(57)【要約】  本願は、新規の３−シアノアルキル−および３−ヒドロキシアルキル置換インドール誘導体、それらの製造方法、障害の処置および／または予防のための、単独または組合せでのそれらの使用、並びに、障害の処置および／または予防用、特に心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2011525507.tif 000085
［式中、
Ａは、Ｃ−Ｒ５またはＮであり
｛ここで、Ｒ５は、水素、フッ素、塩素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである｝、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは式−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ６−ＳＯ２−Ｒ７の基であり
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシは、１個ないし３個のフッ素置換基により各々置換されていてもよく、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシは、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシの群から選択される１個の置換基により各々置換されていてもよく、
ｐは、０、１または２であり、
Ｒ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
そして、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたは５員または６員のヘテロアリールである
（ここで、フェニル、ベンジルおよび５員または６員のヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびアミノの群から独立して選択される１個ないし３個の置換基により各々置換されていてもよい）｝、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ３は、フェニルまたはナフチルであり
｛ここで、フェニルおよびナフチルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルの群から独立して選択される１個ないし３個の置換基により各々置換されていてもよい｝、
ｎは、２または３であり、
Ｒ４Ａは、水素、フッ素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ４Ｂは、水素、フッ素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
そして、
Ｚは、ヒドロキシルまたはシアノである］
の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
ＡがＣ−Ｒ５であり
｛ここで、Ｒ５は水素である｝、
Ｒ１が、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたは式−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ６−ＳＯ２−Ｒ７の基であり
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、１個ないし３個のフッ素置換基により各々置換されていてもよく、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシの群から選択される１個の置換基により各々置換されていてもよく、
ｐは、０または１であり、
Ｒ６は、水素またはメチルであり、
そして、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたは５員または６員のヘテロアリールである
（ここで、フェニル、ベンジルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびアミノの群から独立して選択される１個または２個の置換基により各々置換されていてもよい）｝、
Ｒ２が、水素、フッ素またはメチルであり、
Ｒ３が、フェニルまたはナフチルであり
｛ここで、フェニルおよびナフチルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシの群から独立して選択される１個または２個の置換基により各々置換されていてもよい｝、
ｎが、２または３であり、
Ｒ４Ａが、水素、フッ素またはメチルであり、
Ｒ４Ｂが、水素、フッ素またはメチルであり、
そして、
Ｚが、ヒドロキシルまたはシアノである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
ＡがＣ−Ｒ５であり
｛ここで、Ｒ５は水素である｝、
Ｒ１が、臭素、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたは式−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ６−ＳＯ２−Ｒ７の基であり
｛ここで、ｐは０であり、
Ｒ６は水素であり、
そして、Ｒ７はメチルまたはエチルである｝、
Ｒ２が、水素またはフッ素であり、
Ｒ３が、フェニルまたはナフチルであり
｛ここで、フェニルは、フッ素、塩素、メチルおよびトリフルオロメチルの群から独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
ｎが、２または３であり、
Ｒ４Ａが水素であり、
Ｒ４Ｂが水素であり、
そして、
Ｚが、ヒドロキシルまたはシアノである、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂが各々水素である請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
［Ａ］先ず、式（ＩＩ）
【化２】
2011525507.tif 000086
（式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は、各々、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の通りである）
のインドール誘導体を、不活性溶媒中、場合により酸および／または塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）
【化３】
2011525507.tif 000087
（式中、Ｒ３は、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の通りである）
のベンズアルデヒド、および、式（ＩＶ）
【化４】
2011525507.tif 000088
（式中、Ｔ１およびＴ２は、同一であるかまたは異なり、各々（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、または、両者が一体となって＞Ｃ（ＣＨ３）２架橋を形成する）
のマロン酸エステルと縮合させ、式（Ｖ）
【化５】
2011525507.tif 000089
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｔ１およびＴ２は、各々、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の通りである）
の化合物を得、次いで、このジエステルを、脱炭酸反応で開裂し、式（ＶＩ）
【化６】
2011525507.tif 000090
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の通りであり、
そして、Ｔ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである）
の化合物を得、次いで、後者の化合物を、不活性溶媒中、適する還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムを使用して、本発明の式（Ｉ−１）
【化７】
2011525507.tif 000091
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の通りである）
の化合物に変換し、
［Ｂ］次いで、式（Ｉ−１）の化合物を、標準的な方法により、式（ＶＩＩ）
【化８】
2011525507.tif 000092
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の通りであり、
そして、Ｘは、適する脱離基、例えばハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートである）
の化合物を介して、続いて、アルカリ金属シアン化物を用いる置換反応で反応させ、本発明の式（Ｉ−２）
【化９】
2011525507.tif 000093
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の通りである）
の化合物を得、
［Ｃ］次いで、式（Ｉ−２）の化合物を、先ず、式（ＶＩＩＩ）
【化１０】
2011525507.tif 000094
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の通りである）
のカルボン酸に加水分解し、次いで、後者の化合物を、不活性溶媒中、適する還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムを使用して、本発明の式（Ｉ−３）
【化１１】
2011525507.tif 000095
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の通りである）
の化合物に変換し、
そして、
［Ｄ］次いで、式（Ｉ−３）の化合物を、標準的な方法により、式（ＩＸ）
【化１２】
2011525507.tif 000096
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の通りであり、
そして、Ｘは、適する脱離基、例えば、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートである）
の化合物を介して反応させ、続いて、アルカリ金属シアン化物を用いる置換反応により、本発明の式（Ｉ−４）
【化１３】
2011525507.tif 000097
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の通りである）
の化合物を得、得られた式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）または（Ｉ−４）の化合物を、場合により、当業者に知られている方法により、それらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離し、かつ／または、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を使用して、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項５】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
アルドステロン症、高血圧症、急性または慢性心不全、心不全の結果、肝硬変、腎不全または卒中の処置および／または予防方法において使用するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
アルドステロン症、高血圧症、急性または慢性心不全、心不全の結果、肝硬変、腎不全または卒中の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を含む、医薬。
【請求項９】
ＡＣＥ阻害剤、レニン阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ベータ−遮断薬、アセチルサリチル酸、利尿剤、カルシウム拮抗薬、スタチン類、ジギタリス（ジゴキシン）誘導体、バソプレシンアンタゴニスト、アデノシンＡ１アンタゴニスト、カルシウム感受性増強薬、硝酸塩および抗血栓剤からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる有効成分と組み合わせて、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を含む、医薬。
【請求項１０】
アルドステロン症、高血圧症、急性または慢性心不全、心不全の結果、肝硬変、腎不全または卒中の処置および／または予防用の、請求項８または請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物、または、請求項８ないし請求項１０のいずれかに記載の医薬を使用する、ヒトまたは動物におけるアルドステロン症、高血圧症、急性または慢性心不全、心不全の結果、肝硬変、腎不全または卒中の処置および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、新規の３−シアノアルキル−および３−ヒドロキシアルキル置換インドール誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のための、単独または組合せでのそれらの使用、並びに、疾患の処置および／または予防用、特に心血管疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルドステロンは、遠位ネフロンの上皮において、ナトリウム貯留およびカリウム排泄を促進することにより、体液および電解質の恒常性維持において鍵となる役割を果たし、細胞外体積を一定に維持することに貢献し、それ故に血圧の調節に貢献する。加えて、アルドステロンは、心臓および血管系の構造と機能に対する直接的効果を示すが、その根底にあるメカニズムは、未だ徹底的に説明されていない [R.E. Booth, J.P. Johnson, J.D. Stockand, Adv. Physiol. Educ. 26 (1), 8-20 (2002)]。
【０００３】
アルドステロンは、副腎皮質で形成されるステロイドホルモンである。その産生は、間接的に、まさに実質的に、腎血流に応じて調節される。腎血流のいかなる減少も、腎臓における酵素レニンの血流への放出を導く。これは、次いで、アンジオテンシンＩＩの形成を活性化し、それは第１に動脈血管に対する収縮効果を有するが、第２に、副腎皮質におけるアルドステロンの形成も刺激する。かくして、腎臓は、血圧のセンサーとして、それ故に、間接的な血流の体積センサーとして機能し、そして、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系を介して、第１に血圧を高めることにより（アンジオテンシンＩＩ効果）、第２に腎臓におけるナトリウムおよび水の再吸収の増強によって血管系の充填状態の均衡を再び保つことにより（アルドステロン効果）、決定的な体積の喪失に対抗する。
【０００４】
この調節システムは、様々な方法で病的に損なわれ得る。例えば、腎血流の慢性的低下（例えば、心不全およびそれに起因する静脈系における鬱血による）は、慢性的なアルドステロンの過剰放出を導く。次いで、これは血液量の拡大をもたらし、それにより、心臓への過剰の供給量のために、心臓の弱さを悪化させる。結果は、息切れを引き起こす肺における鬱血および四肢における浮腫形成、並びに、腹水および胸水貯留であり得る；腎血流はさらに低下する。さらに、過剰に増強されたアルドステロン効果は、血液中および細胞外液中のカリウム濃度の低下を導く。どのような事例であれ既存の損傷のある心筋において、決定的最低レベルを下回るカリウム濃度は、致死的結果を伴う心不整脈を誘発し得る。これは、心不全患者で頻発する心臓性突然死の主原因の１つと見込まれる。
【０００５】
加えて、アルドステロンはまた、典型的には心不全の患者において観察される一連の心筋リモデリング過程を担うと考えられる。従って、高アルドステロン症は、心不全の病理および予後における重大な構成要素であり、その元々の引き金は、例えば心筋梗塞、心筋の炎症または高血圧などの様々な種類の損傷であり得る。この仮説は、慢性心不全を有するか、または、急性心筋梗塞後の患者群における広範囲の臨床研究において、アルドステロンアンタゴニストの使用により、全体的な死亡率が有意に低下したという事実により補強される［B. Pitt, F. Zannad, W.J. Remme et al., N. Engl. J. Med. 341, 709-717 (1999); B. Pitt, W. Remme, F. Zannad et al., N. Engl. J. Med. 348, 1309-1321 (2003)]。これを達成した１つの方法は、心臓性突然死の発生率の低下によるものであった。
【０００６】
最近の研究によると、本態性高血圧症に罹患している少なからぬ数の患者が、原発性高アルドステロン症の正常カリウム血性異型として知られるものを有することも見出されている［全ての高血圧症患者の１１％に上る罹患率：L. Seiler and M. Reincke, Der Aldosteron-Renin-Quotient bei sekundaerer Hypertonie, Herz 28, 686-691 (2003)］。正常カリウム血性高アルドステロン症の場合に使用される最良の診断方法は、レニン血漿濃度に対する相対的なアルドステロンの増加でさえ、診断および最終的な処置に敏感に反応するように、対応する血漿濃度のアルドステロン／レニンの比である。従って、本態性高血圧と共に診断される高アルドステロン症は、原因的および予防的に価値ある処置のための出発点である。
【０００７】
上記で詳述した高アルドステロン症の形態よりも一般的にはあまり遭遇しない病状は、欠陥が副腎自体のホルモン産生細胞に見出されるか、または、その数または量が過形成または増殖の結果として増大しているものである。副腎皮質の腺腫または瀰漫性過形成は、コン症候群とも呼ばれる原発性アルドステロン症の最も一般的な原因であり、その主症状は、高血圧と低カリウム血性アルカローシスである。ここでも、罹患組織の外科的除去に加えて、アルドステロンアンタゴニストによる薬物療法が強調される［H.A. Kuehn and J. Schirmeister (eds.), Innere Medizin, 4th ed., Springer Verlag, Berlin, 1982]。
【０００８】
典型的に血漿中のアルドステロン濃度の上昇を伴う他の病状は、進行した肝硬変である。ここでのアルドステロン上昇の主原因は、肝機能の欠陥による、アルドステロン分解の限定にある。体液量過剰、浮腫および低カリウム血症は、典型的な結果であり、それは、アルドステロンアンタゴニストによる臨床的実施で成功裏に緩和できる。
【０００９】
アルドステロンの作用は、標的細胞の細胞内に局在する鉱質コルチコイド受容体により媒介される。今日までに利用可能なアルドステロンアンタゴニストは、アルドステロン自体と同様に、ステロイドを基礎とする構造を有する。そのようなステロイド性アンタゴニストの利用可能性は、他のステロイドホルモンの受容体とそれらの相互作用により制限され、そのいくつかは、女性化乳房および不能などのかなりの副作用と処置の停止に至る［M.A. Zaman, S. Oparil, D.A. Calhoun, Nature Rev. Drug Disc. 1, 621-636 (2002)]。
【００１０】
鉱質コルチコイド受容体に対して選択的である強力な非ステロイド性アンタゴニストの同定は、この副作用のプロフィールを回避し、かくして顕著な治療的利点を達成する可能性を開く［M.J. Meyers and X. Hu, Expert Opin. Ther. Patents 17 (1), 17-23 (2007)参照］。
【００１１】
従って、強力かつ選択的な鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストとして作用し、かくして疾患、特に心血管疾患の処置に使用できる新規化合物を提供することが、本発明の目的である。
【００１２】
ＷＯ２００４／０６７５２９、ＷＯ２００５／０９２８５４および M. G. Bell, J. Med. Chem. 2007, 50 (26), 6443-6445 は、ステロイドホルモン受容体のモジュレーターとして、様々な３−置換インドール誘導体を記載している。エンドセリン受容体アンタゴニストとしてのインドール−３−イル（フェニル）酢酸誘導体は、ＷＯ９７／４３２６０に開示されており、抗糖尿病作用のあるα−アミノ（インドール−３−イル）酢酸誘導体は、ＷＯ９０／０５７２１に開示されている。ＷＯ２００７／０６２９９４およびＷＯ２００５／１１８５３９は、うつ病および不安状態の処置用の３−（３−アミノ−１−アリールプロピル）インドール類を特許請求している。３−（インドール−３−イル）−３−フェニルプロピオニトリル誘導体は、とりわけ、ＵＳ２７５２３５８、ＵＳ２７６５３２０およびＵＳ２７７８８１９に開示されている。２−非置換インドール類の製造は、ＷＯ９８／０６７２５およびＵＳ５,８０８,０６４に開示されている。２−（インドール−３−イル）−２−フェニルエタノール誘導体の製造は、とりわけ、M.L. Kantam et al., Tetrahedron Lett. 47 (35), 6213-6216 (2006) に報告されている。ＥＰ０７７８２７７−Ａ１は、様々なアザ二環式化合物を、ＣＲＦアンタゴニストとして開示している。ＷＯ２００７／０４０１６６は、縮合ピロール誘導体を、抗炎症および抗糖尿病作用を有する糖質コルチコイド受容体モジュレーターとして特許請求している。ＷＯ２００７／０７０８９２は、不安、疼痛および認知障害の処置用の置換インドール類を記載している。
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2011525507.tif 000002
［式中、
Ａは、Ｃ−Ｒ５またはＮであり
｛ここで、Ｒ５は、水素、フッ素、塩素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである｝、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは式−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ６−ＳＯ２−Ｒ７の基であり
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシは、１個ないし３個のフッ素置換基により各々置換されていてもよく、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシは、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシの群から選択される１個の置換基により各々置換されていてもよく、
ｐは、０、１または２であり、
