(57)【要約】本発明は、ヘテロ二官能性のポリエチレングリコール試薬、それらの製造方法およびそれらの使用方法に関する。本発明のヘテロ二官能性ＰＥＧ試薬は、異なる相対反応性を有し得る２つの官能基を提供する。いくつかの実施形態において、一方の官能基は、他方よりも、反応性がより高くてもよい。他の実施形態において、一方の官能基は、特定の標的分子を優先してもよいし、または特定の標的分子に対して選択的であってさえもよい。他の実施形態において、一方の官能基は、特定の反応条件下で、標的と共有結合を選択的に形成してもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化４０】
2011504463.tif 000041
（式中、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、およびＣ２〜Ｃ６アルキニレンからなる群より選択され、ここで、Ｙは１つ以上の置換基Ｒ２で必要に応じて置換され、
Ｒ２は、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ニトロ、シアノおよびハロからなる群より独立に選択され、ここで、該アルキル、該アルケニルまたは該アルキニル鎖の中の１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられてもよく、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、またはＮ、Ｎ（Ｒ７）、Ｏ、Ｓ、およびＳ（Ｏ）ｍからなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含むＣ５〜Ｃ１４ヘテロアリールであり、ここで、ｍは１または２であり、そして、ここで、Ｒ１は１つ以上の置換基Ｒ８で必要に応じて置換され、
Ｒ７は、Ｈ、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、および分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、該アルケニルまたは該アルキニル鎖の中の１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられてもよく、
Ｒ８は、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ニトロ、シアノおよびハロからなる群より独立に選択され、ここで、該アルキル、該アルケニルまたは該アルキニル鎖の中の１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられてもよく、そして
ｎは１〜１，５００の整数である）
の化合物を含む、試薬。
【請求項２】
ｎは５〜１，０００の整数である、請求項１に記載の試薬。
【請求項３】
ｎは２０〜５００の整数である、請求項２に記載の試薬。
【請求項４】
ｎは５０〜２５０の整数である、請求項３に記載の試薬。
【請求項５】
Ｙはメチレンである、請求項１に記載の試薬。
【請求項６】
Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジニルおよびナフチルからなる群より選択される、請求項１に記載の試薬。
【請求項７】
Ｒ１はフェニルである、請求項１に記載の試薬。
【請求項８】
Ｒ１はフェニルであり、そして、Ｒ８はニトロである、請求項１に記載の試薬。
【請求項９】
式（ＶＩＩＩ）
【化４１】
2011504463.tif 000042
の化合物の製造方法であって、
該方法は、
（ａ）式（ＩＶ）
【化４２】
2011504463.tif 000043
の化合物を活性化基と反応させて、式（ＩＶａ）
【化４３】
2011504463.tif 000044
の化合物を形成する工程、
（ｂ）式（ＩＶａ）の化合物を式（Ｖ）
【化４４】
2011504463.tif 000045
の化合物と反応させて、式（ＶＩ）
【化４５】
2011504463.tif 000046
の化合物を形成する工程、
（ｃ）式（ＶＩ）の化合物を酸化させて、式（ＶＩＩ）
【化４６】
2011504463.tif 000047
の化合物を形成する工程、および
（ｄ）式（ＶＩＩ）の化合物を脱水化させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成する工程を含み、
式中、
Ｗは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、これは１つ以上の置換基Ｒ１１で必要に応じて置換され、
ＡはＣ１〜Ｃ６１−アルカニル−イリデンであり、これは１つ以上の置換基Ｒ１１で必要に応じて置換され、
Ｒ１１は、Ｈ、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ニトロ、シアノおよびハロからなる群より独立に選択され、ここで、該アルキル、該アルケニルまたは該アルキニル鎖の中の１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられてもよく、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、およびＣ２〜Ｃ６アルキニレンからなる群より選択され、ここで、Ｙは１つ以上の置換基Ｒ２で必要に応じて置換され、
Ｒ２は、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ニトロ、シアノおよびハロからなる群より独立に選択され、ここで、該アルキル、該アルケニルまたは該アルキニル鎖の中の１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、またはＮ、Ｎ（Ｒ７）、Ｏ、Ｓ、およびＳ（Ｏ）ｍからなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含むＣ５〜Ｃ１４ヘテロアリールであり、ここで、ｍは１または２であり、そして、ここで、Ｒ３は１つ以上の置換基Ｒ８で必要に応じて置換され、
Ｒ７は、Ｈ、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、および分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、該アルケニルまたは該アルキニル鎖の中の１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられてもよく、
Ｒ８は、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ニトロ、シアノおよびハロからなる群より独立に選択され、ここで、該アルキル、該アルケニルまたは該アルキニル鎖の中の１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられてもよく、
Ｒ９は、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、ＣＦ３Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、ＣＨ３（Ｃ６Ｈ４）Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択され、
Ｒ１２は、Ｈ、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ニトロ、シアノおよびハロからなる群より選択され、ここで、１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられ得て、
Ｒ１３は、Ｈ、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ニトロ、シアノおよびハロからなる群より選択され、ここで、１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられ得て、そして、
ｎは１〜１，５００の整数である、方法。
【請求項１０】
Ｗはメチレンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ａはメチリデンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記活性化の工程（ａ）は、式（ＩＶ）の化合物をメタンスルホニルクロリドおよび塩基と反応させる工程を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記酸化剤は過酸化水素を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記脱水化の工程（ｄ）は、式（ＶＩＩ）の化合物を塩化チオニルおよび塩基と反応させる工程を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
前記脱水化の工程（ｄ）は、式（ＶＩＩ）の化合物をメタンスルホニルクロリドおよび塩基と反応させる工程を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
ｎは５〜１，０００の整数である、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
ｎは２０〜５００の整数である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ｎは５０〜２５０の整数である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ３はＨである、請求項９に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ３はメチルである、請求項９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ３は、フェニル、ピリジル、ピリミジニルおよびナフチルからなる群より選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ３はフェニルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ３はフェニルであり、そして、Ｒ８はニトロである、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００７年１１月１２日に出願された米国仮特許出願第６１／００２，８５３号の利益を主張し、この米国仮特許出願は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、ヘテロ二官能性のポリエチレングリコール試薬、それらの製造方法およびそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、不活性の、無毒性の水溶性ポリマーである。これらおよび他の所望される特性の結果として、ＰＥＧの誘導体は、薬学的、生物医学的および生物工学的な種々の適用において試薬としての用途を見出している。
【０００４】
しかしながら、改変されていないＰＥＧそのものは、その末端の水酸基の限定的な反応性に起因して、試薬として有用ではない。そのため、有用なＰＥＧ試薬を製造するためには、その末端の水酸基の１つは、より反応性のある基へと改変されなければならない。従来技術の方法によると、新規の官能基が、１つの末端の水酸基に、以下のように適用された：まず、他方の末端の水酸基をアルキルエーテルまたはその別の非反応性官能基としてブロッキングし、そして、次に、ブロッキングされていない末端の水酸基を活性化カルボキシレートなどの求電子中心に変換する。あるいは、官能基が、１つの末端の水酸基に適用されて、そして、改変されていないＰＥＧと、一官能化ＰＥＧと、二官能化ＰＥＧとの混合物から、一官能化ＰＥＧが単離された（非特許文献１；非特許文献２；Ｓｎｏｗら，特許文献１；Ｓｈａｄｌｅら，特許文献２）。
【０００５】
二官能性ＰＥＧ試薬は、反応基をＰＥＧ分子の両方の端に含む。これらの二官能性試薬は、ＰＥＧの両末端に、同じ反応基を含んでいてもよいし（すなわち、ホモ二官能性ＰＥＧ試薬）、または異なる基を含んでいてもよい（すなわち、ヘテロ二官能性ＰＥＧ試薬）。ヘテロ二官能性ＰＥＧ試薬は、ホモ二官能性ＰＥＧ試薬よりも利点を提供し、それは、ヘテロ二官能性ＰＥＧ試薬の各官能基が、各末端において異なる分子と共有結合を形成し得るという点である。そのような反応において、その別個の２つの分子がＰＥＧポリマーによって結合された状態となる。しかしながら、二官能性試薬の合成は複雑であり得、特に、ＰＥＧ分子の各端に異なる官能基が所望される場合（すなわち、ヘテロ二官能性試薬）は複雑であり得る。
