(57)【要約】  本明細書ではβ−ラクタマーゼの阻害剤として作用するα−アミノボロン酸およびその誘導体を開示する。本明細書ではα−アミノボロン酸を含む医薬用組成物およびその使用方法もまた開示する。
2011504468.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2011504468.tif 000016
〔式中、
Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)Ｒ４；−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４；−Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)ＮＲ４Ｒ５、水素であるかまたは：
(ａ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
(ｂ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基、ならびに
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
Ｒ２は水素であるかまたは：
(ａ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここでＣ１−Ｃ６炭素のいずれかは該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル；
(ｂ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
(ｄ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；ならびに
(ｅ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外の複素環式基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
Ｒ３はヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボニル、アミノスルホニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、グアニジノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニル、スルホキシド、スルホン酸、硫酸およびチオールからなる群から選択される１から４個の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり、ただし置換基のうちの１つがＹ１およびＹ２を含有する基に相対して３位に位置するカルボン酸基である場合、残りの置換基のうちの１つはＹ１およびＹ２を含有する基に相対して２位または６位に位置するヒドロキシルまたはアミノ基ではない；
Ｒ４は：
(ａ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここでＣ１−Ｃ１０炭素のいずれかは該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ１０アルキル；
(ｂ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
(ｄ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；ならびに
(ｅ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外の複素環式基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
Ｒ５は水素であるかまたは：
(ａ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここでＣ１−Ｃ１０炭素のいずれかは該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル；
(ｂ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
(ｄ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；ならびに
(ｅ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外の複素環式基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
Ｘ１およびＸ２は独立してヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであるか、またはＸ１およびＸ２は一緒になって環状ホウ素エステルを形成する場合、ここで該鎖もしくは環は２から２０個の炭素原子、および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有するか、またはＸ１およびＸ２は一緒になって環状ホウ素アミドを形成する場合、ここで該鎖もしくは環は２から２０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有するか、またはＸ１およびＸ２は一緒になって環状ホウ素アミド−エステルを形成する場合、ここで該鎖は２−２０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有するか、またはＸ１およびＲ１は一緒に環状環を形成し、ここで該環は２から１０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原を含有し、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであるか、またはＸ１およびＲ３は一緒に環状環を形成し、ここで該環は２から１０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有し、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５もしくは１−Ｃ６アルコキシである；
Ｙ１およびＹ２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニルもしくはスルホキシドであるか、またはＹ１およびＹ２は一緒になって３−１２個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有する環状構造を形成する；ただし
Ｒ１が−Ｃ(Ｏ)Ｒ４であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＹ１およびＹ２を含有する基に相対して３位に位置するカルボン酸基からなる１つの置換を有するフェニル基であり、Ｘ１およびＸ２がヒドロキシルであり、そしてＹ１およびＹ２が水素である場合、Ｒ４は非置換Ｃ１アルキルまたはフェニル基からなる１つの置換を有するＣ１アルキルではない。〕
の化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)Ｒ４であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は１から４個の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり、ここで置換基のうちの１つはＹ１およびＹ２を含有する基に相対して３位に位置するカルボン酸基であり、ここで残りの置換基はヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択され、ただし置換基のうちの１つはＹ１およびＹ２を含有する基に相対して２位または６位に位置するヒドロキシルまたはアミノ基ではない；
Ｒ４は：
(ａ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここでＣ１−Ｃ１０炭素のいずれかは該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ１０アルキル；
(ｂ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
(ｄ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；ならびに
(ｅ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外の複素環式基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
Ｘ１およびＸ２はヒドロキシルであるか、またはＸ１およびＸ２は一緒になって環状ホウ素エステルを形成する場合、ここで該鎖もしくは環は２から２０個の炭素原子、および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有するか、またはＸ１およびＲ１は一緒に環状環を形成し、ここで該環は２から１０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原を含有し、そしてＸ２はヒドロキシルであるか、またはＸ１およびＲ３は一緒に環状環を形成し、ここで該環は２から１０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有し、そしてＸ２はヒドロキシルである；
Ｙ１およびＹ２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニルまたはスルホキシドであり、ただし；
Ｒ３がＹ１およびＹ２を含有する基に相対して３位に位置するカルボン酸基からなる１つの置換を有するフェニル基であり、Ｘ１およびＸ２がヒドロキシルであり、そしてＹ１およびＹ２が水素である場合、Ｒ４は非置換Ｃ１アルキルまたはフェニル基からなる１つの置換を有するＣ１アルキルではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)Ｒ４であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３はＹ１およびＹ２を含有する基に相対して３位にカルボン酸および所望により４位にフルオロまたはクロロ基を有するアリール基であり；Ｒ４はその任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここでＣ１−Ｃ１０炭素のいずれかは該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ１０アルキルであり；Ｘ１およびＸ２はヒドロキシルであり；そしてＹ１およびＹ２は水素であり；ただし
Ｒ３がＹ１およびＹ２を含有する基に相対して３位に位置するカルボン酸基からなる１つの置換を有するフェニル基であり、そしてＸ１およびＸ２がヒドロキシルである場合、Ｒ４は非置換Ｃ１アルキルまたはフェニル基からなる１つの置換を有するＣ１アルキルではない、請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)Ｒ４であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３はＹ１およびＹ２を含有する基に相対して３位にカルボン酸および所望により４位にフルオロまたはクロロ基を有するアリール基であり；Ｒ４はその任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；Ｘ１およびＸ２はヒドロキシルであり；そしてＹ１およびＹ２は水素である、請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)Ｒ４であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３はＹ１およびＹ２を含有する基に相対して３位にカルボン酸および所望により４位にフルオロまたはクロロ基を有するアリール基であり；Ｒ４はヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；Ｘ１およびＸ２はヒドロキシルであり；そしてＹ１およびＹ２は水素である、請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)Ｒ４であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３はＹ１およびＹ２を含有する基に相対して３位にカルボン酸および所望により４位にフルオロまたはクロロ基を有するアリール基であり；Ｒ４はヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外の複素環式基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環であり；Ｘ１およびＸ２はヒドロキシルであり；そしてＹ１およびＹ２は水素である、請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
化合物が：
【化２】
2011504468.tif 000017
【化３】
2011504468.tif 000018
【化４】
2011504468.tif 000019
【化５】
2011504468.tif 000020
【化６】
2011504468.tif 000021
またはその塩である、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
(ａ)請求項１に記載の１個以上の化合物；
(ｂ)１個以上のβ−ラクタム抗生物質；および
(ｃ)１個以上の薬学的に許容される担体；
を含む、医薬用組成物。
【請求項９】
β−ラクタム抗生物質がペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、架橋モノバクタムまたはその組み合わせである、請求項８に記載の医薬用組成物。
【請求項１０】
ペニシリンがベンザチンペニシリン、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、プロカインペニシリン、オキサシリン、メチシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、テモシリン、アモキシシリン、アンピシリン、コアモキシクラブ、アズロシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アパルシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、スルベニシリン、メシシラム、ピブメシリナム、シクラシリン、タランピシリン、アスポキシシリン、クロキサシリン、ナフシリン、ピバンピシリンまたはその組み合わせである、請求項９に記載の医薬用組成物。
【請求項１１】
セファロスポリンがセファロチン、セファロリジン、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セフチゾキシム、セフォキシチン、セファセトリル、セフォチアム、セフォタキシム、セフスロジン、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフィネノキシム、セフィネタゾール、セファログリシン、セフォニシド、セフォジジム、セフピロム、セフタジジム、セフトリアクソン、セフピラミド、セフブペラゾン、セフォゾプラン、セフェピム、セフォセリス、セフルプレナム、セフゾナム、セフピミゾール、セフクリジン、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフポドキシムアキセチル、セフポドキシムプロキセチル、セフテラムピボキシル、セフェタメトピボキシル、セフカペンピボキシル、セフジトレンピボキシル、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、ロラカルベフ、ラタモキセフまたはその組み合わせである、請求項９に記載の医薬用組成物。
【請求項１２】
セファロスポリンが抗ＭＲＳＡセファロスポリンである、請求項９に記載の医薬用組成物。
【請求項１３】
抗ＭＲＳＡセファロスポリンがセフトビプロール、セフタロリンまたはその組み合わせである、請求項１２に記載の医薬用組成物。
【請求項１４】
カルバペネムがイミペネム、メロペネム、エルタペネム、ファロペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネムまたはその組み合わせである、請求項９に記載の医薬用組成物。
【請求項１５】
カルバペネムが抗ＭＲＳＡカルバペネムである、請求項９に記載の医薬用組成物。
【請求項１６】
抗ＭＲＳＡカルバペネムがＰＺ６０１またはＭＥ１０３６である、請求項１５に記載の医薬用組成物。
【請求項１７】
モノバクタムがアズトレオナム、カルモナム、ＢＡＬ３００７２またはその組み合わせである、請求項９に記載の医薬用組成物。
【請求項１８】
(ａ)請求項１に記載の１個以上の化合物；および
(ｂ)１個以上の薬学的に許容される担体；
を含む、医薬用組成物。
【請求項１９】
１個を超えるβ−ラクタム抗生物質を含む、請求項８または１８に記載の医薬用組成物。
【請求項２０】
(ｉ)式：
【化７】
2011504468.tif 000022
〔式中、
Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)Ｒ４；−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４；−Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)ＮＲ４Ｒ５、水素であるかまたは：
(ａ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
(ｂ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基、ならびに
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
Ｒ２は水素であるかまたは：
(ａ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここでＣ１−Ｃ６炭素のいずれかは該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル；
(ｂ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
(ｄ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；ならびに
(ｅ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外の複素環式基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
Ｒ３はヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボニル、アミノスルホニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、グアニジノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニル、スルホキシド、スルホン酸、硫酸およびチオールからなる群から選択される１から４個の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり、ただし置換基のうちの１つがＹ１およびＹ２を含有する基に相対して３位に位置するカルボン酸基である場合、残りの置換基のうちの１つはＹ１およびＹ２を含有する基に相対して２位または６位に位置するヒドロキシルまたはアミノ基ではない；
Ｒ４は：
(ａ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここでＣ１−Ｃ１０炭素のいずれかは該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ１０アルキル；
(ｂ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
(ｄ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；ならびに
(ｅ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外の複素環式基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
Ｒ５は水素であるかまたは：
(ａ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここでＣ１−Ｃ１０炭素のいずれかは該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル；
(ｂ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
(ｄ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；ならびに
(ｅ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外の複素環式基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
Ｘ１およびＸ２は独立してヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであるか、またはＸ１およびＸ２は一緒になって環状ホウ素エステルを形成する場合、ここで該鎖もしくは環は２から２０個の炭素原子、および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有するか、またはＸ１およびＸ２は一緒になって環状ホウ素アミドを形成する場合、ここで該鎖もしくは環は２から２０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有するか、またはＸ１およびＸ２は一緒になって環状ホウ素アミド−エステルを形成する場合、ここで該鎖は２−２０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有するか、またはＸ１およびＲ１は一緒に環状環を形成し、ここで該環は２から１０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原を含有し、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであるか、またはＸ１およびＲ３は一緒に環状環を形成し、ここで該環は２から１０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有し、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５もしくは１−Ｃ６アルコキシである；
Ｙ１およびＹ２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニルもしくはスルホキシドであるか、またはＹ１およびＹ２は一緒になって３−１２個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有する環状構造を形成する。〕
を有する化合物またはその塩の有効量；および
(ii)β−ラクタム抗生物質の有効量；
を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における細菌感染を処置する方法。
【請求項２１】
哺乳動物がヒトである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
式：
【化８】
2011504468.tif 000023
〔式中、
Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)Ｒ４；−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４；−Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)ＮＲ４Ｒ５、水素であるかまたは：
(ａ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
(ｂ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基、ならびに
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
Ｒ２は水素であるかまたは：
(ａ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここでＣ１−Ｃ６炭素のいずれかは該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル；
(ｂ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
(ｄ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；ならびに
(ｅ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外の複素環式基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
Ｒ３はヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボニル、アミノスルホニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、グアニジノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニル、スルホキシド、スルホン酸、硫酸およびチオールからなる群から選択される１から４個の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり、ただし置換基のうちの１つがＹ１およびＹ２を含有する基に相対して３位に位置するカルボン酸基である場合、残りの置換基のうちの１つはＹ１およびＹ２を含有する基に相対して２位または６位に位置するヒドロキシルまたはアミノ基ではない；
Ｒ４は：
(ａ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここでＣ１−Ｃ１０炭素のいずれかは該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ１０アルキル；
(ｂ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
(ｄ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；ならびに
(ｅ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外の複素環式基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
Ｒ５は水素であるかまたは：
(ａ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここでＣ１−Ｃ１０炭素のいずれかは該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル；
(ｂ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
(ｄ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；ならびに
