(57)【要約】式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩を記載する。それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、薬剤としてのそれらの使用および細菌感染の処置におけるそれらの使用も記載する。2011522024.tif 000079
2011522024.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011522024.tif 000066
［式中、Ｙは、ＳまたはＯであり、
Ｑは、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ６、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ７、ＳＯ２ＮＲ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９またはＣ＝Ｏ、ＳＯ２であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルより選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキルまたはヘテロシクリルであり、
Ｘは、ＮまたはＣＲａであり、ここにおいて、Ｒａは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＮであり；
ｍ＝０〜５、
環Ａは、１２個までの環原子と、Ｎ、ＯおよびＳより各々独立して選択される５個までのヘテロ原子を含む炭素環式環系または複素環式環系であり；ここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、基Ｒ１０で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１１−またはヘテロシクリル−Ｒ１２−であり；ここにおいて、Ｒ３は、一つまたはそれを超えるＲ１３で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１４より選択される基で置換されていてもよく；
炭素上の置換基は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１５−またはヘテロシクリル−Ｒ１６−より選択され；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１７より選択される基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、
Ｒ３は、環Ａを伴うことなくチアゾロピリジンまたはオキサゾロピリジン（オキサゾロpyrdine）のＣ５位へ直接的に結合していてよく、この場合、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノアルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノアルコキシ、１〜５個のヘテロ原子をその中に含むヘテロシクロアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノアルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノアルコキシ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノであり、
Ｒ１１、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）−または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルより選択され、そしてｓは、０〜２であり；そして
Ｒ１０、Ｒ１４およびＲ１７は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；
Ｒ１３およびＲ１２は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノアルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノアルコキシ、１〜５個のヘテロ原子をその中に含むヘテロシクロアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノアルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノアルコキシ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルまたはＣ１−６アルキルスルホニルアミノであり、または
Ｒ２は、
【化２】
2011522024.tif 000067
を有する基であり、ここにおいて、
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲｂであり、ここにおいて、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、シクロＣ３−７アルコキシＣ１−６アルキルであり；或いは、Ｚは、７個までの環原子と、Ｎ、ＯおよびＳより各々独立して選択される５個までのヘテロ原子を含む複素環式環系であってよく、
或いは、Ｚは不存在であり、そして基Ｒ２は、チアゾロピリジン環またはオキサゾロピリジン環のＣ６位へ直接的に結合していて、
環Ｂは、１２個までの環原子と、Ｎ、ＯおよびＳより各々独立して選択される５個までのヘテロ原子を含む炭素環式環系または複素環式環系であり；そしてここにおいて、該環系が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、基Ｒ１０で置換されていてもよく；
Ｒ２３は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１１−またはヘテロシクリル−Ｒ１２−であり；ここにおいて、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、一つまたはそれを超えるＲ１３で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、基Ｒ１４で置換されていてもよく；または或いは、
環Ｂは、不存在であってよく、そしてＲ２３は、−（ＣＨ２）ｍ−へ直接的に結合していて、この場合、Ｒ２３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノアルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノアルコキシ、１〜５個のヘテロ原子をその中に含むヘテロシクロアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノアルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノアルコキシ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノより選択される］
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｑが、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ、ＣＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨのいずれか一つである、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、シクロプロピル、プロリニル、ピラジニル、ピリミジニルのいずれか一つである、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
Ｘが、ＣＨ、ＣＦ、Ｎのいずれか一つである、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
環Ａが、
【化３】
2011522024.tif 000068
【化４】
2011522024.tif 000069
のいずれか一つである、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃｌ、ＣＯＣＨ３、
【化５】
2011522024.tif 000070
のいずれか一つである、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２＝ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＦ３
【化６】
2011522024.tif 000071
のいずれか一つである、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
Ｒ２が、
【化７】
2011522024.tif 000072
（式中、Ｚは、Ｏ、ＮＨまたはＮＣＨ３であり、またはＺは、７個までの環原子と、Ｎ、ＯおよびＳより各々独立して選択される３個までのヘテロ原子を含む複素環式環系であり、
或いは、Ｚは不存在であり、そして基Ｒ２は、チアゾロピリジン環またはオキサゾロピリジン環のＣ６位へ直接的に結合していて、
環Ｂは、
【化８】
2011522024.tif 000073
の一つより選択され、
Ｒ２３は、Ｈ、Ｆ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃｌ、ＣＯＣＨ３、
【化９】
2011522024.tif 000074
である）
として表される、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を製造する方法であって、
（ａ）式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）：
【化１０】
2011522024.tif 000075
（式中、Ｚは、ハロゲンであり、そしてＲ１は、請求項１に記載の意味を有する）
を有するアミンと、式（ＩＩＩａ）のイソシアネートまたは式（ＩＩＩｂ）の活性誘導体
【化１１】
2011522024.tif 000076
（式中、Ｙは、置換可能な基であり、そしてＲ１およびＱは、請求項１に記載の意味を有する）
とを、適する塩基および溶媒の存在下で反応させて、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）
【化１２】
2011522024.tif 000077
を有する化合物を生じること；
（ｂ）式（Ｖ）
【化１３】
2011522024.tif 000078
（式中、Ｒ３、Ａ、Ｒ７、ｎおよびｍは、式Ｉに関して定義の通りである）
を有するボロン酸またはボロン酸エステルと、上に示されている式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物とを、適するパラジウム（０）触媒の存在下で反応させて、上に示されている式Ｉの化合物を生じること
を含み、そして上の方法（ａ）または（ｂ）の後、必要ならば、一つまたはそれを超える次：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物へと変換すること；
（ii）保護基を全て除去すること；
（iii）薬学的に許容しうる塩を形成すること
を行う方法。
【請求項１０】
ヒトまたは動物体の療法による処置方法に用いるための、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
ヒトまたは動物体の療法による処置用の薬剤の製造における、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１２】
細菌感染の処置を必要としている動物の細菌感染を処置する方法であって、該動物に有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項１３】
医薬組成物であって、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗細菌活性を示す化合物、それらの製造方法、活性成分としてそれらを含有する医薬組成物、ヒトなどの温血動物の細菌感染の処置に用いるための薬剤としてそれらの使用および薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。具体的には、本発明は、ヒトなどの温血動物の細菌感染の処置に有用な化合物、より具体的には、ヒトなどの温血動物の細菌感染の処置に用いるための薬剤の製造におけるこれら化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際微生物学界は、抗生物質耐性の進化が、現在入手可能な抗細菌薬が無効である菌株を生じうるという深刻な問題を発言し続けている。概して、細菌病原体は、グラム陽性かまたはグラム陰性の病原体として分類することができる。グラム陽性およびグラム陰性双方の病原体に対して有効な活性を有する抗生物質化合物は、概して、広域活性を有すると考えられる。本発明の化合物は、グラム陽性病原体および特定のグラム陰性病原体双方に対して有効であると考えられる。
【０００３】
グラム陽性病原体、例えば、ブドウ球菌（Staphylococci）、腸球菌（Enterococci）、連鎖球菌（Streptococci）およびミコバクテリアは、いったん定着すると、処置することも難しいし、病院環境から根絶することも難しい耐性菌株の発生ゆえに、特に重要である。このような菌株の例は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（staphylococcus aureus）（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）および多剤耐性エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）である。
【０００４】
このような耐性グラム陽性病原体の最終手段の処置に好ましい臨床的に有効な抗生物質は、バンコマイシンである。バンコマイシンは、糖ペプチドであり、腎毒性を含めたいろいろな毒性に関連している。更に、そして最も重要なことに、バンコマイシンおよび他の糖ペプチドへの抗細菌耐性も現れている。この耐性は、一定速度で増加していて、グラム陽性病原体の処置においてこれら薬剤をしだいに有効でなくしている。更に、現在、インフルエンザ菌（H.influenzae）およびＭ．カタラリス（M.catarrhalis）を含めた特定のグラム陰性菌株によっても引き起こされる上気道感染の処置に用いられるβ−ラクタム系、キノロン系およびマクロライド系などの物質に対して、ますます耐性が現れている。
【０００５】
したがって、広範な多剤耐性微生物の脅威を克服するために、新しい抗生物質、具体的には、新規な作用機構を有するか、および／または新しい薬物支持基（pharmacophoric groups）を含有するものを開発することが継続して要求されている。
【０００６】
デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ジャイレースは、細胞中のＤＮＡのトポロジー状態を制御するトポイソメラーゼII型ファミリーのメンバーである（Champoux, J. J.; 2001. Ann. Rev. Biochem. 70: 369-413）。II型トポイソメラーゼは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）加水分解による自由エネルギーを利用して、ＤＮＡ中に一時的二本鎖切断を導入し、その切断を介する鎖通過を触媒し、そしてＤＮＡを再閉することによって、ＤＮＡのトポロジーを変化させる。ＤＮＡジャイレースは、細菌中の不可欠な且つ保存された酵素であり、ＤＮＡ中に負の超コイルを導入するその能力が、トポイソメラーゼの中で独特である。その酵素は、ｇｙｒＡおよびｇｙｒＢでエンコードされる二つのサブユニットから成り、Ａ２Ｂ２四量体複合体を形成している。ジャイレースのＡサブユニット（ＧｙｒＡ）は、ＤＮＡ切断および再閉に関与し、鎖通過中にＤＮＡへ一時的共有結合を形成する保存されたチロシン残基を含有する。Ｂサブユニット（ＧｙｒＢ）は、ＡＴＰの加水分解を触媒し、そしてＡサブユニットと相互作用して、加水分解による自由エネルギーを、鎖通過およびＤＮＡ再閉を可能にする酵素のコンホメーション変化へと翻訳する。
【０００７】
トポイソメラーゼIVと称される、細菌中のもう一つの保存された且つ不可欠なII型トポイソメラーゼは、主に、複製において生じる連鎖閉環状細菌染色体を分離することに関与している。この酵素は、ＤＮＡジャイレースに密接に関連していて、ＧｙｒＡおよびＧｙｒＢに相同のサブユニットから形成される類似の四量体構造を有する。異なった細菌種におけるジャイレースとトポイソメラーゼIVとの間の全体の配列同一性は高い。したがって、細菌II型トポイソメラーゼを標的とする化合物は、細胞中の二つの標的、すなわち、ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼIVを阻害する可能性を有する；既存のキノロン抗細菌薬の場合と同様（Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109）。
【０００８】
ＤＮＡジャイレースは、キノロン系およびクマリン系を含めた抗細菌薬の十分に妥当な標的である。キノロン系（例えば、シプロフロキサシン）は、ＤＮＡ切断および酵素の再結合（reunion）活性を阻害し且つＤＮＡと共有結合で複合体形成したＧｙｒＡサブユニットをトラップする広域抗細菌薬である（Drlica, K., and X. Zhao, 1997, Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61: 377-392）。このクラスの抗細菌薬のメンバーは、更に、トポイソメラーゼIVを阻害し、そして結果として、これら化合物の主な標的は、種の中で異なる。キノロン系は、成功した抗細菌薬であるが、標的（ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼIV）中の突然変異によって生じる耐性は、Ｓ．aureus および Streptococcus pneumoniae を含めたいくつかの微生物においてますます問題になっている（Hooper, D. C., 2002, The Lancet Infectious Diseases 2: 530-538）。更に、化学クラスとしてのキノロン系は、小児でのそれらの使用を妨げる、関節症を含めた毒性副作用を欠点として持っている（Lipsky, B. A. and Baker, C. A., 1999, Clin. Infect. Dis. 28: 352-364）。更に、ＱＴｃ間隔の延長によって予測される心臓毒性の可能性は、キノロン系の毒性問題として引用された。
【０００９】
ＧｙｒＢサブユニットを結合することについてＡＴＰと拮抗するＤＮＡジャイレースの天然物阻害剤が、いくつか知られている（Maxwell, A. and Lawson, D.M. 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3: 283-303）。クマリン系は、ストレプトミセス属種（Streptomyces spp.）より単離された天然産物であり、その例は、ノボビオシン、クロロビオシン（chlorobiocin）およびクメルマイシン（coumermycin）Ａ１である。これら化合物は、効力のあるＤＮＡジャイレース阻害剤であるが、それらの治療的有用性は、真核生物における毒性およびグラム陰性細菌における不十分な浸透ゆえに、限られている（Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109）。ＧｙｒＢサブユニットを標的とする化合物の別の天然物クラスは、シクロチアリジン系（cyclothialidines）であるが、それらは、ストレプトミセス・フィリペンシス（Streptomyces filipensis）より単離される（Watanabe, J. et al 1994, J. Antibiot. 47: 32-36）。ＤＮＡジャイレースに対して効力のある活性にもかかわらず、シクロチアリジンは、若干の真正細菌種に対してのみ活性を示す不十分な抗細菌薬である（Nakada, N, 1993, Antimicrob. Agents Chemother. 37: 2656-2661）。
