(57)【要約】  本発明は、網膜障害の治療方法、および該治療に有用なＶＥＧＦ阻害剤の補助剤としての眼科用ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症剤）を提供する。網膜障害としては、滲出型ＡＭＤ（加齢黄斑変性症）、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜中心静脈閉塞症および網膜静脈分枝閉塞症などが挙げられるが、これらに限定されない。
2011513229.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
視力を可能な限り向上させる目的でＶＥＧＦ阻害剤を用いた網膜障害の治療を受けている患者への硝子体内注射の間隔を長くする方法であって、該治療を必要とする患者に１種以上の眼科用ＮＳＡＩＤを含む補助剤を有効量投与する工程を含む方法。
【請求項２】
前記網膜障害が、滲出型ＡＭＤ、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜中心静脈閉塞症または網膜静脈分枝閉塞症である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＮＳＡＩＤが、ブロムフェナク、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトロラック、ネパフェナク、アンフェナクまたはインドメタシンである請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＮＳＡＩＤがブロムフェナクである請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ＶＥＧＦ阻害剤が、ベバシズマブ、ラニビズマブまたはペガプタニブである請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＮＳＡＩＤが、眼に局所的に投与される請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ＮＳＡＩＤが、ＶＥＧＦ阻害剤の投与前、投与中または投与後に投与される請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記硝子体内注射の間隔が１ヶ月以上長くなる請求項１に記載の方法。
【請求項９】
視力を可能な限り向上させる目的でＶＥＧＦ阻害剤を用いた網膜障害の治療を受けている患者への硝子体内注射の回数を少なくする方法であって、該治療を必要とする患者に１種以上の眼科用ＮＳＡＩＤを含む補助剤を有効量投与する工程を含む方法。
【請求項１０】
前記網膜障害が、滲出型ＡＭＤ、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜中心静脈閉塞症または網膜静脈分枝閉塞症である請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＮＳＡＩＤが、ブロムフェナク、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトロラック、ネパフェナク、アンフェナクまたはインドメタシンである請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＮＳＡＩＤがブロムフェナクである請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＶＥＧＦ阻害剤が、ベバシズマブ、ラニビズマブまたはペガプタニブである請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＮＳＡＩＤが、眼に局所的に投与される請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＮＳＡＩＤが、ＶＥＧＦ阻害剤の投与前、投与中または投与後に投与される請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記硝子体内注射の回数がほぼ半減する請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
視力を可能な限り向上させる目的でＶＥＧＦ阻害剤を用いた網膜障害の治療を受けている患者への硝子体内注射によるＶＥＧＦ阻害剤の投与量を低減する方法であって、該治療を必要とする患者に１種以上の眼科用ＮＳＡＩＤを含む補助剤を有効量投与する工程を含む方法。
【請求項１８】
前記網膜障害が、滲出型ＡＭＤ、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜中心静脈閉塞症または網膜静脈分枝閉塞症である請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＮＳＡＩＤが、ブロムフェナク、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトロラック、ネパフェナク、アンフェナクまたはインドメタシンである請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＮＳＡＩＤがブロムフェナクである請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＶＥＧＦ阻害剤が、ベバシズマブ、ラニビズマブまたはペガプタニブである請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＮＳＡＩＤが、眼に局所的に投与される請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＮＳＡＩＤが、ＶＥＧＦ阻害剤の投与前、投与中または投与後に投与される請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
前記硝子体内注射によるＶＥＧＦ阻害剤の投与量がほぼ半減する請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
視力を可能な限り向上させる目的でＶＥＧＦ阻害剤を硝子体内へ投与する網膜障害の治療を受けている患者のリスクを軽減する方法であって、該治療を必要とする患者に１種以上の眼科用ＮＳＡＩＤを含む補助剤を有効量投与する工程を含む方法。
【請求項２６】
前記網膜障害が、滲出型ＡＭＤ、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜中心静脈閉塞症または網膜静脈分枝閉塞症である請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＮＳＡＩＤが、ブロムフェナク、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトロラック、ネパフェナク、アンフェナクまたはインドメタシンである請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＮＳＡＩＤがブロムフェナクである請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＶＥＧＦ阻害剤が、ベバシズマブ、ラニビズマブまたはペガプタニブである請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＮＳＡＩＤが、眼に局所的に投与される請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＮＳＡＩＤが、ＶＥＧＦ阻害剤の投与前、投与中または投与後に投与される請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
前記リスクが、感染症、疼痛、光過敏症、視力変化、眼圧上昇、網膜剥離、飛蚊症、眼内炎または血栓塞栓症である請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連する出願の参照）
本出願は、２００８年２月２１日に出願された米国特許仮出願６１／０３０，４６４号の利益を主張するものである。上記出願におけるすべての開示を参照により、あらゆる目的のために本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
黄斑変性症は、不治の眼疾患の１つであるとともに、失明の主要原因で、米国では５５歳以上の１，０００万人を超える人が罹患している。この疾患の原因は、網膜（眼の奥に広がる内側の膜）の中心部にある黄斑と呼ばれる部分の変性である。黄斑は、画像を結像し、これを記録し、視神経を介して眼から脳へと送る役割を担う。加齢に伴い、眼疾患を発症する確率は劇的に増える。黄斑変性症の原因となる特定の因子は、完全には分かっていないが、この領域における研究は増加の一途を辿っている。
【０００３】
基本的には、黄斑変性症には、「滲出型」と「萎縮型」の２種類がある。黄斑変性症の症例の約１０〜１５％は「滲出型」である。このような病状は、滲出型加齢黄斑変性症（滲出型ＡＭＤ）としても知られている。「滲出型」では、網膜下や黄斑下で異常な血管が増殖する。この現象は、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）として一般に知られている。新生血管では出血や体液の滲出が起こる可能性があり、それによって黄斑の膨張や隆起が生じ、これが中心視野の歪みや欠損につながる。このような状況下では、視力低下が急速に進み、深刻なものとなる可能性がある。一方、「萎縮型」黄斑変性症（萎縮型ＡＭＤ）は、血液や血清の滲出を伴わないが、網膜の変性により視力低下は起こる。網膜の変性は、黄斑下に黄色の小さい沈着（ドルーゼン）が形成されることが原因である。萎縮型ＡＭＤが進行すると、必ず滲出型ＡＭＤに移行する。
【０００４】
米国における、失明の別の主要原因は、糖尿病網膜症である。糖尿病網膜症は、糖尿病でよく見られる微小血管合併症の１つで、糖尿病患者のうち最大で５０％程度が患っている疾患である。１８歳を超える２億９００万人の米国人のうち、糖尿病網膜症の患者は、５３０万人を超えており、これは米国の成人全体の２．５％強にあたる数字である。過去５０年間で、糖尿病網膜症やその合併症の臨床診断および治療は大幅に進歩しているが、糖尿病網膜症は今も、先進国の労働可能年齢層における「新たな失明」の主要原因の１つである。
【０００５】
糖尿病では、網膜の毛細血管が徐々に減少して網膜虚血が起こる可能性がある。網膜虚血によって増殖因子の分泌量が増加すると考えられており、その結果、新生血管が異常に増殖することになる。このような血管は脆くて出血しやすく、瘢痕化や繊維化が起こるため、網膜けん引、網膜剥離および重度の視力低下へとつながる可能性がある。また、増殖因子の多くは、網膜の血管透過性を亢進させる（糖尿病性眼病の別の特徴の１つである）。このため、網膜の血管は、病気の進行過程のいずれかの段階において、血管透過性が異常に亢進する可能性もある。このような異常な透過性によって、血清成分が網膜へ滲出して、網膜の肥厚化（黄斑浮腫）が起こる。このような症状を有する患者は、米国だけでおよそ５０万人にのぼる。この浮腫が黄斑の中央部に及び、悪影響を及ぼしている場合、視力低下につながる恐れがあり、臨床上では、これを重度の黄斑浮腫と称する。
【０００６】
「滲出型」黄斑変性症、糖尿病網膜症および／または黄斑浮腫における血管からの滲出を封止するために最初に行われた治療は、レーザー療法（レーザー光凝固術）であった。続いてＶｉｓｕｄｙｎｅ（登録商標）を用いた光線力学的療法（ＰＤＴ）が行われるようになった。Ｖｉｓｕｄｙｎｅは、静脈内投与用の薬剤で、患部へのレーザーの照射を補助するものである。しかし、レーザー療法自体、瘢痕化を起こす可能性があり、再び血管からの滲出が起こる可能性もあるので、その場合はさらなる治療が必要になる。このような疾患の他の治療として、ガン研究分野での成果や血管新生（新たな血管の増殖）の原因究明から発展した治療法がある。眼には血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）というタンパク質が存在し、このタンパク質が新たな血管の進展を促進することが発見されており、それ以来、ＶＥＧＦと血管増殖を促進する要素とが結合するのを防ぐことによってＶＥＧＦを阻害する医薬品が開発されてきた。例えば、「アプタマー」と呼ばれる化学合成された短鎖ＲＮＡは、ＶＥＧＦに結合することによって、ＶＥＧＦとＶＥＧＦ受容体との結合を阻害することが分かっている。現在、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）（ラニビズマブ注射剤）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ベバシズマブ）およびＭａｃｕｇｅｎ（登録商標）（ペガプタニブナトリウム注射剤）の３種類のＶＥＧＦ阻害剤が使用されている。この３種類の医薬品はすべて、硝子体内注射により患者に投与され、長期間にわたる複数回の注射が必要とされる。発症初期に治療を開始した場合、進行を遅らせるという点で肯定的な成果が見られ、場合によっては視力の改善も見られている。しかし、硝子体内注射は、患者にとってはある程度のリスクおよび／または不快感を伴う可能性がある。硝子体内注射の副作用として、重大な眼感染症、眼痛、光過敏症、視力変化、眼圧上昇、網膜剥離および飛蚊症を発症するリスクが挙げられる。したがって、当技術分野において、滲出型ＡＭＤ、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜中心静脈閉塞症および網膜静脈分枝閉塞症などの網膜障害を治療するためのＶＥＧＦ阻害剤の使用に関して、治療法の改善が依然として求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、網膜障害の治療方法、および該治療に有用なＶＥＧＦ阻害剤の補助剤としての眼科用ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症剤）を提供する。前記網膜障害としては、滲出型ＡＭＤ（加齢黄斑変性症）、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜中心静脈閉塞症および網膜静脈分枝閉塞症などが挙げられるが、これらに限定されない。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
したがって、本発明は、一態様において、視力を可能な限り向上させる目的でＶＥＧＦ阻害剤を用いた網膜障害の治療を受けている患者への硝子体内注射の間隔を長くする方法であって、該治療を必要とする患者に１種以上の眼科用ＮＳＡＩＤを含む補助剤を有効量投与することにより前記間隔を長くする方法を提供する。
【０００９】
本発明は、別の態様において、視力を可能な限り向上させる目的でＶＥＧＦ阻害剤を用いた網膜障害の治療を受けている患者への硝子体内注射の間隔を長くする方法であって、該治療を必要とする患者に１種以上の眼科用ＮＳＡＩＤを含む補助剤を有効量投与することにより前記間隔を長くする方法を提供し、該方法において前記網膜障害は、滲出型ＡＭＤ、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜中心静脈閉塞症または網膜静脈分枝閉塞症である。
【００１０】
本発明は、別の態様において、視力を可能な限り向上させる目的でＶＥＧＦ阻害剤を用いた網膜障害の治療を受けている患者への硝子体内注射の間隔を長くする方法であって、該治療を必要とする患者に１種以上の眼科用ＮＳＡＩＤを含む補助剤を有効量投与することにより前記間隔を長くする方法を提供し、該方法において前記ＮＳＡＩＤは、ブロムフェナク、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトロラック、ネパフェナク、アンフェナクまたはインドメタシンである。
【００１１】
本発明は、別の態様において、視力を可能な限り向上させる目的でＶＥＧＦ阻害剤を用いた網膜障害の治療を受けている患者への硝子体内注射の間隔を長くする方法であって、該治療を必要とする患者に１種以上の眼科用ＮＳＡＩＤを含む補助剤を有効量投与することにより前記間隔を長くする方法を提供し、該方法において前記ＮＳＡＩＤはブロムフェナクである。
【００１２】
