(57)【要約】  本発明は式(I)の化合物及びその製造方法、並びにその使用に関する。本化合物はMEKの過剰活性に特徴づけられる疾患の治療に有用である。従って本化合物はがん、認知疾患及びCNS疾患、並びに炎症/自己免疫疾患の治療に有用である。
2011506533.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式I：
【化１】
2011506533.tif 000149
｛ここで:
R1は、ハロゲン及び低級アルキニルからなる群から選択され；
R2は、水素及びフッ素からなる群から選択され；
R3及びR4は独立して水素、ハロゲン、及び低級アルキルからなる群から選択され；
R5は、水素、塩素、及び低級アルキルからなる群から選択され；
R6は、任意に置換されたアリール、C3〜C7シクロアルキル、-(CH2)n-C3〜C7シクロアルキル、-(CH2)n-低級アルキニル、及び-(CH2)mCO-Xからなる群から選択され、ここで
Xは低級アルコキシ、ヒドロキシ、及びNH-O-(CH2)2-OHからなる群から選択されるメンバーであり、各nは独立して0、1、又は2でありmは1又は2であり；
R7は、水素及び
【化２】
2011506533.tif 000150
からなる群から選択され、
ここでR8は、水素、低級アルキル、C3〜C6シクロアルキル、低級アルコキシ、任意に置換されたベンジル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
R9及びR10は独立して水素及び低級アルキルからなる群から選択されるか；又はR9及びR10は、それらが結合している炭素と一緒になってC3〜C7シクロアルキル基を形成することができ、かつR8は水素である｝
で表わされる化合物及びそれらの製薬的に許容可能な塩又はエステル。
【請求項２】
R1は、クロロ、ブロモ、ヨード、及びエチニルからなる群から選択され；
R2は、水素及びフッ素からなる群から選択され；
R3及びR4は 独立して水素、塩素、フッ素、及び低級アルキルからなる群から選択され；
R5は、水素、塩素、及び低級アルキルからなる群から選択され；
R6は、任意に置換されたフェニル、シクロプロピル-(CH2)n-低級シクロアルキル、-(CH2)n-エチニル及び-(CH2)mCO-Xからなる群から選択され、ここでXはメトキシ、ヒドロキシ、及びNH-O-(CH2)2-OHからなる群から選択されたメンバーであり、そして各nは独立して0、1、又は2でありそしてmは1又は2であり；
R7は
【化３】
2011506533.tif 000151
であり、
ここでR8は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
R9及びR10は独立して水素及び低級アルキルからなる群から選択されるか；又は
R9及びR10は、それらが結合している炭素と一緒になって低級シクロアルキル基を形成することができ、かつR8は水素である、請求項1の化合物及びそれらの製薬的に許容可能な塩又はエステル
【請求項３】
R5が水素及び塩素からなる群から選択される請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
R8が任意に置換されたアリールである請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
R8が任意に置換されたヘテロアリールである請求項3に記載の化合物。
【請求項６】
R8が低級アルキル及び低級アルコキシからなる群から選択される請求項3に記載の化合物。
【請求項７】
R2が水素であり、R3及びR4が独立して水素、フッ素、塩素、及びメチルからなる群から選択され、R5が、水素及び塩素からなる群から選択され、R6が任意に置換されたフェニルであり、R7が
【化４】
2011506533.tif 000152
であり、R8が、低級アルキル、低級アルコキシ及び任意に置換されたアリールからなる群から選択され、R9が水素であり、そしてR10は水素及びメチルからなる群から選択される請求項2に記載の化合物。
【請求項８】
R1が、クロロ、ブロモ、及びヨードからなる群から選択され、そしてR8が任意に置換されたフェニルである請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
R1が、クロロ、ブロモ、及びヨードからなる群から選択され、R6がアルコキシ基によって置換されたフェニルであり、そしてR8が、無置換のフェニル、並びにシアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードからなる群から選択されるメンバーによって置換されるフェニルからなる群から選択される請求項7に記載の化合物。
【請求項１０】
R1がクロロ、ブロモ、及びヨードから選択され、R6がアルコキシ基によって置換されたフェニルであり、そしてR8は低級アルキル及び低級アルコキシから選択される請求項7に記載の化合物。
【請求項１１】
R6が2-ヒドロキシエトキシ及び2,3-ジヒドロキシプロポキシからなる群から選択されるメンバーによって置換されるフェニルである請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
R5が塩素である請求項7に記載の化合物。
【請求項１３】
R5が塩素である請求項8に記載の化合物。
【請求項１４】
R5が塩素である請求項9に記載の化合物。
【請求項１５】
R5が塩素である請求項10に記載の化合物。
【請求項１６】
R5が塩素である請求項11に記載の化合物。
【請求項１７】
以下の：
(R)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-3-｛(S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-イミダゾリジン-2,4-ジオン; (R)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-3-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-3-｛(S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロピル｝-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-3-｛(1 R,2R)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メトキシプロピル｝-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
2-[4-((R)-1-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-フェノキシ]-N,N-ジメチルアセトアミド；
2-[4-((R)-1-｛(1S,2S)-1-[5-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-フェノキシ]-N,N-ジメチルアセトアミド；
((R)-1-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-酢酸；塩化水素塩；
N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-2-((R)-1-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
3-((R)-1-｛(S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-プロピオン酸; 塩化水素塩；
N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3-((R)-1-｛(S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-プロピオンアミド；
3-((R)-1-｛(S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-プロピオン酸 メチルエステル；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ブロモ-2-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-3-[(S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-5-プロプ-2-イニル-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5- シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-1-[5-(4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-ブチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-チアゾール-4-イル-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-シクロプロピル-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-メチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-[(S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(R)-3-｛(S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-2-(2-クロロ-フェニル)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-3-[(S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-(4- メトキシフェニル)-エチル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1 R,2R)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メトキシプロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-[(S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
4-((S)-2-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-｛(R)-4-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル｝-エチル)-ベンゾニトリル；
(R)-5-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-3-｛(S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロピル｝-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-5-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
3-((R)-1-｛(S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-プロピオン酸 tert-ブチルエステル；
3-((R)-1-｛(S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-N-(2-ビニルオキシ-エトキシ)-プロピオンアミド；
(R)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-3-｛(S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1- メチル-2-フェニル-エチル｝-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-2-(4-フルオロ-フェニル)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
2-((R)-1-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-N-(2-ビニルオキシ-エトキシ)-アセトアミド；
(R)-3-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ- エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-5-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-3-｛(S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル｝-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-メチル-ブチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-2-シクロヘキシル-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-シクロプロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ- エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
5-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-3-｛(1 R,2R)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メトキシプロピル｝-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-5-[4-(2-メトキシエトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-5-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-3-｛(S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-メトキシエトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシ メチル-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-5-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-3-｛(S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-チアゾール-4-イル-エチル｝-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2,6-ジフルオロ4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2,6-ジフルオロ4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ- エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ブチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ- エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ペンチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ- エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-メチル-ブチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-5-[4-((R)-2,3- ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
2-[4-((R)-1-｛(S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-2,5- ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-フェノキシ]-N,N-ジメチルアセトアミド；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5- シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
3-｛(1S,2S)-1-[4-クロロ-5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-((S)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
2-[4-((R)-1-｛(1S,2S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-フェノキシ]-N,N-ジメチルアセトアミド; (R)-3-｛(1 R,2R)-1-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メトキシプロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-1-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ- エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-1-[5-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
2-[4-((R)-1-｛(S)-1-[5-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-2,5- ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-フェノキシ]-N,N-ジメチルアセトアミド；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
2-[4-((R)-1-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-フェノキシ]-N,N-ジメチルアセトアミド; 2-[4-((R)-1-｛(S)-1-[5-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-2,5- ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-フェノキシ]-N,N-ジメチルアセトアミド；
(R)-3-｛(S)-1-[5-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-5-[4-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-1-[5-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-チアゾール-4-イル-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-1-[5-(4-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ- エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(4-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-1-[5-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ- エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；及び
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
以下の：
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[4-クロロ-5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[4-クロロ-5-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[4-クロロ-5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-1-[4-クロロ-5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[4-クロロ-5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[4-クロロ-5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-((S)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[4-クロロ-5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[4-クロロ-5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[4-クロロ-5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[4-クロロ-5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-((S)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；及び
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[4-クロロ-5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
R5が低級アルキルである請求項2に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項1から19のいずれか1項に記載の化合物を、製薬的に許容可能な希釈剤、賦形剤、又はアジュバントと共に含む医薬組成物。
【請求項２１】
薬剤として使用するための請求項1から19のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２２】
がん、特に固形がん、とりわけ乳房腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍及び前立腺腫瘍の治療における薬剤として使用するための請求項1から19のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２３】
がん、特に固形がん、とりわけ乳房腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍及び前立腺腫瘍を治療するための薬剤を製造するための、請求項1から19のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
請求項1に記載の化合物を製造する方法であって、
式9の化合物
【化５】
2011506533.tif 000153
を
式10の化合物
【化６】
2011506533.tif 000154
と反応させて式11の化合物を得、
【化７】
2011506533.tif 000155
そして、保護基PG2を除去し、環化反応をもたらすのに適した条件下で式11の化合物をさらに反応させて、以下の式：
【化８】
2011506533.tif 000156
（ここでPG2は適切なアミン保護基、好ましくはtert-ブチルオキシカルボニルであり、そしてR1〜R7は請求項1で定められる意味である）
で表される化合物を取得する方法。
【請求項２５】
本明細書中に実質的に記載される新規の化合物、中間体、製造法及び使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、がんなどのヒト疾病の処置のためのMEK1及びMEK2として一般的に知られている2つのタンパク質キナーゼの阻害剤としてのヒダントイン誘導体に関する。MEKは、マイトジェン活性化タンパク質／細胞外シグナル調節キナーゼキナーゼの省略形であるMAPキナーゼ／ERKキナーゼの省略形として一般的に用いられる。
【背景技術】
【０００２】
がんは、無制限の成長、局所的拡大及び全身転移の可能性を有する悪性細胞及び腫瘍の増殖により特徴付けられる疾病である。この制御されない成長は、シグナル伝達経路及び様々な成長因子への応答における異常に由来し、それらは正常な細胞において見出されるものとは異なる。この異常は、シグナルカスケードにおける１つ以上のシグナルタンパク質の固有の活性又は細胞濃度における変化を含む。これらの変化は、遺伝子変異又は細胞内の偽性の細胞増殖シグナルを引き起こし得る細胞内シグナルタンパク質の過剰発現によりしばしば引き起こされる。
【０００３】
マイトジェン活性化タンパク質（MAP）キナーゼ経路は、ヒトのがんの発達及び進行に関連する最も特徴付けられたシグナル経路の１つを示す。この経路（Ras/Raf/MEK/ERKシグナルカスケードによる）は、細胞表面から細胞核への細胞増殖シグナルの伝達及び増幅に関する。ここで、活性化転写因子は遺伝子発現を制御し、細胞の運命を決定する。この経路の構成的活性化は、細胞形質転換を誘導するのに十分である。異常な受容体チロシンキナーゼ活性、Ras突然変異又はRaf突然変異によるMAPキナーゼ経路の無調節活性は、ヒトのがんにおいてしばしば見出され、異常な成長制御を決定する主な因子であることを示す。ヒトの悪性疾患において、Ras突然変異は一般的であり、約30％のがんにおいて見出されてきた。GTPアーゼタンパク質（グアノシン三リン酸をグアノシン二リン酸に変換するタンパク質）のRasファミリーは、活性化成長因子受容体から下流の細胞内パートナーへのシグナルを中継する。活性膜結合Rasにより漸増する標的の中で、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼのRafファミリーは顕著である。Rafファミリーは、Rasの下流のエフェクターとして作用する3つの関連キナーゼ（A-、B-及びC-Raf）から構成される。Rasにより介在されたRaf活性化は、次にチロシン−185及びトレオニン−183の双方でERK1及びERK2（細胞外シグナル調節キナーゼ１及び２）をリン酸化するMEK1及びMEK2（MAP/ERKキナーゼ1及び2）の活性化を引き起こす。活性化ERK1及びERK2は細胞核に移行し、蓄積する。そこでは、それらは様々な基質、例えば細胞の成長及び生存を制御する転写因子をリン酸化することができる。ヒトのがんの発達におけるRas/Raf/MEK/ERK経路の重要性を前提として、このシグナルカスケードのキナーゼ構成要素は、がん及び他の増殖疾病における疾病の進行の調節のための潜在的に重要な標的として現れている。
【０００４】
MEK1及びMEK2は、様々なMAPキナーゼのトレオニン及びチロシン残基をリン酸化する二重特異性キナーゼ（MEK1〜7）の大きなファミリーのメンバーである。MEK1及びMEK2は異なる遺伝子によりコードされており、それらはC末端触媒キナーゼドメイン及びほとんどのN末端調節領域の双方において高い相同性（80％）を共有する。MEK1及び2の発がん形態は、ヒトのがんにおいて見出されていない。しかし、MEKの構成的な活性化が細胞形質転換をもたらすことが示された。Rafに加えて、MEKも同様に他のがん遺伝子により活性化されることができる。これまでに、MEK1及びMEK2の唯一知られた基質はERK1及びERK2である。チロシン及びトレオニン残基の双方をリン酸化する固有の能力に加えてこの異常な基質特異性は、シグナル伝達カスケードにおける重要なポイントにMEK1及びMEK2を置き、それはそれらが多くの細胞外シグナルをMAPK経路に統合することを可能にする。
