(57)【要約】本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物を水酸化することを含んでなる、シナトリンＣ１およびＣ３ならびにそれらの誘導体を得る方法に関する。また、本発明は、前記合成の中間体、ならびにシナトリンＣ１およびＣ３ならびにそれらの誘導体を得るためのそれらの使用に関する。  【化１】2011523631.tif 000074
2011523631.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物を得る方法であって：
【化１】
2011523631.tif 000039
［式中、
Ｒ２はＣ１０〜Ｃ１５アルキル基であり；そして
Ｒ３およびＲ５は、独立して、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基から選択されるものである］
該方法が、
式（ＩＩＩ）の化合物
【化２】
2011523631.tif 000040
［式中、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は前記で定義した通りであり；そして
Ｒ１は置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基から選択されるものである］
の二重結合を二水酸化することを含んでなることを特徴とする、方法。
【請求項２】
前記式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその鏡像異性体
【化３】
2011523631.tif 000041
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は請求項１で定義されている通りである］
であり、そして得られた前記式（ＩＩ）の化合物が（ＩＩａ）の化合物またはその鏡像異性体
【化４】
2011523631.tif 000042
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は請求項１で定義されている通りである］
である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記二水酸化を、四酸化オスミウム／Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドまたは過マンガン酸カリウムの存在下でおこなう、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物：
【化５】
2011523631.tif 000043
［式中、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は、独立して、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基から選択されるものであり；そして
Ｒ２はＣ１０〜Ｃ１５アルキル基から選択されるものである］。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物を合成する方法であって：
【化６】
2011523631.tif 000044
［式中、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は、独立して、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基から選択されるものであり；そして
Ｒ２はＣ１０〜Ｃ１５アルキル基である］
該方法が、
（ａ）式（Ｖ）の化合物
【化７】
2011523631.tif 000045
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義の通りである］
を、式（ＸＩＩ）の化合物
【化８】
2011523631.tif 000046
［式中、
Ｒ５は前記定義の通りである］
の存在下で反応させること；または
（ｂ）過酸化物または過ヨウ素酸ナトリウムにより、式（ＶＩ）の化合物
【化９】
2011523631.tif 000047
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は前記で定義した通りであり；そして
Ｒ６はＣ１〜Ｃ３アルキルおよびフェニルからなる群から選択されるものである］
を酸化することを含んでなることを特徴とする、方法。
【請求項６】
前記式（ＶＩ）化合物の調製が、
（ｉ）塩基の存在下で、式（ＶＩＩ）の化合物
【化１０】
2011523631.tif 000048
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項５で定義されている通りである］
を、式（ＸＶ）の化合物
【化１１】
2011523631.tif 000049
［式中、
Ｒ６は請求項５で定義されている通りであり；そして
ＸはＣｌおよびＢｒから選択されるハロゲンである］
と反応させて、式（ＸＩＩＩ）の化合物
【化１２】
2011523631.tif 000050
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は請求項５で定義されている通りである］
を得ること；そして
（ｉｉ）前記式（ＸＩＩＩ）の化合物を、塩基の存在下で、式（ＸＩＶ）のホスホン酸エステル
【化１３】
2011523631.tif 000051
［式中、
Ｒ５は請求項５で定義されている通りであり；そして
Ｒ７はＣ１〜Ｃ３アルキル基である］
と反応させることにより行われる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｖ）の化合物の調製が、
（ｉ）式（ＶＩＩ）の化合物
【化１４】
2011523631.tif 000052
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項５で定義されている通りである］
を、塩基の存在下で、ハロゲン化トリアルキルシリルまたはトリアルキルシリルトリフレートと反応させて、式（Ｘ）の化合物
【化１５】
2011523631.tif 000053
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項５で定義されている通りであり；そして
Ｒ４はトリアルキルシリル基である］
を得ること；
（ｉｉ）前記式（Ｘ）の化合物をエポキシ化剤と反応させて、式（ＸＩ）の化合物
【化１６】
2011523631.tif 000054
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項５で定義されている通りであり；そして
Ｒ４は前記定義の通りである］
を得ること；そして
（ｉｉｉ）前記式（ＸＩ）の化合物をフッ化物イオンを生成することができる化合物と反応させることにより行われる、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記エポキシ化剤が、３−クロロ過安息香酸、２−スルホニルオキサジリジンおよびＨＯＦ・ＣＨ３ＣＮ複合体からなる群から選択されるものである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記エポキシ化が、非対称エポキシ化である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記式（ＶＩＩ）の化合物を、塩基の存在下で、式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化１７】
2011523631.tif 000055
［式中、Ｒ１およびＲ２は請求項６で定義されている通りである］
と、式（ＩＸ）の蓚酸ジエステル
【化１８】
2011523631.tif 000056
［式中、Ｒ３は請求項６で定義されている通りである］
とを反応させることにより調製される、請求項６〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｖ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物：
【化１９】
2011523631.tif 000057
［式中、
Ｒ１およびＲ３は、独立して、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基から選択されるものであり；そして
Ｒ２はＣ１０〜Ｃ１５アルキル基から選択されるものである］。
【請求項１２】
式（XI）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物：
【化２０】
2011523631.tif 000058
［式中、
Ｒ１およびＲ３は、独立して、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基から選択されるものであり；
Ｒ２はＣ１０〜Ｃ１５アルキル基から選択されるものであり；そして
Ｒ４はトリアルキルシリル基である］。
【請求項１３】
式（Ｘ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物：
【化２１】
2011523631.tif 000059
［式中、
Ｒ１およびＲ３は、独立して、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基から選択されるものであり；そして
Ｒ２はＣ１０〜Ｃ１５アルキル基から選択されるものであり；そして
Ｒ４はトリアルキルシリル基である］。
【請求項１４】
式（ＶＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物：
【化２２】
2011523631.tif 000060
［式中、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は、独立して、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基から選択されるものであり；
Ｒ２はＣ１０〜Ｃ１５アルキル基から選択されるものであり；そして
Ｒ６はＣ１〜Ｃ３アルキルおよびフェニルからなる群から選択されるものである］。
【請求項１５】
式（ＸＩＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物：
【化２３】
2011523631.tif 000061
［式中、
Ｒ１およびＲ３は、独立して、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基から選択されるものであり；
Ｒ２はＣ１０〜Ｃ１５アルキル基から選択されるものであり；そして
Ｒ６はＣ１〜Ｃ３アルキルおよびフェニルからなる群から選択されるものである］。
【請求項１６】
式（ＶＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物：
【化２４】
2011523631.tif 000062
［式中、
Ｒ１およびＲ３は、独立して、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基から選択されるものであり；
Ｒ２はＣ１０〜Ｃ１５アルキル基から選択されるものである］。
【請求項１７】
Ｒ１およびＲ３はメチルであり、そしてＲ２はｎ−ドデシルである、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
式（Ｉａ）および／もしくは式（Ｉｂ）の化合物、それらの立体異性体もしくはそれらの混合物、または式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物の混合物もしくはそれらの立体異性体の混合物を調製する方法であって：
【化２５】
2011523631.tif 000063
［式中、
Ｒ２はＣ１０〜Ｃ１５アルキル基から選択されるものである］
該方法が、
（ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物
【化２６】
2011523631.tif 000064
［式中、
Ｒ１は置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基から選択されるものであり；
Ｒ２は前記で定義した通りであり；そして
Ｒ３およびＲ５は、独立して、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基から選択されるものである］
の二重結合を二水酸化して、式（ＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物
【化２７】
2011523631.tif 000065
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は前記定義の通りである］
を得る工程；
（ｉｉ）前記式（ＩＩ）の化合物を、アルカリ水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ炭酸塩またはアルカリ土類金属炭酸塩の存在下で加水分解する工程；そして