【００１０】
ＤＮＡジャイレースのＢサブユニットおよびトポイソメラーゼIVを標的とする合成阻害剤は、当該技術分野において知られている。例えば、クマリン含有化合物は、特許出願ＷＯ９９／３５１５５号に記載され、５，６−二環式ヘテロ芳香族化合物は、特許出願ＷＯ０２／０６０８７９号に記載され、そしてピラゾール化合物は、特許出願ＷＯ０１／５２８４５号（米国特許ＵＳ６，６０８，０８７号）に記載されている。AstraZeneca は、更に、抗細菌化合物を記載している特定の出願：ＷＯ２００５／０２６１４９号、ＷＯ２００６／０８７５４４号、ＷＯ２００６／０８７５４８号、ＷＯ２００６／０８７５４３号、ＷＯ２００６／０９２５９９号およびＷＯ２００６／０９２６０８号を公表した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】特許出願ＷＯ９９／３５１５５号
【特許文献２】特許出願ＷＯ０２／０６０８７９号
【特許文献３】特許出願ＷＯ０１／５２８４５号（米国特許ＵＳ６，６０８，０８７号）
【特許文献４】ＷＯ２００５／０２６１４９号
【特許文献５】ＷＯ２００６／０８７５４４号
【特許文献６】ＷＯ２００６／０８７５４８号
【特許文献７】ＷＯ２００６／０８７５４３号
【特許文献８】ＷＯ２００６／０９２５９９号
【特許文献９】ＷＯ２００６／０９２６０８号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Champoux, J. J.; 2001. Ann. Rev. Biochem. 70: 369-413
【非特許文献２】Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109
【非特許文献３】Drlica, K., and X. Zhao, 1997, Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61: 377-392
【非特許文献４】Hooper, D. C., 2002, The Lancet Infectious Diseases 2: 530-538
【非特許文献５】Lipsky, B. A. and Baker, C. A., 1999, Clin. Infect. Dis. 28: 352-364
【非特許文献６】Maxwell, A. and Lawson, D.M. 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3: 283-303
【非特許文献７】Watanabe, J. et al 1994, J. Antibiot. 47: 32-36
【非特許文献８】Nakada, N, 1993, Antimicrob. Agents Chemother. 37: 2656-2661
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明者は、ＤＮＡジャイレースを阻害するのに有用である化合物の新しいクラスを発見した。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明により、式（Ｉ）：
【００１５】
【化１】
2011522024.tif 000003
【００１６】
［式中、Ｙは、ＳまたはＯであり、
Ｑは、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ６、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ７、ＳＯ２ＮＲ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９またはＣ＝Ｏ、ＳＯ２であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルより選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキルまたはヘテロシクリルであり、
Ｘは、ＮまたはＣＲａであり、ここにおいて、Ｒａは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＮであり；
ｍ＝０〜５、
環Ａは、１２個までの環原子と、Ｎ、ＯおよびＳより各々独立して選択される５個までのヘテロ原子を含む炭素環式環系または複素環式環系であり；ここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、基Ｒ１０で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１１−またはヘテロシクリル−Ｒ１２−であり；ここにおいて、Ｒ３は、一つまたはそれを超えるＲ１３で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１４より選択される基で置換されていてもよく；
炭素上の置換基は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１５−またはヘテロシクリル−Ｒ１６−より選択され；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１７より選択される基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、
Ｒ３は、環Ａを伴うことなくチアゾロピリジンまたはオキサゾロピリジン（oxazolopyrdine）のＣ５位へ直接的に結合していてよく、この場合、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノアルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノアルコキシ、１〜５個のヘテロ原子をその中に含むヘテロシクロアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノアルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノアルコキシ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノであり、
Ｒ１１、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）−または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルより選択され、そしてｓは、０〜２であり；そして
Ｒ１０、Ｒ１４およびＲ１７は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；
Ｒ１３およびＲ１２は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノアルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノアルコキシ、１〜５個のヘテロ原子をその中に含むヘテロシクロアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノアルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノアルコキシ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルまたはＣ１−６アルキルスルホニルアミノであり、または
Ｒ２は、
【００１７】
【化２】
2011522024.tif 000004
【００１８】
を有する基であり、ここにおいて、
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲｂであり、ここにおいて、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、シクロＣ３−７アルコキシＣ１−６アルキルであり；或いは、Ｚは、７個までの環原子と、Ｎ、ＯおよびＳより各々独立して選択される５個までのヘテロ原子を含む複素環式環系であってよく、
或いは、Ｚは不存在であり、そして基Ｒ２は、チアゾロピリジン環またはオキサゾロピリジン環のＣ６位へ直接的に結合していて、
環Ｂは、１２個までの環原子と、Ｎ、ＯおよびＳより各々独立して選択される５個までのヘテロ原子を含む炭素環式環系または複素環式環系であり；そしてここにおいて、この環系が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、基Ｒ１０で置換されていてもよく；
Ｒ２３は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１１−またはヘテロシクリル−Ｒ１２−であり；ここにおいて、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、一つまたはそれを超えるＲ１３で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、基Ｒ１４で置換されていてもよく；または或いは、
環Ｂは、不存在であってよく、そしてＲ２３は、−（ＣＨ２）ｍ−へ直接的に結合していて、この場合、Ｒ２３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノアルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノアルコキシ、１〜５個のヘテロ原子をその中に含むヘテロシクロアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノアルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノアルコキシ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノより選択される］
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本明細書中において、アルキルという用語は、直鎖および分枝状鎖双方のアルキル基を包含する。例えば、「Ｃ１−４アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。しかしながら、プロピルなどの個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定する。類似の慣例が、他の包括的用語に当てはまる。
【００２０】
任意の置換基が、一つまたはそれを超える基より選択される場合、この定義は、明記された基の一つより選択される全ての置換基、または二つまたはそれを超える明記された基より選択される置換基を包含するということは理解されるはずである。
【００２１】
「ヘテロシクリル」は、少なくとも一つの原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される４〜１２個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式環であって、特に断らない限り、炭素または窒素連結していてよい環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし、そして環硫黄原子は、一つまたは複数のＳ−オキシドを形成するように酸化されていてもよい。本発明の一つの側面において、「ヘテロシクリル」は、少なくとも一つの原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される５個または６個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式環であり、それは、特に断らない限り、炭素または窒素連結していてよく、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし、そして環硫黄原子は、Ｓ−オキシドを形成するように酸化されていてもよい。本発明のもう一つの側面において、「ヘテロシクリル」は、少なくとも一つの原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される５個または６個の原子を含有する不飽和の炭素連結した単環式環である。「ヘテロシクリル」という用語の例および適する意味は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−オキシドおよびキノリン−Ｎ−オキシドである。「ヘテロシクリル」という用語の追加の例および適する意味は、イミダゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジニルおよびチアゾリルである。
【００２２】
「カルボシクリル」は、３〜１２個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式炭素環であり；ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうる。具体的には、「カルボシクリル」は、５個または６個の原子を含有する単環式環、または９個または１０個の原子を含有する二環式環である。「カルボシクリル」に適する意味には、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニルまたは１−オキソインダニルが含まれる。「カルボシクリル」の具体的な例は、フェニルである。
【００２３】
「Ｃ１−４アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。「Ｃ１−４アルコキシカルボニル」の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルである。「Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ」の例は、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルアミノである。「Ｃ１−４アルコキシ」の例は、メトキシ、エトキシおよびプロポキシである。「Ｃ１−４アルカノイルアミノ」の例は、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノである。「Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）」の例は、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルである。「Ｃ１−４アルカノイル」の例は、プロピオニルおよびアセチルである。「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ」の例は、メチルアミノおよびエチルアミノである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ」の例は、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノである。「Ｃ２−４アルケニル」の例は、ビニル、アリルおよび１−プロペニルである。「Ｃ２−４アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルである。「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイルおよびＮ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイルおよびＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル」の例は、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル」の例は、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルである。「Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル」の例は、メトキシアミノカルボニルおよびイソプロポキシアミノカルボニルである。「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル」の例は、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノカルボニルおよびＮ−メチル−Ｎ−エトキシアミノカルボニルである。「Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド」の例は、Ｎ’−メチルウレイドおよびＮ’−イソプロピルウレイドである。「Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド」の例は、Ｎ’Ｎ’−ジメチルウレイドおよびＮ’−メチル−Ｎ’−イソプロピルウレイドである。「Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル」の例は、Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニルおよびＮ’−イソプロピルヒドラジノカルボニルである。「Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル」の例は、Ｎ’Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニルおよびＮ’−メチル−Ｎ’−イソプロピルヒドラジノカルボニルである。「Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ」の例は、メチルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノおよびｔ−ブチルスルホニルアミノである。「Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル」の例は、メチルスルホニルアミノカルボニル、イソプロピルスルホニルアミノカルボニルおよびｔ−ブチルスルホニルアミノカルボニルである。「Ｃ１−４アルキルスルホニル」の例は、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニルおよびｔ−ブチルスルホニルである。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、適する酸性塩または塩基性塩を形成することができるが、このような場合、塩としての化合物の投与は、適当でありうるし、そして薬学的に許容しうる塩は、以下に記載されるものなどの慣用的な方法によって製造することができる。
【００２５】
適する薬学的に許容しうる塩には、メタンスルホン酸塩、トシレート、α−グリセロリン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩および臭化水素酸塩などの酸付加塩が含まれる。更に適するのは、リン酸および硫酸で形成される塩である。別の側面において、適する塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチルｄ−グルカミン、およびリシンなどのアミノ酸のような塩基塩である。荷電官能基の数および陽イオンまたは陰イオンの原子価に依存して、二つ以上の陽イオンまたは陰イオンが存在してよい。本発明の一つの側面において、薬学的に許容しうる塩は、ナトリウム塩である。
【００２６】
しかしながら、製造中の塩の単離を容易にするには、選択された溶媒中にあまり可溶性でない塩は、薬学的に許容しうるにせよ、し得ないにせよ、利用することができる。
