(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）を有するイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体、または医薬的に許容されるこの塩、これを含む医薬組成剤、ならびに急性および慢性疼痛性障害、急性および慢性神経障害性疼痛、急性および慢性炎症性疼痛、呼吸器疾患、ならびに下部尿路障害などのＴＲＰＶ１介在障害を治療するための前記イソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体の使用に関する。2011511756.tif 000014
2011511756.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉを有するイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体であって、
【化１】
2011511756.tif 000012
式中、
Ｒ１は、フェニル、ピリジル、またはピラゾリルであり、それぞれハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、および（Ｃ１−４）アルキルオキシから選択された１から３個の置換基で置換されていてもよく、該アルキルおよびアルキルオキシ基はハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ２は、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、シアノ、またはハロゲンであり、
Ｒ３は、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、または（Ｃ２−８）アルキニルであり、ハロゲン、ヒドロキシ、およびフェニル（それぞれヒドロキシまたはアミノで置換されていてもよい。）から独立して選択された１または２個の置換基で置換されていてもよいか、または、
Ｒ３は、（Ｃ３−１０）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルケニル、または（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキルであり、各シクロアルキル基は、ベンゾ基に縮合していてもよく、ならびに各シクロアルキル基は、オキソ、ヒドロキシイミノ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、（Ｃ１−３）アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルで置換されていてもよいか、または、
Ｒ３は、ヒドロキシまたはオキソで置換されていてもよい、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ２から選択された１または２個のヘテロ原子を含有する飽和４から８員複素環であるか、または、
Ｒ３は、フェニル、ナフチル、またはピリジルであり、それぞれＮＲ５、Ｏ、およびＳから選択された１または２個のヘテロ原子を含有する５または６員飽和複素環に縮合していてもよく、ならびにそれぞれアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシイミノ、オキソ、メルカプト、（Ｃ１−３）−アルキル、（Ｃ１−３）−アルキルオキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルで置換されていてもよく、各アルキル基は１個以上のハロゲンで置換されていてもよいか、または、
Ｒ３は、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−３）アルキル、またはヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキルで置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１から３個のヘテロ原子を含有する二環式芳香族複素環系であり、
Ｒ４は、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであるか、または、
Ｒ４は、Ｒ３およびこれらが結合しているＮと共に、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ２から選択されたさらなるヘテロ原子を含有していてもよい飽和４から８員環を形成し、該環は、オキソ、ヒドロキシイミノ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）−アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルアミノ、またはヒドロキシル（Ｃ１−３）アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよく
Ｒ５は、存在する場合、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、または（Ｃ１−４）アルキルオキシカルボニルであり、ただしＮ，Ｎ−ジメチル−４−ブロモ−５−フェニルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、およびＮ，Ｎ−ジエチル−４−シアノ−５−フェニルイソオキサゾール−３−カルボキサミドは除く、イソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体、または医薬的に許容されるこの塩。
【請求項２】
一般式Ｉを有する請求項１に記載のイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体であって、
【化２】
2011511756.tif 000013
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、および（Ｃ１−４）アルキルオキシから選択された１から３個の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジルであり、該アルキルおよびアルキルオキシ基はハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ２は、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、シアノ、またはハロゲンであり、
Ｒ３は、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、または（Ｃ２−８）アルキニルであり、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、またはフェニルで置換されていてもよいか、または、
Ｒ３は、（Ｃ３−１０）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルケニル、または（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキルであり、各シクロアルキル基は、ベンゾ基に縮合していてもよく、ならびに各シクロアルキル基は、オキソ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、（Ｃ１−３）アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルで置換されていてもよいか、または、
Ｒ３は、ヒドロキシで置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ２から選択された１または２個のヘテロ原子を含有する飽和４から８員複素環であるか、または、
Ｒ３は、フェニルまたはピリジルであり、それぞれＮＲ５、Ｏ、およびＳから選択された１または２個のヘテロ原子を含有する５または６員飽和複素環に縮合していてもよく、ならびにそれぞれアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシイミノ、オキソ、メルカプト、（Ｃ１−３）−アルキル、（Ｃ１−３）−アルキルオキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルで置換されていてもよいか、または、
Ｒ３は、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−３）アルキル、またはヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキルで置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１から３個のヘテロ原子を含有する二環式芳香族複素環系であり、
Ｒ４は、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであるか、または、
Ｒ４は、Ｒ３およびこれらが結合しているＮと共に、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ２から選択されたさらなるヘテロ原子を含有していてもよい飽和４から８員環を形成し、該環は、オキソ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、（Ｃ１−３）アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル、または（Ｃ１−３）−アルキルオキシで置換されていてもよく
Ｒ５は、存在する場合、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、または（Ｃ１−４）アルキルオキシカルボニルである、請求項１のイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体、または医薬的に許容されるこの塩。
【請求項３】
Ｒ１がフェニルである、請求項２のイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体。
【請求項４】
フェニルが、フルオロ、クロロ、もしくはＣＦ３、またはこれらの組み合わせで置換されている、請求項３のイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体。
【請求項５】
Ｒ２がハロゲンである、請求項１から４のいずれか一項のイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体。
【請求項６】
ハロゲンがＣｌまたはＦである、請求項５のイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体。
【請求項７】
Ｒ３が、ヒドロキシまたはヒドロキシメチルで置換されている、テトラヒドロピラニルまたは（Ｃ５−６）シクロアルキルである、請求項１から６のいずれか一項のイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体。
【請求項８】
４−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−シアノ−Ｎ−シクロペンチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−ブロモ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（３−（ヒドロキシイミノ）シクロペンチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、シス／トランス混合物、
ラセミ−４−クロロ−Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
ラセミ−シス−４−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（３−オキソシクロペンチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−シクロブチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−４−メチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
ラセミ−４−クロロ−Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
シス−４−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−４−プロピル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−４−エチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロペンチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
シス−４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロブチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロ−Ｎ−シクロペンチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロ−Ｎ−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロ−Ｎ−シクロブチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセテート、
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロ−Ｎ−イソプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセテート、
（Ｓ）−４−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−４−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−（シクロブチルメチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
ラセミ−５−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−ブロモ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
から選択される請求項１に記載のイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体、または医薬的に許容されるこの塩。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項のイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体、またはＮ，Ｎ−ジメチル−４−ブロモ−５−フェニルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、もしくはＮ，Ｎ−ジエチル−４−シアノ−５−フェニルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、および医薬的に適切な助剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
療法に使用するための、請求項１から８のいずれか一項のイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体、またはＮ，Ｎ−ジメチル−４−ブロモ−５−フェニルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、もしくはＮ，Ｎ−ジエチル−４−シアノ−５−フェニルイソオキサゾール−３−カルボキサミド。
【請求項１１】
急性および慢性疼痛性障害、急性および慢性神経障害性疼痛、急性および慢性炎症性疼痛、呼吸器疾患、ならびに下部尿路障害などのＴＲＰＶ１介在障害を治療する薬剤を製造するための、請求項１から８のいずれか一項のイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体、またはＮ，Ｎ−ジメチル−４−ブロモ−５−フェニルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、もしくはＮ，Ｎ−ジエチル−４−シアノ−５−フェニルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体、これを含む医薬組成物、およびＴＲＰＶ１関連障害の治療におけるこれらのイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カチオンチャネルの一過性受容体チャネル（Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｃｈａｎｎｅｌ）ファミリー（ＴＲＰファミリー）に属する非選択的リガンド依存性カチオンチャネルであるバニロイド受容体（ＶＲ１またはＴＲＰＶ１）は、皮膚、膀胱、気道、および胃腸管を含む多くの組織を神経支配する小径感覚ニューロンの末梢端に高度に発現する。より具体的には、ＴＲＰＶ１受容体は、一般に侵害受容に関連する求心性線維であるサブセットＡδおよびＣ線維に位置する（Ｍｅｚｅｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９７、３６５５−３６６０、２０００）。このチャネルの分子レベルでの特性評価により、ホットチリペッパーの主要な辛味成分であるバニロイドカプサイシンの標的として同定された（Ｃａｔｅｒｉｎａら、Ｎａｔｕｒｅ３８９、８１６−８２４、１９９７）。実際、カプサイシンに対する感受性は、侵害受容器活性のマーカーとして長年にわたり用いられてきた。これらの多様式侵害受容器は、化学、機械、および熱を含む複数の侵害刺激によって活性化される。ＴＲＰＶ１の機能特性の研究は、熱刺激（＞４３℃）および化学物質（カプサイシン、ならびにＮ−アラキドノイル−ドパミン（ＮＡＤＡ）およびリポキシゲナーゼ代謝産物などのエンドバニロイドを含む。）による活性化、ならびに酸性化による感作および活性化を含む、侵害受容器に共通する多くの特性をこの受容体が共有することを実証した。さらに、炎症メディエータ（ＡＴＰおよびブラジキニンを含む。）は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで機能的にＴＲＰＶ１を感作することが示されている。この証拠は、ＴＲＰＶ１が侵害刺激の多様式検出において不可欠な役割を有し、炎症性疼痛反応の伝達、および潜在的には末梢組織損傷の伝達にも寄与することを示唆している（Ｄｉ  Ｍａｒｚｏら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．１２、３７２−３７９、２００２に総説）。
【０００３】
疼痛刺激の検出におけるＴＲＰＶ１の役割は、遺伝子ノックアウトマウスのデータからも推察される。ＴＲＰＶ１欠失マウスは、炎症性傷害後、行動的熱性痛覚過敏発生の減衰を示す（Ｃａｔｅｒｉｎａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２８８、３０６−３１３、２０００、Ｄａｖｉｓら、Ｎａｔｕｒｅ４０５、１８３−１８７、２０００）。これらの動物の小径感覚ニューロンも熱および酸刺激に対する反応の変化を示している。さらに、ＴＲＰＶ１の発現および／または機能的活性の変化が、動物モデルにおいて炎症および神経損傷後に実証されている（Ａｍａｙａら、Ｂｒｉａｎ  Ｒｅｓ．９６３、１９０−１９６、２００３、Ｒａｓｈｉｄら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０４、９４０−９４８、２００３、ＨｏｎｇおよびＷｉｌｅｙ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０、６１８−６２７、２００５）。
【０００４】
疼痛伝達における役割に加えて、感覚神経の求心性および遠心性機能、ならびに非神経細胞の機能調節におけるＴＲＰＶ１の役割に関する証拠も増加しつつある。実際、低振幅で高頻度の膀胱機能の変化、非排尿性膀胱収縮、および膀胱容量の増大が、ＴＲＰＶ１ノックアウトマウスで観察されている（Ｂｉｒｄｅｒら、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．５、８５６−８６０、２００２）。これはニューロンＴＲＰＶ１および尿路上皮細胞に発現したＴＲＰＶ１に関係する可能性がある。このように、ＴＲＰＶ１活性を調節する薬剤が、疼痛状態および炎症を伴う他の疾患だけでなく、一次感覚線維の活動亢進を伴う状態（例えば、膀胱の過活動および切迫尿失禁）においても有用であることを示唆する明らかな証拠がある。
【０００５】
イソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体は、ＴＲＰＶ１受容体のモジュレータであり、急性および慢性疼痛性障害、急性および慢性神経障害性疼痛、急性および慢性炎症性疼痛、呼吸器疾患、ならびに下部尿路障害の治療などのＴＲＰＶ１介在障害の治療に有用であるとして、国際特許出願ＷＯ２００７／０６７７１０（Ａｍｐｈｏｒａ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００７／０６７７１０号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｍｅｚｅｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９７、３６５５−３６６０、２０００
【非特許文献２】Ｃａｔｅｒｉｎａら、Ｎａｔｕｒｅ３８９、８１６−８２４、１９９７
【非特許文献３】Ｄｉ  Ｍａｒｚｏら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．１２、３７２−３７９、２００２
【非特許文献４】Ｃａｔｅｒｉｎａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２８８、３０６−３１３、２０００
【非特許文献５】Ｄａｖｉｓら、Ｎａｔｕｒｅ４０５、１８３−１８７、２０００
【非特許文献６】Ａｍａｙａら、Ｂｒｉａｎ  Ｒｅｓ．９６３、１９０−１９６、２００３
【非特許文献７】Ｒａｓｈｉｄら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０４、９４０−９４８、２００３
【非特許文献８】ＨｏｎｇおよびＷｉｌｅｙ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０、６１８−６２７、２００５
【非特許文献９】Ｂｉｒｄｅｒら、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．５、８５６−８６０、２００２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ＴＲＰＶ１介在障害の治療に有用である、より強力なさらなる化合物が依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この目的のため、本発明は、一般式Ｉを有するイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体、または医薬的に許容されるこの塩を提供し、
