(57)【要約】式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。化合物および組成物は、フラビウイルス科のウイルスによって引き起こされるウイルス感染を治療するために有用である。2011507906.tif 000586
2011507906.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
2011507906.tif 000575
式中、
環AおよびBは共に、O、N、NRb、S、S(O)、およびS(O)2から独立に選択される1〜4個の環ヘテロ原子を含み；
----は一重または二重結合を表し；
eは0または1であり；
fは0または1であり；
Lは(Ra)nで置換されていてもよいC2〜C6アルキレンであり、ここで1つの-CH2-基は-NRb-、>(C=O)、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、または-O-で置き換えられてもよく、かつ2つの-CH2-基は一緒になって二重結合を形成してもよく；
Raはハロ、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、カルボキシエステル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、オキソ、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルからなる群より選択されるか、または共通の炭素原子に結合している2つのRaは一緒にスピロシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、もしくは置換複素環を形成し；
nは0、1、または2であり；
Rbは水素、アシル、アミノカルボニル、アルキル、置換アルキル、およびカルボキシエステルからなる群より独立に選択され；
R1はアルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ、ハロ、およびヒドロキシからなる群より選択され；
R2およびR3はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、ハロアルキル、アシル、アシル-C(O)-、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニルアミノ、(カルボキシルエステル)アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびオキソからなる群より独立に選択されるか、またはR2の2つまたはR3の2つは一緒に縮合もしくはスピロシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、もしくは置換複素環または縮合アリール、置換アリール、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリール環を形成し；
pは0、1、2、または3であり；
vおよびsは独立に0、1、2、3、4、または5であり、ただし環Aが芳香族である場合、R2またはR3の少なくとも1つは置換アルキル、アシル、アシル-C(O)-、アミノカルボニル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Qはシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、および置換複素環からなる群より選択され；
Zは下記からなる群より選択される：
（a）カルボキシおよびカルボキシエステル；
（b）-C(X4)NR18R19（ここでX4は=O、=NH、または=N-アルキルであり、R18およびR19は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より独立に選択されるか、またはR18およびR19はそれらに結合している窒素原子と一緒に複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール環基を形成する）；
（c）-C(X3)NR21S(O)2R4または-C(X3)NR21S(O)R4（ここでX3は=O、=NR24、および=Sから選択され、ここでR24は水素、アルキル、または置換アルキルであり；R4はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、およびNR22R23から選択され、ここでR21、R22、およびR23は独立に水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、もしくは置換シクロアルキルであるか；または、R21およびR22、もしくはR22およびR23は、それらに結合している原子と一緒になって置換されていてもよい複素環基を形成する）；
（d）-C(X2)-N(R31)CR32R33C(=O)R34（ここでX2は=O、=S、および=NR11から選択され、ここでR11は水素またはアルキルであり、R34は-OR17および-NR18R19から選択され、ここでR17は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され；R18およびR19は上で定義したとおりであり；
R32およびR33は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環から独立に選択されるか；
または、定義したR32およびR33はそれらに結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成するか、
さらにまたは、R32もしくはR33の一方は水素、アルキルもしくは置換アルキルであり、他方はそれに結合している炭素原子と一緒に、R17およびそれに結合している酸素原子、もしくはR18およびそれに結合している窒素原子、のいずれかと連結して複素環もしくは置換複素環基を形成し；
R31は水素およびアルキルから選択されるか、またはR32およびR33が一緒になって環を形成しない場合、ならびにR32もしくはR33とR17もしくはR18とが連結して複素環もしくは置換複素環基を形成しない場合、R31はそれに結合している窒素原子と一緒に、R32およびR33の1つと一緒になって複素環もしくは置換複素環基を形成してもよい）；
（e）-C(X2)-N(R31)CR25R26R27（ここでX2およびR31は上で定義したとおりであり、かつR25、R26およびR27はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より独立に選択されるか、またはR25およびR26はそれらに結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成する）；および
（f）カルボン酸イソスター（ここで該イソスターは（a）〜（e）で定義したとおりではない）。
【請求項２】
式（II）の請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
2011507906.tif 000576
式中、
Z、Q、L、Rb、R1、R2、R3、p、v、s、および---、は先に定義したとおりであり；KはNまたはCであり、かつ
TはN、NRb、CH、CH2、CHR3、CR3、O、S、S(O)、およびS(O)2からなる群より選択され、ここでKまたはTの少なくとも1つはNまたはNRbであり、かつ---の1つが二重結合である場合、R2もしくはR3の少なくとも1つは置換アルキル、アシル、アシル-C(O)-、アミノカルボニル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択されるか、またはR2の2つもしくはR3の2つは一緒に縮合シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリール環を形成する。
【請求項３】
式（IIa）の請求項2記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
2011507906.tif 000577
式中、
Z、Q、L、R1、R2、R3、p、v、およびsは先に定義したとおりであり；R3aはHまたはR3であり；かつR2、R3、またはR3aの少なくとも1つは置換アルキル、アシル、アシル-C(O)-、アミノカルボニル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
【請求項４】
式（IIb）、（IIc）、（IId）、（IIe）、もしくは（IIf）の請求項2記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
2011507906.tif 000578
式中、
Z、Q、L、R1、R2、R3、p、v、およびsは先に定義したとおりであり；R3aはHまたはR3であり；かつ（IIb）および（IIc）についてR2、R3、またはR3aの少なくとも1つは置換アルキル、アシル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびオキソからなる群より選択される。
【請求項５】
式（IIIa）、（IIIb）もしくは（IIIc）の請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
2011507906.tif 000579
式中、
Z、Q、L、R1、R2、R3、p、v、およびsは先に定義したとおりであり；R3aはHまたはR3であり；かつR2、R3、またはR3aの少なくとも1つは置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
【請求項６】
Lが-CH2(CH2)nCH2-であり、ここでnは0、1または2である、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Lが、Raで置換されていてもよいC2〜C4アルキレンであり、ここで1つの-CH2-基は-NRb-である、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Rbが下記からなる群より選択される、請求項7記載の化合物：
2011507906.tif 000580
。
【請求項９】
LがRaで置換されており、かつRaは置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、および置換アルコキシからなる群より選択される、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Raが下記からなる群より選択される、請求項9記載の化合物：
2011507906.tif 000581
式中、各々のxxは独立に0、1、2、3、または4であり；かつ
Ra1およびRa2は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、スルホニルおよび置換スルホニルからなる群より独立に選択される。
【請求項１１】
R3が置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アシル、アシル-C(O)-、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、および置換アルコキシからなる群より選択されるか、または2つのR3が一緒にスピロシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、もしくは置換複素環を形成する、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
R3が下記からなる群より選択される、請求項11記載の化合物：
2011507906.tif 000582
2011507906.tif 000583
。
【請求項１３】
R2が置換アルコキシおよびヘテロアリールからなる群より選択される、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
R2が下記である、請求項13記載の化合物：
2011507906.tif 000584
。
【請求項１５】
Zがカルボキシ、カルボキシエステル、カルボン酸イソスター、-C(O)NR18R19、または-C(O)NHS(O)2R4であり、ここでR18およびR19は請求項1において定義するとおりであり、かつR4はアルキルまたはアリールである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Zがカルボキシ、カルボン酸メチル、カルボン酸エチル、6-(β-D-グルクロン酸)エステル、1H-テトラゾール-5-イル、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、N-2-シアノ-エチルアミド、N-2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチルアミド、メチルスルホニルアミノカルボニル、トリフルオロメチルスルホニルアミノカルボニル、シクロプロピルスルホニルアミノ、またはフェニルスルホニルアミノカルボニルである、請求項15記載の化合物。
【請求項１７】
Zがカルボキシである、請求項16記載の化合物。
【請求項１８】
Qがシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
Qがシクロヘキシルまたはフルオロ置換シクロヘキシルである、請求項18記載の化合物。
【請求項２０】
pが0である、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
下記である、請求項1記載の化合物：
2011507906.tif 000585
式中、R3bは水素、アルキル、置換アルキル、アシル、スルホニル、置換スルホニル、およびアミノカルボニルからなる群より選択される。
【請求項２２】
表1から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
表2から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
薬学的に許容される担体および請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物の治療上有効な量を含む薬学的組成物。
【請求項２５】
フラビウイルス（Flaviviridae）科のウイルスによって少なくとも部分的に媒介される、患者のウイルス感染の治療用の医薬の調製のための、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２６】
前記ウイルス感染がC型肝炎媒介性ウイルス感染である、請求項25記載の使用。
【請求項２７】
前記医薬が、C型肝炎ウイルスに対して活性な1つまたは複数の薬剤の治療上有効な量と組み合わせて使用するためのものである、請求項26記載の使用。
【請求項２８】
C型肝炎ウイルスに対して活性な前記薬剤が、HCVプロテアーゼの阻害剤、HCVポリメラーゼの阻害剤、HCVヘリカーゼの阻害剤、HCV NS4Bタンパク質の阻害剤、HCVの侵入の阻害剤、HCVの集合の阻害剤、HCVの放出の阻害剤、HCV NS5Aタンパク質の阻害剤、またはイノシン5'-1リン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤である、請求項27記載の使用。
【請求項２９】
C型肝炎ウイルスに対して活性な前記薬剤がインターフェロンである、請求項27記載の使用。
【請求項３０】
フラビウイルス科のウイルスによって少なくとも部分的に媒介される、患者のウイルス感染を治療するための、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
フラビウイルス（Flaviviridae）科のウイルスによって少なくとも部分的に媒介される、患者のウイルス感染の治療における、化合物および組成物、それらの調製法、ならびにそれらの使用法を開示する。
【０００２】
引用文献
本出願において以下の出版物を上付き数字で引用する：
2011507906.tif 000003
【背景技術】
【０００３】
最新の技術
HCVによる慢性感染は、肝硬変、肝細胞癌、および肝機能不全に関連する主な健康問題である。世界中で推定1億7千万人の慢性キャリアが、肝疾患を発生するリスクを有している1,2。米国だけで、270万人がHCVに慢性的に感染しており、2000年におけるHCV関連の死亡数は8,000〜10,000例の間と推定され、この数は今後数年間で著しく増加すると予想される。HCVによる感染は慢性的に感染した（および感染性の）キャリアの高い割合で潜行性であり、彼らは長年にわたり臨床症状を経験しないこともある。肝硬変は最終的に肝機能不全を引き起こしうる。慢性HCV感染が原因の肝機能不全はいまや、肝移植の主因であると認められている。
【０００４】
HCVは、動物およびヒトに影響をおよぼすRNAウイルスのフラビウイルス科のメンバーである。ゲノムは約9.6キロベースのRNA一本鎖で、5'および3'末端両方の非翻訳領域（5'-および3'-UTR）に隣接する約3000アミノ酸のポリタンパク質をコードする1つのオープンリーディングフレームからなる。ポリタンパク質は、後代ウイルス粒子の複製および集合にとって非常に重要な少なくとも10の別個のウイルスタンパク質への前駆体として役立つ。HCVポリタンパク質における構造タンパク質および非構造タンパク質の構成は以下のとおりである：C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b。HCVの複製周期はいかなるDNA中間体も含まず、ウイルスは宿主ゲノム中に組み込まれないため、HCV感染は理論的には治癒することができる。HCV感染の病理は主に肝臓に影響をおよぼすが、ウイルスは末梢血リンパ球を含む体内の他の細胞型においても見いだされる3,4。
【０００５】
現在のところ、慢性HCVの標準的治療はインターフェロンアルファ（IFN-アルファ）とリバビリンとの組み合わせで、これは少なくとも6ヶ月間の治療を必要とする。IFN-アルファは、いくつかの疾患、特にウイルス感染に反応してほとんどの動物有核細胞によって産生および分泌される、抗ウイルス、免疫調節、および抗腫瘍活性などの特徴的な生物学的効果を有する天然の小タンパク質のファミリーに属する。IFN-アルファは、細胞の連絡および免疫制御に影響をおよぼす、成長および分化の重要な調節因子である。HCVのインターフェロンによる治療はしばしば、疲労、発熱、悪寒、頭痛、筋痛、関節痛、軽度の脱毛、精神への作用および関連障害、自己免疫現象および関連障害ならびに甲状腺機能障害などの有害副作用を随伴している。イノシン酸デヒドロゲナーゼ（IMPDH）の阻害剤であるリバビリンは、HCVの治療におけるIFN-アルファの有効性を増強する。リバビリンの導入にもかかわらず、現行のインターフェロンアルファ（IFN）およびリバビリンの標準的治療法では50％を越える患者でウイルスが除去されない。これまでに、慢性C型肝炎の標準的治療法はペグ化IFN-アルファおよびリバビリンの組み合わせへと変更されてきた。しかし、一部の患者ではまだ、主にリバビリンに関係する著しい副作用が見られる。リバビリンは現在推奨されている用量で治療した患者の10〜20％で著しい溶血を引き起こし、催奇性および胎児毒性の両方を示す。最近の改善をもってしても、かなりの割合の患者はウイルス量の持続的低減に反応せず5、HCV感染に対するより有効な抗ウイルス療法が明らかに必要とされている。
【０００６】
ウイルスと戦うためにいくつかのアプローチが遂行されている。これらには、例えば、HCV複製を阻害するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはリボザイムの適用が含まれる。さらに、HCVタンパク質を直接阻害し、ウイルス複製を妨害する低分子量化合物は、HCV感染を制御するための魅力的な戦略と考えられる。ウイルス標的の中で、NS3/4aプロテアーゼ/ヘリカーゼおよびNS5b RNA依存性RNAポリメラーゼが新薬のための最も有望なウイルス標的と考えられる6-8。
【０００７】
ウイルスの遺伝子ならびにそれらの転写および翻訳生成物を標的とするのに加えて、抗ウイルス活性はウイルス複製に必須の宿主細胞タンパク質を標的とすることによっても達成することができる。例えば、Watashi et al.9は、宿主細胞シクロフィリンを阻害することにより、いかにして抗ウイルス活性を達成し得たかを示している。または、強力なTLR7アゴニストがヒトにおけるHCV血漿レベルを下げることが明らかにされている10。
【０００８】
しかし、前述の化合物はいずれも臨床試験を通過していない6,8。
【０００９】
HCVおよびフラビウイルス科の他のメンバーの世界的な流行レベルを考慮し、さらに限られた治療選択肢しかないことを考慮すると、これらのウイルスによって引き起こされる感染を治療するための新しい有効な薬物が強く必要とされている。
【発明の概要】
【００１０】
一つの態様において、本発明は、式（I）の化合物を提供する：
2011507906.tif 000004
式中、
環AおよびBは共に、O、N、NRb、S、S(O)、およびS(O)2から独立に選択される1〜4個の環ヘテロ原子を含み；
----は一重または二重結合を表し；
eは0または1であり；
fは0または1であり；
Lは(Ra)nで置換されていてもよいC2〜C6アルキレンであり、ここで1つの-CH2-基は-NRb-、>(C=O)、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、または-O-で置き換えられてもよく、かつ2つの-CH2-基は一緒になって二重結合を形成してもよく；
Raはハロ、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、カルボキシエステル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、オキソ、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルからなる群より選択されるか、または共通の炭素原子に結合している2つのRaは一緒にスピロシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、もしくは置換複素環を形成し；
nは0、1、または2であり；
Rbは水素、アシル、アミノカルボニル、アルキル、置換アルキル、およびカルボキシエステルからなる群より独立に選択され；
R1はアルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ、ハロ、およびヒドロキシからなる群より選択され；
R2およびR3はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、ハロアルキル、アシル、アシル-C(O)-、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニルアミノ、(カルボキシルエステル)アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびオキソからなる群より独立に選択されるか、またはR2の2つまたはR3の2つは一緒に縮合もしくはスピロシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、もしくは置換複素環または縮合アリール、置換アリール、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリール環を形成し；
pは0、1、2、または3であり；
vおよびsは独立に0、1、2、3、4、または5であり、ただし環Aが芳香族である場合、R2またはR3の少なくとも1つは置換アルキル、アシル、アシル-C(O)-、アミノカルボニル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびオキソからなる群より選択され；
Qはシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、および置換複素環からなる群より選択され；
Zは下記からなる群より選択される：
（a）カルボキシおよびカルボキシエステル；
（b）-C(X4)NR18R19（ここでX4は=O、=NH、または=N-アルキルであり、R18およびR19は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より独立に選択されるか、またはR18およびR19はそれらに結合している窒素原子と一緒に複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール環基を形成する）；
（c）-C(X3)NR21S(O)2R4または-C(X3)NR21S(O)R4（ここでX3は=O、=NR24、および=Sから選択され、ここでR24は水素、アルキル、または置換アルキルであり；R4はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、およびNR22R23から選択され、ここでR21、R22、およびR23は独立に水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、もしくは置換シクロアルキルであるか；または、R21およびR22、もしくはR22およびR23は、それらに結合している原子と一緒になって置換されていてもよい複素環基を形成する）；
（d）-C(X2)-N(R31)CR32R33C(=O)R34（ここでX2は=O、=S、および=NR11から選択され、ここでR11は水素またはアルキルであり、R34は-OR17および-NR18R19から選択され、ここでR17は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され；R18およびR19は上で定義したとおりであり；
R32およびR33は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環から独立に選択されるか；
または、定義したR32およびR33はそれらに結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成するか、
さらにまたは、R32もしくはR33の一方は水素、アルキルもしくは置換アルキルであり、他方はそれに結合している炭素原子と一緒に、R17およびそれに結合している酸素原子、もしくはR18およびそれに結合している窒素原子、のいずれかと連結して複素環もしくは置換複素環基を形成し；
R31は水素およびアルキルから選択されるか、またはR32およびR33が一緒になって環を形成しない場合、ならびにR32もしくはR33とR17もしくはR18とが連結して複素環もしくは置換複素環基を形成しない場合、R31はそれに結合している窒素原子と一緒に、R32およびR33の1つと一緒になって複素環もしくは置換複素環基を形成してもよい）；
（e）-C(X2)-N(R31)CR25R26R27（ここでX2およびR31は上で定義したとおりであり、かつR25、R26およびR27はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より独立に選択されるか、またはR25およびR26はそれらに結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成する）；および
（f）カルボン酸イソスター（ここで該イソスターは（a）〜（e）で定義したとおりではない）。
【００１１】
一つの態様において、式（II）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される：
2011507906.tif 000005
式中、
Z、Q、L、Rb、R1、R2、R3、p、v、s、および---、は先に定義したとおりであり；KはNまたはCであり、かつ
TはN、NRb、CH、CH2、CHR3、CR3、O、S、S(O)、およびS(O)2からなる群より選択され、ここでKまたはTの少なくとも1つはNまたはNRbであり、かつ---の1つが二重結合である場合、R2もしくはR3の少なくとも1つは置換アルキル、アシル、アシル-C(O)-、アミノカルボニル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択されるか、またはR2の2つもしくはR3の2つは一緒に縮合シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリール環を形成する。
【００１２】
一つの態様において、式（IIa）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される：
2011507906.tif 000006
式中、
Z、Q、L、R1、R2、R3、p、v、およびsは先に定義したとおりであり；R3aはHまたはR3であり；かつR2、R3、またはR3aの少なくとも1つは置換アルキル、アシル、アシル-C(O)-、アミノカルボニル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびオキソからなる群より選択される。
【００１３】
一つの態様において、式（IIb）もしくは（IIc）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される：
2011507906.tif 000007
式中、
Z、Q、L、R1、R2、R3、p、v、およびsは先に定義したとおりであり；かつR2またはR3の少なくとも1つは置換アルキル、アシル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびオキソからなる群より選択される。
【００１４】
一つの態様において、式（IId）、（IIe）、（IIf）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される：
2011507906.tif 000008
式中、
Z、Q、L、R1、R2、R3、p、v、およびsは先に定義したとおりである。
【００１５】
一つの態様において、式（IIIa）〜（IIIc）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される：
2011507906.tif 000009
式中、
Z、Q、L、R1、R2、R3、p、v、およびsは先に定義したとおりであり；R3aはHまたはR3であり；かつR2、R3、またはR3aの少なくとも1つは置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびオキソからなる群より選択される。
【００１６】
一つの態様において、薬学的に許容される担体ならびに式（I）、（II）、（IIa）〜（IIf）および（IIIa）〜（IIIc）の任意の1つの化合物の治療上有効な量を含む薬学的組成物が提供される。
【００１７】
他の態様において、式（I）、（II）、（IIa）〜（IIf）および（IIIa）〜（IIIc）の任意の1つの化合物とその組成物の調製法ならびにそれらの治療的使用法が提供される。一つの態様において、フラビウイルス科のウイルスによって少なくとも部分的に媒介される、患者のウイルス感染の治療法であって、該患者に式（I）、（II）、（IIa）〜（IIf）および（IIIa）〜（IIIc）の任意の1つの化合物または塩を含む組成物を投与する段階を含む方法が提供される。いくつかの局面において、ウイルス感染はC型肝炎ウイルスによって媒介される。
【００１８】
本発明のこれらおよび他の態様を、以下の文中にさらに記載する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
発明の詳細な説明
本出願の全体を通して、化合物、組成物、および方法に関係する様々な態様について言及する。記載する様々な態様は、様々な実例を提供することを意図し、代わりの種の記載であると解釈されるべきではない。それよりも、本明細書において提供する様々な態様の記載は重複範囲のものでありうることに留意されるべきである。本明細書において論じる態様は例示にすぎず、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００２０】
定義
本明細書において用いられる用語は、特定の態様を記載するためにすぎず、本発明の範囲を限定することを意図しないことが理解されるべきである。本明細書および添付の特許請求の範囲において、以下の意味を有すると定義されるいくつかの用語について言及する。
【００２１】
「アルキル」とは、1〜10個の炭素原子、いくつかの態様において、1〜6個の炭素原子を有する、一価の直鎖または分枝飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。「C1-6アルキル」とは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。この用語は、例として、メチル（CH3-）、エチル（CH3CH2-)、n-プロピル（CH3CH2CH2-）、イソプロピル（(CH3)2CH-）、n-ブチル（CH3CH2CH2CH2-）、イソブチル（(CH3)2CHCH2-）、sec-ブチル（(CH3)(CH3CH2)CH-）、t-ブチル（(CH3)3C-）、n-ペンチル（CH3CH2CH2CH2CH2-）、およびネオペンチル（(CH3)3CCH2-）などの直鎖および分枝ヒドロカルビル基を含む。
【００２２】
「置換アルキル」とは、 アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、スピロシクロアルキル、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群より選択される、1〜5個、いくつかの態様において、1〜3個または1〜2個の置換基を有するアルキル基を意味し、ここで該置換基は本明細書において定義するとおりである。
【００２３】
「アルケニル」とは、2〜10個の炭素原子、いくつかの態様において、2〜6個の炭素原子または2〜4個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つのビニル不飽和（>C=C<）部位を有する、直鎖または分枝ヒドロカルビル基を意味する。例えば、(Cx-Cy)アルケニルとは、x〜y個の炭素原子を有するアルケニル基を意味し、例えば、エテニル、プロペニル、1,3-ブタジエニルなどを含むことになる。
【００２４】
「置換アルケニル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群より選択される、1〜3個の置換基、いくつかの態様において、1〜2個の置換基を有するアルケニル基を意味し、ここで該置換基は本明細書において定義するとおりであり、ただしいかなるヒドロキシまたはチオール置換もビニル（不飽和）炭素原子に結合していない。
【００２５】
「アルキニル」とは、2〜10個の炭素原子、いくつかの態様において、2〜6個の炭素原子または2〜4個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの三重結合を有する、直鎖または分枝ヒドロカルビル基を意味する。「アルキニル」なる用語は、1つの三重結合および1つの二重結合を有するヒドロカルビル基を含むことにもなる。例えば、(C2-C6)アルキニルは、エチニル、プロピニルなどを含むことになる。
【００２６】
「置換アルキニル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群より選択される、1〜3個の置換基、いくつかの態様において、1〜2個の置換基を有するアルキニル基を意味し、ここで該置換基は本明細書において定義するとおりであり、ただしいかなるヒドロキシまたはチオール置換もアセチレン炭素原子に結合していない。
【００２７】
「C2-C4アルキレン」とは、1〜4個の炭素を有する二価の直鎖アルキル基を意味する。
【００２８】
「C1-C5ヘテロアルキレン」とは、1つまたは2つの-CH2-基が-S-または-O-で置き換えられて1〜5個の炭素を有するヘテロアルキレンを生じるアルキレン基を意味し、ただしヘテロアルキレンは-O-O-、-S-O-、または-S-S-基を含まない。-S-基が存在する場合、「C1-C5ヘテロアルキレン」なる用語は、対応するオキシド代謝物-S(O)-および-S(O)2-を含む。「アルコキシ」とは、-O-アルキルなる基を意味し、ここでアルキルは本明細書において定義する。アルコキシには、例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、sec-ブトキシ、およびn-ペントキシが含まれる。
【００２９】
「置換アルコキシ」とは、-O-(置換アルキル)なる基を意味し、ここで置換アルキルは本明細書において定義するとおりである。
【００３０】
「アシル」とは、H-C(O)-、アルキル-C(O)-、置換アルキル-C(O)-、アルケニル-C(O)-、置換アルケニル-C(O)-、アルキニル-C(O)-、置換アルキニル-C(O)-、シクロアルキル-C(O)-、置換シクロアルキル-C(O)-、アリール-C(O)-、置換アリール-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-、置換ヘテロアリール-C(O)-、複素環-C(O)-、および置換複素環-C(O)-なる基を意味し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は本明細書において定義するとおりである。アシルには「アセチル」基CH3C(O)-が含まれる。
【００３１】
「アシルアミノ」とは、-NR40C(O)アルキル、-NR40C(O)置換アルキル、-NR40C(O)シクロアルキル、-NR40C(O)置換シクロアルキル、-NR40C(O)アルケニル、-NR40C(O)置換アルケニル、-NR40C(O)アルキニル、-NR40C(O)置換アルキニル、-NR40C(O)アリール、-NR40C(O)置換アリール、-NR40C(O)ヘテロアリール、-NR40C(O)置換ヘテロアリール、-NR40C(O)複素環、および-NR40C(O)置換複素環なる基を意味し、ここでR40は水素またはアルキルであり、かつここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は本明細書において定義するとおりである。
【００３２】
「アシルオキシ」とは、アルキル-C(O)O-、置換アルキル-C(O)O-、アルケニル-C(O)O-、置換アルケニル-C(O)O-、アルキニル-C(O)O-、置換アルキニル-C(O)O-、アリール-C(O)O-、置換アリール-C(O)O-、シクロアルキル-C(O)O-、置換シクロアルキル-C(O)O-、ヘテロアリール-C(O)O-、置換ヘテロアリール-C(O)O-、複素環-C(O)O-、および置換複素環-C(O)O-なる基を意味し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は本明細書において定義するとおりである。
【００３３】
「アミノ」とは、-NH2なる基を意味する。
【００３４】
「置換アミノ」とは、-NR41R42なる基を意味し、ここでR41およびR42は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-置換アルケニル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-置換シクロアルキル、-SO2-アリール、-SO2-置換アリール、-SO2-ヘテロアリール、-SO2-置換ヘテロアリール、-SO2-複素環、および-SO2-置換複素環からなる群より独立に選択され、かつここでR41およびR42はそれらに結合している窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を形成してもよく、ただしR41およびR42は両方とも水素ではなく、かつここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は本明細書において定義するとおりである。R41が水素であり、R42がアルキルである場合、置換アミノ基は本明細書においてアルキルアミノと呼ぶこともある。R41およびR42がアルキルである場合、置換アミノ基は本明細書においてジアルキルアミノと呼ぶこともある。モノ置換アミノに言及する場合、R41またはR42のいずれかは水素であるが、両方ではないことになる。ジ置換アミノに言及する場合、R41またはR42のどちらも水素ではない。
【００３５】
「ヒドロキシアミノ」とは、-NHOHなる基を意味する。
【００３６】
「アルコキシアミノ」とは、-NHO-アルキルなる基を意味し、ここでアルキルは本明細書において定義する。
【００３７】
「アミノカルボニル」とは、-C(O)NR43R44なる基を意味し、ここでR43およびR44は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびアシルアミノからなる群より独立に選択され、かつここでR43およびR44はそれらに結合している窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を形成してもよく、かつここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は本明細書において定義するとおりである。
【００３８】
「アミノチオカルボニル」とは、-C(S)NR43R44なる基を意味し、ここでR43およびR44は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より独立に選択され、かつここでR43およびR44はそれらに結合している窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を形成してもよく、かつここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は本明細書において定義するとおりである。
【００３９】
「アミノカルボニルアミノ」とは、-NR40C(O)NR43R44なる基を意味し、ここでR40は水素またはアルキルであり、かつR43およびR44は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より独立に選択され、かつここでR43およびR44はそれらに結合している窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を形成してもよく、かつここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は本明細書において定義するとおりである。
【００４０】
「アミノチオカルボニルアミノ」とは、-NR40C(S)NR43R44なる基を意味し、ここでR40は水素またはアルキルであり、かつR43およびR44は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より独立に選択され、かつここでR43およびR44はそれらに結合している窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を形成してもよく、かつここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は本明細書において定義するとおりである。
【００４１】
「アミノカルボニルオキシ」とは、-O-C(O)NR43R44なる基を意味し、ここでR43およびR44は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より独立に選択され、かつここでR43およびR44はそれらに結合している窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を形成してもよく、かつここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は本明細書において定義するとおりである。
【００４２】
「アミノスルホニル」とは、-SO2NR43R44なる基を意味し、ここでR43およびR44は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より独立に選択され、かつここでR43およびR44はそれらに結合している窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を形成してもよく、かつここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は本明細書において定義するとおりである。
【００４３】
「アミノスルホニルオキシ」とは、-O-SO2NR43R44なる基を意味し、ここでR43およびR44は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より独立に選択され、かつここでR43およびR44はそれらに結合している窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を形成してもよく、かつここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は本明細書において定義するとおりである。
【００４４】
「アミノスルホニルアミノ」とは、-NR40-SO2NR43R44なる基を意味し、ここでR40は水素またはアルキルであり、かつR43およびR44は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より独立に選択され、かつここでR43およびR44はそれらに結合している窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を形成してもよく、かつここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は本明細書において定義するとおりである。
【００４５】
「アミジノ」とは、-C(=NR45)NR43R44なる基を意味し、ここでR45、R43、およびR44は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より独立に選択され、かつここでR43およびR44はそれらに結合している窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を形成してもよく、かつここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は本明細書において定義するとおりである。
【００４６】
「アリール」または「Ar」とは、6〜14個の炭素原子を有し、環ヘテロ原子はなく、かつ1つの環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する芳香族基を意味する。環ヘテロ原子を有していない芳香環および非芳香環を有する縮合、架橋、およびスピロ環系を含む、多環系について、結合点が芳香族炭素原子である場合に「アリール」または「Ar」なる用語が適用される（例えば、5,6,7,8テトラヒドロナフタレン-2-イルは、その結合点が芳香族フェニル環の2位であるため、アリール基である）。