【０００５】
MEKインヒビター(i)  2-(2-クロロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-シクロプロピルメトキシ-3,4-ジフルオロ-ベンズアミド（CI-1040としても公知である）（PCT国際公開WO99/01426）、(ii) N-[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]-3,4-ジフルオロ2-[(2-フルオロ-4- ヨードフェニル)アミノ]-ベンズアミド（PD0325901としても公知である）(PCT国際公開WO 02/006213)及び (iii) 6-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニルアミノ)-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド（AZD6244又はArry 142866として公知である） (PCT国際公開WO 03/077914)を用いた以前報告された試験は、MEK1及びMEK2が、がん又はMEKの機能亢進により特徴付けられる他のヒトの疾病及びMAPK経路により制御される疾病における薬理学的介入の魅力的な標的を示すという更なる証拠を提供する。 
【０００６】
置換ヒダントインは、グルコキナーゼアクチベーター（PCT国際公開WO01/83478）及びMEK阻害剤（PCT国際公開WO06/018188、WO06/029862及びWO07/096259）として以前報告された。これらの報告には、開示されている本出願において記載されている構造に関連する構造は無い。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、以下の式Ｉ：
【化１】
2011506533.tif 000003
｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は本出願において記載される通りである｝
で表される化合物、又はその医薬として許容される塩に関する。これらの化合物は、ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路の構成要素であるタンパク質キナーゼであるＭＥＫ１及びＭＥＫ２酵素を阻害し、そうして当該化合物は、抗過剰増殖細胞活性を有する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明は、以下の式I：
【化２】
2011506533.tif 000004
（ここで：
R1は、ハロゲン及び低級アルキニルからなる群から選択され；R2は、水素及びフッ素からなる群から選択され；R3及びR4は独立して水素、ハロゲン、及び低級アルキルからなる群から選択され；
R5は、水素、塩素、及び低級アルキルからなる群から選択され；
R6は、任意に置換されたアリール、C3〜C7シクロアルキル、-(CH2)n-C3〜C7シクロアルキル、-(CH2)n-低級アルキニル又は -(CH2)mCO-Xからなる群から選択され、Xは低級アルコキシ、ヒドロキシ、及びNH-O-(CH2)2-OHからなる群から選択される一員であり、各nは独立して0、1、又は2でありmは1又は2であり；
R7は、水素及び
【化３】
2011506533.tif 000005
からなる群から選択され；
ここでR8は、水素、低級アルキル、C3〜C6シクロアルキル、低級アルコキシ、任意に置換されたベンジル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
R9及びR10は独立して水素及び低級アルキルからなる群から選択されるか；又はR9及びR10は、それらが結合している炭素と一緒になってC3〜C7シクロアルキル基を形成し得、そしてR8は水素である）
で表される化合物及びそれらの製薬的に許容可能な塩又はエステルに関する。
【０００９】
本発明は又、以下の式I：
【化４】
2011506533.tif 000006
（ここで
R1は、クロロ、ブロモ、ヨード、及びエチニルからなる群から選択され；
R2は、水素及びフッ素からなる群から選択され；
R3及びR4は独立して水素、塩素、フッ素、及び低級アルキルからなる群から選択され；
R5は、水素、塩素、及び低級アルキルからなる群から選択され；
R6は、任意に置換されたフェニル、シクロプロピル-(CH2)n-低級シクロアルキル、-(CH2)n-エチニル、又は-(CH2)mCO-Xからなる群から選択され、ここでXはメトキシ、ヒドロキシ、及びNH-O-(CH2)2-OHからなる群から選択された一員であり、そして各nは独立して0、1、又は2でありそしてmは1又は2であり；
R7は
【化５】
2011506533.tif 000007
であり、
ここでR8は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
R9及びR10は独立して水素及び低級アルキルからなる群から選択され；又は
R9及びR10は、それらが結合している炭素と一緒になって低級シクロアルキル基を形成し得、そしてR8は水素である）
で表わされる化合物及びその医薬として許容される塩に関する。
【００１０】
別の局面において本発明はR5が水素又は塩素である、特にR5は塩素である式Iの化合物に関する。
【００１１】
別の局面において本発明はR8が任意に置換されたアリールである式Iの化合物に関する。
【００１２】
別の局面において本発明はR8が任意に置換されたヘテロアリールである式Iの化合物に関する。
【００１３】
別の局面において本発明はR8が低級アルキル又は低級アルコキシである式Iの化合物に関する。
【００１４】
別の局面において本発明はR1がクロロ、ブロモ、ヨード、又はエチニルであり、R2は水素であり、R3及びR4は独立して水素、フッ素、塩素、及びメチルからなる群から選択され、R5は、水素及び塩素からなる群から選択され、R6は任意に置換されたアリールであり、R7は
【化６】
2011506533.tif 000008
であり、R8低級アルコキシ又は任意に置換されたアリールであり、R9は水素であり、そしてR10は水素又はメチルである式Iの化合物に関する。
【００１５】
別の局面において本発明は、R1がクロロ、ブロモ又はヨード、R2が水素、R3及びR4が水素、フッ素、塩素、又はメチル、R5は水素又は塩素、R6は任意に置換されたフェニル、R7が
【化７】
2011506533.tif 000009
であり、R8が任意に置換されたフェニル、R9が水素、そしてR10が水素又はメチルである式Iの化合物に関する。
【００１６】
別の局面において本発明はR1がクロロ、ブロモ又はヨード、R2が水素、R3及びR4が独立して水素、フッ素、塩素、又はメチル、R5が水素又は塩素、R6がアルコキシで置換されたフェニル 、R7が
【化８】
2011506533.tif 000010
であり、R8が無置換のフェニル又はシアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードで置換されたフェニル、R9が水素、そしてR10が水素又はメチルである式Iの化合物に関する。
【００１７】
別の局面において本発明は、where R1がクロロ、ブロモ又はヨードであり、R2が水素であり、R3及びR4が独立して水素、フッ素、塩素、又はメチルであり、R5が水素又は塩素であり、R6がアルコキシによって置換されているフェニルであり、R7が
【化９】
2011506533.tif 000011
であり、
R8が低級アルキル又は低級アルコキシであり、R9が水素であり、そしてR10が水素又はメチルである式Iの化合物に関する。
【００１８】
別の局面において本発明は式Iの化合物に関する。R1がクロロ、ブロモ又はヨードであり、R2が水素であり、R3及びR4が水素、フッ素、、塩素、又はメチルであり、R5が水素又は塩素であり、R6が2-ヒドロキシエトキシ又は2,3-ジヒドロキシプロポキシで置換されたフェニルであり、R7が
【化１０】
2011506533.tif 000012
であり、R8が低級アルキル又は低級アルコキシであり、R9が水素であり、そしてR10が水素又はメチルである。特に好ましい化合物は以下である： (R)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-3-｛(S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-3-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-3-｛(S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロピル｝-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-3-｛(1 R,2R)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メトキシプロピル｝-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
2-[4-((R)-1-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-フェノキシ]-N,N-ジメチルアセトアミド；
2-[4-((R)-1-｛(1S,2S)-1-[5-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-フェノキシ]-N,N-ジメチルアセトアミド；
((R)-1-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-酢酸；塩化水素塩；
N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-2-((R)-1-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
3-((R)-1-｛(S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-プロピオン酸；塩化水素塩；
N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3-((R)-1-｛(S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-プロピオンアミド；
3-((R)-1-｛(S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-プロピオン酸 メチルエステル；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ブロモ-2-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-3-[(S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-5-プロプ-2-イニル-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5- シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-1-[5-(4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-ブチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-チアゾール-4-イル-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-シクロプロピル-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-メチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-[(S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-2-(2-クロロ-フェニル)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-3-[(S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-(4- メトキシフェニル)-エチル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン; (R)-3-｛(1 R,2R)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メトキシプロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-[(S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
4-((S)-2-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-｛(R)-4-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル｝-エチル)-ベンゾニトリル；
(R)-5-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-3-｛(S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロピル｝-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-5-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
3-((R)-1-｛(S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-プロピオン酸 tert-ブチルエステル；
3-((R)-1-｛(S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-N-(2-ビニルオキシ-エトキシ)-プロピオンアミド；
(R)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-3-｛(S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1- メチル-2-フェニル-エチル｝-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-2-(4-フルオロ-フェニル)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
2-((R)-1-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-N-(2-ビニルオキシ-エトキシ)-アセトアミド；
(R)-3-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ- エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-5-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-3-｛(S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル｝-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-メチル-ブチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-2-シクロヘキシル-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-シクロプロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ- エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
5-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-3-｛(1 R,2R)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メトキシ-プロピル｝-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-5-[4-(2-メトキシエトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-5-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-3-｛(S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-メトキシエトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-5-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-3-｛(S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-チアゾール-4-イル-エチル｝-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2,6-ジフルオロ4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2,6-ジフルオロ4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ- エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ブチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ- エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ペンチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ- エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-メチル-ブチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-5-[4-((R)-2,3- ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
2-[4-((R)-1-｛(S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-2,5- ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-フェノキシ]-N,N-ジメチルアセトアミド；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5- シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
3-｛(1S,2S)-1-[4-クロロ-5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-((S)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
2-[4-((R)-1-｛(1S,2S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-フェノキシ]-N,N-ジメチルアセトアミド；
(R)-3-｛(1 R,2R)-1-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メトキシプロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-1-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ- エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-1-[5-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
2-[4-((R)-1-｛(S)-1-[5-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-2,5- ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-フェノキシ]-N,N-ジメチルアセトアミド；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
2-[4-((R)-1-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-フェノキシ]-N,N-ジメチルアセトアミド；
2-[4-((R)-1-｛(S)-1-[5-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-2,5- ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-フェノキシ]-N,N-ジメチルアセトアミド；
(R)-3-｛(S)-1-[5-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-5-[4-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-1-[5-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-チアゾール-4-イル-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-1-[5-(4-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ- エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(4-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-1-[5-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ- エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；及び
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン。
【００１９】
本発明の他の特に好ましい化合物は以下である：
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[4-クロロ-5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[4-クロロ-5-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[4-クロロ-5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(S)-1-[4-クロロ-5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[4-クロロ-5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[4-クロロ-5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-((S)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[4-クロロ-5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[4-クロロ-5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[4-クロロ-5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[4-クロロ-5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-((S)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン；及び
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[4-クロロ-5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン。
【００２０】
「アルキル」とは、直鎖、分枝鎖又は環状の飽和脂肪族炭化水素を示す。好ましくは、アルキルとは低級アルキル基、すなわちC1〜C6アルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、2-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。低級アルキルは好ましくはC1〜C4アルキルであり、より好ましくはC1〜C3アルキルである。「シクロアルキル」基の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基を含む、3〜10、好ましくは3〜7の炭素原子を有する部分である。低級シクロアルキルは好ましくはC3〜C6シクロアルキル、好ましくはC3〜C5シクロアルキルである。
【００２１】
「トリハロアルキル」とは、末端の炭素原子のうち1つの3つの水素がハロゲンで置換されているアルキル基、例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、1,1,1-トリフルオロエチル、1,1,1-トリクロロプロピルなどを意味する。「トリハロ低級アルキル」とは、1から6の炭素原子、好ましくは1から3の炭素原子を有するトリハロアルキル基を示す。
【００２２】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示し、フッ素が好ましい。
【００２３】
「アリール」とは、一価の単環又は二環の芳香族炭化水素基、好ましくは6〜10員芳香環系を意味する。好ましいアリール基はフェニル、ナフチル、トリル,及びキシリルであるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」とは、一価の単環又は二環の芳香族ヘテロ環基、好ましくは6〜10員芳香環系を意味する。好ましいヘテロアリールとしてはチエニル、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、オキシ-ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、キノリル、ピリミジニル、イミダゾール及びテトラゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。アリール及びヘテロアリール基は、例えば1以上の低級アルキル、シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、トリハロ-低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルコキシ、特に 低級アルコキシ、モノ又はジヒドロキシル置換 アルコキシ、アセトアミド、メトキシアセトアミド、ジメチルアミノアセトアミド、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、又はブロモ、アニリン誘導体、アニリン誘導体のアミド誘導体、及びメタンスルホニルによって任意に置換され得る。2以上の置換基がアリール又はヘテロアリール基上に存在している場合、それらは縮合環の形態で存在していても良い。このような縮合環としては、3,4-メチレンジオキシフェニル及び3,4-エチレンジオキシフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
