(57)【要約】  式(Ｉ)2011500631.tif 000021〔式中、Ｘ、Ｙ、およびＺはここに定義の通りである。〕の化合物、その製造および医薬としての使用。
2011500631.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または薬学的に許容される塩形の、式(Ｉ)
【化１】
2011500631.tif 000019
〔式中、
Ｘは−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ２、Ｎ−結合ＨＥＴ１、または、ＮＨＣ(Ｏ)−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ１およびＲ２はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルを含む群から独立して選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２の該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはシクロアルキル基は所望により、ＮＨ２、ＯＨ、およびＯＲ５を含む群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そして、Ｒ５はＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ３およびＲ４はＨ、およびＣ１−Ｃ４アルキルを含む群から独立して選択され；ここで、該ＨＥＴ１基は１〜４個の窒素を含み、所望によりベンゾ縮合していてよい、Ｎ−結合４−６員ヘテロ環式基であり、そして、ＨＥＴ１は所望により、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、および−Ｃ(Ｏ)を含む群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アルキルおよびアルコキシ基は所望により、さらに−ＮＨ２または−ＯＨで置換されていてよく；
Ｙは−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−Ｎ(Ｒ６)２、−ＮＨＲ６(アリール)、−ＮＨＲ７(ＨＥＴ２)、−ＮＨＲ８、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ８、または−ＮＨ(ＨＥＴ３)であり、
Ｒ６はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基であり、ここで、該シクロアルキル基は飽和でも不飽和でも、縮合していても架橋していてもよく、ここで、Ｒ６の該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、またはシクロアルキル基は所望により、ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−アリール、および−Ｓ−(Ｓ−ＨＥＴ)ヘテロ環式基を含む群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そして、−(Ｓ−ＨＥＴ)はＯ、ＮおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を有するＣ−結合５−８員環系であり、そして、−(Ｓ−ＨＥＴ)は所望により、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ８アルキルを含む群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
−ＮＨＲ７(ＨＥＴ２)のＨＥＴ２基はＯ、ＮおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含むＣ−結合５または６員ヘテロ環式基であり、そして、ＨＥＴ２は所望により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルを含む群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ７は所望によりＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル基であり；ここで、−ＮＨ(ＨＥＴ３)のＨＥＴ３基はＯ、ＮおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含むＣまたはＮ−結合５または６員ヘテロ環式基であり、そして、ＨＥＴ３、所望により、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｓ−アリール、および１個または２個のＮヘテロ原子を含む−Ｃ−結合５または６員ヘテロ環式基(Ｃ−ＨＥＴ１)を含む群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、Ｃ−ＨＥＴ１は所望により、１個以上のＣＦ３置換基で置換されていてよく；
Ｒ８はアリール基であり、
−ＮＨＲ８のアリール基は−ＯＨ、ハロゲンまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルで一置換されているか、または−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ(−Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、および−ＮＨ(ＨＥＴ４)を含む群から独立して選択される２個の基で二置換されており；または−ＯＨ、ハロゲン、および−Ｃ１−Ｃ６アルキルを含む群から独立して選択される３個の基で三置換されており；ここで、該ＨＥＴ４基はＯ、ＮおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含むＣ−結合５または６員ヘテロ環式基であり、そして、ＨＥＴ４は所望により、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−アリール、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル(alky))、−Ｎ(アリール)、および−Ｎ(ヘテロアリール)を含む群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ８のアリール基は所望により１個以上のアリール基で置換されていてよく；
ＺはＨ、ハロゲン、ＨＥＴ５、または−Ｎ＝Ｎ−ＮＨＣ(Ｏ)−ＮＨ−アリールであり、ここで該ＨＥＴ５基は１〜４個のＮヘテロ原子を含む５または６員環であり、そして、ＨＥＴ５は所望により、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｒｘ、−Ｃ(Ｏ)Ｒｘ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲｙ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｘ、１個または２個のＮヘテロ原子を含むＣ−結合５または６員環(ＨＥＴ５)、およびアリールを含む群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ＲｘはＨ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、およびアリールを含む群から選択され、ここで、該アリール基は所望によりハロゲンまたはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてよく；そして
ＲｙはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびＣ１−Ｃ６アルキル(アリール)を含む群から選択され、ここで、該アリール基は所望により１個以上のＣＦ３基で置換されていてよい。〕
の化合物、またはその立体異性体。
【請求項２】
Ｘが−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ２、Ｎ−結合ＨＥＴ１、または−ＮＨＣ(Ｏ)−ＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ１およびＲ２がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣ３−Ｃ４シクロアルキルを含む群から独立して選択され、ここで、該アルキル、アルコキシまたはシクロアルキル基が所望により、ＮＨ２、およびＯＨから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈ、およびメチルから選択され；
ＨＥＴ１が１〜４個のＮヘテロ原子を含む、所望によりベンゾ縮合していてよい、Ｎ−結合５−６員ヘテロ環式基であり、そして、ＨＥＴ１が所望により、Ｈ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、および−Ｃ(Ｏ)を含む群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そして、
Ｙが−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−Ｎ(Ｒ６)２、−ＮＨＲ７(ＨＥＴ２)、−ＮＨＲ８、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ８、または−ＮＨ(ＨＥＴ３)であり、ここで、Ｒ６がＣ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、該シクロアルキル基が飽和でも、縮合していても、架橋していてもよく；そして
Ｙが−ＮＨＲ６であるとき、Ｒ６がＭｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ｎＰｒ、ｉＢｕ、ｎＢｕ、ｔＢｕ、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルを含む群から選択され、またはＲ６が−Ｓ−(Ｓ−ＨＥＴ)または−Ｏ−アリールで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基であり；そして、
Ｙが−Ｎ(Ｒ６)２であるとき、Ｒ６がＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり、そして
ＮＨＲ６およびＮ(Ｒ６)２の該アルキル、またはシクロアルキル基が所望により、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ−アリール、および−Ｓ−(Ｓ−ＨＥＴ)を含む群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そして、
Ｙが−ＮＨＲ７(ＨＥＴ２)であるとき、Ｒ７がＣ１−Ｃ４アルキルであり、そしてＨＥＴ２がＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を含むＣ−結合５員ヘテロ環式基であり、そして、ＨＥＴ２が所望により、Ｃｌ、Ｆ、Ｍｅ、およびＥｔを含む群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そして、−ＮＨＲ７(ＨＥＴ２)のアルキル基が所望によりＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてよく；そして
−ＮＨ(ＨＥＴ３)の５−６員ヘテロ環式基がＣ−またはＮ−結合であり、Ｏ、およびＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含み、そして、所望により、Ｃｌ、Ｆ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、−Ｓ−フェニル、および−Ｃ−ＨＥＴ１を含む群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、−Ｃ−ＨＥＴ１が１個のＮヘテロ原子を含むＣ−結合６員ヘテロ環式基であり、そして、−Ｃ−ＨＥＴ１が所望により、１個以上の−ＣＦ３置換基で置換されていてよく、
Ｒ８がフェニル基であり；そして
−ＮＨＲ８のフェニル基が：−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、または−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−フェニル−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−ＣＨ２ＮＨ２で一置換されているか；または−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、および−Ｃ１−Ｃ３アルキルを含む群から独立して選択される２個の基で二置換されており；または−ＣＨ３、Ｆ、および、Ｃｌを含む群から独立して選択される３個の基で三置換されており、そして
−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ８のフェニル基が所望により１個以上のアリール基で置換されていてよく；そして、
ＺがＨ、Ｃｌ、ＦまたはＨＥＴ５であり、ここで、ＨＥＴ５が１個または２個のＮヘテロ原子を含む−Ｎ−結合５員ヘテロ環式基であり、そして、ＨＥＴ５が所望により、１個以上の−Ｃ(Ｏ)Ｒｘ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲｙおよび１個または２個のＮヘテロ原子を含む−Ｃ−結合６員ヘテロ環式基(ＨＥＴ６)から独立して選択される基で置換されていてよく；そして
Ｒｘが−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、ＯＨ、またはフェニルであり、そして
ＲｙがＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３で置換されたフェニル、またはＣＯ２Ｈ、ＭｅもしくはＣＦ３で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルフェニルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１、またはＮ−結合ＨＥＴ１基であり、
Ｒ１がＭｅ、Ｅｔ、−ＥｔＯＨ、および−ＭｅＯＨを含む群から選択され、そして
ＨＥＴ１がＮ−結合テトラゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、インダゾリル(ベンゾピラゾリル)、２、４−ジ−ケト−イミダゾリル、または２−ケト−ピリジニル基であり、そして
該Ｒ１またはＨＥＴ１基がＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＭｅＯＨ、およびＥｔＯＨを含む群から独立して選択される置換基により一置換されていてよく；そして、
Ｙが−ＮＨＲ６、−ＮＨＲ７(ＨＥＴ２)、−ＮＨＲ８、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ８、または−ＮＨ(ＨＥＴ３)であり、
Ｒ６がエチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはノルボルナン(二環式[２.２.１]ヘプタン)であり、
−ＮＨＲ６の該Ｒ６アルキル基が独立して、所望により、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ−(Ｓ−ＨＥＴ)、−Ｏ−フェニル、およびＮＨ(Ｃ５−Ｃ７)シクロアルキルを含む群から独立して選択される、１個以上の基で置換されていてよく、
−ＮＨＲ６の該Ｒ６シクロアルキル基が独立して、所望により、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｏ−アリール、および−Ｓ−ベンゾチアゾール(ベンゾチアゾール)を含む群から独立して選択される、１個以上の基で置換されていてよく；そして
ＨＥＴ２が所望により、Ｃｌ、およびＦを含む群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいチオフェンであり、そして、
ＨＥＴ３がテトラヒドロピラン、テトラヒドロフランまたはピロリジンであり、その各々が所望によりＣｌ、Ｆ、およびピリジニル基を含む群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで該ピリジニル基が所望によりＣＦ３、ＣｌおよびＦを含む群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そして
Ｒ８がフェニル基であり、
−ＮＨＲ８のフェニル基が−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、または−Ｃ１−Ｃ３アルキルで一置換されているか、または−ＯＨ、Ｆ、およびＣｌを含む群から独立して選択される２個の基で二置換されており；そして
−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ８のフェニル基が所望によりフェニル基で置換されていてよく；そして、
ＺがＨ、Ｃｌまたは１Ｈ−ピラゾール基(ＨＥＴ５)であり、ここで該ＨＥＴ５基が所望により−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲｙ、またはＨＥＴ６で置換されていてよく、ここで、ＲｙがＨ、Ｍｅまたは−ＣＨ２−フェニル−ＣＯ２Ｈであり、そして、ＨＥＴ６がＣ−結合ピリジン−２−イル基である、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘがプロピオンアミド、２−ヒドロキシ−アセトアミド、５−エチルテトラゾール、４−ヒドロキシ(hydrozy)メチルピラゾール、アセトアミド、および４−メチル−[１,２,３]トリアゾールを含む群から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｙがシクロペンチルアミノ、テトラヒドロピラン−４−イル(y)アミノ、(Ｓ)−２−メトキシ−シクロペンチルアミノ、３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ、(Ｓ)−ノルボルナンアミノ[(Ｓ)−(ビシクロ[２.２.１]ヘプタンアミノ)]、(１Ｓ,２Ｓ)−２−メトキシシクロペンチルアミノ、(１Ｓ,２Ｓ)ヒドロキシシクロペンチルアミノ、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミノ、３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ、(Ｒ)−(テトラヒドロ−フラン−３−イル)アミノ、(Ｒ)−１−(３−クロロ−チオフェン−２−イルメチル)−プロピルアミノ、(Ｓ)−１−(５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−ピロリジン−３−イル−アミノ、４−({４−[(２−アミノ−エチルカルバモイル)−メチル]−フェニルカルバモイル}−メチル)−フェニルアミノ、シクロヘキシルアミノ、(Ｒ)−１−(４−クロロ−チオフェン−３−イル)アミノ、(Ｒ)−２−(ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル)−１−メチル−エチルアミノ、ビフェニル−４−カルボン酸−アミノ、(Ｒ)−１−メチル−２−フェノキシ−エチルアミノ、および４−フェニル(phneyl)スルホニル−ピペリジン−１−イルアミノを含む群から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
ＺがＨ、Ｃｌ、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、(１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル−アミノ)−メチル−安息香酸、ピラゾール−１−イル、４−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルアミド、および[(フェニルアミノ)カルボニル(carboyl)]−１−トリゼニル(trizenyl)を含む群から選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式ＩＡ
【化２】
2011500631.tif 000020
〔式中、
ＸおよびＺは前記で定義の通りであり、そして、ＹはＮＨ(ＲＡ)であり、ここで、ＲＡはＲ６、Ｒ６(アリール)、Ｒ７(ＨＥＴ２)、またはＨＥＴ３であり、ここで、Ｒ６、Ｒ７、ＨＥＴ２およびＨＥＴ３は各々請求項１から３のいずれかに定義の通りである。〕
化合物、またはその立体異性体。
【請求項８】
Ｘがプロピオンアミド、２−ヒドロキシ−アセトアミド、５−エチルテトラゾール、４−ヒドロキシ(hydrozy)メチルピラゾール、アセトアミド、および４−メチル(mathyl)−[１,２,３]トリアゾールを含む群から選択され；そして、
