(57)【要約】  多孔性セラミックなどの多孔性基材を含むステントなどの医療用デバイスを本明細書に開示する。少なくとも１つの脂質と、少なくとも１つの薬学的に有効な薬剤とを含む組成物で、ミクロ細孔を有する、および／または、ナノ細孔を有する多孔性基材を含浸する方法を本明細書に開示する。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
デバイスの少なくとも一部を被覆する、少なくとも１つのコーティングを含み、
前記少なくとも１つのコーティングが、
１μｍ未満の厚さと平均細孔直径とを持つ多孔性基材と、
少なくとも１つの脂質と、少なくとも１つの薬学的に有効な薬剤とを含み、前記多孔性基材の厚さの少なくとも５０％に含浸された、少なくとも１つの脂質と、少なくとも１つの薬学的に有効な薬剤とを含む、組成物と、
を含むことを特徴とするステント。
【請求項２】
前記多孔性基材が０.３μｍ〜０.６μｍの範囲の平均細孔直径を持つことを特徴とする請求項１に記載のステント。
【請求項３】
前記多孔性基材が３０〜６０％の範囲の細孔容積を持つことを特徴とする請求項１に記載のステント。
【請求項４】
前記多孔性基材がステント上にコーティングされていることを特徴とする請求項１に記載のステント。
【請求項５】
前記多孔性基材が１μｍまたはそれ未満の厚みを持つことを特徴とする請求項４に記載のステント。
【請求項６】
前記多孔性基材がセラミックを含むことを特徴とする請求項５に記載のステント。
【請求項７】
前記セラミックが金属酸化物とリン酸カルシウムとから選択されることを特徴とする請求項６に記載のステント。
【請求項８】
前記セラミックがヒドロキシアパタイトから選択されることを特徴とする請求項７に記載のステント。
【請求項９】
ステントをコーティングする方法であって、
（ａ）ステントを提供する提供工程であって、前記ステントの少なくとも一部が、１μｍ未満の平均細孔直径を持つ多孔性基材を持つ、前記ステントを提供する前記提供工程と、
（ｂ）少なくとも１つの薬学的に有効な薬剤と、少なくとも１つの脂質とを含む流体組成物を前記ステントに噴霧して、前記多孔性基材の細孔の少なくともいくつかに前記流体組成物を含浸させる工程と、
（ｃ）前記ステントに溶媒を噴霧する工程と、
（ｄ）（ｂ）工程と（ｃ）工程とを少なくとも１回繰り返す工程と、
を有することを特徴とするステントをコーティングする方法。
【請求項１０】
前記（ｂ）の噴霧する工程の前に、前記多孔性基材に溶媒を噴霧する工程をさらに含むことを特徴とする請求項９に記載のステントをコーティングする方法。
【請求項１１】
前記（ｄ）の繰り返し工程を少なくとも２回繰り返すことを特徴とする請求項９に記載のステントをコーティングする方法。
【請求項１２】
前記多孔性基材が前記ステントの表面であることを特徴とする請求項９に記載のステントをコーティングする方法。
【請求項１３】
前記（ａ）工程の前に、前記ステントの少なくとも一部に前記多孔性基材がコーティングされることを特徴とする請求項９に記載のステントをコーティングする方法。
【請求項１４】
前記多孔性基材がセラミックを含むことを特徴とする請求項１３に記載のステントをコーティングする方法。
【請求項１５】
前記多孔性基材がリン酸カルシウムを含むことを特徴とする請求項１４に記載のステントをコーティングする方法。
【請求項１６】
前記多孔性基材が０.３μｍ〜０.６μｍの範囲の平均細孔直径を持つことを特徴とする請求項９に記載のステントをコーティングする方法。
【請求項１７】
医療用デバイスをコーティングする方法であって、
医療用デバイスを提供する提供工程であって、前記医療用デバイスの少なくとも一部が、１μｍ未満の平均細孔直径を持つ多孔性基材を持つ、前記医療用デバイスを提供する前記提供工程と、
前記医療用デバイスを、少なくとも１つの脂質と、少なくとも１つの薬学的に有効な薬剤とを含む組成物中に浸漬して、前記多孔性基材の細孔の少なくともいくつかを前記組成物で含浸する工程と、
前記医療用デバイスを回転して過剰な組成物を除去する工程と、
を有することを特徴とする医療用デバイスをコーティングする方法。
【請求項１８】
溶媒または前記組成物を含む希薄溶液を前記医療用デバイスに噴霧する工程をさらに含むことを特徴とする請求項１７に記載の医療用デバイスをコーティングする方法。
【請求項１９】
前記噴霧する工程の前に前記回転を行うことを特徴とする請求項１８に記載の医療用デバイスをコーティングする方法。
【請求項２０】
前記噴霧と同時に前記回転を行うことを特徴とする請求項１８に記載の医療用デバイスをコーティングする方法。
【請求項２１】
前記提供する工程が、前記ステントの少なくとも一部に多孔性基材をコーティングする工程を含むことを特徴とする請求項１７に記載の医療用デバイスをコーティングする方法。
【請求項２２】
前記多孔性基材が、０.３〜０.６μｍの範囲の平均細孔直径を持つことを特徴とする請求項１７に記載の医療用デバイスをコーティングする方法。
【請求項２３】
前記多孔性基材が、３０〜６０％の範囲の細孔容積を持つことを特徴とする請求項１７に記載の医療用デバイスをコーティングする方法。
【請求項２４】
前記多孔性基材がセラミックを含むことを特徴とする請求項１７に記載の医療用デバイスをコーティングする方法。
【請求項２５】
前記セラミックが、少なくとも１つの金属酸化物と少なくとも１つのリン酸カルシウムとから選択されることを特徴とする請求項２４に記載の医療用デバイスをコーティングする方法。
【請求項２６】
前記少なくとも１つのリン酸カルシウムがヒドロキシアパタイトであることを特徴とする請求項２５に記載の医療用デバイスをコーティングする方法。
【請求項２７】
前記医療用デバイスがステントであり、前記多孔性基材が２μｍ未満の厚みを持つことを特徴とする請求項１７に記載の医療用デバイスをコーティングする方法。
【請求項２８】
前記デバイスがステントであり、前記多孔性基材が１μｍ未満の厚みを持つことを特徴とする請求項１７に記載の医療用デバイスをコーティングする方法。
【請求項２９】
医療用デバイスをコーティングする方法であって、
医療用デバイスを提供する提供工程であって、前記医療用デバイスの少なくとも一部が、１μｍ未満の平均細孔直径を持つ多孔性基材によってあらかじめコーティングされている、前記医療用デバイスを提供する前記提供工程と、
前記医療用デバイスを真空に晒す工程と、
前記真空を維持しながら、前記医療用デバイスに、少なくとも１つの脂質と、少なくとも１つの薬学的に有効な薬剤とを含む組成物を塗布適用して、前記組成物で前記多孔性基材の細孔の少なくともいくつかを含浸する工程と、
を有することを特徴とする医療用デバイスをコーティングする方法。
