(57)【要約】  本発明は、19‐ノルアンドロスタ‐4‐エン‐3‐オン（式（II））をエストラ‐1,3,5（10）‐トリエン（式（I））に芳香族化する方法に関する。
2011506368.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の：
【化１】
2011506368.tif 000031
［ここで、式（II）及び式（I）において、各Rが、独立に、いずれかの化学的に安定な基であって、当該基は、以下の一般式（Z）：
【化２】
2011506368.tif 000032
｛式中、
R1、R2、R3、R4が、各々独立に、水素、C1‐C6‐アルキル、C2‐C6‐アルケニル、C1‐C6‐アルコキシ若しくはC2‐C6‐アルケノキシ基であるか、又はC6‐アリール環若しくはC6‐アリールオキシ環であるが、但し、R1、R2、R3、R4のうちの少なくとも1つの基は水素でないものとし、あるいは
R1及びR2が、二重結合の炭素原子と一緒に、任意に、ヒドロキシル、C1‐C6‐アルコキシ基及び／又はC1‐C6‐アルキル基によって一置換されているか又は同じ若しくは異なった多置換されているC6‐芳香族化合物であるか、C3‐C7‐シクロアルケンであるか、単環式ヘテロ芳香族化合物であるか又は不飽和ヘテロ環化合物であって、任意に、R3及びR4によってさらに置換されているもの（式中、R3及びR4が、各々独立に、C1‐C6‐アルキル、C2‐C6‐アルケニル、C1‐C6‐アルコキシ若しくはC2‐C6‐アルケノキシ基、又はC6‐アリール環若しくはC6‐アリールオキシ環である。）を形成する。｝によって表される少なくとも1種類の、電子豊富な不飽和有機添加物の存在下で芳香族化が達成されることを特徴とする。］にある一般式（II）によって表される19‐ノルアンドロスタ‐4‐エン‐3‐オン、並びにその鏡像異性体及びジアステレオマーを、一般式（I）によって表されるエストラ‐1,3,5（10）‐トリエン、並びにその鏡像異性体及びジアステレオマーにCuBr2媒介芳香族化する方法。
【請求項２】
以下の：
【化３】
2011506368.tif 000033
｛式中、
R1及びR2が一緒に、ケト基を形成するか、あるいは
R1が、水素、C1‐C6‐アルキル、C2‐C6‐アルケニル若しくはC2‐C6‐アルキニル基であるか、又は少なくとも一部がフッ素化されているC1‐C6‐アルキル基であり、且つ
R2が、水素、ヒドロキシル、C1‐C6‐アルコキシ基又はC1‐C6‐アシルオキシ基であり；
R3及びR4が、各々独立に、水素、ハロゲン及び／又は‐ORB（式中、RBが水素若しくは保護基である。）であり、
R5が、メチル又はエチル基であり、そして
R6‐Halが、C3‐C13‐アルキル、C3‐C13‐アルケニル又はC3‐C13‐アルキニル基であり、いずれの場合にも、ハロゲンによって少なくとも一置換されている。｝にある式（Ia）によって表されるエストラ‐1,3,5（10）‐トリエン、並びにその鏡像異性体及びジアステレオマーを、式（IIa）によって表される化合物、並びにその鏡像異性体及びジアステレオマーから調製する、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
以下の：
【化４】
2011506368.tif 000034
｛式中、
Hal2が、F又はClであり、且つ、11β位においてエストラトリエン塩基骨格に結合されており、
R7’及びR7”が一緒に、ケト基を形成するか、あるいは
R7’が、‐ORC基（式中、RCが水素若しくは保護基である。）であり、
R7”が、C1‐C4‐アルキル基であるか又は少なくとも一部がフッ素化されているC1‐C4‐アルキル基であり、ここで、R7’は17β位において、そしてR7”は17α位においてエストラトリエン塩基骨格に結合されており、そして
R6‐Hal1が、7α位においてエストラトリエン塩基骨格に結合されており、且つ、Hal1によって少なくとも一置換されているC3‐C11‐アルキル基（式中、Hal1が塩素、臭素若しくはヨウ素原子である。）である。｝にある一般式（Ib）によって表される化合物、並びにその鏡像異性体及びジアステレオマーを、一般式（IIb）によって表される化合物、並びにその鏡像異性体及びジアステレオマーから調製する、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
以下の：
【化５】
2011506368.tif 000035
｛式中、
R8’及びR8”が一緒に、ケト基を形成するか、あるいは
R8’が、‐ORD基（式中、RDが水素若しくは保護基である。）であり、
R8”が、メチル基であり、
iが、3〜13の整数であり、
Halが、塩素、臭素又はヨウ素原子である。｝にある一般式（Ic）によって表される化合物、並びにその鏡像異性体及びジアステレオマーを、一般式（IIc）によって表される化合物、並びにその鏡像異性体及びジアステレオマーから調製する、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
前記の使用される添加物が、1,3,5‐トリメトキシベンゼン及び／又は1,3‐ジメトキシベンゼンである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６】
前記の使用される添加物が、シクロヘキセンである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７】
前記の使用される添加物が、ジヒドロフランである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８】