【００４７】
「置換アリール」とは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群より選択される1〜8個、いくつかの態様において、1〜5個、1〜3個、または1〜2個の置換基で置換されているアリール基を意味し、ここで該置換基は本明細書において定義する。
【００４８】
「アリールオキシ」とは、-O-アリールなる基を意味し、ここでアリールは本明細書において定義するとおりであり、例として、フェノキシおよびナフチルオキシが含まれる。
【００４９】
「置換アリールオキシ」とは、-O-(置換アリール)なる基を意味し、ここで置換アリールは本明細書において定義するとおりである。
【００５０】
「アリールチオ」とは、-S-アリールなる基を意味し、ここでアリールは本明細書において定義するとおりである。
【００５１】
「置換アリールチオ」とは、-S-(置換アリール）なる基を意味し、ここで置換アリールは本明細書において定義するとおりである。
【００５２】
「アジド」とは、-N3なる基を意味する。
【００５３】
「ヒドラジノ」とは、-NHNH2なる基を意味する。
【００５４】
「置換ヒドラジノ」とは、-NR46NR47R48なる基を意味し、ここでR46、R47、およびR48は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-置換アルケニル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-置換シクロアルキル、-SO2-アリール、-SO2-置換アリール、-SO2-ヘテロアリール、-SO2-置換ヘテロアリール、-SO2-複素環、および-SO2-置換複素環からなる群より独立に選択され、かつここでR47およびR48はそれらに結合している窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を形成してもよく、ただしR47およびR48は両方とも水素ではなく、かつここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は本明細書において定義するとおりである。
【００５５】
「シアノ」または「カルボニトリル」とは、-CNなる基を意味する。
【００５６】
「カルボニル」とは、二価の-C(O)-なる基を意味し、これは-C(=O)-と等価である。
【００５７】
「カルボキシル」または「カルボキシ」とは、-COOHまたはその塩を意味する。
【００５８】
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」とは、-C(O)O-アルキル、-C(O)O-置換アルキル、-C(O)O-アルケニル、-C(O)O-置換アルケニル、-C(O)O-アルキニル、-C(O)O-置換アルキニル、-C(O)O-アリール、-C(O)O-置換アリール、-C(O)O-シクロアルキル、-C(O)O-置換シクロアルキル、-C(O)O-ヘテロアリール、-C(O)O-置換ヘテロアリール、-C(O)O-複素環、および-C(O)O-置換複素環なる基を意味し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は本明細書において定義するとおりである。
【００５９】
「(カルボキシルエステル)アミノ」とは、-NR40-C(O)O-アルキル、-NR40-C(O)O-置換アルキル、-NR40-C(O)O-アルケニル、-NR40-C(O)O-置換アルケニル、-NR40-C(O)O-アルキニル、-NR40-C(O)O-置換アルキニル、-NR40-C(O)O-アリール、-NR40-C(O)O-置換アリール、-NR40-C(O)O-シクロアルキル、-NR40-C(O)O-置換シクロアルキル、-NR40-C(O)O-ヘテロアリール、-NR40-C(O)O-置換ヘテロアリール、-NR40-C(O)O-複素環、および-NR40-C(O)O-置換複素環なる基を意味し、ここでR40はアルキルまたは水素であり、かつここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は本明細書において定義するとおりである。
【００６０】
「(カルボキシルエステル)オキシ」とは、-O-C(O)O-アルキル、-O-C(O)O-置換アルキル、-O-C(O)O-アルケニル、-O-C(O)O-置換アルケニル、-O-C(O)O-アルキニル、-O-C(O)O-置換アルキニル、-O-C(O)O-アリール、-O-C(O)O-置換アリール、-O-C(O)O-シクロアルキル、-O-C(O)O-置換シクロアルキル、-O-C(O)O-ヘテロアリール、-O-C(O)O-置換ヘテロアリール、-O-C(O)O-複素環、および-O-C(O)O-置換複素環なる基を意味し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は本明細書において定義するとおりである。
【００６１】
「シクロアルキル」とは、3〜14個の炭素原子を有し、環ヘテロ原子はなく、かつ単環または縮合、架橋、およびスピロ環系を含む多環を有する、飽和または部分飽和環式基を意味する。環ヘテロ原子を有していない芳香環および非芳香環を有する多環系について、結合点が非芳香族炭素原子である場合に「シクロアルキル」なる用語が適用される（例えば、5,6,7,8,-テトラヒドロナフタレン-5-イル）。「シクロアルキル」なる用語は、シクロアルケニル基を含むが、芳香環は含まない。シクロアルキル基の例には、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、およびシクロヘキセニルが含まれる。「Cu-vシクロアルキル」とは、u〜v個の炭素原子を有するシクロアルキルを意味する。
【００６２】
「シクロアルケニル」とは、少なくとも1つの>C=C<環不飽和部位を有する、部分飽和シクロアルキル環を意味する。シクロアルケニルは芳香環を含まない。
【００６３】
「置換シクロアルキル」とは、オキソ、チオン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群より選択される、1〜8個、または1〜5個、またはいくつかの態様において、1〜3個の置換基を有する、本明細書において定義するとおりのシクロアルキル基を意味し、ここで該置換基は本明細書において定義するとおりである。「置換シクロアルキル」なる用語は置換シクロアルケニル基を含む。
【００６４】
「シクロアルキルオキシ」とは、-O-シクロアルキルを意味し、ここでシクロアルキルは本明細書において定義するとおりである。
【００６５】
「置換シクロアルキルオキシ」とは、-O-(置換シクロアルキル)を意味し、ここで置換シクロアルキルは本明細書において定義するとおりである。
【００６６】
「シクロアルキルチオ」とは、-S-シクロアルキルを意味し、ここでシクロアルキルは本明細書において定義するとおりである。
【００６７】
「置換シクロアルキルチオ」とは、-S-(置換シクロアルキル)を意味する。
【００６８】
「グアニジノ」とは、-NHC(=NH)NH2なる基を意味する。
【００６９】
「置換グアニジノ」とは、-NR49C(=NR49)N(R49)2を意味し、ここでR49はそれぞれ水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルからなる群より独立に選択され、かつ共通のグアニジノ窒素に結合している2つのR49基はそれらに結合している窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を形成してもよく、ただし少なくとも1つのR49は水素ではなく、かつここで該置換基は本明細書において定義するとおりである。
【００７０】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。
【００７１】
「ハロアルキル」とは、アルキル基の1〜5個またはいくつかの態様において1〜3個のハロ基での置換を意味する。ハロアルキル基には-CF3が含まれる。
【００７２】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、-OHなる基を意味する。
【００７３】
「ヘテロアリール」とは、1〜14個の炭素原子ならびに酸素、窒素、および硫黄からなる群より選択される1〜6個のヘテロ原子の芳香族基を意味し、単環系（例えば、イミダゾリル）および多環系（例えば、ベンズイミダゾル-2-イルおよびベンズイミダゾル-6-イル）を含む。芳香環および非芳香環を有する縮合、架橋、およびスピロ環系を含む、多環系について、少なくとも1つの環ヘテロ原子があり、かつ結合点が芳香環の原子である場合に「ヘテロアリール」なる用語が適用される（例えば、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イルおよび5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル）。一つの態様において、ヘテロアリール基の窒素および/または硫黄環原子は任意に酸化されて、N-オキシド（N→O）、スルフィニル、またはスルホニル部分を提供する。より具体的には、ヘテロアリールなる用語は、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、キナゾリノニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、またはベンゾチエニルを含むが、それらに限定されるわけではない。
【００７４】
「置換ヘテロアリール」とは、置換アリールについて定義する置換基からなる群より選択される、1〜8個またはいくつかの態様において1〜5個、もしくは1〜3個、もしくは1〜2個の置換基で置換されている、ヘテロアリール基を意味する。
【００７５】
「ヘテロアリールオキシ」とは、-O-ヘテロアリールを意味し、ここでヘテロアリールは本明細書において定義するとおりである。
【００７６】
「置換ヘテロアリールオキシ」とは、-O-(置換ヘテロアリール)なる基を意味し、ここで置換ヘテロアリールは本明細書において定義するとおりである。
【００７７】
「ヘテロアリールチオ」とは、-S-ヘテロアリールなる基を意味し、ここでヘテロアリールは本明細書において定義するとおりである。
【００７８】
「置換ヘテロアリールチオ」とは、-S-(置換ヘテロアリール)なる基を意味し、ここで置換ヘテロアリールは本明細書において定義するとおりである。
【００７９】
「複素環式」または「複素環」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」とは、1〜14個の炭素原子および窒素、硫黄、または酸素からなる群より選択される1〜6個のヘテロ原子を有する、飽和または部分飽和で、かつ芳香族でない環式基を意味し、単環系ならびに縮合、架橋、およびスピロ環系を含む多環系を含む。芳香環および/または非芳香環を有する多環系について、少なくとも1つの環ヘテロ原子があり、かつ結合点が非芳香環の原子である場合に「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」、または「ヘテロシクリル」なる用語が適用される（例えば、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-6-イル、およびデカヒドロキノリン-6-イル）。一つの態様において、複素環基の窒素および/または硫黄原子は任意に酸化されて、N-オキシド、スルフィニル、スルホニル部分を提供する。より具体的には、ヘテロシクリルには、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、N-メチルピペリジン-3-イル、ピペラジニル、N-メチルピロリジン-3-イル、3-ピロリジニル、2-ピロリドン-1-イル、モルホリニル、およびピロリジニルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。炭素原子の数を示す接頭辞（例えば、C3-C10）は、ヘテロ原子の数を除く、ヘテロシクリル基の部分における炭素原子の総数を意味する。
【００８０】
「置換複素環式」または「置換複素環」または「置換ヘテロシクロアルキル」または「置換ヘテロシクリル」とは、置換シクロアルキルについて定義される1〜5個またはいくつかの態様において1〜3個の置換基で置換されている、本明細書において定義する複素環基を意味する。
【００８１】
「ヘテロシクリルオキシ」とは、-O-ヘテロシクリルなる基を意味し、ここでヘテロシクリルは本明細書において定義するとおりである。
【００８２】
「置換ヘテロシクリルオキシ」とは、-O-(置換ヘテロシクリル)なる基を意味し、ここで置換ヘテロシクリルは本明細書において定義するとおりである。
【００８３】
「ヘテロシクリルチオ」とは、-S-ヘテロシクリルなる基を意味し、ここでヘテロシクリルは本明細書において定義するとおりである。
【００８４】
「置換ヘテロシクリルチオ」とは、-S-(置換ヘテロシクリル)なる基を意味し、ここで置換ヘテロシクリルは本明細書において定義するとおりである。
【００８５】
複素環およびヘテロアリール基の例には、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも呼ぶ）、1,1-ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、およびテトラヒドロフラニルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。複素環およびへテロアリールの他の例には、オキシインドール、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、およびテトラヒドロイソキノリンが含まれる。
【００８６】
「ニトロ」とは、-NO2なる基を意味する。
【００８７】
「オキソ」とは、(=O)なる原子を意味する。
【００８８】
「オキシド」とは、1つまたは複数のヘテロ原子の酸化によって生じる生成物を意味する。例には、N-オキシド、スルホキシド、およびスルホンが含まれる。
【００８９】
「スピロシクロアルキル」とは、下記の構造で例示される、共通の炭素原子における2つの水素原子の2〜9個の炭素原子を有するアルキレン基での置き換えによって生成される、3〜10員環式置換基を意味し、ここで波線で示す結合に連結されている、ここで示すメチレン基はスピロシクロアルキル基で置換されている。
2011507906.tif 000010
【００９０】
「スルホニル」とは、二価の-S(O)2-なる基を意味する。
【００９１】
「置換スルホニル」とは、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-置換アルケニル、-SO2-アルキニル、-SO2-置換アルキニル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-置換シクロアルキル、-SO2-アリール、-SO2-置換アリール、-SO2-ヘテロアリール、-SO2-置換ヘテロアリール、-SO2-複素環、-SO2-置換複素環なる基を意味し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書において定義するとおりである。置換スルホニルには、メチル-SO2-、フェニル-SO2-、および4-メチルフェニル-SO2-などの基が含まれる。
【００９２】
「スルホニルオキシ」とは、-OSO2-アルキル、-OSO2-置換アルキル、-OSO2-アルケニル、-OSO2-置換アルケニル、-OSO2-シクロアルキル、-OSO2-置換シクロアルキル、-OSO2-アリール、-OSO2-置換アリール、-OSO2-ヘテロアリール、-OSO2-置換ヘテロアリール、-OSO2-複素環、-OSO2-置換複素環なる基を意味し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書において定義するとおりである。
【００９３】
「チオアシル」とは、H-C(S)-、アルキル-C(S)-、置換アルキル-C(S)-、アルケニル-C(S)-、置換アルケニル-C(S)-、アルキニル-C(S)-、置換アルキニル-C(S)-、シクロアルキル-C(S)-、置換シクロアルキル-C(S)-、アリール-C(S)-、置換アリール-C(S)-、ヘテロアリール-C(S)-、置換ヘテロアリール-C(S)-、複素環-C(S)-、および置換複素環-C(S)-なる基を意味し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書において定義するとおりである。
【００９４】
「チオール」とは、-SHなる基を意味する。
【００９５】
「アルキルチオ」とは、-S-アルキルなる基を意味し、ここでアルキルは本明細書において定義するとおりである。
【００９６】
「置換アルキルチオ」とは、-S-(置換アルキル)なる基を意味し、ここで置換アルキルは本明細書において定義するとおりである。
【００９７】
「チオカルボニル」とは、二価の-C(S)-なる基を意味し、これは-C(=S)-と等価である。
【００９８】
「チオン」とは、(=S)なる原子を意味する。
【００９９】
「チオシアネート」とは、-SCNなる基を意味する。
【０１００】
本明細書において用いられる「化合物」とは、本明細書において開示する一般式、それらの一般式の任意の亜属、ならびに、前記化合物の同位体、ラセミ体、立体異性体、および互変異性体を含む、前記一般式および亜属の式の範囲内の化合物の任意の型によって包含される化合物を意味する。
【０１０１】
「同位体」とは、（1）1つまたは複数の原子が、同じ原子番号を有するが、天然で通常見いだされる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられており、かつ/または（2）1つまたは複数の原子の同位体比が天然の比と異なる、薬学的に許容される同位体標識した化合物を意味する。
【０１０２】
本発明の化合物に含まれるのに適した同位体の例は、2Hおよび3Hなどの水素同位体、11C、13Cおよび14Cなどの炭素同位体、36Clなどの塩素同位体、18Fなどのフッ素同位体、123Iおよび125Iなどのヨウ素同位体、13Nおよび15Nなどの窒素同位体、15O、17Oおよび18Oなどの酸素同位体、32Pなどのリン同位体、ならびに35Sなどの硫黄同位体を含む。
【０１０３】
特定の同位体標識した式（I）の化合物、例えば、放射性同位体を組み込んでいるものは、薬物および/または基質の組織分布試験において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち3H、および炭素-14、すなわち14Cは、組込みが簡単で、容易な検出手段であることを考慮すると、この目的のために特に有用である。
【０１０４】
重水素、すなわち2Hなどのより重い同位体による置換は、代謝安定性が高い、例えば、インビボでの半減期が長い、または必要とされる用量が低いことによる特定の治療上の利点を提供することがあり、したがって、いくつかの状況下では好まれうる。
【０１０５】
11C、18F、15Oおよび13Nなどのポジトロン放出同位体による置換は、基質受容体占有を調べるためのポジトロン放出断層撮影（PET）試験において有用でありうる。
【０１０６】
同位体標識した式（I）の化合物は一般に、当業者には公知の通常の技術により、または従来用いられる非標識試薬の代わりに適当に同位体標識した試薬を用いての、添付の実施例および調製に記載するものと類似の方法により調製することができる。
【０１０７】
一つの態様において、置換基Qの1つまたは2つの水素原子を重水素原子で置き換える。
【０１０８】
「ラセミ体」とは、鏡像異性体の混合物を意味する。
【０１０９】
化合物の「溶媒和物」とは、化学量論的または非化学量論的量の溶媒と結合している、上で定義したとおりの化合物を意味する。化合物の溶媒和物はすべての型の化合物の溶媒和物を含む。好ましい溶媒は、揮発性、非毒性、かつ/または微量でのヒトへの投与のために許容される。適当な溶媒和物は水を含む。
【０１１０】
「立体異性体」とは、1つまたは複数の立体中心のキラリティーが異なる化合物を意味する。立体異性体には鏡像異性体およびジアステレオマーが含まれる。
【０１１１】
「互変異性体」とは、エノール-ケトおよびイミン-エナミン互変異性体などの、プロトンの位置が異なる化合物の別の型、またはピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールなどの環-NH-部分および環=N-部分の両方に結合している環原子を含むヘテロアリール基の互変異性型を意味する。
【０１１２】
「イソスター」は、異なる分子式を有するが、同じまたは類似の特性を示す、異なる化合物である。例えば、テトラゾールとカルボン酸の両者は非常に異なる分子式を有するものの、テトラゾールはカルボン酸の特性と似ているため、カルボン酸のイソスターである。テトラゾールはカルボン酸の多くの可能な等配電子代替物の1つである。本発明によって企図される他のカルボン酸イソスターには、-COOH、-SO3H、-SO2HNRk'、-PO2(Rk')2、-CN、-PO3(Rk')2、-ORk、-SRk'、-NHCORk'、-N(Rk')2、-CON(Rk')2、-CONH(O)Rk'、-CONHNHSO2Rk'、-COHNSO2Rk'、および-CONRk'CNが含まれ、ここでRk'は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、チオール、チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、およびCO2Rm'から選択され、ここでRm'は水素 アルキルまたはアルケニルである。加えて、カルボン酸イソスターは、任意の化学的に安定な酸化状態のCH2、O、S、またはNの任意の組み合わせを含む、5〜7員炭素環または複素環を含むことができ、ここで該環構造の任意の原子は1つまたは複数の位置で置換されていてもよい。以下の構造は本発明によって企図される好ましいカルボン酸イソスターの非限定例である。
2011507906.tif 000011
【０１１３】
「カルボン酸バイオイソスター」は、生物学的条件下でカルボン酸のイソスターとして挙動する化合物である。
【０１１４】
本明細書において具体的に例示または記載されていない他のカルボン酸イソスターも、本発明によって企図される。
【０１１５】
「薬学的に許容される塩」とは、当技術分野において周知の様々な有機および無機対イオンから誘導される薬学的に許容される塩を意味し、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびテトラアルキルアンモニウムが含まれるが、これらは例にすぎず、分子が塩基性官能基を含む場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート、酢酸塩、マレイン酸塩、およびシュウ酸塩などの有機または無機酸の塩が含まれる。適当な塩には、P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; 2002に記載のものが含まれる。 
【０１１６】
「患者」とは、哺乳動物を意味し、ヒトおよび非ヒト哺乳動物を含む。
【０１１７】
患者の疾患を「治療すること」またはその「治療」とは、1）疾患に罹りやすい、もしくはその症状をまだ示していない患者において疾患の発生を防止すること；2）疾患を阻害する、もしくはその進行を停止すること；または3）疾患を改善する、もしくはその退行を引き起こすことを意味する。
【０１１８】
特に記載がないかぎり、本明細書において明確に定義していない置換基の命名は、官能基の末端部分を命名し、続いて結合点に向かって隣接する官能基を命名することによって達成される。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」とは、(アリール)-(アルキル)-O-C(O)-なる基を意味する。
【０１１９】
上で定義したすべての置換基において、それら自体へのさらなる置換基を有する置換基を定義することにより達成されるポリマーは、本明細書への包含が意図されないことが理解される。そのような場合、そのような置換の最大数は3である。例えば、置換アリール基の2つの他の置換アリール基による連続置換は-置換アリール-(置換アリール)-置換アリールに限定される。
【０１２０】
同様に、前述の定義は許されない置換パターン（例えば、5つのフルオロ基で置換されたメチル）を含むことが意図されないことが理解される。そのような許されない置換パターンは当業者には周知である。
【０１２１】
したがって、一つの態様において、式（I）の化合物が提供される：
2011507906.tif 000012
式中、
環AおよびBは共に、O、N、NRb、S、S(O)、およびS(O)2から独立に選択される1〜4個の環ヘテロ原子を含み；
----は一重または二重結合を表し；
eは0または1であり；
fは0または1であり；
Lは(Ra)nで置換されていてもよいC2〜C6アルキレンであり、ここで1つの-CH2-基は-NRb-、>(C=O)、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、または-O-で置き換えられてもよく、かつ2つの-CH2-基は一緒になって二重結合を形成してもよく；
Raはハロ、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、カルボキシエステル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、オキソ、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルからなる群より選択されるか、または共通の炭素原子に結合している2つのRaは一緒にスピロシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、もしくは置換複素環を形成し；
nは0、1、または2であり；
Rbは水素、アシル、アミノカルボニル、アルキル、置換アルキル、およびカルボキシエステルからなる群より独立に選択され；
R1はアルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ、ハロ、およびヒドロキシからなる群より選択され；
R2およびR3はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、ハロアルキル、アシル、アシル-C(O)-、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニルアミノ、(カルボキシルエステル)アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびオキソからなる群より独立に選択されるか、またはR2の2つまたはR3の2つは一緒に縮合もしくはスピロシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、もしくは置換複素環または縮合アリール、置換アリール、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリール環を形成し；
pは0、1、2、または3であり；
vおよびsは独立に0、1、2、3、4、または5であり、ただし環Aが芳香族である場合、R2またはR3の少なくとも1つは置換アルキル、アシル、アシル-C(O)-、アミノカルボニル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Qはシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、および置換複素環からなる群より選択され；
Zは下記からなる群より選択される
（a）カルボキシおよびカルボキシエステル；
（b）-C(X4)NR18R19（ここでX4は=O、=NH、または=N-アルキルであり、R18およびR19は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より独立に選択されるか、またはR18およびR19はそれらに結合している窒素原子と一緒に複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール環基を形成する）；
（c）-C(X3)NR21S(O)2R4または-C(X3)NR21S(O)R4（ここでX3は=O、=NR24、および=Sから選択され、ここでR24は水素、アルキル、または置換アルキルであり；R4はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、およびNR22R23から選択され、ここでR21、R22、およびR23は独立に水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、もしくは置換シクロアルキルであるか；または、R21およびR22、もしくはR22およびR23は、それらに結合している原子と一緒になって置換されていてもよい複素環基を形成する）；
（d）-C(X2)-N(R31)CR32R33C(=O)R34（ここでX2は=O、=S、および=NR11から選択され、ここでR11は水素またはアルキルであり、R34は-OR17および-NR18R19から選択され、ここでR17は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され；R18およびR19は上で定義したとおりであり；
R32およびR33は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環から独立に選択されるか；
または、定義したR32およびR33はそれらに結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成するか；
さらにまたは、R32もしくはR33の一方は水素、アルキルもしくは置換アルキルであり、他方はそれに結合している炭素原子と一緒に、R17およびそれに結合している酸素原子、もしくはR18およびそれに結合している窒素原子、のいずれかと連結して複素環もしくは置換複素環基を形成し；
R31は水素およびアルキルから選択されるか、またはR32およびR33が一緒になって環を形成しない場合、ならびにR32もしくはR33とR17もしくはR18とが連結して複素環もしくは置換複素環基を形成しない場合、R31はそれに結合している窒素原子と一緒に、R32およびR33の1つと一緒になって複素環もしくは置換複素環基を形成してもよい）；
（e）-C(X2)-N(R31)CR25R26R27（ここでX2およびR31は上で定義したとおりであり、かつR25、R26およびR27はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より独立に選択されるか、またはR25およびR26はそれらに結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成する）；および
（f）カルボン酸イソスター（ここで該イソスターは（a）〜（e）で定義したとおりではない）。
【０１２２】
一つの態様において、LはRaで置換されていてもよいC2〜C4アルキレンであり、ここで1つの-CH2-基は-NRb-、>(C=O)、-S-、または-O-で置き換えられてもよく、かつ2つの-CH2-基は一緒になって二重結合を形成してもよく；
Raはハロ、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルキル、置換アルキル、カルボキシエステル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルからなる群より選択され；
Rbは水素、アシル、アミノカルボニル、アルキル、置換アルキル、(カルボキシルエステル)アミノ、およびカルボキシエステルからなる群より独立に選択され；
R1はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、およびヒドロキシからなる群より選択され；
R2およびR3はアルキル、置換アルキル、アシル、アシル-C(O)-、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびオキソからなる群より独立に選択され；
p、v、およびsは独立に0、1、2、または3であり、ただしR2またはR3の少なくとも1つは置換アルキル、アシル、アシル-C(O)-、アミノカルボニル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびオキソからなる群より選択され；
Qはシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、および置換複素環からなる群より選択され；
Zは下記からなる群より選択される：
（a）カルボキシおよびカルボキシエステル；
（b）-C(X4)NR18R19（ここでX4は=O、=NH、または=N-アルキルであり、R18およびR19は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より独立に選択されるか、またはR18およびR19はそれらに結合している窒素原子と一緒に複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール環基を形成する）；
（c）-C(X3)NR21S(O)2R4（ここでX3は=O、=NR24、および=Sから選択され、ここでR24は水素、アルキル、または置換アルキルであり；R4はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、およびNR22R23から選択され、ここでR21、R22、およびR23は独立に水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、もしくは置換シクロアルキルであるか；または、R21およびR22、もしくはR22およびR23は、それらに結合している原子と一緒になって置換されていてもよい複素環基を形成する）；
（d）-C(X2)-N(R31)CR32R33C(=O)R34（ここでX2は=O、=S、および=NR11から選択され、ここでR11は水素またはアルキルであり、R34は-OR17および-NR18R19から選択され、ここでR17は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され；R18およびR19は上で定義したとおりであり；
R32およびR33は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環から独立に選択されるか；
または、定義したR32およびR33はそれらに結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成するか、
さらにまたは、R32もしくはR33の一方は水素、アルキルもしくは置換アルキルであり、他方はそれに結合している炭素原子と一緒に、R17およびそれに結合している酸素原子、もしくはR18およびそれに結合している窒素原子、のいずれかと連結して複素環もしくは置換複素環基を形成し；
R31は水素およびアルキルから選択されるか、またはR32およびR33が一緒になって環を形成しない場合、ならびにR32もしくはR33とR17もしくはR18とが連結して複素環もしくは置換複素環基を形成しない場合、R31はそれに結合している窒素原子と一緒に、R32およびR33の1つと一緒になって複素環もしくは置換複素環基を形成してもよい）；
（e）-C(X2)-N(R31)CR25R26R27（ここでX2およびR31は上で定義したとおりであり、かつR25、R26およびR27はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より独立に選択されるか、またはR25およびR26はそれらに結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成する）；および
（f）カルボン酸イソスター（ここで該イソスターは（a）〜（e）で定義したとおりではない）、
式（I）の化合物が提供される。
【０１２３】
一つの態様において、式（II）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される：
2011507906.tif 000013
式中、
Z、Q、L、Rb、R1、R2、R3、p、v、s、および---、は先に定義したとおりであり；KはNまたはCであり、かつ
TはN、NRb、CH、CH2、CHR3、CR3、O、S、S(O)、およびS(O)2からなる群より選択され、ここでKまたはTの少なくとも1つはNまたはNRbであり、かつ---の1つが二重結合である場合、R2もしくはR3の少なくとも1つは置換アルキル、アシル、アシル-C(O)-、アミノカルボニル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択されるか、またはR2の2つもしくはR3の2つは一緒に縮合シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリール環を形成する。
【０１２４】
一つの態様において、式（IIa）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される：
2011507906.tif 000014
式中、
Z、Q、L、R1、R2、R3、p、v、およびsは先に定義したとおりであり；R3aはHまたはR3であり；かつR2、R3、またはR3aの少なくとも1つは置換アルキル、アシル、アシル-C(O)-、アミノカルボニル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
【０１２５】
一つの態様において、式（IIb）もしくは（IIc）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される：
2011507906.tif 000015
式中、
Z、Q、L、R1、R2、R3、p、v、およびsは先に定義したとおりであり；かつR2またはR3の少なくとも1つは置換アルキル、アシル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
【０１２６】
一つの態様において、式（IId）、（IIe）、もしくは（IIf）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される：
2011507906.tif 000016
式中、
Z、Q、L、R1、R2、R3、p、v、およびsは先に定義したとおりである。
【０１２７】
一つの態様において、式（IIIa）〜（IIIc）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される：
2011507906.tif 000017
式中、
Z、Q、L、R1、R2、R3、p、v、およびsは先に定義したとおりであり；R3aはHまたはR3であり；かつR2、R3、またはR3aの少なくとも1つは置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
【０１２８】
一つの態様において、式（I）、（II）、（IIa）〜（IIf）、または（IIIa）〜（IIIc）の任意の1つの薬学的に許容される塩である化合物が提供される。
【０１２９】
一つの態様において、式（I）、（II）、（IIa）〜（IIf）、または（IIIa）〜（IIIc）の任意の1つの溶媒和物である化合物が提供される。いくつかの局面において、溶媒和物は式（I）、（II）、（IIa）〜（IIf）、または（IIIa）〜（IIIc）の任意の1つの薬学的に許容される塩の溶媒和物である。
【０１３０】
前述の態様に関係する様々な特徴を以下に示す。これらの特徴は、異なる置換基または変数に言及する場合、互いに、または本出願において記載する任意の他の態様と組み合わせることができる。いくつかの局面において、下記の特徴の1つまたは複数を有する、式（I）、（II）、（IIa）〜（IIf）、または（IIIa）〜（IIIc）の化合物が提供される。
【０１３１】
いくつかの態様において、vは0もしくは1；0、1、もしくは2；0、1、2、もしくは3；または0、1、2、3、もしくは4である。
【０１３２】
いくつかの態様において、sは0もしくは1；0、1、もしくは2；または0、1、2、もしくは3である。
【０１３３】
いくつかの態様において、Lは-CH2(CH2)nCH2-であり、ここでnは0、1または2である。
【０１３４】
いくつかの態様において、LはRaで置換されていてもよいC2〜C4アルキレンであり、ここで1つの-CH2-基は-NRb-である。
【０１３５】
いくつかの態様において、Rbは下記からなる群より選択される：
2011507906.tif 000018
。
【０１３６】
いくつかの態様において、LはRaで置換されており、かつRaは置換アルキル、アミノ、置換アミノ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、および置換アルコキシからなる群より選択される。いくつかの態様において、Raはアミノカルボニルである。
【０１３７】
いくつかの態様において、Raは下記からなる群より選択される：
2011507906.tif 000019
式中、xxはそれぞれ独立に0、1、2、3、または4であり；かつ
Ra1およびRa2は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、スルホニルおよび置換スルホニルからなる群より独立に選択される。
【０１３８】
いくつかの態様において、Raは下記からなる群より選択される：
2011507906.tif 000020
。
【０１３９】
いくつかの態様において、R2またはR3の少なくとも1つは置換アルキル、アシル、アシル-C(O)-、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、およびオキソからなる群より選択される。
【０１４０】
いくつかの態様において、R3は置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アシル、アシル-C(O)-、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、および置換アルコキシからなる群より選択される。
【０１４１】
いくつかの態様において、共通の炭素原子に結合している2つのR3は一緒にスピロシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、または置換複素環を形成する。
【０１４２】
いくつかの態様において、R3は下記からなる群より選択される：
2011507906.tif 000021
2011507906.tif 000022
。
【０１４３】
いくつかの態様において、R2は置換アルコキシおよびヘテロアリールからなる群より選択される。
【０１４４】
いくつかの態様において、R2は下記である。
2011507906.tif 000023
【０１４５】
いくつかの態様において、Zはカルボキシ、カルボキシエステル、カルボン酸イソスター、-C(O)NR18R19、または-C(O)NHS(O)2R4であり、ここでR18およびR19は請求項1において定義するとおりであり、かつR4はアルキルまたはアリールである。
【０１４６】
いくつかの態様において、Zはカルボキシ、カルボン酸メチル、カルボン酸エチル、6-(β-D-グルクロン酸)エステル、1H-テトラゾール-5-イル、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、N-2-シアノ-エチルアミド、N-2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチルアミド、メチルスルホニルアミノカルボニル、トリフルオロメチルスルホニルアミノカルボニル、シクロプロピルスルホニルアミノ、またはフェニルスルホニルアミノカルボニルである。
【０１４７】
いくつかの態様において、Zはカルボキシである。
【０１４８】
いくつかの態様において、Qはシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。
【０１４９】
いくつかの態様において、Qはシクロヘキシルまたはフルオロ置換シクロヘキシルである。
【０１５０】
いくつかの態様において、pは0である。
【０１５１】
他の態様において、以下の構造の1つの化合物が提供される：
2011507906.tif 000024
式中、R3bは水素、アルキル、置換アルキル、アシル、スルホニル、置換スルホニル、およびアミノカルボニルからなる群より選択される。
【０１５２】
他の態様において、表1もしくは表2から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【０１５３】
【表１】
2011507906.tif 000025
2011507906.tif 000026
2011507906.tif 000027
2011507906.tif 000028
2011507906.tif 000029
【０１５４】
【表２】
2011507906.tif 000030
2011507906.tif 000031
2011507906.tif 000032
2011507906.tif 000033
2011507906.tif 000034
2011507906.tif 000035
2011507906.tif 000036
2011507906.tif 000037
2011507906.tif 000038
2011507906.tif 000039
2011507906.tif 000040
2011507906.tif 000041
2011507906.tif 000042
2011507906.tif 000043
2011507906.tif 000044
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【０１５５】
他の態様において、薬学的に許容される希釈剤および本明細書に記載する化合物またはそのような化合物の1つもしくは複数の混合物の治療上有効な量を含む薬学的組成物が提供される。
【０１５６】
他の態様において、HCVなどのフラビウイルス科のウイルスによって少なくとも部分的に媒介される、患者のウイルス感染の治療法であって、該ウイルス感染と診断された、または該ウイルス感染を発症するリスクがある患者に、薬学的に許容される希釈剤および本明細書に記載する化合物またはそのような化合物の1つもしくは複数の混合物の治療上有効な量を含む薬学的組成物を投与する段階を含む方法が提供される。もう一つの局面において、前記感染の治療または予防用の医薬の調製のための、式（I）の化合物の使用が提供される。他の局面において、患者はヒトである。