Ｙがシクロペンチルアミノ、テトラヒドロピラン−４−イル(y)アミノ、(Ｓ)−２−メトキシ−シクロペンチルアミノ、３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ、(Ｓ)−ノルボルナンアミノ[(Ｓ)−(ビシクロ[２.２.１]ヘプタンアミノ)]、(１Ｓ,２Ｓ)−２−メトキシシクロペンチルアミノ、(１Ｓ,２Ｓ)ヒドロキシシクロペンチルアミノ、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミノ、３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ、(Ｒ)−(テトラヒドロ−フラン−３−イル)アミノ、(Ｒ)−１−(３−クロロ−チオフェン−２−イルメチル)−プロピルアミノ、(Ｓ)−１−(５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−ピロリジン−３−イル−アミノ、４−({４−[(２−アミノ−エチルカルバモイル)−メチル]−フェニルカルバモイル}−メチル)−フェニルアミノ、シクロヘキシルアミノ、(Ｒ)−１−(４−クロロ−チオフェン−３−イル)アミノ、(Ｒ)−２−(ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル)−１−メチル−エチルアミノ、ビフェニル−４−カルボン酸−アミノ、(Ｒ)−１−メチル−２−フェノキシ−エチルアミノ、および４−フェニル(phneyl)スルホニル−ピペリジン−１−イルアミノを含む群から選択され；そして、
ＺがＨ、Ｃｌ、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、(１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル−アミノ)−メチル−安息香酸、ピラゾール−１−イル、４−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルアミド、および[(フェニルアミノ)カルボニル(carboyl)]−１−トリゼニル(trizenyl)を含む群から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の式ＩまたはＩＡの化合物。
【請求項９】
次のものから独立して選択される、式Ｉの化合物：
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−シクロペンチルアミノ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド；
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２−クロロ−６−シクロペンチルアミノ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド；
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−シクロペンチルアミノ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２−クロロ−６−シクロペンチルアミノ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
１−[６−シクロペンチルアミノ−９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドヒドロクロライド；
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−４−[６−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンチル}−プロピオンアミド；
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−４−[６−((Ｓ)−２−メトキシ−シクロペンチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンチル}−プロピオンアミド；
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド；
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−４−[６−((１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−アミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンチル}−プロピオンアミド、
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−メトキシシクロペンチルアミノ]−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ]−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール；
１−[６−{テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミノ}−９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
４−[({１−[６−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−メトキシシクロペンチルアミノ]−９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−９Ｈプリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル}−アミノ)−メチル]−安息香酸；
１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−(３フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
１−{６−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−メトキシシクロペンチルアミノ]−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(５−メチル−テトラゾール−２−イル)シクロペンチル]９Ｈプリン−２−イル}−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−(１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−アミノ−２−ピラゾール−１−イル−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−((１Ｓ,２Ｓ)−２−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ)−２−(４−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−イル)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール；
１−{９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−[(Ｒ)−(テトラヒドロ−フラン−３−イル)アミノ]−９Ｈ−プリン−２−イル}−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルアミド；
１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−((１Ｓ,２Ｓ)−２−メトキシ−シクロペンチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−[(Ｒ)−１−(３−クロロ−チオフェン−２−イルメチル)−プロピルアミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−アセトアミド；
(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(４−メチル−[１,２,３]トリアゾール−２−イル)−５−{６−[(Ｓ)−１−(５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−ピロリジン−３−イルアミノ]−プリン−９−イル}−シクロペンタン−１,２−ジオール；
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−[４−({４−[(２−アミノ−エチルカルバモイル)−メチル]−フェニルカルバモイル}−メチル)−フェニルアミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミド；
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−((１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−アミノ)−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロ
ペンチル]−プロピオンアミド；
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−シクロヘキシルアミノ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド；
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−チオフェン−３−イルメチル)−プロピルアミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミド；
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−４−{６−[(Ｒ)−(テトラヒドロ−フラン−３−イル)アミノ]−プリン−９−イル}−シクロペンチル)−プロピオンアミド；
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−[(Ｒ)−２−(ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル)−１−メチル−エチルアミノ]−２−クロロ−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミド；
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−４−[６−((１Ｓ,２Ｓ)−２−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンチル}−プロピオンアミド；
ビフェニル−４−カルボン酸[９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミド；
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−((Ｒ)−１−メチル−２−フェノキシ−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド；
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(４−フェニルスルファニル−ピペリジン−１−イルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド；
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２−[(１Ｅ)−３−[(フェニルアミノ)カルボニル]−１−トリアゼニル]−６−シクロペンチルアミノ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド；
１−[６−((１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルアミノ)−９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−{９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−[(Ｒ)−(テトラヒドロ−フラン−３−イル)アミノ]−９Ｈ−プリン−２−イル}−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
およびその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
次のものから独立して選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物：
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−シクロペンチルアミノ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド；
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２−クロロ−６−シクロペンチルアミノ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド；
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−シクロペンチルアミノ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２−クロロ−６−シクロペンチルアミノ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
１−[６−シクロペンチルアミノ−９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドヒドロクロライド；
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−４−[６−((Ｓ)−２−メトキシ−シクロペンチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンチル}−プロピオンアミド；
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−４−[６−((１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−アミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンチル}−プロピオンアミド
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ]−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール；
１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−(３フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−[(Ｒ)−１−(３−クロロ−チオフェン−２−イルメチル)−プロピルアミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−アセトアミド；
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−チオフェン−３−イルメチル)−プロピルアミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミド；
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−４−{６−[(Ｒ)−(テトラヒドロ−フラン−３−イル)アミノ]−プリン−９−イル}−シクロペンチル)−プロピオンアミド；
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−４−[６−((１Ｓ,２Ｓ)−２−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンチル}−プロピオンアミド；
１−[６−((１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルアミノ)−９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−{９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−[(Ｒ)−(テトラヒドロ−フラン−３−イル)アミノ]−９Ｈ−プリン−２−イル}−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
およびその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項１−１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
アデノシンＡ１受容体の活性化が仲介する状態の処置に使用するための、請求項１−１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
該アデノシンＡ１受容体の活性化が仲介する状態が２型糖尿病である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１−１０のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物、その製造および医薬としての使用に関する。特に、本発明は、好ましくは経口経路で投与したとき、睡眠障害、高血圧、心筋虚血、癲癇、慢性炎症性疼痛、過敏性腸症候群、悪心、肥満および／または２型糖尿病のような疾患の処置のための、アデノシン受容体リガンド化合物、および高および低内因性効果(intrinsic efficacy)両方の、アデノシンＡ１受容体リガンド、および特にアデノシンＡ１受容体アゴニストとしてのその使用に関する。
【発明の概要】
【０００２】
一つの局面において、本発明は、遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)
【化１】
2011500631.tif 000003
〔式中、
Ｘは−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ２、−Ｎ−結合ＨＥＴ１またはＮＨＣ(Ｏ)−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ１およびＲ２はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルを含む群から独立して選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２の該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはシクロアルキル基は所望により、ＮＨ２、ＯＨ、およびＯＲ５を含む群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そして、Ｒ５はＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ３およびＲ４はＨ、およびＣ１−Ｃ４アルキルを含む群から独立して選択され；ここで、該ＨＥＴ１基は１〜４個の窒素を含み、所望によりベンゾ縮合していてよい、Ｎ−結合４−６員ヘテロ環式基であり、そして、ＨＥＴ１は所望により、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、および−Ｃ(Ｏ)を含む群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アルキルおよびアルコキシ基は所望により、さらに−ＮＨ２または−ＯＨで置換されていてよく；
Ｙは−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−Ｎ(Ｒ６)２、−ＮＨＲ６(アリール)、−ＮＨＲ７(ＨＥＴ２)、−ＮＨＲ８、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ８、または−ＮＨ(ＨＥＴ３)であり、
Ｒ６はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基であり、ここで、該シクロアルキル基は飽和でも不飽和でも、縮合していても架橋していてもよく、ここで、Ｒ６の該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、またはシクロアルキル基は所望により、ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−アリール、および−Ｓ−(Ｓ−ＨＥＴ)ヘテロ環式基を含む群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そして、−(Ｓ−ＨＥＴ)はＯ、ＮおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を有するＣ−結合５−８員環系であり、そして、−(Ｓ−ＨＥＴ)は所望により、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ８アルキルを含む群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