以下の部分ステップ：
a）請求項3又は請求項3に従属する請求項4〜7のいずれか1項に従って、一般式（IIb‐17‐ケト）によって表される化合物を一般式（Ib‐17‐ケト）によって表される化合物に芳香族化し、
【化６】
2011506368.tif 000036
b）上記一般式（Ib‐17‐ケト）によって表される化合物を式H‐W‐X‐Y‐Z‐Eによって表されるアミンと反応させ、
【化７】
2011506368.tif 000037
c）式（Vb‐17‐ケト）によって表される化合物の17位を求核的にアルキル化して、式（Vb）によって表される化合物を得る、
【化８】
2011506368.tif 000038
｛式中、
Hal2、R6‐Hal1及びR7”が、各々、請求項3で規定されるとおりであり、そして
Wが、‐N（R7）‐（式中、R7が水素若しくはC1‐C4‐アルキル基である。）であり、
Xが、‐（CH2）q‐（式中、q＝0であるか若しくは1〜12の整数である。）であり、
Yが、XとZの間の直接的な結合であるか又は‐SOn‐基（式中、n＝0、1若しくは2である。）であり、
Zが、少なくとも一部がフッ素化されている直鎖又は分岐鎖C1‐C7‐アルキレン基であり、
Eが、‐CF3であるか又はペンタフルオロフェニルである。｝を含んでなる一般式（Vb）によって表される化合物の調製方法。
【請求項９】
以下の部分ステップ：
a）請求項3又は請求項3に従属する請求項4〜7のいずれか1項に従って、一般式（IIb‐17‐ケト）によって表される化合物を一般式（Ib‐17‐ケト）によって表される化合物に芳香族化し、
【化９】
2011506368.tif 000039
b）上記式（Ib‐17‐ケト）によって表される化合物の17位を求核的にアルキル化して、式（Ib‐17β‐OH）によって表される化合物を得、
【化１０】
2011506368.tif 000040
c）上記一般式（Ib‐17β‐OH）によって表される化合物を式H‐W‐X‐Y‐Z‐Eによって表されるアミンと反応させて、式（Vb）によって表される化合物を得る、
【化１１】
2011506368.tif 000041
｛式中、
Hal2、R6‐Hal1及びR7”が、各々、請求項3で規定されるとおりであり、そして
Wが、‐N（R7）‐（式中、R7が水素若しくはC1‐C4‐アルキル基である。）であり、
Xが、‐（CH2）q‐（式中、q＝0であるか若しくは1〜12の整数である。）であり、
Yが、XとZの間の直接的な結合であるか又は‐SOn‐基（式中、n＝0、1若しくは2である。）であり、
Zが、少なくとも一部がフッ素化されている直鎖又は分岐鎖C1‐C7‐アルキレン基であり、
Eが、‐CF3であるか又はペンタフルオロフェニルである。｝を含んでなる一般式（Vb）によって表される化合物の調製方法。
【請求項１０】
以下の部分ステップ：
a）請求項4又は請求項4に従属する請求項5〜7のいずれか1項に従って、一般式（IIc‐17‐ケト）によって表される化合物を一般式（Ic‐17‐ケト）によって表される化合物に芳香族化し、
【化１２】
2011506368.tif 000042
b）それに続いて、上記一般式（Ic‐17‐ケト）によって表される化合物を一般式（IV）によって表されるα‐アルキル（アミン）‐ω‐ペルフルオロ（アルキル）アルカンと反応させて、一般式（Vc‐17‐ケト）によって表される化合物を得、
【化１３】
2011506368.tif 000043
c）上記式（Vc‐17‐ケト）によって表される化合物の17位を求核的にメチル化して、式（Vc）によって表される化合物を得る、
【化１４】
2011506368.tif 000044
｛式中、
R8”が、メチル基であり、
iが、3〜13の整数であり、
Halが、塩素、臭素又はヨウ素原子であり、
R7が、C1‐C4‐アルキル基であり、
jが、1〜10の整数であり、そして
mが、1〜5の整数である。｝を含んでなる一般式（Vc）によって表される化合物の調製方法。
【請求項１１】
以下の部分ステップ：
a）請求項4又は請求項4に従属する請求項5〜7のいずれか1項に従って、一般式（IIc‐17‐ケト）によって表される化合物を一般式（Ic‐17‐ケト）によって表される化合物に芳香族化し、
【化１５】
2011506368.tif 000045
b）それに続いて、上記一般式（Ic‐17‐ケト）によって表される化合物の17位を求核的にメチル化して、式（Ic‐17β‐OH）によって表される化合物を得、
【化１６】
2011506368.tif 000046
c）それに続いて、上記式（Ic‐17β‐OH）によって表される化合物を一般式（IV）によって表されるα‐アルキル（アミン）‐ω‐ペルフルオロ（アルキル）アルカンと反応させて、一般式（Vc）によって表される化合物を得る、
【化１７】
2011506368.tif 000047
｛式中、
R8”が、メチル基であり、
iが、3〜13の整数であり、
Halが、塩素、臭素又はヨウ素原子であり、
R7が、C1‐C4‐アルキル基であり、
jが、1〜10の整数であり、そして
mが、1〜5の整数である。｝を含んでなる一般式（Vc）によって表される化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
本発明は、以下のスキーム1：
【０００２】
【化１】
2011506368.tif 000003
【０００３】
｛ここで、式（II）及び（I）において、各Rが、独立に化学的に安定な基である。｝に従って19‐ノルアンドロスタ‐4‐エン‐3‐オン（式（II））をエストラ‐1,3,5（10）‐トリエン（式（I））に芳香族化する方法に関する。
