択される１つまたは２つの基で任意に置換されていてもよい芳香族環または不飽和環であり；Ｒ１２ａは、Ｈ、ハロ、アルキル、またはアルコキシからなる群から選択される。
【０１００】
本発明の化合物の他の特性群は、式Ｉ−Ａ６：
【化２８】
2011506466.tif 000030
の化合物であり、式中、Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して任意に置換されたアルキルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮ−アルキルからなる群から選択される１個のヘテロ原子を任意に含有する３員環、４員環、５員環、または６員環を形成し、その環が、ハロ、アルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの基で任意に置換されており；Ｒ１２ａは、Ｈ、ハロ、アルキル、またはアルコキシからなる群から選択される。
【０１０１】
本発明の化合物の他の特性群は、式Ｉ−Ａ７：
【化２９】
2011506466.tif 000031
の化合物であり、式中、Ｒ１２ａは、Ｈ、ハロ、アルキル、またはアルコキシからなる群から選択される。
【０１０２】
本発明の化合物の他の特性群は、式Ｉ−Ａ８：
【化３０】
2011506466.tif 000032
の化合物であり、式中、Ｒ１６は、Ｈであるか、またはアルキル、シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルであり、それらのいずれもが、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜３アルキル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、またはＯ−ＣＨＦ２により任意に置換されていてもよく；Ｒ１２ａは、Ｈ、ハロ、アルキル、またはアルコキシからなる群から選択される。
【０１０３】
一定の実施形態において、本発明は、ｐが１である先に挙げた化合物の１つを提供する。一定の他の実施形態において、ｐは２である。一定の他の実施形態において、ｐは２であり、ｎは１である。
【０１０４】
本発明の化合物の他の特性群は、式Ｉ−Ｂ１：
【化３１】
2011506466.tif 000033
の化合物であり、式中、Ｃｙは、部分的芳香族性を任意に有し、１個以上のヘテロ原子を任意に有する非置換の環式環または二環式環であるか；または薬学的に許容できるその塩類であり；Ｙは、直接結合またはアルキルであり得る。Ｃｙの特性値としては、
【化３２】
2011506466.tif 000034
が挙げられ、式中、Ｒ１１は、水素であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）シクロアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、それらのいずれもが、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜３アルキル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、またはＯ−ＣＨＦ２により任意に置換されていてもよい。
【０１０５】
本発明の化合物の他の特性群は、式Ｉ−Ｂ２：
【化３３】
2011506466.tif 000035
の化合物であり、式中
【化３４】
2011506466.tif 000036
は、ハロ、アルキル、およびオキソからなる群から選択される１つまたは２つの基で任意に置換された不飽和複素環式環であり；Ｙは、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり；Ｒ１は、アルコキシアルキルまたはアルキルであり；Ｒ１２ａは、Ｈ、ハロ、アルキル、またはアルコキシからなる群から選択される。
【０１０６】
本発明の化合物の他の特性群は、式Ｉ−Ｂ３：
【化３５】
2011506466.tif 000037
の化合物であり、式中、Ｃｙは、部分的芳香族性を任意に有し、１個以上のヘテロ原子を任意に有する非置換の環式環または二環式環であるか；または薬学的に許容できるその塩類であり；Ｙは、直接結合またはアルキルであり得る。Ｃｙの特性値としては、
【化３６】
2011506466.tif 000038
が挙げられ、式中、Ｒ１１は、水素であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）シクロアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、それらのいずれもが、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜３アルキル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、またはＯ−ＣＨＦ２により任意に置換されていてもよい。
【０１０７】
本発明の化合物の他の特性群は、式Ｉ−Ｂ４：
【化３７】
2011506466.tif 000039
の化合物であり、式中、
【化３８】
2011506466.tif 000040
は、ハロ、アルキル、およびオキソからなる群から選択される１つまたは２つの基で任意に置換された不飽和複素環式環であり；Ｙは、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり；Ｒ１は、アルコキシアルキルまたはアルキルであり；Ｒ１２ａは、Ｈ、ハロ、アルキル、またはアルコキシからなる群から選択される。
【０１０８】
一定の実施形態において、本発明は、ｐが１である先に挙げた化合物の１つを提供する。一定の他の実施形態において、ｐは２である。一定の他の実施形態において、ｎは１または２である。一定の他の実施形態において、ｐは２であり、ｎは１である。
【０１０９】
一定の実施形態において、化合物は、（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−４−イソブチルピペリジン−４−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７．８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；７−（（４−イソブチル−４−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；（３−（シクロプロピルメチル）−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；７−（（３−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；（Ｓ）−７−（（３−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；（Ｒ）−７−（（３−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；（３−（シクロプロピルメチル）−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；（３−（シクロプロピルメチル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；または薬学的に許容できるそれらの塩である。
【０１１０】
一定の他の実施形態において、化合物は、（３−（シクロプロピルメチル）−１−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；（３−（シクロプロピルメチル）−１−（（５−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；５−（（３−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン；５−（（３−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン；（３−（シクロプロピルメチル）−１−（４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；（３−（シクロプロピルメチル）−１−（２，２−ジメチルクロモア−６−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；７−（（３−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；５−（１−３−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６、７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；（１−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）−３−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；（３−（シクロプロピルメチル）−１−（４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；６−（（３−（シクロブチルメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；６−（（３−イソペンチル−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；６−（（３−ベンジル−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；６−（（３−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；５−（（３−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；５−（（３−イソブチル−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；７−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；（Ｓ）−７−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；（Ｒ）−７−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；５−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン；５−（１−（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１、３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；（１−（４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘキシル）−３−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；６−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（１−（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）エチル）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；５−（１−（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）エチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；（１−（４−シクロプロピル−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；６−クロロ−７−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−５−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；５−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；５−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；（Ｒ）−６−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンおよび（Ｓ）−６−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；３−エチル−６−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；５−ブロモ−６−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；６−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３，５−ジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；５−（（３−（エトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；５−（（３−（メトキシメチル）−３−（７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；５−（（３−イソプロピル−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；２−（１−（（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−３−イル）アセトニトリル；５−（（３−（ヒドロキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；（３−（メトキシメチル）−１−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；（１−（４−ヒドロキシ−４−（ピリミジン−５−イル）シクロヘキシル）−３−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；（３−（メトキシメチル）−１−（４−（ピリミジン−５−イル）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；（１−（４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−３−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；６−（（４−イソブチル−４−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン；６−（（４−イソブチル−４−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；２−（３−（メトキシメチル）−１−（（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボニル）−（７−（トリフルオロメチル）
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボニトリル；５−（（３−（メトキシメチル）−３−（７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；６−（３−（メトキシメチル）−１−（（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル；５−（（３−（メトキシメチル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；５−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；５−（２−（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；５−（１−（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）シクロプロピル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；６−（１−（３−（エトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）エチル）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；７−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；７−（１−（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１−メチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；５−（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−３，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］オキサゾール−２−オン；６−（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［４，５−ｄ］オキサゾール−２（６Ｈ）−オン；６−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチルインドリン−２−オン；６−（１−（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１−メチルインドリン−２−オン；（１−（４−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−３−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；（１−（４−フルオロ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘキシル）−３−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；（３−（メトキシメチル）−１−（４−（ピリミジン−２−イル）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；または薬学的に許容できるそれらの塩である。
【０１１１】
本発明はまた、式Ｉの群から選択される化合物を含んでなる医薬組成物、ならびにＣＣＲ２ケモカイン受容体が関与している疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用を提供する。
【０１１２】
本発明はさらに、炎症、リウマチ様関節炎、狼蒼、全身性紅斑性狼蒼、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、免疫障害、または移植拒絶反応の治療を必要とする哺乳動物に、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体と混合させた、式Ｉによる化合物を含有する医薬組成物の治療的有効量を投与することを含んでなる治療方法を提供する。
【０１１３】
本発明はさらに、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含んでなる組成物を提供する。
【０１１４】
本発明はさらに、本発明の化合物にケモカイン受容体を曝露させることを含んでなる、ケモカイン受容体の活性を調節する方法を提供する。
【０１１５】
本発明はさらに、本発明の化合物の治療的有効量を患者に投与することを含んでなる、患者におけるケモカイン受容体の発現または活性に関連した疾患を治療する方法を提供する。
【０１１６】
本発明はさらに、療法における使用を目的として式Ｉの化合物を提供する。
【０１１７】
本発明はさらに、ケモカイン受容体の発現または活性に関連した疾患を治療するための薬剤の製造を目的として式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１１８】
本発明の化合物がＣＣＲ２機能に拮抗する能力は、好適なスクリーン（例えばハイスループットアッセイ）を用いて判定することができる。例えば、細胞外酸性化アッセイ、カルシウム流入アッセイ、リガンド結合アッセイまたは化学走性アッセイにおいて、薬剤を試験することができる（例えば、Ｈｓｓｅｌｇｅｓｓｅｒら、Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３  （２５）：１５６８７−１５６９２  （１９９８）、国際公開第００／０５２６５号パンフレットおよび国際公開第９８／０２１５１号パンフレットを参照）。
【０１１９】
本発明の式Ｉの化合物およびそれらの組成物は、ケモカイン受容体、特にＣＣＲ２の活性調節に有用である。したがって、本発明の化合物は、哺乳動物のＣＣＲ２タンパク質、例えばヒトＣＣＲ２タンパク質の機能または特徴の少なくとも１つを阻害する。このような機能を阻害する化合物の能力は、結合アッセイ（例えば、リガンド結合またはプロモーター結合）、シグナル伝達アッセイ（例えば、哺乳動物Ｇタンパク質の活性化、細胞質遊離カルシウム濃度の急激かつ一時的増加の誘導）、および／または細胞応答機能（例えば、化学走性刺激、エキソサイトーシスまたはロイコサイトによる炎症伝達物質放出）において実証することができる。
【０１２０】
「プロドラッグ」には、インビボで変換されて式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を生じる化合物が含まれる。この変換は、血液中での加水分解など、種々の機序によって生じ得る。例えば、式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、この酸基の水素原子を、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４個から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５個から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３個から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４個から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５個から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３個から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４個から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基によって置換することによって形成されたエステルを含んでなり得る。
【０１２１】
同様に、式（Ｉ）の化合物が、アルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、このアルコール基の水素原子を、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルなどの基（各α―アミノアシル基は独立して、天然のＬ―アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタ−ル形態のヒドロキシル基除去によって得られる基）から選択される）によって置換することによって形成され得る。
【０１２２】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を組み込んでいる場合、プロドラッグは、アミン基の水素原子をＲ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（式中、ＲおよびＲ’は各々独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（式中、Ｙ１はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジル）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（式中、Ｙ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキル、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（式中、Ｙ４はＨまたはメチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ）、モルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルなどの基により置換することによって形成することができる。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物が非対称またはキラル中心を含有する場合、したがって、異なる立体異性体の形態で存在する場合がある。式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体の形態、ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物が本発明の一部を形成することが意図されている。さらに本発明は、全ての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シス形態とトランス形態の双方、ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。
【０１２４】
ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的差異に基づき、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化などの当業者によく知られた方法によって、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸クロリドなどのキラル助剤）による反応により、鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離して個々のジアステレオマーを、対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば加水分解する）ことによって分離することができる。鏡像異性体はまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用により分離することもできる。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒と共に溶媒和形態で存在することができ、本発明は溶媒和形態と非溶媒和形態の双方を包含することが意図されている。
【０１２６】
本発明はまた、１個以上の原子が、天然に通常見られる原子質量または原子質量数とは異なる原子質量または原子質量数を有する原子によって置換されていること以外は、本明細書に挙げられた化合物と同一である本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。
【０１２７】