（ｉｉｉ）前記反応媒体を酸性化する工程（ここで、Ｒ３基およびＲ５基は工程（ｉｉ）の塩基性条件下で不安定なものである）を含んでなることを特徴とする、方法。
【請求項１９】
式（Ｉａ‘）および式（Ｉｂ’）の化合物またはそれらの鏡像異性体
【化２８】
2011523631.tif 000066
［式中、
Ｒ２は請求項１８で定義されている通りである］
を調製する請求項１８に記載の方法であって、
前記式（ＩＩＩ）の化合物が式（ＩＩＩａ）の化合物またはその鏡像異性体
【化２９】
2011523631.tif 000067
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は請求項１８で定義されている通りである］であり、
前記式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩａ）の化合物またはその鏡像異性体
【化３０】
2011523631.tif 000068
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は請求項１８で定義されている通りである］
である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
式（Ｉａ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物を調製する方法であって：
【化３１】
2011523631.tif 000069
［式中、Ｒ２はＣ１０〜Ｃ１５アルキル基である］
該方法が、
（ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物
【化３２】
2011523631.tif 000070
［式中、
Ｒ１は置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基から選択されるものであり；
Ｒ２は前記で定義した通りであり；そして
Ｒ３およびＲ５は、独立して、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基から選択されるものである］
の二重結合を二水酸化して、式（ＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物
【化３３】
2011523631.tif 000071
［式中、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は前記で定義した通りである］
を得ること；そして
（ｉｉ）非塩基性条件下で、前記式（ＩＩ）の化合物のラクトン環のカルボキシエステル基を転換して、対応するカルボン酸基を得ることを含んでなることを特徴とする、方法。
【請求項２１】
式（ＩＩ）の化合物、その立体異性体、とりわけ鏡像異性体またはそれらの混合物：
【化３４】
2011523631.tif 000072
［式中、
Ｒ２はＣ１０〜Ｃ１５アルキル基から選択されるものであり；
Ｒ３およびＲ５は、独立して、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基から選択されるものである］
（但し、前記式（ＩＩ）の化合物は下記を表さない）。
【化３５】
2011523631.tif 000073
【請求項２２】
請求項２１で定義されている式（ＩＩ）の化合物の、式（Ｉａ）および／もしくは式（Ｉｂ）の化合物、それらの立体異性体またはそれらの混合物、ならびに式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物の混合物またはそれらの立体異性体の混合物を合成するための使用。
【請求項２３】
前記請求項で定義されている式（ＩＩＩ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）および式（ＸＩＩＩ）の少なくとも１種の化合物の、式（Ｉａ）および／もしくは式（Ｉｂ）の化合物、それらの立体異性体またはそれらの混合物、ならびに式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物の混合物またはそれらの立体異性体の混合物を合成するための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シナトリンＣ１およびＣ３の合成法ならびにその合成法の中間体に関する。本発明は、また、前記中間体のシナトリンＣ１およびＣ３の合成における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
シナトリンＣ３（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−３−ドデシル−４，５−ジカルボキシテトラヒドロ−２−フラノン）およびＣ１（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ドデシル−４，５−ジカルボキシテトラヒドロ−２−フラノン）は、シナトリン類に属する。
【化１】
2011523631.tif 000003
【０００３】
これらは、インドのゴムの木（Ｆｉｃｕｓ  ｅｌａｓｔｉｃａ）の生葉から単離された真菌Ｃｉｒｃｉｎｏｔｒｉｃｈｕｍ  ｆａｌｃａｔｉｓｐｏｒｕｍ  Ｐｉｒｏｚｙｎｓｋｙ（ＲＦ−６４１）から、１９９２年に単離された。シナトリンＣ３およびＣ１の構造の解明は、１９９２年にイタザキ博士のグループによりおこなわれた［Ｉｔａｚａｋｉ，Ｈ．；Ｎａｇａｓｈｉｍａ，Ｋ．；Ｋａｗａｍｕｒａ，Ｙ．；Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｋ．；Ｎａｋａｉ，Ｈ．；Ｔｅｒｕｉ，Ｙ．Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９９２，４５，３８−４９．］。また、イタザキ博士のグループは、真菌から抽出した天然化合物からシナトリンＣ１およびＣ３のジメチルエステルを合成した。しかしながら、これらの著者によりおこなわれた絶対配置の付与は誤っており、シナトリンＣ３のジメチル化誘導体の場合には、以下の配置が提案された。
【化２】
2011523631.tif 000004
【０００４】
前記配置は、１９９７年に、Ｅｖａｎｓ教授のグループにより検討され、訂正され［Ｅｖａｎｓ，Ｄ．Ａ．；Ｔｒｏｔｔｅｒ，Ｂ．Ｗ．；Ｂａｒｒｏｗ，Ｊ．Ｃ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９７，５３，８７７９−８７９４．］、上で示したイタザキ博士により提案された鏡像異性体配置に相当することが示された。
【０００５】
シナトリンＣ１およびＣ３は、ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）酵素の作用を阻害し、したがって、抗炎症活性を有している（Ｆａｒｏｏｑｕｉ，Ａ．Ａ．；Ｌｉｔｓｋｉ，Ｍ．Ｌ．；Ｆａｒｏｏｑｕｉ，Ｔ．；Ｈｏｒｒｏｃｋｓ，Ｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  Ｂｕｌｌ．１９９９，４９，１３９−１５３；Ｐｉｎｏｎ，Ｐ．；Ｋａｓｋｉ，Ｊ．Ｃ．Ｒｅｖ．  Ｅｓｐ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２００６，５９，２４７−２５８）。
【０００６】
シナトリンＣ３およびＣ１のエナンチオ選択的合成法が二つ、これまで文献に報告されている。Ｅｖａｎｓ，Ｄ．Ａ．；Ｔｒｏｔｔｅｒ，Ｂ．Ｗ．；Ｂａｒｒｏｗ，Ｊ．Ｃ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９７，５３，８７７９−８７９４は、これらの化合物の最初の合成を報告している。前記合成の主要な工程は、（Ｒ，Ｒ）−酒石酸ジ−ｔ−ブチルエステル、およびミリスチン酸ベンジルエステルから調製されたアキラルα−ケトエステルから生成された酒石酸エステル由来シリルケテンアセタールの立体選択的チタン介在アルドール反応からなる。この合成は、収束的であり、５つの工程を含んでなり、総収率がシナトリンＣ３については２４％、シナトリンＣ１については３１％である。しかしながら、使用される材料は高価であり、種々の種類の保護基を使用する。
【０００７】
Ｃｕｚｚｕｐｅ，Ａ．Ｎ．；Ｄｉ  Ｆｌｏｒｉｏ，Ｒ．；Ｗｈｉｔｅ，Ｊ．Ｍ．；Ｒｉｚｚａｃａｓａ，Ｍ．Ａ．Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３，１，３５７２−３５７７は、シナトリンＣ３およびＣ１についてこれまでに報告された第二の合成法を記載している。その主要な工程は、エステルの存在下でのα−ヒドロキシケトンへ有機金属試薬をキレート化制御付加することにより、シナトリンＣ３のＣ４第四級立体中心を生成することを含んでなる。水酸化ナトリウムによるシナトリンＣ１のジメチルエステルの加水分解から、シナトリンＣ３とシナトリンＣ１との１：１混合物が得られる。この合成は直線的であり、１８工程含み、総収率が０．９５％である。
【０００８】
また、ＥＰ０４０５８６４Ａ２、ＵＳ５，１２０，６４７およびＵＳ５，０９９，０３４も、Ｃｉｒｃｉｎｏｔｒｉｃｕｍ  ｆａｌｃａｔｉｓｐｏｒｕｍ  ＲＦ−６４１の培養物から単離してシナトリン類を得ること、続いてそれを水酸化ナトリウムで加水分解してセコ酸が得られ、ジアゾメタンとの反応によりシナトリン類をエステル化するとそれらのジメチルエステルが得られることを記載している。
【０００９】
したがって、効率、収率およびコストの面でシナトリンＣ１およびＣ３の改善された合成を提供する必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明による合成法によれば、減らされた工程数および高収率で、シナトリンＣ１およびＣ３を含む式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物を得ることができることが今般見出された。前記方法は、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）および式（ＸＩＩＩ）の新規化合物を使用することにより可能となった。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
したがって、本発明の第一の態様は、式（ＩＩＩ）の化合物からの、式（ＩＩ）の化合物、すなわちシナトリンＣ１およびＣ３を含む式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物、それらの立体異性体またはそれらの混合物の合成における中間体である化合物の合成法に関する。
【００１２】
さらなる態様は、式（ＩＩＩ）の化合物、すなわち式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物、それらの立体異性体もまたはそれらの混合物の合成の中間体、ならびにそれらを得る方法に関する。
【００１３】
本発明の他の態様は、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）および式（ＸＩＩＩ）の化合物、すなわち式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物、それらの立体異性体またはそれらの混合物の合成における中間体に関する。
【００１４】
別のさらなる態様は、式（ＩＩＩ）の化合物から、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物、それらの立体異性体またはそれらの混合物を得る方法に関する。
【００１５】
別のさらなる態様は、式（ＩＩＩ）の化合物から、式（Ｉａ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物を得る方法に関する。
【００１６】
別のさらなる態様は、式（ＩＩ）の化合物、ならびに当該化合物の式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、それらの立体異性体またはそれらの混合物の合成のための使用に関する。
【００１７】
さらなる態様は、式（ＩＩＩ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）および式（ＸＩＩＩ）の少なくとも１種の化合物の、シナトリンＣ１およびＣ３、それらの立体異性体、とりわけ鏡像異性体、またはそれらの混合物、ならびにシナトリンＣ１およびＣ３の混合物またはそれらの立体異性体、とりわけ鏡像異性体の混合物を合成するための使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】は式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物を生成する順序の逆合成スキームを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
シナトリンＣ１およびＣ３の合成
第一の態様によれば、本発明により、式（ＩＩ）の化合物、シナトリンＣ１およびＣ３の直接前駆体、その立体異性体またはそれらの混合物を得る方法であって：
【化３】