【００１０】
【化１】
2011511756.tif 000003
式中、
Ｒ１は、フェニル、ピリジル、またはピラゾリルであり、それぞれハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、および（Ｃ１−４）アルキルオキシから選択された１から３個の置換基で置換されていてもよく、アルキルおよびアルキルオキシ基はハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ２は、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、シアノ、またはハロゲンであり、
Ｒ３は、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、または（Ｃ２−８）アルキニルであり、ハロゲン、ヒドロキシ、およびフェニル（それぞれヒドロキシまたはアミノで置換されていてもよい。）から独立して選択された１または２個の置換基で置換されていてもよいか、または、
Ｒ３は、（Ｃ３−１０）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルケニル、または（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキルであり、各シクロアルキル基は、ベンゾ基に縮合していてもよく、各シクロアルキル基は、オキソ、ヒドロキシイミノ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、（Ｃ１−３）アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルで置換されていてもよいか、または、
Ｒ３は、ヒドロキシまたはオキソで置換されていてもよい、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ２から選択された１または２個のヘテロ原子を含有する飽和４から８員複素環であるか、または、
Ｒ３は、フェニル、ナフチル、またはピリジルであり、それぞれＮＲ５、Ｏ、およびＳから選択された１または２個のヘテロ原子を含有する５または６員飽和複素環に縮合していてもよく、それぞれアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシイミノ、オキソ、メルカプト、（Ｃ１−３）−アルキル、（Ｃ１−３）−アルキルオキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルで置換されていてもよく、各アルキル基は１個以上のハロゲンで置換されていてもよいか、または、
Ｒ３は、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−３）アルキル、またはヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキルで置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１から３個のヘテロ原子を含有する二環式芳香族複素環系であり、
Ｒ４は、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであるか、または、
Ｒ４は、Ｒ３およびこれらが結合しているＮと共に、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ２から選択されたさらなるヘテロ原子を含有していてもよい飽和４から８員環を形成し、環は、オキソ、ヒドロキシイミノ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）−アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルアミノ、またはヒドロキシル（Ｃ１−３）アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよく
Ｒ５は、存在する場合、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、または（Ｃ１−４）アルキルオキシカルボニルであり、ただしＮ，Ｎ−ジメチル−４−ブロモ−５−フェニルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、およびＮ，Ｎ−ジエチル−４−シアノ−５−フェニルイソオキサゾール−３−カルボキサミドは除く。
【００１１】
これ自体としては保護を求めないイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体は、Ｌｉ，Ｇら（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．４８（２６）、４５９５−４５９９、２００７）によるＮ，Ｎ−ジメチル−４−ブロモ−５−フェニルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの開示、およびＤａｌ  Ｐｉａｚ，Ｖ．およびＲｅｎｚｉ，Ｇ．（Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．９８、６６７−６８０、１９６８）によるＮ，Ｎ−ジエチル−４−シアノ−５−フェニルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの開示に関連し、これらのイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体はなんら薬理学的活性のない合成中間体として記載されている。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
一実施形態において、本発明は、一般式Ｉを有するイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体、または医薬的に許容されるこの塩を提供し、式中、
Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、および（Ｃ１−４）アルキルオキシから選択された１から３個の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジルであり、アルキルおよびアルキルオキシ基はハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ２は、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、シアノ、またはハロゲンであり、
Ｒ３は、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、または（Ｃ２−８）アルキニルであり、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、またはフェニルで置換されていてもよいか、または、
Ｒ３は、（Ｃ３−１０）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルケニル、または（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキルであり、各シクロアルキル基は、ベンゾ基に縮合していてもよく、各シクロアルキル基は、オキソ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、（Ｃ１−３）アルキル、およびヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルで置換されていてもよいか、または、
Ｒ３は、ヒドロキシまたはオキソで置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ２から選択された１または２個のヘテロ原子を含有する飽和４から８員複素環であるか、または、
Ｒ３は、フェニルまたはピリジルであり、それぞれＮＲ５、Ｏ、およびＳから選択された１または２個のヘテロ原子を含有する５または６員飽和複素環に縮合していてもよく、それぞれアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシイミノ、オキソ、メルカプト、（Ｃ１−３）−アルキル、（Ｃ１−３）−アルキルオキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルで置換されていてもよく、各アルキル基は１個以上のハロゲンで置換されていてもよいか、または、
Ｒ３は、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−３）アルキル、またはヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキルで置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１から３個のヘテロ原子を含有する二環式芳香族複素環系であり、
Ｒ４は、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであるか、または、
Ｒ４は、Ｒ３およびこれらが結合しているＮと共に、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ２から選択されたさらなるヘテロ原子を含有していてもよい飽和４から８員環を形成し、環は、オキソ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、（Ｃ１−３）アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル、または（Ｃ１−３）−アルキルオキシで置換されていてもよく
Ｒ５は、存在する場合、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、または（Ｃ１−４）アルキルオキシカルボニルであり、ただしＮ，Ｎ−ジメチル−４−ブロモ−５−フェニルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、およびＮ，Ｎ−ジエチル−４−シアノ−５−フェニルイソオキサゾール−３−カルボキサミドは除く。
【００１３】
さらなる実施形態において、本発明は、一般式Ｉを有するイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体、または医薬的に許容されるこの塩を提供し、
【００１４】
【化２】
2011511756.tif 000004
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、および（Ｃ１−４）アルキルオキシから選択された１から３個の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジルであり、アルキルおよびアルキルオキシ基はハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ２は、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、シアノ、またはハロゲンであり、
Ｒ３は、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、または（Ｃ２−８）アルキニルであり、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、またはフェニルで置換されていてもよいか、または、
Ｒ３は、（Ｃ３−１０）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルケニル、または（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキルであり、各シクロアルキル基は、ベンゾ基に縮合していてもよく、各シクロアルキル基は、オキソ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、（Ｃ１−３）アルキル、およびヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルで置換されていてもよいか、または、
Ｒ３は、ヒドロキシで置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ２から選択された１または２個のヘテロ原子を含有する飽和４から８員複素環であるか、または、
Ｒ３は、フェニルまたはピリジルであり、それぞれＮＲ５、Ｏ、およびＳから選択された１または２個のヘテロ原子を含有する５または６員飽和複素環に縮合していてもよく、それぞれアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシイミノ、オキソ、メルカプト、（Ｃ１−３）−アルキル、（Ｃ１−３）−アルキルオキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルで置換されていてもよいか、または、
Ｒ３は、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−３）アルキル、またはヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキルで置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１から３個のヘテロ原子を含有する二環式芳香族複素環系であり、
Ｒ４は、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであるか、または、
Ｒ４は、Ｒ３およびこれらが結合しているＮと共に、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ２から選択されたさらなるヘテロ原子を含有していてもよい飽和４から８員環を形成し、環は、オキソ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、（Ｃ１−３）アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル、または（Ｃ１−３）アルキルオキシで置換されていてもよく
Ｒ５は、存在する場合、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、または（Ｃ１−４）アルキルオキシカルボニルであり、ただしＮ，Ｎ−ジメチル−４−ブロモ−５−フェニルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、およびＮ，Ｎ−ジエチル−４−シアノ−５−フェニルイソオキサゾール−３−カルボキサミドは除く。
【００１５】
式Ｉの定義に用いられる用語（Ｃ１−３）アルキルは、プロピル、イソプロピル、エチル、およびメチルのような、１から３個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキル基を意味する。
【００１６】
用語ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルは、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチル、またはヒドロキシメチルなどの、１または２個のヒドロキシ基で置換されている１から３個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキル基を意味する。
【００１７】
式Ｉの定義に用いられる用語（Ｃ１−４）アルキルは、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル、およびメチルのような、１から４個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキル基を意味する。
【００１８】
用語（Ｃ１−４）アルキルオキシにおいて、（Ｃ１−４）アルキルは上に定義した意味を有する。
【００１９】
同様に、式Ｉの定義に用いられる用語（Ｃ１−８）アルキルは、オクチル、ヘプチル、ヘキシル、ペンチル、イソペンチル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル、およびメチルのような、１から８個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキル基を意味する。
【００２０】
用語（Ｃ２−８）アルケニルは、エテニル、プロペン−２−イル、２−メチル−プロペニル、ペンテン−４−イルなどの、２から８個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルケニル基を意味する。
【００２１】
用語（Ｃ２−８）アルキニルは、エチニル、プロピン−２−イル、ペンチン−４−イルなどの、２から８個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキニル基を意味する。
【００２２】
用語（Ｃ３−１０）シクロアルキルは、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、およびシクロプロピルのような、３から１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。さらにこの用語には、ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−イル、ビシクロ［２，２，１］ヘプタ−２−エニル、ビシクロ［２，２，１］オクタ−５−エニルなどの二環式シクロアルキル基、およびアダマンチルなどの三環式アルキル基も含まれる。
【００２３】
用語（Ｃ３−８）シクロアルケニルは、シクロオクタ−３−イル、シクロヘプタ−３−イル、シクロヘキス−３−イル、およびシクロペンタ−２−イルのような、３から８個の炭素原子を有するシクロアルケニル基を意味する。
【００２４】
各シクロアルキル環はベンゾ基に縮合して、インダン−１−イル、インダン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル、および１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イルなどの二環式環系を形成してもよい。ベンゾ基は、ヒドロキシル、ヒドロキシル（Ｃ１−３）アルキル、または（Ｃ１−３）アルキルオキシで置換されていてもよい。
【００２５】
式ＩのＲ３の定義に用いられる、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ２から選択された１または２個のヘテロ原子を含有する飽和４から８員複素環という用語は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、およびＮ−モルホリニルによって例示される。
【００２６】
式ＩのＲ３の定義に用いられる、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１から３個のヘテロ原子を含有する二環式芳香族複素環系という用語は、キノリル、イソキノリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ベンゾチエニル、イソベンゾフラニルなどによって例示される。
【００２７】
用語ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００２８】
本発明において、Ｒ１がフェニルである式Ｉによるイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体、特にこのフェニル基がフルオロ、クロロ、もしくはＣＦ３、またはこれらの組み合わせで置換されているものが好ましい。
【００２９】
さらにＲ２がハロゲン、特にＣｌおよびＦである化合物が好ましい。
【００３０】
Ｒ３が、ヒドロキシまたはヒドロキシメチルで置換されている、テトラヒドロピラニルまたは（Ｃ５−６）シクロアルキルである式Ｉの誘導体も好ましい。
【００３１】
本発明の特に好ましいイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体は以下のものである。
【００３２】
４−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−シアノ−Ｎ−シクロペンチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−ブロモ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（３−（ヒドロキシイミノ）シクロペンチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、シス／トランス混合物、
ラセミ−４−クロロ−Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
ラセミ−シス−４−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（３−オキソシクロペンチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−シクロブチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−４−メチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
ラセミ−４−クロロ−Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
シス−４−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−４−プロピル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−４−エチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロペンチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
シス−４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロブチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロ−Ｎ−シクロペンチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロ−Ｎ−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロ−Ｎ−シクロブチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセテート、
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロ−Ｎ−イソプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセテート、
（Ｓ）−４−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−４−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−（シクロブチルメチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
