(57)【要約】  本発明は、フィルム形成剤、増粘剤を含む、ヒトの咳軽減をもたらす呼吸器用製剤に関連するものであり、この呼吸器用製剤は、必要に応じた軽減をもたらす。更に本発明は、フィルム形成剤、増粘剤を含む呼吸器用製剤をヒトに投与する工程を含む、ヒトにおける咳軽減を提供する方法に関するものであり、この呼吸器用製剤は随時必要に応じた咳軽減をもたらす。
2011504184.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）フィルム形成剤と、
ｂ）増粘剤と、
を含む、ヒトにおける咳軽減を提供する呼吸器用製剤であって、
前記呼吸器用製剤が必要に応じた軽減をもたらす、呼吸器用製剤。
【請求項２】
前記呼吸器用製剤の重量を基準にして、前記フィルム形成剤を約０．０１重量％〜約６０重量％含む、請求項１に記載の呼吸器用製剤。
【請求項３】
前記呼吸器用製剤の重量を基準にして、前記フィルム形成剤を約０．１重量％〜約４０重量％含む、請求項１に記載の呼吸器用調剤。
【請求項４】
前記フィルム形成剤が、ポリエチレンオキシド、ムコ粘着化合物、ムコ粘着ポリマー、水和剤、脂肪酸、界面活性剤、ポリエチレングリコール、ペクチン、カラギーナン、ホエイタンパク質、大豆タンパク質、微粒子ホエイタンパク質、乳脂肪、植物性脂肪、食用油、脂肪、カカオバター、タピオカデンプン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の呼吸器用製剤。
【請求項５】
前記フィルム形成剤が、ポリエチレンオキシド、ムコ粘着ポリマー、ムコ粘着化合物、水和剤、及びそれらの組み合わせを含む、請求項４に記載の呼吸器用製剤。
【請求項６】
前記製剤の重量を基準にして、増粘剤を約０．０１重量％〜約１５重量％含む、請求項１に記載の呼吸器用製剤。
【請求項７】
前記増粘剤が、前ゼラチン化デンプン、前ゼラチン化高アミロース含有デンプン、前ゼラチン化加水分解デンプン、前ゼラチン化置換デンプンのような化学修飾されたデンプン、ローカストビーンガム、グアーガム、ジェランガム、キサンタンガム、ガティゴム、修飾ガティゴム、トラガカントガム、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）のようなセルロースから誘導されたアニオン性ポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポロキサマー（polaxamer）、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の呼吸器用製剤。
【請求項８】
前記呼吸器用製剤の重量を基準にして、有益剤を約０．０１重量％〜約３０重量％含む、請求項１に記載の呼吸器用製剤。
【請求項９】
前記呼吸器用製剤の重量を基準にして、前記有益剤を約０．０２重量％〜約２５重量％含む、請求項８に記載の呼吸器用製剤。
【請求項１０】
前記有益剤が、冷却剤、加温剤、着香剤、唾液分泌剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項８に記載の呼吸器用製剤。
【請求項１１】
約１００センチポアズ（ｃＰ）〜約６００ｃＰの粘度を有する、請求項１に記載の呼吸器用製剤。
【請求項１２】
約０．５グラム／ミリリットル（ｇ／ｍＬ）〜約５ｇ／ｍＬの密度を有する、請求項１に記載の呼吸器用製剤。
【請求項１３】
約３０ミリニュートン／メートル（ｍＮ／ｍ）〜約９０ｍＮ／ｍの表面張力を有する、請求項１に記載の呼吸器用製剤。
【請求項１４】
茶抽出物、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＢ、ビタミンＤ、カロチノイド、ローズマリー、ローズマリー抽出物、カフェイン酸、コーヒー抽出物、ターメリック抽出物、クルクミン、ブルーベリー抽出物、グレープシード抽出物、ローズマリー酸、抗酸化物質、アミノ酸、酵素、プレバイオティクス、プロバイオティクス、アンドログラフィス抽出物、Ｌ−トリプトファン、ニンニク、薬草剤、ビタミン、サプリメント、抗酸化物質、天然成分、ミネラル、エネルギー強化成分、睡眠補助剤、免疫系強化剤、着色剤、防腐剤、芳香剤、風味剤、果実抽出物、唾液分泌刺激剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの追加的構成成分を更に含む、請求項１に記載の呼吸器用製剤。
【請求項１５】
賦形剤、乳化剤、局所鎮痛剤、フィルム形成剤、芳香剤化合物、湿潤剤、乳白剤、可塑剤、噴射剤、還元剤、溶媒、起泡増進剤、安定剤、ヒドロトロープ、可溶化剤、懸濁化剤（非界面活性剤）、溶媒、粘性増進剤（水性及び非水性）、金属イオン封鎖剤、緩衝剤、角質溶解剤、及び類似物、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの任意成分を更に含む、請求項１に記載の呼吸器用製剤。
【請求項１６】
前記呼吸器用製剤が更に甘味剤を含む、請求項１に記載の呼吸器用製剤。
【請求項１７】
前記甘味料が人工甘味料を含む、請求項１６に記載の呼吸器用製剤。
【請求項１８】
前記呼吸器用製剤が経口用組成物である、請求項１に記載の呼吸器用製剤。
【請求項１９】
前記経口用組成物が、液体組成物、鼻用組成物、飲料、サプリメントウォーター、ピル、ソフトゲル、タブレット、カプセル、ゲル組成物、フォーム組成物、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１８に記載の呼吸器用製剤。
【請求項２０】
前記呼吸器用製剤が、送達装置を用いて治療部位に送達される、請求項１に記載の呼吸器用製剤。
【請求項２１】
前記送達装置が、ポンプ、スプレー、液体スポイト、カップ、ボトル、液体充填ゲル、液体充填グミ、中心充填ガム、チュー、フィルム、中心充填トローチ、ガム充填トローチ、液体充填圧縮錠、液体充填ゼラチンカプセル、液体充填カプセル、絞り出し可能なサッシェ、パワーショット、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２０に記載の呼吸器用製剤。
【請求項２２】
前記経口用組成物が１日に少なくとも１回投与される、請求項１８に記載の呼吸器用製剤。
【請求項２３】
ａ）フィルム形成剤と、
ｂ）増粘剤と、
を含む呼吸器用製剤をヒトに投与する工程を含む、ヒトにおける咳軽減及び咽頭炎の軽減を提供する方法であって、前記呼吸器用製剤が必要に応じた咳軽減をもたらす、方法。
【請求項２４】
前記呼吸器用製剤が経口用組成物である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記経口用組成物が、液体組成物、鼻用組成物、飲料、サプリメントウォーター、ピル、ソフトゲル、タブレット、カプセル、ゲル組成物、フォーム組成物、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記呼吸器用製剤が、送達装置を用いて治療部位に送達される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記送達装置が、ポンプ、スプレー、液体スポイト、カップ、ボトル、液体充填ゲル、液体充填グミ、中心充填ガム、チュー、フィルム、中心充填トローチ、ガム充填トローチ、液体充填圧縮錠、液体充填ゼラチンカプセル、液体充填カプセル、絞り出し可能なサッシェ、パワーショット、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記経口用組成物が１日に少なくとも１回投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
送達装置と、前記送達装置に入った呼吸器用製剤とを含むキットであって、
前記呼吸器用製剤が、
ａ）フィルム形成剤と、
ｂ）増粘剤と、
を含み、
前記呼吸器用製剤が必要に応じた咳軽減をもたらす、キット。
【請求項３０】
一組の使用説明書を更に含む、請求項２９に記載のキット。
【請求項３１】
呼吸器用製剤をその中に含む装置であって、
前記呼吸器用製剤が
ａ）フィルム形成剤と、
ｂ）増粘剤と、
を含み、
前記装置が送達装置である、装置。
【請求項３２】
前記送達装置が、治療部位に前記呼吸器用製剤を送達する、請求項３１に記載の装置。
【請求項３３】
前記送達装置が、ポンプ、スプレー、液体スポイト、カップ、ボトル、液体充填ゲル、液体充填グミ、中心充填ガム、チュー、フィルム、中心充填トローチ、ガム充填トローチ、液体充填圧縮錠、液体充填ゼラチンカプセル、液体充填カプセル、絞り出し可能なサッシェ、パワーショット、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３１に記載の装置。
【請求項３４】
前記呼吸器用製剤が経口用組成物である、請求項３１に記載の装置。
【請求項３５】
前記経口用組成物が、液体組成物、飲料、サプリメントウォーター、ピル、ソフトゲル、タブレット、カプセル、ゲル組成物、フォーム組成物、鼻用組成物、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記呼吸器用製剤が、随時必要に応じた咳軽減を提供する、請求項３１に記載の装置。
【請求項３７】
ａ．フィルム形成剤と、
ｂ．増粘剤と、
を含む、ヒトにおける咳軽減を提供する呼吸器用製剤であって、
約１００センチポアズ（ｃＰ）〜約６００ｃＰの粘度を有する、呼吸器用製剤。
【請求項３８】
約１５０センチポアズ（ｃＰ）〜約４００ｃＰの粘度を有する、請求項３７に記載の呼吸器用製剤。
【請求項３９】
約１８０センチポアズ（ｃＰ）〜約３００ｃＰの粘度を有する、請求項３７に記載の呼吸器用製剤。
【請求項４０】
前記呼吸器用製剤の重量を基準にして、前記フィルム形成剤を約０．１重量％〜約４０重量％含む、請求項３７に記載の呼吸器用製剤。
【請求項４１】
前記製剤の重量を基準にして、増粘剤を約０１重量％〜約１５重量％含む、請求項３７に記載の呼吸器用製剤。
【請求項４２】
前記呼吸器用製剤の重量を基準にして、有益剤を約０．０１重量％〜約３０重量％含む、請求項３７に記載の呼吸器用製剤。
【請求項４３】
ａ．フィルム形成剤と、
ｂ．増粘剤と、
を含み、ヒトにおける咳軽減を提供し、約０．５グラム／ミリリットル（ｇ／ｍＬ）〜約５ｇ／ｍＬの密度を有する、呼吸器用製剤。
【請求項４４】
約０．８グラム／ミリリットル（ｇ／ｍＬ）〜約４ｇ／ｍＬの密度を有する、請求項４３に記載の呼吸器用製剤。
【請求項４５】
約１．０グラム／ミリリットル（ｇ／ｍＬ）〜約３ｇ／ｍＬの密度を有する、請求項４３に記載の呼吸器用製剤。
【請求項４６】
前記呼吸器用製剤の重量を基準にして、前記フィルム形成剤を約０．１重量％〜約４０重量％含む、請求項４３に記載の呼吸器用製剤。
【請求項４７】
前記製剤の重量を基準にして、増粘剤を約０１重量％〜約１５重量％含む、請求項４３に記載の呼吸器用製剤。
【請求項４８】
前記呼吸器用製剤の重量を基準にして、有益剤を約０．０１重量％〜約３０重量％含む、請求項４３に記載の呼吸器用製剤。
【請求項４９】
ａ．フィルム形成剤と、
ｂ．増粘剤と、
を含み、ヒトにおける咳軽減を提供し、約３０ミリニュートン／メートル（ｍＮ／ｍ）〜約９０ｍＮ／ｍの表面張力を有する、呼吸器用製剤。
【請求項５０】
約３５ミリニュートン／メートル（ｍＮ／ｍ）〜約８０ｍＮ／ｍの表面張力を有する、請求項４９に記載の呼吸器用製剤。
【請求項５１】
約４０ミリニュートン／メートル（ｍＮ／ｍ）〜約７５ｍＮ／ｍの表面張力を有する、請求項４９に記載の呼吸器用製剤。
【請求項５２】
前記呼吸器用製剤の重量を基準にして、前記フィルム形成剤を約０．１重量％〜約４０重量％含む、請求項４９に記載の呼吸器用製剤。
【請求項５３】
前記製剤の重量を基準にして、増粘剤を約０１重量％〜約１５重量％含む、請求項４９に記載の呼吸器用製剤。
【請求項５４】
前記呼吸器用製剤の重量を基準にして、有益剤を約０．０１重量％〜約３０重量％含む、請求項４９に記載の呼吸器用製剤。
【請求項５５】
請求項３７の呼吸器用製剤をヒトに投与する工程を含む、ヒトにおける咳軽減及び咽頭炎の軽減を提供する方法であって、前記呼吸器用製剤が必要に応じた咳軽減をもたらす、方法。
【請求項５６】
請求項４３の呼吸器用製剤をヒトに投与する工程を含む、ヒトにおける咳軽減及び咽頭炎の軽減を提供する方法であって、前記呼吸器用製剤が必要に応じた咳軽減をもたらす、方法。
【請求項５７】
請求項４９の呼吸器用製剤をヒトに投与する工程を含む、ヒトにおける咳軽減及び咽頭炎の軽減を提供する方法であって、前記呼吸器用製剤が必要に応じた咳軽減をもたらす、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フィルム形成剤、増粘剤を含む、ヒトの咳軽減をもたらす呼吸器用製剤（respiratory preparation）に関連するものであり、この呼吸器用製剤は、随時必要に応じた軽減をもたらす。
【背景技術】
【０００２】
後鼻漏は、鼻腔内の粘液過剰分泌によって生じる。のどに粘液が垂れ続けた結果、咳反射の誘因となる。感冒（ウイルス感染）のときは、粘膜に炎症が起こり、これによりサイトカイン及び炎症性媒介物が鼻分泌物中に放出され得る。これがのどを覆って一連の痛み／苦痛を引き起こし、咳反射を刺激する気温の変化（冷たい空気）などの無害な刺激によって、これがたやすく更に悪化する。更に、咳反射はドライマウス及び／又はドライスロートによっても刺激されることがある。のどの咳受容体の脱感作は、更なる刺激から受容体を遮蔽する機械的な作用によって鎮咳効果をもたらすと考えられている。咳受容体は機能的に識別されており、喉頭及び咽頭の上皮被覆内にある知覚神経上に存在する。
【０００３】
咳止めドロップ剤、のど用スプレー、及び咳止めシロップ剤などの組成物によって、この咳反応を軽減する試みが行われている。現在の咳止めドロップの反応は即時的ではなく、ドロップは通常固形投与であるため口内で融かさなければならず、のどに対するコーティングを供給しない。のど用スプレーは、口及びのどを無感覚にする活性物質を含むことがある。スプレーは通常、飲み込まないようにという注意書きが含まれており、のどのコーティング及び咳の軽減はない。更に、のど用スプレーには活性物質が含まれているため、製品を随時頻繁に使用することはできない。咳止めシロップに含まれている活性物質は血中に吸収されなければならず、これは通常、あらゆるタイプの咳の軽減について、約３０分間かかる。よってのどを標的とした即時的な軽減はない。
