(57)【要約】予め形成された錠剤を径方向に制限する射出成型されたジャケットを含む型のリンカーの製造方法が提供される。該方法は、錠剤をその外表面で複数の第一のピンサーで掴み、該掴んだ錠剤と第一のピンサーを成型装置に対して位置付けることを含む。該方法はまた、ピンサーを介して錠剤を支持し、錠剤の外表面と、複数の第一のピンサーを覆うようにジャケット材料を注入することを含む。該方法はさらにジャケットを付した錠剤を成型装置から抜き出し、そのジャケットを付した錠剤から第一のピンサーを取り出すことを含む。該方法はまた、複数の付加的なピンサーを介して型内に錠剤を支持し、長手方向に位置付けることも含む。
2011500186.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
外表面を有する予め形成された錠剤を径方向に制限するジャケットを含むリンカーの製造方法であって、
ａ）錠剤を複数の第一のピンサーで掴み；
ｂ）該掴んだ錠剤と第一のピンサーを成型装置に対して位置付け；
ｃ）錠剤の外表面と、複数の第一のピンサーの少なくとも一部とを実質的に覆うようにジャケット材料を注入してジャケットを形成させ；
ｄ）ジャケットを付した錠剤および複数の第一のピンサーを成型装置から抜き出し；および
ｅ）そのジャケットを付した錠剤から第一のピンサーを取り出す；
ことを含む、製造方法。
【請求項２】
成型装置が少なくとも部分的に錠剤を支持するための複数の第二のピンサーを含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
ジャケットを付した錠剤から第一のピンサーを取り出した場合に、複数の隙間を曝露することをさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
錠剤を複数の第一のピンサーで掴むことが錠剤をその外表面の周りで掴むことを含む、請求項１記載の方法。
【請求項５】
掴み工程、位置付け工程、注入工程、抜き出し工程、および取り出し工程が自動的に達成される、請求項１記載の方法。
【請求項６】
位置付け工程が錠剤の末端を型末端から離れて一定間隔を設け、それによりジャケットが閉じられた軸方向末端壁で形成される、請求項１記載の方法。
【請求項７】
予め形成された錠剤が軸方向末端面の周辺に凹部ランドを含み、注入工程がジャケット材料の凹部ランドへの流れを含む、請求項１記載の方法。
【請求項８】
成型装置がジャケットの外側に１または複数のスナップフィットエレメントを形成する外形を含み、注入工程がジャケット材料を該外形の周りに流し込み、一体的スナップフィットエレメントを提供する、請求項１記載の方法。
【請求項９】
成型装置がリンカージャケット上に隆起バンドを形成するための周辺リリーフを有する内表面を含み、注入工程がジャケット材料をリリーフに流し込み、一体バンドを形成することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
注入工程がリリーフを介して注入材料を型インテリアに流し込むことを含む、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
掴まれた錠剤を複数の第一のピンサーおよび複数の第二のピンサーを介して成型装置に対して位置付けることをさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
複数の第一のピンサーおよび複数の第二のピンサーを介して錠剤を協同的に支持することを含む、錠剤の位置付けをさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
ジャケットが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびアクリル酸またはメタクリル酸性ポリマーから選択される材料で射出成型される、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
予め形成した錠剤を有するリンカおよび射出成型したジャケットを形成する成型装置であって、
型インテリアを制限する内表面と；
複数のピンサーが型インテリア内に配置されている第一の位置と、複数のピンサーが型インテリア内に配置されていない第二の位置との間で移動可能な複数のピンサーと
を含む、成型装置。
【請求項１５】
内表面が射出成型シェル内でスナップフィットエレメントを生成するように構成されている外形を含む、請求項１４記載の装置。
【請求項１６】
複数のピンサーが錠剤の第一の末端と嵌合するように構成される複数の第一のピンサーであり、装置が型インテリアに伸長し、錠剤の第二の末端と嵌合するように構成される複数の第二のピンサーをさらに含む、請求項１４記載の装置。
【請求項１７】
複数の第二のピンサーが型インテリア内の錠剤を少なくとも部分的に支持するように構成されている、請求項１６記載の装置。
【請求項１８】
複数の第一のピンサーおよび複数の第二のピンサーが協同して型インテリア内の錠剤を支持する、請求項１６記載の装置。
【請求項１９】
複数のピンサーが型インテリアに対して錠剤を径方向に集まるように構成されている、請求項１４記載の装置。
【請求項２０】
錠剤が外壁を含み；および
複数のピンサーの各々が該外壁と嵌合するように構成されている、請求項１４記載の装置。
【請求項２１】
複数のピンサーが軸の周りに径方向に間隔を置いて設けられている、請求項１４記載の装置。
【請求項２２】
複数のピンサーが実質的に軸の周りに等間隔で設けられている、請求項２１記載の装置。
【請求項２３】
複数のピンサーが少なくとも４つのピンサーを含む、請求項１４記載の装置。
【請求項２４】
予め形成された錠剤が縦軸を含み；および
複数のピンサーが第一の軸の周りに径方向に間隔を置いて設けられており、予め形成された錠剤の縦軸が複数のピンサーの第一の軸と実質的に一致して一列になるように構成される、請求項１４記載の装置。
【請求項２５】
複数のピンサーが射出成型工程の間に型インテリア内に錠剤を支持するように構成されている、請求項１４記載の装置。
【請求項２６】
射出成型工程が射出成型されたジャケットを生成する、請求項２５記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権
