(57)【要約】  親水性ポリマーを有する代替膨潤性媒体を確認するために、６％ＰＥＧ２０００および０．９％ＮａＣｌを含む膨潤性媒体が、加速保存試験において大気およびもっと高い温度で電子線滅菌および続く保存時に親水性コーティングを保護できないことが観察された。５分未満の、受け入れられない短い乾燥時間が得られた。しかし、生物学的緩衝剤がＰＥＧ２０００を含むＰＥＧ２０００および０．９％ＮａＣｌを含む膨潤性媒体に添加されると、保存カテーテルの特性は従来の膨潤性媒体とともに保存されたカテーテルの特性と同等またはもっと良好であった。
2011524217.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体と接触している間に滅菌される、親水性コーティングを含む医療器具であって、ａ）親水性ポリマー；およびｂ）カルボン酸、アミノ酸、アミノスルホン酸および無機酸からなる群より選ばれる、分離した緩衝剤、を含む医療器具。
【請求項２】
器具が親水性コーティングを有するカテーテルである請求項１に記載の医療器具。
【請求項３】
親水性コーティングがＰＶＰコーティングである請求項１または２に記載の医療器具。
【請求項４】
滅菌が照射を用いる請求項１〜３のいずれか１項に記載の医療器具。
【請求項５】
親水性ポリマーが緩衝能のない親水性ポリマーである請求項１〜４のいずれか１項に記載の医療器具。
【請求項６】
親水性ポリマーがｐＨ４付近で緩衝能のない親水性ポリマーである請求項１〜５のいずれか１項に記載の医療器具。
【請求項７】
分離した緩衝剤が２．７〜５の少なくとも１つのｐＫａ値を有する請求項１〜６のいずれか１項に記載の医療器具。
【請求項８】
緩衝能が、ｐＨ４〜ｐＨ７．４で４ｍＭ未満である請求項５〜７のいずれか１項に記載の医療器具。
【請求項９】
水性液体と接触している親水性コーティングを含む医療器具からなる、滅菌されたセットであって、親水性コーティングは、ａ）親水性ポリマー；およびｂ）分離した緩衝剤を含み、そのセットはその液体と接触している間に照射を用いて滅菌されている、滅菌されたセット。
【請求項１０】
器具が親水性コーティングを有するカテーテルである請求項９に記載の滅菌されたセット。
【請求項１１】
親水性コーティングがＰＶＰコーティングである請求項９または１０に記載の滅菌されたセット。
【請求項１２】
滅菌が照射を用いる請求項９〜１１のいずれか１項に記載の滅菌されたセット。
【請求項１３】
親水性ポリマーが緩衝能のない親水性ポリマーである請求項９〜１２のいずれか１項に記載の滅菌されたセット。
【請求項１４】
親水性ポリマーがｐＨ４付近で緩衝能のない親水性ポリマーである請求項９〜１３のいずれか１項に記載の滅菌されたセット。
【請求項１５】
分離した緩衝剤が２．７〜５の少なくとも１つのｐＫａ値を有する請求項９〜１４のいずれか１項に記載の滅菌されたセット。
【請求項１６】
緩衝能が、ｐＨ４〜ｐＨ７．４で４ｍＭ未満である請求項９〜１５のいずれか１項に記載の滅菌されたセット。
【請求項１７】
親水性コーティングを含む医療器具を照射を用いて滅菌する方法であって、該方法は医療器具を親水性コーティングを湿潤するための水性液体と接触させる段階を含み、その液体は親水性ポリマーの溶液および分離した緩衝剤を含み、十分な量の照射を用いて医療器具を滅菌する、滅菌する方法。
【請求項１８】
器具が親水性コーティングを有するカテーテルである請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
親水性コーティングがＰＶＰコーティングである請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
親水性ポリマーが緩衝能のない親水性ポリマーである請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
親水性ポリマーがｐＨ４付近で緩衝能のない親水性ポリマーである請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
分離した緩衝剤が２．７〜５の少なくとも１つのｐＫａ値を有する請求項１７〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
緩衝能が、ｐＨ４〜ｐＨ７．４で４ｍＭ未満である請求項１７〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
血管、消化器官および尿管系のようなヒトの空洞に導入するための医療器具を、親水性コーティングで、器具の導入時に、粘液性の膜に導入または接触される表面部分に、通常最小限で被覆することが知られている。そのようなコーティングは、乾燥時に特に滑りやすいわけではないが、好ましくは人体に導入される前に水で膨潤されると、非常に滑りやすくなる。したがって、親水性コーティングは、組織への傷害を最小にして実質的に痛みのない導入を確実にする。
【０００２】
Gordonの米国特許第3,967,728号明細書は、使用前に未被覆カテーテル上に付着させて滑らかにする無菌潤滑剤の使用を開示する。
【０００３】
WO86/06284（Astra Meditech Aktiebolag）は、被覆カテーテルのための湿潤および保存器具を開示し、そこではコーティングは、水、または食塩に殺菌化合物もしくは他の添加剤を含んでいてもよい水、を用いて湿潤され得る。
【０００４】
WO94/16747は、表面、特に尿カテーテルのような医療器具の表面に、改良された水保持力を有する親水性コーティングを開示し、それは結合して親水性コーティングを形成する、少なくとも１つの化合物溶液を、１つ以上のプロセスのステップで表面に付着させることによる。最終ステップで、表面は、浸透圧促進剤を被覆され、その促進剤は親水性コーティングを形成するときに溶液中で、または付着される最後の溶液中で、溶解または得マルション化される。
【０００５】
従来技術の大部分のコーティングは、コーティングが付着される医療器具の使用前にの即時の膨潤のために開発されている。しかしながら、多くの親水性コーティングは、その水保持力を失い、しかも特に照射またはオートクレーブを用いる滅菌後に、コーティングは長い時間、水中で保存されると、摩擦係数が増加することが見出された。
【０００６】
EP1 131 112には、水保持力が劇的に増加され得、最初の摩擦係数は、親水性ポリマーを含む水性溶液と接触する間、親水性コーティングを有する医療器具の滅菌を実行することにより低く保持され得ることが記載されている。その親水性ポリマーとしては、ポリビニルピロリドンもしくはN-ビニルピロリドンを含むコポリマー；ポリ［（メタ）アクリル酸］、または（メタ）アクリル酸もしくは（メタ）アクリル酸エステルを含むコポリマー；ポリアクリルアミド；ポリ（ビニルアルコール）、および部分ケン化酢酸ビニルのコポリマー；ポリ（エチレングリコール）；ポリ（ビニルメチルエーテル）、またはビニルメチルエーテルを含むコポリマー、たとえばポリ（ビニルメチルエーテル−コ−無水マレイン酸）；無水マレイン酸もしくは無水マレイン酸エステルを含むコポリマー；または水溶性多糖類もしくはその誘導体、たとえばカルボキシメチルセルロース（CMC）、ヒドロキシエチルセルロース、キサンタンもしくはその誘導体が挙げられる。このように、親水性ポリマーは、このようなポリマー溶液で湿潤されるとき、照射を用いる滅菌に晒される間、上記の特性を保護するようにみえる。
【０００７】
しかし、親水性コーティングを有する滅菌された医療器具を提供する方法に対する要求はまだある。さらに、水保持力、すなわちコーティングの最初の摩擦に悪影響を与えないで滅菌が実行されるように水性湿潤液体中で十分な量で親水性ポリマーを提供する新たな方法に対する要求もある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第3,967,728号明細書
【特許文献２】WO86/06284
【特許文献３】EP1 131 112
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、緩衝剤が自然の緩衝能なしに親水性ポリマーを含む膨潤性媒体に添加されるとき、電子線滅菌された、膨潤性媒体と接触親水性コーティングの貯蔵寿命が増加することを開示する。さらに、新たに提案される膨潤性媒体は、細胞毒性でなく、現在の安全基準に適合する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
従来、PVPのｐH４付近の自然緩衝能は認識されていなかったが、ｐH４付近の、膨潤媒体中における、ある小さな緩衝能の存在が、たとえば親水性コーティングを有する尿カテーテルが滅菌され湿潤して保存されるとき、尿カテーテルの安定性および汚染微生物数の調節に重要であるようにみえる。
【００１１】
その開示された発見は、驚くべきことにその電子線滅菌のために、SpeediCath（登録商標）のような、すぐ使用し得る尿カテーテル（すなわち、カテーテルは湿潤して保存される）のために膨潤性媒体中に、ある量の緩衝剤が存在しなければならないことを示す。特に、もしｐＨ が３．７未満に低下すると、カテーテル上の親水性コーティングは破壊され得ることを示す。これは、多分、緩衝剤なしに、湿潤滅菌および続く保存中の酸生成の結果としてｐＨは３．７未満に低下するからである。この低いｐＨで、酸に影響を受けやすいポリマー、たとえばポリエステル、ポリウレタンおよびポリエーテル、の加水分解が受け入れられないほど高くなり得る。