【０００４】
加えて、咳抑制は、炎症部位である標的粘膜に活性物質を送達することに焦点を合わせることにより、改善可能であると考えられている。例えば、スプレーを使用した場合に実現できるような標的送達の利点は、活性物質が標的部位に到達する前に、ムチンに不可逆的に（ムコ粘着物質を介して）結合することで失われることがないことである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
よって、本明細書に記述されるさまざまな実施形態は、随時頻繁に使用することができる携帯型での、即時的かつ必要に応じた咳軽減を提供する呼吸器用製剤を目的とする。この製剤は、口及び／又はのどを標的とするために使用でき、かつ、のどを被覆する上皮細胞を遮蔽する保護バリアを提供でき、これにより咳反応の刺激を防止し、及び／又は唾液の流れを誘発し、口及び／又はのどに水分を与えるようにする。バリアは更に、口及び／又はのどの炎症を低減し、咳及び／又は咽頭炎に時々伴う軽い痛みを軽減するのに役立ち得る。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
１つの実施形態は、フィルム形成剤、増粘剤を含む、ヒトの咳軽減をもたらす呼吸器用製剤に関連するものであり、この呼吸器用製剤は、必要に応じた軽減をもたらす。
【０００７】
別の実施形態は更に、フィルム形成剤、増粘剤を含む呼吸器用製剤をヒトに投与する工程を含む、ヒトにおける咳軽減を提供する方法に関するものであり、この呼吸器用製剤は随時必要に応じた咳軽減をもたらす。
【０００８】
別の実施形態は更に、送達装置、及び前記送達装置に含まれる呼吸器用製剤を含むキットを目的とし、この呼吸器用製剤は、フィルム形成剤、増粘剤を含み、かつこの呼吸器用製剤は必要に応じた咳軽減を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】表であり、試験群及び簡単な使用説明の記述。
【図２】表であり、治療群に無作為化された被験者の数の説明。
【図３】表であり、呼吸器用製剤１対無治療対照の有効性結果をまとめた説明。
【図４】表であり、呼吸器用製剤１対水対照の有効性結果をまとめた説明。
【図５】表であり、呼吸器用製剤１対参照治療の全片側比較の説明。
【図６】表であり、呼吸器用製剤２対無治療対照の有効性結果をまとめた説明。
【図７】表であり、呼吸器用製剤２対水対照の有効性結果をまとめた説明。
【図８】表であり、呼吸器用製剤２対参照治療の有効性結果をまとめた説明。
【図９】表であり、呼吸器用製剤及び参照用医療デバイスの説明。
【図１０】表であり、呼吸器用製剤の説明。
【図１１】表であり、テクネチウム−９９ｍの各シンチグラフィーパラメータの平均についての、記述的統計及び９５％信頼区間。
【図１２】表であり、インジウム−ＤＴＰＡの各シンチグラフィーパラメータの平均についての、記述的統計及び９５％信頼区間。
【図１３】関心領域別、０〜１時間の、保持された体積対時間の曲線下面積の図。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
１つの実施形態は、フィルム形成剤、増粘剤を含む、ヒトの咳軽減をもたらす呼吸器用製剤に関連するものであり、この呼吸器用製剤は随時、必要に応じた軽減をもたらす。
【００１１】
本発明の組成物及び方法のこれらの及び他の制限事項並びに本明細書に使用するのに好適な任意成分の多くについては、以下で詳細に説明する。
【００１２】
本明細書に使用される用語「即時」及び／又は「必要に応じた」は、呼吸器用製剤の適用から２０分以内に、あるいは適用から１５分以内に、あるいは適用から１０分以内に、あるいは適用から５分以内に、あるいは適用から２分以内に、あるいは適用から１分以内に、治療、予防、緩和、改善、阻止、又は軽減される１つ以上の症状の緩和を提供することを指す。更に、必要に応じて、ユーザーが随時頻繁に症状の緩和を供給できる。
【００１３】
本明細書に使用される用語「薬剤活性物質」は、咳の治療として保健機関又は監督局に登録されている、又は登録され得る、あるいはモノグラフとして掲載されている、又は掲載され得る、活性物質を指す。
【００１４】
本明細書に使用される用語「経口用組成物」は、口腔、口、のど、鼻道、又はそれらの組み合わせを介して、必要としている哺乳動物に送達可能な形態での組成物を指す。非制限的な例としては、液体組成物、飲料、サプリメントウォーター、ピル、ソフトゲル、タブレット、カプセル、ゲル組成物、フォーム組成物、生理食塩水洗浄液、及びそれらの組み合わせが挙げられる。液体組成物、ゲル組成物が、口及びのどへ直接送達される形態であり得る。これらの組成物及び／又は製剤は、スポイト、ポンプ、スプレー、液体スポイト、鼻道を経由して送達される生理食塩水洗浄、カップ、ボトル、液体充填ゲル、液体充填グミ、中心充填ガム、チュー（chew）、フィルム、中心充填トローチ、ガム充填トローチ、加圧スプレー、アトマイザー、吸入器、液体充填圧縮錠、液体充填ゼラチンカプセル、液体充填カプセル、絞り出し可能なサッシェ、パワーショット（power shot）、その他のパッケージング及び装置、及びそれらの組み合わせによって送達することができる。スプレー、アトマイザー、及び吸入器は、電池又は電源に接続することができる。
【００１５】
本明細書の全ての重量、測定値及び濃度は、特に指定のない限り、組成物全体に関して２５℃で測定される。
【００１６】
全ての百分率、部及び比率は、本明細書で使用されるとき、特に指定がない限り、総組成物の重量を基準とする。列記された成分に関するとき、このような重量は全て、活性物質の量に基づくものであり、したがって特に指定がない限り、市販材料に含まれる場合のある溶媒又は副産物を含まない。
【００１７】
本発明の組成物、製剤及び方法は、本明細書に記載の本発明の必須要素及び制限、並びに本明細書に記載の追加の若しくは任意の成分、構成要素若しくは制限のいずれか、又は哺乳類による使用若しくは消費、好ましくはヒトによる使用若しくは消費が意図された組成物中で有用な他のものも含むことができるか、これらから成ることができるか、又はそれらから本質的になることができる。
【００１８】
呼吸器用製剤
本発明は呼吸器用製剤である。１つの実施形態において、呼吸器用製剤はフィルム形成剤、及び増粘剤を含む。この製剤は必要に応じた症状緩和を提供する。この製剤は物理的に口及びのどのコーティングを行い、のどの層を被覆する上皮細胞上に症状を鎮静させるバリアを生成することができる。この製剤は更に、咳及び／又はのどに関する炎症を低減させ、軽度の痛みを緩和することができる。好ましくはこの呼吸器用製剤は薬剤活性物質を含まない。
【００１９】
この製剤は、携帯が便利かつ容易であり、随時頻繁に使用できるような送達装置に入れることができる。１つの実施形態において、この製剤は個別に分かれた（discreet）製剤である。１つの実施形態において、この製剤は送達装置を用いて治療局部に送達される。好ましくは、この治療局部は口及び／又はのど及び／又は食道である。この送達装置は、ポンプ、スプレー、液体スポイト、カップ、ボトル、液体充填ゲル、液体充填グミ、中心充填ガム、チュー、フィルム、中心充填トローチ、ガム充填トローチ、液体充填圧縮錠、液体充填ゼラチンカプセル、液体充填カプセル、絞り出し可能なサッシェ、パワーショット、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。
【００２０】
本明細書に記述される呼吸器用製剤は、ＡＳＴＭ手法第Ｄ４０１６号に従った測定で、約１００センチポアズ（ｃＰ）〜約６００ｃＰ、約１５０ｃＰ〜約４００ｃＰ、約１８０ｃＰ〜約３００ｃＰ、約２００ｃＰ〜約２７５ｃＰ、約２２０ｃＰ〜約２５０ｃＰの粘度を有する。
【００２１】
本明細書に記述される呼吸器用製剤は、ＡＳＴＭ手法第Ｄ１４７５−９８号に従った測定で、約．５グラム／ミリリットル（ｇ／ｍＬ）〜約５ｇ／ｍＬ、約．８ｇ／ｍＬ〜約４ｇ／ｍＬ、約１．０ｇ／ｍＬ〜約３ｇ／ｍＬ、約１．０５ｇ／ｍＬ〜約２ｇ／ｍＬ、約１．１ｇ／ｍＬ〜約１．５ｇ／ｍＬの密度を有する。
【００２２】
本明細書に記述される呼吸器用製剤は、ＡＳＴＭ手法第Ｄ１３３１号に従った測定で、約３０ミリニュートン／メートル（ｍＮ／ｍ）〜約９０ｍＮ／ｍ、約３５ｍＮ／ｍ〜約８０ｍＮ／ｍ、約４０ｍＮ／ｍ〜約７５ｍＮ／ｍ、約４５ｍＮ／ｍ〜約７０ｍＮ／ｍ、約５０ｍＮ／ｍ〜約６５ｍＮ／ｍの表面張力を有する。
【００２３】
１つの実施形態において、この製剤は経口用組成物である。この経口用組成物は、液体組成物、鼻用組成物、飲料、サプリメントウォーター、ゲル組成物、フォーム組成物、ピル、タブレット、ソフトゲル又はカプセルからなる群から選択することができる。
【００２４】
この製剤の好ましいｐＨの範囲は、約１〜約７、約２〜約６．５、約２〜約５、及び約２．６〜約４．７である。
【００２５】
フィルム形成剤
ある実施形態において、製剤にはフィルム形成剤が含まれる。存在する場合、この製剤には、製剤の重量に対して、約０．０１％〜約６０％、又は約０．１％〜約４０％、又は１％〜約３０％、又は２％〜約２０％、又は約３％〜約１５％が含まれる。
【００２６】
フィルム形成剤はコーティングを行うのに役立ち、潤い及び／又は水分のメリットを与えることができ、これにより、接触することによって咳を軽減し、口及び／又はのどの治癒に対する支援を提供することができる。
【００２７】
フィルム形成剤の非限定的な例には、ポリエチレンオキシド、多価アルコール類、ポリヒドロキシアルコール類、ポリエチレングリコール、ムコ粘着ポリマー、水和剤、脂肪酸、界面活性剤（アニオン性、カチオン性、及び双性イオン性を含む）、ホエイタンパク質（whey protein)、大豆タンパク質、微粒子ホエイタンパク質（micro-particulated whey protein）、乳脂肪、植物性脂肪、脂肪、食用油、カカオバター、タピオカデンプン、ポリグリセロール、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム類、カラギーナン（carageenan）類、アルギン酸塩、シクロメチコン、ヒアルロン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、トリアセチン（tracetin）、トリエタノールアミン、デンプン、生体高分子、及びそれらの混合物が挙げられる。水和剤の非限定的な例には、ポリオール類、キシリトール、マルチトール、ポリデキストロース、尿素、乳酸などを含むが、それらに限定されない湿潤剤が挙げられる。
【００２８】
有益剤（Benefit Agent）
この製剤は、有益剤を含み得る。存在する場合、この製剤には、製剤の重量に対して、約０．０１％〜約３０％、又は約０．０３％〜約２５％、又は０．０５％〜約２０％、又は１％〜約１５％、又は１．５％〜約１０％が含まれる。
【００２９】
この有益剤は、口及び／又はのどに冷却及び温熱効果をもたらすことができ、咳が発生する口及び／又はのどの領域にこの製剤が達したことをユーザーに知らせることができ、咳の迅速な軽減をもたらすのに役立ち得る。
【００３０】
有益剤の非限定的な例としては、冷却剤、加温剤、着香剤、唾液分泌剤（salivating agents）、及びそれらの組み合わせが挙げられる。冷却剤の非限定的な例としては、ＷＳ−２３（２−イソプロピル−Ｎ，２，３−トリメチルブチルアミド）、ＷＳ−３（Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド）、ＷＳ−３０（１−グリセリル−ｐ−メタン−３−カルボキシラート）、ＷＳ−４（エチレングリコール−ｐ−メンタン−３−カルボキシラート）、ＷＳ−１４（Ｎ−ｔ−ブチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド）、ＷＳ−１２（Ｎ−（４−エトキシフェニル）−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド）、ＷＳ−５（エチル−３−（ｐ−メンタン−３−カルボキサミド）アセテート、メントングリセロールケタール（Ｈａａｒｍａｎｎ＆Ｒｅｉｍｅｒ社からフレスコラト（Frescolat）（登録商標）ＭＧＡとして販売）、（−）−メンチルラクテート（Ｈａａｒｍａｎｎ＆Ｒｅｉｍｅｒ社からフレスコラト（Frescolat）（登録商標）ＭＬとして販売）、（−）−メントキシプロパン−１，２−ジオール（Ｔａｋａｓａｇｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社から冷却剤１０（Coolant Agent 10）として販売）、３−（Ｌ−メントキシ）プロパン−１，２−ジオール、３−（Ｌ−メントキシ）−２−メチルプロパン−１，２−ジオール、（−）−イソプレゴール（Ｔａｋａｓａｇｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社から「クーラクトＰ（Coolact P）（登録商標）」として販売）、ｃｉｓ＆ｔｒａｎｓ  ｐ−メンタン−３，８−ジオール類（ＰＭＤ３８）（Ｔａｋａｓａｇｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社）、クエスティス（Questice）（登録商標）（メンチルピロリドンカルボキシラート）、（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−メンチル−３，６−ジオキサヘプタノエート（Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ社）、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−３−メンチルメトキシアセテート（Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ社）、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−３−メンチル３，６，９−トリオキサデカノエート（Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ社）、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メンチル１１−ヒドロキシ−３，６，９−トリオキサウンデカノエート（Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ社）、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−３−メンチル（２−ヒドロキシエトキシ）アセテート（Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ社）、クベボール（Cub
