(57)【要約】本発明は、造血性新生物を治療する方法に関し、この方法は、血液の悪性疾患を有する対象に、コンブレタスタチン化合物またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与することを含み、このコンブレタスタチン化合物は、カテコール部分またはキノン部分を含み、インビボで反応性酸素種（ＲＯＳ）を形成することができる。本方法は、第２の化学療法剤を併用投与することをさらに含むことができる。好ましくは、コンブレタスタチン化合物は、オルト−キノン、オルト−キノンプロドラッグ、オルト−カテコールまたはオルト−カテコールプロドラッグである。より好ましくは、化合物は、コンブレタスタチンＡ１（ＣＡ１）もしくはコンブレタスタチンＡ−１ジホスフェート（ＣＡ１ｄＰ）またはその薬学的に受容可能な塩である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
造血性新生物を治療する方法であって、該方法は、血液の悪性疾患を有する対象に、コンブレタスタチン化合物またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与することを含み、ここで、該コンブレタスタチン化合物は、カテコール部分またはキノン部分を含み、かつインビボで反応性酸素種（ＲＯＳ）を形成することができる、方法。
【請求項２】
前記カテコール部分またはキノン部分が、オルト−カテコール部分またはオルト−キノン部分である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記コンブレタスタチン化合物が、式Ｉ：
【化８】
2011504510.tif 000011
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、式中、
Ｒ１は、それぞれ独立に、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲンおよびハロ置換Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ２は、それぞれ独立に、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲンおよびハロ置換Ｃ１〜６アルキルから選択され；
ｐは、１、２、３または４であり；
ｑは、０、１または２であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、ヒドロキシルまたは
【化９】
2011504510.tif 000012
から選択され、式中、
Ｙは、それぞれ独立に、ＯＲ５もしくはＮＨＲ５またはＯ−であり、Ｒ５は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｚは、ＯまたはＳである、
請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物が、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩であり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれホスファート：
【化１０】
2011504510.tif 000013
であり、
該塩の陽イオンは、１つの二価の陽イオンまたは２つの一価の陽イオンのいずれかであり得る、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記二価の陽イオンが、二価の金属陽イオンである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記一価の陽イオンが、アルカリ金属、脂肪族アミンまたはアンモニウムである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記一価の陽イオンが、ナトリウム、ＴＲＩＳ、ヒスチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ジエチルアミン、トリエタノールアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、エチレンジアミン、２−（４−イミダゾリル）−エチルアミン、コリンおよびヒドラバミンからなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記コンブレタスタチン化合物が、式ＩＩ：
【化１１】
2011504510.tif 000014
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、それぞれ独立に、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲンおよびハロ置換Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲンおよびハロ置換Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、ヒドロキシルまたは
【化１２】
2011504510.tif 000015
から選択され、式中、
Ｙは、それぞれ独立に、ＯＲ５もしくはＮＨＲ５またはＯ−であり、Ｒ５は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｚは、ＯまたはＳである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が、コンブレタスタチンＡ−１ジホスフェート（ＣＡ１ｄＰ）：
【化１３】
2011504510.tif 000016
またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記造血性新生物が、骨髄性新生物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記造血性新生物が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記造血性新生物が、リンパ性新生物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記造血性新生物が、治療不応性器官浸潤性白血病である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記薬学的に受容可能な塩が、コンブレタスタチンＡ−１ジホスフェートのカリウム塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
血液の悪性疾患を有する対象に、化学療法剤を併用投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記化学療法剤が、Ａｒａ−Ｃ、エトポシド、チオグアニンまたはシクロホスファミドである、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
癌は先進工業国において死亡の主要原因であり、長年の研究にもかかわらず、多くのタイプの癌には有効な治療法がない。化学療法は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する成人患者の大部分に寛解を誘導するが、従来の化学療法で治癒されるのは、ほんの一部だけである。白血病の再発は、ひとつには、血管性ニッチなどの特定のニッチ内に生存可能な状態で、わずかに残存した白血病が存続することに起因する。よって、造血性新生物と活性化された血管細胞との相互作用を阻止し、前駆白血病性ニッチが種々の器官に定着するのを妨げ、抵抗性の疾患を根絶するために、新規な治療戦略が緊急に必要とされている。
【０００２】
白血病細胞の間質細胞への接着は、化学療法剤に対する耐性を増加させ、白血病細胞のアポトーシス率を減少させることが示されている。細胞接着媒介性薬剤耐性（ＣＡＭ−ＤＲ）と名付けられているこの過程は、インテグリンとそれらのリガンドとの相互作用に依存している。ＶＬＡ４（最晩期抗原４、α４β１）インテグリン陽性骨髄性細胞の、ＶＣＡＭ−１＋間質細胞への接着は、ＣＡＭ−ＤＲの重要な媒介役である。実際に、白血病細胞によってＶＬＡ４が発現されると、予後不良および５年生存率減少の前兆となる。したがって、白血病細胞と血管細胞との相互作用を阻害する新規な抗白血病薬を同定することは、器官浸潤性血管形成依存性白血病を標的とする新規な戦略をもたらす。
【０００３】
新規なチューブリン不安定化剤であるコンブレタスタチンＡ−１は、南アフリカの木Ｃｏｍｂｒｅｔｕｍ  ｃａｆｆｒｕｍから単離された。コンブレタスタチンＡ−１は、コルヒチンと同部位でチューブリンに結合するが、その親和力はコルヒチンより高い。そのホスファートプロドラッグであるコンブレタスタチンＡ−１ホスフェート（ＣＡ１ｄＰ）は、皮下の固形腫瘍において急速な微小管脱重合および血管の閉鎖を誘発し、最大耐量をはるかに下回る濃度で腫瘍壊死を引き起こす。コンブレタスタチンＡ−１は、１つのオルト−カテコール部分を含み、少なくとも一部の腫瘍に選択的に血流を減らすことに加えて、反応性酸素種（ＲＯＳ）を腫瘍の場所に形成することによって、強化された抗腫瘍反応を起こすことができることが公知である。これは、結果として、腫瘍細胞の増殖を直接阻害すること、および隣接する非腫瘍組織を実質的に壊死させることなく、一部の腫瘍組織に低酸素状態とその後の壊死とを腫瘍選択的に誘発することの両方をもたらす。特に固形腫瘍に対して、チューブリンとの相互作用によって単独で作動する血管破壊剤と比較して、他の含カテコール血管破壊剤および含キノン血管破壊剤は、強化された治療活性を有することが示されている（参照により完全に本明細書に組み込まれている、同時係属の米国特許出願第１０／７９０，６６２号、米国特許公開第２００４−０２４６９６号を参照のこと）。
【０００４】