【０００６】
そのため、新規のヘテロ二官能性ＰＥＧ試薬およびそのような試薬の製造方法を開発する重要な必要性が残っている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第５，４１４，１３５号明細書
【特許文献２】米国特許第４，８４７，３２５号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｍｏｒｐｕｒｇｏら，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，７，３６３−３６８，（１９９６）
【非特許文献２】Ｚａｌｉｐｓｋｙら，Ｊ．Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，５，２２７−２３１，（１９９０）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、新規のクラスのヘテロ二官能性ＰＥＧ試薬を提供する。本発明のヘテロ二官能性ＰＥＧ試薬は、従来技術よりも上述の利点およびその他の利点を有する。本発明のこれらの試薬は、新規かつ有用な官能基の組合せを含み、そして、１つ以上の好適な標的分子と反応し得る。そのような反応の際、上記ＰＥＧは１つ以上の標的分子に共有結合される。
【００１０】
本発明のヘテロ二官能性ＰＥＧ試薬は、異なる相対反応性を有し得る２つの官能基を提供する。いくつかの実施形態において、一方の官能基は、他方よりも、反応性がより高くてもよい。他の実施形態において、一方の官能基は、特定の標的分子を優先してもよいし、または特定の標的分子に対して選択的であってさえもよい。他の実施形態において、一方の官能基は、特定の反応条件下で、標的と共有結合を選択的に形成してもよい。
【００１１】
上記の官能基間の反応性の違いが２つの異なる分子の結合を促進する。その理由は、第二の官能基の存在している中においででさえも、第一の官能基が第一の標的分子と反応し得て、そして結合を形成し得るためである。その後に、異なる相対反応性を有する第二の官能基が第二の標的分子とその次に反応し得て、そして結合を形成し得る。
【００１２】
１つの局面において、本発明は式（Ｉ）
【００１３】
【化１】
2011504463.tif 000002
の化合物を含む試薬を提供し、
式中、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、およびＣ２〜Ｃ６アルキニレンからなる群より選択され、ここで、Ｙは１つ以上の置換基Ｒ２で必要に応じて置換され、
Ｒ２は、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ニトロ、シアノおよびハロからなる群より独立に選択され、ここで、当該アルキル、当該アルケニルまたは当該アルキニルの鎖の中の１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられてもよく、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、またはＮ、Ｎ（Ｒ７）、Ｏ、Ｓ、およびＳ（Ｏ）ｍからなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含むＣ５〜Ｃ１４ヘテロアリールであり、ここで、ｍは１または２であり、そして、ここで、Ｒ１は１つ以上の置換基Ｒ８で必要に応じて置換され、
Ｒ７は、Ｈ、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群より選択され、ここで、当該アルキル、当該アルケニルまたは当該アルキニルの鎖の中の１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられてもよく、
Ｒ８は、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ニトロ、シアノおよびハロからなる群より独立に選択され、ここで、当該アルキル、当該アルケニルまたは当該アルキニルの鎖の中の１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられてもよく、そして、
ｎは１〜１，５００の整数である。
【００１４】
化合物（Ｉ）の特定の実施形態において、ｎは好ましくは５０〜２５０の整数である。化合物（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ１は、好ましくはフェニル、ピリジル、ピリミジニルまたはナフチルであり、その環は１つ以上の置換基Ｒ８で必要に応じて置換される。化合物（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ１は好ましくはフェニルであり、そして、Ｒ８はニトロである。
【００１５】
別の局面において、本発明は式（ＩＩ）
【００１６】
【化２】
2011504463.tif 000003
の化合物を含む試薬を提供し、
式中、Ｒ６は、Ｈ、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、そして
ｎは１〜１，５００の整数である。
【００１７】
化合物（ＩＩ）の特定の実施形態において、ｎは好ましくは５０〜２５０の整数である。特定の実施形態において、Ｒ６は、好ましくはＨまたはメチルである。
【００１８】
別の局面において、本発明は式（ＸＩＶ）
【００１９】
【化３】
2011504463.tif 000004
のヘテロ二官能性ＰＥＧ化合物の製造方法を提供し、
当該製造方法は、
（ａ）式（ＩＩＩ）
【００２０】
【化４】
2011504463.tif 000005
の化合物をジビニルスルホンと反応させて、
式（ＸＶ）
【００２１】
【化５】
2011504463.tif 000006
の化合物を形成する工程、および
（ｂ）エステルカップリング剤が存在する中で、式（ＸＶ）の化合物をＨＯ−Ｒ４と反応させて、式（ＸＩＶ）の化合物を形成する工程を含み、
式中、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、およびＣ２〜Ｃ６アルキニレンからなる群より選択され、ここで、Ｙは１つ以上の置換基Ｒ２で必要に応じて置換され、
Ｒ２は、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ニトロ、シアノおよびハロからなる群より独立に選択され、ここで、当該アルキル、当該アルケニルまたは当該アルキニルの鎖の中の１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられてもよく、
Ｒ５はＨであり、
Ｒ４は、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、またはＮ、Ｎ（Ｒ７）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｍから選択される１つ以上のヘテロ原子を含むＣ５〜Ｃ１４ヘテロアリールであり、ここで、ｍは１または２であり、ここで、Ｒ４は１つ以上の置換基Ｒ８で必要に応じて置換され、
Ｒ７は、Ｈ、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群より選択され、ここで、当該アルキル、当該アルケニルまたは当該アルキニルの鎖の中の１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられてもよく、
Ｒ８は、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ニトロ、シアノおよびハロからなる群より選択され、ここで、当該アルキル、当該アルケニルまたは当該アルキニルの鎖の中の１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられてもよく、そして
ｎは１〜１，５００の整数である。
【００２２】
特定の実施形態において、ＨＯ−Ｒ４はｐ−ニトロフェノールであり、そして、ｎは５０〜２５０の整数である。
【００２３】
上記の方法は、遊離酸が存在する中においてさえもジビニルスルホンを化合物（ＩＩＩ）と反応させる効率的な方法を、有利に提供する。
【００２４】
別の局面において、本発明は式（ＸＩＶ）
【００２５】
【化６】
2011504463.tif 000007
のヘテロ二官能性ＰＥＧ化合物の製造方法を提供し、
当該製造方法は、
（ａ）式（ＸＶ）
【００２６】
【化７】
2011504463.tif 000008
の化合物をエステルカップリング剤が存在する中で、Ｒ１４−Ｒ４と反応させて、式（ＸＩＶ）の化合物を形成する工程を含み、
式中、Ｙ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４およびｎは上記と同様に定義され、そして、
Ｒ１４は、ＨＯ−、ＣＦ３Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、ＣＦ３Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、ＣＨ３（Ｃ６Ｈ４）Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択される。
【００２７】
特定の実施形態において、Ｒ１４はＣＦ３Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、Ｒ４はフェニルであり、そして、Ｒ８はニトロである。
【００２８】
別の局面において、本発明は式（ＶＩＩＩ）
【００２９】
【化８】
2011504463.tif 000009
の化合物の製造方法を提供し、
当該製造方法は、
（ａ）式（ＩＶ）
【００３０】
【化９】
2011504463.tif 000010
の化合物を活性化基と反応させて、式（ＩＶａ）
【００３１】
【化１０】
2011504463.tif 000011
の化合物を形成する工程、
（ｂ）式（ＩＶａ）の化合物を式（Ｖ）
【００３２】
【化１１】
2011504463.tif 000012
の化合物と反応させて、
式（ＶＩ）
【００３３】
【化１２】
2011504463.tif 000013
の化合物を形成する工程、
（ｃ）式（ＶＩ）の化合物を酸化させて、式（ＶＩＩ）
【００３４】
【化１３】
2011504463.tif 000014
の化合物を形成する工程、および
（ｄ）式（ＶＩＩ）の化合物を脱水化させて、式（ＶＩＩＩ）
【００３５】
【化１４】
2011504463.tif 000015
の化合物を形成する工程を含み、
式中、
ＷはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、ここで、Ｗは１つ以上の置換基Ｒ１１で必要に応じて置換され、
ＡはＣ１〜Ｃ６１−アルカニル（ａｌｋａｎｙｌ）−イリデンであり、ここで、Ａは１つ以上の置換基Ｒ１１で必要に応じて置換され、
Ｒ１１は、Ｈ、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ニトロ、シアノおよびハロからなる群より独立に選択され、ここで、当該アルキル、当該アルケニルまたは当該アルキニルの鎖の中の１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられてもよく、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、およびＣ２〜Ｃ６アルキニレンからなる群より選択され、ここで、Ｙは１つ以上の置換基Ｒ２で必要に応じて置換され、
Ｒ２は、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ニトロ、シアノおよびハロからなる群より独立に選択され、ここで、当該アルキル、当該アルケニルまたは当該アルキニルの鎖の中の１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、またはＮ、Ｎ（Ｒ７）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｍから選択される１つ以上のヘテロ原子を含むＣ５〜Ｃ１４ヘテロアリールであり、ここで、ｍは１または２であり、もしＲ３が水素ではない場合はＲ３は１つ以上の置換基Ｒ８で必要に応じて置換され、
Ｒ７は、Ｈ、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、および分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群より選択され、ここで、当該アルキル、当該アルケニルまたは当該アルキニルの鎖の中の１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられてもよく、
