(57)【要約】  本発明は、式2011525535.tif 000145からなる、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲを阻害する化合物に関し、式中、変数は本明細書に定義される通りである。また、本発明は、かかる化合物を含む医薬組成物、キット、および製品、前記化合物の作製に有用な方法および中間体、ならびに前記化合物を使用する方法にも関する。
2011525535.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
2011525535.tif 000107
からなる化合物であって、式中、
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであって、それぞれ非置換であるか、または水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から独立して選択される、１〜５個の置換基で置換され、これらはそれぞれ非置換であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ4-6）アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、ヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から独立して選択される、１〜２個の置換基でさらに置換され、
Ｑは、ＯまたはＳであり、
Ｌは、−ＣＨＲ3−、−ＮＲ4−、および−Ｏ-からなる群から選択され、
Ｘ1は、ＣＲ5およびＮからなる群から選択され、
Ｘ2は、ＣＲ5'およびＮからなる群から選択され、
Ｒ1およびＲ3は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲ1およびＲ3が一緒になってシクロプロピルを形成し、
Ｒ2は、それぞれ置換または非置換の水素、（Ｃ1-6）アルコキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-6）アルキルアミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ヘテロ（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル、カルボニル（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル（Ｃ1-3）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）シクロアルキル（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式化合物、およびヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物からなる群から選択され、
Ｒ4は、それぞれ置換または非置換の水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選択され、かつ、
Ｒ5およびＲ5'は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選択される、化合物であるが、
但し、
Ｘ1がＮまたはＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、ＱがＯであり、Ｌが−ＣＨ2−、−ＮＨ−、またはＯであり、Ｒ1が水素、（Ｃ1-4）アルキル、またはヘテロ（Ｃ6）シクロアルキルであり、かつ環Ａがピリジル、ピリミジニル、またはピラジニルである時、環Ａは、環Ａの４位に結合されるアミノ、置換アミノ、置換オキシ、またはフルオロは有さず、ここで、環ＡがＸ1およびＸ2を含有する環に結合する際にそれを介する環原子が１位として数えられ、
Ｘ1がＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、ＱがＯであり、Ｌが−ＣＨＲ3−であり、Ｒ1およびＲ3が共に水素であり、かつ環Ａが１つの窒素環原子を含む５または６員のヘテロアリールである時、前記１つの窒素環原子は、前記ヘテロアリールがＸ1およびＸ2を含有する環に結合する際にそれを介する環原子に隣接する位置には位置せず、
Ｘ1がＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、ＱがＯであり、Ｌが−ＣＨＲ3−であり、Ｒ1およびＲ3が共に水素であり、かつ環Ａがピリミジニルである時、前記ピリミジニルの４位に位置する環原子は窒素ではなく、ここで、前記ピリミジニルがＸ1およびＸ2を含有する環に結合する際にそれを介する環原子が、１位として数えられ、
Ｘ1がＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、ＱがＯであり、Ｌが−ＮＨ-であり、かつ環Ａが上で定義される通りである時、Ｒ1は、アルキル、カルボニル、およびフェノキシ置換ピリジニルからなる群から選択されず、
Ｘ1がＮであり、Ｘ2がＣＨであり、ＱがＯであり、Ｌが−ＣＨＲ3-であり、かつ環Ａが上で定義される通りである時、Ｒ1およびＲ3は、共に置換フェニルではなく、
Ｘ1がＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、ＱがＯであり、Ｌが−ＣＨ2-であり、かつ環Ａが置換または非置換（Ｃ6-10）アリールである時、Ｒ1は、ハロ、またはチオカルボニル置換されたアミノ基ではなく、かつ、
2011525535.tif 000108
【請求項２】
式
2011525535.tif 000109
からなる請求項１に記載の化合物であるが、但し、
Ｘ1がＮまたはＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、Ｒ3が水素であり、Ｒ1が水素、非置換または置換（Ｃ1-4）アルキル、またはヘテロ（Ｃ6）シクロアルキルであり、かつ環Ａがピリジル、ピリミジニル、またはピラジニルである時、環Ａは、環Ａの４位に結合するアミノ、置換アミノ、置換オキシ、またはフルオロを有さず、ここで、環ＡがＸ1およびＸ2を含有する環に結合する際にそれを介する環原子が１位として数えられ、
Ｘ1がＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、Ｒ1およびＲ3が共に水素であり、かつ環Ａが１つの窒素環原子を含む５または６員のヘテロアリールである時、前記１つの窒素環原子は、前記ヘテロアリールがＸ1およびＸ2を含有する環に結合する際にそれを介する環原子に隣接する位置には位置せず、
Ｘ1がＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、Ｒ1およびＲ3が共に水素であり、かつ環Ａがピリミジニルである時、前記ピリミジニルの４位に位置する環原子は窒素ではなく、ここで、前記ピリミジニルがＸ1およびＸ2を含有する環に結合する際にそれを介する環原子が１位として数えられ、
Ｘ1がＮであり、Ｘ2がＣＨであり、かつ環Ａが請求項１で定義される通りである時、Ｒ1およびＲ3は、共に置換フェニルではなく、
Ｘ1がＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、Ｒ3が水素であり、かつ環Ａが置換または非置換（Ｃ6-10）アリールである時、Ｒ1は、ハロ、またはチオカルボニル置換アミノ基ではなく、かつ、
2011525535.tif 000110
【請求項３】
式
2011525535.tif 000111
からなるが、但し、
Ｘ1がＮまたはＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、Ｒ4が水素であり、Ｒ1が非置換または置換（Ｃ1-4）アルキルであり、かつ環Ａがピリジル、ピリミジニル、またはピラジニルである時、環Ａは、環Ａの４位に結合するアミノ、置換アミノ、置換オキシ、またはフルオロは有さず、ここで、環ＡがＸ1およびＸ2を含有する環に結合する際にそれを介する環原子が１位として数えられ、かつ、
Ｘ1がＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、かつ環Ａが請求項１で定義される通りである時、Ｒ1は、アルキル、カルボニル、およびフェノキシ置換ピリジニルからなる群から選択されない、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式
2011525535.tif 000112
からなるが、但し、
Ｘ1がＮまたはＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、Ｒ1が非置換または置換（Ｃ1-4）アルキルであり、かつ環Ａがピリジル、ピリミジニル、またはピラジニルである時、環Ａは、環Ａの４位に結合するアミノ、置換アミノ、置換オキシ、またはフルオロは有さず、ここで、環ＡがＸ1およびＸ2を含有する環に結合する際にそれを介する環原子が１位として数えられる、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
環Ａは、式
2011525535.tif 000113
のものであり、式中、
Ａ0はＣまたはＮであり、
Ａ1はＣＲ6またはＮであり、
Ａ2はＣＲ7またはＮであり、
Ａ3はＣＲ8またはＮであり、
Ａ4はＣＲ9またはＮであり、
Ａ5はＣＲ10またはＮであり、
それぞれのＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、オキソ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から独立して選択され、それらは、それぞれ非置換であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ4-6）アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、ヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基でさらに置換されるか、あるいはＲ6およびＲ7、Ｒ7およびＲ8、Ｒ8およびＲ9、ならびにＲ9およびＲ10のうちの１つが一緒になって、それぞれ非置換または置換の飽和、不飽和、または芳香族の環を形成する、請求項１〜４のうちのいずれか一項に記載の化合物であるが、
但し、
Ｘ1がＮまたはＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、ＱがＯであり、ＬがＣＨ2−、−ＮＨ−、またはＯ−であり、Ｒ1が水素、非置換または置換（Ｃ1-4）アルキル、またはヘテロ（Ｃ6）シクロアルキルであり、かつ環Ａがピリジル、ピリミジニル、またはピラジニルである時、Ｒ8は、アミノ、置換アミノ、置換オキシ、またはフルオロではなく、
Ｘ1がＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、ＱがＯであり、ＬがＣＨＲ3−であり、Ｒ1およびＲ3が共に水素であり、かつ環Ａがピリジルである時、Ａ1はＣＲ6であり、Ａ5はＣＲ10であり、
Ｘ1がＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、ＱがＯであり、ＬがＣＨ2-であり、Ｒ1が水素であり、かつ環Ａがピリミジニルである時、Ａ3はＮではなく、
Ｘ1がＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、ＱがＯであり、かつＬがＮＨ-である時、Ｒ1は、アルキル、カルボニル、およびフェノキシ置換ピリジニルからなる群から選択されず、
Ｘ1がＮであり、Ｘ2がＣＨであり、ＱがＯであり、ＬがＣＨＲ3-である時、Ｒ1およびＲ3は、共に置換フェニルではなく、
Ｘ1がＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、ＱがＯであり、ＬがＣＨ2-であり、かつ環Ａが置換または非置換（Ｃ6-10）アリールである時、Ｒ1は、ハロ、またはチオカルボニル置換されたアミノ基ではなく、かつ、
2011525535.tif 000114
【請求項６】
環Ａは、
2011525535.tif 000115
2011525535.tif 000116
からなる群から選択され、式中、
ｎは、１、２、３、または４であり、
ｏは、１、２、３、４、５、または６であり、
それぞれのＪは、独立してＮまたはＣＲ11であり、かつ、
それぞれのＲ11、Ｒ12、およびＲ13は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、オキソ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から独立して選択され、それらは、それぞれ非置換であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ4-6）アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、ヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から独立して選択される、１〜２個の置換基でさらに置換される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
環Ａは、
2011525535.tif 000117
からなる群から選択され、式中、
ｏは、１、２、３、４、５、または６であり、かつ、
それぞれのＲ11およびＲ13は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、オキソ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から独立して選択され、それらは、それぞれ非置換であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ4-6）アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、ヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から独立して選択される、１〜２個の置換基でさらに置換される、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
環Ａは、
2011525535.tif 000118
からなる群から選択され、式中、
それぞれのＪは、独立してＮまたはＣＲ13であり、かつ、
それぞれのＲ11は、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、オキソ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選択され、それらは、それぞれ非置換であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ4-6）アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、ヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から独立して選択される、１〜２個の置換基でさらに置換される、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
環Ａは、
2011525535.tif 000119
からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
環Ａは、式
2011525535.tif 000120
からなり、式中、
Ａ6はＣまたはＮであり、
Ａ7はＣＲ22、ＮＲ22、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ａ8はＣＲ23、ＮＲ23、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ａ9はＣＲ24、ＮＲ24、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ａ10はＣＲ25、ＮＲ25、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、かつ、
それぞれのＲ22、Ｒ23、Ｒ24、およびＲ25は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から独立して選択され、それらは、それぞれ非置換であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ4-6）アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、ヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から独立して選択される、１〜２個の置換基でさらに置換されるか、あるいはＲ22およびＲ23、Ｒ23およびＲ24、ならびにＲ24およびＲ25のうちの１つが一緒になって、非置換または置換の５、６、または７員の環を形成するが、
但し、
Ｘ1がＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、ＱがＯであり、ＬがＣＨＲ3−であり、Ｒ1およびＲ3が共に水素であり、かつ環Ａが１つの窒素環原子を含有するヘテロアリールである時、Ａ7はＮまたはＮＲ22ではなく、Ａ10はＮまたはＮＲ25ではなく、かつ、
Ｘ1がＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、ＱがＯであり、かつＬがＮＨ-である時、Ｒ1は、非置換または置換（Ｃ1-4）アルキルではない、請求項１〜４のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
環Ａは、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ピリジニルフラニル、ピリジニルチオフェニル、ピリジニルピラゾリル、ピリジニルイミダゾリル、ピリミジニルチアゾリル、ピリミジニルフラニル、ピリミジニルチオフェニル、ピリミジニルピラゾリル、ピリミジニルイミダゾリル、ピリミジニルチアゾリル、およびプリニルからなる群から選択され、それぞれが請求項１０に従うＲ22、Ｒ23、Ｒ24、およびＲ25と結合する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
2011525535.tif 000121
【請求項１３】
式
2011525535.tif 000122
からなり、式中、
環Ａは、
2011525535.tif 000123
からなる群から選択され、式中、
ｏは、１、２、３、４、５、または６であり、
それぞれのＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、オキソ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から独立して選択され、それらは、それぞれ非置換であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ4-6）アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、ヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から独立して選択される、１〜２個の置換基でさらに置換され、かつ、
それぞれのＲ11およびＲ13は、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、オキソ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から独立して選択され、それらは、それぞれ非置換であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ4-6）アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、ヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基でさらに置換される、請求項１に記載の化合物であるが、
但し、
環Ａがピリジニルまたはピラジニルである時、Ｒ8はアミノ、置換アミノ、置換オキシ、またはフルオロではなく、かつ、
環Ａが置換または非置換フェニルである時、Ｒ1は、ハロまたはチオカルボニル置換されたアミノではなく、かつ、
2011525535.tif 000124
【請求項１４】
環Ａは、式
2011525535.tif 000125
のものである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式
2011525535.tif 000126
からなり、式中、
環Ａは、
2011525535.tif 000127
からなる群から選択され、
それぞれのＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、オキソ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から独立して選択され、それらは、それぞれ非置換であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ4-6）アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、ヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から独立して選択される、１〜２個の置換基でさらに置換され、かつ、
それぞれのＲ11は、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、オキソ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選択され、それらは、（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、およびヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から選択される１〜２個の置換基を有するが、
但し、
Ｒ2およびＲ5'が共に水素である時、Ｒ1およびＲ3は、共に置換フェニルではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
環Ａは、式
2011525535.tif 000128
のものである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式
2011525535.tif 000129
からなり、式中、
環Ａは、
2011525535.tif 000130
2011525535.tif 000131
からなる群から選択され、式中、
ｎは、１、２、３、または４であり、
ｏは、１、２、３、４、５、または６であり、
それぞれのＪは、独立してＮまたはＣＲ11であり、
それぞれのＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、オキソ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、スルフィニル、アミノスルホニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から独立して選択され、それらは、それぞれ非置換であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ4-6）アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、ヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から独立して選択される、１〜２個の置換基でさらに置換され、
かつ、
それぞれのＲ11、Ｒ12、およびＲ13は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、オキソ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、スルホニルアミノ、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から独立して選択され、それらは、それぞれ非置換であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ4-6）アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、ヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基でさらに置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
環Ａは、式
2011525535.tif 000132
のものである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ2は、それぞれ非置換または置換の水素、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ヘテロ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、およびヘテロ（Ｃ1-5）シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１〜１８のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ2は水素である、請求項１〜１８のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ1は、それぞれ非置換または置換の水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、アミノ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ヘテロ（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル（Ｃ1-3）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）シクロアルキル（Ｃ1-3）アルキル、アリール（Ｃ1-3）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、およびヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から独立して選択される、請求項１〜２０のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ1は、それぞれ非置換または置換の水素、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ヘテロ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルコキシ、およびアミノからなる群から選択される、請求項１〜２０のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ1は水素である、請求項１〜２０のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ3は、それぞれ非置換または置換の水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、アミノ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ヘテロ（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル（Ｃ1-3）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）シクロアルキル（Ｃ1-3）アルキル、アリール（Ｃ1-3）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、およびヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から独立して選択される、請求項１〜２および５〜２３のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ3は、それぞれ非置換または置換の水素、（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルコキシ、およびアミノからなる群から選択される、請求項１〜２および５〜２３のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ3は水素である、請求項１〜２および５〜２３のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ1およびＲ3が一緒になって、非置換または置換のシクロプロピルを形成する、請求項１〜２、５〜１２〜１４、および１７〜２０のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ4は、それぞれ非置換または置換の水素、（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）シクロアルキル、フェニル、および（Ｃ1-5）ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１、３、５〜１２、および１９〜２３のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ4は水素である、請求項１、３、５〜１２、および１９〜２３のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ5およびＲ5'は、それぞれ独立して、それぞれ非置換または置換の水素、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ヘテロ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、およびヘテロ（Ｃ1-5）シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１〜１６および１９〜２９のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ5およびＲ5'は、存在する時、それぞれ水素である、請求項１〜１６および１９〜２９のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10は、存在する時、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシル、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式化合物、およびヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、およびヘテロ（Ｃ1-10）アリールからなる群から選択され、それらは、それぞれ非置換であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ4-6）アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、ヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から独立して選択される、１〜２個の置換基でさらに置換される、請求項５〜９および１３〜３１のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ6は、水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、およびヘテロ（Ｃ1-5）シクロアルキルからなる群から選択され、それらは、それぞれ非置換であるか、または前記１〜２個の置換基で置換される、請求項５〜９および１３〜３２のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ6は、水素または-ＮＨ2である、請求項５〜９および１３〜３２のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ7は、水素、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、カルボニル、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、（Ｃ3-6）シクロアルキル、および（Ｃ1-5）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、それらは、それぞれ非置換であるか、または前記１〜２個の置換基で置換される、請求項５〜８、１３、１５、１７、および１９〜３４のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ7は、水素、トリフルオロメチル、および-Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ14であり、式中、Ｒ14は（Ｃ1-6）アルキルである、請求項５〜８、１３、１５、１７、および１９〜３４のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ8は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、カルボニル、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノ、スルホニル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、およびヘテロ（Ｃ1-5）シクロアルキル、（Ｃ4-6）アリール、およびヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から選択され、それらは、それぞれ非置換であるか、または前記１〜２個の置換基で置換される、請求項５〜９および１３〜３６のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ8は、水素、ヒドロキシル、クロロ、シアノ、トリアゾリル、（Ｃ1-6）アルキルスルホニル、（Ｃ4-6）アリールスルホニル、（Ｃ1-6）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ1-6）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ4-6）アリールアミノスルホニル、（Ｃ1-6）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ1-6）アルキル、シアノ（Ｃ1-6）アルキル、-Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ14、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ14、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ14からなる群から選択され、式中、Ｒ14は、水素、（Ｃ1-6）アルキル、および（Ｃ3-6）シクロアルキルからなる群から選択され、それらは、それぞれ非置換であるか、または前記１〜２個の置換基で置換される、請求項５〜９および１３〜３６のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ8は、水素、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、-ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、-（ＣＨ3）2ＣＣＮ、−ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣＨ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、およびシクロプロピルアミノカルボニルからなる群から選択される、請求項５〜９および１３〜３６のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ8は、水素、クロロ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3からなる群から選択される、請求項５〜９および１３〜３６のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ9は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、カルボニル、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノ、スルホニル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）シクロアルキル、（Ｃ4-6）アリール、および（Ｃ1-5）ヘテロアリールからなる群から選択され、それらは、それぞれ非置換であるか、または前記１〜２個の置換基で置換される、請求項５〜９および１３〜４０のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ9は、水素、ヒドロキシル、クロロ、シアノ、トリアゾリル、（Ｃ1-6）アルキルスルホニル、（Ｃ4-6）アリールスルホニル、（Ｃ1-6）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ1-6）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ4-6）アリールアミノスルホニル、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルキルスルホニルアミノ、シアノ（Ｃ1-6）アルキル、-Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ14、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ14、-ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ14からなる群から選択され、式中、Ｒ14は、水素、および（Ｃ1-6）アルキル、および（Ｃ3-6）シクロアルキルからなる群から選択され、それらは、それぞれ非置換であるか、または前記１〜２個の置換基で置換される、請求項５〜９および１３〜４０のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ9は、水素、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、-ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、-Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、-（ＣＨ3）2ＣＣＮ、−ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣＨ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、-Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、および-ＮＨＳ（Ｏ）2−フェニルからなる群から選択される、請求項５〜９および１３〜４０のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ9は、水素、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3、-ＮＨＳ（Ｏ）2−フェニル、および-Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3からなる群から選択される、請求項５〜９および１３〜４０のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ10は、水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、およびヘテロ（Ｃ1-5）シクロアルキルからなる群から選択され、それらは、それぞれ非置換であるか、または前記１〜２個の置換基で置換される、請求項５〜９および１３〜４４のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ10は、水素、または-ＮＨ2である、請求項５〜９および１３〜４４のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ11は、水素、ハロ、シアノ、オキソ、カルボニル、アミノカルボニル、およびカルボニルアミノからなる群から選択され、それらは、それぞれ非置換であるか、または前記１〜２個の置換基で置換される、請求項６〜８、１３、１５、１７、１９〜４６のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ11は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、シアノ、カルボニル、アミノカルボニル、およびカルボニルアミノからなる群から選択され、それらは、それぞれ非置換であるか、または前記１〜２個の置換基で置換される、請求項６〜８、１３、１５、１７、１９〜４６のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ12は、水素、ハロ、シアノ、オキソ、カルボニル、アミノカルボニル、およびカルボニルアミノからなる群から選択され、それらは、それぞれ非置換であるか、または前記１〜２個の置換基で置換される、請求項６、１７、および１９〜４８のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ12は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、シアノ、カルボニル、アミノカルボニル、およびカルボニルアミノからなる群から選択され、それらは、それぞれ非置換であるか、または前記１〜２個の置換基で置換される、請求項６、１７、および１９〜４８のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ13は、水素、ハロ、シアノ、オキソ、カルボニル、アミノカルボニル、およびカルボニルアミノからなる群から選択され、それらは、それぞれ非置換であるか、または前記１〜２個の置換基で置換される、請求項６、７、１３、１７、１６、１９〜５０のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ13は、水素およびオキソからなる群から選択され、それらは、それぞれ非置換であるか、または前記１〜２個の置換基で置換される、請求項６、７、１３、１７、１６、１９〜５０のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、およびＲ25は、存在する時、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールからなる群から選択され、それらは、それぞれ非置換であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ4-6）アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、ヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から選択される置換基でさらに置換される、請求項１０〜１１および１９〜３１のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｎ−（５−（１Ｈ−インドール−５−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
５−（２−アセトアミドチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（６−（ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（６−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（６−（４−アミノフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（６−（１Ｈ−インドール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（６−（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（６−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド、
５−（２−アセトアミドベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（６−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（６−（５−アミノピラジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（６−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（６−シアノピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
３−（２−アセトアミドチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（５−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
４−（２−アセトアミドチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（５−（２−オキソインドリン−５−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（６−（７−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（２−アミノフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
４−（２−アセトアミドチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（５−（４−アセトアミドフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
４−（２−アセトアミドチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド、
４−（２−アセトアミドチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−（２−アセトアミドベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）フェニル）アセトアミド、
３−（２−アセトアミドベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（３−（２−アセトアミドベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（６−アミノピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（エチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（シクロプロパンスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド、および
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）アセトアミド
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロキシプロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロキシプロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロキシブタンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロキシブタンアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（２−ヒドロキシエチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（３−ヒドロキシプロピルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（３−（ジメチルアミノ）プロピルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（１−メチルピペリジン−４−スルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパンアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブタンアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド、
Ｎ−（５−（５−クロロ−６−（メチルスルホンアミド）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（７−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、および
Ｎ−（５−（７−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミドからなる群から選択される、化合物。
【請求項５５】
前記化合物は、医薬的に許容される塩の形態である、請求項１〜５４のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
前記化合物は、立体異性体の混合物として存在する、請求項１〜５４のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
前記化合物は、単一立体異性体として存在する、請求項１〜５４のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
活性成分として、請求項１〜５７のうちのいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項５９】
前記組成物は、経口投与用に適合される固形製剤である、請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
前記組成物は、経口投与用に適合される液体製剤である、請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
前記組成物は錠剤である、請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
前記組成物は、非経口投与用に適合される液体製剤である、請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
前記組成物は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、経頬、鼻腔内、リポソーム、吸入経由、膣、眼内、局所送達経由、皮下、脂肪内、関節内、およびくも膜下腔内からなる群から選択される経路による投与用に適合される、請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
請求項１〜５７のうちのいずれか一項に記載の化合物と、
前記化合物が投与される疾患状態の表示、前記化合物の保存情報、投薬情報、および前記化合物の投与方法に関する指示からなる群から選択される情報のうちの１つ以上を含む説明書と、を含む、キット。
【請求項６５】
前記キットは、複数回剤形の前記化合物を含む、請求項６４に記載のキット。
【請求項６６】
請求項１〜５７のうちのいずれか一項に記載の化合物と、
包装材料と、を含む、製品。
【請求項６７】
前記包装材料は、前記化合物を収容するための容器を含む、請求項６６に記載の製品。
【請求項６８】
前記容器は、前記化合物が投与される疾患状態、保存情報、投薬情報、および／または前記化合物の投与方法に関する指示からなる群のうちの１つ以上の要素を表示するラベルを含む、請求項６７に記載の製品。
【請求項６９】
前記製品は、複数回剤形の前記化合物を含む、請求項６６に記載の製品。
【請求項７０】
請求項１〜５７のうちのいずれか一項に記載の化合物を対象に投与することを含む、治療方法。
【請求項７１】
クラスＩホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）と、請求項１〜５７のうちのいずれか一項に記載の化合物とを接触させることを含む、クラスＩ  ＰＩ３Ｋを阻害する方法。
【請求項７２】
前記クラスＩ  ＰＩ３Ｋを生体内で阻害するために、請求項１〜５７のうちのいずれか一項に記載の化合物を対象内に存在させることを含む、クラスＩ  ＰＩ３Ｋを阻害する方法。
【請求項７３】
生体内で第２の化合物に変換される第１の化合物を対象に投与することを含み、前記第２の化合物は、生体内で前記クラスＩ  ＰＩ３Ｋを阻害し、前記第２の化合物は、請求項１〜５７のうちのいずれか一項に記載の化合物である、クラスＩ  ＰＩ３Ｋを阻害する方法。
【請求項７４】
クラスＩ  ＰＩ３Ｋが、疾患状態の病理および／または総体症状の一因となる活性を有する前記疾患状態を治療する方法であって、請求項１〜５７のうちのいずれか一項に記載の化合物を、前記疾患状態に対する治療有効量で対象内に存在させることを含む、方法。
【請求項７５】
クラスＩ  ＰＩ３Ｋが、疾患状態の病理および／または総体症状の一因となる活性を有する前記疾患状態を治療する方法であって、前記方法は、請求項１〜５７のうちのいずれか一項に記載の化合物を対象に投与することを含み、前記化合物は、前記疾患状態に対する治療有効量で前記対象内に存在する、方法。
【請求項７６】
クラスＩ  ＰＩ３Ｋが、疾患状態の病理および／または総体症状の一因となる活性を有する前記疾患状態を治療する方法であって、前記方法は、生体内で第２の化合物に変換される第１の化合物を対象に投与することを含み、前記第２の化合物は、生体内でクラスＩ  ＰＩ３Ｋを阻害し、前記第２の化合物は、請求項１〜５７のうちのいずれか一項に記載の化合物である、方法。
【請求項７７】
哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）と、請求項１〜５７のうちのいずれか一項に記載の化合物とを接触させることを含む、ｍＴＯＲを阻害する方法。
【請求項７８】
生体内でｍＴＯＲを阻害するために、請求項１〜５７のうちのいずれか一項に記載の化合物を対象内に存在させることを含む、ｍＴＯＲを阻害する方法。
【請求項７９】
生体内で第２の化合物に変換される第１の化合物を対象に投与することを含み、前記第２の化合物は、生体内でｍＴＯＲを阻害し、前記第２の化合物は、請求項１〜５７のうちのいずれか一項に記載の化合物である、ｍＴＯＲを阻害する方法。
【請求項８０】
ｍＴＯＲが、疾患状態の病理および／または総体症状の一因となる活性を有する前記疾患状態を治療する方法であって、請求項１〜５７のうちのいずれか一項に記載の化合物を、前記疾患状態に対する治療有効量で対象内に存在させることを含む、方法。
【請求項８１】
ｍＴＯＲが、疾患状態の病理および／または総体症状の一因となる活性を有する前記疾患状態を治療する方法であって、前記方法は、請求項１〜５７のうちのいずれか一項に記載の化合物を対象に投与することを含み、前記化合物は、前記疾患状態に対する治療有効量で前記対象内に存在する、方法。
【請求項８２】
ｍＴＯＲが、疾患状態の病理および／または総体症状の一因となる活性を有する前記疾患状態を治療する方法であって、前記方法は、生体内で第２の化合物に変換される第１の化合物を対象に投与することを含み、前記第２の化合物は、生体内でｍＴＯＲを阻害し、前記第２の化合物は、請求項１〜５７のうちのいずれか一項に記載の化合物である、方法。
【請求項８３】
ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲと、請求項１〜５７のうちのいずれか一項に記載の化合物とを接触させることを含む、クラスＩ  ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲの両方を阻害する方法。