【００１２】
本発明の１つの態様は、親水性コーティングを含む医療器具に関し、その医療器具は、ａ）親水性ポリマー；およびｂ）分離した緩衝剤；を含む液体と接触している間に滅菌されている。
【００１３】
関連した態様は、ａ）親水性ポリマー；ｂ）分離した緩衝剤；を含む水性液体と接触している親水性コーティングを含む医療器具からなる、滅菌されたセットに関し、そのセットはその液体と接触している間に照射を用いて滅菌されている。
【００１４】
この構成における器具は、医療器具に重要な要因である、乾燥時間（乾ききり時間：dry-out time）および摩擦の保持力を有して、少なくとも２年間保存され得る。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】２３℃で膨潤性媒体を保存した後のｐＨ。ｐＨは、Ａ：滅菌前；Ｂ：滅菌後；Ｃ：２週間；Ｄ：3ケ月；Ｅ：6ヶ月；Ｆ：9ヶ月；Ｇ：12ヶ月；で測定された。測定値は、◆（長い点線）：ＰＥＧ＋ＮａＣｌ；□（実線および一点鎖線）：ＰＶＰ＋ＮａＣｌ；△（実線）：ＮａＣｌ；×（実線）：ＰＥＧ＋クエン酸塩；＊（実線および二点鎖線）：ＰＥＧ＋クエン酸；●（点線）：ＰＥＧ＋０．０４％ＣＡ、で測定された。
【図２】４０℃で膨潤性媒体を保存した後のｐＨ。ｐＨは、Ａ：滅菌前；Ｂ：滅菌後；Ｃ：6ヶ月；Ｄ：12ヶ月で測定された。測定値は、◆（長い点線）：ＰＥＧ＋ＮａＣｌ；□（実線および一点鎖線）：ＰＶＰ＋ＮａＣｌ；△（実線）：ＮａＣｌ；×（実線）：ＰＥＧ＋クエン酸塩；＊（実線および二点鎖線）：ＰＥＧ＋クエン酸；●（点線）：ＰＥＧ＋０．０４％ＣＡ、で測定された。
【図３】５０℃で膨潤性媒体を保存した後のｐＨ。ｐＨは、Ａ：滅菌前；Ｂ：滅菌後；Ｃ：3ケ月；Ｄ：6ヶ月；Ｅ：12ヶ月で測定された。測定値は、◆（長い点線）：ＰＥＧ＋ＮａＣｌ；□（実線および一点鎖線）：ＰＶＰ＋ＮａＣｌ；△（実線）：ＮａＣｌ；×（実線）：ＰＥＧ＋クエン酸塩；＊（実線および二点鎖線）：ＰＥＧ＋クエン酸；●（点線）：ＰＥＧ＋０．０４％ＣＡ、で測定された。
【図４】６０℃で膨潤性媒体を保存した後のｐＨ。ｐＨは、Ａ：滅菌前；Ｂ：滅菌後；Ｃ：２週間；Ｄ：3ケ月；Ｅ：6ヶ月で測定された。測定値は、◆（長い点線）：ＰＥＧ＋ＮａＣｌ；□（実線および一点鎖線）：ＰＶＰ＋ＮａＣｌ；△（実線）：ＮａＣｌ；×（実線）：ＰＥＧ＋クエン酸塩；＊（実線および二点鎖線）：ＰＥＧ＋クエン酸；●（点線）：ＰＥＧ＋０．０４％ＣＡ、で測定された。
【図５】２３℃で膨潤性媒体を保存した後の浸透圧。浸透圧（Osmol/kg）は、Ａ：滅菌前；Ｂ：滅菌後；Ｃ：２週間；Ｄ：3ケ月；Ｅ：6ヶ月；Ｆ：9ヶ月；Ｇ：12ヶ月；で測定された。測定値は、◆（長い点線）：ＰＥＧ＋ＮａＣｌ；□（実線および一点鎖線）：ＰＶＰ＋ＮａＣｌ；△（実線）：ＮａＣｌ；×（実線）：ＰＥＧ＋クエン酸塩；＊（実線および二点鎖線）：ＰＥＧ＋クエン酸；●（点線）：ＰＥＧ＋０．０４％ＣＡ、で測定された。
【図６】４０℃で膨潤性媒体を保存した後の浸透圧。浸透圧（Osmol/kg）は、Ａ：滅菌前；Ｂ：滅菌後；Ｃ：6ヶ月；Ｄ：12ヶ月で測定された。測定値は、◆（長い点線）：ＰＥＧ＋ＮａＣｌ；□（実線および一点鎖線）：ＰＶＰ＋ＮａＣｌ；△（実線）：ＮａＣｌ；×（実線）：ＰＥＧ＋クエン酸塩；＊（実線および二点鎖線）：ＰＥＧ＋クエン酸；●（点線）：ＰＥＧ＋０．０４％ＣＡ、で測定された。
【図７】５０℃で膨潤性媒体を保存した後の浸透圧。浸透圧（Osmol/kg）は、Ａ：滅菌前；Ｂ：滅菌後；Ｃ：３ヶ月；Ｄ：6ヶ月；Ｅ：12ヶ月で測定された。測定値は、◆（長い点線）：ＰＥＧ＋ＮａＣｌ；□（実線および一点鎖線）：ＰＶＰ＋ＮａＣｌ；△（実線）：ＮａＣｌ；×（実線）：ＰＥＧ＋クエン酸塩；＊（実線および二点鎖線）：ＰＥＧ＋クエン酸；●（点線）：ＰＥＧ＋０．０４％ＣＡ、で測定された。
【図８】６０℃で膨潤性媒体を保存した後の浸透圧。浸透圧（Osmol/kg）は、Ａ：滅菌前；Ｂ：滅菌後；Ｃ：２週間；Ｄ：３ヶ月；Ｅ：６ヶ月で測定された。測定値は、◆（長い点線）：ＰＥＧ＋ＮａＣｌ；□（実線および一点鎖線）：ＰＶＰ＋ＮａＣｌ；△（実線）：ＮａＣｌ；×（実線）：ＰＥＧ＋クエン酸塩；＊（実線および二点鎖線）：ＰＥＧ＋クエン酸；●（点線）：ＰＥＧ＋０．０４％ＣＡ、で測定された。
【図９】２３℃で保存した後のカテーテルの乾燥時間。乾燥時間（分）は媒体中で保存後の時点で測定された。
【図１０】４０℃で保存した後のカテーテルの乾燥時間。乾燥時間（分）は媒体中で保存後の時点で測定された。
【図１１】５０℃で保存した後のカテーテルの乾燥時間。乾燥時間（分）は媒体中で保存後の時点で測定された。
【図１２】６０℃で保存した後のカテーテルの乾燥時間。乾燥時間（分）は媒体中で保存後の時点で測定された。
【図１３】２３℃で保存後、乾燥時間０分後のカテーテルの摩擦力。摩擦力（ｍＮ）は、Ａ：滅菌前；Ｂ：滅菌後；Ｃ：２週間；Ｄ：3ケ月；Ｅ：6ヶ月；Ｆ：9ヶ月で測定された。測定値は、◆（長い点線）：ＰＥＧ＋ＮａＣｌ；□（実線および一点鎖線）：ＰＶＰ＋ＮａＣｌ；△（実線）：ＮａＣｌ；×（実線）：ＰＥＧ＋クエン酸塩；＊（実線および二点鎖線）：ＰＥＧ＋クエン酸；●（点線）：ＰＥＧ＋０．０４％ＣＡ、で測定された。
【図１４】４０℃で保存後、乾燥時間０分後のカテーテルの摩擦力。摩擦力（ｍＮ）は、Ａ：滅菌前；Ｂ：滅菌後；Ｃ：２週間；Ｄ：3ケ月；Ｅ：6ヶ月で測定された。測定値は、◆（長い点線）：ＰＥＧ＋ＮａＣｌ；□（実線および一点鎖線）：ＰＶＰ＋ＮａＣｌ；△（実線）：ＮａＣｌ；×（実線）：ＰＥＧ＋クエン酸塩；＊（実線および二点鎖線）：ＰＥＧ＋クエン酸、で測定された。
【図１５】５０℃で保存後、乾燥時間０分後のカテーテルの摩擦力。摩擦力（ｍＮ）は、Ａ：滅菌前；Ｂ：滅菌後；Ｃ：２週間；Ｄ：3ケ月；Ｅ：6ヶ月で測定された。測定値は、◆（長い点線）：ＰＥＧ＋ＮａＣｌ；□（実線および一点鎖線）：ＰＶＰ＋ＮａＣｌ；△（実線）：ＮａＣｌ；×（実線）：ＰＥＧ＋クエン酸塩；＊（実線および二点鎖線）：ＰＥＧ＋クエン酸、で測定された。
【図１６】６０℃で保存後、乾燥時間０分後のカテーテルの摩擦力。摩擦力（ｍＮ）は、Ａ：滅菌前；Ｂ：滅菌後；Ｃ：２週間；Ｄ：3ケ月；Ｅ：6ヶ月で測定された。測定値は、◆（長い点線）：ＰＥＧ＋ＮａＣｌ；□（実線および一点鎖線）：ＰＶＰ＋ＮａＣｌ；△（実線）：ＮａＣｌ；×（実線）：ＰＥＧ＋クエン酸塩；＊（実線および二点鎖線）：ＰＥＧ＋クエン酸；●（点線）：ＰＥＧ＋０．０４％ＣＡ、で測定された。
【図１７】２３℃で保存後、乾燥時間５分後のいくつかのカテーテルの摩擦力。摩擦力（ｍＮ）は、Ａ：滅菌前；Ｂ：滅菌後；Ｃ：２週間；Ｄ：3ケ月；Ｅ：6ヶ月；Ｆ：9ヶ月で測定された。測定値は、◆（長い点線）：ＰＥＧ＋ＮａＣｌ；□（実線および一点鎖線）：ＰＶＰ＋ＮａＣｌ；×（実線）：ＰＥＧ＋クエン酸塩；＊（実線および二点鎖線）：ＰＥＧ＋クエン酸；●（点線）：ＰＥＧ＋０．０４％ＣＡ、で測定された。
【図１８】４０℃で保存後、乾燥時間５分後のいくつかのカテーテルの摩擦力。摩擦力（ｍＮ）は、Ａ：滅菌前；Ｂ：滅菌後；Ｃ：6ヶ月で測定された。測定値は、◆（長い点線）：ＰＥＧ＋ＮａＣｌ；□（実線および一点鎖線）：ＰＶＰ＋ＮａＣｌ；×（実線）：ＰＥＧ＋クエン酸塩；＊（実線および二点鎖線）：ＰＥＧ＋クエン酸、で測定された。
【図１９】５０℃で保存後、乾燥時間５分後のカテーテルの摩擦力。摩擦力（ｍＮ）は、Ａ：滅菌前；Ｂ：滅菌後；Ｃ：3ケ月；Ｄ：6ヶ月で測定された。測定値は、◆（長い点線）：ＰＥＧ＋ＮａＣｌ；□（実線および一点鎖線）：ＰＶＰ＋ＮａＣｌ；×（実線）：ＰＥＧ＋クエン酸塩；＊（実線および二点鎖線）：ＰＥＧ＋クエン酸；●（点線）：ＰＥＧ＋０．０４％ＣＡ、で測定された。
【図２０】６０℃で保存後、乾燥時間５分後のカテーテルの摩擦力。摩擦力（ｍＮ）は、Ａ：滅菌前；Ｂ：滅菌後；Ｃ：２週間；Ｄ：3ケ月；Ｅ：6ヶ月で測定された。測定値は、□（実線および一点鎖線）：ＰＶＰ＋ＮａＣｌ；×（実線）：ＰＥＧ＋クエン酸塩；＊（実線および二点鎖線）：ＰＥＧ＋クエン酸；●（点線）：ＰＥＧ＋０．０４％ＣＡ、で測定された。
【図２１】２３℃で保存後の主観的滑りやすさ。主観的滑りやすさ（０〜５）は、Ａ：滅菌前；Ｂ：滅菌後；Ｃ：3ケ月；Ｄ：6ヶ月；Ｅ：9ヶ月；Ｆ：１２ヶ月で測定された。測定値は、◆（長い点線）：ＰＥＧ＋ＮａＣｌ；□（実線および一点鎖線）：ＰＶＰ＋ＮａＣｌ；△（実線）：ＮａＣｌ；×（実線）：ＰＥＧ＋クエン酸塩；＊（実線および二点鎖線）：ＰＥＧ＋クエン酸、で測定された。
【図２２】４０℃で保存後の主観的滑りやすさ。主観的滑りやすさ（０〜５）は、Ａ：滅菌前；Ｂ：滅菌後；Ｃ：６ケ月；Ｄ：１２ヶ月で測定された。測定値は、◆（長い点線）：ＰＥＧ＋ＮａＣｌ；□（実線および一点鎖線）：ＰＶＰ＋ＮａＣｌ；△（実線）：ＮａＣｌ；×（実線）：ＰＥＧ＋クエン酸塩；＊（実線および二点鎖線）：ＰＥＧ＋クエン酸、で測定された。
【図２３】５０℃で保存後の主観的滑りやすさ。主観的滑りやすさ（０〜５）は、Ａ：滅菌前；Ｂ：滅菌後；Ｃ：3ケ月；Ｄ：6ヶ月；Ｅ：１２ヶ月で測定された。測定値は、◆（長い点線）：ＰＥＧ＋ＮａＣｌ；□（実線および一点鎖線）：ＰＶＰ＋ＮａＣｌ；△（実線）：ＮａＣｌ；×（実線）：ＰＥＧ＋クエン酸塩；＊（実線および二点鎖線）：ＰＥＧ＋クエン酸、で測定された。