(ｅ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外の複素環式基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
Ｘ１およびＸ２は独立してヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであるか、またはＸ１およびＸ２は一緒になって環状ホウ素エステルを形成する場合、ここで該鎖もしくは環は２から２０個の炭素原子、および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有するか、またはＸ１およびＸ２は一緒になって環状ホウ素アミドを形成する場合、ここで該鎖もしくは環は２から２０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有するか、またはＸ１およびＸ２は一緒になって環状ホウ素アミド−エステルを形成する場合、ここで該鎖は２−２０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有するか、またはＸ１およびＲ１は一緒に環状環を形成し、ここで該環は２から１０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原を含有し、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであるか、またはＸ１およびＲ３は一緒に環状環を形成し、ここで該環は２から１０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有し、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５もしくは１−Ｃ６アルコキシである；
Ｙ１およびＹ２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニルもしくはスルホキシドであるか、またはＹ１およびＹ２は一緒になって３−１２個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有する環状構造を形成する。〕
を有する化合物またはその塩の有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における細菌感染を処置する方法。
【請求項２３】
式：
【化９】
2011504468.tif 000024
〔式中、
Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)Ｒ４；−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４；−Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)ＮＲ４Ｒ５、水素であるかまたは：
(ａ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
(ｂ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基、ならびに
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
Ｒ２は水素であるかまたは：
(ａ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここでＣ１−Ｃ６炭素のいずれかは該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル；
(ｂ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
(ｄ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；ならびに
(ｅ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外の複素環式基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
Ｒ３はヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボニル、アミノスルホニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、グアニジノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニル、スルホキシド、スルホン酸、硫酸およびチオールからなる群から選択される１から４個の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり、ただし置換基のうちの１つがＹ１およびＹ２を含有する基に相対して３位に位置するカルボン酸基である場合、残りの置換基のうちの１つはＹ１およびＹ２を含有する基に相対して２位または６位に位置するヒドロキシルまたはアミノ基ではない；
Ｒ４は：
(ａ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここでＣ１−Ｃ１０炭素のいずれかは該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ１０アルキル；
(ｂ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
(ｄ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；ならびに
(ｅ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外の複素環式基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
Ｒ５は水素であるかまたは：
(ａ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここでＣ１−Ｃ１０炭素のいずれかは該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル；
(ｂ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
(ｄ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；ならびに
(ｅ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外の複素環式基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
Ｘ１およびＸ２は独立してヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであるか、またはＸ１およびＸ２は一緒になって環状ホウ素エステルを形成する場合、ここで該鎖もしくは環は２から２０個の炭素原子、および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有するか、またはＸ１およびＸ２は一緒になって環状ホウ素アミドを形成する場合、ここで該鎖もしくは環は２から２０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有するか、またはＸ１およびＸ２は一緒になって環状ホウ素アミド−エステルを形成する場合、ここで該鎖は２−２０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有するか、またはＸ１およびＲ１は一緒に環状環を形成し、ここで該環は２から１０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原を含有し、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであるか、またはＸ１およびＲ３は一緒に環状環を形成し、ここで該環は２から１０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有し、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５もしくは１−Ｃ６アルコキシである；
Ｙ１およびＹ２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニルもしくはスルホキシドであるか、またはＹ１およびＹ２は一緒になって３−１２個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有する環状構造を形成する。〕
またはその塩を有する広域スペクトル機能性を有するβ−ラクタマーゼ阻害剤の有効量と、β−ラクタム抗生物質に対する耐性を有する細菌細胞を接触させることを含む、β−ラクタム抗生物質に対する細菌耐性を低減する方法。
【請求項２４】
細菌細胞を有効量のβ−ラクタム抗生物質と接触させることをさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
細菌細胞の接触をインビボで行う、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
細菌細胞の接触をインビトロで行う、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
細菌感染の処置のための医薬品の製造におけるβ−ラクタム抗生物質と組み合わされた式：
【化１０】
2011504468.tif 000025
〔式中、
Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)Ｒ４；−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４；−Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)ＮＲ４Ｒ５、水素であるかまたは：
(ａ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
(ｂ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基、ならびに
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
Ｒ２は水素であるかまたは：
(ａ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここでＣ１−Ｃ６炭素のいずれかは該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル；
(ｂ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
(ｄ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；ならびに
(ｅ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外の複素環式基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
Ｒ３はヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボニル、アミノスルホニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、グアニジノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニル、スルホキシド、スルホン酸、硫酸およびチオールからなる群から選択される１から４個の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり、ただし置換基のうちの１つがＹ１およびＹ２を含有する基に相対して３位に位置するカルボン酸基である場合、残りの置換基のうちの１つはＹ１およびＹ２を含有する基に相対して２位または６位に位置するヒドロキシルまたはアミノ基ではない；
Ｒ４は：
(ａ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここでＣ１−Ｃ１０炭素のいずれかは該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ１０アルキル；
(ｂ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
(ｄ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；ならびに
(ｅ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外の複素環式基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
Ｒ５は水素であるかまたは：
(ａ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここでＣ１−Ｃ１０炭素のいずれかは該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル；
(ｂ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
(ｄ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；ならびに
(ｅ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外の複素環式基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
Ｘ１およびＸ２は独立してヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであるか、またはＸ１およびＸ２は一緒になって環状ホウ素エステルを形成する場合、ここで該鎖もしくは環は２から２０個の炭素原子、および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有するか、またはＸ１およびＸ２は一緒になって環状ホウ素アミドを形成する場合、ここで該鎖もしくは環は２から２０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有するか、またはＸ１およびＸ２は一緒になって環状ホウ素アミド−エステルを形成する場合、ここで該鎖は２−２０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有するか、またはＸ１およびＲ１は一緒に環状環を形成し、ここで該環は２から１０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原を含有し、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであるか、またはＸ１およびＲ３は一緒に環状環を形成し、ここで該環は２から１０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有し、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５もしくは１−Ｃ６アルコキシである；
Ｙ１およびＹ２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニルもしくはスルホキシドであるか、またはＹ１およびＹ２は一緒になって３−１２個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有する環状構造を形成する；ただし
Ｒ１が−Ｃ(Ｏ)Ｒ４であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＹ１およびＹ２を含有する基に相対して３位に位置するカルボン酸基からなる１つの置換を有するフェニル基であり、Ｘ１およびＸ２がヒドロキシルであり、そしてＹ１およびＹ２が水素である場合、Ｒ４は非置換Ｃ１アルキルまたはフェニル基からなる１つの置換を有するＣ１アルキルではない。〕
またはその塩を有する、広域スペクトル機能性を有するβ−ラクタマーゼ阻害剤の使用。
【請求項２８】
式
【化１１】
2011504468.tif 000026
〔式中、
Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)Ｒ４；−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４；−Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)ＮＲ４Ｒ５、水素であるかまたは：
(ａ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
(ｂ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基、ならびに
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
Ｒ２は水素であるかまたは：
(ａ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここでＣ１−Ｃ６炭素のいずれかは該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル；
(ｂ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
(ｄ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；ならびに
(ｅ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外の複素環式基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
Ｒ３はヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボニル、アミノスルホニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、グアニジノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニル、スルホキシド、スルホン酸、硫酸およびチオールからなる群から選択される１から４個の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり、ただし置換基のうちの１つがＹ１およびＹ２を含有する基に相対して３位に位置するカルボン酸基である場合、残りの置換基のうちの１つはＹ１およびＹ２を含有する基に相対して２位または６位に位置するヒドロキシルまたはアミノ基ではない；
Ｒ４は：
(ａ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここでＣ１−Ｃ１０炭素のいずれかは該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ１０アルキル；
(ｂ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
(ｄ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；ならびに
(ｅ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外の複素環式基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
Ｒ５は水素であるかまたは：
(ａ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここでＣ１−Ｃ１０炭素のいずれかは該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル；
(ｂ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
(ｄ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；ならびに
(ｅ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外の複素環式基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
Ｘ１およびＸ２は独立してヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであるか、またはＸ１およびＸ２は一緒になって環状ホウ素エステルを形成する場合、ここで該鎖もしくは環は２から２０個の炭素原子、および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有するか、またはＸ１およびＸ２は一緒になって環状ホウ素アミドを形成する場合、ここで該鎖もしくは環は２から２０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有するか、またはＸ１およびＸ２は一緒になって環状ホウ素アミド−エステルを形成する場合、ここで該鎖は２−２０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有するか、またはＸ１およびＲ１は一緒に環状環を形成し、ここで該環は２から１０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原を含有し、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであるか、またはＸ１およびＲ３は一緒に環状環を形成し、ここで該環は２から１０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有し、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５もしくは１−Ｃ６アルコキシである；
Ｙ１およびＹ２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニルもしくはスルホキシドであるか、またはＹ１およびＹ２は一緒になって３−１２個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有する環状構造を形成する；ただし
Ｒ１が−Ｃ(Ｏ)Ｒ４であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＹ１およびＹ２を含有する基に相対して３位に位置するカルボン酸基からなる１つの置換を有するフェニル基であり、Ｘ１およびＸ２がヒドロキシルであり、そしてＹ１およびＹ２が水素である場合、Ｒ４は非置換Ｃ１アルキルまたはフェニル基からなる１つの置換を有するＣ１アルキルではない。〕
またはその塩を含む、細菌感染の低減においてβ−ラクタム抗生物質と組み合わせて使用するための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は２００７年１１月１３日出願の米国仮特許出願第６１／００２７９７号の利益を主張し、それをその全てにおいて出典明示により本明細書の一部とする。
【０００２】
発明の分野
本開示はβ−ラクタマーゼ酵素の阻害剤として作用するα−アミノボロン酸およびその誘導体に関する。
【背景技術】
【０００３】
抗生物質は細菌感染疾患を治すために臨床的に最も有効な薬物である。それらは良好な抗細菌効果および限定的な副作用の有利さのために広い市場を有する。中でもβ−ラクタム抗生物質(例えばペニシリン系、セファロスポリン系およびカルバペネム系)は、非常に強力な殺菌効果(細胞分割を遮断することによる)および非常に低い毒性を有するので広く使用される。
【０００４】
種々のβ−ラクタム系の有効性を無効にするために、細菌はβ−ラクタマーゼと称されるβ−ラクタム不活化酵素のバリアントを生成するように、ならびにこの手段を種間および種内で共有する能力において進化している。細菌耐性のこのメカニズムの急速な広がりは、病院および地域におけるβ−ラクタム処置の選択肢を極めて制限し得る。β−ラクタマーゼは典型的にはそのアミノ酸配列に基づいて４つのクラス：AmblerのクラスＡ、Ｂ、ＣおよびＤに群分けされる。クラスＡ、ＣおよびＤの酵素は活性部位がセリンであるβ−ラクタマーゼであるが、クラスＢ酵素は遭遇することは稀であるが、Ｚｎ依存性である。より新しい世代のセファロスポリン系およびカルバペネム系は初期のセリン基盤のβ−ラクタマーゼバリアントの不活化効果を逃れるその能力にある程度基づいて開発された。しかしながらセリン基盤のβ−ラクタマーゼの新しいバージョン、例えばクラスＡ広域スペクトルβ−ラクタマーゼ(ＥＳＢＬ)酵素、クラスＡカルバペネマーゼ(例えばＫＰＣ−２)、染色体およびプラスミド媒介クラスＣセファロスポリナーゼ(ＡｍｐＣ、ＣＭＹ等)およびクラスＤオキサシリナーゼにおける最近の急増は、より最近の世代のβ−ラクタム薬物を含むβ−ラクタム抗生物質ファミリーの有用性を減じ始めており、深刻な医学的問題に至っている。実際に分類されたセリン基盤のβ−ラクタマーゼの数は１９７０年代には１０未満であったものから、３００を超えるバリアントまでに爆発的に増加している(例えばJacoby & Bush, “Amino Acid Sequences for TEM, SHV and OXA Extended-Spectrum and Inhibitor Resistant β-Lactamases”, on the Lahey Clinic website参照)。
【０００５】
市販されているβ−ラクタマーゼ阻害剤(クラブラン酸、スルバクタム、タゾバクタム)は１９７０年代および１９８０年代に臨床的に関連性のあるβ−ラクタマーゼ(例えばペニシリナーゼ)に対処するために開発された。これらの酵素阻害剤はペニシリン誘導体との固定の組み合わせとしてのみ利用可能である。セファロスポリン系(またはカルバペネム系)との組み合わせは開発されておらず、臨床的に利用可能なものはない。この事実は、より新しい世代のセファロスポリン系およびカルバペネム系の使用の増加と組み合わされて、新しいβ−ラクタマーゼバリアント(ＥＳＢＬ、カルバペネマーゼ、染色体およびプラスミド媒介クラスＣ、クラスＤオキサシリナーゼ等)の選択および広がりを推し進めている。ＥＳＢＬに対して良好な阻止活性を維持しているが、遺産的なβ−ラクタマーゼ阻害剤は、新しいクラスＡカルバペネマーゼ、染色体およびプラスミド媒介クラスＣセファロスポリナーゼおよび多くのクラスＤオキサシリナーゼに対して大部分が無効である。この大きくなりつつある治療的脆弱性に対処するために、広域スペクトル機能性を有する新世代のβ−ラクタマーゼ阻害剤が開発されなければならない。本明細書に記載される新規ボロン酸基盤の阻害剤は、この医学的必要性に対処する。
【０００６】
β−ラクタマーゼ酵素を阻止するボロン酸化合物の使用は限定されている。例えば米国特許第７２７１１８６号は、ＡｍｐＣ(クラスＣ)を標的とするβ−ラクタマーゼ阻害剤を開示する。Ness et al.(Biochemistry 39：5312-21(2000))はＴＥＭ−１(クラスＡの非ＥＳＢＬ  ＴＥＭバリアント；およそ１４０の公知のＴＥＭ型β−ラクタマーゼバリアントのうちの１つ)を標的とするβ−ラクタマーゼ阻害剤を開示する。セリン基盤のβ−ラクタマーゼに３つの主要な分子クラスがあり、そしてこれらのクラスの各々は有意な数のβ−ラクタマーゼバリアントを含有するので、１つまたは少数のβ−ラクタマーゼの阻止が治療上価値のある可能性は低い。それ故に広域スペクトル機能性を有する新規β−ラクタマーゼ阻害剤を開発するための不可避的な必要性がある。
【発明の概要】
【０００７】
発明の要旨
１つの態様は式：
【化１】
