(57)【要約】  式（Ｉ）の化学化合物とその医薬的に許容される塩について記載する。それらの製造の方法、それらを含有する医薬組成物、医薬品としてのそれらの使用と細菌感染症の治療におけるそれらの使用についても記載する。
2011522030.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011522030.tif 000024
の化合物、又はその医薬的に許容される塩［式中：
Ｘは、Ｎ、ＣＨ、又はＣＲ４であり；
Ｌは、Ｃ１−６アルキレン、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ１−４アルキレン）、又は−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１−４アルキレン）であり、ここでＬが−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ１−４アルキレン）又は−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１−４アルキレン）であるとき、その二重若しくは三重結合は、環Ａへの付加点であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、又はＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ１は、炭素上で１以上のＲ７によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素又はＣ１−６アルキルより選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、及びアミノより独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよい；
又はＲ１とＲ２は、それらが付く窒素と一緒にヘテロシクリルを形成し；ここで前記ヘテロシクリルは、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ８で置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが＝Ｎ−若しくは−Ｓ−部分を含有するならば、その窒素は、１つのオキソ基によって置換されていてもよく、そしてそのイオウは、１又は２のオキソ基によって置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ９より選択される基によって置換されていてもよい；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）３シリル、Ｃ３−１４カルボシクリル、又はヘテロシクリルであり；ここでＲ３は、１以上の炭素原子上で１以上のＲ１０によって置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが＝Ｎ−若しくは−Ｓ−部分を含有するならば、その窒素は、１つのオキソ基によって置換されていてもよく、そしてそのイオウは、１又は２のオキソ基によって置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１１より選択される基によって置換されていてもよい；
Ｒ４は、それぞれの出現について、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、及びＣ１−６アルキルスルファニルからなる群より独立して選択され；ここでＲ４は、それぞれの出現について、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ１２で独立的に置換されていてもよい；
Ｒ５は、水素又はヘテロシクリルであり；ここで該ヘテロシクリルは、１以上の炭素原子上で、＝Ｏ、＝Ｓ、又は１以上のＲ１４で置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが＝Ｎ−若しくは−Ｓ−部分を含有するならば、その窒素は、１つのオキソ基によって置換されていてもよく、そしてそのイオウは、１又は２のオキソ基によって置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１７より選択される基によって置換されていてもよい；
Ｒ６は、それぞれの出現について、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、スルファモイル、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ−（ここでａは、０、１又は２である）、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−１４カルボシクリル、及びヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；ここでＲ６は、それぞれの出現について、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ１６で独立的に置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが＝Ｎ−若しくは−Ｓ−部分を含有するならば、その窒素は、１つのオキソ基によって置換されていてもよく、そしてそのイオウは、１又は２のオキソ基によって置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１３より選択される基によって置換されていてもよい；
ｍは、０又は１であり；
ｐは、０、１、２、又は３であり；
環Ｂは、Ｃ３−１４カルボシクリル若しくはヘテロシクリルであり；ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１５より選択される基によって置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが＝Ｎ−若しくは−Ｓ−部分を含有するならば、その窒素は、１つのオキソ基によって置換されていてもよく、そしてそのイオウは、１又は２のオキソ基によって置換されていてもよい；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、及びＲ１６は、炭素上の置換基であり、それらは、それぞれの出現について、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ−（ここでａは、０、１又は２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、−Ｌ２−Ｃ３−６カルボシクリル、又は−Ｌ２−ヘテロシクリルより独立して選択され；ここでＲ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、及びＲ１６は、互いに独立して、１以上の炭素上で１以上のＲ１９によって置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２０より選択される基によって置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが＝Ｎ−若しくは−Ｓ−部分を含有するならば、その窒素は、１つのオキソ基によって置換されていてもよく、そしてそのイオウは、１又は２のオキソ基によって置換されていてもよい；
Ｌ２は、直結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）−、又は−Ｎ（Ｒ１８）ＳＯ２−であり；ここでＲ１８は、それぞれの出現について、独立して、水素又はＣ１−４アルキルであり、そしてｐは、０〜２である；
Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、及びＲ２０は、それぞれの出現について、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され；ここでＲ９、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、及びＲ２０は、互いに独立して、炭素上で１以上のＲ２３によって置換されていてもよい；そして
Ｒ１９とＲ２３は、それぞれの出現について、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより独立して選択される］。
【請求項２】
ＸがＣＨである、請求項１の化合物。
【請求項３】
ＸがＮである、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｌが−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１−４アルキレン）である、請求項１、２、又は３の化合物。
【請求項５】
Ｌが−Ｃ＝Ｃ−（Ｃ１−４アルキレン）である、請求項１、２、又は３の化合物。
【請求項６】
ＬがＣ１−６アルキレンである、請求項１、２、又は３の化合物。
【請求項７】
環Ｂが５若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１５より選択される基によって置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロアリールが＝Ｎ−若しくは−Ｓ−部分を含有するならば、その窒素は、１つのオキソ基によって置換されていてもよく、そしてそのイオウは、１又は２のオキソ基によって置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか１項の化合物。
【請求項８】
環Ｂが、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、又はチアゾリルであり、ここでピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、又はチアゾリルのそれぞれの＝Ｎ−は、１つのオキソ基で独立的に置換されていてもよく；そしてここで該チアゾリルの−Ｓ−部分は、１又は２のオキソ基によって置換されていてもよい、請求項１〜７のいずれか１項の化合物。
【請求項９】
環Ｂが二環系ヘテロシクリルであり、ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１５より選択される基によって置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが＝Ｎ−若しくは−Ｓ−部分を含有するならば、その窒素は、１つのオキソ基によって置換されていてもよく、そしてそのイオウは、１又は２のオキソ基によって置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか１項の化合物。
【請求項１０】
環Ｂがキノキサリニル又は５，６−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン−４，７−ジオンであり、ここで５，６−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン−４，７−ジオンのそれぞれの−ＮＨ−部分は、Ｒ１５より選択される基によって独立的に置換されていてもよく；そしてここでキノキサリニル又は５，６−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン−４，７−ジオンのそれぞれの＝Ｎ−は、１つのオキソ基で独立的に置換されていてもよく；そしてここで５，６−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン−４，７−ジオンの−Ｓ−部分は、１又は２のオキソ基によって置換されていてもよい、請求項９の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がＣ１−６アルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がエチルである、請求項１１の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が水素である、請求項１〜１２のいずれか１項の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が５若しくは６員ヘテロアリールであり；ここで該ヘテロアリールは、１以上の炭素原子上で１以上のＲ１０によって置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロアリールが＝Ｎ−若しくは−Ｓ−部分を含有するならば、その窒素は、１つのオキソ基によって置換されていてもよく、そしてそのイオウは、１又は２のオキソ基によって置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロアリールが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１１より選択される基によって置換されていてもよい、請求項１〜１３のいずれか１項の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３がピリジニルである、請求項１４の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が水素である、請求項１〜１３のいずれか１項の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３がトリメチルシリルである、請求項１〜１３のいずれか１項の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が５員の芳香族ヘテロシクリルであり；ここで該ヘテロシクリルは、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ１４で置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが＝Ｎ−若しくは−Ｓ−部分を含有するならば、その窒素は、１つのオキソ基によって置換されていてもよく、そしてそのイオウは、１又は２のオキソ基によって置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１７より選択される基によって置換されていてもよい、請求項１〜１７のいずれか１項の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、モルホリニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルからなる群より選択され、ここで該１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、モルホリニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルは、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ１４で置換されていてもよく；そしてここで１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルの＝Ｎ−部分は、１つのオキソ基で置換されていてもよくて、１，３，４−チアジアゾリル又は３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリルの−Ｓ−部分は、１又は２のオキソ基によって置換されていてもよく；そしてここで１Ｈ−テトラゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、モルホリニル、又は１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルの−ＮＨ−部分は、Ｒ１７より選択される基によって置換されていてもよい、請求項１８の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１４がＣ１−４アルキル又はヒドロキシからなる群より選択される、請求項１８又は１９の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１７がＣ１−４アルキルである、請求項１８、１９又は２０の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５が５−ヒドロキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルである、請求項１８の化合物。
【請求項２３】
ｍが０である、請求項１〜２２のいずれか１項の化合物。
【請求項２４】
ｐが０である、請求項１〜２３のいずれか１項の化合物。
【請求項２５】
ｐが１である、請求項１〜２４のいずれか１項の化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか１項の化合物又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される賦形剤又は担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項２７】
細菌ＤＮＡジャイレース及び／又は細菌トポイソメラーゼＩＶを阻害するような治療を必要とする温血動物においてそれを阻害する方法であって、請求項１〜２５のいずれか１項の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を該動物へ投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２８】
抗菌効果を産生するような治療を必要とする温血動物においてそれを産生する方法であって、請求項１〜２５のいずれか１項の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を該動物へ投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２９】
細菌感染症を治療することを必要とする温血動物においてそれを治療する方法であって、請求項１〜２５のいずれか１項の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を該動物へ投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項３０】
細菌感染症が、市中肺炎、院内肺炎、皮膚及び皮膚構造の感染症、慢性気管支炎の急性増悪、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、及び、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌、及びバンコマイシン耐性腸球菌のような薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症からなる群より選択される、請求項２９の方法。
【請求項３１】
温血動物がヒトである、請求項２７〜３０のいずれか１項の方法。
【請求項３２】
請求項１〜２５のいずれか１項の化合物又はその医薬的に許容される塩の、温血動物における抗菌効果の産生に使用の医薬品の製造への使用。
【請求項３３】
請求項１〜２５のいずれか１項の化合物又はその医薬的に許容される塩の、温血動物における細菌ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害に使用の医薬品の製造への使用。
【請求項３４】
請求項１〜２５のいずれか１項の化合物又はその医薬的に許容される塩の、温血動物における細菌感染症の治療に使用の医薬品の製造への使用。
【請求項３５】
細菌感染症が、市中肺炎、院内肺炎、皮膚及び皮膚構造の感染症、慢性気管支炎の急性増悪、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌、及びバンコマイシン耐性腸球菌からなる群より選択される、請求項３４の使用。
【請求項３６】
温血動物がヒトである、請求項３２〜３５のいずれか１項の方法。
【請求項３７】
温血動物における抗菌効果の産生に使用の、請求項１〜２５のいずれか１項の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３８】
温血動物における細菌ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害に使用の、請求項１〜２５のいずれか１項の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３９】
温血動物における細菌感染症の治療に使用の、請求項１〜２５のいずれか１項の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４０】
市中肺炎、院内肺炎、皮膚及び皮膚構造の感染症、慢性気管支炎の急性増悪、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌、又はバンコマイシン耐性腸球菌のような薬剤耐性菌の治療に使用の、請求項１〜２５のいずれか１項の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌活性を明示する化合物、それらの製造の方法、それらを有効成分として含有する医薬組成物、医薬品としてのそれらの使用、及び、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に使用の医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。特に、本発明は、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に有用な化合物に、より特別には、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に使用の医薬品の製造における上記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際的な微生物学会は、抗生物質耐性の進化により、現在利用可能な抗菌剤が無効になる菌株が生じる可能性があるという深刻な懸念を表明し続けている。一般に、細菌病原体は、グラム陽性又はグラム陰性のいずれかの病原体として分類し得る。グラム陽性とグラム陰性の両方の病原体に対して有効な活性がある抗生化合物は、一般に、広い活性スペクトルを有するとみなされる。本発明の化合物は、グラム陽性病原体とある種のグラム陰性病原体の両方に対して有効とみなされている。