式（Ｉ）の一定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃによって標識したもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識（すなわち３Ｈ）同位体および炭素１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、調製の容易さおよび検出可能性に関して特に好ましい。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）などのより重い同位体との置換により、代謝安定性がより高いこと（例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の減少）に起因する一定の治療的利点が得られ、したがって、いくつかの状況下では好ましい。式（Ｉ）の同位体標識化合物は一般に、スキームおよび／または本明細書下記の実施例において開示された操作に類似した操作に従い、同位体標識試薬を非同位体標識試薬に置き換えて調製することができる。
【０１２８】
本発明の化合物は有用なＭＣＰ−１アンタゴニストであり、したがって、本発明の他の実施形態は、本発明の化合物ならびに薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体を含んでなる医薬組成物である。
【０１２９】
本発明の他の態様は、本発明の化合物の治療的有効量を、それを必要とする動物に投与することを含んでなる、単球および／またはリンパ球の集積に関連した疾患を治療または予防する方法である。ＣＣＲ２受容体アンタゴニストは、ＭＣＰ−１がその受容体に結合することを阻害することが知られていた。したがって、本発明の化合物は、動物（好ましくはヒト）における、炎症性疾患、特に、限定はしないが、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、歯肉炎、糸球体腎炎、乾癬、結腸炎、多発性硬化症、肺繊維症、クローン病、脳脊髄炎、敗血症、腎炎、喘息、リウマチ様関節炎、創傷治癒および組織移植拒絶反応などの単球集積に関連した炎症性疾患を治療するための薬剤として有用である。したがって、本発明の化合物（それらの医薬組成物およびそれらに使用される方法を含む）は、本明細書に記載された治療適用（例えば、単球および／またはリンパ球の集積に関連した疾患／病態の治療または予防）のための薬剤の製造に使用することができる。
【０１３０】
例えば、抗ウィルス剤、抗体、抗炎症剤、免疫抑制剤、化学療法剤などの１種以上の追加の医薬品を、ケモカイン受容体に関連した疾患、障害または病態の治療のために、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。これらの薬剤は、単回剤形で、本発明の化合物と組み合わせることもできるし、それらの薬剤を別個の剤形として、同時に、または連続的に投与することもできる。
【０１３１】
本発明の化合物と組み合わせて使用することが考えられる好適な抗ウィルス剤は、ヌクレオシド系およびヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤および他の抗ウィルス剤を含み得る。
【０１３２】
好適なＮＲＴＩの例としては、ジドブジン（ＡＺＴ）；ジダノシン；ザルシタビン；スタブジン；ラミブジン；アバカビル；アデフォビルおよびロデノシンが挙げられる。好適な典型的ＮＮＲＴＩとしては、ネビラピン；デラビラジン；エファビレンツ；および（＋）−カラノリドＡおよびＢが挙げられる。好適なプロテアーゼ阻害剤としては、リトナビル；インジナビル；ネルフナビル；アンプレナビル；およびラシナビルが挙げられる。他の抗ウィルス剤としては、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、およびペンタフシドが挙げられる。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物と組み合わせて使用することが考えられる抗炎症剤または鎮痛剤は、例えば、アヘンアゴニスト、５−リポキシゲナーゼ阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン−１阻害剤などのインターロイキン阻害剤、ＮＮＭＡアンタゴニスト、一酸化窒素の阻害剤または一酸化窒素合成の阻害剤、非ステロイド抗炎症剤、またはサイトカイン抑制抗炎症剤、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、イブプロフェン、インドメタシン、モルヒネ、ナプロキセンなどを含み得る。同様に、本発明の化合物は、鎮痛剤；カフェイン、Ｈ２アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウムなどの増強剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン、ナフタゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドフィン、またはレボ−デスオキシエフェドリンなどの鬱血除去剤；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストラメトルファンなどの鎮咳剤；利尿剤；および鎮静性または非鎮静性の抗ヒスタミン剤と共に投与することができる。
【０１３４】
「個体」、「患者」、または「対象」は同義的に用いられ、哺乳動物を含む任意の動物、好ましくは、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最も好ましくはヒトを含む。本発明の化合物は、ヒトなどの哺乳動物に投与できるが、獣医の処置を必要としている動物などの他の哺乳動物、例えば、家畜（例えば、イネ、ネコなど）、農場家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）にも投与できる。本発明の方法によって処置される哺乳動物は、ケモカイン受容体活性の調節が望まれる哺乳動物であることが望ましい。「調節」には、アンタゴニズム（例えば阻害）、アゴニズム、部分的アンタゴニズムおよび／または部分的アゴニズムが含まれる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ケモカイン受容体のアンタゴニスト（例えば阻害剤）である。
【０１３５】
本明細書において、用語「治療的有効量」とは、研究者、獣医、医者または他の臨床家によって求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的な応答を誘導する対象化合物の量を意味する。本発明の化合物は、疾患、例えばリウマチ様関節炎を治療するための治療的有効量において投与される。ある化合物の治療的有効量は、異常な白血球動員および／または活性化に関連した疾患に罹っている対象におけるＣＣＲ２などの受容体に対するケモカインの結合によって媒介される１つ以上の過程の阻害をもたらす量である。このような過程の典型的な例としては、白血球の移動、インテグリンの活性化、細胞内遊離カルシウム濃度の一次的増加および炎症誘発性伝達物質の顆粒放出が挙げられる。あるいは、ある化合物の治療的有効量は、異常な白血球動員および／または活性化に関連した疾患に関連した症状の予防または減少をもたらす量など、所望の治療的効果および／または予防的効果を達成するのに必要な量である。
【０１３６】
本発明のケモカイン受容体機能の阻害剤または調節剤によって治療することのできるヒトまたは他の種のさらなる疾患または病態としては、限定はしないが：喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸性蜂巣炎（例えばウェル症候群）、好酸性肺炎（例えば、レフレル症候群、慢性好酸性肺炎）、好酸性筋膜炎（例えばシュルマン症候群）、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、またはリウマチ様関節炎に関連したＩＬＤ、全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎）などの呼吸器のアレルギーまたは疾患；全身性アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリン類に対する）、不純トリプトファンの摂取による好酸球増多筋肉痛症候群、昆虫刺傷アレルギー；リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、若年発症糖尿病などの自己免疫疾患；糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病；同種移植片拒絶反応または移植片対宿主病などの移植片拒絶反応（例えば、移植における）；クローン病および潰瘍性結腸炎などの炎症性腸疾患；脊椎関節症；強皮症；乾癬（Ｔ細胞媒介乾癬など）および皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹などの炎症性皮膚疾患；血管炎（例えば、壊死性血管炎、皮膚血管炎、および過敏性血管炎）；好酸性筋炎、好酸性筋膜炎；皮膚または臓器の白血球浸潤を伴う癌が挙げられる。限定はしないが、再灌流傷害、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、一定の血液学的悪性疾患、サイトカイン誘導毒性（例えば、敗血症性ショック、内毒素性ショック）、多発性筋炎、および皮膚筋炎などの他の望ましくない炎症性応答を阻害すべき疾患または病態も治療することができる。ウィルス感染の例としてＨＩＶ感染が挙げられる。
【０１３７】
本発明の化合物と組み合わせて使用できる好適な薬剤としては、ニュートラシューティカルズ（ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、コレステロール吸収阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ転写阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ翻訳阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、スクワレンシンターゼ阻害剤、スクワレンエポキシターゼ阻害剤、スクワレンシクラーゼ阻害剤、スクワレンエポキシターゼ阻害剤／スクワレンシクラーゼ阻害剤の組み合わせ、ＡＣＡＴ阻害剤、リパーゼ阻害剤（膵臓リパーゼ阻害剤および胃リパーゼ阻害剤など）およびペルオキシソーム増殖活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト（好ましくはＰＰＡＲαアゴニスト）が挙げられる。
【０１３８】
血漿のコレステロールレベルを低下させる作用をする任意の天然化合物を、本発明の化合物と組み合わせて投与することができる。これらの天然化合物は、本明細書において「ニュートラシューティカルズ」と称され、例えば、ニンニク抽出物およびナイアシンが含まれる。
【０１３９】
任意のコレステロール吸収阻害剤が、本発明の組み合わせ態様における第二の化合物として使用できる。用語「コレステロール吸収阻害剤」とは、腸の管腔内に含有されるコレステロールが腸の細胞内に進入すること、および／または腸の細胞内から血流へと通過することを防ぐ化合物の能力のことである。このようなコレステロール吸収阻害剤活性は、標準的なアッセイ（例えば、Ｊ．  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．  ３４，  ３７７−３９５  （１９９３）を参照）に従って、当業者により容易に判定される。好適なコレステロール吸収阻害剤は、当業者によく知られており、国際公開第９４／００４８０号パンフレットに記載されているステロイド配糖体などの化合物が含まれる。
【０１４０】
任意のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、本発明の組み合わせ態様における第二の化合物として使用できる。用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」とは、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼによって触媒される、メバロン酸へのヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａの生物変換を阻害する化合物のことである。このような阻害は、標準的なアッセイ（例えば、Ｍｅｔｈ．  Ｅｎｚｙｍｏｌ．７１，  ４５５−５０９  （１９８１）およびそこに引用されている文献を参照）に従って、当業者により容易に判定される。好適なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤としては、スタチン類、例えば、ロバスタチン；シンバスタチン；フルバスタチン；プラバスタチン；リバスタチン；アトルバスタチンおよびそれらのヘミカルシウム塩；イタボスタチン（別称  ニスバスチン、ピタバスタチン、ＮＫ−１０４）およびロスバスタチンが挙げられる。
【０１４１】
任意のＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌（ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質および／またはアポリポタンパク質Ｂの分泌）阻害剤が、本発明の組み合わせ態様における第二の化合物として使用できる。用語「ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤」とは、トリグリセリド、コレステリルエステル、およびリン脂質の分泌を阻害する化合物のことである。このような阻害は、標準的なアッセイ（例えば、Ｗｅｔｔｅｒａｕ，  Ｊ．  Ｒ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２５８，９９９  （１９９２）を参照）に従って、当業者により容易に判定される。このような種々の化合物が当業者に知られている。好適なＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤としては、例えば、米国特許第５，９１９，７９５号明細書に記載されたビフェニル−２−カルボン酸−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルアミド誘導体が挙げられる。
【０１４２】
任意のＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤が、本発明の組み合わせ態様における第二の化合物として使用できる。用語「ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤」とは、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼにより触媒されるアセチルコエンザイムＡおよびアセトアセチルコエンザイムＡからヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡへの生合成を阻害する化合物のことである。このような阻害は、標準的なアッセイ（例えば、Ｍｅｔｈ．  Ｅｎｚｙｍｏｌ．  ３５，  １５５−１６０（１９７５）：  Ｍｅｔｈ．  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１１０，  １９−２６  （１９８５）およびそこに引用されている文献を参照）に従って、当業者により容易に判定される。当業者に知られているＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤としては、例えば、米国特許第５，１２０，７２９号明細書（ベータラクタム誘導体）；米国特許第５，０６４，８５６号明細書（スピロラクトン誘導体）；および米国特許第４，８４７，２７１号明細書（１１−（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−オキセタイル）−３，５，７−トリメチル−２，４−ウンデカ−ジエノン酸誘導体などのオキセタン化合物）に記載されたものがある。
【０１４３】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの遺伝子発現を減少させる任意の化合物が、本発明の組み合わせ態様における第二の化合物として使用できる。これらの試剤は、ＤＮＡの転写を妨害または減少させるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ転写阻害剤、またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼのｍＲＮＡコードをタンパク質へ翻訳することを防止または減少させる翻訳阻害剤であり得る。このような化合物は、転写または翻訳に直接影響を与え得るか、またはコレステロール生合成カスケードにおける１つ以上の酵素により前述の活性を有する化合物へと生体内変換し得るか、または前述の活性を有するイソプレン代謝物の蓄積を導き得る。このような調節は、標準的なアッセイ（例えば、Ｍｅｔｈ．  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１１０，  ９−１９  （１９８５）を参照）に従って、当業者により容易に判定される。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの遺伝子発現の阻害剤は、例えば、米国特許第５，０４１，４３２号明細書（１５置換ラノステロール誘導体）；およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの合成を抑制する酸素化ステロール類（Ｐｒｏｇ．  Ｌｉｐ．  Ｒｅｓ．，  ３２，  ３５７−４１６  （１９９３））が当業者によく知られている。
【０１４４】
ＣＥＴＰ阻害剤としての活性を有する任意の化合物が、本発明の組み合わせ態様における第二の化合物として役立ち得る。用語「ＣＥＴＰ阻害剤」とは、ＨＤＬからＬＤＬおよびＶＬＤＬへの種々のコレステリルエステル類およびトリグリセリド類のコレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）媒介輸送を阻害する化合物のことである。このようなＣＥＴＰ阻害活性は、標準的なアッセイ（例えば、米国特許第６，１４０，３４３号明細書）に従って、当業者により容易に判定される。種々のＣＥＴＰ阻害剤が当業者に知られているであろう；例えば、米国特許第６，１４０，３４３号明細書（４−アミノ置換−２−置換−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン類）；米国特許第５，５１２，５４８号明細書（ポリペプチド誘導体）ならびにＣＥＴＰ阻害性ロセノノラクトン誘導体およびコレステリルエステルのリン酸塩含有類縁体（それぞれ、Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，  ４９  （８），  ８１５−８１６  （１９９６）、およびＢｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ６，１９５１−１９５４  （１９９６））がある。
【０１４５】
任意のスクワレンシンセターゼ阻害剤が、本発明の第二の化合物として使用できる。用語「スクワレンシンセターゼ阻害剤」とは、酵素スクワレンシンセターゼによって触媒される、２モルのファルネシルピロホスフェートの縮合からのスクワレンの形成を阻害する化合物のことである。阻害は、標準的なアッセイ（例えば、Ｍｅｔｈ．  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１５，  ３９３−４５４  （１９６９）およびＭｅｔｈ．  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１１０，  ３５９−３７３（１９８５））に従って、当業者により容易に判定される。これらの種々の化合物、例えば、ザラゴジン酸（ｚａｒａｇｏｚｉｃ  ａｃｉｄ）など、微生物ＭＦ５４６５（ＡＴＣＣ７４０１１）の発酵産物を開示している米国特許第５，０２６，５５４号明細書におけるものが当業者に知られている。他のスクワレンシンセターゼ阻害剤の概要が編集されている（Ｃｕｒｒ．  Ｏｐ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ，  ３，８６１−４  （１９９３））。
【０１４６】
任意のスクワレンエポキシダーゼ阻害剤を、本発明の組み合わせ態様における第二の化合物として使用できる。「スクワレンエポキシダーゼ阻害剤」とは、酵素スクワレンエポキシダーゼにより触媒される、スクワレン−２，３−エポキシドへのスクワレンと分子酸素の生体内変換を阻害する化合物のことである。このような阻害は、標準的なアッセイ（例えば、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ，７９４，  ４６６−４７１  （１９８４））に従って、当業者により容易に判定される。これらの種々の化合物は、例えば、米国特許第５，０１１，８５９号明細書および米国特許第５，０６４，８６４号明細書（スクワレンのフルオロ類縁体）；欧州特許出願公開第３９５，７６８Ａ号明細書（置換アリルアミン誘導体）；ＰＣＴ国際公開第９３１２０６９号パンフレット（アミノアルコール誘導体）；および米国特許第５，０５１，５３４号明細書（シクロプロピルオキシ−スクワレン誘導体）など、当業者によく知られている。
【０１４７】
任意のスクワレンシクラーゼ阻害剤が、本発明の組み合わせ態様における第二の成分として使用できる。用語「スクワレンシクラーゼ阻害剤」とは、酵素スクワレンシクラーゼによって触媒される、ラノステロールへのスクワレン−２，３−エポキシドの生体内変換を阻害する化合物のことである。阻害は、標準的なアッセイ（例えば、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，  ２４４，  ３４７−３５０  （１９８９））に従って、当業者により容易に判定される。スクワレンシクラーゼ阻害剤は、例えば、米国特許第５，５８０，８８１号明細書（１，２，３，５，６，７，８ａ−オクタヒドロ−５，５，８ａ−トリメチル−（８ａβ）−６−イソキノリンアミン誘導体）など、当業者によく知られている。
【０１４８】
任意のスクワレンエポキシダーゼ／スクワレンシクラーゼ組み合わせ阻害剤を、本発明の組み合わせ態様における第二の成分として使用できる。用語「スクワレンエポキシダーゼ／スクワレンシクラーゼ組み合わせ阻害剤」とは、スクワレン−２，３−エポキシド中間体を介したラノステロールへのスクワレンの生体内変換を阻害する化合物のことである。いくつかのアッセイにおいて、スクワレンエポキシダーゼ阻害剤とスクワレンシクラーゼ阻害剤とを識別することはできない。しかし、これらのアッセイは当業者によって認識されている。したがって、スクワレンエポキシダーゼ／スクワレンシクラーゼ組み合わせ阻害剤による阻害は、スクワレンシクラーゼ阻害剤またはスクワレンエポキシダーゼ阻害剤に関する前述の標準的なアッセイに従って、当業者により容易に判定される。種々のスクワレンエポキシダーゼ／スクワレンシクラーゼ阻害剤は、例えば、米国特許第５，０８４，４６１号明細書および米国特許第５，２７８，１７１号明細書（アザデカリン誘導体）；欧州特許公開第４６８，４３４号明細書（ピペリジルエーテル、および２−（１−ピペリジル）ペンチルイソペンチルスルホキシドおよび２−（１−ピペリジル）エチルエチルスルフィドなどのチオエーテル誘導体）；ＰＣＴ国際公開第９４／０１４０４号パンフレット（１−（１−オキソペンチル−５−フェニルチオ）−４−（２−ヒドロキシ−１−メチル）−エチル）ピペリジンなどのアシルピペリジン）；および米国特許第５，１０２，９１５号明細書（シクロプロピルオキシ−スクワレン誘導体）など、当業者によく知られている。
【０１４９】
任意のＡＣＡＴ阻害剤が、本発明の組み合わせ療法態様における第二の化合物として役立ち得る。用語「ＡＣＡＴ阻害剤」とは、酵素アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼによる食物コレステロールの細胞内エステル化を阻害する化合物のことである。このような阻害は、Ｈｅｉｄｅｒら，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，  ２４，  １１２７  （１９８３）に記載された方法などの標準的なアッセイに従って、当業者により容易に判定できる。これらの種々の化合物は、例えば、米国特許第５，５１０，３７９号明細書（カルボキシスルホネート類）、国際公開第９６／２６９４８号パンフレットおよび国際公開第９６／１０５５９号パンフレット（ＡＣＡＴ阻害活性を有する尿素誘導体）；ＤＬ−メリナミド（英国特許第１，１２３，００４号明細書およびＪａｐａｎ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ４２，  ５１７−５２３  （１９８６）；２，２−ジメチル−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）ドデカアミド（米国特許第４，７１６，１７５号明細書）；およびＮ−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ’−［［１−（４−ジメチルアミノフェニル）シクロペンチル］−メチル］尿素（米国特許第５，０１５，６４４号明細書）などが当業者によりよく知られている。
【０１５０】
任意のリパーゼ阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせて使用できる。用語「リパーゼ阻害剤」とは、脂肪酸およびモノグリセリドへの食物トリグリセリドの代謝的開裂を阻害する化合物のことである。通常の生理的条件下では、脂肪分解は、リパーゼ酵素の活性化セリン部分のアシル化を含む二段階の過程を経て起こる。これによって、脂肪酸−リパーゼヘミアセタール中間体の生成に至り、次いでこれが開裂してジグリセリドを放出する。さらに脱アシル化後、リパーゼ−脂肪酸中間体は開裂して、遊離のリパーゼ、モノグリセリド、および脂肪酸をもたらす。得られた遊離脂肪酸およびモノグリセリドは、胆汁酸−ホスホリピドミセルへと組み込まれ、これが引き続いて小腸のブラシ縁のレベルで吸収される。これらのミセルはキロミクロンとして最終的に末梢血に入る。このようなリパーゼ阻害活性は、標準的なアッセイに従って、当業者により容易に判定される。
【０１５１】
膵臓のリパーゼは、炭素の１位と３位でトリグリセリドからの脂肪酸の代謝的開裂を媒介する。摂取された脂肪の代謝主要部位は、膵臓リパーゼによる十二指腸および近位空腸にあり、膵臓リパーゼは通常、上部小腸における脂肪の分解に必要な量の大過剰が分泌される。膵臓リパーゼは、食物トリグリセリドの吸収に必要な主要酵素であるため、阻害剤は、肥満および他の関連病態の治療に有用である。このような膵臓リパーゼ阻害活性は、標準的なアッセイ（例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ，  ２８６，  １９０−２３１  （１９９７））に従って、当業者により容易に判定される。
【０１５２】
胃のリパーゼは、食物脂肪の消化のおよそ１０％から４０％を担う免疫学的に異なるリパーゼである。胃のリパーゼは、機械的刺激、食物の摂取、脂肪食の存在に対し応答して、または交感神経作動薬により分泌される。摂取脂肪の胃による脂肪分解は、腸における膵臓リパーゼ活性を引き起こすのに必要な脂肪酸の供給において生理学的に重要であり、また、膵臓不全に関連した種々の生理的および病理的状態における脂肪吸収にとっても重要である。胃のリパーゼ阻害活性は、標準的なアッセイ（例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ，  ２８６，  １９０−２３１  （１９９７））に従って、当業者により容易に判定される。