本発明は、別の態様において、視力を可能な限り向上させる目的でＶＥＧＦ阻害剤を用いた網膜障害の治療を受けている患者への硝子体内注射の間隔を長くする方法であって、該治療を必要とする患者に１種以上の眼科用ＮＳＡＩＤを含む補助剤を有効量投与することにより前記間隔を長くする方法を提供し、該方法において前記ＶＥＧＦ阻害剤は、ベバシズマブ、ラニビズマブまたはペガプタニブである。
【００１３】
本発明は、別の態様において、視力を可能な限り向上させる目的でＶＥＧＦ阻害剤を用いた網膜障害の治療を受けている患者への硝子体内注射の間隔を長くする方法であって、該治療を必要とする患者に１種以上の眼科用ＮＳＡＩＤを含む補助剤を有効量投与することにより前記間隔を長くする方法を提供し、該方法において前記ＮＳＡＩＤは、眼に局所的に投与される。
【００１４】
本発明は、別の態様において、視力を可能な限り向上させる目的でＶＥＧＦ阻害剤を用いた網膜障害の治療を受けている患者への硝子体内注射の間隔を長くする方法であって、該治療を必要とする患者に１種以上の眼科用ＮＳＡＩＤを含む補助剤を有効量投与することにより前記間隔を長くする方法を提供し、該方法において前記ＮＳＡＩＤは、ＶＥＧＦ阻害剤の投与前、投与中または投与後に投与される。
【００１５】
本発明は、別の態様において、視力を可能な限り向上させる目的でＶＥＧＦ阻害剤を用いた網膜障害の治療を受けている患者への硝子体内注射の間隔を長くする方法であって、該治療を必要とする患者に１種以上の眼科用ＮＳＡＩＤを含む補助剤を有効量投与することにより前記間隔を長くする方法を提供し、該方法において前記硝子体内注射の間隔は、１ヶ月以上長くなる。本発明は、別の態様において、硝子体内注射の間隔が２週間以上長くなる、上記と同様の方法を提供する。本発明は、別の態様において、硝子体内注射の間隔が１週間以上長くなる、上記と同様の方法を提供する。
【００１６】
本発明は、別の態様において、視力を可能な限り向上させる目的でＶＥＧＦ阻害剤を用いた網膜障害の治療を受けている患者への硝子体内注射の回数を少なくする方法であって、該治療を必要とする患者に１種以上の眼科用ＮＳＡＩＤを含む補助剤を有効量投与することにより前記回数を少なくする方法を提供する。
【００１７】
本発明は、別の態様において、視力を可能な限り向上させる目的でＶＥＧＦ阻害剤を用いた網膜障害の治療を受けている患者への硝子体内注射の回数を少なくする方法であって、該治療を必要とする患者に１種以上の眼科用ＮＳＡＩＤを含む補助剤を有効量投与することにより前記回数を少なくする方法を提供し、該方法において前記網膜障害は、滲出型ＡＭＤ、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜中心静脈閉塞症または網膜静脈分枝閉塞症である。
【００１８】
本発明は、別の態様において、視力を可能な限り向上させる目的でＶＥＧＦ阻害剤を用いた網膜障害の治療を受けている患者への硝子体内注射の回数を少なくする方法であって、該治療を必要とする患者に１種以上の眼科用ＮＳＡＩＤを含む補助剤を有効量投与することにより前記回数を少なくする方法を提供し、該方法において前記ＮＳＡＩＤは、ブロムフェナク、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトロラック、ネパフェナク、アンフェナクまたはインドメタシンである。
【００１９】
本発明は、別の態様において、視力を可能な限り向上させる目的でＶＥＧＦ阻害剤を用いた網膜障害の治療を受けている患者への硝子体内注射の回数を少なくする方法であって、該治療を必要とする患者に１種以上の眼科用ＮＳＡＩＤを含む補助剤を有効量投与することにより前記回数を少なくする方法を提供し、該方法において前記ＮＳＡＩＤはブロムフェナクである。
【００２０】
本発明は、別の態様において、視力を可能な限り向上させる目的でＶＥＧＦ阻害剤を用いた網膜障害の治療を受けている患者への硝子体内注射の回数を少なくする方法であって、該治療を必要とする患者に１種以上の眼科用ＮＳＡＩＤを含む補助剤を有効量投与することにより前記回数を少なくする方法を提供し、該方法において前記ＶＥＧＦ阻害剤は、ベバシズマブ、ラニビズマブまたはペガプタニブである。
【００２１】
本発明は、別の態様において、視力を可能な限り向上させる目的でＶＥＧＦ阻害剤を用いた網膜障害の治療を受けている患者への硝子体内注射の回数を少なくする方法であって、該治療を必要とする患者に１種以上の眼科用ＮＳＡＩＤを含む補助剤を有効量投与することにより前記回数を少なくする方法を提供し、該方法において前記ＮＳＡＩＤは、眼に局所的に投与される。
【００２２】
本発明は、別の態様において、視力を可能な限り向上させる目的でＶＥＧＦ阻害剤を用いた網膜障害の治療を受けている患者への硝子体内注射の回数を少なくする方法であって、該治療を必要とする患者に１種以上の眼科用ＮＳＡＩＤを含む補助剤を有効量投与することにより前記回数を少なくする方法を提供し、該方法において前記ＮＳＡＩＤは、ＶＥＧＦ阻害剤の投与前、投与中または投与後に投与される。
【００２３】
本発明は、別の態様において、視力を可能な限り向上させる目的でＶＥＧＦ阻害剤を用いた網膜障害の治療を受けている患者への硝子体内注射の回数を少なくする方法であって、該治療を必要とする患者に１種以上の眼科用ＮＳＡＩＤを含む補助剤を有効量投与することにより前記回数を少なくする方法を提供し、該方法において前記硝子体内注射の回数は、ほぼ半減する。本発明は、別の態様において、硝子体内注射の回数が３０〜５０％程度減少する上記と同様の方法を提供する。本発明は、別の態様において、硝子体内注射の回数が１０〜３０％程度減少する上記と同様の方法を提供する。本発明は、さらに別の態様において、硝子体内注射の回数が５〜１０％程度減少する上記と同様の方法を提供する。
【００２４】
本発明は、別の態様において、視力を可能な限り向上させる目的でＶＥＧＦ阻害剤を用いた網膜障害の治療を受けている患者への硝子体内注射によるＶＥＧＦ阻害剤の投与量を低減する方法であって、該治療を必要とする患者に１種以上の眼科用ＮＳＡＩＤを含む補助剤を有効量投与することにより前記投与量を低減する方法を提供する。
【００２５】
本発明は、別の態様において、視力を可能な限り向上させる目的でＶＥＧＦ阻害剤を用いた網膜障害の治療を受けている患者への硝子体内注射によるＶＥＧＦ阻害剤の投与量を低減する方法であって、該治療を必要とする患者に１種以上の眼科用ＮＳＡＩＤを含む補助剤を有効量投与することにより前記投与量を低減する方法を提供し、該方法において前記網膜障害は、滲出型ＡＭＤ、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜中心静脈閉塞症または網膜静脈分枝閉塞症である。
【００２６】
本発明は、別の態様において、視力を可能な限り向上させる目的でＶＥＧＦ阻害剤を用いた網膜障害の治療を受けている患者への硝子体内注射によるＶＥＧＦ阻害剤の投与量を低減する方法であって、該治療を必要とする患者に１種以上の眼科用ＮＳＡＩＤを含む補助剤を有効量投与することにより前記投与量を低減する方法を提供し、該方法において前記ＮＳＡＩＤは、ブロムフェナク、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトロラック、ネパフェナク、アンフェナクまたはインドメタシンである。
【００２７】
本発明は、別の態様において、視力を可能な限り向上させる目的でＶＥＧＦ阻害剤を用いた網膜障害の治療を受けている患者への硝子体内注射によるＶＥＧＦ阻害剤の投与量を低減する方法であって、該治療を必要とする患者に１種以上の眼科用ＮＳＡＩＤを含む補助剤を有効量投与することにより前記投与量を低減する方法を提供し、該方法において前記ＮＳＡＩＤはブロムフェナクである。
【００２８】
本発明は、別の態様において、視力を可能な限り向上させる目的でＶＥＧＦ阻害剤を用いた網膜障害の治療を受けている患者への硝子体内注射によるＶＥＧＦ阻害剤の投与量を低減する方法であって、該治療を必要とする患者に１種以上の眼科用ＮＳＡＩＤを含む補助剤を有効量投与することにより前記投与量を低減する方法を提供し、該方法において前記ＶＥＧＦ阻害剤は、ベバシズマブ、ラニビズマブまたはペガプタニブである。
【００２９】
本発明は、別の態様において、視力を可能な限り向上させる目的でＶＥＧＦ阻害剤を用いた網膜障害の治療を受けている患者への硝子体内注射によるＶＥＧＦ阻害剤の投与量を低減する方法であって、該治療を必要とする患者に１種以上の眼科用ＮＳＡＩＤを含む補助剤を有効量投与することにより前記投与量を低減する方法を提供し、該方法において前記ＮＳＡＩＤは、眼に局所的に投与される。
【００３０】
本発明は、別の態様において、視力を可能な限り向上させる目的でＶＥＧＦ阻害剤を用いた網膜障害の治療を受けている患者への硝子体内注射によるＶＥＧＦ阻害剤の投与量を低減する方法であって、該治療を必要とする患者に１種以上の眼科用ＮＳＡＩＤを含む補助剤を有効量投与することにより前記投与量を低減する方法を提供し、該方法において前記ＮＳＡＩＤは、ＶＥＧＦ阻害剤の投与前、投与中または投与後に投与される。
【００３１】
本発明は、別の態様において、視力を可能な限り向上させる目的でＶＥＧＦ阻害剤を用いた網膜障害の治療を受けている患者への硝子体内注射によるＶＥＧＦ阻害剤の投与量を低減する方法であって、該治療を必要とする患者に１種以上の眼科用ＮＳＡＩＤを含む補助剤を有効量投与することにより前記投与量を低減する方法を提供し、該方法において前記硝子体内注射によるＶＥＧＦ阻害剤の投与量は、ほぼ半減する。本発明は、別の態様において、硝子体内注射によるＶＥＧＦ阻害剤の投与量が３０〜５０％程度減少する上記と同様の方法を提供する。本発明は、別の態様において、硝子体内注射によるＶＥＧＦ阻害剤の投与量が１０〜３０％程度減少する上記と同様の方法を提供する。本発明は、さらに別の態様において、硝子体内注射によるＶＥＧＦ阻害剤の投与量が５〜１０％程度減少する上記と同様の方法を提供する。
【００３２】
本発明は、別の態様において、視力を可能な限り向上させる目的でＶＥＧＦ阻害剤を硝子体内へ投与する網膜障害の治療を受けている患者のリスクを軽減する方法であって、該治療を必要とする患者に１種以上の眼科用ＮＳＡＩＤを含む補助剤を有効量投与することにより前記リスクを軽減する方法を提供する。
【００３３】
本発明は、別の態様において、視力を可能な限り向上させる目的でＶＥＧＦ阻害剤を硝子体内へ投与する網膜障害の治療を受けている患者のリスクを軽減する方法であって、該治療を必要とする患者に１種以上の眼科用ＮＳＡＩＤを含む補助剤を有効量投与することにより前記リスクを軽減する方法を提供し、該方法において前記網膜障害は、滲出型ＡＭＤ、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜中心静脈閉塞症または網膜静脈分枝閉塞症である。
【００３４】
本発明は、別の態様において、視力を可能な限り向上させる目的でＶＥＧＦ阻害剤を硝子体内へ投与する網膜障害の治療を受けている患者のリスクを軽減する方法であって、該治療を必要とする患者に１種以上の眼科用ＮＳＡＩＤを含む補助剤を有効量投与することにより前記リスクを軽減する方法を提供し、該方法において前記ＮＳＡＩＤは、ブロムフェナク、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトロラック、ネパフェナク、アンフェナクまたはインドメタシンである。
【００３５】
本発明は、別の態様において、視力を可能な限り向上させる目的でＶＥＧＦ阻害剤を硝子体内へ投与する網膜障害の治療を受けている患者のリスクを軽減する方法であって、該治療を必要とする患者に１種以上の眼科用ＮＳＡＩＤを含む補助剤を有効量投与することにより前記リスクを軽減する方法を提供し、該方法において前記ＮＳＡＩＤはブロムフェナクである。
【００３６】
本発明は、別の態様において、視力を可能な限り向上させる目的でＶＥＧＦ阻害剤を硝子体内へ投与する網膜障害の治療を受けている患者のリスクを軽減する方法であって、該治療を必要とする患者に１種以上の眼科用ＮＳＡＩＤを含む補助剤を有効量投与することにより前記リスクを軽減する方法を提供し、該方法において前記ＶＥＧＦ阻害剤は、ベバシズマブ、ラニビズマブまたはペガプタニブである。
【００３７】
本発明は、別の態様において、視力を可能な限り向上させる目的でＶＥＧＦ阻害剤を硝子体内へ投与する網膜障害の治療を受けている患者のリスクを軽減する方法であって、該治療を必要とする患者に１種以上の眼科用ＮＳＡＩＤを含む補助剤を有効量投与することにより前記リスクを軽減する方法を提供し、該方法において前記ＮＳＡＩＤは、眼に局所的に投与される。
【００３８】
本発明は、別の態様において、視力を可能な限り向上させる目的でＶＥＧＦ阻害剤を硝子体内へ投与する網膜障害の治療を受けている患者のリスクを軽減する方法であって、該治療を必要とする患者に１種以上の眼科用ＮＳＡＩＤを含む補助剤を有効量投与することにより前記リスクを軽減する方法を提供し、該方法において前記ＮＳＡＩＤは、ＶＥＧＦ阻害剤の投与前、投与中または投与後に投与される。
【００３９】
本発明は、別の態様において、視力を可能な限り向上させる目的でＶＥＧＦ阻害剤を硝子体内へ投与する網膜障害の治療を受けている患者のリスクを軽減する方法であって、該治療を必要とする患者に１種以上の眼科用ＮＳＡＩＤを含む補助剤を有効量投与することにより前記リスクを軽減する方法を提供し、該方法において前記リスクは、感染症、疼痛、光過敏症、視力変化、眼圧上昇、網膜剥離、飛蚊症、眼内炎または血栓塞栓症である。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図１は、レーザー光凝固により脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）を誘発させたマウスに対して０．１％ブロムフェナク点眼剤（ＢＦ）を局所投与して２週間にわたる処置を行い、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）病変が抑制された結果を示す。また、０．１％ＢＦの効果を、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）中和タンパク質、すなわちマウス組換え可溶性受容体１／Ｆｃキメラタンパク質（ｓＶＥＧＦＲ−１／Ｆｃ）の効果とともに示す。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
＜定義＞
「抗菌化合物」は、効果的に微生物を死滅させるかまたはその活動を抑制する化合物を含む。抗菌剤は、抗細菌剤、静菌剤などを包含する。これらの薬剤としては、アジスロマイシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシンおよびスパルフロキサシンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
「誘導体」は、本発明の活性物質由来であって、該活性物質の代わりに用いられる任意の類似体、塩、エステル、アミン、アミド、酸および／またはアルコールを表す。
【００４３】
「糖尿病網膜症」は、糖尿病の合併症の１つで、一般的に、非増殖性糖尿病網膜症（ＮＰＤＲ）と増殖性糖尿病網膜症（ＰＤＲ）の２つの段階に分類される。糖尿病網膜症は、眼球の後方（網膜）にある光感受性組織の血管損傷が原因で起こる糖尿病の合併症である。糖尿病網膜症は、最初はまったく無症状であったり、軽度の視力障害がみられるに過ぎない場合もあるが、最終的には失明に至る可能性がある。米国では、糖尿病網膜症が、成人における失明の主要原因の１つに挙げられる。「非増殖性糖尿病網膜症」（ＮＰＤＲ）は、糖尿病網膜症の初期段階で起こる糖尿病の合併症であり、糖尿病が原因で網膜の正常血管が損傷を受けて膨張し、体液や少量の血液が眼球へ滲出し始めることによって発症する。
【００４４】
「用量」は、活性成分（ＮＳＡＩＤ）またはその誘導体の濃度を表し、該誘導体は、例えば、ＮＳＡＩＤの代わりに用いられるＮＳＡＩＤの類似体、塩、エステル、アミン、アミド、アルコールまたは酸を包含する。「低用量」製剤は、約０．０５〜０．１％ｗ／ｖのＮＳＡＩＤを含むものであり、「高用量」製剤は、約０．１２〜０．２４％ｗ／ｖのＮＳＡＩＤを含むものである。
【００４５】
「眼球表面の炎症」は、眼球表面に関するあらゆる炎症性疾患を包含する。眼球表面は、眼瞼、結膜および角膜を含む。「炎症」は、細胞の損傷に伴う白血球浸潤を意味する。本発明の眼科用薬剤により治療可能な眼球表面の炎症性疾患では、前眼房の細胞増殖や発赤、充血および／または眼刺激感などの徴候および症状が典型的に現れる。このような疾患としては、例えば、瞼板腺炎、眼瞼炎、ブドウ膜炎、虹彩炎、結膜充血、眼瞼充血、角膜炎および眼性酒さなどが挙げられる。眼組織の炎症は、複数の異なる原因から起きている可能性があり、その原因が細菌、ウイルス、外傷、医原性、環境のいずれであろうとも、炎症により痛みや組織の損傷を招くことがあり、特別の治療が必要となる。