【０００３】
グラム陽性病原体、例えば、ブドウ球菌、腸球菌、連鎖球菌、及びマイコバクテリウムは、処置することが難しいだけでなく、ひとたび定着すると、院内環境から駆逐することも難しい耐性株の発現のために、特に重要である。そうした菌株の例は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、及び多剤耐性エンテロコッカス・フェシウムである。
【０００４】
こうした耐性グラム陽性病原体への処置の最終手段に好ましい臨床的に有効な抗生物質は、バンコマイシンである。バンコマイシンは糖ペプチドであり、腎毒性が含まれる様々な毒性に関連している。さらに、そしてきわめて重要にも、バンコマシンや他の糖ペプチドへの抗菌耐性も出現しつつある。この耐性は、着実な速度で増加していて、グラム陽性病原体の処置において、これらの薬剤をますます無効にしている。また、H. influenzae 及び M. catarrhalis が含まれるある種のグラム陰性株によっても引き起こされる上気道感染症の治療に使用される、β−ラクタム、キノロン、及びマクロライドのような薬剤に対する耐性発現も増加しつつある。
【０００５】
必然的に、広まった多剤耐性微生物の脅威を克服するために、新たな抗生物質、特に、新規の作用機序がある、及び／又は新たな薬作用発生基（pharmacophoric groups）を含有するものを開発することへの現行のニーズがある。
【０００６】
デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ジャイレースは、細胞中のＤＮＡのトポロジー状態を制御するトポイソメラーゼのＩＩ型ファミリーのメンバーである（Champoux, J. J.; 2001. Ann. Rev. Biochem. 70: 369-413）。ＩＩ型トポイソメラーゼは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）加水分解からの自由エネルギーを使用して、一過性の二本鎖切れ目をＤＮＡ中に導入し、切れ目を介した鎖通過を触媒して、ＤＮＡを再結合させることによって、ＤＮＡのトポロジーを改変する。ＤＮＡジャイレースは、細菌において必須の保存酵素であり、負の超らせんをＤＮＡへ導入するその能力において、トポイソメラーゼの中で独特である。この酵素は、ｇｙｒＡ及びｇｙｒＢによってコードされる２つのサブユニットからなり、Ａ２Ｂ２四量体の複合体を形成する。ジャイレースのＡサブユニット（ＧｙｒＡ）は、ＤＮＡ切断及び再結合に関与して、鎖通過の間にＤＮＡへ一過性の共有連結を形成する保存チロシン残基を含有する。Ｂサブユニット（ＧｙｒＢ）は、ＡＴＰの加水分解を触媒して、Ａサブユニットと相互作用して、加水分解からの自由エネルギーを酵素中のコンホメーション変化へ翻訳して、鎖通過とＤＮＡ再結合を可能にする。
【０００７】
トポイソメラーゼＩＶと呼ばれる、細菌中の別の保存された必須のＩＩ型トポイソメラーゼは、複製時に産生される、連結した閉環状の細菌染色体を分離することに主に責任がある。この酵素は、ＤＮＡジャイレースに密接に関連して、ＧｙｒＡ及びＧｙｒＢに相同なサブユニットより形成される同様の四量体構造を有する。ジャイレースとトポイソメラーゼＩＶの間の全体的な配列同一性は、様々な細菌種において高い。故に、細菌のＩＩ型トポイソメラーゼを標的にする化合物には、既存のキノロン抗菌薬の場合のように、細胞中の２つの標的、ＤＮＡジャイレースとトポイソメラーゼＩＶを阻害するポテンシャルがある（Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109)。
【０００８】
ＤＮＡジャイレースは、キノロン類やクマリン類が含まれる、十分に検証された抗菌薬の標的である。キノロン類（例、シプロフロキサシン）は、該酵素のＤＮＡ切断及び再結合活性を阻害して、ＤＮＡと共有複合したＧｙｒＡサブユニットを捕捉する、広域スペクトル抗菌薬である（Drlica, K., and X. Zhao, 1997, Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61: 377-392）。このクラスの抗菌薬のメンバーもトポイソメラーゼＩＶを阻害して、結果として、これら化合物の主要標的は、種間で異なる。キノロン類は成功した抗菌薬であるが、標的（ＤＮＡジャイレース及びトポイソメラーゼＩＶ）中の突然変異により主にもたらされる耐性は、黄色ブドウ球菌及び肺炎連鎖球菌が含まれる、いくつかの微生物においてますます問題となっている（Hooper, D. C., 2002, The Lancet Infectious Diseases 2: 530-538）。さらに、ある化学品クラスとしてのキノロン類は、小児でのその使用を妨げる関節症が含まれる、有毒な副作用が悩みである（Lipsky, B. A. and Baker, C. A., 1999, Clin. Infect. Dis. 28: 352-364）。さらに、ＱＴｃ間隔の延長により予測される、心毒性のポテンシャルは、キノロン類の毒性懸念として特記されてきた。
【０００９】
ＧｙｒＢサブユニットへの結合についてＡＴＰと競合する、ＤＮＡジャイレースの天然産物阻害剤がいくつか知られている（Maxwell, A. and Lawson, D.M. 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3: 283-303）。クマリン類は、ストレプトマイセス属（Streptomyces spp.）より単離された天然産物であり、その例は、ノボビオシン、クロロビオシン、及びクメルマイシンＡ１である。これらの化合物はＤＮＡジャイレースの強力な阻害剤であるが、それらの治療有用性は、真核生物における毒性とグラム陰性菌における乏しい浸透性のために限定されている（Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109）。ＧｙｒＢサブユニットを標的にする別の天然産物クラスの化合物は、Streptomyces filipensis より単離される、シクロチアリジンである（Watanabe, J. et al 1994, J. Antibiot. 47: 32-36）。ＤＮＡジャイレースに対する強力な活性にもかかわらず、シクロチアリジンは、一部の真性細菌種にしか活性を示さない、弱い抗菌剤である（Nakada, N, 1993, Antimicrob. Agents Chemother. 37: 2656-2661）。
【００１０】
ＤＮＡジャイレースのＢサブユニットとトポイソメラーゼＩＶに標的指向する合成阻害剤が当該技術分野で知られている。例えば、特許出願番号ＷＯ９９／３５１５５にはクマリン含有化合物が記載され、特許出願ＷＯ０２／０６０８７９には５，６−二環系複素芳香族化合物が記載され、特許出願ＷＯ０１／５２８４５（米国特許ＵＳ６，６０８，０８７）にはピラゾール化合物が記載されている。アストラゼネカ社はまた、抗菌化合物について記載するいくつかの特許出願：ＷＯ２００５／０２６１４９、ＷＯ２００６／０８７５４４、ＷＯ２００６／０８７５４８、ＷＯ２００６／０８７５４３、ＷＯ２００６／０９２５９９、ＷＯ２００６／０９２６０８、及びＷＯ２００７／０７１９６５を公開している。
【発明の概要】
【００１１】
我々は、ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶを阻害するのに有用である新たなクラスの化合物を発見した。
１つの態様において、本発明により、式（Ｉ）：
【００１２】
【化１】
2011522030.tif 000003
【００１３】
の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する［式中：
Ｘは、Ｎ、ＣＨ、又はＣＲ４であり；
Ｌは、Ｃ１−６アルキレン、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ１−４アルキレン）、又は−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１−４アルキレン）であり、ここでＬが−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ１−４アルキレン）又は−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１−４アルキレン）であるとき、その二重若しくは三重結合は、環Ａへの付加点であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、又はＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ１は、炭素上で１以上のＲ７によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素又はＣ１−６アルキルより選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、及びアミノより独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよい；
又はＲ１とＲ２は、それらが付く窒素と一緒にヘテロシクリルを形成し；ここで前記ヘテロシクリルは、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ８で置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが＝Ｎ−若しくは−Ｓ−部分を含有するならば、その窒素は、１つのオキソ基によって置換されていてもよく、そしてそのイオウは、１又は２のオキソ基によって置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ９より選択される基によって置換されていてもよい；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）３シリル、Ｃ３−１４カルボシクリル、又はヘテロシクリルであり；ここでＲ３は、１以上の炭素原子上で１以上のＲ１０によって置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが＝Ｎ−若しくは−Ｓ−部分を含有するならば、その窒素は、１つのオキソ基によって置換されていてもよく、そしてそのイオウは、１又は２のオキソ基によって置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１１より選択される基によって置換されていてもよい；
Ｒ４は、それぞれの出現について、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、及びＣ１−６アルキルスルファニルからなる群より独立して選択され；ここでＲ４は、それぞれの出現について、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ１２で独立的に置換されていてもよい；
Ｒ５は、水素又はヘテロシクリルであり；ここで該ヘテロシクリルは、１以上の炭素原子上で、＝Ｏ、＝Ｓ、又は１以上のＲ１４で置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが＝Ｎ−若しくは−Ｓ−部分を含有するならば、その窒素は、１つのオキソ基によって置換されていてもよく、そしてそのイオウは、１又は２のオキソ基によって置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１７より選択される基によって置換されていてもよい；
Ｒ６は、それぞれの出現について、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、スルファモイル、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ−（ここでａは、０、１又は２である）、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−１４カルボシクリル、及びヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；ここでＲ６は、それぞれの出現について、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ１６で独立的に置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが＝Ｎ−若しくは−Ｓ−部分を含有するならば、その窒素は、１つのオキソ基によって置換されていてもよく、そしてそのイオウは、１又は２のオキソ基によって置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１３より選択される基によって置換されていてもよい；
ｍは、０又は１であり；
ｐは、０、１、２、又は３であり；
環Ｂは、Ｃ３−１４カルボシクリル若しくはヘテロシクリルであり；ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１５より選択される基によって置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが＝Ｎ−若しくは−Ｓ−部分を含有するならば、その窒素は、１つのオキソ基によって置換されていてもよく、そしてそのイオウは、１又は２のオキソ基によって置換されていてもよい；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、及びＲ１６は、炭素上の置換基であり、それらは、それぞれの出現について、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ−（ここでａは、０、１又は２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、−Ｌ２−Ｃ３−６カルボシクリル、又は−Ｌ２−ヘテロシクリルより独立して選択され；ここでＲ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、及びＲ１６は、互いに独立して、１以上の炭素上で１以上のＲ１９によって置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２０より選択される基によって置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが＝Ｎ−若しくは−Ｓ−部分を含有するならば、その窒素は、１つのオキソ基によって置換されていてもよく、そしてそのイオウは、１又は２のオキソ基によって置換されていてもよい；
Ｌ２は、直結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）−、又は−Ｎ（Ｒ１８）ＳＯ２−であり；ここでＲ１８は、それぞれの出現について、独立して、水素又はＣ１−４アルキルであり、そしてｐは、０〜２である；
Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、及びＲ２０は、それぞれの出現について、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され；ここでＲ９、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、及びＲ２０は、互いに独立して、炭素上で１以上のＲ２３によって置換されていてもよい；そして
Ｒ１９とＲ２３は、それぞれの出現について、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより独立して選択される］。
【００１４】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）によって表される化合物又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される賦形剤又は担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、細菌ＤＮＡジャイレース及び／又は細菌トポイソメラーゼＩＶを阻害するような治療を必要とする温血動物においてそれを阻害する方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）によって表される化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を該動物へ投与することを含んでなる。特別な態様において、温血動物は、ヒトである。
【００１５】
別の態様において、本発明は、抗菌効果を産生するような治療を必要とする温血動物においてそれを産生する方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）によって表される化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を該動物へ投与することを含んでなる。特別な態様において、温血動物は、ヒトである。
【００１６】
別の態様において、本発明は、細菌感染症を治療することを必要とする温血動物においてそれを治療する方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）によって表される化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を該動物へ投与することを含んでなる。特別な態様において、温血動物は、ヒトである。１つの態様において、細菌感染症は、市中肺炎、院内肺炎、皮膚及び皮膚構造の感染症、慢性気管支炎の急性増悪、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、及び、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌、及びバンコマイシン耐性腸球菌のような薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症からなる群より選択される。特別な態様において、温血動物は、ヒトである。
【００１７】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）によって表される化合物又はその医薬的に許容される塩の、温血動物における抗菌効果の産生に使用の医薬品の製造への使用を提供する。特別な態様において、温血動物は、ヒトである。
【００１８】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）によって表される化合物又はその医薬的に許容される塩の、温血動物における細菌ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害に使用の医薬品の製造への使用を提供する。特別な態様において、温血動物は、ヒトである。
【００１９】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）によって表される化合物又はその医薬的に許容される塩の、温血動物における細菌感染症の治療に使用の医薬品の製造への使用を提供する。１つの態様において、細菌感染症は、市中肺炎、院内肺炎、皮膚及び皮膚構造の感染症、慢性気管支炎の急性増悪、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌、及びバンコマイシン耐性腸球菌からなる群より選択される。特別な態様において、温血動物は、ヒトである。
【００２０】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）によって表される化合物又はその医薬的に許容される塩を、温血動物における抗菌効果の産生での使用に提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）によって表される化合物又はその医薬的に許容される塩を、温血動物における細菌ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害での使用に提供する。
【００２１】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）によって表される化合物又はその医薬的に許容される塩を、温血動物における細菌感染の処置での使用に提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）によって表される化合物又はその医薬的に許容される塩を、市中肺炎、院内肺炎、皮膚及び皮膚構造の感染症、慢性気管支炎の急性増悪、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、及び、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌、及びバンコマイシン耐性腸球菌の治療での使用に提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本明細書において、「アルキル」という用語には、直鎖と分岐鎖の両方の飽和炭化水素基が含まれる。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６の炭素原子を有するアルキルを意味して、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びｔ−ブチルが含まれる。しかしながら、プロピルのような個別のアルキル基への言及は、他に示されなければ、直鎖バージョンだけに特定される（例、イソプロピル）。同様の慣例が他の一般基へ適用される。他に特定されなければ、２以上のアルキル基が、例えば、（Ｃ１−６アルキル）２という用語（（Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキル）２アミノという用語のような）によって示されるとき、このアルキル基は、同じであっても異なっていてもよい。