「ヘテロ原子」とは、N、O及びSから選択される原子を意味する。
【００２５】
「ヘテロ環式」とは、4〜6炭素原子及び少なくとも1つのヘテロ原子を有する基を意味する。好ましくは、ヘテロ環式は上に記載したシクロアルキル基を意味し、ここで少なくとも1つの炭素原子はN、O及びSから選択されるヘテロ原子によって置換されている。
【００２６】
「アルコキシ又は低級アルコキシ」とは、酸素原子と結合している上記低級アルキル基のいずれかをいう。典型的な低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又はプロポキシ、三級ブトキシを含むブチルオキシ、シクロプロピルメトキシなどが挙げられるがこれらに限定されない。アルコキシの意味としてはさらに複数のアルコキシ側鎖、例えば、エトキシエトキシ、メトキシエトキシ、メトキシエトキシエトキシ、メチルオキセタニルメトキシなどが挙げられる。又、置換アルコキシ側鎖、例えば、ヒドロキシエトキシ、ジヒドロキシプロポキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ホスホリルメトキシ、ジメトキシホスホリルメトキシ、カルバモイルメトキシ、メチル及びジメチルカルバモイルメトキシ、カルバモイルエトキシ、メチル及びジメチルカルバモイルエトキシ、アゼチジニルカルバモイルエトキシ、ビニルオキシエトキシ、2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エトキシ、ビスヒドロキシエチルメトキシ、ビスヒドロキシエチルカルバモイルメトキシ、モルホリルメトキシ、モルホリルエトキシ、ピペラジニルメトキシ、ピペラジニルエトキシ、低級アルキルピペラジンエトキシ、オキソ-ピロリジニルエトキシなどが挙げられる。
【００２７】
「製薬的に許容可能なエステル」とは、カルボキシル基を有する式Iが標準的にエステル化された化合物をいい、このエステルは式Iの化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、そしてインビボで（生物内で）対応する活性カルボン酸に分割される。
【００２８】
エステル及び医薬化合物の送達のためのエステルの使用に関する情報は、Design of Prodrugs、Bundgaard Hans編 (Elsevier、1985)から入手できる。又、Anselら、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (第6版、1995)の108-109頁；Krogsgaard-Larsenら、Textbook of Drug Design and Development (第2版 1996)の152-191頁を参照のこと。
【００２９】
「製薬的に許容可能な塩」とは、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、適切な非毒性の有機酸又は無機酸或いは有機塩基又は無機塩基から形成される、標準的な酸付加塩又は塩基付加塩をいう。酸付加塩の見本としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸のような無機酸の誘導体、及びp-トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ 酢酸などのような有機酸の誘導体が挙げられる。塩基付加塩の見本としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び、例えば、テトラメチルアンモニウム水酸化物のような第4級アンモニウム水酸化物が挙げられる。医薬化合物（すなわち薬剤）の塩への化学修飾は、化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を改善するための医薬化学者に周知の技術である。例えば、Anselら、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (第6版、1995)の196頁及び1456-1457頁を参照のこと。「製薬的に許容可能」、例えば製薬的に許容可能な担体、賦形剤とは、薬理学的に許容可能で、その特定の化合物を投与される被験者に対して実質的に非毒性であることを意味する。
【００３０】
置換アリール又は置換ヘテロアリールにおける「置換」とは、置換が1以上の場所に起き得ることを意味し、そして特に指示されない限り、各置換部位における置換は指定される選択肢から独立して選択される。
【００３１】
「治療的に有効な量又は有効な量」とは、ヒト腫瘍細胞系を含むヒト腫瘍細胞の増殖を著しく抑制する、及び／又は分化を著しく阻害する、少なくとも1つの指定された化合物の量を意味する。
【００３２】
本発明の化合物（本明細書では「式I」又は「式1」の化合物と記載され得る）は、細胞増殖疾患、例えば炎症／自己免疫疾患、例えば再狭窄、認識力疾患、例えば認知障害及びアルツハイマー病、CNS疾患、例えば神経因性疼痛、特に腫瘍疾患の処置又は抑制において有用である。これらの化合物及び当該化合物を含む製剤は、固形腫瘍、例えば乳癌、結腸癌、肺癌及び前立腺癌の処置又は抑制に有用であり得る。
【００３３】
その結果、本発明のさらなる実施形態に従い、医薬として使用される式Iの化合物が提供される。更に、固形腫瘍、特に乳癌、結腸癌、肺癌及び前立腺癌の処置又は抑制のための薬剤として使用される式Iの化合物が提供される。
【００３４】
式Iの化合物及びそれらの塩は、少なくとも2つの不斉炭素原子を有し、従って異なる立体異性体の混合物として存在しても良い。様々な異性体は、既知の分離方法、例えばクロマトグラフィーにより単離することができる。 
【００３５】
本発明に関する化合物の治療有効量は、疾患の症状を予防、軽減又は改善し、又は処置する対象の生存を延長させるのに効果的な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、当業者の範囲内である。
【００３６】
本発明に関する化合物の治療有効量又は投与量は、広い制限内で変更し得、当分野で公知の方法で決定し得る。このような投与量は、各具体的な場合、例えば投与する具体的な化合物、投与経路、処置する症状、及び処置する患者における個々の要求に対して調節される。一般的に、およそ70Kgの成人に経口又は非経口投与する場合、示唆がある場合には上限は超え得るが、一日あたり約10mg〜10,000mg、好ましくは約200mg〜約1,000mgの投与量が適切であるはずである。日用量は、単回投与として又は分割投与で投与することができ、或いは非経口投与の場合、それは1回以上のボーラス注射又は持続注入として与え得る。
【００３７】
本発明を実行するのに有用な、すなわち本発明の化合物を含む医薬品は、経口のように内服で（例えば、錠剤、コートされた錠剤、糖衣錠、ハード及びソフトゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン又は懸濁液）、経鼻で（例えば、鼻スプレーの形態で）又は経直腸的（例えば、坐薬の形態で）投与され得る。しかし、投与は筋肉注射又は静脈内投与（例えば、注射溶液の形態で）のような非経口で達成されても良い。さらに、投与は局所的に（例えば、軟膏、クリーム又はオイルの形態で）達成されても良い。
【００３８】
式(I)の化合物及びその製薬的に許容可能な塩及びエステルは、錠剤、コートされた錠剤、糖衣錠、ハード及びソフトカプセルの製品のための、製薬的に無活性な無機又は有機アジュバントで処理されても良い。ラクトース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、コーンスターチ又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩なども、例えば錠剤、糖衣錠、ハードゼラチンカプセルのためのアジュバントとして使用し得る。
【００３９】
ソフトゼラチンカプセルのための適切なアジュバントは、例えば野菜油、ワックス、脂肪、半固体物質及び液体のポリオール類等である。溶液及びシロップの製品のための適切なアジュバントは、例えば水、ポリオール類、サッカロース、転化糖、グルコース等である。注射液のための適切なアジュバントは、例えば水、アルコール、ポリオール類、グリセロール、野菜油等である。坐薬のための適切なアジュバントは、例えば天然又は硬化油、ワックス、脂肪、半固体物質及び液体のポリオール類等である。局所調剤のための適切なアジュバントは、グリセロール、半合成及び合成グリセリド、水素付加油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。さらに、医薬品は、保存料、可溶化剤、増粘物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化物質を含み得る。これらはまた、他の治療物質を含み得る。 
【００４０】
本発明で請求される化合物（一般式1の化合物）は、スキーム1で示される一般経路によって調製され、ここで特に明確に規定されない限り、全ての置換は上記で規定されている意味を有する。 
【００４１】
【化１１】
2011506533.tif 000013
スキーム1： 5-フェニル-1H-イミダゾール誘導体1の調製のための一般的経路。
【００４２】
工程A：一般式2のハロゲン化アリールを反応性有機金属種に変換し、次いでホルミル化剤によりクエンチして一般式3のベンズアルデヒド誘導体を産生する。工程Aは、ヨウ素又は臭素の何れかで官能化されている一般式2の化合物(2、X = I又はBr)においてハロゲンが存在している場合、有機金属中間体がアルキルグリニャール試薬、例えばイソプロピル塩化マグネシウムによる金属交換反応によって調製される場合、及びホルミル化剤がN,N-ジメチルホルムアミドである場合に、都合良く実行される。金属交換反応及び引き続くホルミル化は、冷却して最も良く行われる（金属交換反応は典型的には-78〜-50℃、そしてN,N-ジメチルホルムアミドによるホルミル化は0℃）。
【００４３】
工程B： 一般式3のベンズアルデヒド誘導体を、求核試薬を用いた反応によって一般式4のラセミ二級ベンジルアルコールに転換する。好ましい求核試薬は、アルキルグリニャール試薬（例えば、塩化メチルマグネシウム）であるが、他のグリニャール試薬（別のアルキル基又はハロゲン対イオン）又は異なる金属系求核試薬も等しく効果的である。求核試薬のアルデヒドへの付加は、冷却して、典型的には0℃で最も好ましく実行される。
【００４４】
工程C： 一般式4のラセミ二級ベンジルアルコールを一般式5のアセトフェノン誘導体へ酸化し、このことにより工程Bで作成されたキラル中心が失われる。二級ベンジルアルコールのアセトフェノン誘導体への酸化は、化学文献で周知である変換であり、そしてこの変換を効果的に実行するための多くの試薬が知られている。この変換を効果的に実行するために使用され得る試薬は、二酸化マンガン又はクロロクロム酸ピリジニウムである。典型的には過剰の二酸化マンガンが、アセトフェノンへの変換を達成するために使用されるが、試薬は比較的穏やかであり、一般式のベンジルアルコールにおける多くの物質が許容される。
【００４５】
工程D： 一般式5のアセトフェノン誘導体は、ケトンのエノール互変異性体と共に平衡状態で存在している。一般式5の化合物のエノール体は、反応性炭素-炭素二重結合を含み、これは分子の臭素をアセトフェノンカルボニル基の隣の炭素に臭素原子を導入し、一般式6のα-ブロモケトン誘導体を形成する。一般式6の化合物はまた、ケト-エノール互変異性体となりやすく、そしてそれゆえにα位でさらに臭素化されてジブロモアルキルケトン誘導体となり得、そしてR4= 水素の場合、最終的に トリブロモメチルケトン誘導体を形成し得る。一般式6のモノ臭素化誘導体を優先的に形成するのは、臭素化を達成するための使用される臭素の量を制限し、そして溶媒、温度、及び試薬の添加率のような他の反応条件を適切に制御することによって可能である。 
【００４６】
工程E： 一般式6のα-ブロモケトン誘導体は反応性アルキル化剤であり、求核置換反応において求電子成分として使用され得る。工程Eにおいて、一般式7のα-アミノ酸誘導体は最初に、金属炭酸塩との反応によって対応するカルボン酸塩へ変換される。好ましい金属炭酸塩は炭酸セシウムであり、得られたカルボン酸セシウムは効果的な求核試薬として公知である。一般式7のα-アミノ酸誘導体のセシウム塩は、一般式6のα-ブロモケトン誘導体と反応し、一般式7の化合物におけるカルボン酸塩による一般式6の化合物における反応性臭化物の転移によって、最初にエステル誘導体を形成する。この反応は、極性非プロトン性溶媒であるN,N-ジメチルホルムアミド（このような好ましい溶媒の一例である）の存在によって促進される。続く単離で、中間体エステル誘導体は酢酸アンモニウムの存在下で加熱することにより一般式8のイミダゾール誘導体に変換され得る。マイクロ波照射を用いる加熱は特に効果的であり、そしてこの工程で最初に形成されたエステル誘導体から形成された一般式8のイミダゾール誘導体の形成の迅速な方法である。イミダゾール環を形成する別の方法、（例えば、キシレンのような不活性溶媒中での水の共沸除去を伴う、反応の完了を促進するための加熱）は、最初に形成されたエステル誘導体から一般式8のイミダゾール誘導体を形成するために採用され得る。 
【００４７】
工程Eは、α-アミン窒素上に保護基(PG1)を有する一般式7のα-アミノ酸誘導体を実行するために最も都合よく実行される。保護基PG1の適切な選択は、工程Eを行っている間、使用される反応条件に対してα−アミン窒素を不活性化するとともに、合成シークエンスの工程Fにおいて除去され、且つ、保護基の除去に必要な条件に晒された場合に、化合物の残部に望ましくない修飾を引き起こさないものが挙げられる。好ましい保護基PG1の選択は、有機化学の書籍（例えばGreene's Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition.、Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene、ISBN 0-471-69754-0) や化学文献の原典を参照して行うか、又は又は有機合成分野の専門家に公知である。特にカルバメート系保護基、例えば、tert-ブチルオキシカルボニルは、分子内のどこにも不安定な酸官能基を有さない場合に好ましいが、他のアミン保護基もまた効果的であり得る。
【００４８】
一般式7の化合物がα-炭素にキラル中心を有する場合、好ましい立体化学はSである。 
【００４９】
工程F：合成シークエンスのこの工程では、保護基PG1を一般式8の化合物から除去し、遊離アミンを含む一般式9の化合物を形成する。これはその後の精緻化の調製に使用される。PG1のための保護基の選択及びその除去を最もよく達成するための条件は、標準的な（工程Eで引用されているような）有機化学の書籍、化学文献の原典を参照して行うか、又は又は有機合成分野の専門家に公知である。この選択は、一般式8の化合物に存在する他の潜在的な反応性官能基及び一般式8及び9のそれぞれ化合物の出発物質及び反応の産物のいずれかで望ましくない反応を避けるための要求によって影響される。一般式8の化合物に存在するアミン保護基PG1がtert-ブチルオキシカルボニルの場合、保護基はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸又はp-ジオキサン中の塩酸のような酸性条件の下で除去され得る。tert-ブチルオキシカルボニル基の酸性条件下での除去では、最初に一般式9のアミンの対応する塩が遊離される。これを塩基で処理することにより、一般式９の遊離アミンを遊離することができる。
【００５０】
工程G： 一般式11の化合物は、一般式9のアミンと一般式10のα-アミノ酸官能基を有する化合物とを組み合わせることにより得られる。工程Gは、α-アミン窒素に保護基（PG2）を有するα−アミノ酸を有する一般式10の化合物に対して、最も好適に行なわれる。保護基PG2の選択の基準は、工程Eの保護基PG1の選択について説明した基準と同様である。特にカルバメート系保護基、例えばtert-ブチルオキシカルボニルが、分子内のいずこにも酸に不安定な官能基が存在しない場合に好ましいが、他のアミン保護基も有効な場合がある。
【００５１】
一般式10の化合物がα-炭素にキラル中心を有する場合、好ましい立体化学はRである。
【００５２】
工程H：本発明で請求される一般式1の化合物は、一般式11の化合物から保護基PG2を除去し、そして中間体アミンを環化してヒダントイン環を形成することによって得られ得る。PG2のための保護基の選択及びその除去を最もよく達成するための条件は、標準的な（工程Eで引用されているような）有機化学の書籍、化学文献の原典を参照して行うか、又は又は有機合成分野の専門家に公知である。この選択は、一般式11の化合物に存在する他の潜在的な反応性官能基及び一般式11の化合物又は脱保護から遊離した中間体アミンの出発物質及び反応の産物のいずれかで望ましくない反応を避けるための要求によって影響される。一般式11の化合物に存在するアミン保護基PG2がtert-ブチルオキシカルボニルの場合、保護基はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸又はp-ジオキサン中の塩酸のような酸性条件の下で除去され得る。tert-ブチルオキシカルボニル基の酸性条件下での除去では、最初に中間体アミンの対応する塩が遊離される。これを塩基で処理することにより、中間体アミンの遊離アミンを遊離することができる。
【００５３】
一般式1の化合物保護基PG2を除去したことによって得られた中間体アミンをホスゲン又は同等の試薬（すなわち、カルボニル基が２個の置換可能な基に直接結合したもの）の存在下で環化させることにより、得ることができる。一般式1の化合物への環化作用を有する好ましい試薬としては、トリクロロメチルクロロギ酸が挙げられる。これは反応混合物中で２当量のホスゲンとして機能する。一般式1の化合物のトリクロロメチルクロロギ酸による環化は一般に迅速であり、通常は低温（＜0℃）で行われる。また、環化時に形成された酸を中和するが、新たに形成されたヒダントイン環上に存在し得る不安定な不斉中心を不必要に異性化することのないよう、慎重に制御された量の塩基の存在下で実行される。 
【００５４】
一般式11の化合物の脱保護によって得られるアミン中間体から一般式1の化合物へ環化させるための別の好ましい試薬は、bis-ペンタフルオロフェニルカーボネートである。bis-ペンタフルオロフェニルカーボネートを環化させるために使用する場合、ペンタフルオロフェニルカルバメートが最初に形成され、その後一般式1の化合物へと環化される。0℃〜室温で通常の率で起こる環化のために、中間体ペンタフルオロフェニルカルバメートはアミン塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンでの処理を必要とする。
【００５５】
有機合成の当業者には、工程Cの産物、一般式5のアセトフェノンは、有機化学の分野で周知の化合物のクラスに属していることが明らかである。それゆえ、一般式5のアセトフェノン誘導体の合成について有機化学の書籍で多くの別の方法が知られている。この方法は一般的に、このクラス又はこの化学クラスに含まれるよりさらに特異的な実施例に適用される。一般式5のアセトフェノン誘導体の調製のための1つの別の経路はスキーム2に示される。さらに、いくつかの一般式5のアセトフェノン誘導体は市販されている。
【００５６】
【化１２】
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【００５７】
工程I： 一般式12の安息香酸誘導体をN,O- ジメチルヒドロキシルアミンと共に濃縮して一般式13のN-メトキシN-メチル-アミドを得る。この濃縮を行うための1つの都合よい方法は、ウロニウム系試薬 O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N、N',N'- テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートのようなペプチドカップリング試薬を使用することによる。別のペプチドカップリング試薬も、この濃縮を行うのに等しく効果的である。さらに、一般式12の化合物のカルボン酸官能基を事前に活性化して、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンをアシル化する活性アシル化剤を形成することも可能である。使用され得る典型的な活性アシル化剤としては、ハロゲン化アシル及び酸無水物が挙げられるが、アシル化剤についてのさらなる選択もまた、工程Iに使用するためには適し得るし、有機合成分野の専門家に明らかである。
【００５８】
工程J：求核有機金属試薬で処理する場合、一般式13のN-メトキシN-メチル-アミドは、明確に一般式5のアセトフェノン誘導体を形成し、一般式5のアセトフェノンのカルボニルに対する求核有機金属試薬の付加から生じる三級ベンジルアルコールの混入がないか、又はほとんどない。この工程で使用されるための好ましい求核有機金属試薬は、例えば塩化メチルマグネシウムのようなアルキルグリニャール試薬である。
【００５９】
有機合成の当業者であれば明らかなように、スキーム1及び2に記載の化合物におけるR1からR7で示される1又は2以上の置換基、又はそれらの定義に含まれる置換基が、化学反応性基の一部であるか、それ自体が化学反応性基であるか、或いは化学反応性基を含有する場合には、かかる反応性基を有する一般式1から9の化合物を更に修飾することも可能である。本合成シークエンスで化学反応性基の修飾を行う点は、新たに構築された基が、スキーム1及び2に示す本合成シークエンスの残りの工程で使用される試薬に対して化学的に不活性であり、且つ、本合成シークエンスの残りの工程と干渉しないように選択すればよい。或いは、新規に構築された基が化学的に不活性ではなく、又は本合成シークエンスの残りの工程と干渉し得る場合には、この反応性官能基を適当な保護基で一時的に遮蔽するか、或いはこの官能基を、本合成シークエンスの残りの変換に対して安定であり、且つ本反応配列の最終生成物に存在する部分へと誘導体化する必要がある。一般構造1の最終化合物には不要な保護基を導入する場合には、使用される保護基の性質に応じて、スキーム1及び2に示す合成シークエンスにおける後段の条件下で除去するか、或いは合成シークエンスに脱保護工程を追加することにより、除去することが可能である。
【００６０】
有機合成の当業者には、上記で概説され、スキーム1及び2に示されるる工程の試薬及び反応条件の最終選択は、存在する可変置換基R1〜R7の正確な性質にある程度依存することが明らかである。概説される変換を最もよく実行するための試薬及び反応条件の基本的な選択は、本明細書中に含まれる実施例を参照すること、発行された文献の実施例を参照すること、又は経験的な観測及び最適化によって、有機合成の当業者により好ましく実行され得る。
【００６１】
前記反応の反応条件は、ある程度変更することが可能である。
【００６２】
上述の反応及びプロセスを実行する方法は、当業者であれば本明細書の記載から明らかであるか、或いは実施例から類推することが可能であろう。出発材料は市販されているか、或いは実施例に記載の方法と同様の方法により作製可能である。
【００６３】
MEKカスケードアッセイにおける化合物のIC50決定
【００６４】
本化合物のMEK阻害剤としての評価を、MEKカスケード成分を用いたIMAPアッセイという、ビーズを用いたFPアッセイで行った。要約すると、このアッセイは、10mM HEPES、pH7.0、10mM MgCl2、50mM NaCl、0.1mMNaVO4、及び1mM DTTを含有する反応液中で、50uM ATP、0.45nMc-RAF、11.25nM MEK、90.5nM ERK、及び0.5μM FITC標識ERK  (FITC-Aca-Ala-Ala-Ala-Thr-Gly-Pro-Leu-Ser-Pro-Gly-Pro-Phe-Ala-NH2)の存在下で実行した。C-RAF、MEK、ERK及びERKペプチド基質を、反応緩衝液に順に加えた。活性化されたc-RafはMEKをリン酸化し、活性化されたMEKはERKをリン酸化し、次いで活性化されたERKはそのペプチド基質をリン酸化する。FITC標識ペプチド基質は、本キナーゼによるリン酸化時に、金属ホスホリガンド相互作用を介し三価の金属陽イオンにより誘導体化されたナノ粒子に結合する。この結合したフルオレセイン化されたリン酸化された生成物の結果は、この結合した生成物の分子移動度の減少により引き起こされた偏光シグナルの増加である。本化合物の10点連続希釈物をMEKカスケードアッセイに加え、その後ERK及びERKペプチド基質と混合した。この反応混合物を、37℃で1時間インキュベートした。反応を、2μlの反応混合物を30μlの1:400IMAPビーズバッファーに移送することで止め、その後IMAPビーズの結合のために室温で一晩インキュベーションした。384ウェルプレートフォーマットでIMAPアッセイを行った。蛍光偏光の変化を、LJL装置を用いて励起光485nm及び放出光530nmで測定した。偏光値（MP）は下記のように算出した：
【００６５】
(MP)＝1000×（垂直強度−水平強度）／（垂直強度＋水平強度）
【００６６】
化合物IC50値は、内部プレートの3つセットのデータから決定した。データは、XLfit4を使用し、そしてデータを4 Parameter Logistic Model (Sigmoidal Dose-Response Model)、方程式Y= (A+ ((B-A)/ (1 + ((C/x) ^D))))（ここでA及びBは、それぞれ阻害剤が存在しないか又は無限に存在する場合の酵素活性であり、CはIC50であり、Dは化合物応答のヒル係数である））に合わせることによって分析した。
【００６７】
以下の実施例で説明される式Iの化合物は、上記アッセイにおいて5マイクロモル未満のIC50値を示した：
【００６８】
【表１】
2011506533.tif 000015
【００６９】
以下の実施例は本発明の実施形態を例示するものであり、発明の範囲をなんら限定するものではない。
【実施例】
【００７０】
実施例1
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[4-クロロ-5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン
【化１３】
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【００７１】
工程1-A：テトラヒドロフラン (8 mL) 中の2-フルオロ-1,4-ジヨードベンゼンの溶液 (804 mg、2.31 mmol)を-78℃（外側部）まで冷却しそしてテトラヒドロフラン(1.44 mL、2.89 mmol)中のイソプロピルマグネシウムクロリド2.0 M溶液を、シリンジを介して添加した。得られた混合物を、冷却浴の温度が-50℃になるまで30分間撹拌した。次いで反応混合物を氷水浴に浸し、そして無水N,N-ジメチルホルムアミド (425 μL、5.78 mmol)をシリンジによって反応混合物へ添加した。反応は0℃で 10分間、次いで室温で5分間撹拌した。薄膜クロマトグラフィー(TLC)によって反応が完了していることが示された。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液 (8 mL)で抽出し、そしてジエチルエーテル(2 x 20 mL)で抽出した。複合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。生じた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、0〜15％v/v酢酸エチル／ヘキサンによる勾配溶出）で精製し、2-フルオロ-4-ヨード-ベンズアルデヒドがフワフワとした白色固体として得られた (389 mg、67%). 
