(57)【要約】式（Ｉ）：2011525184.tif 000116          Iの化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび医薬的に許容される塩。式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、およびｐ３８キナーゼの活性を伴う症状の治療方法もまた開示される。
2011525184.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2011525184.tif 000114
Ｉ
［式中、
Ｒ1は、適宜置換されていてもよいチアゾリルであり；並びに
Ｒ2は、水素、適宜置換されていてもよい低級アルキル、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルコキシ、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいアリールアミノ、適宜置換されていてもよい単環式アリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクロ、適宜置換されていてもよいシクロアルキルおよび適宜置換されていてもよいシクロアルケニルからなる群から選択されるが、但し、
（ｉ）Ｒ1が置換チアゾリルである場合、該チアゾリルはエトキシで置換されておらず；並びに
（ii）Ｒ2が置換フェニルである場合、該フェニルはトリフルオロメチルまたはメチルスルホニルで置換されていない］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1が、適宜置換されていてもよい低級アルキル、適宜置換されていてもよいアルキルチオ、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、ヒドロキシ、シアノ、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクロ、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいチオール、適宜置換されていてもよいアルコキシカルボニル、適宜置換されていてもよいアルキルカルボニル、適宜置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいアミド、適宜置換されていてもよいアミジニル、適宜置換されていてもよいカルバモイル、適宜置換されていてもよいカルバメート、適宜置換されていてもよい尿素、適宜置換されていてもよいヒドロキシルアミン、適宜置換されていてもよいヒドロキシルアミド、ハロ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群から選択される置換基で、炭素原子において適宜置換されていてもよいチアゾリルである、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、適宜置換されていてもよい低級アルキル、適宜置換されていてもよいアルキルチオ、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、ヒドロキシ、シアノ、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクロ、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいチオール、適宜置換されていてもよいアルコキシカルボニル、適宜置換されていてもよいアルキルカルボニル、適宜置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいアミド、適宜置換されていてもよいアミジニル、適宜置換されていてもよいカルバモイル、適宜置換されていてもよいカルバメート、適宜置換されていてもよい尿素、適宜置換されていてもよいヒドロキシルアミン、適宜置換されていてもよいヒドロキシルアミド、ハロ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群から選択される置換基で、２位において適宜置換されていてもよいチアゾール−５−イルである、請求項１または２の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、適宜置換されていてもよいアミノで、２位において置換されたチアゾール−５−イルである、請求項１〜３のいずれか１つの化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、低級アルキルアミノで、２位において置換されたチアゾール−５−イルである、請求項１〜４のいずれか１つの化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、
【化２】
2011525184.tif 000115
からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１つの化合物。
【請求項７】
Ｒ2が、水素および適宜置換されていてもよい単環式アリールからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１つの化合物。
【請求項８】
Ｒ2が適宜置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜７のいずれか１つの化合物。
【請求項９】
Ｒ2が、適宜置換されていてもよい低級アルキル、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルキルチオ、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、ヒドロキシ、シアノ、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクロ、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいチオール、適宜置換されていてもよいアルコキシカルボニル、適宜置換されていてもよいアルキルカルボニル、適宜置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいアミド、適宜置換されていてもよいアミジニル、適宜置換されていてもよいカルバモイル、適宜置換されていてもよいカルバメート、適宜置換されていてもよい尿素、適宜置換されていてもよいヒドロキシルアミン、適宜置換されていてもよいヒドロキシルアミド、ハロおよびハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニルである、請求項１〜８のいずれか１つの化合物。
【請求項１０】
Ｒ2が、ハロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルおよびヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニルである、請求項１〜９のいずれか１つの化合物。
【請求項１１】
Ｒ1が適宜置換されていてもよいチアゾリルであり、並びにＲ2が適宜置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜１０のいずれか１つの化合物。
【請求項１２】
少なくとも１つの請求項１〜１１のいずれか１つの化合物、並びに医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
前記組成物が固形製剤である、請求項１２の医薬組成物。
【請求項１４】
炎症障害の治療剤の製造における、請求項１〜１３のいずれか１つの化合物の使用。
【請求項１５】
該炎症障害が、多発性硬化症、喘息、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症疾患、糖尿病、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、乾癬、移植片対宿主拒絶、アテローム性動脈硬化症、多発性骨髄腫、疼痛、心筋虚血および関節リウマチからなる群から選択される、請求項１４の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００８年６月２０日に出願された米国仮出願第６１／０７４，２０１号（その全体が本明細書に引用される）からの優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、ｐ３８キナーゼ関連症状を治療するのに有用なトリアゾロピリジン化合物に関する。本発明はさらに、キナーゼ関連症状、例えばｐ３８キナーゼ関連症状を治療するのに有用な少なくとも１つの本発明の化合物を含む医薬組成物、および患者におけるキナーゼ活性を阻害する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
大量のサイトカイン類、例えばＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦ−αが炎症応答に関与する。サイトカイン類、例えばＩＬ−１およびＴＮＦ−αの過剰産生は、多種多様な疾患、例えば、特に、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、エンドトキシンショック、骨粗鬆症、アルツハイマー病、およびうっ血性心不全に関わる［Henry et al., Drugs Fut., 24:1345-1354 (1999); Salituro et al., Curr. Med. Chem., 6:807-823 (1999)］。サイトカイン類のタンパク質拮抗薬、例えば、ＴＮＦ−αに対するモノクローナル抗体（エンブレル）［Rankin et al., Br. J. Rheumatol., 34:334-342 (1995)］、および可溶性ＴＮＦ−α受容体−Ｆｃ融合タンパク質（エタネルセプト）［Moreland et al., Ann. Intern. Med., 130:478-486 (1999)］が慢性炎症疾患の治療に有効であることが、ヒトの患者における証拠によって示される。
【０００４】
ＴＮＦ−αの生合成は、外部刺激、例えば、分裂促進因子、感染性微生物、または外傷に応答して、多くの細胞型に生じる。ＴＮＦ−α産生の重要なメディエーターは、分裂促進因子活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ類である。これらのキナーゼ類は、様々なストレス刺激、例えば、これらに限らないが、炎症誘発性サイトカイン類、エンドトキシン、紫外線、および浸透圧ショックに応答して活性化される。
【０００５】
１つの重要なＭＡＰキナーゼはｐ３８キナーゼであり、サイトカイン抑制性抗炎症薬結合タンパク質（ＣＳＢＰ）またはＩＫとしてもまた知られる。ｐ３８の活性化は、ｐ３８アイソザイム類のＴｈｒ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒモチーフ特徴内のスレオニンおよびチロシンにおいて、上流のＭＡＰキナーゼキナーゼ類（ＭＫＫ３およびＭＫＫ６）による二重リン酸化を必要とする。ｐ３８の４つの公知のアイソフォーム、すなわち、ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γ、およびｐ３８δが存在する。αおよびβアイソフォームは炎症細胞において発現され、ＴＮＦ−α産生の重要なメディエーターである。細胞内のｐ３８αおよびβ酵素の阻害によって、ＴＮＦ−α発現レベルの減少がもたらされる。また、炎症疾患の動物モデルにおけるｐ３８αおよびβ阻害剤の投与によって、かかる阻害剤がこれらの疾患の治療に有効であることが証明されている。したがって、ｐ３８酵素は、ＩＬ−１およびＴＮＦ−αに媒介される炎症過程に重要な役割を果たす。
【０００６】
炎症疾患の治療に使用するために、ｐ３８キナーゼおよびサイトカイン類、例えばＩＬ−１およびＴＮＦ−αを阻害すると報告されている化合物は、米国特許第６，２７７，９８９号および第６，１３０，２３５号（サイオス(Scios)社）；米国特許第６，１４７，０８０号および第５，９４５，４１８号（バーテックス・ファーマシューティカルズ社）；米国特許第６，２５１，９１４号、第５，９７７，１０３号および第５，６５８，９０３号（スミスクライン・ビーチャム社）；米国特許第５，９３２，５７６号および第６，０８７，４９６号（Ｇ.Ｄ. サール・アンド・カンパニー(G.D. Searle & Co.)）；ＰＣＴ公開番号ＷＯ ００／５６７３８およびＷＯ ０１／２７０８９（アストラゼネカ）；ＷＯ ０１／３４６０５（ジョンソン＆ジョンソン）；ＷＯ ００／１２４９７（ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体）；ＷＯ ００／５６７３８（同じ目的のピリジンおよびピリミジン誘導体）；ＷＯ ００／１２４９７（ｐ３８キナーゼ阻害剤間の関係を議論）；並びにＷＯ ００／１２０７４（ｐ３８阻害剤として有用なピペラジンおよびピペリジン化合物）に開示されている。
【０００７】
本発明は、キナーゼ（特にｐ３８キナーゼ）阻害剤として有用な特定のトリアゾロピリジン化合物を提供する。
【０００８】
（発明の概要）
本発明は、一般に、式Ｉ：
【化１】
2011525184.tif 000003
Ｉ
［式中、
Ｒ1は、適宜置換されていてもよいアリールまたは適宜置換されていてもよいヘテロアリールであり；並びに
Ｒ2は、水素、適宜置換されていてもよい低級アルキル、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルコキシ、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいアリールアミノ、適宜置換されていてもよい単環式アリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクロ、適宜置換されていてもよいシクロアルキルまたは適宜置換されていてもよいシクロアルケニルであるが、但し、
（ｉ）Ｒ1が置換チアゾリルである場合、該チアゾリルはエトキシで置換されておらず；並びに
（ii）Ｒ2が置換フェニルである場合、該フェニルはトリフルオロメチルまたはメチルスルホニルで置換されていない］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび医薬的に許容される塩（特に医薬的に許容される塩）に関する。
【０００９】
以下は、本発明を記載するのに用いられる様々な用語の定義である。これらの定義は、具体例において特に断りがなければ、個別的に、またはより大きな集合の一部として、この明細書を通して用いられるように用語に適用される。
【００１０】
用語「アセチル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3基をいう。
【００１１】
用語「アルキル」および「アルク」とは、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルカン（炭化水素）基をいう。化学基の例には、これらに限らないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが含まれる。用語「低級アルキル」は、約１〜約６個の炭素原子、より詳細には、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を指すように本明細書で用いられる。
【００１２】
「置換アルキル」とは、アルキル直鎖または分枝鎖上のいずれかの利用可能な結合点で、１つ以上の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換されたアルキル基をいう。置換基の例には、１つ以上の以下の基が含まれる：ハロ（例えば、単一のハロ置換基または複数のハロ置換基であり、後者の場合、ペルハロアルキル基、例えば複数のクロロまたは複数のフルオロ基を有するアルキル基のような基を形成する）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロシクロ、−Ｏ−アルキレン−アリール、−Ｏ−ハロアルキル、アルキルチオ、カルボキシ（すなわち、−ＣＯＯＨ）、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、カルバメート、置換カルバメート、尿素、置換尿素、アミジニル、置換アミジニル、アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、−ＮＲcＲd、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、−ＮＲeＣ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、−ＮＲeＣ（Ｏ）2−ＮＲcＲd、−Ｎ（Ｒe）Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲd、−Ｎ（Ｒe）Ｐ（Ｏ）2ＮＲcＲd、（ここで、ＲcおよびＲdは、各々独立して、水素、アルキル、アリール、およびヘテロシクロからなる群から選択され、Ｒeは、水素、アルキル、またはフェニルである）、−ＳＲf、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒg、−Ｓ（Ｏ）2Ｒg、−ＮＲeＳ（Ｏ）2−Ｒg、−Ｐ（Ｏ）2−Ｒg、−ＮＲeＰ（Ｏ）2−Ｒg、−ＮＲeＣ（＝Ｏ）Ｒf、−ＮＲeＣ（Ｏ）2Ｒf、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒf、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲfおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｒf（ここで、Ｒeは真上と同義であり、Ｒfは、水素、アルキル、アリールまたはヘテロシクロであり、並びにＲgは、アルキル、アリール、またはヘテロシクロである）。上述の置換基において、各々の例において、該アルキル、アリール、ヘテロシクロまたはシクロアルキル基（Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、およびＲg）も同様に、Ｒk、−Ｏ−Ｒk、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、−ＮＲkＲm、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲkＲm、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲkＲm、−ＮＲkＣ（＝Ｏ）Ｒm、−ＳＲk、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒn、−Ｓ（Ｏ）2Ｒn、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒk、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲk、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒk、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、もしくはベンジルオキシ、および１〜２個の−Ｏ−Ｒk、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、−ＮＲkＲm、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲkＲm、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲkＲm、−ＮＲkＣ（＝Ｏ）Ｒm、−ＳＲk、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒn、−Ｓ（Ｏ）2Ｒn、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒk、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲk、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒk、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、もしくはベンジルオキシで置換された低級アルキルからなる群から選択される、１〜４個、好ましくは１〜３個のさらなる基で適宜置換されていてもよく、その中で、ＲkおよびＲmは、水素、低級アルキル、ヒドロキシ（低級アルキル）、ハロ（低級アルキル）、シアノ（低級アルキル）、およびアミノ（低級アルキル）からなる群から選択され、並びにＲnは低級アルキルである。
【００１３】
本明細書で用いられるように、「アルキレン」とは、一般式−（ＣＨ2）n−を有する二価のアルキル基をいい、その中で、ｎは、１〜１０（詳細には１〜６、より詳細には、１〜４）である。これらに限らないが、例には、メチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、およびヘキサメチレンが含まれる。用語「低級アルキレン」とは、本明細書で、約１〜約６個の炭素原子、より詳細には、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基をいう。「置換アルキレン」とは、いずれかの利用可能な結合点で、１つ以上の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換されたアルキレン基をいう。置換基の例には、これらに限らないが、アルキル、置換アルキル、およびアルキル置換基の例として上記に列挙した基が含まれる。
