(57)【要約】  本発明は、ＪＡＫ及びＳＹＫを阻害し、自己免疫疾患及び炎症疾患の処置のためにに有用な、式Ｉ［式中、変数Ｑ及びＲは、本明細書に記載と同義である］で示される新規なピロロピラジン誘導体の使用に関する。
2011513263.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２６】
2011513263.tif 000034
［式中、
Ｒは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４であり；
Ｒ１は、場合により１個以上のＲ１ａで置換されている、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ１ａは、Ｒ１ｂ又はＲ１ｃであり；
Ｒ１ｂは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、又は−ＣＮであり；
Ｒ１ｃは、場合により１個以上のＲ１ｄで置換されている、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｆ）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ（Ｒ１ｅ）、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ（Ｒ１ｅ）、−Ｓ（Ｒ１ｆ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１ｆ）、又は−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１ｆ）、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アミド、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルオキシであり；
Ｒ１ｄは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり；
Ｒ１ｅは、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１ｆは、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
ｍは、０、１、又は２であり；
Ｒ２は、Ｎ（Ｒ２ａ）２であり；
各Ｒ２ａは、独立に、Ｈ又はＲ２ｂであり；
各Ｒ２ｂは、独立に、場合により１個以上のＲ２ｃで置換されている、低級アルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキレンであり；
Ｒ２ｃは、Ｒ２ｄ又はＲ２ｅであり；
Ｒ２ｄは、ハロゲン、オキソ、又はヒドロキシであり；
Ｒ２ｅは、場合により１個以上のＲ２ｆで置換されている、−Ｎ（Ｒ２ｇ）２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ｇ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ２ｇ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｇ）２、−Ｎ（Ｒ２ｇ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ｇ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｇ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｇ）２、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ２ｆは、独立に、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキルであり；
各Ｒ２ｇは、独立に、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はフェニルであり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３ａであり；
Ｒ３ａは、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、又はＮ（Ｒ３ｂ）２であり；
各Ｒ３ｂは、独立に、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ４は、−Ｏ（Ｒ４ａ）であり；
Ｒ４ａは、Ｈ又はＲ４ｂであり；
Ｒ４ｂは、場合により１個以上のＲ４ｃで置換されている、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールであり；
Ｒ４ｃは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ４は、Ｑ４ａ又はＱ４ｂであり；
Ｑ４ａは、Ｈ、ヒドロキシ、シアノ、又はハロゲンであり；
Ｑ４ｂは、場合により１個以上のＱ４ｃで置換されている、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、又は低級ハロアルキルであり；
Ｑ４ｃは、Ｑ４ｄ又はＱ４ｅであり；
各Ｑ４ｄは、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、又はシアノであり；
各Ｑ４ｅは、独立に、場合により１個以上のＱ４ｆで置換されている、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
各Ｑ４ｆは、独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、オキソ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル又はアミノである（但し、Ｒが、Ｒ４であり、Ｒ４が、−Ｏ（Ｒ４ａ）であり、Ｒ４ａが、Ｈであり、そしてＱ４が、Ｑ４ａである場合、Ｑ４ａは、Ｈではない）］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒが、Ｒ１である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、低級アルキル、好ましくはtert−ブチルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、シクロアルキルである、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが、Ｒ２であり、そしてＲ２が、ＮＨ（Ｒ２ａ）であり、そしてＲ２ａが、Ｒ２ｂであり、好ましくはＲ２ｂが、低級アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
下記：
１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−３−メチル−ブタン−１−オン；
５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−イソプロペニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
１−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン；
１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−（２−イソプロペニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロペンチル）−メタノン；
１−（２−エチニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−（２−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニル−プロパン−１−オン；
１−［２−（１−ヒドロキシ−エチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（ヒドロキシ−ｏ−トリル−メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（ヒドロキシ−ピリジン−４−イル−メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（ヒドロキシ−ピリジン−３−イル−メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（（３ａＳ，６ａＳ）−１−メチル−オクタヒドロ−ペンタレン−１−イル）−メタノン；
（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジメチル−シクロペンチル）−メタノン；
（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン；
（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロペンチル）−メタノン；
（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロペプチル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−メタノン；
（４−ベンジルオキシ−１−メチル−シクロヘキシル）−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−メタノン；
（４−ベンジルオキシ−１−メチル−シクロヘキシル）−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−メタノン；
１−（２−エチニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−（２−イソプロペニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；及び
１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−３−メチル−ブタン−１−オンからなる群より選択される化合物。
【請求項７】
式（Ｉ’）：
【化２７】
2011513263.tif 000035
［式中、
Ｒは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４であり；
Ｒ１は、場合により１個以上のＲ１ａで置換されている、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ１ａは、Ｒ１ｂ又はＲ１ｃであり；
Ｒ１ｂは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、又は−ＣＮであり；
Ｒ１ｃは、場合により１個以上のＲ１ｄで置換されている、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｆ）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ（Ｒ１ｅ）、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ（Ｒ１ｅ）、−Ｓ（Ｒ１ｆ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１ｆ）、又は−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１ｆ）、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アミド、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルオキシであり；
Ｒ１ｄは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり；
Ｒ１ｅは、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１ｆは、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
ｍは、０、１、又は２であり；
Ｒ２は、Ｎ（Ｒ２ａ）２であり；
各Ｒ２ａは、独立に、Ｈ又はＲ２ｂであり；
各Ｒ２ｂは、独立に、場合により１個以上のＲ２ｃで置換されている、低級アルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキレンであり；
Ｒ２ｃは、Ｒ２ｄ又はＲ２ｅであり；
Ｒ２ｄは、ハロゲン、オキソ、又はヒドロキシであり；
Ｒ２ｅは、場合により１個以上のＲ２ｆで置換されている、−Ｎ（Ｒ２ｇ）２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ｇ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ２ｇ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｇ）２、−Ｎ（Ｒ２ｇ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ｇ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｇ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｇ）２、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ２ｆは、独立に、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキルであり；
各Ｒ２ｇは、独立に、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はフェニルであり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３ａであり；
Ｒ３ａは、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、又はＮ（Ｒ３ｂ）２であり；
各Ｒ３ｂは、独立に、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ４は、−Ｏ（Ｒ４ａ）であり、
Ｒ４ａは、Ｈ又はＲ４ｂであり；
Ｒ４ｂは、場合により１個以上のＲ４ｃで置換されている、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールであり；
Ｒ４ｃは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ４は、Ｑ４ａ又はＱ４ｂであり；
Ｑ４ａは、ハロゲンであり；
Ｑ４ｂは、場合により１個以上のＱ４ｃで置換されている、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、又は低級ハロアルキルであり；
Ｑ４ｃは、Ｑ４ｄ又はＱ４ｅであり；
各Ｑ４ｄは、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、又はシアノであり；
各Ｑ４ｅは、独立に、場合により１個以上のＱ４ｆで置換されている、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
各Ｑ４ｆは、独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、オキソ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル又はアミノである（但し、Ｒが、Ｒ４であり、Ｒ４が、−Ｏ（Ｒ４ａ）であり、Ｒ４ａが、Ｈであり、そしてＱ４が、Ｑ４ａである場合、Ｑ４ａは、Ｈではない）］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
式（ＩＩ）：
【化２８】
2011513263.tif 000036
［式中、
Ｒ１は、場合により１個以上のＲ１ａで置換されている、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ１ａは、Ｒ１ｂ又はＲ１ｃであり；
Ｒ１ｂは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、又は−ＣＮであり；
Ｒ１ｃは、場合により１個以上のＲ１ｄで置換されている、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｆ）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ（Ｒ１ｅ）、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ（Ｒ１ｅ）、−Ｓ（Ｒ１ｆ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１ｆ）、若しくは−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１ｆ）、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アミド、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルオキシであり；
Ｒ１ｄは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり；
Ｒ１ｅは、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１ｆは、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
ｍは、０、１、又は２であり；そして
Ｑ４は、請求項１又は７のいずれか一項により定義されているとおりである］で示される化合物。
【請求項９】
式（ＩＩＩ）：
【化２９】
2011513263.tif 000037
［式中、
Ｒ２ｂは、独立に、場合により１個以上のＲ２ｃで置換されている、低級アルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキレンであり；
Ｒ２ｃは、Ｒ２ｄ又はＲ２ｅであり；
Ｒ２ｄは、ハロゲン、オキソ、又はヒドロキシであり；
Ｒ２ｅは、場合により１個以上のＲ２ｆで置換されている、−Ｎ（Ｒ２ｇ）２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ｇ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ２ｇ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｇ）２、−Ｎ（Ｒ２ｇ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ｇ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｇ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｇ）２、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ２ｆは、独立に、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキルであり；
各Ｒ２ｇは、独立に、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はフェニルであり；そして
Ｑ４は、請求項１又は７のいずれか一項により定義されているとおりである］で示される化合物。
【請求項１０】
炎症性又は自己免疫性状態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の請求項１〜９いずれか一項記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