【０１５７】
さらにもう一つの態様において、HCVに対して活性な1つまたは複数の薬剤の治療上有効な量の投与と組み合わせての、患者のウイルス感染を治療または予防する方法が提供される。HCVに対して活性な薬剤には、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンアルファ-1、NS3セリンプロテアーゼの阻害剤、およびイノシン1リン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤、単独またはリバビリンもしくはビラミジンと組み合わせてのインターフェロン-アルファ、ペグ化インターフェロン-アルファが含まれる。一例において、HCVに対して活性な追加の薬剤は、単独またはリバビリンもしくはビラミジンとの組み合わせでのインターフェロン-アルファまたはペグ化インターフェロン-アルファである。もう一つの例において、活性薬剤はインターフェロンである。
【０１５８】
投与および薬学的組成物
本発明は、C型肝炎ウイルスなどのフラビウイルス科のウイルスを含む、抗ウイルス活性を有する新規化合物を提供する。本発明の化合物は、RNA依存性RNAポリメラーゼを含む、複製に関与する酵素を阻害することにより、ウイルスの複製を阻害する。これらはフラビウイルス科のウイルスの活性または増殖において用いられる他の酵素も阻害しうる。
【０１５９】
一般に、本発明の化合物は、類似の有用性を提供する薬剤について許容される任意の投与様式によって治療上有効な量で投与することになる。本発明の化合物、すなわち活性成分の実際の量は、治療する疾患の重症度、被検者の年齢および相対的な健康、用いる化合物の効力、投与の経路および形態、ならびに他の因子などの多くの因子に依存することになる。薬物は1日に複数回、好ましくは1日に1回または2回投与することができる。
【０１６０】
本発明の化合物の治療上有効な量は、1日に受容者の体重1キログラムあたり約0.01〜200mg；好ましくは約0.01〜25mg/kg/日、より好ましくは約0.1〜50mg/kg/日の範囲でありうる。したがって、70kgの人への投与のために、用量範囲は最も好ましくは1日に約7〜3500mgである。
【０１６１】
いかなる特定の組成物または薬学的担体も変動しうるため、本発明は、それらに限定されない。一般に、本発明の化合物は、以下の経路の任意の1つにより薬学的組成物として投与することになる：経口、全身（例えば、経皮、鼻内または坐剤により）、または非経口（例えば、筋肉内、静脈内または皮下）投与。好ましい投与様式は、苦痛の程度に従って調節しうる、通常の1日1回投与法を用いての経口である。組成物は錠剤、丸剤、カプセル剤、半固形剤、散剤、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤、または任意の他の適当な組成物の形を取ることができる。本発明の化合物を投与するためのもう一つの好ましい様式は吸入である。
【０１６２】
製剤の選択は、薬物の投与様式および薬物のバイオアベイラビリティなどの様々な因子に依存する。吸入による送達のために、化合物は液剤、懸濁剤、エアロゾル噴射剤またはドライパウダーとして製剤し、投与用の適当なディスペンサーに充填することができる。いくつかの型の薬学的吸入装置、すなわち、ネブライザー吸入器、定量噴霧式吸入器（MDI）およびドライパウダー吸入器（DPI）がある。ネブライザー装置は、治療薬（液体の形に製剤されている）を患者の気道内に運ばれるミストとして噴霧させる、高速の気流を生じる。MDIは典型的には、圧縮ガスと共に包装された製剤である。作動後、装置は測定した量の治療薬を圧縮ガスにより放出し、したがって決められた量の薬剤を投与する信頼性の高い方法を提供する。DPIは、装置による呼吸中に患者の吸気流に分散しうる、流動性粉末の形で治療薬を投薬する。流動性粉末を得るために、治療薬をラクトースなどの賦形剤と共に製剤する。測定した量の治療薬をカプセルの形で保存し、それぞれの作動時に投薬する。
【０１６３】
最近、表面積を増大させる、すなわち、粒径を小さくすることによってバイオアベイラビリティを高めうるとの原理に基づき、特にバイオアベイラビリティが不良な薬物のための薬学的製剤が開発されている。例えば、米国特許第4,107,288号は、活性材料が高分子の架橋マトリクス上に支持されている、10〜1,000nmの範囲のサイズの粒子を有する薬学的製剤を記載している。米国特許第5,145,684号は、薬物を表面改変物質存在下でナノ粒子（平均粒径400nm）に粉砕し、次いで液体媒質中に分散させて、顕著に高いバイオアベイラビリティを示す薬学的製剤を得る、薬学的製剤の生成を記載している。
【０１６４】
組成物は、一般に、本発明の化合物と少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤との組み合わせからなる。許容される賦形剤は非毒性で、投与を補助し、特許請求する化合物の治療上の利益に有害な影響をおよぼさない。そのような賦形剤は、当業者には一般に入手可能な任意の固体、液体、半固体または、エアロゾル組成物の場合には、ガス状賦形剤でありうる。
【０１６５】
固体の薬学的賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、脱脂粉乳などが含まれる。液体および半固体賦形剤はグリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などを含む様々な油から選択してもよい。好ましい液体担体、特に注射用液剤のための単体には、水、食塩水、水性デキストロース、およびグリコールが含まれる。
【０１６６】
圧縮ガスを用いて、本発明の化合物をエアロゾルの形に分散させてもよい。この目的に適した不活性ガスは窒素、二酸化炭素などである。他の適当な薬学的賦形剤およびそれらの製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, l8th ed., 1990)に記載されている。
【０１６７】
製剤中の化合物の量は、当業者によって用いられる全範囲内で変動しうる。典型的には、製剤は重量パーセント（重量％）に基づき、製剤全体の約0.01〜99.99重量％の本発明の化合物を含み、残りは1つまたは複数の薬学的賦形剤である。好ましくは、化合物は約1〜80重量％のレベルで存在する。代表的な薬学的製剤を以下の製剤実施例の項に記載する。
【０１６８】
加えて、本発明は、本発明の化合物の治療上有効な量を、RNA依存性RNAウイルスに対する、特にHCVに対するもう一つの活性薬剤の治療上有効な量と組み合わせて含む、薬学的組成物を目的とする。HCVに対して活性な薬剤には、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンアルファ-1、HCV NS3セリンプロテアーゼの阻害剤、またはイノシン1リン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤、インターフェロン-α、ペグ化インターフェロン-α（ペグインターフェロン-α）、インターフェロン-αとリバビリンとの組み合わせ、ペグインターフェロン-αとリバビリンとの組み合わせ、インターフェロン-αとレボビリンとの組み合わせ、およびペグインターフェロン-αとレボビリンとの組み合わせが含まれるが、それらに限定されるわけではない。インターフェロン-αには、組換えインターフェロン-α2a（Hoffman-LaRoche, Nutley, NJから市販されているROFERONインターフェロンなど）、インターフェロン-α2b（Schering Corp., Kenilworth, New Jersey, USAから市販されているIntron-Aインターフェロンなど）、コンセンサスインターフェロン、および精製インターフェロン-α製品が含まれるが、それらに限定されるわけではない。リバビリンおよびそのHCVに対する活性の議論については、J.O. Saunders and S.A. Raybuck, "Inosine Monophosphate Dehydrogenase: Consideration of Structure, Kinetics and Therapeutic Potential", Ann. Rep. Med. Chem., 35:201-210 (2000)を参照されたい。
【０１６９】
C型肝炎ウイルスに対して活性な薬剤には、HCVプロテアーゼを阻害する薬剤、HCVポリメラーゼを阻害する薬剤、HCVヘリカーゼを阻害する薬剤、HCV NS4Bタンパク質を阻害する薬剤、HCVの侵入を阻害する薬剤、HCVの集合を阻害する薬剤、HCVの放出を阻害する薬剤、HCV NS5Aタンパク質を阻害する薬剤、およびイノシン5'-1リン酸デヒドロゲナーゼを阻害する薬剤も含まれる。他の薬剤には、HCV感染治療のためのヌクレオシド類縁体が含まれる。さらに他の化合物には、国際公開公報第2004/014313号および国際公開公報第2004/014852号ならびにその中で引用される参照文献に開示されるものが含まれる。特許出願の国際公開公報第2004/014313号および国際公開公報第2004/014852号はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１７０】
特定の抗ウイルス剤には、Omega IFN（BioMedicines Inc.）、BILN-2061（Boehringer Ingelheim）、Summetrel（Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.）、Roferon A（F. Hoffman-La Roche）、Pegasys（F. Hoffman-La Roche）、Pegasys/Ribaravin（F. Hoffman-La Roche）、CellCept（F. Hoffman-La Roche）、Wellferon（GlaxoSmithKline）、Albuferon-α（Human Genome Sciences Inc.）、Levovirin（ICN Pharmaceuticals）、IDN-6556（Idun Pharmaceuticals）、IP-501（Indevus Pharmaceuticals）、Actimmune（InterMune Inc.）、Infergen A（InterMune Inc.）、ISIS 14803（ISIS Pharamceuticals Inc.）、JTK-003（Japan Tobacco Inc.）、Pegasys/Ceplene（Maxim Pharmaceuticals）、Ceplene（Maxim Pharmaceuticals）、Civacir（Nabi Biopharmaceuticals Inc.）、Intron A/Zadaxin（RegeneRx）、Levovirin（Ribapharm Inc.）、Viramidine（Ribapharm Inc.）、Heptazyme（Ribozyme Pharmaceuticals）、Intron A（Schering-Plough）、PEG-Intron（Schering-Plough）、Rebetron（Schering-Plough）、Ribavirin（Schering-Plough）、PEG-Intron/Ribavirin（Schering-Plough）、Zadazim（SciClone）、Rebif（Serono）、IFN-β/EMZ701（Transition Therapeutics）、T67（Tularik Inc.）、VX-497（Vertex Pharmaceuticals Inc.）、VX-950/LY-570310（Vertex Pharmaceuticals Inc.）、Omniferon（Viragen Inc.）、XTL-002（XTL Biopharmaceuticals）、SCH 503034（Schering-Plough）、イサトリビンとそのプロドラッグANA971およびANA975（Anadys）、R1479（Roche Biosciences）、Valopicitabine（Idenix）、NIM811（Novartis）、ならびにActilon（Coley Pharmaceuticals）が含まれる。
【０１７１】
いくつかの態様において、本発明の組成物および方法は本発明の化合物およびインターフェロンを含む。いくつかの局面において、インターフェロンはインターフェロンアルファ2B、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ2A、およびリンパ芽球インターフェロンタウからなる群より選択される。
【０１７２】
他の態様において、本発明の組成物および方法は本発明の化合物を含み、抗HCV活性を有する化合物はインターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、Imiquimod、リバビリン、イノシン5'-1リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群より選択される。
【０１７３】
さらに他の態様において、抗HCV活性を有する化合物はリバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンアルファ-1、NS3セリンプロテアーゼの阻害剤、およびイノシン1リン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤、単独またはリバビリンもしくはビラミジンと組み合わせてのインターフェロン-アルファ、またはペグ化インターフェロン-アルファである。
【０１７４】
もう一つの態様において、抗HCV活性を有する化合物はHCVに対して活性な前記薬剤は、単独またはリバビリンもしくはビラミジンと組み合わせてのインターフェロン-アルファもしくはペグ化インターフェロン-アルファである。
【０１７５】
他の態様において、式（I）の化合物の調製法が提供される。そのような方法の詳細は、一般合成実施例I〜Xおよび合成実施例において見いだすことができる。
【０１７６】
一般合成法
本明細書に開示する化合物は、以下の一般手順および下記の実施例によって調製することができる。典型的または好ましい工程条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧など）が示される場合、特に記載がないかぎり他の工程条件も用いうることが理解されるであろう。最適な反応条件は、用いる特定の反応物または溶媒によって変動しうるが、そのような条件は当業者であれば日常の最適化手順によって決定することができる。
【０１７７】
加えて、当業者には明らかであろうとおり、特定の官能基が望まれない反応を起こすのを防ぐために、通常の保護基が必要となることもある。様々な官能基に適した保護基ならびに特定の官能基を保護および脱保護するための適当な条件は当技術分野において周知である。例えば、多くの保護基がT. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999、およびその中で引用される参照文献に記載されている。
【０１７８】
本発明の化合物が1つまたは複数のキラル中心を含む場合、そのような化合物は純粋な立体異性体として、すなわち、個々の鏡像異性体もしくはジアステレオマーとして、または立体異性体を高濃度で含む混合物として調製または単離することができる。すべてのそのような立体異性体（および高濃度混合物）は、特に記載がないかぎり、本発明の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または高濃度混合物）は、例えば、当技術分野において周知の光学活性な出発原料または立体選択的試薬を用いて調製してもよい。または、そのような化合物のラセミ混合物を、例えば、キラルカラムクロマトグラフィ、キラル分割剤などを用いて分離することができる。
【０１７９】
特に記載がないかぎり、以下の一般式において、Z、Q、L、R1、R2、R3、p、v、およびsは式（I）について定義したとおりである。
【実施例】
【０１８０】
実施例I
Lが-CH2CH2NH-、-CH2C(O)NR-、または-CH2CH2NR-である式IIbの化合物を、以下の一般法によって合成することができる。構造1-1の置換2-ブロモインドールを、水素化ナトリウムなどの塩基による脱プロトン化と、続く2-ブロモ酢酸tert-ブチルの添加によって、インドール窒素でアルキル化することができる。第二のインドールフラグメント（fragment）を、標準のSuzukiカップリング条件を用いることによって付加し、構造1-2の化合物を得ることができる。カリウムtert-ブトキシドおよびモノクロラミンは対応するヒドラジンを生成し、トリフルオロ酢酸（TFA）などの酸の添加により構造1-3のカルボン酸を遊離することができる。1-4の五環式環構造、具体的にはLが-CH2C(O)NH-である構造は、標準の反応条件下でO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（HATU）などのペプチドカップリング剤の添加によって生成することができる。次いで、構造1-4の化合物を、Lを改変するためにさらなる化学変換に供することができる。例えば、ボラン-テトラヒドロフラン複合体などの適当な還元剤によるヒドラジドカルボニルの還元は、Lが-CH2CH2NH-である構造1-5の化合物を生じる。同様に、水素化ナトリウム（NaH）などの塩基および、例えば、ハロゲン化アルキルなどの適当な求電子剤を用いての、化合物1-4のヒドラジドのアルキル化は、Lが-CH2C(O)NR-である構造1-6の化合物を生じる。再度、ボラン-テトラヒドロフラン複合体などの適当な還元剤によりヒドラジドカルボニルを還元して、Lが-CH2CH2NR-である構造1-7の化合物を得る。
【０１８１】
一般スキームI
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THF＝テトラヒドロフラン
DMF＝ジメチルホルムアミド
TFA＝トリフルオロ酢酸
tBu＝tert-ブチル
HATU＝O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
【０１８２】
実施例II
Lが-CH2CH(OH)CH2-、-CH2CH(OR)CH2-、-CH2COCH2-、または-CH2CH(NHR)CH2-である式IIbの化合物のさらなる誘導体を、以下の一般法によって合成することができる。構造1-1の置換2-ブロモインドールを第二のインドールフラグメントと、標準のSuzukiカップリング条件下でカップリングさせて、構造II-2の化合物を得ることができる。塩基性条件下で2-(ブロモメチル)オキシランを用いての閉環により、Lが-CH2CH(OH)CH2-である構造II-3の化合物を得る。そのような化合物をさらなる誘導体の合成の中間体として用いることができ、そのいくつかを以下に示す。例えば、水素化ナトリウム（NaH）などの塩基および、例えば、ハロゲン化アルキルなどの適当な求電子剤を用いて、構造II-3の新しく生成したヒドロキシ部分をアルキル化し、Lが-CH2CH(OR)CH2-である構造II-4の化合物を生じる。Dess-Martinペルヨージナンなどの酸化剤を用いて、構造II-3の新しく生成したヒドロキシ部分を酸化し、Lが-CH2COCH2-である構造II-5の化合物を生じる。さらに、構造II-5の化合物の還元的アミノ化により、Lが-CH2CH(NHR)CH2-である構造II-6の化合物を得ることができる。
【０１８３】
一般スキームII
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【０１８４】
実施例III
Lが-(CH2)3-である式IIbのさらなる化合物を、以下の一般法によって合成することができる。構造I-1の置換2-ブロモインドールを、水素化ナトリウムなどの塩基による脱プロトン化と、続く1-ブロモ-2-(メトキシメトキシ)エタンの添加によって、インドール窒素でアルキル化することができる。第二のインドールフラグメントを、標準のSuzukiカップリング条件を用いることによって付加し、構造III-2の化合物を得ることができる。トリフルオロ酢酸（TFA）などの酸の添加により構造III-3のアミノエタノール部分を遊離することができる。エタノールアミンを塩化メタンスルホニル（MsCl）などの試薬により適当に誘導体化して適当な脱離基を提供することにより、五環式環構造を生成することができる。続く求核置換反応を、水素化ナトリウムなどの適当な塩基の使用によって促進し、構造III-5の化合物を得ることができる。
【０１８５】
一般スキームIII
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Ms-Cl＝塩化メタンスルホニル
TFA＝トリフルオロ酢酸
【０１８６】
実施例IVa
構造IV-5の化合物を、以下の一般法によって合成することができる。構造IV-1の化合物を、7-ブロモ-1H-インドール-2-カルボン酸から出発して合成することができる。7-ブロモ-1H-インドール-2-カルボン酸を臭化ベンジル（Bn-Br）を用いてベンジル化し、続いてビス(ピナコラト)ジボロンおよびパラジウム源を用いてSuzukiカップリング反応に適したボランに変換し、構造IV-1の化合物を得る。構造IV-2のブロモインドールは、シリル保護3-ブロモプロパノールを塩基性条件下で用いてI-1をアルキルすることにより合成することができる。調製した両方のSuzuki試薬を用いて、標準のカップリング条件下でカップリングすることにより、構造IV-3の化合物を得る。シリル保護基をフッ化テトラブチルアンモニウム（TBAF）などのフッ素源で脱保護して遊離アルコールを放出し、次いでこれを塩化メタンスルホニル（Ms-Cl）でメシル化して、構造IV-4の化合物を生じうる。次いで、塩基性条件下で閉環が起こり、Lが-(CH2)3-である構造IV-5の化合物を生成しうる。
【０１８７】
一般スキームIVa
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Bn-Br＝臭化ベンジル
TBAF＝フッ化テトラブチルアンモニウム
Ms-Cl＝塩化メタンスルホニル
【０１８８】
実施例IVb
構造IV-5の化合物を水素化条件下で脱ベンジル化して、対応する遊離酸（IV-6）を得ることができる。新しく生成したカルボン酸のアミドIV-7への変換は、O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロホスファート（HBTU）などの標準のペプチドカップリング試薬を所望のアミンと共に用いて達成することができる。構造IV-7の化合物を、ボラン-テトラヒドロフラン複合体などの還元剤により還元して、対応するアミンIV-8を得ることもできる。
【０１８９】
一般スキームIVb
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HBTU＝O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
【０１９０】
実施例V
実施例IVの前述の化合物を、多くの構造的に独特の化合物合成のための中間体としてさらに用いることができる。R3が水素である構造Vの化合物を、スキームIVaおよびIVbに示す方法を用いて合成することができる。同様に、アミン/ホルムアルデヒド溶液を加えることにより、V-3を生成する。続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの試薬により還元して、V-4を生じる。同様に、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの試薬によりVを還元して、V-5を得る。Vの選択的フッ素化により、構造V-6の化合物を得る。加えて、構造V-7の化合物は、Vおよびニトロエテンから合成することができる。N-ヨードスクシンイミドなどの試薬を用いてのVのヨウ素化により、構造V-1の化合物を得、これをパラジウム触媒反応条件下でシアン化トリメチルシリル（TMS-CN）と反応させて、V-8を生じうる。Buckwaldらによって報告されたものなどの条件下でV-1をアミノ化し、V-2を生じる。V-1の標準のSuzukiカップリング条件下での反応により、構造V-9の化合物を得る。同様に、V-1のアルキニル化は構造V-10の化合物を生じ、続く標準のアルキン還元条件下での還元は、V-11への経路を提供する。
【０１９１】
一般スキームV
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【０１９２】
実施例VI
Lが-(CH2)3-であり、R2が変動する、式IIbの置換化合物（VI-7およびVI-9）の合成を、以下の方法に従って合成することができる。例えば、4-メトキシ-1H-インドール（VI-1）を保護し、臭素化して、VI-3を得ることができる。この段階で、インドールを誘導体化し、ホウ素部分をホウ素-ハロゲン交換によって付加し、構造VI-4の化合物を得ることができる。次いで、VI-4および構造VI-2の化合物を標準のSuzukiカップリング条件下で反応させ、続いてスキームIVaに概要を示す段階を行って五環式環系を完成することにより、構造VI-5の化合物を合成することができる。三臭化ホウ素を用いてメチルエーテルを脱保護し、構造VI-6のフェノールを得る。次いで、構造VI-6のフェノールを用い、求電子剤の付加により様々な誘導体（VI-7）を合成することができる。加えて、フェノールをトリフルオロ酢酸エステルなどの適当な脱離基に変換することにより、様々な芳香族置換反応および構造VI-9の化合物への経路が可能になる。
【０１９３】
一般スキームVI
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【０１９４】
実施例VII
構造VII-10およびVII-12の化合物を、以下の方法により、構造VII-1の置換インドールから出発して、合成することができる。VII-1の酢酸エステルを、例えば、メタノールアンモニアを用いて脱保護し、対応するフェノールを得る。次いで、VII-2を適当な有機ハロゲン化物と塩基性条件下で反応させることにより、ベンジルエーテルまたはメチルエーテルいずれかのVII-3を生成することができる。
【０１９５】
構造VII-3の置換2-ブロモインドールを、水素化ナトリウムなどの塩基による脱プロトン化と、続く1-ブロモ-2-(メトキシメトキシ)エタンの添加によって、インドール窒素でアルキル化することができる。第二のインドールフラグメントを、標準のSuzukiカップリング条件を用いることによって付加し、構造VII-5の化合物を得ることができる。トリフルオロ酢酸（TFA）などの酸の添加により構造VII-6のアミノエタノール部分を遊離することができる。エタノールアミンを塩化メタンスルホニル（MsCl）などの試薬により適当に誘導体化して適当な脱離基を提供することにより、五環式環構造を生成することができる。続く求核置換反応を、水素化ナトリウムなどの適当な塩基の使用によって促進し、Lが-(CH2)3-である構造VII-8の化合物を得ることができる。適当な脱保護化学を用いてのフェノールの遊離により、構造VII-9の化合物を生じる。続いて、フェノールを改変して、構造VII-10およびVII-11の化合物を生成する。例えば、VII-10の様々な誘導体を、適当な求電子剤の添加により合成することができる。加えて、フェノールをトリフルオロ酢酸エステルなどの適当な脱離基に変換することにより、様々な芳香族置換反応および構造VII-12の化合物への経路が可能になる。
【０１９６】
一般スキームVII
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【０１９７】
実施例VIII
Lが-(CH2)3-である式IIcの化合物を、以下の一般法によって合成することができる。構造VIII-1の置換2-ブロモインドールを置換3-アミノ-2-ニトロフェニルボロン酸に、標準のSuzukiカップリング条件を用いてカップリングさせ、構造VIII-2の化合物を得ることができる。ニトロ基の還元と、続く加熱下での酢酸の添加により、ベンズイミダゾールVIII-4を得る。最後に、五環式環構造の生成を塩基性条件下、1,3-ジブロモプロパンにより達成して、構造VIII-5の化合物を得ることができる。
【０１９８】
一般スキームVIII
2011507906.tif 000085
【０１９９】
実施例IX
Lが-(CH2)3-である式IIaの化合物を、以下の一般法によって合成することができる。構造IX-1の置換2-ブロモインドールを、水素化ナトリウムなどの塩基による脱プロトン化と、続く1-ブロモ-2-(メトキシメトキシ)エタンの添加によって、インドール窒素でアルキル化することができる。次いで、IX-2を1H-インドル-4-イルボロン酸に、標準のSuzukiカップリング条件を用いてカップリングさせ、構造IX-3の化合物を得ることができる。トリフルオロ酢酸（TFA）などの酸の添加により構造IX-4のアミノエタノール部分を遊離することができる。例えば、オキシ塩化リン（POCl3）によるアルコールの塩素への置換はIX-5を提供する。五環式環構造の生成を、塩化ジエチルアルミニウムなどのルイス酸を用いてのインドールのフリーデル・クラフツのアルキル化により達成して、構造IX-6の化合物を得ることができる。次いで、中間体IX-6から様々な誘導体を生成することができる。例えば、水素化ナトリウムなどの塩基を有機ハロゲン化物と共に用いてインドール窒素をアルキル化し、構造IX-7の化合物を得る。または、インドールの臭素化と、続くパラジウム触媒反応条件下でのアミノ化により、構造IX-9の化合物を生成する。
【０２００】
一般スキームIX
2011507906.tif 000086
【０２０１】
実施例X
前述の反応それぞれに加えて、化合物をZでさらに改変する能力がある。構造I-4〜I-7、II-3〜II-6、III-5、IV-5〜IV-8、V〜V-11、VI-6、VI-7、VI-9、VII-9、VII-10、VII-12、VIII-5、IX-6、IX-7およびIX-9の化合物をZでさらに改変することができる。例えば、Zがメチルエステルである場合、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムなどの試薬を用いての加水分解により、対応するカルボン酸を生じる。
【０２０２】
一般スキームX
2011507906.tif 000087
【０２０３】
実施例XI
構造XI-6およびXI-8の化合物を、以下の一般法によって合成することができる。アニリンXI-1のアクリル酸へのマイケル付加と、続く脱水条件下での環化により、XI-3を得る。ケトンXI-3のヒドロキシルアミンとの縮合により、オキシムXI-4を得る。4塩化チタンおよび水素化ホウ素ナトリウムを用いてのXI-4の還元によりアミンXI-5を得、次いでこれをBoc-アミンXI-6として保護する。XI-3からスルフィニルイミンXI-7を生成し、続いて水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより、光学活性材料XI-8を調製する。
【０２０４】
一般スキームXI
2011507906.tif 000088
【０２０５】
実施例XII
構造XII-3の化合物を、以下の一般法によって合成することができる。ケトンXI-3をα-、β-不飽和ニトリルXII-1に、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応により変換する。XII-1のL-セレクトリド（L-selectride）による還元に続いて、得られるアミンXII-2の保護により、XII-3を得る。
【０２０６】
一般スキームXII
2011507906.tif 000089
【０２０７】
実施例XIII
構造XIII-3の化合物を、以下の一般法によって合成することができる。8-ブロモテトラヒドロキノリンXI-6またはXII-3をXIII-1と、標準のSuzukiカップリング条件下でカップリングさせて、XIII-2を得る。XIII-2の塩化クロロアセチルによるアシル化と、続く分子内置換およびボラン還元により、XIII-3を得る。
【０２０８】
一般スキームXIII
2011507906.tif 000090
【０２０９】
実施例XIV
XIII-3をさらなる合成変換のための中間体として用いることができる。XIII-3の酸性条件下での脱保護により、アミンXIV-1を得る。アルデヒドまたはケトンによる還元的アミノ化によりXIV-2を生じる。カルボン酸とのアミドカップリングまたは塩化アシルとの反応によりXIV-3を得る。イソシアネートとの反応により尿素XIV-4を得る。
【０２１０】
一般スキームXIV
2011507906.tif 000091
【０２１１】
実施例XV
構造XV-5およびXV-6の化合物を、一般スキームXVに示すとおり、構造XV-1の置換インドールから出発して合成することができる。例えば、N-クロロスクシンイミド（NCS）を用いてのXV-1の塩素化により、対応する塩化物XV-2を得る。クロロインドールXV-2の酸性条件下での加水分解により、オキシインドールXV-3を生じる。中間体XV-3を、炭酸カリウムなどの塩基を有機ハロゲン化物と共に用いてアルキル化し、続いて水酸化リチウムなどの塩基で加水分解することにより、構造XV-5の化合物を生じる。中間体XV-4をボランなどの還元剤で還元し、続いて加水分解することにより、構造XV-6の化合物を生じる。
【０２１２】
一般スキームXV
2011507906.tif 000092
【０２１３】
実施例
以下の実施例において、下記の略語はここに示す意味を有する。略語が定義されていない場合、それはその一般に認められている意味を有する。
aq.＝水性
μL＝マイクロリットル
μM＝マイクロモル濃度
NMR＝核磁気共鳴
br＝幅広
d＝二重線
δ＝化学シフト
℃＝摂氏度
dd＝二重線の二重線
DMEM＝ダルベッコ改変イーグル培地
DMF＝N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO＝ジメチルスルホキシド
DTT＝ジチオスレイトール
EDTA＝エチレンジアミン4酢酸
EtOH＝エタノール
g＝グラム
hまたはhr＝時間
HCV＝C型肝炎ウイルス
HPLC＝高性能液体クロマトグラフィ
Hz＝ヘルツ
IU＝国際単位
IC50＝50％阻害の阻害濃度
J＝結合定数（特に記載がないかぎりHzで示す）
m＝多重線
M＝モル濃度
M+H+＝親質量スペクトルピーク＋H+
MeOH＝メタノール
mg＝ミリグラム
mL＝ミリリットル
mM＝ミリモル濃度
mmol＝ミリモル
MS＝質量スペクトル
nm＝ナノモル濃度
ng＝ナノグラム
ppm＝百万分率
HPLC＝高性能液体クロマトグラフィ
s＝一重線
t＝三重線
wt％＝重量パーセント
【０２１４】
実施例5
化合物105の調製
2011507906.tif 000093
13-シクロヘキシル-4,5,6,7-テトラヒドロ-[1,5]ジアゾニノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-10-カルボン酸（化合物102）
化合物101（実施例7）についての全手順および後処理に従い、3-シクロヘキシル-1H,1'H-[2,7']ビインドリル-6-カルボン酸メチルエステル（150mg、0.4mmole）を1,4-ジブロモブタン（130mg、0.6mmole、1.5当量）と反応させて、化合物102（45mg、収率27％）を得た。
2011507906.tif 000094
【０２１５】
化合物105
この化合物を0.125mmoleの規模で、化合物102およびピペリジンを用いて、実施例21の化合物121について記載したとおりに調製した。
2011507906.tif 000095
【０２１６】
実施例6
化合物106の調製
2011507906.tif 000096
この化合物を0.125mmoleの規模で、実施例5の化合物102およびモルホリンを用いて、実施例21の化合物121について記載したとおりに調製した。
2011507906.tif 000097
【０２１７】
実施例7
化合物107の調製
2011507906.tif 000098
3-シクロヘキシル-1H,1'H-[2,7']ビインドリル-6-カルボン酸メチルエステル
2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル（1g、2.98 mmole）、7-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール（1.46g、5.96mmole、2当量）、およびテトラキス(トリフェニルホフィン)パラジウム(0)（332mg、0.298mmole、0.1当量）をメタノールおよびDMFの1：1混合物（32mL）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（3.2mL）を加えた。反応を130℃のマイクロ波合成装置内の20mLバイアル中でそれぞれ15分間の2バッチで行った。得られた粗生成物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、3-シクロヘキシル-1H,1'H-[2,7']ビインドリル-6-カルボン酸メチルエステル（1.10g、収率99％）を得た。
2011507906.tif 000099
【０２１８】
12-シクロヘキシル-5,6-ジヒドロ-4H-[1,5]ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-9-カルボン酸（化合物101）
3-シクロヘキシル-1H,1'H-[2,7']ビインドリル-6-カルボン酸メチルエステル（150mg、0.4mmole）を、撹拌子を含む40mLねじ口バイアル内でDMF（5mL）に溶解した。60％NaH（64mg、1.6mmole、4当量）を加え、フラスコを激しい発泡が止まるまで減圧下に置いた。次いで、反応混合物にアルゴンを充填し、1,3-ジブロモプロパン（61μL、0.6mmole、1.5当量）を加えた。反応混合物を減圧下、周囲温度で1時間撹拌し、RP-HPLCで精製して、化合物101（20mg、収率13％）を得た。
2011507906.tif 000100
【０２１９】
化合物107
この化合物を0.125mmoleの規模で、化合物101およびモルホリンを用いて、実施例21の化合物121について記載したとおりに調製した。
2011507906.tif 000101
【０２２０】
実施例8
化合物108の調製
2011507906.tif 000102
2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1-(2-メトキシメトキシ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル
DMF 7.5mL中の2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル1.0g（2.974mmole）の溶液に、鉱油中のNaHの60％懸濁液149mg（3.720mmole）を室温で加えた。発生する水素を、軽度の減圧下に15分間維持することにより除去し、次いで1-ブロモ-2-メトキシメトキシ-エタン438.1μL（3.720mmole）を加えた。終夜撹拌後、反応は完了した。これを蒸発乾固させ、得られた油状生成物をそれ以上精製せずに用いた。MS (M+H+): 424.1;426.1
【０２２１】
3-シクロヘキシル-1-(2-メトキシメトキシ-エチル)-1H,1'H-[2,7']ビインドリル-6-カルボン酸メチルエステル
前の段階からの2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1-(2-メトキシメトキシ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル全量（2.974mmole）を7-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール794mg（3.27mmole）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 172mg（0.149mmole）、DMF 12mLおよび飽和NaHCO3水溶液3mLと混合した。混合物をマイクロ波反応器内、130℃で15分間加熱し、次いで蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルパッド上、トルエン-酢酸エチル勾配を用いて精製した。収量：1.034g（2段階で75.5％）。
2011507906.tif 000103
【０２２２】
3-シクロヘキシル-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H,1'H-[2,7']ビインドリル-6-カルボン酸メチルエステル
3-シクロヘキシル-1-(2-メトキシメトキシ-エチル)-1H,1'H-[2,7']ビインドリル-6-カルボン酸メチルエステル1.034g（2.245mmole）をMeOH-THFの1：1混合物50mLに溶解した。cc HCl 5mLを加え、50℃で1h加熱し、次いで蒸発させ、RP-HPLCで精製して、3-シクロヘキシル-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H,1'H-[2,7']ビインドリル-6-カルボン酸メチルエステル390mg（42％）を得た。
2011507906.tif 000104
【０２２３】
3-シクロヘキシル-1-(2-メタンスルホニルオキシ-エチル)-1H,1'H-[2,7']ビインドリル-6-カルボン酸メチルエステル
THF 9mL中の3-シクロヘキシル-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H,1'H-[2,7']ビインドリル-6-カルボン酸メチルエステル369mg（0.886mmole）およびTEA 0.494mL（3.54mmole）の冷溶液に、塩化メシル0.167mLを加えた。混合物を室温まで加温しながら30分間撹拌した。氷を加え、生成物を酢酸エチル30mLで抽出した。有機相を食塩水（2×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。油状残渣は放置後に結晶化した。収量：431mg（93％）。
2011507906.tif 000105
【０２２４】
14-シクロヘキシル-7,8-ジヒドロ-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a:4,5,6-h'i']ジインドール-11-カルボン酸メチルエステル（化合物103のメチルエステル）
DMF 4mL中の3-シクロヘキシル-1-(2-メタンスルホニルオキシ-エチル)-1H,1'H-[2,7']ビインドリル-6-カルボン酸メチルエステル406mg（0.821mmole）の冷溶液に、鉱油中60％水素化ナトリウム42.5mgを一度に加えた。混合物を室温で5h撹拌し、次いで水で粉砕し、乾燥して、化合物103のメチルエステル250mg（76％）を得た。
2011507906.tif 000106
【０２２５】
14-シクロヘキシル-7,8-ジヒドロ-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a:4,5,6-h'i']ジインドール-11-カルボン酸（化合物103）
化合物103のメチルエステル200mg（0.502mmole）をMeOH 10mL、THF 10mLおよび1M LiOH 5mLの溶液中、60℃で1h加熱した。次いでこれを蒸発させ、水10mLに懸濁し、pH1まで酸性化し、沈澱を遠心沈降し、水（2×）で洗浄し、乾燥して、化合物103 175mg（91％）を黄色粉末で得た。
2011507906.tif 000107
【０２２６】
化合物108
この化合物を0.104mmoleの規模で、化合物103およびジメチルアミンを用いて、実施例21の化合物121について記載したとおりに調製した。収量：36mg。
2011507906.tif 000108
【０２２７】
実施例9
化合物109の調製
2011507906.tif 000109
この化合物を0.125mmoleの規模で、化合物101および2-6-ジメチルモルホリンを用いて、実施例21の化合物121について記載したとおりに調製した。収量：20mg。
2011507906.tif 000110
【０２２８】
実施例10
化合物110の調製
2011507906.tif 000111
この化合物を0.125mmoleの規模で、化合物101およびイソプロピルアミンを用いて、実施例21の化合物121について記載したとおりに調製した。収量：28mg。
2011507906.tif 000112
【０２２９】
実施例11
化合物111の調製
2011507906.tif 000113
この化合物を0.125mmoleの規模で、化合物101およびジメチルアミンを用いて、実施例21の化合物121について記載したとおりに調製した。
2011507906.tif 000114
【０２３０】
実施例12
化合物112の調製
2011507906.tif 000115
この化合物を0.125mmoleの規模で、化合物102およびジメチルアミンを用いて、実施例21の化合物121について記載したとおりに調製した。
2011507906.tif 000116
【０２３１】
実施例13
化合物113の調製
2011507906.tif 000117
この化合物を0.125mmoleの規模で、化合物101およびアゼチジンを用いて、実施例21の化合物121について記載したとおりに調製した。収量：21mg。
2011507906.tif 000118
【０２３２】
実施例14
化合物114の調製
2011507906.tif 000119
12-シクロヘキシル-5,6-ジヒドロ-4H-[1,5]ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-9-カルボン酸メチルエステル（化合物101のメチルエステル）
マイクロ波反応器内で、DMF 5mL中の3-シクロヘキシル-1H,1'H-[2,7']ビインドリル-6-カルボン酸メチルエステル187.5mg（0.5mmole）、1,3-ジクロロプロパン72μL（0.75mmole）および炭酸カリウム276.4mg（2mmole）の混合物を160℃で10分間加熱した。次いで、これを蒸発させ、シリカゲルパッドで精製して、化合物101のメチルエステル192mg（92％）を得た。
2011507906.tif 000120
【０２３３】
化合物114
エチルエーテル（5mL）中の前の段階からの生成物である化合物101のメチルエステル（50mg、0.121mmole）の溶液に、塩化オキサリル（25.4μL、0.29mmole）を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、ピペリジン（229μL、2.32mmole）を加え、室温で10分以内にアミドが生成した。混合物を濃縮乾固し、メタノール、THF、および水1：2：1の比の混合物5mLに再度溶解した。LiOHにより50℃で2時間けん化して、標的分子を得た。粗生成物を濃縮し、DMF（6mL）に再度溶解した。HPLCで精製して、表題化合物31mg（48％）を得た。
