(57)【要約】本開示が提供するのは、式Ｉの化合物であり、その医薬的に許容される塩、それらの医薬組成物、およびβ−アミロイドペプチド（β−ＡＰ）産生を阻害するそれらの方法である。2011523633.tif 000082
2011523633.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2011523633.tif 000075
［式中、
Ａｒ１は、ハロ、Ｃ１〜２ハロアルキル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群より選択される、０〜５個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ａｒ２は、フェニルまたはピリジニルであって、ハロ、Ｃ１〜２ハロアルキル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＮ（Ｒ１）（Ｒ１）、ＣＯＮ（Ｒ２）（Ｒ３）、およびＡｒ４からなる群より選択される、０〜５個の置換基で置換されるか；あるいは、Ａｒ２は、
【化２】
2011523633.tif 000076
であり；
Ａｒ３は、
【化３】
2011523633.tif 000077
であり；
Ａｒ４は、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、およびトリアゾリルからなる群より選択されるヘテロアリール部位であって、０〜２個のＣ１〜６アルキルで置換され；
Ｒ１は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、または（Ｃ１〜４アルコキシ）Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｒ４は、ハロゲンであり；並びに
Ｒ５は、水素またはハロゲンである］
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ａｒ１が、フェニル、ジハロフェニル、Ｃ１〜３アルキルフェニル、Ｃ１〜２ハロアルキルフェニル、またはＣ１〜３アルコキシフェニルであり；
Ａｒ２が、ハロ、Ｃ１〜２ハロアルキル、シアノ、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＮ（Ｒ１）（Ｒ１）、ＣＯＮ（Ｒ２）（Ｒ３）、およびＡｒ４からなる群より選択される、１個の置換基で置換されたフェニルであるか；あるいはＡｒ２が、ピリジニルまたは
【化４】
2011523633.tif 000078
であり；
Ａｒ３が、ハロフェニルであり；
Ａｒ４が、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、またはオキサジアゾリルであって、０〜１個のＣ１〜３アルキルで置換され；
Ｒ１が独立して、水素、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルであり；並びに
Ｒ２およびＲ３が一緒になってＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である、
請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ａｒ１が、フェニル、ジフルオロフェニルメチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、またはメトキシフェニルであり；
Ａｒ２が、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、シアノフェニル、（アルコキシカルボニル）フェニル、（カルボキシ）フェニル、（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、（Ｎ−エチルアミノカルボニル）フェニル、（Ｎ−ｔ−ブチルアミノカルボニル）フェニル、（シクロブチルアミノカルボニル）フェニル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、（アゼチジニルカルボニル）フェニル、（ピラゾリル）フェニル、（イミダゾリル）フェニル、（トリアゾリル）フェニル、（オキサゾリル）フェニル、（オキサジアゾリル）フェニル、（メチルオキサジアゾリル）フェニル、ピリジニル、または（Ｎ−エチルオキソテトラヒドロイソキノリニルであり；並びに
Ａｒ３が、クロロフェニルである、
請求項２の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ａｒ１が、フェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、メチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、またはメトキシフェニルであって、ハロがクロロまたはフルオロである、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ａｒ２が、シアノ、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＮ（Ｒ１）（Ｒ１）、およびＣＯＮ（Ｒ２）（Ｒ３）からなる群より選択される、１個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ａｒ２が、１個のＡｒ４で置換されたフェニルである、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ａｒ２が、
【化５】
2011523633.tif 000079
である、請求項１の化合物。
【請求項８】
Ａｒ２が、
【化６】
2011523633.tif 000080
である、請求項７の化合物。
【請求項９】
Ａｒ３が、４−クロロフェニルである、請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ４が、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、メチルイミダゾリル、メチルピラゾリル、メチルオキサジアゾリル、またはメチルトリアゾリルである、請求項１の化合物。
【請求項１１】
式Ｉａ：
【化７】
2011523633.tif 000081
である、請求項１の化合物。
【請求項１２】
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−ｔ−ブチルオキシカルボニルフェニル）メチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼンアセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−カルボキシフェニル）メチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼン−アセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−エチルアミノカルボニルフェニル）メチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼンアセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（４−ｔ−ブチルアミノカルボニルフェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼンアセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（４−アゼチジニルカルボニルフェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼン−アセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（４−メチルアミノカルボニルフェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼン−アセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−ジメチルアミノカルボニルフェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼン−アセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−シクロブチルアミノカルボニルフェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼンアセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（１−オキソ−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼンアセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（４−イミダゾリルフェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼン−アセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（４−（１，２，４−トリアゾリル）フェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼン−アセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（４−ピラゾリルフェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼン−アセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（４−ピリジルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼン−アセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（４−フルオロフェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼン−アセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（４−トリフルオロメチルフェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼン−アセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（４−シアノフェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼン−アセトアミド；
α−［（４−クロロフェニルスルホニル）（４−（オキサゾール−２−イル）フェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼンアセトアミド；
α−［（４−クロロフェニルスルホニル）（４−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼンアセトアミド；
α−［（４−クロロフェニルスルホニル）（４−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼンアセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−ｔ−ブチルオキシカルボニルフェニル）メチル）アミノ］−２，４−ジフルオロベンゼンアセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−ｔ−ブチルオキシカルボニルフェニル）メチル）アミノ］−４−メトキシベンゼンアセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−カルボキシフェニル）メチル）アミノ］−２，４−ジフルオロベンゼンアセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−カルボキシフェニル）メチル）アミノ］−４−メトキシベンゼンアセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−エチルアミノカルボニルフェニル）メチル）アミノ］−２，４−ジフルオロベンゼン−アセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（４−ｔ−ブチルアミノカルボニルフェニルメチル）アミノ］−２，４−ジフルオロベンゼン−アセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−エチルアミノカルボニルフェニル）メチル）アミノ］−４−メトキシベンゼン−アセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−エチルアミノカルボニルフェニル）メチル）アミノ］−２−トリフルオロメチルベンゼン−アセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（４−シアノフェニルメチル）アミノ］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンアセトアミド；
（Ｒ）−α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−エチルアミノカルボニルフェニル）メチル）アミノ］−２，４−ベンゼン−アセトアミド；
（Ｒ）−α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（１−オキソ−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルメチル）アミノ］−ベンゼンアセトアミド；および
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−エチルアミノカルボニルフェニル）メチル）アミノ］−２−メチルベンゼン−アセトアミド
からなる群より選択される、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
治療上有効な量の請求項１の化合物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
治療上有効な量の請求項１の化合物を患者に投与することを特徴とする、βアミロイドペプチド産生の阻害に反応する障害の治療方法。
【請求項１５】
障害がアルツハイマー病またはダウン症である、請求項１４の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の参照）
本願は、２００８年５月８日にされた米国仮特許出願第６１／０５１，４１３号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
本開示が提供するのは式Ｉの化合物であり、それには医薬的に許容される塩、それらの医薬組成物、およびβ−アミロイドペプチド（β−ＡＰ）産生を阻害するためのそれらの使用が含まれる。
【０００３】
アルツハイマー病は、記憶障害および認知機能障害を特徴とする進行性の神経変性障害である。老人（神経突起）班の蓄積、神経原線維変化、神経組織および血管におけるアミロイド沈着、シナプス欠失、並びにニューロン死を病理学的な特徴とする。それは、痴呆の最も一般的な形態であり、そして今や、心血管障害および癌に次いで第３の主要な原因である。アルツハイマー病のコストは巨大であり（米国では年間一千億ドルより多い）、それには、患者の被害、家族の被害、並びに患者および介護者の失う生産性が含まれる。社会の長寿者が増大するにつれて、アルツハイマー病の発生数は顕著に増大する。予防および治療の方法が見いだされなければ、一千万人以上の米国人が、２０２０年までにアルツハイマー病を患うと予測されている。現在、アルツハイマー病は、６５才以上の人口の１０％を苦しめ、また８５才以上の人口を最大で５０％苦しめていると予測される。現在、効果的な治療がが存在しない。
【０００４】
アルツハイマー病の病因および病理発生について、多くの理論が存在する。これらの理論は、他の疾患および病状とのアナロジー（例えば、遅発性ウイルスおよびアルミニウム理論）に基づくか、または病理学的観察（例えばコリン作動、アミロイド、またはもつれ理論）に基づくかのいずれかであった。遺伝学的分析は、競合する理論間を明確に区別できるかも知れない。アルツハイマー病および関連障害の初期の開始の形態にありがちな個々のβ−アミロイド前駆蛋白（β−ＡＰＰ）における変異の同定は、アミロイド病因論を強く支持する。
【０００５】
哺乳類（ヒトを含む）の組織中にある、大きな膜にわたる糖タンパク質のβ−アミロイド前駆体タンパク質（β−ＡＰＰ）は、ヒト染色体２１の長いアームの遺伝子によりエンコードされる。斑、もつれ、およびアミロイド沈着物の主な成分は、β−ＡＰＰの約３９〜４３個のアミノ酸フラグメント（特に、４０アミノ酸フラグメントは、Ａβ１〜４０として知られる）のβ−アミロイドペプチド（β−ＡＰ）であることが知られている。アルツハイマー病の病変の病因において、β−ＡＰの関与を支持する証拠が複数ある。β−ＡＰおよび関連するフラグメントは、ＰＣ−１２細胞株およびニューロンの一次培養物に有毒であり、さらにげっ歯類では記憶喪失とともにニューロンの退化を生じさせることも示されてきた。アルツハイマー病におけるβ−ＡＰの役割に関する明確な証拠は、家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）の特定の形態を有する個人における遺伝的β−ＡＰＰ変異の観察およびβ−ＡＰのフラグメントの放出変化と疾患の開始との相関関係からなる。
【０００６】
アルツハイマー病患者の脳におけるアミロイド斑の成長は、β−ＡＰの過剰産生および／または減少したクリアランスもしくは除去の結果であると現在では考えられている。β−ＡＰの生成の基礎レベルは正常なプロセスであること、並びにβ−ＡＰＰ開裂のための経路は多数存在することが知られている。しかしながら、最近、アルツハイマー病を治療するのに有効なタンパク質分解酵素またその阻害剤の群（class）に関して一致する見解は存在しない。種々のペプチド化合物およびそれらの医薬組成物は、アルツハイマー病およびダウン症候群の患者の脳におけるアミロイドタンパク質沈着を阻害または予防するのに有用であると開示されてきた。
【０００７】
したがって、β−アミロイド産生または蓄積に対して有効な化合物を開発するための、明確な必要性が存在する。本願が提供するのは技術的効果であり、例えば、本化合物は新規であり、また肝炎Ｃに対して有効である。また、本化合物は医薬用途に関しても優れており、例えば、化合物の活性、結合、阻害効果、標的選択性、溶解性、安全性プロフィール、またはバイオアベイラビリティといった化合物の機構の１またはそれ以上についても優れている。
【０００８】
Ｎ−ベンゼンスルホンアミド−１−（置換）グリシンアミドは開示されている。以下を参照：Parker, M. F. et al., ＰＣＴ出願第ＷＯ ０３／０５３９１２号（２００３年７月３日に発行）。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、式Ｉの化合物を包含し、それには医薬的に許容される塩および溶媒和物、それらの医薬組成物、並びにβ−アミロイドペプチド（β−ＡＰ）産生を阻害するためのそれらの使用が含まれる。
【００１０】
ある態様において、本発明は、式 I：
【化１】
2011523633.tif 000003
［式中、
Ａｒ１は、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群より選択される、０〜５個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ａｒ２は、フェニルまたはピリジニルであって、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＮ（Ｒ１）（Ｒ１）、ＣＯＮ（Ｒ２）（Ｒ３）、およびＡｒ４からなる群より選択される、０〜５個の置換基で置換されるか；あるいは、Ａｒ２は、
【化２】
2011523633.tif 000004
であり；
Ａｒ３は、
【化３】
2011523633.tif 000005
であり；
Ａｒ４は、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、およびトリアゾリルからなる群より選択されるヘテロアリール部位であって、０〜２個のＣ１〜６アルキルで置換され；