本願は２００７年１０月１５日付け出願の米国仮特許出願番号６０／９６０７８５号および２００７年１０月３０日付け出願の米国仮特許出願番号６１／０００８９８号の優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は医薬剤形を製造する方法、さらに詳しくは射出成型を用いるマルチパートカプセル用の充填リンカーユニットの製造に関する。
【背景技術】
【０００３】
経口投与用の種々の型の医薬剤形が知られている。カプセル壁用の他の材料、例えば澱粉およびセルロース系ポリマーも知られているが、かかるカプセルは、一般に、医薬上許容される、例えばゼラチンなどの経口的に摂取可能なポリマー材料の外被壁からなる。かかるカプセルは、一般に、カプセル形成材上にフィルムを形成し、ついで乾燥させることで製造されるソフト壁を有する。射出成型により製造される硬質壁のカプセルも知られている；例えば、米国特許第４５７６２８４号、米国特許第４５９１４７５号、米国特許第４６５５８４０号、米国特許第４７３８７２４号、米国特許第４７３８８１７号および米国特許第４７９０８８１号（すべて、Warner Lambertが所有する）を参照のこと。これらの特許は、ゼラチン、澱粉および他の材料で製造されているカプセルの具体的な構造を開示し、親水性ポリマー、例えば、水混合液を射出成型することで該カプセルを製造する方法を開示する。米国特許第４５７６２８４号は、具体的に、カプセルを閉じるキャップを備えたカプセルを開示し、該キャップは成型により充填されたカプセルに系内にて形成される。米国特許第４７３８７２４号は広範囲に及ぶ硬質カプセルの形状およびその部分を開示する。
【０００４】
各コンパートメントが異なる薬物放出特性を有する型の、あるいは例えば、異なる薬物または製剤を含有する型のカプセルを含む、マルチコンパートメント型カプセルも知られている；例えば、米国特許第４７３８７２４号（Warner-Lambert）、米国特許第５６７２３５９号（University of Kentucky）、米国特許第５４４３４６１号（Alza Corp.）、ＷＯ９５１６４３８（Cortecs Ltd.）、ＷＯ９０１２５６７（Helminthology Inst.）、ＤＥ−Ａ−３７２７８９４、ＢＥ９００９５０（Warner Lambert）、ＦＲ２５２４３１１、ＮＬ７６１００３８（Tapanhony NV）、ＦＲ２８６４６（Pluripharm）および米国特許第３２２８７８９号（Glassman）、米国特許第３１８６９１０号（Glassman）を参照のこと、とりわけ米国特許第４７３８８１７号、米国特許第３２２８７８９号および米国特許第３１８６９１０号は、各々、水可塑性ゼラチンでできたマルチコンパートメント型カプセルを開示する。
【０００５】
その中に薬物が分散されているか、包埋されているか、または固溶液として溶けている、固体ポリマーのマトリックスを含む医薬剤形も知られている。かかるマトリックスは射出成型により形成され得る。この方法はCuff G.およびRaouf F.、Pharmaceutical Technology、１９９８年６月、９６−１０６頁に開示されている。このような剤形の具体的な製剤がいくつか米国特許第４６７８５１６号、米国特許第４８０６３３７号、米国特許第４７６４３７８号、米国特許第５００４６０１号、米国特許第５１３５７５２号、米国特許第５２４４６６８号、米国特許第５１３９７９０号、米国特許第５０８２６５５号に開示されており、とりわけ、その中ではポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）が使用さており、固体剤形は射出成型により製造されている。
【０００６】
上記した背景技術に記載の特許の内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【０００７】
例えばまた、ＷＯ０１／０８６６６、ＷＯ０２／０６０３８５、ＵＳ２００４／０１１５２５６、ＵＳ２００６／００４９３１１、ＷＯ０２／０６０３８４、ＵＳ２００３／００６８３６９、ＵＳ２００４／０１６６１５３、ＷＯ０４／０１０９７８、ＵＳ２００６／００５７２０１、ＷＯ０５／００９３８０、ＵＳ２００５／０１７５６８７、ＷＯ０５／０８９７２６、ＵＳ２００５／０２４９８０７、ＵＳ６０／９６８３８３およびＵＳ６１／０６１２７５を参照のこと。その各々の内容も出典明示により本明細書の一部とする。
【０００８】
本願出願人の発明の名称が「多成分医薬剤形」のＰＣＴ／ＥＰ００／０７２９５の内容も出典明示により本明細書の一部とする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第４５７６２８４号
【特許文献２】米国特許第４５９１４７５号
【特許文献３】米国特許第４６５５８４０号
【特許文献４】米国特許第４７３８７２４号
【特許文献５】米国特許第４７３８８１７号
【特許文献６】米国特許第４７９０８８１号
【特許文献７】米国特許第５６７２３５９号
【特許文献８】米国特許第５４４３４６１号
【特許文献９】ＷＯ９５１６４３８
【特許文献１０】ＷＯ９０１２５６７
【特許文献１１】ＤＥ−Ａ−３７２７８９４
【特許文献１２】ＢＥ９００９５０
【特許文献１３】ＦＲ２５２４３１１
【特許文献１４】ＮＬ７６１００３８
【特許文献１５】ＦＲ２８６４６
【特許文献１６】米国特許第３２２８７８９号
【特許文献１７】米国特許第４６７８５１６号
【特許文献１８】米国特許第４８０６３３７号
【特許文献１９】米国特許第４７６４３７８号
【特許文献２０】米国特許第５００４６０１号
【特許文献２１】米国特許第５１３５７５２号
【特許文献２２】米国特許第５２４４６６８号
【特許文献２３】米国特許第５１３９７９０号
【特許文献２４】米国特許第５０８２６５５号
【特許文献２５】米国特許第３１８６９１０号
【特許文献２６】米国特許第４７３８８１７号
【特許文献２７】米国特許第３２２８７８９号
【特許文献２８】ＷＯ０１／０８６６６
【特許文献２９】ＷＯ０２／０６０３８５
【特許文献３０】ＵＳ２００４／０１１５２５６
【特許文献３１】ＵＳ２００６／００４９３１１
【特許文献３２】ＷＯ０２／０６０３８４
【特許文献３３】ＵＳ２００３／００６８３６９