【００４６】
「黄斑変性症」は、主に高齢者に見られる疾患で、網膜の黄斑部として知られている眼球内層の中央部が、薄くなったり、萎縮したりするもので、場合によっては出血していることもある。これによって、中心視力が低下する可能性があり、細かいものが見えなくなったり、読書ができなくなったり、あるいは顔を識別できなくなったりする。米国では、５０歳を超える年齢で見られる中心視力低下（失明）の主要原因として、黄斑変性症が挙げられる。若年層に見られる一部の黄斑ジストロフィーを黄斑変性症と呼ぶこともあるが、「黄斑変性症」は、概して加齢黄斑変性症（ＡＭＤまたはＡＲＭＤ）を意味する。
【００４７】
「黄斑浮腫」は、糖尿病に伴って見られる網膜の腫脹を表し、黄斑内の血管から体液が滲出することによって起こる。黄斑は、網膜の中心部に位置する小さな領域であり、ここには色の検知や昼間の視力をつかさどる特別な神経終末である錐体細胞が多く分布する。黄斑浮腫が生じると、中心視野の中央またはその辺縁部の見え方が不鮮明になる。糖尿病黄斑浮腫が原因の視力低下は数ヶ月にわたって進行し、焦点を正確に合わせることができなくなる恐れがある。
【００４８】
黄斑浮腫は、糖尿病に共通してみられる疾患である。糖尿病患者が黄斑浮腫を発症する生涯リスクは１０％程度である。この疾患は、糖尿病網膜症（網膜疾患）の程度に密接に関係している。高血圧症（高血圧）や体液貯留によっても、血管内部から体液を網膜へと送り出すための毛細血管の静水圧が上昇する。糖尿病で見られる体液貯留の原因としては、尿中へタンパク質が流出する腎臓病（タンパク尿症）が一般的である。
【００４９】
糖尿病黄斑浮腫は、限局性とびまん性に分類される。この２つは治療が異なるので、この違いは重大である。限局性黄斑浮腫は、異常血管を伴う病巣（主として毛細血管瘤）が生じることが発症原因であり、これにより体液の滲出が起こりやすくなる。一方、びまん性黄斑浮腫は、網膜の毛細血管の拡張が発症原因である。
【００５０】
「眼感染症」は、細菌、真菌やウイルスが原因で起こる異常症状を表す。感染症を治療しないまま放置すると、より重度の眼疾患につながる恐れがある。
【００５１】
「眼炎症」としては、眼瞼結膜や眼球結膜、角膜、前眼部や後眼部で起こる炎症性症状などが挙げられ、例えば、ブドウ膜炎、強膜炎、それ以外にも滲出型ＡＭＤ、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜中心静脈閉塞症および網膜静脈分枝閉塞症などの網膜や黄斑で起こる炎症性症状などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
「眼科的に許容される」とは、製剤、活性物質、添加剤などが眼組織に適している、すなわち、眼組織に接触させた際に、重大なまたは過度の有害作用を起こさないことを意味する。製剤に含まれる活性物質および／または添加剤の中には、眼に何らかの不快感または刺痛感を与えるものもあるが、このような添加剤も、本願の目的においては、眼科的に許容されると見なされる。しかし、多くの場合、このような刺激性成分は、患者に不快感を与えないように製剤から除去される。例えば、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は製剤成分から除去される場合がある。
【００５３】
「患者」とは、脊椎動物を意味し、一般的には哺乳動物、さらに一般的にはヒトを意味する。哺乳動物には、ヒト、およびげっ歯類、競技用動物（ｓｐｏｒｔ  ａｎｉｍａｌｓ）やペット（ラット、イヌ、ウマなど）が含まれるが、これらに限定されない。
【００５４】
「治療上有効な物質」とは、治療効果を発揮できる任意の物質を表す。
【００５５】
「治療上有効な量」とは、眼部の炎症や刺激感などの異常症状を予防する、抑制する、またはその程度を減弱するのに十分な活性物質の量を表す。
【００５６】
＜一般事項＞
黄斑変性症は、以下に限定されないが、近視、推定眼ヒストプラスマ症候群（ＰＯＨＳ）、遺伝的要素および老化などの様々な条件が発症原因として考えられる。黄斑変性症における失明は、脈絡膜新生血管膜と呼ばれる網膜下の血管の異常増殖の結果起こることがほとんどである。この膜から滲出が起こるため、「滲出型」黄斑変性症と呼ばれる。滲出型黄斑変性症の治療には、患者の個々の症状に応じて様々な対症療法が用いられているが、単発的である程度の効果しか得られていない。レーザー光凝固治療は、特定の黄斑変性症の患者には効果があるとされているが、レーザー療法で最初は効果を示したと思われる脈絡膜新生血管膜を選んで調べると、再発率が高くなっている。また、レーザー療法の結果、視力低下が起こる可能性もある。低線量放射線療法（遠隔治療法）も、脈絡膜の新生血管を退縮させる治療法として可能性があると考えられている。別の治療法として、外科手術で新生血管膜を切除することも挙げられるが、これは、高度な専門的手法であり、この手術によって有望な結果が得られるとの報告はこれまでのところない。非滲出型（萎縮型）黄斑変性症には、現在のところ有効な治療法はなく、非滲出型黄斑変性症の管理としては、脈絡膜血管新生が起こっているかどうかを判定するために、患者に対する早期診断および慎重な継続管理を行うことに限られる。紫外線を避けることや、酸化防止ビタミン（例えばビタミンＡ、β−カロチン、ルテイン、ゼアキサンチン、ビタミンＣおよびビタミンＥ）および亜鉛の処方も、何らかの効果はあるようだが、これらの治療はまだ実証されていない。従って、本発明の方法によって治療される対象には、（i）黄斑変性症と診断されたヒト、（ii）糖尿病網膜症と診断されたヒト、および（iii）損傷または疾患に伴い角膜で異常な血管新生が起こっているヒトが含まれる。
【００５７】
網膜静脈閉塞とは、網膜から血液を排出する網膜中心静脈が閉塞することまたはその分枝の１つが閉塞することを意味する。網膜から血液を排出する血管である網膜中心静脈、またはその分枝の１つが詰まると、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）になる。ＲＶＯは、閉塞される静脈の解剖学的構造および虚血の程度によって分類することができる。ＲＶＯには主に２つの種類があり、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）と網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）である。これまでＣＲＶＯと診断された患者の年齢は、わずか９ヶ月から９０歳までにわたる。一般的には、患者の年齢は、６０代前半〜半ばである。約９０％の患者は、診断時５０歳を超えており、その男女比は男性が５７％、女性が４３％である。ＢＲＶＯは、静脈閉塞症全体の約３０％を占める。
【００５８】
ＣＲＶＯでは、痛みを伴うことなく視力低下が起こり、その原因としては、視神経乳頭（視神経が眼球内へと貫通している網膜の小さな領域）の膨張、網膜静脈の拡張、および網膜出血が挙げられる。ＣＲＶＯは、静脈うっ滞網膜症、または出血性網膜症とも呼ばれる。ＢＲＶＯでは、こめかみの上に位置する静脈分枝が影響を受けることが最も多い。続いて、網膜出血が起こるが、多くの場合、視神経乳頭近くの２つの血管が交叉している部分で起こる。まず、このような出血が中心窩の下に広範囲に広がる可能性がある。
【００５９】
ＲＶＯの正確な原因はまだ明らかになっていないが、以下のメカニズムが提唱されている。中心静脈近傍の結合組織と篩板との間が外部から圧迫されること；静脈疾患；および血栓形成などが挙げられるが、これらに限定されない。ＲＶＯリスクに関連する症状としては、高血圧症；高脂血症；糖尿病；過粘稠；凝固性亢進；緑内障；および外傷などが挙げられる。
【００６０】
ＣＲＶＯとＢＲＶＯには、徹底した理学的検査が推奨されており、以下に限定されないが、全血球計算および糖負荷試験（非糖尿病患者に対する）などが挙げられる。頭部に外傷があって、視神経周辺で出血している可能性がある場合は、ＭＲＩを実施してもよい。ＲＶＯ患者に対する経過観察は必須である。患者は最初の３ヶ月の間は少なくとも月に１回診察を受けて、虹彩における異常な血管形成（血管新生）や緑内障などの他の合併症の徴候がないかのチェックを受ける。
【００６１】
網膜静脈閉塞症の治療は、それぞれの症例によって異なり、医師が最善として推奨する方法に基づいて提供される。血管閉塞自体に対する治療法は限られるが、外科治療という選択肢もある。治療としては、ヘパリン、ビスヒドロキシクマリン、ストレプトキナーゼなどの抗凝固薬による治療などが挙げられる。血液の粘稠性が高い場合、血液の希釈が有効な場合がある。理想的には、静脈を通って血液が排出されるように代替経路を形成することが必要である。１９９９年に発表された最近の報告では、レーザーを使って網膜と脈絡膜に穴をあけることがＣＲＶＯの治療に有用である可能性が示唆されている。レーザー療法が可能かどうかは、血管閉塞の種類による。レーザー療法による処置は、眼科医監督のもと実施される。治療が早期に行われるか否かにかかわらず、ＲＶＯ患者の見通しはかなり良好である。治療を行わなくても、患者全体の約６０％は、１年以内に２０／４０以上に視力が回復する。
【００６２】
血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）は、滲出型黄斑変性症などの網膜障害に伴う脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）の進展に重要な役割を担っていることが分かっている。そのため、現在抗ＶＥＧＦ治療は、滲出型加齢黄斑変性症（滲出型ＡＭＤ）の基礎的な治療法であり、例として、全長型抗ＶＥＧＦ抗体であるベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ベバシズマブ）、ジェネンテック社）のＦＤＡ認可外使用、遺伝子組換え抗体の断片（ｆｔ）であるラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（ラニビズマブ注射剤）、ジェネンテック社）のＦＤＡ認可使用、オリゴヌクレオチドアプタマーであるペガプタニブナトリウム（Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）（ペガプタニブナトリウム注射剤）、ＯＳＩ／Ｅｙｅｔｅｃｈ社）の使用などが挙げられる。
【００６３】
ＮＳＡＩＤは、プロスタグランジン合成酵素であるシクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の阻害剤であり、組織修復やガン増殖に不可欠な血管新生を抑制する作用を有する。ＮＳＡＩＤによる血管新生抑制の分子メカニズムは、まだ解明されていないが、ＮＳＡＩＤによる低酸素誘導性血管新生の抑制は、滲出型ＡＭＤの治療に何らかの役割を果たしている可能性がある。具体的には、ＮＳＡＩＤは、低酸素誘導転写因子−１α（ＨＩＦ−１α）および／またはフォン・ヒッペル・リンドウ病抑制タンパク質（ＶＨＬ）の発現レベルに影響を及ぼしている可能性がある。ＨＩＦ−１αおよびＶＨＬは、低酸素誘導性血管新生の主要なメディエータである、ＶＥＧＦ（最も強力な血管新生因子）とＶＥＧＦ特異的な受容体Ｆｌｔ−１の、低酸素下における発現誘導を制御している。低酸素条件下では、ＶＨＬの発現レベルが抑制されて、ＨＩＦ−１αが蓄積され、ＶＥＧＦ／Ｆｌｔ−１の発現が誘導され、血管新生が起こる。ＮＳＡＩＤ存在下では、ＶＨＬがアップレギュレートされ、ＨＩＦ−１αのユビキチン化や分解が促進されるため、ＶＥＧＦ／Ｆｌｔ−１の発現や低酸素誘導性血管新生が抑制される。一方、可溶性ＶＥＧＦ受容体はその定義通り、分泌型のＶＥＧＦ−Ａタンパク質または膜結合型のＶＥＧＦ−Ａタンパク質の細胞外ドメインに結合する。従って、これらの２つの薬剤、すなわちＶＥＧＦ−Ａ ｍＲＮＡのプールを減少させるＮＳＡＩＤと、利用できるＶＥＧＦ−Ａタンパク質プールを枯渇させるＶＥＧＦ阻害剤が共同して作用するという可能性がある。
【００６４】
現在、眼内血管新生性疾患に対する治療は、硝子体内注射による薬剤投与が中心である。潜在的リスクを抱える高齢の患者にとって、この治療法は種々の深刻なリスクを伴うものであり、以下に限定されないが、眼内炎、網膜剥離、血栓塞栓症などを発症するリスクが生じる。上記の薬剤を併用すれば、治療効果を維持しながらまたは高めながら、硝子体内注射の回数を少なくすることができる。したがって、患者がこのような侵襲性治療を受け入れやすくなり、患者一人当たりの投与回数が減ることで眼科クリニックへの影響が軽減され、さらに硝子体内にＶＥＧＦを単独で投与する治療法と比べて、それぞれの患者における効果が増強される可能性がある。
【００６５】
＜ＶＥＧＦ阻害剤＞
Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）（ラニビズマブ注射剤）は、滲出型加齢黄斑変性症（滲出型ＡＭＤ）患者の治療用に、ジェネンテックより市販されている処方薬である。ラニビズマブは、分子量が約４８ＫＤａで、抗生物質であるテトラサイクリンを含む培養液中で大腸菌発現系を用いて調製される。活性成分ラニビズマブは、硝子体内注射用に設計された組換えヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗体（カッパアイソフォーム）の断片である。
【００６６】
血管内皮細胞増殖因子Ａ（ＶＥＧＦ−Ａ）は、眼部血管新生のモデルにおいて血管新生を誘導することが示されており、滲出型ＡＭＤにおける血管新生の進展の原因と考えられている。ラニビズマブは、ＶＥＧＦ−Ａに結合して、その生物活性を阻害することにより作用する。具体的には、ラニビズマブは、活性型ＶＥＧＦ−Ａの受容体結合部位に結合する。活性型ＶＥＧＦ−Ａとしては、以下に限定されないが、例えばＶＥＧＦ−Ａの切断型で生物活性を持つＶＥＧＦ１１０などが挙げられる。ラニビズマブがＶＥＧＦ−Ａに結合すると、ＶＥＧＦ−Ａと内皮細胞の表面にあるＶＥＧＦ−Ａ受容体（ＶＥＧＦＲ１およびＶＥＧＦＲ２）との相互作用が阻害され、その結果、内皮細胞の増殖、血管からの滲出および新規の血管形成が抑制される。
【００６７】
Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）（ラニビズマブ注射剤）は、月１回使用する硝子体内注射剤として、１０ｍｇ／ｍＬラニビズマブ溶液０．０５ｍＬ（ラニビズマブ０．５ｍｇ）が充填された単回使用のガラスバイアルの形態で市販されている。月１回の注射が実施できない場合は、効果は劣るが、最初に４回注射を実施した後、注射回数を３ヶ月に１回に減らして治療を行ってもよい。治療に際して、片眼ずつバイアルを用意して使用する。反対の眼にも治療を行う必要がある場合、未使用のバイアルを使用し、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）（ラニビズマブ注射剤）を投与する前に、無菌野、シリンジ、手袋、滅菌布、開瞼器、フィルターおよび注射針を取り換える。
【００６８】
硝子体内注射は、管理された無菌条件下で行われ、その条件としては、例えば、滅菌手袋、滅菌布、滅菌開瞼器（またはそれらの等価物）などの使用が挙げられるが、これらに限定されない。注射剤投与前に、適度の麻酔をかけ、広域スペクトルを有する殺菌剤を使用する。Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）（ラニビズマブ注射剤）１パック（ＮＤＣ  ５０２４２−０８０−０１）には、１０ｍｇ／ｍＬラニビズマブが０．２ｍＬ充填された２ｃｃのガラスバイアル１本；バイアル内容物の吸引に使用する、５ミクロン、１９ゲージ × １−１／２インチのフィルター付注射針１本；硝子体内注射に使用する、３０ゲージ × １／２インチの注射針１本；および添付文書１部が含まれる。５ミクロン、１９ゲージのフィルター付注射針を装着した１ｃｃのツベルクリンシリンジを用いて、無菌的に、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）（ラニビズマブ注射剤）のバイアル含有物を全量（０．２ｍＬ）吸引する。このフィルター注射針は、バイアル内容物を吸引した後に廃棄し、硝子体内注射には使用しない。このフィルター注射針を、滅菌済みの３０ゲージ × １／２インチの硝子体内注射用の注射針と取り換える。プランジャーの先が、シリンジの０．０５ｍＬの目盛と一致するまで、前記内容物を押し出す。