−ＮＨＲ７(ＨＥＴ２)のヘテロ環式基はＯ、ＮまたはＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含むＣ−結合５または６員ヘテロ環式基であり、そして、ＨＥＴ２は所望により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルを含む群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
そして、Ｒ７ａ基は所望によりＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル基であり；
−ＮＨ(ＨＥＴ３)のヘテロ環式基はＯ、ＮおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含むＣまたはＮ−結合５または６員ヘテロ環式基であり、そして、ＨＥＴ３は所望により、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｓ−アリール、および１個または２個のＮヘテロ原子を含む−Ｃ−結合５または６員ヘテロ環式基(Ｃ−ＨＥＴ１)を含む群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、Ｃ−ＨＥＴ１は所望により、１個以上のＣＦ３置換基で置換されていてよく；
Ｒ８はアリール基であり、
−ＮＨＲ８のアリール基は−ＯＨ、ハロゲンまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルで一置換されているか、または−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ(−Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、および−ＮＨ(ＨＥＴ４)を含む群から独立して選択される２個の基で二置換されており；または−ＯＨ、ハロゲン、および−Ｃ１−Ｃ６アルキルを含む群から独立して選択される３個の基で三置換されており；ここで、該ＨＥＴ４基はＯ、ＮおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含むＣ−結合５または６員ヘテロ環式基であり、そして、ＨＥＴ４は所望により、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−アリール、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル(alky))、−Ｎ(アリール)、および−Ｎ(ヘテロアリール)を含む群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ８のアリール基は所望により１個以上のアリール基で置換されていてよく；
ＺはＨ、ハロゲン、ＨＥＴ５、または−Ｎ＝Ｎ−ＮＨＣ(Ｏ)−ＮＨ−アリールであり、ここで該ＨＥＴ５基は１〜４個のＮヘテロ原子を含む５または６員環であり、そして、ＨＥＴ５は所望により、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｒｘ、−Ｃ(Ｏ)Ｒｘ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲｙ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｘ、１個または２個のＮヘテロ原子を含むＣ−結合５または６員環(ＨＥＴ５)、およびアリールを含む群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ＲｘはＨ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、およびアリールを含む群から選択され、ここで、該アリール基は所望によりハロゲンまたはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてよく；そして
ＲｙはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、およびＣ１−Ｃ６アルキル(アリール)を含む群から選択され、ここで、該アリール基は所望により１個以上のＣＦ３基で置換されていてよい。〕
の化合物、またはその立体異性体を提供する。
【０００３】
本発明の一態様によって：
(ａ)Ｘが−ＮＨＣ(Ｏ)Ｍｅであり、そしてＹが−３−ヨードベンジルアミノであるならば、ＺはＣｌまたはＨではない；および
(ｂ)Ｘが−Ｎ−結合[１,２,３]トリアゾール−２−イルであり、そしてＹが−３−ヨードベンジルアミノであるならば、ＺはＣｌではない
のただし書きを伴う、前記で定義の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【０００４】
他の態様において、本発明は、遊離形または薬学的に許容される塩の式(Ｉ)の化合物
【化２】
2011500631.tif 000004
〔式中、
Ｘは−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ２、Ｎ−結合(ＨＥＴ１)、または−ＮＨＣ(Ｏ)−ＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ１およびＲ２はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣ３−Ｃ４シクロアルキルを含む群から独立して選択され、ここで、該アルキル、アルコキシまたはシクロアルキル基は所望により、ＮＨ２、およびＯＨから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、およびメチルから選択され；
ＨＥＴ１は１〜４個のＮヘテロ原子を含む、所望によりベンゾ縮合していてよい、Ｎ−結合５−６員ヘテロ環式基であり、そして、ＨＥＴ１は所望により、Ｈ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、および−Ｃ(Ｏ)を含む群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そして、
Ｙは−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−Ｎ(Ｒ６)２、−ＮＨＲ７(ＨＥＴ２)、−ＮＨＲ８、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ８、または−ＮＨ(ＨＥＴ３)であり、ここで、Ｒ６はＣ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、該シクロアルキル基は飽和でも、縮合していても、架橋していてもよく；そして
Ｙが−ＮＨＲ６であるとき、Ｒ６はＭｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ｎＰｒ、ｉＢｕ、ｎＢｕ、ｔＢｕ、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルを含む群から選択され、またはＲ６は−Ｓ−(Ｓ−ＨＥＴ)または−Ｏ−アリールで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基であり；そして
Ｙが−Ｎ(Ｒ６)２であるとき、Ｒ６はＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり、そして
ＮＨＲ６およびＮ(Ｒ６)２の該アルキル、またはシクロアルキル基は所望により、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ−アリール、および−Ｓ−(Ｓ−ＨＥＴ)を含む群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そして
Ｙが−ＮＨＲ７(ＨＥＴ２)であるとき、Ｒ７はＣ１−Ｃ４アルキルであり、そしてＨＥＴ２はＯ、ＳまたはＮから選択される１個のヘテロ原子を含むＣ−結合５員ヘテロ環式基であり、そして、ＨＥＴ２は所望により、Ｃｌ、Ｆ、Ｍｅ、およびＥｔを含む群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そして、−ＮＨＲ７(ＨＥＴ２)のアルキル基は所望によりＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてよく；そして
−ＮＨ(ＨＥＴ３)の５−６員ヘテロ環式基はＣ−またはＮ−結合であり、そしてＯおよびＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含み、そして、所望により、Ｃｌ、Ｆ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、−Ｓ−フェニル、および−Ｃ−ＨＥＴ１を含む群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、−Ｃ−ＨＥＴ１は１個のＮヘテロ原子を含むＣ−結合６員ヘテロ環式基であり、そして、−Ｃ−ＨＥＴ１は所望により、１個以上の−ＣＦ３置換基で置換されていてよく、
好ましくは−ＨＥＴ３は１個のＯヘテロ原子を含むＣ−結合５または６員ヘテロ環式基であり、
Ｒ８はフェニル基であり；そして
−ＮＨＲ８のフェニル基は：−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、または−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−フェニル−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−ＣＨ２ＮＨ２で一置換されているか；または−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、および−Ｃ１−Ｃ３アルキルを含む群から独立して選択される２個の基で二置換されており；または−ＣＨ３、Ｆ、および、Ｃｌを含む群から独立して選択される３個の基で三置換されており、そして
−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ８のフェニル基は所望により１個以上のアリール基で置換されていてよく；そして、
ＺはＨ、Ｃｌ、ＦまたはＨＥＴ５であり、ここで、ＨＥＴ５は１個または２個のＮヘテロ原子を含む−Ｎ−結合５員ヘテロ環式基であり、そして、ＨＥＴ５は所望により、１個以上の−Ｃ(Ｏ)Ｒｘ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲｙおよび１個または２個のＮヘテロ原子を含む−Ｃ−結合６員ヘテロ環式基(ＨＥＴ６)から独立して選択される基で置換されていてよく；そして
Ｒｘは−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、ＯＨ、またはフェニルであり、そして
ＲｙはＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３で置換されたフェニル、またはＣＯ２Ｈ、ＭｅもしくはＣＦ３で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルフェニルである。〕
の化合物、または立体異性体を提供する。
【０００５】
さらなる態様によって、本発明は、
Ｘが適切には−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１、またはＮ−結合(ＨＥＴ１)基であり、
Ｒ１がＭｅ、Ｅｔ、−ＥｔＯＨ、および−ＭｅＯＨを含む群から選択され、そして
ＨＥＴ１がＮ−結合テトラゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、インダゾリル(ベンゾピラゾリル)、２、４−ジ−ケト−イミダゾリル、または２−ケト−ピリジニル基であり、そして
ＨＥＴ１が適切にはＮ−結合テトラゾリル、ピラゾリル、またはトリアゾリル基であり、
そして、該Ｒ１またはＨＥＴ１基がＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＭｅＯＨ、およびＥｔＯＨを含む群から独立して選択される置換基により一置換されていてよく；そして、
Ｙが適切には−ＮＨＲ６、−ＮＨＲ７(ＨＥＴ２)、−ＮＨＲ８、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ８、または−ＮＨ(ＨＥＴ３)であり、
Ｒ６がエチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはノルボルナン(二環式[２.２.１]ヘプタン)であり、そして
適切にはＲ６がエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはノルボルナン(二環式[２.２.１]ヘプタン)であり
−ＮＨＲ６の該Ｒ６アルキル基が独立して、所望により、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ−(Ｓ−ＨＥＴ)、−Ｏ−フェニル、およびＮＨ(Ｃ５−Ｃ７)シクロアルキルを含む群から独立して選択される、１個以上の基で置換されていてよく、
所望により、−ＮＨＲ６のアルキル基がＣ１−Ｃ２アルキル、−Ｓ−(Ｓ−ＨＥＴ)、−Ｏ−フェニル、およびＮＨ(Ｃ５−Ｃ７)シクロアルキルを含む群から独立して選択される１個以上の基で置換されているエチルであり、
−ＮＨＲ６の該Ｒ６シクロアルキル基が独立して、所望により、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｏ−アリール、および−Ｓ−ベンゾチアゾール(ベンゾチアゾール)を含む群から独立して選択される、１個以上の基で置換されていてよく；そして
ＨＥＴ２が所望により、Ｃｌ、およびＦを含む群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいチオフェンであり、そして、
ＨＥＴ３がテトラヒドロピラン、テトラヒドロフランまたはピロリジンであり、その各々が所望によりＣｌ、Ｆ、およびピリジニル基を含む群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで該ピリジニル基がピリジン−２−イル基であってよく、そして、所望により、ＣＦ３、ＣｌおよびＦを含む群から独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてよく、そして
Ｒ８がフェニル基であり、
−ＮＨＲ８のフェニル基が−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、または−Ｃ１−Ｃ３アルキルで一置換されているか、または−ＯＨ、Ｆ、およびＣｌを含む群から独立して選択される２個の基で二置換されており；そして、
−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ８のフェニル基が所望によりフェニル基で置換されていてよく；そして、
Ｚが適切にはＨ、Ｃｌまたは１Ｈ−ピラゾール基(ＨＥＴ５)であり、ここで該ＨＥＴ５基が所望により−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲｙ、またはＨＥＴ６で置換されていてよく、ここで、ＲｙがＨ、Ｍｅまたは−ＣＨ２−フェニル−ＣＯ２Ｈであり、そして、ＨＥＴ６がＣ−結合ピリジン−２−イル基である
式(Ｉ)の化合物を提供する。
【０００６】
本発明に従い使用するための適当なＸ基はプロピオンアミド、２−ヒドロキシ−アセトアミド、５−エチルテトラゾール、４−ヒドロキシ(hydrozy)メチルピラゾール、アセトアミド、および４−メチル−[１,２,３]トリアゾールを含む群から選択してよい。
【０００７】
所望により、本発明に従い使用するための適当なＸ基はプロピオンアミド、２−ヒドロキシ−アセトアミド、および４−ヒドロキシ(hydrozy)メチルピラゾールを含む群から選択してよい。
【０００８】
さらに、本発明に従い使用するための適当なＸ基はプロピオンアミドおよび２−ヒドロキシ−アセトアミドを含む群から選択してよい。
【０００９】
故に、さらなる局面によって本発明は、Ｘが前記のどこかに定義の通りの式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００１０】
本発明に従い使用するための適当なＹ基はシクロペンチルアミノ、テトラヒドロピラン−４−イル(y)アミノ、(Ｓ)−２−メトキシ−シクロペンチルアミノ、３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ、(Ｓ)−ノルボルナンアミノ[(Ｓ)−(ビシクロ[２.２.１]ヘプタンアミノ)]、(１Ｓ,２Ｓ)−２−メトキシシクロペンチルアミノ、(１Ｓ,２Ｓ)ヒドロキシシクロペンチルアミノ、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミノ、３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ、(Ｒ)−(テトラヒドロ−フラン−３−イル)アミノ、(Ｒ)−１−(３−クロロ−チオフェン−２−イルメチル)−プロピルアミノ、(Ｓ)−１−(５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−ピロリジン−３−イル−アミノ、４−({４−[(２−アミノ−エチルカルバモイル)−メチル]−フェニルカルバモイル}−メチル)−フェニルアミノ、シクロヘキシルアミノ、(Ｒ)−１−(４−クロロ−チオフェン−３−イル)アミノ、(Ｒ)−２−(ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル)−１−メチル−エチルアミノ、ビフェニル−４−カルボン酸−アミノ、(Ｒ)−１−メチル−２−フェノキシ−エチルアミノ、および４−フェニル(phneyl)スルホニル−ピペリジン−１−イルアミノを含む群から選択される。
【００１１】
所望により、本発明に従い使用するために適当なＹ基はシクロペンチルアミノ、(Ｓ)−２−メトキシ−シクロペンチルアミノ、(Ｓ)−(ビシクロ[２.２.１]ヘプタンアミノ)、(１Ｓ,２Ｓ)−２−メトキシシクロペンチルアミノ、(１Ｓ,２Ｓ)ヒドロキシシクロペンチルアミノ、(Ｒ)−(テトラヒドロ−フラン−３−イル)アミノ、および(Ｒ)−１−(３−クロロ−チオフェン−２−イルメチル)−プロピルアミノを含む群から選択してよい。
【００１２】
さらに、本発明に従い使用するために適当なＹ基はシクロペンチルアミノを含む群から選択してよい。
【００１３】
故に、さらなる態様によって、本発明はＹが前記のどこかに定義の通りの式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００１４】
本発明に従い使用するための適当なＺ基はＨ、Ｃｌ、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、(１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル−アミノ)−メチル−安息香酸、ピラゾール−１−イル、４−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルアミド、および[(フェニルアミノ)カルボニル(carboyl)]−１−トリゼニル(trizenyl)を含む群から選択される。
【００１５】
所望により、本発明に従い使用するための適当なＺ基はＨ、Ｃｌ、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、および１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルアミドを含む群から選択してよい。
【００１６】
さらに、本発明に従い使用するための適当なＺ基はＨ、Ｃｌ、および１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドを含む群から選択してよい。
【００１７】
故に、さらなる局面によって本発明は、Ｚが前記のどこかに定義の通りの式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００１８】
さらなる態様において、本発明は、式(ＩＡ)
【化３】
2011500631.tif 000005
〔式中、ＸおよびＺは前記で定義の通りであり、そして、ＹはＮＨ(ＲＡ)であり、ここで、ＲＡはＲ６、Ｒ６(アリール)、Ｒ７(ＨＥＴ２)、またはＨＥＴ３であり、そして、Ｒ６、Ｒ７、ＨＥＴ２およびＨＥＴ３は前記で定義の通りである。〕
の化合物を提供する。
【００１９】
他の態様において、本発明は
Ｘがプロピオンアミド、２−ヒドロキシ−アセトアミド、５−エチルテトラゾール、４−ヒドロキシ(hydrozy)メチルピラゾール、アセトアミド、および４−メチル(mathyl)−[１,２,３]トリアゾールを含む群から選択され；そして、