ラセミ−５−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−ブロモ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、または医薬的に許容されるこの塩。
【００３３】
本発明のイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体は、一般に有機化学の分野で知られている方法によって調製することができる。
【００３４】
【化３】
2011511756.tif 000005
【００３５】
式Ｉのイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体は、例えば、Ｌがハロゲンまたはアシルオキシ基などの脱離基であり、Ｒ１およびＲ２が前に定義したとおりの意味を有する式ＩＩの化合物から、脱離基を式ＮＨＲ３Ｒ４のアミンで求核置換することによって調製することができる。Ｌがアシルオキシ基である式ＩＩの化合物は、Ｌがヒドロキシである式ＩＩの化合物から、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下、例えばクロロホルメートとの反応によって調製することができる。
【００３６】
式Ｉのイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体は、Ｌがヒドロキシである式ＩＩの化合物から、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの触媒の存在下または不在下、例えば塩化オキサリルと反応させ、さらに適切なアミンＮＨＲ３Ｒ４で処理することによって調製することができる（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｖｏｌ．１０８、Ｎｏ．２２、６９５０−６９６０、１９８６）。
【００３７】
式Ｉのイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体は、Ｌがヒドロキシである式ＩＩの化合物から、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、または（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ）などの当分野でよく知られている１種以上の標準的な（ペプチド）カップリング試薬で処理し、さらに適切なアミンＮＨＲ３Ｒ４で処理することによって調製することができる（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｖｏｌ．１０８、Ｎｏ．２２、６９５０−６９６０、１９８６）。
【００３８】
式Ｉのイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体は、Ｌがアシルオキシである式ＩＩの化合物から、適切な溶媒中、通常の加熱またはマイクロウェーブ加熱を用いて温度５０から２００℃、および反応時間５分から３０時間で、適切なアミンＮＨＲ３Ｒ４で処理することによって調製することができる。
【００３９】
別法において、式Ｉの化合物は、Ｘがハロゲンである式ＩＩＩの化合物から、Ｓｕｚｕｋｉ反応（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９５、２４５７−２４８３、１９９５）またはこの変法を用いて、Ｒ１が前に定義したとおりであり、Ｍ２がボロン酸またはボロン酸エステルである式ＩＶの化合物で処理することによって調製することができる。
【００４０】
同様に、式Ｉのイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体は、式Ｖの化合物から、Ｓｕｚｕｋｉ反応（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９５、２４５７−２４８３、１９９５）またはこの変法を用いて、Ｍ２がボロン酸またはボロン酸エステルである式ＶＩの化合物で処理することによって調製することができる。
【００４１】
出発材料となる式ＩＶおよび式ＶＩの化合物は、市販され入手可能であるか、または当分野で知られている種々の方法で調製することができる。
【００４２】
【化４】
2011511756.tif 000006
【００４３】
Ｌがアルコキシである式ＩＩの化合物は、Ｒ１およびＲ２が前に示した意味を有し、Ｒ６が（Ｃ１−４）アルキルである式ＶＩＩの化合物から、適切な溶媒中、ヒドロキシルアミンで処理することによって調製することができる。
【００４４】
Ｌがアルコキシである式ＩＩの化合物は、Ｒ２およびＲ６が前に示した意味を有し、Ｘがハロゲンである式ＶＩＩＩの化合物から、Ｓｕｚｕｋｉ反応（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９５、２４５７−２４８３、１９９５）またはこの変法を用いて、Ｍ２がボロン酸またはボロン酸エステルである式ＩＶの化合物で処理することによって調製することができる。
【００４５】
Ｌがアルコキシである式ＩＩの化合物は、Ｒ１およびＲ６が前に示した意味を有し、Ｘがハロゲンである式ＩＸの化合物から、Ｓｕｚｕｋｉ反応（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９５、２４５７−２４８３、１９９５）またはこの変法を用いて、Ｍ２がボロン酸またはボロン酸エステルである式ＶＩの化合物で処理することによって調製することができる。
【００４６】
さらに、Ｌがアルコキシである式ＩＩの化合物は、一般的な参考文献Ｄａｖｉｅｓ，Ｄ．Ｔ．Ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ  １９９５）に記載のとおり、適切な溶媒中、式ＸＩの化合物の存在下、Ｒ１およびＲ２が前に示した意味を有する式Ｘの化合物の反応によって調製することができる。
【００４７】
出発材料となるＲ７がＣＯ２Ｅｔである式Ｘおよび式ＸＩの化合物は、市販され入手可能であるか、または当分野で知られている種々の方法で調製することができる。Ｘがハロゲンである式ＩＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物から、適切な溶媒中、通常の加熱またはマイクロウェーブ加熱を用いて温度５０から２００℃、および反応時間５分から３０時間で、適切なアミンＮＨＲ３Ｒ４で処理することによって調製することができる。
【００４８】
Ｘがハロゲンである式Ｖの化合物は、式ＩＸの化合物から、適切な溶媒中、通常の加熱またはマイクロウェーブ加熱を用いて温度５０から２００℃、および反応時間５分から３０時間で、適切なアミンＮＨＲ３Ｒ４で処理することによって調製することができる。
【００４９】
【化５】
2011511756.tif 000007
【００５０】
式ＶＩＩの化合物は、式ＸＩＩの化合物から、ナトリウムエトキシドなどの適切な塩基の存在下、シュウ酸ジエチルとの縮合によって調製することができる。出発材料となる式ＸＩＩの化合物は、市販され入手可能であるか、または当分野で知られている種々の方法で調製することができる。
【００５１】
式ＶＩＩＩの化合物は、式ＸＩＩＩの化合物から、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、これに限定されるものではないが、例えばオキシ臭化リンで処理することによって調製することができる。
【００５２】
Ｒ２がハロゲンである式ＩＸの化合物は、複素環をハロゲン化するための当分野でよく知られている方法を用いて、式ＸＩＶの化合物から調製することができる。一般的な参照文献Ｄａｖｉｅｓ，Ｄ．Ｔ．Ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ  １９９５）に記載されている方法などである。
【００５３】
式ＸＩＩＩの化合物は、式ＸＶの化合物から、適切な溶媒中、ヒドロキシルアミンで処理することによって調製することができる。
【００５４】
式ＸＩＶの化合物は、式ＸＶＩＩＩの化合物から、適切な溶媒中、ヒドロキシルアミンで処理することによって調製することができる。
【００５５】
さらに、式ＸＩＶの化合物は、一般的な参照文献Ｄａｖｉｅｓ，Ｄ．Ｔ．（上記参照）に記載のとおり、適切な溶媒中、式ＸＩの化合物の存在下、式ＸＶＩの化合物の反応によって調製することができる。出発材料となる式ＸＶＩの化合物は、市販され入手可能であるか、または当分野で知られている種々の方法で調製することができる。
【００５６】
【化６】
2011511756.tif 000008
【００５７】
式ＸＶの化合物は、市販の供給源から得ることができ、当業者に知られている文献記載の手順または文献記載の手順の変法を用いて、式ＸＶＩＩの化合物から調製することができる。例えば、Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がメチルである式ＸＶの化合物は、エタノールなどの溶媒中、ナトリウムエトキシドなどの適切な塩基の存在下、シュウ酸ジエチルおよびプロピオン酸エチルの縮合によって調製することができる。
【００５８】
式ＸＶＩＩＩの化合物は、式ＸＩＸの化合物から、ナトリウムエトキシドなどの適切な塩基の存在下、シュウ酸ジエチルとの縮合によって調製することができる。出発材料となる式ＸＩＸの化合物は、市販され入手可能であるか、または当分野で知られている種々の方法で調製することができる。
【００５９】
式Ｉの種々のイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体は、ある種の置換基Ｒ３−Ｒ４に対応する官能基の適切な転換反応によって得られることを、当業者は同様に理解するであろう。例えば、Ｒ３またはＲ４が置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキル基である式Ｉの化合物は、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、Ｒ３またはＲ４が水素である式Ｉの化合物を適切に官能化されたアルキルまたはシクロアルキルハロゲン化物と反応させることによって調製することができる。
【００６０】
式Ｉのイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体およびこれらの塩は、少なくとも１つのキラル中心を含有することができ、従ってエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む立体異性体として存在することができる。本発明は、前述の立体異性体をこの範囲内に含み、他方のエナンチオマーを実質的に含まない、即ち５％未満、好ましくは２％未満、特に１％未満伴う式Ｉの化合物およびこれらの塩のそれぞれ個々のＲおよびＳエナンチオマー、ならびに実質的に等量の２種のエナンチオマーを含有するラセミ混合物を含むこのようなエナンチオマーの任意の比率の混合物が含まれる。
【００６１】
純粋な立体異性体を得る、不斉合成またはキラル分割の方法は当分野でよく知られており、例えば、キラル誘導による合成、もしくは市販のキラル基質から出発する合成、または例えばキラル媒質でのクロマトグラフィを用いるか、もしくはキラル対イオンを用いる結晶化による立体異性体の分離である。
【００６２】
医薬的に許容される塩は、式Ｉの化合物の遊離塩基を、塩酸、臭化水素酸、リン酸、および硫酸などの無機酸、または、例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、およびメタンスルホン酸などの有機酸で処理することによって得ることができる。
【００６３】
本発明の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水、エタノールなどの医薬的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在することができる。一般に溶媒和形態は、本発明の目的のために非溶媒和形態と等価であるとみなされる。
【００６４】
本発明はさらに、医薬的に許容される助剤、および場合により他の治療剤との混合物として、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブロモ−５−フェニルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、およびＮ，Ｎ−ジエチル−４−シアノ−５−フェニルイソオキサゾール−３−カルボキサミドを含む本発明のイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体、または医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。「許容される」という用語は、この組成物が他の成分と適合性であり、このレシピエントに有害でないことを意味する。組成物には、例えばすべて投与用の単位投与形態である、経口、舌下、皮下、静脈内、硬膜外、髄腔内、筋肉内、経皮、肺内、局所、または直腸投与などに適したものが含まれる。
【００６５】
経口投与の場合、活性成分は、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤などの個別単位として提供することができる。
【００６６】
非経口投与の場合、本発明の医薬組成物は、例えば単位投与または多回投与容器、例えば密封バイアルおよびアンプル中の、例えば所定量の注射液として提供することができ、使用前に滅菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とする凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ））状態で貯蔵することもできる。
【００６７】
例えば標準的な参考文献Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００、特にＰａｒｔ５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ参照）に記載されているとおり、このような医薬的に許容される助剤と混合して、活性成分を丸剤、錠剤などの固体投与単位に圧縮することができ、またはカプセル剤、坐剤、もしくはパッチに加工することができる。医薬的に許容される液体を用いて、活性剤を溶液、懸濁液、エマルションの形態の流体組成物、例えば注射用調剤として、またはスプレー、例えば鼻用スプレーとして適用することができる。
【００６８】
固体投与単位を製造する場合、充填剤、着色剤、高分子結合剤などの通常の添加剤の使用が企図される。一般に、活性化合物の機能を妨げない医薬的に許容される任意の添加剤を用いることができる。本発明の活性剤と共に固体組成物として投与することのできる適切な担体には、適切な量で用いられるラクトース、デンプン、セルロース誘導体など、またはこれらの混合物が含まれる。非経口投与の場合、医薬的に許容される分散剤および／または湿潤剤、例えばプロピレングリコールまたはブチレングリコールなどを含有する、水性懸濁液、等張食塩水、および滅菌注射溶液を用いることができる。
【００６９】
本発明はさらに、前記組成物に適した包装材料と組み合わせた、上述の医薬組成物を含み、該包装材料には、上述のとおり用いるための本組成物の使用説明書が含まれる。
【００７０】
本発明のイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体は、ヒト組換えＶＲ１受容体が安定して発現しているチャイニーズハムスター卵巣細胞系を用いる蛍光ベースのカルシウムフラックスアッセイで測定されたとおり、バニロイド受容体（ＴＲＰＶ１またはＶＲ１）で調節特性を有することが見出された。このような組換え細胞系を構築する方法は当分野でよく知られている（Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、２０００）。従って、本発明の化合物は、急性および慢性疼痛性障害、急性および慢性神経障害性疼痛、急性および慢性炎症性疼痛、呼吸器疾患、ならびに下部尿路障害の治療などＴＲＰＶ１介在障害の治療に有用である。
【００７１】
本発明の化合物は、症状を軽減するのに十分な量および十分な期間、ヒトに投与することができる。例として、ヒトに対する投与レベルは、体重１ｋｇ当たり０．００１から５０ｍｇの範囲、好ましくは体重１ｋｇ当たり０．０１から２０ｍｇの投与量であることができる。
【００７２】
本発明を以下の実施例によって例示する。
【実施例】
【００７３】
全般的方法
フラッシュカラムクロマトグラフィはシリカゲルで行った。セミ分取高圧液体クロマトグラフィ（セミ分取ＨＰＬＣ）は、以下に略述する方法を用いて行った。
ＳｕｎＦｉｒｅ（Ｃ１８、ＯＢＤ５μｍ）１９ｍｍ×１００ｍｍ；９分間で１０から１００％アセトニトリル−水勾配、その後１分間１００％アセトニトリル；２０ｍＬ／分；０．１％トリフルオロ酢酸バッファ、２１５ｎｍでＵＶにより検出。
【００７４】
１Ｈ  ＮＭＲカップリング定数はＨｚで示す。
【００７５】
（実施例１）
４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：エチル４−（４−クロロフェニル）−２，４−ジオキソブタノエート
ナトリウムエトキシド（４．４ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）の無水エタノール（６０ｍＬ）溶液に４−クロロアセトフェノン（５．０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５分間攪拌した。無水エタノール（１０ｍＬ）中のシュウ酸ジエチル（７．０ｍＬ、５１．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４時間、加熱還流した。室温に冷却した後、酢酸（７．０ｍＬ）を添加し、得られた淡黄色の固体を濾過し、エタノールで洗浄し、真空中で乾燥して、エチル４−（４−クロロフェニル）−２，４−ジオキソブタノエート（８．３ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を得た。
【００７６】
Ｂ：５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート
ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６５ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を、エチル４−（４−クロロフェニル）−２，４−ジオキソブタノエート（２．０ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（４０ｍＬ）懸濁液に添加し、反応物を４時間、加熱還流した。室温に冷却した後、得られた白色の固体を濾過し、水および冷エタノールで洗浄し、真空中で乾燥して、エチル５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（１．１９ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を得た。
【００７７】
Ｃ：エチル４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート
酢酸（５ｍＬ）中のエチル５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＮ−クロロスクシンイミド（２６７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を３日間、加熱還流した。その後、反応混合物を室温に冷まし、氷上に注ぎ、得られた淡黄色の固体を集め、少しずつの水で洗浄し、乾燥して、エチル４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（２３４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を得た。
【００７８】
Ｄ：４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
無水エタノール（１ｍＬ）中のエチル４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と４−アミノテトラヒドロピラン（８３μＬ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物を３６時間、加熱還流した。揮発物を真空中で除去し、得られた残留物をジクロロメタンで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た（１６．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３４１．１
【００７９】
４−アミノテトラヒドロピランの代わりに別のアミンを用い、実施例１の方法をさらに用いて以下の化合物を調製した。
【００８０】
（実施例２（Ａ））
４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロペンチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３４１．１
【００８１】
（実施例２（Ｂ））
４−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：エチル−４−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート
実施例１２ステップＡからＣに従って、表題化合物を調製した。
【００８２】
Ｂ：４−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
エチル４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル−４−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートを用いて、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８７．０／３８９．０
【００８３】
実施例２（Ｂ）に従って、以下の化合物を調製した。
【００８４】
（実施例２（Ｃ））
４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７５．２／３７７．２
【００８５】
（実施例２（Ｄ））
４−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４０３．０／４０５．０
【００８６】
（実施例２（Ｅ））
４−クロロ−Ｎ−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）エチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４０２．８／４０４．９
【００８７】
（実施例２（Ｆ））
４−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８９．０／３９０．０
【００８８】
（実施例２（Ｇ））
４−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４０３．０／４０４．０
【００８９】
（実施例２（Ｈ））
４−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５９．０／３６０．０
【００９０】
（実施例２（Ｉ））