Ｒ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
そして、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたは５員または６員のヘテロアリールである
（ここで、フェニル、ベンジルおよび５員または６員のヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびアミノの群から独立して選択される１個ないし３個の置換基により各々置換されていてもよい）｝、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ３は、フェニルまたはナフチルであり
｛ここで、フェニルおよびナフチルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルの群から独立して選択される１個ないし３個の置換基により各々置換されていてもよい｝、
ｎは、２または３であり、
Ｒ４Ａは、水素、フッ素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ４Ｂは、水素、フッ素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
そして、
Ｚは、ヒドロキシルまたはシアノである］
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
【００１４】
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される下記で特定される式の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、および、式（Ｉ）に包含され、実施例として下記で特定される化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である（式（Ｉ）に包含され、下記で特定される化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない限り）。
【００１５】
本発明の化合物は、それらの構造次第で、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物を包含する。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、立体異性的に均一な構成分を、既知方法で単離できる。
本発明の化合物が互変異性体で存在し得る場合、本発明は、全ての互変異性体を包含する。
【００１６】
本発明に関して、好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。それら自体は医薬的適用に適さないが、例えば本発明の化合物の単離または精製に使用できる塩も包含される。
【００１７】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１８】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、常套の塩基の塩、例えば、そして、好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン（例えば、そして、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
【００１９】
本発明に関して、溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明の化合物の形態を表す。水和物は、配位が水とのものである、溶媒和物の特別な形態である。水和物は、本発明に関して好ましい溶媒和物である。
【００２０】
さらに、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内残存中に（例えば、代謝的または加水分解的に）本発明の化合物に変換される化合物を含む。
【００２１】
本発明に関して、断りの無い限り、置換基は以下の通りに定義される：
アルキルは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。好ましい例には、以下のものが含まれる：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル。
【００２２】
シクロアルキルは、本発明に関して、３個ないし７個または３個ないし６個の環内炭素原子を有する単環式飽和炭素環である。好ましい例には、以下のものが含まれる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
【００２３】
アルコキシは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。好ましい例には、以下のものが含まれる：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシ。
【００２４】
モノアルキルアミノは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のモノアルキルアミノラジカルである。好ましい例には、以下のものが含まれる：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノおよびｎ−ヘキシルアミノ。
【００２５】
ジアルキルアミノは、本発明に関して、各々１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を有する２個の同一かまたは異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。好ましいのは、各々１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のジアルキルアミノラジカルである。好ましい例には、以下のものが含まれる：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ。
【００２６】
モノアルキルアミノカルボニルは、本発明に関して、カルボニル基を介して結合している、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。好ましい例には、以下のものが含まれる：メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニルおよびｎ−ヘキシルアミノカルボニル。
【００２７】
ジアルキルアミノカルボニルは、本発明に関して、カルボニル基を介して結合している、各々１個ないし４個の炭素原子を有する２個の同一かまたは異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。好ましい例には、以下のものが含まれる：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−ｎ−ペンチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニル。
【００２８】
ヘテロアリールは、本発明に関して、全部で５個または６個の環内原子を有し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群から３個までの同一かまたは異なる環内ヘテロ原子を含有し、環内炭素原子を介して、または、場合により環内窒素原子を介して結合している、単環式芳香族性複素環（複素芳香族）である。好ましい例には、以下のものが含まれる：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル。好ましいのは、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群から２個までの環内ヘテロ原子を有する単環式５員または６員ヘテロアリールラジカル、例えば、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルである。
【００２９】
ハロゲンは、本発明に関して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。好ましいのは、塩素またはフッ素である。
【００３０】
本発明の化合物中のラジカルが置換されているならば、そのラジカルは、断りのない限り、一置換または多置換されていてよい。本発明に関して、１個より多く存在する全てのラジカルは、相互に独立して定義される。１個または２個の同一かまたは異なる置換基による置換が好ましい。ことさら特に好ましいのは、１個の置換基による置換である。
【００３１】
好ましいのは、式中、
ＡがＣ−Ｒ５であり
｛ここで、Ｒ５は水素である｝、
Ｒ１が、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたは式−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ６−ＳＯ２−Ｒ７の基であり
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、１個ないし３個のフッ素置換基により各々置換されていてもよく、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシの群から選択される置換基により各々置換されていてもよく、
ｐは、０または１であり、
Ｒ６は、水素またはメチルであり、
そして、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたは５員または６員のヘテロアリールである
（ここで、フェニル、ベンジルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびアミノの群から独立して選択される１個または２個の置換基により各々置換されていてもよい）｝、
Ｒ２が、水素、フッ素またはメチルであり、
Ｒ３が、フェニルまたはナフチルであり
｛ここで、フェニルおよびナフチルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシの群から独立して選択される１個または２個の置換基により各々置換されていてもよい｝、
ｎが、２または３であり、
Ｒ４Ａが、水素、フッ素またはメチルであり、
Ｒ４Ｂが、水素、フッ素またはメチルであり、
そして、
Ｚが、ヒドロキシルまたはシアノである、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３２】
特に好ましいのは、式中、
ＡがＣ−Ｒ５であり
｛ここで、Ｒ５は水素である｝、
Ｒ１が、臭素、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたは式−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ６−ＳＯ２−Ｒ７の基であり
｛ここで、ｐは０であり、
Ｒ６は水素であり、
そして、Ｒ７はメチルまたはエチルである｝、
Ｒ２が、水素またはフッ素であり、
Ｒ３が、フェニルまたはナフチルであり
｛ここで、フェニルは、フッ素、塩素、メチルおよびトリフルオロメチルの群から独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
ｎが、２または３であり、
Ｒ４Ａが水素であり、
Ｒ４Ｂが水素であり、
そして、
Ｚが、ヒドロキシルまたはシアノである、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３３】
ラジカルの各々の組合せまたは好ましい組合せで特定される個々のラジカルの定義は、特定されるラジカルの各々の組合せから独立して、所望により他の組合せのラジカルの定義によっても置き換えられる。
上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せがことさら特に好ましい。
【００３４】
本発明は、さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、それは、
［Ａ］先ず、式（ＩＩ）
【化２】
2011525507.tif 000003
（式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は、各々上記定義の通りである）
のインドール誘導体を、不活性溶媒中、場合により酸および／または塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）
【化３】
2011525507.tif 000004
（式中、Ｒ３は、上記定義の通りである）
のベンズアルデヒド、および、式（ＩＶ）
【化４】
2011525507.tif 000005
（式中、Ｔ１およびＴ２は、同一であるかまたは異なり、各々（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、または、両者が一体となって＞Ｃ（ＣＨ３）２架橋を形成する）
のマロン酸エステルと縮合させ、式（Ｖ）
【化５】
2011525507.tif 000006
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｔ１およびＴ２は、各々上記定義の通りである）
の化合物を得、次いで、このジエステルを、脱炭酸反応で開裂し、式（ＶＩ）
【化６】
2011525507.tif 000007
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記定義の通りであり、
そして、Ｔ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである）
の化合物を得、次いで、後者の化合物を、不活性溶媒中、適する還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムを使用して、本発明の式（Ｉ−１）
【化７】
2011525507.tif 000008
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記定義の通りである）
の化合物に変換し、
【００３５】
［Ｂ］次いで、式（Ｉ−１）の化合物を、標準的な方法により、式（ＶＩＩ）
【化８】
2011525507.tif 000009
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記定義の通りであり、
そして、Ｘは、適する脱離基、例えばハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートである）
の化合物を介して、続いて、アルカリ金属シアン化物を用いる置換反応で反応させ、本発明の式（Ｉ−２）
【化９】
2011525507.tif 000010
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記定義の通りである）
の化合物を得、
【００３６】
［Ｃ］次いで、式（Ｉ−２）の化合物を、先ず、式（ＶＩＩＩ）
【化１０】
2011525507.tif 000011
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記定義の通りである）
のカルボン酸に加水分解し、次いで、後者の化合物を、不活性溶媒中、適する還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムを使用して、本発明の式（Ｉ−３）
【化１１】
2011525507.tif 000012
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記定義の通りである）
の化合物に変換し、
そして、
【００３７】
［Ｄ］次いで、式（Ｉ−３）の化合物を、標準的な方法により、式（ＩＸ）
【化１２】
2011525507.tif 000013
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記定義の通りであり、
そして、Ｘは、適する脱離基、例えば、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートである）
の化合物を介して反応させ、続いて、アルカリ金属シアン化物を用いる置換反応により、本発明の式（Ｉ−４）
【化１３】
2011525507.tif 000014
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記定義の通りである）
の化合物を得、得られた式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）または（Ｉ−４）の化合物を、場合により、当業者に知られている方法により、それらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離し、かつ／または、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を使用して、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
【００３８】
さらなる本発明の化合物は、上記の方法で得られる式（Ｉ）の化合物から始めて、個々の置換基の官能基、特に、Ｒ１およびＲ３で列挙したものを変換することにより製造できる。これらの変換は、当業者に知られている常套の方法により実施され、例えば、求核、求電子または遷移金属に触媒される置換反応、酸化、還元、水素化、アルキル化、アシル化、アミノ化、エステル化、エステル開裂、エーテル化、エーテル開裂、カルボンアミド類およびスルホンアミド類の形成、並びに、一時的な保護基の導入および除去などの反応を含む［下記の合成スキーム２−７も参照］。
【００３９】
個々のＲ４Ａおよび／またはＲ４Ｂラジカルがフッ素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである本発明の式（Ｉ）の化合物は、上記の式（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｉ−２）または（Ｉ−４）の化合物から始めて、既知のカルボニル化合物のフッ素付加またはアルキル化の方法により製造できる［例えば、Z. Xu et al., J. Fluorine Chem. 58 (1), 71-79 (1992); A. Malabarba et al., Farmaco Ed. Sci. 39 (12), 1050-1060 (1984) 参照］。
【００４０】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｖ）は、３成分反応として１段階で実施でき、あるいは、２段階で、先ず式（ＩＩＩ）のベンズアルデヒドを式（ＩＶ）のマロン酸エステルと標準的な方法により縮合し、式（Ｘ）
【化１４】
2011525507.tif 000015
（式中、Ｒ３、Ｔ１およびＴ２は、各々上記定義の通りである）
のベンジリデン化合物を得、次いで、後者の化合物を式（ＩＩ）のインドールと、別の反応段階で反応させることにより実施できる。
【００４１】
１段階の反応様式（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｖ）では、使用するマロン酸エステル成分（ＩＶ）は、好ましくはメルドラム酸（環状マロン酸イソプロピリデン）である。得られる式（Ｖａ）
【化１５】
2011525507.tif 000016
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記定義の通りである）
の生成物を、続いて、メタノールまたはエタノールによる、ピリジンおよび銅粉末の存在下での加溶媒分解により、式（ＶＩ）のエステル［Ｔ３＝メチルまたはエチル；例えば、Y. Oikawa et al., Tetrahedron Lett., 1759-1762 (1978) 参照] に変換する。
【００４２】
１段階の方法の変法（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｖ）および、２段階の反応様式の場合、縮合（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｘ）は、好ましくは、酸／塩基触媒、例えばＤ,Ｌ−プロリンまたは酢酸ピペリジニウムの存在下で実施する。反応（Ｘ）＋（ＩＩ）→（Ｖ）は、いくつかの場合では、トリエチルアミンなどのアミン塩基またはトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）またはトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムなどのルイス酸を利用して、有利に達成できる。
【００４３】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｖ）および（Ｘ）＋（ＩＩ）→（Ｖ）に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの非環式および環式エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタンおよびクロロベンゼンなどの塩化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）およびアセトニトリルなどの双極性非プロトン性溶媒が含まれる。上述の溶媒の混合物を使用することも同等に可能である。好ましいのは、アセトニトリルの使用である。
【００４４】
これらの反応は、一般的に０℃ないし＋１２０℃の温度範囲内で、好ましくは０℃ないし＋６０℃で実施する。これらの反応は、標準気圧、加圧または減圧で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒの範囲で）。実施する圧力は、一般的に大気圧である。
【００４５】
工程（ＶＩ）→（Ｉ−１）および（ＶＩＩＩ）→（Ｉ−３）で適する還元剤は、特に、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素リチウムである。カルボン酸（ＶＩＩＩ）および（ＶＩ）［Ｔ３＝Ｈ］の場合、代替的に、ジボランまたはボラン錯体を使用することも可能である。これらの反応は、好ましくは、不活性溶媒としてのジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル中、０℃ないし＋８０℃の温度範囲内で実施する。
【００４６】
工程（ＶＩＩ）→（Ｉ−２）および（ＩＸ）→（Ｉ−４）に適する不活性溶媒は、特に、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類、または、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）およびアセトニトリルなどの双極性非プロトン性溶媒である。これらの溶媒の混合物を使用することも同等に可能である。好ましいのは、ジメチルホルムアミドの使用である。これらの反応は、一般的に、＋２０℃ないし＋１５０℃の温度範囲内で、好ましくは＋４０℃ないし＋１００℃で実施する。
【００４７】