【請求項８４】
生体内でＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲを阻害するために、請求項１〜５７のうちのいずれか一項に記載の化合物を対象内に存在させることを含む、クラスＩ  ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲの両方を阻害する方法。
【請求項８５】
生体内で第２の化合物に変換される第１の化合物を対象に投与することを含み、前記第２の化合物は、生体内でクラスＩ  ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲの両方を阻害し、前記第２の化合物は、請求項１〜５７のうちのいずれか一項に記載の化合物である、クラスＩ  ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲの両方を阻害する方法。
【請求項８６】
クラスＩ  ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲがそれぞれ、疾患状態の病理および／または総体症状の一因となる活性を有する前記疾患状態を治療する方法であって、請求項１〜５７のうちのいずれか一項に記載の化合物を、前記疾患状態に対する治療有効量で対象内に存在させることを含む、方法。
【請求項８７】
クラスＩ  ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲがそれぞれ、疾患状態の病理および／または総体症状の一因となる活性を有する前記疾患状態を治療する方法であって、前記方法は、請求項１〜５７のうちのいずれか一項に記載の化合物を対象に投与することを含み、前記化合物は、前記疾患状態に対する治療有効量で前記対象内に存在する、方法。
【請求項８８】
クラスＩ  ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲがそれぞれ、疾患状態の病理および／または総体症状の一因となる活性を有する前記疾患状態を治療する方法であって、前記方法は、生体内で第２の化合物に変換される第１の化合物を対象に投与することを含み、前記第２の化合物は、生体内でクラスＩ  ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲの両方を阻害し、前記第２の化合物は、請求項１〜５７のうちのいずれか一項に記載の化合物である、方法。
【請求項８９】
前記疾患状態は、腫瘍、癌、癌転移、アレルギー／喘息、免疫系の疾患および病態、炎症、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患および病態、心血管系疾患、ウイルス感染、皮膚疾患、ならびに制御されない血管形成に関連する疾患および病態からなる群から選択される、請求項７４〜７６、８０〜８２、および８６〜８８のうちのいずれか一項に記載の方法。
【請求項９０】
前記疾患状態は癌である、請求項７４〜７６、８０〜８２、および８６〜８８のうちのいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
前記癌は、乳房、結腸直腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、および気管支肺胞上皮癌を含む）、および前立腺の癌、胆管、骨、膀胱、頭頸部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、睾丸、甲状腺、子宮、頸部、および外陰の癌、ならびに白血病（ＡＬＬおよびＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫、およびリンパ腫からなる群から選択される、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記癌は、扁平上皮癌、星状細胞腫、カポジ肉腫、神経膠芽腫、非小細胞肺癌、膀胱癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌、泌尿生殖器癌、胃腸癌、腎癌、血液癌、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む）、骨髄異形成症候群、および中皮腫からなる群から選択される、請求項９０に記載の方法。
【請求項９３】
前記疾患状態は慢性炎症である、請求項７４〜７６、８０〜８２、および８６〜８８のうちのいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
前記慢性炎症疾患は、炎症性腸疾患、乾癬、サルコイドーシス、および関節リウマチからなる群から選択される、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
医薬として使用するための、請求項１〜５７のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９６】
クラスＩ  ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲを阻害するための医薬の製造における、請求項１〜５７のうちのいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９７】
クラスＩ  ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲが、疾患状態の病理および／または総体症状の一因となる活性を有する前記疾患状態を治療するための医薬の製造における、請求項１〜５７のうちのいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９８】
癌を治療するための医薬の製造における、請求項１〜５７のうちのいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９９】
慢性炎症性疾患を含む炎症性疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１〜５７のうちのいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１００】
前記クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、クラスＩＡ  ＰＩ３Ｋである、請求項７１〜７６、８６〜９４、および９６〜９７のうちのいずれか一項に記載の方法および使用。
【請求項１０１】
前記クラスＩＡ  ＰＩ３Ｋは、クラスＩＡ  ＰＩ３Ｋαである、請求項１００に記載の方法および使用。
【請求項１０２】
前記クラスＩＡ  ＰＩ３Ｋは、ＰＩ３Ｋβである、請求項１００に記載の方法および使用。
【請求項１０３】
前記クラスＩＡ  ＰＩ３Ｋは、ＰＩ３Ｋδである、請求項１００に記載の方法および使用。
【請求項１０４】
前記クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ＰＩ３Ｋγである、請求項７１〜７６、８６〜９４、および９６〜９７のうちのいずれか一項に記載の方法および使用。
【請求項１０５】
式
2011525535.tif 000133
を有する環化中間体と無水酢酸とを、式
2011525535.tif 000134
を有する第２の中間体を形成する条件下で反応させることと、
前記第２の中間体と、式
2011525535.tif 000135
を有する化合物とを、式
2011525535.tif 000136
を有する生成物を形成する条件下でカップリングすることと、を含み、式中、
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであって、それぞれ非置換であるか、または水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から独立して選択される、１〜５個の置換基で置換され、これらはそれぞれ非置換であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ4-6）アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、ヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から独立して選択される、１〜２個の置換基でさらに置換されるが、
但し、
環Ａがピリジル、ピリミジニル、またはピラジニルである時、環Ａは、環Ａの４位に結合するアミノ、置換アミノ、置換オキシ、またはフルオロを有さず、ここで、環ＡがＸ1およびＸ2を含有する環に結合する際にそれを介する環原子が１位として数えられる、過程。
【請求項１０６】
６−ブロモ−３−アミノピリジンと、酢酸中のチオシアン酸カリウムおよび臭素とを反応させて、環化中間体を形成することを含む、請求項１０５に記載の過程。
【請求項１０７】
環Ａは、
2011525535.tif 000137
からなる群から選択され、式中、
それぞれのＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、オキソ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から独立して選択され、それらは、それぞれ非置換であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ4-6）アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、ヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基でさらに置換され、かつ、
Ｒ11は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、オキソ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選択され、それらは、それぞれ非置換であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ4-6）アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、ヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基でさらに置換される、請求項１０５または請求項１０６のうちのいずれかに記載の過程。
【請求項１０８】
環Ａは、式
2011525535.tif 000138
のものである、請求項１０７に記載の化合物。
【請求項１０９】
式
2011525535.tif 000139
を有する出発材料と、式
2011525535.tif 000140
の化合物とを、式
2011525535.tif 000141
の中間体を形成する条件下で反応させることと、
前記中間体と無水酢酸とを、式
2011525535.tif 000142
を有する生成物を形成する条件下で反応させることと、を含み、式中、
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであって、それぞれ非置換であるか、または水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から独立して選択される、１〜５個の置換基で置換され、これらはそれぞれ非置換であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ4-6）アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、ヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から独立して選択される、１〜２個の置換基でさらに置換されるが、
但し、
環Ａがピリジル、ピリミジニル、またはピラジニルである時、環Ａは、環Ａの４位に結合するアミノ、置換アミノ、置換オキシ、またはフルオロを有さず、ここで、環ＡがＸ1およびＸ2を含有する環に結合する際にそれを介する環原子が１位として数えられる、過程。
【請求項１１０】
環Ａは、
2011525535.tif 000143
からなる群から選択され、式中、
ｏは、１、２、３、４、５、または６であり、
それぞれのＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、オキソ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、スルフィニル、アミノスルホニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から独立して選択され、それらは、それぞれ非置換であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ4-6）アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、ヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基でさらに置換され、かつ、
それぞれのＲ11およびＲ13は、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、オキソ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から独立して選択され、それらは、それぞれ非置換であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ4-6）アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、ヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基でさらに置換されるが、
但し、
環Ａがピリジニルまたはピラジニルである時、Ｒ8は、アミノ、置換アミノ、置換オキシ、またはフルオロではない、請求項１０９に記載の過程。
【請求項１１１】
環Ａは、式
2011525535.tif 000144
のものである、請求項１１０に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナーゼを阻害するために使用され得る化合物、ならびにこれらの化合物を含む組成物、キット、および製品に関する。本発明は、キナーゼを阻害するための方法、ならびに本発明に従う化合物を使用する治療方法にも関する。さらに、本発明は、本発明の化合物、ならびにそのような方法において有用な中間体を形成する方法に関する。具体的に、本発明は、ラパマイシンキナーゼ（ｍＴＯＲ）および／または１つ以上のホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の哺乳類標的の酵素阻害剤、これらの化合物を含む組成物、キット、および製品、ｍＴＯＲおよび／または１つ以上のＰＩ３Ｋ酵素を阻害するための方法、およびｍＴＯＲおよび／または１つ以上のＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤を形成する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）群は、それらのキナーゼドメイン内で配列相同性を示すが、顕著な基質特異性、発現パターン、および調節モードを有する１５キナーゼを含む（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．７０：５３５−６０２に掲載される）。クラスＩ  ＰＩ３Ｋ（ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δ、およびｐ１１０γ）は、調節サブユニットに従ってＩＡまたはＩＢに細分され、Ａｋｔ／ＰＤＫ１経路、Ｔｅｃファミリーキナーゼ、およびＲｈｏファミリーＧＴＰａｓｅ等の下流エフェクタを用いる、脂質二次メッセンジャーＰＩ（３，４，５）Ｐ3（ホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリスリン酸）の形成を触媒する。クラスＩＡ酵素（α、β、δ）は、受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＩｎｓＲおよびＩＧＦ−１Ｒ等の成長因子受容体）との相互作用によって活性化される、２つのＳＨ２ドメインを含むｐ８５調節サブユニットを有するが、クラスＩＢ（γ）は、ＧＰＣＲによって活性化される、ｐ１０１調節サブユニットを有する。二次メッセンジャーとして、次に、ＰＩ（３，４，５）Ｐ3は、ドッキング部位として作用し、プレクストリン相同（ＰＨ）ドメインおよび最近同定されたＦＹＶＥおよびフォックスドメイン等の３−ホスホイノシチド結合ドメインを含有するタンパク質を動員して活性化する。ＰＩ３Ｋに媒介されるＰＩ（３，４，５）Ｐ3の産生によって影響される下流標的の例は、１）細胞成長、生存、および増殖を促進するタンパク質キナーゼ、例えば、Ａｋｔ（ＰＫＢ）、ＰＤＫ１（ホスホイノシチド依存性キナーゼ１）およびＴｅｃファミリーキナーゼ、２）ＧＴＰａｓｅ媒介細胞運動性および酵素輸送を調節する、ＧＡＰ（ＧＴＰａｓｅ活性タンパク質）およびＧＥＦ（グアニンヌクレオチド交換因子）、および３）主要なシグナリング複合体のアセンブリの核を成す足場タンパク質を含む。したがって、この単一の脂質二次メッセンジャーを通して、クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、細胞外ホルモン投入を多様な細胞過程を制御する細胞内シグナリングタンパク質に結びつけることができる。
【０００３】
クラスＩＩ（ＣＩＩα、ＣＩＩβ、およびＣＩＩδ）およびＩＩＩ（Ｖｐｓ３４）ＰＩ３Ｋは、ＰＩ（３）ＰおよびＰＩ（３，４）Ｐ2の形成を通じて、細胞内輸送において役割を果たすと思われるが、それらの生理学的意義は、まだ解明されていない。クラスＩＶ酵素、いわゆるＰＩＫＫ（ＰＩ３Ｋ関連タンパク質キナーゼ）は、ＰＩ３Ｋと相同性を共有するセリン／トレオニンタンパク質キナーゼのサブファミリーであるが、ホスホイノシチド脂質ではなくタンパク質をリン酸化する。ＰＩＫＫは、ゲノムの完全性を監視する主要キナーゼ（ＡＴＭまたは運動失調−毛細血管拡張性失調変異）、ＡＴＲ（ＡＴＰ−およびＲａｄ３関連）、Ｓｍｇ−１およびＤＮＡ−ＰＫ（ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ）、ならびにｍＴＯＲ（哺乳類ラパマイシン標的タンパク質）、タンパク質合成および細胞成長を制御するために栄養および成長因子シグナルを統合するキナーゼを含む。ｍＴＯＲシグナリングの役割は、以下でさらに詳細に論じられる。
【０００４】
現在、クラスＩＡ  ＰＩ３Ｋ酵素は、多様なヒト癌において、直接または間接的に腫瘍形成に寄与するという証拠が多数存在する（Ｖｉｖａｎｃｏ，Ｉ．，ａｎｄ  Ｓａｗｙｅｒｓ，Ｃ．Ｌ．（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ２：４８９−５０１）。ＰＩ（３，４，５）Ｐ3レベル異常は、癌の多くの形態で頻繁に発生し、ＰＩ３Ｋの活性化、または３−リン酸をＰＩ（３，４，５）Ｐ3から除去して、ＰＩ（４，５）Ｐ2、つまりＰＴＥＮ（第１０染色体上で削除されるホスファターゼおよびテンシンホモログ）を再調節するホスホイノシチド３−リン酸ホスファターゼの不活性化のいずれかによってもたらされる。例えば、最近のデータは、ヒト乳癌の少なくとも５０％に、ＰＩ３ＫαまたはＰＴＥＮのいずれかにおける変異が関与することを示唆している（Ｌｕｏ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ４：２５７−２６２；Ｓａａｌ，Ｌ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６５：２５５４−２５５９）。ｐ１１０αサブユニットは、ある種の腫瘍、例えば、卵巣（Ｓｈａｙｅｓｔｅｈ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２１：９９−１０２）および子宮頸部（Ｍａ，Ｙ．−Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２０００）１９：２７３９−２７４４）の腫瘍において増幅される。さらに最近では、ｐ１１０α触媒サブユニットの触媒部位内における変異の活性化は、様々な他の腫瘍、例えば、直腸結腸領域および乳房および肺の腫瘍と関連付けられている（Ｓａｍｕｅｌｓ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００４）３０４：５５４；Ｂａｄｅｒ，Ａ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ５：９２１−９２９；Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｗ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｎａｔｕｒｅ３６：７９２）。ｐ８５α調節サブユニットにおける腫瘍関連変異が、卵巣および結腸癌等の癌においても確認されている（Ｐｈｉｌｐ，Ａ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００１）６１：７４２６−７４２９）。大部分の症例において、最も頻繁に変異する、いわゆる「ホットスポット」残基に対して（Ｓａｍｕｅｌｓ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００４）３０４：５５４；Ｋａｎｇ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ１０２：８０２−８０７；Ｉｋｅｎｏｕｅ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６５：４５６２−４５６７；Ｉｓａｋｏｆ，Ｓ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６５：１０９９２−１１０００）、および１４例のｐ１１０αにおける希少な癌特異的変異に対して（Ｇｙｍｎｏｐｏｕｌｏｓ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１０４：５５６９−５５７４）、生体外における高い脂質キナーゼ活性および生体内で発癌性形質転換を誘発する能力が示された。
【０００５】
上述の直接的作用に加えて、クラスＩＡ  ＰＩ３Ｋは、受容体チロシンキナーゼ、ＧＰＣＲ、またはインテグリンのリガンド依存性またはリガンド非依存性活性化を介して、シグナリング経路の上流で発生する腫瘍形成に寄与している可能性がある（Ｆｒｅｓｎｏ  Ｖａｒａ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｒｅｖ．３０：１９３−２０４）。様々な腫瘍において、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔシグナリング経路の活性化をもたらす、受容体チロシンキナーゼＥＲＢＢ２の過剰発現（Ｈａｒａｒｉ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１９：６１０２−６１１４）およびｒａｓ癌遺伝子の過剰発現（Ｋａｕｆｆｍａｎｎ−Ｚｅｈ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ３８５：５４４−５４８）は、ただ２つの例にすぎない。同様に、クラスＩＡ  ＰＩ３Ｋは、シグナリング事象の下流を介して、腫瘍形成に間接的に寄与し得、例えば、多様な腫瘍においてＰＴＥＮ腫瘍抑制ホスファターゼが不活性化されると発生し（Ｓｉｍｐｓｏｎ，Ｌ．，ａｎｄ  Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｒ．（２００１）Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．２６４：２９−４１）、ＰＩ（３，４，５）Ｐ3の、より活性の低いＰＩ（４，５）Ｐ2への対抗加水分解の欠失をもたらす。ＶＥＦＧ等の血管形成前因子に応答して、内皮細胞における血管形成事象を媒介することにおける、これらの酵素の証明された役割（Ａｂｉｄ，Ｍ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２４：２９４−３００）、および細胞運動性および移行におけるそれらの役割（Ｓａｗｙｅｒ，Ｔ．Ｋ．（２００４）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ１３：１−１９）を考慮すると、クラスＩＡ  ＰＩ３Ｋ酵素が、腫瘍関連ストローマ細胞における腫瘍形成に寄与するという証拠もある。
【０００６】
これらの発見は、クラスＩＡ  ＰＩ３Ｋキナーゼの薬理学的阻害剤が、癌腫および肉腫等の固形腫瘍、ならびに白血病およびリンパ腫性悪性腫瘍を含む、様々な形態の癌疾患を含む、様々な疾患の治療に対して治療的に有用となることを示唆する。具体的に、クラスＩＡ  ＰＩ３Ｋキナーゼは、例えば、乳房、直腸結腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、および細気管支肺胞上皮癌を含む）、および前立腺の癌、ならびに胆管、骨、膀胱、頭部および頸部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、睾丸、甲状腺、子宮、子宮頸部および外陰の癌、ならびに白血病（ＡＬＬおよびＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫およびリンパ腫の治療に対して、治療的に有用であるはずである。
【０００７】
ＰＩＫＫ群のセリン／トレオニンタンパク質キナーゼの一員であり、ＰＩ３Ｋの媒介によるシグナリングに関与するｍＴＯＲ（哺乳類ラパマイシン標的タンパク質、ＦＲＡＰ、ＲＡＦＴ１またはＲＡＰＴとしても知られる）は、最近、ヒト癌において正しく調節されていないことが頻繁に見出される、細胞シグナリング経路の重要な構成要素として認識された（Ｇｕｅｒｔｉｎ，Ｄ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ１２：９−２２；Ｗａｎ，Ｘ．ａｎｄ  Ｈｅｌｍａｎ，Ｌ．Ｊ．（２００７）Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ１２：１００７−１０１８）。ｍＴＯＲは、細胞成長の主要な調節因子であり、変換、転写、ｍＲＮＡ反転、タンパク質安定性、アクチン細胞骨格再構成、および自食作用を含む、広範な細胞機能を調節することが示されている（Ｊａｃｉｎｔｏ，Ｅ．ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｍ．Ｎ．（２００３）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．４：１１７−１２６；Ｗｕｌｌｓｃｈｌｅｇｅｒ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｃｅｌｌ１２４：４７１−４８４）。
【０００８】
ｍＴＯＲは、成長因子（例えば、インスリンまたはインスリン様成長因子−１）および栄養素（例えば、アミン酸およびグルコース）からのシグナルを統合して、細胞成長を調節する。最近の結果は、ｍＴＯＲは、ＡＭＰＫ（ＡＭＰ活性タンパク質キナーゼ）を介して、細胞のエネルギー状態に関連するシグナルも統合することを示している（Ｇｗｉｎｎ，Ｄ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ３０：２１４−２２６）。ｍＴＯＲは、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ経路を介して成長因子に応答し、そのようにして、上述のクラスＩＡ  ＰＩ３Ｋキナーゼに対する結びつきを提供する。ｍＴＯＲは、ヘテロ二量体として一緒に作用し、ＧＴＰ依存的様式でｍＴＯＲのキナーゼドメインに結合し、活性化する、小ＧＴＰａｓｅ、Ｒｈｅｂを調節する、結節硬化症タンパク質ＴＳＣ１およびＴＳＣ２が関与する、かなり複雑なスキームを通じてＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ経路に結び付けられる（Ｓｍｉｔｈ，Ｅ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０：１８７１７−１８７２７；Ｌｏｎｇ，Ｘ．，ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１５：７０２−７１３）。下流において、ｍＴＯＲは、Ｓ６Ｋ１（ｐ７０−Ｓ６Ｋ１としても知られる）のリン酸化および活性化を介して、およびｅｌＦ４Ｅの放出をもたらし、次に、遊離してｅｌＦ４Ｇと会合し、変換開始を刺激する、４Ｅ−ＢＰ１（ｅｌＦ４Ｅ結合タンパク質−１）のリン酸化を介して、変換を調節する（Ｈａｙ，Ｎ．ａｎｄ  Ｓｏｎｅｎｂｅｒｇ，Ｎ．（２００４）Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１８：１９２６−１９４５）。
【０００９】
ｍＴＯＲに関する知識の多くは、抗真菌剤として、最初Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ株から単離された、天然の産生物である、ラパマイシン（シロリムス）の使用に基づく（Ｖｅｚｉｎａ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．（１９７５）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．（Ｔｏｋｙｏ）２８：７２１−７２６）。ラパマイシンは、１９９０年代米国において、腎臓移植後に使用するための免疫抑制剤として承認され、続いて、いくつかのヒト癌に対して、生体外および生体内で潜在的な阻害活性を有することが示された。現在、臨床前および臨床開発段階にある、ＣＣＩ−７７９（テムシロリムス）、ＲＡＤ００１（エベロリムス）、およびＡＰ２３５７３を含む、抗癌剤として最も注目すべきラパマイシン類似体は、患者のサブセットにおいて有意な有効性を示した（Ｗａｎ，Ｘ．ａｎｄ  Ｈｅｌｍａｎ，Ｌ．Ｊ．（２００７）Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ１２：１００７−１０１８；Ｅａｓｔｏｎ，Ｊ．Ｂ．ａｎｄ  Ｈｏｕｇｈｔｏｎ，Ｐ．Ｊ．（２００６）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ２５：６４３６−６４４６；Ｆａｉｖｒｅ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ５：６７１−６８８；Ｇｒａｎｖｉｌｌｅ，Ｃ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１２：６７９−６８９）。
【００１０】
最近の証拠は、ラパマイシン類似体抗癌治療で見られる制限の一部を説明するのに役立ち得る、ｍＴＯＲシグナリングのラパマイシン非感受性経路を明らかにした。したがって、ヒトにおいて、ｍＴＯＲシグナリングネットワークは、それぞれ特定のｍＴＯＲマルチプロテイン複合体（ｍＴＯＲＣ）によって媒介される、２つの主要な分岐で構成される。ラパマイシン感受性ｍＴＯＲＣ１は、全体として細胞の質量を判断する、いくつかの経路を制御する。ラパマイシン非感受性ｍＴＯＲＣ２は、アクチン細胞骨格を制御し、それによって細胞の形状を判断する（Ｌｏｅｗｉｔｈ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ１０：４５７−４６８；Ｗｕｌｌｓｃｈｌｅｇｅｒ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｃｅｌｌ１２４：４７１−４８４）。ＦＫＢＰ１２（１２ｋＤａイムノフィリンＦＫ５０６−結合タンパク質）とのラパマイシン複合体は、生体外および生体内の両方でｍＴＯＲＣ１複合体に結合し、ｍＴＯＲ触媒活性を抑制するが、ｍＴＯＲＣ２に対して影響を及ぼさない（Ｈａｒａ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｃｅｌｌ１１０：１７７−１８９；Ｊａｃｉｎｔｏ，Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．６：１１２２−１１２８；Ｋｉｍ，Ｄ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｃｅｌｌ１１０：１６３−１７５；Ｓａｒｂａｓｓｏｖ，Ｄ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１４：１２９６−１３０２）。ラパマイシン類似体とは異なり、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２両者のｍＴＯＲ活性部位を対象とするＡＴＰ−競合小分子阻害剤は、経路の両分岐に沿って、ｍＴＯＲシグナリングを遮断する利点を有する。最近の結果は、ｍＴＯＲＣ１分岐のみのラパマイシン媒介抑制が、直接的にも（Ｓｅｒ４７３におけるＡｋｔのｍＴＯＲＣ２−触媒リン酸化を介して）、間接的にも（Ｓ６Ｋ１によるＡｋｔのフィードバック抑制の放出を介して）、Ａｋｔの活性化をもたらし得、治療効果を部分的に無効にするため、これは、抗癌治療に特に重要となる（Ｇｕｅｒｔｉｎ，Ｄ．Ａ．ａｎｄ  Ｓａｂａｔｉｎｉ，Ｄ．Ｍ．（２００７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ１２：９−２２）。
【００１１】
さらに、内皮細胞増殖もｍＴＯＲシグナリングに依存し得るという証拠がある。内皮細胞の増殖は、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲシグナリング経路の血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）活性化によって刺激される（Ｄａｎｃｅｙ，Ｊ．Ｅ．（２００５）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ１４：３１３−３２８）。さらに、ｍＴＯＲシグナリングは、低酸素症誘導性因子ｌα（ＨＩＦ−ｌα）の発現に及ぼす影響を通じて、ＶＥＧＦ合成を部分的に制御すると考えられている（Ｈｕｄｓｏｎ，Ｃ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｍｏｌｅｃ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２２：７００４−７０１４）。したがって、腫瘍血管形成は、２つの様式、すなわち、腫瘍および間質細胞による低酸素症誘導性のＶＥＧＦ合成、およびＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲシグナリングを通じた内皮増殖および生存のＶＥＧＦ刺激により、ｍＴＯＲシグナリングに依存し得る。
【００１２】
これらの発見は、ｍＴＯＲの薬理学的阻害剤が、癌腫および肉腫等の固形腫瘍、ならびに白血病およびリンパ性悪性腫瘍を含む、様々な形態の癌の治療に対して、治療的に有用であるはずであることを示唆する。特に、ｍＴＯＲの阻害剤は、例えば、乳房、直腸結腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、および細気管支肺胞上皮癌を含む）、および前立腺の癌、ならびに胆管、骨、膀胱、頭部および頸部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、睾丸、甲状腺、子宮、子宮頸部および外陰の癌、ならびに白血病（ＡＬＬおよびＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫およびリンパ腫の治療に対して、治療的に有用であるはずである。
【００１３】
腫瘍形成に加えて、ｍＴＯＲが一連の過誤腫症候群において役割を果たすという証拠がある。最近の研究は、腫瘍抑制タンパク質、例えば、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＰＴＥＮおよびＬＫＢ１が、ｍＴＯＲシグナリングを緊密に制御することを示した。これらの腫瘍抑制タンパク質の喪失は、ｍＴＯＲシグナリングが上昇する結果として、一連の過誤腫状態をもたらす（Ｔｅｅ，Ａ．Ｒ．ａｎｄ  Ｂｌｅｎｉｓ，Ｊ．（２００５）Ｓｅｍｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１６：２９−３７）。ｍＴＯＲの異常調節に対する分子レベルでの結びつきが確立されている症候群には、Ｐｅｕｔｚ−Ｊｅｇｈｅｒｓ走行群、カウデン疾患、神経線維腫症、Ｂｉｒｔ−Ｈｏｇｇ−Ｄｕｂｅ症候群、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｒｉｌｅｙ−Ｒｕｖａｌｃａｂａ症候群、プロテウス症候群、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ病および結節硬化症が挙げられる（Ｉｎｏｋｉ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ３７：１９−２４）。これらの症候群のある患者は、特徴的に、複数臓器において良性の過誤腫性腫瘍を生じる。
【００１４】
最近の研究は、他の疾患におけるｍＴＯＲの役割を明らかにしている（Ｅａｓｔｏｎ，Ｊ．Ｂ．ａｎｄ  Ｈｏｕｇｈｔｏｎ，Ｐ．Ｊ．（２００４）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ８：５５１−５６４）。ラパマイシンは、Ｔ細胞、Ｂ細胞の抗原誘発性増殖および抗体産生を抑制することによって、強力な免疫抑制剤となることが示され（Ｓｅｈｇａｌ，Ｓ．Ｎ．（２００３）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ３５：７Ｓ−１４Ｓ）、したがって、ｍＴＯＲ阻害剤は、免疫抑制剤としても有用となり得る。
【００１５】
ｍＴＯＲのキナーゼ活性の阻害は、再狭窄の予防においても有用であり得、これは、血管系疾患の治療におけるステントの導入に応答して、血管系の正常な細胞の望ましくない増殖を制御する（Ｍｏｒｉｃｅ，Ｍ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．５０：１２９９−１３０４）。さらに、ラパマイシン類似体であるエベロリムスは、心臓同種移植後の血管障害の重篤度および発生率を低減することができる（Ｅｉｓｅｎ，Ｈ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，（２００３）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３４９：８４７−８５８；Ｖｉｇａｎｏ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｊ．Ｈｅａｒｔ  Ｌｕｎｇ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ２６：５８４−５９２）。上昇したｍＴＯＲ活性は、心臓肥大と関連付けられている（Ｔｅｅ，Ａ．Ｒ．ａｎｄ  Ｂｌｅｎｉｓ，Ｊ．（２００５）Ｓｅｍｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１６：２９−３７）。心臓肥大は、心不全の主要な危険因子として臨床的に重要であり、心筋細胞の細胞サイズが増大した結果生じる。したがって、ｍＴＯＲ阻害剤は、癌に加えて、多様な疾患の予防および治療において価値があると期待される。
【００１６】
最近の研究は、ｍＴＯＲおよびクラスＩＡ  ＰＩ３Ｋキナーゼ二重阻害剤の潜在的な利点を指摘している（Ｆａｎ，Ｑ−Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ９：３４１−３４９；Ｆａｎ，Ｑ−Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６７：７９６０−７９６５）。したがって、ＡＴＰ−競合小分子阻害剤であるＰＩ−１０３は、神経膠腫細胞における増殖抑制をもたらし、観察できる毒性なしに、異種移植腫瘍において有意な活性を示した。異種移植モデルにおけるＰＩ−１０３の有効性は、広範な神経膠腫細胞系において、ｍＴＯＲおよびＰＩ３Ｋα両者を阻害するその固有の能力に起因し、この能力が、ＰＴＥＮ、ｐ５３およびＥＧＦＲステータスに関係なく持続することによるとされた（Ｆａｎ，Ｑ−Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ９：３４１−２３９）。その後の研究は、ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋα二重阻害剤（ＰＩ−１０３）を、非小細胞癌患者、ＰＴＥＮ−変異神経膠腫細胞における使用が承認されているＥＧＦＲ（表皮成長因子受容体）チロシンキナーゼ阻害剤であるエルロチニブと組み合わせることのさらなる有用性を示した（Ｆａｎ，Ｑ−Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６７：７９６０−７９６５）。同様に、ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋα二重阻害剤（ＰＩ−１０３）を電離放射線治療と組み合わせることは、いずれかの単独治療と比較して、生体内外および生体内の両者において、膠芽腫細胞に対して有効であることが証明された（Ｃｈｅｎ，Ｊ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．７：８４１−８５０）。したがって、ｍＴＯＲ／クラスＩＡ  ＰＩ３Ｋ二重阻害剤は、癌に加えて、様々な疾患の予防および治療において価値があると期待される。
【００１７】
引き続き、ヒトの疾患を治療するための新しい治療薬を発見する必要がある。タンパク質および脂質キナーゼ、特にこれらに限定されないが、ｍＴＯＲおよびクラス１Ａ  ＰＩ３Ｋは、癌および様々な他のヒト疾患におけるそれらの役割に起因して、新しい治療薬の発見のために特に関心が持たれる標的である。
【発明の概要】
【００１８】
本発明は、ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ（ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ）を阻害するための活性を有する化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む組成物、製造の製品、およびキットも提供する。さらに、本発明は、本発明の化合物を形成する方法、ならびにそのような方法において有用な中間体に関する。
【００１９】
一態様において、本発明は、式
2011525535.tif 000003
を有する化合物に関し、
式中、
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ非置換であるか、または水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、それらの置換基は、それぞれ非置換であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ4-6）アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、ヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基でさらに置換され、
Ｑは、ＯまたはＳであり、
Ｌは、−ＣＨＲ3−、−ＮＲ4−、および−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｘ1は、ＣＲ5およびＮからなる群から選択され、
Ｘ2は、ＣＲ5およびＮからなる群から選択され、
Ｒ1およびＲ3は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、またはＲ1およびＲ3は、一緒になってシクロプロピルを形成し、
Ｒ2は、それぞれ置換または非置換の水素、（Ｃ1-6）アルコキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-6）アルキルアミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ヘテロ（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル、カルボニル（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル（Ｃ1-3）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）シクロアルキル（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式化合物、およびヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物からなる群から選択され、
Ｒ4は、それぞれ置換または非置換の水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ5およびＲ5′は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選択されるが、
但し、
Ｘ1がＮまたはＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、ＱがＯであり、Ｌが−ＣＨ2−、−ＮＨ−またはＯであり、Ｒ1が水素、（Ｃ1-4）アルキルまたはヘテロ（Ｃ6）シクロアルキルであり、環Ａがピリジル、ピリミジニル、またはピラジニルである時、環Ａは、環Ａの４位に結合されるアミノ、置換アミノ、置換オキシ、またはフルオロを有さず、ここで、環ＡがＸ1およびＸ2を含有する環に結合する際にそれを介する環原子が１位として数えられ、
Ｘ1がＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、ＱがＯであり、Ｌが−ＣＨＲ3−であり、Ｒ1およびＲ3がいずれも水素であり、環Ａが１つの窒素環原子を含む５または６員のヘテロアリールである時、該１つの窒素環原子は、該ヘテロアリールがＸ1およびＸ2を含有する環に結合する際にそれを介する環原子に隣接する位置には位置せず、
Ｘ1がＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、ＱがＯであり、Ｌが−ＣＨＲ3−であり、Ｒ1およびＲ3がいずれも水素であり、かつ環Ａがピリミジニルである時、該ピリミジニルの４位に位置する環原子は、窒素ではなく、ここで、該ピリミジニルがＸ1およびＸ2を含有する環に結合する際にそれを介する環原子が１位として数えられ、
Ｘ1がＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、ＱがＯであり、Ｌが−ＮＨ−であり、環Ａが上で定義される通りである時、Ｒ1は、アルキル、カルボニル、およびフェノキシ置換ピリジニルからなる群から選択されず、
Ｘ1がＮであり、Ｘ2がＣＨであり、ＱがＯであり、Ｌが−ＣＨＲ3−であり、環Ａが上で定義される通りである時、Ｒ1およびＲ3は、いずれも置換フェニルではなく、
Ｘ1がＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、ＱがＯであり、Ｌが−ＣＨ2−であり、環Ａが置換または非置換（Ｃ6-10）アリールである時、Ｒ1は、ハロまたはチオカルボニル置換アミノ基ではなく、かつ、
2011525535.tif 000004
【００２０】
別の態様において、本発明は、本発明に従うＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤を活性成分として含む、医薬組成物を対象とする。本発明に従う医薬組成物は、任意で、本発明の１つ以上の阻害剤を０．００１％〜１００％含み得る。これらの医薬組成物は、例えば、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、経直腸、経口腔、経鼻、リポソーム、吸入、経膣、眼内、局所送達（例えば、カテーテルまたはステント）、経皮、脂肪内、関節内、または髄腔内的に投与または共投与することができる。組成物は、徐放性剤形で投与または共投与することができる。
【００２１】
別の態様において、本発明は、ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲと関連する疾患状態を治療するためのキットおよび他の製品を対象とする。一実施形態において、キットは、説明書と併せて、本発明の少なくとも１つのＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ阻害剤を含む組成物を含む。説明書は、組成物が投与される疾患状態、保存情報、投薬情報、および／または組成物の投与方法に関する説明を表示してもよい。キットは、包装材料も含み得る。包装材料は、組成物を収容するための容器を含み得る。キットは、任意で、組成物を投与するためのシリンジ等の追加構成要素を任意で含んでもよい。キットは、組成物を単回または複数回剤形で含んでもよい。
【００２２】
別の態様において、本発明は、包装材料と併せて、本発明のＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ阻害剤を少なくとも１つ含む組成物を含む製品を対象とする。包装材料は、組成物を収容するための容器を含んでもよい。容器は、任意で、組成物が投与される疾患状態、保存情報、投薬情報、および／または組成物の投与方法を示すラベルを含んでもよい。製品は、組成物を投与するためのシリンジ等の追加構成要素を任意で含んでもよい。製品は、組成物を単回または複数回剤形で含んでもよい。
【００２３】
さらに別の態様において、本発明は、本発明に従う化合物、組成物、キット、および製品を調整するための方法を対象とする。例えば、いくつかの合成スキームが、本発明に従う化合物を合成するために、本明細書において提供される。
【００２４】
さらに他の態様において、本発明は、本発明に従う化合物、組成物、キット、および製品を使用する方法を対象とする。
【００２５】
一実施形態において、化合物、組成物、キット、および製品は、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲを阻害するために使用される。
【００２６】
別の実施形態において、化合物、組成物、キット、および製品は、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲが疾患状態の病理および／または総体症状の一因となる活性を有する、疾患状態を治療するために使用される。
【００２７】
別の実施形態において、化合物が対象に投与され、対象内のＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ活性が変更、好ましくは低減される。
【００２８】
別の実施形態において、化合物のプロドラッグが対象に投与され、そのプロドラッグは生体内で化合物に変換されて、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲを阻害する。
【００２９】
別の実施形態において、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲを本発明に従う化合物と接触させることを含む、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲを阻害する方法が提供される。
【００３０】
別の実施形態において、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲを生体内で阻害するために、本発明に従う化合物を対象内に存在させることを含む、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲを阻害する方法が提供される。
【００３１】
別の実施形態において、生体内で第２の化合物に変換される第１の化合物を対象に投与することを含み、第２の化合物が、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲを生体内で阻害する、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲを阻害する方法が提供される。本発明の化合物は、第１または第２の化合物となり得ることに留意されたい。
【００３２】
別の実施形態において、本発明に従う化合物を投与することを含む、治療方法が提供される。
【００３３】
別の実施形態において、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲによって媒介されることが知られる、またはＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤によって治療されることが知られる、患者の状態を治療する方法が提供され、治療有効量の本発明に従う化合物を患者に投与することを含む。
【００３４】
別の実施形態において、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲが、疾患状態の病理および／または総体症状の一因となる活性を有する、疾患状態を治療するための方法が提供され、その方法は、本発明に従う化合物を、疾患状態に対する治療有効量で対象内に存在させることを含む。
【００３５】
別の実施形態において、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲが、疾患状態の病理および／または総体症状の一因となる活性を有する、疾患状態を治療するための方法が提供され、その方法は、第２の化合物が疾患状態に対する治療有効量で対象内に存在するように、生体内で第２の化合物に変換される、第１の化合物を対象に投与することを含む。本発明の化合物は、第１または第２の化合物となり得ることに留意されたい。
【００３６】
別の実施形態において、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲが、疾患状態の病理および／または総体症状の一因となる活性を有する、疾患状態を治療するための方法が提供され、その方法は、化合物が疾患状態に対する治療有効量で対象内に存在するように、本発明に従う化合物を対象に投与することを含む。
【００３７】
別の実施形態において、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲによって媒介されることが知られるか、またはＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤によって治療されることが知られる疾患状態の治療において使用するための薬剤を製造するために、本発明に従う化合物を使用するための方法が提供される。
【００３８】
イオン化または溶媒化形態で薬剤を投与することは、当該技術分野においてよく知られているため、そのようなイオン化形態および溶媒が特定されるか否かに関わらず、上記実施形態のすべてに関して、本発明は、化合物のすべての医薬的に許容されるイオン化形態（例えば、塩）および溶媒（例えば、水和物）を包含することを意図することに留意されたい。特定の立体化学が特定されない限り、化合物に関する記述は、化合物が個別の異性体または異性体の混合として存在するか否かに関わらず、すべての可能な立体異性体（例えば、キラル中心の数に応じて、エナンチオマーまたはジアステレオマー）を包含することを意図することも留意されたい。さらに、特定しない限り、化合物に関する記述は、すべての可能な共鳴構造および互変異性体を包含することを意図する。請求項に関して、「式を含む化合物」、「式を有する化合物」、および「式の化合物」という語は、特定の請求項において特定しない限り、化合物およびすべての医薬的に許容されるイオン化形態および溶媒、すべての可能な立体異性体、ならびにすべての可能な共鳴形態および互変異性体を包含することを意図する。
【００３９】
さらに、生体内で変化し、本発明に従う化合物になるプロドラッグを投与してもよいことに留意されたい。プロドラッグ送達が特定されるか否かに関わらず、本発明の化合物を使用する種々の方法が意図され、生体内で本発明に従う化合物に変換されるプロドラッグの投与を包含する。本発明のある化合物は、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲを阻害する前に、生体内で変化する場合があるため、それ自体が別の化合物のプロドラッグとなり得ることも留意されたい。別の化合物のそのようなプロドラッグは、それ自体が独立してＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害活性を有しても有さなくてもよい。
定義
【００４０】
別記しない限り、明細書および請求項において使用される以下の用語は、本出願の目的において、以下の意味を有するものとする。
【００４１】