【００６９】
硝子体内注射を行った後、眼圧上昇や眼内炎が起こっていないか患者をモニターする。モニタリングは、例えば、投与直後の視神経乳頭血流の確認、投与後３０分以内の眼圧測定、および投与後２〜７日の生体顕微鏡による検査から構成されてもよい。患者には、眼内炎が疑われる症状が現れた場合、直ちに報告するよう指示する。さらに、万一感染症にかかった場合に早期に治療を実施できるように、投与後１週間は患者をモニターする。ラニビズマブ自体、またはＬｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）（ラニビズマブ注射剤）に含まれる添加剤に対して過敏症の既往歴のある患者や、眼や眼周囲に感染症を発症している患者には、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）（ラニビズマブ注射剤）は禁忌である。過敏反応は、眼内の激しい炎症として現れることもある。Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）（ラニビズマブ注射剤）の硝子体内注射を行うと、投与後６０分以内に眼圧上昇が起こることが指摘されている。Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）（ラニビズマブ注射剤）の治験における動脈血栓塞栓症の発症率は＜４％と低かったが、ＶＥＧＦ阻害剤の眼内投与には、理論上、動脈血栓塞栓症を発症するリスクがある。
【００７０】
Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）（ラニビズマブ注射剤）の硝子体内注射を行うと、＜０．１％の確率で、該注射に関連する重大な副作用が起こる。このような副作用としては、眼内炎、裂孔原性網膜剥離および医原性外傷性白内障などが挙げられる。他の重大な眼部の副作用として、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）（ラニビズマブ注射剤）治療を受けた患者の＜２％で、眼内の炎症および眼圧上昇などが見られている。Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）（ラニビズマブ注射剤）治療において最も多く報告される眼部の副作用としては、結膜出血、眼痛、飛蚊症、硝子体内圧力上昇、眼内の炎症、眼刺激感、白内障、眼の異物感、流涙症、眼掻痒症、視覚障害、眼瞼炎、眼充血、黄斑変性症、ドライアイ、眼部不快感、結膜充血および後発白内障などが挙げられる。
【００７１】
Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ベバシズマブ）も、ジェネンテックより市販されている処方薬である。ＦＤＡの承認は、大腸癌および直腸癌の治療薬として以外には得られていないが、多くの眼科医がＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ベバシズマブ）を滲出型ＡＭＤの治療に認可外使用している（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）（ラニビズマブ注射剤）は、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ベバシズマブ）より短いペプチドからなり、この違いによって、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）（ラニビズマブ注射剤）の方が、網膜への浸透が良く、黄斑変性症の進行の原因となる異常な血管増殖や失明の原因となる瘢痕化をより抑制することができる点で有利であると考えられる）。Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ベバシズマブ）の活性成分ベバシズマブは、組換えヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。その分子量は約１４９ＫＤａで、抗生物質であるゲンタマイシンを含む培養液中でチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）による哺乳動物細胞発現系を用いて調製される。またベバシズマブは、ヒトフレームワーク領域と、ＶＥＧＦ結合部位であるマウス抗体の相補性決定領域の両方を含む。ＶＥＧＦとその受容体との相互作用によって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの血管新生モデルにおける内皮細胞の増殖や新規の血管形成が起こると考えられている。ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの評価系において、ベバシズマブは、ヒトＶＥＧＦに結合して、その生物活性を阻害することが分かっている。具体的には、ベバシズマブがＶＥＧＦに結合して、ＶＥＧＦと内皮細胞の表面にあるＶＥＧＦ受容体（Ｆｌｔ−１およびＫＤＲ）との相互作用を阻害する。
【００７２】
Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ベバシズマブ）は、ｐＨ６．２の無色〜微褐色の、透明〜わずかに混濁した滅菌溶液で、点滴静脈注射（ＩＶ）に用いられる。Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ベバシズマブ）は、４ｍＬ入り（１００ｍｇ含有）と１６ｍＬ入り（４００ｍｇ含有）（それぞれ２５ｍｇ／ｍＬ）の単回使用のバイアルとして供給され、ともに防腐剤無添加である。１００ｍｇ含有製品は、α，α−トレハロース二水和物２４０ｍｇ、リン酸ナトリウム（一塩基、一水和物）２３．２ｍｇ、リン酸ナトリウム（二塩基、無水物）４．８ｍｇ、ポリソルベート２０  １．６ｍｇおよび注射用水からなる（いずれもＵＳＰ規格）。４００ｍｇ含有製品は、α，α−トレハロース二水和物９６０ｍｇ、リン酸ナトリウム（一塩基、一水和物）９２．８ｍｇ、リン酸ナトリウム（二塩基、無水物）１９．２ｍｇ、ポリソルベート２０  ６．４ｍｇおよび注射用水からなる（いずれもＵＳＰ規格）。
【００７３】
Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）（ペガプタニブナトリウム注射剤）は、米国で滲出型ＡＭＤの治療薬とされており、硝子体内注射により６週間に１回、０．３ｍｇの用量で投与される。ＶＥＧＦは、血管新生（新規の血管形成）や血管透過性の亢進（血管からの滲出）に重要な役割を担うタンパク質であり、この２つの病的過程は滲出型ＡＭＤに伴う視力低下の原因とされている。Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）（ペガプタニブナトリウム注射剤）は、ペグ化抗ＶＥＧＦアプタマーで、ＶＥＧＦに結合して、ＶＥＧＦとその受容体との相互作用を阻害する。
【００７４】
眼や眼周囲に感染症を発症している患者には、Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）（ペガプタニブナトリウム注射剤）は禁忌である。Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）（ペガプタニブナトリウム注射剤）に限らないが、硝子体内注射に伴い、眼内炎を発症することがある。Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）（ペガプタニブナトリウム注射剤）を投与する場合、滅菌手袋、滅菌布および滅菌開瞼器（またはそれらの等価物）を使用するなどといった無菌条件下での適切な注射手法を必ず用いる。さらに、万一感染症にかかった場合に早期に治療を実施できるように、投与後１週間は患者をモニターする。
【００７５】
Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）（ペガプタニブナトリウム注射剤）の注射を行うと、投与後３０分以内に眼圧（ＩＯＰ）上昇が見られる。従って、視神経乳頭の血流とＩＯＰのモニタリングや管理を適切に行う。硝子体内注射を行うと、＜１％の確率で、該注射に関連する重大な副作用が起こり、例として、眼内炎、網膜剥離および医原性外傷性白内障などが挙げられる。２年以内の治療を受けた患者で最も多く報告される副作用としては、前眼房の炎症、霧視、白内障、結膜出血、角膜浮腫、眼脂、眼刺激感、眼痛、高血圧、ＩＯＰ上昇、眼部不快感、点状角膜炎、視力低下、視覚障害、飛蚊症および硝子体混濁などが挙げられる。患者の約１０〜４０％がこのような症状を経験している。
【００７６】
３つのＶＥＧＦ阻害剤、すなわちＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ベバシズマブ）、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）（ラニビズマブ注射剤）、およびＭａｃｕｇｅｎ（登録商標）（ペガプタニブナトリウム注射剤）の使用に伴い、脳卒中および／または心血管系疾患を発症するリスクが増大する可能性がある。
【００７７】
＜ＮＳＡＩＤ＞
ＮＳＡＩＤは、眼部の様々な症状および疾患の治療に何らかの役割を果たすことが示されている。いくつかのＮＳＡＩＤが、種々の前眼部の症状に対する治療薬として承認されている。このような症状としては、白内障手術後の炎症、白内障手術時の縮瞳防止、屈折矯正手術後および白内障手術後の術後痛などが挙げられるが、これらに限定されない。またＮＳＡＩＤは、後眼部疾患の治療においても、主剤または補助剤として有効である可能性がある。例えば、ＮＳＡＩＤは、単剤でも、ステロイドと併用する補助剤としても偽水晶体眼性嚢胞状黄斑浮腫（ＣＭＥ）の治療に有効であることが示されている。またＮＳＡＩＤは、糖尿病網膜症に伴う黄斑浮腫、網膜静脈閉塞症、ブドウ膜炎、脈絡膜血管新生および網膜上膜形成症の治療における補助剤としてＦＤＡ認可外で使用されている。
【００７８】
いずれのＮＳＡＩＤも、アラキドン酸を環状のエンドペルオキシドに変換する酵素であるシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の活性を阻害して、プロスタグランジン合成を阻害することによって、抗炎症効果および鎮痛効果を発揮する。プロスタグランジンは、眼組織の炎症に限らず、様々な種類の全身性および局所性の炎症においてメディエータとして働く。プロスタグランジンは、血液−眼房水バリアの破綻、血管拡張、血管透過性の亢進および白血球増多を引き起こすことが動物モデルにおいて示されている。
【００７９】
ＣＯＸには、ＣＯＸ−１とＣＯＸ−２という２つの重要なアイソフォームが存在する。ＣＯＸ−１は、ほとんどすべての組織で構成的に発現している酵素で、具体的には消化管、血小板、内皮細胞および腎臓で発現している。ＣＯＸ−１は、アラキドン酸から、細胞保護作用を有するプロスタグランジンの産生を触媒する酵素で、該プロスタグランジンは、胃粘膜を粘液でコーティングする働き（消化管保護）に関与し、血小板凝集を媒介する。ＣＯＸ−２は、有害刺激との接触により発現し、炎症および疼痛の原因となるプロスタグランジンを産生する。ＣＯＸ−２は、アラキドン酸から炎症性プロスタグランジンへの変換を触媒する酵素で、該プロスタグランジンは、術後の炎症、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、縮瞳および嚢胞状黄斑浮腫（ＣＭＥ）に関与する。ＣＯＸ−２が、眼炎症の主要なメディエータであり、眼科用ＮＳＡＩＤの治療メカニズムにおいて最も重要な因子と考えられることがラットにおいて実証されている。
【００８０】
眼科用ＮＳＡＩＤの選択に影響を与える主要なファクターとしては、安全性、有効性（ｅｆｆｉｃａｃｙ）、投薬回数、許容度、コストおよび入手しやすさなどが挙げられる。眼科用ＮＳＡＩＤは、安全性に優れているようだが、角膜上皮症、角膜融解、アレルギー性結膜炎や、消化器不調、出血時間の延長といった全身性作用などの重大な副作用もこれまで報告されている。また眼科用ＮＳＡＩＤが、ラタノプロストなどのプロスタグランジンが有する眼圧低下作用を阻害する可能性があることも実証されている。
【００８１】
眼科用ＮＳＡＩＤの適用は、眼痛および眼炎症の管理における基礎的な治療法になっている。また、眼科用ＮＳＡＩＤの抗炎症作用や鎮痛作用の特性が十分に明らかにされており、安全性も十分に確認されていることから、眼科用ＮＳＡＩＤは外科手術の結果を最適化するための重要なツールとなっている。現在眼科用ＮＳＡＩＤは、眼科手術において、白内障手術時の縮瞳防止、術後の炎症の管理、白内障手術後および屈折矯正手術後の疼痛および不快感の軽減、ならびに白内障手術後の嚢胞状黄斑浮腫（ＣＭＥ）の予防および治療といった４つの主要な役割を担っているが、これらに限定されない。臨床において、眼科用ＮＳＡＩＤによる治療は、極めて効果的な抗炎症作用を示し、炎症および疼痛に対する持続的な軽減効果が速やかに現れ、安全性も優れており、その製剤も苦痛を伴うことのない十分に許容されるものであって、用法も都合のよいものである。一般に使用されている眼科用ＮＳＡＩＤとしては、Ａｃｕｌａｒ（登録商標）（ケトロラックトロメタミン０．５％、アラーガン社）；Ｘｉｂｒｏｍ（登録商標）（ブロムフェナク０．０９％、イスタ・ファーマシューティカルズ社）；Ｎｅｖａｎａｃ（登録商標）（ネパフェナク０．１％含有懸濁液剤、アルコン社）；Ｏｃｕｆｅｎ（登録商標）（フルルビプロフェンナトリウム０．０３％、ノバルティス社）などが挙げられる。
【００８２】
いくつかの眼科用ＮＳＡＩＤの承認適応症と相対力価を表１に示す。
【表１】
2011513229.tif 000003
【００８３】
表１に示す通り、眼科用薬剤ブロムフェナク、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトロラック、ネパフェナクおよびインドメタシンはすべて、ＣＯＸ−１とＣＯＸ−２に対して阻害活性を有する。上記眼科用薬剤のＩＣ５０値が小さいほど、その力価が高いことを意味する。さらに、ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２比が高いほど、理論上、血小板凝集抑制作用や消化管保護抑制作用に対して炎症抑制作用が強いことを意味する。（＊ネパフェナクの活性型はアンフェナクであり、表中のＩＣ５０はアンフェナクの値である。＊＊Ｉｎｄｏｃｉｎ（登録商標）は、米国では市販されていないが、調剤薬局で０．１％液剤として処方されることがある）。
【００８４】
各ＮＳＡＩＤは、ＣＯＸ−１とＣＯＸ−２に対する相対力価が異なる。ＣＯＸ活性を５０％阻害するのに必要な薬剤濃度を求めることにより、相対力価を評価する。この濃度を、５０％阻害濃度またはＩＣ５０と呼ぶ。ＩＣ５０値が小さいほど、酵素阻害の効果が大きいことを意味する（すなわち、酵素を阻害するのに必要な薬剤の濃度が低い）。ＩＣ５０値を求めるために複数のｉｎ  ｖｉｔｒｏ評価系が用いられるが、その値は、試験で使用する動物モデル（組織および刺激）に依存し、研究室間で変化しうるものである。したがって、ＩＣ５０値を比較する場合、評価系の種類を特定することが重要である。
【００８５】
Ａｃｕｌａｒ（登録商標）（ケトロラックトロメタミン点眼剤）は、ピロロピロール化合物群に属する非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）の１つで、眼科用に使用される。その化学名は、（±）５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩（１：１）であり、その化学構造は下記の通りである。
【化１】
2011513229.tif 000004
【００８６】
Ａｃｕｌａｒ（登録商標）点眼剤は、ｐＨ７．４の０．５％滅菌等張水溶液として供給される。Ａｃｕｌａｒ（登録商標）点眼剤は、ケトロラックトロメタミンのＲ体（＋）とＳ体（−）とのラセミ混合物である。ケトロラックトロメタミンは、３種類の結晶形で存在している可能性があるが、いずれも水に溶解し、結晶形による差はない。ケトロラックのｐＫａは３．５である。この結晶物質は白色〜オフホワイト色で、長期間光に当たると変色する。ケトロラックトロメタミンの分子量は３７６．４１である。Ａｃｕｌａｒ（登録商標）点眼剤の浸透圧は、２９０ｍＯｓｍｌ／ｋｇである。Ａｃｕｌａｒ（登録商標）点眼剤１ｍＬあたり、活性成分として、ケトロラックトロメタミン０．５％；ならびに非活性成分として、塩化ベンザルコニウム０．０１％（防腐剤）、エデト酸二ナトリウム０．１％、オクトキシノール４０、精製水、塩化ナトリウム、およびｐＨ調整用の塩酸および／または水酸化ナトリウムを含む。