【００２３】
本明細書に使用するように、「アルキレン」という用語は、２つの他の基を連結する二価アルキル基を意味する。「Ｃ１−６アルキレン」は、１〜６の炭素原子を有するアルキレンを意味する。アルキレンの例は、メチレン基である。
【００２４】
本明細書に使用するように、「アルケン」という用語は、１以上の二重結合を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素を意味する。アルケンの例には、エテニル、３−ブテン−１−イル、等が含まれる。本明細書に使用するように、「アルケニレン」という用語は、２つの他の基を連結する二価アルケニル基を意味する。「Ｃ１−６アルケニレン」は、１〜６の炭素原子を有するアルケニレンを意味する。アルケニレンの例には、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、等が含まれる。
【００２５】
本明細書に使用するように、「アルキニル」という用語は、１以上の三重結合を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素を意味する。アルキニル基の例には、エチニル、３−プロピン−１−イル、等が含まれる。本明細書に使用するように、「アルキニレン」という用語は、２つの他の基を連結する二価アルキニル基を意味する。「Ｃ１−６アルキニレン」は、１〜６の炭素原子を有するアルキニレンを意味する。アルキニレンの例には、−ＣＨ≡ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ≡ＣＨＣＨ２−、等が含まれる。
【００２６】
本明細書に使用するように、「Ｃ１−６ハロアルキル」という用語は、１〜６の炭素原子を有して、その炭素原子の１以上がハロ基で置換されているアルキル基を意味する。代表的なハロアルキル基には、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ）ＣＨ３、−ＣＨＩＣＨ３、等が含まれる。
【００２７】
本明細書に使用するように、「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味する。
「ヘテロシクリル」は、その少なくとも１つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択される４〜１４の原子を含有し、他に特定しなければ、炭素又は窒素で連結され得る、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環又は二環系の環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよく、環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシド（複数）を形成してもよい。本発明の１つの態様において、「ヘテロシクリル」は、その少なくとも１つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択される５若しくは６の原子を含有する、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環系の環であり、それは、他に特定しなければ、炭素又は窒素で連結され得て、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよく、環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシドを形成してもよい。本発明のさらなる側面において、「ヘテロシクリル」は、その少なくとも１つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択される５若しくは６の原子を含有する、不飽和、炭素連結、単環系の環である。本発明のさらなる側面において、「ヘテロシクリル」は、不飽和で芳香族である。「ヘテロシクリル」という用語の例と好適な意義は、モルホリニル、ピペリジル、ピリジニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリニル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダリジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、１Ｈ−トリアゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、キノリン−４（１Ｈ）−オン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、キノキサリニル、５，６−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリダジニル、ピリジン−Ｎ−オキシド、及びキノリン−Ｎ−オキシドである。「窒素連結ヘテロシクリル」の好適な例は、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、及びイミダゾール−１−イルである。本発明のさらなる側面において、「ヘテロシクリル」は、不飽和で芳香族である。芳香族複素環の例と好適な意義には、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリニル、チエニル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダリジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、１Ｈ−トリアゾリル、Ｎ−メチルピロリル、キノリン−４（１Ｈ）−オン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１−イソキノロン、キノキサリニル、ピリジン−Ｎ−オキシド、及びキノリン−Ｎ−オキシドが含まれる。
【００２８】
「カルボシクリル」は、３〜１４の原子を含有する、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環、二環、又は三環系の炭素環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよい。１つの態様において、「カルボシクリル」は、５若しくは６の原子を含有する単環系の環、又は９若しくは１０の原子を含有する二環系の環である。カルボシクリルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル、又は１−オキソインダニルが含まれる。カルボシクリルという用語には、シクロアルキル基とアリール基がともに含まれる。特別な態様において、炭素環は、Ｃ６−１４アリールである。Ｃ６−１４アリールは、６〜１４の原子を含有する、芳香族の単環、二環、又は三環系の炭素環である。アリール基の例には、フェニルとナフチルが含まれる。
【００２９】
本明細書に使用するように、「（Ｃ１−６アルキル）３シリル」は、３つの独立的に選択されるＣ１−６アルキル基を有するシリル基であり、例えば、トリメチルシリル、及びジメチル−ｔｅｒｔブチルシリルである。
【００３０】
「Ｃ１−６アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ及びｔ−ブトキシカルボニルである。「Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ」の例は、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ及びｔ−ブトキシカルボニルアミノである。「Ｃ１−６アルコキシ」の例は、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシである。「Ｃ１−６アルカノイルアミノ」の例は、ホルムアミド、アセトアミド、及びプロピオニルアミノである。「Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０、１、又は２である）」の例は、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、及びエチルスルホニルである。「Ｃ１−４アルカノイル」の例は、プロピオニル及びアセチルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ」の例は、メチルアミノ及びエチルアミノである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ」の例は、ジＮ−メチルアミノ、ジ（Ｎ−エチル）アミノ、及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノである。「Ｃ２−４アルケニル」の例は、ビニル、アリル、及び１−プロペニルである。「Ｃ２−４アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニル、及び２−プロピニルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイル及びＮ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイル及びＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル」の例は、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル」の例は、ジメチルアミノカルボニル及びメチルエチルアミノカルボニルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル」の例は、メトキシアミノカルボニル及びイソプロポキシアミノカルボニルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル」の例は、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノカルボニル及びＮ−メチル−Ｎ−エトキシアミノカルボニルである。「Ｃ３−６シクロアルキル」の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、及びシクロヘキシルである。「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ」の例は、メチルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、及びｔ−ブチルスルホニルアミノである。「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル」の例には、メチルスルホニルアミノカルボニル、イソプロピルスルホニルアミノカルボニル、及びｔ−ブチルスルホニルアミノカルボニルである。「Ｃ１−６アルキルスルホニル」の例は、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、及びｔ−ブチルスルホニルである。
【００３１】
「式（Ｉ）」という用語は、他に特定されなければ、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、及び式（Ｉｃ）が限定されずに含まれる式（Ｉ）のすべての態様を意味する。
式（Ｉ）の化合物は、安定な酸性又は塩基性の塩を生成してよく、そのような場合、塩としての化合物の投与が適正であり得て、以下に記載のような慣用の方法によって、医薬的に許容される塩を作製してよい。
【００３２】
好適な医薬的に許容される塩には、メタンスルホン酸塩、トシラート、α−グリセロリン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、及び（より好ましくない）臭化水素酸塩のような酸付加塩が含まれる。また適しているのは、リン酸及び硫酸と生成される塩である。別の側面において、好適な塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム又はマグネシウム）塩、有機アミン（例えば、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、ｔｒｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチルｄ−グルカミン、及びリジンのようなアミノ酸）塩のような塩基性塩である。荷電官能基の数とカチオン又はアニオンの原子価に依存して、１より多いカチオン又はアニオンが存在する場合がある。好ましい医薬的に許容される塩は、ナトリウム塩である。
【００３３】
しかしながら、製造の間の塩の単離を容易にするには、医薬的に許容されるかどうかに拘らず、選択される溶媒にさほど溶けない塩が好ましい場合がある。
本発明内では、式（Ｉ）の化合物又はその塩が互変異性の現象を明示する場合があること、そして本明細書内の式図が可能な互変異性型の１つしか表し得ないことを理解されたい。本発明にはＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶを阻害するどの互変異性型も含まれ、式図内で利用するどの１つの互変異性型にも限定されないと理解されたい。本明細書内の式図は、可能な互変異性型の１つしか表し得ず、本明細書には、本明細書で図示的に示すことが可能であった形態だけでない、図示化合物のすべての可能な互変異性型が含まれると理解されたい。同じことが化合物名に適用される。
【００３４】
当業者には、式（Ｉ）のある化合物が不斉に置換された炭素及び／又はイオウ原子を含有し、それ故に光学活性及びラセミの形態で存在して、単離され得ることが理解されよう。多形を明示する化合物もあり得る。本発明には、その形態がＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害に有用な特性を保有する、あらゆるラセミ、光学活性、多形、又は立体異性の形態、又はこれらの混合物が含まれると理解され、当該技術分野では、光学活性型を（例えば、ラセミ型の再結晶技術による分割により、光学活性の出発材料からの合成により、キラル合成により、酵素分割により、バイオ変換により、又はキラル定常相を使用するクロマトグラフィー分離により）製造する方法と、ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害の効力を以下に記載の標準試験により定量する方法がよく知られている。
【００３５】
明確化のために言えば、本発明の化合物には、式（Ｉ）と本明細書に開示する実施例又は態様のいずれにも存在する原子のすべての同位体が含まれる。例えば、Ｈ（又は水素）は、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（Ｔ）が含まれる、水素のあらゆる同位体形態（isotopic form）を表し；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃが含まれる、炭素のあらゆる同位体形態を表し；Ｏは、１６Ｏ、１７Ｏ、及び１８Ｏが含まれる、酸素のあらゆる同位体形態を表し；Ｎは、１３Ｎ、１４Ｎ、及び１５Ｎが含まれる、窒素のあらゆる同位体形態を表し；Ｐは、３１Ｐ及び３２Ｐが含まれる、リンのあらゆる同位体形態を表し；Ｓは、３２Ｓ及び３５Ｓが含まれる、イオウのあらゆる同位体形態を表し；Ｆは、１９Ｆ及び１８Ｆが含まれる、フッ素のあらゆる同位体形態を表し；Ｃｌは、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、及び３６Ｃｌが含まれる、塩素のあらゆる同位体形態を表す、等である。好ましい態様において、式（Ｉ）によって表される化合物は、その中の原子の同位体をその天然に存在する存在比で含む。しかしながら、ある事例では、１以上の原子を、通常ならばより少ない存在比で存在する特別な同位体で濃縮することが望ましい。例えば、１Ｈは、通常ならば、９９．９８％より多い存在比で存在する；しかしながら、本発明の化合物は、Ｈが存在する１以上の位置で、２Ｈ又は３Ｈで濃縮することができる。式（Ｉ）の化合物の特別な態様において、例えば、水素が重水素同位体で濃縮されているとき、「Ｄ」という記号を使用して、重水素の濃縮を表す。１つの態様において、本発明の化合物が放射活性同位体、例えば、３Ｈ及び１４Ｃで濃縮されているとき、それらは、薬物及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用であり得る。本発明には、ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶを阻害する、すべてのそのような同位体形態が含まれると理解されたい。
【００３６】
式（Ｉ）のある種の化合物とその塩は、非溶媒和型だけでなく、例えば水和型のような溶媒和型で存在し得ることも理解されたい。本発明には、ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶを阻害するすべてのそのような溶媒和型が含まれると理解されたい。
【００３７】
本明細書に言及するある種の置換基及び基に特別で好適な意義を以下に続ける。これらの意義は、上記又は下記に開示する定義及び態様のいずれでも適宜使用してよい。疑念の回避のために言えば、それぞれ述べられる種は、本発明の特別で独立した側面を表す。
【００３８】
１つの態様において、本発明は、ＸがＣＨである、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、ＸがＮである、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。
【００３９】
別の態様において、本発明は、ＸがＣＲ４であり、Ｒ４は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルコキシである、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。
【００４０】
別の態様において、本発明は、ＬがＣ２−６アルキニレン、例えば−Ｃ≡Ｃ−である、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。特別な態様において、Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１−４アルキレン）である。
【００４１】
別の態様において、本発明は、ＬがＣ２−６アルケニレンである、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。特別な態様において、Ｌは、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ１−４アルキレン）である。
【００４２】
別の態様において、本発明は、ＬがＣ１−６アルキレンである、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、環Ｂが５若しくは６員ヘテロアリールであり、そしてここで前記ヘテロアリールが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１５より選択される基によって置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロアリールが＝Ｎ−若しくは−Ｓ−部分を含有するならば、その窒素は、１つのオキソ基によって置換されていてもよくて、そのイオウは、１又は２のオキソ基によって置換されていてもよい、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。
【００４３】
別の態様において、本発明は、環Ｂが、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、又はチアゾリルであり；そしてここでピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、又はチアゾリルのそれぞれの＝Ｎ−は、１つのオキソ基で独立的に置換されていてもよく；そしてここでチアゾリルの−Ｓ−部分は、１又は２のオキソ基によって置換されていてもよい、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。
【００４４】
別の態様において、本発明は、環Ｂが二環系ヘテロシクリルであり；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１５より選択される基によって置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが＝Ｎ−若しくは−Ｓ−部分を含有するならば、その窒素は、１つのオキソ基によって置換されていてもよくて、そのイオウは、１又は２のオキソ基によって置換されていてもよい、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。
【００４５】
