(57)【要約】  式（I）、又は式（II）に記載した構造を有する化合物：式（I）式（II）式中変数Y、R1、R2、R3、及びR4は、本明細書で定義したとおりである。ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ活性の阻害剤が本明細書に提供される。また、本明細書に記述した少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物、及びPARP活性の阻害によって寛解される疾患、障害、及び状態を治療するための本明細書に記述した化合物、又は医薬組成物の使用が本明細書に記述される。【化１】2011511078.tif 000163【選択図】      なし
2011511078.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はこれらの異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態、及びプロドラッグ：
【化１】
2011511078.tif 000151
式中：
Yは、以下からなる群から選択され：
a）1、2、又は3つのR5で任意に置換されたアリール基；式中、それぞれのR5は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、（NRARB）アルキル、（NRARB）カルボニル、（NRARB）カルボニルアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され、式中アリールがフェニルであるときに、フェニルは、独立してアルコキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、及び（NRARB）アルキルからなる群から選択される少なくとも1つの置換基で置換され；
b）1、2、又は3つのR5で任意に置換されたヘテロアリール基；式中、それぞれのR5は先に定義したとおりであり；
c）L-T基、式中、Lは、アルケニレン、アルキレン、アルキニレン、シクロアルキレン、及びスピロ複素環からなる群から選択され、かつTは、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、及びNRARBからなる群から選択され；
d）1、又は2つの窒素原子、及び任意に1つの硫黄又は酸素原子を有する、非芳香族の4、5、6、7、8、9、10、11、若しくは12員の単環式、又は二環式の複素環、式中、複素環は、1、2、又は3つのR6で任意に置換され；式中、それぞれのR6は、独立して、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロサイクルアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、（NRARB）アルキル、（NRARB）カルボニル、（NRARB）カルボニルアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され、かつ式中、複素環が二環式であるときは、任意の置換基（群）は、環状の環のいずれか一方、又は両方に結合され；
R1、R2、及びR3は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、NRCRD、及び（NRCRD）カルボニルからなる群から選択され；
それぞれのRA、RB、RC、及びRDは、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択され；
R4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、及び（NRARB）アルキルからなる群から選択される。
【請求項２】
請求項1記載の化合物であって、式中：
R1、R2、及びR3は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、NRCRD、及び（NRCRD）カルボニルからなる群から選択され；
RC、及びRDは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択され；
R4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、及び（NRARB）アルキルからなる群から選択され；
Yは、以下からなる群から選択され：
a）1、2、又は3つのR5で任意に置換されたアリール基；式中、それぞれのR5は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、（NRARB）アルキル、（NRARB）カルボニル、（NRARB）カルボニルアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され、式中アリールがフェニルであるときに、フェニルは、独立してアルコキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、及び（NRARB）アルキルからなる群から選択される少なくとも1つの置換基で置換され；
b）1、2、又は3つのR5で任意に置換されたヘテロアリール基；式中、それぞれのR5は、先に定義したとおりであり；
c）L-T基、式中、Lは、アルケニレン、アルキレン、アルキニレン、シクロアルキレン、及びスピロ複素環からなる群から選択され、かつTは、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、及びNRARBからなる群から選択され；
d）1、又は2つの窒素原子、及び任意に1つの硫黄又は酸素原子を有する、非芳香族の4、5、6、7、8、9、10、11、若しくは12員の単環式、又は二環式の複素環；以下からなる群から選択され
【化２】
2011511078.tif 000152
式中、
nは、O、1、2、又は3であり；
mは、O、1、2、又は3であり；
pは、O、1、2、又は3であり；
それぞれのR6は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、（NRARB）アルキル、（NRARB）カルボニル、（NRARB）カルボニルアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され；
R7は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、（NRARB）アルキル、（NRARB）カルボニル、（NRARB）カルボニルアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され；
R8は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシルC2-C6アルキルからなる群から選択され；並びに
RA、及びRBは、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択される。
【請求項３】
請求項1記載の化合物であって、式中：
R1、R2、R3、及びR4は、水素であり；
Yは、以下からなる群から選択され：
a）1、2、又は3つの置換基R5で任意に置換されたアリール基；式中、それぞれのR5は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、（NRARB）アルキル、（NRARB）カルボニル、（NRARB）カルボニルアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され、式中アリールがフェニルであるときに、フェニルは、独立してアルコキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、及び（NRARB）アルキルからなる群から選択される少なくとも1つの置換基で置換され；
b）1、2、又は3つのR5で任意に置換されたヘテロアリール基；式中、それぞれのR5は、先に定義したとおりであり；
c）L-T基、式中、Lは、アルケニレン、アルキレン、アルキニレン、シクロアルキレン、及びスピロ複素環からなる群から選択され、かつTは、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、及びNRARBからなる群から選択され；
d）1、又は2つの窒素原子、及び任意に1つの硫黄又は酸素原子を有する、非芳香族の4、5、6、7、8、9、10、11、若しくは12員の単環式、又は二環式の複素環；以下からなる群から選択され
【化３】
2011511078.tif 000153
式中、
nは、0、1、2、又は3であり；
mは、0、1、2、又は3であり；
pは、0、1、2、又は3であり；
それぞれのR6は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、（NRARB）アルキル、（NRARB）カルボニル、（NRARB）カルボニルアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され；
R7は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、（NRARB）アルキル、（NRARB）カルボニル、（NRARB）カルボニルアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され；
R8は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル-C2-C6アルキルからなる群から選択され；並びに
RA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択される。
【請求項４】
請求項3記載の化合物、式中：
nは、0である。
【請求項５】
請求項3記載の化合物、式中：
nは、0であり；かつ、
R7は、水素である。
【請求項６】
請求項3記載の化合物、式中：
nは、0であり；
R7は、水素であり；かつ、
R8は、水素である。
【請求項７】
請求項3記載の化合物、式中：
nは、0であり；
R7は、水素であり；かつ、
R8は、メチルである。
【請求項８】
請求項2記載の化合物、式中、Yは、
【化４】
2011511078.tif 000154
からなる群から選択される。
【請求項９】
請求項8記載の化合物、式中：
R1、R2、R3、及びR4は、水素であり；
nは、0であり；かつ
R7は、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、（NRARB）アルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され；かつ、
RA、及びRBは、それぞれ独立して水素、アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択される。
【請求項１０】
請求項8記載の化合物、式中：
R1、R2、R3、R4、及びR7は、水素であり；かつ、
nは、0である。
【請求項１１】
請求項2記載の化合物、式中、Yは、
【化５】
2011511078.tif 000155
からなる群から選択される。
【請求項１２】
請求項11記載の化合物、式中；
R1、R2、R3、及びR4は、水素であり；
nは、Oであり；
R7は、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、（NRARB）アルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され；かつ、
RA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択される。
【請求項１３】
請求項11記載の化合物、式中：
R1、R2、R3、R4、及びR7は、水素であり；かつ、
nは、0である。
【請求項１４】
請求項2記載の化合物、式中、Yは、
【化６】
2011511078.tif 000156
からなる群から選択される。
【請求項１５】
請求項14記載の化合物、式中：
R1、R2、R3、及びR4は、水素であり；
nは、0であり；
R7は、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、（NRARB）アルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され；かつ、
RA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択される。
【請求項１６】
請求項14記載の化合物、式中：
R1、R2、R3、R4、及びR7は、水素であり；かつ、
nは、0である。
【請求項１７】
請求項2記載の化合物、式中、Yは、
【化７】
2011511078.tif 000157
からなる群から選択される。
【請求項１８】
請求項17記載の化合物、式中：
R1、R2、R3、及びR4は、水素であり；
mは、0、1、2、又は3であり；
nは、0であり；
R7は、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、（NRARB）アルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され；かつ、
RA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択される。
【請求項１９】
請求項17記載の化合物、式中：
R1、R2、R3、R4、及びR7は、水素であり；
mは、0、1、2、又は3であり；かつ
nは、0である。
【請求項２０】
請求項2記載の化合物、式中、Yは、
【化８】
2011511078.tif 000158
からなる群から選択される。
【請求項２１】
請求項20記載の化合物、式中：
R1、R2、R3、及びR4は、水素であり；
mは、0、1、2、又は3であり；
nは、0であり；
R7は、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、（NRARB）アルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され；かつ、
RA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択される。
【請求項２２】
請求項20記載の化合物、式中：
R1、R2、R3、R4、及びR7は、水素であり；
mは、0、1、2、又は3であり；
nは、0である。
【請求項２３】
請求項2記載の化合物、式中、Yは、
【化９】
2011511078.tif 000159
である。
【請求項２４】
請求項23記載の化合物、式中：
R1、R2、R3、及びR4は、水素であり；
nは、0であり；
pは、0、1、2、又は3であり；
R7は、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、（NRARB）アルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され；かつ、
RA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択される。
【請求項２５】
請求項23記載の化合物、式中：
R1、R2、R3、R4、及びR7は、水素であり；
nは0であり；かつ
pは0、1、2、又は3である。
【請求項２６】
請求項2記載の化合物、式中、Yは、
【化１０】
2011511078.tif 000160
からなる群から選択される。
【請求項２７】
請求項26記載の化合物、式中：
R1、R2、R3、及びR4は、水素であり；かつ、
nは、0である。
【請求項２８】
請求項2記載の化合物、式中、Yは、
【化１１】
2011511078.tif 000161
からなる群から選択される。
【請求項２９】
請求項28記載の化合物、式中：
R1、R2、R3、R4、及びR8は、水素であり；
nは、0であり；
R7は、水素、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、（NRARB）アルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され；かつ、
RA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択される。
【請求項３０】
請求項28記載の化合物、式中：
R1、R2、R3、R4、及びR7は、水素であり；
nは、0であり；かつ、
R8は、メチル、又は水素である。
【請求項３１】
請求項2記載の化合物、式中、Yは、
【化１２】
2011511078.tif 000162
からなる群から選択される。
【請求項３２】
請求項31記載の化合物、式中：
R1、R2、R3、R4、及びR8は、水素であり；
nは、0であり；
R7は、水素、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、（NRARB）アルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され；かつ、
RA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択される。
【請求項３３】
請求項31記載の化合物、式中：
R1、R2、R3、R4、及びR7は、水素であり；
nは、0であり；かつ
R8は、メチル、又は水素である。
【請求項３４】
請求項2記載の化合物、式中、Yは、1、2、又は3つのR5で任意に置換されたアリール基である。
【請求項３５】
請求項34記載の化合物、式中Yは、
独立してアルコキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、（NRARB）アルキルからなる群から選択される1、2、又は3つのR5で任意に置換されたフェニルである。
【請求項３６】
請求項35記載の化合物、式中Yは、（NRARB）アルキルで置換されたフェニルである。
【請求項３７】
請求項34記載の化合物、式中Yは、置換又は非置換の複素環で置換されたフェニルである。
【請求項３８】
請求項2記載の化合物、式中Yは、1、2、又は3つのR5で任意に置換されたヘテロアリール基である。
【請求項３９】
請求項38記載の化合物、式中Yは、1、2、又は3つのR5で任意に置換されたピリジニル基である。
【請求項４０】
請求項2記載の化合物、式中Yは、L-T基である。
【請求項４１】
以下からなる群から選択される化合物；
2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(2-メチルピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(2-メチルピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(ピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(ピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(2-メチル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(2-メチル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-((1S,5R)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-((1S,5R)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-((1R,5S)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-((1R,5S)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(2-ベンジル-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(2-ベンジル-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-((1R,4S)-2-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-((1R,4S)-2-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-((1R,4S)-2-エチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-((1R,4S)-2-エチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-((1R,4S)-2-シクロプロピル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-((1R,4S)-2-シクロプロピル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-5-クロロベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-5-クロロベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-5-クロロベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-5-クロロベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(キヌクリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(キヌクリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(1-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(1-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(2-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(2-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(2-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(2-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(2-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(2-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(6-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(6-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(5-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(5-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(4-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-アザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(4-アザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(5-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(5-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(6-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(6-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(5-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(5-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(8-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(8-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(5-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(5-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(2,3,4,6,7,9a-ヘキサヒドロ-1H-キノリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(2,3,4,6,7,9a-ヘキサヒドロ-1H-キノリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(デカヒドロピリド[1,2-a]アゼピン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(デカヒドロピリド[1,2-a]アゼピン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(2-フルオロ-4-(ピペリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7カルボキサミド；
2-(2-フルオロ-4-(1-プロピルピペリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(2-フルオロ-4-(ピロリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(ピリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
5-フルオロ-2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(3-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(3-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(3-((2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(ピリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(1H-インドール-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-メトキシフェニルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(4-メトキシフェニルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-((メトキシアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-((メトキシ(メチル)アミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
5-フルオロ-2-(4-((メトキシアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
5-フルオロ-2-(4-((メトキシ(メチル)アミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(ピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(ピペリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(アゼチジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(ピペリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(2-メチルピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-(ピリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-(ピペリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-(ピリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-(ピペリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(3-(ピリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(3-(ピペリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(3-(ピリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(3-(ピペリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(3-(ピリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(3-(ピペリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(1-(2-ジメチルアミノ)アセチル)ピペリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-(ピペリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-(2-(メチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(1-プロピルピペリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(2-フルオロ-4-(ピリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(2-フルオロ-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(2-フルオロ-4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(1-ペンチルピペリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(1-ブチルピペリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-(1-プロピルピペリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-(1-(2-(ジメチルアモイノ)アセチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド。
【請求項４２】
請求項1〜41のいずれか1項記載の化合物、医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得る溶媒和物、又は医薬として許容し得るプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項４３】
医薬として許容し得る担体、賦形剤、結合剤、又は希釈剤を更に含む、請求項42の組成物。
【請求項４４】
ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）を、PARP阻害を必要とする対象において阻害する方法であって、請求項1〜41のいずれか1項記載の化合物の治療的に許容し得る量を該対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項４５】
PARPの阻害によって寛解される疾患を治療する方法であって、治療を必要とする対象に請求項1〜41のいずれか1項記載の化合物の治療上有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項４６】
前記疾患が血管病；敗血症性ショック；虚血性の傷害；再灌流傷害；神経毒性；出血性ショック；炎症性の疾患；多発性硬化症；糖尿病の二次作用；及び心臓血管手術に続く細胞障害性の急性治療；からなる群から選択される、請求項45記載の方法。
【請求項４７】
癌を治療する方法であって、電離放射線、1つ以上の化学療法薬、又はこれらの組み合わせと組み合わせて、治療を必要とする対象に請求項1〜41のいずれか1項記載の化合物の治療上有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項４８】
前記請求項1〜41のいずれか1項記載の化合物が、電離放射線、1つ以上の化学療法薬、又はこれらの組み合わせと同時に投与される、請求項47記載の方法。
【請求項４９】
前記請求項1〜41のいずれか1項記載の化合物が、電離放射線、1つ以上の化学療法薬、又はこれらの組み合わせに連続して投与される、請求項47記載の方法。
【請求項５０】
相同的組換え（HR）依存的DNA二本鎖（DSB）修復経路を欠損した癌を治療する方法であって、治療を必要とする対象に請求項1〜41のいずれか1項記載の化合物の治療上有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項５１】
前記癌が、正常細胞と比較してHRによるDNA DSBを修復する能力が減少され、又は消失された1つ以上の癌細胞を含む、請求項50記載の方法。
【請求項５２】
前記癌細胞がBRCA1、又はBRCA2欠損した表現型を有する、請求項51記載の方法。
【請求項５３】
前記癌細胞がBRCA1、又はBRCA2を欠損している、請求項52記載の方法。
【請求項５４】
前記対象がHR依存的DNA DSB修復経路の構成要素をコードする遺伝子における突然変異のためにヘテロ接合性である、請求項50記載の方法。
【請求項５５】
前記対象がBRCA1、及び／又はBRCA2における突然変異のためにヘテロ接合性である、請求項50記載の方法。
【請求項５６】
前記癌が乳癌、卵巣癌、膵臓癌、又は前立腺癌である、請求項50記載の方法。
【請求項５７】
前記治療が電離放射線、又は化学療法薬の投与を更に含む、請求項50記載の方法。
【請求項５８】
ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼで媒介される疾患、又は状態の治療のための医薬の製剤における、請求項1〜41のいずれか1項記載の化合物の使用。
【請求項５９】
パッケージング材料、請求項1〜41のいずれか1項記載の化合物、及びラベルを含む製品であって、前記化合物は、酵素ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼの活性を調節するために、又はポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ依存的、若しくはポリ（ADPリボース）ポリメラーゼを媒介した疾患、若しくは状態の1つ以上の症候の治療、予防、又は寛解のために有効であり、前記化合物は、パッケージング材料内に包装されており、かつ前記ラベルは、前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得るN-オキシド、薬学的に活性な代謝生成物、医薬として許容し得るプロドラッグ、若しくは医薬として許容し得る溶媒和物、又はこのような化合物を含む医薬組成物が、ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼの活性を調整するために、又はポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ依存的、若しくはポリ（ADPリボース）ポリメラーゼを媒介した疾患の1つ以上の症候、若しくは状態の治療、予防又は寛解のために使用されることを示す、前記製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の説明
本出願は、2008年2月6日に出願した米国仮出願第61/026,690号の利益を主張し、該出願は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
発明の技術分野
酵素ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）に関連した疾患、若しくは状態を治療し、又は予防するための、化合物、このような化合物を作製する方法、このような化合物を含む医薬組成物、及び医薬、並びにこのような化合物を使用する方法が本明細書に記述されている。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）のファミリーは、およそ18のタンパク質を含み、これらは全てこれらの触媒ドメインにおいて一定レベルの相同性を示すが、これらの細胞機能は異なる（Ameらの文献、BioEssays., 26（8）882-893（2004））。PARP-1、及びPARP-2は、これらの触媒活性がDNA鎖切断の発生によって刺激されるという点で、ファミリーの独特のメンバーである。
【０００４】
PARPは、DNA一本鎖、又は二本鎖破壊（D'Amoursらの文献、Biochem. J., 342、249-268（1999））を認識し、及び迅速に結合するその能力を介して、DNA損傷のシグナリングに関係していた。これは、遺伝子増幅、細胞分裂、分化、アポトーシス、DNA塩基除去修復、並びにテロメア長、及び染色体安定度に対する効果を含む種々のDNA関連機能に関与する（d'Adda di Fagagnaらの文献、Nature Gen、23（1）76-80（1999））。
【発明の概要】
【０００５】
特定の実施態様において、PARPの活性を調整するための化合物、組成物、及び方法が本明細書に提供される。本明細書に提供された化合物の中で、PARPの阻害剤である化合物である。また、PARPの活性に関連した疾患、障害、又は状態の治療のためのこのような化合物、組成物、及び方法の使用が本明細書に記述される。
【０００６】
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式（I）、又は式（II）の構造、並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、エステル、酸、及びプロドラッグを有する。特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、酵素ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）の阻害剤である式（I）、又は式（II）の構造を有する。
【０００７】
特定の実施態様において、式（I）、又は式（II）によって表される構造を有する化合物の異性体、及び化学的に保護された形態が、また提供される。
【０００８】
式（I）、又は式（II）は、以下の通りである：
【化１】
2011511078.tif 000003
式中：
Yは、以下なる群から選択され、
a）1、2、又は3つのR5で任意に置換されたアリール基；式中、それぞれのR5は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、（NRARB）アルキル、（NRARB）カルボニル、（NRARB）カルボニルアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され、式中、アリールがフェニルであるときに、フェニルは、独立してアルコキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、（NRARB）アルキルからなる群から選択される少なくとも1つの置換基で置換される；
b）1、2、又は3つのR5で任意に置換されたヘテロアリール基；式中、それぞれのR5は、先に定義したとおりである；
c）L-T基、式中Lは、アルケニレン、アルキレン、アルキニレン、シクロアルキレン、及びスピロ複素環からなる群から選択され、かつTは、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARBからなる群から選択される；
d）1、又は2つの窒素原子、及び任意に1つの硫黄又は酸素原子を有する、非芳香族の4、5、6、7、8、9、10、11、若しくは12員の単環式、又は二環式の複素環、式中、複素環は、1、2、又は3つのR6で任意に置換され；式中、それぞれのR6は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、（NRARB）アルキル、（NRARB）カルボニル、（NRARB）カルボニルアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され、かつ式中、複素環が二環式であるときは、任意の置換基（群）が、環状の環のいずれか一方、又は両方に結合される；
R1、R2、及びR3は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、NRCRD、及び（NRCRD）カルボニルからなる群から選択され；
それぞれのRA、RB、RC、及びRDは、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択される；
R4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、及び（NRARB）アルキルからなる群から選択されるか；又はこれらの異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態、及びプロドラッグ。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
発明の詳細な説明
PARPは、DNA修復を促進し、RNA転写を制御し、細胞死を媒介し、及び免疫応答を調節する際に必須の役割を有する。PARP阻害剤は、疾患の多くのモデルにおいて、特に虚血再灌流傷害、炎症性疾患、変性疾患、細胞障害性化合物の上記の有害作用からの保護、及び細胞障害性癌療法の増強のモデルにおいて有効性を示す。これらは、心筋梗塞、脳卒中（stoke）、その他の神経性外傷、臓器移植、並びに目、腎臓、腸、及び骨格筋の再灌流のモデルにおける虚血再灌流傷害の予防に効果的である。阻害剤は、関節炎、痛風、炎症性腸疾患、MS及びアレルギー性脳炎などのCNS炎症、敗血症、敗血症性ショック、出血性ショック、肺線維症、及びブドウ膜炎などの炎症性疾患に効果的である。PARP阻害剤は、また糖尿病、及びパーキンソン疾患を含む変性疾患のいくつかのモデルにおいて利点を示す。PARP阻害剤は、アセトアミノフェン過剰に続く肝臓毒性、ドキソルビシン、及び白金に基づいた抗悪性腫瘍薬からの心臓、及び腎臓毒性、並びにサルファマスタードに続発性の皮膚損傷を寛解させる。種々の癌モデルにおいて、PARP阻害剤は、癌細胞のアポトーシスを増加すること、腫瘍成長を制限すること、転移を減少させること、及び腫瘍を有する動物の生存を延長することにより、放射線、及び化学療法を増強することが示されている。
【００１０】
特定の実施態様において、式（I）、又は式（II）の化合物：
【化２】
2011511078.tif 000004
又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中、R1、R2、及びR3は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、NRCRD、及び（NRCRD）カルボニルからなる群から選択され；RC、及びRDは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択され；R4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、及び（NRARB）アルキルからなる群から選択され；
Yは、以下からなる群から選択され：
a）1、2、又は3つのR5で任意に置換されたアリール基；式中、それぞれのR5は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、（NRARB）アルキル、（NRARB）カルボニル、（NRARB）カルボニルアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され、式中、アリールがフェニルであるときに、フェニルは、独立してアルコキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、（NRARB）アルキルからなる群から選択される少なくとも1つの置換基で置換され；
b）1、2、又は3つのR5で任意に置換されたヘテロアリール基；式中、それぞれのR5は、先に定義したとおりであり；
c）L-T基、式中、Lは、アルケニレン、アルキレン、アルキニレン、シクロアルキレン、及びスピロ複素環からなる群から選択され、かつTは、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARBからなる群から選択され；
d）1、又は2つの窒素原子、及び任意に1つの硫黄又は酸素原子を有する、非芳香族の4、5、6、7、8、9、10、11、若しくは12員の単環式、又は二環式の複素環；以下からなる群から選択され：
【化３】
2011511078.tif 000005
式中
nは、0、1、2、又は3であり；mは、0、1、2、又は3であり；pは、0、1、2、又は3であり；それぞれのR6は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、（NRARB）アルキル、（NRARB）カルボニル、（NRARB）カルボニルアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され、かつ式中複素環が二環式であるときは、任意の置換基（群）は、環状の環のいずれか一方、又は両方に結合され；R7は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、（NRARB）アルキル、（NRARB）カルボニル、（NRARB）カルボニルアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され；R8は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル-C2-C6アルキル；からなる群から選択され、かつRA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択される。
【００１１】
特定の実施態様において、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中、R1、R2、及びR3は、水素であり；R4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、及び（NRARB）アルキルからなる群から選択され；
Yは、以下からなる群から選択され：
a）1、2、又は3つのR5で任意に置換されたアリール基；式中、それぞれのR5は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、（NRARB）アルキル、（NRARB）カルボニル、（NRARB）カルボニルアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択さら、式中、アリールがフェニルであるときに、フェニルは、独立してアルコキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、（NRARB）アルキルからなる群から選択される少なくとも1つの置換基で置換され；
b）1、2、又は3つのR5で任意に置換されたヘテロアリール基；式中、それぞれのR5は、先に定義したとおりであり；
c）L-T基、式中、Lは、アルケニレン、アルキレン、アルキニレン、シクロアルキレン、及びスピロ複素環からなる群から選択され、かつTは、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB からなる群から選択され
d）1、又は2つの窒素原子、及び任意に1つの硫黄又は酸素原子を有する、非芳香族の4、5、6、7、8、9、10、11、若しくは12員の単環式、又は二環式の複素環；以下からなる群から選択され：
【化４】
2011511078.tif 000006
式中
nは、0、1、2、又は3であり；mは、0、1、2、又は3であり；pは、0、1、2、又は3であり；それぞれのR6は、独立して、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、（NRARB）アルキル、（NRARB）カルボニル、（NRARB）カルボニルアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され、かつ式中、複素環が二環式であるときは、任意の置換基（群）が、環状の環のいずれか一方、又は両方に結合され；R7は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、（NRARB）アルキル、（NRARB）カルボニル、（NRARB）カルボニルアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され；R8は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル-C2-C6アルキルからなる群から選択され；かつRA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択される。
【００１２】
特定の実施態様において、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中、R1、R2、R3、及びR4は、水素であり、かつR8は、水素、又はアルキルであり；Yは、以下からなる群から選択される：
a）1、2、又は3つのR5で任意に置換されたアリール基；式中、それぞれのR5は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、（NRARB）アルキル、（NRARB）カルボニル、（NRARB）カルボニルアルキル、及び（NRARB）スルホニルフェニルから選択され、式中アリールがフェニルであるときに、フェニルは、独立してアルコキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、（NRARB）アルキルからなる群から選択される少なくとも1つの置換基で置換され；
b）1、2、又は3つのR5で任意に置換されたヘテロアリール基；式中、それぞれのR5は、先に定義したとおりであり；
c）L-T基、式中、Lは、アルケニレン、アルキレン、アルキニレン、シクロアルキレン、及びスピロ複素環からなる群から選択され、かつTは、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARBからなる群から選択され；
d）1、又は2つの窒素原子、及び任意に1つの硫黄又は酸素原子を有する、非芳香族の4、5、6、7、8、9、10、11、若しくは12員の単環式、又は二環式の複素環；以下からなる群から選択され：
【化５】
2011511078.tif 000007
式中
nは、0、1、2、又は3であり；mは、0、1、2、又は3であり；pは、0、1、2、又は3であり；それぞれのR6は、独立して、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、（NRARB）アルキル、（NRARB）カルボニル、（NRARB）カルボニルアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され、かつ複素環が二環式であるときは、任意の置換基（群）は、環状の環のいずれか一方、又は両方に結合され；R7は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、（NRARB）アルキル、（NRARB）カルボニル、（NRARB）カルボニルアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され；かつRA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択される。
【００１３】
特定の実施態様において、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中、R1、R2、R3、及びR4は、水素であり、かつR8は、メチルであり；Yは、以下からなる群から選択され：
a）1、2、又は3つのR5で任意に置換されたアリール基；式中、それぞれのR5は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、（NRARB）アルキル、（NRARB）カルボニル、（NRARB）カルボニルアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され、かつ、アリールがフェニルであるときに、フェニルは、独立してアルコキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、（NRARB）アルキルからなる群から選択される少なくとも1つの置換基で置換され；
b）1、2、又は3つのR5で任意に置換されたヘテロアリール基；式中、それぞれのR5は、先に定義したとおりであり；
c）L-T基、式中、Lは、アルケニレン、アルキレン、アルキニレン、シクロアルキレン、及びスピロ複素環からなる群から選択され、かつTは、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARBからなる群から選択され；
d）1、又は2つの窒素原子、及び任意に1つの硫黄又は酸素原子を有する、非芳香族の4、5、6、7、8、9、10、11、若しくは12員の単環式、又は二環式の複素環；以下からなる群から選択され：
【化６】
2011511078.tif 000008
式中
nは、0、1、2、又は3であり；mは、0、1、2、又は3であり；pは、0、1、2、又は3であり；それぞれのR6は、独立して、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、（NRARB）アルキル、（NRARB）カルボニル、（NRARB）カルボニルアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され、かつ複素環が二環式であるときは、任意の置換基（群）が、環状の環のいずれか一方、又は両方に結合され；R7は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、（NRARB）アルキル、（NRARB）カルボニル、（NRARB）カルボニルアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され；かつRA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択される。
【００１４】
特定の実施態様において、式（I）、又は式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中R1、R2、R3、及びR4は、水素であり；R8は、水素、又はアルキルであり；Yは、以下からなる群から選択され
【化７】
2011511078.tif 000009
nは、0、1、2、又は3であり；mは、0、1、2、又は3であり；pは、O、1、2、又は3であり；それぞれのR6は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、（NRARB）アルキル、（NRARB）カルボニル、（NRARB）カルボニルアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され、かつ複素環が二環式であるときは、任意の置換基（群）が、環状の環のいずれか一方、又は両方に結合され；R7は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、（NRARB）アルキル、（NRARB）カルボニル、（NRARB）カルボニルアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され；かつRA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択される。
【００１５】
特定の実施態様において、式（I）、又は式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中R1、R2、R3、及びR4は、水素であり、かつR8は、水素、又はメチルであり；Yは、以下からなる群から選択され
【化８】
2011511078.tif 000010
nは、0、1、2、又は3であり；mは、0、1、2、又は3であり；pは、0、1、2、又は3であり；それぞれのR6は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、（NRARB）アルキル、（NRARB）カルボニル、（NRARB）カルボニルアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され、かつ複素環が二環式であるときは、任意の置換基（群）が、環状の環のいずれか一方、又は両方に結合され；R7は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、（NRARB）アルキル、（NRARB）カルボニル、（NRARB）カルボニルアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され；かつRA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択される。
【００１６】
特定の実施態様において、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中、R1、R2、R3、及びR4は、水素であり、R8は、水素、又はメチルであり、R8は、水素であり；Yは、以下からなる群から選択され
【化９】
2011511078.tif 000011
nは、0であり；ｍは、0、1、2、又は3であり；pは、0、1、2、又は3であり；R7は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、（NRARB）アルキル、（NRARB）カルボニル、（NRARB）カルボニルアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され；かつRA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択される。
【００１７】
特定の実施態様において、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中、Yは、以下からなる群から選択され
【化１０】
2011511078.tif 000012
かつn、R1、R2、R3、R4、R6、及びR7は、式（I）、又は式（II）において定義したとおりである。
【００１８】
特定の実施態様において、式（I）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中、Yは、以下からなる群から選択され
【化１１】
2011511078.tif 000013
かつnは、0であり；R1、R2、R3、及びR4は、水素であり；R7は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、（NRARB）アルキル、（NRARB）カルボニル、（NRARB）カルボニルアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され；かつRA、及びRBは、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択される。
【００１９】
特定の実施態様において、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中、Yは、以下からなる群から選択され
【化１２】
2011511078.tif 000014
かつnは、0であり；R1、R2、R3、及びR4は、水素であり；R7は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され；かつRA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択される。
【００２０】
特定の実施態様において、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中、Yは、以下からなる群から選択され
【化１３】
2011511078.tif 000015
かつn、R1、R2、R3、R4、R6、及びR7は、式（I）、又は式（II）において定義したとおりである。
【００２１】
特定の実施態様において、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中、Yは、以下からなる群から選択され
【化１４】
2011511078.tif 000016
かつnは0であり；R1、R2、R3、及びR4は、水素であり；R7は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、（NRARB）アルキル、（NRARB）カルボニル、（NRARB）カルボニルアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され；かつRA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択される。
【００２２】
特定の実施態様において、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中、Yは、以下からなる群から選択され
【化１５】
2011511078.tif 000017
かつnは、0であり；R1、R2、R3、及びR4は、水素であり；R7は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され；かつRA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択される。
【００２３】
特定の実施態様において、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中、Yは、以下からなる群から選択され
【化１６】
2011511078.tif 000018
かつn、R1、R2、R3、R4、R6、及びR7は、式（I）、又は式（II）において定義したとおりである。
【００２４】
特定の実施態様において、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中、Yは、以下からなる群から選択され
【化１７】
2011511078.tif 000019
かつnは、0であり；R1、R2、R3、及びR4は、水素であり；R7は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、（NRARB）アルキル、（NRARB）カルボニル、（NRARB）カルボニルアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され；かつRA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択される。
【００２５】
特定の実施態様において、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中、Yは、以下からなる群から選択され
【化１８】
2011511078.tif 000020
かつnは、0であり；R1、R2、R3、及びR4は、水素であり；R7は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され；かつRA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択される。
【００２６】
特定の実施態様において、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中、Yは、以下からなる群から選択され
【化１９】
2011511078.tif 000021
かつn、m、R1、R2、R3、R4、R6、及びR7は、式（I）、又は式（II）において定義したとおりである。
【００２７】
特定の実施態様において、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中、Yは、以下からなる群から選択され
【化２０】
2011511078.tif 000022
かつnは、0であり；mは、0、1、2、又は3であり；R1、R2、R3、及びR4は、水素であり；R7は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、（NRARB）アルキル、（NRARB）カルボニル、（NRARB）カルボニルアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され；かつRA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択される。
【００２８】
特定の実施態様において、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中、Yは、以下からなる群から選択され
【化２１】
2011511078.tif 000023
かつnは、0であり；mは、0、1、2、又は3であり；R1、R2、R3、及びR4は、水素であり；R7は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され；かつRA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、及びアルキルからなる群から選択される。
【００２９】
特定の実施態様において、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中、Yは、以下からなる群から選択され
【化２２】
2011511078.tif 000024
かつnは、0であり；mは、0、又は1であり；R1、R2、R3、及びR4は、水素であり；R7は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され；かつRA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択される。
【００３０】
特定の実施態様において、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中、Yは、以下からなる群から選択され
【化２３】
2011511078.tif 000025
かつn、m、R1、R2、R3、R4、R6、及びR7は、式（I）、又は式（II）において定義したとおりである。
【００３１】
特定の実施態様において、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中、Yは、以下からなる群から選択され
【化２４】
2011511078.tif 000026
かつnは、0であり；mは、0、1、2、又は3であり；R1、R2、R3、及びR4は、水素であり；R7は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、（NRARB）アルキル、（NRARB）カルボニル、（NRARB）カルボニルアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され；かつRA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択される。
【００３２】
特定の実施態様において、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中、Yは、以下からなる群から選択され
【化２５】
2011511078.tif 000027
かつnは、0であり；mは、0、1、2、又は3であり；R1、R2、R3、及びR4は、水素であり；R7は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され；かつRA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択される。
【００３３】
特定の実施態様において、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中、Yは、以下からなる群から選択され
【化２６】
2011511078.tif 000028
かつnは、0であり；mは、0、又は1であり；R1、R2、R3、及びR4は、水素であり；R7は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され；かつRA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択される。
【００３４】
特定の実施態様において、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中、Yは、以下からなる群から選択され
【化２７】
2011511078.tif 000029
かつn、p、R1、R2、R3、R4、R6、及びR7は、式（I）、又は式（II）において定義したとおりである。
【００３５】
特定の実施態様において、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中、Yは、以下からなる群から選択され
【化２８】
2011511078.tif 000030