炎症性状態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の請求項１〜９いずれか一項記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
Ｔ−細胞増殖性障害を抑制するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の請求項１〜９いずれか一項記載の化合物を投与することを含み、好ましくは、増殖性障害は癌である、方法。
【請求項１３】
炎症性障害又は自己免疫障害の処置のための医薬の製造における請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物使用。
【請求項１４】
炎症性障害又は自己免疫障害の処置における使用のための請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
本明細書の先に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＪＡＫ及びＳＹＫ阻害剤であり、かつＪＡＫ３を選択的に阻害し、そして自己免疫疾患及び炎症性疾患の処置のために有用である新規なピロロピラジン誘導体の使用に関する。
【０００２】
プロテインキナーゼは、ヒト酵素の最大ファミリーのうちの一つを構成し、リン酸基をタンパク質に付加することによって、多くの異なるシグナル伝達プロセスを調節する；特にチロシンキナーゼは、チロシン残基のアルコール部分でタンパク質をリン酸化する。チロシンキナーゼファミリーは、細胞増殖、遊走、及び分化を制御するメンバーを含む。異常なキナーゼ活性は、癌、自己免疫疾患及び炎症性疾患を含む様々なヒト疾患に関与している。プロテインキナーゼが、細胞シグナル伝達の重要な制御因子の一種であるので、それらは、キナーゼ活性の小分子阻害剤で細胞機能を調節する手段を提供し、こうして良好なドラッグデザイン標的を創り出す。キナーゼが介在する疾患プロセスの処置に加えて、キナーゼ活性の選択的及び有効な阻害剤はまた、細胞シグナル伝達プロセスの研究及び治療的関心のある他の細胞標的の同定にも有用である。
【０００３】
ＪＡＫ（ヤヌス（ＪＡｎｕｓ）キナーゼ）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２を含む細胞質タンパク質チロシンキナーゼのファミリーである。ＪＡＫの各々は、別個のサイトカイン受容体の細胞質内の部分と優先的に結合する（Annu. Rev. Immunol. 16 (1998), pp. 293-322）。ＪＡＫは、リガンド結合により活性化され、そしてそれ自体は内在性キナーゼ活性を欠くサイトカイン受容体をリン酸化することにより、シグナル伝達を開始する。このリン酸化は、ＳＴＡＴタンパク質（シグナル伝達性転写因子）として公知の他の分子の受容体にドッキング部位を生成し、リン酸化されたＪＡＫは、様々なＳＴＡＴタンパク質に結合する。ＳＴＡＴタンパク質、又はＳＴＡＴは、チロシン残基のリン酸化により活性化されるＤＮＡ結合タンパク質であり、シグナル伝達分子及び転写因子のいずれとしても機能し、そして最終的にサイトカイン応答遺伝子のプロモーター中に存在する特異的ＤＮＡ配列に結合する（Leonard et al., (2000), J. Allergy Clin. Immunol. 105:877-888）。
【０００４】
ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達は、多くの異常な免疫応答（例えば、アレルギー、喘息、自己免疫疾患、例えば移植片（同種移植片）拒絶、関節リウマチ、筋委縮性側索硬化症及び多発性硬化症）の媒介、ならびに固形悪性腫瘍及び血液悪性腫瘍（例えば、白血病及びリンパ腫）に関係している。
【０００５】
つまりＪＡＫ及びＳＴＡＴは、複数の潜在的に絡み合ったシグナル伝達経路の構成要素であるので（Oncogene 19 (2000), pp. 5662-5679）、他のシグナル伝達経路を妨害せずにＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の一つの要素を特異的に標的とすることが困難であることを示している。
【０００６】
ＪＡＫ３をはじめとするＪＡＫキナーゼは、急性リンパ性白血病（小児癌の最も一般的な形態である）を持つ小児から得た初代白血病細胞中に多量に発現されており、そして複数の研究が、特定細胞中のＳＴＡＴ活性化とアポトーシスを調節しているシグナルとを関連付けている（Demoulin et al., (1996), Mol. Cell. Biol. 16:4710-6; Jurlander et al., (1997), Blood. 89:4146-52; Kaneko et al., (1997), Clin. Exp. Immun. 109:185-193; 及びNakamura et al.,(1996), J. Biol. Chem. 271: 19483-8）。それらはまた、リンパ球の分化、機能及び生存にとって重要であることが知られている。特にＪＡＫ３は、リンパ球、マクロファージ、及び肥満細胞の機能において重要な役割を果す。このＪＡＫキナーゼの重要性を考慮すると、ＪＡＫ３に対して選択的な化合物を含むＪＡＫ経路を調節する化合物は、リンパ球、マクロファージ、又は肥満細胞の機能が関与する疾患又は病状の処置のために有用となりうる（Kudlacz et al., (2004) Am. J. Transplant 4:51-57; Changelian (2003) Science 302:875-878）。ＪＡＫ経路を標的にすること又はＪＡＫキナーゼ（特にＪＡＫ３）の調節が、治療的に有用であると考えられる病状には、白血病、リンパ腫、移植片拒絶（例えば、膵臓小島移植片拒絶、骨髄移植片適用（例えば、移植片対宿主病）、自己免疫疾患（例えば、糖尿病）、及び炎症性（例えば、喘息、アレルギー反応）が挙げられる。ＪＡＫ３の阻害に有利となり得る病状を、以下に更に詳細に考察する。
【０００７】
しかしＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＴｙｋ２の比較的偏在的な発現とは対照的に、ＪＡＫ３は、より制限的でかつ調節された発現を有する。一部のＪＡＫ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、Ｔｙｋ２）は、種々のサイトカイン受容体により使用されているが、一方ＪＡＫ３は、それらの受容体中にγｃを含有しているサイトカインのみにより使用されている。したがって、ＪＡＫ３は、受容体が共通のγ鎖を使用することを今日までに示されているサイトカイン；ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５及びＩＬ−２１のサイトカインシグナル伝達において役割を担う。ＪＡＫ１は、とりわけサイトカインＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９及びＩＬ−２１のための受容体と相互作用するが、一方ＪＡＫ２は、とりわけ受容体ＩＬ−９及びＴＮＦ−αの受容体と相互作用する。特定のサイトカイン（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５及びＩＬ−２１）がそれらの受容体に結合すると、受容体オリゴマー形成が起こり、その結果、結合したＪＡＫキナーゼの細胞質側末端が近接し、そしてＪＡＫキナーゼのチロシン残基のリン酸化転移反応が促進される。このリン酸化転移反応により、ＪＡＫキナーゼの活性化がもたらされる。
【０００８】
動物試験によると、ＪＡＫ３は、Ｂ及びＴリンパ球成熟において極めて重要な役割を担うのみならず、ＪＡＫ３は、Ｔ細胞機能を維持するために構成的に必要であることが示唆された。この新規なメカニズムによる免疫活性の調節は、移植片拒絶及び自己免疫疾患などのＴ細胞増殖性障害の処置において有用であることを実証することができる。
【０００９】
特に、ＪＡＫ３は、様々な生物学的プロセスに関与している。例えば、ＩＬ−４及びＩＬ−９により誘発されるマウスの肥満細胞の増殖及び生存は、ＪＡＫ３−及びγ鎖−シグナル伝達に依存することが示された（Suzuki et al., (2000), Blood 96:2172-2180）。ＪＡＫ３はまた、ＩｇＥ受容体を介する肥満細胞脱顆粒反応においても重要な役割を担い（Malaviya et al., (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813）、そしてＪＡＫ３キナーゼの阻害により、アナフィラキシーをはじめとするＩ型過敏症応答を予防することが示された（Malaviya et al., (1999), J. Biol. Chem. 274:27028-27038）。ＪＡＫ３阻害により、同種移植片拒絶に対する免疫抑制をもたらすことも示されている（Kirken, (2001), Transpl. Proc. 33:3268-3270）。ＪＡＫ３キナーゼはまた、関節リウマチ（Muller-Ladner et al., (2000), J. Immunal. 164:3894-3901)；家族性筋萎縮性側索硬化症（Trieu et al., (2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267:22-25）；白血病（Sudbeck et al., (1999), Clin. Cancer Res. 5:1569-1582）；菌状息肉腫、Ｔ細胞リンパ腫の一形態（Nielsen et al., (1997), Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94:6764-6769）；及び異常な細胞増殖（Yu et al., (1997), J. Immunol. 159:5206-5210; Catlett-Falcone et al., (1999), Immunity 10:105-115）の初期および後期段階にかかわるメカニズムにも関与している。
【００１０】
ＪＡＫ３阻害剤は、臓器移植、異種移植、ループス、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病及び糖尿病合併症、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病ならびに免疫抑制が望ましい他の適応症のための免疫抑制薬として有用な治療法である。
【００１１】
ＪＡＫ３の非造血発現も報告されているが、この機能的意義はまだ明らかにされていない（J. Immunol. 168 (2002), pp. 2475-2482）。ＳＣＩＤのための骨髄移植は、治癒力があるが（Blood 103 (2004), pp. 2009-2018）、ＪＡＫ３が他の組織又は器官で肝要な非重複的機能を有することは考えにくい。それ故、免疫抑制薬の他の標的とは対照的に、ＪＡＫ３が限定的に分布することは、興味深い。免疫系に限定して発現される分子標的に作用する薬剤は、最適な効能：毒性比を得られる可能性がある。したがって、ＪＡＫ３を標的にすることは、理論的には、これらの細胞集団の外部では結果として影響を及ぼさずに、必要とされる部位（即ち、免疫応答に活発に関与している細胞に対して）で免疫抑制を提供する。不完全免疫応答について、様々なＳＴＡＴー／ー株において記載されているが（J. Investig. Med. 44 (1996), pp. 304-311; Curr. Opin. Cell Biol. 9 (1997), pp. 233-239）、ＳＴＡＴの広範な分布、及びこれらの分子が小分子阻害剤で標的にされることがありえる酵素活性を欠いているという事実は、免疫抑制の重要な標的としての非選択性の一因となった。
【００１２】
ＳＹＫ（脾臓チロシンキナーゼ）は、ＢＣＲシグナル伝達を介したＢ細胞活性化に不可欠である、非受容体型チロシンキナーゼである。ＳＹＫは、リン酸化ＢＣＲに結合すると活性化され、こうしてＢＣＲ活性化に続く初期シグナル伝達事象を開始する。ＳＹＫ欠損マウスは、Ｂ細胞発生における早期阻害を呈する（Cheng et al. Nature 378:303, 1995; Turner et al. Nature 378:298, 1995）。したがって細胞内でのＳＹＫ酵素活性の阻害は、自己抗体産生に対するその影響により自己免疫疾患の処置として提案されている。
【００１３】
ＢＣＲシグナル伝達及びＢ細胞活性化におけるＳＹＫの役割に加えて、ＳＫＹはまた、ＦｃεＲＩを介した肥満細胞脱顆粒及び好酸球の活性化において重要な役割を担う。つまりＳＹＫは、喘息をはじめとするアレルギー障害に関与している（reviewed in Wong et al. Expert Opin Investig Drugs 13:743, 2004）。ＳＹＫは、そのＳＨ２ドメインを介してＦｃεＲＩのリン酸化γ鎖に結合し、下流シグナル制御にとって不可欠である（Taylor et al. Mol. Cell. Biol. 15:4149, 1995）。ＳＹＫ欠損肥満細胞は、脱顆粒、アラキドン酸及びサイトカインの分泌が欠損することが実証されている（Costello et al. Oncogene 13:2595, 1996）。これはまた、肥満細胞中のＳＹＫ活性を阻害する薬剤に関しても示された（Yamamoto et al. J Pharmacol Exp Ther 306:1174, 2003）。ＳＹＫアンチセンスオリゴクレオチドでの処置は、喘息の動物モデルにおいて好酸球及び好中球の抗原誘発浸潤を阻害する（Stenton et al. J Immunol 169:1028, 2002）。ＳＹＫ欠損好酸球はまた、ＦｃεＲ刺激に応答した活性化の障害を示す（Lach-Trifilieffe et al. Blood 96:2506, 2000）。したがって、ＳＹＫの小分子阻害剤は、喘息をはじめとするアレルギー誘発炎症性疾患の処置に有用となろう。
【００１４】
ＪＡＫ及び／又はＳＹＫ経路の調節を含む処置により恩恵を受けると考えられる種々の病状を考慮すると、ＪＡＫ及び／又はＳＹＫ経路を調節する新規化合物ならびにこれらの化合物の使用方法が、多種多様な患者に相当な治療的効果を提供するであろうことは、直ちに明らかである。本明細書において、ＪＡＫ及び／又はＳＹＫ経路を標的にする病状の処置における、或いはＪＡＫ又はＳＹＫキナーゼ、特にＪＡＫ３の阻害における使用のための新規なピロロピラジン誘導体を提供し、そしてそれは自己免疫疾患及び炎症性疾患の処置のために治療的に有用である。
【００１５】
本明細書において提供される新規なピロロピラジン誘導体は、ＪＡＫ３を選択的に阻害し、自己免疫疾患及び炎症性疾患の処置のために有用である。本発明の化合物は、ＪＡＫ及び／又はＳＹＫ経路を調節し、自己免疫疾患及び炎症性疾患の処置のために有用な新規なピロロピラジン誘導体であり、ここで、好ましい化合物は、ＪＡＫ３を選択的に阻害する。例えば、本発明の化合物は、ＪＡＫ３及びＳＹＫを阻害しうる、ここで、好ましい化合物は、ＪＡＫキナーゼのうちＪＡＫ３に対して選択的であり、自己免疫疾患及び炎症性疾患の処置のための有用な新規なピロロピラジン誘導体である。更に、本発明の化合物は、ＪＡＫ３及びＪＡＫ２を阻害することができ、ここで、好ましい化合物は、ＪＡＫキナーゼのうちＪＡＫ３に対して選択的であり、自己免疫疾患及び炎症性疾患の処置のために有用な新規なピロロピラジン誘導体である。同様に、本発明の化合物は、ＪＡＫ３及びＪＡＫ１を阻害することができ、ここで、好ましい化合物は、ＪＡＫキナーゼのうちＪＡＫ３に対して選択的であり、自己免疫疾患及び炎症性疾患の処置のために有用な新規なピロロピラジン誘導体である。
【００１６】
本出願は、式（Ｉ）：
【００１７】
【化１】
2011513263.tif 000003
［式中、
Ｒは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４であり；
Ｒ１は、場合により１個以上のＲ１ａで置換されている、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ１ａは、Ｒ１ｂ又はＲ１ｃであり；
Ｒ１ｂは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、又は−ＣＮであり；
Ｒ１ｃは、場合により１個以上のＲ１ｄで置換されている、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｆ）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ（Ｒ１ｅ）、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ（Ｒ１ｅ）、−Ｓ（Ｒ１ｆ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１ｆ）、又は−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１ｆ）、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アミド、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルオキシであり；
Ｒ１ｄは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり；
Ｒ１ｅは、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１ｆは、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
ｍは、０、１、又は２であり；
Ｒ２は、Ｎ（Ｒ２ａ）２であり；
各Ｒ２ａは、独立に、Ｈ又はＲ２ｂであり；
各Ｒ２ｂは、独立に、場合により１個以上のＲ２ｃで置換されている、低級アルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキレンであり；
Ｒ２ｃは、Ｒ２ｄ又はＲ２ｅであり；
Ｒ２ｄは、ハロゲン、オキソ、又はヒドロキシであり；
Ｒ２ｅは、場合により１個以上のＲ２ｆで置換されている、−Ｎ（Ｒ２ｇ）２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ｇ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ２ｇ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｇ）２、−Ｎ（Ｒ２ｇ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ｇ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｇ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｇ）２、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ２ｆは、独立に、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキルであり；
各Ｒ２ｇは、独立に、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はフェニルであり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３ａであり；
Ｒ３ａは、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、又はＮ（Ｒ３ｂ）２であり；
各Ｒ３ｂは、独立に、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ４は、−Ｏ（Ｒ４ａ）であり；
Ｒ４ａは、Ｈ又はＲ４ｂであり；
Ｒ４ｂは、場合により１個以上のＲ４ｃで置換されている、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールであり；