ebol）（Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ社）、イシリン（Icilin）（別名ＡＧ−３−５）、化学名１−［２−ヒドロキシフェニル］−４−［２−ニトロフェニル−］−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−２−オン）、４−メチル−３−（１−ピロリジニル）−２［５Ｈ］−フラノン、Ｆｒｅｓｃｏｌａｔ  ＭＬ（メンチルラクテート）、フレスコラト（Frescolat）ＭＧＡ（メントングリセリンアセタール）、ペパーミントオイル、ジボダン（Givaudan）１８０、Ｌ−モノメンチルスクシネート、Ｌ−モノメンチルグルタレート、３−Ｌ−メントキシプロパン、−１，２−ジオール（クーラクト（Coolact）１０）、２−Ｌ−メントキシエタノール（クーラクト（Coolact）５）が挙げられる。
【００３１】
加温剤の非限定的な例としては、ＴＫ  １０００、ＴＫ１  ＭＭ、ヒーテノール（Heatenol）（Ｓｅｎｓｉｅｎｔ  Ｆｌａｖｏｒｓ社）、オプタヒート（Optaheat）（Ｓｙｍｒｉｓｅ  Ｆｌａｖｏｒｓ社）、シナモン、ポリエチレングリコール、カプシカム、カプサイシン、カレー、ＦＳＩフレーバー（Flavors）が挙げられる。
【００３２】
着香剤の非限定的な例としては、天然着香剤、人工着香剤、人工抽出物、天然抽出物及びそれらの組み合わせが挙げられる。着香剤の非限定的な例としては、バニラ、ハニーレモン、レモンハニー、チェリーバニラ、ピーチ、ハニージンジャー、カモミール、チェリー、チェリークリーム、ミント、バニラミント、ダークベリー、ブラックベリー、ラズベリー、ペパーミント、スペアミント、ハニーピーチ、アサイベリー、クランベリー、ハニークランベリー、トロピカルフルーツ、ドラゴンフルーツ、ウルフベリー、レッドステムミント、ザクロ、ブラックカラント（current）、ストロベリー、レモン、ライム、ピーチジンジャー、オレンジ、オレンジクリーム、クリームシックル、アプリコット、アネトール、ジンジャー、ジャックフルーツ、スターフルーツ、ブルーベリー、フルーツパンチ、レモングラス、カモミールレモングラス、ラベンダー、バナナ、ストロベリーバナナ、グレープ、ブルーラズベリー、レモンライム、コーヒー、エスプレッソ、カプチーノ、ハニー、ウィンターグリーンミント、バブルガム、タートハニーレモン、サワーレモン、グリーンアップル、ボイゼンベリー、ルバーブ、ストロベリールバーブ、パーシモン、グリーンティー、ブラックティー、レッドティー、ホワイトティー、ハニーライム、チェリーライム、アップル、タンジェリン、グレープフルーツ、キウイ、ナシ、バニリン、エチルバニリン、マルトール、エチルマルトール、パンプキン、キャロットケーキ、ホワイトチョコレートラズベリー、チョコレート、ホワイトチョコレート、ミルクチョコレート、ダークチョコレート、チョコレートマシュマロ、アップルパイ、シナモン、ヘーゼルナッツ、アーモンド、クリーム、クレームブリュレ、キャラメル、キャラメルナッツ、バター、バタータフィー、キャラメルタフィー、アロエベラ、ウイスキー、ラム、ココア、リコリス、パイナップル、グアバ、メロン、スイカ、エルダーベリー、マウスクーラー、ラズベリー＆クリーム、ピーチマンゴー、トロピカル、クールベリー、レモンアイス、ネクター、スパイシーネクター、トロピカルマンゴー、アップルバター、ピーナッツバター、タンジェリン、タンジェリンライム、マシュマロ、コットンキャンディ、アップルサイダー、オレンジチョコレート、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００３３】
唾液分泌剤の非限定的な例としては、式（Ｉ）が挙げられる：
【化１】
2011504184.tif 000003
式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ２のｎ−アルキルを表わし、Ｒ２は２−メチル−１−プロピルでＲ３は水素、又はＲ２及びＲ３は共に式−（ＣＨ２）ｎ−を有する部分（式中ｎは４又は５）、又はそれらの混合物を表わす。
【００３４】
好ましくは、唾液分泌剤は、Ｒ２が２−メチル−１−プロピルでありＲ３が水素であり、より好ましくは、Ｒ１がＣ１のｎ−アルキルでありＲ２が２−メチル−１−プロピルでありＲ３が水素である物質を含む。より好ましくは、唾液分泌剤は、式（ＩＩ）の構造を有する化学物質トランス−ペリトリンを含む：
【化２】
2011504184.tif 000004
【００３５】
増粘剤
この呼吸器用製剤には更に増粘剤が含まれ得る。増粘剤はのどのコーティング及び／又は加湿及び又は水和を助け、接触することにより咳の軽減を助けることが可能である。製剤中に増粘剤が存在する場合、この製剤には、製剤の重量に対して、約０．０１％〜約１５％、又は約０．０２％〜約１２％、又は０．０４％〜約１０％、又は０．０５％〜約５％が含まれる。増粘剤が存在する場合、フィルム形成剤に対する増粘剤の比は、増粘剤：フィルム形成剤が約３０対約１であり、又は約２０対約１であり、又は約１０対約１であり、又は約５対約１であり、又は約４対約１であり、又は約３対約１であり、又は約２対約１である。
【００３６】
増粘剤の非限定的な例には、前ゼラチン化（pregelatinized）デンプン（コーン、小麦、タピオカ）、前ゼラチン化高アミロース含有デンプン、前ゼラチン化加水分解デンプン（マルトデキストリン類、コーンシロップ固体）、前ゼラチン化置換デンプンのような化学修飾したデンプン（例えばＮａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ社によって製造されているＮ−クリーマー（N-Creamer）（登録商標）、Ｎ−ライトＬＰ（N-Lite LP）（登録商標）、及びテキストラ（TEXTRA）（登録商標）などのオクテニルコハク酸塩改変デンプンなど）、ローカストビーンガム、グアーガム、ジェランガム、キサンタンガム、ガティゴム、修飾ガティゴム、トラガカントガム、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）のようなセルロースから誘導されたアニオン性ポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポロキサマー、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００３７】
追加的構成成分
この呼吸器用製剤には更に、１つ以上の追加的構成成分を含めることができる。存在する場合、この製剤には、製剤の重量に対して、約０．１％〜約２０％、又は約０．５％〜約１５％、又は約１％〜約１０％、又は約１．５％〜約５％、又は約２％〜約４％の追加的構成成分が含まれる。
【００３８】
追加的構成成分の非限定的な例としては、茶抽出物、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＢ、ビタミンＤ、カロチノイド、ローズマリー、ローズマリー抽出物、カフェイン酸、コーヒー抽出物、ターメリック抽出物、クルクミン、ブルーベリー抽出物、グレープシード抽出物、ローズマリー酸、抗酸化物質、アミノ酸、酵素、プレバイオティクス、プロバイオティクス、アンドログラフィス抽出物（andrographis extract）、Ｌ−トリプトファン、ニンニク（Allium sativum）、薬草剤（herbal remedies）、ビタミン、サプリメント、抗酸化物質、天然成分、ミネラル、エネルギー強化成分、睡眠補助剤、免疫系強化剤、着色剤、防腐剤、芳香剤、風味剤、果実抽出物、唾液分泌剤、唾液分泌刺激剤、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【００３９】
この製剤に使用するためのビタミンＣの好ましい形態は、アスコルビン酸として、又はアスコルビン酸塩の等価物として、又はアスコルビンサン誘導体の等価物としてである。ビタミンＣは即時に放出される形態であっても、又は持続放出性形態であってもよい。
【００４０】
ビタミンＡ及びカロチンは動物源又は植物源のいずれからでも得ることができる。ビタミンＡは、ビタミンＡ、レチノール、パルミチン酸レチニル、酢酸レチニル、プロピオン酸レチニル、ベータカロチン、アルファカロチン、ベータクリプトキサンチン、及びそれらの混合物の形態であり得る。
【００４１】
ビタミンＤの非限定的な例には、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール）及びそれらの組み合わせが挙げられる。更に、非限定的な例には、カルシジオール、カルシトリオール、及びそれらの組み合わせを含むビタミンＤの代謝産物も挙げられる。ビタミンＤ（コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、カルシジオール及びカルシトリオールを含む）は、合成由来又は天然由来から誘導され得る。ビタミンＤ（コレカルシフェロール及びカルシトリオールを含む）は、ルリヤナギ（solanum glaucophyllum、malacoxylon）、カニツリグサ（trisetum flavescens、goldhafer）又はキチョウジ（cestrum diurnum）の抽出物から得ることができる。純粋なビタミンＤ及び／又はビタミンＤ配糖体の両方とも使用することができる。
【００４２】
茶抽出物はポリフェノールである。抽出物の非限定的な例には、チャノキ（Camellia sinensis）が挙げられる。本発明用の茶抽出物の非限定的な供給源は紅茶、白茶、ウーロン茶、及び／又は緑茶である。
【００４３】
存在する場合、この製剤には約１０６〜１０１２コロニー形成単位（ｃｆｕ）のプロバイオティクス、あるいは約１０６〜１０１０ｃｆｕのプロバイオティクスを含む。プロバイオティクス構成成分は乳酸菌であり得る。好ましくは、このプロバイオティクスは、バチルス（Bacillus）、バクテロイデス（Bacteroides）、ビフィドバクテリウム（Bifidobacterium）、腸球菌（Enterococcus）（例えば、エンテロコッカス・ヘシュウム（Enterococcus faecium））、ラクトバシラス（Lactobacillus）、及びロイコノストック（Leuconostoc）属の細菌、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される。本発明の他の実施形態においてプロバイオティクは、ビフィドバクテリウム（Bifidobacterium）属の細菌、ラクトバシラス（Lactobacillus）属の細菌、及びそれらの組み合わせから選択される。
【００４４】
本明細書に用いるのに好適な乳酸菌の非限定例には、ストレプトコッカス・ラクチス、ストレプトコッカス・クレモリス、ストレプトコッカス・ジアセチラクチス、ストレプトコッカス・サーモフィルス、ラクトバチルス・ブルガリカス、ラクトバチルス・アシドフィルス（例えば、ラクトバチルス・アシドフィルス菌株）、ラクトバチルス・ヘルベティカス、ラクトバチルス・ビフィズス、ラクトバチルス・カセイ、ラクトバチルス・ラクチス、ラクトバチルス・プランタラム、ラクトバチルス・ラムノーサス、ラクトバチルス・デルブリッキ（Lactobacillus delbruekii）、ラクトバチルス・サーモフィルス、ラクトバチルス・ファーメンティ（Lactobacillus fermentii）、ラクトバチルス・サリバリウス、ラクトバチルス・ロイテリ、ビフィドバクテリウム・ロンガム、ビフィドバクテリウム・インファンティス、ビフィドバクテリウム・ビフィダム、ビフィドバクテリウム・アニマリス、ビフィドバクテリウム・シュードロンガム、及びペディオコッカス・セレビシェの菌株、又はそれらの組み合わせが挙げられ、好ましくはラクトバチルス・サリバリウス、ビフィドバクテリウム・インファンティス、又はそれらの組み合わせが挙げられる。
【００４５】
有用なプレバイオティクスとしては、ビートパルプ、イナゴマメ（carob bean）、オオバコ、シトラスペクチン、コメヌカ、イナゴマメ（locust bean）、フラクトオリゴ糖、イヌリン、オリゴフルクトース、ガラクトオリゴ糖、シトラスパルプ、マンナンオリゴ糖、アラビノガラクタン、ラクトスクロース、グルコマンナン、ラクツロース、ポリデキストロース、リンゴ搾りかす（pomace）、トマト搾りかす、ニンジン搾りかす、カッシアガム、キサンタンガム、カラヤゴム、タルハガム、アラビアゴム、セルロース、ヘミセルロース、セルロースエーテル類、リグニン、及びそれらの組合せが挙げられる。
【００４６】
本明細書に使用されるアンドログラフィスは、アンドログラフィス属の植物であり、アジアに広く存在するこの属のうち限定された数の種を有する。この２、３の種のみが薬効を有する。１つの実施形態において、この植物はセンシンレン（Andrographis paniculata）種に属し、これはアーユルヴェーダ医学においてカルメー（Kalmegh）とも呼ばれる。
【００４７】
