(57)【要約】本発明は、ロスバスタチン含有医薬組成物またはその薬学的に許容可能な塩、特に、無水炭酸ナトリウムを含むカルシウム塩に関し、約０．５〜約２重量％で存在するように使用することで、０．１Ｎ  ＨＣｌ溶媒での溶出挙動に対して効果を発揮する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩と、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物とを含む医薬組成物であって、
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物とロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩のモル比が１：０．４３〜１．７５（ロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩：アルカリ金属もしくアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物）であり、
０．１Ｎ  ＨＣｌ溶出環境では、標準製剤（クレストール（登録商標））の溶出挙動に比して、類似性因子（ｆ２）が少なくとも５０〜１００の溶出挙動を示す
ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
炭酸塩または重炭酸塩のアルカリ金属が、ＮａまたはＫから選択される
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
炭酸塩または重炭酸塩のアルカリ土類金属が、ＭｇまたはＣａから選択される
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
アルカリ金属の炭酸塩または重炭酸塩が、無水Ｎａ２ＣＯ３または無水Ｋ２ＣＯ３またはこれらの混合物である
請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
アルカリ土類金属の炭酸塩が、ＣａＣＯ３またはＭｇＣＯ３またはこれらの混合物である
請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
医薬組成物が経口製剤である
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
経口製剤が錠剤である
請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
医薬組成物が、ＵＳＰ法Ｉ（バスケット）を用いて錠剤と溶出溶媒９００ｍｌを３７±０．５℃で混合し、バスケット速度が１００ｒｐｍになってから３０分後にロスバスタチンカルシウムの総量が８５％以上で放出される溶出挙動を示す
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
医薬組成物が、ＵＳＰ法Ｉ（バスケット）を用いて溶出溶媒９００ｍｌを３７±０．５℃で混合し、バスケット速度が１００ｒｐｍになってから５分後に１５〜２５％、１０分後に４０〜５０％、１５分後に６０〜７０％、２０分後に７０〜８０％、３０分後に８０〜９０％、４５分後に８５〜９５％、６０分後に９０〜１００％のロスバスタチンカルシウムが放出される溶出挙動を示す
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩と、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物とを含む医薬組成物であって、
アルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物が、医薬組成物の０．５〜２重量％で使用され、
０．１Ｎ  ＨＣｌ溶出環境では、標準製剤（クレストール（登録商標））の溶出挙動に比して、類似性因子（ｆ２）が少なくとも５０〜１００の溶出挙動を示す
ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１１】
医薬組成物が経口製剤である
請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
経口製剤が錠剤である
請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
医薬組成物が、ＵＳＰ法Ｉ（バスケット）を用いて錠剤と溶出溶媒９００ｍｌを３７±０．５℃で混合し、バスケット速度が１００ｒｐｍになってから３０分後にロスバスタチンカルシウムの総量が８５％以上で放出される溶出挙動を示す
請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
医薬組成物が、ＵＳＰ法Ｉ（バスケット）を用いて溶出溶媒９００ｍｌを３７±０．５℃で混合し、バスケット速度が１００ｒｐｍになってから５分後に１５〜２５％、１０分後に４０〜５０％、１５分後に６０〜７０％、２０分後に７０〜８０％、３０分後に８０〜９０％、４５分後に８５〜９５％、６０分後に９０〜１００％のロスバスタチンが放出される溶出挙動を示す