Ｒ４ｃは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ４は、Ｑ４ａ又はＱ４ｂであり；
Ｑ４ａは、Ｈ、ヒドロキシ、シアノ、又はハロゲンであり；
Ｑ４ｂは、場合により１個以上のＱ４ｃで置換されている、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、又は低級ハロアルキルであり；
Ｑ４ｃは、Ｑ４ｄ又はＱ４ｅであり；
各Ｑ４ｄは、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、又はシアノであり；
各Ｑ４ｅは、独立に、場合により１個以上のＱ４ｆで置換されている、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
各Ｑ４ｆは、独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、オキソ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル又はアミノである（但し、Ｒが、Ｒ４であり、Ｒ４が、−Ｏ（Ｒ４ａ）であり、Ｒ４ａが、Ｈであり、そしてＱ４が、Ｑ４ａである場合、Ｑ４ａは、Ｈではない）］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１８】
式（Ｉ）の一つの実施態様において、Ｒは、Ｒ１である。
【００１９】
上記実施態様の一つの変形において、Ｒ１は、低級アルキルである。
【００２０】
式（Ｉ）の上記実施態様の一つの変形において、低級アルキルは、tert−ブチルである。
【００２１】
式（Ｉ）の上記実施態様の別の変形において、Ｒ１は、−ＣＨＣ（ＣＨ３）３である。
【００２２】
式（Ｉ）の上記実施態様の別の変形において、Ｒ１は、イソ−ブチルである。
【００２３】
式（Ｉ）の上記実施態様の別の変形において、Ｒ１は、イソ−プロピルである。
【００２４】
式（Ｉ）の一つの実施態様において、Ｒ１は、シクロアルキルである。
【００２５】
式（Ｉ）の一つの実施態様において、Ｒ１は、ヘテロシクロアルキルである。
【００２６】
式（Ｉ）の一つの実施態様において、Ｒ１は、ベンジルである。
【００２７】
式（Ｉ）の一つの実施態様において、Ｒ１は、フェニルである。
【００２８】
式（Ｉ）の一つの実施態様において、Ｒは、Ｒ２である。
【００２９】
式（Ｉ）の一つの実施態様において、Ｒは、Ｒ２であり、そしてＲ２は、ＮＨ（Ｒ２ａ）である。
【００３０】
式（Ｉ）の一つの実施態様において、Ｒは、Ｒ２であり、Ｒ２は、ＮＨ（Ｒ２ａ）であり、そしてＲ２ａは、Ｒ２ｂである。
【００３１】
式（Ｉ）の一つの実施態様において、Ｒは、Ｒ２であり、Ｒ２は、ＮＨ（Ｒ２ａ）であり、そしてＲ２ａは、Ｒ２ｂであり、そしてＲ２ｂは、低級アルキルである。
【００３２】
式（Ｉ）の一つの実施態様において、Ｒは、Ｒ２であり、Ｒ２は、ＮＨ（Ｒ２ａ）であり、そしてＲ２ａは、Ｒ２ｂであり、そしてＲ２ｂは、イソ−プロピルである。
【００３３】
式（Ｉ）の一つの実施態様において、Ｒは、Ｒ２であり、Ｒ２は、ＮＨ（Ｒ２ａ）であり、そしてＲ２ａは、Ｒ２ｂであり、そしてＲ２ｂは、ヘテロシクロアルキルである。
【００３４】
式（Ｉ）の一つの実施態様において、Ｒは、Ｒ２であり、Ｒ２は、ＮＨ（Ｒ２ａ）であり、そしてＲ２ａは、Ｒ２ｂであり、そしてＲ２ｂは、シクロアルキルである。
【００３５】
式（Ｉ）の一つの実施態様において、Ｒは、Ｒ２であり、Ｒ２は、ＮＨ（Ｒ２ａ）であり、そしてＲ２ａは、Ｒ２ｂであり、そしてＲ２ｂは、ヘテロシクロアルキルアルキレンである。
【００３６】
式（Ｉ）の一つの実施態様において、Ｒは、Ｒ２であり、Ｒ２は、ＮＨ（Ｒ２ａ）であり、そしてＲ２ａは、Ｒ２ｂであり、そしてＲ２ｂは、ピロリジンである。
【００３７】
式（Ｉ）の一つの実施態様において、Ｒは、Ｒ２であり、Ｒ２は、ＮＨ（Ｒ２ａ）であり、そしてＲ２ａは、Ｒ２ｂであり、そしてＲ２ｂは、ピロリジニルメチレンである。
【００３８】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、対象の化合物はより具体的には、式（ＩＩ）：
【００３９】
【化２】
2011513263.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、場合により１個以上のＲ１ａで置換されている、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ１ａは、Ｒ１ｂ又はＲ１ｃであり；
Ｒ１ｂは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、又は−ＣＮであり；
Ｒ１ｃは、場合により１個以上のＲ１ｄで置換されている、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｆ）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ（Ｒ１ｅ）、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ（Ｒ１ｅ）、−Ｓ（Ｒ１ｆ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１ｆ）、若しくは−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１ｆ）、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アミド、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルオキシであり；
Ｒ１ｄは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり；
Ｒ１ｅは、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１ｆは、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
ｍは、０、１、又は２であり；そして
Ｑ４は、本明細書と同義である］で示される化合物である。
【００４０】
式（ＩＩ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、低級アルキル、好ましくはtert-ブチルである。
【００４１】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、対象の化合物はより具体的には、式（ＩＩＩ）：
【００４２】
【化３】
2011513263.tif 000005
［式中、
Ｒ２ｂは、独立に、場合により１個以上のＲ２ｃで置換されている、低級アルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキレンであり；
Ｒ２ｃは、Ｒ２ｄ又はＲ２ｅであり；
Ｒ２ｄは、ハロゲン、オキソ、又はヒドロキシであり；
Ｒ２ｅは、場合により１個以上のＲ２ｆで置換されている、−Ｎ（Ｒ２ｇ）２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ｇ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ２ｇ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｇ）２、−Ｎ（Ｒ２ｇ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ｇ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｇ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｇ）２、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ２ｆは、独立に、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキルであり；
各Ｒ２ｇは、独立に、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はフェニルであり；そして
Ｑ４は、本明細書と同義である］で示される化合物である。
【００４３】
式（ＩＩＩ）の特定の実施態様において、Ｒ２ｂは、本明細書と同義の、１個以上のＲ２ｃで置換されている低級アルキルである。
【００４４】
式（ＩＩＩ）の特定の実施態様において、Ｒ２ｂは、低級アルキルである。
【００４５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のいずれかの特定の実施態様において、Ｑ４は、Ｈ、ヒドロキシ、シアノ、又はハロゲンであるが、但し、Ｒが、Ｒ４であり、Ｒ４が、−Ｏ（Ｒ４ａ）であり、Ｒ４ａが、Ｈである場合、Ｑ４は、Ｈではない。
【００４６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のいずれかの特定の実施態様において、Ｑ４は、本明細書と同義の、場合により１個以上のＱ４ｃで置換されている、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、又は低級ハロアルキルである。
【００４７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のいずれかの特定の実施態様において、Ｑ４は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、又は低級ハロアルキル［これらは、場合により１個以上の低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリール（これらは、場合により本明細書と同義の１個以上のＱ４ｆで置換されている）で置換されている］である。
【００４８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のいずれかの特定の実施態様において、Ｑ４は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヒドロキシアルキル［これらは、場合により１個のフェニル又はヘテロアリール（これらは、場合により１個の低級アルキルで置換されている）で置換されている］である。
【００４９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のいずれかの特定の実施態様において、Ｑ４は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヒドロキシアルキルである。
【００５０】
本出願は、下記：
１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−３−メチル−ブタン−１−オン；
５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−イソプロペニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
１−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン；
１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−（２−イソプロペニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロペンチル）−メタノン；
１−（２−エチニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−（２−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニル−プロパン−１−オン；
１−［２−（１−ヒドロキシ−エチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（ヒドロキシ−ｏ−トリル−メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（ヒドロキシ−ピリジン−４−イル−メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（ヒドロキシ−ピリジン−３−イル−メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（（３ａＳ，６ａＳ）−１−メチル−オクタヒドロ−ペンタレン−１−イル）−メタノン；
（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジメチル−シクロペンチル）−メタノン；
（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン；
（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロペンチル）−メタノン；
（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロペプチル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−メタノン；
（４−ベンジルオキシ−１−メチル−シクロヘキシル）−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−メタノン；
（４−ベンジルオキシ−１−メチル−シクロヘキシル）−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−メタノン；
１−（２−エチニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−（２−イソプロペニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；及び
１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−３−メチル−ブタン−１−オン
からなる群より選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５１】
一つの実施態様において、本出願は、式（Ｉ’）：
【００５２】
【化４】
2011513263.tif 000006
［式中、
Ｒは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４であり；
Ｒ１は、場合により１個以上のＲ１ａで置換されている、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ１ａは、Ｒ１ｂ又はＲ１ｃであり；
Ｒ１ｂは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、又は−ＣＮであり；
Ｒ１ｃは、場合により１個以上のＲ１ｄで置換されている、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｆ）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ（Ｒ１ｅ）、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ（Ｒ１ｅ）、−Ｓ（Ｒ１ｆ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１ｆ）、又は−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１ｆ）、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アミド、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルオキシであり；
Ｒ１ｄは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキル；
Ｒ１ｅは、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１ｆは、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
ｍは、０、１、又は２であり；
Ｒ２は、Ｎ（Ｒ２ａ）２であり；
各Ｒ２ａは、独立に、Ｈ又はＲ２ｂであり；
各Ｒ２ｂは、独立に、場合により１個以上のＲ２ｃで置換されている、低級アルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキレンであり；
Ｒ２ｃは、Ｒ２ｄ又はＲ２ｅであり；
Ｒ２ｄは、ハロゲン、オキソ、又はヒドロキシであり；
Ｒ２ｅは、場合により１個以上のＲ２ｆで置換されている、−Ｎ（Ｒ２ｇ）２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ｇ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ２ｇ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｇ）２、−Ｎ（Ｒ２ｇ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ｇ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｇ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２ｇ）２、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ２ｆは、独立に、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキルであり；
各Ｒ２ｇは、独立に、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はフェニルであり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３ａであり；
Ｒ３ａは、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、又はＮ（Ｒ３ｂ）２であり；
各Ｒ３ｂは、独立に、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ４は、−Ｏ（Ｒ４ａ）であり；
Ｒ４ａは、Ｈ又はＲ４ｂであり；
Ｒ４ｂは、場合により１個以上のＲ４ｃで置換されている、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールであり；
Ｒ４ｃは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ４は、Ｑ４ａ又はＱ４ｂであり；
Ｑ４ａは、ハロゲンであり；
Ｑ４ｂは、場合により１個以上のＱ４ｃで置換されている、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、又は低級ハロアルキルであり；
Ｑ４ｃは、Ｑ４ｄ又はＱ４ｅであり；
各Ｑ４ｄは、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、又はシアノであり；
各Ｑ４ｅは、場合により１個以上のＱ４ｆで置換されている、独立に、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
各Ｑ４ｆは、独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、オキソ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はアミノである（但し、Ｒが、Ｒ４であり、Ｒ４が、−Ｏ（Ｒ４ａ）であり、Ｒ４ａが、Ｈであり、そしてＱ４が、Ｑ４ａである場合、Ｑ４ａは、Ｈではない）］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００５３】