別の態様において、本発明は、環Ｂがキノキサリニル又は５，６−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン−４，７−ジオンであり；そしてここで５，６−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン−４，７−ジオンのそれぞれの−ＮＨ−部分は、Ｒ１５より選択される基によって独立的に置換されていてもよく；そしてここでキノキサリニル又は５，６−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン−４，７−ジオンのそれぞれの＝Ｎ−は、１つのオキソ基で独立的に置換されていてもよく；そしてここで５，６−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン−４，７−ジオンの−Ｓ−部分は、１又は２のオキソ基によって置換されていてもよい、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。
【００４６】
別の態様において、本発明は、環Ｂがピリジニルであり；そしてここで＝Ｎ−は、１つのオキソ基で置換されていてもよい、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。１つの態様において、環Ｂは、未置換ピリジニルである。
【００４７】
別の態様において、本発明は、環ＢがＣ３−１４カルボシクリル、例えばフェニルである、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｒ１がＣ１−６アルキルである、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。例えば、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルである。特別な態様において、Ｒ１は、エチルである。
【００４８】
別の態様において、本発明は、Ｒ２が水素である、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｒ２がＣ１−６アルキルである、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。例えば、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルである。
【００４９】
別の態様において、本発明は、Ｒ３が５員ヘテロアリールであり；そしてここで該ヘテロアリールは、１以上の炭素原子上で１以上のＲ１０によって置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロアリールが＝Ｎ−若しくは−Ｓ−部分を含有するならば、その窒素は、１つのオキソ基によって置換されていてもよくて、そのイオウは、１又は２のオキソ基によって置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロアリールが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１１より選択される基によって置換されていてもよい、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。この態様の１つの側面において、Ｒ１０は、メチル、フェニル、トリフルオロメチル、及びピリジニルからなる群より選択される。この態様の別の側面において、Ｒ１１は、メチルである。
【００５０】
別の態様において、本発明は、Ｒ３がチアゾリルであり；そしてここで該チアゾリルは、炭素上で１以上のＲ１０によって置換されていてもよく；そしてここで該チアゾリルの＝Ｎ−は、１つのオキソ基によって置換されていてもよく；そしてここで該チアゾリルの−Ｓ−は、１又は２のオキソ基によって置換されていてもよい、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。この態様の１つの側面において、Ｒ１０は、メチル、フェニル、トリフルオロメチル、及びピリジニルからなる群より選択される。この態様の別の側面において、Ｒ１１は、メチルである。
【００５１】
別の態様において、本発明は、Ｒ３が１，３，４−オキサジアゾリルであり；そしてここで該１，３，４−オキサジアゾリルは、１以上の炭素上で１以上のＲ１０によって置換されていてもよく；そしてここで該１，３，４−オキサジアゾリルのそれぞれの＝Ｎ−は、１つのオキソ基によって独立的に置換されていてもよい、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。この態様の１つの側面において、Ｒ１０は、メチル、フェニル、トリフルオロメチル、及びピリジニルからなる群より選択される。この態様の別の側面において、Ｒ１１は、メチルである。
【００５２】
別の態様において、本発明は、Ｒ３が１Ｈ−ピラゾリルであり；そしてここで該１Ｈ−ピラゾリルは、１以上の炭素上で１以上のＲ１０によって置換されていてもよく；そしてここで該１Ｈ−ピラゾリルの＝Ｎ−は、１つのオキソ基によって置換されていてもよく；そしてここで該１Ｈ−ピラゾリルの−ＮＨ−部分は、Ｒ１１より選択される基によって置換されていてもよい、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。この態様の１つの側面において、Ｒ１０は、メチル、フェニル、トリフルオロメチル、及びピリジニルからなる群より選択される。この態様の別の側面において、Ｒ１１は、メチルである。
【００５３】
別の態様において、本発明は、Ｒ３が１，３−ベンゾチアゾリルであり；そしてここで該１，３−ベンゾチアゾリルは、１以上の炭素上で１以上のＲ１０によって置換されていてもよく；そしてここで該１，３−ベンゾチアゾリルの＝Ｎ−は、１つのオキソ基によって置換されていてもよく；そしてここで該１，３−ベンゾチアゾリルの−Ｓ−は、１又は２のオキソ基によって置換されていてもよい、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。この態様の１つの側面において、Ｒ１０は、メチル、フェニル、トリフルオロメチル、及びピリジニルからなる群より選択される。この態様の別の側面において、Ｒ１１は、メチルである。
【００５４】
別の態様において、Ｒ３は、１以上の炭素原子上で、１以上の独立的に選択されるＲ１０で置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル）３シリルである。１つの態様において、Ｒ３は、トリメチルシリルである。
【００５５】
別の態様において、Ｒ３は、１以上の炭素原子上で、１以上の独立的に選択されるＲ１０で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。１つの態様において、Ｒ１０は、それぞれの出現について、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ３−６炭素環、及び−Ｏ−ヘテロシクリルより独立して選択される。１つの態様において、Ｒ３は、メトキシメチルである。別の態様において、Ｒ３は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシである。
【００５６】
別の態様において、本発明は、Ｒ３が、４−トリフルオロメチ−チアゾール−２−イル、４−（ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−イル、４−フェニル−チアゾール−２−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、２−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、又は４−（ピリジン−４−イル）−チアゾール−２−イルである、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。
【００５７】
別の態様において、本発明は、Ｒ３がピリジニルであり；そしてここで＝Ｎ−は、１つのオキソ基で置換されていてもよい、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。１つの態様において、Ｒ３は、未置換ピリジニルである。
【００５８】
別の態様において、本発明は、Ｒ３が、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ１０で置換されていてもよいＣ６−１４アリールである、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。
【００５９】
別の態様において、本発明は、Ｒ５が５員の芳香族ヘテロシクリルであり；そしてここで該ヘテロシクリルは、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ１４で置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが＝Ｎ−若しくは−Ｓ−部分を含有するならば、その窒素は、１つのオキソ基によって置換されていてもよくて、そのイオウは、１又は２のオキソ基によって置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１７より選択される基によって置換されていてもよい、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。この態様の１つの側面において、Ｒ１４は、Ｃ１−４アルキル又はヒドロキシからなる群より選択される。この態様の別の側面において、Ｒ１７は、Ｃ１−４アルキルである。
【００６０】
別の態様において、本発明は、Ｒ５が、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、モルホリニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルからなる群より選択され、ここで該１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、モルホリニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルは、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ１４で置換されていてもよく；そしてここで１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルの＝Ｎ−部分は、１つのオキソ基で置換されていてもよくて、１，３，４−チアジアゾリル又は３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリルの−Ｓ−部分は、１又は２のオキソ基によって置換されていてもよく；そしてここで１Ｈ−テトラゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、モルホリニル、又は１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルの−ＮＨ−部分は、Ｒ１７より選択される基によって置換されていてもよい、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。この態様の１つの側面において、Ｒ１４は、Ｃ１−４アルキル又はヒドロキシからなる群より選択される。この態様の別の側面において、Ｒ１７は、Ｃ１−４アルキルである。
【００６１】
別の態様において、本発明は、Ｒ５が以下の式：
【００６２】
【化２】
2011522030.tif 000004
【００６３】
［式中、「＊」は、環Ｂへの付加点を表す］によって表される基である、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、ｍが０である、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。
【００６４】
別の態様において、本発明は、ｍが０であってＸがＣＨである、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、ｍが０であってＸがＮである、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。
【００６５】
別の態様において、本発明は、ｍが１である、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、ｐが０である、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。
【００６６】
別の態様において、本発明は、ｐが０であってＲ５が水素である、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。この態様の１つの側面において、環Ｂは、ピリジン又はキノキサリニルである。
【００６７】
別の態様において、本発明は、ｐが１である、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。この態様の１つの側面において、Ｒ６は、シアノ、ブロモ、メチルスルホニル、スルファモイル、又はブチルオキシである。
【００６８】
別の態様において、本発明は、ｐが１であってＲ５が水素である、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。この態様の１つの側面において、Ｒ６は、シアノ、ブロモ、メチルスルホニル、スルファモイル、又はブチルオキシである。
【００６９】
別の態様において、本発明は、ｐが２である、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。この態様の１つの側面において、Ｒ６は、それぞれの出現について、シアノ、ブロモ、メチルスルホニル、スルファモイル、及びブチルオキシより独立して選択される。
【００７０】
別の態様において、本発明は、ｐが３である、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。この態様の１つの側面において、Ｒ６は、それぞれの出現について、シアノ、ブロモ、メチルスルホニル、スルファモイル、及びブチルオキシより独立して選択される。
【００７１】
特別な態様において、本発明は：
ＸがＣＨであり；
Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−であり；
環Ｂは、ピリジニルであり；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、チアゾリルであり；ここで該チアゾリルは、炭素上で１以上のＲ１０によって置換されていてもよい；
Ｒ５は、１，３，４−オキサジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、２−オキソ−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、及びモルホリニルからなる群より選択され；ここで該１，３，４−オキサジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、２−オキソ−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、及びモルホリニルは、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ１４で置換されていてもよく；そしてここで１Ｈ−テトラゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、モルホリニル、又は１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルの−ＮＨ−部分は、メチルによって置換されていてもよい；
Ｒ１０は、トリフルオロメチルピリジニル、フェニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾリルであり；
ｍは、０であり；そして
ｐは、０である、上記に引用したような構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
【００７２】
特別な態様において、本発明は：
ＸがＣＨであり；
Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−であり；
環Ｂは、ピリジニルであり；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、ピリジニルであり；
Ｒ５は、１，３，４−オキサジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、２−オキソ−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、及びモルホリニルからなる群より選択され；ここで該１，３，４−オキサジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、２−オキソ−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、及びモルホリニルは、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ１４で置換されていてもよく；そしてここで該１Ｈ−テトラゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、モルホリニル、又は１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルの−ＮＨ−部分は、メチルによって置換されていてもよい；
ｍは、０であり；そして
ｐは、０である、上記に引用したような構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
【００７３】
特別な態様において、本発明は：
ＸがＣＨであり；
Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−であり；
環Ｂは、ピリジニルであり；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、ピリジニルであり；
Ｒ５は、５−ヒドロキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルからなる群より選択され；
ｍは、０であり；そして
ｐは、０である、上記に引用したような構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
【００７４】
特別な態様において、本発明は：
ＸがＣＨであり；
Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−であり；
環Ｂは、ピリジニルであり；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ５は、１，３，４−オキサジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、２−オキソ−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、及びモルホリニルからなる群より選択され；ここで該１，３，４−オキサジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、２−オキソ−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、及びモルホリニルは、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ１４で置換されていてもよく；そしてここで該１Ｈ−テトラゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、モルホリニル、又は１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルの−ＮＨ−部分は、メチルによって置換されていてもよい；
ｍは、０であり；そして
ｐは、０である、上記に引用したような構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
【００７５】
特別な態様において、本発明は：
ＸがＣＨであり；
Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−であり；
環Ｂは、ピリジニルであり；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ５は、５−ヒドロキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルからなる群より選択され；
ｍは、０であり；そして
ｐは、０である、上記に引用したような構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
【００７６】
特別な態様において、本発明は：
ＸがＣＨであり；
Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−であり；
環Ｂは、ピリジニルであり；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、トリメチルシリルであり；
Ｒ５は、１，３，４−オキサジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、２−オキソ−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、及びモルホリニルからなる群より選択され；ここで該１，３，４−オキサジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、２−オキソ−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、及びモルホリニルは、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ１４で置換されていてもよく；そしてここで該１Ｈ−テトラゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、モルホリニル、又は１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルの−ＮＨ−部分は、メチルによって置換されていてもよい；
