(57)【要約】  本発明は、式Ｉ：2011522865.tif 000313        （Ｉ）で示される有機化合物、その使用方法および医薬組成物を提供する。
2011522865.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2011522865.tif 000310
（Ｉ）
［式中：
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ヒドロキシカルボニル、−ＮＲ９Ｒ１０、アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであるか；または、Ｒ２はＲ１と結合してラクタム環を形成してもよく、またはＲ２はＲ３と結合してラクタム環を形成してもよく；
Ｘは、水素、窒素、または置換または非置換炭素であり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、ヘテロシクリル、アルキルであるか、またはＲ４およびＲ５は、Ｘが水素である場合存在せず、またはＲ４およびＲ５は一緒になって、ヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、アルコキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、スルホニル、アシル、またはアリールであり；
Ｙは、各記載において独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アリール、アルキル、アルコキシ、または−ＮＲ１１Ｒ１２から選択される：ただし、少なくとも１つのＹが−ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアミノ、ヘテロアリール、またはアルキルであり；
ｎは、０、１、２、３、または４から選択される整数である］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、多形体、回転異性体、プロドラッグ、鏡像体、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ４が水素であり、Ｒ５がヘテロシクリルであるか；または
Ｒ４およびＲ５が一緒に結合して、下記ヘテロ環：
【化２】
2011522865.tif 000311
［式中：
Ｑは、窒素、酸素、または−ＣＨであり；
Ｒ１３は、水素、アルキル、アシル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルであり、またはＱが酸素である場合存在せず、またはＲ１６と結合する場合、ヘテロ環であり；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、各々独立して、水素、アルキル、アミノであるか、またはＲ１４およびＲ１５は、結合して環を形成してもよく、またはＲ１６およびＲ１７は、結合して環を形成してもよい］
を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ３が水素であり；
Ｒ２が、水素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはヘテロアリールであるか；またはＲ２はＲ１と結合してラクタム環を形成してもよく、またはＲ２はＲ３と結合してラクタム環を形成してもよく；
ＹがＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１およびＲ１２が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである、
請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、水素、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはピラゾリルであり；
Ｒ３が水素であるか、またはＲ２およびＲ３は結合して、ラクタム環を形成してもよく；
Ｘが
【化３】
2011522865.tif 000312
であり；
Ｙが−ＮＨＲ１２であり、Ｙが２位にあり；
Ｒ１２が、イソプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ピラニル、ピラゾリル、または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２である、
請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１２が、ヒドロキシで置換されているベンジルである、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１２が、メチル、フッ素、またはメトキシで置換されているフェニルである、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１２が−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−ピロリジニルである、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１２がＮ−メチル−ピラゾリルである、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
治療において用いるための請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜８いずれか１項記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む製剤。
【請求項１１】
対象におけるＰＫＤ関連症状の治療方法であって、該対象に、治療的有効量の請求項１〜８いずれか１項記載の化合物を投与し、該対象の該ＰＫＤ関連症状を治療することを含む方法。
【請求項１２】
対象の該ＰＫＤ関連症状が、ＰＫＤの異常活性により特徴付けられる、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
対象の該ＰＫＤ関連症状が、ＰＫＤの異常発現により特徴付けられる、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
対象の該ＰＫＤ関連症状が、心不全、結腸直腸癌、細胞成長のレギュレーション、自己免疫性障害、または過増殖性皮膚障害から選択される、請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
心不全、結腸直腸癌、細胞成長のレギュレーション、自己免疫性障害、または過増殖性皮膚障害に関して対象を治療する方法であって、該対象に有効量の請求項１〜８いずれか１項記載の化合物を投与し、該対象を治療することを含む方法。
【請求項１６】
該対象がヒトである、請求項１１〜１５いずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
ＰＫＤ関連障害または疾患の治療方法であって、対象に、有効量の請求項１〜８いずれか１項記載の化合物を第二の薬剤と組み合わせて投与し、該対象をＰＫＤ関連障害または疾患について治療することを含む方法。
【請求項１８】
該第二の薬剤が、ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）、デュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉミミック、抗糖尿病剤、肥満抑制剤、アルドステロン受容体ブロッカー、エンドセリン受容体ブロッカー、またはＣＥＴＰ阻害剤である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
有効量の請求項１〜８いずれか１項記載の化合物を含み、該有効量がＰＫＤ関連症状の治療に効果的である、医薬組成物。
【請求項２０】
有効量の請求項１〜８いずれか１項記載の化合物を、第二の薬剤および医薬担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項２１】
第二の薬剤が、ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）、デュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉミミック、抗糖尿病剤、肥満抑制剤、アルドステロン受容体ブロッカー、エンドセリン受容体ブロッカー、またはＣＥＴＰ阻害剤である、請求項２０の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）の細胞シグナリングにおける役割は、２０年の間に公知となり、それ以来、ＰＫＣ−様酵素の全ファミリーが同定されている。１９９４に、新規ＰＫＣ−関連酵素であり、別にタンパク質キナーゼＤ（ＰＫＤ）としても知られている、ＰＫＣｍｕが同定された。この広範な発現細胞質セリン−スレオニンキナーゼは、ｔｒａｎｓ−ゴルジ網Ｇに補充されることができ、したがって、細胞輸送のモジュレーターと考えられる。これは１９９９年のＰＫＣｎｕ（ＰＫＤ３）の同定および２００１年のＰＫＤ２の同定により追跡され、この構成的発現は、大部分は、膵臓、心臓、肺、平滑筋、脳および急速に増殖する組織、例えば精巣および結腸陰窩に限定された。ＰＫＤ、ＰＫＣｎｕおよびＰＫＤ２は、現在では、ＰＫＤファミリーと称される、タンパク質キナーゼの別個のＰＫＣ−関連ファミリーとして受け入れられている。
【背景技術】
【０００２】
ＰＫＤファミリーの３つのアイソフォーム、ＰＫＤ１／ＰＫＣｍｕ、ＰＫＤ２およびＰＫＤ３／ＰＫＣｎｕは、酵素の活性化、転位および機能において特定の役割を果たす調節サブドメインを有する、同様の構造を有している。ＰＫＤ酵素は、ゴルジ組織および原形質膜関連輸送、転移、免疫応答、アポトーシスおよび細胞増殖を含む、種々の細胞機能に関連している。ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２００３  Ｊｕｌ  ３；５４６（１）：８１−６を参照。
【０００３】
ＰＫＤ酵素は、れだけではないが、第一の活性化のメディエーターとしてのジアシルグリセロールを有する、第二メッセンジャー刺激キナーゼの新規ファミリーを意味する。これらの分子構造は、ＰＫＣファミリーのメンバーのものとは関連しない触媒ドメイン；２つの亜鉛フィンガーからなる、大きな阻害、調節ドメイン；およびプレクストリン相同ドメインを特徴とする。これらの異なるサブドメインは、キナーゼの活性化、輸送および生物学的機能において別個の役割を果たす。酵素は、細胞増殖およびプログラム細胞死を調節するシグナリングメカニズム、ならびに転移、免疫応答およびゴルジ再構築および機能に関連している。種々のタンパク質は、特異的に、別個の酵素のサブドメインと相互作用し、広範な細胞機能に関連している。Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００２Ｊｕｎ；３４（６）：５７７−８１を参照。
【０００４】
これらの同定から、ＰＫＤは、増殖因子シグナリングならびにストレス誘発シグナリングにおいて役割を果たすことが示されている。抗アポトーシス遺伝子は、ＮＦｋＢの活性化を介して、抗アポトーシス遺伝子の発現を増強し、遺伝毒性化学療法での細胞の治療を活性化する。さらに、ＰＫＤは、原形質膜酵素および受容体の重要なレギュレーターとして浮かび上がった。多くの場合において、異なるシグナリングシステム間のクロストークを媒介する。
【０００５】
ＰＫＤ１は、皮膚のケラチン生成細胞、ＢおよびＴリンパ球の増殖および肥満細胞シグナリングにおいて役割を果たすことが示されている。遺伝子発現の転写調節は、転写因子のＤＮＡ結合部位へのアクセスを調整する、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）およびヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）に強固に結合する。ＰＫＤ１は、ＨＤＡＣ５の核エクスポートに関与することが示されている。ＨＤＡＣ５は、真菌細胞においてＰＫＤ１によりリン酸化され、その結果、ＨＤＡＣ５で１４−３−３タンパク質はホスホセリンモチーフに結合し、かくして、ＣＲＭ１−依存性メカニズムを介した核エクスポートが誘導される。これにより、筋細胞の肥大媒介遺伝子の転写活性が増加する。心不全は、一般的に、筋細胞収縮、カルシウム処理および代謝に関与する遺伝子発現の変化により介在される、心肥大により先行される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、本明細書に記載する化合物およびその使用方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
他の態様において、本発明の、少なくとも一部は、式Ｉ：
【化１】
2011522865.tif 000003
［式中：
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ヒドロキシカルボニル、−ＮＲ９Ｒ１０、アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであるか；またはＲ２はＲ１と結合してラクタム環を形成してもよく、またはＲ２はＲ３と結合してラクタム環を形成してもよく；
Ｘは、水素、窒素、または置換または非置換炭素であり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、ヘテロシクリル、アルキルであるか、またはＲ４およびＲ５は、Ｘが水素である場合存在せず、またはＲ４およびＲ５は一緒になって、ヘテロ環式またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、アルコキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、スルホニル、アシル、またはアリールであり；
Ｙは、各々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アリール、アルキル、アルコキシ、または−ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、ただし、少なくとも１つのＹは−ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアミノ、ヘテロアリール、またはアルキルであり；
ｎは、０、１、２、３、または４から選択される整数である］
で示される化合物、およびその医薬上許容される塩、多形体、回転異性体、プロドラッグ、鏡像体、水和物および溶媒和物に関する。
【０００８】
他の態様において、本発明は、少なくとも一部において、対象に治療的有効量の式Ｉで示される化合物を投与し、対象のＰＫＤ関連障害を治療することによる、対象のＰＫＤ関連障害または疾患の治療方法に関する。
【０００９】
さらに別の態様において、本発明は、少なくとも一部において、心不全、結腸直腸癌、細胞成長のレギュレーション、自己免疫性障害、または過増殖性皮膚障害の治療方法であって、対象に治療的有効量の式Ｉで示される化合物を投与し、対象を治療することを含む方法に関する。
【００１０】
さらに別の態様において、本発明は、少なくとも一部において、有効量の式Ｉで示される化合物および医薬担体を含み、該有効量がＰＫＤ関連障害または疾患を治療するのに十分である医薬組成物に関する。
【００１１】
他の態様において、本発明は、少なくとも一部において、本発明の化合物（例えば、式Ｉで示される化合物または本明細書に記載の他の化合物）、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００１２】
本発明は、少なくとも一部において、化合物、該化合物を含む医薬組成物およびその使用方法に関する。本発明はまた、例えば、モジュレーターＰＫＤ−１／２／３、またはヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）リン酸化の阻害剤として用いることができる新規化合物に関する。これらの化合物は、例えば、種々のＰＫＤ関連症状、例えば心不全、結腸直腸癌、細胞成長のレギュレーション、自己免疫性障害、または過増殖性皮膚障害の治療に用いることができる。
【００１３】
ＰＫＤは、感染性／炎症性疾患、癌、代謝性疾患および心血管障害を含む多くの臨床症状に関与し得る。ＰＫＤは、ＴおよびＢ細胞、好中球および肥満細胞における受容体−抗原結合に対するダウンストリーム応答、および種々のサイトカインに対する肥満細胞応答の介在に関与することが示されている。さらに、ＰＫＤは、種々の生物学的メディエーターおよび分子に対するマイトジェン応答、例えば、小細胞肺癌細胞におけるＰＫＣ活性化により惹起される生物学的応答、および細胞毒性化学療法により誘発されるアポトーシスに関して細胞を増感する応答を媒介する。代謝調節はまた、プレ−脂肪細胞分化において役割を果たし、骨格筋におけるＰＫＤの細胞部位は、絶食状態および食事状態間の遷移を変化させるので、ＰＫＤが関与する。さらに、ＰＫＤは、心筋および血管平滑筋において発現し、酸化ストレスにより活性化される。ＰＫＤは、主要な心血管メディエーター、例えばアンギオテンシンＩＩ、エンドセリンおよびＰＤＧＦにより活性化される。かくして、ＰＫＤのモジュレーションは、免疫細胞調節、腫瘍進行、代謝障害および心血管疾患に有用である。
【００１４】
特に、ＰＫＤ１は、胸腺における中枢寛容の進行、膵臓癌細胞の増殖、心筋収縮、内皮細胞増殖、骨芽細胞分化および前立腺癌細胞接着および侵襲において役割を果たす。さらに、ＰＫＤ１を特異的にモジュレートする化合物には、心肥大を制限する有益性がある。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の化合物
本発明は、少なくとも一部において、式Ｉ：
【化２】
2011522865.tif 000004
［式中：
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ヒドロキシカルボニル、−ＮＲ９Ｒ１０、アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり；またはＲ２はＲ１と結合してラクタム環を形成してもよく、またはＲ２はＲ３と結合してラクタム環を形成してもよく；
Ｘは、水素、窒素、または置換または非置換炭素であり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、ヘテロシクリル、アルキルであり；またはＲ４およびＲ５は、Ｘが水素である場合存在せず、またはＲ４およびＲ５は一緒になって、ヘテロ環式またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、アルコキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、スルホニル、アシル、またはアリールであり；
Ｙは、各々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アリール、アルキル、アルコキシ、または−ＮＲ１１Ｒ１２から選択され：ただし、少なくとも１つのＹは−ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアミノ、ヘテロアリール、またはアルキルであり；
ｎは、０、１、２、３、または４から選択される整数である］
で示される化合物およびその医薬上許容される塩、多形体、回転異性体、プロドラッグ、鏡像体、水和物および溶媒和物に関する。
【００１６】
Ｘの例としては、水素、窒素、または炭素（例えば、Ｃ＝Ｏまたは−ＣＲ１８）が挙げられる。Ｒ１８は水素またはアルキルであってもよい。
【００１７】
一の態様において、Ｒ１は、水素、アルキル（例えば、メチル）、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル）、アミノカルボニル、またはヘテロアリール（例えば、ピリジニル、例えば３−ピリジニルまたは４−ピリジニル）である。上記したＲ１基は、置換または非置換であってもよい。
【００１８】
他の態様において、Ｒ１は、アリール（例えば、フェニル）であり、これは、電子求引基により置換されていてもよい。電子求引基の例としては、トリフルオロメチル、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、ヨウ素、または臭素）、シアノ、ニトロ、スルホニル、およびカルボニル基（例えば、ホルミル、アシル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）−ハロゲン、およびカルボン酸）が挙げられる。
【００１９】
さらに別の態様において、Ｒ１はアルキルアミノカルボニル、例えばエチルアミノカルボニルであり、これは、シアノにより置換されていてもよい。
一の態様において、Ｒ１およびＲ３は水素である。
【００２０】
Ｒ２の例としては、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、ヨウ素、または臭素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ（例えば、メトキシ）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、ヒドロキシカルボニル、アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリール（例えば、フェニル）が挙げられる。他の態様において、Ｒ２はまた、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８が挙げられ、ここに、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、アルキル（例えば、メチル、エチル、またはイソプロピル）、またはシクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）であてもよい。さらに別の態様において、Ｒ２はまた、−ＮＲ９Ｒ１０であってもよく、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、アリールアミノカルボニル（例えば、フェニルアミノカルボニル）、スルホニル（例えば、メチルスルホニル）、アシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ）、またはアリール（例えば、フェニル）であってもよく、これたハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）、アルキル（例えば、メチル）、またはそれらの組み合わせにより置換されていてもよい。このアルキル置換基は、さらに、ハロゲン（例えば、フッ素）により置換されていてもよく、例えばトリフルオロメチルであってもよい。上記したＲ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０基は、各々、置換または非置換であってもよい。
【００２１】
さらなる態様において、Ｒ２はアリールであり、これはシアノまたはハロゲン（例えば、フッ素）により置換されていてもよい。
【００２２】
本発明のさらなる態様において、Ｒ９はアルキル（例えば、メチル）であり、これは、アリールにより置換されていてもよい。このアリール置換基はさらに、ハロゲンにより置換され、例えばハロ置換ベンジルアミノＲ２基としてもよい。
【００２３】
さらに別の態様において、Ｒ２は、置換または非置換アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）である。このアルキルの置換基の例としては、置換されていてもよいアミノ（例えば、メチルアミノ）が挙げられる。このアミノはアルキルまたはシアノ置換アルキルにより置換され、それぞれ、Ｒ２としてメチルメチルアミノ、およびメチルメチルアミノアセトニトリルを与える。別として、Ｒ２がアルキルである場合、このアルキルはアミノカルボニルにより置換され、例えば、Ｒ２基として−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を；ヒドロキシにより置換され、例えばＲ２としてヒドロキシメチルまたはメチルヒドロキシエチルを；シアノにより置換され、例えばＲ２基としてシアノメチルを；アジドにより置換され、例えばＲ２基としてアジドメチルを；およびハロゲン（例えば、フッ素）により置換され、例えばＲ２としてトリフルオロメチルを形成してもよい。
【００２４】
他の態様において、Ｒ２は、ヘテロシクリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾリルまたはオキサジアゾロン）であり、これらは、アルキル（例えば、メチルまたは二置換メチル）により置換されていてもよい。
【００２５】
さらに別の態様において、Ｒ２は、置換または非置換ヘテロアリール、例えばピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、ピリダジニルまたはピラゾリルである。この態様において、ヘテロアリールは、アルキル（例えば、メチル）、アミノ、アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル）により、または化合物の目的の機能を許容する他の置換基により置換されていてもよい。
【００２６】
本発明の他の局面は、Ｒ３が水素；アルキル（例えば、メチル）；アミノカルボニル；アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）；またはアルキルアミノカルボニル（例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、またはイソプロピルアミノカルボニル）（これらは、例えば、シアノまたはアルキルアミノにより置換されていてもよい）である化合物を含む。
【００２７】
一の態様において、Ｒ４およびＲ５は水素である。他の態様において、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル）、アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、アルケニル、アルキニル、またはアリール（例えば、フェニル）である。上記したＲ５基の各々は、置換または非置換であってもよい。
【００２８】
別法として、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって結合して、置換または非置換ヘテロ環（例えば、ピペラジニル）を形成してもよい。
【００２９】
一の態様において、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は、さらに、例えばヒドロキシにより置換されていてもよいアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。
【００３０】
さらなる態様において、Ｒ４およびＲ５は、各々アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。
さらなる態様において、Ｒ４およびＲ５は、Ｘが水素である場合存在しない。
【００３１】
さらに別の態様において、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって結合する場合、ヘテロアリール、例えば置換または非置換ピリジニル；またはヘテロ環、例えば置換または非置換ピペラジニル、置換または非置換ピペリジニル、置換または非置換モルホリニル、または置換または非置換ピロロピラジニルである。ヘテロ環の例としては、スピロ−ヘテロ環および縮合ヘテロ環の両方を含む。本発明のヘテロ環は、アルキル（例えば、メチル）、アミノ置換アルキル、アシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ）、アミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル（例えば、ブチルアミノカルボニルまたはイソプロピルアミノカルボニル）、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニルまたはブトキシカルボニル）、ヒドロキシカルボニル、または化合物の目的の機能を許容する他の置換基により置換されていてもよい。
【００３２】
他の態様において、ＹはＮＲ１１Ｒ１２であり、ｎは１である。さらに別の態様において、Ｙは２位にあってもよい。
【００３３】
Ｒ１１およびＲ１２の例としては、Ｒ１１およびＲ１２の両方ともが水素であるか、またはＲ１１が水素であり、Ｒ１２がヘテロシクリル（例えば、ピラニル）である化合物が挙げられる。
【００３４】
他の態様において、Ｒ１１は水素であり、Ｒ１２は
【化３】
2011522865.tif 000005
［式中：
Ｄはアリール（例えば、フェニル）であり；
Ｅはアルキル（例えば、メチル）またはハロゲン（例えば、フッ素または塩素）であり；