【請求項３０】
前記塗布適用する工程が前記組成物を前記医療用デバイスに噴霧する工程を含むことを特徴とする請求項２９に記載の医療用デバイスをコーティングする方法。
【請求項３１】
前記適用塗布する工程が、前記医療用デバイスを前記組成物に浸漬する工程を含むことを特徴とする請求項２９に記載の医療用デバイスをコーティングする方法。
【請求項３２】
前記真空は、−２０ｍｍＨｇまたはそれより高真空であることを特徴とする請求項２９に記載の医療用デバイスをコーティングする方法。
【請求項３３】
医療用デバイスをコーティングする方法であって、
医療用デバイスを提供する提供工程であって、前記医療用デバイスの少なくとも一部が、１μｍ未満の平均細孔直径を持つ多孔性基材であらかじめコーティングされている、前記医療用デバイスを提供する提供工程と、
前記医療用デバイスを、少なくとも１つの脂質と、少なくとも１つの薬学的に有効な薬剤とを含む組成物中に浸漬して、前記多孔性基材の細孔の少なくともいくつかを前記組成物で含浸する工程と、
前記医療用デバイスに溶媒または前記組成物の希釈溶液を噴霧する工程と、
を含むことを特徴とする医療用デバイスをコーティングする方法。
【請求項３４】
前記浸漬、および/または、前記噴霧後に、前記医療用デバイスを回転して過剰な組成物を除去する工程を含むことを特徴とする請求項３３に記載の医療用デバイスをコーティングする方法。
【請求項３５】
前記回転後に、前記医療用デバイスに溶媒または少なくとも１つの薬学的に有効な薬剤を含む組成物の希釈物を噴霧する工程をさらに含むことを特徴とする請求項３４に記載の医療用デバイスをコーティングする方法。
【請求項３６】
前記浸漬と前記噴霧が真空条件下で行われることを特徴とする請求項３３に記載の医療用デバイスをコーティングする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願］
本出願は、米国特許法第１１９（e）に基づいて、２００７年１０月１９日に出願された米国仮特許出願第６０/９８１,３１９号の優先権を主張するものであり、その開示は、引用により本明細書中に合体される。
【０００２】
本明細書では、移植可能な医療デバイス（例えば、ステント）などの医療デバイスのコーティングとその製造プロセスを開示する。また、多孔性コーティングを有する医療デバイスと、薬剤と脂質を含む組成物を部分的にまたは全体に含浸する方法を開示する。また、ステントあるいはデバイスの長さと直径に沿って均等に分配された薬剤を持つ平滑表面を製造する方法が本明細書に開示される。
【０００３】
移植可能な医療デバイスなどの医療デバイスは、骨および歯の置換と素材、人工血管、シャントとステント、薬剤の長期放出のためだけに設計された移植物を含む広範囲な応用で使用されている。医療デバイスは、金属、合金、ポリマーまたはセラミックで作られてもよい。
【０００４】
動脈ステントは、アテローム性動脈硬化症または他の条件によって狭くされた動脈のバルーン血管形成（拡張）後に、再狭窄を防ぐために何年間も使用されている。再狭窄は、新たに拡張された血管の内膜（血管壁の内層）と内腔への動脈媒体の平滑筋細胞（血管壁の中間層）の炎症、移動、および増殖を含む。この移動と増殖は、新しい内膜形成と呼ばれる。炎症はマクロファージの存在に少なくとも部分的に関連する。また、マクロファージは、平滑筋細胞の異常な移動と増殖を刺激するサイトカインおよび他の作用物質を分泌することが知られている。ステントは、再狭窄を低減するが排除しない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
薬剤溶出ステントは、非分解性ポリマーコーティングから反増殖剤を溶出するために開発され、現在、再狭窄の発生をさらに減少させるために使用されている。そのようなステントの例として、シロリムスを溶出するCypher（登録商標）ステントと、パクリタキセルを溶出するTaxus（登録商標）ステントがある。最近、これらのステントの両方は、再狭窄を防止するのに有効であるが、移植後の何ヶ月か何年後に致命的になりやすい血栓症（血塊）を引き起こすことがわかった。遅いステント血栓症は、長時間の間のステント上へのいくらか毒性のある薬剤またはポリマコーティングの存続、あるいはその両方によって起こると考えられる。患者から除去されたステントの検査によると、血管内膜の血管内皮細胞によるステントの被覆が無いことを頻繁に示している。この結果は、保持されている薬剤または非分解性ポリマーの毒性の可能性と矛盾しない。内皮化の欠落は、血塊形成に貢献し得る。
【０００６】
ポリマーフリー（ポリマーを含まない）コーティングを開発する試みがあった。しかしながら、これらのアプローチは、デバイスの調整と移植を行うのに必要な機械的な完全性が欠落するなどの問題によって所望の結果が得られなかったし、また、治療薬の好ましくない早い放出をもたらし得る。
【０００７】
従って、十分な効能と、機械的な完全性と、生物学的に適合する表面とを持つ新しい薬剤溶出ステントを開発する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
１つの実施例は、デバイスの少なくとも一部を被覆する、少なくとも１つのコーティングを含むステントを提供する。前記少なくとも１つのコーティングは、１μｍ未満の厚さと平均細孔直径とを持つ多孔性基材と、少なくとも１つの脂質と、少なくとも１つの薬学的に有効な薬剤とを含み、前記多孔性基材の厚さの少なくとも５０％を含浸する組成物と、を有する。
【０００９】
別の実施例は、ステントをコーティングする方法を提供する。この方法は、
（ａ）ステントを提供する提供工程であって、前記ステントの少なくとも一部が１μｍ未満の平均細孔直径を持つ多孔性基材を持つ、前記提供工程と、
（ｂ）少なくとも１つの薬学的に有効な薬剤と、少なくとも１つの脂質を含む流体組成物を前記ステントに噴霧して、前記多孔性基材の細孔の少なくともいくつかを前記流体組成物で含浸する工程と、
（ｃ）前記ステントに溶媒を噴霧する工程と、
（ｄ）（ｂ）工程と（ｃ）工程とを少なくとも１回、例えば、２回繰り返す工程と、を有する。
【００１０】
別の実施例は、医療用デバイス（例えば、ステント）をコーティングする方法を提供する。その方法は、医療用デバイスを提供する提供工程であって、前記医療用デバイス／ステントの少なくとも一部が、１μｍ未満の平均細孔直径を持つ多孔性基材を持つ、前記提供工程と、
前記医療用デバイス／ステントを、少なくとも１つの脂質と、少なくとも１つの薬学的に有効な薬剤とを含む組成物中に浸漬して、前記多孔性基材の細孔の少なくともいくつかを前記組成物で含浸する工程と、
前記医療用デバイスを回転して過剰な組成物を除去する工程と、を有する。