かつnは、0であり；pは、0、1、2、又は3であり；R1、R2、R3、及びR4は、水素であり；R7は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、（NRARB）アルキル、（NRARB）カルボニル、（NRARB）カルボニルアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され；かつRA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択される。
【００３６】
特定の実施態様において、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中、Yは、以下からなる群から選択され
【化２９】
2011511078.tif 000031
かつnは、0であり；pは、0、1、2、又は3であり；R1、R2、R3、及びR4は、水素であり；R7は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され；かつRA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択される。
【００３７】
特定の実施態様において、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中、Yは、以下からなる群から選択され
【化３０】
2011511078.tif 000032
かつnは、0であり；pは、0、又は1であり；R1、R2、R3、及びR4は、水素であり；R7は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され；かつRA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択される。
【００３８】
特定の実施態様において、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中、Yは、以下からなる群から選択され
【化３１】
2011511078.tif 000033
かつn、R1、R2、R3、R4及びR6は、式（I）、又は式（II）において定義したとおりである。
【００３９】
特定の実施態様において、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中、Yは、以下からなる群から選択され
【化３２】
2011511078.tif 000034
かつnは、0、1、2、又は3であり；R1、R2、R3、及びR4は、水素であり；それぞれのR6は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、（NRARB）アルキル、（NRARB）カルボニル、（NRARB）カルボニルアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され、かつ環状の環のいずれか一方、又は両方に結合することができ；かつRA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択される。
【００４０】
特定の実施態様において、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中、Yは、以下からなる群から選択され
【化３３】
2011511078.tif 000035
かつnは、0であり；R1、R2、R3、及びR4は、水素である。
【００４１】
特定の実施態様において、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中、Yは、以下からなる群から選択され
【化３４】
2011511078.tif 000036
かつn、R1、R2、R3、R4、R6、R7、及びR8は、式（I）、又は式（II）において定義したとおりである。
【００４２】
特定の実施態様において、式（I）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中、Yは、以下からなる群から選択され
【化３５】
2011511078.tif 000037
かつnは、0であり；R1、R2、R3、及びR4は、水素であり；R7は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、（NRARB）アルキル、（NRARB）カルボニル、（NRARB）カルボニルアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され；かつRA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択され；R8は、水素、又はアルキルである。
【００４３】
特定の実施態様において、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中、Yは、以下からなる群から選択され
【化３６】
2011511078.tif 000038
かつnは、0であり；R1、R2、R3、及びR4は、水素であり；R7は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され；かつRA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択され；R8は、水素、又はメチルである。
【００４４】
特定の実施態様において、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中、Yは、以下からなる群から選択され
【化３７】
2011511078.tif 000039
かつn、R1、R2、R3、R4、R6、R7、及びR8は、式（I）、又は式（II）において定義したとおりである。
【００４５】
特定の実施態様において、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中、Yは、以下からなる群から選択され
【化３８】
2011511078.tif 000040
かつnは、0であり；R1、R2、R3、及びR4は、水素であり；R7は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、（NRARB）アルキル、（NRARB）カルボニル、（NRARB）カルボニルアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され；かつRA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択され；R8は、水素、又はアルキルである。
【００４６】
特定の実施態様において、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中、Yは、以下からなる群から選択され
【化３９】
2011511078.tif 000041
かつnは、0であり；R1、R2、R3、及びR4は、水素であり；R7は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され；かつRA、及びRBは、それぞれ独立して水素、アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択され；R8は、水素、又はメチルである。
【００４７】
特定の実施態様において、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中、Yは、1つ、2つ、又は3つのR5で任意に置換されたアリール基であり；式中、それぞれのR5は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、（NRARB）アルキル、（NRARB）カルボニル、（NRARB）カルボニルアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され、式中、アリールがフェニルであるときに、フェニルは、独立してアルコキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、（NRARB）アルキルからなる群から選択される1つ、2つ、又は3つの置換基で置換され；かつR1、R2、R3、及びR4は、水素である。
【００４８】
特定の実施態様において、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中、Yは、1つ、2つ、又は3つのR5で任意に置換されたヘテロアリール基であり；式中、それぞれのR5は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、（NRARB）アルキル、（NRARB）カルボニル、（NRARB）カルボニルアルキル、及び（NRARB）スルホニルからなる群から選択され；かつR1、R2、R3、及びR4は、水素である。
【００４９】
特定の実施態様において、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中、Yは、L-T基であり、式中Lは、アルケニレン、アルキレン、アルキニレン、シクロアルキレン、及びスピロ複素環からなる群から選択され、かつTは、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、及びNRARBからなる群から選択され；かつR1、R2、R3、及びR4は、水素である。
【００５０】
本明細書に記述したのは、例示のみにより以下などの化合物である：
2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(2-メチルピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(2-メチルピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(ピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(ピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(2-メチル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(2-メチル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-((1S,5R)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-((1S,5R)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-((1R,5S)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-((1R,5S)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(2-ベンジル-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(2-ベンジル-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-((1R,4S)-2-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-((1R,4S)-2-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-((1R,4S)-2-エチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-((1R,4S)-2-エチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-((1R,4S)-2-シクロプロピル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-((1R,4S)-2-シクロプロピル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-5-クロロベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-5-クロロベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-5-クロロベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-5-クロロベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(キヌクリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(キヌクリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(1-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(1-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(2-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(2-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(2-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(2-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(2-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(2-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(6-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(6-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(5-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(5-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(4-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-アザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(4-アザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(5-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(5-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(6-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(6-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(5-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(5-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(8-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(8-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(5-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(5-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(2,3,4,6,7,9a-ヘキサヒドロ-1H-キノリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(2,3,4,6,7,9a-ヘキサヒドロ-1H-キノリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(デカヒドロピリド[1,2-a]アゼピン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(デカヒドロピリド[1,2-a]アゼピン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(2-フルオロ-4-(ピペリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7カルボキサミド；
2-(2-フルオロ-4-(1-プロピルピペリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(2-フルオロ-4-(ピロリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(ピリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
5-フルオロ-2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(3-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(3-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(3-((2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(ピリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(1H-インドール-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-メトキシフェニルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(4-メトキシフェニルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-(（ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド；
2-(4-(（ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-((メトキシアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-((メトキシ(メチル)アミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
5-フルオロ-2-(4-((メトキシアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
5-フルオロ-2-(4-((メトキシ(メチル)アミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(ピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(ピペリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(アゼチジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(ピペリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(2-メチルピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-(ピリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-(ピペリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-(ピリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-(ピペリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(3-(ピリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(3-(ピペリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(3-(ピリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(3-(ピペリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(3-(ピリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(3-(ピペリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(1-(2-ジメチルアミノ)アセチル)ピペリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-(ピペリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-(2-(メチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(1-プロピルピペリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(2-フルオロ-4-(ピリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(2-フルオロ-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(2-フルオロ-4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(1-ペンチルピペリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(1-ブチルピペリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-(1-プロピルピペリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；
2-(4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド；及び
2-(4-(1-(2-(ジメチルアモイノ)アセチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド。
【００５１】
一部の実施態様において、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はこれらの医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得る溶媒和物、医薬として許容し得るプロドラッグを医薬として許容し得る担体、賦形剤、結合剤、又は希釈剤と組み合わせて含む医薬組成物が本明細書に提供される。
【００５２】
特定の実施態様は、このような治療の必要が認識された対象においてPARPを阻害する方法であって、対象に式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００５３】
一つの実施態様において、本明細書で提供するのは、PARPの阻害によって寛解される疾患の治療の方法であって、治療を必要とする対象に式（I）、又は式（II）の化合物の治療上有効量を投与することを含む前記方法である。一部の実施態様において、疾患は、以下からなる群から選択される：血管病；敗血症性ショック；虚血傷害；再灌流傷害；神経毒性；出血性ショック；炎症性疾患；多発性硬化症；糖尿病の二次作用；及び心臓血管手術に続く細胞障害性の急性治療。
【００５４】
特定の実施態様において、治療を必要とする対象に、式（I）、又は（II）の化合物の治療上有効量を投与することを含む、癌の治療のための方法が、本明細書に提供される。
【００５５】
特定の実施態様は、対象に、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、このような治療の必要が認識される対象における細胞障害性癌療法の増強の方法を提供する。
【００５６】
いくつかの実施態様において、治療を必要とする対象に、電離放射線、又は1つ以上の化学療法薬と組み合わせて、式（I）、又は（II）の化合物の治療上有効量を投与することを含む、癌の治療のための方法が、本明細書に提供される。一部の実施態様において、本明細書に記述された化合物は、電離放射線、又は1つ以上の化学療法薬と同時に投与される。その他の実施態様において、本明細書に記述された化合物は、電離放射線、又は1つ以上の化学療法薬に連続して投与される。
【００５７】
特定の実施態様において、治療を必要とする対象に、電離放射線、及び1つ以上の化学療法薬と組み合わせて、式（I）、又は式（II）の化合物の治療上有効量を投与することを含む、癌の治療のための方法が、本明細書に提供される。一部の実施態様において、本明細書に記述された化合物は、電離放射線、及び1つ以上の化学療法薬と同時に投与される。その他の実施態様において、本明細書に記述された化合物は、電離放射線、及び1つ以上の化学療法薬と連続して投与される。
【００５８】
特定の実施態様は、対象に式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、このような治療の必要が認識される対象における白血病、大腸癌、グリア芽細胞腫、リンパ腫、メラノーマ、乳癌腫、又は子宮頚癌を治療する方法を提供する。
【００５９】
本明細書に一部の実施態様において、治療を必要とする対象に、式（I）、又は式（II）の化合物の治療上有効量を投与することを含む、相同的組換え（HR）依存的DNA二本鎖（DSB）修復経路を欠損した癌の治療の方法が、本明細書に提供される。特定の実施態様において、癌は、正常細胞と比較してHRによるDNA DSBを修復する能力が減少され、又は消失された1つ以上の癌細胞を含む。いくつかの実施態様において、癌細胞は、BRCA1、又はBRCA2を欠損した表現型を有する。一部の実施態様において、癌細胞は、BRCA1、又はBRCA2を欠損する。一部の実施態様において、本明細書に提供される方法は、HR依存的DNA DSB修復経路の構成要素をコードする遺伝子における突然変異のためにヘテロ接合性である個人の治療を含む。特定の実施態様において、個人は、BRCA1、及び／又はBRCA2における突然変異のためにヘテロ接合性である。一部の実施態様において、癌の治療の方法は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、及び／又は前立腺癌の治療を含む。一部の実施態様において、癌の治療の方法は、電離放射線、又は化学療法薬の投与を更に含む。
【００６０】
特定の実施態様は、心筋梗塞、脳卒中、その他の神経性外傷、及び臓器移植に関連するが、限定されない、虚血再灌流傷害を治療する方法であって、このような治療の必要が認識される対象において、該対象に式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００６１】
特定の実施態様は、目、腎臓、腸、及び骨格筋の再灌流を含むが、限定されない再灌流を治療する方法であって、このような治療の必要が認識される対象において、該対象に、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００６２】
特定の実施態様は、関節炎、痛風、炎症性腸疾患、CNS炎症、多発性硬化症、アレルギー性脳炎、敗血症、敗血症性ショック、血行動態性（hemmorhagic）ショック、肺線維症、及びブドウ膜炎を含むが、限定されない炎症性疾患を治療する方法であって、このような治療の必要が認識される対象において、該対象に、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００６３】
特定の実施態様は、慢性関節リウマチ、及び敗血症性ショックなどの免疫学的疾患、又は障害を治療する方法であって、このような治療の必要が認識される対象において、該対象に、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００６４】
特定の実施態様は、糖尿病、及びパーキンソン疾患を含むが、限定されない変性疾患を治療する方法であって、このような治療の必要が認識される対象において、該対象に、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００６５】
特定の実施態様は、低血糖を治療する方法であって、このような治療の必要が認識される対象において、該対象に、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００６６】
特定の実施態様は、レトロウイルス感染症を治療する方法であって、このような治療の必要が認識される対象において、該対象に、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００６７】
特定の実施態様は、アセトアミノフェン過剰後の肝臓毒性を治療する方法であって、このような治療の必要が認識される対象において、該対象に、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００６８】
特定の実施態様は、ドキソルビシン、及び白金に基づいた抗悪性腫瘍薬による心臓、及び腎臓毒性を治療する方法であって、このような治療の必要が認識される対象において、該対象に、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００６９】
特定の実施態様は、サルファマスタードに対する二次的な皮膚の損傷を治療する方法であって、このような治療の必要が認識される対象において、該対象に、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００７０】
特定の実施態様は、このような治療の必要が認識される対象におけるPARP酵素を阻害するための医薬を製造するための、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００７１】
特定の実施態様は、このような治療の必要が認識される対象における腫瘍成長を阻害するための医薬を製造するための、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００７２】
特定の実施態様は、このような治療の必要が認識される対象における癌を治療するための医薬を製造するための、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００７３】
特定の実施態様は、このような治療の必要が認識される対象における白血病、大腸癌、グリア芽細胞腫、リンパ腫を治療するための医薬を製造するための、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００７４】
特定の実施態様は、糖尿病、及びパーキンソン疾患を含むが、限定されない変性疾患を治療する方法であって、このような治療の必要が認識される対象において、該対象に、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００７５】
特定の実施態様は、対象に、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、このような治療の必要が認識される対象における細胞障害性の癌療法の増強のために医薬を製造するための、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００７６】
特定の実施態様は、対象に、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、心筋梗塞、脳卒中、その他の神経性外傷、及び臓器移植に関連するが、限定されない虚血再灌流傷害を治療するための医薬を製造するための、このような治療の必要が認識される対象における式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００７７】
特定の実施態様は、対象に、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、目、腎臓、腸、及び骨格筋の再灌流を含むが、限定されない再灌流を治療するための医薬を製造するための、このような治療の必要が認識される対象における、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００７８】
特定の実施態様は、対象に、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、関節炎、痛風、炎症性腸疾患、CNS炎症、多発性硬化症、アレルギー性脳炎、敗血症、敗血症性ショック、血行動態性ショック、肺線維症、及びブドウ膜炎を含むが、限定されない炎症性の疾患を治療するための医薬を製造するための、このような治療の必要が認識される対象における式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００７９】
特定の実施態様は、対象に、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、慢性関節リウマチ、及び敗血症性ショックなどの免疫学的疾患、又は障害を治療するための医薬を製造するための、このような治療の必要が認識される哺乳類における式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００８０】
特定の実施態様は、対象に、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、低血糖を治療するための医薬を製造するための、このような治療の必要が認識される対象における式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００８１】
特定の実施態様は、対象に、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、レトロウイルスの感染症を治療するための医薬を製造するための、このような治療の必要が認識される対象における式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００８２】
特定の実施態様は、対象に、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、アセトアミノフェン過剰後の肝臓毒性を治療するための医薬を製造するための、このような治療の必要が認識される対象における式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００８３】
特定の実施態様は、哺乳類に、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、ドキソルビシン、及び白金に基づいた抗悪性腫瘍薬による心臓、及び腎臓毒性を治療するための医薬を製造するための、このような治療の必要が認識される対象における式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００８４】
特定の実施態様は、哺乳類に、式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、サルファマスタードに対する二次的な皮膚損傷を治療するための医薬を製造するための、このような治療の必要が認識される対象における式（I）、若しくは式（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００８５】
パッケージング材料と、パッケージング材料内に酵素ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼの活性を調節するために、又はポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ依存的、若しくはポリ（ADPリボース）ポリメラーゼを媒介した疾患、若しくは状態の1つ以上の症候の治療、予防、又は寛解のために有効な本明細書に提供した化合物と、該化合物、若しくは組成物、又はその医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得るN-オキシド、薬学的に活性な代謝産物、医薬として許容し得るプロドラッグ、若しくは医薬として許容し得る溶媒和物がポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼの活性を調整するために、又はポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ依存的、若しくはポリ（ADPリボース）ポリメラーゼを媒介した疾患の1つ以上の症候、若しくは状態の治療、予防又は寛解のために使用されることを示すラベルとを含む製品が提供される。
【００８６】
種々の変数についての上記の群の任意の組み合わせが本明細書において想定される。
【００８７】
一つの実施態様において、化合物、本明細書に開示された任意の化合物の医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得るN-オキシド、薬学的に活性な代謝産物、医薬として許容し得るプロドラッグ、又は医薬として許容し得る溶媒和物を含む医薬組成物が本明細書に開示される。一部の実施態様において、医薬組成物は、医薬として許容し得る希釈剤、賦形剤、又は結合剤を更に含む。特定の実施態様において、医薬組成物は、第2の薬学的活性成分を更に含む。
【００８８】
一つの実施態様において、患者におけるPARPを媒介した疾患、若しくは状態、又は患者におけるPARP依存的疾患、若しくは状態は、癌性、又は非癌性の障害である。一部の実施態様において、疾患、又は状態は、医原性である。
【００８９】
一部の実施態様においては、対象に本明細書に記述された化合物の有効量を少なくとも一回投与することを含む、対象におけるPARPの活性を減少させ／阻害するための方法である。
【００９０】
本明細書に提供される特定の実施態様は、対象に本明細書に記述された少なくとも1つの化合物の有効量を少なくとも一回投与することを含む、対象において直接、又は間接的に、PARPの活性を、阻害すること、及び／又は減少することを含む、調整するための方法である。
【００９１】
さらなる実施態様において、対象に本明細書に記述された少なくとも1つの化合物の有効量を少なくとも一回投与することを含む、PARPを媒介した状態、又は疾患を治療するための方法である。
【００９２】
一部の実施態様は、少なくとも1つのPARP-タンパク質の活性が疾患、若しくは状態の病態、及び／又は症候にいずれかに寄与する対象における疾患、又は状態を治療するための医薬の製造における本明細書に記述された化合物の使用を含む。
【００９３】
上述した実施態様のいずれかにおいては、投与が経腸、非経口的、又は両方であり、かつ：
（a）化合物の有効量が対象に全身性に投与される；
（b）化合物の有効量が対象に経口投与される；
（c）化合物の有効量が対象に静脈内に投与される；
（d）化合物の有効量が吸入剤によって投与した；
（e）化合物の有効量が経鼻投与によって投与される；
（f）化合物の有効量が対象に注射によって投与される；
（g）化合物の有効量が対象に局所的に（経皮）投与される；
（h）化合物の有効量が眼の投与によって投与される；
、及び／又は
（i）化合物の有効量が対象に直腸に投与される、
さらなる実施態様である。
【００９４】
前述の実施態様のいずれかにおいて、化合物の有効量の一回投与を含み、化合物が対象に（i）一回；（ii）一日間にわたって複数回；（iii）絶えず；又は（iv）連続的に投与される、さらなる実施態様である。
【００９５】
上述した実施態様のいずれかにおいて、化合物の有効量の複数の回投与を含むさらなる実施態様であり、（i）化合物が一回用量で投与される；（ii）複数の投与間の時間が6時間ごとであり；（iii）化合物が8時間毎に対象に投与されるさらなる実施態様である。
【００９６】
さらなる、又は代わりの実施態様において、本方法は、薬物を休む日を含み、化合物の投与は、一時的に保留され、又は投与される化合物の用量は、一時的に減少され；薬物を休む日の終わりに、化合物の投薬が再開される。薬物を休む日の長さは、2日から1年まで変更することができる。
【００９７】
癌を含む増殖障害の治療を含む上述した実施態様のいずれかにおいて、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ペグ化されたか、又は非ペグ化）、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチンなどの白金に基づいた化合物、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、5-フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキセート、パクリタキセル、タキソール（登録商標）、テモゾロマイド、チオグアニン、及びホルモンを含む薬物のクラス（抗エストロゲン、抗アンドロゲン、又は生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体、例えばαインターフェロンなどのインターフェロン、例えばブスルファン、メルファラン、又はメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード、例えばトレチノインなどのレチノイド、例えばイリノテカン、又はトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、例えばゲフィニチニブ、又はイマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、並びにアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン（palonosetron）、及びドロナビノールを含むこのような療法によって誘導される徴候、又は症候を治療する薬剤の中から選択される少なくとも1つのさらなる薬剤を投与することを含むさらなる実施態様である。
【００９８】
本明細書に記述された化合物、方法、及び組成物のその他の目的、特徴、並びに利点は、以下の記述から明らかになるだろう。しかしながら、本記述の精神、及び範囲内の種々の変更、並びに改変がこの詳細な説明から明らかになるため、記述、及び具体例は、具体的実施態様を示すと共に、例示目的のみによって与えられることを理解すべきである。
【００９９】
化合物、このような化合物を作製する方法、このような化合物を含む医薬組成物、及び医薬、並びにPARP活性と関連する疾患、若しくは状態を治療し、又は予防するためにこのような化合物を使用する方法が、本明細書に記述される。
【０１００】
酵素ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）を阻害する活性を有する化合物が、本明細書に記述される。一部の実施態様において、化合物は、式（I）、又は式（II）に記載された構造を有する。
【０１０１】
哺乳動物酵素PARP-Iは、マルチドメインタンパク質である。PARP-Iは、DNA一本、又は二本鎖破壊を認識し、及び迅速に結合するその能力により、DNA損傷のシグナリングに関係する。D'Amoursらの文献、Biochem. J., 342、249-268（1999）；及びViragらの文献、Pharmacological Reviews、vol 54、no. 3、375-429（2002）は、このような開示のために参照として本明細書に組み込まれる。
【０１０２】
ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼのファミリーは、およそ18個のタンパク質を含み、これらは、すべてこれらの触媒ドメインにおいて特定の相同性のレベルを示すが、これらの細胞機能は異なる。PARP-I、及びPARP-2は、これらの触媒活性がDNA鎖切断の発生によって刺激されるという点で、ファミリーの独特のメンバーである。Ameらの文献、BioEssays.、26（8）、882-893（2004）は、このような開示のために参照として本明細書に組み込まれる。
【０１０３】
PARP-Iは、遺伝子増幅、細胞分裂、分化、アポトーシス、DNA塩基除去修復、並びにテロメア長、及び染色体安定度に対する効果を含む種々のDNA関連機能に関与する。d'Adda di Fagagnaらの文献、Nature Gen、23（1）76-80（1999）は、このような開示のために参照によって組み込まれる。
【０１０４】
PARP-IがDNA修復、及びその他のプロセスを調整する機構についての研究は、細胞の核内でのポリ（ADPリボース）鎖の形成におけるその重要性を明らかにする。DNAに結合した、活性化されたPARP-Iは、NAD+を利用して、トポイソメラーゼ、ヒストン、及びPARPそれ自体でを含む種々の核標的タンパク質に対するポリ（ADPリボース）を合成する。Althaus, F. R.、及びRichter, Cの文献、ADP-Ribosylation of Proteins: Enzymology and Biological Significance, Springer- Verlag, Berlin (1987)は、このような開示のために参照として本明細書に組み込まれる。
【０１０５】
また、ポリ（ADP-リボシル）化は、悪性転換に関連する。例えば、PARP-I活性は、SV40で形質転換された線維芽細胞の単離された核において高いが、一方、白血病細胞、及び結腸癌細胞は、同等の正常な白血球、及び結腸粘膜よりも高い酵素活性を示す。更にまた、悪性前立腺腫瘍は、良性前立腺の細胞と比較して、活性なPARPのレベルの増加があり、これが高レベルの遺伝的不安定性と関連する。Miwaらの文献、Arch. Biochem. Biophys., 181, 313-321 (1977) ；Burzioらの文献、Proc. Soc. exp. Biol. Med., 149、933-938（1975）；Hiraiらの文献、Cancer Res. 43、3441-3446（1983）；及びMcnealyらの文献、Anticancer Res., 23, 1473-1478 (2003)は、このような開示のために参照として本明細書に組み込まれる。
【０１０６】
アルキル化剤で処理した細胞では、PARPの阻害により、DNA鎖破壊、及び細胞死滅の顕著な増大を引き起こす。また、PARP-I阻害剤は、潜在的な致死障害の修復を抑制することによって放射線反応の効果を増強する。また、PARP阻害剤は、放射線に感受性のある酸素欠乏腫瘍細胞にも有効である。特定の腫瘍株化細胞において、PARP活性の化学物質阻害は、また極低用量の放射線に対する顕著な感作と関連する。
【０１０７】
更にまた、PARP-Iノックアウト（PARP-/-）動物は、アルキル化薬、及びγ-照射に応答してゲノム不安定性を示す。データは、PARP-I、及びPARP-2が、ゲノムの安定度の維持においてオーバーラップし、及び重複した機能を有することを示し、これらは両方とも興味深い標的となる。Wangらの文献、Genes Dev., 9、509-520（1995）；MenissierデMuruciaらの文献、Proc. Natl Acad. Sci. USA、94、7303-7307（1997）；及びMenissier de Murciaらの文献、EMBO.J.、22（9）、2255-2263（2003）は、このような開示のために参照として本明細書に組み込まれる。
【０１０８】
また、PARP-Iには、例えば敗血症性ショック、虚血性傷害、及び神経毒性などの特定の血管疾患において役割がある。DNAにおける鎖切断を引き起こす活性酸素DNA損傷は、その後にPARP-Iによって認識され、PARP-I阻害剤研究で示されるように、このような疾患状態に対する主要な寄与因子である。また、PARPは、出血性ショックの病原性において役割を果たす。Cantoniらの文献、Biochim. Biophys. Acta、1014、1-7（1989）；Szaboらの文献、J. Clin. Invest、100、723-735（1997）；Cosiらの文献、J. Neurosci. Res., 39、3846（1994）；Saidetらの文献、roc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 93、4688-4692（1996）；及びLiaudetらの文献、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 97（3）、10203-10208（2000）は、このような開示のために参照として本明細書に組み込まれる。
【０１０９】
更にまた、哺乳動物細胞の効果的なレトロウイルス感染症は、PARP-I活性の阻害によってブロックされる。組換えレトロウイルスベクター感染症のこのような阻害は、種々の異なる細胞型において生じる。一部の実施態様において、PARP-Iの阻害剤は、抗ウイルスの療法において、及び癌治療において使用されている。Gakenらの文献、J. Virology、70（6）3992-4000（1996）は、このような開示のために参照によって組み込まれる。
【０１１０】
その上、特定の実施態様において、PARP-I阻害は、ヒト線維芽細胞における老化の特徴の発病を遅延させる。任意の理論によって拘束されることは意図されないが、これは、PARPが制御テロメア機能において果たす役割に関連があるのだろう。Rattan、及び Clarkの文献、Biochem. Biophys. Res. Comm、201（2）665-672（1994）；及びd'Adda di Fagagnaらの文献、NatureGen、23（1）、76-80（1999）は、このような開示のために参照として本明細書に組み込まれる。
【０１１１】
いくつかの実施態様において、PARP阻害剤は、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、及びクローン病の治療に関連する。Szabo Cの文献、ショック、及び炎症の病原性におけるポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ活性化の役割；治療標的としてのPARPにおいて；編J.Zhang、2002 CRC Pressによる；169-204；Zingarelli. Bらの文献、Immunology、113（4）509-517（2004）；及びJijon, H. B.らの文献、Am. J. Physiol Gastrointest. Liver Physiol,、279、G641-G651（2000）は、このような開示のために参照によって組み込まれる。
【０１１２】
特定の実施態様において、式（I）、及び式（II）のものなどのPARP阻害剤は：（a）例えば、細胞PARP（PARP-I、及び／又はPARP-2）の活性を阻害することによるポリ（ADPリボース）鎖形成を予防、又は阻害すること；（b）血管病；敗血症性ショック；虚血性傷害、脳、及び心血管の両方；再灌流傷害、脳、及び心血管の両方；脳卒中、及びパーキンソン疾患のための急性、及び慢性治療を含む神経毒性；出血性ショック；関節炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、及びクローン病などの炎症性疾患；多発性硬化症；糖尿病の二次作用；を治療すること、並びに心臓血管手術、又はPARPの活性の阻害によって寛解される疾患後の細胞障害の急性治療；（c）癌療法における、又は電離放射線、及び／若しくは化学療法薬での治療のために腫瘍細胞を増強するための補助としての使用；において有用性を有する。
【０１１３】
具体的実施態様において、例えば式（I）、又は式（II）などの本明細書に提供される化合物は、メチルメタンスルホナート（MMS）、テモゾロマイド、及びダカルバジン（DTIC）などのアルキル化剤と共に、またトポテカン、イリノテカン、ルビテカン、エキサテカン、ルルトテカン、ギメテカン、ジフロモテカン（ホモカンプトセシン）のようなトポイソメラーゼ-1阻害剤；並びに7置換された非シラテカン；7-シリルカンプトセシン、BNP 1350；及びインドロカルバゾール、またベンゾフェナジン、XR 11576/MLN 576、及びベンゾピリドインドールのような二重トポイソメラーゼ-I、及びII阻害剤などの非カンプトセシントポイソメラーゼ-I阻害剤と共に、抗癌性の併用療法（又は補助として）に使用される。特定の実施態様において、このような組み合わせは、例えば、特定の薬剤のための投与の方法に依存的なものとして、静脈内製剤として、又は経口投与によって与えられる。
【０１１４】
一部の実施態様において、例えば式（I）、又は式（II）の化合物などのPARP阻害剤は、PARPの阻害によって寛解させる疾患の治療に使用され、これには、治療を必要とする対象に本明細書に提供される化合物、及び一つの実施態様において医薬組成物の形態で、治療上有効量を投与することを含む。特定の実施態様において、例えば式（I）、又は式（II）の化合物などのPARP阻害剤は、放射線療法（電離放射線）、又は化学療法薬と同時に、又は連続して、組み合わせて本明細書に提供される化合物、及び一つの実施態様において医薬組成物の形態で、治療を必要とする対象に治療上有効量を投与することを含む、癌の治療に使用される。
【０１１５】
特定の実施態様において、例えば式（I）、又は式（II）の化合物などのPARP阻害剤は、相同的組換え（HR）依存的DNA二本鎖（DSB）修復経路を欠損した癌の治療のための医薬の製造に、又はHR依存的DNA DSB修復経路を欠損した癌である患者の治療に使用され、これには、前記患者に化合物の治療上有効量を投与することを含む。
【０１１６】
HR依存的DNA DSB修復経路は、相同機構を介してDNAにおける二本鎖切断（DSB）を修復して連続的DNAらせんを再構成する。HR依存的DNA DSB修復経路の構成要素には、ATM（NM_000051）、RAD51（NM_002875）、RAD51L1（NM_002877）、RAD51C（NM_002876）、RAD51L3（NM_002878）、DMC1（NM_007068）、XRCC2（NM_005431）、XRCC3（NM_005432）、RAD52（NM 002879）、RAD54L（NM_003579）、RAD54B（NM_012415）、BRCA1（NM_007295）、BRCA2（NM_000059）、RAD50（NM_005732）、MRE11A（NM_005590）、及びNBSl（NM_002485）を含むが、限定されない。HR依存的DNA DSB修復経路に含まれるその他のタンパク質は、EMSYなどの制御因子を含む。HR成分は、また、Woodらの文献、Science、291、1284-1289（2001）に記述されており、これは、このような開示のために参照として本明細書に組み込まれる。K. K. Khanna、及びS. P. Jacksonの文献、Nat. Genet. 27（3）：247-254 （2001）；及びHughes-Daviesらの文献、Cell、115、pp523-535は、このような開示のために参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１７】
一部の実施態様において、HR依存的DNA DSB修復経路を欠損した癌には、正常細胞と比較して、その経路を介してDNA DSBを修復する能力が減少され、又は消失された、すなわちHR依存的DNA DSB修復経路の活性が1つ以上の癌細胞において減少され、又は消失された、1つ以上の癌細胞を含む。
【０１１８】
特定の実施態様において、HR依存的DNA DSB修復経路の1つ以上の構成要素の活性はHR依存的DNA DSB修復の欠損した癌を有する個人の1つ以上の癌細胞を消失させる。HR依存的なDNA DSB修復経路の構成要素は、上記の構成要素を含む。
【０１１９】
一部の実施態様において、癌細胞はBRCA1、及び／又はBRCA2欠損した表現型を有し、すなわちBRCA1、及び／又はBRCA2活性は、癌細胞を減少させ、又は消失させる。特定の実施態様において、この表現型をもつ癌細胞は、BRCA1、及び／又はBRCA2を欠損しており、すなわち、BRCA1、及び／若しくはBRCA2の発現、並びに／又は活性は、例えばコードする核酸の突然変異、若しくは多型により、又は癌細胞、又は制御因子、例えばBRCA2制御因子をコードするEMSY遺伝子をコードする遺伝子の増幅、突然変異、若しくは多型により、又は遺伝子プロモータメチル化などの後成的機構により、癌細胞を減少させ、又は消失させる。
【０１２０】
BRCA1、及びBRCA2は、野生型対立遺伝子がヘテロ接合性の担体の腫瘍において頻繁に失われる腫瘍抑制因子である。BRCA1、及び／又はBRCA2突然変異は、乳癌と関連する。BRCA2結合因子をコードするEMSY遺伝子の増幅は、乳癌、及び卵巣癌に関連する。Jasin M.の文献、Oncogene、21（58）8981-93（2002）；Tuttらの文献、Trends MoI Med.、8（12）571-6、（2002）；及びRadice, P. J.の文献、Exp Clin Cancer Res., 21（3 Suppl）、9-12（2002）は、このような開示のために参照として本明細書に組み込まれる。
【０１２１】
BRCA1、及び／又はBRCA2における突然変異の担体は、また卵巣癌、前立腺癌、及び膵臓癌のリスクが高い。
【０１２２】
一部の実施態様において、個体は、BRCA1、及び／若しくはBRCA2、又はその制御因子における突然変異、及び多型などの、1つ以上の変異のためにヘテロ接合性である。BRCA1、及びBRCA2における変異の検出は、EP 699 754、EP 705 903、Neuhausen, S. L. 、及び Ostrander, E. A.の文献Genet. Test 1, 75-83 (1992); JanatovaM.らの文献、Neoplasma, 50(4), 246-50 (2003)に記述されており、このような開示のために参照として本明細書に組み込まれる。BRCA2結合因子EMSYの増幅の決定は、Hughes-Dzviesらの文献、Cell、115、523-535に記述されている）。
【０１２３】
特定の例において、癌に関連する突然変異、及び多型は、変異体核酸配列の存在を検出することにより、核酸レベルで、又は変異体（すなわち、突然変異体、又は対立遺伝子変異体）ポリペプチドの存在を検出することにより、タンパク質レベルで検出される。
【０１２４】
（定義）
他に定義されない限り、本明細書に使用される全ての専門用語、及び科学用語は、属する請求された主題に属する標準的意味を有する。本明細書における用語について複数の定義がある場合、この節のものが勝る。URL、又はこのような識別子、若しくはアドレスに参照がされる場合、このような識別子が変化し、インターネットの上特定の情報は、行き来することができるが、同等の情報を、インターネットを検索することによって見つけることができることが理解される。これに対する参照により、このような情報の入手可能性、及び公共的普及を明らかになる。
【０１２５】
前述の概説、及び以下の詳細な説明は、例示的、及び説明的なだけであり、特許請求の範囲のいずれの主題も拘束しないことを理解すべきである。この応用例では、単数形の使用には、他に具体的に明示されていなければ、複数形を含む。明細書、及び添付の特許請求の範囲に使用されるように、単数形「1つの」、「1つの」、及び「該」は、文脈が他に明らかに示さない限り、複数の言及を含む。本出願において、「又は」の使用は、特に明記しない限り、「及び／又は」を意味する。そのうえ（並びにを「含むこと」の用語、並びに「含む」、「含む」、及び「含まれる」などのその他の形態の使用は、制限されない。
【０１２６】
特に明記しない限り、質量分析、NMR、HPLC、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術、及び薬理学の従来法が使用される。具体的な定義が提供されない限り、分析化学、有機合成化学、並びに製薬化学、及び医薬品化学に関連して使用される標準名称法、並びに標準的な手順、及び技術が使用される。特定の例において、化学合成、化学分析、医薬品製剤、製剤、及び送達、及び患者の治療のために、標準的技術が使用される。特定の実施態様において、組換えDNA、オリゴヌクレオチド合成、並びに組織培養、及び形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）のために、標準的技術が使用される。一部の実施態様において、反応、及び精製技術は、例えば製造者のキットの仕様書を使用して、又は一般に達成されるように、若しくは本明細書に記述されたように行われる。
【０１２７】
本出願、及び添付の特許請求の範囲の全体にわたって使用されるとおり、以下の用語は、以下の意味を有する：
【０１２８】
本明細書に使用される用語「アルケニル」は、2〜10炭素を含み、かつ2つの水素の除去によって生じる少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む直鎖、分枝鎖、又は環状（この場合、「シクロアルケニル」としても知られているだろう）の炭化水素を意味する。構造に応じて、アルケニル基は、モノラジカル、又はジラジカル（すなわち、アルケニレン基）を含む。アルケニル基は、任意に置換された基を含む。アルケニルの代表例は、エテニル、2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、3-ブテニル、4-ペンテニル、5-ヘキセニル、2-ヘプテニル、2-メチル-1-ヘプテニル、及び3-セセニル（cecenyl）を含むが、限定されない。
【０１２９】
本明細書に使用される用語「アルコキシ」は、本明細書で定義されるように、酸素原子を介して親分子部分に付加されたアルキル基を意味する。アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-プロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、及びヘキシルオキシを含むが、限定されない。
【０１３０】
本明細書に使用される用語「アルキル」は、1〜10炭素原子を含む直鎖、分枝鎖、又は環状（この場合、それは、「シクロアルキル」としても知られているだろう）の炭化水素を意味する。アルキルの代表例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、3-メチルヘキシル、2,2-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、及びn-デシルを含むが、限定されない。
本明細書に使用される用語置換されたアルキルは、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、又はアルキニル基からなる1、2、又は3つの基によって置換されたアルキルをいう。
【０１３１】
本明細書に使用される用語「シクロアルキル」は、炭素、及び水素のみを含む、単環式、又は多環式のラジカルを意味し、飽和した、部分的に不飽和、又は完全に不飽和であるものを含む。シクロアルキル基は、3〜10環原子を有する基を含む。環状の代表例は、以下の部分を含むが、限定されない：
【化４０】
2011511078.tif 000042
構造に応じて、シクロアルキル基は、モノラジカル、又はジラジカル（例えば、シクロアルキレン基）を含む。
【０１３２】
本明細書に使用される用語「シクロアルキル基」は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボニル、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、オキソ、-NRARA及び(NRARB)カルボニルから選択される1、2、3、又は4つの置換基で任意に置換される基をいう。
【０１３３】
本明細書で定義されるように、本明細書に使用される用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基を介して、本明細書で定義されるように、親分子部分に付加されたシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの代表例は、シクロプロピルメチル、2-シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、及び4-シクロヘプチルブチルを含むが、限定されない。
【０１３４】
本明細書に使用される用語「炭素環式」は、本明細書に、1つ以上の共有結合の閉リング構造を含み、かつ環のバックボーンを形成する原子が全て炭素原子である化合物をいう。
【０１３５】
本明細書に使用される用語「炭素環化合物」は、環を形成するそれぞれの原子が炭素原子である環をいう。炭素環は、3、4、5、6、7、8、9、又は9つを超える炭素原子によって形成されたものを含む。炭素環化合物は、任意に置換される。
【０１３６】
本明細書に使用される用語「アルコキシアルキル」は、本明細書で定義されたようなアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されたような少なくとも1つのアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表例は、2-メトキシエチル、2-エトキシエチル、tert-ブトキシエチル、及びメトキシメチルを含むが、限定されない。
【０１３７】
本明細書に使用される用語「アルコキシカルボニル」は、本明細書で定義したようなカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義したようなアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、及びtert-ブトキシカルボニルを含むが、限定されない。
【０１３８】
本明細書に使用される用語「アルコキシカルボニルアルキル」は、本明細書で定義したようなアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義したようなアルコキシカルボニル基を意味する。
【０１３９】
本明細書に使用される用語「アルキルカルボニル」は、本明細書で定義したようなカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義したようなアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例は、アセチル、1-オキソプロピル、2,2-ジメチル-1-オキソプロピル、1-オキソブチル、及び1-オキソペンチルを含むが、限定されない。
【０１４０】
本明細書に使用される用語「アルキルカルボニルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義したようなアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表例は、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ、及びtert-ブチルカルボニルオキシを含むが、限定されない。
【０１４１】
本明細書に使用される用語「アルキルチオ」、又は「チオアルコキシ」は、硫黄原子を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義したようなアルキル基を意味する。アルキルチオの代表例は、メチルチオ、エチルチオ、ブチルチオ、tert-ブチルチオ、及びヘキシルチオを含むが、限定されない。
【０１４２】
本明細書に使用される用語「アルキルチオアルキル」は、本明細書で定義したようなアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義したようなアルキルチオ基を意味する。アルキルチオアルキルの代表例は、メチルチオメチル、2-(エチルチオ)エチル、ブチルチオメチル、及びヘキシルチオエチルを含むが、限定されない。
【０１４３】
本明細書に使用される用語「アルキニル」は、2〜10炭素を含み、かつ少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む、直鎖、分枝鎖状炭化水素を意味する。アルキニル基は、任意に置換される。アルキニルの代表例は、アセチレニル、1-プロピニル、2-プロピニル、3-ブチニル、2-ペンチニル、及び1-ブチニルを含むが、限定されない。
【０１４４】
本明細書に使用される用語「芳香族」は、4n+2π電子を含む局在しないπ電子系を有する平面環をいい、式中、nは、整数である。芳香環は、5、6、7、8、9、又は9つを超える原子によって形成されたものを含む。芳香族は、任意に置換される。本用語は、単環、又は縮合環多環式化合物（すなわち、炭素原子の隣接対を共有する環）基を含む。
【０１４５】
本明細書に使用される用語「アリール」は、環を形成するそれぞれの原子が炭素原子である芳香環をいう。アリール環は、5、6、7、8、9、又は9つを超える炭素原子によって形成されたものを含む。アリール基の例は、フェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、フルオレニル、及びインデニルを含むが、限定されない。
【０１４６】
本明細書に使用される用語「アリール」は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボニル、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、-NRARA、及び（NRARB）カルボニルからなる群から選択される1、2、3、4、又は5つの置換基で任意に置換されたアリール基を意味する。
【０１４７】
本明細書で定義したような本明細書に使用される用語「アリールアルキル」は、本明細書で定義したようなアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義したようなアリール基を意味する。アリールアルキルの代表例は、ベンジル、2-フェニルエチル,-フェニルプロピル、l-メチル-3-フェニルプロピル、及び2-ナフト-2-イルエチルを含むが、限定されない。
