(57)【要約】  本発明は、ボセンタンの新規結晶形及びその製造方法に関する。さらに、本発明は、前記結晶形を含む医薬組成物及びエンドセリン受容体媒介疾患、例えば、高血圧、胚高血圧、虚血、血管痙攣、及び狭心症などの心臓血管疾患に罹患している患者の治療における前記医薬組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
４．０２、６．１２、８．３８、９．３９、１０．０４、１５．２６、１７．７２、１７．９８、１８．８１、１９．２８、２０．３１、２１．０５、２７．５７、３１．９１、及び４５．６５±０．２°θの２θ値のピークから選択される２以上のピークを含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、ボセンタンの結晶形５。
【請求項２】
実質的に図１に示すＸＲＰＤトレースを有する、ボセンタンの結晶形５。
【請求項３】
約９３℃±２℃及び約１９６℃±２℃の吸熱ピークを含むＤＳＣトレースによって特徴付けられる、ボセンタンの結晶形５。
【請求項４】
実質的に図２に示すＤＳＣトレースを有する、ボセンタンの結晶形５。
【請求項５】
実質的に図３に示すＴＧＡトレースを有する、ボセンタンの結晶形５。
【請求項６】
（ａ）１つ又は複数の有機溶媒にボセンタンを溶解する工程；
（ｂ）工程（ａ）で得られた溶液から結晶固体を沈殿させる工程；及び
（ｃ）工程（ｂ）で得られた結晶固体を単離する工程
を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載のボセンタンの結晶形５の製造方法。
【請求項７】
工程（ａ）における前記溶媒がエチルアセトアセテートを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記溶媒が、工程（ａ）において、透明な溶液が得られるまで加熱される、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項９】
前記溶液を、工程（ｂ）において、冷却することによって結晶固体を沈殿させる、請求項６から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記沈殿した固体が、工程（ｃ）において、濾過によって単離される、請求項６から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ｃ）で単離した固体を、重量が一定になるまで真空条件下で乾燥させる、請求項６から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
（ａ）透明溶液が得られるまでエチルアセトアセテート中でボセンタンを加熱する工程；
（ｂ）沈殿が形成するまで工程（ａ）で得られた溶液を冷却する工程；及び
（ｃ）工程（ｂ）で得られた懸濁物を濾過して、得られた固体を真空条件下、約２０〜４０℃で重量が一定になるまで乾燥させる工程
を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載のボセンタンの結晶形５の製造方法。
【請求項１３】
３．８７、７．５１、８．８４、１１．１４、１８．７４、及び２３．３０±０．２°θの２θ値のピークから選択される２以上のピークを含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、ボセンタンの結晶形６。
【請求項１４】
実質的に図４に示すＸＲＰＤトレースを有する、ボセンタンの結晶形６。
【請求項１５】
約７８℃±２℃及び約１３４℃±２℃の吸熱ピークを含むＤＳＣトレースによって特徴付けられる、ボセンタンの結晶形６。
【請求項１６】
実質的に図５に示すＤＳＣトレースを有する、ボセンタンの結晶形６。
【請求項１７】
実質的に図６に示すＴＧＡトレースを有する、ボセンタンの結晶形６。
【請求項１８】
（ａ）１つ又は複数の有機溶媒及び任意に水にボセンタンを溶解する工程；
（ｂ）工程（ａ）で得られた溶液から結晶固体を沈殿させる工程；及び
（ｃ）工程（ｂ）で得られた結晶個体を単離する工程
を含む、請求項１３から１７のいずれか一項に記載のボセンタンの結晶形６の製造方法。
【請求項１９】
工程（ａ）における前記溶媒、前記溶媒の各々、又は前記溶媒の１つ又は複数がＣ１−Ｃ６アルコールである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ボセンタンが、工程（ａ）において、ブタン−２−オール及びアミルアルコール中で加熱し、水を添加して溶解される、請求項１８又は１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記固体を、工程（ｂ）において、工程（ａ）で得られた溶液を冷却し、シクロヘキサンを添加して沈殿させる、請求項１８から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
工程（ｂ）で沈殿した固体を濾過によって単離する、請求項１８から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
工程（ｃ）で単離した固体を、真空条件下で重量が一定になるまで乾燥させる、請求項１８から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
（ａ）１又は複数のＣ１−Ｃ６アルコールを含む溶媒系にボセンタンを溶解又は懸濁する工程；
（ｂ）工程（ａ）で得られた溶液又は懸濁物に、透明溶液が得られるまで水を添加する工程；
（ｃ）工程（ｂ）で得られた溶液を約２０〜４０℃まで冷却する工程；
（ｄ）工程（ｃ）で得られた溶液に沈殿が形成するまでシクロヘキサンを添加する工程；及び
（ｅ）得られた沈殿固体を濾過して、真空条件下、約２０〜３０℃で重量が一定になるまで乾燥させる工程
を含む、請求項１３から１７のいずれか一項に記載のボセンタンの結晶形６の製造方法。
【請求項２５】
工程（ａ）の溶媒系が、ブタン−２−オール及びアミルアルコールを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記溶媒が工程（ａ）で約８０℃まで加熱される、請求項２４又は２５に記載の方法。
【請求項２７】
３．６４、４．２３、４．９５、７．０４、７．６８、８．２３、９．０５、９．６６、１０．４８、１３．９５、１５．２０、１６．１７、１７．３７、１８．０６、２０．０３、２２．１３、及び２３．６２±０．２°θの２θ値のピークから選択される２以上のピークを含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、ボセンタンの結晶形７。
【請求項２８】
実質的に図７に示すＸＲＰＤトレースを有する、ボセンタンの結晶形７。
【請求項２９】
約７５℃±２℃及び約１３０℃±２℃の吸熱ピークを含むＤＳＣトレースによって特徴付けられる、ボセンタンの結晶形７。
【請求項３０】
実質的に図８に示すＤＳＣトレースを有する、ボセンタンの結晶形７。
【請求項３１】
実質的に図９に示すＴＧＡトレースを有する、ボセンタンの結晶形７。
【請求項３２】
（ａ）１つ又は複数の有機溶媒にボセンタンを溶解する工程；
（ｂ）工程（ａ）で得られた溶液から結晶固体を沈殿させる工程；及び