【０００４】
本発明は、以下の定義に基づいている：
Cn‐アルキル：
n個の炭素原子を持つ1価の、直鎖又は分岐、飽和炭化水素基。
Cn‐アルキレン：
n個の炭素原子を持つ2価の、直鎖又は分岐、飽和炭化水素基。
Cn‐アルケニル：
n個の炭素原子と少なくとも1個の二重結合を持つ1価の、直鎖又は分岐炭化水素基。
【０００５】
Cn‐アルキニル：
n個の炭素原子と少なくとも1個の三重結合を持つ1価の、直鎖又は分岐炭化水素基。
Cn‐シクロアルケン：
n個の炭素原子を持つ環状の一不飽和炭化水素環。
Cn‐アルコキシ：
式‐OR｛式中、R＝Cn‐アルキルである。｝によって表される直鎖又は分岐Cn‐アルキル・エーテル基。
【０００６】
Cn‐アルケノキシ：
式‐OR｛式中、R＝Cn‐アルケニルである。｝によって表される直鎖又は分岐Cn‐アルケニル・エーテル基。
Cn‐アシルオキシ：
Cn‐アシルオキシは、式‐O‐C（O）‐Cn‐アルキルによって表される線状又は分岐Cn‐アルキル・エステル基である。
通例、nは1〜6であり、好ましくは1〜4であり、そしてより好ましくは1〜3である。
好ましい例としては：アセチルオキシとプロパノイルオキシが挙げられる。
【０００７】
Cn‐アルキルオキシカルボニル
Cn‐アルキルオキシカルボニルは、‐C（O）O‐Cn‐アルキル基である。
通例、nは、1〜6であり、好ましくは1〜5であり、そしてより好ましくは1〜4である。
Cn‐芳香族化合物
Cn‐芳香族化合物は、ヘテロ原子を持たず、且つ、n個の炭素原子を持つ芳香族環系である。
C6‐芳香族化合物はベンゼンであり；C10‐芳香族化合物はナフタレンである。
【０００８】
Cn‐アリール
Cn‐アリールは、ヘテロ原子を持たず、且つ、n個の炭素原子を持つ一価の芳香族環系である。
C6‐アリールはフェニルである。C10‐アリールはナフチルである。
Cn‐アリールオキシ
Cn‐アリールオキシは、式‐O‐Cn‐アリールによって表されるCn‐アリール・エーテルである。
フェニルオキシが好まれる。
【０００９】
ヘテロ原子
ヘテロ原子は、酸素、窒素又は硫黄原子を意味すると理解される。
ヘテロ芳香族化合物
ヘテロ芳香族化合物は、炭素以外の少なくとも1つのヘテロ原子を持つ芳香族環系である。存在し得るヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子である。
【００１０】
本発明による単環式ヘテロ芳香族化合物は、5又は6個の環原子を持つ。
5個の環原子を持つヘテロ芳香族化合物としては、例えば以下の環：チオフェン、チアゾール、フラン、ピロール、オキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、及びチアジアゾールが挙げられる。
6個の環原子を持つヘテロ芳香族化合物としては、例えば、以下の環：ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、及びトリアジンが挙げられる。
【００１１】
ヘテロ環化合物
本発明との関連においてヘテロ環化合物は、完全に水素化されたヘテロ芳香族化合物（完全に水素化されたヘテロ芳香族化合物＝飽和ヘテロ環化合物）である、すなわち、炭素以外の少なくとも1つのヘテロ原子を持つ非芳香族環系である。存在し得るヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子である。
【００１２】
5個の環原子を持つヘテロ環化合物としては、例えば以下の環：ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン及びテトラヒドロフランが挙げられる。
6個の環原子を持つヘテロ環化合物としては、例えば以下の環：ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン及びチオモルホリンが挙げられる。
【００１３】
不飽和ヘテロ環化合物
少なくとも1個の二重結合を持つヘテロ環化合物であるが、その環構造は芳香族化合物ではない。
ヘテロシクリル
遊離結合原子価を有するヘテロ環化合物。
ハロゲン
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。臭素が好まれる。
【００１４】
保護基
特にProtective Groups in Organic Chemistry, Third Edition, Theodora W. Greene and Peter G.M. Wutsによって、当業者に知られている基であって、上記基はその後の反応ステップにおいて官能基を保護する。
例えば、Cn‐アルキル、Cn‐アルケニル若しくはCn‐アルキニル基、Cn‐アルキルカルボニル、Cn‐アルキルオキシカルボニル若しくはトリアルキルシリル基又はヘテロシクリル環は、酸素官能基を保護できる。
【００１５】
トリアルキルシリル
トリアルキルシリル基は、‐SiR1R2R3基｛式中、R1、R2、R3が3つの同一の、そうでなければ異なるCn‐アルキル基である。｝を表する。通例、nは1〜6であり、好ましくは1〜4であり；特に好ましい例としては：トリメチルシリルとtert‐ブチルジメチルシリルが挙げられる。
【００１６】
本発明は、より特に、以下のスキーム2：
【００１７】
【化２】
2011506368.tif 000004
【００１８】
｛ここで、式（IIa）及び（Ia）において、
R1及びR2が、ケト基を一緒に形成するか、又は
R1が、水素、C1‐C6‐アルキル、C2‐C6‐アルケニル若しくはC2‐C6‐アルキニル基であるか、又は少なくとも一部がフッ素化されたC1‐C6‐アルキル基であり、且つ