2011507906.tif 000121
【０２３４】
実施例15
化合物115の調製
2011507906.tif 000122
この化合物を0.125mmoleの規模で、化合物101および4-メトキシピペリジンを用いて、実施例21の化合物121について記載したとおりに調製した。収量：16mg。
2011507906.tif 000123
【０２３５】
実施例16
化合物116の調製
2011507906.tif 000124
この化合物を0.125mmoleの規模で、化合物101および1,2-オキサジナンを用いて、実施例21の化合物121について記載したとおりに調製した。収量：32mg。
2011507906.tif 000125
【０２３６】
実施例17
化合物117の調製
2011507906.tif 000126
この化合物を0.125mmoleの規模で、化合物101および4-メチルピペリジンを用いて、実施例21の化合物121について記載したとおりに調製した。収量：37mg。
2011507906.tif 000127
【０２３７】
実施例18
化合物118の調製
2011507906.tif 000128
この化合物を0.125mmoleの規模で、化合物103およびピペリジンを用いて、実施例21の化合物121について記載したとおりに調製した。収量：36mg。
2011507906.tif 000129
【０２３８】
実施例19
化合物119の調製
2011507906.tif 000130
この化合物を0.125mmoleの規模で、化合物101およびピペリジンを用いて、実施例21の化合物121について記載したとおりに調製した。
2011507906.tif 000131
【０２３９】
実施例20
化合物120の調製
2011507906.tif 000132
この化合物を0.12mmoleの規模で、化合物101のメチルエステルおよびジエチルアミンを用いて、実施例21の化合物121について記載したとおりに調製した。続くLiOHでのけん化により標的分子を得た。
2011507906.tif 000133
【０２４０】
実施例21
化合物121の調製
2011507906.tif 000134
ピロリジン（27.3μL、0.33mmole）およびホルムアルデヒド（37％水溶液）（26.7μL、0.33mmole）を酢酸（0.5ml）およびエタノール（1.5ml）の混合物に撹拌しながら溶解した。5分以内に、化合物101（44mg、0.11mmole）を加え、反応混合物を50℃で2時間加熱した。粗生成物を濃縮し、DMF（8mL）に再度溶解した。HPLCで精製して、表題化合物44mg（83％）を得た。
2011507906.tif 000135
【０２４１】
実施例22
化合物122の調製
2011507906.tif 000136
この化合物を0.104mmoleの規模で、化合物103およびモルホリンを用いて、実施例21の化合物121について記載したとおりに調製した。収量：34mg。
2011507906.tif 000137
【０２４２】
実施例23
化合物123の調製
2011507906.tif 000138
この化合物を0.182mmoleの規模で、化合物101のメチルエステルおよびN-メチルピペラジンを用いて、実施例14の化合物114について記載したとおりに調製した。
2011507906.tif 000139
【０２４３】
実施例24
化合物124の調製
2011507906.tif 000140
この化合物を0.125mmoleの規模で、化合物101および3-メトキシピペリジンを用いて、実施例21の化合物121について記載したとおりに調製した。収量：31mg。
2011507906.tif 000141
【０２４４】
実施例25
化合物125の調製
2011507906.tif 000142
この化合物を0.125mmoleの規模で、化合物101およびN-メチルピペラジンを用いて、実施例21の化合物121について記載したとおりに調製した。
2011507906.tif 000143
【０２４５】
実施例26
化合物126の調製
2011507906.tif 000144
この化合物を0.125mmoleの規模で、化合物101および(R)-(-)-3-フルオロピロリジン塩酸塩を用いて、実施例21の化合物121について記載したとおりに調製した。収量：24mg。
2011507906.tif 000145
【０２４６】
実施例27
化合物127の調製
2011507906.tif 000146
この化合物を0.125mmoleの規模で、化合物101および4,4-ジフルオロピペリジンを用いて、実施例21の化合物121について記載したとおりに調製した。収量：30mg。
2011507906.tif 000147
【０２４７】
実施例28
化合物128の調製
2011507906.tif 000148
この化合物を0.125mmoleの規模で、化合物101およびチオモルホリンを用いて、実施例21の化合物121について記載したとおりに調製した。収量：29mg。
2011507906.tif 000149
【０２４８】
実施例29
化合物129の調製
2011507906.tif 000150
この化合物を0.125mmoleの規模で、化合物101およびN-エチルメチルアミンを用いて、実施例21の化合物121について記載したとおりに調製した。収量：29mg。
2011507906.tif 000151
【０２４９】
実施例30
化合物130の調製
2011507906.tif 000152
この化合物を0.125mmoleの規模で、化合物101および3-メチルピペリジンを用いて、実施例21の化合物121について記載したとおりに調製した。収量：29mg。
2011507906.tif 000153
【０２５０】
実施例31
化合物131の調製
2011507906.tif 000154
この化合物を0.125mmoleの規模で、化合物101およびシクロプロピルアミンを用いて、実施例21の化合物121について記載したとおりに調製した。収量：12mg。
2011507906.tif 000155
【０２５１】
実施例32
化合物132の調製
2011507906.tif 000156
この化合物を0.125mmoleの規模で、化合物101および1-エチルプロピルアミンを用いて、実施例21の化合物121について記載したとおりに調製した。収量：16mg。
2011507906.tif 000157
【０２５２】
実施例33
化合物265の調製
2011507906.tif 000158
2-クロロ-12-シクロヘキシル-5,6-ジヒドロ-4H-[1,5]ジアゾシノル[1,2-a:5,4,3-h'I']ジインドール-9-カルボン酸メチル：DCM（100mL）中のインドール（3.0g、7.27mmol）の溶液に、N-クロロスクシンイミド（1.020g、7.64mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。生成物3.0gをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。MS: 447 [M+H+]。
【０２５３】
2011507906.tif 000159
12-シクロヘキシル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-4H-[1,5]ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-9-カルボン酸メチル：酢酸（60mL）中のクロロインドール（2.6g、5.82mmol）の溶液に、120℃で85％H3PO4（2.5mL）を加えた。混合物を8時間加熱還流した。混合物を氷水（30mL）に加え、pHを約6.5に調節し、ジクロロメタン（125mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（EtOAc/ヘプタン、5％〜40％）で精製して、生成物1.80gを得た。MS: 429 [M+H+]。
【０２５４】
2011507906.tif 000160
12-シクロヘキシル-1,1-ジメチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-4H-[1,5]ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-9-カルボン酸メチル：DMF（5mL）中のオキシインドール（80mg、0.187mmol）の溶液に、室温で炭酸カリウム（77mg、0.560mmol）を加えた。混合物を室温で20分間撹拌した後、ヨードメタン（79mg、0.560mL）を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。DMFを部分的に除去した後、EtOAc（60mL）および水（10mL）を加え、相を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（EtOAc/ヘプタン、5％〜25％）で精製して、生成物60mg（70.4％）を得た。MS: 457 [M+H+]。
【０２５５】
2011507906.tif 000161
12-シクロヘキシル-1,1-ジメチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-4H-[1,5]ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-9-カルボン酸メチル：THF（3mL）中のオキシインドール（46mg、0.101mmol）の溶液に、室温でBH3.THF（0.806mL、0.403mmol）を加えた。混合物を60℃で2時間加熱した後、冷却し、メタノールで反応停止して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（EtOAc/ヘプタン）で精製して、生成物18mgを得た。MS: 443 [M+H+]。
【０２５６】
2011507906.tif 000162
12-シクロヘキシル-1,1-ジメチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-4H-[1,5]ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-9-カルボン酸：THF（3.0mL）、MeOH（3.0mL）および水（3.0mL）中のエステル（60mg、0.131mmol）の溶液に、1M LiOH（0.394mL、0.394mmol）を加えた。混合物を55℃で18時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、1.0N HCl（1.1mL）を加えて反応停止した。すべての揮発性物質を濃縮し、生成した固体をろ過し、乾燥して、生成物（48mg、83％）を得た。
2011507906.tif 000163
【０２５７】
実施例34
化合物266の調製
2011507906.tif 000164
12-シクロヘキシル-1,1-ジエチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-4H-[1,5]ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-9-カルボン酸：この化合物を実施例32の化合物265について記載したとおりに調製した。
2011507906.tif 000165
【０２５８】
実施例35
化合物267の調製
2011507906.tif 000166
12-シクロヘキシル-1,1-ジエチル-15-フルオロ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-4H-[1,5]ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-9-カルボン酸：この化合物を実施例32の化合物265について記載したとおりに調製した。
2011507906.tif 000167
【０２５９】
実施例36
化合物268の調製
2011507906.tif 000168
12-シクロヘキシル-1-エチル-1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-4H-[1,5]ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-9-カルボン酸：この化合物を実施例32の化合物265について記載したとおりに調製した。
2011507906.tif 000169
【０２６０】
実施例37
化合物269の調製
2011507906.tif 000170
12'-シクロヘキシル-2'-オキソ-5',6'-ジヒドロ-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,1'-[1,5]ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール]-9'-カルボン酸：この化合物を実施例32の化合物265について記載したとおりに調製した。
2011507906.tif 000171
【０２６１】
実施例38
化合物270の調製
2011507906.tif 000172
12-シクロヘキシル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-4H-[1,5]ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-9-カルボン酸：この化合物を実施例32の化合物265について記載したとおりに調製した。
2011507906.tif 000173
【０２６２】
実施例39
化合物271の調製
2011507906.tif 000174
12-シクロヘキシル-1,1-ジメチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-4H-[1,5]ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-9-カルボン酸：この化合物を実施例32の化合物265について記載したとおりに調製した。
2011507906.tif 000175
【０２６３】
実施例40
化合物272の調製
2011507906.tif 000176
12-シクロヘキシル-1'-メチル-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-スピロ[1,5-ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-1,3'-ピロリジン]-9-カルボン酸メチル：密封型チューブ内のシクロプロピルオキシインドール（80mg、0.176mmol）およびヨウ化マグネシウム（24.47mg、0.088mmol）をP2O5存在下、乾燥ピストルで乾燥した。チューブに窒素を数回流した。THF（0.3mL）およびトリアジン（22.74mg、0.176mmol）を加えた。チューブを密封し、125℃で72時間加熱した。混合物を冷却した後、EtOAc（10mL）を加え、混合物をセライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（EtOAc/ヘプタン、5％〜60％）で精製して、生成物（36mg、41％）を得た。MS: 498 [M+H+]。
【０２６４】
2011507906.tif 000177
12-シクロヘキシル-1'-メチル-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-スピロ[1,5-ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-1,3'-ピロリジン]-9-カルボン酸：この化合物を実施例32の化合物265について記載したとおりに調製した。
2011507906.tif 000178
【０２６５】
実施例41
化合物273の調製
2011507906.tif 000179
8-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オンオキシム：EtOH（250mL）中の8-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン（20.0g、88mmol、1.0当量）の溶液に、ヒドロキシルアミンHCl塩（30.5g、440mmol、5.0当量）およびピリジン（29.0mL、354mmol、4.0当量）を加えた。混合物を4時間加熱還流した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣にEtOAcを加えた。溶液を飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。残渣をEtOAcから再結晶して、8-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オンオキシム16.0gを得た。MS: 243 [M+H+]。
【０２６６】
(8-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル：NaBH4（3.0g、80mmol、4.0当量）およびDME（60.0mL）の混合物に、0℃でTiCl4（4.4mL、40.0mmol、2.0当量）をゆっくり加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を0℃で冷却し、DME（10.0mL）中の8-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オンオキシム（4.8g、20.0mmol、1.0当量）の溶液を加えた。室温で24時間撹拌した後、溶液を0℃で冷却し、50％NaOH水溶液をpH＝10まで加えた。次いで、混合物にEtOAcを加え、相を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をCH2Cl2（50.0mL）に溶解し、0℃まで冷却し、(Boc)2O（4.4g、20.0mmol、1.0当量）を加えた。溶液を室温で2時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン/EtOAc、5/1）で精製して、生成物3.9gを得た。MS: 329 [M+H+]。
【０２６７】
2-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-イル)-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル：ジオキサン（36.0mL）およびEtOH（6.0mL）中の(8-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（6.0g、18.3mmol、1.05当量）の溶液に、3-シクロヘキシル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸メチル（6.7g、17.5mmol、1.0当量）、Pd(PPh3)4（1.0g、0.87mmol、0.05当量）およびK2CO3（2.0M水溶液、26mL、52.0mmol、3.0当量）を加えた。混合物を脱気し、N2雰囲気下、95℃で3時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣にEtOAcを加え、溶液を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン/EtOAc、1/1）で精製して、生成物8.6gを得た。MS: 508 [M+H+]。
【０２６８】
4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-15-シクロヘキシル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸メチル：THF（25.0mL）中の2-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-イル)-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル（1.0g、2.0mmol、1.0当量）の溶液に、酢酸（0.13g、2.2mmol、1.1当量）、酢酸ナトリウム（0.18g、2.2mmol、1.1当量）および塩化クロロアセチル（0.36g、3.2mmol、1.6当量）を加えた。混合物を45℃で2時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣に水を加え、混合物をろ過して、生成物（0.9g）を得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２６９】
前段階からの生成物（0.9g、1.5mmol、1.0当量）をDMF（20mL）に溶解し、Cs2CO3（1.6g、4.5mmol、3.0当量）を加えた。45℃で1時間撹拌した後、混合物を水200mLに加えた。次いで、混合物をろ過して生成物0.7gを得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２７０】
前段階からの生成物（0.7g、1.3mmol、1.0当量）をTHF（5.0mL）に溶解した。この溶液にBH3・THF溶液（1.0M、17mL、13.5当量）を加え、得られた溶液を45℃で3時間撹拌した。次いで、溶液を氷水浴に入れ、MeOH（3.0mL）をゆっくり加えた。溶媒を減圧下で除去し、残渣に水およびEtOAcを加えた。混合物をろ過して、生成物600mgを得た。MS: 530 [M+H+]。
【０２７１】
4-アミノ-15-シクロヘキシル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸メチル：4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-15-シクロヘキシル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸メチル（3.5g、6.61mmol）をジオキサン中の4.0N HCl（40mL）に加えた。室温で1時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣にCH2Cl2およびヘプタンを加えた。溶媒を再度減圧下で除去して生成物（3.08g）を得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。MS: 430 [M+H+]。
【０２７２】
4-アミノ-15-シクロヘキシル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸：THF（9.0mL）中の4-アミノ-15-シクロヘキシル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸メチル（850mg、1.83mmol、1.0当量）の溶液に、MeOH（4.0mL）、水（4.0mL）およびLiOH・H2O（1.08g、25.9mmol、14.2当量）を加えた。60℃で2時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣に1.0N HCl水溶液をpH＝6まで加えた。混合物にEtOAcを加え、相を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮して、生成物610mgを得た。
2011507906.tif 000180
【０２７３】
実施例42
化合物274の調製
2011507906.tif 000181
(R)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸((R)-8-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イル)-アミド：THF（80.0mL）中の(R)-tert-ブチルスルフィンアミド（8.85g、73.0mmol、1.5当量）および8-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン（11.0g、48.7mmol、1.0当量）の溶液に、室温でTi(OEt)4（30.6mL、146mmol、3.0当量）を加えた。75℃で12時間撹拌した後、溶液を氷水浴に入れ、水をゆっくり加えた。固体をろ過し、CH2Cl2で洗浄した。相を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。粗製材料をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２７４】
前段階からの生成物をTHF（20mL）に溶解した。この溶液をTHF（60mL）中のNaBH4の懸濁液に-48℃で加え、得られた溶液を室温まで加温し、この温度で4時間撹拌した。次いで、溶液を氷水浴に入れ、溶液にMeOH（15mL）と、続いて飽和NaHCO3水溶液を加えた。相を分離した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン/EtOAc、1/1）で精製して、生成物8.3gを得た。
2011507906.tif 000182
【０２７５】
3-シクロヘキシル-2-[(R)-4-((R)2-メチル-プロパン-2-スルフィニルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル：ジオキサン（20mL）およびEtOH（4.0mL）中のS(R)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸((R)-8-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イル)-アミド（2.0g、6.0mmol、1.0当量）の溶液に、3-シクロヘキシル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル（3.01g、7.8mmol、1.3当量）、Pd(PPh3)4（0.69g、0.60mmol、0.1当量）およびK2CO3（2.0M水溶液、18.1mmol、3.0当量）を加えた。混合物を脱気し、95℃で4時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcで希釈した。溶液を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン/EtOAc、1/2）で精製して、生成物2.7gを得た。MS: 508 [M+H+]。
【０２７６】
2-((R)-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-イル)-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル：MeOH（50mL）中のスルフィンアミド（13.2g、26mmol、1.0当量）の溶液に、ジオキサン中の4.0N HCl（150mL）を加えた。溶液を室温で10分間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。粗製材料にCH2Cl2およびヘプタンを加えた。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。材料にCH2Cl2（150mL）、飽和NaHCO3水溶液（150mL）および(Boc)2O（8.5g、39.0mmol、1.5当量）を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した後、相を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン/EtOAc、2/1）で精製して、生成物8.1gを得た。MS: 504 [M+H+]。
【０２７７】
(4R)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-15-シクロヘキシル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸メチル：THF（120mL）中の2-((R)-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-イル)-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル（6.0g、11.9mmol、1.0当量）の溶液に、酢酸（0.78g、13.1mmol、1.1当量）、酢酸ナトリウム（1.07g、13.1mmol、1.1当量）および塩化クロロアセチル（2.0g、17.8mmol、1.5当量）を加えた。混合物を45℃で2時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体にEtOAcを加えた。溶液を水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。粗製材料をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２７８】
前段階からの生成物をDMF（60mL）に溶解し、溶液にCs2CO3（7.76g、23.8mmol）を加えた。混合物を45℃で1時間撹拌した後、氷水600mLに加えた。次いで、固体をろ取し、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２７９】
前段階からの生成物をTHF（55mL）に溶解した。この溶液にBH3・THF溶液（1.0M、73.9mL、73.9mmol）を加え、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。次いで、溶液を氷水浴に入れ、MeOH（10mL）をゆっくり加えた。溶媒を蒸発させた後、固体をMeOHに溶解し、ろ過した。次いで、ろ液を濃縮し、残渣をEtOAcに溶解した。得られた溶液を飽和NaHCO3水溶液、水、食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。粗製材料をヘプタン/EtOAcから再結晶して、生成物4.7gを得た。MS: 530 [M+H+]。
【０２８０】
(4R)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-15-シクロヘキシル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸：THF（5.0mL）中の(4R)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-15-シクロヘキシル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸メチル（800mg、1.51mmol、1.0当量）の溶液に、MeOH（5.0mL）、水（5.0mL）およびLiOH・H2O（181mg、7.55mmol、5.0当量）を加えた。60℃で4時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣に1.0N HCl水溶液をpH＝4まで加えた。混合物にEtOAcを加え、相を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮して、生成物769mgを得た。
2011507906.tif 000183
【０２８１】
(4R)-4-アミノ-15-シクロヘキシル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸：CH2Cl2（25mL）中の(4R)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-15-シクロヘキシル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸（768mg、1.48mmol）の溶液に、ジオキサン中の4.0N HCl（20mL）を加えた。室温で2時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2/ヘプタンに再度溶解し、溶液を再度濃縮した。残渣にCH3CN/水（3.0mL、4/1）の溶液を加え、続いてすべての固体が溶解するまで水をゆっくり加えた。次いで、得られた溶液にCH3CN（20mL）を撹拌しながら加えた。固体をろ取して生成物530mgを得た。ろ液を濃縮し、残渣にCH3CN（10mL）を加えた。固体をろ取して第二画分の生成物110mgを得た。
2011507906.tif 000184
【０２８２】
実施例43
化合物301の調製
2011507906.tif 000185
[8-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-イリデン]-アセトニトリル：THF（40.0mL）中のシアノメチルホスホン酸ジエチルエステル（3.64g、20.0mmol、2.0当量）の溶液に、0℃でNaH（0.720g、30.0当量、3.0当量）を加え、得られた溶液を室温で10分間撹拌した。次いで、混合物を氷水浴に入れ、THF（5.0mL）中の8-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン（2.26g、10.0mmol、1.0当量）の溶液を加えた。0℃で1時間撹拌した後、混合物に飽和NH4Cl水溶液およびEtOAcを加えた。相を分離し、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン/EtOAc、4/1）で精製して、生成物1.8g（72％）を得た。
【０２８３】
[2-(8-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：L-セレクトリドの溶液（18.0mL、THF中1.0M、6.0当量）に、-78℃でTHF（2.0mL）中の[8-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-イリデン]-アセトニトリル（750mg、3.0mmol、1.0当量）の溶液を加えた。溶液を3時間かけて室温まで加温し、次いでこの温度で72時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液の添加により反応停止した。EtOAcを溶液に加えた後、相を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をCH2Cl2（2.0M）に溶解し、(Boc)2Oを加えた。室温で2時間撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン/EtOAc）で精製して、生成物420mgを得た。
2011507906.tif 000186
【０２８４】
2-[4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル：ジオキサン（2.5mL）およびEtOH（0.3mL）および水（1.2mL）中の[2-(8-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（300mg、0.84mmol、1.0当量）の溶液に、3-シクロヘキシル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル（388mg、1.0mmol、1.2当量）、Pd(PPh3)4（58.5mg、0.05mmol、0.06当量）およびK2CO3（350mg、2.5mmol、3.0当量）を加えた。混合物を脱気し、95℃で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、EtOAcで希釈した。溶液を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン/EtOAc、1/1）で精製して、生成物350mgを得た。MS: 532 [M+H+]。
【０２８５】
4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-15-シクロヘキシル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸メチル：THF（2.0mL）中の2-[4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル（300mg、0.56mmol、1.0当量）の溶液に、酢酸（37mg、0.62mmol、1.1当量）、酢酸ナトリウム（51mg、0.62mmol、1.1当量）および塩化クロロアセチル（96mg、0.85mmol、1.5当量）を加えた。混合物を50℃で6時間撹拌した後、EtOAcで希釈した。溶液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。粗製材料をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２８６】
前段階からの生成物をDMF（60mL）に溶解し、Cs2CO3（346mg、1.0mmol）を加えた。室温で2時間撹拌した後、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン/EtOAc、4/1）で精製して、生成物250mgを得た。
【０２８７】
前段階からの生成物をTHF（1.0mL）に溶解した。この溶液にBH3・THF溶液（1.0M、1.7mL）を加え、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。溶液にMeOH（2.0mL）を加え、次いで1時間加熱還流した。次いで、溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン/EtOAc、1/1）で精製して、生成物230mgを得た。MS: 558 [M+H+]。
【０２８８】
4-(2-アミノエチル)-15-シクロヘキシル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸メチル：ジオキサン（1.0mL）中のBoc-アミン（230mg、0.41mmol）の溶液に、ジオキサン中の4.0N HCl溶液（1.0mL）を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣にヘプタンを加えた。溶媒を再度減圧下で除去して生成物200mgを得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。MS: 558 [M+H+]。
【０２８９】
4-(2-アミノエチル)-15-シクロヘキシル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸：THF（0.3mL）、MeOH（0.3mL）および水（0.3mL）中のメチルエステル（50mg、0.11mmol、1.0当量）の溶液に、LiOH・H2O（13mg、0.55mmol、5.0当量）を加えた。50℃で4時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、1.0N HCl水溶液をpH＝6まで加えて中和した。次いで、固体をろ取し、水で洗浄した。生成物を水1.0mLおよび1.0N HCl水溶液0.1mLに溶解した。溶媒を凍結乾燥法により除去して、生成物をHCl塩で得た（25mg）。
2011507906.tif 000187
【０２９０】
実施例44
化合物302の調製
2011507906.tif 000188
この化合物を実施例43の化合物301について記載したとおりに調製した。（調製した化合物302は鏡像異性的に純粋であった。絶対配置は調べなかった）。
【０２９１】
4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-15-シクロヘキシル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸メチル：4-(2-アミノエチル)-15-シクロヘキシル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸メチルをキラルSFCにより2つの鏡像異性体に分離した。CH2Cl2（1.0mL）中の一方の鏡像異性体（32mg、0.07mmol、1.0当量）の溶液に、DIPEA（36mg、0.28mmol、4.0当量）および(Boc)2O（30.5mg、0.14mmol、2.0当量）を加えた。溶液を室温で1時間撹拌した後、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン/EtOAc、1/1）で分離して、生成物（35mg）を得た。MS: 558 [M+H+]。
【０２９２】
4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-15-シクロヘキシル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸：THF（0.5mL）、MeOH（0.5mL）および水（0.5mL）中のメチルエステル（30mg、0.054mmol、1.0当量）の溶液に、LiOH・H2O（6.4mg、0.27mmol、5.0当量）を加えた。60℃で6時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、1.0N HCl水溶液を加えてpH＝3まで酸性化した。溶液をEtOAcで希釈し、相を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、生成物27mgを得た。MS: 544 [M+H+]。
【０２９３】
4-(2-アミノエチル)-15-シクロヘキシル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸：Boc-アミン（27mg）を含むフラスコにジオキサン中の4.0N HCl溶液（2.4mL）を加え、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。次いで、溶液を減圧下で濃縮し、残渣を水で溶解した。溶媒を凍結乾燥法により除去して、生成物18mgを得た。
2011507906.tif 000189
【０２９４】
実施例45
化合物303の調製
2011507906.tif 000190
この化合物を実施例44の化合物302について記載したとおりに調製した。
2011507906.tif 000191
【０２９５】
実施例46
化合物293の調製
2011507906.tif 000192
(4R)-4-アミノ-15-シクロヘキシル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸メチル：CH2Cl2（5.0mL）中の(4R)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-15-シクロヘキシル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸メチル（550mg）の溶液に、ジオキサン中の4.0N HCl溶液（9.1mL）を加えた。室温で1時間撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮し、(4R)-4-アミノ-15-シクロヘキシル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸メチル435mgを得た。MS: 430 [M+H+]。
【０２９６】
(4R)-4-アセトアミド-15-シクロヘキシル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸メチル：CH2Cl2（2.0mL）中の(4R)-4-アミノ-15-シクロヘキシル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸メチルHCl塩（100mg）の懸濁液に、Et3N（0.049mL、0.35mmol、1.5当量）と、続いてAcCl（20.1mg、0.26mmol、1.1当量）を加えた。溶液を室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン/アセトン、1/1）で精製して、生成物60mgを得た。MS: 472 [M+H+]。
【０２９７】
(4R)-4-アセトアミド-15-シクロヘキシル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸：THF（1.0mL）、MeOH（0.5mL）および水（0.5mL）中のメチルエステル（60mg、0.13mmol、1,0当量）の溶液に、LiOH・H2O（53mg、1.3mmol、10.0当量）を加えた。混合物を57℃で2時間撹拌した。溶液に1.0N HCl水溶液を加えてpH＝6まで中和した。固体をろ取し、水で洗浄した。固体をCH3CNおよび水に溶解した。次いで、溶媒を凍結乾燥法により除去して、生成物42mgを得た。
2011507906.tif 000193
【０２９８】
実施例47
化合物300の調製
2011507906.tif 000194
(4R)-15-シクロヘキシル-4-[(1-イソプロピル-L-プロリル)アミノ]-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸メチル：DMF/CH2Cl2（1.0mL、1/1）中の(4R)-4-アミノ-15-シクロヘキシル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸メチルHCl塩（60mg、0.14mmol、1.0当量）の溶液に、0℃でHOBT（25.7mg、0.168mmol、1.2当量）、HATU（63.7mg、0.168mmol、1.2当量）、DIPEA（73μL、0.419mmol、3.0当量）を加えた。得られた溶液を0℃で10分間撹拌した後、1-イソプロピル-L-プロリン（26.4mg、0.168mmol、1.2当量）を加え、次いで溶液を室温で1時間撹拌した。次いで、溶液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン/アセトン、1/1）で精製して、生成物75mgを得た。MS: 569 [M+H+]。
【０２９９】