【００１１】
別の実施例は、溶媒または前記組成物を含む希薄溶液で前記医療用デバイスを噴霧する工程をさらに含む。
【００１２】
別の実施例は、医療用デバイスをコーティングする方法を提供する。前記方法は、医療用デバイスを提供する提供工程であって、前記医療用デバイスの少なくとも一部が、１μｍ未満の平均細孔直径を持つ多孔性基材によってあらかじめコーティングされている、前記提供工程と、前記医療用デバイスを真空に晒す工程と、前記真空を維持しながら、前記医療用デバイスに、少なくとも１つの脂質と、少なくとも１つの薬学的に有効な薬剤とを含む組成物を適用塗布して、前記組成物で前記多孔性基材の細孔の少なくともいくつかを含浸する工程と、を有する。
【００１３】
１つの実施例では、前記真空は、−２０ｍｍＨｇまたはそれより高真空に維持される。
【００１４】
別の実施例は、医療用デバイスをコーティングする方法を提供する。その方法は、
医療用デバイスを提供する提供工程であって、前記医療用デバイスの少なくとも一部が、１μｍ未満の平均細孔直径を持つ多孔性基材であらかじめコーティングされている、前記提供工程と、
前記医療用デバイスを、少なくとも１つの脂質と、少なくとも１つの薬学的に有効な薬剤とを含む組成物中に浸漬して、前記多孔性基材の細孔の少なくともいくつかを前記組成物で含浸する工程と、
前記医療用デバイスに溶媒または前記組成物の希釈溶液を噴霧する工程と、を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】本明細書で可能なコーティング方法を示すフローチャートである。
【図２】少なくとも１つの脂質と、少なくとも１つの薬学的に有効な薬剤と、を含む組成物で含浸した多孔性基材をコーティングしたデバイスの概略図である。
【図３】コーティングを再仕上げするための噴霧技術の使用を概略的に示す図である。
【図４】脂質/薬剤組成物で多孔性基材をコーティングする前の湿式工程の使用を概略的に示す図である。
【図５Ａ】実施例３の方法でコーティングしたステントの写真である。
【図５Ｂ】実施例４の方法でコーティングしたステントの写真である。
【図６Ａ】前噴霧工程なしに実施例２の組成物を付けたステントの写真である。
【図６Ｂ】実施例６の方法でコーティングしたステントの写真である。
【図７】実施例２の組成物に晒したステントを噴霧するための真空チャンバー装置を概略的に示す図である。
【図８】実施例２の組成物でステントを噴霧するための真空チャンバー装置を概略的に示す図である。
【図９】実施例１０の方法によって実施例２の組成物の異なるバッチでコーティングした１９ｍｍのステントから時間（ｘ軸）がたつにつれて放出された薬剤量（ｙ軸）を示す図である。
【図１０】実施例１０の方法によって実施例２の組成物の異なるバッチでコーティングした２９ｍｍのステントから時間（ｘ軸）の経過により放出された薬剤量（ｙ軸）を示す図である。
【図１１】実施例３の浸漬/回転工程に晒したステントと比較した、実施例１０の複数の噴霧プロセスに晒したステントに対して時間（ｘ軸）の経過により放出された薬剤量（ｙ軸）を示す図である。
【図１２】実施例１０の方法によってコーティングした２つの異なるステント設計に対して時間（ｘ軸）の経過により放出された薬剤量（ｙ軸）を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
医療用デバイス工業において、制御した方法で薬剤を溶出するステントを開発するための努力がなされた。薬剤を単独でコーティングしたステントは、血流に晒すと薬剤の破裂放出を示した。そこで、ポリマーでコーティングしたステントが生み出され、薬剤を収容し、それにより、薬剤がポリマー薄膜を拡散して通る必要から放出速度が減少した。しかしながら、そのようなステントは、以前に指摘されたような長期間後の血栓症の問題に苦しんでいる。そのうえ、先行技術のポリマコーティングからの薬剤の放出速度は、ポリマコーティングを通る薬剤の拡散速度に実質的に依存するので、拡散速度は、所望時間にわたって所望量の薬剤を体に送出するには遅すぎ得る。その結果、薬剤のかなりの量はポリマコーティング中に残り得る。
【００１７】
従って、１つの実施例では、細孔容積と平均細孔径がコーティングから放出される薬剤に対して蛇行した経路を提供するように設計されている多孔性基材を有する医療用デバイスを提供する。多孔性基材からの薬剤放出速度は、主に拡散に依存するポリマコーティングからの薬剤放出速度と比べると増加している。１つの実施例では、平均細孔直径は、１μｍ未満である。
【００１８】
別の実施例では、薬剤は、少なくとも１つの脂質に多孔性基材を含浸する。ある実施例では、この多孔性の構造は、基材から所望レベルまで薬剤放出速度を減少させるのに十分でないかもしれない。脂質含有組成物は、薬剤が多孔性のネットワークとともに脂質を通って拡散しなければならないので、細孔から薬剤の拡散の速度を減少することができる。そのうえ、前記少なくとも１つの脂質は、薬剤がステントに接着するのを助けることができる。
【００１９】
一般に、多孔性基材は、細孔中に有機物質または無機物質を含むことができる相互に連結した３次元構造を持ち得る。それらの物質は、化学的、および/または、機械的強化のために、または、適用塗布時の遅い放出（例えば、薬物送達システム）のために、または保護犠牲層/コーティングのために存在することができる。通常は、これらの物質は、気相堆積（化学的または物理的）、含浸（外部力、または、自然な毛細管力）、浸漬、回転、市場で利用可能な噴霧技術を用いる浸透を含む様々な処理方法で、細孔中に浸透する。
【００２０】
通常のコーティング処理技術、例えば、薬剤を含む溶液を浸漬するあるいは噴霧する方法は、薬剤と少なくとも１つの脂質とを含む組成物でミクロポアまたはナノポアの基材を含浸するのは、一般に有効ではない場合がある。例えば、薬剤と脂質とを含む溶液を用いる慣用の噴霧コーティングプロセスでは、直径が数μｍと測定される薬物粒子の沈殿が得られることを見いだした。これらの粒子は、細孔の開口を閉塞し、脂質/薬剤組成物の多孔性基材中への進入を妨げ得る。コーティングの均一性を妨げる他の因子は、溶媒蒸発を含む。溶媒蒸発は、溶質が沈殿する可能性があり、三次元構造内および三次元構造に沿った不均一濃度となる可能性があり、荒れた／不完全な表面仕上げを形成し得る。
【００２１】
本明細書では、かなりの量の細孔が薬剤で含浸され、かつ十分に均一な薬物分布を持つ、新しいデバイスコーティングの調製方法を開示する。この方法は、新しいデバイスの製造を可能する。従って、１つの実施例は、医療用デバイスを提供する。医療用デバイスは、デバイスの少なくとも一部を被覆する、少なくとも１つのコーティングを含み、前記少なくとも１つのコーティングが、