R2が、水素、ヒドロキシル、C1‐C6‐アルコキシ基又はC1‐C6‐アシルオキシ基であり；
R3及びR4が、各々独立に、水素、ハロゲン及び／又は‐ORB（式中、RBが水素若しくは保護基である。）であり、
【００１９】
R5が、メチル又はエチル基であり、そして
R6‐Halが、C3‐C13‐アルキル、C3‐C13‐アルケニル又はC3‐C13‐アルキニル基であって、いずれの場合にも、ハロゲンによって少なくとも一置換されている。｝に従って、式（Ia）によって表されるエストラ‐1,3,5（10）トリエン、並びにその鏡像異性体及びジアステレオマーを、式（IIa）によって表される化合物、並びにその鏡像異性体及びジアステレオマーから調製する方法に関する。
本発明による方法は、以下のスキーム3：
【００２０】
【化３】
2011506368.tif 000005
【００２１】
｛ここで、式（IIb）及び（Ib）において、
Hal2が、F又はClであり、且つ、11β位においてエストラトリエン塩基骨格に結合されており、
R7’及びR7”が、一緒にケト基を形成するか、又は
R7’が、‐ORC基（式中、RCが水素若しくは保護基である。）であり、
R7”が、C1‐C4‐アルキル基であるか、又は少なくとも一部がフッ素化されているC1‐C4‐アルキル基であり、ここで、R7’は17β位において、及びR7”は17α位においてエストラトリエン塩基骨格に結合されており、そして
【００２２】
R6‐Hal1が、7α位においてエストラトリエン塩基骨格に結合されており、且つ、Hal1によって少なくとも一置換されているC3‐C11‐アルキル基（式中、Hal1が塩素、臭素若しくはヨウ素原子である。）である。｝に従って、一般式（Ib）によって表される化合物、並びにその鏡像異性体及びジアステレオマーを、一般式（IIb）によって表される化合物、並びにその鏡像異性体及びジアステレオマーから調製するのに特に好適である。
【００２３】
R7’及びR7”が一緒にケト基を形成する式（IIb）又は（Ib）によって表される化合物は、以降、それぞれ（IIb）‐17‐ケト化合物及び（Ib）‐17‐ケト化合物と呼ばれ、そしてそれぞれ以下の式（IIb‐17‐ケト）及び（Ib‐17‐ケト）：
【００２４】
【化４】
2011506368.tif 000006
【００２５】
に要約される。
R7’が‐ORC基｛式中、RCが水素若しくは保護基である。｝であり、且つ、R7”がC1‐C4‐アルキル基であるか又は少なくとも一部がフッ素化されている C1‐C4‐アルキル基である式（IIb）及び（Ib）によって表される化合物は、以降、それぞれ（IIb‐17β‐ORC）化合物及び（Ib‐17β‐ORC）化合物と呼ばれ、そしてそれぞれ式（IIb‐17β‐ORC）及び（Ib‐17β‐ORC）に要約される。
IIb‐17β‐OH化合物及びIb‐17β‐OH化合物において、17位におけるヒドロキシル基は、遊離形態で存在する。
【００２６】
【化５】
2011506368.tif 000007
【００２７】
式（IIb‐17‐ケト）、（Ib‐17‐ケト）、（IIb‐17β‐ORC）及び（Ib‐17β‐ORC）、R6‐Hal1、並びにHal2は、各々、スキーム3で規定されるとおりである。
本発明による方法は、特に、以下のスキーム4：
【００２８】
【化６】
2011506368.tif 000008
【００２９】
｛ここで、式（IIc）及び（Ic）において、
R8’及びR8”が、一緒にケト基を形成するか、又は
R8’が、‐ORD基（式中、RDが水素若しくは保護基である。）であり、
R8”が、メチル基であり、
iが、3〜13の整数であり、そして
Halが、塩素、臭素又はヨウ素原子である。｝に従って、一般式（Ic）によって表される化合物、並びにその鏡像異性体及びジアステレオマーを、一般式（IIc）によって表される化合物、並びにその鏡像異性体及びジアステレオマーから調製するのに非常に好適である。
【００３０】
R8’及びR8”が一緒にケト基を形成する式（IIc）又は（Ic）によって表される化合物は、以降、それぞれ（IIc）‐17‐ケト化合物及び（Ic）‐17‐ケト化合物と呼ばれ、そしてそれぞれ以下の式（IIc‐17‐ケト）及び（Ic‐17‐ケト）：
【００３１】
【化７】
2011506368.tif 000009
【００３２】
に要約される。
R8’が‐ORD基｛式中、RDが水素若しくは保護基である。｝であり、且つ、R8”がメチル基である式（IIc）又は（Ic）によって表される化合物は、以降、それぞれ（IIc‐17β‐ORD）化合物及び（Ic‐17β‐ORD）化合物と呼ばれ、そしてそれぞれ式（IIc‐17β‐ORD）及び（Ic‐17β‐ORD）に要約される。
IIc‐17β‐OH化合物及びIc‐17β‐OH化合物において、17位におけるヒドロキシル基は、遊離形態で存在する。
【００３３】
【化８】
2011506368.tif 000010
【００３４】
式（IIb‐17‐ケト）、（Ib‐17‐ケト）、（IIb‐17β‐ORD）及び（Ib‐17β‐ORD）、R8”、Hal、RD、並びにiは、スキーム4で規定されているとおりである。
一般式（I）によって表される化合物から、高い抗エストロゲン活性を有する化合物を調製することが可能である。
【００３５】
例えば、WO 03/045972は、それらの受容体からの天然のエストロゲンの拮抗的置き換えのため及び／又はエストロゲン受容体の不安定化を通じて、それらの抗エストロゲン活性を示すエストロゲン拮抗物質を記載している。後者の場合では、選択的なエストロゲン受容体不安定化物質（SERDs）についてもまた言及されている。どちらの場合も、エストロゲン刺激の伝達が抑制される。エストロゲン受容体の分解もまた、抗エストロゲン作用（選択的エストロゲン受容体分解）に寄与する。