【０１５３】
種々の胃および／または膵臓のリパーゼ阻害剤は、例えば、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）、バリラクトン、エステラスチン、エベラクトンＡおよびエベラクトンＢ；Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−３−クロロ−４’−トリフルオロメチルフェニル尿素およびその誘導体（米国特許第４，４０５，６４４号明細書）；エステラシン；シクロ−Ｏ，Ｏ’−［（１，６−ヘキサンジイル）−ビス−（イミノカルボニル）］ジオキシム；およびビス（イミノカルボニル）ジオキシムなどが当業者によく知られている。
【０１５４】
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−ホルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−ヘキサデカン１，３−酸ラクトン、および種々の置換されたＮ−ホルミルロイシン誘導体ならびにそれらの立体異性体（米国特許第４，５９８，０８９号明細書）テトラヒドロリプスタチン（米国特許第５，２７４，１４３号明細書；米国特許第５，４２０，３０５号明細書；米国特許第５，５４０，９１７号明細書；および米国特許第５，６４３，８７４号明細書）；ＦＬ−３８６、１−［４−（２−メチルプロピル）シクロヘキシル］−２−［（フェニルスルホニル）オキシ］−エタノンおよびそれに関連する置換スルホネート誘導体（米国特許第４，４５２，８１３号明細書）；およびＷＡＹ−１２１８９８、４−フェノキシフェニル−４−メチルピペリジン−１−イル−カルボキシレート、およびそのカルバメートエステル類ならびに薬学的に許容できる塩類（米国特許第５，５１２，５６５号明細書；米国特許第５，３９１，５７１号明細書；および米国特許第５，６０２，１５１号明細書）；バリラクトン（Ｋｉｔａｈａｒａら）。
【０１５５】
アテローム性動脈硬化症の予防または治療を助けることが意図されている高コレステロール血症に対して市販されている化合物を含め、高脂血症に対して市販されている他の化合物もまた本発明の化合物と組み合わせて使用でき、例えば、Ｗｅｌｃｈｏｌ（登録商標）、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）およびＱｕｅｓｔｒａｎ（登録商標）などの胆汁酸金属イオン封鎖剤；ならびにＡｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）およびＴｒｉｃｏｒ（登録商標）などのフィブリン酸誘導体がある。胆汁酸金属イオン封鎖剤の例は、米国特許第３，６９２，８９５号明細書および米国特許第３，８０３，２３７号明細書（コレスチポル）；米国特許第３，３８３，２８１号明細書（コレスチラミン）ならびにＬｉｐｉｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  １９７６；  ２：  ２２２−２５６，  Ｐａｏｌｅｔｔｉ  Ｃ．，  Ｇｌｕｅｃｋ  Ｊ．，  編、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎ．Ｙ．におけるＣａｓｄｏｒｐｈ  Ｒ．にも考察されている。
【０１５６】
任意のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト（好ましくは、ＰＰＡＲαアゴニスト）を、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。好適なＰＰＡＲアゴニストとしては、フィブレート類（例えば、全て市販されているベザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、フェノフィブレート、およびゲムフィブロジル）ならびにグリタゾン類（例えば、双方とも市販されているピオグリタゾンおよびロシグリタゾン）が挙げられる。ゲムフィブロジルは、米国特許第３，６７４，８３６号明細書に、ベザフィブレートは、米国特許第３，７８１，３２８号明細書に、クロフィブレートは、米国特許第３，２６２，８５０号明細書に、フェノフィブレートは、米国特許第４，０５８，５５２号明細書に記載されている。
【０１５７】
本発明の化合物と組み合わせて使用できる他の化合物としては、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、および抗アレルギー剤が挙げられる。好適な非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）としては、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ（商標）、Ａｄｖｉｌ（商標））、ナプロキセン（Ｎａｐｒｏｓｙｎ（商標））、スリンダック（Ｃｌｉｎｏｒｉ（商標））、ジクロフェナック（Ｖｏｌｔａｒｅ（商標））、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ（商標））、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ（商標））、ジフルニサール（Ｄｏｌｏｂｉｄ（商標））、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ（商標））、エトドラック（Ｌｏｄｉｎｅ（商標））、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒ（商標））、およびインドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ（商標））が挙げられる。好適なＣＯＸ−２阻害剤（シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤）としては、セレコキシブ（Ｃｅ  ｌｅｂｒｅｘ（商標））およびロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標））などの化合物が挙げられる。
【０１５８】
「組み合わせ療法（または「共療法」）には、本発明の５−ＨＴ調節剤、ならびにこれらの治療薬の相互作用からの有益な効果を提供することが意図された特定の治療法の一部としての少なくとも１種の第二の薬剤が含まれる。この組み合わせの有益な効果としては、限定はしないが、治療薬の組み合わせに起因する薬理学的または薬物動態学的な相互作用が挙げられる。これらの組み合わせ治療薬の投与は一般に、ある一定の期間（選択された組み合わせに依って、通常は、数分、数時間、数日または数週間）にわたって実施される。「組み合わせ療法」は、一般に意図はされていないが、偶発的に、また任意に本発明の組み合わせを生じる別個の単一療法の一部として、これらの治療薬の２種以上の投与を包含する場合もあり得る。「組み合わせ療法」は、各治療薬が異なる時間に投与される連続様式でのこれらの治療薬の投与、ならびに実質的に同時様式でのこれらの治療薬、またはこれらの治療薬の少なくとも２種の投与を包含することが意図されている。実質的な同時投与は、例えば、各治療薬の一定比率を有する単一カプセルを、または治療薬の各々に関して単一カプセルを複数、対象に投与することにより達成することができる。各治療薬の連続的または実質的な同時投与は、限定はしないが、経口経路、静脈内経路、筋内経路、および粘膜組織を介した直接吸収など、任意の適切な経路によって実施することができる。治療薬は、同一経路によっても異なった経路によっても投与できる。例えば、選択された組み合わせの第一の治療薬を静脈内注射によって投与し、組み合わせの他方の治療薬を経口で投与することができる。あるいは、例えば、全ての治療薬を経口で投与してもよいし、全ての治療薬を静脈内注射によって投与してもよい。これらの治療薬を投与する順序は厳格に決定的ではない。「組み合わせ療法」はまた、上記の治療を、他の生物活性成分および非薬物療法（例えば、手術または放射線治療）とさらに組み合わせて投与することも包含する。組み合わせ療法が非薬物治療をさらに含む場合、この非薬物治療は、治療薬と非薬物治療の組み合わせの相互作用から有益な効果が得られる限り、任意の好適な時点で実施することができる。例えば、適切な場合には、非薬物治療が治療薬の投与から、恐らく数日またはさらに数週間、一時的に除外される場合でも有益な効果が依然として得られる。
【０１５９】
本発明の化合物および他の薬学的に活性な試剤は、患者に同時に、連続的にまたは組み合わせて投与してもよい。当然のことながら、本発明の組み合わせを用いる場合、本発明の化合物と他の薬学的に活性な試剤は、同一の薬学的に許容できる担体中にあってもよく、したがって、同時に投与してもよい。それらは、同時に摂取される慣例的な経口剤形などの別個の薬剤担体中にあってもよい。用語「組み合わせ」はさらに、これらの化合物が別個の剤形で提供され、連続的に投与される場合のことである。
【０１６０】
本発明の化合物は、このような治療を必要としている患者（動物およびヒト）に、最適な薬学的効果を提供する剤形で投与することができる。当然のことながら、何らかの特定の適用において使用に必要な用量は、選択された特定の化合物または組成物によるのみならず、投与経路、治療している病態の性質、患者の年齢および状態、次いで患者が従っている現在の薬物治療または特定の食事、および当業者によって認識される他の要因によって患者ごとに変わり、適切な投与量は最終的には主治医の裁量下にある。
【０１６１】
本発明の化合物は、一日当たり、約０．０１ｍｇから約１００ｍｇの範囲の投与レベルで患者に投与することができる。本明細書に用いられる用語「単位用量」または「単位投与量」とは、所望の治療効果を生じるとして算出された本発明の化合物の予め決定された量を含有する物理的に個別の単位（ｄｉｓｃｒｅｔｅ  ｕｎｉｔｓ）のことである。投与すべき投与量は、患者の身体的特徴、患者の症状の重症度、およびその薬剤の投与に用いられる手段に依って変わり得る。所与の患者に対する特定用量は通常、主治医の判断によって設定される。また、本発明の化合物は、持続放出製剤、制御放出製剤、および遅延放出製剤において使用できることも認められ、これらの形態もまた通常の当業者によく知られている。
【０１６２】
本発明の組成物および組み合わせ療法は、本明細書に記載した安定化剤、担体および／またはカプセル化製剤などの種々の薬学的賦形剤と組み合わせて投与できる。
【０１６３】
本発明の水性組成物は、薬学的に許容できる担体または水性媒体中に溶解または分散させた本発明のペプチドの有効量を含んでなる。
【０１６４】
「薬学的に、または薬理学的に許容できる」には、適宜、動物、またはヒトに投与された際に、副作用、アレルギー性作用、または他の有害作用を生じない分子物質および組成物が含まれる。「薬学的に許容できる担体」には、任意の、および全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤ならびに抗真菌剤、等張化剤ならびに吸収遅延化剤などが含まれる。薬学的活性物質に対するこのような媒体ならびに試剤の使用は、当該技術分野でよく知られている。いずれかの慣例的な媒体または試剤が活性成分に不適合でない限り、治療組成物におけるその使用が考慮されている。補助的活性成分もまた、これらの組成物中に組み込むことができる。
【０１６５】
ヒトへの投与に関して、製剤は、ＦＤＡ事務局の生物学的基準が求める滅菌、パイロゲン、一般的安全性および純度の基準に合致する必要がある。
【０１６６】
本発明の医薬組成物は、医薬製剤の形態で、例えば、外部適用、腸溶適用または非経口適用に好適な有機または無機の担体または賦形剤と混合させて、本発明の１種以上の化合物を含有する固体、半固体または液体の形態で使用できる。活性成分は、例えば、錠剤、小丸剤、カプセル剤、座剤、液剤、乳剤、懸濁剤、および使用に好適な任意の他の形態のための通常の非毒性の薬学的に許容できる担体と共に配合することができる。使用できる担体は、固体、半固体、または液体の形態において、水、グルコース、ラクトース、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、澱粉ペースト、三珪酸マグネシウム、タルク、トウモロコシ澱粉、ケラチン、コロイド状シリカ、ジャガイモ澱粉、尿素および製剤製造における使用に好適な他の担体であり、さらに助剤、安定化剤、増粘剤ならびに着色剤および香料が使用できる。活性対象化合物は、疾患の過程または状態に対して所望の効果を生じさせる上で十分な量で医薬組成物中に含まれる。
【０１６７】
錠剤などの固体組成物の調製には、主要活性成分を、医薬的担体、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはゴム類、ならびに他の医薬的希釈剤、例えば水などの慣例的な錠剤化成分と混合させて、本発明の化合物、またはその非毒性で薬学的に許容される塩の均一な混合物を含有する固体の予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物が均一であると言う場合、この組成物が、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に細分できるように、活性成分が組成物中に一様に分散されていることを意味する。次いで、この固体予備製剤組成物を、本発明の活性成分の約０．１ｍｇから約５００ｍｇを含有する上記のタイプの単位剤形へと細分化する。この新規組成物の錠剤または丸剤を、作用延長の利点をもたらす剤形を提供するためにコーティングするか、または別に構成することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内部剤形成分と外部剤形成分を含んでなり、後者は、前者上の外被の形態である。胃での崩壊に抵抗し、内部の成分が無傷で通過して十二指腸内へ入るか、または放出が遅延するように働く腸溶層によって、これら２つの成分を分離することができる。このような腸溶層またはコーティングには種々の材料が使用でき、このような材料には、シェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなど、多数の高分子酸および高分子酸の混合物が含まれる。
【０１６８】
経口投与または注射による投与のために本発明の組成物を組み込むことのできる液体形態としては、水溶液剤、好適に風味付けしたシロップ剤、綿実油、ゴマ油、ココナツ油または落花生油などの許容できる油類を有する、または静脈内使用に好適な可溶化剤または乳化剤を有する水性または油性の懸濁剤および乳剤、ならびにエリキシル剤および同様な医薬媒体が挙げられる。水性懸濁剤用の好適な分散剤または懸濁化剤としては、トラガカントゴム、アラビアゴムなどの合成または天然のゴム類、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンが挙げられる。
【０１６９】
吸入用または吹送用の組成物としては、薬学的に許容できる水性溶媒または有機溶媒、またはそれらの混合物中の液剤および懸濁剤、および散剤が挙げられる。液体または固体の組成物は、上記に記載した好適な薬学的に許容できる賦形剤を含有できる。これらの組成物は、局所または全身の効果のために、経口または経鼻呼吸器の経路により投与することが好ましい。好ましくは滅菌の薬学的に許容できる溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用により噴霧できる。噴霧化液剤は、噴霧化装置から直接吸い込むか、噴霧化装置をマスク、テントまたは断続的陽圧呼吸機に取り付けることができる。液剤、懸濁剤または散剤の組成物は、適切な様式で製剤を送達する装置から、好ましくは経口または経鼻で投与できる。
【０１７０】
上記の臨床的病態および疾患の治療のために、本発明の化合物を、慣例的な非毒性の薬学的に許容できる担体、助剤および媒体を含有する用量単位製剤において、経口で、局所に、非経口で、吸入スプレーにより、または経直腸で投与することができる。本明細書に用いられる用語の非経口には、皮下、静脈内、筋内、胸骨内の注射または注入の技法が含まれる。
【０１７１】
本発明の組成物または活性成分または活性要素を含有する水性組成物の調製は、本開示を考慮して当業者に理解されるであろう。典型的には、このような組成物は、液剤または懸濁剤として注射用に調製でき；注射前の液剤の添加の際に、液剤または懸濁剤を調製するための使用に好適な固体形態もまた調製でき；これらの製剤を乳化することもできる。
【０１７２】
注射使用に好適な医薬形態としては、滅菌水溶液剤または分散剤；ゴマ油、落花生油または水性プロピレングリコールを含む製剤；および滅菌注射用液剤または分散剤の即時調製のための滅菌散剤が挙げられる。全ての場合に、その形態は滅菌である必要があり、かつ、容易な注射器適用が存在する程度に流動性である必要がある。それは、製造および貯蔵の条件下で安定である必要があり、かつ、細菌および真菌などの微生物の汚染作用を防ぐ必要がある。
【０１７３】
遊離塩基または薬学的に許容できる塩としての活性化合物の液剤は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤を好適に混合した水中で調製することができる。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物中で、ならびに油中で調製することができる。貯蔵および使用の通常の条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防ぐための保存剤を含有する。
【０１７４】
薬学的に許容できる塩としては、酸付加塩が上げられ、これらは、例えば、塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、リン酸、硫酸またはリン酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、メシル酸、マンデリン酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、α―ケトグルタール酸、α―グリセロリン酸、グルコース−１−リン酸などの有機酸によって形成される。遊離カルボン酸によって形成された塩もまた、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、または水酸化第二鉄などの無機塩基、ならびにイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカインなどの有機塩基から誘導することができる。薬学的に許容できる塩の他の例としては、化合物Ｒｘ−Ｔ（式中、Ｒｘは、Ｃ１〜６アルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキルまたはＣ５〜７シクロアルキル、Ｔは酸のアニオンに対応する基である）によって四級化された化合物など、式Ｉの化合物の四級誘導体が挙げられる。Ｒｘの好適な例としては、メチル、エチルおよびｎ−プロピルおよびイソプロピル；ならびにベンジルおよびフェネチルが挙げられる。Ｔの好適な例としては、ハライド、例えば、塩素、臭素またはヨウ素が挙げられる。薬学的に許容できる塩のさらなる例としては、Ｎ−オキシド類などの内部塩も挙げられる。本明細書に記載された化合物は、塩形態で存在し得ることが考慮されている。
【０１７５】
本発明の治療的または薬理学的な組成物は一般に、薬学的に許容できる媒体中に溶解または分散させた、組み合わせ療法の成分の有効量を含んでなる。薬学的に許容できる媒体または試剤としては、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤ならびに抗真菌剤、等張化剤および吸収延化剤などが挙げられる。薬学的活性物質に対するこのような媒体および試剤の使用は当該技術分野でよく知られている。補助的活性成分もまた、本発明の治療用組成物に組み込むことができる。
【０１７６】
薬学的または薬理学的な組成物の調製は、本開示を考慮して、当業者によって理解されるであろう。典型的には、このような組成物は、液剤または懸濁剤として注射用に；注射の前に液体中の溶液または懸濁液に好適な固体形態；経口投与用の錠剤または他の固体として；徐放性カプセル剤として；またはクリーム、ローション、口腔洗浄剤、吸入剤などの現在使用されている他の形態において調製できる。
【０１７７】
滅菌注射用液剤は、必要量の活性化合物を、必要ならば上記の種々の他の成分と共に、適切な溶媒中に組み入れ、引き続き滅菌ろ過することによって調製される。一般に、分散剤は、種々の滅菌活性成分を、基本の分散媒体および上記からの他の必要な成分を含有する滅菌媒体中に組み入れることによって調製される。滅菌注射用液剤の調製のための滅菌散剤の場合、好ましい調製方法は、活性成分プラス先に滅菌ろ過したその溶液からの所望の追加成分の粉末が得られる真空乾燥技法および凍結乾燥技法である。
【０１７８】
直接注射のための、より濃縮された、または高濃度の液剤の調製も考慮されており、この場合、きわめて速やかな透過、狭い領域への高濃度の活性剤送達をもたらすために、溶媒としてＤＭＳＯの使用が考えられる。
【０１７９】
製剤化の際に、液剤は剤形に適合性の様式で、かつ治療的に有効な量で投与される。これらの製剤は、上記の注射用液剤のタイプなど、種々の剤形で容易に投与されるが、薬剤放出カプセルなどもまた使用できる。
【０１８０】
水溶液中の非経口投与のためには、例えば、適宜溶液を好適に緩衝化し、液体希釈剤を先ず十分な生理食塩水またはグルコ−スで等張化する必要がある。これらの特定水性液剤は、静脈内、筋内、皮下および腹腔内の投与に特に好適である。この関連で、使用できる滅菌水性媒体は、本開示を考慮して当業者に理解されるであろう。
【０１８１】
静脈内注射または筋内注射などの非経口投与用に製剤化された化合物に加えて、薬学的に許容できる他の形態としては、例えば、経口投与用の錠剤または他の固体；リポソーム製剤；徐放性カプセル剤；およびクリーム剤など、現在使用されている他の任意の形態が挙げられる。
【０１８２】
手術範囲における特定領域を洗浄するために、外科医、内科医または保健医療従事者による生理食塩水ベースの洗浄剤などの滅菌製剤の使用もまた特に有用である。本発明による治療用製剤は、口腔洗浄剤の形態で、または抗真菌剤と関連させて再構成することもできる。吸入形態もまた考慮される。本発明の治療用製剤は、クリーム剤およびローション剤など、局所投与に好適な形態で調製することもできる。
【０１８３】
このような液剤における使用に好適な保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、チメロサールなどが挙げられる。好適な緩衝剤としては、約ｐＨ６〜ｐＨ８の間、好ましくは約ｐＨ７〜ｐＨ７．５の間のｐＨに維持するのに十分な量のホウ酸、重炭酸ナトリウムならびに重炭酸カリウム、ホウ酸ナトリウムならびにホウ酸カリウム、炭酸ナトリウムならびに炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸二ナトリウムなどが挙げられる。好適な等張化剤は、デキストラン４０、デキストラン７０、デキストロース、グリセリン、塩化カリウム、プロピレングリコール、塩化ナトリウムなどであり、眼科用液剤に等価な塩化ナトリウムが、０．９プラスまたはマイナス０．２％の範囲内であるようにする。好適な抗酸化剤ならびに安定化剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオ尿素などが挙げられる。好適な湿潤剤ならびに清澄化剤としては、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポロキサマー２８２およびチロキサポルが挙げられる。好適な増粘剤としては、デキストラン４０、デキストラン７０、ゼラチン、グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ラノリン、メチルセルロース、ペトロラタム、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースなどが挙げられる。
【０１８４】
製剤化の際は、治療薬が剤形に適合性である様式で、かつ薬理学的に有効であるような量で投与される。これらの製剤は、上記の注射用液剤のタイプなど、種々の剤形で容易に投与されるが、薬剤放出カプセルなどもまた使用できる。
【０１８５】
本文脈では、投与される活性成分の量および組成物の容量は、治療されるホスト動物に依る。投与に必要な活性化合物の正確な量は担当医の判断に依るもので、各個体に特有である。これらの製剤は、上記の注射用液剤のタイプなど、種々の剤形で容易に投与されるが、薬剤放出カプセルなどもまた使用できる。
【０１８６】
活性成分を分散させるのに必要な組成物の最少容量が一般に用いられる。投与の好適な形態も変わり得るが、先ず化合物を投与し、その結果をモニターしてから、さらに調整した用量をさらに間隔を空けて投与することが典型的であると考えられる。例えば、非経口投与では、静脈内、筋内、皮下またはさらに腹腔内の投与のために、好適に緩衝化した、また必要ならば等張な水溶液が調製されて用いられるであろう。１用量を１ｍＬの等張なＮａＣｌ溶液中に溶解させて１０００ｍＬの低皮膚融解液に加えるか、または注射の計画部位に注射し得る（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  第１５版、  １０３５−１０３８ならびに１５７０−１５８０を参照）。
【０１８７】
一定の実施形態において、活性化合物は経口で投与できる。これは、消化酵素によるタンパク質分解に対して、一般に抵抗性であるか、または抵抗性にされた薬剤に関して考慮される。このような化合物は、ペプチダーゼ分解およびリパーゼ分解を避けるために、化学的にデザイン、または修飾された薬剤；デキストロ右旋性ペプチド；および徐放性カプセル剤におけるペプチド製剤およびリポソーム製剤を含むことが考慮される。
【０１８８】
担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、それらの好適な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒体でもあり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用により、分散剤の場合は必要な粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。微生物作用の防止は、種々の抗菌剤ならびに抗真菌剤、例えば、パラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合、等張化剤、例えば、糖類または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の吸収延長は、組成物中に吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを用いることによって達成できる。
【０１８９】
他の投与様式に好適なさらなる製剤としては、座剤が挙げられる。座剤では、伝統的な結合剤および担体としては、例えば、ポリアルキレングリコール類またはトリグリセリド類を挙げることができ；このような座剤は、０．５％から１０％、好ましくは１％から２％の範囲で活性成分を含有する混合物から形成することができる。
【０１９０】
経口製剤は通常、例えば、薬剤グレードのマンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、カルボン酸マグネシウムなどの賦形剤を含む。これらの組成物は、液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、持続放出製剤または散剤の形態をとる。