ニトリル（Ｉ−２）のカルボン酸（ＶＩＩＩ）への加水分解は、好ましくは、水素化リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはバリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物の水性溶液を用いて実施する。適する共溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、アセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの他の溶媒、または、これらの溶媒の混合物である。加水分解は、一般的に、＋５０℃ないし＋１５０℃の温度範囲で、好ましくは＋６０℃ないし＋１００℃で実施する。
【００４８】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、文献の方法と同様に製造できる。
【００４９】
本発明の化合物の製造は、以下の合成スキームにより例示説明できる：
スキーム１
【化１６】
2011525507.tif 000017
［ａ）：触媒Ｄ,Ｌ−プロリン、アセトニトリル、室温；ｂ）：触媒Ｃｕ粉末、ＥｔＯＨ／ピリジン、還流；ｃ）：ＬｉＡｌＨ４、Ｅｔ２Ｏ、０℃→室温；ｄ）：ＭｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温；ｅ）：ＫＣＮ、ＤＭＦ、８０℃；ｆ）：ａｑ.ＫＯＨ、ＥｔＯＨ、８０℃；ｇ）：ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ、６０℃；ｈ）：ＭｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温；ｉ）：ＫＣＮ、ＤＭＦ、８０℃］。
【００５０】
スキーム２
【化１７】
2011525507.tif 000018
［ａ）：Ｚｎ（ＣＮ）２、ｃａｔ.Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＤＭＦ、マイクロ波、２００℃］。
【００５１】
スキーム３
【化１８】
2011525507.tif 000019
［ａ）：Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ、室温、標準気圧；ｂ）：ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ、６０℃；ｃ）：ＭｓＣｌ、ピリジン、ＴＨＦ、室温；ｄ）：ＭｓＣｌ、ＮＥｔ３、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温；ｅ）：ＫＣＮ、ＤＭＦ、８０℃］。
【００５２】
スキーム４
【化１９】
2011525507.tif 000020
［ａ）：ＳＯ３・ピリジン、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＳＯ／ＣＨ２Ｃｌ２、室温；ｂ）：ＫＣＮ、ｎ−Ｂｕ３ＢｎＮ＋Ｃｌ−、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ、室温；ｃ）：ＤＡＳＴ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温］。
【００５３】
スキーム５
【化２０】
2011525507.tif 000021
［ａ）：ＫＯＨ、ＥｔＯＨ、還流；ｂ）：銅酸化クロム、キノリン、２０５℃；ｃ）：２,２−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）ベンジリデン］−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン、アセトニトリル、還流；ｄ）：ＳＯＣｌ２、Ｅｔ２Ｏ、室温；ＥｔＯＨ、室温；ｅ）：ＬｉＢＨ４、ＴＨＦ、室温；ｆ）：Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、室温；ＭｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温；ＫＣＮ、ＤＭＦ、８０℃］。
【００５４】
本発明の化合物は、鉱質コルチコイド受容体の強力かつ選択的なアンタゴニストであり、予想し得なかった価値ある範囲の薬理作用を示す。従って、それらは、ヒトおよび動物の疾患の処置および／または予防用の医薬としての使用に適する。
【００５５】
本発明の化合物は、様々な障害および疾患に関連する症状、特に、血漿のアルドステロン濃度の上昇またはレニンの血漿濃度に対するアルドステロンの血漿濃度の変化を特徴とするか、またはこれらの変化に関連する障害の予防および／または処置に適する。例には、特発性原発性高アルドステロン症、副腎の過形成、副腎腺腫および／または副腎癌に関連する高アルドステロン症、肝硬変に関連する高アルドステロン症、心不全に関連する高アルドステロン症、および本態性高血圧に関連する（相対的）高アルドステロン症が含まれる。
【００５６】
本発明の化合物は、また、それらの作用メカニズムのために、心臓性突然死による死亡のリスクが高い患者における心臓性突然死の予防にも適する。これらは、特に、例えば以下の障害の１つに罹患している患者である：原発性または二次性高血圧症、うっ血性心不全を伴うか、または伴わない高血圧性心臓病、処置耐性（treatment-resistant）高血圧、急性および慢性心不全、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、拡張型心筋症、遺伝性原発性心筋症、例えば、ブルガダ症候群、シャーガス病に起因する心筋症、ショック、動脈硬化症、心房性および心室性不整脈、一過性および虚血性発作、卒中、炎症性心血管障害、末梢および心臓血管障害、末梢血流の障害、動脈閉塞性障害、例えば、間欠性跛行、無症候性左室機能不全、心筋炎、心臓の肥大性変化、肺高血圧、冠動脈および末梢動脈の攣縮、血栓症、血栓塞栓性障害および血管炎。
【００５７】
本発明の化合物は、また、浮腫形成、例えば、肺浮腫、腎性浮腫または心不全に関連する浮腫、および、例えば血栓溶解治療、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）および経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植およびバイパス術後の再狭窄の予防および／または処置に使用できる。
【００５８】
本発明の化合物は、さらに、勃起不全の予防および／または処置に使用できる。
本発明の化合物は、さらに、カリウム保持性利尿剤としての使用に、そして、例えば、ギテルマンまたはバーター（Barrter）症候群などの遺伝的に関連する形態を含む、高カルシウム血症、高ナトリウム血症または低カリウム血症などの電解質異常のために適する。
【００５９】
本発明の化合物は、同等に、腎障害、例えば、急性および慢性腎不全、高血圧性腎臓病、動脈硬化性腎炎（慢性および間質性）、腎硬化症、慢性腎不全および嚢胞性腎障害の処置に、例えば臓器移植の場合にシクロスポリンＡなどの免疫抑制剤に起因し得る腎臓の損傷の予防に、そして、腎臓癌に適する。
【００６０】
本発明の化合物は、さらに、真性糖尿病および糖尿病性続発症、例えば、神経障害、腎障害および心筋症の予防および／または処置に使用できる。
【００６１】
本発明の化合物は、さらに、眼障害、特に、血管形成および血管新生に基づく形態、例えば、新生児の網膜症、糖尿病網膜症および加齢黄斑変性および緑内障の予防および／または処置に使用できる。
【００６２】
本発明の化合物は、また、例えば真性糖尿病または高血圧に起因する微量アルブミン尿症、および、タンパク尿症の予防および／または処置に使用できる。
【００６３】
本発明の化合物は、また、血漿糖質コルチコイド濃度の上昇、または、組織（例えば、心臓の）における糖質コルチコイド濃度の局所的上昇を伴う障害の予防および／または処置にも適する。例には、糖質コルチコイドの過剰産生に至る副腎の機能不全（クッシング症候群）、糖質コルチコイドの過剰産生をもたらす副腎皮質の腫瘍、および、自主的にＡＣＴＨ（副腎皮質刺激ホルモン）を産生し、かくしてクッシング病をもたらす副腎の過形成を導く、下垂体腫瘍が含まれる。
【００６４】
本発明の化合物は、さらに、肥満、代謝症候群および閉塞型睡眠時無呼吸の予防および／または処置に使用できる。
【００６５】
本発明の化合物は、また、例えばウイルス、スピロヘータ、真菌、細菌またはマイコバクテリアに起因する炎症性障害、並びに、多発性関節炎、エリテマトーデス、動脈周囲炎または多発性動脈炎、皮膚筋炎、強皮症およびサルコイドーシスなどの病因未詳の炎症性障害の予防および／または処置に使用できる。
【００６６】
本発明の化合物は、さらに、抑うつ、不安状態および慢性疼痛、特に偏頭痛などの中枢神経の障害、並びに、アルツハイマー病およびパーキンソン症候群などの神経変性障害の処置に用いることができる。
【００６７】
本発明の化合物は、また、例えば経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、ステント移植、冠動脈顕微法などの処置後の血管の損傷、バイパス術後の再閉塞または再狭窄の予防および／または処置に、並びに、内皮細胞機能不全に、レイノー病に、血栓性閉塞性血管炎（バージャー病）に、そして、耳鳴りの症候群に適する。
【００６８】
本発明の化合物は、また、子宮内膜症、子宮の平滑筋腫、機能障害性出血および月経困難症などの婦人科障害の予防および／または処置に適する。
【００６９】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明の化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明の化合物の有効量を使用する、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法を提供する。
本発明は、さらに、アルドステロン症、高血圧症、急性および慢性心不全、心不全の結果、肝硬変、腎不全および卒中の処置および／または予防方法において使用するための、本発明の化合物を提供する。
【００７０】
本発明の化合物は、単独で、または、必要であれば、他の有効成分と組み合わせて用いることができる。従って、本発明は、さらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明の化合物および１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬を提供する。適する有効成分の組合せの例には、以下のものが含まれる：
・例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬およびＲｈｏキナーゼ阻害剤の群からの、血圧を下げる有効成分；
・利尿剤、特に、ループ利尿剤、並びに、チアジド類およびチアジド様利尿剤；
・例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの、抗血栓剤；
・例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤の群からの、脂質代謝を改変する有効成分、好ましい例は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストである；
・有機硝酸塩およびＮＯ供給源、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１および吸入ＮＯ；
・陽性変力作用を有する化合物、例えば、強心配糖体（ジゴキシン）、ベータ−アドレナリン作動性およびドーパミン作動性アゴニスト、例えば、イソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンおよびドブタミン；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５の阻害剤、特にＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル、および、ＰＤＥ３阻害剤、例えば、アムリノンおよびミルリノン；
・ナトリウム利尿ペプチド、例えば、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ、アナリチド）、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチドまたは脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ、ネシリチド）、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）およびウロジラチン（urodilatin）；
・カルシウム感受性増強薬、好ましい例は、レボシメンダンである；
・ＮＯおよびヘムに依存しないグアニル酸シクラーゼの活性化剤、例えば、特に、シナシグナト、並びに、ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に記載の化合物；
・ＮＯに依存しないが、ヘムに依存するグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、リオシグアト（riociguat）、並びに、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
・アデノシン受容体のモジュレーター、特に、アデノシンＡ１アンタゴニスト、例えば、ＫＷ−３９０２、ＳＬＶ−３２０またはＢＧ−９９２８（Adentri)；
・バソプレシン受容体アンタゴニスト、例えば、コニバプタン（Vaprisol）、トルバプタン、サタバプタン（satavaptan）、リキシバプタン（lixivaptan）、レルコバプタン（relcovaptan）、ＲＷＪ−３３９４８９またはＲＷＪ−３５１６４７；
・ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害剤、例えば、シベレスタットまたはＤＸ−８９０（Reltran）；
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、特に、ソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ；および／または、
・心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物、好ましい例は、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジンである。
【００７１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、利尿剤と組み合わせて投与し、好ましい例は、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロロフェナミド（dichlorophenamide）、メタゾラミド、グリセロール、イソソルビド、マンニトール、アミロライドまたはトリアムテレンである。
【００７２】
血圧を下げる物質は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ受容体遮断薬、ベータ受容体遮断薬、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤および利尿剤の群からの化合物を意味すると理解される。
【００７３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、カルシウム拮抗薬と組み合わせて投与し、好ましい例は、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムである。
【００７４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニストと組み合わせて投与し、好ましい例は、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタン（embusartan）である。
【００７５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＡＣＥ阻害剤と組み合わせて投与し、好ましい例は、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）である。
【００７６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、エンドセリンアンタゴニストと組み合わせて投与し、好ましい例は、ボセンタン、ダルセンタン（darusentan）、アンブリセンタンまたはシタキセンタン（sitaxsentan）である。
【００７７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、レニン阻害剤と組み合わせて投与し、好ましい例は、アリスキレン、ＳＰＰ−６００、ＳＰＰ−６３５、ＳＰＰ−６７６、ＳＰＰ−８００またはＳＰＰ−１１４８である。
【００７８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、アルファ−１受容体遮断薬と組み合わせて投与し、好ましい例は、プラゾシンである。
【００７９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ベータ−受容体遮断薬と組み合わせて投与し、好ましい例は、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール（adaprolol）、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールである。
【００８０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与し、好ましい例は、ファスジル、Ｙ−２７６３２、ＳＬｘ−２１１９、ＢＦ−６６８５１、ＢＦ−６６８５２、ＢＦ−６６８５３、ＫＩ−２３０９５またはＢＡ−１０４９である。
【００８１】
抗血栓剤（抗血栓薬）は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの化合物を意味すると理解される。
【００８２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、血小板凝集阻害剤と組み合わせて投与し、好ましい例は、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールである。
【００８３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、トロンビン阻害剤と組み合わせて投与し、好ましい例は、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンである。
【００８４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストと組み合わせて投与し、好ましい例は、チロフィバンまたはアブシキシマブである。
【００８５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、Ｘａ因子阻害剤と組み合わせて投与し、好ましい例は、リバロキサバン（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＤＵ−１７６ｂ、アピキサバン、オタミキサバン（otamixaban）、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８である。
【００８６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
【００８７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ビタミンＫアンタゴニストと組み合わせて投与し、好ましい例は、クマリンである。
【００８８】
脂質代謝を改変する有効成分は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの化合物を意味すると理解される。
【００８９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて投与し、好ましい例は、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、ＢＡＹ６０−５５２１、アナセトラピブまたはＣＥＴＰワクチン（ＣＥＴｉ−１）である。
【００９０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、甲状腺受容体アゴニストと組み合わせて投与し、好ましい例は、Ｄ−チロキシン、３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（axitirome）（ＣＧＳ２６２１４）である。
【００９１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、スタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与し、好ましい例は、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンである。
【００９２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、スクアレン合成阻害剤と組み合わせて投与し、好ましい例は、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５である。
【００９３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与し、好ましい例は、アバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７である。
【００９４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＭＴＰ阻害剤と組み合わせて投与し、好ましい例は、インプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０である。
【００９５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＰＰＡＲ−ガンマアンタゴニストと組み合わせて投与し、好ましい例は、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンである。
【００９６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＰＰＡＲ−デルタアンタゴニストと組み合わせて投与し、好ましい例は、ＧＷ−５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２である。