この報告では、本発明者らは、カテコール部分またはキノン部分を含むコンブレタスタチン化合物が、低用量、非毒性用量で非接着白血病細胞の急速な細胞死を誘発することを示している。本発明者らはまた、カテコールまたはキノンを含むコンブレタスタチン化合物での単剤治療が、ＡＭＬのマウスモデルの皮下において、正常な造血に影響を及ぼすことなく、循環白血球細胞および血管接着白血球細胞の両方を根絶するのに有効であることを実証している。ＣＡ１ｄＰ治療マウスは、生存を有意に延長し、腫瘍量を有意に減少させた。追加の化学療法剤、例えばＡｒａＣの併用投与は、腫瘍量をさらにもっと減少させる。したがって、単独でまたは化学療法剤と組み合わせて送達される、カテコールまたはキノンを含むコンブレタスタチン化合物は、造血性新生物を根絶するための将来有望な新規な治療的アプローチとなる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の一態様は、造血性新生物を治療する方法であって、血液の悪性疾患を有する対象に、キノン部分またはカテコール部分を含み、インビボで反応性酸素種（ＲＯＳ）を形成することができるコンブレタスタチン化合物またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。好ましくは、コンブレタスタチン化合物は、オルト−キノン、オルト−キノンプロドラッグ、オルト−カテコールまたはオルト−カテコールプロドラッグである。より好ましくは、化合物は、コンブレタスタチンＡ１（ＣＡ１）もしくはコンブレタスタチンＡ−１ジホスフェート（ＣＡ１ｄＰ）またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０００６】
本発明の別の態様は、インビボで反応性酸素種を形成することができるコンブレタスタチン、特にコンブレタスタチンＡ−１またはそのプロドラッグおよび／またはその塩の、造血性新生物を治療するための使用を提供する。本発明はまた、造血性新生物を治療する際に使用するための医薬品の調製において、インビボで反応性酸素種を形成することができるコンブレタスタチンの使用を企図する。
【０００７】
本発明のさらに別の態様は、非固形腫瘍を治療する方法であって、非固形腫瘍に罹患している対象に、カテコール部分またはキノン部分を含み、インビボで反応性酸素種を形成することができるコンブレタスタチン化合物またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】ＣＡ４Ｐ、ＣＡ１ｄＰおよび／またはＡｒａＣで治療された皮下ＨＬ６０腫瘍について、平均腫瘍体積（±ＳＤ）を時間の関数として示した図である。
【図２】図１にまとめられている選択された実験について、個々の腫瘍体積を提供する図である。
【図３】図１にまとめられている選択された実験について、個々の腫瘍体積を提供する図である。
【図４】白血病細胞に対するＣＡ１ｄＰ（±ＡｒａＣ）の用量反応活性を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
Ａ．定義
本明細書において使用される場合、本発明によるコンブレタスタチンＡ−４ホスフェート（ＣＡ４Ｐ）またはその治療的に許容される塩の「治療有効量」とは、癌の増殖を阻害もしくは遅延させるか、または悪性細胞を死滅させ、癌の軽減および緩和をもたらす、すなわち、体内の悪性細胞の増殖率および／または数を低減するＣＡ４Ｐの量を意味することを意図する。他の望ましい抗腫瘍効果には、限定されることなく、新生物の増殖率の調節、悪性細胞における壊死または低酸素状態の増大、ＣＥＰおよび他の血管由来の前駆細胞の保持力低減、造血性新生物の臨床的障害または臨床的症状の改善または最小化、そのような治療の不存在下で他に予想されるものを超えた対象の延命、ならびに投与前のいずれの新生物も形成されていない動物における新生物の増殖の防止、すなわち、予防的な投与が含まれる。
【００１０】
本明細書において使用される場合、「調節する」、「調節すること」または「調節」という用語は、特定の過程が生じる率を変化させること、特定の過程を阻害すること、特定の過程を後退させること、および／または特定の過程の開始を防止することを指す。それ故に、特定の過程が新生物の増殖または転移である場合、「調節」という用語は、限定されることなく、新生物の増殖および／または転移が生じる率を減少させること；新生物の増殖および／または転移を阻害すること（抗癌剤で治療した後の腫瘍の再増殖を含む）；新生物の増殖および／または転移を後退させること（腫瘍の収縮および／または根絶を含む）および／または新生物の増殖および／または転移を防止することを含む。
【００１１】
「カテコール」とは、アリール官能性を有し、アリール環上のオルト位またはパラ位に少なくとも２つのＯＨ基を含み、場合によって置換されており、共役系が少なくとも１つのＣ＝Ｃ結合とともに形成されている化合物の任意の群である。本発明の好ましいカテコールは、オルト−ベンゾカテコールである。「カテコール」という用語はまた、１つまたは両方のヒドロキシル基が、インビボで代謝的にヒドロキシルに変換される部分で置換されているプロドラッグの形のカテコールを包含する。
【００１２】
「キノン」とは、アリール部分を有する化合物から誘導された、場合によって置換されている芳香族ポリケトン化合物の任意の群である。少なくとも２つのＣ＝Ｏ基が、アリール環上のオルト位またはパラ位に存在し、少なくとも１つのＣ＝Ｃ結合とともに共役系を形成している。本発明の好ましいキノンは、オルト−ベンゾキノンである。キノンは、オルト−カテコールなどのフェノール前駆物質の酸化による多くのやり方で合成することができる。この反応に使用される酸化試薬には、ジョーンズ試薬（クロム酸塩）、フレミー塩（（ＫＳＯ３）２ＮＯ）などが含まれる。そのような酸化は、化学活性または酵素活性のおかげで、インビボで生じることもある。好ましい酸化剤は、ｏ−ヨードキシ安息香酸である。
【００１３】
「アルキル」は、１から１０個の炭素原子を有し、好ましくは１から６個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族のヒドロカルビル基を指す。この用語には、例として、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）などの直鎖および分枝のヒドロカルビル基が含まれる。
【００１４】
「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指し、アルキルは本明細書に定義されている通りである。アルコキシには、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシなどが含まれる。
【００１５】
「アリール」は、１つの環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有し、６から１４個の炭素原子からなる一価の芳香族炭素環式基を指し、縮合環は芳香族であっても、芳香族でなくてもよく（例えば、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イルなど）、但し、結合点は芳香族アリール基の原子を介する。好ましいアリール基には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００１６】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指し、好ましくは、フルオロまたはクロロである。
【００１７】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【００１８】
本明細書において使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、インビボで代謝的に変換されて活性薬物を生成する、薬物の前駆物質の形を指す。したがって、例えば、本発明に従って動物に投与されるコンブレタスタチンホスフェートプロドラッグ塩は、代謝活性化されてインビボでコンブレタスタチンＡ−１を再生成し、例えば、体内で解離して内因性非特異性ホスファターゼに曝露された後、この薬物はインビボで代謝的に変換されて活性薬物を生成する。本発明の好ましいプロドラッグには、本明細書に定義されているようなホスフェート、ホスホルアミデートまたはアミノ酸アシル基が含まれる。ホスフェートエステル塩部分はまた、（−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２または（−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−ＮＨ４＋）２）を含む。好ましい実施形態では、本発明のプロドラッグは、活性薬物のフェノール部分またはアミン部分の、ホスフェート、ホスホルアミデートまたはアミノ酸アシル基での置換を含む。プロドラッグを調製するための幅広い種類の方法が、当業者には公知である（例えば、Ｐｅｔｔｉｔ  ａｎｄ  Ｌｉｐｐｅｒｔ、Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（２０００年）、１５巻、２０３〜２１６頁を参照のこと）。
【００１９】
本発明のカテコールプロドラッグは、インビボで代謝的に変換されて相当するカテコールを生成する、カテコールの前駆物質の形である。好ましい実施では、本発明のカテコールプロドラッグは、カテコールのヒドロキシル部分を置換する少なくとも１つのホスフェートを含む。典型的には、ホスフェート部分は、一般式
【００２０】
【化１】
2011504510.tif 000002
［式中、
Ｙは、それぞれ独立に、ＯＲもしくはＮＨＲ、Ｓ−、ＮＨ−またはＯ−であり、Ｒは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、一価または二価の金属陽イオン、アンモニウム陽イオンから選択され；
Ｚは、ＯまたはＳである。］
を有する。
【００２１】
「造血性新生物」は、造血系の細胞から生じる細胞増殖障害を指す。一般に、造血とは、未分化細胞または幹細胞が、末梢血に見られる種々の細胞に発達する生理的過程である。発生の初期相では、典型的には骨髄中に見られる造血幹細胞が、一連の細胞分裂を経て、多能性始原細胞を形成し、これらの細胞がリンパ系および骨髄系の２つの主要な発生経路を引き受ける。骨髄系の委任始原細胞は、赤血球、巨核球および顆粒球／単球の発生経路からなる３つの大きなサブブランチに分化する。追加の経路によって、抗原提示に関与している樹状細胞が形成される。赤血球系は赤血球を生じ、一方、巨核球系は血小板を生じる。顆粒球系／単球系の委任細胞は、顆粒球または単球の発生経路に分かれ、前者の経路によって、好中球、好酸球および好塩基球が形成され、後者は血液単球およびマクロファージを生じる。