【０１９１】
一定の規定された実施形態において、経口医薬組成物は、不活性の希釈剤または同化できる食用の担体を含んでなるか、またはそれらを硬殻または軟殻のゼラチンカプセルに封入できるか、または錠剤に圧縮できるか、またはそれらを食事の食物に直接組み込むことができる。経口での治療投与では、活性化合物を、賦形剤と共に組み込んで、摂取できる錠剤、バッカル錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤などの形態で用いることができる。このような組成物ならびに製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有する。これらの組成物ならびに製剤のパーセンテージは、勿論変わり得るが、約２重量％〜約７５重量％の間の単位、または好ましくは２５重量％〜６０重量％の間であることが便利であると考えられる。このような治療的に有用な組成物における活性化合物の量は、好適な用量が得られるような量である。
【０１９２】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などはまた、以下のものを含有してもよい：トラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシ澱粉、またはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤；およびスクロース、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味剤またはペパーミント、ウィンターグリーン油またはサクランボ香料などの芳香剤を添加してもよい。剤形がカプセル剤の場合、上記タイプの材料に加えて、液体担体を含有してもよい。コーティング剤として、または用量単位の物理的形態を改変するために、他の種々の材料が存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤を、シェラック、糖または双方でコーティングしてもよい。エリキシルのシロップは、活性化合物、甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素およびサクランボまたはオレンジ香料などの香料を含有してもよい。
【０１９３】
有利なことに、本発明はまた、ＣＣＲ２アンタゴニストにより寛解することのできる、単球、リンパ球または白血球の集積に関連した疾患または病態を有しているか、または有する危険性のある需要者によって使用されるキットを提供する。このようなキットは、炎症を解くか、減少させるか、または予防するために、上記の剤形などの好適な剤形、ならびにこのような剤形を使用する方法を説明する説明書を含む。この説明書は、当業者に知られた投与様式に従って剤形を投与することを、需要者または医療従事者に指示するであろう。このようなキットは、包装されるか、単一または複数のキット単位で販売されることが有利である。
【０１９４】
本発明は、別個に投与できる活性成分と組み合わせた、本明細書に記載された疾患／病態の治療に関する一態様を有し、また本発明は、キット形態における別個の医薬組成物の組み合わせにも関する。キットは、２つの別個の医薬組成物：本発明の化合物ならびに上記の第二の製剤を含んでなる。キットは、容器（例えば、分割ボトルまたは分割フォイルパケット）を含んでなる。キットは典型的には、別個の成分の投与に関する指示を含んでなる。別個の成分が異なる剤形で好ましく投与される場合（例えば、経口と非経口）、異なる投与間隔で投与される場合、または組み合わされた個々の成分の滴定が処方医により望まれている場合、キット形態は特に有利である。
【０１９５】
このようなキットの一例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、パッケージ業界でよく知られており、薬剤の単位剤形（錠剤、カプセル剤など）のパッケージに広範に用いられている。ブリスターパックは一般に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで被覆された比較的硬い材料のシートからなる。パッケージ過程時に、プラスチックホイルには窪みが形成される。これらの窪みはパックされる錠剤またはカプセル剤のサイズと形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤を窪みの中に置き、比較的硬い材料のシートを、窪みが形成された方向と反対にあるプラスチックホイルの面でプラスチックホイルに対して密封する。その結果、錠剤またはカプセル剤は、プラスチックホイルとシートの間の窪みの中に密封される。シートの強度は、手で窪みに圧力をかけることにより窪みの箇所でシートに開口部が形成されて、錠剤またはカプセル剤をブリスターパックから取り出せるような強度であることが好ましい。次いで、錠剤またはカプセル剤を前記開口部から取り出すことができる。
【０１９６】
キット上に記憶補助物、例えば、錠剤またはカプセル剤に隣接して数字を提供し、そのことによって、それらの数字が、そのように明記された錠剤またはカプセル剤を服用すべき投薬日に対応するようにすることが望ましい。このような記憶補助物の他の例は、例えば、「第１週、月曜、火曜、…など…第２週、月曜、火曜、…などと、カードに印刷されたカレンダーである。記憶補助物の他の変型は容易に明らかであろう。「一日量」は、所与の日に服用すべき単一の錠剤もしくはカプセル剤、またはいくつかの丸剤またはカプセル剤であり得る。また、第一の化合物の一日量が、一錠または一カプセルからなり、第二の化合物の一日量が数錠または数カプセルからなってもよく、またその逆でもよい。記憶補助物はこれを示す必要がある。
【０１９７】
化合物の生物学的活性
本明細書に記載された使用に関する本明細書に記載された化合物の適性は、当該技術分野で知られた方法およびアッセイによって判定することができる。以下の試験が有利であることが判明している。
【０１９８】
ケモタキシスに作用する化合物の能力を判定するために、以下の２つの様式におけるアッセイを用いることができる。
【０１９９】
ボイデンチャンバーを用いる方法：０．１％のＢＳＡを有するＲＰＭＩ中で細胞を２回洗浄し、５％のＣＯ２中、３７℃でＲＰＭＩ  ０．１％ＢＳＡ中、２時間飢餓状態にする。飢餓状態にした後、ＲＰＭＩ  ０．１％ＢＳＡ中、細胞を１×１０６細胞／ｍＬで再懸濁する（いくつかの場合、アッセイに使用できる最適な細胞数を調べるために、細胞密度は変えることができる）。孔径８μｍのフィルターを有するボイデンチャンバー装置の上部ウェル内に、約１×１０５細胞／１００μＬの細胞を加える。ＲＰＭＩ  ０．１％ＢＳＡ中、ケモタキシスファクターを指示された濃度に希釈し、この混合物の２００μＬをボイデンチャンバー装置の下部ウェル内に加える。５％のＣＯ２中、３７℃で２時間後、上部チャンバーに残っている細胞を取り出す。フィルターの下部面における移動した細胞をメタノールで固定し、１５％ギムザで染色する。細胞を１０個の強拡大視野でカウントする。
【０２００】
ニューロプローブを用いる方法：０．１％のＢＳＡを有するＲＰＭＩ中で細胞を２回洗浄し、５％のＣＯ２中、３７℃でＲＰＭＩ  ０．１％ＢＳＡ中、２時間飢餓状態にする。飢餓状態にした後、ＲＰＭＩ  ０．１％ＢＳＡ中、細胞を１×１０６細胞／ｍＬで再懸濁し、１μｇ／ｍＬのカルセインＡＭで、５％のＣＯ２中、３７℃で３０分間染色する。染色した細胞をＰＢＳで２回洗浄し、ＲＰＭＩ  ０．１％ＢＳＡ中、細胞を１×１０６細胞／ｍＬで再懸濁する。孔径８μｍのフィルターを有する９６ウェルのニューロプローブプレートの上部チャンバー内に、約２５μＬの細胞を加える。ＲＰＭＩ  ０．１％ＢＳＡ中、ケモタキシスファクターを指示された濃度に希釈し、この混合物の３０μＬを９６ウェルのニューロプローブプレートの下部チャンバー内に加える。５％のＣＯ２中、３７℃で２時間後、上部チャンバーに残っている細胞を取り出し、ＰＢＳで１回すすぐ。フィルターの低部面および低部チャンバーにおける移動した細胞を、Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒによりλ４５０〜５３０において測定した蛍光値として判定する。
【０２０１】
ＣＣＲ２に結合し、ＭＣＰ−１結合を阻止するか化合物の能力を判定するためには、以下のアッセイが有用である。信頼性および再現性を調べるために、本アッセイにＣＣＲ２を過剰発現するヒト組換えＣＨＯ−Ｋ１細胞を用いる。１％のＤＭＳＯ、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１ｍＭのＣａＣｌ２、０．５％のＢＳＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％のアジ化ナトリウムの存在下で細胞と共に増加濃度のアンタゴニストをインキュベートする。化合物の効力は、受容体に結合する１２５Ｉ−標識ＭＣＰ−１（１ｎＭ）の能力の減少量の関数として算出される。得られた結果の有効性を確証するために、各アッセイの積分部分として参照基準を操作した。存在する場合のＩＣ５０値は、Ｄａｔａ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｔｏｏｌｂｏｘ（ＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ，  ＣＡ，  ＵＳＡ）を用い、非線形、最小二乗回帰分析によって測定する。阻害定数Ｋｉが与えられる場合、Ｋｉ値は、試験した化合物の実測ＩＣ５０、アッセイに用いられた放射性リガンドの濃度、そのリガンドのＫＤに関する実績値（ＭＤＳ  Ｐｈｒｍａ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓにおいて実験的に得られた）を用い、ＣｈｅｎｇとＰｒｕｓｏｆｆの等式（Ｃｈｅｎｇ，  Ｙ．，  Ｐｒｕｓｏｆｆ，  Ｗ．  Ｈ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２２：  ３０９９−３１０８，  １９７３）を用いて、Ｋｉ値を算出する。競合結合曲線の勾配を規定するヒル係数（ｎＨ）が与えられる場合、それは、Ｄａｔａ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｔｏｏｌｂｏｘを用いて算出される。ヒル係数が、１．０を超えて有意に異なる場合は、結合置換が単一の結合部位との質量作用の法則に従っていないことを示唆している。ＩＣ５０、Ｋｉ、および／またはｎＨのデータが平均値の標準誤差（ＳＥＭ）なしで与えられている場合、データは定量には不十分であり、与えられた値（Ｋｉ、ＩＣ５０、ｎＨ）は、それに応じて解釈すべきである。
【０２０２】
本発明の化合物の効力は、所与のアンタゴニストの効力が、細胞膜または細胞全体に対する放射標識したＧＴＰの結合において見られる阻害によって評価される（ＧＴＰγＳ）アッセイを用いて、さらに判定することができる。用量応答曲線および予測ＩＣ５０値を得るために、化合物は二重に（ｎ＝２）いくつかの濃度で試験する。アッセイ緩衝液は、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４；１００ｍＭのＮａＣｌ、１０μｇ／ｍＬのサポニン、１ｍＭのＭｇＣｌ２である。アッセイは、氷上で解凍した膜上で実施し、アッセイ緩衝液中で希釈して、２５０μｇ／ｍＬ（５μｇ／２０μＬ）とし、氷上に保持する。５μＭのＧＤＰの２０μＬ（最終１μＭ）。増加濃度のアンタゴニスト１０μＬを、２０μＬの膜（５μｇ）と共にＯｐｔｉｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）のウェルに連続的に加え、室温で１５分間、予備インキュベートする。これに、１０μＬのアッセイ緩衝液またはＥＣ８０（１０×）で参照アゴニスト（ＭＣＰ−１  Ｒ  ＆  Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  ２７９−ＭＣ）、２０μＬのＧＴＰｇ３５Ｓ（最終０．１ｎＭ）、２０μＬのＰＶＴ−ＷＧＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，  ＲＰＮＱ００１）。アッセイ緩衝液中で希釈した対照アンタゴニストＲＳ  １０２８９５（Ｔｏｃｒｉｓ，  ２０８９）を、参照として各アッセイに用いる。プレートをトップシールで被覆し、オービタルシェーカー上に２分間置き、室温で３０分間インキュベートし、２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、室温で２時間インキュベートし、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）で１分間カウントする。
【０２０３】
以下のスキーム、実施例および生物学的データは、本発明の例示を目的として示すものであって、本発明の範囲または趣旨を限定する意図はない。
【０２０４】
化合物の調製
本発明の化合物は、以下のスキームに記載されたように調製することができる。出発物質は、市販のものであるか、または記載される文献の既知の手法により、あるいは説明したとおり、作製される。本発明は、上記に定義された式Ｉの化合物を調製するための手法を提供し、それらは、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（ＶＩＩ）、および式（ＶＩＩＩ）の中間体を組立てる種々の手順を含んでなる。
【０２０５】
【化３９】
2011506466.tif 000041
式中ＢおよびＲ１は、式Ｉに定義されたとおりであり、ＸおよびＹは、ＣまたはＮＲ’であり得、Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり、Ｒは、水素または保護基を表す。
【０２０６】
中間体ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩを用いることにより標的分子ＩａおよびＩｂを調製するための一般的手法は、スキーム１およびスキーム２に略述されている。触媒ＤＭＡＰを用いるか、または用いずに、ＨＯＢｔ／ＥＤＣＩ、ＰｙＢｒｏｐ／ＥＤＣＩなどの活性化剤を用いる標準的なアミド結合形成下で酸（ＩＩＩ）とアミン（ＶＩ）とのカップリングにより、中間体ＶａおよびＶｂを得る。Ｂｏｃ保護基の除去によりアミン（ＶＩ）が得られる。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、アルデヒドまたはケトン（ＶＩＩ）による還元的アミノ化により、最終的に化合物Ｉが得られる。高温下、ＤＩＥＡまたはＴＥＡなどの有機塩基と結合したＫ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３などの塩基存在下、アミン（ＶＩ）とハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールとのアルキル化によっても式Ｉの化合物が得られる。この方法から生成した鏡像異性体、ジアステレオマー、シス／トランス異性体の混合物は、分離の性質に依って、キラル塩技法、順相、逆相またはキラルカラムを用いるクロマトグラフィーにより、単一成分に分離することができる。
【化４０】
2011506466.tif 000042
【化４１】
2011506466.tif 000043
【０２０７】
中間体ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂを調製するための手法は、スキーム３に図示している。中間体（ＶＩＩＩａ）である７−（ブロモメチル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンは、文献の手法（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  １７（４），  ８７４−８７８；  ２００７）に従って調製する。
【化４２】
2011506466.tif 000044
【０２０８】
３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（ＩＶａ）の合成は、文献に報告されている（国際公開第２００５／１０５０９２号パンフレット）。実施例１および３の標的分子に関する調製法は、スキーム４および５に図示している。ＨＯＢｔ／ＥＤＣＩなどの活性化剤を用いる標準的なアミド結合形成下で酸（ＩＩＩ）とアミン（ＩＶ）とのカップリングでは、中間体ＶａおよびＶｂを得ることができなかった。そこで塩化チオニルを用いて酸（ＩＩＩ）を酸クロリド（ＩＸ）に変換し、次いでトリエチルアミンの存在下、アミン（ＩＶ）とのカップリング反応を行う別法を実施した。ＤＣＭ中２０％ＴＦＡによるＢｏｃ保護基の除去によりアミン（ＶＩ）を得た。Ｋ２ＣＯ３およびＤＩＥＡの存在下、中間体（ＶＩＩＩ）によるアミン（ＶＩ）のアルキル化は、マイクロ波装置中１１０℃で実施して実施例１および３を得た。
【化４３】
2011506466.tif 000045
【化４４】
2011506466.tif 000046
【化４５】
2011506466.tif 000047
【化４６】
2011506466.tif 000048
【化４７】
2011506466.tif 000049
【化４８】
2011506466.tif 000050
【化４９】
2011506466.tif 000051
【実施例】
【０２０９】
式ＩａおよびＩｂにより包含される化合物を製造する代表的な手法を下記に提供する：
【化５０】
2011506466.tif 000052
【０２１０】
Ａ：エステルのアルキル化の一般的手法（スキーム１またはスキーム２のステップ１）
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中−７８℃に冷却したＢｏｃ保護ピペリジン−４−カルボキシレートまたはピロリジン−３−カルボキシレート（１当量）の溶液に、新鮮に調製したリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（１当量）の溶液を加えた。この溶液を−７８℃で１５分間、０℃で４５分間攪拌した。適切なハロゲン化アルキルを加えて一晩攪拌を続けた。粗製物を、ＩＳＣＯシステム上のシリカクロマトグラフィー（５〜１０％のＥｔＯＡｃ／へキサン）により精製し、式ＩＩａまたはＩＩＢの化合物を５０〜７５％収率で回収した。
【０２１１】
Ｂ：けん化の一般的手法（スキーム１またはスキーム２のステップ２）
エステルＩＩａまたはＩＩｂ（１当量）を、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ（２．５／２．５／１．０）の混液中ＬｉＯＨまたはＫＯＨ（１０当量）と共に９０℃で２〜１６時間加熱した。この溶液を減圧留去した。残渣を酢酸エチルで洗浄して未反応のエステルを除いた。分離された水層を、１Ｍ  ＨＣｌによりｐＨ４の酸性にしてから、酢酸エチル（×３）で抽出した。溶媒除去および／または５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中シリカクロマトグラフィーによる精製後、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの生成物を集めた。
【０２１２】
Ｃ：アミド形成の一般的手法（スキーム４および５内のステップ１および２）
ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の酸ＩＩａまたはＩＩｂ（１当量）に、ＤＣＭ溶液中の２Ｍの塩化オキサリルまたはＳＯＣｌ２（３当量）および数滴のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中ＩＶａ（１当量）およびトリエチルアミン（２．６当量）の溶液に、０℃でこの生成物を加えた。この混合物を０℃で１時間攪拌し、ＤＣＭで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液と水とで洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を回収した。
【０２１３】
Ｄ：Ｂｏｃ基を除去する一般的手法（スキーム１またはスキーム２のステップ４）
Ｂｏｃ保護アミンＶａまたはＶｂ（１当量）を、ＤＣＭ中０℃で攪拌し、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）をゆっくりと加えた。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の添加直後、氷浴を除去した。得られた溶液を室温で１．５時間攪拌してから、少量のイソプロピルアルコールを加えた。この溶液の減圧濃縮により、無保護のアミンＶＩａまたはＶＩｂがトリフルオロ酢酸塩として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。化合物ＶＩａまたはＶＩｂは、標準的な塩基性後処理（重炭酸ナトリウム溶液）により遊離塩基に変換することができる。
【０２１４】
Ｅ：還元的アミノ化の一般的手法（スキーム１またはスキーム２のステップ５）
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：２）中、アルデヒドまたはケトンＶＩＩ（１当量）、酢酸（１．５当量）およびアミンＶＩ（１．２〜１．５当量）を、室温で１時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２〜３当量）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒の減圧濃縮後、生じた残渣を酢酸エチルに溶解してから、水とブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物を、ＩＳＣＯシステム上でシリカクロマトグラフィー、または逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、９５％超の純度で所望の最終生成物Ｉを得た。
【０２１５】
Ｆ：ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ベンジルによるアルキル化の一般的手法（スキーム１またはスキーム２のステップ５）
ＤＭＦ中、ピペリジンまたはピロリジンＶＩ（１当量）、ハロゲン化アルキル／ベンジルＶＩＩＩ（１．２当量）、ジイソプロピルエチルアミン（１．５当量）および炭酸カリウム（２．５当量）の混合物を、マイクロ波装置（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｍｒｙｓ（商標）Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器）内において１１０℃で約２０〜３０分間照射した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を合わせて、ブライン（×３）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製物を、ＩＳＣＯシステム上でカラムクロマトグラフィー（遊離塩基としての最終生成物）、または逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、９５％超の純度で所望の最終生成物Ｉをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０２１６】
Ｇ：ベンジル臭素化の一般的手法（スキーム３）
２０ｍＬのＣＣｌ４中１，７−ジメチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（５当量）の溶液に、アゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）（１当量）およびＮ−ブロモスクシンアミド（１当量）を加えた。この溶液を８０℃で６時間攪拌した。生成物をＤＣＭで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物を蒸発乾固し、シリカクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得た。
【０２１７】
Ｈ：還元的アミノ化の一般的手法（スキーム６のステップ４）
ＶＩｃ（１当量）、適切なケトン（１当量）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）４（１．２５当量）に対し、マイクロ波装置（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｍｒｙｓ（商標）Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器）内において１００℃で３０分間照射した。反応混合物を冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに溶解してから、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層をブラインで洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、９５％超の純度で所望の最終生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０２１８】
中間体ＩＩｂ
１−ｔ−ブチル３−メチル３−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−１，３−ジカルボキシレート
【化５１】
2011506466.tif 000053
スキーム２と関連して記載された一般的手法Ａに従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．９３−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．４５−３．２２（ｍ、３Ｈ）、２．４５−２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、０．６７−０．５７（ｍ、１Ｈ）、０．４８−０．４２（ｍ、２Ｈ）、０．０６−０．０１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ２５ＮＯ４に関する計算値：２８３．２；実測値：３０６（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２１９】
中間体ＩＩＩｂ
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化５２】
2011506466.tif 000054
スキーム２と関連して記載された一般的手法Ｂに従って標題化合物を調製した。１−ｔ−ブチル３−メチル３−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（１．００ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、２ｍＬｎｏＭｅＯＨに溶解し、２ｍＬのＨ２Ｏ中のＫＯＨ（０．５９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を、１３０℃で３０分間マイクロ波処理した。メタノールを蒸発させ、この残渣に１０ｍＬの１０％ＫＨＳＯ４溶液を加えた。この酸を、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し；溶媒の蒸発により、０．９８ｇの所望の生成物を橙色油として得られ、放置すると結晶化した（定量的収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．８１−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．４４（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｄ、１Ｈ）、２．３３−２．４６（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、０．６２−０．７５（ｍ、１Ｈ）、０．４２−０．５０（ｍ、２Ｈ）、０．０５−０．１２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１４Ｈ２３ＮＯ４に関する計算値：２６９．２；実測値：２９２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２２０】