１μｍ未満の厚さと平均細孔直径とを持つ多孔性基材と、
少なくとも１つの脂質と、少なくとも１つの薬学的に有効な薬剤とを含み、前記多孔性基材の厚さの少なくとも５０％を含浸する組成物と、を含む。
【００２２】
そのようなデバイスは慣用法によって調製することができない。
【００２３】
図２は本明細書に開示するコーティングしたデバイスの実施例を概略的に示す。本明細書で使用する「コーティングした医療用デバイス」は、１つまたはそれ以上のコーティング、すなわち、少なくとも１つのコーティングを持つデバイスを含む。前記少なくとも１つのコーティングは、デバイスの少なくとも一部、例えば、デバイスのすべてまたは一部を被覆する１つのコーティングを含むことができる。例えば、デバイスがステントである場合、コーティングは、ステント全体を被覆するか、または体の内腔と接触するステントの一部だけを被覆することができる。デバイスは、デバイスの異なる部分のために一つ以上コーティングを使い得、また、多数の層のコーティングを使うことができる。
【００２４】
デバイス２の断面は、多孔性基材６でコーティングした表面４を含み、その表面を概略的に示す。多孔性基材６を含浸するものは、１つまたはそれ以上の脂質８を含む組成物である。この組成物は、薬学的に有効な薬剤１０のための担体として作用する。薬剤１０は、多孔性基材６と接触するか、または基材６と接触せずに脂質８中に懸濁しても良い。薬剤１０は、分子または微粒子状形態で脂質８中に埋め込まれ得る。
【００２５】
１つの実施例では、組成物は、（デバイスと接触していない）多孔性基材の頂部表面から測定される厚さの少なくとも５０％まで多孔性基材を含浸するために十分な流動性を持っている。別の実施例では、組成物は、多孔性基材を、多孔性基材の厚さの少なくとも６０％まで、少なくとも７０％まで、少なくとも８０％まで、または、少なくとも９０％まで含浸する。１つの実施例では、流動性は、コーティングの浸透性、均一性を改良する、および/または、薬物充填を増加させるための調合を含む溶媒か、またはより希薄溶液を用いる噴霧工程で調合を補うことによって達成することができる。
【００２６】
図１は、多孔性基材の厚さの少なくとも５０％の浸透を可能するために、少なくとも１つの脂質と、少なくとも１つの薬学的に有効な薬剤とを含む組成物で多孔性基材をコーティングする方法を示すフローチャートである。図１は、少なくとも１つの薬学的に有効な薬剤と、少なくとも１つの脂質を含む調合Ｆを提供する工程１００を示す。ステントを、周囲状況１１０、真空下１１２、または加圧下１１４で、調合Ｆでコーティングすることができる。調合Ｆは、オプションとして、脂質と薬剤を含む均一溶液を得るために溶媒を含むことができる。
【００２７】
１つの実施例が、調合Ｆを加える前に溶媒でステントを最初にコーティングするためのオプションの前湿潤工程１２０を提供する。
【００２８】
ステントをコーティングする１つの実施例は、溶媒Ｓと調合Ｆの噴霧を交互に行う工程を含む噴霧工程１２２を提供する。調合Ｆは、最初にステントの多孔性基材上に噴霧され、次に溶媒Ｓが噴霧される。この噴霧工程は、工程１２３で少なくとも一度または少なくとも二度、多孔性基材中への調合Ｆへの浸透範囲を増加させるために繰り返すことができる。別の実施例は、溶媒Ｓの噴霧と調合Ｆの噴霧を交互に行う工程を含む噴霧工程１２４を提供する。また、工程１２４は、少なくとも一度、または少なくとも二度（図１の図示せず）繰り返すことができる。
【００２９】
別の実施例は、ステントの多孔性基材を調合Ｆ中に浸漬し、次に追加の工程を実施する方法を提供する。例えば、工程１２６は、ステントを調合Ｆに浸漬し、次に、過剰な調合を除去するために、および／または、より均一なコーティングを提供するために回転する工程を提供する。溶媒の噴霧Ｓは、さらに調合を再分布してコーティングの均一性を増加し、および／または、多孔性基材中への調合の浸透の範囲を増加することができる。別の実施例では、工程１２８は、工程１２６の回転工程が無く、多孔性基材を調合Ｆで浸漬した後に、直接溶媒Ｓを噴霧する。別の実施例では、工程１３０は、多孔性基材を溶媒Ｓに浸漬し、次に、調合Ｆで多孔性基材に噴霧する工程を含む。
【００３０】
これらの様々なコーティング工程の選択は、脂質と薬剤の種類、溶媒中の相対的な溶解度、細孔径などに依存する。
【００３１】
熱安定性があり、温度とともに組成物の粘性が低下する薬剤/脂質組成物の実施例では、本方法は、工程１４０で、薬剤調合の粘性を十分低い値まで低減する温度にデバイスを加熱して、調合を流動させて多孔性基材をさらに含浸または浸透させる工程を含む。
【００３２】
別の実施例では、溶媒Ｓによる最終噴霧工程１５０により、調合Ｆの均一コーティングおよび／または、低減した粘度または低減した表面張力によって多孔性基材への浸透のコーティング均一性を増加させることができる。噴霧工程は、工程１５１で、少なくとも一度または二度を繰り返すことができる。
【００３３】
さらに別の実施例では、真空工程１６０により、脂質/薬剤組成物を細孔中に浸透させることができる。
【００３４】
工程１４０、工程１５０、および工程１６０は、その先の工程が十分な深さまで、例えば、多孔性基材の厚さの少なくとも５０％まで、多孔性基材を浸透し十分に均一なコーティングが得られる時は、オプションである。したがって、コーティング工程１２２〜１３０は、追加工程１４０、１５０、および１６０無しで実施できるし、工程１４０、１５０、および１６０のうちの１つまたは２つまたはすべてを続いて実施することもできる。図１に図示されていない他の実施例では、工程１４０、１５０、および１６０の順番を変えることができる。例えば、真空工程１６０を最後の噴霧工程１５０に先行することができるし、また、加熱工程１４０を噴霧工程１５０の次に続けることができる。噴霧工程１５０（および繰り返しの噴霧工程１５１）の有無にかかわらず真空工程１６０と加熱工程１４０の両方を行うことができる。
【００３５】
１つの実施例では、処理工程は、溶媒を除去する最終乾燥工程を含む。乾燥は、コーティングしたステントを溶媒の実質的にすべてを除去するのに十分な時間だけ真空、熱、および／または、周囲/室温温度条件の１つに晒すことによって実現される。
【００３６】
希薄溶液形態で少なくとも１つの脂質と薬剤を含む調合を慣用の方法で塗布すると、ステント全体の調合の非均一分布、または、脂質/薬剤含有調剤の粘性による細孔への不完全な含浸、薬剤の結晶化または沈殿とそれによる基材の細孔の閉塞、または、細孔間の蜘蛛の巣状のうちの１つまたはそれ以上をもたらすことが分かった。１つの実施例では、本方法は、多孔性基材上に調合を適用塗布する工程に続いて、および／または、その前に少なくとも１つの溶媒を噴霧工程を含む。
