(57)【要約】  経口投与用チプラナビルの自己乳化型製剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a) チプラナビル、
(b) 界面活性剤としてビタミンE TPGS、及び
(c) 1以上の医薬上許容できる溶媒
を含む、自己乳化型の液体医薬組成物。
【請求項２】
医薬上許容できる溶媒がプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール（PEG300、400、600等）、グリセロール、エタノール、トリアセチン、ジメチルイソソルビド、グリコフロル、炭酸プロピレン、水、ジメチルアセトアミド又はそれらの混合物である、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項３】
溶媒が水、300より大きく、600より小さい平均分子量を有するポリエチレングリコール、及びプロピレングリコールの混合物である、請求項2記載の医薬組成物。
【請求項４】
溶媒が水、プロピレングリコール及びポリエチレングリコール400の混合物である、請求項3記載の医薬組成物。
【請求項５】
溶媒又は溶媒の混合物が全組成の10〜60質量％を含む、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項６】
ビタミンE TPGSが全組成の10〜50質量％を含む、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項７】
2011504162.tif 000005
を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、経口投与用チプラナビルの自己乳化型製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
チプラナビルは、HIV感染症の治療に有効な非ペプチド系HIVプロテアーゼ阻害剤である。チプラナビルは以下の構造式を有し、
【化１】
2011504162.tif 000002
以下の化学名で知られている。
N-[3-[(1R)-1-[(6R)-5,6-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-6-(2-フェニルエチル)-6-プロピル-2H-ピラン-3-イル]プロピル]フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジンスルホンアミド;
N-[3-[1-[5,6-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-6-(2-フェニルエチル)-6-プロピル-2H-ピラン-3-イル]プロピル]フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-, [R-(R*,R*)]-2-ピリジンスルホンアミド;及び、 
3'-[(1R)-1-[(6R)-5,6-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-6-フェニルエチル-6-プロピル-2H-ピラン-3イル]プロピル]-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジンスルホンアニリド。
チプラナビルの合成及びHIV感染症の治療に使用し得る方法は、米国特許第5,852,195号明細書及び国際公開WO9530670号公報に記載されている。
以下に要約するように、いくつかのチプラナビルの医薬製剤が文献に記載されている。
【０００３】
米国特許第6,531,139号明細書及び対応国際公開WO9906024号公報には、親油性の、医薬上の活性剤（特にチプラナビルを含むが、これに限定されない）、モノグリセリド及びジグリセリドの混合物である脂質、溶媒及び界面活性剤を含む医薬組成物について記載されている。ポリエチレングリコールを含む、医薬上許容される溶媒が複数列挙されているが、好ましい溶媒としてプロピレングリコールが言及されている。医薬上許容される界面活性剤が複数列挙されており、クレモホールRH40（登録商標）又はクレモホールEL（登録商標）が好ましいとされている。ビタミンE TPGSは医薬上許容される界面活性剤として列挙されていない。これら引用参考文献には、記載された液体組成物を経口投与用カプセルの充填に使用してよく、経口、非経口、直腸又は局所的適用のため、溶液（liquid solution）の形態で使用してよい旨が示されている。
米国特許第6,121,313号明細書及び対応国際公開WO9906043号公報の開示は、上述の米国特許第6,531,139号明細書及び対応国際公開WO9906024号公報の開示と本質的に同一であるが、医薬上の活性剤は特定のピラノンに限定され、特にチプラナビルを含むが、これに限定されていない。
【０００４】