Ｙがシクロペンチルアミノ、テトラヒドロピラン−４−イル(y)アミノ、(Ｓ)−２−メトキシ−シクロペンチルアミノ、３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ、(Ｓ)−ノルボルナンアミノ[(Ｓ)−(ビシクロ[２.２.１]ヘプタンアミノ)]、(１Ｓ,２Ｓ)−２−メトキシシクロペンチルアミノ、(１Ｓ,２Ｓ)ヒドロキシシクロペンチルアミノ、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミノ、３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ、(Ｒ)−(テトラヒドロ−フラン−３−イル)アミノ、(Ｒ)−１−(３−クロロ−チオフェン−２−イルメチル)−プロピルアミノ、(Ｓ)−１−(５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−ピロリジン−３−イル−アミノ、４−({４−[(２−アミノ−エチルカルバモイル)−メチル]−フェニルカルバモイル}−メチル)−フェニルアミノ、シクロヘキシルアミノ、(Ｒ)−１−(４−クロロ−チオフェン−３−イル)アミノ、(Ｒ)−２−(ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル)−１−メチル−エチルアミノ、ビフェニル−４−カルボン酸−アミノ、(Ｒ)−１−メチル−２−フェノキシ−エチルアミノ、および４−フェニル(phneyl)スルホニル−ピペリジン−１−イルアミノを含む群から選択され；そして、
ＺがＨ、Ｃｌ、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、(１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル−アミノ)−メチル−安息香酸、ピラゾール−１−イル、４−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルアミド、および[(フェニルアミノ)カルボニル(carboyl)]−１−トリゼニル(trizenyl)を含む群から選択される、
式(Ｉ)または(ＩＡ)の化合物を提供する。
【００２０】
他の態様において、本発明は、
Ｘがプロピオンアミド、２−ヒドロキシ−アセトアミド、および４−ヒドロキシ(hydrozy)メチルピラゾールを含む群から選択され；そして、
Ｙがシクロペンチルアミノ、(Ｓ)−２−メトキシ−シクロペンチルアミノ、(Ｓ)−(ビシクロ[２.２.１]ヘプタンアミノ)、(１Ｓ,２Ｓ)−２−メトキシシクロペンチルアミノ、(１Ｓ,２Ｓ)ヒドロキシシクロペンチルアミノ、(Ｒ)−(テトラヒドロ−フラン−３−イル)アミノ、および(Ｒ)−１−(３−クロロ−チオフェン−２−イルメチル)−プロピルアミノを含む群から選択され；そして、
ＺがＨ、Ｃｌ、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、および１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルアミドを含む群から選択される、
式(Ｉ)または(ＩＡ)の化合物を提供する。
【００２１】
他の態様において、本発明は、
Ｘがプロピオンアミドおよび２−ヒドロキシ−アセトアミドを含む群から選択され、そして、Ｙがシクロペンチルアミノを含む群から選択され；そして、ＺがＨ、Ｃｌ、および１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドを含む群から選択される、
式(Ｉ)または(ＩＡ)の化合物。
【００２２】
他の態様において、本発明は、次のものから独立して選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する：
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−シクロペンチルアミノ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド；
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２−クロロ−６−シクロペンチルアミノ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド；
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−シクロペンチルアミノ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２−クロロ−６−シクロペンチルアミノ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
１−[６−シクロペンチルアミノ−９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドヒドロクロライド；
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−４−[６−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンチル}−プロピオンアミド；
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−４−[６−((Ｓ)−２−メトキシ−シクロペンチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンチル}−プロピオンアミド；
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド；
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−４−[６−((１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−アミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンチル}−プロピオンアミド、
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−メトキシシクロペンチルアミノ]−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ]−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール；
１−[６−{テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミノ}−９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
４−[({１−[６−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−メトキシシクロペンチルアミノ]−９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−９Ｈプリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル}−アミノ)−メチル]−安息香酸；
１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−(３フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
１−{６−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−メトキシシクロペンチルアミノ]−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(５−メチル−テトラゾール−２−イル)シクロペンチル]９Ｈプリン−２−イル}−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−(１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−アミノ−２−ピラゾール−１−イル−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−((１Ｓ,２Ｓ)−２−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ)−２−(４−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−イル)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール；
１−{９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−[(Ｒ)−(テトラヒドロ−フラン−３−イル)アミノ]−９Ｈ−プリン−２−イル}−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルアミド；
１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−((１Ｓ,２Ｓ)−２−メトキシ−シクロペンチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−[(Ｒ)−１−(３−クロロ−チオフェン−２−イルメチル)−プロピルアミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−アセトアミド；
(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(４−メチル−[１,２,３]トリアゾール−２−イル)−５−{６−[(Ｓ)−１−(５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−ピロリジン−３−イルアミノ]−プリン−９−イル}−シクロペンタン−１,２−ジオール；
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−[４−({４−[(２−アミノ−エチルカルバモイル)−メチル]−フェニルカルバモイル}−メチル)−フェニルアミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミド；
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−((１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−アミノ)−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド；
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−シクロヘキシルアミノ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド；
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−チオフェン−３−イルメチル)−プロピルアミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミド；
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−４−{６−[(Ｒ)−(テトラヒドロ−フラン−３−イル)アミノ]−プリン−９−イル}−シクロペンチル)−プロピオンアミド；
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−[(Ｒ)−２−(ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル)−１−メチル−エチルアミノ]−２−クロロ−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミド；
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−４−[６−((１Ｓ,２Ｓ)−２−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンチル}−プロピオンアミド；
ビフェニル−４−カルボン酸[９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミド；
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−((Ｒ)−１−メチル−２−フェノキシ−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド；
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(４−フェニルスルファニル−ピペリジン−１−イルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド；
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２−[(１Ｅ)−３−[(フェニルアミノ)カルボニル]−１−トリアゼニル]−６−シクロペンチルアミノ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド；
１−[６−((１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルアミノ)−９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−{９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−[(Ｒ)−(テトラヒドロ−フラン−３−イル)アミノ]−９Ｈ−プリン−２−イル}−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
およびその薬学的に許容される塩。
【００２３】
他の態様において、本発明は、次のものから独立して選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する：
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−シクロペンチルアミノ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド；
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２−クロロ−６−シクロペンチルアミノ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド；
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−シクロペンチルアミノ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２−クロロ−６−シクロペンチルアミノ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
１−[６−シクロペンチルアミノ−９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドヒドロクロライド；
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−４−[６−((Ｓ)−２−メトキシ−シクロペンチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンチル}−プロピオンアミド；
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−４−[６−((１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−アミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンチル}−プロピオンアミド；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ]−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール；
１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−(３フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−[(Ｒ)−１−(３−クロロ−チオフェン−２−イルメチル)−プロピルアミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−アセトアミド；
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−チオフェン−３−イルメチル)−プロピルアミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミド；
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−４−{６−[(Ｒ)−(テトラヒドロ−フラン−３−イル)アミノ]−プリン−９−イル}−シクロペンチル)−プロピオンアミド；
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−４−[６−((１Ｓ,２Ｓ)−２−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンチル}−プロピオンアミド；
１−[６−((１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルアミノ)−９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−{９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−[(Ｒ)−(テトラヒドロ−フラン−３−イル)アミノ]−９Ｈ−プリン−２−イル}−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
およびその薬学的に許容される塩。
【００２４】
定義
本明細書において使用する用語は、次の意味を有する：
“所望により置換されていてよい”は、記載されている基が、その前に列記された基のいずれか１個または任意の組み合わせにより、１個所以上を置換され得ることを意味する。
【００２５】
ここで使用する“ハロ”または“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。
ここで使用する“ヒドロキシ”は、ＯＨである。
【００２６】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。好ましくはＣ１−Ｃ８−アルキルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、具体的にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルである。
【００２７】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ、例えば、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシはＣ１−Ｃ４−アルコキシである。
【００２８】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ”および“ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ”(例えば、Ｒ３、Ｒ４またはＲ６がアルキル基であるとき、−ＮＨＲ６、−Ｎ(Ｒ６)２またはＮＲ３Ｒ４)は、１個または２個の上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキル基(同一でも異なってもよい)で置換されているアミノを各々意味する。
【００２９】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル”および“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル”(例えば、Ｒ１またはＲ２がアルキルまたはアルコキシ基であるときの、Ｃ(Ｏ)ＯＲ２、または−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ２または−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ１のときのＲ１部分)は、炭素原子によりカルボニル基に結合した、前記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシを各々意味する。
【００３０】
ここで使用する“アリール”は、“(Ｃ６−Ｃ１０)アリール”基であり、６〜１０個の炭素原子を含む、一価炭素環式芳香族基を意味し、それは、例えば、フェニルのような単環式基；またはナフチルのような二環式基であり得る。好ましくは“アリール”はフェニルである。
【００３１】