【００８７】
０．０９％Ｘｉｂｒｏｍ（登録商標）（ブロムフェナク点眼剤）は、滅菌済みの、局所用非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）で、眼科用に使用される。Ｘｉｂｒｏｍ（登録商標）１ｍＬあたり、１．０３５ｍｇのブロムフェナクナトリウムを含み、これは遊離酸として０．９ｍｇのブロムフェナクに相当する。ブロムフェナクナトリウムの化学名は、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸ナトリウムセスキ水和物で、その組成式は、Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＮＮａＯ３・１ 1/2Ｈ２Ｏで示され、その構造式は下記の通りである。
【化２】
2011513229.tif 000005
【００８８】
ブロムフェナクは、米国特許４，９１０，２２５号、５，６０３，９２９号および５，６５３，９７２号、ならびに米国特許出願公開２００５０２３９８９５号および２００７０２８７７４９号に記載されており、これらすべての開示を参照により、あらゆる目的のために本明細書に援用する。ブロムフェナクナトリウム塩は、黄色〜橙色の結晶性粉末である。ブロムフェナクナトリウムの分子量は３８３．１７ｇ／モルである。Ｘｉｂｒｏｍ（登録商標）点眼剤は、ｐＨ８．３の０．０９％滅菌水溶液として供給される。Ｘｉｂｒｏｍ（登録商標）点眼剤の浸透圧は、約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。Ｘｉｂｒｏｍ（登録商標）点眼剤１ｍＬあたり、活性成分として、ブロムフェナクナトリウム水和物０．１０３５％；ならびに非活性成分として、塩化ベンザルコニウム（０．０５ｍｇ／ｍＬ）（防腐剤）、ホウ酸、エデト酸二ナトリウム（０．２ｍｇ／ｍＬ）、ポリソルベート８０（１．５ｍｇ／ｍＬ）、ポビドン（２０ｍｇ／ｍＬ）、ホウ酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム無水物（２ｍｇ／ｍＬ）、ｐＨ調整用の水酸化ナトリウムおよび精製水を含む（いずれもＵＳＰ規格）。
【００８９】
ブロムフェナクの化学構造は、アンフェナク（プロドラッグであるネパフェナクの活性型）に類似しており、ベンゾイル環の４位に重要な臭素原子が付加されている点が異なる。重要なのは、ハロゲンを含有する化合物は非含有のものに比べて力価が高くなる（Ｉ〜Ｂｒ＞Ｃｌ＞Ｆ＞Ｈ）ということである。ブロムフェナク分子に臭素が付加されていることにより、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏにおける力価、角膜への吸収度および眼組織への浸透力においてより顕著な効果が現れる。前臨床のデータで、ブロムフェナク特有の臭素部分によって、分子としてのｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける力価と、眼科用製剤としての組織への浸透力のいずれもが増強されることが確認されている。
【００９０】
０．１％ブロムフェナクナトリウム点眼剤は、ブロナック（千寿製薬株式会社、大阪（日本））として２０００年５月に初めて承認され、現在では、術後の炎症、眼瞼炎、結膜炎および強膜炎の治療に適応する薬剤として厚生労働省（日本）により承認されている。米国では、同じ製剤が、Ｘｉｂｒｏｍ（登録商標）（０．０９％ブロムフェナク点眼剤）という名前で、白内障を摘出した患者の術後の炎症の治療薬として２００５年３月に食品医薬品局（ＦＤＡ）により承認された。０．１％ブロナックと０．０９％Ｘｉｂｒｏｍ（登録商標）は、表示濃度は異なっているが、その効力は同等である。２００６年１月に、ＦＤＡによるＸｉｂｒｏｍ（登録商標）の承認適応症が拡大され、白内障摘出後の眼痛の軽減が追加された。Ｘｉｂｒｏｍ（登録商標）は、１日２回の用法で承認されている唯一の眼科用ＮＳＡＩＤである。
【００９１】
ブロムフェナクは、その化学構造から、ＣＯＸ−２を最も強力に阻害する眼科用ＮＳＡＩＤであることが示されている。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験により、ブロムフェナクによるプロスタグランジンの合成阻害作用は、インドメタシンの約１２倍であることが示されている。ブロムフェナクのＣＯＸ−２に対する阻害効果はジクロフェナクの３．７倍、アンフェナクの６．５倍、ケトロラックの１８倍であることが示されている。ブロムフェナク、ジクロフェナクおよびアンフェナクのＣＯＸ−２阻害評価に使用したＣＯＸ−２は、ウサギ肺胞マクロファージから精製されたものである。ケトロラックおよびブロムフェナクのＣＯＸ活性は、ヒト組換えＣＯＸ−２とアラキドン酸をインキュベートした後、プロスタグランジン−２の生成量を測定することにより求められたものである。眼科用ＮＳＡＩＤの有効性を測る上で重要な決定因子の１つとして、眼組織への浸透力が挙げられる。ブロムフェナク点眼剤は、動物試験およびヒト試験のいずれにおいても、眼科適用後にすべての眼組織に速やかかつ広範囲に浸透することが示されている。
【００９２】
もともとブロムフェナクは、眼炎症の治療において、ステロイド性抗炎症剤より副作用が少なくかつ効果の高い局所適用の薬剤として開発された。ブロムフェナクは、局所適用で炎症性の眼病、特にぶどう膜炎の治療に極めて有効なベンゾイルフェニル酢酸誘導体であり、その有効性は従来のステロイド性抗炎症剤に匹敵する。さらにブロムフェナクは、局所投与可能な治療用組成物の至適ｐＨの範囲にある水溶液中で安定であることが分かっている。
【００９３】
眼に局所投与したブロムフェナクなどの薬剤は、炎症部位（滲出型ＡＭＤの場合は網膜）に到達するために、角膜を通過する必要がある。ブロムフェナクは、上記の部位に到達した後、眼に刺激を与えることなく、効果を発揮するのに必要な濃度で、必要な時間その部位にとどまる。さらに、点眼剤として投与する場合、ブロムフェナク溶液は、分解したり、不溶物を形成することなく、水溶液として長期間安定であることが分かっている。
【００９４】
ブロムフェナクは、塩の形態で安定であることが分かっている。塩としては、特に、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、およびカルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩などが挙げられるが、本発明の目的を達成するものであれば、どのような塩でも好適に用いられる。またブロムフェナクは、合成、再結晶などの条件によって、水和物の形態として得られることがある。またブロムフェナクは、水溶性高分子および亜硫酸塩を配合して、ｐＨを約６〜９に調整することにより、水溶液中で安定に存在できることが分かっている。
【００９５】
炎症性眼病の治療に用いられる局所投与可能な組成物の活性成分としても、滲出型ＡＭＤの補助剤としても用いられるブロムフェナクは、ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２７、ｐ１３７９−１３８８（１９８４）もしくは米国特許４，０４５，５７６号の記載通りに、またはこれらの文献に記載の方法に準じて製造することができる。ブロムフェナクは、眼に局所投与可能な点眼剤、眼軟膏剤などの剤形の眼科用組成物として製剤化することができる。したがって、ブロムフェナクは、水性または非水性の液剤として製剤化してもよく、または眼科用の軟膏基剤と混合してもよい。水性基剤としては、眼科用製剤の製造に一般に使用される水性基剤（例えば滅菌蒸留水）が好適に用いられ、そのｐＨは眼に局所投与するのに適した値に調整される。ｐＨを調整する際に、適切な緩衝剤を加えてもよい。眼科用組成物のｐＨ値は、活性成分の安定性と眼への局所的な刺激感を十分に考慮して選択される。ブロムフェナクを含有する水性組成物は、水溶性高分子および亜硫酸塩を配合して、ｐＨを６．０〜９．０、一般的には７．５〜８．５の範囲に調整することにより、安定性を向上させてもよい。この溶液では、眼刺激性は認められない。水溶性高分子としては、ポリビニルピロリドン、カルボキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸のナトリウム塩などが有用である。水溶性高分子の濃度は、例えば約０．１〜１０ｗ／ｗ％の範囲であればよい。亜硫酸塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などが挙げられる。亜硫酸塩の濃度は、例えば約０．１〜１．０ｗ／ｗ％の範囲であればよい。ｐＨの調整は、一般には例えば水酸化ナトリウムまたは塩酸を用いて行われるが、例えば酢酸ナトリウムと酢酸、ホウ酸ナトリウムとホウ酸、またはリン酸ナトリウムとリン酸を組み合わせて、緩衝液を形成するのが望ましい。本発明の眼科用組成物は、別の種類の抗炎症剤、鎮痛薬および抗菌化合物などの医薬活性成分をさらに含有してもよい。抗炎症剤としては、インドメタシンおよびプラノプロフェンなどが挙げられる。抗菌剤としては、ペニシリン類、セファロスポリン類およびキノロンカルボン酸系の合成抗菌剤などを用いることができる。これらの中で、ブロムフェナクは、上記の追加の成分のいずれとも相乗効果を示す可能性がある。鎮痛薬は、炎症に伴う痛みの緩和に適しており、抗菌剤は、二次感染の防止に適している。上記以外の活性物質を本発明の眼科用組成物に配合することも当然可能である。
【００９６】
本発明の眼科用組成物の製造において、該組成物に等張化剤、殺菌剤または防腐剤、キレート剤、増粘剤などを眼科用製剤の製造上の常法に従って加えてもよい。等張化剤としては、特に、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルコースおよび塩化ナトリウムなどが挙げられる。防腐剤としては、特に、パラオキシ安息香酸エステル、ベンジルアルコール、パラクロロメタキシレノール、クロロクレゾール、フェネチルアルコール、ソルビン酸およびその塩、チメロサール、クロロブタノールなどが挙げられる。キレート剤としては、例えばエデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムまたは縮合リン酸のナトリウム塩などが挙げられる。眼軟膏剤として眼科用組成物を製造する場合、使用する軟膏基剤は、例えばワセリン、マクロゴール、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどから選択すればよい。
【００９７】
本発明の眼科用組成物は、活性化合物を、眼に局所適用可能な基剤または溶媒に配合して製造してもよい。液状製剤を製造する場合、活性成分の濃度は、例えば約０．００１％〜約１０％、一般的には約０．０１％〜約５％の範囲であればよい。軟膏剤を製造する場合、活性化合物の濃度が、例えば約０．００１％〜約１０％、一般的には約０．０１％〜約５％の濃度になるようにすればよい。本発明の眼科用組成物は、例えば以下のスケジュールに従って投与すればよい。点眼剤の場合、臨床症状に応じて１日１〜４回、１回につき１〜数滴点眼する。当然のことながら、投与量は、症状に応じて調整してもよい。本発明の眼科用組成物は、局所的な刺激を与えることなく、眼の治療に局所的に用いることが可能であり、かつその薬効は同じ種類の従来品を上回る。
【００９８】
ブロムフェナクもしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物は、チロキサポールなどのアルキルアリールポリエーテルアルコール系高分子、またはモノステアリン酸ポリエチレングリコールなどのポリエチレングリコール脂肪酸エステルなどにより、安定性が向上した水性液状製剤として製造してもよい。このようなブロムフェナク眼科用組成物は、これまで公知のブロムフェナク組成物に比べて、広範囲の患者群を治療できる可能性があり、安定性も高く、必要なブロムフェナクの濃度または用量が少なくて済む可能性がある。眼に局所適用する場合、本発明の眼科用局所組成物の治療上有効な量は、約０．０５％ｗ／ｖ〜約０．２４％ｗ／ｖのブロムフェナクを含む。
【００９９】
ブロムフェナクもしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物は、眼科分野において、眼瞼炎、結膜炎、強膜炎および術後の炎症などの、前眼部や後眼部の炎症性疾患に有効なＮＳＡＩＤである。そのナトリウム塩は、実際に点眼剤として使用されている（「最近の新薬  ２００１」、２００１年版、薬事日報社出版、２００１年５月１１日、ｐ．２７〜２９）。上記点眼剤は、水溶性高分子（例えばポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなど）および亜硫酸塩（例えば亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウムなど）を加えることによって、ブロムフェナクを安定化させるよう意図されたものである（日本国特許２，６８３，６７６号およびその対応する米国特許４，９１０，２２５号）。さらに、上記以外の点眼剤として、日本国特許２，９５４，３５６号（米国特許５，６０３，９２９号および５，６５３，９７２号に対応する）は、酸性の眼科用薬剤に抗細菌性第四級アンモニウム高分子およびホウ酸を配合した、安定な眼科用組成物を開示している。上記特許に記載の酸性薬剤としては、例えば、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）−フェニル酢酸が挙げられる。
【０１００】
０．１％Ｎｅｖａｎａｃ（登録商標）（ネパフェナク眼科用懸濁液剤）は、滅菌済みの、局所用非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）のプロドラッグで、眼科用に使用される。Ｎｅｖａｎａｃ（登録商標）懸濁液剤１ｍＬあたり、１ｍｇのネパフェナクを含む。ネパフェナクの化学名は、２−アミノ−３−ベンゾイル−ベンゼンアセトアミドで、その組成式は、Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ２で示される。ネパフェナクの構造式は下記の通りである。
【化３】
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【０１０１】
ネパフェナクは黄色の結晶性粉末である。ネパフェナクの分子量は２５４．２８である。Ｎｅｖａｎａｃ眼科用懸濁液剤は、ｐＨ約７．４の０．１％滅菌水性懸濁液として供給される。Ｎｅｖａｎａｃ（登録商標）眼科用懸濁液剤の浸透圧は、約３０５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。Ｎｅｖａｎａｃ（登録商標）１ｍＬあたり、活性成分として、ネパフェナク０．１％；ならびに非活性成分として、塩化ベンザルコニウム０．００５％（防腐剤）、マンニトール、カルボマー９７４Ｐ、塩化ナトリウム、チロキサポール、エデト酸二ナトリウム、ｐＨ調整用の水酸化ナトリウムおよび／または塩酸、および精製水を含む（いずれもＵＳＰ規格）。
【０１０２】
０．０３％Ｏｃｕｆｅｎ（登録商標）（フルルビプロフェンナトリウム点眼剤、ＵＳＰ規格）は、滅菌済みの、局所用非ステロイド性抗炎症剤で、眼科用に使用される。その化学名は、（±）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）−プロピオン酸ナトリウム二水和物であり、その構造式は下記の通りである。
【化４】
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【０１０３】
Ｏｃｕｆｅｎは、活性成分として、フルルビプロフェンナトリウム０．０３％（０．３ｍｇ／ｍＬ）；ならびに非活性成分として、チメロサール０．００５％（防腐剤）、クエン酸、エデト酸二ナトリウム、ポリビニルアルコール１．４％、塩化カリウム、精製水、塩化ナトリウム、およびクエン酸ナトリウムを含み、さらにｐＨ調整用に塩酸および／または水酸化ナトリウムを含有してもよい。Ｏｃｕｆｅｎ（登録商標）点眼剤のｐＨは６．０〜７．０で、その浸透圧は２６０〜３３０ｍＯｓｍ／ｋｇである。
【０１０４】
＜ＶＥＧＦ阻害剤の補助剤としてのＮＳＡＩＤ＞