【００２２】
造血細胞の新生物は、造血幹細胞、多能性始原細胞、少能性委任始原細胞、前駆細胞および成熟分化細胞を含む、造血のいずれの相の細胞にも関与することができる。造血性新生物の範疇は、一般に、当業者によって用いられている記載および診断基準に従うことができる（例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓ  （ＩＣＤ  １０）、Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ（２００３年）を参照のこと）。造血性新生物はまた、慢性骨髄性白血病に見られるフィラデルフィア染色体などのある特定の造血性新生物の特性を示す、細胞表面マーカーおよび遺伝子発現プロフィール、異常細胞によって示される細胞表現型および／または染色体異常（例えば、欠失、転座、挿入など）などの分子の特徴に基づいて特性決定され得る。他の分類には、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ（Ｃａｎｃｅｒ、１９８２年、４９巻：２１１２〜２１３５頁）およびＲｅｖｉｓｅｄ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ−Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  （ＲＥＡＬ）が含まれる。
【００２３】
「造血性新生物」という用語には、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ヘアリー細胞白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫および骨髄異形成症候群が含まれるが、これらに限定されない。
【００２４】
「骨髄性新生物」は、造血の骨髄系の細胞の増殖障害を指す。新生物は、造血幹細胞、骨髄性委任始原細胞、前駆細胞および最終分化細胞から生じ得る。骨髄性新生物は、異常細胞の表現型の特性または異常細胞が生じる分化状態に基づいて細分類することができる。細分類には、数ある中で、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病および急性二重表現型白血病が含まれる。
【００２５】
「リンパ性新生物」は、造血のリンパ系細胞に関与する増殖障害を指す。リンパ性新生物は、造血幹細胞ならびにリンパ性委任始原細胞、前駆細胞および最終分化細胞から生じ得る。これらの新生物は、異常細胞の表現型の特性または異常細胞が生じる分化状態に基づいて細分類することができる。細分類には、数ある中で、Ｂ細胞新生物、Ｔ細胞新生物、ＮＫ細胞新生物およびホジキンリンパ腫が含まれる。リンパ系の委任始原細胞は、Ｂ細胞経路、Ｔ細胞経路または非Ｔ／Ｂ細胞経路に発達する。骨髄系と同様に、追加のリンパ性経路は、抗原提示に関与している樹状細胞を生じるようである。Ｂ細胞始原細胞は、前駆Ｂ細胞（プレＢ）に発達し、これが免疫グロブリンの産生に関与するＢ細胞に分化する。Ｔ細胞系の始原細胞は、前駆Ｔ細胞（プレＴ）に分化し、ある特定のサイトカインの影響に基づいて、細胞性免疫に関与する細胞傷害性Ｔ細胞またはヘルパーＴ細胞／サプレッサーＴ細胞に発達する。非Ｔ／Ｂ細胞経路によって、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が発生する。
【００２６】
「造血性新生物」という用語には、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ヘアリー細胞白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫および骨髄異形成症候群が含まれるが、これらに限定されない。
【００２７】
本明細書において使用される場合、「薬学的に受容可能な塩」という用語は、対象によって生理的に忍容される塩を含む。そのような塩は、典型的には、無機酸および／または有機酸から調製される。適した無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸およびリン酸が含まれるが、これらに限定されない。有機酸は、脂肪族酸、芳香族酸、カルボン酸および／またはスルホン酸であってよい。適した有機酸には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、カンファースルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、粘液酸、酒石酸、パラ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロ酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、パモ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸（べシレート）、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸、ガラクツロン酸などが含まれるが、これらに限定されない。他の薬学的に受容可能な塩には、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉなどのアルカリ金属陽イオン；ＭｇもしくはＣａなどのアルカリ土類金属塩；または参照により完全に本明細書に組み込まれている、ＰＣＴ国際出願番号ＷＯ０２／２２６２６もしくはＷＯ００／４８６０６ならびに米国特許第６，８５５，７０２号および同第６，６７０，３４４号に開示されている塩などの有機アミン塩が含まれる。特に好ましい塩には、トロメタミン（ＴＲＩＳ）などの有機アミン塩およびヒスチジンなどのアミノ酸塩が含まれる。本発明の方法を使用して合成することができる他の例示的な塩には、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第７，０１８，９８７号に記載されている塩が含まれる。
【００２８】
Ｂ．造血性新生物の治療方法
白血病細胞の血管細胞への接着は、化学療法剤に対する耐性を付与する可能性がある。したがって、白血病細胞の細胞骨格の安定性を破壊し、血管細胞の相互作用に干渉すれば、白血病細胞の死を促進するはずである。実際に、以下により詳細に開示されているように、低用量および非毒性用量のカテコール化合物コンブレタスタチンＡ−１ジホスフェート（ＣＡ１ｄＰ）は、インビトロで白血病細胞の増殖を阻害し、核分裂停止および細胞死を誘発する。加えて、ＣＡ１ｄＰは、細胞内の反応性酸素種（ＲＯＳ）を急速に増加させ、抗酸化剤処理は、細胞死からの部分的な保護をもたらす。したがって、ＣＡ１ｄＰなどの、カテコール部分またはキノン部分を含むコンブレタスタチン化合物は、治療不応性器官浸潤性白血病を治療するための有効な手段を提供する。
【００２９】
それ故に、本発明の一態様は、造血性新生物を治療する方法であって、造血性新生物に罹患している哺乳動物に、カテコール部分またはキノン部分を含むコンブレタスタチン化合物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。好ましくは、コンブレタスタチン化合物は、コンブレタスタチンＡ１、コンブレタスタチンＡ−１プロドラッグ（コンブレタスタチンＡ−１ジホスフェートなど）またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００３０】
南アフリカの木Ｃｏｍｂｒｅｔｕｍ  ｃａｆｆｒｕｍに由来するコンブレタスタチンＡ−４（ＣＡ−４）などのコンブレタスタチン類は、最初は、１９８０年代にチューブリン重合の強力な阻害剤として同定された。ＣＡ−４および他のコンブレタスタチン類（例えばＣＡ−１）は、高い親和力で、チューブリン上のコルヒチン結合部位でまたはその近くで結合することが示されている。複数のインビトロ研究は、コンブレタスタチン類が、多様な範囲に及ぶ培養腫瘍細胞タイプに対する強力な細胞傷害性の薬剤であることを明らかに実証している。それぞれＣＡ−４およびＣＡ−１のホスフェートプロドラッグであるＣＡ４ＰおよびＣＡ１Ｐは、水に不溶性であるという問題に対処するために、後に開発された。驚いたことに、ＣＡ１Ｐも、腫瘍組織への急速なおよび急性の血流の停止を引き起こすことが示されており、このことは、薬剤が腫瘍細胞自体に及ぼす抗増殖効果とは別であり区別されている。多くの研究は、コンブレタスタチン類が、腫瘍の微小血管系内への血流の徹底的な停止を引き起こし、結果として二次性腫瘍の細胞死へと導くことを示している（Ｄａｒｋら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、５７巻：１８２９〜３４頁、（１９９７年）；Ｃｈａｐｌｉｎら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１９巻：１８９〜９６頁、（１９９９年）；Ｈｉｌｌら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２２巻（３号）：１４５３〜８（２００２年）；Ｈｏｌｗｅｌｌら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２２巻（２Ａ号）：７０７〜１１頁、（２００２年）。脾臓、皮膚、骨格筋および脳などのいくつかの器官への血流は、一時的に阻害され得るが、一般に、正常組織への血流は腫瘍への血流に比べて、ＣＡ１Ｐによって及ぼされる影響がはるかに少ない。
【００３１】