(4R)-15-シクロヘキシル-4-[(1-イソプロピル-L-プロリル)アミノ]-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸：THF（0.5mL）、MeOH（0.5mL）および水（0.5mL）中のメチルエステル（75mg、0.13mmol、1.0当量）の溶液に、LiOH・H2O（15mg、0.65mmol、5.0当量）を加えた。混合物を40℃で8時間撹拌した。溶液に1.0N HCl水溶液を加えてpH＝6まで中和した。次いで、溶液をEtOAcで希釈し、相を分離した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮して、生成物52mgを得た。
2011507906.tif 000195
【０３００】
実施例48
化合物296の調製
2011507906.tif 000196
(4R)-4-[(tert-ブチルカルバモイル)アミノ]-15-シクロヘキシル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸メチル：(4R)-4-アミノ-15-シクロヘキシル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸メチルHCl塩（80mg、0.18mmol、1.0当量）、CH2Cl2（0.5mL）および飽和NaHCO3水溶液（0.5mL）の混合物を0℃で5分間撹拌した。t-ブチルイソシアネート（22mg、0.22mmol、1.2当量）を有機層に加えた。次いで、混合物を0℃で30分間撹拌した。相を分離し、有機相を乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン/EtOAc、1/1）で精製して、生成物80mgを得た。MS: 529 [M+H+]。
【０３０１】
(4R)-4-[(tert-ブチルカルバモイル)アミノ]-15-シクロヘキシル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸：THF（1.0mL）、MeOH（0.5mL）および水（0.5mL）中のメチルエステル（80mg、0.15mmol、1,0当量）の溶液に、LiOH・H2O（63mg、1.5mmol、10.0当量）を加えた。混合物を58℃で2時間撹拌した。溶液に1.0N HCl水溶液を加えてpH＝6まで中和した。固体をろ取し、水で洗浄した。固体をCH3CNおよび水に溶解した。次いで、溶媒を凍結乾燥法により除去して、生成物64mgを得た。
2011507906.tif 000197
【０３０２】
実施例49
化合物298の調製
2011507906.tif 000198
[(4R)-15-シクロヘキシル-12-(シクロプロピルカルバモイル)-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-4-イル]カルバミン酸tert-ブチル：CH2Cl2（1.0mL）中の(4R)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-15-シクロヘキシル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸（100mg）の溶液に、0℃でシクロプロピルアミン（80mg）、HATU（90mg）およびDIPEA（0.1mL）を加えた。溶液を室温で1時間撹拌した後、1.0N HCl水溶液およびEtOAcを加えた。相を分離した。有機相を飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン/EtOAc、4/1〜1/1）で精製して、生成物50mgを得た。MS: 555 [M+H+]。
【０３０３】
(4R)-4-アミノ-15-シクロヘキシル-N-シクロプロピル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボキサミド：CH2Cl2（2.0mL）中のアミド（100mg）の溶液に0℃でジオキサン中の4.0N HCl（2.7mL）を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣にCH2Cl2およびヘプタンを加えた。溶媒を減圧下で除去した後、固体をCH3CNおよび水に溶解した。溶媒を凍結乾燥法により除去して、生成物106mgを得た。
2011507906.tif 000199
【０３０４】
実施例50
化合物299の調製
2011507906.tif 000200
[(4R)-15-シクロヘキシル-12-{[(ジメチルアミノ)スルホニル]カルバモイル}-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-4-イル]カルバミン酸tert-ブチル：CH3CN（2.0mL）中の(4R)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-15-シクロヘキシル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸（80mg、0.15mmol）の溶液に、0℃でN,N-ジメチルスルファミド（154mg、1.24mmol、8.0当量）、HATU（77mg、0.20mmol、1.3当量）およびDMAP（152mg、1.24mmol、8.0当量）を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、混合物をHLPCで分離して、生成物20mgを得た。MS: 622 [M+H+]。
【０３０５】
(4R)-4-アミノ-15-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボキサミド：CH2Cl2（1.0mL）中の前段階からのスルファミド（20mg）の溶液に、室温でジオキサン中の4.0N HCl溶液（1.6mL）を加えた。溶液を室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣にCH2Cl2/ヘプタンを加え、次いで溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をCH3CNおよび水に溶解した。溶媒を凍結乾燥法により除去して、生成物17mgを得た。
2011507906.tif 000201
【０３０６】
実施例51
化合物287の調製
2011507906.tif 000202
15-シクロヘキシル-4-ピロリジン-1-イル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸メチル：DMF（2.0mL）およびEt3N（188mg）中の4-アミノ-15-シクロヘキシル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸メチルHCl塩（80mg、0.19mmol、1.0当量）の溶液に、1,4-ジブロモブタン（141mg、0.65mmol、3.5当量）を加えた。次いで、溶液を70℃で12時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン/アセトン/Et3N、1/1/0.02）で精製して、生成物37mgを得た。MS: 484 [M+H+]。
【０３０７】
15-シクロヘキシル-4-ピロリジン-1-イル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸：THF（4.0mL）、MeOH（1.0mL）および水（1.0mL）中のメチルエステル（37mg、0.077mmol、1,0当量）の溶液に、LiOH・H2O（96mg、2.3mmol、30.0当量）を加えた。58℃で2時間撹拌した後、溶液に1.0N HCl水溶液を加えてpH＝6まで中和した。EtOAcを加え、相を分離した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。固体をCH3CNおよび水に溶解した。次いで、溶媒を凍結乾燥法により除去して、生成物25mgを得た。
2011507906.tif 000203
【０３０８】
実施例52
化合物292の調製
2011507906.tif 000204
15-シクロヘキシル-4-ピロリジン-1-イル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸：MeOH（4mL）中の(4R)-4-アミノ-15-シクロヘキシル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸メチルHCl塩（200mg、0.46mmol、1.0当量）にEt3N（141mg）、アセトン（37.9mg、0.65mmol、1.4当量）、AcOH（0.1mL、0.46mmol）および4Åモレキュラーシーブスを加えた。次いで、溶液を室温で20分間撹拌した後、NaBH(OAc)3（296mg、1.39mmol）を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を0℃で冷却した。溶液に飽和NaHCO3水溶液およびEtOAcを加えた。相を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン/アセトン、1/4）で精製して、生成物120mgを得た。MS: 472 [M+H+]。
【０３０９】
(4R)-15-シクロヘキシル-4-(イソプロピルアミノ)-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸：THF（1.0mL）、MeOH（0.5mL）および水（0.5mL）中のメチルエステル（120mg、0.25mmol、1,0当量）の溶液に、LiOH・H2O（107mg、2.5mmol、10.0当量）を加えた。混合物を57℃で2時間撹拌した。溶液に1.0N HCl水溶液を加えてpH＝6まで中和した。EtOAcを加え、相を分離した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。固体をCH3CNおよび水に溶解した。次いで、溶媒を凍結乾燥法により除去して、生成物84.3mgを得た。
2011507906.tif 000205
【０３１０】
実施例53
化合物281の調製
2011507906.tif 000206
この化合物を0.13mmolの規模で、シクロヘキサノンを用いて、実施例52の化合物292について記載したとおりに調製した。収量：15mg。
2011507906.tif 000207
【０３１１】
実施例54
化合物281の調製
2011507906.tif 000208
この化合物を0.13mmolの規模で、プロピオンアルデヒドを用いて、実施例52の化合物292について記載したとおりに調製した。収量：21mg。
2011507906.tif 000209
【０３１２】
実施例55
化合物282の調製
2011507906.tif 000210
この化合物を0.13mmolの規模で、プロピオンアルデヒドを用いて、実施例52の化合物292について記載したとおりに調製した。収量：20mg。
2011507906.tif 000211
【０３１３】
実施例56
化合物276の調製
2011507906.tif 000212
この化合物を0.13mmolの規模で、アセトンを用いて、実施例52の化合物292について記載したとおりに調製した。収量：26mg。
2011507906.tif 000213
【０３１４】
実施例57
化合物279の調製
2011507906.tif 000214
この化合物を0.23mmolの規模で、シクロブタノン（20当量）を用いて、実施例52の化合物292について記載したとおりに調製した。収量：20mg。
2011507906.tif 000215
【０３１５】
実施例58
化合物280の調製
2011507906.tif 000216
この化合物を0.23mmolの規模で、ラセミ4-アミノ-15-シクロヘキシル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸メチルHCl塩およびシクロヘプタノン（15当量）を用いて、実施例52の化合物292について記載したとおりに調製した。収量：26mg。
2011507906.tif 000217
【０３１６】
実施例59
化合物278の調製
2011507906.tif 000218
この化合物を0.23mmolの規模で、イソブチルアルデヒドを用いて、実施例52の化合物292について記載したとおりに調製した。収量：25mg。
2011507906.tif 000219
【０３１７】
実施例60
化合物288の調製
2011507906.tif 000220
この化合物を0.19mmolの規模で、1,5-ジブロモヘプタンを用いて、実施例51の化合物287について記載したとおりに調製した。収量：29mg。
2011507906.tif 000221
【０３１８】
実施例61
化合物283の調製
2011507906.tif 000222
この化合物を0.23mmolの規模で、臭化メトキシエチル（1.1当量）を用いて、実施例51の化合物287について記載したとおりに調製した。収量：13mg。
2011507906.tif 000223
【０３１９】
実施例62
化合物289の調製
2011507906.tif 000224
この化合物を0.28mmolの規模で、1-(ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタンを用いて、実施例51の化合物287について記載したとおりに調製した。収量：35mg。MS: 486 [M+H+]。
2011507906.tif 000225
【０３２０】
実施例63
化合物291の調製
2011507906.tif 000226
この化合物を0.70mmolの規模で、プロピオンアルデヒドを用いて、実施例52の化合物292について記載したとおりに調製した。収量：30mg。
2011507906.tif 000227
【０３２１】
実施例64
化合物284の調製
2011507906.tif 000228
この化合物を0.23mmolの規模で、N-BOC-2-アミノアセトアルデヒドを用いて、実施例52の化合物292について記載したとおりに調製した。収量：6mg。
2011507906.tif 000229
【０３２２】
実施例65
化合物285の調製
2011507906.tif 000230
15-シクロヘキシル-4-(ジメチルアミノ)-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸メチル：4-アミノ-15-シクロヘキシル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸メチルHCl塩（60mg、0.13mmol、1.0当量）の溶液に、MeOH（0.5mL）およびAcOH（0.1mL）と、続いてホルムアルデヒド（37％、24μL、0.325mmol、2.5当量）を加えた。溶液にNaBH4（28mg、0.78mmol）をゆっくり加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を0℃で冷却し、飽和NaHCO3水溶液およびEtOAcを加えた。相を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン/アセトン、1/4）で精製して、生成物50mgを得た。
【０３２３】
15-シクロヘキシル-4-(ジメチルアミノ)-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸：THF（1.0mL）、MeOH（0.5mL）、水（0.5mL）中のメチルエステル（50mg、0.11mmol、1.0当量）の溶液に、LiOH・H2O（46mg、1.1mmol、10.0当量）を加えた。混合物を57℃で2時間撹拌した。溶液に1.0N HCl水溶液を加えてpH＝6まで中和した。EtOAcを加え、相を分離した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。固体をCH3CNおよび水に溶解した。次いで、溶媒を凍結乾燥法により除去して、生成物33mgを得た。
2011507906.tif 000231
【０３２４】
実施例66
化合物286の調製
2011507906.tif 000232
この化合物を、アセトアルデヒドを用いて、実施例65の化合物285について記載したとおりに調製した。MS: 472 [M+H+]。
2011507906.tif 000233
【０３２５】
実施例67
化合物290の調製
2011507906.tif 000234
この化合物を0.58mmolの規模で、(4R)-4-アミノ-15-シクロヘキシル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸メチルHCl塩およびアセトアルデヒド（30当量）を用いて、実施例65の化合物285について記載したとおりに調製した。収量：13mg。
2011507906.tif 000235
【０３２６】
実施例68
化合物297の調製
2011507906.tif 000236
この化合物を0.13mmolの規模で、実施例48の化合物296について記載したとおりに調製した。収量：42mg。
2011507906.tif 000237
【０３２７】
実施例69
化合物295の調製
2011507906.tif 000238
(4S)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-15-シクロヘキシル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸メチル：4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-15-シクロヘキシル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸メチルをキラルSFCにより2つの鏡像異性体に分離した。CH2Cl2（3.0mL）中の一方の鏡像異性体（260mg、0.56mmol、1.0当量）の溶液に、DIPEA（144mg、1.12mmol、2.0当量）および(Boc)2O（146mg、0.67mmol、1.2当量）を加えた。次いで、溶液を室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、生成物310mgを得た。MS: 530 [M+H+]。
【０３２８】
(4S)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-15-シクロヘキシル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸：THF（1.0mL）、MeOH（1.0mL）、水（1.0mL）中のメチルエステル（250mg、0.47mmol、1.0当量）の溶液に、LiOH・H2O（56mg、2.36mmol、5.0当量）を加えた。混合物を55℃で4時間撹拌した。溶液に1.0N HCl水溶液を加えてpH＝3まで中和した。EtOAcを加え、相を分離した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮して、生成物230mgを得た。
2011507906.tif 000239
【０３２９】
実施例70
化合物275の調製
2011507906.tif 000240
THF（4.0mL）、MeOH（1.0mL）および水（1.0mL）中の4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-15-シクロヘキシル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸メチルの一方の鏡像異性体（80mg、0.19mmol、1.0当量）の溶液に、LiOH・H2O（102mg、2.42mmol、13.0当量）を加えた。混合物を58℃で2時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。次いで、残渣に1.0N HCl水溶液を加えてpH＝4まで中和した。沈澱をろ取し、固体をCH3CNおよび水に溶解した。溶媒を凍結乾燥法により除去して、生成物29mgを得た。
2011507906.tif 000241
【０３３０】
実施例71
化合物304の調製
2011507906.tif 000242
12-シクロヘキシル-1-{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-[1,5]ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-9-カルボン酸を0.064mmoleの規模で、化合物101およびシクロプロパンスルホン酸アミドを用いて、実施例21の化合物121について記載したとおりに調製し、17mg（収率50％）を得た。
2011507906.tif 000243
【０３３１】
実施例72
化合物305の調製
2011507906.tif 000244
DMF（2mL）中の12-シクロヘキシル-9-(メトキシカルボニル)-5,6-ジヒドロ-4H-[1,5]ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-2-カルボン酸（100mg、0.22mmole）の溶液に、0℃でHATU（83mg、0.22mmole）と、続いてDIEA（0.17mL、0.99mmole）を加え、15分間撹拌した。ジメチルアミン塩酸塩（54mg、0.96mmole）を溶液に加えた。得られた溶液を室温まで加温し、さらに3時間撹拌した。反応混合物をEtOAc（100mL）で希釈し、混合物を飽和NaHCO3水溶液（20mL×3）および食塩水（20mL×1）で洗浄した。EtOAc抽出物をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュ（ISCO、4gシリカカラム、溶媒勾配10〜30％EtOAc/ヘプタン）カラムクロマトグラフィで精製して、12-シクロヘキシル-2-(ジメチルカルバモイル)-5,6-ジヒドロ-4H-[1,5]ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-9-カルボン酸メチル90mg（収率95％）を得た。
2011507906.tif 000245
【０３３２】
酢酸（30ml）にホルムアルデヒド（0.69mL、9.3mmole）と、続いてエチルメチルアミン（1.6mL、18.6mmole）を加えた。混合物を室温で20分間撹拌した。この混合物に、12-シクロヘキシル-2-(ジメチルカルバモイル)-5,6-ジヒドロ-4H-[1,5]ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-9-カルボン酸メチル（1.5g、3.10mmole）を加えた。溶液を60℃で終夜加熱した。混合物を蒸発乾固させ、次いでEtOAc（100mL）を用いて再度溶解し、有機物を飽和NaHCO3水溶液（25mL）で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィ（ISCO、40gシリカカラム、溶媒勾配0〜10％MeOH/DCM）により、12-シクロヘキシル-2-(ジメチルカルバモイル)-1-{[エチル(メチル)アミノ]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-[1,5]ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-9-カルボン酸メチル1.03g（収率60％）を得た。
2011507906.tif 000246
【０３３３】
MeOH/H2O/THF（0.6mL：0.6mL：0.6mL）中の12-シクロヘキシル-2-(ジメチルカルバモイル)-1-{[エチル(メチル)アミノ]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-[1,5]ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-9-カルボン酸メチル（100mg、0.18mmole）の溶液に、水酸化リチウム（24mg、0.54mmole）を加え、混合物を58℃で3時間加熱した。溶媒を減圧により除去し、3当量のTFAを加えて中和した。クロマトグラフィ（ISCO、12gシリカカラム、溶媒勾配0〜10％MeOH/DCM）により、粗製白色固体を得た。固体を1M HClに再度懸濁し、続いて凍結乾燥して、化合物266 70mg（収率70％）を得た。
2011507906.tif 000247
【０３３４】
実施例73
化合物306の調製
2011507906.tif 000248
この化合物を0.12mmoleの規模で、化合物12-シクロヘキシル-2-(ジメチルカルバモイル)-5,6-ジヒドロ-4H-[1,5]ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-9-カルボン酸メチルおよびジエチルアミンを用いて、実施例72の化合物305について記載したとおりに調製した。収量：13.4mg。
2011507906.tif 000249
【０３３５】
実施例74
化合物307の調製
2011507906.tif 000250
この化合物を0.124mmoleの規模で、化合物12-シクロヘキシル-2-(ジメチルカルバモイル)-5,6-ジヒドロ-4H-[1,5]ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-9-カルボン酸メチルおよびピペリジンを用いて、実施例72の化合物305について記載したとおりに調製した。収量：25.2mg。
2011507906.tif 000251
【０３３６】
実施例75
化合物308の調製
2011507906.tif 000252
この化合物を0.12mmoleの規模で、化合物12-シクロヘキシル-2-(ジメチルカルバモイル)-5,6-ジヒドロ-4H-[1,5]ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-9-カルボン酸メチルおよび4-アミノモルホリンを用いて、実施例72の化合物305について記載したとおりに調製した。収量：12.5mg。
2011507906.tif 000253
【０３３７】
実施例76
化合物309の調製
2011507906.tif 000254
この化合物を0.12mmoleの規模で、化合物12-シクロヘキシル-2-(ジメチルカルバモイル)-5,6-ジヒドロ-4H-[1,5]ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-9-カルボン酸メチルおよびピロリジンを用いて、実施例72の化合物305について記載したとおりに調製した。収量：28.1mg。
2011507906.tif 000255
【０３３８】
実施例77
化合物310の調製
2011507906.tif 000256
この化合物を0.06mmoleの規模で、化合物12-シクロヘキシル-2-(ジメチルカルバモイル)-5,6-ジヒドロ-4H-[1,5]ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-9-カルボン酸メチルおよびシクロプロパンスルホン酸アミドを用いて、実施例72の化合物305について記載したとおりに調製した。収量：12mg。
2011507906.tif 000257
【０３３９】
実施例78
化合物311の調製
2011507906.tif 000258
この化合物を0.12mmoleの規模で、化合物12-シクロヘキシル-2-(ジメチルカルバモイル)-5,6-ジヒドロ-4H-[1,5]ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-9-カルボン酸メチルおよびモルホリンを用いて、実施例72の化合物305について記載したとおりに調製した。収量：31.3mg。
2011507906.tif 000259
【０３４０】
実施例79
化合物312の調製
2011507906.tif 000260
この化合物を0.17mmoleの規模で、実施例8の化合物108について記載したとおりに調製した。手順への改変はC-3'ベンジル保護酸の使用を含んでいた。収量：17mg。
2011507906.tif 000261
【０３４１】
実施例80
化合物313の調製
2011507906.tif 000262
この化合物を0.057mmoleの規模で、12-シクロヘキシル-2-(ジメチルカルバモイル)-5,6-ジヒドロ-4H-[1,5]ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-9-カルボン酸メチルおよびメチルアミンを用いて、実施例72の化合物305について記載したとおりに調製した。アミン、12-シクロヘキシル-2-(ジメチルカルバモイル)-1-[(メチルアミノ)メチル]-5,6-ジヒドロ-4H-[1,5]ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-9-カルボン酸メチルを(2S)-1-(1-メチルエチル)ピペリジン-2-カルボン酸とカップリングさせ、続いて脱保護した。
【０３４２】
DMF/DCM（0.2/0.2mL）中の(2S)-1-(1-メチルエチル)ピペリジン-2-カルボン酸（39mg、0.23mmole）の溶液に、EDCI（43.7mg、0.23mmole）およびHOBT（34.9mg、0.23mmole）と、続いてNMM（0.05mL、0.46mmole）を加え、15分間撹拌した。アミン、12-シクロヘキシル-2-(ジメチルカルバモイル)-1-[(メチルアミノ)メチル]-5,6-ジヒドロ-4H-[1,5]ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-9-カルボン酸メチル（50mg、0.057mmole）を溶液に加えた。得られた溶液を終夜撹拌した。反応混合物をEtOAc（50mL）で希釈し、混合物を飽和NaHCO3水溶液（10mL×3）および食塩水（10mL×1）で洗浄した。EtOAc抽出物をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。残渣をMeOH/THF/H2O（0.1/0.1/0.1mL）に溶解し、LiOH・H2O（10mg、0.228mmole）で処理し、60℃で終夜撹拌した。粗製反応混合物をHPLC（0.1％TFA/水/MeCN）にロードし、化合物313 2mgを得た。
2011507906.tif 000263
【０３４３】
実施例81
化合物314の調製
2011507906.tif 000264
この化合物を実施例80の化合物313について記載したとおりに調製した。2-メチル-2-ピロリジニルプロパン酸を0.057mmoleの規模で、アミン、12-シクロヘキシル-2-(ジメチルカルバモイル)-1-[(メチルアミノ)メチル]-5,6-ジヒドロ-4H-[1,5]ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-9-カルボン酸メチルへのカップリングのために用いた。収量：0.8mg。
2011507906.tif 000265
【０３４４】
実施例82
化合物315の調製
2011507906.tif 000266
12-シクロヘキシル-2-(ジメチルカルバモイル)-1-{[エチル(メチル)アミノ]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-[1,5]ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-9-カルボン酸を0.108mmoleの規模で、HATU条件下、N-ジメチルスルファミドにカップリングして、化合物315を得た、収量：27mg。
【０３４５】
THF（2mL）中の酸化合物312；12-シクロヘキシル-2-(ジメチルカルバモイル)-1-{[エチル(メチル)アミノ]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-[1,5]ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-9-カルボン酸（600mg、0.11mmole）の溶液に、HATU（140mg、0.37mmole）およびDMAP（180mg、1.47mmole）を加え、15分間撹拌した。N-ジメチルスルファミド（180mg、1.47mmole）を溶液に加えた。得られた溶液を70℃で終夜撹拌した。反応混合物をHPLC（0.1％TFA/水/MeCN）で精製して、化合物315を得た。
2011507906.tif 000267
【０３４６】
実施例83
化合物316の調製
2011507906.tif 000268
この化合物を0.11mmoleの規模で、12-シクロヘキシル-2-(ジメチルカルバモイル)-1-{[エチル(メチル)アミノ]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-[1,5]ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-9-カルボン酸およびシクロプロパンスルホン酸アミドを用いて、実施例82の化合物315について記載したとおりに調製した。収量：36mg。
2011507906.tif 000269
【０３４７】
実施例84
化合物317の調製
2011507906.tif 000270
これらの化合物を、まずC-3'アミンを導入するエチルメチルアミンを用いてのマンニッヒ反応を行い、続いてC-2'アミドを得るためのアミンのワンポットカップリング（HATUを用いて）および脱保護を行って調製し、最終生成物を得た。
【０３４８】
酢酸（5mL）にホルムアルデヒド（0.10mL、1.31mmole）と、続いてエチルメチルアミン（0.45mL、5.26mmole）を加えた。混合物を室温で20分間撹拌した。この混合物に12-シクロヘキシル-9-(メトキシカルボニル)-5,6-ジヒドロ-4H-[1,5]ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-2-カルボン酸（200mg、0.438mmole）を加えた。溶液を60℃で1時間加熱した。混合物を蒸発乾固させ、残渣をクロマトグラフィ（ISCO、12gシリカカラム、溶媒勾配0〜10％MeOH/DCM）で精製して、12-シクロヘキシル-1-{[エチル(メチル)アミノ]メチル}-9-(メトキシカルボニル)-5,6-ジヒドロ-4H-[1,5]ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-2-カルボン酸160mgを得た。
2011507906.tif 000271
【０３４９】
DMF（0.2mL）中の12-シクロヘキシル-1-{[エチル(メチル)アミノ]メチル}-9-(メトキシカルボニル)-5,6-ジヒドロ-4H-[1,5]ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-2-カルボン酸（25mg、0.047mmole）の溶液に、0℃でHATU（19mg、0.05mmole）と、続いてDIEA（0.03mL、0.17mmole）を加え、15分間撹拌した。ジエチルアミン（4mg、0.05mmole）を溶液に加えた。得られた溶液を室温まで加温し、さらに3時間撹拌した。粗製反応混合物にMeOH/H2O（0.2/0.2mL）およびLiOH・H2O（6mg、0.14mmole）を加え、混合物を50℃で終夜撹拌した。反応混合物をHPLC（0.1％TFA/水/MeCN）カラムにロードし、精製して、化合物317 13.9mgを得た。
2011507906.tif 000272
【０３５０】
実施例85
化合物318の調製
2011507906.tif 000273
この化合物を0.047mmoleの規模で、12-シクロヘキシル-1-{[エチル(メチル)アミノ]メチル}-9-(メトキシカルボニル)-5,6-ジヒドロ-4H-[1,5]ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-2-カルボン酸および4-メチルスルホニルピペラジンを用いて、実施例84の化合物317について記載したとおりに調製した。収量：9.5mg。
2011507906.tif 000274
【０３５１】
実施例86
化合物319の調製
2011507906.tif 000275
この化合物を0.047mmoleの規模で、12-シクロヘキシル-1-{[エチル(メチル)アミノ]メチル}-9-(メトキシカルボニル)-5,6-ジヒドロ-4H-[1,5]ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-2-カルボン酸およびシクロプロピルアミンを用いて、実施例84の化合物317について記載したとおりに調製した。収量：2.4mg。
2011507906.tif 000276
【０３５２】
実施例87
化合物320の調製
2011507906.tif 000277
この化合物を0.047mmoleの規模で、12-シクロヘキシル-1-{[エチル(メチル)アミノ]メチル}-9-(メトキシカルボニル)-5,6-ジヒドロ-4H-[1,5]ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-2-カルボン酸およびピロリジンを用いて、実施例84の化合物317について記載したとおりに調製した。収量：5mg。
2011507906.tif 000278
【０３５３】
実施例88
化合物321の調製
2011507906.tif 000279
この化合物を0.05mmoleの規模で、12-シクロヘキシル-1-{[エチル(メチル)アミノ]メチル}-9-(メトキシカルボニル)-5,6-ジヒドロ-4H-[1,5]ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-2-カルボン酸およびN-ジメチルスルファミドを用いて、実施例84の化合物317について記載したとおりに調製した。収量：11mg。
2011507906.tif 000280
【０３５４】
実施例89
化合物322の調製
2011507906.tif 000281
この化合物を0.05mmoleの規模で、12-シクロヘキシル-1-{[エチル(メチル)アミノ]メチル}-9-(メトキシカルボニル)-5,6-ジヒドロ-4H-[1,5]ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-2-カルボン酸およびシクロプロパンスルホン酸アミドを用いて、実施例84の化合物317について記載したとおりに調製した。収量：22mg。
2011507906.tif 000282
【０３５５】
実施例90
化合物323の調製
2011507906.tif 000283
この化合物を0.047mmoleの規模で、12-シクロヘキシル-1-{[エチル(メチル)アミノ]メチル}-9-(メトキシカルボニル)-5,6-ジヒドロ-4H-[1,5]ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-2-カルボン酸およびN-メチル-1-フェニルメタンアミンを用いて、実施例84の化合物317について記載したとおりに調製した。収量：10.6mg。
2011507906.tif 000284
【０３５６】
実施例91
化合物324の調製
2011507906.tif 000285
この化合物を0.047mmoleの規模で、12-シクロヘキシル-1-{[エチル(メチル)アミノ]メチル}-9-(メトキシカルボニル)-5,6-ジヒドロ-4H-[1,5]ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-2-カルボン酸およびN,N-ジメチルピペリジン-4-アミンを用いて、実施例84の化合物317について記載したとおりに調製した。収量：14.5mg。
2011507906.tif 000286
【０３５７】
実施例92
化合物325の調製
2011507906.tif 000287
この化合物を0.047mmoleの規模で、12-シクロヘキシル-1-{[エチル(メチル)アミノ]メチル}-9-(メトキシカルボニル)-5,6-ジヒドロ-4H-[1,5]ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-2-カルボン酸および1-アセチルピペラジンを用いて、実施例84の化合物317について記載したとおりに調製した。収量：12mg。
2011507906.tif 000288
【０３５８】
実施例93
化合物326の調製
2011507906.tif 000289
この化合物を0.047mmoleの規模で、12-シクロヘキシル-1-{[エチル(メチル)アミノ]メチル}-9-(メトキシカルボニル)-5,6-ジヒドロ-4H-[1,5]ジアゾシノ[1,2-a:5,4,3-h'i']ジインドール-2-カルボン酸およびN[(3R)-ピロリジン-3-イル]アセトアミドを用いて、実施例84の化合物317について記載したとおりに調製した。収量：14mg。
2011507906.tif 000290
【０３５９】
実施例94
化合物404の調製
2011507906.tif 000291
DMF 40ml中の7-ブロモ-1H-インドール-2-カルボン酸（1g、4.2mmol）の溶液に、臭化ベンジル（0.599mL、5.04mmole）および炭酸カリウム（580mg、4.2mmole）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、水400mlを加えた。水性混合物を酢酸エチル300mlで抽出し、これを次いで食塩水で乾燥し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、P2O5で乾燥した。収量：800mg（58％）。
2011507906.tif 000292
【０３６０】
2011507906.tif 000293
ジオキサン18ml中の7-ブロモ-1H-インドール-2-カルボン酸ベンジルエステル（390mg、1.18mmole）の溶液に、4,4,5,5,4',4',5',5'-オクタメチル-[2,2']ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル]（599mg、2.36mmole）、塩化ビストリフェニルホフェンパラジウム(II)（83mg、0.118mmole）、および酢酸カリウム（347mg、3.54mmole）を加えた。次いで、反応混合物を脱気し、窒素雰囲気下、130℃で25分間還流した。完了した反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製した。収量：900mg（NMRで見られるとおり100％生成物＋ボラン試薬）。
2011507906.tif 000294
【０３６１】
2011507906.tif 000295
DMF 90mL中の前述の2-ブロモ-1H-インドール（1.5g、4.46mmole）の溶液に、鉱油中のNaHの60％懸濁液（196mg、4.91mmole）を室温で加えた。発生する水素を、軽度の減圧下に15分間維持することにより除去し、次いで(3-ブロモ-プロポキシ)-tert-ブチル-ジメチル-シラン（10.3mL、44.6mmole）を加えた。反応は1時間で完了した。次いでこれを蒸発乾固させ、得られた油状生成物を水500mLで希釈し、酢酸エチル500mLで抽出し、これを次いで食塩水で乾燥し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、P2O5で乾燥した。収量：2.12g（94％）。
2011507906.tif 000296
【０３６２】
2011507906.tif 000297
2-ブロモ-1-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル（850mg、1.67mmole）、7-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸ベンジルエステル（1.26g、3.34mmole）、Pd(PPh3)4（193mg、0.167mmole）、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（3mL）をDMF 30mLに加えた。混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下、130℃で25分間還流した。次いで、完了した反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製した。収量：800mg（71％）。
2011507906.tif 000298
【０３６３】
2011507906.tif 000299
1-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-3-シクロヘキシル-1H,1'H-[2,7']ビインドリル-6,2'-ジカルボン酸2'-ベンジルエステル6-メチルエステル（800mg、1.18mmole）を酢酸：水：THF＝3：1：1の溶液（100mL）に溶解し、55℃で90分間加熱した。次いで、完了した反応混合物を濃縮して油状物とし、トルエンと3回共蒸発させ、ジクロロメタンで泡状物とした。収量：800mg（100％＋）。MS (M+H+): 565.3。
【０３６４】
2011507906.tif 000300
1-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-3-シクロヘキシル-1H,1'H-[2,7']ビインドリル-6,2'-ジカルボン酸2'-ベンジルエステル6-メチルエステル（750mg、1.33mmole）およびトリエチルアミン（0.74mL、5.32mmole）を無水ジクロロメタンに懸濁し、温度を0℃に下げた。塩化メタンスルホニル（0.21mL、2.66mmole）を滴加し、反応は瞬時に完了した。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。収量：820mg（96％）。MS (M+H+): 643.2。
【０３６５】
2011507906.tif 000301
3-シクロヘキシル-1-(3-メタンスルホニルオキシ-プロピル)-1H,1'H-[2,7']ビインドリル-6,2'-ジカルボン酸2'-ベンジルエステル6-メチルエステル（750mg、1.17mmole）をDMF 7.5mLに溶解した。温度を0℃に下げ、鉱油中のNaHの60％懸濁液（51mg、1.29mmole）を加えた。反応は12分以内に完了し、この時点で冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液5mLを加えて、反応停止した。反応混合物を水75mLで希釈し、酢酸エチル100mLで抽出した。次いで、有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。収量：600mg（94％）。MS (M+H+): 547.3。
【０３６６】
2011507906.tif 000302