【００９７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、コレステロール吸収阻害剤と組み合わせて投与し、好ましい例は、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドである。
【００９８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、リパーゼ阻害剤と組み合わせて投与し、好ましい例は、オーリスタットである。
【００９９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ポリマー性胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与し、好ましい例は、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、コレスタゲル（CholestaGel）またはコレスチミドである。
【０１００】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤と組み合わせて投与し、好ましい例は、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５である。
【０１０１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、リポタンパク質（ａ）アンタゴニストと組み合わせて投与し、好ましい例は、ゲンカベン（gemcabene）カルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸である。
【０１０２】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明の化合物を、典型的には１種またはそれ以上の、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用を提供する。
【０１０３】
本発明の化合物は、全身的および／または局所的に作用し得る。この目的で、それらは、適する方法で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜もしくは耳の経路で、または、インプラントもしくはステントとして、投与できる。
本発明の化合物を、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
【０１０４】
経口投与に適する投与形は、先行技術に準じて機能し、本発明の化合物を迅速に、かつ／または、改変された方法で放出し、本発明の化合物を結晶形および／または無定形および／または溶解形態で含有するもの、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、本発明の化合物の放出を制御する、胃液耐性または遅延溶解または不溶の被覆を有するもの）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤またはカプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【０１０５】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内経路により）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内経路により）、達成され得る。非経腸投与に適する投与形には、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌散剤の形態の注射および点滴用製剤が含まれる。
【０１０６】
他の投与経路には、適する例は、吸入可能な医薬形態（粉末吸入器、噴霧器を含む）、点鼻薬、液またはスプレー、舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（sprinkling powder）、インプラントまたはステントである。
経口および非経腸投与、特に経口および静脈内投与が好ましい。
【０１０７】
本発明の化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助物質には、担体物質（例えば結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、染料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および香味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
【０１０８】
一般に、非経腸投与の場合、約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると見出された。経口投与の場合、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、最も好ましくは０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１０９】
それにも拘わらず、いくつかの場合では、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方、上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらを１日に亘る複数の個別用量に分配するのが望ましいことがある。
【０１１０】
下記の実施例は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
以下の試験および実施例における百分率は、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に基づく。
【実施例】
【０１１１】
Ａ. 実施例
略号および頭字語：
【表１】
2011525507.tif 000022
【０１１２】
ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣの方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１３】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith RP18e, 100 mm x 3 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１４】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：装置：HPLC Agilent series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１１５】
方法４（ＨＰＬＣ）：装置： DAD 検出 を備えた HP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ４（７０％）５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→９分９０％Ｂ→９.２分２％Ｂ→１０分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１６】
方法５（ＨＰＬＣ）：装置：DAD 検出を備えた HP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ４（７０％）５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ→６.７分２％Ｂ→７.５分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１７】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）：装置：HPLC Agilent series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Gemini 3μ, 30 mm x 3.00 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１１８】
方法７（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.０１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１９】
方法８（ＬＣ−ＭＳ）：装置：Waters UPLC Acquity を備えた Micromass QuattroPremier；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ, 50 mm x 1 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａ；流速：０.３３ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２０】
方法９（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ, 30 mm x 3.00 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２１】
出発化合物および中間体：
実施例１Ａ
５−｛（７−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン
【化２１】
2011525507.tif 000023
アセトニトリル４００ｍｌ中の７−エチルインドール４０.０ｇ（２７５ｍｍｏｌ）、メルドラム酸３９.７ｇ（２７５ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド４８.０ｇ（２７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ,Ｌ−プロリン（１４ｍｍｏｌ）１.６ｇを添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、沈殿した固体を吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物１１５ｇ（理論値の９４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.27 (t, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 2.85 (q, 2H), 5.36 (d, 1H), 5.46 (br. s, 1H), 6.82-6.88 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.14 (mc, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 11.04 (s, 1H).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.74 分; MS (ESIneg): m/z = 444.3 [M-H]-.
【０１２２】
実施例２Ａ
エチル３−（７−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオネート
【化２２】
2011525507.tif 000024
ピリジン１００ｍｌおよびエタノール２０ｍｌ中の実施例１Ａ（５６.１ｍｍｏｌ）の化合物２５.０ｇに、銅粉末（〜１５０メッシュ、２.１ｍｍｏｌ）０.１８ｇを添加した。混合物を還流下で終夜加熱した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィーによりシリカゲルカラムを使用して精製した（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル１００：１→３：１）。標的化合物２０.５ｇ（理論値の９４％）を得た。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (t, 3H), 1.25 (t, 3H), 2.85 (q, 2H), 3.14 + 3.24 (AB シグナル、dに加えて分裂する, 2H), 4.00 (q, 2H), 4.75 (t, 1H), 6.80-6.91 (m, 2H), 7.23 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.61 (s, 4H), 11.0 (s, 1H).
【０１２３】
実施例３Ａ
３−（７−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピルメタンスルホネート
【化２３】
2011525507.tif 000025
ジクロロメタン５ｍｌ中の実施例１の化合物５００ｍｇに、トリエチルアミン０.３４１ｍｌ（２４７ｍｇ、２.４５ｍｍｏｌ）および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０.１４ｍｍｏｌ）１８ｍｇを添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、次いでメタンスルホニルクロリド０.２２３ｍｌ（３２９ｍｇ、２.８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで酢酸エチル１５ｍｌと混合した。各２０ｍｌの１Ｎ塩酸、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出した後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。さらに精製せずに残渣を使用した。
LC-MS (方法 2): Rt = 3.95 分; MS (ESIpos): m/z = 426.2 [M+H]+.
【０１２４】
実施例４Ａ
４−（７−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）酪酸
【化２４】
2011525507.tif 000026
実施例２の化合物９５８ｍｇ（２.６９ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール９ｍｌに加えた。水４.５ｍｌ中の水酸化カリウム６０３ｍｇを添加し、混合物を８０℃で６時間撹拌した。次いで、混合物を冷却し、氷水に注ぎ、１Ｎ塩酸でｐＨ３に調節した。それを酢酸エチル２０ｍｌで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液２０ｍｌで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルフリットを使用して残渣を精製した（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）。標的化合物９２７ｍｇ（理論値の９０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.10-2.30 (m, 3H), 2.35-2.46 (m, 1H), 4.03 (q, 2H), 4.26 (t, 1H), 6.79-6.88 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 10.93 (s, 1H), 12.07 (s, 1H).
MS (CIpos): m/z = 393.0 [M+NH4]+.
【０１２５】
実施例５Ａ
エチル３−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオネート
【化２５】
2011525507.tif 000027
７−ニトロインドールから始めて、実施例２Ａの化合物の合成と同様に表題化合物を製造した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03 (t, 3H), 3.18 + 3.25 (AB シグナル、dに加えて分裂する, 2H), 3.96 (q, 2H), 4.85 (t, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.60-7.66 (m, 5H), 7.97 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 11.85 (s, 1H).
HPLC (方法 4): Rt = 5.20 分; MS (ESIneg): m/z = 405.2 [M-H]-.
【０１２６】
実施例６Ａ
エチル３−（７−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオネート
【化２６】
2011525507.tif 000028
エタノール３０ｍｌおよびＴＨＦ６０ｍｌ中の実施例５Ａ（９.０１ｍｍｏｌ）の化合物３.６６ｇを、パラジウム／炭素４００ｍｇと混合し、標準気圧下で、室温で終夜水素化した。混合物を Celite で濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムを使用して精製した（溶離剤：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール１００：１）。標的化合物３.３２ｇ（理論値の９８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 3.08 + 3.16 (AB シグナル, dに加えて分裂する, 2H), 3.96 (q, 2H), 4.65 (t, 1H), 4.96 (s, 2H), 6.26 (dd, 1H), 6.58-6.65 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 10.51 (s, 1H).
HPLC (方法 5): Rt = 4.28 分.
【０１２７】
実施例７Ａ
３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛７−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピルメタンスルホネート
【化２７】
2011525507.tif 000029
ジクロロメタン０.５ｍｌ中の実施例１６の化合物４５.０ｍｇ（０.１０９ｍｍｏｌ）に、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン１.３ｍｇ（０.０１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２６μｌ（１９ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでメタンスルホニルクロリド１３μｌ（１９ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で終夜撹拌した後、酢酸エチル５ｍｌおよび水５ｍｌを添加した。有機相を各５ｍｌの１Ｎ塩酸、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフィーによりシリカゲルカラムを使用して精製した（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール１００：１）。標的化合物４４.９ｍｇ（理論値の７６％）を得た。
LC-MS (方法 3): Rt = 3.58 分; MS (ESIpos): m/z = 491.2 [M+H]+.
【０１２８】
実施例８Ａ
Ｎ−（３−｛３−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）メタンスルホンアミド
【化２８】
2011525507.tif 000030
三酸化硫黄ピリジン錯体２.８０ｇ（１７.６ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＤＭＳＯ／ジクロロメタン（１：１）１２ｍｌ中で溶解した。１５分間撹拌した後、実施例１６の化合物１.４５ｇ（３.５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５.９ｍｌ（４.２７ｇ、４２.２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温まで３０分以内に温め、室温で１時間撹拌した。続いて、各２０ｍｌのジクロロメタンおよび水を添加し、相を分離した。有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント３０：７０→９８：２）。これにより、標的化合物０.６７ｇ（純度８７％、理論値の４０％）を得た。
LC-MS (方法 7): Rt = 1.96 分; MS (ESIneg): m/z = 409.3 [M-H]-.
【０１２９】
実施例９Ａ
Ｎ−１Ｈ−インドール−７−イルメタンスルホンアミド
【化２９】
2011525507.tif 000031
７−アミノ−１Ｈ−インドール４.３４ｇ（３２.８ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン１２０ｍｌに加え、メタンスルホニルクロリド３.７６ｇ（３２.８ｍｍｏｌ）およびピリジン２.６０ｇ（３２.８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３日間撹拌した。体積の３分の１に濃縮した後、酢酸エチルを添加し、混合物を１Ｍ塩酸、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：トルエン／酢酸エチル９：１）、表題化合物５.６３ｇ（理論値の８２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.97 (s, 3H), 6.46 (t, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 9.31 (s, 1H), 10.8 (s, 1H).
LC-MS (方法 8): Rt = 0.81 分; MS (ESIpos): m/z = 211 [M+H]+.
【０１３０】
実施例１０Ａ
Ｎ−（３−｛（２,２−ジメチル−４,６−ジオキソ−１,３−ジオキサン−５−イル）［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）メタンスルホンアミド
【化３０】
2011525507.tif 000032
実施例９Ａの化合物１.００ｇ（４.７６ｍｍｏｌ）から始めて、実施例１Ａの化合物の合成と同様に、表題化合物を製造した。粗生成物を先ずシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：トルエン／酢酸エチルグラジエント）で、次いで分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ギ酸を添加した）で精製した。これにより、表題化合物１.５９ｇ（理論値の６３％）を得た。
LC-MS (方法 8): Rt = 1.23 分; MS (ESIneg): m/z = 527 [M-H]-.