一つの態様において、本出願は、炎症性及び／又は自己免疫性状態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００５４】
上記方法の一つの変法において、上記方法は、化学療法薬若しくは抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬若しくは免疫抑制薬、神経栄養因子、心血管疾患を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、又は免疫不全障害を処置するための薬剤から選択される、更なる治療薬を投与することを更に含む。
【００５５】
一つの態様において、本出願は、炎症性状態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）［式中、Ｒは、Ｒ１である］の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００５６】
一つの態様において、本出願は、Ｔ−細胞増殖性障害を抑制するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００５７】
一つの態様において、本出願は、Ｔ−細胞増殖性障害を抑制するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）［式中、Ｒは、Ｒ２である］の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００５８】
上記方法の一つの変法において、増殖性障害は、癌である。
【００５９】
一つの態様において、本出願は、Ｂ−細胞増殖性障害を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００６０】
一つの態様において、本出願は、ループス、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植による合併症、異種移植、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、及び白血病を含む免疫不全を処置する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００６１】
一つの態様において、本出願は、血管柄付き若しくは非血管柄付き移植片の、急性同種移植片若しくは異種移植片拒絶、及び慢性同種移植片若しくは異種移植片拒絶を含む、全ての形態の臓器拒絶反応を予防又は治療する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００６２】
一つの態様において、本出願は、血管柄付き若しくは非血管柄付き移植片の、急性同種移植片若しくは異種移植片拒絶、及び慢性同種移植片若しくは異種移植片拒絶を含む、全ての形態の臓器拒絶反応を予防又は治療する方法であって、それを必要とする患者に式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００６３】
一つの態様において、本出願は、ＪＡＫ３活性を阻害するための方法であって、化合物がＪＡＫ３活性のインビトロ生化学的アッセイにおいて５０μM以下のＩＣ５０を示す、式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００６４】
上記方法の一つの変法において、化合物は、ＪＡＫ３活性のインビトロ生化学的アッセイにおいて１００nM以下のＩＣ５０を示す。
【００６５】
上記方法の一つの変法において、化合物は、ＪＡＫ３活性のインビトロ生化学的アッセイにおいて１０nM以下のＩＣ５０を示す。
【００６６】
一つの態様において、本出願は、ＳＹＫ活性を阻害するための方法であって、化合物がＳＹＫ活性のインビトロ生化学的アッセイにおいて５０μM以下のＩＣ５０を示す、式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００６７】
上記方法の一つの変法において、化合物は、ＳＹＫ活性のインビトロ生化学的アッセイにおいて１００nM以下のＩＣ５０を示す。
【００６８】
上記方法の一つの変法において、化合物は、ＳＹＫ活性のインビトロ生化学的アッセイにおいて１０nM以下のＩＣ５０を示す。
【００６９】
一つの態様において、本出願は、炎症性状態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物と組み合わせて、抗炎症化合物を同時投与することを含む方法を提供する。
【００７０】
一つの態様において、本出願は、炎症性状態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に式（Ｉ）の化合物と組み合わせて、治療有効量の抗炎症化合物を同時投与することを含む方法を提供する。
【００７１】
一つの態様において、本出願は、免疫不全を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物と組み合わせて、免疫抑制化合物を同時投与することを含む方法を提供する。
【００７２】
一つの態様において、本出願は、免疫不全を処置するための方法であって、それを必要とする患者に式（Ｉ）の化合物と組み合わせて、治療有効量の免疫抑制化合物を同時投与することを含む方法を提供する。
【００７３】
本出願は、少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合した式（Ｉ）の化合物を含む、医薬組成物を提供する。
【００７４】
一つの変法において、上記医薬組成物は、化学療法薬若しくは抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬若しくは免疫抑制薬、神経栄養因子、心血管疾患を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、又は免疫不全障害を処置するための薬剤から選択される、更なる治療薬を更に含む。
【００７５】
一つの態様において、本出願は、炎症性障害の処置のための医薬の製造における式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物の使用を提供する。
【００７６】
一つの態様において、本出願は、炎症性障害の処置のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００７７】
一つの態様において、本出願は、自己免疫障害の処置のための医薬の製造における式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物の使用を提供する。
【００７８】
一つの態様において、本出願は、自己免疫障害の処置のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００７９】
一つの態様において、本出願は、炎症性障害又は自己免疫障害の処置における使用のための、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００８０】
本出願は、式（ＩＶ）：
【００８１】
【化５】
2011513263.tif 000007
［式中、
Ｒは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４であり；
Ｒ１は、場合により１個以上のＲ１ａで置換されている、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ１ａは、Ｒ１ｂ又はＲ１ｃであり；
Ｒ１ｂは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、又は−ＣＮであり；
Ｒ１ｃは、場合により１個以上のＲ１ｄで置換されている、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｆ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２（Ｒ１ｅ）、−Ｓ（Ｒ１ｆ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１ｆ）、又は−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１ｆ）、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アミド、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルオキシであり；
Ｒ１ｄは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり；
Ｒ１ｅは、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＮ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１ｆは、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｎ（Ｒ２ａ）２であり；
各Ｒ２ａは、独立に、Ｈ又はＲ２ｂであり；
各Ｒ２ｂは、独立に、場合により１個以上のＲ２ｃで置換されている、低級アルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキレンであり；
Ｒ２ｃは、Ｒ２ｄ又はＲ２ｅであり；
Ｒ２ｄは、ハロゲン、オキソ、又はヒドロキシであり；
Ｒ２ｅは、場合により１個以上のＲ２ｆで置換されている、−Ｎ（Ｒ２ｇ）２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ｇ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ２ｇ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｇ）２、−Ｎ（Ｒ２ｇ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ｇ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｇ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｇ）２、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ２ｆは、独立に、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキルであり；
各Ｒ２ｇは、独立に、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はフェニルであり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３ａであり；
Ｒ３ａは、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、又はＮ（Ｒ３ｂ）２であり；
各Ｒ３ｂは、独立に、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ４は、−Ｏ（Ｒ４ａ）であり；
Ｒ４ａは、Ｈ又はＲ４ｂであり；
Ｒ４ｂは、場合により１個以上のＲ４ｃで置換されている、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールであり；
Ｒ４ｃは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑは、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、又はＱ４であり；
Ｑ１は、場合により１個以上Ｑ１ａで置換されているフェニルであり；
Ｑ１ａは、Ｑ１ｂ又はＱ１ｃであり；
Ｑ１ｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｑ１ｅ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｑ１ｅ）、又は−Ｓ（＝Ｏ）（Ｑ１ｅ）であり；
Ｑ１ｃは、Ｑ１ｄ又はＱ１ｅであり；
或いは２個のＱ１ａは一緒になって、場合により１個以上のＱ１ｂ又はＱ１ｃで置換されている二環式環系を形成し；
Ｑ１ｄは、−Ｏ（Ｑ１ｅ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ１ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ１ｅ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ１ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ１ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ１ｅ）、−Ｎ（Ｑ１ｅ）２；−Ｎ（Ｑ１ｅ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ１ｅ）、−Ｎ（Ｑ１ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ１ｅ）、又は−Ｎ（Ｑ１ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ１ｅ）２であり；
各Ｑ１ｅは、独立に、Ｈ又はＱ１ｅ’であり；
各Ｑ１ｅ’は、独立に、場合により１個以上Ｑ１ｆで置換されている、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
Ｑ１ｆは、Ｑ１ｇ又はＱ１ｈであり；
Ｑ１ｇは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、又は−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ１ｈ）であり；
Ｑ１ｈは、場合により１個以上Ｑ１ｉで置換されている、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
Ｑ１ｉは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ２は、場合により１個以上Ｑ２ａで置換されている、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
Ｑ２ａは、Ｑ２ｂ又はＱ２ｃであり；
Ｑ２ｂは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、又は−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｑ２ｃは、Ｑ２ｄ又はＱ２ｅであり；
或いは２個のＱ２ａは一緒になって、場合により１個以上のＱ２ｂ又はＱ２ｃで置換されている二環式環系を形成し；；
Ｑ２ｄは、−Ｏ（Ｑ２ｅ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ２ｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ２ｅ）、−Ｎ（Ｑ２ｅ）２；−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｅ）、−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ２ｅ）、又は−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ２ｅ）２であり；
各Ｑ２ｅは、独立に、Ｈ又はＱ２ｅ’であり；
各Ｑ２ｅ’は、独立に、場合により１個以上Ｑ２ｆで置換されている、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
Ｑ２ｆは、Ｑ２ｇ又はＱ２ｈであり；
Ｑ２ｇは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、又は−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｈ）であり；
Ｑ２ｈは、場合により１個以上Ｑ２ｉで置換されている、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
Ｑ２ｉは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ３は、−Ｏ−Ｑ３ａ、−Ｓ−Ｑ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ３ａ）、−Ｎ（Ｑ３ａ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ａ）２、又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ａ）２であり；
各Ｑ３ａは、独立に、Ｑ３ｂ又はＱ３ｃであり；
Ｑ３ｂは、Ｈであり；
Ｑ３ｃは、場合により１個以上Ｑ３ｄで置換されている、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
Ｑ３ｄは、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり；
Ｑ４は、Ｑ４ａ又はＱ４ｂであり；
Ｑ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり；そして
Ｑ４ｂは、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、又は低級ハロアルキルである（但し、Ｒが、Ｒ４であり、Ｒ４が、−Ｏ（Ｒ４ａ）であり、Ｒ４ａが、Ｈであり、そしてＱ４が、Ｑ４ａである場合、Ｑ４ａは、Ｈではない）］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００８２】
「ａ」又は「ａｎ」実体という句は、本明細書において使用されるとき、１つ以上のその実体のことを指す；例えば、ａ compoundは、１つ以上の化合物又は少なくとも１つの化合物のことを指す。そのため、「ａ」（又は「ａｎ」）、「１つ以上（one or more）」、及び「少なくとも１つ（at least one）」という用語は、本明細書では互換的に使用することができる。
【００８３】
「本明細書に上記と同義」という句は、発明の要約又は最も広い請求の範囲に提供される、各基に関して最も広い定義のことを指す。以下に提供される全ての他の実施態様において、各実施態様に存在することができ、かつ明確に定義されない置換基は、発明の要約に提供される最も広い定義を保持している。
【００８４】
本明細書において使用されるとき、移行句中であろうと、請求の範囲の主部中であろうと、「含む（comprise(s)）」及び「含んでいる（comprising）」という用語は、制約のない意味を有するものと解釈すべきである。即ち、これらの用語は、「少なくとも有する（having at least）」又は「少なくとも包含する（including at least）」という句と同義語として解釈すべきである。製造法の文脈において使用されるとき、「含んでいる（comprising）」という用語は、この製造法が、少なくとも列挙される工程を包含するが、更なる工程を包含してもよいことを意味する。化合物又は組成物の文脈において使用されるとき、「含んでいる」という用語は、その化合物又は組成物が、少なくとも列挙される特色又は成分を包含するが、また更なる特色又は成分を包含してもよいことを意味する。
【００８５】
本明細書において使用されるとき、特に断りない限り、「又は（or）」という単語は、「及び／又は（and/or）」の「両立的な」意味において使用されるものであり、「いずれか一方（either/or）」の「排他的な」意味において使用されるものではない。
【００８６】