2011504468.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)Ｒ４；−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４；−Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)ＮＲ４Ｒ５、水素であるかまたは：
(ａ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
【０００８】
(ｂ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基、ならびに
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
【０００９】
Ｒ２は水素であるかまたは：
(ａ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここでＣ１−Ｃ６炭素のいずれかは該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル；
(ｂ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
【００１０】
(ｄ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；ならびに
(ｅ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外の複素環式基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
【００１１】
Ｒ３はヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボニル、アミノスルホニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、グアニジノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニル、スルホキシド、スルホン酸、硫酸およびチオールからなる群から選択される１から４個の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり、ただし置換基のうちの１つがＹ１およびＹ２を含有する基に相対して３位に位置するカルボン酸基である場合、残りの置換基のうちの１つはＹ１およびＹ２を含有する基に相対して２位または６位に位置するヒドロキシルまたはアミノ基ではない；
Ｒ４は：
(ａ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここでＣ１−Ｃ１０炭素のいずれかは該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ１０アルキル；
(ｂ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；
【００１２】
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
(ｄ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；ならびに
(ｅ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外の複素環式基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
【００１３】
Ｒ５は水素であるかまたは：
(ａ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここでＣ１−Ｃ１０炭素のいずれかは該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル；
(ｂ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
【００１４】
(ｄ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；ならびに
(ｅ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外の複素環式基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
【００１５】
Ｘ１およびＸ２は独立してヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであるか、またはＸ１およびＸ２は一緒になって環状ホウ素エステルを形成する場合、ここで該鎖もしくは環は２から２０個の炭素原子、および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有するか、またはＸ１およびＸ２は一緒になって環状ホウ素アミドを形成する場合、ここで該鎖もしくは環は２から２０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有するか、またはＸ１およびＸ２は一緒になって環状ホウ素アミド−エステルを形成する場合、ここで該鎖は２−２０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有するか、またはＸ１およびＲ１は一緒に環状環を形成し、ここで該環は２から１０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原を含有し、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであるか、またはＸ１およびＲ３は一緒に環状環を形成し、ここで該環は２から１０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有し、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５もしくは１−Ｃ６アルコキシである；
【００１６】
Ｙ１およびＹ２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニルもしくはスルホキシドであるか、またはＹ１およびＹ２は一緒になって３−１２個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有する環状構造を形成する。ただし；
Ｒ１が−Ｃ(Ｏ)Ｒ４であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＹ１およびＹ２を含有する基に相対して３位に位置するカルボン酸基からなる１つの置換を有するフェニル基であり、Ｘ１およびＸ２がヒドロキシルであり、そしてＹ１およびＹ２が水素である場合、Ｒ４は非置換Ｃ１アルキルまたはフェニル基からなる１つの置換を有するＣ１アルキルではない。〕
の化合物またはその塩に関する。
【００１７】
別の態様は：(ａ)前記した１個以上の化合物；(ｂ)１個以上のβ−ラクタム抗生物質；および(ｃ)１個以上の薬学的に許容される担体；を含む医薬用組成物に関するものである。
さらなる態様は：(ａ)前記した１個以上の化合物；および(ｂ)１個以上の薬学的に許容される担体；を含む医薬用組成物に関するものである。
【００１８】
さらなる態様は：
(ｉ)式：
【化２】
2011504468.tif 000004
〔式中、
Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)Ｒ４；−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４；−Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)ＮＲ４Ｒ５、水素であるかまたは：
(ａ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
【００１９】
(ｂ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基、ならびに
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
【００２０】
Ｒ２は水素であるかまたは：
(ａ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここでＣ１−Ｃ６炭素のいずれかは該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル；
(ｂ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
【００２１】
(ｄ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；ならびに
(ｅ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外の複素環式基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
【００２２】
Ｒ３はヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボニル、アミノスルホニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、グアニジノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニル、スルホキシド、スルホン酸、硫酸およびチオールからなる群から選択される１から４個の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり、ただし置換基のうちの１つがＹ１およびＹ２を含有する基に相対して３位に位置するカルボン酸基である場合、残りの置換基のうちの１つはＹ１およびＹ２を含有する基に相対して２位または６位に位置するヒドロキシルまたはアミノ基ではない；
Ｒ４は：
(ａ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここでＣ１−Ｃ１０炭素のいずれかは該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ１０アルキル；
(ｂ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；
【００２３】
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
(ｄ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；ならびに
(ｅ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外の複素環式基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
【００２４】
Ｒ５は水素であるかまたは：
(ａ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここでＣ１−Ｃ１０炭素のいずれかは該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル；
(ｂ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
【００２５】
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
(ｄ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；ならびに
(ｅ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外の複素環式基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
【００２６】
Ｘ１およびＸ２は独立してヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであるか、またはＸ１およびＸ２は一緒になって環状ホウ素エステルを形成する場合、ここで該鎖もしくは環は２から２０個の炭素原子、および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有するか、またはＸ１およびＸ２は一緒になって環状ホウ素アミドを形成する場合、ここで該鎖もしくは環は２から２０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有するか、またはＸ１およびＸ２は一緒になって環状ホウ素アミド−エステルを形成する場合、ここで該鎖は２−２０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有するか、またはＸ１およびＲ１は一緒に環状環を形成し、ここで該環は２から１０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原を含有し、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであるか、またはＸ１およびＲ３は一緒に環状環を形成し、ここで該環は２から１０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有し、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５もしくは１−Ｃ６アルコキシである；
【００２７】
Ｙ１およびＹ２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニルもしくはスルホキシドであるか、またはＹ１およびＹ２は一緒になって３−１２個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有する環状構造を形成する。〕
を有する化合物またはその塩の有効量；および
(ii)β−ラクタム抗生物質の有効量；
をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における細菌感染を処置する方法に関するものである。
【００２８】
別の態様は式：
【化３】
2011504468.tif 000005
〔式中、
Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)Ｒ４；−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４；−Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)ＮＲ４Ｒ５、水素であるかまたは：
(ａ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
【００２９】
(ｂ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基、ならびに
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
【００３０】
Ｒ２は水素であるかまたは：
(ａ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここでＣ１−Ｃ６炭素のいずれかは該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル；
(ｂ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
【００３１】
(ｄ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；ならびに
(ｅ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外の複素環式基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
【００３２】
Ｒ３はヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボニル、アミノスルホニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、グアニジノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニル、スルホキシド、スルホン酸、硫酸およびチオールからなる群から選択される１から４個の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり、ただし置換基のうちの１つがＹ１およびＹ２を含有する基に相対して３位に位置するカルボン酸基である場合、残りの置換基のうちの１つはＹ１およびＹ２を含有する基に相対して２位または６位に位置するヒドロキシルまたはアミノ基ではない；
Ｒ４は：
(ａ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここでＣ１−Ｃ１０炭素のいずれかは該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ１０アルキル；
【００３３】
(ｂ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
【００３４】
(ｄ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；ならびに
(ｅ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外の複素環式基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
【００３５】
Ｒ５は水素であるかまたは：
(ａ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここでＣ１−Ｃ１０炭素のいずれかは該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル；
(ｂ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
【００３６】
(ｄ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；ならびに
(ｅ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外の複素環式基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
【００３７】
Ｘ１およびＸ２は独立してヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであるか、またはＸ１およびＸ２は一緒になって環状ホウ素エステルを形成する場合、ここで該鎖もしくは環は２から２０個の炭素原子、および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有するか、またはＸ１およびＸ２は一緒になって環状ホウ素アミドを形成する場合、ここで該鎖もしくは環は２から２０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有するか、またはＸ１およびＸ２は一緒になって環状ホウ素アミド−エステルを形成する場合、ここで該鎖は２−２０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有するか、またはＸ１およびＲ１は一緒に環状環を形成し、ここで該環は２から１０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原を含有し、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであるか、またはＸ１およびＲ３は一緒に環状環を形成し、ここで該環は２から１０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有し、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５もしくは１−Ｃ６アルコキシである；
【００３８】
Ｙ１およびＹ２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニルもしくはスルホキシドであるか、またはＹ１およびＹ２は一緒になって３−１２個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有する環状構造を形成する。〕
を有する化合物またはその塩の有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における細菌感染を処置する方法に関するものである。
【００３９】
さらなる態様は式：
【化４】
2011504468.tif 000006
〔式中、
Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)Ｒ４；−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４；−Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)ＮＲ４Ｒ５、水素であるかまたは：
(ａ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
【００４０】
(ｂ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基、ならびに
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
【００４１】
Ｒ２は水素であるかまたは：
(ａ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここでＣ１−Ｃ６炭素のいずれかは該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル；
(ｂ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
【００４２】
(ｄ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；ならびに
(ｅ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外の複素環式基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
【００４３】
Ｒ３はヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボニル、アミノスルホニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、グアニジノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニル、スルホキシド、スルホン酸、硫酸およびチオールからなる群から選択される１から４個の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり、ただし置換基のうちの１つがＹ１およびＹ２を含有する基に相対して３位に位置するカルボン酸基である場合、残りの置換基のうちの１つはＹ１およびＹ２を含有する基に相対して２位または６位に位置するヒドロキシルまたはアミノ基ではない；
Ｒ４は：
(ａ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここでＣ１−Ｃ１０炭素のいずれかは該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ１０アルキル；
【００４４】
(ｂ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
【００４５】
(ｄ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；ならびに
(ｅ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外の複素環式基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
【００４６】
Ｒ５は水素であるかまたは：
(ａ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここでＣ１−Ｃ１０炭素のいずれかは該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル；
(ｂ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
【００４７】
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
(ｄ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；ならびに
(ｅ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外の複素環式基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
【００４８】
Ｘ１およびＸ２は独立してヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであるか、またはＸ１およびＸ２は一緒になって環状ホウ素エステルを形成する場合、ここで該鎖もしくは環は２から２０個の炭素原子、および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有するか、またはＸ１およびＸ２は一緒になって環状ホウ素アミドを形成する場合、ここで該鎖もしくは環は２から２０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有するか、またはＸ１およびＸ２は一緒になって環状ホウ素アミド−エステルを形成する場合、ここで該鎖は２−２０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有するか、またはＸ１およびＲ１は一緒に環状環を形成し、ここで該環は２から１０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原を含有し、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであるか、またはＸ１およびＲ３は一緒に環状環を形成し、ここで該環は２から１０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有し、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５もしくは１−Ｃ６アルコキシである；
【００４９】
Ｙ１およびＹ２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニルもしくはスルホキシドであるか、またはＹ１およびＹ２は一緒になって３−１２個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有する環状構造を形成する。〕
またはその塩を有する、広域スペクトル機能性を有するβ−ラクタマーゼ阻害剤の有効量と、β−ラクタム抗生物質に対する耐性を有する細菌細胞を接触させることを、含むβ−ラクタム抗生物質に対する細菌耐性を低減する方法に関するものである。
【００５０】
さらなる態様は細菌感染の処置のための医薬品の製造における、β−ラクタム抗生物質と組み合わせた、式：
【化５】
2011504468.tif 000007
〔式中、
Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)Ｒ４；−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４；−Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)ＮＲ４Ｒ５、水素であるかまたは：
(ａ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
【００５１】
(ｂ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基、ならびに
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
【００５２】
Ｒ２は水素であるかまたは：
(ａ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここでＣ１−Ｃ６炭素のいずれかは該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル；
(ｂ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
【００５３】
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
(ｄ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；ならびに
(ｅ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外の複素環式基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
【００５４】
Ｒ３はヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボニル、アミノスルホニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、グアニジノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニル、スルホキシド、スルホン酸、硫酸およびチオールからなる群から選択される１から４個の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり、ただし置換基のうちの１つがＹ１およびＹ２を含有する基に相対して３位に位置するカルボン酸基である場合、残りの置換基のうちの１つはＹ１およびＹ２を含有する基に相対して２位または６位に位置するヒドロキシルまたはアミノ基ではない；
Ｒ４は：
(ａ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここでＣ１−Ｃ１０炭素のいずれかは該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ１０アルキル；
【００５５】
(ｂ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
【００５６】
(ｄ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；ならびに
(ｅ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外の複素環式基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
【００５７】
Ｒ５は水素であるかまたは：
(ａ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここでＣ１−Ｃ１０炭素のいずれかは該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル；
(ｂ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
【００５８】
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
(ｄ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；ならびに
(ｅ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外の複素環式基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
【００５９】
Ｘ１およびＸ２は独立してヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであるか、またはＸ１およびＸ２は一緒になって環状ホウ素エステルを形成する場合、ここで該鎖もしくは環は２から２０個の炭素原子、および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有するか、またはＸ１およびＸ２は一緒になって環状ホウ素アミドを形成する場合、ここで該鎖もしくは環は２から２０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有するか、またはＸ１およびＸ２は一緒になって環状ホウ素アミド−エステルを形成する場合、ここで該鎖は２−２０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有するか、またはＸ１およびＲ１は一緒に環状環を形成し、ここで該環は２から１０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原を含有し、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであるか、またはＸ１およびＲ３は一緒に環状環を形成し、ここで該環は２から１０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有し、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５もしくは１−Ｃ６アルコキシである；
【００６０】
Ｙ１およびＹ２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニルもしくはスルホキシドであるか、またはＹ１およびＹ２は一緒になって３−１２個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有する環状構造を形成する。ただし；
Ｒ１が−Ｃ(Ｏ)Ｒ４であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＹ１およびＹ２を含有する基に相対して３位に位置するカルボン酸基からなる１つの置換を有するフェニル基であり、Ｘ１およびＸ２がヒドロキシルであり、そしてＹ１およびＹ２が水素である場合、Ｒ４は非置換Ｃ１アルキルまたはフェニル基からなる１つの置換を有するＣ１アルキルではない。〕
またはその塩を有し、広域スペクトル機能性を有するβ−ラクタマーゼ阻害剤の使用に関するものである。
【００６１】
別の態様は：
【化６】
2011504468.tif 000008
(式中、
Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)Ｒ４；−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４；−Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)ＮＲ４Ｒ５、水素であるかまたは：
(ａ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
【００６２】
(ｂ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基、ならびに
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
【００６３】
Ｒ２は水素であるかまたは：
(ａ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここでＣ１−Ｃ６炭素のいずれかは該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル；
(ｂ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
【００６４】
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
(ｄ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；ならびに
(ｅ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外の複素環式基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
【００６５】
Ｒ３はヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボニル、アミノスルホニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、グアニジノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニル、スルホキシド、スルホン酸、硫酸およびチオールからなる群から選択される１から４個の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり、ただし置換基のうちの１つがＹ１およびＹ２を含有する基に相対して３位に位置するカルボン酸基である場合、残りの置換基のうちの１つはＹ１およびＹ２を含有する基に相対して２位または６位に位置するヒドロキシルまたはアミノ基ではない；
Ｒ４は：
(ａ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここでＣ１−Ｃ１０炭素のいずれかは該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ１０アルキル；
(ｂ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；
【００６６】
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
(ｄ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；ならびに
(ｅ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外の複素環式基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
【００６７】
Ｒ５は水素であるかまたは：
(ａ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここでＣ１−Ｃ１０炭素のいずれかは該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル；
(ｂ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
【００６８】
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
(ｄ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；ならびに
(ｅ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外の複素環式基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
【００６９】
Ｘ１およびＸ２は独立してヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであるか、またはＸ１およびＸ２は一緒になって環状ホウ素エステルを形成する場合、ここで該鎖もしくは環は２から２０個の炭素原子、および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有するか、またはＸ１およびＸ２は一緒になって環状ホウ素アミドを形成する場合、ここで該鎖もしくは環は２から２０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有するか、またはＸ１およびＸ２は一緒になって環状ホウ素アミド−エステルを形成する場合、ここで該鎖は２−２０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有するか、またはＸ１およびＲ１は一緒に環状環を形成し、ここで該環は２から１０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原を含有し、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであるか、またはＸ１およびＲ３は一緒に環状環を形成し、ここで該環は２から１０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有し、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５もしくは１−Ｃ６アルコキシである；
【００７０】
Ｙ１およびＹ２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニルもしくはスルホキシドであるか、またはＹ１およびＹ２は一緒になって３−１２個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有する環状構造を形成する。ただし；
Ｒ１が−Ｃ(Ｏ)Ｒ４であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＹ１およびＹ２を含有する基に相対して３位に位置するカルボン酸基からなる１つの置換を有するフェニル基であり、Ｘ１およびＸ２がヒドロキシルであり、そしてＹ１およびＹ２が水素である場合、Ｒ４は非置換Ｃ１アルキルまたはフェニル基からなる１つの置換を有するＣ１アルキルではない。〕
またはその塩を含む、細菌感染の低減においてβ−ラクタム抗生物質と組み合わせて使用するための組成物に関するものである。
【００７１】
その他の目的および利点は本明細書後記に続く詳細な記載を参照したときに当業者には明白になるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニルボロン酸から出発するα−アミドボロン酸の合成のための一般的な合成スキーム。
【図２】置換ブロモ安息香酸から出発するα−アミドボロン酸の合成のための一般的な合成スキーム。
【図３】３つのβ−ラクタム抗生物質、ＰＺ−６０１、ＭＥ１０３６およびＢＡＬ３００７２の構造。
【発明を実施するための形態】
【００７３】
発明の詳細な説明
出願人は、本開示に引用された全ての参考文献の全内容を具体的に出典明示により本明細書の一部とする。さらに量、濃度またはその他の値もしくはパラメーターがある範囲、好ましい範囲、または好ましい上限値および好ましい下限値の列挙のいずれかとして記載されるとき、これは範囲が別個に開示されているかどうかにかかわらず、任意の上限または好ましい値および任意の下限または好ましい値の任意の対から形成される具体的に全ての範囲を開示しているとして理解されるべきである。数値の範囲が本明細書にて説明される場合、特記されなければ、範囲はその終点、ならびに範囲内の全ての整数および分画を含むと意図される。ある範囲を定義するとき、本発明の範囲が説明された特定の値に限定されるとは意図されない。
【００７４】
本発明は、一般的にβ−ラクタマーゼ酵素の広いスペクトルの阻害剤として作用する、新規α−アミノボロン酸およびその誘導体に関する。β−ラクタマーゼはβ−ラクタム抗生物質を加水分解し、そしてそれ故にβ−ラクタム抗生物質耐性の重要な原因である。最近の発明の化合物は、とりわけβ−ラクタム抗生物質と組み合わされて投与された場合、この耐性メカニズムを克服し、そしてβ−ラクタマーゼ生成細菌をβ−ラクタム抗生物質に対して感受性にする。本発明はまた本発明の化合物またはその塩、所望によりβ−ラクタム抗生物質および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬用組成物にも関する。本発明はまた前記で言及された医薬用組成物の治療上許容される量の投与による、哺乳動物における細菌感染を処置するための方法にも関する。本発明はまた有効量の本発明の化合物を有効量のかかるβ−ラクタム抗生物質と組み合わせて投与することにより、哺乳動物におけるβ−ラクタム抗生物質の有効性を増大させるための方法にも関する。
【００７５】
定義
この開示の局面で多くの用語が利用される。
本明細書で使用される「約」または「およそ」なる用語は所定の値または範囲の２０％内、好ましくは１０％内およびさらに好ましくは５％内を意味する。
【００７６】
「抗生物質」なる用語は本明細書で使用される、微生物の生存能を低下させるか、または微生物の成長もしくは繁殖を阻止する化合物または組成物を記載するために使用される。「成長または繁殖を阻止する」とは、少なくとも２倍、好ましくは少なくとも１０倍、さらに好ましくは少なくとも１００倍までの、そして最も好ましくは全細胞死亡のように無限の発生サイクル時間の増大を意味する。本明細書で使用される、抗生物質はさらに抗微生物剤、静菌剤または殺菌剤を含むと意図される。本発明のこの態様に従って有用な抗生物質の非限定例には、ペニシリン系、セファロスポリン系、アミノグリコシド系、スルホンアミド系、マクロライド系、テトラサイクリン系、リンコサミド系、キノロン系、クロラムフェニコール、バンコマイシン、メトロニダゾール、リファンピン、イソニアジド、スペクチノマイシン、トリメトプリム、スルファメトキサゾール等が挙げられる。
【００７７】
「β−ラクタム抗生物質」なる用語は、β−ラクタム機能性を含有する抗生物質特性を有する化合物を指示するために使用される。本発明のこの態様に従って有用なβ−ラクタム抗生物質の非限定例には、ペニシリン系、セファロスポリン系、ペネム系、カルバペネム系およびモノバクタム系が挙げられる。β−ラクタム抗生物質は広範な細菌感染に対して有効(耐性の不在下で)である。これにはグラム陽性およびグラム陰性双方の細菌、例えばブドウ球菌属(例えば黄色ブドウ球菌および表皮ブドウ球菌)、連鎖球菌属(例えばストレプトコッカス・アガラクチア、肺炎球菌およびフェカリス菌)、ミクロコッカス属(例えばルテウス菌)、バチルス属(例えば枯草菌)、ジュズホコリ属(例えばリステレラ・モノサイトゲネス(Listerella monocytogenes))、大腸菌属(例えば大腸菌)、クレブシエラ属(例えば肺炎桿菌)、プロテウス属(例えばプロテウス・ミラビリスおよびプロテウス・ブルガリス)、サルモネラ属(例えばチフス菌)、赤痢菌属(例えばソンネ菌)、エンテロバクター属(例えばエンテロバクター・アエロゲネスおよびエンテロバクター・クロアカ)、セラチア属(例えば霊菌)、シュードモナス属(例えば緑膿菌)、アシネトバクター属(例えばアシネトバクター・アニトラツス(Acinetobacter anitratus))、ノカルジア属(例えばノカルジア・アウトトロフィカ(Nocardia autotrophica))およびマイコバクテリウム属(例えばマイコバクテリウム・フォーチュイタム)の細菌により引き起こされるものが含まれる。
【００７８】
「β−ラクタマーゼ」なる用語は、β−ラクタム抗生物質のβ−ラクタム環を加水分解する能力を有する細菌により生成される酵素を意味する。かかる酵素は、しばしば原理的にはタンパク質相同性に基づいて、いわゆるAmbler分類スキームに従って４つの主要なクラス(クラスＡ、Ｂ、ＣおよびＤ)に分類される。
【００７９】
「広域スペクトル機能性を有するβ−ラクタマーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書で使用される、複数のクラスからの複数のサブタイプ(例えばAmblerクラスＡおよびAmblerクラスＣ双方からの多数の酵素サブタイプ)にまたがる広範なβ−ラクタマーゼ酵素を阻止する阻害剤の能力を指す。いくつかの実施態様では、β−ラクタマーゼ酵素の少なくとも２つのクラスからの(複数の)β−ラクタマーゼ酵素は本明細書に開示される化合物により阻止され、好ましい実施態様は、β−ラクタマーゼ酵素の２つより多いクラスからの(複数の)β−ラクタマーゼ酵素が本明細書に開示される化合物により阻止される。
【００８０】
「含む」なる用語は、「からなる」および「から本質的になる」なる用語により包含される実施態様を含むと意図される。類似して、「から本質的になる」なる用語は「からなる」なる用語により包含される実施態様を含むと意図される。
「有効量」、「治療上有効量」および「治療上有効な期間」なる用語は、意味のある患者の利益、すなわち細菌感染および／または細菌薬物耐性に関連する症状の治癒を示すために有効な投薬量および期間での公知の処置を表示するために使用される。好ましくは、かかる投与は非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻内、気管内または直腸内にすべきである。全身的に投与する場合、好ましくは少なくとも約１００μｇ／ｍｌ、さらに好ましくは約１ｍｇ／ｍｌ、およびなおさらに好ましくは約１０ｍｇ／ｍｌの阻害剤の血液レベルを達成するために十分な投薬量で治療用組成物を投与する。局所的投与のために、これよりもかなり低濃度で有効であり得て、そしてかなり高濃度で耐容性であり得る。
【００８１】
「哺乳動物」なる用語は、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ネズミ、またはその他の獣医学的もしくは実験室用哺乳動物を指す。１種類の哺乳動物における病理の重篤度を低減する治療が、他種の哺乳動物に関する治療の効果を予測することを、当業者は認識している。
【００８２】
化学的定義
アルキルなる用語は１−１２個の炭素、好ましくは１−８個の炭素原子の直鎖および分岐鎖双方のアルキル部分を意味する。
アルケニルなる用語は少なくとも１つの二重結合を含有し、そして三重結合を含有しない２−８個の炭素原子の直鎖および分岐鎖双方のアルケニル部分を意味し、好ましくはアルケニル部分は１つまたは２つの二重結合を有する。かかるアルケニル部分はＥまたはＺの立体配座で存在し得る；本発明の化合物は双方の立体配座を含む。
【００８３】
アルキニルなる用語は２−６個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの三重結合を含有する直鎖および分岐鎖双方のアルキニル部分を含み、好ましくはアルキニル部分は１つまたは２つの三重結合を有する。
シクロアルキルなる用語は３−７個の炭素原子を有する脂環式炭化水素基を指す。
ハロゲンなる用語はＣｌ、Ｂｒ、ＦおよびＩとして定義される。
アリールは基：フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニル、アセナフテニル基；から選択される芳香族炭化水素部分として定義される。
【００８４】
ヘテロアリールは芳香族複素環式環系(単環式または二環式)として定義され、ここでヘテロアリール部分は、限定するものではないが：(１)フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、Ｎ−メチルピロール、ピラゾール、Ｎ−メチルピラゾール、１,３,４−オキサジアゾール、１,２,４−トリアゾール、１−メチル−１,２,４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール、１−メチルテトラゾール、１,２,４−チアジアゾール、１,３,４−チアジアゾール、１,２,３−チアジアゾール、１,２,３−トリアゾール、１−メチル−１,２,３−トリアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンズイソオキサゾール、ベンズイミダゾール、Ｎ−メチルベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、インダゾール、キナゾリン、キノリンおよびイソキノリン；(２)二環式芳香族複素環であって、ここでフェニル、ピリジン、ピリミジンまたはピリジジン環は：(ａ)１個の窒素原子を有する６員芳香族(不飽和)複素環式環に融合している；(ｂ)２個の窒素原子を有する５もしくは６員芳香族(不飽和)複素環式環に融合している；(ｃ)１個の酸素もしくは１個のイオウ原子のいずれかと一緒に１個の窒素原子を有する５員芳香族(不飽和)複素環式環に融合している；または(ｄ)Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を有する５員芳香族(不飽和)複素環式環に融合している；から選択される。
【００８５】
アリールアルキルはアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−として定義される。アリールアルキル部分にはベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル等が含まれる。
アルキルアリールはＣ１−Ｃ６アルキル−アリール−として定義される。
ヘテロアリールアルキルはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−として定義される。
アルキルヘテロアリールはＣ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール−として定義される。
【００８６】
ヘテロシクリルは限定するものではないが；アジリジニル、アゼチジニル、１,４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジヒドロ−１,４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニルおよびテトラヒドロイソキノリニルから選択される飽和または部分的飽和複素環式部分として定義される。
【００８７】
アルコキシはＣ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−として定義される。
シクロアルコキシはＣ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｏ−として定義される。
アリールオキシはアリール−Ｏ−として定義される。
ヘテロアリールオキシはヘテロアリール−Ｏ−として定義される。
ヘテロシクリルオキシはＣ３−Ｃ７ヘテロシクリル−Ｏ−として定義される。
【００８８】
スルホン酸は−ＳＯ３Ｈとして定義される。
硫酸は−ＯＳＯ３Ｈとして定義される。
アミノは−ＮＨ２として定義される。
シアノは−ＣＮとして定義される。
ヒドロキシルは−ＯＨとして定義される。
チオールは−ＳＨとして定義される。
カルボキシルは−ＣＯ２Ｈとして定義される。
【００８９】
トリアルキルアンモニウムは(Ａ１)(Ａ２)(Ａ３)Ｎ＋−として定義され、ここでＡ１、Ａ２およびＡ３は独立してアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルであり、そして窒素は正に荷電している。
カルボニルは−Ｃ(Ｏ)−として定義され、ここで炭素は所望により置換され、そしてまた分子の残りの部分に結合している。
【００９０】
アミノカルボニルは−Ｃ(Ｏ)−Ｎ−として定義され、ここで炭素は所望により置換され、そして窒素は分子の残りの部分に結合している。
オキシカルボニルは−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−として定義され、ここで炭素は所望により置換され、そして酸素は分子の残りの部分に結合している。