本発明中において、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、互変異性の現象を示すことがありうるということ、および本明細書中の化学式図形は、可能性のある互変異性体の内の一つだけを示すことができるということは理解されるはずである。本発明が、ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVを阻害するいずれの互変異性体も包含し、そして化学式図形中に利用されたいずれか一つの互変異性体だけに制限されるわけではないということは理解されるはずである。本明細書中の化学式図形は、可能性のある互変異性体の内の一つだけを示すことができるので、本明細書が、本明細書中に図式的に示すことが可能であったまさにその形ではなく描かれる化合物の可能性のある互変異性体を全て包含するということは理解されるはずである。同じことが、化合物名に当てはまる。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物が、一つまたは複数の不斉置換炭素および一つまたは複数の硫黄原子を含有してよく、したがって、それら追加の一つまたは複数の不斉置換炭素および一つまたは複数の硫黄原子が関する限りにおいて、それら位置に光学活性な形およびラセミ体の形で存在することがありうるし且つ単離されることがありうるということは、当業者に理解されるであろう。本発明が、いずれか追加の一つまたは複数の不斉置換炭素および一つまたは複数の硫黄原子におけるラセミ体、光学活性体、多形体または立体異性体の形またはそれらの混合物をいずれも包含し、それら形が、ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害に有用な性質を有するということは理解されるはずである。
【００２８】
光学活性な形は、当該技術分野において知られている手順によって、例えば、再結晶法によるラセミ体の分割により、光学活性出発物質からの合成により、キラル合成により、酵素的分割により、バイオトランスフォーメーションにより、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離により製造することができる。
【００２９】
いくつかの化合物は、多形性を示すことがありうる。本発明が、多形体の形またはそれらの混合物をいずれも包含し、それら形が、ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害に有用な性質を有するということは理解されるはずである。
【００３０】
更に、式（Ｉ）を有する特定の化合物およびそれらの塩は、溶媒和の形で、更には、非溶媒和の形で、例えば、水和した形などで存在しうるということは理解されるはずである。本発明が、ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVを阻害するこのような溶媒和の形を全て包含するということは理解されるはずである。
【００３１】
本明細書中に挙げられる特定の置換基および基についての具体的な且つ適する意味は、次の通りである。これら意味は、本明細書中の前にまたは以下に開示されるいずれかの定義および態様について、適所で用いることができる。疑わしさを免れるために、述べられる種および種のいずれかの組合せは各々、本発明の具体的な且つ独立した側面である。
【００３２】
Ｙは、ＳまたはＯであり、
Ｑは、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ、ＣＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり、
Ｒ１は、−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、シクロプロピル、プロリニル、ピラジニル、ピリミジニルであり、
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、Ｎ、ＣＣＨ３、ＣＣＮ、ＣＯＣＨ３であり、
環Ａは、
【００３３】
【化３】
2011522024.tif 000005
【００３４】
【化４】
2011522024.tif 000006
【００３５】
であり、
Ｒ３は、それが環Ａに結合している場合、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２＝ＣＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ３、
【００３６】
【化５】
2011522024.tif 000007
【００３７】
より選択され、そして
Ｒ３が、環Ａを伴うことなく、チアゾロピリジンまたはオキサゾロピリジンのＣ５位に直接的に結合している場合、Ｒ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたはＣＦ３
【００３８】
【化６】
2011522024.tif 000008
【００３９】
およびそれらの薬学的に許容しうる塩である。
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２＝ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＦ３
【００４０】
【化７】
2011522024.tif 000009
【００４１】
であり、
Ｒ２が、
【００４２】
【化８】
2011522024.tif 000010
【００４３】
として表される場合、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂであり、ここにおいて、Ｒｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、場合により、Ｎは、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾールなどの複素環式環の一部分であってよく；
或いは、Ｚは不存在であり、そして基Ｒ２は、チアゾロピリジン環またはオキサゾロピリジン環の｀Ｃ６位に直接的に結合していて、
環Ｂは、
【００４４】
【化９】
2011522024.tif 000011
【００４５】
【化１０】
2011522024.tif 000012
【００４６】
であり、
Ｒ２３は、それが環Ｂに結合している場合、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＯＨ、ＣＯＣＨ２ＯＣＨ３、
【００４７】
【化１１】
2011522024.tif 000013
【００４８】
より選択され、そして
Ｒ２３が、リンカー−（ＣＨ２）ｎ−に直接的に結合している場合、すなわち、環Ｂが不存在の場合、Ｒ２３は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、
【００４９】
【化１２】
2011522024.tif 000014
【００５０】
およびそれらの薬学的に許容しうる塩である。
したがって、本発明のもう一つの側面において、式（Ｉ）（上に示される）
［式中、Ｙは、ＳまたはＯであり；
Ｑは、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；
Ｒ１は、−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり；
Ｘは、ＣＨであり；
ｍは、０〜５であり、
環Ａは、
【００５１】
【化１３】
2011522024.tif 000015
【００５２】
の一つより選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃｌ、ＣＯＣＨ３、
【００５３】
【化１４】
2011522024.tif 000016
【００５４】
である］
を有する化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３，ＯＣＨ２ＣＨ３、
【００５５】
【化１５】
2011522024.tif 000017
【００５６】
であり、
Ｒ２が、
【００５７】
【化１６】
2011522024.tif 000018
【００５８】
として表される場合、
Ｚは、Ｏ、ＮＨまたはＮＣＨ３であり、そして場合により、Ｎは、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾールなどの複素環式環の一部分であり；
或いは、Ｚは不存在であってよく、そして基Ｒ２は、チアゾロピリジン環またはオキサゾロピリジン環のＣ６位に直接的に結合していて、
環Ｂは、
【００５９】
【化１７】
2011522024.tif 000019
【００６０】
の一つより選択され、
Ｒ２３は、Ｈ、Ｆ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃｌ、ＣＯＣＨ３、
【００６１】
【化１８】
2011522024.tif 000020
【００６２】
およびそれらの薬学的に許容しうる塩である。
本発明の具体的な化合物は、実施例の化合物であり、それらは各々、本発明のもう一つの独立した側面を提供する。追加の側面において、本発明は、更に、いずれか二つまたはそれを超える実施例の化合物、またはむしろ、本発明の実施例のいずれかの組合せを含む。
【００６３】
本発明の一つの態様において、式（Ｉ）の化合物を提供し、別の態様において、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明の別の側面は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２は、式Ｉに関して定義の通りである）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を製造する方法であって、次を含む方法を提供する。
【００６４】
（ａ）式（ＩＩａおよびＩＩｂ）：
【００６５】
【化１９】
2011522024.tif 000021
【００６６】
（式中、Ｚは、ハロゲンである）
を有するアミンと、式（ＩＩＩａ）のイソシアネートまたは式（ＩＩＩｂ）の活性誘導体とを、適する塩基および溶媒の存在下で反応させて、式ＩＶａまたはＩＶｂを生じること
【００６７】
【化２０】
2011522024.tif 000022
【００６８】
（式中、Ｙは、置換可能な基である）；
適する塩基には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、または２，６−ルチジンまたは２，６−ジ−tert−ブチルピリジンなどの２，６−ジアルキルピリジンが含まれる。適する溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドが含まれる。そのカップリング反応は、好都合には、０℃〜４０℃の範囲内の温度で行ってよい。
【００６９】
式（ＩＩＩｂ）の適する活性誘導体には、活性エステル、例えば、ペンタフルオロフェニルエステル；酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物；およびスルホニルクロリド（sulfonychlorides）が含まれる。これらタイプの化合物とアミンとの反応は、当該技術分野において周知であり、例えば、それらは、上記のものなどの塩基の存在下において、上記のものなどの適する溶媒中で反応させることができる。その反応は、好都合には、０℃〜４０℃の範囲内の温度で行ってよい；
（ｂ）式（Ｖ）
【００７０】
【化２１】
2011522024.tif 000023
【００７１】
（式中、Ｒ３、Ａ、Ｒ７、ｎおよびｍは、式Ｉに関して定義の通りである）
を有するボロン酸またはボロン酸エステルと、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物とを、適するパラジウム（０）触媒の存在下で反応させて、式Ｉの化合物を生じること、そして上の方法（ａ）または（ｂ）の後、必要ならば、一つまたはそれを超える次：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物へと変換すること；
（ii）保護基を全て除去すること；
（iii）薬学的に許容しうる塩を形成すること
を行うこと。
【００７２】
置換可能な基Ｘは、好都合には、ハロゲン、例えば、クロロ基、ブロモ基またはヨード基などより選択される。
式（ＩＩａおよびＩＩｂ）の化合物は、商業的に入手可能である、または当該技術分野において知られている、または当該技術分野において知られている方法によって製造することができる。
【００７３】
式（ＩＩＩａおよびＩＩＩｂ）の化合物は、商業的に入手可能である、または当該技術分野において知られている、または当該技術分野において知られている方法によって製造することができる。
【００７４】
式（Ｖ）の化合物は、商業的に入手可能である、または当該技術分野において知られている、または当該技術分野において知られている方法によって製造することができる。
薬学的に許容しうる塩の形成は、標準的な技法を用いた普通の有機化学者の技術の範囲内である。
【００７５】
本発明の化合物中の特定のいろいろな環置換基は、上述の方法の前かまたは直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入することができるしまたは慣用的な官能基修飾によって生じることができ、そしてそれ自体、本発明の方法側面に包含されるということは理解されるであろう。このような環置換基を導入するのに用いられる試薬は、商業的に入手可能であるかまたは、当該技術分野において知られている方法によって製造される。
【００７６】
環中への置換基の導入は、式（Ｉ）を有する一つの化合物を、式（Ｉ）を有する別の化合物へと変換することができる。このような反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、置換基の酸化、置換基のエステル化、置換基のアミド化、ヘテロアリール環の形成が含まれる。このような手順のための試薬および反応条件は、当化学技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体的な例には、アルコキシドの導入、ジアゾ化反応後のチオール基、アルコール基、ハロゲン基の導入が含まれる。修飾の例には、アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【００７７】
当有機化学業者は、上の参考文献およびその中にある実施例、そして更には、本明細書中の実施例中に含まれている且つ論じられている情報を用い且つ適応させて、必要な出発物質および生成物を得ることができるであろう。商業的に入手可能でないとしても、上記のものなどの手順に必要な出発物質は、標準的な有機化学技法；既知の構造的に類似した化合物の合成に類似した技法；または上記の手順または実施例中に記載の手順に類似した技法より選択される手順によって製造することができる。上記のような合成方法のための出発物質の多くは、商業的に入手可能であるおよび／または科学文献で広く報告されている、または科学文献で報告された方法の適応を用いて商業的に入手可能な化合物から製造されうるということが注目される。読者は、更に、反応条件および試薬の一般的な指針について、Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, by Jerry March, published by John Wiley & Sons 1992 を参照する。
【００７８】
更に、本明細書中に述べられているいくつかの反応において、化合物中のいずれの感受性基も保護することが必要でありうる／望まれることがありうるということは理解されるであろう。保護が必要であるまたは望まれる状況は、このような保護に適する方法と同様、当業者に知られている。慣用的な保護基は、標準的な慣例にしたがって用いることができる（詳しい例については、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 を参照されたい）。
【００７９】
ヒドロキシ基に適する保護基の例は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アロイル基、例えば、ベンゾイル；トリメチルシリルなどのシリル基；またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なるであろう。したがって、例えば、アルカノイル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物などの適する塩基、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムでの加水分解によって除去することができる。或いは、トリメチルシリルなどのシリル基は、例えば、フッ化物でまたは水性酸で除去することができるし；またはベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒の存在下における水素化によって除去することができる。
【００８０】
アミノ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基；アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル；またはアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なる。したがって、例えば、アルカノイル基またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物などの適する塩基、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムでの加水分解によって除去することができる。或いは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸、またはトリフルオロ酢酸のような適する酸での処理によって除去することができるし、そしてベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって、またはルイス酸、例えば、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去することができる。第一級アミノ基に適する別の保護基は、例えば、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンまたは２−ヒドロキシエチルアミンでの、またはヒドラジンでの処理によって除去することができるフタロイル基である。
【００８１】
カルボキシ基に適する保護基は、例えば、エステル形成性基、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基での加水分解によって除去することができる、例えば、メチル基またはエチル基；または例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって除去することができる、例えば、ｔ−ブチル基；または例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって除去することができる、例えば、ベンジル基；または例えば、酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒の使用によって除去することができる、例えば、アリル基である。
【００８２】
それら保護基は、当化学技術分野において周知の慣用的な技法を用いた合成におけるいずれか好都合な段階で除去することができるし、またはそれらは、より後の反応工程または処理中に除去することができる。
【００８３】
本発明の化合物の光学活性な形は、上の手順の一つを、（例えば、適する反応工程の不斉誘導によって形成される）光学活性出発物質を用いて行うことによって、または標準法を用いたラセミ体の形の化合物または中間体の分割によって、または（生じた場合の）ジアステレオ異性体のクロマトグラフィー分離によって得ることができる。酵素的技法も、光学活性な化合物および／または中間体の製造に有用でありうる。
【００８４】
同様に、本発明の化合物の純粋なレギオ異性体が必要とされる場合、それは、純粋なレギオ異性体を出発物質として用いて上の手順の一つを行うことによって、または標準法を用いたレギオ異性体または中間体の混合物の分割によって得ることができる。
【００８５】
本発明のもう一つの特徴により、療法によるヒトまたは動物体の処置方法に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明者は、本発明の化合物が、細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVを阻害し、したがって、それらの抗細菌作用について興味深いということを発見した。本発明の一つの側面において、本発明の化合物は、細菌ＤＮＡジャイレースを阻害し、したがって、それらの抗細菌作用について興味深い。本発明の一つの側面において、本発明の化合物は、トポイソメラーゼIVを阻害し、したがって、それらの抗細菌作用について興味深い。本発明の一つの側面において、本発明の化合物は、ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼIV双方を阻害し、したがって、それらの抗細菌作用について興味深い。