Ｆは水素；ハロゲン；アルキルアミノカルボニル（例えば、エチルアミノカルボニルまたはイソプロピルアミノカルボニル）（ヘテロシクリル（例えば、モルホリニルまたはピロリジニル）またはジアルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ）により置換されていてもよい）；ヘテロシクリルアミノカルボニル（例えば、ピラニルアミノカルボニル）；またはアルコキシ（例えば、メトキシ）である］
である。上記したＤ、Ｅ、およびＦ基は置換または非置換であってもよい。
【００３５】
さらなる態様において、Ｒ１１は水素であり、Ｒ１２は、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシルまたはシクロペンチル）（ハロゲン、例えばフッ素により置換されていてもよ）であるか；またはＲ１１は水素であり、Ｒ１２は、ヘテロアリール（例えば、ピラゾリル）（アルキル、例えばメチルにより置換されていてもよ）である。さらに別の態様において、Ｒ１１は水素であり、Ｒ１２はアルキル（例えば、メチル、イソプロピル、ペンチル、またはエチル）（アルコキシ（例えば、メトキシ）により置換されていてもよ）；ヘテロアリール（例えば、イミジゾリル）；またはアリール（例えば、フェニル）（ここに、該アリールは、ハロゲン（例えば、塩素）またはヒドロキシにより置換されていてもよい）である。
【００３６】
本発明の他の局面は、少なくとも一部において、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がヘテロシクリルであるか；または
Ｒ４およびＲ５が一緒になって結合して、下記ヘテロ環式環：
【化４】
2011522865.tif 000006
［式中：
Ｑは、窒素、酸素、または−ＣＨであり；
Ｒ１３は、水素、アルキル、アシル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、またはＱが酸素である場合存在せず、またはＲ１６に結合する場合ヘテロ環であってもよく；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、各々独立して、水素、アルキル、アミノであるか、またはＲ１４およびＲ１５は、結合して、環を形成してもよく、またはＲ１６およびＲ１７は結合して環を形成してもよい］
を形成する、式Ｉで示される化合物に関する。
【００３７】
Ｒ１３の例としては、水素、アルキル（例えば、メチル）、アシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニルまたはブトキシカルボニル、例えば、ｔｅｒｔブトキシカルボニル）、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノ、アミノアルキル（例えば、アミノメチル）、アルキルアミノカルボニル（例えば、イソプロピルアミノカルボニル）、およびアシルアミノが挙げられる。
【００３８】
さらなる態様において、Ｒ１３はＲ１６と一緒に５−員ヘテロ環を形成する。
さらなる態様において、Ｒ１４およびＲ１５またはＲ１６およびＲ１７は結合して、シクロプロピルを形成する。
【００３９】
他の態様において、Ｒ１４およびＲ１６はメチルであり、Ｒ１５およびＲ１７は水素である。
さらに別の態様において、Ｒ１およびＲ３は水素であり；Ｒ２は水素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＮＨ２により置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、ピラゾリルまたはチアゾリル）であり；またはＲ２はＲ１と結合してラクタム環を形成してもよく、またはＲ２はＲ３と結合してラクタム環を形成してもよく；ＹはＮＲ１１Ｒ１２であり；Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。
【００４０】
一の態様において、Ｒ１１は水素である。
他の態様において、Ｒ１２は、アルコキシ（例えば、メトキシ）により置換されていてもよいアルキル（例えば、エチル）；またはヘテロシクリル（例えば、ピラニル）である。さらに別の態様において、Ｒ１２は、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）により置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）；アルキル（例えば、メチル）；アルキルアミノカルボニル置換アルキル（該アルキルアミノカルボニルは、例えばエチルアミノカルボニルまたはイソプロピルアミノカルボニルであり、さらにヘテロシクリル、例えばモルホリニルまたはピロリジニル（例えば、ヘテロ環式アルキルアミノカルボニルアルキルＲ１２基を与える）により置換されていてもよい）；アルコキシ置換アルキル、例えばメトキシ；またはハロゲンにより置換されていてもよいヘテロシクリルアミノカルボニルである。
【００４１】
Ｒ１２のさらなる例としては、ハロゲン、例えばフッ素により置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロヘキシルまたはシクロペンチル）；非置換であっても、またはアルキル（例えば、メチル）により置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、ピラゾリル）；ヘテロアリール、例えばイミジゾリルにより置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、イソプロピル、ペンチル、またはエチル）；アリール、例えばフェニル；ハロゲン置換アリール、例えばクロロ置換フェニル；ヒドロキシ置換アリール；またはアルキル、例えばメチルにより置換されていてもよいアリールアミノ（例えば、フェニルアミノ）、アルキルアミノ、例えばジメチルアミノにより置換されていてもよいアルキルアミノカルボニル、例えばプロピルアミノカルボニルが挙げられる。
【００４２】
他の態様において、本発明は、少なくとも一部において、Ｒ１が水素であり；Ｒ２が水素、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはピラゾリルであり；Ｒ３が水素であるか、またはＲ２およびＲ３は結合して、ラクタム環を形成し；
Ｘが
【化５】
2011522865.tif 000007
であり；
Ｙが−ＮＨＲ１２であり、Ｙが２位にあり；Ｒ１２が、イソプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ピラニル、ピラゾリル、または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２である、式Ｉで示される化合物に関する。
【００４３】
Ｒ１２の例としては、ヒドロキシに置換されているベンジル；非置換であっても、メチル、フッ素、またはメトキシにより置換されていてもよいフェニル；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−（ここに、メチレンはピロリジニルにより置換されていてもよい）；またはピラゾリル（ここに、窒素はメチルにより置換されていてもよい）が挙げられる。
【００４４】
式Ｉで示される化合物のさらなる例としては、実施例に記載の化合物およびその医薬上許容される塩、多形体、回転異性体、プロドラッグ、鏡像体、水和物および溶媒和物が挙げられ、また、これらを「本発明の化合物」とする。
【００４５】
用語「アルキル」は、直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど）、分枝鎖アルキル基（イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルなど）、シクロアルキル（脂環式）基（シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、アルキル置換シクロアルキル基およびシクロアルキル置換アルキル基を含む、飽和脂肪族基を含む。用語アルキルは、さらに、さらに酸素、窒素、硫黄またはリン原子を、１つまたはそれ以上の炭化水素骨格の炭素の代わりに含むアルキル基を含む。ある態様において、直鎖または分枝鎖アルキルは、その骨格（例えば、直鎖に関してはＣ１−Ｃ６、分枝鎖に関してはＣ３−Ｃ６）における、６個または数個の炭素原子、より好ましくは４個または数個の炭素原子である。同様に、好ましいシクロアルキルは、その環構造に、３〜８個の炭素原子を有し、より好ましくはその環構造に５個または６個の炭素原子を有する。用語Ｃ１−Ｃ６は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基を含む。
【００４６】
さらに、用語アルキルは、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含み、後者は、炭化水素骨格における１つまたはそれ以上の炭素原子上の水素を置き換える置換基を有するアルキル基を意味する。かかる置換基は、例えば、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフィドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族性またはヘテロ芳香族性基を含み得る。シクロアルキルは、さらに、例えば上記置換基により置換されていてもよい。「アルキルアリール」または「アリールアルキル」基は、アリールが置換したアルキル（例えば、フェニルメチル（ベンジル））である。用語「アルキル」はまた、天然および非天然アミノ酸の側鎖を含む。
【００４７】
用語「アリール」は、５−および６−員単環式芳香族基を含み、これは、０〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、例えばベンゼン、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどを含む。さらに、用語「アリール」は、多環式アリール基、例えば三環式、二環式、例えばナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、またはインドリジンを含む。環構造中にヘテロ原子を有するそれらのアリール基はまた、「アリールヘテロ環」「ヘテロ環」「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族性」と称する。
【００４８】
典型的なヘテロアリール基は、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−、または５−イミダゾリル、３−、４−、または５−ピラゾリル、２−、４−、または５−チアゾリル、３−、４−、または５−イソチアゾリル、２−、４−、または５−オキサゾリル、３−、４−、または５−イソオキサゾリル、３−または５−１，２，４−トリアゾリル、４−または５−１，２、３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−、または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−、または５−ピラジニル、２−ピラジニル、２−、４−、または５−ピリミジニルを含む。ヘテロアリール基はまた、モノ−、ビ−、トリ−またはポリサイクリック基を含む。
【００４９】
用語「ヘテロアリール」はまた、ヘテロ芳香環が１個またはそれ以上のアリール、シクロ脂肪族、またはヘテロシクリル環に縮合しており、ラジカルまたは結合位置がヘテロ芳香環上にある基を意味する。限定するものではないが、例としては、１−、２−、３−、５−、６−、７−、または８−インドーリジニル、１−、３−、４−、５−、６−、または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリニル、１−、４−、５−、６−、７−、または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−、または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−、または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−、または８−シンノリニル、２−、４−、６−、または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−ピリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、または１０−フェナントリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−、またはｌ−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−、または１０−ベンズイソキノリニル、２−、３−、４−、またはチエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、または１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル，２−、３−、５−、６−、または７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−、または８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−、または５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−、または５４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−、または８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−、または６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−、または９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０、または１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−、または７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−ベンゾキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、または１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンズアザピニルが挙げられる。典型的な縮合ヘテロアリール基は、限定するものではないが、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリルを含む。
【００５０】
「アリール」または「ヘテロアリール」基の芳香環は、上記した置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族性またはヘテロ芳香族性基により１つまたはそれ以上の環位置で置換することができる。アリール基はまた、脂環式または芳香族ではないヘテロ環式環と縮合または架橋して、ポリサイクル（例えば、テトラリン）を形成してもよい。
【００５１】
用語「アルケニル」は、上記したアルキル基と長さよび可能性ある置換基が類似し、少なくとも１つの二重結合を含有する不飽和脂肪族基を含む。
【００５２】
例えば、用語「アルケニル」は、直鎖アルケニル基（例えば、エチレニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなど）、分枝鎖アルケニル基、シクロアルケニル（脂環式）基（シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキルまたはアルケニル置換シクロアルケニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルケニル基を含む。用語アルケニルはさらに、炭化水素骨格の１つまたはそれ以上の炭素原子の代わりに酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含むアルケニル基を含む。ある態様において、直鎖または分枝鎖アルケニル基は、骨格に６個または数個の炭素原子を有する（例えば、直鎖に関してはＣ２−Ｃ６、分枝鎖に関してはＣ３−Ｃ６）。同様に、シクロアルケニル基は、環構造中に３〜８個の、より好ましくは５または６個の炭素原子を有する。用語Ｃ２−Ｃ６は、２〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。
【００５３】
さらに、用語アルケニルは、「非置換アルケニル」および「置換アルケニル」の両方を含み、後者は、炭化水素骨格の１つまたはそれ以上の炭素上の水素の代わりに置換基を有するアルケニルを意味する。かかる置換基は、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族基を含み得る。
【００５４】
用語「アルキニル」は、上記したアルキル基と長さよび可能性ある置換基が類似し、少なくとも１つの三重結合を含有する不飽和脂肪族基を含む。
【００５５】
例えば、用語「アルキニル」は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなど）、分枝鎖アルキニル基およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルキニル基を含む。用語アルキニルはさらに、炭化水素骨格の１つまたはそれ以上の炭素の代わりに酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含むアルキニル基を含む。ある態様において、直鎖または分枝鎖アルキニル基は、骨格に６個または数個の炭素原子を有する（例えば、直鎖に関してはＣ２−Ｃ６、分枝鎖に関してはＣ３−Ｃ６）。同様に、シクロアルケニル基は、環構造中に３〜８個の、より好ましくは５または６個の炭素原子を有する。用語Ｃ２−Ｃ６は、２〜６個の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。
【００５６】
さらに、用語アルキニルは、「非置換アルキニル」および「置換アルキニル」を含み、後者は、炭化水素骨格の１つまたはそれ以上の炭素上の水素の代わりに置換基を有するアルキニルを意味する。かかる置換基は、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族性またはヘテロ芳香族性基を含む。
【００５７】
炭素の数を特記しない限り、用語「低級アルキル」は、その骨格構造に１〜５個の炭素原子を有する上記したアルキル基を意味する。「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、例えば２〜５個の炭素原子の鎖長を有する。
【００５８】
用語「アルコキシ」は、酸素原子に共有結合した置換または非置換アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシ基を含む。置換アルコキシ基の例としては、ハロゲン化アルコキシ基を含む。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族基のような基により置換されていてもよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例としては、限定するものではないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシなどを含む。
【００５９】
用語「アシル」は、アシルラジカル（ＣＨ３ＣＯ−）またはカルボニル基を含有する化合物および基を含む。これは置換アシル基も含む。用語「置換アシル」は、１個またはそれ以上の水素原子が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族性またはヘテロ芳香族性基により置換されているアシル基を意味する。
【００６０】
用語「アシルアミノ」は、アシル基がアミノ基に結合した基を含む。例えば、該用語は、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド基を含む。
【００６１】
用語「アロイル」は、アリールまたはヘテロ芳香族性基がカルボニル基に結合した化合物および基を含む。アロイル基の例としては、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシなどが挙げられる。これは置換アロイル基を含む。用語「置換アロイル」は、１個またはそれ以上の水素原子が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族性またはヘテロ芳香族性基により置換されているアロイル基を含む。
【００６２】
用語「アルコキシアルキル」「アルキルアミノアルキル」および「チオアルコキシアルキル」は、さらに炭化水素骨格の１個またはそれ以上の炭素の代わりに酸素、窒素または硫黄原子を含む、上記したアルキル基を含む。
【００６３】
用語「カルバモイル」は、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、アリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アリール）−ＮＣ（Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（ヘテロアリール）−ＮＣ（Ｏ）−、アリール−アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アリール−アルキル）−ＮＣ（Ｏ）−などを含む。用語は、置換カルバモイル基を含む。用語「スルホニル」は、Ｒ−ＳＯ２−を含み、ここに、Ｒは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである。
【００６４】
用語「スルホンアミド」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アリール−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアリール−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アリール−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアリール−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−などを含む。用語は、置換カルバモイル基を含む。
【００６５】
用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロ」は、例えば４−、５−、６−または７−員単環式、７−、８−、９−、１０−、１１−、または１２−員二環式または１０−、１１−、１２−、１３−、１４−または１５−員三環式環系であり、少なくとも１つのＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含有し、該ＮおよびＳはまた種々の酸化状態に酸化されていてもよい、置換されていてもよい、飽和または不飽和非芳香環または環系を含む。ヘテロ環式基は、ヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。ヘテロシクリルは、縮合または架橋環ならびにスピロ環を含む。ヘテロ環の例としては、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどが挙げられる。
【００６６】
用語「ヘテロシクリル」は、１、２または３個の置換基、例えばアルキル、ヒドロキシ（または保護ヒドロキシ）、ハロ、オキソ（例えば、＝Ｏ）、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、アルコキシ、シクロアルキル、カルボキシル、ヘテロシクロオキシ（ここに、ヘテロシクロオキシは、酸素架橋を介して結合したヘテロ環式基を意味する）、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、メルカプト、ニトロ、シアノ、スルファモイルまたはスルホンアミド、アリール、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、アリール−Ｓ−、アリールオキシ、アルキル−Ｓ−、ホルミル（例えば、ＨＣ（Ｏ）−）、カルバモイル、アリール−アルキル−、およびアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されているアリールにより置換されている、本明細書に定義されたヘテロ環式基を含む。
【００６７】
用語「スルファモイル」は、Ｈ２ＮＳ（Ｏ）２−、アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、（アルキル）２ＮＳ（Ｏ）２−、アリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、アルキル（アリール）−ＮＳ（Ｏ）２−、（アリール）２ＮＳ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、（アリール−アルキル）−ＮＨＳ（Ｏ）２−、（ヘテロアリール−アルキル）−ＮＨＳ（Ｏ）２−などを含む。この用語は、置換スルファモイル基を含む。
【００６８】
用語「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を含み、ここに、アリールおよびヘテロアリールは本明細書に定義の通りである。この用語は置換アリールオキシ基を含む。
【００６９】
用語「アミン」または「アミノ」は、窒素原子が、少なくとも炭素またはヘテロ原子に共有結合している化合物を含む。この用語は「アルキルアミノ」を含み、これは、窒素が少なくとも１つのさらなるアルキル基に結合している基および化合物を含む。用語「ジアルキルアミノ」は、窒素原子が、少なくとも２つのさらなるアルキル基に結合した基を含む。用語「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」は、窒素が、それぞれ、少なくとも１個または２個のアリール基に結合した基を含む。用語「アルキルアリールアミノ」「アルキルアミノアリール」または「アリールアミノアルキル」は、少なくとも１つのアルキル基および少なくとも１つのアリール基に結合したアミノ基を意味する。用語「ａｌｋアミノアルキル」は、アルキル基に結合した窒素原子に結合したアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を意味する。用語「アミン」または「アミノ」はまた、置換された基を含む。
【００７０】
用語「アミド」「アミド」または「アミノカルボニル」は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素原子に結合した窒素原子を含む化合物または基を含む。この用語は、カルボニル基に結合したアミノ基に結合した、アルキル、アルケニル、アリールまたはアルキニル基を含む「ａｌｋアミノカルボニル」または「アルキルアミノカルボニル」基を含む。これは、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合したミノ基に結合した、アリールまたはヘテロアリールを含むアリールアミノカルボニルおよびアリールカルボニルアミノ基を含む。用語「アルキルアミノカルボニル」、「アルケニルアミノカルボニル」、「アルキニルアミノカルボニル」、「アリールアミノカルボニル」、「アルキルカルボニルアミノ」、「アルケニルカルボニルアミノ」、「アルキニルカルボニルアミノ」および「アリールカルボニルアミノ」は、用語「アミド」を含む。アミドはまた、ウレア基（アミノカルボニルアミノ）およびカルバメート（オキシカルボニルアミノ）を含む。用語「アミド」「アミド」または「アミノカルボニル」はまた、置換された基を含む。
【００７１】
用語「カルボニル」または「カルボキシ」は、酸素原子に二重結合で結合した炭素を含有する化合物および基を含む。カルボニルは、さらに、本発明の化合物が目的の機能を奏するいずれの基により置換されていてもよい。例えば、カルボニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アミノなどにより置換されていてもよい。カルボニル含有基の例としては、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などが挙げられる。
【００７２】
用語「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」は、硫黄原子に二重結合で結合した炭素を含有する化合物および基を含む。これはまた、置換された基を含む。
【００７３】