2011523631.tif 000005
［式中、
Ｒ２はＣ１０〜Ｃ１５アルキル基であり；そして
Ｒ３およびＲ５は、独立して、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基から選択されるものである］、
該方法は、
式（ＩＩＩ）の化合物の二重結合を二水酸化することを含んでなることを特徴とする方法が提供される：
【化４】
2011523631.tif 000006
（各炭素原子に隣接して記載されている数字は、炭素原子の番号を示す）
［式中、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は前記定義の通りであり；そして
Ｒ１は置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基から選択されるものである］。
【００２０】
したがって、式（ＩＩ）の化合物を得るための本発明による方法では、まず式（ＩＩＩ）の化合物の炭素−炭素二重結合を二水酸化し、その後分子内環化して式（ＩＩ）の化合物を得る。二水酸化の立体化学は、式（ＩＩＩ）の化合物のＣ３におけるヒドロキシルにより方向づけられ、したがって、炭素（（Ｒ）または（Ｓ））における立体化学に応じて、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物の種々の立体異性体を得ることができる。換言すれば、立体選択的二水酸化および続いての環化は、単一の工程で得られる。いずれの場合においても、光延型反応により前記ヒドロキシルの配置を反転することができる（第三アルコール類の配置の反転の具体例については、Ｓｈｉ，Ｙ．−Ｊ．；Ｈｕｇｈｅｓ，Ｄ．Ｌ．；ＭｃＮａｍａｒａ，Ｊ．Ｍ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  ２００３，４４，３６０９−３６１１；またはＭｕｋａｉｙａｍａ，Ｔ．；Ｓｈｉｎｔｏｕ，Ｔ．；Ｆｕｋｕｍｔｏ，Ｋ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３，１２５，１０５３８−１０５３９を参照されたい）。別法として、式（ＩＩＩ）の化合物がラセミ体である場合、ラセミ体の式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物を得ることができ、それらをそのまま使用することもできるし、通常の方法で各鏡像異性体に分離することもできる。
【００２１】
好ましい実施態様によれば、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその鏡像異性体
【化５】
2011523631.tif 000007
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は前記定義の通りである］
であり、そして得られた前記式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）の化合物またはその鏡像異性体
【化６】
2011523631.tif 000008
［式中、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は前記定義の通りである］
である。
【００２２】
二水酸化反応は、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍａｒｃｈの新有機化学（Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：ニューヨーク，２００１．ｐｐ．：１０４８−１０５１に記載されているような、当業者に公知の条件下でおこなうことができる。好ましい実施態様によれば、二水酸化を、四酸化オスミウム／Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドまたは過マンガン酸カリウムの存在下でおこなう。
【００２３】
図１から明らかなように、式（ＩＩＩ）の化合物の調製は、２つの別の経路により実施することができる。したがって、好ましい実施態様によれば、式（ＩＩＩ）の化合物は、
（ａ）式（Ｖ）の化合物
【化７】
2011523631.tif 000009
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義の通りである］
を、式（ＸＩＩ）の化合物
【化８】
2011523631.tif 000010
［式中、
Ｒ５は前記定義の通りである］
の存在下で反応させること；または
（ｂ）過酸化物または過ヨウ素酸ナトリウムにより、式（ＶＩ）の化合物
【化９】
2011523631.tif 000011
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は前記定義の通りであり；そして
Ｒ６はＣ１〜Ｃ３アルキルおよびフェニルからなる群から選択されるものである］
を酸化することにより調製される。
【００２４】
選択的工程ａ）によれば、安定化されたイリドである式（ＸＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物と反応して、式（ＩＩＩ）の化合物を生成する。前記安定化されたイリドは、公知の方法（Ｖｉｌｌａ，Ｍ．Ｊ．；Ｗａｒｒｅｎ，Ｓ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐ．Ｔ  １  １９９４，１２，１５６９−１５７２）により調製してもよく、市販品を購入することもできる。好ましい実施態様によれば、前記イリドは、[(メトキシカルボニル)メチレン]トリフェニルホスホランである。選択的工程ｂ）では、ヒドロキシルを、例えば、過酸化物、好ましくは過酸化水素または過マンガン酸ナトリウムを用いて、当該技術分野において公知の条件に従って、式（ＩＩＩ）の化合物のＣ３に導入する。前記導入は、以下の順序でおこなう：（ｉ）セレン原子の酸化、（ｉｉ）立体特異的１，３−シグマトロピー転位、および（ｉｉｉ）ヒドロキシルの除去。例えば、Ｎｉｓｈｉｙａｍａ，Ｈ．；Ｎａｒｉｍａｔｓｕ，Ｓ．；Ｉｔｏｈ，Ｋ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８１，２２，５２８９−５２９２；またはＷｅｒｋｈｏｖｅｎ，Ｔ．Ｍ．；Ｎｉｓｐｅｒ，Ｒ．；Ｌｕｇｔｅｎｂｕｒｇ，Ｊ．Ｊ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，１１，２９０９−２９１４を参照されたい。
【００２５】
好ましい実施態様によれば、合成経路ｂ）を受けて、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物
【化１０】
2011523631.tif 000012
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は前記定義の通りである］
を、塩基および式（ＸＩＶ）のホスホン酸エステル
【化１１】
2011523631.tif 000013
［式中、
Ｒ５は前記定義の通りである；そしてＲ７はＣ１〜Ｃ３アルキル基である］
の存在下で反応させること、
により調製される。
【００２６】
好ましい実施態様によれば、前記塩基は、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−7−エン（ＤＢＵ）および１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）からなる群から選択されるものであり、好ましくは水素化ナトリウムである。使用される式（ＸＩＶ）のホスホン酸エステルは、好ましくは（ジメトキシホスホリル）酢酸メチルである。
【００２７】
好ましい実施態様によれば、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、塩基の存在下で、式（ＶＩＩ）の化合物
【化１２】
2011523631.tif 000014
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義の通りである］
を、式（ＸＶ）の化合物
【化１３】
2011523631.tif 000015
［式中、
Ｒ６は前記定義の通りであり；そして
ＸはＣｌおよびＢｒから選択されるハロゲンである］
と反応させることにより調製される。
【００２８】
好ましくは、前記塩基は、水素化ナトリウム、第二アミン、例えば、モルホリン、ジエチルアミン、Ｎ−フタリルイミド、またはアルカリ金属のビス（トリメチルシリル）アミド、例えば、リチウム（ＬｉＨＭＤＳ）、ナトリウム（ＮａＨＭＤＳ）またはカリウム（ＫＨＭＤＳ）からなる群から選択されるものであり、好ましくは水素化ナトリウムまたはモルホリンである。
【００２９】
好ましくは、臭化フェニルセレニル（ＰｈＳｅＢｒ）を、式（ＸＶ）の化合物として使用する。
【００３０】
前記反応は、当該技術分野において公知の方法により実施できる。例えば、式（ＶＩＩ）の化合物から生成されるソジウムエノラートの溶液に、式（ＸＶ）の化合物を添加することができる（Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍａｒｃｈの最新有機化学（Ｍａｒｃｈ’s Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：ニューヨーク，２００１．ｐｐ．：５４８−５５６参照）。別法として、アミン、例えば、モルホリンおよび式（ＸＶ）の化合物を含んでなる溶液を調製した後、前記溶液に式（ＶＩＩ）の化合物を添加することができる（Ｂｏｉｖｉｎ，Ｓ．；Ｏｕｔｕｒｑｕｉｎ，Ｆ．；Ｐａｕｌｍｉｅｒ，Ｃ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９７，５３，１６７６７−１６７８２参照）。好ましい実施態様によれば、使用される塩基は、カイラル第二アミンであり、式（ＸＩＩＩ）の鏡像異性的に純粋または鏡像異性的に濃縮された化合物が生成される。したがって、公知のカイラル第二アミン、例えばブロリン、（例えば、Ｖｉｇｎｏｌａ，Ｎ．；Ｌｉｓｔ，Ｂ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４，１２６，４５０−４５１参照）により、式（ＸＩＩＩ）の化合物の２種の鏡像異性体またはそれらの鏡像異性的に濃縮された混合物を得ることができ、したがって、式（ＶＩ）、式（ＩＩＩ）および式（ＩＩ）の化合物ならびに鏡像異性的に濃縮されたまたは鏡像異性的に純粋なシナトリンＣ１およびＣ３を得ることができる。
【００３１】
したがって、経路ｂ）によれば、式（ＶＩ）の化合物は、
（ｉ）  式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＸＶ）の化合物と反応させて、式（ＸＩＩＩ）の化合物を得ること；そして
（ｉｉ）  前記式（ＸＩＩＩ）の化合物を、塩基の存在下で、式（ＸＩＶ）のホスホン酸エステルと反応させること
を含んでなる合成経路に従って調製できる。
【００３２】
再び経路ａ）において、一般式（ＩＩＩ）の化合物を得るために、好ましい実施態様によれば、式（Ｖ）の化合物は、フッ化物イオンを生成することができる化合物を、式（ＸＩ）の化合物
【化１４】
2011523631.tif 000016
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義の通りであり；そして
Ｒ４はトリアルキルシリル基である］
と反応させることにより調製される。
【００３３】
上記のとおり、式（ＸＩ）の化合物におけるエポキシド基は、位置選択的に開環して、式（Ｖ）の化合物を形成する。一般的な位置選択的開環法は、当該技術分野において公知であり、例えば、Ｐｕｊｏｌ，Ｂ．；Ｓａｂａｔｉｅｒ，Ｒ．；Ｄｒｉｇｕｅｚ，Ｐ．Ａ．；Ｄｏｕｔｈｅａｕ，Ａ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９２，３３，１４４７−１４５０に記載されている。
【００３４】
この開環は、フッ化物イオンを生成できる化合物を用いておこなう。好ましくは、フッ酸−ピリジン系、フッ酸水溶液または式ＮＲ３・３ＨＦ（式中、Ｒは、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択されるものである）のフッ化三水素を使用し；より好ましくは、使用される化合物はトリエチルエミントリス−ヒドロフルオリド（Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦ）である。
【００３５】
式（Ｖ）の化合物の２種の鏡像異性体の各々は、式（ＸＩ）の化合物が非対称エポキシ化により調製されるとき、その好適な鏡像異性体の位置特異的開環により得ることができる。別法として、式（ＸＩ）の化合物がラセミ体である場合、式（Ｖ）の化合物はラセミ体として得ることもでき、それをそのままで使用することもでき、または一般的な方法によりその鏡像異性体の各々に分離することもできる。
【００３６】
好ましい実施態様によれば、式（ＸＩ）の化合物は、エポキシ化剤を式（Ｘ）の化合物
【化１５】
2011523631.tif 000017