Ｒ１は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、または（Ｃ１〜４アルコキシ）Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｒ４は、ハロゲンであり；並びに
Ｒ５は、水素またはハロゲンである］
の化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００１１】
別の態様において、本発明は、
Ａｒ１が、フェニル、ジハロフェニル、アルキルフェニル、ハロアルキルフェニル、またはアルコキシフェニルであり；
Ａｒ２が、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＮ（Ｒ１）（Ｒ１）、ＣＯＮ（Ｒ２）（Ｒ３）、およびＡｒ４からなる群より選択される、１個の置換基で置換されたフェニルであるか；あるいはＡｒ２が、ピリジニルまたは
【化４】
2011523633.tif 000006
であり；
Ａｒ３が、ハロフェニルであり；
Ａｒ４が、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、またはオキサジアゾリルであって、０〜１個のＣ１〜６アルキルで置換され；
Ｒ１が独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルであり；並びに
Ｒ２およびＲ３が一緒になってＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である、
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００１２】
別の態様において、本発明は、
Ａｒ１が、フェニル、ジフルオロフェニルメチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、またはメトキシフェニルであり；
Ａｒ２が、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、シアノフェニル、（アルコキシカルボニル）フェニル、（カルボキシ）フェニル、（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、（Ｎ−エチルアミノカルボニル）フェニル、（Ｎ−ｔ−ブチルアミノカルボニル）フェニル、（シクロブチルアミノカルボニル）フェニル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、（アゼチジニルカルボニル）フェニル、（ピラゾリル）フェニル、（イミダゾリル）フェニル、（トリアゾリル）フェニル、（オキサゾリル）フェニル、（オキサジアゾリル）フェニル、（メチルオキサジアゾリル）フェニル、ピリジニル、または（Ｎ−エチルオキソテトラヒドロイソキノリニルであり；並びに
Ａｒ３が、クロロフェニルである、
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００１３】
別の態様において、本発明は、Ａｒ１が、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群より選択される、０〜３個の置換基で置換されたフェニルである、式Ｉの化合物である。
【００１４】
別の態様において、本発明は、Ａｒ１が、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群より選択される、１〜２個の置換基で置換されたフェニルである、式Ｉの化合物である。
【００１５】
別の態様において、本発明は、Ａｒ１が、フェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、メチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、またはメトキシフェニルであって、ハロがクロロまたはフルオロである、式Ｉの化合物である。
【００１６】
別の態様において、本発明は、Ａｒ２が、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＮ（Ｒ１）（Ｒ１）、ＣＯＮ（Ｒ２）（Ｒ３）、およびＡｒ４からなる群より選択される、０〜３個の置換基で置換されたフェニルである、式Ｉの化合物である。
【００１７】
別の態様において、本発明は、Ａｒ２が、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＮ（Ｒ１）（Ｒ１）、ＣＯＮ（Ｒ２）（Ｒ３）、およびＡｒ４からなる群より選択される、１〜２個の置換基で置換されたフェニルである、式Ｉの化合物である。
【００１８】
別の態様において、本発明は、Ａｒ２が、シアノ、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＮ（Ｒ１）（Ｒ１）、およびＣＯＮ（Ｒ２）（Ｒ３）からなる群より選択される、１個の置換基で置換されたフェニルである、式Ｉの化合物である。
【００１９】
別の態様において、本発明は、Ａｒ２が１個のＡｒ４で置換されたフェニルである、式Ｉの化合物である。
【００２０】
別の態様において、本発明は、Ａｒ２がパラ位における１個の置換基で置換されたフェニルである、式Ｉの化合物である。
【００２１】
別の態様において、本発明は、Ａｒ２が
【化５】
2011523633.tif 000007
である、式Ｉの化合物である。
【００２２】
別の態様において、本発明は、Ａｒ２が
【化６】
2011523633.tif 000008
である、式Ｉの化合物である。
【００２３】
別の態様において、本発明は、Ａｒ３が４−クロロフェニルである、式Ｉの化合物である。
【００２４】
別の態様において、本発明は、Ａｒ４が、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、メチルイミダゾリル、メチルピラゾリル、メチルオキサジアゾリル、またはメチルトリアゾリルである、式Ｉの化合物である。
【００２５】
別の態様において、本発明は、式Ｉａ：
【化７】
2011523633.tif 000009
の化合物である。
【００２６】
式Ｉの化合物について、様々な置換基（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、およびＡｒ４を含む）のいずれの場合における範囲も、様々な置換基の他のいずれの場合における範囲と独立に用いることができる。例えば、本発明には異なる態様の組合せが含まれる。
【００２７】
特に断りがなければ、これらの用語は以下の意味を有する。「アルキル」は、１〜６個の炭素、好ましくは１〜３個の炭素からなる、直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する、２〜６個の炭素、好ましくは２〜３個の炭素からなる、直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を有する、２〜６個の炭素、好ましくは２〜４個の炭素からなる、直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素からなる単環式環系を意味する。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」は、モノハロ置換アルキルからペルハロ置換アルキルまでの全てのハロゲン化異性体を含む。炭化水素部位（例えば、アルコキシ）を有する単語には、炭化水素部分に関して、直鎖および分岐鎖の異性体が含まれる。用語を括弧または複数の括弧でくくるのは、当業者に結合関係を明確にするためである。例えば（（Ｒ）アルキル）の用語は、アルキル置換基がさらにＲの置換基で置換されていることを意味する。
【００２８】
本発明には、本化合物のあらゆる医薬的に許容される塩の形態が含まれる。医薬的に許容される塩は、対イオンが本化合物の生理学的活性または毒性に対して著しく寄与せず、そのような塩の機能が医薬的に同等である塩である。これらの塩は、市販品として入手可能な試薬を用いて、一般的な有機化学技術によって作ることができる。いくつかの陰イオン塩の形態には、酢酸塩、アシストラート、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グロコウロネート（glucouronate）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシレート、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、およびキシナホ酸塩が含まれる。いくつかの陽イオン塩の形態には、アンモニウム塩、アルミニウム塩、ベンザチン塩、ビスマス塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、４−フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛塩が含まれる。
【００２９】
本化合物のいくつかは立体異性体の形態で存在し、その１つの例を以下に示す。
【化８】
2011523633.tif 000010
本発明は、本化合物のあらゆる立体異性体の形態を含み、それにはエナンチオマーおよびジアステレオマーが含まれる。立体異性体を製造し、分離する方法は当業者に知られている。
【００３０】
本発明の化合物のいくつかは以下：
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−ｔ−ブチルオキシカルボニルフェニル）メチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼンアセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−カルボキシフェニル）メチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼン−アセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−エチルアミノカルボニルフェニル）メチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼンアセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（４−ｔ−ブチルアミノカルボニルフェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼンアセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（４−アゼチジニルカルボニルフェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼン−アセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（４−メチルアミノカルボニルフェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼン−アセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−ジメチルアミノカルボニルフェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼン−アセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−シクロブチルアミノカルボニルフェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼンアセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（１−オキソ−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼンアセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（４−イミダゾリルフェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼン−アセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（４−（１，２，４−トリアゾリル）フェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼン−アセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（４−ピラゾリルフェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼン−アセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（４−ピリジルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼン−アセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（４−フルオロフェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼン−アセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（４−トリフルオロメチルフェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼン−アセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（４−シアノフェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼン−アセトアミド；
α−［（４−クロロフェニルスルホニル）（４−（オキサゾール−２−イル）フェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼンアセトアミド；
α−［（４−クロロフェニルスルホニル）（４−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼンアセトアミド；
α−［（４−クロロフェニルスルホニル）（４−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼンアセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−ｔ−ブチルオキシカルボニルフェニル）メチル）アミノ］−２，４−ジフルオロベンゼンアセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−ｔ−ブチルオキシカルボニルフェニル）メチル）アミノ］−４−メトキシベンゼンアセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−カルボキシフェニル）メチル）アミノ］−２，４−ジフルオロベンゼンアセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−カルボキシフェニル）メチル）アミノ］−４−メトキシベンゼンアセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−エチルアミノカルボニルフェニル）メチル）アミノ］−２，４−ジフルオロベンゼン−アセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（４−ｔ−ブチルアミノカルボニルフェニルメチル）アミノ］−２，４−ジフルオロベンゼン−アセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−エチルアミノカルボニルフェニル）メチル）アミノ］−４−メトキシベンゼン−アセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−エチルアミノカルボニルフェニル）メチル）アミノ］−２−トリフルオロメチルベンゼン−アセトアミド；
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（４−シアノフェニルメチル）アミノ］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンアセトアミド；
（Ｒ）−α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−エチルアミノカルボニルフェニル）メチル）アミノ］−２，４−ベンゼン−アセトアミド；
（Ｒ）−α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（１−オキソ−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルメチル）アミノ］−ベンゼンアセトアミド；および
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−エチルアミノカルボニルフェニル）メチル）アミノ］−２−メチルベンゼン−アセトアミド
である。
【００３１】
（合成方法）
式Ｉの化合物は、当技術分野で周知の方法（以下のスキームで記載し、例示する方法を含む）によって作ることができる。合成方法の箇所で例示する式および記号（置換基）は、単に、式Ｉの化合物の合成の記載を補助するためのものであって、特許請求の範囲または本明細書の他の箇所における式Ｉの化合物を定義するために使用する記号（置換基）と混同されるべきではない。
【００３２】
スキームで用いる略語は、概ね、当該技術分野の慣例に従う。本明細書および実施例で用いる化学的略語は、以下のように定義する：
「ＮａＨＭＤＳ」は、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；
「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
「ＭｅＯＨ」は、メタノール；
「ＮＢＳ」は、Ｎ−ブロモコハク酸イミド；
「Ａｒ」は、アリール；
「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸；
「ＬＡＨ」は、水素化アルミニウムリチウム；
「ＢＯＣ」および「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシド；
「ｈ」は、時間；
「ｒｔ」は、室温または保持時間（文脈で示す）；
「ｍｉｎ」は、分；
「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチル；
「ＴＨＦ」は、 テトラヒドロフラン；
「ＥＤＴＡ」は、エチレンジアミンテトラ酢酸；
「Ｅｔ２Ｏ」は、ジエチルエーテル；
「ＤＭＡＰ」は、４−ジメチルアミノピリジン；
「ＤＣＥ」は、１，２−ジクロロエタン；
「ＡＣＮ」は、アセトニトリル；
「ＤＭＥ」は、１，２−ジメトキシエタン；
「ＨＯＢｔ」は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；
「ＤＩＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミン；
「Ｎｆ」は、ＣＦ３（ＣＦ２）３ＳＯ２−；並びに
「ＴＭＯＦ」は、オルトギ酸トリメチル。
【００３３】
式Ｉ［ここでは、式（１）とも表記する］の化合物のいくつかは、スキーム１に図示した方法によって製造することができる。式（２）の化合物は、式Ａｒ３ＳＯ２Ｃｌのスルホニル化剤と反応させて、式（３）の化合物を生成することができる。式（３）の化合物は、式Ｘ（ＣＨ２）ｍＡｒ２（ここで、Ｘ＝Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｏ３ＳＣＨ３、Ｏ３Ｓ−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ３、Ｏ３Ｓ−ＣＦ３）のアルキル化剤と反応させて、式（１）の化合物を生成することができる。式（３）の化合物は、ジアルキルアゾジカルボキシレートおよびトリアリールホスフィンの存在下で、式ＨＯ（ＣＨ２）ｍＡｒ２のアルコールと反応して、式（１）の化合物を提供することもできる。式（２）の化合物は、式ＯＨＣ（ＣＨ２）ｍ−１Ａｒ２のアルデヒドで還元的にアルキル化して、式（４）の化合物を提供することもできる。式（４）の化合物は、スルホニル化して式（１）の化合物を生成することができる。
【化９】
2011523633.tif 000011
【００３４】