米国特許第6,231,887号明細書及び対応国際公開WO9906044号公報は、医薬上の活性剤としてピラノン（特にチプラナビルを含むが、これに限定されない）、塩基性アミン、溶媒及び界面活性剤、及び任意にモノグリセリド及びジグリセリドの混合物である脂質を含んでもよい医薬組成物について記載している。ポリエチレングリコールを含む多数の医薬上許容される溶媒が列挙されているが、プロピレングリコールが好ましい溶媒として言及されている。複数の医薬上許容される界面活性剤が列挙されており、クレモホールRH40（登録商標）又はクレモホールEL（登録商標）が好ましい。ビタミンE TPGSは医薬上許容される界面活性剤として列挙されていない。記載された液体組成物は、経口投与用カプセルの充填に使用してよく、経口、非経口、直腸又は局所的適用のため、溶液の形態で使用してもよい旨が示されている。
【０００５】
米国特許第6,555,558号明細書及び対応国際公開WO0236110号公報は、ピラノンプロテアーゼ阻害剤（特にチプラナビルを含むが、これに限定されない）、界面活性剤、ポリエチレングリコール溶媒、モノグリセリド及びジグリセリドの混合物である脂質、及び任意に塩基性アミンを含んでもよい医薬組成物について記載している。組成物は実質的にエタノール及びプロピレングリコールを含んでいない。多数の医薬上許容される界面活性剤が列挙されており、クレモホールEL（登録商標）が好ましいとされている。ビタミンE TPGSは、医薬上許容される界面活性剤として列挙されていない。記載された液体組成物は、経口投与用ソフトゼラチンカプセルの充填に特に好適である旨が示されている。
ビタミンE-TPGS（d-α-トコフェロールポリエチレングリコール1000琥珀酸エステル）は、ビタミンEの水溶性の形態であり、親油性物質の乳化を促進する賦形剤として認識され、非イオン性界面活性剤として、特定の薬剤の生物学的利用率を向上させる目的で作用する。
例えば、The Lancet, 1991.338, 212-214 Sokol R.J.らは、ビタミンE-TPGSとシクロスポリンを共に投与することで、シクロスポリンの生物学的利用率が向上すると教示している。
【０００６】
米国特許第6193985号明細書及び対応国際公開WO9531217号公報は、実質的に不溶性である薬剤の溶媒及び／又は乳化剤としてのトコフェロールの使用、特に局所用製剤の調製のための使用について記載している。ビタミンE-TPGSの使用については、7〜8及び12ページに、脂質層として高レベルのα-トコフェロールを含む製剤において、乳化剤として使用されることが特に言及されている。局所投与用の製剤の実施例は、実施例1〜5のように、含有するビタミンE-TPGSが、乳化剤として、通常脂質層（α-トコフェロール）、薬剤及びビタミンE-TPGSを、製剤の25％w／wより少ない量で含むことを開示している。この参考文献には、HIVプロテアーゼ阻害剤の製剤については記載されていない。
国際公開WO96／36316号公報は、ビタミンE-TPGSを、a)親油性薬剤（特にシクロスポリンが例証されている）、b)ビタミンE-TPGS及びc)親油性相を含む自己乳化型予備濃縮製剤としての親油性化合物の送達を強化させるために使用できると教示している。実施例2及び4のような開示された製剤の典型的な実施例は、乳化剤として14％w／wより少ないビタミンE-TPGS、脂質層及び薬剤を含んでいる。HIVプロテアーゼ阻害剤の製剤については言及されていない。
最後に、米国特許第6,730,679号明細書及び対応国際公開WO9735587号公報及びYuらPharm Res.1999 Dec；16(12)：1812-7は、アンプレナビル、HIVプロテアーゼ阻害剤及びビタミンE-TPGSを含む医薬組成物について記載している。
被包されていない、液体の形態での経口投与に特に適したチプラナビルの製剤は、まだ存在していないと考えられている。そのような製剤は、小児患者及び固形物をのみこむことが困難な成人にとって、特に好適であろう。
従って、本発明の目的はチプラナビルの液体製剤を提供することである。
【発明の概要】
【０００７】
（発明の簡単な要約）
本発明は、チプラナビルの医薬上許容できる自己乳化型経口製剤を、経口投与のための溶液の形態で提供する。
（胃腸管で希釈されたときに有効な乳化を達成し、それにより薬剤の生物学的利用率を向上させるため、）自己乳化型薬剤送達システムは脂質相として少なくとも一つの脂質賦形剤を含むべきであるという通念に基づき、まず脂質相としてカプムル（登録商標）MCMを含むチプラナビルの経口溶液を開発することを試みた。カプムル（登録商標）MCMは中鎖脂肪酸（主にカプリル酸及びカプリン酸）のモノグリセリド、ジグリセリドであり、脂質乳化剤としての使用は製薬技術において極めてありふれている。当該製剤の組成を表1に示す。
【０００８】
表1  チプラナビル経口溶液製剤（F173）
2011504162.tif 000003
【０００９】
表1に記載された製剤は臨床研究で試験し、インビボで十分な生物学的利用率を提供することが証明された。しかしながら、全く予想外に、この製剤は室温で長時間保存すると、沈殿により物理的に不安定となることが判明した。 