【００７２】
工程1-B： 無水テトラヒドロフラン (300 mL)中の2-フルオロ-4-ヨード-ベンズアルデヒド (17.40 g、69.60 mmol)溶液に、-10 ℃、窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン (27.84 mL、83.52 mmol)中の3.0M塩化メチルマグネシウムを、シリンジを通じて反応混合物の温度が0℃を下回るように維持する速度で添加した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、そして混合物を酢酸エチル (200 mL)で希釈した。有機層を分離し、有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2x50 mL)で希釈した。有機抽出物を混合し、水(1 x 50 mL)、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出  15〜40％v/v  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)- エタノールを得た (15.50 g、84%)。
【００７３】
工程1-C： ジクロロメタン (250 mL) 中の1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-エタノール (15.50 g、58.26 mmol)の溶液に二酸化マンガン (101.26 g、1.17 mole)を添加し、反応混合物を還流するまで24時間加熱した。反応混合物を冷却し、シリカゲルの薄膜がコーティングされているセリットパッドでろ過し、そして真空で濃縮して1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-エタノン (14.04 g、91 %)を得た。
【００７４】
工程1-D：酢酸 (30 mL)中の臭素 (2.74 mL、53.18 mmol)の溶液を酢酸 (200 mL)中の1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-エタノン (14.04g、53.18 mmol)の溶液に室温、窒素雰囲気下で滴下し、次いで24時間撹拌した。反応物を真空中で乾燥に近くなるまで濃縮し、酢酸エチル (200 mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルのパッドでろ過し そして真空で濃縮して2-ブロモ-1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-エタノン (18.10 g、99%)を得た。
【００７５】
工程1-E：1：1v/vエタノール／水 (50 mL) 中の (2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸 (1.6 g、5.73 mmol)の溶液に、炭酸セシウム (933 mg、2.86 mmol)を 室温で添加し、そして得られた溶液を30分間撹拌した。反応物を真空で濃縮しそして残渣をエタノール (2 x 50 mL) と真空で共沸蒸留することによって乾燥し、微量の水を除去した。セシウム塩をN,N-ジメチルホルムアミド (20 mL)に溶解し、次いで2-ブロモ-1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-エタノン (1.96 g、5.73 mmol)を添加して反応物を室温で24時間撹拌した。沈殿した臭化セシウムをセリットをろ過させて除去し、ろ液を真空で濃縮した。トルエン(12 mL) 中の粗生成物の溶液に酢酸アンモニウム (4.42 g、5.73 mmol)を添加し、そして混合物をマイクロ波照射によって150 ℃まで25分間加熱した。冷却した反応物を酢酸エチル (50 mL)に注ぎ、水 (2 x 20 mL)、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出  10〜30％v/v  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、｛(1S,2S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (1.60 g、55%)を得た。HR-MS:以下についての計算値  C23H25FIN3O2 [M + H+] 522.1048、実測値 522.1045。 
【００７６】
工程1-F：10:1 v/v アセトニトリル／テトラヒドロフラン (20 mL)中の｛(1S,2S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (1.10 g、2.11 mmol)の溶液に窒素雰囲気下でN-クロロスクシンイミド (352 mg、2.64 mmol)を添加し、そして混合物を24時間還流した。反応物を真空で濃縮し、酢酸エチル (60 mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空濃縮した。ジクロロメタン (20 mL)中の粗生成物溶液に窒素雰囲気下でトリフルオロ酢酸 (6 mL)を添加し、混合物を1時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、次いで飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチル (2 x 50 mL)で抽出した。有機抽出物を混合し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過しそして真空で濃縮して、さらなる精製なしに続きの工程で使用される(1S,2S)-1-[4-クロロ-5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピルアミンを得た (860 mg、89%)。
【００７７】
工程1-G：N,N-ジメチルホルムアミド (12 mL)中の (1S,2S)-1-[4-クロロ-5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピルアミン (550 mg、1.21 mmol)の溶液に(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-tert-ブトキシ-エトキシ)-フェニル]-酢酸 (532 mg、1.45 mmol) (下記のように調製した)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (841 μL、4.83 mmol)、N-ヒドロキシベンゾチアゾールe (212 mg、1.57 mmol)及びO-ベンゾトリアゾール-1-イル- N,N,N,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート (595 mg、1.57 mmol)を添加した。混合物を窒素雰囲気下で 室温で3時間撹拌した。反応物を水(20 mL) に注ぎ、そして酢酸エチル (2 x 25 mL)で抽出した。有機抽出物を混合し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出  20〜50％v/v  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、((R)-[4-(2-tert-ブトキシ-エトキシ)-フェニル]-｛(1S,2S)-1-[4-クロロ-5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピルカルバモイル｝-メチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (440 mg、45%)を得た。
【００７８】
(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-tert-ブトキシ-エトキシ)-フェニル]-酢酸の調製：A 3リットルの、機械スターラー、温度プローブ、付加ロート、及び窒素気泡管を具えた三つ口丸底フラスコに、1-メチル-ピロリジン-2-オン (225 mL) 中の(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-(4-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸 (67.9 g、254 mmol) (Salituro、G. M.; Townsend、CA. J. Am. Chem. Soc. 1990、112、760-770)を充填し、次いで2 ℃の内部反応混合温度まで冷却した。水酸化ナトリウム水溶液 (50重量%) (43.2 g、0.541 mol)を10分以上かけて、14℃以下の内部反応混合温度を維持しながら添加した。茶色の溶液を、10℃以下の内部反応混合温度を維持しながら1時間撹拌した。2-メトキシ2-メチル-プロパン (29 mL)を含む2-(2-ヨード-エトキシ)-2-メチル-プロパン (87.1 g、382 mmol)を10分以上かけて、3〜5℃の内部反応混合温度を維持しながら添加した。撹拌後、緑色の混合溶液を室温で16時間。HPLC分析により、約20%の未反応 (R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-(4-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸が存在していることが示された。反応混合物を内部温度5 ℃まで冷却し、さらに2-メトキシ2-メチル-プロパン (4 mL)中の2-(2-ヨード-エトキシ)-2-メチル-プロパン (12.1 g、53.1 mmol)、次いで水酸化ナトリウム水溶液 (50重量%) (9 g、113 mmol)を2分以上かけて、5〜6℃の内部反応混合温度を維持しながら添加し、. 反応混合物を温めておき、そして室温で2日間撹拌した。反応混合物を4 ℃ まで冷却し、水(1.5 L)を1.5時間以上かけて10℃以下の内部反応混合温度を維持しながら添加した。2-メトキシ2-メチル-プロパン (1.5 L)を添加し、2つの相と層とに分かれた反応混合物を分離した。黄色の水層を4℃まで冷却し、6 N 水性塩酸 (450 mL、2.7 mol)を5分以上かけて添加して白色沈殿物を形成した。次いで水性混合物を酢酸エチル (2 x 1 L)で抽出した。結合した酢酸エチル抽出物を塩化アンモニウムの水溶液 (15重量%) (175 mL) 、次いで塩化ナトリウムの水溶液(20重量%) (175 mL)で洗浄した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、さらなる精製なしでさらなる使用に適した(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-tert-ブトキシ-エトキシ)-フェニル]-酢酸を黄色の油状物として得た。HR-MS:以下についての計算値  C37H43ClFIN4O4 [M + H+] 805.2024、実測値 805.2017。
【００７９】
工程1-H：塩化水素ガスをジオキサン中の((R)-[4-(2-tert-ブトキシ- エトキシ)-フェニル]-｛(1S,2S)-1-[4-クロロ-5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピルカルバモイル｝-メチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (440 mg、0.55 mmol)の溶液中に15分間室温で気泡させ、そして得られた混合物を窒素雰囲気下で 3時間撹拌させておいた。反応物を真空で濃縮し、残渣をトリエチルアミン(609 μL、4.37 mmol)を含むテトラヒドロフラン (15 mL)に溶解した。クロロトリメチルシラン(416 μL、3.28 mmol) シリンジを通じて室温で添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下で1時間撹拌させておいた。反応物を(10 mL)水に注ぎ、酢酸エチル (2 x 25 mL) で抽出した。有機抽出物を混合し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空濃縮した。N,N-ジイソプロピルエチルアミンを含むテトラヒドロフラン (5 mL) に溶解している粗生成物を、付加ロートを通じて1:1v/vトルエン／テトラヒドロフラン (5 mL)中のジホスゲン (46 μL、0.38 mmol )に-78 ℃で 窒素雰囲気下で撹拌しながら添加した。反応物を10℃まで温めておき、氷／水(5 mL)でクエンチし、2分間撹拌した。混合物を1.0 N 水性塩酸溶液 (10 mL)で酸性化し、5分間撹拌し、酢酸エチル (2 x 25 mL)で抽出した。有機抽出物を混合し、水で洗浄し (2 x 10 mL)、食塩水、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出  50〜80％v/v  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、(R)-3-｛(1S,2S)-1-[4-クロロ-5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン (229 mg、62%)を得た。HR-MS:以下についての計算値  C29H25ClFIN4O4 [M + H+] 675.0666、実測値 675.0660。 
【００８０】
以下の実施例は、実施例1に概説されている手順を参考し、反応物、試薬又は反応条件を各実施例で述べられている通りに任意に変更して生成された。
【００８１】
実施例2 
(R)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-3-｛(S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化１４】
2011506533.tif 000017
【００８２】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：(i)工程A、B及びCは省略： (ii) 市販の1-(4-ヨード-フェニル)-エタノンを工程2-Dにおいて1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-エタノンの代わりに使用した; (iii) (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-S-フェニル-プロピオン酸を工程 2-Eにおけるの代わりに使用した (2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸;及び(iv) 工程2-FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した。HR-MS:以下についての計算値  C28H25IN4O4 [M + H+] 609.0993、実測値 609.0991。 
【００８３】
実施例3 
(R)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-3-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-イミダゾリジン-2,4-ジオン
【化１５】
2011506533.tif 000018
【００８４】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：(i)工程A、B及びCは省略した；(ii) 市販の1-(4-ヨード-フェニル)-エタノンを工程3-Dにおいて1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-エタノンの代わりに使用した;及び(iii) 工程3-FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した。HR-MS:以下についての計算値  C29H27IN4O4 [M + H+] 623.1150、実測値 623.1153。 
【００８５】
実施例4
(R)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-3-｛(S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロピル｝-イミダゾリジン-2,4-ジオン
【化１６】
2011506533.tif 000019
【００８６】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：(i)工程A、B及びCは省略した；(ii) 市販の1-(4-ヨード-フェニル)-エタノンを工程4-Dにおいて1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-エタノンの代わりに使用した; (iii) (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸を工程4-Eにおいて  (2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸の代わりに使用した;及び(iv) 工程4-FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した。LC-MS:以下についての計算値  C24H25IN4O4 [M + H+] 561 、実測値 561。
【００８７】
実施例5 
(R)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-3-｛(1 R,2R)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メトキシプロピル｝-イミダゾリジン-2,4-ジオン
【化１７】
2011506533.tif 000020
【００８８】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：(i)工程A、B及びCは省略した；(ii) 市販の1-(4-ヨード-フェニル)-エタノンを工程5-Dにおいて1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-エタノンの代わりに使用した; (iii) (2S,3R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メトキシ酪酸を工程5-Eにおいて (2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸の代わりに使用した;及び(iv) 工程5-FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した。LC-MS:以下についての計算値  C24H25IN4O5 [M + H+] 577、実測値 577. 
【００８９】
実施例6 
2-[4-((R)-1-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-フェノキシ]-N,N-ジメチルアセトアミド 
【化１８】
2011506533.tif 000021
【００９０】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：(i)工程A、B及びCは省略した；(ii) 1-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-エタノン (以下の工程6-I及び6-Jにおいて記載されるように調製した)を工程6-Dにおいて1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-エタノンの代わりに使用した; (iii) 工程6-FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した；(iv) (R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-(4- ジメチルカルバモイルメトキシフェニル)-酢酸 (以下に記載されるように調製した)を工程6-Gにおいて(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-tert-ブトキシ-エトキシ)-フェニル]-酢酸の代わりに使用した;及び(v) 工程6-Hにおいてクロロトリメチルシラン及びトリエチルアミンを用いたシリル化は省略した。
【００９１】
工程 6-I: テトラヒドロフラン中の4-ブロモ-2-クロロ安息香酸 (3.30 g、14 mmol)、2-クロロ-4,6- ジメトキシ1 ,3,5-トリアジン (2.44 g、14 mmol)及びN-メチルモルホリン溶液を室温で2時間撹拌した。N,O-ジメチルヒドロキシ-アミン塩酸塩 (1.37 g、14 mmol)及びトリエチルアミン (2 mL、14 mmol)を添加し、そして得られた混合物を3日間撹拌した。反応混合物をエバポレートしそして酢酸エチルを添加した。混合物を水、1N水性塩酸、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮して4-ブロモ-2-クロロ- N-メトキシN-メチル-ベンズアミド (3.52 g、91 %)を得た。
【００９２】
工程6-J：メチルマグネシウムブロミド (44 mL、61.6 mmol、1.4 M in テトラヒドロフラン)テトラヒドロフラン (50 mL)に -78 ℃で添加した。テトラヒドロフラン (30 mL) 中の(4-ブロモ-2-クロロ-N-メトキシ/V- メチル-ベンズアミド (3.52 g、12.7 mmol) (工程 6-Iより)を添加した。混合物を-78 ℃で 45分間、次いで室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を冷水に注ぎ、そして水性飽和塩化アンモニウムを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し(3 回)、そして混合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して1-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-エタノンを白色固体としてを得た(1.1 g、37%)。
【００９３】
(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-(4-ジメチルカルバモイルメトキシフェニル)-酢酸の調製： 実施例1に記載されているのと同じ方法で、(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-tert-ブトキシ-エトキシ)-フェニル]-酢酸の調製についての工程1-Gでは2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミドを2-(2-ヨード- エトキシ)-2-メチル-プロパンの代わりに使用して調製し、そして下記のように調製した： 水酸化ナトリウム (0.88 g、22 mmol、60% 、ミネラルオイル中) 何回かに分けて（portionwise）添加して撹拌し、そしてN,N-ジメチルホルムアミド (50 mL)中の (S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-(4-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸 (2.67 g、10 mmol)溶液を冷却した（氷浴）。2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド (1.22 g、10 mmol)を添加し、そして 混合物を3日間撹拌した。混合物を水で希釈し、そしてエーテルで抽出した。水層をpH=2まで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。混合した有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、続いて溶媒をエバポレートして (S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-(4-ジメチルカルバモイルメトキシフェニル)-酢酸を白色固体として得た (2.68 g、76%)。HR-MS:以下についての計算値  C31H29BrClN5O4 [M + H+] 650.1164、実測値 650.1166。 
【００９４】
実施例7 
2-[4-((R)-1-｛(1S,2S)-1-[5-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-フェノキシ]-N,N-ジメチルアセトアミド 
【化１９】
2011506533.tif 000022
【００９５】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：(i)工程A、B及びCは省略した；(ii) 市販の1-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-エタノンを工程7-Dにおいて1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-エタノンの代わりに使用した；(ii) 工程7-FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した；(iii) (R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-(4-ジメチルカルバモイルメトキシフェニル)-酢酸 (実施例6に記載されるように調製した)を工程7-Gにおいて(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-tert-ブトキシ-エトキシ)-フェニル]-酢酸の代わりに使用した；及び(iv) 工程7-Hにおいてクロロトリメチルシラン及びトリエチルアミンを用いたシリル化は省略した。HR-MS:以下についての計算値  C31H29ClFN5O4 [M + H+] 590.1965、実測値 590.1964。
【００９６】
実施例8 
((R)-1-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-酢酸; 塩酸塩
【化２０】
2011506533.tif 000023
【００９７】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：(i)工程A、B及びCは省略した；(ii) 市販の1-(4-ヨード-フェニル)-エタノンを工程8-Dにおいて1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-エタノンの代わりに使用した；(iii) 工程8-FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した；(iv) 市販の(R)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ）-コハク酸 4-tert-ブチルエステルを(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-tert-ブトキシ- エトキシ)-フェニル]-酢酸の代わりに使用し、そして O-ベンゾチアゾール-1-イル-N,N、N',N'-ビス(テトラメチレン)ウロニウムヘキサフルオロホスファートを工程8-GにおいてO-ベンゾチアゾール-1-イル-N,N、N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの代わりにカップリング剤として使用した；そして (v) 工程Hを以下に記載の工程8-K から8-M に置き換えた。
【００９８】
工程8-K：塩化メチレン (30 mL) 中の (R)-3-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ）-N-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-スクシンアミド酸 tert-ブチルエステル溶液 (1.5 g、1.88 mmol) (工程8-Gより)にピペリジン (6 mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出  100％塩化メチレン〜10％v/v  メタノール／塩化メチレン）で30分間精製し、((R)-3-アミノ-N-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-スクシンアミド酸 tert-ブチルエステル (0.93 g、86%)を得た。LC-MS:以下についての計算値  C26H31lN4O3 [M + H+] 575、実測値 575. 
【００９９】
工程8-L： N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.37 mL、2.1 mmol)を含むテトラヒドロフラン (3 mL)中の ((R)-3-アミノ-N-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-スクシンアミド酸 tert-ブチルエステル (400 mg、0.7 mmol)溶液を、付加ロートを通じて1:1v/vトルエン／テトラヒドロフラン (6 mL) 混合物中のジホスゲン (0.059 mL、0.49 mmol )に-40 ℃ 、窒素雰囲気下で撹拌しながら添加した。反応物をこの温度で20分間撹拌し、次いで10℃まで温めて氷／水(5 mL)でクエンチした。2分間の撹拌ののち、混合物を酢酸エチルで抽出した (2 x 25 mL)。有機抽出物を混合し、水(2 x 10 mL)、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出  0〜50％v/v  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、((R)-1-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-酢酸 tert-ブチルエステル (120 mg、29%)を得た。LC-MS:以下についての計算値  C27H29IN4O4 [M + H+] 601 、実測値 601 
【０１００】
工程8-M： ((R)-1-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-酢酸 tert-ブチルエステル (120 mg、0.2 mmol) に、p-ジオキサン (2 mL、0.8 mmol)中の4 N 塩化水素を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ヘキサンを添加して沈殿物を形成させた。固体をろ過により回収、乾燥して((R)-1-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-酢酸; 塩酸塩を明るい黄色固体として得た (120 mg、100%)。LC-MS:以下についての計算値  C23H2I IN4O4 [M + H+] 545、実測値 545. 
【０１０１】
実施例9
N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-2-((R)-1-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド 
【化２１】
2011506533.tif 000024
【０１０２】
工程9-N： N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)中の((R)-1-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-酢酸; 塩酸塩 (114 mg、0.21 mmol)溶液(実施例8に記載されるように調製した)、O-(2-ビニルオキシ-エチル)-ヒドロキシル-アミン(26 mg、0.25 mmol) (WO 02/06213に記載のように調製)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.11 mL、0.63 mmol) 溶液に、O- ベンゾチアゾール-1-イル-N,N、N',N'-33メチレン)ウロニウムヘキサフルオロホスファート (110 mg、0.25 mmol)を添加した。反応混合物を1時間室温で撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、そして有機層を引き続き飽和炭酸ナトリウム溶液、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出  酢酸エチル）で精製して2-((R)-1-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-N-(2-ビニルオキシ-エトキシ)-アセトアミド (81 mg、61 %)を固体として得た。LC-MS:以下についての計算値  C27H28IN5O5 [M + H+] 630、実測値 630。
【０１０３】
工程9-O： メタノール (3 mL)中の2-((R)-1-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-N-(2-ビニルオキシ-エトキシ)-アセトアミド (64 mg、0.1 mmol)溶液に、1 N 塩酸 (3 mL)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液 (10 mL)を添加し、そして 反応混合物を 酢酸エチルで抽出した(2 *50 mL)。有機層を引き続き飽和炭酸ナトリウム水溶液、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出  100% 塩化メチレンから10% v/v メタノール／塩化メチレンまで）で30分間精製し、N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-2-((R)-1-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-アセトアミドを白色固体として得た(42 mg、61 %)。LC-MS:以下についての計算値  C25H26IN5O5 [M + H+] 604、実測値 604。
【０１０４】
実施例10
3-((R)-1-｛(S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-プロピオン酸; 塩酸塩
【化２２】
2011506533.tif 000025
【０１０５】
実施例8と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した： (i) 市販の(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸を工程10-Eにおいて(2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸の代わりに使用した；及び(ii) 市販の(R)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ）-グルタル酸 5-tert-ブチルエステルを工程10-Gにおいて(R)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ）- コハク酸 4-tert-ブチルエステルの代わりに使用した。LC-MS:以下についての計算値  C19H21IN4O4 [M + H+] 497、実測値497。
【０１０６】
実施例11
N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3-((R)-1-｛(S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-プロピオンアミド
【化２３】
2011506533.tif 000026
【０１０７】
実施例9と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した： (i) 3-((R)-1-｛(S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)- プロピオン酸; 塩酸塩 (実施例10に記載されるように調製した)を工程11-Nにおいて((R)-1-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-2,5- ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-酢酸; 塩酸塩の代わりに使用した；及び(ii) 続く工程11-Oのクロマトグラフィー精製で、2つの生成物、N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3-((R)-1-｛(S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-プロピオンアミド及び3-((R)-1-｛(S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-プロピオン酸 メチルエステル (実施例12に記載)が得られた。LC-MS:以下についての計算値  C21H26lN5O5 [M + H+] 556、実測値556。
【０１０８】
実施例12
3-((R)-1-｛(S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-プロピオン酸 メチルエステル
【化２４】
2011506533.tif 000027
【０１０９】
実施例11に記載のように調製した。LC-MS:以下についての計算値  C20H23IN4O4 [M + H+] 511 、実測値 511. 