式Ｉの化合物のいくつかは、スキーム２に図示した方法によって製造することができる。式（６）の化合物は、スルホニル化して式（７）の化合物を生成することができる。式（７）の化合物は、式Ｘ（ＣＨ２）ｍＡｒ２（ここで、Ｘ＝Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｏ３ＳＣＨ３、Ｏ３Ｓ−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ３、Ｏ３Ｓ−ＣＦ３）の剤でアルキル化して、式（９）の化合物を生成することができる。式（７）の化合物は、ジアルキルアゾジカルボキシレートおよびトリアリールホスフィンの存在下で、式ＨＯ（ＣＨ２）ｍＡｒ２のアルコールと反応して、式（９）の化合物を提供することもできる。式（６）の化合物は、式ＯＨＣ（ＣＨ２）ｍ−１Ａｒ２のアルデヒドで還元的にアルキル化して、式（８）の化合物を提供することができる。式（８）の化合物は、式Ａｒ３ＳＯ２Ｃｌの剤でスルホニル化して、式（９）の化合物を生成することができる。式（９）のエステルは、式（１０）のカルボン酸に加水分解することができる。式（１０）の酸は、不活性溶媒中、カップリング試薬および塩基の存在下で、ＮＨ４ＣｌまたはＮＨ３で処理することにより、式（１）のアミドに変換することができる。カップリング試薬には、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ベンゾトリアゾ−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ベンゾトリアゾ−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、およびＯ−ベンゾトライゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）が含まれる。
【化１０】
2011523633.tif 000012
【００３５】
式（２）または（３）の化合物のいくつかは、スキーム３に図示した方法によって製造することができる。式（１１）のエステルをブロム化して、式（１２）のブロモエステルを得ることができる。式（１２）のブロモエステルは、式（１３）のアジドに変換することができる。式（１３）のアジドは、式（１４）の保護アミンに変換することができる。式（１４）のエステルは、式（１５）の酸に加水分解することができる。式（１５）の化合物は、カップリング試薬の存在下で、ＮＨ４ＣｌまたはＮＨ３で処理することにより、式（１６）の一級アミドに変換してもよい。式（１６）の化合物を脱保護して、式（１７）の化合物を得てもよい。あるいは、式（１５）の中間体は、式（１７）の化合物に加水分解することができる。式（１７）の化合物をスルホニル化して、式（１８）の化合物を得てもよい。式（３）のアミドは、カップリング試薬の存在下で、ＮＨ４ＣｌまたはＮＨ３で処理することにより、式（１８）の酸から製造してもよい。
【化１１】
2011523633.tif 000013
【００３６】
式（２）の化合物のいくつかは、スキーム４に図示した方法によって製造することができる。ボロン酸Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２、グリオキシル酸水和物、およびアミンＲｂＲｃＣＨＮＨ２を反応させて、式（１９）の中間体を提供することができる。式（２０）のアミドは、カップリング試薬の存在下で、ＮＨ４ＣｌまたはＮＨ３で処理することにより、式（１９）の酸から製造することができる。式（２）の化合物は、式（２０）のアミドから製造することができる。
【化１２】
2011523633.tif 000014
【００３７】
（生物学的方法）
競合的インビトロ結合アッセイは、γ−セクレターゼ活性を阻害する化合物を同定するのに使用することができる。例えば、［３Ｈ］−化合物Ａは、ＴＨＰ−１細胞由来の膜との結合アッセイのために使用することができる（Seiffert, D. et al., J. Biol. Chem. 2000, 275, 34086）。化合物Ａが記載されているのは、以下である：米国特許第６３３１４０８号；ＰＣＴ公開番号第ＷＯ ００／２８３３１号；ＰＣＴ公開番号第ＷＯ ００／０７９９５；および J. Biol. Chem. 2000, 275, 34086。
【化１３】
2011523633.tif 000015
【００３８】
これらのアッセイを用いて化合物を評価するために、ＴＨＰ−１細胞を、Ｌ−グルタミンおよびβ−メルカプトエタノール（１０μＭ）を含む、ＲＰＭＩ １６４０中のスピナー培地中で密度が５×１０５細胞／ｍｌまで増殖した。細胞を遠心分離によって収集し、該細胞ペレットをドライアイス／エタノール中で急速冷蔵し、そして使用前に−７０℃で保存した。約２×１０４ＴＨＰ−１細胞のペレットを、１０秒毎に、６に設定したブリンクマン・ポリトロン（Brinkman Polytron）を用いてホモジナイズした。該ホモジネートを４８,０００×ｇで１２分間遠心分離して、そして得られたペレットを繰り返し、ホモジナイズおよび遠心分離して洗浄した。最終的な細胞ペレットを緩衝液中で再懸濁して、約０．５ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃縮物を得た。アッセイは、０．０６４μＣｉの放射性リガンドおよび様々な濃度の非標識化合物を含むアッセイ緩衝液（１５０μＬ）に、膜懸濁液（１５０μＬ）を加えることによって開始した。結合アッセイは、５０ｍＭヘルペス（Hepes）（ｐＨ７．０）および５％ジメチルスルホキシドを含有する０．３ｍＬの最終的な容量で、ポリプロピレン９６−ウェルプレート中で２回実施した。非特異的結合は、３００ｎＭ化合物Ａとのインキュベーションを用いて決めた（Seiffert, D. et al., J. Biol. Chem. 2000, 275, 34086）。２３℃で１．３時間インキュベートした後に、結合リガンドを、０．３％エチレンイミンポリマー溶液中に予浸したＧＦＦガラスファイバーフィルターでろ過して、遊離の放射リガンドを分離した。フィルターを、０．１％トリトン（Triton）Ｘ−１００を含有する氷冷リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．０）（０．３ｍＬ）を用いて３回洗浄した。フィルター結合放射能は、シンチレーションカウントして測定した。次いで、ＩＣ５０値を測定し、そしてこれを用いて、ＩＣ５０値についてのチェング−プルソフト補正（Cheng-Prusoft correction）によって、Ｋｉ値を算出した。Ｋｉ値が１０μＭよりも低い場合に、化合物を活性なγ−セクレターゼ阻害剤としてスコアした。
【００３９】
γ−セクレターゼ阻害剤は、培養細胞中でのＡβ形成の阻害に基づくインビトロアッセイによっても評価した。ＡＰＰおよびγ−セレクターゼ活性を発現する培養ヒト細胞株（例えば、ＨＥＫ２９３およびＨ４細胞）、または野生型ＡＰＰ、変異型ＡＰＰ、もしくはＡＰＰ融合タンパク質を過剰発現すトランスフェクトされた誘導細胞株は、培地中にＡβペプチドを分泌し、既にに概説されているように定量化することができる（Dovey, H. et al., J. Neurochem. 2001, 76, 173）。これらの培養細胞とγ−セクレターゼ阻害剤とのインキュベーションは、Ａβペプチドの産生を減少する。例えば、上述したＨＰＬＡＰ−ＡＰＰ融合タンパク質を過剰発現するために安定にトランスフェクトされたＨ４細胞を上記の通り増殖させ、剥離し、そして２×１０５細胞／ｍｌに調節した。次いで、得られた懸濁液（１００μＬ）を９６ウェルプレートの各ウェルに加えた。４時間後に培地を除去し、様々な希釈の試験化合物を含有する血清を含まない培地（１００μＬ）に置き換えた。次いで、プレートを３７℃で１８時間インキュベートし、そして組織培養上澄み液の一定分量（１００μＬ）を、上で概説する通り均一な標本の時間分解蛍光を用いてＡβレベルを測定するために取り出した。Ａβ阻害の大きさ（extent）を用いて、試験化合物についてのＩＣ５０値を算出した。上記アッセイの試験時に、試験化合物についてのＩＣ５０値が５０μＭより低い場合には、化合物は活性であるとみなす。
【００４０】
代表的な化合物は上記アッセイによって評価し、Ａβ形成阻害することを確認した。表１に、結果を要約する。
【表１】
2011523633.tif 000016
【表２】
2011523633.tif 000017
【００４１】
ＡＰＰを切断するのに加えて、γ−セレクターゼは他の基質を切断する。他の基質には、膜貫通受容体のノッチファミリー（Selkoe, D. Physiol. Rev. 2001, 81, 741; Wolfe, M. J. Med. Chem. 2001, 44, 2039 を参照）；ＬＤＬ受容体関連タンパク質（May, P. et al. J. Biol. Chem. 2002, 277, 18736）；ＥｒｂＢ−４（Ni, C.Y. et al. Science 2001, 294, 2179）；Ｅ−カドヘリン（Marambaud, P. et al., EMBO J.  2002, 21, 1948）；およびＣＤ４４（Okamoto, I. et al., J. Cell Biol. 2001, 155, 755）が含まれる。非−ＡＰＰ基質の切断の阻害がヒトにおいて望ましくない影響を引き起こす場合には、望まれるγ−セレクターゼ阻害剤が不必要な基質に対してＡＰＰ切断を優先的に阻害する。ノッチ切断は、切断産物の量を測定することによって直接的に、または該切断産物が転写に及ぼす影響を測定することによって間接的に追跡することができる（Mizutani, T. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98, 9026）。
【００４２】
（医薬組成物および使用方法）
「治療上有効な」は、アミロイドまたはアルツハイマー病の分野における熟練家が理解しているように、意味のある患者利益をを提供するのに必要な薬剤の量を意味する。
【００４３】
「患者」は、アミロイドまたはアルツハイマー病の分野における熟練家が理解しているように、治療のために適したヒトである。
【００４４】
「治療」、「療法」、「レジメン」、「ＨＣＶ感染」、および関連する用語は、アミロイドまたはアルツハイマー病の分野における熟練家が理解しているように用いられる。
【００４５】
別の態様において、本発明は、少なくとも１つの式Ｉの化合物に、少なくとも１つの医薬的補助剤、担体、または希釈剤を組み合わせてなる医薬組成物を含む。
【００４６】
別の態様において、本発明は、アミロイドの異常な細胞外沈着によって特徴付けられる障害であって、治療が必要な患者においてβ−アミロイドペプチド阻害に反応する障害であって、また、治療上有効な量の、式Ｉの化合物またはその無毒の、医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする障害の治療方法に関する。
【００４７】
別の態様において、本発明は、治療が必要な患者において、細胞外アミロイド沈着によって特徴付けられる、全身性（血管性）アミロイドーシス、肺もしくは筋肉のアミロイドーシス、アルツハイマー病、ダウン症、または他の疾患の治療方法であって、治療上有効な量の、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする治療方法に関する。
【００４８】
化合物は一般的に、治療上有効な量の、式Ｉの化合物または医薬的に許容される塩並びに医薬的に許容される担体（および場合によっては、従来の賦形剤）を含む医薬組成物として提供される。治療上有効な量とは、当該分野で熟練家によって決定されるように、意味ある患者利益を提供するために必要な量である。医薬的に許容される担体は、許容される安全性プロフィールを有する、従来から知られた担体である。組成物はあらゆる、通常の固形および液体の形態を包含し、それには、カプセル剤、錠剤、トローチ剤、および散剤、並びに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、および溶剤が含まれる。組成物は、通常の製剤技術並びに従来の賦形剤（例えば、結合剤および湿潤剤）およびベヒクル（例えば、水およびアルコール）を用いて作られる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17th edition, 1985 を参照。
【００４９】
固体の組成物は通常、用量あたり約１〜約１０００ｍｇの活性成分を含む投与単位で製剤化される。いくつかの例として、固体の投与単位は、１ｍｇ、１０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、および１０００ｍｇである。液体の組成物は一般的に投与単位が１〜１００ｍｇ／ｍＬの範囲内にある。いくつかの例として、液体の投与単位は、１ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、および１００ｍｇ／ｍＬである。
【００５０】
本発明には、あらゆる、従来の投与形式が包含され、経口および非経口の方法が好ましい。典型的には、１日用量は、１日あたり０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。一般的に、経口投与を必要とする化合物は多く、非経口投与は少ない。しかしながら、具体的な投与計画は、医師の適切な医学的判断によって決定されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
略語は、一般的に、当該技術分野の慣例に従う。本明細書および実施例で用いる、化学用語の略語は、以下に定義する：
「ＮａＨＭＤＳ」は、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；
「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
「ＭｅＯＨ」は、メタノール；
「ＮＢＳ」は、Ｎ−ブロモコハク酸イミド；
「Ａｒ」は、アリール；
「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸；
「ＬＡＨ」は、水素化アルミニウムリチウム；
「ＢＯＣ」・「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシド；
「ｈ」は、時間；
「ｒｔ」は、室温または保持時間（文脈で示す）；
「ｍｉｎ」は、分；
「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチル；
「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフラン；
「ＥＤＴＡ」は、エチレンジアミンテトラ酢酸；
「Ｅｔ２Ｏ」は、ジエチルエーテル；
「ＤＭＡＰ」は、４−ジメチルアミノピリジン；
「ＤＣＥ」は、１，２−ジクロロエタン；
「ＡＣＮ」は、アセトニトリル；
「ＤＭＥ」は、１，２−ジメトキシエタン；
「ＨＯＢｔ」は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；
「ＤＩＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミン、
「Ｎｆ」は、ＣＦ３（ＣＦ２）３ＳＯ２−；および
「ＴＭＯＦ」は、オルトギ酸トリメチル。
【００５２】
略語は一般的に慣例に従う：
「１×」は、１回、
「２×」は、２回、
「３×」は、３回、
「℃」は、摂氏温度、
「ｅｑ」は、当量、
「ｇ」は、グラム、
「ｍｇ」は、ミリグラム、
「Ｌ」は、リットル、
「ｍＬ」は、ミリリットル、
「μＬ」は、マイクロリットル、
「Ｎ」は、規定濃度、
「Ｍ」は、モル、
「ｍｍｏｌ」は、ミリモル、
「ｍｉｎ」は、分、
「ｈ」は、時間、
「ｒｔ」は、室温、
「ＲＴ」は、保持時間、
「ａｔｍ」は、気圧、
「ｐｓｉ」は、ポンド毎平方インチ、
「ｃｏｎｃ．」は、濃縮された、
「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は、飽和された、
「ＭＷ」は、分子量、
「ｍｐ」は、融点、
「ｅｅ」は、エナンチオマー過剰、
「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」は、質量分析、
「ＥＳＩ」は、エレクトロスプレーイオン化質量分析、
「ＨＲ」は、高分解能、
「ＨＲＭＳ」は、高分解能質量分析 、
「ＬＣＭＳ」は、液体クロマトグラフィー質量分析、
「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィー、
「ＲＰ ＨＰＬＣ」は、逆相ＨＰＬＣ、
「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は、薄層クロマトグラフィー、
「ＮＭＲ」は、核磁気共鳴分光法、
「１Ｈ」は、プロトン、
「δ」は、デルタ、
「ｓ」は、一重項、
「ｄ」は、ニ重項、
「ｔ」は、三重項、
「ｑ」は、四重項、
「ｍ」は、多重項、
「ｂｒ」は、ブロード、
「Ｈｚ」は、ヘルツ、並びに
「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は、当業者によく知られた立体化学の命名。
【００５３】
分析データは、以下の手順を用いて作成した。プロトンＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＦＴ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚ）で記録し；化学シフトは、後述するように、ジュウテロクロロホルムまたはジュウテロジメチルスルホキシド中の、内部（internal）テトラメチルシラン標準（standard）からｐｐｍ（δ）で記録した。質量スペクトル（ＭＳ）または高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、Ｆｉｎｎｅｇａｎ ＭＡＴ ８２３０分光計で記録した［エレクトロスプレーオン化（ＥＳ、＋または−）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ、＋または−）を用い、ＮＨ３を担体ガスとして用いた］。融点は、Ｂｕｃｈｉ Ｍｏｄｅｌ ５１０融点装置（melting point apparatus）で記録し、修正されていない。沸点は修正されていない。ワークアップの間のｐＨ測定は全て、指示薬用紙（indicator paper）で行なった。燃焼分析は、Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ、ＮＪにより行なった。
【００５４】
試薬は、商業的供給源から購入し、必要であれば、使用する前に精製した。クロマトグラフィー［薄層（ＴＬＣ）、フラッシュ、またはプレパラティブ］は、後述する溶媒系を用いて、シリカゲル６０で行なった。分析的精製は、ルーチン的に、逆相条件を用いて島津モデル８Ａ ＨＰＬＣで行なった（ＭｅＯＨ：Ｈ２０：ＴＦＡ＝１０：９０：０.１から９０：１０：０.１）（流速＝４ｍＬ／分、波長＝２２０ｎｍ、グラジエント時間＝３分）。プレパラティブ逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、各実施例で列挙した溶媒条件を用いて、Ｖａｒｉａｎ−ＲａｉｎｉｎモデルＳＤ−２００装置で行なった。キラルクロマトグラフィーは、各実施例で記載するように、島津モデルＬＣ−８Ａ ＨＰＬＣで行なった。混合溶媒系に関しては、体積比を記載する。そうでなければ、重量の部（parts）およびパーセンテージを記載する。
【００５５】
（中間体１）
【化１４】
2011523633.tif 000018
３，５−ジフルオロベンゼン酢酸メチル
３，５−ジフルオロフェニル酢酸（７５ｇ、０.４４ｍｏｌ）をメタノール（６００ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液を攪拌しながら、０℃に冷却した。塩化チオニル（９５ｍＬ、１.３１ｍｏｌ）を３０分かけて滴下して加えた。次いで、反応混合液を還流温度で３時間、加温し、攪拌した。次いで、反応混合液を減圧中で濃縮した。残渣をトルエン中に取り込み、減圧中で再び濃縮した。この残渣をエーテル中に取り込み、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で３回、洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧中で除去し、表題生成物を得た（８０.９ｇ、収率９９％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 6.81 (dt, 2H, J = 8, 1), 6.72 (td, 1H, J = 8, 1), 3.71 (s, 3H), 3.60 (s, 2H); HRMS (ES-): C9H7F2O2 (M+ - H)の計算値: 185.0414, 実測値: 185.0420.