請求項１０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロスバスタチン含有医薬組成物またはその薬学的に許容可能な塩、特にアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物を含むカルシウム塩に関し、無水炭酸ナトリウムが、医薬組成物中に約０．５〜約２重量％で存在し、モル比が１：０．４３〜１．７５（ロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩：アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物）となるように使用すれば、０．１Ｎ  ＨＣｌ溶媒での溶出挙動に対して効果を発揮することに関する。好ましくは、医薬組成物は経口製剤であり、経口製剤は錠剤であり、カプセル剤、粒剤、ミニ錠剤などの経口製剤であってよい。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１では、ロスバスタチンの基礎特許であり、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としてロスバスタチンを開示している。
【０００３】
特許文献２では、炭酸ナトリウムおよび／または炭酸カルシウムなどのアルカリ性物質を０．１〜６０％含むＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤製剤に関して開示している。
しかし、特許文献２は、０．１Ｎ  ＨＣｌ環境での溶出挙動に対する効果を示すロスバスタチン製剤中のアルカリ性物質の割合およびモル比を示していない。特許文献２は、安定性および腸管吸収に対して効果があることのみ指摘している。
【０００４】
特許文献３では、ロスバスタチン含有医薬組成物で多価カチオンを含有する三塩基性リン酸塩を使用することによって保護作用が明らかである。
実のところ、０．１Ｎ  ＨＣｌ環境での多価カチオンの溶出挙動がほかのアルカリ化剤と異なることが、三塩基性リン酸塩を使用する根拠である。このため、生物学的同等性を得るために、同種医薬品に三塩基性リン酸塩のほかに多価カチオンを含有するアルカリ化剤を使用しても、０．１Ｎ  ＨＣｌ環境での好ましい溶出挙動に達することができず、生物学的同等性を得ることができていない。ＤａｉｌｙＭｅｄのウェブサイトの情報によれば、５、１０、２０および４０ｍｇでのクレストール（登録商標）の錠剤製剤では、多価カチオンを含有する三塩基性リン酸塩として、第三リン酸カルシウムが使用される。
【０００５】
特許文献４では、炭酸ナトリウムを含有するアルカリ化剤の割合が、組成物の約１〜約５０重量％でありうることを開示している。
しかし、溶出挙動に対するアルカリ化剤の効果を開示していず、０．１Ｎ  ＨＣｌ環境で臨界溶出を達成する割合やモル比を指摘していない。特許文献４に示されるように、炭酸ナトリウムそれ自体は安定化のために使用できるが、本発明による０．１Ｎ  ＨＣｌ環境での溶出挙動に対して重大な影響を及ぼす。
【０００６】
特許文献５では、炭酸ナトリウムは、一価カチオンの無機塩としてロスバスタチン製剤に使用される。
しかし、０．１Ｎ  ＨＣｌ環境での溶出挙動に対する炭酸ナトリウムの使用効果に関して開示していない。この発明の請求項７は、一価カチオンの無機塩を組成物の０．０１〜１０重量％で使用することを開示しているが、溶出挙動に対する炭酸ナトリウムの効果を示していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】欧州特許第５２１４７１号
【特許文献２】欧州特許第０５４７０００号
【特許文献３】欧州特許第１２２３９１８号
【特許文献４】欧州特許第１９０５４２４号
【特許文献５】国際公開第２００８／０６２４７６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
一般に、ＦＤＡ（米国食品医薬品局）が、ロスバスタチンカルシウムの溶出環境がインビトロでｐＨ６．６である（医薬品製剤の溶出法）との見解を示しているため、同種医薬品による溶出環境をｐＨ６．６のクエン酸塩溶液で維持して、生物学的同等性を得ている。アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物をロスバスタチン含有医薬組成物中のあらゆる割合や、ロスバスタチンとのあらゆるモル比で使用しても、ｐＨ６．６環境では、標準錠剤と試験錠剤の溶出挙動が同じかほぼ同じとなる。換言すれば、ｐＨ６．６環境では、ロスバスタチン含有医薬組成物中のあらゆる割合や、ロスバスタチンとのあらゆるモル比でアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物を使用しても、溶出挙動に対して何ら影響を及ぼさず、溶出挙動は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩の量に左右されない。ロスバスタチンの錠剤製剤では、標準錠剤が胃に取り込んでから溶解されるため、この結果を保持するのみでは、生物学的等価試験を実施して生物学的同等性を得るのには十分でない。換言すれば、経口投与後、固形製剤は吸収前に胃環境と接触すると放出される。このため、０．１Ｎ  ＨＣｌ環境での溶出を考慮することが重要である。胃液は０．１Ｎ  ＨＣｌであり、同種医薬品の溶出挙動は０．１Ｎ  ＨＣｌ環境での標準製剤の溶出挙動とほぼ同じとする必要がある。このため、ｐＨ６．６環境のみでの溶出挙動をほぼ同じにすることは十分でない。