（ｃ）工程（ｂ）で得られた結晶個体を単離する工程
を含む、請求項２７から３１のいずれか一項に記載のボセンタンの結晶形７の製造方法。
【請求項３３】
ボセンタンが、工程（ａ）において、透明な溶液が得られるまで前記溶媒又は前記溶媒の各々に溶解される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
ボセンタンが、工程（ａ）において、前記溶媒又は前記溶媒の各々を加熱することによって溶解される、請求項３２又は３３に記載の方法。
【請求項３５】
工程（ａ）の前記溶媒、前記溶媒の各々、又は前記溶媒の１つ若しくは複数がＣ１−Ｃ６アルコールである、請求項３２から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
工程（ａ）の前記溶媒がシクロヘキサノンとｎ−ブタノールとの混合物である、請求項３２から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
工程（ａ）の前記溶媒がシクロヘキサノンとエタノールとの混合物である、請求項３２から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記結晶固体を、工程（ａ）で得られた溶液にｎ−へキサンを添加することによって沈殿させる、請求項３２から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記固体が、工程（ｃ）において、濾過によって単離される、請求項３２から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
工程（ｃ）で単離した固体を、真空条件下で重量が一定になるまで乾燥させる、請求項３２から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
（ａ）シクロヘキサノンとＣ１−Ｃ６アルコールとの混合物にボセンタンを溶解する工程；
（ｂ）攪拌しながら約３０分以内に約３０℃まで工程（ａ）で得られた溶液を冷却する工程；
（ｃ）工程（ｂ）で得られた溶液にｎ−へキサンを添加して、沈殿を形成させ、約２〜５時間に亘って懸濁物を攪拌する工程；及び
（ｄ）工程（ｃ）で得られた懸濁物を濾過して、得られた固体を、真空条件下、約２０〜４０℃で重量が一定になるまで乾燥させる工程
を含む、請求項２７から３１のいずれか一項に記載のボセンタンの結晶形７の製造方法。
【請求項４２】
工程（ａ）におけるＣ１−Ｃ６アルコールがｎ−ブタノールである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
ボセンタンが、工程（ａ）において、透明溶液が得られるまで混合物を加熱することによって溶解される、請求項４１又は４２に記載の方法。
【請求項４４】
（ａ）シクロヘキサノンとＣ１−Ｃ６アルコールとの混合物にボセンタンを溶解する工程；
（ｂ）攪拌しながら約３０分以内に約３０℃まで、工程（ａ）で得られた溶液を冷却する工程；
（ｃ）工程（ｂ）で得られた溶液にｎ−へキサンを添加し、沈殿を形成させ、約１５〜２５時間の間に亘って懸濁物を攪拌する工程；及び
（ｄ）工程（ｃ）で得られた懸濁物を濾過して、得られた固体を、真空条件下、約２０〜４０℃で重量が一定になるまで乾燥させる工程
を含む、請求項２７から３１のいずれか一項に記載のボセンタンの結晶形７の製造方法。
【請求項４５】
工程（ａ）のＣ１−Ｃ６アルコールがエタノールである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
ボセンタンが、工程（ａ）において、透明溶液が得られるまで混合物を加熱することによって溶解される、請求項４４又は４５に記載の方法。
【請求項４７】
９．４７、１３．４１、１４．５２、１５．４６、１５．７３、１６．３５、１６．８８、１７．９９、１８．８７、１９．２５、２０．５３、２１．８２、２３．０２、２３．８３、２４．６１、２４．８６、２５．１３、及び２６．０３±０．２°θの２θ値のピークから選択される２以上のピークを含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、ボセンタンの結晶形８。
【請求項４８】
実質的に図１０に示すＸＲＰＤトレースを有する、ボセンタンの結晶形８。
【請求項４９】
約５８℃±２℃及び約１１０℃±２℃の吸熱ピークを含むＤＳＣトレースによって特徴付けられる、ボセンタンの結晶形８。
【請求項５０】
実質的に図１１に示すＤＳＣトレースを有する、ボセンタンの結晶形８。
【請求項５１】
実質的に図１２に示すＴＧＡトレースを有する、ボセンタンの結晶形８。
【請求項５２】
（ａ）１つ又は複数の有機溶媒中でボセンタンを混合する工程；
（ｂ）工程（ａ）で得られた混合物を濾過する工程；
（ｃ）工程（ｂ）で得られた濾過物から結晶固体を沈殿させる工程；及び
（ｄ）工程（ｃ）で得られた結晶個体を単離する工程
を含む、請求項４７から５１のいずれか一項に記載のボセンタンの結晶形８の製造方法。
【請求項５３】
ボセンタンが、工程（ａ）において、エチルアセトアセテート、オクタノール、及びｎ−ペンチルアセテートの混合物中で加熱される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
工程（ｂ）において、前記混合物を依然として加熱しながら真空条件下で濾過する、請求項５２又は５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記結晶固体が、工程（ｃ）で濾過物を冷却することによって得られる、請求項５２から５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記結晶固体を、工程（ｄ）で濾過し、真空条件下で重量が一定になるまで乾燥させる、請求項５２から５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
（ａ）エチルアセトアセテート、オクタノール、及びｎ−ペンチルアセテートの混合物にボセンタンを溶解する工程；
（ｂ）真空条件下において工程（ａ）で得られた溶液を濾過する工程；
（ｃ）沈殿が形成するまで工程（ｂ）で得られた濾過物を冷却する工程；及び
（ｄ）工程（ｃ）で得られた沈殿物を濾過して、前記沈殿物を真空条件下、約２０〜４０℃で重量が一定になるまで乾燥させる工程
を含む、請求項４７から５１のいずれか一項に記載のボセンタンの結晶形８の製造方法。
【請求項５８】
ボセンタンが、工程（ａ）において、約９０〜１１０℃まで混合物を加熱することによって溶解される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
１０％未満の他の形状のボセンタンを含む、請求項１から５、１３から１７、２７から３１、又は４７から５１のいずれか一項に記載のボセンタンの結晶形。
【請求項６０】
５％未満の他の形状のボセンタンを含む、請求項５９に記載のボセンタンの結晶形。
【請求項６１】
１％未満の他の形状のボセンタンを含む、請求項６０に記載のボセンタンの結晶形。
【請求項６２】
０．１％未満の他の形状のボセンタンを含む、請求項６１に記載のボセンタンの結晶形。
【請求項６３】