補助剤は、他の薬剤とほぼ同時に投与される薬剤を意味し、補助剤は、他の薬剤の効力（ｅｆｆｉｃａｃｙ）または力価（ｐｏｔｅｎｃｙ）を高める可能性のある、他の薬剤とは別の相補的な治療メカニズムを有するものであってよい。したがって、本発明は、滲出型ＡＭＤの治療において、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ベバシズマブ）、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）（ラニビズマブ注射剤）およびＭａｃｕｇｅｎ（登録商標）（ペガプタニブナトリウム注射剤）などのＶＥＧＦ阻害剤と組み合わせて使用する補助剤として、眼科用ＮＳＡＩＤを提供する。眼科用ＮＳＡＩＤとしては、Ａｃｕｌａｒ（登録商標）（ケトロラックトロメタミン０．５％、アラーガン社）；Ｘｉｂｒｏｍ（登録商標）（ブロムフェナク０．０９％、イスタ・ファーマシューティカルズ社）；Ｎｅｖａｎａｃ（登録商標）（ネパフェナク０．１％含有懸濁液剤、アルコン社）；Ｏｃｕｆｅｎ（登録商標）（フルルビプロフェンナトリウム０．０３％、ノバルティス社）などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明は、網膜障害を治療する方法であって、該治療を必要とし、かつ１種以上のＶＥＧＦ阻害剤による治療を受けている患者に、補助剤として１種以上の眼科用ＮＳＡＩＤを投与することにより網膜障害を治療する方法をさらに提供する。前記網膜障害としては、滲出型ＡＭＤ、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜中心静脈閉塞症および網膜静脈分枝閉塞症などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
補助剤としての眼科用ＮＳＡＩＤは、１種以上のＶＥＧＦ阻害剤による処置と同時に、その前に、またはその後に投与してもよい。ＮＳＡＩＤは、例えば水性懸濁液剤、水性液剤、軟膏剤、ゲル剤、または眼に接触するとゲル化する水性液剤などの剤形の眼科的に許容される製剤として、眼に局所的に適用すればよい。一般的な製剤である水性液剤または水性懸濁液剤は、製剤１ｍｌ当たり約１〜１５ｍｇのＮＳＡＩＤを含む。また、ＮＳＡＩＤは、１種以上のＶＥＧＦ阻害剤を硝子体内へ投与するのと同時に、直接眼に投与してもよい。
【０１０６】
本発明の方法は、眼への投与回数が１日１回、２回または最大６回である用法を包含してもよい。例えば、高用量のＮＳＡＩＤ製剤では１日１回、低用量ＮＳＡＩＤ製剤では１日２回投与すればよい。
【０１０７】
また本発明は、網膜障害の原因が、手術、眼部の物理的損傷、緑内障、黄斑変性症または糖尿病網膜症である網膜障害の治療方法を包含する。本発明のさらなる態様において、網膜障害または網膜損傷の原因は、眼部の血管からの滲出または眼炎症である。眼炎症に関する症状としては、外科手術時の外傷、ドライアイ、アレルギー性結膜炎、ウイルス性結膜炎、細菌性結膜炎、眼瞼炎、前部ブドウ膜炎、火傷（化学火傷、放射線火傷もしくは熱傷）による損傷、または異物の侵入などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
本発明のさらなる態様は、網膜障害の治療方法であって、以下に限定されないが、１種以上の活性成分を追加した製剤を使用する治療方法を包含する。追加の活性物質としては、抗ヒスタミン剤および／または抗細菌剤および／または抗菌化合物などの網膜障害の治療をさらに促進するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０９】
本発明のさらなる態様は、正常な状態が崩れているまたは正常な状態から変化している網膜障害の治療方法であって、選択した製剤を、１日１〜６回、眼に投与することを含む治療方法を提供する。
【０１１０】
本発明のＮＳＡＩＤの眼科用組成物または眼科用製剤は、眼科分野における損傷、手術、疾患もしくは障害を受けたもしくは患っている、またはその可能性がある患者（例えばヒト、ラット、マウス、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、サル）に投与することができる。上記組成物または製剤は、眼科分野における手術、損傷、疾患または障害による症状または合併症を治癒させる、治療する、または少なくとも部分的に抑えるのに十分な量で提供される。このような使用における有効量は、手術、損傷、疾患または障害の程度および経過、患者の健康状態、上記組成物または製剤に対する患者の反応、治療担当医師の判断によって決まる。
【０１１１】
本発明の製剤と、それに続く該製剤の投与は、当業者の技術範囲にある。投薬は、治療する病状の程度および反応性に応じて行われ、治療期間は、１日から数ヶ月にわたることもあり、治癒や病状の緩和が達成されるまで続くこともある。最適な投薬スケジュールは、患者の体内の薬剤蓄積量を測定することによって推定することができる。
【０１１２】
投薬スケジュールの例としては、滲出型ＡＭＤの治療などの予定された眼科用処置を開始する４８時間前からその直前、あるいはその処置中、処置後まで患者に投薬し、その後必要であれば、１日１回または２回の治療を約１４日間継続するか、十分に症状が改善されたと医師が認めるまで継続するなどが挙げられる。
【０１１３】
本発明の製剤を予定外の症状の治療に用いる場合、治療する症状、疾患または障害がいかなるものであっても徴候が見られ始めたら直ちに治療を開始し、その後、１日１回または２回の治療を約１４日間継続するか、十分に症状が改善されたと医師が認めるまで継続するのがよい。
【０１１４】
懸濁液剤としての本発明の眼科用組成物を製造する場合、医薬品製造実施基準に従い、治療用の薬物以外に凝集剤、解こう剤、水、慣用の添加剤などを有利に使用する。例えば、滅菌製剤である眼科用懸濁液剤は、使用中も無菌性を維持するために一般に抗細菌防腐剤を含有する。酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、チメロサール、ベンジルアルコールまたはβ−フェニルエチルアルコールと同様に、塩化ベンザルコニウムなどの第四級アンモニウム静菌剤も使用できる。これらの静菌剤は、懸濁液剤全体に対して０．０１〜３．０ｍｇ／ｍｌの範囲で好適に用いられる。酸化防止剤も治療用薬物の酸化を防ぐために使用できる。好適な酸化防止剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、Ｎ−アセチルシステイン塩、アスコルビン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、アセトン重亜硫酸ナトリウムなどの医薬品製造技術分野で許容される公知の酸化防止剤が挙げられる。これらの酸化防止剤は、０．１〜１０．０ｍｇ／ｍｌの範囲で好適に用いられる。酸化防止剤と共に、エデト酸二ナトリウムなどのキレート剤を使用してもよい。
【０１１５】
また、粘性誘導剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）は、本発明の組成物に懸濁特性を付与する上で有用であり、以下に限定されないが、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびメチルセルロースなどのセルロース誘導体が製剤に使用できる。この目的を達成するために、粘性誘導剤を例えば１．５〜１０．０ｍｇ／ｍｌ使用すればよい。レシチンも、懸濁液剤としての本発明の眼科用組成物に、有用な懸濁特性を付与するために使用できる。この目的を達成するために、レシチンを懸濁液剤全体に対して例えば０．０５〜１．０ｍｇ／ｍｌの範囲で使用すればよい。製剤中の水分が眼で保持されるように湿潤剤を使用してもよい。この目的を達成するために、ソルビトールおよびデキストロースなどの高分子糖が、０．１〜１０．０ｍｇ／ｍｌの範囲で好適に用いられる。製剤を無菌状態にするためにオートクレーブ滅菌してもよく、そのために塩化ナトリウムなどのオートクレーブ滅菌補助剤を製剤に加えてもよい。
【０１１６】
本発明の眼科用製剤は、活性物質としてのＮＳＡＩＤまたはその誘導体、安定化剤（ポリビニルピロリドンなど）、可溶化剤（チロキサポールなど）、キレート剤（エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など）、防腐剤（塩化ベンザルコニウムなど）、緩衝剤（ホウ酸およびホウ酸ナトリウムなど）、および等張化剤（塩化ナトリウムなど）を含み、必要であれば追加の活性物質、粘性／浸透圧／ｐＨを上げる薬剤、および種々の添加剤を含む。
【０１１７】
本発明の低用量製剤は、ＮＳＡＩＤまたはその誘導体を約０．０５〜０．１％ｗ／ｖ；ポリビニルピロリドンを約０．３５〜３．００％ｗ／ｖ；可溶化剤を約０．００２〜０．２％ｗ／ｖ；キレート剤を約０．００５〜０．１％ｗ／ｖ；防腐剤を約０．００２５〜０．０２％ｗ／ｖ；等張化剤を約０．０８〜０．１４％ｗ／ｖ；および緩衝剤を含み、最終浸透圧が約２５０〜３５０ｍＯｓｍで、前記製剤の最終ｐＨが約８．０〜８．５である。本発明のさらなる態様は、可溶化剤としてアルキルアリールポリエーテルアルコール系高分子を使用し、キレート剤としてＥＤＴＡを約０．００５〜０．１％ｗ／ｖ使用し、かつ／または防腐剤として塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）を約０．００２５〜０．０２％ｗ／ｖ使用する。さらなる態様は、製剤中に可溶化剤としてアルキルアリールポリエーテルアルコール系高分子であるチロキサポールを含む。
【０１１８】
本発明の別の態様は、ＮＳＡＩＤまたはその誘導体を約０．０５〜０．１％ｗ／ｖ；ホウ酸を約０．８〜１．４％ｗ／ｖ；ホウ酸ナトリウムを約０．８〜１．４％ｗ／ｖ；塩化ベンザルコニウムを約０．００２５〜０．０２％ｗ／ｖ；ポリビニルピロリドンを約０．３５〜３．００％ｗ／ｖ；ＥＤＴＡを約０．００５〜０．１％ｗ／ｖ；チロキサポールを約０．００２〜０．２％ｗ／ｖ；および塩化ナトリウムを約０．０８〜０．１４％ｗ／ｖ含み、最終ｐＨが約８．０〜８．５である、低用量の眼科用局所製剤を提供する。上記製剤のさらなる態様において、最終ｐＨは約８．３である。上記製剤のさらなる態様は、最終製剤が水性製剤であることを包含する。
【０１１９】
本発明の別の態様は、ＮＳＡＩＤまたはその誘導体を約０．０８％ｗ／ｖ；ホウ酸を約１．１％ｗ／ｖ；ホウ酸ナトリウムを約１．１％ｗ／ｖ；塩化ベンザルコニウムを約０．００５％ｗ／ｖ；ポリビニルピロリドンを約２．００％ｗ／ｖ；ＥＤＴＡを約０．０２％ｗ／ｖ；チロキサポールを約０．０２％ｗ／ｖ；および塩化ナトリウムを約０．１０９％ｗ／ｖ含み、最終ｐＨが約８．３である、低用量の眼科用局所製剤を提供する。
【０１２０】
本発明の高用量製剤は、ＮＳＡＩＤまたはその誘導体を約０．１２〜０．２４％ｗ／ｖ；ポリビニルピロリドンを約０．３５〜３．００％ｗ／ｖ；可溶化剤を約０．００２〜０．２％ｗ／ｖ；キレート剤を約０．００５〜０．１％ｗ／ｖ；防腐剤を約０．００２５〜０．０２％ｗ／ｖ；等張化剤を約０．０４〜０．１４％ｗ／ｖ；および緩衝剤を含み、最終浸透圧が約２５０〜３５０ｍＯｓｍで、前記製剤の最終ｐＨが約７．６〜８．０である。本発明のさらなる態様は、可溶化剤としてアルキルアリールポリエーテルアルコール系高分子を使用し、キレート剤としてＥＤＴＡを約０．００５〜０．１％ｗ／ｖ使用し、かつ／または防腐剤として塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）を約０．００２５〜０．０２％ｗ／ｖ使用する。さらなる態様は、製剤中に可溶化剤としてアルキルアリールポリエーテルアルコール系高分子であるチロキサポールを含む。
【０１２１】
本発明の別の態様は、ＮＳＡＩＤまたはその誘導体を約０．１２〜０．２４％ｗ／ｖ；ホウ酸を約０．９〜１．７％ｗ／ｖ；ホウ酸ナトリウムを約０．４〜１．０％ｗ／ｖ；塩化ベンザルコニウムを約０．００２５〜０．０２％ｗ／ｖ；ポリビニルピロリドンを約０．３５〜３．００％ｗ／ｖ；ＥＤＴＡを約０．００５〜０．１％ｗ／ｖ；チロキサポールを約０．００２〜０．５％ｗ／ｖ；および塩化ナトリウムを約０．０４〜０．１４％ｗ／ｖ含み、最終ｐＨが約７．６〜８．０である、高用量の眼科用局所製剤を提供する。上記製剤のさらなる態様において、最終ｐＨは約７．８である。上記製剤のさらなる態様は、最終製剤が水性製剤であることを包含する。
【０１２２】
本発明の別の態様は、ＮＳＡＩＤまたはその誘導体を約０．１８％ｗ／ｖ；ホウ酸を約１．３０％ｗ／ｖ；ホウ酸ナトリウムを約０．７４％ｗ／ｖ；塩化ベンザルコニウムを約０．００５％ｗ／ｖ；ポリビニルピロリドンを約２．００％ｗ／ｖ；ＥＤＴＡを約０．０２％ｗ／ｖ；チロキサポールを約０．０２％ｗ／ｖ；および塩化ナトリウムを約０．０８７％ｗ／ｖ含み、最終ｐＨが約７．８である、高用量の眼科用局所製剤を提供する。
【０１２３】
チロキサポールは、本発明の製剤において安定化剤、可溶化剤、または分散剤として機能する可能性のある等張性の界面活性剤の例として挙げられる。本発明の製剤は、可溶化剤として機能するチロキサポールなどのアルキルアリールポリエーテルアルコール系高分子を含有してもよい。眼科用組成物の安定化に関して、チロキサポールなどのアルキルアリールポリエーテルアルコール系高分子の特性がいくつか、米国特許出願公開２００５／０２３９８９５号に記載されており、この内容は参照により本明細書に援用される。本発明の製剤は、アルキルアリールポリエーテルアルコール系高分子を約０．００２〜０．５％ｗ／ｖの範囲で含んでもよい。本発明の別の態様は、チロキサポールを約０．００２〜０．２％ｗ／ｖ、一般的には約０．０２％ｗ／ｖ含む。
【０１２４】
本発明の別の眼科用製剤は、活性物質としてのＮＳＡＩＤまたはその誘導体、安定化剤（ポリビニルピロリドンなど）、可溶化剤（チロキサポールなど）、キレート剤（エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など）、防腐剤（塩化ベンザルコニウムなど）、緩衝剤（ホウ酸およびホウ酸ナトリウムなど）、および亜硫酸ナトリウムを含み、必要であれば追加の活性物質、粘性／浸透圧／ｐＨを上げる薬剤、および種々の添加剤を含む。
【０１２５】
本発明の別の態様は、ＮＳＡＩＤまたはその誘導体を約０．０５〜０．１％ｗ／ｖ；ポリビニルピロリドンを約０．３５〜３．００％ｗ／ｖ；可溶化剤を約０．００２〜０．２％ｗ／ｖ；キレート剤を約０．００５〜０．１％ｗ／ｖ；防腐剤を約０．００２５〜０．０２％ｗ／ｖ；亜硫酸ナトリウムを約０．０２〜０．５％ｗ／ｖ；および緩衝剤を含み、最終浸透圧が約２５０〜３５０ｍＯｓｍで、最終ｐＨが約８．０〜８．５である、低用量製剤を提供する。本発明のさらなる態様は、可溶化剤としてアルキルアリールポリエーテルアルコール系高分子を使用し、キレート剤としてＥＤＴＡを約０．００５〜０．１％ｗ／ｖ使用し、かつ／または防腐剤として塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）を約０．００２５〜０．０２％ｗ／ｖ使用する。さらなる態様は、製剤中に可溶化剤としてアルキルアリールポリエーテルアルコール系高分子であるチロキサポールを含む。
【０１２６】
本発明の別の態様は、ＮＳＡＩＤまたはその誘導体を約０．０５〜０．１％ｗ／ｖ；ホウ酸を約０．８〜１．４％ｗ／ｖ；ホウ酸ナトリウムを約０．８〜１．４％ｗ／ｖ；塩化ベンザルコニウムを約０．００２５〜０．０２％ｗ／ｖ；ポリビニルピロリドンを約０．３５〜３．００％ｗ／ｖ；ＥＤＴＡを約０．００５〜０．１％ｗ／ｖ；チロキサポールを約０．００２〜０．２％ｗ／ｖ；および亜硫酸ナトリウムを約０．０２〜０．５％ｗ／ｖ含み、最終ｐＨが約８．０〜８．５である、低用量の眼科用局所製剤を提供する。上記製剤のさらなる態様において、最終ｐＨは約８．３である。上記製剤のさらなる態様は、最終製剤が水性製剤であることを包含する。
【０１２７】
本発明の別の態様は、ＮＳＡＩＤまたはその誘導体を約０．０８％ｗ／ｖ；ホウ酸を約１．１％ｗ／ｖ；ホウ酸ナトリウムを約１．１％ｗ／ｖ；塩化ベンザルコニウムを約０．００５％ｗ／ｖ；ポリビニルピロリドンを約２．００％ｗ／ｖ；ＥＤＴＡを約０．０２％ｗ／ｖ；チロキサポールを約０．０２％ｗ／ｖ；および亜硫酸ナトリウムを約０．２％ｗ／ｖ含み、最終ｐＨが約８．３である、低用量の眼科用局所製剤を提供する。
【０１２８】