本明細書において使用される場合、「コンブレタスタチン」または「コンブレタスタチン化合物」という用語は、少なくとも１つのコンブレタスタチンファミリーの化合物、その誘導体またはその類似体、それらのプロドラッグ（好ましくはホスフェートプロドラッグ）およびその誘導体ならびにこれらの化合物の塩を意味する。コンブレタスタチン類は、限定されることなく、コンブレタスタチンＡ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｄ−１およびＤ−２を含む、南アフリカの木Ｃｏｍｂｒｅｔｕｍ  ｃａｆｆｒｕｍから単離されたそれらの抗癌化合物、ならびにコンブレタスタチンＡ−４ホスフェート（ＣＡ４Ｐ）化合物、コンブレタスタチンＡ−１ジホスフェート（ＣＡ１ｄＰ）化合物およびその塩によって例示されるその種々のプロドラッグを含む（例えば、Ｐｅｔｔｉｔら、Ｃａｎ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．、（１９８２年）；Ｐｅｔｔｉｔら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、１９８５年；Ｐｅｔｔｉｔら、Ｊ．  Ｎａｔ．  Ｐｒｏｄ．、１９８７年；Ｌｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（１９８９年）；Ｐｅｔｔｉｔら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、１９９５年；Ｐｅｔｔｉｔら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（２０００年）；Ｐｅｔｔｉｔら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、１６巻（４〜５号）：１８５〜９３頁（２００１年）を参照のこと）。
【００３２】
本発明の方法に使用するのに企図されているコンブレタスタチンおよびコンブレタスタチン塩は、ＷＯ９９／３５１５０；ＷＯ０１／８１３５５；ＷＯ０２／０２２６２６；米国特許第４，９９６，２３７号；同第５，４０９，９５３号；同第５，５６１，１２２号；同第５，５６９，７８６号；同第６，５３８，０３８号；同第６，６７０，３４４号；同第６，８５５，７０２号；同第７，０１８，９８７号；同第７，０７８，５５２号；および同第７，２７９，４６６号に記載されている。コンブレタスタチン類の誘導体または類似体はまた、Ｓｉｎｇｈら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、１９８９年；Ｃｕｓｈｍａｎら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、１９９１年；Ｇｅｔａｈｕｎら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、１９９２年；Ａｎｄｒｅｓら、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．、１９９３年；Ｍａｎｎｉｌａら、Ｌｉｅｂｉｇｓ．  Ａｎｎ．  Ｃｈｅｍ．、１９９３年；Ｓｈｉｒａｉら、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．、１９９４年；Ｍｅｄａｒｄｅら、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．、１９９５年；Ｗｏｏｄら、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ、１９９５年；Ｂｅｄｆｏｒｄら、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．、１９９６年；Ｄｏｒｒら、Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ、１９９６年；Ｊｏｎｎａｌａｇａｄｄａら、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．、１９９６年；Ｓｈｉｒａｉら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９７年；Ａｌｅｋｓａｎｄｒｚａｋ、ら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ、１９９８年；Ｃｈｅｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９８年；Ｄｕｃｋｉら、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．、１９９８年；Ｈａｔａｎａｋａら、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．、１９９８年；Ｍｅｄａｒｄｅら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、１９９８年；Ｍｅｄｉｎａら、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．、１９９８年；Ｏｈｓｕｍｉら、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．、１９９８年；Ｏｈｓｕｍｉら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、１９９８年；Ｐｅｔｔｉｔ、ら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、１９９８年；Ｓｈｉｒａｉら、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．、１９９８年；Ｂａｎｗｅｌｌら、Ａｕｓｔ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．、１９９９年；Ｍｅｄａｒｄｅら、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．、１９９９年；Ｓｈａｎら、ＰＮＡＳ、１９９９年；Ｃｏｍｂｅａｕら、Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０００年；Ｐｅｔｔｉｔら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２０００年；Ｐｉｎｎｅｙら、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．、２０００年；Ｆｌｙｎｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．、２００１年；Ｇｗａｌｔｎｅｙら、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．、２００１年；Ｌａｗｒｅｎｃｅら、２００１年；Ｎｇｕｙｅｎ−Ｈａｉら、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．、２００１年；Ｘｉａら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２００１年；Ｔａｈｉｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００１年；Ｗｕ−Ｗｏｎｇ��、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００１年；Ｊａｎｉｋら、Ｂｉｏｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．、２００２年；Ｋｉｍら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．、２００２年；Ｌｉら、Ｂｉｏｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．、２００２年；Ｎａｍら、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．、２００２年；Ｗａｎｇら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．２００２年；Ｈｓｉｅｈら、Ｂｉｏｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．、２００３年；Ｈａｄｉｍａｎｉら、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．、２００３年；Ｍｕら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ、２００３年；Ｎａｍら、Ｃｕｒｒ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２００３年；Ｐｅｔｔｉｔら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２００３年；Ｇａｕｋｒｏｇｅｒら、Ｏｒｇ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００３年；Ｂａｉｌｌｙら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００３年；Ｓｕｎら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００４年；Ｓｕｎら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２００４年；Ｌｉｏｕら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００４年；Ｐｅｒｅｚ−Ｍｅｌｅｒｏら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２００４年；Ｌｉｏｕら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００４年；Ｍａｍａｎｅら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２００４年；Ｄｅ  Ｍａｒｔｉｎｉら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００４年；Ｄｕｃｋｉら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００５年；Ｍａｙａら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００５年；Ｍｅｄａｒｄｅら、Ｊ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｎｈｉｂ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００４年；Ｓｉｍｏｎｉら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００５年；Ｓａｎｃｈｅｚら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００５年；Ｖｏｎｇｖａｎｉｃｈら、Ｐｌａｎｔａ  Ｍｅｄ．