【００１４】
用語「アルキル」が、「アリールアルキル」、「置換アリールアルキル」、「シクロアルキルアルキル」などのように、またはヒドロキシ（低級アルキル）のように、別の特に指定された基の後の添字として用いられる場合、これは、別の特に指定された基から選択される１つまたは２つ（好ましくは１つ）の置換基を有するアルキル基をいう。したがって、例えば、アリールアルキルには、ベンジルおよびフェニルエチルが含まれる。「置換アリールアルキル」は、アルキルについて上記に列挙したものから選択される１つ以上の基で、該アリールアルキルのアルキル部分において置換され、および／または置換アリールについて下記に列挙するものから選択される１つ以上の基で、該アリールアルキルのアリール部分において置換される。
【００１５】
用語「アルケニル」とは、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素基をいう。例示的な基には、エテニルまたはアリルが含まれる。「置換アルケニル」とは、いずれかの利用可能な結合点で、１つ以上の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換されたアルケニル基をいう。アルケニル上の置換基の例には、これらに限らないが、アルキル、置換アルキル、およびアルキル置換基の例として上記に列挙した基が含まれる。アルケニルについての置換基の特定の例は、２〜６個の炭素からなる群から選択されるものである。
【００１６】
用語「アルケニレン」とは、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素基をいう。例示的な基には、エテニレンまたはアリレンが含まれる。「置換アルケニレン」とは、いずれかの利用可能な結合点で、１つ以上の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換されたアルケニレン基をいう。置換基の例には、これらに限らないが、アルキル、置換アルキル、およびアルキル置換基の例として上記に列挙した基が含まれる。アルケニレンについての置換基の特定の例は、２〜６個の炭素からなる群から選択されるものである。
【００１７】
用語「アルキニル」とは、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素基をいう。例示的な基には、エチニルが含まれる。「置換アルキニル」とは、いずれかの利用可能な結合点で、１つ以上の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換されたアルキニル基をいう。例示的な置換基には、これらに限らないが、アルキル、置換アルキル、およびアルキル置換基の例として上記に列挙した基が含まれる。アルキニルについての置換基の特定の例は、２〜６個の炭素からなる群から選択されるものである。
【００１８】
用語「アルキニレン」とは、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素基をいう。例示的な基には、エチニレンが含まれる。「置換アルキニレン」とは、いずれかの利用可能な結合点で、１つ以上の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換されたアルキニレン基をいう。例示的な置換基には、これらに限らないが、アルキル、置換アルキル、およびアルキル置換基の例として上記に列挙した基が含まれる。アルキニレンについての置換基の特定の例は、２〜６個の炭素からなる群から選択されるものである。
【００１９】
用語「シクロアルキル」とは、１〜３個の環および環あたり３〜８個の炭素を含む完全に飽和な環状炭化水素基をいう。例示的な基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれ、特定の値(particular value)はシクロプロピルである。用語「シクロアルキル」にはまた、１〜２個の橋頭炭素原子の炭素−炭素架橋を有する基、並びに少なくとも１つの環が飽和した炭素含有環である二環式および三環式基も含まれ、この場合、該第２または第３の環は、炭素環またはヘテロ環であってもよいが、但し、結合点は該シクロアルキル基への結合点である。さらなる環は、スピロまたは縮合の形で飽和炭素含有環に結合してもよい。「置換シクロアルキル」とは、いずれかの利用可能な結合点で、１つ以上の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換されたシクロアルキル基をいう。例示的な置換基には、これらに限らないが、アルキル、置換アルキル、オキソ（＝Ｏ）、およびアルキル置換基の例として上記に列挙した基が含まれる。
【００２０】
用語「シクロアルキレン」とは、上記で定義した二価のシクロアルキル基をいう。例示的な基には、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレンおよびシクロヘキシレンが含まれる。「置換シクロアルキレン」とは、置換シクロアルキルについて列挙したものから選択されるいずれかの利用可能な結合点で、１つ以上の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換されたシクロアルキレン基をいう。
【００２１】
用語「シクロアルケニル」とは、１〜３個の環および環あたり４〜８個の炭素を含む部分的に不飽和な環状炭化水素基をいう。例示的な基には、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが含まれる。用語「シクロアルケニル」にはまた、少なくとも１つの環が部分的に不飽和な炭素含有環である二環式および三環式基も含まれ、該第２または第３の環は炭素環またはヘテロ環であってもよいが、但し、結合点は該シクロアルケニル基への結合点である。「置換シクロアルケニル」とは、シクロアルキル基について上記に列挙したものから選択されるいずれかの利用可能な結合点で、１つ以上の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換されたシクロアルケニル基をいう。
【００２２】
用語「シクロアルケニレン」とは、二価の上記で定義したシクロアルケニル基をいう。例示的な基には、シクロブテニレン、シクロペンテニレン、およびシクロヘキセニレンが含まれる。「置換シクロアルケニレン」とは、置換シクロアルキルについて列挙したものから選択されるいずれかの利用可能な結合点で、１つ以上の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換されたシクロアルケニレン基をいう。
【００２３】
用語「アルコキシ」または「アルキルチオ」とは、それぞれ、酸素結合（−Ｏ−）または硫黄結合（−Ｓ−）を通して結合した上記のアルキル基をいう。用語「置換アルコキシ」または「置換アルキルチオ」とは、それぞれ、酸素または硫黄結合を通して結合した上記の置換アルキル基をいう。
【００２４】
用語「シクロアルコキシ」とは、酸素結合（−Ｏ−）を通して結合した上記のシクロアルキル基をいう。用語「置換シクロアルコキシ」とは、酸素結合を通して結合した上記の置換シクロアルキル基をいう。
【００２５】
用語「チオール」とは、−ＳＨをいう。
【００２６】
用語「アルコキシカルボニル」とは、カルボニル基（すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル）を通して結合したアルコキシ基をいう。用語「置換アルコキシカルボニル」とは、カルボニル基を通して結合した上記の置換アルコキシ基をいう。
【００２７】
用語「アルコキシカルボニルメチル」とは、メチル基を通して結合した上記のアルコキシカルボニル基（すなわち、−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル）をいう。用語「置換アルコキシカルボニルメチル」とは、メチル基を通して結合した上記の置換アルコキシカルボニル基をいう。
【００２８】
用語「アルキルカルボニル」とは、カルボニル基を通して結合したアルキル基（すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル）をいう。
【００２９】
用語「アルキルカルボニルオキシ」とは、酸素結合を通して結合したアルキルカルボニル基（すなわち、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル）をいう。
【００３０】
用語「アミド」とは、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ基をいい、「アミジニル(amidinyl)」とは、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ2）基をいう。「置換アミド」とは、−ＮＲpＣ（＝Ｏ）Ｒq基をいい、「置換アミジニル」とは、−Ｃ（＝ＮＲp）（ＮＲqＲr）基をいい、その中で、Ｒp、Ｒq、およびＲrは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロから選択されるが、但し、少なくとも１つのＲp、Ｒq、およびＲrは水素以外である。Ｒp、ＲqおよびＲrについてのより特定の値は、水素またはアルキルからなる群から選択される。
【００３１】
用語「アリール」には、第１の環上に炭素のみを含む単環式および多環式アリール基が含まれる。用語「単環式アリール」とは、フェニル（該環には炭素のみが含まれる）をいい、用語「多環式アリール」とは、ナフチルおよびアントラセニルをいい、それに縮合した少なくとも第２の環を有するフェニル環、およびそれに縮合した第３の環を有するナフチル環を指す。それに縮合した第２または第３の環を有するフェニル環、またはそれに縮合した第３の環を有するナフチル環からなる多環式アリールの場合、該追加の環は、芳香族または非芳香族炭素環またはヘテロ環であってもよいが、但し、そのような場合、結合点は炭素環式芳香環への結合点である。例えば、このアリール基のサブセットは多環式アリール基であり、その中で、該第２の環は、炭素原子、並びにＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む「ヘテロアリール」である（但し、ＯおよびＳは、同じ環の中で互いに隣接し得ない）。あるいは、該第２および／または第３の追加の環の環炭素原子は、カルボニル［−Ｃ（＝Ｏ）基］で置換されうる（例えば、かかる環が非芳香族である場合）。「置換アリール」とは、いずれかの環のいずれかの結合点で、アルキル、置換アルキル、および置換アルキル基について上記に列挙した置換基から選択される１つ以上の置換基、好ましくは１〜４個の置換基（より好ましくは１または２個）で置換されたアリール基をいう。
【００３２】
したがって、本発明の化合物を形成する際に興味深いアリール基の例には、
【化２−１】
2011525184.tif 000004
【化２−２】
2011525184.tif 000005
および、さらに、類似の構造が含まれる。
【００３３】
用語「アリーレン」とは、二価の上記で定義したアリール基をいう。
【００３４】
用語「アリールアミノ」とは、アミノ基を通して結合した上記のアリール基をいう。用語「置換アリールアミノ」とは、アミノ基を通して結合した上記の置換アリール基をいう。
【００３５】
用語「アリールオキシ」とは、酸素結合（−Ｏ−）を通して結合した上記のアリール基をいう。用語「置換アリールオキシ」とは、酸素結合を通して結合した上記の置換アリール基をいう。
【００３６】
「カルバモイル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲhＲi基をいい、その中で、ＲhおよびＲiは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクロから選択される。
【００３７】
用語「カルバモイルメチル」とは、メチル基を通して結合した上記のカルバモイル基（すなわち、−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲhＲi、その中で、ＲhおよびＲiは上記と同義である）をいう。
【００３８】
「カルバメート」とは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲhＲi基をいい、「尿素」とは、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲhＲi基およびＮ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲhＲi基をいい、その中で、ＲhおよびＲiは、カルバモイルについて列挙したものと同じ基から選択される。
【００３９】
「置換カルバモイル」、「置換カルバメート」、および「置換尿素」とは、それぞれ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲhＲi基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲhＲi基、および−Ｎ（Ｒj）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲhＲi基をいい、その中で、Ｒh、Ｒi、およびＲjは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロから選択されるが、但し、少なくとも１つのＲh、Ｒi、およびＲjは、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アリール、または置換ヘテロシクロである。「Ｎ−置換カルバモイルメチル」とは、−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲhＲi基をいい、その中で、ＲhおよびＲiは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロから選択されるが、但し、少なくとも１つのＲhおよびＲiは、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アリール、または置換ヘテロシクロである。
【００４０】
用語「カルボキシル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基をいう。
【００４１】
用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環状」および「ヘテロシクロ」とは、完全に飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和な、例えば芳香族（すなわち、「ヘテロアリール」）環状基（例えば、３〜７員単環式、７〜１１員二環式、または１０〜１６員三環式環構造）をいい、それは少なくとも１つの炭素原子含有環内に少なくとも１つのヘテロ原子を有する。したがって、用語「ヘテロアリール」はヘテロシクロ基のサブセットである。ヘテロ原子を含むヘテロ環状基の各環は、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子から選択される、１、２、３、または４個のヘテロ原子を有していてもよく、ここで、該窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されていてもよく、該窒素ヘテロ原子は適宜四級化されていてもよいが、但し、硫黄および酸素は該環内で互いに隣接していない。（用語「ヘテロアリーリウム(heteroarylium)」とは、四級窒素原子を有するヘテロアリール基をいうので、正電荷である。）また、ヘテロシクロ環の１つ以上（好ましくは１つ）の炭素環原子は、原子価により許容されれば、カルボニル基、すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されうる。ヘテロ環状基は、該環または環構造のいずれのヘテロ原子または炭素原子で、分子の残りの部分に結合していてもよい。
【００４２】
単環式ヘテロ環状基の例には、オキシラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ヘキサヒドロジアゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル スルホキシド、チアモルホリニル スルホン、１，３−ジオキソラニルおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルなどからなる群から選択されるものが含まれる。
【００４３】
二環式ヘテロ環状基の例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル］またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロジオキシドベンゾチオフェニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキナゾリニル（例えば３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、トリアジニルアゼピニル、テトラヒドロキノリニルなどからなる群から選択されるものが含まれる。三環式ヘテロ環状基の例には、カルバゾリル、ベンゾインドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが含まれる。
【００４４】
用語「ヘテロシクレン」とは、二価の上記で定義したヘテロ環状基をいう。
【００４５】
「置換ヘテロ環」、「置換ヘテロ環状」および「置換ヘテロシクロ」（例えば「置換ヘテロアリール」）とは、いずれかの利用可能な結合点で、１つ以上の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換されたヘテロ環、ヘテロ環状またはヘテロシクロ基をいい、その中で、該置換基は置換シクロアルキル基について上記に列挙したものから選択される。
【００４６】
用語「四級窒素」とは、四価の正電荷を持つ窒素原子、例えば、テトラアルキルアンモニウム基（例えば、テトラメチルアンモニウム、Ｎ−メチルピリジニウム）において正電荷を持つ窒素、プロトン化アンモニウム種（例えば、トリメチル−ヒドロアンモニウム、Ｎ−ヒドロピリジニウム）において正電荷を持つ窒素、アミンＮ−オキシド（例えば、Ｎ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド、ピリジン−Ｎ−オキシド）において正電荷を持つ窒素、およびＮ−アミノ−アンモニウム基（例えば、Ｎ−アミノピリジニウム）において正電荷を持つ窒素をいう。
【００４７】
用語「ヘテロアリール」とは、５および６員単環式芳香族ヘテロシクロ基、並びに二環式および三環式ヘテロ環構造をいい、その中で、該環構造の別の基への結合点は、該環構造の５または６員芳香環を経由する。したがって、例えば、用語「ヘテロアリール」には、５または６員ヘテロアリール基のような基、例えばチエニル、ピロリル、オキサゾリル、ピリジル、ピラジニルなどが含まれ、その中で、二環式および三環式基を完成させる縮合環は炭素原子のみを含んでいてもよく、飽和、部分的に飽和、または不飽和であってもよい。二環式または三環式であるヘテロアリール基には、少なくとも１つの完全な芳香環が含まれなければならないが、他の縮合環は芳香族または非芳香族であってもよい。
【００４８】
用語「置換ヘテロアリール」とは、いずれかの利用可能な結合点で、１つ以上の置換基、例えば１〜４個の置換基（より詳細には１〜３個の置換基、さらにより詳細には、１〜２個の置換基）で置換された５および６員単環式芳香族ヘテロシクロ基をいい、その中で、該置換基は、置換シクロアルキル基について上記に列挙したものから選択される。
【００４９】
単環式ヘテロアリール基の例には、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルなどからなる群から選択されるものが含まれる。
【００５０】
二環式ヘテロアリール基の例には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニルなどからなる群から選択されるものが含まれる。
【００５１】
三環式ヘテロアリール基の例には、カルバゾリル、ベンゾインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが含まれる。
【００５２】
用語「ヒドロキシルアミン」および「ヒドロキシルアミド」とは、それぞれ、−ＮＨ−ＯＨ基および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＯＨ基をいう。
【００５３】
特に断りがなければ、用語「置換アミノ」とは、単独または別の基の一部として本明細書で用いられる場合、１つまたは２つの置換基（同じかまたは異なっていてもよい）、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒt、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲt、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲtＲu、−Ｓ（Ｏ）2Ｒt、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲt、または−Ｓ（Ｏ）2ＮＲtＲuで置換されたアミノをいい、その中で、ＲtおよびＲuは、各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールまたはヘテロシクロからなる群から選択される。これらの置換基は、カルボン酸および／または上記で示したアルキルについてのいずれの置換基でさらに置換されていてもよい。