【００５６】
（中間体２）
【化１５】
2011523633.tif 000019
α−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン酢酸メチル
３，５−ジフルオロフェニル酢酸メチル（３５ｇ、１８８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（３６.１ｇ、２０７ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（３.１ｇ、１８.８ｍｍｏｌ）、および乾燥ＣＣｌ４（７００ｍＬ）。混合液を還流温度に加熱し、窒素雰囲気下で１８時間、攪拌した。次いで、反応混合液を周囲温度に冷却し、セライトで濾過した。濾液を減圧中で濃縮し、黄色の油状物を得た。減圧中で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）によって３つのフラクションを得た：（１）表題生成物（２３ｇ、収率４６％、Ｒｆ＝０.７５）：1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.06 (dt, 2H, J = 8, 2), 6.78 (td, 1H, J = 8, 2), 5.23 (s, 1H), 3.78 (s, 3H); MS (ES-): 263, 265 (C9H6BrF2O2, M+ - H)、（２）表題生成物および出発エステルの混合物、黄色の油状物（１４.７ｇ、Ｒｆ＝０.７５および０.６）、並びに（３）出発エステル（１.１ｇ、Ｒｆ＝０.６）。
【００５７】
（中間体３）
【化１６】
2011523633.tif 000020
α−アジド−３，５−ジフルオロベンゼン酢酸メチル
ブロモ−（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチル（２３ｇ、８７ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１１.３ｇ、１７４ｍｍｏｌ）、および乾燥ＣＨ３ＣＮ（２４０ｍＬ）を混合し、室温の窒素雰囲気下で２０.５時間、攪拌した。反応混合液を黄色のスラリーに濃縮して、それをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に取り込んだ。水で３回、食塩水で１回、洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、黄色の溶液を得た。減圧中で溶媒を除去し、清澄な橙色の液状物を得て、それをさらなる精製をせずに用いた（１９.２ｇ）：1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 6.92 (dt, 2H, J = 8, 1), 6.80 (td, 1H, J = 8, 1), 4.96 (s, 1H), 3.77 (s, 3H); IR (フィルム, NaCl, cm-1): 3092 (w), 2995 (w), 2959 (w), 2848 (w), 2114 (s), 1750 (s), 1700 (m), 1625 (s), 1601 (s), 1506 (w), 1464 (m), 1438 (m), 1325 (s), 1265 (m), 1218 (s), 1208 (m), 1177 (m), 1123 (s), 992 (m).
【００５８】
（中間体４）
【化１７】
2011523633.tif 000021
α−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼン酢酸、メチルエステル
パール装置ボトル中で、窒素ガスをジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナート（１１.６ｇ、５３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（５５ｍＬ）に通じてバブルした。パラジウム触媒（１０％炭素、４.３ｇ）を慎重に加えた。３回反復して排除した後、反応ボトルを窒素ガスで充填し、次いで１回排除した後に、それを水素ガスで充填した。ボトルを５０ｐｓｉ以下の圧力下で１時間、振盪した。ボトルを再び排除して、水素ガスを窒素で置換した。アジド−（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチル（１０ｇ、４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（５５ｍＬ、予めＮ２で飽和）を加えた。水素化を５０ｐｓｉ以下の圧力で１８時間、再開した。水素を窒素で置換した。黒い懸濁液をセライトで濾過した。濾液を飽和ＮａＨＳＯ４溶液で２回、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回、および食塩水で１回、洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧中で除去し、表題生成物を得た（１２.７ｇ、収率９６％）。それはさらなる精製をせずに用いた：1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 6.92 (d, 2H, J = 8), 6.75 (t, 1H, J = 8), 5.70 (s, 1H), 5.35 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.43 (s, 3H); HRMS (ES-): C14H16F2NO4 (M+ - H)の計算値: 300.1047, 実測値:300.1053.
【００５９】
（中間体５）
【化１８】
2011523633.tif 000022
α−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼン酢酸
α−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼン酢酸、メチルエステル（１２.７ｇ、４２.３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）の混合液に溶解した。生じた溶液を攪拌しながら、０℃に冷却した。ＬｉＯＨ（１.５２ｇ、６３.４ｍｍｏｌ）の水溶液（５０ｍＬ）を攪拌しながら、滴下して加え、反応混合液を３時間かけて周囲温度に加温した。溶媒を減圧中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に取り込んだ。有機混合液を５％ＮａＨＳＯ４溶液（４０ｍＬ）で２回、および食塩水（４０ｍＬ）で２回、洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧中で除去し表題生成物を得た（８.０３ｇ、収率６６％）：1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz): 7.04 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 1.43 (m, 9H); HRMS (ES-): C13H14F2NO4 (M+ - H)の計算値: 286.0891, 実測値: 286.0901.
【００６０】
（中間体６）
【化１９】
2011523633.tif 000023
α−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼンアセトアミド
α−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼン酢酸（８.０ｇ、２７.９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１８０ｍＬ）中に溶解し、溶液を攪拌しながら、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（７.３ｍＬ、４１.８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１５.９ｇ、４１.８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃での攪拌を３０分間、継続した。アンモニアガスを、懸濁液が形成するまで（〜５分）、反応混合液にバブルした。反応混合液を攪拌しながら、１８時間かけて周囲温度に加温した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈して得た溶液を、水（２５ｍＬ）で３回、５％ＮａＨＳＯ４溶液（３０ｍＬ）で３回、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回、５％ＬｉＣｌ溶液（５０ｍＬ）で３回、および食塩水で１回、洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧中で除去し、表題生成物を得た（７.１３ｇ、収率８９％）。それはさらなる精製をせずに用いた：1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz): 7.04 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 1.43 (m, 9H); HRMS (ES+): C13H17F2N2O3 (M+ + H)の計算値: 287.1207, 実測値: 287.1212.
【００６１】
（中間体７）
【化２０】
2011523633.tif 000024
α−アミノ−３，５−ジフルオロベンゼンアセトアミド
α−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼンアセトアミド（７.１ｇ、２４.８ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２０.１ｍＬ、２６０.４ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）を周囲温度で、窒素雰囲気下、５時間、攪拌した。溶媒を減圧中で除去して得た。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液を飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（４０ｍＬ）で３回、食塩水で１回、洗浄した。Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧中で濃縮し、表題生成物を得た（固形物、４.３６ｇ、収率９４％）。それはさらなる精製をせずに用いた：1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz): 7.04 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 1.43 (m, 3H, 濃度依存); HRMS (ES+): C8H9F2N2O (M+ + H)の計算値: 187.0683, 実測値: 187.0698.
【００６２】
（中間体８）
【化２１】
2011523633.tif 000025
α−［４−クロロベンゼンスルホニルアミノ］−３，５−ジフルオロベンゼンアセトアミド
α−アミノ−３，５−ジフルオロベンゼンアセトアミド（４.３３ｇ、２３.３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１２５ｍＬ）中に溶解し、溶液を攪拌しながら０℃に冷却した。トリエチルアミン（１１.４ｍＬ、８１.４ｍｍｏｌ）を加え、続いて４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（４.９１ｇ、２３.０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を５０時間かけて、周囲温度に加温した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解した。溶液を連続的に、５％ＮａＨＳＯ４溶液（３０ｍＬ）で２回、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で２回、および食塩水（２５ｍＬ）で２回、洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧中で除去し、表題生成物を得た（白色の固形物、７１.０ｇ、収率８５％）。それはさらなる精製をせずに用いた：1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz): 7.74 (d, 2H, J = 9), 7.46 (d, 2H, J = 9), 6.86 (m, 3H), 5.00 (s, 1H), 1.40 (m, 3H, 濃度依存); HRMS (ES+): C14H12ClF2N2O3S (M+ + H)の計算値: 361.0237, 実測値: 361.0225.
【００６３】
α−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジフルオロベンゼンアセトアミドのエナンチオマー分離
減圧中で溶媒を除去した後で、キラルクロマトグラフィー（１.０ｇ）［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤカラム、５×５０ｃｍ、２０μｍ、ヘプタン：ｉＰｒＯＨ＝７：３で７０.０ｍＬ／分、島津モデルＬＣ−８Ａ高圧プレパラティブ液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）］によってエナンチオマーを２つ得た。
【００６４】
中間体８ａ：低保持時間エナンチオマー（保持時間＝３２分、２５０ｍｇ）：1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz): 7.72 (d, 2H, J = 9), 7.44 (d, 2H, J=9), 6.82 (m, 3H), 4.97 (s, 1 H), 4.83 (m, 3H); HRMS (ES-): C14H10ClF2N2O3S (M+ - H)の計算値: 359.0069, 実測値: 359.0006.
【００６５】
中間体８ｂ：高保持時間エナンチオマー（保持時間＝４８分、１５７ｍｇ）：1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz): 7.72 (d, 2H, J = 9), 7.44 (d, 2H, J=9), 6.82 (m, 3 H), 4.97 (s, 1 H), 4.83 (m, 3H); HRMS (ES-): C14H10ClF2N2O3S (M+- H)の計算値: 359.0069, 実測値: 359.0071.
【００６６】
中間体５に記載した手順に従って、中間体９〜１０を適当なアミノ酸から合成した。
【００６７】
（中間体９）
【化２２】
2011523633.tif 000026
α−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−４−メトキシベンゼン酢酸
３.２５ｇ（収率４２％）：1H-NMR (MeOH-d4, 300 MHz): 7.31 (d, 2H, J = 8), 6.90 (d, 2H, J = 8), 5.10 (s, 1H), 4.80 (m, 2H, 濃度依存), 3.78 (s, 3H), 1.42 (s, 9H); HRMS (ES-): C14H18NO5 (M+ - H)の計算値: 280.1185, 実測値: 287.1176.
【００６８】
（中間体１０）
【化２３】
2011523633.tif 000027
α−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−トリフルオロメチルベンゼン酢酸
５.２４ｇ（収率７２％）：1H-NMR (MeOH-d4, 300 MHz): 7.73 (d, 1H, J = 9), 7.56 (m, 3H), 5.60 (s,1H), 4.80 (m, 2H, 濃度依存), 1.40 (s, 9H); HRMS (ES-): C14H15F3NO4 (M+ - H)の計算値: 318.0953, 実測値: 318.0961.
【００６９】
中間体６に記載した手順に従って、中間体１１〜１３を適当なベンゼン酢酸誘導体から製造した。
【００７０】
（中間体１１）
【化２４】
2011523633.tif 000028
α−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２，４−ジフルオロベンゼン酢酸
α−アミノ−２，４−ジフルオロベンゼン酢酸（５ｇ、２６.７ｍｍｏｌ）を攪拌しながら、水（５０ｍＬ）およびジオキサン（５０ｍＬ）の混合液に溶解した。反応混合液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（１８.６ｍＬ、１３３.６ｍｍｏｌ）を加え、続いてジ−ｔ−ブチルジカルボナート（８.７５ｇ、４０.０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で加温しながら、１８時間かけて攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に取り込んだ。有機溶液を５％ＮａＨＳＯ４溶液（２０ｍＬ）で２回および食塩水（２０ｍＬ）で２回、洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。減圧中で溶媒を除去し、表題生成物を得た（５.３１ｇ）：1H-NMR (MeOH-d4, 300 MHz): 7.42 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 4.80 (m, 2H, 濃度依存), 1.43 (s, 9H); HRMS (ES-): C13H14F2NO4 (M+ - H)の計算値: 286.0891, 実測値: 286.0900.
【００７１】
（中間体１２）
【化２５】
2011523633.tif 000029
α−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２，４−ジフルオロベンゼンアセトアミド
４.０７ｇ（収率７８％）：1H-NMR (MeOH-d4, 300 MHz): 7.42 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 4.80 (m, 3H, 濃度依存), 1.41 (s, 9H); HRMS (ES+): C13H17F2N2O3 (M+ + H)の計算値: 286.1268, 実測値: 287.1221.
【００７２】
（中間体１３）
【化２６】
2011523633.tif 000030
α−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−４−メトキシベンゼンアセトアミド
２.４８ｇ（収率７８％）：1H-NMR (MeOH-d4, 300 MHz): 7.32 (d, 2H, J = 8), 6.89 (d, 2H, J = 8), 5.07 (s, 1H), 4.80 (m, 3H, 濃度依存), 3.78 (s, 3H), 1.42 (s, 9H); HRMS (ES+): C14H21N2O4 (M+ + H)の計算値: 281.1501, 実測値: 281.1505.
【００７３】
（中間体１４）
【化２７】
2011523633.tif 000031
α−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−トリフルオロメチルベンゼンアセトアミド
４.８７ｇ（収率９８％）：1H-NMR (MeOH-d4, 300 MHz): 7.90 (s,1H), 7.30 (s, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.52 (s, 2H), 5.56 (s, 1H), 1.44 (s, 9H); HRMS (ES+): C14H18F3N2O3 (M+ + H)の計算値: 319.1268, 実測値: 319.1275.
【００７４】
中間体７に記載した手順に従って、実施例１５〜１７を適当なベンゼンアセトアミド誘導体から製造した。
【００７５】
（中間体１５）
【化２８】
2011523633.tif 000032
α−アミノ−２，４−ジフルオロベンゼンアセトアミド
２.１４ｇ（収率８２％）：1H-NMR (MeOH-d4, 300 MHz): 7.59 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 4.80 (m, 4H, 濃度依存), 4.70 (s, 1H); HRMS (ES+): C8H9F2N2O (M+ + H)の計算値: 187.0678, 実測値: 187.0684.
【００７６】
（中間体１６）
【化２９】
2011523633.tif 000033
α−アミノ−４−メトキシベンゼンアセトアミド
１.０５ｇ（収率５８％）：1H-NMR (MeOH-d4, 300 MHz): 7.33 (d, 2H, J = 8), 6.90 (d, 2H, J = 8), 4.80 (m, 4H, 濃度依存), 4.40 (s, 1H), 3.78 (s, 3H); HRMS (ES+): C9H13N2O2 (M+ + H)の計算値: 181.0977, 実測値: 181.0983.