【図２４】６０℃で保存後の主観的滑りやすさ。主観的滑りやすさ（０〜５）は、Ａ：滅菌前；Ｂ：滅菌後；Ｃ：3ケ月；Ｄ：6ヶ月で測定された。測定値は、◆（長い点線）：ＰＥＧ＋ＮａＣｌ；□（実線および一点鎖線）：ＰＶＰ＋ＮａＣｌ；△（実線）：ＮａＣｌ；×（実線）：ＰＥＧ＋クエン酸塩；＊（実線および二点鎖線）：ＰＥＧ＋クエン酸、で測定された。
【図２５】２３℃で保存後の主観的コーティング安定性。コーティング安定性（０〜５の尺度）は、媒体中で保存後の時点で測定された。
【図２６】４０℃で保存後の主観的コーティング安定性。コーティング安定性（０〜５の尺度）は、媒体中で保存後の時点で測定された。
【図２７】５０℃で保存後の主観的コーティング安定性。コーティング安定性（０〜５の尺度）は、媒体中で保存後の時点で測定された。
【図２８】６０℃で保存後の主観的コーティング安定性。コーティング安定性（０〜５の尺度）は、媒体中で保存後の時点で測定された。
【図２９】コーティング乾燥時間ｖｓ．保存温度および時間にわたるｐＨの散布図。乾燥時間（分）が、変動するｐＨに対してプロットされた。Ｒ２＝０．１４５１
【図３０】乾燥時間０分後のコーティングの摩擦力ｖｓ．保存温度および時間と交差するｐＨの散布図。乾燥時間０分後のコーティングの摩擦力（ｍＮ）が、変動するｐＨに対してプロットされた。
【図３１】乾燥時間５分後のコーティング摩擦力ｖｓ．保存温度および時間と交差するｐＨの散布図。乾燥時間５分後の摩擦力（ｍＮ）が、変動するｐＨに対してプロットされた。Ｒ２＝０．１３８９
【図３２】主観的コーティング滑りやすさｖｓ．保存温度および時間と交差するｐＨの散布図。主観的滑りやすさ（０〜５）が、変動するｐＨに対してプロットされた。
【図３３】主観的コーティング安定性ｖｓ．保存温度および時間と交差するｐＨの散布図。主観的安定性（０〜５）が、変動するｐＨに対してプロットされた。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
医療器具は、カテーテル、内視鏡、喉頭鏡、供給用チューブ、排液用チューブ、ガイドワイヤー、コンドーム、ユリシ−ツ（urisheaths）、バリアコーティング、ステントおよび他のインプラント、体外血液路、膜、血液フィルター、循環補助器具、創傷ケア用包帯、および人工肛門バッグからなる群より選ばれ得る。最も関連する医療器具または医療器具部品は、カテーテルおよびカテーテル部品である。
【００１７】
本発明の１つの態様において、照射による滅菌はβ−またはγ−照射により実施される。
【００１８】
SpeediCath（登録商標）のための膨潤性媒体は、親水性ポリマーとしてＰＶＰ  Ｃ−１５を含む（ＷＯ００３０６９６に記載されるように）。その重合化学のために、ＰＶＰはポリマー鎖あたり１つのカルボン酸基を自然に含み、１）滅菌後の出発ｐＨが約４であり、および２）小さな緩衝能であるが、β−滅菌（電子線滅菌）および保存中に、さらなるｐＨ増加を防止するのに十分に大きい。ＰＶＰ  Ｃ−１５の緩衝能はｐＨ４〜６で最も大きい。
【００１９】
SpeediCath（登録商標）膨潤性媒体におけるＰＶＰ  Ｃ−１５が、緩衝剤を同時に添加しないでＰＥＧ２０００（カルボン酸基を自然には含まない）で置換されると、カテーテルは滅菌および続く保存に耐えられなかった。親水性コーティング上で低ｐＨで引き起こされる損傷のメカニズムは現在はわからないが、系における緩衝剤の存在が強制させるようにみえる。
【００２０】
SpeediCath（登録商標）のために現在使用されている膨潤性媒体は、６％のＰＶＰ  Ｃ−１５および０．９％のＮａＣｌ（浸透圧の調節のため）を含む。ＰＶＰ  Ｃ−１５以外の他の特性を持つ親水性ポリマーを有する膨潤性媒体の検討において、わずか６％のＰＥＧ２０００および０．９％のＮａＣｌを含む膨潤性媒体は、加速保存安定性試験において、大気および比較的高い温度での電子線滅菌および続く保存中に、カテーテルを保護しないことが観察された。ＰＥＧ２０００を含む膨潤性媒体の使用は、滅菌および加速保存後に、５分間未満の、受け入れられない短い乾燥時間を持つカテーテルをもたらした。しかし、生物学的緩衝剤クエン酸ナトリウム（またはクエン酸ナトリウムとクエン酸の混合物）がＰＥＧ２０００を含む膨潤性媒体に添加されると、保存されたカテーテルの性能は、従来のＰＶＰ  Ｃ−１５を含む膨潤性媒体で保存されたカテーテルの性能と同等以上であった。その膨潤性媒体は緩衝剤なしに、しかし代わって十分に高い出発ｐHで調製され得、したがって滅菌および延長された保存後でさえも、ｐH は３．７未満にならない主張され得るであろう。それが当を得てるとしても、高い出発ｐHを持つ膨潤性媒体は、１）空気から手当たり次第の量のCO2を吸収し、H2CO３/HCO３−/CO３２−系から変動し得る緩衝能を獲得するであろうが、これは望ましくない；および２）膨潤性媒体の混合時間と滅菌時間の間に急速に成長するであろう。したがって、緩衝剤なしに（高い出発ｐHを有する）、膨潤性媒体の汚染微生物数は、現在の系よりももっと大きいであろうし、その結果、膨潤性媒体の製造と滅菌の間の保持時間は受け入れられないほど短いであろう。
【００２１】
汚染微生物数に関して、膨潤性媒体のｐHはできる限り低いのが理想的であるが、ｐH値約４が、製造時から滅菌時まで、良好に作用する。ＰＶＰ  Ｃ−１５もしくはＰＥＧ２０００のいずれか＋クエン酸塩/クエン酸を含む膨潤性媒体は、この要件を充たす。SpeediCath（登録商標）膨潤性媒体における緩衝剤の存在は、上記の理由から良い考えであるが、緩衝能（したがって緩衝剤濃度も）はできる限り低く保持されるべきである。なぜなら高緩衝能は小さな創傷における痛みのレベルと互いに関係があり、同じ状況が尿道における小さな引っかき傷があるカテーテル使用者に当てはまるであろうからである。したがって、適切な妥協が、膨潤性媒体のための現在使用されている処方において、高コーティング安定性（ｐH３．７）、低汚染微生物数（できる限り低いｐH,しかしｐH値４が良好）、および低緩衝能（4mM未満、pH ４〜pH7.4）についての矛盾する要請の間に見出された：HCｌまたはNaOHでｐH３．９５に調節された、６％のＰＥＧ２０００、０．８８％のＮａＣｌ、および０．０３８％のクエン酸。
【００２２】
自然な緩衝能なしに親水性ポリマーに添加するための、適切な分離した緩衝剤は、ｐKa値２〜６、たとえば２．５〜５．５、もっと好ましくは２．７〜５、を有する少なくとも1つの適切な酸強度定数Kaを有するべきである。KaおよびｐKaは、次のように水中での酸−塩基平衡HA ⇔H＋＋A-で定義される。
【００２３】
Ka=［H＋］×［A-］/［HA］; pKa=-log10（Ka）
最小pKa値２．７は、ｐH３．７で、適度な緩衝能を確実にし、それは滅菌および続く保存時に最小の許容ｐHである。逆に、最大pKa値５．０は、好適な出発ｐH４．０で、適度な緩衝能を確実にする。これらの要件を充たす緩衝剤は、モノカルボン酸、たとえばギ酸（pKa=３．７５）、酢酸（４．７５）、プロピオン酸（４．８７）、３−ヒドロキシプロピオン酸（３．７３）、２，３−ジヒドロキシプロピオン酸（３．６４）、グルコン酸（３．５６）、安息香酸（４．１９）、シス−ケイ皮酸（３．８９）、トランス−ケイ皮酸（４．４４）、乳酸（３．８５）、マンデル酸（３．８５）、グリコール酸（３．８３）、フェニル酢酸（４．２８）、o-クロロ安息香酸（２．９２）、ｍ-クロロ安息香酸（３．８２）、ｐ-クロロ安息香酸（３．９８）、１−ナフトエ酸（３．７０）、２−ナフトエ酸（４．１７）、o-トルイル酸（３．９１）、ｍ-トルイル酸（４．２７）、ｐ-トルイル酸（４．３６）、N-アセチルグリシン（３．６７）、および馬尿酸（３．８０）；ジカルボン酸、たとえばシュウ酸（pKa１=１．２３、pKa２=４．１９）、マロン酸（pKa１=２．８３、pKa２=５．６９）、コハク酸（pKa１=４．１６、pKa２=５．６１）、グルタル酸（pKa１=４．３１、pKa２=５．４１）、アジピン酸（pKa１=４．４３、pKa２=５．４１）、ピメリン酸（pKa１=pKa２=４．７１）、フタル酸（pKa１=２．８９、pKa２=５．５１）、イソフタル酸（pKa１=３．５４、pKa２=４．６０）、テレフタル酸（pKa１=３．５１、pKa２=４．８２）、１，１−シクロへキサンジカルボン酸（pKa１=３．４５、pKa２=６．１１）、リンゴ酸（pKa１=３．４０、pKa２=５．１１）、α−酒石酸（pKa１=２．９８、pKa２=４．３４）、メソ−酒石酸（pKa１=３．２２、pKa２=４．８２）、イタコン酸（pKa１=３．８５、pKa２=５．４５）、およびフマル酸（pKa１=３．０３、pKa２=４．４４）；トリおよびテトラカルボン酸、たとえばクエン酸（pKa１=３．１４、pKa２=４．７７、pKa３=６．３９）、および１，２，３，４−ブタンテトラカルボン酸酸（pKa１=３．３６、pKa２=４．３８、pKa３=５．４５、pKa３=６．６３）；アミノ酸、たとえばトリプトファン（pKa１=２．８３、pKa２=９．３９）、アスパラギン酸（pKa１=１．８８、pKa２=３．６５、pKa３=９．６０）、グルタミン酸（pKa１=２．１９、pKa２=４．２５、pKa３=９．６７）、アントラニル酸（ｏ−アミノ安息香酸；pKa１=２．１１、pKa２=４．９５）、ｍ−アミノ安息香酸（４．７８）、ｐ−アミノ安息香酸（pKa１=２．５０、pKa２=４．８７）、グルタチオン（３．５９）、グリシルグリシン（３．１４）、グリシルグリシルグリシン（pKa１=３．２３、pKa２=８．０９）、N−フェニルグリシン（pKa１=１．８３、pKa２=４．３９、pKa３=６．３９）、カルノシン（β−アラニルヒスチジン；pKa１=２．７３、pKa２=６．８７、pKa３=９．７３）、ナイアシン（３−ピリジンカルボン酸；４．８５）、４−ピリジンカルボン酸（４．９６）；アミノスルホン酸、たとえばｍ−アミノベンゼンスルホン酸（３．７３）、およびスルファニル酸（ｐ−アミノベンゼンスルホン酸；３．２３）；ならびに無機酸、たとえばフッ化水素酸（３．４５）、シアン酸（３．９２）および亜硝酸（３．３７）。大部分のpKa値は、The Chemical Rubber Company により発行された、The CRC Handbook of Chemistry and Physics の種々の版による。