【００５４】
また、ＲtおよびＲuは、それらに結合する窒素原子と一緒になって、アルキル、アリール、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒf、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲfＲg、−Ｓ（Ｏ）2Ｒf、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲf、または−Ｓ（Ｏ）2ＮＲfＲgで適宜置換されていてもよい、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、または１−アゼピニルを形成してもよく、その中で、ＲfおよびＲgは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールまたはヘテロシクロでありうる。
【００５５】
用語「ヘテロ原子」には、酸素、硫黄および窒素が含まれる。
【００５６】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素をいう。
【００５７】
用語「ハロアルキル」とは、特に、該アルキル部分がＣ1−Ｃ3からなる群から選択される場合に、１つ以上のハロ置換基を有するアルキルをいう。例えば、ハロアルキルはＣＦ3でありうる。
【００５８】
用語「ハロアルコキシ」とは、特に、該アルコキシ部分にＣ1−Ｃ3が含まれる場合に、１つ以上のハロ置換基を有するアルコキシ基をいう。例えば、「ハロアルコキシ」には−ＯＣＦ3が含まれる。
【００５９】
用語「低級アルキルスルホニル」とは、スルホニル結合（−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−）を通して結合した上記の低級アルキル基をいう。用語「置換低級アルキルスルホニル」とは、スルホニル結合を通して結合した上記の置換アルキル基をいう。
【００６０】
用語「炭素環の」とは、すべての環のすべての原子が炭素である飽和または不飽和単環式または二環式環をいう。したがって、該用語には、シクロアルキルおよびアリール環が含まれる。炭素環は置換されてもよく、その場合、該置換基は、シクロアルキル基およびアリール基について上記に列挙したものから選択される。
【００６１】
用語「不飽和」が、環または基を指すのに本明細書で用いられる場合、該環または基は完全に不飽和または部分的に不飽和でありうる。
【００６２】
基が「適宜置換されていてもよい」と記載されている場合、これは無置換基および置換基（該置換基は、特に指定された基について上記に列挙したものから選択される）を含むことが意図される。したがって、適宜置換されていてもよいアリールが参照される場合、無置換アリール基、例えばフェニルまたはナフチル、並びにアルキル、置換アルキル、および置換アルキル基について列挙した置換基から選択される１つ以上（好ましくは１〜４個、より好ましくは１または２個）の置換基を有するような基を指すものと意図される。用語「適宜置換されていてもよい」がマーカッシュ群の前に置かれる場合、用語「適宜置換されていてもよい」は、該マーカッシュ群において列挙した種の一つ一つを修飾するものと意図される。したがって、例えば、語句「適宜置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、またはヘテロ環」には、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、および置換ヘテロ環が含まれる。
【００６３】
本発明の化合物の中で、スルフィドを有する化合物の場合、該硫黄原子は、適当な酸化状態でオキシドに変換されてもよく、これらのオキシド誘導体のすべては本明細書に含まれる。
【００６４】
「Ｎ−オキシド」とは、ヘテロ芳香環または三級アミンの塩基性窒素原子が酸化されて、正の形式電荷を有する四級窒素および負の形式電荷を有する付加酸素原子(attached oxygen atom)が得られた化合物をいう。
【００６５】
「溶媒和物」とは、溶媒の分子またはイオンと、溶質の分子またはイオンとの分子またはイオン複合体をいう。式Ｉの化合物の溶媒和物（例えば、水和物）もまた本発明の範囲内であることがさらに理解されるべきである。溶媒和の方法は、一般に、当該技術分野で知られている。
【００６６】
官能基が「保護された」と呼ばれる場合、その基が、保護された部位の望ましくない副反応を軽減、特に防止する変形形態であることを意味する。本明細書に記載の方法および化合物に適した保護基としては、これらに限らないが、標準テキスト、例えばGreene, T.W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y. (1991)（かかる保護基のリストについて引用される）に記載されているものが含まれる。
【００６７】
特に断りがなければ、原子価が満たされていないいずれの炭素原子またはヘテロ原子も、原子価を満たすのに十分な水素原子を有するものと想定される。
【００６８】
カルボン酸陰イオンとは、負電荷を有する−ＣＯＯ-基をいう。
【００６９】
本発明は、本発明の化合物に生じる原子のすべての同位体を含むものと意図される。同位体には、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例で、かつこれらに限らないが、水素の同位体には、重水素および三重水素が含まれる。炭素の同位体には、13Ｃおよび14Ｃが含まれる。同位体標識した本発明の化合物は、他の方法で用いられる非標識試薬の代わりに適当に同位体標識した試薬を用いて、一般に、当業者に知られている通常の技術によって、または本明細書に記載したものに類似する方法によって製造されうる。かかる化合物は、様々な使用の可能性を有しており、例えば、医薬化合物が標的タンパク質または受容体に結合する潜在能力を決定する標準物質および試薬として、または生物学的受容体に結合した本発明の化合物をインビボまたはインビトロで画像化するのに用いられる。
【００７０】
本発明の化合物は塩を形成することができ、これもまた本発明の範囲内である。医薬的に許容される（すなわち、無毒で、生理学的に許容される）塩が望ましいが、例えば本発明の化合物を単離または精製するのに、他の塩も有用である。
【００７１】
本発明の化合物は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、およびリチウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、および有機塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン）、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）などと塩を形成し得る。かかる塩は当業者に知られているように形成されうる。
【００７２】
本発明の化合物は、様々な有機酸および無機酸と塩を形成し得る。そのような塩には、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、および他の様々な塩（例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩など）によって形成されるものが含まれる。かかる塩は当業者に知られているように形成されうる。化合物の塩の形態は、化合物の溶解速度および経口バイオアベイラビリティを改善するのに有利でありうる。
【００７３】
また、双性イオン（「分子内塩」）も形成され得る。
【００７４】
本発明の化合物に関するあらゆる立体異性体は、混合の、または純粋な、もしくは実質的に純粋な形のいずれかで、考慮されている。本発明の化合物の定義は、可能な全ての立体異性体、およびそれらの混合物を包含し、それはまた、特定の活性を有するラセミ体および分離された光学異性体も包含する。ラセミ体は、物理的方法（例えば、ジアステレオマー誘導体の分別結晶法、分離、もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離）を用いて分離することができる。個々の光学異性体は、通常の方法（例えば、光学活性酸とともに塩を形成し、その後結晶化する方法）を用いてラセミ化合物から得ることができる。
【００７５】
本発明の化合物はまた、プロドラッグ形態も有しうる。インビボで変換されて、生物活性剤を提供するいずれの化合物（すなわち、式Ｉの化合物）も、本発明の範囲内および精神であるプロドラッグである。
【００７６】
プロドラッグの様々な形が、当該技術分野でよく知られている。かかるプロドラッグ誘導体の例として、以下を参照（各々、本明細書に引用される）：
ａ）  Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier (1985), and Methods in Enzymology, 112:309-396, K. Widder et al., eds., Academic Press (1985)；
ｂ）  Bundgaard, H., Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs」, A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, P. Krosgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991)；および
c）  Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992))。
【００７７】
（発明の詳細な説明）
本発明の一つの態様は、式Ｉ：
【化３】
2011525184.tif 000006
Ｉ
［式中、
Ｒ1は、適宜置換されていてもよいアリールおよび適宜置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；並びに
Ｒ2は、水素、適宜置換されていてもよい低級アルキル、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルコキシ、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいアリールアミノ、適宜置換されていてもよい単環式アリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクロ、適宜置換されていてもよいシクロアルキルおよび適宜置換されていてもよいシクロアルケニルからなる群から選択されるが、但し、
（ｉ）Ｒ1が置換チアゾリルである場合、該チアゾリルはエトキシで置換されておらず；並びに
（ii）Ｒ2が置換フェニルである場合、該フェニルはトリフルオロメチルまたはメチルスルホニルで置換されていない］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび医薬的に許容される塩に関する。
【００７８】
別の特定の態様において、Ｒ1は適宜置換されていてもよいチアゾリルである。
【００７９】
本発明の別の態様は、式Ｉ：
【化４】
2011525184.tif 000007
Ｉ
［式中、
Ｒ1は、適宜置換されていてもよいアリールおよび適宜置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；並びに
Ｒ2は、水素、適宜置換されていてもよい低級アルキル、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルコキシ、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいアリールアミノ、適宜置換されていてもよい単環式アリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクロ、適宜置換されていてもよいシクロアルキルおよび適宜置換されていてもよいシクロアルケニルからなる群から選択されるが、但し、
（ｉ）Ｒ1が置換チアゾリルである場合、該チアゾリルはエトキシで置換されておらず；並びに
（ii）Ｒ2が置換フェニルである場合、該フェニルはトリフルオロメチルまたはメチルスルホニルで置換されていない］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび医薬的に許容される塩に関する。
【００８０】
特定の態様において、Ｒ1が適宜置換されていてもよいチアゾリルである場合、該チアゾリルは、適宜置換されていてもよい低級アルキル、適宜置換されていてもよいアルキルチオ、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、ヒドロキシ、シアノ、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクロ、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいチオール、適宜置換されていてもよいアルコキシカルボニル、適宜置換されていてもよいアルキルカルボニル、適宜置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいアミド、適宜置換されていてもよいアミジニル、適宜置換されていてもよいカルバモイル、適宜置換されていてもよいカルバメート、適宜置換されていてもよい尿素、適宜置換されていてもよいヒドロキシルアミン、適宜置換されていてもよいヒドロキシルアミド、ハロ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群から選択される置換基で、炭素原子において置換される。
【００８１】
Ｒ1についてのさらにより特定の値は、チアゾール−５−イルである。特定の態様において、Ｒ1についての値がチアゾール−５−イルである場合、該チアゾール−５−イルは、適宜置換されていてもよい低級アルキル、適宜置換されていてもよいアルキルチオ、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、ヒドロキシ、シアノ、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクロ、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいチオール、適宜置換されていてもよいアルコキシカルボニル、適宜置換されていてもよいアルキルカルボニル、適宜置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいアミド、適宜置換されていてもよいアミジニル、適宜置換されていてもよいカルバモイル、適宜置換されていてもよいカルバメート、適宜置換されていてもよい尿素、適宜置換されていてもよいヒドロキシルアミン、適宜置換されていてもよいヒドロキシルアミド、ハロ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群から選択される置換基で、２位において置換される。
【００８２】
さらに別の特定の態様において、Ｒ1についての値がチアゾール−５−イルである場合、該チアゾール−５−イルは、適宜置換されていてもよいアミノで、２位において置換される。
【００８３】
さらにより特定の態様において、Ｒ1についての値がチアゾール−５−イルである場合、該チアゾール−５−イルは低級アルキルアミノで、２位において置換される。
【００８４】
Ｒ1のさらにより特定の値は、実施例に示される化合物、例えば表１に列挙される化合物に見られる。例えば、Ｒ1は、以下：
【化５】
2011525184.tif 000008
からなる群から選択されうる。
【００８５】
別の特定の態様において、Ｒ2は、水素および適宜置換されていてもよい単環式アリールからなる群から選択される。
【００８６】
Ｒ2についてのより特定の値は、適宜置換されていてもよいフェニルである。
【００８７】
Ｒ2についての別のより特定の値は、無置換フェニルである。
【００８８】
Ｒ2についてのさらに別のより特定の値は、置換フェニルである。
【００８９】
Ｒ2がフェニルである場合、該フェニルは、適宜置換されていてもよい低級アルキル、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルキルチオ、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、ヒドロキシ、シアノ、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクロ、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいチオール、適宜置換されていてもよいアルコキシカルボニル、適宜置換されていてもよいアルキルカルボニル、適宜置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいアミド、適宜置換されていてもよいアミジニル、適宜置換されていてもよいカルバモイル、適宜置換されていてもよいカルバメート、適宜置換されていてもよい尿素、適宜置換されていてもよいヒドロキシルアミン、適宜置換されていてもよいヒドロキシルアミド、ハロおよびハロアルコキシからなる群から選択される置換基で、１つ以上の位置において、独立して適宜置換されていてもよい。
【００９０】
Ｒ2がフェニルである場合、該フェニルは、より詳細には、ハロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルおよびヒドロキシからなる群から選択される置換基で、１つ以上の位置において、独立して適宜置換されていてもよい。
【００９１】
Ｒ2がフェニルである場合、該フェニルは、さらにより詳細には、ハロ、シアノ、メチルおよびヒドロキシからなる群から選択される置換基で、１つ以上の位置において、独立して適宜置換されていてもよい。
【００９２】
別の特定の態様において、Ｒ1は適宜置換されていてもよいチアゾリルであり、並びにＲ2は適宜置換されていてもよいフェニルである。
【００９３】
さらに別の特定の態様において、Ｒ1は低級アルキルアミノチアゾリルであり、並びにＲ2はハロ基で置換されたフェニルである。
【００９４】
別の態様において、本発明は、少なくとも１つの式Ｉの化合物（例えば、上記のすべてのサブグループおよび特定のグループ）および医薬的に許容される担体もしくは希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００９５】
より特定の実施例において、該医薬組成物は固形製剤である。
【００９６】
本発明の他の態様は、
１）治療有効量の式Ｉの化合物を治療が必要な患者に投与することを特徴とする、疾患または障害の治療方法、
２）疾患または障害を治療するのに使用するための式Ｉの化合物、並びに
３）疾患または障害の治療剤の製造における式Ｉの化合物の使用（該疾患または障害は炎症障害である）。
【００９７】
さらなる態様において、上述の炎症障害は、関節リウマチ、喘息、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症疾患、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、乾癬、移植片対宿主拒絶、アテローム性動脈硬化症、多発性骨髄腫、多発性硬化症、疼痛、心筋虚血および関節炎からなる群から選択される。より詳細には、該障害は、乾癬、アテローム性動脈硬化症、疼痛、および関節リウマチからなる群から選択される。
【００９８】
さらに別の態様において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物（例えば、上記のすべてのサブグループおよび特定のグループ）を患者に投与することを特徴とする、かかる治療が必要な患者におけるｐ３８キナーゼの阻害方法に関する。
【００９９】
本発明は、その精神または本質的な特性からはずれることなく、他の特定の形態に具体化されてもよい。この発明にはまた、本明細書に示される本発明の他の態様のすべての組合せも含まれる。いずれのおよびすべての態様も、本発明の別の態様を記載するために、いずれの他の態様とも併用されうることが理解される。さらに、態様のいずれの要素も、別の態様を記載するために、いずれの態様からのいずれのおよびすべての他の要素とも併用されるものと意図される。
【０１００】
（有用性）
本発明の化合物は、ｐ３８キナーゼ活性の選択的阻害剤である。したがって、式Ｉの化合物は、ｐ３８キナーゼ活性関連症状の治療に有用性を有する。かかる症状には、ｐ３８を介する細胞内シグナリングの結果としてサイトカイン濃度が調節される疾患、特に、サイトカイン類ＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−８、およびＴＮＦ−αの過剰産生に関連する疾患が含まれる。本明細書で用いられるように、用語「治療」には、応答および予防方法のいずれかまたは両方、例えば、疾患または障害の発症を阻害しまたは遅延させ、症状または病状の完全または部分的な低下を達成し、および／または疾患または障害および／またはその症状を軽減し、回復させ、和らげ、または治療するようにデザインされた方法が含まれる。
【０１０１】