本発明の別の高用量製剤は、ＮＳＡＩＤまたはその誘導体を約０．１２〜０．２４％ｗ／ｖ；ポリビニルピロリドンを約０．３５〜３．００％ｗ／ｖ；可溶化剤を約０．００２〜０．５％ｗ／ｖ；キレート剤を約０．００５〜０．１％ｗ／ｖ；防腐剤を約０．００２５〜０．０２％ｗ／ｖ；亜硫酸ナトリウムを約０．０２〜０．４％ｗ／ｖ；および緩衝剤を含み、最終浸透圧が約２５０〜３５０ｍＯｓｍで、前記製剤の最終ｐＨが約７．６〜８．０である。本発明のさらなる態様は、可溶化剤としてアルキルアリールポリエーテルアルコール系高分子を使用し、キレート剤としてＥＤＴＡを約０．００５〜０．１％ｗ／ｖ使用し、かつ／または防腐剤として塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）を約０．００２５〜０．０２％ｗ／ｖ使用する。さらなる態様は、製剤中に可溶化剤としてアルキルアリールポリエーテルアルコール系高分子であるチロキサポールを含む。
【０１２９】
本発明の別の態様は、ＮＳＡＩＤまたはその誘導体を約０．１２〜０．２４％ｗ／ｖ；ホウ酸を約０．９〜１．７％ｗ／ｖ；ホウ酸ナトリウムを約０．４〜１．０％ｗ／ｖ；塩化ベンザルコニウムを約０．００２５〜０．０２％ｗ／ｖ；ポリビニルピロリドンを約０．３５〜３．００％ｗ／ｖ；ＥＤＴＡを約０．００５〜０．１％ｗ／ｖ；チロキサポールを約０．００２〜０．５％ｗ／ｖ；および亜硫酸ナトリウムを約０．０２〜０．４％ｗ／ｖ含み、最終ｐＨが約７．６〜８．０である、高用量の眼科用局所製剤を提供する。上記製剤のさらなる態様において、最終ｐＨは約７．８である。上記製剤のさらなる態様は、最終製剤が水性製剤であることを包含する。
【０１３０】
本発明の別の態様は、ＮＳＡＩＤまたはその誘導体を約０．１８％ｗ／ｖ；ホウ酸を約１．３０％ｗ／ｖ；ホウ酸ナトリウムを約０．７４％ｗ／ｖ；塩化ベンザルコニウムを約０．００５％ｗ／ｖ；ポリビニルピロリドンを約２．００％ｗ／ｖ；ＥＤＴＡを約０．０２％ｗ／ｖ；チロキサポールを約０．３％ｗ／ｖ；および亜硫酸ナトリウムを約０．２％ｗ／ｖ含み、最終ｐＨが約７．８である、高用量の眼科用局所製剤を提供する。
【０１３１】
亜硫酸ナトリウムを含有する高用量製剤は、可溶化剤として機能するチロキサポールなどのアルキルアリールポリエーテルアルコール系高分子を含有してもよい。亜硫酸ナトリウムを含有する高用量製剤は、アルキルアリールポリエーテルアルコール系高分子を約０．００２〜０．５％ｗ／ｖの範囲で含んでもよい。本発明の別の態様は、チロキサポールを約０．００２〜０．５％ｗ／ｖ、一般的には約０．３％ｗ／ｖ含む。
【０１３２】
本発明の製剤は、通常製剤に配合される種々の添加剤を含有していてもよい。添加剤としては、ＥＤＴＡ（エデト酸塩、エデト酸ナトリウム）、ＢＨＴ、それ以外にも緩衝剤（例えばリン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、クエン酸緩衝液、酒石酸緩衝液、酢酸緩衝液、アミノ酸、ホウ酸、ホウ砂、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなど）、等張化剤（例えばソルビトール、グルコースおよびマンニトールなどの糖類、グリセリン、濃グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールなどの多価アルコール、塩化ナトリウムおよび塩化カリウムなどの塩、ホウ酸）、防腐剤または消毒剤（例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチルまたはパラオキシ安息香酸エチルなどのパラオキシ安息香酸エステル、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、ソルビン酸およびその塩、チメロサール、クロロブタノール、上記以外の第四級アミン、グルコン酸クロルヘキシジンなど）、可溶化補助剤または安定化剤（例えばシクロデキストリン類およびそれらの誘導体、ポリビニルピロリドンまたはカルボマーなどの水溶性高分子、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）などの界面活性剤）、ｐＨ調整剤（例えば塩酸、酢酸、リン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウムなど）、増粘剤（例えばポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの塩）、キレート剤（例えばエデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、縮合リン酸ナトリウム）、酸化防止剤またはラジカル捕捉剤（例えばアスコルビン酸（ビタミンＣ）およびその塩、トコフェロール（ビタミンＥ）およびその誘導体、ブチル化ヒドロキシ安息香酸類およびそれらの塩、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸、没食子酸およびそのアルキルエステル、尿酸、尿酸塩、尿酸アルキルエステル、ソルビン酸およびその塩、アスコルビル脂肪酸エステル、アミン類、スルフヒドリル化合物（例えばグルタチオン）、ジヒドロキシフマル酸およびその塩）などが用いられる。標準の眼科用製剤に使用される化合物は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、最新版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルバニア州イーストン）に説明されているものもある。
【０１３３】
本発明で考えられる添加剤としては、緩衝剤、浸透圧剤（ｏｓｍｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、粘滑剤、界面活性剤、皮膚軟化剤、等張化剤、酸化防止剤および／または防腐剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３４】
本発明の眼科用製剤が水性または非水性である場合、十分に分散して、均一な微粒子懸濁液剤となるように、上記した添加剤以外に、懸濁化剤（例えばポリビニルピロリドン、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタンエステル、ラノリンアルコール）および分散剤（例えばチロキサポールおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、アルギン酸ナトリウムなどのイオン性高分子）を含んでもよいが、これらに限定されない。
【０１３５】
低用量眼科用製剤が、水性懸濁液剤、水性液剤、非水性懸濁液剤、非水性液剤、ゲル剤または軟膏剤である場合、製剤のｐＨが約８．０〜８．５の間、一般的には約８．３になるように、一般にｐＨ調整剤を使用してもよい。ｐＨ調整剤としては、塩酸、硫酸、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの眼科的に許容されるｐＨ調整剤が挙げられる。
【０１３６】
高用量眼科用製剤が、水性懸濁液剤、水性液剤、非水性懸濁液剤、非水性液剤、ゲル剤または軟膏剤である場合、製剤のｐＨが約７．６〜８．０の間、より一般的には約７．８になるように、一般にｐＨ調整剤を使用してもよい。ｐＨ調整剤としては、塩酸、硫酸、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの眼科的に許容されるｐＨ調整剤が挙げられる。
【０１３７】
本発明の意図する使用目的が損なわれない限り、本発明の眼科用製剤は、１種以上の追加の治療上有効な物質をさらに含んでもよい。具体的には、治療上有効な物質としては、抗細菌性抗生物質、合成抗細菌剤、抗真菌性抗生物質、合成抗真菌剤、抗ガン剤、ステロイド性抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗アレルギー剤、緑内障治療剤、抗ウイルス剤および抗糸状菌剤などが挙げられるが、これらに限定されない。さらに本発明においては、治療上有効な物質の任意の誘導体が考えられる。該誘導体は、本発明の治療上有効な物質由来であって、該物質の代わりに用いられるもので、以下に限定されないが、例えば、類似体、塩、エステル、アミン、アミド、アルコールおよび酸などが挙げられる。
【０１３８】
抗細菌性抗生物質としては、アミノグリコシド系（例えばアミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、ホルチマイシン、ゲンタマイシン、イセパミシン、カナマイシン、ミクロノマイシン、ネオマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、トロスペクトマイシン）、アンフェニコール系（例えばアジダンフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、チアンフェニコール）、アンサマイシン系（例えばリファミド、リファンピン、リファマイシンｓｖ、リファペンチン、リファキシミン）、β−ラクタム系（例えばカルバセフェム系（例えばロラカルベフ）、カルバペネム系（例えばビアペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム）、セファロスポリン系（例えばセファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフカペンピボキシル、セフクリジン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメット、セフィキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリルナトリウム、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリン、セファロチン、セファピリンナトリウム、セフラジン、ピブセファレキシン）、セファマイシン系（例えばセフブペラゾン、セフメタゾール、セフィニノクス、セフォテタン、セホキシチン）、モノバクタム系（例えばアズトレオナム、カルモナム、チゲモナム）、オキサセフェム系、フロモキセフ、モキサラクタム）、ペニシリン系（例えばアムジノシリン、アムジノシリン・ピボキシル、アモキシシリン、アンピシリン、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシリン、アズロシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、カルベニシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フェンベニシリン、フロキサシリン、ヘタシリン、レナムピシリン、メタンピシリン、メチシリンナトリウム、メズロシリン、ナフシリンナトリウム、オキサシリン、ペナメシリン、ペネタメートヒドリオジド、ペニシリンｇベネタミン、ペニシリンｇベンザチン、ペニシリンｇベンズヒドリルアミン、ペニシリンｇカルシウム、ペニシリンｇヒドラバミン、ペニシリンｇカリウム、ペニシリンｇプロカイン、ペニシリンｎ、ペニシリンｏ、ペニシリンｖ、ペニシリンｖベンザチン、ペニシリンｖヒドラバミン、ペニメピサイクリン、フェネチシリンカリウム、ピペラシリン、ピバンピシリン、プロピシリン、キナシリン、スルベニシリン、スルタミシリン、タランピシリン、テモシリン、チカルシリン）、その他の抗生物質（例えばリチペネ���）、リンコサミド系（例えばクリンダマイシン、リンコマイシン）、マクロライド系（例えばアジスロマイシン、カルボマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンアシストレート、エリスロマイシンエストレート、グルコヘプトン酸エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、プロピオン酸エリスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、ジョサマイシン、ロイコマイシン類、ミデカマイシン類、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、プリマイシン、ロキタマイシン、ロサラミシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシン）、ポリペプチド系（例えばアンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンデュラサイジン、エンビオマイシン、フサファンギン、グラミシジンｓ、グラミシジン、ミカマイシン、ポリミキシン、プリスチナマイシン、リストセチン、テイコプラニン、チオストレプトン、ツベラクチノマイシン、チロシジン、チロスリシン、バンコマイシン、バイオマイシン、バージニアマイシン、亜鉛バシトラシン）、テトラサイクリン系（例えばアピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、グアメサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、ロリテトラサイクリン、サンサイクリン、テトラサイクリン）、およびその他の抗生物質（例えばシクロセリン、ムピロシン、ツベリン）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３９】
合成抗細菌剤としては、２，４−ジアミノピリミジン系（例えばブロジモプリム、テトロキソプリム、トリメトプリム）、ニトロフラン系（例えばフラルタドン、塩化フラゾリウム、ニフラデン、ニフラテル、ニフルフォリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニフルトイノール、ニトロフラントイン）、キノロン系およびその類似体（例えばシノキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメキン、グレパフロキサシン、ロメフロキサシン、ミロキサシン、ナジフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリン酸、パズフロキサシン、ペフロキサシン、ピペミド酸、ピロミド酸、ロソキサシン、ルフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン）、スルホンアミド系（例えばアセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、クロラミン−ｂ、クロラミン−ｔ、ジクロラミン−ｔ、２−ホルミルスルフイソミジン、４−β−ｄ−グルコシルスルファニルアミド、マフェニド、４’−（メチルスルファモイル）スルファニルアニリド、ノプリルスルファミド、フタリルスルファセタミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファジミジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンザミド、スルファセタミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファロクス酸、スルファメラジン、スルファメーター、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロール、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、スルファニルアミド、４−スルファニルアミドサリチル酸、４−スルファニリルスルファニルアミド、スルファニリル尿素、ｎ−スルファニリル−３，４−キシラミド、スルファニトラン、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾール、スルファシマジン、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルファトールアミド、スルフイソミジン、スルフイソキサゾール）、スルホン系（例えばアセダプソン、アセジアスルホン、アセトスルホンナトリウム、ダプソン、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリウム、ソラスルホン、サクシスルホン、スルファニル酸、ｐ−スルファニリルベンジルアミン、スルホキソンナトリウム、チアゾールスルホン）、およびその他の合成抗細菌剤（例えばクロホクトール、ヘキセジン、メテナミン、無水メチレンクエン酸メテナミン、馬尿酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、スルホサリチル酸メテナミン、ニトロキソリン、タウロリジン、キシボルノール）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４０】