【００８６】
本発明の化合物は、細菌感染を処置する場合に有用であろうと考えられる。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、婦人科感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、気道感染（ＲＴＩ）を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、性感染症を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、尿路感染症を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、慢性気管支炎の急性悪化（ＡＣＥＢ）を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、急性中耳炎を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、急性静脈洞炎を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、薬剤耐性細菌による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、カテーテル関連敗血症を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、軟性下疳を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クラミジアを意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、市中肺炎（ＣＡＰ）を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、複雑性皮膚・皮膚構造感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、単純性皮膚・皮膚構造感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、心内膜炎を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、熱性好中球減少症を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、淋菌性子宮頸管炎を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、淋菌性尿道炎を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、院内感染性肺炎（ＨＡＰ）を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、骨髄炎を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、敗血症を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、梅毒を意味する。
【００８７】
本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、アシネトバクター・バウマンニイ（Acinetobacter baumanii）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、アシネトバクター・ヘモリティカス（Acinetobacter haemolyticus）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、アシネトバクター・ジュニイ（Acinetobacter junii）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、アシネトバクター・ジョンソニイ（Acinetobacter johnsonii）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、アシネトバクター・ルウォフィ（Acinetobacter lwoffi）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バクテロイデス・ビビウス（Bacteroides bivius）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バクテロイデス・フラジリス（Bacteroides fragilis）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、キャンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クラミジア肺炎病原体（Chlamydia pneumoniae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クラミジア・ウレアリティカス（Chlamydia urealyticus）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クラミドフィラ・ニューモニアエ（Chlamydophila pneumoniae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クロストリジウム・ディフィシリ（Clostridium difficili）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、エンテロバクター・アエロゲネス（Enterobacter aerogenes）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、エンテロバクター・クロアカエ（Enterobacter cloacae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、大腸菌（Escherichia coli）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ガルドネレラ・バギナリス（Gardnerella vaginalis）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、パラインフルエンザ菌（Haemophilus parainfluenzae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）による感染を意味する。本発明の一つ���側面において、「感染」または「細菌感染」は、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、メチシリン感受性 Staphylococcus aureus による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、モラクセラ・カタラリス（Moraxella catarrhalis）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、モルガネラ・モルガニイ（Morganella morganii）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、肺炎マイコプラズマ（Mycoplasma pneumoniae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペニシリン感受性 Streptococcus pneumoniae による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペプトストレプトコッカス・マグヌス（Peptostreptococcus magnus）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペプトストレプトコッカス・ミクロス（Peptostreptococcus micros）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス（Peptostreptococcus anaerobius）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペプトストレプトコッカス・アサッカロリチカス（Peptostreptococcus asaccharolyticus）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペプトストレプトコッカス・プレボチイ（Peptostreptococcus prevotii）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペプトストレプトコッカス・テトラディウス（Peptostreptococcus tetradius）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペプトストレプトコッカス・バギナリス（Peptostreptococcus vaginalis）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、キノロン耐性 Staphylococcus aureus による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、キノロン耐性表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermis）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、腸チフス菌（Salmonella typhi）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染��または「細菌感染」は、パラチフス菌（Salmonella paratyphi）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、腸炎菌（Salmonella enteritidis）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ネズミチフス菌（Salmonella typhimurium）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、霊菌（Serratia marcescens）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、Staphylococcus aureus による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、Staphylococcus epidermidis による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、スタフィロコッカス・サプロフィティカス（Staphylococcus saprophyticus）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ストレプトコッカス・アガラクティアエ（Streptoccocus agalactiae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、Streptococcus pneumoniae による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、化膿性連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ウレアプラズマ・ウレアリティカム（Ureaplasma urealyticum）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バンコマイシン耐性 Enterococcus faecium による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バンコマイシン耐性 Enterococcus faecalis による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バンコマイシン耐性 Staphylococcus aureus による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バンコマイシン耐性 Staphylococcus epidermis による感染を意味する。
【００８８】
本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、アシネトバクター属種（Acinetobacter spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バクテロイデス属種（Bacteroides spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バークホルデリア属種（Burkholderia spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、キャンピロバクター属種（Campylobacter spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クラミジア属種（Chlamydia spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クラミドフィラ属種（Chlamydophila spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クロストリジウム属種（Clostridium spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、エンテロバクター属種（Enterobacter spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、エンテロコッカス属種（Enterococcus spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、エシェリキア属種（Escherichia spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ガルドネレラ属種（Gardnerella spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ヘモフィルス属種（Haemophilus spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ヘリコバクター属種（Helicobacter spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クレブシエラ属種（Klebsiella spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、レジオネラ属種（Legionella spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、モラクセラ属種（Moraxella spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、モルガネラ属種（Morganella spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、マイコプラズマ属種（Mycoplasma spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ナイセリア属種（Neisseria spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペプトストレプトコッカス属種（Peptostreptococcus spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、プロテウス属種（Proteus spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、シュードモナス属種（Pseudomonas spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、サルモネラ属種（Salmonella spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、セラチア属種（Serratia spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「���菌感染」は、ブドウ球菌属種（Staphylococcus spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、連鎖球菌属種（Streptoccocus spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ステノトロホモナス属種（Stenotrophomonas spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ウレアプラズマ属種（Ureaplasma spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、好気性菌による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、偏性嫌気性菌による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、通性嫌気性菌による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、グラム陽性細菌による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、グラム陰性細菌による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、グラム不定細菌による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、非定型性呼吸器病原体による感染を意味する。
【００８９】
本発明のもう一つの特徴により、「感染」または「細菌感染」は、ミコバクテリウム、具体的には、ヒト結核菌（Mycobacterium tuberculosis）（Ｍｔｕ）、トリ結核菌群（M. avium intracellulare）（Ｍａｉ）およびＭ．アルセランス（M. ulcerans）（Ｍｕｌ）のいずれか一つによる感染を意味する。
【００９０】
本発明のもう一つの特徴により、抗細菌作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物に抗細菌作用を生じる方法であって、その動物に、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【００９１】
本発明のもう一つの特徴により、細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害処置を必要としているヒトなどの温血動物の細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害方法であって、その動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【００９２】