用語「エーテル」は、２つの別個の炭素原子またはヘテロ原子に結合した酸素を含有する化合物または基を含む。例えば、この用語は、別のアルキル基に共有結合した酸素原子に共有結合した、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基を意味する「アルコキシアルキル」を含む。この用語はまた、置換された基を含む。
【００７４】
用語「エステル」は、カルボニル基の炭素に結合した酸素原子に結合した炭素またはヘテロ原子を含有する化合物または基を含む。用語「エステル」は、アルコキシカルボキシ基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどを含む。アルキル、アルケニル、またはアルキニル基は上記と同意義である。この用語はまた、置換された基を含む。
【００７５】
用語「チオエーテル」は、２つの異なる炭素またはヘテロ原子に結合した硫黄原子を含有する化合物または基を含む。チオエーテルの例としては、限定するものではないが、ａｌｋチオアルキル、ａｌｋチオアルケニルおよびａｌｋチオアルキニルが挙げられる。用語「ａｌｋチオアルキル」は、アルキル基に結合した硫黄原子に結合した、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基を有する化合物を含む。同様に、用語「ａｌｋチオアルケニル」および「ａｌｋチオアルキニル」は、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基が、アルキニル基に共有結合した硫黄原子に結合した化合物または基を意味する。この用語はまた、置換された基を含む。
【００７６】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基を含む。
用語「ハロゲン」は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素などを含む。用語「ペルハロゲン化」は、一般的に、すべての水素がハロゲン原子により置換された基を意味する。
【００７７】
用語「ポリサイクリル」または「ポリサイクリックラジカル」は、２つまたはそれ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリル）を意味し、ここに、２つまたはそれ以上の炭素は、２つの隣接する環で共通であり、例えば、該環は「縮合環」である。非隣接原子を介して結合している環は、「架橋」と称される。ポリサイクルの各々の環は、上記したような置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミド、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリール、または芳香族性またはヘテロ芳香族性基により置換されていてもよい。
【００７８】
用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外のいずれの元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄およびリンである。
【００７９】
いくつかの本発明の化合物の構造は、不斉炭素原子を含むことが知られている。かかる非対称性から生じる異性体（例えば、すべての鏡像体およびジアステレオマー）が、特にことわらない限り、本発明の範囲に含まれることは理解されるべきである。かかる異性体は、標準的な分離技法および立体化学制御合成により、実質的に純粋な形態で得ることができる。さらに、本明細書に記載の構造および他の化合物および基は、すべてその互変異性体を含む。
【００８０】
用語「異性体」は、同一の分子式を持つが原子の配置および構成が違う、異なる化合物を意味する。さらに、用語「光学異性体」または「立体異性体」は、本発明の任意の化合物について存在するさまざまな立体異性体の構成を意味し、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心に付着させてもよいと理解される。そのため、本発明には化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ化合物を含む。「エナンチオマー」は、重ね合わせのできない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマー対の１：１の混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合にはラセミ混合物を指定する上で使用される。「ジアステレオマー」は、少なくとも２つの非対称性原子を有するが鏡像ではない、立体異性体を意味する。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−ｌｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓシステムに従って特定される。化合物が純粋エナンチオマーの場合、各キラル炭素での立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定されてもよい。絶対配置が未知の分解された化合物には、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性−または左旋性）次第で（＋）または（−）を指定することができる。本明細書で記述される一定の化合物は、１つまたは複数の非対称性中心を含み、絶対立体化学という観点からは、（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマーおよび別の立体異性体形を生じさせる場合がある。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋形態および中間混合物を含むこのようなすべての異性体を含むことが意図される。光学活性のある（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製したり、または従来の技法を用いて分解してもよい。化合物が二重結合を含む場合は、置換基はＥまたはＺ配置でもよい。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有してもよい。すべての互変異性型を含むこともまた意図される。
【００８１】
本明細書の数値範囲の記述は単に、範囲内に入る個々の数値に個別的に言及する簡便な方法としての役目を果たすことが意図されている。
【００８２】
本発明の化合物上の非対称性炭素原子は、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置、好ましくは、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置で存在し得る。不飽和結合を持つ原子での置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−（Ｚ）−またはｔｒａｎｓ−（Ｅ）−形態で存在してもよい。そのため、本発明の化合物は可能な異性体またはその混合物の１つ、例えば実質的に純粋な幾何（ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはその混合物の形態であり得る。
【００８３】
得られる異性体混合物は、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、構成要素の物理化学的相違に基づき、純粋幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体へと分離され得る。
【００８４】
最終生産物または中間体の得られるラセミ化合物は、例えは光学活性な酸または塩基により得られるそのジアステレオマー塩を分離し、その光学活性な酸性または塩基性化合物を遊離させることによるなどの既知の方法により光学対掌体へと分割され得る。特にイミダゾリル部分は、それ故、例えば光学活性酸（例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはショウノウ−１０−スルホン酸）によって形成された塩の分別結晶などにより、本発明の化合物をその光学対掌体へと分割するために使用してもよい。ラセミ生産物はまた、キラル吸収剤を用いた例えば高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などのキラルクロマトグラフィーにより分割することができる。
【００８５】
本発明の化合物は遊離形態、その塩またはそのプロドラッグ誘導体として取得される。
【００８６】
本明細書で使用される「医薬上許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的効果および特性を保持し、生物学的または別の点で望ましくないものではない塩を意味する。多くの場合において、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれに類似する基の存在によって酸および／または塩基塩を形成する能力がある。医薬上許容される酸付加塩は、有機酸および有機酸と形成され得る。塩が得られる無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩が得られる有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。医薬上許容される塩基付加塩は、有機塩基および有機塩基と形成され得る。塩が得られる無機塩基は、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを含み；特に望ましいのはアンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。塩が得られる有機塩基は、例えば第一級、第二級、および第三級アミン、天然置換アミン、環状アミン、塩基イオン交換樹脂などを含む置換アミン、特にイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンなどを含む。本発明の医薬上許容される塩は、従来の化学方法により、親化合物、塩基部分または酸部分から合成することができる。このような塩は一般的に、これらの化合物の遊離酸形態を適切な塩基（例えばＮａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）の化学量論量と反応させて、またはこれらの化合物の遊離塩基形態を適切な酸の化学量論量と反応させて、調製することができる。このような反応は通常、水中または有機溶媒中、またはその２つの混合物中で実行される。一般的に、実用的なときは、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水媒体が望ましい。追加的な適切な塩の一覧は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ（１９８５）に見ることができる。
【００８７】
塩基性基が本発明の化合物に存在する場合、化合物はその酸付加塩、特に構造のイミダゾリル部分を持つ酸付加塩に、好ましくは、その医薬上許容される塩に変換され得る。これらは、無機酸または有機酸を用いて形成される。適切な無機酸は、塩酸、硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸を含むがこれらに限定はされない。適切な有機酸は、例えば非置換またはハロゲン置換（Ｃ１−Ｃ４）アルカンカルボン酸などのカルボン酸、例えば飽和または不飽和のジカルボン酸などの酢酸、例えばヒドロキシカルボン酸などのシュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸、例えばアミノ酸などのグリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えば（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホン酸などのアスパラギンまたはグルタミン酸、有機スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、または例えばハロゲンにより非置換または置換であるアリールスルホン酸を含むがこれらに限定はされない。望ましいのは、塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸と形成された塩である。
【００８８】
酸性基が本発明の化合物に存在する場合、化合物は医薬上許容される塩基により塩に変換され得る。このような塩には、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、有機塩基とのアンモニウム塩、例えばトリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、そしてアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩を含む。塩は従来の方法を用いて、有利には低級アルカノールなどのエーテル溶媒またはアルコール溶媒の存在下で形成されてもよい。後者の溶液から、塩はエーテル類、例えばジエチルエーテルにより沈殿させてもよい。得られる塩は、酸との処理により遊離化合物へと変換させてもよい。これらまたは別の塩は、取得された化合物の精製に使用することもできる。
【００８９】
塩基性基および酸性基の両方が同一分子に存在する場合は、本発明の化合物はまた、内部塩を形成し得る。
【００９０】
少なくとも１つの塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、本質的に公知の方法により調製されてもよい。例えば酸基を有する本発明の化合物の塩は、例えば適切な有機カルボン酸のアルカリ金属塩などの金属化合物、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩、および、ナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩などの対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩などの有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、対応するカルシウム化合物またはアンモニアまたは適切な有機アミンで本化合物を処理することで形成されてもよく、化学量論量またはわずかに過剰の塩形成剤が好ましくは使用される。本発明の化合物の酸付加塩は、例えば酸または適切なイオン交換試薬で化合物を処理することにより、慣習的な方法で取得される。例えば遊離カルボキシ基および遊離アミノ基などの酸および塩基の塩形成基を含む本発明の化合物の内部塩は、例えば弱塩基による例えば酸付加塩などの塩の等電点への中性化により、またはイオン交換体での処理により、形成されてもよい。
【００９１】
塩は慣習的な方法で遊離化合物に変換することができ、金属およびアンモニウム塩は、例えば適切な酸、および酸付加塩による処理、例えば適切な塩基剤による処理によって、変換することができる。
【００９２】
本発明はまた、生体内で本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグ部を提供する。プロドラッグ部は、加水分解、代謝などの生体内での生理的作用を通して、対象へのプロドラッグの投与後に本発明の化合物へと化学修飾される、活性または不活性な化合物である。用語「プロドラッグ部」は、インビボでヒドロキシ基に代謝され得る部、および有利にはインビボでエステルであり得る部を含む。好ましくは、プロドラッグ部は、インビボで、エステラーゼによりまたは他の機構によりヒドロキシ基または他の有利な基に代謝される。プロドラッグの例およびそれらの使用は、当該分野でよく知られている（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ。（１９７７）「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓａｌｔｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照）。プロドラッグは、化合物の最終単離および精製の間にインシツで、または遊離酸形態の精製した化合物またはヒドロキシを、適当なエステル化剤と別個に反応させることにより調整することができる。ヒドロキシ基は、エステルに、カルボン酸で処理することにより変換することができる。プロドラッグ部の例としては、置換および非置換、分枝鎖または非分枝鎖低級アルキルエステル部（例えば、プロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ−低級アルキル−アミノ低級−アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール−低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、置換（例えば、メチル、ハロ、またはメトキシ置換基により）アリールおよびアリール−低級アルキルエステル、アミド、低級−アルキルアミド、ジ−低級アルキルアミド、およびヒドロキシアミドを含む。好ましいプロドラッグ部は、プロピオン酸エステルおよびアシルエステルである。
【００９３】
プロドラッグの製造および使用に関与する適合性および技法は、当業者には公知である。プロドラッグは、生物前駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグという、２つの非独占的分野に概念的に分割することができる。Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈ．３１−３２（Ｅｄ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ，２００１）を参照のこと。生物前駆体プロドラッグは一般的に、不活性または対応する活性薬物化合物と比較すると低い活性を持ち、１つまたは複数の保護基を含み、代謝または加溶媒分解により活性形態に変換される化合物である。活性薬物形態および任意の放出代謝生産物の両方は、許容できる程度の低毒性を有する。活性薬物化合物の生成には通常、下記のタイプの１つである代謝過程または代謝反応が関与する。
【００９４】
１．アルコール、カルボニル、および酸機能の酸化、脂肪族炭素の水酸化、脂環式炭素原子の水酸化、芳香族炭素原子の酸化、炭素−炭素二重結合の酸化、窒素含有官能基の酸化、シリコン、リン、ヒ素、および硫黄の酸化、酸化的Ｎ−脱アルキル、酸化的Ｏ−およびＳ−脱アルキル、酸化的脱アミノ反応、ならびに別の酸化反応などの酸化反応。
２．カルボニル基の還元、アルコール基および炭素−炭素二重結合の還元、窒素含有官能基の還元、および別の還元反応などの還元反応。
３．エステルおよびエーテルの加水分解、炭素−窒素単結合の加水分解切断、非芳香族複素環の加水分解切断、多重結合での水和および脱水、脱水反応から得られる新規原子結合、加水分解脱ハロゲン化、水素ハロゲン化物分子の除去、および別のこのような反応などの、酸化状態に変化のない反応。
【００９５】
担体プロドラッグは、例えば作用部位での取り込みおよび／または局所的送達を改善する、輸送部分を含む薬物化合物である。このような担体プロドラッグにとって望ましいのは、薬物部分および輸送部分の結合が共有結合であり、プロドラッグが不活性か薬物化合物よりも活性が低く、放出される輸送部分が容認できる程度に無毒性なことである。輸送部分が取り込みを向上させるよう意図されたプロドラッグでは通常、輸送部分の放出は迅速であるべきである。別の場合では、例えばシクロデキストリンなどの一定のポリマーまたは別の部分など徐放性を提供する部分を活用することが望ましい。Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＵＳ２００４００７７５９５を参照のこと（同書は参照により本明細書に組み込む）。このような担体プロドラッグは多くの場合、経口投与される薬物にとって有利である。担体プロドラッグは、例えば下記の特性の１つまたは複数を改善するために使用されうる。親油性の増加、薬理効果の長期化、部位特異性の増加、毒性および有害反応の低下、および／または薬物製剤の改善（例えば安定性、水溶性、望ましくない感覚刺激的または生理化学的な特性の抑制）。例えば親油性は、脂溶性カルボン酸によるヒドロキシル基のエステル化、またはアルコール類、例えば脂肪族アルコール類によるカルボン酸基のエステル化により増加させることができる。Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａ  ｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈ．３１−３２，Ｅｄ．Ｗｅｒｒｉｕｔｈ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ，２００１。
【００９６】
例示的なプロドラッグは、例えば遊離カルボン酸のエステルおよびチオール類、アルコール類またはフェノール類のＳ−アシルおよびＯ−アシル誘導体であり、ここでアシルは本明細書で定義される意味を有する。望ましいのは、例えば低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、ω−（アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）−低級アルキルエステルなどの一置換またはニ置換低級アルキルエステル、およびピバロイルオキシメチルエステルなどのα−（低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル）−低級アルキルエステル、ならびに当技術分野において従来使用される類似のものなどの、生理学的条件下で加溶媒分解により親カルボン酸へ変換することのできる医薬上許容されるエステル誘導体である。さらに、アミンは遊離薬物およびホルムアルデヒドを生体内で放出するエステラーゼにより分裂されるアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。さらに、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性ＮＨ基を含有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基によりマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされてきた。ＥＰ０３９，０５１（ＳｌｏａｎおよびＬｉｔｔｌｅ）は、マンニッヒ塩基のヒドロキサム酸プロドラッグ、その調製および使用を開示している。
【００９７】
化合物、その塩およびプロドラッグという形態での化合物の密接な関係という観点からすると、本発明の化合物への言及は、適切かつ得策な場合には本発明の化合物の対応するプロドラッグにも言及するものと理解される。
【００９８】
さらに、その塩を含め、本発明の化合物はまた、その水和物の形態で取得されることもでき、またはその結晶化に使用される別の溶媒を含み得る。
【００９９】
本発明の化合物は、制限なく下記の条件の１つまたは複数を含む、当業者に公知の手順を用いて、一般に利用できる化合物から調製される。
【０１００】
本文脈の範囲内において、文脈で別途規定されない限り、本発明の化合物の特に望ましい最終生産物の構成要素ではないすぐに除去できる基のみが「保護基」として指定されている。このような保護基による官能基の保護、保護基自身およびその切断反応は、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７３，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９に記載されている。保護基の特徴は、例えば加溶媒分解、還元、光分解または別の生理学的条件（例えば、酵素開裂）により、それらを容易に除去できることである（すなわち、望ましくない第二の反応を生じることなく）。
【０１０１】
本発明に従って取得できる異性体の混合物は、本質的に公知の方法で個別の異性体に分離することができ、ジアステレオマーは、例えば多相溶媒混合物間の分配、再結晶化および／または例えばシリカゲルでのクロマトグラフ分離、または例えば逆相カラムでの中圧液体クロマトグラフィーにより分離することができ、ラセミ体は、例えば光学的に純粋な塩形成試薬による塩の生成およびそのように取得可能なジアステレオマー混合物の分離、例えば分別結晶、または光学活性カラム材上でのクロマトグラフィーなどにより、分離することができる。
【０１０２】
中間体および最終生産物は、標準方法、例えばクロマトグラフ法、分散法、（再）結晶などの使用により、加工（ｗｏｒｋｅｄｕｐ）および／または精製され得る。下記は一般に、本明細書の前後で言及されたすべての過程に適用される。
【０１０３】
すべての前述の過程手順は、それには特に、例えば使用される試薬に対して不活性であるかそれらを溶解する溶媒または希釈剤を含む溶媒または希釈剤の不在下、または慣習的には存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばＨ＋形態での陽イオン交換体などの存在下または不在下、反応および／または反応物質の性質により、低温、常温または高温で、例えば約−８０℃〜約１５０℃を含む、例えば約−１００℃〜約１９０℃の温度範囲で、例えば−８０〜−６０℃で、室温で、大気圧下、または、密閉容器中、適当であれば減圧下、および／または例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下の不活性雰囲気下を含む、本質的に公知の反応条件に基づき実行することができる。
【０１０４】
反応のすべての段階において、形成され得る異性体の混合物は、個別の異性体、例えばジアステレオマーまたはエナンチオマーへと、または望ましい異性体の混合物、例えばジアステレオマーのラセミ化合物または混合物に分離され得る。
【０１０５】
特定の反応にとって適切な溶媒が選ばれる溶媒には、特に言及されたもの、または過程の記述において別途規定されない限り、例えば水、低級アルキル−低級アルカン酸などのエステル、例えば酢酸エチル、脂肪族エーテルなどのエーテル、例えばジエチルエーテルまたは環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、またはベンゼンやトルエンなどの液体芳香族炭化水素、メタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノールなどのアルコール類、アセトニトリルなどのニトリル、塩化メチレンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなどの酸アミド、複素環窒素塩基などの塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、低級アルカン酸無水物などのカルボキシ酸無水物、例えば無水酢酸、シクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタンなどの環状、直線または分岐型の炭化水素、または水溶液などのこれら溶媒の混合物が含まれる。このような溶媒混合物はまた、例えばクロマトグラフィーまたは分割による、加工において使用してもよい。
【０１０６】
その塩を含む化合物はまた、水和物の形態で取得されてもよく、またはその結晶は例えば、結晶化に使用される溶媒を含んでもよい。異なる結晶形が存在してもよい。
【０１０７】
本発明はまた、過程の任意の段階において中間体として取得可能な化合物を出発物質として使用し、残りの過程手順を実行するか、または出発物質が反応条件下において形成されるか、または保護された形態または塩の形態のような誘導体の形態で使用される、または本発明に従う過程によって取得可能な化合物を本過程条件下で産生し、さらにその場で処理する過程の形態にも関連する。
【０１０８】
本発明の化合物を合成するために使用されるすべての出発物質、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は、市販されているか当業者には公知である有機合成方法により産生され得る（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ  ４ｔｈＥｄ．１９５２，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｖｏｌｕｍｅ２１）。
【０１０９】
本発明の化合物のエナンチオマーは一般的に、ジアステレオマー塩の生成および再結晶、またはキラル固定相を用いたキラルクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣ分離といった、当業者に公知の方法で調製してラセミ混合物に分解することができる。
【０１１０】