中間体Ｖｂ
ｔ−ブチル３−（シクロプロピルメチル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化５３】
2011506466.tif 000055
スキーム５と関連して記載された一般的手法Ｃに従って標題化合物を調製した。１６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸ＩＩＩｂ（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．２４ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）と２滴のＤＭＦとを加えた。この混合物を、室温で約１〜２時間攪拌した。溶媒の留去後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）に再溶解し、次いで３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン塩酸塩（ＩＶａ）（３２０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７８ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌後、ＬＣ−ＭＳ分析により、反応の終了が示された。この混合物を水（×２）とブライン（×３）とで洗浄した。溶媒の蒸発後、粗製残渣を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３００ｍｇ（６０％収率）の所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ３に関する計算値：４５３．２；実測値：４５３．７（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２２１】
中間体ＶＩｂ
（３−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【化５４】
2011506466.tif 000056
スキーム５と関連して記載された一般的手法Ｄに従って標題化合物を調製した。ｔ−ブチル３−（シクロプロピルメチル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレートを８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いでこの溶液に２ｍＬのＴＦＡを室温で加えた。反応混合物を４時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。所望の生成物をさらに次のステップに適用することなくＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．７８（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８８（ｄｄ、２Ｈ）、３．９８（ｍ、３Ｈ）、３．４２（ｄ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．７３（ｍ、３Ｈ）、０．６８（ｓ、１Ｈ）、０．５３（ｂｒｓ、２Ｈ）、０．０６６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏに関する計算値：３５３．２；実測値：３５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
中間体ＶＩＩＩａ
７−（ブロモメチル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化５５】
2011506466.tif 000057
スキーム３と関連して記載された一般的手法Ｇに従って標題化合物を調製した。７−メチルキノリン（３ｇ、２０．９５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのヨウ化メチルに溶解し、室温で３時間攪拌した。反応混合物を３０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、ＫＭｎＯ４（６．６２ｇ、４１．９０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を１時間攪拌したが、その間、紫色が茶色に変化した。メタ重亜硫酸ナトリウムの飽和溶液を注意深く加えた。次に１０％ＨＣｌを加え、ジクロロメタンで抽出した。溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ロータリーエバポレータにより蒸発させた。粗製物を、ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（１〜４％ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により精製して２．７５ｇ（７６％）の純粋産物を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ１１ＮＯに関する計算値：１７３．２１；実測値：１７３．２（Ｍ）＋。
【０２２３】
２０ｍＬのＣＣｌ４中、１，７−ジメチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．２ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（０．２２７ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンアミド（１．２３ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を８０℃で６時間攪拌した。生成物をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生成物を蒸発乾固し、ＩＳＣＯシステム（１〜４％ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により精製して１．２５ｇ（７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＮＯに関する計算値：２５２．１１；実測値：２５２．１（Ｍ）＋。
【０２２４】
一連の化合物は、上記の手法に基づいて合成した。化合物の構造およびＭＳ特性が、入手できる場合、表１に要約する：
【０２２５】
【表１】
2011506466.tif 000058
【０２２６】
【表２】
2011506466.tif 000059
【０２２７】
【表３】
2011506466.tif 000060
【０２２８】
【表４】
2011506466.tif 000061
【０２２９】
【表５】
2011506466.tif 000062
【０２３０】
【表６】
2011506466.tif 000063
【０２３１】
【表７】
2011506466.tif 000064
【０２３２】
【表８】
2011506466.tif 000065
【０２３３】
実施例１
７−（（４−イソブチル−４−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化５６】
2011506466.tif 000066
スキーム４に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した：ＤＭＦ（２ｍＬ）中、（４−イソブチルピペリジン−４−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノンＶＩａ（５６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、中間体ＶＩＩＩａ（２５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３３ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波装置（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｍｒｙｓ（商標）Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器）内で１１０℃で３０分間照射した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層をブライン（×３）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。粗製物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の最終生成物を９５％超の純度でトリフルオロ酢酸塩（３６．２ｍｇ、７１％収率）として生成した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、４．９６（ｍ、２Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｄ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、４Ｈ）、２．６９−２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、５Ｈ）、０．８１（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３０Ｈ３５Ｆ３Ｎ４Ｏ２に関する計算値：５４０．３；実測値：５４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
実施例２
（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−４−イソブチルピペリジン−４−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７．８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【化５７】
2011506466.tif 000067
スキーム４に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した（２．０ｍｇ、４％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、１Ｈ）、６．９０−６．８１（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｄ、２Ｈ）、３．８９（ｄ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｄ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｄ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、５Ｈ）、０．８２（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ３に関する計算値：５０５．３；実測値：５０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
実施例３
７−（（３−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化５８】
2011506466.tif 000068
スキーム５に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した（９．１ｍｇ、３９％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、４．８５（ｍ、２Ｈ）、４．５７（ｑ、２Ｈ）、３．９６（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．１２（ｓ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｓ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、０．５４（ｓ、１Ｈ）、０．４２（ｓ、２Ｈ）、０．０５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２９Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ２に関する計算値：５２４．２；実測値：５２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
実施例４および５
（Ｓ）−７−（（３−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび（Ｒ）−７−（（３−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化５９】
2011506466.tif 000069
キラルカラムを用いる順相分取ＨＰＬＣにより、ラセミ混合物（約１：１比）を２つの鏡像異性体に分離して、鏡像体Ｉ（＞９５％ｅｅ；４．７９分で溶出）、および鏡像体ＩＩ（＞９５％ｅｅ；８．０３分で溶出）を生成した。
【０２３７】
実施例６
（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−３−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【化６０】
2011506466.tif 000070
スキーム５に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した（５．６ｍｇ、７％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、４．８２（ｍ、２Ｈ）、４．５９（ｄ、１Ｈ）、４．２８（ｑ、２Ｈ）、３．９７−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．１２（ｍ、３Ｈ）、２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｄｄ、２Ｈ）、０．５３（ｄ、１Ｈ）、０．４３３（ｄ、２Ｈ）、０．０２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ３に関する計算値：４８９．２；実測値：４９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
実施例７
（３−（シクロプロピルメチル）−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【化６１】
2011506466.tif 000071
スキーム５に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した（４．０ｍｇ、５％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｔ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、１Ｈ）、４．２９（ｑ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．２２−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、１Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｍ、２Ｈ）、０．５３−０．４４（ｍ、３Ｈ）、０．０５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２５Ｈ２７Ｆ４Ｎ３Ｏ２に関する計算値：４７７．２；実測値：４７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
実施例８
（３−（シクロプロピルメチル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【化６２】
2011506466.tif 000072
スキーム５に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した（５．６ｍｇ、４％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｍ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、１Ｈ）、３．９８−３．９４（ｍ、４Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｍ、６Ｈ）、２．４８（ｓ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、２Ｈ）、１．８６−１．８０（ｄｄ、２Ｈ）、１．６８（ｄ、２Ｈ）、１．４９−１．２９（ｍ、２Ｈ）、０．５８−０．４７（ｍ、３Ｈ）、０．０５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ２に関する計算値：４５１．２；実測値：４５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
実施例９
（３−（シクロプロピルメチル）−１−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【化６３】
2011506466.tif 000073
スキーム５に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した（３６．５ｍｇ、２９．６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ９．０４（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、３Ｈ）、３．１２（ｍ、４Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｄ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．２４（ｍ、１０Ｈ）、０．５５（ｍ、３Ｈ）、０．１０（ｄ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２６Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ２に関する計算値：４７９．３；実測値：４８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
実施例１０
（３−（シクロプロピルメチル）−１−（（５−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【化６４】
2011506466.tif 000074
スキーム５に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した（３０．５ｍｇ、２２．５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、１Ｈ）、４．３２（ｂｓ、２Ｈ）、３．８７（ｍ、４Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｄ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｄ、３Ｈ）、０．４４（ｍ、３Ｈ）、０．１０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２９Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ３に関する計算値：５２９．３；実測値：５３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
実施例１１
５−（（３−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン
【化６５】
2011506466.tif 000075
スキーム５に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した（４２．０ｍｇ、３５．５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、２Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、２Ｈ）、３．６６（ｑ、２Ｈ）、３．４７（ｍ、３Ｈ）、３．２７（ｄ、１Ｈ）、３．１３（ｑ、２Ｈ）、２．９７（ｓ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、０．５９（ｍ、２Ｈ）、０．４１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２７Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓに関する計算値：５３０．２；実測値：５３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
実施例１２
５−（（３−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン
【化６６】
2011506466.tif 000076
スキーム５に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した（７３．９ｍｇ、５６．４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、４．７９（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｑ、２Ｈ）、３．２６（ｄ、１Ｈ）、３．１１（ｑ、２Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｓ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｍ、１Ｈ）、０．５９（ｍ、１Ｈ）、０．４０（ｍ、２Ｈ）、−０．０７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓに関する計算値：５１６．２；実測値：５１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
実施例１３
（３−（シクロプロピルメチル）−１−（４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【化６７】
2011506466.tif 000077
実施例３０に記載されたものと同じ手法に従って標題化合物を調製した（７０．０ｍｇ、７３．７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ３）：δ８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｍ、７Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、４Ｈ）、２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｂｓ、１Ｈ）、１．９５−１．８２（ｍ、５Ｈ）、１．６９（ｍ、１Ｈ）、０．６０（ｂｓ、１Ｈ）、０．４６（ｂｓ、２Ｈ）、０．０２（ｂｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３０Ｈ３７Ｆ３Ｎ４Ｏ３に関する計算値：５５８．３；実測値：５５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
実施例１４
（３−（シクロプロピルメチル）−１−（２，２−ジメチルクロモア−６−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【化６８】
2011506466.tif 000078
スキーム５に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した（３５ｍｇ、１６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、４．６０−３．９０（ｍ、６Ｈ）、３．６２−３．０１（ｍ、４Ｈ）、２．９０−２．２０（ｍ、８Ｈ）、１．８０（ｄ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、６Ｈ）、０．６１−０．０２（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３０Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ２に関する計算値：５２７．３；実測値：５２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
実施例１５
７−（（３−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
以下の中間体を介し下記の手法を用いて標題化合物を調製した。
【０２４７】
Ｎ−ｍ−トリルシンナムアミド
【化６９】
2011506466.tif 000079
ｍ−トルイジン（５ｇ、４６．６４ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．７７ｍＬ，４６．６４ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解した。この反応混合物に、塩化シンナモイル（７．７２ｇ、４６．６４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、水と２Ｎ  ＨＣｌとで洗浄した。溶媒を留去し、粗製物をさらに精製することなく次のステップに用いた。
【０２４８】
７−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化７０】
2011506466.tif 000080
Ｎ−ｍ−トリルシンナムアミド（２ｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（１．１２ｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）を１００℃で１時間加熱した。水を加え、固体をろ過して１．２ｇの粗製物を得た。
【０２４９】
７−（ブロモメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【化７１】
2011506466.tif 000081