本発明のもう一つの特徴により、細菌感染の処置を必要としているヒトなどの温血動物の細菌感染を処置する方法であって、その動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【００９３】
本発明のもう一つの特徴により、婦人科感染、気道感染（ＲＴＩ）、性感染症、尿路感染症、慢性気管支炎の急性悪化（ＡＣＥＢ）、急性中耳炎、急性静脈洞炎、薬剤耐性細菌による感染、カテーテル関連敗血症、軟性下疳、クラミジア、市中肺炎（ＣＡＰ）、複雑性皮膚・皮膚構造感染、単純性皮膚・皮膚構造感染、心内膜炎、熱性好中球減少症、淋菌性子宮頸管炎、淋菌性尿道炎、院内感染性肺炎（ＨＡＰ）、骨髄炎、敗血症および／または梅毒より選択される細菌感染の処置を必要としているヒトなどの温血動物のこのような細菌感染を処置する方法であって、その動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【００９４】
本発明のもう一つの特徴は、薬剤として用いるための、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容しうる塩である。好適には、その薬剤は、抗細菌薬である。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗細菌作用の生成用の薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００９５】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害用の薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００９６】
したがって、本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の細菌感染の処置用の薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００９７】
本発明のもう一つの特徴により、肺結核、肺外結核、トリ感染症（avium infections）、ブルーリ潰瘍より選択される細菌感染の処置を必要としているヒトなどの温血動物のこのような細菌感染を処置する方法であって、その動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【００９８】
したがって、本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の婦人科感染、気道感染（ＲＴＩ）、性感染症、尿路感染症、慢性気管支炎の急性悪化（ＡＣＥＢ）、急性中耳炎、急性静脈洞炎、薬剤耐性細菌による感染、カテーテル関連敗血症、軟性下疳、クラミジア、市中肺炎（ＣＡＰ）、複雑性皮膚・皮膚構造感染、単純性皮膚・皮膚構造感染、心内膜炎、熱性好中球減少症、淋菌性子宮頸管炎、淋菌性尿道炎、院内感染性肺炎（ＨＡＰ）、骨髄炎、敗血症および／または梅毒より選択される細菌感染の処置用の薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００９９】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗細菌作用の生成に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１００】
したがって、本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の細菌感染の処置に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
したがって、本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の婦人科感染、気道感染（ＲＴＩ）、性感染症、尿路感染症、慢性気管支炎の急性悪化（ＡＣＥＢ）、急性中耳炎、急性静脈洞炎、薬剤耐性細菌による感染、カテーテル関連敗血症、軟性下疳、クラミジア、市中肺炎（ＣＡＰ）、複雑性皮膚・皮膚構造感染、単純性皮膚・皮膚構造感染、心内膜炎、熱性好中球減少症、淋菌性子宮頸管炎、淋菌性尿道炎、院内感染性肺炎（ＨＡＰ）、骨髄炎、敗血症および／または梅毒より選択される細菌感染の処置に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、ヒトを含めた哺乳動物の治療的（予防的を含めた）処置に用いるために、具体的には、感染を処置する場合、それは、通常は、標準的な医薬慣例にしたがって医薬組成物として製剤化される。
【０１０２】
したがって、別の側面において、本発明は、医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩と、薬学的に許容しうる希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１０３】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物で抗細菌作用を生じる場合に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１０４】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１０５】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の細菌感染の処置に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１０６】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の婦人科感染、気道感染（ＲＴＩ）、性感染症、尿路感染症、慢性気管支炎の急性悪化（ＡＣＥＢ）、急性中耳炎、急性静脈洞炎、薬剤耐性細菌による感染、カテーテル関連敗血症、軟性下疳、クラミジア、市中肺炎（ＣＡＰ）、複雑性皮膚・皮膚構造感染、単純性皮膚・皮膚構造感染、心内膜炎、熱性好中球減少症、淋菌性子宮頸管炎、淋菌性尿道炎、院内感染性肺炎（ＨＡＰ）、骨髄炎、敗血症および／または梅毒の処置に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１０７】
本発明のそれら組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル剤、水性または油状懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状液剤または懸濁剤として）、吸入による投与に（例えば、微粉散剤または液体エアゾル剤として）、吹入による投与に（例えば、微粉散剤として）または非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内投与用の滅菌水性または油状液剤として、または直腸投与用の坐剤として）適する形であってよい。
【０１０８】
本発明の組成物は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて慣用法によって得ることができる。したがって、経口使用を予定した組成物は、例えば、一つまたはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有してよい。
【０１０９】
錠剤製剤に適する薬学的に許容しうる賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルゲン酸（algenic acid）などの造粒剤および崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなどの保存剤；およびアスコルビン酸などの酸化防止剤が含まれる。錠剤製剤は、未コーティングであってよいし、または胃腸管内でのそれらの崩壊および引き続きの活性成分の吸収を変更するかまたは、それらの安定性および／または外観を改善するために、どちらの場合も、当該技術分野において周知の慣用的なコーティング剤および手順を用いてコーティングされていてよい。
【０１１０】
経口使用のための組成物は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセル剤の形であってよいし、または活性成分が、ラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの油または水と混合されているゼラチン軟カプセル剤としてあってよい。
【０１１１】
水性懸濁剤は、概して、微粉の形の活性成分を、一つまたはそれを超える懸濁化剤であって、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどのもの；分散助剤または湿潤剤であって、レシチン；またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート（polyoxethylene stearate））；またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール；またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのような、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物；またはエチレンオキシドと、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートなどのものと一緒に含有する。それら水性懸濁剤は、更に、一つまたはそれを超える保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなど）、酸化防止剤（アスコルビン酸など）、着色剤、着香剤および／または甘味剤（スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなど）を含有してよい。
【０１１２】
油状懸濁剤は、活性成分を、植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など）中にまたは鉱油（流動パラフィンなど）中に懸濁させることによって製剤化することができる。それら油状懸濁剤は、更に、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してよい。上に挙げられたものなどの甘味剤、および着香剤は、風味のよい経口製剤を提供するために加えられてよい。これら組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存することができる。
【０１１３】
水の添加による水性懸濁剤の製造に適する分散性散剤および顆粒剤は、概して、活性成分を、分散助剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたはそれを超える保存剤と一緒に含有する。適する分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に既述されたものによって代表される。甘味剤、着香剤および着色剤などの追加の賦形剤も、存在してよい。
【０１１４】
本発明の医薬組成物は、更に、水中油エマルジョンの形であってよい。油状相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油または鉱油、例えば、流動パラフィンなど、またはいずれかこれらの混合物であってよい。適する乳化剤は、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然に存在するガム；ダイズ、レシチンなどの天然に存在するホスファチド；脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート）；およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなどの、この部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物であってよい。それらエマルジョンは、更に、甘味剤、着香剤および保存剤を含有してよい。
【０１１５】
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースなどの甘味剤と一緒に製剤化することができるし、そして更に、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤を含有してよい。
【０１１６】
それら医薬組成物は、更に、滅菌注射可能水性または油状懸濁液の形であってよく、それは、既知の手順にしたがって、上に挙げられた一つまたはそれを超える適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化することができる。滅菌注射可能製剤は、更に、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってよい。
【０１１７】
吸入による投与用の組成物は、活性成分を、微粉固体を含有するエアゾルかまたは液体粒子として分配するように配置された慣用的な加圧エアゾルの形であってよい。揮発性のフッ素化炭化水素または炭化水素などの慣用的なエアゾル噴射剤を用いることができ、そしてエアゾル装置は、好都合には、一定計測量の活性成分を分配するように配置される。
【０１１８】
製剤についての追加の情報について、読者は、Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照する。
【０１１９】
一つまたはそれを超える賦形剤と混合されて単一剤形を生じる活性成分の量は、必然的に、処置される宿主および具体的な投与経路に依存して異なるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を予定した製剤は、概して、全組成物の約５〜約９８重量％であってよい適当且つ好都合な量の賦形剤と配合される、例えば、０．５ｍｇ〜２ｇの活性剤を含有するであろう。単位剤形は、概して、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。投与経路および投与計画についての追加の情報について、読者は、Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照する。
【０１２０】
上述のように、特定の疾患状態の治療的または予防的処置に必要とされる用量サイズは、必然的に、処置される宿主、投与経路、および処置されている疾患の重症度に依存して異なるであろう。本発明の一つの側面において、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日用量を用いる。しかしながら、その１日用量は、必然的に、処置される宿主、具体的な投与経路、および処置されている疾患の重症度に依存して異なるであろう。したがって、最適投薬量は、いずれか特定の患者を処置している医療の実務家によって決定されてよい。
【０１２１】
治療薬でのその使用に加えて、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、新しい治療薬の探求の一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物でのＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害剤の作用の評価のための in-vitro および in-vivo 試験システムの開発および規格化における薬理学的手段としても有用である。
【０１２２】
上の他の医薬組成物、プロセス、方法、使用および薬剤製造の特徴において、本明細書中に記載の本発明の化合物の別の且つ具体的な態様も当てはまる。
組合せ
本明細書中に記載の本発明の化合物は、単独療法として適用することができるし、または本発明の化合物に加えて、一つまたはそれを超える他の物質および／または処置を包含することができる。このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。投与が逐次的または別々である場合、第二成分を投与する場合の遅れは、その組合せの有益な作用を損なわないようにあるべきである。適するクラスおよび物質は、次の一つまたはそれを超えるものより選択することができる。
【０１２３】
（ｉ）他の抗細菌薬、例えば、マクロライド系、例えば、エリスロマイシン、アジスロマイシンまたはクラリスロマイシン；キノロン系、例えば、シプロフロキサシンまたはレボフロキサシン（levofloxacin）；β−ラクタム系、例えば、ペニシリン類、例えば、アモキシリンまたはピペラシリン；セファロスポリン類、例えば、セフトリアキソン（ceftriaxone）またはセフタジジム；カルバペネム類、例えば、メロペネムまたはイミペネム等；アミノグリコシド系、例えば、ゲンタマイシンまたはトブラマイシン；またはオキサゾリジノン類；および／または
（ii）抗感染薬、例えば、抗真菌性の、例えば、トリアゾール、またはアンホテリシン；および／または
（iii）生物学的タンパク質治療薬、例えば、抗体、サイトカイン、殺細菌性／透過増進性タンパク質（permeability-increasing protein）（ＢＰＩ）製品；および／または
（iv）Mycobacterium tuberculosis の処置に有用な一つまたはそれを超える抗細菌薬であって、リファンピシン、イソニアジド、ピリジナミド（pyrizinamide）、エタンブトール、キノロン類、例えば、モキシフロキサシン（moxifloxacin）またはガチフロキサシン（gatifloxacin）、ストレプトマイシンの一つまたはそれを超えるものなど、
（ｖ）流出ポンプ阻害剤。
【０１２４】
したがって、本発明のもう一つの側面において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩と、
（ｉ）一つまたはそれを超える追加の抗細菌薬；および／または
（ii）一つまたはそれを超える抗感染薬；および／または
（iii）生物学的タンパク質治療薬、例えば、抗体、サイトカイン、殺細菌性／透過増進性タンパク質（ＢＰＩ）製品；および／または
（iv）肺結核、肺外結核、トリ感染症、ブルーリ潰瘍の処置に有用な一つまたはそれを超える抗細菌薬、および／または
（ｖ）一つまたはそれを超える流出ポンプ阻害剤
より選択される化学療法薬を提供する。
【実施例】
【０１２５】
ここで、本発明を、次の実施例によって詳しく説明するが、それによって制限されるものではなく、ここにおいて、特に断らない限り、
（ｉ）蒸発は、真空中のロータリーエバポレーションによって行い、そして処理手順は、濾過による残留固体の除去後に行った；
（ii）操作は、概して、周囲温度で、すなわち、典型的には、１８〜２６℃の範囲内の温度で、そして特に断らない限り、または当業者が、それ以外に不活性雰囲気下で作業しようとしない限り、排気することなく行った；
（iii）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）を、化合物を精製するのに用い、そして特に断らない限り、Merck Kieselgel シリカ（Art. ９３８５）上で行った；
（iv）収率は、単に例示のために与えられ、必ずしも、達成可能な最大値ではない；
（ｖ）本発明の最終生成物の構造は、概して、ＮＭＲおよび質量スペクトル技法によって確認した；プロトン磁気共鳴スペクトルを引用しているが、それは、概して、特に断らない限り、３００ＭＨｚの磁場強度で操作する Bruker ＤＲＸ−３００スペクトロメーターを用いてＤＭＳＯ−ｄ６中で決定した。化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシランより低磁場の百万分率で報告し（δスケール）、そしてピーク多重度は、ｓ，一重線；ｄ，二重線；ＡＢまたはｄｄ，二重の二重線；ｄｔ，二重の三重線；ｄｍ，二重の多重線；ｔ，三重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広によって示している；