【００３７】
１つの実施例は、ステントなどの医療用デバイスをコーティングする方法であって、
ステントなどの医療用デバイスを提供する提供工程であって、前記医療用デバイス／ステントの少なくとも一部が１μｍ未満の平均細孔直径を持つ多孔性基材を持つ、前記提供工程と、
前記医療用デバイス／ステントを、少なくとも１つの薬学的に有効な薬剤を含む流体組成物に晒して、前記多孔性基材の細孔の少なくともいくつかを前記組成物で含浸する工程と、を有する方法を提供する。
【００３８】
１つの実施例では、流体組成物はさらに少なくとも１つの脂質を含む。別の実施例では、流体組成物はさらに少なくとも１つの溶媒を含む。デバイス/ステントを晒す工程は、流体組成物にデバイスを浸漬するまたは流体組成物にデバイスを噴霧する工程を含む。別の実施例では、本方法は、さらに、晒されたデバイス/ステントに溶媒を噴霧する工程を含む。１つの実施例では、晒す工程と噴霧工程を交替することができる。従って、１つの実施例は、ステントをコーティングする方法であって、
（ａ）ステントを提供する提供工程であって、前記ステントの少なくとも一部が１μｍ未満の平均細孔直径を持つ多孔性基材を持つ、前記提供工程と、
（ｂ）少なくとも１つの薬学的に有効な薬剤と、少なくとも１つの脂質とを含む流体組成物を前記ステントに噴霧して、前記多孔性基材の細孔の少なくともいくつかを前記流体組成物で含浸する工程と、
（ｃ）前記ステントに溶媒を噴霧する工程と、
（ｄ）（ｂ）工程と（ｃ）工程とを少なくとも１回繰り返す工程と、
を有することを特徴とするステントをコーティングする方法を提供する。
【００３９】
１つの実施例では、（ｂ）の噴霧する工程の前に、最初に溶媒を噴霧する。１つの実施例では、流体組成物はさらに溶媒を含む。流体組成物の溶媒は、（ｂ）に先行する最初の溶媒噴霧と（ｃ）の噴霧のうちの１つまたはそれ以上の溶媒と同じかまたは混和性であり得る。
【００４０】
溶媒は、低粘度の溶媒、および／または、低表面張力の溶媒のいずれであり得る。１つの実施例では、溶媒は、急速に薬剤と少なくとも１つの脂質を溶解することができる。１つの実施例では、溶媒は、エチルアルコール、アセトン、ＤＭＳＯ、メチルアルコール、およびそれらの混合物から選択される。
【００４１】
１つの実施例では、少なくとも１つの薬学的に有効な薬剤は、溶媒に可溶性である。どんな理論によっても縛られることなく、溶媒噴霧（例えば、工程１２０、１２２、１２３、１２４、１２６、１２８、および１５０の１つまたはそれ以上は、以下の機能の１つまたはそれ以上を実現することができる。
（１）調合の粘性、および／または、表面張力を減少する、
（２）調合から結晶化された粒子、薬剤沈殿または粒子、例えば、薬剤沈殿物または薬剤微粒子を溶解または再溶解する。
（３）毛細管作用による細孔中への調合の浸透を助ける。ここで、（１）〜（３）の１つまたはそれ以上は、多孔性基材（例えば、基材の厚さの５０％以上）中に調合をより広範囲に浸透させることができる。噴霧は、溶媒または希薄溶液（例えば、工程（ｂ）の流体組成物濃度の５０％未満、または２５％未満、または１０％未満、または５％未満、または１％未満）で基材をあふれさせることができる。溶媒の蒸発のときに、完成層が得られる。
【００４２】
この工程を図３に概略的に示す。図３は、工程（ａ）の流体組成物１４の噴霧後の多孔性基材１６の１つの実施例を示す。この実施例では、流体組成物を直接基材に噴霧すると、コーティングの均一性を乱し、薬剤が細孔に入るのを妨害する薬剤沈殿または薬剤結晶１２をもたらす。溶媒１８を噴霧すると、沈殿物１２を溶解または再溶解することができ、薬剤の多くを基材１６の細孔に浸透させて均一な溶液２０が得られる。
【００４３】
コーティングの粘性、および／または、表面張力を減少させて、それにより細孔への浸透を増加させる別の方法では、最初に溶媒を多孔性基材に噴霧する工程を含む。次に、少なくとも１つの薬学的に有効な薬剤と、少なくとも１つの流体を含む組成物を溶媒層に噴霧する。多孔性基材の表面に噴霧した溶媒の第１層は、組成物の流動性を増加し、組成物が細孔中に深く浸透することができる。この方法を図４で概略的に示す。図４では、多孔性基材１６を、最初に、溶媒１８で噴霧してあふれさせる。ある例では、少なくとも１つの薬学的に有効な薬剤の一部は、少なくとも１つの脂質を含む流体組成物１４から沈殿する。溶媒１８の存在は、組成物１４の粘性を減少する、および／または、沈殿物を再溶解する、および／または、毛細管作用が起こって、組成物１４を浸透し易くし、より均一なコーティング２０が得られる。
【００４４】
上記噴霧工程以外の他のコーティング方法を、薬剤/脂質調合の浸透を改良をするために使用することができる。１つの実施例は、医療用デバイスをコーティングする方法を提供する。この方法は、
医療用デバイスを提供する提供工程であって、前記医療用デバイスの少なくとも一部が１μｍ未満の平均細孔直径を持つ多孔性基材によってあらかじめコーティングされている、前記提供工程と、
前記医療用デバイスを、少なくとも１つの脂質と、少なくとも１つの薬学的に有効な薬剤とを含む組成物に浸漬して、前記組成物で前記多孔性基材の細孔の少なくともいくつかを含浸する工程と、
過剰組成物を除去するために前記デバイスを回転する工程と、を有する。
【００４５】
１つの実施例では、浸漬する工程では、表面を完全にコーティングする期間の間だけ医療用デバイスを調合中に浸漬する工程を含む。１つの実施例では、浸漬を１秒間〜１日の間、例えば、１秒間〜３００秒間にわたって行う。
【００４６】
１つの実施例では、表面から過剰組成物を除去するために３０〜１００００ｒｐｍの速度でデバイスを回転する工程を含む。
【００４７】
ある実施例では、回転後のコーティングは、使用のために十分に均一である。他の実施例では、回転後に得られるコーティングは、外観が十分に均一でない。この場合には、本方法は、さらに（浸漬と回転後の）デバイスに溶媒または薬剤組成物を含む希薄溶液を噴霧して、溶媒または希薄溶液が薬剤組成物を完全にまたは部分的に溶解する工程を含む。１つの実施例では、噴霧工程は、デバイスが例えば、１０〜５００ｒｐｍの速度で回転する間に起こる。噴霧は、コーティングの粘性を減少し、コーティングをデバイスに広げて、より均一なコーティングを生成するだろう。希薄溶液を使用する場合、組成物の１〜５０倍の希釈率で希釈することができる。薬学的に有効な薬剤のより高い充填が望まれている場合、溶媒だけの代わりに希釈した調剤を使用すると、組成物の余分な量の充填が可能になる。
【００４８】
溶媒あるいは希薄溶液での噴霧は、上記説明したように浸漬、および／または、回転工程の間に形成される沈殿物または粒子を再溶解する。