４−クロロ−Ｎ−シクロブチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３４５．１／３４７．１
【００９１】
（実施例２（Ｊ））
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロペンチル−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：エチル５−（４−クロロフェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート
実施例９ステップＡからＢに従って、表題化合物を調製した。
【００９２】
Ｂ：５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロペンチル−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
エチル４−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル５−（４−クロロフェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートを用いて、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３０５．２／３０７．２
【００９３】
（実施例２（Ｋ））
５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
実施例２（Ｊ）に従って、表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３２１．２
【００９４】
（実施例２（Ｌ））
Ｎ−シクロペンチル−４−メチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：エチル５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート
４−クロロプロピオフェノンの代わりに４−（トリフルオロメチル）プロピオフェノンを用いて、実施例９ステップＡからＢに従って、表題化合物を調製した。
【００９５】
Ｂ：Ｎ−シクロペンチル−４−メチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
エチル４−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートを用いて、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３９．０
【００９６】
（実施例２（Ｍ））
Ｎ−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（混合物）
実施例２（Ｌ）に従って、表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６９．０
【００９７】
（実施例２（Ｎ））
４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
実施例２（Ｌ）に従って、表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５５．０
【００９８】
（実施例２（Ｏ））
４−ブロモ−５−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−シクロペンチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：エチル−５−（４−ブロモフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート
４−クロロアセトフェノンの代わりに４−ブロモアセトフェノンを用いて、実施例１ステップＡからＢに従って、表題化合物を調製した。
【００９９】
Ｂ：エチル−４−ブロモ−５−（４−ブロモフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート
実施例７ステップＡに従って、表題化合物を調製した。
【０１００】
Ｃ：４−ブロモ−５−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−シクロペンチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
エチル４−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル−４−ブロモ−５−（４−ブロモフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートを用いて、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４１２．９
【０１０１】
（実施例２（Ｐ））
４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ペンタン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
実施例１に従って、表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３２７．１
【０１０２】
（実施例２（Ｑ））
４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
実施例１に従って、表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３９
【０１０３】
（実施例２（Ｒ））
４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロブチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
実施例１に従って、表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３１１．１
【０１０４】
（実施例２（Ｓ））
４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
実施例１に従って、表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３１３．０
【０１０５】
（実施例２（Ｔ））
４−ブロモ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：エチル−４−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート
実施例１０（Ｍ）ステップＡに従って、表題化合物を調製した。
【０１０６】
Ｂ：４−ブロモ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
実施例１に従って、表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９１．０
【０１０７】
（実施例３）
（Ｓ）−４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸
エチル４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１４０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間放置し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いて反応混合物を酸性化し、メタノールを真空中で除去した。水性混合物を酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、真空中で蒸発乾固して、４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（１８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を得た。
【０１０８】
Ｂ：４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボニルクロリド
４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．６６ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（０．９ｍＬ、１０．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを２滴加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した後、揮発物を真空中で除去して、４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボニルクロリド（０．７１ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を得た。
【０１０９】
Ｃ：（Ｓ）−４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボニルクロリド（２４ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン（１３μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３６ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）の混合物を４８時間攪拌した。揮発物を真空中で除去し、残留物をジクロロメタン中、ジクロロメタン５％メタノールで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た（１９．１ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３２７．２／３２９．２
【０１１０】
（実施例４）
４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸１８ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）に、室温で攪拌しながら、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ；２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、次いで（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキサノール（８．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、溶媒を真空中で除去し、残留物を水と酢酸エチルに分配した。水層を分離し、酢酸エチルで繰り返し抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た（５．３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５４．９／３５６．９
【０１１１】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキサノールの代わりに別のアミンを用い、実施例４の方法をさらに用いて以下の化合物を調製した。
【０１１２】
（実施例５（Ａ））
４−クロロ−Ｎ−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：４−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸
実施例１２ステップＡからＤに従って、表題化合物を調製した。
【０１１３】
Ｂ：４−クロロ−Ｎ−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりに、４−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸を用いて、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４０２．９／４０４．９
【０１１４】
（実施例５（Ｂ））
４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
実施例５（Ａ）に従って、表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７５．１／３７７．１
【０１１５】
（実施例５（Ｃ））
４−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（シス−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：４−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸
実施例６ステップＡからＢに従って、表題化合物を調製した。
【０１１６】
Ｂ：４−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（シス−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
実施例５（Ａ）に従って、表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５７．３／３５９．３
【０１１７】
（実施例５（Ｄ））
４−クロロ−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：エチル−４−クロロ−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート
ステップＡにおいて、４−クロロアセトフェノンの代わりに４−クロロ−３−フルオロアセトフェノンを用いて、実施例１ステップＡからＣに従って、表題化合物を調製した。
【０１１８】
Ｂ：４−クロロ−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸
ＮａＯＨの代わりにＬｉＯＨを用い、実施例３ステップＡの手順を用いて、表題化合物を調製した。
【０１１９】
Ｃ：４−クロロ−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
実施例５（Ａ）に従って、表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５９．３／３６１．３
【０１２０】
（実施例５（Ｅ））
４−クロロ−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
実施例５（Ｄ）に従って、表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８７．３／３８９．３
【０１２１】
（実施例５（Ｆ））
５−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：エチル−５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート
実施例１ステップＡからＢに従って、表題化合物を調製した。
【０１２２】
Ｂ：５−（４−クロロフェニル）−４−フルオロイソオキサゾール−３−カルボン酸
エチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル−５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートを用いて、実施例１４ステップＡからＢに従って、表題化合物を調製した。
【０１２３】
Ｃ：５−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
実施例５（Ａ）に従って、表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３８．９
【０１２４】
（実施例５（Ｇ））
４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸
実施例１０（Ｉ）ステップＡからＣに従って、表題化合物を調製した。
【０１２５】
Ｂ：４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
実施例５（Ａ）に従って、表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３９．０
【０１２６】
（実施例６）
４−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：エチル−４−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート
ステップＡにおいて、４−クロロアセトフェノンの代わりに３，４−フルオロアセトフェノンを用いて、実施例１ステップＡからＣに従って、表題化合物を調製した。
【０１２７】
Ｂ：４−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸
ＮａＯＨの代わりにＬｉＯＨを用い、実施例３ステップＡの手順を用いて、表題化合物を調製した。
【０１２８】
Ｃ：４−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボニルクロリド
実施例３ステップＢの手順を用いて、表題化合物を調製した。
【０１２９】
Ｄ：４−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
アルゴン下、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキサノール（４６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（１５ｍＬ）の懸濁液を、室温で、４−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボニルクロリド（１１２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液で処理した。２時間攪拌した後、揮発物を真空中で除去し、残留物を最初にジクロロメタンからジクロロメタン中４％メタノールで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、次いでＲＰ  ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ４８／４８／４［体積／体積］）で精製して、表題化合物を得た（８６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５７．０／３５９．０
【０１３０】
（実施例７）
４−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロペンチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：エチル４−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート
酢酸（１２ｍＬ）中のエチル５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．６６ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（０．９３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間、加熱還流した。追加分のＮ−ブロモスクシンイミド（０．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに１６時間還流した。反応混合物を室温に冷まし、氷上に注ぎ、得られた白色の固体を集め、ジクロロメタンで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、エチル４−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．６２ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を得た。
【０１３１】
Ｂ：４−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロペンチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
無水エタノール（８ｍＬ）中のエチル４−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（２１３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）とシクロペンチルアミン（０．７０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）の混合物を一晩、加熱還流した。揮発物を真空中で除去し、化合物をジクロロメタン中２％メタノールで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た（０．２１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７０．９／３６８．８
【０１３２】
（実施例８）
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロペンチル−４−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
トルエン（１ｍＬ）中の４−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロペンチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンで脱気した。２Ｍリン酸カリウム水溶液（０．３５ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）を添加し、反応物を３時間、１００℃に加熱した。揮発物を真空中で除去し、化合物をジクロロメタン中２％メタノールで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た（６．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３１．２
【０１３３】
（実施例９）
（Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：エチル４−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソブタノエートのリチウムエノラート
アルゴン下、テトラヒドロフラン中リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ無水ジエチルエーテル（１２０ｍＬ）溶液をドライアイス／アセトン浴で−７８℃に冷却した。４−クロロプロピオフェノン（５．０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の無水エーテル（２４ｍＬ）溶液を滴加し、混合物を−７８℃でさらに４５分間攪拌した。シュウ酸ジエチル（４．６ｍＬ、３３．９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を室温に温め、一晩攪拌した。形成した淡黄色の沈殿物を集め、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、エチル４−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソブタノエートのリチウムエノラート（２．７５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を得た。