「独立に」という用語は、ある可変基が、同じ化合物内の同じか又は異なる定義を有する可変基の存在又は非存在を問わずに、いずれか一つの場合に適用されることを示すために本明細書では使用される。よって、Ｒ”が２回出現し、かつ「独立に炭素又は窒素」として定義される化合物において、両方のＲ”が炭素であっても、両方のＲ”が窒素であっても、又は一方のＲ”が炭素であって及び他方が窒素であってもよい。
【００８７】
任意の可変基（例えば、Ｒ、Ｒ’、又はＱ）が、本発明において利用され又は特許請求される化合物を描写及び記述する任意の残基又は式中に２回以上現れるとき、出現毎のその定義は、他の全ての出現でのその定義とは独立している。また、置換基及び／又は可変基の組合せは、そのような化合物が安定な化合物となる場合に限り許容される。
【００８８】
結合の末端の記号の「＊」又は結合に沿って描かれる「-----」はそれぞれ、それが一部分である分子の残りの部分への、官能基又は他の化学残基の結合点のことを指す。即ち、例えば、下記式：
【００８９】
【化６】
2011513263.tif 000008
で示される。
【００９０】
環系の中へと描かれる結合（明らかな頂点で接続されるのとは対照的に）は、この結合が、任意の適切な環原子に結合してもよいことを示す。
【００９１】
「オプションの」又は「場合により」という用語は、本明細書中に使用されるとき、次に記述される事象又は状況が、存在してもしなくともよいこと、及びその記述が、その事象又は状況が存在する場合と存在しない場合とを包含することを意味する。例えば、「場合により置換されている」とは、その場合により置換基されている部分には、水素又は置換基を組み込んでよいことを意味する。
【００９２】
「一緒になって二環式環系を形成する」いう句は、本明細書において使用されるとき、各環が、炭素原子４〜７個、又は炭素及びヘテロ原子４〜７個から構成され、飽和又は不飽和であることができる、二環式環系を形成する結合を意味する。
【００９３】
「約」という用語は、およそ、ほぼ、大体、又は前後を意味するのに本明細書では使用される。「約」という用語が、数値範囲と併せて使用されるとき、これは、記載された数値の上下に境界を延長することにより、その範囲に修正を加える。一般に、「約」という用語は、表示値の上下２０％の変動で数値に修正を加えるために本明細書では使用される。
【００９４】
本明細書に記載された定義は、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」、「シクロアルキルアルキル」などのような、化学的に関連する組合せを形成するために付加してもよい。「アルキル」という用語は、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」中のように、別の用語に続く接尾辞として使用されるとき、これは、他の具体的に命名される基から選択される１〜２個の置換基で置換されている、上記と同義のアルキル基のことを指すものである。即ち、例えば、「フェニルアルキル」とは、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基のことを指し、よってベンジル、フェニルエチル、及びビフェニルを包含する。「アルキルアミノアルキル」とは、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどを包含する。したがって、本明細書中に使用されるとき、「ヒドロキシアルキル」という用語は、下に定義されるヘテロアルキル基の部分集合を定義するために使用される。−（ar）アルキルという用語は、非置換アルキル又はアラルキル基のいずれかのことを指す。（ヘテロ）アリール又は（het）アリールという用語は、アリール又はヘテロアリール基のいずれかのことを指す。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物は、互変異性を示す可能性がある。互変異性化合物は、２つ以上の相互転換可能な種として存在することができる。プロトトロピック互変異性体は、２つの原子間の共有結合した水素原子の移動に由来する。互変異性体は、一般に平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離しようという試みは、通常、その化学的及び物理的性質が化合物の混合物と一致する混合物を生成する。平衡の位置は、分子内の化学特性に依存する。例えば、アセトアルデヒドのような多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト型が優位を占めるが；一方フェノール類では、エノール型が優位を占める。普通のプロトトロピック互変異性体は、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−  ⇔  −Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−  ⇔  −Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−  ⇔  −Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体を包含する。後の２つは、ヘテロアリール及び複素環において特に一般的であり、そして本発明は、本化合物の全ての互変異性型を包含する。
【００９６】
本明細書中に使用される技術及び科学用語は、特に定義されない限り、通常本発明が関係する分野の当業者により理解されている意味を有する。本明細書では当業者には知られている種々の方法及び材料について述べる。薬理学の一般原理を説明する標準的な参考文献は、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)を包含する。当業者に知られている任意の適切な材料及び／又は方法が、本発明を実施する際に利用することができる。しかし、好ましい材料及び方法は記述されている。以下の説明及び実施例において述べられる材料、試薬などは、特に断りない限り、市販のものを入手できる。
【００９７】
「アシル」という用語は、本明細書において使用されるとき、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、水素、又は本明細書と同義の低級アルキルである）の基を意味する。「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書において使用されるとき、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、本明細書と同義のアルキルである）の基を意味する。Ｃ１−６アシルという用語は、炭素原子６個を含む、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基のことを指す。「アリールカルボニル」という用語は、本明細書において使用されるとき、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アリール基である）の基を意味し；「ベンゾイル」という用語は、本明細書において使用されるとき、Ｒが、フェニルである、「アリールカルボニル」基を意味する。
【００９８】
「アルキル」という用語は、本明細書において使用されるとき、１〜１０個の炭素原子を含有する、非分岐又は分岐鎖の飽和の一価炭化水素残基を意味する。「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を意味する。「Ｃ１−１０アルキル」は、本明細書において使用されるとき、１〜１０個の炭素よりなるアルキルのことを指す。アルキル基の例は、特に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルを包含する低級アルキル基を包含する。
【００９９】
「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」、又は「ヒドロキシアルキル」中のように、別の用語に続く接尾辞として使用されるとき、これは、他の具体的に命名される基から選択される１〜２個の置換基で置換されている、上記と同義のアルキル基のことを指すものである。即ち、例えば、「フェニルアルキル」は、基Ｒ’Ｒ”−（ここで、Ｒ’は、フェニル基であり、そしてＲ”は、本明細書と同義のアルキレン基である）を意味する（但し、このフェニルアルキル部分の結合点は、このアルキレン基上にあるという了解のもとで）。アリールアルキル基の例は、特に限定されないが、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルを包含する。「アリールアルキル（arylalkyl）」、「アリール  アルキル（aryl alkyl）」、又は「アラルキル」という用語は、Ｒ’がアリール基であることを除いて同様に解釈される。「ヘテロアリール アルキル（heteroaryl alkyl）」又は「ヘテロアリールアルキル（heteroarylalkyl）」という用語は、Ｒ’が場合によりアリール又はヘテロアリール基であることを除いて同様に解釈される。
【０１００】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書中に使用されるとき、１、２、３個又はそれ以上の水素原子がハロゲンにより置換されている、上記と同義の非分岐又は分岐鎖のアルキル基を意味する。「低級ハロアルキル」という用語は、１、２、３個又はそれ以上の水素原子がハロゲンにより置換されている、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を意味する。例には、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル、又は２，２，２−トリフルオロエチルがある。
【０１０１】
「アルキレン」という用語は、本明細書中に使用されるとき、特に断りない限り、１〜１０個の炭素原子の直鎖状二価飽和炭化水素基（例えば、（ＣＨ２）ｎ）、又は２〜１０個の炭素原子の分岐鎖状二価飽和炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を意味する。メチレンの場合を除いて、アルキレン基の空原子価は、同じ原子に結合していない。アルキレン基の例は、特に限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンを包含する。
【０１０２】
「アルコキシ」という用語は、本明細書中に使用されるとき、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（これらの異性体を包含する）などの、−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは、上記と同義である）を意味する。「低級アルコキシ」は、本明細書に使用されるとき、前記と同義の「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を意味する。「Ｃ１−１０アルコキシ」は、本明細書中に使用されるとき、アルキルがＣ１−１０アルキルである、−Ｏ−アルキルのことを指す。
【０１０３】
「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書中に使用されるとき、基Ｒ’Ｒ”−（ここで、Ｒ’は、本明細書と同義のアルコキシ基であり、そしてＲ”は、本明細書と同義のアルキレン基である）のことを指す（但し、このアルコキシアルキル部分の結合点は、アルキレン基上にあるという了解のもとで）。Ｃ１−６アルコキシアルキルは、アルキル部分が、この基のアルコキシ部分の炭素原子を除いて１〜６個の炭素原子からなる基を意味する。Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキルは、アルキル部分が１〜６個の炭素原子からなり、そしてアルコキシ基が１〜３個の炭素からなる基を意味する。例には、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロピルオキシプロピル、メトキシブチル、エトキシブチル、プロピルオキシブチル、ブチルオキシブチル、ｔ−ブチルオキシブチル、メトキシペンチル、エトキシペンチル、プロピルオキシペンチル（これらの異性体を包含する）がある。
【０１０４】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書中に使用されるとき、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子がヒドロキシル基により置換されている、本明細書と同義のアルキル基を意味する。
【０１０５】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書中に使用されるとき、３〜８個の炭素原子を含有する飽和炭素環、即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、シクロペプチル、シクロオクチル、又はオクタヒドロ−ペンタレン−１−イルのことを指す。「Ｃ３−７シクロアルキル」は、本明細書中に使用されるとき、炭素環中の３〜７個の炭素からなるシクロアルキルのことを指す。
【０１０６】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、本明細書中に使用されるとき、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
【０１０７】
「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」という用語は、本明細書中に使用されるとき、環あたり４〜８個の原子を含有する少なくとも１個の芳香環を有し、１個以上のＮ、Ｏ又はＳヘテロ原子を包含し、残りの環原子が炭素である、５〜１８個の環原子の単環式、二環式又は三環式基（但し、このヘテロアリール基の結合点は、芳香環上にあるという了解のもとで）を意味する。当業者には周知のとおり、ヘテロアリール環は、その全てが炭素である対応のものよりも芳香族性が小さい。よって本発明の目的には、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族性さえあれば十分である。ヘテロアリール部分の例は、５〜６個の環原子及び１〜３個のヘテロ原子を有する単環式芳香族複素環を包含し、そして特に限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾール及びオキサジアゾリン（これらは、場合により、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノから選択される１個以上、好ましくは１又は２個の置換基で置換されていることができる）を包含する。二環式部分の例は、特に限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンゾイソチアゾールを包含する。
【０１０８】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、本明細書中に使用されるとき、ヘテロアリールが本明細書と同義である、−Ｏ−（ヘテロアリール）基を意味する。
【０１０９】
（ヘテロ）アリールという用語は、本明細書中に使用されるとき、それぞれ本明細書と同義のアリール又はヘテロアリール部分を指す。
【０１１０】
「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリル」又は「複素環」という用語は、本明細書中に使用されるとき、１個以上の環炭素原子及び１個以上の環ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ（＝Ｏ）０−２から選択される）を包含する、環あたり３〜８個の原子の、１個以上の環、好ましくは１〜２個の環、又は３個の環よりなる、一価飽和環状基を意味し、ここで、結合点は炭素原子又はヘテロ原子のいずれかを介してであることができ、そしてこれは、特に断りない限り、場合により、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される１個以上、好ましくは１又は２又は３個の置換基で独立に置換されていることができる。複素環基の例は、特に限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル及びイミダゾリニルである。
【０１１１】
「ヘテロシクロアルキルオキシ」という用語は、本明細書中に使用されるとき、ヘテロシクロアルキルが本明細書と同義である、−Ｏ−（ヘテロシクロアルキル）基を意味する。
【０１１２】
「臓器拒絶反応」という句は、血管柄付き及び／若しくは非血管柄付き(例えば、骨髄、膵島細胞)移植の場合における、急性同種移植片若しくは異種移植片拒絶、及び慢性同種移植片若しくは異種移植片拒絶を包含する。
【０１１３】
共通に使用される略語は、以下を包含する：アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、大気圧（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジ−tert−ブチル又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、Chemical Abstracts Registration Number／ＣＡＳ登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、tert−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフラート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオ���（ＴＭＨＤ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）。接頭辞のnormal（ｎ）、iso（ｉ−）、secondary（sec−）、tertiary（tert−）及びneoを包含する従来の命名法は、アルキル部分と共に使用されるとき、その通常の意味を有する。（J. Rigaudy and D.P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford）。
【０１１４】
本発明に包含される及び本発明の範囲内の代表化合物の例は、以下の表に提供される。以下のこれらの実施例及び調製例は、当業者が本発明をより明確に理解して実施できるように提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきでなく、単にその例証及び代表例として考えるべきである。
【０１１５】
一般に、本出願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣの系統的命名の生成のためのBeilstein Instituteのコンピュータ化システムである、AUTONOM(TM) v.4.0に基づく。描かれた構造とその構造に与えられた名称の間に矛盾があるならば、描かれた構造に準じるべきである。更に、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太字又は点線で示されていないならば、この構造又は構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものと解釈すべきである。
【０１１６】
表Ｉは、式（Ｉ）にしたがって例示される化合物を記載している。
【０１１７】
【表１】
2011513263.tif 000009
2011513263.tif 000010
2011513263.tif 000011
2011513263.tif 000012
2011513263.tif 000013
【０１１８】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形及び担体中に処方することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤、又は懸濁剤の剤形にすることができる。本発明の化合物は、他の投与経路の中でも、連続（静脈点滴）、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透促進剤を包含してもよい）、バッカル、鼻内、吸入及び坐剤投与を包含する、他の投与経路により投与されるとき有効である。好ましい投与のやり方は、一般に、病気の程度及び活性成分に対する患者の反応により調整することができる、便利な１日用量の用法を利用した経口投与である。