本明細書で記述される方法で本発明の化合物に変換される出発化合物および中間体中の、アミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基などの存在する官能基は、調製有機化学において共通する従来の保護基によって、所望により保護される。保護されたアミノ基、チオール基、カルボキシル基およびヒドロキシル基は、分子フレームワークが破壊されたり、別の望ましくない副反応が生じない状態で、穏やかな条件下で遊離アミノチオール基、カルボキシル基およびヒドロキシル基へと変換され得るものである。
【０１１１】
前述の反応は、好ましくは、例えば試薬に対して不活性である希釈剤、およびその溶媒である希釈剤、縮合試薬または上記の別の試薬各々、および／または不活性雰囲気の存在下または不在下で、低温、室温または高温で、好ましくは使用される溶媒の沸点または沸点近くで、および大気圧または超大気圧で、標準方法に従い実行される。好適な溶媒、触媒および反応条件は、添付の説明的実施例に規定されている。
【０１１２】
本発明はさらに、任意の段階で取得可能な中間生産物を出発物質として使用し、残りの手順を実行するか、または反応条件下で出発物質がその場で形成されるか、反応成分がその塩または光学的に純粋な対掌体の形態で使用される、本過程の変化型も含むものとする。
【０１１３】
略語：
【表１】
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【０１１４】
本発明の化合物の合成方法
本発明の化合物は、下記スキーム、実施例に記載の方法を用いて、当該分野で理解されている方法を用いることにより合成することができる。本明細書に記載のすべての化合物は、本発明の化合物の範囲内に含まれる。
【０１１５】
スキーム１において、２，６−ジハロピペリジンから、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、または窒素求核試薬ＨＮＲ４Ｒ５での直接置換によりハライド１を製造し、さらに、適当なピリジンボロン酸、（例えば、２−フルオロピリジン−４−ボロン酸または２−クロロピリン−４−ボロン酸）およびパラジウム触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４とのスズキカップリングによりビピリジル２を合成することができる。Ｂｒ２を用いるピリジン２の選択的５−ブロモ化により３を得る。ブロマイド３を、アリールボロン酸とのスズキカップリングによりアリール基に変換して、４を得る。２または４のクロロピリジンの対応するアミノピリジンへの合成は、Ｂｕｃｈｗａｌｄアミノ化またはＲａ’Ｒｂ’ＮＨでの直接置換により行える。適当な酸、例えばトリフルオロ酢酸で処理して、標的５を得る。５のＲ４、Ｒ５、Ｒ１、および／またはＲｂ’基に存在する置換基は、当該分野で知られている方法により、操作することができる。
【０１１６】
【化６】
2011522865.tif 000009
【０１１７】
コアピリジン環に４−置換基Ｒ２またはＲ２’を有するアナログは、適当に置換された２，６−ジハロ−４−ピリジン６から得られる。４−置換基Ｒ２がメチルカルボキシ、アミド、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボキシ、メタンスルホニル、またはニトロであってもよいハロピリジン６は、入手可能な２，６−ジハロピリジン（例えば、２，６−ジクロロ−４−カルボキシピリジンメチルエステル；または２，６−ジブロモ−４−ニトロピリジン）または２，６−ジヒドロキシ−４−置換ピリジン（例えば、シトラジン酸）から合成される。スキーム２に従って、Ｒ２が電子吸引置換基である６を適当な求核試薬、トリエチルアミンの存在下、例えば第一級または第二級アミンで、適当な溶媒、例えばジオキサン中、加熱しながら処理して、ハライドを求核置換して、アミノピリジン７を得る。７と２−ハロ−ピリジン−４−ボロン酸とスズキカップリングさせて、ビピリジル８を得る。ハロピリジン８を、アミノピリジン９に、フルオライドをアミンで直接置換するか、またはクロロピリジンをＰｄ−触媒アミノ化することにより変換する。例えばＲ４またはＲ５が、酸性条件下で（例えば、ＴＦＡを用いて）除去できるＢＯＣ保護基を含有する、またはＲ１がワインプレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）条件（例えば、ＡｌＣｌ３および適当なアミン）下でアミドに変換できるエステルである、さらなる標的９は、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ１の操作により得ることができる。別法として、ビピリジル８に存在するＲ２基を、当該分野で公知の方法により、Ｒ２’に変換して、生成物１０を得る。例えば、８（Ｒ２＝ＣＯ２Ｍｅ）を、ＬｉＡｌＨ４で１０（Ｒ２’＝ＣＨ２ＯＨ）に還元することができ、これを対応する１１Ａ（Ｒ２’＝ＣＨ２ＯＨ）に変換することができる。別法として、８（Ｒ２＝ＣＯ２Ｍｅ）を、アンモニアで処理して、１０（Ｒ２’＝ＣＯＮＨ２）またはアミンＲａ’Ｒｂ’ＮＨで、ＡｌＣｌ３の存在下で処理して、１０（Ｒ２’＝ＣＯＮＲａ’Ｒｂ’）を得、これを１１Ｂ（Ｒ２’＝ＣＯＮＨ２）および１１Ｃ（Ｒ２’＝ＣＯＮＲａ’Ｒｂ’）にそれぞれ変換することができる。ハロピリジン１０を、アミノピリジン１１に、フルオライドをアミンで直接置換することにより、またはクロロピリジンをＰｄ−触媒アミノ化することにより変換する。Ｒ４またはＲ５が酸性条件下（例えば、ＴＦＡを用いて）除去できるＢＯＣ保護基を有する、さらなる標的１１は、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ１の操作により得ることができる。１１Ｃ（Ｒ２’＝ＣＯＮＲａ’Ｒｂ’、Ｒｂ’＝ｔＢｕ）の場合において、ＢＯＣ基の酸性脱保護は、ｔ−ブチル基を消失させて、標的１１Ｂ（Ｒ２’＝ＣＯＮＨ２）を得る。化合物９の置換基Ｒ２＝ＣＯ２Ｍｅはまた、有利には、ヘテロ環に、例えばエステルをヒドラジンおよびトリアルキルオルトエステルで処理することにより１１Ｄ（Ｒ２’＝１，３，４−オキサジアゾリル）を得るか、またはヒドラジンおよびＣＤＩで処理して、１１Ｅ（Ｒ２’＝５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾリル）を得る。化合物９（Ｒ２＝ＣＯ２Ｍｅ）を求核試薬、例えばメチルマグネシウムブロマイドで処理して、１１Ｆ（Ｒ２’＝（ＣＨ３）２ＣＯＨ）を得る。同様に、化合物９（Ｒ２＝ＮＯ２）を、求核試薬、例えばイミダゾールと反応させて、化合物１１Ｇ（Ｒ２’＝１−イミダゾリル）；ヒドロキシと反応させて化合物１１Ｈ（Ｒ２’＝ＯＨ）；アルコキシドで処理して化合物１１Ｉ（Ｒ２’＝ＯＭｅ）を得る。化合物９（Ｒ２＝ＮＯ２）を、ギ酸アンモニウムで、パラジウム触媒の存在下で還元して、１１Ｊ（Ｒ２’＝ＮＨ２）を得る。
【０１１８】
【化７】
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【０１１９】
上記した代表的な生成物１１Ａ（Ｒ４およびＲ５が一緒になってｔｅｒｔ−ブチルカルボキシピペリジンを含み、Ｒｂ’＝シクロヘキシルにより例示）を用いて、スキーム３に記載のようにアルコールの官能基変換によりさらなる標的を製造することができる。例えば、アルコール１１ＡをＣＢｒ４およびＰＰｈ３で処理して、ブロマイド１２を得る。ブロマイド１２を適当な求核試薬、例えばＮａＣＮで置換して、ニトリル１３を得、またはＮａＮ３で置換して、アジド１４を得る。ニトリル１３を水素化して、アミド１５を得る。アジド１４を、ＬｉＡｌＨ４により対応する第一級アミン１６に還元する。１１Ａを酸化して、アルデヒド１７を得る。アルデヒド１７の還元アミノ化により、アミン１８を得る。
【０１２０】
【化８】
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【０１２１】
上記に記載の代表的な生成物１１Ｂ（例えば、Ｒ４およびＲ５は一緒になってｔｅｒｔ−ブチルカルボキシピペリジンを形成し、Ｒｂ’はシクロヘキシルである）を用いて、スキーム４に記載のように、アミドの官能基片かなによりさらなる標的を合成できる。例えば、１１Ｂを適当な脱水剤、例えばトリフルオロ酢酸無水物で処理して、ニトリル１９を得る。１９をＮａＮ３で処理して、テトラゾール２０を得る。１９または２０から、ＢＯＣ基を酸性条件下で除去して、対応するピペリジンを得る。
【０１２２】
【化９】
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【０１２３】
上記した代表的な生成物１１Ｈ（Ｒ２’がＯＨであり、Ｒ４およびＲ５が一緒になって、ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシピペリジンを含み、Ｒｂ’がシクロヘキシルである）を用いて、スキーム５に記載のようにアルコールの官能基変換によりさらなる標的を得ることができる。ピリドン１１ＨをＰＯＢｒ３を用いてアミド化し、ついで、ＢＯＣ２Ｏを用いて再び保護して２１を得る。別法として、ピリドン１１Ｈを適当なトリフラート化剤と反応させて、トリフラート２２を得る。中間体２１または２２を適当なアリール金属またはアリールメタロイド種と、触媒Ｐｄおよび適当なリガンドの存在下で反応させて、４−アリールおよび４−ヘテロアリール−置換化合物２３を得る
【０１２４】
【化１０】
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【０１２５】
スキーム６において、上記した代表的な生成物１１Ｊ（Ｒ２’がＮＨ２であり、Ｒ４およびＲ５が一緒になってｔｅｒｔ−ブチルカルボキシピペリジンを含み、Ｒｂ’がシクロヘキシルである）を用いて、アミンの官能基変換によりさらなる標的を合成するのに用いることができる。例えば、アミン１１Ｊを、親電子物質、例えばアセチルクロライドまたはメタンスルホニルクロライドにより捕獲して、アミド２４およびスルホンアミド２５をそれぞれ得る。別法として、アミン１１Ｊを用いて、テトラゾール２６またはイミダゾール２７を形成することができる。１１Ｊの還元的アミノ化により２８を得る。また、アミン１１Ｊをアリールボロン酸と、パラジウム触媒の存在下で反応させて、ジアリールアミン２９を得る。
【０１２６】
【化１１】
2011522865.tif 000014
【０１２７】
スタンナン３０を、スキーム７に記載のように、２−フルオロ−４−ヨードピリジンのフルオライドの適当な求核試薬、例えばシクロヘキシルアミンで、加熱しながら選択的に置換することにより得る。次の工程において、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムから得られるパラジウム触媒を加えて酸化して、４−ヨードピリジン基を得、ついで、ヘキサメチルジチンにカップリングして、所望のピリジルスタンナン３０を得る。ハライド３１を３０でＳｔｉｌｌｅカップリングして、ビピリジル生成物３２を得る。ビピリジル３２を、さらに、アリールボロン酸とスズキカップリングすることにより化合物３３を得る。前駆体２，６−ジクロロ−４−ジフルオロメチルピリジンが、ハライド３１（Ｒ２＝ＣＨＦ２）の精製に必要とされ、２，６−ジクロロ−４−ホルミルピリジンをＤＡＳＴで処理することにより得られる。別法として、ハライド３４を、適当に置換された２，６−ジハロ−４−ピリジン３１からのハロゲンの求核置換により得る。例えば、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルピリジンを適当な求核試薬、例えば第一級または第二級アミン様ＢＯＣピペラジンで、トリエチルアミンの存在下、適当な溶媒、例えばジオキサン中、加熱しながら処理して、ハライドの求核置換を行って、アミノピリジン３４（Ｒ２＝ＣＦ３）を得る。化合物３４を、３０とのＳｔｉｌｌｅカップリングパートナーとして用いて、生成物３５を得る。３５の４−置換基Ｒ２は、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはメチルカルボキシであってもよい。置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は、さらに、当該分野で公知の標準的な方法により（例えば、３５（Ｒ２＝ＣＯ２Ｍｅ）をアンモニアで処理して、カルボキサミド誘導体を得る）操作することができる。同様に、例えば、酸性条件下で除去することができるＢＯＣ保護基を含有する場合、３５のアミン置換基Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、当該分野で公知の方法により操作することができる（例えば、ＴＦＡを用いる）。
【０１２８】
【化１２】
2011522865.tif 000015
【０１２９】
スキーム２に記載したような代表的なアナログ７（Ｒ２＝ＣＯ２Ｍｅであり、Ｒ４およびＲ５は一緒になって、ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシピペリジンを含み、Ｙ＝Ｃｌである）を、スキーム８に記載のように、適当な求核試薬、例えばヒドロキシドで処理して、エステルの加水分解を経る。カルボン酸７をＤＰＰＡで処理し、加熱し、クルチウス転位イソシアネート中間体を得、これを適当な酸素または窒素求核試薬、例えばＭｅＯＨまたはアニリンで捕獲して、カルバメート３６およびウレア３７を、それぞれ得る。３６または３７のピリジルスタンナン３０とのＳｔｉｌｌｅカップリングにより、ビピリジル３８および３９をそれぞれ得る。
【０１３０】
【化１３】
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【０１３１】
スキーム２に記載したような代表的なアナログ８（Ｒ２＝ＣＯ２Ｍｅであり、Ｒ４およびＲ５は一緒になって、ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシピペリジンを含む）を、スキーム９に記載のように選択的にブロモかして３７を得る。ブロマイド４０を生成物４１に、上記の方法により変換する。
【０１３２】
【化１４】
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【０１３３】
エステル４２を文献の方法に従って調製する。クロライドのＢＯＣピペラジンによる置換により、異性体４３および４４を得、これをスタンナン３０にカップリグさせて、生成物４５および４６をそれぞれ得る。化合物４５および４６を、当該分野で公知の方法、例えばＨＰＬＣ精製により分離する。化合物４５および４６は、当該分野で公知の方法、例えばＢＯＣ基を酸性条件下で除去して、エステルをアミドに変換して、さらなる生成物に変換することができる。
【０１３４】
【化１５】
2011522865.tif 000018
【０１３５】
スキーム１１は、エステル４２のラジカル条件下でのブロモ化、例えばＮＢＳをラジカルイニシエーターベンゾイルペルオキシドと用いた場合のものを説明する。得られたブロマイドを、水酸化アンモニウムにより置換し、自然にラクタム４７を形成することができる。クロライド４７をＢＯＣピペラジンで置換して、異なる溶解特性を利用して、異性体４８および４９を得る。化合物４８および４９をスタンナン３０にカップリングさせて、それぞれ、ビピリジル５０および５１を得る。
【０１３６】
【化１６】
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【０１３７】
スキーム１２に従って、対応する酸から調製される２，６−ジクロロニコチン酸エチルエステル５２をＢＯＣピペラジンと反応させて、異性体５３（副）および５４（主）を得、カラムクロマトグラフィーにより分離した。クロライド５３を２−ハロ−ピリジン−４−ボロン酸にカップリングさせてビピリジルを得、さらに、フルオライドをシクロヘキシルアミンで置換してアミノピリジン５５を得る。標的５６を、５５から、アンモニア源で加熱しながら処理し、ついで、酸性条件下で脱保護して製造した。同様に、異性体５４をカップリグし、ついで、フルオロピリジンをシクロヘキシルアミノピリジンに変換して５７を得た。エステル５７をカルボキサミド５８に、メタノール中アンモニアと加熱して変換し、エステル５９を副生成物として得た。別法として、エステル５７を酸性条件下で加水分解して、対応する酸を得、アミン、例えばイソプロピルアミンで、脱水剤、例えばＨＡＴＵの存在下で処理して、アミド６０を得る。
【０１３８】
【化１７】
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【０１３９】
スキーム１３に従って、クロライド６１をスタンナン３０（Ｒｂ’＝シクロヘキシル）にＳｔｉｌｌｅカップリングして、ビピリジル６２を得る。エステルを鹸化し、アミンＨ２ＮＲ２６にカップリングさせて、標的６３を得る。
【０１４０】
【化１８】
2011522865.tif 000021
【０１４１】
本発明の方法
本発明は、少なくとも一部において、対象に治療的有効量の本発明の化合物（例えば、式Ｉで示される化合物または本明細書に記載の他の化合物）を投与し、該対象を疾患または障害について治療することによる、障害または疾患について対象を治療する方法に関する。
【０１４２】
用語「障害」または「疾患」は、種々の原因、例えば感染、遺伝子異常、または環境ストレスから生じる、確認可能な一群の徴候または症状により特徴付けられる、生物の部分、臓器またはシステムの病的状態、障害または異常；および病的な身体状態または精神状態を含む。Ｄｏｒｌａｎｄ’ｓ  Ｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ、（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏ。２７ｔｈ  ｅｄ。１９８８）を参照。
【０１４３】
一の態様において、障害または疾患は心不全である。
他の態様において、障害または疾患は、細胞成長のレギュレーションを含む。用語「細胞成長のレギュレーション」は、細胞の大きさおよび細胞分裂の調節を含む。細胞成長のレギュレーションに関連する障害は、癌（例えば、乳癌、結腸直腸癌、尿生殖器癌、肺癌、消化器癌、類表皮癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、神経芽腫、頭頚部癌膀胱癌、腎臓癌、脳癌、骨髄癌、または胃癌）、腫瘍（例えば、乳房の腫瘍；類表皮腫瘍、例えば類表皮頭頚部腫瘍または口腔の腫瘍；肺腫瘍、例えば小細胞または非−小細胞肺腫瘍；消化器腫瘍、例えば結腸直腸腫瘍；または尿生殖器腫瘍、例えば前立腺腫瘍または多剤耐性のために他の化学療法剤での治療が無効である腫瘍）、小細胞肺癌腫、大細胞肺癌腫、黒色腫、前立腺癌腫、新生組織形成、過形成、線維症（例えば、肺線維症または腎臓線維症）、血管形成、乾癬、アテローム性動脈硬化症および血管での平滑筋細胞増殖、例えば血管形成術後の狭窄または再狭窄、血液の腫瘍およびリンパ系（例えば、ホジキン病非−ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、ＡＩＤＳ−関連リンパ腫、悪性免疫増殖性疾患、多発性骨髄腫および悪性血漿細胞新生物、リンパ系白血病、急性または慢性骨髄白血病、急性または慢性リンパ球白血病、単球白血病、特定の細胞タイプの他の白血病、非特異細胞型の白血病、リンパ系の他のおよび非特定悪性新生物、造血および関連組織、例えばびまん性大細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫または皮膚のＴ−細胞リンパ腫）または他の化学療法剤での治療が無効である増殖性疾患を含む。
【０１４４】
腫瘍、腫瘍疾患、癌腫または癌に言及する場合、腫瘍および／または転移の場所がどこであっても、本来の臓器または組織および／または別の場所への転移も、またはさらに追加するものも含まれる。
【０１４５】
過増殖性皮膚障害の例としては、乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、天疱瘡、および接触性皮膚炎（例えば、アレルギー性接触性皮膚炎）が挙げられる。
【０１４６】
本発明はまた、自己免疫性障害または慢性炎症性疾患の治療方法に関する。「自己免疫性障害」は、組織傷害が、自身の体の成分に対する、体液性または細胞性応答に関連するいずれの群の障害を含む。かかる障害は、全身性または臓器特異性であってもよい。自己免疫性障害または慢性炎症性疾患の例としては、サルコイドーシス、類繊維肺（線維性肺）、特発性間質性肺炎、閉塞性気道疾患（喘息、内因性喘息、外因性喘息、微粉喘息、特に慢性または難治性喘息（例えば、遅発型喘息および気道過敏性）のような症状を含む）、気管支炎（気管支喘息を含む）、小児喘息、リウマチ性関節炎、骨関節症、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型真性糖尿病およびそれらの合併症、ＩＩ型成人発症性真性糖尿病、ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、ステロイド依存性およびステロイド−耐性ネフローゼ、掌蹠膿疱症、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性湿疹（アトピー性皮膚炎）、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎および、さらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、アクネ、円形脱毛症、好酸球性筋膜炎、アテローム性動脈硬化症、結膜炎、角結膜炎、角膜炎、春季結膜炎、ブドウ膜炎関連ベーチェット病、ヘルペス角膜炎、円錐角膜、ジストロフィー上皮変性角膜、角膜白斑（ｋｅｒａｔｏｌｅｕｋｏｍａ）、眼の天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、重度の眼内炎症、粘膜または血管の炎症、例えばロイコトリエンＢ４−介在疾患、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症により引き起こされる血管損傷、心肥大、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患（例えば、クローン疾患または潰瘍性大腸炎）、壊死性腸炎、間質性腎炎を含む腎臓疾患、グッドパスチャー症候群溶血性尿毒症症候群および糖尿病性腎症、多発性筋炎、メニエール疾患および神経根症から選択される神経疾患、強皮症を含むコラーゲン疾患、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎を含む慢性自己免疫性肝臓疾患、部分肝臓切除、急性肝臓壊死（例えば、壊死毒素、ウイルス性肝炎、ショックまたは酸素欠乏により生じる）、硬変、劇症肝炎、膿胞性乾癬、ベーチェット病、活性慢性肝炎、エバンズ症候群、花粉症、特発性副甲状腺機能低下症、自己免疫性萎縮性胃炎、ルポイド肝炎、管状間質性腎炎、膜性腎症、リウマチ熱、急性播種性脳脊髄炎、アジソン疾患、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性卵巣炎、セリアック疾患、妊娠性類天疱瘡、グレーブ疾患、ギラン−バレー症候群、橋本疾患、特発性血小板減少性紫斑病、川崎病、混合結合組織疾患、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、オルドス甲状腺炎、天疱瘡、進行性貧血、イヌの多関節炎、ライター症候群、シェーグレン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、熱自己免疫性溶血性貧血、およびウェゲナー肉芽腫症が挙げられる。
【０１４７】
さらに別の態様において、障害または疾患は、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、肥満細胞、好酸球または心筋細胞により介在され、例えば、臓器または組織同種または異種移植の急性または慢性拒絶反応、移植片対宿主疾患、宿主体移植片疾患、アテローム性動脈硬化、脳梗塞、血管傷害、例えば血管形成術による血管閉塞、再狭窄、線維症（特に肺の、または他のタイプの線維症、例えば腎臓線維症）、血管形成、高血圧、心不全、慢性閉塞性肺疾患、ＣＮＳ疾患、例えばアルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症、癌、感染性疾患、例えばＡＩＤＳ、敗血症性ショックまたは成人呼吸窮迫症候群、虚血／再潅流傷害例えば、心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎臓不全または出血性ショック、または外傷性ショックを含む。
【０１４８】
本発明はまた、少なくとも一部において、患者に治療的有効量の本発明の化合物（例えば、式Ｉで示される化合物または本明細書に記載の別の化合物）を投与し、ＰＫＤ活性をモジュレートすることによる、対象のＰＫＤ活性をモジュレート（例えば、阻害）する方法に関する。
【０１４９】
本発明の他の態様は、患者に、治療的有効量の本発明の化合物、（例えば、式Ｉで示される化合物または本明細書に記載の別の化合物）を投与し、該対象を治療することによる、対象のＰＫＤ関連症状の治療方法を含む。
【０１５０】
ある態様において、本発明の化合物は、モジュレーター（例えば、ＰＫＤモジュレーターまたはＰＫＤ阻害剤）として用いることができる。
【０１５１】
用語「ＰＫＤ関連症状」は、ＰＫＤのモジュレーション（例えば、阻害）により治療することができる、状態、疾患または障害に関する。ＰＫＤは、Ｃａ２＋／カルモジュリン−依存性キナーゼ（ＣａＭＫ）スーパーファミリーのサブファミリーに分類されている、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼ（例えば、ＰＫＤ１、２および３）のファミリーである。報告は、ＰＫＤの生物学的機能を示す報告がある。Ｗａｎｇ  ＱＪ、ＴＲＥＮＤＳ  Ｐｈａｒｍ。Ｓｃｉ．，２７（６）：３１７０３２３（２００６）を参照。例えば、ＰＫＤの活性化が、ゴルジから原形質膜への担体の輸送機能を調節することが見出されている。Ｌｉｌｊｅｄａｈｌ、Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１０４：４０９−４２０（２００１）を参照。ＰＫＤは、細胞運動性、侵襲、および付着において重要な役割を有する。ＰＫＤはまた、多くの細胞系において、プロ−増殖性効果を有すること、ならびに、腫瘍細胞において抗アポトーシス応答を促進することが示されている。Ｐｒｉｇｏｚｈｉｎａ、ＮＬ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，１４：８８−９８（２００４）、ＲｏｚｅｎｇｕｒｔＥ．ｅｔ  ａｌ．，ＪＢＣ、２８０（１４）：１３２０５−１３２０８（２００５）を参照。ＰＫＤは、クラスＩＩヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ５）の核エクスポートを介してアゴニスト−依存性心肥大をレギュレートすることが見出されている。Ｖｅｇａ，ＲＢ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２４：８３７４−８３８５（２００４）を参照。ＰＫＤはまた、転写因子Ｎｆ−ｋＢを活性化して、酸化ストレス誘発細胞死から細胞を保護することにより、酸化ストレス応答に関与する。Ｓｔｏｒｚ，Ｐ．  ａｎｄ  Ｔｏｋｅｒ，Ａ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．，２２：１０９−１２０（２００３）を参照。Ｓｊｏｂｌｏｍ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．は、ＰＫＤを乳癌および結腸直腸癌と関連つけている。Ｓｊｏｂｌｏｍ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３１４：２６８−２７４（２００６）を参照。ＰＫＤは、皮膚の免疫応答および機能に関連する遺伝子発現を調節することが見出されている。Ｍａｔｔｈｅｗｓ，ＳＡ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２６（４）：１５６９−１５７７（２００６）、Ｉｒｉｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１８（１２）：１７３７−１７４７（２００６）、Ｂｏｌｌａｇ，ＷＢ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ，１７（２）：１１７（２００４）などを参照。したがって、ＰＫＤ関連障害の例としては、心不全、結腸直腸癌、細胞成長のレギュレーション、自己免疫性障害、および過増殖性皮膚障害などが挙げられる。
【０１５２】
一の態様において、ＰＫＤ関連症状は、ＰＫＤの異常な活性および／またはＰＫＤの異常な発現により特徴付けられる。用語「異常な」は、正常な活性または特徴とは異なる活性または特徴を含む。用語「異常活性」は、野生型または天然の遺伝子またはタンパク質の活性とは異なる、または健常対象の遺伝子またはタンパク質の活性とは異なる活性を意味する。異常活性とは、正常活性よりも強いものでも弱いものでもあり得る。
【０１５３】