アミノスルホニルは−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ−として定義され、ここでイオウは所望により置換され、そして窒素は分子の残りの部分に結合している。
【００９１】
スルホニルは−Ｓ(Ｏ)２−として定義され、ここでイオウは所望により置換基に、およびまた分子の残りの部分に結合している。
グアニジノは−Ｎ１(Ｈ)−Ｃ(ＮＨ)−Ｎ２(Ｈ)−として定義され、ここでＮ１は所望により置換され、そしてＮ２は分子の残りの部分に結合している。
【００９２】
オキシイミノは(＝Ｎ−Ｏ−Ａ)として定義され、ここで窒素は分子の残りの部分に結合している炭素に二重結合し、そしてＡは水素、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり得る。
スルフィドは−Ｓ−として定義され、ここでイオウは所望により置換基に、およびまた分子の残りの部分に結合している。
スルホキシドは−Ｓ(Ｏ)−として定義され、ここでイオウは所望により置換基に、およびまた分子の残りの部分に結合している。
【００９３】
基または原子が「所望により置換された」として記載される場合、１個以上の以下の置換基：ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、アミノ、スルホン酸、硫酸、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、トリアルキルアンモニウム；がその基または原子に存在し得る。場合による置換基は、種々の方式で直接的にか、または以下が実例である連結基：アルキル、アミン、アミド、エステル、エーテル、チオエーテル、スルホンアミド、スルファミド、スルホキシド、尿素；を介するかのいずれかで、それらが置換する基または原子に結合し得る。適切には、場合による置換基はそれ自体別の置換基によりさらに置換され得て、後者は前者に直接的にか、または前記で例示されたもののような連結基を介して連結されている。
【００９４】
β−ラクタマーゼ阻害剤
本開示は式Ｉ：
【化７】
2011504468.tif 000009
〔式中、
Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)Ｒ４；−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４；−Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)Ｒ４、−Ｃ(＝ＮＲ４Ｒ５)ＮＲ４Ｒ５、水素であるかまたは：
(ａ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
【００９５】
(ｂ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基、ならびに
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
【００９６】
Ｒ２は水素であるかまたは：
(ａ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここでＣ１−Ｃ６炭素のいずれかは該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル；
(ｂ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
【００９７】
(ｄ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；ならびに
(ｅ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外の複素環式基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
【００９８】
Ｒ３はヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボニル、アミノスルホニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、グアニジノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニル、スルホキシド、スルホン酸、硫酸およびチオールからなる群から選択される１から４個の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり、ただし置換基のうちの１つがＹ１およびＹ２を含有する基に相対して３位に位置するカルボン酸基である場合、残りの置換基のうちの１つはＹ１およびＹ２を含有する基に相対して２位または６位に位置するヒドロキシルまたはアミノ基ではない；
Ｒ４は：
(ａ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここでＣ１−Ｃ１０炭素のいずれかは該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ１０アルキル；
(ｂ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；
【００９９】
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
(ｄ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；ならびに
(ｅ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外の複素環式基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
【０１００】
Ｒ５は水素であるかまたは：
(ａ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここでＣ１−Ｃ１０炭素のいずれかは該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル；
(ｂ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
【０１０１】
(ｄ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；ならびに
(ｅ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外の複素環式基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
【０１０２】
Ｘ１およびＸ２は独立してヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであるか、またはＸ１およびＸ２は一緒になって環状ホウ素エステルを形成する場合、ここで該鎖もしくは環は２から２０個の炭素原子、および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有するか、またはＸ１およびＸ２は一緒になって環状ホウ素アミドを形成する場合、ここで該鎖もしくは環は２から２０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有するか、またはＸ１およびＸ２は一緒になって環状ホウ素アミド−エステルを形成する場合、ここで該鎖は２−２０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有するか、またはＸ１およびＲ１は一緒に環状環を形成し、ここで該環は２から１０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原を含有し、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであるか、またはＸ１およびＲ３は一緒に環状環を形成し、ここで該環は２から１０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有し、そしてＸ２はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５もしくは１−Ｃ６アルコキシである；
【０１０３】
Ｙ１およびＹ２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニルもしくはスルホキシドであるか、またはＹ１およびＹ２は一緒になって３−１２個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有する環状構造を形成する。〕
の化合物に関する。
【０１０４】
好ましい実施態様は：
Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)Ｒ４であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は１から４個の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり、ここで置換基のうちの１つはＹ１およびＹ２を含有する基に相対して３位に位置するカルボン酸基であり、ここで残りの置換基はヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択され、ただし置換基のうちの１つはＹ１およびＹ２を含有する基に相対して２位または６位に位置するヒドロキシルまたはアミノ基ではない；
【０１０５】
Ｒ４は：
(ａ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここでＣ１−Ｃ１０炭素のいずれかは該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ１０アルキル；
(ｂ)その任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；
【０１０６】
(ｃ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリール基；
(ｄ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；ならびに
(ｅ)ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外の複素環式基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環式基；
からなる群から選択され；
【０１０７】
Ｘ１およびＸ２はヒドロキシルであるか、またはＸ１およびＸ２は一緒になって環状ホウ素エステルを形成する場合、ここで該鎖もしくは環は２から２０個の炭素原子、および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有するか、またはＸ１およびＲ１は一緒に環状環を形成し、ここで該環は２から１０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原を含有し、そしてＸ２はヒドロキシルであるか、またはＸ１およびＲ３は一緒に環状環を形成し、ここで該環は２から１０個の炭素原子および所望によりＯ、ＮもしくはＳでよい１−３個のヘテロ原子を含有し、そしてＸ２はヒドロキシルである；
Ｙ１およびＹ２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボニル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、スルフィド、スルホニルまたはスルホキシドである、
式(Ｉ)の化合物である。
【０１０８】
その他の好ましい実施態様は：
Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)Ｒ４であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３はＹ１およびＹ２を含有する基に相対して３位にカルボン酸および所望により４位にフルオロまたはクロロ基を有するアリール基であり；Ｒ４はその任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここでＣ１−Ｃ１０炭素のいずれかは該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ１−Ｃ１０アルキルであり；Ｘ１およびＸ２はヒドロキシルであり；そしてＹ１およびＹ２は水素である、
式(Ｉ)の化合物である。
【０１０９】
その他の好ましい実施態様は：
Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)Ｒ４であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３はＹ１およびＹ２を含有する基に相対して３位にカルボン酸および所望により４位にフルオロまたはクロロ基を有するアリール基であり；Ｒ４はその任意の炭素がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外のシクロアルキル基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換され得るＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；Ｘ１およびＸ２はヒドロキシルであり；そしてＹ１およびＹ２は水素である、
式(Ｉ)の化合物である。
【０１１０】
その他の好ましい実施態様は：
Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)Ｒ４であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３はＹ１およびＹ２を含有する基に相対して３位にカルボン酸および所望により４位にフルオロまたはクロロ基を有するアリール基であり；Ｒ４はヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；Ｘ１およびＸ２はヒドロキシルであり；そしてＹ１およびＹ２は水素である、
式(Ｉ)の化合物である。
【０１１１】
その他の好ましい実施態様は：
Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)Ｒ４であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３はＹ１およびＹ２を含有する基に相対して３位にカルボン酸および所望により４位にフルオロまたはクロロ基を有するアリール基であり；Ｒ４はヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、チオール、スルホン酸、硫酸、所望により置換された：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、カルボニル、アミノカルボニル、オキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニル、グアニジノ、オキシイミノ(ここで分子の残りの部分に結合したもの以外の複素環式基のいずれかの炭素は該オキシイミノ基の一部を含む)、スルフィドおよびスルホキシドからなる群から選択される０から３個の置換基で置換された複素環であり；Ｘ１およびＸ２はヒドロキシルであり；そしてＹ１およびＹ２は水素である、
式(Ｉ)の化合物である。
【０１１２】
β−ラクタマーゼ阻害剤の合成
図１および２に描かれる一般経路を用いて、本発明の化合物を合成することができる。図１では、３−ｔｅｒｔブトキシカルボニルフェニルボロン酸を(＋)−ピナンジオールとの反応によりキラルボロン酸エステルに変換する。Sadhu and Matteson, Organometallics, 4：1687−1689(1985)に記載されるとおり、(クロロメチル)リチウムを使用する同族体化により、ベンジルボロン酸エステルが得られる。Schoichet et al., J. Am. Chem. Soc. 125：685−695(2003)に記載される条件を使用してビス(トリメチルシリル)アミン中間体への変換を達成することができる。次いで酸塩化物またはカルボン酸のクロロギ酸イソブチルとの反応から誘導されるもののようなその他の活性エステルとの反応により、この中間体を望ましいアミドに変換することができる。ピナンジオール基の除去およびカルボン酸の脱保護を、ジオキサン中水性ＨＣｌまたはジクロロメタン中ＢＣｌ３もしくはＢＢｒ３のような酸性条件下一工程で達成することができる。代替の合成経路は図２にて示されるような置換ブロモ安息香酸で始まる。カルボン酸を塩化チオニルとの反応により酸塩化物に変換し、そして続く２,２−ジメチルエタノールアミンとの反応によりアミドを形成し、塩化チオニルを用いてそれをオキサゾリンに環化する。ｎ−ブチルリチウムを使用してアリールリチウムの作成が達成され、そしてホウ酸トリメチルでの捕捉によりアリールジメチルボロン酸エステルが形成される。(＋)−ピナンジオールを用いるエステル転移反応によりキラルボロン酸エステルが得られる。次いで最終工程で３Ｎ  ＨＣｌを使用して図１に関して記載されるとおり、α−アミドボロン酸への変換を達成する。文献の前例に基づいて、出願者は１−(Ｒ)鏡像異性体を優先的に得ると考えられるが、微量の１−(Ｓ)異性体が反応生成物中に存在し得ることは当業者には容易に理解されよう。
【０１１３】
β−ラクタマーゼ阻害剤の投与
インビボで、例えばβ−ラクタム抗生物質の抗細菌活性を増大させるために、医薬用投与に適当な生物学的に適合した形態のβ−ラクタマーゼ阻害剤を対象に投与することができる。本明細書に記載するβ−ラクタマーゼ阻害剤の投与は、治療上活性な量のβ−ラクタマーゼ阻害剤を単独でまたは薬学的に許容される担体と組み合わされて含む任意の薬理学的形態でよい。
【０１１４】
β−ラクタマーゼ阻害剤の治療上活性な量は、患者の対象の状態、年齢、性別および体重のような因子、ならびにβ−ラクタマーゼ阻害剤が対象において望ましい応答を惹起する能力に従って異なり得る。最適な治療応答を提供するように投薬計画を調整できる。例えば、いくつかの分割された用量を毎日投与できるか、または治療状況の緊急性により示されるように比例的に用量を低減できる。
【０１１５】
治療用または医薬用組成物を、例えば静脈内、皮下、筋肉内、経皮、鞘内もしくは脳内を含む当分野において公知の任意の適当な経路、またはエキソビボ処置プロトコールでの細胞への投与により投与することができる。投与は注射により急速に、または緩徐な注入もしくは徐放処方の投与によるような時間をかけてのいずれかでよい。
【０１１６】
β−ラクタマーゼ阻害剤を、望ましい医薬的または薬力学的特性を提供する薬剤と連結させるか、または抱合させることもできる。例えば脳血管関門を超える侵入または輸送を促進するために、β−ラクタマーゼ阻害剤を、トランスフェリン受容体に対する抗体のような当分野において公知の任意の物質に繋ぎ、そして静脈内注射により投与することができる(例えばFriden PM et al., Science 259：373−77(1993)参照)。さらに溶解性、安定性、半減期の望ましい特性およびその他の医薬的に有利な特性を得るために、β−ラクタマーゼ阻害剤をポリエチレングリコールのような重合体に安定して結び付けることができる(例えばDavis et al.,Enzyme Eng. 4：169−73(1978)；Burnham NL, Am. J. Hosp. Pharm. 51：210−18(1994))。
【０１１７】
さらにβ−ラクタマーゼ阻害剤は、細胞のサイトゾルへの送達を支援する組成物の形でよい。例えばβ−ラクタマーゼ阻害剤を細胞のサイトゾルに送達する能力のあるリポソームのような担体部分とβ−ラクタマーゼ阻害剤を抱合させることができる。かかる方法は当分野において周知である(例えばAmselem S et al., Chem. Phys. Lipids 64：219−37(1993)参照)。あるいは、β−ラクタマーゼ阻害剤を特異的な輸送ペプチドを含むように修飾することができるか、またはそのβ−ラクタマーゼ阻害剤を細胞に送達する能力のあるかかる輸送ペプチドに融合させることができる。加えて、β−ラクタマーゼ阻害剤をマイクロインジェクションにより細胞に直接分配することができる。
【０１１８】
組成物を通常医薬調製物の形態で用いる。かかる調製物を医薬分野で周知の様式で製造する。１つの好ましい調製物は、生理食塩水のベヒクルを利用するが、生理学的濃度のその他の無毒性塩、５％グルコース水溶液、無菌水等のようなその他の薬学的に許容される担体も使用できることが企図される。本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」には、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤等が含まれる。医薬的に活性な物質のためのかかる媒体および薬剤の使用は、当分野において周知である。任意の標準的な媒体または薬剤が、活性化合物と不適合である場合を除いて、治療用組成物におけるその使用が企図される。補助的な活性化合物を組成物に組み込むこともできる。適当なバッファーが組成物に存在することが望ましいこともあり得る。所望によりかかる溶液を凍結乾燥し、そして即時注射のための無菌水の添加による再構成のために準備された無菌アンプル中で保存することができる。一次溶媒は水性、または非水性でよい。β−ラクタマーゼ阻害剤を、組織に埋め込むことができる固体または半固体の生物学的に適合したマトリックスに組み込むこともできる。
【０１１９】
担体は処方のｐＨ、浸透圧、粘度、清澄性、色、無菌性、安定性、溶解速度または匂いを修飾または維持するためのその他の薬学的に許容される賦形剤を含有することができる。かかる賦形剤は単位投薬もしくは多回投与形態のいずれかの非経口投与のための、または連続もしくは定期的注入による直接注入のための投薬量を処方するために通常的および習慣的に用いられるこれらの物質である。
【０１２０】
いくつかの実施態様では、医薬用組成物はさらに有効量のβ−ラクタム抗生物質を含む。β−ラクタム抗生物質の実例には、ペニシリン系、セファロスポリン系、カルバペネム系、モノバクタム系、架橋モノバクタム系またはその組み合わせが挙げられる。ペニシリン系には限定するものではないが、ベンザチンペニシリン、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、プロカインペニシリン、オキサシリン、メチシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、テモシリン、アモキシシリン、アンピシリン、コアモキシクラブ、アズロシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アパルシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、スルベニシリン、メシシラム、ピブメシリナム、シクラシリン、タランピシリン、アスポキシシリン、クロキサシリン、ナフシリン、ピバンピシリンまたはその組み合わせが含まれる。セファロスポリン系には、限定するものではないがセファロチン、セファロリジン、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セフチゾキシム、セフォキシチン、セファセトリル、セフォチアム、セフォタキシム、セフスロジン、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフィネノキシム、セフィネタゾール、セファログリシン、セフォニシド、セフォジジム、セフピロム、セフタジジム、セフトリアクソン、セフピラミド、セフブペラゾン、セフォゾプラン、セフェピム、セフォセリス、セフルプレナム、セフゾナム、セフピミゾール、セフクリジン、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフポドキシムアキセチル、セフポドキシムプロキセチル、セフテラムピボキシル、セフェタメトピボキシル、セフカペンピボキシル、セフジトレンピボキシル、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、ロラカルベフ、ラタモキセフ、抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(ＭＲＳＡ)セファロスポリン系(例えばセフトビプロールまたはセフタロリン)またはその組み合わせが含まれる。カルバペネム系には、限定するものではないが、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ファロペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム、抗ＭＲＳＡカルバペネム系(例えばＰＺ−６０１またはＭＥ１０３６、Expert Rev. Anti−Infect. Ther. 6：39−49(2008)参照)またはその組み合わせが含まれる。モノバクタム系には、限定するものではないがアズトレオナム、カルモナム、ＢＡＬ３００７２(Basilea Poster F1−1173, Ann. Interscience Conf. Antimicrob. Agents Chemother.(2008))またはその組み合わせが含まれる。ＰＺ−６０１、ＭＥ１０３６およびＢＡＬ３００７２の構造に関しては図３を参照されたい。
【０１２１】
β−ラクタマーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩をβ−ラクタム抗生物質の用量と同時にまたは別個に投与できる。これを２つの活性成分の混合物の形態で、または２つの別個の活性成分の医薬用組み合わせの形態で実施できる。
【０１２２】
β−ラクタマーゼ阻害剤の、およびその薬学的に許容される塩の投薬量は広い許容限界内で異なり得て、そして各々の特定の場合において個体の症状に、および調節されるべき病原体に当然適応させるべきである。一般的に、細菌感染の処置における使用のために、１日用量はヒトにおける経口投与によれば０.２５０ｇ／日と１０ｇ／日の間か、またはさもなければ筋肉内もしくは静脈内経路によれば０.２５ｇ／日と１０ｇ／日の間でよい。さらにβ−ラクタマーゼ阻害剤の、またはその薬学的に許容される塩のβ−ラクタム抗生物質に対する比率もまた広い許容限界内で異なり得て、各々の特定の場合において個々の症状に適応させるべきである。一般的に約１：２０から約１：１にわたる比率が推奨される。
【０１２３】
投薬処方の薬物動態パラメーターおよび用いられる投与の経路に依存して、用量投与を反復することができる。
経口的に投与されることになっているβ−ラクタマーゼ阻害剤を含有する特定の処方もまた提供される。かかる処方は好ましくはカプセル化され、そして適当な担体を伴って固体投薬形態で処方される。適当な担体、賦形剤および希釈剤のいくつかの実例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、タルク、マグネシウム、ステアリン酸、水、鉱物油等が挙げられる。加えて処方には滑沢剤、湿潤剤、乳化および懸濁剤、保存剤、甘味剤または着香剤が含まれ得る。当分野において周知の手順を用いることにより、患者への投与の後に活性成分の急速、持続または遅延放出を提供するように組成物を処方できる。処方はまたタンパク質分解を減じる物質および／または例えば界面活性剤のような吸収を促進する物質を含有することもできる。