【０１１０】
実施例13 
(R)-5-シクロプロピルメチル-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-イミダゾリジン-2,4-ジオン
【化２５】
2011506533.tif 000028
【０１１１】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：(i)工程A、B及びCは省略した；(ii) 1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-プロパン-1-オン (以下に記載されるように調製した)を工程13-Dにおいて1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-エタノンの代わりに使用した； (iii) 工程13-FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した。及び(iv)  工程13-Gにおいて 市販の(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-シクロプロピル-プロピオン酸を(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-tert-ブトキシ-エトキシ)-フェニル]-酢酸の代わりに使用した。
【０１１２】
1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-プロパン-1-オンの調製： 1 ,2 ジクロロエタン (60 mL)中の3-フルオロ- ヨードベンゼン (純度98％) (17.6 g、77.7 mmol)及び塩化アンモニウム (純度99％) (9.41 g、69.93 mmol)混合物を氷水浴で撹拌しながら30分間冷却した。これに対してプロピオン酸クロライド (純度98％) (6.97 g、73.81 mmol)を添加した。混合物をゆっくり6時間以上かけて70 ℃ まで加熱した。混合物を次いで氷／水 と酢酸エチルとの1:1v/v 混合物に注いだ。次いで6N 水性塩酸を注意深く添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した (2 x 100 mL)。次いで混合した有機抽出物を5% w/v 亜硫酸水素ナトリウム水溶液 (100 mL)、そして水(3 * 200 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過してろ物をシリカゲルプラグ(1" * 3")に通過させ、そして酢酸エチル (200 mL)で溶出した。有機溶出物を真空で濃縮し、茶色の油状物(16 g)を得て、これをさらに300 g ISCO Teledyneカラム（勾配溶出 0〜5 % v/v酢酸エチル、ヘキサン中）で1.5以上かけて精製した。純粋な産物を含む区画を結合し、そして真空で濃縮して1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-プロパン-1-オン (1.35 g、6.6%)を黄色い固体として得た。不純な産物を含む区画は120 g ISCO Teledyneカラム（勾配溶出 0〜5 % v/v酢酸エチル、ヘキサン中）を使用して50分間以上再処理し、さらなる1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-プロパン-1-オンを黄色い固体として得た(1.66 g、8.1 %)。HR-MS:以下についての計算値  C26H26FIN4O2 [M + H+] 573.1157、実測値 573.1153。 
【０１１３】
実施例14
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ブロモ-2-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン
【化２６】
2011506533.tif 000029
【０１１４】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：(i)工程A、B及びCは省略した；(ii) 1-(4-ブロモ-2-メチル-フェニル)-エタノン (以下工程14-1及び14- Jに記載されるように調製した)を工程14-Dにおいて1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-エタノンの代わりに使用した；及び(iii) 工程14-FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した。
【０１１５】
工程14-I:塩化メチレン (40 mL) 中の4-ブロモ-2-メチル安息香酸 (1.00g、4.65 mmol)溶液に、N-エチル-N'-(3- ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (0.936 g、4.88 mmol)、トリエチルアミン(1.49 mL、1.07 mmol)及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (0.544 g 、5.86 mmol)を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し(50 mL) そして0.5 M 水酸化ナトリウム水溶液 (75 mL)で洗浄した。水層を分離し、酢酸エチル(50 mL)で抽出し、そして有機抽出物を混合し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空濃縮した。粗生成物ををシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出  0〜50% v/v酢酸エチル、ヘキサン中）で精製し 4-ブロモ-/V- メトキシ2,N-ジメチルベンズアミドを得た(886 mg、74%)。
【０１１６】
工程14-J：無水テトラヒドロフラン (20 mL)中の4-ブロモ-N-メトキシ2,N-ジメチルベンズアミド (886 mg、3.43 mmol)の溶液に、60 ℃ 、窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン (1.26 mL、3.78 mmol) 中の3.0 M 塩化メチルマグネシウムを、シリンジを通じて添加した。反応物を-60 ℃で20分間、次いで室温で30分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を分離ロートに注ぎ、そしてジエチルエーテルで抽出した (3 * 50 mL)。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮して1-(4-ブロモ-2-メチル-フェニル)-エタノン (700 mg、96%)を得た。HR-MS:以下についての計算値  C30H29BrN4O4 [M + H+] 589.1445、実測値 589.1445。
【０１１７】
実施例15 
2-[4-((R)-1-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-4-エチル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-フェノキシ]-N,N-ジメチルアセトアミド
【化２７】
2011506533.tif 000030
【０１１８】
実施例6と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した： (i) 4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸を工程15-Iにおいて4-ブロモ-2-クロロ安息香酸の代わりに使用した。及び(ii) n-プロピル塩化マグネシウム (エチル塩化マグネシウムの代わりに)を工程15-Jにおいて4-ブロモ-2-フルオロ-N-メトキシN-メチル-ベンズアミド(工程15-Iより)と反応させた。HR-MS:以下についての計算値  C33H33BrFN5O4 [M + H+] 662.1773、実測値 662.1773。 
【０１１９】
実施例16
(R)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-3-[(S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン
【化２８】
2011506533.tif 000031
【０１２０】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：(i)工程A、B及びCは省略した；(ii) 市販の1-(4-ヨード-フェニル)-エタノンを工程16-Dにおいて1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-エタノンの代わりに使用した; (iii) (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸を工程16-Eにおいて(2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸の代わりに使用した；及び(iv) 工程16-FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した。HR-MS:以下についての計算値  C29H24F3IN4O4 [M + H+] 677.0867、実測値 677.0873。 
【０１２１】
実施例17 
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン
【化２９】
2011506533.tif 000032
【０１２２】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した： (i) N-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略し、そして p-ジオキサン中の4.0M 塩化水素溶液を工程17-Fにおいて脱保護段階で使用した; (ii) ｛(1S,2S)-1-[5-(2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (以下工程17-Iにおいて記載されるように調製した)を工程17-Gにおいて｛(1S,2S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-カルバミン酸 tert-ブチルエステルの代わりに使用した; (iii) 工程17-Hの脱保護段階で、塩化メチレン中の 1:1v/v トリフルオロ酢酸溶液を塩化水素ガス及びp-ジオキサンの代わりに使用した；及び(iv) 工程17-Hにおいてクロロトリメチルシラン及びトリエチルアミンを用いたシリル化は省略した。
【０１２３】
工程17-I：トルエン (5 mL)中の｛(1S,2S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (150 mg、0.288 mmol)と1:1v/v 脱イオン水/エタノール(2 mL)との脱ガス混合物に、ジクロロビス(thシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(ll) (6.4 mg、0.009 mmol )、シクロプロピルボロン酸 (27 mg、0.314 mmol)、炭酸カリウム (159 mg、1.15 mmol)を添加し、そして混合物を3時間 窒素雰囲気下で還流した。混合物を酢酸エチル(50 mL)で希釈し、そして水(50 mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(50 mL)で洗浄し、そして混合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出  0〜40% v/v酢酸エチル、ヘキサン中）で精製し、次いで工程17-Gにおいて使用される｛(1S,2S)-1-[5-(2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-カルバミン酸 tert-ブチルエステルを得た (122 mg、107%)。HR-MS:以下についての計算値  C29H27FN4O4 [M + H+] 515.2089、実測値 515.2089。
【０１２４】
実施例18
(R)-3-｛(S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-5-プロプ-2-イニル-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化３０】
2011506533.tif 000033
【０１２５】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：(i)工程A、B及びCは省略した；(ii) 市販の1-(4-ヨード-フェニル)-エタノンを工程18-Dにおいて1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-エタノンの代わりに使用した；(iii) (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸を工程18-Eにおいて(2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸の代わりに使用した；(iv) 工程18-FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した；(v) (R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ペント-4-イン酸を工程18-Gにおいての代わりに使用した (R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-tert-ブトキシ-エトキシ)-フェニル]-酢酸；及び(vi)工程18-Hにおいて、30 ℃に加熱したギ酸（ニート）をトリフルオロ酢酸の代わりに使用し、そしてクロロトリメチルシラン及びトリエチルアミンを用いたシリル化は省略した。HR-MS:以下についての計算値  C23H19IN4O2 [M + H+] 511.0626、実測値 511.0623。
【０１２６】
実施例19 
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5- シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
【化３１】
2011506533.tif 000034
【０１２７】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：(i)工程A、B及びCは省略した；(ii) 1-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-エタノン (実施例6工程6-I及び6-Jに記載されるように調製した)を工程19-Dにおいて1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-エタノンの代わりに使用した; (iii) 工程19-FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した；(iv) 市販の(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロプロピル酢酸を工程19-Gにおいて(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-tert-ブトキシ-エトキシ)-フェニル]-酢酸の代わりに使用した；及び(v) 工程19-Hにおけるクロロトリメチルシラン及びトリエチルアミンを用いたシリル化は省略した。HR-MS:以下についての計算値  C24H22BrClN4O2 [M + H+] 513.0688、実測値 513.0685。
【０１２８】
実施例20 
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[4-クロロ-5-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン
【化３２】
2011506533.tif 000035
【０１２９】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：(i)工程A、B及びCは省略した；及び(ii) 市販の1-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-エタノンを工程20-Dにおいて1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-エタノンの代わりに使用した； HR-MS:以下についての計算値  C29H25Cl2FN4O4 [M + H+] 583.1310、実測値 583.1313。
【０１３０】
実施例21
(R)-3-｛(S)-1-[5-(4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化３３】
2011506533.tif 000036
【０１３１】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：(i)工程A、B及びCは省略した；(ii) 1-(4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル)-プロパン-1-オンを工程21-Dにおいて1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-エタノンの代わりに使用した; (iii) (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸を工程21-Eにおいて (2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸の代わりに使用した；及び(iv) 工程21-FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した。1-(4- ブロモ-2-クロロ-フェニル)-エタノンの調製について、4-ブロモ-3-フルオロ安息香酸を工程21-Iにおいて4-ブロモ-2-クロロ安息香酸の代わりに使用した以外は、1-(4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル)-プロパン-1-オンを実施例6に記載されるように調製した。HR-MS:以下についての計算値  C28H24BrFN4O4 [M + H+] 579.1038、実測値 579.1038。
【０１３２】
実施例22 
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-ブチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン
【化３４】
2011506533.tif 000037
【０１３３】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した： (i)工程22-Eにおいて (2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ペンタン酸を(2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸の代わりに使用した；及び(ii) 工程22-FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した。HR-MS:以下についての計算値  C25H26FIN4O4 [M + H+] 593.1056、実測値 593.1055。 
【０１３４】
実施例23
(R)-3-｛(S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-チアゾール-4-イル-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化３５】
2011506533.tif 000038
【０１３５】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した： (i)工程23-Eにおいて(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-チアゾール-4-イル-プロピオン酸を(2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸の代わりに使用した；及び(ii) 工程23-FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した。HR-MS:以下についての計算値  C25H21FIN5O4S [M + H+] 634.0416、実測値 634.0415。 
【０１３６】
実施例24 
(R)-3-｛(S)-シクロプロピル-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-メチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン
【化３６】
2011506533.tif 000039
【０１３７】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した： (i)工程24-Eにおいて(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロプロピル-酢酸を(2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸の代わりに使用した；及び(ii) 工程24-FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した。HR-MS:以下についての計算値  C24H22FIN4O4 [M + H+] 577.0743、実測値 577.0739。
【０１３８】
実施例25
(R)-3-[(S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン
【化３７】
2011506533.tif 000040
【０１３９】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した： (i)工程25-Eにおいて(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(2-フルオロ-フェニル)-プロピオン酸を(2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸の代わりに使用した ；及び(ii) 工程25-FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した。HR-MS:以下についての計算値  C28H23F2IN4O4 [M + H+] 645.0805、実測値 645.0800。
【０１４０】
実施例26
(R)-3-｛(S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン
【化３８】
2011506533.tif 000041
【０１４１】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：(i)工程26-Eにおいて (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-フェニル-酪酸を(2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸の代わりに使用した；及び(ii) 工程26-FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した。HR-MS:以下についての計算値  C29H26FIN4O4 [M + H+] 641.1056、実測値 641.1050。 
【０１４２】
実施例27
(R)-3-｛(S)-2-(2-クロロ-フェニル)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン
【化３９】
2011506533.tif 000042
【０１４３】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：(i)工程27-Eにおいて (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(2-クロロ-フェニル)-プロピオン酸を(2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸の代わりに使用した；及び(ii) 工程27-FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した。HR-MS:以下についての計算値  C28H23ClFIN4O4 [M + H+] 661.0510、実測値 661.0505。 
【０１４４】
実施例28
(R)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-3-[(S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-(4-メトキシフェニル)-エチル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化４０】
2011506533.tif 000043
【０１４５】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：(i)工程A、B及びCは省略した；(ii) 市販の1-(4-ヨード-フェニル)-エタノンを工程28-Dにおいて1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-エタノンの代わりに使用した；(iii) (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-メトキシフェニル)-プロピオン酸を工程28-Eにおいて(2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸の代わりに使用した；及び(iv) 工程28-FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した。HR-MS:以下についての計算値  C29H27IN4O5 [M + H+] 639.1099、実測値 639.1095。 
【０１４６】
実施例29
(R)-3-｛(1 R,2R)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メトキシプロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン
【化４１】
2011506533.tif 000044
【０１４７】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：(i)工程29-Eにおいて (2S,3R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メトキシ酪酸を(2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸の代わりに使用した；及び(ii) 工程29-FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した。HR-MS:以下についての計算値  C24H24FIN4O5 [M + H+] 595.0848、実測値 595.0848。 
【０１４８】
実施例30 
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン
【化４２】
2011506533.tif 000045
【０１４９】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した： (i) 工程30-P（以下を参照）を工程30-Eに続いて、工程30-Fを行う前に実行した; (ii)工程30-FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略し、30℃まで温めたギ酸（ニート）をトリフルオロ酢酸の代わりに使用して｛(1S,2S)-1-[5-(2-フルオロ- 4-トリメチルシラニルエチニル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-カルバミン酸 tert-ブチルエステルにおけるtert-ブチルオキシカルボニル保護基を除去した; (iii)  工程30-Hにおいて、p-ジオキサン(5.0等量)中の4.0 M 塩化水素を塩化水素ガスの代わりに使用し、続いてトリメチルシリル保護基をジホスゲンによる環化の前に（工程30-Qにおける手順に従って）除去した；及び(iv)工程30-Hからの産物を工程30-Rの手順に従って脱保護した。
【０１５０】
工程30-P： N、N- ジメチルホルムアミド (5 mL)中の ｛(1S,2S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (286 mg、0.55 mmol) (工程30-Eで調製)の溶液、ヨウ化銅(I) (10.50 mg、0.055 mmol)及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (39 mg、0.055 mmol)を乾燥窒素中で撹拌しながら5分間脱ガスした。トリエチルアミン(229 μL、1.65 mmol)及びトリメチルシリルアセチレン (233 μL、1.65 mmol)を添加し、得られた溶液を室温で24時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(25 mL)に注ぎ、そして水(2 x 10 mL)で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出  10〜50% v/v酢酸エチル、ヘキサン中）で精製し、｛(1S,2S)-1-[5-(2-フルオロ-4-トリメチルシラニルエチニル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (260 mg、96%)を得た。HR-MS:以下についての計算値  C28H34FN3O2Si [M + H+] 492.2477、実測値 492.2475。
【０１５１】
工程30-Q： テトラヒドロフラン (10 mL)中の2-アミノ-2-[4-(2-tert-ブトキシ-エトキシ)-フェニル]-N-｛(1S,2S)-1-[5-(2-フルオロ-4-トリメチルシラニルエチニル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝- アセトアミド (290 mg、0.45 mmol) 溶液に、テトラヒドロフラン (680 μL、0.68 mmol)中の1.0 M テトラブチルアンモニウムフルオリドを室温で 窒素雰囲気下で添加し、そして得られた溶液を2時間撹拌させておいた。反応物を酢酸エチル(50 mL)に注ぎ、水(2 x 20 mL)、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮して、さらなる精製なしに使用される2-アミノ-2-[4-(2-tert-ブトキシ-エトキシ)-フェニル]-N-｛(1S,2S)-1-[5-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-アセトアミドを得た (250 mg、97%)。
【０１５２】
工程30-R： 1:1v/v ジクロロメタン／アセトニトリル (10 mL)中の (R)-5-[4-(2-tert-ブトキシ-エトキシ)-フェニル]-3-｛(1S,2S)-1-[5-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-イミダゾリジン-2,4-ジオン (293 mg、0.49 mmol)の溶液に、ヨウ化ナトリウム (148 mg、0.99 mmol)、続いてクロロトリメチルシラン(184 μL、1.45 mmol)を0℃で 窒素雰囲気下で添加し、そして得られた混合物を30分間撹拌させておいた。さらなるヨウ化ナトリウム (148 mg、0.99 mmol)、続いてクロロトリメチルシラン (184 μL、1.45 mmol)を添加し、そして45分間撹拌し続けた。次いで反応物を酢酸エチル (30 mL)に注ぎ、10% w/vチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出80〜100% v/v酢酸エチル、ヘキサン中）で精製し、(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオンを得た(59 mg、22%)。HR-MS:以下についての計算値  C31H27FN4O4 [M + H+] 539.2089、実測値 539.2086。
【０１５３】
実施例31 
(R)-3-[(S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン
【化４３】
2011506533.tif 000046
【０１５４】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した： (i) (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-フルオロ-フェニル)-プロピオン酸を工程31-Eにおいて(2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸の代わりに使用した；及び(ii) 工程31-FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した。HR-MS:以下についての計算値  C28H23F2IN4O4 [M + H+] 645.0805、実測値 645.0803。 
【０１５５】
実施例32 
4-((S)-2-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-｛(R)-4-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル｝-エチル)-ベンゾニトリル
【化４４】
2011506533.tif 000047
【０１５６】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した： (i) (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-シアノ-フェニル)-プロピオン酸を工程32-Eにおいて(2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸の代わりに使用した；及び(ii) 工程32-FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した。HR-MS:以下についての計算値  C29H23FIN5O4 [M + H+] 652.0852、実測値 652.0854。 
【０１５７】
実施例33 
(R)-5-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-3-｛(S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロピル｝-イミダゾリジン-2,4-ジオン
【化４５】
2011506533.tif 000048
【０１５８】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した： (i) (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸を工程33-Eにおいて(2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸の代わりに使用した；(ii) 工程FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した；及び(iii) (R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-フェニル]-酢酸 (以下の工程33-S及び33-Tにおいて記載されるように調製した)を工程33-Gにおいて(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-tert-ブトキシ-エトキシ)-フェニル]-酢酸の代わりに使用した。
【０１５９】
工程33-S：ジクロロメタン (60 mL)中の (S)-2,2-ジメチル1,3-ジオキソラン-4-メタノール (5.22 g、39.5 mmol) 溶液に、0℃、乾燥アルゴン雰囲気下でトリエチルアミン (11 mL、79 mmol)及び2,5-ジクロロスルホニルクロリド (10.18 g、41.5 mmol)を添加し、混合物を撹拌させたままにし、一晩かけてゆっくり室温まで温めた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄した。水層を分離し、そしてジクロロメタンで1回洗浄した。混合した有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（一回）、食塩水（一回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮し油性の残渣を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出  0〜40% v/v酢酸エチル、ヘキサン中）で精製し2,5-ジクロロ ベンゼンスルホン酸(R)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イルメチルエステルを無色の固体として得た(11.06 g、82%)。
【０１６０】
工程33-T：乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(25 mL)中の撹拌した(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-(4-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸 (1.4 g、5.24 mmol) 溶液に、0℃、乾燥アルゴン雰囲気下で水酸化ナトリウム (60% 懸濁液 、ミネラルオイル中) (290 mg、0.12 mmol)を添加し、そして混合物を0℃で 15分間撹拌した。2,5-ジクロロ ベンゼンスルホン酸(R)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イルメチルエステル (2.14 mmol、6.29 mmol)を反応混合物に添加し、黄色の溶液を形成し、室温で5分間撹拌して100℃まで10分間温めた。ここで重たい沈殿物を含む反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、0℃まで冷却しそして等量の水で処理した。撹拌した混合物をpH=4まで1M水性塩酸で酸性化した。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチルで希釈した。複合有機層を水で洗浄（3回）し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルの薄いパッドを通してろ過し、そして真空で濃縮して(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-フェニル]-酢酸を薄黄色の固体発泡体としてを得た(1.96 g、96%)（これはさらなる精製なしに続く工程33-Gにおいて使用される十分な純度である）。HR-MS:以下についての計算値  C25H26FIN4O5 [M + H+] 609.1005、実測値 609.1006。
【０１６１】
実施例34 
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[4-クロロ-5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化４６】
2011506533.tif 000049
【０１６２】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：(i)工程A、B及びCは省略した；(ii) 市販の1-(4-ヨード-フェニル)-エタノンを工程34-Dにおいて1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-エタノンの代わりに使用した；及び(iii) 以後のtert-ブチルカルバメート及びtert-ブチルエーテル保護基の除去で、工程34-Hにおける環化は以下のように達成される。
【０１６３】
工程34-H： p-ジオキサン中の塩化水素ガスによる、tert-ブチルカルバメート及びtert-ブチルエーテル保護基を除去するための処理で、得られた溶液を1:1飽和炭酸水素ナトリウム水溶液／食塩水で処理し、酢酸エチルで抽出した。(3 *)。結合した酢酸エチル抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮して、さらなる精製なしに直ちに使用される粗(R)-2-アミノ-N-｛(1S,2S)-1-[4-クロロ-5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-アセトアミドを生成した。
【０１６４】
テトラヒドロフラン (30 mL)中の (R)-2-アミノ-N-｛(1S,2S)-1-[4-クロロ-5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-アセトアミド (1.00 g、1.58 mmol)溶液に、bis-ペンタフルオロフェニルカーボネート (750 mg、1.90 mmol)を添加し、そして混合物を0℃で1.5時間撹拌した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン (290 μL、1.66 mmol)を添加し、そして反応混合物をさらに15分間0℃で撹拌し、酢酸エチル (50 mL)で希釈し、水で洗浄し (2 x 25 mL)、食塩水で洗浄し (2 x 25 mL)、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出  9:1 v/vまでの酢酸エチル、ヘキサン中）で精製し、区画(R)-3-｛(1S,2S)-1-[4-クロロ-5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオンを含む産物を濃縮したのちに無色の固体として得た(800 mg、77%)。HR-MS:以下についての計算値  C29H26ClIN4O4 [M + H+] 657.0760、実測値 657.0764。
【０１６５】
実施例35
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン
【化４７】
2011506533.tif 000050
【０１６６】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：(i)工程35-Aにおいて 2-クロロ-1,4-ジヨードベンゼンを2-フルオロ-1,4-ジヨードベンゼンの代わりに使用した; (ii) 工程FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した；及び(iii) (R)-2-アミノ-N-｛(1S,2S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-アセトアミドの環化は、工程35-Hにおいて、実施例34に記載されるようにして実行した。HR-MS:以下についての計算値  C29H26ClIN4O4 [M + H+] 657.07600、実測値 657.0757。 
【０１６７】
実施例36 (R)-5-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化４８】
2011506533.tif 000051
【０１６８】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：(i)工程FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した；(ii) (R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-フェニル]-酢酸 (実施例33に記載されるように調製した)を工程36-Gにおいて(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-tert-ブトキシ-エトキシ)-フェニル]-酢酸の代わりに使用した、及び(iii) (R)-2-アミノ-2-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-N-｛(1S,2S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-アセトアミドの環化は、実施例34に記載されるように、工程36-Hにおいて実行した。HR-MS:以下についての計算値  C30H28FIN4O5 [M + H+] 671.1161 、実測値 671.1156。
【０１６９】
実施例37 
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化４９】
2011506533.tif 000052
【０１７０】
実施例36と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：工程37-Aにおいて 2-クロロ-1,4-ジヨードベンゼンを2-フルオロ-1,4-ジヨードベンゼンの代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C30H28ClIN4O5 [M + H+] 687.0866、実測値 687.0869。 
【０１７１】
実施例38 
3-((R)-1-｛(S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-プロピオン酸 tert-ブチルエステル 
【化５０】
2011506533.tif 000053
【０１７２】
実施例10と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：工程10-M は省略した。LC-MS:以下についての計算値  C23H29IN4O4 [M + H+] 553、実測値 553. 