一の実施態様において、「異常活性」は、遺伝子から転写されたｍＲＮＡの異常な（過剰または過小のいずれかの）産生を含む。１つの実施態様において、「異常活性」は、遺伝子からのポリペプチドの異常な（過剰または過小のいずれかの）産生を含む。別の実施態様において、異常活性とは、上記ｍＲＮＡまたはポリペプチドの正常レベルとは、約１５％、約２５％、約３５％、約５０％、約６５％、約８５％、約１００％またはそれ以上異なるｍＲＮＡまたはポリペプチドのレベルを意味する。好ましくは、ｍＲＮＡまたはポリペプチドの異常なレベルは、上記ｍＲＮＡまたはポリペプチドの正常レベルよりも高くても低くてもよい。別の実施態様において、異常活性とは野生型タンパク質の正常活性とは異なるタンパク質の機能活性を意味する。好ましくは、異常活性とは、正常活性よりも強いものでも弱いものでもあり得る。好ましくは、異常活性は、対応する遺伝子の変異を理由とするものであり、変異は遺伝子のコード領域または転写プロモーター領域などの非コード領域において起こり得る。変異は置換、欠失、挿入であり得る。
【０１５４】
ＰＫＤモジュレーティング化合物としての本発明の化合物は、ＰＫＤにより介在される、またはＰＫＤの阻害に応答する障害または疾患の治療に有用である。特に、本発明の化合物は、心不全、結腸直腸癌、細胞成長のレギュレーション、自己免疫性障害、および過増殖性皮膚障害などを含むＰＫＤ関連症状の治療に有用である。
【０１５５】
用語「ＰＫＤモジュレーティング化合物」は、ＰＫＤの活性をモジュレート、例えば阻害、促進または別に変更する化合物を含む。ＰＫＤモジュレーティング化合物は、ＰＫＤアゴニスト、逆アゴニストおよびアンタゴニストを含む。この用語は、限定するものではないが、式Ｉで示される化合物および実施例に記載の化合物を含む。
【０１５６】
用語「ＰＫＤ阻害化合物」は、ＰＫＤの活性、例えば、インビボまたはインビトロで、基質（例えば、ＨＤＡＣ）をリン酸化するＰＫＤの能力を減少させる化合物を含む。一の態様において、ＰＫＤ阻害化合物は、ＰＫＤアンタゴニストまたは逆アゴニストである。他の態様において、ＰＫＤ阻害化合物は、ＨＤＡＣリン酸化阻害化合物である。
【０１５７】
用語「対象」は、動物（例えば、哺乳動物）を含む。対象はまた、例えば霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥などを含む。
【０１５８】
本発明の化合物の「治療的有効量」という用語は、対象に生物学的または医学的反応、例えば酵素またはタンパク質活性の減少または阻害、または症状の改善、状態の緩和、疾患進行の鈍化または遅延、または疾患の予防などを引き起こす本発明の化合物の量を意味する。１つの非制限的な実施態様において、「治療効果のある量」という用語は、対象に投与された場合に、（１）（ｉ）ＰＫＤにより介在された、または（ｉｉ）ＰＫＤ活性が関連する、または（ｉｉｉ）ＰＫＤの異常活性を特徴とする、状態または障害または疾患を少なくとも部分的に緩和、阻害、防止および／または改善する、または（２）ＰＫＤの活性を減少または阻害する、または（３）ＰＫＤの発現を減少または阻害する上で効果的な、本発明の化合物の量を意味する。別の非制限的な実施態様では、「治療効果のある量」という用語は、細胞、または組織、または非細胞生物材料、または媒体に投与された場合に、ＰＫＤの活性を少なくとも部分的に減少または阻害する、またはＰＫＤの発現を少なくとも部分的に減少または阻害する上で効果的な、本発明の化合物の量を意味する。
【０１５９】
有効量は、対象の大きさおよび体重、病気の種類または特定の有機化合物のような因子に応じて変化し得る。例えば、有機化合物の選択は、「有効量」の決定に影響を与え得る。当業者は、上記因子を調べ、過度の実験なしに有効量の有機化合物について決定できるだろう。
【０１６０】
用語疾患または障害を「治療する」または「治療」は、病状、疾患または障害（例えば、ＰＫＤ関連症状）の少なくとも１つを治癒ならびに改善することを含む。この用語はまた、患者が認識できないものも含め少なくとも１つの身体パラメータを緩和または改善すること；または身体的に（例えば認識できる症状の安定化）、生理学的に（例えば身体パラメータの安定化）、またはその両方の意味で、疾患または障害を調整することを含む。この用語はまた、疾患または障害の発現または発生または進行を防止または遅延させることを意味する。
【０１６１】
さらなる態様は、対象に、有効量の本発明の化合物（例えば、式Ｉで示される化合物または本明細書に記載の別の化合物）を、第二の薬剤を組み合わせて投与して、対象のＰＫＤ関連障害を治療することによる、対象のＰＫＤ関連障害または疾患の治療方法を含む。
【０１６２】
一の態様において、障害または疾患は、限定するものではないが、心不全、結腸直腸癌、細胞成長のレギュレーション、自己免疫性障害、または過増殖性皮膚障害を含む。
【０１６３】
第二の薬剤または治療と「組み合わせて」なる用語は、本発明の化合物（例えば、式Ｉで示される化合物または本明細書に記載の別の化合物）を第二の薬剤または治療と同時に投与すること、本発明の化合物を最初に投与し、ついで、第二の薬剤を投与するまたは治療すること、および第二の薬剤を最初に投与し、または治療し、ついで、本発明の化合物を投与することを含む。
【０１６４】
用語「第二の薬剤」は、上記の疾患または障害、例えばＰＫＤ関連障害、例えば心不全、結腸直腸癌、細胞成長のレギュレーション、自己免疫性障害、および過増殖性皮膚障害などの治療、予防または減少することが知られているいずれの薬剤も含む。さらに、第二の薬剤は、本発明の化合物の投与と組み合わせて投与する場合、患者に有益な薬剤であり得る。第二の薬剤の例としては、下記の化学療法剤、放射線治療および心血管保護剤などが挙げられる。
【０１６５】
用語「化学療法剤」は、かかる細胞または組織の成長が望ましくない、細胞または組織の増殖を阻害する、あるいは、かかる成長の結果生じる少なくとも１つの症状を治療する化学物質を含む。化学療法剤は、当該分野で公知であり（例えば、Ｇｉｌｍａｎ  Ａ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈＥｄ．，Ｓｅｃ  １２：１２０２−１２６３（１９９０）を参照）、典型的には新生物疾患に用いられる。化学療法剤の例としては：ブレオマイシン、ドセタキセル（タキソテール）、ドキソルビシン、エダトレキサート、エトポシド、フィナステリド（Ｐｒｏｓｃａｒ）、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ）、グラニセトロン（Ｋｙｔｒｉｌ）、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏ／Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ）、パクリタキセル（タキソール）、ペガスパルガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ）、ピロカルピンヒドロクロライド（Ｓａｌａｇｅｎ）、ポリフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ）、インターロイキン−２（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）、リツキシマブ（リツキサン）、トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ）、トラスツマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、トレチノイン（Ｒｅｔｉｎ−Ａ）、トリアピン、ビンクリスチン、および酒石酸ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）が挙げられる。
【０１６６】
化学療法剤の他の例としては、アルキル化剤、例えば窒素マスタード（例えば、メクロレタミン（ＨＮ２）、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン（Ｌ−サルコリシン）、クロラムブシルなど）；エチレンイミン、メチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパなど）；アルキルスルホネート（例えば、ブスルファンなど）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ）など）、トリアゼン（例えば、デカルバジン（ＤＴＩＣ；ジメチルトリアゼノイミダゾールカルボキサミド））、アルキル化剤（例えば、ｃｉｓ−ジアミンジクロロ白金ＩＩ（ＣＤＤＰ））などが挙げられる。
【０１６７】
化学療法剤の他の例としては、代謝拮抗剤、例えばフロ酸アナログ（例えば、メトトレキサート（アメトプテリン））；ピリミジンアナログ（例えば、フルオロウラシル（‘５−フルオロウラシル；５−ＦＵ）；フロクスウリジン（フルオロデ−オキシウリジン）；Ｆｕｄｒ；シタラビン（シトシンアラビノシド）など）；プリンアナログ（例えば、メルカプトプリン（６−メルカプトプリン；６−ＭＰ）；チオグアニン（６−チオグアニン；ＴＧ）；およびペントスタチン（２’−デオキシコホルマイシン））などが挙げられる。
【０１６８】
化学療法剤の他の例としては、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン（ＶＬＢ）およびビンクリスチン）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシド、カンプトテシン、トポテカン、９−アミノ−カンプトテシンＣＰＴ−１１など）；抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、アドリアマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシン（マイトマイシンＣ）、タキソール、タキソテールなど）；酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）；および生物学的応答修飾因子（例えば、インターフェロン−；インターロイキン２など）が挙げられる。他の化学療法剤は、ｃｉｓ−ジアミンジクロロ白金ＩＩ（ＣＤＤＰ）；カルボプラチン；アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）；ヒドロキシウレア；プロカルバジン（Ｎ−メチルヒドラジン）；および副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミドなど）などを含む。
【０１６９】
他の化学療法剤は、アドレノコルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）；プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロールなど）；エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール；エテニルエストラジオールなど）；抗エストロゲン（例えばタモキシフェンなど）；アンドロゲン（例えば、テストステロンプロピオネート、フルオキシメステロンなど）；抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）；およびゴナドトロピン−放出ホルモンアナログ（例えば、リュープロリド）を含む。
【０１７０】
用語「放射線治療」は、遺伝子的および体細胞的に安全なレベルのｘ−線を、局所的または非局所的に患者に適用し、癌または他の望ましくない細胞成長に付随する症状または徴候を阻害、減少または予防することを含む。用語「ｘ−線」は、臨床的に許容される放射性元素およびその同位体、ならびにそれから放出せられる放射能を含む。放出タイプの例としては、アルファ線、ハードベータ線を含むベータ線、高エネルギー電子、およびガンマ線を含む。放射線治療は、当該分野でよく知られており（例えば、Ｆｉｓｈｂａｃｈ，Ｆ．，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｔｅｓｔｓ，３ｒｄＥｄ．、Ｃｈ．１０：５８１−６４４（１９８８））、典型的には新生物疾患の治療に用いられる。
【０１７１】
用語「心血管保護剤」は、ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）、デュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉミミック、抗糖尿病剤、肥満抑制剤、アルドステロン受容体ブロッカー、エンドセリン受容体ブロッカー、およびＣＥＴＰ阻害剤を含む。
【０１７２】
用語「ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤」（ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルグルタリル−コ−酵素−Ａレダクターゼ阻害剤とも称させる）は、血中のコレステロールを含む脂質レベルを低下させることができる活性剤を含む。例としては、アトルバスタチン、セリバスタチン、コンパクチン、ダルバスタチン（ｄａｌｖａｓｔａｔｉｎ）、ジヒドロコンパクチン、フルインドスタチン（ｆｌｕｉｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン、およびベロスタチン（ｖｅｌｏｓｔａｔｉｎ）またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
【０１７３】
用語「ＡＣＥ−阻害剤」（アンギオテンシン変換酵素阻害剤とも称される）は、アンギオテンシンＩのアンギオテンシンＩＩへの酵素分解を遮断する分子を含む。かかる化合物は、血圧の調節および鬱血性心不全の治療に用いることができる。例としては、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラート、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナプリレート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリルおよびトランドラプリルまたはその医薬上許容される塩が挙げられる。
【０１７４】
用語「カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）」は、ジヒドロピリジン（ＤＨＰ）および非−ＤＨＰ（例えば、ジルチアゼム−型およびベラパミル−型ＣＣＢ）を含む。例としては、アムロジピン、フェロジピン、リオシジン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびニバルジピンを含み、好ましくはフルナリジン、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミルおよびベラパミルまたはその医薬上許容される塩からなる群から選択される非−ＤＨＰである。ＣＣＢは、抗高血圧、抗狭心症、または抗不整脈剤として用いることができる。
【０１７５】
用語「デュアルアンギオテンシン変換酵素／ニュートラルエンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤」は、オマパトリラート（例えば、ＥＰ６２９６２７）、ファシドトリルまたはファシドトリレートまたはその医薬上許容される塩を含む。
【０１７６】
用語「エンドセリンアンタゴニスト」は、ボセンタン（例えばＥＰ５２６７０８Ａ）、テゾセンタン（例えば、ＷＯ９６／１９４５９）、またはその医薬上許容される塩を含む。
【０１７７】
用語「レニン阻害剤」は、ジテキレン（ｄｉｔｅｋｉｒｅｎ）（化合物名：［１Ｓ−［１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊（１Ｒ＊，２Ｒ＊）］］−１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−メチル−１−（２−メチルプロピル）−４−［［［２−メチル−１−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル］ブチル］アミノ］カルボニル］ヘキシル］−Ｎ−ａｌｆａ−メチル−Ｌ−ヒスチジンアミド）；テルラキレン（ｔｅｒｌａｋｉｒｅｎ）（化合物名：［Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）］−Ｎ−（４−モルホリニルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（１−メチルエトキシ）−３−オキソプロピル］−Ｓ−メチル−Ｌ−システインアミド）；およびザンキレン（ザンキレン）（化合物名：［１Ｓ−［１Ｒ＊［Ｒ＊（Ｒ＊）］，２Ｓ＊，３Ｒ＊］］−Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロキシ−５−ｍエチルヘキシル］−ａｌｆａ−［［２−［［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］メチル］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−アミノ］−４−チアゾールプロパンアミド）またはそのヒドロクロライド塩、あるいはＳｐｅｅｄｅｌにより開発された、ＳＰＰ６３０、ＳＰＰ６３５およびＳＰＰ８００または式（Ａ）および（Ｂ）：
【化１９】
2011522865.tif 000022
ＲＯ６６−１１３２およびＲＯ６６−１１６８で示されるまたはその医薬上許容される塩を含む。
【０１７８】
用語「利尿剤」は、チアジド誘導体（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロロチアジド、およびクロロチアリドン）を含む。
【０１７９】
用語「ＡｐｏＡ−Ｉミミック」は、Ｄ４Ｆペプチド（例えば、式Ｄ−Ｗ−Ｆ−Ｋ−Ａ−Ｆ−Ｙ−Ｄ−Ｋ−Ｖ−Ａ−Ｅ−Ｋ−Ｆ−Ｋ−Ｅ−Ａ−Ｆ）を含む。
【０１８０】
用語「抗糖尿病剤」は、膵臓β−細胞からのインスリンの分泌を促進するインスリン分泌増強剤を含む。例としては、ビグアナイド誘導体（例えば、メトホルミン）、スルホニルウレア（ＳＵ）（例えば、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、４−クロロ−Ｎ−［（１−ピロリジニルアミノ）カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド（グリコピラミド）、ブリベンクラミド（グリブリド）、グリコラジド、１−ブチル−３−メタニリルウレア、カルブタミド、グリボヌリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、グリピナミド、フェンブタミドおよびトリルシクラミド）またはその医薬上許容される塩が挙げられる。さらなる例としては、式：
【化２０】
2011522865.tif 000023
で示されるフェニルアラニン誘導体（例えば、ナテグリニド［Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−イソプロピルシクロヘキシル-カルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン］（ＥＰ１９６２２２およびＥＰ５２６１７１を参照）；
レパグリニド［（Ｓ）−２−エトキシ−４−｛２−［［３−メチル−１−［２−（１−ピペリジニル）フェニル］ブチル］アミノ］−２−オキソエチル｝安息香酸］（ＥＰ５８９８７４、ＥＰ１４７８５０Ａ２、特に６１頁の実施例１１、およびＥＰ２０７３３１Ａ１）；カルシウム（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（ｃｉｓ−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）−プロピオネートジ水和物（例えば、ミチグリニド（ＥＰ５０７５３４を参照））；およびグリメピリド（ＥＰ３１０５８を参照）が挙げられる。さらなる例としては、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１アゴニストが挙げられる。
【０１８１】
ＤＰＰ−ＩＶは、ＧＬＰ−１の不活性化に関与する。より具体的に、ＤＰＰ−ＩＶは、ＧＬＰ−１受容体アンタゴニストを製造し、それにより、ＧＬＰ−１に対する生理学的応答を短縮する。ＧＬＰ−１は、膵臓インスリン分泌の主要なスチムレーターであり、グルコースジスポサールに直接有益な影響を与える。
【０１８２】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ペプチド性であってもよく、または、好ましくは、非ペプチド性であってもよい。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、各々の場合において、一般的に、および具体的に、例えばＷＯ９８／１９９９８、ＤＥ１９６１６４８６Ａ１、ＷＯ００／３４２４１およびＷＯ９５／１５３０９に記載されており、各々の場合において、特に化合物クレームおよび実施例の最終生成物において、最終生成物の対象、医薬製剤およびクレームは、出典明示により、本明細書に組み入れられる。
【０１８３】
ＧＬＰ−１は、例えば、Ｗ．Ｅ．Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，２８，１９８５，７０４−７０７およびＵＳ５，７０５，４８３に記載のインスリン分泌性タンパク質である。
【０１８４】
用語「ＧＬＰ−１アゴニスト」は、特にＵＳ５，１２０，７１２、ＵＳ５，１１８６６６、ＵＳ５，５１２，５４９、ＷＯ９１／１１４５７およびＣ．Ｏｒｓｋｏｖ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４（１９８９）１２８２６に記載されている、ＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２の変異体およびアナログを含む。さらなる例としては、ＧＬＰ−１（７−３７）が挙げられ、Ａｒｇ３６のカルボキシ−末端アミド官能性が、ＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２分子の３７位でＧｌｙに置換されている化合物、およびその変異体およびアナログを含み、ＧＬＮ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｄ−ＧＬＮ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、アセチルＬＹＳ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＬＹＳ１８−ＧＬＰ−１（７−３７）および、特に、ＧＬＰ−１（７−３７）ＯＨ、ＶＡＬ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＧＬＹ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＴＨＲ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＭＥＴ８−ＧＬＰ−１（７−３７）および４−イミダゾプロピオニル−ＧＬＰ−１を含む。特に好ましくは、Ｇｒｅｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  １９９９，４２，４５−５０に記載されているＧＬＰアゴニストアナログエキセンジン−４である。
【０１８５】
また、定義「抗糖尿病剤」は、障害を受けたインスリン受容体機能を修復し、インスリン抵抗性を減少させ、その結果、インスリン感受性を増強するインスリン感受性増強剤を含む。例としては、低血糖チアゾリジンジオン誘導体（例えば、グリタゾン、（Ｓ）−（（３，４−ジヒドロ−２−（フェニル−メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）メチル−チアゾリジン−２，４−ジオン（エングリタゾン）、５−｛［４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−オキソプロピル）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ダルグリタゾン）、５−｛［４−（１−メチル−シクロヘキシル）メトキシ）−フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（シグリタゾン）、５−｛［４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＤＲＦ２１８９）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−エトキシ）］ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＢＭ−１３．１２４６）、５−（２−ナフチルスルホニル）−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＡＹ−３１６３７）、ビス｛４−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチル］フェニル｝メタン（ＹＭ２６８）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＡＤ−５０７５）、５−［４−（１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ）−ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＤＮ−１０８）５−｛［４−（２−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロ−フェニル］）−２−プロピニル］−５−フェニルスルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロフェニル］）−２−プロピニル］−５−（４−フルオロフェニル−スルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ロジグリタゾン）、５−｛［４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル］−メチル｝チアゾリジン−２，４−ジオン（ピオグリタゾン）、５−｛［４−（（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（トログリタゾン）、５−［６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）ナフタレン−２−イルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＭＣＣ５５５）、５−｛［２−（２−ナフチル）−ベンゾキサゾール−５−イル］−メチル｝チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｔ−１７４）および５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）ベンズアミド（ＫＲＰ２９７））が挙げられる。
【０１８６】
さらなる抗糖尿病剤は、インスリンシグナリング経路モジュレーター、例えばタンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅｓ）の阻害剤、抗糖尿病性非小分子ミミック化合物およびグルタミン−フルクトース−６−ホスフェートアミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）の阻害剤；肝臓グルコース産生の異常調節に影響する化合物、例えばグルコース−６−ホスファターゼ（Ｇ６Ｐａｓｅ）の阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（Ｆ−１，６−Ｂｐａｓｅ）の阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ（ＧＰ）の阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニストおよびホスフェノルピルベートカルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）の阻害剤；ピルベートデヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＨＫ）阻害剤；胃排泄阻害剤；インスリン；ＧＳＫ−３の阻害剤；レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）アゴニスト；ベータ−３ＡＲのアゴニスト；非カップリングタンパク質（ＵＣＰｓ）のアゴニスト；非−グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト；デュアルＰＰＡＲα／ＰＰＡＲγアゴニスト；抗糖尿病性バナジウム含有化合物；インクレチンホルモン、例えばグルカゴン−様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）およびＧＬＰ−１アゴニスト；ベータ−細胞イミダゾリン受容体アンタゴニスト；ミグリトール；α２−アドレナリンアンタゴニスト；およびその医薬上許容される塩を含む。