【０１４８】
本明細書に使用される用語「カルボニル」は、-C（O)-基を意味する。
【０１４９】
本明細書に使用される用語「カルボキシ」は、-COOH基を意味する。
【０１５０】
本明細書に使用される用語「シアノ」は、-CN基を意味する。
【０１５１】
本明細書に使用される用語「ホルミル」は、-C（O）H基を意味する。
【０１５２】
本明細書に使用される用語「ハロ」、又は「ハロゲン」は、-Cl、-Br、-I、又は-Fを意味する。
【０１５３】
本明細書に使用される用語「メルカプト」は、-SH基を意味する。
【０１５４】
本明細書に使用される用語「ニトロ」は、-NO2基を意味する。
【０１５５】
本明細書に使用される用語「ヒドロキシ」は、-OH基を意味する。
【０１５６】
本明細書に使用される用語「オキソ」は、=O基を意味する。
【０１５７】
本明細書に使用される用語「結合」、又は「単結合」は、結合によって連結された原子がより大きな下部構造の一部であるとみなされるときに、2つの原子、又は2つの部分の間の化学結合をいう。
【０１５８】
本明細書に使用される用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「アルキニル」、及び「ハロアルコキシ」は、少なくとも1つの水素がハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、及びアルコキシ構造を含む。2つ以上の水素原子がハロゲン原子で置換される。特定の実施態様において、ハロゲン原子は、互いに全て同じである。2つ以上の水素原子がハロゲン原子で置換される特定の実施態様において、ハロゲン原子は、互いに全て同じでではない。用語「フルオロアルキル」、及び「フルオロアルコキシ」は、それぞれ、ハロがフッ素であるハロアルキル、及びハロアルコキシ基を含む。特定の実施態様において、ハロアルキルは、任意に置換される。
【０１５９】
用語「アルキルアミン」は、-N（アルキル）xHy基をいい、式中、x、及びyは、x=1、y=1、及びx=2、y=0の中から選択される。x=2とき、アルキル基は、これらが結合されるN原子と一緒になって、任意に環状の環系を形成する。
【０１６０】
本明細書に使用される用語「アミド」は、式-C（O）NHR、又は-NHC（O）Rを伴う化学物質部分であり、式中Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）、及びヘテロ脂環（環炭素を介して結合される）の中から選択される。アミド部分は、アミノ酸、又はペプチド分子と本明細書に記述された化合物、例えばプロドラッグにおけるものとの間の結合を含む。本明細書に記述された化合物上の任意のアミン、又はカルボキシル側鎖は、任意にアミド化（amidified）される。
【０１６１】
用語「エステル」は、式-COORをもつ化学物質部分をいい、式中Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）、及びヘテロ脂環式（環炭素を介して結合される）の中から選択される。本明細書に記述された化合物上の任意のヒドロキシ、又はカルボキシル側鎖は、任意にエステル化される。
【０１６２】
本明細書に使用される用語「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、及び「ヘテロアルキニルは、1つ以上の骨格鎖原子が炭素以外の原子、例えば酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リン、又はこれらの組み合わせから選択される任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルラジカルを含む。
【０１６３】
本明細書に使用される用語「ヘテロ原子」は、炭素、又は水素以外の原子をいう。典型的にはヘテロ原子は、酸素、硫黄、窒素、ケイ素、及びリンの中から独立して選択されるが、これらの原子に限定されない。2つ以上のヘテロ原子が存在する実施態様において、2つ以上のヘテロ原子は、互いに同じであるか、又はいくつかの、若しくは全部の、2つ以上のヘテロ原子は、互いに、又はその他から異なる。
【０１６４】
本明細書に使用される用語「環」は、任意の共有結合で閉じた構造をいう。環は、例えば、炭素環式化合物（例えば、アリール、及びシクロアルキル）、複素環（例えば、ヘテロアリール、及び非芳香族複素環）、芳香族（例えば、アリール、及びヘテロアリール）、及び非芳香族（例えば、シクロアルキル、及び非芳香族複素環）を含む。環は、任意に置換される。いくつかの例において、環は、環系の部分を含む。
【０１６５】
本明細書に使用される用語「環系」は、2つ以上の環をいい、式中、環の2つ以上が融合される。用語「融合される」は、2つ以上の環が1つ以上の結合を共有する構造をいう。
【０１６６】
用語「ヘテロアリール」、又は或いは「複素環式芳香族化合物」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1つ以上の環ヘテロ原子を含む芳香族基をいう。N含有「複素環式芳香族化合物」、又は「ヘテロアリール」部分は、少なくとも環の骨格の原子の1つが窒素原子である芳香族基をいう。多環ヘテロアリール基は、融合され、及び融合されていない基を含む。ヘテロアリールの代表は、限定されないが、以下の基を含む：
【化４１】
2011511078.tif 000043
構造に応じて、ヘテロアリール基は、モノラジカル、又はジラジカル（すなわちヘテロアリーレン基）を含む。
【０１６７】
用語「置換されたヘテロアリール」（又はその均等物）は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチルアルキル、アリニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、-NRARB、及び-(NRARB)カルボニルから選択される0、1、2、3、又は4つの置換基で置換されているヘテロアリール基を意味する。
【０１６８】
本明細書に使用される用語「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書で定義したようなアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義したようなヘテロアリールを意味する。ヘテロアリールアルキルの代表例は、限定されないが、ピリジニルメチルを含む。
【０１６９】
本明細書に使用される用語「非芳香族複素環」、「非芳香族複素環式」、「ヘテロシクロアルキル」、又は「ヘテロ脂環式」は、環を形成する1つ以上の原子がヘテロ原子である非芳香環をいう。「非芳香族複素環」、又は「非芳香族複素環式」、「ヘテロシクロアルキル」、又は「ヘテロ脂環式」基は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基をいう。ラジカルは、アリール、又はヘテロアリールと融合されたものを含む。非芳香族複素環環は、3、4、5、6、7、8、9、又は9つを超える原子によって形成されたものを含む。ヘテロシクロアルキル環は、任意に置換される。特定の実施態様において、非芳香族複素環は、例えばオキソ-、及びチオ含有基などの1つ以上のカルボニル、又はチオカルボニル基を含む。ヘテロシクロアルキルの例は、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、環状カルバマート、テトラヒドロチオピラン、4H-ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、1,3-ダイオキシン、1,3-ジオキサン、1,4-ダイオキシン、1,4-ジオキサン、ピペラジン、1,3-オキサチアン、1,4-オキサチイン、1,4-オキサチアン、テトラヒドロ1,4-チアジン、2H-1,2-オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン（pyrrolidione）、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、1,3-ジオキソール、1,3-ジオキソラン、1,3-ジチオール、1,3-ジチオラン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、及び1,3-オキサチオランを含むが、限定されない。ヘテロシクロアルキル基の代表例は、また非芳香族複素環と呼ばれ、
【化４２】
2011511078.tif 000044
を含むが、限定されない。用語ヘテロ脂環式は、また、単糖類、二糖、及びオリゴ糖を含むが、限定されない炭水化物の全ての環形を含む。
【０１７０】
用語「複素環」は、本明細書に使用される複素環、及びヘテロ脂環をいい、それぞれO、S、及びNから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む基をいい、それぞれの複素環基は、その環系に4〜10原子を有し、かつ前記基の環は、2つの隣接するO、又はS原子を含まない。本明細書において、複素環における炭素原子数が示されるときはいつでも（例えば、C1-C6複素環）、少なくとも1つのその他の原子（ヘテロ原子）が環に存在しなければならない。「C1-C6複素環」などの名称は、環における炭素原子数のみをいい、環における原子の合計数をいわない。複素環は、任意に環にさらなるヘテロ原子を有するものと理解される。「4-6員の複素環」などの名称は、環に含まれる原子の合計数をいう（すなわち、少なくとも1つの原子が炭素原子であり、少なくとも1つの原子がヘテロ原子であり、かつ残りの2〜4原子が炭素原子、又はヘテロ原子のいずれかである4、5、又は6員環）。2つ以上のヘテロ原子を有する複素環において、これらの2つ以上のヘテロ原子は、互いに同じか、又は異なる。複素環は、任意に置換される。複素環に対する結合は、ヘテロ原子で、又は炭素原子である。非芳香族複素環基は、これらの環系に4原子のみを有する基を含むが、芳香族複素環基は、それらの環系に少なくとも5原子を有しなければならない。複素環基は、ベンゾ融合された環系を含む。4員の複素環基の例は、アゼチジニル（アゼチジンに由来する）である。5員の複素環基の例は、チアゾリルである。6員の複素環基の例は、ピリジルであり、かつ10員の複素環基の例は、キノリニルである。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルフォリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル,ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H-インドリル、及びキノリジニルである。芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾニル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。上記の基に由来するような前述の基は、このようなものが可能なC結合、又はN結合されたものを含む。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール-1-イル基（N-結合）、又はピロール-3-イル基（C結合）を含む。更に、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール-1-イル、若しくはイミダゾール-3-イル（両方ともN結合）、又はイミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イル、若しくはイミダゾール-5-イル（全てC結合）基を含む。複素環基は、ベンゾ融合した環系、及びピロリジン-2-オンなどの1つ、又は2つのオキソ（=O）部分で置換された環系を含む。構造に応じて、複素環基は、モノラジカル、又はジラジカル（すなわち、ヘテロシクレン基）を含む。
【０１７１】
本明細書に記述された複素環は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチルアルキル、アリニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、NRARB、及び-(NRARB)カルボニルから選択される0、1、2、3、又は4つの置換基で置換される。
【０１７２】
本明細書に使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で定義したようなアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義したような複素環を意味する。
【０１７３】
用語「員環」は、任意の環構造を包含する。用語「員の」は、環を構成する骨格の原子の数を意味することが意味される。従って、例えばシクロヘキシル、ピリジン、ピラン、及びチオピランは、6員環であり、またシクロペンチル、ピロール、フラン、及びチオフェンは、5員環である。
【０１７４】
本明細書に使用される用語「非芳香族5、6、7、8、9、10、11、又は12の二環式複素環」は、その全体の環系において5〜12原子を有し、環を形成する1つ以上の原子がヘテロ原子である、本明細書で定義したような、同じ炭素原子（スピロ構造を形成する）、又は異なる炭素原子（2つの環が1つ以上の結合を共有する）にて共に融合された、2つの環状炭素を含む非芳香族複素環を意味する。非芳香族5、6、7、8、9、10、11、又は12二環式の複素環の代表例は、2-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタニル、7-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタニル、2-アザビシクロ[3.2.0］ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.2.0］ヘプタニル、4-アザスピロ［2.4］ヘプタニル、5-アザスピロ［2.4］ヘプタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタニル、4-アザスピロ［2.5］オクタニル、5-アザスピロ［2.5］オクタニル、5-アザスピロ［3.4］オクタニル、6-アザスピロ［3.4］オクタニル、4-オキサ7-アザスピロ［2.5］オクタニル、2-アザビシクロ[2.2.2］オクタニル、1,3-ジアザビシクロ[2.2.2］オクタニル、5-アザスピロ［3.5］ノナニル、6-アザスピロ［3.5］ノナニル、5-オキソ-8-アザスピロ［3.5］ノナニル、オクタヒドロシクロペンタ[c］ピロリル、オクタヒドロ-1H-キノリジニル、2,3,4,6,7,9a-ヘキサヒドロ-1H-キノリジニル、デカヒドロピリド[1 ,2-a]アゼピニル、デカヒドロ-1H-ピリド[1,2-a］アゾシニル、1-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタニル、1-アザビシクロ[3.3.1］ノナニル、キヌクリジニル、及び1-アザビシクロ[4.4.0］デカニルを含むが、限定されない。
【０１７５】
本明細書に使用される用語「ヒドロキシルアルキル」は、本明細書で定義したようなアルキル基を介して親分子部分に付加されている、本明細書で定義したような少なくとも1つのヒドロキシル基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例としては、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシ-エチル、3-ヒドロキシプロピル、及び4-ヒドロキシヘプチルが挙げられるが、限定されない。
【０１７６】
本明細書に使用される用語「NRANRB」は、窒素原子を介して親分子部分に付加されている2つの基RA、及びRBを意味する。RA、及びRBは、それぞれ独立して水素、アルキル、及びアルキルカルボニルである。NRARBの代表例は、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、及びアセチルメチルアミノを含むが、限定されない。
【０１７７】
本明細書に使用される用語「（NRANRB）カルボニル」は、本明細書で定義したようなカルボニル基を介して親分子部分に付加されている、RARBを意味する。（NRARB）カルボニルの代表例は、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル、及び（エチルメチルアミノ）カルボニルを含むが、限定されない。
【０１７８】
本明細書に使用される用語「NRCNRD」は、窒素原子を介して親分子部分をに付加されている2つの基RC、及びRDを意味する。RC、及びRDは、それぞれ独立して水素、アルキル、及びアルキルカルボニルである。NRCRDの代表例は、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、及びアセチルメチルアミノを含むが、限定されない。
【０１７９】
本明細書に使用される用語「（NRCNRD）カルボニル」は、本明細書で定義したようなカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義したようなRCRD基を意味する。（NRCRD）カルボニルの代表例は、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル、及び（エチルメチルアミノ）カルボニルを含むが、限定されない。
【０１８０】
本明細書に使用される用語「メルカプチル」は、（アルキル）S-基をいう。
【０１８１】
本明細書に使用される用語「部分」は、分子、又は官能基の具体的セグメントをいう。化学物質部分は、しばしば分子に包埋され、又は付加された化学的実体として認識される。
【０１８２】
本明細書に使用される用語「スルフィニル」は、-S（=O)-Rをいい、式中Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）、及びヘテロ脂環式（環炭素を介して結合）からなる群から選択される。
【０１８３】
本明細書に使用される用語「スルホニル」は、-S（=O）2-Rをいい、式中Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）、及びヘテロ脂環式（環炭素を介して結合）からなる群から選択される。
【０１８４】
本明細書に使用される用語「Oカルボキシ」は、一群の式RC（=O）O-をいう。
【０１８５】
本明細書に使用される用語「Cカルボキシ」は、一群の式-C（=0）0Rをいう。
【０１８６】
本明細書に使用される用語「アセチル」は、一群の式-C（=O）CH3をいう。
【０１８７】
本明細書に使用される用語「トリハロメタンスルホニル」は、一群の式X3CS（=O）2-をいい、式中Xは、ハロゲンである。
【０１８８】
本明細書に使用される用語「イソシアナト」は、一群の式-NCOをいう。
【０１８９】
本明細書に使用される用語「チオシアナート」は、一群の式-CNSをいう。
【０１９０】
本明細書に使用される用語「イソチオシアナト」は、一群の式-NCSをいう。
【０１９１】
本明細書に使用される用語「Sスルホンアミド」は、一群の式-S（=O）2NR2をいう。
【０１９２】
本明細書に使用される用語「Nスルホンアミド」は、一群の式RS（=O）2NH-をいう。
【０１９３】
本明細書に使用される用語「トリハロメタンスルホンアミド」は、一群の式X3CS（=O）2NR-をいう。
【０１９４】
本明細書に使用される用語「Oカルバミル」は、一群の式-OC（=O）NR2をいう。
【０１９５】
本明細書に使用される用語「Nカルバミル」は、一群の式ROC（=O）NH-をいう。
【０１９６】
本明細書に使用される用語「Oチオカルバミル」は、一群の式-OC（=S）NR2をいう。
【０１９７】
本明細書に使用される用語「Nチオカルバミル」は、一群の式ROC（=S）NH-をいう。
【０１９８】
本明細書に使用される用語「Cアミド」は、一群の式-C（=O）NR2をいう。
【０１９９】
本明細書に使用される用語「Nアミド」は、一群の式RC（=O）NH-をいう。
【０２００】
本明細書に使用される、それ自体が出現し、及び数を示すことない置換基「R」は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）、及び非芳香族複素環（環炭素を介して結合）から選択される置換基をいう。
【０２０１】
用語「置換された」は、言及した基が個々に、及び独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、過ハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シリル、並びに一、及び二置換のアミノ基を含むアミノ、並びにその保護された誘導体から選択される1つ以上のさらなる基（群）で任意に置換されている（置換されている、又は非置換である）ことを意味する。例えば、任意の置換基はLsRsであり、式中それぞれのLsは、独立して-O-、-C（=O)-、-S-、-S（=O)-、-S（=O）2-、-NH-、-NHC（O)-、-C（O）NH-、S（=O）2NH-、-NHS（=O）2、-OC（O）NH-、-NHC（O）O-、-(置換又は非置換のC1-C6アルキル）、又は-(置換又は非置換のC2-C6アルケニル）から選択される結合であり；及びそれぞれのRsは、独立してH、（置換又は非置換の低級アルキル）、（置換又は非置換の低級シクロアルキル）、ヘテロアリール、又はヘテロアルキルから選択される。
【０２０２】
用語「保護基」は、合成の手順の間に、望ましくない反応に対して、及び後で除去するための官能基、例えばヒドロキシル、ケトン、又はアミンの反応性を修飾する除去可能な基をいう。ヒドロキシ保護基の例としては、メチルチオメチル、tert-ジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、メトキシメチルなどのエーテル、及びアセチルを含むエステル、ベンゾイル等を含むが、限定されない。ケトン保護基の実施例としては、ケタール、オキシム、O置換されたオキシム、例えばO-ベンジルオキシム、O-フェニルチオメチルオキシム、1-イソプロポキシシクロヘキシルオキシム等を含むが、限定されない。アミン保護基の例は、tert-ブトキシカルボニル（Boc）、及びカルボベンジルオキシ（Cbz）を含むが、限定されない。
【０２０３】
本明細書に定義される用語「任意に置換された」は、言及された基がゼロ、1つ以上の本明細書で定義したような置換基で置換されたことを意味する。
【０２０４】
用語「保護されたヒドロキシ」は、上記定義したように、ヒドロキシ保護基で保護されているヒドロキシ基をいう。
【０２０５】
一部の実施態様において、本明細書に記述した化合物は、立体異性体として存在し、不斉中心、又はキラル中心がある。立体異性体は、キラル炭素原子のまわりの置換基の配置に応じて（R）、又は（S）と命名される。本明細書に使用される用語（R）、及び（S）は、IUPAC 1974推奨において第E節、基礎立体化学（Fundamental Stereochemistry）、Pure Appl. Chem., (1976)、45: 13-30について定義された配置であり、参照として本明細書に組み込まれる。具体的に本明細書に記述された実施態様は、種々の立体異性体、及びこれらの混合物を含む。立体異性体は、エナンチオマー、又はジアステレオマーのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び混合物を含む。いくつかの実施態様において、化合物の個々の立体異性は、不斉中心、又はキラル中心を含む市販の出発材料から、又はラセミ混合物の調製、続く分割によって合成的に調製される。これらの分割の方法は、（1）キラル補助材に対するエナンチオマー混合物の付加、再結晶、又はクロマトグラフィーによる生じるジアステレオマーの混合物の分離、及び補助材からの光学的に純粋な生成物の遊離、又は（2）キラルカラムでの光学エナンチオマーの混合物の直接の分離によって例証される。
【０２０６】
本明細書に記述された方法、及び製剤は、本明細書に記述された化合物のN-オキシド、結晶形態（多形としても知られる）、又は医薬として許容し得る塩、並びに同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。いくつかの状況において、化合物は、互変異性体として存在する。全ての互変異性体は、本明細書に示した化合物の範囲内に含まれる。一部の実施態様において、本明細書に記述された化合物は、溶媒和されずに、並びに水、エタノール等の医薬として許容し得る溶媒と共に、溶媒和された形態で存在する。本明細書に示した化合物の溶媒和された形態は、また、本明細書に開示されたものとみなされる。
【０２０７】
明細書の全体にわたって、その基、及び置換基は、特定の実施態様において、安定な部分、及び化合物を提供するように選ばれる。
【０２０８】
本明細書に記述された化合物の調製
特定の実施態様において、本明細書に記述された化合物は、標準的な合成技法、及び本明細書に記述した合成法を含む任意の合成技法を使用して合成される。具体的実施態様において、以下の合成法が利用される。
【０２０９】
求核試薬との求電子試薬の反応による共有結合の形成
共有結合、及びこれらを産する前駆体官能基の選択された例は、「共有結合、及びその前駆体の例」の表題を付けられた表に示してある。前駆体官能基は、求電子性基、及び求核基として示してある。特定の実施態様において、有機物質上の官能基は、直接結合され、又は下記に定義したような任意の有用なスペーサー、又はリンカーを介して結合される。
表1：共有結合、及びその前駆体の例
【表１】
2011511078.tif 000045
【０２１０】
一般に、炭素求電子試薬は、炭素求核試薬を含む相補求核試薬による攻撃に感受性であり、攻撃する求核試薬は、求核試薬と炭素求電子試薬との間に新たな結合を形成するために、電子対に炭素求電子試薬を持ってくる。
【０２１１】
適切な炭素求核試薬は、アルキル、アルケニル、アリール、及びアルキニルグリニヤール、有機リチウム、有機亜鉛、アルキル-、アルケニル、アリール-、及びアルキニルスズ試薬（有機スタンナン）、アルキル-、アルケニル-、アリール-、及びアルキニル-ボラン試薬（有機ボラン、及び有機ボロナート）を含むが、限定されず；これらの炭素求核試薬は、水、又は極性有機溶媒において動力学的に安定な利点を有する。その他の炭素求核試薬は、リンイリド、エノール、及びエノラート試薬を含み；これらの炭素求核試薬は、前駆体から生成するのが比較的容易な利点を有する。炭素求核試薬は、炭素求電子試薬と組み合わせて使用されるときに、炭素求核試薬と炭素求電子試薬との間に新たな炭素-炭素結合を生じる。
【０２１２】
炭素求電子試薬に対するカップリングのために適した非炭素求核試薬は、一級、及び二級アミン、チオール、チオール酸、及びチオエーテル、アルコール、アルコキシド、アジド、セミカルバジド等に含むが、限定されない。これらの非炭素求核試薬は、炭素求電子試薬と組み合わせて使用されるときに、典型的にはヘテロ原子結合（C-X-C）を生じ、式中、Xは、ヘテロ原子、例えば酸素、又は窒素である。
【０２１３】
保護基の使用
用語「保護基」は、いくつか、又は全ての反応性部分を遮断し、及び保護基が除去されるまで、このような基を化学反応に関与することから保護する化学物質部分をいう。具体的実施態様において、一つ以上の保護基が利用される。更に具体的実施態様において、それぞれの保護基は、異なるプロセスによって除去可能である。全く異種の反応条件下で切断される保護基は、差動的除去の要求を果たす。種々の実施態様において、保護基は、酸、塩基、又は水素化分解によって除去される。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール、及びt-ブチルジメチルシリルなどの基は、酸不安定であり、いくつかの実施態様において、水素化分解によって除去可能であるCbz基、及び塩基不安定であるFmoc基で保護されたアミノ基の存在下においてカルボキシ、及びヒドロキシ反応性の部分を保護するために使用される。一部の実施態様において、カルボン酸、及びヒドロキシ反応性の部分は、限定されないが、メチル、エチル、及びアセチルなどの塩基不安定基で、t-ブチルカルバマートなどの酸不安定基で、又は酸、及び塩基の両方で安定だが、加水分解的に除去可能であるカルバマートでブロックされるアミンの存在下において、ブロックされる。
【０２１４】
特定の実施態様において、カルボン酸、及びヒドロキシ反応性の部分は、ベンジル基などの加水分解的に除去可能な保護基で遮断されるが、一方で、一部の実施態様において、酸と水素結合ができるアミン基は、Fmocなどの塩基不安定基でブロックされる。種々の実施態様において、カルボン酸反応性の部分は、本明細書に例証したように単純エステル誘導体に変換することによって保護され、又はこれらは、2,4-ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去可能な保護基でブロックされる、一方で、いくつかの実施態様において、共存するアミノ基は、フルオライド不安定なシリルカルバマートでブロックされる。
【０２１５】
特定の例において、アリルブロック基は、安定なので、アリルブロック基は、酸、及び塩基保護基の存在下において有用である。一部の実施態様において、このような基は、金属、又はπ酸触媒によってその後に除去される。例えば、一部の実施態様において、アリルブロックされたカルボン酸は、酸性不安定なt-ブチルカルバマート、又は塩基不安定なアセテートアミン保護基の存在下において、Pd0-触媒反応で脱保護される。一部の実施態様において、保護基は、化合物、又は中間体が結合されている樹脂である。残渣を樹脂に結合されている限り、その官能基は、ブロックされ、反応することができない。一旦樹脂から放出されると、官能基は、反応することができる。
【０２１６】
一部の実施態様において、ブロック基／保護基は、非限定の例として、以下から選択される：
【化４３】
2011511078.tif 000046
【０２１７】
その他の保護基は、Greene、及び Wutsの文献、有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）、第3版、John Wiley & Sons, New York, NY, 1999において記述されている。
【０２１８】
式（I）、又は式（II）の化合物
特定の実施態様において、式（I）、又は式（II）の化合物は、合成スキーム1-2に概説したように、種々の方法で調製される。それぞれのスキームにおいて、変数（例えば、R1、R2、R3、R4、及びY）は、上記で詳述したものと同じ定義に対応する。一部の実施態様において、化合物は、適切な代わりの出発材料を使用して下記の記述したものと類似の方法論を使用して合成される。
【０２１９】
特定の実施態様において、式（I）の化合物は、ベンゾ[d］-7-カルボン酸3を得るために、ピリジンの存在下において好ましくはトルエン、又はキシレン等などの無極性溶媒において塩化アシル2の2-ヒドロキシ-3-アミノ安息香酸1との縮合により、合成スキーム1に従って合成される。一部の実施態様において、カルボン酸3の塩化アシルへの変換は、塩化チオニル、又は塩化オキサリルを使用して達成される。特定の実施態様において、ジメチルホルムアミドにおける水酸化アンモニウムを使用した塩化アシルのアミノ化により、R4が水素であるベンゾ[d］-7-カルボキシアミドIを生じるだろう。一部の実施態様において、水酸化アンモニウムの適切なR4NHとの交換により、R4が水素でないベンゾ[d］-7-カルボキシアミドIを生じる。代わりの実施態様では、ベンゾ[d］-7-カルボン酸3は、ピリジニウムp-トルエンスルホナートの存在下においてトリメトキシメチル誘導体4と2-ヒドロキシ-3-アミノ安息香酸1の反応によって生成される。
【化４４】
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【０２２０】
特定の実施態様において、式（II）の化合物は、ベンゾ[d］-4-カルボン酸6を得るために、ピリジンの存在下において好ましくはトルエン、又はキシレン等などの無極性溶媒における塩化アシル2の3-ヒドロキシ-2-アミノ安息香酸5との縮合により、合成スキーム2に従って合成される。一部の実施態様において、カルボン酸6の塩化アシルへの変換は、塩化チオニル、又は塩化オキサリルを使用して達成される。一部の実施態様において、ジメチルホルムアミドにおける水酸化アンモニウムを使用した塩化アシルのアミノ化により、R4が水素であるベンゾ[d］-4-カルボキシアミドIを生じる。特定の実施態様において、水酸化アンモニウムの適切なR4NH2との交換により、R4が水素でないベンゾ[d］-4-カルボキシアミドIを生じる。別の実施態様において、ベンゾ[d］-4-カルボン酸3は、ピリジニウム p-トルエンスルホナートの存在下における3-ヒドロキシ-2-アミノ安息香酸5のトリメトキシメチル誘導体4との反応によって生成される。
【化４５】
2011511078.tif 000048
【０２２１】
特定の医薬用語
本明細書に使用される製剤、組成物、又は成分に関する用語「許容し得る」は、治療される対象の一般的な健康に対して持続的な有害な影響を有さないことを意味する。
【０２２２】
本明細書に使用される用語「選択的に結合する化合物」は、選択的に1つ以上の標的タンパク質の任意の部分に結合する化合物をいう。
【０２２３】
本明細書に使用される用語「選択的に結合する」は、選択的に結合する化合物がそれが非標的タンパク質に結合するよりも大きな親和性で、例えばPARPなどの標的タンパクに結合する能力をいう。特定の実施態様において、特異的結合は、非標的に対する親和性よりも少なくとも10、50、100、250、500、1000倍、又はそれ以上高い親和性で標的に結合することをいう。
【０２２４】
本明細書に使用される用語「標的タンパク質」は、選択的に結合する化合物が結合することができる分子、又は一部のタンパク質をいう。特定の実施態様において、標的タンパク質は、酵素ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）である。
【０２２５】
本明細書に使用される用語「治療すること」、又は「治療」は、例えば疾患、若しくは障害の症候の発病を阻害し、遅らせ、又は遅延させるように、症候、若しくは疾患状態の完全、又は部分的な減少を達成し、並びに／又は疾患、若しくは障害、及び／若しくはその症候を緩和し、寛解させ、少なくし、又は治癒させるようにデザインされた、応答的、及び予防的手段の一方、又は両方を包含する。
【０２２６】
本明細書に使用される、特定の化合物、又は医薬組成物の投与による特定の障害の症候の寛解は、永続的、又は一時的、持続性、又は一過性であるかにかかわらず、化合物、若しくは組成物の投与に寄与し、又は関連し得る任意の重症度の緩和、発病の遅延、進行の緩徐化、又は期間の短縮をいう。
【０２２７】
本明細書に使用される用語「モジュレーター」は、分子の活性を変化させる化合物をいう。例えば、モジュレーターは、モジュレーターの非存在下における活性の程度と比較して、分子の特定の活性の程度に増大、又は減少を生じさせる化合物を含む。特定の実施態様において、モジュレーターは、阻害剤であり、これは、分子の1つ以上の活性の程度を低下させる。特定の実施態様において、阻害剤は、分子の1つ以上の活性を完全に妨げる。特定の実施態様において、モジュレーターは、活性化因子であり、これは、分子の少なくとも1つの活性の程度を上昇させる。特定の実施態様において、モジュレーターの存在は、モジュレーターの非存在下で生じない活性を生じる。
【０２２８】
本明細書に使用される用語「選択的モジュレーター」は、選択的に標的活性を調整する化合物をいう。
【０２２９】
本明細書に使用される用語「PARP」は、およそ18タンパク質を含む酵素ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼのファミリーを、特にポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ-1（PARP-1）、及びポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ-2（PARP-2）をいう。
【０２３０】
本明細書に使用される用語「選択的PARPモジュレーター」は、選択的に酵素ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）に関連する少なくとも1つの活性を調整する化合物をいう。種々の実施態様において、選択的モジュレーターは、PARP-1、PARP-2、PARP-1、及びPARP-2の両方、又は酵素ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）のファミリーのうちいくつかのメンバーの活性を選択的に調整する。
【０２３１】
本明細書に使用される用語「PARPを阻害する方法」は、酵素ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）のファミリーの1つ以上の活性を阻害する方法をいう。本明細書に使用される用語「PARPの阻害」は、酵素ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）のファミリーのいずれの1つ以上の活性の阻害もいう。
【０２３２】
本明細書に使用される用語「酵素ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼの活性を調整する」は、酵素ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）のファミリーのいずれの1つ以上の活性を調整することをいう。
【０２３３】
本明細書に使用される用語「選択的に調整する」は、非選択的モジュレーターが、標的活性を調整するよりも大きな程度で標的活性を調整する能力をいう。特定の実施態様において、標的活性は、例えば約2倍から約500倍まで、一部の実施態様において、約2、5、10、50、100、150、200、250、300、350、400、450、又は500倍を超えて選択的に調整される。
【０２３４】
本明細書に使用される用語「標的活性」は、選択的モジュレーターによって調整することができる生物活性をいう。特定の例示的な標的活性は、結合親和性、シグナル伝達、酵素力、腫瘍成長、炎症、又は炎症に関連したプロセス、及び疾患、又は状態と関連する1つ以上の症候の寛解を含むが、限定されない。
【０２３５】
本明細書に使用される用語「アゴニスト」は、その存在により、例えばPARPなどのタンパク質のための天然に存在するリガンドの存在により生じる生物活性と同様のタンパク質の生物活性を生じる化合物をいう。
【０２３６】
本明細書に使用される用語「部分アゴニスト」は、その存在により、タンパク質のための天然に存在するリガンドの存在により生じるものと同一タイプであるが、より程度が低いタンパク質の生物活性を生じる化合物をいう。
【０２３７】
本明細書に使用される用語「アンタゴニスト」、又は「阻害剤」は、その存在により、タンパク質の生物活性の程度の減少を生じる化合物をいう。特定の実施態様において、アンタゴニストの存在は、例えば酵素ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）などのタンパク質の生物活性の完全な阻害を生じる。
【０２３８】
本明細書に使用される、IC50は、このような反応を測定するアッセイ法において、PARPの調整などの、最大応答の50%の阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度、又は投薬量をいう。
【０２３９】
本明細書に使用される、EC50は、特定の試験化合物によって誘導され、起こり、又は増強される特定の反応の50%の最大発現の用量依存的反応を誘発する特定の試験化合物の投薬量、濃度、又は量をいう。
【０２４０】
本明細書に使用される用語「癌」は、制御されていない様式で増殖し、及び場合によっては、転移する（伝播する）傾向がある細胞の異常増殖をいう。癌のタイプは、固形腫瘍（膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓、又はその他の内分泌器（甲状腺）、前立腺、皮膚（メラノーマ）、又は血液学的腫瘍（白血病など）を含むが、限定されない。
【０２４１】
本明細書に使用される用語「担体」は、細胞、又は組織に化合物の組み入れることを促進する、相対的に無毒の化学的な化合物、又は薬剤をいう。
【０２４２】
本明細書に使用される用語「同時投与」、又はその他同種のものは、単一の患者に対する選択された治療薬の投与を包含することに意味し、薬剤が同じか若しくは異なる投与経路によって、又は同じか若しくは異なる時間にて投与される治療計画を含むことが意図される。
【０２４３】
用語「希釈剤」は、送達前に関心対象の化合物を希釈するために使用される化学的な化合物をいう。希釈剤は、これらがより安定な環境を提供するので、化合物を安定化するために使用される化学物質を含む。リン酸緩衝食塩水溶液を含むが、限定されない、緩衝溶液（これは、またpH調節、又は維持を提供することができる）に溶解された塩は、特定の実施態様において、希釈剤として利用される。
【０２４４】
本明細書に使用される用語「有効量」、又は「治療上有効量」は、治療される疾患、又は状態の症候の1つ以上をある程度に軽減するであろう、投与される薬剤、又は化合物の十分な量をいう。結果は、疾患の徴候、症候、若しくは原因、又は生物系の任意のその他の所望の変化の減少、及び／又は軽減を含む。例えば、治療的な使用のための「有効量」は、病徴の臨床的に有意な減少を提供するために必要にされる本明細書に開示した化合物を含む組成物の量である。任意の具体的事例における適切な「有効」量は、用量段階的増加研究などの任意の適切な技術を使用して決定される。
【０２４５】
本明細書に使用される用語「増強する」、又は「増強すること」は、所望の効果の能力、若しくは期間のいずれにかを増大、又は延長することを意味する。従って、治療薬の効果を増強することに関して、用語「増強する」は、能力、又は期間のいずれかにおいて、系に対するその他の治療薬の効果をを増加させ、又は延長する能力をいう。本明細書に使用される「増強する有効量」は、所望の系における別の治療薬の効果を増強するのに適した量をいう。
【０２４６】
本明細書に使用される用語「酵素的に切断可能なリンカー」は、1つ以上の酵素によって分解される不安定、又は分解可能な結合をいう。
【０２４７】
用語「炎症性障害」は、疼痛（疼痛、有害物質の生成、及び神経刺激による）、熱（熱、血管拡張による）、潮紅（潮紅、血管拡張、及び血流の増加による）、腫脹（腫瘍、液体の過剰な流入、又は流出の制限による）、及び機能喪失（機能喪失、部分的でも、又は完全でも、一時的でも、又は永続的でもよい）の徴候の1つ以上によって特徴づけられる疾患、又は状態をいう。炎症は、多くの形態をとり、以下の1つ以上の炎症を含むが、限定されない：急性、癒着性、萎縮性、カタル性、慢性、硬化性、瀰漫性、播種性、滲出性、線維素性、繊維性、限局性、肉芽腫性、増殖性、肥大性、間質性、転移性、壊死性、閉塞性、実質性、可塑性、増殖性、繁殖性、偽膜性、化膿性、硬化性、血清陽性、漿液、単一性、特異性、亜急性、膿性、毒性、外傷性、及び／又は潰瘍性。炎症性の障害は、血管（多発動脈炎、巨細胞性動脈炎）；関節（関節炎：結晶体、骨、乾癬性、反応性、リウマトイド、レイター（Reiter's））；胃腸管（クローン（Chrohn）病、潰瘍性大腸炎）；皮膚（皮膚炎）；又は多器官、及び組織（全身性エリテマトーデス）に影響を及ぼすものを更に含むが限定されない。
【０２４８】
本明細書に使用される用語「PARPを媒介した」は、酵素ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）のファミリーの1つ以上によって寛解される状態、又は障害をいう。
【０２４９】
用語「キット」、及び「製品」は、同義語として使用される。
【０２５０】
本明細書に開示される化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝されるときに形成されるその化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝されるときに形成される化合物の生物学的に活性な誘導体をいう。本明細書に使用される用語「代謝される」は、特定の物質が生物体によって変わるプロセス（酵素によって触媒される加水分解反応、及び反応を含むが、限定されない）の概要をいう。従って、特定の例において、酵素は、化合物に対して特異的な構造変化を生じる。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される化合物の代謝産物は、宿主に対する化合物の投与、及び宿主からの組織試料の解析によって、又はインビトロでの肝細胞と化合物のインキュベーション、及び生じる化合物の解析によって、いずれかで同定される。
【０２５１】
本明細書に使用される用語「調整する」は、例えば例示のみを目的として、標的の活性を増強するため、標的の活性を制限するため、標的の活性を阻害するため、又は標的の活性を延長するためを含む、標的の活性を変化させるために直接、又は間接的に標的と相互作用することを意味する。
【０２５２】
本明細書に使用される「医薬として許容し得る」、又は「治療的に許容し得る」は、担体、又は希釈剤などの、生物活性、又は化合物の特性を消失させず、かつ相対的に無毒性である材料をいう。特定の例において、無毒で、かつ非消失性の材料は、個体に投与されたときに、実質的に望ましくない生物学的効果を生じず、及び／又はそれが含まれる組成物の成分のいずれとも有害な様式で相互作用しない材料を含む。
【０２５３】
用語「医薬として許容し得る塩」、又は「治療的に許容し得る塩」は、それが投与される生物体に有意な刺激を生じさせず、かつ化合物の生物活性、及び特性を消失しない化合物の製剤をいう。特定の例において、医薬として許容し得る塩は、本明細書に記述された化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸等などの酸と反応することによって得られる。一部の例において、医薬として許容し得る塩は、本明細書に記述された酸性基を有する化合物を塩基と反応して、アンモニウム塩、ナトリウム塩、又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、N-メチルD-グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基の塩、並びにアルギニン、リジン等などのアミノ酸との塩を形成することによって得られる。
【０２５４】
本明細書に使用される用語「医薬品組み合わせ」は、一つ以上の活性成分の混合、又は組み合わせにより生じ、活性成分が固定され、及び固定されていない組み合わせの両方を含む生成物を意味する。用語「固定された組み合わせ」は、活性成分、例えば本明細書に記述された化合物、及び協力剤（co-agent）が両方とも単一の実体、又は投薬量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。用語「固定されていない組み合わせ」は、活性成分、例えば本明細書に記述された化合物、及び協力剤が同時に、同時的に、又は連続して、いずれかで具体的な時間の制限なく、別々の実態として患者に投与されることを意味し、このような投与は、患者の体における2つの化合物の有効なレベルを提供する。また、後者は、カクテル療法例えば3つ以上の活性成分の投与にも適用される。
【０２５５】
用語「医薬組成物」は、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び／又は賦形剤などのその他の化学成分と本明細書に記述された化合物の混合物をいう。医薬組成物は、生物体への化合物の投与を促進する。化合物を投与する複数の技術：静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼、肺、及び局所的な投与が、当該技術分野に存在する。
【０２５６】
「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される薬剤をいう。プロドラッグは、いくつかの状況において、これらが親薬物よりも投与するのが容易であるので、たいてい有用である。特定の例において、プロドラッグは、経口投与によって生物が利用可能であるが、親はそうではない。一部の例において、プロドラッグは、親薬物を上回る医薬組成物における改善された溶解度を有する。プロドラッグの例は、限定されないが、本明細書に記述された化合物であり、これは、細胞膜を越える転送を促進するために、エステル（「プロドラッグ」）として投与され、水溶性が移動に有害であるが、次いで、一旦、水への溶解度が有益である細胞内で活性な実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される。プロドラッグのさらなる例は、酸、又はアミノ基に結合された短いペプチド（ポリアミノ酸）であるかもしれず、ペプチドは、代謝されて、活性な部分を提示する。特定の実施態様において、インビボの投与により、プロドラッグは、生物学的に、薬学的に、又は治療的により活性な化合物の形態に化学的に変換される。特定の実施態様において、プロドラッグは、1つ以上の工程、又はプロセスによって、生物学的に、薬学的に、又は治療的に活性な化合物の形態に酵素的に代謝される。プロドラッグを産生するためには、活性化合物がインビボの投与により再生されるように、薬学的に活性化合物を修飾する。一部の実施態様において、プロドラッグは、代謝安定性、又は薬物の輸送特徴を変化させるように、副作用、又は毒性をマスキングするように、薬物の香味を改善するように、又は薬物のその他の特徴、又は特性を変化させるようにデザインされる。
【０２５７】
用語「対象」、又は「患者」は、哺乳類、及び非哺乳類を包含する。哺乳類の例は、哺乳動物種の任意のメンバー：ヒト、チンパンジーなどの非ヒト霊長類、並びにその他の類人猿、及びサル種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、及びネコなどの家畜；ラット、マウス、及びモルモットなどの齧歯類を含む実験動物等を含むが、限定されない。非哺乳類の例は、鳥、魚等を含むが、限定されない。一つの実施態様において、本明細書に提供される方法、及び組成物において、哺乳類は、ヒトである。
【０２５８】
本明細書に使用される用語「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、疾患、若しくは状態症候を緩和し、軽減し、若しくは寛解させること、さらなる症候を予防すること、根底にある症候の代謝性の原因を寛解させ、若しくは予防すること、疾患、若しくは状態を阻害すること、例えば疾患、若しくは状態の発症を抑えること、疾患、若しくは状態を軽減すること、疾患、若しくは状態の退行を生じさせること、疾患、若しくは状態によって生じる状態を軽減すること、又は予防的、及び／又は治療的に疾患、若しくは状態の症候を止めることを含む。
【０２５９】
医薬組成物／製剤
特定の実施態様において、医薬組成物は、いかなる方法でも製剤化され、医薬品製剤に活性化合物のプロセシングを促進する賦形剤、及び／又は補助剤を含む1つ以上の生理的に許容し得る担体を使用することを含む。一部の実施態様において、適当な製剤は、選択される投与経路に依存的である。種々の実施態様において、任意の技術、担体、及び賦形剤が適切な様に使用される。
【０２６０】
本明細書に記述された化合物と医薬として許容し得る希釈剤（類）、賦形剤（類）、及び／又は担体（類）を含む医薬組成物が、本明細書に提供される。加えて、一部の実施態様において、本明細書に記述された化合物は、併用療法と同様に、本明細書に記述された化合物がその他の活性成分と混合された医薬組成物として投与される。
【０２６１】
本明細書に使用される医薬組成物は、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び／又は賦形剤などのその他の化学成分と本明細書に記述された化合物の混合物をいう。特定の実施態様において、医薬組成物は、生物体に対する化合物の投与を促進する。一部の実施態様において、本明細書に提供される治療、又は使用の方法を実践することには、本明細書に提供された化合物の治療上有効量を含む医薬組成物を投与すること、又は使用することを含む。具体的実施態様において、治療の方法は、本明細書に提供される治療の方法は、疾患、又は状態を有する哺乳類にこのような医薬組成物を投与することを含む。一つの実施態様において、哺乳類は、ヒトである。一部の実施態様において、治療上有効量は、疾患の重症度、対象の年齢、及び相対的健康、使用される化合物の能力、及びその他の要素に応じて、広く変化する。種々の実施態様において、本明細書に記述された化合物は、単独で、混合物の成分として1つ以上の治療薬と共に使用される。
【０２６２】
特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、静脈内注射のために製剤化される。特定の態様において、本明細書に提供される静脈内注射製剤は、水溶液として製剤化される、一部の実施態様においてハンクス溶液、リンゲル溶液、又は生理食塩水緩衝液などの生理的に適合性の緩衝液中である。特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、経粘膜投与のために製剤化される。いくつかの態様において、経粘膜製剤は、バリアを浸透するために適した浸透剤を含む。特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、その他の非経口的注射のために製剤化され、適切な製剤は、水性、又は非水性の溶液を、一つの実施態様においては、生理的に適合性の緩衝液、又は賦形剤と共に、含む。
【０２６３】
特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。特定の態様において、本明細書に提供される経口製剤は、医薬として許容し得る担体、又は賦形剤と共に製剤化された本明細書に記述された化合物を含む。このような担体は、治療される患者による経口摂取のために、本明細書に記述された化合物を錠剤、粉末、丸剤、糖剤、カプセル、液体、ゲル、シロップ剤、エリキシル、スラリー、懸濁液等として製剤化することを可能にする。
【０２６４】
一部の実施態様において、経口使用のための医薬品製剤は、錠剤、又は糖衣錠コアを得るために、1つ以上の固体賦形剤を本明細書に記述された1つ以上の化合物と混合すること、任意に生じる混合物を粉砕すること、及び必要に応じて適切な補助剤を添加後に顆粒の混合物をプロセシングすることによって得られる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖などの充填剤；例えばトウモロコシデンプン、小麦でんぷん、米でんぷん、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウムなどのセルロース標品；又はポリビニルピロリドン（PVP、又はポビドン）、若しくはリン酸カルシウムなどのその他を含む。必要に応じて、クロスリンククロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸、若しくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤が任意に添加される。
【０２６５】
特定の実施態様において、適切なコーティングをもつ糖衣錠コアとして製剤化される医薬組成物が本明細書に提供される。特定の実施態様において、濃縮された糖溶液を使用して、適切なコーティングを形成し、かつ任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに適切な有機溶媒、又は溶媒混合物を含む。一部の実施態様において、例えば、活性化合物用量の異なる組み合わせを同定するために、又は特徴づけるために、染料、及び／又は色素が錠剤、糖剤、及び／又はそのコーティングに添加される。
【０２６６】
特定の実施態様において、使用される医薬品製剤は、経口的に含み、ゼラチンでできているプッシュフィットカプセル、並びにゼラチン、及びグリセロール、又はソルビトールなどの可塑剤でできている柔らかい、封をしたカプセルを含む。一部の実施態様において、プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク、若しくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、並びに任意に安定剤との混合物中に活性成分を含む。特定の実施態様において、軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解され、又は懸濁される。加えて、安定剤が任意に添加される。特定の実施態様において、経口投与のための製剤は、このような投与のために適した投薬量のものである。
【０２６７】
特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、頬側、又は舌下の投与のために製剤化される。特定の実施態様において、頬側、又は舌下の組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤、ロゼンジ、又はゲルの形をとる。特定の実施態様において、非経口的注射は、ボーラス注射、又は連続注入を含む。一部の実施態様において、注射のための製剤は、単位剤形において、例えばアンプルにおいて、又は複数投与容器において提示され、保存剤が添加される。一部の実施態様において、本明細書に記述された医薬組成物は、油性、若しくは水性媒体中の無菌の懸濁液、溶液、又は乳剤として非経口的注射のために適して形態のものであり、任意に薬剤を懸濁剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの製剤化剤を含む。医薬品非経口投与用製剤は、水溶性の形態の活性化合物の水溶液を含む。いくつかの実施態様において、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製される。適当な親油性溶媒、又は担体には、ゴマ油などの脂肪油、エチルオレエート、若しくはトリグリセライドなどの合成脂肪酸エステル、又はリポソームを含む。特定の実施態様において、水性注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランなどの懸濁液の粘度を増加させる物質を含む。任意に、懸濁液は、また、高度に濃縮された溶液の調製を可能にするために、適切な安定剤、又は化合物の溶解度を増加させる薬剤を含む。代わりの実施態様では、活性成分は、使用前に、適切な媒体、例えば無菌の発熱物質を含まない水で構成するための粉末形態のものである。
【０２６８】
一部の実施態様において、本明細書に記述された化合物は、局所的に投与される。具体的実施態様において、本明細書に記述された化合物は、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、医薬用棒、バルサム、クリーム、又は軟膏などの種々の局所的に投与可能な組成物に製剤化される。このような医薬品化合物は、可溶化剤、安定剤、張性増強薬、緩衝液、及び／又は防腐剤を任意に含む。
【０２６９】
特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、本明細書に記述された化合物の経皮投与のために製剤化される。一部の実施態様において、このような組成物の投与は、経皮デリバリー装置、及び経皮的送達パッチを使用する。特定の実施態様において、組成物は、重合体、若しくは粘着剤に溶解され、及び／又は分散された親油性の乳剤、又は緩衝された水性溶液である。このようなパッチは、医薬品の連続的な、パルス状の、又は応需型送達のために構築されたものを含む。一部の実施態様において、本明細書に記述された化合物の経皮送達は、イオン泳動的パッチ等を使用することによって達成される。特定の実施態様において、経皮パッチは、例えば式（I）、又は式（II）の化合物などの本明細書に提供された化合物の制御デリバリーを提供する。特定の実施態様において、吸収速度は、速度制御膜を使用することにより、又はポリマーマトリクス、若しくはゲル内に化合物をトラップすることにより、遅らせられる。逆に、吸収を増大するために、吸収エンハンサーが任意に使用される。吸収エンハンサー、及び担体は、皮膚を介した化合物の通過を援助する吸収性の医薬として許容し得る溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏当て部材、任意に担体と共に化合物を含む貯蔵所、任意に長期間にわたって制御され、かつ予め定められた速度にて宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御バリア、及びデバイスを皮膚に固定する手段を含む包帯の形態のものである。
【０２７０】
特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、吸入による投与のために製剤化される。特定の実施態様において、吸入のために製剤化されたこのような医薬組成物において、本明細書に記述された化合物は、エアロゾル、霧、又は粉末としての形態のものである。一部の実施態様において、本明細書に記述された医薬組成物は、適切な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又はその他の適切な気体を使用して、加圧パック、又は噴霧器から提示されるエアゾールスプレーの形態で都合よく送達される。加圧エアロゾルの特定の態様において、用量単位は、メーターで測った量を送達するための弁を提供することによって決定される。特定の実施態様において、例えば例示のみの目的で、吸入器、又は注入器に使用するためのゼラチンなどのカプセル、及びカートリッジは、本明細書に記述された化合物、及びラクトース、又はデンプンなどの適切な粉末基剤の粉末混合物を含んで製剤化される。
【０２７１】
いくつかの実施態様において、本明細書に記述された化合物は、浣腸、直腸ゲル、直腸泡、直腸エアロゾル、坐薬、ゼリー坐薬、又は保持浣腸などの直腸組成物において製剤化される。特定の実施態様において、直腸組成物は、カカオ脂、又はその他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤、並びにポリビニルピロリドン、PEG等などの合成高分子を任意に含む。組成物の特定の坐薬形態において、限定的ではないが、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点のろうは、任意にカカオ脂と組み合わせて最初に溶解される。
【０２７２】
本明細書に提供される種々の実施態様において、医薬組成物は、医薬として許容し得る製剤中に活性化合物のプロセシングを促進する賦形剤、及び補助剤を含む1つ以上の生理的に許容し得る担体を使用して、従来の方法で製剤化される。特定の実施態様において、適当な製剤は、選択される投与経路に依存的である。種々の実施態様において、任意の技術、担体、及び賦形剤が適切な様に使用される。一部の実施態様において、本明細書に記述された化合物を含む医薬組成物は、例えば例示のみの目的で、従来の混合、溶解、造粒、糖剤作製、微粒子化、乳化、カプセル化、封入、又は圧縮過程の手段によってなどの、従来の方法で製造される。
【０２７３】
特定の実施態様において、医薬組成物は、明細書に記述された少なくとも1つの医薬として許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤と、遊離酸、若しくは遊離塩基形態の、又は医薬として許容し得る塩形態の、活性成分としての本明細書に記述された化合物とを含む。加えて、本明細書に記述された方法、及び医薬組成物は、N-オキシド、結晶形態（多形としても知られる）、並びに同一の活性のタイプを有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。いくつかの状況において、本明細書に記述された化合物は、互変異性体として存在する。全ての互変異性体は、本明細書に存在される化合物の範囲内に含まれる。加えて、本明細書に記述された化合物の溶媒和され、及び溶媒和されていない形態も本明細書に含まれる。溶媒和された化合物は、水、エタノール等などの医薬として許容し得る溶媒で溶媒和されたものを含む。本明細書に示した化合物の溶媒和された形態も、本明細書に開示されたものとみなされる。一部の実施態様において、本明細書に記述された医薬組成物は、その他の医薬、又は医薬品薬剤、担体、保存剤、安定化剤、湿潤剤、又は乳化剤剤、溶液プロモーター、浸透圧を調節するための塩、及び／又は緩衝液などのアジュバントを含む。さらなる実施態様において、また本明細書に記述された医薬組成物は、その他の治療的に有益な物質を含む。
【０２７４】
本明細書に記述された化合物を含む組成物の調製のための方法は、1つ以上の不活性な、医薬として許容し得る賦形剤、又は担体と共に化合物を製剤化して、固体、半固体、又は液体を形成することを含む。固体組成物は、粉末、錠剤、分散可能な顆粒、カプセル、カシェ剤、及び坐薬を含むが、限定されない。液体組成物は、化合物が溶解される溶液、化合物を含む乳剤、又は本明細書に開示したような化合物を含むリポソーム、ミセル、若しくはナノ粒子を含む溶液を含む。半固体組成物は、ゲル、懸濁液、及びクリームを含むが、限定されない。種々の実施態様において、組成物は、液体溶液、又は懸濁液、使用前に液体の溶液、又は懸濁液のために適した固体の形態の、又は乳剤としてのものである。これらの組成物は、微量の無毒の、湿潤剤、又は乳化剤、pH緩衝剤、その他などの補助物質を任意に含む。
【０２７５】
一部の実施態様において、本明細書に記述された化合物を含む組成物は、薬剤が溶液において、懸濁液において、又は両方に存在する液体の形態をとる。一部の実施態様において、組成物が溶液、又は懸濁液として投与されるときに、薬剤の第1部分は、溶液に存在し、薬剤の第2部分は、液体マトリックスの懸濁液において粒状形態で存在する。一部の実施態様において、液体組成物は、ゲル製剤を含む。その他の実施態様において、液体組成物は、水性である。
【０２７６】
有用な水性懸濁液は、懸濁剤として1つ以上の重合体を任意に含む。有用な重合体は、セルロース重合体などの水溶性重合体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び架橋されたカルボキシル含有重合体をなどの水不溶性の重合体を含む。有用な組成物は、任意に、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボマ（アクリル酸重合体）、ポリメタクリル酸メチル、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチル共重合体、アルギン酸ナトリウム、及びデキストランから選択される粘膜結合性重合体を含む。
【０２７７】
有用な組成物は、本明細書に記述された化合物の溶解度を助けるために、任意に可溶化剤を含む。用語「可溶化剤」は、一般に、薬剤のミセル溶液、又は真溶液の形成を生じる薬剤を含む。可溶化剤は、特定の許容し得る非イオン界面活性剤、例えばポリソルベート80、並びに眼科学的に許容し得るグリコール、ポリグリコール、例えばポリエチレングリコール400、及びグリコールエーテルを含む。
【０２７８】
有用な組成物は、任意に、1つ以上のpH調整剤、又は緩衝剤を含み、以下を含む：酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、及び塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、及びトリス-ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；並びにシトラート／ブドウ糖、炭酸水素ナトリウム、及び塩化アンモニウムなどの緩衝剤。このような酸、塩基、及び緩衝剤は、許容範囲の組成物のpHを維持するために必要とされる量で含まれる。
【０２７９】
有用な組成物は、任意に、許容範囲内の組成物の重量モル浸透圧濃度にさせるために必要とされる量の1つ以上の塩を含む。このような塩は、ナトリウム、カリウム、又はアンモニウムカチオン、及びクロライド、シトラート、アスコルバート、ボラート、ホスフェート、ビカルボナート、サルフェート、チオサルフェート、又はビサルフェートアニオンを有するものを含み；適切な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、及び硫酸アンモニウムを含む。
【０２８０】
特定の有用な組成物は、微生物活動を阻害するために、任意に1つ以上の防腐剤を含む。適切な保存剤は、メルフェン、及びチオメルサールなどの水銀含有物質；安定化二酸化塩素液；並びに塩化ベンザルコニウム、臭化セトリモニウム、及び塩化セチルピリジニウムなどの四級アンモニウム化合物を含む。
【０２８１】
いくつかの有用な組成物は、物理安定度を増強するために、又はその他の目的のために、任意に1つ以上の界面活性物質を含む。適切な非イオン界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド、及び植物油、例えばポリオキシエチレン（60）、硬化ヒマシ油；並びにポリオキシエチレンアルキルエーテル、及びアルキルフェニルエーテル、例えばオクトキシノール10、オクトキシノール40を含む。
【０２８２】
特定の有用な組成物は、必要である場合、化学安定度を増強するために、任意に1つ以上の抗酸化剤。適切な抗酸化剤は、例えばアスコルビン酸、及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。
【０２８３】
一部の実施態様において、水性懸濁液組成物は、単一用量の再び閉じることができない容器にパックされる。代わりの実施態様では、複数の用量の再び閉じることができる容器が使用され、その場合には、組成物に保存剤を含むことが一般的である。
【０２８４】
種々の実施態様において、疎水性の医薬品化合物のための任意の送達系が使用される。リポソーム、及び乳剤は、疎水性薬物のための送達媒体、又は担体の例である。特定の実施態様において、N-メチルピロリドンなどの特定の有機溶媒を使用される。一部の実施態様において、化合物は、治療薬を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの徐放性の系を使用して送達される。種々の徐放性材料が本明細書に実施態様に利用される。特定の実施態様において、徐放性カプセルは、数週から100日以上の間化合物を放出する。一部の実施態様において、治療薬の化学的性質、及び生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のためのさらなるストラテジーが使用される。
【０２８５】