【００７７】
（中間体１７）
【化３０】
2011523633.tif 000034
α−アミノ−４−トリフルオロメチルベンゼンアセトアミド
２.８７ｇ（収率８６％）：1H-NMR (MeOH-d4, 300 MHz): 7.65 (m, 3H), 7.48 (t, 1H, J = 8), 4.80 (m, 5H); HRMS (ES+): C9H10F3N2O (M+ + H)の計算値: 219.0759, 実測値: 219.0741.
【００７８】
中間体８に記載した手順に従って、中間体１８〜２１を適当なベンゼンアセトアミドおよび４−クロロベンゼンスルホニルクロリドから製造した。
【００７９】
（中間体１８）
【化３１】
2011523633.tif 000035
α−［４−クロロベンゼンスルホニルアミノ］−２，４−ジフルオロベンゼンアセトアミド
３.８４ｇ（収率９４％）：1H-NMR (MeOH-d4, 300 MHz): 7.72 (d, 2H, J = 9), 7.44 (d, 2H, J = 9), 7.27 (m, 1H), 6.81 (m, 2H), 5.17 (s, 1H), 4.85 (m, 3H), 濃度依存); HRMS (ES+): C14H15ClF2N3O3S (M+ + NH4)の計算値: 378.0508, 実測値: 378.0480.
【００８０】
（中間体１９）
【化３２】
2011523633.tif 000036
α−［４−クロロベンゼンスルホニルアミノ］−４−メトキシベンゼンアセトアミド
１.９６ｇ（収率９７％）：1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8.49 (d, 1H, J = 9), 7.65 (d, 2H, J = 9), 7.50 (s,1H), 7.48 (d, 2H, J = 9), 7.17 (d, 2H, J = 9), 7.05 (s,1H), 6.74 (d, 2H, J = 9), 4.86 (d, 1H, J = 9), 3.69 (s, 3H); HRMS (ES+): C15H19ClN3O4S (M+ + NH4)の計算値: 372.0770, 実測値: 372.0794.
【００８１】
（中間体２０）
【化３３】
2011523633.tif 000037
α−［４−クロロベンゼンスルホニルアミノ］−２−トリフルオロメチルベンゼンアセトアミド
４.９２ｇ（収率９８％）：1H-NMR (アセトン-d6, 300 MHz): 7.64 (d, 2H, J = 9), 7.59 (d, 1H, J = 9), 7.54 (d, 1H, J = 9), 7.45 (m, 2H), 7.37 (d, 2H, J = 9), 5.33 (s,1H), 4.79 (m, 3H); HRMS (ES+): C15H13ClF3N2O3S (M+ + H)の計算値: 393.0269, 実測値: 393.0299.
【００８２】
（中間体２１）
【化３４】
2011523633.tif 000038
（Ｒ）−α−［４−クロロベンゼンスルホニルアミノ］−ベンゼンアセトアミド
５.８４ｇ（収率９５％、９６％ｅｅ）（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、４.６×５０ｍｍ、ヘキサン：ＥｔＯＨ＝１０：９０、１ｍｌ／分）：1H-NMR (MeOH-d4, 300 MHz): 7.72 (d, 2H, J = 9), 7.44 (d, 2H, J = 9), 7.26 (s, 5H), 6.81 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.85 (m, 3H), 濃度依存).
【００８３】
（中間体２２）
【化３５】
2011523633.tif 000039
α−［ジフェニルメチル）アミノ］−２−メチルベンゼン酢酸
２−メチルフェニルボロン酸（４.０８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、グリオキシル酸一水和物（２.７６ｇ、３０ｍｍｏｌ）、アミノジフェニルメタン（５.４９ｇ、３０ｍｍｏｌ）を混合したＤＣＭ溶液（２００ｍＬ）を周囲温度で攪拌した。窒素ガスを混合物に１５分間通じてバブルし、反応フラスコをｓｅｐｔｕｍ ｃａｐで密閉した。攪拌を１５０時間、続けた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（２００ｍＬ）中に取り込み、混合物を還流温度で３０分間、勢いよく攪拌した。混合液を室温に冷却し、濾過した。回収した固形物を大量の水、次いでエーテルで洗浄した。オフホワイトの固形物を減圧中で乾燥した（８.０ｇ、収率８０％）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 7.9 (m, 2H), 7.25 (m, 14H), 4.71 (s, 1H), 1.98 (s, 3H); HRMS (ES+): 332 (M+ + H).
【００８４】
（中間体２３）
【化３６】
2011523633.tif 000040
α−［ジフェニルメチル）アミノ］−２−メチルベンゼンアセトアミド
α−［ジフェニルメチル）アミノ］−２−メチルベンゼン酢酸（８.０ｇ、２４.２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６.９２ｇ、３６.１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４.８７ｇ、３６.１ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１２.６ｇ、１７.０ｍＬ＜９７.４ｍｍｏｌ）の混合ＤＭＦ溶液（１０７ｍＬ）を、周囲温度、窒素雰囲気下で攪拌した。塩化アンモニウム（２.７１ｇ、５０.５ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を１３８時間、継続した。反応混合液を水（６００ｍＬ）に注ぎ、混合した。ＥｔＯＡｃで３回、抽出をした（１００ｍＬ）。有機層を合わせて、５％ＬｉＣｌ溶液（５０ｍＬ）で３回洗浄し、次いで、食塩水で（５０ｍＬ）２回洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧中で除去し、黄色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィーをして（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）、減圧中で溶媒を除去し、表題生成物を淡黄色のガラス状物として得た（３.６ｇ、収率４５％）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 7.24 (m, 14H), 6.70 (s, 1H), 5.4 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.40 (s, 1H); HRMS (ES+): C22H23N2O (M+ + H)の計算値: 331.1778, 実測値: 331.1826.
【００８５】
（中間体２４）
【化３７】
2011523633.tif 000041
α−アミノ−２−メチルベンゼンアセトアミド
α−［ジフェニルメチル）アミノ］−２−メチルベンゼンアセトアミド（３.６ｇ、１０.９ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３６０ｍｇ）を混合した、ＨＣｌ（１Ｎ、１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ溶液（５０ｍＬ）を、水素雰囲気下（圧力＜５０ｐｓｉ）で５時間（１７ｐｓｉで取り込み）、パール装置で振盪させた。その系を窒素でパージし、反応混合液をセライトで濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を大量のエーテルでトリチュレートし、濾過した。減圧中で乾燥して、白色の固形物を得た（１.０５ｇ、収率５９％）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 7.39 (s, 1H), 7.23(m, 5H), 4.46 (s, 1H) 2.37 (s, 3H), 2.09 (s, 2H); HRMS (ES+): C19H13NO2 (M+ + H)の計算値: 165.1023, 実測値: 165.1029.
【００８６】
（中間体２５）
【化３８】
2011523633.tif 000042
α−［４−クロロベンゼンスルホニルアミノ］−２−メチルベンゼンアセトアミド
中間体８に記載した手順に従って、本実施例をα−アミノ−２−メチルベンゼンアセトアミド（１.０５ｇ、６.４ｍｍｏｌ）、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（１.４９ｇ、７.０４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１.９５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）から製造して、ジオキサン（１０ｍＬ）中で反応させて、表題生成物を得た（クリーム状固形物、１.８ｇ、収率８３％）。8.41 (d, 1H, J = 8), 7.70 (dd, 2H, J = 8, 1), 7.53 (dd, 2H, J = 8, 1), 7.23 (s, 1H), 7.09 (m, 5H), 5.0 (d, 1H, J = 7), 2.28 (s, 3H); MS (ES-): 337, 339 (M+ - H).
【００８７】
（実施例１）
【化３９】
2011523633.tif 000043
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−ｔ−ブチルオキシカルボニルフェニル）メチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼンアセトアミド
α−［４−クロロベンゼンスルホニルアミノ］−３，５−ジフルオロベンゼンアセトアミド（３００ｍｇ、０.８３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２.５ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液を攪拌しながら、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４２０ｍｇ、４０９μＬ、２.０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１５分間、攪拌した。ｔ−ブチル ４−ヒドロキシメチルベンゾアート（４３３ｍｇ、２.０８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２.５ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液を攪拌しながら、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。トリフェニルホスフィン（５４５ｍｇ、２.０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１５分間、攪拌した。アルコールを含む溶液を、もう１つの溶液に一度で加えた。反応混合液を１８時間かけて周囲温度に加温し、次いでそれをＥｔＯＡｃで希釈した（５０ｍＬ）。有機溶液を水で４回洗浄し（１５ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で２回洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧中で濃縮し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーを２回、行なった［ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４、次いで１：３（２回）］。次いで粗生成物を６回、ヘキサン−エーテル−ＭｅＯＨ（８：１：１）の混合物とトリチュレートした。減圧中で乾燥して、表題生成物を得た（白色の固形物、２０７ｍｇ、収率４５％）。1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz): 7.81 (d, 2H, J = 8), 7.65 (d, 2H, J = 8), 7.55 (d, 2H, J = 8), 7.10 (d, 2H, J = 8), 6.85 (d, 2H, J = 8), 6.76 (t, 1H, J = 8), 5.82 (s, 1H), 4.83 (m, 4H), 1.57(s, 9H); HRMS (ES+): C26H29ClF2N3O5S (M+ + NH4)の計算値: 568.1485, 実測値: 568.1475.
【００８８】
（実施例２）
【化４０】
2011523633.tif 000044
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−カルボキシフェニル）メチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼン−アセトアミド
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−ｔ−ブチルオキシカルボニルフェニル）メチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼンアセトアミド（２２５ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液を攪拌しながら、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。ＴＦＡ（１.３５ｍＬ、１７.５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を攪拌しながら、５時間かけて室温に加温した。溶媒を減圧中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解した。有機溶液を５％ＮａＨＳＯ４溶液（５ｍＬ）で３回、および食塩水（５ｍＬ）で２回、洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧中で濃縮し、表題生成物を得た（オフホワイトの固形物、２０６ｍｇ、収率１００％）。1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz): 7.9 (s, 1H, 濃度依存), 7.81 (d, 2H, J = 8), 7.65 (d, 2H, J = 8), 7.55 (d, 2H, J = 8), 7.10 (d, 2H, J = 8), 6.85 (d, 2H, J = 8), 6.76 (t, 1H, J = 8), 5.82 (s, 1H), 4.83 (m, 4H); HRMS (ES+): C22H18ClF2N2O5S (M+ + H)の計算値: 495.0593, 実測値: 495.0605.
【００８９】
（実施例３）
【化４１】
2011523633.tif 000045
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−エチルアミノカルボニルフェニル）メチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼンアセトアミド
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−カルボキシフェニル）メチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼン−アセトアミド（９８ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３００μＬ）およびＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中に、室温で、攪拌しながら溶解した。Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（９５μL、０.５５ｍｍｏｌ）を加え、続いてベンゾトリアゾ−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（１０３ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を５分間、続けた。エチルアミン（ＴＨＦの２Ｍ溶液、１４９μＬ、０.３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１.５時間、攪拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、溶液を５％ＮａＨＳＯ４溶液（５ｍＬ）で３回、食塩水（５ｍＬ）で２回洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧中で濃縮し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーを行なった（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：２）。次いで、粗生成物をヘキサン−エーテル−ＭｅＯＨ（８：１：１）の混合物でトリチュレートした。減圧中で乾燥して、表題生成物を得た（白色の固形物、８６.３ｍｇ、収率８３％）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8.32 (t, 1H, J = 6), 7.82 (d, 2H, J = 8), 7.69 (s, 1H), 7.66 (d, 2H, J = 8), 7.55 (d, 2H, J = 8), 7.42 (s, 1H), 7.12 (td, 1H, J = 8, 1), 7.04 (d, 2H, J = 8), 6.76 (dt, 2H, J = 8, 1), 5.71 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.70 (q, 2H, J = 7), 1.10 (t, 3H, J = 7); HRMS (ES+): C24H23ClF2N3O4S (M+ + H)の計算値: 522.1066, 実測値: 522.1049.
【００９０】
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−エチルアミノカルボニルフェニル）メチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼン−アセトアミドのエナンチオマー分離
キラルクロマトグラフィー［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ カラム（４.６×２５０ｍｍ、 １０μＭ）、８５％ヘキサン：１５％ＥｔＯＨで、１.０ｍＬ／分、島津モデルＬＣ−８Ａ高圧プレパラティブ液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）］して、減圧中で溶媒を除去し、２つのエナンチオマーを得た。
【００９１】
実施例３ａ：低保持時間エナンチオマー（保持時間＝１０.３分、２７.６ｍｇ、９８.８％ｅｅ）。1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz): 7.81 (d, 2H, J = 8), 7.53 (m, 4H), 7.12 (d, 2H, J = 8), 6.85 (dt, 2H, J = 8,1), 6.74 (td, 1H, J = 8, 1), 5.81 (s, 1H), 4.88 (m, 3H), 4.75 (d, 1H, J = 16), 3.38 (q, 2H, J = 7), 1.30 (t, 3H, J = 7); HRMS (ES+): C24H23ClF2N3O4S (M+ + H)の計算値: 522.1066, 実測値: 522.1052.
【００９２】
実施例３ｂ：高保持時間エナンチオマー（保持時間＝１２.３分、２８.８ｍｇ、９９％ｅｅ）。1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz): 7.81 (d, 2H, J = 8), 7.53 (m, 4H), 7.12 (d, 2H, J = 8), 6.85 (dt, 2H, J = 8,1), 6.74 (td, 1H, J = 8, 1), 5.81 (s, 1H), 4.88 (m, 3H), 4.75 (d, 1H, J = 16), 3.38 (q, 2H, J = 7), 1.30 (t, 3H, J = 7); HRMS (ES+): C24H23ClF2N3O4S (M+ + H)の計算値: 522.1066, 実測値: 522.1058.
【００９３】
実施例４〜８を、上述した手順に従って製造した。
【００９４】
（実施例４）
【化４２】
2011523633.tif 000046
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（４−ｔ−ブチルアミノカルボニルフェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼンアセトアミド
５６.５ｍｇ［クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：３）した後、収率６９％］。1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz): 7.79 (d, 2H, J = 8), 7.51 (m, 5H), 7.08 (d, 2H, J = 8), 6.87 (d, 2H, J = 8), 6.74 (t, 1H, J = 8), 5.80 (s, 1H), 4.78 (m, 4H), 1.44 (s, 9H); HRMS (ES+): C26H27ClF2N3O4S (M+ + H)の計算値: 550.1379, 実測値: 550.1363.