【００３６】
好ましくは、抗エストロゲン物質には、あったとしても、低い残留エストロゲン作用しかない。
本発明の芳香族化は、とりわけWO 03/045972による化合物の調製に好適である。
とりわけ、WO 03/045972は、式（Vb）によって表される化合物を開示している。
これらは、以下のスキーム5：
【００３７】
【化９】
2011506368.tif 000011
【００３８】
｛式中、R7”、Hal2及びR6‐Hal1は、各々、スキーム3で規定されるとおりであり、そして
Wが、‐N（R7）‐（式中、R7は水素又はC1‐C4‐アルキル基である。）であり、
Xが、‐（CH2）q‐（式中、q＝0であるか又は1〜12の整数である。）であり、
Yが、XとZの間の直接的な結合であるか又は‐SOn‐基（n＝0、1又は2である。）であり、
Zが、少なくとも一部がフッ素化されている直鎖又は分岐鎖C1‐C7‐アルキレン基であり、
Eが、‐CF3‐であるか又はペンタフルオロフェニルである。｝に従って調製される。
【００３９】
従って、式（Ib‐17‐ケト）によって表される化合物を、最初に、式H‐W‐X‐Y‐Z‐Eによって表されるアミンを用いてアミノ化して、式（Vb‐ケト）によって表される化合物を得ることができる。それに続いて、前記式（Vb‐ケト）によって表される化合物を、17位における求核的アルキル化反応により変換して、式（Vb）によって表される化合物を得る。
【００４０】
あるいは、そして好ましくは、式（Ib‐17‐ケト）によって表される化合物を、最初に、17位における求核的アルキル化反応により式（Ib‐17β‐OH）によって表される化合物に変換する。それに続いて、前記式（Ib‐17β‐OH）によって表される化合物を、式H‐W‐X‐Y‐Z‐Eによって表されるアミンを用いてアミノ化して、式（Vb）によって表される化合物を得る。
【００４１】
17α位のアルキル基は、いずれの場合にも、普通のアルキル化試薬、例えばグリニャール試薬（Cn‐アルキル‐Mg‐Hal）又はアルキルリチウム化合物（Cn‐アルキル‐Li）によって導入できる。
本発明による方法は、以下の化合物AE1：
【００４２】
【化１０】
2011506368.tif 000012
【００４３】
の調製に特に有利である。
この化合物も同様に、WO 03/045972で初めて記載されている。
AE1タイプ（式（Vc）によって表される化合物）の好ましい化合物は、以下のスキーム6：
【００４４】
【化１１】
2011506368.tif 000013
【００４５】
｛式中、
iが、3〜13の整数であり、
Halが、塩素、臭素又はヨウ素原子であり、
R8”が、メチル基であり、
R7が、C1‐C4‐アルキル基であり、
jが、1〜10の整数であり、そして
mが、1〜5の整数である。｝に従って調製できる。
【００４６】
従って、式（Ic‐17‐ケト）によって表される化合物を、最初に、一般式（IV）によって表されるα‐アルキル（アミン）‐ω‐ペルフルオロ（アルキル）アルカンと反応させて、式（Vc‐ケト）によって表される化合物を得ることができる。それに続いて、前記式（Vc‐ケト）によって表される化合物を、17位における求核的アルキル化反応により変換して、式（Vc）によって表される化合物を得る。
【００４７】
あるいは、そして好ましくは、式（Ic‐17‐ケト）によって表される化合物を、最初に、17位における求核的アルキル化反応により式（Ic‐17β‐OH）によって表される化合物に変換する。それに続いて、式（Ic‐17β‐OH）によって表される化合物を、一般式（IV）によって表されるα‐アルキル（アミン）‐ω‐ペルフルオロ（アルキル）アルカンを用いてアミノ化して、式（Vc）によって表される化合物を得る。
【００４８】
17α位のメチル基は、いずれの場合にも、普通のアルキル化試薬、例えばグリニャール試薬（メチル‐MgHal）又はメチルリチウムによって導入できる。
A環の芳香族化への可能性のある経路： 
【００４９】
【化１２】
2011506368.tif 000014
【００５０】
が、WO 99/33855に開示されている。
この従来技術によると、A環は、CuBr2媒介酸化によって部分ステップb）において芳香族化される。
WO 99/33855による部分ステップb）の実施の欠点は、これまでに知られている反応条件下、その後の反応が、式（I）によって表される化合物の収率を低減し、且つ、生成物から取り除くことが難しい臭素化副産物を形成するという点である。
1つの例が、以下の副反応／後続反応：
【００５１】
【化１３】
2011506368.tif 000015
【００５２】
である。
臭素化生成物は、望ましくない不純物であるので、面倒なクロマトグラフィー又は中間体若しくは有効成分の度重なる結晶化のいずれかによって‐合成の後半に取り除かなければならない。
文献（WO 2007/049672及びSteroids 1994, vol. 59, p. 621 ff.）は、一般型（II）のステロイド系の一般型（I）のステロイド系への似たような酸化が、異なる量のCuBr2を使用することで実施できることを開示している。
【００５３】
後続反応又は副反応は、WO 02/32922にも記載されている。臭素化を最小限にするために、無水酢酸の添加を伴った方法がそこで提案されている。しかしながら、WO 02/32922による方法には、以下の欠点がある：