明細書および請求項において使用される、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に示さない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。さらに、標準的な化学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ  ″ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ５TH  ＥＤ．″Ｖｏｌｓ．Ａ（２００７）ａｎｄ  Ｂ（２００７），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ＋Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｍｅｄｉａ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを含む参照文献において見出すことができる。また、別様に示されない限り、当該技術分野の範囲内で、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組み換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来方法が用いられる。
【００４２】
「脂環式化合物」は、単環または多環式ラジカルを意味し、ここで、脂環式化合物が単環である時は、飽和または部分的に不飽和環であって、その環原子はすべて炭素原子であり、脂環式化合物が多環式集合の環である時は、そこを介してラジカルが母分子に結合する環は、飽和または部分的に不飽和環であり、その環原子はすべて炭素原子であり、多環式集合の他の環は、芳香族の部分的に不飽和または飽和した他の環であってもよく、その環原子はすべて炭素原子であるか、または任意でヘテロ原子を含む。脂環式化合物は、シクロアルキルを包含することを理解されたい。通常、（ＣX）脂環式化合物および（ＣX-Y）脂環式化合物が使用され、ここで、ＸおよびＹは、環集合における炭素原子の数を示す。脂環式部分の例は、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロヘキサン、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、インデン−１−イル、インテン−６−イル、フルオリン−１−イル、フルオリン−９−イル、２，３−ジヒドロキノリン−６−イル、デカリン、ノルボルネン、ノルボルナジエン等を含む。
【００４３】
「脂肪族」は、組成炭素原子の直鎖または分岐鎖配列によって特徴付けられる部分を意味し、飽和であるか、または１つ、２つ、またはそれ以上の二重または三重結合を有して部分的に不飽和であり得る。
【００４４】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分岐鎖の炭素鎖を意味する（−ＣＲ＝ＣＲ′−または−ＣＲ＝ＣＲ′Ｒ″、式中、Ｒ、Ｒ′およびＲ″は、それぞれ独立して水素であるか、またはさらなる置換基である）。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ヘキセニル、ヘプテル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。特定の実施形態において、「アルケニル」は、単独または別のラジカルと共に表されるかのいずれかで、（Ｃ2-20）アルケニル、（Ｃ2-15）アルケニル、（Ｃ2-10）アルケニル、a（Ｃ2-5）アルケニル、または（Ｃ2-3）アルケニルであり得る。代替として、「アルケニル」は、単独または別のラジカルと共に表されるかのいずれかで、（Ｃ2）アルケニル、（Ｃ3）アルケニル、または（Ｃ4）アルケニルであり得る。
【００４５】
「アルケニレン」は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分岐鎖の二価炭素鎖を意味する（−ＣＲ＝ＣＲ′−、式中、ＲおよびＲ′は、それぞれ独立して水素であるか、またはさらなる置換基である）。アルケニレンの例には、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、メチレン−１，１−ジイル等が挙げられる。特定の実施形態において、「アルケニレン」は、単独または別のラジカルと共に表されるかのいずれかで、（Ｃ2-20）アルケニレン、（Ｃ2-15）アルケニレン、（Ｃ2-10）アルケニレン、（Ｃ2-5）アルケニレン、または（Ｃ2-3）アルケニレンであり得る。代替として、「アルケニレン」は、単独または別のラジカルと共に表されるかのいずれかで、（Ｃ2）アルケニレン、（Ｃ3）アルケニレン、または（Ｃ4）アルケニレンであり得る。
【００４６】
「アルコキシ」は、さらなるアルキル置換基を有する酸素部分を意味する。本発明のアルコキシ基は、任意で置換することができる。
【００４７】
それ自体で表される「アルキル」は、炭素原子の鎖を有する、直鎖または分岐鎖の飽和、脂肪族ラジカルを意味し、任意で、炭素原子のうちの１つ以上が酸素（「オキサアルキル」を参照）、カルボニル基（「オキソアルキル」を参照）、硫黄（「チオアルキル」を参照）、および／または窒素（「アザアルキル」を参照）で置換される。通常、（ＣX）アルキルおよび（ＣX-Y）アルキルが使用され、ここで、ＸおよびＹは、鎖における炭素原子の数を示す。例えば、（Ｃ1-6）アルキルは、１〜６の炭素の鎖を有する、アルキルを含む（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）。（例えば、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル等のように）別のラジカルと共に表されるアルキルは、示される原子の数を有する直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族の二価ラジカルを意味するか、または原子が示されない場合は、結合を意味する（例えば、（Ｃ6-10）アリール（Ｃ1-3）アルキルは、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−チエニルメチル、２−ピリジニルメチル等を含む）。特定の実施形態において、「アルキル」は、単独または別のラジカルと共に表されるかのいずれかで、（Ｃ1-20）アルキル、（Ｃ1-15）アルキル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-5）アルキル、または（Ｃ1-3）アルキルであり得る。代替として、「アルキル」は、単独または別のラジカルと共に表されるかのいずれかで、（Ｃ1）アルキル、（Ｃ2）アルキル、または（Ｃ3）アルキルであり得る。
【００４８】
「アルキレン」は、他に指定のない限り、直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和脂肪族二価ラジカルを意味する。通常、（ＣX）アルキレンおよび（ＣX-Y）アルキレンが使用され、ここで、ＸおよびＹは、鎖における炭素原子の数を示す。例えば、（Ｃ1-6）アルキレンは、メチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）、鳥メチレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、テトラメチレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、２−メチルテトラメチレン（−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−）、ペンタメチレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）等を含む。特定の実施形態において、「アルキレン」は、単独または別のラジカルと共に表されるかのいずれかで、（Ｃ1-20）アルキレン、（Ｃ1-15）アルキレン、（Ｃ1-10）アルキレン、（Ｃ1-5）アルキレン、または（Ｃ1-3）アルキレンであり得る。代替として、「アルキレン」は、単独または別のラジカルと共に表されるかのいずれかで、（Ｃ1）アルキレン、（Ｃ2）アルキレン、または（Ｃ3）アルキレンであり得る。
【００４９】
「アルキリデン」は、二重結合によって親分子に接続される、直鎖または分岐鎖の脂肪族ラジカルを意味する。通常、（ＣX）アルキリデンおよび（ＣX-Y）アルキリデンが使用され、ここで、ＸおよびＹは、鎖における炭素原子の数を示す。例えば、（Ｃ1-6）アルキリデンは、メチリデン（＝ＣＨ2）、エチリデン（＝ＣＨＣＨ3）、イソプロピリデン（＝Ｃ（ＣＨ3）2）、プロピリデン（＝ＣＨＣＨ2ＣＨ3）、アリリデン（＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2）等を含む。特定の実施形態において、「アルキリデン」は、単独または別のラジカルと共に表されるかのいずれかで、（Ｃ1-20）アルキリデン、（Ｃ1-15）アルキリデン、（Ｃ1-10）アルキリデン、（Ｃ1-5）アルキリデン、または（Ｃ1-3）アルキリデンであり得る。代替として、「アルキリデン」は、単独または別のラジカルと共に表されるかのいずれかで、（Ｃ1）アルキリデン、（Ｃ2）アルキリデン、または（Ｃ3）アルキリデンであり得る。
【００５０】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖または分岐鎖の炭素鎖を意味する（−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ≡ＣＲ、式中、Ｒは水素であるか、またはさらなる置換基である）。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニル等が挙げられる。特定の実施形態において、「アルキニル」は、単独または別のラジカルと共に表されるかのいずれかで、（Ｃ2-20）アルキニル、（Ｃ2-15）アルキニル、（Ｃ2-10）アルキニル、（Ｃ2-5）アルキニル、または（Ｃ2-3）アルキニルであり得る。代替として、「アルキニル」は、単独または別のラジカルと共に表されるかのいずれかで、（Ｃ2）アルキニル、（Ｃ3）アルキニル、または（Ｃ4）アルキニルであり得る。
【００５１】
「アルキニレン」は、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分岐鎖の二価炭素鎖を意味する（−ＣＲ≡ＣＲ′−、式中、ＲおよびＲ′は、それぞれ独立して水素であるか、またはさらなる置換基である）。アルキニレンの例には、エチン−１，２−ジイル、プロピン−１，３−ジイル等が挙げられる。特定の実施形態において、「アルキニレン」は、単独または別のラジカルと共に表されるかのいずれかで、（Ｃ2-20）アルキニレン、（Ｃ2-15）アルキニレン、（Ｃ2-10）アルキニレン、（Ｃ2-5）アルキニレン、または（Ｃ2-3）アルキニレンであり得る。代替として、「アルキニレン」は、単独または別のラジカルと共に表されるかのいずれかで、（Ｃ2）アルキニレン、（Ｃ3）アルキニレン、または（Ｃ4）アルキニレンであり得る。
【００５２】
「アミノ」は、ラジカル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＲ′、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）−および／または−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′を意味し、式中、各ＲおよびＲ′は、独立して水素であるか、またはさらなる置換基である。
【００５３】
「アミノ」は、２つのさらなる置換基を有する窒素部分を意味し、ここで、例えば、水素または炭素原子は、窒素に結合される。例えば、代表的なアミノ基は、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨ（（Ｃ1-10）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ1-10）アルキル）2、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｎ（アリール）2、−Ｎ（ヘテロアリール）2等を含む。任意で、２つの置換基を窒素と併せて、リングを形成し得る。他に指定のない限り、アミノ部分を含む本発明の化合物は、その保護誘導体を含んでもよい。アミノ部分に適切な保護基は、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等を含む。
【００５４】
「動物」は、ヒト、非ヒト哺乳類（例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカ等）、および非哺乳類（例えば、鳥等）を含む。
【００５５】
「芳香族」は、組成原子が不飽和環系を形成する部分を意味し、ここで、すべての環原子は、連続するパイ（π）結合であり、πエレクトロンの総数は、４ｎ＋２に等しい。芳香族環は、環原子が炭素原子のみであるか、または炭素および非炭素原子を含み得るものであり得る（「ヘテロアリール」を参照）。炭素のみを含有する芳香族環の例には、ベンゼン、ナフタレン、およびアントラセン等が挙げられる。ヘテロ芳香族環の例には、ピロール、チオフェン、フラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、１，３，５−トリアジン、インフォリジン、インドール、イソインドール、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、プテリジン、アクリジン、フェナジン等が挙げられる。
【００５６】
「アリール」は、単環または多環式ラジカルを示し、アリールが単環である時、それは芳香族環であり、その環原子はすべて炭素原子であり、アリールが多環式集合の環である時、それを介してラジカルが親分子に結合する環は、芳香族環であり、その環原子はすべて炭素原子であり、多環式集合の他の環は、芳香族の部分的に不飽和または飽和の環であり、その環原子はすべて炭素原子であり得るか、または任意でヘテロ原子を含む。アリールの例には、フェニル、ナフタレニル、アントラセニル、アクリジン−２−イル、キノリン−６−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル、インドリニル、フルオリニル、２，３−ジヒドロキノリン−６−イル、デカリン等が挙げられる。通常、（ＣX）アリールおよび（ＣX-Y）アリールが使用され、ここで、
ＸおよびＹは、環における炭素原子の数を示す。特定の実施形態において、「アリール」は、単独または別のラジカルと共に表されるかのいずれかで、（Ｃ3-14）アリール、（Ｃ3-10）アリール、（Ｃ3-7）アリール、（Ｃ8-10）アリール、または（Ｃ5-7）アリールであり得る。代替として、「アリール」は、単独または別のラジカルと共に表されるかのいずれかで、（Ｃ5）アリール、（Ｃ6）アリール、（Ｃ7）アリール、（Ｃ8）アリール、（C9）アリール、または（Ｃ10）アリールであり得る。
【００５７】
「アザアルキル」は、アルキル鎖を形成する炭素原子のうちの１つ以上が置換または非置換窒素原子で置き換えられることを除いて、上で定義されるアルキルを意味する（−ＮＲ−または−ＮＲＲ′、式中、ＲおよびＲ′は、それぞれ独立して水素であるか、またはさらなる置換基である）。例えば、（Ｃ1-10）アザアルキルは、１〜１０炭素および１つ以上の窒素原子を含む鎖を示す。
【００５８】
「アザ環」は、少なくとも１つの窒素原子を含むヘテロ環部分を意味し、環の結合点は窒素原子を介する。
【００５９】
「ビシクロ脂環式化合物」は、２つの融合、スピロ、または架橋リングを含む二環ラジカルを示し、それを介してラジカルが親部分に結合する環は、飽和または部分的に不飽和の環であり、その環原子は、すべて炭素原子であって、二環集合の他方の環は、芳香族、部分的に不飽和、または飽和環であり得、その環原子は、すべて炭素であり得るか、または任意でヘテロ原子を含む。ビシクロ脂環式化合物の例には、インデン−５−イル、インドリン−５−イル、４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル等が挙げられる。
【００６０】
「ビシクロアルキル」は、２つの融合、スピロ、または架橋リングを含む二環ラジカルを示し、両方のリングは、飽和リングであり、それを介してラジカルが親分子に結合する環の環原子は、すべて炭素原子であり、他方の環の環原子は、すべて炭素であり得るか、または任意でヘテロ原子を含み得る。特定の実施形態において、「ビシクロアルキル」は、単独または別のラジカルと共に表されるかのいずれかで、（Ｃ4-15）ビシクロアルキル、（Ｃ4-10）ビシクロアルキル、（Ｃ6-10）ビシクロアルキル、または（Ｃ8-10）ビシクロアルキルであり得る。代替として、「ビシクロアルキル」は、単独または別のラジカルと共に表されるかのいずれかで、（Ｃ8）ビシクロアルキル、（Ｃ9）ビシクロアルキル、または（Ｃ10）ビシクロアルキルであり得る。ビシクロアルキルの例には、デカヒドロナフタレン−２−イル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、デカヒドロキノリン−６−イル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル等が挙げられる。
【００６１】
「ビシクロアリール」は、２つの融合、スピロ、または架橋リングを含む単環または多環式ラジカルを示し、それを介してラジカルが親分子に結合する環は、芳香族環であり、その環原子はすべて炭素原子であり、二環アセンブリの他方の環は、芳香族の部分的に不飽和または飽和した環であり得、その環原子は、すべて炭素であり得るか、または任意でヘテロ原子を含み得る。通常、（ＣX）ビシクロアリールおよび（ＣX-Y）ビシクロアリールが使用され、ここで、ＸおよびＹは、二環式環集合において、直接環に結合される炭素原子の数を示す。特定の実施形態において、「ビシクロアリール」は、単独または別のラジカルと共に表されるかのいずれかで、（Ｃ4-15）ビシクロアリール、（Ｃ4-10）ビシクロアリール、（Ｃ6-10）ビシクロアリール、または（Ｃ8-10）ビシクロアリールであり得る。代替として、「ビシクロアルキル」は、単独または別のラジカルと共に表されるかのいずれかで、（Ｃ8）ビシクロアリール、（Ｃ9）ビシクロアリール、または（Ｃ10）ビシクロアリールであり得る。ビシクロアリールの実施例には、ナフタレニル、キノリン−６−イル、キノキサリン−６−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、インドール−５−イル等が挙げられる。
【００６２】
本明細書において使用される、「架橋環」および「架橋された環」は、二環または多環式構造を有する化合物を形成するように、別の環に結合される環を示し、ここで、両方のリングに共通する２つの環原子は、相互に直接結合しない。架橋環を有する一般的な化合物の非限定例には、ボルネオール、ノルボルナン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン等が挙げられる。二環系の一方または両方の環は、ヘテロ原子を含んでもよい。
【００６３】
「カルバモイル」は、ラジカル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ′を意味し、式中、ＲおよびＲ′は、それぞれ独立して水素であるか、またはさらなる置換基である。
【００６４】
「炭素環状」または「炭素環」は、単環または多環式ラジカルを示し、ここで、すべての環原子は炭素原子である。
【００６５】
「カルボニル」は、ラジカル−Ｃ（＝Ｏ）−および／または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを意味し、式中、Ｒは水素であるか、またはさらなる置換基である。カルボニルラジカルは、種々の置換基でさらに置換されて、酸、ハロゲン酸、アルデヒド、アミド、エステル、およびケトンを含む、異なるカルボニル基を形成し得ることに留意されたい。
【００６６】
「カルボキシ」は、ラジカル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−および／または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲを意味し、式中、Ｒは水素であるか、またはさらなる置換基である。カルボキシ部分を含有する本発明の化合物は、その保護誘導体を含み得る、すなわち、酸素が保護基で置換されることに留意されたい。カルボキシ部分に適切な保護基は、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル等を含む。
【００６７】
「シアノ」はラジカル−ＣＮを意味する。
【００６８】
「シクロアルキル」は、飽和、単環、または多環式ラジカルを示し、シクロアルキルが単環式である場合、シクロアルキルの環原子はすべて炭素原子であり、シクロアルキルが多環式集合の環である時、それを介してラジカルが親分子に結合する環の環原子は、すべて炭素原子であり得るか、または任意でヘテロ原子を含む。通常、（ＣX）シクロアルキルおよび（ＣX-Y）シクロアルキルが使用され、ここで、ＸおよびＹは、環集合における炭素原子の数を示す。例えば、（Ｃ3-10）シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンタン−１−イル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、デカヒドロナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、デカヒドロキノリニル等が含まれる。特定の実施形態において、「シクロアルキル」は、単独または別のラジカルと共に表されるかのいずれかで、（Ｃ3-14）シクロアルキル、（Ｃ3-10）シクロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ8-10）シクロアルキル、または（Ｃ5-7）シクロアルキルであり得る。代替として、「シクロアルキル」は、単独または別のラジカルと共に表されるかのいずれかで、（Ｃ5）シクロアルキル、（Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ9）シクロアルキル、または（Ｃ10）シクロアルキルであり得る。
【００６９】
「シクロアルキレン」は、二価の、本出願において定義されるシクロアルキルを示す。通常、（ＣX）シクロアルキレンおよび（ＣX-Y）シクロアルキレンが使用され、ここで、ＸおよびＹは、環集合における炭素原子の数を示す。特定の実施形態において、「シクロアルキレン」は、単独または別のラジカルと共に表されるかのいずれかで、（Ｃ3-14）シクロアルキレン、（Ｃ3-10）シクロアルキレン、（Ｃ3-7）シクロアルキレン、（Ｃ8-10）シクロアルキレン、または（Ｃ5-7）シクロアルキレンであり得る。代替として、「シクロアルキレン」は、単独または別のラジカルと共に表されるかのいずれかで、（Ｃ5）シクロアルキレン、（Ｃ6）シクロアルキレン、（Ｃ7）シクロアルキレン、（Ｃ8）シクロアルキレン、（Ｃ9）シクロアルキレン、または（Ｃ10）シクロアルキレンであり得る。
【００７０】
「環」および「環状」は、一連の原子を連続配列で含むラジカルを示す。本明細書において定義される環および環状は、単環式、二環、または多環式であってもよく、融合、スピロ、または架橋多環式を含み、環状構成要素のそれぞれは、芳香族、部分的に不飽和、または飽和であってもよく、環原子は、すべて炭素原子であるか、または任意で、環原子のうちの１つ以上がヘテロ原子である。
【００７１】
「疾患」は、具体的に、動物またはその部分の任意の不健康な状態を含み、該動物に適用される医療または獣医治療によってもたらされ得る、またはそれらに伴い得る、不健康な状態、すなわち、そのような治療の「副作用」を含む。
【００７２】
「ＥＣ50」は、アゴニストの可能な最大作用の５０％をもたらすアゴニストのモル濃度を意味する。アゴニストの作用は、刺激性または阻害性であり得る。
【００７３】
本明細書で使用される、「融合リング」は、別の環に結合され、二環または多環式構造を有する化合物を形成する環を示し、ここで、両方のリングに共通する環原子は、相互に直接結合される。一般的な融合リングの非限定例には、デカリン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、インドール、フラン、ベンゾフラン、キノリン等が挙げられる。融合環系を有する化合物は、飽和、部分的に飽和の炭素環、ヘテロ環、芳香族、ヘテロ芳香族等であり得る。
【００７４】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００７５】
「ヘテロアルキル」は、本出願において定義されるアルキルを意味するが、アルキル鎖内の原子のうちの１つ以上がヘテロ原子であることを条件とする。特定の実施形態において、「ヘテロアルキル」は、単独または別のラジカルと共に表されるかのいずれかで、ヘテロ（Ｃ1-20）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-15）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-3）アルキル、またはヘテロ（Ｃ1-2）アルキルであり得る。代替として、「ヘテロアルキル」は、単独または別のラジカルと共に表されるかのいずれかで、ヘテロ（Ｃ1）アルキル、ヘテロ（Ｃ2）アルキル、またはヘテロ（Ｃ3）アルキルであり得る。
【００７６】
「ヘテロ脂環式化合物」または「ヘテロ環」は、それを介してヘテロ脂環式化合物が結合する環の環原子のうちの少なくとも１つが、窒素、酸素、および硫黄等のヘテロ原子であることを条件とする、本出願において定義される脂環式化合物を意味する。窒素原子は、任意で四級化または酸化することができ、硫黄原子は、任意で酸化することができる。通常、（ＣX）ヘテロ脂環式化合物およびヘテロ（ＣX-Y）脂環式化合物が使用され、式中、ＸおよびＹは、環集合における炭素原子の数を示す。ここで、脂環式化合物の例には、ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリン、ピラン、インデン、インドリン、フルオリン等が挙げられる。
【００７７】
「ヘテロアリール」は、それを介してヘテロ脂環式化合物が親分子に結合する環の環原子のうちの少なくとも１つが、ヘテロ原子であることを条件とする、本出願において定義されるアリールを示す。単環ヘテロアリール基は、これらに限定されないが、５または６つの環原子を有する環式芳香族基を含み、ここで、少なくとも１つの環原子はヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。窒素原子は、任意で四級化または酸化することができ、硫黄原子は、任意で酸化することができる。本出願のヘテロアリール基は、これらに限定されないが、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリニル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリルを含む。「二環または三環ヘテロアリール」は、これらに限定されないが、ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、キナゾリン−２−イル等を含む。本発明のヘテロアリール基は、置換または非置換であり得る。特定の実施形態において、「ヘテロアリール」は、単独または別のラジカルと共に表されるかのいずれかで、ヘテロ（Ｃ1-13）アリール、ヘテロ（Ｃ2-13）アリール、ヘテロ（Ｃ2-6）アリール、ヘテロ（Ｃ3-9）アリール、またはヘテロ（Ｃ5-9）アリールであり得る。代替として、「ヘテロアリール」は、単独または別のラジカルと共に表されるかのいずれかで、ヘテロ（Ｃ3）アリール、ヘテロ（Ｃ4）アリール、ヘテロ（Ｃ5）アリール、ヘテロ（Ｃ6）アリール、ヘテロ（Ｃ7）アリール、ヘテロ（Ｃ8）アリール、またはヘテロ（Ｃ9）アリールであり得る。
【００７８】
「ヘテロ原子」は、炭素原子ではない原子を示す。ヘテロ原子の特定の例には、これらに限定されないが、窒素、酸素、および硫黄が挙げられる。
【００７９】
「ヘテロ原子部分」は、分子が結合される際にそれを介する原子は炭素ではない分子を含む。ヘテロ原子部分の例は、−ＮＲ−、−Ｎ+（Ｏ-）＝、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｓ（Ｏ）2−を含み、式中、Ｒは水素であるか、またはさらなる置換基である。
【００８０】
「ヘテロビシクロ脂環式化合物」は、それを介してヘテロビシクロ脂環式ラジカルが親分子に結合する環の環原子のうちの少なくとも１つが、ヘテロ原子であることを条件とする、本出願において定義されるビシクロ脂環式ラジカルを示す。
【００８１】
「ヘテロビシクロアルキル」は、二環ラジカルの構成要素であり、それを介してヘテロシクロアルキル環集合が結合する環の環原子のうちの少なくとも１つが、ヘテロ原子であることを条件とする、本出願において定義されるビシクロアルキルラジカルを意味する。例えば、本出願において使用される、ヘテロ（Ｃ9-12）ビシクロアルキルには、これらに限定されないが、３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−イル、２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル等が含まれる。特定の実施形態において、「ヘテロビシクロアルキル」は、単独または別のラジカルと共に表されるかのいずれかで、ヘテロ（Ｃ1-14）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ4-14）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ4-9）ビシクロアルキル、またはヘテロ（Ｃ5-9）ビシクロアルキルであり得る。 代替として、「ヘテロビシクロアルキル」は、単独または別のラジカルと共に表されるかのいずれかで、ヘテロ（Ｃ5）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ6）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ7）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ8）ビシクロアルキル、またはヘテロ（Ｃ9）ビシクロアルキルであり得る。
【００８２】
「ヘテロビシクロアリール」は、二環ラジカルの構成要素であり、それを介してテロビシクロアリールラジカルが親原子に結合する、環の環原子のうちの少なくとも１つが、ヘテロ原子であることを条件とする、本出願において定義されるビシクロアリールラジカルを意味する。例えば、本出願において使用されるヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールには、これらに限定されないが、２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル、キノリン−２−イル等が含まれる。特定の実施形態において、「ヘテロビシクロアリール」は、単独または別のラジカルと共に表されるかのいずれかで、ヘテロ（Ｃ1-14）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ4-14）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ4-9）ビシクロアリール、またはヘテロ（Ｃ5-9）ビシクロアリールであり得る。代替として、「ヘテロビシクロアリール」は、単独または別のラジカルと共に表されるかのいずれかで、ヘテロ（Ｃ5）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ6）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ7）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ8）ビシクロアリール、またはヘテロ（Ｃ9）ビシクロアリールであり得る。
【００８３】
「ヘテロシクロアルキル」は、それを介してヘテロシクロアルキルラジカルが親原子に結合する環の環原子のうちの少なくとも１つが、ヘテロ原子であることを条件とする、本出願において定義されるシクロアルキルラジカルを意味する。ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される。ヘテロシクロアルキルの非限定例は、ピペリジル、４−モルホリル、４−ピペラジニル、ピロリジニル、ペルヒドロピロリジニル、１，２−ピラゾリジン−４−イル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキソイアニル、等を含む。特定の実施形態において、「ヘテロシクロアルキル」は、単独または別のラジカルと共に表されるかのいずれかで、ヘテロ（Ｃ1-13）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ1-9）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ1-6）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ5-9）シクロアルキル、またはヘテロ（Ｃ2-6）シクロアルキルであり得る。代替として、「ヘテロシクロアルキル」は、単独または別のラジカルと共に表されるかのいずれかで、ヘテロ（Ｃ2）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ4）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ5）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ6）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ7）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ8）シクロアルキル、またはヘテロ（Ｃ9）シクロアルキルであり得る。
【００８４】
「ヘテロシクロアルキレン」は、二価ヘテロシクロアルキルを意味し、ここで、ヘテロシクロアルキルは、本出願において定義される通りである。特定の実施形態において、「ヘテロシクロアルキレン」は、単独または別のラジカルと共に表されるかのいずれかで、ヘテロ（Ｃ1-13）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ1-9）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ1-6）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ5-9）シクロアルキレン、またはヘテロ（Ｃ2-6）シクロアルキレンであり得る。代替として、「ヘテロシクロアルキレン」は、単独または別のラジカルと共に表されるかのいずれかで、ヘテロ（Ｃ2）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ3）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ4）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ5）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ6）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ7）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ8）シクロアルキレン、またはヘテロ（Ｃ9）シクロアルキレン、であり得る。
【００８５】
「ヘテロシクリル」は、環原子のうちの少なくとも１つがヘテロ原子であることを条件とする、本出願において定義されるシクリルを意味する。
【００８６】
「ヒドロキシ」はラジカル−ＯＨを意味する。
【００８７】
「ＩＣ50」は、標的酵素の５０％抑制をもたらす、阻害剤のモル濃度を意味する。
【００８８】
「イミノ」は、ラジカル−ＣＲ（＝ＮＲ′）および／または−Ｃ（＝ＮＲ′）−を意味し、式中、ＲおよびＲ′は、それぞれ独立して水素であるか、またはさらなる置換基である。
【００８９】
「イミノケトン誘導体」は、−Ｃ（ＮＲ）−部分を含む誘導体を意味し、式中、Ｒは水素であるか、またはさらなる置換基である。
【００９０】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質または配列、あるいはそれらの原子の空間配置が異なる化合物を意味する。それらの原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」または場合によって「光学異性体」と呼ばれる。４つの非同一置換基に結合される炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。１つのキラル中心を有する化合物は、相反するキラル性の２つのエナンチオマー形態を有する。２つのエナンチオマー形態の混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。１つより多くのキラルセンターを有する化合物は、２n-1エナンチオマー対を有し、式中、ｎは、キラル中心の数である。１つより多くのキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとしてか、ジアステレオマーの混合物として存在し得、後者は「ジアステレオマー混合物」と称される。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置によって特徴付けられ得る。絶対配置は、キラル中心に結合される置換基の空間配置を示す。エナンチオマーは、それらのキラル中心の絶対配置によって特徴づけられ、Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ、およびＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−配列規則によって説明される。立体化学的命名法の慣例、立体化学の判定方法、および立体異性体の分離は、当該技術分野においてよく知られている（例えば、″Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ″，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｒｃｈ，Ｊｅｒｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１を参照）。
【００９１】
「離脱基」は、合成有機化学において、従来それと関連付けられる意味を持つ基、すなわち、反応（例えば、アルキル化）条件下で置換可能な原子または基を意味する。離脱基の例には、これらに限定されないが、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）、アルキル（例えば、メチルおよびエチル）、およびスルホニルオキシ（例えば、メシルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、およびトシルオキシ）、チオメチル、チエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、テトラハロホスホキシ、ベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等が挙げられる。
【００９２】
「ｍＴＯＲ」は、ラパマイシンの哺乳類標的である酵素を示す（ＦＲＡＰ、ＲＡＦＴ１またはＲＡＰＴとしても知られる）。ｍＴＯＲは、ＰＩＫＫ群（ＰＩ３Ｋ関連タンパク質キナーゼ）のセリン／トレオニンタンパク質キナーゼのメンバーであり、ＰＩ３Ｋの媒介によるシグナリングにも関与する。
【００９３】
「ニトロ」は、ラジカル−ＮＯ2を意味する。
【００９４】
「オキサアルキル」は、アルキル鎖を形成する炭素原子のうちの１つ以上が酸素原子で置き換えられることを除いて、上で定義されるアルキルを意味する（−Ｏ−または−ＯＲ、式中、Ｒは水素であるか、またはさらなる置換基である）。例えば、オキサ（Ｃ1-10）アルキルは、１〜１０の炭素および１つ以上の酸素原子を含む鎖を示す。
【００９５】
「オキソアルキル」は、アルキル鎖を形成する炭素原子のうちの１つ以上がカルボニル基で置き換えられることを除いて、上で定義されるアルキルを意味する（−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、式中、Ｒは水素であるか、またはさらなる置換基である）。カルボニル基は、アルデヒド、ケトン、エステル、アミド、酸、または酸ハロゲン化物であり得る。例えば、オキソ（Ｃ1-10）アルキルは、１〜１０の炭素および１つ以上のカルボニル基を含む鎖を示す。
【００９６】
「オキシ」は、ラジカル−Ｏ−または−ＯＲを示し、式中、Ｒは水素であるか、またはさらなる置換基である。したがって、オキシラジカルは、種々の置換基でさらに置換されて、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、またはカルボニルオキシを含む、異なるオキシ基を形成し得ることに留意されたい。
【００９７】
「医薬的に許容される」は、一般に、安全で、非毒性かつ生物学的にもその他においても望ましい医薬組成物を調整する際に有用であるものを意味し、獣医用途、ならびにヒト医薬的用途に対して許容されるものを含む。 
【００９８】
「医薬的に許容される塩」は、上で定義されるように医薬的に許容され、所望の薬理学的活性を有する、本発明の化合物の塩を意味する。そのような塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンフルスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトエ酸、４，４′−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第四級ブチル酢酸、硫酸ラウリル、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸で形成される酸付加塩を含む。
【００９９】
医薬的に許容される塩は、塩基付加塩も含み、これは、存在する酸性プロトンが無機または有機塩基と反応可能な場合に形成され得る。許容される無機塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム、および水酸化カルシウムを含む。許容される有機塩基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタンアミン、Ｎ−メチルグルカミン等を含む。
【０１００】
「ＰＩ３Ｋ」は、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）群のキナーゼを示す。これらのキナーゼは、それらのキナーゼドメイン内で配列相同性を示すが、明確に異なる基質特性、発現パターン、および調節モードを有する。ＰＩ３Ｋ群のキナーゼは、４つのクラスに細分される。クラスＩ、ＩＩ、およびＩＩＩは、ホスホイノシチド脂質をリン酸化する、脂質キナーゼである。クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、４つのアイソフォーム、すなわちｐ１１０α（ＰＩ３Ｋα）、ｐ１１０β（ＰＩ３Ｋβ）、ｐ１１０δ（ＰＩ３Ｋδ）、およびｐ１１０γ（ＰＩ３Ｋγ）を含み、それらの調節サブユニットに従って、ＩＡまたはＩＢにさらに細分される。クラスＩＡは、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、およびＰＩ３Ｋδを含み、受容体チロシンキナーゼとの相互作用によって活性化される、２つのＳＨ２ドメインを含む、ｐ８５調節サブユニットを有する。クラスＩＢは、ＰＩ３Ｋγを含み、ＧＰＣＲによって活性化される、ｐ１０１調節サブユニットを有する。クラスＩＩは、４つのメンバー（ＣＩＩα、ＣＩＩβ、およびＣＩＩδ）から成り、クラスＩＩＩは、単一メンバー（Ｖｐｓ３４）から成る。ＰＩＫＫ（ＰＩ３Ｋ関連タンパク質キナーゼ）とも称される、クラスＩＶキナーゼは、ＰＩ３Ｋと相同性を共有するが、ホスホイノシチド脂質ではなく、タンパク質をリン酸化する、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼのサブファミリーである。ＰＩＫＫは、ｍＴＯＲ（哺乳類ラパマイシン標的タンパク質）を含む。
【０１０１】
「ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ」は、阻害化合物を指す場合、その化合物は、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、またはＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲの二重阻害剤であることを意味する。「ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ」は、「ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ」の省略形として使用される。
【０１０２】
「多環式環」は、二環および多環式の環を含む。多環式環を構成する個々の環は、融合、スピロ、または架橋環であり得る。
【０１０３】
「プロドラッグ」は、生体内で代謝的に本発明に従う阻害剤に変換可能な化合物を意味する。プロドラッグ自体は、所定の標的タンパク質に対して、活性を有し得るか、または有さなくてもよい。例えば、ヒドロキシ基を含む化合物は、生体内で加水分解によってヒドロキシ化合物に変換されるエステルとして投与されてもよい。生体内でヒドロキシ化合物に変換され得る適切なエステルは、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、オキサル酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエート、ゲンチシン酸塩、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キナ酸塩、アミノ酸のエステル等を含む。同様に、アミン基を含む化合物は、生体内で加水分解によってアミン化合物に変換される、アミドとして投与されてもよい。
【０１０４】
「保護誘導体」は、１つまたは複数の反応部位が保護基で遮断される、阻害剤の誘導体を意味する。保護誘導体は、阻害剤の調製に有用であるか、またはそれ自体が阻害剤として活性となり得る。適切な保護基礎の包括的なリストは、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，″Ｇｒｅｅｎｅ′ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．２００７において見出すことができる。
【０１０５】
「環」および「環集合」は、炭素環またはヘテロ環系を意味し、芳香族および非芳香族系を含む。単環系、二環系、または多環式系であってもよい。さらに、二環系および多環式系の場合、多環式環を構成する個々の環は、融合、スピロ、または架橋環であり得る。
【０１０６】
「対象」および「患者」は、ヒト、非ヒト哺乳類（例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカ等）および非哺乳類（例えば、鳥等）を含む。
【０１０７】
「置換または非置換の」は、所与の部分が、使用可能な原子価を介して、水素置換基のみで構成されるか（非置換）、または使用可能な原子価を介して、所与の部分の名称によって他に特定されない、１つ以上の非水素置換基をさらに含み得る（置換）ことを意味する。例えば、イソプロピルは、−ＣＨ3によって置換される、エチレン部分の例である。一般に、非水素置換基は、置換されると特定される所与の部分の原子に結合され得る、任意の置換基であり得る。置換基の例は、これらに限定されないが、アルデヒド、脂環式、脂肪族、（Ｃ1-10）アルキル、アルキレン、アルキリデン、アミド、アミノ、アミノアルキル、芳香族、アリール、ビシクロアルキル、ビシクロアリール、カルバモイル、カルボシクリル、カルボキシル、カルボニル基、シクロアルキル、シクロアルキレン、エステル、ハロ、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロビシクロアリール、ヘテロシクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、イミノケトン、ケトン、ニトロ、オキサアルキル、およびオキソアルキル部分を含み、その各々は、任意で、置換であるかまたは非置換であってもよい。特定の一実施形態において、置換基の例には、これらに限定されないが、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、スルホニルアミノ、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アザアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールが挙げられる。さらに、置換基は、さらなる置換基によって、それ自体が任意に置換される。特定の一実施形態において、さらなる置換基の例には、これらに限定されないが、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、（C1-10）アザアルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル，（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールが挙げられる。
【０１０８】
「スルフィニル」は、ラジカル−ＳＯ−および／または−ＳＯ−Ｒを意味し、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である。スルフィニルラジカルは、種々の置換基でさらに置換されて、スルフィン酸、スルフィンアミド、スルフィニルエステル、およびスルホキシドを含む、異なるスルフィニル基を形成し得ることに留意されたい。
【０１０９】
「スルホニル」は、ラジカル−ＳＯ2−および／または−ＳＯ2−Ｒを意味し、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である。スルホニルラジカルは、種々の置換基でさらに置換されて、スルホン酸、スルホンアミド、スルホン酸エステル、およびスルホンを含む、異なるスルホニル基を形成し得ることに留意されたい。
【０１１０】
「治療有効量」は、疾患を治療するために動物に投与されると、疾患のそのような治療もたらすのに十分な量を意味する。
【０１１１】
「チオ」は、硫黄による酸素の置換を意味し、これらに限定されないが、−ＳＲ、−Ｓ−、および＝Ｓ含有基を含む。
【０１１２】
「チオアルキル」は、アルキル鎖を形成する１つ以上の炭素原子が硫黄原子で置換されることを除いて、上で定義されるアルキルを意味する（−Ｓ−または−Ｓ−Ｒ、式中、Ｒは水素であるか、またはさらなる置換基である）。例えば、チオ（Ｃ1-10）アルキルは、１〜１０の炭素および１つ以上の硫黄原子を含む鎖を意味する。
【０１１３】
「チオカルボニル」は、ラジカル−Ｃ（＝Ｓ）−および／または−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒを意味し、式中、Ｒは水素であるか、またはさらなる置換基である。チオカルボニルラジカルは、種々の置換基でさらに置換されて、チオ酸、チオアミド、チオエステル、およびチオケトンを含む、異なるチオカルボニル基を形成し得ることに留意されたい。
【０１１４】
「治療」または「治療する」は、本発明の化合物の任意の投与を意味し、
（１）疾患にかかりやすいが、疾患の病理または症状をまだ経験していないか、あるいは示していない動物において、疾患が発生するのを回避すること、
（２）疾患の病理または症状を経験しているか、あるいは示している動物において、疾患を抑制すること（すなわち、病理および／または症状のさらなる進行を止めること）、または
（３）疾患の病理または症状を経験しているか、あるいは示している動物において、疾患を改善すること（すなわち、病理および／または症状を回復すること）を含む。
【０１１５】
本明細書に提供される定義のすべてに関して、定義は、特定されるものを超えて、さらなる置換基が含まれ得るという意味において、非制限的に解釈されるべきであることに留意されたい。したがって、Ｃ1アルキルは、１つの炭素原子が存在することを示すが、炭素原子上の置換基が何であるかは示さない。したがって、（Ｃ1）アルキルは、メチル（すなわち、−ＣＨ3）ならびに−ＣＲＲ′Ｒ″を含み、式中、Ｒ、Ｒ′、およびＲ″は、それぞれ独立して、水素またはさらなる置換基であり得、ここで、炭素に結合される原子はヘテロ原子またはシアノである。したがって、例えば、ＣＦ3、ＣＨ2ＯＨ、およびＣＨ2ＣＮは、すべて（Ｃ1）アルキルである。同様に、アルキルアミノ等の用語は、ジアルキルアミノ等を含む。
【０１１６】
破線の結合で表される式を有する化合物は、以下で例示および表示されるように、ゼロ、１つ以上の二重結合を任意で有する式を含むことを意図する。
2011525535.tif 000005
【０１１７】
さらに、本発明の化合物を形成する原子は、そのような原子のすべての同位体形態を含むことを意図する。本明細書で使用される同位体は、同一の原子番号を有するが、質量数の異なる原子を含む。一般的な実施例として、制限なく、水素の同位体は、トリチウムおよびジュウトリウムを含み、炭素の同位体は13Ｃおよび14Ｃを含む。
【発明を実施するための形態】
【０１１８】
本発明は、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲを阻害するために使用され得る、化合物に関する。本発明は、そのような化合物を含む医薬組成物、キット、および製品にも関する。さらに、本発明は、化合物を生成するための方法および有用な中間体に関する。さらに、本発明は、該化合物を使用する方法に関する。本発明の化合物は、同一タンパク質群の他のメンバーに対する活性を有し得、したがって、これらの他の群メンバーと関連付けられる疾患状態に対応するように使用されてもよいことに留意されたい。
【０１１９】
本発明の化合物は、他のキナーゼ群メンバーに対する活性を有し得、したがって、これらの他の群メンバーと関連付けられる疾患状態に対応するように使用されてもよいことに留意されたい。
本発明の化合物
【０１２０】
本発明は、その態様のうちの１つにおいて、ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ（ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ）阻害剤として有用な化合物に関する。
【０１２１】
一実施形態において、本発明のＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤は、式
2011525535.tif 000006
あるいは、その水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩からなり、
式中、
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ非置換であるか、または、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、それらの置換基はそれぞれ非置換であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ4-6）アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、ヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基でさらに置換され、
Ｑは、ＯまたはＳであり、
Ｌは、−ＣＨＲ3−、−ＮＲ4−、および−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｘ1は、ＣＲ5およびＮからなる群から選択され、
Ｘ2は、ＣＲ5およびＮからなる群から選択され、
Ｒ1およびＲ3は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、またはＲ1およびＲ3が一緒になって、シクロプロピルを形成し、