Ｒ８は、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ニトロ、シアノおよびハロからなる群より選択され、ここで、当該アルキル、当該アルケニルまたは当該アルキニルの鎖の中の１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられてもよく、
Ｒ９は、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、ＣＦ３Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、ＣＨ３（Ｃ６Ｈ４）Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択され、
Ｒ１２は、Ｈ、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ニトロ、シアノおよびハロからなる群より選択され、ここで、当該アルキル、当該アルケニルまたは当該アルキニルの鎖の中の１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられてもよく、
Ｒ１３は、Ｈ、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ニトロ、シアノおよびハロからなる群より選択され、ここで、当該アルキル、当該アルケニルまたは当該アルキニルの鎖の中の１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられてもよく、そして、
ｎは１〜１，５００の整数である。
【００３６】
上記の方法は、ビニルスルホンのインサイチュ形成によって、式（ＩＶ）の化合物のビニルスルホン付加物を形成させる効率的な方法を有利に提供する。
【００３７】
さらなる局面においては、本発明は式（Ｘ）
【００３８】
【化１５】
2011504463.tif 000016
の化合物の製造方法を提供し、
当該製造方法は、
（ａ）式（ＩＸ）
【００３９】
【化１６】
2011504463.tif 000017
の化合物を活性化試薬と反応させて、式（Ｘ）の化合物を形成する工程を含み、
式中、
当該活性化試薬はＲ１０−Ｒ１４を含み、
Ｒ１０は、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、またはＮ、Ｎ（Ｒ７）、Ｏ、Ｓ、およびＳ（Ｏ）ｍからなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含むＣ５〜Ｃ１４ヘテロアリールであり、ここで、ｍは１または２であり、ここで、Ｒ１０は１つ以上の置換基Ｒ８で必要に応じて置換され、
Ｒ７は、Ｈ、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群より選択され、ここで、当該アルキル、当該アルケニルまたは当該アルキニルの鎖の中の１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられてもよく、
Ｒ８は、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ニトロ、シアノおよびハロからなる群より独立に選択され、ここで、当該アルキル、当該アルケニルまたは当該アルキニルの鎖の中の１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられてもよく、
Ｒ１４は、ＨＯ−、ＣＦ３Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、ＣＦ３Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、ＣＨ３（Ｃ６Ｈ４）Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択され、
Ｚは、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＳ（Ｏ）２（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ３および−ＣＨ＝ＣＨ２からなる群より選択され、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、およびＣ２〜Ｃ６アルキニレンからなる群より選択され、ここで、Ｙは１つ以上の置換基Ｒ２で必要に応じて置換され、Ｒ２は、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ニトロ、シアノおよびハロからなる群より独立に選択され、ここで、当該アルキル、当該アルケニルまたは当該アルキニルの鎖の中の１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられてもよく、そして、
ｎは１〜１，５００の整数である。
【００４０】
別の局面において、本発明はヘテロ二官能性ＰＥＧを使用して式（ＸＶＩ）
【００４１】
【化１７】
2011504463.tif 000018
のベクターを形成する方法を提供し、
当該方法は、本発明のヘテロ二官能性ＰＥＧを（１）および（２）と混合する工程を含み、ここで、（１）および（２）は、低分子、たんぱく質、ポリペプチド、ペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、その他の高分子種、ポリペプチド側鎖もしくは生物学的に関連のある標的部分、またはそれらの断片、二量体、三量体もしくはオリゴマーであり得る。
【００４２】
いくつかの実施形態において、（１）および（２）は同時にヘテロ二官能性ＰＥＧと混合される。他の実施形態において、（１）および（２）は順次的にヘテロ二官能性ＰＥＧと混合される。
【００４３】
いくつかの実施形態において、（１）はカチオン性ポリマーである。いくつかの実施形態において、（２）は標的部分である。好ましい実施形態において、（１）はカチオン性ポリマーであり、そして、（２）は標的部分である。
【００４４】
別の局面において、本発明はヘテロ二官能性ＰＥＧを使用して式（ＸＶＩＩ）
【００４５】
【化１８】
2011504463.tif 000019
の標的核酸送達のためのビヒクルを形成する方法を提供し、
当該製造方法は、（ａ）本発明のヘテロ二官能性ＰＥＧを（１）および（２）と混合する工程、および（ｂ）核酸と混合する工程を含み、ここで、（１）はカチオン性ポリマーであり、そして、（２）は標的部分である。
【００４６】
いくつかの実施形態において、（１）および（２）は同時にヘテロ二官能性ＰＥＧと混合される。他の実施形態において、（１）および（２）は順次的にヘテロ二官能性ＰＥＧと混合される。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
（発明の詳細な説明）
本明細書に記載される本発明が完全に理解されることを可能にするために、以下に詳細な説明が記載されている。本発明は、末端にビニルスルホンおよびエステル官能基を含むヘテロ二官能性ＰＥＧ試薬を提供する。これらのヘテロ二官能性ＰＥＧは、上に記載されたさまざまな理由のため有用である。都合よく、上記ビニルスルホンおよびエステル官能基は、例えばカチオン性ポリマーとの反応がビニルスルホン末端で選択的に起り得るように、異なる反応性を提供する。
【００４８】
１つの局面において、本発明は式（Ｉ）
【００４９】
【化１９】
2011504463.tif 000020
の化合物を含む試薬を提供し、
式中、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、およびＣ２〜Ｃ６アルキニレンからなる群より選択され、ここで、Ｙは１つ以上の置換基Ｒ２で必要に応じて置換され、
Ｒ２は、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ニトロ、シアノおよびハロからなる群より独立に選択され、ここで、当該アルキル、当該アルケニルまたは当該アルキニルの鎖の中の１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられてもよく、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、またはＮ、Ｎ（Ｒ７）、Ｏ、Ｓ、およびＳ（Ｏ）ｍからなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含むＣ５〜Ｃ１４ヘテロアリールであり、ここで、ｍは１または２であり、そして、ここで、Ｒ１は１つ以上の置換基Ｒ８で必要に応じて置換され、
Ｒ７は、Ｈ、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、および分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群より選択され、ここで、当該アルキル、当該アルケニルまたは当該アルキニルの鎖の中の１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられてもよく、
Ｒ８は、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ニトロ、シアノおよびハロからなる群より独立に選択され、ここで、当該アルキル、当該アルケニルまたは当該アルキニルの鎖の中の１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられてもよく、そして
ｎは１〜１，５００の整数である。
【００５０】
化合物（Ｉ）の特定の実施形態において、ｎは好ましくは５〜１，０００の整数である。特定の実施形態において、ｎは好ましくは２０〜５００である。特定の他の実施形態において、ｎは好ましくは５０〜２５０である。
【００５１】
化合物（Ｉ）の他の実施形態において、Ｙは好ましくはメチレンである。特定の実施形態において、Ｒ１は、好ましくは、フェニル、ピリミジニル、ピリジルおよびナフチルからなる群より選択され、そして、Ｒ１は１つ以上の置換基Ｒ８で必要に応じて置換される。特定の実施形態において、Ｒ１は、好ましくは、１つ以上の置換基Ｒ８で必要に応じて置換されるフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ１はフェニルであり、そして、Ｒ８はニトロである。
【００５２】
化合物（Ｉ）の上記ＰＥＧ試薬およびそれらの前駆体は、下記のスキームＩに示されるように、適切な大きさの、官能化されていない（ｕｎｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ）、または部分的に官能化されたポリエチレングリコール（ＰＥＧ）から合成され得る。その個々の反応は、文献中で周知の方法に従って行われてもよい。
【００５３】
スキームＩ
【００５４】
【化２０】
2011504463.tif 000021
スキームＩにおいて、化合物（ＩＡ）は塩基および化合物（ＩＤ）と反応され、対応するアルキルエステルＰＥＧが提供される。上記アルキルエステルは、その後に加水分解され、化合物（ＩＢ）が提供される。加水分解は、非官能化、二官能化および一官能化のＰＥＧの混合物を生成するかもしれないが、当該一官能化ＰＥＧは精製によって単離され得る（例えば、Ｚａｌｉｐｓｋｙら  Ｊ．  Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｖｏｌ．５，２２７−２３１，（１９９０）を参照のこと）。
【００５５】
化合物（ＩＢ）は、その次に、塩基が存在する中でジビニルスルホンと反応され、化合物（ＩＣ）が提供される。次に、化合物（ＩＣ）はＲ１−ＯＨおよびカップリング試薬と反応され、化合物（Ｉ）が提供される。
【００５６】
あるいは、化合物（Ｉ）は２段階で調製される。まず、Ｒ１−ＯＨが活性化剤と反応され、そして、その次に化合物（ＩＣ）と反応されて化合物（Ｉ）が形成される。好適な活性化剤としては、メタンスルホニルクロリド、塩化トシル、無水トリフルオロ酢酸およびトリフルオロ酢酸クロリドが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、上記活性化剤はメタンスルホニルクロリドである。特定の実施形態において、上記活性化剤は塩化トシルである。特定の実施形態において、上記活性化剤は無水トリフルオロ酢酸である。特定の実施形態において、上記活性化剤はトリフルオロ酢酸クロリドである。