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記定義の通りである］
と反応させることにより得られる。
【００３７】
この転換を実施できる条件が、例えば、ａ）Ｐｕｊｏｌ，Ｂ．；Ｓａｂａｔｉｅｒ，Ｒ．；Ｄｒｉｇｕｅｚ，Ｐ．Ａ．；Ｄｏｕｔｈｅａｕ，Ａ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９２，３３，１４４７−１４５０；またはｂ）Ｌｏｗｉｎｇｅｒ，Ｔ．Ｂ．；Ｃｈｕ，Ｊ．；Ｓｐｅｎｃｅ，Ｐ．Ｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９５，３６，８３８３−８３８６に記載されているが、これらには限定されない。また、以下の文献に、これらの反応について一般的な説明がある：（ａ）Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍａｒｃｈの最新有機化学（Ｍａｒｃｈ’s Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：ニューヨーク，２００１，ｐｐ．１０５１−１０５４；（ｂ）Ｄａｖｉｓ，Ｆ．Ａ．；Ｓｈｅｐｐａｒｄ，Ａ．Ｃ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，５２，９５４−９５５；または（ｃ）Ｄａｙａｎ，Ｓ．；Ｂａｒｅｋｅｔ，Ｙ．；Ｒｏｚｅｎ，Ｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９９，５５，３６５７−３６６４。好ましい実施態様によれば、前記エポキシ化剤は、ｍ−ＣＰＢＡ、２−スルホニルオキサジリジンおよびＨＯＦ・ＣＨ３ＣＮ複合体からなる群から選択され、より好ましくはｍ−ＣＰＢＡである。
【００３８】
上記したように、鏡像体過剰または鏡像異性的純粋な方法で式（ＸＩ）の化合物を得るために非対称的方法において式（Ｘ）の化合物のエポキシ化をおこなって、式（ＩＩ）の化合物への経路を開くことができ、したがって鏡像体過剰あるいは鏡像異性的に純粋な方法で式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物への経路を開くこともできる。
【００３９】
したがって、本発明は、Ｗａｌｋｕｐ，Ｒ．Ｄ．；Ｏｂｅｙｅｓｅｋｅｒｅ，Ｎ．Ｕ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３，９２０−９２３に記載のカイラル補助剤を使用することによるか、またはＺｈｕ，Ｙ．；Ｔｕ，Ｙ．；Ｙｕ，Ｈ．；Ｓｈｉ，Ｙ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，７８１９−７８２２に記載されているカイラル触媒を使用することによる、当該技術分野において記載されている方法などの、式（Ｘ）の化合物を非対称エポキシ化する方法も意図している。
【００４０】
好ましい実施態様によれば、式（Ｘ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物
【化１６】
2011523631.tif 000018
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義の通りである］
を、塩基の存在下、ハロゲン化トリアルキルシリルまたはトリアルキルシリルトリフレートと反応させることにより調製される。
【００４１】
この転換を実施することができる条件の例は、例えば、Ｄａｌｌａ，Ｖ．；Ｃａｔｔｅａｕ，Ｊ．Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９９，５５，６４９７−６５１０に記載されているが、これらには限定されない。この反応に使用できるトリアルキルシリル基およびそれらの導入に好適な試薬が当業者に知られている（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｇｒｅｅｎｅ、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｈｏｂｏｋｅｎ，２００７．ｐｐ．：１８９−１９６参照）。
【００４２】
好ましい実施態様によれば、トリアルキルシリル基はトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリルからなる群から選択され、そして好ましいハロゲン化物は塩素およびヨウ素から選択される。
【００４３】
トリアルキルシリル基は好ましくはｔ−ブチルジメチルシリルであり、そして好ましいトリアルキルシリルトリフレートはｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネートである。
【００４４】
式（ＶＩＩ）の化合物の反応により、Ｃ２−Ｃ３における二重結合の立体化学にしたがって、式（Ｘ）の化合物の２種の立体異性体が得られる（（Ｅ）または（Ｚ））。本発明の目的のためには、２種の立体異性体のどちらが形成されるかは重要ではない。上記したように、光延反応によりＣ３位置（例えば、式（ＩＩＩ）または（Ｖ）の化合物における）におけるヒドロキシルの立体化学を反転させて、式（ＩＩ）の化合物の鏡像異性体のいずれかを得ることができ、したがって、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物の種々の立体異性体を得ることができるであろう。
【００４５】
したがって、経路ａ）によれば、式（Ｖ）の化合物は、
（ｉ）前記式（ＶＩＩ）の化合物を、塩基の存在下で、ハロゲン化トリアルキルシリルまたはトリアルキルシリルトリフレートと反応させて、式（Ｘ）の化合物を得ること；
（ｉｉ）前記式（Ｘ）の化合物をエポキシ化剤と反応させて、式（ＸＩ）の化合物を得ること；そして
（ｉｉｉ）前記式（ＸＩ）の化合物を、フッ化物イオンを生成することができる化合物と反応させること
を含んでなる合成経路に従って調製できる。
【００４６】
以上から明らかなように、両方の経路ａ）およびｂ）において、共通の中間体は式（ＶＩＩ）の化合物である。好ましい実施態様によれば、式（ＶＩＩ）の化合物は、塩基の存在下、式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化１７】
2011523631.tif 000019
［式中、
Ｒ１およびＲ２は前記定義の通りである］
と、式（ＩＸ）の蓚酸ジエステル
【化１８】
2011523631.tif 000020
［式中、
Ｒ３は前記定義の通りである］
とを反応させることにより調製される。
【００４７】
好ましい実施態様によれば、前記塩基は無機塩基である。この転換を実施できる条件の例が、例えば、Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ，Ｇ．Ｍ．；Ｐａｄｉｌｌａ，Ｌ．；Ｅｄｉｎｇｅｒ，Ｋ．；Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅ，Ｒ．Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，４６７６−４６８４に記載されているが、これらには限定されない。好ましい実施態様によれば、前記塩基は水素化ナトリウムである。
【００４８】
上記したように、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物を二水酸化した後、得られた式（ＩＩ）の化合物を塩基の存在下で加水分解し、続いて酸性化することにより調製できる。したがって、本発明のさらなる態様は、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物、それらの立体異性体もしくはそれらの混合物、または式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物の混合物もしくはそれらの立体異性体の混合物の調製方法であり、
（ｉ）  式（ＩＩＩ）の化合物の二重結合を二水酸化して、式（ＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物を得ること；
（ｉｉ）  前記式（ＩＩ）の化合物を、アルカリ水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ炭酸塩またはアルカリ土類金属炭酸塩の存在下で加水分解すること；そして
（ｉｉｉ）  前記反応媒体を酸性化することを含んでなり、
Ｒ３基およびＲ５基は工程（ｉｉ）の塩基性条件下で不安定である、方法に関する。
【００４９】
本明細書全体を通じて説明するように、式（ＩＩ）の化合物の合成および、したがって、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の合成も、鏡像異性的に純粋または鏡像異性的に濃縮した中間体によるキラルであることができる。
【００５０】
したがって、本発明の好ましい実施態様は、式（ＩＩＩａ）および式（ＩＩａ）の化合物またはそれらの鏡像異性体から、式（Ｉａ’）および（Ｉｂ’）の化合物またはそれらの鏡像異性体
【化１９】
2011523631.tif 000021
［式中、
Ｒ２は前記定義の通りである］
を調製することを含んでなる。
【００５１】
以上から明らかなように、式（ＩＩ）の化合物の塩基性媒体における加水分解および続いての酸性化（工程（ｉｉ）および（ｉｉｉ））では、対応のカルボン酸を生じるＲ３およびＲ５が一部分を構成するカルボキシエステル基を加水分解することを含む。したがって、前記した転換を実施するために、Ｒ３およびＲ５が塩基性媒体において不安定である部分を形成するカルボキシエステルが必要である。以下の理論に拘束されるものではないが、式（Ｉａ）および／または式（Ｉｂ）の化合物を調製する方法の工程（ｉｉ）には、三酸の形成、Ｃ４位置のカルボキシ酸基（スキーム２における経路Ａ参照）で式（Ｉａ）の化合物を生成するＣ２位置のヒドロキシルのラクトン化が含まれると思われる。さらに、工程（ｉｉｉ）で使用される酸性媒体は、使用される酸性媒体により提供されるトリエステルのＣ４位置のＯＨ基の損失により生成する第三カルボカチオンを形成しなければならないと思われる（スキーム２における経路Ｂ参照）。続いてＣ２位置のカルボキシ酸基をＣ４位置における前記カルボカチオンで環化することにより、式（Ｉｂ）の化合物を生成する。
【化２０】
2011523631.tif 000022
【００５２】
カルボン酸エステルの加水分解および式（ＩＩ）の化合物における開環（工程（ｉ））に好適な塩基は当業者に知られており、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化バリウムがある。
【００５３】
いずれのプロトン酸も、閉環してシナトリンＣ１およびＣ３を形成する（工程（ｉｉ））。使用される酸は、好ましくは塩酸である。
【００５４】
この反応についての類似の条件が、Ｃｕｚｚｕｐｅ、Ａ．Ｎ．；Ｄｉ  Ｆｌｏｒｉｏ，Ｒ．；Ｗｈｉｔｅ，Ｊ．Ｍ．；Ｒｉｚｚａｃａｓａ，Ｍ．Ａ．Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３，１，３５７２−３５７７に記載されている。
【００５５】
前記方法により、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の対応の化合物の混合物を得ることができ、これを、一般的な方法（例えば、クロマトグラフィーカラムまたは再結晶）により対応する実質的に純粋な化合物に分離できる。
【００５６】
別法として、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物から式（Ｉａ）の化合物を、式（Ｉｂ）の化合物を形成する必要なく直接得ることができる。Ｒ３およびＲ５が一部分を構成するカルボキシエステル基を、ラクトンの開環を生じない条件下、したがって、前記した三酸（スキーム２参照）（式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の両方の化合物の形成源）を形成しない条件下でカルボキシ酸基に転換することにより達成できる。したがって、本発明のさらなる態様によれば、式（Ｉａ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物
【化２１】
2011523631.tif 000023
［式中、
Ｒ２はＣ１０〜Ｃ１５アルキル基である］
を調製する方法であって、
（ｉ）  前記で定義されている式（ＩＩＩ）の化合物の二重結合を二水酸化して、式（ＩＩ）の化合物、その立体異性体またはそれらの混合物
【化２２】
2011523631.tif 000024
［式中、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は前記定義の通りである］
を得ること；そして
（ｉｉ）  非塩基性条件下で、式（ＩＩ）の化合物のラクトン環のカルボキシエステル基を転換して、対応のカルボキシ酸基を得ること
を含んでなる方法が提供される。
【００５７】