【０１８７】
用語「肥満抑制剤」は、リパーゼ阻害剤（例えば、オーリスタット）および食欲抑制剤（例えば、シブトラミンおよびフェンテルミン）を含む。
用語「アルドステロン受容体ブロッカー」はスピロノラクトンおよびエプレレノンを含む。
用語「エンドセリン受容体ブロッカー」は、ボセンタンを含む。
【０１８８】
用語「ＣＥＴＰ阻害剤」は、種々のコレステリルエステルおよびトリグリセライドのＨＤＬからＬＤＬおよびＶＬＤＬへの、コレステリルエステルトランスファータンパク質（ＣＥＴＰ）介在トランスポートを阻害する化合物を意味する。かかるＣＥＴＰ阻害活性は、標準的なアッセイ（例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．６，１４０，３４３）に従って当業者により容易に測定される。例としては、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．６，１４０，３４３およびＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．６，１９７，７８６に記載の化合物（例えば、［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（トルセトラピブ）；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．６，７２３，７５２（例えば、（２Ｒ）−３−｛［３−（４−クロロ−３−エチル−フェノキシ）−フェニル］−［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メチル］−アミノ｝−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール）に開示の化合物；米国特許出願番号１０／８０７，８３８；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，５１２，５４８に開示のポリペプチド誘導体；それぞれ、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，４９（８）：８１５−８１６（１９９６）、およびＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．；６：１９５１−１９５４（１９９６）に記載のロゼノノラクトン誘導体およびコレステリルエステルのホスフェート−含有アナログが挙げられる。
【０１８９】
本発明の医薬組成物
本発明はまた、本発明の化合物（例えば、式Ｉで示される化合物または本明細書に記載の他の化合物）、および所望により１つまたはそれ以上の医薬上許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【０１９０】
本発明の医薬組成物または組み合わせは、対象が約５０〜７０ｋｇの場合は単位用量が約１〜１０００ｍｇの活性成分であり、一部の実施態様では約１〜５００ｍｇまたは約１〜２５０ｍｇまたは約１〜１５０ｍｇまたは約０．５〜１００ｍｇ、または約１〜５０ｍｇの活性成分でもあり得る。化合物、医薬組成物、またはその組み合わせの治療上効果的な用量は、対象の種類、体重、年齢および個々の症状、治療の対象となる障害または疾患またはその重症度による。当業者である医師、臨床医または獣医ならば、障害または疾患の進行を防止、治療または阻害するために必要な各活性成分の効果的な量を簡単に決定することができる。
【０１９１】
上述の用量特性は、生体外および有利に哺乳動物を用いて生体内の試験で実証可能であり、その例には、マウス、ラット、イヌ、サルまたは摘出臓器、組織およびその調製物がある。本発明の化合物は、例えば、好ましくは、水溶液などの溶液の形態で生体外で、また例えば懸濁液または水溶液中など、経腸的、非経口的、有利には静脈から生体内に適用され得る。生体外での用量範囲は、約１０−３モル〜約１０−９モル濃度、または約１０−６モル〜約１０−９モル濃度でもよい。
【０１９２】
本発明に従った化合物の活性は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ（２００５）２３，８７，ｔｈｅ  ｍｏｕｓｅ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｏｖｅｒｌｏａｄ  ｍｏｄｅｌ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（１９９９）８４，７３５に記載されたＤＳＳラットモデルのような生体外および生体内での方法により評価することができる。
【０１９３】
本明細書で使用される用語「医薬上許容される担体」には、当業者には公知である、任意およびすべての溶媒、分散媒、被覆、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤（例えば抗菌剤、抗真菌薬）、等張剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬物、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、湿潤剤、乳化剤、バッファー、崩壊剤、潤滑剤、コーティング剤、甘味剤、着香料、染料、その類似材料およびその組み合わせを含む（例えば参照により本明細書に組み込むＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９−１３２９を参照のこと）。従来の担体が活性成分と不適合である場合を除き、治療または医薬組成物におけるその使用が意図されている。適当な医薬上許容される担体は、限定するものではないが、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセライドおよびジグリセライド、石油エーテル脂肪酸エステル、ヒドロキシメチル−セルロース、ポリビニルピロリドンなどを含む。
【０１９４】
本発明の医薬組成物は、経口投与、非経口投与、および直腸投与などの特別な投与経路のために製剤され得る。さらに本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤、丸薬、顆粒、粉末または坐薬を含む固体形、または溶液、懸濁液または乳濁液を含む液体形で製造することができる。医薬組成物は、滅菌などの従来の製薬工程を受けることができ、および／または従来の不活性希釈剤、潤滑剤、または緩衝剤のほか、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝液などといったアジュバントを含み得る。
【０１９５】
ある実施態様において、医薬組成物は下記と共に活性成分を含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
ａ）希釈剤（例えばラクトース、ブドウ糖、蔗糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン）、
ｂ）潤滑剤（例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール）、また錠剤の場合は、
ｃ）結合剤（例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、でんぷん糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン）、望ましい場合は、
ｄ）崩壊剤（例えはでんぷん、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡混合物）、および／または
ｅ）吸収剤、着色剤、着香剤および甘味剤。
【０１９６】
錠剤は、当技術分野において既知の方法に従って膜コーティングまたは腸溶コーティングしてもよい。
【０１９７】
経口投与に適切な組成物には、錠剤、トローチ剤、水溶または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳濁液、硬性または軟性カプセル、またはシロップまたはエリキシル剤という形態での本発明の化合物の効果的な量を含む。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のために当技術分野において既知の方法に従って調製され、このような組成物は医薬上外見がよく味のよい調製剤を提供するための甘味剤、着香料、着色剤および防腐剤から構成される群から選ばれた１つまたは複数の薬剤を含み得る。錠剤は、錠剤の製造にとって適切な無毒性の医薬上許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、コーンスターチ、またはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤、でんぷん、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤である。錠剤はコーディングされていないか、胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、それ故長期間にわたり持続的な作用を提供するために、既知の技法によりコーティングされている。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用することができる。経口使用のための製剤は、活性成分が例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合される硬性ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水または例えばピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油などの油媒体と混合された軟性ゼラチンカプセルとして示すことができる。
【０１９８】
注入可能な組成物は、好ましくは等張水溶液または懸濁液であり、坐薬は脂肪乳濁液または懸濁液から有利に調製され得る。上記組成物は、滅菌しても、および／または防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節する塩および／または緩衝液などのアジュバントを含んでもよい。さらにこれらは別の治療上貴重な物質を含んでもよい。上記組成物は、それぞれ従来の混合、造粒または被覆方法に従って調製され、約０．１〜７５％、好ましくは約１〜５０％の活性成分を含有する。
【０１９９】
経皮投与に適切な組成物は、担体とともに本発明の化合物の効果的な量を含む。有利な担体には、宿主の皮膚の通過を支援する吸収可能で薬理学的に許容できる溶媒を含む。例えば、経皮的デバイスは、裏張り部材、所望により担体を伴う化合物を含有した貯蔵部、制御・既定された速度で長時間にわたり宿主皮膚に化合物を送達するための所望の速度制御バリア、およびデバイスを皮膚に固定する手段から構成される包帯という形態である。
【０２００】
局所塗布に適切な組成物、例えば皮膚および目に対する局所塗布には、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは噴霧可能な製剤、例えばエアゾールまたは同類のものによる送達用を含む。このような局所送達システムは、特に皮膚塗布、例えば皮膚がんの治療、例えばサンクリーム、ローション、スプレーなどに使用される予防的使用などに適している。それ故これらは、当技術分野において公知の美容用を含めた局所製剤の使用に特に適している。これには可溶化剤、安定剤、等張化増強剤、緩衝液および防腐剤を含んでもよい。
【０２０１】
本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度の条件を用いて調製され得る。ラクトースおよび第一級または第二級アミンを含む少なくとも１つの活性成分を含む医薬組成物および剤形は、製造、包装、および／または保管中に湿気および／または湿度との大幅な接触が予想される場合、好ましくは無水である。
【０２０２】
無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製・保管されるべきである。従って、無水組成物は、好ましくは適切な処方キットに含むことができるように、水への暴露を防止することが知られている材料を用いて包装される。適切な包装の例には、密封されたフォイル、プラスチック、ユニット用量容器（例えばバイアル）、ブリスターパック、およびストリップパックを含むがこれらに限定はされない。
【０２０３】
本発明はさらに、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を減少させる１つまたは複数の薬剤から構成される医薬組成物および剤形を提供する。本明細書では「安定剤」と呼ばれるこのような薬剤には、アスコルビン酸、ｐＨ緩衝液、または塩緩衝液などの抗酸化剤を含むがこれらに限定はされない。
【０２０４】
本発明の一の態様は、有効量の本発明の化合物（例えば、式Ｉで示される化合物または本明細書に記載の別の化合物）を、第二薬剤および医薬担体と組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。
【０２０５】
さらに別の態様において、本発明は、治療において用いるための本発明の化合物（例えば、式Ｉで示される化合物または本明細書に記載の別の化合物）に関する。
【０２０６】
本発明の別の態様は、有効量の本発明の化合物（例えば、式Ｉで示される化合物または本明細書に記載の別の化合物）、および医薬上許容される賦形剤または担体を含む製剤を提供する。
【０２０７】
本発明のさらなる態様は、
（ａ）本発明の化合物（例えば、式Ｉで示される化合物または本明細書に記載の別の化合物）および所望により、医薬上許容される担体を含む、錠剤を含む医薬組成物、
（ｂ）医薬組成物を含む包装材、および
治療を必要とする対象の「ＰＫＤ関連障害」の治療において医薬組成物を用いるための説明書を含む、キットに関する。
【０２０８】
本発明の例示
下記実施例は、本発明の化合物を説明するためのものであって、本発明の範囲を限定するものではない。温度は摂氏で与えられる。特記しない限り、すべての蒸発は減圧下、好ましくは約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）下で行われる。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準的な分析法、例えば微量分析および分光特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認した。用いる略語は、当該分野で慣用的に用いられているものである。
【実施例】
【０２０９】
実施例１
Ａ．４−（２’−クロロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２１】
2011522865.tif 000024
４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９８ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン−４−ボロン酸（１．０ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．３３０ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３の水溶液（５．７ｍＬ、２．０Ｍ）およびＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）の混合物に、アルゴンを１０分間拡散させ、ついで、容器をシールし、内容物を９０℃に４時間加熱した。ついで、混合物を冷却し、ついで、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水性層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により分離して、表題化合物４−（２’−クロロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７５．０、３７６．９（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５−３．６９（ｍ、８Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）
【０２１０】
Ｂ．４−（２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２２】
2011522865.tif 000025
４−（２’−クロロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３００ｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（０．０４１ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（０．１１５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（０．１８ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（４ｍＬ）の混合物に、アルゴンを１０分間拡散させた。ついで、容器をシールし、内容物を１３０℃に８時間加熱した。ついで、混合物を冷却し、ついで、濃縮した。ついで、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により分離して、表題化合物４−（２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３８．０（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．９９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２−６．６１（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．４２−３．５０（ｍ、４Ｈ）、１．９４（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝１９．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝２０．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．２６−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．１１−１．２６（ｍ、３Ｈ）
【０２１１】
Ｃ．シクロヘキシル−（６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル）−アミン
【化２３】
2011522865.tif 000026
４−（２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２２０ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。１時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。水性層を、さらにＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、セミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する、１０−９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）により分離して、表題化合物シクロヘキシル−（６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル）−アミンを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３８．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．９９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．１０−７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．３１（ｓ、１Ｈ）、２．７７−２．８６（ｍ、４Ｈ）、１．８７−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．２６−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．１２−１．２５（ｍ、３Ｈ）
【０２１２】
実施例１の化合物ＤおよびＥは、上記と同様の方法により調製した。
Ｄ．イソプロピル−（６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル）−アミン
【化２４】
2011522865.tif 000027
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９８．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．００（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．５５（ｍ、４Ｈ）、２．７９−２．８８（ｍ、４Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）
【０２１３】
Ｅ．（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−（６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル）−アミン
【化２５】
2011522865.tif 000028
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６０．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．９５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．６、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５−７．２１（ｍ、４Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６−５．０８（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．５０（ｍ、４Ｈ）、２．７６−２．８５（ｍ、４Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）
【０２１４】
Ｆ．（６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
【化２６】
2011522865.tif 000029
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４０．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．４６−３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．３６−３．４６（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．８６（ｍ、４Ｈ）、１．８３−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．３６−１．５２（ｍ、２Ｈ）
【０２１５】
Ｇ．フェニル−（６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル）−アミン
【化２７】
2011522865.tif 000030
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３２．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、３．５８−３．６３（ｍ、４Ｈ）、２．９９−３．０５（ｍ、４Ｈ）
【０２１６】
Ｈ．（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル）−アミン
【化２８】
2011522865.tif 000031
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３６．０（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．５２−３．５７（ｍ、４Ｈ）、２．８２−２．８６（ｍ、４Ｈ）
【０２１７】
Ｉ．（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル）−アミン
【化２９】
2011522865.tif 000032
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３６．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ８．０８−８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．８２−６．８９（ｍ、１Ｈ）、６．２３−６．２７（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．５９−３．６４（ｍ、３Ｈ）、２．９１−２．９９（ｍ、３Ｈ）、２．１９−２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．９５（ｍ、１Ｈ）
【０２１８】
実施例２
Ａ．４−［２’−（３−メトキシカルボニル−２−メチル−フェニルアミノ）−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３０】
2011522865.tif 000033
表題化合物を実施例１Ｂと同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、８Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）
【０２１９】
Ｂ．２−メチル−３−（６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド
【化３１】
2011522865.tif 000034
トルエン（６ｍＬ）およびＡｌＭｅ３（１．３ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ピロリジン−１−イル−エチルアミン（０．３３ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、４−［２’−（３−メトキシカルボニル−２−メチル−フェニルアミノ）−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２２０ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）を、トルエン（４ｍＬ）中に加え、得られた溶液を１００℃に加熱した。２時間後、溶液を、１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）で注意深く希釈し、５分間激しく撹拌した。ついで、混合物を、８ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）で塩基性化し、さらにＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、さらに精製することなく用いた。
上記からの残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（３ｍＬ）で処理した。１時間後、溶液を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。ついで、残渣を、セミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含有する、１０−９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）で分離し、ついで、遊離塩基に変換して、表題化合物２−メチル−３−（６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミドを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８６．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．１３−８．２０（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６−３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．３１−３．３９（ｍ、７Ｈ）、２．７９−２．８７（ｍ、４Ｈ）、２．５３−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．６２−１．７４（ｍ、４Ｈ）