【特許文献３４】ＵＳ２００４／０１６６１５３
【特許文献３５】ＷＯ０４／０１０９７８
【特許文献３６】ＵＳ２００６／００５７２０１
【特許文献３７】ＷＯ０５／００９３８０
【特許文献３８】ＵＳ２００５／０１７５６８７
【特許文献３９】ＷＯ０５／０８９７２６
【特許文献４０】ＵＳ２００５／０２４９８０７
【特許文献４１】ＵＳ６０／９６８３８３
【特許文献４２】ＵＳ６１／０６１２７５
【特許文献４２】ＰＣＴ／ＥＰ００／０７２９５
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Cuff G.およびRaouf F.、Pharmaceutical Technology、１９９８年６月、９６−１０６頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本願発明の一の態様において、リンカーの製造方法が提供される。該リンカーは外面を有する予め形成された錠剤を径方向に制限するジャケットを含む。該方法は該錠剤を複数のピンサー（pincer）で掴み、その掴んだ錠剤とピンサーを型の中に置くことを含む。該方法は錠剤の外面とピンサーを実質的に覆うようにジャケット材料を射出し、ジャケットを形成することも含む。該方法はさらにジャケットを付した錠剤を型から抜き出し、そのジャケットを付した錠剤からピンサーを取り出すことを含む。
【００１２】
本願開示のもう一つ別の態様において、予め形成された錠剤を有するリンカーおよび射出成型されたジャケットを形成するための成型装置が提供される。その成型装置は内面を規定する内部表面と、第一の位置（複数のピンサーが内部に配置されている場合の位置）と第二の位置（複数のピンサーが内部に配置されていない場合の位置）の間で移動可能な複数のピンサーとを含む。
【００１３】
上記した一般的な記載および以下に示す詳細な記載は例示かつ説明に過ぎず、特許請求の範囲に示されるような発明を限定するものではない。
【００１４】
明細書の一部に組み込まれ、その一部を構成する添付図面は、発明のいくつかの具体例を示すものであり、明細書の記載と一緒になって開示した発明の理念を説明するのに供される。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
以下の図面を参考にして本願発明を例示的に記載する。
【図１】本願発明の方法および装置に従って製造される典型的なリンカーの斜視図である。
【図２】図１のリンカーの断面図である。
【図３】図１のリンカーに変形を施した断面図である。
【図４】本願発明の方法および装置に従って製造したもう一つ別の具体的なリンカーの斜視図である。
【図５】図４のリンカーの断面図である。
【図６】本願発明の第１の構成の代表的な型装置の概略図である。
【図７】第２の構成の図６の代表的な型装置の概略図である。
【図８】本願発明のリンカーを製造する代表的な方法の概略図である。
【図９】本願発明のリンカーを製造するもう一つ別の代表的な方法の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本願発明の一例を添付図面にて説明する、その実施形態について詳しく述べる。
【００１７】
本願発明によれば、カプセルコンパートメントとクロージャーキャップを固形薬物を保持するリンカーと共に含む群から２つの剤形単位が接触するように構成されるリンカーを製造する方法が開示される。具体的には、該リンカーは錠剤形態の予め形成された固形薬物を含み、該錠剤は縦軸を有し、対向する軸末端面を有する実質的に円筒形である。該リンカーはさらに予め形成された錠剤の周りに形成され、その半径方向に制限するジャケットを含み、該ジャケットは軸末端で外壁を有し、そのジャケットの末端の一方または両方はその個々の末端面から薬物を分注するために開いている。該リンカーはさらに、各軸末端に隣接して、カプセルコンパートメントおよび／またはクロージャーキャップ上の補完的スナップフィットエレメントと相互作用するように構成されるスナップフィットエレメントを有するジャケット外壁を含んでもよい。
【００１８】
図１−３は、図６−９に関して後記されるように、本願発明の方法を用いて製造され得る固形錠剤およびジャケットを有する典型的なリンカー１０を説明する。図１−３において、リンカー１０は錠剤１２を含み、それは実質的に軸１４および対向する軸末端面１６および１８を有する。錠剤１２は、乾式圧縮、一体成型または当該分野にて公知の他の方法などの方法によってリンカー１０の外側で予め形成されることが好ましい。錠剤１２は単一薬物からなっていてもよく、あるいは（第１または第２薬物部１２ａ、１２ｂとして図２に示されるように）複数の固形薬物部と一緒にしたマルチパート構成を用いることもできる。個々の複数の薬物部における薬物は組成および／または放出特性において異なっていてもよく、剤形に正確にアセンブリーするために、そのものを着色により適切に表示することもできる。
【００１９】
患者に経口投与するのに適する剤形にて使用される薬物はカプセル内に保持することができ、あるいはリンカー１０と相互に連結されるキャップユニットは、例えば粉末、顆粒、コンパクト、マイクロカプセル、固形物、ゲル、シロップ、または液体などの適当な、または一般的ないずれの形態をも包含しうる；ただし、カプセルまたはキャップユニットの壁材料は最後の３つの形態に対して十分に不活性である。加えて、後記するように、個々の閉じられるジャッケットの端の壁、例えば壁２８が設けられない場合、薬物は固形薬物部材１２ａ、１２ｂおよび／または錠剤１２と十分にコンパチブルでなければならない。
【００２０】
続けて図１−３に言及して、リンカー１０は略円筒形の外壁２２および個々の軸末端２４、２６を備えたジャケット２０を含む。ジャケットの末端２４、２６の一方または両方を開口した状態とし、錠剤の末端面１６および／または１８を曝露するために、ジャケット２０が錠剤１２の周りに射出成型される。曝露された錠剤の末端面１６および／または１８は、連結されたカプセルおよび／またはキャップユニット（図示せず）が、例えば、胃腸環境内で形状、形態または構造が変化すること、例えば分散し、溶解し、崩壊し、部分的または完全に可溶化するように膨潤し、あるいは胃のｐＨおよび／または腸のｐＨに曝された場合に変形するなどで破れると、錠剤の薬物を分散または溶解させ得る。