Ｒ2は、それぞれ置換または非置換の水素、（Ｃ1-6）アルコキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-6）アルキルアミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ヘテロ（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル、カルボニル（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル（Ｃ1-3）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）シクロアルキル（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式化合物、およびヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物からなる群から選択され、
Ｒ4は、それぞれ置換または非置換の水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群からなる群から選択され、
Ｒ5およびＲ5′は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選択されるが、
但し、
Ｘ1がＮまたはＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、ＱがＯであり、Ｌが−ＣＨ2−、−ＮＨ−、またはＯであり、Ｒ1が水素、（Ｃ1-4）アルキルまたはヘテロ（Ｃ6）シクロアルキルであり、かつ環Ａがピリジル、ピリミジニル、またはピラジニルである時、環Ａは、環Ａの４位に結合されるアミノ、置換アミノ、置換オキシ、またはフルオロは有さず、ここで、環ＡがＸ1およびＸ2を含有する環に結合する際にそれを介する環原子が１位として数えられ、
Ｘ1がＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、ＱがＯであり、Ｌが−ＣＨＲ3−であり、Ｒ1およびＲ3がいずれも水素であり、環Ａが１つの窒素環原子を含む５または６員のヘテロアリールである時、該１つの窒素環原子は、該ヘテロアリールがＸ1およびＸ2を含有する環に結合する際にそれを介する環原子に隣接する位置には位置せず、
Ｘ1がＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、ＱがＯであり、Ｌが−ＣＨＲ3−であり、Ｒ1およびＲ3がいずれも水素であり、かつ環Ａがピリミジニルである時、該ピリミジニルの４位に位置する環原子は、窒素ではなく、ここで、該ピリミジニルがＸ1およびＸ2を含有する環に結合する際にそれを介する環原子が１位として数えられ、
Ｘ1がＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、ＱがＯであり、Ｌが−ＮＨ−であり、環Ａが上で定義される通りである時、Ｒ1は、アルキル、カルボニル、およびフェノキシ置換ピリジニルからなる群から選択されず、
Ｘ1がＮであり、Ｘ2がＣＨであり、ＱがＯであり、Ｌが−ＣＨＲ3−であり、環Ａが上で定義される通りである時、Ｒ1およびＲ3は、いずれも置換フェニルではなく、
Ｘ1がＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、ＱがＯであり、Ｌが−ＣＨ2−であり、環Ａが置換または非置換（Ｃ6-10）アリールである時、Ｒ1は、ハロまたはチオカルボニル置換アミノ基ではなく、かつ、
2011525535.tif 000007
【０１２２】
別の実施形態において、本発明のＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤は、式
2011525535.tif 000008
あるいは、その水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩からなり、
式中、
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ非置換であるか、または、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、それらの置換基は、それぞれ非置換であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ4-6）アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、ヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基でさらに置換され、
Ｘ1は、ＣＲ5およびＮからなる群から選択され、
Ｘ2は、ＣＲ5およびＮからなる群から選択され、
Ｒ1およびＲ3は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、またはＲ1およびＲ3が一緒になって、シクロプロピルを形成し、
Ｒ2は、それぞれ置換または非置換の水素、（Ｃ1-6）アルコキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-6）アルキルアミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ヘテロ（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル、カルボニル（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル（Ｃ1-3）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）シクロアルキル（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式化合物、およびヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物からなる群から選択され、
Ｒ5およびＲ5′は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選択されるが、
但し、
Ｘ1がＮまたはＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、Ｒ3が水素であり、Ｒ1が水素、非置換または置換（Ｃ1-4）アルキル、あるいはヘテロ（Ｃ6）シクロアルキルであり、かつ環Ａがピリジル、ピリミジニル、またはピラジニルである時、環Ａは、環Ａの４位に結合されるアミノ、置換アミノ、置換オキシ、またはフルオロは有さず、ここで、環ＡがＸ1およびＸ2を含有する環に結合する際にそれを介する環原子が１位として数えられ、
Ｘ1がＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、Ｒ1およびＲ3がいずれも水素であり、環Ａが１つの窒素環原子を含む５または６員のヘテロアリールである時、該１つの窒素環原子は、該ヘテロアリールがＸ1およびＸ2を含有する環に結合する際にそれを介する環原子に隣接する位置には位置せず、
Ｘ1がＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、Ｒ1およびＲ3がいずれも水素であり、かつ環Ａがピリミジニルである時、該ピリミジニルの４位に位置する環原子は窒素ではなく、ここで、該ピリミジニルがＸ1およびＸ2を含有する環に結合する際にそれを介する環原子が１位として数えられ、
Ｘ1がＮであり、Ｘ2がＣＨであり、環Ａが請求項１で定義される通りである時、Ｒ1およびＲ3はいずれも置換フェニルではなく、
Ｘ1がＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、Ｒ3が水素であり、環Ａが置換または非置換（Ｃ6-10）アリールである時、Ｒ1はハロまたはチオカルボニル置換アミノ基ではなく、かつ、
2011525535.tif 000009
【０１２３】
さらに別の実施形態において、本発明のＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤は、式
2011525535.tif 000010
あるいは、その水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩からなり、
式中、
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ非置換であるか、または、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、それらの置換基は、それぞれ非置換であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ4-6）アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、ヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基でさらに置換され、
Ｘ1は、ＣＲ5およびＮからなる群から選択され、
Ｘ2は、ＣＲ5およびＮからなる群から選択され、
Ｒ1は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ2は、それぞれ置換または非置換の水素、（Ｃ1-6）アルコキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-6）アルキルアミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ヘテロ（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル、カルボニル（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル（Ｃ1-3）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）シクロアルキル（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式化合物およびヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物からなる群から選択され、
Ｒ4は、それぞれ置換または非置換の水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ5およびＲ5′は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選択されるが、
但し、
Ｘ1がＮまたはＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、Ｒ4が水素であり、Ｒ1が非置換または置換（Ｃ1-4）アルキルであり、かつ環Ａがピリジル、ピリミジニル、またはピラジニルである時、環Ａは、環Ａの４位に結合されるアミノ、置換アミノ、置換オキシ、またはフルオロは有さず、ここで、環ＡがＸ1およびＸ2を含有する環に結合する際にそれを介する環原子が１位として数えられ、
Ｘ1がＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、環Ａが請求項１で定義される通りである時、Ｒ1は、アルキル、カルボニル、およびフェノキシ置換ピリジニルからなる群から選択されない。
【０１２４】
さらに別の実施形態において、本発明のＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤は、式
2011525535.tif 000011
からなり、
式中、
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ非置換であるか、または、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、それらの置換基は、それぞれ非置換であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ4-6）アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、ヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基でさらに置換され、
Ｘ1は、ＣＲ5およびＮからなる群から選択され、
Ｘ2は、ＣＲ5およびＮからなる群から選択され、
Ｒ1は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ2は、それぞれ置換または非置換の水素、（Ｃ1-6）アルコキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-6）アルキルアミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ヘテロ（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル、カルボニル（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル（Ｃ1-3）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）シクロアルキル（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式化合物、およびヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物からなる群から選択され、
Ｒ5およびＲ5′は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選択されるが、
但し、
Ｘ1がＮまたはＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、Ｒ1が非置換または置換（Ｃ1-4）アルキルであり、かつ環Ａがピリジル、ピリミジニル、またはピラジニルである時、環Ａは、環Ａの４位に結合されるアミノ、置換アミノ、置換オキシ、またはフルオロは有さず、ここで、環ＡがＸ1およびＸ2を含有する環に結合する際にそれを介する環原子が１位として数えられる。
環Ａ
【０１２５】
本発明の化合物の上記実施形態のいくつかの変型例において、環Ａは、式
2011525535.tif 000012
の６員の単環および融合二環アリールならびにヘテロアリールから選択され、
式中、
Ａ0はＣまたはＮであり、
Ａ1はＣＲ6またはＮであり、
Ａ2はＣＲ7またはＮであり、
Ａ3はＣＲ8またはＮであり、
Ａ4はＣＲ9またはＮであり、
Ａ5はＣＲ10またはＮであり、
各Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、オキソ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から独立して選択され、それぞれ非置換であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ4-6）アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、ヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基でさらに置換され、あるいはＲ6およびＲ7、Ｒ7およびＲ8、Ｒ8およびＲ9、ならびにＲ9およびＲ10のうちの１つが一緒になって、それぞれ非置換または置換の飽和、不飽和、または芳香族の環を形成するが、
但し、
Ｘ1がＮまたはＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、ＱがＯであり、Ｌが−ＣＨ2−、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、Ｒ1が水素、非置換または置換の（Ｃ1-4）アルキル、またはヘテロ（Ｃ6）シクロアルキルであり、かつ環Ａがピリジル、ピリミジニル、またはピラジニルである時、Ｒ8は、アミノ、置換アミノ、置換オキシ、またはフルオロではなく、
Ｘ1がＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、ＱがＯであり、Ｌが−ＣＨＲ3−であり、Ｒ1およびＲ3がいずれも水素であり、かつ環Ａがピリジルである時、Ａ1はＣＲ6であり、Ａ5はＣＲ10であり、
Ｘ1がＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、ＱがＯであり、Ｌが−ＣＨ2−であり、Ｒ1が水素であり、かつ環Ａがピリミジニルである時、Ａ3はＮではなく、
Ｘ1がＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、ＱがＯであり、かつＬが−ＮＨ−である時、Ｒ1はアルキル、カルボニル、およびフェノキシ置換ピリジニルからなる群から選択されず、
Ｘ1がＮであり、Ｘ2がＣＨであり、ＱがＯであり、かつＬが−ＣＨＲ3−である時、Ｒ1およびＲ3はいずれも置換フェニルではなく、
Ｘ1がＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、ＱがＯであり、Ｌが−ＣＨ2−であり、かつ環Ａが置換または非置換の（Ｃ6-10）アリールである時、Ｒ1はハロ、またはチオカルボニル置換アミノ基ではなく、かつ、
2011525535.tif 000013
【０１２６】
いくつかの変型例において、環Ａは、
2011525535.tif 000014
2011525535.tif 000015
からなる群から選択され、
式中、
ｎは、１、２、３、または４であり、
ｏは、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｊは、独立してＮまたはＣＲ11であり、かつ、
各Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、オキソ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から独立して選択され、それぞれ非置換であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ4-6）アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、ヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基でさらに置換される。
【０１２７】
他の変型例において、環Ａは、
2011525535.tif 000016
からなる群から選択され、
式中、
ｏは、１、２、３、４、５、または６であり、かつ、
各Ｒ11およびＲ13は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、オキソ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から独立して選択され、それぞれ非置換であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ4-6）アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、ヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基でさらに置換される。
【０１２８】
さらに他の変型例において、環Ａは、
2011525535.tif 000017
からなる群から選択され、
式中、
各Ｊは、独立してＮまたはＣＲ13であり、かつ、
Ｒ11は、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、オキソ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ非置換であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ4-6）アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、 ヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基でさらに置換される。
【０１２９】
さらに他の変型例において、環Ａは、
2011525535.tif 000018
である。
【０１３０】
本発明の化合物の上記３つの実施形態のいくつかの変型例において、環Ａは、式
2011525535.tif 000019
の５員の単環および融合二環から選択され、
式中、
Ａ6は、ＣまたはＮであり、
Ａ7は、ＣＲ22、ＮＲ22、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ａ8は、ＣＲ23、ＮＲ23、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ａ9は、ＣＲ24、ＮＲ24、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ａ10は、ＣＲ25、ＮＲ25、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、かつ、
各Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、およびＲ25は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から独立して選択され、それぞれ非置換であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ4-6）アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、ヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基でさらに置換されるか、あるいはＲ22およびＲ23、Ｒ23およびＲ24、ならびにＲ24およびＲ25が一緒になって、非置換または置換の５、６、または７員環を形成するが、
但し、
Ｘ1がＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、ＱがＯであり、Ｌが−ＣＨＲ3−であり、Ｒ1およびＲ3がいずれも水素であり、かつ環Ａが１つの窒素環原子を含むヘテロアリールである時、Ａ7はＮまたはＮＲ22ではなく、またＡ10はＮまたはＮＲ25ではなく、かつ、
Ｘ1がＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、ＱがＯであり、かつＬが−ＮＨ−である時、Ｒ1は非置換または置換の（Ｃ1-4）アルキルではない。
【０１３１】
いくつかの変型例において、環Ａは、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ピリジニルフラニル、ピリジニルチオフェニル、ピリジニルピラゾリル、ピリジニルイミダゾリル、ピリジニルチアゾリル、ピリミジニルフラニル、ピリミジニルチオフェニル、ピリミジニルピラゾリル、ピリミジニルイミダゾリル、ピリミジニルチアゾリル、およびプリニルからなる群から選択され、ここで、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、およびＲ25のうちの１つは、それぞれ請求項９に記載の５員環の炭素環原子または窒素環原子に結合され、かつ、環のそれぞれは、非置換であるか、または該１〜２個の置換基でさらに置換される。他
2011525535.tif 000020
【０１３２】
特定の一実施形態において、本発明の化合物は、式
2011525535.tif 000021
からなり、
式中、
Ｒ1およびＲ3は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、またはＲ1およびＲ3が一緒になって、（Ｃ3-6）シクロアルキルを形成し、
Ｒ2は、それぞれ置換または非置換の水素、（Ｃ1-6）アルコキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-6）アルキルアミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ヘテロ（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル、カルボニル（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル（Ｃ1-3）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）シクロアルキル（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式化合物、およびヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物からなる群から選択され、
Ｒ5およびＲ5′は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選択され、かつ、
環Ａは、
2011525535.tif 000022
からなる群から選択され、
式中、
ｏは、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、オキソ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から独立して選択され、それぞれ非置換であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ4-6）アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、ヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から選択される置換基でさらに置換され、かつ、
各Ｒ11およびＲ13は、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、オキソ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から独立して選択され、それぞれ非置換であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ4-6）アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、ヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基でさらに置換されるが、
但し、
環Ａがピリジニルまたはピラジニルである時、Ｒ8はアミノ、置換アミノ、置換オキシ、またはフルオロではなく、かつ、
環Ａが置換または非置換のフェニルである時、Ｒ1はハロまたはチオカルボニル置換アミノではなく、かつ、
2011525535.tif 000023
【０１３３】
前述の特定の実施形態のいくつかの変型例において、環Ａは、式
2011525535.tif 000024
【０１３４】
別の特定の実施形態において、本発明の化合物は、式
2011525535.tif 000025
からなり、
式中、
Ｒ1およびＲ3は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、またはＲ1およびＲ3が一緒になって、（Ｃ3-6）シクロアルキルを形成し、
Ｒ2は、それぞれ置換または非置換の水素、（Ｃ1-6）アルコキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-6）アルキルアミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ヘテロ（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル、カルボニル（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル（Ｃ1-3）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）シクロアルキル（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式化合物、およびヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物からなる群から選択され、
Ｒ5′は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選択され、
環Ａは、
2011525535.tif 000026
からなる群から選択され、
式中、
各Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、オキソ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から独立して選択され、それぞれ非置換であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ4-6）アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、ヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基でさらに置換され、かつ、
各Ｒ11は、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、オキソ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ非置換であるか、または（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、およびヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されるが、
但し、
Ｒ2およびＲ5′がいずれも水素である時、Ｒ1およびＲ3はいずれも置換フェニルではない。
【０１３５】
直前の特定の実施形態のいくつかの変型例において、環Ａは、式
2011525535.tif 000027
【０１３６】
さらに別の特定の実施形態において、本発明の化合物は、式
2011525535.tif 000028
からなり、
式中、
Ｒ1およびＲ3は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、またはＲ1およびＲ3が一緒になって、（Ｃ3-6）シクロアルキルを形成し、
Ｒ2は、それぞれ置換または非置換の水素、（Ｃ1-6）アルコキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-6）アルキルアミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ヘテロ（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル、カルボニル（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル（Ｃ1-3）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）シクロアルキル（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式化合物およびヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物からなる群から選択され、
環Ａは、
2011525535.tif 000029
2011525535.tif 000030
からなる群から選択され、
式中、
ｎは、１、２、３、または４であり、
ｏは、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、オキソ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から独立して選択され、それぞれ非置換であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ4-6）アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、ヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基でさらに置換され、かつ、
各Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、オキソ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、スルホニルアミノ、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から独立して選択され、それぞれ非置換であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ4-6）アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、ヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基でさらに置換される。
【０１３７】
直前の実施形態のいくつかの変型例において、環Ａは、式
2011525535.tif 000031
Ｒ2
【０１３８】
本発明の化合物の実施形態および特定の実施形態、ならびにそれらの変型例において、いくつかの変型例では、Ｒ2は、それぞれ非置換または置換の水素、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ヘテロ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、およびヘテロ（Ｃ1-5）シクロアルキルからなる群から選択される。他の変型例において、Ｒ2は水素である。他の変型例において、Ｒ2は（Ｃ1-6）アルキルである。他の変型例において、Ｒ2はシクロプロピルである。他の変型例において、Ｒ2はメチルである。さらに他の変型例において、Ｒ2はエチルである。
Ｒ1およびＲ3
【０１３９】
本発明の化合物の実施形態および特定の実施形態、ならびにそれらの様々な変型例において、いくつかの変型例では、Ｒ1は、それぞれ非置換または置換の水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、アミノ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル（Ｃ1-3）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）シクロアルキル（Ｃ1-3）アルキル、アリール（Ｃ1-3）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、およびヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から独立して選択される。
【０１４０】
他の変型例において、Ｒ1は、それぞれ非置換または置換の水素、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ヘテロ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルコキシ、およびアミノからなる群から選択される。他の変型例において、Ｒ1は、（Ｃ1-6）アルコキシである。他の変型例において、Ｒ1は、（Ｃ1-6）アルキルである。さらに他の変型例において、Ｒ1は、非置換または置換のアミノである。さらに他の変型例において、Ｒ1は、水素である。
【０１４１】
本発明の化合物の実施形態および特定の実施形態、ならびにそれらの変型例において、いくつかの変型例では、Ｒ3は、それぞれ非置換または置換の水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、アミノ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ヘテロ（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル（Ｃ1-3）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）シクロアルキル（Ｃ1-3）アルキル、アリール（Ｃ1-3）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、およびヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から選択される。
【０１４２】
他の変型例において、Ｒ3は、それぞれ非置換または置換の水素、（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、（Ｃ1-6）アルコキシ、およびアミノからなる群から選択される。Ｒ3は、それぞれ非置換または置換の水素、（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルコキシ、およびアミノからなる群から選択される。他の変型例において、Ｒ3は、（Ｃ1-6）アルコキシである。他の変型例において、Ｒ3は、（Ｃ1-6）アルキルである。さらに他の変型例において、Ｒ3は、非置換または置換のアミノである。他の変型例において、Ｒ3は、水素である。さらに他の変型例において、
【０１４３】
いくつかの変型例において、Ｒ1およびＲ3が一緒になって、非置換または置換のシクロプロピルを形成する。
Ｒ4
【０１４４】
本発明の化合物の実施形態および特定の実施形態、ならびにそれらの様々な変型例において、いくつかの変型例では、Ｒ4は、存在する時、それぞれ非置換または置換の水素、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ヘテロ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、フェニル、および（Ｃ1-5）ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１４５】
他の変型例において、Ｒ4は、存在する時、それぞれ非置換または置換の水素、（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、（Ｃ1-5）ヘテロシクロアルキル、フェニル、（Ｃ1-5）ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１４６】
さらに他の変型例において、Ｒ4は、存在する時、（Ｃ1-6）アルキルである。
【０１４７】
なおもさらに他の変型例において、Ｒ4は、存在する時、シクロプロピルである。
【０１４８】
他の変型例において、Ｒ4は、水素である。
Ｒ5およびＲ5′
【０１４９】
本発明の化合物の実施形態および特定の実施形態、ならびにそれらの様々な変型例において、いくつかの変型例では、Ｒ5およびＲ5′は、存在する時、それぞれ独立して、それぞれ非置換または置換の水素、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ヘテロ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式化合物、およびヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物からなる群から独立して選択される。
【０１５０】
他の変型例において、Ｒ5およびＲ5′は、存在する時、それぞれ独立して、それぞれ非置換または置換の水素、（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、および（Ｃ1-5）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
【０１５１】
さらに他の変型例において、Ｒ5およびＲ5′のうちの１つは、存在する時、（Ｃ1-6）アルキルである。
【０１５２】
なおもさらに他の変型例において、Ｒ5およびＲ5′のうちの１つは、存在する時、シクロプロピルである。
【０１５３】
さらに他の変型例において、Ｒ5およびＲ5′のうちの１つは、水素である。
【０１５４】
他の変型例において、Ｒ5およびＲ5′は、いずれも水素である。
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10
【０１５５】
本発明の化合物の実施形態、特定の実施形態、およびそれらの様々な変型例において、いくつかの変型例では、各Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10は、存在する時、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式化合物、およびヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、およびヘテロ（Ｃ1-10）アリールからなる群から独立して選択され、それぞれ非置換であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ4-6）アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、ヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から選択される１〜２個の置換基でさらに置換される。
【０１５６】
いくつかの変型例において、Ｒ6は、存在する時、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、および（Ｃ1-5）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、それぞれ非置換であるか、または該１〜２個の置換基で置換される。
【０１５７】
他の変型例において、Ｒ6は、存在する時、水素または−ＮＨ2である。他の変型例において、Ｒ6は、存在する時、ハロである。
【０１５８】
他の変型例において、Ｒ7は、存在する時、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ヘテロ（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、カルボニル、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、およびヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物からなる群から選択され、それぞれ非置換であるか、または該１〜２個の置換基で置換される。他の変型例において、Ｒ7は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、カルボニル、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、（Ｃ3-6）シクロアルキル、および（Ｃ1-5）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、それぞれ非置換であるか、または該１〜２個の置換基で置換される。他の変型例において、Ｒ7は、存在する時、（Ｃ1-6）アルキルである。他の変型例において、Ｒ7は、存在する時、水素、トリフルオロメチル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ14であり、ここで、Ｒ14は、（Ｃ1-6）アルキルである。
【０１５９】
いくつかの変型例において、Ｒ8は、存在する時、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ヘテロ（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、カルボニル、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノ、スルホニル、（Ｃ3-6）脂環式化合物、およびヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、およびヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から選択され、それぞれ非置換であるか、または該１〜２個の置換基で置換される。
【０１６０】
いくつかの他の変型例において、Ｒ8は、存在する時、水素、ハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、カルボニル、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノ、スルホニル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、（Ｃ1-5）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ4-6）アリール、および（Ｃ1-5）ヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれ非置換であるか、または該１〜２個の置換基で置換される。
【０１６１】
いくつかの他の変型例において、Ｒ8は、存在する時、水素、ヒドロキシル、クロロ、シアノ、トリアゾリル、（Ｃ1-6）アルキルスルホニル、（Ｃ4-6）アリールスルホニル、アリールスルホニル、（Ｃ1-6）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ1-6）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ4-6）アリールアミノスルホニル、（Ｃ1-6）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ1-6）アルキル、シアノ（Ｃ1-6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ14、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ14、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ14であり、ここで、Ｒ14は、水素、（Ｃ1-6）アルキル、および（Ｃ3-6）シクロアルキルからなる群から選択され、それぞれ非置換であるか、または該１〜２個の置換基で置換される。
【０１６２】
さらに他の変型例において、Ｒ8は、存在する時、水素、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−（ＣＨ3）2ＣＣＮ、−ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣＨ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、およびシクロプロピルアミノカルボニルからなる群から選択される。
【０１６３】
なおもさらに他の変型例において、Ｒ8は、存在する時、水素、クロロ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3からなる群から選択される。
【０１６４】
上記の実施形態および変型例のすべてにおいて、いくつかの変型例では、Ｒ9は、存在する時、それぞれ非置換または置換の水素、ハロ、シアノ、 ヒドロキシル、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ヘテロ（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、カルボニル、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノ、スルホニル、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、および（Ｃ1-5）ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１６５】
他の変型例において、Ｒ9は、存在する時、水素、ハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、カルボニル、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノ、スルホニル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、（Ｃ1-5）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ4-6）アリール、および（Ｃ1-5）ヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれ非置換であるか、または該１〜２個の置換基で置換される。
【０１６６】
他の変型例において、Ｒ9は、水素、ヒドロキシル、クロロ、シアノ、トリアゾリル、（Ｃ1-6）アルキルスルホニル、（Ｃ4-6）アリールスルホニル、（Ｃ1-6）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ1-6）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ4-6）アリールアミノスルホニル、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルキルスルホニルアミノ、シアノ（Ｃ1-6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ14、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ14、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ14であり、ここで、Ｒ14は、水素、および（Ｃ1-6）アルキル、ならびに（Ｃ3-6）シクロアルキルからなる群から選択され、それぞれ非置換であるか、または該１〜２個の置換基で置換される。さらに他の変型例において、Ｒ9は、存在する時、水素、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−（ＣＨ3）2ＣＣＮ、−ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣＨ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、およびフェニルスルホニルアミノからなる群から選択される。
【０１６７】
さらに他の変型例において、Ｒ9は、存在する時、水素、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3、および−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3からなる群から選択される。
【０１６８】
本発明の化合物の上記実施形態および変型例のすべてにおいて、いくつかの変型例では、Ｒ10は、存在する時、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ヘテロ（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式化合物、およびヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物からなる群から選択され、それぞれ非置換であるか、または該１〜２個の置換基で置換される。
【０１６９】
他の変型例において、Ｒ10は、存在する時、水素、ハロ、シアノアミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、およびヘテロ（Ｃ1-5）シクロアルキルからなる群から選択され、それぞれ非置換であるか、または該１〜２個の置換基で置換される。
【０１７０】
他の変型例において、Ｒ10は、存在する時、（Ｃ1-6）アルキルである。他の変型例において、Ｒ10は、存在する時、水素である。他の変型例において、Ｒ10は、存在する時、−ＮＨ2である。他の変型例において、Ｒ10は、存在する時、ハロである。
Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13
【０１７１】
本発明の化合物の上記実施形態、特定の実施形態、およびそれらの様々な変型例のすべてにおいて、いくつかの変型例では、各Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13は、存在する場合、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボニル、オキソ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、スルホニルアミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式化合物、およびヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、Ｃ4-12）アリール、およびヘテロ（Ｃ1-10）アリールからなる群から独立して選択され、それぞれ非置換であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ4-6）アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、ヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から選択される置換基でさらに置換される。
【０１７２】
いくつかの変型例において、Ｒ11は、存在する場合、ハロ、シアノ、オキソ、カルボニル、アミノカルボニル、およびカルボニルアミノからなる群から選択され、それぞれ非置換であるか、または該１〜２個の置換基で置換される。他の変型例において、Ｒ11は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、シアノ、カルボニル、アミノカルボニル、およびカルボニルアミノからなる群から選択され、それぞれ非置換であるか、または該１つの置換基で置換される。さらに他の変型例において、Ｒ11は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である。なおもさらに他の変型例において、Ｒ11は、シアノである。
【０１７３】
いくつかの変型例において、Ｒ12は、存在する場合、ハロ、シアノ、オキソ、カルボニル、アミノカルボニル、およびカルボニルアミノからなる群から選択され、それぞれ非置換であるか、または該１〜２個の置換基で置換される。他の変型例において、Ｒ12は、それぞれ非置換または置換の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、シアノ、カルボニル、アミノカルボニル、およびカルボニルアミノからなる群から選択される。
【０１７４】
いくつかの変型例において、Ｒ13は、存在する場合、ハロ、シアノ、オキソ、カルボニル、アミノカルボニル、およびカルボニルアミノからなる群から選択され、それぞれ非置換であるか、または該１〜２個の置換基で置換される。他の変型例において、Ｒ13は、それぞれ非置換または置換の水素およびオキソからなる群から選択される。
Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、およびＲ25
【０１７５】
本発明の化合物の実施形態、特定の実施形態、およびそれらの様々な変型例において、いくつかの変型例では、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、およびＲ25は、存在する場合、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式化合物、およびヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、およびヘテロ（Ｃ1-10）アリールからなる群から選択され、それぞれ非置換であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ4-6）アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、ヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基でさらに置換される。
【０１７６】
いくつかの他の変型例において、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、およびＲ25は、存在する場合、それぞれ独立して、水素、ハロ、オキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、スルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、およびヘテロ（Ｃ1-5）シクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、およびヘテロ（Ｃ1-10）アリールからなる群から選択され、それぞれ非置換であるか、または該１〜２個の置換基で置換される。
【０１７７】