コーヒー抽出物はポリフェノールである。コーヒー抽出物の主な構成成分はカフェイン酸（coffeic acid）である。コーヒー抽出物が存在する場合、コーヒー抽出物の非限定的な供給源としては、コーヒー、コーヒー豆、コーヒーベリー、及び／又はコーヒー果実が挙げられる。カフェ酸が存在する場合、カフェ酸の非限定的な供給源としては、コーヒー豆、コーヒー果実、コーヒー、茶、ベリー類、ローズマリー抽出物、及び／又はブドウ抽出物が挙げられる。
【００４８】
ウコン抽出物はポリフェノールである。ウコン抽出物は、クルクミンである主要な活性化合物を含む香味料である。クルクミンは、生理活性ポリフェノールの植物色素である。本発明で使用するウコン抽出物の非限定的な供給源は、ウコンである。
【００４９】
ブルーベリー抽出物はポリフェノールである。ブルーベリー抽出物は、抗酸化活性を示すアントシアニンが豊富である。
【００５０】
ブドウの種抽出物はポリフェノールである。ブドウの種抽出物は酸化防止活性を示すプロシアニジン類が豊富である。本発明用のブドウの種抽出物の非限定的な供給源はブドウの種である。
【００５１】
「カロチノイド」は高等植物類、藻類、バクテリア類及び菌類の組織内に産出する生体色素の部類である。それらは通常黄色から深い赤色である。カロチノイドが存在する場合、カロチノイドは、ベータカロチン、ルテイン、アスタキサンチン、ゼアキサンチン、ビキシン、リコピン、及びそれらの混合物からなる群から選択される。
【００５２】
アミノ酸は、生体の「構成要素」である。細胞を組立て、組織を修復する他に、アミノ酸は侵入するバクテリア及びウイルスと戦うための抗体を形成し、アミノ酸は酵素及びホルモン系の一員であり、アミノ酸は身体全体に酸素を運び筋肉活動に関与する。アミノ酸が存在する場合、アミノ酸はリジン、タウリン、ヒスチジン、カルノシン、アラニン、システイン、及びそれらの混合物からなる群から選択される。
【００５３】
酸化防止剤が存在する場合、酸化防止剤は、ビタミンＥ、コエンザイムＱ１０、及びそれらの混合物からなる群から選択される。ビタミンＥの主な食物源は、植物油、マーガリン及びショートニング、並びに他の供給源をもたらすナッツ、種子、全粒穀物及び小麦胚である。「ビタミンＥ」には、４種のトコフェロール類及び４種のトコトリエノール類の、８種の異なる化学形態がある。ビタミンＥの最も生物学的に活性な形態はα−トコフェロールである。
【００５４】
防腐剤の非限定的な例としては、塩化ベンゾアルコニウム、ＥＤＴＡ、ベンジルアルコール、ソルビン酸カリウム、パラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。
【００５５】
甘味料
この呼吸器用製剤には、甘さを供給し、ある程度の質感と濃さをもたらすための甘味料が含まれ得る。甘味料がこの製剤中に存在する場合、この製剤には、製剤の重量に対して、約０．０００１％〜約４０％の甘味料、約０．０００１％〜約２０％の甘味料（from about from about）、又は約０．０００１％〜約１０％の甘味料（from about from about）、又は約０．０００１％〜約２％の甘味料、又は約０．０５％〜約１．０％の甘味料が含まれ得る。甘味料は人工甘味料であり得る。
【００５６】
人工甘味料の非限定的な例は、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、スクラロース、アスパルテーム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、タウマチン、ネオテーム、チクロ、ステビア、及びそれらの混合物からなる群から選択される。一般に、この呼吸器用製剤の甘味付けに使用される場合、これらの人工甘味料は固体である。
【００５７】
人工甘味料が存在する場合、この製剤には、製剤の重量に対して、約０．０００１％〜約５％の人工甘味料、約０．０００１％〜約３．５％の人工甘味料、又は約０．０００１％〜約２．０％の人工甘味料（from about from about）、又は約０．０００１％〜約１．０％の人工甘味料（from about from about）、又は約０．０５％〜約１．０％の人工甘味料が含まれ得る。
【００５８】
任意成分
この製剤は、幅広い種類の任意成分を含むことができる。任意成分の非限定的な例としては、抗菌性金属塩、任意のマイルドさ強化剤、任意の安定剤、研磨剤、生物学的添加物、化学的添加物、キレート剤、変性剤、薬剤収れん剤、賦形剤、乳化剤、局所鎮痛剤、第二のフィルム形成剤、芳香剤化合物、湿潤剤、乳白剤、可塑剤、噴射剤、還元剤、溶媒、起泡増進剤、安定剤、ヒドロトロープ（hydrotropes）、可溶化剤、懸濁化剤（非界面活性剤）、溶媒、粘性増進剤（水性及び非水性）、金属イオン封鎖剤、緩衝剤、角質溶解剤、及び類似物、並びにそれらの組み合わせが挙げられる。抗菌性金属塩の非限定的な例としては、亜鉛、鉄、銅、銀、スズ、ビスマス、及びそれらの組み合わせが挙げられる。賦形剤の非限定的な例としては、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、及びそれらの組み合わせが挙げられる。別途記載がある場合を除き、この製剤は任意により、製剤の重量に対して、約０．００１％〜９９％、又は約０．０１％〜約８０％、又は約０．０１％〜約５０％、又は約０．０１％〜１０％の範囲の濃度で、１つ以上の所与の任意成分を含むことができる。
【００５９】
使用方法
本明細書においてヒト／哺乳動物に関して使用される用語「口腔内投与」及び／又は「投与」は、ヒト／哺乳動物が、本発明の１つ以上の呼吸器用製剤を、摂取するか若しくは摂取を目的とするか、又は摂取、若しくは送達、若しくは咀嚼、若しくは飲用、若しくはスプレー、若しくは口内に配置することを意味する。ヒト／哺乳動物は、例えば、口及び／又はのどの治療を目的とする部位にこの呼吸器用製剤を送達するよう指示され得る。ヒト／哺乳動物は、この製剤を摂取若しくは送達若しくは咀嚼、又は飲用、又はスプレー、又は口内に配置するよう指示されることが可能で、この指示及び又は送達は、その製剤の使用が、例えば、咳及び／又は咽頭炎の軽減などの呼吸器症状の軽減（例えば、一時的又は恒久的のいずれであれ症状の軽減）をもたらし得る、及び／又はもたらすであろうことをそのヒトに指示及び／又は通知するようなものであり得る。この軽減は、即時的又は必要に応じたものであり得る。例えば、こうした指示は、口頭の指示（例えば、医者、薬剤師又は他の医療専門家からの口頭の指示を通じて）、ラジオ又はテレビ媒体（例えば広告）、あるいは文書による指導（例えば、医者、薬剤師、又は他の医療専門家からの文書による指導を通じて（例えば、処方箋）、販売専門組織（例えば、マーケティングカタログ、パンフレット、又は他の説明手段を通じて）、文書媒体（例えば、インターネット、電子メール、又は他のコンピュータ関連の媒体）、並びに／若しくは組成物に付随する包装（例えば、組成物を保持する送達装置上のラベル）であり得る。本明細書で使用するとき、「文書による」とは、単語、絵、記号、並びに／若しくは他の目に見える記載又は触知性の記載によることを意味する。こうした情報は、例えば「呼吸器の」、「症状」、又は「哺乳類」といった、本明細書において使用される実際の単語を利用する必要はなく、むしろそれと同一又は類似の意味を伝達する単語、絵、記号、触知性手段、及び同類のものの使用が本発明の範囲内で熟慮される。
【００６０】
更なる実施形態において、この呼吸器用製剤は、咳の治療が必要な哺乳動物に対して本明細書に記載されている製剤を投与することを含む、咳軽減の治療及び提供の方法を目的とする。更に本明細書に使用される咳軽減に関する「治療」及び／又は「軽減の提供」は、参照されている呼吸器用製剤の投与が、咳軽減のため１つ以上の症状を予防、緩和、改善、阻止、又は鎮静することを意味する。
【００６１】
更なる実施形態において、呼吸器用製剤は更に、例えば、哺乳動物が咳の症状を獲得する傾向が高い場合に、咳若しくはその関連症状の発症を阻止し、及び／又は咳の症状発現又は関連症状の緩和、解消、又は治療を行うなど、咳又は咳関連の症状が哺乳動物に起こるのを防ぐことを含む「予防」の方法を目的とする。加えて、更なる実施形態において、呼吸器用製剤は更に、例えばヒト／哺乳動物が、教会、映画、劇場、スポーツアリーナ、又は競技場又はその他のエンタテイメント会場など、咳が望ましくない環境又は場所にいるときに、ヒト／哺乳動物において咳又はその関連症状が起こるのを予防することを含む、「予防」の方法をも目的とすることができる。
【００６２】
投与は必要なだけ、又は望ましいだけ行うことができ、例えば、月１回、週１回、又は１日に複数回を含む毎日（例えば、１日に１回以上、１日に１〜約４０回、１日に１〜約３０回、１日に１〜約２０回、１日に１〜約１５回、１日に１〜約１０回、１日に約２〜約４回、又は１日に約３回）であってよい。
【００６３】
投与される呼吸器用製剤の量は、哺乳類の健康の全般的な質、年齢、性別、体重、又は症状の重篤度を含む、様々な要因に依存する可能性がある。
【００６４】
製造方法
呼吸器用製剤は、治療的利点をもたらす組成物を提供するのに適した任意の既知の方法又は他の効果的な技法によって調製することができる。１つの実施形態において、呼吸器用製剤は、フィルム形成剤と溶媒とを組み合わせることによって作製される。この組み合わせた成分は次に、香味料、フィルム形成剤、溶媒、甘味料、防腐剤が入った混合容器に加え、均質になるまで混合される。次に、製剤をスプレーボトルに入れる。好ましくは、このスプレーボトルはポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）を含む。
【００６５】
１つの別の実施形態において、呼吸器用製剤は、フィルム形成剤と溶媒とを組み合わせることによって作製される。別の容器に、次のものを加え、次に香味料、フィルム形成剤、溶媒、甘味料、防腐剤が入った混合容器に加え、加熱して均質になるまで混合される。混合容器からの混合した成分を６０℃を上回る状態で型に入れ、フィルム形成剤及び溶媒をこの型の中央に注入し、これは硬化しない。外殻層は硬化し、フィルム形成剤及び溶媒が中央に残される。次に、この製剤を型から取り出し、適切な送達装置に包む。
【００６６】
キット
更なる実施形態において、本発明はキットを含み得る。キットには次のものが含まれ得る：送達装置、及びその送達装置に入った呼吸器用製剤；ここにおいてこの呼吸器用製剤は、フィルム形成剤、増粘剤を含み、かつこの呼吸器用製剤は必要に応じた咳軽減を提供する。このキットは更に、少なくとも１つの追加的構成成分を含むことができる。このキットは更に、少なくとも１つの任意成分を含むことができる。このキットはまた、フルサイズ、サンプルサイズ、又は両方の、追加の呼吸器用製剤を含むことができる。このキットは更に、送達装置内、又は送達装置の外側に取り付けられて含まれる呼吸器用製剤に対して整合して組み合わせられた、追加の組成物を含むことができる。例えば、送達装置内に含まれる製剤が咳の軽減用の製剤である場合、この整合して組み合わせられた組成物及び／又は製剤は、鬱血に対するものであってもよい。同様に、送達装置内に含まれる製剤が咳のための製剤である場合、整合して組み合わせられた製剤及び又は組成物は、鼻水、鼻づまり又は痰、くしゃみ、圧迫、頭痛、痛み、熱、又は咽頭炎に対するものであってもよい。同様に、送達装置内の製剤が咳のための製剤である場合、整合して組み合わせられた製剤及び又は組成物は、ビタミンであってもよい。このキットは、呼吸器用製剤と組み合わせたティッシュペーパー、（eth）呼吸器用製剤と組み合わせた手の殺菌剤、又は呼吸器用製剤と組み合わせた整合して組み合わせられた製剤、追加的構成成分及び／若しくは任意成分に依存した日中用キット若しくは夜間用キットを含むこともできる。キットは更に、クーポン、割引券、又は広告を含むこともできる。キットは更に、一群の使用説明書を含むこともできる。これらの使用説明書はまた、図を含むこともできる。
【００６７】
実験研究
実験研究１
研究目的
本研究の第一の目的は、選択された比較対象に対し、４時間の観察時間で、咳の頻度の軽減（客観的な咳計数によって測定）における呼吸器用製剤の効果を評価するフルスケール研究のため、適切な設計（サンプルサイズ及び比較対象の選択）を決定するのに必要なデータを得ることであった。
【００６８】
第二の目的は、次の予備的な評価を得ることであった：
水対照及び参照治療と比較した、咳の頻度の軽減（客観的な咳計数によって測定）における呼吸器用製剤の効果、及び
水対照及び参照治療と比較した、知覚される咳の頻度及び重篤度の軽減における呼吸器用製剤の効果。
【００６９】
第三の目的は、次の予備的な評価を得ることであった：
水対照と比較した、より迅速に、より長く、及びより良い、知覚される咳軽減を提供することにおける呼吸器用製剤の効果、及び
水対照と比較した、より良い、知覚されるのどのコーティングを提供することにおける呼吸器用製剤の効果。
【００７０】
第四の目的は、次の予備的な評価を得ることであった：
無治療対照と比較した、咳の頻度の軽減（客観的な咳計数によって測定）における呼吸器用製剤の効果、
無治療対照と比較した、知覚される咳の頻度及び重篤度の軽減における呼吸器用製剤の効果、
無治療対照と比較した、咳の頻度の軽減（客観的な咳計数によって測定）における水対照の効果、及び
無治療対照と比較した、知覚される咳の頻度及び重篤度の軽減における水対照の効果。
【００７１】
研究プラン
実験計画
これは、感冒／インフルエンザの症状を有するが他は健康である成人男性及び女性における、無作為、並列、部分的単盲検、単一施設の対照付き試験であった。可能性のある被験者は、包含／除外基準に従ってスクリーニングされた。本研究への参加資格を満たした被験者は、無作為に５つの試験群のうち１つに入れられた：呼吸器用製剤１（被験者約４０人）、呼吸器用製剤２（被験者約４０人）、参照治療（被験者約４０人）、水対照（被験者約４０人）、及び無治療対照（被験者約１０人）。
【００７２】
有資格被験者は、４時間の観察時間の間、その研究機関に留まった。無治療対照に割り当てられた被験者は、この４時間の観察時間の間、治療を受けなかった。参照治療に割り当てられた被験者は、４時間の観察時間の開始時に研究担当者の監督の下、３０ｍｇデキストロメトルファンＨＢｒ溶液の単回投与を受けた。他のすべての群の被験者は、４時間の観察時間の間、咳をしたくなるたびにそれぞれの試験製品を使用した。