工程（ｉｉ）の転換をおこなうことができる条件は、一般的にＲ３およびＲ５が一部分を構成するカルボキシエステル基を、ラクトンの開環を生じない条件下でカルボキシ酸基に転換できる条件である。非塩基性条件下で（例えば、水素化によるか、あるいは酸性媒体中）カルボキシ酸基に転換できるカルボキシエステル基は、当業者に知られている。例えば、ｐ−メトキシベンジル、１−フェニル−エチルまたはトリチルが挙げられるが、これらには限定されない。
【００５８】
好ましい実施態様によれば、Ｒ３およびＲ５はベンジル基（−（ＣＨ）２−フェニル）である。式（ＩＩ）（式中、Ｒ３およびＲ５はベンジルである）の化合物の水素化により、顕著な量の式（Ｉｂ）の化合物が得られることなく式（Ｉａ）の化合物のみが得られる。同様な条件については、例えば、Ｅｖａｎｓ，Ｄ．Ａ．；Ｔｒｏｔｔｅｒ，Ｂ．Ｗ．；Ｂａｒｒｏｗ，Ｊ．Ｃ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９７，５３，８７７９−８７９４（その全体が本発明の明細書の一部とされる）における化合物２０の化合物１４への転換を参照されたい。別の好ましい実施態様によれば、酸性媒体においてＲ３およびＲ５基を不安定にできる。反応媒体を酸性化することにより、前記Ｒ３およびＲ５基を除去して、式（ＩＩ）の化合物のラクトンを開環することなく対応のカルボキシ酸を形成し、したがって、顕著な量の式（Ｉｂ）の化合物の形成が観察されることなく式（Ｉａ）の化合物が得られる。例えば、Ｒ３およびＲ５がｔ−ブチルである場合には、酸性媒体中（例えば、トリフルオロ酢酸を用いて）、環が開環されることなく対応のカルボキシ酸を得ることができる。例えば、Ｅｖａｎｓ，Ｄ．Ａ．；Ｔｒｏｔｔｅｒ，Ｂ．Ｗ．；Ｂａｒｒｏｗ，Ｊ．Ｃ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９７，５３，８７７９−８７９４における化合物１９の化合物１３への転換を参照されたい。
【００５９】
好ましい実施態様によれば、Ｒ２はｎ−ドデシルである。別の好ましい実施態様によれば、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、好ましくはメチルである。別の好ましい実施態様によれば、Ｒ３はＣ１〜Ｃ３アルキル、好ましくはメチルである。別の好ましい実施態様によれば、Ｒ５はＣ１〜Ｃ３アルキル、好ましくはメチルである。
【００６０】
本発明による方法の中間体およびその使用
いままで説明したことから明らかなように、式（ＩＩ）の化合物は、本発明の合成における中間体である。したがって、本発明のさらなる態様は、式（ＩＩ）の化合物、その立体異性体、とりわけ鏡像異性体またはそれらの混合物
【化２３】
2011523631.tif 000025
［式中、
Ｒ２はＣ１０〜Ｃ１５アルキル基から選択されるものであり；
Ｒ３およびＲ５は、独立して、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基から選択されるものである］に関するが、但し、前記式（ＩＩ）の化合物は下記を表さない：
【化２４】
2011523631.tif 000026
【００６１】
上で定義されている式（ＩＩ）の化合物の、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、それらの立体異性体またはそれらの混合物、ならびに式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物の混合物またはそれらの立体異性体の混合物を合成するための使用も、本発明の一態様である。
【００６２】
本発明の他の態様は、式（ＩＩＩ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）および式（ＸＩＩＩ）の化合物、本発明の合成における中間体、それらの立体異性体またはそれらの混合物に関する。
【００６３】
好ましい実施態様によれば、式（ＩＩＩ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）および式（ＸＩＩＩ）の化合物におけるＲ２は、ｎ−ドデシルである。別の好ましい実施態様によれば、Ｒ１は、メチルである。別の好ましい実施態様によれば、Ｒ３は、メチルである。別の好ましい実施態様によれば、Ｒ５は、メチルである。
【００６４】
式（ＩＩＩ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）および式（ＸＩＩＩ）の化合物の、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、それらの立体異性体またはそれらの混合物、ならびに式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物の混合物またはそれらの立体異性体の混合物を合成するための使用も、本発明の一態様である。
【００６５】
定義
本発明の理解を容易にするために、本発明に使用されるいくつかの用語および表現の意味を、以下に示す。
【００６６】
「アルキル」は、炭素および水素原子からなり、未飽和を含まず、そして単結合により分子の他の部分に結合した直鎖または分岐鎖炭化水素鎖を有するラジカルを指す。アルキル基の炭素原子数は、各々の場合で特定される。例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、炭素原子が１個、２個、３個または４個であるアルキル基、すなわち、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｎ−ブチルを指す。例えば、「Ｃ１０〜Ｃ１５アルキル」と示されているとき、炭素原子数が１０個、１１個、１２個、１３個、１４個または１５個であるアルキル基、例えば、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシルまたはペンタデシルを指す。
【００６７】
「ハロゲン化物」または「ハロゲン」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。
【００６８】
本明細書における「立体異性体」は、同じ結合配列により結合された同じ原子により形成されているが、互いに置き換えができない異なる三次元構造を有する化合物を指す。
【００６９】
「鏡像異性体」は、立体異性体的に純粋な化合物の鏡像として理解される。本発明の目的には、鏡像異性体は、鏡像体過剰率が９５％超、好ましくは９８％超、さらに好ましくは９９％超、さらに好ましくは９９．５％超である２つの鏡像異性体の混合物として考えることができる。
【００７０】
「Ｂｎ」は、ベンジル（−（ＣＨ２）−フェニル）を意味する。
【００７１】
「トリアルキルシリル」は、式−Ｓｉ（Ｒ’）（Ｒ’’）Ｒ’’’（式中、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’の各々は、独立して、フェニル基およびＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択されるものである）のラジカルとして理解されている。トリアルキルシリル基としては、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル；ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルがあるが、これらには限定されない。
【００７２】
本明細書が本発明による化合物における置換された基に言及するときは、１つ、２つまたは３つの有効な位置が、独立的にシアノ；アルカノイル、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基、例えば、アシル等；カルボキサミド（−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）；トリアルキルシリル；６個以上の炭素を有する炭素環式アリール、特にフェニルまたはナフチルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアリール、例えば、トリル、からなる群から選択される１つ、２つ、３つの好適な基で置換されることができる特定の部分を指す。「置換されたアルキル」としては、例えば、シアノエチル、アセチルメチル、カルボキサミドメチル（−ＣＨ２ＣＯＮＨ２）、２−トリメチルシリルエチル、ベンジル、ジフェニルメチルなどがあげられるが、これらには限定されない。
【００７３】
「アリール」は、Ｃ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素ラジカル、例えば、フェニル、ナフチルまたはアントラシルを指す。
【００７４】
特に断らない限り、本発明の化合物は、１つ以上の同位体濃縮された原子が存在することだけが異なる化合物を含むものも指す。例えば、水素がデューテリウムまたはトリチウムで置換されているか、または炭素が１３Ｃまたは１４Ｃ濃縮炭素で置換されていることを除いて、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内のものである。
【００７５】
以下、実施例により本発明の種々の実施態様を説明するが、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００７６】
一般的方法および材料
各場合について特記した以外は、全ての反応をアルゴン雰囲気下でおこなった。使用する溶媒は、アルゴン雰囲気下で蒸留且つ乾燥した。試薬および溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ社、Ｆｌｕｋａ社、Ｍｅｒｃｋ社、Ｓｉｇｍａ社、Ａｃｒｏｓ社、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ社、ＳＤＳ社またはＳｃｈａｒｌａｕ社から入手し、必要に応じて通常の方法で精製した。反応生成物は、固定相として６０Ｍｅｒｃｋシリカゲル（粒度：２３０〜４００メッシュ）を用いて、加圧下でカラムクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー）により精製した。
【００７７】
（完全デカップリング）１Ｈおよび１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを、以下の装置を用いて、各場合において示した溶媒（ＣＤＣｌ３およびＣＤ３ＯＤ）中、室温でおこなった：Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−２００（２００ＭＨｚ），Ｖａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ−３００（３００ＭＨｚ），Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ−３００（３００ＭＨｚ）およびＶａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ−４００（４００ＭＨｚ）。化学シフトの値を、内部標準として溶媒の残留信号を用いて百万分の一（δ，ｐｐｍ）で示す：ＣＤＣｌ３，７．２６ｐｐｍ（１Ｈ−ＮＭＲ）および７７．０ｐｐｍ（１３Ｃ−ＮＭＲ）；ＣＤ３ＯＤ，３．３１ｐｐｍ（１Ｈ−ＮＭＲ）および４９．０ｐｐｍ（１３Ｃ−ＮＭＲ）。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、プロトン数および各信号の見掛け多重度で示す。結合定数（Ｊ）は、見掛け結合定数であり、単位Ｈｚで表す。以下の略号を用いた：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｃ（四重項）、ｑ（五重項）およびｍ（多重項）。
【００７８】
融点（ｍ．ｐ．）は、ＲｅｉｃｈｅｒｔブランドＫｏｆｌｅｒ顕微鏡で測定した。赤外線（ＩＲ）スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ分光光度計（モデル６８１およびＦＴ−ＩＲスペクトル分光光度計）で記録した。低解像度質量スペクトル（ＬＲＭＳ）を、（１）電子衝撃（ＥＩ）イオン化法を用いて、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５９７３  ＭＳＤ分光光度計に試料を直接注入することによるか、または（２）エレクトロスプレー化学イオン化法（ＡＰＩ−ＥＳ）をポジティブまたはネガティブモードで用いて、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＬＣＭＳ  １１００  ＭＳＤ分光光度計（ＨＰＬＣ結合四重極解析器）で記録した。元素分析（Ｅ．Ａ．）を、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ２４０ＣおよびＨｅｒａｕｓ  ＣＨＮ−Ｏ−Ｒａｐｉｄ分析器を用いておこなった。
【００７９】
特に断らない限り、実施例に示す全ての生成物はラセミ化合物（ｒａｃ）である。
【００８０】
実施例１：ｒａｃ−（Ｓ）−３−（メトキシカルボニル）−２−オキソペンタデカン酸メチルの調製
【化２５】
2011523631.tif 000027
【００８１】
ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）を、ＴＨＦ（１９．５ｍｌ）にＮａＨ（１．０８ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を添加して調製した懸濁液に、０℃で添加した。得られた混合物が室温に到達するまで、混合物を攪拌した。次に、ミリスチン酸メチル（１０ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）および蓚酸ジメチル（４．８７ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、３時間、加熱還流した。その後、Ｈ２Ｏ（１９ｍｌ）を０℃で添加し、そして混合物を１０％ＨＣｌ水溶液で中和した。相分離し、そして水相をＡｃＯＥｔ（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物をクロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、２０：１）により精製して、ｒａｃ−（Ｓ）−３−（メトキシカルボニル）−２−オキソペンタデカン酸メチル（８．６１ｇ、収率６４％）を透明油状物として得た。
【００８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｈ−３），３．８８（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．７１（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），１．８８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４），１．２４（２０Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），０．８６（３Ｈ，ｍ，−ＣＨ３）
【００８３】
実施例２：２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（メトキシカルボニル）−２−ペンタデセン酸メチルの調製
【化２６】
2011523631.tif 000028
【００８４】
ＴＢＤＭＳＯＴｆ（１．８４ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４８ｍｌ）にｒａｃ−（Ｓ）−３−（メトキシカルボニル）−２−オキソペンタデカン酸メチル（１．９０ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．１７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液に、０℃で添加した。得られた混合物を、室温で２４時間攪拌した。その後、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、クロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、１２：１）により精製して、２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（メトキシカルボニル）−２−ペンタデセン酸メチル（２．０９ｇ、収率８２％）を透明油状物として得た。
【００８５】
ＩＲ（ＮａＣｌ）：ν３３８８，２９４３，２９２７，２８５４，１７３８，１７１６，１６２７，１４３２，１３１０，１２０４，１１２９，１０９７，８４０，８１１，７８４ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７９（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．７１（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），２．２９（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），１．３２（２０Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），０．９４（９Ｈ，ｓ，ｔ−ＢｕＳｉ），０．８７（３Ｈ，ｍ，−ＣＨ３），０．１７（６Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）２Ｓｉ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１８２．３，１６８．６，１６５．８，１１８．２，５２．２，５１．７，３１．９，２９．６，２９．５，２９．４，２９．３，２８．２，２６．０，２５．４，２２．６，１８．３，１４．１，−４．６
ＬＲＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ４４２（Ｍ＋，０），４４１（Ｍ＋−１，１），４２７（３），４１１（３），３８５（１００）
元素分析（Ｃ２４Ｈ４６Ｏ５Ｓｉ）：実測値：Ｃ，６５．００，Ｈ，１０．５０；計算値：Ｃ，６５．１１，Ｈ，１０．４７
【００８６】
実施例３：ｒａｃ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−エポキシ−３−（メトキシカルボニル）−ペンタデカン酸メチルの調製
【化２７】
2011523631.tif 000029
【００８７】
ｍ−ＣＰＢＡ（７．７７ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１２９ｍｌ）に２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（メトキシカルボニル）−２−ペンタデセン酸メチル（９．９６ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液に添加した。得られた混合物を、室温で５日間攪拌した。その後、セライトを添加し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物をクロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、１０：１）により精製して、ｒａｃ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−エポキシ−３−（メトキシカルボニル）−ペンタデカン酸メチル（９．９６ｇ、収率９６％）を透明油状物として得た。
【００８８】
ＩＲ（ＮａＣｌ）：ν３３８９，２９５２，２９２８，２８５６，１７５８，１４６２，１４４０，１４０１，１３６２，１３０７，１２５５，１１９９，１１６５，１１００，１００４，８４３，７８５ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７６（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．７５（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ３），２．０７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），１．７８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），１．４６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５），１．２４（１８Ｈ，ｓブロード，−ＣＨ２−），０．９１（９Ｈ，ｓ，ｔ−ＢｕＳｉ），０．８７（３Ｈ，ｍ，−ＣＨ３），０．２０（３Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）２Ｓｉ），０．１５（３Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）２Ｓｉ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６８．１，１６６．４，８２．０，６８．０，５２．８，５２．４，３１．８，２９．５，２９．５，２９．４，２９．３，２９．３，２８．１，２５．３，２４．４，２２．６，１７．９，１４．０，−４．０，−４．６
ＬＲＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋，０），４４３（２），４２７（０），４０１（６６），３９９（９），３４１（１０），３１３（３），２８１（２），２３３（１００）
元素分析（Ｃ２４Ｈ４６Ｏ６Ｓｉ）：実測値：Ｃ，６３．００，Ｈ，１０．００；計算値：Ｃ，６２．８４，Ｈ，１０．１１
【００８９】
実施例４：ｒａｃ−（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（メトキシカルボニル）−２-オキソペンタデカン酸メチルの調製
【化２８】
2011523631.tif 000030
【００９０】
Ｅｔ３Ｎ・（ＨＦ）３（０．９５ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１８０ｍｌ）にｒａｃ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−エポキシ−３−（メトキシカルボニル）ペンタデカン酸メチル（９．０１ｇ、１９．６６ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液に添加した。得られた混合物を、室温で２．５時間攪拌した。その後、ＡｃＯＥｔを添加し、そして混合物をＨ２Ｏ（２×３ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。得られた生成物であるｒａｃ−（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（メトキシカルボニル）−２−オキソペンタデカン酸メチルを、精製することなく次の工程に使用した。
【００９１】
ＩＲ（ＮａＣｌ）：ν３４７３，２９５５，２９２５，２８５４，１７４０，１４３８，１２５９，１１３８，１０７４ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８７（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．８４（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），１．９５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４），１．２４（２０Ｈ，ｓブロード，−ＣＨ２−），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，−ＣＨ３）
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１８８．５，１７０．７，１６２．０，８０．５，５３．６，５３．０，３３．９，３１．８，２９．５，２９．５，２９．５，２９．４，２９．２，２２．６，２２．４，１４．０
ＬＲＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ３４５（Ｍ＋＋１，０），３１３（１），２８６（０），２５７（１４），２２５（０），１９７（１００）
【００９２】
実施例５：ｒａｃ−（２Ｚ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−２−ヘキサデセン酸メチルの調製
【化２９】
2011523631.tif 000031
【００９３】
［（メトキシカルボニル）メチレン］トリフェニルホスホラン（１６．４３ｇ、４９．１２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１８６ｍｌ）に前記で得られたｒａｃ−（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（メトキシカルボニル）−２−オキソペンタデカン酸メチル（６．７７ｇ、１９．６５ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液に添加した。得られた混合物を、室温で４８時間攪拌した。その後、セライトを添加し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物を、クロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、７：１）により精製して、ｒａｃ−（２Ｚ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−２−ヘキサデセン酸メチル（７．６０ｇ、収率９７％）を無色油状物として得た。
【００９４】