２００５年；Ｔｒｏｎら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００５年；Ｂｏｒｒｅｌら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００５年；Ｈｓｉｅｈら、Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ．２００５年；Ｌａｗｒｅｎｃｅら、Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ．２００５年；Ｈａｄｆｉｅｌｄら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００５年；Ｐｅｔｔｉｔら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００５年；Ｃｏｇｇｉｏｌｏａら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２００５年；Ｋａｆｆｙら、Ｏｒｇ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００５年；Ｍａｔｅｏら、Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ．２００５年；ＬｅＢｌａｎｃら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００５年；Ｓｒｉｖｉｓｔａｖａら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００５年；Ｎｇｕｙｅｎら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００５年；Ｋｏｎｇら、Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．２００５年；Ｌｉら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２００５年；Ｐｅｔｔｉｔら、Ｊ  Ｎａｔ  Ｐｒｏｄ．２００５年；Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ．２００６年；Ｍｏｎｋら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００６年；Ｄｅ  Ｍａｒｔｉｎｏら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００６年；Ｐｅｉｆｅｒら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００６年；Ｋａｆｆｙら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００６年；Ｂａｎｗｅｌｌら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００６年；Ｄｕｐｅｙｒｅら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈ���ｍ．２００６年、Ｓｉｍｏｎｉら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００６年；Ｔｒｏｎら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００６年；Ｒｏｍａｇｎｏｌｉら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００６年；Ｐａｎｄｉｔら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００６年；Ｎａｋａｍｕｒａら、ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ．２００６年；Ｐｉｒａｌｉら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００６年；Ｂｅｌｌｉｎａら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２００６年；Ｈｕら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００６年；Ｃｈａｎｇら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００６年；Ｔｈｏｍｓｏｎら、Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２００６年；Ｆｏｒｔｉｎら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．、２００７年；Ｄｕａｎら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．、２００７年；Ｚｈａｎｇら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００７年；Ｗｕら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２００７年；Ｓｕｎら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２００７年、ＷＯ０６／１３８４２７；ＷＯ０３６７４３；ＷＯ０５／００７６３５、ＷＯ０３／０４００７７、ＷＯ０３／０３５００８、ＷＯ０２／５０００７、ＷＯ０２／１４３２９；ＷＯ０１／１２５７９、ＷＯ０１／０９１０３、ＷＯ０１／８１２８８、ＷＯ０１／８４９２９、ＷＯ００／４８５９０、ＷＯ００／７３２６４、ＷＯ００／０６５５６、ＷＯ００／３５８６５、ＷＯ９９／３４７８８、ＷＯ９９／４８４９５、ＷＯ９２／１６４８６、米国特許第７，１２５，９０６号；同第７，１０５，６９５号；同第７，１０５，５０１号；同第７，０８７，６２７号；同第７，０３０，１２３号；同第７，０７８，５５２号；同第７，０３０，１２３号；同第７，０１８，９８７号；同第６，９９２，１０６号；同第６，９１９，３２４号；同第６，８４６，１９２号、同第６，８５５，７０２号；同第６，８４９，６５６号；同第６，７９４，３８４号；同第６，７８７，６７２号、同第６，７７７，５７８号、同第６，７２３，８５８号、同第６，７２０，３２３号、同第６，４３３，０１２号、同第６，４２３，７５３号、同第６，２０１，００１号、同第６，１５０，４０７号、同第６，１６９，１０４号、同第５，７３１，３５３号、同第５，６７４，９０６号、同第５，４３０，０６２号、同第５，５２５，６３２号、同第４，９９６，２３７号および同第４，９４０，７２６号に記載されている。カテコール部分またはキノン部分を有するいずれのコンブレタスタチン化合物も、本発明の方法に使用するのに適している。
【００３３】
好ましい実施では、コンブレタスタチンは、キノンまたはカテコールを含み、好ましくは、オルトキノンまたはオルト−カテコールを含む。ＣＡ１などのオルト−カテコールのオルト−キノンへの酸化は、結果として、酸化還元サイクルによって新生物細胞への酸化損傷をもたらす可能性がある。これは、キノンがラジカル（すなわち、セミキノン）に還元され、このラジカルが次々に酸素をスーパーオキシドラジカルに還元し、キノンが再形成されるか循環される過程である。ＣＡ１からのキノン誘導体の生成はインビボで実証されており、キノンは還元剤のグルタチオンおよびアスコルビン酸塩と急速に反応することが見出された。加えて、アスコルビン酸塩の存在下で酸素が急速に消費されたことによって、ＣＡ１キノンの形成が確認された。さらに、ＣＡ１セミキノンの形成を確認する酸化還元サイクルが、ＣＡ１とともに観察された。
【００３４】
特定の実施形態では、コンブレタスタチン化合物は、式Ｉ
【００３５】
【化２】
2011504510.tif 000003
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩［式中、
Ｒ１は、それぞれ独立に、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲンおよびハロ置換Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ２は、それぞれ独立に、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲンおよびハロ置換Ｃ１〜６アルキルから選択され；
ｐは、１、２、３または４であり；
ｑは、０、１または２であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、ヒドロキシルまたは
【００３６】
【化３】
2011504510.tif 000004
［式中、
Ｙは、それぞれ独立に、ＯＲ５もしくはＮＨＲ５またはＯ−であり、Ｒ５は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｚは、ＯまたはＳである。］
から選択される。］
である。
【００３７】