特定の実施態様において、本明細書に記述された製剤、又は組成物は、抗酸化剤、金属キレート薬、チオール含有化合物、及びその他の一般的な安定剤による利益を受け、及び／又は任意に含む。このような安定剤の例は、以下を含むが、限定されない：（a）約0.5%〜2%w/vグリセロール、（b）約0.1%〜約1%w/vメチオニン、（c）約0.1%〜約2%w/vモノチオグリセロール、（d）約1mM〜約10mM EDTA、（e）約0.01%〜約2%w/vアスコルビン酸、（f）0.003%〜約0.02%w/vポリソルベート80、（g）約0.001%〜約0.05%w/vポリソルベート20、（h）アルギニン、（i）ヘパリン、（j）デキストラン硫酸、（k）シクロデキストリン、（1）ペントサンポリサルフェート、及びその他のヘパリン類似物質、（m）マグネシウム、及び亜鉛などの二価の陽イオン；又は（n）これらの組み合わせ。
【０２８６】
投薬の方法、及び治療計画
特定の実施態様において、本明細書に記述された化合物は、酵素ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）によって媒介され、又は酵素ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）の阻害が疾患、若しくは状態を寛解させる疾患、又は状態の治療のための製剤、又は医薬の製造に使用される。一部の実施態様において、このような治療を必要とする対象における本明細書に記述された疾患、又は状態の任意の治療のための方法は、前記対象に対する治療上有効量の、本明細書に記述された少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物、又はその医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得るN-オキシド、薬学的に活性な代謝産物、医薬として許容し得るプロドラッグ、又は医薬として許容し得る溶媒和物の投与を含む。
【０２８７】
特定の実施態様において、本明細書に記述された化合物（類）を含む組成物は、予防的、及び／又は治療的な処置のために投与される。特定の治療的な適用において、組成物は、疾患、又は状態の症候を治癒し、又は少なくとも部分的に停止するために十分な量で、すでに疾患、又は状態に苦しんでいる患者に投与される。一部の実施態様において、この使用のために有効な量は、疾患、又は状態の重症度、及び経過、以前の療法、患者の健康状態、体重、及び薬物に対する反応、並びに治療医師の判断次第だろう。特定の例において、介護者が、ルーチン試験（用量段階的増加臨床試験を含むが、限定されない）によってこのような治療上有効量を決定することは、適切であると考えられる。
【０２８８】
特定の予防法適用において、本明細書に記述された化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害、又は状態に感受性の、又はそうでなければリスクがある患者に投与される。一部の実施態様において、投与量は、「予防的に有効な量、又は用量」であることが定義される。この使用の特定の実施態様において、投与される化合物の正確な量は、患者の健康の状態、体重等次第である。一部の実施態様において、介護者がルーチン試験（例えば、用量段階的増加臨床試験）によってこのような予防的に有効な量を決定することは、適切であると考えられる。特定の実施態様において、患者において使用されるときに、この使用のための有効量は、疾患、障害、又は状態の重症度、及び経過、以前の療法、患者の健康状態、及び薬物に対する反応、及び治療医師の判断次第だろう。
【０２８９】
特定の例において、患者の状態は、本明細書に記述された化合物、又は組成物の投与後に改善されず、又は有意に改善されず、医師の裁量に応じて、化合物の投与は、任意に慢性的に、すなわち患者の疾患、又は状態の症候を寛解させ、又はそうでなければ制御し、若しくは制限するために、患者の生命の期間の全体を通じてを含む長期間の間投与される。
【０２９０】
患者の状態が改善され、又は実質的に改善されない状態を有する特定の場合において、医師の裁量により、化合物の投与は、任意に連続的に与えられ；或いは、投与される薬物の用量は、特定の期間一時的に任意に減少され、又は一時的に保留される（すなわち「薬物の休み」）。特定の実施態様において、薬物の休みの長さは、例えば例示のみの目的で、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約10日、約12日、約15日、約20日、約28日、約35日、約50日、約70日、約100日、約120日、約150日、約180日、約200日、約250日、約280日、約300日、約320日、約350日、又は約365日含む、2日〜1年の間で変化する。薬物の休みの間の用量減少は、例えば例示のみの目的で、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、又は約100%を含む10%〜100%の減少を含む。
【０２９１】
特定の実施態様において、一旦患者の状態の改善が生じたならば、維持量が必要に応じて投与される。一部の実施態様において、例えば、維持量の投薬、若しくは投与の頻度、又は両方は、症候の関数として、改善された疾患、障害、又は状態が保持されるレベルに減少される。特定の実施態様において、しかし、患者は、任意に、任意の症候の再発により、長期の基礎で断続的な治療がなされる。
【０２９２】
特定の実施態様において、有効量に対応する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患、又は状態、及びその重症度、治療を必要とする対象、又は宿主の同一性（例えば、体重）などの要因に応じて変化する。一部の実施態様において、有効量は、それにもかかわらず、例えば、投与される具体的薬剤、投与の経路、治療される状態、及び治療されている対象、又は宿主を含む、症例を囲む特定の環境に従って決定される。特定の実施態様において、しかし、成人ヒト治療のために使用される用量は、1日あたり約0.02〜約5000/mg、特定の実施態様において1日あたり約1〜約1500/mgの範囲である。種々の実施態様において、望まれる用量は、都合よく単一用量で、又は同時に（又は短期間にわたって）投与される別々の用量として、又は適切な間隔で、例えば1日につき2、3、4、若しくはそれ以上の下位用量で存在する。
【０２９３】
一部の実施態様において、本明細書に記述された医薬組成物は、正確な投薬量の単一の投与のために、適切な単位剤形のものである。一部の例において、単位剤形において、製剤は、1つ以上の化合物の適切な量を含む単位投与量に分けられる。特定の実施態様において、単位投薬量は、製剤の分散量を含むパッケージの形態である。非限定的な例は、バイアル、若しくはアンプルにパックされた錠剤、又はカプセル、及び粉末である。一部の実施態様において、水性懸濁液組成物は、単一用量の再び閉じることができない容器にパックされる。代わりの実施態様では、複数用量を再び閉じることができる容器が使われ、その場合には、組成物に保存剤を含むことが一般的である。例えば例示のみの目的で、非経口的注射のための製剤は、いくつかの実施態様において、アンプルを含むが、限定されない単位剤形で、又は保存剤が添加された複数投与容器に存在する。
【０２９４】
特定の実施態様において、本明細書に記述された本明細書に記述された化合物のために適した1日の投薬量は、体重につき約0.01〜約2.5mg/kgである。一部の実施態様において、ヒトを含むが、限定されない、より大きな被検体における示された1日の投薬量は、約0.5mg〜約100mgの範囲で、都合よく分けられた用量で投与され、1日につき4回まで、又は延長された放出形態を含むが、限定されない。特定の実施態様において、経口投与のために適した単位剤形は、約1〜50mgの活性成分を含む。個々の治療計画に関する変数の数は、大きく、かつこれらの推奨値からのかなりの可動域は珍しいので、前述の範囲は、単に示唆だけである。特定の実施態様において、投薬量は、使用される化合物の活性、治療される疾患、又は状態、投与様式、個々の対象の要求、治療される疾患又は状態の重症度、及び開業医の判断に限定されない、多数の変数に応じて変更される。
【０２９５】
特定の実施態様において、このような治療計画の毒性、及び治療有効性は、LD50（集団の50%にとって致命的な用量）、及びED50（集団の50%において治療的に有効な用量）の決定を含むが、限定されない、細胞培養、又は実験動物における標準的な医薬品手順によって決定される。毒性と治療有効性との間の用量比は、治療係数であり、これは、LD50とED50間の比として表すことができる。特定の実施態様において、高い治療係数を示す化合物が好ましい。一部の実施態様において、細胞培養アッセイ、及び動物試験から得られるデータは、ヒトものに使用するための投薬量の範囲を処方する際に使用される。具体的実施態様において、このような化合物の投薬量は、小さい毒性であるED50を含む循環濃度の範囲内にある。特定の実施態様において、投薬量は、使用される投薬形態、及び利用した投与経路に応じて、この範囲内で変化する。
【０２９６】
併用療法
特定の例において、別の治療薬と組み合わせて本明細書に記述された少なくとも1つの化合物を投与することも適切である。例えば例示のみの目的で、本明細書の化合物の1つを受けることにより、患者が経験する副作用の1つが炎症である場合、一部の実施態様において、最初の治療薬と組み合わせて抗炎症薬を投与することが適切である。一部の実施態様において、本明細書に記述された化合物の1つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強される（すなわち、それ自体で、アジュバントは、最小の治療的利益を有し得るが、別の治療薬と組み合わせでは、患者に対する全体の治療的利益が増強される）。特定の実施態様において、患者が経験する利益は、また、治療的利益を有する別の治療薬（それは、また治療計画を含む）で本明細書に記述された化合物の1つを投与することによって増加する。一部の実施態様において、治療される疾患、障害、又は状態にかかわらず、併用療法の結果として患者が経験する全体の利益は、相加的、又は相乗的である。
【０２９７】
特定の実施態様において、薬物が治療組み合わせに使用されるときに、治療的に有効な投薬量は、変化する。いくつかの実施態様において、併用療法計画に使用するため薬物及びその他の薬剤の治療的に有効な投薬量は、毒性の副作用を最小化するために、任意の適切な様式で、例えばメトロノーム投薬を用いることにより、すなわちより頻繁な、より低用量を提供することにより決定される。一部の実施態様において、本明細書に記述された併用療法計画は、本明細書に記述されたPARP阻害剤の投与が、上記の第2の薬剤での治療の前に、間に、又は後に開始される治療計画を包含し、第2の薬剤で治療の間、又は第2の薬剤での治療の終了後の任意の時間まで続ける。これは、また、本明細書に記述されたPARP阻害剤、及び組み合わせて使用される第2の薬剤が同時に、若しくは異なる時間に、及び／又は治療期間の間の間隔を減少、若しくは増加して投与される治療を含む。併用療法は、更に、患者の臨床的管理を援助するために、いろいろな時に開始し、及び停止する、周期的な治療を含む。例えば、一部の実施態様において、適切な様に、併用療法において本明細書に記述されたPARP阻害剤は、治療の開始時に毎週投与され、隔週に減少し、及び更に減少する。
【０２９８】
特定の実施態様において、併用療法のための組成物、及び方法が本明細書に提供される。一つの態様に従って、本明細書に開示された医薬組成物は、PARPを媒介した疾患、若しくは状態、又はPARPの阻害によって寛解される疾患、又は状態を治療する方法に使用される。特定の態様に従って、本明細書に開示された医薬組成物は、血管病；敗血症性ショック；虚血傷害；再灌流傷害；神経毒性；出血性ショック；炎症性疾患；多発性硬化症；糖尿病の二次作用；及び心臓血管手術に続く細胞障害性の急性治療；を治療するために使用される。特定の態様において、本明細書に開示された医薬組成物は、電離放射線、又は化学療法薬の1つ以上と組み合わせて、同時に、又は連続して、使用される。
【０２９９】
特定の実施態様において、本明細書に記述された併用療法は、本明細書に記述されたPARP阻害剤、及び同時治療の同時作用による有益な効果を提供することが意図される具体的な治療計画の一部として使用される。軽減が探求される状態（群）を治療し、予防し、又は寛解させる投与計画は、種々の要因に従って任意に修飾されるものと理解される。
【０３００】
本明細書に記述された特定の併用療法において、同時投与される化合物の投薬量は、使用される同時薬物のタイプに、使用される具体的な薬剤に、治療される疾患、又は状態その他に応じて変化する。一部の実施態様において、1つ以上の生物学的に活性な薬剤と共に同時投与されるときに、本明細書に提供される化合物は、投与される生物活性薬（類）と同時に、又は連続してのいずれかで投与される。薬剤が連続して投与される特定の態様において、主治医は、生物活性薬（類）と組み合わせてタンパク質を投与する適切な順序を決定するだろう。
【０３０１】
種々の実施態様において、複数の治療薬（その一つは、本明細書に記述された化合物の1つである）は、任意の順位で、又は更に同時に投与される。特定の例において、投与は、同時であり、複数の治療薬は、任意に、単一の一様な形態で、又は複数回の形態（例えば例示のみの目的で、単一の丸剤として、又は2回の別々の丸剤としてのいずれか）で提供される。一部の実施態様において、治療薬の1つが、複数の用量で与えられ、又は両方ともが、複数用量として与えられる。一部の例において、投与は、同時ではなく、複数用量の間のタイミングは、非限定的な例として、0週から4週未満で変化する。加えて、組合せ方法、組成物、及び製剤は、2つの薬剤のみの使用に限定されず；複数の治療組み合わせの使用も想定される。
【０３０２】
さらなる実施態様において、本明細書に記述された化合物は、患者に相加的、又は相乗的な利益を提供する手順と組み合わせて使用される。例えば例示のみの目的で、患者が本明細書に記述された方法における治療的、及び／又は予防的利益を見いだすことが予想され、本明細書に開示した化合物の医薬組成物、及び／又はその他の治療との組み合わせは、その個体が特定の疾患、又は状態に相関することが知られている突然変異遺伝子のキャリアであるかどうかを決定するための遺伝子試験と組み合わせられる。
【０３０３】
特定の実施態様において、本明細書に記述された化合物、及び併用療法は、疾患、又は状態の発生の前、間、又は後に投与される。特定の実施態様において、化合物を含む組成物を投与するタイミングは、変化する。従って、例えば、一部の実施態様において、化合物は、予防法として使用され、疾患、又は状態の発生を予防するために、状態、又は疾患を発症する蛍光がある対象に連続的に投与される。一部の実施態様において、化合物、及び組成物は、症候の発病の間に、又は後に至急に対象に投与される。特定の実施態様において、化合物の投与は、症候の発病の最初の48時間以内に、症候の発病の最初の6時間以内に、又は症候の発病の3時間以内に開始される。最初の投与は、例えば静脈内注射、ボーラス注射、5分〜約5時間にわたる注入、丸剤、カプセル、経皮パッチ、頬側送達等、又はこれらの組み合わせになどの任意の経路を介して達成される。一部の実施態様において、化合物は、疾患、又は状態の発病が検出され、又は疑われた後に、実行可能限りすぐに、かつ約1月〜約3月など、疾患の治療のために必要な長さの時間投与される。特定の実施態様において、治療の長さは、それぞれの対象について変化し、長さは、任意の基準を使用して決定される。例示的実施態様において、化合物を含む化合物、又は製剤は、少なくとも2週間、約1月〜約5年間、又は約1月〜約3年の間投与される。
【０３０４】
その他の併用療法
本明細書に記述された特定の実施態様において、癌を含む増殖性障害などのPARPを媒介した状態、又は疾患の治療のための方法は、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ペグ化、又は非ペグ化）、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチンなどの白金に基づいた化合物、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、5-フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキセート、パクリタキセル（商標）、タキソール、テモゾロマイド、チオグアニン、又はホルモンを含む薬物のクラス（抗エストロゲン、抗アンドロゲン、又は生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体、αインターフェロンなどのインターフェロン、例えばブスルファン、メルファラン、又はメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード、例えばトレチノインなどのレチノイド、例えばイリノテカン、又はトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、例えばゲフィニチニブ、又はイマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、又はアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン（palonosetron）、及びドロナビノールを含むそのような治療法によって誘導される症候若しくは症状を治療する薬剤、からなる群から選択される少なくとも1つのさらなる薬剤と組み合わせて、患者に対して本明細書に記述された化合物、医薬組成物、又は医薬を投与することを含む。
【０３０５】
キット／製品
本明細書に記述された治療的適用に使用するための、キット、及び製品が、また本明細書に記述される。種々の実施態様において、このようなキットは、担体、パッケージ、又はバイアル、チューブ等などの1つ以上の容器を受けるために区分された容器を含み、容器（類）のそれぞれは、本明細書に記述された方法に使用される別々のエレメントの1つを含む。好ましい容器は、例えばボトル、ガラス瓶、シリンジ、及び試験管を含む。一部の実施態様において、容器は、ガラス、又はプラスチックなどの種々の材料から形成される。
【０３０６】
一部の実施態様において、本明細書に提供される製品は、パッケージング材料を含む。医薬品製品のパッケージングに使用するためのパッケージング材料は、ブリスター包装、瓶、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、瓶、並びに選択される製剤、及び意図される投与、及び治療の様式のために適した任意のパッケージング材料を含むが、限定されない。
【０３０７】
いくつかの実施態様において、本明細書に記述された容器（類）は、本明細書に記述された1つ以上の化合物を、任意に組成物において、又は本明細書に開示された別の薬剤と組み合わせて含む。容器（類）は、任意に無菌の点検口を有する（例えば、容器は、皮下注射針によって貫通可能なストッパを有する静脈内溶液バッグ、又はバイアルであることができる）。このようなキットは、本明細書に記述された方法におけるその使用に関する、確認する記述、又はラベル、又は説明書と共に、任意に化合物を含む。
【０３０８】
一部の実施態様において、キットは、1つ以上のさらなる容器を含み、それぞれ、本明細書に記述された化合物の使用のための市販の、及び使用者観点から望まれる1つ以上の種々の材料（任意に濃縮形態の、試薬、及び／又はデバイスなど）を伴う。このような材料の非限定的な例は、緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、シリンジ；内容物を列挙する担体、パッケージ、容器、バイアル、及び／又はチューブラベル、及び／又は使用説明書、及び使用説明書を伴う添付文書を含むが、限定されない。説明書のセットが、任意に含まれる。
【０３０９】
特定の実施態様において、ラベルは、容器上に、又は容器に付随する。一部の実施態様において、ラベルは、ラベルを形成する書面、数、又はその他の特徴が容器それ自体に添付され、成形される、又はエッチングされるときに、容器上にあり；ラベルは、それが、例えば、また添付文書のように容器を保つレセプタクル、又は担体内に存在するときに、容器に添付することができる。特定の実施態様において、ラベルは、内容物が特異的な医療適用のために使われることを示す。一部の実施態様において、ラベルは、本明細書に記述された方法などにおける、内容物の用法を示す。
【０３１０】
特定の実施態様において、医薬組成物は、本明細書に提供される化合物を含む1つ以上の単位剤形を含むパック、又はディスペンサデバイスに提示される。一部の実施態様において、パックは、ブリスター包装などの金属、又はプラスチック箔を含む。パック、又はディスペンサデバイスは、任意に投与のための説明書を伴う。一部の実施態様において、パック、又はディスペンサは、医薬品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって処方される形態で容器に付随した通知を伴い、該通知は、ヒト、又は獣医の投与のための薬物の形態の機関による承認を反映する。特定の実施態様において、このような通知は、例えば、処方薬のための米国食品医薬品局によって承認されたラベル、又は承認された製品挿入物である。一部の実施態様において、本明細書に提供される化合物を含む組成物は、適合性の薬剤担体において製剤化し、及び示された状態の治療のためのラベルがされた適切な容器に置かれる。
【実施例】
【０３１１】
化合物の阻害作用を評価するために、以下のアッセイを使用して、IC50値を決定した（Dillonらの文献、JBS., 8(3), 347-352 (2003)）。
【０３１２】
Hela細胞核抽出物から単離された哺乳動物PARPをZ緩衝液（25mM Hepes（Sigma）；12.5mM MgCl2（Sigma）；50mM KCl（Sigma）；1mM DTT（Sigma）；10%グリセロール（Sigma）、0.001% NP-40（Sigma）；pH 7.4）と共に、96ウェルFlasbPlates（商標）（NEN、UK）において、添加した前記阻害剤の濃度を変更してインキュベートした。全ての化合物は、DMSOに希釈して、10〜0.01μMの間の最終的なアッセイ濃度を与え、DMSOは、1ウェルにつき1%の終濃度にしてある。ウェルあたりの総アッセイ容積は、40μLであった。
【０３１３】
30℃にて10分インキュベーション後、反応を、NAD（5μM）；3H-NAD、及び30mer二本鎖DNA-オリゴを含む10μLの反応混合物添加によって開始した。示したポジティブ、及びネガティブ反応ウェルを、%酵素活性を算出するために、化合物ウェル（未知）と組み合わせた。次いで、プレートを2分間振盪して、30℃にて45分間インキュベートした。
【０３１４】
インキュベーションに続いて、それぞれのウェルに50μLの30%酢酸を添加することによって反応をクエンチした。次いで、プレートを室温で1時間振盪した。
【０３１５】
プレートをシンチレーション計数のためにTopCount NXT（商標）（Packard、UK）へ移した。記録した値は、それぞれのウェルの30秒のカウント後の毎分カウント（cpm）である。
【０３１６】
次いで、それぞれの化合物についての%酵素活性を以下の方程式を使用して算出する：
【数１】
2011511078.tif 000049
【０３１７】
IC50値（酵素活性の50%が阻害される濃度）を算出し、これは、異なる濃度の範囲にわたって、通常約10μM〜約0.001μMで決定される。このようなIC50値は、化合物能力が増加されたことを同定するための比較値として使用される。
【０３１８】
一部の実施態様において、試験した化合物は、50nM未満のIC50を有した。
【０３１９】
化学感受性アッセイにより、PARP阻害剤がPF50（GI50における増強因子）として表される細胞毒性薬の腫瘍細胞-死滅効果を増強する程度を決定する。8000のLoVo細胞を50μlの容積で平底96ウェルマイクロタイタープレートのそれぞれのウェルに播種して、37℃にて一晩10%（v/v）FB（培地）を含むF12Kにおいてインキュベートした。細胞には、50μl培地単独、1μM PARP阻害剤を含む培地、テモゾロマイド（0-1000μM）の濃度を増大して含む培地、並びに1μM PARP阻害剤、及びテモゾロマイド（0-1000μM）の濃度を増大して含む培地を添加した。テモゾロマイドのための終濃度範囲は、該当する場合、0-1000μMであり、PARP阻害剤の最終濃度は、該当する場合、1μMであった。DMSOの終濃度は、それぞれのウェルにおいて1%であった。細胞は、細胞生存をCellTiterジオ染色（Promega、Madison、WI、USA）によって決定する前に、5日間培養させた。時間0の値の減算の後に決定した細胞増殖を、1%のDMSOで培地を含む対照ウェルの割合として表した。GI50（50%まで増殖を阻害した薬物の濃度）値は、コンピュータ生成した曲線から算出した（GraphPadソフトウェア社、 San Diego Ca）。増強因子[PF50（GI50での増強因子）］は、テモゾロマイド単独のGI50／テモゾロマイド+PARP阻害剤のGI50として算出した。参照：Thomas H.D.らの文献（2007）。臨床試験のための新規ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ阻害剤の前臨床選択（Preclinical selection of a novel poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor for clinical trial.）。Molecular Cancer Therapy 6, 945-956。
【０３２０】
その他の実施態様において、試験した化合物は、2×超のPF50を有した。
【０３２１】
異種移植片研究
相同的組換えDNA修復欠損細胞
Capab-1、又はMDA-MB-468細胞を40匹のCD-1ヌードマウスの大腿内の筋肉内に移植する。腫瘍が測定可能なサイズ（11mmの近くの脚直径）であるときに、治療を開始する。動物は、式（I）の化合物（生理食塩水中の25、又は50mg/kgの2用量）、又は生理食塩水（10mg/ml）のいずれかを1〜28日にわたって毎日腹腔内投与を受け、治療の間毎日モニターし（腫瘍測定、体重、及び臨床所見を記録する）；及び最後の処置後に必要とされる。
【０３２２】
本明細書に開示されたインビトロアッセイは、その他のインビトロアッセイと一緒に（Farmerらの文献、Nature 2005；434：913-7：クローン原性生存アッセイは、BRCA2欠損株化細胞V-C8がBRCA2野生型対照と比較して、AG14361（PARP-I阻害剤）（Ki =5nm ）、及びNU1025（適度に強力なPARP-I阻害剤（Ki =5OnM）に対して感受性を示したことを見いだし；& Mcabeらの文献、Cancer Biology & Therapy 2005;4：9, 934-36；FCS（20%v/v）、グルタミン、及びKU0058684を使用するPARP阻害に感受性を示す抗生物質を補ったDMEM中に維持したCAPAN-I細胞を使用するクローン原性生存アッセイ）、静止試験状態のPARP-阻害剤の活性を証明する。加えて、動物モデルを使用して、インビトロ試験、及びインビボの有効性のパラメーターの関係を解析した。例えば例示のみの目的で、Farmerらの文献は、KU0058684（PARP-1阻害剤）を使用してBRCA2欠損した腫瘍の増殖を遮断する際のインビボの有効性を示した。Nature 2005；434：913-7。これは、PARP-1阻害がBRCA1／2突然変異キャリアのための生存可能な癌治療であることを示す。更に、KU0059436、すなわちPARP-1阻害剤は、現在進行性固形腫瘍である患者について、第1相臨床試験中である。この情報を考慮すると、示されたインビトロでの阻害作用を有する式（I）の化合物は、類似のインビボの（マウス、及びヒト）有効性を示す可能性が高い。
【０３２３】
式（I）、又は（II）の化合物の安全性、及び有効性の第2相臨床試験
この第2相試験の目的は、式（I）、又は（II）の化合物の副作用、及び最良の用量を研究すること、並びに局所的な進行性、若しくは転移性乳癌、又は進行性卵巣癌である患者を治療する際にどの程度うまく機能するかを決定することである
目的：一次：
A.BRCA1、又は2突然変異を発現することが示された局所的な進行性、若しくは転移性乳癌、又は進行性卵巣癌である患者における式（I）、又は（II）の化合物に対する反応速度を決定するため
B.これらの患者における式（I）、又は（II）の化合物の毒性を評価するため
二次：
A.式（I）、又は（II）の化合物で治療される患者における進行、及び全体的な生存率への時間を評価するため
B.これらの患者における式（I）、又は（II）の化合物の薬物動態を研究するため
C.BRCA1、及びの2異型接合性の患者からの末梢血リンパ球におけるポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）活性を評価するため
三次：
A.定量的ウエスタンブロット免疫アッセイを使用してPARP発現を評価するため
B.薬物輸送タンパク質であるCYP2D6、及びCYP3A5を含む遺伝薬理学的、並びにPARP酵素それ自体をコードする遺伝子における多型を調査するため
C.BRCA突然変異状態、PARP活性、及びPARP発現についての腫瘍生検試料（可能な場合）を解析するため
D.免疫組織化学的な技術を使用してDNA修復酵素状態について元の診断組織診/操作手順からのパラフィン切片（利用できるとき）を解析するため
E.DNA二重鎖切断修復経路機能について、初代細胞培養について、腹水、又は胸膜液体（利用できる場合）から得られた細胞を解析するため
（患者）：資格のある対象は、男性、及び女性の18歳以上であるだろう
（基準）：
・（疾患特徴）：
o局所的に進行性、若しくは転移性の乳癌、又は進行卵巣癌が組織学的に確認される
o以下の基準のうちの1つを満たさなければならない：
■BRCA1、又はBRCA 2の公知の突然変異のキャリアということが証明されている
■BRCA1、又は2の突然変異キャリアの可能性が非常に高いとみなされる（Manchester基準につき≧20スコア）
o乳癌、又は卵巣癌である患者について3回未満の以前の化学療法
■卵巣癌のためのカルボプラチン-、又はシスプラチン含む化学療法から2月以上
oRECIST基準によって定義され、及びX線、CT、又はMRIによって測定される、測定可能な疾患
■骨疾患である患者は、評価のためにその他の測定可能な疾患を有さなければならない
■以前に照射を受けた病変は、測定可能な疾患のために使用することができない
o脳転移は、知られていない
oホルモン受容体状態が特定されていない
・（患者特徴）：
o WHO実行状態0-1 
o平均余命≧12週
o閉経期状態が特定されていない
oヘモグロビン≧9.0g/dL
o絶対好中球≧l,5OO/mm3 
o血小板≧100,000/mm3 
o血清ビリルビン≦正常の1.5倍の上限（ULN）
o ALT、又はAST≦2.5倍ULN（腫瘍による場合、≦5倍のULN）
o糸球体濾過速度（GFR）≧50mL/分
o妊娠、又は看護なし
o妊娠試験陰性
o妊娠可能患者は、研究療法の比較の4週前（女性）、間、6月後（男性、及び女性）に2つの高度に有効な避妊（すなわち、経口注射、若しくはインプラントホルモン不妊法、子宮内避妊器具、コンドームのバリア方法更に殺精子剤、又は外科的に無菌である）を使用しなければならない。
o治療、及び経過観察に協力できること
o活性な抑制されていない感染を含む非悪性の全身性疾患でない
oその他の同時な悪性腫瘍-適切に治療された錐状体を除く-子宮頚部の生検した上皮内癌、基底細胞、若しくは皮膚の扁平上皮癌、又は乳癌、及び卵巣悪性腫瘍がない
■前の悪性腫瘍のために潜在的に治療的な療法を受けた、5年間その疾患の証拠を有さず、かつ再発のリスクが低い状態にあると考えられる癌生存者が適任者。
o過去6月内に活性、若しくは不安定な心臓疾患、又は心筋梗塞歴がない
■心臓血管疾患徴候、又は症候を有する患者はMUGAスキャン、又は心エコーを有するべきであり、正常の組織限界以下の左室駆出率（LVEF）であるものは除外されるべきである
o研究者の意見において、患者をこの研究前のための優れた候補とその他状態がない
（以前の同時療法）：
・前の放射線療法（一時的な理由を除く）、内分泌療法、免疫療法、又は化学療法（ニトロソ尿素、及びマイトマイシンCについては6週）以来少なくとも4週
・主要な胸部、及び／又は腹部手術、及び回復から少なくとも4週
・骨痛、又は皮膚病変の制御のための同時放射線療法が許されるが、研究薬物の最後の用量の5日以内ではない
・同時ビスホスホネートが許されるが、用量は安定であり、かつ治療が動員の少なくとも2週前に開始されたことを条件とする
・以前の治療（脱毛症を除く）からの未解決の毒性（CTCAE ≧等級1）
・同時の抗癌治療、又は治験薬がない
・長期のための同時テトラサイクリン系抗生物質療法がない（感染の治療については、短期間[5〜7日］が許される）
【０３２４】
（研究デザイン）：
これは、用量増加試験に続く、オープンラベル多施設治験である。患者は、腫瘍タイプ（乳房対卵巣）、及び突然変異状態（BRCA 1対BRCA 2）に従って層別化される。患者は、1〜5日目に1日1回30分にわたって式（I）、又は(II)の化合物を受ける（数回の可能な投薬量のうちの1回）。治療は、疾患進行、又は容認できない毒性の非存在において12コースについて21日ごとに繰り返す。安定な、又は反応する疾患を達成する患者は、主任研究員、又は薬物開発オフィス（DDO）の裁量にて、さらなる治療のコースを受けてもよい。患者は、薬物動態学的、及び薬力学的な研究のために、周期的に血液試料収集を受ける。試料は、腫瘍マーカ（Ca 125、又はCa 15.3）測定、液体クロマトグラフィー／質量分析／質量分析を介した式（I）、又は（II）の化合物の血漿レベル、PARP活性、及びウエスタンブロット免疫アッセイを介したPARPタンパク質発現について解析される。本来の診断の生検からのパラフィン包埋された切片も収集し、免疫組織化学的技術を介してPARPタンパク質発現について解析する。胸膜液、及び腹水液を収集して、免疫組織化学的な技術を介してDNA DS破壊修復能力について解析してもよい。一部の患者は、腫瘍の生検を受け、試料を確証のあるPARP免疫ブロットアッセイを介してBRCA 2突然変異、並びにPARP活性について解析される。研究治療の完了後、患者は、28日間追跡される。
【０３２５】
（一次結果測定）：
・CTスキャン、MRI、単純なX線、又はその他の撮像技術により臨床的、又は放射線学的に測定された腫瘍サイズを使用してRECISTに従って抗腫瘍活性の評価
・安全プロフィール。
【０３２６】
（二次結果測定）：
・進行の時間、及び全体の生存率
・液体クロマトグラフィー／質量分析／質量分析による血漿レベル
・確証のあるアッセイを使用してエキソビボで測定したポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）活性
・定量的ウエスタンブロット免疫アッセイを使用するPARP発現
・CYP2D6、及びCYP3A5を含む薬理ゲノミクス、薬物輸送タンパク質、並びにPARP酵素それ自体をコードする遺伝子における多型
・腫瘍生検試料におけるBRCA突然変異状態、PARP活性、及びPARP発現（可能な場合）。
・元の診断の生検／手術手技（利用できる場合）からのパラフィン切片における免疫組織化学的技術を使用するDNA修復酵素状態
・初代細胞培養についての腹水液、又は胸膜液から得られる細胞におけるDNA二重鎖切断修復経路機能（利用できる場合）
略語
【０３２７】
スキーム、及び以下の実施例の記述に使用し得る略語は、以下の通りである：酢酸についてAcOH；アゾビスイソブチロニトリルについてAIBN；過酸化ベンゾイルについてBPO；ノルマルブチルについてnBu；ジ-tert-ブチル二炭素酸塩について（Boc）2O；トリブチルスズヒドリドについてBu3SnH；カルボニルジイミダゾールについてCDI；1,8-ジアザビシクロ[5.4.0］ウンデス-7-エンについてDBU；ジシクロヘキシルカルボジイミドについてDCC；ジクロロメタンについてDCM；ジエチルアゾジカルボン酸についてDEAD；ジメチルホルムアミドについてDMF；1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロライドについてEDCl；N,N-ジイソプロピルエチルアミンについてDIEA、又はDIPEA；2,2-ジメトキシプロパンについてDMP；ジメチルスルホキシド（又はメチルスルホキシド）についてDMSO；ジフェニルホスホリルアジドについてDPPA；トリエチルアミンについてEt3N；酢酸エチルについてEtOAc；ジエチルエーテルについてEt2O；エタノールについてEtOH；酢酸についてHOAc；1-ヒドロキシベンゾトリアゾールについてHOBT；N-ヒドロキシスクシンイミドについてHOSu；リチウムビス（トリメチルシリル）アミドについてLiHMDS、又はLin（TMS）2；メタ-クロロ過安息香酸についてMCPBA；メタノールについてMeOH；メタンスルホニルクロリドについてMsCl；ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドについてNaHMDS、又はNaN（TMS）2；N-メチルモルホリンN-オキシドについてNMO；塩化チオニルについてSOCl2；ポリリン酸についてPPA；ピリジウムp-トルエンスルホナートについてPPT；パラジウム（II）アセテートについてPd（OAc）2；トリフェニルホスフィンについてPPh3；ピリジンについてPy；トリフルオロ酢酸についてTFA；トリエチルアミンについてTEA；テトラヒドロフランについてTHF；トリメチルシリルクロライドについてTMSCl；トリメチル（トリフルオロメチル)-シランについてTMSCF3；トリフェニルホスフィンについてTPP；テトラ-n-プロピルアンモニウムペルルテナートについてTPAP；4-ジメチルアミノピリジンについてDMAP；p-トルエンスルホン酸についてTsOH；メタンスルホン酸についてMsOH；メシレートについてOMs；トシラートについてOTs；トリフレートについてOTf；tert-ブトキシカルボニルについてBoc；N-フルオレニルメトキシカルボニルについてFmoc；スクシンイミドについてSu；フェニルについてPh；O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェートについてHBPyU；ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートについてPyBOP；N,N,N',N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）ウランヘキサフルオロホスフェートについてHATU。
【０３２８】
以下の実施例は、添付の特許請求の範囲に記載の種々の実施態様の例証として意図される。化合物は、種々の合成の経路によって調製することができる。本明細書に引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、全ての目的のために参照として本明細書に組み込まれる。
【０３２９】
実施例1
実施例1a：非経口的組成物
注射による投与のために適した非経口的医薬組成物を調製するために、100mgの本明細書に記述された化合物の水溶性塩をDMSOに溶解して、次いで10mLの0.9%の無菌生理食塩水と混合する。混合物を注射による投与のために適した用量単位形態に組み込む。
【０３３０】
実施例1b：経口組成物
経口送達のための医薬組成物を調製するために、100mgの本明細書に記述された化合物を750mgのデンプンと混合する。混合物を経口投与のために適した硬ゼラチンカプセルなどの経口投薬単位に組み込む。
【０３３１】
実施例1c：舌下（硬ロゼンジ）組成物
硬ロゼンジなどの頬側送達のための医薬組成物を調製するために、100mgの本明細書に記述した化合物を、1.6mLのライトコーンシロップ、2.4mLの蒸留水、及び0.42mLのミント抽出物と混合した420mgの粉糖と混合する。混合物を穏やかに混合して、型に注いで、頬側投与のために適しているロゼンジを形成する。
【０３３２】
実施例1d：吸入組成物
吸入送達のための医薬組成物を調製するために、20mgの本明細書に記述された化合物を50mgのクエン酸無水物、及び100mLの0.9%の塩化ナトリウム溶液と混合する。混合物を、吸入投与のために適している噴霧器などの吸入デリバリユニットに組み込む。
【０３３３】
実施例1e：直腸ゲル組成物
直腸送達のための医薬組成物を調製するために、100mgの本明細書に記述された化合物を2.5gのメチルセルロース（1500mPa）、100mgのメチルパラペン、5gのグリセリン、及び100mLの精製水と混合する。次いで、生じるゲル混合物を直腸投与のために適しているシリンジなどの直腸デリバリユニットに組み込む。
【０３３４】
実施例1f：局所的ゲル組成物
医薬品局所ゲル組成物を調製するために、100mgの本明細書に記述された化合物を1.75gのヒドロキシプロピルセルロース、10mLのプロピレングリコール、10mLのイソプロピルミリステート、及び100mLの精製アルコールUSPと混合する。次いで、生じるゲル混合物を、局所的投与のために適しているチューブなどの容器に組み込む。
【０３３５】
実施例1g：眼内溶液組成物
医薬品眼内溶液組成物を調製するために、100mgの本明細書に記述された化合物を100mLの精製水中の0.9gのNaClと混合して、0.2ミクロンフィルタを使用して濾過する。次いで、生じる等張液を眼内投与のために適している点眼容器などの眼のデリバリユニットに組み込む。
【０３３６】
実施例2
2-p-トリルベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例2A
2-p-トリルベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボン酸
トルエン（10mL）中の3-ヒドロキシアントラニル酸（0.153g、1mmol）の懸濁液に4-メチルベンゾイルクロライド（0.464g、3mmol）を、続いてピリジン（0.275g、3.5mmol）を室温で添加した。生じる混合物を室温で30分間撹拌し、次いで80℃まで1時間加熱した。この時間の後、反応を冷却して、酢酸エチル（50mL）、及び5%の塩酸水溶液（20mL）の混合物に注いだ。層の分離の後、有機物をMgSO4上で乾燥させ、濾過により溶液を得た。溶媒の除去後、残渣をキシレン（20mL）に溶解し、溶液をp-TsOH（0.4g、2.1mmol）で処理した。次いで、反応混合物を加熱して一晩還流した。この時間の後、反応を冷却して、水（100mL）に注ぎ、次いで分離した有機層を水（100mL）で洗浄した。有機物をMgSO4上で乾燥し、濾過して、固体に濃縮した。酢酸エチルからのこの固体の再結晶により、白色固体生成物2-p-トリルベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボン酸（0.15g、60%収率）を与えた。MS（ESI）m/e 254[M+H］+。
【０３３７】
実施例2B
2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
塩化オキサリル（0.04g、0.3mmol）を、撹拌しながら、ジクロロメタン（10mL）中の2-p-トリルベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボン酸（0.064g、0.25mmol）の溶液にゆっくり添加した。反応混合物を5O℃に4時間温めて、次いで25℃まで冷却した。溶液を真空中で濃縮して、次いで28%のNH4OH（10mL）にゆっくり添加し、直ちに固体沈殿した。混合物を5O℃に温め、更に2時間撹拌した。水（20mL）を反応混合物に添加して、スラリーを25℃まで冷却した。生成物を濾過して、ケーキを水で洗浄して、乾燥させ、0.44gの2-p-トリルベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミドの固体を得た（収率：69.8 %）。
【化４６】
2011511078.tif 000050
【０３３８】
実施例3
2-(4-(（メチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例3A
2-(4-(（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボン酸
トルエン（10mL）中の3-ヒドロキシアントラニル酸（0.300g、1.96mmol）の懸濁液に、ベンジル4-(クロロカルボニル）ベンジル（メチル）カルバマート（1.811g、5.7mmol）を、続いてピリジン（0.545g、6.92mmol）を室温で添加する。生じる混合物を室温で30分間撹拌し、次いで80℃まで1時間加熱する。この時間の後、反応を冷却して、酢酸エチル（50mL）、及び5%の塩酸水溶液（50mL）の混合物に注ぐ。層の分離の後、有機物をMgSO4上で乾燥して、濾過により、溶液を得る。溶媒の除去後、残渣をキシレン（20mL）に溶解して、溶液をp-TsOH（0.800g、4.20mmol）で処理する。次いで、反応混合物を加熱して、6時間還流する。この時間の後、反応を冷却して、水（50mL）に注ぎ、有機層を分離して、次いで水（3×50 mL）で洗浄する。有機物をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、固体に濃縮する。溶出剤として酢酸エチル、及びヘキサンを使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、固体生成物2-(4-(（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボン酸を与える。MS（ESI）m/e 417[M+H］+。
【０３３９】
実施例3B
ベンジル4-(4-カルバモイルベンゾ[d］オキサゾール-2-イル）ベンジル（メチル）カルバマート
塩化オキサリル（218mg、1.72mmol）を、撹拌しながらジクロロメタン（10mL）中の2-(4-(（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル)-アミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボン酸（0.65g、1.57mmol）の溶液にゆっくり添加する。反応混合物を5O℃に4時間温めて、次いで25℃まで冷却する。溶液を真空中で濃縮して、次いで28%のNH4OH（6mL）にゆっくり添加する。混合物を50℃まで温めて、更に2時間撹拌する。水（50mL）を反応混合物に添加して、スラリーを25℃まで冷却する。生成物を濾過して、ケーキを水で洗浄して、乾燥させ、ベンジル4-(4-カルバモイルベンゾ[d］オキサゾール-2-イル）ベンジル（メチル）カルバマートの固体を得る。MS（ESI）m/e 416[M+H］+。
【０３４０】
実施例3C
2-(4-(（メチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
EtOH、及びTHF（1：1容積、40mL）の混合溶媒中のベンジル4-(4-(クロロカルボニル）ベンゾ[d］オキサゾール-2-イル）ベンジル（メチル）カルバマート（0.500g、1.20mmol）の溶液を、水素（50psi）、及び炭素（10wt%、0.050g）上のパラジウムの存在下において室温で18時間水素付加する。溶媒の濾過、及び除去の後、残渣を溶出剤として酢酸エチル、及びヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。これにより、2-(4-(（メチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミドを得る。MS（ESI）m/e 282[M+H］+。
【０３４１】
実施例4
2-(2-メチルピロリジン-2-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例4A
2-(1-(ベンジルオキシカルボニル)-2-メチルピロリジン-2-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボン酸
2-(1-(ベンジルオキシカルボニル)-2-メチルピロリジン-2-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボン酸は、実施例3Aに記述された条件を使用して、3-ヒドロキシアントラニル酸、及びベンジル2-(クロロカルボニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラートから調製される。MS（ESI）m/e 381[M+H］+。
【０３４２】
実施例4B
ベンジル2-(4-カルバモイルベンゾ[d］オキサゾール-2-イル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラート
ベンジル2-(4-カルバモイルベンゾ[d］オキサゾール-2-イル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラートは、実施例3Bに記述された条件を使用して、2-(1-(ベンジルオキシカルボニル)-2-メチルピロリジン-2-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボン酸から調製される。MS（ESI）m/e 380[M+H］+。
【０３４３】
実施例4C
2-(2-メチルピロリジン-2-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(2-メチルピロリジン-2-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミドは、実施例3Cに記述された条件を使用して、ベンジル2-(4-カルバモイルベンゾ[d］オキサゾール-2-イル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラートから調製される。
MS（ESI）m/e 246[M+H］+。
【０３４４】
実施例5
2-(4-(（メチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例5A
2-(4-(（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボン酸
2-(4-(（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボン酸は、実施例3Aに記述されたものと同一の条件を使用して、3-アミノサリチル酸、及びベンジル4-(クロロカルボニル）ベンジル（メチル）カルバマートから調製される。MS（ESI）m/e 417[M+H］。
【０３４５】
実施例5B
ベンジル4-(7-カルバモイルベンゾ[d］オキサゾール-2-イル）ベンジル（メチル）カルバマート
ベンジル4-(7-カルバモイルベンゾ[d］オキサゾール-2-イル）ベンジル（メチル）カルバマートは、実施例3Bに記述したものと同じ条件を使用して、2-(4-(（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボン酸から調製される。MS（ESI）m/e 416[M+H］+。
【０３４６】
実施例5C
2-(4-(（メチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
2-(4-(（メチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミドは、実施例3Cに記述したものと同じ条件を使用して、ベンジル4-(7-カルバモイルベンゾ[d］オキサゾール-2-イル）ベンジル（メチル）カルバマートから調製される。MS（ESI）m/e 282[M+H］+。
【０３４７】
実施例6
2-(2-メチルピロリジン-2-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例6A
2-(1-(ベンジルオキシカルボニル)-2-メチルピロリジン-2-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボン酸
2-(1-(ベンジルオキシカルボニル)-2-メチルピロリジン-2-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボン酸は、実施例3Aに記述したものと同一の条件を使用して、3-アミノサリチル酸、及びベンジル2-(クロロカルボニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラートから調製される。MS（ESI）m/e 381[M+H］+。
【０３４８】
実施例6B
ベンジル2-(7-カルバモイルベンゾ[d］オキサゾール-2-イル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラート
ベンジル2-(7-カルバモイルベンゾ[d］オキサゾール-2-イル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラートは、実施例3Bに記述したものと同じ条件を使用して、2-(1-(ベンジルオキシカルボニル)-2-メチルピロリジン-2-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボン酸から調製される。MS（ESI）m/e 380[M+H］+。
【０３４９】
実施例6C
2-(2-メチルピロリジン-2-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
2-(2-メチルピロリジン-2-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミドは、実施例3Cに記述したものと同じ条件を使用して、ベンジル2-(7-カルバモイルベンゾ[d］オキサゾール-2-イル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラートから調製される。MS（ESI）m/e 246[M+H］+。
【０３５０】
実施例7
2-(ピロリジン-2-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例4A〜4Cに記載したとおりの実験手順に従い、ベンジル2-(4-カルバモイルベンゾ[d］オキサゾール-2-イル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラートをベンジル2-(4-カルバモイルベンゾ[d］オキサゾール-2-イル）ピロリジン-1-カルボキシラートに置き換えて、表題化合物2-(ピロリジン-2-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド（caroxamide）を作製する。
【０３５１】
実施例8
2-(ピロリジン-2-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例6A〜6C記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル2-(4-カルバモイルベンゾ[d］オキサゾール-2-イル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラートをベンジル2-(4-カルバモイルベンゾ[d］オキサゾール-2-イル）ピロリジン-1-カルボキシラートに置き換えて、表題化合物2-(ピロリジン-2-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド（caroxamide）を作製する。
【０３５２】
実施例9
2-(7-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例3A〜3Cに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-(クロロカルボニル）ベンジル（メチル）カルバマートをベンジル1-(クロロカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-7-カルボキシラートに置き換えて、表題化合物2-(7-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミドを作製する。
【０３５３】
実施例10
2-(7-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例5A〜5Cに記載したものと同様の実験手順に従って、ベンジル4-(クロロカルボニル）ベンジル（メチル）カルバマートをベンジル1-(クロロカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-7-カルボキシラートに置き換えて、表題化合物2-(7-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミドを作製する。
【０３５４】
実施例11
2-(2-メチル-7-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例9に記載したとおりの実験手順に従って、（ベンジル1-(クロロカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-7-カルボキシラートをベンジル1-(クロロカルボニル)-2-メチル-7-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-7-カルボキシラートに置き換えて、表題化合物2-(2-メチル-7-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミドを作製する。
【０３５５】
実施例12
2-(2-メチル-7-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例10に記述した実験手順に従って、（ベンジル1-(クロロカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-7-カルボキシラートをベンジル1-(クロロカルボニル)-2-メチル-7-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-7-カルボキシラートに置き換えて、表題化合物2-(2-メチル-7-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド（caroxamide）を作製する。
【０３５６】
実施例13
2-(2-アザビシクロ[2.1.1］ヘキサン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例3A〜3Cに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-(クロロカルボニル）ベンジル（メチル）カルバマートをベンジル1-(クロロカルボニル)-2-アザビシクロ[2.1.1］ヘキサン-2-カルボキシラートに置き換えて、表題化合物2-(2-アザビシクロ[2.1.1］ヘキサン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミドを作製する。
【０３５７】
実施例14
2-(2-アザビシクロ[2.1.1］ヘキサン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例5A〜5Cに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-(クロロカルボニル）ベンジル（メチル）カルバマートをベンジル1-(クロロカルボニル）2-アザビシクロ[2.1.1］ヘキサン-2-カルボキシラートに置き換えて、表題化合物2-(2-アザビシクロ[2.1.1］ヘキサン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミドを作製する。
【０３５８】
実施例15
2-(6-アザビシクロ[3.2.1］オクタン-5-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例3A〜3Cに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-(クロロカルボニル）ベンジル（メチル）カルバマートをベンジル5-(クロロカルボニル)-6-アザビシクロ[3.2.1］オクタン-6-カルボキシラートに置き換えて、表題化合物2-(6-アザビシクロ[3.2.1］オクタン-5-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミドを作製する。
【０３５９】
実施例16
2-(6-アザビシクロ[3.2.1］オクタン-5-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例5A〜5Cに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-(クロロカルボニル）ベンジル（メチル）カルバマートをベンジル5-(クロロカルボニル)-6-アザビシクロ[3.2.1］オクタン-6-カルボキシラートに置き換えて、表題化合物2-(6-アザビシクロ[3.2.1］オクタン-5-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミドを作製する。
【０３６０】
実施例17
2-(（1S,5R)-6-アザビシクロ[3.2.1］オクタン-5-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例3A〜3Cに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-(クロロカルボニル）ベンジル（メチル）カルバマートを（1S,5R)-ベンジル5-(クロロカルボニル)-6-アザビシクロ[3.2.1］オクタン-6-カルボキシラートに置き換えて、表題化合物2-(（1S,5R)-6-アザビシクロ[3.2.1］オクタン-5-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミドを作製する。
【０３６１】
実施例18
2-(（1S,5R)-6-アザビシクロ[3.2.1］オクタン-5-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例5A〜5Cに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-(クロロカルボニル）ベンジル（メチル）カルバマートを（1S,5R)-ベンジル5-(クロロカルボニル)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボキシラートに置き換えて、表題化合物2-(（1S,5R)-6-アザビシクロ[3.2.1］オクタン-5-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミドを作製する。
【０３６２】
実施例19
2-(（1R,5S)-6-アザビシクロ[3.2.1］オクタン-5-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例3A〜3Cに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-(クロロカルボニル）ベンジル（メチル）カルバマートを（1R,5S)-ベンジル5-(クロロカルボニル)-6-アザビシクロ[3.2.1］オクタン-6-カルボキシラートに置き換えて、表題化合物2-(（1R,5S)-6-アザビシクロ[3.2.1］オクタン-5-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミドを作製する。
【０３６３】
実施例20
2-(（1R,5S)-6-アザビシクロ[3.2.1］オクタン-5-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例5A〜5Cに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-(クロロカルボニル）ベンジル（メチル）カルバマートを（1R,5S)-ベンジル5-(クロロカルボニル)-6-アザビシクロ[3.2.1］オクタン-6-カルボキシラートに置き換えて、表題化合物2-(（1R ,5S)-6-アザビシクロ[3.2.1］オクタン-5-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミドを作製する。
【０３６４】
実施例21
2-(2-ベンジル-2-アザビシクロ[2.2.2］オクタン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例2A〜2Bに記載したとおりの実験手順に従って、4-メチルベンゾイルクロライドを2-ベンジル-2-アザビシクロ[2.2.2］オクタン-4-カルボニルクロライドに置き換えて、表題化合物2-(2-ベンジル-2-アザビシクロ[2.2.2］オクタン-1-イル)-ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミドを作製する。
【０３６５】
実施例22
2-(2-ベンジル-2-アザビシクロ[2.2.2］オクタン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例2A〜2Bに記載したとおりの実験手順に従って、4-メチルベンゾイルクロライドを2-ベンジル-2-アザビシクロ[2.2.2］オクタン-4-カルボニルクロライドに、及び3-ヒドロキシアントラニル酸を3-アミノサリチル酸に置き換えて、表題化合物2-(2-ベンジル-2-アザビシクロ[2.2.2］オクタン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミドを作製する。
【０３６６】
実施例23
2-(2-アザビシクロ[2.2.2］オクタン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例3A〜3Cに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-(クロロカルボニル）ベンジル（メチル）カルバマートをベンジル1-(クロロカルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.2］オクタン-2-カルボキシラートに置き換えて、表題化合物2-(2-アザビシクロ[2.2.2］オクタン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミドを作製する。
【０３６７】
実施例24
2-(2-アザビシクロ[2.2.2］オクタン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例5A〜5Cに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-(クロロカルボニル）ベンジル（メチル）カルバマートをベンジル1-(クロロカルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.2］オクタン-2-カルボキシラートに置き換えて、表題化合物2-(2-アザビシクロ[2.2.2］オクタン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミドを作製する。
【０３６８】
実施例25
2-(4-アザスピロ［2.4］ヘプタン-5-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例3A〜3Cに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-(クロロカルボニル）ベンジル（メチル）カルバマートをベンジル5-(クロロカルボニル)-4-アザスピロ［2.4］ヘプタン-4-カルボキシラートに置き換えて、表題化合物2-(4-アザスピロ［2.4］ヘプタン-5-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミドを作製する。
【０３６９】
実施例26
2-(4-アザスピロ［2.4］ヘプタン-5-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例5A〜5Cに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-(クロロカルボニル）ベンジル（メチル）カルバマートをベンジル5-(クロロカルボニル)-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-4-カルボキシラートに置き換えて、表題化合物2-(4-アザスピロ［2.4］ヘプタン-5-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミドを作製する。
【０３７０】
実施例27
2-(（1R,4S)-2-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例2A〜2Bに記載したとおりの実験手順に従って、4-メチルベンゾイルクロライドを（1R,4S)-2-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-カルボニルクロライドに置き換えて、表題化合物2-(（1R,4S)-2-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド。
【０３７１】
実施例28
2-(（1R,4S)-2-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例2A〜2Bに記載したとおりの実験手順に従って、4-メチルベンゾイルクロライドを（1R,4S)-2-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-カルボニルクロライドに、及び3-ヒドロキシアントラニル酸を3-アミノサリチル酸に置き換えて、表題化合物2-(（1R,4S)-2-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド。
【０３７２】
実施例29
2-(（1R,4S)-2-エチル-2-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