【０１１９】
１種以上の従来の賦形剤、担体、又は希釈剤と一緒に、本発明の化合物、更にはその薬学的に使用しうる塩を、医薬組成物及び単位投与の形にしてもよい。この医薬組成物及び単位投与剤形は、追加の活性化合物又は成分を伴うか又は伴わない、従来の割合の従来の成分からなってよく、そして単位投与剤形は、利用すべき所望の１日用量範囲に見合う、任意の適切な有効量の活性成分を含有してよい。本医薬組成物は、経口使用には、錠剤若しくは充填カプセル剤のような固体、半固体、粉末、徐放処方として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、若しくは充填カプセル剤のような液体として；あるいは直腸内又は膣内投与には坐剤の剤形で；あるいは非経口使用には無菌注射液の剤形で利用してもよい。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（w/w）を含有するだろう。「製剤」又は「投与剤形」という用語は、活性化合物の固体及び液体処方の両方を包含するものであり、当業者であれば、活性成分が、標的臓器又は組織に応じて、そして所望の用量及び薬物動態パラメーターに応じて、様々な製剤中で存在できることを理解するだろう。
【０１２０】
「賦形剤」という用語は、本明細書において使用されるとき、医薬組成物を調製するのに有用で、一般に安全で非毒性で、生物学的にも他の意味でも不適切でない、化合物のことをいい、そしてヒトの薬学的使用だけでなく獣医学的使用にも許容しうる賦形剤を包含する。本発明の化合物は、単独で投与することができるが、一般には、所望の投与経路及び標準的な製剤慣行について選択される、１種以上の適切な医薬品賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与されよう。
【０１２１】
「薬学的に許容しうる」は、これが、一般に安全で非毒性で、かつ生物学的にも他の意味でも不適切でない医薬組成物を調製するのに有用であることを意味し、そしてこれが、ヒトへの薬学的使用だけでなく獣医学的使用にも許容しうるということを包含する。
【０１２２】
活性成分の「薬学的に許容しうる塩」の形はまた、初めに非塩の形では存在しない所望の薬物動態特性を活性成分に与えてもよく、そして活性成分の薬力学に、体内でのその治療活性に関して積極的な影響さえ与えてもよい。ある化合物の「薬学的に許容しうる塩」という句は、薬学的に許容しうるものであり、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩は、以下を包含する：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と形成されるか；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸と形成される、酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置換されるか；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位結合するときに形成される塩。
【０１２３】
固形製剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を包含する。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用することができる、１種以上の物質であってよい。粉剤において、担体は一般に、微粉化活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤において、活性成分は一般に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。適切な担体は、特に限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などを包含する。固形製剤は、活性成分に加えて、着色料、香味料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
【０１２４】
液体処方もまた、経口投与に適しており、液体処方は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を包含する。これらは、使用の直前に液体製剤に変換することが意図される固形製剤を包含する。乳剤は、溶液として、例えば、水性プロピレングリコール溶液として調製することができるか、又はレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアラビアゴムのような乳化剤を含有してもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色料、香味料、安定化剤、及び増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、微粉化活性成分を粘性物質（天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤など）と共に水に分散させることにより調製することができる。
【０１２５】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は連続点滴による）用に処方することができ、アンプル、プレフィルドシリンジ、少量輸液に入れた単位投与剤形で、又は保存料を加えた頻回投与容器に入れて提供することができる。本組成物は、油性又は水性溶剤中の、懸濁液、溶液、又は乳濁液のような形態、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液の形態をとってよい。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又は溶剤の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を包含し、保存剤、湿潤剤、乳化剤若しくは懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような配合剤を含有してもよい。あるいは、本活性成分は、無菌固体の無菌単離により、又は適切な溶剤（例えば、無菌の発熱物質不含水）での使用前の構成用の溶液からの凍結乾燥により得られる、粉末の形態であってもよい。
【０１２６】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として、又は経皮パッチとして、表皮への局所投与用に処方することができる。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えた、水性又は油性基剤により処方することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤により処方することができ、そして一般にはまた、１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤を含有するだろう。口内の局所投与に適した処方は、着香基剤、通常はショ糖及びアラビアゴム又はトラガントゴム中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムのような不活性基剤中に活性成分を含む香錠；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口液を包含する。
【０１２７】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に処方することができる。脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂のような低融点ロウを最初に溶融して、活性成分を、例えば、撹拌により均質に分散させる。この溶融均質混合物を次に便利なサイズの鋳型に注ぎ入れ、冷却させ、凝固するのを待つ。
【０１２８】
本発明の化合物は、膣内投与用に処方することができる。活性成分に加えて、当該分野において適していることが知られている担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー。
【０１２９】
本発明の化合物は、鼻内投与用に処方することができる。この溶液又は懸濁液は、従来の手段により、例えば、スポイト、ピペット又はスプレーで鼻腔に直接適用される。本処方は、単回又は頻回投与剤形として提供することができる。スポイト又はピペットの後者の場合には、患者が、適切な所定容量の溶液又は懸濁液を投与することにより、これが達成できる。スプレーの場合には、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いてこれが達成できる。
【０１３０】
本発明の化合物は、特に気道への、そして鼻腔内投与を包含する、エーロゾル投与用に処方することができる。本化合物は、一般に、例えば、５ミクロン以下程度の小粒径を有するだろう。このような粒径は、当該分野において既知の手段により、例えば、微粉化により得られよう。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素又は他の適切な気体のような、適切な噴射剤による加圧パックとして提供される。本エーロゾルは、便利にはまた、レシチンのような界面活性剤を含有する。薬物の用量は、計量バルブによる制御することができる。あるいは、活性成分は、ドライパウダー、例えば、適切な粉末基剤（乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）など）中の化合物の粉末混合物の剤形で提供してもよい。本粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。本粉末組成物は、単位投与剤形として、例えば、ゼラチンの、例えば、カプセル若しくはカートリッジとして、又は吸入器を用いて粉末を投与できるブリスターパックとして提供してもよい。
【０１３１】
必要に応じて、処方は、活性成分の徐放又は制御放出投与に合わせた腸溶性コーティングをして調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下の薬物送達装置中に処方することができる。これらの送達システムは、化合物の徐放が必要であるとき、及び患者の治療計画順守が決定的に重要なときに有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚接着性固体支持体に取り付けられる。目的の化合物はまた、浸透促進剤、例えば、Azone（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と併用することができる。徐放送達システムは、手術又は注入によって皮下層へと皮下挿入される。皮下インプラントは、液体可溶性膜、例えば、シリコーンゴム、又は生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸中に本化合物を封入する。
【０１３２】
医薬品担体、希釈剤及び賦形剤と共に適切な処方は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練の製剤科学者ならば、本明細書の教示内で本処方を変更することにより、本発明の組成物を不安定にしたり、その治療活性を損なうことなしに、特定の投与経路のための多数の処方を提供することができよう。
【０１３３】
本化合物の水又は他の溶剤への可溶性を高めるためのこれらの変更は、例えば、十分に当該分野における通常の技量内である、ささいな変更（塩形成、エステル化など）により、容易に達成することができよう。また、本化合物の薬物動態をどうにかして患者が最高に有用な効果が得られるように、特定の化合物の投与経路及び投与計画を変更することも、十分に当該分野の通常の技量内である。
【０１３４】
「治療有効量」という用語は、本明細書において使用されるとき、個人における疾患の症候を軽減するのに必要な量を意味する。用量は、各特定の症例において個々の要求に合わせて調整されよう。この用量は、処置すべき疾患の重篤度、患者の年齢及び一般健康状態、患者が処置されている他の医薬、投与の経路及び剤形、並びに担当する医師の優先傾向及び経験のような多数の要因に応じて、広い限界内で変化させることができる。経口投与には、約０．０１〜約１０００mg/kg体重/日の間の１日用量が、単剤療法において及び／又は併用療法において適しているはずである。好ましい１日用量は、約０．１〜約５００mg/kg体重、更に好ましくは０．１〜約１００mg/kg体重、そして最も好ましくは１．０〜約１０mg/kg体重/日の間である。よって、７０kgのヒトへの投与には、用量は、約７mg〜０．７g/日の範囲であろう。この１日用量は、単回用量として、又は分割用量として、典型的には１日に１〜５回投与の間で投与することができる。一般に、処置は、化合物の最適用量より少ない用量から開始する。その後、個々の患者の最適効果に到達するまで、用量は少しずつ増加させる。本明細書に記載される疾患の処置における当業者であれば、過度の実験をすることなく、個人的な知識、経験及び本出願の開示に頼って、所定の疾患及び患者のための本発明の化合物の治療有効量を突きとめることができよう。
【０１３５】
医薬製剤は、好ましくは単位投与剤形である。そのような剤形では、製剤は活性成分の適切な量を含有する単位用量に細分化されている。単位投与剤形は、パッケージ製剤であることができ、そのパッケージは、パック入り錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末剤のような製剤の別個の分量を含有する。また、単位投与剤形は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤であることができるか、又はこれらのうちのいずれかの適切な数のパッケージ形態であることができる。
【０１３６】
下記実施例は、本発明の範囲内で化合物の調製及び生物学的評価を説明する。下記のこれらの実施例及び調製例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。それらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
【０１３７】
実施例
実施例１．
【０１３８】
【化７】
2011513263.tif 000014
【０１３９】
２−ブロモ−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルエステル
無水Ｎ−メチルピロリジン２０mLの入ったフラスコに、６０％ ＮａＨ（８４０mg、２１mmol）を０℃で加えた。１５分間撹拌した後、アセト酢酸エチル（２．７３ｇ、１０．８mmol）をゆっくり加えた。更に２０分間撹拌した後、３，５−ジブロモ−ピラジン−２−イルアミン（５．０４ｇ、２０mmol）を加えた。次に、反応器を氷浴から取り外し、１４０℃に３日間加熱した。暗色の混合物を室温に冷まし、ジエチルエーテル及び水で希釈した。混合物を濾過し、次に分配した。有機層を水で、次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗赤色の油状物を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−ブロモ−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルエステル２９０mgを得た。
【０１４０】
実施例２．
【０１４１】
【化８】
2011513263.tif 000015
２−イソプロペニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
【０１４２】
２−イソプロペニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（４００mg、２mmol）、プロパ−１−エン−２−イルボロン酸（１９０mg、２．２mmol）、炭酸カリウム（８３８mg、６mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２４９mg、０．３mmol）を、ジオキサン（４０mL）及び水（１０mL）中で合わせ、１０５℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、シリカゲルで精製して、１３４mgを得た。
【０１４３】
２−［３−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを、これらの実施例に記載の一般手順に従って、２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンから調製した。
【０１４４】
実施例３．
【０１４５】
【化９】
2011513263.tif 000016
７−ヨード−２−イソプロペニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
【０１４６】
７−ヨード−２−イソプロペニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
２−イソプロペニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（８９mg、０．５６mmol）をＤＭＦ（５mL）に溶解し、水酸化カリウム（２００mg）を加え、続いてＤＭＦ（１．５mL）に溶解したヨウ素（１９９mg、０．７８mmol）を滴下した。３時間撹拌した後、反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で、続いてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。粗反応混合物をシリカゲルで精製して、９２mgを得た。
【０１４７】
２−［３−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを、これらの実施例に記載の一般手順に従って調製し、そしてこれらの実施例に記載の一般手順に従ってＴＩＰＳ保護した。
【０１４８】
実施例４．
【０１４９】
【化１０】
2011513263.tif 000017
２−イソプロペニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【０１５０】
２−イソプロペニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
７−ヨード−２−イソプロペニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１５４mg、０．５４mmol）、酢酸パラジウム（６mg、０．０３mmol）及びキサントホス（１７mg、０．０３mmol）を、ＤＭＦ／トルエン（１：３、５mL）中で合わせた。フラスコをアルゴンで２回パージし、次に、一酸化炭素を１分間泡立て入れた。イソプロピルアミン（１２８mg、２．１６mmol）を加え、１００℃で１時間撹拌した。４５分後、揮発物を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと水に分配し、２回抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、シリカゲルで精製して、７６mgを得た。
【０１５１】
実施例５．
【０１５２】
【化１１】
2011513263.tif 000018
２−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【０１５３】
２−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