前述のジエステル（560mg、1.02mmole）をTHF 35mLに溶解し、続いてPd/C 10％250mgを加えた。反応混合物をH2ガスの風船下で3hr撹拌した後、反応混合物をろ過し、濃縮した。収量：500mg（100％）。
2011507906.tif 000303
【０３６７】
2011507906.tif 000304
前述の酸（100mg、0.219mmole）およびHATU（167mg、0.438mmole）をDMF 2.5mLに溶解し、DIEA（0.138mL、1.10mmole）を加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌した後、2-アミノエチルピペリジン（0.062mL、0.438mmole）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し続けた後、完了した反応混合物を濃縮し、水中で沈澱させ、5酸化リンで乾燥した後、そのまま次の段階で用いた。MS (M+H+): 567.3。
【０３６８】
2011507906.tif 000305
前述のエステルをTHF：H2O：MeOH＝2：1：1 10mL中のLiOH (46mg、1.10mmole）により50℃で3時間けん化した。次いで、完了した反応混合物をRP HPLCで精製した後、HCl塩に変換した。収量：35mg。
2011507906.tif 000306
【０３６９】
実施例95
化合物405の調製
2011507906.tif 000307
化合物405を、第一段階でジメチルアミンを用い、実施例94に記載のとおりに合成した。収量：44mg。
2011507906.tif 000308
【０３７０】
実施例96
化合物406の調製
2011507906.tif 000309
化合物406を、第一段階でピペリジンを用い、実施例94に記載のとおりに合成した。収量：31mg。
2011507906.tif 000310
【０３７１】
実施例97
化合物407の調製
2011507906.tif 000311
化合物407を、実施例94と同じ手順を用いてけん化した。収量：47mg。
2011507906.tif 000312
【０３７２】
実施例98
化合物408の調製
2011507906.tif 000313
化合物408を、第一段階で4-ジエチルアミンピペリジンを用い、実施例94に記載のとおりに合成した。収量：99mg。
2011507906.tif 000314
【０３７３】
実施例99
化合物409の調製
2011507906.tif 000315
化合物409を、第一段階で1-メチルピペリジンを用い、実施例94に記載のとおりに合成した。収量：62mg。
2011507906.tif 000316
【０３７４】
実施例100
化合物410の調製
2011507906.tif 000317
ホルムアルデヒド（0.06mL、0.744mmole）およびエチルメチルアミン（0.066mL、0.744mmole）を氷酢酸2mL中、室温で10分間撹拌した。次いで、化合物405を反応混合物に加え、これを60℃で2時間撹拌した。完了した反応混合物を濃縮し、RP HPLCで精製し、HCl塩に変換した。収量：51mg。
2011507906.tif 000318
【０３７５】
実施例101
化合物411の調製
2011507906.tif 000319
前述の酸（300mg、0.66mmole）をTHF 6mLに溶解した。THF中の1M BH3 THF複合体（6.6mL、6.6mmole）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した後、2M HCl（3.3mL）で反応停止した。次いで、完了した反応混合物を濃縮し、RP HPLCで精製した。収量：170mg（58％）。
2011507906.tif 000320
【０３７６】
2011507906.tif 000321
前述のアルコール（100mg、0.226mmole）およびDess-Martinペルヨージナン（115mg、0.271mmole）をジクロロメタン5mLに溶解し、室温で15分間撹拌した。次いで、完了した反応混合物をジクロロメタン50mLで希釈し、水で洗浄した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、そのまま次の段階で用いた。MS: 441.2 (M+H+)。
【０３７７】
2011507906.tif 000322
前述のアルデヒド（99mg、0.226mmole）およびTHF中の1Mジメチルアミン（0.294mL、0.294mmole）をTHF 6mLに溶解した。次いで、トリアセトキシボロヒドリド（73mg、0.339mmole）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、完了した反応混合物を酢酸エチル75mLで希釈し、水および食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、そのままけん化に用いた。MS: 470.3 (M+H+)。
【０３７８】
2011507906.tif 000323
前述のエステルを、実施例92に記載のとおりにけん化し、HCl塩に変換した。収量：47mg。
2011507906.tif 000324
【０３７９】
実施例102
化合物412の調製
2011507906.tif 000325
化合物409（170mg、0.325mmole）をアセトニトリル8mLに溶解した。N-クロロスクシンイミド（87mg、0.65mmole）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。完了した反応混合物を濃縮し、RP HPLCで精製し、HCl塩に変換した。収量：15mg。
2011507906.tif 000326
【０３８０】
実施例103
化合物413の調製
2011507906.tif 000327
化合物413を、第一段階で塩化アンモニウムを用い、実施例94に記載のとおりに合成した。収量：74mg。
2011507906.tif 000328
【０３８１】
実施例104
化合物414の調製
2011507906.tif 000329
化合物414を、第一段階でピペリジンを用い、実施例101に記載のとおりに合成した。収量：30mg。
2011507906.tif 000330
【０３８２】
実施例105
化合物415の調製
2011507906.tif 000331
化合物415を、第一段階で1-メチルピペラジンを用い、実施例101に記載のとおりに合成した。収量：36mg。
2011507906.tif 000332
【０３８３】
実施例106
化合物416の調製
2011507906.tif 000333
前述のヒドラジドを0.657mmoleの規模で、ヒドラジンを用い、実施例94に記載のとおりに合成した。収量：315mg。MS: 471.2 (M+H+)。
【０３８４】
2011507906.tif 000334
前述のヒドラジド（150mg、0.319mmole）およびトリホスゲン（189mg、0.638mmole）をTHF 5mLに溶解し、60℃で20分間加熱した。次いで、完了した反応混合物を濃縮し、粗製油状物をそのままけん化に用いた。MS: 497.3 (M+H+)。
【０３８５】
2011507906.tif 000335
前述のエステルを実施例94に記載のとおりにけん化した。収量：69mg。
2011507906.tif 000336
【０３８６】
実施例107
化合物417の調製
2011507906.tif 000337
化合物417を、第一段階でTHF中の2Mメチルアミンを用い、実施例94に記載のとおりに合成した。収量：45mg。
2011507906.tif 000338
【０３８７】
実施例108
化合物418の調製
2011507906.tif 000339
前述のアミドを実施例94に記載のとおりに合成した。MS: 456.2 (M+H+)。
【０３８８】
2011507906.tif 000340
前述のアミンを実施例101に記載のとおりに、対応するアミドから合成した。MS: 442.3 (M+H+)。
【０３８９】
2011507906.tif 000341
化合物418を、実施例94に記載のとおりに、対応するエステル（前述）をけん化することにより生成した。収量：25mg。
2011507906.tif 000342
【０３９０】
実施例109
化合物419の調製
2011507906.tif 000343
2011507906.tif 000344
イソプロピルアミン（0.376mL、4.38mmole）およびホルムアルデヒド（0.355mL、4.38mmole）を酢酸8mL中で10分間混合した。前述の酸（400mg、0.876mmole）を加え、反応混合物を70℃で1時間加熱した。完了後、反応混合物を濃縮し、トルエンと3回共蒸発させ、水中で沈澱させ、5酸化リンで乾燥した。次いでこれをそのまま用いた。MS: 528.3 (M+H+)。
【０３９１】
2011507906.tif 000345
前段階からの粗生成物を、HATU（666mg、1.75mmole）およびジイソプロピルエチルアミン（0.552mL、4.38mmole）と共にDMF 15mLに溶解し、反応混合物を65℃で2時間加熱した。次いで、完了した反応混合物を濃縮し、沈澱させ、水で3回洗浄し、遠心沈降してペレットとし、5酸化リンで乾燥した。得られた粗製材料をそのまま次の段階で用いた。MS: 510.2 (M+H+)。
【０３９２】
2011507906.tif 000346
化合物419を、前述のエステルから0.216mmoleの規模で、実施例92と同じけん化手順および後処理を用いて合成した。収量：31mg。
2011507906.tif 000347
【０３９３】
実施例110
化合物420の調製
2011507906.tif 000348
化合物420を、第一段階で4-アミノテトラヒドロピランを用い、実施例109に記載のとおりに合成した。収量：57mg。
2011507906.tif 000349
【０３９４】
実施例111
化合物421の調製
2011507906.tif 000350
化合物421を、第一段階でアミノシクロヘキサンを用い、実施例109に記載のとおりに合成した。収量：58mg。
2011507906.tif 000351
【０３９５】
実施例112
化合物427の調製
2011507906.tif 000352
反応フラスコに前述のエステル190mg（0.5mmol）およびジメシレート260mg（1mmol、2当量）を加えた。これにDMF 5mLおよびNaH（鉱油中60％）50mg（1.25mmol、2.5当量）を加えた。次いで、反応混合物をマイクロ波により160℃で20分間加熱した。HPLCおよびLC-MS分析により、完全な変換が確認された。次いで、反応混合物を水で反応停止し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残渣に水を加えて所望の材料を沈澱させた。次いで、固体を遠心沈降により回収し、さらなる水で洗浄した。次いで、得られた材料をTHF 6mL、MeOH 2mLおよびLiOH（1M水溶液）2mLに溶解した。混合物をマイクロ波により125℃で5分間加熱した。HPLCおよびLC-MSは所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物をHCl（2M水溶液）0.5mLで中和し、濃縮した。得られた残渣に水を再度加えて所望の生成物を沈澱させた。次いで、固体を遠心沈降により回収し、さらなる水で洗浄し、減圧下で乾燥して、205mg（97％）を錆色の粉末で得、これをそれ以上精製せずに用いた。MS: 425.2 (M+H+)。
【０３９６】
2011507906.tif 000353
反応容器にピペリジン148μL（1.5mmol、3当量）およびAcOH 2mLを加えた。次いで、ホルムアルデヒド（125μL、1.5mmol、3当量、37％水溶液）を加え、混合物を50℃で5分間撹拌した。次いで、前述の酸（205mg、0.48mmol）を加え、反応混合物を50℃で2h撹拌し続けた。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をDMFに溶解し、TFAで酸性化した。溶液をろ過し、次いで逆相HPLCで精製した。所望の分画を集めて濃縮した。精製した残渣をCH3CNに溶解し、2M HCl/Et2Oで酸性化した。酸性溶液を濃縮し、得られた残渣を水に懸濁し、凍結し、凍結乾燥して、化合物427 23mg（9％）をオフホワイト粉末で得た。
2011507906.tif 000354
【０３９７】
実施例113
化合物428の調製
2011507906.tif 000355
反応容器にエチルメチルアミン91μL（1.06mmol、3当量）およびAcOH 2mLを加えた。次いで、ホルムアルデヒド（90μL、1.06mmol、3当量、37％水溶液）を加え、混合物を50℃で5分間撹拌した。次いで、前述の酸（150mg、0.35mmol）を加え、反応混合物を50℃で2.5h撹拌し続けた。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をDMFに溶解し、TFAで酸性化した。溶液をろ過し、次いで逆相HPLCで精製した。所望の分画を集めて濃縮した。精製した残渣をCH3CNに溶解し、2M HCl/Et2Oで酸性化した。酸性溶液を濃縮し、得られた残渣を水に懸濁し、凍結し、凍結乾燥して、化合物428 43mg（25％）をオフホワイト粉末で得た。
2011507906.tif 000356
【０３９８】
実施例114
化合物429の調製
2011507906.tif 000357
反応フラスコに前述のエステル3g（7.3mmol）を加え、EtOAc 365mLに溶解した。これにN-ヨードスクシンイミド1.79g（8mmol、1.1当量）を加えた。次いで、反応混合物を室温で撹拌した。反応をHPLC分析でモニターし、出発原料が残らなくなるまでNISを0.1当量ずつ加えた。次いで、反応混合物を濃縮し、SiO2クロマトグラフィ（ヘキサン中10％→30％EtOAc）で精製して、ヨードインドール2.9g（74％）を得た。
2011507906.tif 000358
【０３９９】
2011507906.tif 000359
反応容器にヨードインドール108mg（0.2mmol）、Pd(PPh3)4 7mg（0.01mmol、0.05当量）およびCuI 4mg（0.02mmol、0.1当量）を加えた。次いで、ジエチルアミン（2mL）を加え、反応容器を密封し、脱気し、アルゴンを充填した。ジエチルプロパルギルアミン（55μL、0.4mmol、2当量）をシリンジで加え、反応容器を50℃でHPLC分析により完了するまで撹拌した。次いで、反応混合物に水を加えて所望の材料を沈澱させた。固体を遠心沈降により回収し、さらなる水で洗浄し、減圧下で乾燥し、それ以上精製せずに用いた。MS: 522.3 (M+H+)。
【０４００】
2011507906.tif 000360
およそ104mg（0.2mmol）をTHF 6mL、MeOH 2mLおよびLiOH（1M水溶液）2mLに溶解した。次いで、混合物を50℃でHPLC分析により完了するまで撹拌した。混合物をHCl（2M水溶液）1mLで中和して濃縮した。得られた残渣をDMFに溶解し、TFAで酸性化した。溶液をろ過し、次いで逆相HPLCで精製した。所望の分画を集め、温水浴を用いて濃縮した。精製した残渣をCH3CNに溶解し、2M HCl/Et2Oで酸性化した。酸性溶液を濃縮し、得られた残渣を水に懸濁し、凍結し、凍結乾燥して、化合物429 59mg（56％）を淡黄褐色粉末で得た。
2011507906.tif 000361
【０４０１】
実施例115
化合物430の調製
2011507906.tif 000362
反応容器に前述のヨードインドール108mg（0.2mmol）、Pd(PPh3)4 7mg（0.01mmol、0.05当量）およびCuI 4mg（0.02mmol、0.1当量）を加えた。次いで、イソプロピルアミン（2mL）を加え、反応容器を密封し、脱気し、アルゴンを充填した。塩化プロパルギル（29μL、0.4mmol、2当量）をシリンジで加え、反応容器を50℃でHPLC分析により完了するまで撹拌した。次いで、反応混合物に水を加えて所望の材料を沈澱させた。固体を遠心沈降により回収し、さらなる水で洗浄し、減圧下で乾燥し、それ以上精製せずに用いた。MS: 508.3 (M+H+)。
【０４０２】
2011507906.tif 000363
前述のアルキンおよそ102mg（0.2mmol）をTHF 6mL、MeOH 2mLおよびLiOH（1M水溶液）2mLに溶解した。次いで、混合物を35℃で終夜撹拌した。混合物をHCl（2M水溶液）1mLで中和して濃縮した。得られた残渣をDMFに溶解し、TFAで酸性化した。溶液をろ過し、次いで逆相HPLCで精製した。所望の分画を集め、温水浴を用いて濃縮した。精製した残渣をCH3CNに溶解し、2M HCl/Et2Oで酸性化した。酸性溶液を濃縮し、得られた残渣を水に懸濁し、凍結し、凍結乾燥して、化合物430 40mg（39％）を淡黄褐色粉末で得た。
2011507906.tif 000364
【０４０３】
実施例116
化合物431の調製
2011507906.tif 000365
反応容器に前述のヨードインドール108mg（0.2mmol）、Pd(PPh3)4 7mg（0.01mmol、0.05当量）およびCuI 4mg（0.02mmol、0.1当量）を加えた。次いで、ピペリジン（2mL）を加え、反応容器を密封し、脱気し、アルゴンを充填した。塩化プロパルギル（28μL、0.4mmol、2当量）をシリンジで加え、反応容器を50℃でHPLC分析により完了するまで撹拌した。次いで、反応混合物に水を加えて所望の材料を沈澱させた。固体を遠心沈降により回収し、さらなる水で洗浄し、減圧下で乾燥し、それ以上精製せずに用いた。MS: 534.3 (M+H+)。
【０４０４】
2011507906.tif 000366
前述のアルキンおよそ107mg（0.2mmol）をTHF 6mL、MeOH 2mLおよびLiOH（1M水溶液）2mLに溶解した。次いで、混合物を50℃でHPLCにより完了するまで撹拌した。混合物をHCl（2M水溶液）1mLで中和して濃縮した。得られた残渣をDMFに溶解し、TFAで酸性化した。溶液をろ過し、次いで逆相HPLCで精製した。所望の分画を集め、冷水浴を用いて濃縮した。精製した残渣をCH3CNに溶解し、2M HCl/Et2Oで酸性化した。酸性溶液を濃縮し、得られた残渣を水に懸濁し、凍結し、凍結乾燥して、化合物431 86mg（77％）を白色粉末で得た。
2011507906.tif 000367
【０４０５】
実施例117
化合物432の調製
2011507906.tif 000368
前述のエステルおよそ102mg（0.2mmol）をTHF 6mL、MeOH 2mLおよびLiOH（1M水溶液）2mLに溶解した。次いで、混合物を35℃で終夜撹拌した。混合物をHCl（2M水溶液）1mLで中和して濃縮した。得られた残渣をDMFに溶解し、TFAで酸性化した。溶液をろ過し、次いで逆相HPLCで精製した。所望の分画を集め、温水浴を用いて濃縮した。精製した残渣をCH3CNに溶解し、2M HCl/Et2Oで酸性化した。酸性溶液を濃縮し、得られた残渣を水に懸濁し、凍結し、凍結乾燥して、化合物432 50mg（49％）を白色粉末で得た。
2011507906.tif 000369
【０４０６】
実施例118
化合物436の調製
2011507906.tif 000370
Parr水素添加容器に化合物432 102mg（0.2mmol）、触媒量のPtO2およびMeOH 30mLを加えた。容器を密封し、脱気し、H2（3×）を充填した。次いで、容器に40psiのH2を充填し、HPLC分析が完全な変換を示すまで振盪した。次いで、反応混合物をろ過して濃縮した。得られた残渣をDMFに溶解し、TFAで酸性化した。溶液をろ過し、次いで逆相HPLCで精製した。所望の分画を集めて濃縮した。精製した残渣をCH3CNに溶解し、2M HCl/Et2Oで酸性化した。酸性溶液を濃縮し、得られた残渣を水に懸濁し、凍結し、凍結乾燥して、化合物436 77mg（75％）をオフホワイト粉末で得た。
2011507906.tif 000371
【０４０７】
実施例119
化合物433の調製
2011507906.tif 000372
Parr水素添加容器に前述のアルキン102mg（0.2mmol）、触媒量のPtO2およびMeOH 30mLを加えた。容器を密封し、脱気し、H2（3×）を充填した。次いで、容器に40psiのH2を充填し、HPLC分析が完全な変換を示すまで振盪した。次いで、反応混合物をろ過して濃縮した。得られた残渣をTHF 6mL、MeOH 2mLおよびLiOH（1M水溶液）2mLに溶解した。次いで、混合物を50℃でHPLCにより完了するまで撹拌した。混合物をHCl（2M水溶液）1mLで中和して濃縮した。得られた残渣をDMFに溶解し、TFAで酸性化した。溶液をろ過し、次いで逆相HPLCで精製した。所望の分画を集めて濃縮した。精製した残渣をCH3CNに溶解し、2M HCl/Et2Oで酸性化した。酸性溶液を濃縮し、得られた残渣を水に懸濁し、凍結し、凍結乾燥して、化合物433 46mg（46％）をオフホワイト粉末で得た。
2011507906.tif 000373
【０４０８】
実施例120
化合物434
2011507906.tif 000374
Parr水素添加容器に前述のアルキン107mg（0.2mmol）、触媒量のPtO2およびMeOH 30mLを加えた。容器を密封し、脱気し、H2（3×）を充填した。次いで、容器に40psiのH2を充填し、HPLC分析が完全な変換を示すまで振盪した。次いで、反応混合物をろ過して濃縮した。得られた残渣をTHF 6mL、MeOH 2mLおよびLiOH（1M水溶液）2mLに溶解した。次いで、混合物を50℃でHPLCにより完了するまで撹拌した。混合物をHCl（2M水溶液）1mLで中和して濃縮した。得られた残渣をDMFに溶解し、TFAで酸性化した。溶液をろ過し、次いで逆相HPLCで精製した。所望の分画を集めて濃縮した。精製した残渣をCH3CNに溶解し、2M HCl/Et2Oで酸性化した。酸性溶液を濃縮し、得られた残渣を水に懸濁し、凍結し、凍結乾燥して、化合物434 52mg（50％）をオフホワイト粉末で得た。
2011507906.tif 000375
【０４０９】
実施例121
化合物435の調製
2011507906.tif 000376
反応容器に前述のエステル108mg（0.2mmol）、Pd(PPh3)4 7mg（0.01mmol、0.05当量）およびCuI 4mg（0.02mmol、0.1当量）を加えた。次いで、ピロリジン（2mL）を加え、反応容器を密封し、脱気し、アルゴンを充填した。塩化プロパルギル（28μL、0.4mmol、2当量）をシリンジで加え、反応容器を50℃でHPLC分析により完了するまで撹拌した。次いで、反応混合物に水を加えて所望の材料を沈澱させた。固体を遠心沈降により回収し、さらなる水で洗浄した。次いで、得られた残渣をTHF 6mL、MeOH 2mLおよびLiOH（1M水溶液）2mLに溶解した。次いで、混合物を35℃で終夜撹拌した。混合物をHCl（2M水溶液）1mLで中和し、濃縮し、それ以上精製せずに用いた。MS: 506.3 (M+H+)。
【０４１０】
2011507906.tif 000377
Parr水素添加容器に前述のアルキン101mg（0.2mmol）、触媒量のPtO2およびMeOH 30mLを加えた。容器を密封し、脱気し、H2（3×）を充填した。次いで、容器に40psiのH2を充填し、HPLC分析が完全な変換を示すまで振盪した。次いで、反応混合物をろ過して濃縮した。得られた残渣をDMFに溶解し、TFAで酸性化した。溶液をろ過し、次いで逆相HPLCで精製した。所望の分画を集めて濃縮した。精製した残渣をCH3CNに溶解し、2M HCl/Et2Oで酸性化した。酸性溶液を濃縮し、得られた残渣を水に懸濁し、凍結し、凍結乾燥して、化合物435 66mg（65％）をオフホワイト粉末で得た。
2011507906.tif 000378
【０４１１】
実施例122
化合物437の調製
2011507906.tif 000379
反応容器に前述のエステル104mg（0.25mmol）、トリホスゲン（148mg、0.5mmol、2当量）およびTHF 2.5mLを加えた。容器を密封し、50℃でHPLC分析が完全な変換を示すまで加熱した。次いで、ピロリジン（0.41mL、5mmol、20当量）をピペットで注意深く加えた。濃稠な白色沈澱が速やかに生成した。5分後にHPLC分析は完全な付加を示した。次いで、反応混合物を濃縮し、所望の材料を水で沈澱させた。固体を遠心沈降により回収し、さらなる水で洗浄し、それ以上精製せずに用いた。MS: 510.2 (M+H+)。
【０４１２】
2011507906.tif 000380
前述のエステルおよそ127mg（0.25mmol）をTHF 6mL、MeOH 2mLおよびLiOH（1M水溶液）2mLに溶解した。次いで、混合物を50℃でHPLCにより完了するまで撹拌した。混合物をHCl（2M水溶液）1mLで中和して濃縮した。得られた残渣をDMFに溶解し、TFAで酸性化した。溶液をろ過し、次いで逆相HPLCで精製した。所望の分画を集めて濃縮した。得られた残渣を水に懸濁し、凍結し、凍結乾燥して、化合物437 79mg（64％）をオフホワイト粉末で得た。
2011507906.tif 000381
【０４１３】
実施例123
化合物438の調製
2011507906.tif 000382
反応容器に前述のエステル104mg（0.25mmol）、トリホスゲン（148mg、0.5mmol、2当量）およびTHF 2.5mLを加えた。容器を密封し、50℃でHPLC分析が完全な変換を示すまで加熱した。次いで、ジエチルアミン（0.52mL、5mmol、20当量）をピペットで注意深く加えた。濃稠な白色沈澱が速やかに生成した。5分後にHPLC分析は完全な付加を示した。次いで、反応混合物を濃縮し、所望の材料を水で沈澱させた。固体を遠心沈降により回収し、さらなる水で洗浄し、それ以上精製せずに用いた。MS: 512.3 (M+H+)。
【０４１４】
2011507906.tif 000383
前述のエステルおよそ128mg（0.25mmol）をTHF 6mL、MeOH 2mLおよびLiOH（1M水溶液）2mLに溶解した。次いで、混合物を50℃でHPLCにより完了するまで撹拌した。混合物をHCl（2M水溶液）1mLで中和して濃縮した。得られた残渣をDMFに溶解し、TFAで酸性化した。溶液をろ過し、次いで逆相HPLCで精製した。所望の分画を集めて濃縮した。得られた残渣を水に懸濁し、凍結し、凍結乾燥して、化合物438 85mg（69％）をオフホワイト粉末で得た。
2011507906.tif 000384
【０４１５】
実施例124
化合物439の調製
2011507906.tif 000385
反応容器に前述のエステル104mg（0.25mmol）、トリホスゲン（148mg、0.5mmol、2当量）およびTHF 2.5mLを加えた。容器を密封し、50℃でHPLC分析が完全な変換を示すまで加熱した。次いで、1-メチルピペラジン（0.56mL、5mmol、20当量）をピペットで注意深く加えた。濃稠な白色沈澱が速やかに生成した。5分後にHPLC分析は完全な付加を示した。次いで、反応混合物を濃縮し、所望の材料を水で沈澱させた。固体を遠心沈降により回収し、さらなる水で洗浄し、それ以上精製せずに用いた。MS: 539.3 (M+H+)。
【０４１６】
2011507906.tif 000386
前述のエステルおよそ135mg（0.25mmol）をTHF 6mL、MeOH 2mLおよびLiOH（1M水溶液）2mLに溶解した。次いで、混合物を50℃でHPLCにより完了するまで撹拌した。混合物をHCl（2M水溶液）1mLで中和して濃縮した。得られた残渣をDMFに溶解し、TFAで酸性化した。溶液をろ過し、次いで逆相HPLCで精製した。所望の分画を集めて濃縮した。精製した残渣をCH3CNに溶解し、2M HCl/Et2Oで酸性化した。酸性溶液を濃縮し、得られた残渣を水に懸濁し、凍結し、凍結乾燥して、化合物439 102mg（78％）をオフホワイト粉末で得た。
2011507906.tif 000387
【０４１７】
実施例125
化合物440の調製
2011507906.tif 000388
反応容器に前述のエステル104mg（0.25mmol）、トリホスゲン（148mg、0.5mmol、2当量）およびTHF 2.5mLを加えた。容器を密封し、50℃でHPLC分析が完全な変換を示すまで加熱した。次いで、1-メチルピペラジン（0.56mL、5mmol、20当量）をピペットで注意深く加えた。濃稠な白色沈澱が速やかに生成した。5分後にHPLC分析は完全な付加を示した。次いで、反応混合物を濃縮し、所望の材料を水で沈澱させた。固体を遠心沈降により回収し、さらなる水で洗浄し、それ以上精製せずに用いた。MS: 527.3 (M+H+)。
【０４１８】
2011507906.tif 000389
前述のエステルおよそ132mg（0.25mmol）をTHF 6mL、MeOH 2mLおよびLiOH（1M水溶液）2mLに溶解した。次いで、混合物を50℃でHPLCにより完了するまで撹拌した。混合物をHCl（2M水溶液）1mLで中和して濃縮した。得られた残渣をDMFに溶解し、TFAで酸性化した。溶液をろ過し、次いで逆相HPLCで精製した。所望の分画を集めて濃縮した。精製した残渣をCH3CNに溶解し、2M HCl/Et2Oで酸性化した。酸性溶液を濃縮し、得られた残渣を水に懸濁し、凍結し、凍結乾燥して、化合物440 37mg（29％）を白色粉末で得た。
2011507906.tif 000390
【０４１９】
実施例126
化合物441の調製
2011507906.tif 000391
反応容器に前述のエステル104mg（0.25mmol）、トリホスゲン（148mg、0.5mmol、2当量）およびTHF 2.5mLを加えた。容器を密封し、50℃でHPLC分析が完全な変換を示すまで加熱した。次いで、1-メチルピペラジン（0.56mL、5mmol、20当量）をピペットで注意深く加えた。濃稠な白色沈澱が速やかに生成した。長時間撹拌後にHPLC分析は完全な付加を示した。次いで、反応混合物を濃縮し、所望の材料を水で沈澱させた。固体を遠心沈降により回収し、さらなる水で洗浄し、それ以上精製せずに用いた。MS: 540.3 (M+H+)。
【０４２０】
2011507906.tif 000392
前述のエステルおよそ135mg（0.25mmol）をTHF 6mL、MeOH 2mLおよびLiOH（1M水溶液）2mLに溶解した。次いで、混合物を50℃でHPLCにより完了するまで撹拌した。混合物をHCl（2M水溶液）1mLで中和して濃縮した。得られた残渣をDMFに溶解し、TFAで酸性化した。溶液をろ過し、次いで逆相HPLCで精製した。所望の分画を集めて濃縮した。得られた残渣を水に懸濁し、凍結し、凍結乾燥して、化合物441 100mg（76％）を白色粉末で得た。
2011507906.tif 000393
【０４２１】
実施例127
化合物442の調製
2011507906.tif 000394
反応容器に前述のエステル104mg（0.25mmol）、トリホスゲン（148mg、0.5mmol、2当量）およびTHF 2.5mLを加えた。容器を密封し、50℃でHPLC分析が完全な変換を示すまで加熱した。次いで、1-メチルピペラジン（0.56mL、5mmol、20当量）をピペットで注意深く加えた。濃稠な白色沈澱が速やかに生成した。5分後にHPLC分析は完全な付加を示した。次いで、反応混合物を濃縮し、所望の材料を水で沈澱させた。固体を遠心沈降により回収し、さらなる水で洗浄し、それ以上精製せずに用いた。MS: 514.2 (M+H+)。
【０４２２】
2011507906.tif 000395
前述のエステルおよそ128mg（0.25mmol）をTHF 6mL、MeOH 2mLおよびLiOH（1M水溶液）2mLに溶解した。次いで、混合物を50℃でHPLCにより完了するまで撹拌した。混合物をHCl（2M水溶液）1mLで中和して濃縮した。得られた残渣をDMFに溶解し、TFAで酸性化した。溶液をろ過し、次いで逆相HPLCで精製した。所望の分画を集めて濃縮した。得られた残渣を水に懸濁し、凍結し、凍結乾燥して、化合物442 83mg（66％）を白色粉末で得た。
2011507906.tif 000396
【０４２３】
実施例128
化合物443の調製
2011507906.tif 000397
反応容器に前述のエステル104mg（0.25mmol）、トリホスゲン（148mg、0.5mmol、2当量）およびTHF 2.5mLを加えた。容器を密封し、50℃でHPLC分析が完全な変換を示すまで加熱した。次いで、1-メチルピペラジン（0.56mL、5mmol、20当量）をピペットで注意深く加えた。濃稠な白色沈澱が速やかに生成した。5分後にHPLC分析は完全な付加を示した。次いで、反応混合物を濃縮し、所望の材料を水で沈澱させた。固体を遠心沈降により回収し、さらなる水で洗浄し、それ以上精製せずに用いた。MS: 498.3 (M+H+)。
【０４２４】
2011507906.tif 000398
前述のエステルおよそ124mg（0.25mmol）をTHF 6mL、MeOH 2mLおよびLiOH（1M水溶液）2mLに溶解した。次いで、混合物を50℃でHPLCにより完了するまで撹拌した。混合物をHCl（2M水溶液）1mLで中和して濃縮した。得られた残渣をDMFに溶解し、TFAで酸性化した。溶液をろ過し、次いで逆相HPLCで精製した。所望の分画を集めて濃縮した。得られた残渣を水に懸濁し、凍結し、凍結乾燥して、化合物443 100mg（76％）を白色粉末で得た。
2011507906.tif 000399
【０４２５】
実施例129
化合物444の調製
2011507906.tif 000400
反応容器に前述のエステル108mg（0.2mmol）、Pd(OAc)2 4mg（0.02mmol、0.1当量）、Na2CO3 22mg（0.2mmol、1当量）およびK4[Fe(CN)6]・3H2O 18mg（0.044mmol、0.22当量）を加えた。次いで、ジメチルアセトアミド（0.6mL）を加え、反応容器を密封し、脱気し、アルゴンを充填した。反応混合物を120℃でHPLC分析により完了するまで撹拌した。次いで、反応混合物に水を加えて所望の材料を沈澱させた。固体を遠心沈降により回収し、さらなる水で洗浄し、減圧下で乾燥し、それ以上精製せずに用いた。MS: 438.3 (M+H+)。
【０４２６】
2011507906.tif 000401
前述のエステルおよそ88mg（0.2mmol）をTHF 6mL、MeOH 2mLおよびLiOH（1M水溶液）2mLに溶解した。次いで、混合物を50℃でHPLCにより完了するまで撹拌した。混合物をHCl（2M水溶液）1mLで中和して濃縮した。得られた残渣をDMFに溶解し、TFAで酸性化した。溶液をろ過し、次いで逆相HPLCで精製した。所望の分画を集めて濃縮した。得られた残渣を水に懸濁し、凍結し、凍結乾燥して、化合物444 39mg（46％）を白色粉末で得た。
2011507906.tif 000402
【０４２７】
実施例130
化合物445の調製
2011507906.tif 000403
マイクロ波反応容器にメチルエステル88mg（0.2mmol）およびMe3SnN3 208mg（1mmol、5当量）を加えた。次いで、1-メチルピロリジノン（2mL）を加え、反応容器を密封し、マイクロ波により220℃で20分間加熱した。HPLC分析は完全な変換を示した。次いで、反応混合物に水を加えて所望の材料を沈澱させた。固体を遠心沈降により回収し、さらなる水で洗浄した。次いで、エステルをTHF 6mL、MeOH 2mLおよびLiOH（1M水溶液）2mLに溶解した。次いで、混合物を55℃でHPLCにより完了するまで撹拌した。混合物をHCl（2M水溶液）1mLで中和して濃縮した。得られた残渣をDMFに溶解し、TFAで酸性化した。溶液をろ過し、次いで逆相HPLCで精製した。所望の分画を集めて濃縮した。精製した残渣をCH3CNに溶解し、2M HCl/Et2Oで酸性化した。酸性溶液を濃縮し、得られた残渣を水に懸濁し、凍結し、凍結乾燥して、化合物445 20mg（21％）を淡褐色粉末で得た。
2011507906.tif 000404
【０４２８】
実施例131
化合物446の調製
2011507906.tif 000405
反応フラスコに前述のエステル200mg（0.46mmol）を加え、MeOH 10mLに懸濁した。容器を密封し、0℃に冷却し、HClで注意深く飽和させた。混合物を4℃で1日放置した。次いで、溶液をより大きいフラスコに移し、注意深く濃縮した。得られた残渣をトルエンに溶解し、再度濃縮し、高減圧下で乾燥して、いかなる残留HClも除去した。次いで、MeOH中の濃NH3溶液を加え、混合物を40℃で終夜撹拌した。HPLCおよびLC-MS分析により所望の生成物への完全な変換が確認された。次いで、反応混合物を濃縮し、それ以上精製せずに用いた。MS: 455.2 (M+H+)。
【０４２９】
2011507906.tif 000406
前述のエステルおよそ88mg（0.46mmol）をTHF 12mL、MeOH 4mLおよびLiOH（1M水溶液）4mLに溶解した。次いで、混合物を50℃でHPLCにより完了するまで撹拌した。混合物をHCl（2M水溶液）1mLで中和して濃縮した。得られた残渣をDMFに溶解し、TFAで酸性化した。溶液をろ過し、次いで逆相HPLCで精製した。所望の分画を集めて濃縮した。精製した残渣をCH3CNに溶解し、2M HCl/Et2Oで酸性化した。酸性溶液を濃縮し、得られた残渣を水に懸濁し、凍結し、凍結乾燥して、化合物446 50mg（25％）を黄橙色粉末で得た。
2011507906.tif 000407
【０４３０】
実施例132
化合物395の調製
2011507906.tif 000408
THF（10mL）中の前述のニトリル（567mg、1.08mmol、1当量）の溶液を、Ar雰囲気下、0℃に冷却し、次いでH3B*THF（THF中1M、11mL、11mmol、10当量）を滴加した。反応混合物を1h加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、2N HCl水溶液（27mL、54mmol、50当量）でゆっくり反応停止し、65℃で15分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、1N NaOH水溶液（60mL、60mmol、60当量）で塩基性化した。塩基性溶液をEtOAcに溶解し、次いで層を分離した。有機層を食塩水1×で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、減圧下で乾燥して、粗製アミン（413mg、87％）を黄褐色固体で得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
2011507906.tif 000409
【０４３１】
2011507906.tif 000410
THF/MeOH（2：1、15mL）中の前述のアミン（413mg、0.935mmol、1当量）をNaOH水溶液（4N、2.34mL、9.35mmol、10当量）で処理し、80℃で0.5h加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮した。粗生成物をH2Oに溶解し、1N HCl水溶液でpH＝7まで酸性化して沈殿を得た。沈澱を遠心沈降により回収し、RP-HPLCで精製した。濃縮乾固した後、純粋な固体をACN（2mL）に溶解し、2N HCl/EE（4mL）を加えてHCl塩とし、これを凍結乾燥により乾燥して、化合物395（31mg）を得た。
2011507906.tif 000411
【０４３２】
実施例133
化合物396の調製
2011507906.tif 000412
MeOH（2mL）中の前述のアルケン（30mg、0.0575mmol、1当量）に10％Pd/C（6mg、10mol％）を加え、50psiで1h水素添加した。セライトパッドを用いて触媒をろ去し、MeOHで洗浄した。ろ液を濃縮し、減圧下で乾燥して、還元生成物（30mg、99％）を淡褐色固体で得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
2011507906.tif 000413
【０４３３】
2011507906.tif 000414
THF/MeOH（2：1、3mL）中の前述のエステル（100mg、0.191mmol、1当量）をNaOH水溶液（4N、480uL、1.91mmol、10当量）で処理し、50℃で2h加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮した。粗生成物をH2Oに溶解し、1N HCl水溶液でpH＝7まで酸性化して沈殿を得た。沈澱を遠心沈降により回収し、RP-HPLCで精製した。濃縮乾固した後、純粋な固体をACN（2mL）に溶解し、2N HCl/EE（4mL）を加えてHCl塩とし、これを凍結乾燥により乾燥して、化合物396（30mg）を得た。
2011507906.tif 000415
【０４３４】
実施例134
化合物397の調製
2011507906.tif 000416
4-ピペリドン・HCl・H2O（603mg、3.9mmol、3.6当量）にHOAc（1.36mL）およびTFA（1.82mL）を加え、次いで溶液を110℃まで加熱した。HOAc（5.46mL）中の前述のエステル（450mg、1.09mmol、1当量）を滴加し、混合物を110℃で1h加熱した。次いで、反応混合物を氷浴中で冷却し、氷-水で反応停止した。固体NaOHでpH＝7まで中和し、中性溶液をEtOAcに溶解した。層を分離した。有機層を水1×および食塩水1×で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、減圧下で乾燥して、前述のアミン（511mg、95％）を黄褐色固体で得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
2011507906.tif 000417
【０４３５】
2011507906.tif 000418
THF/MeOH（2：1、4.2mL）中の前述のアミン（125mg、0.253mmol、1当量）をNaOH水溶液（4N、633uL、2.53mmol、10当量）で処理し、80℃で1h加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮した。粗生成物をH2Oに溶解し、1N HCl水溶液でpH＝7まで酸性化して沈殿を得た。沈澱を遠心沈降により回収し、RP-HPLCで精製した。濃縮乾固した後、純粋な固体をACN（2mL）に溶解し、2N HCl/EE（4mL）を加えてHCl塩とし、これを凍結乾燥により乾燥して、化合物397（32mg）を得た。
2011507906.tif 000419
【０４３６】
実施例135
化合物398の調製
2011507906.tif 000420
TFA（2.53mL）中の前述のエステル（125mg、0.253mmol、1当量）をTES（60uL、0.380mmol、1.5当量）で処理し、室温で1h撹拌した。反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥して、ピペリジン生成物（143mg、95％）を暗褐色固体で得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
2011507906.tif 000421
【０４３７】
2011507906.tif 000422
THF/MeOH（2：1、5mL）中の前述のエステル（143mg、0.288mmol、1当量）をNaOH水溶液（4N、721uL、2.88mmol、10当量）で処理し、80℃で1h加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮した。粗生成物をH2Oに溶解し、1N HCl水溶液でpH＝7まで酸性化して沈殿を得た。沈澱を遠心沈降により回収し、RP-HPLCで精製した。濃縮乾固した後、純粋な固体をACN（2mL）に溶解し、2N HCl/EE（4mL）を加えてHCl塩とし、これを凍結乾燥により乾燥して、化合物398（35mg）を得た。
2011507906.tif 000423
【０４３８】
実施例136
化合物399の調製
2011507906.tif 000424
MeOH（7mL）中の前述のエステル（215mg、0.434mmol、1当量）の溶液に、ホルムアルデヒド（37％水溶液、42uL、0.564mmol、1.3当量）、HOAc（150ul、2.60mmol、6当量）、およびNaCNBH3（82mg、1.30mmol、3当量）を加え、反応混合物を室温で4h撹拌した。次いで、反応混合物を氷-水で反応停止し、飽和炭酸水素ナトリウムをゆっくり滴加した。反応混合物をEtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム1×で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、減圧下で乾燥して、N-メチルピペリジン（245mg、90％）をレモンイエローの泡状物で得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
2011507906.tif 000425
【０４３９】
2011507906.tif 000426
THF/MeOH（2：1、8mL）中の前述のエステル（245mg、0.481mmol、1当量）をNaOH水溶液（4N、1.20mL、4.8mmol、10当量）で処理し、80℃で1h加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮した。粗生成物をH2Oに溶解し、1N HCl水溶液でpH＝7まで酸性化して沈殿を得た。沈澱を遠心沈降により回収し、RP-HPLCで精製した。濃縮乾固した後、純粋な固体をACN（2mL）に溶解し、2N HCl/EE（4mL）を加えてHCl塩とし、これを凍結乾燥により乾燥して、化合物399（100mg）を得た。
2011507906.tif 000427
【０４４０】
実施例137
化合物400の調製
2011507906.tif 000428
MeOH（5mL）中の前述のアミン（162mg、0.327mmol、1当量）の溶液に、アセトン（72uL、0.981mmol、3当量）、HOAc（113ul、1.96mmol、6当量）、およびNaCNBH3（62mg、0.981mmol、3当量）を加え、反応混合物を40℃で3日間加熱した。HPLCは反応物：生成物＝34：66の混合物を示した。次いで、反応混合物を氷-水で反応停止し、飽和炭酸水素ナトリウムをゆっくり滴加した。反応混合物をEtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム1×で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、減圧下で乾燥して、粗製イソプロピルアミン（191mgの反応物：生成物＝34：66の混合物）を黄褐色固体で得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。MS: 538.3 (M+H+)。