表題化合物2-(（1R,4S)-2-エチル-2-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミドは、実施例27のための手順に従って、（1R,4S)-2-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-カルボニルクロライドを（1R,4S)-2-エチル-2-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-カルボニルクロライド）に置き換えて、調製される。
【０３７３】
実施例30
2-(（1R,4S)-2-エチル-2-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
表題化合物2-(（1R,4S)-2-エチル-2-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール)-7-カルボキサミドは、実施例28のための手順に従って、（1R,4S)-2-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-カルボニルクロライドを（1R,4S)-2-エチル-2-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-カルボニルクロライド）に置き換えて、調製される。
【０３７４】
実施例31
2-(（1R,4S)-2-シクロプロピル-2-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
表題化合物2-(（1R,4S)-2-シクロプロピル-2-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミドは、実施例27のための手順に従って、（1R,4S)-2-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-カルボニルクロライドを（1R,4S)-2-シクロプロピル-2-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-カルボニルクロライドに置き換えて、調製される。
【０３７５】
実施例32
2-(（1R,4S)-2-シクロプロピル-2-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
表題化合物2-(（1R,4S)-2-シクロプロピル-2-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミドは、実施例28のための手順に従って、（1R,4S)-2-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-カルボニルクロライドを（1R,4S)-2-シクロプロピル-2-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-カルボニルクロライドに置き換えて、調製される。
【０３７６】
実施例33
2-(（1R,4S)-2-シクロヘキシル-2-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
表題化合物2-(（1R,4S)-2-シクロヘキシル-2-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール)-4-カルボキサミドは、実施例27のための手順に従って、（1R,4S)-2-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボニルクロライドを（1R,4S)-2-シクロヘキシル-2-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-カルボニルクロライドに置き換えて、調製される。
【０３７７】
実施例34
2-(（1R,4S)-2-シクロヘキシル-2-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
表題化合物2-(（1R,4S)-2-シクロヘキシル-2-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール)-7-カルボキサミドは、実施例28のための手順に従って、（1R,4S)-2-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-カルボニルクロライドを（1R,4S)-2-シクロヘキシル-2-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-カルボニルクロライドに置き換えて、調製される。
【０３７８】
実施例35
2-(2-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例3A〜3Cに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-(クロロカルボニル）ベンジル（メチル）カルバマートをベンジル1-(クロロカルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-2-カルボキシラートに置き換えて、表題化合物2-(2-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミドを作製する。
【０３７９】
実施例36
2-(2-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例5A〜5Cに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-(クロロカルボニル）ベンジル（メチル）カルバマートをベンジル1-(クロロカルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラートに置き換えて、表題化合物2-(2-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミドを作製する。
【０３８０】
実施例37
2-(7-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-イル)-5-クロロベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例3A〜3Cに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-(クロロカルボニル）ベンジル（メチル）カルバマートをベンジル1-(クロロカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-7-カルボキシラートに置き換えて、3-ヒドロキシアントラニル酸を2-アミノ-6-クロロ-3-ヒドロキシベンズアミドで置き換えて、表題化合物2-(7-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-イル)-5-クロロベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミドを作製する。
【０３８１】
実施例38
2-(7-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-イル)-5-クロロベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例3A〜3Cに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-(クロロカルボニル）ベンジル（メチル）カルバマートをベンジル1-(クロロカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-7-カルボキシラートに置き換えて、3-ヒドロキシアントラニル酸を3-アミノ-6-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドで置き換えて、表題化合物2-(7-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-イル)-5-クロロベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミドを作製する。
【０３８２】
実施例39
2-(2-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-イル)-5-クロロベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例3A〜3Cに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-(クロロカルボニル）ベンジル（メチル）カルバマートをベンジル1-(クロロカルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-2-カルボキシラートに置き換えて、3-ヒドロキシアントラニル酸を2-アミノ-6-クロロ-3-ヒドロキシベンズアミドで置き換えて、表題化合物2-(2-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-イル)-5-クロロベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミドを作製する。
【０３８３】
実施例40
2-(2-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-イル)-5-クロロベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例3A〜3Cに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-(クロロカルボニル）ベンジル（メチル）カルバマートをベンジル1-(クロロカルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-2-カルボキシラートに置き換えて、3-ヒドロキシアントラニル酸を3-アミノ-6-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドで置き換えて、表題化合物2-(2-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-1-イル)-5-クロロベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミドを作製する。
【０３８４】
実施例41
2-(1-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-4-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例2A〜2Bに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-メチルベンゾイルクロライドを1-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-4-カルボニルクロライドに置き換えて、表題化合物2-(1-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-4-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミドを作製する。
【０３８５】
実施例42
2-(1-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-4-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例2A〜2Bに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-メチルベンゾイルクロライドを1-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-4-カルボニルクロライドに置き換えて、3-ヒドロキシアントラニル酸を3-アミノサリチル酸で置き換えて、表題化合物2-(1-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-4-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミドを作製する。
【０３８６】
実施例43
2-(キヌクリジン-4-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例2A〜2Bに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-メチルベンゾイルクロライドをキヌクリジン-4-カルボニルクロライドに置き換えて、表題化合物2-(キヌクリジン-4-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミドを作製する。
【０３８７】
実施例44
2-(キヌクリジン-4-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例2A〜2Bに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-メチルベンゾイルクロライドをキヌクリジン-4-カルボニルクロライドに置き換えて、3-ヒドロキシアントラニル酸を3-アミノサリチル酸で置き換えて、表題化合物2-(キヌクリジン-4-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミドを作製する。
【０３８８】
実施例45
2-(1-アザビシクロ[3.3.1］ノナン-5-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例2A〜2Bに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-メチルベンゾイルクロライドを1-アザビシクロ[3.3.1］ノナン-5-カルボニルクロライドに置き換えて、表題化合物2-(1-アザビシクロ[3.3.1］ノナン-5-イル）[d］オキサゾール-4-カルボキサミドを作製する。
【０３８９】
実施例46
2-(1-アザビシクロ[3.3.1］ノナン-5-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例2A〜2Bに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-メチルベンゾイルクロライドを1-アザビシクロ[3.3.1］ノナン-5-カルボニルクロライドに置き換えて、3-ヒドロキシアントラニル酸を3-アミノサリチル酸で置き換えて、表題化合物2-(1-アザビシクロ[3.3.1］ノナン-5-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミドを作製する。
【０３９０】
実施例47
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-2-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例2A〜2Bに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-メチルベンゾイルクロライドをオクタヒドロ-1H-キノリジン-2-カルボニルクロライドに置き換えて、表題化合物2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-2-イル）[d］オキサゾール-4-カルボキサミドを作製する。
【０３９１】
実施例48
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-2-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例2A〜2Bに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-メチルベンゾイルクロライドをオクタヒドロ-1H-キノリジン-2-カルボニルクロライドに置き換えて、3-ヒドロキシアントラニル酸を3-アミノサリチル酸で置き換えて、表題化合物2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-2-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミドを作製する。
【０３９２】
実施例49
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例2A〜2Bに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-メチルベンゾイルクロライドをオクタヒドロ-1H-キノリジン-1-カルボニルクロライドに置き換えて、表題化合物2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミドを作製する。
実施例50
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例2A〜2Bに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-メチルベンゾイルクロライドをオクタヒドロ-1H-キノリジン-1-カルボニルクロライドに置き換えて、3-ヒドロキシアントラニル酸を3-アミノサリチル酸で置き換えて、表題化合物2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミドを作製する。
【０３９３】
実施例51
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-4-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例2A〜2Bに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-メチルベンゾイルクロライドをオクタヒドロ-1H-キノリジン-4-カルボニルクロライドに置き換えて、表題化合物2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-4-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミドを作製する。
実施例52
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例2A〜2Bに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-メチルベンゾイルクロライドをオクタヒドロ-1H-キノリジン-4-カルボニルクロライドに置き換えて、3-ヒドロキシアントラニル酸を3-アミノサリチル酸で置き換えて、表題化合物2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミドを作製する。
【０３９４】
実施例53
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-3-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例2A〜2Bに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-メチルベンゾイルクロライドをオクタヒドロ-1H-キノリジン-3-カルボニルクロライドに置き換えて、表題化合物2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-3-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミドを作製する。
実施例54
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-3-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例2A〜2Cに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-メチルベンゾイルクロライドをオクタヒドロ-1H-キノリジン-3-カルボニルクロライドに置き換えて、3-ヒドロキシアントラニル酸を3-アミノサリチル酸で置き換えて、表題化合物2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-3-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミドを作製する。
【０３９５】
実施例55
2-(オクタヒドロシクロペンタ[c］ピロール-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例3A〜3Cに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-(クロロカルボニル）ベンジル（メチル）カルバマートをベンジル1-(クロロカルボニル）ヘキサヒドロペンタ[c］ピロール-2（1H)-カルボキシルに置き換えて、表題化合物2-(オクタヒドロシクロペンタ[c］ピロール-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミドを作製する。
【０３９６】
実施例56
2-(オクタヒドロシクロペンタ[c］ピロール1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例5A〜5Cに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-(クロロカルボニル）ベンジル（メチル）カルバマートをベンジル1-(クロロカルボニル）ヘキサヒドロペンタ[c］ピロール-2（1H)-カルボキシラートに置き換えて、表題化合物2-(オクタヒドロシクロペンタ[c］ピロール-1-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを作製する。
【０３９７】
以下の化合物は、実施例2A〜2B、又は3A〜3C、又は5A〜5Cに記載したとおりの実験手順を行って、適切な種々のカルボニルクロライド(chorides)、又は保護されたアミノカルボニルクロライドで、作製される。
実施例57
2-(2-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-4-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例58
2-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-4-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例59
2-(2-アザビシクロ[2.2.2］オクタン-4-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例60
2-(2-アザビシクロ[3.2.0］ヘプタン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例61
2-(3-アザビシクロ[3.2.0］ヘプタン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例62
2-(2-アザビシクロ[3.2.0］ヘプタン-4-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例63
2-(2-アザビシクロ[3.2.0］ヘプタン-3-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例64
2-(5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-6-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例65
2-(4-アザスピロ［2.4］ヘプタン-6-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例66
2-(6-アザスピロ［3.4］オクタン-7-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例67
2-(5-アザスピロ［3.4］オクタン-6-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例68
2-(5-アザスピロ［3.4］オクタン-7-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例69
2-(6-アザスピロ［2.5］オクタン-5-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例70
2-(4-アザスピロ［2.5］オクタン-5-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例71
2-(5-アザスピロ[2.5］オクタン-7-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例72
2-(4-オキサ-7-アザスピロ［2.5］オクタン-6-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例73
2-(4-オキサ-7-アザスピロ［2.5］オクタン-5-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例74
2-(4-アザスピロ[2.5]オクタン-7-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例75
2-(5-アザスピロ［3.5］ノナン-6-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例76
2-(6-アザスピロ［3.5］ノナン-8-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例77
2-(7-アザスピロ［3.5］ノナン-6-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例78
2-(5-アザスピロ［3.5］ノナン-8-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例79
2-(8-オキサ-5-アザスピロ［3.5］ノナン-6-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例80
2-(5-オキサ-5-アザスピロ［3.5］ノナン-6-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例81
2-(2,3,4,6,7,9a-ヘキサヒドロ-1H-キノリジン-2-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例82
2-(デカヒドロピリド[1,2-a］アゼピン-4-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例83
2-(2-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-4-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例84
2-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1］ヘプタン-4-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例85
2-(2-アザビシクロ[2.2.2］オクタン-4-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例86
2-(2-アザビシクロ[3.2.0］ヘプタン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例87
2-(3-アザビシクロ[3.2.0］ヘプタン-1-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例88
2-(2-アザビシクロ[3.2.0］ヘプタン-4-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例89
2-(2-アザビシクロ[3.2.0］ヘプタン-3-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例90
2-(5-アザスピロ［2.4］ヘプタン-6-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例91
2-(4-アザスピロ［2.4］ヘプタン-6-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例92
2-(6-アザスピロ［3.4］オクタン-7-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例93
2-(5-アザスピロ［3.4］オクタン-6-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例94
2-(5-アザスピロ［3.4］オクタン-7-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例95
2-(6-アザスピロ［2.5］オクタン-5-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例96
2-(4-アザスピロ［2.5］オクタン-5-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例97
2-(5-アザスピロ［2.5］オクタン-7-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例98
2-(4-オキサ-7-アザスピロ[2.5］オクタン-6-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例99
2-(4-オキサ-7-アザスピロ［2.5］オクタン-5-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例100
2-(4-アザスピロ［2.5］オクタン-7-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例101
2-(5-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例102
2-(6-アザスピロ［3.5］ノナン-8-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例103
2-(7-アザスピロ［3.5］ノナン-6-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例104
2-(5-アザスピロ［3.5］ノナン-8-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例105
2-(8-オキサ-5-アザスピロ［3.5］ノナン-6-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例106
2-(5-オキサ-5-アザスピロ[3.5］ノナン-6-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例107
2-(2,3,4,6,7,9a-ヘキサヒドロ-1H-キノリジン-2-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例108
2-(デカヒドロピリド[1,2-a］アゼピン-4-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例109
2-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
【０３９８】
実施例109A
メチル4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸
4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸（30g、0.14mol）を数滴の硫酸を含むメタノールに溶解した。反応培地を20時間還流した。冷却した反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分けた。有機層を分離して、鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過して、蒸発させ、白色固体としてメチル4-ブロモ-2-フルオロベンゾアート（20.7g、収率64%）を与えた。
【化４７】
2011511078.tif 000051
【０３９９】
実施例109B
2-(トリブチルスタンニル）ピリジン
THF無水物（700mL）中の2-ブロモピリジン（14.9g、93.1mmol）を窒素ガス流の下で-78℃に冷却し、ヘキサン（54mL）中のn-BuLiをそれに添加して、混合物を30分間撹拌した。塩化トリブチルスズ（29mL、108mmol）を添加して、-78℃にて2時間、及びその後-20℃にて3時間混合物を撹拌した。これを塩化アンモニウム水溶液に注いで、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させて、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル= 9/1）によって精製し、黄色の液体として2-(トリブチルスタンニル）ピリジン（12g、収率34%）を与えた、LC-MS（ESI）m/z：370（M+1）+。
【０４００】
実施例109C
メチル2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル）ベンゾアート
2-(トリブチルスタンニル）ピリジン（11.2g、30.4mmol）をトルエン（240mL）に溶解し、メチル4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸（7.4g、33.4mmol）、及びテトラキス（トリフェニル-ホスフィン）Pd（1.75g）をこれに添加した。混合物を水に注いで、酢酸エチルで抽出を実施し、有機相を乾燥させて、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル50：1〜10：1）によって精製し、メチル2-フルオロ4-(ピリジン-2-イル）ベンゾアート（2.5g、収率35%）を与えた。
【化４８】
2011511078.tif 000052
【０４０１】
実施例109D
2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル）安息香酸
THF（12mL）、及び水の混合物中のメチル2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル）ベンゾアート（2.50g、11.0mmol）の溶液を水（12mL）中の水酸化リチウムモノハイドレート（0.9g、4mmol）で処理した。透明な溶液が生じるまで、メタノール（8mL）を添加した。この溶液を60℃にて一晩加熱して、有機溶媒を真空下で除去した。残留する水溶液を2N HClでpH=2に酸性化した。溶媒を減圧下で蒸発させ、白色固体として2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル）安息香酸を与えた。LC-MS（ESI）m/z：218（M+1）+。
【０４０２】
実施例109E
2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル）ベンゾイルクロライド
塩化チオニル（20ml）を2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル）安息香酸（1.91g、8.66mmol）に添加して、混合物を70℃にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を真空中で乾燥させ、2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル）ベンゾイルクロライドを得た。
【０４０３】
実施例109F
メチル3-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル）ベンズアミド)-2-ヒドロキシベンゾアート
トルエン（20ml）中のメチル3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート（1.42g、8.50mmol）、及びピリジン（1.0mL、8.5mmol）の溶液に、0℃にて一部に2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル）ベンゾイルクロライド（2.0g、8.50mmol）を添加し、次いで70℃にて4時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル（4×100 mL）で抽出した。有機相を水、及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させ、黄色固体（1.40g、収率45%）としてメチル3-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル）ベンズアミド)-2-ヒドロキシベンゾアートを得た。LC-MS（ESI）m/z：367（M+1）+。
【０４０４】
実施例109G
メチル2-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラート
メチル3-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル）ベンズアミド)-2-ヒドロキシベンゾアート（1.40g、3.8mmol）、及び4-メチルベンゼンスルホン酸（1.82g、9.6mmol）をトルエン（50mL）に添加して、混合物を118℃にて2日間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル= 20/1〜10/1）によって精製した。500mgのメチル2-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラートを固体として得た；収率38%。LC-MS（ESI）m/z：349（M+1）+。
【０４０５】
実施例109H
2-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
メチル2-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラート（500mg、1.40mmol）をメタノール（30ml）中のアンモニアに添加して、混合物を室温で3日間撹拌した。固体を濾過して、メタノール、及び水酸化アンモニウムで洗浄して、真空中で乾燥させた。固体として400mgの2-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミドが得られた、84%、収率。
【化４９】
2011511078.tif 000053
【０４０６】
実施例110
2-(2-フルオロ-4-(ピペリジン-2-イル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール（20ml）中の2-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド（380mg、1.1mmol）、及びPtO2（190mg）を45℃にて2日間25気圧の水素下で水素付加した。混合物を濾過した。溶媒を真空中で除去した。粗生成物を分取HPLCによって精製し、2-(2-フルオロ-4-(ピペリジン-2-イル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-にカルボキサミド（228mg、収率44%）を与えた。
【化５０】
2011511078.tif 000054
【０４０７】
実施例111
2-(2-フルオロ-4-(1-プロピルピペリジン-2-イル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール（10ml）中の2-(2-フルオロ-4-(ピペリジン-2-イル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド（200mg、0.44mmol）、10% Pd/C（100mg）、及びプロパナール（10ml、4mmol）の溶液を室温で2日間水素付加した。溶液を濾過して濃縮し；残渣を分取HPLCによって精製し、2-(2-フルオロ-4-(1-プロピルピペリジン-2-イル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド（94mg、収率43%）を与えた。
【化５１】
2011511078.tif 000055
【０４０８】
実施例112
2-(2-フルオロ-4-(ピロリジン-2-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例112A
tert-ブチル2-オキソピロリジン-1-カルボキシラート
アセトニトリル（400mL）中の2-ピロリドン（10.82g、127mmol）の溶液にDMAP（1.53g 12.6mmol）を、続いて20mLのアセトニトリル中の33.6gのジ-tert-ブチルジカルボナート（77.1mmol）の溶液を添加した。無色の反応混合物を室温で1時間撹拌した。生じる暗い黄色の反応混合物を真空中で回転蒸発によって濃縮して、生じる油をジエチルエーテルに吸収させた。混合物を1N HClの水溶液、及び飽和鹹水水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空中で回転蒸発によって濃縮し、黄色の油を得た。トリエチルアミンで洗浄したシリカゲルでの密度勾配カラムクロマトグラフィー（5：1→3：1→1：1石油エーテル：酢酸エチル）による精製により、淡黄色の半固体としてtert-ブチル2-オキソピロリジン-1-カルボキシラート（22.2g、収率94%）を得た。
【化５２】
2011511078.tif 000056
【０４０９】
実施例112B
tert-ブチル4-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-4-オキソブチルカルバマート
テトラヒドロフラン（95mL）中の1-ブロモ-2-フルオロ-4-ヨードベンゼン（26.3g、88.1mol）の溶液にイソプロピルマグネシウムクロライド（テトラヒドロフラン中の2.0Mの溶液、44mL）を0℃にて添加して、混合物を0℃にて3時間撹拌した。この溶液をテトラヒドロフラン（120mL）中の化合物2（13.5g、73.1mol）の溶液において-78℃にてカニューレ処置し、混合物を-78℃にて1時間撹拌した。溶液を外界温度に温めて、1時間攪拌した後、水でクエンチングした。塩酸（2N、80mL）を添加して、混合物を外界温度にて10分間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を酢酸エチルと鹹水との間で分けた。有機層を鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、次いで濃縮し、粗生成物を得て、これをヘキサン、及びジクロロメタンから再結晶させ、白色固体（23g、収率91%）としてt-ブチル4-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-4-オキソブチルカルバマートを与えた。LC-MS（ESI）m/z：360（M+1）+。
【０４１０】
実施例112C
5-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール
ギ酸（290mL）中のtert-ブチル4-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-4-オキソブチルカルバマート（23g、64.07mmol）の溶液を40℃にて5時間加熱した。反応混合物を冷却させ、濃縮して、残渣を酢酸エチルと水酸化ナトリウム水溶液との間で分けた。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣を石油エーテル中の20〜60%の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、5-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール（12.7g、収率82%）を与えた。LC-MS（ESI）m/z：242（M+1）+。
【０４１１】
実施例112D
2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル）ピロリジン
360mLのメタノール中の5-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール（12.7g、52.7mmol）の溶液に、0℃にてNaBH3CN（6.6g、105mmol）を添加した。生じる溶液を酢酸でpH=6に調整した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応を2N HClでクエンチして、メタノールを蒸発によって除去した。残渣を水で希釈して、水相をNaOHでpH=10に調整し、酢酸エチルで抽出して、Na2SO4によって乾燥させて、濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体（12.5g、収率98%）として2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル）ピロリジンを与えた。LC-MS（ESI）m/z：244（M+1）+。
【０４１２】
実施例112E
ベンジル2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル）ピロリジン-1-カルボキシラート
2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル）ピロリジン（12.5g、51.4mmol）をジオキサン（180mL）、及び水（120mL）の混合物に溶解して、外界温度にて一晩炭酸カリウム（28.4g、0.21mol）、及びベンジルクロロホルマート（9.65g、56.5mmol）で処理した。混合物を酢酸エチルと鹹水との間で分けた。有機相を濃縮して、残渣を石油エーテル中の5〜20%の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体（15.3g、収率82%）としてベンジル2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル）ピロリジン-1-カルボキシラートを与えた。LC-MS（ESI）m/z：378（M+1）+。
【０４１３】
実施例112F
ベンジル2-(3-フルオロ-4-(メトキシルカルボニル）フェニル）ピロリジン-1-カルボキシラート
メタノール（180mL）中のベンジル2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル）ピロリジン-1-カルボキシラート（15.3g、40.6mmol）、1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロライド（1.67g、2.0mmol）、及びトリエチルアミン（8.4mL、60.9mmol）の混合物を100℃にて4時間、60psiの一酸化炭素下で撹拌した。外界温度に冷却後、混合物を濃縮して、残渣を石油エーテル中の8〜15%の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフによって精製し、無色油状物（8.71g、収率60%）としてベンジル2-(3-フルオロ-4-(メトキシカルボニル）フェニル）ピロリジン-1-カルボキシラートを与えた。LC-MS（ESI）m/z：358（M+1）+。
【０４１４】
実施例112G
4-(1-(ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン-2-イル)-2-フルオロ安息香酸
テトラヒドロフラン（90mL）中のベンジル2-(3-フルオロ-4-(メトキシルカルボニル）フェニル）ピロリジン-1-カルボキシラート（8.7g、24.4mmol）の溶液に、90mLの水（90mL）中の水酸化リチウムモノヒドキサート（monohydxate）（2.05g、48.8mmol）を添加して、透明な溶液が生じるまで、メタノール（90mL）を添加した。この混合物を外界温度にて2時間撹拌して、2N塩酸でpH=2に酸性化した。混合物を約90mLに濃縮して、水で希釈して、一晩外界温度にて静置させた。固体を濾過によって収集して、水で洗浄し、乾燥させ、4-(1-(ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン-2-イル)-2-フルオロ安息香酸（8.4g、収率98%）を与えた。LC-MS（ESI）m/z：344（M+1）+。
【０４１５】
実施例112H
ベンジル2-(4-(クロロカルボニル)-3-フルオロフェニル）ピロリジン-1-カルボキシラート
ジクロロメタン無水物（300mL）中の4-(1-(ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン-2-イル)-2-フルオロ安息香酸（8.4g、24.5mmol）の撹拌溶液に、0℃にて塩化チオニル（2.2mL、29.4mmol）を滴状に添加した。添加後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、ベンジル2-(4-(クロロカルボニル)-3-フルオロフェニル）ピロリジン-1-カルボキシラート（8.87g）を与えた。
【０４１６】
実施例112I
ベンジル2-(3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル）フェニルカルバミル）フェニル）ピロリジン-1-カルボキシラート
ジクロロメタン無水物（35mL）中のメチル3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート（3.4g、20.4mmol）、及びピリジンの撹拌溶液に、ジクロロメタン無水物（90mL）中のベンジル2-(4-(クロロカルボニル)-3-フルオロフェニル）ピロリジン-1-カルボキシラート（8.87g、24.5mmol）の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水、1N HCl、鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、酢酸エチルから再結晶し、白色固体（8.20g、収率68%）としてベンジル2-(3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル）フェニルカルバミル）フェニル）ピロリジン-1-カルボキシラートを与えた。
【化５３】
2011511078.tif 000057
【０４１７】
実施例112J
2-(2-フルオロ-4-(ピロリジン-2-イル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボン酸
ポリリン酸（4g）、及び2-(3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル）フェニルカルバミル）フェニル）ピロリジン-1-カルボキシラート（1.1g、2.23mmol）の混合物を窒素下で180℃にて0.5時間撹拌して、次いで0℃まで冷却した。水（50mL）を混合物に添加して、0℃にて水酸化ナトリウムでpH=7に調整し、溶液を酢酸エチルで抽出し；液層をpH=5に調整し、水を真空下で蒸発させ、メタノールを添加して、濾過して、溶媒を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、2-(2-フルオロ-4-(ピロリジン-2-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボン酸（500mg、収率69%）を得た。LC-MS（ESI）m/z：327（M+1）+。
【０４１８】
実施例112K
メチル2-(2-フルオロ-4-(ピロリジン-2-イル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラート
2-(2-フルオロ-4-(ピロリジン-2-イル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボン酸（500mg、1.53mmol）を-5℃〜O℃にてメタノール（20mL）に溶解し、塩化チオニル（0.2mL、2.40mmol）を滴状に添加した。混合物を70℃にて3時間加熱して、次いで蒸発させ、残渣をNaHCO3によってpH=9に調整して、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して、鹹水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させ、白色固体としてメチル2-(2-フルオロ4-(ピロリジン-2-イル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラート（200mg、収率38%）を与えた。LC-MS（ESI）m/z：341（M+1）+。
【０４１９】
実施例112L
2-(2-フルオロ-4-(ピロリジン-2-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メチル2-(2-フルオロ-4-(ピロリジン-2-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート（200mg、1.40mmol）をメタノール（10mL）中のアンモニアに添加して、混合物を室温で3日間撹拌した。混合物を濃縮して、次いで分取HPLCによって精製し、白色固体（34.6mg、収率18%）として2-(2-フルオロ-4-(ピロリジン-2-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを得た。
【化５４】
2011511078.tif 000058
【０４２０】
実施例113
メチル2-アミノ-3-ヒドロキシベンゾアート
実施例113A
3-ヒドロキシ-2-ニトロ安息香酸
水（200mL）中の3-クロロ-2-ニトロ安息香酸（40g、0.20mol）、及びKOH（160g、2.86mol）の混合物を加熱して16時間還流した。6N塩酸水溶液を混合物に添加してpH=3にし、次いで酢酸エチル（500mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮し、3-ヒドロキシ-2-ニトロ安息香酸（55g）を与えた。LC-MS（ESI）m/z 184（M+1）+。
【０４２１】
実施例113B
メチル3-ヒドロキシ-2-ニトロベンゾアート
メタノール無水物（450mL）中の3-ヒドロキシ-2-ニトロ安息香酸（51g）、及び濃H2SO4（5mL）の溶液を加熱して48時間還流した。混合物を濃縮して、メタノールを除去し、残渣を水（500mL）と酢酸エチル（800mL）との間で分けた。有機層を鹹水（300mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、粗製化合物を与えた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル= 40：1〜5：1）によって精製し、メチル3-ヒドロキシ-2-ニトロベンゾアート（28g）を与えた。
【化５５】
2011511078.tif 000059
【０４２２】
実施例113C
メチル2-アミノ-3-ヒドロキシベンゾアート
酢酸エチル（300mL）中のメチル3-ヒドロキシ-2-ニトロベンゾアート（14g、71mmol）、及び10%のPd/C（1.4g）の懸濁液を1気圧水素においてパージして、25℃にて4時間撹拌した。混合物を濾過して、濾液を濃縮し、淡い黄色の固体としてメチル2-アミノ-3-ヒドロキシベンゾアート（11.5g、収率97%）を与えた。
【化５６】
2011511078.tif 000060
【０４２３】
実施例114
メチル3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート
実施例114A
メチル5-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾアート
クロロホルム（500mL）中のメチル2-ヒドロキシベンゾアート（152g、1.0mol）の溶液に10℃にてクロロホルム（300mL）中の臭素（172g、1.08mol）の溶液を撹拌しながら滴状に添加した。添加後、溶液を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン（500mL）で希釈して、水（1L×3）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（500mL）、鹹水（500mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を与えた。粗生成物をメタノールから結晶し、白色固体としてメチル5-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾアート（192g、収率83%）を与えた。
【化５７】
2011511078.tif 000061
【０４２４】
実施例114B
メチル5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-ニトロベンゾアート
0℃未満の濃H2SO4（320mL）中のメチル5-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾアート（150g、0.65mol）の混合物に、5℃未満にて撹拌しながら、濃HNO3（69.2g、0.71mol）、及び濃H2SO4（97mL）の混合物を滴状に添加した。添加後、混合物をこの温度にて3時間撹拌した。反応混合物を粉砕氷に注ぎ、沈殿を収集して、冷水、熱いエタノールで洗浄し、乾燥させ、メチル5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-ニトロベンゾアート（153g、収率85%）を与えた。
【化５８】
2011511078.tif 000062
【０４２５】
実施例114C
メチル3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート
酢酸エチル（500mL）、及び水（30mL）中のメチル5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-ニトロベンゾアート（38.4g、0.14mol）、酢酸ナトリウム（19.63g、0.24mol）、及び10%のPd/C（3.84g）の懸濁液を1気圧の水素下で25℃にて16時間撹拌した。混合物を濾過して、濾液を水（500mL×2）、鹹水（300mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を与えた。粗生成物を0℃にてメタノールで洗浄し、淡い黄色の固体としてメチル3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート（13.67g、収率59%）を与えた。
【化５９】
2011511078.tif 000063
【０４２６】
実施例115
メチル3-アミノ-5-フルオロ-2-ヒドロキシベンゾアート
実施例115A
5-フルオロ-2-ヒドロキシ-3-ニトロ安息香酸
0℃未満の濃H2SO4（30mL）中の5-フルオロ-2-ヒドロキシ安息香酸（3.08g、19.76mmol）の混合物に、5℃未満にて撹拌しながら、濃HNO3（2.11g、21.74mmol）、及び濃H2SO4（6mL）の混合物を滴状に添加した。添加後、混合物をこの温度にて2時間撹拌した。反応混合物を粉砕氷上へ注ぎ、沈殿を収集して、次いで沈殿を酢酸エチル（100mL）に溶解し、水（50mL×2）、鹹水（30mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮し、茶色の固体として5-フルオロ-2-ヒドロキシ-3-ニトロ安息香酸（3.8g）を与えた。LC-MS（ESI）m/z 202[M+1］+。
【０４２７】
実施例115B
メチル5-フルオロ-2-ヒドロキシ-3-ニトロベンゾアート
塩化チオニル（5.88g、49.4mmol）を5℃にて無水メタノール（45mL）に滴下した。混合物をこの温度にて30分間撹拌した。次いで、5-フルオロ-2-ヒドロキシ-3-ニトロ安息香酸を混合物に添加して、生じる混合物を加熱して24時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（100mL）に溶解し、水（100mL×3）、鹹水（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を与えた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=100：1〜5：1）によって精製し、メチル5-フルオロ-2-ヒドロキシ-3-ニトロベンゾアート（3.4g、2工程について80%収率）を与えた。
【化６０】
2011511078.tif 000064
【０４２８】
実施例115C
メチル3-アミノ-5-フルオロ-2-ヒドロキシベンゾアート
酢酸エチル（50mL）中のメチル5-フルオロ-2-ヒドロキシ-3-ニトロベンゾアート（2.3g、10.7mmol）、酢酸（2mL）、及び10%のPd／C（0.23g）の懸濁液を1気圧水素上で25℃にて4時間撹拌した。混合物を濾過して、濾液を濃縮し、粗生成物を与えた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=100：1〜20：1）によって精製し、淡い黄色の固体としてメチル3-アミノ-5-フルオロ-2-ヒドロキシベンゾアート（2.0g、収率100%）を与えた。
【化６１】
2011511078.tif 000065
【０４２９】
実施例116
2-p-トリルベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例116A
2-p-トリル（tory）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸
4-メチル安息香酸（0.408g、3mmol）を塩化チオニル（10mL）に溶解して、混合物を還流させながら6時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、4-メチルベンゾイルクロライドを得た。トルエン（10mL）中の3-ヒドロキシアントラニル酸（0.153g、1.0mmol）の懸濁液に、室温で4-メチルベンゾイルクロライド（0.464g、3.0mmol）、続いてピリジン（0.275g、3.5mmol）を添加した。生じる混合物を室温で30分間撹拌して、次いで80℃に1時間加熱した。混合物を冷却して、酢酸エチル（50mL）、及び5%の塩酸水溶液（20mL）の混合物に注いだ。層を分離した後、有機物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して溶液を得た。溶媒の除去後、残渣をトルエン（20mL）に溶解し、溶液を4-メチルベンゼンスルホン酸（0.4g、2.1mmol）で処理した。次いで、反応混合物を加熱して一晩還流した。この時間の後、反応を冷却して、水（100mL）に注ぎ、有機層を分離し、次いで水（100mL）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、濃縮し、固体を得た。酢酸エチルからのこの固体の再結晶により、白色固体（0.15g、60%収率）として2-p-トリル（tory）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸を与えた。LC-MS（ESI）m/z 254[M+1］+。
【０４３０】
実施例116B
2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
塩化オキサリル（0.04g、0.3mmol）をジクロロメタン（10mL）中の2-p-トリルベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボン酸（0.064g、0.25mmol）の溶液に撹拌しながらゆっくり添加した。反応混合物を50℃に4時間温めて、次いで25℃に冷却した。溶液を真空中で濃縮して、次いでゆっくりと28%のアンモニア水（10mL）を添加し、直ちに固体が沈殿した。混合物を50℃まで温めて、更に2時間撹拌した。水（20mL）を混合物に添加し、スラリーを25℃に冷却した。生成物を濾過して、ケーキを水で洗浄して、乾燥させ、固体（69.8%収率）として44mgの2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミドを得た。
【化６２】
2011511078.tif 000066
【０４３１】
実施例117
2-(4-(（メチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例117A
メチル4-(ブロモメチル）ベンゾアート
メチル4-メチルベンゾアート3（2,9 g、19.3mmol）を室温で、テトラクロロメタン（CCl4、20mL）に溶解した。N-ブロモスクシンイミド（NBS、3.5g、19.0mmol）、及びベンゾイルペルオキシド（BPO、0.26g、1.9mmol）を添加した。生じる混合物を還流させながら5時間撹拌して、次いで室温に冷却させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ガソリンエーテル：酢酸エチル=50：1〜10：1）によって精製し、メチル4-(ブロモメチル）ベンゾアート（4.3g、97%）の白色固体を得た。LC-MS（ESI）m/z 230[M+1］+。
【０４３２】
実施例117B
メチル4-(（メチルアミノ）メチル）ベンゾアート
メチル4-(ブロモメチル）ベンゾアートをメチルアミンエタノール溶液に溶解して、混合物を還流させながら3時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、酢酸エチルに注いで、濾過した。ケーキを乾燥させ、メチル4-(（メチルアミノ）メチル）ベンゾアート（2.5g、74.4%）を得た。LC-MS（ESI）m/e 180[M+1］+。
【０４３３】
実施例117C
メチル4-(（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾアート
メチル4-(（メチルアミノ）メチル）ベンゾアートをTHF（12mL）、及び水（12mL）の混液に溶解し、次いでベンジルカルボノクロリダート（2.57g、15.0mmol）をそれに滴下した。混合物に、炭酸水素ナトリウム（1.7g、20.5mmol）を添加して、混合物室温でを一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（50mL×3）に注いで、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮し、メチル4-(（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾアート（2.3g、53.5%）を得た。LC-MS（ESI）m/z 314[M+1］+。
【０４３４】
実施例117D
4-(（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）安息香酸
メチル4-(（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾアートをメタノールに溶解し、次いでLiOH（0.35g、14.7mmol）を添加した。生じる混合物を室温で2日間維持した。混合物を2N塩酸水溶液でpH=1〜2に調整し、次いで酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ガソリンエーテル：酢酸エチル=10：1）によって精製し、4-(（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）安息香酸（1.25g、56.8%）の白色固体を得た、LC-MS（ESI）m/z 300[M+1］+。
【０４３５】
実施例117E
2-(4-(（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸
4-(（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）安息香酸7（1.25g、4.18mmol）を塩化チオニル（10mL）に溶解して、混合物を還流させながら一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、処理することなく次の工程に使用した。トルエン（10mL）中の3-アミノ-2-ヒドロキシ安息香酸（0.153g、1mmol）の懸濁液に、ベンジル4-(クロロカルボニル）ベンジル（メチル）カルバマート（0.636g、2mmol）を、続いてピリジン（0.275g、3.5mmol）を室温で添加した。生じる混合物を室温で30分間撹拌し、次いで80℃まで1時間加熱した。この時間の後、反応を冷却して、酢酸エチル（50mL）、及び5%の塩酸水溶液（20mL）の混合物に注いだ。層を分離した後、無水硫酸マグネシウム上で有機物を乾燥させ、濾過して、溶液を得た。溶媒の除去後、残渣をトルエン（20mL）に溶解し、溶液を4-メチルベンゼンスルホン酸（0.4g 2.1mmol）で処理した。次いで、反応混合物を加熱して一晩還流した。この時間の後、反応を冷却して、水（100mL）に注ぎ、次いで有機層を分離し、水（100mL）で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、固体まで濃縮した。純粋な2-(4-(（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸が、酢酸エチルからの再結晶化後に、固体として得られた（0.060g、47.4%を収率）。LC-MS（ESI）m/z 417[M+1］+。