・2当量（2当量＝化学量論）超のCuBr2を用いて作業する必要がある、すなわち、空気酸化は利用されない、その結果として、上記方法は高価になる。
・所望の「遊離フェノール」ではなく、むしろ3‐アセタートが形成される。それに続いて、この3‐アセタートが、さらなる反応ステップにおいて所望の生成物に加水分解されなければならない。
・大量のCu塩の除去には、さらなる工程ステップを必要とする。
【００５４】
この従来技術から始めるとき、特に収率を上げるために、追加精製ステップを避けるために、及び得られる銅含有廃水の量を減らすために、臭素化副産物又は後続生成物の形成を抑制する一般式（I）によって表される化合物を調製する方法を提供することが本発明の目的である。
特に、以下の式（I‐n）：
【００５５】
【化１４】
2011506368.tif 000016
【００５６】
｛式中、各Rが、独立に、いずれかの化学的に安定な基である。｝によって表される臭素化副産物を避けるべきである。
例えば、式（Ia）によって表される化合物の調製において、最小限の量の、以下の式（Ia‐n）によって表される副産物ができるべきであり、式（Ib）によって表される化合物の場合には、最小限の量の、以下の式（Ib‐n）によって表される副産物ができるべきであり、そして式（Ic）によって表される化合物の場合には、最小限の量の、以下の式（Ic‐n）：
【００５７】
【化１５】
2011506368.tif 000017
【００５８】
｛式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、各々、式（Ia）において規定されるとおりである。｝、
【００５９】
【化１６】
2011506368.tif 000018
【００６０】
｛式中、R7’、R7”、R6‐Hal1及びHal2は、各々、式（Ib）において規定されるとおりである。｝、
【００６１】
【化１７】
2011506368.tif 000019
【００６２】
｛式中、i、R8’、R8”及びHalは、式（Ic）において規定されるとおりである。｝によって表される副産物ができるべきである。
さらに、CuBr2は、化学量論量以下で使用されなければならないだろう。
【００６３】
前記方法は、好ましくは、事実上完全な〜完全な転換が準化学量論的な量のCuBr2であっても達成できるように酸の添加によって加速されるべきである。
酸化は、好ましくは、空気酸化と組み合わせて同様に実施されるべきである。
本発明の目的は、少なくとも1種類の、電子豊富な不飽和有機添加物の存在下、環AのCuBr2媒介芳香族化を引き起こすことによって達成される。
好適な電子豊富な、不飽和有機添加物は、以下の一般式（Z）：
【００６４】
【化１８】
2011506368.tif 000020
【００６５】
｛式中、
R1、R2、R3、R4が、各々独立に、水素、C1‐C6‐アルキル、C2‐C6‐アルケニル、C1‐C6‐アルコキシ若しくはC2‐C6‐アルケノキシ基又はC6‐アリール環若しくはC6‐アリールオキシ環であり、但し、R1、R2、R3、R4のうちの少なくとも1つの基は水素ではないものとするか、あるいは
【００６６】
R1及びR2が、二重結合の炭素原子と一緒に、任意に、ヒドロキシル、C1‐C6‐アルコキシ基及び／又はC1‐C6‐アルキル基によって、一置換されているか又は同じ若しくは異なった多置換されているC6‐芳香族化合物であるか、C3‐C7‐シクロアルケンであるか、単環式ヘテロ芳香族化合物であるか、又は不飽和ヘテロ環化合物であって、任意に、R3及びR4によってさらに置換されているもの（式中、R3及びR4は、各々独立に、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C1‐C6‐アルコキシ若しくはC2‐C6‐アルケノキシ基、又はC6‐アリール環若しくはC6‐アリールオキシ環である。）を形成する。｝によって表される物質である。
【００６７】
好ましくは、R1及びR2は、C1‐C6‐アルコキシ基によって多置換されているC6‐芳香族化合物を形成する。添加物のこの好ましいサブグループとしては、特に好ましい添加物として、1,3,5‐トリメトキシベンゼン及び1,3‐ジメトキシベンゼンが挙げられる。
【００６８】
好ましくは、R1及びR2はまた、不飽和シクロアルケンも形成する。添加物のこの好ましいサブグループとしては、特に好ましい添加物として、シクロヘキセンが挙げられる。
【００６９】
好ましくは、R1とR2はまた、酸素含有不飽和ヘテロ環化合物も形成する。添加物のこの好ましいサブグループとしては、特に好ましい添加物として、ジヒドロフランが挙げられる。0.1〜3当量、好ましくは0.5〜2.0当量、そしてより好ましくは1当量の電子豊富な不飽和添加物、使用されるステロイドとの関連で使用される。
【００７０】
通例、ステロイドは、好適な量のCuBr2及びLiBrと一緒に反応させる。これは、極性非プロトン溶媒、好ましくはアセトニトリル又はプロピオニトリルの中で行われる。1当量のステロイドは、0.1〜2.0当量のCuBr2及び0.1〜5.0当量のLiBrと反応する。0.5〜1.3当量のCuBr2及び0.5〜3.0当量のLiBrを使用することが好まれる。0.5当量のCuBr2と1.0当量のLiBrを使用することが特に好まれる。
【００７１】
加えて、好適な量の一般式H+R-（式中、R-がHal-、‐SO2‐アルキル、‐SO2‐アリールであり得る。）によって表される酸が加えられる。メタンスルホン酸が好まれる。
【００７２】
同様に、酸を放出する添加物、例えばそれぞれHBrとHClが放出される、トリメチルシリル臭素又は塩化トリメチルシリルが好適である。
酸は、0.1〜2.0当量、好ましくは0.2〜0.6当量の量で加えられる。