【００７３】
４時間の観察時間中、連続的なデジタルビデオ録画及び録音が行われた。（ビデオ録画及びデジタル録音は後で、各被験者について、咳発作、個々の咳、及び試験製品の使用の客観的な回数を得るため、訓練された観察者によって検視／検聴された。）
１、２、３、及び４時間の時点で、被験者は、それまでの１時間の状況における自分の咳の頻度及び重篤度を自己評価した。被験者は４時間の観察時間を完了し、かつ４時間時点の咳の頻度及び重篤度の主観的評価完了後すぐに、最終質問票に回答した。
【００７４】
被験者母集団の選択
標的として、感冒又はインフルエンザ様の症状を有し、咳をしている約１７０人の成人男性及び女性被験者が、この研究に参加登録し、完了した。
【００７５】
包含基準
この研究に参加登録する資格を有すると見なされるためには、被験者は次の条件を満たしていなければならない：
１．報告及び投薬／病歴の検討により、全般に健康であること。  
２．年齢が１８歳以上であり、６５歳以下であること。  
３．女性の場合は、スクリーニング時に行われる尿妊娠検査の結果が陰性であり、積極的に妊娠を試みていないこと、又は授乳中でないこと。  
４．第１回診察前１０日以内に最初の徴候があった感冒／インフルエンザ様症状を有していると報告していること。  
５．スクリーニング時に、３０分間に少なくとも３回の咳発作を有していること。  
６．第１回診察の間、割り当てられた試験製品以外に、食べること、飲むこと、喫煙すること、及び何かを口に入れることを止める意思があり、それが可能であること。  
７．約４時間半の間、制限された相互影響条件で、室内に座り、注意力を維持し、覚醒状態であり続ける意思があり、それが可能であること。  
８．研究手順の開始前に、インフォームドコンセント及び秘密保持／非開示合意書を読み、理解し、署名し、コピーを受け取ること。
【００７６】
第１回診察
スクリーニング／参加登録
この研究に参加登録するのに適格であるためには、被験者は３０分間に少なくとも３回の咳発作を有していなければならない。被験者は、割り当てられた無作為番号をラベルされたキットボックスを受け取った。無治療対照群の場合を除き、キットボックスには試験製品及び使用説明書が入っていた。
【００７７】
４時間観察時間
被験者は、４時間の観察時間の間、その研究機関の、スクリーニングを受けた室内に留まった。割り当てられたキットボックスを開けるよう説明され、その説明に従って、割り当てられた試験製品を使用するよう指示された。無治療対照に割り当てられた被験者は、この４時間の観察時間の間、使用する試験製品は受け取らなかった。参照治療に割り当てられた被験者は、４時間の観察時間の開始時に研究担当者の監督の下、３０ｍｇ臭化水素酸デキストロメトルファン溶液の単回投与を受けた。他のすべての群の被験者は、４時間の観察時間の間、咳をしたくなるたびにそれぞれの試験製品を使用した。４時間の観察時間中、連続的なデジタルビデオ録画及び録音が行われた。１、２、３、及び４時間の時点で、被験者は、それまでの１時間の状況における自分の咳の頻度及び重篤度を自己評価した。被験者は、割り当てられた試験製品以外に、食べること、飲むこと、喫煙すること、及び何かを口に入れることをしないよう、並びに、読書及び書類書きを除くあらゆる活動を控えるよう指示された。被験者は必要に応じて洗面所を使用することが許可された。研究担当者は、被験者が注意を払っていて、研究手順に準拠していることを確認するため、及び、被験者が質問がある場合はそれに回答するため、被験者を監視した。
【００７８】
有効性評価
連続的デジタルビデオ録画及び音声録音
４時間の観察時間中、デジタルビデオ録画及び録音が連続的に行われた。ビデオ録画及び音声録音は、単一の記録装置を使用し、各被験者について、同じデジタルファイルの一部として、同時に行われた。各音声／ビデオデジタルファイルを作成するために使用された録画録音装置は、ネットワークカメラ（ＩＰカメラ）であった。一貫性のため、各観察室には同じ記録装置が備えられた。
【００７９】
各ネットワークカメラからの供給データは中央のパーソナルコンピュータに集められ、このコンピュータで作動するソフトウェアが各ネットワークカメラの音声／ビデオ供給データを記録して個別のデジタルファイルとし、後でメディアプレーヤーソフトウェアアプリケーションによって検視した。
【００８０】
咳発作、個別の咳、及び試験製品使用の客観的回数を得るため、訓練を受けた観察者が被験者の録画録音を検視及び検聴した。個別の咳の回数は、爆発性の音の数を数えることによって計数した。爆発性の音は、咳に常に存在し、我々が咳として認識する特徴的な音である。一連の個別の咳において、各呼気が１回の咳として数えられた。咳発作の回数は、一連の個別の咳の数を数えることによって計数した。連続的な咳発作は、吸気によって区別された。
【００８１】
試験群
試験群への被験者の割当て方法
被験者は無作為に１：４：４：４：４（無治療対照、水対照、参照治療、呼吸器用製剤１、呼吸器用製剤２）の比で試験群に割り当てられた。被験者は、研究に適格とされ次第、無作為化された番号（５０１〜７５５）を昇順に割り当てられた。この無作為化番号は、サイズ１７のブロックの試験群に無作為に割り当てられた。被験者は研究を通して、被験者が研究機関に来院したときに割り当てられた固有の被験者番号によって識別された。
【００８２】
試験群／使用説明の記述
図１は表１であり、試験群及び簡単な使用説明の記述を示す。
【００８３】
試験製品の標識
市販製品である３０ｍｇ  ＤｅｘＭの参照治療には、ラベルを覆い隠して梱包された。試験製品及び使用説明は、無作為化番号、研究番号、注意書き、並びに内部規定及び臨床標準処理手順によって求められているその他の情報を記載したラベルを付けられたキットボックス内に収められた。ボトルには、研究番号、該当する注意書き及び警告文、使用指示、並びに内部規定及び臨床標準処理手順によって求められているその他の情報を記載したラベルが付けられた。
【００８４】
製品コンプライアンス
被験者は研究機関内に隔離され、研究機関において試験製品を使用した。参照治療に割り当てられた被験者は、研究担当者の監視下で投与された。全被験者がデジタルビデオ及び音声ストリームで監視された。これは無作為化、並列、部分的単盲検、対照付き試験であった。
【００８５】
有効性及び安全性変数
有効性変数
４時間観察時間の咳の数：４時間観察時間のデジタルビデオ及び音声録画録音において、訓練を受けた観察者によって、手作業で計数された咳の数。
【００８６】
各時間ごとの咳の数：４時間観察時間のデジタルビデオ及び音声録画録音において、各１時間ごとの区分で、訓練を受けた観察者によって、手作業で計数された咳の数。
【００８７】
４時間観察時間の咳発作の数：４時間観察時間のデジタルビデオ及び音声録画録音において、訓練を受けた観察者によって、手作業で計数された咳発作の数。
【００８８】
各時間ごとの咳発作の数：４時間観察時間のデジタルビデオ及び音声録画録音において、各１時間ごとの区分で、訓練を受けた観察者によって、手作業で計数された咳発作の数。
【００８９】
知覚される咳の頻度：「この１時間、どのくらいの頻度で咳をしましたか？（How OFTEN have you coughed in the last hour?）」という質問に対する被験者の反応。１、２、３、及び４時間時点でそれぞれ評価された。
【００９０】
知覚される咳の重篤度：「この１時間、咳はどのくらいひどかったですか？（How SEVERE has your cough been in the last hour?）」という質問に対する被験者の反応。１、２、３、及び４時間時点でそれぞれ評価された。
【００９１】
知覚される咳軽減の発生：「平均で、試験製品を使用してからどのくらい速やかに咳の軽減が始まりましたか？（On average, HOW SOON after using the test product did it START TO RELIEVE YOUR COUGH?）」という質問に対する被験者の反応。４時間観察時間後に評価された。
【００９２】
知覚される咳軽減の持続時間：「平均で、試験製品を使用してから、咳の軽減をどのくらいの時間感じましたか？（On average, FOR HOW LONG after using the test product did you FEEL SOME RELIEF OF YOUR COUGH?）」という質問に対する被験者の反応。４時間観察時間後に評価された。
【００９３】
知覚される咳軽減のレベル
「平均で、試験製品を使用した後に咳がどの程度良くなりましたか？（On average, HOW WELL did the test product RELIEVE YOUR COUGH after you used it?）」という質問に対する被験者の反応。４時間観察時間後に評価された。
【００９４】
知覚されるのどのコーティングのレベル
「平均で、試験製品を使用した後にのどがどの程度よくコーティングされたと感じましたか？（On average, HOW WELL did you FEEL YOUR THROAT WAS COATED after using the test product?）」という質問に対する被験者の反応。４時間観察時間後に評価された。
【００９５】
評価可能な被験者のパーセンテージ
評価可能な被験者の分析母集団全員から除外された無作為化被験者のパーセントについて、呼吸器用製剤１及び２がそれぞれ、無治療対照、水対照、及び参照治療に対して比較され、水治療が無治療に対して比較された。これらの比較は、フィッシャー（Fisher）の正確確率検定を用いて、タイプＩ誤差率０．１０において両側で行われた。実験のタイプＩ誤差率を制御するための調整は行われなかった。
【００９６】
個体群統計及び基準の特性
両方の分析母集団（無作為化被験者及び評価可能被験者）について、記述的統計が実験群別に計算され、表形式に表示された。呼吸器用製剤１及び２は、それぞれ両方の分析母集団（無作為化被験者及び評価可能被験者）について、無治療対照、水対照、及び参照治療に対して比較された。水対照も、両方の母集団について、無治療対照に対して比較された。これらの比較は、ウィルコクソン順位和検定（Wilcoxon Rank Sum test）（年齢、発作の数、咽頭炎、鼻漏、鼻詰まり、咳、及び不定愁訴）、フィッシャー（Fisher）の正確確率検定（性別）、及びピアソン（Pearson）のχ２検定（人種）を使用し、タイプＩ誤差率０．１０で両側で行われた。実験のタイプＩ誤差率を制御するための調整は行われなかった。
【００９７】
有効性変数
統計的比較
第一の関心対象である比較は、４時間監察時間における咳の数に関して、呼吸器用製剤１及び２の、水対照及び参照治療に対するものであった。
【００９８】
第二の関心対象は、次の事項に関しての、呼吸器用製剤１及び２の、水対照及び参照治療に対する比較であった：
・４時間観察時間の各１時間ごとの咳の数、
・４時間観察時間の咳発作の数、
・４時間観察時間の各１時間ごとの咳発作の数、
１、２、３、及び４時間時点、並びに１、２、３、及び４時間時点にわたる平均での、知覚される咳の頻度及び知覚される咳の重篤度。
【００９９】
第三の関心対象は、知覚される咳軽減の発生、知覚される咳軽減の持続時間、知覚される咳軽減のレベル、及び知覚されるのどのコーティングのレベルに関しての、呼吸器用製剤１及び２の、水対照に対する比較であった。
【０１００】
第四の関心対象は、次の事項に関しての、呼吸器用製剤１及び２並びに水対照の、無治療対照に対する比較であった：
・４時間観察時間の咳の数、
・４時間観察時間の各１時間ごとの咳の数、
・４時間観察時間の咳発作の数、
・４時間観察時間の各１時間ごとの咳発作の数、
１、２、３、及び４時間時点、並びに１、２、３、及び４時間時点にわたる平均での、知覚される咳の頻度及び知覚される咳の重篤度。
【０１０１】
咳の数、咳発作の数、知覚される咳の頻度、及び知覚される咳の重篤度（全時間点）に関して、実験群の比較に際し、次の片側仮説が、ウィルコクソン順位和検定（Wilcoxon Rank Sum test）を使用して試験された。
【０１０２】
使用の回数
評価可能な被験者分析母集団について、実験群（呼吸器用製剤１及び２並びに水対照）別に記述的統計が計算され、表形式に表示された。
【０１０３】
呼吸器用製剤１及び２は、それぞれ評価可能な被験者分析母集団について、使用回数に関して水対照に比較された。これらの比較は、ウィルコクソン順位和検定（Wilcoxon Rank Sum test）を用いて、タイプＩ誤差率０．１０において両側で行われた。実験のタイプＩ誤差率を制御するための調整は行われなかった。
【０１０４】
研究被験者
被験者の配分
１７５人の被験者が、５つの治療群に無作為化された。これらのうち、２人は研究を完了せず、大声での破壊的な行動（被験者００２３、水対照）及び自発的な離脱（被験者０１５０、水対照）により脱落した。
【０１０５】
図２は、治療群に無作為化された被験者の数の説明を含む表２である。
【０１０６】
有効性評価
０．１．分析されたデータセット
評価可能な被験者の分析母集団全体から、１２人の被験者（水対照６人、参照治療３人、呼吸器用製剤１が１人、及び呼吸器用製剤２が２人）が除外された。１１人の被験者が、音声／ビデオ機能中断のために、４時間の観察時間中１０％を超える咳データが評価不能であったことから、除外された。
【０１０７】
１人の被験者が、製品使用説明に従わなかったため、除外された（被験者０１７９、水対照）。
【０１０８】
呼吸器用製剤１に比べ、水対照治療群において、有意に高い（α＜０．１０）割合の被験者が除外された。
【０１０９】
音声／ビデオ機能中断のために、観察間隔時間中１０％を超える咳／使用回数データが評価不能であったことから、咳の数、咳発作の数、及び１又は２時間ごとの使用回数について、評価可能な被験者の分析母集団から、３人の被験者が除外された。
【０１１０】
被験者が観察室に不在であったために、観察間隔時間中１０％を超える咳／使用回数データが評価不能であったことから、咳の数、咳発作の数、及び１時間ごとの使用回数について、評価可能な被験者の分析母集団から、４人の被験者が除外された。