（vi）高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量スペクトルデータは、概して、エレクトロスプレーで運転する Platform スペクトロメーター（Micromass によって供給される）を用いて得、そして適所で、正イオンデータかまたは負イオンデータを集め、または大気圧化学イオン化モードで運転する、Sedex ７５ＥＬＳＤを装備した Agilent １１００系列ＬＣ／ＭＳＤを用い、そして適所で、正イオンデータかまたは負イオンデータを集めた；質量スペクトルは、直接暴露プローブを用いた化学イオン化（ＣＩ）モードにおいて７０電子ボルトの電子エネルギーで行った；指定された場合、イオン化は、電子衝撃法（ＥＩ）、高速原子衝撃法（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレー（ＥＳ）で行った；ｍ／ｚの値を与えている；概して、親質量を示すイオンのみを報告している；
（vii）各々の中間体は、概して、次の段階に必要な標準へと精製し、そして帰属の構造が正しいことを確認するように十分に詳細に特性決定した；純度は、高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーまたはＮＭＲによって評価し、そして同一性は、適宜、赤外分光法（ＩＲ）、質量分光法またはＮＭＲ分光法によって確かめた；
（vii）次の略語を用いることができる：
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである；
ＳＭは、出発物質である；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである；
ＣＤＣｌ３は、重水素置換クロロホルムである；
ＭＳは、質量分光法である；
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルである；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランである；
ＭｅＯＨは、メタノールである；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である；
ＥｔＯＨは、エタノールである；
ＤＣＭは、ジクロロメタンである；そして
（viii）温度は、℃として引用している、
（xi）ＲＴは、室温である、
（ｘ）ＮＡは、入手不能である。
【０１２６】
【表１】
2011522024.tif 000024
【０１２７】
【表２】
2011522024.tif 000025
【０１２８】
【表３】
2011522024.tif 000026
【０１２９】
【表４】
2011522024.tif 000027
【０１３０】
【表５】
2011522024.tif 000028
【０１３１】
【表６】
2011522024.tif 000029
【０１３２】
【表７】
2011522024.tif 000030
【０１３３】
【表８】
2011522024.tif 000031
【０１３４】
＊  実施例６８および実施例６９は、実施例４３のキラルＨＰＬＣでのキラル分割によって得られる光学的に純粋な鏡像異性体である。絶対立体化学は未知である。
ＮＡ−データ入手不能
化合物の合成
実験部分：反応は、無水溶媒中において、特に断らない限り、窒素の雰囲気下で行い、Merck Ｆ２５４シリカゲルプレートを用いた薄層クロマトグラフィーによって監視した。ＬＣ−ＭＳは、Ｃ１８  ＲＲＨＴ分析カラム（１．８μ，４．６ｍｍＸ５０ｍｍ）、Photo Diode Array 検出器および単一四重極質量分析計（エレクトロスプレーイオン化）を装備した Agilent １１００で行った。１Ｈ  ＮＭＲは、内部標準としてテトラメチルシランを含む（ＣＤ３）２ＳＯまたはＣＤＣｌ３中において Bruker Avance ３００スペクトロメーターで記録した。試薬は、Sigma-Aldrich、Fluka、ＡＢＣＲ、Across、Lancaster、Maybridge および他の市販業者などの商業的供給者から購入した。
【０１３５】
スキーム１
【０１３６】
【化２２】
2011522024.tif 000032
【０１３７】
工程１：６−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミン：（中間体１）
【０１３８】
【化２３】
2011522024.tif 000033
【０１３９】
５０ｍｌのＲＢフラスコ中において、５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−アミン（３．１１ｇ，１５ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）中に入れ、十分に音波処理して、淡褐色溶液を生じた。これに、チオシアン酸カリウム（２．１８７ｇ，２２．５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で６時間加熱した。反応混合物を、３０分還流後に淡黄色懸濁液へと変化させた。反応混合物を真空中で蒸発させた；氷冷水を残留物に加え、十分に音波処理し、そして冷却条件下において飽和炭酸ナトリウムで中和した。沈殿した固体を、十分に音波処理し、濾過し、高真空下で乾燥させて、生成物をオフホワイト固体（２．５ｇｍ）として与えた。
【０１４０】
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ６Ｈ４ＢｒＮ３Ｓについて２３１
1H NMR δ(DMSO-d6):  5.85 (bs, 2H,NH2); 7.3 (s, 1H,Aro); 7.65 (s, 1H,Aro)。
次の中間体２〜３を、工程１と同様に製造した。
【０１４１】
【表９】
2011522024.tif 000034
【０１４２】
中間体４：５−ブロモ−２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イルアミン
【０１４３】
【化２４】
2011522024.tif 000035
【０１４４】
２５０ｍｌのＲＢフラスコ中において、３−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−５−ニトロピリジン（１．５ｇ，５．９７ｍｍｏｌ，商用）を、酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、水（１０ｍｌ）中に溶解させた塩化アンモニウム（３．１９ｇ，５９．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。次に、亜鉛粉末（２．３４０ｇ，３５．７９ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた反応混合物を、５５℃で６時間還流した。反応混合物を、セライト（ceilite）を介して濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、酢酸エチル（１５０ｍｌ）と水（７５）とに分配した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の１２％酢酸エチルで溶離する Argonaut 精製システムを用いて精製して、５−ブロモ−２−クロロ−６−メチルピリジン−３−アミン（０．５００ｇ，３７．８％）を白色固体として生じた。
【０１４５】
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ６Ｈ６ＢｒＣｌＮ２について２２２
工程２：１−アリル−３−（６−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）尿素（中間体５）。
【０１４６】
【化２５】
2011522024.tif 000036
【０１４７】
２５ｍｌ丸底フラスコ中において、６−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（０．５７５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中に懸濁させた。これに、トリエチルアミン（０．６９７ｍＬ，５．００ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた反応混合物を室温で撹拌した。次に、アリルイソシアネート（０．３３１ｍＬ，３．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、真空中で蒸発させ、氷冷水を加え、十分に音波処理し、そして沈殿した固体を濾過し、高真空下で乾燥させた。粗生成物を、アセトニトリルで研和して、純粋な生成物を褐色固体（０．６５０ｍｇ，８３％）として生じた。
【０１４８】
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１０Ｈ９ＢｒＮ４ＯＳについて３１４
1H NMR  (DMSO-d6) δ:  3.82 (t, 2H,CH2); 5.10 -5.25(m, 2H,CH2); 5.80 -5.95(m, 1H,CH); 6.95 (t, 1H,NH); 8.15 (bs, 1H,NH); 8.23 (s, 1H,Aro.); 8.48 (s, 1H,Aro.)。
【０１４９】
次の化合物を、工程２（中間体５）と同様に、該当するアミンおよびイソシアネート（商業的に入手可能）から出発して製造した。
【０１５０】
【表１０】
2011522024.tif 000037
【０１５１】
工程３：５−［２−（３−アリルウレイド）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−ニコチン酸エチルエステル（中間体７）
【０１５２】
【化２６】
2011522024.tif 000038
【０１５３】
２５ｍｌマイクロ波バイアル中に、エチレングリコールジメチルエーテル（５ｍＬ）中の１−アリル−３−（５−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）尿素（３００ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ，中間体５）を入れ、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチン酸エチル（３４６ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１Ｍ，１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に、マイクロ波照射を１４０℃で５分間行った。ＴＬＣは、出発物質の不存在を示し、その反応混合物を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル（６０〜１２０）メッシュを用いて（０〜２％）メタノール：クロロホルムで溶離して精製した。生成物を有する画分を、減圧下で濃縮して、標題化合物を淡黄色固体（１６０ｍｇ，４３．５％）として与えた。
【０１５４】
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４Ｏ３Ｓについて３８３
次の化合物を、中間体７と同様の方法により、該当する商業的に入手可能なボロン酸を用いて合成した。
【０１５５】
【表１１】
2011522024.tif 000039
【０１５６】
【表１２】
2011522024.tif 000040
【０１５７】
【表１３】
2011522024.tif 000041
【０１５８】
実施例１０
工程４：５−［２−（３−アリルウレイド）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−ニコチン酸
【０１５９】
【化２７】
2011522024.tif 000042
【０１６０】
水（１ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（５Ｍ，２．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５−（２−（３−アリルウレイド）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ニコチン酸エチル（５５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、得られた溶液を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（５ｍｌ）中に溶解させた。その溶液を、１Ｎ塩酸（ｐＨ４〜５）で酸性にし、形成された沈殿を集め、水で洗浄し、自然乾燥させた（３０ｍｇ，５８．９％）。
【０１６１】
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１６Ｈ１３Ｎ５Ｏ３Ｓについて３５６
H1NMR [DMSO-d6]: 3.85 (t, 2H,CH2); 5.10 -5.30(m, 2H,CH2); 5.85-5.97(m, 1H,CH); 7.55 (s, 1H,Aro.); 7.75 (t, 1H, NH); 8.30 (s, 1H, Aro.); 8.60 (s, 1H, Aro.); 8.80 (s, 1H, Aro.); 9.15(s, 1H, Aro.); 11.50 (bs, 1H,NH)。
【０１６２】
次の化合物を、実施例１０と同様の方法によって合成した。
【０１６３】
【表１４】
2011522024.tif 000043
【０１６４】
実施例１３
５−［２−（３−アリルウレイド）−５−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド
【０１６５】
【化２８】
2011522024.tif 000044
【０１６６】
４０％ジメチルアミン水溶液（２．１５ｍｌ，０．１４ｍｍｏｌ）および５−（２−（３−アリルウレイド）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ニコチン酸エチル（５５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を一緒にし、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し；氷冷水を加え、ジクロロメタン（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、標題化合物を白色固体（２５ｍｇ，４０％）として与えた。
【０１６７】
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６Ｏ２Ｓについて３９７
H1NMR [DMSO-d6]: 2.45 (s, 3H,CH3); 3. 05 (d, 6H, 2CH3); 3. 85 (t, 2H,CH2); 5.3(m, 2H,CH2); 5.95 (m, 1H,CH); 6.9 (t, 1H,NH); 7.85 (s, 1H,Aro); 7.95 (t, 1H,Aro); 8.65 (d, 1H, Aro.); 8.75 (d, 1H,Aro.); 10.95 (bs, 1H,NH)；
次の化合物を、実施例１３と同様の方法により、実施例１０を中間体として用いて合成した。
【０１６８】
【表１５】
2011522024.tif 000045
【０１６９】
【表１６】
2011522024.tif 000046
【０１７０】
スキーム２：
【０１７１】
【化２９】
2011522024.tif 000047
【０１７２】
工程１：６−ブロモオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（中間体８）
２５ｍｌのＲＢフラスコ中に、水（５．００ｍＬ）中の臭化シアン（０．２５４ｍｇ）を入れた。これに、エタノール（５ｍＬ）中の３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−オール（０．３７８ｇ，２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、１００℃で１５分間加熱した。反応混合物を、真空中で蒸発させ；氷冷水を残留物に加え、十分に音波処理し、そして冷却条件下において飽和重炭酸ナトリウムで中和した。沈殿した固体を、十分に音波処理し、濾過し、高真空下で乾燥させた。その固体を、メタノールおよびＤＣＭ（１：１，５０ｍｌ））混合物中に入れ、十分に音波処理し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、そして残留物を、ジエチルエーテルで研和し、濾過して、標題化合物を黄色固体（３００ｍｇ，７０．１％）として与えた。
【０１７３】
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ６Ｈ４ＢｒＮ３Ｏについて２１５
1H NMR δ(DMSO-d6):  7.65 (s, 1H,Aro); 7.91 (s, 1H,Aro). 7.97 (bs, 2H,NH2)；
中間体９：６−ブロモ−５−メチルオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミン
【０１７４】
【化３０】
2011522024.tif 000048
【０１７５】
中間体９は、中間体８と同様の方法により、３−アミノ−５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−オール（市販元，Princeton）から出発して合成した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ７Ｈ６ＢｒＮ３Ｏについて２２９
実施例１４
工程２：１−アリル−３−（６−ブロモオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）尿素
中間体５と同様の方法により、中間体８から出発して合成した。
【０１７６】
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１０Ｈ９ＢｒＮ４Ｏ２について２９８
1H NMR δ(DMSO-d6):  3.82 (m, 2H,CH2); 5.05 -5.20(m, 2H,CH2); 5.80 -5.95(m, 1H,CH); 7.87 (s, 1H,Aro.); 7.95 (s, 1H,Aro.)。
【０１７７】
中間体１０：１−アリル−３−（６−ブロモ−５−メチルオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−尿素
【０１７８】
【化３１】
2011522024.tif 000049
【０１７９】
中間体１０は、中間体５と同様の方法により、中間体９から出発して合成した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＮ４Ｏ２について３１２
工程３：１−アリル−３−（６−（ピリジン−３−イル）オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）尿素（実施例１５）
中間体７と同様の方法により、実施例１４を中間体として用いて合成した。
【０１８０】
ＭＳ（ＥＳ＋）：２９６
1H NMR δ(DMSO-d6):  3.85 (t, 2H,CH2); 5.13 -5.30(m, 2H,CH2); 5.85-5.90(m, 1H,CH); 7.50 (m, 1H, Aro.); 7.80 (m, 2H, Aro.); 8.20 (m, 1H, Aro.); 8.35 (bs, 1H,NH.); 8.60 (s, 1H,Aro.); 9.0 (s, 1H,Aro.); 11.0 (bs, 1H,NH)；
次の実施例を、実施例１５と同様の方法によって合成した。
【０１８１】
【表１７】
2011522024.tif 000050
【０１８２】
スキーム３
【０１８３】
【化３２】
2011522024.tif 000051
【０１８４】