【００２４】
好適な緩衝剤は：
１．出発ｐＨ４．０および最小の許容し得るｐＨ３．７の間でできる限り高い緩衝能を有し、β−滅菌および続く保存中に、ｐＨがこの範囲に入るのを防止する。
２．ｐＨ４．０とｐＨ７．４の間でできる限り低い緩衝能を有し、損傷された尿道を有する使用者により感じられる痛みを最小にする。
【００２５】
したがって、特に好適な緩衝剤は、３．７〜４．０の間のpKa値を有する、ただ１つの緩衝活性基を持つ化合物を含み、たとえばモノカルボン酸、ギ酸、シス−ケイ皮酸、乳酸、３−ヒドロキシプロピオン酸、マンデル酸、グリコール酸、１−ナフトエ酸、o-トルイル酸、ｍ-クロロ安息香酸、ｐ-クロロ安息香酸、N-アセチルグリシン、馬尿酸、ｍ−アミノベンゼンスルホン酸、および無機シアン酸である。いくつかのの緩衝活性基（たとえば、ジ−、トリ−もしくはポリ酸、またはアミノ酸）を持つ、特に好適な緩衝剤は、１つまたはいくつかの、３．７〜４．０の間のpKa値を有し、そして他は３．７より小さいか、または８．９より大きい（４．０〜７．４の間の緩衝能は無視し得る）、化合物を含み、たとえばアスパラギン酸およびグルタチオンである。
【００２６】
３．７未満の最大pKa値を有する緩衝剤は、ｐＨ４．０で比較的低緩衝能なので、好適とは少しいえない。しかし、ｐＨ４．０〜７．４の間の非常に低い緩衝能が最も重要であれば、３．７未満の最大pKa値を有する緩衝剤は、理想的である；これらは２，３−ジヒドロキシプロピオン酸、グルコン酸、o-クロロ安息香酸、グリシルグリシン、スルファニル酸、フッ化水素酸および亜硝酸を含む。いくつかの緩衝活性基を持つ、好適なとは少しいえない緩衝剤は、１つまたはいくつかの、３．７未満のpKa値を有し、そして他は８．９より大きいpKa値を有する化合物を含み、たとえばトリプトファンである。
【００２７】
４．０〜８．９の間の、１つまたはいくつかのpKa値を有する緩衝剤は好適とは少しいえない。なぜなら４．０〜８．９の間の緩衝能は３．７〜４．０の間のｐＨの安定化に余り多くは寄与せず、そして同時に使用者により感じられる痛みに有意に寄与し得るからである。しかし、これらの緩衝剤の１つを使用することは、全く使用しないよりもなお良好である。それらは、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、トランス−ケイ皮酸、フェニル酢酸、２−ナフトエ酸、ｍ-トルイル酸、ｐ-トルイル酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、１，１−シクロへキサンジカルボン酸、リンゴ酸、α−酒石酸、メソ−酒石酸、イタコン酸、フマル酸、クエン酸、および１，２，３，４−ブタンテトラカルボン酸酸、グルタミン酸、グリシルグリシルグリシン、アントラニル酸、ｍ−アミノ安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、N−フェニルグリシン、カルノシン、ナイアシン、および４−ピリジンカルボン酸を含む。
【００２８】
膨潤性媒体の緩衝能βは、この分野での標準により測定された（たとえば、Niels Linnet：“pH measurements in theory and practice”1.ed., Radiometer A/S, Copenhagen, 1970参照）。
【００２９】
β＝ｄｂ/dpH
ここで、ｄｂは溶液中のｐH変化dpHをもたらすのに要求される膨潤性媒体のLあたりの強塩基の量（モルで測定される）である。たとえば、もし１３ｍL０．１M  NaOH（=０．０１３mmol=13μmol）がある膨潤性媒体２０ｍL中でｐHを７．４０から７．９４に上昇させる必要があれば、ｐH７．６７（７．４０および７．９４の平均値）での緩衝能βは：
β（７．６７）＝ｄｂ/dpH＝（０．６５μmol/mL NaOH）/（7.94-7.40）＝1.2μmol/（pH×mL）＝１．２ｍM/pH
したがって、ある量によってｐHを上昇させるのに必要なNaOHが多ければ多いほど、緩衝能は高くなる。理論によれば、緩衝活性物質の最大緩衝能は、基のｐH=pKaでみられ、緩衝活性基の濃度の０．５７６倍に等しい。
【００３０】
緩衝能データは、１ｍL膨潤性媒体をｐH４．０から７．４ににするのに要求されるNaOHのμmol数として以下に示される。この緩衝能の単位は、μmol/ｍL=mmol/L=mMである。いくつかの場合には、緩衝能は、１ｍL膨潤性媒体をｐH７．４から４．０ににするのに要求されるHClのμmol数として以下に示される。NaOHおよびHCｌでの滴定は原則として同一の緩衝能を正確に与えるべきであるが、実際にはHCｌ滴定から測定された緩衝能はNaOH滴定からの緩衝能よりもわずかに高い。これは、HCｌ滴定は高から低ｐH、すなわちアルカリ性から酸性溶液に移動し、アルカリ性試料が空気からCO2を吸収するのを防止するのが困難であるからである。上述のように、CO2はアルカリ性試料中で緩衝活性CO３２−またはHCO３−に転換され、これは緩衝能の不自然に高い表示を生じる。しかし、対照測定は現在の系で問題がないことを示した。
【００３１】
本発明の好適な態様において、分離した緩衝剤の緩衝能は、ｐH４からｐH７．４の間隔で、８未満、たとえば７未満、好適には６未満、もしくは５未満、最も好適には４ｍM未満である。
【００３２】
本発明の１つの態様において、分離した緩衝剤は親水性ポリマーと異なった化学品である。すなわち、たとえば、それは親水性ポリマーと異なったGCまたはHPLCスペクトルを有する。
【００３３】
本発明の好適な態様において、湿潤性液体、すなわち親水性ポリマーと分離した緩衝剤を有する液体は、浸透圧増加剤をさらに含む。浸透圧増加剤は無機塩を含み、カチオンまたはアニオンは２．５〜８．９でpKa値を有さないので、ｐH４からｐH７．４の間で緩衝成分の緩衝能に影響を与えない。このような無機塩は、カチオン［たとえば、テトラアルキルアンモニウム、トリアルキルアンモニウム、ジアルキルアンモニウム、モノアルキルアンモニウム、アンモニウム、アルカリ金属（すなわち、リチウム、ナトリウム、カリウム、等）、アルカリ土類金属（すなわち、マグネシウム、カルシウム、等）、または３価金属（すなわち、スカンジウム、イットリウム、ランタン、等）の、アニオン［たとえば、塩化物、臭化物、ヨウ素化物、硝酸塩、過塩素酸塩、塩素酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、亜塩素酸塩、チオシアネート、硫酸水素塩、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、硫酸塩、チオ硫酸塩、炭酸塩、またはリン酸塩］との組み合わせを含む。他の浸透圧増加剤の例は、有機の、低分子量化合物であり、生理学的に受け入れられ、無刺激性であり、たとえば尿素またはグリセロールであるが、これらに限定されない。その液体は好ましくは使用において等浸透圧性であり、すなわち浸透圧は０．９％NaClの浸透圧に相当する。原則として、望ましい浸透圧は、クエン酸塩/クエン酸水素塩/クエン酸二水素塩/クエン酸または安息香酸塩/安息香酸のような溶液に緩衝剤を添加することにより達成され得る。２つの緩衝剤系の各成分の濃度は、緩衝剤の選ばれた出発ｐHおよびpKa値の間の差異により支配される。しかし、大部分の緩衝剤はNaClよりも高い分子量を有し、溶解された浸透圧増加剤の浸透圧は中性の分子およびイオンの合計モル濃度とともに直線的に増加する（たとえば、P.W.Atkins:”Physical Chemistry”, 2.ed., Oxford University Press, London, 1984, pp.228-33）ので、多くの場合、０．９％より多い緩衝剤は０．９％NaClと同一の浸透圧を得ることが要求されることになる。２．５〜８．９の、１つ以上のpKa値を有する緩衝剤は損傷した尿管を有する使用者に受け入れられない痛みを招くので、そのような量の緩衝剤は浸透圧増加剤として使用されるべきではない。
【００３４】
膨潤性媒体：６％PEG2000、０．８８％NaCｌ、０．０３８％クエン酸のための上記処方を用いる；HCｌまたはNaOHでｐHを３．９５に調節する。上記から明かなように、クエン酸は好適とはいえないクラスに属する。しかし、生物学的系で広い発生およびクエン酸の非毒性は、クエン酸を、ともかく緩衝剤のための良い選択とする。