【０１７３】
実施例39 
3-((R)-1-｛(S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-N-(2-ビニルオキシ-エトキシ)-プロピオンアミド 
【化５１】
2011506533.tif 000054
【０１７４】
実施例11と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した： 工程11-Oは省略した。LC-MS:以下についての計算値  C23H28IN5O5 [M + H+] 582、実測値 582. 
【０１７５】
実施例40 
(R)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-3-｛(S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1- メチル-2-フェニル-エチル｝-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化５２】
2011506533.tif 000055
【０１７６】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：(i)工程A、B及びCは省略した；(ii) 市販の1-(4-ヨード-フェニル)-エタノンを工程40-Dにおいて1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-エタノンの代わりに使用した； (iii) (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチル-3-フェニル-プロピオン酸を工程40-Eにおいて(2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-S-フェニル-酪酸の代わりに使用した；及び(iv) 工程40-FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した。LC- MS:以下についての計算値  C29H27IN4O4 [M + H+] 623、実測値 623。
【０１７７】
実施例41
(R)-3-｛(S)-2-(4-フルオロ-フェニル)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化５３】
2011506533.tif 000056
【０１７８】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：(i)工程A、B及びCは省略した；(ii) 市販の1-(4-ヨード-フェニル)-エタノンを工程41-Dにおいて1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-エタノンの代わりに使用した； (iii) (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-フルオロ-フェニル)-プロピオン酸を工程41-Eにおいて(2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸の代わりに使用した；及び(iv) 工程41-FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した。HR-MS:以下についての計算値  C28H24FIN4O4 [M + H+] 627.0899、実測値 627.0904。 
【０１７９】
実施例42 
2-((R)-1-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-N-(2-ビニルオキシ-エトキシ)-アセトアミド 
【化５４】
2011506533.tif 000057
【０１８０】
実施例9と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した： 工程42-Oは省略した。HR-MS:以下についての計算値  C27H28IN5O5 [M + H+] 630、実測値 630。
【０１８１】
実施例43 
(R)-3-｛(S)-1-[4-クロロ-5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化５５】
2011506533.tif 000058
【０１８２】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：(i)工程A、B及びCは省略した；(ii) 市販の1-(4-ヨード-フェニル)-エタノンを工程43-Dにおいて1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-エタノンの代わりに使用した；及び(iii) (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸を工程43-Eにおいて(2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸の代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C28H24ClIN4O4 [M + H+] 643.0604、実測値 643.0601。 
【０１８３】
実施例44 
(R)-3-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン
【化５６】
2011506533.tif 000059
【０１８４】
実施例22と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：工程44-Eにおいてtert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸を(2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ペンタン酸の代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C21H18FIN4O4 [M + H+] 537.0430、実測値 537.0428。 
【０１８５】
実施例45 
(R)-3-｛(S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ- エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化５７】
2011506533.tif 000060
【０１８６】
実施例44と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：  工程45-Eにおいて (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸をtert-ブトキシカルボニルアミノ-アセチックの代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C22H20FIN4O4 [M + H+] 551.0586、実測値 551.0594。 
【０１８７】
実施例46 
(R)-5-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-3-｛(S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル｝-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化５８】
2011506533.tif 000061
【０１８８】
実施例45と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：工程46-Gにおいて (R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-フェニル]-酢酸 (工程33-T及び33-Uに記載されるように調製される)を(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-tert-ブトキシ-エトキシ)-フェニル]-酢酸の代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C23H22FIN4O5 [M + H+] 581.0692、実測値 581.0691。 
【０１８９】
実施例47 
(R)-3-｛(S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン
【化５９】
2011506533.tif 000062
【０１９０】
実施例44と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：工程47-Eにおいて (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル酪酸をtert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸の代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C24H24FIN4O4 [M + H+] 579.0899、実測値 579.0898。 
【０１９１】
実施例48
(R)-3-｛(S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-メチル-ブチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン
【化６０】
2011506533.tif 000063
【０１９２】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した： (i) (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチル-ペンタン酸を工程48-Eにおいて(2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸の代わりに使用した；及び(ii) 工程48-FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した。HR-MS:以下についての計算値  C25H26FIN4O4 [M + H+] 593.1056、実測値 593.1052。 
【０１９３】
実施例49 
(R)-3-｛(S)-2-シクロヘキシル-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン
【化６１】
2011506533.tif 000064
【０１９４】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した： (i) (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-シクロヘキシル-プロピオン酸を工程49-Eにおいて(2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸の代わりに使用した；及び(ii) 工程49-FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した。HR-MS:以下についての計算値  C28H30FIN4O4 [M + H+] 633.1369、実測値 633.1364。 
【０１９５】
実施例50 
(R)-3-｛1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-シクロプロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ- エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化６２】
2011506533.tif 000065
【０１９６】
実施例44と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：工程50-Eにおいて 1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロプロパンカルボン酸をtert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸の代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C23H20FIN4O4 [M + H+] 563.0586、実測値 563.0588。 
【０１９７】
実施例51 
5-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-3-｛(1 R,2R)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メトキシプロピル｝-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化６３】
2011506533.tif 000066
【０１９８】
実施例46と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：工程51-Eにおいて(2S,3R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メトキシ酪酸を(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸の代わりした。引き続くクロマトグラフィー精製により、最終産物がイミダゾリジン-2,4-ジオン環5位の異性体と1:1混合物に異性体化されていることが分かった。HR-MS:以下についての計算値  C25H26FIN4O6 [M + H+] 625.0954、実測値 625.0956。 
【０１９９】
実施例52 
(R)-3-｛(S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化６４】
2011506533.tif 000067
【０２００】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した： (i) (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸を工程52-Eにおいて (2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-S-フェニル-酪酸の代わりにした。及び(ii) 工程52-FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した。HR-MS:以下についての計算値  C28H24FIN4O4 [M + H+] 627.0899、実測値 627.0903。 
【０２０１】
実施例53 
(R)-3-｛(S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-5-[4-(2-メトキシエトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化６５】
2011506533.tif 000068
【０２０２】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した： (i) (2S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸を工程53-Eにおいて(2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸の代わりに使用した; (ii) 工程53-FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した；及び(iii) (R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-メトキシエトキシ)-フェニル]-酢酸を工程53-Gにおいて (R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-tert-ブトキシ-エトキシ)-フェニル]-酢酸の代わりにした。(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-メトキシエトキシ)-フェニル]-酢酸を実施例1に記載されるように、但し(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-tert-ブトキシ-エトキシ)-フェニル]-酢酸の調整については1-ブロモ-2-メトキシエタンを2-(2-ヨード-エトキシ)-2-メチル-プロパンの代わりに使用して調製した。HR-MS:以下についての計算値  C29H26FIN4O4 [M + H+] 641.1056、実測値 641.1053。 
【０２０３】
実施例54 
(R)-5-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-3-｛(S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化６６】
2011506533.tif 000069
【０２０４】
実施例33と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した： (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル- プロピオン酸を工程54-Eにおいて(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸の代わりに使用した。 HR-MS:以下についての計算値  C29H26FIN4O5 [M + H+] 657.1005、実測値 657.1005。 
【０２０５】
実施例55 
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化６７】
2011506533.tif 000070
【０２０６】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：工程55-FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した。HR-MS:以下についての計算値  C29H26FIN4O4 [M + H+] 641.1056、実測値 641.1052。 
【０２０７】
実施例56 
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-メトキシエトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化６８】
2011506533.tif 000071
【０２０８】
実施例53と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：(2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸を(2S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C30H28FIN4O4 [M + H+] 655.1212、実測値 655.1215。 
【０２０９】
実施例57
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化６９】
2011506533.tif 000072
【０２１０】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：(i)工程57-FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した；及び(ii) (R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エトキシ)-フェニル]-酢酸 (以下の工程57-V、57-W及び57-Xに記載されるように調製した)を工程57-Gにおいて(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-tert-ブトキシ-エトキシ)-フェニル]-酢酸の代わりに使用した。 
【０２１１】
工程57-V：ジクロロメタン (60 mL)中の1,3-bis-ベンジルオキシ-プロパン-2-オール (3.07 g、11.27 mmol)の溶液に、トリエチルアミン (3.14 mL、22.54 mmol)、ジメチルピリジン-4-イル-アミン (0.68 g、5.57 mmol)及び2,5-ジクロロスルホニルクロリド (3.32 g、13.52 mmol)を0℃、窒素雰囲気下で添加し、そして混合物を撹拌させたままにし、一晩室温で温めた。反応混合物をジクロロメタンで希釈しそして水で洗浄した。水層を分離し、そしてジクロロメタンで1回洗浄した。混合した有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（一回）、食塩水（一回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出  10% v/v酢酸エチル、ヘキサン中）で精製し、2,5- ジクロロベンゼンスルホン酸2-ベンジルオキシ-1-ベンジルオキシメチル-エチルエーテルを白色固体として得た (4.20 g、77%)。
【０２１２】
工程57-W：乾燥N,N-ジメチルホルムアミド (20 mL)中の撹拌した(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-(4-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸 (1.0 g、3.74 mmol)溶液に、0℃で 窒素雰囲気下で水酸化ナトリウム (60% 懸濁液 、ミネラルオイル中) (0.33 g、8.23 mmol)を添加し、そして混合物を0℃で15分間撹拌した。2,5-ジクロロ ベンゼンスルホン酸2-ベンジルオキシ-1-ベンジルオキシメチル-エチルエーテル (2.20 g、4.57 mmol)を反応混合物に添加し、黄色の溶液を形成し、室温で 5分間撹拌し、100℃まで10分間温めた。ここで重い沈殿物を含む反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、0℃まで冷却しそして等量の水で処理した。撹拌した混合物をpH=4まで1M水性塩酸で酸性化した。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチルで希釈した。複合有機層を水で洗浄（3回）し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルの薄いパッドを通してろ過し、そして真空で濃縮して(R)-[4-(2-ベンジルオキシ-1-ベンジルオキシメチル-エトキシ)-フェニル]-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸 (1.20 g、80%)を得た。
【０２１３】
工程57-X：メタノール (30 mL)中の(R)-[4-(2-ベンジルオキシ-1- ベンジルオキシメチル-エトキシ)-フェニル]-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸 (3.86 g、7.4 mmol)溶液を含む水素化管を、窒素で浄化し、そして炭素 (300 mg)上の10％パラジウムを添加した。上記雰囲気でメタノール溶液を水素に交換し、そして反応混合物を30分間室温で勢いよく撹拌した。反応混合物をセリットパッドでろ過し、そして真空で濃縮して、さらなる精製なしに使用される(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エトキシ)-フェニル]-酢酸を得た (2.43 g、96%)。HR-MS:以下についての計算値  C30H28FIN4O5 [M + H+] 671.1161 、実測値 671.1158。 
【０２１４】
実施例58 
(R)-5-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-3-｛(S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-チアゾール-4-イル-エチル｝-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化７０】
2011506533.tif 000073
【０２１５】
実施例46と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：工程58-Eにおいて (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-チアゾール-4-イル-プロピオン酸を(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸の代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C26H23FIN5O5S [M + H+] 664.0522、実測値 654.0522。 
【０２１６】
実施例59 
(R)-3-｛(S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化７１】
2011506533.tif 000074
【０２１７】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：(i)工程A、B及びCは省略した；(ii) 1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-プロパン-1-オン (実施例13に記載されるように調製した)を工程59-Dにおいて1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-エタノンの代わりに使用した； (iii) (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル酪酸を工程59-Eにおいて(2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸の代わりに使用した；及び(iv) 工程59-FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した。HR-MS:以下についての計算値  C25H26FIN4O4 [M + H+] 593.1056、実測値 593.1052。 
【０２１８】
実施例60 
(R)-5-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-3-｛(S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-4- メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロピル｝-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化７２】
2011506533.tif 000075
【０２１９】
実施例59と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：工程60-Gにおいて (R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-フェニル]-酢酸 (工程33-T及び33-Uに記載のように調製される)を(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-tert-ブトキシ-エトキシ)-フェニル]-酢酸の代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C26H28FIN4O5 [M + H+] 623.1161 、実測値 623.1160。 
【０２２０】
実施例61 
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-ブチル｝- 5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化７３】
2011506533.tif 000076
【０２２１】
実施例59と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：工程61-Eにおいて (2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ペンタン酸を(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸の代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C26H28FIN4O4 [M + H+] 607.1212、実測値 607.1211。 
【０２２２】
実施例62 
(R)-5-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-4- メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-ブチル｝-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化７４】
2011506533.tif 000077
【０２２３】
実施例60と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：  工程62-Eにおいて (2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ペンタン酸を(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル酪酸の代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C27H30FIN4O5 [M + H+] 637.1318、実測値 637.1316。 
【０２２４】
実施例63 
(R)-3-｛(1 R,2R)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メトキシ-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化７５】
2011506533.tif 000078
【０２２５】
実施例59と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：  工程63-Eにおいて (2S,3R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メトキシ酪酸を(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-S-メチル酪酸の代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C25H26FIN4O5 [M + H+] 609.1005、実測値.609.1006。 
【０２２６】
実施例64 
(R)-5-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-3-｛(1 R,2R)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-4- メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メトキシ-プロピル｝-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化７６】
2011506533.tif 000079
【０２２７】
実施例60と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：  工程64-Eにおいて (2S,3R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メトキシ酪酸を(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-S-メチル酪酸の代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C26H28FIN4O6、[M + H+] 639.1111 、実測値.639.1109。 
【０２２８】
実施例65 
(R)-3-｛(S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化７７】
2011506533.tif 000080
【０２２９】
実施例59と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：  工程65-Eにおいて (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸を(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル酪酸の代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C29H26FIN4O4 [M + H+] 641.1056、実測値.641.1053。 
【０２３０】
実施例66 
(R)-5-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-3-｛(S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化７８】
2011506533.tif 000081
【０２３１】
実施例60と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：  工程66-Eにおいて (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸を(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル酪酸の代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C30H28FIN4O5 [M + H+] 671.1161 、実測値.671.1156。 
【０２３２】
実施例67 
(R)-5-シクロプロピル-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-イミダゾリジン-2,4-ジオン
【化７９】
2011506533.tif 000082
【０２３３】
実施例13と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：  工程67-Gにおいて 市販の(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロプロピル-酢酸を(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-シクロプロピル-プロピオン酸の代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C25H24FIN4O2 [M + H+] 559.1001 、実測値 559.0997。 
【０２３４】
実施例68 
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化８０】
2011506533.tif 000083
【０２３５】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：(i)工程A、B及びCは省略した；(ii) 1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-プロパン-1-オン (実施例13に記載されるように調製した)を工程68-Dにおいて1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-エタノンの代わりに使用した；及び(iii) 工程68-FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した。HR-MS:以下についての計算値  C30H28FIN4O4 [M + H+] 655.1212、実測値655.1210。 
【０２３６】
実施例69 
(R)-5-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-4- メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化８１】
2011506533.tif 000084
【０２３７】
実施例68と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：  工程69-Gにおいて (R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-フェニル]-酢酸 (工程33-T及び33-Uに記載のように調製される)を(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-tert-ブトキシ-エトキシ)-フェニル]-酢酸の代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C31H30FIN4O5 [M + H+] 685.1318、実測値.685.1317。 
【０２３８】
実施例70 
(R)-5-[4-((S)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-4- メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化８２】
2011506533.tif 000085
【０２３９】