ｐ−３８キナーゼ阻害剤としての活性の観点から、式Ｉの化合物は、ｐ−３８関連症状、例えば、これらに限らないが、炎症疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害(destructive bone disorder)、増殖性障害、血管形成障害、感染症、神経変性疾患、およびウイルス性疾患の治療に有用である。
【０１０２】
より詳細には、本発明の化合物で治療されうる特定の症状または疾患には、これらに限らないが、膵炎（急性もしくは慢性）、喘息、アレルギー、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、エンドトキシンによって誘導される炎症反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；多量の好中球浸潤(massive neutrophil infiltration)の特徴を有する疾患；リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節炎の症状、脳マラリア、慢性肺炎症疾患、ケイ肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植片拒絶、感染による発熱および筋肉痛、感染に続発する悪液質、ケロイド形成(meloid formation)、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱(pyresis)、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節炎および多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症ショック、および細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性傷害によって引き起こされる脳虚血または神経変性疾患；血管形成障害、例えば固形腫瘍、眼内血管新生、および乳児血管腫；ウイルス性疾患、例えば急性肝炎感染（例えば肝炎Ａ、肝炎Ｂおよび肝炎Ｃ）、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍、および疱疹；脳卒中、心筋虚血、脳卒中 心発作における虚血、臓器低酸素症(organ hyposia)、血管の過形成(vascular hyperplasia)、心臓および腎臓の再灌流傷害、血栓症、心肥大、トロンビン誘導性血小板凝集、内毒血症および／または毒素ショック症候群、並びにプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンダーゼ−２関連症状(prostaglandin endoperoxidase syndase-2)が含まれる。
【０１０３】
また、本発明のｐ３８阻害剤は、炎症誘導性タンパク質、例えばプロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素−２（ＰＧＨＳ−２）（シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）とも呼ばれる）の発現を阻害する。したがって、さらなるｐ３８関連症状には、浮腫、鎮痛、発熱および疼痛、例えば、癌によって引き起こされる神経痛、頭痛、疼痛；歯痛および関節炎痛が含まれる。本発明の化合物はまた、獣医学的ウイルス感染、例えばレンチウイルス感染、例えば、これらに限らないが、ウマ伝染性貧血ウイルス；またはレトロウイルス感染、例えばネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、およびイヌ免疫不全ウイルスを治療するのに用いられてもよい。
【０１０４】
用語「ｐ３８関連症状」または「ｐ３８関連疾患もしくは障害」が本明細書で用いられる場合、各々には、詳細に繰り返されるかのように上記で示したすべての症状、並びにｐ３８キナーゼ活性の影響を受けるいずれの他の症状が含まれるものと意図される。
【０１０５】
ｐ３８阻害剤から恩恵を受ける疾患の特定の例は、関節リウマチ、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症疾患、糖尿病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、骨粗鬆症、乾癬、移植片対宿主拒絶、アテローム性動脈硬化症、急性冠疾患、多発性骨髄腫、多発性硬化症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、疼痛、心筋虚血および関節炎、例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎，痛風性関節炎および骨関節炎である。さらにより特定の例には、関節リウマチ、喘息、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症疾患、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、乾癬、移植片対宿主拒絶、アテローム性動脈硬化症、多発性骨髄腫、多発性硬化症、疼痛、心筋虚血および関節炎からなる群から選択される障害、特に、乾癬、アテローム性動脈硬化症、疼痛、および関節リウマチからなる群から選択される障害が含まれる。
【０１０６】
したがって、本発明は、有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその塩を治療が必要な患者に投与することを特徴とする、かかる症状の治療方法を提供する。ｐ３８キナーゼ関連症状の治療方法には、式Ｉの化合物を単独で、またはかかる症状を治療するのに有用な他の適当な治療剤と組み合わせて投与することが含まれうる。このような他の治療剤の例には、副腎皮質ステロイド類、ロリプラム、カルフォスチン、ＣＳＡＩＤ、４−置換イミダゾ［１，２−Ａ］キノキサリン類（米国特許第４，２００，７５０号に開示されている）；インターロイキン−１０、グルココルチコイド類、サリチル酸塩、一酸化窒素、および他の免疫抑制剤；核移行阻害剤、例えばデオキシスパガリン（ＤＳＧ）；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばイブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブ；ステロイド類、例えばプレドニゾンまたはデキサメタゾン；抗ウイルス剤、例えばアバカビル；抗増殖剤、例えばメトトレキセート、レフルノミド、ＦＫ５０６（タクロリムス、ＰＲＯＧＲＡＦ（登録商標））；細胞傷害性薬物、例えばアザチオプリンおよびシクロホスファミド；ＴＮＦ−α阻害剤、例えばテニダップ、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体、並びにラパマイシン（シロリムスまたはＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））あるいはそれらの誘導体が含まれる。
【０１０７】
上記の他の治療剤は、本発明の化合物との組合せで使用されるとき、例えば、Physicians' Desk Reference (PDR)で指示される量で、または当業者により他の方法で決定される量で使用することができる。本発明の方法において、そのような他の治療剤（単数または複数）は、本発明の化合物の投与に先だって、それと同時に、またはそれに続いて投与することができる。
【０１０８】
本発明は、上記のようなｐ３８キナーゼ関連症状、例えばＴＮＦ−α、ＩＬ−１、および／またはＩＬ−８を介する症状を治療することができる医薬組成物を提供することもできる。本発明の組成物は、上記のように他の治療剤を含有することができ、医薬製剤の技術分野において周知の技法などにより、例えば、従来の固体または液体のベヒクルまたは希釈剤、ならびに所望の投与方式に適したタイプの医薬添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、着香剤、その他）を利用することにより、剤形化することができる。
【０１０９】
式Ｉの化合物は、部位に特異的な治療の必要またはデリバリーされるべき薬剤量に依存し得る、治療されるべき病態に適した任意の手段により投与することができる。局所投与は、皮膚関連疾患に対して一般的に好ましく、全身的治療は癌または前癌状態に対して好ましいが、他のデリバリー方式も考慮される。例えば、化合物は、経口的には、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、もしくはシロップ剤を含む液剤の形態などで；局所的には、溶液剤、懸濁液剤、ゲル剤もしくは軟膏の形態などで；舌下で；バッカルで；非経口的には、皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射もしくは注入技法（例えば、滅菌注射用水溶液剤もしくは非水溶液剤または懸濁液剤として）などにより；鼻内には、吸入噴霧などにより；局所的には、クリーム剤もしくは軟膏の形態などで；直腸内には、坐剤の形態などで；またはリポソームでデリバリーすることができる。無毒性の、医薬的に許容されるベヒクルまたは希釈剤を含有する用量単位製剤を投与することができる。化合物は、即時放出または徐放性放出に適した形態で投与することができる。即時放出または徐放性放出は、適当な医薬組成物で、または、特に徐放性放出の場合には、皮下埋め込みまたは浸透圧ポンプなどのデバイスで達成することができる。
【０１１０】
局所投与のための典型的組成物には、Ｐｌａｓｔｉｂａｓｅ（ポリエチレンでゲル化させた鉱油）などの局所用担体が含まれる。
【０１１１】
経口投与のための典型的組成物には、例えば、増量するための微結晶性セルロース、懸濁剤としてアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてメチルセルロース、および当技術分野において知られているような甘味剤または着香剤を含有してよい懸濁液剤；例えば、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトースおよび／または当技術分野において知られているような他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含有してよい即時放出錠剤が含まれる。本発明の化合物は、舌下および／またはバッカル投与により、例えば、型押しされた、圧縮された、または凍結乾燥された錠剤で、経口的にデリバリーすることもできる。典型的組成物は、マンニトール、ラクトース、スクロース、および／またはシクロデキストリンなど急速に溶解する希釈剤を含むことができる。やはりそのような製剤に含まれてよいものは、セルロース（ＡＶＩＣＥＬ（登録商標））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）など高分子量賦形剤；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＳＣＭＣ）、および／または無水マレイン酸コポリマー（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ）など粘膜接着に役立つ賦形剤；およびポリアクリル系コポリマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９３４）など、放出を制御する物質である。潤滑剤、流動促進剤、着香剤、着色剤および安定剤も、製造および使用を容易にするために添加することができる。
【０１１２】
鼻内用エアロゾルまたは吸入投与のための典型的組成物は、例えば、ベンジルアルコールもしくは他の適当な防腐剤、吸収および／もしくはバイオアベイラビリティーを増大させる吸収促進剤および／または当技術分野において知られているような他の溶解剤もしくは分散剤を含有してよい溶液剤を含む。
【０１１３】
非経口的投与のための典型的組成物は、例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液、または合成モノ−もしくはジグリセリド、およびオレイン酸を含む脂肪酸を含む他の適当な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤など、適当な無毒性の、非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒を含有してよい注射用溶液剤または懸濁液剤を含む。
【０１１４】
直腸投与のための典型的組成物は、例えば、カカオ脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなど、常温では固形物であるが、直腸腔内で液化および／または溶解して薬剤を放出する適当な無刺激性賦形剤を含有してよい坐剤を含む。
【０１１５】
本発明の化合物の有効量は、当業者が決定することができ、単回投与でまたは１日当たり１から４回など個々に分割された投与の形態で投与することができる、哺乳動物に対して１日当たり活性化合物約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の典型的投与量を含む。任意の特定の対象のための投与の特異的用量レベルおよび頻度は変化して差し支えないこと、ならびに使用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、対象の種、年齢、体重、全身的健康、性別および食事、投与方式および時間、排泄速度、薬剤の組合せ、および具体的病態の重症度を含む種々の要因に依存することは理解されるであろう。治療にとって好ましい対象には、動物、最も好ましくはヒトなどの哺乳動物の種、およびイヌ、ネコ、ウマなどの家畜が含まれる。したがって、用語「患者」が本明細書において使用されるとき、この用語はｐ３８酵素濃度の介在により影響される全ての対象、最も好ましくは哺乳動物の種を含むことを意図している。
【０１１６】
以下の実施例に記載される化合物は、下記の１つ以上のアッセイにおいて試験されており、ｐ３８酵素阻害剤としての活性が示されている。
【０１１７】
生物学的アッセイ
ｐ３８キナーゼの生成
このアッセイのために、ヒトｐ３８α、β、およびγアイソザイムのｃＤＮＡをＰＣＲによってクローニングした。これらのｃＤＮＡを、ｐＧＥＸ発現ベクター（ファルマシア）においてサブクローニングした。ＧＳＴ−ｐ３８融合タンパク質を大腸菌において発現させ、グルタチオンアガロースを用いたアフィニティクロマトグラフィによってバクテリアペレットから精製した。常時活性型ＭＫＫ６でインキュベートして、ｐ３８融合タンパク質を活性化した。アフィニティクロマトグラフィによって、活性なｐ３８をＭＫＫ６から分離した。Ｒａｉｎｇｅａｕｄら（Mol. Cell. Biol., 1247-1255 (1996)）に従って、常時活性型ＭＫＫ６を生成した。
【０１１８】
ｐ３８アッセイ
アッセイをＶ底９６ウェルプレートにおいて行った。最終アッセイ容積は、３種の２０μｌ 添加物である、酵素、基質（ＭＢＰおよびＡＴＰ）および試験化合物のアッセイバッファー（５０ｍＭ トリス ｐＨ ７.５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、５０ｍＭ ＮａＣｌおよび１ｍＭ ＤＴＴ）溶液から製造した６０μｌであった。細菌で発現された活性化ｐ３８を１０分間試験化合物でプレインキュベートし、次いで基質との反応を開始した。反応液を４５分間２５℃でインキュベートし、５μｌの０.５Ｍ ＥＤＴＡを各サンプルに加えることによって終了した。ＳＫＡＴＲＯＮ（登録商標） Ｍｉｃｒｏ９６ セルハーベスター（Ｓｋａｔｒｏｎ社）を用いて、反応混合液をあらかじめ湿らせた(pre-wet)フィルターマットの上へ吸引し、次いでＰＢＳで洗浄した。次いでフィルターマットを１分間電子レンジ中で乾燥し、ＭＥＬＴＩＬＥＸ（登録商標） Ａ シンチレーション ワックス（ワラック）で処理し、ＭＩＣＲＯＢＥＴＡ（登録商標） シンチレーションカウンターモデル１４５０（ワラック）においてカウントした。ＰＲＩＺＭ（登録商標）（グラフパッドソフトウェア(GraphPadSoftware)）を用いた非線形最小二乗回帰によって、阻害データを解析した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ、１μＭ；［γ−33Ｐ］ＡＴＰ、３ｎＭ，；ＭＢＰ（シグマ、＃Ｍ１８９１）、２μｇ／ウェル；ｐ３８、１０ｎＭ；およびＤＭＳＯ、０.３％である。
【０１１９】
製造方法
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者にとって周知の幾らかの方法で製造することができる。本発明の化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成法、あるいは該合成法の当業者が認識しているバリエーションと共に、下記の方法を用いて合成することができる。好ましい方法としては、これらに限定されるものでないが、下記の方法が挙げられる。本明細書で引用する全参考文献について、その全体を本明細書に引用する。
【０１２０】
本発明の新規化合物は、このセクションで記載の反応および技法を用いて製造しうる。反応は、使用する試薬や材料に適した溶媒中で行ない、変換を行なうのに適する。また、下記の合成法の説明で、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の持続時間およびワークアップ手順を含む提案した反応条件の全ては、当業者が容易に容認すべきである、その合ったものに選択されることを理解すべきである。分子の種々の部分に存在する官能基が、提案した試薬や反応に適合しなければならないことは、有機合成分野の当業者によって理解される。反応条件に適合する置換基の限定は、当業者にとって容易に明らかであり、そして代わりの方法も使用しなければならない。これは、時には、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を変更する判断、または１つの特定の方法スキームを別のものより優先させて選択する判断を必要とする。また、本分野でどのような合成経路を計画する場合でも、別の大きな検討事項は、本発明に記載の化合物中に存在する反応性官能基の保護に使用する保護基の賢明な選択であることも、理解されたい。当業者に多くの代替物を説明する権威ある報告は、Greene, T.W. et al.（Protective Groups in Organic Synthesis, 第３版, Wiley and Sons (1999)）である。
【０１２１】
略語
参照しやすいように、この後の製造方法および実施例を含む本明細書に、以下の略語を用いた：
Ｐｈ＝フェニル
Ｂｚ＝ベンジル
ｔ−Ｂｕ＝第三ブチル
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
Ｐｒ＝プロピル
Ｉｓｏ−Ｐ＝イソプロピル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＢＺ＝カルボベンジルオキシまたはカルボベンゾキシまたはベンジルオキシカルボニル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
Ｋ2ＣＯ3＝炭酸カリウム
ＰＯＣｌ3＝オキシ塩化リン
ＫＯｔＢｕ＝カリウム ｔ−ブトキシド
ＥＤＣまたはＥＤＣＩ＝３−エチル−３'−（ジメチルアミノ）プロピル−カルボジイミド
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＮａＨ＝水素化ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
Ｎａ2Ｓ2Ｏ3＝チオ硫酸ナトリウム
Ｐｄ＝パラジウム
ｍｉｎ＝分
Ｌ＝リットル
ｍＬ＝ミリリットル
μＬ＝マイクロリットル
ｇ＝グラム
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｏｌ＝モル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｅｑ＝ミリ当量
ＲＴ＝室温
ＲＢＦ＝丸底フラスコ
ｒｅｔ．ｔ．＝ＨＰＬＣ保持時間（分）
ｓａｔまたはｓａｔ'ｄ＝飽和
ａｑ.＝水
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィ
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィ
ＬＣ／ＭＳ＝高速液体クロマトグラフィ／質量分析
ＭＳ＝質量分析
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ｍｐ＝融点
【０１２２】
一般に、反応式１に示されるように、式（Ｉ.１）のｐ３８阻害剤を置換ピリジノン１.１から製造してもよく、それを文献に記載された方法に従って製造してもよい。ピリジノン１.１を、例えば、ＰＯＣｌ3を用いて塩化物１.２に誘導体化し、次いでヒドラジンと反応させて、中間体１.３を形成してもよい。酸の存在下、オルトギ酸トリメチルを用いてピリジン１.３を環化させて、縮合６，５−トリアゾロピリジン中間体１.４を形成してもよい。様々なクロスカップリング試薬、例えばアリールボロン酸と反応させ、続いて垂れ下がったエステルの加水分解によって、中間体１.５を得てもよい。化合物１.５を誘導体化試薬、例えばＤＰＰＡと反応させ、続いて求核剤の存在下で加熱して、一般式（Ｉ.１）の化合物を得てもよい。
反応式１
【化６】
2011525184.tif 000009
【０１２３】