【００３５】
本発明の１つの態様は、ｐH４近く、たとえばｐH３．７近くの自然な緩衝能なしに親水性ポリマーを利用する。このように、その使用は余分の緩衝剤の添加を要求する。
【００３６】
種々の好適な態様において、ｐH近くで自然な緩衝能なしで親水性ポリマーは、ポリ（メタ）アクリル酸エステル；N-アルキル置換のある、もしくはない、ポリ（メタ）アクリルアミド；ポリ（ビニルアルコール）；部分ケン化ポリ（酢酸ビニル）；ポリ（エチレングリコール）；ポリ（エチレングリコール−コ−プロピレングリコール）；ポリ（エチレングリコール）−ポリ（プロピレングリコール）ブロックコポリマー；エチレングリコールと他の１，２−エポキシドモノマー、たとえば１−ブテンオキシド、シス−およびトランス−２−ブテンオキシド、シクロペンテンオキシド、シクロヘキセンオキシド、およびスチレンオキシドとのコポリマーおよびブロックコポリマー；ポリ（ビニルメチルエーテル）；ポリ（２−エチル−４，５−ジヒドロオキサゾール）（たとえば、ISP  CorporationからAquazolとして種々の分子量で利用し得る）および他の２−置換ポリ（４，５−ジヒドロオキサゾール）；ポリ（２−ビニル−１−（３−スルフォプロピル）ピリジニウム分子内塩）；ポリ（２−ビニル−１−（４−スルフォブチル）ピリジニウム分子内塩）；ポリ（２−メチル−５−ビニル−１−（３−スルフォプロピル）ピリジニウム分子内塩）；ポリ（４−ビニル−１−（３−スルフォプロピル）ピリジニウム分子内塩）；ポリ（４−ビニル−１−（４−スルフォブチル）ピリジニウム分子内塩）；ポリ（N,N−ジメチル−N−２−メタクリロイルオキシエチル−N−（３−スルフォプロピル）アンモニウム分子内塩）；ポリ（N,N−ジメチル−N−３−メタクリルアミドプロピル−N−（３−スルフォプロピル）アンモニウム分子内塩）；ポリ（N,N−ジエチル−N−２−メタクリロイルオキシエトキシエチル−N−（３−スルフォプロピル）アンモニウム分子内塩）；ポリ（４−ビニル−N−メチルピリジニウム−コ−ｐ−スチレンスルホネート）；ポリ（N,N,N−トリメチル−N−メタクリルアミドプロピルアンモニウム−コ−２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホネート）；ポリ（メタクリロイルオキシエチルトリメチルアンモニウム−コ−２−メタクリロイルオキシエタンスルホネート）；ポリ（N−オキシド）、たとえばポリ（２−ビニルピリジン−N−オキシド）およびポリ（４−ビニルピリジン−N−オキシド）；ポリ（ビニルスルホン酸）および塩；ポリ（スチレンスルホン酸）および塩；ポリ（２−メタクリロイルオキシエタンスルホン酸）および塩；ポリ（３−メタクリロイルオキシ−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）および塩；ポリ（２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸）および塩；ポリ（３−ビニルオキシプロパンスルホン酸）および塩；ポリカルバモイルスルホネートの塩；スルフォン化エチレン−プロピレン−ジエンターポリマーの塩；ポリ（４−ビニルベンジルトリメチルアンモニウム塩、１または２価のアニオンを有する）；ポリ（ジアリルジメチルアンモニウム塩、１または２価のアニオンを有する）；ポリ（ジアリルジエチルアンモニウム塩、１または２価のアニオンを有する）；ポリ（メタクリロイルオキシエチルトリメチルアンモニウム塩、１または２価のアニオンを有する）；ポリ（メタクリロイルオキシエチルトリエチルアンモニウム塩、１または２価のアニオンを有する）；ポリ（メタクリロイルオキシプロピルトリメチルアンモニウム塩、１または２価のアニオンを有する）；ポリ（メタクリロイルオキシプロピルトリエチルアンモニウム塩、１または２価のアニオンを有する）；ポリ（N-アルキル−２−ビニルピリジニウム塩、１または２価のアニオンを有する）；ポリ（N-アルキル−４−ビニルピリジニウム塩、１または２価のアニオンを有する）；ならびにEncyclopedia of Polymer Science and Engineering, eds. H.F. Mark, N.M. Bikales, C.G. Overberger, and G. Menges, 2. ed., vol. 13, pp.292-4, wiley-interscience, New York,1988に記載されるような、１または２価のアニオン対イオンを有する、テトラアルキルアンモニウム塩を含むポリウレタン・アイオノマーからなる群より選ばれる。塩および１または２価のアニオンに対して用いられるカチオンは、２．５〜８．９でｐKa値を有すべきでないので、ｐH４．０〜７．４で緩衝成分の緩衝能に影響を与えない。その塩のための適切なカチオンは、テトラアルキルアンモニウム、トリアルキルアンモニウム、ジアルキルアンモニウム、モノアルキルアンモニウム、アンモニウム、アルカリ金属（すなわち、リチウム、ナトリウム、カリウム、等）、アルカリ土類金属（すなわち、マグネシウム、カルシウム、等）、および３価金属（すなわち、スカンジウム、イットリウム、ランタン、等）を含む。適切な１価アニオンは、塩化物、臭化物、ヨウ素化物、硝酸塩、過塩素酸塩、塩素酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、亜塩素酸塩、チオシアネート、硫酸水素塩、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、およびｐ−トルエンスルホネートを含む。適切な２価アニオンは、硫酸塩、チオ硫酸塩、および炭酸塩を含む。他の好適な態様において、親水性ポリマーはｐH４付近で自然な緩衝能のないモノマーのコポリマーである。ｐH４付近で自然な緩衝能のない、さらなる好適な親水性ポリマーは、カルボン酸基のない多糖類の群を含み（溶解性を改良し、β−滅菌時のゲル化を避けるために部分的に加水分解され得る）、たとえばアガロース；ι-、κ-、λ-、μ-およびν-カラギーナン、およびフルセラン；グアーガム；ローカストビーンガム；タマリンド粉；スクレログルカン；シゾフィラン；シュードニゲラン；ニゲラン；イソリケナン；アミロース；アミロペクチン；デンプンおよびアルキル化誘導体、たとえばヒドロキシエチルデンプン；グリコーゲン；プルラン；デキストラン；カロース；カードラン；パキマン；ラミナラン；リケナン；セルロースおよびアルキル化誘導体、たとえばヒドロキシエチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース；プスツラン；キチンのアルキル化誘導体、たとえばヒドロキシエチルキチン；イヌリン；レバン；α−アラビノフラナン（たとえばキシロピラノアラビノフラナン）；β−Ｄ−ガラクタン（たとえば、Larix種からのアラビノガラクタン）；α−Ｄ−マンナン（たとえば、キシロマンナン；アラビノキシロマンナン；ラムノマンナン；グルコマンナン；ガラクトフラノマンナン）；β−Ｄ−マンナン（たとえば、ガラクトマンナン）；およびβ−Ｄ−キシラン（たとえば、ローディメナンおよびアラビノキシラン）。
【００３７】
多数の方法が、カテーテルまたは他の医療器具の滑りやすさを改良するための親水性表面コーティングの製造について知られている。これらの方法は、中間の乾燥とキュアリングを有する１つ以上のプロセスのステージにおいて、親水性表面を付与される基材が１つ以上（２つが最も多い）の層で被覆される事実に基づくことが多く、種々の方法、たとえば照射により開始される重合により、UV光により、グラフト重合により、ポリマー間網目構造（inter-polymeric network）の形成により、または直接的化学反応により、互いに反応に供される。公知の親水性コーティングおよびその適用方法は、たとえばデンマーク特許159,018、公開された欧州特許出願であるEP0389632、EP0379156およびEP0454293、欧州特許であるEP0093093B2、英国特許1,600,093、米国特許4,119,094、4,373,009、4,792,914、5,041,100、および5,120,816ならびにPCT公開のWO90/05162およびWO91/19756に開示されている。
【００３８】
好適な態様において、親水性コーティングはPVPコーティングである。このようなコーティングは、医療器具に結合されたPVPを含む。
【実施例】
【００３９】
本例は、本発明の種々の態様を示す。もし滅菌が２．７〜５のpKa値を有する緩衝剤で実施されると、コーティングは酸劣化に対抗して保護される。ｐH４からｐH７．４の間の低緩衝能は使用者のために痛みを低減するが、親水性コーティングの種々の品質パラメータに対する影響を試験するために高緩衝剤濃度での実験を実施した。滅菌（すなわち、汚染微生物数を減少させること）の前に膨潤性媒体中の細菌の生成を最小にするためにpＨは製造時に約４．０であるのが好適である。その実験の目的は、親水性コーティングのあるカテーテルのための膨潤性媒体（たとえばSpeediCath（登録商標）カテーテル）について、PVPをPEG2000で置換することが可能かどうか検討することであった。
【００４０】