【０１３１】
下表に挙げる化合物は、実施例１０Ａの化合物の合成と同様に製造した。実施例１６Ａの反応から出発して、混合物を先ず６０℃で８時間、次いで室温で２日間撹拌した：
【表２】
2011525507.tif 000033
【０１３２】
【表３】
2011525507.tif 000034
【０１３３】
実施例１７Ａ
エチル３−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛７−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロパノエート
【化３１】
2011525507.tif 000035
ピリジン２１ｍｌおよびエタノール５.４ｍｌ中の実施例１０Ａの化合物１.５９ｇ（３.０１ｍｍｏｌ）に、銅粉末２ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で１時間加熱した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに取り、１Ｍ塩酸で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによりシリカゲルカラムを使用して精製した（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチルグラジエント）。標的化合物１.００ｇ（理論値の７０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (t, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.22 (d, 2H), 3.97 (q, 2H), 4.98 (t, 1H), 6.94 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.59-7.68 (m, 2H), 9.30 (s, 1H), 10.8 (s, 1H).
LC-MS (方法 8): Rt = 1.33 分; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]+.
【０１３４】
下表に挙げる化合物は、実施例１７Ａ化合物の合成と同様に製造した。そこから離れて、還流下で２時間加熱することも可能であった。代替法として、さらなる後処理をせずに、あるいは、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチルグラジエント）および後続の分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／水グラジエント）により直接精製することも可能であった。
【０１３５】
【表４】
2011525507.tif 000036
【０１３６】
【表５】
2011525507.tif 000037
【０１３７】
実施例２４Ａ
５−フルオロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化３２】
2011525507.tif 000038
エチル５−フルオロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート１.８５ｇ（６.１５ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール２０ｍｌに加え、水酸化カリウム５１７ｍｇ（９.２２ｍｍｏｌ）と混合し、還流下で終夜撹拌した。続いて、酢酸エチルを添加し、混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で抽出し、水相のｐＨを塩酸でｐＨ２に調節した。混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより、表題化合物１.３５ｇ（理論値の９８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.37 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.16 (dd, 1H), 11.3 (s, 1H), 13.7 (s, 1H).
【０１３８】
実施例２５Ａ
５−フルオロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール
【化３３】
2011525507.tif 000039
実施例２４Ａの化合物１.３５ｇ（６.０２ｍｍｏｌ）を、先ず、キノリン１３.５ｍｌに加え、銅酸化クロム３４９ｍｇ（１.５１ｍｍｏｌ）と混合し、２０５℃で２時間撹拌した。冷却後、酢酸エチルを添加し、混合物を１Ｍ塩酸で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：シクロヘキサン／ジクロロメタン２：１）、表題化合物９７５ｍｇ（理論値の９０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.74 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.92-8.01 (m, 2H), 12.0 (s, 1H).
【０１３９】
実施例２６Ａ
３−（５−フルオロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸
【化３４】
2011525507.tif 000040
実施例２５Ａの化合物１.０２ｇ（５.６６ｍｍｏｌ）を、先ず、アセトニトリル２０ｍｌに加え、２,２−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）ベンジリデン］−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン５.１０ｇ（１７.０ｍｍｏｌ）と混合し、還流下で２日間加熱した。次いで、混合物を濃縮し、残渣を、先ずフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール２０：１）により、次いで分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／水グラジエント、１％ギ酸を添加した）により精製した。表題化合物１.３３ｇ（理論値の５４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.09 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 4.81 (t, 1H), 7.60-7.71 (m, 5H), 7.89-7.95 (m, 2H), 11.9 (s, 1H), 12.2 (s, 1H).
LC-MS (方法 9): Rt = 2.65 分; MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+.
【０１４０】
実施例２７Ａ
エチル３−（５−フルオロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノエート
【化３５】
2011525507.tif 000041
実施例２６Ａの化合物１.０７ｇ（２.７０ｍｍｏｌ）を、先ず、ジエチルエーテル２０ｍｌに加え、塩化チオニル８４２ｍｇ（４.０５ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１時間撹拌した。続いて、エタノール１０ｍｌを添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ジクロロメタン／シクロヘキサン２：１）、表題化合物５６０ｍｇ（理論値の４９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03 (t, 3H), 3.20 (dd, 1H), 3.29 (dd, 1H), 3.96 (q, 2H), 4.84 (t, 1H), 7.60-7.63 (m, 2H), 7.66-7.70 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 11.9 (s, 1H).
MS (ESIneg): m/z = 423 [M-H]-.
【０１４１】
実施例：
実施例１
３−（７−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オール
【化３６】
2011525507.tif 000042
ジエチルエーテル１５０ｍｌ中の水素化リチウムアルミニウム３.５１ｇ（９２.４ｍｍｏｌ）に、０℃で、実施例２Ａの化合物１２.０ｇ（３０.８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、イソプロパノール１０ｍｌを０℃で添加することにより反応を終了させた。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した。水相をジエチルエーテル２００ｍｌで抽出し、有機相を１Ｎ塩酸５０ｍｌで洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣は、標的化合物１０.１ｇ（理論値の９５％）であった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.35 (t, 3H), 2.22-2.33 + 2.44-2.54 (AB-シグナル, 2m, 2H), 2.85 (q, 2H), 3.59- 3.74 (m, 2H), 4.48 (t, 1H), 6.96-7.04 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 8.02 (s, 1H).
【０１４２】
実施例２
４−（７−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンニトリル
【化３７】
2011525507.tif 000043
ＤＭＦ１４.５ｍｌ中の実施例３Ａの化合物１.４５ｇ（３.４１ｍｍｏｌ）に、シアン化カリウム４４４ｍｇ（６.８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に３時間加熱し、次いで、反応を各２０ｍｌの酢酸エチルおよび水の添加により終了させた。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフィーによりシリカゲルカラムを使用して精製した（溶離剤：ジクロロメタン／シクロヘキサン２：１）。標的化合物９６０ｍｇ（理論値の７８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.31-2.39 (m, 1H), 2.40-2.45 (m, 2H), 2.82 (q, 2H), 4.33 (t, 1H), 6.82-6.89 (m, 2H), 7.22 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 11.00 (s, 1H).
HPLC (方法 4): Rt = 5.15 分; MS (ESIneg): m/z = 355.2 [M-H]-.
【０１４３】
エナンチオマーをキラル相の分取ＨＰＬＣにより分離した［カラム：Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；溶離剤：イソヘキサン／イソプロパノール３：１；流速：１５ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］：
エナンチオマー２−１：
Ｒｔ＝６.４３分［カラム：Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；溶離剤：イソヘキサン／イソプロパノール３：１；流速：１.０ｍｌ／分；温度：２５℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ］；
エナンチオマー２−２：
Ｒｔ＝８.４０分［カラム：Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；溶離剤：イソヘキサン／イソプロパノール３：１；流速：１.０ｍｌ／分；温度：２５℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ］。
【０１４４】
実施例３
４−（７−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−１−オール
【化３８】
2011525507.tif 000044
ＴＨＦ１００ｍｌ中の実施例４Ａの化合物９.７８ｇ（２６.０ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ３０ｍｌ中の水素化リチウムアルミニウム２.４７ｇ（６５.０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。冷却後、先ず、イソプロパノール１００ｍｌを、次いで１Ｎ塩酸１００ｍｌを添加した。混合物をシリカゲルフリットで濾過した後、酢酸エチルで洗浄し、濾液の相を分離した。水相を酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。有機相を各１００ｍｌの水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフィーによりシリカゲルカラムを使用して精製した（溶離剤：ジクロロメタン）。表題化合物９.０５ｇ（理論値の９１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 1.28-1.40 + 1.40-1.52 (AB シグナル, 2m, 2H), 1.97-2.07 + 2.12-2.23 (AB シグナル, 2m, 2H), 2.81 (q, 2H), 3.24 (td, 1H), 4.22 (t, 1H), 4.37 (t, 1H), 6.79-6.86 (m, 2H), 7.20 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 10.89 (s, 1H).
HPLC (方法 5): Rt = 4.82 分; MS (ESIpos): m/z = 362.3 [M+H]+.
【０１４５】
エナンチオマーをキラル相の分取ＨＰＬＣにより分離した［カラム：Daicel Chiralpak OD-H, 250 mm x 20 mm；溶離剤：イソプロパノール／イソヘキサン２０：８０；流速：２０ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ］：
エナンチオマー３−１：
Ｒｔ＝６.２７分［カラム：Daicel Chiralpak OD-H, 250 mm x 4 mm；溶離剤：イソプロパノール／イソヘキサン２０：８０；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ］；
エナンチオマー３−２：
Ｒｔ＝８.６７分［カラム：Daicel Chiralpak OD-H, 250 mm x 4 mm；溶離剤：イソプロパノール／イソヘキサン２０：８０；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ］.
【０１４６】
実施例４
５−（７−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタンニトリル
【化３９】
2011525507.tif 000045
ジクロロメタン２８ｍｌ中の実施例３の化合物２.２０ｇ（５.２６ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン１.３４ｍｌ（９７４ｍｇ、９.６２ｍｍｏｌ）および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン６９ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いでメタンスルホニルクロリド６５７μｌ（９７３ｍｇ、８.４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で４０分間撹拌した後、混合物をジエチルエーテル１００ｍｌで希釈した。混合物を各２０ｍｌの水、１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。
【０１４７】
残渣をＤＭＦ２８ｍｌに溶解し、シアン化カリウム７２８ｍｇ（１１.２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で終夜撹拌した。冷却後、各３０ｍｌの水およびジエチルエーテルを添加した。有機相を各２０ｍｌの水および飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をエタノールから再結晶した。表題化合物１.２５ｇ（理論値の６０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.36 (t, 3H), 1.60-1.82 (m, 2H), 2.13-2.24 + 2.32-2.45 (AB シグナル, 2m, 2H), 2.37 (t, 2H), 2.85 (q, 2H), 4.25 (t, 1H), 6.97-7.04 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 8.04 (s, 1H).
MS (CIpos): m/z = 388.0 [M+NH4]+.
【０１４８】
エナンチオマーをキラル相の分取ＨＰＬＣにより分離した［カラム：Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；溶離剤：イソヘキサン／イソプロパノール４：１；流速：１５ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２４０ｎｍ］：
エナンチオマー４−１：
Ｒｔ＝４.１９分［カラム：Daicel Chiralcel AD-H, 250 mm x 4.6 mm；溶離剤：イソプロパノール／イソヘキサン３０：７０；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］；
エナンチオマー４−２：
Ｒｔ＝４.８０分［カラム：Daicel Chiralcel AD-H, 250 mm x 4.6 mm；溶離剤：イソプロパノール／イソヘキサン３０：７０；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］。
【０１４９】
実施例５
３−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オール
【化４０】
2011525507.tif 000046
７−メチルインドールから始めて、実施例１の化合物の合成と同様に表題化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.31 (t, 1H), 2.22-2.32 + 2.44-2.54 (AB シグナル, 2m, 2H), 2.61 (s, 3H), 3.67 (mc, 2H), 4.48 (t, 1H), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.99 (s, 1H).
MS (CIpos): m/z = 334.3 [M+H]+.
【０１５０】
実施例６
４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンニトリル
【化４１】
2011525507.tif 000047
実施例５の化合物から始めて、実施例２の化合物の合成と同様に表題化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.33 (t, 2H), 2.33-2.43 + 2.54-2.62 (AB シグナル, 2m, 2H), 2.49 (s, 3H), 4.41 (t, 1H), 6.95-7.02 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 8.05 (s, 1H).
MS (CIpos): m/z = 360.4 [M+NH4]+.
【０１５１】
エナンチオマーをキラル相の分取ＨＰＬＣにより分離した［カラム：Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；溶離剤：イソヘキサン／イソプロパノール３：１；流速：１５ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］：
エナンチオマー６−１：
Ｒｔ＝６.４０分［カラム：Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；溶離剤：イソヘキサン／イソプロパノール３：１；流速：１.０ｍｌ／分；温度：２５℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ］；
エナンチオマー６−２：
Ｒｔ＝８.４７分［カラム：Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；溶離剤：イソヘキサン／イソプロパノール３：１；流速：１.０ｍｌ／分；温度：２５℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ］。
【０１５２】
実施例７
４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−１−オール
【化４２】
2011525507.tif 000048
実施例６の化合物から始めて、実施例３の化合物の合成と同様に表題化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.21 (br. s, 1H), 1.50-1.72 (m, 2H), 2.04-2.16 + 2.25-2.36 (AB シグナル, 2m, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.68 (td, 2H), 4.24 (t, 1H), 2.92-2.99 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.96 (s, 1H).
【０１５３】
実施例８
５−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタンニトリル
【化４３】
2011525507.tif 000049
実施例７の化合物から始めて、実施例４の化合物の合成と同様に表題化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.59-1.82 (m, 2H), 2.12-2.24 + 2.31-2.43 (AB シグナル, 2m, 2H), 2.36 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 4.25 (t, 1H), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 8.01 (s, 1H).
MS (CIpos): m/z = 374.6 [M+NH4]+.
【０１５４】
エナンチオマーをキラル相の分取ＨＰＬＣにより分離した［カラム：Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；溶離剤：イソヘキサン／イソプロパノール３：１；流速：１５ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２４０ｎｍ］：
エナンチオマー８−１：
Ｒｔ＝４.５３分［カラム：Daicel Chiralcel OD-H, 250 mm x 4.6 mm；溶離剤：イソプロパノール／イソヘキサン５０：５０；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］；
エナンチオマー８−２：
Ｒｔ＝５.７６分［カラム：Daicel Chiralcel OD-H, 250 mm x 4.6 mm；溶離剤：イソプロパノール／イソヘキサン５０：５０；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］。
【０１５５】
実施例９
３−（７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オール
【化４４】
2011525507.tif 000050
７−ブロモインドールから始めて、実施例１の化合物の合成と同様に表題化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.29 (t, 1H), 2.22-2.32 + 2.43-2.53 (2m, AB シグナル, 2H), 3.59-3.74 (m, 2H), 4.48 (t, 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 8.24 (s, 1H).