【０１２４】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、投薬単位形態で非経口用組成物を処方するのが特に有利である。本明細書で使用される投薬単位形態とは、処置されるべき哺乳動物対象に関して単位投薬として適している物理的に分離している単位を指し；各単位は必要な医薬用担体と共に、望ましい治療効果を生み出すように計算された予め決定された量の活性化合物を含有する。投薬単位形態に関する詳細は、(ａ)活性化合物の独特な特徴および達成されるはずの特定の治療効果；ならびに(ｂ)個体における処置の感度に関してかかる活性化合物の調剤の分野で固有の制限；により指示され、そしてそれに直接依存する。当業者は、例えば患者のおよその体重もしくは体表面積または身体空間が占める容積に従って、具体的な用量を容易に計算することができる。用量はまた、選択される特定の投与経路に依存して決定されよう。処置のための適切な投薬量を決定するために必要な計算のさらなる精緻化は、当業者により日常的に行われる。かかる計算は当業者により過度な実験を伴わずに、標的細胞のアッセイ調製物において本明細書に開示された活性を考慮して行うことができる。正確な投薬量は、標準的な用量−応答性研究と併せて決定される。実際に投与される組成物の量は、処置されるべきそのまたは複数の症状；投与されるべき組成物の選択；個々の患者の年齢、体重および応答性；患者の病徴の重篤度；ならびに選択された投与の経路を含む関連する環境を考慮して、医師により決定されることは理解されよう。
【０１２５】
例えばＬＤ５０(集団の５０％に対する致死用量)およびＥＤ５０(集団の５０％において治療上有効な用量)を決定するための、細胞培養または実験動物における標準的な医薬的手順により、かかる化合物の毒性および治療効果を決定することができる。毒性および治療効果の間の用量比は治療指数であり、そしてそれをＬＤ５０／ＥＤ５０比として表現することができる。大きな治療指数を呈する化合物が好ましい。毒性副作用を呈する化合物を使用できるが、非感染細胞に対する潜在的損傷を最小にし、そしてそれにより副作用を低減するために、罹患組織の部位に対してかかる化合物をターゲティングする送達系を設計するために注意を払うべきである。
【０１２６】
細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータを、ヒトにおける使用のためのある範囲の投薬量を処方するのに使用することができる。かかる化合物の投薬量はほとんどまたは全く毒性を伴わないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にあるのが好ましい。投薬量は用いられる投薬形態および利用される投与の経路に依存してこの範囲内で異なり得る。本明細書に開示される方法において使用される任意の化合物に関して、最初に細胞培養アッセイから治療上有効な用量を概算することができる。細胞培養において決定されたＩＣ５０(すなわち病徴の半数阻害を達成する被験化合物の濃度)を含む循環血漿濃度を達成するように、用量を動物モデルにおいて処方できる。かかる情報を用いて、ヒトにおいて有用な用量をさらに正確に決定することができる。例えば高速液体クロマトグラフィーにより血漿中のレベルを測定できる。
【０１２７】
細菌成長の阻止
本開示はまた例えばβ−ラクタム抗生物質に対する細菌耐性を低減させることにより、細菌成長を阻止するための方法をも提供し、かかる方法は細菌細胞培養物または細菌感染した細胞培養物、組織もしくは器官を本明細書に記載されるβ−ラクタマーゼ阻害剤と接触させることを含む。好ましくは本発明のβ−ラクタマーゼ阻害剤の投与により阻止されるべき細菌は、β−ラクタム抗生物質に対して耐性のある細菌である。さらに好ましくは、阻止されるべき細菌は、β−ラクタム抗生物質に対して高度に耐性であるβ−ラクタマーゼ陽性株である。「耐性」および「高度に耐性」なる用語は当業者には十分に理解されている(例えばPayne et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 38：767−772(1994)；Hanaki et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 30：1120−1126(1995)参照)。好ましくは、高度に耐性な細菌株は、それに対するメチシリンのＭＩＣが＞１００μｇ／ｍｌであるものである。好ましくはわずかに耐性の細菌株は、それに対するメチシリンのＭＩＣが＞２５μｇ／ｍｌであるものである。
【０１２８】
これらの方法は種々の局面で細菌成長を阻止するために有用である。特定の好ましい実施態様では、本発明の化合物をインビトロで実験的細胞培養物に投与して、β−ラクタム耐性細菌の成長を防御する。特定のその他の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ヒトを含む哺乳動物に投与して、インビボでのβ−ラクタム耐性細菌の成長を防御する。本発明のこの実施態様による方法は、ヒトを含む哺乳動物に治療上有効な期間、治療上有効量のβ−ラクタマーゼ阻害剤を投与することを含む。好ましくは、β−ラクタマーゼ阻害剤を、前記した医薬用組成物の形態で投与する。いくつかの実施態様では、β−ラクタム抗生物質を前記で記載されたβ−ラクタマーゼ阻害剤と共投与する。
【０１２９】
β−ラクタマーゼ活性の阻止に関するアッセイは、当分野において周知である。例えば、標準的な酵素阻止アッセイにおいて、化合物がβ−ラクタマーゼ活性を阻止する能力を用いることができる(例えばPage, Biochem J. 295：295−304(1993)参照)。かかるアッセイにおいて使用するためのβ−ラクタマーゼを細菌供給源から精製できるか、または多くのβ−ラクタマーゼをコードする遺伝子およびｃＤＮＡクローンが公知であるので、好ましくは組換えＤＮＡ技術により生成する(例えばCartwright & Waley, Biochem J. 221：505−12(1984)参照)。あるいは、β−ラクタマーゼを生成することが公知のまたはそのように操作された細菌の、阻害剤に対する感度を決定できる。その他の細菌阻止アッセイには寒天ディスク拡散および寒天希釈が含まれる(例えばTraub & Leonhard, Chemotherapy 43：159−67(1997)参照)。故にβ−ラクタマーゼ酵素を有効量の本発明の化合物と接触させることにより、またはβ−ラクタマーゼ酵素を生成する細菌を有効量のかかる化合物と接触させて細菌におけるβ−ラクタマーゼを阻害剤と接触させるようにすることにより、β−ラクタマーゼを阻止することができる。インビトロまたはインビボで接触を行うことができる。「接触」とは、β−ラクタマーゼおよび阻害剤を一緒にして、阻害剤がβ−ラクタマーゼに結合できるようにすることを意味する。β−ラクタマーゼを阻止するのに有効な化合物の量を経験的に決定でき、そしてかかる決定を行うことは当業者の範疇である。阻止にはβ−ラクタマーゼ活性の低減および排除の双方が含まれる。
【実施例】
【０１３０】
本明細書における開示を以下の実施例においてさらに定義する。これらの実施例は好ましい実施態様を示すが、例証のためにのみ与えられることは理解されるべきである。前記の考察およびこれらの実施例から当業者は好ましい特色を確認することができ、そしてその精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更および修飾を行って種々の使用および条件に適合させることができる。
【０１３１】
実施例１
(１Ｒ)−１−(２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ)−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
工程１：３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
テトラヒドロフラン(ＴＨＦ、７８ｍｌ)中(＋)−ピナンジオール(１０.０ｇ、５８.７ミリモル)および３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニルボロン酸(１３.０ｇ、５８.７ミリモル)の溶液を室温で３０分間攪拌した。溶液を真空下濃縮し、そして残留物をＳｉＯ２のクロマトグラフィーに供し、ヘキサン中２０％ジクロロメタン(ＤＣＭ)から７０％ＤＣＭ／ヘキサンのグラジエントを使用して、緩徐に結晶化する白色個体として生成物１７.７６ｇ(８５％)が得られた。エレクトロスプレーイオン化質量分析スペクトル(ＥＳＩ−ＭＳ)ｍ／ｚ３０１(ＭＨ−Ｃ４Ｈ９)＋
【０１３２】
工程２：３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ＴＨＦ(８４ｍｌ)中３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６.０ｇ、１６.８５ミリモル)およびクロロヨードメタン(１.５ｍｌ、２１.０６ミリモル)の溶液にｎ−ブチルリチウム(ｎ−ＢｕＬｉ、ヘキサン中２.５Ｍ、８.４ｍｌ、２１.０６ミリモル)を−１００℃で６分間かけて添加した。溶液を−１００℃で４５分間攪拌し、次いで浴を取り除き、そして溶液を周囲温度で１５時間攪拌した。水で反応をクエンチし、そして酢酸エチル(ＥｔＯＡｃ)で２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、そして真空下濃縮した。残留物をＳｉＯ２のクロマトグラフィーに供し、４０％ＤＣＭ／ヘキサンから９０％ＤＣＭ／ヘキサンのグラジエントを使用して、無色油状物として生成物４.２８ｇ(６９％)が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３１５(ＭＨ−Ｃ４Ｈ９)＋
【０１３３】
工程３：(１Ｒ)−３−［２−(２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ)−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イル)−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
無水ジクロロメタン(１.８ｍｌ、２８.２ミリモル)のＴＨＦ(３４ｍｌ)溶液にｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中２.５Ｍ、９.０ｍｌ、２２.５ミリモル)を−１００℃で１５分間かけて添加した。溶液を−１００℃で３０分間攪拌し、その時点で微結晶性ＬｉＣＨＣｌ２沈澱が見えた。３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６.９３ｇ、１８.７ミリモル)のＴＨＦ(１４ｍｌ)溶液を、フラスコの側面を下って溶液を滴らせることにより５分間かけて添加した。容器およびシリンジをＴＨＦ  ７ｍｌで洗浄し、そしてそれを反応物に添加した。混合物を−１００℃で５分間攪拌し、次いで０℃まで加温し、そして１時間維持した。次いで溶液を−７８℃まで冷却し、そしてリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＬＨＭＤＳ、ＴＨＦ中１.０Ｍ、２２.５ｍｌ、２２.５ミリモル)の溶液を５分間かけて添加した。反応物を一晩攪拌しながら徐々に加温した。次いで混合物を−１０℃まで冷却し、そして無水メタノール(９１０μｌ、２２.５ミリモル)を添加した。これを４５分間攪拌し、次いで浴を取り除き、そして溶液を周囲温度で１.２５時間攪拌した。−７８℃まで冷却した後、塩化２−チオフェンアセチル(３.０ｍｌ、２４.３ミリモル)を添加し、そして溶液を−７８℃で１５分間攪拌した。冷却浴を取り除き、そして溶液を周囲温度で完了するまで攪拌した。水で反応をクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、そして真空下濃縮して粗製生成物として黄色固体が得られた。固体を２／１ジエチルエーテル(Ｅｔ２Ｏ)／ヘキサン４０ｍｌで粉砕し、濾過し、固体を１／１  Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンで２回洗浄し、そして真空下乾燥させて灰白色固体として生成物５.９６ｇ(６１％)が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ５２４(ＭＨ)＋
【０１３４】
工程４：(１Ｒ)−１−(２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ)−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸の合成
(１Ｒ)−３−［２−(２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ)−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イル)−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５.６５ｇ、１０.８０ミリモル)の１,４−ジオキサン(７０ｍｌ)溶液に３Ｎ  ＨＣｌ  ７０ｍｌを添加した。混合物を１００℃まで加熱し、そして４５分間維持した。さらに３Ｎ  ＨＣｌ  １０ｍｌを添加し、そして混合物をさらに１０分間加熱した。溶液を冷却し、そしてＥｔ２Ｏで２回抽出した。水層を濃縮して粗製生成物として粘着性の残留物が得られた。残留物をＨ２Ｏ  １０ｍｌで粉砕して結晶化を誘起した。固体を濾過し、そして濾過ケーキを水で２回洗浄し、そして真空下乾燥させて灰白色粉末として生成物１.７０ｇ(４７％)が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３１６(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋
【０１３５】
実施例２
(１Ｒ)−１−(３−メトキシフェニルアセチルアミノ)−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
工程１：３−［２−［２−(３−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ］−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イル)−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
生成物をＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから６０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサンのグラジエントを使用して精製した以外は、実施例１の工程３に記載される手順に従って、３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび塩化３−メトキシフェニルアセチルからこれを調製した。生成物は収率８％で黄色泡状物として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ５４８(ＭＨ)＋
【０１３６】
工程２：(１Ｒ)−１−(３−メトキシフェニルアセチルアミノ)−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸の合成
１,４−ジオキサン１ｍｌおよび３Ｎ  ＨＣｌ  ６ｍｌ中３−［２−［２−(３−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ］−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イル)−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１２３ｍｇ、０.２２ミリモル)の溶液を反応が完了するまで１１０−１２０℃まで加熱し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、そして水層を濃縮してゴム状の残留物が得られた。水で粉砕して黄褐色固体として生成物１６ｍｇ(２０％)が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３４０(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋
【０１３７】
実施例３
(１Ｒ)−１−(３−クロロフェニルアセチルアミノ)−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
工程１：塩化３−クロロフェニルアセチルの合成
３−クロロフェニル酢酸(２.０ｇ)の塩化チオニル(９ｍｌ)溶液を１.５時間還流した。溶液を冷却し、そして真空下濃縮して黄色油状物として酸塩化物が得られた。
【０１３８】
工程２：３−［２−［２−(３−クロロ−フェニル)−アセチルアミノ］−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イル)−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例２の工程１に記載されるとおり、塩化３−クロロフェニルアセチルを使用して３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルからこれを調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ５５２(ＭＨ＋)、５７４(Ｍ＋Ｎａ)＋
【０１３９】
工程３：(１Ｒ)−１−(３−クロロフェニルアセチルアミノ)−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸の合成
実施例２の工程２に記載される手順に従って、３−［２−［２−(３−クロロ−フェニル)−アセチルアミノ］−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イル)−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルからこれを調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３４４(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋
【０１４０】
実施例４
(１Ｒ)−１−(２,５−ジメトキシフェニルアセチルアミノ)−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
実施例２に記載される手順に従って、３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび塩化２,５−ジメトキシフェニルアセチルから調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３７０(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋
【０１４１】
実施例５
(１Ｒ)−１−(シクロヘキシルアセチルアミノ)−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
実施例２に記載される手順に従って、３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび塩化シクロヘキシルアセチルから調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３１６(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋
【０１４２】
実施例６
(１Ｒ)−１−(２,５−ジフルオロフェニルアセチルアミノ)−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
実施例３に記載される手順に従って、３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３,５−ジフルオロフェニル酢酸から調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３４６(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋
【０１４３】
実施例７
(１Ｒ)−１−(３−ブロモフェニルアセチルアミノ)−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
実施例３に記載される手順に従って、３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−ブロモフェニル酢酸から調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３８８(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋
【０１４４】
実施例８
(１Ｒ)−１−(３−トリフルオロメチルフェニルアセチルアミノ)−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
実施例３に記載される手順に従って、３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−トリフルオロメチルフェニル酢酸から調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３７８(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋
【０１４５】
実施例９
(１Ｒ)−１−(４−トリフルオロメチルフェニルアセチルアミノ)−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
実施例３に記載される手順に従って、３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−トリフルオロメチルフェニル酢酸から調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３７８(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋
【０１４６】
実施例１０
(１Ｒ)−１−(３−チオフェン−２−イル−プロピオニルアミノ)−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
工程１：炭酸イソブチルエステル１−オクソ−３−チオフェン−２−イル−プロピルエステルの調製
ＤＣＭ(１６.８ミリモル)中３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸(１.３１ｇ、８.４ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ、１.６５ｍｌ、９.２ミリモル)の溶液にクロロギ酸イソブチル(１.１ｍｌ、８.４ミリモル)を０℃で添加した。混合物を０℃で４５分間攪拌して混合無水物の調製を完了した。
【０１４７】
工程２：３−［２−(３−チオフェン−２−イル−プロピオニルアミノ)−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イル)−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
アシル化剤として工程１からの０.５Ｍ炭酸イソブチルエステル１−オクソ−３−チオフェン−２−イル−プロピル溶液を使用した以外は、実施例２の工程１に記載されるとおり、これを調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ５３８(ＭＨ)＋
【０１４８】
工程３：(１Ｒ)−１−(３−チオフェン−２−イル−プロピオニルアミノ)−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸の合成
実施例２の工程２に記載されるとおり、３−［２−(３−チオフェン−２−イル−プロピオニルアミノ)−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イル)−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルからこれを調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３３０(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋
【０１４９】
実施例１１
(１Ｒ)−１−(３,４−ジメトキシフェニルアセチルアミノ)−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
実施例２に記載される手順に従って、３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび塩化３,４−ジメトキシフェニルアセチルから調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３７０(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋
【０１５０】
実施例１２
(１Ｒ)−１−(４−オクソ−４−チオフェン−２−イル−ブチリルアミノ)−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
実施例１０に記載される手順に従って、３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−オクソ−４−チオフェン−２−イル−酪酸から調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３５８(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋
【０１５１】
実施例１３
(１Ｒ)−１−(２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ)−２−(５−カルボキシ−２−メチルフェニル)エチル−１−ボロン酸
工程１：塩化３−ブロモ−４−メチルベンゾイルの合成
３−ブロモ−４−メチル安息香酸(１０.０ｇ、１６.５ミリモル)および塩化チオニル(４５ｍｌ、６１０ミリモル)の溶液を１時間還流した。過剰の塩化チオニルを留去し、トルエンを添加し、そしてこれを蒸溜して残留する塩化チオニルを追い出した。このように調製した酸塩化物をさらに精製することなく使用した。
【０１５２】
工程２：３−ブロモ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル)−４−メチル−ベンズアミドの合成
塩化３−ブロモ−４−メチルベンゾイル(３.８３ｇ、１６.５ミリモル)のＤＣＭ(６６ｍｌ)溶液に０℃でＤＩＥＡ(８.６ｍｌ、４９.５ミリモル)、続いて２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール(３.２ｍｌ、３３.０ミリモル)添加した。３０分間攪拌した後、水を添加し、そしてＥｔＯＡｃで溶液を２回抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、水、ブラインで２回洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)そして真空下濃縮して褐色ペースト状物として生成物を生じ、それをさらに精製することなく使用した。
【０１５３】
工程３：２−(３−ブロモ−４−メチル−フェニル)−４,４−ジメチル−４,５−ジヒドロ−オキサゾールの合成