医薬において使用するための、請求項１から５、１３から１７、２７から３１、４７から５１、又は５９から６２のいずれか一項に記載のボセンタンの結晶形。
【請求項６４】
エンドセリン受容体媒介疾患を治療又は予防するための、請求項６３に記載のボセンタンの結晶形。
【請求項６５】
前記エンドセリン受容体媒介疾患が心臓血管疾患である、請求項６４に記載のボセンタンの結晶形。
【請求項６６】
前記心臓血管疾患が高血圧、肺高血圧、虚血、血管痙攣、又は狭心症である、請求項６５に記載のボセンタンの結晶形。
【請求項６７】
前記心臓血管疾患が肺動脈高血圧である、請求項６６に記載のボセンタンの結晶形。
【請求項６８】
請求項１から５、１３から１７、２７から３１、４７から５１、又は５９から６７のいずれか一項に記載のボセンタンの結晶形の１つ又は複数、及び医薬品として許容される賦形剤の１つ又は複数を含む、医薬組成物。
【請求項６９】
エンドセリン受容体媒介疾患の治療又は予防のための、請求項１から５、１３から１７、２７から３１、４７から５１、若しくは５９から６７のいずれか一項に記載のボセンタンの結晶形の１つ又は複数の使用、又は請求項６８に記載の組成物の使用。
【請求項７０】
心臓血管疾患の治療又は予防のための、請求項６９に記載の使用。
【請求項７１】
前記心臓血管疾患が高血圧、肺高血圧、虚血、血管痙攣、又は狭心症である、請求項７０に記載の使用。
【請求項７２】
前記心臓血管疾患が肺動脈高血圧である、請求項７１に記載の使用。
【請求項７３】
請求項１から５、１３から１７、２７から３１、４７から５１、若しくは５９から６７のいずれか一項に記載のボセンタンの結晶形の１つ若しくは複数、又は請求項６８に記載の組成物の治療上又は予防上有効量を、必要な患者に投与する工程を含む、エンドセリン受容体媒介疾患を治療又は予防する方法。
【請求項７４】
前記エンドセリン受容体媒介疾患が心臓血管疾患である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記心臓血管疾患が高血圧、肺高血圧、虚血、血管痙攣、又は狭心症である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記心臓血管疾患が肺動脈高血圧である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記患者が哺乳動物である、請求項７３から７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
前記哺乳動物がヒトである、請求項７７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ボセンタンの新規結晶形及びその製造方法に関する。さらに、本発明は、前記結晶形を含む医薬組成物、並びにエンドセリン受容体媒介疾患、例えば、高血圧、肺高血圧、虚血、血管痙攣、及び狭心症などの心臓血管疾患に罹患している患者の治療における前記組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ボセンタンは、構造式（Ｉ）で表わされ、４−ｔｅｒｔ‐ブチル‐Ｎ‐［６‐（２‐ヒドロキシエトキシ）−５‐（２‐メトキシフェノキシ）−２‐（２‐ピリミジニル）−ピリミジン‐４‐イル］‐ベンゼンスルホンアミドと化学的に名付けられており、エンドセリン受容体アンタゴニストである。ボセンタンは、高血圧、虚血、血管痙攣、及び狭心症などの心臓血管疾患の治療に有用である。ボセンタンは現在Ｔｒａｃｌｅｅｒ（登録商標）として市販されており、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）の治療に適応され、第三段階の機能状態である患者の運動能力及び症状を改善する。
【０００３】
【化１】
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【０００４】
多形とは、１種超の形状又は結晶構造が存在する固体物質の機能である。各結晶構造は、多形体と称され、異なる物理特性を有し得る。したがって、単独の化合物が各種の多形体（結晶構造）を生じ、各形状が、異なる溶解プロフィール、異なる融点、及び／または異なるＸ線回折ピークなどの異なる特有の物理特性を有し得る。それによって、溶解度及びその結果である身体における取り込み速度が変化し、所望の値よりも低い又は高い生物学的活性を生じ得る。極端な場合には、望ましくない多形体は毒性すら示し得る（例えば、K. Knapman, Modern Drug Discoveries, March 2000, page 53参照のこと）。製造中に未知の多形体が生じることは、非常に大きな影響を及ぼす。化合物の多形体の形状は、Ｘ線回折分光分析によって実験室で区別することが可能であり、赤外線分光分析、示差走査熱量測定、熱重量分析、及び融点分析などの他の方法によって区別することが可能である。加えて、同一の活性医薬成分の異なる多形体の形状の特性は、ＡＰＩを含む医薬組成物の製造に影響を及ぼすことが医薬業界においてよく知られている。例えば、ＡＰＩの可溶性、安定性、流動性、取扱い容易性、及び圧縮性、並びに医薬品の安全性及び有効性は、多形体の形状に依存し得る。
【０００５】
次いで、多形体を理解し、調節することによって、新規医薬の上市において大きな利点が得られる。第一に、ある医薬品について任意のあり得る多形体を予測することによって、他の多形体の形状による医薬の製造又は保存の間の汚染の可能性を無くすことが可能である。汚染を把握できなければ、ある場合には、生命を脅かす結果にもなり得る。製造の間における意図していない多形体の結晶化は、数週間又はさらには数ヶ月の製造休止を意味し、そこで科学者は新規結晶形の原因を見出して修正するか、又は新規形状について認可を得るために更に一通りの試験を実施する。
【０００６】
米国食品医薬品局（ＦＤＡ）が各薬物製造業者に求める個々の医薬品の安全性及び有効性に対する単独の薬物における異なる多形体の形状の潜在的な効果が非常に重要であるため、各種の個々の多形体の形状の割合が、存在する場合には、調節され、且つ、バッチ間及びＦＤＡに認可された薬物／製品規格と一致するように、少なくとも合成プロセスを調節する。合成プロセスにおいて調節されないままであれば、ＦＤＡに認可された規格を超える割合の所定の多形体の割合が、市販に見合わない不良バッチをもたらす。したがって、ＦＤＡは、典型的には、多形体の形状の同定及び調節を含む、米国で市販されている各医薬品において使用される各薬物の完全な特性決定を必要とする。さらに、ＦＤＡは、しっかりとした合成プロセスの規格、及び個々の薬物及び医薬品を一貫して製造する管理を求める。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】K. Knapman, Modern Drug Discoveries, March 2000, page 53
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
医薬として有用な化合物の新規多形体の形状の発見は、医薬品の特性を改善する新しい機会をもたらす。新規多形体の形状の調製は、高い化学的純度及び多形体としての純度、すなわち、低いレベルの化学的な不純物又は他の結晶形で、製品を提供することも可能である。また、剤形を研究する者は、設計、例えば、所望の放出プロフィール又は他の所望の特性を備えた薬品の剤形の設計に利用可能な材料が得られる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