【００２１】
例えば、図２の断面図に示されるリンカー１０において、ジャケットの両末端２４、２６は開いており、カプセルとキャップユニット（図示せず）の相互連結が破れると、錠剤の末端面１６、１８は薬物の溶解および／または分散のために曝露される。比較において、図３はジャケットの末端２６を閉鎖する壁２８を設け、実質的に錠剤１２の薬物がそこから溶解および／または分散することを防止する、ジャケット２０の変形を示す。壁２８は共通の射出成型法でジャケット２０の残部と一緒に一体成形されることが好ましい。両方の変形において、射出成型ジャケット材料は錠剤１２を径方向に制限する（径方向は図２にて矢印で示される）。
【００２２】
その上さらに、多量の固形薬物の溶解／分散が望ましい場合、錠剤の末端面１６および／または１８は、１８ｂのように丸く伸長した面の形状であってもよい。錠剤の末端面が伸長した他の形態は、図６で１８ａおよび１８ｃとして図示されるものを包含する。伸長した面１８ａは、以下にさらに詳細に記載される錠剤１０２に凹部ランド１０４または１０６（図４、５を参照のこと）およびジャケットタブ１１６または１１８を含ませることにより得ることができる。「マッシュルーム」型の伸長した末端面の形態１８ｃもまた、もう一つ別の変形である（図６を参照のこと）。
【００２３】
ジャケット２０はまた、外側のジャケット壁２２の外面の周囲に、好ましくは縦方向末端２４および２６の間の中途に隆起したバンド３０の形成体を含んでもよい。バンド３０は、リンカー１０と相互に連結される剤形ユニット、例えばカプセルおよび／またはキャップの壁末端と隣接して接触するように構成される対向する側面３２、３４を含む。隆起バンド３０はさらに１または複数の凹型の窪み３６を含み、当該分野にて知られるように、射出成型オーバーフローに対応することも可能である。ジャケット２０はさらに、隆起バンド３０と個々のジャケット縦方向の末端２４、２６の間にジャケット壁２２の外面に形成される、スナップフィットエレメント３８、４０を含んでもよい。図１−３に示されるように、スナップフィットエレメント３８、４０は共に、個々のカプセルおよび／またはキャップユニットの内面の補完的な周方向の突起部または「ビーズ」と嵌合するように構成され、かつ寸法を有する周方向の溝である。ジャケット２０が隆起バンド３０を含まなくてもよいことが、すなわち、ジャケット２０の外面がジャケットの外壁２２の残りと同様に平坦であってもよく、窪み３６その物がジャケットの外壁２２で直接形成されてもよいことが理解されよう。また、ジャケットの外壁はスナップフィットエレメント３８、４０を含まなくてもよく、何らかの曲線を径方向の壁を含んでもよい。
【００２４】
加えて、ジャケット２０は１または複数の径方向のアパーチャー４７（図２を参照のこと）を含み、相互に連結したカプセルおよび／または末端／キャップユニット（図示せず）が壊れた場合に、錠剤の末端面１６、１８が曝露される前に、比較的初期の錠剤１２からの薬物の分散を制御するための直接路を設けてもよい。アパーチャー４７は、錠剤１２中の薬物の汚染を防止するために迅速に溶解する薄層フィルムまたはコーティング（図示せず）で密封されていてもよい。
【００２５】
さらに後記されるように、リンカー１０の製造は、ピンサーの使用、例えばジャケット材料を錠剤１２の周りに射出する間に、型に対して錠剤を位置付けかつ保持するためにエレメントを掴み、射出成型の間にピンサーを掴むことを包含しうる。以下にさらに詳細に記載されるように、本願発明の成型工程に従って、ピンサーを錠剤１２から取り除いて、複数のスロット４２それ自体が１または複数のジャケット末端２４、２６に隣接して成形されてもよい。すなわち、スロット４２はピンサーを取り除いた結果としてのものであってもよく、ジャケット２０が錠剤１２およびピンサーの周りに射出成型された結果として形成されてもよい。スロット４２は軸１４の周りで径方向に間隔を設けてあってもよく、それは軸１４の周りに等間隔で有っても無くてもよい。スロット４２は錠剤１２の外周の周りに部分的にのみ広がるものであってもよい。錠剤１２が伸長面１８ａ、１８ｂ、１８ｃを含む場合、スロット４２は、以下詳細に説明されるであろうが、伸長する末端面に隣接して削除されてもよいことが理解されよう。リンカー１０はさらに、スロット４２の隣接するスロットの間に空間を設ける複数のフランジ４４（図１に言及）を包含する。フランジ４４は錠剤１２の外壁に嵌合してもよく、錠剤１２とジャケット２０を少なくともある程度固定するように構成されていてもよい。
【００２６】
図４および５は、図６−９について後記されるように、本願発明の方法を用いて製造される、固形錠剤およびジャケットを有するもう一つの典型的なリンカー１００を示す。図４および５において、リンカー１００は、  その各々にて、図１−３について上記されるリンカー１０および錠剤１２と類似する、錠剤１０２を含む。それ自体の違いだけを以下に説明する。
【００２７】
図５に関して、錠剤１０２は、断面図に示されるように、軸末端面１０８、１１０の各々の外周の周りに形成される凹部ランド１０４、１０６を含む。凹部１０４、１０６は軸１１２に対して径方向の寸法の減少を具現化する、ジャケット１１４は周辺ジャケットラブ１１６、１１８を含んでもよく、錠剤１０２を少なくともある程度まで包囲し、ジャケット１１４を錠剤１１２で固定するように構成されてもよい。以下にさらに詳細に記載するように、凹部ランド１０４、１０６は射出成型の間にジャケット材料を受け入れる。錠剤１０２が上記したように伸長末端面１８ａを含み得ることが理解されよう。
【００２８】
図４および５を参照して、リンカー１００はスロット１２０を含んでもよい。スロット４２と同様に、スロット１２０は、ジャケット材料を射出成型工程の間に錠剤１０２とピンサーの周りに射出する際に、錠剤１０２を型に対して保持するピンサーにより形成されてもよい。スロット１２０は、錠剤１０２の外壁に沿って、凹部ランド１０４、１０６の軸の長さよりも長い距離を伸びてもよく、したがって錠剤１０２の径方向外側の大部分の壁と接触するように構成されてもよい。スロット１２０は、各々、錠剤１０２の外周の一部だけに伸びてもよい。リンカー１００はまた、スロット１２０の隣接するスロットの間に空間を設ける複数のフランジ１２２を含んでもよい。錠剤１０２は凹部ランド１０４、１０６を含むから、ジャケットタブ１１６、１１８はスロット１２０の各々の径方向内側に配置されてもよい。ピンサーは、別法として、錠剤１０２の外壁ではなく、凹部ランド１０４、１０６と嵌合して、それを保持してもよい。