【００７３】
反応物の完全な酸化のために、空気‐好ましくは窒素と酸素の混合物‐を、転換が完了するまで、反応混合物に続けて通す。
前記方法は、さまざまな温度、好ましくは＋10℃〜＋50℃の範囲内にて行われる。
電子豊富な不飽和有機添加物は、ステロイドの臭素化を予防する。
【００７４】
実施例1の反応混合物において、例えば、HPLC分析によると、4‐ブロモ‐1‐3‐ジメトキシベンゼンの形成と1,3‐ジメトキシベンゼンの減少が観察できる。よって、臭素化に関して2種類の電子豊富な芳香族化合物（ステロイド・フェノール対1,3‐ジメトキシベンゼン）の異なった反応性に起因すると、より反応性の高い1,3‐ジメトキシベンゼンが最初に臭素化され（スキーム9を参照のこと）、そして望ましくないステロイド芳香族系の臭素化が抑制されることが明確になる。所望のステロイド生成物は、反応混合物の中で安定している。
【００７５】
【化１９】
2011506368.tif 000021
【００７６】
文献の中で、一般型（II）のステロイド系の芳香族化がCuBr2を使用し、且つ、電子豊富な不飽和添加物の存在下で実施される例は、これまでに存在していない。この場合、前記反応は、酸の添加によって加速されることができ、そして空気酸化と組み合わせることができる。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】表1からの反応1についてのHPLCデータの図解。36時間の観察期間中に、反応生成物（I‐1）の臭素化副産物（I‐1‐n）への有意な分解は観察されない。
【化２０】
2011506368.tif 000022
【図２】表2からの反応2についてのHPLCデータの図解。36時間の観察期間中に、反応生成物（I‐1）の臭素化副産物（I‐1‐n）への有意な分解が観察される。
【化２１】
2011506368.tif 000023
【実施例】
【００７８】
実施例1：
7‐α‐（5‐クロロペンチル）‐11‐β‐フルオロ‐3‐ヒドロキシエストラ‐1,3,5（10）‐トリエン17‐オン（I‐1）の、7‐α‐（5‐クロロペンチル）‐11‐β‐フルオロ‐3‐ヒドロキシエストラ‐4‐エン‐3,17‐ジオン（II‐1）からの合成
【００７９】
【化２２】
2011506368.tif 000024
【００８０】
10.37g（26.26mmol）の7‐α‐（5‐クロロペンチル）‐11‐β‐フルオロ‐3‐ヒドロキシエストラ‐4‐エン‐3,17‐ジオンを、3.42ml（26.26mmol）の1,3‐ジメトキシベンゼンと一緒に52mlのプロピオニトリル中に最初に入れる。室温にて、52mlのプロピオニトリル中、2.93g（13.13mmol）のCuBr2と2.28g（26.26mmol）のLiBrの溶液を、それに加える。70%（v/v）の窒素と30%（v/v）の酸素から成る混合物を、前記反応混合物に通す。その反応混合物を、40℃まで加熱し、そして45mlのプロピオニトリル中、0.85ml（13.13mmol）のメタンスルホン酸の溶液と2h以内に混合する。その混合物を、転換が完了するまで（約4h）撹拌する。
【００８１】
それに続いて、前記反応混合物を、40mlの20% K2HPO4水溶液を加えることによってクエンチする。継続撹拌中に、pHを観察し、そして適宜、pH＝7に調整する。その懸濁液を、物質を含まないように約120mlのトルエンで洗浄したセライトで覆われた加圧フィルターを通して濾過する。水相を取り出した後に、有機相を、100mlの水中、10gのエデト酸ナトリウムと1gの水酸化ナトリウムから成る溶液で2回抽出して、銅を取り除く。生成物溶液を完全に濃縮する。15.51gの未精製の生成物を単離する。HPLC（Prontosil CIS-ace-EPS；1ml／分の水／ACN＋0.1%のHCOOH；215nm）による未精製の生成物の組成：82.5% I‐1、0.0% I‐2、17.5% その他。
【００８２】
II‐1を使用した小反応規模における反応条件と捕捉剤のスクリーニング
記載した方法の開発において、数多くの反応条件、及び可能性のある捕捉剤を、たった100mgの7‐α‐（5‐クロロペンチル）‐11‐β‐フルオロ‐3‐ヒドロキシエストラ‐4‐エン‐3,17‐ジオンの小規模において最初に研究した。この反応規模では、周囲大気に接触した状態の蓋のないネジ蓋ボトル内での単なる撹拌であっても、酸素が特別に導入される必要なしに、酸化を引き起こすのに十分である。以下で記載したスクリーニング実験では、これが最終的な方法に比べて、より長い反応時間の原因となったが、けれども、これによって反応の経過をよく観察することができる。1,3‐ジメトキシベンゼンの添加による第二化合物の抑制を、小規模におけるこれらのスクリーニング実験によってでさえ明確に示すことができる。一例として、2つの実験からの結果をそのため再現する。先に詳述した条件下、HPLCサンプルの連続的除去（100%の方法）によって、1,3‐ジメトキシベンゼン添加あり（反応1：表1、図1）と添加なし（反応2：表2、図2）での反応特性の比較を行う。反応1と反応2について、100mg（0.25mmol）の7‐α‐（5‐クロロペンチル）‐11‐β‐フルオロ‐3‐ヒドロキシエストラ‐4‐エン‐3,17‐ジオン、28mg（0.13mmol）のCuBr2、22mg（0.25mmol）のLiBrを、1.5mlのプロピオニトリル中に最初に入れ、16μl（0.25mmol）のメタンスルホン酸を混合し、そして開放容器内で撹拌した。反応1を、99μl（0.75mmol）の1,3‐ジメトキシベンゼンとさらに混合した。HPLCサンプルを、所定の時間に取り出した。解析結果を、以下の表中に再現する：