ボセンタンの新規結晶形を調製及び特性決定した。その製造方法を以下に記載する。ボセンタンの新規結晶形は、有利な特性、例えば、良好な溶解性、バイオアベイラビリティー、安定性、流動性、取扱い容易性、圧縮性、安全性、又は有効性を有することが見出された。
【００１０】
したがって、本発明の第一の態様は、４．０２、６．１２、８．３８、９．３９、１０．０４、１５．２６、１７．７２、１７．９８、１８．８１、１９．２８、２０．３１、２１．０５、２７．５７、３１．９１、及び４５．６５±０．２°θの２θ値におけるピークから選択される、２以上（好ましくは、３以上、４以上、５以上、６以上、７以上、８以上、９以上、１０以上、１１以上、１２以上、１３以上、１４以上、又は１５）の特徴的なＸＲＰＤピークを含むボセンタンの結晶形５を提供する。
【００１１】
第二の態様では、実質的に図１に示すＸＲＰＤトレースを有するボセンタンの結晶形５を提供する。
【００１２】
第三の態様では、ボセンタン結晶形５が、約９３℃及び約１９６℃、好ましくは約９２．６５℃及び約１９５．９０℃（全て±２℃）の吸熱ピークを含むＤＳＣトレースによって特徴付けられる。
【００１３】
第四の態様では、実質的に図２に示すＤＳＣトレースを有するボセンタンの結晶形５を提供する。
【００１４】
本発明の第五の態様では、実質的に図３に示すＴＧＡトレースを有するボセンタンの結晶形５を提供する。
【００１５】
好ましくは、本発明のボセンタンの結晶形５は、非晶質のボセンタンを含む他の多形体の形状を実質的に含まない。好ましくは、１０％未満、好ましくは５％未満、好ましくは３％未満、好ましくは２％未満、好ましくは１％未満、好ましくは０．５％未満、好ましくは０．１％未満で、非晶質のボセンタンを含む他の結晶多形の形状を含む。
【００１６】
本発明の第六の態様は、
（ａ）１つ又は複数の有機溶媒にボセンタンを溶解する工程；
（ｂ）工程（ａ）において得られる溶液から結晶固体を沈殿させる工程；及び
（ｃ）工程（ｂ）から得られる結晶固体を単離する工程
を含む、ボセンタンの結晶形５の製造方法を提供する。
【００１７】
好ましい実施態様では、前記溶媒はエチルアセトアセテートを含む。他の実施態様では、前記溶媒は透明な溶液が得られるまで工程（ａ）で加熱される。更なる実施態様では、溶液を冷却することによって結晶固体を沈殿させる。更なる実施態様では、前記沈殿固体を濾過によって単離し、好ましくは、単離した固体を重量が一定になるまで真空条件下で乾燥させる。
【００１８】
第七の態様は、
（ａ）透明溶液が得られるまでエチルアセトアセテート中でボセンタンを加熱する工程；
（ｂ）沈殿が形成するまで工程（ａ）で得られた溶液を冷却する工程；及び
（ｃ）工程（ｂ）で得られた懸濁物を濾過して、得られた固体を真空条件下２０〜４０℃、好ましくは２５℃で重量が一定になるまで乾燥させる工程
を含む、ボセンタンの結晶形５の製造方法を提供する。
【００１９】
本発明の第八の態様では、３．８７、７．５１、８．８４、１１．１４、１８．７４、及び２３．３０±０．２°θの２θ値のピークから選択される、２以上のピーク（好ましくは、３以上、４以上、５以上、又は６以上のピーク）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるボセンタンの結晶形６を提供する。
【００２０】
第九の態様は、実質的に図４に示すＸＲＰＤトレースを有するボセンタンの結晶形６を提供する。
【００２１】
第十の態様は、約７８℃及び約１３４℃、好ましくは約７７．５７℃及び約１３４．０８℃（全て±２℃、好ましくは全て±０．５℃）の吸熱ピークを含むＤＳＣトレースによって特徴付けられるボセンタンの結晶形６を提供する。
【００２２】
第十一の態様は、実質的に図５に示すＤＳＣトレースを有するボセンタンの結晶形６を提供する。
【００２３】
第十二の態様は、実質的に図６に示すＴＧＡトレースを有するボセンタンの結晶形６を提供する。
【００２４】
好ましくは、本発明のボセンタンの結晶形６は、非晶質のボセンタンを含む他の多形体の形状を実質的に含まない。好ましくは、１０％未満、好ましくは５％未満、好ましくは３％未満、好ましくは２％未満、好ましくは１％未満、好ましくは０．５％未満、好ましくは０．１％未満で、非晶質のボセンタンを含む他の多形体の形状を含む。
【００２５】
本発明の十三の態様によれば、
（ａ）１つ又は複数の有機溶媒及び任意に水にボセンタンを溶解する工程；
（ｂ）工程（ａ）で得られた溶液から結晶固体を沈殿させる工程；及び
（ｃ）工程（ｂ）から得られた結晶個体を単離する工程
を含む、ボセンタンの結晶形６の製造方法が提供される。
【００２６】
好ましい実施態様では、前記溶媒、前記溶媒の各々、又は前記溶媒の１つ若しくは複数がＣ１−Ｃ６アルコールである。特に好ましい実施態様では、ボセンタンは、工程（ａ）において、ブタン−２−オール及びアミルアルコール中で加熱し、水を添加して溶解する。他の実施態様では、前記固体は、工程（ａ）で得られた溶液を冷却し、シクロヘキサンを添加して沈殿させる。好ましくは、沈殿した固体を濾過によって単離し、その固体は好ましくは真空条件下で重量が一定になるまで乾燥させる。
【００２７】
本発明の第十四の態様は、
（ａ）１つ又は複数のＣ１−Ｃ６アルコールを含む溶媒系にボセンタンを溶解又は懸濁する工程；
（ｂ）工程（ａ）で得られた溶液又は懸濁物に、透明溶液が得られるまで水を添加する工程；
（ｃ）工程（ｂ）で得られた溶液を約２０〜４０℃まで冷却する工程；
（ｄ）工程（ｃ）で得られた溶液に沈殿が形成するまでシクロヘキサンを添加する工程；及び
（ｅ）得られた沈殿固体を濾過して、約２０〜３０℃で重量が一定になるまで真空条件下で乾燥させる工程
を含む、ボセンタンの結晶形６の製造方法を提供する。
【００２８】
好ましい実施態様では、前記溶媒系は、ブタン−２−オール及びアミルアルコールを含み、好ましくは工程（ａ）で約８０℃まで加熱される。
【００２９】
本発明の第十五の態様では、３．６４、４．２３、４．９５、７．０４、７．６８、８．２３、９．０５、９．６６、１０．４８、１３．９５、１５．２０、１６．１７、１７．３７、１８．０６、２０．０３、２２．１３、及び２３．６２±０．２°θの２θ値のピークから選択される２以上のピーク（好ましくは、３以上、４以上、５以上、６以上、７以上、８以上、９以上、１０以上、１１以上、１２以上、１３以上、１４以上、１５以上、１６以上、又は１７のピーク）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるボセンタンの結晶形７を提供する。
【００３０】
第十六の態様は、実質的に図７に示すＸＲＰＤトレースを有するボセンタンの結晶形７を提供する。
【００３１】
第十七の態様は、約７５℃及び約１３０℃、好ましくは約７４．５８℃及び約１２９．９９℃（全て±２℃）の吸熱ピークを含むＤＳＣトレースによって特徴付けられるボセンタンの結晶形７を提供する。
【００３２】
第十八の態様は、実質的に図８に示すＤＳＣトレースを有するボセンタンの結晶形７を提供する。
【００３３】