ここで使用する“Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル”は、前記で定義のＣ６−Ｃ１０−アリールで置換された、前記で定義のアルキル、例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを意味する(例えば、Ｒ６がアルキル基であるとき、−ＮＨＲ６(アリール)のＲ６(アリール)部分)。好ましくは、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルは、Ｃ７−Ｃ１０−アラルキル、例えばフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。
【００３２】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル”および“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニル”は、カルボニル基により炭素原子に結合した、前記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルアミノおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノを各々意味する。好ましくはＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−アミノカルボニルは、各々Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニルである。
【００３３】
“ヘテロアリール”は、２〜１０個の炭素原子および酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１〜４個のヘテロ原子を環内に含む、芳香族基を意味する。かかるヘテロアリール基は、単環(例えば、ピリジニルまたはフリル)または多縮合環(例えば、インドーリジニルまたはベンゾチエニル)を有してよく、ここで、該縮合環は、結合点が芳香族性ヘテロアリール基の原子を介する限り、芳香族性を有してもいなくてもよくおよび／またはヘテロ原子を有してもいなくてもよい。一つの態様において、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄環原子は、所望により酸化されて、Ｎ−オキシド(Ｎ→Ｏ)、スルフィニル、またはスルホニル部分を提供する。好ましいヘテロアリールは、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、およびフラニルを含む。
【００３４】
ここで使用する“窒素、酸素および硫黄を含む群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４−８員ヘテロ環式環”、および所望によりベンゾ縮後していてよいは、例えば、フラン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、チオフェン、トリアジン、イソトリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピペリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリノ、トリアジン、オキサジンまたはチアゾールを含む。好ましいヘテロ環式環は、ピラゾール、テトラゾール、トリアゾール、ピリジン、フラン、チオフェン、トリアジン、テトラヒドロピラン、ベンゾチアゾールおよびピランを含む。４−８員ヘテロ環式環は置換されていなくても置換されていてもよい。
【００３５】
本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、文脈から他の解釈が必要でない限り、用語“含む”またはその変形、例えば“含み”または“含んで”は、記載した整数または工程、または整数もしくは工程の群を含むことを意図するが、全ての他の整数または工程または整数もしくは工程の群を除くものではないと理解すべきである。当業者には理解される通り、化学的に可能な置換基の組み合わせのみが本発明の態様である。
【００３６】
上記のどこかで定義の可変基の全ての組み合わせは、本発明の範囲内にあると見なす。故に、本発明は、Ｘが本明細書のどこかで定義の通りであり、Ｙが本明細書のどこかで定義の通りであり、そしてＺが本明細書のどこかで定義の通りである、化合物を含む。
【００３７】
適当な具体的な式(Ｉ)または(ＩＡ)の化合物は、実施例に記載の化合物である。
【００３８】
塩基性中心を含む本発明の化合物(すなわち式(Ｉ)または(ＩＡ)の化合物)は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。本発明の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えば脂肪族モノカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸、カプリル酸、ジクロロ酢酸、馬尿酸、脂肪族ヒドロキシ酸、例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、グルコン酸、マンデル酸、ジカルボン酸、例えばマレイン酸またはコハク酸、アジピン酸、アスパラギン酸、フマル酸、グルタミン酸、マロン酸、セバシン酸、芳香族性カルボン酸、例えば安息香酸、ｐ−クロロ−安息香酸、ニコチン酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸、芳香族性ヒドロキシ酸、例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、およびスルホン酸、例えばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、(＋)カンファー−１０−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のものを含む。これらの塩は、本発明の化合物から、既知の塩形成方法により製造し得る。薬学的に許容される溶媒和物は一般に水和物である。
【００３９】
酸性基、例えばカルボキシル基を含む本発明の化合物は、塩基、特に薬学的に許容される塩基、例えば当分野で既知のものとも塩を形成できる；適当なかかる塩は、金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアまたは薬学的に許容される有機アミン類またはヘテロ環式塩基、例えばエタノールアミン類、ベンジルアミン類またはピリジン、アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、ジエタノールアミン、４−(２−ヒドロキシ−エチル)モルホリン、１−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン、Ｎ−メチルグルタミン、ピペラジン、トリエタノール−アミンまたはトロメタミンとの塩を含む。これらの塩は、本発明の化合物から、既知の塩形成方法により製造し得る。酸性基、例えばカルボキシル基を含む本発明の化合物はまた、４級アンモニウム中心と双性イオンとしても存在できる。
【００４０】
遊離形の本発明の化合物は、慣用法で塩形に変換してよく、そして逆もそうである。遊離または塩の形の化合物は、水和物または結晶化に使用した溶媒を含む溶媒和物の形で得ることができる。本発明の化合物は、慣用法で反応混合物から回収し、精製できる。異性体、例えばエナンチオマーは、慣用法で、例えば分別結晶または対応して不斉に置換された、例えば光学活性、出発物質からの不斉合成により得ることができる。
【００４１】
いくつかの本発明の化合物は、少なくとも１個の炭素原子を有し、故に、それは独立した光学活性異性体形またはその混合物、例えばラセミ混合物として存在する。さらに不斉中心が存在するとき、本発明はまた個々の光学活性異性体ならびにその混合物、例えばジアステレオマー混合物も包含する。
【００４２】
本発明は全てのかかる形態、特に純粋異性体形を含む。異なる異性体形を慣用法により互いに分離または分解してよく、任意のある異性体を慣用法合成法により；または立体特異的または不斉合成により得てよい。本発明の化合物が医薬組成物での使用を意図されるため、それらは各々好ましくは実質的に純粋な形で、例えば少なくとも６０％純粋、さらに適切には少なくとも７５％純粋および好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純粋(％は重量基準の重量である)で提供されることは容易に理解されよう。本化合物の不純調製物を、医薬組成物に使用するより純粋な形態を製造するために使用し得る；これらの本化合物のあまり純粋でない調製物は、少なくとも１％、より適切には少なくとも５％および好ましくは１０〜５９％の本発明の化合物を含むべきである。
【００４３】
本発明は、１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または原子質量数が通常天然で見られる原子質量または原子質量数と異なる原子で置き換えられている、全ての薬学的に許容される同位体標識された本発明の化合物を含む。本発明の化合物に包含させるのに適当な同位体の例は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、および硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。
【００４４】
ある種の同位体標識された本発明の化合物、例えば照射性同位体を含む化合物は、薬剤および／または基質組織分布試験に有用である。放射活性同位体トリチウム(３Ｈ)および炭素−１４(１４Ｃ)は、容易な取り込みおよび検出の容易な手段の観点から、この目的に特に有用である。重い同位体、例えば重水素(２Ｈ)での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利点、例えばインビボ半減期延長または必要投与量減少をもたらし得て、故に、ある状況では好ましい可能性がある。陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎは、基質受容体占拠を試験するための陽電子放射型断層撮影法(ＰＥＴ)試験に有用であり得る。
【００４５】
同位体標識された本発明の化合物は、一般に、当業者に既知の慣用法により、または、添付の実施例に記載に準じた方法により、適当な同位体標識された試薬を、先に使用した非標識試薬に代えて使用することにより製造できる。
【００４６】
本発明に従う薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトンまたはｄ６−ＤＭＳＯであり得るものを含む。
【００４７】
本発明の化合物は、溶媒和物されていないおよび溶媒和された形の両方で存在し得る。用語“溶媒和物”は、本発明の化合物および１個以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子複合体を記載するために本明細書で使用する。用語“水和物”は、該溶媒が水であるときに使用する。
【００４８】
合成：
式(Ｉ)の化合物の製造の一般的経路を以下に記載する。
スキーム１は、中間体化合物Ａ(ここで、Ｐ＝ベンジル)からの式(Ｉ)の化合物(ここで、Ｒ１およびＲＡは前記で定義の通りである)の製造のための合成経路を説明する。この経路は、また、化合物Ａの類似体(ここで、Ｐ＝ｔ−ブチル)から出発するときにも利用できる。Ｘ＝ベンジルであるとき、水素化分解を介した脱保護がまた２−クロロ置換基も除去し、２位が水素である化合物をもたらし得る。
【化４】
2011500631.tif 000006
【００４９】
さらなる局面によって本発明は、本質的にスキーム１に記載の通りである式(ＩＡ)の化合物の製造方法であって：
(ａ)  中間体Ａまたはそのｔ−ブチルアナログと式ＲＡ−ＮＨ２の化合物を反応させて、中間体化合物Ａ’を得て；
(ｂ)  中間体化合物Ａ’を脱保護して中間体化合物Ａ”を得て；そして
(ｃ)  中間体化合物Ａ”をアシル化して、式(ＩＡ)の化合物を得る
工程を含む、方法を提供する。
【００５０】
本発明は、さらに、そして独立的に、式(Ａ)、(Ａ’)、および(Ａ”)の中間体化合物を提供する。
【００５１】
スキーム２は、中間体化合物Ａ(ここで、Ｘ＝ベンジル)からの、別の２置換基を有する式(Ｉ)の化合物(式中、Ｒ１およびＲＡは、前記で定義の通りである)の製造のための合成経路を説明する。
【化５】
2011500631.tif 000007
【００５２】
本発明はまた、他の局面において、遊離形または塩形の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって：
(ｉ)  (Ａ)  式(Ｉ)の化合物の製造のために、式(Ｉｂ)
【化６】
2011500631.tif 000008
〔式中、ＺおよびＲＡは前記で定義の通りである。〕
の化合物とアセチルクロライドを、塩基の存在下で反応させるか；
【００５３】
(Ｂ)  式(Ｉ)の化合物の製造のために、
(ｉ)  式(Ｉｃ)
【化７】
2011500631.tif 000009
〔ＸおよびＺは前記で定義の通りであり；そして
Ｌは脱離基である。〕
の化合物と、式Ｈ２Ｎ−ＲＡ(式中、ＲＡは前記で定義の通りである)の化合物を、塩基の存在下反応させ；そして
(ii)  得られた式(Ｉ)の化合物を、遊離形または薬学的に許容される塩形で回収するか；
【００５４】
(Ｃ)  式(Ｉ)の化合物の製造のために、
(ｉ)  式(Ｉｄ)
【化８】
2011500631.tif 000010
〔式中、
ＸおよびＲＡは前記で定義の通りであり；そして
Ｌは脱離基である。〕
の化合物と、式Ｚ−Ｈ(式中、Ｚは前記で定義の通りである)の化合物を、塩基の存在下反応させ；そして
(ii)  得られた式(Ｉ)の化合物を、遊離形または薬学的に許容される塩形で回収する
工程を含む。
【００５５】
式(Ｉ)の化合物は、例えば、前記および実施例に記載の一般反応および技術を使用して、製造できる。反応は、用いる試薬および材料に好適であり、行う変換に適する溶媒中で行い得る。有機合成の分野の当業者には、分子上に存在する官能基を提案された変換と一致させなければならないことを理解するであろう。これは、所望の本発明の化合物を得るために、合成工程の順番を改変するまたは、特定の工程スキームを他のものから選択するための判断を必要とする。
【００５６】
次の反応スキームに示す合成中間体および最終生成物上の種々の置換基は、その完全に同化された形で、当業者により理解される通り必要であるならば適当な保護基と共に、または、当業者に周知の方法で後に最終形態に同化できる前駆体の形で存在できる。置換基はまた一連の合成を通して種々の段階で、または一連の合成の完了後に付加もできる。多くの場合、一般的に使用される官能基操作を使用して、一つの中間体を他の中間体に、または一つの式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換できる。かかる操作の例は、エステルまたはケトンのアルコールへの変換；エステルのケトンへの変換；エステル類、酸類およびアミド類の相互変換；アルコール類およびアミン類のアルキル化、アシル化およびスルホニル化；および多くのその他のものである。置換基はまた一般的な反応、例えばアルキル化、アシル化、ハロゲン化または酸化を使用して付加もできる。かかる操作は当業者には既知であり、多くの参考文献がかかる操作の工程および方法を概説している。官能基操作、ならびに有機合成の分野で一般的に使用される他の変換操作についての有機合成の基礎的文献は、March's Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley and Chichester, Eds. (2001); Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al. (series editors), Pergamon (1995);およびComprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming (series editors), Pergamon (1991)である。この分野での何らかの合成経路の計画における他の大きな懸念は、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基の保護に使用する保護基の使用であることも認識されよう。同じ分子内の複数の保護基は、これらの保護基の各々が、同じ分子内の他の保護基の除去なしに除去できるか、または数個の保護基が同じ反応工程を使用して除去できるように、望む結果により選択できる。訓練された実施者に多くの代替案を記載する権威ある説明は、Protective Groups In Organic Synthesis, Greene and Wuts, Eds., Wiley and Sons (1999)である。当業者には理解される通り、化学的に可能な置換基の組み合わせのみが本発明の態様である。
【００５７】
遊離形の式(Ｉ)および(ＩＡ)の化合物は、慣用法で塩形に変換してよく、そして逆もそうである。遊離または塩の形の化合物は、水和物または結晶化に使用した溶媒を含む溶媒和物の形で得ることができる。式(Ｉ)および(ＩＡ)の化合物は、慣用法で反応混合物から回収し、精製できる。異性体、例えば立体異性体は、慣用法で、例えば分別結晶または対応して不斉に置換された、例えば光学活性、出発物質からの不斉合成により得ることができる。
【００５８】
不斉炭素原子が存在する化合物において、本化合物は、独立した光学活性異性体形またはその混合物、例えばラセミまたはジアステレオマー混合物として存在する。本発明は、個々の光学活性ＲおよびＳ異性体ならびにその混合物、例えばラセミまたはジアステレオマー混合物を包含する。
【００５９】
式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩は、酸または塩基付加塩であってよく、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば水素化フッ素酸、塩酸、臭化水素酸または水素化ヨウ素酸；硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、安息香酸、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、トリフェニル酢酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、脂肪族ヒドロキシ酸、例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、ジカルボン酸、例えばフマル酸、マレイン酸またはコハク酸、およびスルホン酸、例えばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸のものを含む。適当な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン(olamine)、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩を含む。
【００６０】
これらの塩は、式(Ｉ)の化合物から既知の塩形成技術により製造し得る。薬学的に許容される塩は、一般に水和物である。酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成され得る。適当な塩のレビューのために、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)を参照のこと。
【００６１】
薬理学的活性および使用
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、医薬として有用である。特に、それらは、アデノシン受容体リガンド、特にアデノシンＡ１受容体アゴニストである。本発明の方法を使用して処置できる疾患は、不眠症、睡眠時無呼吸、心房細動および心房粗動を含む上室性頻脈、鬱血性心不全、卒中、糖尿病、肥満、癲癇、虚血、安定狭心症、不安定狭心症、過敏性腸症候群、悪心および心筋梗塞を含み、これらに限定されない。本発明の方法はまた、高脂血症状態の処置にも有用であり、故に、II型糖尿病、高トリグリセリド血症およびメタボリック症候群を含む代謝障害の処置に有用である。本発明の方法はまた、移植のために維持されている組織の保護にも有用である。本発明の方法はまた、神経障害性状態、例えば線維筋痛症およびヘルペス後神経痛、リウマチ性関節炎、骨関節炎、三叉神経痛、癌に関連するニューロパシー、および片頭痛(migrane)に関連する疼痛、緊張性頭痛、群発頭痛、機能性腸障害、非心臓性胸痛および非潰瘍性消化不良を含み、これらに限定されない状態における疼痛軽減のための鎮痛剤としても有用である。本発明の方法はまた、ＣＮＳ剤として、例えば睡眠剤、鎮静剤、鎮痛剤および抗痙攣剤としても有用である。
【００６２】
本発明の化合物は、次のアッセイにおいて、１.０×１０−６未満のアゴニストとしてのｐＥＣ５０値を有する。
【００６３】
[３５Ｓ]−ＧＴＰγＳ結合の刺激に基づく、ヒトＡ１受容体でのインビトロ機能的活性