２−イソプロペニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド（６０mg、０．２５mmol）をエタノール（１０mL）に溶解し、パラジウム担持炭（８mg）を加えた。反応混合物を、水素５５psi下、パール（Parr）水素化装置で２時間振とうし、続いてセライトを通して濾過した。揮発物を減圧下で除去して、６０mgを得た。
【０１５４】
実施例６．
【０１５５】
【化１２】
2011513263.tif 000019
【０１５６】
ジメチルホルムアミド２０mL中の２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．６２ｇ、４mmol）の溶液を、アルゴン雰囲気下、水酸化カリウム（０．４７ｇ、８．４mmol、粉砕したもの）で０℃にて処理し、ヨウ素（１．０３ｇ、４mmol）を少量ずつ加えた。混合物を周囲温度に温め、その温度で１０分間撹拌した。次に、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで４回洗浄し、次に合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、次の実施例で続行した。
【０１５７】
実施例７．
【０１５８】
【化１３】
2011513263.tif 000020
【０１５９】
２−クロロ−７−ヨード−５−トリイソプロピルシラニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
アルゴン雰囲気下、０℃で撹拌しているテトラヒドロフラン３０mL中の前の工程からの２−クロロ−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンの溶液を、リチウムヘキサメチルジシリルアジド（６mL、ヘキサン類中の１M、６mmol）で処理し、続いてトリイソプロピルシリルクロリド（１．１mL、５．２mmol）で処理した。０℃で３０分後、溶液を周囲温度に温め、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで希釈し、次に水で２回、ブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、続いて溶媒を除去し、得られた残留物を、ヘキサン中の２．５％酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーに付して、２−クロロ−７−ヨード−５−トリイソプロピルシラニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１．６８ｇ、２工程で９５％）を得た。
【０１６０】
実施例８．
【０１６１】
【化１４】
2011513263.tif 000021
【０１６２】
１−（２−クロロ−５−トリイソプロピルシラニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール
２−クロロ−７−ヨード−５−トリイソプロピルシラニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．５６ｇ、１．２８mmol）を、乾燥テトラヒドロフラン１０mLに溶解し、アルゴン下、−７８℃に冷却しながら撹拌した。塩化リチウムを含む塩化イソプロピルマグネシウムの溶液（３mL、１M、３mmol）を、シリンジを介して加えた。１０分後、無溶媒のピバルアルデヒド（０．３２５mL、３mmol、蒸留した）を一度に加えた。−７８℃で１時間後、反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、次に酢酸エチルで希釈し、周囲温度温まるにまかせた。次に、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで連続して洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶液を濾過し、溶媒を除去して、次の工程に直接進んだ。
【０１６３】
実施例９．
【０１６４】
【化１５】
2011513263.tif 000022
【０１６５】
１−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
上記実施例からの残留物を塩化メチレン３０mLに溶解し、Dess-Martinペルヨージナン（０．７６ｇ）で処理した。１０分後、反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで連続して洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過し、溶媒を除去し、残留物をテトラヒドロフラン３０mLに取り、１M水酸化ナトリウム及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液各々１０滴で処理した。混合物を２時間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、及びブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。ヘキサン類中の２０％酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーに付し、次に、所望の１−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（０．１８ｇ、シーケンスで５９％）を得た。この物質は固体であった。融点２０９〜２１０℃。
【０１６６】
実施例１０．
【０１６７】
【化１６】
2011513263.tif 000023
【０１６８】
１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
ジクロロメタン４０mL中の５−ブロモ−４，７−ジアザインドール（１．９７ｇ、９．９５mmol）のスラリーに、塩化ジエチルアルミニウム（ヘキサン中の１．０M、３０mL、３０mmol）を０〜５℃で加えた。反応混合物を０〜５℃で３０分間撹拌し、次に、塩化ピバロイル（１２mL、９７mmol）を加えた。混合物を加熱還流し、１５時間撹拌し、次に、０〜５℃に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０mL）を注意深く加え、次に、混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液３００mLと酢酸エチル３００mLに分配した。混合物を、セライトのプラグを通して濾過し、層を分離した。水層を酢酸エチル３００mLで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、残留物に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０→６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン２．５０ｇ（８９％）をオフホワイトの固体として得た。
【０１６９】
実施例１１．
【０１７０】
【化１７】
2011513263.tif 000024
【０１７１】
１−［２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％、０．０１９ｇ、０．４８mmol）を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド１．５mL中の１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（０．０９４ｇ、０．３３mmol）の撹拌している溶液に０〜５℃で加えた。泡立っている黄色の混合物を０〜５℃で１５分間撹拌し、次に、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．０７５mL、０．４２mmol）を加えた。得られた濁った黄色の混合物を室温で３時間撹拌し、次に、水１０mLと酢酸エチル１０mLに分配した。有機層を、水１０mLずつで２回、及び飽和ＮａＣｌ水溶液１０mLで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、橙色の油状物に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、僅かに不純な１−［２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン０．１２９ｇ（９３％）を黄色の油状物として得、それを更に精製しないで使用した。
【０１７２】
実施例１２．
【０１７３】
【化１８】
2011513263.tif 000025
【０１７４】
２−ブロモ−７−ヨード−５−トリイソプロピルシラニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
２−ブロモ−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（７．４mmol、１当量）２．４ｇを、テトラヒドロフラン７４mlに溶解した。反応フラスコを氷浴中で冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Mヘキサン溶液、８mmol、１．０８当量）８mlを滴下した。反応溶液を室温で２０分間撹拌し、反応物を氷浴中で冷却し、次に、トリイソプロピルシリルクロリド１．７ml（７．９４mmol、１．０７当量）をゆっくり加えた。室温で１時間後、更なるリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．４ml、０．４mmol、０．０５当量）及びトリイソプロピルシリルクロリド（０．２ml、０．９mmol、０．１２当量）を加えた。更に１時間後、反応が完了した。反応フラスコを氷浴中で冷却し、酢酸エチル、水及び重炭酸ナトリウム溶液を加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで再度抽出した。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、生成物２．３ｇ（６４％）及び出発物質０．８４ｇ（３５％）を得た。
【０１７５】
実施例１３．
【０１７６】
【化１９】
2011513263.tif 000026
【０１７７】
１−（２−ブロモ−５−トリイソプロピルシラニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール
２−ブロモ−７−ヨード−５−トリイソプロピルシラニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン２．０５ｇ（４．２８mmol、１当量）を、乾燥テトラヒドロフラン６０mlに溶解した。溶液を、アルゴン下、ドライアイス／アセトン浴中で冷却した。ブチルリチウム１．９１ml（２．１３Mヘキサン溶液、４．０７mmol、０．９５当量）を加えた。３０秒後、トリメチルアセトアルデヒド１．１６ml（蒸留した、１０．７１mmol、２．５当量）を素早く加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に、塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチし、次に室温に撹拌した。酢酸エチル及び水を反応混合物に加え、層を分離した。水層を酢酸エチルで再度抽出し、酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、生成物０．３９ｇ（２０％）及び生成物アセタール０．６４ｇ（２７％）を得た。前記両方の化合物を次の反応で継続して使用した。
【０１７８】
実施例１４．
【０１７９】
【化２０】
2011513263.tif 000027
【０１８０】
１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
１−（２−ブロモ−５−トリイソプロピルシラニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール０．４ｇ（０．９mmol、１当量）を、テトラヒドロフラン９mlに溶解した。フッ化テトラブチルアンモニウム１．８ml（１M ＴＨＦ溶液、１．８mmol、２当量）を加え、反応物を室温で撹拌した。２時間後、反応が完了し、水、重炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルを加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで更に２回抽出した。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、残留物に蒸発させた。
【０１８１】
出発化合物２．２mmolの脱保護からの残留物を、ジクロロメタン２２mlに溶解した。Dess-Martinペルヨージナン１．０２ｇ（２．４mmol、１．１当量）を加え、混合物を室温で撹拌した。１時間後、反応物を、水、重炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルを加えることにより処理した。層を分離し、水層を酢酸エチルでもう一度抽出した。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、生成物０．５３ｇ（８５％）を得た。
【０１８２】
実施例１５．
【０１８３】
【化２１】
2011513263.tif 000028
【０１８４】
（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン
無水ジクロロメタン（３ml）中の２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１０４mg、０．５３mmol）の懸濁液を、Ｎ２下で０℃に冷却した。ジエチルアルミニウムクロリド（ヘキサン中の１M、１．５７ml、１．５７mmol）を素早く加え、反応混合物を３０分間撹拌した。１−メチル−シクロヘキサンカルボニルクロリド（８４４mg、５．３mmol）を滴下し、反応混合物を一晩還流した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。二相性溶液を濃縮し、残留水溶液を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、緑色を帯びた油状物を得た。残留物を、溶離剤としてヘキサン中の２０〜５０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン１４４mg（８５％）を明黄色の固体として得た。融点１９８〜１９９℃、Ｍ＋Ｈ＝３２２。
【０１８５】
実施例１６．
【０１８６】
【化２２】
2011513263.tif 000029
【０１８７】
カリウムtert−ブトキシド（テトラヒドロフラン中の１．０M、４５．６mL、４５．６mmol）を、テトラヒドロフラン６０mL中の３，５−ビス−トリメチルシラニルエチニル−ピラジン−２−イルアミン（４．３６ｇ、１５．２mmol）の溶液に滴下した。反応混合物を加熱還流し、１５時間撹拌し、室温に放冷し、次に、水１００mLで処理した。得られた混合物を酢酸エチル２５０mLで希釈し、セライトのプラグを通して濾過し、酢酸エチル２００mL及び水１００mLですすいだ。濾液層を分離し、有機層を、水２００mLずつで２回、及び飽和ＮａＣｌ水溶液２００mLで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、２−エチニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン０．９１１ｇ（４２％）に濃縮して、不純で褐色の固体として得、それを更に精製しないで使用した。
【０１８８】
実施例１７．
【０１８９】
【化２３】
2011513263.tif 000030
【０１９０】
１−（２−エチニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
塩化ジエチルアルミニウム（ヘキサン中の１．０M、１９．１mL、１９．１mmol）を、ジクロロメタン２５mL中の不純な２−エチニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．９１１ｇ、６．３６mmol）の懸濁液に０〜５℃で加えた。混合物を０〜５℃で３０分間撹拌し、次に、塩化ピバロイル（７．８mL、６３．６mmol）をゆっくり加えた。混合物を加熱還流し、６時間撹拌し、次に、０〜５℃に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０mL）を、注意深く加え、得られた混合物を酢酸エチル１００mLで希釈し、セライトのプラグを通して濾過し、酢酸エチル及び水ですすいだ。濾液層を分離し、水層を酢酸エチル２５０mLで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、残留物に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０→６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、１−（２−エチニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン０．１８０ｇ（１２％）を褐色の固体として得た。
【０１９１】
実施例１９．
【０１９２】
【化２４】
2011513263.tif 000031
【０１９３】
１−［２−（１−ヒドロキシ−エチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン：
工程１
１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（１．５ｇ、５．３mmol）を、トルエン１８mlに部分的に溶解し、エチレングリコール（０．９ml、１５．９mmol）、次にｐ−トルエンスルホン酸水和物を加えた。Dean-Stark-型トラップを取り付けて、混合物を、２４時間還流した。反応物を室温に冷まし、塩化アンモニウム溶液、水及び酢酸エチルを加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで更に２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−ブロモ−７−（２−tert−ブチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン１．４４ｇ（８３％）を得た。
【０１９４】
工程２
２−ブロモ−７−（２−tert−ブチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．２ｇ、０．６１mmol）をテトラヒドロフラン６mlに溶解した。水素化ナトリウム（４９mg、１．２２mmol、６０％鉱油分散液）を加え、混合物を１５分間撹拌した。混合物をドライアイス／アセトン浴中で冷却し、ブチルリチウム（０．３７ml、０．９２mmol、２．５Mヘキサン溶液）をゆっくり加えた。５分後、アセトアルデヒド（８５μL、１．５２mmol）を加えた。更に１時間後、塩化アンモニウム溶液を加え、次に、水及び酢酸エチルを加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製して、１−［７−（２−tert−ブチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−エタノール１０９mg（６１％）を得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９２。
【０１９５】
工程３