３−ブロモ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル)−４−メチル−ベンズアミドが入ったフラスコに塩化チオニル(４.３５ｍｌ、５９.４ミリモル)を周囲温度で激しく攪拌しながら滴加した。即時に気体が発生し、そして反応物を２０分間攪拌した。溶液をＥｔ２Ｏ(１５０ｍｌ)に注ぎ、褐色固体の沈澱が得られた。濾過により固体を単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして次に水１５０ｍｌに溶解した。５％Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ９までの塩基性化を達成し、そして混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)そして真空下濃縮した。ＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用して黄色油状物として生成物４.１２ｇ(９０％)が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ２６８(ＭＨ)＋
【０１５４】
工程４：４,４−ジメチル−２−［４−メチル−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イル)−フェニル］−４,５−ジヒドロ−オキサゾールの合成
２−(３−ブロモ−４−メチル−フェニル)−４,４−ジメチル−４,５−ジヒドロ−オキサゾール(３.９８ｇ、４.８ミリモル)の無水ＴＨＦ(２５ｍｌ)溶液にアルゴン下−１００℃［ＭｅＯＨ、液体窒素スラッシュ浴］でｎ−ＢｕＬｉ(７.１４ｍｌ、ヘキサン中２.５Ｍ、１７.８６ミリモル)を滴加し、そして混合物を３０分間攪拌した。次いでＢ(ＯＭｅ)３(１.５４ｇ、１４.８ミリモル)を添加し、そして混合物を−７８℃で１.５時間攪拌した。その後得られた橙色溶液を塩化トリメチルシリル(ＴＭＳＣｌ、１.６１ｇ、１４.８ミリモル)でクエンチし、そして室温まで到達させた。１時間後、(＋)−ピナンジオール(３ｇ、１７.８ミリモル)の無水Ｅｔ２Ｏ(３ｍｌ)溶液を添加し、そして混合物を一晩攪拌した。反応物混合物をＥｔ２Ｏ(２０ｍｌ)とＨ２Ｏ(１５ｍｌ)の間で分配した。水相をＥｔ２Ｏ(３×３５ｍｌ)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、そして真空下濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製［Ｒｆ＝０.２１、(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０.９０、容量／容量)］により無色油状物として生じる化合物３.９ｇ(収率７３％)が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３６８(ＭＨ)＋
【０１５５】
工程５：４,４−ジメチル−２−［４−メチル−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イルメチル)−フェニル］−４,５−ジヒドロ−オキサゾールの合成
ＴＨＦ(１２ｍｌ)中４,４−ジメチル−２−［４−メチル−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イル)−フェニル］−４,５−ジヒドロ−オキサゾール(０.８１ｇ、２.２ミリモル)およびクロロヨードメタン(４６６ｍｇ、２.６５ミリモル)の溶液をアルゴン下−７８℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ(１.１５ｍｌ、ヘキサン中２.５Ｍ、２.８７ミリモル)を滴加し、そして混合物を一晩攪拌した。Ｈ２Ｏ(１０ｍｌ)で反応をクエンチし、そして水相をＥｔＯＡｃ(３×２５ｍｌ)で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして真空下濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製［Ｒｆ＝０.１６、(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０.９０、容量／容量)］により無色油状物として生じる化合物０.４６ｇ(収率５４％)が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３８２(ＭＨ)＋
【０１５６】
工程６：Ｎ−［２−［５−(４,４−ジメチル−４,５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル)−２−メチル−フェニル］−１−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イル)−エチル］−２−チオフェン−２−イル−アセトアミドの合成
無水ＴＨＦ(６ｍｌ)中ＣＨ２Ｃｌ２(０.１９ｍｌ、３.２ミリモル)にアルゴン下−１００℃でｎ−ＢｕＬｉ(０.９６ｍｌ、ヘキサン中２.５Ｍ、２.４１ミリモル)を滴加し、そして混合物を３０分間攪拌した。４,４−ジメチル−２−［４−メチル−３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イルメチル)−フェニル］−４,５−ジヒドロ−オキサゾール(７６８ｍｇ、２.０１ミリモル)のＴＨＦ(３ｍｌ)溶液を１０分間かけて添加した。３０分後、浴を取り除き、そして混合物を０℃まで緩徐に加温した。２時間後、反応フラスコを−７８℃まで冷却し、ＬＨＭＤＳ(２.２ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ、２.２ミリモル)を緩徐に添加し、そして生じる溶液を一晩攪拌しながら室温まで徐々に加温した。無水ＭｅＯＨ(７７.２ｍｇ、２.４１ミリモル)を−１０℃で添加し、反応物を同一温度で１時間、そして次に室温で１時間攪拌した。チオフェンアセチルクロリド(４１９ｍｇ、２.６ミリモル)を−７８℃で添加し、そして混合物を３０分間攪拌し、そして室温まで到達させた。２.５時間後、Ｈ２Ｏ(１０ｍｌ)で反応をクエンチし、そして水相をＥｔＯＡｃ(３×２５ｍｌ)で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして真空下濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製［Ｒｆ＝０.１５、(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０：５０、容量／容量)］により淡黄無色油状物として生じる化合物０.２４ｇ(収率２２％)が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ５３５(ＭＨ)＋
【０１５７】
工程７：(１Ｒ)−１−(２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ)−２−(５−カルボキシ−２−メチルフェニル)エチル−１−ボロン酸の合成
３Ｎ  ＨＣｌ(８ｍｌ)中Ｎ−［２−［４−(４,４−ジメチル−４,５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル)−２−メチル−フェニル］−１−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イル)−エチル］−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド(２４０ｍｇ、０.４５ミリモル)の溶液を１２０℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳにより反応の進行を出発材料の消失に関してモニタリングした。Ｈ２Ｏ(５ｍｌ)を添加し、そして混合物をＥｔ２Ｏ(３×２０ｍｌ)で抽出した。水溶液を真空下濃縮し、そして調製用ＨＰＬＣによりＣ１８逆相カラムを使用して精製し、白色固体として生成物２４ｍｇ(収率１５％)が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３３０(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋
【０１５８】
実施例１４
(１Ｒ)−１−(２−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−アセチルアミノ)−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
実施例１０に記載される手順に従って、３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−酢酸から調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３６３(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋
【０１５９】
実施例１５
(１Ｒ)−１−(２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ)−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
実施例３に記載される手順に従って、３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−ナフタレン酢酸から調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３６０(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋
【０１６０】
実施例１６
(１Ｒ)−１−(４−ブロモフェニルアセチルアミノ)−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
実施例３に記載される手順に従って、３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−ブロモフェニル酢酸から調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３８８(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋
【０１６１】
実施例１７
(１Ｒ)−１−(３−カルボキシフェニルアセチルアミノ)−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
実施例３に記載される手順に従って、３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−シアノフェニル酢酸から調製した。最終工程でシアノ基をカルボン酸に加水分解した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３５４(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋
【０１６２】
実施例１８
(１Ｒ)−１−(２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ)−２−(３−カルボキシ−４−クロロフェニル)エチル−１−ボロン酸
実施例１３に記載される手順に従って、３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−クロロ−５−ブロモ安息香酸から調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３５０(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋
【０１６３】
実施例１９
(１Ｒ)−１−(４−クロロフェニルアセチルアミノ)−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
実施例２に記載される手順に従って、３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび塩化４−クロロフェニルアセチルから調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３４４(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋
【０１６４】
実施例２０
(１Ｒ)−１−(２−ブロモフェニルアセチルアミノ)−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
実施例２に記載される手順に従って、３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび塩化２−ブロモフェニルアセチルから調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３４４(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋
【０１６５】
実施例２１
(１Ｒ)−１−(２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ)−２−(３−カルボキシ−４−フルオロフェニル)エチル−１−ボロン酸
実施例１３に記載される手順に従って、３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−フルオロ−５−ブロモ安息香酸から調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３３４(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋
【０１６６】
実施例２２
(１Ｒ)−１−(３−ヒドロキシフェニルアセチルアミノ)−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
工程１：(３−ベンジルオキシ−フェニル)−酢酸ベンジルエステルの合成
ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ、２４０ｍｌ)中３−ヒドロキシフェニル酢酸(１４.６５ｇ、９６ミリモル)、臭化ベンジル(２７.４ｍｌ、２３１ミリモル)、炭酸カリウム(３９.９ｇ、２８９ミリモル)の混合物を周囲温度で３日間攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、そして５０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサンで２回抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ、水、ブラインで２回洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、そして真空下濃縮して無色油状物として生成物２８.２ｇ(９２％)が得られ、それをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３１９(ＭＨ)＋
【０１６７】
工程２：３−ベンジルオキシフェニル酢酸の合成
(３−ベンジルオキシ−フェニル)−酢酸ベンジルエステル(９.０ｇ、２７.１ミリモル)、１Ｎ  ＮａＯＨ(８４ｍｌ、８４ミリモル)およびメタノール(８４ｍｌ)の溶液を５０℃まで加熱し、そして一晩攪拌した。水を添加し、そして混合物をＥｔ２Ｏで２回抽出した。水層を濃ＨＣｌでｐＨ１まで酸性にした。沈澱した固体を濾過により収集し、水で洗浄し、そして乾燥させて白色固体として生成物５.３４ｇ(７９％)が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ２４３(ＭＨ)＋
【０１６８】
工程３：塩化３−ベンジルオキシフェニルアセチルの合成
３−ベンジルオキシフェニル酢酸(２.７５ｇ、１１.４ミリモル)の塩化チオニル(８.５ｍｌ)溶液を２.５時間還流し、そして過剰の塩化チオニルを大気圧で蒸溜することにより除去し、そして次にクロロホルムを３回添加し、そして各回で真空下濃縮することにより残留塩化チオニルを除去した。
【０１６９】
工程４：３−［２−［２−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−アセチルアミノ］−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イル)−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例２の工程１に記載されるとおり、３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび塩化３−ベンジルオキシフェニルアセチルからこれを調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ６２４(ＭＨ)＋
【０１７０】
工程５：３−［２−［２−(３−ヒドロキシ−フェニル)−アセチルアミノ］−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イル)−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ＥｔＯＡｃ(１６ｍｌ)中３−［２−［２−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−アセチルアミノ］−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イル)−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.０３ｇ、１.６５ミリモル)および炭素上５重量％水酸化パラジウム(ほぼ５０ｍｇ)の溶液をＨ２  ３０ｐｓｉ下で１.５時間振盪した。混合物をCELITE(登録商標)に通して濾過し、そして濾液を濃縮して残留する出発材料の実質量を明らかにした。次いで材料をＥｔＯＡｃ  １２ｍｌを使用する水素化条件に再度供し、そして２時間振盪した。この時点で微量の出発材料のみが残留し、それで反応物をCELITE(登録商標)に通して濾過し、そして真空下濃縮した。ＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより２５％ＥｔＯＡＣ／ヘキサンから５０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサンのグラジエントを使用して白色泡状物として生成物４６９ｍｇ(５３％)が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ５３４(ＭＨ)＋
【０１７１】
工程６：(１Ｒ)−１−(３−ヒドロキシフェニルアセチルアミノ)−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸の合成
３−［２−［２−(３−ヒドロキシ−フェニル)−アセチルアミノ］−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イル)−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１６０ｍｇ、０.３０ミリモル)、１,４−ジオキサン(１.５ｍｌ)および３Ｎ  ＨＣｌ(６ｍｌ)の溶液を１１０℃まで加熱し、そして３０分間維持した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、そして水層を真空下濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏで２回および水で１回粉砕し、そして乾燥させて黄褐色固体として生成物３２.４ｍｇ(３１％)が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３２６(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋
【０１７２】
実施例２３
(１Ｒ)−１−(２−ナフタレン−２−イル−アセチルアミノ)−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
実施例３に記載される手順に従って、３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−ナフタレン酢酸から調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３６０(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋
【０１７３】
実施例２４
(１Ｒ)−１−(２−クロロフェニルアセチルアミノ)−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
実施例３に記載される手順に従って、３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−クロロフェニル酢酸から調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３４４(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋
【０１７４】
実施例２５
(１Ｒ)−１−(４−メトキシフェニルアセチルアミノ)−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
実施例２に記載される手順に従って、３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび塩化４−メトキシフェニルアセチルから調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３４０(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋
【０１７５】
実施例２６
(１Ｒ)−１−(２−ブロモ−４−メトキシフェニルアセチルアミノ)−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
実施例３に記載される手順に従って、３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−ブロモ−４−メトキシフェニル酢酸から調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４１８(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋
【０１７６】
実施例２７
(１Ｒ)−１−(２−(３−カルボキシメトキシ)フェニルアセチルアミノ)−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
工程１：３−［２−［２−(３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−フェニル)−アセチルアミノ］−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イル)−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ＤＭＦ(１.２ｍｌ)中、実施例２２に記載されるとおり、調製された３−［２−［２−(３−ヒドロキシ−フェニル)−アセチルアミノ］−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イル)−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２１２ｍｇ、０.４０ミリモル)およびＮａＨＣＯ３(３７ｍｇ、０.４４ミリモル)の溶液にブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル(２４０μｌ、１.６ミリモル)を添加し、そして混合物を１.５時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳにより生成物は明らかにならなかったので、Ｋ２ＣＯ３(４０ｍｇ、０.２９ミリモル)を添加し、そして」混合物を０℃で４０分間、次いで周囲温度で５時間攪拌した。反応物を４℃の冷蔵庫内に一晩置き、次いで室温でさらに４時間攪拌した。水で反応をクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで５回洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)そして真空下濃縮した。粗製材料のＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントを使用して白色泡状物として生成物７５ｍｇ(２９％)が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ６４８(ＭＨ)＋
【０１７７】
工程２：(１Ｒ)−１−(２−(３−カルボキシメトキシ)フェニルアセチルアミノ)−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸の合成
３−［２−［２−(３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−フェニル)−アセチルアミノ］−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イル)−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１１９ｍｇ、０.２２ミリモル)のＤＣＭ(１ｍｌ)溶液にＢＣｌ３(ＤＣＭ中１Ｍ、０.７５ミリモル)０.７５ｍｌを−７８℃で添加した。反応物を３.５時間攪拌し、−１０℃まで加温し、水でクエンチし、メタノールを添加し、そして混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。水層を真空下濃縮し、そして残留物を逆相ＨＰＬＣによりＣ１８カラムを使用して精製して、白色固体として生成物３.５ｍｇ(４.７％)が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３８４(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋
【０１７８】
実施例２８
(１Ｒ)−１−(２−［３−(１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ)−フェニル］−アセチルアミノ)−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
工程１：３−［２−｛２−［３−(１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ)−フェニル］−アセチルアミノ｝−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イル)−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ＤＣＭ(３ｍｌ)中、実施例２２に記載されるとおり、調製された３−［２−［２−(３−ヒドロキシ−フェニル)−アセチルアミノ］−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イル)−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３３２ｍｇ、０.６２ミリモル)、トリフェニルホスフィン(１９６ｍｇ、０.７５ミリモル)およびラセミ体１−メチル−３−ピロリジノール(８２μｌ、０.７５ミリモル)の溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル(ＤＩＡＤ、１４７μｌ、０.７５ミリモル)を添加した。反応物を一晩攪拌し、水１滴を添加して中間体をクエンチし、Ｎａ２ＳＯ４を添加して過剰の水をスカベンジし、そして混合物をＳｉＯ２のクロマトグラフィーに供し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃから３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭから１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントを使用した。生成物を淡黄色泡状物として単離した(１３０.５ｍｇ、３４％)。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ６１７(ＭＨ)＋