【０１３４】
Ｂ：エチル５−（４−クロロフェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート
無水エタノール（３０ｍＬ）中のエチル４−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソブタノエートのリチウムエノラート（１．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を１７時間、加熱還流し、室温に冷却、次いで３時間０℃に冷却した。得られた白色の結晶を集め、真空下で乾燥して、エチル５−（４−クロロフェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．５５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を得た。
【０１３５】
Ｃ：５−（４−クロロフェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸
エチル５−（４−クロロフェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（６３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム水和物（１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）溶液を添加した。２０分間攪拌した後、反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、５−（４−クロロフェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（５５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を得た。
【０１３６】
Ｄ：（Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）中の５−（４−クロロフェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１６μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン（１３μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌した後、揮発物を真空中で除去し、化合物をジクロロメタン中２％メタノールで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た（２１．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３０７．０
【０１３７】
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミンの代わりに別のアミンを用い、実施例９の方法をさらに用いて以下の化合物を調製した。
【０１３８】
（実施例１０（Ａ））
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロペンチル−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３０５．２／３０７．３
【０１３９】
（実施例１０（Ｂ））
４−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
５−（４−クロロフェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりに、実施例１２に従って合成した４−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸を用いる。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２３．２
【０１４０】
（実施例１０（Ｃ））
４−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
実施例１０（Ｂ）に従って、表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９０．３
【０１４１】
（実施例１０（Ｄ））
４−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−プロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
５−（４−クロロフェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりに、Ｌｅｔｏｕｒｎｅａｕ，Ｊ．Ｊ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００７、４８、１７３９−１７４３に従って合成した４−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸を用いる。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３４３．０／３４４．９
【０１４２】
（実施例１０（Ｅ））
４−ブロモ−Ｎ−ブチル−５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
実施例１０（Ｄ）に従って、表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５６．４／３５８．９
【０１４３】
（実施例１０（Ｆ））
４−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロペンチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
実施例１０（Ｄ）に従って、表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６８．９／３７０．９
【０１４４】
（実施例１０（Ｇ））
４−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
実施例１０（Ｄ）に従って、表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋５％ＣＤ３ＯＤ）δ７．９５（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ）
【０１４５】
（実施例１０（Ｈ））
４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
５−（４−クロロフェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりに、実施例１に従って合成した４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸を用いる。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３４１．２
【０１４６】
（実施例１０（Ｉ））
４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：エチル５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート
ステップＡにおいて、４−クロロアセトフェノンの代わりに４−フルオロアセトフェノンを用いて、実施例１ステップＡからＢに従って、表題化合物を調製した。
【０１４７】
Ｂ：エチル４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート
ステップＣにおいて、エチル５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートを用いて、実施例１ステップＣに従って、表題化合物を調製した。
【０１４８】
Ｃ：４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸
ＮａＯＨの代わりにＬｉＯＨを用い、実施例３ステップＡの手順を用いて、表題化合物を調製した。
【０１４９】
Ｄ：４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
５−（４−クロロフェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりに、４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸を用いて、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３９．３
【０１５０】
（実施例１０（Ｊ））
４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
実施例１０（Ｉ）に従って、表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３２５．４／３２７．４
【０１５１】
（実施例１０（Ｋ））
４−ブロモ−５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：エチル５−（３，４−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート
ステップＡにおいて、４−クロロアセトフェノンの代わりに３，４−ジクロロアセトフェノンを用いて、実施例１ステップＡからＢに従って、表題化合物を調製した。
【０１５２】
Ｂ：エチル４−ブロモ−５−（３，４−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート
エチル５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル５−（３，４−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートを用いて、実施例７ステップＡの手順を用いて、表題化合物を調製した。
【０１５３】
Ｃ：４−ブロモ−５−（３，４−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸
ＮａＯＨの代わりにＬｉＯＨを用い、実施例３ステップＡの手順を用いて、表題化合物を調製した。
【０１５４】
Ｄ：４−ブロモ−５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
５−（４−クロロフェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりに、４−ブロモ−５−（３，４−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸を用いて、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４１８．９／４２０．９／４２２．９
【０１５５】
（実施例１０（Ｌ））
４−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，４−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
実施例１０（Ｋ）に従って、表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４０２．８／４０４．９／４０６．９
【０１５６】
（実施例１０（Ｍ））
４−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：エチル−４−ブロモ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート
エチル５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの代わりに、実施例１２ステップＡからＢに従って合成したエチル５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートを用いて、実施例７に従って表題化合物を調製した。
【０１５７】
Ｂ：４−ブロモ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸
ＮａＯＨの代わりにＬｉＯＨを用い、実施例３ステップＡの手順を用いて、表題化合物を調製した。
【０１５８】
Ｃ：４−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
５−（４−クロロフェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりに、４−ブロモ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸を用いて、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４０３．０／４０５．０
【０１５９】
（実施例１０（Ｎ））
４−ブロモ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
実施例１０（Ｍ）に従って、表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４１９．０／４２１．０
【０１６０】
（実施例１０（Ｏ））
４−ブロモ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：エチル−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート
ステップＡにおいて、４−クロロアセトフェノンの代わりに４−（トリフルオロメトキシ）アセトフェノンを用いて、実施例１ステップＡからＣに従って、表題化合物を調製した。
【０１６１】
Ｂ：エチル−４−ブロモ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート
エチル−５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル−５−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートを用いて、実施例７に従って、表題化合物を調製した。
【０１６２】
Ｃ：４−ブロモ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸
ＮａＯＨの代わりにＬｉＯＨを用い、実施例３ステップＡの手順を用いて、表題化合物を調製した。
【０１６３】
Ｄ：４−ブロモ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
５−（４−クロロフェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりに、４−ブロモ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸を用いて、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４３４．９／４３６．９
【０１６４】
（実施例１０（Ｐ））
４−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：エチル−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート
実施例１０（Ｉ）ステップＡに従って、表題化合物を調製した。
【０１６５】
Ｂ：エチル−４−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート
エチル５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートを用いて、実施例７に従って、表題化合物を調製した。
【０１６６】
Ｃ：４−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸
ＮａＯＨの代わりにＬｉＯＨを用い、実施例３ステップＡの手順を用いて、表題化合物を調製した。
【０１６７】
Ｄ：４−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
５−（４−クロロフェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりに、４−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸を用いて、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５３．０／３５５．０
【０１６８】
（実施例１１）
４−シアノ−Ｎ−シクロペンチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：エチル４−シアノ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート
４−トリフルオロメチルベンゾイルアセトニトリル（１．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の−５℃エタノール（１５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．９８ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０分間攪拌した。エチル２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（１．０６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を１５分間かけて反応物に添加した。室温で７２時間攪拌した後、形成したクリーム色の固体を濾過によって集め、冷水で洗浄し、真空中で乾燥して、エチル４−シアノ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（１．８４ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を得た。
【０１６９】
Ｂ：４−シアノ−Ｎ−シクロペンチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
エタノール（５ｍＬ）中のエチル４−シアノ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）とシクロペンチルアミン（０．２４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間、８２℃に加熱した。揮発物を真空中で除去し、残留物をジクロロエタン中５％メタノールで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た（１３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｂｒ．ｄ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．４５（ｍ，６Ｈ）
【０１７０】
（実施例１２）
４−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：エチル２，４−ジオキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタノエート
２１重量％のナトリウムエトキシド（３５ｍＬ、１９１ｍｍｏｌ）エタノール溶液をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。４−（トリフルオロメチル）−アセトフェノン（４．５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（６．５ｍＬ、９５．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を１０分間かけて添加漏斗で滴加した。室温でさらに１０分間攪拌した後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（８０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をさらに２回分のジエチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た（６．８９ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）。
【０１７１】
Ｂ：エチル５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート
エタノール（１２０ｍＬ）中のエチル２，４−ジオキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタノエート（６．８９ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の混合物を還流で一晩攪拌した。揮発物を真空中で除去し、残留物をジクロロメタンで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た（４．５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）。
【０１７２】
Ｃ：エチル４−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート
エチル５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（３．３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の酢酸（６０ｍＬ）懸濁液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（３．１ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を添加した。７５℃に加熱すると、均一な溶液が形成した。１６時間加熱した後、追加分のＮ−クロロスクシンイミド（１．５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに１６時間、７５℃で加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を氷上に注いだ。形成した白色の結晶を真空濾過によって集め、ジクロロメタンで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た（３．２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）。
【０１７３】
Ｄ：４−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸
エチル４−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．９６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム水和物（１２６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の水（１８ｍＬ）溶液を添加した。４５分間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、水層を６Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２に調整した。得られた混合物をジクロロメタンで３回抽出し、ジクロロメタン層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、真空中で濃縮して、表題化合物を得た（０．８８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）。
【０１７４】
Ｅ：４−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボニルクロリド
４−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．３３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．４５ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを１滴加えた。反応混合物を室温で６時間攪拌した。揮発物を真空中で除去して、４−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボニルクロリド（０．３４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を得た。
【０１７５】
Ｆ：４−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ジクロロメタン（８ｍＬ）中の４−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボニルクロリド（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、３−アミノフェノール（１２．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を一晩、４５℃に加熱した。揮発物を真空中で除去し、化合物をジクロロメタン中３％メタノールで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た（７．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８３．１
【０１７６】
３−アミノフェノールの代わりに別のアミンを用い、実施例１２の方法をさらに用いて以下の化合物を調製した。
【０１７７】
（実施例１３（Ａ））
４−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７４．９／３７６．９
【０１７８】
（実施例１３（Ｂ））
４−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８８．９／３９１．０
【０１７９】
（実施例１３（Ｃ））
４−クロロ−Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９（ｄ，２Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ）
【０１８０】
（実施例１３（Ｄ））
４−クロロ−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１０．０５（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｄｔ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ）
【０１８１】
（実施例１３（Ｅ））
４−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシシクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４０５．４
【０１８２】
（実施例１３（Ｆ））
４−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７５．０／３７７．０
【０１８３】
（実施例１３（Ｇ））
ラセミ−４−クロロ−Ｎ−（（トランス−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８８．９
【０１８４】
（実施例１３（Ｈ））
４−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４１２．９／４１４．９
【０１８５】
（実施例１３（Ｉ））
４−クロロ−Ｎ−モルホリノ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４（ｄ，２Ｈ），８．１（ｄ，２Ｈ），３．９７（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｍ，４Ｈ）
【０１８６】
（実施例１３（Ｊ））
４−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８８．９
【０１８７】
（実施例１３（Ｋ））
４−クロロ−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９６．８／３９８．８
【０１８８】
（実施例１３（Ｌ））
４−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキプロピル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９（ｄ，２Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ）
【０１８９】
（実施例１３（Ｍ））
４−クロロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８９．１／３９１．１
【０１９０】
（実施例１３（Ｎ））
Ｎ−（３−アミノフェニル）−４−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８２．１／３８４．１
【０１９１】
（実施例１３（Ｏ））
４−クロロ−Ｎ−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８８．９／３９１．０
【０１９２】
（実施例１３（Ｐ））
４−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７３．０／３７５．０
【０１９３】
（実施例１３（Ｑ））
４−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４１５．０／４１６．９
【０１９４】
（実施例１３（Ｒ））
４−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキス−３−エニル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４０１．０／４０２．０
【０１９５】
（実施例１３（Ｓ））
ラセミ−４−クロロ−Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８９．０／３９０．０
【０１９６】
（実施例１３（Ｔ））
４−クロロ−Ｎ−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８８．９／３９０．９
【０１９７】
（実施例１３（Ｕ））
４−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９（ｄ，２Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，４Ｈ）
【０１９８】
（実施例１３（Ｖ））
４−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４１３．０／４１５．０
【０１９９】
（実施例１３（Ｗ））
ラセミ−４−クロロ−Ｎ−（（シス）−３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４１５．０／４１６．０
【０２００】
（実施例１３（Ｘ））
４−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸
実施例１０（Ｉ）ステップＡからＣに従って、表題化合物を調製した。
【０２０１】
Ｂ：４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボニルクロリド
実施例１２ステップＥに従って、表題化合物を調製した。
【０２０２】
Ｃ：４−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
４−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボニルクロリドの代わりに、４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボニルクロリドを用いて、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３２３．３／３２５．３
【０２０３】
実施例１３（Ｘ）に従って、以下の化合物を調製した。
【０２０４】
（実施例１３（Ｙ））
４−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３０９．３／３１１．３
【０２０５】
（実施例１３（Ｚ））
４−クロロ−Ｎ−シクロブチル−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９５．３／２９７．４
【０２０６】
（実施例１３（ＡＡ））
４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５３．３／３５５．２
【０２０７】
（実施例１３（ＡＢ））
４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３２５．３
【０２０８】
（実施例１３（ＡＣ））
４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３９．２／３４１．２
【０２０９】
（実施例１３（ＡＤ））
４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｂｔ，１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ）
【０２１０】
（実施例１３（ＡＥ））
４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−メチルシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：エチル４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート
実施例１ステップＡからＣに従って、表題化合物を調製した。
【０２１１】
Ｂ：４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸
ＮａＯＨの代わりにＬｉＯＨを用い、実施例３ステップＡの手順を用いて、表題化合物を調製した。
【０２１２】
Ｃ：４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボニルクロリド
実施例１２ステップＥに従って、表題化合物を調製した。
【０２１３】
Ｄ：４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−メチルシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
４−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボニルクロリドの代わりに、４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボニルクロリドを用いて、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５３．０／３５５．０
【０２１４】
実施例（ＡＥ）に従って、以下の化合物を調製した。
【０２１５】
（実施例１３（ＡＦ））
４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロブチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３１１．１
【０２１６】
（実施例１３（ＡＧ））
（Ｒ）−４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３２７．１／３２９．１
【０２１７】
（実施例１３（ＡＨ））
４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−イソブチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３１３．２
【０２１８】
（実施例１３（ＡＩ））
４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３１１．１／３１３．１
【０２１９】
（実施例１３（ＡＪ））
４−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：４−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボニルクロリド
実施例６ステップＡからＣに従って、表題化合物を調製した。
【０２２０】
Ｂ：４−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
４−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボニルクロリドの代わりに、４−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボニルクロリドを用いて、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５７．１／３５９．１
【０２２１】
実施例１３（ＡＪ）に従って、以下の化合物を調製した。
【０２２２】
（実施例１３（ＡＫ））
４−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３２７．１／３２９．１
【０２２３】
（実施例１３（ＡＬ））
４−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３４３．０／３４５．０
【０２２４】
（実施例１３（ＡＭ））
４−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７１．０／３７３．１
【０２２５】
（実施例１３（ＡＮ））
４−クロロ−Ｎ−シクロブチル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３１３．１／３１５．０
【０２２６】
（実施例１３（ＡＯ））
４−クロロ−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：４−クロロ−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸
実施例５（Ｄ）ステップＡからＢに従って、表題化合物を調製した。
【０２２７】
Ｂ：４−クロロ−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボニルクロリド
実施例１２ステップＥに従って、表題化合物を調製した。
【０２２８】
Ｄ：４−クロロ−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
４−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボニルクロリドの代わりに、４−クロロ−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボニルクロリドを用いて、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７２．９／３７４．９
【０２２９】
（実施例１４）
４−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：エチル４−フルオロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート
エチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．９６ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（１．２５ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、およびテトラメチレンスルホン（７．５ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）の混合物を８時間、１２０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、５分間攪拌し、得られた白色の結晶を集め、水で洗浄し、ジクロロメタンで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た（１４７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）。
【０２３０】
Ｂ：４−フルオロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸
エチル４−フルオロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（１４７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の水（２．５ｍＬ）溶液を添加した。１時間攪拌した後、反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝２に調整し、ジクロロメタンで３回抽出した。ジクロロメタン抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥、回転蒸発させて、表題化合物を得た（１３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）。
【０２３１】
Ｃ：４−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
４−フルオロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（１９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキサノール（９．３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１０μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌した後、揮発物を真空中で除去し、化合物をジクロロメタン中５％メタノールで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た（１２．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７３．２
【０２３２】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキサノールの代わりに別のアミンを用い、実施例１４の方法をさらに用いて以下の化合物を調製した。
【０２３３】
（実施例１５（Ａ））
Ｎ−シクロペンチル−４−フルオロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３４３．２
【０２３４】
（実施例１５（Ｂ））
シス−４−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７３．３
【０２３５】
（実施例１５（Ｃ））
４−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５９．３
【０２３６】
（実施例１６）
ラセミ−トランス−４−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアミド
３−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）プロパン酸（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）溶液を１５分間攪拌した。無水トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を添加し、反応混合物を３時間、加熱還流した。揮発物を真空中で除去し、残留物を水で摩砕し、得られた黄色の固体を真空濾過によって集めた。ジエチルエーテルで再結晶して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアミド（１．３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：９．９５（ｂｄ、１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ）
【０２３７】
Ｂ：トランス−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアミド
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアミド（１４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の無水メタノール（４ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌した後、揮発物を真空中で除去し、粗製物をジクロロメタン中５％メタノールで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、第１溶出異性体として、シス−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｄ，１Ｈ），７．０１−６．８２（ｍ，３Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ）
【０２３８】
次いで、第２溶出異性体として、表題化合物トランス−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアミド（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｂｍ，１Ｈ），５．６９（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ）
【０２３９】