反応式２および３は、一般的な発明の化合物の別の製造方法を説明する。しかしながら、反応式２および３が２つの特定のサブセットの経路のみを表していること、および一般式（Ｉ）の別の化合物を製造するように、説明された経路を変更するのは可能であることは、当業者に明らかとなる。例えば、市販品として入手可能なボロン酸２.１をハロゲン化アリールとカップリングさせて、中間体２.２を得てもよい。該フルオロ基をヒドラジンで置換して、化合物２.３を得てもよく、同様に、それを酸の存在下でオルトギ酸エステルを用いて環化して、化合物２.４を得てもよい。ビニルエーテルスタンナン、または適当な同等物とカップリングさせて化合物２.５を得て、それをＮＢＳおよびチオ尿素とさらに反応させて、一般構造１.２ａを得てもよい。あるいは、２−エトキシチアゾールをスタンナン中間体２.７に変換し、次いで臭化アリール２.４と反応させて、式１.２ｂの追加の化合物を得てもよい。
反応式２
【化７】
2011525184.tif 000010
【０１２４】
製造の別法を反応式３に概説する。臭素の酢酸溶液を用いて、ピリジルアルデヒド（３.１）を中間体３.２に臭素化してもよい。該アルデヒドをオレフィン化試薬、例えば（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド／ＫＯｔＢｕとさらに反応させて、ビニルエーテル３.３を得てもよい。置換チオ尿素、例えば化合物３.４の存在下、このエーテルをＮＢＳの水溶液で処理して、置換アミノチアゾール３.５を得てもよい。加水分解によって化合物３.６を得て、それをＰＯＣｌ3を用いて塩化物３.７に変換してもよい。中間体３.７をヒドラジンと反応させて、２−ヒドラジノピリジン３.８を得て、それを環化して、化合物３.９を得てもよい。化合物３.９の臭化物を様々なクロスカップリング試薬とさらに反応させて、一般式Ｉ.３の化合物を得てもよい。
反応式３
【化８】
2011525184.tif 000011
【０１２５】
別の態様において、反応式４に概説する方法に従って、一般式Ｉ.４の化合物を製造してもよい。６−アミノニコチン酸メチルをモノカルバミン酸エステル（４.２）として保護し、次いで適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムを用いて、対応のアルコール（４.３）に還元してもよい。アルコール４.３を対応のアルデヒドに酸化し、次いで反応式３のようにビニルエーテル４.５に変換してもよい。チオ尿素の存在下でＮＢＳと反応させて、アミノチアゾール４.６を得て、それをα−ハロカルボニル種と反応させて、式４.７の化合物を得てもよい。化合物４.７を塩基水溶液とさらに反応させて、酸４.８を得て、それを一般式Ｉ.４のアミドに誘導体化してもよい。
反応式４
【化９】
2011525184.tif 000012
【０１２６】
あるいは、反応式５に概説する類似の方法に従って、一般式Ｉ.５の化合物（化合物Ｉ.４と比べてコアの６員環上に追加の置換を含む）を製造してもよい。６−アミノ−５−ヨードニコチン酸メチル５.１から出発して、アルコール５.２への還元を、ＤＩＢＡＬのような適当な還元剤を用いて達成してもよい。α−ハロケトン、例えば２−ブロモピルビン酸エチルを用いて環化して、中間体５.３を得てもよい。該アルコールを酸化して、アルデヒド５.４を得て、先に記載した方法を用いて、それを化合物５.５を介してアミノチアゾール５.６に変換してもよい。アリールボロン酸またはスタンナンによるクロスカップリングによって、化合物５.７を得て、それを化合物５.８に加水分解し、標準的なアミド結合を形成する条件下で様々なアミンにカップリングさせて、一般式Ｉ.５の化合物を得てもよい。
反応式５
【化１０】
2011525184.tif 000013
【０１２７】
製造についての別法を反応式６に概説する。３，５，−ジブロモピリジン−２−アミンをαハロカルボニル種、例えばクロロアセトアルデヒドと反応させて、化合物６.１を得て、それをアリールボロン酸またはスタンナンとさらに反応させて、６.２のような化合物を形成してもよい。化合物６.２を、官能性を持たせたアミノチアゾール中間体であるボロン酸またはスタンナンとさらに反応させ、続いていずれかの必要な脱保護によって、一般式Ｉ.６の化合物を得てもよい。Ｉ.６のような化合物の構築についてのさらなる方法は、３，５，−ジブロモピリジン−２−アミンをアリールボロン酸と反応させて、化合物６.３を得て、それを適当なα−ハロカルボニル試薬で環化して、６.４のような化合物を得ることによって達成されうる。該臭化物の該ボロン酸への変換によって、化合物６.５を得て、それを様々なアリールおよびハロゲン化ヘテロアリール類と反応させて、式Ｉ.６のさらなる化合物を得てもよい。
反応式６
【化１１】
2011525184.tif 000014
【０１２８】
別の態様において、反応式７に概説する方法に従って、一般式Ｉ.７の化合物を製造してもよい。３，５−ジブロモピラジン−２−アミンを、官能性を持たせたアリール基、例えばベンゼンボロン酸または適当なアリールスタンナンと反応させて、中間体７.１を得てもよい。化合物７.１を、官能性を持たせたヘテロ環とさらに反応させて、一般式７.２の化合物を得てもよい。中間体７.２をハロケトンと反応させて、環化した類似体７.３を得て、必要であれば、それを脱保護して、一般式Ｉ.７の化合物を得てもよい。
反応式７
【化１２】
2011525184.tif 000015
【０１２９】
（実施例）
以下の実施例は、本発明の部分的な範囲として提供されるものであり、本発明の範囲を限定する主旨ではない。特に断りがなければ、これらは本明細書で開示した反応式および他の方法を用いて、製造、単離、および評価されている。本明細書で用いられる略語は、上記と同義である。
【０１３０】
実施例において、「ＨＰＬＣ 条件Ａ」とは、ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ ４.６×５０ｍｍ カラム、流速４ｍＬ／分、４分 直線グラジエント溶離（開始溶媒 ％Ｂ＝０；最終溶媒 ％Ｂ＝１００）、溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ／９０％ Ｈ2Ｏ／０.２％ Ｈ3ＰＯ4；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ／１０％ Ｈ2Ｏ／０.２％ Ｈ3ＰＯ4をいう。「ＨＰＬＣ 条件Ｂ」とは、クロモリス(Chromolith) スピードロッド ４.６×５０ｍｍ カラム、流速４ｍＬ／分、４分 直線グラジエント溶離（開始溶媒 ％Ｂ＝０；最終溶媒 ％Ｂ＝１００）、溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ／９０％ Ｈ2Ｏ／０.２％ Ｈ3ＰＯ4；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ／１０％ Ｈ2Ｏ／０.２％ Ｈ3ＰＯ4をいう。「ＨＰＬＣ 条件Ｃ」とは、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ４.６×５０ｍｍ カラム、流速４ｍＬ／分、４分 直線グラジエント溶離（開始溶媒 ％Ｂ＝０；最終溶媒 ％Ｂ＝１００）、溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ／９０％ Ｈ2Ｏ／０.１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ／１０％ Ｈ2Ｏ／０.１％ ＴＦＡをいう。
【０１３１】
実施例４
５−（８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−プロピルチアゾール−２−アミン
【化１３】
2011525184.tif 000016
段階１. ５−ブロモ−２−フルオロ−３−フェニルピリジンの製造
【化１４】
2011525184.tif 000017
５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（６２０ｍｇ、２.８２ｍｍｏｌ）および１−ヨードベンゼン（２９２μｌ、２.６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（５０μｌ）を１５分間窒素バブリングによって脱気した。次いで混合液にＰｄ（ＰＰｈ3）4（１５０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3水（２４μｌ、５.７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間９０℃に加熱した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）に注いだ。混合液を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。溶離液として１０％ 酢酸エチルのヘキサン溶液を用いたフラッシュカラムで残渣を精製した。生成物含有画分を濃縮して、５−ブロモ−２−フルオロ−３−フェニルピリジン（２.２）（３２６ｍｇ、収率４９.８％）を得た。
【０１３２】
段階２. １−（５−ブロモ−３−フェニルピリジン−２−イル）ヒドラジンの製造
【化１５】
2011525184.tif 000018
ヒドラジン一水和物（１.７６ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を、室温で、５−ブロモ−２−フルオロ−３−フェニルピリジン（３２６ｍｇ、１.２９ｍｍｏｌ）のイソプロパノール溶液（１２ｍＬ）に加えた。反応混合液を５時間かけて８２℃に徐々に加熱し、終夜加熱し続け、室温に冷却し、濃縮して、１−（５−ブロモ−３−フェニルピリジン−２−イル）ヒドラジンを得て、それを次の段階に直接用いた。
【０１３３】
段階３. ６−ブロモ−８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの製造
【化１６】
2011525184.tif 000019
オルトギ酸トリメチル（５６４μｌ、５.１６ｍｍｏｌ）を、１−（５−ブロモ−３−フェニルピリジン−２−イル）ヒドラジン（１.２９ｍｍｏｌ、クルード）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（１２ｍＬ）に加えた。１５分後、ＴＦＡ（１００μｌ、１.２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮した。溶離液として酢酸エチル（５０〜８０％）のヘプタン溶液のグラジエントを用いたフラッシュカラムで残渣を精製した。生成物含有画分を濃縮して、６−ブロモ−８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（３２８.７ｍｇ、収率８５％）を得た。
【０１３４】
段階４. （Ｚ）−６−（２−エトキシビニル）−８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの製造
【化１７】
2011525184.tif 000020
６−ブロモ−８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（２６.１ｍｇ、０.０９５ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−トリブチル（２−エトキシビニル）スタンナン（３４.６ｍｇ、０.０９５ｍｍｏｌ）およびテトラエチルアンモニウムクロリド（１６ｍｇ、０.０９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（０.５ｍＬ）に、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（２ｍｇ、０.００５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を終夜８０℃で加熱し、室温に冷却し、ＫＦ水（１.１当量）の水溶液（９５μｌ）を加え、さらに３０分間撹拌し、次いで酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、酢酸エチル（８ｍＬ）ですすいだ。混合液を次いで水（２×２ｍＬ）で洗浄し、分離し、乾燥し、濃縮した。溶離液として酢酸エチルのヘキサン溶液（５０〜７５ ％）のグラジエントを用いたフラッシュカラムで残渣を精製して、化合物（１３ｍｇ、収率５２％）を得た。
【０１３５】
段階５. ５−（８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−プロピルチアゾール−２−アミンの製造
（Ｚ）−６−（２−エトキシビニル）−８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（１３ｍｇ、０.０４９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（９.４ｍｇ、０.０５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。混合液に次いで１−プロピルチア尿素(1-propylthiaurea)（６.４ｍｇ、０.０５４ｍｍｏｌ）を加え、１０時間８５〜９０℃に加熱し、次いで冷却し、濃縮した。残渣を２０％ ＭｅＯＨのジクロロメタン混合溶液に溶解し、溶離液として７５％ 酢酸エチルのヘキサン溶液を用いた５００μｍ シリカゲル ｐｒｅｐ プレートで精製した。生成物を集めた（４.５ｍｇ、収率２７.４％）。
LCMS :336.55 (M+H),  Tr 2.98分, (条件A).
【０１３６】
実施例６
５−（８−（２−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−イソプロピルチアゾール−２−アミン
【化１８】
2011525184.tif 000021
段階１. ５−ブロモ−６−メトキシニコチンアルデヒドの製造
【化１９】
2011525184.tif 000022
６−メトキシニコチンアルデヒド（３ｇ、０.０２１９ｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（３.５ｇ、０.０４２７ｍｏｌ）のＨＯＡｃ混合溶液（１０ｍＬ）に、臭素（１.６４ｍＬ、０.０３１ｍｏｌ）のＨＯＡｃ溶液（１０ｍＬ）を３０分かけて別の漏斗で加えた。混合液を５時間９０℃に加熱し、室温に冷却した。反応液に氷水（１００ｍＬ）を加え、ＮａＯＨ水（５Ｎ）でｐＨ＝７.５に中和し、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。溶離液としてジクロロメタンを用いたフラッシュカラムで残渣を精製した。生成物含有画分を集め、濃縮して、５−ブロモ−６−メトキシニコチンアルデヒド（１.８５４ｇ、収率３９％）を得た。
【０１３７】
段階２. （Ｅ）−３−ブロモ−２−メトキシ−５−（２−メトキシビニル）ピリジンの製造
【化２０】
2011525184.tif 000023
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（７３７ｍｇ、２.１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、−７８℃で、ｔ−ＢｕＯＫ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、２.１５ｍＬ、２.１５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌し、次いで０℃で、５−ブロモ−６−メトキシニコチンアルデヒド（３１０ｍｇ、１.４３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６ｍＬ）をカニューレで滴下して加えた。混合液を撹拌し、終夜徐々に室温に加温した。混合液を濃縮し、溶離液として５０％ 酢酸エチルのヘキサン溶液を用いたフラッシュカラムで残渣を精製した。生成物含有画分を濃縮して、（Ｅ）−３−ブロモ−２−メトキシ−５−（２−メトキシビニル）ピリジン（２９６.９ｍｇ、収率８５％）を得た。
【０１３８】
段階３. ５−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピルチアゾール−２−アミンの製造
【化２１】
2011525184.tif 000024
５−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピルチアゾール−２−アミン（１.２５ｇ、７.５６ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（３８ｍＬ）および水（３８ｍＬ）の混合液（１：１の比）の溶液に、ＮＢＳ（１.５７ｇ、８.３２ｍｍｏｌ）を加え、１.５時間撹拌した。混合液に次いでイソプロピルチオ尿素（０.９８３ｇ、８.３２ｍｍｏｌ）を加え、５時間７５℃に加熱した。混合液を冷却し、濃縮した。残渣を濃ＮＨ4ＯＨで中和し、沈澱を超音波処理し、濾過し、水ですすぎ、乾燥して、生成物を得た。
【０１３９】
段階４. ３−ブロモ−５−（２−（イソプロピルアミノ）チアゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【化２２】
2011525184.tif 000025
５−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピルチアゾール−２−アミン（３９０ｍｇ、１.１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）に、ＨＣｌ（４Ｎ、１０ｍＬ）を加え、終夜９０℃で加熱した。混合液を室温に冷却し、ＮａＯＨ水（５Ｎ）で中和し、１時間撹拌した。固形物を濾過し、水ですすぎ、乾燥して、３−ブロモ−５−（２−（イソプロピルアミノ）チアゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３５９.４ｍｇ、９６％）を得た。
【０１４０】
段階５. ５−（５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピルチアゾール−２−アミンの製造
【化２３】
2011525184.tif 000026
３−ブロモ−５−（２−（イソプロピルアミノ）チアゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの混合物（３５９ｍｇ、１.１４ｍｍｏｌ）を終夜１００℃で加熱し、室温に冷却した。混合液を濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、水（３ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水（３ｍＬ）を加えた。混合液を急速に撹拌し、分離した。水相をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物（３７８ｍｇ、収率９９％）を得た。
【０１４１】
段階６. ５−（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−イソプロピルチアゾール−２−アミンの製造
【化２４】
2011525184.tif 000027
５−（５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピルチアゾール−２−アミン（３４１ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ混合溶液（５ｍＬ）に、ヒドラジン一水和物（８０６μｌ、２.５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を封管中終夜１０５℃で加熱し、冷却し、濃縮した。残渣に、オルトギ酸トリメチル（３３５μｌ、３.０６ｍｍｏｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）を加え、１０分間撹拌し、次いでＴＦＡ（１１８μｌ、１.５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４５分間撹拌し続け、次いで濃縮した。残渣に水（１０ｍＬ）を加え、ＮａＨＣＯ3で中和し、終夜撹拌し、濾過し、水ですすいだ。溶離液として５％ ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液を用いたフラッシュカラムで乾燥した固形物を精製した。生成物含有画分を濃縮して、生成物（２段階で、２０８.１ｍｇ、収率６０％）を得た。
【０１４２】
段階７. ５−（８−（２−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−イソプロピルチアゾール−２−アミンの製造
５−（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−イソプロピルチアゾール−２−アミン（１９.６ｍｇ、０.０５７９ｍｍｏｌ）および２−フルオロフェニルボロン酸（１２.７ｍｇ、０.０８１ｍｍｏｌ）のトルエン混合溶液（０.５８ｍＬ）を窒素バブリングによって脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ3）4（３.３ｍｇ、０.００３ｍｍｏｌ）、Ｋ3ＰＯ4水（２Ｍ、５８μｌ、０.１１６ｍｍｏｌ）およびエタノール（８４μｌ）を加えた。反応混合液を終夜１００℃に加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣで直接精製し、生成物含有画分を濃縮し、ＮａＨＣＯ3水で中和して、生成物を沈澱させた。固形物を濾過し、洗浄し、乾燥して、（９.７ｍｇ、収率４７％）を得た。
LCMS 354.23, Tr 3.50分 (条件A).