本例は、ＷＯ０６１１７３７２で以前に公開された結果を確認するものであり、そこではＰＥＧ２０００の即時の効果が例８、表３に示された。その実験において、摩擦力および水保持力はβ−滅菌後すぐに測定された。しかし、本データは、標準的保存試験条件で保存されるとき、コーティングが劣化することを示し、この劣化は緩衝剤の添加によるｐＨの調節により回避され得ることを示唆する。
【００４１】
例１：クエン酸塩ありとなしにおけるＰＥＧ２０００の試験
膨潤性媒体中で親水性ポリマーとして標準（ＰＶＰ  Ｃ−１５）および新規（ＰＥＧ２０００）を用いて、異なるコーティングの保存安定性を評価した。余分の緩衝剤が膨潤性媒体のいくつかに添加され、膨潤性媒体中に親水性ポリマーのない対照も評価された。実験は、ＩＣＨガイドライン（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）にしたがって実施された。適用されたガイドラインは、”Stability Testing of New Drug Substances and Products, Q1A（R2）”および”Evaluation for Stability Data, Q1E”であった。
【００４２】
膨潤性媒体
液体Ａ：５．０ｋｇ６％ＰＥＧ２０００、０．９％ＮａＣｌ
液体Ｂ：２ｋｇ６％ＰＶＰ  Ｃ−１５、０．９％ＮａＣｌ
液体Ｃ：２ｋｇ０．９％ＮａＣｌ
液体Ｄ：２．５ｋｇ６％ＰＥＧ２０００、３％クエン酸三ナトリウム・２水和物
液体Ｅ：２．５ｋｇ６％ＰＥＧ２０００、2.0000％クエン酸三ナトリウム・２水和物、ならびに０．６５３２％無水クエン酸もしくは０．７１４５％クエン酸・１水和物
カテーテル
Cath １：同一の製造バッチ（バッチ１）からの親水性コーティングを有する、８００の男性用SpeediCath（登録商標）CH12カテーテル。これらはすべての５つの液体Ａ〜Ｅに使用された。
Cath ２：もう1つの製造バッチ（バッチ２）からの親水性コーティングを有する、１１０の男性用SpeediCath（登録商標）CH12カテーテル。これらは専ら液体Ａとともに使用された。
Cath １：第３の製造バッチ（バッチ３）からの親水性コーティングを有する、１１０の男性用SpeediCath（登録商標）CH12カテーテル。これらは専ら液体Ａとともに使用された。
【００４３】
Cath １、２および３に関して、次のルールが適用された：少なくとも３０秒間、脱イオン水に膨潤された、３つの被覆され、未滅菌カテーテルの各摩擦が１００ｍＮ未満であれば、そのバッチが含まれる。Cath 1、Cath２およびCath３からの結果は、他に記載がなければ、下の結果の部に一緒にされた。ＰＶＰ  Ｋ−９０に基づく、親水性の架橋浸漬コーティングが、SpeediCath（登録商標）カテーテルのために使用された。ＰＥＧ２０００は、Ｃｌａｒｉａｎｔから入手された。ＰＶＰ  Ｃ−１５およびＰＶＰ  Ｋ−９０は、ＩＳＰから入手された。ポリウレタンカテーテルは、Ｕｎｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａ/Ｓから入手された。親水性ポリウレタンは、いくつかのソース、たとえばＣａｒｄｉｏ  ＴｅｃｈおよびＴｈｅｒｍｅｄｉｃｓ  （Ｌｕｂｒｉｚｏｌ）から入手可能であった。
【００４４】
カテーテルの一括（packaging）
異なるバッチからの次の数のカテーテル（Cath 1、Cath２およびCath３）が、膨潤性媒体（Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ）の１つの１２ｍＬと一括された。
【００４５】
【表１】
2011524217.tif 000003
【００４６】
カテーテルの保存
Ａ１と名づけられた１６０の試料が、下記の１６の異なる保存条件に、各保存条件で１０の同一試料に配分された。さらに、それらはスキームの記載に沿って名づけられた。大部分の測定において、０〜１２ヶ月の保存からのデータが利用され得た。Ｂ１，Ｃ１，Ｄ１およびＥ１と名づけられた１６０の試料も、同様に配分され、名づけられた：
【００４７】
【表２】
2011524217.tif 000004
【００４８】
Ａ２と名づけられた１１０の試料およびＡ３と名づけられた１１０の試料が、下記の１１の保存条件に、各保存条件で１０の同一試料に配分された。さらに、それらはスキームの記載に沿って名づけられた。
【００４９】
【表３】
2011524217.tif 000005
【００５０】
他のSpeediCath（登録商標）男性用CH12カテーテルが、膨潤性媒体Ｆとともに一括された：６％ＰＥＧ２０００、０．８８％ＮａＣｌ、０．０３８％クエン酸、ｐＨはＮａＯＨで３．９５に調整された。試料は下記のＦ７と名づけられた。
【００５１】
滅菌
Ａ１〜Ｅ１の試料は、膨潤性媒体中で、一括されたカテーテルをすべて含み、滅菌前に評価されたＦＳ試料（滅菌なし）を除いて、Ｍφｒｄｒｕｐ（デンマーク）のＳｔｅｒｉｇｅｎｉｃｓでの２×２５ｋＧｙ  β−滅菌に送られた。Ｆ７試料は、２×37.5ｋＧｙで滅菌された。
【００５２】
カテーテルの評価
すべての場合において、１０のカテーテルは、保存期間と保存温度の各組み合わせで利用され得た。これらの１０のカテーテルは、次のように配分された：
１つのカテーテルは、細胞毒性の測定に用いられた。被覆されたカテーテルの一部が切断され、分析に使用された。
【００５３】
４つのカテーテルは、乾燥期間の主観的評価に使用された。カテーテルは、３、５、７および９分間（カテーテルが広くは損傷されていないとき、主に保存期間の開始時および低保存温度で）、または１、３、５、および７分間（長い保存期間または高保存温度で損傷されたカテーテルについて）、コネクターにより垂直に取り付けられた。評価の間、人差し指および親指は、まずカテーテルの上部から下方に移動され、さらに数回、上下された。オペレータは０漢のスコアを決定した。ここで０は完全な乾燥、５は十分にすべりやすいものであった。乾燥時間は、スコアが３以上であった最後のときとして定義された。例として、もしスコアが３，５，７および９分後に５，５，４，３であると、乾燥時間は９分であった。一方、もしスコアが１、３，５および７分後に５，３，２，３であると、乾燥時間は３分であった。４つのカテーテルが使用されたが、これは単一の測定であった。乾燥時間は、少なくとも５分であるべきである。
【００５４】
３つのカテーテルは、流れる微温水の下で指の間にカテーテルを擦る間に、安定性と滑りやすさの主観的評価するために使用された。安定性と滑りやすさは、０〜５の尺度で評価され、ここで、０は最も不良であり、５は完全であった。同一の保存期間後に評価された、異なるカテーテルは、ランダムな順序で評価された。これは三重の評価であった。理想的には、滑りやすさは、少なくとも４（「ほとんど完全に滑りやすい」）であるべきであり、安定性は５（「完全に安定」）であるべきである。
【００５５】
２つのカテーテルは、摩擦測定のために使用された。Texture Analyzerが試料A1〜E1の測定に用いられた。Texture Analyzerの測定は、すべて荷重２６６ｇで、１０ｍｍ/sの速度で行われた。摩擦ブロックの長さは３５ｍｍであり、摩擦はカテーテルの１５ｃｍにわたって測定された。すべての試験は、試料を分析機に置き、荷重をかけたすぐ後に開始された。摩擦試験機は、F7試料のために用いられた。摩擦試験機での測定は、荷重１６４ｇで、４ｍｍ/sの速度で行われた。摩擦ブロックの長さは２１ｍｍであり、摩擦はカテーテルの１８．５ｃｍにわたって測定された。すべての試験は、試料を摩擦試験機に置き、荷重をかけたすぐ後に開始された。
【００５６】
これらの２つの異なる測定からの結果は比較し得ないが、異なる保存期間での摩擦力の進展を説明するために示される。両方の場合において、次の手順が採られた：
−１つのカテーテルは、膨潤性媒体からの引き揚げのすぐ後に（すなわち、乾燥期間０）測定された；
−他のカテーテルは、測定前に乾燥するために、コネクターに５分間、垂直に取り付けられた。これは、これは環境雰囲気（すなわち、２３℃、湿度６０〜７０％）の室内で行われた。
【００５７】
その結果は、カテーテルの上方で往復する摩擦ブロックの通路の平均摩擦力として評価された。摩擦ブロックの質量および実験室の相対湿度が記録された。これらは単一の測定であった。摩擦力は１５０ｍN,理想的には１００ｍNであるべきである。
【００５８】
膨潤性媒体
細胞毒性測定からの膨潤性媒体は、凝固点降下法の浸透圧計（GonotecからのOsmomat 030-D）を用いて浸透圧の測定に使用された。２〜３の測定が単一試料についてなされた。主観的評価および摩擦からの５つの、共同利用された膨潤性媒体が、緩衝能およびｐH測定に用いられた。
【００５９】
結果−膨潤性媒体のｐH,緩衝能および浸透圧