【０１１１】
２０％を超えてスケジュール外であったことから、１又は２時間ごとの被験者評価（及び平均時間１〜４）の有効性変数すべてについて、評価可能な被験者の分析母集団から、３人の被験者が除外された。
【０１１２】
データ欠損のため、毎時間の主観的評価（及び平均時間１〜４）の有効性変数に関して、評価可能な被験者の分析母集団から、２人の被験者が除外された。
【０１１３】
個体群統計及び他の基準の特性
評価可能な被験者は全体に、個体群統計特性において良好にバランスがとれていた。全体の平均年齢は３５．７歳であり、被験者の大多数は黒人（５３％）又は白人（４５％）であり、男性（５５％）及び女性（４５％）はほぼ等しい割合であった。
【０１１４】
無作為化被験者
発作数について、呼吸器用製剤１対水対照及び参照治療に関し、鼻漏について、呼吸器用製剤２対参照治療に関し、並びに鼻詰まりについて、水対照対無治療対照に関し、統計学的に有意な差（α＜０．１０）があった。
【０１１５】
評価可能な被験者
発作数及び鼻詰まりについて、呼吸器用製剤１対水対照に関し、発作数について、呼吸器用製剤１対参照治療に関し、並びに鼻詰まりについて、水対照対無治療対照に関し、統計学的に有意な差（α＜０．１０）があった。呼吸器用製剤１及び２と、無治療、水対照、及び参照治療とのすべての他の両側比較、並びに個体群統計及び他の基準の特性についての水対照と無治療との比較は、α＝０．１０で有意ではなかった。
【０１１６】
個々の被験者データの有効性結果及び表
有効性分析
呼吸器用製剤１対無治療対照
図３は、呼吸器用製剤１対無治療対照の有効性結果をまとめた説明を記載した表３である。
・呼吸器用製剤１を受けた被験者が経験した咳、咳発作の数、及び知覚される咳頻度は、２時間、３時間、４時間時点及び１〜４時間において、無治療対照に比べて有意に低かった（α＜０．１０）。
・呼吸器用製剤１を受けた被験者が経験した、知覚される咳の重篤度は、１時間、２時間、３時間、４時間時点及び１〜４時間において、無治療対照に比べて有意に低かった（α＜０．１０）。
【０１１７】
呼吸器用製剤１対水対照
図４は、呼吸器用製剤１対水対照の有効性結果をまとめた説明を記載した表４である。
・呼吸器用製剤１を受けた被験者が経験した、知覚される咳の頻度は、４時間時点において、水対照に比べて有意に低かった（α＜０．１０）。
・呼吸器用製剤１を受けた被験者が経験した、知覚される咳の重篤度は、２時間、４時間時点及び１〜４時間において、水対照に比べて有意に低かった（α＜０．１０）。
・呼吸器用製剤１を受けた被験者が経験した、知覚される咳軽減の発生、知覚される咳軽減のレベル、及び知覚されるのどのコーティングのレベルは、最後の観察時間（４時間後）において、水対照に比べて有意に高かった（α＜０．１０）。
【０１１８】
呼吸器用製剤１対参照治療
図５は、有効性パラメータに関して、呼吸器用製剤１対参照治療の片側比較すべてについての記述を含む表５であり、α＝０．１０で有意ではなかった。
【０１１９】
呼吸器用製剤２対無治療対照
図６は、呼吸器用製剤２対無治療対照の有効性結果をまとめた説明を記載した表６である。
・呼吸器用製剤２を受けた被験者が経験した、咳の数、咳発作の数、知覚される咳の頻度、及び知覚される咳の重篤度は、全ての評価において（１、２、３、４時間時点及び１〜４時間）、無治療対照に比べて有意に低かった（α＜０．１０）。
【０１２０】
呼吸器用製剤２対水対照
図７は、呼吸器用製剤２対水対照の有効性結果をまとめた説明を記載した表７である。
・呼吸器用製剤２を受けた被験者が経験した、咳の数及び知覚される咳の頻度は、２、３、４時間時点及び１〜４時間において、水対照に比べて有意に低かった（α＜０．１０）。
・呼吸器用製剤２を受けた被験者が経験した、咳発作の数は、２、４時間時点及び１〜４時間において、水対照に比べて有意に低かった（α＜０．１０）。
・呼吸器用製剤２を受けた被験者が経験した、知覚される咳の重篤度は、２及び４時間時点において、水対照に比べて有意に低かった（α＜０．１０）。
・呼吸器用製剤２を受けた被験者が経験した、知覚される咳軽減の発生、知覚される咳軽減のレベル、及び知覚されるのどのコーティングのレベルは、最後の観察時間（４時間後）において、水対照に比べて有意に高かった（α＜１０）。
【０１２１】
呼吸器用製剤２対参照治療
図８は、呼吸器用製剤２対参照対照の有効性結果をまとめた説明を記載した表８である。
・呼吸器用製剤２を受けた被験者が経験した、咳及び咳発作の数は、１及び２時間時点において、参照治療に比べて有意に低かった（α＜０．１０）。
【０１２２】
有効性の結論
呼吸器用製剤１及び２の両方について、全体（１〜４時間）及び研究中の特定の時間において、水対照に比べ、使用回数が有意に少なかった。
【０１２３】
全体（１〜４時間）において、呼吸器用製剤１は無治療対照に対し、咳、咳発作の数、及び知覚される咳の頻度が有意に少なく、優越を示している。更に、最後の観察時間において、知覚される咳軽減の発生、知覚される咳軽減のレベル、及び知覚されるのどのコーティングのレベルは、水対照に比べ、呼吸器用製剤１の群の被験者において有意に低かった。
【０１２４】
全体及び分析の各時点において、呼吸器用製剤２は無治療対照に対し、咳、咳発作の数、知覚される咳の頻度、知覚される咳の重篤度が有意に少なく、優越を示している。水対照と比較した場合、呼吸器用製剤２は、全時間時点及び１時間以内を除く全体で咳の数及び知覚される咳の頻度が少なく、咳発作の数が全体並びに２及び４時間時点でそれぞれ少なく、優越を示している。更に、最後の観察時間において、知覚される咳軽減の発生、知覚される咳軽減のレベル、及び知覚されるのどのコーティングのレベルは、水対照に比べ、呼吸器用製剤２の群の被験者において有意に低かった（were significantly were significantly）。
【０１２５】
興味深いことに、単なるのどの潤滑（水対照）が、評価された全時点において、無治療対照に比べ、咳の測定値（咳の数、咳発作、知覚される咳の頻度及び知覚される咳の重篤度）に効果を示した。
【０１２６】
第一の関心対象である比較については、４時間観察時間における咳の数の軽減に関して、呼吸器用製剤２は水対照に比較して統計的に有意な差があったが、呼吸器用製剤１についてはそうではなかった。全体に（１〜４時間）、参照治療に比較して、いずれのデバイスも咳の数において差はなかった。
【０１２７】
第二の関心対象は、４時間観察時間の各１時間ごとの咳及び咳発作の数、４時間観察時間の咳発作の数、各１、２、３、及び４時間時点並びに１、２、３、及び４時間にわたる平均での知覚される咳の頻度及び知覚される咳の重篤度に関する、呼吸器用製剤１及び２対水対照及び参照治療の比較であった。呼吸器用製剤１については、知覚される咳の頻度及び知覚される咳の重篤度は、それぞれ４時間時点、並びに２、４時間時点と１〜４時間で、水対照に比べて有意に少なかった。他の呼吸器用製剤１対水対照の比較、又は参照治療との比較においては、差はなかった。呼吸器用製剤２対水対照については、咳の数及び知覚される咳の頻度が２、３、４時間時点及び１〜４時間で有意に少なく、咳発作の数が２、４時間時点及び１〜４時間で有意に少なく、知覚される咳の重篤度が２及び４時間時点で有意に少なかった。呼吸器用製剤２対参照対照については、咳及び咳発作の数は、１及び２時間時点で有意に少なかった。
【０１２８】
第三の関心対象は、知覚される咳軽減の発生、知覚される咳軽減の持続時間、知覚される咳軽減のレベル、及び知覚されるのどのコーティングのレベルに関しての、呼吸器用製剤１及び２の、水対照に対する比較であった。呼吸器用製剤１及び２を受けた被験者が経験した、知覚される咳軽減の発生、知覚される咳軽減のレベル、及び知覚されるのどのコーティングのレベルは、最後の観察時間（４時間後）において、水対照に比べて有意に高かった（α＜０．１０）。
【０１２９】
第四の関心対象は、個々の時点及び全体の時間１〜４での、咳の数及び咳発作の数、知覚される咳の頻度及び知覚される咳の重篤度に関しての、呼吸器用製剤１及び２並びに水対照と無治療対象との比較であった。呼吸器用製剤１を受けた被験者が経験した咳、咳発作の数、及び知覚される咳頻度は、２時間、３時間、４時間時点及び１〜４時間において、無治療対照に比べて有意に低かった（α＜０．１０）。呼吸器用製剤１を受けた被験者が経験した、知覚される咳の重篤度は、１時間、２時間、３時間、４時間時点及び１〜４時間において、無治療対照に比べて有意に低かった（α＜０．１０）。呼吸器用製剤２を受けた被験者が経験した、咳の数、咳発作の数、知覚される咳の頻度、及び知覚される咳の重篤度は、全ての評価において（１、２、３、４時間時点及び１〜４時間）、無治療対照に比べて有意に低かった（α＜０．１０）。
【０１３０】
全体としてこれらの結果は次のことを示す：
・水対照に比較して、呼吸器用製剤２は、呼吸器用製剤１よりも、全パラメータにわたって有効性の一貫した根拠がある。大きな差は、水対照に対する呼吸器用製剤２に関して観察された。
【０１３１】
・実験研究ＩＩ
この実験研究は、注射器経由で舌の奥に投与したときの、口腔及び中咽頭において、体積５ｍＬの呼吸器用製剤の保持を、ガンマシンチグラフィーを使用して評価するように設計されている。２つの製剤が試験される。
【０１３２】
研究目的
この研究の第一の目的は、健康なヒトボランティアの口腔内に投与後、１時間にわたって口腔及び中咽頭に保持されている呼吸器用製剤の合計体積をガンマシンチグラフィーを使用して評価し、並びに、健康なヒトボランティアの口腔内に投与後、最も早く測定可能になる時間での（方法の許す限りにおいて）中咽頭に保持されている呼吸器用製剤の体積をガンマシンチグラフィーを使用して評価することである。
【０１３３】
第二の目的は下記を評価することである：
・この研究の第二の目的は、健康なヒトボランティアの口腔内に投与後、１時間にわたって食道内に保持されている呼吸器用製剤の合計体積をガンマシンチグラフィーを使用して評価し、並びに、健康なヒトボランティアの口腔内に投与後、１時間にわたって口腔、中咽頭及び食道内に保持されている市販デバイスの合計体積をガンマシンチグラフィーを使用して評価することである。
【０１３４】
・研究プラン
・実験計画
これは健康な成人男性における、オープンラベル単回使用、無作為化、並列研究である。可能性のある被験者は、包含／除外基準に従ってスクリーニングされ、最低４０人が研究に参加登録され、第２回診察の予定が組まれる。第２回診察で研究を継続するのに適格となった最低３２人の被験者に、研究担当者によって研究対象デバイス又は市販デバイスのいずれかで、１回投与量が投与される。放射性同位元素標識されたデバイスの、口腔、中咽頭及び食道内の保持が、投与後１時間、ガンマシンチグラフィーを使用して監視される。
【０１３５】
研究母集団
被験者母集団の選択
包含基準
この研究に参加登録する資格を有すると見なされるためには、被験者は次の条件を満たしていなければならない。
ａ．病歴、投薬歴、身体検査（安静時バイタルサインを含む）、ＥＮＴ検査、及び通常の臨床検査（ＣＢＣ及び血液検査を含む）によって、全般に健康と判断されること。
ｂ．１８歳以上４０歳以下の男性であること。
ｃ．直前８時間、絶食していること。
ｄ．研究手順の開始前に、インフォームドコンセント、ＨＩＰＡＡ委任状及び秘密保持／非開示合意書を読み、理解し、署名し、コピーを受け取っていること。
ｅ．ガム、ハードキャンディー、カフェイン、アルコール、タバコ／喫煙／ニコチン、咳抑制剤、のどトローチ剤、又は鼻、のど、若しくは肺の吸入薬を、第２回診察前の２４時間以内に摂取しない意思があること。
ｆ．第２回診察前の２４時間以内にエクササイズを行わない意思があること。
ｇ．呼吸器用製剤のための測定手順に耐える意思があり、それが可能であること。
ｈ．シンチグラフィー手順中に求められるような動きの制限に耐える意思があり、それが可能であること。
ｉ．研究実施者の見るところ、研究の参加に意欲があり、能力があると思われること。
【０１３６】
継続基準
第２回診察で研究の参加を継続するのに適格となるためには、被験者には次のことがあってはならない。
ａ．病歴、併用薬、及び安静時バイタルサインの有資格者による検討により、前回の訪問以降、健康状態に何らかの臨床的に顕著な変化がある場合。
ｂ．過去７日間、又は５半減期以内のうちいずれか長い期間以内に、処方薬又は非処方薬を投与された場合（この診察の７２時間前までに認可された非処方の非ステロイド性抗炎症薬投薬を除く）。
ｃ．現在、気道感染症、活性のアレルギー性鼻炎又は呼吸器鬱血の証拠がある場合。
ｄ．過去２４時間以内にガム、ハードキャンディー、アルコール、カフェイン、タバコ／ニコチン、咳抑制剤、のどトローチ剤、又は鼻、のど、若しくは肺の吸入薬を消費した場合。
ｅ．過去２４時間以内にエクササイズした場合。
ｆ．過去２時間以内に何かを飲食した場合。
【０１３７】
シンチグラフィー
被験者は、第１回診察から３０日以内に指定された第２回診察の時刻で、少なくとも２時間飲食をしない状態で、研究機関へ報告する。被験者は、１１８ｍＬ（４オンス）の水を飲むよう指示され、１時間のシンチグラフィー撮影が完了するまでは他の飲食をしないよう指示される。
【０１３８】
研究担当者は、適切な方法で、使用のための割り当てられた放射性同位元素標識されたデバイスを含むボトル／注射器の調製を行い、バッチ記録に文書化する。
【０１３９】
対照（市販製品）（参照用医療デバイス）
１１８ｍＬ（４オンス）の水を飲んでから約１時間後、被験者は、放射性同位元素標識された参照用医療デバイスのスプレー２回を口内に投与される（合計体積は約０．３５ｍＬ）。使用される参照用医療デバイスは、ドライマウス軽減用のものである。被験者は、最後のスプレーから６０秒間、嚥下しないよう指示される。研究担当者は被験者に対し、嚥下を再開してもよい時を知らせ、１時間のシンチグラフィー撮影の間、できる限り、すべての嚥下を記録する。最後のスプレーから約１５秒以内に、被験者はガンマカメラの検出器に胸を向け、頭を左横向きにし、検出器の前面に接触した位置に置かれる。研究担当者は、参照用医療デバイス（Devic）を含むボトルを、投与前と投与後に計量する。更に、ボトルは投与前と投与後に用量キャリブレーターで計測される。被験者は次に、後述のようにシンチグラフィー撮影の処置を受ける。