【００４９】
別の実施例は、医療用デバイスをコーティングする方法を提供する。その方法は、
医療用デバイスを提供する提供工程であって、前記医療用デバイスの少なくとも一部が、１μｍ未満の平均細孔直径を持つ多孔性基材によってあらかじめコーティングされている、前記提供工程と、
前記多孔性基材を少なくとも１つの溶媒で湿潤する工程と、
少なくとも１つの脂質と、少なくとも１つの薬学的に有効な薬剤を有する組成物中に前記医療用デバイスを浸漬し、前記多孔性基材の厚さの少なくとも５０％まで浸漬する工程と、を有する。
【００５０】
１つの実施例では、本方法は、医療用デバイス（ステント）の表面上の組成物の粘性を減少させ、それにより、細孔中への組成物の流動性を増加させる。
【００５１】
熱的安定性があり、組成物の粘性が温度とともに減少する薬剤/脂質組成の別の実施例では、本方法は、医療用デバイスを組成物に浸漬する工程と、十分に低い値まで薬剤調合の粘性を減少させる温度までデバイスを加熱し、調合を流動性にして多孔性基材に含浸させる工程を含む。
【００５２】
流動性を改良するためにコーティングの粘性を減少させる、追加または代替手段では、デバイスを真空にし、組成物をデバイスに入れて、細孔への脂質/薬剤組成物の流速を改良することができる。従って、別の実施例は、医療用デバイスをコーティングする方法に提供する。その方法は、
医療用デバイスを提供する提供工程であって、前記医療用デバイスの少なくとも一部が、１μｍ未満の平均細孔直径を持つ多孔性基材によってあらかじめコーティングされている、前記提供工程と、
前記医療用デバイスを真空に晒す工程と、
前記真空を維持しながら、前記医療用デバイスに、少なくとも１つの脂質と、少なくとも１つの薬学的に有効な薬剤とを含む組成物を適用塗布して、前記組成物で前記多孔性基材の細孔の少なくともいくつかを含浸する工程と、を有する。
【００５３】
真空を適用する工程は、同時にまたは連続して起こり得る。例えば、デバイスを、真空にさらし、続いて浸漬または噴霧することができる。デバイスは、１秒間〜１時間の範囲で、例えば、１〜３００秒の範囲で真空に晒すことができる。１つの実施例では、浸漬または噴霧後に、デバイスを回転して過剰組成物を除去する。
【００５４】
１つの実施例では、組成物で噴霧されたステントを、初めに低蒸発速度（０.０２〜３）の溶媒または溶媒混合物で噴霧し、次に、噴霧直後に、例えば、真空下に配置する。下層の溶媒層は、その組成物を溶解し、それによりその粘性を減少し、真空は、さらに細孔への組成物の浸透を助けることができる。調合の浸透を改良するために、真空を開放し、その後、間隔を開けて再開することができる。
【００５５】
別の実施例では、医療用デバイスをコーティングする方法を提供する。その方法は、
医療用デバイスを提供する提供工程であって、前記医療用デバイスの少なくとも一部が１μｍ未満の平均細孔直径を持つ多孔性基材によってあらかじめコーティングされている、前記提供工程と、
前記医療用デバイスを、少なくとも１つの脂質と、少なくとも１つの薬学的に有効な薬剤とを含む組成物中に浸漬して、前記多孔性基材の細孔の少なくともいくつかを前記組成物で含浸する工程と、
前記医療用デバイスに溶媒または前記組成物の希釈溶液を噴霧する工程と、を有する。
【００５６】
１つの実施例では、デバイスを１〜３００秒の間だけ組成物に浸漬する。組成物からデバイスを除去後、例えば、１〜３０００ｒｐｍの速度で回転している間に、デバイスに溶媒または組成物を含む希薄溶液を噴霧する。
【００５７】
別の実施例は、医療用デバイスをコーティングする方法を提供する。その方法は、
医療用デバイスを提供する提供工程であって、前記医療用デバイスの少なくとも一部が、１μｍ未満の平均細孔直径を持つ多孔性基材によってあらかじめコーティングされている、前記提供工程と、
前記医療用デバイスを、少なくとも１つの脂質と少なくとも１つの薬学的に有効な薬剤とを含む組成物中に晒して、前記多孔性基材の細孔の少なくともいくつかに前記組成物で含浸する工程と、を有する。
【００５８】
この実施例では、１つまたはそれ以上の溶媒中に薬学的に有効な薬剤を溶解することによって、溶液を形成することができる。別の実施例では、水と、１つまたはそれ以上の非混和性の溶媒と、薬剤とを含むエマルジョンを形成することができる。オプションに、コーティング中で脂質含有担体が薬剤を含むことが望まれている状況では、エマルジョンは、少なくとも１つの脂質を含むことができる。エマルジョンは、さらに、エマルジョンを安定させるために表面活性剤を含むことができる。当業者は、安定なエマルジョンを得るために溶媒と薬剤タイプに依存する適切な表面活性剤を選択することができる。
【００５９】
１つの実施例では、多孔性基材は、基材の細孔から薬剤を放出して水溶液に入る通路を持つ薬剤を含むのに十分に大きい細孔とボイドを持つことができる。したがって、基材は、薬剤リザーバと空孔特性として作用することができる、例えば、細孔容積、および／または、細孔直径は、基材から薬剤の放出速度を決めることができる。１つの実施例では、基材は、３０〜７０％の範囲の細孔容積と、０.３μｍ〜０.６μｍの範囲の平均細孔直径を持つ。１つの実施例では、多孔性基材は、３０〜７０％の範囲の細孔容積と、０.３μｍ〜０.６μｍの範囲の平均細孔直径を持つ。他の実施例では、細孔容積は、３０〜６０％、４０〜６０％、３０〜５０％、または４０〜６０％の範囲であり、または細孔容積は５０％である。さらに別の実施例では、平均細孔直径は、０.４〜０.６μｍ、０.３〜０.５μｍ、０.４〜０.５μｍ、または、０.５μｍである。
【００６０】
多孔性基材は、２つの機能性を示す１つの薬剤のために機会を提供し得る。脂質二重層と、少なくとも１つの薬学的に有効な薬剤とを含むフィルムは、多孔性基材を含浸する薬剤に対して基材をコーティングすることができる。
【００６１】
１つの実施例では、多孔性基材は、ステントの全体層の表面を形成する。別の実施例では、ステントのある部分だけが、例えば、ステントの反管腔側（abluminal side)だけが、多孔性基材を持つ。ステントの異なる部分に、異なる脂質を異なる薬剤と組み合わせてコーティングすることができる。例えば、ステントの両端部に１つの薬剤を、外表面側に異なる薬剤を、内表面側に異なる薬剤をコーティングすることができる。
【００６２】
１つの実施例では、多孔性基材はステント自体に存在する。例えば、ステント表面は、孤立した細孔、または細孔間を相互に連続して連結するものを含むことができる。別の実施例では、多孔性基材は、ステント表面に堆積した物質を含む。１つの実施例では、多孔性セラミックをステントの表面に堆積する。
【００６３】