【０２２０】
実施例２の化合物ＣおよびＤを、上記と同様の方法で調製した。
Ｃ．２−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３−（６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イルアミノ）−ベンズアミド
【化３２】
2011522865.tif 000035
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０２．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．１１−８．１７（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３−３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．４５−３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．３２−３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．８４（ｍ、４Ｈ）、２．４３−２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．３８−２．４４（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）
【０２２１】
Ｄ．Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−２−メチル−３−（６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イルアミノ）−ベンズアミド
【化３３】
2011522865.tif 000036
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７４．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２０−８．２８（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５−３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．２４（ａｐｐｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７−２．８３（ｍ、４Ｈ）、２．２６（ａｐｐｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、６Ｈ）、１．５６−１．７０（ｍ、２Ｈ）
【０２２２】
実施例３
Ａ．４−（３−ブロモ−２’−クロロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３４】
2011522865.tif 000037
４−（２’−クロロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル実施例１Ａ（５．１５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中溶液に、臭素（０．７４ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、過剰の臭素を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）の飽和水溶液およびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加してクエンチした。混合物を、さらにＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。水性層を、さらにＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。ついで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により分離して、表題化合物４−（３−ブロモ−２’−クロロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５２．９、４５４．９、４５６．８（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４５（ｄｄ、Ｊ＝５．２、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｂｒ。ｓ．、８Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）
【０２２３】
Ｂ．４−［２’−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３５】
2011522865.tif 000038
４−（３−ブロモ−２’−クロロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３００ｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゼンボロン酸（０．１３９ｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５４ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３の水溶液（０．６６ｍＬ、２．０Ｍ）およびＤＭＥ（８ｍＬ）の懸濁液を、マイクロ波反応器で、１２０℃で０．５時間加熱した。混合物を冷却し、ついで、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。ついで、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により分離して、表題化合物４−［２’−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６９．０、４７０．８（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．２８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、５Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７−３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．４２−３．５２（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）
【０２２４】
Ｃ．４−［２’−シクロヘキシルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３６】
2011522865.tif 000039
４−［２’−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２９０ｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（０．０３２ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（０．１７８ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（０．２１ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（６ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器で、１３０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、ついで、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に溶解し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。ついで、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）により分離して、表題化合物４−［２’−シクロヘキシルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３２．３（Ｍ＋１）。
【０２２５】
Ｄ．シクロヘキシル−［３−（４−フルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル］−アミン
【化３７】
2011522865.tif 000040
４−［２’−シクロヘキシルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１７５ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。１時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣を、セミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する、１０−９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）により分離して、表題化合物シクロヘキシル−（６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル）−アミンを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２．０（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．０９−７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．９２−７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８−６．６４（ｍ、１Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、３．５５−３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．０６−３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．９８−３．０４（ｍ、４Ｈ）、１．６０−１．８３（ｍ、５Ｈ）、１．１７−１．３２（ｍ、３Ｈ）、１．００−１．１５（ｍ、２Ｈ）
【０２２６】
実施例３の化合物Ｅ−Ｌを、上記と同様の方法で調製した。
Ｅ．シクロヘキシル−（３−フェニル−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル）−アミン
【化３８】
2011522865.tif 000041
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１４．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９３（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．１４−７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、４．２７−４．５７（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．０５−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．９９−３．０４（ｍ、４Ｈ）、１．７２−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．１２−１．３０（ｍ、３Ｈ）、０．９８−１．１０（ｍ、２Ｈ）
【０２２７】
Ｆ．シクロヘキシル−［６−ピペラジン−１−イル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル］−アミン
【化３９】
2011522865.tif 000042
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８２．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．７８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ａｐｐｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．４６（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６−３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．３４−３．４６（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．８５（ｍ、４Ｈ）、２．３４−２．４８（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５１−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．１４−１．３１（ｍ、２Ｈ）、０．９９−１．１４（ｍ、３Ｈ）
【０２２８】
Ｇ．シクロヘキシル−（６’−ピペラジン−１−イル−［４，２’，３’，４’’］テルピリジン−２−イル）−アミン
【化４０】
2011522865.tif 000043
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１５．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ８．２９−８．３３（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、３．５２−３．６１（ｍ、４Ｈ）、３．２３−３．３１（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．８８（ｍ、４Ｈ）、１．４９−１．７５（ｍ、５Ｈ）、１．０３−１．３０（ｍ、５Ｈ）
【０２２９】
Ｈ．シクロヘキシル−［６−ピペラジン−１−イル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル］−アミン
【化４１】
2011522865.tif 000044
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８２．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ７．７０（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、３．４９−３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．１０−３．１９（ｏｂｓｍ、１Ｈ）、２．８０−２．９０（ｍ、４Ｈ）、１．４０−１．７４（ｍ、５Ｈ）、０．９２−１．３１（ｍ、５Ｈ）
【０２３０】
Ｉ．シクロヘキシル−［６−ピペラジン−１−イル−３−（３−フルオロ−フェニル）−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル］−アミン
【化４２】
2011522865.tif 000045
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ７．６８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．６８−６．９３（ｍ、４Ｈ）、６．４２（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、３．４３−３．５９（ｍ、４Ｈ）、３．１０−３．２１（ｏｂｓｍ、１Ｈ）、２．７５−２．９０（ｍ、４Ｈ）、１．４５−１．７９（ｍ、５Ｈ）、０．９４−１．３５（ｍ、５Ｈ）
【０２３１】
Ｊ．シクロヘキシル−［６−ピペラジン−１−イル−３−（３−シアノ−フェニル）−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル］−アミン
【化４３】
2011522865.tif 000046
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３９．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ７．７０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．２７−７．３７（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、３．４７−３．６１（ｍ、４Ｈ）、２．７８−２．８９（ｍ、４Ｈ）、１．４８−１．７８（ｍ、５Ｈ）、０．９２−１．３２（ｍ、５Ｈ）
【０２３２】
Ｋ．シクロヘキシル−［６−ピペラジン−１−イル−３−（４−シアノ−フェニル）−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル］−アミン
【化４４】
2011522865.tif 000047
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３９．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ７．７０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．１８−７．３１（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、３．４９−３．６３（ｍ、４Ｈ）、２．７９−２．９１（ｍ、４Ｈ）、１．４７−１．７７（ｍ、５Ｈ）、０．９１−１．３１（ｍ、５Ｈ）
【０２３３】
Ｌ．シクロヘキシル−（６’−ピペラジン−１−イル−［３，３’；２’，４’’］テルピリジン−２’’−イル）−アミン
【化４５】
2011522865.tif 000048
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１５．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ８．２９（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝７．６、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、３．４８−３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．２４−３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．８９（ｍ、４Ｈ）、１．６８−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．５８（ｍ、１Ｈ）、０．９３−１．３３（ｍ、５Ｈ）
【０２３４】
実施例４
Ａ．２，６−ジブロモ−イソニコチン酸メチルエステル
【化４６】
2011522865.tif 000049
シトラジン酸（５．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）およびＰＯＢｒ３（２７．５ｇ、９６．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で加熱した。反応物が完了すると、粘性スラリーを０℃に冷却し、反応を、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）で注意深く処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ついで、ジクロロメタンおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液間で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、黄褐色固体を得、ＮＭＲ／ＬＣＭＳにより十分に精製して（７．５ｇ、７９％）を得た。
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９５．８（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ８．１０（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）
【０２３５】
Ｂ．４−（６−ブロモ−４−メトキシカルボニル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４７】
2011522865.tif 000050
２，６−ジブロモ−イソニコチン酸メチルエステル（５．０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．５ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）中に、１１０℃で、１５０ｍＬ圧力容器中で、ＬＣＭＳにより反応の完了が確認されるまで撹拌した。反応容器を室温に冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをＡＣＮ／水（１：９）中に溶解した。黄褐色固体沈殿を得た。混合物をろ過し、乾燥して、上記の生成物を得、これをＮＭＲ／ＬＣＭＳで十分に精製して、（５．４ｇ、８０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０２．０（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．５０−３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．４４−３．４９（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）
【０２３６】
Ｃ．６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２′−クロロ−［２，４′］−ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステル
【化４８】
2011522865.tif 000051
４−（６−ブロモ−４−メトキシカルボニル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−ピリジンボロン酸（０．７１ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２５ｍＬ）中で撹拌した。これに２．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（６．０ｍＬ、１１．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．３１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この上記懸濁液を８０℃で４時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、有機層および飽和ＮａＨＣＯ３（×２）間で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発して、粗残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）で精製して、化合物を淡黄色固体（１．４０ｇ、８７％）で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３３．２（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ８．３７（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．５７−３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．４１−３．５３（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）
【０２３７】
Ｄ．４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２’−クロロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４９】
2011522865.tif 000052
トルエン（６０ｍＬ）およびトリメチルアルミニウム（２３．１ｍＬ、４６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（４．９ｍＬ、４６．３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１０分間撹拌し、ついで、６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２′−クロロ−［２，４′］−ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステル（２．５ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた懸濁液を１１０℃で、ＬＣＭＳが反応の完了を示すまで加熱した。反応液を周囲温度にまで冷却し、ＭｅＯＨで注意深くクエンチした。ゼラチン様懸濁液をろ過し、ろ過ケークをＭｅＯＨでよく洗浄した。有機を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）により精製して、黄色固体（２．０５ｇ、７５％）として化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７４．１（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ８．３５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、３．５５−３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．４４−３．５１（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｓ、１８Ｈ）
【０２３８】
Ｅ．４−［４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２′−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−［２，４′］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５０】
2011522865.tif 000053
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２’−クロロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２５．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（２４．０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（１４１．０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、４−アミノテトラヒドロピラン（０．１４ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の混合物に、アルゴンを１０分間拡散させた。容器をシールし、内容物を１３０℃に２時間加熱した。混合物を冷却し、ついで、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で分離して、表題化合物（１５０ｍｇ、５９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３９．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ８．１３（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．０７（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、４．７６（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、３．９３−４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．５８（ｄｄ、Ｊ＝６．３、４．０Ｈｚ、４Ｈ）、１．５０（ｓ、１８Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）