好ましい実施では、化合物は、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩であり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれホスファート
【００３８】
【化４】
2011504510.tif 000005
であり、
塩の陽イオンは、１つの二価の陽イオンまたは２つの一価の陽イオンのいずれかであり得る。好ましくは、二価の陽イオンは、二価の金属陽イオンである。いくつかの実施では、一価の陽イオンは、アルカリ金属、脂肪族アミンまたはアンモニウムである。他の実施では、一価の陽イオンは、ナトリウム、ＴＲＩＳ、ヒスチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ジエチルアミン、トリエタノールアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、エチレンジアミン、２−（４−イミダゾリル）−エチルアミン、コリンおよびヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）からなる群から選択される。
【００３９】
別の実施形態では、式Ｉは、式ＩＩ
【００４０】
【化５】
2011504510.tif 000006
の化合物
［式中、
Ｒ１は、それぞれ独立に、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲンおよびハロ置換Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲンおよびハロ置換Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、ヒドロキシルまたは
【００４１】
【化６】
2011504510.tif 000007
［式中、
Ｙは、それぞれ独立に、ＯＲ５もしくはＮＨＲ５またはＯ−であり、Ｒ５は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｚは、ＯまたはＳである。］
から選択される。］
によって表される。
【００４２】
特に好ましい実施では、化合物は、コンブレタスタチンＡ−１ジホスフェート（ＣＡ１ｄＰ）
【００４３】
【化７】
2011504510.tif 000008
またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００４４】
本発明の方法は、対象に、シトシンアラビノシド（Ａｒａ−Ｃ）などの化学療法剤を併用投与することをさらに含むことができる。「併用投与」または「併用投与すること」は、単回剤形の形（例えば、ＣＡ１ｄＰおよびＡｒａ−Ｃを薬学的に受容可能な添加剤と組み合わせて、場合によって、２つの活性成分を分けて、それらのそれぞれの放出速度および放出持続時間を独立に制御するように設計された異なる添加剤混合物にして）であるか、または活性剤を含む別々の剤形を独立に投与することによる可能性がある。「併用投与」は、コンブレタスタチンＡ−１ジホスフェートまたはその薬学的に受容可能な塩および化学療法剤、例えば、Ａｒａ−Ｃの両方が、少なくとも部分的に重なる時間中に治療有効濃度で体内に存在しさえすれば、同時投与（例えば、ＣＡ１ｄＰとＡｒａ−Ｃとを同時に投与すること）および時間を変えた投与（Ａｒａ−Ｃの投与時間とは異なる時間にＣＡ１ｄＰを投与すること）をさらに含む。好ましい実施では、化学療法剤は、Ａｒａ−Ｃ、エトポシド、チオグアニンまたはシクロホスファミドである。
【００４５】
化学療法剤は、癌の治療に有用な化合物である。化学療法剤の例には、チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）（シクロホスファミド）などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）およびウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）などのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含むエチレンイミンならびにメチルアメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン（特にブラタシンおよびブラタシノン）；Δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；β−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成類似体トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン（ｓｃｏｐｏｌｅｃｔｉｎ）および９−アミノカンプトテシンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；ズオカルマイシン（合成類似体であるＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）などのニトロソウレア；抗生物質として、エネジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１ＩおよびカリケアマイシンωＩ１（例えば、Ａｇｎｅｗ、Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔｌ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ．、３３巻：１８３〜１８６頁（１９９４年）を参照のこと）；ジネマイシンＡを含むジネマイシン；エスペラマイシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連する色素タンパクエネジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウトラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注射剤（ＤＯＸＩＬ（登録商標））およびデオ���シドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、クエラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、エポチロンおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デホファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジコン；エフロルニチン；エリプチニウム酢酸塩；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；メイタンシンおよびアンサミトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２トキシン、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、パクリタキセルのアルブミン処理ナノ粒子製剤（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標））およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））；クロランブシル（ｃｈｌｏｒａｎｂｕｃｉｌ）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチン���どの白金類似体；ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；オキサリプラチン；ロイコボビン（ｌｅｕｃｏｖｏｖｉｎ）；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロナート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；上記の任意の薬学的に受容可能な塩、酸または誘導体；ならびにシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾロンの併用療法の略語であるＣＨＯＰならびにオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））を５−ＦＵおよびロイコボビンと併用する治療レジメンの略語であるＦＯＬＦＯＸなどの、上記の２剤以上の組合せが含まれる。
【００４６】
当技術分野において周知であるが、固形腫瘍は、造血に関連する癌に見られる腫瘍などの非固形腫瘍とは完全に区別されている。非固形腫瘍の例には、骨髄性白血病およびリンパ性白血病などの白血病、骨髄腫ならびにリンパ腫が含まれる。いくつかの実施では、非固形腫瘍は、造血系の細胞の異常な増殖である造血性新生物である。造血性悪性疾患は、造血に関与する、万能性幹細胞、多能性始原細胞、少能性委任始原細胞、前駆細胞および最終分化細胞にそれらの起源を有する可能性がある。いくつかの造血性悪性疾患は、自己再生能を有する造血幹細胞から生じると考えられている。例として、移植時に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の特定のサブタイプを発生させることができる細胞は、造血幹細胞の細胞表面マーカーを表示しており、造血幹細胞が白血病細胞の源であることを意味している。造血性新生物は、幹細胞から生じることが多いが、発生系の委任始原細胞またはより最終的に分化される細胞も、いくつかの白血病の源である可能性がある。例えば、普通の骨髄性始原細胞または顆粒球始原細胞／マクロファージ始原細胞に、融合タンパク質Ｂｃｒ／Ａｂｌ（慢性骨髄性白血病と関連する）を強制発現させると、白血病様状態が生じる。
【００４７】