抗真菌性抗生物質としては、ポリエン系（例えばアンフォテリシンｂ、カンジシジン、デルモスタチン、フィリピン、フンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナイスタチン、ペチロシン、ペリマイシン）、その他の抗生物質（例えばアザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン類、ウンデシレン酸ネオマイシン、ピロールニトリン、シッカニン、ツベルシジン、ビリジン）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４１】
合成抗真菌剤としては、アリルアミン系（例えばブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン）、イミダゾール系（例えばビホナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロロイミダゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、硝酸オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール）、チオカルバメート系（例えばトルシクラート、トリンダート、トルナフタート）、トリアゾール系（例えばフルコナゾール、イトラコナゾール、サペルコナゾール、テルコナゾール）、その他の合成抗真菌剤（例えばアクリゾルシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリチルクロラリニド、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロルフェネシン、シクロピロックス、クロキシキン、コパラフィネート、ジアムタゾールジヒドロクロライド、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、プロピオン酸ナトリウム、スルベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ウジョチオン、ウンデシレン酸、プロピオン酸亜鉛）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４２】
抗ガン剤としては、抗ガン性抗生物質やその類似体（例えばアクラシノマイシン類、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン、カルビシン、カルジノフィリン、クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ジノスタチン、ゾルビシン）、および葉酸類似体（例えばデノプテリン、エダトレキサート、メトトレキサート、ピリトレキシム、プテロプテリン、Ｔｏｍｕｄｅｘ（登録商標）、トリメトレキサート）、プリン類似体（例えばクラドリビン、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン）、ピリミジン類似体（例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ドキシフルリジン、エミテフル、エノシタビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、テガフール）などの代謝拮抗剤などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４３】
非ステロイド性抗炎症剤としては、アミノアリールカルボン酸誘導体（例えばエンフェナム酸、エトフェナマート、フルフェナム酸、イソニキシン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、タルニフルメート、テロフェナマート、トルフェナム酸）、アリール酢酸誘導体（例えばアセクロフェナク、アセメタシン、アルクロフェナク、アンフェナク、アントルメチングアシル、ブフェキサマク、シンメタシン、クロピラク、ジクロフェナクナトリウム、エトドラク、フェルビナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、グルカメタシン、イブフェナク、インドメタシン、イソフェゾラック、イソキセパック、ロナゾラック、メチアジン酸、モフェゾラク、オキサメタシン、ピラゾラック、プログルメタシン、スリンダク、チアラミド、トルメチン、トロペシン、ゾメピラック）、アリール酪酸誘導体（例えばブマジゾン、ブチブフェン、フェンブフェン、キセンブシン）、アリールカルボン酸（例えばクリダナク、ケトロラック、チノリジン）、アリールプロピオン酸誘導体（例えばアルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピケトプロレン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スプロフェン、チアプロフェン酸、キシモプロフェン、ザルトプロフェン）、ピラゾール系（例えばジフェナミゾール、エピリゾール）、ピラゾロン系（例えばアパゾン、ベンズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、モラゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピペブゾン、プロピフェナゾン、ラミフェナゾン、スキシブゾン、チアゾリノブタゾン）、サリチル酸誘導体（例えばアセトアミノサロール、アスピリン、ベノリレート、ブロモサリゲニン、アセチルサリチル酸カルシウム、ジフルニサル、エテルサラート、フェンドサール、ゲンチシン酸、サリチル酸グリコール、サリチル酸イミダゾール、アセチルサリチル酸リジン、メサラミン、サリチル酸モルホリン、サリチル酸 １−ナフチル、オルサラジン、パルサルミド、アセチルサリチル酸フェニル、サリチル酸フェニル、サラセタミド、サリチルアミドｏ−酢酸、サリチル硫酸、サルサレート、スルファサラジン）、チアジンカルボキシアミド系（例えばアンピロキシカム、ドロキシカム、イソキシカム、ロルノキシカム、ピロキシカム、テノキシカム）、ε−アセトアミドカプロン酸、ｓ−アデノシルメチオニン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、アミキセトリン、ベンダザック、ベンジダミン、α−ビサボロール、ブコローム、ジフェンピラミド、ジタゾール、エモルファゾン、フェプラジノール、グアイアズレン、ナブメトン、ニメスリド、オキサセプロール、パラニリン、ペリソキサール、プロクアゾン、スーパーオキシドジスムターゼ、テニダプおよびジロイトンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４４】
抗アレルギー剤としては、トラニラスト、フマル酸ケトチフェン、フェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、クロモグリク酸ナトリウム、ベポタスチンおよびベシル酸ベポタスチンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４５】
緑内障治療剤としては、塩酸ピロカルピン、ラタノプロスト、チモロール、イガニピジンおよびイソプロピルウノプロストンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４６】
抗ウイルス剤としては、イドクスウリジン、アシクロビルおよびトリフルオロウリジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４７】
抗糸状菌剤としては、ピマリシン、フルコナゾール、ミコナゾール、アムホテリシンＢ、フルシトシンおよびイトラコナゾールなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４８】
本発明の活性物質は、眼科的に許容される担体、添加剤または希釈剤と混合して、公知の方法により注射剤、点眼剤、眼科用ゲル剤、眼科用軟膏剤などの種々の剤形の組成物または製剤にすることができる。このような製剤は、局所用の剤形としてもよく、一般的には溶液状もしくは懸濁液状の点眼剤、または眼科用のゲル剤もしくは軟膏剤とされる。
【０１４９】
例えば眼科用製剤は、水性点眼剤、水性懸濁点眼剤、粘稠性点眼剤、可溶化点眼剤などの水性ベースのものであっても、非水性点眼剤、非水性懸濁点眼剤、眼科用ゲル剤、眼科用軟膏剤など非水性ベースのものであってもよい。
【０１５０】
一般に水性懸濁液剤は、緩衝剤としてホウ酸ナトリウムおよびホウ酸を含み、安定化剤、可溶化剤、分散剤または等張化剤としてチロキサポールなどのアルキルアリールポリエーテルアルコール系高分子を含み、安定化剤としてポリビニルピロリドンを含む。
【０１５１】
眼軟膏剤には、精製ラノリン、ワセリン、プラスチベース、流動パラフィン、ポリエチレングリコールなどの自体公知の軟膏基剤を用いてもよい。
【０１５２】
また本発明は、本明細書に開示された製剤と、該製剤を眼に適用する手段とを含む眼科用キットを提供する。眼科用キットは、点眼容器、アイカップ、眼科用噴霧器またはゲル・軟膏チューブといった適用手段を含んでいてもよく、１つの容器に含まれる製剤の量は、1回分であっても複数回分であってもよい。
【実施例】
【０１５３】
以下の実施例は例示の目的のために記載されているものであり、本発明を限定するものではない。
（実施例１）：眼内血管新生性疾患の治療におけるＮＳＡＩＤと抗血管新生療法とを用いた併用アプローチ
【０１５４】
網膜血管新生性疾患のモデルマウスを用いた最近のデータによると、レーザーで網膜に血管腫を誘発させたマウスに対して、ブロムフェナク点眼剤の局所投与は効果があることが示されている。図１に示すように、ブロムフェナクの抗血管新生効果は、可溶性ＶＥＧＦ受容体を硝子体内投与した場合の効果を上回るものであった。図１は、レーザー光凝固により脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）を誘発させたマウスに対して０．１％ブロムフェナク点眼剤（ＢＦ）を局所投与して２週間にわたる処置を行い、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）病変が抑制された結果を示す。また、０．１％ＢＦの効果を、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）中和タンパク質、すなわちマウス組換え可溶性受容体１／Ｆｃキメラタンパク質（ｓＶＥＧＦＲ−１／Ｆｃ）の効果とともに示す。この試験により、脈絡膜血管新生が見られる部分の面積が、可溶性マウスＶＥＧＦ受容体投与群では５１％減少したのに対して、ブロムフェナク投与群では７１％減少することが示された。ブロムフェナクは、選択性の高いＣＯＸ−２阻害剤であることから、ブロムフェナクで見られた抗血管新生効果は、ＣＯＸ−２が網膜血管新生性疾患の過程に深く関与していることを示唆している。
【０１５５】
ジョーンズらは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、ＮＳＡＩＤがフォン・ヒッペル・リンドウ病抑制タンパク質をアップレギュレートすることにより低酸素誘導性の血管新生を抑制することを報告している。該タンパク質のアップレギュレーションに続いて、ＨＩＦ−１αのユビキチン化が促進され、ＨＩＦ−１αがプロテオソームの分解ターゲットになる。ＨＩＦ−１αが枯渇すれば、ＨＩＦ−１αにより活性化される遺伝子の転写量が減少することになるが、そのような遺伝子の１つがＶＥＧＦ−Ａ遺伝子である。したがって、ＣＯＸ阻害剤により、スプライシングで得られるＶＥＧＦ−Ａのすべてのアイソフォームの量が減少する可能性がある。
【０１５６】
一方、可溶性ＶＥＧＦ受容体はその定義通り、分泌型のＶＥＧＦ−Ａタンパク質または膜結合型のＶＥＧＦ−Ａタンパク質の細胞外ドメインに結合する。従って、これらの２つの薬剤、すなわちＶＥＧＦ−Ａ ｍＲＮＡのプールを減少させるＮＳＡＩＤと、利用できるＶＥＧＦ−Ａタンパク質プールを枯渇させるＶＥＧＦ阻害剤が共同して作用するという可能性がある。現在、眼内血管新生性疾患に対する治療は、硝子体内注射による薬剤投与が中心である。潜在的リスクを抱える高齢の患者にとって、この治療法は種々の深刻なリスクを伴うものであり、以下に限定されないが、眼内炎、網膜剥離、血栓塞栓症などを発症するリスクが生じる。上記の薬剤を併用すれば、治療効果を維持しながらまたは高めながら、硝子体内注射の回数を少なくすることができる。したがって、患者がこのような侵襲性治療を受け入れやすくなり、患者一人当たりの投与回数が減ることで眼科クリニックへの影響が軽減され、さらに上記の併用療法では、硝子体内にＶＥＧＦを単独で投与する治療法と比べて、それぞれの患者における効果が増強される可能性がある。
【０１５７】
目的：レーザー光凝固により脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）を誘発させたマウスに、０．１％ブロムフェナク点眼剤（ＢＦ）を局所投与した際のＣＮＶの抑制効果を評価する。また、０．１％ＢＦの効果と、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）中和タンパク質、すなわちマウス組換え可溶性受容体１／Ｆｃキメラタンパク質（ｓＶＥＧＦＲ−１／Ｆｃ）の効果との比較も行う。
【０１５８】
方法：６週齢の雌性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスの網膜後方部に、５１４アルゴンレーザーを照射して、レーザー熱傷を負わせた。熱傷を負わせることのできた１９匹のマウスを、熱傷の直後に、３つの投与群すなわち、０．１％ＢＦ投与群、２５０ｎｇのｓＶＥＧＦＲ−１／Ｆｃを含む生理食塩水投与群、および生理食塩水単独投与群、のうち１つに無作為に割り当てた。これらのマウスに対し、４μＬの０．１％ＢＦまたは生理食塩水を用いて、１日４回、２週間にわたって処置を行った。次いで、マウスに深麻酔下で５０ｍｇ／ｍＬフルオレセイン標識デキストランを潅流し、眼球を摘出して中性ホルマリンで固定した。ＲＰＥ−脈絡膜−強膜のフラットマウント標本を蛍光顕微鏡で観察した。過蛍光部位として示される新生血管の合計面積を画像解析ソフトウェアを用いて測定した。
【０１５９】
結果：ＣＮＶ面積の測定結果から、０．１％ＢＦ点眼剤の局所投与またはｓＶＥＧＦＲ−１／Ｆｃの静脈内投与による処置を２週間行った群では、生理食塩水単独投与群よりも、ＣＮＶ病変が有意に縮小することが示された（縮小率はそれぞれ７１％および５１％）。
【０１６０】
結論：０．１％ブロムフェナク点眼剤の局所投与により、レーザーで誘発させたマウスのＣＮＶが有意に抑制された。その抑制の程度は、ｓＶＥＧＦ−１／Ｆｃの静脈内投与群を上回った。本試験は、ＣＯＸがＣＮＶの進展に強く関与していることを示唆するものであり、ＢＦは、血管新生を伴う後眼部の疾患の治療に有用な薬剤となる可能性がある。
【０１６１】
本明細書の引用文献はすべて、これまでの援用の有無にかかわらず、参照により本願に組み込まれるものとする。本明細書において、用語「ａ」、「ａｎ」および「ａｎｙ」は、単数形と複数形のいずれも包含することを意図するものである。
【０１６２】
以上の通り、本発明の要旨について十分に説明していることから、当業者であれば、本発明の精神および範囲から逸脱することなく同等なパラメーター、濃度および条件を幅広く用い、かつ不必要な実験を行うことなく、該発明を同様に実施できることは、十分に理解できるだろう。具体的な実施形態に沿って本発明を説明しているが、本発明はさらなる変更が可能であることは理解されるだろう。本願は、本発明の要旨において、一般に本発明の原理に従って行われるあらゆる変更、使用または修正を包含するものであり、また、本発明の要旨が関係する技術分野において公知または慣用であって、かつ上記した本発明の本質的な特徴に適用できるような本発明からの逸脱であれば、これも本願に含まれるものとする。
【図１】
2011513229.tif 000008
【国際調査報告】
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2011513229.tif 000010