ｍは、０であり；そして
ｐは、０である、上記に引用したような構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
【００７７】
特別な態様において、本発明は：
ＸがＣＨであり；
Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−であり；
環Ｂは、ピリジニルであり；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、トリメチルシリルであり；
Ｒ５は、５−ヒドロキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルからなる群より選択され；
ｍは、０であり；そして
ｐは、０である、上記に引用したような構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
【００７８】
特別な態様において、本発明は：
ＸがＣＨであり；
Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−であり；
環Ｂは、ピリジニルであり；
ｐは、１であり；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、チアゾリルであり；ここで該チアゾリルは、炭素上で１以上のＲ１０によって置換されていてもよい；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、スルファモイル、メシル、シアノ、又はハロであり；
Ｒ１０は、トリフルオロメチルピリジニル、フェニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾリルであり；そして
ｍは、０である、上記に引用したような構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
【００７９】
特別な態様において、本発明は：
ＸがＣＨであり；
Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−であり；
環Ｂは、ピリジニル、キノキサリニル、又は５，６−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン−４，７−ジオンであり；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、チアゾリルであり；ここで該チアゾリルは、炭素上で１以上のＲ１０によって置換されていてもよい；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ１０は、トリフルオロメチルピリジニル、フェニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾリルであり；
ｍは、０であり；そして
ｐは、０である、上記に引用したような構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
【００８０】
本発明の特別な化合物は、「実施例」の化合物とその医薬的に許容される塩であり、そのいずれも本発明のさらに独立した側面を提供する。
別の態様において、本発明は、医薬的に許容される賦形剤又は担体と式（Ｉ）によって表される化合物又はその医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００８１】
さらなる側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を製造するための方法を提供し、ここで以下のスキーム中の可変基は、他に特定されなければ、式（Ｉ）に定義される通りである。一般に、本発明の化合物は、スキームＩ及びＩＩに示すように、ボロン酸エステル誘導体（ｉ）又は（ｖ）とハロ又はトリフレート誘導体（ｉｉ）又は（ｉｖ）のパラジウム触媒化 Suzuki カップリング反応に Heck 反応又は Sonogashira 反応を続けて、（それぞれ）アルケニルリンカー又はアルキニルリンカーとＲ３基（スキームＩＩＩ、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）を参照のこと）を付加することによって製造することができる。典型的には、Suzuki カップリング反応は、Ｃｓ２ＣＯ３のような塩基の存在下に加熱して行う。式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）は、水素ガスのような水素源と、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、又はニッケル触媒のような金属触媒を使用して水素化して、アルキレン連結Ｒ３基（スキームＩＩＩ、式（Ｉｃ））を有する、本発明の化合物を生成することができる。スキームＩＩＩは、Suzuki カップリング反応の後でアルケニレン及びアルキニレンリンカーを付加するHeck 又は Sonogahira 反応を示すが、この反応は、代わりの順序でも実施することができる。
【００８２】
【化３】
2011522030.tif 000005
【００８３】
【化４】
2011522030.tif 000006
【００８４】
【化５】
2011522030.tif 000007
【００８５】
ボロン酸エステル誘導体は、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウムの有機溶媒中の存在下に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）のような二ホウ素化合物とともにハロ誘導体を加熱することによって製造することができる。
【００８６】
本発明の化合物の尿素部分は、イソシアネート誘導体より、Suzuki カップリング反応の前（スキームＩ及びＩＩに示すように）又は後、又はアミン誘導体からの−Ｌ−Ｒ３の付加の前又は後のいずれかで製造することができる。この Suzuki カップリング反応又は−Ｌ−Ｒ３の付加を尿素の形成の前に実施するならば、このアミンは、アミン保護基で保護する。尿素誘導体を生成するとき、イソシアネート誘導体（ｖｉｉ）は、スキームＩＶに示すように、典型的には有機溶媒中でアミン誘導体（ｖｉ）と組み合わせて、加熱する。この溶媒は、水性、有機性、又は水混和性有機溶媒及び水の混合物であり得る。
【００８７】
【化６】
2011522030.tif 000008
【００８８】
一般に、Ｒ５がヘテロシクリルであるとき、スキームＩ及びＩＩに示すものに類似した Suzuki カップリング反応によってそれを付加することができる。Ｒ５は、環Ｂを環Ａへカップリングさせる前又は後、又は−Ｌ−Ｒ３の付加の前又は後のいずれでも環Ｂへカップリングさせることができる。
【００８９】
あるいは、Ｒ５がヘテロシクリルであるとき、それは、エステル誘導体より、環Ｂの環Ａへのカップリングの前又は後のいずれでも製造することができる。例えば、Ｒ５がチアゾリル基であるとき、アンモニアのアルコール溶液でエステル誘導体（ｉｘ）を処理することによって、それをアミド（ｘ）へ変換することができる。次いで、このアミド誘導体（ｘ）は、このアミドを Lawessons 試薬で処理することによって、チオアミド（ｘｉ）へ変換することができる。次いで、このチオアミド（ｘｉ）をα−ハロ−ケトン又はα−ハロ−アルデヒド（ｘｉｉ）とともに加熱して、トリフルオロ酢酸のような酸での処理を続けて、チアゾール（ｘｉｉ）を生成する（スキームＶを参照のこと）。スキームＶでは、環Ａを環Ｂへ付加する Suzuki カップリング反応の前にチアゾール環を製造するが、それは、エステル誘導体のカップリング反応の後でも製造することができる。同様に、Ｒ５チアゾール環は、Ｒ３−Ｌ−の環Ａへの付加の前又は後のいずれでも製造することができる。
【００９０】
【化７】
2011522030.tif 000009
【００９１】
Ｒ５がテトラゾリルであるとき、それは、スキームＶＩに示すように、シアノ誘導体を溶媒中でアジ化ナトリウム及び塩化アンモニウムとともに加熱することによって製造することができる。Ｒ５テトラゾリル基は、スキームＶＩに示す反応によって、環Ｂの環Ａへのカップリングの前又は後、又はＲ３−Ｌ−の付加の前又は後のいずれでも製造することができる。
【００９２】
【化８】
2011522030.tif 000010
【００９３】
Ｒ５が１，３，４−オキサジアゾリル基であるとき、それは、エステル誘導体（ｘｖｉ）より、該エステルを塩基で処理してカルボン酸（ｘｖｉｉ）を生成することによって製造することができる。次いで、このカルボン酸（ｘｖｉｉ）を、アミドカップリング試薬、ＨＡＴＵの存在下にヒドラジド誘導体（ｘｖｉｉｉ）へカップリングさせて、ジヒドラジド誘導体（ｘｉｘ）を生成する。次いで、スキームＶＩＩに示すように、このジヒドラジド（ｘｉｘ）を過剰量の非プロトン性塩基の存在下に非プロトン性有機溶媒中のトリフェニルホスフィンで処理して、Ｒ５基が１，３，４−オキサジアゾリルである本発明の化合物（ｘｘ）を生成する。Ｒ５の１，３，４−オキサジアゾリル基は、スキームＶＩＩに示す反応によって、環Ｂの環Ａへのカップリングの前又は後、又はＲ３−Ｌ−の付加の前又は後のいずれでも製造することができる。
【００９４】
【化９】
2011522030.tif 000011
【００９５】
Ｒ５が１，３，４−チアジアゾリル基であるとき、それは、ジヒドラジド誘導体（ｘｉｘ）より製造することができる（このジヒドラジド誘導体の製造についてはスキームＶＩＩを参照のこと）。スキームＶＩＩＩに示すように、このジヒドラジド誘導体（ｘｉｘ）を有機溶媒中に五硫化二リン及びヘキサメチルジシロキサンとともに加熱して、Ｒ５：１，３，４−チアジアゾリル基を有する本発明の化合物（ｘｘｉ）を生成する。Ｒ５の１，３，４−チアジアゾリル基は、スキームＶＩＩＩに示す反応によって、環Ｂの環Ａへのカップリングの前又は後、又は−Ｌ−Ｒ３の付加の前又は後のいずれでも製造することができる。
【００９６】
【化１０】
2011522030.tif 000012
【００９７】
Ｒ５が２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル又は２−チオキソ−１，３，４−オキサジアゾリル基であるとき、それは、カルボン酸（ｘｖｉｉ）より製造することができる（このカルボン酸誘導体の製造についてはスキームＶＩＩを参照のこと）。カルボン酸誘導体（ｘｖｉｉ）をアルコール中のヒドラジン水和物とともに加熱して、ヒドラジド誘導体（ｘｘｉｉ）を生成する。次いで、スキームＩＸに示すように、このヒドラジド誘導体（ｘｘｉｉ）を非プロトン性溶媒中の非プロトン性塩基の存在下にカルボニルジイミダゾール又はジ（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタンチオン（ｘｘｉｉｉ）と反応させて、Ｒ５：２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル又は２−チオキソ−１，３，４−オキサジアゾリル基を有する本発明の化合物（ｘｘｉｖ）を生成する。Ｒ５の２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル又は２−チオキソ−１，３，４−オキサジアゾリル基は、スキームＩＸに示す反応によって、環Ｂの環Ａへのカップリングの前又は後、又は−Ｌ−Ｒ３の付加の前又は後のいずれでも製造することができる。
【００９８】
【化１１】
2011522030.tif 000013
【００９９】
Ｒ５が１，２，４−トリアゾリル基であるとき、それは、アミド誘導体（ｘｘｖ）より、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシ−エタン（ｘｘｖｉ）中でそれを加熱することによって化合物（ｘｘｖｉｉ）を生成して製造することができる。次いで、スキームＸに示すように、化合物（ｘｘｖｉｉ）を酢酸中のアセトヒドラジドとともに加熱して、Ｒ５：１，２，４−トリアゾリル基を有する本発明の化合物（ｘｘｖｉｉｉ）を生成する。Ｒ５の１，２，４−トリアゾリル基は、スキームＸに示す反応によって、環Ｂの環Ａへのカップリングの前又は後、又は−Ｌ−Ｒ３の付加の前又は後のいずれでも製造することができる。
【０１００】
スキームＸに示すように、Ｒ５が１，２，４−オキサジアゾリル基であるとき、それは、（ｘｘｖｉｉ）より、水酸化ナトリウムのジオキサン中７０％酢酸溶液において（ｘｘｖｉｉ）を塩酸ヒドロキシルアミンとともに加熱することによって、Ｒ５が１，２，４−オキサジアゾリル基である本発明の化合物（ｘｘｉｘ）を生成して製造することができる。Ｒ５の１，２，４−オキサジアゾリル基は、スキームＸに示す反応によって、環Ｂの環Ａへのカップリングの前又は後、又は−Ｌ−Ｒ３の付加の前又は後のいずれでも製造することができる。
【０１０１】
【化１２】
2011522030.tif 000014
【０１０２】
Ｒ５がイミダゾリル基であるとき、それは、シアノ誘導体（ｘｉｖ）より、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液においてこのシアノ誘導体（ｘｉｖ）を室温で数時間撹拌することによって製造することができる。次いで、スキームＸＩに示すように、この溶液へ１，１−ジメトキシ−２−アミノエタン（ｘｘｘ）を加えてそれを加熱して、Ｒ５がイミダゾリル基である本発明の化合物（ｘｘｘｉ）を得る。Ｒ５のイミダゾリル基は、スキームＸＩに示す反応によって、環Ｂの環Ａへのカップリングの前又は後、又は−Ｌ−Ｒ３の付加の前又は後のいずれでも製造することができる。
【０１０３】
【化１３】
2011522030.tif 000015
【０１０４】
医薬的に許容される塩の生成は、標準技術を使用する通常の有機化学者の技量内にある。
本発明の化合物中の様々な環置換基のあるものは、上記に述べた方法に先立って、又はそのすぐ後で、標準の芳香族置換反応により導入しても、慣用の官能基修飾により生成してもよく、それ自体が本発明の方法の側面に含まれると理解されよう。そのような環置換基を導入するために使用される試薬は、市販されているか、又は当該技術分野で知られた方法により作製する。
【０１０５】
置換基の環への導入により、式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換してよい。そのような反応及び修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、置換基の酸化、置換基のエステル化、置換基のアミド化、ヘテロアリール環の形成が含まれる。そのような手順の試薬及び反応条件は、化学の技術分野でよく知られている。芳香族置換反応の特別な例には、アルコキシドの導入、ジアゾ化反応に続くチオール基、アルコール基、ハロゲン基の導入が含まれる。修飾の例には、アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【０１０６】
熟練した有機化学者は、上記の参考文献とその中の付帯の実施例、そして本明細書の実施例に含まれて参考になる情報を使用及び採用して、必要な出発材料と生成物を入手することができよう。市販されていなければ、上記に記載のような手順に必要な出発材料は、標準の有機化学技術、既知の構造的に似た化合物の合成に類似した技術、又は上記に記載の手順又は実施例に記載の手順に類似している技術より選択される手順によって作製してよい。上記に記載のような合成法の出発材料の多くは、市販されている、及び／又は科学文献に広く報告されている、又は科学文献に報告された方法の適用を使用して、市販の化合物より作製することができることが注目される。読者には、反応条件及び試薬に関する一般ガイダンスとして「先端有機化学（Advanced Organic Chemistry）第４版」Jerry March 著、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ出版（1992）がさらに参考になる。
【０１０７】
本明細書に述べた反応の中には、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である／望ましい場合があることも理解されよう。保護化が必要であるか又は望ましい事例は、そのような保護化に適した方法と同様に、当業者に知られている。標準法に従って、慣用の保護基を使用してよい（例示については、T. M. Greene「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1991）を参照のこと）。
【０１０８】
ヒドロキシ基に適した保護基の例は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、トリメチルシリルのようなシリル基、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、トリメチルシリルのようなシリル基は、例えば、フッ化物によるか又は酸水溶液によって外してよく；又は、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒の存在下の水素化により外してよい。
【０１０９】
アミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により外してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばｔｒｉｓ（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理により外してよい。一級アミノ基に適した代用の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン又は２−ヒドロキシエチルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により外してよい。
【０１１０】
カルボキシ基に適した保護基は、例えば、エステル化基（例えばメチル又はエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって外してよい）、又は例えばｔ−ブチル基（例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により外してよい）、又は、例えばベンジル基（例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により外してよい）、又は、例えばアリル基（例えば、酢酸パラジウムのようなパラジウム触媒の使用によって外してよい）である。
【０１１１】
保護基は、化学の技術分野でよく知られた慣用の技術を使用して、合成中のどの簡便な段階で外してもよく、また、それらは、後の反応工程又は後処理の間に外してもよい。
本発明の化合物の光学活性型が求められる場合、それは、光学活性の出発材料（例えば、好適な反応工程の不斉誘導により生成する）を使用して上記手順の１つを行うことによるか、又は標準手順を使用して化合物又は中間体のラセミ型を分割することによるか、又はジアステレオ異性体（生成される場合）のクロマトグラフィー分離により入手してよい。光学活性化合物及び／又は中間体の製造には、酵素技術が有用な場合もある。
【０１１２】
同様に、本発明の化合物の純粋な位置異性体が求められる場合、それは、純粋な位置異性体を出発材料として使用して上記の手順の１つを行うことによるか、又は標準手順を使用する位置異性体又は中間体の混合物の分割によって入手してよい。
【０１１３】
酵素力価試験法
大腸菌（E.coli）ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼ阻害活性：化合物について、モリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーンをベースとするリン酸検出アッセイ（Lanzetta, P. A., L. J. Alvarez, P. S. Reinach, and O. A. Candia, 1979, 100: 95-97）を使用して、大腸菌ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼ活性の阻害を試験することができる。アッセイは、マルチウェルプレートにおいて、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．５）、７５ｍＭ酢酸アンモニウム、８．０ｍＭ塩化マグネシウム、０．５ｍＭエチレンジアミン四酢酸、５％グリセロール、１ｍＭ  １，４−ジチオ−ＤＬ−スレイトール、２００ｎＭウシ血清アルブミン、１．６μｇ／ｍｌ剪断サケ精子ＤＮＡ、４００ｐＭ  大腸菌ＧｙｒＡ、４００ｐＭ  大腸菌ＧｙｒＢ、２５０μＭ  ＡＴＰ、及び化合物をジメチルスルホキシド中に含有する３０μｌ反応物において実施することができる。１．２ｍＭマラカイトグリーン塩酸塩、８．５ｍＭモリブデン酸アンモニウム四水和物、及び１Ｍ塩酸を含有する３０μｌのモリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーン検出試薬で反応物を冷ますことができる。プレートを吸光度プレートリーダーにおいて６５０ｎｍで読み取ることができて、ジメチルスルホキシド（２％）含有反応物を０％阻害として、そしてＥＤＴＡ含有（２．４μＭ）反応物を１００％阻害対照として使用して、阻害百分率の値を算出する。１０種の異なる化合物濃度の存在下に実施する反応より、各化合物の化合物力価のＩＣ５０測定値を定量することができる。