１つの実施例では、多孔性基材は、例えば、当技術分野で生物学的に適合すると知られているセラミックから選択される。例えば、酸化チタン、酸化アルミニウム、シリカ、酸化インジウムなどの酸化物、炭化ケイ素などの金属炭化物、ヒドロキシアパタイト、リン酸八カルシウム、α型およびβ型リン酸三カルシウム、非晶質リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、カルシウム不足ヒドロキシアパタイトおよびリン酸四カルシウムから選択される。
【００６４】
１つの実施例では、基材は、ヒドロキシアパタイトなどのリン酸カルシウムコーティングである。リン酸カルシウムコーティングは、電気化学的堆積（ＥＣＤ）または電気泳動堆積（ＥＰＤ）によって堆積してもよい。別の実施例では、コーティングをゾルゲル（ＳＧ）またはエーロゾルゲル（ＡＳＧ）プロセスで堆積する。別の実施例では、コーティングは、生体模倣的プロセス（ＢＭ）で堆積する。別の実施例では、コーティングは、リン酸カルシウムセメントプロセスで堆積する。
【００６５】
１つの実施例では、多孔性基材は鋼鉄製の網またはポリマーを含むことができる。
【００６６】
１つの実施例では、多孔性基材は、１０μｍまたはそれ未満の厚みを持つ。他の実施例では、例えば、デバイスは、整形外科移植用であり、多孔性基材は、１０μｍ〜５ｍｍの範囲の厚み、例えば、１００μｍ〜１ｍｍの範囲の厚みを持つことができる。
【００６７】
別の実施例では、デバイスは、ステントであり、基材の厚さは、ステントの取り付け工程と拡張工程の間にステントに接着された状態で残るように、十分に可撓性のあるコーティングを提供するように選択する。典型的な取り付け工程は、メッシュ状のステントをカテーテルのバルーンにクリンプし、それにより、直径を元の直径の７５％、または６５％、または５０％に低減する。ステントを体の内腔の壁、例えば、動脈の内腔壁に隣接して配置するために、ステントに取り付けたバルーンを膨張すると、ステンレス鋼の場合のステントは、クリンプされた直径の２倍または３倍に拡張することができる。例えば、１.７ｍｍの元の直径を持つステントは、１.０ｍｍの直径にクリンプで低減することができる。次に、ステントは、クリンプした直径１.０ｍｍから３.０ｍｍに拡張することができる。従って、１つの実施例では、基材は、２μｍ未満の厚み、例えば、１μｍ未満の厚さを持つ。
【００６８】
１つの実施例では、基材は、ステントの表面によく接着し、バルーンカテーテル上への取付けと拡張による動脈への配置の間に、大きな亀裂の形成は無く、またステントからの剥がれ落ちも無い。１つの実施例では、大きな亀裂を形成しないコーティングは、３００ｎｍ未満程度の小さな亀裂、例えば、２００ｎｍ未満の亀裂、または１００ｎｍ未満の小さな亀裂を形成する。
【００６９】
多孔性基材中の薬剤は、親水性、疎水性、または両親媒性であり得る。１つの実施例では、多孔性基材に含浸する薬剤は、少なくとも１つの脂質中で可溶性である。別の実施例では、薬剤は少なくとも１つの脂質の中で不溶性である。
【００７０】
１つの実施例では、薬剤はステント表面中に均一に分布し、薬剤は均一濃度となる。１つの実施例では、均一濃度は、長手方向の軸に垂直な方向で等しい幅（例えば、４つの等しい部分でステントを切断する）のステントの断面によって決定することができる。１つの実施例では、各部の薬剤濃度は、±３％より多くは変化しない、また、±５％より多くは変化しない。
【００７１】
別の実施例では、均一濃度は、ステント間での薬剤の変化量で決定する。１つの実施例では、変化量は、目標値の１０％以内、例えば、７％未満、または５％未満である。目標値は、ステントから溶出する薬剤の所望量とステント上に充填された薬剤の量である。
【００７２】
［実施例１］
本実施例は、２００７年１０月１０日に出願された米国仮特許出願第６０/９７８,９８８号、２００８年４月１日に出願された米国仮特許出願第１２/０６０,６０４号、およびおよびTsui, Manus Pui-Hungの「電気化学的堆積による冠状ステント上へのリン酸カルシウムコーティング」（M. A. Sc. diss., University of British Columbia, University, 2006）で調製されるような、ヒドロキシアパタイトをコーティングしたステントの使用について記載する。これらの開示は、引用により本明細書中に合体する。
【００７３】
ヒドロキシアパタイトコーティングは、均一に、ステントを被覆し、厚さは〜０.５μｍである。拡張試験は、ＥＣＤ（電気化学的堆積）によりＨＡｐ（ヒドロキシアパタイト）をコーティングしたステントを空気乾燥した後に実施した。Encore（登録商標）２６インフレーションデバイスキットを使用して、カテーテルを１７０ｐｓｉまで膨張した。拡張したステントをＳＥＭで観測した。コーティングの剥離は、拡張による最高歪の領域でさえ、１０,０００倍までの倍率で観測されなかった。ステント歪は、コーティング中のナノサイズの局部的な亀裂によって収容され、顕微鏡観察では見えなかった。
【００７４】
［実施例２]
本実施例では、薬学的に有効な薬剤としてシロリムスと脂質としてひまし油を含む組成物の調製を記載する。
【００７５】
９０００ｍｇのエタノールにひまし油（１０００ｍｇ）を加え、混合して透明溶液を得た。上記溶液６６０ｍｇにシロリムス１００ｍｇを加えて混合した。このシロリムス・ひまし油の混合物に２.０ｇのエタノールを加え、混合して透明溶液を得た。
【００７６】
［実施例３］
本実施例では、浸漬および回転コーティングによって、実施例２の組成物を用いて、実施例１のヒドロキシアパタイト（ＨＡｐ）をコーティングしたステントをコーティングすることを記載する。
【００７７】
ＨＡｐコーティングしたステントを６０秒間だけ実施例２の組成物中に浸漬した。次に、ステントを調合から引き出し、回転デバイスに接続されたステントホルダ上にステントを配置して、表面上の過剰な液体を除去した。次に、ステントを１０秒間だけ、長手方向の周りを５０００ｒｐｍの回転速度で回転した。
【００７８】
［実施例４］
本実施例は、実施例３で得られるコーティングしたステントに溶媒噴霧して表面仕上げすることを記載する。
【００７９】
エタノール、または実施例２で調製した調合を例えばエタノールで４０倍に希釈した希釈物を、し、噴霧機（例えば、MicroMist噴霧機）を使用して、実施例３のステントに噴霧した。湿潤膜がステントの表面に形成され、前の処理工程からの沈殿物が溶解し、それによりコーティングの均一性を改良した。さらに、残留溶媒を除去するために、ステントを１２時間だけ真空下（〜３０ｍｍＨｇ）に配置した。
【００８０】
［実施例５］