【０１４０】
被験者は、ガンマカメラの検出器に胸を向け、頭を左横向きにし、検出器の前面に接触した位置に置かれる。被験者は、放射性同位元素標識された呼吸器用製剤５ｍＬを入れた注射器を口内に挿入され、注射器をくわえて口を閉じるよう指示される。１５秒間の静的画像が撮影される。
【０１４１】
１１８ｍＬ（４オンス）の水を飲んでから約１時間後、研究担当者が被験者に対し、口を開けるよう指示し、放射性同位元素標識されたデバイス５ｍＬを被験者の舌の奥に配置する。被験者は、５ｍＬの投与後すぐに嚥下するよう指示される。研究担当者は、１時間のシンチグラフィー撮影の間、できる限り、すべての嚥下を記録する。投与から約１５秒以内に、被験者はガンマカメラの検出器に胸を向け、頭を左横向きにし、検出器の前面に接触した位置に置かれる。研究担当者は投与前と投与後に、呼吸器用製剤が入った注射器の計量を行う。更に、注射器は投与前と投与後に用量キャリブレーターで計測される。被験者は次に、後述のようにシンチグラフィー撮影の処置を受ける。
【０１４２】
シンチグラフィー撮影
シンチグラフィー撮影は、デバイス投与から約１５秒後に開始し、デバイス投与から１時間１５秒後に終了する。連続１５秒間フレーム１２枚を含む動的画像セットの後、連続３０秒フレーム５４枚が、最初の３０分間に撮影される。動的撮像は、被験者が不快感を感じた場合のために、この３０分間のうち最後の１５分間に、短いインターバル（３０秒以内）で中断することができることに注意されたい。連続３０分間隔の撮影を行うようあらゆる試みを行い、撮像に中断が生じた場合は、それらのフレームはデータ分析から除外される。
【０１４３】
動的画像セットが完了したら、被験者は検出器から外れて、ガンマカメラの近くに座ってリラックスすることができる。被験者は再び検出器の前に配置され、次の３０分間、５分おきに３０秒の静的画像が撮影される。静的撮像シーケンス中の被験者の動き及び再配置を説明するために、外部放射線源（基準）を被験者の表面に配置する（例えば、眉中心線上、顎の上、その他研究担当者が適切と考える場所）。ガンマカメラの視野内で見えるように、他の外部放射線源を、頭、首及び肩の輪郭線に使用することができる。
【０１４４】
３０分間の動的画像セット及び各３０秒の静的画像の撮影中、被験者は、検出器に頭を接触させた状態で、できる限り静かに不動状態を続ける。撮像中に不動状態でいることを被験者に忘れさせないようにするためのものとして、拘束テープを使用することもできる。被験者は、撮像の合間の時間には、静かなままで過ごし、立ち歩きなどの動きを最小限に抑える。
【０１４５】
市販製品の標識）（参照用医療デバイス）及び呼吸器用製剤図９は、呼吸器用製剤及び参照用医療デバイスの説明を示す表９である。
【０１４６】
放射性同位元素標識手順
この研究に使用される放射性核種は、９９ｍＴｃカルボキシメチルセルロースナトリウム（９９ｍＴｃ−ＮａＣＭＣ）の形態のテクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ）である。研究担当者は、スポンサー認定のバッチ記録に文書化されているスポンサー認定の手順に従って、カルボキシメチルセルロースナトリウムに対し９９ｍＴｃで放射性同位元素標識を行う。研究担当者は、各研究日に、参照用医療デバイス及び呼吸器用製剤に、放射性同位元素標識したカルボキシメチルセルロースナトリウムを追加する（被験者への投与の２４時間以内）。これにより、呼吸器用製剤及び参照用医療デバイスに適切な体積の放射性同位元素標識が追加される。また、放射性同位元素標識及び活性の確認も実施する。各製剤の均一性が決定され、対応するマスターバッチ記録に記録される。放射性同位元素標識された参照用医療デバイス及び呼吸器用製剤の調製と、放射性医薬品の取扱いは、スポンサー認定のバッチ記録に文書化されているスポンサー認定の手順に従う。
【０１４７】
デバイス／呼吸器用製剤の投与
研究担当者は、スポンサーが提供する無作為化、及びマスターバッチ記録の文書又はソース文書に基づき、各被験者に対し、適切なデバイス／呼吸器用製剤の単回用量を投与する。研究担当者は、次のようにデバイス／呼吸器用製剤を投与する：
・呼吸器用製剤：１０ｃｃ注射器を使用し、製剤５ｍＬを被験者の舌の奥に配置する。被験者は、５ｍＬの投与後すぐに嚥下するよう指示される。
・参照用医療デバイス（商標）：デバイスのスプレー２回を被験者の口内に向けて噴射する。被験者は、投与後少なくとも６０秒間、嚥下しないよう指示される。
【０１４８】
参照用医療デバイス又は呼吸器用製剤の投与前及び投与後に、被験者に送達された合計重量を決定するため、容器（注射器又はボトル）を計量する。
【０１４９】
放射能被曝
被験者は参照用医療デバイス又は呼吸器用製剤の単回投与を受け、これには放射性マーカーが含まれている。
【０１５０】
有効性の観察及び測定
シンチグラフィー分析
未加工の放射線計測は、ＳｃｉｎＣａｍデータ取得ソフトウェア（Ｓｉｅｍｅｎｓカメラ１及び２：ＳｃｉｎＣａｍバージョン２．１０、ビルド００１、Ｓｉｅｍｅｎｓカメラ３：ＳｃｉｎＣａｍバージョン２．００、ビルド０４２、ＧＥカメラ：ＳｃｉｎＣａｍバージョン２．９６＋、ビルド００８）及びＳｃｉｎＷｉｎデータ分析ソフトウェア（ＳｃｉｎＷｉｎバージョン２．９５、ビルド０１３、ケンタッキー州ルイビル市のＧａｍｍａＦｏｒｇｅ社）を使用して、画像からの外部マーカーで調整され、この外部マーカーを除去した後、コンピュータディスク及び／又は光ディスク上にアーカイブされる。各核種のシンチグラフィーデータ分析は、専用のＮｕｃｌｅａｒ  Ｍａｃソフトウェア（バージョン５．６）上で次のように実施される。コンピュータ生成された逐次画像を、各被験者について検討し、口腔、中咽頭、及び食道を表わす関心対象の３つの領域を、Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍａｃソフトウェアを使用して描く。すべての計測は、放射崩壊及びバックグラウンドについて修正される。放射崩壊の修正には、放射の核種半減期と経過時間が使用される。バックグラウンド修正については、各画像上でのどから離れた任意の領域が選択される。この領域での放射線計測の合計数を、合計ピクセル数で割り、このピクセル当たりの数を、解剖学的関心領域それぞれにおける各ピクセル数から差し引く。
【０１５１】
被験者、画像、及び関心領域の各組み合わせについて、保持されている参照用医療デバイスの体積は、（修正された計測数）÷（参照用医療デバイス中の放射線濃度）の式で計算される（（デバイス投与後に得られた最初の１５秒間の画像における、全関心領域にわたる調整済み計測数の合計）÷（ｍＬ単位での投与された参照用医療デバイスの体積）。
【０１５２】
被験者、画像、及び関心領域の各組み合わせについて、保持されている呼吸器用製剤の体積は、（修正された計測数）÷（呼吸器用製剤中の放射線濃度）の式で計算される（呼吸器用製剤投与前に得られた１５秒間の画像における、全関心領域にわたる調整済み計測数の合計を、ｍＬ単位での呼吸器用製剤の体積で割ったもの）。
【０１５３】
第一のエンドポイント
第一の関心対象は、
・投与及び被験者配置の後、口腔内に保持されている呼吸器用製剤の体積について、０〜６０分の曲線下面積、
・投与及び被験者配置の後、中咽頭内に保持されている呼吸器用製剤の体積について、０〜６０分の曲線下面積、及び
・投与及び被験者配置の後、最初の１５秒間フレーム中で、中咽頭内に保持されている呼吸器用製剤の体積。
【０１５４】
第二のエンドポイント
第二の関心対象は：
・投与及び被験者配置の後、口腔内に保持されている参照用医療デバイスの体積について、０〜６０分の曲線下面積、
・投与及び被験者配置の後、中咽頭内に保持されている参照用医療デバイスの体積について、０〜６０分の曲線下面積、
・投与及び被験者配置の後、食道内に保持されている参照用医療デバイスの体積について、０〜６０分の曲線下面積、
・投与及び被験者配置の後、食道内に保持されている呼吸器用製剤の体積について、０〜６０分の曲線下面積。
【０１５５】
実験研究ＩＩＩ
この試験では、スプレーボトル経由のストリームで、のどの奥に呼吸器用製剤が送達される。この研究は、ガンマシンチグラフィーを使用して、口腔、中咽頭、及び食道内における呼吸器用製剤の保持を評価するよう設計されている。
【０１５６】
この研究の第一の目的は、健康なヒトボランティアで口腔内投与を行った後、中咽頭内の呼吸器用製剤の保持を、ガンマシンチグラフィーを使用して評価することである。
【０１５７】
研究プラン
実験計画
これは１６人の健康な成人男性における、単回投与のオープンラベル研究である。第２回診察で研究を継続するのに適格となった１６人の被験者に、研究担当者によって、呼吸器用製剤の１回投与量が投与される。放射性同位元素標識された呼吸器用製剤の、口腔、中咽頭及び食道内の保持が、投与後１時間、ガンマシンチグラフィーを使用して監視される。
【０１５８】
包含基準
この研究に参加登録する資格を有すると見なされるためには、被験者は次の条件を満たしていなければならない。
【０１５９】
ａ．病歴、投薬歴、身体検査（安静時バイタルサインを含む）、ＥＮＴ検査、及び通常の臨床検査（ＣＢＣ及び血液検査を含む）によって、全般に健康と判断されること。  
ｂ．１８歳以上４０歳以下の男性であること。  
ｃ．直前８時間、絶食していること。  
ｄ．研究手順の開始前に、インフォームドコンセント、ＨＩＰＡＡ委任状及び秘密保持／非開示合意書を読み、理解し、署名し、コピーを受け取っていること。  
ｅ．呼吸器用製剤の投与に耐えられる様子を示していること。  
ｆ．ガム、ハードキャンディー、カフェイン、アルコール、タバコ／喫煙／ニコチン、咳抑制剤、のどトローチ剤、又は鼻、のど、若しくは肺の吸入薬を、第２回診察前の２４時間以内に摂取しない意思があること。  
ｇ．第２回診察前の２４時間以内にエクササイズを行わない意思があること。  
ｈ．シンチグラフィー手順中に求められるような動きの制限に耐える意思があり、それが可能であること。  
ｉ．研究実施者の見るところ、研究の参加に意欲があり、能力があると思われること。
【０１６０】
研究手順
第２回診察時のシンチグラフィー
被験者は、第１回診察から３０日以内に指定された第２回診察の時刻で、少なくとも２時間飲食をしない状態で、研究機関を訪れる。被験者は、１１８ｍＬ（４オンス）の水を飲むように指示され、１時間のシンチグラフィー撮影が完了するまでは他の飲食をしないように指示される。研究担当者は、適切な方法で、使用のための割り当てられた放射性同位元素標識された呼吸器用製剤を含むスプレーボトルの調製を行い、バッチ記録に文書化する。首を通る放射線減衰を修正するため、研究担当者は、放射性同位元素標識された呼吸器用製剤の単回スプレーをプラスチック袋内に噴射する。被験者は、ガンマカメラの検出器に胸を向け、頭を左横向きにし、検出器の前面に接触した位置に置かれる。研究担当者は、放射性のプラスチック袋を、被験者の首の、検出器とは反対の側に当て、１分間の静的画像を撮影する。次に被験者が検出器から外れ、放射性のプラスチック袋を検出器から同じ位置に配置して、２枚目の１分間の静的画像を撮影する。１１８ｍＬ（４オンス）の水を飲んでから約１時間後、被験者は、放射性同位元素標識された呼吸器用製剤のスプレー３回をのどの奥に投与され、合計体積は約０．４８ｍＬとなる。被験者は、最後のスプレーから６０秒間、嚥下しないよう指示される。研究担当者は被験者に対し、嚥下を再開してもよい時を知らせ、１時間のシンチグラフィー撮影の間、できる限り、すべての嚥下を記録する。最後のスプレーから約２０秒以内に、被験者はガンマカメラの検出器に胸を向け、頭を左横向きにし、検出器の前面に接触した位置に置かれる。シンチグラフィー撮影は、最後のスプレーから約２０秒後に開始し、最後のスプレーから１時間２０秒後に終了する。連続３０秒間フレーム６０枚を含む動的画像セットが、最初の３０分間に撮影される。動的撮像は、被験者が不快感を感じた場合のために、この３０分間のうち最後の１５分間に、短いインターバル（３０秒以内）で中断することができることに注意されたい。連続３０分間隔の撮影を行うようあらゆる試みを行い、撮像に中断が生じた場合は、それらのフレームはデータ分析から除外される。動的画像セットが完了したら、被験者は検出器から外れて、ガンマカメラの近くに座ってリラックスすることができる。被験者は再び検出器の前に配置され、次の３０分間、５分おきに３０秒の静的画像が撮影される。静的撮像シーケンス中の被験者の動き及び再配置を説明するために、外部放射線源（基準）を被験者の表面に配置する（例えば、眉中心線上、顎の上、その他研究担当者が適切と考える場所）。ガンマカメラの視野内で見えるように、他の外部放射線源を、頭、首及び肩の輪郭線に使用することができる。３０分間の動的画像セット及び各３０秒の静的画像の撮影中、被験者は、検出器に頭を接触させた状態で、できる限り静かに不動状態を続ける。不動状態でいることを被験者に忘れさせないようにするためのものとして、拘束テープを使用することもできる。シンチグラフィー撮影時間の終了時に、デバイス副作用が評価され、研究の完了手順が行われ、被験者には研究への参加のための補償が支払われる。
【０１６１】
呼吸器用製剤群
呼吸器用製剤の標識
図１０は、呼吸器用製剤の説明を示す表１０である。
【０１６２】
医療機関現場での呼吸器用製剤の調製
研究責任者は、カルボキシメチルセルロースナトリウムの９９ｍＴｃでの放射性同位元素標識、水性１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡの取得、及び試験物品の組み合わせを行う責任を有する。放射性同位元素標識された呼吸器用製剤の調製と、放射性医薬品の取扱いは、スポンサー認定のバッチ記録に文書化されているスポンサー認定の手順に従う。この研究に使用される核種は９９ｍＴｃカルボキシメチルセルロースなとリウム（９９ｍＴｃ−ＮａＣＭＣ）の形態でのテクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ）、及びインジウムＤＴＰＡ（１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ）２である。放射性同位元素標識されたカルボキシメチルセルロースナトリウムは、スポンサー認定のバッチ記録に文書化された、下記のスポンサー認定の手順に従って調製される。放射性同位元素標識されたカルボキシメチルセルロースナトリウムは、適切な体積で、研究日のたびに呼吸器用製剤に加えられる。呼吸器用製剤はすべて、投与の１２時間以内に調製され、放射線標識及び活性の確認が行われる。