【００９５】
（実施例５）
【化４３】
2011523633.tif 000047
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（４−アゼチジニルカルボニルフェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼン−アセトアミド
８８.８ｍｇ［クロマトグラフィーして（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝６５：３５）、収率８２％］。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 7.85 (d, 2H, J = 8), 7.68 (s, 1H), 7.67 (d, 2H, J = 8), 7.40 (s, 1H), 7.32 (d, 2H, J = 8), 7.08 (t, 1H, J = 8), 7.05 (d, 2H, J = 8), 6.81 (d, 2H, J = 8), 5.71 (s, 1H), 4.80 (dd, 2H, J = 16,16), 4.20 (t, 2H, J = 7), 4.01 (t, 2H, J = 7), 2.26 (五重項, 2H, J = 7); HRMS (ES+): C25H23ClF2N3O4S (M+ + H)の計算値: 534.1066, 実測値: 534.1058.
【００９６】
（実施例６）
【化４４】
2011523633.tif 000048
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（４−メチルアミノカルボニルフェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼン−アセトアミド
３４.３ｍｇ［逆相ＨＰＬＣして（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ＝３０：７０：１〜７０：３０：１）、エーテルでトリチュレートして、減圧中で乾燥した後、収率３３％］。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 7.83 (d, 2H, J = 8), 7.66 (d, 2H, J = 8), 7.66 (d, 2H, J = 8), 7.57 (d, 2H, J = 8), 7.39 (s, 1H), 7.08 (t, 1H, J = 8), 7.06 (d, 2H, J = 8), 6.82 (d, 2H, J = 8), 5.71 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 2.75 (d, 3H, J = 2); HRMS (ES+): C23H21ClF2N3O4S (M+ + H)の計算値: 508.0909, 実測値: 508.0906.
【００９７】
（実施例７）
【化４５】
2011523633.tif 000049
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−ジメチルアミノカルボニルフェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼン−アセトアミド
８２.３ｍｇ［クロマトグラフィーして（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：３〜４５：５５）、収率７８％］。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 7.84 (dd, 2H, J = 8, 1), 7.69 (m, 2H), 7.68 (dd, 2H, J = 8, 1), 7.41 (s, 1H), 7.11 (d, 2H, J = 8), 7.07 (d, 2H, J = 8), 6.82 (d, 2H, J = 8), 5.72 (s, 1H), 4.80 (dd, 2H, J = 16,16), 3.23 (s, 6H); HRMS (ES+): C24H23ClF2N3O4S (M+ + H)の計算値: 522.1066, 実測値: 522.1066.
【００９８】
（実施例８）
【化４６】
2011523633.tif 000050
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−シクロブチルアミノカルボニルフェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼンアセトアミド
９０.９ｍｇ［クロマトグラフィーして（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：３）、収率８２％］。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8.42 (d, 1H, J = 8), 7.84 (d, 2H, J = 8), 7.67 (m, 1H), 7.65 (d, 2H, J = 8), 7.41 (s, 1H), 7.15 (t, 1H, J = 8), 7.03(d, 2H, J = 8), 7.07 (d, 2H, J = 8), 6.82 (d, 2H, J = 8), 5.71 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.39 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.65 (m, 2H); HRMS (ES+): C26H25ClF2N3O4S (M+ + H)の計算値: 548.1222, 実測値: 548.1232.
【００９９】
実施例９〜１６は、上述した手順によって、α−［４−クロロベンゼンスルホニルアミノ］−３，５−ジフルオロベンゼンアセトアミド、適当なアルコール（２.５当量）、トリフェニルホスフィン（２.５当量）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２.５当量）を製造した。
【０１００】
（実施例９）
【化４７】
2011523633.tif 000051
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（１−オキソ−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼンアセトアミド
３１.１ｍｇ［収率１４％、２−エチル−６−ヒドロキシメチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノロンを用いる、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝６：４次いで７：３）、次いで逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２０：ＴＦＡ＝３０：７０：１〜７０：３０：１）、次いでカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３＝２：９８）］。1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz): 7.82 (d, 2H, J = 8), 7.64 (d, 1H, J = 8), 7.57 (m,1H), 7.55 (d, 2H, J = 8), 7.03 (d, 1H, J = 8), 6.86 (d, 2H, J = 8), 6.76 (t, 1H, J = 8), 5.83 (s, 1H), 4.87 (d, 1H, J = 16), 4.85 (m, 2H), 4.73 (d, 1H, J = 16), 3.57 (m, 4H), 2.82 (t, 2H, J = 7), 1.20 (t, 3H, J = 7); HRMS (ES+): C26H25ClF2N3O4S (M+ + H)の計算値: 548.1222, 実測値: 548.1212.
【０１０１】
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（１−オキソ−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メチルアミノ］−３，５−ジフルオロベンゼン−アセトアミドのエナンチオマー分離
キラルクロマトグラフィー［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ カラム（５×５０ｃｍ、２０μｍ）、ヘプタン：ＥｔＯＨ＝３：１、１.０ｍＬ／分、島津モデルＬＣ−８Ａ高圧プレパラティブ液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）］によって、減圧中で溶媒を除去した後、２つのエナンチオマーを得た。
【０１０２】
実施例９ａ：低保持時間エナンチオマー（保持時間＝７.３分、６.６ｍｇ、９９.３％ｅｅ）。7.82 (d, 2H, J = 8), 7.64 (d, 1H, J = 8), 7.57 (m,1H), 7.55 (d, 2H, J = 8), 7.03 (d, 1H, J = 8), 6.86 (d, 2H, J = 8), 6.76 (t, 1H, J = 8), 5.83 (s, 1H), 4.87 (d, 1H, J = 16), 4.85 (m, 2H), 4.73 (d, 1H, J = 16), 3.57 (m, 4H), 2.82 (t, 2H, J = 7), 1.20 (t, 3H, J = 7); HRMS (ES+): C26H25ClF2N3O4S (M+ + H)の計算値: 548.1222, 実測値: 548.1207.
【０１０３】
実施例９ｂ：高保持時間エナンチオマー（保持時間＝１０.４分、６.４ｍｇ、９９.０％ｅｅ）。7.82 (d, 2H, J = 8), 7.64 (d, 1H, J = 8), 7.57 (m,1H), 7.55 (d, 2H, J = 8), 7.03 (d, 1H, J = 8), 6.86 (d, 2H, J = 8), 6.76 (t, 1H, J = 8), 5.83 (s, 1H), 4.87 (d, 1H, J = 16), 4.85 (m, 2H), 4.73 (d, 1H, J = 16), 3.57 (m, 4H), 2.82 (t, 2H, J = 7), 1.20 (t, 3H, J = 7); HRMS (ES+): C26H25ClF2N3O4S (M+ + H)の計算値: 548.1222, 実測値: 548.1247.
【０１０４】
（実施例１０）
【化４８】
2011523633.tif 000052
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（４−イミダゾリルフェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼン−アセトアミド
４９.６ｍｇ、収率２８％。４−イミダゾリル−１−（ヒドロキシメチル）ベンゼンを用いて、続いてカラムクロマトグラフィーし（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３＝２：９８）、次いでエーテル−ヘキサン（１：３）でトリチュレートし、次いで減圧中で乾燥した。1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz): 8.03 (s,1H), 7.82 (d, 2H, J = 8), 7.55 (d, 2H, J = 8), 7.50 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28 (d, 2H, J = 8), 7.18 (s, 1H), 6.87 (d, 2H, J = 8), 6.75 (t, 1H, J = 8), 5.84 (s, 1H), 4.80 (d, 1H, J = 16), 4.77 (m, 2H), 4.73 (d, 2H, J = 16); HRMS (ES+): C24H20ClF2N4O3S (M+ + H)の計算値: 517.0913, 実測値: 517.0925.
【０１０５】
（実施例１１）
【化４９】
2011523633.tif 000053
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（４−（１，２，４−トリアゾリル）フェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼン−アセトアミド
１０７.９ｍｇ、収率６０％。４−（１，２，４−トリアゾリル）−１−（ヒドロキシメチル）ベンゼンを用いて、続いてカラムクロマトグラフィーした（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３＝２：９８）。1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz): 9.00 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.82 (d, 2H, J = 8), 7.53 (m, 4H), 7.21 (d, 2H, J = 8), 6.88 (d, 2H, J = 8), 6.80 (t, 1H, J = 8), 5.83 (s, 1H), 4.88 (d, 1H, J = 16), 4.70 (m, 2H), 4.76 (d, 1H, J = 16); HRMS (ES+): C23H19ClF2N5O3S (M+ + H)の計算値: 518.0865, 実測値: 518.0884.
【０１０６】
（実施例１２）
【化５０】
2011523633.tif 000054
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（４−ピラゾリルフェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼン−アセトアミド
２５９ｍｇ、収率３０％。４−ピラゾリル−１−（ヒドロキシメチル）ベンゼンを用いて、続いてカラムクロマトグラフィーし（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）、次いでエーテル−ヘキサン（１：３）でトリチュレートし、次いで減圧中で乾燥した。1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz): 8.12 (d, 1H, J = 1), 7.81 (d, 2H, J = 8), 7.68 (d, 1H, J = 1), 7.54 (d, 2H, J = 8), 7.44 (d, 2H, J = 8), 7.15 (d, 2H, J = 8), 6.88 (d, 2H, J = 8), 6.49 (t, 1H, J = 8), 6.50 (d, 1H, J = 1), 5.82 (s, 1H), 4.86 (d, 1H, J =16), 4.84 (m, 2H), 4.73 (d, 1H, J = 16); HRMS (ES+): C24H19ClF2N4O3SNa (M+ + Na)の計算値: 539.0732, 実測値: 539.0748.
【０１０７】
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（４−ピラゾリルフェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼン−アセトアミドのエナンチオマー分離
減圧中で溶媒を除去した後、キラルクロマトグラフィー［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤカラム、５×５０ｃｍ、２０μｍ、１.０ｍＬ／分で、ヘプタン：ＥｔＯＨ＝８５：１５、島津モデルＬＣ−８Ａ高圧プレパラティブ液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）］によって、２つのエナンチオマーを得た。
【０１０８】
実施例１２ａ：低保持時間エナンチオマー（１０６.４ｍｇ、保持時間＝２１.２分、９９.２％ｅｅ）。1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz): 8.09 (d, 1H, J = 1), 7.79 (d, 2H, J = 8), 7.66 (d, 1H, J = 1), 7.53 (d, 2H, J = 8), 7.42 (d, 2H, J = 8), 7.12 (d, 2H, J = 8), 6.87 (d, 2H, J = 8), 6.72 (t, 1H, J = 8), 6.50 (d, 1H, J = 1), 5.80 (s, 1H), 4.86 (d, 1H, J =16), 4.84 (m, 2H), 4.73 (d, 1H, J = 16); HRMS (ES+): C24H20ClF2N4O3S (M+ + H)の計算値: 517.0913, 実測値: 517.0906.
【０１０９】
実施例１２ｂ：低保持時間エナンチオマー（１０６.４ｍｇ、保持時間＝２１.２分、９９.２％ｅｅ）。1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz): 8.09 (d, 1H, J = 1), 7.79 (d, 2H, J = 8), 7.66 (d, 1H, J = 1), 7.53 (d, 2H, J = 8), 7.42 (d, 2H, J = 8), 7.12 (d, 2H, J = 8), 6.87 (d, 2H, J = 8), 6.72 (t, 1H, J = 8), 6.50 (d, 1H, J = 1), 5.80 (s, 1H), 4.86 (d, 1H, J =16), 4.84 (m, 2H), 4.73 (d, 1H, J = 16); HRMS (ES+): C24H20ClF2N4O3S (M+ + H)の計算値: 517.0913, 実測値: 517.0901.
【０１１０】
（実施例１３）
【化５１】
2011523633.tif 000055
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（４−ピリジルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼン−アセトアミド
２６.２ｍｇ、収率３４％。４−（ヒドロキシメチル）ピリジンを用いて、続いてカラムクロマトグラフィーした（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３＝２：９８、次いでＥｔＯＡｃ：ヘキサン：Ｅｔ３Ｎ＝５０：５０：１）。1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz): 8.23 (d, 2H, J = 8), 7.87 (d, 2H, J = 8), 7.59 (d, 2H, J = 8), 7.12 (d 2H, J = 8), 6.89 (d, 2H, J = 8), 6.76 (t, 1H, J = 8), 5.83 (s, 1H), 4.84 (m, 4H); HRMS (ES+): C20H17ClF2N3O3S (M+ + H)の計算値: 452.0647, 実測値: 452.0643.
【０１１１】
（実施例１４）
【化５２】
2011523633.tif 000056
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（４−フルオロフェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼン−アセトアミド
２６.２ｍｇ、収率１１％。４−フルオロ−１−（ヒドロキシメチル）ベンゼンを用いて、続いてカラムクロマトグラフィーした（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３＝０.５：９９.５、次いでＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２５：７５）。1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz): 7.79 (d, 2H, J = 8), 7.55 (d, 2H, J = 8), 7.02 (m, 2H), 6.82 (m, 5H), 5.79 (s, 1H), 4.82 (m, 2H), 4.78 (d, 1H, J = 16), 4.67 (d, 1H, J = 16); HRMS (ES+): C21H17ClF3N2O3S (M+ + H)の計算値: 469.0601, 実測値: 469.0607.