実施例68と同じ方法で、工程70-Gにおいて (R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-((R)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-フェニル]-酢酸を(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-tert-ブトキシ-エトキシ)-フェニル]-酢酸の代わりに使用して調製した。(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-((R)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-フェニル]-酢酸を、工程33-T及び33-Uに記載のように、但し工程70-Tにおいて (R)-2,2-ジメチル1,3-ジオキソラン-4-メタノールを(S)-2,2-ジメチル1,3-ジオキソラン-4-メタノールの代わりに使用して調製した。HR-MS:以下についての計算値  C31H30FIN4O5 [M + H+] 685.1318、実測値 685.1322。 
【０２４０】
実施例71 
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化８３】
2011506533.tif 000086
【０２４１】
実施例68と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した： (R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エトキシ)-フェニル]-酢酸 (工程 57-V、57-W及び57-Xに記載のように調製される)を工程71-Gにおいて(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-tert-ブトキシ-エトキシ)-フェニル]-酢酸の代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C31H30FIN4O5 [M + H+] 685.1318、実測値 685.1321。 
【０２４２】
実施例72 
2-[4-((R)-1-｛(1S,2S)-1-[5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-フェノキシ]-N,N-ジメチルアセトアミド 
【化８４】
2011506533.tif 000087
【０２４３】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：(i)工程A、B及びCは省略した；(ii) 1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-プロパン-1-オン (実施例13に記載されるように調製した)を工程72-Dにおいて1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-エタノンの代わりに使用した； (iii) 工程72-FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した；及び(iv) (R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-(4-ジメチルカルバモイルメトキシ フェニル)-酢酸 (実施例6に記載されるように調製した)を工程72-Gにおいて(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-tert-ブトキシ-エトキシ)-フェニル]-酢酸の代わりに使用した。 HR-MS:以下についての計算値  C32H31FIN5O4 [M + H+] 696.1478、実測値 696.1475。 
【０２４４】
実施例73 
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[4-クロロ-5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化８５】
2011506533.tif 000088
【０２４５】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した： (R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-フェニル]-酢酸 (工程33-T及び33-Uに記載のように調製される)を工程73-Gにおいて(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-tert-ブトキシ-エトキシ)-フェニル]-酢酸の代わりに使用した。 HR-MS:以下についての計算値  C30H27ClFIN4O5 [M + H+] 705.0772、実測値 705.0768。 
【０２４６】
実施例74 
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[4-クロロ-5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-((S)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化８６】
2011506533.tif 000089
【０２４７】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した： (i) (R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-((R)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-フェニル]-酢酸を工程74-Gにおいて(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-tert-ブトキシ-エトキシ)-フェニル]-酢酸の代わりに使用した；及び(ii) 工程74-Hにおける(R)-2-アミノ-N-｛(1S,2S)-1-[4- クロロ-5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-2-[4-((S)-2,3- ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-アセトアミドの環化を、工程34-Hで記載されるように実行した。(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-((R)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-フェニル]-酢酸を、工程33-T及び33-Uに記載のように、但し工程70-Tにおいて (R)-2,2-ジメチル1,3-ジオキソラン-4-メタノールを(S)-2,2-ジメチル1,3-ジオキソラン-4-メタノールの代わりに使用して調製した。HR-MS:以下についての計算値  C30H27ClFIN4O5 [M + H+] 705.0772、実測値 705.0771。 
【０２４８】
実施例75 
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[4-クロロ-5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化８７】
2011506533.tif 000090
【０２４９】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した： (i) (R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エトキシ)-フェニル]-酢酸 (工程 57-V、57-W及び57-Xに記載のように調製される)を工程75-Gにおいて(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-tert-ブトキシ-エトキシ)-フェニル]-酢酸の代わりに使用した；及び(ii) 工程75-Hにおける(R)-2-アミノ-N-｛(1S,2S)-1-[4-クロロ-5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-2-[4-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エトキシ)-フェニル]-アセトアミドの環化を、工程34-Hに記載されるように実行した。HR-MS:以下についての計算値  C30H27ClFIN4O5 [M + H+] 705.0772 、実測値 705.0772。 
【０２５０】
実施例76 
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2,6-ジフルオロ4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化８８】
2011506533.tif 000091
【０２５１】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：(i)工程A、B及びCは省略した；(ii) 1-(2,6-ジフルオロ4-ヨード-フェニル)-エタノン (下記工程76-Y及び工程76-Zに記載される手順に従って調製される)を工程76-Dにおいて1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-エタノンの代わりに使用した; (iii) 工程76-FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した；及び(iv)引き続くtert-ブチルカルバメート及びtert-ブチルエーテル保護基の除去、工程76-Hにおける(R)-2-アミノ-N-｛(1S,2S)-1-[5-(2,6-ジフルオロ4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-アセトアミドの環化を、工程34-Hに記載のように実行した。
【０２５２】
工程76-X：ヘキサン(2 mL、5.0 mmol)及びテトラヒドロフラン(20 mL) 中の2.5 M n-ブチルリチウム溶液に、-78℃、窒素雰囲気下でテトラメチルピペリジン (0.85 mL、5.0 mmol)を滴下して添加した。得られた明るい黄色の溶液を約15分間撹拌し、次いで1,3-ジフルオロ5-ヨード-ベンゼン (1 g、4.17 mmol)を滴下して添加した。この溶液を-78 ℃で1時間撹拌し、次いでアセトアルデヒド (0.70 mL、12.5 mmol)をシリンジを通じて添加した。反応混合物-78 ℃で 10分間撹拌し、次いで室温で温めておいた。TLCにより、反応が完了していることが示された。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液 (2 mL)でクエンチし、水(50 mL)で希釈しそして酢酸エチル(2 x 30 mL)で抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出  0〜25％v/v  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、1-(2,6- ジフルオロ4-ヨード-フェニル)-エタノール (561 mg、47%)を得た。
【０２５３】
工程76-Y：氷水浴で冷却した塩化メチレン (25 mL)中の1-(2,6-ジフルオロ4-ヨード-フェニル)-エタノール (561 mg、1.98 mmol)溶液に、2,2,6,6- テトラメチルピペリジン-1-オキシル (TEMPO) (3 mg、0.12 mmol)、炭酸水素ナトリウム (75 mg、0.89 mmol)及びテトラブチルアンモニウムブロミド (19 mg、0.06 mmol)を添加した。得られたこの混合物に5% 次亜塩素酸ナトリウム水溶液を滴下して、TLCにより反応が完了したことを示すまで添加した。反応混合物を塩化メチレン (50 mL)及び食塩水 (100 mL)で希釈し、そして有機層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルのパッドでろ過し そして真空で濃縮して1-(2,6-ジフルオロ4-ヨード-フェニル)-エタノンを得た(526 mg、94%). HR-MS:以下についての計算値  C29H25F2IN4O4 [M + H+] 659.0962、実測値 659.0962。 
【０２５４】
実施例77 
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2,6-ジフルオロ4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化８９】
2011506533.tif 000092
【０２５５】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：(i)工程A、B及びCは省略した；(ii) 1-(2,6-ジフルオロ4-ヨード-フェニル)-エタノン (工程76-Y及び76-Zに記載のように調製される)を工程76-Dにおいて1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-エタノンの代わりに使用した; (iii) 工程77-FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した；(iv) (R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-ヒドロキシ-1- ヒドロキシメチル-エトキシ)-フェニル]-酢酸 (工程 57-V、57-W及び57-Xに記載のように調製される)を工程77-Gにおいて(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-酢酸の代わりに使用した；及び(v) 工程76-Hにおける(R)-2-アミノ-N-｛(1S,2S)-1-[5-(2,6-ジフルオロ4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-2-[4-(2-ヒドロキシ-1- ヒドロキシメチル-エトキシ)-フェニル]-アセトアミドの環化を工程34-Hで記載されるように実行した。HR-MS:以下についての計算値  C30H27F2IN4O5 [M + H+] 689.1067、実測値 689.1068。 
【０２５６】
実施例78 
(R)-3-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化９０】
2011506533.tif 000093
【０２５７】
実施例44と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：  工程78-Aにおいて2-フルオロ-1,4-ジヨードベンゼン 2-クロロ-1,4-ジヨードベンゼンをの代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C21H18ClIN4O4 [M + H+] 553.0134、実測値 553.0132。 
【０２５８】
実施例79 
(R)-3-｛(S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ- エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化９１】
2011506533.tif 000094
【０２５９】
実施例35と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：  工程79-Eにおいて (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸を(2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸の代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C22H20ClIN4O4 [M + H+] 567.0291 、実測値 567.0293。 
【０２６０】
実施例80 
(R)-3-｛(S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ブチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ- エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化９２】
2011506533.tif 000095
【０２６１】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した： (i) 2-クロロ-1,4- ジヨードベンゼンを工程80-Aにおいて2-フルオロ-1,4-ジヨードベンゼンの代わりに使用した; (ii) (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ペンタン酸を工程80-Eにおいて(2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-S-フェニル-酪酸の代わりに使用した; (iii) 工程80-FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した；及び(iv) 工程80-Hにおける保護基の除去及び環化することによるヒダントインの形成は、工程34-Hに記載されるように実行した。HR-MS:以下についての計算値  C24H24ClIN4O4 [M + H+] 595.0604、実測値 595.0603。 
【０２６２】
実施例81 
(R)-3-｛(S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ペンチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ- エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化９３】
2011506533.tif 000096
【０２６３】
実施例80と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した： (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ヘキサン酸を81-Eにおいて(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ペンタン酸工程の代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C25H26ClIN4O4 [M + H+] 609.0760、実測値 609.0765。 
【０２６４】
実施例82 
(R)-3-｛(S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-メチル-ブチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化９４】
2011506533.tif 000097
【０２６５】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：(i)工程82-Aにおいて工程 2-クロロ-1,4-ジヨードベンゼンを2-フルオロ-1,4-ジヨードベンゼンの代わりに使用した; (ii)工程82-Eにおいて (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチル-ペンタン酸を(2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸の代わりに使用した；及び(ii) 工程82-FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した。HR-MS:以下についての計算値  C25H26ClIN4O4 [M + H+] 609.0760、実測値 609.0757。 
【０２６６】
実施例83 
(R)-3-｛(S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化９５】
2011506533.tif 000098
【０２６７】
実施例78と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：  工程83-Eにおいて (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸をtert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸の代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C28H24ClIN4O4 [M + H+] 643.0604、実測値 643.0602。 
【０２６８】
実施例84 
(R)-3-｛(S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-5-[4-((R)-2,3- ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化９６】
2011506533.tif 000099
【０２６９】
実施例37と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：  工程84-Eにおいて (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸を(2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸の代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C29H26ClIN4O5 [M + H+] 673.0709、実測値 673.0705。 
【０２７０】
実施例85 
2-[4-((R)-1-｛(S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-2,5- ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-フェノキシ]-N,N-ジメチルアセトアミド 
【化９７】
2011506533.tif 000100
【０２７１】
実施例83と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：  工程85-Gにおいて (R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-(4-ジメチルカルバモイルメトキシフェニル)-酢酸 (実施例6に記載されるように調製した)を(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-tert-ブトキシ-エトキシ)-フェニル]-酢酸の代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C30H27ClIN5O4 [M + H+] 684.0869、実測値 684.0870。 
【０２７２】
実施例86 
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化９８】
2011506533.tif 000101
【０２７３】
実施例37と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：  工程86-Gにおいて (R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロプロピル-酢酸を  (R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-フェニル]-酢酸の代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C24H22ClIN4O2 [M + H+] 561.0549、実測値 561.0550。 
【０２７４】
実施例87 
3-｛(1S,2S)-1-[4-クロロ-5-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化９９】
2011506533.tif 000102
【０２７５】
実施例35と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって、但し実施例((R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン)からの最終物質をメタノールに溶解し、そして12時間還流することによって調製した。溶媒を真空で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出  40〜80% v/v酢酸エチル、ヘキサン中）で精製し、上で言及されているイミダゾリジン-2,4-ジオン環の5位異性体の混合物として化合物を得た。HR-MS:以下についての計算値  C29H26ClIN4O4 [M + H+] 657.0760、実測値 657.0759。 
【０２７６】
実施例88 
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-((S)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化１００】
2011506533.tif 000103
【０２７７】
実施例37と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：  工程88-Gにおいて (R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-((R)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-フェニル]-酢酸を(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-((S)-2,2-ジメチル [1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-フェニル]-酢酸の代わりに使用した。(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-((R)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-フェニル]-酢酸を工程33-T及び33-Uに記載のように、但し工程88-Tにおいて (R)-2,2-ジメチル1,3-ジオキソラン-4- メタノールを(S)-2,2-ジメチル1,3-ジオキソラン-4-メタノールの代わりに使用して調製した。HR-MS:以下についての計算値  C30H28ClIN4O5 [M + H+] 687.0866、実測値 687.0869。 
【０２７８】
実施例89 
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化１０１】
2011506533.tif 000104
【０２７９】
実施例37と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：  工程89-Gにおいて (R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エトキシ)フェニル]-酢酸 (工程 57-V、57-W及び57-Xに記載のように調製される)を(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-フェニル]-酢酸の代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C30H28ClIN4O5 [M + H+] 687.0866、実測値 687.0862。
【０２８０】
実施例90 
2-[4-((R)-1-｛(1S,2S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-フェノキシ]-N,N-ジメチルアセトアミド 
【化１０２】
2011506533.tif 000105
【０２８１】
実施例37と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：  工程90-Gにおいて (R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-(4-ジメチルカルバモイルメトキシフェニル)-酢酸 (実施例6に記載されるように調製した)を(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-フェニル]-酢酸の代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C31H29ClIN5O4 [M + H+] 698.1026、実測値 698.1024。 
【０２８２】
実施例91 
(R)-3-｛(S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロピル｝-5-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化１０３】
2011506533.tif 000106
【０２８３】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した： (i)工程91-Aにおいて 2-クロロ-1,4-ジヨードベンゼンを2-フルオロ-1,4-ジヨードベンゼンの代わりに使用した; (ii)工程91-Bにおいてエチルマグネシウムブロミドを塩化メチルマグネシウムの代わりに使用した; (iii) (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸を工程91-Eにおいて(2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸の代わりに使用した; (iv) 工程91-FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した；及び(v) (R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-フェニル]-酢酸 (工程33-T及び33-Uに記載のように調製される)を工程91-Gにおいて(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-tert-ブトキシ-エトキシ)-フェニル]-酢酸の代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C26H28ClIN4O5 [M + H+] 639.0866、実測値 639.0860。 
【０２８４】
実施例92 
(R)-3-｛(S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化１０４】
2011506533.tif 000107
【０２８５】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：(i)工程92-Aにおいて 2-クロロ-1,4-ジヨードベンゼンを2-フルオロ-1,4-ジヨードベンゼンの代わりに使用した; (ii)  工程92-Bにおいてエチルマグネシウムブロミドを塩化メチルマグネシウムの代わりに使用した; (iii)  工程92-Eにおいて (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸を(2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸の代わりに使用した及び(iv) 工程92-FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した。HR-MS:以下についての計算値  C29H26ClIN4O4 [M + H+] 657.0760、実測値 657.0766。 
【０２８６】
実施例93 
(R)-3-｛(S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-5-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化１０５】
2011506533.tif 000108
【０２８７】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：(i)工程93-Aにおいて 2-クロロ-1,4-ジヨードベンゼンを2-フルオロ-1,4-ジヨードベンゼンの代わりに使用した; (ii)  工程93-Bにおいてエチルマグネシウムブロミドを塩化メチルマグネシウムの代わりに使用した; (iii) (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸を工程93-Eにおいて(2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸の代わりに使用した  ; (iv) 工程93-FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した；及び(v) (R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-フェニル]-酢酸 (工程33-T及び33-Uに記載のように調製される)を工程93-Gにおいて(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-tert-ブトキシ-エトキシ)-フェニル]-酢酸の代わりに使用した。 HR-MS:以下についての計算値  C30H28ClIN4O5 [M + H+] 687.0866、実測値 687.0867。 
【０２８８】
実施例94 
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化１０６】
2011506533.tif 000109
【０２８９】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：(i)工程94-Aにおいて 2-クロロ-1,4-ジヨードベンゼンを2-フルオロ-1,4-ジヨードベンゼンの代わりに使用した; (ii)  工程93-Bにおいてエチルマグネシウムブロミドを塩化メチルマグネシウムの代わりに使用した；及び(iii) 工程94-FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した。HR-MS:以下についての計算値  C30H28ClIN4O4 [M + H+] 671.0917、実測値 671.0917。 
【０２９０】
実施例95 
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化１０７】
2011506533.tif 000110
【０２９１】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：(i)工程95-Aにおいて 2-クロロ-1,4-ジヨードベンゼンを2-フルオロ-1,4-ジヨードベンゼンの代わりに使用した; (ii)  工程95-Bにおいてエチルマグネシウムブロミドを塩化メチルマグネシウムの代わりに使用した; (iii) 工程95-FにおけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した；及び(iv) (R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-フェニル]-酢酸 (工程33-T及び33-Uに記載のように調製される)を工程95-Gにおいて(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-tert-ブトキシ-エトキシ)-フェニル]-酢酸の代わりに使用した。 HR-MS:以下についての計算値  C31H30ClIN4O5 [M + H+] 701.1022、実測値 701.1017。 
【０２９２】
実施例96 
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[4-クロロ-5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化１０８】
2011506533.tif 000111
【０２９３】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：  工程96-Aにおいて 2-クロロ-1,4-ジヨードベンゼンを2-フルオロ-1,4-ジヨードベンゼンの代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C29 H25Cl2IN4O4 [M + H+] 691.0371 、実測値 691.0373。 
【０２９４】
実施例97 
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[4-クロロ-5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化１０９】
2011506533.tif 000112
【０２９５】
実施例96と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：  工程97-Gにおいて (R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-フェニル]-酢酸 (工程33-T及び33-Uに記載のように調製される)を(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-tert-ブトキシ-エトキシ)-フェニル]-酢酸の代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C30H27Cl2IN4O5 [M + H+] 721.0476、実測値 721.0479。 