本発明の第十九の態様は、実質的に図９に示すＴＧＡトレースを有するボセンタンの結晶形７を提供する。
【００３４】
好ましくは、本発明のボセンタンの結晶形７は、非晶質のボセンタンを含む他の多形体の形状を実質的に含まない。好ましくは、１０％未満、好ましくは５％未満、好ましくは３％未満、好ましくは２％未満、好ましくは１％未満、好ましくは０．５％未満、好ましくは０．１％未満で、非晶質のボセンタンを含む他の結晶多形の形状を含む。
【００３５】
本発明の二十の態様は、
（ａ）１つ又は複数の有機溶媒にボセンタンを溶解する工程；
（ｂ）工程（ａ）で得られた溶液から結晶固体を沈殿させる工程；及び
（ｃ）工程（ｂ）から得られた結晶個体を単離する工程
を含む、ボセンタンの結晶形７の製造方法が提供する。
【００３６】
好ましい実施態様では、ボセンタンが、透明な溶液が得られるまで前記溶媒又は前記溶媒の各々に溶解される。好ましくは、ボセンタンは、工程（ａ）において前記溶媒又は前記溶媒の各々を加熱することによって溶解する。他の好ましい実施態様では、前記溶媒、前記溶媒の各々、又は前記溶媒の１つ若しくは複数がＣ１−Ｃ６アルコールである。最も好ましくは、溶媒がシクロヘキサノンとｎ−ブタノールとの混合物であるか、又は代替的には、溶媒がシクロヘキサノンとエタノールとの混合物である。更なる実施態様では、前記結晶固体は、工程（ａ）で得られた溶液にｎ−へキサンを添加することによって沈殿させる。好ましくは、前記固体は濾過によって単離し、より好ましくは、単離した固体を、重量が一定になるまで真空条件下で乾燥させる。
【００３７】
本発明の第二十一の態様では、
（ａ）シクロヘキサノンとＣ１−Ｃ６アルコールとの混合物にボセンタンを溶解する工程；
（ｂ）攪拌しながら約３０分以内に約３０℃まで工程（ａ）で得られた溶液を冷却する工程；
（ｃ）工程（ｂ）で得られた溶液にｎ−へキサンを添加して、沈殿を形成させ、約２〜５時間に亘って懸濁物を攪拌する工程；及び
（ｄ）工程（ｃ）で得られた懸濁物を濾過して、得られた固体を真空条件下で約２０〜４０℃、好ましくは２５℃で、重量が一定になるまで乾燥させる工程
を含む、ボセンタンの結晶形７の製造方法を提供する。
【００３８】
好ましい実施態様では、Ｃ１−Ｃ６アルコールはｎ−ブタノールである。好ましくは、ボセンタンは、工程（ａ）において、透明溶液が得られるまで、好ましくは約５０℃で、混合物を加熱することによって溶解する。
【００３９】
代替的には、本発明の第二十二の態様では、
（ａ）シクロヘキサノンとＣ１−Ｃ６アルコールとの混合物にボセンタンを溶解する工程；
（ｂ）攪拌しながら約２０分以内に約３０℃まで、工程（ａ）で得られた溶液を冷却する工程；
（ｃ）工程（ｂ）で得られた溶液にｎ−へキサンを添加し、沈殿を形成させ、約１５〜２５時間の間に亘って懸濁物を攪拌する工程；及び
（ｄ）工程（ｃ）で得られた懸濁物を濾過して、真空条件下で約２０〜４０℃、好ましくは約２５℃で、重量が一定になるまで乾燥させる工程
を含む、ボセンタンの結晶形７の製造方法を提供する。
【００４０】
特に好ましい実施態様では、Ｃ１−Ｃ６アルコールはエタノールである。好ましくは、ボセンタンは、工程（ａ）において、透明溶液が得られるまで、好ましくは約８０℃で、混合物を加熱することによって溶解する。
【００４１】
本発明の第二十三の態様は、９．４７、１３．４１、１４．５２、１５．４６、１５．７３、１６．３５、１６．８８、１７．９９、１８．８７、１９．２５、２０．５３、２１．８２、２３．０２、２３．８３、２４．６１、２４．８６、２５．１３、及び２６．０３±０．２°θの２θ値のピークから選択される２以上のピーク（好ましくは、３以上、４以上、５以上、６以上、７以上、８以上、９以上、１０以上、１１以上、１２以上、１３以上、１４以上、１５以上、１６以上、１７以上、又は１８のピーク）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるボセンタンの結晶形８を提供する。
【００４２】
代替的な実施態様では、本発明の第二十三の実施態様は、３．７３、７．４３、１４．９５、及び１９．７８±０．２°θのピークから選択される２以上のピーク（好ましくは３以上又は４のピーク）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるボセンタンの結晶形８を提供する。
【００４３】
第二十四の態様は、実質的に図１０に示すＸＲＰＤトレースを有するボセンタンの結晶形８を提供する。
【００４４】
第二十五の態様は、約５８℃及び約１１０℃、好ましくは約５８．２９℃及び約１０９．５５℃（全て±２℃）の吸熱ピークを含むＤＳＣトレースによって特徴付けられるボセンタンの結晶形８を提供する。
【００４５】
第二十六の態様は、実質的に図１１に示すＤＳＣトレースを有するボセンタンの結晶形８を提供する。
【００４６】
第二十七の態様は、実質的に図１２に示すＴＧＡトレースを有するボセンタンの結晶形８を提供する。
【００４７】
好ましくは、本発明のボセンタンの結晶形８は、非晶質のボセンタンを含む他の多形体の形状を実質的に含まない。好ましくは、１０％未満、好ましくは５％未満、好ましくは３％未満、好ましくは２％未満、好ましくは１％未満、好ましくは０．５％未満、好ましくは０．１％未満で、非晶質のボセンタンを含む他の結晶多形の形状を含む。
【００４８】
本発明の二十八態様は、
（ａ）１つ又は複数の有機溶媒中でボセンタンを混合する工程；
（ｂ）工程（ａ）で得られた混合物を濾過する工程；及び
（ｃ）工程（ｂ）で得られた濾過物から結晶個体を単離する工程
を含む、ボセンタンの結晶形８の製造方法を提供する。
【００４９】
好ましくは、第二十八の態様の方法は、
（ａ）１つ又は複数の有機溶媒中でボセンタンを混合する工程；
（ｂ）工程（ａ）で得られた混合物を濾過する工程；
（ｃ）工程（ｂ）で得られた濾過物から結晶固体を沈殿させる工程；及び
（ｄ）工程（ｃ）で得られた結晶個体を単離する工程
を含む。
【００５０】
好ましくは、ボセンタンは、工程（ａ）において、エチルアセトアセテート、オクタノール、及びｎ−ペンチルアセテートの混合物中で加熱する。工程（ｂ）の他の実施態様では、前記混合物は熱い状態で真空条件下において濾過する。他の好ましい実施態様では、前記結晶固体は、工程（ｃ）で得られる濾過物を冷却することによって得られる。更に好ましい実施態様では、前記結晶固体を更に濾過して、真空条件下において重量が一定になるまで乾燥させる。
【００５１】
第二十九の実施態様は、
（ａ）約９０〜１１０℃、好ましくは約１００℃まで、エチルアセテート、オクタノール、及びｎ−ペンチルアセテートの混合物中でボセンタンを加熱する工程；
（ｂ）真空条件下において工程（ａ）で得られた溶液を濾過する工程；
（ｃ）沈殿が形成するまで工程（ｂ）で得られた濾過物を冷却する工程；
（ｄ）工程（ｃ）で得られた沈殿物を濾過して、前記沈殿を真空条件下で約２０〜４０℃、好ましくは２５℃で、重量が一定になるまで乾燥させる工程
を含む、ボセンタンの結晶形８の製造方法を提供する。
【００５２】
好ましくは、本発明のボセンタン結晶形５、６、７、及び８は、医薬、好ましくは、エンドセリン受容体媒介疾患を治療又は予防するための医薬における使用に適する。１つの実施態様では、前記エンドセリン受容体媒介弛緩は心臓血管疾患である。好ましくは、前記心臓血管疾患は、高血圧、肺高血圧、虚血、血管痙攣、又は狭心症であり、もっとも好ましくは肺動脈高血圧である。