【０４４１】
2011507906.tif 000429
THF/MeOH（2：1、6mL）中の前述のエステル（191mg、0.355mmol、1当量）をNaOH水溶液（4N、887uL、3.55mmol、10当量）で処理し、80℃で1h加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮した。粗生成物をH2Oに溶解し、1N HCl水溶液でpH＝7まで酸性化して沈殿を得た。沈澱を遠心沈降により回収し、RP-HPLCで精製した。濃縮乾固した後、純粋な固体をACN（2mL）に溶解し、2N HCl/EE（4mL）を加えてHCl塩とし、これを凍結乾燥により乾燥して、化合物400（40mg）を得た。
2011507906.tif 000430
【０４４２】
実施例138
化合物401の調製
2011507906.tif 000431
MeOH（7mL）中の前述のエステル（215mg、0.434mmol、1当量）の溶液に、ベンジルオキシアセトアルデヒド（183uL、1.30mmol、3当量）、HOAc（150ul、2.60mmol、6当量）、およびNaCNBH3（82mg、1.30mmol、3当量）を加え、反応混合物を室温で1h撹拌した。次いで、反応混合物を氷-水で反応停止し、飽和炭酸水素ナトリウムをゆっくり滴加した。反応混合物をEtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム1×で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、減圧下で乾燥して、ベンジルエーテル（303mg、90％）を黄色シロップで得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
2011507906.tif 000432
【０４４３】
2011507906.tif 000433
THF/MeOH（2：1、8mL）中の前述のエステル（303mg、0.481mmol、1当量）をNaOH水溶液（4N、1.20uL、4.81mmol、10当量）で処理し、80℃で1h加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮した。粗生成物をH2Oに溶解し、1N HCl水溶液でpH＝7まで酸性化して沈殿を得た。沈澱を遠心沈降により回収し、凍結乾燥により乾燥して、対応する酸（287mg、97％）を淡褐色固体で得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
2011507906.tif 000434
【０４４４】
2011507906.tif 000435
MeOH（10mL）中の前述のベンジルエーテル（185mg、0.300mmol、1当量）およびHOAc（5mL）に10％Pd/C（65mg、20mol％）を加え、50psiで終夜水素添加した。HPLCは反応物：生成物＝11：89の混合物を示した。セライトパッドを用いて触媒をろ去し、MeOHで洗浄した。粗生成物をRP-HPLCで精製した。濃縮乾固した後、純粋な固体をACN（2mL）に溶解し、2N HCl/EE（4mL）を加えてHCl塩とし、これを凍結乾燥により乾燥して、化合物401（50mg）を得た。
2011507906.tif 000436
【０４４５】
実施例139
化合物402の調製
2011507906.tif 000437
HOAc（6mL）およびAc2O（6mL）中の前述のエステル（300mg、0.727mmol、1当量）の溶液をH3PO4（85％、150uL、2.18mmol、3当量）で処理し、80℃で1h加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥して、前述のケトン（328mg、99％）を暗紫色固体で得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
2011507906.tif 000438
【０４４６】
2011507906.tif 000439
THF/MeOH（2：1、3mL）中の前述のエステル（65mg、0.143mmol、1当量）をNaOH水溶液（4N、357uL、1.43mmol、10当量）で処理し、80℃で1.5h加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮した。粗生成物をH2Oに溶解し、1N HCl水溶液でpH＝7まで酸性化して沈殿を得た。沈澱を遠心沈降により回収し、RP-HPLCで精製し、凍結乾燥により乾燥して、化合物402（21mg）を得た。
2011507906.tif 000440
【０４４７】
実施例140
化合物403の調製
2011507906.tif 000441
TFA（5mL）中の前述のケトン（120mg、0.264mmol、1当量）にTES（253uL、1.58mmol、6当量）を加え、室温で3日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥して、粗生成物（125mg、108％）を暗紫色半固体で得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
2011507906.tif 000442
【０４４８】
2011507906.tif 000443
THF/MeOH（2：1、4.5mL）中の前述のエステル（120mg、0.271mmol、1当量）をNaOH水溶液（4N、678uL、2.71mmol、10当量）で処理し、80℃で3h加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮した。粗生成物をH2Oに溶解し、1N HCl水溶液でpH＝7まで酸性化して沈殿を得た。沈澱を遠心沈降により回収し、RP-HPLCで精製し、凍結乾燥により乾燥して、化合物403（26mg）を得た。
2011507906.tif 000444
【０４４９】
以下の化合物を本明細書に記載の実施例に従って同様に調製した。
【０４５０】
実施例141
化合物378の調製
2011507906.tif 000445
【０４５１】
実施例142
化合物379の調製
2011507906.tif 000446
【０４５２】
実施例143
化合物380の調製
2011507906.tif 000447
【０４５３】
実施例144
化合物381の調製
2011507906.tif 000448
【０４５４】
実施例145
化合物382の調製
2011507906.tif 000449
【０４５５】
実施例146
化合物383の調製
2011507906.tif 000450
【０４５６】
実施例147
化合物384の調製
2011507906.tif 000451
【０４５７】
実施例148
化合物385の調製
2011507906.tif 000452
【０４５８】
実施例149
化合物386の調製
2011507906.tif 000453
【０４５９】
実施例150
化合物387の調製
2011507906.tif 000454
【０４６０】
実施例151
化合物388の調製
2011507906.tif 000455
【０４６１】
実施例152
化合物389の調製
2011507906.tif 000456
【０４６２】
実施例153
化合物390の調製
2011507906.tif 000457
【０４６３】
実施例154
化合物391の調製
2011507906.tif 000458
【０４６４】
実施例155
化合物392の調製
2011507906.tif 000459
【０４６５】
実施例156
化合物393の調製
2011507906.tif 000460
【０４６６】
実施例157
化合物394の調製
2011507906.tif 000461
【０４６７】
実施例160
化合物329の調製
2011507906.tif 000462
【０４６８】
実施例161
化合物330の調製
2011507906.tif 000463
【０４６９】
実施例162
化合物331の調製
2011507906.tif 000464
【０４７０】
実施例163
化合物332の調製
2011507906.tif 000465
【０４７１】
実施例164
化合物333の調製
2011507906.tif 000466
【０４７２】
実施例165
化合物334の調製
2011507906.tif 000467
【０４７３】
実施例166
化合物335の調製
2011507906.tif 000468
【０４７４】
実施例167
化合物336の調製
2011507906.tif 000469
【０４７５】
実施例168
化合物337の調製
2011507906.tif 000470
【０４７６】
実施例169
化合物338の調製
2011507906.tif 000471
【０４７７】
実施例170
化合物233の調製
2011507906.tif 000472
【０４７８】
実施例172
化合物341の調製
2011507906.tif 000473
【０４７９】
実施例173
化合物343の調製
2011507906.tif 000474
化合物337 47mg（0.1mmol）をn-プロパノール2mLおよび4M HCl/ジオキサン0.5mLの混合物に溶解した。混合物を密封チューブ内、100℃で3hrs加熱し、蒸発させ、n-プロパノール（1×）、アセトニトリル（1×）と共蒸発させ、次いで水に溶解し、凍結乾燥して、化合物337を定量的収率で得た。
2011507906.tif 000475
【０４８０】
実施例174
化合物344の調製
2011507906.tif 000476
【０４８１】
施例175
化合物345の調製
2011507906.tif 000477
【０４８２】
実施例176
化合物346の調製
2011507906.tif 000478
【０４８３】
実施例177
化合物347の調製
2011507906.tif 000479
【０４８４】
実施例178
化合物348の調製
2011507906.tif 000480
【０４８５】
実施例179
化合物349の調製
2011507906.tif 000481
【０４８６】
実施例180
化合物350の調製
2011507906.tif 000482
【０４８７】
実施例181
化合物351の調製
2011507906.tif 000483
【０４８８】
実施例182
化合物352の調製
2011507906.tif 000484
【０４８９】
実施例183
化合物353の調製
2011507906.tif 000485
【０４９０】
実施例184
化合物354の調製
2011507906.tif 000486
【０４９１】
実施例186
化合物356の調製
2011507906.tif 000487
【０４９２】
実施例187
化合物357の調製
2011507906.tif 000488
【０４９３】
実施例188
化合物358の調製
2011507906.tif 000489
【０４９４】
実施例189
化合物359の調製
2011507906.tif 000490
【０４９５】
実施例190
化合物360の調製
2011507906.tif 000491
【０４９６】
実施例191
化合物361の調製
2011507906.tif 000492
【０４９７】
実施例192
化合物362の調製
2011507906.tif 000493
【０４９８】
実施例193
化合物363の調製
2011507906.tif 000494
【０４９９】
実施例194
化合物364の調製
2011507906.tif 000495
【０５００】
実施例195
化合物365の調製
2011507906.tif 000496
【０５０１】
実施例196
化合物366の調製
2011507906.tif 000497
【０５０２】
実施例197
化合物367の調製
2011507906.tif 000498
【０５０３】
実施例198
化合物368の調製
2011507906.tif 000499
【０５０４】
実施例199
化合物369の調製
2011507906.tif 000500
【０５０５】
実施例200
化合物370の調製
2011507906.tif 000501
【０５０６】
実施例201
化合物371の調製
2011507906.tif 000502
【０５０７】
実施例202
化合物372の調製
2011507906.tif 000503
【０５０８】
実施例203
化合物373の調製
2011507906.tif 000504
DCM 3mL中の化合物105（75mg、0.150mmol）の溶液に、4-(ジメチルアミノ)ピリジン（27.5mg、0.225mmole）およびEDC塩酸塩（43.3mg、0.225mmole）を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。10分後、メタンスルホンアミド（42.9mg、0.451mmole）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗生成物を濃縮し、DMF（8mL）に再度溶解した。HPLCで精製して表題化合物39.3mgを得た。
2011507906.tif 000505
【０５０９】
実施例204
化合物374の調製
2011507906.tif 000506
この化合物を0.100mmoleの規模で、シクロプロピルアミンを用いて、実施例203に記載したとおりに調製した。収量：41.8mg。
2011507906.tif 000507
【０５１０】
実施例205
化合物375の調製
2011507906.tif 000508
この化合物を0.150mmoleの規模で、N,N-ジメチルスルファミドを用いて、実施例203に記載したとおりに調製した。収量：42.9mg。
2011507906.tif 000509
【０５１１】
実施例206
化合物376の調製
2011507906.tif 000510
メタノール350μL中の化合物337（50mg、0.106mmol）の溶液に、ジオキサン中4N HCl（37.2μL、0.148mmole）。反応混合物を70℃で終夜還流した。粗生成物を濃縮し、DMF（8mL）に再度溶解した。HPLCで精製して表題化合物30mgを得た。
2011507906.tif 000511
【０５１２】
実施例207
化合物377の調製
2011507906.tif 000512
前述のエステル（100mg、0.268mmol）、3-クロロ-2-クロロメチル-1-プロペン（34μL、0.322mmol、1.2当量）、および炭酸カリウム（111mg、0.805mmol、3当量）をDMF（2.7mL）に溶解した。反応をマイクロ波合成装置内の5mLバイアル中、150℃で15分間実施した。得られた粗生成物を濃縮し、H2Oで沈澱させて、所望のアルケン110mgを黄色固体で得た。
2011507906.tif 000513
【０５１３】
前述のアルケン（100mg、0.235mmol）を撹拌子を含む20mLねじ口バイアル中でTHF（1.25mL）に溶解し、次いで反応混合物の温度を0℃に冷却した。THF中の9-BBN（0.5M溶液、1.41mL、0.706mmol、3当量）を0℃で加え、反応混合物を室温までゆっくり加温し、終夜撹拌した。反応をLCMSでモニターし、H2O中30％H2O2（1.06mL、2.35mmole、10当量）により0℃で反応停止した。次いで、反応混合物を室温まで加温し、2時間撹拌した。粗生成物を濃縮し、THF（3mL）、メタノール（1mL）、および1M LiOH（1mL）の混合物に再度溶解し、次いで50℃に加熱した。2時間後、LCMS/HPLCにより反応は完了した。粗生成物を濃縮し、DMF（8mL）に再度溶解した。HPLCで精製して表題化合物である化合物377 26mgをジアステレオマーの混合物で得た。
2011507906.tif 000514
【０５１４】
実施例208
化合物447の調製
2011507906.tif 000515
2-ブロモ-4-フルオロアニリン（7.6g、40.0mmol、1.0当量）、アクリル酸（4.3g、60.0mmol、1.5当量）および水（10.0mL）の混合物を70℃で3時間加熱した。沈澱をろ取して8.6gを得た。MS: 264 [M+H+]。
【０５１５】
N-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-β-アラニン（6.5g、24.8mmol、1.0当量）を含む100ml丸底フラスコに、メタンスルホン酸（65ml）中の5酸化リン（3.87g、27.3mmol、1.1当量）の溶液を加えた。混合物を窒素雰囲気下で撹拌しながら65℃で5時間加熱した後、これを氷-水50gに加えた。次いで、混合物を50％NaOH水溶液の添加によりpH＝10まで塩基性化した。混合物にEtOAcを加え、相を分離した。水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して生成物5.2gを得た。粗製材料をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。MS: 246 [M+H+]。
【０５１６】
MeOH（80.0mL）中の8-ブロモ-6-フルオロ-2,3-ジヒドロキノリン-4(1H)-オン（5.1g、21.0mmol、1.0当量）の溶液に、ヒドロキシルアミンHCl塩（1.5g、22.1mmol、1.05当量）およびピリジン（1.8mL. 22.1mmol、1.05当量）を加えた。混合物を65℃で3時間と、次いで室温で16時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣にEtOAcを加えた。溶液を飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して生成物5.3gを得た。粗製材料をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。MS: 261 [M+H+]。
【０５１７】
ジメトキシエタン（50.0mL）中のNaBH4（1.5g、40mmol、4.0当量）のスラリーに、0℃でTiCl4（2.2mL、20.0mmol、2.0当量）をゆっくり加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、ジメトキシエタン（20.0mL）中の8-ブロモ-6-フルオロ-N-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロキノリン-4(1H)-イミン（2.6g、10.0mmol、1.0当量）の溶液に加えた。室温で24時間撹拌した後、溶液を0℃に冷却し、50％NaOH水溶液をpH＝10まで加えた。次いで、混合物をEtOAcに加え、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をCH2Cl2（100.0mL）に溶解し、0℃に冷却し、(Boc)2O（4.1g、18.9mmol、2.0当量）を加えた。溶液を室温で2時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAcに溶解し、得られた溶液を飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン/EtOAc、3/1）で精製して、生成物2.1gを得た。
【０５１８】
ガラスチューブ内でジメトキシエタン（12mL）中の(8-ブロモ-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（0.5g、1.5mmol、1.0当量）、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン（1.1、4.3mmol、3.0当量）、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン複合体（32mg、0.043mmol、0.03当量）および酢酸カリウム（0.43g、4.4mmol、3.0当量）の混合物に窒素ガスを10分間パージした。チューブを密封し、混合物をマイクロ波照射により125℃で35分間と、150℃で35分間撹拌した。次いで、混合物をセライトを通してろ過し、ヘプタンで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン/EtOAc、3/1）で精製して、生成物650mgを得た。MS: 393 [M+H+]。
【０５１９】
ジオキサン（3.0mL）、EtOH（1.0mL）および水（1.0mL）中の[6-フルオロ-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル]カルバミン酸tert-ブチル（0.65g、1.6mmol、1.0当量）の溶液に、2-ブロモ-1-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチル（0.63g、1.3mmol、0.78当量）、Pd(PPh3)4（0.19g、0.17mmol、0.1当量）およびK2CO3（0.69g、5.0mmol、3.0当量）を加えた。混合物を脱気し、105℃で4時間撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（EtOAc/ヘプタン、15％）で精製して、生成物370mgを得た。MS: 508 [M+H+]。
【０５２０】
THF（5.0mL）中の2-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル}-1-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチル（370mg、0.55mmol、1.0当量）の溶液に、TBAF（THF中1.0M、2.7mmol、5.0当量）を0℃で加えた。得られた溶液を室温で30分間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液（5.0mL）を加えて反応停止した。混合物をEtOAcで希釈し、溶液を飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、生成物342mgを得た。MS: 566 [M+H+]。
【０５２１】
CH2Cl2（20mL）中の2-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル}-3-シクロヘキシル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-6-カルボン酸メチル（340mg、0.6mmol、1.0当量）の溶液に、0℃でトリエチルアミン（0.25mL、1.8mmol、3.0当量）および塩化メタンスルホニル（0.13mL、1.68mmol、2.8当量）を加えた。得られた溶液を0℃で30分間撹拌した後、飽和Na2CO3水溶液を加えた。相を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をCH3CN（30mL）に溶解し、Cs2CO3（0.59g、1.8mmol、3.0当量）を溶液に加えた。得られた溶液を75℃で4時間と、室温で16時間撹拌した。次いで、混合物をろ過し、回収した固体を水で洗浄して、生成物280mgを得た。
【０５２２】
CH2Cl2（5.0mL）中のBoc-アミン（0.28g、0.51mmol、1.0当量）の溶液に、TFA（0.788mL、10.2mmol、20.0当量）を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、生成物240mgをTFA塩として得た。MS: 448 [M+H+]。
【０５２３】
THF（1.5mL）、MeOH（0.5mL）および水（0.5mL）中のメチルエステル（100mg、0.22mmol）の溶液に、水（0.5mL）中のLiOH（54mg、2.2mmol、10.0当量）の溶液を加えた。45℃で4時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。水性残渣を1.0N HCl水溶液の添加によりpH＝5まで酸性化した。沈澱をろ取し、減圧下で乾燥した。粗製材料をMeOH/CH3CNから再結晶して、生成物46mgを得た。
2011507906.tif 000516
【０５２４】
実施例209
化合物448の調製
2011507906.tif 000517
化合物448を、2-ブロモ-5-フルオロアニリンを用い、化合物447について記載したとおりに調製した。
2011507906.tif 000518
【０５２５】
実施例210
化合物449の調製
2011507906.tif 000519
化合物123（75mg、0.136mmol）をTHF（6mL）に溶解し、溶液に水素化ホウ素ナトリウム（102.7mg、2.72mmol）を室温で加えた。次いで、トリフルオロ酢酸（0.2mL）を滴加した。混合物を24時間加熱還流した。粗生成物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、次いでEtOAcおよび水で希釈した。抽出し、HPLCで精製して、化合物449 26mg（36％）を得た。
2011507906.tif 000520
【０５２６】
実施例211
化合物214の調製
2011507906.tif 000521
前述のジケトアミド（67mg、0.134mmol）をTHF（6mL）に溶解し、溶液に水素化ホウ素ナトリウム（101.38mg、2.7mmol）を室温で加えた。次いで、トリフルオロ酢酸（0.21mL）を滴加した。混合物を24時間加熱還流した。粗生成物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、次いでEtOAcおよび水で希釈した。抽出し、HPLCで精製して、化合物450 26mg（40％）を得た。
2011507906.tif 000522
【０５２７】
以下の化合物を本明細書に記載の実施例に従って同様に調製した。
【０５２８】
実施例212
化合物451の調製
2011507906.tif 000523
【０５２９】
実施例213
化合物452の調製
2011507906.tif 000524
【０５３０】
実施例214
化合物453の調製
2011507906.tif 000525
【０５３１】
実施例215
化合物454の調製
2011507906.tif 000526
ジクロロメタン（10mL）中の前述のインドール出発原料（100mg、0.24mmol）の溶液に、塩化クロロアセチル（191μL、2.4mmol）および塩化ジエチルアルミニウム（1M、1.44mL、1.44mmol）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水で反応停止し、CH2Cl2で抽出した。有機層を濃縮乾固し、HPLCで精製して、クロロメチル中間体57mg（48％）を得た。MS (M+H+): 489.2。
【０５３２】
ジクロロメタン（5mL）中の中間体（57mg、0.121mmol）に、ピペリジン（115.4μL、1.2mmol）を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮乾固し、メタノール、THF、および水1：2：1の比の混合物10mLに再度溶解した。LiOHにより50℃で2時間けん化して標的分子を得た。HPLCで精製して、化合物454 31mg（51％）を得た。
2011507906.tif 000527
【０５３３】
実施例216
化合物455の調製
2011507906.tif 000528
【０５３４】
実施例217
化合物456の調製
2011507906.tif 000529
7-ブロモ-4-クロロ-1H-インドールを、1-ブロモ-4-クロロ-2-ニトロベンゼンおよび臭化ビニルマグネシウムから、バルトーリインドール合成条件（Tetrahedron Letters, 1989, Vol. 30, 2129-2132）を用いて調製した。前述のボロラン（1.24g、2.2mmole）、7-ブロモ-4-クロロ-1H-インドール（752mg、3.26mmole）、Pd(PPh3)4（131mg、0.11mmole）、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（2.2mL）をDMF 8.7mLに加えた。混合物を脱気し、マイクロ波中、140℃で15分間反応させた。次いで、粗生成物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製した。収量700mg（55％）。
2011507906.tif 000530
【０５３５】
2011507906.tif 000531
前述のシラン（700mg、1.2mmole）を3：1：1の酢酸：水：THFの溶液（50mL）に溶解し、60℃で60分間加熱した。次いで、完了した反応混合物を濃縮して油状物とし、DMFと3回共蒸発させ、次の段階で直接用いた。収量：338mg（60％）。MS (M+H+): 465.2。アルコール（338mg、0.73mmole）およびトリエチルアミン（0.3mL、2.18mmole）を無水THF（15mL）に溶解し、塩化メタンスルホニル（0.17mL、2.18mmole）を室温で滴加した。反応は瞬時に完了した。次いで、反応混合物をEtOAcで希釈し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た：396mg（100％）。MS (M+H+): 543.2。
【０５３６】
2011507906.tif 000532
前述のメシレート（396mg、0.73mmole）をDMF 5mLに溶解し、鉱油中NaHの60％懸濁液（58.4mg、1.46mmole）を加えた。反応は30分以内に完了し、この時点で冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液5mLを加えて、反応停止した。反応混合物を水7mLで希釈し、酢酸エチル40mLで抽出した。次いで、有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物の収量：293mg（90％）。MS (M+H+): 447.2。
【０５３７】
2011507906.tif 000533
前述のエステルを2：1：1のTHF：H2O：MeOH溶液10mL中、LiOH（120mg、5mmole）により、50℃で2時間けん化した。次いで、完了した反応混合物をRP HPLCで精製して、化合物456 275mg（97％）を得た。
2011507906.tif 000534
【０５３８】
実施例218
化合物457の調製
2011507906.tif 000535
【０５３９】
実施例219
化合物458の調製
2011507906.tif 000536
【０５４０】
実施例220
化合物459の調製
2011507906.tif 000537
【０５４１】
実施例221
化合物460の調製
2011507906.tif 000538
前述のシリロキサン（865mg、2.14mmole）、ボロラン（821mg、2.14mmole）、Pd(PPh3)4（125.3mg、0.107mmole）、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（2mL）をDMF 8.6mLに加えた。混合物を脱気し、マイクロ波条件下、140℃で15分間反応させた。次いで、完了した反応混合物をろ過し、濃縮し、次の段階で直接用いた。粗生成物の収量：1.23g（100％）。MS (M+H+): 575.3。生成物（1.23g、2.14mmole）を3：1：1の酢酸：水：THFの溶液（50mL）に溶解し、60℃で90分間加熱した。次いで、完了した反応混合物を濃縮して油状物とし、DMFと2回共蒸発させ、次の段階で直接用いた。粗生成物の収量：0.98g（100％）。MS (M+H+): 461.2。生成物（1.15g、2.14mmole）およびトリエチルアミン（0.9mL、6.42mmole）を無水THF（15mL）に溶解し、塩化メタンスルホニル（0.5mL、26.42mmole）を室温で滴加した。反応は瞬時に完了した。次いで、反応混合物をEtOAcで希釈し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、粗製スルホンを得た：1.15g（100％）。MS (M+H+): 539.2。
【０５４２】
2011507906.tif 000539
前述のスルホン（750mg、1.17mmole）をDMF 6mLに溶解し、鉱油中NaHの60％懸濁液（171mg、4.28mmole）を加えた。反応は180分以内に完了し、この時点で冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液5mLを加えて、反応停止した。反応混合物を水7mLで希釈し、酢酸エチル30mLで抽出した。次いで、有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物の収量：541mg（4段階で57％）。MS (M+H+): 443.3。
【０５４３】
2011507906.tif 000540
前述のエステルを2：1：1のTHF：H2O：MeOH溶液10mL中、LiOH（86mg、3.66mmole）により、50℃で3時間けん化した。次いで、完了した反応混合物をRP HPLCで精製して、対応する酸281mg（54％）を得た。
2011507906.tif 000541
【０５４４】
実施例222
化合物461の調製
2011507906.tif 000542
【０５４５】
実施例223
化合物462の調製
2011507906.tif 000543
【０５４６】
実施例224
化合物463の調製
2011507906.tif 000544
【０５４７】
実施例225
化合物464の調製
2011507906.tif 000545
【０５４８】
実施例226
化合物465の調製
2011507906.tif 000546
【０５４９】
実施例227
化合物466の調製
2011507906.tif 000547
【０５５０】
実施例228
化合物467の調製
2011507906.tif 000548
【０５５１】
実施例229
化合物468の調製
2011507906.tif 000549
【０５５２】
実施例230
化合物469の調製
2011507906.tif 000550
【０５５３】
実施例231
化合物470の調製
2011507906.tif 000551
ジアステレオマーの混合物として調製。収量：40mg。
2011507906.tif 000552
【０５５４】
実施例232
化合物496の調製
2011507906.tif 000553
2011507906.tif 000554
(S)-N-[(1E)-(3-ブロモ-2-ニトロフェニル)メチレン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
THF（5.0mL）中の3-ブロモ-2-ニトロベンズアルデヒド（Tetrahedron 2008, 64, 856-865）（1.5g、6.5mmol、1.0当量）および(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（1.2g、9.8mmol、1.5当量）の溶液に、Ti(OEt)4（4.1mL、19.6mmol、3.0当量）を加え、得られた混合物を70℃で1時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を食塩水の溶液に急速に撹拌しながら加えた。得られた懸濁液をろ過し、EtOAcで洗浄した。相を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン/EtOAc、1/1）で精製して、生成物1.6gを得た。MS: 335 [M+H+]。
【０５５５】
(3R)-3-(3-ブロモ-2-ニトロフェニル)-3-{[(S)-tert-ブチルスルフィニル]アミノ}-2,2-ジメチルプロパン酸メチルおよび(3S)-3-(3-ブロモ-2-ニトロフェニル)-3-{[(S)-tert-ブチルスルフィニル]アミノ}-2,2-ジメチルプロパン酸メチル
THF（3.0mL）中のDIPA（0.44mL、3.1mmol、3.5当量）の溶液に、0℃でn-BuLi（1.1mL、2.5M、2.9mmol、3.2当量）を加え、得られた溶液を0℃で10分間撹拌した。次いで、溶液をドライアイス/アセトン浴に入れ、イソ酪酸メチル（0.31mL、2.7mmol、3.0当量）を加えた。この温度で15分間撹拌した後、溶液にTiCl(OCHMe2)3（5.7mL、1.0M、5.7mmol、6.4当量）を加え、得られた溶液を-78℃で30分間撹拌した。次いで、溶液に(S)-N-[(1E)-(3-ブロモ-2-ニトロフェニル)メチレン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（300mg、0.90mmol、1.0当量）を加え、溶液を-78℃で1時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を-78℃で加えて反応停止した。室温まで加温した後、混合物をEtOHで希釈し、セライトのパッドを通してろ過した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン/アセトン、2/1）で精製して、生成物320mgを得た。MS: 437 [M+H+]。
【０５５６】
(S)-N-[(4S)-8-ブロモ-3,3-ジメチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドおよび(S)-N-[(4R)-8-ブロモ-3,3-ジメチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
AcOH（20.0mL）中の3-(3-ブロモ-2-ニトロフェニル)-3-{[(S)-tert-ブチルスルフィニル]アミノ}-2,2-ジメチルプロパン酸メチル（1.4g、3.2mmol、1.0当量）の溶液に、室温で鉄粉（1.1g、19.3mmol、6.0当量）を加え、混合物を100℃で1時間加熱した。次いで、混合物をEtOAcで希釈し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン/アセトン1/1）で精製して、2つのジアステレオマー混合物を得た。第一分画610mg、第二分画530mg。MS: 375 [M+H+]。
【０５５７】
2-[(4S)-4-{[(S)-tert-ブチルスルフィニル]アミノ}-3,3-ジメチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル]-3-シクロヘキシル-1-[2-(メトキシメトキシ)エチル]-1H-インドール-6-カルボン酸メチル
ジオキサン（5.0mL）およびEtOH（5.0mL）中の前段階からの第一分画生成物（0.53g、1.42mmol、1.0当量）の溶液に、3-シクロヘキシル-1-[2-(メトキシメトキシ)エチル]-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸メチル（0.80g、1.70mmol、1.2当量）、Pd(PPh3)4（0.16g、0.14mmol、0.1当量）およびK2CO3（2.0M水溶液、2.1mL、4.2mmol、3.0当量）を加えた。混合物を脱気し、95℃で3時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcで希釈した。溶液を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン/アセトン、1/1）で精製して、生成物0.71gを得た。MS: 638 [M+H+]。
【０５５８】
2-{(4S)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3,3-ジメチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル}-3-シクロヘキシル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-6-カルボン酸メチル
MeOH（4.0mL）中の2-[(4S)-4-{[(S)-tert-ブチルスルフィニル]アミノ}-3,3-ジメチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル]-3-シクロヘキシル-1-[2-(メトキシメトキシ)エチル]-1H-インドール-6-カルボン酸メチル（0.71g、1.1mmol、1.0当量）の溶液に、ジオキサン中4.0N HCl（4.17mL）を加えた。溶液を室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。粗製材料をCH2Cl2およびヘプタンに再度溶解した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をCH2Cl2（4.0mL）に溶解し、溶液にDIPEA（0.39mL、2.2mmol、2.0当量）および(Boc)2O（0.32g、1.4mmol、1.3当量）を加えた。次いで、混合物を0℃で40時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン/アセトン、1/1）で精製して、生成物0.60gを得た。MS: 590 [M+H+]。
【０５５９】
(4S)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-15-シクロヘキシル-5,5-ジメチル-6-オキソ-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸メチル
CH2Cl2（5.0mL）中の2-{(4S)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3,3-ジメチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル}-3-シクロヘキシル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-6-カルボン酸メチル（0.60g、1.0mmol、1.0当量）の溶液に、Et3N（0.29mL、2.0mmol、2.0当量）およびMsCl（0.10mL、1.3mmol、1.3当量）を加えた。0℃で20分間撹拌した後、氷/水混合物を加えて反応停止した。混合物をCH2Cl2で希釈し、相を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。粗製材料をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０５６０】
前段階からの生成物をDMF（5.0mL）に溶解し、Cs2CO3（994mg、3.0mmol、3.0当量）を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した後、混合物をろ過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン/EtOAc、1/1）で精製して、生成物550mgを得た。MS: 572 [M+H+]。
【０５６１】
(4S)-4-アミノ-15-シクロヘキシル-5,5-ジメチル-6-オキソ-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸
THF（2.0mL）中のメチルエステル（100mg、0.18mmol、1.0当量）の溶液に、MeOH（1.0mL）、水（1.0mL）およびLiOH・H2O（110mg、2.6mmol、15.0当量）を加えた。58℃で2時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣に1.0N HCl水溶液をpH＝5まで加えた。混合物にEtOAcを加え、相を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。材料をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０５６２】
前段階からの生成物をジオキサン（1.5mL）に溶解し、溶液にジオキサン中4.0N HCl（4.0mL）を加えた。室温で2時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣にCH2Cl2/ヘプタンを加え、溶媒を再度減圧下で除去した。残渣をCH3CN/水に溶解し、溶媒を凍結乾燥法により除去して、生成物80mgを得た。
2011507906.tif 000555
【０５６３】
実施例233
化合物497の調製
2011507906.tif 000556
(4R)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-15-シクロヘキシル-5,5-ジメチル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸メチル
THF（5mL）中の(4S)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-15-シクロヘキシル-5,5-ジメチル-6-オキソ-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸メチル（100mg、0.17mmol、1.0当量）の溶液に、BH3・THF（10.5mL、1.0M、10.5mmol、60.0当量）およびMe3SiCl（0.1mL）を加えた。混合物を45℃で5時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン/EtOAc、1/1）で精製して、生成物15mgを得た。MS: 558、[M+H+]。
【０５６４】
(4R)-4-アミノ-15-シクロヘキシル-5,5-ジメチル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸
THF（0.6mL）中の(4R)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-15-シクロヘキシル-5,5-ジメチル-5,6,8,9-テトラヒドロ-4H-インドロ[1',2':4,5][1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ij]キノリン-12-カルボン酸メチル（15mg、0.03mmol、1.0当量）の溶液に、MeOH（0.3mL）、水（0.3mL）およびLiOH・H2O（45.2mg、1.0mmol、40.0当量）を加えた。57℃で2時間撹拌した後、混合物をろ過し、HPLCで精製した。
【０５６５】