工程１：２−（３−ブロモ−５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（中間体１１）。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジン（２．５ｇ，１０．５３ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）エタノール（１．８７７ｇ，２１．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２．９１ｇ，２１．０６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、その混合物を、６０℃で２〜３時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、酢酸エチル（５０〜７０ｍｌ）で希釈し、水で、次にブラインで洗浄し、有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製２−（３−ブロモ−５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（２．７０ｇ，８８％）を褐色液として生じた。その粗製物質を、更に精製することなく次の工程に用いた。
【０１８５】
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ９Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ３について２９２
工程２：５−ブロモ−６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（中間体１２）。
【０１８６】
２−（３−ブロモ−５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（１ｇ，３．４５ｍｍｏｌ，中間体１１）を、酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解させ、この溶液に、亜鉛（１．３５２ｇ，２０．６８ｍｍｏｌ）粉末を加えた後、塩化アンモニウム水溶液（１．８４４ｇ，３４．４７ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を、２５℃で１／２時間撹拌した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、濾液を集め、水（５０ｍｌ）で希釈した。水性層を、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し戻した。合わせた有機層を、ブライン溶液（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、５−ブロモ−６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−３−アミン（０．８００ｇ，８９％）を生じた。
【０１８７】
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ９Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏについて２６２
工程３：６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−ピリジン−３−イルアミン（中間体１３）。
【０１８８】
ジメトキシエタン（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−３−アミン（８００ｍｇ，３．０８ｍｍｏｌ，中間体１２）の撹拌溶液に、２−メトキシピリミジン−５−イルボロン酸（７１０ｍｇ，４．６１ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加え、窒素を５〜１０分間パージして、溶解した酸素を除去した。これに、パラジウムテトラキス（５３３ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸ナトリウム水溶液（６５２ｍｇ，６．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、９１℃で４時間加熱した。反応混合物からの溶媒を、真空中で蒸発させ、そして粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶媒系として用いて精製して、６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ピリジン−３−アミン（４００ｍｇ，４５．０％）を生じた。
【０１８９】
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１４Ｈ１９Ｎ５Ｏ２について２９０
工程４：５−（２−ジメチルアミノエトキシ）−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミン（中間体１４）。
【０１９０】
酢酸（５ｍＬ）中の６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ピリジン−３−アミン（３５０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ，中間体１３）の溶液に、酢酸ナトリウム（７９４ｍｇ，９．６８ｍｍｏｌ）およびチオシアン酸カリウム（７０５ｍｇ，７．２６ｍｍｏｌ）を加え、５〜１０℃で撹拌した。次に、ＢＲＯＭＩＮＥ（０．０９３ｍＬ，１．８１ｍｍｏｌ）を、氷水浴で冷却しながら加えた。次に、反応混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水および亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。水性層を、炭酸ナトリウムでｐＨ（８）中和後、２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液で抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（２５０ｍｇ，５９．７％）を生じたが、それを、更に精製することなく用いる。
【０１９１】
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ６Ｏ２Ｓについて３４７
実施例１７
工程５：１−アリル−３−（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）尿素
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の中間体１４（１５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１２１ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）を加えた後、アリルイソシアネート（allyisocyanate）（１８０ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応配合物を、１００℃で４８時間撹拌した。反応混合物からの溶媒を、真空中で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶媒系として用いて精製して１−アリル−３−（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）尿素（５５．０ｍｇ，２９．６  ％）をオフホワイト固体として生じた。
【０１９２】
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１９Ｈ２３Ｎ７Ｏ３Ｓについて４３０
H1NMR [DMSO-d6]: 2.20 (s, 6H, 2CH3); 2.65 (t, 2H,CH2);3. 90 (t, 2H,CH2); 4. 05 (s, 3H,OCH3); 4. 45 (t, 3H,CH2); 5.10-5.30(m, 2H,CH2); 5.85-6.0(m, 1H,CH); 6.95 (t, 1H, NH); 8.10(s, 1H,Aro); 8.90 (s, 2H,Aro); 11.80 (bs, 1H,NH)。
【０１９３】
次の実施例を、実施例１７についてスキーム３に記載の同様の手順によって製造した。
【０１９４】
【表１８】
2011522024.tif 000052
【０１９５】
スキーム４
【０１９６】
【化３３】
2011522024.tif 000053
【０１９７】
工程１：３−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）−５−ニトロピリジン（中間体１５）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジン（１．５ｇ，６．３２ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（０．９６１ｇ，１２．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．７４６ｇ，１２．６３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、その混合物を、６０℃で５時間撹拌した。次に、反応混合物を、室温に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、水で、次にブラインで逐次的に洗浄し、有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗製３−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）−５−ニトロピリジン（１．５００ｇ，８６％）を褐色固体として生じた。
【０１９８】
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ８Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ４について２７７．９
工程２：５−ブロモ−６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−アミン（中間体１６）
３−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）−５−ニトロピリジン（１．５ｇ，５．４１ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解させ、この溶液に、亜鉛（２．４７８ｇ，３７．９０ｍｍｏｌ）粉末を加えた後、水（１０ｍＬ）中の塩化アンモニウム（２．９０ｇ，５４．１４ｍｍｏｌ）のスラリーを加えた。この懸濁液を、室温で６時間撹拌した。反応混合物を、Ceilite を介して濾過した。Ceilite 床を、酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を一緒にし、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗製５−ブロモ−６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−アミン（１．２０ｇ，９０％）を生じた。
【０１９９】
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２について２４７．８
工程３：６−ブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（中間体１７）
チオシアン酸カリウム（３．７８ｇ，３８．８５ｍｍｏｌ）を、酢酸（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−アミン（１．２ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を、氷水浴中で冷却し、そしてそれに、臭素（０．３７５ｍＬ，７．２８ｍｍｏｌ）を滴加した。次に、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物を、１１０℃で１０〜２０分間加熱した。熱混合物を、焼結漏斗を介して濾過し、固体を酢酸（１５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、炭酸ナトリウムでｐＨ８へと塩基性にし、１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物で抽出した。有機層を一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。固形残留物を、少量のメタノールで研和し、濾過し、乾燥させて、６−ブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（１．０００ｇ，６７．７％）を帯褐黄色固体として与えた。
【０２００】
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏ２Ｓについて３０５．０
工程４：１−（６−ブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（中間体１８）
２０ｍＬ容量のマイクロ波バイアル中において、６−ブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（５００ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）の混合物中に懸濁させ、トルエン（３ｍＬ）を入れた。この混合物に、トリエチルアミン（０．４５８ｍＬ，３．２９ｍｍｏｌ）を加えた後、エチルイソシアネート（４６７ｍｇ，６．５８ｍｍｏｌ）を加えた。触媒量のジブチルスズオキシド（５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１１０℃で４５分間マイクロ波処理した。次に、反応混合物を、真空下で濃縮した。固形残留物を、少量のメタノール（５ｍＬ）で研和し、濾過し、乾燥させて、純粋な１−（６−ブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（４３５ｍｇ，７０．５％）をオフホワイト固体として与えた。
【０２０１】
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ３Ｓについて３７６．０
工程５：１−エチル−３−［５−（２−メトキシエトキシ）−６−ピリミジン−５−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］尿素（実施例４４）
マイクロ波バイアル中において、１−（６−ブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（１２５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（８３ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（５６．０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中で混合した。その混合物を、Ｎ２で５〜１０分間パージした。その混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５７．７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、そしてそれを、１１５℃で１時間２０分間マイクロ波処理した。反応混合物を、真空下で濃縮した。その残留物に、水（１０ｍｌ）を加え、ジクロロメタンで３回洗浄した。有機層を一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離剤として用いて精製した。純粋な画分を一緒にし、真空下で蒸発させて、純粋な１−エチル−３−（５−（２−メトキシエトキシ）−６−（ピリミジン−５−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）尿素（６５．０ｍｇ，５２．１％）を白色結晶質として与えた。
【０２０２】
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ６Ｏ３Ｓについて３７５．１
1H NMR (DMSOD6) δ: 1.10 (t, 3H), 3.20 (qn, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.68 (t, 2H), 4.50 (t, 2H), 6.68 (t, 1H), 8.20 (s, 1H), 9.10 (s, 2H), 9.18 (s, 1H), 10.75 (b, 1H)
次の実施例を、実施例４４についてスキーム４に記載の同様のプロトコルを用いることによって製造した。
【０２０３】
【表１９】
2011522024.tif 000054
【０２０４】
【表２０】
2011522024.tif 000055
【０２０５】
【表２１】
2011522024.tif 000056
【０２０６】
【表２２】
2011522024.tif 000057
【０２０７】
【表２３】
2011522024.tif 000058
【０２０８】
【表２４】
2011522024.tif 000059
【０２０９】
【表２５】
2011522024.tif 000060
【０２１０】
【表２６】
2011522024.tif 000061
【０２１１】
【表２７】
2011522024.tif 000062
【０２１２】
スキーム５
【０２１３】
【化３４】
2011522024.tif 000063
【０２１４】
工程１：６−ブロモ−５−メトキシチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（中間体１９）
２５０ｍＬのＲＢフラスコ中において、５−ブロモ−６−メトキシピリジン−３−アミン（５ｇ，２４．６３ｍｍｏｌ）を、酢酸（１００ｍｌ）中のチオ酢酸カリウム（２０ｇ，１７５．１２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。この混合物に、酢酸（１０ｍｌ）中の臭素（２．５ｍｌ，４８．５３ｍｍｏｌ）溶液を、０℃付近の温度を維持しながら徐々に加えた。撹拌を、室温で更に５時間続けた。次に、反応混合物のｐＨを、０℃において６Ｎ水酸化ナトリウム溶液で５に調整した。反応混合物を、酢酸エチルで（３回）抽出した。酢酸エチル層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、６−ブロモ−５−メトキシチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（４．８０ｇ，７４．９％）を黄色固体として与えた。
【０２１５】
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ７Ｈ６ＢｒＮ３ＯＳについて２６０．８
1H NMR (DMSO D6) δ:  3.90 (s, 3H), 7.68 (b, 2H), 7.92 (s, 1H)
工程２：２−アミノ−６−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン（中間体２０）
４６％ＨＢｒ溶液（１８ｍｌ，１５２．４８ｍｍｏｌ）中の６−ブロモ−５−メトキシチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（１ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、還流しながら２．５時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却した。過剰のＨＢｒ溶液を傾瀉除去し、そして残りのスラリーを、０℃において飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。得られた固体を濾過し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、２−アミノ−６−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン（０．７５０ｇ，７９％）を白色固体として与えた。
【０２１６】
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ６Ｈ４ＢｒＮ３ＯＳについて２４７．８
1H NMR (DMSO D6) δ:  7.51 (b, 2H), 7.85 (s, 1H), 11.40 (b, 1H)