【００２９】
リンカー１０および１００の成型ジャケット１２および１１４は、各々、転移ポリマーでできていてもよい。転移ポリマーは、胃腸環境内で形状、形態または構造を変化させる、例えば、胃ｐＨに暴露された場合におよび／または腸ｐＨにおいて、分散可能であり、溶解可能であり、崩壊可能であり、破壊可能であり、膨潤可能であり、部分的にまたは完全に可溶性であり、破砕可能であり、またはそうでなければ変化可能であり、それにより、その内部部分を露出させるポリマーである。リンカー１０の適当なポリマーは：ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、（多糖様プルラン、カラギーナン、キサンタン、キトサンまたは寒天ガムのような）天然ポリマー、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）、ＰＥＧＳおよびＰＥＯＳの混合物、ヒドロキシプロピルエチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、（オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＥＴＭ、オイドラギットＬＴＭおよび／またはオイドラギットＳＴＭのような）メタクリル酸コポリマー、（オイドラギットＲＬＴＭおよび／またはオイドラギットＲＳＴMのような）メタクリル酸アンモニウムコポリマー、カルボキシメチルセルロース、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４ＴＭ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／０２ＴＭ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３ＴＭおよびＧｅｌｕｃｉｒｅ５３／１０ＴＭのような）ポリグリコシル化グリセリド、（カルボポルズ（Ｃａｒｂｏｐｏｌｓ）ＴＭのような）カルボキシビニルポリマー、（ポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）１８８ＴＭのような）ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、およびアクリルおよび／またはメタクリル酸−系コポリマーを含む。前記で議論したオイドラギットＴＭポリマーは、例えば、押出可能であり、例えば、クエン酸トリエチル、またはモノステアリン酸グリセリルで可塑化することができる。
【００３０】
好ましいポリマーは経口摂取可能なポリマーであって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および他のセルロース−系ポリマーを含む。好ましいポリマーは、消化管中の異なる地点において優先的に溶解し、または崩壊するポリマー材料も含む。そのようなポリマーは、腸液中で転移するが公知のアクリルおよび／またはメタクリル酸系ポリマー、例えば、商業的に入手可能なポリマーのオイドラギットシリーズを含む。これらの例は、胃のより酸性のｐＨにおいて優先的に溶解するオイドラギットＥ  １００ＴＭまたはオイドラギット４１３５ＦＴＭのようなオイドラギットＥＴＭ、あるいは腸のよりアルカリ性のｐＨにおいて優先的に溶解するオイドラギットＬＴＭおよび／またはオイドラギットＳＴＭのような腸溶ポリマーを含み、好ましいポリマーは、オイドラギットＲＬＴＭ、例えば、ＲＬ１００ＴＭ、および／またはオイドラギットＲＳＴＭ、例えば、オイドラギットＲ１００ＴＭ、および／またはそのようなオイドラギットＴＭポリマーのブレンドも含む。
【００３１】
該ポリマーは、例えば、以下の一般的クラスの物質：ポリソルベート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）８０ＴＭ、ラウリル硫酸ナトリウム、およびポリオキシル（Ｐｏｌｙｏｘｙｌ）４０ＴＭ水素化ヒマシ油のような界面活性剤；ＬａｂｒａｓｏｌＴＭ、ＴｒａｎｓｃｕｔｏｌＴＭのような吸収促進剤；ステアリルアルコール、タルク、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、アモルファスケイ酸、ヒュームドシリカ、ＳｉｍｅｔｉｃｏｎｅＴＭのような流動促進剤；クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、モノステアリン酸グリセリル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、プロピレングリコール、トリアセチンおよびヒマシ油のような可塑剤；エチルセルロースおよびセルロースアセテートフタレートのような放出修飾のための物質；ナトリウム澱粉グリコレート、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（架橋したポリビニルピロリドン）、着色剤、フレーバー剤および甘味剤のような崩壊剤を含めた、それらの特性を修飾し、かつそれらを種々の適用に適合させるための他の物質を含むことができる。これらの材料は適当な溶解特性を有し、および自動充填を含めた取扱を可能とする十分な硬質性を持つ約０．５ミリメートルのシェル部材公称厚みを有するカプセルシェル構造、ならびに先に議論したような、より薄いパネルのための支持体を形成することができる。
【００３２】
本願発明によれば、予め成形されている錠剤１２、１０２および射出成型ジャケット２０、１１４を有するリンカーを形成するための成型装置が開示される。具体的には、該装置はインテリアを限定する内面を含む。該装置はさらに、複数のピンカーがインテリア内に配置される第一の位置と、複数のピンカーがインテリア内に配置されない第二の位置の間を移動する複数のピンカーを含む。
【００３３】