【００５３】
本発明の第三十の態様は、ボセンタン結晶形５、６、７、又は８の１つ又は組み合わせを含み、且つ、１つ又は複数の医薬品として許容される賦形剤も含む、医薬組成物を提供する。好ましくは、前記医薬組成物は、エンドセリン受容体媒介疾患の治療又は予防に適する。１つの実施態様では、前記エンドセリン受容体媒介疾患は心臓血管疾患である。好ましくは、前記心臓血管疾患は、高血圧、肺高血圧、虚血、血管痙攣、又は狭心症であり、もっとも好ましくは肺動脈高血圧である。
【００５４】
本発明の第三十一の態様は、エンドセリン受容体媒介疾患の治療又は予防のための、ボセンタン結晶形５、６、７、又は８の任意の１つ又は組み合わせの使用、又は本発明の第三十の態様に係る組成物の使用を提供する。１つの実施態様では、前記エンドセリン受容体媒介疾患は心臓血管疾患である。好ましくは、前記心臓血管疾患は、高血圧、肺高血圧、虚血、血管痙攣、又は狭心症であり、もっとも好ましくは肺動脈高血圧である。
【００５５】
本発明の第三十二の態様は、ボセンタン結晶形５、６、７、又は８の任意の１つ又は組み合わせ或いは本発明の第三十の態様に係る組成物の治療上又は予防上有効量を必要な患者に投与する工程を含む、エンドセリン受容体媒介疾患の治療又は予防の方法を提供する。１つの実施態様では、前記エンドセリン受容体媒介疾患は心臓血管疾患である。好ましくは、前記心臓血管疾患は、高血圧、肺高血圧、虚血、血管痙攣、又は狭心症であり、もっとも好ましくは肺動脈高血圧である。好ましくは前記患者は哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】図１はボセンタン結晶形５のＸＲＰＤトレースを表わす。
【図２】図２はボセンタン結晶形５のＤＳＣトレースを表わす。
【図３】図３はボセンタン結晶形５のＴＧＡトレースを表わす。
【図４】図４はボセンタン結晶形６のＸＲＰＤトレースを表わす。
【図５】図５はボセンタン結晶形６のＤＳＣトレースを表わす。
【図６】図６はボセンタン結晶形６のＴＧＡトレースを表わす。
【図７】図７はボセンタン結晶形７のＸＲＰＤトレースを表わす。
【図８】図８はボセンタン結晶形７のＤＳＣトレースを表わす。
【図９】図９はボセンタン結晶形７のＴＧＡトレースを表わす。
【図１０】図１０はボセンタン結晶形８のＸＲＰＤトレースを表わす。
【図１１】図１１はボセンタン結晶形８のＤＳＣトレースを表わす。
【図１２】図１２はボセンタン結晶形８のＴＧＡトレースを表わす。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
本発明は、ボセンタンの新規結晶形５〜８を提供する。前記結晶形を調製するための本明細書に開示する方法は、調製の規模に関わらず、一貫した多形体の純度で本発明の結晶形を提供することが可能である。
【００５８】
結晶形５〜８の調製に関連する本発明の実施態様は、ボセンタン出発物質の一定量を有機溶媒の一種又は混合物に溶解することを含む。既知又は未知のボセンタンの任意の形状、任意の非晶質の形状が、最初のボセンタン出発物質として使用されてよいことが想定される。
【００５９】
本発明に係るボセンタン結晶形５〜８を調製するための方法の好ましい実施態様では、前記出発物質が、溶媒、好ましくは有機溶媒に溶解又は懸濁されている。ボセンタン出発物質が溶解される実施態様では、当業者に既知の任意の技術を使用して、ボセンタンを溶解してよい。好ましい実施態様では、透明な溶液が得られるまで、所望の１種又は複数の溶媒中のボセンタン出発物質を加熱することが好ましい。更なる実施態様では、所望の結晶形が、結晶溶液を冷却及び／又は適用な抗溶媒を添加することによって結晶化される。言うまでも無く、当業者であれば、溶液の冷却を実施して所望の結晶形を溶液から沈殿させ、かくして、その様な沈殿を達成する任意の温度が本発明の範囲内であることを理解するであろう。好ましくは、前記結晶化した溶液を次いで攪拌する。結晶化溶液は、当業者に知られた複数の理由のいずれか、例えば、冷却の間に熱の分散を均一にさせるため又は均一なスラリーを提供するために攪拌されてよい。前記攪拌は、当該技術分野で既知の任意の手段、例えば、マグネティックスターラー又はパドルスターラーによって実施されてよい。本発明に係る結晶形５〜８を調製する最終工程は、一般的に、所望の結晶形の単離を伴う。好ましい実施態様では、これは、結晶懸濁物から所望の結晶形を濾過する工程を含んでよい。ある実施態様では、所望の単離した本発明に係る結晶形を次いで乾燥させる。好ましくは、前記所望の本発明に係る結晶形は、重量が一定になるまで乾燥させる。特に好ましい実施態様では、所望の結晶形を真空条件下で室温あたり又は２０〜３５℃において乾燥させる。
【００６０】
本発明の更なる実施態様は、本発明に係る結晶形５〜８を含み、且つ、１つ又は複数の医薬品として許容される賦形剤も含む組成物を提供する。本発明の他の態様は、エンドセリン受容体媒介疾患、特に、高血圧、虚血、血管痙攣、狭心症、及び肺高血圧などの心臓疾患に罹患した患者を治療するための、本発明に係る結晶形５〜８の１つ又は複数を含む医薬組成物の使用である。
【００６１】
本発明の更なる実施態様は、本発明に係るボセンタンの結晶形と１つ又は複数の医薬品として許容される賦形剤とを混合する工程を含む、医薬組成物の製造方法である。本発明の１つの実施態様では、本発明に係るボセンタンの結晶形の治療上有効量を含む組成物を必要な対象に投与する工程を含む、エンドセリン受容体媒介疾患の治療方法を提供する。本発明に係る更なる実施態様では、エンドセリン受容体媒介疾患を治療するための医薬の調製のための、他の多形体の形状を実質的に含まない、本発明に係るボセンタンの結晶形の使用を提供する。好ましくは、前記疾患は肺高血圧である。好ましい実施態様では、純度は、１０％未満、好ましくは５％未満、より好ましくは１％未満、最も好ましくは０．１％未満で任意の他の既知又は未知の結晶又はアモルファスの形状のボセンタンを含むボセンタン結晶形５、６、７、又は８の程度にある。
【００６２】
本発明の実例は、本発明に係るボセンタンの新規結晶形及び１つ又は複数の医薬品として許容される賦形剤を含む、医薬組成物である。前記組成物は、固体の医薬組成物を含んでよく、ある実施態様では、錠剤、例えば、口腔分散錠剤、ペレット含有カプセル、小錠剤、粉末、又はそれらの混合物、カプレット、或いは当業者の能力の範囲内にある任意の固体剤形を含んでよい。これらは、さらに、上記固体剤形の急速放出形態、又は持続放出、遅延放出、及び延長放出型組成物を含む、上記固体剤形の制御放出形態を含んでよい。本発明が、本発明に係る結晶形を溶媒である医薬品として適切な液体担体と混合して調製されてよい液剤を含むことも予期される。
【００６３】
本発明の１つの実施態様では、本発明に係るボセンタンの新規多形体の治療上有効量を含む組成物を対象に投与する工程を含む、必要な対象におけるエンドセリン受容体媒介疾患の治療のための方法を提供する。本発明の更なる実施態様では、必要な対象におけるエンドセリン受容体媒介疾患を治療する医薬の調製のための、他の結晶及び非晶質の形状を実質的に含まない、本発明に係る新規多形体の使用を提供する。好ましくは、その純度は、１０％未満、好ましくは５％未満、より好ましくは１％未満、最も好ましくは０．１％未満の他の形状のボセンタンを含むボセンタンの結晶形５、６、７、又は８の程度である。