【００８３】
【表１】
2011506368.tif 000025
【００８４】
【表２】
2011506368.tif 000026
【００８５】
実施例2：
8‐α‐エストロン（I‐2）の4‐エストレン‐3,17‐ジオン（II‐2）からの合成
【００８６】
【化２３】
2011506368.tif 000027
【００８７】
1.5mlのプロピオニトリル中、69mg（0.25mmol）の4‐エストレン‐3,17‐ジオン（II‐2）の溶液を、蓋のない8mlバイアル内、室温にて33mg（0.14mmol）のCuBr2及び28mg（0.32mmol）のLiBrに加え、そして2分間振盪する。次に、プロピオニトリル中、4.9 mg（0.05mmol）のメタンスルホン酸の溶液0.5mlとプロピオニトリル中、70mg（0.51mmol）の1,3‐ジメトキシベンゼンの溶液0.2mlを加える。前記反応容器を、蓋を開けたままで‐すなわち、反応混合物を周囲大気と接触させながら‐振盪し、そしてHPLCのためのサンプルを取り出す。HPLC（Phenomenex Synergi Polar-RP 4μ；1ml／分の水／ACN＋0.1%のHCOOH；220nm）による8時間後の反応混合物の組成：91.7% I‐2、1.8% II‐2、6.5% その他。
【００８８】
実施例3：
11‐α‐アセチルオキシ‐3‐ヒドロキシエストラ‐1,3,5（10）‐トリエン‐17‐オン（I‐3）の11‐α‐アセチルオキシエストラ‐4‐エン‐3,17‐ジオン（II‐3）からの合成
【００８９】
【化２４】
2011506368.tif 000028
【００９０】
1.5mlのプロピオニトリル及び1.5mlのジクロロメタン中、84mg（0.25mmol）の11‐α‐アセチルオキシエストラ‐4‐エン‐3,17‐ジオン（II‐3）の溶液を、蓋なし8mlバイアル内、室温にて33mg（0.14mmol）のCuBr2及び28mg（0.32mmol）のLiBrに加え、そして2分間振盪する。次に、プロピオニトリル中、4.9mg（0.05mmol）のメタンスルホン酸の溶液0.5mlとプロピオニトリル中、70mg（0.51mmol）の1,3‐ジメトキシベンゼンの溶液0.2mlを加える。前記反応容器を、蓋を開けたままで‐すなわち、反応混合物を周囲大気と接触させながら‐振盪し、そしてサンプルをHPLCのために取り出す。HPLC（Phenomenex Synergi Polar-RP 4μ；1ml／分の水／ACN＋0.1%のHCOOH；220nm）による6時間後の反応混合物の組成：93.1% I‐3、0.0% II‐3、6.9% その他。
【００９１】
実施例4：
11‐β‐フルオロ‐3‐ヒドロキシエストラ‐1,3,5（10）‐トリエン‐17‐オン（I‐4）の11‐β‐フルオロエストラ‐4‐エン‐3,17‐ジオン（II‐4）からの合成
【００９２】
【化２５】
2011506368.tif 000029
【００９３】
1.5mlのプロピオニトリル中、74mg（0.25mmol）の11‐β‐フルオロエストラ‐4‐エン‐3,17‐ジオン（II‐4）の溶液を、蓋のない8mlバイアル内、室温にて33mg（0.14mmol）のCuBr2及び28mg（0.32mmol）のLiBrに加え、そして2分間振盪する。プロピオニトリル中、4.9 mg（0.05mmol）のメタンスルホン酸の溶液0.5mlとプロピオニトリル中、70mg（0.51mmol）の1,3‐ジメトキシベンゼンの溶液0.2mlを加える。前記反応容器を、蓋を開けたままで‐すなわち、反応混合物を周囲大気と接触させながら‐振盪し、そしてHPLCのためのサンプルを取り出す。HPLC（Phenomenex Synergi Polar-RP 4μ；1ml／分の水／ACN＋0.1%のHCOOH；220nm）による18時間の時点の反応混合物の組成：78.0% I‐4、6.8% II‐4、15.2% その他。
【００９４】
実施例5：
17‐β‐アセトキシ‐1,3,5（10）‐エストラトリエン‐3‐オール（II‐5）の17‐β‐アセトキシ‐4‐エストレン‐3‐オン（I‐5）からの合成
【００９５】
【化２６】
2011506368.tif 000030
【００９６】
1.5mlのプロピオニトリル中、80mg（0.25mmol）の17‐β‐アセトキシ‐4‐エストレン‐3‐オン（II‐5）の溶液を、蓋のない8mlバイアル内、室温にて33mg（0.14mmol）のCuBr2及び28mg（0.32mmol）のLiBrに加え、そして2分間振盪する。次に、プロピオニトリル中の4.9mg（0.05mmol）のメタンスルホン酸の溶液0.5mlとプロピオニトリル中、70mg（0.51mmol）の1,3‐ジメトキシベンゼンの溶液0.2mlを加える。前記反応容器を、蓋を開けたままで‐すなわち、反応混合物を周囲大気と接触させながら‐振盪し、そしてサンプルをHPLCのために取り出す。HPLC（Phenomenex Synergi Polar-RP 4μ；1ml／分の水／ACN＋0.1%のHCOOH；220nm）による18時間後の反応混合物の組成：85.4% I‐5、2.1% II‐5、87.5% その他。
【図１】
2011506368.tif 000048
【図２】
2011506368.tif 000049
【国際調査報告】
2011506368.tif 000050
2011506368.tif 000051
2011506368.tif 000052
2011506368.tif 000053
2011506368.tif 000054
2011506368.tif 000055