図６−７を参照して、成型装置１６０は、内面１６２ａを有する第一の側壁１６２と、内面１６４ａを有する第二の側壁１６４と、内面１６６ａを有する第一の末端壁と、内面１６８ａを有する第二の末端壁１６８とを含んでもよい。壁１６２、１６４、および１６８は、第一の配置（図６に示されるような配置）および第二の配置（図７に示されるような配置）の間の第一の末端壁１６６に対して取り外し可能である。第一の末端壁１６６は一般に固定されていてもよい。第一および第二の側壁１６２、１６４は第一の方向Ａに第一の末端壁１６６に対して取り外し可能であり、第二の末端壁１６８は第二の方向Ｂに第一の末端壁１６６に対して取り外し可能である。成型装置の相対的な動きをさらに後記する。
【００３４】
第二の末端壁１６８は、その第一の軸末端にて、錠剤１２および／または１０２を嵌合し、例えば保持するように構成され得る、第一の複数のピンサー１７０を含んでもよい。第二の末端壁１６８は、壁１６２、１６４および１６６に対して保持された錠剤を操作し、位置付けるように構成されていてもよい。第一の複数のピンサー１７０は、例えば結合システムを介して錠剤を解放可能なように保持かつ維持される通常の保持エレメントを含んでもよい。第一の複数のピンサー１７０の部分が錠剤を嵌合してもよく、すなわち、ピンサーの十分なグリッピングの長さが錠剤の外面と嵌合してもしなくてもよい。第一の複数のピンサー１７０が、錠剤を歪め、その後で錠剤を保持し、かつ支持するように、径方向に錠剤を曲げることにより錠剤を嵌合しうることもわかるであろう。
【００３５】
図６にて上記したように、表１２は伸長した末端、例えば伸長した末端面１８ａ、１８ｂ、１８ｃを含んでもよい。そうであるならば、図７に関して以下により詳細に記載される第二のピンサー１８２は選択的に除外されてもよく、第一の末端壁１６６は錠剤１２の伸長した末端に対して、そこに形成される補完的な凹部（図示せず）を含んでもよい。伸長した末端１８ａ、１８ｂ、１８ｃは、リンカー２０が錠剤１２の周りに形成された後で、錠剤１２の伸長した末端を暴露するように、第一の末端壁１６６に形成される補完的な凹部と嵌合してもよいことがわかるであろう。
【００３６】
図７を参照して、第二の配置にある、成型装置１６０、特に壁１６２、１６４、１６６、１６８は成型装置１６０のインテリア１７４を定める内面１７２を含んでもよい。成型装置１６０が、目的を明らかにするために、錠剤および第二の末端壁１６８を含めないで、図７にて説明されている。内壁１７２の外形はいずれの形状を含んでもよく、リンカー１０および／または１００の径方向の外壁に所望の形状を提供するように構成されてもよい。例えば、内壁１６４は縦軸１７５を有する実質的に円筒形であってもよく、スナップフィット式エレメント３８、４０を形成するように構成されたリッジ１７６、１７８を含んでもよく（図２、３および／５を参照のこと）、隆起バンド３０を形成するように構成されたリリーフ１８０を含んでもよく（図２、３および／５を参照のこと）、アパーチャー４７を形成するように構成されたピン形状のエレメント１７３を含んでもよく（図２を参照）、および／または形成されたリンカーの径方向外壁にエレメントを生成するように構成された他の型の特徴を含んでもよい。第一および第二の末端壁１６６、１６８の各々が内面１７２の末端壁の部分を形成してもよく、側壁１６２、１６４の各々が内面１７２の径方向壁の部分の約半分を形成してもよい。いずれかまたはすべての壁１６２、１６４、１６６、１６８は、射出成型の工程の間に溶融または液体材料をインテリア１７４に方向付け、かつ含有するように構成され、その中で形成されたポーティング、チャネリングおよび／または通路を含んでもよい。
【００３７】
成型装置１６０はさらに第一の末端壁１６６からインテリア１７４に伸長する第二の複数のピンサーを含んでもよく、第二の複数のピンサー１８２は第一の末端壁１６６に対して一端が飛び出していてもよく、あるいは作動機構（図示せず）により別々に制御可能であってもよい。第二の複数のピンサー１８２は第一の末端壁１６６に対して固定されていても、取り外し可能であってもよく、第一の複数のピンサー１７０により嵌合されている末端に対向するその第二の末端で錠剤と嵌合し、および／または錠剤を支持するように構成されていてもよい。成型装置１６０に対して錠剤を歪め、その後に錠剤を掴み、かつ支持するように、第二の複数のピンサー１８２は縦軸１７５に対して径方向に曲がるように構成されていてもよい。第二の複数のピンサー１８２は成型装置１６０から削除されてもよく、錠剤は第一の複数のピンサー１７０だけで支持されていてもよい。
【００３８】
第一の複数のピンサー１７０は、選択的かつ自動的に錠剤を掴んでもよく、第二の側壁１６８は選択的かつ自動的に第一の末端壁１６６に対して錠剤を操作かつ位置付けてもよい。錠剤の縦軸は実質的に縦軸１７５と一致してもよい。第一の複数のピンサー１７０は縦軸１７５と一致する方向に錠剤に力を加えてもよく、該力は第二の複数のピンサー１８２に作用する径方向の力に変えられてもよく、１または複数の第二の複数のピンサー１８２を歪めてもよい。第一の複数のピンサー１７０が力を加えるのを止めると、１または複数の第二の複数のピンサーの撓みは錠剤に対して径方向および／または軸方向の力を生成し、第一の末端壁１６６に対して錠剤を支持する。第二の末端壁１６８および第一の複数のピンサー１７０はビンの中にある、またはコンベア上にある錠剤を同様に掴むように構成されていてもよい。
【００３９】
第一および第二の側壁１６２、１６４を方向Ａに移動させ、錠剤の周りにインテリア１７４を形成してもよい。すなわち、インテリア１７４は、錠剤と、ジャケット材料が射出成型される内面１７２の間に一の空間を規定するように、第一と第二の側壁１６２、１６４の間で、および第一と第二の末端壁１６８の間で密閉されていてもよい。ジャケット材料は、錠剤とレリーフ１８０により形成される内面１７２の間の空間に、チャネル１８４を介して注入されてもよいことがわかるであろう。ジャケット材料はその空間を流れ、錠剤と、第一および第二の複数のピンサー１７０、１８２とを取り囲み、内面１７２の外形の特徴を満たす。射出成型方法は当該分野にてよく知られており、そのためさらに記載しない。ジャケット材料が固化すると、形成されたリンカー、例えばリンカー１０または１００は第一および第二の側壁１６２、１６４を方向Ａに動かし、第一の複数のピンサー１７０を方向Ｂに成型されたリンカーと一緒に動かし、それにより該形成されたリンカーを第二の複数のピンカー１８２より解放させることにより成型装置１６２より取り外される。その後、第一の複数のピンカー１７０は形成されたリンカーより取り外されてもよい。