ｐH測定は、２３、４０、５０および６０℃での保存について、図１〜図４に示される。試料｛NaCl｝（親水性ポリマー、緩衝剤なし）および｛PEG＋NaCl｝（緩衝剤なし）のｐHは、おそらくはカルボン酸の生成のために、保存中に急速に、着実に減少した。試料｛NaCl｝におけるカルボン酸の生成は、包装材料のポリエチレン内張りの酸化によるのであろう。明かに、｛NaCl｝と｛PEG＋NaCl｝における緩衝剤の欠如は、これらの試料を、カルボン酸生成を伴うｐH低下に影響を受けやすいものにした。逆に、すべての温度および時間で、試料｛PEG＋クエン酸｝および｛PVP＋NaCl｝のｐHは、おおよそ一定のままであり、一方｛PEG＋クエン酸塩｝のｐHは滅菌後に多少減少し、ついで一定のままであった。試料｛ PEG＋０．０４％クエン酸｝のｐHは滅菌の際に増加したが、ついで６０℃で２週間後に少し低下した。したがって、試料｛ PEG＋０．０４％クエン酸｝のｐHはさらなる保存の際に３．７未満に低下した：もしこれが生じるべきであれば、３．９５より少し高い出発ｐHで膨潤性媒体を製造するか、またはクエン酸の濃度を増加させることが必要であろう。緩衝能測定は、表１に示される。
【００６０】
【表４】
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【００６１】
PEG2000の大規模の酸化および劣化が生じて、大量の緩衝活性カルボン酸を生成した兆候として、緩衝されていないPEG2000を有するA1試料の緩衝能は、１２ヵ月の保存後に劇的な温度増加とともに、増加した。一方、B1,D1,E1およびF7試料は、すべて緩衝剤を含むが、緩衝能の小さな増加または減少さえも示した。したがって、カルボン酸の生成は、緩衝剤の存在により、F7試料中の低濃度の緩衝剤でさえ、有効に停止された。これは、カルボン酸の生成は低ｐHで、一種の自動触媒プロセスにおいて進行することを示した。
【００６２】
浸透圧データは図５〜図８に示される。浸透圧は、膨潤性媒体に溶解されるイオンおよび中性種の数の尺度である。この測定から得られる情報はｐHおよび緩衝能の測定に関連する。しかし、少数の新カルボン酸基の生成はｐHを低下させ、緩衝能を大いに増加し得るが、浸透圧はバルクの特性であり、溶解された種の数の大部分の変化が記録される。
【００６３】
２３および４０℃で、大部分の浸透圧は、４０℃で６〜１２ヶ月の保存で強く増加させた、｛PEG＋NaCl｝を除いて、少し低下した。これは、比較的小さな断片へのPEG2000の劣化を示した。緩衝されたPEG試料またはPVP試料には、このような劣化はみられなかった。５０℃で、｛PEG＋NaCl｝試料は同一の挙動を示した。すなわち、６〜１２ヶ月での浸透圧の強い上昇である。逆に、｛PEG＋クエン酸塩｝および｛PEG＋クエン酸｝試料の浸透圧は６ヶ月後に最大値を通過し、ついで５０℃で１２ヵ月後に低下した。この点を良好に説明できないが、この試料におけるPEG劣化の最初の部分の間、多数の小さな、重合性物質が製造され（たとえば、ヒドロキシ酸またはジオール＋ジ酸）、ついで比較的長い保存期間で結果として浸透圧の同時低下とともにポリエステルに重合されたことが可能である。いかなる場合でも、５０℃で３〜６ヶ月で、｛PEG＋クエン酸塩｝および｛PEG＋クエン酸｝試料の浸透圧の幾分大きな増加は悩ました。６０℃での保存後に、もっと正常なパターンが観察された：すべての試験された試料の浸透圧は３〜６ヶ月の保存期間で、次の順に増加した：｛PEG＋クエン酸｝＜｛NaCl｝≒｛PVP＋NaCl｝＜｛PEG＋クエン酸塩｝＜｛PEG＋NaCl｝
したがって、緩衝されていないPEG試料に溶解された種の数は他の試料のそれよりもはるかに多く増加し、緩衝剤ありよりも緩衝剤なしのPEG2000のもっと大きな劣化速度を示した。さらに、60℃で２週間後に、｛PEG＋０．０４％クエン酸｝試料の浸透圧は一定のままであり、PEG2000の広い劣化は生じなかったことを示した。
【００６４】
結果−親水性コーティングの乾燥時間、摩擦、主観的滑りやすさ、および主観的安定性試料の乾燥時間は図９〜図１２に示される。膨潤性媒体中に親水性ポリマーなしの試料｛NaCl｝は、いかなる保存温度でも６ヶ月後に、大抵の場合、３ヶ月後も、他の試料よりも短い乾燥時間を有していた。これは、膨潤性媒体中の親水性ポリマーの存在が、長い保存の間、カテーテルの高い乾燥時間を維持するのに重要であることを暗示した。５０および６０℃で、緩衝されていない｛PEG＋NaCl｝試料の乾燥時間は、｛NaCl｝試料のそれよりも長いが、｛PEG＋クエン酸｝、｛PEG＋クエン酸塩｝および｛PVP＋NaCl｝のそれよりも短く、そのすべてはｐH４付近でいくつかの緩衝能を有していた。したがって、これらの溶液のｐH４付近での緩衝能は、高温での保存中に親水性コーティングの水結合能力を保護するようにみえた。しかし、４０℃で、｛PEG＋NaCl｝試料は、実際にすべての保存期間で試料の最高乾燥時間を有しており、２３℃で｛PEG＋NaCl｝試料は、その分野の中央にあった。現在、本発明者はこれらの観察を十分には説明できない。最も骨の折れる保存条件で、すなわち最高温度で、親水性ポリマーおよび緩衝剤は、保存時に、最初の長い乾燥時間を保持するために存在しなければならないといえば十分である。残念なことに、データは試料｛PEG＋０．０４％クエン酸｝に利用できなかった。
【００６５】
動的摩擦力が環境雰囲気に調節された部屋で０〜５分の乾燥時間後に、２つの分離したカテーテルについて評価された。５分の乾燥時間後の摩擦は、それが、カテーテル使用者の状況に関連して最悪のシナリオを表したので、特に重要であった。９ヶ月保存までのデータのみがこの記載時に利用可能であった。上記のように、｛PEG＋０．０４％クエン酸｝試料および他の試料の摩擦は、２つの異なる設備を用いて測定された。しかし、その結果は、保存期間の増加とともに摩擦における傾向を説明するために同一の図に示された。乾燥時間０分でのすべての摩擦は、図１３〜図１６に示される。乾燥時間５分でのすべての摩擦は、｛NaCl｝試料（C1）からのすべてのデータ（表２に示される）および６０℃での｛PEG＋NaCl｝試料（A1）からのデータ（表３に示される）を除いて、図１７〜図２０に示される。したがって、表２は図１７〜図２０を補足し、表３は図２０のみをさらに補足する。
【００６６】
【表５】
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【００６７】
【表６】
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【００６８】
膨潤性媒体中に親水性ポリマーを有さない｛NaCl｝試料にまず焦点をあてると、親水性コーティングの乾燥時間０分の摩擦は、滅菌されたときに増加した。これは、摩擦が滅菌の際に低下した、他のすべての試料と対照的であった。さらに、｛NaCl｝試料の摩擦は、いかなる温度で保存しても、他の試料のそれよりも高いレベルに増加した。これは、親水性ポリマーが膨潤性媒体中に存在しないとき、カテーテルの親水性コーティングが滅菌および続く保存時に劣化したことを暗示した。もっと劇的に、乾燥時間５分の｛NaCl｝試料のデータは、親水性コーティングがほとんど測定できない摩擦力８１８ｍN（表２参照）に達し、滅菌によりすっかり破壊されたことを示した。この破壊のメカニズムは知られていなかったが、親水性ポリマーがないことに関係することは明白であった。他のすべての試料（それらのすべては親水性ポリマーが膨潤性媒体中に存在する）の摩擦は、滅菌時に低下した。これは、膨潤性媒体中の親水性ポリマーの存在において、水和された、親水性コーティングはさらに架橋され、滅菌時にもっと滑りやすくなることを示した。
【００６９】
しかし、親水性ポリマーを含む膨潤性媒体の間の個別の差異もあった。最長の保存期間で、乾燥時間０分後に、特に、｛PEG＋NaCl｝試料の摩擦、さらには｛PVP＋NaCl｝試料の摩擦は、他の試料の摩擦より少し高いという傾向があった。｛PEG＋０．０４％クエン酸｝試料カの摩擦は、滅菌の前後および２３または６０℃で２週間の保存後に、非常に低かった。しかし、上記のように、測定のその傾向は最も興味深い観察であり、これらの結果および他の結果は厳密には比較できない。乾燥時間５分後に、緩衝されていない｛PEG＋NaCl｝試料は、４０℃（図１８）、５０℃（図１９）および特に６０℃（表３）での最長の保存で他の試料の摩擦より高かった。｛PEG＋クエン酸塩｝試料は、２３および５０℃で、比較的高い摩擦を有し、そして｛PVP＋NaCl｝試料は、５０℃での６ヶ月の保存後に上昇された摩擦力に達した（図１９）。｛PEG＋０．０４％クエン酸｝試料の摩擦は、２３℃で２週間後にわずかに増加し、６０℃で２週間後に少しもっと増加したが、その結果はなお非常に満足すべきものである。これらの測定値は２つの総括的な結論に導いた：（１）膨潤性媒体はβ−滅菌および続く保存時に親水性コーティングを保護するために親水性ポリマーを含まなければならない、そして（２）親水性ポリマーの保護作用は、系内で緩衝能の存在（PVPにおけるように自然に、または添加された緩衝剤から「不自然に」）により大いに高められる。
【００７０】
親水性コーティングの滑りやすさの主観的測定は、上記のように示される摩擦の客観的測定と比較して不必要にもみえる。しかし、実際には、ヒトの指先は非常に敏感な測定器具であり、試料にあり得る不均質性（たとえばドライスポットから）、および滑らかさの欠如（たとえば粒子の粗いコーティングから）のような、摩擦測定によっては明かにされない、コーティングについての特徴を感じ得る。したがって、主観的滑りやすさは、客観的摩擦測定への重要な補足であった。その結果は、図２１〜図２４に示される。その結果は｛PEG＋０．０４％クエン酸｝試料については利用できない。親水性ポリマーなしの｛NaCl｝試料はすべての保存期間および保存温度で最も低い評価をうけた、これらの試料の親水性コーティングは、他の試料よりも接触するのに少し快適でなかったことを示した。緩衝されていない試料｛PEG＋NaCl｝も６０℃で３〜６ヶ月後に、損傷されたが、緩衝された試料はすべての保存条件で受け入れられる主観的滑りやすさを示した。これは、（１）、膨潤性媒体中に親水性ポリマーを有する重大な必要性、および（２）膨潤性媒体中に緩衝剤を有する重大ではないが、なお重要な必要性、を示した。