【０１１２】
（実施例１５）
【化５３】
2011523633.tif 000057
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（４−トリフルオロメチルフェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼン−アセトアミド
７０.５ｍｇ、収率４９％。４−トリフルオロメチル−１−（ヒドロキシメチル）ベンゼンを用いて、続いてカラムクロマトグラフィーした（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１、次いでＥｔＯＡｃ：ヘキサン：Ｅｔ３Ｎ＝７５：２５：０.５、次いでＥｔＯＡｃ：ヘキサン：Ｅｔ３Ｎ＝２５：７５：０.５）。1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz):7.83 (d, 2H, J = 8), 7.57 (d, 2H, J = 8), 7.35 (d, 2H, J = 8), 7.22 (d, 2H, J = 8), 6.84 (d, 2H, J = 8), 6.72 (t, 1H, J = 8), 5.83 (s, 1H), 4.83 (m, 4H); MS (ES+): 519, 521 (M+ + H).
【０１１３】
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（４−トリフルオロメチルフェニル）メチルアミノ］−３，５−ジフルオロベンゼンアセトアミドのエナンチオマー分離
減圧中で溶媒を除去した後、キラルクロマトグラフィー［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤカラム、５×５０ｃｍ、２０μｍ、１.０ｍＬ／分で、ヘプタン：ｉＰｒＯＨ＝９：１、島津モデルＬＣ−８Ａ高圧プレパラティブ液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）］によって、２つのエナンチオマーを得た。
【０１１４】
実施例１５ａ：低保持時間エナンチオマー（保持時間＝１２.４分、２５.４ｍｇ、９９.２％ｅｅ）。1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz): 7.82 (d, 2H, J = 8), 7.55 (d, 2H, J = 8), 7.35 (d, 2H, J = 8), 7.23 (d, 2H, J = 8), 6.84 (d, 2H, J = 8, 6.70 (t, 1H, J = 8), 5.83 (s, 1H), 4.84 (d, 1H, J = 16), 4.80 (m, 2H), 4.78 (d, 1H, J = 16); HRMS (ES+): C22H17ClF5N2O3S (M+ + H)の計算値: 519.0569, 実測値: 519.0579.
【０１１５】
実施例１５ｂ：高保持時間エナンチオマー（保持時間＝１７.２分、１１.７ｍｇ、９８.７％ｅｅ）。1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz): 7.82 (d, 2H, J = 8), 7.55 (d, 2H, J = 8), 7.35 (d, 2H, J = 8), 7.23 (d, 2H, J = 8), 6.84 (d, 2H, J = 8, 6.70 (t, 1H, J = 8), 5.83 (s, 1H), 4.84 (d, 1H, J = 16), 4.80 (m, 2H), 4.78 (d, 1H, J = 16); HRMS (ES+): C22H17ClF5N2O3S (M+ + H)の計算値: 519.0569, 実測値: 519.0561.
【０１１６】
（実施例１６）
【化５４】
2011523633.tif 000058
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（４−シアノフェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼン−アセトアミド
７５.５ｍｇ、収率５７％。４−シアノ−１−（ヒドロキシメチル）ベンゼンを用いて、続いてカラムクロマトグラフィーした（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：Ｅｔ３Ｎ＝２５：７５：０.５、次いでＥｔＯＡｃ：ヘキサン：Ｅｔ３Ｎ＝４０：６０：０.５）。1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz): 7.84 (d, 2H, J = 8), 7.57 (d, 2H, J = 8), 7.45 (d, 2H, J = 8), 7.23 (d, 2H, J = 8), 6.85 (d, 2H, J = 8), 6.77 (t, 1H, J = 8), 5.82 (s, 1H), 4.90 (d, 1H, J = 16), 4.86 (m, 2H), 4.83 (d, 1H, J = 16).
【０１１７】
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（４−シアノフェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼン−アセトアミドのエナンチオマー分離
減圧中で溶媒を除去した後、キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤカラム、５×５０ｃｍ、２０μｍ、１.０ｍＬ／分で、ヘプタン：ｉＰｒＯＨ＝４：１、島津モデルＬＣ−８Ａ高圧プレパラティブ液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）によって、２つのエナンチオマーを得た。
【０１１８】
実施例１６ａ：低保持時間エナンチオマー（保持時間＝１０.４分、２３.９ｍｇ、９８.６％ｅｅ）。1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz): 7.84 (d, 2H, J = 8), 7.57 (d, 2H, J = 8), 7.45 (d, 2H, J = 8), 7.23 (d, 2H, J = 8), 6.85 (d, 2H, J = 8), 6.77 (t, 1H, J = 8), 5.82 (s, 1H), 4.87 (d, 1H, J = 16), 4.83 (m, 2H), 4.77 (d, 1H, J = 16); HRMS (ES+): C22H17ClF2N3O3S (M+ + H)の計算値: 476.0647, 実測値: 476.0661.
【０１１９】
実施例１６ｂ：高保持時間エナンチオマー（保持時間＝１６.２分、２１.９ｍｇ、９９.１％ｅｅ）。1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz): 7.84 (d, 2H, J = 8), 7.57 (d, 2H, J = 8), 7.45 (d, 2H, J = 8), 7.23 (d, 2H, J = 8), 6.85 (d, 2H, J = 8), 6.77 (t, 1H, J = 8), 5.82 (s, 1H), 4.87 (d, 1H, J = 16), 4.83 (m, 2H), 4.77 (d, 1H, J = 16); HRMS (ES+): C22H17ClF2N3O3S (M+ + H)の計算値: 476.0647, 実測値: 476.0651.
【０１２０】
実施例１７ａ
【化５５】
2011523633.tif 000059
α−［（４−クロロフェニルスルホニル）（４−（オキサゾール−２−イル）フェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼンアセトアミド、エナンチオマー１
α−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−３，５−ジフルオロベンゼンアセトアミド、低保持時間エナンチオマー（２３８ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液を攪拌しながら、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。２−（４−（ブロモメチル）−フェニル）オキサゾール（２３６ｍｇ、０.９９ｍｍｏｌ）を次に加え、続いて炭酸セシウム（４７２ｍｇ、１.４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を攪拌しながら、室温で１.５時間かけて、加温した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）で３回、５％ＬｉＣｌ溶液（１５ｍＬ）で３回、および食塩水（１５ｍＬ）で２回、洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧中で濃縮し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーを行ない（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３＝０.５：９９.５）、続いて減圧中で溶媒を除去し、表題生成物を得た（白い粉末、２９.２ｍｇ、収率８.５％）。1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz): 7.94 (s, 1H), 7.82 (d, 2H, J = 9), 7.72 (d, 2H, J = 9), 7.54 (d, 2H, J = 9), 7.25 (s, 1H), 7.16 (d, 2H, J = 9), 6.86 (m, 2H, J = 7), 6.71 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.81 (m, 4H); HRMS (ES+): C24H19ClF2N3O4S (M+ + H)の計算値: 518.0753, 実測値: 518.0774.
【０１２１】
実施例１７ｂ
【化５６】
2011523633.tif 000060
α−［（４−クロロフェニルスルホニル）（４−（オキサゾール−２−イル）フェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼンアセトアミド、エナンチオマー２
α−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−３，５−ジフルオロベンゼンアセトアミド、高保持時間エナンチオマー（１４５ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液を攪拌しながら、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。２−（４−（ブロモメチル）フェニル）オキサゾール（１４４ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ）を次に加え、続いて炭酸セシウム（２８８ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を攪拌しながら１.５時間かけて、室温に加温した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で３回、５％ＬｉＣｌ溶液（１０ｍＬ）で３回、および食塩水（１０ｍＬ）で２回、洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧中で濃縮し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーを行ない（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＝０.５：９９.５）、続いて減圧中で溶媒を除去し、表題生成物を得た（白いフィルム、５３.５ｍｇ、収率２６％）。1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz): 7.94 (s, 1H), 7.82 (d, 2H, J = 9), 7.72 (d, 2H, J = 9), 7.54 (d, 2H, J = 9), 7.25 (s, 1H), 7.16 (d, 2H, J = 9), 6.86 (m, 2H, J = 7), 6.71 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.81 (m, 4H); HRMS (ES+): C24H19ClF2N3O4S (M+ + H)の計算値: 518.0753, 実測値: 518.0754.
【０１２２】
（実施例１８）
【化５７】
2011523633.tif 000061
α−［（４−クロロフェニルスルホニル）（４−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼンアセトアミド
α−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−３，５−ジフルオロベンゼンアセトアミド（３００ｍｇ、０.８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解した。この混合溶液に、３−（４−（ブロモメチル）フェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（３４０ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８１０ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で６時間、攪拌した。次いで、反応混合液を酢酸エチル（３０ｍＬ）に注いだ。有機混合液を飽和Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）で２回、次いで食塩水（１０ｍＬ）で２回、洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。粗残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ ２.０システム（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４から４：１、全溶媒量＝２Ｌ）を用いて、中圧（medium pressure）液体クロマトグラフィーで精製して、表題生成物を白色の固形物として得た（１１７ｍｇ、収率２６％）。MS (ES+): 333 (M+ + H).
【０１２３】
α−［（４−クロロフェニルスルホニル）（４−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼンアセトアミドのエナンチオマー分離
減圧中で溶媒を除去した後、キラルクロマトグラフィー（１１７ｍｇ）［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム（５×５０ｃｍ、２０μｍ）、７０.０ｍＬ／分で、ヘプタン：ＥｔＯＨ＝９：１、島津モデルＬＣ−８Ａ高圧プレパラティブ液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）］によって、２つのエナンチオマーを得た。
【０１２４】
実施例１８ａ：低保持時間エナンチオマー（保持時間＝１８.５分、２８ｍｇ、９８.４％ｅｅ）。1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 7.85(d, 2H, J=9), 7.75-7.60 (m, 5H), 7.38 (s, 1H), 7.16 (d, 2H, J = 8), 7.03 (t, 1H, J = 6), 6.83 (d, 2H, J=6), 5.73(s, 1H), 4.83(s, 2H), 2.65 (s, 3H); MS (ES+): 533, 535 (M+ + H).
【０１２５】
実施例１８ｂ：高保持時間エナンチオマー（保持時間＝２３.６分、３７ｍｇ、９８.８％ｅｅ）。1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 7.85(d, 2H, J=9), 7.75-7.60 (m, 5H), 7.38 (s, 1H), 7.16 (d, 2H, J = 8), 7.03 (t, 1H, J = 6), 6.83 (d, 2H, J=6), 5.73(s, 1H), 4.83(s, 2H), 2.65 (s, 3H); HRMS (ES+): C24H20ClF2N4O4S (M+ + H)の計算値: 533.0862, 実測値: 533.0836.
【０１２６】
（実施例１９）
【化５８】
2011523633.tif 000062
α−［（４−クロロフェニルスルホニル）（４−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼンアセトアミド
α−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−３，５−ジフルオロベンゼンアセトアミド（２００ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解した。この混合溶液に、３−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（２００ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２７５ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で３時間、攪拌した。次いで、反応混合液を酢酸エチル（１０ｍＬ）に注いだ。有機混合液を飽和Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）で２回、次いで食塩水（１ｍＬ）で２回、洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。粗残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ ２.０システム（ＤＣＭ：アセトン：ヘキサン＝３：１：６）を用いて、中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）によって精製した。表題生成物を、白色の固形物として得た（１８１ｍｇ、収率２６％）。MS (ES+): 519, 521 (M+ + H).
【０１２７】
α−［（４−クロロフェニルスルホニル）（４−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンゼンアセトアミドのエナンチオマーの分離
減圧中で溶媒を除去した後、キラルクロマトグラフィー（１８１ｍｇ）［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム（５×５０ｃｍ、２０μｍ）、７０.０ｍＬ／分で、ヘプタン：ＥｔＯＨ＝９：１、島津モデルＬＣ−８Ａ高圧プレパラティブ液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）］によって、２つのエナンチオマーを得た。
【０１２８】
実施例１９ａ：低保持時間エナンチオマー（保持時間＝２２分、２７ｍｇ、９８.８％ｅｅ）。1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 9.66(s, 1H), 7.84 (d, 2H, J = 9), 7.76 (d, 2H, J =8), 7.6-7.7(m, 3H), 7.38(s, 1H),  7.2(d, 2H,  J= 9) 7.10-7.00 (m, 1 H), 6.84 (d, 2H, J = 8), 5.73 (s, 1H), 4.84 (s, 2H); MS (ES+): 519, 521 (M+ + H).
【０１２９】
実施例１９ｂ：高保持時間エナンチオマー（保持時間＝３０分、２５ｍｇ、９９.０％ｅｅ）。1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 9.66(s, 1H), 7.84 (d, 2H, J = 9), 7.76 (d, 2H, J =8), 7.6~7.7(m, 3H), 7.38(s, 1H),  7.2(d, 2H,  J= 9) 7.10~7.00 (m, 1 H), 6.84 (d, 2H, J = 8), 5.73 (s, 1H), 4.84 (s, 2H); MS (ES+): 519, 521 (M+ + H).
【０１３０】
実施例２０〜２６を、上述した手順に従って製造した。
【０１３１】
（実施例２０）
【化５９】
2011523633.tif 000063
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−ｔ−ブチルオキシカルボニルフェニル）メチル）アミノ］−２，４−ジフルオロベンゼンアセトアミド
７０１ｍｇ［フラッシュクロマトグラフィーした後（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４から２：３）、収率６１％］。1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 7.79 (d, 2H, J = 9), 7.62 (d, 2H, J = 9), 7.53 (d, 2H, J = 9), 7.30 (m, 1H), 7.02 (d, 2H, J = 9), 6.82 (t, 1H, J = 9), 6.67 (t, 1H, J = 9), 6.02 (s,1H), 4.86 (d, 1H, J = 16), 4.85 (m, 2H, 濃度依存), 4.81 (d, 1H, J = 16), 1.57 (s, 9H); HRMS (ES+): C26H26ClF2N2O5S (M+ + H)の計算値: 551.1219, 実測値: 551.1232.