【０１４３】
実施例７〜２９
先に反応式２および３に記載した方法に従って製造したさらなる一般式３.Ｉの化合物を表１に説明する。
表１
【表１】
2011525184.tif 000028
2011525184.tif 000029
2011525184.tif 000030
2011525184.tif 000031
【０１４４】
実施例３２
（Ｒ）−６−（２−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）チアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシアミド
【化２５】
2011525184.tif 000032
段階１. （６−アミノ−５−ヨードピリジン−３−イル）メタノールの製造
【化２６】
2011525184.tif 000033
６−アミノ−５−ヨードニコチン酸メチル（３３５ｍｇ、１.２０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１８ｍＬ）に、０℃で、ＤＩＢＡＬ（１.５Ｍ トルエン溶液、１.６１ｍＬ、２.４１ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下して加えた。反応をＬＣ＿ＭＳでモニターし、さらにＤＩＢＡＬ（０.８ｍＬ、１.２ｍｍｏｌ）を加えて、反応を完了させた。０℃で、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を滴下して加えることによって反応をクエンチし、室温で２時間撹拌し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、酢酸エチルおよびジクロロメタンですすいだ。有機層を合わせて、ＳｉＯ2の上へ濃縮し、それを、溶離液として、５０％、８０％および１００％ 酢酸エチルのヘプタン溶液を用いたフラッシュカラムで精製して、生成物（２０４ｍｇ、６８ｍｍｏｌ）を得た。
【０１４５】
段階２. ６−（ヒドロキシメチル）−８−ヨードＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルの製造
【化２７】
2011525184.tif 000034
（６−アミノ−５−ヨードピリジン−３−イル）メタノール（０.６１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）に、２−ブロモ酢酸エチル（１２３μｌ、０.８７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を還流するまで４時間加熱した。反応液を冷却し、撹拌した。固形物を濾過し、ＴＨＦですすぎ、乾燥して、生成物（２６６ｍｇ、収率６４％）を得た。
【０１４６】
段階３. ６−ホルミル−８−ヨードＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（５.４）の製造
【化２８】
2011525184.tif 000035
６−（ヒドロキシメチル）−８−ヨードＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（２６６ｍｇ、０.７６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２１μｌ、２.３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ混合溶液（１.３ｍＬ）に、ピリジンＳＯ３（３６６ｍｇ、２.３ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加え、１５℃で２.５時間撹拌した。反応液を氷（１０〜１５ｇ）でクエンチし、２.５時間撹拌した。固形物を濾過し、水ですすぎ、乾燥し、溶離液として酢酸エチル（５０％）を用いたフラッシュカラムで精製した。生成物含有画分を濃縮して、アルデヒド（１３９ｍｇ、収率５３％）を得た。
【０１４７】
段階４. （Ｅ）−８−ヨード−６−（２−メトキシビニル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルの製造
【化２９】
2011525184.tif 000036
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（２３９ｍｇ、０.６９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）に、−７８℃で、ＫＯＢＵ−ｔ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、６９６μｌ、０.６９６ｍｍｏｌ）を加え、次いで氷浴中０℃で３０分間撹拌した。混合液に次いで６−ホルミル−８−ヨードＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルのＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。混合液を濾過し、濃縮した。溶離液として２０〜３３％ 酢酸エチルのヘプタン溶液を用いたフラッシュカラムで残渣を精製して、生成物（８３ｍｇ、収率５８％）を得た。
【０１４８】
段階５. （Ｒ）−６−（２−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）チアゾール−５−イル）−８−ヨードインドリジン−２−カルボン酸エチルの製造
【化３０】
2011525184.tif 000037
（Ｅ）−８−ヨード−６−（２−メトキシビニル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（８３ｍｇ、０.２２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（４４ｍｇ、０.２４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で４５分間撹拌し、次いで（Ｒ）−１−ｓｅｃ−ブチルチオ尿素（３３ｍｇ、０.２４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を終夜６５℃で加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル（１５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ3（１ｍＬ）および水（２ｍＬ）で希釈し、分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。溶離液として３３〜５０％ 酢酸エチルのヘプタン溶液を用いたフラッシュカラムで残渣を精製して、生成物（７３.２ｍｇ、収率６９％）を得た。
【０１４９】
段階６. （Ｒ）−６−（２−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）チアゾール−５−イル）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルの製造
【化３１】
2011525184.tif 000038
（Ｅ）−８−ヨード−６−（２−メトキシビニル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（６８.６ｍｇ、０.１４５９ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（２５ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）のトルエン混合溶液を窒素バブリングを通して１５分間脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ3）4（８.４ｍｇ、０.００７ｍｍｏｌ）、Ｋ3ＰＯ4（２Ｍ、１４６μｌ、０.２９ｍｍｏｌ）およびエタノール（１８０μｌ）を加えた。反応液を３時間７５℃で加熱し、終夜８０℃で加熱し続け、次いで室温に冷却した。反応液を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。溶離液として３３％ 酢酸エチルのヘプタン溶液を用いたフラッシュカラムで残渣を精製して、生成物（６６ｍｇ、１００％）を得た。
LCMS: 421.2, HPLC rt 3.84分 (条件B).
【０１５０】
段階７. （Ｒ）−６−（２−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）チアゾール−５−イル）−８−フェニルＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸の製造
【化３２】
2011525184.tif 000039
（Ｒ）−６−（２−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）チアゾール−５−イル）−８−フェニルＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（６０ｍｇ、０.１４２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２９０μＬ）およびＭｅＯＨ（２９０μＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１Ｎ、２９０μＬ、０.２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。混合液を次いで濃縮し、ＡｃＯＨで中和し、終夜撹拌した。沈澱を濾過し、水ですすぎ、乾燥して、酸（４２ｍｇ、収率７７％）を得た。
【０１５１】
段階８. （Ｒ）−６−（２−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）チアゾール−５−イル）−Ｎ−アルキル−８−フェニルＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシアミドの製造
（Ｒ）−６−（２−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）チアゾール−５−イル）−８−フェニルＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（４２ｍｇ、０.１０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６００μＬ）に、ＨＯＢｔ（１７.３ｍｇ、０.１２８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２４.５ｍｇ、０.１２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で１時間撹拌し、３つに均等に分けた。各々に、メチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液、４５μＬ、０.０８９ｍｍｏｌ）、エチルアミン（７.３ｍｇ、０.０８９ｍｍｏｌ）またはシクロプロピルアミン（６.２μＬ、０.０８９ｍｍｏｌ）のいずれかを加え、室温で１時間撹拌した。混合液に水（０.６ｍＬ）を加え、数時間撹拌した。固形物を濾過し、水ですすぎ、乾燥して、対応のアミド（メチル−：１６.３ｍｇ、収率１００％）、エチル−：１０.３ｍｇ、収率６９％、シクロプロピル−：７.２ｍｇ、収率４７％）を得た。
LCMS 406.3, HPLC Tr 3.67分 (条件B).
【０１５２】
実施例３３
６−（２−アミノチアゾール−５−イル）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
【化３３】
2011525184.tif 000040
段階１. ６，８−ジブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル臭化水素酸塩の製造
【化３４】
2011525184.tif 000041
３，５−ジブロモピリジン−２−アミン（２.５１ｇ、１０ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−２−オキソプロピオン酸エチル（２.５ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ混合溶液（５０ｍＬ）を４８時間加熱還流した。溶液を蒸発させ、残渣をエーテルでトリチュレートし、生じた固形物を濾過し、乾燥して、６，８−ジブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル臭化水素酸塩（３.０ｇ、収率６９％）を得た。
LCMS (条件C): 2.70分 (RT); (M+H)+ = 347.09 (60%), 349.09 (100%), 351. 08 (60%). 1H NMR, 400 MHz, CDCl3: δ 8.39 (d, 1.5 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.67 (d, 1.5 Hz, 1 H), 4.46 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3 H).
【０１５３】
段階２. ６−ブロモ−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルの製造
【化３５】
2011525184.tif 000042
６，８−ジブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル臭化水素酸塩（０.５ｇ、１.２ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（０.１５ｇ、１.２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）溶液を２０分間窒素バブリングした。混合液を次いでＰｄ（ＰＰｈ3）4（３０ｍｇ、０.０２６ｍｍｏｌ）およびＫ3ＰＯ4（２Ｍ、１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理し、終夜８０℃で加熱した。反応液を冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）に注ぎ、食塩水で洗浄し、分離し、濃縮した。溶離液として酢酸エチルのヘキサン溶液（１０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで残渣を精製した。生成物含有画分を濃縮して、白色固形物として、６−ブロモ−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（０.２３ｇ、収率５８％）を得た。
LCMS (条件C): 3.41分 (RT); (M+H)+ = 347.24 (100%), 345.24 (100%). 1H NMR, 400 MHz, CDCl3: δ 8.27 (d, J =1.6 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.02 (m, 2H), 7.52 -7.41 (m, 4 H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3 H).
【０１５４】
段階３. ６−（２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−５−イル）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルの製造
【化３６】
2011525184.tif 000043
６−ブロモ−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（０.１０ｇ、０.２９ｍｍｏｌ）および（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.１４ｇ、０.３３ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）溶液を２０分間窒素バブリングした。混合液を次いでＰｄ（ＰＰｈ3）4（３０ｍｇ、０.０２６ｍｍｏｌ）およびＫ3ＰＯ4（２Ｍ、１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理し、終夜８０℃で加熱した。反応液を冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）に注ぎ、食塩水で洗浄し、分離し、濃縮した。溶離液として酢酸エチルのヘキサン溶液（１０〜３０％）を用いたカラムクロマトグラフィで残渣を精製した。生成物含有画分を濃縮して、白色固形物として、６−（２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）チアゾール−５−イル）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（２８ｍｇ、収率１５％）を得た。
LCMS (条件C): 4.15分 (RT); (M+H)+ = 565.62 (100%).
【０１５５】
段階４. ６−（２−アミノチアゾール−５−イル）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルの製造
６−（２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−５−イル）−８−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（２８ｍｇ）のＴＦＡ溶液（３ｍＬ）を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：９：９０）溶液で塩基性にし、次いで乾燥するまで蒸発させた。溶離液として酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで残渣を精製して、白色固形物として、６−（２−アミノチアゾール−５−イル）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（７ｍｇ）を得た。
LCMS (条件C): 2.53分 (RT); (M+H)+ = 365.28 (100%). 1H NMR, 400 MHz, DMSO: δ 8.56 (m, 2 H), 8.11 (m, 2 H), 7.81 (s, 1 H), 7.65 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 3 H), 7.32 (bs, 2 H),  4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3 H).
【０１５６】
実施例３４
６−（２−（イソプロピルアミノ）チアゾール−５−イル）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
【化３７】
2011525184.tif 000044
段階１. ５−ブロモチアゾール−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化３８】
2011525184.tif 000045
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２８.９０ｇ、１３２.４ｍｍｏｌ）を、室温で２０分かけて、２−アミノ−５−ブロモチアゾール一臭化水素酸塩（２８.６４ｇ、１１０.３ｍｍｏｌ）のピリジン懸濁溶液（１００ｍＬ）に何回かに分けて加えた。混合液を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させた。ＨＣｌ（０.５Ｎ、２００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）の間で残渣を抽出した。有機層を分離し、濃縮した。溶媒として１０％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いて、シリカゲルパッドを通して残渣を濾過した。濾液を濃縮して、白色固形物として、５−ブロモチアゾール−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９.５ｇ、収率６３％）を得た。
LCMS (条件A):  3.40分 (RT); (M+H)+ =  225.12 (100%), 223.12 (95%).  1H NMR, 400 MHz, CDCl3: δ 7.27 (s, 1 H), 1.60 (s, 9 H).
【０１５７】
段階２. ５−ブロモチアゾール−２−イル（イソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化３９】
2011525184.tif 000046
５−ブロモチアゾール−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ、１０.７ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（６.４０ｇ、１０７.４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５.６３ｇ、２１.５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に、０℃で、アゾジカルボン酸ジエチルを滴下して加えた。混合液を０℃で撹拌し、終夜ゆっくりと室温まで加温した。溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に再溶解し、濾過して、溶解しなかった固形物を取り除いた。濾液を濃縮し、１００％ ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、明黄色油（３.１０ｇ、収率９０％）を得た。
LCMS (条件C):  4.19分 (RT); (M+H)+ =  267.01 (100%), 265.01 (95%), 224.95 (60%), 222.95 (60%).  1H NMR, 400 MHz, CDCl3: δ 7.34 (s, 1 H), 5.29 (m, 1 H), 1.59 (s, 9 H), 1.45 (d, 6.8 Hz, 6 H).
【０１５８】
段階３. イソプロピル（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
５−ブロモチアゾール−２−イル（イソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７.５ｇ、２３.３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（１.６Ｍ ヘキサン溶液、２１.８ｍＬ）を滴下して加えた。溶液は橙色に変わった。溶液を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６.４９ｇ、３４.９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合液を−７８℃で２時間撹拌し、次いで室温に加温した。反応を１：１ 塩化アンモニウム／水（５０ｍＬ）でクエンチした。生じた混合液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、濃縮した。茶色固形残渣に、ヘキサン（３０ｍＬ）を加えた。混合液を濾過し、濾過ケーキをヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、黄色固形物（４.１７ｇ、収率４８％）として得た。
LCMS (条件C):  3.21分 (RT); (M+H)+ = 247.12 (40%), 245.12 (50%), 233.10 (75%), 231.10 (100%). 1H NMR, 400 MHz, CDCl3: δ 7.95 (s, 1 H), 5.37 (m, 1 H), 1.60 (s, 9 H), 1.44 (d, 6.7 Hz, 6 H), 1.34 (s, 12 H).
【０１５９】
段階４. ６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（イソプロピル）アミノ）チアゾール−５−イル）−８−フェニルイミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルの製造
【化４０】
2011525184.tif 000047
６−ブロモ−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（０.１０ｇ、０.２９ｍｍｏｌ）およびイソプロピル（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.１２８ｇ、０.３４ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）溶液を２０分間窒素バブリングした。混合液を次いでＰｄ（ＰＰｈ3）4（３０ｍｇ、０.０２６ｍｍｏｌ）およびＫ3ＰＯ4（２Ｍ、１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理し、終夜８０℃で加熱した。反応液を冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）に注ぎ、食塩水で洗浄し、分離し、濃縮した。溶離液として酢酸エチルのヘキサン溶液（１０〜５０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで残渣を精製した。生成物含有画分を濃縮して、白色固形物として、６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（イソプロピル）アミノ）チアゾール−５−イル）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（７５ｍｇ、収率５３％）を得た。
LCMS (条件C): 4.30分 (RT); (M+H)+ = 507.38 (100%).