【０２９６】
実施例98 
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[4-クロロ-5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-((S)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化１１０】
2011506533.tif 000113
【０２９７】
実施例97と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：  工程98-Gにおいて (R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-((R)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-フェニル]-酢酸を(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-((S)-2,2-ジメチル [1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-フェニル]-酢酸の代わりに使用した。(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-((R)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-フェニル]-酢酸を、工程33-T及び33-Uに記載のように、但し工程98-Tにおいて (R)-2,2-ジメチル1,3-ジオキソラン-4- メタノールを(S)-2,2-ジメチル1,3-ジオキソラン-4-メタノールの代わりに使用して調製した。HR-MS:以下についての計算値  C30H27Cl2IN4O5 [M + H+] 721.0476、実測値 721.0480。 
【０２９８】
実施例99 
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[4-クロロ-5-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化１１１】
2011506533.tif 000114
【０２９９】
実施例96と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：  工程99-Gにおいて (R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エトキシ)フェニル]-酢酸 (工程 57-V、57-W及び57-Xに記載のように調製される)を(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-tert-ブトキシ-エトキシ)-フェニル]-酢酸の代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C30H27Cl2IN4O5 [M + H+] 721.0476、実測値 721.0477。 
【０３００】
実施例100 
(R)-3-｛(1 R,2R)-1-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メトキシプロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化１１２】
2011506533.tif 000115
【０３０１】
実施例5と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した： 市販の1-(4-ブロモ-フェニル)-エタノンを工程100-Dにおいて市販の1-(4-ヨード-フェニル)-エタノンの代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C24H25BrN4O5 [M + H+] 529.1081 、実測値 529.1082。 
【０３０２】
実施例101 
(R)-3-｛(S)-1-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ- エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化１１３】
2011506533.tif 000116
【０３０３】
実施例2と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した： 市販の1-(4-ブロモ-フェニル)-エタノンを工程101-Dにおいて市販の1-(4-ヨード-フェニル)-エタノンの代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C28H25BrN4O4 [M + H+] 561.1132、実測値 561.1132。 
【０３０４】
実施例102 
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化１１４】
2011506533.tif 000117
【０３０５】
実施例3と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した： 市販の1-(4-ブロモ-フェニル)-エタノンを工程102-Dにおいて市販の1-(4-ヨード-フェニル)-エタノンの代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C29H27BrN4O4 [M + H+] 575.1289、実測値 575.1284。 
【０３０６】
実施例103 
(R)-3-｛(S)-1-[5-(4-ブロモ-フェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化１１５】
2011506533.tif 000118
【０３０７】
実施例59と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した： 市販の1-(4-ブロモ-フェニル)-プロパノンを工程103-Dにおいて1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-プロパン-1-オンの代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C25H27BrN4O4 [M + H+] 527.1289、実測値 527.2184。 
【０３０８】
実施例104 
(R)-3-｛(S)-1-[5-(4-ブロモ-フェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-3-メチル-ブチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化１１６】
2011506533.tif 000119
【０３０９】
実施例103に記載されているのと同様の方法で、但し (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチル-ペンタン酸を工程104-Eにおいて(2S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸の代わりに使用して調製した。HR-MS:以下についての計算値  C26H29BrN4O4 [M + H+] 541.1445、実測値 541.1445。 
【０３１０】
実施例105 
(R)-3-｛(S)-1-[5-(4-ブロモ-フェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化１１７】
2011506533.tif 000120
【０３１１】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：(i)工程A、B及びCは省略した；(ii) 市販の1-(4-ブロモ-フェニル)-プロパン-1-オンを工程105-Dにおいて1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-エタノンの代わりに使用した； (iii) (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸を工程105-Eにおいて(2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-S-フェニル-酪酸の代わりに使用した；及び(iv) 工程105におけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した。HR-MS:以下についての計算値  C29H27BrN4O4 [M + H+] 575.1289、実測値 575.1286。 
【０３１２】
実施例106 
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ブロモ-フェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化１１８】
2011506533.tif 000121
【０３１３】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：(i)工程A、B及びCは省略した；(ii) 工程106-Dにおいて市販の1-(4-ブロモ-フェニル)-プロパン-1-オンを1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-エタノンの代わりに使用した；及び(iii) 工程106におけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した。HR-MS:以下についての計算値  C30H29BrN4O4 [M + H+] 589.1445、実測値 589.1444。 
【０３１４】
実施例107 
(R)-3-｛(S)-1-[5-(4-ブロモ-フェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-チアゾール-4-イル-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化１１９】
2011506533.tif 000122
【０３１５】
実施例103に記載されているのと同様の方法で、但し。(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-チアゾール-4-イル-プロピオン酸を工程107-Eにおいて(2S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸の代わりに使用して調製した。HR-MS:以下についての計算値  C26H24BrN5O4S [M + H+] 582.0805、実測値 582.0803。 
【０３１６】
実施例108 
(R)-3-｛(S)-1-[5-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化１２０】
2011506533.tif 000123
【０３１７】
実施例2と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した： 市販の4-ブロモ-2-フルオロアセトフェノンを工程108-Dにおいて1-(4-ヨード-フェニル)- エタノンの代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C28H24BrFN4O4 [M + H+] 579.1038、実測値 579.1039。 
【０３１８】
実施例109 
2-[4-((R)-1-｛(S)-1-[5-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-2,5- ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-フェノキシ]-N,N-ジメチルアセトアミド 
【化１２１】
2011506533.tif 000124
【０３１９】
実施例7と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した： (i) 市販の1-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-エタノンを工程109-Dにおいて1-(4-クロロ-2-フルオロ -フェニル)-エタノンの代わりに使用した;及び(ii) (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸を工程109-Eにおいて(2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸の代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C30H27BrFN5O4 [M + H+] 620.1303、実測値 620.1302。 
【０３２０】
実施例110 
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化１２２】
2011506533.tif 000125
【０３２１】
実施例108と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：(2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸を工程110-Eにおいて(2S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-S-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C29H26BrFN4O4 [M + H+] 593.1194、実測値 593.1196。 
【０３２２】
実施例111 
2-[4-((R)-1-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-フェノキシ]-N,N-ジメチルアセトアミド 
【化１２３】
2011506533.tif 000126
【０３２３】
実施例109と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：(2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸を工程111-Eにおいて(2S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C31H29BrFN5O4 [M + H+] 634.1460、実測値 634.1456。 
【０３２４】
実施例112 
(R)-3-｛(S)-1-[5-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化１２４】
2011506533.tif 000127
【０３２５】
実施例59と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した： 1-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-プロパン-1-オンを工程112-Dにおいて1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-エタノンの代わりに使用した。1-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-プロパン-1-オンを、工程6-I及び6-Jに記載されるように、但し4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸を工程112-Iにおいて4- ブロモ-2-クロロ安息香酸の代わりに使用して調製した。HR-MS:以下についての計算値  C25H26BrFN4O4 [M + H+] 545.1194、実測値 545.1191。 
【０３２６】
実施例113 
(R)-3-｛(S)-1-[5-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロピル｝-5-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化１２５】
2011506533.tif 000128
【０３２７】
実施例112に記載されているのと同様の方法で、但し工程113-Gにおいて(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-フェニル]-酢酸 (工程33-T及び33-Uに記載のように調製される)を (R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-tert-ブトキシ-エトキシ)-フェニル]-酢酸の代わりに使用して調製した。HR-MS:以下についての計算値  C26H28BrFN4O5 [M + H+] 575.1300、実測値 575.1296。 
【０３２８】
実施例114 
(R)-3-｛(1 R,2R)-1-[5-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メトキシ-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化１２６】
2011506533.tif 000129
【０３２９】
実施例112に記載されているのと同様の方法で、但し工程114-Eにおいて(2S,3R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メトキシ酪酸を(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル酪酸の代わりに使用して調製した。HR-MS:以下についての計算値  C25H26BrFN4O5 [M + H+] 561.1144、実測値 561.1143。 
【０３３０】
実施例115 
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化１２７】
2011506533.tif 000130
【０３３１】
実施例112に記載されているのと同様の方法で、但し工程115-Eにおいて   (2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸を(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル酪酸の代わりに使用して調製した。HR-MS:以下についての計算値  C30H28BrFN4O4 [M + H+] 607.1351 、実測値 607.1354。 
【０３３２】
実施例116 
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化１２８】
2011506533.tif 000131
【０３３３】
実施例115に記載されているのと同様の方法で、但し工程116-Gにおいて (R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-フェニル]-酢酸 (工程33-T及び33-Uに記載のように調製される)を(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-tert-ブトキシ-エトキシ)-フェニル]-酢酸の代わりに使用して調製した。HR-MS:以下についての計算値  C31H30BrFN4O5 [M + H+] 637.1457、実測値 637.1455。
【０３３４】
実施例117 
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化１２９】
2011506533.tif 000132
【０３３５】
実施例115に記載されているのと同様の方法で、但し工程117-Gにおいて (R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エトキシ)-フェニル]-酢酸 (工程 57-V、57-W及び57-Xに記載のように調製される)を(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-tert-ブトキシ-エトキシ)-フェニル]-酢酸の代わりに使用して調製した。HR-MS:以下についての計算値  C31H30BrFN4O5 [M + H+] 637.1457、実測値 637.1455。
【０３３６】
実施例118 
2-[4-((R)-1-｛(S)-1-[5-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-4-エチル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-フェノキシ]-N,N-ジメチルアセトアミド 
【化１３０】
2011506533.tif 000133
【０３３７】
実施例15と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した： 工程118-Eにおいて (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸を(2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸の代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C32H31BrFN5O4 [M + H+] 648.1616、実測値 648.1621。 
【０３３８】
実施例119 
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-4-エチル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化１３１】
2011506533.tif 000134
【０３３９】
実施例15と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した： 工程119-Gにおいて (R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-tert-ブトキシ-エトキシ)-フェニル]-酢酸を(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-(4-ジメチルカルバモイルメトキシフェニル)-酢酸の代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C31H30BrFN4O4 [M + H+] 621.1507、実測値 621.1509。 
【０３４０】
実施例120 
2-[4-((R)-1-｛(S)-1-[5-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-2,5- ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-フェノキシ]-N,N-ジメチルアセトアミド 
【化１３２】
2011506533.tif 000135
【０３４１】
実施例6と同じ方法で、但し工程120-Eにおいて (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸を(2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸の代わりに使用して調製した。HR-MS:以下についての計算値  C30H27BrClN5O4 [M + H+] 636.1008、実測値 636.1013。 
【０３４２】
実施例121 
(R)-3-｛(S)-1-[5-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-5-[4-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化１３３】
2011506533.tif 000136
【０３４３】
実施例120に記載されているのと同様の方法で、但し工程121-Gにおいて (R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-酢酸を(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-(4-ジメチルカルバモイルメトキシフェニル)-酢酸の代わりに使用して調製した。(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-酢酸を、(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-(4-ジメチルカルバモイルメトキシフェニル)-酢酸の調整については実施例6に記載されるように、但し2-クロロ-1-ピロリジン-1-イル-エタノンを2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミドの代わりに使用して調製した。HR-MS:以下についての計算値  C32H29BrClN5O4 [M + H+] 662.1164、実測値 662.1163。 
【０３４４】
実施例122 
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化１３４】
2011506533.tif 000137
【０３４５】
実施例6と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した： 工程122-Gにおいて (R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-tert-ブトキシ-エトキシ)-フェニル]-酢酸を(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-(4-ジメチルカルバモイルメトキシフェニル)-酢酸の代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C29H26BrClN4O4 [M + H+] 609.0899、実測値 609.0900。 
【０３４６】
実施例123 
(R)-3-｛(S)-1-[5-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-チアゾール-4-イル-エチル]5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化１３５】
2011506533.tif 000138
【０３４７】
実施例122に記載されているのと同様の方法で、但し工程123-Eにおいて (2S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-チアゾール-4-イル-プロピオン酸を(2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸の代わりに使用して調製した。HR-MS:以下についての計算値  C25H2IBrClN5O4S [M + H+] 602.0259、実測値 602.0259。 
【０３４８】
実施例124 
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化１３６】
2011506533.tif 000139
【０３４９】
実施例122に記載されているのと同様の方法で、但し工程124-Dにおいて1-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-プロパノンを1-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-エタノンの代わりに使用して調製した。1-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-プロパノンを工程6-I及び6-Jに記載されているように、但し工程124-Jにおいてエチルマグネシウムブロミドをメチルマグネシウムブロミドの代わりに使用して調製した。HR-MS:以下についての計算値  C30H28BrClN4O4 [M + H+] 623.1055、実測値 623.1057。 
【０３５０】
実施例125 
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化１３７】
2011506533.tif 000140
【０３５１】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：(i)工程A、B及びCは省略した；(ii) 1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-エタノン (工程76-Y及び76-Zにおける1-(2,6-ジフルオロ4-ヨード-フェニル)-エタノンの調製と同じように、但し1-ブロモ-3,5-ジフルオロベンゼンを工程76-Yにおいて1,3-ジフルオロ5-ヨード-ベンゼンの代わりに使用して調製した)を工程125-Dにおいて1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-エタノンの代わりに使用した; (iii) 工程125におけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した；及び(iv) 引き続くt-ブチルカルバメート及びt-ブチルエーテル保護基の除去及び工程125-Hにおける (R)-2-アミノ-N-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロ フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-アセトアミドの環化を工程34-Hに記載されるように実行した。HR-MS:以下についての計算値  C29H25BrF2N4O4 [M + H+] 611.1100、実測値 611.1102。 
【０３５２】
実施例126 
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化１３８】
2011506533.tif 000141
【０３５３】
実施例1と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した：(i)工程A、B及びCは省略した；(ii) 1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-エタノン (工程76-Y及び76-Zにおける1-(2,6-ジフルオロ4-ヨード-フェニル)-エタノンと同じように、但し1-ブロモ-3,5-ジフルオロベンゼンを工程76-Yにおいて1,3-ジフルオロ5-ヨード-ベンゼンの代わりに使用して調製した)を工程126-Dにおいて1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-エタノンの代わりに使用した； (iii) 工程126におけるN-クロロスクシンイミドを用いたイミダゾール環の5位の塩素化は省略した；(iv) (R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-フェニル]-酢酸 (工程33-T及び33-Uに記載のように調製される)を工程126-Gにおいて(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-tert-ブトキシ-エトキシ)-フェニル]-酢酸の代わりに使用した；及び(v) 工程126-Hにおける(R)-2-アミノ-N-｛(1S,2S)-1-[5-(4-ブロモ-2,6- ジフルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-2-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-アセトアミドの環化を工程34-Hに記載されるように実行した。HR-MS:以下についての計算値  C30H27BrF2N4O5 [M + H+] 641.1206、実測値 641.1204。 
【０３５４】
実施例127 
(R)-3-｛(S)-1-[5-(4-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ- エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化１３９】
2011506533.tif 000142
【０３５５】
実施例2と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した： 工程127-Dにおいて 1-(4-クロロ-フェニル)-エタノンを1-(4-ヨード-フェニル)-エタノンの代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C28H25ClN4O4 [M + H+] 517.1637、実測値 517.1637。 
【０３５６】
実施例128 
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(4-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化１４０】
2011506533.tif 000143
【０３５７】
実施例127に記載されているのと同様の方法で、但し工程128-Eにおいて  調製した。(2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸を(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C29H27ClN4O4 [M + H+] 531.1794、実測値 531.1791。 
【０３５８】
実施例129 
(R)-3-｛(S)-1-[5-(4-クロロ-フェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化１４１】
2011506533.tif 000144
【０３５９】
実施例127に記載されているのと同様の方法で、但し工程129-Dにおいて市販の1-(4-クロロ-フェニル)-プロパノンを1-(2-クロロ-フェニル)-エタノンの代わりに使用して調製した。HR-MS:以下についての計算値  C29H27ClN4O4 [M + H+] 531.1794、実測値 531.1792。 
【０３６０】
実施例130 
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(4-クロロ-フェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化１４２】
2011506533.tif 000145
【０３６１】
実施例129に記載されているのと同様の方法で、但し工程130-Eにおいて(2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸を(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用して調製した。HR-MS:以下についての計算値  C30H29ClN4O4 [M + H+] 545.1950、実測値 545.1952。 
【０３６２】
実施例131 
(R)-3-｛(S)-1-[5-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ- エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化１４３】
2011506533.tif 000146
【０３６３】
実施例79と同じ方法で、但し下記を置き換えることによって調製した： (i) 工程A、B及びCは省略した；及び(ii) 市販の1-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)- エタノンを工程131-Dにおいて1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-エタノンの代わりに使用した。HR-MS:以下についての計算値  C22H20ClFN4O4 [M + H+] 459.1230、実測値 459.1229。 
【０３６４】
実施例132 
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化１４４】
2011506533.tif 000147
【０３６５】
実施例131に記載されているのと同様の方法で、但し (2S,3S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸を工程132-Eにおいて(2S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸の代わりに使用して調製した。HR-MS:以下についての計算値  C29H26ClFN4O4 [M + H+] 549.1700、実測値 549.1700。 
【０３６６】
実施例133 
(R)-3-｛(1S,2S)-1-[5-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-プロピル｝-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン 
【化１４５】
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【０３６７】
実施例128に記載されているのと同様の方法で、但し工程133-Dにおいて1-(2,4-ジクロロフェニル)-エタノンを1-(4-クロロ-フェニル)-エタノンの代わりに使用して調製した。HR-MS:以下についての計算値  C29H26Cl2N4O4 [M + H+] 565.1404、実測値 565.1403。
【国際調査報告】
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