簡単に言うと、本アッセイは、([Lorenzen A, Guerra L, Vogt H, et al, (1996)] Interaction of full and partial agonists of the A1 adenosine receptor with receptor/G protein complexes in rat brain membranes. Mol Pharmacol. 49(5):915-26)により記載の慣用のＧＴＰγＳ結合アッセイに基づく。本アッセイを、ＳＰＡアッセイとして行い、ここで、Ａ１膜は小麦胚芽アグルチニン(ＷＧＡ)ＳＰＡビーズにより、ＷＧＡと膜表面上の糖タンパク質の炭水化物残基の間の特異的相互作用を介して補足される。受容体刺激により、[３５Ｓ]−ＧＴＰγＳはＧ−タンパク質のアルファサブユニットに特異的に結合し、故に[３５Ｓ]−ＧＴＰγＳをＳＰＡビーズに接近させる。[３５Ｓ]−ＧＴＰγＳから放出されるβ粒子は、ビーズ中のシンチラントを励起させ、光を生じさせる。溶液中の遊離[３５Ｓ]−ＧＴＰγＳはＳＰＡビーズと接近せず、故に、シンチラントを活性化させず、それ故に光を生じない。本アッセイを、２５０μL／ウェルの最終体積で、白色非結合表面９６ウェルOptiplateで行い、アゴニスト形式、またはアンタゴニスト形式(適当な受容体アゴニストのＥＣ５０濃度とのプレインキュベーション)のいずれかで行うことができた。
【００６４】
好ましい本発明の化合物は、該アッセイにおいて、１.０×１０−７未満のｐＥＣ５０値を有する。
【００６５】
Ａ１アッセイプロトコール
略語一覧
【表１】
2011500631.tif 000011
【００６６】
導入部
広範な生物学的機能の内因性モジュレーターであるアデノシンは、全てＧタンパク質に結合できる、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２ＢおよびＡ３として分類される少なくとも４種の細胞表面受容体サブタイプと相互作用する。Linden, Annu Rev Pharmacol Toxicol, Vol. 41, pp. :775-787 (2001) and Jacobsen and Gao, Nature Reviews Drug Discovery, Vol. 5, pp.: 247-264 (2006)参照。
【００６７】
従って、本発明の薬剤は、アデノシンＡ１受容体の活性化が仲介する状態の処置に使用できる。
【００６８】
例えば、本発明の化合物は、２型糖尿病、不整脈、疼痛および不眠症のような疾患の処置に使用できる。好ましくは、本発明の化合物は、２型糖尿病、疼痛および睡眠障害の処置に使用する。
【００６９】
睡眠障害の処置におけるアデノシンＡ１受容体アゴニスト(agonisit)の有用性は、次の文献において強調されている：Blanco-Centurion et al, Adenosine and sleep homeostasis in the basal forebrain, Journal of Neuroscience (2006), 26(31), 8092-8100. Marks et al, Adenosine A1 receptors mediate inhibition of cAMP formation in vitro in the pontine, REM sleep induction zone, Brain Research (2005), 1061(2), 124-127. Thakkar et al, Adenosinergic inhibition of basal forebrain wakefulness-active neurons: a simultaneous unit recording and microdialysis study in freely behaving cats Neuroscience (2003), 122(4), 1107-1113。
【００７０】
本発明は、一つの態様において、ヒト対象における疼痛、睡眠障害および／または２型糖尿病の処置方法であって、かかる処置を必要とする個体に有効量のＡ３ＲＡｇを投与することを含む方法に関する。
【００７１】
本発明のアゴニストは、アデノシンＡ１受容体の完全なまたは部分的アゴニストである。ここで使用するとき、化合物がアデニレートシクラーゼを完全に阻害できるならば、それはアデノシンＡ１受容体の“完全なアゴニスト”であり、化合物がアデニレートシクラーゼを部分的に阻害できるならば、それは“部分的アゴニスト”である。
【００７２】
本発明の方法は、インビボで特定の有用性を有し得る。
本発明の薬剤は、任意の適当な経路で、例えば、経口的に、例えば、錠剤またはカプセル剤の形で；非経腸的に、例えば、静脈内に；吸入により、またはＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ９５／０２６０４、ＷＯ０５／０６３２４６、ＷＯ０２／０５５０８５およびＷＯ０６／０１１１３０に記載のように投与してよい。好ましくは、本発明の薬剤を経口、経鼻、吸入または舌下経路で、より好ましくは経口経路を介して投与する。
【００７３】
さらなる局面において、本発明はまた、遊離形または薬学的に許容される塩の形の式(Ｉ)の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物も提供する。本組成物は、共治療剤を含み得る。かかる組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤およびガレヌス分野(galenic art)で既知の技術を使用して、製造し得る。故に、経口形態は錠剤およびカプセル剤を含み得る。局所投与用製剤は、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤または経皮送達系、例えば、パッチ剤の形を取り得る。吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の噴霧可能製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。他の製剤は、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ９５／０２６０４、ＷＯ０５／０６３２４６、ＷＯ０２／０５５０８５およびＷＯ０６／０１１１３０に記載されている通りであり得る。
【００７４】
本発明の実施に際して使用する式(Ｉ)の化合物の投与量は、もちろん、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ９５／０２６０４、ＷＯ０５／０６３２４６、ＷＯ０２／０５５０８５およびＷＯ０６／０１１１３０に記載の通り、例えば、処置すべき特定の状態、望む効果および投与方式によって、変わる。
【００７５】
本発明を、次の式Ｉの化合物の実施例により説明する。
【化９】
2011500631.tif 000012
【００７６】
実施例１−３４を、下記表１に記載する。かかる化合物の製造方法を後記する。
【表２】
2011500631.tif 000013
【表３】
2011500631.tif 000014
【表４】
2011500631.tif 000015
【表５】
2011500631.tif 000016
【００７７】
実験部分において、次の略語を使用する：
【表６】
2011500631.tif 000017
【００７８】
熟練した化学者の共通した一般知識の範囲内の次の標準化学試薬を使用する：ヒューニッヒの塩基。かかる化合物の製造方法は既知である。
【００７９】
加えて、種々の市販の試薬および材料を使用している。かかる試薬および材料は：IsoluteＴＭ(Biotageから入手可能)を含み、それらの供給者から容易に入手し得る。
【００８０】
マススペクトルは、オープンアクセスＬＣＭＳシステムで、エレクトロスプレーイオン化を使用して行う。これらは、Agilent 1100 HPLC/Micromass Platform Mass SpectrometerコンビネーションまたはSQD Mass Spectrometerを供えたWaters Acquity UPLCのいずれかである。[Ｍ＋Ｈ]＋は、モノアイソトピック分子量を意味する。
ＮＭＲスペクトルは、ICON-NMRを使用して、オープンアクセスBruker AVANCE 400 NMR分光計で行う。スペクトルを２９８Ｋで測定し、溶媒ピークを使用して参照させる。
【実施例】
【００８１】
実施例１
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−シクロペンチルアミノ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド
ＤＭＦ(１ml)中の(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−(６−シクロペンチルアミノ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールヒドロクロライド(中間体Ｄ)(１０２mg)の撹拌溶液を、ＤＩＰＥＡ(２５０μl)で室温で処理する。得られた懸濁液をプロピオニルクロライド(２５μl)で処理し、ＲＴで１８時間撹拌する。得られた混合物の逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭＣ１８、水中０−１００％アセトニトリル−０.１％ＨＣｌ)による精製により、表題化合物を白色ガラス状固体として得る。[Ｍ＋Ｈ]＋  ３７５。
【００８２】
実施例２
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２−クロロ−６−シクロペンチルアミノ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド
この化合物を、実施例１に準じて、(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−(６−シクロペンチルアミノ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールヒドロクロライド(中間体Ｄ)を(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−(２−クロロ−６−シクロペンチルアミノ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体Ｅ)で置き換えることにより製造して、表題化合物をオフホワイト色固体として得る。[Ｍ＋Ｈ]＋  ４０９および４１１。
【００８３】
実施例３
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−シクロペンチルアミノ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−２−ヒドロキシ−アセトアミド
ＤＩＰＥＡ(１４７μl)を、ＤＭＦ(０.５ml)中の(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−(６−シクロペンチルアミノ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールヒドロクロライド(中間体Ｄ)(６０mg)の溶液にＲＴで添加し、２分間撹拌する。得られた懸濁液をアセトキシアセチルクロライド(１８μl)で処理し、ＲＴで１８時間撹拌する。次いで、ＭｅＯＨ(１ml)、続いて炭酸カリウム(１２０mg)を混合物に添加し、撹拌を、１８時間、ＲＴで続ける。混合物を水で希釈して溶解度を下げ、逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭＣ１８、水中０−１００％アセトニトリル−０.１％ＨＣｌ)で精製して、表題化合物を無色ガラス状固体として得る。[Ｍ＋Ｈ]＋  ３７７。
【００８４】
実施例４
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２−クロロ−６−シクロペンチルアミノ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−２−ヒドロキシ−アセトアミド
この化合物を、実施例３に準じて、(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−(６−シクロペンチルアミノ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールヒドロクロライド(中間体Ｄ)を(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−(２−クロロ−６−シクロペンチルアミノ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体Ｅ)で置き換えることにより製造して、表題化合物を白色非晶質固体として得る。[Ｍ＋Ｈ]＋  ４１１および４１３。
【００８５】
実施例５
１−[６−シクロペンチルアミノ−９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドヒドロクロライド
工程１：１−[９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−６−シクロペンチルアミノ−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドヒドロクロライド。
ＮＭＰ(８２２μl)中の(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２−クロロ−６−(シクロペンチルアミノ)−９Ｈ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシシクロペンチルカルバメート(中間体Ｃ)(２００mg)および１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド(中間体Ｆ)(１８３mg)の溶液を炭酸カリウム(２８４mg)で処理し、アルゴン雰囲気下で密封する。混合物を１８０℃で３０分間のマイクロ波照射により加熱し、次いで水性ＨＣｌで希釈する。粗混合物の逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭＣ１８、水中０−１００％アセトニトリル−０.１％ＨＣｌ)による精製により、表題化合物を白色固体として得る。[Ｍ＋Ｈ]＋  ４２８。
【００８６】
工程２：１−[６−シクロペンチルアミノ−９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドヒドロクロライド
この化合物を、実施例１に準じて、(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−(６−シクロペンチルアミノ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールヒドロクロライド(中間体Ｄ)を１−[９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−６−シクロペンチルアミノ−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドヒドロクロライド(実施例５  工程１)で置き換えることにより製造して、白色非晶質固体として得る。[Ｍ＋Ｈ]＋  ４８４。
【００８７】
実施例６−９
これらの化合物、すなわち、
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−４−[６−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンチル}−プロピオンアミド(実施例６)、
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−４−[６−((Ｓ)−２−メトキシ−シクロペンチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンチル}−プロピオンアミド(実施例７)、
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(実施例８)および
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−４−[６−((１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−アミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンチル}−プロピオンアミド(実施例９)、
を、中間体ＢおよびＣから、実施例１に準じて、シクロペンチルアミンを次のアミン類に置き換えることにより製造する：(実施例６)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；(実施例７)(１Ｓ,２Ｓ)−２−メトキシシクロペンチルアミン(ＷＯ２００２／０７４７８０、３９頁、実施例２４に記載の方法に従い製造)；(実施例８)４−アミノ−２−フルオロフェノール；および(実施例８)(１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−アミン(ＥＰ２９１１０５１、１０頁、製造VIに記載の方法に従い製造)。
【００８８】
実施例１０
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−メトキシシクロペンチルアミノ]−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
工程１：２,６−ジクロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペント−２−エニル]−９Ｈ−プリン：
炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル(ＷＯ２００６／０７４９２５の３７頁、中間体ＡＣに記載の方法に従い、製造)(３ｇ、８.７５mmol)、５−エチル−２Ｈ−テトラゾール(０.９４ｇ、９.６２mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.４０ｇ、０.４４mmol)およびトリフェニルホスフィン(０.３５ｇ、１.３２mmol)を、アルゴン雰囲気下、オーブン乾燥させたフラスコに入れる。乾燥脱酸素化ＴＨＦ(４０ml)を添加し、反応混合物を５分間、ＲＴで穏やかに撹拌する。トリエチルアミン(２０ml)を添加し、反応混合物をＲＴで１時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をＭｅＯＨ(５０ml)に取り込み、表題化合物を濾過により回収する。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);8.55(s, 1H), 6.35(m, 1H), 6.25(m, 1H), 6.05(m, 1H), 5.90(m, 1H), 3.45(m, 1H), 2.85(q, 2H), 2.30(m, 1H), 1.30(t, 3H), [M+H]+ 351。
【００８９】
工程２：{２−クロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペント−２−エニル]−９Ｈ−プリン−６−イル}−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−メトキシシクロペンチル]−アミン：
２,６−ジクロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペント−２−エニル]−９Ｈ−プリン(工程１)を、アルゴン雰囲気下、ＴＨＦに溶解する。(１Ｓ,２Ｓ)−２−メトキシシクロペンチルアミン(ＷＯ２００２／０７４７８０の３９頁、実施例２４に記載の方法に従い製造)を添加し、反応混合物を５０℃で４時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタンおよび２Ｍ  ＨＣｌに分配する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。
【００９０】
工程３：(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−メトキシシクロペンチルアミノ]−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール：
{２−クロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペント−２−エニル]−９Ｈ−プリン−６−イル}−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−メトキシシクロペンチル]−アミン(工程２)をＴＨＦに溶解し、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド、続いて四酸化オスミウムを添加する。反応混合物を、完了するまでＲＴで撹拌する。溶媒を真空で除去し、表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィーで精製後に得る。
【００９１】
実施例１１