【０１６０】
段階５. ６−（２−（イソプロピル）アミノ）チアゾール−５−イル）−８−フェニルイミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルの製造
６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（イソプロピル）アミノ）チアゾール−５−イル）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（７５ｍｇ）のＴＦＡ溶液（４ｍＬ）を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（５０〜１００％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで残渣を精製して、明黄色固形物として、６−（２−（イソプロピルアミノ）チアゾール−５−イル）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（５０ｍｇ）を得た。
LCMS (条件C): 2.90分 (RT); (M+H)+ = 407.33 (100%). 1H NMR, 400 MHz, CDCl3: δ 8.25 (s, 1 H), 8.16 (m, 1 H), 8.02 (m, 2 H), 7.52- 7.43 (m, 3 H), 7.37 (d, 1 H), 7.29 (s, 1H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.60 (m, 1 H), 1.42 (m, 9 H).
【０１６１】
実施例３５
（６−（２−（イソプロピルアミノ）チアゾール−５−イル）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノール
【化４１】
2011525184.tif 000048
段階１. ５−（２−（ヒドロキシメチル）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）チアゾール−２−イル（イソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化４２】
2011525184.tif 000049
６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（イソプロピル）アミノ）チアゾール−５−イル）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）のエーテル溶液を氷浴中で冷却し、固体のＬＡＨ（１５ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）で処理した。混合液を０℃で２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、濃縮して、５−（２−（ヒドロキシメチル）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）チアゾール−２−イル（イソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
LCMS (条件C): 3.36分 (RT); (M+H)+ = 465.32 (100%).
【０１６２】
段階２. （６−（２−（イソプロピルアミノ）チアゾール−５−イル）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノールの製造
５−（２−（ヒドロキシメチル）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）チアゾール−２−イル（イソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ）のＴＦＡ溶液（４ｍＬ）を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＮａＯＨ（１Ｎ）で塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2中に抽出した。溶媒を減圧留去し、溶離液として酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで残渣を精製して、明黄色固形物として、（６−（２−（イソプロピルアミノ）チアゾール−５−イル）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノールを得た。
LCMS (条件C): 1.82分 (RT); (M+H)+ = 365.31 (100%). 1H NMR, 400 MHz, CDCl3/CD3OD: δ 8.08 (d, 1 H), 7.89 (m, 2 H), 7.61- 7.31 (m, 6 H), 4.74 (s, 2 H), 3.71 (m, 1 H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 6 H).
【０１６３】
実施例３６
６−（２−（イソプロピルアミノ）チアゾール−５−イル）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸
【化４３】
2011525184.tif 000050
段階１. ６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）チアゾール−５−イル）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸の製造
【化４４】
2011525184.tif 000051
６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（イソプロピル）アミノ）チアゾール−５−イル）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（１.００ｇ、２.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液（２：１、１５ｍＬ）を、室温で５時間、ＮａＯＨ（１Ｎ、５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）で処理した。有機溶媒を減圧留去し、水性残渣をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、固形物をＣＨ2Ｃｌ2中に抽出した。抽出物を水で洗浄し、濃縮して、黄色固形物として、６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）−アミノ）チアゾール−５−イル）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（９４０ｍｇ）を得た。
LCMS (条件C): 3.98分 (RT); (M+H)+ = 479.43 (100%).
【０１６４】
段階２. ６−（２−（イソプロピルアミノ）チアゾール−５−イル）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸
６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）−アミノ）チアゾール−５−イル）−８−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ溶液（３ｍＬ）を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をＨＰＬＣで精製して、６−（２−（イソプロピルアミノ）チアゾール−５−イル）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピジン(pydine)−２−カルボン酸（４０ｍｇ）を得た。
LCMS (条件C): 2.27分 (RT); (M+H)+ = 379.34 (100%). 1H NMR, 400 MHz, DMSO: δ 8.64 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.83 (m, 2 H), 7.57- 7.47 (m, 3 H), 3.87 (m, 1 H), 1.23 (d, J = 6.5 Hz, 6 H).
【０１６５】
実施例３７
６−（２−（イソプロピルアミノ）チアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシアミド
【化４５】
2011525184.tif 000052
段階１. イソプロピル（５−（２−（メチルカルバモイル）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化４６】
2011525184.tif 000053
６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）−アミノ）チアゾール−５−イル）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を、ＥＤＣ（４８ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３４ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（２５ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、メチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液：３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合液をロータリーエバポレーターで濃縮し、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（５０％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィで残渣を精製して、白色固形物として、イソプロピル（５−（２−（メチルカルバモイル）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ、収率３０％）を得た。
LCMS (条件C): 4.26分 (RT); (M+H)+ = 492.43 (100%).
【０１６６】
段階２. ６−（２−（イソプロピルアミノ）チアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシアミドの製造
イソプロピル（５−（２−（メチルカルバモイル）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）をＴＦＡ（４ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を、溶離液として酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーに供して、黄褐色固形物として、６−（２−（イソプロピルアミノ）チアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシアミド（１５ｍｇ）を得た。
LCMS (条件C): 2.62分 (RT); (M+H)+ = 392.14 (100%). 1H NMR, 500 MHz, CDCl3/CD3OD: δ 8.20 (s, 1 H), 8.19 (d, J=1.65 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=1.37 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.42 - 7.53 (m, 3 H), 7.36 (d, J=1.92 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 3.55 - 3.64 (m, 1 H), 1.34 (d, J=6.32 Hz, 6 H).
【０１６７】
実施例３８〜６９
上記で概説した一般的な方法に従って製造したさらなる化合物は表２に含まれる。
表２
【表２】
2011525184.tif 000054
2011525184.tif 000055
2011525184.tif 000056
2011525184.tif 000057
2011525184.tif 000058
2011525184.tif 000059
【０１６８】
６，８−ジブロモＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩の製造
【化４７】
2011525184.tif 000060
３，５−ジブロモピリジン−２−アミン（９.０３ｇ、３５.８ｍｍｏｌ）およびクロロアセトンアルデヒド（５０％ Ｈ2Ｏ溶液、９.１ｍＬ、７１.６ｍｍｏｌ）のエタノール混合溶液（５０ｍＬ）を終夜５０℃で加熱し、冷却し、濃縮した。残渣にアセトン（２０ｍＬ）を加え、２時間急速に撹拌した。固形物を濾過し、乾燥して、６，８−ジブロモＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩（１）（９.７ｇ、収率７５.９％）を得た。
【０１６９】
６−ブロモ−８−（４−フルオロフェニル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの製造
【化４８】
2011525184.tif 000061
６，８−ジブロモＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩（１.５１ｇ、４.８ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルボロン酸（０.６７ｇ、４.８４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）およびエタノール（０.５ｍＬ）溶液を２０分間窒素バブリングによって脱気した。混合液を次いでＰｄ（ＰＰｈ3）4（２７９ｍｇ、０.２４２ｍｍｏｌ）およびＫ3ＰＯ4（２Ｍ、７.２６ｍＬ、１４.５ｍｍｏｌ）を加え、終夜８０℃で加熱した。反応液を冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）に注ぎ、食塩水で洗浄し、分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。溶離液として酢酸エチルのヘキサン溶液（８％）を用いたフラッシュカラムで残渣を精製した。生成物含有画分を固形物に濃縮し、それをジクロロメタン（１０ｍＬ）で滴定し(titrated)、濾過して、黄色固形物（０.５６ｇ、収率３９.８％）を得た。
【０１７０】
５−ブロモ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−アミンの製造
【化４９】
2011525184.tif 000062
３，５−ジブロモピリジン−２−アミン（２.９５ｇ、１１.７１ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（１.８５ｇ、１１.７１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を２０分間窒素バブリングによって脱気した。混合液を次いでＰｄ（ＰＰｈ3）4（０.６７７ｇ、０.５８５ｍｍｏｌ）、Ｋ3ＰＯ4（２Ｍ、１１.８ｍＬ、２３.４ｍｍｏｌ）およびエタノール（１ｍＬ）を加え、終夜８０℃で加熱した。反応液を冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）に注ぎ、食塩水で洗浄し、分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、クルードの５−ブロモ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−アミン（３）を得て、それをさらに精製することなく次の段階に直接用いた。
【０１７１】
６−ブロモ−８−（２，４−ジフルオロフェニル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの製造
【化５０】
2011525184.tif 000063
５−ブロモ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−アミン（２）（クルード、０.９３ｇ、３.２６ｍｍｏｌ）およびクロロアセトアルデヒド（０.５４ｍＬ、４.２４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１５ｍＬ）を終夜６０℃で加熱した。反応液を冷却し、濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えた。混合液を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。溶離液として酢酸エチルのヘキサン溶液（８％）を用いたフラッシュカラムで残渣を精製して、オフホワイトの固形物（４）（０.５４ｇ、収率５３.６％）を得た。
【０１７２】
８−（２，４−ジフルオロフェニル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルボロン酸の製造
【化５１】
2011525184.tif 000064
６−ブロモ−８−（２，４−ジフルオロフェニル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（４）（１８５ｍｇ、０.５９９ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（１６５μｌ、０.７１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を２０分間窒素バブリングによって脱気し、窒素下−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２.５Ｍ、２８７μｌ、０.７１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を−４０℃で１時間撹拌し、次いで徐々に室温に加温し、ＨＣｌ（２Ｎ、４ｍＬ）でクエンチした。混合液を室温で２時間撹拌し、ＮａＯＨ水（４Ｎ）で中和し、ＴＨＦ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。残渣にアセトニトリル（５ｍＬ）を加え、超音波処理し、２時間撹拌した。固形物を濾過し、アセトニトリルですすぎ、乾燥して、８−（２，４−ジフルオロフェニル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルボロン酸（５）（１４６ｍｇ、収率８８.９％）を得た。
【０１７３】
実施例７０
５−（８−（２，４−ジフルオロフェニル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）チアゾール−２−アミンの製造
【化５２】
2011525184.tif 000065
８−（２，４−ジフルオロフェニル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルボロン酸（５）（２０ｍｇ、０.０７３ｍｍｏｌ）および５−ブロモチアゾール−２−イル（３−メチルブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｍｇ、０.０７３ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）およびエタノール（１００μｌ）溶液を２０分間窒素バブリングによって脱気した。混合液を次いでＰｂ（ＰＰｈ3）4（４.２ｍｇ、０.００３６５ｍｍｏｌ）およびＫ3ＰＯ4（２Ｍ、７３μｌ、０.１４６ｍｍｏｌ）を加え、終夜８０℃に加熱した。反応液を冷却し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。酢酸エチルのヘキサン溶液（１０〜４０％）を用いたフラッシュカラムのグラジエントで残渣を精製した。生成物含有画分を濃縮し、ジクロロメタン（２ｍＬ）およびＴＦＡ（５００μｌ）を加えた。混合液を室温で４時間撹拌し、濃縮した。逆相プレパラティブＨＰＬＣで残渣を直接精製し、生成物含有画分を濃縮し、ＮａＨＣＯ3水で中和して、生成物を沈澱させた。固形物を濾過し、洗浄し、乾燥して、５−（８−（２，４−ジフルオロフェニル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）チアゾール−２−アミン（６）（１０ｍｇ、収率３４.４％）を得た。
【０１７４】
実施例７１〜１６０
上記で概説した一般的な方法に従って製造したさらなる化合物は表３に含まれる。
表３
【表３】
2011525184.tif 000066
2011525184.tif 000067
2011525184.tif 000068
2011525184.tif 000069
2011525184.tif 000070
2011525184.tif 000071
2011525184.tif 000072
2011525184.tif 000073
2011525184.tif 000074
2011525184.tif 000075
2011525184.tif 000076
2011525184.tif 000077
2011525184.tif 000078
【０１７５】
実施例１６１
２−（６−（５−（イソプロピルアミノ）チアゾール−２−イル）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）酢酸メチル
【化５３】
2011525184.tif 000079
段階１. ２−（６，８−ジブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）酢酸メチル塩酸塩の製造
【化５４】
2011525184.tif 000080
３，５−ジブロモピリジン−２−アミン（９.０３ｇ、３５.８ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−オキソブタン酸メチル（２.０ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ混合溶液（５０ｍＬ）を４８時間加熱還流した。固形物を濾過し、乾燥して、２−（６，８−ジブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）酢酸メチル塩酸塩（１.４８ｇ、収率３６％）を得た。
LCMS B: 1.54分 (RT); (M+H)+ = 347.07 (75%), 349.07 (100%), 351. 04 (75%). 1H NMR, 400 MHz, CDCl3: δ 9.01 (d, 1.4 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.07 (d, 1.4 Hz, 1 H), 4.25 (s, 2 H), 3.40 (s, 3 H).
【０１７６】
段階２. ２−（６−ブロモ−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）酢酸メチルの製造
【化５５】
2011525184.tif 000081
２−（６，８−ジブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）酢酸メチル塩酸塩（０.２６ｇ、０.６８ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（０.０８３ｇ、０.６８ｍｍｏｌ）のトルエン（９ｍＬ）およびエタノール（０.５ｍＬ）溶液を２０分間窒素バブリングした。混合液を次いでＰｄ（ＰＰｈ3）4（２６ｍｇ、０.０２２ｍｍｏｌ）およびＫ3ＰＯ4（２Ｍ、１ｍＬ、２.０ｍｍｏｌ）で処理し、終夜８０℃で加熱した。反応液を冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）に注ぎ、食塩水で洗浄し、分離し、濃縮した。溶離液として酢酸エチルのヘキサン溶液（１０〜２５％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで残渣を精製した。生成物含有画分を濃縮して、白色固形物として、２−（６−ブロモ−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）酢酸メチル（１７０ｍｇ、収率７３％）を得た。
LCMS B: 2.11分 (RT); (M+H)+ = 347.21 (100%), 345.21 (100%). 1H NMR, 400 MHz, CDCl3: δ 8.20 (d, J =1.6 Hz, 1 H), 7.96 (m, 2 H), 7.65 (s, 1H), 7.50 -7.40 (m, 3 H), 7.33 (d, J= 1.6 Hz, 1 H), 3.92 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H).
【０１７７】
段階３. ２−（６−（５−（イソプロピルアミノ）チアゾール−２−イル）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）酢酸メチル
実施例３４，段階４に類似する方法で、イソプロピル（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび２−（６−ブロモ−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）酢酸メチルから製造した。
LCMS 407.4, HPLC Tr 2.02分 (条件C).
【０１７８】
実施例１６２
２−（６−（５−（イソプロピルアミノ）チアゾール−２−イル）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化５６】
2011525184.tif 000082
実施例３２，段階７〜８に類似する方法で、実施例１６２を２−（６−（５−（イソプロピルアミノ）チアゾール−２−イル）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）酢酸メチルから製造した。
LCMS 406.7 (M+H), HPLC Tr 1.84分 (条件C).
【０１７９】
実施例１６３
２−（６−（５−（イソプロピルアミノ）チアゾール−２−イル）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エタノール
【化５７】
2011525184.tif 000083
実施例３５に類似する方法で、実施例１６３を２−（６−（５−（イソプロピルアミノ）チアゾール−２−イル）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）酢酸メチルから製造した。
LCMS 379.4 (M+H), HPLC Tr 1.84分 (条件C).