【００５７】
あるいは、化合物（ＩＢ）は活性化基と反応され、そして、その次にメルカプトアルキルアルコールと反応される。好適な活性化基としては、メタンスルホニルクロリドおよび塩化トシルが挙げられるが、これらに限定されない。得られるチオエーテルは酸化され、そして脱水化されて、化合物（ＩＣ）が提供される。
【００５８】
別の局面において、本発明は式（ＩＩ）
【００５９】
【化２１】
2011504463.tif 000022
の化合物を含む試薬を提供し、
式中、Ｒ６は、Ｈ、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状の、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、そして、
ｎは１〜１，５００の整数である。
【００６０】
特定の実施形態において、Ｒ６はＨである。他の実施形態において、Ｒ６はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はメチルである。
【００６１】
特定の実施形態において、ｎは好ましくは５〜１，０００の整数である。特定の実施形態において、ｎは好ましくは２０〜５００である。特定の他の実施形態において、ｎは好ましくは５０〜２５０である。
【００６２】
化合物（ＩＩ）のＰＥＧ試薬およびそれらの前駆体は、上記のスキームＩに示されるように、化合物（Ｉ）と同様の方法で合成され得る。
【００６３】
特定の実施形態において、下記のスキームＩＩに示されるように、化合物（ＩＩ）は化合物（ＩＥ）の前駆体である。
【００６４】
スキームＩＩ
【００６５】
【化２２】
2011504463.tif 000023
スキームＩＩにおいて、化合物（ＩＩ）は加水分解され、化合物（ＩＩＡ）が生成される。化合物（ＩＩＡ）は、その後に、Ｒ１−ＯＨおよびカップリング試薬と反応され、化合物（ＩＥ）が提供される。
【００６６】
あるいは、化合物（ＩＥ）は２段階で調製される。まず、Ｒ１−ＯＨが活性化剤と反応され、そして、その次に化合物（ＩＩＡ）と反応されて化合物（ＩＥ）が形成される。好適な活性化剤としては、メタンスルホニルクロリド、塩化トシル、無水トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｙｌ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）およびトリフルオロ酢酸クロリドが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、上記活性化剤はメタンスルホニルクロリドである。特定の実施形態において、上記活性化剤は塩化トシルである。特定の実施形態において、上記活性化剤は無水トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｙｌ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）である。特定の実施形態において、上記活性化剤はトリフルオロ酢酸クロリドである。
【００６７】
別の局面において、本発明はヘテロ二官能性ＰＥＧ試薬の製造方法を提供する。この方法は、末端にビニルスルホンおよびエステル官能基を含むヘテロ二官能性ＰＥＧ試薬を効率的に提供するがゆえに、特に有用である。
【００６８】
この局面によると、本発明は式（ＸＩＶ）
【００６９】
【化２３】
2011504463.tif 000024
のヘテロ二官能性ＰＥＧ化合物の製造方法を提供し、
当該製造方法は、
（ａ）式（ＩＩＩ）
【００７０】
【化２４】
2011504463.tif 000025
の化合物をジビニルスルホンと反応させて、
式（ＸＶ）
【００７１】
【化２５】
2011504463.tif 000026
の化合物を形成する工程、および
（ｂ）エステルカップリング剤が存在する中で、式（ＸＶ）の化合物をＨＯ−Ｒ４と反応させて、式（ＸＩＶ）の化合物を形成する工程を含み、
式中、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、およびＣ２〜Ｃ６アルキニレンからなる群より選択され、ここで、Ｙは１つ以上の置換基Ｒ２で必要に応じて置換され、
Ｒ２は、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ニトロ、シアノおよびハロからなる群より独立に選択され、ここで、当該アルキル、当該アルケニルまたは当該アルキニルの鎖の中の１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられてもよく、
ｎは１〜１，５００の整数であり、
Ｒ５はＨであり、
Ｒ４は、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、またはＮ、Ｎ（Ｒ７）、Ｏ、Ｓ、およびＳ（Ｏ）ｍからなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含むＣ５〜Ｃ１４ヘテロアリールであり、ここで、ｍは１または２であり、ここで、Ｒ４は１つ以上の置換基Ｒ８で必要に応じて置換され、
Ｒ７は、Ｈ、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群より選択され、ここで、当該アルキル、当該アルケニルまたは当該アルキニルの鎖の中の１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられてもよく、そして、
Ｒ８は、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ニトロ、シアノおよびハロからなる群より独立に選択され、ここで、当該アルキル、当該アルケニルまたは当該アルキニルの鎖の中の１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられてもよい。
【００７２】
特定の実施形態において、ｎは好ましくは５〜１，０００の整数である。特定の実施形態において、ｎは好ましくは２０〜５００の整数である。特定の実施形態において、ｎは好ましくは５０〜２５０の整数である。
【００７３】
特定の実施形態において、Ｒ４は、好ましくはフェニル、ピリジル、ピリミジニルまたはナフチルであり、そして、Ｒ４は１つ以上の置換基Ｒ８で必要に応じて置換される。特定の実施形態において、Ｒ４は、好ましくは、１つ以上の置換基Ｒ８で必要に応じて置換されるフェニルである。上記の方法の特定の実施形態において、Ｒ４はフェニルであり、そして、Ｒ８はニトロである。
【００７４】
別の局面において、本発明は式（ＶＩＩＩ）
【００７５】
【化２６】
2011504463.tif 000027
の化合物の製造方法を提供し、
当該製造方法は、
（ａ）式（ＩＶ）
【００７６】
【化２７】
2011504463.tif 000028
の化合物を活性化基と反応させて、式（ＩＶａ）
【００７７】
【化２８】
2011504463.tif 000029
の化合物を形成する工程、
（ｂ）式（ＩＶａ）の化合物を式（Ｖ）
【００７８】
【化２９】
2011504463.tif 000030
の化合物と反応させて、
式（ＶＩ）
【００７９】
【化３０】
2011504463.tif 000031
の化合物を形成する工程、
（ｃ）式（ＶＩ）の化合物を酸化させて、式（ＶＩＩ）
【００８０】
【化３１】
2011504463.tif 000032
の化合物を形成する工程、および
（ｄ）式（ＶＩＩ）の化合物を脱水化させて、式（ＶＩＩＩ）
【００８１】
【化３２】
2011504463.tif 000033
の化合物を形成する工程を含み、
式中、
ＷはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、ここで、Ｗは１つ以上の置換基Ｒ１１で必要に応じて置換され、
ＡはＣ１〜Ｃ６１−アルカニル−イリデンであり、ここで、Ａは１つ以上の置換基Ｒ１１で必要に応じて置換され、
Ｒ１１は、Ｈ、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ニトロ、シアノおよびハロからなる群より独立に選択され、ここで、当該アルキル、当該アルケニルまたは当該アルキニルの鎖の中の１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられてもよく、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、およびＣ２〜Ｃ６アルキニレンからなる群より選択され、ここで、Ｙは１つ以上の置換基Ｒ２で必要に応じて置換され、
Ｒ２は、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ニトロ、シアノおよびハロからなる群より独立に選択され、ここで、当該アルキル、当該アルケニルまたは当該アルキニルの鎖の中の１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、Ｒ１７、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、またはＮ、Ｎ（Ｒ７）、Ｏ、Ｓ、およびＳ（Ｏ）ｍからなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子含むＣ５〜Ｃ１４ヘテロアリールであり、ここで、ｍは１または２であり、ここで、当該アルキル、当該アルケニルまたは当該アルキニルの鎖の中の１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられてもよく、もしＲ３がＨまたはＲ１７ではない場合はＲ３は１つ以上の置換基Ｒ８で必要に応じて置換され、
Ｒ７は、Ｈ、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、および分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群より選択され、ここで、当該アルキル、当該アルケニルまたは当該アルキニルの鎖の中の１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられてもよく、
Ｒ８は、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ニトロ、シアノおよびハロからなる群より選択され、ここで、当該アルキル、当該アルケニルまたは当該アルキニルの鎖の中の１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられてもよく、
Ｒ１７は保護基であり、
Ｒ９は、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、ＣＦ３Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、ＣＨ３（Ｃ６Ｈ４）Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択され、
Ｒ１２は、Ｈ、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ニトロ、シアノおよびハロからなる群より選択され、ここで、当該アルキル、当該アルケニルまたは当該アルキニルの鎖の中の１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられてもよく、
Ｒ１３は、Ｈ、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ニトロ、シアノおよびハロからなる群より選択され、ここで、当該アルキル、当該アルケニルまたは当該アルキニルの鎖の中の１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられてもよく、そして、
ｎは１〜１，５００の整数である。
【００８２】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中において、Ｒ３はＨである。他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中において、Ｒ３はアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３はメチルである。
【００８３】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中において、ｎは好ましくは５〜１，０００の整数である。特定の実施形態において、ｎは好ましくは２０〜５００の整数である。特定の実施形態において、ｎはより好ましくは５０〜２５０の整数である。