【０１５６】
実施例１０
４−（７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンニトリル
【化４５】
2011525507.tif 000051
実施例９の化合物から始めて、実施例２の化合物の合成と同様に表題化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.26-2.45 (m, 3H), 2.50-2.61 (m, 1H), 4.40 (t, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 8.30 (s, 1H).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.71 分; MS (ESIpos): m/z = 407.1 [M+H]+.
【０１５７】
実施例１１
４−（７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−１−オール
【化４６】
2011525507.tif 000052
実施例１０の化合物から始めて、実施例３の化合物の合成と同様に表題化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.23 (br. s, 1H), 1.50-1.70 (m, 2H), 2.05-2.16 + 2.25-2.35 (AB シグナル, 2m, 2H), 3.68 (t, 2H), 4.22 (t, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 8.22 (s, 1H).
【０１５８】
実施例１２
５−（７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタンニトリル
【化４７】
2011525507.tif 000053
実施例１１の化合物から始めて、実施例４の化合物の合成と同様に表題化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.61-1.80 (m, 2H), 2.14-2.23 + 2.32-2.43 (AB シグナル, 2m, 2H), 2.38 (m, 2H), 4.23 (t, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 8.26 (s, 1H).
MS (CIpos): m/z = 438.0 [M+NH4]+.
【０１５９】
実施例１３
３−｛３−シアノ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【化４８】
2011525507.tif 000054
乾燥ＤＭＦ１.２ｍｌ中の実施例１０の化合物５０.０ｍｇ（０.１２３ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴンガスを１０分間通気し、次いでシアン化亜鉛１５.９ｇ（０.１３５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１４ｍｇ（０.０１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器中、室温で３０秒間撹拌し、次いで、２００℃で１５分間撹拌した。冷却後、混合物を珪藻土で濾過し、ＤＭＦで洗浄した。濾液の溶媒を減圧下で除去した。各１０ｍｌの水およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを残渣に添加した。有機相を各１０ｍｌの水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Extrelut で濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント１０：９０→９５：５）。これにより、表題化合物３３ｍｇ（理論値の７６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.25-2.44 (m, 3H), 2.51-2.62 (m, 1H), 4.44 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 8.73 (s, 1H).
MS (CIpos): m/z = 371.1 [M+NH4]+.
【０１６０】
エナンチオマーをキラル相の分取ＨＰＬＣにより分離した［カラム：Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；溶離剤：イソヘキサン／イソプロパノール７０：３０；流速：２０ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ］：
エナンチオマー１３−１：
Ｒｔ＝５.９４分［カラム：Daicel Chiralcel OD-H, 250 mm x 4 mm；溶離剤：イソプロパノール／イソヘキサン３０：７０；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２５ｎｍ］；
エナンチオマー１３−２：
Ｒｔ＝１０.０４分［カラム：Daicel Chiralcel OD-H, 250 mm x 4 mm；溶離剤：イソプロパノール／イソヘキサン３０：７０；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２５ｎｍ］。
【０１６１】
実施例１４
３−｛４−シアノ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【化４９】
2011525507.tif 000055
乾燥ＤＭＦ１.３ｍｌ中の実施例１２の化合物５５.０ｍｇ（０.１３１ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴンガスを１０分間通気し、次いで、シアン化亜鉛１６.９ｇ（０.１４４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１５ｍｇ（０.０１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器中、室温で３０秒間撹拌し、次いで２００℃で１５分間撹拌した。冷却後、混合物を珪藻土で濾過し、ＤＭＦで洗浄した。濾液の溶媒を減圧下で除去した。各１０ｍｌの水およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを残渣に添加した。有機相を各１０ｍｌの水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Extrelut で濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント３０：７０→９５：５）。これにより、表題化合物３６ｍｇ（理論値の７５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.59-1.80 (m, 2H), 2.14-2.25 (m, 1H), 2.30-2.46 (m, 2H), 4.26 (t, 2H), 7.08 (dd, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 8.66 (s, 1H).
MS (ESIneg): m/z = 366.1 [M-H]-.
【０１６２】
実施例１５
３−（７−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オール
【化５０】
2011525507.tif 000056
ＴＨＦ５ｍｌ中の水素化リチウムアルミニウム６１.８ｍｇ（１.６３ｍｍｏｌ）に、実施例６Ａの化合物１７５ｍｇ（０.４６５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を６０℃で終夜撹拌し、水２０ｍｌの添加により反応を終了させた。混合物を Celite で濾過し、酢酸エチルおよび水で洗浄した。濾液を酢酸エチル２５ｍｌで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント１０：９０→９５：５）。これにより、表題化合物１１２ｍｇ（理論値の７２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05-2.16 + 2.25-2.38 (AB シグナル, 2m, 2H), 3.30-3.42 (m, 2H), 4.34 (t, 1H), 4.48 (t, 1H), 4.96 (s, 2H), 6.22-6.28 (m, 1H), 6.58-6.62 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 10.47 (s, 1H).
HPLC (方法 5): Rt = 3.81 分; MS (ESIneg): m/z = 333.1 [M-H]-.
【０１６３】
実施例１６
Ｎ−（３−｛３−ヒドロキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）メタンスルホンアミド
【化５１】
2011525507.tif 000057
実施例１５の化合物５０.０ｍｇ（０.１５０ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ１ｍｌに加えた。０℃で、ピリジン１３μｌ（１３ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を、そして、５分後に、メタンスルホニルクロリド（１９ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を添加した。続いて、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント１０：９０→９５：５）。これにより、標的化合物５３.５ｍｇ（理論値の８７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.08-2.19 + 2.27-2.38 (AB シグナル, 2m, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.29-3.42 (m, 2H), 4.43 (t, 1H), 4.51 (t, 1H), 6.69 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 9.27 (s, 1H), 10.69 (s, 1H).
HPLC (方法 5): Rt = 4.07 分; MS (CIpos): m/z = 430.1 [M+NH4]+.
【０１６４】
実施例１７
Ｎ−（３−｛４−シアノ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）メタンスルホンアミド
【化５２】
2011525507.tif 000058
ＤＭＦ１ｍｌ中の実施例７Ａの化合物３７.８ｍｇ（０.０７７１ｍｍｏｌ）に、シアン化カリウム１０.０ｍｇ（０.１５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で３時間撹拌した。次いで、酢酸エチル５ｍｌを添加した。混合物を各５ｍｌの水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント１０：９０→９５：５）。これにより、標的化合物２４ｍｇ（理論値の７３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.30-2.40 (m, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.96 (s, 3H), 4.35 (t, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 9.29 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).
HPLC (方法 5): Rt = 4.57 分; MS (ESIneg): m/z = 420.1 [M-H]-.
【０１６５】
エナンチオマーをキラル相の分取ＨＰＬＣにより分離した［カラム：Daicel Chiralpak OD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm, 溶離剤：イソプロパノール／イソヘキサン５０：５０；流速：２０ｍｌ／分；温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ］：
エナンチオマー１７−１：
Ｒｔ＝１０.７０分［カラム：Daicel Chiralpak OD-H, 250 mm x 4 mm；溶離剤：イソプロパノール／イソヘキサン５０：５０；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ］；
エナンチオマー１７−２：
Ｒｔ＝１２.４７分［カラム：Daicel Chiralpak OD-H, 250 mm x 4 mm；溶離剤：イソプロパノール／イソヘキサン５０：５０；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ］.
【０１６６】
実施例１８
Ｎ−（３−｛４−ヒドロキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）メタンスルホンアミド
【化５３】
2011525507.tif 000059
実施例１７の化合物から始めて、実施例３の化合物の合成と同様に、表題化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.28-1.39 + 1.39-1.51 (AB シグナル, 2m, 2H), 1.96-2.07 + 2.12-2.22 (AB シグナル, 2m, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.42 (td, 2H), 4.25 (t, 1H), 4.38 (t, 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 9.27 (s, 1H), 10.70 (s, 1H).
HPLC (方法 5): Rt = 4.28 分; MS (ESIneg): m/z = 425.1 [M-H]-.
【０１６７】
実施例１９
Ｎ−（３−｛４−シアノ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）メタンスルホンアミド
【化５４】
2011525507.tif 000060
実施例１８の化合物から始めて、実施例４の化合物の合成と同様に表題化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.41-1.64 (m, 2H), 2.05-2.16 + 2.19-2.30 (AB シグナル, 2m, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.96 (s, 3H), 4.33 (t, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 9.28 (s, 1H), 10.74 (s, 1H).
LC-MS (方法 2): Rt = 3.53 分; MS (ESIpos): m/z = 436.1 [M+H]+.
【０１６８】
実施例２０
３−（７−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オール
【化５５】
2011525507.tif 000061
４−フルオロベンズアルデヒドから始めて、実施例１の化合物の合成と同様に表題化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.03-2.14 + 2.24-2.34 (2m, AB シグナル, 2H), 2.81 (q, 2H), 3.30-3.40 (m, 2H), 4.30 (t, 1H), 4.45 (t, 1H), 6.78-6.86 (m, 2H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 10.82 (s, 1H).
HPLC (方法 5): Rt = 4.44 分; MS (CIpos): m/z = 315.1 [M+NH4]+.
【０１６９】
実施例２１
４−（７−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）ブタンニトリル
【化５６】
2011525507.tif 000062
実施例２０の化合物から始めて、化合物２の合成と同様に表題化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.24-2.55 (m, 4H), 2.81 (q, 2H), 4.22 (t, 1H), 6.81-6.88 (m, 1H), 7.09 (mc, 2H), 7.21 (dd, 1H), 7.32-7.40 (m, 3H), 10.94 (s, 1H).
HPLC (方法 5): Rt = 4.97 分; MS (ESIneg): m/z = 305.2 [M-H]-.
【０１７０】
実施例２２
３−［７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オール
【化５７】
2011525507.tif 000063
７−トリフルオロメチルインドール［Y. Murakami et al., Chem. Pharm. Bull. 41 (11), 1910-1919 (1993)］から始めて、実施例１の化合物の合成と同様に表題化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.12-2.21 + 2.30-2.40 (2m, AB シグナル, 2H), 3.30-3.43 (m, 2H), 4.51 (t, 1H), 4.53 (t, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 11.36 (s, 1H).
LC-MS (方法 3): Rt = 3.90 分; MS (ESIpos): m/z = 388.2 [M+H]+.
【０１７１】
実施例２３
４−［７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンニトリル
【化５８】
2011525507.tif 000064
実施例２２の化合物から始めて、実施例２の化合物の合成と同様に表題化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.31-2.60 (m, 4H), 4.42 (t, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 11.45 (s, 1H).
LC-MS (方法 3): Rt = 4.17 分; MS (CIpos): m/z = 397.2 [M+NH4]+.
【０１７２】
実施例２４
３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オール
【化５９】
2011525507.tif 000065
７−メトキシインドールから始めて、実施例１の化合物の合成と同様に表題化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.28 (t, 1H), 2.22-2.32 + 2.43-2.53 (2m, AB シグナル, 2H), 3.60-3.73 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.47 (t, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 8.26 (s, 1H).
【０１７３】
実施例２５
４−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンニトリル
【化６０】
2011525507.tif 000066
実施例２４の化合物から始めて、実施例２の化合物の合成と同様に表題化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.30-2.43 (m, 3H), 2.51-2.63 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.39 (t, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 8.31 (s, 1H).
MS (CIpos): m/z = 376.0 [M+NH4]+.
【０１７４】
下表に挙げる化合物は、実施例１化合物の合成と同様に製造した。
【表６】
2011525507.tif 000067
【０１７５】
【表７】
2011525507.tif 000068
＊エチルカルボキシレートの第一級アルコールへの還元（実施例２Ａ→実施例１参照）は、ここでは、ＴＨＦ中の２当量の水素化ホウ素リチウムを用いて行った（ジエチルエーテル中の水素化リチウムアルミニウムの代わりに）。
【０１７６】
実施例３２
Ｎ−（３−｛３−シアノ−３−フルオロ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）メタンスルホンアミド
【化６１】
2011525507.tif 000069
酢酸エチル３ｍｌ中の実施例８Ａの化合物１００ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ、純度８７％）に、ベンジルトリ−ｎ−ブチル塩化アンモニウム３３ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム１５ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）および水６ｍｌを添加した。室温で１時間撹拌した後、酢酸エチル５ｍｌを添加し、溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン２ｍｌに溶解し、０℃で三フッ化ジエチルアミノ硫黄３８ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）と混合し、続いて溶液を室温で１６時間撹拌した。水１ｍｌの添加後、粗生成物を先ず分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水,グラジエント３０：７０→９８：２）で予精製した。生成物を含有する画分から溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）。これにより、標的化合物９ｍｇ（理論値の１３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.72-3.05 (m, 5H), 4.48-4.57 (m, 1H), 5.35-5.63 (m, 1H), 6.89-6.95 (m, 1H), 7.01-7.05 (m, 1H), 7.29-7.37 (m, 1H), 7.48-7.56 (dd, 1H), 7.62-7.66 (m, 4H), 9.28 (s, 1H), 10.83 (d, 1H).