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ]−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
工程１：{１−[(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−メタノール
脱酸素化ＴＨＦ(１０ml)中の炭酸、(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル(ＷＯ２００６／０７４９２５の３７頁、中間体ＡＣに記載の方法に従い製造)、(１.００ｇ、２.９２mmol)、(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−メタノール(中間体Ｇ)(０.３４ｇ、３.５０mmol)およびトリフェニルホスフィン(０.１１５ｇ、０.４４mmol)を含む撹拌している混合物を、アルゴンの不活性雰囲気下、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.１３ｇ、０.１５mmol)で処理し、次いで５０℃で１時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(１：２５)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
【００９２】
工程２：(１−{(１Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ]−プリン−９−イル]−シクロペント−２−エニル}−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−メタノール
乾燥ＴＨＦ中の{１−[(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−メタノール(工程１)および(１Ｓ,２Ｓ)−２−アミノ−シクロペンタノールを含む混合物を、３５℃で３日間撹拌する。溶媒を真空で除去し、得られた粗残渣をＤＣＭおよび０.１Ｍ  ＨＣｌに分配する。有機部分を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮して、表題生成物を得る。
【００９３】
工程３：(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ]−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
ＴＨＦ中の(１−{(１Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ]−プリン−９−イル]−シクロペント−２−エニル}−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−メタノール(工程２)および４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドを四酸化オスミウム(２mlの４％水溶液)で処理し、ＲＴで一夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、得られた粗残渣をＤＣＭおよび０.１Ｍ  ＨＣｌに分配する。有機部分を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮して、表題生成物を得る。
【００９４】
工程４：(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ]−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
中間体ＤおよびＥの製造に使用した方法に準じた(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ]−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(工程３)の水素化により、表題化合物を得る。
【００９５】
実施例１２
１−[６−{テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミノ}−９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
工程１：Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２−クロロ−６−[テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミノ]−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド
この化合物は、中間体Ａから、実施例１の製造に使用したのに準じた連続反応で、シクロペンチルアミンをテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンに置き換えて製造する。
【００９６】
工程２：Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−[テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミノ]−２−ヒドラジノ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド
Ｎ−[(１Ｓ、２Ｒ、３Ｓ、４Ｒ)−４−(２−クロロ−６−[テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミノ]−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド、およびヒドラジン一水和物を含む混合物を、ＲＴで７２時間撹拌する。次いでイソプロピルアルコールを添加し、溶媒をデカントしてガム状混合物を得て、それを水に溶解し、１２時間撹拌する。得られた微粉固体を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る。
【００９７】
工程３：１−[６−[テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミノ]−９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル：
乾燥エチルアルコール中のＮ−[(１Ｓ、２Ｒ、３Ｓ、４Ｒ)−４−(６−[テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミノ]−２−ヒドラジノ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミドの溶液に、２−ホルミル−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル(Bertz S.H., Dabbagh G. and Cotte P.; J. Org. Chem. 1982, 47, 2216-2217の２２１７頁、中間体１に記載の方法に従い製造)を添加する。反応混合物を８時間加熱還流し、次いで真空濃縮する。粗残渣を、クロロホルム中ＭｅＯＨで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る。
【００９８】
工程４：１−[６−{テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミノ}−９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸：
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−[テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミノ]−２−ヒドラジノ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミドのElzein et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 161-166の１６３頁、スキーム４、中間体６に従った加水分解により、表題化合物を得る。
【００９９】
実施例１３
４−[({１−[６−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−メトキシシクロペンチルアミノ]−９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−９Ｈプリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル}−アミノ)−メチル]−安息香酸
工程１：１−[６−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−メトキシシクロペンチルアミノ]−９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸：
表題化合物を、１−[６−[テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミノ]−９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(実施例１２)に準じた方法で製造する。
【０１００】
工程２：４−[({１−[６−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−メトキシシクロペンチルアミノ]−９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−９Ｈプリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル}−アミノ)−メチル]−安息香酸：
１−[６−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−メトキシシクロペンチルアミノ]−９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸との、Elzein et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 161-166の１６３頁、スキーム３に記載の通りのアミド結合形成により、表題化合物を得る。
【０１０１】
実施例１４
１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−(３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
表題化合物を、１−[６−シクロペンチルアミノ−９−((１Ｒ、２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドヒドロクロライド(実施例５)に準じた方法で製造する。
【０１０２】
実施例１５
１−{６−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−メトキシシクロペンチルアミノ]−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(５−メチル−テトラゾール−２−イル)シクロペンチル]９Ｈプリン−２−イル}−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
工程１：(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−メトキシシクロペンチルアミノ]−２−クロロ−プリン−９−イル)−５−(５−メチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール：
表題化合物を、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−メトキシシクロペンチルアミノ]−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例１０)に準じた方法で、５−メチル−２Ｈ−テトラゾールを５−エチル−２Ｈ−テトラゾールの代わりに使用して製造する。
【０１０３】
工程２：１−{６−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−メトキシシクロペンチルアミノ]−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(５−メチル−テトラゾール−２−イル)シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド：
ピラゾールカルボキサミドの(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−メトキシシクロペンチルアミノ]−２−クロロ−プリン−９−イル)−５−(５−メチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールへの導入を、１−[６−シクロペンチルアミノ−９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドヒドロクロライド(実施例５)の製造に準じた方法で行う。
【０１０４】
実施例１６(ｅｘ−Ｐ１１)
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−(１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−アミノ−２−ピラゾール−１−イル−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物を、１−[６−シクロペンチルアミノ−９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドヒドロクロライド(実施例５)に準じた方法で製造する。
【０１０５】
実施例１７
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−((１Ｓ,２Ｓ)−２−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ)−２−(４−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−イル)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
工程１：(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−ヒドラジノ−６−((１Ｓ,２Ｓ)−２−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
表題化合物を、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ]−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールから、Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−[テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミノ]−２−ヒドラジノ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド(実施例１２、工程２)に準じた方法で製造する。
【０１０６】
工程２：(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−((１Ｓ,２Ｓ)−２−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ)−２−(４−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−イル)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−ヒドラジノ−６−((１Ｓ,２Ｓ)−２−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールおよび２−ピリジル置換マロンアルデヒド(Elzein et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 161-166の１６２頁、スキーム１に従い製造)とのピラゾール形成により、表題化合物を得る。
【０１０７】
実施例１８
１−{９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−[(Ｒ)−(テトラヒドロ−フラン−３−イル)アミノ]−９Ｈ−プリン−２−イル}−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルアミド
表題化合物を、４−[({１−[６−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−メトキシシクロペンチルアミノ]−９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−９Ｈプリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル}−アミノ)−メチル]−安息香酸(実施例１３)に準じた方法で、(３Ｒ)−テトラヒドロ−フランアミンをシクロペンチルアミンの代わりに使用して、製造する。
【０１０８】
実施例１９
１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−((１Ｓ,２Ｓ)−２−メトキシ−シクロペンチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
表題化合物を、１−[６−シクロペンチルアミノ−９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドヒドロクロライド(実施例５)に準じた方法で製造する。
【０１０９】
実施例２０
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−[(Ｒ)−１−(３−クロロ−チオフェン−２−イルメチル)−プロピルアミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−アセトアミド
表題化合物を、Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−シクロペンチルアミノ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド(実施例１)に準じた方法で、(Ｒ)−(３−クロロ−２−チエニル)−２−ブチルアミンをシクロペンチルアミン(‘Synthesis of a potent A1 selective adenosine agonist: N6-[1-R-[(3-chloro-2-thienyl)methyl]propyl]adenosine, RG 14718(-)' Fink et al Nucleosides and Nucleotides 1992, 11, 1077-1088に記載の方法に従い製造)の代わりに使用して、製造する。
【０１１０】
実施例２１
(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(４−メチル−[１,２,３]トリアゾール−２−イル)−５−{６−[(Ｓ)−１−(５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−ピロリジン−３−イルアミノ]−プリン−９−イル}−シクロペンタン−１,２−ジオール
工程１：(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{２−クロロ−６−[１−(５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−ピロリジン−３−イルアミノ]−プリン−９−イル}−５−(４−メチル−[１,２,３]トリアゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
表題化合物を、ＷＯ２００６／０７４９２５、４１頁、中間体ＢＡ１に(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−４−メチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールの製造について記載された方法に準じて、４−メチルピラゾールを４−メチル−１,２,３−トリアゾールに置き換え、そして２,２−ジフェニルエチルアミンを(３Ｓ)−１−[５−(トリフルオロメチル)−２−ピリジニル]−３−ピロリジンアミン(ＷＯ１９９８／００１４２６、３５頁、実施例３、工程４に記載の方法に従い製造)に置き換えることにより、製造する。
【０１１１】
工程２：(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(４−メチル−[１,２,３]トリアゾール−２−イル)−５−{６−[(Ｓ)−１−(５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−ピロリジン−３−イルアミノ]−プリン−９−イル}−シクロペンタン−１,２−ジオール