スキーム３に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した（９０ｍｇ、２４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ８ＢｒＮＯに関する計算値：２３６．９；実測値：２３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
【化７２】
2011506466.tif 000082
スキーム５に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した（２０ｍｇ、２７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、１Ｈ）、４．７０−４．４０（ｍ、６Ｈ）、４．００−３．０１（ｍ、４Ｈ）、２．６０−２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｄ、２Ｈ）、０．６０−０．０２（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２８Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ２に関する計算値：５１０．２；実測値：５１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
実施例１６
５−（１−３−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６、７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
以下の中間体を介して下記の手法を用いて標題化合物を調製した。
【０２５２】
５−アセチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化７３】
2011506466.tif 000083
５−アセチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（３．２２ｇ、２２．７１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（４．６２ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。この反応混合物を、マイクロ波により１００℃で３０分間照射した。溶媒を留去し、ジクロロメタンで抽出した。シリカクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）による精製により、５−アセチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（０．９５ｇ、８２％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、６Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ２に関する計算値：２０４．１；実測値：２０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
【化７４】
2011506466.tif 000084
１当量のＴｉ（ＯｉＰｒ）４を用いて、スキーム６に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した（１４ｍｇ、４％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．４０−６．９０（ｍ、３Ｈ）、４．９０−４．６５（ｍ、４Ｈ）、４．２０−３．８０（ｍ、３Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．２０−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．３６（ｍ、４Ｈ）、２．０１−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｄ、３Ｈ）、０．６０−０．０２（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２９Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ２に関する計算値：５４１．３；実測値：５４２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
実施例１７
（１−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）−３−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【化７５】
2011506466.tif 000085
スキーム５に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した（３８ｍｇ、１６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２８（ｂｓ、２Ｈ）、９．９４（ｂｓ、１Ｈ）、９．７７（ｂｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、１Ｈ）、８．１９（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、４．８５−１．７８（ｍ、１６Ｈ）、０．４９−０．３２（ｍ、３Ｈ）、−０．０１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏに関する計算値：４８３．２；実測値：４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
実施例１８
（３−（シクロプロピルメチル）−１−（４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【化７６】
2011506466.tif 000086
実施例３０に記載された手法に従って標題化合物を調製した（１５ｍｇ、８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、３．８８−３．６０（ｍ、６Ｈ）、３．２４−３．０４（ｍ、６Ｈ）、２．４２−１，５６（ｍ、１２Ｈ）、０．５９−０．３７（ｍ、３Ｈ）、−０．０４−０．２３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３０Ｈ３７Ｆ３Ｎ４Ｏ３に関する計算値：５５８．３；実測値：５５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
実施例１９
６−（（３−（シクロブチルメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化７７】
2011506466.tif 000087
スキーム５に記載された一般的手法に従って標題化合を調製した物（７．１ｍｇのＴＦＡ塩、４％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、２Ｈ）、４．５６（ｍ、４Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．６２−３．３５（ｍ、３Ｈ）、３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．５（ｍ、５Ｈ）、１．３−０．７（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３０Ｈ３３Ｆ３Ｎ４Ｏ２に関する計算値：５３８．３；実測値：５３９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
実施例２０
６−（（３−イソペンチル−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化７８】
2011506466.tif 000088
スキーム５に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した（９．０ｍｇのＴＦＡ塩、２．４％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、２Ｈ）、４．５５（ｍ、４Ｈ）、３．９８−３．３９（ｍ、４Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｍ、４Ｈ）、２．６３−１．２０（ｍ、３Ｈ）、１．１０−０．５０（ｍ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３０Ｈ３５Ｆ３Ｎ４Ｏ２に関する計算値：５４０．３；実測値：５４１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
実施例２１
６−（（３−ベンジル−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化７９】
2011506466.tif 000089
スキーム５に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した（１７．０ｍｇのＴＦＡ塩、３％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、５Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、４．８５（ｍ、２Ｈ）、４．５３（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｍ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｍ、６Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３２Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ２に関する計算値：５６０．２；実測値：５６１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
実施例２２
６−（（３−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化８０】
2011506466.tif 000090
スキーム５に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した（２１．０ｍｇのＴＦＡ塩、１５％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．３５−３．７７（ｍ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．５１−３．２７（ｍ、５Ｈ）、３．０３（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、０．５８−０．００（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２９Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ２に関する計算値：５２４．２；実測値：５２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
実施例２３
５−（（３−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化８１】
2011506466.tif 000091
スキーム５に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した（５．２ｍｇのＴＦＡ塩、１％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、３Ｈ）、４．８０（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．１５−３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．４５−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、１Ｈ）、２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．３２−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、０．６−（−０．１６）（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２７Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ３に関する計算値：５１４．２；実測値：５１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
実施例２４
５−（（３−イソブチル−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化８２】
2011506466.tif 000092
スキーム５に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した（２１ｍｇのＴＦＡ塩、１９％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．１１−８．００（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．２３（ｍ、３Ｈ）、４．８５（ｍ、２Ｈ）、４．４９−４．４３（ｍ、４Ｈ）、４．１５−３．９０（ｍ、４Ｈ）、３．６０−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．２５−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．４８−１．３６（ｍ、２Ｈ）、０．８９−０．６０（ｍ、７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２７Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ３に関する計算値：５１６．２；実測値：５１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
実施例２５
７−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
以下に示された中間体を介して下記の手法を用いて標題化合物を調製した。
【０２６３】
１−ｔ−ブチル３−メチル３−（メトキシメチル）ピロリジン−１．３−ジカルボキシレート
【化８３】
2011506466.tif 000093
スキーム２と関連して記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した。１−ｔ−ブチル３−メチルピロリジン−１．３−ジカルボキシレート（７．２７ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、８０ｍＬのＴＨＦ中に溶解した。ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２ＭのＬＤＡ（１９ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を、−７８℃〜−６８℃の間で３０分かけて加えた。この反応混合物を−７８℃で４５分間攪拌した。ニートのブロモ（メトキシ）メタン（５．２５ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で１１分かけて加えた。この反応液を室温までゆっくりと温め、２０時間攪拌した。反応混合物を−２０℃に冷却し、５０ｍＬの１０％ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。水層を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、生じた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの１０：１から２：１および１／３を用いてシリカゲル上２回のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４．５ｇ（５２収率）の所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ５に関する計算値：２７３．２；実測値：２９５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２６４】
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メトキシメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、ＩＩＩｃ
【化８４】
2011506466.tif 000094
スキーム２と関連して記載された一般的手法Ｂに従って標題化合物を調製した。１−ｔ−ブチル３−メチル３−（メトキシメチル）ピロリジン−１．３−ジカルボキシレート（４．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、ＬｉＯＨ（０．７９ｇ、３３ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ溶液を加えた。この反応混合物を、５本のバイアル中１３０℃で２５分間マイクロ波処理した。メタノールを蒸発させ、ＫＨＳＯ４の固体によりこの残渣をｐＨ１〜２に酸性にした。この酸をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて、１ＮのＫＨＳＯ４とブラインとで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると７．０９ｇ（９１％の粗製収率）の所望の酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．７０（ｂｓ、１Ｈ）、３．７６（ｄ、１Ｈ）、３．６２−３．４１（ｍ、５Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、２．３４−２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ５に関する計算値：２５９．１；実測値：２６０（Ｍ＋１）＋。
【０２６５】
ｔ−ブチル３−（メトキシメチル）−３−（３−トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレート、Ｖｃ
【化８５】
2011506466.tif 000095
スキーム２と関連して記載された一般的手法Ｃに従って標題化合物を調製した。ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メトキシメチル）ピロリジン−３−カルボン酸（３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）に、２Ｍの塩化オキサリルのジクロロメタン溶液（１７ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）および数滴のＤＭＦを室温で加えた。この混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下で濃縮乾固した。３０のジクロロメタンおよびトリエチルアミン（３．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）中の３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンジクロリド（３．１９ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を、上記残渣に０℃で加えた。この混合物を０℃で１時間攪拌し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム液（２×５０ｍＬ）と水（３×１００ｍＬ）とで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し，溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中２．５％のＭｅＯＨを用いてシリカクロマトグラフィーにより精製すると生成物（１．７ｇ、３３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．１０−２．９５（ｍ、１３Ｈ）、２．４０−２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ４に関する計算値：４４３．２；実測値：４６６（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２６６】
（３−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン２，２，２−トリフルオロアセテート、Ｖｉｃ
以下の中間体を介し下記の手法を用いて標題化合物を調製した。
【化８６】
2011506466.tif 000096
【０２６７】
スキーム２と関連して記載された一般的手法Ｄに従って標題化合物を調製した。ｔ−ブチル３−（メトキシメチル）−３−（３−トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．７ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１６ｍＬのＴＦＡを室温で加えた。この反応混合物を１７時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、有機層を５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると所望の生成物（１．３ｇ、定量的収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、４．１３−３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．４３（ｍ、３Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．１２−２．９７（ｍ、５Ｈ）、２．２２−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．９７（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２に関する計算値：３４３．２；実測値：３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
【化８７】
2011506466.tif 000097
スキーム５に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した。ＤＭＦ（３ｍＬ）中、（３−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン２，２，２−トリフルオロアセテート（１２８．５ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３０分間マイクロ波処理し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して逆相分取ＨＰＬＣにより精製すると、９８％超の純度で所望の最終生成物（３２ｍｇのＴＦＡ塩、８．５％収率）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１１（ｓ、１Ｈ）、１０．０５（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、４．８−４．２８（ｍ、４Ｈ）、３．８７−２．２１（ｍ、１８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２７Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ３に関する計算値：５１４．２；実測値：５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
実施例２６および２７
（Ｓ）−７−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび（Ｒ）−７−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化８８】
2011506466.tif 000098
キラルカラムを用いる順相分取ＨＰＬＣより、ラセミ混合物（約１：１比）を２つの鏡像異性体に分離して、鏡像異性体Ｉ（＞９５％ｅｅ；６．３８分に溶出）、および鏡像異性体ＩＩ（＞９５％ｅｅ；９．０１分に溶出）を生成した。
【０２７０】
実施例２８
５−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン
【化８９】
2011506466.tif 000099
ＶＩｃを用いてスキーム５に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した（４４．６ｍｇ、５８．７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ３）：δ８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、４．７８（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｄｄ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、４Ｈ）、３．７５−３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓに関する計算値：５２０．２；実測値：５２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
実施例２９
５−（１−（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１、３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化９０】
2011506466.tif 000100