LC-MS (方法 8): Rt = 1.30 分; MS (ESIpos): m/z = 440.1 [M+H]+.
【０１７７】
実施例３３
３−（７−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−ナフト−２−イルプロパン−１−オール
【化６２】
2011525507.tif 000070
２−ナフトアルデヒドから始めて、実施例１の化合物の合成と同様に表題化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.17-2.29 (m, 1H), 2.32-2.43 (m, 1H), 2.81 (q, 2H), 3.34-3.46 (m, 2H), 4.42-4.51 (m, 2H), 6.74-6.85 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.38-7.49 (m, 3H), 7.73-7.88 (m, 4H), 10.85 (s, 1H).
HPLC (方法 5): Rt = 4.76 分; MS (CIpos): m/z = 347.2 [M+NH4]+.
【０１７８】
実施例３４
３−（７−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−ナフト−２−イルブタンニトリル
【化６３】
2011525507.tif 000071
実施例３３の化合物から始めて、実施例２の化合物の合成と同様に表題化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.40-2.52 (m, 4H), 2.81 (q, 2H), 4.35-4.41 (m, 1H), 6.78-6.87 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.38-7.51 (m, 4H), 7.77-7.93 (m, 4H), 10.95 (s, 1H).
LC-MS (方法 7): Rt = 2.43 分; MS (ESIpos): m/z = 339.3 [M+H]+.
【０１７９】
実施例３５
３−（７−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オール
【化６４】
2011525507.tif 000072
７−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジンから始めて、実施例１の化合物の合成と同様に表題化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.14-2.23 (m, 1H), 2.29-2.38 (m, 1H), 3.26-3.43 (m, 2H), 4.47 (t, 1H), 4.51 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 11.75 (s, 1H).
HPLC (方法 4): Rt = 3.82 分; MS (CIpos): m/z = 399.0 [M+H]+.
【０１８０】
実施例３６
３−（７−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンニトリル
【化６５】
2011525507.tif 000073
実施例３５の化合物から始めて、実施例２の化合物の合成と同様に表題化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.34-2.59 (m, 4H), 4.35-4.42 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 11.87 (s, 1H).
HPLC (方法 4): Rt = 4.02 分; MS (CIpos): m/z = 408.0 [M+H]+.
【０１８１】
実施例３７
Ｎ−（３−｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシプロピル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−メタンスルホンアミド
【化６６】
2011525507.tif 000074
実施例１７Ａの化合物９８５ｍｇ（２.０９ｍｍｏｌ）から始めて、実施例１の化合物の合成と同様に表題化合物を製造した。しかしながら、テトラヒドロフランを溶媒として使用し、混合物を６０℃で２時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ギ酸を添加した）により精製し、表題化合物６３０ｍｇ（理論値の７０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.13-2.23 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.33-3.46 (m, 2H), 4.53 (t, 1H), 4.71 (t, 1H), 6.92 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.57-7.63 (m, 2H), 9.29 (s, 1H), 10.7 (s, 1H).
LC-MS (方法 9): Rt = 2.26 分; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+.
【０１８２】
下表に挙げる化合物は、実施例３７の化合物の合成と同様に製造した。代替的に、６０℃で１時間だけ撹拌し、後処理を、水および１Ｍ塩酸でクエンチし、水相を繰り返し水で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することにより行うことも可能であった。
【表８】
2011525507.tif 000075
【０１８３】
【表９】
2011525507.tif 000076
【０１８４】
実施例４４
Ｎ−（３−｛３−シアノ−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）メタンスルホンアミド
【化６７】
2011525507.tif 000077
ジクロロメタン３０ｍｌ中の実施例３７の化合物６３０ｍｇ（１.４６ｍｍｏｌ）に、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン１８ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.３５ｍｌ（２.４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで、メタンスルホニルクロリド０.１７ｍｌ（２.２０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で終夜撹拌した後、ジクロロメタンを添加し、溶液を１Ｍ塩酸、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／水グラジエント、１％ギ酸を添加した）。中間体をＤＭＦに溶解し、シアン化カリウム１６０ｍｇ（２.４６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／水グラジエント、１％ギ酸を添加した）。これにより、表題化合物４３９ｍｇ（理論値の２３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.32-2.42 (m, 1H), 2.47-2.58 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 4.60-4.66 (m, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.62-7.67 (m, 2H), 9.31 (s, 1H), 10.9 (s, 1H).
LC-MS (方法 7): Rt = 2.05 分; MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+.
【０１８５】
下表に挙げる化合物は、実施例４４の化合物の合成と同様に製造した。代替的に、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより、先行する後処理を行わずに精製することも可能である：
【表１０】
2011525507.tif 000078
【０１８６】
【表１１】
2011525507.tif 000079
＊反応の第２部（メシレートのシアン化物への変換）における差異は、混合物をＤＭＦ中、１００℃で２時間撹拌したことであった。
【０１８７】
実施例５１
３−（５−フルオロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オール
【化６８】
2011525507.tif 000080
実施例２６Ａの化合物５４４ｍｇ（１.２８ｍｍｏｌ）を、先ず、テトラヒドロフラン１０ｍｌに加え、０℃で、水素化ホウ素リチウム５５.９ｍｇ（２.５６ｍｍｏｌ）と混合し、室温で終夜撹拌した。次いで、さらに２８.０ｍｇ（１.２８ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素リチウムを添加し、反応混合物を再度室温で終夜撹拌した。続いて、水を添加し、酢酸エチルで抽出を実施した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール１００：１）、表題化合物１９４ｍｇ（理論値の４０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.13-2.24 (m, 1H), 2.29-2.39 (m, 1H), 3.30-3.42 (m, 2H), 4.50-4.56 (m, 2H), 6.59-7.65 (m, 5H), 7.84 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 11.9 (s, 1H).
LC-MS (方法 9): Rt = 2.70 分; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+.
【０１８８】
実施例５２
Ｎ−（３−｛３−シアノ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル）メタンスルホンアミド
【化６９】
2011525507.tif 000081
実施例５１の化合物１７６ｍｇ（４６０μｍｏｌ）を、先ず、エタノール１０ｍｌに加え、パラジウム／炭素（１０％）１７.５ｍｇと混合し、標準気圧で、室温で終夜、水素化した。次いで、混合物を Celite で濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を濃縮し、粗製の中間体１６０ｍｇを得た。この中間体１５３ｍｇ（４３３μｍｏｌ）を、先ず、アルゴン下でジクロロメタンに加え、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン５.３ｍｇ（４３μｍｏｌ）、トリエチルアミン１４９ｍｇ（１.４７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド１４９ｍｇ（１.３０ｍｍｏｌ）と混合し、室温で終夜撹拌した。続いて、酢酸エチルを添加し、混合物を１Ｍ塩酸、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／水グラジエント）により精製し、第２の中間体２０７ｍｇを得た。この中間体１４９ｍｇを、先ず、ジメチルホルムアミド５ｍｌに加え、シアン化カリウム３３.１ｍｇ（５０８μｍｏｌ）と混合し、８０℃で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製し（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／水グラジエント、１％ギ酸を添加した）、表題化合物６３ｍｇを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.29-2.38 (m, 1H), 2.39-2.45 (m, 2H), 2.46-2.55 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 4.31 (t, 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.58-7.67 (m, 4H), 9.56 (s, 1H), 10.9 (s, 1H).
MS (CIpos): m/z = 457 [M+NH4]+.
【０１８９】
エナンチオマーをキラル相の分取ＨＰＬＣにより分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm, 溶離剤：エタノール；流速：１０ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］：
エナンチオマー５２−１：
Ｒｔ＝４.８０分［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 4.6 mm,溶離剤：エタノール；流速：０.８ｍｌ／分；温度：４５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］；
エナンチオマー５２−２：
Ｒｔ＝８.３７分［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 4.6 mm,溶離剤：エタノール；流速：０.８ｍｌ／分；温度：４５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］。
【０１９０】
実施例５３
Ｎ−（３−｛３−シアノ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）エタンスルホンアミド
【化７０】
2011525507.tif 000082
実施例１５の化合物８０.０ｍｇ（２３９μｍｏｌ）を、先ず、テトラヒドロフラン１.５ｍｌに加え、０℃で、ピリジン４８μｌ（５９８μｍｏｌ）およびエタンスルホニルクロリド５７μｌ（５９８μｍｏｌ）と混合した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、５０℃で４時間撹拌した。さらに２３μｌ（２３９μｍｏｌ）のエタンスルホニルクロリドを添加し、ピリジン１９μｌ（２３９μｍｏｌ）を添加し、混合物を再度室温で終夜撹拌した。続いて、さらに３５μｌ（３５９μｍｏｌ）のエタンスルホニルクロリドおよび２９μｌ（３５９μｍｏｌ）のピリジンを添加し、混合物を再度室温で終夜撹拌した。最後の手順をもう一度繰り返した。最後に、酢酸エチルを添加し、混合物を１Ｍ塩酸、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ギ酸を添加した）、中間体４８.７ｍｇを得た。この中間体４５ｍｇを、先ず、ジメチルホルムアミド１ｍｌに加え、シアン化カリウム１１.３ｍｇ（１７４μｍｏｌ）と混合し、８０℃で３時間撹拌した。続いて、酢酸エチルを添加し、混合物を水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／水グラジエント、１％ギ酸を添加した）、表題化合物３０.４ｍｇを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.19 (t, 3H), 2.31-2.39 (m, 1H), 2.40-2.46 (m, 2H), 2.46-2.52 (m, 1H), 3.07 (q, 2H), 4.34 (t, 1H), 6.90 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.43-7.45 (m, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.62-7.67 (m, 2H), 9.33 (s, 1H), 10.7 (s, 1H).