下記の中間体ＤおよびＥの製造に使用する方法に準じた(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{２−クロロ−６−[１−(５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−ピロリジン−３−イルアミノ]−プリン−９−イル}−５−(４−メチル−[１,２,３]トリアゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールの水素化により、表題化合物を得る。
【０１１２】
実施例２２
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−[４−({４−[(２−アミノ−エチルカルバモイル)−メチル]−フェニルカルバモイル}−メチル)−フェニルアミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミド
表題化合物を、中間体ＢおよびＣから、Jacobsen et al(J. Med. Chem. 1988, 28, 1341-1346.)と組み合わせた、Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２−クロロ−６−シクロペンチルアミノ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド(実施例１)の製造に使用する方法に従い製造する。
【０１１３】
実施例２３−２６
これらの化合物、すなわち、
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−((１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−アミノ)−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロ
ペンチル]−プロピオンアミド(実施例２３)、
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−シクロヘキシルアミノ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド(実施例２４)、
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−チオフェン−３−イルメチル)−プロピルアミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミド(実施例２５)および
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−４−{６−[(Ｒ)−(テトラヒドロ−フラン−３−イル)アミノ]−プリン−９−イル}−シクロペンチル)−プロピオンアミド(実施例２６)
は、中間体ＢおよびＣから、実施例１の製造に使用する一連の反応に準じて、シクロペンチルアミンを次のアミン類に置き換えて製造する：(実施例２３)(１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−アミン(ＥＰ２９１１０５１の１０頁、製造VIに記載の方法に従い製造)；(実施例２４)シクロヘキシルアミン；(実施例２５)(Ｒ)−(３−クロロ−２−チエニル)−２−ブチルアミン(‘Synthesis of a potent A1 selective adenosine agonist:  N6-[1-R-[(3-chloro-2-thienyl)methyl]propyl]adenosine, RG 14718(-)’ Fink et al Nucleosides and Nucleotides 1992, 11, 1077-1088)に記載の方法に従い製造)；および(実施例２６)必要に応じて(３Ｒ)−テトラヒドロ−フランアミン。
【０１１４】
実施例２７
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−[(Ｒ)−２−(ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル)−１−メチル−エチルアミノ]−２−クロロ−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミド
表題化合物を、Knutsen et al J. Med. Chem. 1999, 42, 3463-3477、スキーム２に化合物１２を製造するために記載されたＮ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２−クロロ−６−シクロペンチルアミノ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド(実施例１)の製造のための方法に準じた方法で、(Ｓ)−１−(２−ベンゾチアゾリルチオ)−２−プロパンアミンをシクロペンチルアミンの代わりに使用して、製造する。
【０１１５】
実施例２８
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−４−[６−((１Ｓ,２Ｓ)−２−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンチル}−プロピオンアミド
この化合物を、中間体ＢおよびＣから、実施例１の製造に準じた一連の反応で、シクロペンチルアミンを(１Ｓ,２Ｓ)−２−アミノ−シクロペンタノールに置き換えて、製造する。
【０１１６】
実施例２９
ビフェニル−４−カルボン酸[９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミド
工程１：ビフェニル−４−カルボン酸[２−クロロ−９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミド
表題化合物を、Baraldi et al(J. Med. Chem. 1998, 41, 3174-3185.)の化合物９の製造に使用した方法に従うＮ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシシクロペンチル]−プロパンアミド(ＷＯ２００６／０４５５５２)のアシル化により製造する。
【０１１７】
工程２：ビフェニル−４−カルボン酸[９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミド
中間体ＤおよびＥの製造に使用した方法に準じたビフェニル−４−カルボン酸[２−クロロ−９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミドの水素化により、表題化合物を得る。
【０１１８】
実施例３０
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−((Ｒ)−１−メチル−２−フェノキシ−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド
表題化合物を、Knutsen et al J. Med. Chem. 1999, 42, 3463-3477、スキーム１で、化合物１１の製造について記載のＮ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２−クロロ−６−シクロペンチルアミノ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド(実施例１)の製造方法に準じた方法で、(Ｒ)−１−フェノキシ−２−プロパンアミン１−メチル−２−フェノキシ−エチルアミンをシクロペンチルアミンの代わりに使用して、製造する。
【０１１９】
実施例３１
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(４−フェニルスルファニル−ピペリジン−１−イルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド
表題化合物を、Knutsen et al J. Med. Chem. 1999, 42, 3463-3477、スキーム３で、化合物１３の製造について記載のＮ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２−クロロ−６−シクロペンチルアミノ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミドの製造方法に準じた方法で、４−(フェニルチオ)−１−ピペリジンアミンをシクロペンチルアミンの代わりに使用して、製造する。
【０１２０】
実施例３２
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２−[(１Ｅ)−３−[(フェニルアミノ)カルボニル]−１−トリアゼニル]−６−シクロペンチルアミノ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド
表題化合物を、中間体Ｄから、Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−シクロペンチルアミノ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド(実施例１)の製造に使用したアシル化反応と組み合わせて、Beukers et al(J. Med. Chem. 2003, 46, 1492-1503)に従って製造する。
【０１２１】
実施例３３
１−[６−((１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルアミノ)−９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
表題化合物を、１−[６−{テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミノ}−９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(ＥＰ２９１１０５１、１０頁、製造VIに記載)に準じた方法で、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを(１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−アミンに置き換えて、製造する。
【０１２２】
実施例３４
１−{９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−[(Ｒ)−(テトラヒドロ−フラン−３−イル)アミノ]−９Ｈ−プリン−２−イル}−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
表題化合物を、１−[６−シクロペンチルアミノ−９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドに準じた、シクロペンチルアミンを(３Ｒ)−テトラヒドロ−フランアミンに置き換えて、製造する。
【０１２３】
中間体化合物の製造
中間体Ａ
ジベンジル(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシシクロペンチルイミノジカーボネート
Ａ１：ジベンジルイミノジカーボネート
ＴＨＦ(１００ml)中のベンジルカルバメート(４.０ｇ、２７mmol)の冷却した(０℃)溶液を、アルゴンの不活性雰囲気、ヨウ化カリウム(３.２ｇの油中３５％ｗ／ｗ分散、２８mmol)で、１０分間にわたり少しずつ処理する。反応混合物を３０分間にわたりＲＴに温め、その後、クロロギ酸ベンジル(５.０ｇ、２９mmol)を添加する。ＲＴで２時間撹拌後、反応を水(２０ml)でクエンチする。ＴＨＦを真空で除去し、得られた混合物をＥｔＯＡｃおよび２Ｍ  ＨＣｌに分配する。有機部分を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮する。得られた油状物を、１：３  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、生成物を得て、それをＤＣＭ／イソヘキサンから再結晶して、表題生成物を得る。[Ｍ＋Ｈ]＋  ２８６。
【０１２４】
Ａ２：ジベンジル(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル)シクロペント−２−エニルイミノジカーボネート
ＴＨＦ(２０ml)中の炭酸(１Ｓ、４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル(ＷＯ２００６／０４５５５２、５４頁、実施例４、工程２に記載の通り)(２.０ｇ、５.８３mmol)、ジベンジルイミノジカーボネート(Ａ１)(２.２ｇ、７.５８mmol)およびトリフェニルホスフィン(２２９mg、０.９mmol)の溶液をＲＴで３０分間撹拌する。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(２３８mg、０.３mmol)を添加し、得られた混合物をＲＴで１.５時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(０〜１％ＭｅＯＨの勾配)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。[Ｍ＋Ｈ]＋  ５３８。
【０１２５】
Ａ３：ジベンジル(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシシクロペンチルイミノジカーボネート
ＥｔＯＡｃ(１５０ml)、ＭｅＣＮ(１５０ml)および水(５０ml)中のジベンジル(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル)シクロペント−２−エニルイミノジカーボネート(Ａ２)(８.９６ｇ)の急速に撹拌している、冷却(４℃)溶液を、過ヨウ素酸ナトリウム(５.３３ｇ)で処理する。混合物を３５℃に温めて、過ヨウ素酸ナトリウムの溶解を助け、次いで４℃に再冷する。三塩化ルテニウムを一度に添加し、反応混合物を１０分間、４℃で撹拌する。重亜硫酸ナトリウム溶液(４５ｇを９０ml水中)を添加し、混合物を１.５時間急速に撹拌し、ＲＴに温める。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ(２×２５０ml)で抽出し、有機抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮する。得られた泡状物をＭｅＯＨに溶解し、濾過し、濾液を真空濃縮する。得られた泡状物をイソヘキサン(１５０ml)、続いてエーテル(１５０ml)でトリチュレートして、表題化合物を得る。[Ｍ＋Ｈ]＋  ５７２。
【０１２６】
中間体ＢおよびＣ
ジベンジル(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２−クロロ−６−(シクロペンチルアミノ)−９Ｈ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシシクロペンチルカルバメート(中間体Ｂ)およびベンジル(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２−クロロ−６−(シクロペンチルアミノ)−９Ｈ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシシクロペンチルカルバメート(中間体Ｃ)。
ＴＨＦ(１ml)中のジベンジル(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシシクロペンチルイミノジカーボネート(中間体Ａ)(５７２mg)の撹拌している溶液を、ＲＴで、シクロペンチルアミン(２４７μl)で処理し、一夜撹拌する。得られた混合物を０.５Ｍ  ＨＣｌおよびＤＣＭに分配し、有機層を分離する。水性部分をさらにＤＣＭ(３×)で抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮する。粗残渣は生成物の混合物を含み、それをＤＣＭ中２％ＭｅＯＨで溶出するシリカクロマトグラフィーｏｎシリカで精製して、(中間体Ｂ)を明褐色ガラス状固体として得る。溶媒勾配をＤＣＭ中４％ＭｅＯＨに上げて、第二生成物ベンジル(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２−クロロ−６−(シクロペンチルアミノ)−９Ｈ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシシクロペンチルカルバメート(中間体Ｃ)を褐色／白色非晶質固体として得る。
【０１２７】
中間体ＤおよびＥ
(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−(６−シクロペンチルアミノ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体Ｄ)および(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−(２−クロロ−６−シクロペンチルアミノ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体Ｅ)
ＥｔＯＨ(１０ml)中のジベンジル(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２−クロロ−６−(シクロペンチルアミノ)−９Ｈ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシシクロペンチルカルバメート(中間体Ｂ)およびベンジル(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２−クロロ−６−(シクロペンチルアミノ)−９Ｈ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシシクロペンチルカルバメート(中間体Ｃ)(３７０mg)の１：１混合物の撹拌溶液を、アルゴンの不活性雰囲気下、パラジウム(１０％炭)(３７mg)で処理する。反応混合物を水素雰囲気下に置き、ＲＴで撹拌する。６時間後、混合物を濾過し、残渣を１：１  ２Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨで洗浄する。濾液を真空濃縮し、粗残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭＣ１８、水中０−６０％アセトニトリル−０.１％ＨＣｌ)で精製して、(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−(６−シクロペンチルアミノ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールヒドロクロライド([Ｍ＋Ｈ]＋  ３１９)および(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−(２−クロロ−６−シクロペンチルアミノ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールヒドロクロライドを得る。
【０１２８】
中間体Ｆ
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
８８０アンモニア(１０mlの１.４mmol／ml溶液)中のエチルピラゾール−４−カルボキシレート(１.００ｇ)の混合物を、ＲＴで３日間静置する。得られた懸濁液を濾過し、ＭｅＯＨ(１０ml)に溶解し、ＲＴで溶媒の体積が減るまで静置して、表題化合物を白色結晶性固体として得る。
【０１２９】
中間体Ｇ
(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−メタノールの製造
４−エチルピラゾールカルボキシレート(１０ｇ、７１.４０mmol)を、アルゴン雰囲気下、オーブン乾燥させたフラスコに入れる。乾燥ＴＨＦ(１００ml)を添加し、続いてリチウムアルミニウムハイドライド(ＴＨＦ中１Ｍ、１００ml、１００mmol)を滴下する。添加が完了したら、反応混合物を５０℃で撹拌する。ＮＭＲにより、４時間に反応が完了したことが示される。反応混合物を氷浴で冷却し、反応混合物を水(３.８ml)、次いで１５％水酸化ナトリウム(３.８ml)および最後に再び水(１１.４ml)でクエンチする。溶媒を真空で除去し、固体をSoxhlet装置に入れる。ＴＨＦを２４時間、その系で乾留させる。溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。1H NMR(MeOD, 400 MHz);7.60(s, 2H), 4.55(s, 2H)。
【０１３０】
データ
表２は、本発明の化合物のｐＥＣ５０データを記載する。記載のｐＥＣ５０値は、＞２回測定の平均値を示し、データは前記の方法に従い得たものである。
【表７】
2011500631.tif 000018
【国際調査報告】
2011500631.tif 000022
2011500631.tif 000023
2011500631.tif 000024