本発明によれば、試験製剤は、標準製剤としたクレストール（登録商標）との生物学的同等性がほぼ確実に得られる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、ロスバスタチンとアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物との特殊なモル比によって、０．１Ｎ  ＨＣｌ溶出溶媒では、クレストール（登録商標）に比して類似性因子が５０超の溶出挙動を示すことを思いのほか予想外に発見した。モル比は、１：０．４３〜１．７５（ロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩：アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物）である。アルカリ金属はＮａまたはＫから選択され、アルカリ土類金属はＭｇまたはＣａから選択されるが、これに限定されない。好ましくは無水炭酸ナトリウムである。
【００１０】
本発明の別の態様は、特定の範囲内で使用されたアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物の、０．１Ｎ  ＨＣｌ溶媒でのロスバスタチンカルシウムの溶出挙動に対する効果に関する。本発明によれば、０．１Ｎ  ＨＣｌ溶媒では、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物を含有するロスバスタチンカルシウム錠剤の溶出挙動は、医薬組成物中の特定の範囲の含有量で使用され、クレストール（登録商標）によって市販されている標準錠剤と同じである。０．１Ｎ  ＨＣｌ溶媒の標準錠剤と試験錠剤の溶出挙動をほぼ同じにするために、アルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物が錠剤の約０．５〜２重量％、好ましくは約０．６〜１．４重量％で使用される。
【００１１】
本発明の別の態様は、少なくとも１つの薬学的に適切な賦形剤を含む医薬組成物である。賦形剤は、充填剤、崩壊剤、潤滑剤もしくは別の適切な賦形剤、またはこれらの混合物でありうる。
【００１２】
本発明のさらに別の態様は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物を含有するロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物であり、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物が医薬組成物の０．５〜２重量％で使用され、活性成分は、０．１Ｎ  ＨＣｌ環境では、標準製剤に比して類似性因子（ｆ２）が少なくとも５０〜１００のインビトロ溶出挙動を示す。
類似性因子ｆ２は、下式１に示すような、逐一比較による類似性を示す測定値である。
【００１３】
【数１】
2011525901.tif 000002
【００１４】
ここで、ｎは、標本抽出時点の数である。
【００１５】
Ｒｔは、時間ｔで標準製剤のバッチから放出された薬剤の量である。
【００１６】
Ｔｔは、時間ｔで試験製剤のバッチから放出された薬剤の量である。
【００１７】
一般に、ｆ２値が５０超であれば、標準製剤および試験製剤の特性が確実に同じとなる。
【００１８】
好ましくは、医薬組成物は錠剤、カプセル剤、粒剤、ミニ錠剤などの経口製剤である。特に好ましい経口製剤は錠剤である。
【００１９】
また、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物を組成物の約０．５〜約２重量％または約０．１：０．４３〜１．７５のモル比（ロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩：アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物）で使用しても、ラクトンなどの不純物を生成しない。
【００２０】
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物を錠剤の約０．５〜約２重量％、好ましくは約０．６〜約１．４重量％および／またはモル比が１：０．４３〜１．７５（ロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩：アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物）を含むロスバスタチンカルシウム含有錠剤製剤を使用すれば、０．１Ｎ  ＨＣｌ環境での溶出挙動は、クレストール（登録商標）として知られる標準錠剤とほぼ同じとなることを思いのほか予想外に発見した。ロスバスタチンカルシウム製剤では、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物を上記の特定の範囲で使用すると効果を発揮し、０．１Ｎ  ＨＣｌ環境での溶出挙動に対するこの効果は予想外の結果である。というのも、従来技術においては、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物をロスバスタチンカルシウム製剤に含めて使用すると、ラクトンなどの不純物が生成されなくなる、ということが知られているのみであるからである。