スキーム６に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した：ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中、３−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノンＶＩｃ（５０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、５−アセチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）４（５１ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波装置（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｍｒｙｓ（商標）Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器）内で１００℃で３０分間照射した。反応混合物を冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９３ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去した。残渣を３０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をブライン（×３）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して９５％超の純度で所望の最終生成物をトリフルオロ酢酸塩（１８．０ｍｇ、２３．２％収率）として生成した：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ３）：δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｂｓ、１Ｈ）、７．０１（ｂｓ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、５．２３（ｍ、２Ｈ）、４．８７（ｍ、１Ｈ）、４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．１０−３．８６（ｍ、４Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．３２−３．２４（ｍ、６Ｈ）、３．１２（ｍ、３Ｈ）、２．９１（ｂｓ、１Ｈ）、２．６６（ｄ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２７Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ３に関する計算値：５３１．３；実測値：５３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
実施例３０および３１
４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘキサノン
【化９１】
2011506466.tif 000101
参照として本明細書に援用されている国際特許出願公開第２００４／０５００２４号パンフレットに記載された手法に基づいて、標題化合物を調製した。
【０２７３】
（１−（４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘキシル）−３−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【化９２】
2011506466.tif 000102
スキーム２に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した：ジクロロメタン（３ｍＬ）中、４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘキサノン（７１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、３−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノンＶＩｃ（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および酢酸（２０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で０．５時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２３ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、生じた残渣を酢酸エチルに溶解し、次いでＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物は異性体混合物として得られ、逆相分取ＨＰＬＣによりさらに分離して、異性体Ａ（１０．０９２分に溶出）および異性体Ｂ（１１．２６９分に溶出）を生成した。
【０２７４】
異性体Ｉ（１０．２ｍｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ）、４．８７（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｍ、５Ｈ）、３．９０（ｓ、１Ｈ）、３．６６（ｍ、３Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｂｓ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、７Ｈ）、２．３６−２．３３（ｍ、５Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２８Ｈ３５Ｆ３Ｎ４Ｏ４に関する計算値：５４８．３；実測値：５４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
異性体ＩＩ（４．４ｍｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、４．８７（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｔ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、４Ｈ）、３．７０−３．６５（ｍ、３Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｔ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、７Ｈ）、２．３７−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｍ、３Ｈ）、１．９４（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２８Ｈ３５Ｆ３Ｎ４Ｏ４に関する計算値：５４８．３；実測値：５４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
実施例３２
６−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
以下に示された中間体を介して下記の手法を用いて標題化合物を調製した。
【０２７７】
４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド
【化９３】
2011506466.tif 000103
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（０．５ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．６ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．３７ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解した。反応混合物を、マイクロ波により１００℃で３０分間照射した。溶媒を留去し、残渣を水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。シリカクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）による精製により、４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（０．４６ｇ、８５％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ９ＮＯ３に関する計算値：１９１．１；実測値：１９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
【化９４】
2011506466.tif 000104
ＶＩｃを用いてスキーム５に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した（２０ｍｇ、２２％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２０−７．００（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、３．５０−３．０１（ｍ、１０Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ４に関する計算値：５１８．２；実測値：５１９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
実施例３３
６−（１−（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）エチル）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
以下に示された中間体を介し下記の手法を用いて標題化合物を調製した。
【０２８０】
６−アセチル−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化９５】
2011506466.tif 000105
６−アセチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（１．１３ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．５５ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。反応混合物を、１００℃で３０分間マイクロ波により照射した。溶媒を留去し、ジクロロメタンで抽出した。シリカクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）による精製により、６−アセチル−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．９ｇ、８４％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ３に関する計算値：２０５．１；実測値：２０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
【化９６】
2011506466.tif 000106
１当量のＴｉ（ＯｉＰｒ）４を用いて、スキーム６に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した（５ｍｇ、４％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１２−６．９８（ｍ、２Ｈ）、５．０１−４．５０（ｍ、５Ｈ）、４．２２−３．７０（ｍ、６Ｈ）、３．４０−３．２２（ｍ、８Ｈ）、２．６１−２．３０（ｍ、４Ｈ）、１．８０（ｄ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２７Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ４に関する計算値：５３２．２；実測値：５３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
実施例３４
５−（１−（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）エチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
以下に示された中間体を介し下記の手法を用いて標題化合物を調製した。
【０２８３】
５−アセチル−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化９７】
2011506466.tif 000107
５−アセチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（０．５ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．６ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．３７ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。反応混合物を、１００℃で３０分間マイクロ波により照射した。溶媒を留去し、ジクロロメタンで抽出した。シリカクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）による精製により、５−アセチル−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（０．４ｇ、７４％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ９ＮＯ３に関する計算値：１９１．１；実測値：１９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
【化９８】
2011506466.tif 000108
１当量のＴｉ（ＯｉＰｒ）４を用いて、スキーム６に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した（９ｍｇ、７％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．７０（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．９０−３．８１（ｍ、３Ｈ）、３．４０（ｓ、６Ｈ）、３．３１−３．０５（ｍ、６Ｈ）、２．６０−２．４８（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｄ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ４に関する計算値：５１８．２；実測値：５１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
実施例３５
（１−（４−シクロプロピル−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
以下に示された中間体を介し下記の手法を用いて標題化合物を調製した。
【０２８６】
８−シクロプロピル−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オール
【化９９】
2011506466.tif 000109
１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オン（２ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を−７８℃に冷却した。臭化シクロプロピルマグネシウム（５１．２ｍＬ、２５．６１ｍｍｏｌ）を、１０分間かけて滴下により加えた。この反応混合物を４時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発させ、粗製物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２８７】
４−シクロプロピル−４−ヒドロキシシクロヘキサノン
【化１００】
2011506466.tif 000110
８−シクロプロピル−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オール（１．８ｇ）を、アセトン（３０ｍＬ）に溶解した。水（１５ｍＬ）および濃ＨＣｌの溶液を添加した。この反応溶液を一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。シリカクロマトグラフィーによる精製により、４−シクロプロピル−４−ヒドロキシシクロヘキサノン（０．５ｇ、２７％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．８０−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．９９−１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．０１−０．９９（ｍ、１Ｈ）、０．５０−０．４７（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ９Ｈ１４Ｏ２に関する計算値：１５４．１；実測値：１５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
【化１０１】
2011506466.tif 000111
スキーム８に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した（１２ｍｇ、６％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１１．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、４．９０−４．６８（ｍ、４Ｈ）、３．９９−３．０３（ｍ、８Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、２．７７−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６０−１．５０（ｍ、１０Ｈ）、０．０５−０．０１（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２５Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ３に関する計算値：４８１．３；実測値：４８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
実施例３６
６−クロロ−７−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
以下に示された中間体を介し下記の手法を用いて標題化合物を調製した。
【０２９０】
Ｎ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）シンナムアミド
【化１０２】
2011506466.tif 000112
ジクロロメタン（１００ｍＬ）およびピリジン（２０ｍＬ）中の４−クロロ−３−メチルアニリン（３．３３ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）に、塩化シンナモイル（２．８３ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒およびピリジンをロータリーエバポレータにより減圧留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、重炭酸ナトリウム液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、白色固体を回収した（５．３８ｇ、９９％収率）。粗製物をさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７６−７．２４（ｍ、１０Ｈ）、６．５８（ｄ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＮＯに関する計算値：２７１．１；実測値：２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
６−クロロ−７−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１０３】
2011506466.tif 000113
Ｎ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）シンナムアミド（２．７５ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）および塩化アルミニウム（１．３５ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）を、１００℃で２時間加熱した。この反応混合物に氷を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中４％メタノールで溶出）により精製して、異性体混合物（１：１）（６００ｍｇ）である６−クロロ−７−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび６−クロロ−５−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。この混合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮＯに関する計算値：１９３．０；実測値：１９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
６−クロロ−１，７−ジメチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１０４】
2011506466.tif 000114
ＤＭＦ中、６−クロロ−７−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン、６−クロロ−５−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン、Ｃｓ２ＣＯ３、およびヨードメタンの混合物を、マイクロ波反応器内で１００℃で３０分間加熱した。この混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、粗製物（６００ｍｇ）をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＮＯに関する計算値：２０７．１；実測値：２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
７−（ブロモメチル）−６−クロロ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１０５】
2011506466.tif 000115
四塩化炭素（３０ｍＬ）に溶解された粗製６−クロロ−１，７−ジメチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（６００ｍｇ）に、ＮＢＳ（５１５．９ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（２３．８ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流下３時間加熱し、ジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム液と水とで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタンで溶出）により精製して２つの異性体混合物（５５０ｍｇ）を得た。この混合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ９ＢｒＣｌＮＯに関する計算値：２８５；実測値：２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
【化１０６】
2011506466.tif 000116
ＶＩｃを用いてスキーム５に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した（５ｍｇ、１％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．０５（ｂｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、４．８０−２．２１（ｍ、２０Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３に関する計算値：５４８．２；実測値：５４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
実施例３７
６−クロロ−５−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１０７】
2011506466.tif 000117
ＶＩｃを用いてスキーム５に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した（１０ｍｇ、６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、３．８８−２．４７（ｍ、１８Ｈ）、２．４９−２．４７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４に関する計算値：５３８．２；実測値：５３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
実施例３８
５−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１０８】
2011506466.tif 000118
スキーム５に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した（１５ｍｇ、８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．２０−７．１５（ｍ、３Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．８６−２．２４（ｍ、２３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ３に関する計算値：５１７．２；実測値：５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
実施例３９
５−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１０９】
2011506466.tif 000119
ＶＩｃを用いてスキーム５に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した（１５．３ｍｇのＴＦＡ塩、１７％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、３Ｈ）、４．８４（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｍ、４Ｈ）、３．９５（ｍ、４Ｈ）、３．７８−３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．４０−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ４に関する計算値：５０４．２；実測値：５０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
実施例４０および４１
（Ｒ）−６−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンおよび（Ｓ）−６−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１１０】
2011506466.tif 000120
キラルカラムを用いる順相分取ＨＰＬＣより、ラセミ混合物（約１：１比）を２つの鏡像異性体に分離して、鏡像異性体Ｉ（６．９８分に溶出）、および鏡像異性体ＩＩ（１４．４７分に溶出）を生成した。
【０２９９】