【００６４】
活性成分に加えて、本発明の医薬組成物は、上述のとおり、１又は複数の賦形剤を含んでよい。賦形剤は、各種の目的のために組成物に添加される。希釈剤は、固体の医薬組成物のかさを増し、患者又は世話をする人がより扱いやすいように、組成物を含有する医薬剤形を製造することを可能にする。固体組成物のための希釈剤は、例えば、ミクロクリスタリンセルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、微粒セルロース、ラクトース、デンプン、アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、リン酸水素カルシウム二水和物、リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストラン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））、塩化カリウム、粉末化セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、及びタルクを含む。
【００６５】
錠剤などの剤形に圧縮される固体医薬組成物は、活性成分と他の賦形剤とを共に圧縮後に結合させる助けとなることを含む機能を有する賦形剤を含んでよい。固体医薬組成物のためのバインダーは、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グァーガム、水素化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、液体グルコース、マグネシウムアルミニウムシリケート、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標））、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、及びデンプンを含む。
【００６６】
圧縮された固体の医薬組成物の患者の胃の中における溶解速度は、組成物に崩壊剤を添加することによって増大されてよい。崩壊剤は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標））、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標））、グァーガム、マグネシウムアルミニウムシリケート、メチルセルロース、ミクロクリスタリンセルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化セルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））、及びデンプンを含む。
【００６７】
流動促進剤を添加して、非圧縮固体組成物の流動性を改善し、投与の正確性を改善してよい。流動促進剤として働き得る賦形剤は、コロイド状二酸化ケイ素、マグネシウムトリシリケート、粉末化セルロース、デンプン、タルク、及びリン酸カルシウムを含む。
【００６８】
錠剤などの剤形が粉末化組成物の圧縮によって製造される際は、組成物をパンチ及びダイによる圧縮に供する。幾つかの賦形剤及び活性成分はパンチ及びダイの表面に接着する傾向があり、製品に穴及び他の表面の異常を生じる可能性がある。潤滑剤を組成物に添加して、接着を低減させ、且つ、製品のダイからの放出を容易にしてよい。潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化ヒマシ油、水素化植物油、鉱物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、硫酸ラウリルナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、及びステアリン酸亜鉛を含む。
【００６９】
香味剤及び香味促進剤が、剤形を、患者にとってより味の良いものにする。本発明の組成物に含まれてよい医薬品のための一般的な香味剤及び香味促進剤は、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、及び酒石酸を含む。
【００７０】
固体及び液体の組成物は、任意の医薬品として許容される着色剤を使用して染色されて、外観を改善し、並びに／又は製品及び単位投与レベルを患者が認識するのを容易にしてよい。
【００７１】
本発明の液体医薬組成物では、結晶ボセンタン及び任意の他の固体賦形剤を、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、又はグリセリンなどの液体担体に溶解又は懸濁してよい。
【００７２】
液体医薬組成物は、乳化剤を更に含み、活性成分又は液体担体に可溶性でない他の賦形剤を組成物全体に均一に分散してよい。本発明の液体組成物において有用であり得る乳化剤は、例えば、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、ツノマタ属、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール、及びセチルアルコールを含む。
【００７３】
本発明の液体医薬組成物は、粘度促進剤を含有して、製品の口当たり又は官能特性を改善し、並びに／或いは胃腸管の内側をコーティングしてよい。その様な薬剤は、アカシア、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくはナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、グァーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、炭酸プロピレン、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート、デンプントラガカント、及びキサンタンガムを含む。
【００７４】
ソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール、及び転化糖などの甘味剤を添加して、味を改善してよい。
【００７５】
アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチレート化ヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミンテトラ酢酸などの保存剤及びキレート剤を摂取に安全な程度で添加して、保存安定性を改善してよい。
【００７６】
本発明によれば、液体組成物は、グルコン酸、乳酸、クエン酸、若しくは酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又は酢酸ナトリウムなどの緩衝剤を含有してもよい。
【００７７】
使用する賦形剤及び量の選択は、経験に基づき、標準的な手法及び当該技術分野における関連する製品を考慮して、製剤する科学者によって容易に決定されてよい。
【００７８】