【０４３６】
実施例117F
ベンジル4-(4-カルバモイルベンゾ[d］オキサゾール-2-イル）ベンジル（メチル）カルバマート
メチルホルムアミド（10mL）中の2-(4-(（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボン酸（0.060g、0.14mmol）をHOBT（0.025g、0.165mmol）、EDCI（0.035g、0.18mmol）、DIPEA（0.058g、0.45mmol）、及び塩化アンモニウム（0.008g、0.15mmol）に添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌し、冷却して、水（10mL）に注いだ。pHを1N塩酸水溶液で3に調整した。溶液をジクロロメタン（70mL×3）で抽出した。溶液を鹹水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール=1：0〜10：1）によって分離し、0.045gの固体のベンジル4-(4-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル）ベンジル（メチル）カルバマートを得た（収率：75.2%）；LC-MS（ESI）m/z 416[M+1］+。
【０４３７】
実施例117G
2-(4-(（メチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
ベンジル4-(4-カルバモイルベンゾ[d］オキサゾール-2-イル）ベンジル（メチル）カルバマート（0.050g、0.12mmol）をTHF（IO mL）に溶解して、10%のPd／C（5.0mg）を添加し、水素を混合物にパージして、混合物を室温で6時間維持し、次いでPd／Cを濾過して、濾液を濃縮し、2-(4-(（メチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド（0.0212g、69.6%収率）を得た。
【化６３】
2011511078.tif 000067
【０４３８】
実施例118
2-(3-アミノフェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例118A
3-ヒドロキシ-2-(3-ニトロベンゼンアミド）安息香酸
塩化チオニル（25mL）を3-ニトロ安息香酸（3g、18mmol）に添加して、混合物を還流させながら6時間撹拌した。塩化チオニルを減圧下で蒸発させ、残渣を乾燥させて、黄色の固体として3-ニトロベンゾイルクロライドを得た。3-ヒドロキシアントラニル酸（0,92 g、6.0mmol）、及びピリジン（1.45mL、18.0mmol）をトルエン（30mL）に添加して、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、上で調製した3-ニトロベンゾイルクロライド（3.34g、18mmol）を添加した。混合物を室温で30分間、次いで80℃にて2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を5%の塩酸水溶液（100mL×3）で洗浄して、濾過して、固体を水（100mL×3）で洗浄して、50℃にて真空中で乾燥させ、黄色の固体として3-ヒドロキシ-2-(3-ニトロベンゼンアミド）安息香酸（1.8g、収率100%）を得た。LC-MS（ESI）m/z 303[M+1］+。
【０４３９】
実施例118B
2-(3-ニトロフェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸
3-ヒドロキシ-2-(3-ニトロベンゼンアミド）安息香酸（1.8g、6.0mmol）、及び4-メチルベンゼンスルホン酸（2g、12,0mmol）をトルエン（36mL）に添加して、混合物を還流下で10時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を水（100mL×3）で洗浄して、濾過して、固体を50℃にて真空中で乾燥させ、黄色の固体（1.42g、収率83%）として2-(3-ニトロフェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボン酸を得た。LC-MS（ESI）m/z 285[M+1］+。
【０４４０】
実施例118C
2-(3-ニトロフェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
DMF（70mL）中の2-(3-ニトロフェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボン酸（1.42g 5mmol）の溶液にHOBt（0.75g、5.5mmol）、NH4Cl（0.27g、5.0mmol）、DIPEA（1.94g、15.0mmol）、及びEDCI（1.15g、6.0mmol）を添加した。混合物を30℃にて17時間撹拌した。生じる混合物に水（10mL）を添加して、塩酸水溶液によりpH=3にし、次いで濾過して、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100mL×2）、鹹水（100mL×2）で洗浄し、真空中で乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物をTHF中で再結晶させて、黄色の固体として2-(3-ニトロフェニル）ベンゾ[d］-オキサゾール-4-カルボキサミド（700mg、収率49%）を得た。LC-MS（ESI）m/z 284[M+1］+。
【０４４１】
実施例118D
2-(3-アミノフェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(3-ニトロフェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド（700 mg、2.47mmol）のメタノール（30mL）中の混合物にRaney Ni（2g）を添加した。混合物を水素でパージして、室温で5時間撹拌した。次いで、混合物を濾過して、メタノールで洗浄し；濾液を減圧下で蒸発させて、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体（265mg、収率42%）として、2-(3-アミノフェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミドを得た。
【化６４】
2011511078.tif 000068
【０４４２】
実施例119
2-(3-アセトアミドフェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
ジクロロメタン（5mL）中の2-(3-アミノフェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド（100mg、0.39mmol）にピリジン（34mg、0.43mmol）を添加して、次いでアセチルクロライド（32mg、0.41mmol）を0℃にて添加し、室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、メタノール中で再結晶し、2-(3-アセトアミドフェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド（45mg、収率38%）の白色固体を得た。
【化６５】
2011511078.tif 000069
【０４４３】
実施例120
2-(3-(2-(ジメチルアミノ）アセトアミド）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
DMF（3mL）中の2-(3-アミノフェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド（60mg、0.23mmol）の溶液に、HOBT（35mg、0.26mmol）、ジメチルグリシン（24mg、0.23mmol）、DIPEA（91mg、0.7mmol）、及びEDCI（54mg、0,29mmol）を添加した。混合物を30℃にて18時間撹拌した。反応混合物をプレHPLCによって精製し、2-(3-(2-(ジメチルアミノ）アセトアミド）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド（30mg、収率37%）を得た。
【化６６】
2011511078.tif 000070
【０４４４】
実施例121
2-(4-アミノフェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例121A
3-ヒドロキシ-2-(4-ニトロベンズアミド）安息香酸
塩化チオニル（25mL）を3-ニトロ安息香酸（3g、18.0mmol）に添加して、混合物を還流させながら6時間撹拌した。塩化チオニルを減圧下で蒸発させ、残渣を与え、これを真空中で乾燥させ、4-ニトロベンゾイルクロライドの黄色の固体を得た。3-ヒドロキシアントラニル酸（0.92g、6.0mmol）、及びピリジン（1.45mL、18.0mmol）をトルエン（30mL）に添加して、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、4-ニトロベンゾイルクロライド（3.34g、18.0mmol）を添加した。混合物を室温で30分間、次いで、80℃にて2時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を5%の塩酸水溶液（100mL×3）で洗浄し、濾過して、水（100mL×3）で洗浄して、50℃にて真空中で乾燥させ、黄色の固体として3-ヒドロキシ-2-(4-ニトロベンズアミド）安息香酸（1.8g、収率100%）を得た。MS（ESI）m/z 303[M+1］+。
【０４４５】
実施例121B
2-(4-ニトロフェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸
3-ヒドロキシ-2-(4-ニトロベンズアミド）安息香酸（1.8g、6.0mmol）、及び4-メチルベンゼンスルホン酸（2g、12.0mmol）をトルエン（36mL）に添加して、混合物を還流させながら17時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を水（100mL×3）で洗浄し、濾過して、50℃にて減圧下で乾燥させ、2-(4-ニトロフェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸（1.42g、収率83%）の黄色の固体を得た。LC-MS（ESI）m/z 285[M+ 1］+。
【０４４６】
実施例121C
2-(4-ニトロフェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
DMF（70mL）中の2-(4-ニトロフェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸（1.42g、5mmol）の溶液に、HOBt（0.75g、5.5mmol）、NH4Cl（0.27g、5.0mmol）、DIPEA（1.94g、15.0mmol）、及びEDCI（1.15g、6.0mmol）を添加した。混合物を30℃にて18時間撹拌して、生じる混合物を水（10mL）中でパージして、塩酸水溶液（1N）によりpH=3にして、次いで濾過して、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100mL×2）、及び鹹水（100mL×2）で洗浄して、真空中で乾燥させ、粗生成物を得た。THF中の再結晶により、黄色の固体（800mg、収率56%）として、2-(4-ニトロフェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミドを得た。LC-MS（ESI）m/e284[M+1］+。
【０４４７】
実施例121D
2-(4-アミノフェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
メタノール（30mL）中の2-(4-ニトロフェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド（800mg、2.83mmol）の混合物に、Raney Ni（2g）を添加し、混合物を水素にパージして、室温で5時間撹拌した。混合物を濾過し、メタノールで洗浄して、濾液を減圧下で蒸発させ、固体を得て、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体（450mg、収率63%）として、2-(4-アミノフェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミドを与えた。
【化６７】
2011511078.tif 000071
【０４４８】
実施例122
2-(4-アセトアミドフェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
ジクロロメタン（5mL）中の2-(4-アミノフェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド（150mg、0.59mmol）の溶液に、0℃にてピリジン（51mg、0.65mmol）、及び塩化アセチル（49mg、0,62mmol）添加して、混合物を室温で4時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣をメタノール中で再結晶させ、白色固体（155mg、収率89%）として、2-(4-アセトアミドフェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミドを得た。
【化６８】
2011511078.tif 000072
【０４４９】
実施例123
2-(4-フルオロフェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例123A
2-(4-フルオロフェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボン酸
トルエン（10mL）中の3-ヒドロキシアントラニル酸（0. 153g、1.0mmol）の懸濁液に、4-フルオロベンゾイルクロライド（0.475g、3.0mmol）、続いてピリジン（0.275g、3.5mmol）を室温で添加した。生じる混合物を室温で30分間撹拌し、次いで80℃まで1時間加熱した。この時間の後、反応を冷却して、酢酸エチル（50mL）、及び5%の塩酸水溶液（20mL）の混合物に注いだ。層を分離した後、MgSO4上で有機物を乾燥させ、濾過して、溶液を得た。溶媒の除去後、残渣をトルエン（20mL）に溶解し、溶液を4-メチルベンゼンスルホン酸（0.4g、2.1mmol）で処理した。次いで、反応混合物を加熱して一晩還流した。この時間の後、反応を冷却して、水（100mL）に注ぎ、有機層を分離して、水（100mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濃縮し、固体を与えた。アセテートからのこの固体の再結晶により、白い固体生成物（0.064g、収率24.9%）として、2-(4-フルオロフェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボン酸を与えた。LC-MS（ESI）m/z 258[M+1］+。
【０４５０】
実施例123B
2-(4-フルオロフェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
ジメチルホルムアミド（10mL）中の2-(4-フルオロフェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボン酸（0.064g、0.25mmol）に、HOBT（0.043g、0.28mmol）、EDCI（0.058g、0.3mmol）、DIPEA（0.097g、0.75mmol）、及び塩化アンモニウム（0.0133g、0.25mmol）を添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌し、冷却して、水（10mL）に注いだ。溶液を塩酸水溶液中でpH=3に酸性化した。次いで、溶液をジクロロメタン（70mL×3）で抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール=1：0〜10：1）によって分離し、固体として0.005gの2-(4-フルオロフェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミドを得た（収率：7.8%）。
【化６９】
2011511078.tif 000073
【０４５１】
実施例124
2-(4-クロロフェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例124A
2-(4-クロロフェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボン酸
トルエン（10mL）中の3-ヒドロキシアントラニル酸（0.153g、1.0mmol）の懸濁液に、4-クロロベンゾイルクロリド（0.525g、3.0mmol）、続いてピリジン（0.275g、3.5mmol）を室温で添加した。生じる混合物を室温で30分間撹拌し、次いで80℃まで1時間加熱した。この時間の後、反応を冷却して、酢酸エチル（50mL）、及び5%の塩酸水溶液（20mL）の混合物に注いだ。層を分離した後、無水硫酸マグネシウム上で有機物を乾燥させ、濾過により、溶液を得た。溶媒の除去後、残渣をトルエン（20mL）に溶解し、溶液を4-メチルベンゼンスルホン酸（0.4g、2.1mmol）で処理した。次いで、反応混合物を加熱して一晩還流した。この時間の後、反応を冷却して、水（100mL）に注ぎ、有機層を分離し、次いで水（100mL）で洗浄した。有機物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、固体に濃縮した。アセテートからのこの固体の再結晶により、白い固体生成物（0.068g、24.9%を収率）として、2-(4-クロロフェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボン酸を与えた。MS（ESI）m/z 274[M+1］+。
【０４５２】
実施例124B
2-(4-クロロフェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
ジメチルホルムアミド（10mL）中の2-(4-クロロフェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボン酸4（0.137g、0.5mmol）をHOBT（0.085g、0.55mmol）、EDCI（0.115g、0.6mmol）、DIPEA（0.194g、1.5mmol）、及び塩化アンモニウム（0.0265g、0.5mmol）に添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌し、冷却して、水（10mL）に注いだ。溶液を塩酸水溶液中でpH=3に酸性化した。次いで、溶液をジクロロメタン（70mL×3）で抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール=1：0〜10：1）によって分離し、10mgの2-(4-クロロフェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミドを得た（収率：14.8%）。
【化７０】
2011511078.tif 000074
【０４５３】
実施例125
2-(4-ブロモフェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例125A
2-(4-ブロモフェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸
トルエン（10mL）中の3-ヒドロキシアントラニル酸（0.153g、1.0mmol）の懸濁液に、4-ブロモベンゾイルクロライド（0.603g、3.0mmol）、続いてピリジン（0.275g、3.5mmol）を室温で添加した。生じる混合物を室温で30分間撹拌し、次いで80℃まで1時間加熱した。この時間の後、反応を冷却して、酢酸エチル（50mL）、及び5%の塩酸水溶液（20mL）の混合物に注いだ。層を分離した後、無水硫酸マグネシウム上で有機物を乾燥させ、濾過により、溶液を得た。溶媒の除去後、残渣をトルエン（20mL）に溶解し、溶液を4-メチルベンゼンスルホン酸（0.4g、2.1mmol）で処理した。次いで、反応混合物を加熱して一晩還流した。この時間の後、反応を冷却して、水（100mL）に注ぎ、有機層を分離して、水（100mL）で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、固体に濃縮した。アセテートからのこの固体の再結晶により、白色固体（0.075g、収率24%）として、2-(4-ブロモフェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸を与えた。LC-MS（ESI）m/z 273[M+1］+。
【０４５４】
実施例125B
2-(4-ブロモフェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
ジメチルホルムアミド（10mL）中の2-(4-ブロモフェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボン酸（0.075g、0.24mmol）をHOBT（0.0425g、0.28mmol）、EDCI（0.0575g 0.3mmol）、DIPEA（0.097g、0.75mmol）、及び塩化アンモニウム（0.0133g、0.25mmol）に添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌し、冷却して、水（10mL）に注いだ。溶液を塩酸水溶液中でpH=3に酸性化した。次いで、溶液をジクロロメタン（70mL×3）で抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：0〜10：1）によって分離し、固体（0.003g、収率4.15%）として2-(4-ブロモフェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミドを得た。LC-MS（ESl）m/z 319[M+1］+。
【０４５５】
実施例126
2-(ピリジン-4-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例126A
3-ヒドロキシ-2-(イソニコチンアミド）安息香酸
塩化チオニル（10mL）をイソニコチン酸（370mg、3mmol）に添加して、混合物を還流させながら6時間撹拌した。塩化チオニルを減圧下で蒸発させ、残渣を真空中で乾燥させ、イソニコチノイルクロライドを得た。3-ヒドロキシアントラニル酸（153mg、1,0mmol）、及びピリジン（240mg、3.0mmol）をトルエン（10mL）に添加して、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、イソニコチノイルクロライド（420mg、3.0mmol）を添加した。混合物を室温で30分間、次いで80℃にて2時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル（100ml×4）で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、pE：酢酸エチル20：1〜5：1）によって精製し、固体（200mg、収率77%）として3-ヒドロキシ-2-(イソニコチンアミド）安息香酸を得た。LC-MS（ESI）m/z 259[M+1］+。
【０４５６】
実施例126B
2-オキソ-2-(2-(ピリジン-4-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-イル）酢酸
3-ヒドロキシ-2-(イソニコチンアミド）安息香酸（200mg、0.77mmol）、及び4-メチルベンゼンスルホン酸一水和物（400mg、2.0mmol）をトルエン（10mL）に添加して、混合物を還流させながら10時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、濃縮し、固体として（120mg、収率64%）、2-オキソ-2-(2-(ピリジン-4-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-イル）酢酸を得た。LC-MS（ESI）m/z 241[M+1］+。
【０４５７】
実施例126C
2-(ピリジン-4-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
DMF（15mL）中の2-オキソ-2-(2-(ピリジン-4-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-イル）酢酸（120mg、0.5mmol）の溶液に、HOBt（148mg、1.1mmol）、NH4Cl（54mg、1.0mmol）、DIPEA（387mg、3.0mmol）、及びEDCI（211mg、1.1mmol）を添加した。混合物を25℃にて10時間撹拌し、水（10mL）、及び1N塩酸水溶液を混合物にpH=3まで添加して、次いで酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び鹹水で洗浄し、濃縮して、真空中で乾燥させた。粗生成物を分取HPLCによって精製し、固体（17mg、収率14%）として、2-(ピリジン-4-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミドを得た。
【化７１】
2011511078.tif 000075
【０４５８】
実施例127
2-(ピリジン-3-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例127A
3-ヒドロキシ-2-(ニコチンアミド）安息香酸
塩化チオニル（10mL）をニコチン酸（370mg、3mmol）に添加して、混合物を還流させながら6時間撹拌した。塩化チオニルを減圧下で蒸発させ、残渣を真空中で乾燥させ、ニコチノイルクロライドを得た。3-ヒドロキシアントラニル酸（153mg、1.0mmol）、及びピリジン（240mg、3.0mmol）をトルエン（10mL）に添加して、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、ニコチノイルクロライド（420mg、3.0mmol）を添加した。混合物を室温で30分間、次いで80℃にて2時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル20：〜5：1）によって精製し、固体（210mg、収率81%）として3-ヒドロキシ-2-(ニコチンアミド）安息香酸を得た。LC-MS（ESI）m/z 259[M+1］+。
【０４５９】
実施例127B
2-オキソ-2-(2-(ピリジン-3-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-イル）酢酸
3-ヒドロキシ-2-(ニコチンアミド）安息香酸（210mg、0.81mmol）、及び4-メチルベンゼンスルホン酸（400mg、2.0mmol）をトルエン（10mL）に添加して、混合物を還流させながら10時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、濃縮し、固体として（135mg、収率69%）、2-オキソ-2-(2-(ピリジン-3-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-イル）酢酸を得た。LC-MS（ESI）m/z 241[M+1］+。
【０４６０】
実施例127C
2-(ピリジン-3-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
DMF（15mL）中の2-オキソ-2-(2-(ピリジン-3-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-イル）酢酸（135mg、0.56mmol）の溶液に、HOBt（148mg、1.1のnimol）、NH4Cl（54mg、1.0mmol）、DIPEA（387mg、3.0mmol）、及びEDCI（211mg、1.1mmol）を添加した。混合物を25℃にて10時間撹拌した。生じる混合物に、水（10mL）、及び塩酸水溶液をpH=3まで添加して、次いで酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び鹹水で洗浄し、濃縮して、真空中で乾燥させた。粗生成物を分取HPLCによって精製し、固体（25mg、収率18%）として2-(ピリジン-3-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミドを得た。
【化７２】
2011511078.tif 000076
【０４６１】
実施例128
2-(4-(（メチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例128A
メチル2-p-トリルベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラート
メチル3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート（4.4g、26mmol）、及び4-メチル安息香酸（3.6g、26.0mmol）をポリリン酸（20g）に添加した。混合物を180℃にて2時間加熱して、次いで冷却して、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、鹹水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、白色固体（2.1g、30%収率）として、メチル2-p-トリルベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラートを得た。LC-MS（ESI）m/z 268[M+1］+。
【０４６２】
実施例128B
メチル2-(4-(ブロモメチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラート
CCl4（7mL）中のメチル2-p-トリルベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラート（1g、3.74mmol）の混合物に、NBS（665mg、3.74mmol）、及びBPO（52mg、0.37mmol）を添加して、加熱して24時間還流し、次いで、溶媒を蒸発させて、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=100：1〜50：1）によって精製し、白色固体（1.0 g、収率77%）として、メチル2-(4-(ブロモメチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラートを得た。LC-MS（ESI）m/z 346[M+1］+。
【０４６３】
実施例128C
メチル2-(4-(（メチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラート
メタノール（10mL）中のメチル2-(4-(ブロモメチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラート（500mg、1.4mmol）に、メチルアミン溶液（4mL）を添加し、生じる混合物を室温で1時間撹拌し、次いで30℃まで30分間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させて、プレHPLCによって精製し、メチル2-(4-(（メチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラート（TFA塩として、90mg、収率42%）を得た。LC-MS（ESI）m/z 297[M+1］+。
【０４６４】
実施例128D
2-(4-(（メチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
アンモニウム水（2mL）中のメチル2-(4-(（メチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラートを30℃にて17時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させて、プレHPLCによって精製し、白色固体（25mg、収率33%）として2-(4-(（メチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミドを得た。
【化７３】
2011511078.tif 000077
【０４６５】
実施例129
5-フルオロ-2-(4-(（メチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例129A
メチル5-フルオロ-2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
メチル3-アミノ-5-フルオロ-2-ヒドロキシベンゾアート（340mg、1.8mmol）、及びp-トルイル酸（280mg、2.1mmol）をポリリン酸（2g）に添加した。混合物を180℃まで2時間加熱し、冷却して、水に注いで、濾過し；ケーキを水で洗浄して、50℃にて真空中で乾燥させ、5-フルオロ-2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート、及びメチル5-フルオロ-2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートの混合物を得た。この混合物（0.92g）を塩化チオニル（30mL）に添加して、還流させながら2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をメタノール（10mL）で希釈して、室温で10分間撹拌し；溶媒を蒸発させて、残渣を酢酸エチルに溶解して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、溶媒を除去し、黄色固体（420mg、収率80%）として、メチル5-フルオロ-2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートを得た。LC-MS（ESI）m/z 286[M+1］+。
【０４６６】
実施例129B
メチル2-(4-(ブロモメチル）フェニル)-5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
CCl4（5mL）中のメチル5-フルオロ-2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート（420mg、1.47mmol）に、NBS（262mg、1.47mmol）、及びBPO（69mg、0.735mmol）を添加し、生じる混合物を加熱して24時間還流し；次いで、溶媒を蒸発させて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=100：1〜50：1）によって精製し、白色固体（350mg、収率65%）としてメチル2-(4-(ブロモメチル）フェニル)-5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートを得た。LC-MS（ESI）m/z 264[M+1］+。
【０４６７】
実施例129C
メチル5-フルオロ-2-(4-(（メチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラート
メタノール（20mL）中のメチル2-(4-(ブロモメチル）フェニル)-5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート（350mg、0.96mmol）の溶液に、メチルアミン（6mL）を添加し、混合物を室温で1時間撹拌して、次いで30℃まで30分間加熱して；溶媒を蒸発させて、残渣をプレHPLCによって精製し、白色固体（25mg、8%）としてメチル5-フルオロ-2-(4-(（メチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラート）を得た。LC-MS（ESI）m/z 315[M+1］+。
【０４６８】
実施例129D
5-フルオロ-2-(4-(（メチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
アンモニウム水（2mL）中のメチル5-フルオロ-2-(4-(（メチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート（25mg、0.06mmol）を30℃にて17時間撹拌して、溶媒を蒸発させ；残渣をプレHPLCによって精製し、白色固体（4mg、収率22%）として5-フルオロ-2-(4-(（メチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミドを得た。
【化７４】
2011511078.tif 000078
【０４６９】
実施例130
2-(4-(（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例130A
メチル2-(4-(（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ [d］オキサゾール-7-カルボキシラート
メタノール（2mL）中のメチル2-(4-(ブロモメチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート（150mg、0.72mmol）の溶液に、ジメチルアミン溶液（0.5mL、2.88mmol）を添加して、生じる混合物を室温で17時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させて、メチル2-(4-(（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート。LC-MS（ESI）m/z 311[M+1］+。
【０４７０】
実施例130B
2-(4-(（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
アンモニウム水中のメチル2-(4-(（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート（10mL）を30℃にて17時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させて、プレHPLCによって精製し、白色固体（10mg）として2-(4-(（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミドを得た。
【化７５】
2011511078.tif 000079
【０４７１】
実施例131
2-(4-(ピペラジン-1-イルメチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例131A
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-3-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール（2mL）中のメチル2-(4-(ブロモメチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート（250mg、0.72mmol）の混合物に、ピペラジン（186mg、2.16mmol）を添加して、生じる混合物を室温で17時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、メチル2-(4-(ピペラジン-1-イルメチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートを与えた、LCM（ESI）m/z 352[M+1］+。
【０４７２】
実施例131B
2-(4-(ピペラジン-1-イルメチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
アンモニウム水（10mL）中のメチル2-(4-(ピペラジン-1-イルメチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートを30℃にて17時間撹拌して、冷却して、濾過し；次いでケーキを水で洗浄して、減圧下で乾燥させ、白色固体（80mg、2工程につて、33%収率）として2-(4-(ピペラジン-1-イルメチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを得た。
【化７６】
2011511078.tif 000080
【０４７３】
実施例132
2-(3-(（メチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例132A
メチル2-ヒドロキシ-3-(3-メチルベンズアミド）ベンゾアート
塩化チオニル（30mL）を1（4.5g、33mmol）に添加して、混合物を還流させながら一晩撹拌した。塩化チオニルを減圧下で蒸発させて、残渣を真空中で乾燥させ、3-メチルベンゾイルクロライド（3.59g）を得た。メチル-3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート（3.34g 20.0mmol）、及びピリジン（2mL）をトルエン（10mL）に添加して、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、3-メチルベンゾイルクロライド（1.54g、10mmol）を添加した。混合物を室温で30分間、次いで80℃にて2時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル20：1〜5：1）によって精製し、固体（1.8g、収率63%）としてメチル2-ヒドロキシ-3-(3-メチルベンズアミド）ベンゾアートを得た。LC-MS（ESI）m/z 287[M+1］+。
【０４７４】
実施例132B
メチル2-m-トリルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
メチル2-ヒドロキシ-3-(3-メチルベンズアミド）ベンゾアート（1.8mg、6.29mmol）、及び4-メチルベンゼンスルホン酸（1.6Ig、9.4mmol）をトルエン（10mL）に添加して、混合物を還流させながら10時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、濃縮し、固体として（120mg、収率64%）、メチル2-m-トリルベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラートを得た。LC-MS（ESI）m/z 269[M+1］+。
【０４７５】
実施例132C
メチル2-(3-(ブロモメチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラート
メチル2-m-トリルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート（500mg、1.87mmol）、1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン（367mg、2.06mmol）、及びベンゾペルオキソ酸（25.81mg、0.187mmol）をトルエン（30mL）に添加して、混合物を還流させながら一晩撹拌した。生じる混合物を蒸発させ、酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、濃縮し、固体（194mg、収率30%）としてメチル2-(3-(ブロモメチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートを得た。LCM（ESD m/z 347[M+1］+。
【０４７６】
実施例132D
メチル2-(3-(（メチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
メチル2-(3-(ブロモメチル）フェニル）[d]オキサゾール-7-カルボキシラート（70mg、0.2mmol）、及びジメチルアミン（50mg、1.6mmol）をエタノール（30mL）に添加して、混合物を室温で1時間撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発させ、メチル2-(3-(（メチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート（80mg、収率76%）を得た。LC-MS（ESI）m/z 297[M+1］+。
【０４７７】
実施例132E
2-(3-(（メチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メチル2-(3-(（メチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート（80mg、0.27mmol）、及びアンモニウム水（75.7mg、2.16mmol）をエタノール（30mL）に添加して、混合物を30℃にて1時間撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発させて、プレHPLCで精製し、2-(3-(（メチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド（16mg、21%）を得た。
【化７７】
2011511078.tif 000081
【０４７８】
実施例133
2-(3-(（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例133A
メチル2-(3-(（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
メチル2-(3-(ブロモメチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート（70mg、0.2mmol）、及びジメチルアミン（72mg、1.6mmol）をエタノール（30mL）に添加して、混合物を室温で1時間撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発させ、メチル2-(3-(（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート（74mg、収率86%）を得た。LC-MS（ESI）m/z 310[M+1］+。
【０４７９】
実施例133B
2-(3-(（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メチル2-(3-(（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラート（66mg、0.18mmol）、及びアンモニウム水（50.4mg、1.44mmol）をエタノール（30mL）に添加して、混合物を30℃にて1時間撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発させて、プレHPLCで精製し、2-(3-(（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド（12mg、収率22%）を得た。
【化７８】
2011511078.tif 000082
【０４８０】
実施例134
2-(3-(ピロリジン-1-イルメチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例134A
メチル2-(3-(ピロリジン-1イルメチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラート
メチル2-(3-(ブロモメチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラート（70mg、0.2mmol）、及びピロリジン（56.8mg、0.8mmol）をエタノール（30mL）に添加して、混合物を室温で1時間撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発させ、メチル2-(3-(ピロリジン-1−イルメチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート（81mg、収率88%）を得た。LC-MS（ESI）m/z 337[M+1］+。
【０４８１】
実施例134B
2-(3-(ピロリジン-1-イルメチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メチル2-(3-(ピロリジン-1-イルメチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート（56mg、0.18mmol）、及びアンモニウム水（50.4mg、1.44mmol）をエタノール（30mL）に添加して、混合物を30℃にて1時間にて撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発させて、プレHPLCで精製し、2-(3-(ピロリジン-1-イルメチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド（14mg、収率22%）を得た。
【化７９】
2011511078.tif 000083
【０４８２】
実施例135
2-(3-(ピペラジン-1-イルメチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例135A
メチル2-(3-(ピペラジン-1-イルメチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
メチル2-(3-(ブロモメチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート（70mg、0.2mmol）、及びピペラジン（68.8mg、0.8mmol）をエタノール（30mL）に添加して、混合物を室温で1時間撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発させ、メチル2-(3-(ピペラジン-1-イルメチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート（79mg、収率91%）を得た。LC-MS（ESI）m/z 354[M+1］+。
【０４８３】
実施例135B
2-(3-(ピペラジン-1-イルメチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メチル2-(3-(ピペラジン-1-イルメチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラート（79mg、0.23mmol）、及びアンモニウム水（64.4mg、1.84mmol）をエタノール（30mL）に添加して、混合物を30℃にて1時間にて撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発させて、プレHPLCで精製し、2-(3-(ピペラジン-1-イルメチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド（12mg、収率13%）を得た。
【化８０】
2011511078.tif 000084
【０４８４】
実施例136
2-(3-(（2-(ジメチルアミノ）エチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラート
実施例136 A
メチル2-(3-(（2-(ジメチルアミノ）エチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラート
メチル2-(3-(ブロモメチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート（70mg、0.2mmol）、及びN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン（140.8mg、1.6mmol）をエタノール（30mL）に添加して、混合物を室温で1時間撹拌して、減圧下で蒸発させ、メチル2-(3-(（2-(ジメチルアミノ）エチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート（100mg、収率85%）を得た。LC-MS（ESI）m/z 354[M+1］+。
【０４８５】
実施例136B
2-(3-(（2-(ジメチルアミノ）エチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メチル2-(3-(（2-(ジメチルアミノ）エチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]］オキサゾール-7-カルボキシラート（100mg、0.28mmol）、及びアンモニウム水（58.8mg、1.68mmol）をエタノール（30mL）に添加して、混合物を3O℃にて1時間撹拌した。減圧蒸発、及びプレHPLCでの精製により、2-(3-(（2-(ジメチルアミノ）エチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド（10.0mg、収率11%）を与えた。
【化８１】
2011511078.tif 000085
【０４８６】
実施例137
2-(ピリジン-4-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例137A
メチル2-ヒドロキシ-3-(イソニコチンアミド）ベンゾアート
塩化チオニル（10mL）をイソニコチン酸（370mg、3mmol）に添加して、混合物を還流させながら6時間撹拌した。塩化チオニルを減圧下で蒸発させ、残渣を真空中で乾燥させて、イソニコチノイルクロライドを与えた。メチル2-アミノ-3-ヒドロキシベンゾアート（167mg、1.0mmol）、及びピリジン（240mg、3.0mmol）をトルエン（10mL）に添加して、混合物を室温で30分間撹拌した。イソニコチノイルクロライド（420mg、3.0mmol）を添加して、混合物を室温で30分間、次いで80℃にて2時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル20：〜5：1）によって精製し、固体（210mg、収率77%）としてメチル2-ヒドロキシ-3-(イソニコチンアミド）ベンゾアートを得た。LC-MS（ESI）m/z 273[M+1］+。
【０４８７】
実施例137B
メチル2-(ピリジン-4-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
トルエン（10ml）の溶液に、メチル2-ヒドロキシ-3-(イソニコチン（isocicotin）アミド）ベンゾアート（210mg、0.77mmol）、及び4-メチルベンゼンスルホン酸（400mg、2mmol）を添加して、混合物を還流させながら10時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、濃縮し、固体（130mg、収率66%）としてメチル2-(ピリジン-4-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートを得た。LC-MS（ESI）m/z 255[M+1］+。
【０４８８】
実施例137C
2-(ピリジン-4-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
アンモニウム水（15mL）中のメチル2-(ピリジン-4-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート（130mg、0.51mmol）を25℃にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をプレHPLCによって精製し、固体（41mg、33%収率）として2-(ピリジン-4-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを得た。
【化８２】
2011511078.tif 000086
【０４８９】
実施例138
2-(ピリジン-3-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例138A
メチル2-ヒドロキシ-3-(ニコチンアミド）ベンゾアート
塩化チオニル（10mL）をニコチン酸（370mg、3.0mmol）に添加して、混合物を還流下で6時間撹拌した。塩化チオニルを減圧下で蒸発させ、残渣を真空中で乾燥させニコチノイルクロライドを得た。メチル2-アミノ-3-ヒドロキシベンゾアート（167mg、1.0mmol）、及びピリジン（240mg、3.0mmol）をトルエン（10mL）に添加して、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、ニコチノイルクロライド（420mg、3.0mmol）を添加した。混合物を室温で30分間、次いで80℃にて2時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル20：〜5：1）によって精製し、固体（215mg、収率79%）としてメチル2-ヒドロキシ-3-(ニコチンアミド）ベンゾアートを得た。LC-MS（ESI）m/z 273[M+ 1］+。
【０４９０】
実施例138B
メチル2-(ピリジン-3-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラート
メチル2-ヒドロキシ-3-(ニコチンアミド）ベンゾアート（215mg、0.79mmol）、及び4-メチルベンゼンスルホン酸（400mg、2.0mmol）をトルエン（10mL）に添加して、混合物を10時間還流させながら撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、濃縮し、固体（135mg、収率67%）としてメチル2-(ピリジン-3-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラートを得た。LC-MS（ESI）m/z 255[M+1］+。
【０４９１】
実施例138C
2-(ピリジン-3-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
アンモニウム水（15mL）中のメチル2-(ピリジン-3-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラート（135mg、0.53mmol）を25℃にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をプレHPLCによって精製し、2-(ピリジン-3-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドの固体（39mg、収率31%）を得た。
【化８３】
2011511078.tif 000087
【０４９２】
実施例139
2-(1H-インドール-2-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例139A
メチル2-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-2-カルボキサミド）ベンゾアート
DMF（15mL）中の1H-インドール-2-カルボン酸（965mg、1.2mmol）の溶液に、HOBt（740mg、1.1mmol）、DIPEA（1.98g、3.0mmol）、及びEDCI（1.05g、1.1mmol）を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、メチル3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート（835mg、1mmol）を添加した。混合物を室温で10時間撹拌した。生じる混合物に、水（10mL）、及び塩酸水溶液（1N）をpΗ=3に添加し、次いで酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル20：1）によって精製し、固体（530mg、収率26%）としてメチル2-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-2-カルボキサミド）ベンゾアートを得た。LC-MS（ESI）m/z 296[M+1］+。
【０４９３】
実施例139B
メチル2-(1H-インドール-2-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラート）
メチル2-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-2-カルボキサミド）ベンゾアート（170mg、0.5mmol）、及び4-メチルベンゼンスルホン酸一水和物（400mg、4.0mmol）をキシレン（10mL）に添加して、混合物を還流させながら10時間撹拌した。生じる混合物をジクロロメタン（100mL×4）で抽出して、濃縮した。次いで、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル20：1）によって精製し、固体（70mg、収率43%）としてメチル2-(1H-インドール-2-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラートを得た。LC-MS（ESI）m/z 293[M+1］+。
【０４９４】
実施例139C
2-(1H-インドール-2-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
アンモニウム水（10mL）中のメチル2-(1H-インドール-2-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート（70mg、0.24mmol）を35℃にて一晩撹拌した。次いで、懸濁液を濾過して、固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル1：1）によって精製し、固体（32mg、収率51%）として2-(1H-インドール-2-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを得た。
【化８４】
2011511078.tif 000088
【０４９５】
実施例140
2-フェニルベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例140A
2-フェニルベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボン酸。
安息香酸（122mg、1.0mmol）、及び3-ヒドロキシアントラニル酸（153mg、1.0mmol）をPPA（1g）に添加して、混合物を180℃にて2時間撹拌した。室温に冷却後、水（50mL）を添加して、濾過し；ケーキを水で洗浄して、真空中で乾燥させ、2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸を得た。LC-MS（ESI）m/z 240[M+1］+。
【０４９６】
実施例140B
2-フェニルベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド
DMF（15mL）中の2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸の溶液に、HOBt（148mg、1.1mmol）、NH4Cl（54mg、1.0mmol）、DIPEA（387mg、3.0mmol）、及びEDCI（211mg、1.1mmol）を添加した。混合物を25℃にて10時間撹拌した。次いで、水（10mL）、及び塩酸水溶液（1N）をpH=3まで添加して、酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び鹹水で洗浄し、濃縮して、真空中で乾燥させた。粗生成物をプレHPLCによって精製し、白色固体（40mg）として2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミドを得た。
【化８５】
2011511078.tif 000089
【０４９７】
実施例141
2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例141A
2-フェニルベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボン酸
安息香酸（122mg、1mmol）、及びメチル2-アミノ-3-ヒドロキシベンゾアート（167mg、1.0mmol）をPPA（1g）に添加して、混合物を180℃にて2時間撹拌した。室温に冷却後、水（50mL）を添加して、濾過し；固体残渣を水で洗浄して、真空中で乾燥させ、2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボン酸を与えた。LC-MS（ESI）m/z 240[M+1］+。
【０４９８】
実施例141B
2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
DMF（15mL）中の2-フェニルベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボン酸の溶液に、HOBt（148mg、1.1mmol）、NH4Cl（54mg、1.0mmol）、DIPEA（387mg、3.0mmol）、及びEDCI（211mg、1.1mmol）を添加した。混合物を25℃にて10時間撹拌した。生じる混合物に、水（10mL）、及び塩酸水溶液（1N）をpH=3まで添加し、次いで酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び鹹水で洗浄し、濃縮して、真空中で乾燥させた。粗生成物をプレHPLCによって精製し、白色固体（40mg、2工程について16%収率）として2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを得た。
【化８６】
2011511078.tif 000090
【０４９９】
実施例142
2-(4-メトキシフェニルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例142A
メチル3-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンズアミド）ベンゾアート
塩化チオニル（10mL）を4-メトキシ安息香酸（306mg、2.0mmol）に添加して、混合物を還流させながら3時間撹拌した。塩化チオニルを減圧下で蒸発させ、残渣を真空中で乾燥させ、4-メトキシベンゾイルクロライド（320mg）を得た。3-ヒドロキシアントラニル酸（167mg、1.0mmol）、及びピリジン（158mg、2.0mmol）をジクロロメタン（10mL）に添加して、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、2（320mg、2.0mmol）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌して、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル=20：1〜l0：1）によって精製し、固体（178mg、収率59%）としてメチル3-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンズアミド）ベンゾアートを得た。LC-MS（ESI）m/z 302[M+1］+。
【０５００】
実施例142B
メチル2-(4-メトキシフェニルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシラート
メチル3-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンズアミド）ベンゾアート（178mg、0.66mmol）、及び4-メチルベンゼンスルホン酸一水和物（400mg、2.0mmol）をトルエン（20mL）に添加して、混合物を24時間還流させながら撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル20：1〜10：1）によって精製し、メチル2-(4 メトキシフェニルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシラートを得た（M+1）+。
【０５０１】
実施例l42C
2-(4-メトキシフェニルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
アンモニウム水（10mL）中のメチル2-(4-メトキシフェニルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシラート（68mg、0.24mmol）を30℃にて一晩撹拌して、次いで濾過し、ケーキを水で洗浄して、真空中で乾燥させ、2-(4-メトキシフェニルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド（29mg、収率45%）を得た。
【化８７】
2011511078.tif 000091
【０５０２】
実施例143