１−［７−（２−tert−ブチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−エタノール（１０５mg、０．３６mmol）を１，４−ジオキサン４mlに溶解した。３M塩酸（１．２ml）を加え、混合物を１８時間撹拌した。反応物を、重炭酸ナトリウム溶液を加えて中和し、酢酸エチル及び水を加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルでもう一度抽出した。合わせた酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して、生成物６５mg（７３％）を得た。融点＝１５２〜１５５℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４８。
【０１９６】
これらの実施例に記載の一般手順に従って調製した：
１−［２−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
工程２のアセトアルデヒドの代わりにイソブチルアルデヒドを使用した。融点＝１４８〜１５０℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７６。
７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
工程２のアセトアルデヒドの代わりに二酸化炭素を使用した。次に、これらの実施例に記載の一般手順に従って、イソプロピルアミンを使用し、工程３を引き続き行った。融点＝２０６〜２０８℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８９。
１−（２−アセチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
工程３の生成物を、これらの実施例に記載の一般手順に従って、Dess-Martinペルヨージナンで処理した。融点＝２２１〜２２３℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４６。
【０１９７】
１−（２−イソブチリル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
１−［２−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、これらの実施例に記載の一般手順に従って、Dess-Martinペルヨージナンで処理した。融点＝２３３〜２３５℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７４。
【０１９８】
１−［２−（ヒドロキシ−ｏ−トリル−メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
工程２のアセトアルデヒドの代わりにｏ−トルアルデヒドを使用した。融点＝１８１〜１８３℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２４。
【０１９９】
１−［２−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
工程２のアセトアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを使用した。融点＝１６８〜１７０℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１０。
【０２００】
２，２−ジメチル−１−［２−（２−メチル−ベンゾイル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン
１−［２−（ヒドロキシ−ｏ−トリル−メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、これらの実施例に記載の一般手順に従って、Dess-Martinペルヨージナンで処理した。融点＝１５２〜１５４℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２２。
【０２０１】
１−（２−ベンゾイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
１−［２−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、これらの実施例に記載の一般手順に従って、Dess-Martinペルヨージナンで処理した。融点＝１９０〜１９２、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０８。
【０２０２】
１−［２−（ヒドロキシ−ピリジン−４−イル−メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
工程２のアセトアルデヒドの代わりに４−ピリジンカルボキシアルデヒドを使用した。。融点＝１８９．１〜１９４．９℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１１。
【０２０３】
１−［２−（ヒドロキシ−ピリジン−３−イル−メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
工程２のアセトアルデヒドの代わりに３−ピリジンカルボキシアルデヒドを使用した。融点＝１９２〜１９４℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１１。
【０２０４】
２，２−ジメチル−１−［２−（ピリジン−４−カルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン
１−［２−（ヒドロキシ−ピリジン−４−イル−メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、これらの実施例に記載の一般手順に従って、Dess-Martinペルヨージナンで処理した。融点＝２１８〜２２０℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０９．
【０２０５】
２，２−ジメチル−１−［２−（ピリジン−３−カルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン
１−［２−（ヒドロキシ−ピリジン−３−イル−メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、これらの実施例に記載の一般手順に従って、Dess-Martinペルヨージナンで処理した。融点＝２１８〜２２０℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０９。
【０２０６】
実施例２０．
（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロヘプチル）−メタノン
無水ジクロロメタン（１０ml）中の２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１００mg、０．５０５mmol）の懸濁液を、Ｎ２下で０℃に冷却した。ジエチルアルミニウムクロリド（ヘキサン中の１M、１．５０ml、１．５０mmol）を素早く加え、反応混合物を３０分間撹拌した。１−メチル−シクロヘプタンカルボニルクロリド（８８２mg、５．０５mmol）を滴下し、反応混合物一晩を還流した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。二相性溶液を濃縮し、残留水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡褐色の固体を得た。残留物を、溶離剤としてヘキサン中の１９〜７４％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロヘプチル）−メタノン５５mg（３２％）を白色の固体として得た。融点１９７．７〜１９８．２℃、Ｍ＋Ｈ＝３３６。
【０２０７】
実施例２１．
４−ベンジルオキシ−１−メチル−シクロヘキサンカルボニルクロリド
塩化チオニル（１０ml）中の４−ベンジルオキシ−１−メチル−シクロヘキサンカルボン酸（１．７１ｇ、６．８９mmol）の溶液を、２時間還流した。反応混合物を高真空で濃縮して、４−ベンジルオキシ−１−メチル−シクロヘキサンカルボニルクロリド１．８４ｇ（９９％）を黄色の油状物として得た。
【０２０８】
実施例２２．
（４−ベンジルオキシ−１−メチル−シクロヘキシル）−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−メタノン
無水トルエン（１６ml）中の２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（５３１mg、２．６８mmol）及び４−ベンジルオキシ−１−メチル−シクロヘキサンカルボニルクロリド（２．１５ｇ、８．０５mmol）の溶液を、Ｅｔ２ＡｌＣｌ（ヘキサン中の１M、５．３６ml、５．３６mmol）で滴下して処理した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗褐色の油状物を得た。溶離剤としてＤＣＭ中の０〜５０％Ｅｔ２Ｏを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、（４−ベンジルオキシ−１−メチル−シクロヘキシル）−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−メタノン２０５mg（１８％）を淡黄色の固体として得た。Ｍ−Ｈ＝４２６。
【０２０９】
実施例２３．
【０２１０】
【化２５】
2011513263.tif 000032
【０２１１】
（４−ベンジルオキシ−１−メチル−シクロヘキシル）−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−メタノン
ＥｔＯＨ（８ml）中の（４−ベンジルオキシ−１−メチル−シクロヘキシル）−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−メタノン（１３mg、０．０３mmol）、ＫＯＨ（１mg、０．０２mmol）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１０mg）の溶液を、Ｈ２雰囲気下（１atm）で２日間水素化した。反応混合物を、ＴＨＦ及びＤＣＭを使用してセライトのプラグを通して濾過した。濾液を白色の固体に濃縮し、それを、溶離剤としてＤＣＭ中の０〜７０％Ｅｔ２Ｏを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（４−ベンジルオキシ−１−メチル−シクロヘキシル）−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−メタノン９mg（８２％）を白色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ＝３５０。
【０２１２】
ＪＡＫアッセイ情報
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害のＩＣ５０測定：
使用する酵素及びペプチド基質を、下記に記載する：
ＪＡＫ１：Invitrogenからの組換えヒトキナーゼドメイン（Cat# PV4774）
ＪＡＫ３：Milliporeからの組換えヒトキナーゼドメイン（Cat# 14-629）、又は調製したもの。
ＪＡＫ２：Milliporeからの組換えヒトキナーゼドメイン（Cat# 14-640）
基質：ペプチド基質の配列を有するＪＡＫ１の活性化ループから得たＮ−末端ビオチン化１４量体ペプチド：ビオチン−ＫＡＩＥＴＤＫＥＹＹＴＶＫＤ
【０２１３】
使用するアッセイ条件を、下記に記載する：
アッセイ緩衝液：ＪＡＫキナーゼ緩衝液：５０mM Ｈｅｐｅｓ［ｐＨ７．２］、１０mM ＭｇＣｌ２、１mM ＤＴＴ、１mg/ml ＢＳＡ。アッセイを、この緩衝液中で実施した。
アッセイフォーマット：３種全てのＪＡＫキナーゼのキナーゼ活性を、放射性エンドポイントアッセイを使用し、微量の３３Ｐ−ＡＴＰを用いて測定した。アッセイは、９６ウェルポリプロピレンプレートで実施した。
【０２１４】
実験方法：
濃度は全て、反応混合物中の最終濃度であり、インキュベーションは全て、室温で実施した。アッセイステップを以下に記載する：
【０２１５】
化合物を、１００％ ＤＭＳＯで、典型的には出発濃度１mMの１０倍に系列希釈した。反応物中のＤＭＳＯの最終濃度は、１０％であった。
【０２１６】
化合物を酵素（０．５nM ＪＡＫ３（市販）、０．２nM ＪＡＫ３（調製物）、１nM ＪＡＫ２、５nM ＪＡＫ１）と共に１０分間プレインキュベートした。
【０２１７】
２種の基質（ＪＡＫキナーゼ緩衝液中で予め混合したＡＴＰ及びペプチド）のカクテルを添加することにより、反応を開始させた。ＪＡＫ２／ＪＡＫ３アッセイにおいて、ＡＴＰ及びペプチドをそれぞれ、１．５μM及び５０μMの濃度で用いた。ＪＡＫ１アッセイを、ＡＴＰ濃度１０μM及びペプチド濃度５０μMで実施した。ＪＡＫ２及びＪＡＫ３でのアッセイの時間は、２０分間であった。ＪＡＫ１アッセイは、４０分間実施した。３種の全ての酵素で、０．５M ＥＤＴＡを最終濃度１００mMになるように添加することにより、反応を停止させた。
【０２１８】
停止させた反応物２５μlを、９６ウェルの１．２μm MultiScreen-BVフィルタープレート中の、５０mM ＥＤＴＡを含むＭｇＣｌ２−及びＣａＣｌ２−不含  １×リン酸緩衝生理食塩水中のストレプトアビジンコートセファロースビーズの７．５％（v/v）スラリー１５０μlに移した。３０分間インキュベートした後、ビーズを下記の緩衝液で真空下で洗浄した：
２M ＮａＣｌ ２００μlで３〜４回洗浄。
２M ＮａＣｌ＋１％（v/v）リン酸２００μlで３〜４回洗浄。
水で１回洗浄。
【０２１９】
洗浄したプレートを６０℃のオーブンで１〜２時間乾燥させた。Microscint 20シンチレーション液７０μlを、フィルタープレートの各ウェルに添加し、少なくとも３０分間インキュベートした後、放射性カウントをPerkinElmerマイクロプレートシンチレーションカウンタで測定した。
【０２２０】
代表的なＩＣ５０の結果を、以下の表ＩＩに示す：
【０２２１】
【表２】
2011513263.tif 000033
【０２２２】
ＳＹＫアッセイ情報
脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害のＩＣ５０の測定：
ＳＹＫキナーゼアッセイは、９６ウェルプレートフォーマットに適合させた標準キナーゼアッセイであった。このアッセイは、９６ウェルフォーマットで、１０種の半対数希釈を行った反応容量４０μLの試料８本で、ＩＣ５０測定を実施した。アッセイでは、天然由来ホスホアクセプターコンセンサス配列から得たＮ末端ビオチン化ペプチド基質（ビオチン−１１ａａＤＹ＊Ｅ）への放射線標識３３ＰγＡＴＰの取込みを測定した。ＥＤＴＡで反応を停止させて、ストレプトアビジンコートビーズを添加して、リン酸化生成物を検出した。代表的な結果を、先の表ＩＩに示した。
【０２２３】
アッセイプレート：９６ウェルMultiScreen  ０．６５μmフィルタープレート（Millipore Cat. No.: MADVNOB10）
ストレプトアビジンコートビーズ：５０mM ＥＤＴＡ／希釈ＰＢＳ（１：１００）中のStreptavidin Sepharose TM 懸濁液５．０mL（Amersham, Cat. No.: 17-5113-01）
化合物：１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の１０mM、最終濃度：１０％ＤＭＳＯ中の化合物０．００３〜１００μM
酵素：精製ＳＹＫ ＲＰＡ、脾臓チロシンキナーゼの先端切除型構築物ａａ ３６０〜６３５、貯蔵液１mg/mL、ＭＷ：３１．２KDa、最終濃度：０．０００５μM
ペプチド１：ビオチン化ペプチドを、天然由来ホスホアクセプターコンセンサス配列から得た（ビオチン−ＥＰＥＧＤＹＥＥＶＬＥ）（QCBからの特別注文）、貯蔵液２０mM、最終濃度：５．０μM
ＡＴＰ：アデノシン−５’−三リン酸 ２０mM（ROCHE Cat. No.: 93202720）、最終濃度：２０μM
緩衝液：ＨＥＰＥＳ：２−ヒドロキシエチルピぺラジン−２−エタンスルホン酸（Sigma , Cat. No.: H-3375）、最終濃度：５０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５
ＢＳＡ：最終濃度０．１％に希釈したウシ血清アルブミン第Ｖ分画（脂肪酸含まず）（Roche Diagnostics GmbH, Cat. No. 9100221）
ＥＤＴＡ：ＥＤＴＡ貯蔵液５００mM（GIBCO, Cat. No.: 15575-038）、最終濃度：０．１mM
ＤＴＴ：１，４−ジチオトレイトール（Roche Diagnostics GmbH, Cat. No.: 197777）、最終濃度：１mM
ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ：MERCK, Cat. No.: 105833.1000、最終濃度：１０mM
アッセイ希釈用緩衝液（ＡＤＢ）：５０mM ＨＥＰＥＳ、０．１mM ＥＧＴＡ、０．１mMバナジン酸ナトリウム、０．１mM β−グリセロリン酸塩、１０mM ＭｇＣｌ２、１mM ＤＴＴ、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．５
ビーズ洗浄緩衝液：（２M ＮａＣｌ＋１％リン酸）を含む１０g／Ｌ ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）
【０２２４】
実験方法：
容量４０μL中に、ＡＤＢで希釈され、精製された組換えヒトＳＹＫ３６０−６３５［０．５nM］２６μLを、［１０％］ＤＭＳＯ中の１０倍濃度の試験化合物［通常は１００μM〜０．００３μM］４μLと混合し、混合物を室温で１０分間インキュベートした。
【０２２５】
ＤＹＥペプチド基質［０又は５μM］、ＡＴＰ［２０μM］及び３３ＰγＡＴＰ［２μＣｉ/rxn］を含む４倍基質カクテル１０μLを添加することにより、キナーゼ反応を開始させた。３０℃で１５分間インキュベートした後、ＰＢＳ中の５mM ＥＤＴＡ ２００μL及び２０％ストレプトアビジンコートビーズを含む９６ウェル０．６５μm Millipore MADVNOB膜／プレートに、反応試料２５μLを移すことにより、反応を停止させた。
【０２２６】
非結合放射性ヌクレオチドを、真空下、（２M ＮａＣl ２５０μL）×３回；（２M ＮａＣl＋１％リン酸 ２５０μL）×２回；（Ｈ２Ｏ ２５０μL）×１回、洗浄した。最後に洗浄した後、膜／プレートをアダプタープレートに移し、６０℃で１５分間加熱乾燥させた後、シンチレーションカクテル５０μLを各ウェルに添加し、４時間後に放射能の量をトップカウンタでカウントした。
【０２２７】
％阻害率を、非阻害酵素率を基にして計算した：
％阻害率＝１００／（１＋（ＩＣ５０／阻害剤濃度）ｎ）
XLfitソフトウエア（ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK）による非線形曲線フィットを利用して、ＩＣ５０を計算した。
【０２２８】
前述の発明は、明瞭さ及び理解のために、例示及び実施例として幾分詳細に記載した。添付の特許請求の範囲内で変更及び改良を実施しうることは、当業者には明白であろう。それゆえ、上記記載が例示であり限定ではないことが理解されるはずである。本発明の範囲は、それゆえ、上記記載を参照して決定すべきではなく、代わりに以下の添付の特許請求の範囲を、そのような特許請求の範囲に権利を与えた均等物の全範囲と共に参照して決定すべきである。
【０２２９】
本願に引用された全ての特許、特許出願及び刊行物は、各特許、特許出願又は刊行物がそのように個別に示されたのと同程度に、全ての目的のために全体として本明細書に参考として組み入れられる。
【国際調査報告】
2011513263.tif 000038
2011513263.tif 000039
2011513263.tif 000040