さらに他の変型例において、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、およびＲ25は、存在する場合、それぞれ独立して、水素、ハロ、オキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、スルホニルアミノ、スルホニルからなる群から選択される。
【０１７８】
さらに他の変型例において、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、およびＲ25は、存在する場合、それぞれ独立して、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ4-12）アリール、およびヘテロ（Ｃ1-10）アリールからなる群から選択され、それぞれ非置換であるか、または該１〜２個の置換基で置換される。
【０１７９】
本発明に記載の化合物の特定の実施例には、これらに限定されないが、
Ｎ−（５−（１Ｈ−インドール−５−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
５−（２−アセトアミドチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（６−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（６−（ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（６−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（６−（４−アミノフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（６−（１Ｈ−インドール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（６−（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（６−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド、
５−（２−アセトアミドベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（６−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（６−（５−アミノピラジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（６−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（６−シアノピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
３−（２−アセトアミドチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（５−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
４−（２−アセトアミドチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（５−（２−オキソインドリン−５−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（６−（７−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（２−アミノフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
４−（２−アセトアミドチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（５−（４−アセトアミドフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
４−（２−アセトアミドチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド、
４−（２−アセトアミドチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−（２−アセトアミドベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）フェニル）アセトアミド、
３−（２−アセトアミドベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（３−（２−アセトアミドベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（６−アミノピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（エチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（シクロプロパンスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド、および
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）アセトアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロキシプロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロキシプロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロキシブタンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロキシブタンアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（２−ヒドロキシエチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（３−ヒドロキシプロピルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（３−（ジメチルアミノ）プロピルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（１−メチルピペリジン−４−スルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパンアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブタンアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド、
Ｎ−（５−（５−クロロ−６−（メチルスルホンアミド）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（７−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、および
Ｎ−（５−（７−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミドが挙げられる。
【０１８０】
その別の態様において、本発明は、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤として有用な化合物を形成する過程に関する。
【０１８１】
一実施形態において、該過程は、式
2011525535.tif 000032
を有する環化中間体を、式
2011525535.tif 000033
を有する第２の中間体を形成する条件下で、無水アセチルと反応させるステップと、該第２の中間体を、式
2011525535.tif 000034
を有する化合物と、式
2011525535.tif 000035
を有する産生物を形成する条件下で反応させるステップと、を含み、
式中、
環Ａは、アリールまたは ヘテロアリールであり、それぞれ非置換であるか、または、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、それらの置換基は、それぞれ非置換であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ4-6）アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、ヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基でさらに置換されるが、
但し、
環Ａが、ピリジル、ピリミジニル、またはピラジニルである時、環Ａは、環Ａの４位に結合されるアミノ、置換アミノ、置換オキシ、またはフルオロは有さず、ここで、環ＡがＸ1およびＸ2を含有する環に結合する際にそれを介する環原子が１位として数えられる。
【０１８２】
上記実施形態のいくつかの変型例において、該過程は、６−ブロモ−３−アミノピリジンを、酢酸中のチオシアン酸カリウムおよびブロミンと反応させて、環化中間体を形成することをさらに含む。
【０１８３】
本発明の過程の上記実施形態のいくつかの変型例において、環Ａは、
2011525535.tif 000036
からなる群から選択され、
式中、
各Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、オキソ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から独立して選択され、それぞれ非置換であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ4-6）アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、ヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基でさらに置換され、
Ｒ11は、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、オキソ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、 ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ非置換であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ4-6）アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、ヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から選択される置換基でさらに置換される。
【０１８４】
いくつかの他の変型例において、環Ａは、式
2011525535.tif 000037
からなる。
【０１８５】
別の実施形態において、本発明の過程は、式
2011525535.tif 000038
を有する出発材料と、式
2011525535.tif 000039
の化合物とを、式
2011525535.tif 000040
の中間体を形成する条件下で反応させることと、
該中間体と無水酢酸とを、式
2011525535.tif 000041
を有する生成物を形成する条件下で反応させることと、を含み、
式中、
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ非置換であるか、または、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、それらの置換基は、それぞれ非置換であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ4-6）アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、ヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基でさらに置換されるが、
但し、
環Ａがピリジル、ピリミジニル、またはピラジニルである時、環Ａは、環Ａの４位に結合されるアミノ、置換アミノ、置換オキシ、またはフルオロは有さず、ここで、環ＡがＸ1およびＸ2を含有する環に結合する際にそれを介する環原子が１位として数えられる。
【０１８６】
本発明の過程の上記実施形態のいくつかの変型例において、環Ａは、
2011525535.tif 000042
からなる群から選択され、
式中、
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６である。
各Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、オキソ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から独立して選択され、それぞれ非置換であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ4-6）アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、ヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基でさらに置換され、
各Ｒ11およびＲ13は、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、オキソ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アルケニル、（Ｃ1-10）アルキニル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、アザ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）オキサアルキル、（Ｃ1-10）オキソアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）脂環式化合物、（Ｃ9-12）ビシクロ脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロ脂環式化合物、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から独立して選択され、それぞれ非置換であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ4-6）アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アリール（Ｃ1-6）アルキル、アミノ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ3-6）脂環式化合物、ヘテロ（Ｃ1-5）脂環式化合物、（Ｃ4-6）アリール、ヘテロ（Ｃ1-5）アリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基でさらに置換されるが、
但し、
環Ａがピリジニルまたはピラジニルである時、Ｒ8は、アミノ、置換アミノ、置換オキシ、またはフルオロではない。
【０１８７】
いくつかの他の変型例において、環Ａは、式
2011525535.tif 000043
からなる。
【０１８８】
本発明の化合物は、医薬的に許容される塩、生物学的加水分解可能なエステル、生物学的加水分解可能なアミド、生物学的加水分解可能なカルバミン酸、それらの溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの形態であってもよいことに留意されたい。例えば、化合物は、生体内で水素等の異なる置換基に変換可能な置換基を任意で含む。
【０１８９】
さらに化合物は、立体異性体の混合物として存在し得るか、または化合物は、単一の立体異性体として存在し得ることに留意されたい。
【０１９０】
その別の態様において、活性成分として、上記実施形態および変型例のうちのいずれか１つに記載の化合物を含む医薬組成物を提供する。他の特定の変型例において、組成物は、経口投与用に適合される固体製剤である。別の特定の変型例において、組成物は、経口投与用に適合される液体製剤である。さらに別の特定の変型例において、組成物は 錠剤である。さらに別の特定の変型例において、組成物は、非経口投与用に適合される液体製剤である。
【０１９１】
本発明は、上記実施形態および変型例のうちのいずれか１つに記載の化合物を含む医薬組成物も提供し、ここで、組成物は、経口、非経口、経腹腔、経動脈、経皮、舌下、経筋肉、経直腸、口腔、鼻腔、リポソーム、吸入、経膣、経眼、局所送達（例えば、カテーテルまたはステント）、皮下、経脂肪、経関節、および経髄腔からなる群から選択される経路による投与用に適合される。
【０１９２】
さらに別のその態様において、上記実施形態および変型例のうちのいずれか１つの化合物を含むキット、および 組成物が投与される疾患状態、組成物の保存情報、投薬情報、および組成物の投与方法に関する指示を示すことからなる群から選択される、１つ以上の形態の情報を含む指示が提供される。特定の一変型例において、キットは、化合物を複数回剤形で含む。
【０１９３】
さらに別のその態様において、上記実施形態および変型例のうちのいずれか１つの化合物、および包装材料を含む製品が提供される。一変型例において、包装材料は、化合物を収容するための容器を含む。特定の一変型例において、容器は、化合物が投与される疾患状態、保存情報、投薬情報、および／または化合物の投与方法に関する指示からなる群のうちの１つ以上の項目を表示するラベルを含む。別の変型例において、製品は、化合物を複数回剤形で含む。
【０１９４】
そのさらなる態様において、上記実施形態および変型例のうちのいずれか１つの化合物を対象に投与することを含む、治療方法が提供される。
【０１９５】
その別の態様において、本発明は、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲ、ならびにＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲを一緒に阻害する方法に関する。
【０１９６】
一実施形態において、本発明は、ＰＩ３Ｋを阻害する方法に関し、ＰＩ３Ｋを上記実施形態および変型例のうちのいずれか１つの化合物と接触させることを含む。
【０１９７】
別の実施形態において、本発明は、ＰＩ３Ｋを阻害する方法に関し、ＰＩ３Ｋを生体内で阻害するために、上記実施形態および変型例のうちのいずれか１つの化合物を対象内に存在させることを含む。
【０１９８】
さらに別の実施形態において、本発明は、ＰＩ３Ｋを阻害する方法に関し、生体内で第２の化合物に変換される、第１の化合物を対象に投与することを含み、ここで、第２の化合物は、ＰＩ３Ｋを生体内で阻害し、第２の化合物は、上記実施形態および変型例のうちのいずれか１つに記載の化合物である。
【０１９９】
さらに別の実施形態において、本発明は、ＰＩ３Ｋが、疾患状態の病理および／または総体症状の一因となる活性を有する疾患状態を治療する方法に関し、該方法は、上記実施形態および変型例のうちのいずれか１つの化合物を、疾患状態に対する治療有効量で対象内に存在させることを含む。
【０２００】
さらに別の実施形態において、本発明は、ＰＩ３Ｋが、疾患状態の病理および／または総体症状の一因となる活性を有する疾患状態を治療する方法に関し、該方法は、上記実施形態および変型例のうちのいずれか１つの化合物を対象に投与させることを含み、ここで、化合物は、疾患状態に対する治療有効量で対象内に存在する。
【０２０１】
さらに別の実施形態において、本発明は、ＰＩ３Ｋが、疾患状態の病理および／または総体症状の一因となる活性を有する疾患状態を治療する方法に関し、該方法は、生体内で第２の化合物に変換される、第１の化合物を対象に投与することを含み、ここで、第２の化合物は、ＰＩ３Ｋを生体内で阻害し、第２の化合物は、上記実施形態および変型例のうちのいずれか１つに記載の化合物である。
【０２０２】
一実施形態において、本発明は、ｍＴＯＲを阻害する方法に関し、ｍＴＯＲを、上記実施形態および変型例のうちのいずれか１つの化合物と接触させることを含む。
【０２０３】
別の実施形態において、本発明は、ｍＴＯＲを阻害する方法に関し、ｍＴＯＲを生体内で阻害するために、上記実施形態および変型例のうちのいずれか１つの化合物を対象内に存在させることを含む。
【０２０４】
さらに別の実施形態において、本発明は、ｍＴＯＲを阻害する方法に関し、生体内で第２の化合物に変換される、第１の化合物を対象に投与することを含み、ここで、第２の化合物は、ｍＴＯＲを生体内で阻害し、第２の化合物は、上記実施形態および変型例のうちのいずれか１つに記載の化合物である。
【０２０５】
さらに別の実施形態において、本発明は、ｍＴＯＲが、疾患状態の病理および／または総体症状の一因となる活性を有する疾患状態を治療する方法に関し、該方法は、上記実施形態および変型例のうちのいずれか１つの化合物を、疾患状態に対する治療有効量で対象内に存在させることを含む。
【０２０６】
さらに別の実施形態において、本発明は、ｍＴＯＲが、疾患状態の病理および／または総体症状の一因となる活性を有する疾患状態を治療する方法に関し、該方法は、上記実施形態および変型例のうちのいずれか１つの化合物を対象に投与することを含み、ここで、化合物は、疾患状態に対する治療有効量で対象内に存在する。
【０２０７】
さらに別の実施形態では、本発明は、ｍＴＯＲが、疾患状態の病理および／または総体症状の一因となる活性を有する疾患状態を治療する方法に関し、該方法は、生体内で第２の化合物に変換される、第１の化合物を対象に投与することを含み、ここで、第２の化合物は、ｍＴＯＲを生体内で阻害し、第２の化合物は、上記実施形態および変型例のうちのいずれか１つに記載の化合物である。
【０２０８】
一実施形態において、本発明は、ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲの両方を阻害する方法に関し、ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲの両方を、上記実施形態および変型例のうちのいずれか１つの化合物と接触させることを含む。
【０２０９】
別の実施形態において、本発明は、ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲの両方を阻害する方法に関し、ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲの両方を生体内阻害するために、上記実施形態および変型例のうちのいずれか１つの化合物を対象内に存在させることを含む。
【０２１０】
さらに別の実施形態において、本発明は、ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲの両方を阻害する方法に関し、生体内で第２の化合物に変換される、第１の化合物を対象に投与することを含み、ここで、第２の化合物は、ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲの両方を生体内で阻害し、第２の化合物は、上記実施形態および変型例のうちのいずれか１つに記載の化合物である。
【０２１１】
さらに別の実施形態において、本発明は、ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲが、それぞれ疾患状態の病理および／または総体症状の一因となる活性を有する疾患状態を治療する方法に関し、該方法は、上記実施形態および変型例のうちのいずれか１つの化合物を、疾患状態に対する治療有効量で対象内に存在させることを含む。
【０２１２】
さらに別の実施形態において、本発明は、ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲが、それぞれ疾患状態の病理および／または総体症状の一因となる活性を有する疾患状態を治療する方法に関し、該方法は、上記実施形態および変型例のうちのいずれか１つの化合物を対象に投与することを含み、ここで、化合物は、疾患状態に対する治療有効量で対象内に存在する。
【０２１３】
さらに別の実施形態において、本発明は、ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲが、それぞれ疾患状態の病理および／または総体症状の一因となる活性を有する疾患状態を治療する方法に関し、該方法は、生体内で第２の化合物に変換される、第１の化合物を対象に投与することを含み、ここで、第２の化合物は、ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲの両方を阻害し、第２の化合物は、上記実施形態および変型例のうちのいずれか１つに記載の化合物である。
【０２１４】
本発明の方法の上記実施形態および変型例のそれぞれに関するいくつかの変型例において、疾患状態は、腫瘍、癌、癌転移、アレルギー／喘息、免疫系の疾患および病態、炎症、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患および病態、心血管系疾患、ウイルス感染、皮膚疾患、および制御されない血管形成に関連する疾患および病態からなる群から選択される。
【０２１５】
他の変型例において、疾患状態は癌である。いくつかの変型例において、癌は、扁平上皮癌、星状細胞腫、カポジ肉腫、グリア芽腫、非小細胞肺癌、膀胱癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌、泌尿生殖器癌、胃腸癌、腎癌、血液癌、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病を含む）、骨髄異形成症候群、および中皮腫からなる群から選択される。他の変型例において、癌は、乳房、結腸直腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、および細気管支肺胞上皮癌を含む）および前立腺の癌、胆管、骨、膀胱、頭部および頸部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、睾丸、甲状腺、子宮、頸および外陰の癌、ならびに白血病（ＡＬＬおよびＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫、およびリンパ腫からなる群から選択される。
【０２１６】
他の変型例において、疾患状態は、炎症である。
【０２１７】
他の変型例において、疾患状態は、慢性の炎症である。いくつかの変型例において、慢性の炎症性疾患は、炎症性腸疾患、乾癬、サルコイドーシス、および関節リウマチからなる群から選択される。他の変型例において、慢性炎症は、炎症性腸疾患である。他の変型例において、慢性炎症は、関節リウマチである。
【０２１８】
別の態様において、本発明は、上記実施形態および変型例のそれぞれの化合物を薬剤として使用することに関する。
【０２１９】
いくつかの変型例において、使用は、ｍＴＯＲを阻害するための薬剤の製造を目的とする。他の変型例において、使用は、ＰＩ３Ｋを阻害するための薬剤の製造を目的とする。他の変型例において、使用は、ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲを阻害するための薬剤の製造を目的とする。さらに他の変型例において、使用は、ＰＩ３Ｋが、疾患状態の病理および／または総体症状の一因となる活性を有する疾患状態を治療するための薬剤の製造を目的とする。さらに他の変型例において、使用は、ｍＴＯＲが、疾患状態の病理および／または総体症状の一因となる活性を有する疾患状態を治療するための薬剤の製造を目的とする。さらに他の変型例において、使用は、ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲが、それぞれ疾患状態の病理および／または総体症状の一因となる活性を有する疾患状態を治療するための薬剤の製造を目的とする。
【０２２０】
さらに他の変型例において、使用は、癌を治療するための薬剤の製造を目的とする。さらに他の変型例において、使用は、慢性炎症性疾患を治療するための薬剤の製造にある。
【０２２１】
ＰＩ３Ｋのみ、またはＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲ両方の阻害に関連する化合物の使用に関する上記実施形態および変型例のすべてにおいて、いくつかの変型例では、ＰＩ３ＫはクラスＩ  ＰＩ３Ｋであることに留意されたい。いくつかの変型例において、クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、クラスＩＡ  ＰＩ３Ｋである。他の変型例において、クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、クラスＩＢ  ＰＩ３Ｋである。いくつかの変型例において、クラスＩＡ  ＰＩ３Ｋは、ＰＩ３Ｋαである。他の変型例において、クラスＩＡ  ＰＩ３Ｋは、ＰＩ３Ｋβである。他の変型例において、クラスＩＡ  ＰＩ３Ｋは、ＰＩ３Ｋδである。他の変型例において、クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、クラスＩＢ  ＰＩ３Ｋγである。
ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤の塩、水和物、およびプロドラッグ
【０２２２】
本発明の化合物は、生体内で本発明の化合物に変換される塩、水和物、およびプロドラッグの形態で存在してもよく、任意で投与され得ることを認識する必要がある。例えば、本発明の化合物を、当該技術分野においてよく知られる手順に従って、種々の有機および無機酸ならびに塩基から派生する、それらの医薬的に許容される塩の形態に変換し、それらを使用することは、本発明の範囲内である。
【０２２３】
本発明の化合物が、遊離塩基形態を有する時、化合物は、遊離塩基形態の化合物を医薬的に許容される無機または有機酸と反応させることによって、医薬的に許容される酸付加塩として調製することができ、例えば、塩酸塩、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等の水素ハロゲン化物、硫黄、硝酸、リン酸等の他の鉱酸および対応するそれらの塩、ならびにエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、およびベンゼンスルホン酸等のアルキルおよびモノアリールスルホン酸、ならびに酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、およびアスコルビン酸塩等の他の有機酸および対応するそれらの塩である。本発明のさらなる酸付加塩には、これらに限定されないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギネート、アスパラギン酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシルスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクテラート（粘液酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモアート、ペクチナート、過硫酸塩、酢酸フェニル、３−フェニルプロピオン酸、リン酸塩、ホスホン酸塩、およびフタル酸塩が挙げられる。遊離塩基形態は、通常、極性溶媒における溶解性等の物理特性において、それらのそれぞれの塩形態とはある程度異なるが、それ以外は、塩は、本発明の目的のためのそれらのそれぞれの遊離塩基形態に等しいことを認識されたい。
【０２２４】
本発明の化合物が、遊離酸形態を有する時、医薬的に許容される塩基付加塩は、遊離酸形態の化合物を医薬的に許容される無機または有機塩基と反応させることによって調製することができる。そのような塩基の例は、カリウム、ナトリウム、および水酸化リチウムを含む、アルカリ金属水酸化物、バリウムおよび水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、カリウムエタノラートおよびナトリウムプロパノラート等のアルカリ金属アルコキシド、ならびに水酸化アンモニウム、ピペリジン、ジエタノールアミン、およびＮ−メチルグルタミン等の種々の有機塩基である。本発明の化合物のアルミニウム塩も含まれる。本発明のさらなる塩基塩には、これらに限定されないが、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩が挙げられる。有機塩基塩には、これらに限定されないが、一級、二級および三級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）が挙げられる。遊離酸形態は、通常、極性溶媒における溶解性等の物理特性において、それらのそれぞれの塩形態とはある程度異なるが、それ以外は、塩は、本発明の目的のためのそれらのそれぞれの遊離酸形態に等しいことを認識されたい。
【０２２５】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、ハロゲン化（Ｃ1-4）アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル、硫酸ジ（Ｃ1-4）アルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル、ハロゲン化（Ｃ10-18）アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル、ならびにハロゲン化アリール（Ｃ1-4）アルキル、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの剤を用いて四級化され得る。そのような塩は、本発明の水溶性および油溶性化合物の両方の調製を可能にする。
【０２２６】
本発明による化合物のＮ−酸化物は、当業者に知られる方法によって調製することができる。例えば、Ｎ−酸化物は、未酸化形態の化合物を、酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロ過酸化安息香酸等）を用いて、適切な不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素）において、約０℃で処置することによって調製することができる。代替として、化合物のＮ−酸化物は、適切な出発物質のＮ−酸化物から調製することができる。
【０２２７】
本発明に記載の化合物のプロドラッグ誘導体は、次に生体内で異なる置換基に変換される、本発明の化合物の置換基を改変することによって調製することができる。多くの例において、プロドラッグ自体も本発明に記載の化合物の範囲内に含まれることに留意されたい。例えば、プロドラッグは、化合物を、カルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリド酸、パラ−ニトロフェニル炭酸塩等）またはアクリル化剤と反応させることによって調製することができる。プロドラッグを形成する方法のさらなる実施例は、Ｓａｕｌｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，ｐ．１９８５において説明される。
【０２２８】
本発明の化合物の保護誘導体を形成することもできる。保護基の形成およびそれらの除去に適用可能な手技の実施例は、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ｉｎ″Ｇｒｅｅｎｅ′ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ″４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，２００７において見出すことができる。
【０２２９】
本発明の化合物は、本発明の過程中に、溶媒和物（例えば、水和物）として、都合よく調製または形成され得る。本発明の化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフラン、またはメタノール等の有機溶媒を使用して、水性／有機溶媒混合物から再結晶化することによって都合よく調製することができる。
【０２３０】
本明細書で使用される「医薬的に許容される塩」は、その塩の形態で利用される、本発明に記載の任意の化合物を包含することを意図し、特に塩が、化合物の遊離形態または化合物の異なる塩形態と比較して、薬物動態特性を向上させた化合物を付与する場合を意図する。医薬的に許容される塩形態は、化合物に、以前は有していなかった望ましい薬物動態特性を最初に付与することもでき、かつ体内でのその治療活性に関して、化合物の薬物動態に正の影響をも及ぼし得る。良好に影響され得る薬物動態特性の例は、化合物が細胞膜を越えて輸送され、それが次に、化合物の吸収、分散、生体内変化、および分泌に直接正の影響を及ぼし得る様式である。医薬組成物の投与経路は重要であり、種々の解剖学的および病理学的要素がバイオアベイラビリティに著しく影響し得るが、化合物の溶解性は、通常、それが利用されるその特定の塩形態の特徴に依存する。当業者であれば、化合物の水溶液が、治療される対象の体内への化合物の最も速い吸収を提供するが、脂肪溶液および懸濁液、ならびに固形の剤型は、化合物の吸収を減速することを理解するであろう。
本発明の化合物の使用
【０２３１】
ＰＩ３Ｋ−ｍＴＯＲ群のキナーゼによって媒介されるシグナリング経路は、変換、細胞成長、増殖および生存を含む多数の細胞過程において中心的な役割を有し、これらの経路の脱制御は、広範なヒトの疾患における原因要素であることがよく知られている。
【０２３２】
現在、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素が、多様なヒトの癌において、直接的または間接的に腫瘍形成に寄与するという証拠が多数存在する（Ｖｉｖａｎｃｏ，Ｉ．，ａｎｄ  Ｓａｗｙｅｒｓ，Ｃ．Ｌ．（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ２：４８９−５０１）。ＰＩ３Ｋシグナリングは、血管形成前要素に応答して、血管形成事象を媒介する際に重要な役割を果たすことが証明されている（Ａｂｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃｏ  ＢｉｏＩ．，２００４，２４，２９４−３００）。クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、運動性および移行に関与することが示されている（Ｓａｗｙｅｒ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｎｇ．Ｄｒｕｇｓ，２００４，１３，１−１９）。最近のデータは、ＰＩ３Ｋγが、腫瘍転移における経路見出過程に関与することを示唆している（Ｈａｎｎｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｕ．Ｓ．Ａ．，２００２，９９（６），３６０３−８）。さらに、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、炎症性細胞の腫瘍発生前作用に寄与する免疫細胞の制御において、重要な役割を果たす（Ｃｏｕｓｓｅｎｓ  ａｎｄ  Ｗｅｒｂ，Ｎａｔｕｒｅ，２００２，４２０，８６０８６７）。クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、免疫システムの細胞において重要な役割を有することも示されており（Ｋｏｙａｓｕ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００３，４，３１３−３１９）、したがって、それらは、炎症およびアレルギー適応のための治療標的である。
【０２３３】
ｍＴＯＲシグナリングは、細胞増殖をもたらすことが証明されている（Ｄａｎｃｅｙ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，２００５，１４，３１３−３２８；Ｈｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，２２，７００４−７０１４）。腫瘍形成に加えて、上昇したｍＴＯＲキナーゼシグナリングは、一連の過誤腫症候群において役割を果たすことが証明されている（Ｔｅｅ  ａｎｄ  Ｂｌｅｎｉｓ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００５，１６，２９−３７）。最近の研究は、ｍＴＯＲキナーゼが、Ｔ細胞、Ｂ細胞の抗原誘発性増殖および抗体産生において役割を有し得ることを示している（Ｓｅｈｇａｌ，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，２００３，３５，７Ｓ−１４Ｓ）（Ｅａｓｔｏｎ  ＆  Ｈｏｕｇｈｔｏｎ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ，２００４，８，５５１−５６４）。上昇したｍＴＯＲキナーゼ活性は、心臓肥大と関連付けられており、心不全の主要危険因子として臨床的に重要であり、心筋細胞の細胞サイズが増大した結果である（Ｔｅｅ  ＆  Ｂｌｅｎｉｓ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００５，１６，２９−３７）。
【０２３４】
したがって、本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびにＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲの二重阻害剤は、ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲキナーゼによって媒介される疾患および病態の治療および予防のために使用することができ、これらの疾患および病態には、これらに限定されないが、腫瘍形成、癌、癌転移、アレルギー／喘息、免疫系の疾患および病態、炎症、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患および病態、心血管系疾患、ウイルス感染、皮膚疾患、ならびにコントロール不良の血管形成に関連する疾患および病態が挙げられる。
細胞増殖に関連する疾患および病態
【０２３５】
本発明のＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ阻害剤の一式の適応は、望ましくないか、または制御されない細胞増殖に関与するものである。そのような適応は、良性腫瘍、過誤腫状態、原発性腫瘍および腫瘍転移等の多種の癌、再狭窄（例えば、冠動脈病変、頸動脈病変、および脳病変）、内皮細胞の異常刺激（アテローム性動脈硬化）、手術による体組織の損傷、異常な創傷治癒、組織の線維化をもたらす疾患、反復運動障害、血管化の乏しい組織の障害、臓器移植に関連する増殖反応、パーキンソン、アルツハイマー、ハンチントン、およびプリオン関連疾患を含む神経変性疾患、炎症および疼痛、頭痛、熱、関節炎、喘息、気管支炎、腱鞘炎、湿疹、炎症性腸疾患等の炎症関連疾患、および血管形成に依存する疾患、例えば、癌、関節炎、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）および特定の真菌感染症における感染性疾患、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、および１型単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１）、心血管および中枢神経系によってもたらされる 疾患を含むが、これらに限定されないウイルス性疾患を含む。
【０２３６】
本発明のＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ阻害剤によって治療され得る良性腫瘍および関連状態は、これらに限定されないが、血管腫、肝細胞腺腫、海綿状血管腫、限局性結節性過形成、聴神経腫、神経繊維腫、胆管腺腫、胆管嚢腺腫、線維腫、脂肪腫、平滑筋腫、中皮腫、奇形腫、粘液腫、結節性再生性過形成、トラコーマ、化膿性肉芽腫等、および過誤腫、例えば、ポイツ−ジェガース症候群（ＰＪＳ）、カウデン疾患、ＢａＩｍａＹａＩｌ−Ｒｉｌｅｙ−Ｒｕｖａｌｃａｂａ症候群（ＢＲＲＳ）、プロテウス症候群、レルミット−デュクロス病、および結節硬化（ＴＳＣ）を含む。
【０２３７】
本発明のＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ阻害剤を使用して治療することができる、特定型の癌または悪性腫瘍は、原発性（それらが見出される組織から）または二次性（転移）であるかにかかわらず、癌および肉腫等の固形腫瘍、ならびに白血病およびリンパ性悪性疾患を含む。具体的に、治療可能な癌は、これらに限定されないが、白血病、乳癌、泌尿生殖器癌、皮膚癌、骨癌、前立腺癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺腫瘍、非小細胞肺癌、および気管支肺胞上皮癌を含む）、脳癌、咽頭癌、胆嚢、膵臓、直腸、胆管、副甲状腺、甲状腺、副腎、神経組織、膀胱、頭部および頸部、結腸、胃、睾丸、食道、子宮、頸および外陰、結腸直腸、気管支、腎臓、基底細胞癌、潰瘍性および乳頭状の両方の扁平上皮癌、転移性皮膚癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網細胞、骨髄腫、巨大細胞腫瘍、胆石、島細胞腫、原発性脳腫瘍、急性および慢性リンパ球性および顆粒球性腫瘍、毛様細胞腫瘍、腺腫、過形成、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜神経腫、腸神経節細胞腫、過形成性角膜神経腫瘍、マルファン体質腫瘍、ウィルムス腫瘍、精上皮腫、卵巣腫瘍、平滑筋腫瘍、子宮頸部形成異常および上皮内癌、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、軟組織肉腫、悪性カルチノイド、局所性皮膚病変、胃腸癌、血液癌、骨髄異形成症候群、菌状息肉腫、横紋筋肉腫、星状細胞腫、非ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、骨形成および他の肉腫、悪性高カルシウム血症、腎細胞腫瘍、真性赤血球増加症、腺癌、多形膠芽腫細胞、神経膠腫、白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病を含む）、リンパ腫、悪性黒色腫、類表皮癌、ならびに他の癌および肉腫を含む。
【０２３８】
より具体的に、本発明のＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ阻害剤は、乳房、結腸直腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、および細気管支肺胞上皮癌を含む）および前立腺の癌、ならびに胆管、骨、膀胱、頭部および頸部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、睾丸、甲状腺、子宮、頸および外陰の癌、ならびに白血病（ＡＬＬおよびＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫、およびリンパ腫の治療に使用することができる。
【０２３９】
本発明のＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ阻害剤を使用して、手術中の体組織への損傷による異常な細胞増殖を治療することができる。これらの損傷は、関節手術、腸手術、およびケロイド瘢痕等の多様な手術手順の結果として生じ得る。線維性組織をもたらす疾患は、気腫を含む。本発明を使用して治療され得る反復動作障害は、手根管症候群を含む。
【０２４０】
本発明のｍＴＯＲ阻害剤は、再狭窄の予防においても有用であり得、血管系疾患の治療におけるステントの導入に応答する、血管系内の望ましくない正常細胞の増殖の制御である（Ｍｏｒｉｃｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００２，３４６，１７７３−１７８０）。
【０２４１】
本発明のＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ阻害剤を使用して治療され得る臓器移植に伴う増殖反応は、潜在的な臓器の拒絶反応または関連する合併症の一因となる増反応を含む。具体的に、これらの増殖反応は、心臓、肺、肝臓、腎臓、および他の身体臓器、または臓器系の移植中に生じ得る。
血管形成に関連する疾患および病態
【０２４２】
本発明を使用して治療され得る以上な血管形成は、関節リウマチ、虚血性再かん流関連の脳浮腫および損傷、皮質虚血、卵巣過形成および血管過剰増生（多嚢胞性卵巣症候群）、子宮内膜症、乾癬、糖尿病性網膜症、および他の眼球血管形成疾患、例えば、未熟児網膜症（後水晶体繊維増殖症）、黄斑変性、角膜移植拒絶反応、神経筋性緑内障、およびオースラー−ウェーバー症候群に伴う異常な血管形成を含む。
【０２４３】
本発明に従って治療され得る、制御されない血管形成と関連付けられる疾患の例には、これらに限定されないが、網膜／脈絡膜血管形成および角膜血管形成が挙げられる。網膜／脈絡膜血管形成の例には、これらに限定されないが、Ｂｅｓｔｓ病、近視、視窩、シュタルガルト病、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、鎌状赤血球貧血、類肉腫、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫頸動脈非閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、マイコバクテリア感染、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、Ｅａｌｅｓ病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、ベチェット病、網膜炎または脈絡膜炎をもたらす感染、推定眼ヒストプラズマ症候群、扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷およびレーザー後の合併症、ルベシスと関連付けられる疾患（角部の血管形成）、およびすべての形態の増殖性硝子体網膜症を含む、線維血管または線維組織の異常増殖によってもたらされる疾患が挙げられる。角膜血管形成の例には、これらに限定されないが、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズの過剰装着、アトピー性角膜炎、上方輪部角結膜炎、翼状片乾燥性角結膜炎、シェーグレン症候群、酒さ、フィレクテヌローシス、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒絶反応、モーレン潰瘍、テリアン辺縁変性、辺縁性表皮剥離、多発動脈炎、Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽腫症、強膜炎、類天疱瘡放射状角膜切除術、血管新生緑内障および後水晶体繊維増殖症、梅毒、マイコバクテリア感染、脂質変性、化学火傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染、帯状疱疹感染、原虫感染症およびカポジ肉腫が挙げられる。
神経変性疾患および病態
【０２４４】
本発明の化合物によって治療または予防され得る神経変性疾患は、これらに限定されないが、アルツハイマー病（Ｎａｋａｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ２０００，４０３，９８−１０３）、パーキンソン病（Ｉｍａｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  ２００１，１０５，８９１−９０２）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、てんかん、発作、ハンチントン病、ポリグルタミン病（Ｎｉｓｈｉｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．２００２，１６，１３４５−１３５５）、外傷性脳損傷、虚血性および出血性脳卒中、脳虚血または神経変性疾患、外傷、急性低酸素症、虚血またはグルタミン酸神経毒性によってもたらされる、アポトーシス駆動の神経変性疾患を含む。
炎症性疾患および病態
【０２４５】
本発明のＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤によって治療または予防され得る炎症性疾患は、これらに限定されないが、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、アレルギー、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群を含む。
【０２４６】
制御されない血管形成と関連付けられる慢性炎症性疾患も、本発明のＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤を使用して治療され得る。慢性炎症は、炎症性細胞の流入を維持するための毛細血管芽の継続的な形成に依存する。炎症性細胞の流入および存在は、肉芽腫を生成し、したがって、慢性炎症状態を維持する。ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤を、単独または他の抗炎症剤と併せて使用する血管形成の阻害は、肉芽腫の形成を防ぎ、したがって、疾患を改善し得る。慢性炎症性疾患の例には、これらに限定されないが、炎症性腸疾患、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎、乾癬、サルコイドーシス、および関節リウマチが挙げられる。
【０２４７】
クローン病および潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患は、消化管内の様々な部位における慢性炎症および血管形成によって特徴付けられる。例えば、クローン病は、慢性貫壁性炎症性疾患として起こり、最も一般的には回腸遠位部および大腸に影響するが、口から肛門および肛門周辺部までの消化管の任意の部分でも起こり得る。クローン病の患者は、一般に、腹痛、熱、食欲不振、体重減少、および腹部膨満を伴う、慢性の下痢を有する。潰瘍性大腸炎は、結腸粘膜内で生じる、慢性の非特異的な炎症性潰瘍性疾患でもあり、血性下痢の存在によって特徴付けられる。これらの炎症性腸疾患は、一般に、慢性肉芽腫性炎症によって消化管全体にもたらされ、円柱の炎症性細胞によって包囲される新しい毛細血管芽を伴う。これらの阻害剤による血管形成の阻害は、芽の形成を阻害し、肉芽腫の形成を防ぐはずである。炎症性腸疾患は、皮膚病変等の過剰な腸内症状も呈する。そのような病変は、炎症および血管形成によって特徴付けられ、消化管以外の多くの部位において起こり得る。本発明に従うＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤による血管形成の阻害は、炎症性細胞の流入を低減し、病変形成を防ぐことができる。
【０２４８】
別の慢性炎症性疾患であるサルコイドーシスは、多系統肉芽腫性疾患として特徴付けられる。本疾患の肉芽腫は、体内の至る所で形成し得る。したがって、症状は、肉芽腫の部位、および疾患が活性であるか否かに依存する。肉芽腫は、炎症性細胞を一定供給する、血管形成毛細血管芽によって形成される。本発明に従うＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤を使用して血管形成を阻害することによって、そのような肉芽腫形成を阻害することができる。乾癬も慢性炎症性疾患であるが、種々のサイズの丘疹および血小板によって特徴付けられる。これらの阻害剤を、単独または他の抗炎症剤と併せて使用することによる治療は、特徴的な病変を維持するために必要な新しい血管の形成を防ぎ、患者に症状の緩和を提供するはずである。
【０２４９】
関節リウマチ（ＲＡ）も、末梢関節の非特異的な炎症によって特徴付けられる慢性炎症性疾患である。関節の滑膜表層における血管は、血管形成を経ると考えられている。新しい血管ネットワークを形成することに加えて、内皮細胞は、パンヌス成長および軟骨破壊をもたらす因子および活性酸素種を放出する。血管形成に関与する因子は、関節リウマチの慢性的な炎症状態に活発に寄与し、その持続を助け得る。本発明に従うＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤を、単独または他の抗ＲＡ剤と併せて使用する治療は、慢性炎症を維持するために必要な新しい血管の形成を防ぎ、ＲＡ患者に症状の緩和を提供し得る。
自己免疫性疾患および病態
【０２５０】
本発明の化合物によって治療または予防され得る自己免疫性疾患には、それらに限定されないが、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、多発性硬化症、またはシェーグレン症候群が挙げられる。
感染性疾患および病態
【０２５１】
本発明の化合物によって治療または予防され得る感染性疾患には、これらに限定されないが、敗血症、敗血性ショック、および細菌性赤痢が挙げられる。
【０２５２】