【０１３２】
（実施例２１）
【化６０】
2011523633.tif 000064
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−ｔ−ブチルオキシカルボニルフェニル）メチル）アミノ］−４−メトキシベンゼンアセトアミド
３７７ｍｇ［フラッシュクロマトグラフィーし（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：７から１：１）、次いでエーテル：ヘキサン＝５：９５でトリチュレートし、収率３２％］。1H-NMR (MeOH-d4, 300 MHz): 7.80 (d, 2H, J = 9), 7.62 (d, 2H, J = 9), 7.58 (s, 1H), 7.55 (d, 2H, J = 9), 7.20 (s, 1H), 7.13 (d, 2H, J = 9), 6.97 (d, 2H, J = 9), 6.78 (d, 2H, J = 9), 5.65 (s,1H), 4.68 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.51 (s, 9H); HRMS (ES+): C27H30ClN2O6S (M+ + H)の計算値: 545.1513, 実測値: 545.1501.
【０１３３】
（実施例２２）
【化６１】
2011523633.tif 000065
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−カルボキシフェニル）メチル）アミノ］−２，４−ジフルオロベンゼンアセトアミド
６１６ｍｇ（エーテル：ヘキサン＝５：９５でトリチュレートした後、収率９８％）。1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 7.85 (d, 2H, J = 9), 7.60 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.05 (d, 2H, J = 9), 6.89 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 4.80 (d, 1H, J = 16), 4.66 (d, 1H, J = 16), 4.85 (m, 2H, 濃度依存); HRMS (ES+): C22H18ClF2N2O5S (M+ + H)の計算値: 495.0593, 実測値: 495.0585.
【０１３４】
（実施例２３）
【化６２】
2011523633.tif 000066
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−カルボキシフェニル）メチル）アミノ］−４−メトキシベンゼンアセトアミド
４１.５ｍｇ（エーテル：ヘキサン＝５：９５でトリチュレートした後、収率９３％）。1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 12.75 (s, 1H), 7.81 (d, 2H, J = 9), 7.61 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 7.14 (d, 2H, J = 9), 6.98 (d, 2H, J = 9), 6.78 (d, 2H, J = 9), 5.65 (s,1H), 4.69 (s, 2H), 3.65 (s, 3H); HRMS (ES-): C23H20ClN2O6S (M+ - H)の計算値: 487.0731, 実測値: 487.0747.
【０１３５】
（実施例２４）
【化６３】
2011523633.tif 000067
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−エチルアミノカルボニルフェニル）メチル）アミノ］−２，４−ジフルオロベンゼン−アセトアミド
８８.３ｍｇ［クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１から３５：６５）した後、収率８４％］。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8.32 (t, 1H, J = 6), 7.82 (d, 2H, J = 8), 7.69 (s, 1H), 7.66 (d, 2H, J = 8), 7.55 (d, 2H, J = 8), 7.37 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.93 (m, 4H), 5.88 (s, 1H), 4.75 (d, 1H, J = 16), 4.65 (d, 1H, J = 16), 3.25 (q, 2H, J = 7), 1.10 (t, 3H, J = 7); HRMS (ES+): C24H23ClF2N3O4S (M+ + H)の計算値: 522.1066, 実測値: 522.1085.
【０１３６】
（実施例２５）
【化６４】
2011523633.tif 000068
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（４−ｔ−ブチルアミノカルボニルフェニルメチル）アミノ］−２，４−ジフルオロベンゼン−アセトアミド
８７ｍｇ［クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝４５：５５）した後、収率７８％］。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 7.80 (d, 2H, J = 8), 7.75 (s, 1H), 7.64 (d, 2H, J = 8), 7.51 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.93 (d, 2H, J = 8), 5.89 (s, 1H), 4.62 (d, 1H, J = 16), 4.54 (d, 1H, J = 16), 1.35 (s, 9H); HRMS (ES+): C26H27ClF2N3O4S (M+ + H)の計算値: 550.1379, 実測値: 550.1380.
【０１３７】
（実施例２６）
【化６５】
2011523633.tif 000069
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−エチルアミノカルボニルフェニル）メチル）アミノ］−４−メトキシベンゼン−アセトアミド
５１.８ｍｇ［クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝６５：３５からＥｔＯＡｃ：ヘキサン：Ｅｔ３Ｎ＝７５：２５：０.５）した後、収率４９％］。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8.29 (t, 1H, J = 6), 7.79 (d, 2H, J = 9), 7.64 (d, 2H, J = 9), 7.55 (s,1H), 7.52 (d, 2H, J = 9), 7.19 (s,1H), 7.15 (d, 2H, J = 9), 6.89 (d, 2H, J = 9), 6.81 (d, 2H, J = 9), 5.64 (s,1H), 4.65 (d, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 1.09 (t, 3H, J = 7); HRMS (ES+): C25H27ClN3O5S (M+ + H)の計算値: 516.1360, 実測値: 516.1358.
【０１３８】
（実施例２７）
【化６６】
2011523633.tif 000070
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−エチルアミノカルボニルフェニル）メチル）アミノ］−２−トリフルオロメチルベンゼン−アセトアミド
α−［４−クロロベンゼンスルホニルアミノ］−２−トリフルオロメチルベンゼンアセトアミド（１６４ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４０８ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（８３ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）、４−クロロメチル安息香酸、エチルアミド（９９ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）を、室温で１８時間、攪拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈した（２５ｍＬ）。生じた混合物を水（８ｍＬ）で２回、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回、５％ＬｉＣｌ溶液で３回、次いで食塩水で２回、洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーし（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：２）、減圧中で溶媒を除去し、表題生成物を得た（３５.４ｍｇ、収率１５％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.71 (d, 2H, J = 9), 7.55 (m 2H), 7.46 (d, 2H, J = 9), 7.41 (d, 2H, J = 9), 7.33 (m, 2H), 7.04 (d, 2H, J= 9), 5.99 (s, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.67 (d, 1H, J = 16), 4.58 (d, 1H, J = 16), 3.45 (m, 2H), 1.22 (t, 3H, J = 7); MS (ES+): 554, 556 (M+ + H).
【０１３９】
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−エチルアミノカルボニルフェニル）メチル）アミノ］−２−トリフルオロメチルベンゼン−アセトアミドのエナンチオマー分離
減圧中で溶媒を除去した後、キラルクロマトグラフィー［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤカラム（５×５０ｃｍ、２０μｍ）、７０.０ｍＬ／分で、ヘキサン：ＥｔＯＨ＝８５：１５、島津モデルＬＣ−８Ａ高圧プレパラティブ液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）］によって、２つのエナンチオマーを得た。
【０１４０】
実施例２７ａ：低保持時間エナンチオマー（保持時間＝２０分、１１.６ｍｇ、９８.８％ｅｅ）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.71 (d, 2H, J = 9), 7.55 (m 2H), 7.46 (d, 2H, J = 9), 7.41 (d, 2H, J = 9), 7.33 (m, 2H), 7.04 (d, 2H, J= 9), 5.99 (s, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.67 (d, 1H, J = 16), 4.58 (d, 1H, J = 16), 3.45 (m, 2H), 1.22 (t, 3H, J = 7); HRMS (ES+): C25H24ClF3N3O4S (M+ + H)の計算値: 554.1128, 実測値: 554.1130.
【０１４１】
実施例２７ｂ：高保持時間エナンチオマー（保持時間＝２５分、１３.７ｍｇ、９９％ｅｅ）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.71 (d, 2H, J = 9), 7.55 (m 2H), 7.46 (d, 2H, J = 9), 7.41 (d, 2H, J = 9), 7.33 (m, 2H), 7.04 (d, 2H, J= 9), 5.99 (s, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.67 (d, 1H, J = 16), 4.58 (d, 1H, J = 16), 3.45 (m, 2H), 1.22 (t, 3H, J = 7); HRMS (ES+): C25H24ClF3N3O4S (M+ + H)の計算値: 554.1128, 実測値: 554.1122.
【０１４２】
（実施例２８）
【化６７】
2011523633.tif 000071
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（４−シアノフェニルメチル）アミノ］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンアセトアミド
上述した手順に従って、４−シアノ−１−（ヒドロキシメチル）ベンゼンを用いて、続いてカラムクロマトグラフィーして（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝４：６）、３１８ｍｇ、収率４９％を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.75 (d, 2H, J = 9), 7.65 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.45 (d, 2H, J = 9), 7.34 (m, 1H), 7.31 (d, 2H, J = 9), 7.07 (d, 2H, J = 9), 6.10 (s,1H), 5.46 (s, 1H), 5.45 (s,1H), 4.70 (d, 1H, J = 16), 4.61 (d, 1H, J = 16); HRMS (ES+): C23H18ClF3N3O3S (M+ + H)の計算値: 508.0700, 実測値: 508.0700.
【０１４３】
（実施例２９）
【化６８】
2011523633.tif 000072
（Ｒ）−α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−エチルアミノカルボニルフェニル）メチル）アミノ］−２，４−ベンゼン−アセトアミド
（Ｒ）−α−［４−クロロベンゼンスルホニルアミノ］−ベンゼンアセトアミド（４００ｍｇ、１.２３ｍｍｏｌ）、４−クロロメチル安息香酸、エチルアミド（３６５ｍｇ、１.８５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８８３ｍｇ、２.７ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２０４ｍｇ、１.２３ｍｍｏｌ）を混合したＤＭＦ溶液（７.５ｍＬ）を、室温の窒素雰囲気下で１８時間、攪拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で２回、５％ＬｉＣｌ溶液（１０ｍＬ）で２回、および食塩水（１０ｍＬ）で２回、洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーして（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：Ｅｔ３Ｎ＝６０：４０：０.５）、減圧中で溶媒を除去し、表題生成物を得た（５７８ｍｇ、収率９６％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.69 (d, 2H, J = 8), 7.44 (d, 2H, J = 8), 7.40 (d, 2H, J = 8), 7.24 (m, 5H), 7.00 (d, 2H, J = 8), 5.95 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.35 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 1.10 (t, 3H, J = 7); HRMS (ES+): C24H25ClN3O4S (M+ + H)の計算値: 486.1252, 実測値: 486.1256.
【０１４４】
（実施例３０）
【化６９】
2011523633.tif 000073
（Ｒ）−α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（１−オキソ−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルメチル）アミノ］−ベンゼンアセトアミド
（Ｒ）−α−［４−クロロベンゼンスルホニルアミノ］−ベンゼンアセトアミド（２０８ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）、２−エチル−５−メタンスルホニルオキシメチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノロン（２１８ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４５９ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ）を混合したＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を室温の窒素雰囲気下で１８時間、攪拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で２回、５％ＬｉＣｌ溶液（１０ｍＬ）で２回、および食塩水（１０ｍＬ）で２回、洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーして（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３＝１：９９）、減圧中で溶媒を除去し、表題生成物を得た（３９ｍｇ、収率１２％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.78 (d, 1H, J = 9), 7.69 (d, 2H, J = 9), 7.41 (d, 2H, J = 9), 7.25 (m, 5H), 6.87 (d, 1H, J = 9), 6.70 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.56 (d, 1H, J = 16), 4.47 (d, 1H, J = 16), 3.57 (q, 2H, J = 7), 3.44 (t, 2H, J = 7), 2.74 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 7); HRMS (ES+): C26H27ClN3O4S (M+ + H)の計算値: 512.1409, 実測値: 512.1392.
【０１４５】
（実施例３１）
【化７０】
2011523633.tif 000074
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−エチルアミノカルボニルフェニル）メチル）アミノ］−２−メチルベンゼン−アセトアミド
上述した手順に従い、カラムクロマトグラフィーして（ＥｔＯＡｃ）、減圧中で溶媒を除去し、表題生成物を得た（白色の固形物、３４０ｍｇ、収率４６％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.74 (d, 2H, J = 9), 7.42 (m, 4H), 7.16 (m, 6H), 6.35 (m, 2H), 6.05 (m, 1H), 4.60 (d, 1H, J = 12), 4.40 (d, 1H, J = 12), 3.45 (m, 2H), 2.27, 2.21 (2s, 3H); MS (ES+): 500, 502 (M+ + H).
【０１４６】
α−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（（４−エチルアミノカルボニルフェニル）メチル）アミノ］−２−メチルベンゼン−アセトアミドのエナンチオマー分離
減圧中で溶媒を除去した後、キラルクロマトグラフィー［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤカラム（５×５０ｃｍ、２０μｍ）、７０.０ｍＬ／分で、ヘキサン：ＥｔＯＨ＝８５：１５、島津モデルＬＣ−８Ａ高圧プレパラティブ液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）］によって、２つのエナンチオマーを得た。
【０１４７】
実施例３１ａ：低保持時間エナンチオマー（１９ｍｇ、保持時間＝５１分、９９％ｅｅ）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.85 (d, 2H, J = 9), 7.56 (d, 2H, J = 9), 7.45 (d, 2H, J = 9), 7.25 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.91 (d, 3H, J = 9), 5.92  (s, 1H), 4.71 (d, 1H, J = 17), 4.59 (d, 1H, J = 17), 3.36 (q, 2H, J = 7), 2.32 (s, 3H), 1.19 (t, 3H, J = 7); HRMS (ES+): C25H27ClN3O4S (M+ + H)の計算値: 500.1411, 実測値: 500.1395.
【０１４８】
実施例３１ｂ：高保持時間エナンチオマー（１０ｍｇ、保持時間＝６７分、９８.９％ｅｅ）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.85 (d, 2H, J = 9), 7.56 (d, 2H, J = 9), 7.45 (d, 2H, J = 9), 7.25 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.91 (d, 3H, J = 9), 5.92 (s, 1H), 4.71 (d, 1H, J = 17), 4.59 (d, 1H, J = 17), 3.36 (q, 2H, J = 7), 2.32 (s, 3H), 1.19 (t, 3H, J = 7); HRMS (ES+): C25H27ClN3O4S (M+ + H)の計算値: 500.1411, 実測値: 500.1409.
【０１４９】
当業者にとって明らかなことであるが、本願は上述した例示的な実施例に制限されないし、また本願の本質的な特徴から逸脱せずに、他の特定の形態で具現化することができる。したがって、実施例はあらゆる点で例示的なものとみなされるのであり、制限するためのものではなく、言及は上述の実施例ではなくてむしろ特許請求の範囲へのものであることが望まれ、またゆえに、請求項と同等の意味および範囲内から生じる変更は全て、本願に包含される意図である。
【国際調査報告】
2011523633.tif 000083