Ｃ：トランス−３−アミノ−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
トランス−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアミド（３２ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１６ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を添加した。７２時間攪拌した後、反応混合物をメタノールで希釈し、綿栓で濾過し、真空中で濃縮した。粗化合物を０．１％ＮＨ４ＯＨとジクロロメタン中１０％メタノールで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：１８０．２
【０２４０】
Ｄ：ラセミ−トランス−４−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
実施例１２の手順を用いて、表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｍ，３Ｈ），５．９０（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ）
【０２４１】
（実施例１７）
ラセミ−シス−４−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
実施例１６に従って、表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｑ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ）
【０２４２】
（実施例１８）
４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−オキソシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
塩化オキサリル（３０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した。ジメチルスルホキシド（４８μＬ、０．６７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液を滴加し、混合物を−７８℃で５分間攪拌した。４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１０４ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）およびジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液を５分間かけて添加し、反応混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。トリエチルアミン（０．２１５ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−７８℃で１０分間攪拌し、その後、室温に温め、さらに２０分間攪拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮、ジクロロメタン中２％メタノールで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た（１９．７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３７．２／３３９．２
【０２４３】
（実施例１９）
（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（３−オキソシクロペンチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
実施例１８に従って、表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），６．８７（ｂｄ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，１Ｈ），２．６１−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ）
【０２４４】
（実施例２０）
（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（３−（ヒドロキシイミノ）シクロペンチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド  シス／トランス混合物
（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（３−オキソシクロペンチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、および重炭酸ナトリウム（７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）懸濁液を一晩、加熱還流した。反応混合物をエタノール／ジクロロメタンで希釈し、綿栓で濾過し、真空中で蒸発させた。ジクロロメタン中８％メタノールで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、シスおよびトランス異性体の混合物として表題化合物を得た（１０．５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８８．２／３９０．３
【０２４５】
（実施例２１）
４−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシシクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：４−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメトキシシクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
実施例１２ステップＡからＦに従って、表題化合物を調製した。
【０２４６】
Ｂ：４−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシシクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
４−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメトキシシクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ヨードトリメチルシラン（８０μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で４０分間加熱した後、反応物を冷却し、氷上に注いだ。融解したとき、得られた水性混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３とブラインで連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物をジクロロメタン中１０％メタノールで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た（１６．６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋３０％ＣＤ３ＯＤ）δ８．０２（ｄ，２Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ）
【０２４７】
（実施例２２）
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド）シクロペンチル２−アミノアセテート
Ａ：（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド）シクロペンチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アセテート
４−クロロ−Ｎ−（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（５７ｍｇ、１５２μｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（２８ｍｇ、１６０μｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２１ｍｇ、１５５μｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３４ｍｇ、１７７μｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２１μＬ、１５１μｍｏｌ）で処理した。混合物を一晩攪拌し、その後、揮発物を真空中で除去した。粗残留物をヘキサン中５５％酢酸エチルで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド）シクロペンチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アセテート（２５ｍｇ、４７μｍｏｌ）を得た。
【０２４８】
Ｂ：（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド）シクロペンチル２−アミノアセテート
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド）シクロペンチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アセテート（２０ｍｇ、３７．６μｍｏｌ）を１時間、塩酸（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、３ｍＬ）で処理した。揮発物を真空中で除去して、塩酸塩として表題化合物を得た（１６ｍｇ、３４μｍｏｌ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４３２．２
【０２４９】
（実施例２３）
４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：エチル５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート
ステップＡにおいて、４−クロロアセトフェノンの代わりに３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）アセトフェノンを用いて、実施例１ステップＡからＢに従って、表題化合物を調製した。
【０２５０】
Ｂ：（５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−イル）メタノール
エチル５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（２．０ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（３７５ｍｇ、９．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。３０分間かけて、水（０．１８ｍＬ）、次いで１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．１８ｍＬ）、最後に水（０．５４ｍＬ）を添加して、反応物をクエンチした。得られた灰色の粘性スラリーをジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、３０分間攪拌した後、セライトパッドで濾過した。ケーキをジエチルエーテル（３×７０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空中で蒸発乾固して、（５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−イル）メタノール（１．４３ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を得た。
【０２５１】
Ｃ：（４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−イル）メチルアセテート
（５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−イル）メタノール（１．４ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）の酢酸（１２ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．０７ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）および硫酸（０．６ｍＬ）を添加した。反応混合物を１２０℃で５時間攪拌し、その後冷まし、次いで水（１００ｍＬ）で希釈した。水性反応混合物をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。揮発物を真空中で除去し、得られた残留物をヘプタンからヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、（４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−イル）メチルアセテート（１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を得た。
【０２５２】
Ｄ：（４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−イル）メタノール
（４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−イル）メチルアセテート（１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（８．８８ｍＬ、８．８８ｍｍｏｌ）を添加した。この２相反応混合物を６０℃で３時間、強く攪拌し、その後冷まし、週末にわたって放置した。反応混合物を分液漏斗に移し、有機層を除去した。水層をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせ、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、真空中で蒸発乾固して、（４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−イル）メタノール（８７８ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を得た。
【０２５３】
Ｅ：４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸
（４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−イル）メタノール（５８０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９３０ｍＬ、１３．７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９．６ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１．６０ｍＬ）攪拌溶液に、三酸化硫黄ピリジン錯体（１．２５ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、揮発物を真空中で除去した。得られた粗残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発乾固した。この粗混合物をｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１）（２０ｍＬ）に溶解し、これにリン酸二水素ナトリウム二水和物（１．０７ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）、および２−メチル−２−ブテン（８６０ｍｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を添加した。最後に、亜塩素酸ナトリウム（２２２ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）に分配し、水相を酢酸でｐＨ４に酸性化した。有機層を除去し、次いで、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、真空中で蒸発乾固した。得られた残留物をジクロロメタンからジクロロメタン中２０％メタノール／（酢酸）で溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．４ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を得た。
【０２５４】
Ｆ：４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（４５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（１４．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（６１．３μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）攪拌溶液に、５０重量％の１−プロパンホスホン酸環状無水物（６４．９μｌ、０．２２ｍｍｏｌ）酢酸エチル溶液を添加した。１時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンからジクロロメタン中２０％メタノールで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た（１８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９３
【０２５５】
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの代わりに別のアミンを用い、実施例２３の方法をさらに用いて以下の化合物を調製した。
【０２５６】
（実施例２４（Ａ））
４−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７７．３
【０２５７】
（実施例２４（Ｂ））
４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ＋）：４３８．０
【０２５８】
（実施例２４（Ｃ））
４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２９．０
【０２５９】
（実施例２４（Ｄ））
（Ｒ）−４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８１．０
【０２６０】
（実施例２４（Ｅ））
（Ｒ）−４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９５．０
【０２６１】
（実施例２４（Ｆ））
４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４０７．０
【０２６２】
（実施例２４（Ｇ））
シス−４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４０７．０
【０２６３】
（実施例２４（Ｈ））
４−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピル−３−ヒドロキシプロピル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：４−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸
実施例１２ステップＡからＤに従って、表題化合物を調製した。
【０２６４】
Ｂ：４−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピル−３−ヒドロキシプロピル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりに、４−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸を用いて、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８９
【０２６５】
実施例２４（Ｈ）に従って、以下の化合物を調製した。
【０２６６】
（実施例２４（Ｉ））
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６３
【０２６７】
（実施例２４（Ｊ））
４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３５
【０２６８】
（実施例２４（Ｋ））
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６１
【０２６９】
（実施例２４（Ｌ））
４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６３
【０２７０】
（実施例２４（Ｍ））
（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（６−オキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８８
【０２７１】
（実施例２４（Ｎ））
４−クロロ−Ｎ−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４０３
【０２７２】
（実施例２４（Ｏ））
４−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２５
【０２７３】
（実施例２４（Ｐ））
（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６３
【０２７４】
（実施例２４（Ｑ））
４−クロロ−Ｎ−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８９．１
【０２７５】
（実施例２４（Ｒ））
４−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７５
【０２７６】
（実施例２４（Ｓ））
（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｑ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ）
【０２７７】
（実施例２４（Ｔ））
４−クロロ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８１．１
【０２７８】
（実施例２４（Ｕ））
４−クロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４０１．１
【０２７９】
（実施例２４（Ｖ））
４−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５９
【０２８０】
（実施例２４（Ｗ））
４−クロロ−Ｎ−（シクロブチルメチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５９