造血性新生物は、活性化された血管細胞との相互作用によって、循環することができ、種々の器官に自由に出入りすることができる点において、固形腫瘍とは異なる。実際に、いくつかの造血性新生物細胞は、血管細胞に接着し、血管周囲に浸潤することができ、したがって、化学療法に対する耐性の独自の機構を賦与されている可能性がある。循環造血性新生物および血管接着造血性新生物の両方は、ミトコンドリアの機能および細胞の機能を維持し細胞死を避けるために、細胞骨格の安定性を必要とする。低用量および非毒性用量の、コンブレタスタチン類およびカテコール部分またはキノン部分を含むコンブレタスタチン化合物は、循環白血球細胞および血管結合白血球細胞のアポトーシスを選択的に誘発し、結果として細胞死へと導く。このアポトーシスの誘発は、カスパーゼ依存性機構およびＲＯＳが媒介するミトコンドリアの損傷によって生じる。したがって、カテコール部分またはキノン部分を含むコンブレタスタチン化合物は、造血性新生物を治療するのに有効であり、このことは、インビトロおよびインビボで造血性新生物を標的とするそれらの能力ならびに循環し髄質および器官に内在する血管接着造血性新生物を根絶するそれらの能力によって実証されている。
【００４８】
いくつかの実施では、治療される造血性新生物は、異常細胞がリンパ系の細胞の特徴的な表現型に由来しかつ／またはその表現型を表示するリンパ性新生物である。リンパ性新生物は、Ｂ細胞新生物、Ｔ細胞新生物およびＮＫ細胞新生物ならびにホジキンリンパ腫に細分類することができる。Ｂ細胞新生物は、前駆Ｂ細胞新生物および成熟／末梢Ｂ細胞新生物にさらに細分類することができる。例示的なＢ細胞新生物は、前駆Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫（前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病）であり、一方、例示的な成熟／末梢Ｂ細胞新生物は、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、形質細胞性骨髄腫／形質細胞腫、ＭＡＬＴ型の節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫およびバーキットリンパ腫／バーキット細胞白血病である。Ｔ細胞新生物およびＮＫ細胞新生物は、前駆Ｔ細胞新生物および成熟（末梢）Ｔ細胞新生物にさらに細分類される。例示的な前駆Ｔ細胞新生物は、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病（前駆Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病）であり、一方、例示的な成熟（末梢）Ｔ細胞新生物は、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、Ｔ細胞顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブＮＫ細胞白血病、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病（ＨＴＬＶ−１）、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型、腸管症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾ガンマ−デルタＴ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉症／セザリー症候群、未分化大細胞型リンパ腫、Ｔ／ヌル細胞、皮膚原発型、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、他に特性決定されることなく、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、Ｔ／ヌル細胞、全身原発型である。リンパ性新生物の第３の構成要素は、ホジキンリンパ腫であり、ホジキン病とも呼ばれている。本化合物で治療することができるこの種類に属する例示的な診断には、数ある中で、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫および種々の古典型のホジキン病が含まれ、それらの例示的な構成要素は、結節硬化型ホジキンリンパ腫（グレード１および２）、リンパ球豊富型古典的ホジキンリンパ腫、混合細胞型ホジキンリンパ腫およびリンパ球減少型ホジキンリンパ腫である。種々の実施では、いずれのリンパ性新生物も、本発明のコンブレタスタチン化合物で治療することができる。
【００４９】
いくつかの実施では、治療される造血性新生物は骨髄性新生物である。このグループは、骨髄系の細胞の特徴的な表現型に関与するかまたはその表現型を表示する細胞増殖障害の多数の種類を含む。骨髄性新生物は、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群および急性骨髄性白血病に細分類することができる。例示的な骨髄増殖性疾患は、慢性骨髄性白血病（例えば、フィラデルフィア染色体陽性（ｔ（９；２２）（ｑｑ３４；ｑ１１））、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病／好酸球増加症候群、慢性特発性骨髄線維症、真性赤血球増加症および本態性血小板血症である。例示的な骨髄異形成／骨髄増殖性疾患は、慢性骨髄単球性白血病、非定型慢性骨髄性白血病および若年性骨髄単球性白血病である。例示的な骨髄異形成症候群は、環状鉄芽球を伴う治療不応性貧血および環状鉄芽球を伴わない治療不応性貧血、多系統異形成を伴う治療不応性血球減少症（骨髄異形成症候群）、芽球増加を伴う治療不応性貧血（骨髄異形成症候群）、５ｑ−症候群ならびに骨髄異形成症候群である。種々の実施では、いずれの骨髄性新生物も、本発明のコンブレタスタチン化合物で治療することができる。
【００５０】
いくつかの実施では、キノンまたはカテコールを含むコンブレタスタチン化合物は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療するのに使用することができ、急性骨髄性白血病は、骨髄性新生物の１つの大きな種類を表し、骨髄性新生物はそれ自体、障害の細分類を有する。これらの細分類には、数ある中で、再発性細胞遺伝学的転座を伴うＡＭＬ、多系統異形成を伴うＡＭＬおよび他に分類されない他のＡＭＬが含まれる。再発性細胞遺伝学的転座を伴う例示的なＡＭＬには、数ある中で、ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）、ＡＭＬ１（ＣＢＦ−α）／ＥＴＯを有するＡＭＬ、急性前骨髄球性白血病（ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ１１〜１２）および変異体、ＰＭＬ／ＲＡＲ−αを有するＡＭＬ）、異常骨髄中好酸球を伴うＡＭＬ（ｉｎｖ（１６）（ｐ１３ｑ２２）またはｔ（１６；１６）（ｐ１３；ｑ１１）、ＣＢＦｂ／ＭＹＨ１１Ｘ）ならびに１１ｑ２３（ＭＬＬ）異常を伴うＡＭＬが含まれる。多系統異形成を伴う例示的なＡＭＬは、事前の骨髄異形成症候群を伴うものまたは伴わないものである。他の急性骨髄性白血病は、最未分化型ＡＭＬ、未分化型ＡＭＬ、分化型ＡＭＬ、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、急性巨核球性白血病、急性好塩基性白血病、骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症を含む定義可能なグループのいずれの中にも分類されない。
【００５１】
本発明の一態様は、キノンまたはカテコールを含むコンブレタスタチン化合物を、薬学的に受容可能な添加剤と組み合わせて含む、哺乳動物における造血性新生物を治療するのに有用な医薬組成物である。経口、局所、経皮、直腸、吸入、非経口（静脈内、筋肉内または腹腔内）の投与などに適した組成物を提供するために、組成物は公知の製剤技術に従って調製される。本発明の組成物を調製するための詳細な手引きは、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．  １８０４０によって出版されたＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの第１８版または第１９版を参照することによって見出される。ある特定の実施では、医薬組成物は、Ａｒａ−Ｃ、エトポシド、チオグアニンまたはシクロホスファミドなどの化学療法剤をさらに含む。
【００５２】
単位剤形または多回剤形が企図され、ある特定の臨床設定において、それぞれが利点を提供する。単位剤形は、癌の治療設定において、望ましい（１つまたは複数の）効果を生み出すように算出された所定量の活性化合物を含む。多回剤形は、望ましい目標を達成するために、多数の単回用量または分割用量が必要とされる場合に特に有用である可能性がある。これらの剤形のどちらかは、特定の化合物の独自の特性、達成されるべき特定の治療効果および癌を治療するための特定の化合物を調製する当技術分野に固有の任意の限界によってまたはそれらに直接依存して決定される規格を有することができる。
【００５３】
単位剤形は、対象における造血性新生物を治療するのに十分な治療有効量を含み、約１．０から１０００ｍｇまでの化合物、例えば約５０から５００ｍｇを含んでよい。
【００５４】
カテコール部分またはキノン部分を含むコンブレタスタチン化合物は、非経口投与、例えば、静脈内、筋肉内、静脈内、皮下または腹腔内に投与されることが好ましい。担体または添加剤もしくは添加剤混合物は、例えば、種々の極性溶媒もしくは非極性溶媒、それらの適した混合物または油剤を含む、溶媒または分散媒であり得る。本明細書において使用される場合、「担体」または「添加剤」とは、薬学的に受容可能な担体または添加剤を意味し、これには任意のおよびすべての、溶媒、分散剤もしくは分散媒、（１種または複数種の）コーティング剤、抗菌剤、等張化剤／低張化剤／高張化剤、吸収変更剤などが含まれる。そのような物質および薬剤を薬学的に活性な物質に使用することは、当技術分野において周知である。従来の任意の媒質または薬剤が活性成分と不適合である場合を除いて、治療用組成物中に使用することが企図される。その上、他のまたは補足的な活性成分も、最終的な組成物中に組み込むことができる。
【００５５】