【０１１４】
大腸菌トポイソメラーゼＩＶ  ＡＴＰアーゼ阻害活性：化合物について、先の３０μｌ反応物が以下：２０ｍＭ  ＴＲＩＳ緩衝液（ｐＨ８）、５０ｍＭ酢酸アンモニウム、８ｍＭ塩化マグネシウム、５％グリセロール、５ｍＭ  １，４−ジチオ−ＤＬ−スレイトール、０．００５％  Ｂｒｉｊ−３５、５μｇ／ｍｌ剪断サケ精子ＤＮＡ、５００ｐＭ  大腸菌ＰａｒＣ、５００ｐＭ  大腸菌ＰａｒＥ、１６０μＭ  ＡＴＰ、及び化合物をジメチルスルホキシド中に含有すること以外は、大腸菌ＧｙｒＢについて上記に記載したようにして、大腸菌トポイソメラーゼＩＶ  ＡＴＰアーゼ活性の阻害を試験することができる。１０種の異なる化合物濃度の存在下に実施する反応より、各化合物の化合物力価のＩＣ５０測定値を定量することができる。
【０１１５】
実施例１の化合物について、大腸菌ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼ及び大腸菌トポイソメラーゼＩＶ  ＡＴＰアーゼの阻害を測定するための、上記に記載のアッセイに実質的に類似したアッセイにおいて試験して、両方のアッセイにおいて２００μＭ未満のＩＣ５０値を得た。
【０１１６】
S. aureus（黄色ブドウ球菌）ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼ阻害活性：化合物について、モリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーンをベースとするリン酸検出アッセイ（Lanzetta, P. A., L. J. Alvarez, P. S. Reinach, and O. A. Candia, 1979, 100: 95-97）を使用して、S. aureus ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼ活性の阻害を試験することができる。アッセイは、マルチウェルプレートにおいて、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．５）、７５ｍＭ酢酸アンモニウム、８．０ｍＭ塩化マグネシウム、０．５ｍＭエチレンジアミン四酢酸、５％グリセロール、１．０ｍＭ  １，４−ジチオ−ＤＬ−スレイトール、２００ｎＭウシ血清アルブミン、１．０μｇ／ｍｌ剪断サケ精子ＤＮＡ、２５０ｐＭ  大腸菌ＧｙｒＡ、２５０ｐＭ  S. aureus ＧｙｒＢ、２５０μＭ  ＡＴＰ、及び化合物をジメチルスルホキシド中に含有する３０μｌ反応物において実施することができる。１．２ｍＭマラカイトグリーン塩酸塩、８．５ｍＭモリブデン酸アンモニウム四水和物、及び１Ｍ塩酸を含有する３０μｌのモリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーン検出試薬で反応物を冷ますことができる。プレートを吸光度プレートリーダーにおいて６５０ｎｍで読み取ることができて、ジメチルスルホキシド（２％）含有反応物を０％阻害として、そしてＥＤＴＡ含有（２．４μＭ）反応物を１００％阻害対照として使用して、阻害百分率の値を算出することができる。１０種の異なる化合物濃度の存在下に実施する反応より、各化合物の化合物力価のＩＣ５０測定値を定量することができる。
【０１１７】
実施例１の化合物について、S. aureus ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼの阻害を測定するための、上記に記載のアッセイに実質的に類似したアッセイにおいて試験して、１μＭの化合物濃度で、１０２％の S. aureus ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼの阻害百分率を有することを見出した。
【０１１８】
細菌感受性試験法
化合物について、液体培地中の感受性試験によって抗微生物活性を試験することができる。化合物をジメチルスルホキシドに溶かして、１０回の倍々希釈液において、感受性アッセイで試験してよい。アッセイに使用する微生物を好適な寒天培地上で一晩増殖させてから、その微生物の増殖に適した液体培地に懸濁してよい。この懸濁液は、０．５マクファーランド（McFarland）であり得て、同じ液体培地でさらに１０倍希釈して、最終の微生物懸濁液を１００μＬで調製することができる。プレートを適正な条件下に３７℃で２４時間インキュベートしてから読み取ることができる。増殖を８０％以上抑制することが可能な最低の薬物濃度として最小阻止濃度（ＭＩＣ）を決定してよい。
【０１１９】
上記と同等のアッセイにおいて、実施例１は、Streptococcus pneumoniae（肺炎連鎖球菌）に対して０．２μＭのＭＩＣを有した。
本発明のさらなる特徴により、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ヒト又は動物の身体の療法による治療の方法における使用に提供する。
【０１２０】
１つの態様において、本発明は、細菌感染症をヒトのような動物において治療する方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）のあらゆる化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を該動物又はヒトへ投与することを含んでなる。
【０１２１】
我々は、本発明の化合物が細菌のＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶを阻害して、それ故に、その抗菌効果が興味深いことを見出した。本発明の１つの側面において、本発明の化合物は、細菌ＤＮＡジャイレースを阻害して、それ故にその抗菌効果が興味深い。本発明の１つの側面において、本発明の化合物は、トポイソメラーゼＩＶを阻害して、それ故にその抗菌効果が興味深い。本発明の１つの側面において、本発明の化合物は、ＤＮＡジャイレースとトポイソメラーゼＩＶをともに阻害して、それ故にその抗菌効果が興味深い。このように、本発明の化合物は、細菌感染症を治療又は予防するのに有用である。
【０１２２】
本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Acinetobacterbaumanii（アシネトバクター・バウマニ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Acinetobacterhaemolyticus（アシネトバクター・ヘモリティカス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Acinetobacter junii（アシネトバクター・ジュニイ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Acinetobacterjohnsonii（アシネトバクター・ジョンソニイ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Acinetobacter lwoffi（アシネトバクター・ルオフィイ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Bacteroides bivius（バクテロイデス・ビビウス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Bacteroides fragilis（バクテロイデス・フラギリス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Burkholderia cepacia（バークホルデリア・セパシア）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Campylobacter jejuni（カンピロバクター・イェユニ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Chlamydia pneumoniae（クラミジア・ニューモニエ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Chlamydia urealyticus（クラミジア・ウレアリティカス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Chlamydophila pneumoniae（クラミドフィラ・ニューモニエ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Clostridium difficile（クロストリジウム・ディフィシル）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Enterobacter aerogenes（エンテロバクター・エロゲネス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Enterobacter cloacae（エンテロバクター・クロアカエ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Enterococcus faecalis（エンテロコッカス・フェカーリス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Enterococcus faecium（エンテロコッカス・フェシウム）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Escherichia coli（大腸菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Gardnerella vaginalis（ガルドネレラ・バジナリス）によって引き起こされる感染症を意味��る。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Haemophilus parainfluenzae（パラインフルエンザ菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Haemophilus influenzae（インフルエンザ菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Helicobacter pylori（ヘリコバクター・ピロリ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Klebsiella pneumoniae（クレブシエラ・ニューモニエ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Legionella pneumophila（レジオネラ・ニューモフィラ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Moraxella catarrhalis（モラクセラ・カタラーリス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Morganella morganii（モルガネラ・モルガニイ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Mycoplasma pneumoniae（肺炎マイコプラズマ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Neisseria gonorrhoeae（淋菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、ペニシリン感受性肺炎連鎖球菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Peptostreptococcus magnus（ペプトストレプトコッカス・マグナス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Peptostreptococcus micros（ペプトストレプトコッカス・ミクロス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Peptostreptococcus anaerobius（ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Peptostreptococcus asaccharolyticus（ペプトストレプトコッカス・アサッカロリティカス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Peptostreptococcus prevotii（ペプトストレプトコッカス・プレボティ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Peptostreptococcus tetradius（ペプトストレプトコッカス・テトラディウス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発���の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Peptostreptococcus vaginalis（ペプトストレプトコッカス・バジナリス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Proteus mirabilis（プロテウス・ミラビリス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Pseudomonas aeruginosa（緑膿菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、キノロン耐性黄色ブドウ球菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、キノロン耐性表皮ブドウ球菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Salmonella typhi（チフス菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Salmonella paratyphi（パラチフス菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Salmonella enteritidis（腸炎菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Salmonella typhimurium（ネズミチフス菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Serratia marcescens（セラチア・マルケセンス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Staphylococcus aureus（黄色ブドウ球菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Staphylococcusepidermidis（表皮ブドウ球菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Staphylococcus saprophyticus（腐生ブドウ球菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Streptoccocus agalactiae（ストレプトコッカス・アガラクチエ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Streptococcus pneumoniae（肺炎連鎖球菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Streptococcus pyogenes（化膿連鎖球菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Stenotrophomonas maltophilia（ステノトロホモナス・マルトフィリア）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Ureaplasma urealyticum（ウレアプラズマ・ウレアリチカム）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウムによって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェカーリスによって引き起こされる感染症を意味す���。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、バンコマイシン耐性表皮ブドウ球菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Mycobacterium tuberculosis（結核菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Clostridium perfringens（クロストリジウム・ペルフリンゲンス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Klebsiella oxytoca（クレブシエラ・オキシトカ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Neisseria miningitidis（髄膜炎菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、フソバクテリウム属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、ペプトコッカス属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Proteus vulgaris（プロテウス・ブルガーリス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（Staphylococcus lugdunensis（スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス）、Staphylococcus capitis（スタフィロコッカス・キャピティス）、Staphylococcus hominis（スタフィロコッカス・ホミニス）、及び Staphylococcus saprophyticus（スタフィロコッカス・サプロフィティカス）が含まれる）によって引き起こされる感染症を意味する。
【０１２３】
本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、アシネトバクター属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、バクテロイデス属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、バークホルデリア属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、カンピロバクター属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、クラミジア属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、クラミドフィラ属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、クロストリジウム属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、エンテロバクター属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、エンテロコッカス属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、エシェリヒア属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、ガルドネレラ属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、ヘモフィルス属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、ヘリコバクター属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、クレブシエラ属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、レジオネラ属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、モラクセラ属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、モルガネラ属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、マイコプラズマ属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、ナイセリア属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、ペプトストレプトコッカス属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、プロテウス属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、シュードモナス属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、サルモネラ属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、セラチア属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、スタフィロコッカス属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、ストレプトコッカス属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、ステノトロホモナス属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、ウレアプラズマ属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、好気性菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、偏性嫌気性菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、通性嫌気性菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、グラム陽性菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、グラム陰性菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、グラム不定菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、非定型呼吸器病原体によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Enterics（腸内細菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、シゲラ属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、シトロバクター属によって引き起こされる感染症を意味する。