【０２８１】
（実施例２４（Ｘ））
（Ｒ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−４−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３４７
【０２８２】
（実施例２４（Ｙ））
（Ｓ）−４−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８７
【０２８３】
実施例２３に従って、以下の化合物を調製した。
【０２８４】
（実施例２４（Ｚ））
４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９３
【０２８５】
（実施例２４（ＡＡ））
（Ｒ）−４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７９
【０２８６】
（実施例２５）
Ｎ−シクロペンチル−４−エチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：４−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
実施例１０（Ｍ）ステップＡからＤに従って、表題化合物を調製した。
【０２８７】
Ｂ：Ｎ−シクロペンチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−ビニルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン錯体（１２１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（２０２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４．７ｍＬ）および水（１．６ｍＬ）の攪拌懸濁液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、水と酢酸エチルに分配した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。ヘプタンからヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、Ｎ−シクロペンチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−ビニルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を得た。
【０２８８】
Ｃ：Ｎ−シクロペンチル−４−エチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−シクロペンチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−ビニルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）攪拌溶液に、パラジウム炭素（５％）（５ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気（バルーン）に２時間置いた。その後、粗混合物をセライトで濾過し、真空中で濃縮した。ヘプタンからヘプタン中１５％酢酸エチルに上昇させて、ヘプタンで溶出し、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５３
【０２８９】
２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン錯体の代わりに、シス−プロペニルボロン酸を用い、実施例２５の方法をさらに用いて以下の化合物を調製した。
【０２９０】
（実施例２６）
Ｎ−シクロペンチル−４−プロピル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６７
【０２９１】
（実施例２７）
Ａ：４−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸
実施例１２ステップＡからＤに従って、表題化合物を調製した。
【０２９２】
Ｂ：シス−４−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
４−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）攪拌懸濁液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、次いでシス−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（２６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。トリエチルアミン（５２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した後、マイクロウェーブで１０分間、１５０℃で加熱した。１０分後、溶媒を真空中で除去し、残留物を水とジクロロメタンに分配した。水層を分離し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た（２６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８９．９
【０２９３】
シス−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに別のアミンを用い、実施例２７の方法をさらに用いて以下の化合物を調製した。
【０２９４】
（実施例２８（Ａ））
ラセミ−４−クロロ−Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９０
【０２９５】
（実施例２９（Ｂ））
４−クロロ−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：４−クロロ−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸
実施例５（Ｄ）ステップＡからＢに従って、表題化合物を調製した。
【０２９６】
Ｂ：４−クロロ−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
４−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりに、４−クロロ−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸を用いて、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７３
【０２９７】
（実施例３０）
５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：エチル５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート
２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、エチル５−ブロモ−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（２８２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３３４ｍｇ、２．４１３ｍｍｏｌ）のＤＭＥおよび水混合物中懸濁液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３９ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロウェーブバイアルに入れて密閉し、１００℃で２時間加熱、その後、反応物を冷ました。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。その後、水層を酢酸エチルで抽出し、有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物をヘプタンからヘプタン中４０％酢酸エチルで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、エチル５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（１９６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を得た。
【０２９８】
Ｂ：５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸
ＮａＯＨの代わりにＬｉＯＨを用い、実施例３ステップＡの手順を用いて、表題化合物を調製した。
【０２９９】
Ｃ：５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボニルクロリド
実施例３ステップＢの手順を用いて、表題化合物を調製した。
【０３００】
Ｄ：５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
炭酸カリウムの代わりにトリエチルアミンを用い、実施例３ステップＣの手順を用いて、表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７３
【０３０１】
実施例３０の方法をさらに用いて、以下の化合物を調製した。
【０３０２】
（実施例３１（Ａ））
５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８７
【０３０３】
（実施例３１（Ｂ））
５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３３
【０３０４】
（実施例３１（Ｃ））
（Ｒ）−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６１．１
【０３０５】
（実施例３１（Ｄ））
（Ｒ）−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７５．２
【０３０６】
（実施例３１（Ｅ））
（Ｓ）−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５９．２
【０３０７】
（実施例３１（Ｆ））
Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）
【０３０８】
（実施例３１（Ｇ））
Ｎ−シクロペンチル−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５７．２
【０３０９】
（実施例３１（Ｈ））
５−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：エチル５−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート
２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに、４−クロロ−２−エトキシフェニルボロン酸を用い、実施例３０ステップＡに従って、表題化合物を調製した。
【０３１０】
Ｂ：５−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸
エチル５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル５−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートを用い、実施例３０ステップＢに従って、表題化合物を調製した。
【０３１１】
Ｃ：５−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボニルクロリド
５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりに、５−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸を用い、実施例３０ステップＢに従って、表題化合物を調製した。
【０３１２】
Ｄ：５−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
実施例３０に従って、表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７９．１
【０３１３】
（実施例３１（Ｉ））
ラセミ−５−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
実施例３０（Ｈ）に従って、表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７９．１
【０３１４】
（実施例３２）
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロ−Ｎ−シクロペンチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：エチル４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，４−ジオキソブタノエート
＜５℃に冷却したナトリウムエトキシド（４．４ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、トルエン（１５０ｍＬ）中のシュウ酸ジエチル（７．７１ｍＬ、５６．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間攪拌した後、トルエン（２０ｍＬ）中の１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エタノン（５６．７ｍｍｏｌ、１０ｇ）を滴加した（加圧滴下漏斗による。）。反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後、低容量に蒸発させた。酢酸を添加し、得られた沈殿物を濾過し、ヘプタンで洗浄して、エチル４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，４−ジオキソブタノエート（１５．６８ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）を得た。
【０３１５】
Ｂ：エチル５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート
エチル４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，４−ジオキソブタノエート（２０．４ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３００ｍＬ）懸濁液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６．１４ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３時間、加熱還流した。室温に冷却した後、有機物を真空中で除去し、得られた残留物をヘプタンからジクロロメタン中１０％メタノールで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物の白色固体を得て、濾過し、水および冷エタノールで洗浄し、真空中で乾燥して、エチル５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（１５．９ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）を得た。
【０３１６】
Ｃ：エチル５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロイソオキサゾール−３−カルボキシレート
酢酸（５０ｍＬ）中のエチル５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（２．０ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）とＮ−クロロスクシンイミド（２．４４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の混合物を３日間、加熱還流した。その後、反応混合物を室温に冷まし、氷上に注ぎ、得られた白色固体を集め、酢酸エチルに溶解し、有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた残留物をジクロロメタンに再び溶解し、次いでこれを炭酸ナトリウム溶液で抽出し、疎水性フリットを用いて乾燥した。有機物を真空中で除去して、エチル５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロイソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．８１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を得た。
【０３１７】
Ｄ：５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロイソオキサゾール−３−カルボン酸
ＮａＯＨの代わりにＬｉＯＨを用い、実施例３ステップＡの手順を用いて、表題化合物を調製した。
【０３１８】
Ｅ：５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロ−Ｎ−シクロペンチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
４−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりに、５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロイソオキサゾール−３−カルボン酸を用い、実施例２４ステップＦの手順を用いて、表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３４７
【０３１９】
シクロペンチルアミンの代わりに別のアミンを用い、実施例３２の方法をさらに用いて以下の化合物を調製した。
【０３２０】
（実施例３３（Ａ））
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロ−Ｎ−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７７
【０３２１】
（実施例３２（Ｂ））
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９１
【０３２２】
（実施例３３（Ｃ））
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６３
【０３２３】
（実施例３３（Ｄ））
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロ−Ｎ−シクロブチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセテート
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３３
【０３２４】
（実施例３３（Ｅ））
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロ−Ｎ−イソプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセテート
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３２１
【０３２５】
（実施例３４）
バニロイド受容体結合アッセイ
試験化合物をジメチルスルホキシドのストック溶液として調製し、数対数単位にわたって（１００μＭから１００ｐＭの範囲）活性を試験した。ＩＣ５０を求めるために、化合物をさらに必要に応じてアッセイバッファで希釈した。
【０３２６】
ヒトＶＲ１を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞を、１０％ＦｅｔａｌＣｌｏｎｅ  ＩＩ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｌｏｇａｎ、ＵＴ、ＵＳＡ）、１％ＧｌｕｔａＭａｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）、および０．４ｍｇ／ｍｌＧ４１８（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）を補ったＤＭＥＭ／Ｆ１２  ５０／５０ＭＩＸ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、Ｈｅｒｎｄｏｎ、ＶＡ、ＵＳＡ）で増殖させた。アッセイ前日、Ｇ４１８を含有しない培地５０μｌ／ウェル中１００００生細胞／ウェルで、透明な底面を有する３８４ウェル組織培養表面処理黒色プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｉｎｃ．、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ、ＵＳＡ）に細胞を播種した。
【０３２７】
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ  ＵＳＡから市販され入手可能であるＦＬＩＰＲ（登録商標）Ｃａｌｃｉｕｍ  ３  Ａｓｓａｙによるアッセイ当日、平板培地を除去し、ＶＲ１バッファ（１６０ｍＭ  ＮａＣｌ、４．５ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  グルコース、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および０．５ｍＭ  プロベネシド）中に調製した２５μｌ／ウェルの１×Ｃａｌｃｉｕｍ  ３  Ａｓｓａｙキット色素と置き換えた。室温で１時間、温置した後、プレートをＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ．）に装填し、４％ジメチルスルホキシドを含有するＶＲ１バッファ中の試験化合物１２．５μｌを加え、これに続く細胞の蛍光の変化を読み取り、アゴニスト活性を監視する。化合物を添加して１０分後、プレートを再びＦＬＩＰＲに装填し、ＶＲ１バッファ中の３０ｎＭカプサイシン１２．５μｌを加え、これに続く細胞の蛍光の変化を読み取り、アンタゴニスト活性を監視する。このようにして、同じアッセイを用いて、試験化合物のアゴニスト活性とアンタゴニスト活性の両方を評価した。
【０３２８】
本発明の化合物に関して上に記載したｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイで測定された典型的なＩＣ５０値は５μＭ以下である。本発明の幾つかの実施形態では、ＩＣ５０値は１００ｎＭ未満であることが見出された。
【０３２９】
ｐＥＣ５０、または最大濃度１０μＭで認められる平均効果％として示される機能データと対応する代表的な一連の化合物を下記の表に示す。
【０３３０】
【表１】
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【国際調査報告】
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