本発明の化合物によって治療または予防され得る、誘発性の炎症性タンパク質によって媒介される疾患および病態には、これらに限定されないが、浮腫、無痛覚、熱および疼痛、例えば、神経筋痛、頭痛、癌痛、歯痛、および関節痛が挙げられる。
心血管系疾患および病態
【０２５３】
上昇したｍＴＯＲキナーゼ活性は、心臓肥大と関連付けられており、心不全の主要な危険因子として臨床状重要であり、心筋細胞の細胞サイズの増大の結果である（Ｔｅｅ  ＆  Ｂｌｅｎｉｓ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００５，１６，２９−３７）。本発明の阻害剤を使用して、心臓同種移植血管障害の重篤度および発症率を低減し得る。ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲによって媒介され、本発明の化合物によって治療または予防され得る、他の状態には、これらに限定されないが、脳卒中における虚血／再かん流、心臓発作、心筋虚血、臓器低酸素症、血管過形成、心臓肥大、肝虚血、肝疾患、鬱血性心不全、例えば、Ｔ細胞の活性化によってもたらされる病的免疫応答、およびトロンビン誘発性血小板凝集が挙げられる。
併用療法
【０２５４】
多種多様な治療薬は、本発明に従うＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤との治療上の付加的効果または相乗効果を有し得る。本発明の１つ以上の化合物と、１つ以上の他の治療薬とを含む併用療法を使用して、例えば、１）本発明の１つ以上の化合物および／または１つ以上の他の治療薬の治療効果を高める、２）本発明の１つ以上の化合物および／または１つ以上の他の治療薬によって示される副作用を低減する、および／または３）本発明の１つ以上の化合物および／または１つ以上の他の治療薬の有効用量を低減することができる。併用療法は、薬剤が相互の前後に投与される場合（順次治療）、ならびに薬剤が同時に投与される場合を含むことが意図されることに留意されたい。
【０２５５】
ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤と併せて使用され得る、そのような治療薬の例には、これらに限定されないが、抗細胞増殖剤、抗癌剤、アルキル化剤、抗生物質製剤、抗代謝剤、ホルモン剤、植物由来の薬剤、および生物剤が挙げられる。
【０２５６】
抗細胞増殖剤は、所望しない、制御されない細胞増殖を阻害するものである。ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤と併せて使用され得る、抗細胞増殖剤の例には、それらに限定されないが、レチノイド酸およびその誘導体、２−メトキシエストラジオール、ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）タンパク質、ＥＮＤＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）タンパク質、スラミン、スクアラミン、メタロプロテイナーゼ−Ｉの組織阻害剤、メタロプロテイナーゼ−２の組織阻害剤、プラスミノゲン活性化因子阻害剤−１、プラスミノゲン活性化因子阻害剤−２、軟骨由来の阻害剤、パクリタキセル、血小板因子４、プロタミン硫酸塩（クルペイン）、硫酸化キチン誘導体（ズワイガニの殻から調製される）、硫酸化ポリサッカリドペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、例えば、プロリン類似体（ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ）、シスヒドロキシプロリン、ｄ，１−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリン、β−アミノプロピオンニトリルフマレート、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３Ｈ）−オキサゾロン、メトトレキセート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン−血清、チンパンジー−３、キモスタチン、β−シクロデキストリンテトラデカスルフェート、エポネマイシンを含む基質代謝の調節因子、フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン（ＣＤＰＴ）、β−１−アンチコラゲナーゼ−血清、α−２−アンチプラスミン、ビサントレン、ロベンザリット２ナトリウム、ｎ−（２−カルボキシフェニル−４−クロロアントロニル酸２ナトリウムまたは「ＣＣＡ」、サリドマイド、アンゴスタチックステロイド、カルグボキシナミノルミダゾール、メタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、ＢＢ９４が挙げられる。使用され得る他の抗血管形成剤は、抗体、好ましくは、これらの血管形成成長因子に対するモノクローナル抗体：ｂＦＧＦ、ａＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦアイソフォーム、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦ、およびＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２を含む。Ｆｅｒｒａｒａ  Ｎ．ａｎｄ  Ａｌｉｔａｌｏ，Ｋ．″Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ″（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ５：１３５９−１３６４。
【０２５７】
アルキル化剤は、水素イオンをアルキル基に置換する能力を有する、多官能性化合物である。アルキル化剤の例には、これらに限定されないが、ビスクロロエチルアミン（窒素マスタード、例えば、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード）、アジリジン（例えば、チオテパ）、スルホン酸アルコンアルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾチン）、非古典的アルキル化剤（アルトレタミン、ダカルバジン、およびプロカルバジン）、プラチナ化合物（カルボプラスチンおよびシスプラチン）が挙げられる。これらの化合物は、リン酸、アミノ、ヒドロキシル、スルフィヒドリル、カルボキシル、およびイミダゾール基と反応する。生理学的条件下で、これらの薬物はイオン化し、感受性核酸およびタンパク質に結合する、正電荷を持つイオンを生成し、細胞サイクルの停止および／または細胞死をもたらす。ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤およびアルキル化剤を含む併用療法は、癌に対する治療の相乗効果を有し、これらの化学療法薬に伴う副作用を低減し得る。
【０２５８】
抗生物質製剤は、天然物の修飾として、抗生物質に類似する方法で精製される、一群の薬物である。抗生物質製剤の例には、これらに限定されないが、アントラシクリン（例えば、ドキソルビチン、ダウノルビチン、エピルビチン、イダルビチン、およびアントラセンジオン）、ミトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカトマイシンが挙げられる。これらの構成物質製剤は、異なる細胞構成要素を標的とすることによって、細胞成長を干渉する。例えば、アントラシクリンは、一般に、転写活性ＤＮＡの領域において、ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩの作用を干渉し、ＤＮＡ鎖切断をもたらすと考えられている。ブレオマイシンは、一般に、鉄をキレートし、活性複合体を形成した後、ＤＮＡの塩基に結合して、鎖切断および細胞死をもたらすと考えられている。ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤および抗生物質製剤を含む併用療法は、癌に対する治療の相乗効果を有し、これらの化学療法薬に伴う副作用を低減し得る。
【０２５９】
抗代謝剤は、癌細胞の生理および増殖に不可欠な代謝過程を干渉する、一群の薬物である。活発に増殖する癌細胞は、大量の核酸、タンパク質、脂質、および他の必須細胞組成を継続的に合成する必要がある。抗代謝剤の多くは、プリンまたはピリミジンヌクレオシドの合成を阻害するか、またはＤＮＡ複製の酵素を阻害する。一部の抗代謝剤は、リボヌクレオシドおよびＲＮＡの合成、ならびに／またはアミノ酸代謝およびタンパク質合成にも同様に干渉する。必須細胞組成の合成を干渉することによって、抗代謝剤は、癌細胞の成長を遅延または停止させることができる。抗代謝剤の例には、これらに限定されないが、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロキシウリジン（５−ＦＵｄＲ）、メトトレキサート、ロイコボリン、ヒドロキシウレア、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼ、およびゲムシタビンが挙げられる。ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤および抗代謝剤を含む併用療法は、癌に対する治療の相乗効果を有し、これらの化学療法薬に伴う副作用を低減し得る。
【０２６０】
ホルモン剤は、それらの標的器官の成長および発達を調節する、一群の薬物である。ホルモン剤の大部分は、性ステロイドおよびそれらの誘導体ならびに類似体、例えば、エストロゲン、アンドロゲン、およびプロゲスチンである。これらのホルモン剤は、性ステロイドの受容体の拮抗剤として機能し、重要な遺伝子の受容体発現および転写を下方調節し得る。そのようなホルモン剤の例は、合成エストロゲン（例えば、ジエチルスチベストロール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、フルオキシメステロール、およびラロキシフェン）、抗アンドロゲン（ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール、およびテトラゾール）、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、酢酸メゲストロール、およびピフェプリストンである。ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤およびホルモン剤を含む併用療法は、癌に対する治療の相乗効果を有し、これらの化学療法薬に伴う副作用を低減し得る。
【０２６１】
植物由来の薬剤は、植物に由来するか、または薬剤の分子構造に基づいて修飾される、一群の薬物である。植物由来の薬剤の例には、これらに限定されないが、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、およびビノレルビン）、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド（ＶＰ−１６）およびテニポシド（ＶＭ−２６））、テキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）が挙げられる。これらの植物由来の薬剤は、一般に、チューブリンに結合し、有糸分裂を阻害する、抗有糸分裂剤として作用する。エトポシド等のポドフィロトキシンは、トポイソメラーゼＩＩとの相互作用によってＤＮＡ合成を干渉し、ＤＮＡ鎖切断をもたらすと考えられている。ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤および植物由来の薬剤を含む併用療法は、癌に対する治療の相乗効果を有し、これらの化学療法薬に伴う副作用を低減し得る。
【０２６２】
生物剤は、単独または化学療法および／または放射線治療と組み合わせて使用されると、癌／腫瘍退縮を引き起こす一群の生物分子である。生物剤の例には、これらに限定されないが、免疫調節タンパク質、例えば、サイトカイン、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、腫瘍抑制遺伝子、および癌ワクチンが挙げられる。ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤および生物剤を含む併用療法は、癌に対する治療の相乗効果を有し、腫瘍形成シグナルに対する患者の免疫反応を強化し、この化学療法薬に伴う潜在的な副作用を低減し得る。
【０２６３】
サイトカインは、広範な免疫調節活性を有する。一部のサイトカイン、例えば、インターロイキン−２（ＩＬ−２、アルデスロイキン）およびインターフェロンは、抗腫瘍活性を示し、転移性腎細胞癌および転移性悪性黒色腫の患者を治療するために承認されている。ＩＬ−２は、Ｔ細胞媒介性免疫反応の中核を成すＴ細胞成長因子である。一部の患者に対するＩＬ−２の選択的抗腫瘍作用は、自己と非自己とを区別する細胞媒介性免疫反応の結果であると考えられている。ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤と併せて使用され得るインターロイキンの例には、これらに限定されないが、インターロイキン２（ＩＬ−２）、およびインターロイキン４（ＩＬ−４）、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）が挙げられる。
【０２６４】
インターフェロンは、活性が重複する２３を超える関連サブタイプを含み、ＩＦＮサブタイプのすべては、本発明の範囲内である。ＩＦＮは、多くの固形および血液悪性腫瘍に対して活性を示し。後者は特に感受性が高いと思われる。
【０２６５】
ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤と併せて使用され得る他のサイトカインは、造血および免疫機能に対して広範な作用を発揮するサイトカインを含む。そのようなサイトカインの例には、これらに限定されないが、エリスロポエチン、顆粒球−ＣＳＦ（フィルグラスチン）、および顆粒球、マクロファージ−ＣＳＦ（サルグラモスチム）が挙げられる。これらのサイトカインは、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤と併せて使用し、化学療法による骨髄造血毒性を低減し得る。
【０２６６】
サイトカイン以外の他の免疫調節剤をＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤と併せて使用し、異常な細胞成長を抑制してもよい。そのような免疫調節剤の例には、これらに限定されないが、カルメット−ゲラン菌、レバミゾール、およびオクトレオチド、自然発生するホルモンソマトスタチンの作用を模倣する、長時間作用型オクタペプチドが挙げられる。
【０２６７】
腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体は、腫瘍によって発現される抗原、好ましくは腫瘍特異抗原に対して誘発される抗体である。例えば、モノクローナル抗体ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トランスツルズマブ）は、転移性乳癌を含む一部の乳房腫瘍において過剰発現する、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）に対して惹起される。ＨＥＲ２タンパク質の過剰発現は、臨床において、より侵襲性の高い疾患および不良な予後と関連付けられる。ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）は、腫瘍がＨＥＲ２タンパク質を過剰発現している転移性乳癌の患者の治療に単剤として使用される。ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤およびＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）を含む併用療法は、腫瘍、特に転移性の癌に対して治療の相乗効果を有し得る。
【０２６８】
腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体の別の例は、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ）であり、リンパ腫細胞上のＣＤ２０に対して惹起され、正常および悪性のＣＤ２０+プレ−Ｂおよび成熟Ｂ細胞を選択的に激減させる。ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）は、再発または難治性の低悪性度または小胞状ＣＤ２０+、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫の患者を治療するための単剤として使用される。ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤およびＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）を含む併用療法は、リンパ腫のみならず、他の形態または種類の悪性腫瘍に対して治療の相乗効果を有する。
【０２６９】
腫瘍抑制遺伝子は、細胞成長および分割サイクルを抑制するように機能する遺伝子であり、したがって、新生物の発生を防ぐ。腫瘍抑制遺伝子における変異は、細胞に、抑制シグナルのネットワークの構成要素のうちの１つ以上を無視させ、細胞サイクルのチェックポイントを克服し、より高い制御された細胞成長の率、すなわち癌をもたらす。腫瘍抑制遺伝子の例には、これらに限定されないが、ＤＰＣ−４、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＲＢ、ｐ５３、ＷＴ１、ＢＲＣＡ１、およびＢＲＣＡ２が挙げられる。ＤＰＣ−４は、膵臓癌に関与し、細胞分割を抑制する細胞質経路に関係する。ＮＦ−１は、Ｒａｓを阻害するタンパク質、細胞質阻害タンパク質をコードする。ＮＦ−１は、神経系の神経繊維腫および褐色細胞腫、ならびに骨髄性白血病に関与する。ＮＦ−２は、髄膜腫、シュワン細胞腫、および神経系の上衣腫に関与する核タンパク質をコードする。ＲＢは、ｐＲＢタンパク質、細胞サイクルの主要な阻害剤である核タンパク質をコードする。ＲＢは、網膜芽細胞腫、ならびに骨、膀胱、小細胞肺および乳癌に関与する。Ｐ５３は、細胞分割を調節するｐ５３タンパク質をコードし、アポトーシスを誘発し得る。ｐ５３の変異および／または不活性化は、広範な癌において見出される。ＷＴ１は、腎臓のウィルムス腫瘍に関与する。ＢＲＣＡ１は、乳癌および卵巣癌に関与し、ＢＲＣＡ２は、乳癌に関与する。腫瘍抑制遺伝子は、腫瘍細胞に移すことができ、それによって、その腫瘍抑制機能が発揮される。ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤および腫瘍抑制剤を含む併用療法は、様々な形態の癌を患う患者に対する治療相乗効果を有し得る。
【０２７０】
癌ワクチンは、腫瘍に対する身体の特定の免疫反応を誘発する一群の薬剤である。研究開発および臨床試験中の癌ワクチンの大部分は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）である。ＴＡＡは、腫瘍細胞上に存在し、正常細胞上では比較的不在であるかまたは低減している構造である（すなわち、タンパク質、酵素、または炭水化物）。腫瘍細胞に対して極めて固有であるため、ＴＡＡは、免疫系に対する標的を提供し、それらの破壊を認識し、破壊をもたらす。ＴＡＡの例は、これらに限定されないが、ガングリオシド（ＧＭ２）、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）（結腸癌および他の腺癌、例えば、乳癌、肺癌、胃癌、および膵臓癌）によってもたらされる）、黒色腫関連抗原（ＭＡＲＴ−１、ｇｐ１００、ＭＡＧＥ１，３チロシナーゼ）、パピローマウイルスＥ６およびＥ７断片、自己腫瘍細胞および同種細胞の全体細胞または部分／溶解物を含む。
【０２７１】
アジュバントを使用して、ＴＡＡに対する免疫応答を補助してもよい。アジュバントの例には、これらに限定されないが、カルメット−ゲラン菌（ＢＣＧ）、内毒素リポ多糖体キーホールリンペットヘモシアニン（ＧＫＬＨ）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）およびシトキサン、低用量で付与されると腫瘍による抑制を低減すると考えられる化学療法薬が挙げられる。
ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤を含む組成物
【０２７２】
多様な組成物および投与方法を、本発明の化合物と併せて使用してもよい。そのような組成物は、本発明の化合物に加えて、従来の医薬賦形剤、および他の従来の医薬的に不活性な薬剤を含み得る。さらに、組成物は、本発明の化合物に加えて、活性薬剤を含んでもよい。これらの追加の活性剤は、本発明に従う追加の化合物、および／または１つ以上の他の医薬活性剤を含み得る。
【０２７３】
組成物は、ガス、液体、半液体、または固体の形態であり得、使用される投与経路に適した様式で形成される。経口投与の場合、通常、カプセルおよび錠剤が使用される。非経口投与の場合は、通常、本明細書で説明されるように調製される、凍結乾燥粉末の再構成が使用される。
【０２７４】
本発明の化合物を含む組成物は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、経直腸、経口腔、経鼻、リポソーム、吸入、経膣、眼内、局所送達（例えば、カテーテルまたはステント）、経皮、脂肪内、関節内、または髄腔内的に投与または共投与され得る。本発明に従う化合物および／または組成物は、徐放性剤形で投与または共投与することもできる。
【０２７５】
ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤およびそれらを含む組成物は、任意の従来剤形で投与または共投与されてもよい。本発明の文脈における共投与は、調整された治療の過程において、１つより多くの治療薬の投与を意味することが意図され、それらのうちの１つは、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤を含み、改善された臨床転帰を達成する。そのような共投与は、同延でもあってもよく、つまり、重複する期間中に発生してもよい。
【０２７６】
非経口、皮内、皮下、または局所適用に使用される溶液または懸濁液は、任意で、以下の構成要素のうちの１つ以上を含み得る：注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒等の滅菌希釈液、ベンジルアルコールおよびメチルパラベン等の抗菌剤、アスコルビン酸および重亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）等のキレート化剤、酢酸、クエン酸、およびリン酸等の緩衝液、塩化ナトリウムまたはデキストロース等の張性を調節するための薬剤、およびアルカリン等の組成物の酸性またはアルカリ性を調節するための薬剤、あるいは炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、塩酸塩等の酸化剤または緩衝液、および酢酸およびクエン酸等の有機酸。非経口製剤は、任意で、ガラス、プラスチックまたは他の適切な材料で形成されたアンプル、使い捨てシリンジ、あるいは単回または複数回用量バイアルに封入されてもよい。
【０２７７】
本発明に従う化合物が不十分な溶解性を呈する場合は、化合物を溶解するための方法を使用することができる。そのような方法は、当業者に知られており、これらに限定されないが、共溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を使用すること、界面活性剤、例えば、ＴＷＥＥＮを使用すること、または水性重炭酸ナトリウム中に溶解することを含む。化合物の誘導体、例えば、化合物のプロドラッグは、有効な医薬組成物を形成する際に使用してもよい。
【０２７８】
本発明に従う化合物を混合するか、または組成物に添加する際に、溶液、懸濁液、乳剤等が形成され得る。得られる組成物の形態は、意図される投与モード、選択した担体または媒体中の化合物の溶解性を含む、多数の要素に依存する。治療される疾患を改善するために必要な有効濃度は、経験的に判断され得る。
【０２７９】
本発明に従う組成物は、任意で、例えば、錠剤、カプセル、ピル、粉末、吸入用の乾燥粉末、顆粒、滅菌非経口溶液または懸濁液、および経口溶液または懸濁液、および適量の化合物を含有する油−水乳剤、特に医薬的に許容される塩、好ましくはそのナトリウム塩でのヒトおよび動物への投与に対して提供される。医薬的に治療活性の化合物、およびその誘導体は、通常、単位剤形または複数回剤形で形成および投与される。単位剤形は、本明細書で使用される場合、ヒトおよび動物対象に適切であり、当該技術分野において知られるように個別に包装される、物理的に個別の単位を意味する。各単位用量は、必要な医薬担体、媒体、または希釈剤と共に、所望の治療効果をもたらすのに十分な所定量の治療活性化合物を含有する。単位剤形の例は、錠剤またはカプセルを個別に包装したアンプルおよびシリンジを含む。単位剤形は、その一部または複数単位で投与されてもよい。複数回剤形は、分離された単位剤形で投与される単一の容器に包装される、複数の個別の単位用量形態である。複数回剤形の実施例は、バイアル、錠剤のボトル、あるいはパイントまたはガロンのカプセルまたはボトルを含む。したがって、複数回剤形は、包装に分離されない複数の単位用量である。
【０２８０】
本発明に従う１つ以上の化合物に加えて、組成物は、ラクトース、スクロース、第二リン酸カルシウム、またはカルボキシメチルセルロース等の希釈剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルク等の滑沢剤、スターチ、天然ガム、例えば、アラビアガム、ゼラチン、グルコース、糖蜜、ポリビニルピロリジン、セルロースおよびその誘導体、プロビドン、クロスプロビドン等の結合剤、および当業者に知られる他のそのような結合剤を含んでもよい。液体の医薬的に投与可能な組成物は、例えば、溶解、分散、または別様に、上で定義されるような活性化合物および任意の補助薬を、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノール等の担体に混合して、溶液または懸濁液を形成することによって調整することができる。必要に応じて、投与される医薬組成物は、少量の補助物質、例えば、湿潤剤、乳化剤、または溶解剤、ｐＨ緩衝剤等、例えば、酢酸、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエート、および他のそのような薬剤を含有してもよい。そのような剤形を調整する実際の方法は、当該技術分野において知られているか、または当業者には明らかとなり、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ，２１st  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５を参照されたい。投与される組成物または製剤は、いかなる場合においても、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ活性を生体内で低減し、それによって対象の疾患様態を治療するのに十分な量の本発明の阻害剤を含有する。
【０２８１】
剤形または組成物は、任意で、本発明に従う１つ以上の化合物を、０．００５％〜１００％（重量／重量）の範囲で、残りが本明細書に記載されるもの等の追加物質で構成されるように、含み得る。経口投与の場合、医薬的に許容される組成物は、任意の１つ以上の一般に用いられる賦形剤、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石等を任意で含んでもよい。そのような組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル、粉末、吸入用の乾燥粉末、および徐放性製剤、例えば、これらに限定されないが、埋め込みおよびマイクロカプセル化送達システム、および生分解性、生体適合性ポリマー、例えば、コラーゲン、ビニル酢酸エチレン、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ酢酸等を含む。これらの製剤を調整するための方法は、当業者に知られている。組成物は、０．０１％〜１００％（重量／重量）、任意で０．１〜９５％、および任意で、１〜９５％の１つ以上のＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤を任意で含有し得る。
【０２８２】
阻害剤の塩、好ましくは、ナトリウム塩は、体からの急速な排除に対して化合物を保護する担体、例えば、徐放性製剤またはコーティングとともに調製され得る。製剤は、特性の所望の組み合わせを得るように、他の活性化合物をさらに含んでもよい。
Ａ．経口投与用の製剤
【０２８３】
経口製剤の剤形は、固体、ゲル、または液体であり得る。固体剤形の実施例は、これらに限定されないが、錠剤、カプセル、顆粒、およびバルク粉末を含む。経口錠剤のより具体的な実施例は、圧縮されたチュアブルタイプのロゼンジ、および腸溶性コーティング、糖衣またはフィルムコーティングであり得る錠剤を含む。カプセルの例は、硬または軟ゼラチンカプセルを含む。顆粒および粉末は、非発泡性または発泡性形態で提供され得る。それぞれ、当業者に知られる他の材料と組み合わせてもよい。
【０２８４】
所定の実施形態において、本発明に従う化合物は、固形の剤形、好ましくは、カプセルまたは錠剤として提供される。錠剤、ピル、カプセル、トローチ等は、任意に、以下の材料のうちの１つ以上、または類似した性質の化合物を含有し得る：結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、甘味剤、および香味剤。
【０２８５】
使用され得る結合剤の例は、これらに限定されないが、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アラビアゴム粘液、ゼラチン溶液、スクロースおよびデンプンペーストを含む。
【０２８６】
使用され得る滑沢剤の例は、これらに限定されないが、タルク、デンプン、マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、ヒカゲノカズラおよびステアリン酸である。
【０２８７】
使用され得る希釈剤の例は、これらに限定されないが、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール、および第二リン酸カルシウムを含む。
【０２８８】
使用され得る流動促進剤の例は、これに限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素を含む。
【０２８９】
使用され得る崩壊剤の例は、これらに限定されないが、クロスカルメロースナトリウム、テンプングリコール酸ナトリウム、アルギニン酸、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、アガーおよびカルボキシメチルセルロースを含む。
【０２９０】
使用され得る着色剤の例は、これらに限定されないが、承認された認定水溶性ＦＤおよびＣ染料のうちのいずれか、それらの混合物、およびアルミナ水和物上に懸濁される不溶性ＦＤおよびＣ染料を含む。
【０２９１】
使用され得る甘味料の例は、これらに限定されないが、スクロース、ラクトース、マンニトール、および人工甘味剤、例えば、シクラミン酸ナトリウムおよびサッカリン、ならびに任意の数のスプレイ乾燥香味料を含む。
【０２９２】
使用され得る香味剤の例は、これらに限定されないが、果物等の植物から抽出される天然の香味剤、およびこれらに限定されないが、ペパーミントおよびサリチル酸メチル等の清涼感をもたらす化合物の合成混合物を含む。
【０２９３】
使用され得る湿潤剤の例は、これらに限定されないが、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルを含む。
【０２９４】
使用され得る抗催吐剤の例は、これらに限定されないが、脂肪酸、脂肪、ろう、セラック、アンモニア化セラック、および酢酸フタル酸セルロースを含む。
【０２９５】
使用され得るフィルムコーティングの例は、これらに限定されないが、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、および酢酸フタル酸セルロースを含む。
【０２９６】
経口投与が所望される場合、化合物の塩は、胃の酸性環境からそれを保護する組成物で、任意に提供され得る。例えば、組成物は、胃内でその完全性を維持し、活性成分を腸で放出する、腸溶性コーティングで形成することができる。組成物は、抗酸または他のそのような材料と組み合わせて形成されてもよい。
【０２９７】
用量単位形態がカプセルである場合、任意で、脂肪油等の液体担体を追加で含んでもよい。さらに、用量単位形態は、任意で、用量単位の物理形態、さらに、例えば、糖および他の腸溶剤のコーティングを調整する、種々の他の材料を含んでもよい。
【０２９８】
本発明に従う化合物は、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウエハ、スプリンクル、チューイングガム等の構成要素として投与されてもよい。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてスクロース、ならびにある種の保存剤、染料、着色剤、および香味剤を任意で含んでもよい。
【０２９９】
本発明の化合物は、所望の動作を害しない他の活性材料、または所望の作用を補足する材料、例えば、抗酸、Ｈ２遮断剤、および利尿剤と混合してもよい。例えば、化合物が喘息または高血圧を治療するために使用される場合、それぞれ他の気管支拡張および抗高血圧剤と併用されてもよい。
【０３００】
本発明の化合物を含む錠剤に含まれ得る、医薬的に許容される担体の実施例は、これらに限定されないが、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、および湿潤剤を含む。腸溶性コーティングした錠剤は、腸溶性コーティングのために、胃酸の作用に耐え、中性またはアルカリ性の腸内で溶解または分解する。糖コーティングした錠剤は圧縮錠剤であり得、異なる層の医薬的に許容される物質が適用される。フィルムコーティングした錠剤は、ポリマーまたは他の適切なコーティングで被覆されている圧縮錠剤であり得る。複数の圧縮錠剤は、前述の医薬的に許容される物質を利用する２つ以上の圧縮サイクルによって形成される、圧縮錠剤であり得る。着色剤は、錠剤で使用されてもよい。香味剤および甘味剤は、錠剤で使用されてもよく、チュアブルタイプの錠剤およびロゼンジの形成に特に有用である。
【０３０１】
使用され得る液体経口剤形の例は、これらに限定されないが、水溶液、乳液、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成される溶液および／または懸濁液、および発泡性顆粒から再構成される発泡性製剤を含む。
【０３０２】
使用され得る水溶液の例は、これらに限定されないが、エリキシル剤およびシロップを含む。本明細書で使用されるエリキシル剤は、透明な加糖の含水アルコール製剤を意味する。エリキシル剤において使用され得る医薬的に許容される担体の例は、これに限定されないが、溶媒を含む。使用され得る溶媒の特定の例は、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、およびシロップを含み得る。本明細書で使用されるシロップは、糖、例えば、スクロースの濃縮水溶液を意味する。シロップは、任意で、保存剤をさらに含んでもよい。
【０３０３】
乳剤は、２相系を意味し、１つの液体が別の液体全体に小球の形態で分散される。乳剤は、任意でオイルインウォーターまたはウォーターインオイル乳剤であり得る。乳剤において使用され得る医薬的に許容される担体の例は、これらに限定されないが、非水溶液、乳化剤、および保存剤を含む。
【０３０４】
液体経口剤形に再構成される、非発泡性顆粒において使用され得る医薬的に許容される物質の例は、希釈剤、甘味剤、および湿潤剤を含む。
【０３０５】
液体経口剤形に再構成される、発泡性顆粒において使用され得る医薬的に許容される物質の例は、有機酸および二酸化炭素の源を含む。
【０３０６】
着色剤および香味剤は、上記の剤形のすべてにおいて任意に使用されてもよい。
【０３０７】
使用され得る保存剤の特定の例は、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、およびアルコールを含む。
【０３０８】
乳剤において使用され得る非水溶液の特定の例は、鉱油および綿実油を含む。
【０３０９】
使用され得る乳化剤の特定の例は、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカント、ベントナイト、および界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを含む。
【０３１０】
使用され得る懸濁剤の特定の例は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガムおよびアラビアゴムを含む。希釈剤は、ラクトースおよびスクロースを含む。甘味剤は、スクロース、シロップ、グリセリンおよび人工甘味剤、例えば、シクラミン酸ナトリウムおよびサッカリンを含む。
【０３１１】
使用され得る湿潤剤の特定の例は、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンオレイン酸モノエステル、ジエチレングリコールモノラウレート、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルを含む。
【０３１２】
使用され得る有機酸の特定の例は、クエン酸および酒石酸を含む。
【０３１３】
発泡性組成物において使用され得る二酸化炭素の源は、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムを含む。着色剤は、承認された認定水溶性ＦＤおよびＣ染料のうちのいずれか、およびそれらの混合物を含む。
【０３１４】
使用され得る香味剤の特定の例は、果物等の植物から抽出した天然の香味剤、および清涼感をもたらす化合物の合成混合物を含む。
【０３１５】
固形剤型の場合、例えば、炭酸プロピレン、植物油、またはトリグリセリド中の溶液または懸濁液は、好ましくは、ゼラチンカプセルに封入される。そのような溶液、ならびにその調製およびカプセル化は、米国特許第４，３２８，２４５号、第４，４０９，２３９号、および第４，４１０，５４５号において開示される。液体剤型の場合、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液は、投与のために容易に計量されるように、十分な量の医薬的に許容される液体担体、例えば、水で希釈されてもよい。
【０３１６】
代替として、液体または半固体の経口剤形は、活性化合物または塩を、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、炭酸プロピレン）および他のそのような担体中に溶解または分散させて、それらの溶液または懸濁液を硬性または軟性のゼラチンカプセル殻に封入することによって、調製されてもよい。他の有用な剤形は、米国特許第Ｒｅ２８，８１９号および第４，３５８，６０３号に記載されているものである。
【０３１７】
Ｂ．注射剤、溶液、および乳剤
【０３１８】
本発明は、皮下、筋肉内または静脈注射によって一般的に特徴付けられる非経口投与によって、本発明の化合物を投与するように設計される組成物も対象とする。注射剤は、任意の従来形態で、例えば、溶液または懸濁液として、注射前に液体に溶解または懸濁するために適した固形として、または乳剤として調製され得る。
【０３１９】
本発明に記載の注射剤と併用され得る賦形剤の例は、これらに限定されないが、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、またはエタノールを含む。注射可能な組成物は、任意で、少量の非毒性補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解促進剤、および他のそのような薬剤、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレイン酸、およびシクロデキストリンを含んでもよい。一定レベルの用量が維持されるように、持続放出または徐放システムを埋め込むことも（例えば、米国特許第３，７１０，７９５号を参照）本明細書において考慮される。そのような非経口組成物に含有される活性化合物の割合は、その特定の性質、ならびに化合物の活性および対象のニーズに大きく依存する。
【０３２０】
製剤の非経口投与は、経静脈、皮下、および筋肉内投与を含む。非経口投与のための製剤は、注射準備ができている滅菌溶液、滅菌乾燥可溶性生成物、例えば、使用直前に溶媒と組み合わせることができるようになっている、皮下注射錠剤を含む、本明細書で説明される凍結乾燥粉末、注射ができるようになっている滅菌懸濁液、使用直前に媒体と組み合わせることができるようになっている滅菌乾燥不溶性生成物、および滅菌乳剤を含む。溶液は、水性または非水性であり得る。
【０３２１】
経静脈投与される場合、適切な担体の例は、これらに限定されないが、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、および濃化剤および溶解剤を含有する溶液、例えば、グルコース、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコール、ならびにそれらの混合物を含む。
【０３２２】
非経口製剤において任意に使用され得る医薬的に許容される担体の例は、これらに限定されないが、水性媒体、非水媒体、抗菌剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁剤および分散剤、乳化剤、封鎖剤またはキレート剤、および他の医薬的に許容される物質を含む。
【０３２３】
任意で使用され得る水性媒体の例は、塩化ナトリウム注射、リンガー注射、等張デキストロース注射、滅菌水注射、デキストロースおよび乳酸加リンガー注射を含む。
【０３２４】
任意で使用され得る非水性非経口媒体の例は、植物由来の固定油、綿実油、コーン油、ゴマ油およびピーナッツ油を含む。
【０３２５】
特に、製剤が複数用量容器に包装され、したがって、保存されるように設計され、取り出される複数アリコートである場合、静菌または静真菌性濃縮の抗菌剤を非経口製剤に添加してもよい。使用され得る抗菌剤の例は、フェノール、クレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、および塩化ベンゼトニウムを含む。
【０３２６】
使用され得る等張剤の例は、塩化ナトリウムおよびデキストロースを含む。使用され得る緩衝剤の例は、リン酸およびクエン酸を含む。使用され得る抗酸化剤の例は、重硫酸ナトリウムを含む。使用され得る局所麻酔剤の例は、塩酸プロカインを含む。使用され得る懸濁剤および分散剤の例は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンを含む。使用され得る乳化剤の例は、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ８０）を含む。金属イオンの封鎖剤およびキレート剤は、ＥＤＴＡを含む。
【０３２７】
医薬担体は、水混和性媒体用のエチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコール、およびｐＨ調整用の水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、または乳酸を任意で含んでもよい。
【０３２８】
非経口製剤中の阻害剤の濃度は、所望の医薬効果を生じるのに十分な医薬的有効量を注射で投与するように調整することができる。使用される阻害剤および／または用量の正確な濃度は、最終的に、当該技術分野において知られるように、患者の年齢、体重、および状態に依存する。
【０３２９】
単位用量の非経口製剤は、アンプル、バイアル、またはシリンジに針と共にパッケージ化されてもよい。非経口投与のためのすべての製剤は、当該技術分野において知られ、実践されるように、滅菌する必要がある。
【０３３０】
注射剤は、局所および全身投与用に設計することができる。通常、治療上有効な用量は、治療組織に対して少なくとも約０．１％ｗ／ｗ〜最大約９０％ｗ／ｗ以上、好ましくは、１％ｗ／ｗより多くのＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤を含有するように形成される。阻害剤は、一度で投与され得るか、または一定の間隔を空けて投与される多数の少量の用量に分割されてもよい。正確な用量および治療の期間は、組成物が非経口投与される位置、担体、および周知の試験プロトコルを使用して経験的に、あるいは生体内または生体外試験データからの推定により決定され得る他の変数に依存することが理解される。濃度および用量値は、治療される個人の年齢によっても異なり得ることに留意されたい。任意の特定の対象に対して、特定の用量レジメンは、個人のニーズおよび製剤の投与を行うまたは監督する個人の専門的判断に従って、経時的に調整する必要があり得ることをさらに理解されたい。したがって、本明細書に記載される濃度範囲は、例示的であることが意図され、請求される製剤の範囲または実践を限定することを意図しない。
【０３３１】
ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤は、任意で、微小化または他の適切な形態で懸濁され得るか、あるいは誘導体化して、溶解性の高い活性生成物を産生するか、またはプロドラッグを産生してもよい。得られる混合物の形態は、意図される投与モード、選択した担体または媒体中の化合物の溶解性を含む、多数の要素に依存する。有効濃度は、疾患状態の症状を改善するために十分であり、経験的に判断され得る。
Ｃ．凍結乾燥粉末
【０３３２】
本発明の化合物は、凍結乾燥粉末として調整されてもよく、これは、溶液、乳剤、および他の混合液として、投与用に再構成することができる。凍結乾燥粉末は、固体またはゲルとして形成されてもよい。
【０３３３】
滅菌凍結乾燥粉末は、デキストロースまたは他の適切な賦形剤を含有するリン酸ナトリウム緩衝液中に化合物を溶解することによって調整することができる。それに続く溶液の滅菌ろ過、続いて、当業者に知られる標準条件下での凍結乾燥によって、所望の製剤が提供される。簡潔に述べると、凍結乾燥粉末は、デキストロース、ソルビトール、フラクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロースまたは他の適切な薬剤を、約１〜２０％、好ましくは、約５〜１５％、適切な緩衝液、例えば、クエン酸塩、リン酸ナトリウムまたはカリウム、あるいは当業者に知られる他のそのような緩衝液中に、約中性ｐＨで溶解することによって、任意に調整することができる。次いで、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤を、得られた混合液に、好ましくは室温より高い温度で、より好ましくは、約３０〜３５℃で添加し、溶解するまで撹拌する。得られる混合液は、さらに緩衝液を添加することによって、所望の濃度に希釈する。得られ混合液を滅菌ろ過または処理して粒子を除去して滅菌を保証し、凍結乾燥用にバイアルに分配する。各バイアルは、単一用量または複数用量の阻害剤を含有し得る。
Ｄ．局所投与用の製剤
【０３３４】
本発明の化合物は、局所混合物として投与されてもよい。局所混合物は、局所投与および全身投与用に使用することができる。得られる混合物は、溶液、懸濁液、乳剤等であってもよく、クリーム、ゲル、軟膏、乳剤、溶液、ローション、懸濁液、チンキ剤、ペースト、泡、エアロゾル、潅注、スプレイ、座薬、包帯、皮膚パッチ、または局所投与に適した他の剤形として形成される。
【０３３５】
ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤は、例えば、吸入による局所適用のためのエアロゾルとして形成することができる（炎症性疾患、特に喘息の治療に有用なステロイドの送達用のエアロゾルを説明する、米国特許第４，０４４，１２６号、第４，４１４，２０９号、および第４，３６４，９２３号を参照）。気道に投与するためのこれらの製剤は、噴霧器用のエアロゾルまたは溶液の形態であるか、単独、またはラクトース等の不活性担体と組み合わせた、吹送用の微細粉末であり得る。そのような場合において、製剤の粒子は、通常、直径５０ミクロン未満、好ましくは、１０ミクロン未満である。
【０３３６】
阻害剤は、局所塗布または局所適用、例えば、皮膚、および眼等における粘膜への局所適用のために、ゲル、クリーム、およびローションの形態で形成されてもよく、また眼への適用あるいは嚢内または髄腔内適用のために形成されてもよい。局所投与は、経皮送達、および眼または粘膜、あるいは吸入治療をも目的とする。ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤単独、または他の医薬的に許容される賦形剤と組み合わせた点鼻液を投与することもできる。
Ｅ．他の投与経路用の製剤
【０３３７】
治療される疾患状態に応じて、他の投与経路、例えば、局所適用、経皮膚パッチ、および直腸投与も使用することができる。例えば、直腸投与用の医薬剤形は、全身性作用のための肛門坐剤、カプセル、および錠剤である。本明細書で使用される肛門坐剤は、体温で溶解または軟化して、１つ以上の医薬または治療活性成分を放出する、肛門に挿入するための固形物を意味する。肛門坐剤において利用される医薬的に許容される物質は、基剤、または媒体および溶解点を上昇させるための薬剤である。基剤の例は、ココアバター（テオブロマオイル）、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、および脂肪酸のモノ−、ジ−、およびトリグリセリドの適切な混合物を含む。種々の基剤の組み合わせを使用してもよい。坐剤の溶解点を上昇させるための薬剤は、鯨ろうおよびワックスを含む。坐剤は、圧縮方法または成形のいずれかによって調整することができる。坐剤の通常の重量は、約２〜３グラムである。肛門投与用の錠剤およびカプセルは、同一の医薬的に許容される物質を使用し、経口投与用の製剤と同一の方法で製造され得る。
Ｆ．製剤の実施例
【０３３８】
以下は、任意で本発明の化合物と共に使用され得る、経口、経静脈、および錠剤製剤の特定の実施例である。これらの製剤は、使用される特定の化合物、および製剤が使用される適応に応じて異なり得ることに留意されたい。
経口製剤
本発明の化合物                                １０〜１００ｍｇ
クエン酸一水和物                              １０５ｍｇ
水酸化ナトリウム                              １８ｍｇ
香味剤
水                                            １００ｍＬとなる適量
経静脈製剤
本発明の化合物                                ０．１〜１０ｍｇ
デキストロース一水和物                        等張となる適量
クエン酸一水和物                              １．０５ｍｇ
水酸化ナトリウム                              ０．１８ｍｇ
注射用水                                      １．０ｍＬとなる適量
錠剤製剤
本発明の化合物                          １％
微結晶性セルロース                      ７３％
ステアリン酸                            ２５％
コロイド状シリカ                        １％
用量、宿主、および安全性
【０３３９】
本発明の化合物は安定しており、安全に使用することができる。特に、本発明の化合物は、多様な対象（例えば、ヒト、非ヒト哺乳類、および非哺乳類）に対するＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤として有用である。
【０３４０】
最適用量は、例えば、対象の種類、対象の体重等の条件、状態の重篤度、投与経路、および使用されている特定化合物の特定の特性に応じて異なり得る。一般的に、許容される有効な日用量は、治療されている状態を有効に減速または除去するのに十分な量である。通常、成人（体重約６０ｋｇ）に経口投与するための日用量は、約１〜１０００ｍｇ、約３〜３００ｍｇ、または約１０〜２００ｍｇである。日用量は、単回投与または１日に複数（例えば、２または３）分量で付与することができることを理解されたい。
ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤を含む製造キットおよび製品
【０３４１】
本発明は、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲと関連付けられる疾患を治療するための製品キットおよび他の製品にも関する。疾患は、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲが、状態の病理および／または総体症状の一因となる活性を有する、すべての状態を網羅することを意図することに留意されたい。
【０３４２】
一実施形態において、説明書と併せて、少なくとも１つの本発明の阻害剤を含む組成物を含むキットが提供される。説明書は、組成物が投与される疾患状態、保存情報、投薬情報、および／または組成物の投与方法に関する説明を表示する。キットは、包装材料を含んでもよい。包装材料は、組成物を収容するための容器を含み得る。キットは、組成物を投与するためのシリンジ等の追加構成要素を任意で含んでもよい。キットは、組成物を単回または複数回剤形で含んでもよい。
【０３４３】
別の実施形態において、包装材料と併せて、本発明の少なくとも１つの阻害剤を含む組成物を含む製品が提供される。包装材料は、組成物を収容するための容器を含み得る。容器は、組成物が投与される疾患状態、保存情報、投薬情報、および／または組成物の投与方法に関する説明を示すラベルを任意で含んでもよい。キットは、組成物を投与するためのシリンジ等の追加構成要素を任意で含んでもよい。キットは、組成物を単回または複数回剤形で含んでもよい。
【０３４４】
本発明に記載の製品キットおよび製品において使用される包装材料は、分割ボトルまたは分割ホイルパケット等の多数の分割容器を形成してもよいことに留意されたい。容器は、当該技術分野において知られるような任意の従来形状または形態であり得、医薬的に許容される材料、例えば、紙またはダンボール箱、ガラスまたはプラスチックボトルまたは瓶、ジッパーのついた袋（例えば、異なる容器に入れるように錠剤の「詰め替え」を保持するため）、または治療スケジュールに従って、パックから押し出すための個別用量のブリスタ包装で形成される。用いられる容器は、関与する正確な剤形に依存し、例えば、従来の段ボール箱は、一般的に、液体懸濁液を保持するために使用されない。１つ以上の容器を併せて単一パッケージで使用し、単一剤形を市販することも実現可能である。例えば、錠剤を瓶に入れ、次に瓶を箱に収容することができる。通常、キットは、個別の構成要素の投与のための説明書を含む。キット形態は、個別の構成要素が、好ましく、異なる剤形（例えば、経口、局所、経皮、および非経口）で、異なる用量間隔で投与される場合、または処方する医師が、組み合わせの個別の構成要素の滴定を所望する場合に特に有利である。
【０３４５】
本発明に記載のキットの特定の一実施例は、いわゆるブリスタ包装である。ブリスタ包装は、包装産業においてよく知られており、医薬単位剤形（錠剤、カプセル等）の包装に広く使用されている。ブリスタ包装は、一般に、好ましくは透明のプラスチック材料のホイルで被覆される、比較的剛性の材料のシートで構成される。包装過程中に、プラスチックホイルにくぼみが形成される。くぼみは、包装される個別の錠剤またはカプセルのサイズおよび形状を有するか、または包装される複数の錠剤および／またはカプセルを収容するサイズおよび形状を有し得る。次に、錠剤またはカプセルは、適宜くぼみに配置され、くぼみが形成された方向から反対側のホイルの面において、比較的剛性の材料のシートを、プラスチックホイルに対して密閉する。結果として、錠剤またはカプセルは、必要に応じて、プラスチックホイルとシートとの間のくぼみに個別に密閉されるか、またはまとめて密閉される。好ましくは、シートの強度は、圧力をくぼみに手で印加することによって、くぼみの位置においてシートに開口が形成され、錠剤またはカプセルをブリスタ包装から取り出すことができる程度である。次に、錠剤またはカプセルを該開口から取り出すことができる。
【０３４６】
キットの別の特定の実施形態は、日用量を、意図される用途順に、一度に１つ分注するように設計されるディスペンサである。好ましくは、ディスペンサは、レジメンの順守をさらに促進するように、記憶補助器具を備える。そのような記憶補助器具の例は、機械カウンタであり、分注された日用量の数を表示する。そのような記憶補助器具の別の例は、例えば、最後の日用量が摂取された日付を読み出し、および／または次の用量が摂取される日付を思い出させる、液晶読み出し、または可聴リマインダ信号と連結される、バッテリ駆動のマイクロチップメモリである。
ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤の調製
【０３４７】
本発明に従う化合物を合成するための種々の方法を開発することができる。これらの化合物を合成するための代表的な方法が、実施例において提供される。しかしながら、本発明の化合物は、他者が考案し得る他の合成経路によって合成されてもよいことに留意されたい。
本発明の化合物の合成スキーム
【０３４８】
本発明に従う化合物は、以下に示される反応スキームに従って合成することができる。他の反応スキームは、当業者によって容易に考案され得る。多様な異なる溶媒、温度、および他の反応条件を変えて、反応の収率を最適化できることも理解されたい。
【０３４９】
以下に説明される反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、またはカルボキシ基は、反応においてそれらの望ましくない沈澱を回避するために、それらが最終産生物において望まれる場合、それらを保護する必要があり得る。従来の保護基を標準的技法に従って使用してもよく、例えば、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ｉｎ  ″Ｇｒｅｅｎｅ′ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ″４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，２００７を参照されたい。
2011525535.tif 000044
【０３５０】
ベンゾチアゾール骨格を有する本発明の化合物は、上記のスキームＡで説明されるように調製することができる。市販されている６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（Ａ１）を、環Ａのボロン酸またはエステル、例えば、Ａ２に対して、パラジウム触媒（ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4等）の存在下、塩基（ＮａＨＣＯ3）および溶媒（１，４−ジオキサン）中、上昇温度で反応させることによって、所望の中間体Ａ３を得る。塩酸または酸Ａ４を用いて、ＥＤＣＩ等の結合試薬の存在下、Ａ３をアクリル化することによって、産生物Ａ５を得る。代替として、単純なＲ基を有する産生物の場合、アクリル化は、中間体Ａ３を無水物（Ｒ（Ｏ））2Ｏと、塩基（ピリジン等）の存在下で反応させるこことによって達成し、産生物Ａ５を得ることができる。
2011525535.tif 000045
【０３５１】
チアゾロピリジンを含む本発明の化合物を産生するための一般的な合成経路は、スキームＢに示される。市販されている６−ブロモピリジン−３−アミン（Ｂ１）を酢酸中でチオシアン酸カリウムおよびブロミンと反応させると、環化産生物Ｂ２が得られる。続いて、Ｂ２を、ＤＭＡ等の溶媒中で適切な塩酸または酸Ｂ３と、または適切な無水酸とピリジン等の塩基の存在下で反応させることによって、所望の中間体Ｂ４を生じる。ボロン酸またはエステルＢ５のパラジウム触媒結合によって、所望の化合物Ｂ６を得る。
2011525535.tif 000046
【０３５２】
本発明の化合物は、スキームＣに説明されるように調製することができる。市販されている２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（Ｃ１）を、酢酸中でイソチオシアン酸カリウムと反応させることによって、中間体Ｃ２を得る。ニトロ基の還元、続いて、ｉｎ  ｓｉｔｕ結晶化によって、前駆体Ｃ３を得る。塩酸（酸または無水物）Ｃ４でアクリル化することによって、中間体Ｃ５を得る。次に、Ｃ５をボロン酸またはエステルＣ６と、ＰｄＣｌ3（ｐｄｄｆ）またはＰｄ（ＰＰｈ3）４等のパラジウム触媒の存在下でカップリングすることによって、所望の産生物Ｃ７を生じる。
2011525535.tif 000047
【０３５３】
代替として、本発明の一部の化合物は、スキームＤに説明されるように調製することができる。市販されている２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（Ｄ１）を、酢酸中でイソチオシアン酸カリウムおよびブロミンと反応させることによって、中間体Ｄ２を得る。次に、Ｄ２を、ＰｄＣｌ3（ｐｄｄｆ）またはＰｄ（ＰＰｈ3）４ 等のパラジウム触媒の存在下で、ボロン酸またはエステルＤ３とＳｕｚｕｋｉカップリングを行うことによって、中間体Ｄ４を生じる。ニトロ基の還元、続いて、ｉｎ  ｓｉｔｕ結晶化によって、前駆体Ｄ５を得、続いて、例えば、塩酸Ｄ６でアシル化することによって、所望の化合物Ｄ７に変換することができる。
【０３５４】
上記反応手順またはスキームのそれぞれにおいて、種々の置換基は、本明細書の他の箇所で教示される種々の置換から選択されてもよい。
本発明の化合物を調製するためのルーチン手順
【０３５５】
本発明に従う所定の化合物は、他の原子と結合する原子を有し、化合物に特定の立体化学（例えば、キラル中心）を付与することは容易に認識されるであろう。本発明に従う化合物の合成は、異なる立体異性体（すなわち、エナンチオマーおよびジアステレオマー）の混合物の形成をもたらし得ることが認識される。特定の立体化学が特定されない限り、化合物の記述は、異なる可能な立体異性体のすべてを包含することが意図される。
【０３５６】
本発明に従う化合物は、化合物のラセミ混合物を、光学的に活性な分割剤と反応させて、一対のジアステレオ異性体化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、それらの個別の立体異性体として調製することもできる。エナンチオマーの分割は、化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を使用して実行することができるが、解離性複合体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオ異性体塩）。
【０３５７】
本発明に従う化合物は、遊離塩基形態の化合物を、医薬的に許容される無機または有機酸と反応させることによって、医薬的に許容される酸付加塩として調製することもできる。代替えとして、化合物の医薬的に許容される塩基付加塩は、遊離酸形態の化合物を、医薬的に許容される無機または有機塩基と反応させることによって調製することができる。化合物の医薬的に許容される塩の調製に適した無機および有機酸および塩基は、本出願の定義部分において説明される。代替として、塩形態の化合物は、出発物質または中間体の塩を使用することによって調製することができる。
【０３５８】
遊離酸または遊離塩基形態の化合物は、対応する塩基付加塩または酸付加塩の形態から調製することができる。例えば、酸付加塩形態の化合物は、適切な塩基（例えば、水酸化アンモニウム、水酸化ナドリウム等）で処理することによって、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩形態の化合物は、適切な酸（例えば、塩酸等）で処理することによって、対応する遊離酸に変換することができる。
【０３５９】
本発明に従う化合物のＮ−酸化物は、当業者に知られる方法によって調製することができる。例えば、Ｎ−酸化物は、未酸化形態の化合物を、酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタクロロペルオキシ安息香酸等）で、適切な不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素）中、約０℃で処理することによって、調製することができる。代替として、化合物のＮ−酸化物は、適切な出発物質のＮ−酸化物から調製することができる。
【０３６０】
未酸化形態の化合物は、還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化物等）を用いて、適切な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサン等）中、０〜８０℃で処理することによって、化合物のＮ−酸化物から調製することができる。
【０３６１】
化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に知られる方法によって調製することができる（例えば、さらなる詳細は、Ｓａｕｌｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，ｐ．１９８５を参照されたい）。例えば、適切なプロドラッグは、非誘導体化化合物を、適切なカルバミン酸化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカルボネート等）と反応させることによって調製することができる。
【０３６２】
化合物の保護誘導体は、当業者に知られる方法によって形成することができる。保護基の形成およびそれらの除去に適切な手技に関する詳細な説明は、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，″Ｇｒｅｅｎｅ′ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ″，４th  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．２００７において見出すことができる。
【０３６３】
本発明に従う化合物は、本発明の過程中に、溶媒和物（例えば、水和物）として、都合よく調製または形成することができる。本発明の化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフラン、またはメタノール等の有機溶媒を使用して、水性／有機溶媒混合物から再結晶化することによって、都合よく調製することができる。
【０３６４】
本明細書で使用される、これらの過程、スキーム、および実施例で使用される記号および取り決めは、現代科学文献、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｒ  ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙにおいて使用されるものと一致する。標準的な１文字または３文字の省略形を一般的に使用し、アミノ酸残基を指定し、これは、特に断りのない限り、Ｌ構成であると想定される。特に断りのない限り、すべての出発物質は、市販供給業者から入手し、さらなる精製なしに使用した。具体的に、以下の省略形を実施例において、また明細書全体で使用することができる。
2011525535.tif 000048
【０３６５】
エーテルまたはＥｔ2Ｏに対するすべての言及は、ジエチルエーテルを意味し、ブラインは、ＮａＣｌの飽和水溶液を意味する。別記しない限り、すべての温度は、℃（摂氏）で表される。すべての反応は、特に断りのない限り、不活性雰囲気下、室温で行われる。
【０３６６】
1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ４００上に記録された。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で表される。結合定数の単位は、Ｈｅｒｔｚ（Ｈｚ）である。分裂パターンは、明らかな多重度を説明し、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（広域）として指定される。
【０３６７】
低分解能質量スペクトル（ＭＳ）および化合物の純度データは、エレクトロスプレイイオン化（ＥＳＩ）源、ＵＶ検出器（２２０および２５４ｎｍ）、および蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を備える、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＬＣ／ＭＳ単一四重極システム上で取得した。薄層クロマトグラフィは、０．２５ｍｍＥ上で実行した。Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）は、紫外線、５％リンモリブデン酸エタノール、ニンヒドリンまたはｐ−アニスアルデヒド溶液で可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィは、シリカゲル上で実行した（２３０−４００メッシュ、Ｍｅｒｃｋ）。
【０３６８】
これらの化合物を調製する際に使用される出発物質および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）等の市販供給業者から入手可能であるか、または当業者によく知られる方法によって、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ′ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖｏｌｓ．１−２３，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００６、Ｒｏｄｄ′ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ｖｏｌｓ．１−５  ａｎｄ  ｓｕｐｐｓ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９８、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｖｏｌｓ．１−６８，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００７、Ｍａｒｃｈ  Ｊ．：Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  ｅｄ．，２００１，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ、およびＬａｒｏｃｋ：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２nd  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９等の標準参考文献に説明される手順に従って調製し得るかのいずれかである。本出願全体で引用されるすべての文書の全体開示は、参照することによって本明細書に組み込まれる。
【０３６９】
異なる立体異性体の混合物を分離するための種々の方法は、当該技術分野において知られている。例えば、化合物のラセミ混合物を、光学活性を有する分割剤と反応させて、一対のジアステレオマー化合物を形成することができる。次に、任意に純粋なエナンチオマーを回収するために、ジアステレオマーを分離することができる。解離性の複合体を使用して、エナンチオマー（例えば、結晶ジアステレオ異性体塩）を分離することができる。ジアステレオマーは、通常、十分に顕著な、異なる物理特性（例えば、溶解点、沸点、溶解性、反応性等）を有し、これらの相違点を利用することによって容易に分離することができる。例えば、ジアステレオマーは、通常、クロマトグラフィによって、または溶解性の差に基づく分離／分解手技によって、分離することができる。化合物の立体異性体をそれらのラセミ混合物から分離するために使用できる手技に関するさらに詳細な説明は、Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，ａｎｄ  Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１）において見出すことができる。
【０３７０】
ジアステレオマーは、顕著に異なる物理特性（例えば、溶解点、沸点、溶解性、反応性等）を有し、これらの相違点を利用することによって容易に分離することができる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィによって、または好ましくは、溶解性の差に基づく分離／分解によって分離することができる。次に、分割剤を使用して、ラセミ化をもたらさない任意の実用的な手段によって、光学的に純粋なエナンチオマーを回収する。化合物の立体異性体をそれらのラセミ混合物から分離するのに適用可能な手技に関するさらに詳細な説明は、Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，ａｎｄ  Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１）において見出すことができる。
【０３７１】
キラル化合物は、当業者に知られる多様な手技のうちのいずれかを使用して分離および精製することができる。例えば、キラル化合物は、超臨界流体液体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）を使用して精製することができる。特定の一変型例において、キラル分析的ＳＦＣ／ＭＳ分析は、Ｂｅｒｇｅｒ  ＦＣＭ１１００／１２００超臨界流体ポンプおよびＦＣＭ１２００調整流体ポンプを有するＢｅｒｇｅｒ  ＳＦＣ  デュアルポンプ液体制御モジュール、Ｂｅｒｇｅｒ  ＴＣＭ２０００オーブン、およびＡｌｃｏｔｔ７１８自動サンプラーを備える、Ｂｅｒｇｅｒ分析的ＳＦＣシステム（ＡｕｔｏＣｈｅｍ，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）を使用して行う。この統合システムは、ＢＩ−ＳＦＣ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェアバージョン３．４によって制御することができる。検出は、正モードで操作されるＷａｔｅｒｓ  ＺＱ２０００検出器を使用し、ＥＳＩインターフェースを用いて、２００〜８００Ｄａ、一走査当たり０．５秒で行うことができる。クロマトグラフ分離は、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈ、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ、またはＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム（５μ、４．６ｘ２５０ｍｍ、Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）上、酢酸アンモニウム（１０ｍＭ）を用いて、または用いずに、１０〜４０％メタノールを調製剤として使用して行うことができる。多様な流量のうちのいずれをも利用することができ、流量は、例えば、１００ｂａｒに設定される吸入圧で、１．５または３．５ｍＬ／分を含む。さらに、多様な試料注入条件を使用することができ、例えば、メタノール中に５または１０μＬ、濃度０．１ｍｇ／ｍＬの試料注入を含む。
【０３７２】
別の変型例において、調製キラル分離は、Ｂｅｒｇｅｒ  ＭｕｌｔｉＧｒａｍ  ＩＩ  ＳＦＣ精製システムを使用して行う。例えば、試料は、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム（２１ｘ２５０ｍｍ、１０μ）上に載置することができる。特定の変型例において、分離のための流量は、７０ｍＬ／分、注入量は最大２ｍＬであり、吸入圧は１３０ｂａｒに設定することができる。積層注入を適用して、効率を高めることができる。
【０３７３】
上記反応スキームおよびそれらの変型例に基づく、本発明に従う特定化合物の合成に関する説明は、実施例部分において説明される。
本発明の化合物の生物活性の分析
【０３７４】
本発明の化合物がＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲに及ぼす阻害効果は、多様な結合分析および機能分析によって評価することができる。実施例Ａは、ｍＴＯＲの阻害を判定するための蛍光ベースの結合分析を提供する。その分析は、リン酸化および非リン酸化ペプチドのタンパク分解に対する感受性差に基づき、結合の定量は蛍光によって行う。実施例Ｂは、ＰＩ３Ｋαの阻害を判定するための蛍光ベースの免疫測定法を提供する。これらの分析を使用して、例示される化合物のいくつかは１μＭを超えるＩＣ50を有し、別のいくつかは約１μＭ未満を有し、他の大部分の化合物は、約０．１μＭ未満のＩＣ50値を有することが示された。例えば、実施例２９は、ＰＩ３ＫのＩＣ50値が３１０ｎＭであり、ｍＴＯＲのＩＣ50値が７９０ｎＭであることを示す。本発明の例示される化合物のＩＣ50値は、表１に示される。
【０３７５】
本発明の精神または範囲から逸脱することなく、本発明の化合物、組成物、キット、および方法において、種々の修正および変型を行うことができることは、当業者には明らかであろう。したがって、本発明は、添付の請求項およびそれらに相当するものの範囲内であることを条件として、本発明の修正および変型を網羅することが意図される。
実施例
実施例１：Ｎ−（５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（１）の調製
2011525535.tif 000049
【０３７６】
５００ｍｌの３首フラスコに、Ｎ2下、ＫＳＣＮ（４２．１ｇ、４３３ｍｍｏｌ）、続いて２２５ｍｌのＨＯＡｃを添加した。−５℃に冷却し、６−ブロモ−３−アミノピリジン（１５ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合液をさらに−１５℃に冷却し、浴槽温度を１０℃以下に維持しながら、１２ｍｌのＨＯＡｃ中のＢｒ2（５．７ｍＬ）溶液を滴下添加した。次に、それを放置して徐々に室温まで温め、一晩撹拌した。少量の沈殿物をろ過により除去した。母液を０℃に冷却し、水を添加した（２００ｍＬ）。５分間撹拌し、形成された沈殿物を収集して、冷たいＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏで洗浄した（１：３、５０ｍＬ、２回）。固体を真空下で一晩乾燥させて、表題の化合物である５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミンでを、黄色い固体として得た（１０．２ｇ、５１％）。溶媒をろ液から除去して半量にし、沈殿物を収集して、冷たいＭｅＯＨ−Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥させて、さらに２ｇの産生物を得、合計収量は１２．２ｇ（収率６１％）であった。ピリジン（８８ｍＬ）中の上記の得られた化合物（１１．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）に、Ａｃ2Ｏ（４４ｍＬ）を０℃で徐々に添加した。次に、混合液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を２０時間真空に供して、Ｎ−（５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミドを薄茶色の固体として得た（１３．３ｇ、１００％）。Ｃ8Ｈ6ＢｒＮ3ＯＳの［Ｍ＋Ｈ］計算値２７２、実測値２７２．
実施例２：Ｎ−（５−（１Ｈ−インドール−５−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（２）の調製
2011525535.tif 000050
【０３７７】
実施例１（６４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（８５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＰｄｄｐｐｆＣｌ2−ＤＣＭ（触媒量）、飽和ＮａＨＣＯ3（１ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合液を、マイクロ波オーブン内で、１３０℃で３０分間加熱した。反応混合液をＨＰＬＣによって精製し、表題の化合物であるＮ−（５−（１Ｈ−インドール−５−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミドを白い固体として得た（３．８ｍｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、Ｃ16Ｈ12Ｎ4ＯＳの［Ｍ＋Ｈ］計算値３０９、実測値３０９。
実施例３：Ｎ−（５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（３）の調製
2011525535.tif 000051
【０３７８】
表題の化合物は、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを出発物質として使用したことを除いて、実施例２の調製手順に従って調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．２０−８．１４（ｍ，３Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、Ｃ15Ｈ12Ｎ5ＯＳの［Ｍ＋Ｈ］計算値３１０、実測値３１０。
実施例４：Ｎ−（５−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（４）の合成
2011525535.tif 000052
【０３７９】
表題の化合物は、Ｎ−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミドを出発物質として使用したことを除いて、実施例２の調製手順に従って調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １３．３４（ｓ，１Ｈ）、１１．５３（ｓ，１Ｈ）、９．８８（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｄｄ，Ｊ＝６，４Ｈｚ，１Ｈ）、９．０２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、８．９９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、８．９１（Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、Ｃ15Ｈ13Ｎ5Ｏ2Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値３２８、実測値３２８。
実施例５：Ｎ−（５−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（５）の調製
2011525535.tif 000053
【０３８０】
表題の化合物は、２−メチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパンニトリルを除いて、実施例２の調製手順に従って調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．０２（ｍ，３Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．６８（ｓ，６Ｈ）、Ｃ18Ｈ16Ｎ4ＯＳの［Ｍ＋Ｈ］計算値３３７、実測値３３７。
実施例６：５−（２−アセトアミドチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド（６）の調製
2011525535.tif 000054
【０３８１】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ、脱気）中の５−ブロモ−Ｎ−メチルピコリンアミド（３２０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ビスピナコラートジボロン（７５２ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、ＰｄｄｐｐｆＣｌ2−ＤＣＭ（触媒量）、ＫＯＡｃ（４３６ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の混合液を、マイクロ波オーブン内で、１１０℃で１時間加熱した。次に、この混合液に、実施例１（６０８ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、ｄｉｔｂｐｆＰｄＣｌ２（触媒量）、Ｃｓ2ＣＯ3（１．４５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ3（飽和、１ｍＬ）およびＤＭＦ（無水、脱気、１ｍＬ）を添加した。それをマイクロ波オーブン内で、１１０℃で１時間加熱した後、１２０℃でさらに１時間加熱した。反応混合液をＨＰＬＣによって精製し、表題の化合物を白い固体として得た、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １２．５３（ｓ，１Ｈ）、９．２８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、８．７９（ｍ，１Ｈ）、８．６１（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｍ，２Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、Ｃ15Ｈ13Ｎ5Ｏ2Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値３２８、実測値３２８。
実施例７：Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（７）の調製
2011525535.tif 000055
【０３８２】
ピリジン（７０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−アミン７Ａ（２．８７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｈＳＯ2Ｃｌ（５．３ｍＬ、４１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を５０〜７０℃で３時間加熱した。溶媒を除去し、得られた固体をヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：１、１５０ｍＬ）および水で洗浄し、Ｐ2Ｏ5上で４日間乾燥させて、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドを白い固体として得た（５．１ｇ、７６％）。１，４−ジオキサン（５ｍＬ、脱気）中の上記で得られた化合物（２５５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ビスピナコラートジボロン（２６５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＰｄｄｐｐｆＣｌ2−ＤＣＭ（３８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（１５３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の混合液を、マイクロ波オーブン内で、１１０℃で１時間加熱した。次に、実施例１（１２８ ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ｄｉｔｂｐｆＰｄＣｌ２（触媒量）、Ｃｓ2ＣＯ3（５０８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ3（飽和、１ｍＬ）、およびＤＭＦ（無水、脱気、１ｍＬ）を混合液に添加した。それをマイクロ波オーブン内で、１１０℃で１時間加熱した。次に、ＥｔＯＨ（２ｍＬ、無水）およびＮａＯＥｔ（１．６ｍＬ、ＥｔＯＨ中の２１重量％）を添加し、混合液をマイクロ波オーブン内で、１００℃で１５分間加熱した。反応混合液をＨＰＬＣによって精製し、表題の化合物を白い固体として得た（２５ｍｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １２．６７（ｓ，１Ｈ）、１０．５５（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｍ，１Ｈ）、８．２４（ｍ，２Ｈ）、８．２０（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、Ｃ19Ｈ14ＣｌＮ5Ｏ3Ｓ2の［Ｍ＋Ｈ］計算値４６０、実測値４６０。
実施例８：Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（８）の調製
2011525535.tif 000056
【０３８３】
ピリジン（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−アミン（４ｇ、１９．２８ｍｍｏｌ）溶液に、ＭｅＳＯ2Ｃｌ（４．５ｍＬ、５７．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を５０℃で４時間加熱した。溶媒を除去し、得られた固体をヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：１、１５０ｍＬ）および水で洗浄し、Ｐ2Ｏ5上で３日間乾燥させて、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドを薄茶色の固体（２．１２ｇ、３０％）として得た。１，４−ジオキサン（５ｍＬ、脱気）中の上記で得られたビススルホンアミド（２６３ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）、ビスピナコラートジボロン（３６７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ＰｄｄｐｐｆＣｌ2−ＤＣＭ（触媒量）、およびＫＯＡｃ（２１３ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の混合液を、マイクロ波オーブン内で、１１０℃で１時間加熱した。次に、この混合液に実施例１（３２９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ｄｉｔｂｐｆＰｄＣｌ2（触媒量）、Ｃｓ2ＣＯ3（７０７ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ3（飽和、１ｍＬ）およびＤＭＦ（乾燥、脱気、１ｍＬ）を添加した。それをマイクロ波オーブン内で、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物をＨＰＬＣ上で精製し、表題の化合物を白い固体（６６ｍｇ）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １２．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、Ｃ14Ｈ12ＣｌＮ5Ｏ3Ｓ2の［Ｍ＋Ｈ］計算値３９８、実測値３９８。
実施例９：Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（９）の調製
2011525535.tif 000057
【０３８４】
ＣＨ2Ｃｌ2（２２０ｍＬ）中の１Ｂ（５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（３７．６ｍＬ）およびシクロプロパンカルボニルクロリド（９ｍＬ）をゆっくりと添加した。次に、混合液を７０℃で１時間還流させた。溶媒を除去し、粗生物をＥｔＯＨから結晶化し、９Ａを白い固体として得た（３．５ｇ、５４％）。
【０３８５】
表題の化合物である実施例９は、化合物９Ａを出発物質として使用することを除いて、実施例８の調製手順に従って調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、０．９３（ｍ，４Ｈ）、Ｃ16Ｈ14ＣｌＮ5Ｏ3Ｓ2の［Ｍ＋Ｈ］計算値４２４、実測値４２４。
実施例１０：Ｎ−（６−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド（１０）の調製
2011525535.tif 000058
【０３８６】
ＮａＨＣＯ3（飽和、０．７５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中の６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（６１．７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＰｄｄｐｐｆＣｌ2−ＤＣＭ（触媒量）の混合液を、マイクロ波オーブン内で、１３０℃で３０分間加熱した。反応混合液をＨＰＬＣ上で精製し、対応するアミン（５４ｍｇ、８９％）を白い固体として得た。この固体に、ピリジン（２ｍＬ）およびＡｃ2Ｏ（１ｍＬ）を添加した。混合液を３日間撹拌し、ＨＰＬＣ上で精製して、表題の化合物を白い固体として得た（２６．９ｍｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、Ｃ15Ｈ12Ｎ2ＯＳの［Ｍ＋Ｈ］計算値２６９、実測値２６９。
実施例１１：Ｎ−（６−（ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド（１１）の調製
2011525535.tif 000059
【０３８７】
実施例１０の調製と同一の手順に従って、表題の化合物である実施例１１を、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを出発物質として使用して調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、Ｃ14Ｈ11Ｎ3ＯＳの［Ｍ＋Ｈ］計算値２７０、実測値２７０。
実施例１２：Ｎ−（６−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド（１２）の調製
2011525535.tif 000060
【０３８８】
ＮａＨＣＯ3（飽和、０．７５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中のＮ−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド（１０３ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１３８ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）、ＰｄｄｐｐｆＣｌ2−ＤＣＭ（触媒量）の混合液を、マイクロ波オーブン内で、１１０℃で１５分間加熱した。反応混合液をＨＰＬＣによって精製し、表題の化合物を茶色の固体として得た（７７ｍｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．６３（，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、Ｃ17Ｈ13Ｎ3ＯＳの［Ｍ＋Ｈ］計算値３０８、実測値３０８。
実施例１３：Ｎ−（６−（４−アミノフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド（１３）
2011525535.tif 000061
【０３８９】
表題の化合物は、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンを出発物質として使用したことを除いて、実施例１２の調製手順に従って調整した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，３Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、Ｃ15Ｈ13Ｎ3ＯＳの［Ｍ＋Ｈ］計算値２８４、実測値２８４。
実施例１４：Ｎ−（６−（１Ｈ−インドール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド（１４）の調製
2011525535.tif 000062
【０３９０】
表題の化合物は、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールを出発物質として使用したことを除いて、実施例１２の調製手順に従って調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、Ｃ17Ｈ13Ｎ3ＯＳの［Ｍ＋Ｈ］計算値３０８、実測値３０８。
実施例１５：Ｎ−（６−（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド（１５）の調製
2011525535.tif 000063
【０３９１】
表題の化合物は、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドを出発物質として使用したことを除いて、実施例１２の調製手順に従って調製した。Ｃ18Ｈ13Ｎ3Ｏ2Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値３３６、実測値３３６。
実施例１６：Ｎ−（６−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド（１６）の調製
2011525535.tif 000064
【０３９２】
表題の化合物は５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを出発物質として使用したことを除いて、実施例１２の調製手順に従って調製した。Ｃ18Ｈ12Ｎ4ＯＳの［Ｍ＋Ｈ］計算値３３３、実測値３３３。
実施例１７：５−（２−アセトアミドベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１７）の調製
2011525535.tif 000065
【０３９３】
実施例１６（１ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＨ2ＳＯ4（０．２５ｍＬ）中で、室温で３時間撹拌した。混合液をＨＰＬC上で精製して、表題の化合物を得た。Ｃ18Ｈ14Ｎ4Ｏ2Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値３５１、実測値３５１。
実施例１８：Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド（１８）の調製
2011525535.tif 000066
【０３９４】
１，４−ジオキサン（２ｍＬ、脱気）中のＮ−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド（２０７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ビスピナコラートジボロン（３８６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ＰｄｄｐｐｆＣｌ2−ＤＣＭ（５６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２２４ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の混合液を、マイクロ波オーブン内で、１１０℃で１時間加熱した。次に、この混合液に、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−N−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（４４５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、さらにＰｄｄｐｐｆＣｌ2−ＤＣＭ（触媒量）、Ｃｓ2ＣＯ3（４９５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｈ2Ｏ（１．３ｍＬ）、および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を添加した。それをマイクロ波オーブン内で、１２０℃で３時間加熱した。次に、ＥｔＯＨ（２ｍＬ、無水）およびＮａＯＥｔ（１．５ｍＬ、ＥｔＯＨ中の２１重量％）を添加し、混合液を、マイクロ波オーブン内で、１００℃で５分間加熱した。反応混合液のＨＰＬＣ精製から、表題の化合物を薄茶色の固体として得た（３２．６ｍｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．３８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、Ｃ20Ｈ15ＣｌＮ4Ｏ3Ｓ2の［Ｍ＋Ｈ］計算値４５９、実測値４５９。
実施例１９：Ｎ−（６−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド（１９）の調製
2011525535.tif 000067
【０３９５】
表題の化合物である実施例１９は、N−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに、４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）アニリンを使用して最終産物を得たことを除いて、実施例１８の合成に関して概説される手順に従って調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１７９  ９ｓ，３Ｈ）、Ｃ16Ｈ12Ｆ3Ｎ3ＯＳの［Ｍ＋Ｈ］計算値３５２、実測値３５２。
実施例２０：Ｎ−（６−（５−アミノピラジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド（２０）の調製
2011525535.tif 000068
【０３９６】
表題の化合物である実施例２０は、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに、５−ブロモピラジン−２−アミンを使用して最終産物を得たことを除いて、実施例１８の合成に使用される手順に従って調製した。
Ｃ13Ｈ11Ｎ5ＯＳの［Ｍ＋Ｈ］計算値２８６、実測値２８６。
実施例２１：Ｎ−（６−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド（２１）の調製
2011525535.tif 000069
【０３９７】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ、脱気）中のＮ−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ビスピナコラートジボロン（８５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＰｄｄｐｐｆＣｌ2−ＤＣＭ（触媒量）、ＫＯＡｃ（４９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合液を、マイクロ波オーブン内で、１１０℃で１時間加熱した。次に、この混合液に、８−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ｄｉｔｂｐｆＰｄＣｌ2（触媒量）、Ｋ2ＣＯ3（６９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ、脱気）を添加した。それをマイクロ波オーブン内で、１２０℃で３時間加熱した。反応混合液をＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（７．８ｍｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １０．４３（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８， ４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８， ４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、Ｃ18Ｈ14Ｆ3Ｎ4Ｏ3Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値３６７、実測値３６７。
実施例２２：Ｎ−（５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（２２）の調製
2011525535.tif 000070
【０３９８】
表題の化合物は、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを出発物質として使用したことを除いて、実施例２の調製手順に従って調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ２．２５（ｓ，３Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．６０， １．５２Ｈｚ，１Ｈ）９．６７（ｓ，１Ｈ）１２．６３（ｓ，１Ｈ）。Ｃ15Ｈ11Ｎ5ＯＳの［Ｍ＋Ｈ］計算値３１０、実測値３１０。
実施例２３：Ｎ−（５−（６−シアノピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（２３）の調製
2011525535.tif 000071
【０３９９】
表題の化合物は、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリルを出発物質として使用したことを除いて、実施例２の調製手順に従って調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．２８（ｓ，３Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．０９−８．１８（ｍ，２Ｈ）８．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）９．４３（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ14Ｈ9Ｎ5ＯＳの［Ｍ＋Ｈ］計算値２９６、実測値２９６。
実施例２４：Ｎ−（５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（２４）の調製
2011525535.tif 000072
【０４００】
表題の化合物は、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを出発物質として使用したことを除いて、実施例２の調製手順に従って調製した。Ｃ15Ｈ11Ｎ5ＯＳの［Ｍ＋Ｈ］計算値３１０、実測値３１０。
実施例２５：Ｎ−（５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（２５）の調製
2011525535.tif 000073
【０４０１】
表題の化合物は、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンを出発物質として使用したことを除いて、実施例２の調製手順に従って調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．２９（ｓ，３Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．１２−８．２２（ｍ，３Ｈ）９．１９（ｓ，１Ｈ）９．３１（ｓ，１Ｈ）。Ｃ15Ｈ11Ｎ5ＯＳの［Ｍ＋Ｈ］計算値３１０、実測値３１０。
実施例２６：Ｎ−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（２６）の調製
2011525535.tif 000074
【０４０２】
表題の化合物は、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランを出発物質として使用したことを除いて、実施例２の調製手順に従って調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １．５５（ｓ，３Ｈ）１．８６（ｓ，３Ｈ）７．３３−７．３９（ｍ，２Ｈ）７．４０−７．４８（ｍ，２Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ15Ｈ13Ｎ3Ｏ3Ｓ2の［Ｍ＋Ｈ］計算値３４８、実測値３４８。
実施例２７：３−（２−アセトアミドチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メトキシベンズアミド（２７）
2011525535.tif 000075
【０４０３】
表題の化合物は、Ｎ−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを出発物質として使用したことを除いて、実施例２の調製手順に従って調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ２．２４（ｓ，３Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）７．６２（ｑ，Ｊ＝７．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．１２−８．１５（ｍ，１Ｈ）８．２０−８．２３（ｍ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｔ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）１１．９２（ｓ，１Ｈ）１２．５５（ｓ，１Ｈ）。Ｃ16Ｈ14Ｎ4Ｏ3Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値３４３、実測値３４３。
実施例２８：Ｎ−（５−（４−（N−メチルスルファモイル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（２８）の調製
2011525535.tif 000076
【０４０４】
表題の化合物は、Ｎ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを出発物質として使用したことを除いて、実施例２の調製手順に従って調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ２．２４（ｓ，３Ｈ）２．４５（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，３Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．８８−７．９１（ｍ，２Ｈ）８．１５−８．２４（ｍ，２Ｈ）８．３４−８．３８（ｍ，２Ｈ）１２．５８（ｓ，１Ｈ）。Ｃ15Ｈ14Ｎ4Ｏ3Ｓ2の［Ｍ＋Ｈ］計算値３６３、実測値３６３。
実施例２９：Ｎ−（５−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（２９）の調製
2011525535.tif 000077
【０４０５】
表題の化合物は、Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミドを出発物質として使用したことを除いて、実施例２の調製手順に従って調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ２．２３（ｓ，３Ｈ）３．０６（ｓ，３Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７７，８．７２Ｈｚ，３Ｈ）９．９９（ｓ，１Ｈ）１２．４９（ｓ，１Ｈ）。Ｃ15Ｈ14Ｎ4Ｏ3Ｓ2の［Ｍ＋Ｈ］計算値３６３、実測値３６３。
実施例３０：４−（２−アセトアミドチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メトキシベンズアミド（３０）の調製
2011525535.tif 000078
【０４０６】
表題の化合物は、Ｎ−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを出発物質として使用したことを除いて、実施例２の調製手順に従って調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．２８（ｓ，３Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）７．８５−７．９２（ｍ，２Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．１５−８．２２（ｍ，２Ｈ）。Ｃ16Ｈ14Ｎ4Ｏ3Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値３４３、実測値３４３。
実施例３１：Ｎ−（５−（２−オキソインドリン−５−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（３１）の調製
2011525535.tif 000079
【０４０７】
表題の化合物は、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを出発物質として使用したことを除いて、実施例２の調製手順に従って調製した。Ｃ16Ｈ12Ｎ4Ｏ2Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値３２５、実測値３２５。