本発明の固体組成物は、粉末、顆粒、凝集物、及び圧縮した組成物を含む。剤形は、経口、経頬、直腸、非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）、吸入、眼への投与のための適切な剤形を含む。任意の所定の場合における最も適切な投与は治療する疾患の性質及び重度に依存するが、本発明の最も好ましい経路は経口である。剤形は、簡便には、単位剤形において存在し、製薬業界において良く知られた任意の方法によって調製されてよい。剤形は、錠剤、粉末剤、カプセル剤、坐剤、サッシェ剤、トローチ剤、及びロゼンジ剤などの固体剤形、並びに液体シロップ剤、懸濁剤、及びエリクシル剤を含む。
【００７９】
本発明の剤形は、組成物、好ましくは、本発明の粉末化又は顆粒化固体組成物をハード又はソフトシェルに含有するカプセルであってよい。前記シェルはゼラチンから作製されてよく、グリセリン及びソルビトールなどの可塑剤並びに乳白剤又は着色剤を任意に含有してよい。活性成分及び賦形剤は、当業者に既知の方法によって組成物及び剤形に製剤化されてよい。
【００８０】
錠剤化又はカプセル充填のための組成物は、湿式造粒によって調製されてよい。湿式造粒では、粉末状の活性成分及び賦形剤の一部又は全てを混合し、次いで、粉末を顆粒へと凝集させる液体、典型的には水の存在下で更に混合する。顆粒は、篩い及び／又はミルに供し、乾燥させ、次いで、篩い及び／又はミルに供して所望の粒径にする。次いで、顆粒を錠剤化するか、又は流動促進剤及び／若しくは潤滑剤などの他の賦形剤を錠剤化する前に添加してよい。
【００８１】
錠剤化する組成物は、乾式混合によって従来どおりに調製されてよい。例えば、活性成分と賦形剤とを混合した組成物を、小塊又はシートに圧縮し、次いで、細かく砕いて圧縮顆粒にしてよい。その後に圧縮した顆粒を圧縮して錠剤にしてよい。
【００８２】
環式造粒の代替的な方法として、混合した組成物が、直接圧縮技術を使用して圧縮剤形に直接圧縮されてよい。直接圧縮によって、顆粒を含まない均一な錠剤が製造される。直接圧縮錠剤化に非常に適切な賦形剤は、ミクロクリスタリンセルロース、スプレー乾燥ラクトース、第二リン酸カルシウム二水和物、及びコロイド状シリカを含む。直接圧縮錠剤化における、これら又は他の賦形剤の適切な使用は、直接圧縮錠剤化という特定の製剤化における経験及び技術を備えた当業者に既知である。
【００８３】
本発明のカプセル充填は、錠剤化に関して上述した任意の混合物及び顆粒を含んでよいが、それらは最終的な錠剤化工程に供されない。
【００８４】
更なる実施態様では、本発明の組成物は、１つ又は複数の追加の活性成分を更に含んでよい。
【００８５】
本発明の詳細、その目的、及び利点を、本願発明を制限するものではない具体例との関連でより詳細に以下に説明する。
【実施例】
【００８６】
以下の実施例は、本発明に係るボセンタンの結晶形を調製するための特定の方法を説明する。以下の実施例の全てにおいて、出発物質は、ＷＰ ０１／５５１２０に記載の手法を使用して調製されるような、１ｇのボセンタン結晶形１を含む。
【００８７】
（実施例１）
ボセンタン結晶形５の製造方法
ボセンタン及びエチルアセトアセテート（５容量部（ｖｏｌ））を、透明溶液が得られるまで５０℃に加熱した。次いで、その溶液を約３０℃まで約５０分以内に冷却し、その温度で約１７時間に亘って攪拌した。得られた懸濁物を濾過して、所望の結晶固体を得、前記固体を真空条件下、２５℃で約４時間に亘って又は重量が一定になるまで乾燥させた。ＸＲＰＤ及びＤＳＣ分析データによって、得られた生成物がボセンタン結晶形５であることを確認した。
モル収率＝０．１８ｇ
化学純度＞９９％（ＨＰＬＣで測定）
多形体純度＝高（ＤＳＣによって測定）
【００８８】
（実施例２）
ボセンタン結晶形６の製造方法
ボセンタン、ブタン−２−オール（２．６ｖｏｌ）、及びアミルアルコール（２．６ｖｏｌ）の混合物を約８０℃に加熱して、溶媒中のボセンタンの懸濁物を得た。水（１ｖｏｌ）を当該懸濁物に添加して、ボセンタンを溶解し、透明溶液を得た。次いで該溶液を３０℃まで約４５分以内に冷却した。シクロヘキサン（１０ｖｏｌ）を冷却した当該溶液に添加して、温度を約３０℃に約３０分間に亘って維持しながら攪拌した。次いで、得られた懸濁物を濾過して、所望の結晶固体を得、前記固体を真空条件下、２５℃で約２時間に亘って又は重量が一定になるまで乾燥させた。ＸＲＰＤ及びＤＳＣ分析によって、得られた生成物がボセンタン結晶形６であることを確認した。
モル収率＝０．８１ｇ
化学純度＞９９％（ＨＰＬＣで測定）
多形体純度＝高（ＤＳＣで測定）
【００８９】
（実施例３）
ボセンタン結晶形７の製造方法
ボセンタン、シクロヘキサノン（２ｖｏｌ）、及びｎ−ブタノール（２ｖｏｌ）の混合物を約５０℃に加熱して、透明溶液を得た。その溶液を約３０℃まで約３０分以内に冷却して、その温度で３０分間に亘って攪拌した。次いで、ｎ−ヘキサン（１５ｖｏｌ）を冷却した溶液に添加して、固体沈殿物が生じた。その懸濁物を更に約２．５時間に亘って攪拌した。次いで、その懸濁物を濾過して、所望の結晶固体を得、前記固体を真空条件下、２５℃で約２３時間に亘って又は重量が一定になるまで乾燥させた。ＸＲＰＤ及びＤＳＣ分析データによって、得られた生成物がボセンタン結晶形７であることを確認した。
モル収率＝０．８３ｇ
化学純度＞９９％（ＨＰＬＣで測定）
多形体純度＝高（ＤＳＣによって測定）
【００９０】
（実施例４）
ボセンタン結晶形７の製造方法
ボセンタン、シクロヘキサノン（２ｖｏｌ）、及びエタノール（２ｖｏｌ）の混合物を約８０まで加熱して、透明溶液を得た。当該溶液を約３０℃まで約３０分内に冷却して、その温度で３０分間に亘って攪拌した。次いで、ｎ−へキサン（１５ｖｏｌ）を冷却した溶液に添加して、固体沈殿が生じた。その懸濁物を更に約２１時間に亘って攪拌した。次いで、その懸濁物を濾過して所望の結晶固体物を得、前記固体を真空条件下、２５℃で約１３時間に亘って又は重量が一定になるまで乾燥させた。ＸＲＰＤ及びＤＳＣ分析データによって、得られた生成物がボセンタン結晶形７であることを確認した。
モル収率＝０．５４ｇ
化学純度＞９９％（ＨＰＬＣで測定）
多形体純度＝高（ＤＳＣによって測定）
【００９１】
（実施例５）
ボセンタン結晶形８の製造方法
ボセンタン、エチルアセトアセテート（０．８ｖｏｌ）、オクタノール（２ｖｏｌ）、及びｎ−ペンチルアセテート（１．２ｖｏｌ）を約１００℃まで加熱した。得られた懸濁物を当該温度で真空条件下において濾過した。次いで、その濾過物を約２６℃まで約１５分以内に冷却して、固体沈殿の形成が生じ、その温度で約４時間に亘って攪拌した。次いで、その懸濁物を濾過して所望の結晶固体を得、前記固体を真空条件下、２５℃で約１３時間に亘って又は重量が一定になるまで乾燥させた。ＸＲＰＤ及びＤＳＣ分析データによって、得られた生成物がボセンタン結晶形８であることを確認した。
モル収率＝０．４２ｇ
化学純度＞９９％（ＨＰＬＣで測定）
多形体純度＝高（ＤＳＣによって測定）
【００９２】
上述の説明及び実施例は、本願発明の説明に過ぎず、本願発明を限定することを意図してない。本願発明の精神及び対象を含む上述の実施態様の変形が当業者によって為されてよく、本願発明は、添付の特許請求の範囲及びその均等物の範囲の全ての変形例を広く含むと解されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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