【０１２４】
本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、婦人科系感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、気道感染症（ＲＴＩ）を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、性的伝染病を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、尿路感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、慢性気管支炎の急性増悪（ＡＣＥＢ）を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、急性中耳炎を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、急性副鼻腔炎を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、カテーテル関連敗血症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、軟性下疳を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、クラミジアを意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、市中肺炎（ＣＡＰ）を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、複雑性皮膚及び皮膚構造感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、単純性皮膚及び皮膚構造感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、心内膜炎を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、有熱性好中球減少症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、淋菌性子宮頚管炎を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、淋菌性尿道炎を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、院内肺炎（ＨＡＰ）を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、骨髄炎を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、敗血症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、梅毒を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、人工呼吸器関連肺炎を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、腹腔内感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、淋病を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、髄膜炎を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、破傷風を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、結核を意味する。
【０１２５】
１つの態様において、本発明の化合物は、限定されないが、市中肺炎、院内肺炎、皮膚及び皮膚構造の感染症、慢性気管支炎の急性増悪、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、及び、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌、及びバンコマイシン耐性腸球菌のような薬剤耐性菌により引き起こされる感染症が含まれる細菌感染症を治療するのに有用であると期待される。
【０１２６】
本発明のさらなる特徴により、抗菌効果を産生するような治療を必要とする、ヒトのような温血動物においてそれを産生するための方法を提供し、該方法は、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１２７】
本発明のさらなる特徴により、細菌のＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害のような治療を必要とする、ヒトのような温血動物におけるその阻害の方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１２８】
本発明のさらなる特徴により、細菌感染症の治療を必要とする、ヒトのような温血動物においてそれを治療する方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１２９】
本発明のさらなる特徴により、市中肺炎、院内肺炎、皮膚及び皮膚構造の感染症、慢性気管支炎の急性増悪、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、及び、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌、及びバンコマイシン耐性腸球菌のような薬剤耐性菌により引き起こされる感染症より選択される細菌感染症の治療を必要とする、ヒトのような温血動物においてそれを治療する方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１３０】
本発明のさらなる特徴は、医薬品としての使用のための、式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩である。好適には、医薬品は、抗菌剤である。
本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗菌効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０１３１】
本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における細菌のＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０１３２】
このように、本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０１３３】
このように、本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における、市中肺炎、院内肺炎、皮膚及び皮膚構造の感染症、慢性気管支炎の急性増悪、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、及び、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌、及びバンコマイシン耐性腸球菌のような薬剤耐性菌により引き起こされる感染症より選択される細菌感染症の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０１３４】
本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物における抗菌効果の産生における使用に提供する。
本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物における細菌のＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害における使用に提供する。
【０１３５】
このように、本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物における細菌感染症の治療における使用に提供する。
このように、本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ヒトのような温血動物における、市中肺炎、院内肺炎、皮膚及び皮膚構造の感染症、慢性気管支炎の急性増悪、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、及び、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌、及びバンコマイシン耐性腸球菌のような薬剤耐性菌により引き起こされる感染症より選択される細菌感染症の治療における使用に提供する。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩（以下、医薬組成物に関する本節において、「本発明の化合物」）をヒトが含まれる哺乳動物の療法（予防が含まれる）治療に、特に感染症を治療するのに使用するために、それは、標準の製剤実践に従って、医薬組成物として通常製剤化される。
【０１３７】
故に、別の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に含む医薬組成物をヒトのような温血動物において抗菌効果を産生することの使用に提供する。
【０１３８】
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に含む医薬組成物をヒトのような温血動物における細菌のＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害における使用に提供する。
【０１３９】
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に含む医薬組成物をヒトのような温血動物における細菌感染症の治療における使用に提供する。
【０１４０】
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に含む医薬組成物を、ヒトのような温血動物における、市中肺炎、院内肺炎、皮膚及び皮膚構造の感染症、慢性気管支炎の急性増悪、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、及び、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌、及びバンコマイシン耐性腸球菌のような薬剤耐性菌により引き起こされる感染症より選択される細菌感染症の治療における使用に提供する。
【０１４１】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、トローチ剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤として）、吸入による投与に（例えば、微細化散剤又は液体エアゾール剤として）、通気による投与に（例えば、微細化散剤として）、又は非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内へ投薬する無菌の水性又は油性の溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として）適した形態であってよい。
【０１４２】
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用する慣用の手順により入手してよい。このように、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、香味剤、及び／又は保存剤を含有してよい。
【０１４３】
錠剤製剤に適した医薬的に許容される賦形剤には、例えば、乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性希釈剤；コーンスターチ又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤、及び、アスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。錠剤製剤は、被覆しなくても、有効成分の胃腸管内での崩壊と後続の吸収を変化させる、又はその安定性及び／又は外観を改善するために被覆してもよく、いずれの場合でも、当該技術分野でよく知られている慣用のコーティング剤及び手順を使用する。
【０１４４】
経口使用の組成物は、不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと有効成分を混合する硬ゼラチンカプセル剤の形態であっても、水又は落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油のようなオイルと有効成分を混合する軟ゼラチンカプセル剤の形態であってもよい。
【０１４５】
一般に、水性懸濁液剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムのような１以上の懸濁剤；レシチン、又は脂肪酸と酸化アルキレンの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、又は長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、又は、長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物より誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートのような分散剤又は湿潤剤と一緒に、微細粉末の形態で有効成分を含有する。水性懸濁液剤はまた、１以上の保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような）、抗酸化剤（アスコルビン酸のような）、着色剤、香味剤、及び／又は甘味剤（ショ糖、サッカリン又はアスパルテームのような）を含有してよい。
【０１４６】
油性懸濁液剤は、植物油（落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような）又は鉱油（流動パラフィンのような）に有効成分を懸濁することによって製剤化してよい。油性懸濁液剤はまた、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールのような濃化剤も含有してよい。口当たりのよい経口調製物を提供するために、上記に示したような甘味剤と香味剤を加えてよい。上記組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存してよい。
【０１４７】
水の添加による水性懸濁液剤の調製に適した分散性の散剤及び顆粒剤は、一般に、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１以上の保存剤と一緒に有効成分を含有する。好適な分散又は湿潤剤と懸濁剤は、すでに上記のものにより例示されている。甘味剤、香味剤、及び着色剤のような追加の賦形剤も存在してよい。
【０１４８】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、オリーブ油又は落花生油のような植物油、又は例えば流動パラフィンのような鉱油、又はこれらのいずれかの混合物であってよい。好適な乳化剤は、例えば、アカシアゴムやトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、大豆、レシチンのような天然に存在するホスファチド、脂肪酸及び無水へキシトールより誘導されるエステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような、酸化エチレンと前記部分エステルの縮合生成物であってよい。乳剤は、甘味剤、香味剤、及び保存剤も含有してよい。
【０１４９】
シロップ剤とエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はショ糖のような甘味剤とともに製剤化してよく、粘滑剤、保存剤、香味剤及び／又は着色剤も含有してよい。
【０１５０】
本医薬組成物はまた、無菌で注射可能な水性又は油性懸濁液剤の形態であってよく、これは、上記に示した、１以上の適正な分散又は湿潤剤と懸濁剤を使用する既知の手順に従って製剤化してよい。無菌の注射可能な調製物はまた、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液剤又は懸濁液剤、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液剤であってよい。
【０１５１】
吸入による投与用の組成物は、微細固形物を含有するエアゾール剤か又は液体の小滴として有効成分を調合するように配置された慣用の加圧エアゾール剤の形態であってよい。揮発性フッ素化炭化水素又は炭化水素のような慣用のエアゾール推進剤を使用してよく、エアゾールデバイスは、簡便には、目盛り量の有効成分を調合するように配置される。
【０１５２】
製剤に関するさらなる情報について、読者には、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」（Corwin Hansch; 編集長）ペルガモンプレス（1990）の第５巻、２５．２章が参考になる。
【０１５３】
１以上の賦形剤と組み合わせて単一の剤形をもたらす有効成分の量は、治療される宿主と特別な投与経路に依存して必然的に変化するものである。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、一般に、例えば、０．５ｍｇ〜２ｇの活性剤を含有し、組成物全体の約５〜約９８重量パーセントを変動し得る適正で簡便な量の賦形剤と複合される。単位剤形は、一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含有する。投与経路と投与方式に関するさらなる情報について、読者には、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」（Corwin Hansch; 編集長）ペルガモンプレス（1990）の第５巻、２５．３章が参考になる。
【０１５４】
本明細書に記載の本発明の化合物は、単独療法として適用しても、本発明の化合物に加えて、１以上の他の物質及び／又は治療薬を伴ってもよい。このような併用治療は、この治療の個別成分の同時、連続、又は分離投与によって達成することができる。投与が連続的又は分離的である場合、第二成分を投与するときの遅れは、この組合せの有益な効果を失わせるほどであってはならない。好適な群及び物質は、以下の１以上より選択することができる：
ｉ）他の抗菌剤、例えば、マクロライド（例、エリスロマイシン、アジスロマイシン、又はクラリスロマイシン）；キノロン（例、シプロフロキサシン又はレボフロキサシン）；β−ラクラム（例、ペニシリン、アモキシシリン、又はピペラシリン）；セファロスポリン（例、セフトリアキソン又はセフタジジム）；カルバペネム（例、メロペネム又はイミペネム、等）；アミノグリコシド（例、ゲンタマイシン又はトブラマイシン）；又はオキサゾリジノン；及び／又は
ｉｉ）抗感染剤，例えば、抗真菌薬のトリアゾール（例、アンホテリシン）；及び／又は
ｉｉｉ）生物学的タンパク治療剤（例えば、抗体、サイトカイン、殺菌性／透過亢進タンパク（ＢＰＩ）産物；及び／又は
ｉｖ）流出ポンプ阻害剤。
【０１５５】
故に、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と：