異性体Ｉ＞９９％ｅｅ；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、４．８２（ｍ、２Ｈ）、４．０４−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．９８−３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．２３（ｍ、３Ｈ）、３．０８−２．９６（ｍ、３Ｈ）、２．７８−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．０６−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ４に関する計算値：５０４．５４；実測値：５０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
異性体ＩＩ＞９８．６％ｅｅ；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、４．８３（ｍ、２Ｈ）、４．０６−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．５７（ｍ、４Ｈ）、３．２３（ｍ、３Ｈ）、３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ４に関する計算値：５０４．５４；実測値：５０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
実施例４２
３−エチル−６−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１１１】
2011506466.tif 000121
ＶＩｃを用いてスキーム５に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した（９．０ｍｇのＴＦＡ塩、３％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、３Ｈ）、４．７５（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｍ、４Ｈ）、３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、３Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、５Ｈ）、３．７５−３．３５（ｍ、４Ｈ）、３．３４−２．９２（ｍ、７Ｈ）、２．３０−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ４に関する計算値：５１８．２；実測値：５１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
実施例４３
５−ブロモ−６−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１１２】
2011506466.tif 000122
ＶＩｃを用いてスキーム５に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した（４５．０ｍｇのＴＦＡ塩、３％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、３Ｈ）、３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｍ、３Ｈ）、３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、４．８１（ｍ、２Ｈ）、４．７０−４．３０（ｍ、３Ｈ）、３．８８（ｍ、３Ｈ）、３．８０−３．５０（ｍ、４Ｈ）、３．３４（ｍ、３Ｈ）、３．３０−３．１０（ｍ、３Ｈ）、３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．２０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２５Ｈ２６ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ４に関する計算値：５８２．１；実測値：５８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
実施例４４
６−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３，５−ジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１１３】
2011506466.tif 000123
５−ブロモ−６−（（３−（メトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、窒素下マイクロ波チューブ内でＴＨＦ中に溶解した。塩化メチル亜鉛（０．０６ｍＬの２Ｍ溶液、０．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰｔＢｕ３）２（１ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５分間窒素でパージし、引き続きマイクロ波照射（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｍｒｙｓ（商標）Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）下、１００℃で３０分間加熱した。反応完結後、混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、セライトを通してろ過した。ろ液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して純粋な生成物（１ｍｇのＴＦＡ塩、１９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｍ、４Ｈ）、３．９７（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．５３−３．５０（ｍ、５Ｈ）、３．２０−３．１０（ｍ、３Ｈ）、２．７０−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ４に関する計算値：５１８．２；実測値：５１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
実施例４５
５−（（３−（エトキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１１４】
2011506466.tif 000124
スキーム５に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した（１１０．０ｍｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．１３−６．９４（ｍ，３Ｈ）、４．６０−４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．８３−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．５８−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．２６（ｍ、５Ｈ）、３．１０−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．９６−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．０９−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．０２−０．９８（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ４に関する計算値：５１８．５３；実測値：５１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
実施例４６
５−（（３−（メトキシメチル）−３−（７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩
【化１１５】
2011506466.tif 000125
ＶＩｃを用いてスキーム５に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した（１００．０ｍｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６９−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．００−６．９２（ｍ、２Ｈ）、４．８０−４．６３（ｍ、２Ｈ）、４．４０−４．３２（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．２０−３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．２０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ４に関する計算値：５０３．５１；実測値：５０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
実施例４７
５−（（３−イソプロピル−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩
【化１１６】
2011506466.tif 000126
スキーム５に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した（４８．５ｍｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．３２（ｍ、３Ｈ）、４．８２−４．７９（ｍ、２Ｈ）、４．４５−４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．８３−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．００−２．８５（ｍ、４Ｈ）、２．５９−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．２２−２．０３（ｍ、１Ｈ）、０．９８（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ３に関する計算値：５０２．５３；実測値：５０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
実施例４８
２−（１−（（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−３−イル）アセトニトリルの塩酸塩
【化１１７】
2011506466.tif 000127
スキーム５に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した（４８０．０ｍｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．６１−７．３０（ｍ、３Ｈ）、４．８１−４．７９（ｍ、２Ｈ）、４．５０−４．３９（ｍ、２Ｈ）、３．９０−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．２０−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．７９（ｍ、３Ｈ）、２．４５−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．２０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ３に関する計算値：４９９．４８；実測値：５００．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
実施例４９
５−（（３−（ヒドロキシメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１１８】
2011506466.tif 000128
１４ｍＬのＤＣＭ中、実施例３９からの化合物（７７０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＣＭ中のＢＢｒ３（４．５８ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃で加えた。１時間後、反応混合物を−２５℃に温めて、ＴＬＣにより反応をモニターした。完結後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると粗製物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して１７２ｍｇ（０．３５１ｍｍｏｌ、２３％）の標題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６３（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．２０−７．１５（ｍ、３Ｈ）、４．８３−４．７９（ｍ、２Ｈ）、４．１５−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．８１−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．３０−３．００（ｍ、３Ｈ）、２．８０−２．６０（ｍ、３Ｈ）、２．３２−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．９９（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ４に関する計算値：４９０．４７；実測値：４９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
実施例５０および５１
（３−（メトキシメチル）−１−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【化１１９】
2011506466.tif 000129
実施例５２および５３からの化合物を用いてスキーム８（ステップ２）に記載された手法に従って標題化合物を調製した：異性体混合物として得られた粗製物を、さらに逆相分取ＨＰＬＣにより分離すると異性体Ｉおよび異性体ＩＩを生成した。
【０３１０】
異性体Ｉ（１．３ｍｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、４．８９（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．２５８（ｍ、８Ｈ）、１．５０（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２８Ｈ３５Ｆ３Ｎ４Ｏ３に関する計算値：５３２．６０；実測値：５３３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
異性体ＩＩ（１６．１ｍｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、４．８９（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．２５８（ｍ、８Ｈ）、１．５０（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２８Ｈ３５Ｆ３Ｎ４Ｏ３に関する計算値：５３２．６０；実測値：５３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
実施例５２および５３
（１−（４−ヒドロキシ−４−（ピリミジン−５−イル）シクロヘキシル）−３−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【化１２０】
2011506466.tif 000130
実施例３０および３１（ステップ８）における手法に従って標題化合物を調製した。異性体混合物として得られた粗製物を、さらに逆相分取ＨＰＬＣにより分離すると異性体Ｉおよび異性体ＩＩを生成した。
【０３１３】
異性体Ｉ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２６Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ３に関する計算値：５１９．５６；実測値：５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
異性体ＩＩ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２６Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ３に関する計算値：５１９．５６；実測値：５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
実施例５４および５５
（３−（メトキシメチル）−１−（４−（ピリミジン−５−イル）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【化１２１】
2011506466.tif 000131
実施例５２および５３からの化合物を用いてスキーム８（ステップ２）に記載された手法に従って標題化合物を調製した。異性体混合物として得られた粗製物を、さらに逆相分取ＨＰＬＣにより分離すると異性体Ｉおよび異性体ＩＩを生成した。
【０３１６】
異性体Ｉ（３３．８ｍｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．７４−８．７０（ｍ、２Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、４．８５−４．８２（ｍ、２Ｈ）、４．１０−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．００−２．７０（ｍ、４Ｈ）、２．５５−２．１２（ｍ、３Ｈ）、２．１０−１．９０（ｍ、５Ｈ）、１．８０−１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．４０−１．２５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２６Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ２に関する計算値：５０３．５５；実測値：５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
異性体ＩＩ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、２Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．３０−１．３５（ｍ、２３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２６Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ２に関する計算値：５０３．５６；実測値：５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
実施例５６および５７
（１−（４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−３−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【化１２２】
2011506466.tif 000132
スキーム８に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した。異性体混合物として得られた粗製物を、さらに逆相分取ＨＰＬＣにより分離すると異性体Ｉおよび異性体ＩＩを生成した。
【０３１９】
異性体Ｉ（６０ｍｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９５（ｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、４．９０（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、３Ｈ）、３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．４５−１．７０（ｍ、１７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２８Ｈ３３Ｆ４Ｎ３Ｏ２に関する計算値：５１９．５７；実測値：５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
異性体ＩＩ（３０ｍｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、４．９０（ｍ、２Ｈ）、４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、３Ｈ）、３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．４５−１．６０（ｍ、１７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２８Ｈ３３Ｆ４Ｎ３Ｏ２に関する計算値：５１９．５７；実測値：５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
実施例５８
６−（（４−イソブチル−４−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１２３】
2011506466.tif 000133
スキーム４に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した（１５ｍｇ、４．５％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５６（ｂｓ、２Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．７９−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、５．００−４．８４（ｍ、２Ｈ）、４．３１−４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．０２−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、３．３４−２．８０（ｍ、６Ｈ）、２．２０−１．３１（ｍ、７Ｈ）、０．９０−０．８０（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２８Ｈ３３Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓに関する計算値：５４６．６５；実測値：５４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
実施例５９
６−（（４−イソブチル−４−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１２４】
2011506466.tif 000134
スキーム４に記載された一般的手法に従って標題化合物を調製した（４８ｍｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．１３（ｍ、３Ｈ）、４．８０（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、５Ｈ）、３．１０（ｍ、４Ｈ）、２．５６（ｄ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、４Ｈ）、０．７１３（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２８Ｈ３３Ｆ３Ｎ４Ｏ３に関する計算値：５３０．５８；実測値：５３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
実施例６０
本明細書に記載された化合物の生物活性は、ＡｅｑｕｏＳｃｒｅｅｎ（商標）アッセイなどの当該技術分野で知られたアッセイを用いて評価することができる。
【０３２４】
ＡｅｑｕｏＳｃｒｅｅｎ（商標）アッセイに関する一般的手法：
抗体なしの培養培地において中間対数期に増殖させたＡｅｑｕｏＳｃｒｅｅｎ（商標）ＣＣＲ２ｂ（ＦＡＳＴ−０６０Ａ）細胞を、ＰＢＳ−ＥＤＴＡで分離し、遠心分離して１×１０６個の細胞／ｍＬの濃度でアッセイ緩衝液（フェノールレッドを含まないＨＥＰＥＳ＋プロテアーゼを含まない０．１％のＢＳＡを有するＤＭＥＭ／ＨＡＭのＦ１２）中に再懸濁させる。細胞をコエレンテラジンｈと共に室温で少なくとも４時間インキュベートする。試験前に用量応答曲線を実施する。参照アゴニストはＭＣＰ−１である。
【０３２５】
アゴニストの試験については、９６ウェルのプレート内で、５０μＬの細胞懸濁液を５０μＬの試験化合物と混合する。生じる発光を、Ｈａｍａｍａｔｓｕ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  ６０００（ＦＤＳＳ  ６０００）を用いて記録する。
【０３２６】
第一の注入後、１５分のインキュベーションに続いて、試験化合物を含有する１００μＬの生成細胞懸濁液を、９６ウェルのプレート内で１００μＬの参照アゴニストと混合する。アゴニスト試験と同じルミノメータを用いて、生じる発光を記録する。
【０３２７】
複数プレートおよび種々の実験に亘って記録された発光を標準化（「１００％シグナル」の判定）するために、幾つかのウェルには、１００μＭのジギトニン、飽和濃度のＡＴＰ（２０μＭ）および試験検証の際に得られたＥＣ５０に等しい参照アゴニストの濃度を含有させた。
【０３２８】
試験化合物のアゴニスト活性は、そのＥＣ１００濃度における参照アゴニストの活性パーセントとして表すことができる。試験化合物のアンタゴニスト活性は、そのＥＣ８０濃度における参照アゴニスト活性の阻害パーセントとして表すことができる。
【０３２９】
結果：
上記の方法を用いて回収された幾つかの化合物に関する生物活性データを表２に提供する。
【０３３０】
【表９】
2011506466.tif 000135
【０３３１】
【表１０】
2011506466.tif 000136
【０３３２】
【表１１】
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【０３３３】
【表１２】
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【０３３４】
【表１３】
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【０３３５】
等価物
当業者は、本明細書に記載された特定の手法に対して通常の実験のみを用いて、多数の等価物を認識し、確認できるであろう。このような等価物は、本発明の範囲内に入ることが考慮されている。本発明の意図および範囲から逸脱することなく、本発明に対して種々の代替、変更、および修飾を成すことができる。他の態様、利点、および修飾も本発明の範囲内にある。本出願を通して引用された全ての参考文献、発行特許、および公開特許出願の内容は、全ての目的のために参照として本明細書に援用されている。これらの特許、出願および他の文献の適切な成分、工程、ならびに方法は、本発明およびその実施形態のために選択することができる。
【国際調査報告】
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