【００８４】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中において、Ｒ３は、フェニル、ピリジル、ピリミジニルおよびナフチルからなる群より選択され、そして、Ｒ３は１つ以上の置換基Ｒ８で必要に応じて置換される。特定のより好ましい実施形態において、Ｒ３は１つ以上の置換基Ｒ８で必要に応じて置換されるフェニルである。特定のより好ましい実施形態において、Ｒ３はフェニルであり、そして、Ｒ８はニトロである。
【００８５】
特定の実施形態において、式（Ｖ）の化合物中において、Ｗは好ましくはメチレンであり、そして、Ａはメチリデンである。
【００８６】
式（ＩＶａ）の化合物を形成するために、あらゆる好適な活性化基が工程（ａ）の中で使用されてもよい。好適な活性化剤としては、無水トリフルオロ酢酸、４−メチルベンゾイルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドおよびメタンスルホニルクロリドが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、上記活性化剤は無水トリフルオロ酢酸である。特定の実施形態において、上記活性化剤はメタンスルホニルクロリドである。
【００８７】
式（ＶＩＩ）の化合物を形成するために、あらゆる好適な酸化剤が工程（ｃ）の中で使用されてもよい。好適な酸化剤としては、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸、ペルオキソ一硫酸カリウム、二酸化マンガンおよび過マンガン酸カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。上記酸化剤は、他の成分および／またはタングステン酸などの触媒を含んでいてもよい。特定の実施形態において、上記酸化剤は、タングステン酸触媒が存在する中における、過酸化水素である。
【００８８】
式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成するために、あらゆる好適な脱水反応が工程（ｄ）の中で使用されてもよい。好適な脱水反応としては、塩化チオニルおよび塩基を用いた反応、メタンスルホニルクロリドおよび塩基を用いた反応、ならびにバージェス試薬を用いた反応が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、上記反応は塩化チオニルおよび塩基を用いた処理である。特定の実施形態において、上記反応はメタンスルホニルクロリドおよび塩基を用いた処理である。
【００８９】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の製造方法は、式ＩＶ、ＩＶａ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩの、１つ以上の化合物のカルボン酸基に対して、保護基を付加する工程をさらに含んでいてもよい。当該技術分野に知られている、あらゆる好適な保護基が使用されてもよい。例えば、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３ｒｄ  ｅｄ．），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）を参照のこと。
【００９０】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の製造方法は、式ＩＶ，ＩＶａ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩの、１つ以上の化合物から、上記保護基を脱保護する工程をさらに含んでいてもよい。上記脱保護する工程の結果、式ＩＶ、ＩＶａ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩの対応する化合物がもたらされる。上記方法は、そのような脱保護する工程を１つよりも多く含んでいてもよい。例えば加水分解といった、当該技術分野に知られているあらゆる好適な脱保護する方法が使用されてもよい。
【００９１】
特定の実施形態において、上記の１つ以上の保護の工程は、（ａ）〜（ｄ）のどれかの工程と並行して行われ得る。例えば、Ｒ３がＨである式ＩＶの化合物は、その遊離酸において保護基の付加によって保護されるとともに、並行してＲ９の付加によって活性化されてもよく、これによってＲ３がＲ１７である式ＩＶａの化合物が製造される。類似して、１つ以上のいずれの脱保護の工程も、（ａ）〜（ｄ）のどれかの工程と並行して行われ得る。例えば、Ｒ３がＨではない式ＩＶの化合物は、好適な脱保護剤を用いて脱保護されるとともに、並行してＲ９の付加によって活性化されてもよく、これによってＲ３がＨである式ＩＶａの化合物の遊離酸が製造される。
【００９２】
別の局面において、本発明は式（Ｘ）
【００９３】
【化３３】
2011504463.tif 000034
の試薬の製造方法を提供し、
当該製造方法は、
（ａ）式（ＩＸ）
【００９４】
【化３４】
2011504463.tif 000035
の化合物を活性化剤Ｒ１０−Ｒ１４と反応させて、式（Ｘ）の化合物を形成する工程を含み、
式中、
Ｒ１０は、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、またはＮ、Ｎ（Ｒ７）、Ｏ、Ｓ、およびＳ（Ｏ）ｍからなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含むＣ５〜Ｃ１４ヘテロアリールであり、ここで、ｍは１または２であり、ここで、Ｒ１０は１つ以上の置換基Ｒ８で必要に応じて置換され、
Ｒ７は、Ｈ、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、および分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群より選択され、ここで、当該アルキル、当該アルケニルまたは当該アルキニルの鎖の中の１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられてもよく、
Ｒ８は、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ニトロ、シアノおよびハロからなる群より独立に選択され、ここで、当該アルキル、当該アルケニルまたは当該アルキニルの鎖の中の１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられてもよく、
Ｒ１４は、ＨＯ−、ＣＦ３Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、ＣＦ３Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、ＣＨ３（Ｃ６Ｈ４）Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択され、
Ｚは、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＳ（Ｏ）２（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ３および−ＣＨ＝ＣＨ２からなる群より選択され、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンおよびＣ２〜Ｃ６アルキニレンからなる群より選択され、ここで、Ｙは１つ以上の置換基Ｒ２で必要に応じて置換され、
Ｒ２は、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ニトロ、シアノおよびハロからなる群より独立に選択され、ここで、当該アルキル、当該アルケニルまたは当該アルキニルの鎖の中の１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられてもよく、そして、
ｎは１〜１，５００の整数である。
【００９５】
特定の実施形態において、Ｚは−ＣＨ＝ＣＨ２である。
【００９６】
特定の実施形態において、Ｒ１０は好ましくはフェニルであり、Ｒ８はニトロであり、そして、Ｒ１４はＣＦ３ＣＯ−Ｏ−である。
【００９７】
特定の好ましい実施形態において、Ｒ１０はフェニルであり、Ｒ８はニトロであり、そして、Ｒ１４はＨＯ−であり、そして、上記活性化試薬はエステルカップリング試薬をさらに含む。
【００９８】
特定の実施形態において、ｎは好ましくは５〜１，０００の整数である。特定の実施形態において、ｎは好ましくは２０〜５００の整数である。特定の実施形態において、ｎはより好ましくは５０〜２５０の整数である。
【００９９】
特定の他の実施形態において、Ｒ１０は、フェニル、ピリジル、ピリミジニルおよびナフチルからなる群より選択され、そして、Ｒ１０は１つ以上の置換基Ｒ８で必要に応じて置換される。特定の好ましい実施形態において、Ｒ１０は１つ以上の置換基Ｒ８で必要に応じて置換されるフェニルである。特定のより好ましい実施形態において、Ｒ１０はフェニルであり、そして、Ｒ８はニトロである。
【０１００】
Ｒ１４がＨＯ−の場合、工程（ａ）においてあらゆる好適なカップリング剤が使用されてもよい。好適なカップリング試薬としては、ＤＣＣ（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）、および、ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、上記エステルカップリング試薬はＤＣＣである。
【０１０１】
別の局面において、本発明は式（ＸＩＩＩ）
【０１０２】
【化３５】
2011504463.tif 000036
の化合物の製造方法をさらに提供し、
当該製造方法は、
（ａ）式（ＸＩ）
【０１０３】
【化３６】
2011504463.tif 000037
の化合物を活性化試薬と反応させて、式（ＸＩＩ）
【０１０４】
【化３７】
2011504463.tif 000038
の化合物を形成する工程（当該活性化試薬はＲ１０−Ｒ１４を含む）および、
（ｂ）式（ＸＩＩ）の化合物を脱水化させて式（ＸＩＩＩ）の化合物を形成する工程を含み、
式中、
ＷはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、ここで、Ｗは１つ以上の置換基Ｒ１１で必要に応じて置換され、
ＡはＣ１〜Ｃ６１−アルカニル−イリデンであり、ここで、Ａは１つ以上の置換基Ｒ１１で必要に応じて置換され、
Ｒ１１は、Ｈ、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ニトロ、シアノおよびハロからなる群より独立に選択され、ここで、当該アルキル、当該アルケニルまたは当該アルキニルの鎖の中の１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられてもよく、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、およびＣ２〜Ｃ６アルキニレンからなる群より選択され、ここで、Ｙは１つ以上の置換基Ｒ２で必要に応じて置換され、
Ｒ２は、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ニトロ、シアノおよびハロからなる群より独立に選択され、ここで、当該アルキル、当該アルケニルまたは当該アルキニルの鎖の中の１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられてもよく、
Ｒ１０は、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、またはＮ、Ｎ（Ｒ７）、Ｏ、Ｓ、およびＳ（Ｏ）ｍからなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含むＣ５〜Ｃ１４ヘテロアリールであり、ここで、ｍは１または２であり、ここで、Ｒ１０は１つ以上の置換基Ｒ８で必要に応じて置換され、
Ｒ７は、Ｈ、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、および分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群より選択され、ここで、当該アルキル、当該アルケニルまたは当該アルキニルの鎖の中の１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられてもよく、