【００７１】
親水性コーティングの主観的安定性は図２５〜図２８に示される。大部分のコーティングは、いかなる保存温度でも保存期間を通して完全に安定であった。しかし、４０℃で１２ヵ月後に、｛NaCl｝および｛PVP＋NaCl｝試料は基板カテーテルから幾分ゆるくなったが、これらの試料は５０および６０℃では影響されなかった。逆に、５０℃で１２ヵ月後、および６０℃で６ヵ月後、｛PEG＋NaCl｝試料は完全に安定というわけではなかったが、その試料は４０℃で１２ヵ月後は安定であった。これらの結果を理論的に説明するのは困難であるが、｛PEG＋クエン酸｝および｛PEG＋クエン酸塩｝試料は、いずれも膨潤性媒体中に大きな緩衝剤濃度を有するが、そのコーティング安定性は保存条件に影響されなかったという事実は残された。したがって、緩衝剤添加の効果は有益であるようにみえた。
【００７２】
結果−親水性コーティングの、ｐHと乾燥時間の関係、摩擦、主観的滑りやすさ、ｐHおよび主観的安定性
ｐHと親水性コーティング特性の関係のもっと明確な絵を得るために、散布図が保存温度および保存期間にわたるすべての利用できるデータで構成された。これらの散布プロットが図２９〜図３３に示される。図２９は、乾燥時間はｐH増加とともに増加した、すなわち最も短い乾燥時間は最も低いｐHで見出された、ことを示す。特に、乾燥時間４分以下で、１５の観察のうちの２つのみが３．７より大きいｐHであった。したがって、低ｐHは乾燥時間に消極的に作用するようにみえた。図３０は、乾燥時間０分の摩擦力、すなわち湿潤カテーテルの摩擦を示す。４より大きいｐHで、平均摩擦力のわずかな増加がみられた。しかし、もっと劇的に、いくつかの高摩擦力（１９０ｍNを超える）が、ｐH３．７以下で、しかし比較的高いｐHではなく、観察された。これは、ｐH3.7以下で保存された試料の親水性コーティングはひどく損傷されたことを明確に示したので、ｐHは３．７未満に低下されるべきではない。同一の、しかしもっと明白な、パターンが、他のカテーテルで測定された摩擦力について図３１で見られ、そこでは測定前に５分間、空気中で乾燥された：１９０ｍNを超えるすべての摩擦は、３．７７未満のｐHで見られ、２２０ｍNを超えるすべての摩擦は、３．７未満のｐHで見られた。したがって、生成物のｐHは、３．７未満に、好ましくは３．８未満に低下させるべきではない。この線に沿って、図３２において、主観的コーティング安定性の、４未満の値（０〜５の尺度で）のすべては、ｐH３．８３未満で生じたものであり、そして３．５未満のすべての値はｐH３．７以下で見られた。したがって、これらの低ｐH値は避けられるべきである。最後に、主観的コーティング安定性の値ｖｓ．ｐＨが図３３に示される。親水性コーティングは多くの態様で損傷され得るが、カテーテル基板上で通常、安定である。したがって、図３３において、０〜５の安定性尺度で５未満に評価されるのは５つの試料にすぎなかった。５つの試料の１つは、ｐＨ４．５で見られたが、他の４つの試料は３．２未満のｐＨ値を有していた。したがって、恐らくは５未満の安定評価を持つ試料が少数であるために、この例でｐＨ３．７未満でコーティング破壊が始まるということはあきらかではないが、データは親水性コーティングの安定性が主に低ｐＨ値で害されたことを示唆した。しかし、一緒に、図２９〜図３３に示されるデータは、カテーテル上の、親水性コーティングの劣化を防止するために、膨潤性媒体のｐＨは、約３．７、さらに約３．８、を超えて保持されるべきであるとの圧倒する証拠を示した。
【００７３】
例２：他の緩衝剤を有するＰＥＧ２０００の試験
次のが、膨潤性媒体が男性用SpeediCath（登録商標）カテーテルとともに保存され、２×３７．５ｋＧｙの照射量で電子線滅菌された。ついで、膨潤性媒体の浸透圧、ｐＨおよびｐＨ７．４への緩衝能が測定された。さらに、カテーテルの摩擦が測定された。
【００７４】
【表７】
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【００７５】
検討
−試料９の浸透圧は滅菌後に非常に低い。現時点ではこれを説明できない。
【００７６】
−馬尿酸およびマンデル酸試料（２および９）は、残りの試料よりも滅菌後に高いｐＨを与えた。したがって、特にこれらの緩衝剤は系のｐＨを３．７〜３．８の重要な値のほうへ低下するのを防止した。
【００７７】
−馬尿酸は、他の試料よりも滅菌後に低い緩衝能を与えた。これは、使用者の痛みを小さくさせる。ギ酸、ｍ−クロロ安息香酸およびマンデル酸の緩衝能は、馬尿酸よりも大きかったが、乳酸およびグルコール酸よりも小さかった。しかし、ＰＶＰ試料（Ｎｏ．８）は、滅菌後のｐＨは特に低くはなかったが、最も高い緩衝能を有していた。したがって、５ｍＭ  緩衝剤＋１５５ｍＭ  ＮａＣｌ＋６％  ＰＥＧ２０００は、１６０ｍＭ  ＮａＣｌ＋６％  ＰＶＰ  Ｃ−１５よりも低い緩衝能を有する膨潤性媒体を与えた。同時に、ＰＥＧ２０００試料は、いずれも滅菌後に３．７〜３．８の低いｐＨ（親水性コーティングを攻撃する）を有しておらず、おそらく長い保存寿命を示す。一緒に、ＰＥＧ２０００含有膨潤性媒体のこれらの特徴は、使用者に有益であることを示すべきである。
【００７８】
例３：ＰＥＧ２０００およびＰＶＰ  Ｃ−１５を含む膨潤性媒体の汚染微生物数（抗菌作用）
４つの異なる実験室培養が異なる殺菌ろ過された代替溶液（ｐＨ３．９５）のアリコートに添加された。ついで、試料２０ｍＬが、０日、１日、３日、７日、および１４日に、膜ろ過法で汚染微生物数について分析された。接種された試料は室温に保存された。殺菌ペプトン水をおよびＰＶＰ水を用いる比較試験も実施された。
【００７９】
【表８】
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検討
−B.subtilis, E.coli およびPs.aeruginosaは、どの膨潤性媒体中でも長い間は生存しなかった。しかし、B.subtilisは、ペプトン水に関して急速に姿を消した。
−どの膨潤性媒体もAsp.niger.を殺菌しなかった。
−この実験は、混合後に、しかし電子線滅菌の前に、膨潤性媒体中で生存する、微生物の能力に関係し、その後でカウントは０であったことが強調されなければならない。しかし、ＰＥＧ２０００を含む膨潤性媒体は、ＰＶＰ  Ｃ−１５を含む膨潤性媒体のように、製造中の汚染後には抗菌物質として作用したことが示された。
例４：ＰＥＧ２０００に基づく膨潤性媒体のインビトロ細胞毒性
材料および方法
材料
SpeediCath（登録商標） lot.no.28412 KMI PVP C-15
SpeediCath（登録商標） lot.no.28412 KMI PEG 2000
試料の調製
カテーテルの抽出物は、カテーテルを管のみを含む５ｃｍの小片に切断することにより行なわれた。３つの小片が合計容積９ｍＬの培養媒体（１０％ＦＣＳを有するＤＭＥＭおよびPen/Strep）中で培養された（抽出比３ｍＬ/ｃｍ２に相当する）。抽出は、湿った雰囲気で２４時間、３７℃で実施された。その手順は無菌状態で実施された。
抽出時間の終わりに、抽出媒体が集められ、そのｐＨは、すべての試料について８．０であることが測定された。すべての抽出媒体は汚染の兆候がなく、清浄であった。抽出物は殺菌ろ過されなかった。
インビトロ細胞毒性−溶出分析
インビトロ細胞毒性分析が、USP25/ISO 10993-5基準（溶出試験）にしたがって行なわれた。簡単には、対数成長相中のマウス（murine）繊維芽細胞が、細胞密度１．５×１０５細胞／ウェルで、２４ウェルのクラスタートレイ中で接種された。細胞は、2ｍＬ/ウェル成長媒体を添加され、95％湿潤インキュベーター（５％ＣＯ２）中で４８時間、37℃で培養された。試験抽出物の適用前に、細胞は正常な形態を有し、融合に近いことが検査された。培養媒体は除去され、未希釈試料、および培養媒体中で１＋３希釈された試料と置き換えられた。培養媒体は、対照として使用された。すべての培養は、重複して行なわれた。細胞は、インキュベーター中で４８時間、３７℃で培養された。培養期間後に、細胞は顕微鏡評価により分析され、形態変化が各培養についての生存細胞のおおよそのパーセンテージと同様に記録された。顕微鏡分析の前に、培養は生存細胞を視覚化するために０．１％Neutral Red solution で培養された。
【００８０】
【表９】
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【００８１】
結果および結論
どの試料についても細胞毒性はみられなかった、すなわちすべての細胞は毒性の兆候がなく健全であった。結果のスキームは表５に示される。
【００８２】
【表１０】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【国際調査報告】
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