2-(4-メトキシフェニルベンゾ [d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例143A
メチル2-(4-メトキシフェニルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
4-メトキシ安息香酸（152mg、1.0mmol）、及びメチル2-アミノ-3-ヒドロキシベンゾアート（167mg、1.0mmol）をPPA（1g）に添加して、混合物を2時間180℃にて撹拌した。室温に冷却後、水（50mL）を添加して、濾過して、ケーキを水で洗浄して、真空中で乾燥させ、メチル2-(4-メトキシフェニルベンゾ[d］をオキサゾール-7-カルボキシラートを与えた。LC-MS（ESI）m/z 240[M+1］+。
【０５０３】
実施例143B
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-3-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
DMF（15mL）中のメチル2-(4-メトキシフェニルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートの溶液にHOBt（148mg、1.1mmol）、NH4Cl（54mg、1.0mmol、）DIPEA（387mg、3.0mmol）、及びEDCI（21 1mg、1.1mmol）を添加した。混合物を25℃にて10時間撹拌した。生じる混合物に水（10mL）、及び塩酸水溶液（1N）をpH=3まで添加し、次いで酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び鹹水で洗浄して、濃縮し、真空中で乾燥させた。粗生成物をプレHPLCによって精製し、白色固体（8mg、2工程について3%収率）として、2-4-メトキシフェニルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを得た。
【化８８】
2011511078.tif 000092
【０５０４】
実施例144
2-(4-(（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例144A
2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸
4-メチル安息香酸（275g、2mmol）、及びメチル2-アミノ-3-ヒドロキシベンゾアート（334mg、2mmol）をポリリン酸（2.0g）に添加した。混合物を180℃にて2時間加熱して、冷却させ、水に注いで、濾過し；ケーキを水で洗浄して、50℃にて減圧下で乾燥させ、メチル2-p-トリルベンゾ[d]をオキサゾール-4-カルボキシラート、及び2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸粉末の混合物を得た。混合物を塩化チオニル（10ml）に添加して、混合物を還流下で2時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール（20ml）に添加して、室温にて10分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解して、水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、黄色の固体として2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸（500mg）を得た。収率：93%。LC-MS（ESI）m/z：268（M+1）+。
【０５０５】
実施例144B
メチル2-(4-(ブロモメチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシラート
2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸（500mg、1.86mmol）、1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン（391.6mg、2.2mmol）、及びベンゾペルオキシド（27.6mg、0.2mmol）を四塩化炭素（30ml）に添加して、混合物を還流下で一晩撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発させて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=100：1〜20：1）によって精製した。固体としの276.8mgのメチル2-(4-(ブロモメチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシラートが得られた、収率40%。LC-MS（ESI）m/z：347（M+1）+、349（M+1）+。
【０５０６】
実施例144C
メチル2-(4-(（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキシラート
メチル2-(4-(ブロモメチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキシラート（100mg、0.29mmol）、及びジメチルアミン（26mg、0.58mmol）をエタノール（30ml）に添加して、混合物を30℃にて12時間撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発させた。60mgのメチル2-(4-(（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキシラートの固体が得られた、収率：44.5%。LC-MS（ESI）m/z：311（M+1）+。
【０５０７】
実施例144D
2-(4-(（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
メチル2-(4-(（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシラート（40mg、0.13mmol）、及びアンモニア水（17.2mg、0.52mmol）を添加して、混合物を30℃にて1時間撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発させて、プレHPLCによって精製した。2-(4-(（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキサミド（16mg）が得られた、収率41%。LC-MS（ESI）m/z：296（M+1）+。
【化８９】
2011511078.tif 000093
【０５０８】
実施例145
2-(4-(（ジメチルアミノ）メチル）フェニル)-5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例145A
メチル5-フルオロ-2-p-トリルベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボン酸
実施例144Aに記載したとおりの実験手順に従って、メチル2-アミノ-3-ヒドロキシベンゾアートをメチル3-アミノ-5-フルオロ-2-ヒドロキシベンゾアートに置き換えて、メチル5-フルオロ-2-p-トリルベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボン酸（収率：79%。LC-MS（ESI）m/z：285（M+1）+）を作製した。
【０５０９】
実施例145B
メチル2-(4-(ブロモメチル）フェニル)-5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
実施例144Bに記載したとおりの実験手順に従って、メチル2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸をメチル5-フルオロ-2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボン酸と、メチル2-(4-(ブロモメチル）フェニル)-5-フルオロベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラート（収率：70%。LC-MS（ESI）m/z：365（M+1）+、367（M+3）+）を作製した。
【０５１０】
実施例145C
メチル2-(4-(（ジメチルアミノ）メチル）フェニル)-5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
実施例144Cに記載したとおりの実験手順に従って、メチル2-(4-(ブロモメチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシラートをメチル2-(4-(ブロモメチル）フェニル)-5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートに置き換えて、メチル2-(4-(（ジメチルアミノ）メチル）フェニル)-5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート（収率：70%。LC-MS（ESI）m/z：365（M+1）+）を作製した。
【０５１１】
実施例145D
2-(4-(（ジメチルアミノ）メチル）フェニル)-5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例144Dに記載したとおりの実験手順を続いて、メチル2-(4-(（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシラートをメチル2-(4-(（ジメチルアミノ）メチル）フェニル)-5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドに置き換えて、メチル2-(4-(（ジメチルアミノ）メチル）フェニル)-5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを作製した。収率4.3%。LC-MS（ESI）m/z：314（M+1）+。
【化９０】
2011511078.tif 000094
【０５１２】
実施例146
2-(4-(（メトキシアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例146A
メチル2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボン酸
実施例144Aに記載したとおりの実験手順に従って、メチル2-アミノ-3-ヒドロキシベンゾアートをメチル3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアートに置き換えて、メチル-2-pトリルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボン酸 （収率：74%。LC-MS（ESI）m/z：268（M+1）+）を作製した。
【０５１３】
実施例146B
メチル2-(4-(ブロモメチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
実施例144Bに記載したとおりの実験手順に従って、メチル2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸をメチル2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボン酸で、メチル2-(4-(ブロモメチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート（収率：77%。LC-MS（ESI）m/z：346（M+1）+、348（M+3）+）を作製した。
【０５１４】
実施例146C
メチル2-(4-(（メトキシアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
実施例144Cに記載したとおりの実験手順に従って、メチル2-(4-(ブロモメチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシラートをメチル2-(4-(ブロモメチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートに置き換えて、かつジメチルアミンをメトキシアミンと置き換えて、メチル2-(4-(（メトキシアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラート（収率：65%。LC-MS（ESI）m/z：313（M+1）+）を作製した。
【０５１５】
実施例146D
2-(4-(（メトキシアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例144Dに記載したとおりの実験手順に従って、メチル2-(4-(（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシラートをメチル2-(4-(（メトキシアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラートに置き換えて、2-(4-(（メトキシアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを作製した。収率：22 %。LC-MS（ESI）m/z：298（M+1）+
【化９１】
2011511078.tif 000095
【０５１６】
実施例147
2-(4-(（メトキシ（メチル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例147A
メチル2-(4-(（メトキシ（メチル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
実施例144Cに記載したとおりの実験手順に従って、メチル2-(4-(ブロモメチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシラートをメチル2-(4-(ブロモメチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートに置き換えて、ジメチルアミンをメトキシ（メチル）アミンと置き換えて、2-(4-(（メトキシ（メチル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート（収率：65 %。LC-MS（ESI）m/z：327（M+1）+）を作製した。
【０５１７】
実施例147B
2-(4-(（メトキシ（メチル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例144Dに記載したとおりの実験手順に従って、メチル2-(4-(（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシラートをメチル2-(4-(（メトキシ（メチル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラートに置き換えて、2-(4-(（メトキシ（メチル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを作製した。収率：24 %。LC-MS（ESI）m/z：312（M+1）+。
【化９２】
2011511078.tif 000096
【０５１８】
実施例148
5-フルオロ-2-(4-(（メトキシアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例148A
メチル5-フルオロ-2-(4-(（メトキシアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラート
実施例144Cに記載したとおりの実験手順に従って、メチル2-(4-(ブロモメチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキシラートをメチル2-(4-(ブロモメチル）フェニル)-5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートに置き換えて、ジメチルアミンをメトキシアミンに置き換えて、メチル5-フルオロ-2-(4-(（メトキシアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート（収率：87%。LC-MS（ESI）m/z：331（M+1）+）を作製した。
【０５１９】
実施例148B
5-フルオロ-2-(4-(（メトキシアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例144Dに記載したとおりの実験手順に従って、メチル2-(4-(（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシラートをメチル5-フルオロ2-(4-(（メトキシアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートに置き換えて、5-フルオロ-2-(4-(（メトキシアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを作製した。収率34%。LC-MS（ESI）m/z：316（M+1）+。
【化９３】
2011511078.tif 000097
【０５２０】
実施例149
5-フルオロ-2-(4-(（メトキシ（メチル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例149A
メチル5-フルオロ-2-(4-(（メトキシ（メチル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
実施例144Cに記載したとおりの実験手順に従って、メチル2-(4-(ブロモメチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-4-カルボキシラートをメチル2-(4-(ブロモメチル）フェニル)-5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートに置き換えて、ジメチルアミンをメトキシ（メチル）アミンに置き換えて、メチル5-フルオロ-2-(4-(（メトキシ（メチル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラート（収率：84%。 LC-MS（ESI）m/z：345（M+1）+）を作製した。
【０５２１】
実施例149B
5-フルオロ-2-(4-(（メトキシ（メチル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例144Dに記載したとおりの実験手順に従って、メチル2-(4-(（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシラートをメチル5-フルオロ2-(4-(（メトキシ（メチル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラートに置き換えて、5-フルオロ-2-(4-(（メトキシ（メチル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを作製した。収率：53%。LC-MS（ESI）m/z：330（M+1）+。
【化９４】
2011511078.tif 000098
【０５２２】
実施例150
2-(ピロリジン-2-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例150A
1-(ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン-2-カルボン酸
水（20ml）中のピロリジン-2-カルボン酸（1.15g 10mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム（1.6g、40mmol）を添加した。次いで、ベンジルオキシカルボニルクロライド（2.02g、12mmol）を0℃にて滴下して添加した。混合物を0℃にて2時間撹拌した。生じる混合物を5N塩酸でpH=6まで処理して、酢酸エチルで抽出して、溶媒を減圧下で除去して、真空中で乾燥させた。2.0gの1-(ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン-2-カルボン酸。
【０５２３】
実施例150B
ベンジル2-(クロロカルボニル）ピロリジン-1-カルボキシラート
ジクロロメタン無水物（10mL）中の化合物の2.0gの1-(ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン-2-カルボン酸（1.0g、4.01mmol）の撹拌溶液に、0℃にて塩化チオニル（0.573g、4.81mmol）を滴状に添加した。添加後、溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、ベンジル2-(クロロカルボニル）ピロリジン-1-カルボキシラートを与えた。
【０５２４】
実施例150C
ベンジル2-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル）フェニルカルバモイル）ピロリジン-1-カルボキシラート
ジクロロメタン無水物中（20mL）中のエチル3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート（0.601g、3.6mmol）、及びピリジン（0.633g、8mmol）の撹拌溶液に、ジクロロメタン無水物（5mL）中のベンジル2-(クロロカルボニル）ピロリジン-1-カルボキシラート（1.12g、4mmol）の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈して、水（30mL ×3）、塩酸（30mL×3）、鹹水（30mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、ベンジル2-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル）フェニルカルバモイル）ピロリジン-1-カルボキシラート（1.43g）を与えた。LC-MS（ESI）m/z：399（M+1）+。
【０５２５】
実施例150D
メチル2-(1-(ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン-2-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
ホスホリルトリクロライド（5mL）中のベンジル2-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル）フェニルカルバモイル）ピロリジン-1-カルボキシラート（400mg、1mmol）の混合物を40分間加熱して還流した。混合物を室温に冷却して、激しく攪拌しながら慎重に水（100mL）に注いで、次いで酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を与えた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=30：1〜8：1）によって精製し、メチル2-(1-(ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン-2-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラート（170mg、収率45%）を与えた。LC-MS（ESI）m/z：381（M+1）+。
【０５２６】
実施例150 E
ベンジル2-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル）ピロリジン-1-カルボキシラート
メタノール（8mL）中のメチル2-(1-(ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン-2-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート（150mg、0.394mmol）の撹拌溶液に、0℃にてアンモニア水（6mL）を添加した。添加後、混合物をを室温で一晩撹拌させた。メタノールを真空中で除去した。残渣を水（100mL）で希釈して、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を与えた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=20：1〜1：1）によって精製し、ベンジル2-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル）ピロリジン-1-カルボキシラート（68mg、収率42%）を与えた。LC-MS（ESI）m/z：366（M+1）+。
【０５２７】
実施例150F
2-(ピロリジン-2-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール（30ml）中のベンジル2-(7-カルバモイルベンゾ[d］オキサゾール-2-イル）ピロリジン-1-カルボキシラート（68mg、0.19mmol）、10%のPd／C（20mg）の混合物を1気圧水素で室温にて2時間撹拌した。次いで、混合物溶液を濾過して、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をプレHPLCによって精製し、6mgの2-(ピロリジン-2-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを与えた。収率13%。LC-MS（ESI）m/z：232（M+1）+。
【化９５】
2011511078.tif 000099
【０５２８】
実施例151
2-(ピペリジン-4-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例151A、及びB
A：ベンジル-4-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル）フェニルカルバモイル）ピペリジン-1-カルボキシラート
B：1-ベンジル4-(2-(1-(ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン-4-カルボキサミド)-6-(メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン-1,4-ジカルボキシラート
水（20ml）中のピペリジン-4-カルボン酸（1.3g、10mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム（1.6g、40mmol）を添加した。次いで、ベンジルオキシカルボニルクロライド（2.02g、12mmol）を0℃にて滴状に添加した。混合物を0℃にて2時間撹拌した。生じる混合物を5N塩酸でpH=6に処理して、酢酸エチルで抽出して、溶媒を減圧下で除去して、真空中で乾燥させた。2.2gの粗製1-(ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン-4-カルボン酸が得られた。ジクロロメタン無水物（10mL）中の粗製1-(ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン-4-カルボン酸（1.05g、4mmol）の撹拌溶液に、0℃にて塩化チオニル（0.573g、4.81mmol）を滴状に添加した。添加後、溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗製ベンジル-4-(クロロカルボニル）ピペリジン-1-カルボキシラートを与えた。ジクロロメタン無水物（20mL）中のエチル3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート（0.501g、3.0mmol）、及びトリエチルアミン（0.455g、4.5mmol）の撹拌溶液に、0℃にてジクロロメタン無水物（5mL）中の粗製ベンジル-4-(クロロカルボニル）ピペリジン-1-カルボキシラート（1.014g、3.6mmol）の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水（30mL×3）、鹹水（30mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を与えた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=30：1〜5：1）によって精製し、ベンジル-4-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル）フェニルカルバモイル）ピペリジン-1-カルボキシラート（0.25g、収率20%；LC-MS（ESI）m/z：413（M+1）+）、及び1-ベンジル4-(2-(1-(ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン-4-カルボキサミド)-6-(メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン-1,4-ジカルボキシラート（1.0g、収率51%；LC-MS（ESI）m/z：658（M+1）+）を与えた。
【０５２９】
実施例151C
メチル2-(1-(ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン-4-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラート
プロピオン酸（5mL）中のベンジル-4-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル）フェニルカルバモイル）ピペリジン-1-カルボキシラート（400mg、0.61mmol）の混合物を加熱して4日間還流した。混合物を水（50mL）で希釈して、炭酸水素ナトリウムで中和して、次いで酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を与えた。粗生成物をプレHPLCによって精製し、黄色の油としてメチル2-(1-(ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン-4-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラート（102mg）を得た。LC-MS（ESI）m/z：395（M+1）+。
【０５３０】
実施例151D
ベンジル4-(7-カルバモイルベンゾ[d］オキサゾール-2-イル）ピペリジン-1-カルボキシラート
メチル2-(1-(ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン-4-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート（102mg、0.26mmol）をメタノール（5mL）、及びアンモニア水（10mL）の混合物に添加して、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、固体を濾過した。98mgの固体のベンジル4-(7-カルバモイルベンゾ[d］オキサゾール-2-イル）ピペリジン-1-カルボキシラートが得られた。LC-MS（ESI）m/z：380（M+1）+。
【０５３１】
実施例151E
2-(ピペリジン-4-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール（30ml）中のベンジル4-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル）ピペリジン-1-カルボキシラート（98mg、0.26mmol）、10%のPd／C（20mg）の混合物を1気圧水素で室温にて2時間撹拌した。混合物を濾過して、減圧下で蒸発させた。残渣をプレHPLCによって精製した。固体として21mgの2-(ピペリジン-4-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミドが得られた、収率33%。LCM（ESI）m/z：246（M+1）+。
【化９６】
2011511078.tif 000100
【０５３２】
実施例152
2-(アゼチジン-3-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例152A
1-(ベンジルオキシカルボニル）アゼチジン-3-カルボン酸
テトラヒドロフラン／水（50ml：50ml）中のアゼチジン-3-カルボン酸（1g、10mmol）の溶液に、NaHCO3（2.05g、25mmol）を添加した。次いで、ベンジルオキシカルボニルクロライド（2.02g、12mmol）を0℃にて滴状に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、pH=2に調整して、酢酸エチルで抽出した。残渣を真空中で乾燥させた。2.4gの粗製1-(ベンジルオキシカルボニル）アゼチジン-3-カルボン酸が得られた。
【０５３３】
実施例152B
ベンジル3-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル）フェニルカルバモイル）アゼチジン-1-カルボキシラート
ジクロロメタン（15ml）中の1-(ベンジルオキシカルボニル）アゼチジン-3-カルボン酸（2.4g）の溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.48mg、11mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（4g、30mmol）、及び塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（2g、11mmol）を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、エチル3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート（700mg、4mmol）を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。生じる混合物に、水（10ml）を添加して、塩酸（1N）でpH=3にし、次いで酢酸エチル（100ml×4）で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、及び鹹水で洗浄して、濃縮して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル= 20：1）によって精製した。820mgのベンジル3-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル）フェニルカルバモイル）アゼチジン-1-カルボキシラートが得られた。収率52%。LC-MS（ESI）m/z：385（M+1）+。
【０５３４】
実施例152C
メチル2-(I-(ベンジルオキシカルボニル）アゼチジン-3-イル）ベンゾ[d]オキサゾール7-カルボキシラート
プロピオン酸（20ml）中のベンジル3-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル）フェニルカルバモイル）アゼチジン-1-カルボキシラート（820mg、2.13mmol）の混合物を還流させながら2日間撹拌した。次いで、混合物を炭酸水素ナトリウムによりpH=7に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出を炭酸水素ナトリウム、鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を真空中で除去した。粗製物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル= 5：1）によって精製した。固体として280mgのメチル2-(1-(ベンジルオキシカルボニル）アゼチジン-3-イル）ベンゾ[d]オキサゾール7-カルボキシラートが得られた、収率39%。LC-MS（ESI）m/z：367（M+1）+。
【０５３５】
実施例152D
ベンジル3-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル）アゼチジン-1-カルボキシラート
メチル2-(1-(ベンジルオキシカルボニル）アゼチジン-3-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート（280mg、0.76mmol）をアンモニア水（10ml）に添加して、混合物を35℃にて一晩撹拌した。次いで、固体を濾過した。160mgのベンジル3-(7-カルバモイルベンゾ[d］オキサゾール-2-イル）アゼチジン-1-カルボキシラートが得られた、収率60%。LC-MS（ESI）m/z：352（M+1）+。（M+1）+。
【０５３６】
実施例152E
2-(アゼチジン-3-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール（30ml）中のベンジル3-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル）アゼチジン-1-カルボキシラート（160mg、0.45mmol）、10%のPd／C（20mg）の混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、混合物を濾過して、減圧下で蒸発させた。残渣をプレHPLCによって精製した。6mgの2-(アゼチジン-3-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドが得られた。LC-MS（ESI）m/z：218（M+1）+。
【化９７】
2011511078.tif 000101
【０５３７】
実施例153
2-(ピペリジン-3-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例153A
1-(ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン-3-カルボン酸
水（20mL）中のピペリジン-3-カルボン酸（1.3g、10mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム（1.6g、40mmol）を添加した。次いで、ベンジルオキシカルボニルクロライド（2.02g、12mmol）を0℃にて滴状に添加した。混合物を0℃にて2時間撹拌した。生じる混合物を5N塩酸でpH = 6に処理して、酢酸エチルで抽出して、溶媒を減圧下で除去して、真空中で乾燥させた。2.2gの1-(ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン-3-カルボン酸の固体が得られた。LC-MS（ESI）m/z：264（M+1）+。
【０５３８】
実施例153B
ベンジル-3-(クロロカルボニル）ピペリジン-1-カルボキシラート
ジクロロメタン無水物（10mL）中の1-(ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン-3-カルボン酸（1.05g、4mmol）の撹拌溶液に、塩化チオニル（0.573g、4.81mmol）を0℃にて滴下して添加した。添加後、溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、ベンジル-3-(クロロカルボニル）ピペリジン-1-カルボキシラートを与えた。
【０５３９】
実施例153C
ベンジル-3-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル）フェニルカルバモイル）ピペリジン-1-カルボキシラート
ベンジル-3-(クロロカルボニル）ピペリジン-1-カルボキシラート（0.85g、3mmol）、及びメチル3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート（0.6g、3.6mmol）をジクロロメタン無水物（20mL）に添加して、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン（100mL×4）で抽出して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。1.2gのベンジル-3-(2-ヒドロキシ-3-（メトキシカルボニル）フェニルカルバモイル）ピペリジン-1-カルボキシラートが得られた、収率：97%。LC-MS（ESI）m/z：413（M+1）+。
【０５４０】
実施例153D
メチル2-(1-(ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン-3-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラート
プロピオン酸（20mL）中のベンジル-3-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル）フェニルカルバモイル）ピペリジン-1-カルボキシラート（210mg、0.5mmol）の混合物を加熱して4日間還流した。混合物を水（50mL）で希釈して、炭酸水素ナトリウムで中和して、次いで酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。180mgのメチル2-(1-(ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン-3-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラートが得られた。収率：91%。LC-MS（ESI）m/z：395（M+1）+。
【０５４１】
実施例153E
ベンジル3-(7-カルバモイルベンゾ[d］オキサゾール-2-イル）ピペリジン-1-カルボキシラート
メチル2-(1-(ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン-3-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート（180mg、0.46mmol）をメタノール（20mL）中のアンモニアに添加して、混合物を室温で2日間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。100mgのベンジル3-(7-カルバモイルベンゾ[d］オキサゾール-2-イル）ピペリジン-1-カルボキシラートが得られた。収率：57%。LC-MS（ESI）m/z：380（M+1）+。
【０５４２】
実施例153F
2-(ピペリジン-3-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール（3OmL）中のベンジル3-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル）ピペリジン-1-カルボキシラート（100mg、0.26mmol）、10%のPd／C（20mg）の混合物を1気圧水素で室温にて2時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、プレHPLCによって精製し、固体として16mgの2-(ピペリジン-3-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミドを与えた。収率25%。
【化９８】
2011511078.tif 000102
【０５４３】
実施例154
2-(2-メチルピロリジン-2-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例154A
1-(ベンジルオキシカルボニル)-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸
メタノール（20mL）、及び水（20mL）の混合物中の1-ベンジル2-メチル2-メチルピロリジン-1,2-ジカルボキシラート（3.1g、10.8mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（0.9g、21.6mmol）を添加した。混合物を30℃にて3時間撹拌した。生じる混合物を5N塩酸でpH = 2に処理して、濾過して、水で洗浄して、45℃にて真空中で乾燥させた。1.9gの1-(ベンジルオキシカルボニル)-2-メチルピロリジン-カルボン酸が得られた。収率：67 %。LC-MS（ESI）m/z：264（M+1）+。
【０５４４】
実施例154B
ベンジル2-(クロロカルボニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラート
ジクロロメタン無水物（10mL）中の1-(ベンジルオキシカルボニル)-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸（1.0g、3.8mmol）の撹拌溶液に、塩化チオニル（0.54g、4.56mmol）を0℃にて滴状に添加した。添加後、溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、ベンジル2-(クロロカルボニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラートを与えた。
【０５４５】
実施例154C
ベンジル2-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル）フェニルカルバモイル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラート
ジクロロメタン無水物（20mL）中のメチル3-アミノ-2-ヒドロキシシベンゾアート（0.576g、3.45mmol）、及びピリジン（0.546g、6.9mmol）の撹拌溶液に、ジクロロメタン無水物（5mL）中のベンジル2-(クロロカルボニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラート（1.07g、3.8mmol）の溶液を滴下して添加した。添加後、混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル=100：1〜25：1）によって精製し、ベンジル2-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル）フェニルカルバモイル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラートの黄色の油を得た（1g、収率66%）。
【化９９】
2011511078.tif 000103
【０５４６】
実施例154D
メチル2-(1-(ベンジルオキシカルボニル)-2-メチルピロリジン-2-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラート
トルエン無水物（10mL）中のベンジル2-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル）フェニルカルバモイル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラート（550mg、1.33mmol）の混合物をピリジン無水物（0.583mL、7.3mmol）に添加し、次いで塩化チオニル（0.39mL、7.3mmol）を添加して、混合物を110℃まで6時間加熱した。混合物を室温に冷却して、激しく撹拌しながら慎重に氷水（100mL）に注ぎ、次いで酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び鹹水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を与えた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル= 30：1〜8：1）によって精製し、メチル2-(1-(ベンジルオキシカルボニル)-2-メチルピロリジン-2-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラート（164mg、収率32%）を与えた。
【化１００】
2011511078.tif 000104
【０５４７】
実施例154E
ベンジル2-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラート
メチル2-(1-(ベンジルオキシカルボニル)-2-メチルピロリジン-2-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-(150mg、0.42mmol）をメタノール（10mL）中のアンモニアに添加して、混合物を室温で2日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、白色油としてベンジル2-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラート（144mg、Y：90%）を得た。LC-MS（ESI）m/z：380（M+1）+。
【０５４８】
実施例154F
2-(2-メチルピロリジン-2-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール（10mL）中のベンジル2-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラート（144mg、0.37mmol）の10%のPd／C（20mg）の混合物を1気圧水素で3時間室温で撹拌した。次いで、混合物を濾過して、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。40mgの2-(2-メチルピロリジン-2-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドの黄色の油が得られた、収率43%。
【化１０１】
2011511078.tif 000105
【０５４９】
実施例155
2-(4-(ピリジン-2-イル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例155A
4-(ピリジン-2-イル）安息香酸
アセトニトリル（40mL）、及び水（40mL）中の4-ボロノ安息香酸（1.66g、10mmol）、及び2-ブロモピリジン（1.72g、11mmol）の溶液に、炭酸カリウム（5.5g、40mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド（400mg、0.37mmol）を添加した。混合物を脱ガスして窒素でパージした。混合物を還流下で24時間撹拌した。次いで、熱い懸濁液を濾過して、原体積の半分に濃縮して、ジクロロメタンで洗浄した。水相を塩酸（1M）でpH = 4に調整して、濾過して、水で洗浄した。残渣を真空中で乾燥させ、1.81gの4-(ピリジン-2-イル）安息香酸の白色固体を得た。収率：91 %。LC-MS（ESI）m/z：200（M+1）+。
【０５５０】
実施例155B
メチル2-ヒドロキシ-3-(4-(ピリジン-2-イル）ベンズアミド）ベンゾアート
塩化チオニル（10mL）を4-(ピリジン-2-イル）安息香酸（1.8g、9mmol）に添加して、混合物を還流下で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を真空中で乾燥させ、粗製4-(ピリジン-2-イル）ベンゾイルクロライドを与えた。トルエン（50mL）中のメチル3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート（1g、6mmol）、及びピリジン（480mg、6mmol）の溶液に、0℃にて粗製4-(ピリジン-2-イル）ベンゾイルクロライド（1.3g、6mmol）を一部に添加して、次いで70℃にて4時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル（100mL×4）で抽出し、有機相を水、及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させ、メチル2-ヒドロキシ-3-(4-(ピリジン-2-イル）ベンズアミド）ベンゾアート（1.6g、収率76%）の黄色の固体を得た。LC-MS（ESI）m/z：349（M+1）+。（M+1）+。
【０５５１】
実施例155C
メチル2-(4-(ピリジン-2-イル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラート
メチル2-ヒドロキシ-3-(4-(ピリジン-2-イル）ベンズアミド）ベンゾアート（1.04g、3mmol）、及び4-メチルベンゼンスルホン酸一水和物（1.2g、6mmol）をトルエン（20mL）に添加して、混合物を還流下で2日間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル20：1〜10：1）によって精製した。固体のメチル2-(4-(ピリジン-2-イル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラートが得られた。収率：17%。LC-MS（ESI）m/z：331（M+1）+。
【０５５２】
実施例155D
2-(4-(ピリジン-2-イル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
メチル2-(4-(ピリジン-2-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート（170mg、0.5mmol）をメタノール（30mL）中のアンモニアに添加して、混合物を3日間室温で撹拌した。次いで、固体を濾過して、メタノールで洗浄して、真空中で乾燥させた。110mgの2-(4-(ピリジン-2-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドの固体が得られた。収率：69%。
【化１０２】
2011511078.tif 000106
【０５５３】
実施例156
2-(4-(ピペリジン-2-イル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール（20mL）中の2-(4-(ピリジン-2-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド（100mg、0.3mmol）、及び白金IVオキシド一水和物（55mg）を24時間50℃にて20気圧の水素でパージした。次いで、混合物を濾過して、pH = 9に調整した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をプレHPLCによって精製した。7mgの2-(4-(ピペリジン-2-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドが得られた。収率：7%。
【化１０３】
2011511078.tif 000107
【０５５４】
実施例157
2-(4-(ピリジン-3-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例157A
4-(ピリジン-3-イル）安息香酸
アセトニトリル（40mL）、及び水（40mL）中の4-ボロノ安息香酸（1.66g、10mmol）、及び3-ブロモピリジン（1.72g、11mmol）の溶液に、炭酸カリウム（5.5g、40mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド（400mg、0.37mmol）を添加した。混合物を脱ガスして、窒素でパージした。混合物を還流下で24時間撹拌した。次いで、熱い懸濁液を濾過して、原体積の半分に濃縮して、ジクロロメタンで洗浄した。水相を塩酸（1M）でpH = 3に調整して、濾過して、水で洗浄した。残渣を真空中で乾燥させ、1.7gの4-(ピリジン-3-イル）安息香酸の白色固体を得た。収率：85 %。LC-MS（ESI）m/z：200（M+1）+。
【０５５５】
実施例157B
メチル2-ヒドロキシ-3-（4-(ピリジン-3-イル）ベンズアミド）ベンゾアート
4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸（30g、0.14mol）を数滴の硫酸でメタノールに溶解した。反応培地を20時間還流した。冷却した反応混合物を蒸発させて、残渣を酢酸エチルと飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液との間で分けた。有機層を分離して、鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、蒸発させ、白色固体としてメチル4-ブロモ-2-フルオロベンゾアート（20.7g、収率64%）を与えた。
【化１０４】
2011511078.tif 000108
【０５５６】
実施例157C
メチル2-(4-(ピリジン-3-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
メチル2-ヒドロキシ-3-(4-(ピリジン-3-イル）ベンズアミド）ベンゾアート（1.04g、3mmol）、及び4-メチルベンゼンスルホン酸（1.2g、6mmol）をトルエン（20mL）に添加して、混合物を還流下で2日間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル20：1〜10：1））によって精製した。固体としてメチル2-(4-(ピリジン-3-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートの15Omgが得られた、収率：15%。
【化１０５】
2011511078.tif 000109
【０５５７】
実施例157D
2-(4-(ピリジン-3-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メチル2-(4-(ピリジン-3-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート（150mg、0.45mmol）をメタノール（30mL）中のアンモニアに添加して、混合物を室温で3日間撹拌した。次いで、固体を濾過して、メタノールで洗浄して、真空中で乾燥させた。120mgの2-(4-(ピリジン-3-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドが得られた。収率：84%。
【化１０６】
2011511078.tif 000110
【０５５８】
実施例158
2-(4-(ピペリジン-3-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール（20mL）中の2-(4-(ピリジン-3-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド（100mg、0.35mmol）、及び白金（IV）オキシド一水和物（55mg）を24時間50℃にて20気圧の水素でパージした。次いで、混合物を濾過して、pH = 9に調整した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をプレHPLCによって精製した。11mgの2-(4-(ピペリジン-3-イル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミドが得られた、収率：11%。
【化１０７】
2011511078.tif 000111
【０５５９】
実施例159
2-(4-(ピリジン-4-イル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例159A
4-(ピリジン-4-イル）安息香酸
アセトニトリル（40mL）、及び水（40mL）中の4-ボロノ安息香酸（1.66g、10mmol）、及び3-ブロモピリジン（1.72g、11mmol）の溶液に、炭酸カリウム（5.5g、40mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド（400mg、0.37mmol）を添加した。混合物を脱ガスして、窒素でパージした。混合物を100℃にて24時間撹拌した。次いで、熱い懸濁液を濾過して、原体積の半分に濃縮して、ジクロロメタンで洗浄した。水相を塩酸（1M）でpH = 3に調整して、濾過して、水で洗浄した。残渣を真空中で乾燥させ、1.8gの4-(ピリジン-4-イル）安息香酸の白色固体を得た。収率：85 %。LC-MS（ESI）m/z：200（M+1）+。
【０５６０】
実施例159B
メチル2-ヒドロキシ-3-(4-(ピリジン-4-イル）ベンズアミド）ベンゾアート
塩化チオニル（10mL）を4-(ピリジン-4-イル）安息香酸（1.6g、8mmol）に添加して、混合物を還流下で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を真空中で乾燥させ4-(ピリジン-3-イル）ベンゾイルクロライドを与えた。トルエン（50mL）中のメチル3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート（1g、6mmol）、及びピリジン（480mg、6mmol）の溶液に、0℃にて4-(ピリジン-3-イル）ベンゾイルクロライド（1.3g、6mmol）を部分的に添加し、次いで70℃にて4時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、有機相を水、及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させ、黄色固体（1.5g、71%）としてメチル2-ヒドロキシ-3-(4-(ピリジン-4-イル）ベンズアミド）ベンゾアートを得た。
【化１０８】
2011511078.tif 000112
【０５６１】
実施例159C
メチル2-(4-(ピリジン-4-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
プロピオン酸（50mL）中のメチル2-ヒドロキシ-3-(4-(ピリジン-4-イル）ベンズアミド）ベンゾアート（1.04g、3mmol）の混合物を還流させながら3日間撹拌した。次いで、混合物を炭酸水素ナトリウムによってpH=7に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム、鹹水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル=20：1〜5：1）によって精製した。固体として160mgのメチル2-(4-(ピリジン-4-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートが得られた。収率：16%。LC-MS（ESI）m/z：331（M+1）+。
【０５６２】
実施例159D
2-(4-(ピリジン-4-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メチル2-(4-(ピリジン-4-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート（160mg、0.5mmol）をメタノール（30mL）中のアンモニアに添加し、混合物を室温で3日間撹拌した。次いで、固体を濾過して、メタノールで洗浄して、真空中で乾燥させた。140mgの2-(4-(ピリジン-4-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドの固体が得られた、収率：90%。
【化１０９】
2011511078.tif 000113
【０５６３】
実施例160
2-(4-(ピペリジン-4-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール（20mL）中の2-(4-(ピリジン-4-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド（135mg、0.43mmol）、及び白金（IV）オキシド一水和物（70mg）を50℃にて24時間20気圧の水素でパージした。次いで、混合物を濾過して、pH 9に調整した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=8：1）によって精製し、固体を与えた。固体を塩酸によって酸性化した。4.6mgの2-(4-(ピペリジン-4-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドが得られた。収率：3%。
【化１１０】
2011511078.tif 000114
【０５６４】
実施例161
2-(3-(ピリジン-2-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例161A
3-(ピリジン-2-イル）安息香酸
アセトニトリル（40mL）、及び水（40mL）中の3-ボロノ安息香酸（1.66g、10mmol）、及び2-ブロモピリジン（1.72g、11mmol）の溶液に、炭酸カリウム（5.5g、40mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド（400mg、0.37mmol）を添加した。混合物を脱ガスして、窒素でパージした。混合物を100℃にて24時間撹拌した。次いで、熱い懸濁液を濾過して、原体積の半分に濃縮して、ジクロロメタンで洗浄した。水相を塩酸（1M）でpH = 3に調整して、濾過して、水で洗浄した。残渣を真空中で乾燥させ、1.69gの3-(ピリジン-2-イル）安息香酸の白色固体を得た。収率：85 %。LC-MS（ESI）m/z：200（M+1）+。
【０５６５】
実施例161B
メチル2-ヒドロキシ-3-(3-（ピリジン-2-イル）ベンズアミド）ベンゾアート
塩化チオニル（10mL）を3-(ピリジン-2-イル）安息香酸（1.69g、8.5mmol）に添加して、混合物を還流下で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を真空中で乾燥させ、3-(ピリジン-2-イル）ベンゾイルクロライドを与えた。1.66gの粗生成物が得られた。トルエン（50mL）中のメチル3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート（0.84g、5mmol）、及びピリジン（790mg、10mmol）の溶液に、0℃にて部分的に粗製3-(ピリジン-2-イル）ベンゾイルクロライド（1.6g、7.37mmol）を添加して、次いで70℃にて4時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、有機相を水、及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させ、メチル2-ヒドロキシ-3-(3-(ピリジン-2-イル）ベンズアミド）ベンゾアート（1.48g、収率85%）の黄色の固体を得た。LC-MS（ESI）m/z：349（M+1）+。
【０５６６】
実施例161C
メチル2-(3-(ピリジン-2-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
メチル2-ヒドロキシ-3-(3-(ピリジン-2-イル）ベンズアミド）ベンゾアート（1.4g、4mmol）、及び4-メチルベンゼンスルホン酸（1.9g、10mmol）をトルエン（30mL）に添加して、混合物を還流下で2日間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=20：1〜 10：1）によって精製し、264mgのメチル2-(3-(ピリジン-2-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートとして固体を得た、収率：20%。 LC-MS（ESI）m/z：331（M+1）+。
【０５６７】
実施例161D
2-(3-(ピリジン-2-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メチル2-(3-(ピリジン-2-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート（150mg、0.43mmol）をメタノール（30mL）中のアンモニアに添加して、混合物を室温で3日間撹拌した。次いで、固体を濾過して、メタノールで洗浄して、真空中で乾燥させた。100mgの2-(3-(ピリジン-2-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドが得られた、収率：74%。
【化１１１】
2011511078.tif 000115
【０５６８】
実施例162
2-(3-(ピペリジン-2-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール（20mL）中の2-(3-(ピリジン-2-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド（90mg、0.28mmol）、及び白金IVオキシド一水和物（45mg）を50℃にて24時間20気圧の水素でパージした。次いで、混合物を濾過して、pH = 9に調整した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル=1：1）によって精製した。30mgの2-(3-(ピペリジン-2-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドが得られた、収率：33%。
【化１１２】
2011511078.tif 000116
【０５６９】
実施例163
2-(3-(ピリジン-3-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例163A
3-(ピリジン-3-イル）安息香酸
アセトニトリル（40mL）、及び水（40mL）中の3-ボロノ安息香酸（1.5g、9mmol）、及び3-ブロモピリジン（1.5g、9.9mmol）の溶液に、炭酸カリウム（5.5g、40mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド（400mg、0.37mmol）を添加した。混合物を還流下で一晩撹拌した。次いで、熱い懸濁液を濾過して、原体積の半分に濃縮して、ジクロロメタンで洗浄した。水相を塩酸（1M）でpH = 3に調整して、濾過して、水で洗浄した。残渣を真空中で乾燥させ、1.5gの3-(ピリジン-3-イル）安息香酸を得た。収率：83%。 LC-MS（ESI）m/z：200（M+1）+。