Ｒ８は、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ニトロ、シアノおよびハロからなる群より独立に選択され、ここで、当該アルキル、当該アルケニルまたは当該アルキニルの鎖の中の１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられてもよく、
Ｒ１４は、ＨＯ−、ＣＦ３Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、ＣＦ３Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、ＣＨ３（Ｃ６Ｈ４）Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択され、
Ｒ１２は、Ｈ、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ニトロ、シアノおよびハロからなる群より選択され、ここで、当該アルキル、当該アルケニルまたは当該アルキニルの鎖の中の１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられてもよく、
Ｒ１３は、Ｈ、分枝状または直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニル、分枝状または直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ニトロ、シアノおよびハロからなる群より選択され、ここで、当該アルキル、当該アルケニルまたは当該アルキニルの鎖の中の１つ以上の水素は１つ以上のフッ素で置き換えられてもよく、そして
ｎは１〜１，５００の整数である。
【０１０５】
特定の実施形態において、Ｒ１０はフェニルであり、Ｒ８はニトロであり、そして、Ｒ１４はＣＦ３−ＣＯ−Ｏ−である。
【０１０６】
特定の実施形態において、Ｒ１０はフェニルであり、Ｒ８はニトロであり、Ｒ１４はＨＯ−であり、そして、上記活性化試薬はエステルカップリング試薬をさらに含む。
【０１０７】
特定の他の実施形態において、Ｒ１０は、フェニル、ピリジル、ピリミジニルおよびナフチルからなる群より選択され、そして、Ｒ１０は１つ以上の置換基Ｒ８で必要に応じて置換される。特定の好ましい実施形態において、Ｒ１０は１つ以上の置換基Ｒ８で必要に応じて置換されるフェニルである。特定のより好ましい実施形態において、Ｒ１０はフェニルであり、そして、Ｒ８はニトロである。
【０１０８】
特定の実施形態において、Ｗはメチレンである。特定の実施形態において、Ａはメチリデンである。
【０１０９】
Ｒ１４がＨＯ−の場合、工程（ａ）においてあらゆる好適なエステル−カップリング剤が使用されてもよい。好適なエステルカップリング試薬としては、ＤＣＣ（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）、および、ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）が挙げられるが、これらに限定されない。特定のより好ましい実施形態において、上記エステルカップリング試薬はＤＣＣである。
【０１１０】
あらゆる好適な脱水反応が工程（ｂ）の中で使用されてもよい。好適な脱水反応としては、塩化チオニルおよび塩基を用いた反応、メタンスルホニルクロリドおよび塩基を用いた反応、ならびにバージェス試薬を用いた反応が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、上記反応は塩化チオニルおよび塩基を用いた処理である。特定の実施形態において、上記反応はメタンスルホニルクロリドおよび塩基を用いた処理である。
【０１１１】
別の局面において、本発明はヘテロ二官能性ＰＥＧを使用して式（ＸＶＩ）
【０１１２】
【化３８】
2011504463.tif 000039
のベクターを形成する方法を提供し、
当該方法は、本発明のヘテロ二官能性ＰＥＧを（１）および（２）と混合する工程を含み、ここで、（１）および（２）は、低分子、たんぱく質、ポリペプチド、ペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、その他の高分子種、ポリペプチド側鎖もしくは生物学的に関連のある標的部分、またはそれらの断片、二量体、三量体もしくはオリゴマーであり得る。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、（１）および（２）は同時にヘテロ二官能性ＰＥＧと混合される。他の実施形態において、（１）および（２）は順次的にヘテロ二官能性ＰＥＧと混合される。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、（１）はカチオン性ポリマーである。いくつかの実施形態において、（２）は標的部分である。好ましい実施形態において、（１）はカチオン性ポリマーであり、そして、（２）は標的部分である。
【０１１５】
別の局面において、本発明はヘテロ二官能性ＰＥＧを使用して式（ＸＶＩＩ）
【０１１６】
【化３９】
2011504463.tif 000040
の標的核酸送達のためのビヒクルを形成する方法を提供し、
当該製造方法は、（ａ）本発明のヘテロ二官能性ＰＥＧを（１）および（２）と混合する工程、および（ｂ）核酸と混合する工程を含み、ここで、（１）はカチオン性ポリマーであり、そして、（２）は標的部分である。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、（１）および（２）は同時にヘテロ二官能性ＰＥＧと混合される。他の実施形態において、（１）および（２）は順次的にヘテロ二官能性ＰＥＧと混合される。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、上記ヘテロ二官能性ＰＥＧ試薬は式（Ｉ）の化合物である。他の実施形態において、上記ヘテロ二官能性ＰＥＧ試薬は式（ＸＩＶ）の化合物である。他の実施形態において、上記ヘテロ二官能性ＰＥＧ試薬は式（ＶＩＩＩ）の化合物である。
【０１１９】
好適な核酸としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：組換えプラスミド；複製欠損性プラスミド；細菌性配列欠損性のミニプラスミド；組換えウイルスゲノム；治療力のあるペプチドもしくはたんぱく質をコードする直鎖状の核酸断片；ＤＮＡ／ＲＮＡのハイブリッド二重鎖；二重鎖ＤＮＡ；アンチセンスＤＮＡもしくはそれの化学的類似体；５〜２００の塩基対を備える二重鎖のＤＮＡもしくはＲＮＡの断片であって、平滑末端を有するもの、平滑末端を両端に有する（ｄｏｕｂｌｅ  ｂｌｕｎｔ）ものおよびオーバーハングを有するもの；アンチセンスＲＮＡもしくはその化学的類似体；アンチセンスＲＮＡもしくはリボザイムとして転写される直鎖状ポリヌクレオチド；リボザイム；ならびにウイルスゲノム。
【０１２０】
特定の実施形態において、上記の、二重鎖のＤＮＡもしくはＲＮＡであって、平滑末端を有するもの、平滑末端を両端に有するものおよびオーバーハングを有するものは、１５〜３０の塩基対を備える。特定の実施形態において、上記の、二重鎖のＤＮＡもしくはＲＮＡであって、平滑末端を有するもの、平滑末端を両端に有するものおよびオーバーハングを有するものは、１５の塩基対を備える。特定の実施形態において、上記の、二重鎖のＤＮＡもしくはＲＮＡであって、平滑末端を有するもの、平滑末端を両端に有するものおよびオーバーハングを有するものは、１６の塩基対を備える。特定の実施形態において、上記の、二重鎖のＤＮＡもしくはＲＮＡであって、平滑末端を有するもの、平滑末端を両端に有するものおよびオーバーハングを有するものは、１７の塩基対を備える。特定の実施形態において、上記の、二重鎖のＤＮＡもしくはＲＮＡであって、平滑末端を有するもの、平滑末端を両端に有するものおよびオーバーハングを有するものは、１８の塩基対を備える。特定の実施形態において、上記の、二重鎖のＤＮＡもしくはＲＮＡであって、平滑末端を有するもの、平滑末端を両端に有するものおよびオーバーハングを有するものは、１９の塩基対を備える。特定の実施形態において、上記の、二重鎖のＤＮＡもしくはＲＮＡであって、平滑末端を有するもの、平滑末端を両端に有するものおよびオーバーハングを有するものは、２０の塩基対を備える。特定の実施形態において、上記の、二重鎖のＤＮＡもしくはＲＮＡであって、平滑末端を有するもの、平滑末端を両端に有するものおよびオーバーハングを有するものは、２１の塩基対を備える。特定の実施形態において、上記の、二重鎖のＤＮＡもしくはＲＮＡであって、平滑末端を有するもの、平滑末端を両端に有するものおよびオーバーハングを有するものは、２２の塩基対を備える。特定の実施形態において、上記の、二重鎖のＤＮＡもしくはＲＮＡであって、平滑末端を有するもの、平滑末端を両端に有するものおよびオーバーハングを有するものは、２３の塩基対を備える。特定の実施形態において、上記の、二重鎖のＤＮＡもしくはＲＮＡであって、平滑末端を有するもの、平滑末端を両端に有するものおよびオーバーハングを有するものは、２４の塩基対を備える。特定の実施形態において、上記の、二重鎖のＤＮＡもしくはＲＮＡであって、平滑末端を有するもの、平滑末端を両端に有するものおよびオーバーハングを有するものは、２５の塩基対を備える。特定の実施形態において、上記の、二重鎖のＤＮＡもしくはＲＮＡであって、平滑末端を有するもの、平滑末端を両端に有するものおよびオーバーハングを有するものは、２６の塩基対を備える。特定の実施形態において、上記の、二重鎖のＤＮＡもしくはＲＮＡであって、平滑末端を有するもの、平滑末端を両端に有するものおよびオーバーハングを有するものは、２７の塩基対を備える。特定の実施形態において、上記の、二重鎖のＤＮＡもしくはＲＮＡであって、平滑末端を有するもの、平滑末端を両端に有するものおよびオーバーハングを有するものは、２８の塩基対を備える。特定の実施形態において、上記の、二重鎖のＤＮＡもしくはＲＮＡであって、平滑末端を有するもの、平滑末端を両端に有するものおよびオーバーハングを有するものは、２９の塩基対を備える。特定の実施形態において、上記の、二重鎖のＤＮＡもしくはＲＮＡであって、平滑末端を有するもの、平滑末端を両端に有するものおよびオーバーハングを有するものは、３０の塩基対を備える。
【０１２１】
ベクターを形成するために有用な好適なカチオン性ポリマーとして、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：直鎖状または分枝状のＨＫ共重合体（ヒスチジンとリジンとの共重合体）、直鎖状または分枝状のポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリリジン、直鎖状または非直鎖状のポリアミドアミン、硫酸プロタミン、ポリブレン（ｐｏｌｙｂｒｉｎｅ）、キトサン、ポリメタクリレート、ポリアミン、スペルミン類似体およびあらゆるその他の好適な重合体。
【０１２２】
好ましいカチオン性ポリマーはＨＫ共重合体である。特定の実施形態において、上記ＨＫ共重合体は、ポリヒスチジン、ポリリジン、ヒスチジンおよび／またはリジンのどんな適切な組合せからでも合成される。特定の実施形態において、上記ＨＫ共重合体は直鎖状である。特定の好ましい実施形態において、上記ＨＫ共重合体は分枝状である。
【０１２３】
特定の好ましい実施形態において、上記分枝状ＨＫ共重合体は、ポリペプチド骨格を備える。好ましくは、上記ポリペプチド骨格は１〜１０のアミノ酸残基を備え、そして、より好ましくは２〜５のアミノ酸残基を備える。
【０１２４】
特定の好ましい実施形態において、上記ポリペプチド骨格はリジンのアミノ酸残基からなる。
【０１２５】
特定の好ましい実施形態において、上記分枝状ＨＫ共重合体の分枝の数は、骨格のアミノ酸残基の数よりも１つ大きい。特定の好ましい実施形態において、上記分枝状ＨＫ共重合体は１〜１１の分枝を含む。特定のより好ましい実施形態において、上記分枝状ＨＫ共重合体は２〜５の分枝を含む。特定のさらにより好ましい実施形態において、上記分枝状ＨＫ共重合体は４つの分枝を含む。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、上記分枝状ＨＫ共重合体の上記分枝は、１０〜１００のアミノ酸残基を備える。特定の好ましい実施形態において、上記分枝は、１０〜５０のアミノ酸残基を備える。特定のより好ましい実施形態において、上記分枝は、１５〜２５のアミノ酸残基を備える。特定の実施形態において、上記分枝状ＨＫ共重合体の上記分枝は、５つのアミノ酸残基の小区画（ｓｕｂｓｅｇｍｅｎｔ）毎に少なくとも３つのヒスチジンのアミノ酸残基を含む。特定の他の実施形態において、上記分枝は、４つのアミノ酸残基の小区画毎に少なくとも３つのヒスチジンのアミノ酸残基を含む。特定の他の実施形態において、上記分枝は、３つのアミノ酸残基の小区画毎に少なくとも２つのヒスチジンのアミノ酸残基を含む。特定の他の実施形態において、上記分枝は、２つのアミノ酸残基の小区画毎に少なくとも１つのヒスチジンのアミノ酸残基を含む。