【００４０】
錠剤がいずれか所望の配置のインテリア１７４内に位置し、第一と第二の複数のピンサー１７０、１８２が、錠剤をインテリア１７４内で掴み、操作し、固定し、および／または支持するための所望の力を提供するような大きさおよび寸法としてもよい。第一および第二の複数のピンサー１７０、１８２の望ましい大きさおよび寸法が、錠剤に相対的な堅さおよび／または圧縮強度の機能を付与しうることがわかるであろう。第一および第二のピンサー１７０、１８２が嵌合し、錠剤の径方向外壁に沿って距離が伸長しうることもわかるであろう。インテリア１７４内にある錠剤の相対的位置は、錠剤の周りに射出成型されるジャケットにて得られる形状および構造に影響を与えるかもしれない。さらには、成型装置１６０は、１個または複数の、例えば２個以上の錠剤を支持し、同じ射出成型操作を介して２個以上の錠剤の周りにジャケット材料を射出成型するように構成されてもよい。
【００４１】
成型方法において、スロット４２および／または１２０（図１−５を参照）は、成型材料が型に注入されると、錠剤を支持および／または位置付けるために接触する、第一および／または第二の複数のピンサー１７０、１８２からの結果または間隙として形成されてもよい。第一および／または第二のピンサーは、成型リンカーにて形成されたいずれのスロット４２、１０２も錠剤の径方向外面に沿って漏れ経路を生み出さないように構成されてもよく、位置付けられてもよい。すなわち、第一および第二のピンサーは、リンカーを通してチャネルを形成しないように、周辺にてオフセットされていてもよい。図１および４に示されるように、スロット４２および１２０は軸方向に向いており、剤形を組み立てた後、カプセルまたはキャップ取り付け具の内側に位置付けられてもよい。
【００４２】
本願発明によれば、リンカー１０、１００を形成する製造方法が開示されている。詳細には、該製造方法は、複数の第一のピンサーを介して、錠剤、例えば錠剤１２および／または１０２を掴み、予め形成された錠剤を成型装置に対して位置付けることを含む。該方法はまた、掴んだ錠剤および複数の第一のピンサーの少なくとも一部を型内部に位置付け、錠剤および複数の第一のピンサーの周りにポリマー材料を射出し、ジャケット、例えばジャケット２０および／または１１４を形成することを含む。該方法はさらに、形成リンカー、例えばジャケット２０により囲まれた錠剤１２を抜き出し、複数の第一のピンサーをそこから解放することを含む。
【００４３】
図８を参照して、充填リンカーを製造する方法２００は、錠剤を複数の第一のピンサーで嵌合する、工程２０２を含み、該錠剤を第一の複数のピンサーを用いて位置付ける、工程２０４を含んでもよい。方法２００はまた、錠剤に対して型壁を閉じる、工程２０６を含み、錠剤および複数の第一のピンサーの周りでジャケットを射出成型する、工程２０８を含んでもよく、その結果、リンカー、例えばリンカー１０および／または１００が形成される。方法２００はまた、錠剤に対して型壁を開く、工程２１０を含んでもよい。方法２００はさらに、錠剤およびジャケットを複数の第一のピンサーと共に取り外す、工程２１２を含み、複数の第一のピンサーを錠剤から解放する、工程２１４を含んでもよい。方法２００の１または複数の工程は同時に実施されてもよく、および／または方法２００は連続的に、バッチ方式として、および／またはいずれか所望の頻度に従って、実施されてもよいことがわかるであろう。また、方法２００は剤形の製造ラインに自動化され、および／または一体化されていてもよく、さらにリンカーを製造する個々の最終工程でカプセルおよび／またはキャップユニットを相互に接触させることを含むことが分かるであろう。さらには、２またはそれ以上の方法２００および／または方法３００（以下に記載）が、リンカーを製造する製造ラインの一部として、および／または剤形を生成する製造ラインの一部として、相互に並行して実施されうることも分かるであろう。
【００４４】
工程２０２は錠剤１２および／または１０２を複数の第一のピンサーと嵌合させることを含んでもよい。図６に関して上記したように、複数の第一のピンサーの少なくとも一部は錠剤１２および／または１０２をその外周当りで掴んでいてもよい。工程２０２は通常のピンサーを介して錠剤を嵌合してもよく、手動で、例えば使用者が手動で錠剤を複数のピンサー掴むことにより、あるいは自動で、例えば錠剤を複数のピンサーで掴むようにプログラムされたロボットにより、実施されてもよい。工程２０２は、複数の第一のピンサーが錠剤と嵌合すると、錠剤の軸方向末端面が第二の末端壁１６８の内面１６８ａと接触することを含むことがわかるであろう。
【００４５】
工程２０４は、型壁から比較的遠くにある第一の位置から、型壁と比較的に近い第二の位置に、掴んだ錠剤１２および／または１０２を操作することを含んでもよい。具体的には、工程２０４は、図６および７を参照して上記されるように、第一末端壁１６６および軸１７５に対して錠剤を位置付けることを含んでもよい。錠剤の第一末端壁１６６に対する位置は、錠剤の周りに形成され得るジャケットの型を確立しうる。例えば、２つの曝露される末端面を含むジャケット、例えば図２に示されるジャケット２０が望ましい場合、錠剤は第一および第二の型末端壁１６６、１６８に対して位置付けられ、かつ支持されてもよく、その結果、錠剤の末端面は工程２０６の間に射出されるジャケット材料に曝されないであろう。すなわち、錠剤の軸方向末端面は型壁内面１６６ａ、１６８ａと個々に接触してもよい。同様に、壁２８および一方の曝露される末端面を含むジャケット、例えば図３に示されるジャケット２０が望ましい場合、錠剤は内面１６６ａに対して位置付けられ、かつ支持されてもよく、その結果、錠剤の軸方向末端面は工程２０６の間に射出されるジャケット材料に曝されるであろう。
【００４６】