MS (ESIneg): m/z = 434 [M-H]-
【０１９１】
エナンチオマーをキラル相の分取ＨＰＬＣにより分離した［カラム：セレクターのポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−Ｄ−メンチルアミド）をベースとするキラルシリカゲル相, 5 μm, 250 mm x 30 mm；溶離剤：酢酸エチル；流速：５０ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２６０ｎｍ］：
エナンチオマー５３−１：
Ｒｔ＝３.６８分［カラム：セレクターのポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−Ｄ−メンチルアミド）をベースとするキラルシリカゲル相, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；溶離剤：酢酸エチル；流速：２ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２６０ｎｍ］；
エナンチオマー５３−２：
Ｒｔ＝４.８４分［カラム：セレクターのポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−Ｄ−メンチルアミド）をベースとするキラルシリカゲル相, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；溶離剤：酢酸エチル；流速：２ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２６０ｎｍ］。
【０１９２】
Ｂ. 薬理活性の評価
略号：
【表１２】
2011525507.tif 000083
【０１９３】
本発明の化合物の有利な薬理特性を、以下のアッセイで立証できる：
１. 他のステロイドホルモン受容体と比較して阻害性ＭＲ活性およびＭＲ選択性を測定するための細胞のインビトロアッセイ
ヒト鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）のアンタゴニストは同定されており、本明細書に記載の化合物の効力を、組換え細胞株を利用して定量する。この細胞は、元々、ハムスターの卵巣上皮細胞に由来する（Chinese Hamster Ovary, CHO K1, ATCC: American Type Culture Collection, VA 20108, USA)。
【０１９４】
ヒトステロイドホルモン受容体のリガンド結合ドメインが酵母転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインに融合されている、確立されたキメラ系を、このＣＨＯ Ｋ１細胞株で使用する。かくして産生されたＧＡＬ４−ステロイドホルモン受容体キメラは、ＣＨＯ細胞中のレポーターコンストラクトと同時形質移入され、安定に発現される。
【０１９５】
クローニング：
ＧＡＬ４−ステロイドホルモン受容体キメラを生成させるために、ベクターｐＦＣ２−ｄｂｄ（Stratagene より）のＧＡＬ４ ＤＮＡ結合ドメイン（アミノ酸１−１４７）を、ＰＣＲで増幅された鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ、アミノ酸７３４−９８５）、糖質コルチコイド受容体（ＧＲ、アミノ酸４４３−７７７）、プロゲステロン受容体（ＰＲ、アミノ酸６８０−９３３）およびアンドロゲン受容体（ＡＲ、アミノ酸６６７−９１９）のリガンド結合ドメインと共に、ベクターｐＩＲＥＳ２（Clontech より）にクローニングする。チミジンキナーゼプロモーターの上流に５コピーのＧＡＬ４結合部位を含有するレポーターコンストラクトは、各々の特異的アゴニストのアルドステロン（ＭＲ）、デキサメタゾン（ＧＲ）、プロゲステロン（ＰＲ）およびジヒドロテストステロン（ＡＲ）によるＧＡＬ４−ステロイドホルモン受容体キメラの活性化および結合の後、ホタル−ルシフェラーゼ（フォチナス・フィラリス（Photinus pyralis））の発現を導く。
【０１９６】
アッセイ方法：
ＭＲ、ＧＲ、ＰＲおよびＡＲ細胞を、９６ウェル（または３８４または１５３６ウェル）マイクロタイタープレート中の培地（Optimem、２.５％ＦＣＳ、２ｍＭグルタミン、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ）に、アッセイ前日に播き、細胞インキュベーター中で維持する（湿度９６％、５％ｖ／ｖＣＯ２、３７℃）。アッセイ当日に、被験物質を上述の培地に取り、細胞に添加する。試験物質添加の約１０ないし３０分後、ステロイドホルモン受容体の各々の特異的アゴニストを添加する。さらに５ないし６時間のインキュベーション時間の後、ビデオカメラを利用してルシフェラーゼ活性を測定する。物質濃度の関数として測定される相対的光量単位は、Ｓ字型刺激曲線をもたらす。コンピュータープログラムGraphPad PRISM (Version 3.02) を利用してＩＣ５０値を算出する。
【０１９７】
表Ａは、代表的な実施例化合物のＩＣ５０値を示す：
表Ａ
【表１３】
2011525507.tif 000084
【０１９８】
２. 心血管効果の検出のためのインビボアッセイ：代謝ケージ中の覚醒ラットに対する利尿研究
Wistar ラット（体重２５０−３５０ｇ）を、飼料（Altromin）および飲用水に自由に接近させて飼育する。試験開始の約７２時間前から、動物は、通常の飼料の代わりに、塩化ナトリウム含有量０.０２％の低塩飼料（ssniff R/M-H、10 mm、0.02% Naを含む、S0602-E081、ssniff Spezialdiaeten GmbH, D-59494 Soest）を専ら受容する。試験中、この体重クラスのラットに適する代謝ケージ（Tecniplast Deutschland GmbHより, D-82383 Hohenpeissenberg）中で動物を一匹ずつ飼育し、約２４時間にわたり低塩飼料および飲用水に自由に接近させる。試験開始時に、胃管栄養法を利用して、０.５ｍｌ／体重ｋｇの量の適する溶媒中で、被験物質を動物の胃に投与する。対照動物は、溶媒のみを受容する。対照および物質の試験を、同日に並行して実施する。対照群および物質投与群は、各々６匹ないし８匹の動物からなる。試験中に、動物により排出される尿を、ケージの底のレシーバーに継続的に回収する。単位時間当たりの尿量を、各動物につき個別に測定し、尿中の排出されるナトリウムおよびカリウムイオンの濃度を、炎光光度法の標準的方法により測定する。これらの測定値から、物質の効果の尺度として、ナトリウム／カリウム比を算出する。測定間隔は、典型的には試験開始後８時間までの期間（日中の間隔）および試験開始後８ないし２４時間の期間（夜間の間隔）である。改変された試験計画では、日中の間隔では、２時間の間隔で尿を回収し、測定する。この目的で十分な量の尿を得るために、試験開始時に、次いで２時間の間隔で、動物は所定の量の水を胃管栄養法により受容する。
【０１９９】
３. ＤＯＣＡ／塩モデル
ラットでの高塩食餌および一側性腎臓除去の組合せにおける酢酸デオキシコルチコステロン（ＤＯＣＡ）の投与は、比較的低いレニンレベルを特徴とする高血圧を誘導する。この内分泌性高血圧（ＤＯＣＡはアルドステロンの直接の前駆物質である）の結果は、選択されるＤＯＣＡ濃度に応じた、心肥大およびさらなる末端器官の損傷（例えば腎臓の）であり、それは、とりわけ、タンパク尿および糸球体硬化を特徴とする。従って、このラットモデルで、抗肥大的効果および末端器官保護効果の存在について、試験物質を調査することが可能である。
【０２００】
約８週齢（体重２５０ないし３００ｇ）の雄の Sprague-Dawley (SD) ラットが、左の一側性腎摘出を受ける。この目的で、６６％Ｎ２Ｏおよび３３％Ｏ２の混合物中の１.５−２％イソフルランでラットを麻酔し、側腹部の切開により腎臓を除去する。腎臓が除去されない、「偽手術された」動物は、後で対照動物として役立つ。
【０２０１】
一側性腎摘出されたＳＤラットは、飲用水中の１％塩化ナトリウム、および、肩甲骨間に注射される酢酸デオキシコルチコステロン（ゴマ油に溶解；Sigmaより）の皮下注射を週に１回受容する（高用量：１００ｍｇ／ｋｇ／週ｓ.ｃ.；通常用量：３０ｍｇ／ｋｇ／週ｓ.ｃ.）。
【０２０２】
インビボでの保護効果について調べようとする物質を、胃管栄養法により、または、飼料（Ssniffより）を介して、投与する。試験開始の前日に、動物をランダム化し、同一の動物数（通常ｎ＝１０）の群に割り当てる。試験を通して、飲用水および飼料は、動物にとって自由に利用可能である。４−８週にわたり、飼料を介して、または、胃管栄養法により１日１回、物質を投与する。プラセボ群として役立つ動物は、同じ方法で処置するが、溶媒のみ、または、試験物質を含まない飼料のいずれかを受容する。
【０２０３】
血行動態パラメーター［血圧、心拍数、変力作用（ｄｐ／ｄｔ）、緩和時間（ｔａｕ）、最大左室圧、左室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）］を測定することにより、心臓、腎臓および肺の重量を測定することにより、タンパク質排出を測定することにより、そして、心臓組織からのＲＮＡ単離後に、RT/TaqMan PCR を利用してバイオマーカー（例えば、ＡＮＰ（心房性ナトリウム利尿ペプチド）およびＢＮＰ（脳性ナトリウム利尿ペプチド））の遺伝子発現を測定することにより、試験物質の効果を決定する。
統計的分析は、均一性についての分散の事前確認後に、スチューデントのｔ検定により実施する
【０２０４】
４. 覚醒しているイヌに対する抗鉱質コルチコイド活性を検出するためのインビボアッセイ
この試験の主な目的は、抗鉱質コルチコイド受容体活性を有する試験化合物の、アルドステロンに誘導されるナトリウム貯留に対する影響を調べることである。ここでの方法は、公表された方法と同様である：Rosenthale, M.E., Schneider F., Kassarich, J. & Datko, L. (1965): Determination of antialdosterone activity in normal dogs, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 118, 806-809.
【０２０５】
体重８ないし２０ｋｇの雄または雌のビーグルは、標準的な食餌を受容し、飲用水に自由に接近できる。実験当日には、イヌは空腹である。膀胱カテーテルで尿のアリコートを得るために（開始値として、１日目）、プロポフォール（４−６ｍｇ／ｋｇ静脈内；Propofol 1% Parke-Davis（登録商標）, Goedecke, Germany）で短い麻酔を誘導する。
２日目に、全てのイヌは、およそ１６：００時に、代謝的に安定なアルドステロン誘導体のアストニン（Astonin H, Merck, Germany）０.３ｍｇを受容する。
翌朝（３日目）、試験物質をイヌにゼラチンカプセルで経口投与する。５時間後、イヌから血液を採取し、物質の血漿濃度を測定する。続いて、再度短く麻酔し、尿を膀胱カテーテルで得る。
【０２０６】
試験物質による処置は、５時間後に、尿のナトリウム／カリウム比の上昇を導く（ナトリウムおよびカリウムは、炎光光度法により測定する）。使用する正の対照は、同様に尿のナトリウム／カリウム比を用量依存的に高めるスピロノラクトンである；使用する負の対照は、空のカプセルによる処置である。
評価は、１日目と３日目の尿のナトリウム／カリウム比を比較することにより実施する。あるいは、ナトリウム／カリウム比は、プラセボと３日目の物質とで比較することもできる。
【０２０７】
５. 覚醒しているラットの慢性心筋梗塞モデル
雄の Wistar ラット（体重２８０−３００ｇ；Harlan-Winkelmann）を、麻酔用ケージ中で５％イソフルランで麻酔し、挿管し、換気ポンプ（ugo basile 7025 齧歯類、５０ストローク／分、７ｍｌ）に連結し、２％イソフルラン／Ｎ２Ｏ／Ｏ２で換気する。体温を加熱マットにより３７−３８℃で維持し、０.０５ｍｇ／ｋｇ Temgesic を鎮痛剤として皮下に与える。胸部を第３肋骨と第４肋骨の間で側方に切開し、心臓を露出させる。左心室の冠動脈（ＬＡＤ）を、その起点のすぐ下（左心房の下）に渡した閉塞糸（Prolene 1 metric 5-0 Ethicon1H）で持続的に結紮する。心筋梗塞の発生をＥＣＧ測定（Cardioline, Remco, Italy）により監視する。胸部を再び閉じ、筋肉層を Ethibond excel 1 metric 5/0 6951H で縫合し、表皮を Ethibond excel 3/0 6558H で縫合する。縫合糸をスプレードレッシング（spray dressing）(例えば、Nebacetin（登録商標）N スプレードレッシング、有効成分：硫酸ネオマイシン）で湿らせ、次いで麻酔を終了する。
【０２０８】
ＬＡＤ閉塞の１週間後、心エコー検査（Sequoia 512, Acuson）により心筋梗塞の大きさを見積もる。動物をランダム化し、個々の処置群および物質による処置を受けない対照群に分ける。含まれるさらなる対照は、手術のみを行い、ＬＡＤ閉塞を行わなかった偽の群である。
【０２０９】
物質による処置を、８週間にわたり、胃管栄養法により、または、試験化合物を飼料または飲用水に添加することにより行う。動物を毎週秤量し、水および飼料の消費を１４日間毎に測定する。
【０２１０】
８週間にわたる処置の後、動物を再度麻酔し（２％イソフルラン／Ｎ２Ｏ／空気）、圧力カテーテル（Millar SPR-320 2F）を、頚動脈を介して左心室に挿入する。心拍数、左心室圧（ＬＶＰ）、左室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）、収縮力（ｄｐ／ｄｔ）および緩和速度（τ）をそこで測定し、Powerlab システム (AD Instruments, ADI-PWLB-4SP) および Chart 5 ソフトウェア (SN 425-0586) を利用して分析する。次いで、血液サンプルを取り、物質および血漿バイオマーカーの血漿レベルを測定し、動物を殺す。心臓（心腔、中隔を含む左心室、右心室）、肝臓、肺および腎臓を取り出し、秤量する。
【０２１１】
６. 発作誘発性自然発症高血圧ラットモデル
いわゆる発作誘発性自然発症高血圧ラット（ＳＰ−ＳＨＲ）への塩化ナトリウムの投与は、このモデルにおいて、逆説的に、生理的塩に誘導されるレニンおよびアンジオテンシン放出の抑圧の中止を数日後に導く。従って、ＳＰ−ＳＨＲ動物における高血圧は、比較的高いレニンレベルを特徴とする。発症する高血圧の結果は、心臓および腎臓への明白な末端器官損傷であり、それは、とりわけ、タンパク尿および糸球体硬化並びに全般的な血管の変化を特徴とする。従って、特に、主として脳血管病変を通して発作が起こり得（「発作誘発性」）、それは、非処置動物の高い死亡率を導く。従って、このラットモデルで、血圧低下および末端器官保護効果について試験物質を調べることが可能である。
【０２１２】
試験開始の前日に、約１０週齢のオスのＳＰ−ＳＨラット（体重１９０ないし２２０ｇ）をランダム化し、等しい動物数（通常ｎ＝１２−１４）の群に割り当てる。試験を通じて、塩化ナトリウム（２％ＮａＣｌ）を含有する飲用水および飼料は、動物にとって自由に利用可能である。物質を、１日１回、胃管栄養法により、または、飼料（Ssniff, Germany）と共に、６−８週間にわたり投与する。同様に処置されるが、試験物質を含まない溶媒または飼料のみを受容する動物は、プラセボ群として役立つ。死亡率の研究に関して、プラセボ処置された動物の約５０％が死亡したときに、試験を終了する。
【０２１３】
収縮期血圧の変化（尾の血圧測定バンド（tail cuff）による）および尿中のタンパク質排出の測定により、試験物質の効果を追跡する。死後の心臓、腎臓および肺の重量測定、並びに、組織学的変化の準定量的点数化による心臓、腎臓および脳の病理組織学的分析を行う。様々なバイオマーカー（例えば、ＡＮＰ（心房性ナトリウム利尿ペプチド）およびＢＮＰ（脳性ナトリウム利尿ペプチド）、ＫＩＭ−１、腎臓に誘導される分子１、オステオポンチン−１）を、心臓および腎臓組織または血清もしくは血漿からのＲＮＡ単離の後で、RT/TaqMan PCR を利用して測定する。
統計的分析は、均一性の分散の事前確認後に、スチューデントのｔ検定を使用して実施する。
【０２１４】
Ｃ. 医薬組成物の実施例
本発明の化合物は、以下の通りに医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％ＰＶＰ水溶液（ｗ／ｗ）で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を通常の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠に使用するガイドの値は、打錠力１５ｋＮである。
【０２１５】
経口投与用の懸濁剤：
組成：
本発明の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標） (FMC のキサンタンガム、Pennsylvania, USA）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
本発明の化合物１００ｍｇの単回用量は、経口懸濁剤１０ｍｌに相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を、Rhodigelの膨潤が終了するまで、約６時間撹拌する。
【０２１６】
経口投与用の液剤：
組成：
本発明の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明の化合物１００ｍｇの個別用量に相当する。
製造：
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物中に、撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物の溶解が完了するまで、撹拌操作を継続する。
【０２１７】
ｉ.ｖ.液剤：
本発明の化合物を、生理的に許容し得る溶媒（例えば、等張塩水、グルコース溶液５％および／またはＰＥＧ４００溶液３０％）に、飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌に付し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に分配する。
【国際調査報告】
2011525507.tif 000098
2011525507.tif 000099
2011525507.tif 000100
2011525507.tif 000101