【０１２７】
特定の実施形態において、上記ＨＫ共重合体の上記分枝の少なくとも５０％は、ＫＨＨＨの配列のユニットを含む。特定の好ましい実施形態において、上記分枝の少なくとも７５％は、ＫＨＨＨの配列のユニットを含む。
【０１２８】
特定の実施形態において、上記ＨＫ共重合体の分枝は、ヒスチジンまたはリジン以外のアミノ酸残基を含む。特定の好ましい実施形態において、上記分枝は、システインのアミノ酸残基を含み、ここで、当該システインはＮ末端のアミノ酸残基である。
【０１２９】
特定の実施形態において、好適なＨＫ共重合体としては、米国特許第６，６９２，９１１号、米国特許第７，０７０，８０７号および米国特許第７，１６３，６９５号の中で見出されるものが挙げられるがこれらに限定されず、これら全ては本明細書中で参考として援用される。
【０１３０】
生物学的に関連のあるあらゆる標的部分が、本発明のベクターの中で使用されてもよい。特定の実施形態において、上記標的部分は、低分子、ポリペプチド、ペプチド、たんぱく質、抗体、またはそれらの断片、二量体、三量体もしくはオリゴマーである。好適な生物学的に関連のある低分子性標的部分としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：内皮細胞を標的にするための血管内皮細胞増殖因子、血管病変および腫瘍を標的にするためのＦＧＦ２、腫瘍を標的にするためのトランスフェリン、腫瘍標的用のメラニン細胞刺激ホルモン（ｍｅｌａｎｏｔｒｏｐｉｎ）（アルファＭＳＨ）ペプチド、ＬＤＬ受容体標的用のＡｐｏＥおよびペプチド、コクサッキーウイルス・アデノウイルス受容体（ＣＡＲ）発現細胞を標的にするためのフォンヴィレブランド因子およびペプチド、ニューロピリン１を標的にするためのＰＤｌおよびペプチド、ＥＧＦ受容体発現細胞を標的にするためのＥＧＦおよびペプチド、葉酸受容体を標的にするための葉酸およびリガンド、インテグリン発現細胞を標的にするためのＲＧＤペプチドならびにあらゆる他の好適な標的部分。さらに、同じまたは同様の標的特性を有する、上記の部分のあらゆる断片またはペプチドが、それぞれの標的に対して使用されてもよい。
【０１３１】
別段定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術的用語および科学的用語は、本発明が属する分野の普通人または人によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書中に記載されるのと同様または同等の方法および材料を、本発明の実施または試験において使用され得るが、好適な方法および材料が本明細書中において記載されている。それらの材料、方法および実施例は例示に過ぎず、かつ、限定することを意図されていない。本明細書中で言及される、全ての出版物、特許およびその他の文書は、参考としてその全体が援用される。
【０１３２】
本明細書中を通して、「含む、備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」の語または「含む、備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含む、備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、述べられた完全体（ｉｎｔｅｇｅｒ）または完全体の群を包含することを意図し、しかし、いずれかの他の完全体または完全体の群を排除することを意図しないのは理解されるであろう。
【０１３３】
本発明をさらに定義するために、以下の用語および定義が提供される。上記および本明細書を通して使用されるとき、以下の用語は別段示されない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである。
【０１３４】
「アルキル」は、直線状または分枝状の鎖であってもよく、そして、約１つ〜６つの炭素原子を鎖の中に含む、脂肪族炭化水素基を意味する。分枝状とは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つ以上のアルキル基が、直鎖状アルキル鎖に結合されていることを意味する。
【０１３５】
「アルケニル」は、直線状または分枝状の鎖であってもよく、そして、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。分枝状とは、１つ以上の、メチル、エチルまたはプロピルなどの低級アルキル基が直鎖状アルケニル鎖に結合されていることを意味する。
【０１３６】
「アルキニル」は脂肪族炭化水素基の意味であり、かつ、これは直線状または分枝状の鎖であってもよく、かつ、少なくとも１つの炭素−炭素の三重結合を含む。分枝状とは、１つ以上の、メチル、エチルまたはプロピルなどの低級アルキル基が直鎖状アルキニル鎖に結合されていることを意味する。
【０１３７】
「アルキレン」は、上記に定義されたアルキル基から水素原子を除くことによって得られる二価のアルキル基を意味する。
【０１３８】
「アリール」は、共役二重結合を含む多環式または単環式の芳香族環系を意味し、ここで、当該二重結合と関連されているπ電子が、あらゆる関与する孤立電子対、正電荷または負電荷と共役して、２ｎ＋２の式を満足し、ここで、ｎは整数である。アリール基の例としては、フェニルおよびナフタレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３９】
「ヘテロアリール」は、１つ以上の環原子が、炭素以外の、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄の単体または組み合わせの元素である、単環式または多環式の芳香族環系を意味する。ヘテロアリールの語幹名の前の、アザ、オキサまたはチアの接頭辞は、それぞれに、少なくとも窒素、酸素または硫黄の原子が環原子として存在することを意味する。好適なヘテロアリール基としては、ピリジン、ピロール（ｐｙｒｏｌｅ）、フランおよびチオフェンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４０】
「アルケニレン」は、炭化水素鎖の中に少なくとも１つの不飽和二重結合を含む、２〜１０の炭素の、直鎖状または分枝状の二価炭化水素基を意味する。分枝状とは、１つ以上の、メチル、エチルまたはプロピルなどの低級アルキル基が直鎖状アルケニレン鎖に結合されていることを意味する。
【０１４１】
「アルキニレン」は、炭化水素鎖の中に少なくとも１つの不飽和三重結合を含む、２〜１０の炭素の、直鎖状または分枝状の二価炭化水素基を意味する。分枝状とは、１つ以上の、メチル、エチルまたはプロピルなどの低級アルキル基が直鎖状アルキニレン鎖に結合されていることを意味する。
【０１４２】
「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の置換基を意味する。
【０１４３】
「保護基」は、選ばれた官能基の特徴的な化学的性質を一時的にマスクするために、有機合成において使用される基を意味する。本明細書に記載される化合物および方法のための好適な保護基としては、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ら，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．（１９９９）などの、標準的なテキストブック中に記載されるものが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１４４】
「活性化基」は、隣接する炭素原子に対してより表面的な求核置換反応（ｆａｃｉａｌ  ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）を可能にする水酸基と結合される部分を意味する。好適な例としては、メタンスルホニル基およびトリフルオロアセテート基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４５】
我々は、本明細書中の上記において、本発明の実施形態をいくつか示したが、我々の基本的構造は、本発明の方法を活用する他の実施形態を提供するために改変され得ることは明らかである。そのため、本発明の範囲は、本明細書で例示されている特定の実施形態ではなく、これに添付される特許請求の範囲によって定義されると理解されるであろう。
【実施例】
【０１４６】
（実施例１：ＰＥＧ−３４００−メチルエステルの調製）
塩化アセチル（２．５０ｍＬ、３５．１６ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのメタノールに添加した。この混合物を５分間攪拌し、そして、その次にＰＥＧ−３４００−モノカルボン酸（２０．０１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）に添加した（Ｚａｌｉｐｓｋｙら（Ｊ．Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｖｏｌ．５，２２７−２３１，（１９９０））の中で調製されるように）。室温で２４時間攪拌後、得られた溶液を乾燥するまで濃縮した。残留物を塩化メチレン（１５ｍＬ）中で溶解し、そして、勢いよく攪拌しながら得られた溶液をエーテル（３００ｍＬ）に添加した。得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄し、そして、減圧下で乾燥して、所望のＰＥＧ−３４００メチルエステル（１８．９３ｇ、収率９４％）を白色の粉末として産した。
【０１４７】
（実施例２：ＰＥＧ−３４００メチルエステルメシレートの調製）
実施例１のＰＥＧ−３４００メチルエステルの生成物（１８．９３ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）中で溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（３．８０ｍＬ、２１．８１ｍｍｏｌ）、そして続けてメタンスルホニルクロリド（１．２７ｍＬ、１６．３６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応系（ｒｅａｃｔｉｏｎ）を室温で１８時間攪拌し、その後、それを塩水（９０ｍＬ）、水（９０ｍＬ）および６Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）の混合物を用いて分割した。層を分別し、そして水性の層を塩化メチレン（３×６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を一体として、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして約２０ｍＬまで濃縮した。迅速に攪拌しながら、得られた物質をエーテル（３００ｍＬ）中に注いだ。得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄し、そして、減圧下で乾燥して、所望の生成物（１８．９９ｇ、９８％）を黄色がかった白色（ｏｆｆ  ｗｈｉｔｅ）〜薄茶色の粉末としてもたらした。
【０１４８】
（実施例３：ＰＥＧ−３４００モノカルボン酸ヒドロキシエチルスルフィドの調製）
実施例２からのＰＥＧ−３４００メチルエステルメシレート（１８．９９ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）生成物を、水（１５０ｍＬ）およびメルカプトエタノール（２．９２ｍＬ、４１．５５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。２Ｍ水酸化ナトリウム（２０．８０ｍＬ、４１．６０ｍｍｏｌ）をその後にその混合物に添加した。その混合物を、加熱還流し、そして３時間攪拌し、その後それを室温まで冷却した。塩化ナトリウム（５０ｇ）を添加し、そして、６Ｍ  ＨＣｌを使用してその混合物を酸性化した。塩化メチレン（３×６０ｍＬ）を用いてその混合物をその次に洗浄した。有機抽出物を一体として、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして約２０ｍＬまで濃縮した。迅速に攪拌しながら、残留物をエーテル（３００ｍＬ）中に注いだ。得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄し、そして、減圧下で乾燥して、所望の生成物（１７．７６ｇ、収率９７％）を白色の粉末としてもたらした。