工程２０６は錠剤に対して型壁を閉じることを含む。上記したように、第一および第二の側壁１６２、１６４は方向Ａに動いてもよく、インテリア１７４が錠剤と第一のピンサーの周りに形成されてもよい。インテリア１７４は、図２、３および／または５のいずれか１つに示されるように、所望のジャケット、例えばジャケット４２および／または１２０を生成するように構成されてもよい。工程２０６はまた、インテリア１７４を密封し、錠剤１２の外面とインテリア１７４の間にジャケット材料が射出成型されてもよい空間を形成する、壁１６２、１６４、１６６、１６８を含んでもよい。
【００４７】
工程２０８は、錠剤の周りに、ならびに複数の第一のピンサーの周りにジャケットを射出成型してもよい。工程２０８はインテリア１７４中にジャケット材料を射出し、ジャケット材料を内面１７２と錠剤の外壁の間の空間に射出成型工程を介して流れ込ませてもよい。射出成型は当該分野にて周知であり、それ自体はさらに説明しない。複数の第一のピンサーはインテリア１７４内で錠剤と嵌合するため、それにより覆われる錠剤の部分は工程２０８の間に射出されるジャケット材料に曝されない。
【００４８】
工程２１０は錠剤に対して型壁を開くことを含んでもよい。上記したように、第一および第二の側壁１６２、１６４は方向Ａに動き、インテリア１７４を密封せず、ジャケットを付した錠剤を曝露する。
【００４９】
工程２１２は錠剤およびジャケット、すなわち形成リンカーを複数の第一のピンサーと一緒に取り外すことを含んでもよい。具体的には、工程２０８は形成リンカーを第一の末端壁１６６から比較的遠くの位置に操作することを含んでもよい。
【００５０】
工程２１４は、複数の第一のピンサーを錠剤から、かくして形成リンカーから解放することを含んでもよい。複数の第一のピンサーは、通常の方法、例えばピンサーおよび／またはリンカーを揺らす、あるいはピンサーをリンカーに対して軸方向に引っ張るなどの方法によりリンカーより解放または分離されてもよい。スロット４２および／または１２０はそれ自体が、工程２０８の間にインテリア１７４内に複数の第一のピンサーが配置された結果として、形成ジャケットの末端に形成されてもよい。
【００５１】
図９は充填リンカーを製造するもう一つ別の典型的な方法３００を説明する。方法３００は図７を参照して上記した方法２００と類似している。それ自体の違いだけを以下に記載する。具体的には、方法３００は、型内に配置され、複数の第一のピンサーと協同する、複数の第二のピンサーを介して錠剤を型内に配置かつ位置付けることを含んでもよい。
【００５２】
方法３００は錠剤を複数の第一のピンサーで位置付けし、該錠剤を複数の第二のピンサーで嵌合する、工程３０４を含む。方法３００はまた、錠剤および複数の第一および第二のピンサーの周りにジャケットを射出成型する、工程３０８を含み、リンカー、すなわちリンカー１０および／または１００を形成することを含む。方法３００はさらに錠剤およびジャケットを複数の第一のピンサーから取り外し、複数の第二のピンサーを錠剤から解放する、工程３１２を含んでもよい。工程３０２、３０６、３１０および３１４は図８を参照して上記した工程２０２、２０６、２１０および２１４と実質的に類似していてもよい。
【００５３】
工程３０４は、型壁から比較的遠くにある第一の位置から型壁に比較的近い第二の位置に、掴まれた錠剤１２および／または１０２を操作することを含んでもよい。具体的には、工程３０４は、図６および７を参照して上記されるように、第一末端壁１６６および軸１７５に対して錠剤を位置付けることを含んでもよい。加えて、工程３０４は錠剤を複数の第二のピンサーで嵌合することを含んでもよい。具体的には、工程３０４はさらに第一の末端壁１６６および複数の第二のピンサーに対して掴まれる錠剤を操作し、１以上の複数の第二のピンサーを歪め、図６および７を参考にして記載されるように錠剤に対して径方向および／または軸方向の力を生成することを含んでもよい。複数の第一および第二のピンサーそれ自体が、各々、錠剤を支持してもよく、かくして工程３０４は錠剤を協同して支持する複数の第一および第二のピンサーを含んでもよい。
【００５４】
工程３０８は錠剤および複数の第一および第二のピンサーの周りにジャケットを射出成型することを含んでもよい。具体的には、工程３０８は複数の第一のピンサーの周りに、ならびに複数の第二のピンサーの周りにジャケット材料を射出成型することを含む。工程３０８はジャケット材料をインテリア１７４に注入し、ジャケット材料を内面１７２と錠剤の外壁の間の空間に射出成型工程を介して流れ込ませてもよい。複数の第一のピンサーおよび第二のピンサーはインテリア１７４内で錠剤と嵌合するため、それにより覆われる錠剤の部分は工程３０６の間に注入されるジャケット材料には曝されない。
【００５５】
工程３１２は型から錠剤およびジャケットを、すなわち形成リンカーを取り外し、複数の第二のピンサーを錠剤から解放することを含んでもよい。具体的には、工程３１２は第一の末端壁１６６から比較的遠くにある位置まで形成リンカーを操作することを含んでもよい。複数の第二のピンカーは第一の末端壁１６６および複数の第一のピンサーに対して固定されていてもよく、かくしてリンカーがそこから操作されると、該ピンカーは形成リンカーより解放され得る。スロット４２および／または１２０はそれ自体が、複数の第二のピンサーの結果として形成されたジャケットの一端に形成されてもよい。複数の第二のピンサーが作用機序を操作することにより別々に制御可能であり、それ自体が作用機序を操作することで形成リンカーから解放され得ることが分かるであろう。
【００５６】
本発明の他の実施形態は、明細書の考慮、および本明細書中に開示された発明の実施から当業者に明らかだろう。明細書および実施例は例示的なものに過ぎないと考えられ、本発明の真の範囲および精神は特許請求の範囲によって示されることを意図する。
【図１】
2011500186.tif 000003
【図２】
2011500186.tif 000004
【図３】
2011500186.tif 000005
【図４】
2011500186.tif 000006
【図５】
2011500186.tif 000007
【図６】
2011500186.tif 000008
【図７】
2011500186.tif 000009
【図８】
2011500186.tif 000010
【図９】
2011500186.tif 000011
【国際調査報告】
2011500186.tif 000012
2011500186.tif 000013