【０１６３】
呼吸器用製剤の投与
使用の前にアクチュエータを適切にプライミングし、被験者のボトル割当ては、マスターバッチ記録又はソース文書に文書化される。呼吸器用製剤の投与の前及び後に、被験者に送達された合計重量を決定するため、ボトルを計量する。被験者はすべて、放射性同位元素標識された呼吸器用製剤を合計約０．４８ｍＬ、研究担当者がのどの奥に送達することにより、遅滞なく、３回の標的スプレーによる１投与を受ける。被験者は、呼吸器用製剤の投与後少なくとも６０秒間、嚥下しないよう指示される。
【０１６４】
放射能被曝
呼吸器用製剤が各被験者に投与され、これには放射性マーカーが含まれている。
【０１６５】
有効性の観察及び測定
シンチグラフィー分析
未加工の放射線計測が、被験者、ピクセル、及び核種（９９ｍＴｃ及び１１１Ｉｎ）の各組み合わせについて行われ、ＳｃｉｎＣａｍデータ取得ソフトウェア及びＳｃｉｎＷｉｎデータ分析ソフトウェア（ケンタッキー州ルイビル市のＧａｍｍａＦｏｒｇｅ社）を使用して、画像からの外部マーカーで調整され、この外部マーカーを除去した後、コンピュータディスク及び／又は光ディスク上にアーカイブされる。各核種のシンチグラフィーデータ分析は、専用のＮｕｃｌｅａｒ  Ｍａｃソフトウェア上で次のように実施される。コンピュータ生成された逐次画像を、各被験者について検討し、口腔、中咽頭、及び食道を表わす関心対象の３つの領域を、Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍａｃソフトウェアを使用して描く。すべての計測は、放射崩壊、バックグラウンド、及び首通過の放射線減衰について修正される。放射崩壊の修正には、放射の核種半減期と経過時間が使用される。バックグラウンド修正については、各画像上でのどから離れた任意の領域が選択される。この領域での放射線計測の合計数を、合計ピクセル数で割り、このピクセル当たりの数を、解剖学的関心領域それぞれにおける各ピクセル数から差し引く。減衰の修正は、呼吸器用製剤の投与前に撮影した１分間静的画像を使用して行う（１枚の画像は、被験者が検出器に配置され、放射性のビニール袋が首のカメラとは反対側に配置されたもの、１枚の画像は被験者なしでその放射性ビニール袋を同じ距離に配置したもの）。関心領域それぞれについての画分保持は、データ取得の最初の完全フレームにおける全領域にわたる計数を合計し、各関心領域の計数をこの合計数で割ることによって計算される。画分保持対時間の曲線が生成され、各核種９９ｍＴｃ及び１１１Ｉｎについて曲線下面積（ＡＵＣ）及び速度定数を計算することができる。
【０１６６】
第一のエンドポイント
第一の関心対象は、中咽頭内に保持されている呼吸器用製剤のパーセントに関して、０〜１時間の曲線下面積であり、９９ｍＴｃ−ＮａＣＭＣ計数によって見積もられ、ＡＵＣ（０−１；中咽頭；９９ｍＴｃ−ＮａＣＭＣ）と表わされる。
【０１６７】
第二のエンドポイント
第二の関心対象は：
・中咽頭内に保持されている呼吸器用製剤のパーセントに関して、０〜１時間の曲線下面積であり、１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ計数によって見積もられ、ＡＵＣ（０−１；中咽頭；１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ）と表わされる。  
・口腔内に保持されている呼吸器用製剤のパーセントに関して、０〜１時間の曲線下面積であり、９９ｍＴｃ−ＮａＣＭＣ計数によって見積もられ、ＡＵＣ（０−１；口腔；９９ｍＴｃ−ＮａＣＭＣ）と表わされる。  
・口腔内に保持されている呼吸器用製剤のパーセントに関して、０〜１時間の曲線下面積であり、１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ計数によって推定され、ＡＵＣ（０−１；口腔；１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ）と表わされる。  
・食道内に保持されている呼吸器用製剤のパーセントに関して、０〜１時間の曲線下面積であり、９９ｍＴｃ−ＮａＣＭＣ計数によって見積もられ、ＡＵＣ（０−１；食道；９９ｍＴｃ−ＮａＣＭＣ）と表わされる。
【０１６８】
保持されている呼吸器用製剤のパーセントに関する、０〜１時間の曲線下面積。
【０１６９】
個々の被験者データの有効性結果及び表
有効性の分析（プロトコルによる）
プロトコルにより、０〜１時間の、保持されている画分対時間の曲線下面積が、ＰＰ母集団について計算された。各シンチグラフィーパラメータの平均についての記述的統計及び９５％信頼区間が、テクネチウム−９９ｍについては図１１の表１１に、インジウムＤＴＰＡについては図１２の表１２に示されている。関心領域別、０〜１時間の、保持された体積対時間の曲線下面積の図が、図１３に表わされている。被験者別、０〜１時間の、保持された画分対時間の曲線下面積平均のリストは、図１１に記載されている。
【０１７０】
第一の有効性エンドポイント結果
合計中咽頭について、０〜１時間の、保持された画分対時間の曲線下面積平均は６．０１分であり、９５％信頼区間は３．９１〜８．１０分であった（９９ｍＴｃ−ＮａＣＭＣを使用）（図１１）。
【０１７１】
第二の有効性エンドポイント結果
中咽頭合計
合計中咽頭について、０〜１時間の、保持された画分対時間の曲線下面積平均は５．８３分であり、９５％信頼区間は３．６６〜７．９９分であった（１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡを使用）（図１２）。
【０１７２】
口腔
口腔について、０〜１時間の、保持された画分対時間の曲線下面積平均は３．３６分（９５％信頼区間［２．０６，４．６７］）（９９ｍＴｃ−ＮａＣＭＣを使用）（図１１）、及び２．６９分（９５％信頼区間［１．６８，３．７０］）（１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡを使用）（図１２）であった。
【０１７３】
食道
食道について、０〜１時間の、保持された画分対時間の曲線下面積平均は１．５２分（９５％信頼区間［１．１５，１．８９］）（９９ｍＴｃ−ＮａＣＭＣを使用）（図１１）、及び１．４１分（９５％信頼区間［１．０５，１．７７］）（１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡを使用）（図１２）であった。
【０１７４】
追加の有効性エンドポイント結果
近位中咽頭について、０〜１時間の、保持された画分対時間の曲線下面積平均の追加分析は、平均で１．８３分（９５％信頼区間［１．２２，２．４５］）（９９ｍＴｃ−ＮａＣＭＣについて）（図１１）及び１．６３分（９５％信頼区間［１．０９，２．１７］）（  １１１Ｉｎ−ＤＴＰＡを使用）（図１２）であった。
【０１７５】
特殊な有効性エンドポイントの分析
テクネチウム−９９ｍデータについての保持体積は、関心領域それぞれ（口腔、食道、及び中咽頭合計）のそれぞれについて保持された質量から計算された。０〜１時間の、保持されている体積対時間の曲線下面積が、ＰＰ母集団について計算された。関心領域別、０〜１時間の、保持された体積対時間の曲線下面積の図が、図１３に示されている。
【０１７６】
有効性の結論
観察に選択された関心領域（口腔（口）、合計中咽頭、又は食道）における９９ｍＴｃ−ＣＭＣ対１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡの保持の比較では、違いはなかった。０〜１時間の保持された画分対時間の曲線下面積平均は、食道において時間約１．５分で最短であり、口腔内では倍の約３．５分であり、合計中咽頭については更にそのほぼ倍である。保持される体積の範囲は、食道内における約０．７５ｍＬ×分から、口腔内における約１．７ｍＬ×分、更には合計中咽頭内における３ｍＬ×分にわたる。
【０１７７】
検討及び全体の結論
この研究の結果、９９ｍＴｃ−ＮａＣＭＣ及び１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ手法の両方を用いたガンマシンチグラフィーによる測定で、この呼吸器用製剤は、口、中咽頭及び食道内に保持されることが示された。シンチグラフィー画像及び定量的データに見られる口内及び舌上のコーティングは、主として、口の遠位側にスプレーする投与テクニックに起因することが疑われる。観察に選択された関心領域（口腔（口）、合計中咽頭、又は食道）における９９ｍＴｃ−ＣＭＣ対１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡの保持画分ＡＵＣの比較では、違いはなかった。追加として解剖学的に近位中咽頭の領域を観察したとき、ある程度の放射性物質保持があったが、単位面積当たりのコーティングを計算しても、合計中咽頭ほどの量ではなかった。最終の計数評価のために使用されたピクセル数で、単位面積が決定された。製剤は、重力の影響を受け、結果として食道へと流れ落ちた。嚥下が監視されたが、中咽頭における製剤の保持に対する観測可能な影響はなかった。１６人の被験者のいずれについても、喉頭又は気管に製剤が入ったことを示すシンチグラフィー画像の証拠はなかった。最初の３０分間の画像撮影では、被験者の動きが許されなかったが、最初の３０分間の画像撮影の後、被験者はシンチレーションカメラ表面から外れて動く（立ち上がらない）ことが許された。何人かの被験者において、最初の３０分間の静的撮影よりも拡大したクリアランスが観察された。口腔、合計中咽頭及び食道を比較するとき、Ｔｃ−９９ｍ−ＣＭＣの保持画分ＡＵＣにおいて、有意な差があった。喉頭蓋上の液溜めにより、中咽頭表面上の保持を伴う明確なコーティングが存在した。液溜めの観察により、製剤の保持画分の存在が拡大された。よって、液溜めは、中咽頭表面全体のコーティングに関与している。
【実施例】
【０１７８】
以下の実施例によって、本発明の範囲内にある実施形態を更に説明及び実証する。これらは、例証の目的で与えられており、本発明を制限するものとして解釈されるべきではない。
【０１７９】
下記は、本発明の呼吸器用製剤のさまざまな非限定的実施例を示す。
【０１８０】
（実施例１〜４）
【表１】
2011504184.tif 000005
【０１８１】
（実施例５〜８）
【表２】
2011504184.tif 000006
【０１８２】
（実施例９〜１２）
【表３】
2011504184.tif 000007
【０１８３】
（実施例１３〜１６）
【表４】
2011504184.tif 000008
【０１８４】
（実施例１７〜２０）
【表５】
2011504184.tif 000009
【０１８５】
（実施例２１〜２４）
【表６】
2011504184.tif 000010
【０１８６】
（実施例２５〜２７）
【表７】
2011504184.tif 000011
【０１８７】
着香剤は米国オハイオ州シンシナチ市のＦＳＩ社から販売
冷却剤は日本・東京のＴａｋａｓａｇｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社から販売
実施例１〜１３、１５〜１７、１９〜２１及び２３〜２７は、きれいな容器に、少なくとも半分の水、安息香酸及びＣＭＣナトリウムを最初に加えることによって作製できる。内容物を静置し、ＣＭＣを分散かつ水和させる。第二のきれいな容器に、プロピレングリコール、ポリオキシル４０ステアレート、ポリエチレンオキシド、スクラロース、残りの水、ソルビトール、安息香酸ナトリウム及び着香剤を入れ、溶けるまでかき混ぜる。次にこの２つの混合物を合わせて、均一になるまで混合し、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）材質を含む送達デバイス内に入れる。
【０１８８】
実施例１４、１８＆２２は、きれいな容器に水、プロピレングリコール、カルボマー、ポリオキシル４０ステアレート、ソルビトール、安息香酸、スクラロース、着香剤及び安息香酸ナトリウムを最初に加えることによって作製できる。すべての成分が溶解かつ水和するまで、内容物を攪拌する。
【０１８９】
実施例５、８＆１７は、きれいな容器に、半分以上の水、安息香酸及びＣＭＣナトリウムを最初に加えることによって作製できる。内容物を静置し、ＣＭＣを分散かつ水和させる。第二の別のきれいな容器に、プロピレングリコール、ポリオキシル４０ステアレート、ポリエチレンオキシド、カルボマー、スクラロース、残りの水、ソルビトール、安息香酸ナトリウム及び着香剤を入れ、溶けるまでかき混ぜる。次にこの２つの混合物を合わせて、均一になるまで混合し、ＰＥＴ材質を含む送達デバイス内に入れる。
【０１９０】
「発明を実施するための形態」で引用した全ての文献は、関連部分において本明細書に参考として組み込まれるが、いずれの文献の引用も、それが本発明に関して先行技術であることを容認するものとして解釈すべきではない。この文書における用語のいずれかの意味又は定義が、参考として組み込まれる文献における用語のいずれかの意味又は定義と対立する範囲については、本文書におけるその用語に与えられた意味又は定義を適用するものとする。
【０１９１】
本発明の特定の諸実施形態を図示し、記載したが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく他の様々な変更及び修正を実施できることが当業者には自明である。したがって、本発明の範囲内にあるそのような全ての変更及び修正を添付の特許請求の範囲で扱うものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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