【０１４９】
（実施例４：ＰＥＧ−３４００モノカルボン酸ヒドロキシエチルスルホンの調製）
実施例３からのＰＥＧ−３４００モノカルボン酸メルカプトエタノールの生成物（１７．７６ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を水（４０ｍＬ）の中で溶解した。タングステン酸（１．１９ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、そして続けて水（３０ｍＬ）を添加した。過酸化水素の３０％水溶液（２．０６ｍＬ）を添加し、そしてその反応系を室温で２０時間攪拌した。固体を上記反応系から濾過し、そして塩化ナトリウム（２０ｇ）をその濾液中に溶解した。得られた溶液を塩化メチレン（３×６０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機物を一体として、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして約２０ｍＬまで濃縮した。迅速に攪拌しながら、残留物をエーテル（３００ｍＬ）に添加した。得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄し、そして、減圧下で乾燥して、所望の生成物（１７．６５ｇ、収率９８％）を生じた。
【０１５０】
（実施例５：ＰＥＧ−３４００メチルエステルヒドロキシエチルスルホンの調製）
塩化アセチル（２．５０ｍＬ、３５．１６ｍｍｏｌ）をメタノール（２５０ｍＬ）に添加して、そして、室温で５分間攪拌した。実施例４からのＰＥＧ−３４００モノカルボン酸ヒドロキシエチルスルホンの生成物（１７．６５ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）をその次にその混合物に添加した。室温で３日間攪拌後、得られた溶液を乾燥するまで濃縮した。塩化メチレン（２０ｍＬ）中に残留物を溶解し、そして、迅速に攪拌しながら得られた溶液をエーテル（３００ｍＬ）に添加した。得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄し、そして、減圧下で乾燥して、所望のメチルエステル（１７．０８ｇ、収率９６％）を白色の粉末として産した。
【０１５１】
（実施例６：ＰＥＧ−３４００メチルエステルビニルスルホンの調製）
実施例５からのＰＥＧ−３４００メチルエステルヒドロキシエチルスルホンの生成物（１７．０８ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１１５ｍＬ）中に溶解した。２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（１０．６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．００ｍＬ、２８．７５ｍｍｏｌ）を添加し、続けてメタンスルホニルクロリド（１．１２ｍＬ、１４．３８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応系を室温で１７時間攪拌し、その後、それを塩水（１３５ｍＬ）、水（１３５ｍＬ）および６Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）の混合物を用いて分割した。層を分別し、そして水性の層を塩化メチレン（３×６０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を一体として、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして約２０ｍＬまで濃縮した。迅速に攪拌しながら、残留物をエーテル（３００ｍＬ）中に注いだ。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、そして、減圧下で乾燥して、所望の生成物（１６．６４ｇ、収率９８％）を黄色がかった白色〜薄茶色の粉末として生じた。
【０１５２】
（実施例７：ＰＥＧ−３４００モノカルボン酸ビニルスルホンの調製）
ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中に１Ｍ、７．０４ｍＬ）をＨ２Ｏ（３４０ｍＬ）に添加して、そして、その希釈したＮａＯＨ溶液を実施例６からのメチルエステルビニルスルホンの生成物（１６．６４ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）に添加した。その反応系を室温で１５分間攪拌し、その後、それを６Ｍ  ＨＣｌを用いて酸性化した。塩化ナトリウム（９６ｇ）をその混合物中に溶解して、そして、その生成物を塩化メチレン（５×６０ｍＬ）を用いて抽出した。有機抽出物を一体として、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして約２０ｍＬまで濃縮した。迅速に攪拌しながら、残留物をエーテル（３００ｍＬ）中に注いだ。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、そして、減圧下で乾燥して、所望の生成物（１６．００ｇ、収率９７％）を黄色がかった白色〜薄茶色の粉末として生じた。
【０１５３】
（実施例８：ＰＥＧ−３４００  ｐ−ニトロフェニルエステルビニルスルホンの調製（ＤＣＣ法））
ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．４０ｍｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５５ｍＬ）中に溶解し、そして、４−ニトロフェノール（２．８５ｇ、２０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で３０分間攪拌し、その後、実施例７からのＰＥＧ−３４００モノカルボン酸ビニルスルホンの生成物（１６．００ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（１０．０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応系を室温で２２時間攪拌し、その後、それを酢酸エチル（９７ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、そしてその濾液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を約５０ｍＬまで濃縮した。得られた沈殿物を濾過し、そして酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。迅速に攪拌しながら、得られた溶液をエーテル（３００ｍＬ）中に注いだ。得られた固体を濾過によって収集し、そして、エーテルで洗浄し、そして、減圧下で乾燥した。固体は、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（１２．４ｍｇ）を含むイソプロピルアルコール（１００ｍＬ）から再結晶し、所望の生成物（１５．８７ｇ、収率９６％）を黄色がかった白色〜薄茶色の固体として生じた。
【０１５４】
（実施例９：ＰＥＧ−３４００  ｐ−ニトロフェニルエステルビニルスルホンの調製（トリフルオロアセチルニトロフェノール法））
実施例７に従って調製したＰＥＧ−３４００モノカルボン酸ビニルスルホンの生成物（５２８．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、五酸化リンを乾燥剤（ｄｅｓｓｉｃａｎｔ）として含む真空デシケーター中で、減圧下で２４時間乾燥した。乾燥したＰＥＧ−３４００モノカルボン酸ビニルスルホン（５．３５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（３．３４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（５．３５ｍＬ）中に溶解した。トリフルオロアセチルニトロフェノール（１．６０ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を添加し、そして、その反応系を室温で３０分間攪拌した。迅速に攪拌しながら、その次にその混合物をエーテル（３００ｍＬ）中に注いだ。得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄し、そして、減圧下で乾燥して、所望の生成物（５．４２ｇ、収率９８％）を黄色がかった白色〜薄茶色の固体として生じた。
【０１５５】
（実施例１０：ＰＥＧ−８０００  ｐ−ニトロフェニルエステルビニルスルホンの調製）
ＰＥＧ−８０００モノカルボン酸を、基本的にはＺａｌｉｐｓｋｙら（Ｊ．Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，５：２２７−２３１（１９９０））の中に記載されているように調製した。先に記載の実施例１〜７および実施例９に従って、ＰＥＧ−８０００  ｐ−ニトロフェニルエステルビニルスルホンを調製した。
【０１５６】
（実施例１１：モノカルボン酸ビニルスルホンの調製）
Ｚａｌｉｐｓｋｙら（Ｊ．Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｖｏｌ．５，２２７−２３１，（１９９０））中で調製されるような、ＰＥＧ−３４００−モノカルボン酸（２０．０ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）をトルエン（３００ｍＬ）中で共沸的に乾燥した。その乾燥の工程の間、トルエン（２４０ｍＬ）を蒸留によって除去し、そして、得られた溶液を室温まで冷却した。無水塩化メチレン（６００ｍＬ）、そして続けて水素化ナトリウム（６０％、１．８８ｇ、４７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応系を、ヘリウム下で室温で３時間攪拌し、その後、ジビニルスルホン（２９．５ｍＬ、２９４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応系を、ヘリウム下で室温で２４〜７２時間攪拌し、その後、氷酢酸（５ｍＬ）を添加した。不溶性の物質をその次に濾過によって除去し、そして、少量になるまでその濾液を濃縮した。残留物を冷エーテルの中に注いだ。得られた固体を濾過し、減圧下で乾燥し、そして、塩化ナトリウム（５ｇ）を含む水（１０００ｍＬ）の中に溶解した。得られた溶液を塩化メチレン（３×３００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を一体として、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、濃縮した。残留物を冷エーテルの中に注ぎ、そして、得られた固体を濾過し、そして、冷エーテルで洗浄した。得られた固体を温かいイソプロパノール（５０℃〜６０℃）の中に溶解し、そして、得られた溶液がオーバーナイトで室温まで冷却させた。得られた固体を濾過によって収集し、冷イソプロパノールで洗浄し、そして、減圧下で乾燥して、粗生成物（１０〜１４ｇ、収率５０％〜７０％）をもたらした。
【０１５７】
ＤＥＡＥ−Ｓｅｐｈａｄｅｘ（５ｇ）のカラム（直径１インチ）を四ホウ酸カリウム（１０％水溶液）で処理し、続けて、溶離液（ｅｌｕｅｎｔ）が中性のｐＨに達するまで水で処理した。粗生成物（４ｇ）を水（３５ｍＬ）の中に溶解し、そして、低窒素圧の援助とともにカラムに加えた。上記カラムを、溶離液（ｅｌｕｅｎｔ）がＰＥＧ関連物質を含まないことをポリアクリル酸（ＰＡＡ）検査を用いて決定されるまで、水を用いて溶出した。上記カラムはその次に塩化ナトリウム溶液（８ｍＭ水溶液）で溶出し、そして、ＰＡＡ検査を用いてＰＥＧ関連物質が検出されなくなるまで、分画を収集した。所望の生成物を含む分画を、氷酢酸を用いてｐＨ４〜ｐＨ５に酸性化し、そして、その生成物を塩化メチレン中に抽出した。その塩化メチレンを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、濃縮した。残留物を冷エーテル中に注ぎ、そして、得られた固体を濾過し、そして、減圧下で乾燥して、所望の生成物（２．２ｇ、カラムから５５％の収率）を生じた。
【国際調査報告】
2011504463.tif 000048
2011504463.tif 000049
2011504463.tif 000050