実施例３２：Ｎ−（６−（７−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド（３２）の調製
2011525535.tif 000080
【０４０８】
表題の化合物は、Ｎ−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−イル）メタンスルホンアミドを最終段階で使用して、産生物を得たことを除いて、実施例１８の調製手順に従って調製した。表題の化合物は、実施例１８の調製手順に従って合成した。Ｃ18Ｈ16Ｎ4Ｏ3Ｓ2の［Ｍ＋Ｈ］計算値４０１、実測値４０１。
実施例３３：Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（３３）の調製
2011525535.tif 000081
【０４０９】
表題の化合物は、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを出発物質として使用したことを除いて、実施例２の調製手順に従って調製した。収率：２．８％。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．３３（ｓ，３Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．６９（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）８．８７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ13Ｈ10Ｎ4ＯＳの［Ｍ＋Ｈ］計算値２７１、実測値２７１。
実施例３４：Ｎ−（５−（２−アミノフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（３４）の調製
2011525535.tif 000082
【０４１０】
表題の化合物は、２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンを出発物質として使用したことを除いて、実施例２の調製手順に従って調製した。収率：２．７％。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．３０（ｓ，３Ｈ）７．４１（ｂｒ．，３Ｈ）７．８８（ｂｒ．，２Ｈ）８．１９（ｂｒ．，１Ｈ）。Ｃ14Ｈ12Ｎ4ＯＳの［Ｍ＋Ｈ］計算値２８５、実測値２８５。
実施例３５：４−（２−アセトアミドチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（３５）の調製
2011525535.tif 000083
【０４１１】
表題の化合物は、３−アミノ−Ｎ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを出発物質として使用したことを除いて、実施例２の調製手順に従って調製した。収率：２．８３％。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．３１（ｓ．，３Ｈ）２．９７（ｓ．，３Ｈ）７．４５−７．６６（ｂｒ．，２Ｈ）７．９６−８．２０（ｂｒ．，４Ｈ）。Ｃ16Ｈ14Ｎ4Ｏ2Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値３２７、実測値３２７。
実施例３６：Ｎ−（５−（４−アセトアミドフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（３６）の調製
2011525535.tif 000084
【０４１２】
表題の化合物は、Ｎ−（３−アミノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミドを出発物質として使用したことを除いて、実施例２の調製手順に従って調製した。収率：１４．５％。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．２０（ｓ．，３Ｈ）２．３１（ｓ．，３Ｈ）７．７３（ｂｒ．，２Ｈ）７．９５−８．０５（ｂｒ．，４Ｈ）。Ｃ16Ｈ14Ｎ4Ｏ2Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値３２７、実測値３２７。
実施例３７：４−（２−アセトアミドチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（３７）の調製
2011525535.tif 000085
【０４１３】
表題の化合物は、３−アミノ−N−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを出発物質として使用したことを除いて、実施例２の調製手順に従って調製した。収率：１５．５％。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ０．５５−０．６５（ｍ，２Ｈ）０．６７−０．７８（ｍ，２Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｍ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．１３−８．２４（ｍ，３Ｈ）８．５５（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ18Ｈ16Ｎ4Ｏ2Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値３５３、実測値３５３。
実施例３８：４−（２−アセトアミドチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（３８）の調製
2011525535.tif 000086
【０４１４】
表題の化合物は、３−アミノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを出発物質として使用したことを除いて、実施例２の調製手順に従って調製した。収率：８．７％。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ２．２４（ｓ，３Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）８．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１７−８．２３（ｍ，３Ｈ）。Ｃ15Ｈ12Ｎ4Ｏ2Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値３１３、実測値３１３。
実施例３９：Ｎ−（４−（２−アセトアミドベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）フェニル）アセトアミド（３９）の調製
2011525535.tif 000087
【０４１５】
表題の化合物は、Ｎ−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミドおよびＮ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミドを出発物質として使用し、実施例１２の調製手順に従って調製した。収率：１５．４％。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ２．０８（ｓ，３Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）７．６５−７．７２（ｍ，５Ｈ）７．７５−７．８０（ｍ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）。Ｃ17Ｈ15Ｎ3Ｏ2Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値３２６、実測値３２６。
実施例４０：３−（２−アセトアミドベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（４０）の調製
2011525535.tif 000088
【０４１６】
表題の化合物は、Ｎ−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミドおよびＮ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを出発物質として使用し、実施例１２の調製手順に従って調製した。収率：７．４％。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．３０（ｓ，３Ｈ）２．９８（ｓ，３Ｈ）７．５８（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．７５−７．９１（ｍ，４Ｈ）８．１４−８．２２（ｍ，２Ｈ）。Ｃ17Ｈ15Ｎ3Ｏ2Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値３２６、実測値３２６。
実施例４１：Ｎ−（３−（２−アセトアミドベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）フェニル）アセトアミド（４１）の調製
2011525535.tif 000089
【０４１７】
表題の化合物は、Ｎ−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミドおよびＮ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミドを出発物質として使用し、実施例１２の調製手順に従って調製した。収率：１８．８％。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ２．０８（ｓ，３Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）７．３５−７．４３（ｍ，２Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ17Ｈ15Ｎ3Ｏ2Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値３２６、実測値３２６。
実施例４２：Ｎ−（５−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（４２）の調製
2011525535.tif 000090
【０４１８】
実施例３８（２０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ−ＤＭＡ（２ｍＬ）に溶解した。混合液を１３０℃で２０分間加熱した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を２ｍｌの酢酸に溶解し、８滴のヒドラジン一水和物を添加した。混合液を１３０℃で２０分間加熱した。粗生物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題の化合物を得た（０．５ｍｇ、収率２．３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．３１（ｓ，３Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）。Ｃ16Ｈ12Ｎ6ＯＳの［Ｍ＋Ｈ］計算値３３７、実測値３３７。
実施例４３：Ｎ−（５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド（４３）の調製
2011525535.tif 000091
【０４１９】
酢酸（１００ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（４３Ａ、１６．７ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、チオシアン酸カリウム（８．８２ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を１．５時間かけてゆっくり添加した。混合液を室温で３時間撹拌した。オフホワイトの沈殿物が形成し始めた。得られた懸濁液を水（５００ｍＬ）に注ぎ、３０分間撹拌した。オフホワイトの固体をろ過によって収集し、水で十分に洗浄した後、真空で乾燥させた。粗物質２−クロロ−５−ニトロ−４−チオシアンアトピリミジン（４３Ｂ、１６．５ｇ、８９％）は、本質的に純粋であり、さらなる精製を行わずに次の段階で使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．３２（ｓ，１Ｈ）。
【０４２０】
酢酸（３０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イルチオシアネート（４３Ｂ、１．００ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の１２０℃の熱した溶液に、鉄粉（１．４０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を３０分間、同一温度で撹拌した。混合液を放置し、室温まで冷却した。不溶性物質をろ過によって除去した後、酢酸で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ＮＨ4Ｃｌ（１００ｍＬ）の飽和水溶液、ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）の飽和水溶液で洗浄して、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。不溶性物質をろ過によって除去し、ろ液を真空で濃縮した。得られた５−クロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４３Ｃ、８７０ｍｇ、定量的）の黄色い結晶物質は、本質的に純粋であり、さらなる精製を行わずに次の段階で使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０４２１】
ピリジン（１００ｍＬ）中の４３Ｃ（８７０ｍｇ、ｃａ４．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（１ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２９．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を２時間室温で撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）の添加によって反応液を反応停止処理し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、溶液を水（３０ｍＬ）、０．１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）、およびＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、不溶性物質をろ過によって除去した。ろ液の濃縮によって、オフホワイトの固体を得、これをエタノールから再結晶化させて、表題の化合物Ｎ−（５−クロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド（４３Ｄ）をオフホワイトの結晶性固体（２３８ ｍｇ、２段階で２２％）として得た。４３Ｄの第２の回収物は、母液（２５０ｍｇ、２４％）から得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １２．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．０９（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ7Ｈ5ＣｌＮ4ＯＳの［Ｍ＋Ｈ］計算値２２９、実測値２２９。
【０４２２】
酢酸（１００ｍＬ）中の４３Ｄ（３．２０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）および２５%臭化水素の混合液を、３時間８０℃で撹拌した。室温に冷却した後、酢酸（２０ｍＬ）中の２５％臭化水素を添加し、混合液を再度８０℃に加熱した。２時間後、混合液を真空で濃縮した。形成された固体をＥｔＯＡｃで粉末化し、ろ過によって固体を収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、表題の化合物Ｎ−（５−ブロモチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド（４３Ｅ、４．８６ｇ、９８％）を白い固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １２．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ7Ｈ5ＢｒＮ4ＯＳの［Ｍ＋Ｈ］計算値２７３、２７５、実測値２７３、２７５。
2011525535.tif 000092
【０４２３】
ＤＭＥ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−アミン（２．０７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．０５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2ＣＨ2Ｃｌ2（２４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２．９４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を一晩８０℃、Ａｒ下で撹拌した後、放置して室温に冷却した。酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を混合液に添加した。不溶性物質をろ過によって除去した。２つの相を分離し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄して、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。不溶性物質をろ過によって除去し、ろ液を真空で濃縮した。粗生物は、酢酸エチルおよびヘキサンの１０％〜４０％混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。適切な画分を濃縮した後、残留物をろ過によって収集し、ヘキサンで洗浄して表題の化合物２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（４３Ｆ、１．１１ｇ、４３％）を白い結晶性固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、４．０２（ｂｒｓ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ11Ｈ16ＢＣｌＮ2Ｏ2の［Ｍ＋Ｈ］計算値２５５、実測値２５５。
【０４２４】
４３Ｅ（４．８６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（３．２０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（２．０７ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６．４ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１１３ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の混合液を、３時間８０℃、Ａｒ下で撹拌した。混合液をＥｔＯＡｃ−ＴＨＦ（３：１、ｖ／ｖ、４００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）上に注いだ。不溶性物質をろ過で除去し、ＥｔＯＡｃ−ＴＨＦ（３：１、ｖ／ｖ、８００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を室温で１時間放置して、沈殿物を出現させた。沈殿物をろ過によって収集し、ＥｔＯＡｃおよび水で洗浄して、表題の化合物を薄灰色の固体として得た（０．５８ｇ、収率１４．３８％）。ろ液から有機層を収集し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をＴＨＦ（約３０ｍＬ）で処理し、沈殿物をろ過によって収集して、表題の化合物Ｎ−（５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド（実施例４３、１．８１ｇ、収率４４．９％）の第２の回収物を薄い黄色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １２．７９（１Ｈ，ｂｒｓ）、９．２３（１Ｈ，ｓ）、８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、５．８２（２Ｈ，ｂｒｓ）、２．２６（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ12Ｈ9ＣｌＮ6ＯＳの［Ｍ＋Ｈ］計算値３２１、実測値３２１。
実施例４４：Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド（４４）の調製
2011525535.tif 000093
【０４２５】
塩化メタンスルホニル（０．３６２ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の実施例４３（５００ｍｇ、１．５５９ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０．８４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加した。１時間後、水（６０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を添加した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（Ｓｉ６０、ＥｔＯＡｃ−ＴＨＦ−トルエン、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝９５：５−ＥｔＯＡｃのみ、次にＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ＝７：３で充填）によって精製した後、得られた固体をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）で洗浄して、表題の化合物（Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（Ｎ−（メチルスルホニル）メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド（４４Ａ、２９１ｍｇ、収率３９．１％）を薄い黄色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １２．８６（１Ｈ，ｂｒｓ）、９．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、９．２９（１Ｈ，ｓ）、８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、３．６９（６Ｈ，ｓ）、２．２７（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ14Ｈ13ＣｌＮ6Ｏ5Ｓ3の［Ｍ＋Ｈ］計算値４７７、実測値４７７。
【０４２６】
メタノール（８ｍＬ）中の８Ｍアンモニア中の４４Ａ（２９１ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）の懸濁液を１時間撹拌した。溶媒を真空で除去した後、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）を残渣に添加し、真空で濃縮した。残渣をＴＨＦ（約１５ｍＬ）および少量の水に溶解し、Ｓｉ６０カラム（１０ｇ）上に充填した。ＥｔＯＡｃで溶出を行った。第１の画分（約２００ｍｌ）を収集し、真空で濃縮した。残渣を水−ＭｅＯＨで処理し、沈殿物を収集した。ＭｅＯＨおよび水を沈殿物に再度添加し、１５分間７０℃で加熱した。冷却した後、沈殿物をろ過によって収集し、ＭｅＯＨで洗浄して、表題の化合物Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド（実施例４４、１８０ｍｇ、７４．０％）を薄い黄色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １２．８３（１Ｈ，ｂｒｓ）、９．９１（１Ｈ，ｂｒｓ）、９．２９（１Ｈ，ｓ）、９．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、３．１７（３Ｈ，ｓ）、２．２７（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ13Ｈ11ＣｌＮ6Ｏ3Ｓ2の［Ｍ＋Ｈ］計算値３９９、実測値３９９。
実施例４５：Ｎ−（５−（６−アミノピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド（４５）の調製
2011525535.tif 000094
【０４２７】
ＤＭＥ（５ｍＬ）中の４３Ｄ（１１４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン４５Ａ（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2ＣＨ2Ｃｌ2（８２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ2ＣＯ3の２．０Ｍ水溶液（１ｍＬ）を添加した。混合液を一晩８０℃、Ａｒ下で撹拌した後、放置して室温に冷却した。酢酸エチル（５０ｍＬ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）、および水（２０ｍＬ）を混合液に添加した。不溶性物質をろ過によって除去した。２つの相を分離し、酢酸エチル（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。不溶性物質をろ過によって除去し、ろ液を真空で濃縮した。メタノールおよび酢酸エチルの０％〜５０％混合液で溶出するアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィによって、粗生物を精製した。適切な画分を濃縮した後、メタノールおよび酢酸エチルの０％〜２０％混合液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって残渣を精製した。適切な画分を濃縮した後、残留物をろ過によって収集し、酢酸エチルで洗浄して、表題の化合物（１３ｍｇ、９％）を茶色の結晶性固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １２．６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．４９（ｓ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ12Ｈ10Ｎ6ＯＳの［Ｍ＋Ｈ］計算値２８７、実測値２８７。
実施例４６：Ｎ−（５−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド（４６）の調製
2011525535.tif 000095
【０４２８】
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（４６Ａ、２．１０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシニミド（２．５４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を一晩、室温で撹拌した。反応混合液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌｘ２）で抽出した。有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。不溶性物質をろ過によって除去し、ろ液を真空で濃縮した。粗生物は、酢酸エチルおよびヘキサンの１０％〜３０％混合液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。適切な画分の濃縮によって、表題の化合物５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（４６Ｂ、２．９１ｇ、９３％）を薄黄色の結晶固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、５．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ6Ｈ4ＢｒＦ3Ｎ2の［Ｍ＋Ｈ］計算値２４１、実測値２４１。
【０４２９】
ＤＭＥ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（４６Ｂ、１．２１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．６５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2ＣＨ2Ｃｌ2（１２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１．４７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を一晩、８０℃、Ａｒ下で撹拌した後、放置して室温に冷却した。不溶性物質をろ過によって除去し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空で濃縮した。粗生物を、酢酸エチルおよびヘキサンの２０％〜５０％混合液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。適切な画分を濃縮した後、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、溶液をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を結合し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。不溶性物質をろ過によって除去し、ろ液を真空で濃縮した。残渣をヘキサンから再結晶化して、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（４６Ｃ、１．０４ｇ、７２％）を白い結晶性固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）、８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、５．１５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ6Ｈ6ＢＦ3Ｎ2Ｏ2の［Ｍ＋Ｈ］計算値（ＬＣ上でのボロン酸への表題の化合物のｉｎ  ｓｉｔｕ加水分解）２０７、実測値２０７。
【０４３０】
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中のＮ−（５−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド（３４３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（４３２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2ＣＨ2Ｃｌ2（２４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ2ＣＯ3の２．０Ｍ  水溶液（２．５ｍＬ）を添加した。混合液を８時間８０℃、Ａｒ下で撹拌した後、放置して室温に冷却した。酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を混合液に添加した。不溶性物質をろ過によって除去した。２つの相を分離し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。不溶性物質をろ過によって除去し、ろ液を真空で濃縮した。粗生物を、メタノールおよび酢酸エチルの０％〜２０％混合液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。適切な画分を濃縮した後、残渣固体をろ過によって収集し、アセトンおよび酢酸エチルで洗浄して、表題の化合物Ｎ−（５−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド（実施例４６、３０１ｍｇ、５７％）を白い結晶性の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １２．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、９．１４（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．０５（ｓ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ13Ｈ9Ｆ3Ｎ6ＯＳの［Ｍ＋Ｈ］計算値３５５、実測値３５５。
実施例４７：Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（エチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（４７）の調製
2011525535.tif 000096
【０４３１】
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（エチルスルホニル）エタンスルホンアミド（４７Ａ、１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、７Ａの調製と同一の手順に従って調製）、ビスｐナコラートジボロン（０．６５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、ＰｄｄｐｐｆＣｌ2−ＤＣＭ（０．５２ｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（０．７５ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）の混合液をマイクロ波オーブン内で、１１０℃で４５分間加熱した。粗生物は、さらなる精製なしに使用した。
【０４３２】
２ｍｌの上記粗反応混合液に、実施例１（７４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（７８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（飽和、１ｍＬ）を添加した。反応液をマイクロ波オーブン内で、１２０℃で２０分間加熱した。分取ＨＰＬＣを使用して反応混合液を精製し、表題の化合物を帯黄色の固体として得た（１５ｍｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５（ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ15Ｈ14ＣｌＮ5Ｏ3Ｓ2の［Ｍ＋Ｈ］計算値４１２、実測値４１２。
実施例４８：Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド（４８）の調製
2011525535.tif 000097
【０４３３】
表題の化合物は、Ｎ−（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドを最終段階で使用して、表題の化合物４８を得たことを除いて、実施例８で説明される手順に従って調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １２．３５（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。Ｃ15Ｈ13ＣｌＮ４Ｏ3Ｓ2の［Ｍ＋Ｈ］計算値３９６、実測値３９６。
実施例４９：Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（シクロプロパンスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（４９）の調製
2011525535.tif 000098
【０４３４】
２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（４９Ａ、１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、シクロプロパンスルホニルクロリド（２２１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を２ｍｌのピリジン中に混合した。混合液を７０℃で一晩撹拌した。粗生物を分取ＨＰＬＣ（移動相中０．０５％  ＴＦＡ）によって精製し、６−クロロ−５−（シクロプロパンスルホンアミド）ピリジン−３−イルボロン酸（４９Ｂ、８７ｍｇ）を得、これを２ｍｌの１，４−ジオキサン中の実施例１（８６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（９１．１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（飽和、１ｍＬ）と混合した。反応混合液をマイクロ波オーブン内で、１２０℃で２０分間加熱した。分取ＨＰＬＣを使用して反応混合液を精製し、表題の化合物を帯黄色の固体として得た（５ｍｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ８．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９（ｍ，１Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｍ，２Ｈ）。Ｃ16Ｈ14ＣｌＮ5Ｏ3Ｓ2の［Ｍ＋Ｈ］計算値４２４、実測値４２４。
実施例５０：Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド（５０）の調製
2011525535.tif 000099
【０４３５】
Ｎ−（５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド（４３、６４２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホニルクロリド（０．７６６ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）、およびピリジン（１０ｍＬ）の混合液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去した後、メタノール（１０ｍＬ）中の８Ｍアンモニアを添加した。混合液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去した後、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２ｍＬ）を添加した。混合液を室温で一晩撹拌した。１Ｎ塩酸（２ｍＬ）を添加し、溶媒を真空で除去した。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ）を添加し、混合液を室温で２．５時間撹拌した。２８％水酸化アンモニウム溶液（２ｍＬ）を添加し、混合液を室温で２時間撹拌した。２８％水酸化アンモニウム溶液（３ｍＬ）を添加し、混合液を室温で一晩撹拌した。２８％水酸化アンモニウム溶液（５ｍＬ）を添加し、混合液を室温で８時間撹拌した。８Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３ｍＬ）を添加し、混合液を室温で０．５時間撹拌した。混合液を１Ｎ塩酸で中和した後、水に注ぎ、酢酸エチルおよびＴＨＦで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。不溶性物質をろ過によって除去し、ろ液を真空で濃縮した。粗生物を、ＭｅＯＨおよび酢酸エチルの０％〜５％混合液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。適切な画分を濃縮して、５０Ｂおよび５０Ｃ（７９２ｍｇ）の混合物を黄色い固体として得た。
【０４３６】
ピリジン（５ｍＬ）中の上記で得られた５０Ｂおよび５０Ｃの混合物（７９２ｍｇ）に、Ａｃ2Ｏ（０．０７０ｍＬ）を添加した。混合液を５０℃で０．５時間撹拌した。Ａｃ2Ｏ（０．１９ｍＬ）を添加し、混合液を５０℃で１時間撹拌した。得られた混合液を真空で濃縮した。ピリジン（５ｍＬ）中の残渣に、Ａｃ2Ｏ（０．２０ｍＬ）を添加した。混合液を５０℃で１時間撹拌した。Ａｃ2Ｏ（０．４０ｍＬ）を添加し、混合液を５０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去した後、残渣をＮａＨＣＯ3の水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（ｘ２）。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。不溶性物質をろ過によって除去し、ろ液を真空で濃縮した。粗生物を、ＭｅＯＨおよび酢酸エチルの０％〜２０％混合液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。適切な画分を濃縮した後、残渣固体をろ過によって収集し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して。５０Ｄ（４６５ｍｇ、４６％）を薄黄色の固体として得た。５０Ｄ（２５１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、メタノール（３ｍＬ）中の８Ｍアンモニア、およびＴＨＦ（１２ｍＬ）の混合液を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去した後、残渣を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（ｘ２）。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。不溶性物質をろ過によって除去し、ろ液を真空で濃縮した。残渣固体をろ過によって収集し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで洗浄して、表題の化合物Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド（５０、２０４ｍｇ、収率８９％）をオフホワイトの固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １２．８４（ｓ，１Ｈ）、１０．５２（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｓ，１Ｈ）、９．１４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４−７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．６５−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．６４（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）。Ｃ18Ｈ13ＣｌＮ6Ｏ3Ｓ2の［Ｍ＋Ｈ］計算値４６１、実測値４６１。
【０４３７】
さらに、上記の反応スキームおよびそれらの変型例を使用して、以下の化合物を調製することができる。化合物に関する記述は、異なる可能な立体異性体のすべてを包含することを意図することを理解されたい。
2011525535.tif 000100
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実施例Ａ．ｍＴＯＲの阻害の判定
【０４３８】
ｍＴＯＲ触媒に対する化合物の阻害特性は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）によって行われる、蛍光ベースの連結酵素フォーマットを用い、タンパク質分解的切断に対するリン酸化および非リン酸化ペプチドの感受性差に基づく、Ｚ−Ｌｙｔｅ（登録商標）生化学アッセイを使用することによって判定された。ペプチド置換は、各末端に１つずつ、２つの蛍光色素分子で標識され、ＦＲＥＴ対を形成する。
【０４３９】
一次反応において、キナーゼは、ＡＴＰのγ−リン酸を、合成ＦＲＥＴ−ペプチド中の単一チロシン、セリンまたはトレオニン残基に移行させる。二次反応において、部位特異的プロテアーゼは、非リン酸化ＦＲＥＴペプチドを認識および開裂する。ＦＲＥＴ−ペプチドのリン酸化は、開発試薬による開裂を抑制する。開裂は、ＦＲＥＴ−ペプチド上のドナー（すなわち、クマリン）と、受容体（すなわち、フルオレセイン）蛍光色素分子との間のＦＲＥＴを妨害するが、非開裂のリン酸化ＦＲＥＴ−ペプチドはＦＲＥＴを維持する。４００ｎＭでのドナー蛍光色素分子の励起後の、受容体放射に対するドナー放射の比率（放射比）を計算する、比率計量法を使用して、以下の公式で示されるように、反応の進行を定量化する。
放射比   ＝        クマリン放射（４４５ｎＭ）＿＿
フルオレセイン放射（５２０ｎＭ）
【０４４０】
反応の進行を定量するためのこの比率計量法の有意な利点は、ＦＲＥＴ−ペプチド濃度およびシグナル強度におけるウェル間の変動の排除である。結果として、アッセイは、低率リン酸化において、非常に高いＺ´−因子値（０．７より大）を得る。開裂および非開裂ＦＲＥＴ−ペプチドの両方が蛍光シグナルに寄与し、したがって、放射比に寄与する。ＦＲＥＴ−ペプチドのリン酸化の程度は、放射比から計算することができる。ＦＲＥＴ−ペプチドがリン酸化される場合（すなわち、キナーゼ阻害なし）、放射比は低く維持され、ＦＲＥＴ−ペプチドがリン酸化されない場合（すなわち、キナーゼ阻害）、放射比は高い。
【０４４１】
ＧＳＴ−タグ付きで、昆虫細胞において発現し、そこから精製される組み換えヒトｍＴＯＲ酵素（アミノ酸１３６０−２５４９）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．カタログ番号ＰＶ４７５３、ＦＲＡＰ１としても知られる）をアッセイに使用した。２Ｘ  ＦＲＡＰ１（ｍＴＯＲ）／Ｓｅｒ／Ｔｈｒ１１  ペプチド混合物（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．）は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２ｍＭ  ＤＴＴ、および０．０２％  ＮａＮ３を含有する緩衝液中で調製した。１０μＬの最終キナーゼ反応物は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、および０．０１％  ＮａＮ３を含有する緩衝液中の７．２〜５８．１ｎｇのＦＲＡＰ１（ｍＴＯＲ）および２μＭ  Ｓｅｒ／Ｔｈｒ１１ペプチドで構成された。
【０４４２】
試験化合物は、ウェル中の１％  ＤＭＳＯ（最終）中でスクリーニングした。１０点滴定のために、３倍連続希釈法を開始濃度から行った。Ｓｅｒ／Ｔｈｒ１１ペプチド／キナーゼ混合物は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ2、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２ｍＭ  ＤＴＴ、および０．０２％  ＮａＮ３を含有する緩衝液中で、２Ｘ作業濃度に希釈した。ＡＴＰ溶液は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．５、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、および１ｍＭ  ＥＧＴＡを含有する緩衝液中で、４Ｘ作業濃度に希釈した。
【０４４３】
アッセイプロトコルは、ブラック３８４−ウェル、低容量ＮＢＳ試験プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号３６７６）の個別ウェルに、２．５μＬの４Ｘまたは１００ｎＬの１００Ｘのいずれかの試験化合物ストック（１００％ＤＭＳＯ中）および２．４μＬキナーゼ緩衝剤、続いて、５μＬの２Ｘ  Ｓｅｒ／Ｔｈｒ１１ペプチド／キナーゼ混合物、次いで最後に、２．５μＬの４Ｘ  ＡＴＰ溶液（最終ＡＴＰ濃度１０μＭは、明らかに１１μＭのＡＴＰ  Ｋｍに近似する）を連続的に添加し、続いて、３０秒プレートを振動させて、反応構成要素を完全に混合することから成る。１時間のキナーゼ反応培養後、５μＬの１：１６希釈の開発試薬Ｂを添加し、成長反応をさらに１時間、室温で進行させた。次に、アッセイプレートを蛍光プレートリーダー上で読み取り、上記で概説されるようにデータを分析した。
【０４４４】
ＩＣ50値は、ＩＤＢＳからのＸＬｆｉｔを使用して、非線形最小二乗曲線によって計算し、結果をモデル番号２０５（Ｓ状用量反応モデル）に当てはめた。このアッセイの参照点として、ＰＩ３Ｋ阻害剤であるＰＩ−１０３は、３１ｎＭのＩＣ50を示した。ＰＩ−１０３（ＣＡＳ番号３７１９３５−７４−９）は、ＰＩ３Ｋ群のメンバーの強力な細胞透過性のＡＴＰ競合阻害剤であって、ＤＮＡ−ＰＫ、ＰＩ３Ｋ（ｐ１１０ａ）、およびｍＴＯＲに対する選択性を有する。
実施例Ｂ：ＰＩ３Ｋαの阻害の判定
【０４４５】
ｍＴＯＲ触媒に対する化合物の阻害特性は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）によって行われる、ＡＤＰの検出のための均質な蛍光ベースの免疫アッセイである、Ａｄａｐｔａ（登録商標）汎用キナーゼアッセイを使用することによって判定した。ＡＴＰ減少アッセイとは対照的に、Ａｄａｐｔａ（登録商標）アッセイは、シグナル変化の大部分が、ＡＴＰからＡＤＰへの変換の最初の１０〜２０％において発生するように、ＡＤＰ形成に対して極めて敏感である。これにより、Ａｄａｐｔａ（登録商標）汎用キナーゼアッセイは、低活性キナーゼとの使用に対して理想的に適合するものとなっている。
【０４４６】
Ａｄａｐｔａ（登録商標）汎用キナーゼアッセイの原理は、以下に概説される。アッセイ自体は、キナーゼ反応段階およびＡＤＰ検出段階の２つの段階に分割することができる。キナーゼ反応段階において、キナーゼ反応に必要なすべての構成要素がウェルに添加され、反応させて６０分間培養する。反応後、ユーロピウム標識抗ＡＤＰ抗体、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識ＡＤＰトレーサ、およびＥＤＴＡ（キナーゼ反応を停止するため）からなる検出溶液をアッセイウェルに添加する。（阻害剤の非存在下）キナーゼ反応によって形成されるＡＤＰは、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識ＡＤＰトレーサを抗体から除去し、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルの減少をもたらす。阻害剤の存在下で、キナーゼ反応によって形成されるＡＤＰの量が減少し、得られる影響を受けていない抗体−トレーサ相互作用は、高いＴＲ−ＦＲＥＴシグナルをもたらす。
【０４４７】
ＡＤＰ形成は、アッセイウェルからの放射比を計算することによって判断される。放射比は、以下の公式に示されるように、６１５ｎｍにおけるトレーサ（受容体）放射の強度を、Ｅｕ（ドナー）放射の強度で割ることによって計算される。
放射比   ＝    ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ（登録商標）６４７放射（６６５ｎｍ）
ユーロピウム放射（６１５ｎｍ）
【０４４８】
Ａｄａｐｔａ（登録商標）技術は、ＡＤＰ形成（すなわち、ＡＴＰからＡＤＰへの変換）を測定するため、キナーゼの内在ＡＴＰａｓｅ活性を含む、任意の種類のＡＴＰ加水分解を測定するために使用することができる。この場合、基質は水であって、脂質またはペプチドではない（Ｋａｓｈｅｍ，ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．１２，１，７０−８３）。
【０４４９】
昆虫細胞において発現し、そこから精製される、組み換えヒト、全長、Ｎ−末端Ｈｉｓ−タグ付きホスホイノシチド−３−キナーゼ触媒サブユニットαポリペプチド（ｐ１００α、ＰＩ３Ｋα）と、共発現した組み換え全長、タグなしホスホイノシチド−３−キナーゼ調節サブユニット１（ｐ８５α）との組み合わせをこのアッセイの酵素として使用した（ＰＩＫ３ＣＡ／ＰＩＫ３Ｒ１としても知られる組み合わせ。Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．カタログ番号ＰＶ４７８８）。２Ｘ  ＰＩＫ３ＣＡ／ＰＩＫ３Ｒ１（ｐ１１０α／ｐ８５α）／ＰＩＰ２：ＰＳ混合液は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．１％  ＣＨＡＰＳ、１ｍＭ  ＥＧＴＡを含有する緩衝液中で調製した。１０μＬの最終キナーゼ反応物は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．００５％  ＢＲＩＪ−３５、０．００５％  ＣＨＡＰＳ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡを含有する緩衝液中、４〜５０ｎｇのＰＩＫ３ＣＡ／ＰＩＫ３Ｒ１（ｐ１１０α／ｐ８５α）および５０μＭ  ＰＩＰ２：ＰＳで構成された。
【０４５０】
試験化合物は、ウェル内の１％  ＤＭＳＯ（最終）中でスクリーニングした。１０点滴定のために、３倍連続希釈法を開始濃度から行う。ＰＩＰ２：ＰＳ基質／キナーゼ混合物は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．１％  ＣＨＡＰＳ、および１ｍＭ  ＥＧＴＡを含有するキナーゼ緩衝液中で、２Ｘ作業濃度に希釈した。ＡＴＰ溶液は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および１ｍＭ  ＥＧＴＡを含有する緩衝液中で、４Ｘ作業濃度に希釈した。検出混合液は、ＴＲ−ＦＲＥＴ希釈緩衝液中で調製した。検出混合液は、ＥＤＴＡ（１０ｍＭ）、Ｅｕ−抗−ＡＤＰ抗体（３０ｎＭ）、および６０ｎＭ  ＡＤＰトレーサで構成される（５〜５０μＭ  ＡＴＰとのキナーゼ反応の場合、ＰＩ３Ｋαアッセイは、２５μＭ  ＡＴＰ最終濃度を有する）。
【０４５１】
アッセイプロトコルは、ホワイト３８４−ウェル、低容量ＮＢＳ試験プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号３６７３）の個別ウェルに、２．５μＬの４Ｘまたは１００ｎＬの１００Ｘのいずれかの試験化合物ストック（１００％ＤＭＳＯ中）および２．４μＬキナーゼ緩衝剤、続いて、５μＬの２Ｘ  Ｓｅｒ／Ｔｈｒ１１ペプチド／キナーゼ混合物、次いで最後に、２．５μＬの４Ｘ  ＡＴＰ溶液（最終ＡＴＰ濃度２５μＭは、見かけの２４μＭのＡＴＰ  Ｋｍに近似する）を連続的に添加し、続いて、３０秒プレートを振動させて、反応構成要素を完全に混合することから成る。１時間のキナーゼ反応培養後、５μＬの検出混合液を添加し、続いて、さらに３０秒、プレートを振動させて完全に混合し、検出混合液を１時間、室温で平衡化させた。次に、アッセイプレートを蛍光プレートリーダー上で読み取り、上記で概説されるようにデータを分析した。
【０４５２】
脂質基質は、脂質小胞を形成することによって調製される。いくつかの例において、これらの小胞は、担体脂質、例えば、ホスファチジルセリン（ＰＳ）を含む。上記のアッセイ条件の項において、「ＰＩＰ２：ＰＳ」は、５モル％のＬ−α−ホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸（ＰＩＰ２）および９５％ホスファチジルセリン（ＰＳ）を含有する大単層ベシクル（ＬＵＶ）を意味し、掲載される濃度は、ＰＳ担体脂質ではなく、ＰＩＰ２基質のみに言及する。
表１：ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲに対する例示された化合物のＩＣ50
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【国際調査報告】
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