【０１７９】
工程２：塩酸(１Ｒ)−１−(２−［３−(１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ)−フェニル］−アセチルアミノ)−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸の合成
３−［２−｛２−［３−(１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ)−フェニル］−アセチルアミノ｝−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イル)−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１３０ｍｇ、０.２１ミリモル)および３Ｎ  ＨＣｌ  ６ｍｌの溶液を９５℃まで３０分間加熱した。溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、そして水層を真空下濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで３回粉砕して黄褐色粉末として塩酸塩７５ｍｇ(７７％)が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４２７(遊離塩基ＭＨ＋)
【０１８０】
実施例２９
(１Ｒ)−１−(２−チオフェン−３−イル−アセチルアミノ)−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
実施例３に記載される手順に従って、３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−チオフェン酢酸から調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３１６(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋
【０１８１】
実施例３０
(１Ｒ)−１−｛２−［３−(２−アミノ−エトキシ)−フェニル］−アセチルアミノ｝−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
工程１：(１Ｒ)−３−［２−｛２−［３−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ)−フェニル］−アセチルアミノ｝−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イル)−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例２２に記載されるとおり、調製された３−［２−［２−(３−ヒドロキシ−フェニル)−アセチルアミノ］−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イル)−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３００ｍｇ、０.５６ミリモル)の０℃の無水ＤＣＭ(２.８ｍｌ)溶液にＮ−Ｂｏｃ−エタノールアミン(１３５ｍｇ、０.８４ミリモル)、トリフェニルホスフィン(ＴＰＰ、０.８４ミリモル)および１,１’−アゾジカルボニルジピペリジン(ＡＤＤＰ、０.８４ミリモル)を添加した。５分間攪拌した後、冷却浴を取り除き、そして溶液を周囲温度で１.７５時間攪拌し、その時点でさらなるＮ−Ｂｏｃ−エタノールアミン(１３５ｍｇ)、ＴＰＰ(２００ｍｇ)およびＡＤＤＰ(２００ｍｇ)を添加した。これを１時間攪拌し、その時点でさらなるＮ−Ｂｏｃ−エタノールアミン(１３５ｍｇ)、ＴＰＰ(２００ｍｇ)およびＡＤＤＰ(２００ｍｇ)を添加した。溶液を一晩攪拌し、そして次に溶液をＳｉＯ２のクロマトグラフィーに直接供し、１０％ＥｔＯＡＣ／ＤＣＭから３０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭのグラジエントを使用した。生成物が黄色泡状物(０.５２ｇ)として得られ、酸化トリフェニルホスフィンを夾雑した。
【０１８２】
工程２：塩酸(１Ｒ)−１−｛２−［３−(２−アミノ−エトキシ)−フェニル］−アセチルアミノ｝−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸の合成
３−［２−｛２−［３−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ)−フェニル］−アセチルアミノ｝−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イル)−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５００ｍｇ)および３Ｎ  ＨＣｌ(８ｍｌ)の混合物を１００℃まで２５分間加熱した。冷却時に溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出し、そして水層を真空下濃縮し、吸湿性固体として標題化合物１２０ｍｇ(２工程で５０％)が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３６９(ＭＨ)＋
【０１８３】
実施例３１
塩酸(１Ｒ)−１−｛２−［３−(３−アミノ−プロピルオキシ)−フェニル］−アセチルアミノ｝−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
実施例３０に記載されるとおり、３−［２−［２−(３−ヒドロキシ−フェニル)−アセチルアミノ］−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イル)−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびＮ−Ｂｏｃ−プロピルアミンから調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３８３(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋
【０１８４】
実施例３２
(１Ｒ)−１−｛２−［３−(２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル］−アセチルアミノ｝−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
工程１：３−［２−｛２−［３−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル］−アセチルアミノ｝−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イル)−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例３０の工程１に記載されるとおり、３−［２−［２−(３−ヒドロキシ−フェニル)−アセチルアミノ］−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イル)−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−プロパノールから調製した。
【０１８５】
工程２：(１Ｒ)−１−｛２−［３−(２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル］−アセチルアミノ｝−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸の合成
３−［２−｛２−［３−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−エトキシ)−フェニル］−アセチルアミノ｝−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イル)−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１３０ｍｇ、０.２０ミリモル)の−７８℃のＤＣＭ(０.４ｍｌ)溶液にＢＣｌ３(ＤＣＭ中１.０Ｍ、１.２ｍｌ、１.２ミリモル)を添加した。−７８℃で２.５時間攪拌した後、溶液をほぼ１０℃まで加温し、そして水でクエンチした。ＤＣＭ、続いてＭｅＯＨを添加して全ての不溶性材料を溶解した。層を分離し、そして有機層を水で洗浄した(３回)。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、そして濃縮してゴム状の固体が得られた。ジエチルエーテルで粉砕して白色固体２０.６ｍｇ(２５％)が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３８４(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋
【０１８６】
実施例３３
(１Ｒ)−１−［２−(３−カルバモイルメトキシ−フェニル)−アセチルアミノ｝−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
工程１：３−［２−［２−(３−カルバモイルメトキシ−フェニル)−アセチルアミノ］−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イル)−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例２２に記載されるとおり、調製された３−［２−［２−(３−ヒドロキシ−フェニル)−アセチルアミノ］−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イル)−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３５０ｍｇ、０.６６ミリモル)のＤＭＦ(３ｍｌ)溶液にＫ２ＣＯ３(１８２ｍｇ、１.３２ミリモル)、続いてブロモアセトアミド(１８２ｍｇ、０.６６ミリモル)を添加した。不均一な混合物を６時間激しく攪拌し、水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水(４回)、ブラインで洗浄し、乾燥させ、そして真空下濃縮した。粗製生成物をＳｉＯ２のクロマトグラフィーに供し、７０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭから１００％ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用して、白色泡状物として生成物１２９ｍｇ(３３％)が得られた。
【０１８７】
工程２：(１Ｒ)−１−［２−(３−カルバモイルメトキシ−フェニル)−アセチルアミノ｝−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸の合成
３−［２−［２−(３−カルバモイルメトキシ−フェニル)−アセチルアミノ］−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イル)−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１２９ｍｇ、０.２２ミリモル)のＤＣＭ(０.２ｍｌ)溶液に−７８℃でＢＣｌ３(ＤＣＭ中１.０Ｍ、１.１ｍｌ、１.１ミリモル)を添加した。−７８℃で１.５時間の後、溶液をほぼ−１０℃まで加温し、そして水(３ｍｌ)の添加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した(２回)。有機層を合わせ、均等容量のヘキサンを添加し、そして溶液を水２ｍｌで３回洗浄した。全ての水層を合わせ、そして真空下濃縮した。調製用ＬＣによる精製により黄色固体として生成物１０ｍｇ(１１％)が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３８３(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋
【０１８８】
実施例３４
(１Ｒ)−１−(４−ヒドロキシフェニルアセチルアミノ)−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
実施例２２に記載されるとおり、３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−ヒドロキシフェニル酢酸からこれを調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３２６(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋
【０１８９】
実施例３５
(１Ｒ)−１−(４−チオフェン−２−イル−ブチリルアミノ)−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
実施例１０に記載されるとおり、３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−(２−チエニル)プロピオン酸からこれを調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３４４(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋
【０１９０】
実施例３６
(１Ｒ)−１−(４−シクロプロピル−４−オクソ−ブチリルアミノ)−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
実施例１０に記載されるとおり、３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−シクロプロピル−４−オクソ−酪酸からこれを調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３１６(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋
【０１９１】
実施例３７
(１Ｒ)−１−(４−ヒドロキシイミノ−４−チオフェン−２−イル−ブチリルアミノ)−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
工程１：炭酸イソブチルエステル４−オクソ−４−チオフェン−２−イル−ブチリルエステルの調製
ＤＣＭ(１４ｍｌ)中４−オクソ−４−(チオフェン−２−イル)ブタン酸(２.５７ｇ、１３.９５ミリモル)および４−メチルモルホリン(ＮＭＭ、１.７ｍｌ、１５.４ミリモル)の溶液にクロロギ酸イソブチル(１.８ｍｌ、１３.９５ミリモル)を０℃で添加した。混合物を０℃で４５分間攪拌して混合無水物の調製を完了した。
【０１９２】
工程２：(１Ｒ)−３−［２−(４−オクソ−４−チオフェン−２−イル−ブチリルアミノ)−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イル)−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
無水ジクロロメタン(０.７０ｍｌ、１０.９ミリモル)のＴＨＦ(１７ｍｌ)溶液にｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中２.５Ｍ、３.４ｍｌ、８.４ミリモル)を−１００℃で１５分間かけて添加した。溶液を−１００℃で３０分間攪拌し、その時点で微結晶性ＬｉＣＨＣｌ２沈澱が見えた。３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.８ｇ、７.０ミリモル)のＴＨＦ(６ｍｌ)溶液をシリンジにより５分間かけて添加した。混合物を−１００℃で１５分間攪拌し、次いで０℃まで加温し、そして２時間維持した。次いで溶液を−７８℃まで冷却し、そしてリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＬＨＭＤＳ、ＴＨＦ中１.０Ｍ、８.４ｍｌ、８.４ミリモル)を５分間かけて添加した。反応物を一晩攪拌しながら徐々に加温した。次いで混合物を−１０℃まで冷却し、そして無水メタノール(０.３３ｍｌ、８.４ミリモル)を添加した。これを４５分間攪拌し、次いで浴を取り除き、そして溶液を周囲温度で１.２５時間攪拌した。−７８℃まで冷却した後、工程１からの０.５Ｍ炭酸イソブチルエステル４−オクソ−４−チオフェン−２−イル−ブチリル溶液を添加し、そして溶液を−７８℃で１５分間攪拌した。冷却浴を取り除き、そして溶液を周囲温度で完了まで攪拌した。水で反応をクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)そして真空下濃縮して粗製生成物として黄色固体が得られた。残留物をＳｉＯ２のクロマトグラフィーに供し、２５％酢酸エチル(ＥｔＯＡｃ)／ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントを使用して、白色固体として生成物８６６ｍｇ(２１％)が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ５６６(ＭＨ)＋
【０１９３】
工程３：(１Ｒ)−３−［２−(４−オキシム−４−チオフェン−２−イル−ブチリルアミノ)−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イル)−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
(１Ｒ)−３−［２−(４−オクソ−４−チオフェン−２−イル−ブチリルアミノ)−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イル)−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１５０ｍｇ、０.２６５ミリモル)のメタノール(３ｍｌ)溶液に塩酸ヒドロキシルアミン(６０ｍｇ、０.８６０ミリモル)および酢酸カリウム(１７０ｍｇ、１.７３ミリモル)を逐次的に添加した。混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。次いで混合物を７０ｏＣで１時間還流した。冷却およびメタノールの除去後、粗製生成物をＳｉＯ２のクロマトグラフィーに供し、３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントを使用して、白色固体として生成物９５ｍｇ(６２％)が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ５８１(ＭＨ)＋
【０１９４】
工程４：(１Ｒ)−１−(４−オキシム−４−チオフェン−２−イル−ブチリルアミノ)−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸の合成
(１Ｒ)−３−［２−(４−オキシム−４−チオフェン−２−イル−ブチリルアミノ)−２−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イル)−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９５ｍｇ、０.１６ミリモル)のＤＣＭ(１.６ｍｌ)溶液に１Ｍ  ＢＣｌ３  ０.６ｍｌを−７８℃で添加した。反応物を３.５時間攪拌しながら緩徐に徐々に加温した。飽和重炭酸ナトリウムで反応をクエンチし、一方ｐＨ値を１と３の間に調節した。水層をジエチルエーテルで２回洗浄した。生成物をＣ１８カートリッジによりさらに精製して、白色粉末として最終生成物６.８ｍｇ(１０.６％)が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３７３(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋
【０１９５】
実施例３８
(１Ｒ)−１−(４−(４−メトキシ−フェニル)−４−オクソ−ブチリルアミノ)−２−(３−カルボキシフェニル)エチル−１−ボロン酸
実施例１０に記載されるとおり、３−(２,９,９−トリメチル−３,５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６.１.１.０２,６］デク−４−イルメチル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−(４−メトキシ−フェニル)−４−オクソ−酪酸からこれを調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３８２(ＭＨ−Ｈ２Ｏ)＋
【０１９６】
本発明の化合物の実例を各々の分子量(ＭＷ)および低分解能エレクトロスプレーイオン化質量分析結果(ＥＳＩ質量分析)と共に表１に示す。
【０１９７】
表１：本発明の化合物の実施例
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【０１９８】
実施例３９
β−ラクタマーゼ酵素アッセイの実験方法
β−ラクタマーゼの単離
一晩振盪培養物２０ｍｌから粗製β−ラクタマーゼ抽出物を調製した。ＳＨＶ−５またはＣＴＸＭ−１５を含有する大腸菌細胞およびＰ９９を含有するエンテロバクター・クロアカ細胞をさらに１０倍希釈し、そしてMueller-Hinton II(ＭＨ−ＩＩ)ブロス中３７℃で対数増殖期中期(６００ｎｍでＯＤ、.５−.８)まで成長させた。細胞を５０００ｇでペレット化し、洗浄し、そしてＰＢＳ(ｐＨ７.０)２ｍｌに再懸濁した。凍結および解凍、続く遠心の４サイクルによりβ−ラクタマーゼを抽出した。抽出物中のβ−ラクタマーゼ活性を発色性セファロスポリンニトロセフィンで測定した。各β−ラクタマーゼ調製物中のタンパク質の量をビシンコニン酸(ＢＣＡ)アッセイにより決定した。
【０１９９】
β−ラクタマーゼ阻止
β−ラクタマーゼ酵素の阻止のレベルを決定するために、化合物をＰＢＳ(ｐＨ７.０)で希釈してマイクロタイタープレート中で１００μＭと０.００５μＭの間の濃度を生じた。均等容量の希釈酵素ストックを添加し、そしてプレートを３７℃で１０分間インキュベートした。次いでニトロセフィン溶液を基質として各ウェルに最終濃度１００μＭで分注し、そしてプレートを即座にSPECTRAMAX(登録商標)Plus384(ハイスループットマイクロプレート分光光度計；Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA)で動力学プログラムを用いて、４８６ｎｍで１０分間読み取った。次いで代謝の最大速度を対照ウェル(阻害剤なし)のものと比較し、そして酵素阻止のパーセンテージを阻害剤の各濃度に関して計算した。SoftMax Pro5.0ソフトウェア(Molecular Devices Corp.)を使用して、基質の加水分解の初期速度を５０％まで低減させるのに必要な阻害剤の濃度(ＩＣ５０)を４８６ｎｍでのβ−ラクタマーゼの残留活性として計算した。
前記で記載された方法論を用いて、本発明の実例を、β−ラクタマーゼ酵素を阻止するその能力に関して評価した。異なるサブタイプ(ＳＨＶ−５およびＣＴＸＭ−１５はAmblerクラスＡ広域スペクトルβ−ラクタマーゼの異なるサブクラスを例示し、そしてＰ９９は染色体クラスＣ  ＡｍｐＣを示すことに留意されたい)にわたる代表的な酵素に関してこれらのアッセイの結果を表２にまとめ、ここでＡはＩＣ５０＞１μＭを示し、Ｂは０.１から１μＭのＩＣ５０を示し、そしてＣはＩＣ５０＜０.１μＭを示す。ＮＴ＝試験していない。
【０２００】
表２：本発明の化合物の実例による多様なβ−ラクタマーゼの阻止
【表４】
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【表５】
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【０２０１】
実施例４０
β−ラクタマーゼ阻止のインビトロ抗細菌アッセイ
β−ラクタマーゼ酵素を生成する細菌株の成長の阻止を増強する被験化合物の能力を決定するために、古典的な細胞基盤のスクリーニングアッセイを用いた。β−ラクタマーゼ酵素を生成する４つの細菌株：クラスＡ広域スペクトルβ−ラクタマーゼ(ＥＳＢＬ)ＣＴＸ−Ｍ−１５を発現する大腸菌、クラスＡ  ＥＳＢＬ  ＳＨＶ−５を発現する大腸菌、クラスＣ  Ｐ９９＋を発現するエンテロバクター・クロアカおよびクラスＡカルバペネマーゼＫＰＣ−２を発現する肺炎桿菌；を使用した。被験化合物がβ−ラクタマーゼ活性を阻止する能力を評価するために、出願者はブロス微量希釈アッセイの変法を用いた。Cation Adjusted Mueller Hinton Broth(ＣＡＭＨＢ、ＢＤ＃２１２３２２、BD Diagnostic Systems, Sparks, MD)でアッセイを行った。細菌株をＣＡＭＢＨブロス中３−５時間成長させた。４つ全ての株を５０μｇ／ｍｌアンピシリンの存在下で成長させて、耐性が維持されるのを確実にした。その間に被験化合物をＤＭＳＯで０.１ｍｇ／ｍｌストックまで希釈した。マイクロタイタープレートに化合物を添加し、そしてＣＡＭＨＢで３２μｇ／ｍｌから０.２５μｇ／ｍｌの最終濃度範囲で２倍連続希釈で希釈した。セファロスポリンを含有するＣＡＭＨＢの積層を最終静的濃度８μｇ／ｍｌで化合物に添加した。セフタジジム(ＣＡＺ、Ｓｉｇｍａ＃Ｃ３８０９−１Ｇ、Sigma−Aldrich, St. Louis, MO)をクラスＡ  ＥＳＢＬ  ＳＨＶ−５(ＭＩＣ単独＞１０２４μｇ／ｍｌ)を発現する大腸菌、AmblerクラスＡカルバペネマーゼＫＰＣ−２(ＭＩＣ単独＝３２μｇ／ｍｌ)を発現する肺炎桿菌、およびクラスＣ  Ｐ９９＋  ＡｍｐＣ(ＭＩＣ単独＝１２８μｇ／ｍｌ)を発現するエンテロバクター・クロアカに関するパートナー抗生物質として使用したが、一方セフォタキシム(ＴＡＸ、ＵＳＰ＃１０９７９０９、U.S. Pharmacopeia, Rockville, MD)を大腸菌ＣＴＸ−Ｍ−１５(ＭＩＣ単独＝１０２４μｇ／ｍｌ)に関するパートナー抗生物質として使用する。ＭＩＣ読み出しでの被験化合物の濃度決定により、β−ラクタマーゼ酵素活性を十分に阻止し、そしてセファロスポリンの固有の抗細菌活性を保護するために必要とされる被験物の濃度が示される。これらの化合物プレートの各々を、各細菌株に関して１つで４検体ずつ作成する。被験化合物の濃度決定に加えて、セファロスポリン系のパネルのＭＩＣもまた試験して、株が試験間で一貫して挙動していることを確実にする。一度被験化合物およびセファロスポリンを添加すると、プレートに播種できる。ＣＬＳＩブロス微量希釈法に従って播種を行う。播種後、プレートを３７℃で１６−２０時間インキュベートし、次いで被験化合物の最小阻止濃度(ＭＩＣ)を肉眼的に決定する。
【０２０２】
前記で記載された方法論を用いて、本発明の実例を、β−ラクタム抗生物質の存在下でβ−ラクタマーゼ生成細菌の成長を阻止するその能力に関して評価した。代表的な結果を表３に示し、ここでＡはＭＩＣ＞３２μｇ／ｍｌを示し、Ｂは２μｇ／ｍｌと３２μｇ／ｍｌの間のＭＩＣを示し、ＣはＭＩＣ＜２μｇ／ｍｌを示し、そしてＮＴは試験していない。
【０２０３】
表３：広いスペクトルの細菌成長の阻止。一定量(８μｇ／ｍｌ)のセファロスポリン抗生物質の存在下の本発明の化合物の実例のＭＩＣ。
【表６】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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