実施例３と実施例４を用いて調製したステントの光学写真を図５Ａと図５Ｂに示す。実施例３の浸漬および回転によりコーティングしたステントは、ある使用に対して適切であり得るが、実施例４の表面仕上げでは、外観がより均一であるステントを提供する。前に堆積した構造物の表面を噴霧することによって、細孔への拡散効果として、表面全体に均等に溶質を再分布できることが認められる。噴霧は表面に多量の液体を生成し、それにより、より遅い乾燥を可能にする。最適な結果は、非常に希薄な量の溶質/固体＜０.２％が噴霧する溶媒中に含まれるときに観測された。
【００８１】
［実施例６］
実施例１のＨＡｐをコーティングしたステントに第１ステップとしてエタノールを噴霧した。エタノールを乾燥する前に、実施例２のように調製した組成物ですぐにステントを噴霧した。
【００８２】
図６Ａと図６Ｂは、溶媒を前噴霧せず（図６Ａ）に実施例２の組成物を付けたステントと、溶媒を前噴霧コーティングしてから実施例２の組成物を付けた本実施例のステント（図６Ｂ）の光学画像である。図６Ｂでは、多孔性のＨＡｐコーティングは、脂質/薬剤組成物によって完全に被覆されて全体のステント表面に均等に分布していることを示している。これは、エタノールが低いぬれ角を持つので、エタノールが表面に完全に広がり、細孔に浸透し湿潤表面を生成したためである。実施例２の組成物を噴霧すると、拡散、および／または、毛細管作用の効果により、溶質の細孔中への均一な再分配と混合した液体として表面全体に均等な広がりが得られる。最良の結果は、全体のステント表面が肉眼でしずく/液滴が観察されないような観測可能な厚い溶媒層で噴霧されたときに観測される。
【００８３】
［実施例７］
本実施例は、真空下での浸漬コーティング方法を記載する。
【００８４】
実施例１のＨＡｐをコーティングしたステントを真空チャンバーに配置した。真空チャンバー/噴霧装置２４の概略を図７に示す。ステント２６を真空チャンバー２４中のフラスコ中に配置し（図示せず）、実施例２の組成物をステントから離れた容器に配置した。
【００８５】
最初に真空チャンバー中の空気/ガスを−２２ｍｍＨｇの圧力以下に達するまで、真空排気した。次に、多孔性のＨＡｐが完全に水没するまで組成物２８をゆっくりステントを含むフラスコ中に入れた。その時点で、圧力は、１０秒間、−２２ｍｍＨｇ以下に維持した。必要なら、コーティングの質を向上させるために、更なる処理技術、例えば、実施例４の回転または噴霧方法を行うことができる。
【００８６】
［実施例８］
本実施例は、代替の真空下での浸漬コーティング方法を記載する。
【００８７】
実施例７の真空チャンバー２４を使用して、実施例１の多孔性ＨＡｐをコーティングしたステントを実施例２の組成物を含むフラスコに浸漬した。次に、フラスコは−２２ｍｍＨｇ以下の目標圧力の真空下に配置し、その圧力で３０秒間だけ維持した。必要なら、コーティングの質を向上させるために、更なる処理技術、例えば、実施例４の回転または噴霧方法を行うことができる。
【００８８】
［実施例９］
本実施例は、真空条件下で、実施例４のように多孔性基材を噴霧コーティングする方法を記載する。真空チャンバー/噴霧装置２４の概要を図８に示す。
【００８９】
実施例１の多孔性ＨＡｐをコーティングしたステント２を真空チャンバーに配置し、−３０ｍｍＨｇ以下の真空にした。この圧力にしてから、実施例２の組成物３２を多孔性ＨＡｐをコーティングしたステント２の表面に噴霧器３０で噴霧して、しずく/液滴が全く観察されないように、十分な調合で表面をあふれさせた。ステントをこの負圧に１分間だけ維持後、圧力を解放し、試料を真空チャンバーから取り外した。次に、コーティングを、乾燥器中で室温で１２時間だけ乾燥した。
【００９０】
［実施例１０］
本実施例は、少なくとも１つの薬剤と、少なくとも１つの脂質を含む組成物をさらに液化する溶媒噴霧工程を含む、複数ステップの噴霧工程について記載する。この溶媒噴霧工程により低粘性と低表面張力の液体が得られ、この液体は基材表面をかなり自由に流れることができる。
【００９１】
ＨＡｐをコーティングした実施例１のステントに、第１ステップとして、エタノールを噴霧した。エタノールを乾燥する前に、実施例２のように調製した組成物をただちにステントに噴霧した。
【００９２】
表面に達する溶媒の体積を増やすために、ミクロンサイズのエタノール液滴の多量の噴霧を固定ノズルを通してステントに向けた。ステント基材は、０.１インチ／秒の速度で水平方向に移動し、プロセスを通して一定の回転速度（１２０ｒｐｍ）を維持した。均質の湿潤表面は、実施例２の組成物を溶解して、多孔性基材の細孔への浸透を増加させるために十分な容積が得られる。過剰量の溶媒が回転している間に、液化しているコーティングにしたたる、落ちる、または、縞にならないように注意した。
【００９３】
エタノール噴霧を伴う複数の調合の噴霧プロセスを二度繰り返した。
【００９４】
ステント中の薬剤量は、高速液体クロマト（ＨＰＬＣ）をモニターしたとき時間に対して薬剤量の放出量を決定することで評価した。図９は、本複数の噴霧プロセスにかけた実施例２の組成物の異なるバッチでコーティングした１０個のステント（１９ｍｍ）に対して、約５０時間の間（ｘ軸）に放出された薬剤量（ｙ軸）を示すグラフである。放出した薬剤量は、ステント間で最小変化量であり、実質的に均一であることがわかった。
【００９５】
図１０は、図９の実験と同様の実験により得られるグラフである。２９ｍｍの５個のステントを複数の噴霧プロセスにかけた実施例２の組成物の異なるバッチにかけた。また、放出された薬剤量は、ステント間で最小変化量であり、実質的に均一であることがわかった。
【００９６】
図１１は、図９と図１０の実験と同様の実験により得られるグラフであるが違いは、本実施例の複数の噴霧プロセスにかけられる２つのステントは、実施例３の浸漬/回転工程にかけた２つのステントと比較したことである。図１１から、異なる工程を使用したにもかかわらず、放出された薬剤量は、ステント間で実質的に均一であると考えられる。
【００９７】
図１２は、図９〜図１１の実験と同様の実験により得られるグラフであるが、違いは、異なるステント設計を比較した点である。Protea（登録商標）ステント（MIV Therapeutics Inc.）とGenX（登録商標）ステント（MIV Therapeutics Inc.）を、実施例１の方法でコーティングし、次に、本実施例の複数噴霧プロセスにかけた。両方のステントは、同様の表面積を持つ。図１２は、異なるステント設計にもかかわらず、溶出した薬剤の量が実質的に同様であることを示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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