前段階からの生成物をジオキサン（1.0mL）に溶解し、溶液にジオキサン中4.0N HCl（1.5mL）を加えた。室温で2.5時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣にCH2Cl2/ヘプタンを加え、溶媒を再度減圧下で除去した。得られた固体をCH3CN/水に溶解し、溶媒を凍結乾燥法により除去して、生成物9mgを得た。
2011507906.tif 000557
【０５６６】
実施例234
化合物498の調製
2011507906.tif 000558
この化合物を、(S)-N-[(4R)-8-ブロモ-3,3-ジメチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを用い、化合物496について記載したとおりに調製した。
2011507906.tif 000559
【０５６７】
実施例235
化合物499の調製
2011507906.tif 000560
この化合物を、(S)-N-[(4R)-8-ブロモ-3,3-ジメチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを用い、化合物467について記載したとおりに調製した。
2011507906.tif 000561
【０５６８】
生物学的実施例
生物学的実施例1. 抗C型肝炎活性
化合物は、HCVポリメラーゼを阻害することにより、複製周期において必要な他の酵素を阻害することにより、または他の経路により、抗C型肝炎活性を示すことができる。これらの活性を評価するためのいくつかの検定が報告されている。培養におけるHCVウイルスの全体の増加を評価する一般的方法が、Milesらの米国特許第5,738,985号において開示された。インビトロ検定がFerrari et al. Jnl. of Vir., 73:1649-1654, 1999；Ishii et al., Hepatology, 29:1227-1235, 1999；Lohmann et al., Jnl of Bio. Chem., 274:10807-10815, 1999；およびYamashita et al., Jnl. of Bio. Chem., 273:15479-15486, 1998において報告されている。
【０５６９】
発明者としてC. HagedornおよびA. Reinoldusを挙げている、Emory Universityによる1996年9月27日提出の国際公開公報第97/12033号は、1995年9月提出の米国特許仮出願第60/004,383号に対する優先権を主張しており、本明細書に記載の化合物の活性を評価するために用いることができるHCVポリメラーゼ検定を記載した。もう一つのHCVポリメラーゼ検定は、Bartholomeusz, et al., Hepatitis C Virus (HCV) RNA polymerase assay using cloned HCV non-structural proteins; Antiviral Therapy 1996:1(Supp 4) 18-24によって報告されている。
【０５７０】
HCV薬物からのキナーゼ活性の低下を評価する選別法が、Katzeらの米国特許第6,030,785号、米国特許第6,228,576号、Delvecchio、およびJubinらの米国特許第5,759,795号に開示された。推奨されるHCV薬物のプロテアーゼ阻害活性を評価する選別法が、Suらの米国特許第5,861,267号、De Francescoらの米国特許第5,739,002号、およびHoughtonらの米国特許第5,597,691号に開示された。
【０５７１】
生物学的実施例2. レプリコン検定
HCV RNA依存性RNAポリメラーゼを阻害する化合物をスクリーニングするために、細胞株、ET（Huh-lucubineo-ET）を用いた。ET細胞株に、I389luc-ubi-neo/NS3-3'/ET；すなわちホタルルシフェラーゼ-ユビキチン-ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ融合タンパク質および細胞培養適応変異（E1202G；T1280I；K1846T）（Krieger at al, 2001および未発表）を含むEMCV-IRES駆動NS3-5Bポリタンパク質のレプリコンを有するRNA転写物を安定的に形質移入した。ET細胞を、10％ウシ胎仔血清、2mMグルタミン、ペニシリン（100IU/mL）/ストレプトマイシン（100μg/mL）、1×可欠アミノ酸、および250μg/mL G418（「ジェネテシン」）を補足したDMEM（ダルベッコ改変イーグル培地）中で培養した。試薬はすべてLife Technologies（Bethesda、MD）を通じて入手可能である。細胞を96穴プレートに0.5〜1.0×104細胞/ウェルで播種し、24時間インキュベートした後、試験化合物を加えた。化合物を細胞に、最終濃度0.1nM〜50μMおよび最終DMSO（ジメチルスルホキシド）濃度0.5％となるように加えた。ルシフェラーゼ活性を48〜72時間後に、溶解緩衝液および基質（カタログ番号Glo-溶解緩衝液E2661およびBright-GloルシフェラーゼシステムE2620 Promega, Madison, WI）を加えることにより測定した。細胞は検定中はコンフルエントになりすぎるべきではない。複製の阻害パーセントデータを化合物なしの対照に対してプロットする。同じ条件下で、細胞増殖試薬WST-1（Roche, Germany）を用いて化合物の細胞毒性を評価した。抗ウイルス活性を示すが、著しい細胞毒性は示さない化合物を選択して、最大阻害の50％が観察される有効濃度および毒性濃度であるEC50およびTC50をもとめた。これらの評価のために、1000倍の濃度範囲におよぶ、10点の、各化合物の2倍連続希釈液を用いた。EC50および同様にTC50値を、各濃度の阻害％を以下の式にあてはめることにより計算した：
阻害％＝100％/[(EC50/[I])b＋1]
式中、bはヒルの係数である。
【０５７２】
いくつかの局面において、式（I）の特定の化合物は、実施例2の検定に従って試験した場合、50μM以下のEC50を示した。他の局面において、EC50は10μM以下であった。さらに他の局面において、EC50は1μM以下であった。
【０５７３】
生物学的実施例3. 組換えHCV-NS5bのクローニングおよび発現
NS5bタンパク質のコード配列を、国際公開公報第2005/012288号の266ページに示されているプライマーを用い、Lohmann, V., et al. (1999) Science 285, 110-113に記載のとおりに、pFKI389luc/NS3-3'/ETからPCRによりクローン化した。
【０５７４】
クローン化した断片はC末端の21アミノ酸残基を欠失している。クローン化した断片を、タンパク質のカルボキシ末端にエピトープタグ(His)6を提供するIPTG誘導性（イソプロピル-β-D-チオガラクトピラノシド）発現プラスミドに挿入した。
【０５７５】
組換え酵素をXL-1細胞で発現させ、発現の誘導後、タンパク質をニッケル-NTA（ニトリロ3酢酸）カラムでのアフィニティクロマトグラフィを用いて精製した。保存条件は-20℃で10mMトリス-HCl pH7.5、50mM NaCl、0.1mM EDTA（エチレンジアミン4酢酸）、1mM DTT（ジチオスレオトール）、20％グリセロールであった。
【０５７６】
生物学的実施例4. ヘテロポリマー基質を用いてのHCV-NS5b酵素検定
ポリメラーゼ活性を、HCVゲノムの一部を含む、ビオチン化したヘテロポリマー鋳型を用い、放射性標識したUTPのRNA生成物への取り込みを測定することにより検定した。典型的には、検定混合物（50μL）は10mMトリス-HCl（pH7.5）、5mM MgCl2、0.2mM EDTA、10mM KCl、1単位/μL RNAsin、1mM DTT、各10μMの[3H]-UTP（ウリジン3リン酸）を含むNTP（ヌクレオシド3リン酸）、および10ng/μLヘテロポリマー鋳型を含んでいた。試験化合物を最初に100％DMSOに溶解し、さらに5％DMSOを含む水性緩衝液で希釈した。典型的には、化合物は1nM〜100μMの間の濃度で試験した。酵素の添加により反応を開始し、37℃で2時間続けた。100mM EDTA 8μLで反応停止し、反応混合物（30μL）をストレプトアビジンでコーティングしたシンチレーション近接マイクロタイタープレート（FlashPlate）に移し、室温で終夜インキュベートした。放射能の取り込みをシンチレーション計数によってもとめた。
【０５７７】
生物学的実施例5. ホモポリマー基質を用いてのHCV-NS5b酵素検定
ポリメラーゼ活性を、ビオチン化したホモポリマー鋳型を用い、放射性標識したUTPのRNA生成物への取り込みを測定することにより検定した。鋳型はアデノシンホモポリマーを5'-ビオチン基でキャップしたウリジン20量体（ビオチン-U20）に1：4の比でアニールすることにより生成した。典型的には、検定混合物（50μL）は25mMトリス-HCl（pH7.5）、40mM KCl、0.3mM MgCl2、0.05mM EDTA、0.2単位/μL Superase RNアーゼ阻害剤、5mM DTT、0.4μCi/μLの[3H]-UTP（ウリジン3リン酸）を最終濃度1μMで含む30μM UTP（ウリジン3リン酸）、および50nMホモポリマー鋳型を含んでいた。試験化合物を最初に100％DMSOに溶解し、さらに5％DMSOを含む水性緩衝液で希釈した。典型的には、化合物は2nM〜50μMの間の濃度で試験した。酵素の添加により反応を開始し、30℃で90分間続けた。100mM EDTA 8μLで反応停止し、反応混合物（30μL）をストレプトアビジンでコーティングしたシンチレーション近接マイクロタイタープレート（FlashPlate）に移し、室温で終夜インキュベートした。放射能の取り込みをシンチレーション計数によってもとめた。
【０５７８】
阻害剤IC50値を、試験化合物を100％DMSO中、最終濃度5％の、10点の2倍連続希釈液として加えることによりもとめた。IC50は、阻害％を化合物濃度に対してプロットし、データを「4パラメーターロジスティック式」に等しい、制約付き4パラメーターS字曲線に当てはめることにより計算した：
2011507906.tif 000562
式中、ボトムとはYの最小値であり、トップとはYの最大値であり、傾きとは片対数曲線の直線部分の傾きである。トップおよびボトムはそれぞれ0％および100％の値に制約された。これらの解析はGraphpad Prism v.4.0（Graphpad Software, Inc.）をDS Accord for EXCEL 6.0（Accelrys, Microsoft Corp.）と共に用いて実施した。
【０５７９】
以下の表はホモポリマー基質を用いてもとめた化合物のIC50値を示している。
2011507906.tif 000563
2011507906.tif 000564
2011507906.tif 000565
2011507906.tif 000566
2011507906.tif 000567
【０５８０】
生物学的実施例6.  
ポリメラーゼ活性を、ビオチン化したオリゴG13プライマーおよびポリシチジル酸RNA鋳型を用い、放射性標識したGTPのRNA生成物への取り込みを測定することによっても検定した。典型的には、検定混合物（40μL）は50mM HEPES（pH7.3）、2.5mM酢酸マグネシウム、2mM塩化ナトリウム、37.5mM酢酸カリウム、5mM DTT、0.4U/mL RNasin、2.5％グリセロール、3nM NS5B、20nMポリC RNA鋳型、20nMビオチン-オリゴG13プライマー、および0.2μMトリチウム化グアノシン3リン酸を含む。試験化合物を最初に100％DMSOに溶解して希釈し、さらに水性緩衝液で希釈して、DMSOの最終濃度5％とした。典型的には、化合物は0.2nM〜10μMの間の濃度で試験した。トリチウム化グアノシン3リン酸の添加により反応を開始し、30℃で2時間続けた。10mM EDTAおよび1μg/mLのストレプトアビジンでコーティングしたシンチレーション近接ビーズを含む停止緩衝液100μLで反応停止した。反応プレートを4℃で10時間インキュベートし、放射能の取り込みをシンチレーション計数によってもとめた。以下の表はこの手順を用いてもとめた化合物のIC50値を示している。
2011507906.tif 000568
2011507906.tif 000569
【０５８１】
製剤実施例
下記は式（I）の化合物を含む代表的な薬学的製剤である。
【０５８２】
製剤実施例1
錠剤製剤
以下の成分を密接に混合し、圧縮して1本線入り錠剤とする。
2011507906.tif 000570
【０５８３】
製剤実施例2
カプセル製剤
以下の成分を密接に混合し、ゼラチン硬カプセルに充填する。
2011507906.tif 000571
【０５８４】
製剤実施例3
懸濁製剤
以下の成分を混合し、経口投与用の懸濁剤を生成する。
2011507906.tif 000572
【０５８５】
製剤実施例4
注射用製剤
以下の成分を混合し、注射用製剤を生成する。
2011507906.tif 000573
【０５８６】
製剤実施例5
坐剤製剤
総重量2.5gの坐剤は、化合物をWitepsol(登録商標)H-15（飽和植物性脂肪酸のトリグリセリド；Riches-Nelson, Inc., New York）と混合することにより調製し、以下の組成を有する。
2011507906.tif 000574
【手続補正書】
【提出日】平成22年9月9日(2010.9.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
2011507906.tif 000587
式中、
環AおよびBは共に、O、N、NRb、S、S(O)、およびS(O)2から独立に選択される1〜4個の環ヘテロ原子を含み；
----は一重または二重結合を表し；
eは0または1であり；
fは0または1であり；
Lは(Ra)nで置換されていてもよいC2〜C6アルキレンであり、ここで1つの-CH2-基は-NRb-、>(C=O)、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、または-O-で置き換えられてもよく、かつ2つの-CH2-基は一緒になって二重結合を形成してもよく；
Raはハロ、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、カルボキシエステル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、オキソ、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルからなる群より選択されるか、または共通の炭素原子に結合している2つのRaは一緒にスピロシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、もしくは置換複素環を形成し；
nは0、1、または2であり；
Rbは水素、アシル、アミノカルボニル、アルキル、置換アルキル、およびカルボキシエステルからなる群より独立に選択され；
R1はアルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ、ハロ、およびヒドロキシからなる群より選択され；
R2およびR3はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、ハロアルキル、アシル、アシル-C(O)-、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニルアミノ、(カルボキシルエステル)アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびオキソからなる群より独立に選択されるか、またはR2の2つまたはR3の2つは一緒に縮合もしくはスピロシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、もしくは置換複素環または縮合アリール、置換アリール、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリール環を形成し；
pは0、1、2、または3であり；
vおよびsは独立に0、1、2、3、4、または5であり、ただし環Aが芳香族である場合、R3の少なくとも1つは置換アルキル、アシル、アシル-C(O)-、アミノカルボニル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Qはシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、および置換複素環からなる群より選択され；
Zは下記からなる群より選択される：
（a）カルボキシおよびカルボキシエステル；
（b）-C(X4)NR18R19（ここでX4は=O、=NH、または=N-アルキルであり、R18およびR19は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より独立に選択されるか、またはR18およびR19はそれらに結合している窒素原子と一緒に複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール環基を形成する）；
（c）-C(X3)NR21S(O)2R4または-C(X3)NR21S(O)R4（ここでX3は=O、=NR24、および=Sから選択され、ここでR24は水素、アルキル、または置換アルキルであり；R4はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、およびNR22R23から選択され、ここでR21、R22、およびR23は独立に水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、もしくは置換シクロアルキルであるか；または、R21およびR22、もしくはR22およびR23は、それらに結合している原子と一緒になって置換されていてもよい複素環基を形成する）；
（d）-C(X2)-N(R31)CR32R33C(=O)R34（ここでX2は=O、=S、および=NR11から選択され、ここでR11は水素またはアルキルであり、R34は-OR17および-NR18R19から選択され、ここでR17は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され；R18およびR19は上で定義したとおりであり；
R32およびR33は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環から独立に選択されるか；
または、定義したR32およびR33はそれらに結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成するか、
さらにまたは、R32もしくはR33の一方は水素、アルキルもしくは置換アルキルであり、他方はそれに結合している炭素原子と一緒に、R17およびそれに結合している酸素原子、もしくはR18およびそれに結合している窒素原子、のいずれかと連結して複素環もしくは置換複素環基を形成し；
R31は水素およびアルキルから選択されるか、またはR32およびR33が一緒になって環を形成しない場合、ならびにR32もしくはR33とR17もしくはR18とが連結して複素環もしくは置換複素環基を形成しない場合、R31はそれに結合している窒素原子と一緒に、R32およびR33の1つと一緒になって複素環もしくは置換複素環基を形成してもよい）；
（e）-C(X2)-N(R31)CR25R26R27（ここでX2およびR31は上で定義したとおりであり、かつR25、R26およびR27はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より独立に選択されるか、またはR25およびR26はそれらに結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成する）；および
（f）カルボン酸イソスター（ここで該イソスターは（a）〜（e）で定義したとおりではない）。
【請求項２】
式（II）の請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
2011507906.tif 000588
式中、
Z、Q、L、Rb、R1、R2、R3、p、v、s、および---、は先に定義したとおりであり；KはNまたはCであり、かつ
TはN、NRb、CH、CH2、CHR3、CR3、O、S、S(O)、およびS(O)2からなる群より選択され、ここでKまたはTの少なくとも1つはNまたはNRbであり、かつ---の1つが二重結合である場合、R3の少なくとも1つは置換アルキル、アシル、アシル-C(O)-、アミノカルボニル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
【請求項３】
式（IIa）の請求項2記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
2011507906.tif 000589
式中、
Z、Q、L、R1、R2、R3、p、v、およびsは先に定義したとおりであり；R3aはHまたはR3であり；かつR3またはR3aの少なくとも1つは置換アルキル、アシル、アシル-C(O)-、アミノカルボニル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
【請求項４】
式（IIb）、（IIc）、（IId）、（IIe）、もしくは（IIf）の請求項2記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
2011507906.tif 000590
式中、
Z、Q、L、R1、R2、R3、p、v、およびsは先に定義したとおりであり；R3aはHまたはR3であり；かつ（IIb）および（IIc）についてR3またはR3aの少なくとも1つは置換アルキル、アシル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびオキソからなる群より選択される。
【請求項５】
式（IIIa）、（IIIb）もしくは（IIIc）の請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
2011507906.tif 000591
式中、
Z、Q、L、R1、R2、R3、p、v、およびsは先に定義したとおりであり；R3aはHまたはR3であり；かつR3またはR3aの少なくとも1つは置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
【請求項６】
Lが-CH2(CH2)nCH2-であり、ここでnは0、1または2である、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Lが、Raで置換されていてもよいC2〜C4アルキレンであり、ここで1つの-CH2-基は-NRb-である、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Rbが下記からなる群より選択される、請求項7記載の化合物：
2011507906.tif 000592
。
【請求項９】
LがRaで置換されており、かつRaは置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、および置換アルコキシからなる群より選択される、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Raが下記からなる群より選択される、請求項9記載の化合物：
2011507906.tif 000593
式中、各々のxxは独立に0、1、2、3、または4であり；かつ
Ra1およびRa2は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、スルホニルおよび置換スルホニルからなる群より独立に選択される。
【請求項１１】
R3が置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アシル、アシル-C(O)-、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、および置換アルコキシからなる群より選択されるか、または2つのR3が一緒にスピロシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、もしくは置換複素環を形成する、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
R3が下記からなる群より選択される、請求項11記載の化合物：
2011507906.tif 000594
2011507906.tif 000595
。
【請求項１３】
R2が置換アルコキシおよびヘテロアリールからなる群より選択される、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
R2が下記である、請求項13記載の化合物：
2011507906.tif 000596
。
【請求項１５】
Zがカルボキシ、カルボキシエステル、カルボン酸イソスター、-C(O)NR18R19、または-C(O)NHS(O)2R4であり、ここでR18およびR19は請求項1において定義するとおりであり、かつR4はアルキルまたはアリールである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Zがカルボキシ、カルボン酸メチル、カルボン酸エチル、6-(β-D-グルクロン酸)エステル、1H-テトラゾール-5-イル、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、N-2-シアノ-エチルアミド、N-2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチルアミド、メチルスルホニルアミノカルボニル、トリフルオロメチルスルホニルアミノカルボニル、シクロプロピルスルホニルアミノ、またはフェニルスルホニルアミノカルボニルである、請求項15記載の化合物。
【請求項１７】
Zがカルボキシである、請求項16記載の化合物。
【請求項１８】
Qがシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
Qがシクロヘキシルまたはフルオロ置換シクロヘキシルである、請求項18記載の化合物。
【請求項２０】
pが0である、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
下記である、請求項1記載の化合物：
2011507906.tif 000597
式中、R3bは水素、アルキル、置換アルキル、アシル、スルホニル、置換スルホニル、およびアミノカルボニルからなる群より選択される。
【請求項２２】
以下から選択される、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
2011507906.tif 000598
2011507906.tif 000599
2011507906.tif 000600
2011507906.tif 000601
2011507906.tif 000602
。
【請求項２３】
以下から選択される、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
2011507906.tif 000603
2011507906.tif 000604
2011507906.tif 000605
2011507906.tif 000606
2011507906.tif 000607
2011507906.tif 000608
2011507906.tif 000609
2011507906.tif 000610
2011507906.tif 000611
2011507906.tif 000612
2011507906.tif 000613
2011507906.tif 000614
2011507906.tif 000615
2011507906.tif 000616
2011507906.tif 000617
2011507906.tif 000618
2011507906.tif 000619
2011507906.tif 000620
2011507906.tif 000621
2011507906.tif 000622
2011507906.tif 000623
2011507906.tif 000624
2011507906.tif 000625
2011507906.tif 000626
2011507906.tif 000627
2011507906.tif 000628
2011507906.tif 000629
2011507906.tif 000630
2011507906.tif 000631
2011507906.tif 000632
2011507906.tif 000633
2011507906.tif 000634
2011507906.tif 000635
2011507906.tif 000636
2011507906.tif 000637
2011507906.tif 000638
2011507906.tif 000639
2011507906.tif 000640
2011507906.tif 000641
2011507906.tif 000642
2011507906.tif 000643
2011507906.tif 000644
2011507906.tif 000645
2011507906.tif 000646
2011507906.tif 000647
2011507906.tif 000648
2011507906.tif 000649
。
【請求項２４】
薬学的に許容される担体および請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物の治療上有効な量を含む薬学的組成物。
【請求項２５】
フラビウイルス（Flaviviridae）科のウイルスによって少なくとも部分的に媒介される、患者のウイルス感染の治療用の医薬の調製のための、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２６】
前記ウイルス感染がC型肝炎媒介性ウイルス感染である、請求項25記載の使用。
【請求項２７】
前記医薬が、C型肝炎ウイルスに対して活性な1つまたは複数の薬剤の治療上有効な量と組み合わせて使用するためのものである、請求項26記載の使用。
【請求項２８】
C型肝炎ウイルスに対して活性な前記薬剤が、HCVプロテアーゼの阻害剤、HCVポリメラーゼの阻害剤、HCVヘリカーゼの阻害剤、HCV NS4Bタンパク質の阻害剤、HCVの侵入の阻害剤、HCVの集合の阻害剤、HCVの放出の阻害剤、HCV NS5Aタンパク質の阻害剤、またはイノシン5'-1リン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤である、請求項27記載の使用。
【請求項２９】
C型肝炎ウイルスに対して活性な前記薬剤がインターフェロンである、請求項27記載の使用。
【請求項３０】
フラビウイルス科のウイルスによって少なくとも部分的に媒介される、患者のウイルス感染を治療するための、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３１】
以下から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩：
2011507906.tif 000650
。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
本発明のこれらおよび他の態様を、以下の文中にさらに記載する。
[請求項101]
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩:
2011507906.tif 000651
式中、
環AおよびBは共に、O、N、NRb、S、S(O)、およびS(O)2から独立に選択される1〜4個の環ヘテロ原子を含み;
----は一重または二重結合を表し;
eは0または1であり;
fは0または1であり;
Lは(Ra)nで置換されていてもよいC2〜C6アルキレンであり、ここで1つの-CH2-基は-NRb-、>(C=O)、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、または-O-で置き換えられてもよく、かつ2つの-CH2-基は一緒になって二重結合を形成してもよく;
Raはハロ、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、カルボキシエステル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、オキソ、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルからなる群より選択されるか、または共通の炭素原子に結合している2つのRaは一緒にスピロシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、もしくは置換複素環を形成し;
nは0、1、または2であり;
Rbは水素、アシル、アミノカルボニル、アルキル、置換アルキル、およびカルボキシエステルからなる群より独立に選択され;
R1はアルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ、ハロ、およびヒドロキシからなる群より選択され;
R2およびR3はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、ハロアルキル、アシル、アシル-C(O)-、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニルアミノ、(カルボキシルエステル)アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびオキソからなる群より独立に選択されるか、またはR2の2つまたはR3の2つは一緒に縮合もしくはスピロシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、もしくは置換複素環または縮合アリール、置換アリール、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリール環を形成し;
pは0、1、2、または3であり;
vおよびsは独立に0、1、2、3、4、または5であり、ただし環Aが芳香族である場合、R2またはR3の少なくとも1つは置換アルキル、アシル、アシル-C(O)-、アミノカルボニル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
Qはシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、および置換複素環からなる群より選択され;
Zは下記からなる群より選択される:
(a)カルボキシおよびカルボキシエステル;
(b)-C(X4)NR18R19(ここでX4は=O、=NH、または=N-アルキルであり、R18およびR19は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より独立に選択されるか、またはR18およびR19はそれらに結合している窒素原子と一緒に複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール環基を形成する);
(c)-C(X3)NR21S(O)2R4または-C(X3)NR21S(O)R4(ここでX3は=O、=NR24、および=Sから選択され、ここでR24は水素、アルキル、または置換アルキルであり;R4はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、およびNR22R23から選択され、ここでR21、R22、およびR23は独立に水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、もしくは置換シクロアルキルであるか;または、R21およびR22、もしくはR22およびR23は、それらに結合している原子と一緒になって置換されていてもよい複素環基を形成する);
(d)-C(X2)-N(R31)CR32R33C(=O)R34(ここでX2は=O、=S、および=NR11から選択され、ここでR11は水素またはアルキルであり、R34は-OR17および-NR18R19から選択され、ここでR17は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され;R18およびR19は上で定義したとおりであり;
R32およびR33は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環から独立に選択されるか;
または、定義したR32およびR33はそれらに結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成するか、
さらにまたは、R32もしくはR33の一方は水素、アルキルもしくは置換アルキルであり、他方はそれに結合している炭素原子と一緒に、R17およびそれに結合している酸素原子、もしくはR18およびそれに結合している窒素原子、のいずれかと連結して複素環もしくは置換複素環基を形成し;
R31は水素およびアルキルから選択されるか、またはR32およびR33が一緒になって環を形成しない場合、ならびにR32もしくはR33とR17もしくはR18とが連結して複素環もしくは置換複素環基を形成しない場合、R31はそれに結合している窒素原子と一緒に、R32およびR33の1つと一緒になって複素環もしくは置換複素環基を形成してもよい);
(e)-C(X2)-N(R31)CR25R26R27(ここでX2およびR31は上で定義したとおりであり、かつR25、R26およびR27はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より独立に選択されるか、またはR25およびR26はそれらに結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成する);および
(f)カルボン酸イソスター(ここで該イソスターは(a)〜(e)で定義したとおりではない)。
[請求項102]
式(II)の請求項101記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
2011507906.tif 000652
式中、
Z、Q、L、Rb、R1、R2、R3、p、v、s、および---、は先に定義したとおりであり;KはNまたはCであり、かつ
TはN、NRb、CH、CH2、CHR3、CR3、O、S、S(O)、およびS(O)2からなる群より選択され、ここでKまたはTの少なくとも1つはNまたはNRbであり、かつ---の1つが二重結合である場合、R2もしくはR3の少なくとも1つは置換アルキル、アシル、アシル-C(O)-、アミノカルボニル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択されるか、またはR2の2つもしくはR3の2つは一緒に縮合シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリール環を形成する。
[請求項103]
式(IIa)の請求項102記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
2011507906.tif 000653
式中、
Z、Q、L、R1、R2、R3、p、v、およびsは先に定義したとおりであり;R3aはHまたはR3であり;かつR2、R3、またはR3aの少なくとも1つは置換アルキル、アシル、アシル-C(O)-、アミノカルボニル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
[請求項104]
式(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、もしくは(IIf)の請求項102記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
2011507906.tif 000654
式中、
Z、Q、L、R1、R2、R3、p、v、およびsは先に定義したとおりであり;R3aはHまたはR3であり;かつ(IIb)および(IIc)についてR2、R3、またはR3aの少なくとも1つは置換アルキル、アシル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびオキソからなる群より選択される。
[請求項105]
式(IIIa)、(IIIb)もしくは(IIIc)の請求項101記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
2011507906.tif 000655
式中、
Z、Q、L、R1、R2、R3、p、v、およびsは先に定義したとおりであり;R3aはHまたはR3であり;かつR2、R3、またはR3aの少なくとも1つは置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
[請求項106]
Lが-CH2(CH2)nCH2-であり、ここでnは0、1または2である、請求項101〜105のいずれか一項記載の化合物。
[請求項107]
Lが、Raで置換されていてもよいC2〜C4アルキレンであり、ここで1つの-CH2-基は-NRb-である、請求項101〜105のいずれか一項記載の化合物。
[請求項108]
Rbが下記からなる群より選択される、請求項107記載の化合物:
2011507906.tif 000656
。
[請求項109]
LがRaで置換されており、かつRaは置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、および置換アルコキシからなる群より選択される、請求項101〜105のいずれか一項記載の化合物。
[請求項110]
Raが下記からなる群より選択される、請求項109記載の化合物:
2011507906.tif 000657
式中、各々のxxは独立に0、1、2、3、または4であり;かつ
Ra1およびRa2は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、スルホニルおよび置換スルホニルからなる群より独立に選択される。
[請求項111]
R3が置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アシル、アシル-C(O)-、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、および置換アルコキシからなる群より選択されるか、または2つのR3が一緒にスピロシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、もしくは置換複素環を形成する、請求項101〜105のいずれか一項記載の化合物。
[請求項112]
R3が下記からなる群より選択される、請求項111記載の化合物:
2011507906.tif 000658
2011507906.tif 000659
。
[請求項113]
R2が置換アルコキシおよびヘテロアリールからなる群より選択される、請求項101〜105のいずれか一項記載の化合物。
[請求項114]
R2が下記である、請求項113記載の化合物:
2011507906.tif 000660
。
[請求項115]
Zがカルボキシ、カルボキシエステル、カルボン酸イソスター、-C(O)NR18R19、または-C(O)NHS(O)2R4であり、ここでR18およびR19は請求項101において定義するとおりであり、かつR4はアルキルまたはアリールである、請求項101〜105のいずれか一項記載の化合物。
[請求項116]
Zがカルボキシ、カルボン酸メチル、カルボン酸エチル、6-(β-D-グルクロン酸)エステル、1H-テトラゾール-5-イル、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、N-2-シアノ-エチルアミド、N-2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチルアミド、メチルスルホニルアミノカルボニル、トリフルオロメチルスルホニルアミノカルボニル、シクロプロピルスルホニルアミノ、またはフェニルスルホニルアミノカルボニルである、請求項115記載の化合物。
[請求項117]
Zがカルボキシである、請求項116記載の化合物。
[請求項118]
Qがシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである、請求項101〜105のいずれか一項記載の化合物。
[請求項119]
Qがシクロヘキシルまたはフルオロ置換シクロヘキシルである、請求項118記載の化合物。
[請求項120]
pが0である、請求項101〜105のいずれか一項記載の化合物。
[請求項121]
下記である、請求項101記載の化合物:
2011507906.tif 000661
式中、R3bは水素、アルキル、置換アルキル、アシル、スルホニル、置換スルホニル、およびアミノカルボニルからなる群より選択される。
[請求項122]
表1から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
[請求項123]
表2から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
[請求項124]
薬学的に許容される担体および請求項101〜123のいずれか一項記載の化合物の治療上有効な量を含む薬学的組成物。
[請求項125]
フラビウイルス(Flaviviridae)科のウイルスによって少なくとも部分的に媒介される、患者のウイルス感染の治療用の医薬の調製のための、請求項101〜123のいずれか一項記載の化合物の使用。
[請求項126]
前記ウイルス感染がC型肝炎媒介性ウイルス感染である、請求項125記載の使用。
[請求項127]
前記医薬が、C型肝炎ウイルスに対して活性な1つまたは複数の薬剤の治療上有効な量と組み合わせて使用するためのものである、請求項126記載の使用。
[請求項128]
C型肝炎ウイルスに対して活性な前記薬剤が、HCVプロテアーゼの阻害剤、HCVポリメラーゼの阻害剤、HCVヘリカーゼの阻害剤、HCV NS4Bタンパク質の阻害剤、HCVの侵入の阻害剤、HCVの集合の阻害剤、HCVの放出の阻害剤、HCV NS5Aタンパク質の阻害剤、またはイノシン5'-1リン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤である、請求項127記載の使用。
[請求項129]
C型肝炎ウイルスに対して活性な前記薬剤がインターフェロンである、請求項127記載の使用。
[請求項130]
フラビウイルス科のウイルスによって少なくとも部分的に媒介される、患者のウイルス感染を治療するための、請求項101〜123のいずれか一項記載の化合物。
【国際調査報告】
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