化合物の溶液は、水、エタノール、グリセロール、（１種または複数種の）液体ポリエチレングリコール、種々の油剤および／またはその混合物ならびに当業者には公知である他のものなどの適した賦形剤で調製され得る。
【００５６】
注射用に適した医薬剤形には、無菌液剤、懸濁剤、乳剤および無菌散剤が含まれる。最終的な剤形は、製造および保存の条件下で安定でなければならない。さらに、最終的な医薬剤形は汚染から保護されなければならず、したがって、細菌または真菌などの微生物の増殖を阻止することができなければならない。単回静脈内または腹腔内用量が投与され得る。あるいは、緩徐な長期注入または１日数回の短期注入を利用することができ、典型的には１から８日まで続く。隔日投与または数日毎に１回の投与を利用することもできる。
【００５７】
無菌注射用液剤は、上記に掲載されているかまたは当業者には公知である他の成分が必要に応じて加えられ得る１種または複数種の適切な溶媒中に、必要量の化合物を組み込むことによって調製される。無菌注射用液剤は、種々の他の成分を必要に応じて含む適切な溶媒中に、必要量の化合物を組み込むことによって調製される。次いで、ろ過などの滅菌手法が続く。典型的には、懸濁剤は、分散媒および上記に指示されているような他の必要な成分も含む無菌媒体に、化合物を組み込むことによって作成される。無菌散剤の場合には、好ましい方法は、真空乾燥または凍結乾燥を含み、これに任意の必要な成分が加えられる。
【００５８】
すべての場合において、最終的な剤形は、言及されているように、無菌でなければならず、中空針などの注射器具を容易に通過することもできなればならない。溶媒または添加剤の適切な選択によって、適切な粘度が達成され維持され得る。その上、レシチンなどの分子コーティングもしくは粒子コーティングの使用、分散剤中の粒径の適切な選択、または界面活性剤の性質を有する材料の使用を利用することができる。
【００５９】
微生物の増殖を防止または阻止することは、クロロブタノール、アスコルビン酸、パラベン、チメロサールなどの１種または複数種の抗菌剤を加えることによって達成され得る。張性を変える糖類または塩類などの薬剤を含むことも好ましい可能性がある。
【００６０】
カテコール部分またはキノン部分を含むコンブレタスタチン化合物はまた、摂取可能な錠剤、バッカル錠、カプセル剤、カプレット、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、トローチ剤、ウエハース、ロゼンジなどのような適した剤形で経口投与することができる。一般に、最も分かりやすい剤形は、錠剤またはカプセル剤（個々にまたは集合的に「経口投薬単位」と表される）である。適した剤形は、適切な組成物を製剤するのに利用可能な添加剤に化合物の特性を合わせる、利用可能な標準的な製剤技術に従って調製される。錠剤またはカプセルは、そのようなコンブレタスタチン化合物を約５０から約５００ｍｇ含むことが好ましい。
【００６１】
剤形は、化合物を急速に送達することができるか、または持続放出製剤であってよい。化合物は、硬カプセルまたは軟カプセルに封入されてよく、圧縮して錠剤にされてよく、または飲料、食品ともしくは他の方法で食事の中に組み合わされてよい。最終的な組成物および製剤の百分率は、言うまでもなく、変更される可能性があり、好都合なことに、最終的な剤形、例えば錠剤の重量の１から９０％の間の範囲であってよい。そのような治療に有用な組成物中の量は、適した投与量が得られるようなものである。本発明による好ましい組成物は、経口投薬単位剤形が、５から１０００ｍｇの間の重量の投薬単位中に約５．０から５０重量％（％ｗ）の間で含むように調製される。
【００６２】
経口投薬単位の適した剤形はまた、トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプン、ゼラチンなどの結合剤；乳糖もしくはショ糖などの甘味剤；トウモロコシデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；またはペパーミント、ウインターグリーン油などの着香剤を含む。種々の他の材料は、コーティングとしてまたは経口投薬単位の物理的形状を他の方法で改変するために存在し得る。経口投薬単位は、セラック、糖または両方でコートすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤は、化合物、甘味剤としてショ糖、保存剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素ならびに着香剤を含むことができる。利用できるいずれの材料も、薬学的に許容され、実質的に非毒性であるべきである。有用な添加剤のタイプの詳細は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、Ｍａｃｋ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａの１９版に見出すことができる。より十分な論述には、特に９１〜９３章を参照のこと。
【００６３】
本発明の別の態様は、温血動物における造血性新生物を治療する方法であって、カテコール部分またはキノン部分を含むコンブレタスタチン化合物の治療有効量を投与することを含む方法である。本発明に有用なコンブレタスタチン化合物は、これらの薬剤を必要としている適切な対象に、治療有効量で、経口、非経口（例えば、筋肉内、静脈内、皮下、腹腔内）、経皮、直腸、吸入などの医学的に許容される投与経路によって投与される。
【００６４】
ヒトを含む哺乳動物については、有効量は、体表面積に基づいて投与することができる。投与量の相互関係は、種々のサイズおよび種の動物に関して変化し、ヒトに関しては（体表面積１ｍ２当たりのｍｇに基づいて）、Ｅ．  Ｊ．  ＦｒｅｉｒｅｉｃｈらによってＣａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  Ｒｅｐ．、５０巻（４号）：２１９頁（１９６６年）に記載されている。体表面積は、個々の身長および体重から近似的に決定され得る（例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔａｂｌｅｓ、Ｇｅｉｇｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ａｒｄｓｌｅｙ、Ｎ．Ｙ．  ５３７〜５３８頁（１９７０年）を参照のこと）。適した用量範囲は、体表面積１ｍ２当たり、１から１０００ｍｇまでの本発明の化合物の相当物であり、例として、５０から５００ｍｇ／ｍ２である。
【００６５】
本発明によって提供される方法の別の重要な特徴は、本明細書における教示に従って投与される誘導体の、比較的低い見掛け上の全体的な毒性に関する。全体的な毒性は、種々の基準を使用して判断することができる。例えば、対象の体重が、最初に記録された体重（すなわち、治療前）の１０％を超えて減少することは、毒性の１つの徴候であるとみなすことができる。加えて、対象における、全体的な移動性および活動の減少ならびに下痢および膀胱炎の徴候も、毒性の証拠として解釈することができる。
【実施例】
【００６６】
（実施例１）
皮下インビボ白血病モデル
ＨＬ６０（０．１ｍｌ中１×１０７細胞）を、４〜６週齢の胸腺欠損ｎｕ／ｎｕマウス（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）の背部に皮下注射した。触知可能な腫瘍が明瞭に認められた場合（平均腫瘍体積１００ｍｍ３；すなわち、接種後およそ１２日）、マウスを各群１０匹の６実験群にランダム化した。以下のレジメンに従って、治療を開始した。
【００６７】
【表１】
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エンドポイントに達する（腫瘍体積が３０００ｍｍ３を超える）まで、または治療後９０日間、腫瘍体積を週３回測定した。Ａｒａ−Ｃ単独での治療は、リン酸緩衝生理食塩水（対照）での治療と比較して、ほとんど改善を示さなかった。ＣＡ４Ｐでの単剤としての治療は、対照と比較して、腫瘍増殖を遅延させ、寿命を延ばすことを示した（図１を参照のこと）。オルトキノンプロドラッグであるＣＡ１ｄＰでの治療は、腫瘍体積の実質的な減少および１０匹の治療マウスの全例中５例に完全な腫瘍軽減を実証した（図２）。ＣＡ１ｄＰにＡｒａ−Ｃを加えると、腫瘍体積がさらに減少し、結果として、治療マウス１０例中６例に完全な軽減をもたらした（図３）。
【００６８】
（実施例２）
用量反応活性
ＨＬ６０（０．１ｍｌ中１×１０７細胞）を、４〜６週齢の胸腺欠損ｎｕ／ｎｕマウス（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）の背部に皮下注射した。触知可能な腫瘍が明瞭に認められた場合（平均腫瘍体積１００ｍｍ３；すなわち、接種後およそ１２日）、マウスを各群１０匹の１０実験群にランダム化した。以下のレジメンに従って、治療を開始した。
【００６９】
【表２】
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腫瘍体積を週３回測定した。腫瘍体積の減少は、投与したＣＡ１ｄＰの用量に対して明らかな用量反応相間を示した（図４を参照のこと）。２．５ｍｇ／ｋｇを超える用量のＣＡ１ｄＰの投与は、有意な抗腫瘍活性を示した。完全寛解の数は、ａｒａＣとの併用によって有意には変化しなかったが、腫瘍は、ＣＡ１ｄＰ単独で治療された腫瘍と比較して、ＣＡ１ｄＰとａｒａＣとでの治療後に、より長い期間の増殖阻害を示した。
【００７０】
記載されている本発明の方法および系の種々の変更および改変は、本発明の範囲および精神から逸脱することなく、当業者には明らかである。本発明は、特定の好ましい実施形態に関連して記載されているが、請求されている本発明が、そのような特定の実施形態に不当に限定されるべきではないことが理解されるべきである。実際に、当業者には明らかである、本発明を実行するための記載されている様式の種々の変更は、以下の特許請求の範囲内であることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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