当初、沈殿物の性質及びその原因は不明だった。しかしながら、広範な研究を重ねた結果、沈殿は経口溶液中に新しい固形物の形態、共結晶が、全く予期せず形成することによるものであることが明らかとなった。この共結晶の形態は、モル比が4対1で非共有結合のチプラナビル及び1,3-ジオクタニルグリセロール（dioctanylglycerol）（1,3-DOG）からなる。1,3-DOGはカプムルMCMの脂質成分である。当該共結晶は、チプラナビルより溶解度が低く、従って溶液から析出する。当該共結晶の化学構造を図1に示す。
問題の原因が明らかとなり、反直感的な解決策が案出された。脂質相（カプムル（登録商標）MCM）は製剤から省くことができると見出され、通念に反し、脂質を含まない製剤が具合よく機能することが明らかとなった。脂質を含まない製剤は、カプムル含有製剤と同様のインビトロでの自己乳化型特性を呈する（図2）。
【００１０】
カプムルを含まない製剤が自己乳化する根拠の一つとして、一度溶解した高親油性化合物（Log P=6）のチプラナビルが、予備濃縮マイクロエマルション系において脂質核として作用するということが挙げられる。しかしながら、この原理は単なる仮説であり、カプムルを含む製剤によって発生する不安定性の課題を解決しようとするにあたり、指針と動機付けとして活用することは不可能であった。この新しい製剤は、犬におけるインビトロ及びインビボの相関に基づき、ほぼ同じインビボでの性能を示すことが期待される。当該発明のカプムルMCMを含まない新しい製剤は、沈殿の問題もなく、物理的にも化学的にも安定している。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】TPV-DOG共結晶の化学構造を示す。
【図２】F173と比較したカプムルを含まない製剤（F347）のインビトロ分散を示す。
【００１２】
（発明の詳細な説明）
本発明の自己乳化型、液体製剤は
(a) チプラナビル、
(b) 界面活性剤としてビタミンE TPGS、
(c) 1以上の医薬上許容される溶媒
を含む。
当該製剤は脂質相を必要としない。
有効成分チプラナビルは、全組成の1〜40質量％で存在する。
ビタミンE TPGSは、全組成の10〜50質量％を含む。
本発明における使用に好適な医薬上許容される溶媒は、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール（PEG300、400、600等）、グリセロール、エタノール、トリアセチン、ジメチルイソソルビド、グリコフロル（glycofurol）、炭酸プロピレン(polypropylene carbonate)、水、ジメチルアセトアミド又はそれらの混合物である。好ましい溶媒は、水、300より大きく600より小さい平均分子量を有するポリエチレングリコール、及びプロピレングリコールの混合物である。さらに、溶媒としてより好ましいのは、水、プロピレングリコール及びポリエチレングリコール400の混合物である。溶媒、又は溶媒の混合物は全組成の10〜60質量％を含む。
本発明の製剤は、さらなる賦形剤及び／又は香味料を含のでもよい。従って、例えばアスコルビン酸のような酸化防止剤、及び、製剤に甘味を与え、香味するための剤を含むことが好ましい。製薬技術の当業者は、許容できる酸化防止剤、甘味又は香味料をどのように選択するかを知ってイルであろう。
本明細書中で使用する「自己乳化型製剤」という用語は、十分な水性媒質と混合させることによりエマルション又はマイクロエマルションを発生させることができる、濃縮組成物を意味する。
【００１３】
従って、本発明の自己乳化型製剤は、水性媒質と混合させたときエマルション又はマイクロエマルションを発生させる。当該製剤は摂取前に水、フルーツジュース等のような水溶性媒質と混合させることができ、得られたエマルションを摂取することができる。一方、当該製剤は液体又はカプアセル化した形態で摂取でき、胃液（gastric fluid）と混合し、その場にエマルションを形成する。
本発明により発生したエマルション又はマイクロエマルションは、親水性相及び親油性相（この場合はチプラナビル（tipranvir））を含む溶液である。マイクロエマルションは熱力学的安定性、光学的透明性及び通例約0.15ミクロン以下の小さな平均粒度（droplet size）により特徴づけられる。
当該組成における有効成分チプラナビルの量は、意図する投与の経路、使用する特定の有効成分の効能、レトロウィルス感染症の重症度及び必要な濃度の基づいて、広く変更しても調整してもよい。
以下の実施例を用いて、本発明をさらに具体的に説明する。
【実施例１】
【００１４】
実施例1：チプラナビルの自己乳化型製剤
表2に示す以下の成分を混合し、液体製剤を形成した。
表2  チプラナビル経口溶液製剤（F347）
2011504162.tif 000004
【００１５】
犬の確立したインビトロ及びインビボ相関に基づき、この製剤は脂質含有製剤（F173）としてほぼ同じ生物学的利用率を示すと期待される。
【国際調査報告】
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