【０５７０】
実施例163B
メチル2-ヒドロキシ-3-(3-(ピリジン-3-イル）ベンズアミド）ベンゾアート
塩化チオニル（10mL）を3-(ピリジン-3-イル）安息香酸（1.5g、7.5mmol）に添加して、混合物を還流下で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を真空中で乾燥させ、1.5gの粗製3-(ピリジン-3-イル）ベンゾイルクロライドを与えた。トルエン（50mL）中のメチル3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート（950mg、5.8mmol）、及びピリジン（480mg、6mmol）の溶液に、部分的に0℃にて3-(ピリジン-3-イル）ベンゾイルクロライド（1.5g、7mmol）を添加し、次いで70℃にて4時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、有機相を水、及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させ、黄色固体（1.8g、収率85%）としてメチル2-ヒドロキシ-3-(3-(ピリジン-3-イル）ベンズアミド）ベンゾアートを得た。LC-MS（ESI）m/z：349（M+1）+。
【０５７１】
実施例163C
メチル2-(3-(ピリジン-3-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
メチル2-ヒドロキシ-3-(3-(ピリジン-3-イル）ベンズアミド）ベンゾアート（0.9g、2.5mmol）、及び4-メチルベンゼンスルホン酸一水和物（1g 5mmol）をトルエン（20mL）に添加して、混合物を還流下で2日間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル= 20：1〜10：1）によって精製した。固体として130mgのメチル2-(3-(ピリジン-3-イル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラートが得られた、収率：15%。LC-MS（ESI）m/z：331（M+1）+。
【０５７２】
実施例163D
2-(3-(ピリジン-3-イル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
メチル2-(3-(ピリジン-3-イル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラート（130mg、0.24mmol）をメタノール（30mL）中のアンモニアに添加して、混合物を室温で3日間撹拌した。次いで、固体を濾過して、メタノールで洗浄して、真空中で乾燥させた。110mgの2-(3-(ピリジン-3-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドが得られた。収率：88%。
【化１１３】
2011511078.tif 000117
【０５７３】
実施例164
2-(3-(ピペリジン-3-イル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール（20mL）中の2-(3-(ピリジン-3-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド（110mg、0.35mmol）、及び白金（IV）オキシド一水和物（55mg）の溶液を50℃にて24時間20気圧の水素でパージした。次いで、混合物を濾過して、pH = 9に調整した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール=9：1）によって精製し、固体を与えた。固体を塩酸によって酸性化して、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を真空中で除去した。11mgの2-(3-(ピペリジン-3 イル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミドが得られた、収率：10%。
【化１１４】
2011511078.tif 000118
【０５７４】
実施例165
2-(3-(ピリジン-4-イル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例165A
3-(ピリジン-4-イル）安息香酸
アセトニトリル（40mL）、及び水（40mL）中の3-ボロノ安息香酸（1.5g、9mmol）、及び4-ブロモピリジン（1.5g、9.9mmol）の溶液に、炭酸カリウム（5.5g、40mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド（400mg、0.37mmol）を添加した。混合物を還流下で一晩撹拌した。次いで、熱い懸濁液を濾過して、原体積の半分に濃縮して、ジクロロメタンで洗浄した。水相を塩酸（1M）でpH = 3に調整して、濾過して、水で洗浄した。残渣を真空中で乾燥させ、1.5gの3-(ピリジン-3-イル）安息香酸を得た。収率：83%。 LC-MS（ESI）m/z：200（M+1）+。
【０５７５】
実施例165B
メチル2-ヒドロキシ-3-(3-(ピリジン-4-イル）ベンズアミド）ベンゾアート
塩化チオニル（10mL）を3-(ピリジン-4-イル）安息香酸（1.5g、7.5mmol）に添加し、混合物を還流下で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を真空中で乾燥させ、1.5gの粗製3-(ピリジン-4-イル）ベンゾイルクロライドを与えた。トルエン（50mL）中のメチル3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート（950g、5.8mmol）、及びピリジン（480mg、6mmol）の溶液に、部分的に0℃にて粗製3-(ピリジン-4-イル）ベンゾイルクロライド（1.5g、7mmol）を添加し、次いで70℃にて4時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル（100ml×4）で抽出して、有機相を水、及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させ、黄色固体（1.8g、収率85%）としてメチル2-ヒドロキシ-3-(3-(ピリジン-4-イル）ベンズアミド）ベンゾアートを得た。LC-MS（ESI）m/z：349（M+1）+。
【０５７６】
実施例165C
メチル2-(3-(ピリジン-4-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
プロピオン酸（50mL）のメチル2-ヒドロキシ-3-(3-(ピリジン-4-イル）ベンズアミド）ベンゾアート（0.9g、5mmol）の混合物を還流させながら3日間撹拌した。次いで、混合物を炭酸水素ナトリウムによってpH = 7に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム、鹹水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル=5：1）によって精製した。固体として240mgのメチル2-(3-(ピリジン-4-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートが得られた。収率28%。LC-MS（ESI）m/z：331（M+1）+。
【０５７７】
実施例165D
2-(3-(ピリジン-4-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メチル2-(3-(ピリジン-4-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート（130mg、0.24mmol）をメタノール（30mL）中のアンモニアに添加して、混合物を室温で3日間撹拌した。次いで、固体を濾過し、メタノールで洗浄し、真空中で乾燥させた。110mgの2-(3-(ピリジン-4-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドが得られた、収率：88%。
【化１１５】
2011511078.tif 000119
【０５７８】
実施例166
2-(3-(ピペリジン-4-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール中の2-(3-(ピリジン-4-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド（1lOmg、0.35mmol）、及び白金（IV）オキシド一水和物を50℃にて24時間20気圧水素でパージした。次いで、混合物を濾過して、pH = 9に調整した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=9：1）によって精製し、固体を与えた。固体を塩酸によって酸性化した。24mgの2-(3-(ピペリジン-4-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドが得られた、収率：21%。
【化１１６】
2011511078.tif 000120
【０５７９】
実施例167
2-(1-(2-ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン-3-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例167A
ベンジル-3-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル）フェニルカルバモイル）ピペリジン-1-カルボキシラート
ベンジル3-(クロロカルボニル）ピペリジン-1-カルボキシラート（500mg、3mmol）、及びメチル3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート（1.014g 3.6mmol）をジクロロメタン無水物（20mL）に添加して、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン（100mL×4）で抽出して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。1.2gのベンジル-3-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル）フェニルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシラートが得られた。収率：97%。LC-MS（ESI）m/z：413（M+1）+。
【０５８０】
実施例167B
メチル2-(1-(ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン-3-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
プロピオン酸（20mL）中のベンジル-3-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル）フェニルカルバモイル）ピペリジン-1-カルボキシラート（400mg、0.98mmol）の混合物を加熱して4日間還流した。混合物を水（50mL）で希釈して、炭酸水素ナトリウムで中和して、次いで、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。360mgのメチル2-(1-(ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン-3-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートが得られた。収率：89%。LC-MS（ESI）m/z：395（M+1）+。
【０５８１】
実施例167C
ベンジル3-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル）ピペリジン-1-カルボキシラート
メチル2-(1-(ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン-3-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート（360mg、0.92mmol）をメタノール（10mL）中のアンモニアの溶液に添加して、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。200mgのベンジル3-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル）ピペリジン-1-カルボキシラートが得られた。収率：26 %.。LC-MS（ESI）m/z：380（M+1）+。
【０５８２】
実施例167D
2-(ピペリジン-3-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール（30ml）中のベンジル3-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル）ピペリジン-1-カルボキシラート（200mg、0.27mmol）、10%のPd／C（40mg）の混合物を1気圧水素で2時間室温で撹拌した。次いで混合物を濾過して、蒸発させ、固体として160mgの2-(ピペリジン-3-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを得た。収率24%。LC-MS（ESI）m/z：246（M+1）+。
【０５８３】
実施例167E
2-(1-(2-ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン-3-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
2-(ピペリジン-3-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド（160mg、1.2mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロライド（82.4mg、0.61mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（82mg、0.61mmol）、トリエチルアミン（117mg、0.61mmol）、2-(ジメチルアミノ）酢酸（83mg、0.61mmol）の混合物を、50mlの二塩化メタンに添加して、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、プレHPLCによって精製し、13mgの2-(1-(2-ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン-3-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドが得られた。収率7%。
【化１１７】
2011511078.tif 000121
【０５８４】
実施例168
2-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例168A
メチル3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル）ベンゾアート
ジクロロメタン（20mL）中の3-(メトキシカルボニル）安息香酸（0.9g、5mmol）の溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.75g、5.5mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロライド（1.06g、5.5mmol）、及びトリエチルアミン（2mL）を添加した。混合物を室温で30分撹拌し、次いで2-メチル-1-(ピペラジン-1-イル）プロパン-1-オン（1.0g、5mmol）を添加して、混合物を室温で16時間撹拌した。生じる混合物を水（50mL）に添加して、ジクロロメタン（100mL×3）で抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム、及び鹹水で洗浄して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル20：1〜2：1）によって精製し、油として1.25gのメチル3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル）ベンゾアートを与えた。収率94%。
【化１１８】
2011511078.tif 000122
【０５８５】
実施例168B
3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル）安息香酸
水（10mL）及びテトラヒドロフラン（10mL）中のメチル3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル）ベンゾアート（1.25g、3.9mmol）の溶液に、0℃にて水酸化リチウム一水和物（250mg、6mmol）を添加した。混合物をその温度にて2時間撹拌した。生じる混合物を塩酸でpH=5に中和して、酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、濃縮し、3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル）安息香酸（1.1g、収率76%）の白色固体を得た。LC-MS（ESI）m/z：305（M+1）+。
【０５８６】
実施例168C
メチル2-ヒドロキシ-3-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニルベンズアミド）ベンゾアート
3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル）安息香酸（610mg、2mmol）を塩化チオニル（10mL）に添加し、混合物を室温で48時間添加した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。粗製3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル）ベンゾイルクロライドを真空中で乾燥させた。メチル2-アミノ-3-ヒドロキシベンゾアート（167mg、1.0mmol）、及びトリエチルアミン（300mg、3.0mmol）をトルエン（10mL）に添加して、混合物を室温で30分間撹拌し、3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル）ベンゾイルクロライドを添加して、混合物を室温で30分間、次いで80℃にて4時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル20：1〜1：1）によって精製し、固体（180mg、収率40%）としてメチル2-ヒドロキシ-3-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニルベンズアミド）ベンゾアートを得た。LC-MS（ESI）m/z：454（M+1）+。
【０５８７】
実施例168D
メチル2-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
メチル2-ヒドロキシ-3-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニルベンズアミド）ベンゾアート（180mg、0.4mmol）、及び4-メチルベンゼンスルホン酸一水和物（200mg、1mmol）をトルエン（10mL）に添加して、混合物を還流させながら18時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、濃縮し、固体として（150mg、収率86%）メチル2-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートを得た。LC-MS（ESI）m/z：436（M+1）+。
【０５８８】
実施例168E
2-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メチル2-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラート（150mg、0.34mmol）を封止チューブ内のメタノール（10mL）中のアンモニウムに添加して、25℃にて3日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をプレHPLCによって精製し、白色固体（20mg、収率14%）として2-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを得た。
【化１１９】
2011511078.tif 000123
【０５８９】
実施例169
2-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル）ピペラジン-1-カルボニル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例169A
メチル3-(4-(シクロプロパンカルボニル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンゾアート
ジクロロメタン（20mL）中の3-(メトキシカルボニル）安息香酸（0.9g、5mmol）の溶液に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.75g、5.5mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロライド（1.06g 5.5mmol）、及びトリエチルアミン（2mL）を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、次いでシクロプロピル（ピペラジン-1-イル）メタノン（1.0g、5mmol）を添加して、混合物を室温で16時間撹拌した。生じる混合物を水（50mL）に添加して、ジクロロメタン（100mL×3）で抽出し、有機相を炭酸水素ナトリウム、鹹水で洗浄し、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル20：1〜2：1）によって精製し、油として0,95 gのメチル3-(4-(シクロプロパンカルボニル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンゾアートが得られた、収率60%。
【化１２０】
2011511078.tif 000124
【０５９０】
実施例169B
3-(4-(シクロプロパンカルボニル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンゾイルクロライド
水（10mL）、及びテトラヒドロフラン（10mL）中のメチル3-(4-(シクロプロパンカルボニル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンゾアート（0.95g、3mmol）の溶液に、0℃にて水酸化リチウム一水和物（250mg、6mmol）を添加した。混合物をその温度にて2時間撹拌した。生じる混合物を塩酸でpH=5に中和して、酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、濃縮し、3-(4-(シクロプロパンカルボニル）ピペラジン-1-カルボニル）安息香酸（0.76g、収率83%）の白色固体を得た。LC-MS（ESI）m/z：303（M+1）+。3-(4-(シクロプロパンカルボニル）ピペラジン-1-カルボニル）安息香酸（610mg、2mmol）を塩化チオニル（10mL）に添加して、混合物を室温で48時間添加した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、真空中で乾燥させ、3-(4-(シクロプロパンカルボニル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンゾイルクロライドを与えた。
【０５９１】
実施例169C
メチル3-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンズアミド)-2-ヒドロキシベンゾアート
メチル2-アミノ-3-ヒドロキシベンゾアート（167mg、1.0mmol）、及びトリエチルアミン（300mg、3.0mmol）をトルエン（10mL）に添加して、混合物を室温で30分間撹拌した。3-(4-(シクロプロパンカルボニル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンゾイルクロライドを反応混合物に添加して、混合物を室温で30分間、次いで80℃にて4時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル1：1〜20：1）によって精製し、固体（160mg、収率35%）としてメチル3-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンズアミド)-2-ヒドロキシベンゾアートを得た。LC-MS（ESI）m/z：452（M+1）+。
【０５９２】
実施例169D
メチル2-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル）ピペラジン-1-カルボニル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
メチル3-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンズアミド)-2-ヒドロキシベンゾアート（160mg、0.35mmol）、及び4-メチルベンゼンスルホン酸一水和物（200mg、1mmol）をトルエン（10mL）に添加して、混合物を還流させながら16時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、濃縮し、固体（130mg、収率：85%）としてメチル2-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル）ピペラジン-1-カルボニル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートを得た。LC-MS（ESI）m/z：434（M+1）+。
【０５９３】
実施例169E
2-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル）ピペラジン-1-カルボニル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メチル2-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル）ピペラジン-1-カルボニル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート（130mg、0.33mmol）を封止チューブ内のメタノール（10mL）中のアンモニウムに添加して、25℃にて3日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をプレHPLCによって精製し、2-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル）ピペラジン-1-カルボニル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド（30mg、収率22%）を得た。
【化１２１】
2011511078.tif 000125
【０５９４】
実施例170
2-(4-(ピペリジン-3-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例170A
メチル2-ヒドロキシ-3-(4-(ピリジン-3-イル）エンザミド）ベンゾアート
アセトニトリル（60mL）、及び水（60mL）中の4-ボロノ安息香酸（4.15g、25mmol）、及び3-ブロモピリジン（4.3g、27.5mmol）の溶液に、炭酸カリウム（13.8g、100mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド（1.75g、2.5mmol）を添加した。混合物を脱ガスして、窒素でパージした。混合物を還流下で24時間撹拌した。次いで、熱い懸濁液を濾過して、原体積の半分に濃縮して、ジクロロメタンで洗浄した。水相を塩酸（1M）でpH = 3に調整して、濾過して、水で洗浄した。残渣を真空中で乾燥させ、4gの4-(ピリジン-3-イル）安息香酸の白色固体を得た。収率：80%。LC-MS（ESI）m/z：200（M+1）+。塩化チオニル（10ml）を4-(ピリジン-3-イル）安息香酸（4g、20mmol）に添加して、混合物を70℃にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を真空中で乾燥させた。4.5gの粗製4-(ピリジン-3-イル）ベンゾイルクロライドが得られた。トルエン（50ml）中のメチル3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート（2.9g、17mmol）、及びピリジン（4g、52mmol）の溶液に、部分的に0℃にて4-(ピリジン-3-イル）ベンゾイルクロライド（4.5g、20.4mmol）を添加して、次いで70℃にて4時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、有機相を水、及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させ、黄色固体（5g、収率85%）としてメチル2-ヒドロキシ-3-(4-(ピリジン-3-イル）エンザミド）ベンゾアートを得た。LC-MS（ESI）m/z：349（M+1）+。
【０５９５】
実施例170B
メチル2-(4-(ピリジン-3-イル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラート
プロピオン酸（100ml）中のメチル2-ヒドロキシ-3-(4-(ピリジン-3-イル）エンザミド）ベンゾアート（2.8g、8mmol）の混合物を還流させながら3日間撹拌した。次いで、混合物を炭酸水素ナトリウムによってpH=7に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム、鹹水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル5：1）によって精製した。600mgのメチル2-(4-(ピリジン-3-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートが得られた。収率23%。LC-MS（ESI）m/z：331（M+1）+。
【０５９６】
実施例170C
2-(4-(ピリジン-3-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メチル2-(4-(ピリジン-3-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート（600mg、1.81mmol）をメタノール（30ml）中のアンモニアに添加して、混合物を室温で3日間撹拌した。次いで、固体を濾過して、メタノールで洗浄して、真空中で乾燥させた。550mgの2-(4-(ピリジン-3-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドが得られた、収率：96%。LC-MS（ESI）m/z：316（M+1）+。
【０５９７】
実施例170D
2-(4-(ピペリジン-3-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール（100ml）中の2-(4-(ピリジン-3-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド（550mg、1.66mmol）、及び白金（IV）オキシド（110mg）を50℃にて24時間20気圧の水素下で水素付加した。次いで、混合物を濾過して、pH = 9を調整した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=9：1）によって精製し、固体を与えた。固体を塩酸によって酸性化して、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を真空中で除去した。260mgの2-(4-(ピペリジン-3-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドが得られた。収率：47%。LC-MS（ESI）m/z：322（M+1）+。
【０５９８】
実施例170E
2-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン-3-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
N,N'-ジメチルホルムアミド（50ml）中の2-(ジメチルアミノ）酢酸（648mg、2.02mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロライド（186mg、0.97mmol）、及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（131mg、0.97mmol）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（280mg）を添加した。混合物を室温で0.5時間撹拌した。2-(4-(ピペリジン-3-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド（260mg、0.81mmol）を0℃にて反応混合物に添加した。次いで、混合物を室温で4時間撹拌した。次いで、酢酸エチル、及び水を混合物に添加して、抽出した。有機相を水（50mL×3）、鹹水（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を与え、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール= 10：1）によって精製し、2-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン-3-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを与えた（50mg、収率：15%）。
【化１２２】
2011511078.tif 000126
【０５９９】
実施例171
2-(1-アザビシクロ[3.2.1］オクタン-5-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例171A
3-(エトキシカルボニル）ピペリジニウムヒドロクロライド
エタノール（40mL）中のピペリジン-3-カルボン酸（10.7g、83mmol）の溶液に、0℃にて塩化チオニル（22.5mL）を滴状に添加して、反応混合物を一晩還流した。次いで、混合物を減圧にて蒸発させ、3-(エトキシカルボニル）ピペリジニウムヒドロクロライドを与えた。（13g、Y：100%）. LCM（ESI）（m/z）：158（M+1）+。
【０６００】
実施例171B
エチル1-(2-クロロエチル）ピペリジン-3-カルボキシラート
アセトン中の3-(エトキシカルボニル）ピペリジニウムヒドロクロライド（10g、65mmol）の溶液を1-ブロモ-2-クロロエタン（14.7g、0.1mol）、及び無水炭酸カリウム（13.8g、0.1mol）で処理し、混合物を室温で24時間撹拌し、混合物を濃縮して、残渣を水で処理して、エーテルで抽出した。抽出物を合わせて、濃縮して、粗製物をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル1：5）によって精製し、エチル1-(2-クロロエチル）ピペリジン-3-カルボキシラート（3.73g、収率26%）を与えた。
【化１２３】
2011511078.tif 000127
【０６０１】
実施例171C
エチル1-アザビシクロ[3.2.1］オクタン-5-カルボキシラート
テトラヒドロフラン（30mL）中のエチル1-(2-クロロエチル）ピペリジン-3-カルボキシラート（3.73g、17mmol）を窒素下で-65℃まで冷却し；リチウムジイソプロピルアミン（17mL、テトラヒドロフラン中の2M）を-65℃にて25分内にゆっくり溶液に添加した。混合物を室温まで温めて、一晩撹拌した。反応を炭酸カリウムでクエンチして、エーテルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。生じるオレンジ油を3回ジクロロメタンで共に蒸発させた。抽出物を合わせて、濃縮し、エチル1-アザビシクロ[3.2.1］オクタン-5-カルボキシラート（1.9g、収率61%）を与えた。
【化１２４】
2011511078.tif 000128
【０６０２】
実施例171D
5-カルボキシ-1-アゾニアビシクロ[3.2.1］オクタン
テトラヒドロフラン（10mL）、及び水（10mL）の混合物中のエチル1-アザビシクロ[3.2.1］オクタン-5-カルボキシラート（1.83g、10mmol）の溶液を水中の水酸化リチウム一水和物（500mg、12mmol）で処理した；透明な溶液が生ずるまで、メタノールを添加した。溶液を60℃まで加熱して、一晩撹拌した。次いで、溶液を冷却して、2N塩酸でpH=2に酸性化して、減圧下で蒸発させて、次いで、8mLの水を添加して、その後減圧下で2回濃縮した。得られた固体残渣に、2〜3 mL無水エタノールを添加し、生じる混合物を還流して、次いで冷却して、氷浴において3時間放置して、濾過して、濾液を蒸発させ、真空中で乾燥させて、5-カルボキシ-1-アゾニアビシクロ[3.2.1］オクタン（1.5g、収率97%）を与えた。LCM（ESI）（m/z）：156（M+1）+。
【０６０３】
実施例171E
5-(クロロカルボニル）1-アゾニアビシクロ[3.2.1］オクタン
塩化チオニル（50ml）を5-カルボキシル-アゾニアビシクロ[3.2.1］オクタン（1.0g、5.2mmol）に添加して、混合物を70℃にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を真空中で乾燥させた。1.0gの5-(クロロカルボニル）1-アゾニアビシクロ[3.2.1］オクタンが得られた。
【０６０４】
実施例171F
メチル3-(1-アザビシクロ[3.2.1］オクタン-5-カルボキサミド)-2-ヒドロキシベンゾアート
トルエン（80mL）、及びアセトニトリル（150mL）中の3-ヒドロキシアントラニル酸（530mg、3.16mmol）、及びピリジン（1.26ml、15.8mmol）の溶液を5-(クロロカルボニル）1-アゾニアビシクロ[3.2.1］オクタン（800mg、3.8mmol）で処理して、次いで室温で一晩撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、500mgの固体のメチル3-(1-アザビシクロ[3,2.1］オクタン-5-カルボキサミド)-2-ヒドロキシベンゾアートを得た。収率：52 %。LCM（ESI）（m/z）：305（M+1）+。
【０６０５】
実施例171G
メチル2-(1-アザビシクロ[3.2.1］オクタン-5-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
10ml プロポニック酸中のメチル3-(1-アザビシクロ[3.2.1］オクタン-5-カルボキサミド)-2-ヒドロキシベンゾアート（500mg、1.64mmol）の溶液を加熱して2日間還流した。生じる溶液を真空下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル20：1〜2：1）によって精製し、100mgのメチル2-(1-アザビシクロ[3.2.1］オクタン-5-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートが得られた。収率：21%。LCM（ESI）（m/z）：287（M+1）+。
【０６０６】
実施例171H
2-(1-アザビシクロ[3.2.1］オクタン-5-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
メチル2-(1-アザビシクロ[3.2.1］オクタン-5-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラート（80mg、0.28mmol）をメタノール（15ml）中のアンモニアに添加して、混合物を3日間室温で撹拌した。次いで、固体を濾過して、メタノールで洗浄して、残渣溶液を真空下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-(1-アザビシクロ[3.2.1］オクタン-5-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミドを与えた（20.6mg、収率：27%）。
【化１２５】
2011511078.tif 000129
【０６０７】
実施例172
2-(4-(2-(メチルアミノ）エチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例172A
メチル4-(2-ニトロビニル）ベンゾアート
ニトロメタン（500mL）中のメチル4-ホルミルベンゾアート（34g、207mmol）の溶液に、酢酸アンモニウム（24g、311mmol）を添加し、次いで混合物を120℃にて1時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、酢酸エチルで希釈し、混合物を加水分解して、抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、黄色固体（26.6g、収率62%）としてメチル4-(2-ニトロビニル）ベンゾアートを得た。
【化１２６】
2011511078.tif 000130
【０６０８】
実施例172B
メチル4-(2-(ヒドロキシイミノ）エチル）ベンゾアート
メタノール（220mL）、及びテトラヒドロフラン（220mL）の混合物中のメチル4-(2-ニトロビニル）ベンゾアート（18.6g、90mmol）、パラホルムアルデヒド（3.2g、108mmol）、及び10%のPd／C（0.9g）の混合物を、1気圧の水素で3時間室温で撹拌した。次いで、混合物を濾過して、蒸発させて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル15：1〜8：1）によって精製し、黄色の固体としてメチル4-(2-(ヒドロキシイミノ）エチル）ベンゾアート（3.6g、収率21%）を得た。
【化１２７】
2011511078.tif 000131
【０６０９】
実施例172C
2-(4-(メトキシカルボニル）フェニル）エタンアミニウムクロライド
エタノール（34mL）、及びテトラヒドロフラン（34mL）の混合物中のメチル4-(2-(ヒドロキシイミノ）エチル）ベンゾアート（3.4g、17.6mmol）、及びRaney Ni（0.34g）の混合物を1気圧水素で一晩室温で撹拌した。次いで、混合物を濾過して、溶媒を蒸発させ、次いで濃塩酸（3mL）を添加した。固体を酢酸エチルによって洗浄して、減圧下で乾燥させ、2-(4-(メトキシカルボニル）フェニル）エタンアミニウムクロライド（3g、収率79%）の白色固体を得た。
【化１２８】
2011511078.tif 000132
【０６１０】
実施例172D
メチル4-(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル）ベンゾアート
2-(4-(メトキシカルボニル）フェニル）エタンアミニウムクロライド（3g、13.9mmol）をテトラヒドロフラン（30mL）、及び水（30mL）の混液に溶解し、次いで、ベンジルクロロホルマート（2.37g、13.9mmol）をそれに滴下した。混合物に、炭酸水素ナトリウム（2.9g、34.7mmol）を添加して、混合物を室温で1.5時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル（50mL×3）に注いで、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮し、メチル4-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル）ベンゾアート（3.3g、収率77%）を得た。LC-MS（ESI）m/z：314（M+1）+。
【０６１１】
実施例172E
4-(2-(（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）安息香酸
メチル4-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル）ベンゾアート（3.2g、10.2mmol）をテトラヒドロフラン（34mL）に添加して、ヨウ化メチル（3.8mL、61.2mmol）と反応させて、次いで、水素化ナトリウム（2.0g、51mmol）をバッチ式で添加して、反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで水（1mL）を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、1N塩酸でpH=3に調整し、混合物を酢酸エチル（50mL×3）によって抽出し、溶媒を水で洗浄して、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル10：1〜2：1、酢酸を添加した）によって精製し、黄色の油として4-(2-(（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）安息香酸（2.3g、収率72%）を得た。
【化１２９】
2011511078.tif 000133
【０６１２】
実施例172F
メチル3-(4-(2-(（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）ベンズアミド)-2-ヒドロキシベンゾアート
ジクロロメタン無水物（30mL）中の4-(2-(（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）安息香酸（2.0g、6.38mmol）の撹拌溶液に、0℃にて塩化チオニル（1.52g、12,76mmol）を滴状に添加した。添加後、溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、ベンジル4-(クロロカルボニル）フェネチル（メチル）カルバマートを与えた。トルエン無水物（20mL）中のメチル3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート（0.71g、4.25mmol）、及びピリジン（0.19mL、10.2mmol）の撹拌溶液に、トルエン無水物（5mL）中のベンジル4-(クロロカルボニル）フェネチル（メチル）カルバマート（1.7g、5.1mmol）の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて30分、次いで80℃にて1時間撹拌した。混合物をトルエンで希釈して、水（30mL×3）、1N塩酸（30mL×3）、鹹水（30mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル15：1〜4：1）によって精製し、黄色の油としてメチル3-(4-(2-(（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）ベンズアミド)-2-ヒドロキシベンゾアート（1.9g、収率97%）を得た。
【化１３０】
2011511078.tif 000134
【０６１３】
実施例172G
メチル2-(4-(2-(（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラート
トルエン無水物（10mL）中のメチル3-(4-(2-(（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）ベンズアミド)-2-ヒドロキシベンゾアート（800mg、1.73mmol）の混合物をピリジン無水物（0.76m1,9.5mmol）に添加し、次いで、塩化チオニル（0.7ml、9.5mmol）を添加した。混合物を110℃まで2時間加熱した。混合物を室温に冷却して、激しく撹拌しながら慎重に氷水（100mL）に注ぎ、次いで酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び鹹水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を与えた。粗生成物を分取HPLCによって精製し、メチル2-(4-(2-(（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラートに200mg（収率22%）を与えた。LC-MS（ESI）m/z：445（M+1）+。
【０６１４】
実施例172H
ベンジル4-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル）フェネチル（メチル）カルバマート
メチル2-(4-(2-((ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラート（150mg、0.34mmol）をメタノール（5ml）中のアンモニアに添加して、混合物を室温で2日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、白色固体（140mg、収率96%）としてベンジル4-(7-カルバモイルベンゾ[d］オキサゾール-2-イル）フェネチル（メチル）カルバマートを得た。
【化１３１】
2011511078.tif 000135
【０６１５】
実施例172I
2-(4-(2-(メチルアミノ）エチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール（20ml）中のベンジル4-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル）フェネチル（メチル）カルバマート（110mg、0.26mmol）、10%のPd／C（20mg）の混合物を1気圧水素で3時間室温で撹拌した。次いで、混合物溶液を濾過して、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を分取HPLCによって精製し、2-(4-(2-(メチルアミノ）エチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド（20mg、収率26%）を与えた。
【化１３２】
2011511078.tif 000136
【０６１６】
実施例173
2-(4-(2-(ジメチルアミノ）エチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール（10ml）中のベンジル4-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル）フェネチル（メチル）カルバマート（30mg、0.069mmol）、パラホルムアルデヒド（4mg、0.14mmol）、及び10%のPd／C（1Omg）の混合物を1気圧の水素で4時間室温で撹拌した。次いで、混合物溶液を濾過して、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を分取HPLCによって精製し、2-(4-(2-(ジメチルアミノ）エチル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド（10mg、48%収率）を得た。
【化１３３】
2011511078.tif 000137
【０６１７】
実施例174
2-(1-プロピルピペリジン-3-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール（5ml）中の2-(ピペリジン-3-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド（25mg、0.1mmol）、プロピオンアルデヒド（9mg、0.156mmol）、及び10%のPd/C（1Omg）の混合物を1気圧水素で3時間室温で撹拌した。次いで、混合物溶液を濾過して、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を分取HPLCによって精製し、2-(1-プロピルピペリジン-3-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド（15mg、収率41%）を得た。
【化１３４】
2011511078.tif 000138
【０６１８】
実施例175
2-(1-プロピルピペリジン-4-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例175A
ベンジル4-(2-ヒドロキシ-3 （メトキシカルボニル）フェニルカルバモイル）ピペリジン-1-カルボキシラート
ジクロロメタン無水物（10mL）中の1-(ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン-4-カルボン酸（2.6g、10mmol）の撹拌溶液に、0℃にて塩化チオニル（10mL）を滴状に添加した。添加後、溶液を一晩室温で撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去し、ベンジル4-(クロロカルボニル）ピペリジン-1-カルボキシラートを与えた。次いで、これを0℃にてジクロロメタン無水物（20mL）中のエチル3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート（1.34g、8mmol）、及びトリエチルアミン（3g、30mmol）の溶液に添加した。添加後、混合物を一晩室温で撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水（30mL×3）、鹹水（30mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を与えた。粗生成物をクロマトグラフィーシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=20：1〜2：1）によって精製し、ベンジル4-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル）フェニルカルバモイル）ピペリジン-1-カルボキシラート（2.63g、収率80%）を与えた。
【化１３５】
2011511078.tif 000139
【０６１９】
実施例175B
メチル2-(1-(ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン-4-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
プロピオン酸（10mL）中のベンジル4-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル）フェニルカルバモイル）ピペリジン-1-カルボキシラート（2.63g、6.4mmol）の混合物を加熱して4日間還流した。混合物を水（50mL）で希釈して、炭酸水素ナトリウムで中和して、次いで、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を与えた。粗生成物を分取HPLCによって精製し、メチル2-(1-(ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン-4-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート（560mg、収率22%）を得た。
【化１３６】
2011511078.tif 000140
【０６２０】
実施例175C
ベンジル4-(7-カルバモイルベンゾ[d］オキサゾール-2-イル）ピペリジン-1-カルボキシラート
メチル2-(1-(ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン-4-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキシラート（560mg、1.4mmol）を封止チューブ内のメタノール（10mL）中のアンモニウムの溶液に添加して、混合物を室温で2日間撹拌した。生じる混合物を蒸発させて、粗生成物を分取HPLCによって精製し、ベンジル4-(7-カルバモイルベンゾ[d］オキサゾール-2-イル）ピペリジン-1-カルボキシラート（200mg、収率37%）を与えた。
【化１３７】
2011511078.tif 000141
【０６２１】
実施例175D
2-(1-プロピルピペリジン-4-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール（2OmL）中のベンジル4-(7-カルバモイルベンゾ[d］オキサゾール-2-イル）ピペリジン-1-カルボキシラート（200mg、0.53mmol）、プロピオンアルデヒド（40mg、0.7mmol）、及び10%のPd／C（20mg）の混合物を1気圧水素で室温にて4時間撹拌して、混合物を濾過して、減圧下で蒸発させた。残渣を分取HPLCによって精製し、2-(1-プロピルピペリジン-4-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド（71mg、収率46%）を与えた。
【化１３８】
2011511078.tif 000142
【０６２２】
実施例176
2-(2-フルオロ-4-(ピリジン-4-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例176A
メチル3-(2-フルオロ-4-(ピリジン-4-イル）ベンズアミド)-2-ヒドロキシベンゾアート
アセトニトリル（40mL）中の4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸（4.34g 20mmol）、及びピリジン-4-イルボロン酸（2.45g、20mmol）、及び水（40mL）の溶液に、炭酸カリウム（5.52g、40mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド（1.08g、0.05mmol）を添加して、混合物を脱ガスして、窒素でパージした。混合物を100℃にて24時間撹拌した。次いで、熱い懸濁液を濾過して、原体積の半分に濃縮して、ジクロロメタンで洗浄した。水生相を塩酸（1M）でpH 3に調整して、濾過して、水で洗浄した。残渣を真空中で乾燥させ、白色固体として2-フルオロ-4-(ピリジン-4-イル）安息香酸を得た（3.15g、収率72%。LC-MS（ESI）m/z：218（M+1）+。塩化チオニル（20mL）を2-フルオロ-4-(ピリジン-4-イル）安息香酸（3.15g、14.53mmol）に添加して、混合物を70℃にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を真空中で乾燥させ、2-フルオロ-4-(ピリジン-4-イル）ベンゾイルクロライドを与えた。トルエン（20mL）中のメチル3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート（2.42g 14.5mmol）、及びでピリジン（1.2mL、14.5mmol）の溶液に、0℃にて部分的に2-フルオロ-4-(ピリジン-4-イル）ベンゾイルクロライド（3.41g、14.5mmol）を添加して、次いで70℃にて4時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、有機相を水、及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させ、黄色固体（3.5g、収率65%）としてメチル3-(2-フルオロ-4-(ピリジン-4-イル）ベンズアミド)-2-ヒドロキシベンゾアートを得た。LC-MS（ESI）m/z：367（M+1）+。
【０６２３】
実施例176B
メチル2-(2-フルオロ-4-(ピリジン-4-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
メチル3-(2-フルオロ-4-(ピリジン-4-イル）ベンズアミド)-2-ヒドロキシベンゾアート（2.50g、6.83mmol）、及び4-メチルベンゼンスルホン酸（3.25g、17mmol）をトルエン（50mL）に添加して、混合物を118℃にて2日間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル（100mL×4）で抽出して濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル= 20：1〜10：1）によって精製し、白色固体（500mg、収率21%）としてメチル2-(2-フルオロ-4-(ピリジン-4-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートを得た。LC-MS（ESI）m/z：349（M+1）+。
【０６２４】
実施例176C
2-(2-フルオロ-4-(ピリジン-4-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メチル2-(2-フルオロ-4-(ピリジン-4-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート（500mg、1.43mmol）をメタノール（30mL）中のアンモニアに添加して、混合物を室温で3日間撹拌した。次いで、メタノールで洗浄して、真空中で乾燥させて、固体を濾過し、白色固体（300mg、収率62%）として2-(2-フルオロ-4-(ピリジン-4-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを得た。
【化１３９】
2011511078.tif 000143
【０６２５】
実施例177
2-(2-フルオロ-4-(ピペリジン-4-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール（20mL）中の2-(2-フルオロ-4-(ピリジン-4-イル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド（300mg、0.9mmol）、及び白金（IV）オキシド（150mg）を45℃にて2日間水素（2.5MPa）でパージした。次いで、混合物を濾過して、濾液を濃縮した。粗製物を分取HPLCによって精製し、2-(2-フルオロ-4-(ピペリジン-4-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド（100mg、32%収率）を得た。
【化１４０】
2011511078.tif 000144
【０６２６】
実施例178
2-(2-フルオロ-4-(1-プロピルピペリジン-4-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール（10mL）中の2-(2-フルオロ-4-(ピペリジン-4-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド（70mg、0.2mmol）、10%のPd／C（30mg）、及びプロパナール（5mL、2mmol）の溶液を室温にて2日間水素でパージした。生じる溶液を濾過して、濾液を濃縮して、残渣を分取HPLCによって精製し、2-(2-フルオロ-4-(1-プロピルピペリジン-4-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド（7.4mg、収率10%）を得た。
【化１４１】
2011511078.tif 000145
【０６２７】
実施例179
2-(1-ペンチルピペリジン-4-イル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
無水メタノール（15mL）中の化合物ベンジル4-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル）ピペリジン-1-カルボキシラート（400mg、1,1mmol）、Pd／C（10%wt、40mg）、ペンタナール（114mg、1.6mmol）の混合物を室温で水素で12時間パージした。混合物を濾過して、濾液を粗生成物を与えた濃縮した。粗生成物をプレHPLCによって精製し、化合物に2-(1-ペンチルピペリジン-4-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド（44mg、収率14%）を与えた。
【化１４２】
2011511078.tif 000146
【０６２８】
実施例180
2-(1-ブチルピペリジン-4-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド
無水メタノール（15mL）中のベンジル4-(7-カルバモイルベンゾ[d］オキサゾール-2-イル）ピペリジン-1-カルボキシラート（400mg、1.06mmol）、Pd／C（10%wt、40mg）、ブチルアルデヒド（96mg、1.58mmol）の混合物を室温で水素で12時間パージした。混合物を濾過して、濾液を濃縮し、粗生成物を与えた。粗生成物を分取HPLCによって精製し、2-(1-ブチルピペリジン-4-イル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド（44mg、収率13%）を与えた。
【化１４３】
2011511078.tif 000147
【０６２９】
実施例181
2-(4-(1-プロピルピペリジン-3-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール（10mL）中の2-(4-(ピペリジン-3-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド（80mg、0.25mmol）、及びプロピオンアルデヒド（72mg、1.25mmol）の混合物を混合物を室温で40分間撹拌した。次いで、0℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（45mg、0.75mmol）を添加した。添加後、2時間この温度にて混合物を撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル／メタノール（10/1）で洗浄して、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を与えた。粗生成物をプレHPLCによって精製し、淡い黄色の固体（18mg、収率23%）として、2-(4-(1-プロピルピペリジン-3-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを与えた。
【化１４４】
2011511078.tif 000148
【０６３０】
実施例182
2-(4-(1-プロピルピペリジン-4-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール（20mL）中の2-(4-(ピペリジン-4-イル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド（200mg、0.62mmol）、10%のPd／C（50mg）、及びプロパナール（0.8mL、1.86mmol）の溶液を室温にて一晩水素でパージした。溶液を濾過して、濾液を濃縮して、残渣を分取HPLCによって精製し、2-(4-(1-プロピルピペリジン-4-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド（53mg、収率23%）を与えた。
【化１４５】
2011511078.tif 000149
【０６３１】
実施例183
2-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン-4-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
2-(ジメチルアミノ）酢酸（128mg、1.2mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）に溶解し、次いで溶液をN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.5mL、2.5mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロライド（240mg、1.2mmol）、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール（168mg、1.2mmol）に添加し、室温で1時間撹拌した。生じる溶液に2-(4-(ピペリジン-4-イル）フェニル）ベンゾ[d］オキサゾール-7-カルボキサミド（200mg、0.62mmol）を添加して、次いで室温で一晩撹拌した。溶液を酢酸エチル、及び水で抽出し、鹹水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を濃縮して、残渣を分取HPLCによって精製し、2-(4-(1-(2-(ジメチルアモイノ）アセチル）ピペリジン-4-イル）フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド（46mg、収率18%）を与えた。
【化１４６】
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【国際調査報告】
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