工程３：６−ブロモ−５−イソプロポキシチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（中間体２１）
５０ｍＬ丸底フラスコ中において、２−アミノ−６−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン（１ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）中にＮ２下で溶解させた。その溶液に、炭酸セシウム（１．５８９ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）を、４０℃で一度に加えた。５分後、２−ブロモプロパン（０．５３４ｍＬ，５．６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、４０℃で３時間撹拌した。反応を室温に冷却した。ＤＭＦを蒸発させ、そして残留物を、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層を一緒にし、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。固形残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチルおよびヘキサンを溶離剤として用いて精製した。純粋な画分を一緒にし、乾燥させて、純粋な６−ブロモ−５−イソプロポキシチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（０．４９０ｇ，４１．８％）をオフホワイト固体として与えた。
【０２１７】
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮ３ＯＳについて２８８．８
1H NMR (DMSO D6) δ:  1.30 (d, 6H), 5.08-5.22 (m, 1H), 7.58 (b, 2H), 7.90 (s, 1H)
工程４：１−（６−ブロモ−５−イソプロポキシチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（中間体２２）
スキーム４の工程４の場合と同様で、中間体２１を出発物質として用いる。
【０２１８】
収率７６％
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ２Ｓについて３５９．８
1H NMR (DMSO D6) δ: 1.09 (t, 3H), 1.35 (d, 6H), 3.18 (qn, 2H), 5.15-5.25 (m, 1H), 6.66 (t, 1H), 8.23 (s, 1H), 10.72 (b, 1H)
工程５：１−エチル−３−［５−（１−メチルエトキシ）−６−ピリミジン−５−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］尿素（実施例７３）
スキーム４の工程４の場合と同様で、中間体２２を出発物質として用いる。
【０２１９】
収率２０％
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ６Ｏ２Ｓについて３５８．９
1H NMR (DMSO D6) δ: 1.01 (t, 3H), 1.32 (d, 6H), 3.18 (qn, 2H), 5.5.30-5.40 (m, 1H), 6.73 (t, 1H), 8.15 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 9.16 (s, 1H), 10.75 (b, 1H)
次の実施例を、スキーム５に記載のプロトコルを用いて製造した。
【０２２０】
【表２８】
2011522024.tif 000064
【０２２１】
スキーム６：
【０２２２】
【化３５】
2011522024.tif 000065
【０２２３】
工程１：３−ブロモ−５−ニトロ−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（中間体２３）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジン（２ｇ，８．４２ｍｍｏｌ）および（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミン（１．７０４ｇ，１６．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２．３２８ｇ，１６．８５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、その混合物を６０℃で３時間撹拌した。ＲＭを室温に冷却し、酢酸エチル（１５０〜２００ｍｌ）で希釈し、水で２回、次にブラインで洗浄した。次に、酢酸エチル層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物３−ブロモ−５−ニトロ−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（２．００ｇ，７９％）を褐色ガムとして生じた。
【０２２４】
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ３について３０２．８
工程２：３−ブロモ−Ｎ２−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ピリジン−２，５−ジアミン（中間体２４）
スキーム４の工程２について記載されたのと同様で、中間体２３を出発物質として用いる。
【０２２５】
収率＝６１％
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１０Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏについて２７２．９
工程３：６−ブロモ−Ｎ５−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２，５−ジアミン（中間体２５）
スキーム４の工程３について記載されたのと同様で、中間体２４を出発物質として用いる。
【０２２６】
収率＝４５％
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＮ４ＯＳについて３３０．８
工程４：１−（６−ブロモ−５−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（中間体２６）
スキーム４の工程４について記載されたのと同様で、中間体２５を出発物質として用いる。
【０２２７】
収率＝５７％
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮ５Ｏ２Ｓについて４００．７
実施例５２：
工程５：１−エチル−３−｛６−ピリミジン−５−イル−５−［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝尿素
スキーム４の工程５について記載されたのと同様で、中間体２６を出発物質として用いる。
【０２２８】
収率＝５７％
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１８Ｈ２１Ｎ７Ｏ２Ｓについて３９９．９
1H NMR (DMSO D6) δ: 1.10 (t, 3H), 1.60-1.73 (m, 1H), 1.80 (qn, 2H), 1.90-2.01 (m, 1H), 3.20 (qn, 2H), 3.60-3.75 (m, 2H), 4.12-4.22 (m, 1H), 4.28-4.40 (m, 2H), 6.68 (t, 1H), 8.20 (s, 1H), 9.10 (s, 2H), 9.15 (s, 1H), 10.72 (b, 1H)
実施例６５：Ｎ−｛２−［（エチルカルバモイル）アミノ］−６−ピリミジン−５−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｌ−アラニン酸エチル
スキーム６に記載されたのと同様のプロトコルを用いて製造した。
【０２２９】
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１８Ｈ２１Ｎ７Ｏ３Ｓについて４１５．９
1H NMR (DMSO D6) δ: 1.10 (t, 3H), 1.15 (t, 3H),1.35 (d, 3H) 3.20 (qn, 2H), 4.0-4.2 (m, 2H), 4.5 (qn, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.70 (t, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.9 (s, 2H), 9.2 (s, 1H), 10.5 (b, 1H)
実施例６７：（２Ｓ）−２−［［２−（エチルカルバモイルアミノ）−６−ピリミジン−５−イルチアゾロ［４，５−ｅ］ピリジン−５−イル］アミノ］−Ｎ−メチルプロパンアミド
２５ｍｌのｒｂフラスコ中において、２−（２−（３−エチルウレイド）−６−（ピリミジン−５−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）プロパン酸エチル（６０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を、４０％メチルアミン溶液（２ｍＬ）中に溶解させ、２時間撹拌した。反応中で沈殿を形成した。沈殿を濾過し、乾燥させ、アセトニトリル中で研和して、純粋な２−（２−（３−エチルウレイド）−６−（ピリミジン−５−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）−Ｎ−メチルプロパンアミド（３０．０ｍｇ，５１．９％）を白色固体として与えた。
【０２３０】
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ８Ｏ２Ｓについて４００．９
1H NMR (DMSO D6) δ: 1.10 (t, 3H), 1.28 (d, 3H), 2.58 (d, 3H),  3.19 (qn, 2H), 4.48 (qn, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.80 (q, 1H), 8.98 (s, 2H), 9.22 (s, 1H), 10.45 (b, 1H)
実施例５８：１−エチル−３−（６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）尿素
５０ｍｌ丸底フラスコ中において、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を、１−（６−ブロモ−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（１５０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、ピロリジン−３−オール（６５．１ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６８．５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、Xantphos（８７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。このスラリーに、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．７４ｍＬ，３．７４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、その溶液を、７１℃で一晩２０時間還流させた。反応混合物を濃縮し、そして残留物を、逆相ＨＰＬＣで精製して、１−エチル−３−（６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）尿素（６２．０ｍｇ，４０．７％）をオフホワイト結晶性固体として与えた。
【０２３１】
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１８Ｈ２５Ｎ５Ｏ４Ｓについて４０７．９
1H NMR (DMSO D6) δ: 1.10 (t, 3H), 1.65-1.85 (m, 2H), 1.95-2.10 (m, 2H), 2.62-2.78 (m, 1H), 3.12-3.22 (m, 2H), 3.19 (qn, 2H), 3.42 (qn, 1H), 3.55-3.63 (m, 2H), 3.69 (t, 1H), 3.74-3.88 (m, 2H), 4.14-4.32 (m, 2H), 4.35 (b, 1H), 4.87 (b, 1H), 6.80 (t, 1H), 7.08 (s, 1H), 10.55 (b, 1H)
酵素効力試験法
化合物は、ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼ活性の阻害について、モリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーン基剤ホスフェート検出検定（Lanzetta, P. A., L. J. Alvarez, P. S. Reinach, and O. A. Candia, 1979, 100: 95-97）を用いて調べることができる。検定は、マルチウェルプレートにおいて、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液ｐＨ７．５、７５ｍＭ酢酸アンモニウム、５．５ｍＭ塩化マグネシウム、０．５ｍＭエチレンジアミン四酢酸、５％グリセロール、１ｍＭ  １，４−ジチオ−ＤＬ−トレイトール、２００ｎＭウシ血清アルブミン、５μｇ／ｍｌの剪断済みサケ精子ＤＮＡ、２．５ｎＭ  Ｅ．coli ＧｙｒＡ、２．５ｎＭ  Ｅ．coli ＧｙｒＢ、２５０μＭ  ＡＴＰおよび化合物をジメチルスルホキシド中に含有する１００μｌの反応中で行うことができる。反応は、１．２ｍＭマラカイトグリーン塩酸塩、８．５ｍＭモリブデン酸アンモニウム四水和物および１Ｍ塩酸を含有する１５０μｌのモリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーン検出試薬で急冷することができる。プレートは、吸光度プレートリーダーにおいて６５０ｎｍで読み取ることができるし、そして阻害パーセント値は、０％阻害対照としてのジメチルスルホキシド（２％）含有反応および１００％阻害対照としてのノボビオシン含有（２μＭ）反応を用いて計算することができる。化合物効力は、１０種類の異なった化合物濃度の存在下で行われる反応から決定されるＩＣ５０測定値に基づくことができる。
【０２３２】
化合物は、トポイソメラーゼIV  ＡＴＰアーゼ活性の阻害について、１００μｌ反応が、次の、２０ｍＭ  ＴＲＩＳ緩衝液ｐＨ８、５０ｍＭ酢酸アンモニウム、８ｍＭ塩化マグネシウム、５％グリセロール、５ｍＭ  １，４−ジチオ−ＤＬ−トレイトール、０．００５％ Brij−３５、５μｇ／ｍｌの剪断済みサケ精子ＤＮＡ、２．５ｎＭ  Ｅ．coli ＰａｒＣ、２．５ｎＭ  Ｅ．coli ＰａｒＥ、１６０μＭ  ＡＴＰおよび化合物をジメチルスルホキシド中に含有してよいことを除いて、ＧｙｒＢについて上に記載のように調べることができる。化合物効力は、１０種類の異なった化合物濃度の存在下で行われる反応から決定されるＩＣ５０測定値に基づくことができる。
【０２３３】
Msmegmatis ＧｙｒＢ酵素検定
化合物は、ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼ活性の阻害について、モリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーン基剤ホスフェート検出検定（Lanzetta, P. A., L. J. Alvarez, P. S. Reinach, and O. A. Candia, 1979, 100: 95-97；Innova Biosciences マラカイトグリーン検出キット）を用いて調べることができる。検定は、マルチウェルプレートにおいて、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液ｐＨ７．７、２５０ｍＭグルタミン酸カリウム、２００ｍＭ塩化カリウム、２ｍＭ塩化マグネシウム、２％グリセロール、１ｍＭ  １，４−ジチオ−ＤＬ−トレイトール、０．００５％ Brij−３５、１５ｎＭ  Ｍｓｍ．ＧｙｒＢ、６５０μＭ  ＡＴＰおよび化合物をジメチルスルホキシド中に含有する５０μｌの反応中で行うことができる。反応は、１２．５μｌのモリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーン検出試薬（Pi color lock gold & accelerator mix; Innova Biosciences）で急冷後、５分間インキュベーション後に５ｕｌの安定剤（Innova Biosciences）を加えることができる。プレートは、室温で３０分間インキュベーション後に吸光度プレートリーダーにおいて６５０ｎｍで読み取ることができるし、そして阻害パーセント値は、０％阻害対照としてのジメチルスルホキシド（４％）含有反応および１００％阻害対照としてのノボビオシン含有（１μＭ）反応を用いて計算することができる。化合物効力は、１０種類の異なった化合物濃度の存在下で行われる反応から決定されるＩＣ５０測定値に基づくことができる。
【０２３４】
細菌感受性試験法
化合物の抗微生物活性について、液体培地中の感受性試験によって調べることができる。化合物は、ジメチルスルホキシド中に溶解させ、そして感受性検定において１０回の二倍希釈で調べることができる。検定に用いられる微生物は、適する寒天培地上で一晩増殖させた後、その微生物の増殖に適当な液体培地中に懸濁させることができる。その懸濁液は、０．５ McFarland でありうるが、更に１０分の１希釈を、同液体培地中で作成して、１００μＬ中の最終微生物懸濁液を調製することができる。プレートは、適当な条件下において３７℃で２４時間インキュベート後、読み取ることができる。最小阻止濃度（Minimum Inhibitory Concentration）（ＭＩＣ）は、増殖を８０％またはそれを超えて減少させることが可能な最低薬物濃度として決定することができる。
【０２３５】
ミコバクテリア感受性試験法
ＭＩＣ試験プロトコル：Microplate Alamar Blue Assay（Franzblau et al, 1998. J.Clin. Microbiol. 36: 362- 366）。
【０２３６】
２００マイクロリットルの滅菌脱イオン水を、滅菌９６ウェルプレートの全ての外辺部ウェルに加えて、インキュベーションの際の試験ウェル中の培地の蒸発を最小限にした。ＤＭＳＯ中の化合物の連続二倍希釈を、別の９６ウェルプレートにおいて６４ｕｇ／ｍｌ〜０．５ｕｇ／ｍｌへと行った。これらから４ｕｌ容量ずつを、マルチチャンネルピペットを用いることによって２〜１０段のＢ〜Ｇ列のウェル中に分配した。約５ｘ１０５ｃｆｕ／ｍｌの細胞数へ希釈された２００ｕｌのＭ．tuberculosis 培養物を、それら全てのウェルに加え、そしてウェルの内容物を十分に混合した。１１段目の３ウェルを、薬物不含（接種材料のみ）対照とした。そして３ウェルを、薬物不含培地対照とした。それらプレートを、３７℃で５日間インキュベートした。５０マイクロリットルの新たに調製された Alamar Blue（Accumed International, Westlake, Ohio）試薬および１０％ Tween ８０の１：１混合物を、ウェルＢ１１に加えた。それらプレートを、３７℃で２４時間再インキュベートした。ウェルＢ１１が桃色に変色した場合、試薬混合物を、マイクロプレートの全ウェルに加えた（ウェルが青色のままであった場合は、試薬混合物を別の対照ウェルに加え、そして翌日に結果を読み取った）。それらマイクロプレートを、３７℃で更に２４時間再インキュベートし、そして全ウェルの色を記録した。ウェルの青色は、増殖なしと解釈し、そして桃色は、増殖と評点した。
【０２３７】
そのＭＩＣを、青色から桃色への変色を妨げる最低薬物濃度として定義した。
【国際調査報告】
2011522024.tif 000080
2011522024.tif 000081
2011522024.tif 000082