【０１８０】
実施例１６４〜１７０
上記で概説した一般的な方法に従って製造したさらなる化合物は表４に含まれる。
表４
【表４】
2011525184.tif 000084
2011525184.tif 000085
【０１８１】
イソプロピル（チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化５８】
2011525184.tif 000086
Ｂｏｃ−２−アミノチアゾール（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８ｍＬ）に、０℃で、トリフェニルホスフィン（６５５ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ）およびＩＰＡ（０.１９ｍＬ、２.５ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＥＡＤ（０.３９ｍＬ＜ ２.５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温に加温した。反応液を２時間撹拌し、次いで−２０℃で終夜保存した。反応液を次いで油に濃縮し、シリカゲル（２.５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で直接精製して、イソプロピル（チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３２ｍｇ、収率９０％）を得た。
【０１８２】
イソプロピル（５−（トリブチルスタンニル）チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化５９】
2011525184.tif 000087
ＬＤＡ（０.５５Ｍ １.１ｍｍｏｌ、２Ｍ）をＲＢＦ含有ＴＨＦ（５ｍＬ）に加え、−７８℃に冷却した。イソプロピル（チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）をカニューレで加え、生じた溶液を−７８℃で２時間撹拌した。塩化トリブチルスズ（０.２７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液をゆっくりと室温に加温し、次いで終夜撹拌した。反応混合液を次いでＮＨ4Ｃｌ（２ｍＬ、飽和水溶液）でクエンチし、水で希釈した。混合液を次いでＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせて、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、２％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で生成物を単離して、無色油として、生成物（２１４ｍｇ、収率４０％）を得た。
【０１８３】
実施例１７１
Ｎ−イソプロピル−５−（８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）チアゾール−２−アミン
【化６０】
2011525184.tif 000088
段階１. ５−ブロモ−３−フェニルピラジン−２−アミンの製造
【化６１】
2011525184.tif 000089
３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（２１４ｍｇ、０.８３ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（１００ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）のトルエン混合溶液（８ｍＬ）を脱気し、窒素を３回逆充填した(backfilled)。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（４６ｍｇ）を加え、続いてＫ3ＰＯ4（２Ｍ、０.８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）を加えた。混合液を１８時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の間で分液した。層を分離し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、油に濃縮し、それをシリカゲルクロマトグラフィ（１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、生成物（１８７ｍｇ、収率９５％）を得た。
【０１８４】
段階２. ２−（５−アミノ−６−フェニルピラジン−２−イル）チアゾール−５−イル（イソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化６２】
2011525184.tif 000090
５−ブロモ−３−フェニルピラジン−２−アミン（２６ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）およびイソプロピル（５−（トリブチルスタンニル）チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０.４ｍＬ）に、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（７ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０.０４４ｍＬ、０.２５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１８時間８５℃で加熱した。反応混合液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で生成物を単離して、生成物（４４ｍｇ、収率１００％）を得た。
【０１８５】
段階３. イソプロピル（２−（８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）チアゾール−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化６３】
2011525184.tif 000091
２−（５−アミノ−６−フェニルピラジン−２−イル）チアゾール−５−イル（イソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３.７ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（０.２５ｍＬ）に、クロロアセトアルデヒド（１１.８μｌ、５０％ 水溶液）を加え、反応混合液を次いで２４時間６０℃に加熱し、次いで乾燥するまで濃縮した。粗生成物を高真空下で乾燥し、さらに精製することなく用いた。
【０１８６】
段階４. Ｎ−イソプロピル−５−（８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）チアゾール−２−アミンの製造
段階３で製造したクルードのイソプロピル（２−（８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）チアゾール−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルをジクロロメタン（０.５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０.５ｍＬ）を加えた。反応混合液を４時間撹拌し、溶媒を次いで除去した。残渣を水（０.５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で中和した。固形物を終夜撹拌し、濾過し、分取プレートクロマトグラフィ（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、黄色固形物として、Ｎ−イソプロピル−５−（８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）チアゾール−２−アミン（９.５ｍｇ、収率４９％）を得た。
LCMS 336.2 (M+H), HPLC 3.49分 (条件B).
【０１８７】
実施例１７２〜１７５
上記で概説した一般的な方法に従って製造したさらなる化合物は表５に含まれる。
表５
【表５】
2011525184.tif 000092
2011525184.tif 000093
【０１８８】
実施例１７６
５−（８−エトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−イソプロピルチオフェン−２−アミン
【化６４】
2011525184.tif 000094
段階１. ６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−オール塩酸塩の製造
【化６５】
2011525184.tif 000095
２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ブロモピリジン（Heterocycles, 1995, 41, 2799）（１２４ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、クロロアセトアルデヒド（０.２ｍＬ、１.３ｍｍｏｌ、５０％ 水溶液）を加え、生じた溶液を終夜６０℃で加熱した。溶媒を次いで除去し、固形物をアセトンから結晶化して、６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−オール塩酸塩（１５１ｍｇ、９２％）を得た。
【０１８９】
段階２. ６−ブロモ−８−エトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの製造
【化６６】
2011525184.tif 000096
６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−オール塩酸塩（４０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（１０４ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）のアセトン（０.６４ｍＬ）およびＤＭＦ（０.２ｍＬ）溶液に、臭化エチル（１２μｌ）を加えた。反応液を４８時間撹拌し、次いで揮発性溶媒を除去し、残渣に次いで水（０.８ｍＬ）を加えた。生じた固形物を撹拌し、濾過し、水ですすいだ。濾過水をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで固形粗生成物と混合した。カラムクロマトグラフィ（２５％次いで５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で残渣を精製して、生成物（１９ｍｇ、収率５０％）を得た。
【０１９０】
段階３.
上記の段階２の生成物（１９ｍｇ）に、イソプロピル（５−（トリブチルスタンニル）チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６４ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０.５ｍＬ）を加えた。ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（５.６ｍｇ、０.００８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を２４時間８５℃で加熱した。反応液を次いで室温に冷却し、溶液をシリカゲルプラグ（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）に直接適用し(applied)、生成物含有画分を濃縮し、さらに精製することなく直接用いた。
【０１９１】
上記の粗固形物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０.２５ｍＬ）を加え、終夜撹拌した。溶媒を除去し、生じた油にＮａＨＣＯ3（９１ｍＬ、飽和水溶液）を加えた。固形物を集め、次いでＨＰＬＣで精製して、ＴＦＡ塩として、５−（８−エトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−イソプロピルチオフェン−２−アミン（１１.３ｍｇ、収率４７％）を得た。
LCMS 303.22 (M+H); HLPC Tr 1.98分 (条件B).
【０１９２】
実施例１７７〜１７９
上記で概説した一般的な方法に従って製造したさらなる化合物は表６に含まれる。
表６
【表６】
2011525184.tif 000097
【０１９３】
実施例１８０
６−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化６７】
2011525184.tif 000098
実施例７０に類似する方法で、４−ブロモ−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールから出発して実施例１８０を製造した。
LCMS 351.3 (M+H); HPLC Tr 3.35分 (条件B).
【０１９４】
実施例１８１
２−（８−フェニル−６−（１H−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）酢酸メチル
【化６８】
2011525184.tif 000099
実施例１６１，段階３に類似する方法で、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて実施例１８１を製造した。
LCMS 333.3 (M+H); HPLC Tr 1.92分  (条件C).
【０１９５】
実施例１８２
エチル８−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−イソブチルチアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸
【化６９】
2011525184.tif 000100
段階１. ２−イソブチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール
【化７０】
2011525184.tif 000101
５−ブロモ−２−イソブチルチアゾール（２.１０ｇ、９.５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、−７８℃で、１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（７.１５ｍＬ、１１.４４ｍｍｏｌ）を４５分かけて滴下して加えた。生じた溶液を−７８℃で１０分間撹拌した。次いで２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２.１３ｇ、１１.４４ｍｍｏｌ）を上記の溶液に加え、−７８℃で１.５時間撹拌した。反応を１：１ 飽和塩化アンモニウムおよび水でクエンチし、室温付近まで加温した。生じた混合物を酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣を３０％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィに供して、黄色油（４５４ｍｇ、収率１８％）を得た。
1H NMR, 400 MHz, CDCl3: δ 8.13 s, 1 H), 2.95 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.10-2.19 (m, 1 H), 1.36 (s, 12 H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 6 H).
【０１９６】
実施例３３，段階２に類似する方法で、実施例１８２を製造した。
LCMS (条件C):  3.92分 (Tr); (M+H)+ = 442.29 (100%), 443.32 (30%), 444.32 (10%).
【０１９７】
実施例１８３
８−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−イソブチルチアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−メタノール
【化７１】
2011525184.tif 000102
８−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−イソブチルチアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（４７.２ｍｇ、０.１０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に、水素化アルミニウムリチウム粉末（１２.２ｍｇ、０.３２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で終夜撹拌し、次いでＮａＯＨ（１Ｎ、１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出し、濃縮した。残渣を８０％ 酢酸エチルおよびヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィに供して、白色固形物（３.９ｍｇ、収率９％）を得た。
LCMS (条件C):  Tr 2.83分; (M+H)+ = 400.25 (100%), 401.36 (20%), 402.36 (10%).  1H NMR, 400 MHz, CDCl3:  8.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.00-6.88 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 2.84 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.08 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
【０１９８】
実施例１８４
８−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−イソブチルチアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸
【化７２】
2011525184.tif 000103
８−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−イソブチルチアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（４７.７ｍｇ、０.１０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１Ｎ、２ｍＬ）を加えた。混合液を室温で終夜撹拌した。混合液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。分取ＨＰＬＣで残渣を精製して、ＴＦＡ塩の形態として、白色固形物（３２ｍｇ、収率５６％）を得た。
LCMS (条件C):  Tr  3.55分; (M+H)+ = 414.29 (100%), 415.37 (20%), 416.26 (10%).  1H NMR, 400 MHz, CDCl3:  8.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.13-7.03 (m, 2H), 2.96 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
【０１９９】
実施例１８６
上記で概説した一般的な方法に従って製造したさらなる化合物は表７に含まれる。
表７
【表７】
2011525184.tif 000104
【０２００】
実施例１８９
２−イソブチル−５−（８−ｏ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）チアゾール
【化７３】
2011525184.tif 000105
段階１. ５−ブロモ−２−イソブチルチアゾール
【化７４】
2011525184.tif 000106
２−イソブチルチアゾール（６００ｍｇ、４.２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１.１３４ｇ、６.３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で３時間撹拌し、次いで１０％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィに供して、黄色油（８１５.２ｍｇ、収率８７％）を得た。
LCMS (条件C): Tr 3.51分; (M+H)+: 219.90 (100%), 221.90 (100%).
【０２０１】
段階２.
実施例３４，段階４に記載した手順を用いて、５−ブロモ−２−イソブチルチアゾールおよび８−ｏ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルボロン酸から実施例１８９を製造した。
LCMS (条件C): Tr  2.86分. ; (M+H)+: 348.0
【０２０２】
実施例１９０
２−（イソプロピルチオ）−５−（８−ｏ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）チアゾール
【化７５】
2011525184.tif 000107
段階１. ２−（イソプロピルチオ）チアゾール
【化７６】
2011525184.tif 000108
チアゾール−２−チオール（３００ｍｇ、２.５６ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（１５４ｍｇ、２.５６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６７１.５ｍｇ、２.５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、室温で、ＤＥＡＤ（４４５.８ｍｇ、２.５６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合液を室温で３時間撹拌した。ｔ.ｌ.ｃ.に従って反応を完了した。反応混合液を週末にかけて撹拌し、次いで濃縮し、溶媒として１０％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィに残渣を供して、無色油（２６０ｍｇ、収率６４％）を得た。
【０２０３】
段階２. ５−ブロモ−２−（イソプロピルチオ）チアゾール
【化７７】
2011525184.tif 000109
２−（イソプロピルチオ）チアゾール（２６０ｍｇ、１.６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（４３５.８ｍｇ、２.４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で３時間撹拌し、次いで１０％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィに供して、黄色油（３９０ｍｇ、収率１００％）を得た。
LCMS (条件C): Tr  3.67分; (M+H)+: 237.86 (30%), 239.86 (30%), 195.86 (100%), 197.86 (100%).
【０２０４】
段階３.
実施例３４，段階４に記載した手順を用いて、５−ブロモ−２−（イソプロピルチオ）チアゾールおよび８−ｏ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルボロン酸から製造した。
LCMS (条件C): Tr 2.96分; (M+H)+: 366.3.
【０２０５】
実施例１９１
２−（エトキシ）−５−（８−ｏ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）チアゾール
【化７８】
2011525184.tif 000110
段階１. ５−ブロモ−２−エトキシチアゾール
【化７９】
2011525184.tif 000111
２−イソプロポキシチアゾール（３００ｍｇ、２.３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（６２０ｍｇ、３.４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で３時間撹拌し、次いで１０％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィに供して、無色油（４４０ｍｇ、収率９１％）を得た。
LCMS (条件C): Tr 3.27分; (M+H)+: 207.88 (20%), 209.88 (20%), 179.87 (100%), 181.87 (100%).
【０２０６】
段階２.
実施例３４，段階４に記載した手順を用いて、５−ブロモ−２−（イソプロピルオキシ）チアゾールおよび８−ｏ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルボロン酸から実施例１９０を製造した。
LCMS (条件C): Tr 2.63分; (M+H)+: 336.31
【０２０７】
実施例１９２
実施例におけるイミダゾ環がトリアゾロ環であることを除いては、上記の反応式１、２または３を用いて、実施例３２〜３９、４１、４５、４７〜６７、７０〜９２、９４〜９８、１０１〜１１０、１１２〜１４６、１４９〜１５３、１５６〜１５９、１６１〜１７０、１７６〜１８６および１８９〜１９１のイミダゾピリジン化合物に類似するトリアゾロピリジン化合物を製造した。
【０２０８】
実施例１９３
実施例におけるイミダゾ環がトリアゾロ環であり、並びに実施例におけるピラジン環がピリジン環であることを除いては、上記の反応式１、２または３を用いて、実施例１７１〜１７５のイミダゾピラジン化合物に類似するトリアゾロピリジン化合物を製造した。
【０２０９】
試験データ
以下の表８におけるデータは、選択された実施例の活性を記載する。上記のアッセイを用いてデータを得た。
【０２１０】
好ましい本発明のトリアゾロピリジン化合物は、約０.１μＭ未満、好ましくは約０.０５μＭ未満、より好ましくは約０.０２μＭ未満および最も好ましくは約０.０１μＭ未満のｐ３８阻害活性（ＩＣ50）を有する。好ましいｐ３８阻害活性（ＩＣ50）に適した範囲には、約０.０１μＭ〜約０.１μＭ、好ましくは約０.０１μＭ〜約０.０２μＭが含まれる。
【０２１１】
好ましい本発明のイミダゾピリジン化合物は、約０.０４μＭ未満、好ましくは約０.０３μＭ未満、より好ましくは約０.００６μＭ未満および最も好ましくは約０.００３μＭ未満のｐ３８阻害活性（ＩＣ50）を有する。ＩＣ50は０.００１μＭの低さであってもよい。好ましいｐ３８阻害活性（ＩＣ50）に適した範囲には、約０.００３μＭ〜約０.０４μＭ、好ましくは約０.００３μＭ〜約０.００６μＭが含まれる。
【０２１２】
好ましい本発明のイミダゾピラジン化合物は、約０.１μＭ未満、好ましくは約０.０６μＭ未満、より好ましくは約０.０４μＭ未満および最も好ましくは約０.０２μＭ未満のｐ３８阻害活性（ＩＣ50）を有する。好ましいｐ３８阻害活性（ＩＣ50）に適した範囲には、約０.０２μＭ〜約０.１μＭ、好ましくは約０.０２μＭ〜約０.０４μＭが含まれる。
表８
【表８】
2011525184.tif 000112
2011525184.tif 000113
【国際調査報告】
2011525184.tif 000117
2011525184.tif 000118