ＩＲ（ＮａＣｌ）：ν３４９４，２９２５，２８５４，１７３３，１６４６，１４３６，１３４９，１２５６，１１９９，１１６８，１０１９ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．２６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２），３．８０（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．８０（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．７１（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．６７（１Ｈ，ｓ，−ＯＨ），１．９１（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），２．４３（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），１．２２（１８Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−ＣＨ３）
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３：δ１７３．０，１６６．８，１６４．９，１５１．０，１２０．３，７７．７，５３．６，５２．４，５２．０，３７．５，３１．８，３１．５，２９．５，２９．５，２９．４，２９．３，２９．３，２９．２，２３．１，２２．６，１４．０
ＬＲＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋＋１，３），３８３（１），３６９（８），３４１（２８），３０９（１００），２４９（１８），１９７（１８）
元素分析（Ｃ２１Ｈ３６Ｏ７）：実測値：Ｃ，６３．００，Ｈ，９．００；計算値：Ｃ，６２．９８，Ｈ，９．０６
【００９５】
実施例６：［（メトキシカルボニル）メチレン］−トリフェニルホスホランの調製
【化３０】
2011523631.tif 000032
【００９６】
ブロモ酢酸メチル（５．３ｇ、３４．６ｍｍｏｌ、１当量）を、トルエン（２０ｍｌ）にＰＰｈ３（９．５２ｇ、３６．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加して調製した溶液に添加した。得られた混合物を、室温で２４時間攪拌した。懸濁液を徐々に形成し、真空下で濾過し、そしてトルエン（３×１０ｍｌ）で洗浄した。生成物である臭化［（メトキシカルボニル）メチル］トリフェニルホスホニウムを、精製することなく以下の工程に使用した。
【００９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．００−７．６０（１５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），５．６２（１Ｈ，ｄ，ＪＰ，Ｈ＝１５．５Ｈｚ，Ｈ−１），３．６１（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３）
【００９８】
１．１５Ｎ  ＮａＯＨ（６０ｍｌ）水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍｌ）に前記で得られた臭化［（メトキシカルボニル）メチル］トリフェニルホスホニウム（１４．３ｇ、３４．６ｍｍｏｌ、１当量）を添加して調製した溶液に室温で添加した。得られた混合物を、室温で、２時間激しく攪拌した。その後、相分離した。水相を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機相を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、［（メトキシカルボニル）メチレン］−トリフェニルホスホラン（１０．５ｇ、収率９０％）を白色固体として得た。
【００９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６１（１５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），５．６２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），３．５０（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３）
【０１００】
実施例７：ｒａｃ−（Ｒ）−３−（フェニルセレニル）−３−（メトキシカルボニル）−２−オキソペンタデカン酸メチルの調製
方法Ａ
【化３１】
2011523631.tif 000033
【０１０１】
ＴＨＦ（１７ｍｌ）にｒａｃ−（Ｓ）−３−（メトキシカルボニル）−２−オキソペンタデカン酸メチル（６ｇ、１８．２６ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液を、ＴＨＦ（３４ｍｌ）にＮａＨ（０．４８２ｇ，２０．０９ｍｍｏｌ）を添加して調製した懸濁液に添加した。得られた混合物を、Ｈ２がもはや発生しなくなるまで室温で攪拌した（１０分間）。その後、混合物を０℃で冷却し、そしてＴＨＦ（１７ｍｌ）にＢｒＳｅＰｈ（４．７４ｇ，２０．０９ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液を添加した。得られた混合物を、室温で２４時間攪拌した。その後、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）を添加した。相分離し、そして水相をＡｃＯＥｔ（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物をクロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ，１０：１）により精製することにより、ｒａｃ−（Ｒ）−３−（フェニルセレニル）−３−（メトキシカルボニル）−２−オキソペンタデカン酸メチル（５．６３ｇ、収率６５％）を褐色油状物として得た。
【０１０２】
方法Ｂ
【化３２】
2011523631.tif 000034
【０１０３】
モルホリン（０．２２１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｌ）にＢｒＳｅＰｈ（０．３００ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液に室温でゆっくりと添加した。得られた混合物を、室温で１５分間攪拌した。次に、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）にｒａｃ−（Ｓ）−３−（メトキシカルボニル）−２−オキソペンタデカン酸メチル（０．４１７ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液を添加した。得られた混合物を、室温で２４時間攪拌した。攪拌中、懸濁液に、固体が析出してきた。その後、固体をセライトにより真空濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をクロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ，１０：１）により精製して、ｒａｃ−（Ｒ）−３−（フェニルセレニル）−３−（メトキシカルボニル）−２−オキソペンタデカン酸メチル（０．３６８ｇ、収率６０％）を褐色油状物として得た。
【０１０４】
ＩＲ（ＮａＣｌ）：ν３０５７，２９２５，２８５４，１７３６，１７１３，１５７７，１４３８，１２９９，１２３２，１１２９，１０６４，１０２０，９９９，７４３，６９２ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３６（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），３．９５（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．８１（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），１．７０（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），１．４３−１．２４（２０Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），０．８８（３Ｈ，ｍ，−ＣＨ３）
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７９．６，１６８．３，１６１．２，１３７．８，１３０．１，１２９．３，１２９．０，１２４．６，６４．９，５３．３，５３．２，３１．６，３０．７，２９．２，２９．０，２７．０，２５．４，２４．６，２４．３，２２．５，２２．２，２０．８，１４．０
ＬＲＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ４８４（Ｍ＋＋１，９６），４２６（３），３９７（１００），３６５（６０），３３７（５０），２６９（１４），２３５（１２），１５７（５５）
元素分析（Ｃ２４Ｈ３６Ｏ５Ｓｅ）：実測値：Ｃ，５９．７０，Ｈ，７．３０；計算値：Ｃ，５９．６２，Ｈ，７．５０
【０１０５】
実施例８：ｒａｃ−（Ｒ）−３−（フェニルセレニル）−３−（メトキシカルボニル）−２−オキソペンタデカン酸メチルと（ジメトキシホスホリル）酢酸メチルとの反応
【化３３】
2011523631.tif 000035
【０１０６】
ＴＨＦ（８ｍｌ）に（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（２．３３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液を、ＴＨＦ（９１ｍｌ）にＮａＨ（０．３０７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加して調製した懸濁液に添加した。得られた混合物を、Ｈ２がもはや発生しなくなるまで室温で攪拌した（１０分間）。次に、ＴＨＦ（８ｍｌ）にｒａｃ−（Ｒ）−３−（フェニルセレニル）−３−（メトキシカルボニル）−２−オキソペンタデカン酸メチル（５．６３ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液を添加した。得られた混合物を、室温で２４時間攪拌した。その後、溶媒を減圧下で除去した。生成物をクロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、１５：１）により精製して、ｒａｃ−（Ｅ、Ｒ）−２−（フェニルセレニル）−３、４−ビス（メトキシカルボニル）−３−ヘキサデセン酸メチル（トランス、５１％）および（Ｚ）−３、４−ビス（メトキシカルボニル）−３−ヘキサデセン酸メチル（シス、２１％）の５：２混合物（４．５３ｇ、収率７２％）を褐色油状物として得た。
【０１０７】
ＩＲ（ＮａＣｌ）：ν２９２５，２８５４，１７３３，１６３２，１５７７，１４５８，１４３５，１３１３，１２６８，１１９９，１１５８，１１２５，１０７５，１００１，７４２，６９３ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３９（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈトランス），４．６４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２トランス），３．７１（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３シス），３．６９（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３トランス），３．６８（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３トランス），３．６７（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３トランス），３．６５（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３シス），３．６１（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３シス），３．３３（２Ｈ，ｓ，Ｈ−２シス），２．２３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５シス），１．８３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５トランス），１．１３（２０Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−トランス，シス），１．１７（２０Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−トランス，シス），０．７９（３Ｈ，ｍ，−ＣＨ３トランス），０．７６（３Ｈ，ｍ，−ＣＨ３シス）
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６９．９，１６９．０，１６６．２，１４６．１，１４３．１，１３６．１，１２９．８，１２９．０，１２８．８，１２５．２，５２．９，５２．２，５２．１，４３．２，３３．５，３１．７，３１．２，３０．４，２９．４，２９．４，２９．３，２９．１，２９．１，２９．０，２７．３，２２．５，２０．８，１４．０，１３．９
ＬＲＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ５４０（Ｍ＋＋１，６），５０８（３３），３８３（１２），３５１（１００），２９１（８），１９７（２５）
【０１０８】
実施例９：ｒａｃ−（Ｚ，Ｒ）−４−ヒドロキシ−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−２−ヘキサデセン酸メチルの調製
【化３４】
2011523631.tif 000036
【０１０９】
３３％Ｈ２Ｏ２（５．９９ｍｌ）水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｌ）にｒａｃ−（Ｅ，Ｒ）−２−（フェニルセレニル）−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−３−ヘキサデセン酸メチル（トランス）（４．５３ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．３２ｇ、１６．７９ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液に添加した。得られた混合物を、室温で２４時間攪拌した。その後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）に溶解し、そしてＨ２Ｏ（３０ｍｌ）を添加した。相分離し、そして水相をＡｃＯＥｔ（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物をクロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、１０：１）により精製して、ｒａｃ−（Ｚ、Ｒ）−４−ヒドロキシ−３、４−ビス（メトキシカルボニル）−２−ヘキサデセン酸メチル（２．２ｇ、収率６５％）を無色油状物として得た。
【０１１０】
ＩＲ（ＮａＣｌ）：ν３４９４，２９２５，２８５４，１７３３，１６４６，１４３６，１３４９，１２５６，１１９９，１１６８，１０１９ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．２６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２），３．８０（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．８０（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．７１（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．６７（１Ｈ，ｓ，−ＯＨ），１．９１（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），２．４３（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），１．２２（１８Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−），０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−ＣＨ３）
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７３．０，１６６．８，１６４．９，１５１．０，１２０．３，７７．７，５３．６，５２．４，５２．０，３７．５，３１．８，３１．５，２９．５，２９．５，２９．４，２９．３，２９．３，２９．２，２３．１，２２．６，１４．０
ＬＲＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋＋１，３），３８３（１），３６９（８），３４１（２８），３０９（１００），２４９（１８），１９７（１８）
元素分析（Ｃ２１Ｈ３６Ｏ７）：実測値：Ｃ，６３．００，Ｈ，９．００；計算値：Ｃ，６２．９８，Ｈ，９．０６
【０１１１】
実施例１０：ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−３−ドデシル−４，５−ビス（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２−フラノン（ＩＶ）の調製
【化３５】
2011523631.tif 000037
【０１１２】
ＮＭＯ（１．２１ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％、０．０１９ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、アセトン／Ｈ２Ｏ５：１混合物（１０．２ｍｌ）にｒａｃ−（Ｚ，Ｒ）−４−ヒドロキシ−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−２−ヘキサデセン酸メチル（１ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液に添加した。得られた混合物を、室温で２日間攪拌した。その後、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（０．２ｍｌ）水溶液を添加した。混合物を、ＭｅＯＨを用いてシリカゲルにより濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をクロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、３：１）により精製することにより、ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−３−ドデシル−４，５−ビス（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２−フラノン（ＩＶ）（０．６７０ｇ、収率６７％）を白色固体として得た。
【０１１３】
融点：７４〜７６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν３４００，３３３９，２９５６，２９１８，２８５１，１７８５，１７７５，１７１４，１４６７，１４４５，１３６４，１３０７，１２２６，１１５５，１１３３，１０６１ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．２１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−５），３．８７（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．７８（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．５６（１Ｈ，ｓブロード，−ＯＨ），２．９０（１Ｈ，ｓブロード，−ＯＨ），１．８０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６），１．２１（２０Ｈ，ｓブロード，−ＣＨ２−），０．８３（３Ｈ，ｍ，−ＣＨ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．７４（１Ｈ，ｓ，−ＯＨ），６．４１（１Ｈ，ｓ，−ＯＨ），５．５０（１Ｈ，ｓ，Ｈ−５），３．７２（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．６５（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），１．６８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６），１．３９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−７），１．２３（１８Ｈ，ｓブロード，−ＣＨ２−），０．８４（３Ｈ，ｍ，−ＣＨ３）
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７３．９，１７０．６，１６６．４，８１．０，７８．５，５４．０，５２．７，３１．７，２９．６，２９．５，２９．４，２９．２，２９．２，２２．５，２１．５，１３．９
ＬＲＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ４０２（Ｍ＋，０），３１５（２），２８５（２），２３４（２），２１６（０），１９７（１１），１６０（３０），１０１（１００）
元素分析（Ｃ２０Ｈ３４Ｏ８）：実測値：Ｃ，５９．７０，Ｈ，８．５０；計算値：Ｃ，５９．６８，Ｈ，８．５１
【０１１４】
実施例１１：ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−３−ドデシル−４，５−ビス（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２−フラノンとＬｉＯＨ／ＨＣｌとの反応
【化３６】
2011523631.tif 000038
【０１１５】
１Ｎ  ＬｉＯＨ（０．１０４ｇ、２．４８ｍｍｏｌ，２．５ｍｌ）水溶液を、ＴＨＦ（５ｍｌ）にｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−３−ドデシル−４，５−ビス（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２−フラノン（ＩＶ）（０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液に添加した。得られた混合物を、室温で２時間攪拌した。その後、相分離した。水相を、ＡｃＯＥｔ（２×２ｍｌ）で洗浄し、１０％ＨＣｌ水溶液で処理（酸性ｐＨとなるまで）し、そしてＡｃＯＥｔ（３×３ｍｌ）で抽出した。抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−３−ドデシル−４，５−ジカルボキシテトラヒドロ−２−フラノン（シナトリンＣ３）およびｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ドデシル−４，５−ジカルボキシテトラヒドロ−２−フラノン（シナトリンＣ１）の１：１混合物（０．０２６ｇ、収率５６％）を白色固体として得た。
【０１１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．３９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−５，シナトリンＣ３），４．７０（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３シナトリンＣ１），２．１６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６シナトリンＣ１），１．８２（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６シナトリンＣ３），１．６８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６シナトリンＣ１），１．５０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−７シナトリンＣ１），１．４６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−７シナトリンＣ３），１．３６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−７シナトリンＣ１），１．２９（１８Ｈ，ｓブロード，−ＣＨ２−シナトリンＣ３，シナトリンＣ１），０．８８（３Ｈ，ｍ，−ＣＨ３シナトリンＣ３，シナトリンＣ１）
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：シナトリンＣ３：δ１７６．８，１７２．６，１７０．３，８２．１，８１．２，８０．８，３３．２，３２．１，３１．４，３０．８，３０．７，３０．５，３０．４，２３．６，２２．６，１４．５；シナトリンＣ１：d１７５．８，１７２．０，８８．６，８５．７，７４．８，３３．４，３２．３，３１．６，３０．５，３０．４，３０．３，３０．１，２３．８，２２．４，１４．３
ＬＲＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋，０），３５５（１），３３１（１），２９７（３），２６７（３），２４９（３），２０７（５），１９７（９３），５７（１００）
【図１】
2011523631.tif 000075
【国際調査報告】
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2011523631.tif 000077
2011523631.tif 000078
2011523631.tif 000079
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