【００２１】
溶出挙動を得るために、あらゆる好適な溶解法が使用されうる。本発明ではＵＳＰ法Ｉ（バスケット）が好ましく、使用される。しかし、ＵＳＰ法Ｉ（バスケット）は完全なものではなく、限定しないがＵＳＰ法ＩＩ（パドル）など、他の適格な方法も想定されうる。
【００２２】
好ましくは、この医薬組成物は、ＵＳＰ法Ｉ（バスケット）を用いて錠剤と溶出溶媒９００ｍｌを３７±０．５℃で混合し、バスケット速度が１００ｒｐｍになってから３０分後にロスバスタチンカルシウムの総量が８５％以上で放出される溶出挙動を示す錠剤として調製される。
【００２３】
この医薬組成物は、ＵＳＰ法Ｉ（バスケット）を用いて溶出溶媒９００ｍｌを３７±０．５℃で混合し、バスケット速度が１００ｒｐｍになってから５分後に１５〜２５％、１０分後に４０〜５０％、１５分後に６０〜７０％、２０分後に７０〜８０％、３０分後に８０〜９０％、４５分後に８５〜９５％、６０分後に９０〜１００％のロスバスタチンカルシウムが放出される溶出挙動を示す。
【００２４】
好ましくは、アルカリ金属炭酸塩はＮａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３であるが、これらに限定されない。本発明では、無水炭酸ナトリウムが好ましく、使用される。好ましくは、アルカリ土類金属炭酸塩はＣａＣＯ３またはＭｇＣＯ３であるが、これらに限定されない。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【発明を実施するための形態】
【実施例１】
【００２６】
ロスバスタチンカルシウム試験錠剤は、モル比が１：１．１７（ロスバスタチンカルシウム：無水炭酸ナトリウム）の無水炭酸ナトリウムを含有し、３７±０．５℃の溶出溶媒９００ｍｌ、ＵＳＰ法Ｉ（バスケット）、バスケット速度１００ｒｐｍの条件下で０．１Ｎ  ＨＣｌ環境で放出される溶出挙動を示す（図１および表１）。上記の条件下では、ｆ２値は５７．９である。同時に、無水炭酸ナトリウムは錠剤の１．３４重量％である。
【００２７】
試験錠剤と標準錠剤との比較（ロスバスタチンカルシウム：無水炭酸ナトリウムのモル比は１：１．１７）
【００２８】
【表１】
2011525901.tif 000003
【実施例２】
【００２９】
ロスバスタチンカルシウム試験錠剤は、モル比が１：１．７５（ロスバスタチンカルシウム：無水炭酸ナトリウム）の無水炭酸ナトリウムを含有し、３７±０．５℃の溶出溶媒９００ｍｌ、ＵＳＰ法Ｉ（バスケット）、バスケット速度１００ｒｐｍの条件下で０．１Ｎ  ＨＣｌ環境で放出される溶出挙動を示す（図２および表２）。同時に、無水炭酸ナトリウムは錠剤の２重量％である。上記の条件下では、ｆ２値は５９．１である。
【００３０】
試験錠剤と標準錠剤との比較（ロスバスタチンカルシウム：無水炭酸ナトリウムのモル比は１：１．７５）
【００３１】
【表２】
2011525901.tif 000004
【実施例３】
【００３２】
ロスバスタチンカルシウム試験錠剤は、モル比が１：２．３５（ロスバスタチンカルシウム：無水炭酸ナトリウム）の無水炭酸ナトリウムを含有し、３７±０．５℃の溶出溶媒９００ｍｌ、ＵＳＰ法Ｉ（バスケット）、バスケット速度１００ｒｐｍの条件下で０．１Ｎ  ＨＣｌ環境で放出される溶出挙動を示す（図３および表３）。同時に、無水炭酸ナトリウムは錠剤の２．６５重量％である。上記の条件下では、ｆ２値は４５．７である。
【００３３】
試験錠剤と標準錠剤との比較（ロスバスタチンカルシウム：無水炭酸ナトリウムのモル比は１：２．３５）
【００３４】
【表３】
2011525901.tif 000005
【実施例４】
【００３５】
ロスバスタチンカルシウム試験錠剤は、モル比が１：４．７１（ロスバスタチンカルシウム：無水炭酸ナトリウム）の無水炭酸ナトリウムを含有し、これは３７±０．５℃の溶出溶媒９００ｍｌ、ＵＳＰ法Ｉ（バスケット）、バスケット速度１００ｒｐｍの条件下で０．１Ｎ  ＨＣｌ環境で放出される溶出挙動を示す（図４および表４）。同時に、無水炭酸ナトリウムは錠剤の５．１６重量％である。上記の条件下では、ｆ２値は２２．１である。
【００３６】
試験錠剤と標準錠剤との比較（ロスバスタチンカルシウム：無水炭酸ナトリウムのモル比は１：４．７１）
【００３７】
【表４】
2011525901.tif 000006
【図１】
2011525901.tif 000007
【図２】
2011525901.tif 000008
【図３】
2011525901.tif 000009
【図４】
2011525901.tif 000010
【国際調査報告】
2011525901.tif 000011
2011525901.tif 000012
2011525901.tif 000013