ｉ）１以上の追加の抗菌剤；及び／又は
ｉｉ）１以上の抗感染剤；及び／又は
ｉｉｉ）生物学的タンパク治療剤（例えば、抗体、サイトカイン、殺菌性／透過亢進タンパク（ＢＰＩ）産物）；及び／又は
ｉｖ）１以上の流出ポンプ阻害剤より選択される化学療法剤を提供する。
【０１５６】
別の態様において、本発明は、ヒトのような動物において細菌感染症を治療する方法に関し、該方法は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と：
ｉ）１以上の追加の抗菌剤；及び／又は
ｉｉ）１以上の抗感染剤；及び／又は
ｉｉｉ）生物学的タンパク治療剤（例えば、抗体、サイトカイン、殺菌性／透過亢進タンパク（ＢＰＩ）産物）；及び／又は
ｉｖ）１以上の流出ポンプ阻害剤より選択される化学療法剤の有効量を該動物へ投与することを含んでなる。
【０１５７】
上記に述べたように、特別な疾患状態の療法又は予防治療に必要とされる用量のサイズは、治療される宿主、投与の経路、治療される病気の重症度、並びに、本発明の化合物と組み合わせて追加の化学療法剤を投与するかどうかに依って必然的に変動するものである。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量を利用する。しかしながら、この１日用量は、治療される宿主、特別な投与経路、治療される病気の重症度、並びに本発明の化合物と組み合わせて追加の化学療法剤を投与するかどうかに応じて必然的に変動するものである。故に、最適投与量は、特別な患者を治療している医療実施者が決定してよい。
【０１５８】
上記に述べたように、本発明の１つの態様は、細菌感染症によって引き起こされる疾患を治療又は予防することへ向けられ、ここで細菌は、ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼ又はトポイソメラーゼＩＶ  ＡＴＰアーゼ酵素を含む。「細菌感染症によって引き起こされる疾患のある被検者を治療すること」には、以下の１以上を部分的又は実質的に達成することが含まれる：その感染症の進行、重症度、及び／又は期間の抑制又は改善、感染の広がりを阻止すること、感染症に関連した臨床症状又は指標（組織又は血清成分のような）を改善又は向上させること、及び感染症の再発を予防すること。
【０１５９】
本明細書に使用するように、「細菌感染症を予防すること」という用語は、その感染症を獲得するリスクの低下、又はその感染症の再発の抑制又は阻害を意味する。好ましい態様では、患者、好ましくはヒトへの予防手段として、該患者へ外科手技を実施する前に本発明の化合物を投与して、感染を防ぐ。
【０１６０】
本明細書に使用するように、「有効量」という用語は、感染症の発現を予防する、感染症の重症度、期間、又は進行を低下又は改善させる、感染症の進行を予防する、感染症の退縮を引き起こす、感染症に関連した症状の再発、進展、発現、又は進行を予防する、又は別の療法の予防又は治療効果（複数）を増強又は改善するのに十分である、細菌感染症を治療又は予防するための本発明の化合物の量を意味する。
【０１６１】
治療医薬品におけるその使用に加えて、式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩は、新たな療法剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、及びマウスのような実験動物におけるＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害剤の効果の評価用の in vitro 及び in vivo 試験系を開発及び標準化するときの薬理学的ツールとしても有用である。
【０１６２】
上記の他の医薬組成物、方法、手法、使用、及び医薬品製造の特徴には、本明細書に記載の本発明の化合物の代わりの特別な態様も適用される。
【実施例】
【０１６３】
これから本発明を、以下の「実施例」により例示するが、本発明はそれに制限されない。ここで、他に述べなければ：
（ｉ）蒸発操作は、真空中のロータリーエバポレーションにより行って、残留固形物の濾過による除去の後で、後処理操作を行った；
（ｉｉ）各種操作は、通常は１８〜２６℃の範囲にある周囲温度で、他に述べなければ、又は当業者が他のやり方で不活性気体の下で作業しなければ、空気を排除せずに行った；
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）は、化合物を精製するために使用して、他に述べなければ、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）で実施した；
（ｉｖ）収率は、例示のためにのみ示し、必ずしも達成可能な最大値ではない；
（ｖ）一般に、本発明の最終生成物の構造は、ＮＭＲ及び質量スペクトルの技術により確定した；プロトン磁気共鳴スペクトルを引用して、他に述べなければ、３００ＭＨｚの磁場強度で作動するＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ−３００分光計を使用して、ＤＭＳＯ−ｄ６において概して決定した。化学シフト（δスケール）を内部標準としてのテトラメチルシランから下方磁場の百万分率で報告して、ピーク多重度を以下のように示す：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ＡＢ又はｄｄ，二重項の二重項；ｄｔ，三重項の二重項；ｄｍ，多重項の二重項；ｔ，三重項，ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード；一般に、高速原子衝突（ＦＡＢ）質量スペクトルデータは、Ｐｌａｔｆｏｒｍ分光計（供給元：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）をエレクトロスプレーで作動させて使用して入手し、適宜、陽イオンデータ又は陰イオンデータのいずれかを回収するか、又はＳｅｄｅｘ  ７５ＥＬＳＤを取り付けたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＬＣ／ＭＳＤを大気圧化学イオン化モードで作動させて使用して、適宜、陽イオンデータ又は陰イオンデータのいずれかを回収した；質量スペクトルは、直接曝露プローブを使用する化学イオン化（ＣＩ）モードにおいて７０電子ボルトの電子エネルギーで実施した；示す場合、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝突（ＦＡＢ）、又は電子スプレー（ＥＳＰ）によってイオン化を実効した；ｍ／ｚの数値を示す；一般に、親質量を示すイオンだけを報告する；
（ｖｉ）各中間体は、後続の段階に求められる規格まで精製し、十分詳しく特性決定して、帰属した構造が正しいことを確かめた；高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、又はＮＭＲにより純度を評価して、赤外分光法（ＩＲ）、質量分析法、又はＮＭＲ分光法により同一性を適宜決定した；
（ｖｉｉ）以下の略語を使用する場合がある：
ＡＣＮは、アセトニトリルであり；
ＣＤＣｌ３は、重水素クロロホルムであり；
ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンであり；
ＤＣＭは、ジクロロメタンであり；
ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンであり；
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；
ＥＤＣは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドであり；
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり；
ＥｔＯＨは、エタノールであり；
ＨＡＴＵは、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ−］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム・ヘキサフルオロリン酸塩Ｎ−オキシドであり；
ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり；
ＭｅＯＨは、メタノールであり；
ＭＳは、質量分析法であり；
ＲＴ又はｒｔは、室温であり；
ＳＭは、出発材料であり；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；
ＴＦＡＡは、無水トリフルオロ酢酸であり；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランである；そして
（ｖｉｉｉ）温度は、℃として引用する。
【０１６４】
実施例１
１−エチル−３−（５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（ピリジン−２−イルエチニル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０１６５】
【化１４】
2011522030.tif 000016
【０１６６】
（１−（４−ブロモ−５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素（中間体１，６２ｍｇ，０．１５ミリモル）、２−エチニルピリジン（１５．７８ｍｇ，０．１５ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．４５７ｍｇ，７．６５μモル）、トリエチルアミン（０．０６４ｍＬ，０．４６ミリモル）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５．３７ｍｇ，７．６５μモル）の混合物をアセトニトリル（５ｍＬ）に懸濁させて、マイクロ波において６時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、セライトに通して濾過して、濾液を減圧で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製（シリカ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃで溶出させる）によって、所望の生成物（２８ｍｇ）を得た。
【０１６７】
MS (ESP): C17H14N6O3に対して 428 (MH+)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11(t, 3H); 3.21 (q, 2H); 7.43 (t, 1H); 7.52 (d, 1H); 7.62 (t, 1H); 7.83 (t, 1H); 7.88 (s, 1H); 8.47 (s, 1H); 8.51 (s, 1H); 8.59 (d, 1H); 9.0 (s, 2H); 9.49 (s, 1H); 12.80 (br, 1H)。
【０１６８】
実施例２
１−エチル−３−（４−エチニル−５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０１６９】
【化１５】
2011522030.tif 000017
【０１７０】
１−エチル−３−（５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（（トリメチルシリル）エチニル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素（実施例３，８４ｍｇ，０．２０ミリモル）をメタノール（５ｍｌ）に懸濁させた。ＮａＯＨ（２ｍｌ，２．００ミリモル）を加えて、この混合物を室温で２時間撹拌した。ｐＨが６．５に達するまで、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）を加えた。ＤＣＭ（１０ｍｌ）を加えて、有機層を分離させ、塩水で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させてから、濾過して、２ｍＬの容量へ濃縮した。ヘキサンを加えて、得られる沈殿を濾過してＤＣＭで洗浄し、所望の生成物（２５ｍｇ）として採取した。
【０１７１】
MS (ESP): C17H14N6O3 に対して 351 (MH+)。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.10 (t, 3H); 3.20 (m, 2H); 4.66 (s, 1H); 7.61 (m, 1H); 7.78 (s, 1H); 8.34 (m, 1H); 8.41 (s, 1H); 8.92 (d, 1H); 8.98 (d, 1H); 9.43 (s, 1H); 12.84 (br, 1H) ppm。
【０１７２】
実施例３
１−エチル−３−（５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（（トリメチルシリル）エチニル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）尿素
【０１７３】
【化１６】
2011522030.tif 000018
【０１７４】
１−（４−ブロモ−５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素（中間体１，４００ｍｇ，０．９９ミリモル）、エチニルトリメチルシラン（１１６ｍｇ，１．１８ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（１８．８０ｍｇ，０．１０ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０．５５０ｍＬ，３．９５ミリモル）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５７．１ｍｇ，０．０５ミリモル）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に合わせて、８０℃で４時間加熱した。室温へ冷やした後で、粗製の試料をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮してシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１６０ｍｇ）を得た。
【０１７５】
MS (ESP): C20H22N6O3Si に対して 423 (MH+)。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.12 (s, 9H); 1.10 (t, 3H); 3.20 (m, 2H); 7.57 (m, 1H); 7.72 (s, 1H); 8.41 (m, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.92 (d, 1H); 8.99 (d, 1H); 9.41 (s, 1H); 12.86 (s, 1H) ppm。
【０１７６】
中間体１
１−（４−ブロモ−５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素
【０１７７】
【化１７】
2011522030.tif 000019
【０１７８】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の（１−（４−ブロモ−５’−（ヒドラジンカルボニル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素（中間体２，６０ｍｇ，０．１６ミリモル）、１，１’−カルボニルビス（１Ｈ−イミダゾール）（３４．４ｍｇ，０．２１ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．０４１ｍｌ，０．２４ミリモル）の混合物を５０℃で４時間加熱してから、室温へ冷やした。この粗製の残渣を減圧で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中５％メタノール）によって精製して、所望の生成物（６２ｍｇ）を固形物として得た。
【０１７９】
MS (ESP): C15H13BrN6O3に対して 407 (MH+)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09 (t, 3H); 3.19 (t, 2H); 7.48 (t, 1H); 8.04 (s, 1H); 8.23 (t, 1H); 8.29 (s, 1H); 8.80 (d, 1H); 9.0 (d, 1H); 9.45 (s, 1H)。
【０１８０】
中間体２
１−（４−ブロモ−５’−（ヒドラジンカルボニル）−３，３’−ビピリジン−６−イル）−３−エチル尿素
【０１８１】
【化１８】
2011522030.tif 000020
【０１８２】
４’−ブロモ−６’−（３−エチルウレイド）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸エチル（中間体３，１．３２ｇ，２．８５ミリモル）とヒドラジン水和物（１．４１６ｍｌ，２８．５３ミリモル）をエタノール（２０ｍｌ）中で混合し、８０℃で２日間加熱してから、室温へ冷やした。得られる残渣を酢酸エチルで希釈した。得られる沈殿を濾過によって採取して、酢酸エチルで洗浄した（９２０ｍｇ）。
【０１８３】
MS (ESP): C14H15BrN6O2に対して 381 (MH+)。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.08 (t, 3H); 3.17 (q, 2H); 3.58 (br, 2H); 7.43 (t, 1H); 8.05 (s, 1H); 8.27 (s, 2H); 8.85 (s, 1H); 9.03 (s, 1H); 9.43 (s, 1H); 11.15 (br, 1H)。
【０１８４】
中間体３
４’−ブロモ−６’−（３−エチルウレイド）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸エチル
【０１８５】
【化１９】
2011522030.tif 000021
【０１８６】
１−（４−ブロモ−５−ヨードピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（中間体４，１．３３ｇ，３．５９ミリモル）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチン酸エチル（１．０４９ｇ，３．５９ミリモル）、パラジウム−テトラキストリフェニルホスフィン（０．４１５ｇ，０．３６ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．７４５ｇ，５．３９ミリモル）の混合物をＤＭＦ（１０ｍＬ）及び水（１．０００ｍＬ）の混合物に懸濁させた。この懸濁液を脱気して窒素でパージして、１００℃で１．５時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして濾過して、濾液を減圧で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物（１．３２ｇ）を得た。
【０１８７】
MS (ESP): C16H17BrN4O3 に対して 395 (MH+)。
1H-NMR (CDCl3): 1.29 (t, 3H); 1.45 (t, 3H); 3.45 (q, 2H); 4.47 (q, 2H); 7.30 (br, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.38 (t, 1H); 8.84 (2s, 2xH); 9.29 (s, 1H)。
【０１８８】
中間体４
１−（４−ブロモ−５−ヨードピリジン−２−イル）−３−エチル尿素
【０１８９】
【化２０】
2011522030.tif 000022
【０１９０】
４−ブロモ−５−ヨードピリジン−２−アミン（中間体５，３．２ｇ，１０．７１ミリモル）の乾燥クロロホルム（１５ｍＬ）溶液をイソシアネートエタン（２．５２ｍＬ，３２．１２ミリモル）で処理して、この反応混合物を加熱して２４時間還流させた。この反応混合物を室温へ冷やして、ヘキサンを加えた。所望の生成物が沈殿として生成し、これを濾過によって採取した（収量：３．１４ｇ）。
【０１９１】
MS (ESP+): C8H9BrIN3O に対して 371 (MH+)。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.06 (t, 3H); 3.32 (q, 2H); 7.24 (br, 1H); 8.05 (s, 1H); 8.52 (s, 1H); 9.31 (s, 1H)。
【０１９２】
中間体５
４−ブロモ−５−ヨードピリジン−２−アミン
【０１９３】
【化２１】
2011522030.tif 000023
【０１９４】
４−ブロモピリジン−２−アミン（２．５ｇ，１４．４５ミリモル）のＤＭＦ（６ｍＬ）／クロロホルム（２０ｍＬ）溶液へ１−ヨードピロリジン−２，５−ジオン（６．５０ｇ，２８．９０ミリモル）を加えた。この反応混合物を４５℃で２日間撹拌した。クロロホルムを減圧で除去して、残存する溶液を水（１５ｍＬ）へ注いで、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を減圧で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出させる）による精製によって、表題化合物（３．２ｇ）を得た。
【０１９５】
MS (ESP): C5H4BrIN2 に対して 298(MH+)。
1H-NMR (DMSO-d6): 4.51 (br, 2H); 6.80 (s, 1H); 8.35 (s, 1H)。
【国際調査報告】
2011522030.tif 000025
2011522030.tif 000026