【０２３９】
Ｆ．６−ピペラジン−１−イル−２’−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド
【化５１】
2011522865.tif 000054
４−［４−カルバモイル−２’−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（１１５．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（８ｍＬ）を、マイクロ波で、１２０℃で２時間加熱した。２時間撹拌した後、溶液を濃縮した。ついで、残渣をセミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する、１０−９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）で分離して、表題化合物（９５．０ｍｇ、７５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８３．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ７．９０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０−３．９５（ｍ、３Ｈ）、３．５５−３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．４１−３．５３（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．９４（ｍ、４Ｈ）、１．８２−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．３３−１．５４（ｍ、２Ｈ）
【０２４０】
実施例４の化合物Ｇ−Ｖを、上記と同様の方法で調製した。
Ｇ．２’−（４−メトキシ−２−メチルフェニルアミノ）−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド
【化５２】
2011522865.tif 000055
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１９．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ８．０２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ａｐｐｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ａｐｐｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ａｐｐｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５７−３．６５（ｍ、４Ｈ）、２．８７−２．９６（ｍ、４Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）
【０２４１】
Ｈ．２’−エチルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド
【化５３】
2011522865.tif 000056
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２７．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９−３．５９（ｍ、４Ｈ）、３．２４−３．３６（ｏｂｓｑ、２Ｈ）、２．７３−２．８７（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）
【０２４２】
Ｉ．２’−（２−メトキシエチルアミノ）−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド
【化５４】
2011522865.tif 000057
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５７．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ８．００（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝５．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６−３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．６０（ｔ、２Ｈ）、３．５２（ｔ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．９３−２．９９（ｍ、４Ｈ）
【０２４３】
Ｊ．２’−（２，２−ジメチルプロピルアミノ）−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド
【化５５】
2011522865.tif 000058
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６９．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ７．９６（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０−３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．１９（ｓ、２Ｈ）、２．９０−２．９９（ｍ、４Ｈ）、１．００（ｓ、９Ｈ）
【０２４４】
Ｋ．２’−（２−フルオロ−４−メトキシフェニルアミノ）−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド
【化５６】
2011522865.tif 000059
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２３．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ８．０７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、６．６６−６．８６（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．５６−３．７０（ｍ、４Ｈ）、２．８９−３．０１（ｍ、４Ｈ）
【０２４５】
Ｌ．４′−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２′′−イソプロピルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，２′；６′，４′′］テルピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５７】
2011522865.tif 000060
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４１．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ７．８９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝５．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２−４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．６５（ｍ、４Ｈ）、２．７９−２．９２（ｍ、４Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）
【０２４６】
Ｍ．２’−（２−クロロフェニルアミノ）−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド
【化５８】
2011522865.tif 000061
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０９．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ８．１６（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄｔ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１−３．７３（ｍ、４Ｈ）、２．８９−３．０１（ｍ、４Ｈ）
【０２４７】
Ｎ．２’−（３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミノ）−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド
【化５９】
2011522865.tif 000062
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０７．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ８．０１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．２０−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２−３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．３４（ｔ、２Ｈ）、２．８７−３．０２（ｍ、４Ｈ）、２．０４−２．１９（ｍ、２Ｈ）
【０２４８】
Ｏ．２’−（２−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド
【化６０】
2011522865.tif 000063
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５７．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ８．０９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．３２−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、３．５６−３．７１（ｍ、４Ｈ）、２．８６−２．９７（ｍ、４Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）
【０２４９】
Ｐ．２’−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド
【化６１】
2011522865.tif 000064
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２７．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ８．１８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．０８−７．１７（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．７４（ｍ、４Ｈ）、２．８８−３．００（ｍ、４Ｈ）
【０２５０】
Ｑ．２’−（４−クロロフェニルアミノ）−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド
【化６２】
2011522865.tif 000065
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０９．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ８．１８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．２９（ｍ、３Ｈ）、３．６３−３．７８（ｍ、４Ｈ）、２．９２−３．０７（ｍ、４Ｈ）
【０２５１】
Ｒ．２’−（３−クロロフェニルアミノ）−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド
【化６３】
2011522865.tif 000066
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０９．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ８．２２（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．８３−６．９５（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．７５（ｍ、４Ｈ）、２．９４−３．０５（ｍ、４Ｈ）
【０２５２】
Ｓ．２’−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド
【化６４】
2011522865.tif 000067
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６１．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ８．５７（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、３．６１−３．７９（ｍ、４Ｈ）、２．８９−３．０２（ｍ、４Ｈ）
【０２５３】
Ｔ．６−ピペラジン−１−イル−２’−（ピペリジン−４−イルアミノ）−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド
【化６５】
2011522865.tif 000068
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８２．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ７．９１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝５．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．０６−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．８４−２．９１（ｍ、４Ｈ）、２．７１−２．８４（ｍ、２Ｈ）、１．９６−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．３７−１．５３（ｍ、２Ｈ）
【０２５４】
Ｕ．２’−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−エチルアミノ］−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド
【化６６】
2011522865.tif 000069
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７１．０（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ７．９３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．１４（ｍ、４Ｈ）、３．５５−３．６３（ｍ、４Ｈ）、３．５１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５−２．９０（ｍ、４Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）
【０２５５】
Ｖ．２’−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド
【化６７】
2011522865.tif 000070
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１７．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ８．００（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．７３（ｍ、４Ｈ）、２．９１−３．００（ｍ、４Ｈ）、２．０２−２．１７（ｍ、４Ｈ）、１．８５−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．７０（ｍ、２Ｈ）
【０２５６】
実施例５
Ａ．４−［４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２’−（３−メトキシカルボニル−２−メチルフェニルアミノ）−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６８】
2011522865.tif 000071
表題化合物を実施例４Ｅと同様の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０３．４（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ８．２６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、６．０１（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．６１−３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．５２−３．５９（ｍ、４Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）
【０２５７】
Ｂ．４−［４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２’−（３−イソプロピルカルバモイル−２−メチルフェニルアミノ）−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６９】
2011522865.tif 000072
トルエン（１０．０ｍＬ）およびＡｌＭｅ３（１．５ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルアミン（０．２６ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、４−［４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２’−（３−メトキシカルボニル−２−メチル−フェニルアミノ）−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）に加え、得られた溶液を１１０℃に加熱した。２時間後、溶液をＭｅＯＨで注意深く希釈し、得られたゼラチン様懸濁液をろ過した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）により精製して、黄色固体（１３０ｍｇ、５５％）を得た。
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６３０．５（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．１０−８．１６（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄｄ、１Ｈ）、７．１２−７．２２（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６−４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．５２−３．４８（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．４０（ｓ、６Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）
【０２５８】
Ｃ．２’−（３−イソプロピルカルバモイル−２−メチルフェニルアミノ）−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド
【化７０】
2011522865.tif 000073
表題化合物を実施例４Ｆと同様の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７４．３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ８．０７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．０８−７．１６（ｍ、１Ｈ）、４．０７−４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．７２（ｍ、４Ｈ）、２．８７−３．０１（ｍ、４Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）
【０２５９】
実施例６
Ａ．４−（４−カルバモイル−２′−フルオロ−［２，４′］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７１】
2011522865.tif 000074
６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２′−フルオロ−［２，４′］−ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステル（４３５．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）（２−フルオロピリジン−４−ボロン酸を用いて、実施例４Ｃと同様の方法で調製した）を、７．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液（２５ｍＬ）中に溶解し、シールした圧力容器中で、９０℃で、反応が完了するまで加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をさらに精製することなく用いた（３９８．０ｍｇ、９５％）。
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０２．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δｐｐｍ８．３０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、３．６４−３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．４８−３．５９（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）
【０２６０】
Ｂ．４−（４−カルバモイル−２′−シクロヘキシルアミノ−［２，４′］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７２】
2011522865.tif 000075
４−（４−カルバモイル−２′−フルオロ−［２，４′］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６０．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ニートのシクロヘキシルアミン（８ｍＬ）に溶解し、１３０℃で、圧力容器中、反応が完了するまで加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣をセミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する、５−５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）により精製して、表題化合物（９５．０ｍｇ、５０％）を得た。
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８１．４（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ８．０１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、４．６０（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、３．５５−３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．４４−３．５１（ｍ、４Ｈ）、１．９１−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．１０−１．２５（ｍ、４Ｈ）
【０２６１】
Ｃ．２′−（１−エチルペンチルアミン）−６−ピペラジン−１−イル−［２，４′］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド
【化７３】
2011522865.tif 000076
４−（４−カルバモイル−２′−シクロヘキシルアミノ−［２，４′］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９６．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（５．０ｍＬ）を加えた。２時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。水性層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。ついで、残渣をセミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する、１０−９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）により分離して、表題化合物（３５．０ｍｇ、４６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８１．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．６３（ｍ、４Ｈ）、２．７６−２．９２（ｍ、４Ｈ）、１．９３（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．１０−１．４１（ｍ、５Ｈ）
【０２６２】
実施例６の化合物Ｄを、上記と同様の方法で調製した。
Ｄ．２’−シクロペンチルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド
【化７４】
2011522865.tif 000077
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６７．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９−４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．６５（ｍ、４Ｈ）、２．８０−２．９８（ｍ、４Ｈ）、１．８５−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．３７−１．６２（ｍ、４Ｈ）
【０２６３】
Ｅ．２’−アミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド
【化７５】
2011522865.tif 000078
４−［４−カルバモイル−２’−フルオロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）の１−メチルピロリジン−２−オン中溶液に、３，４−ジメトキシベンジルアミン（０．１８８ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３１ｍｌ、０．７４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５日間１２０℃で撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４９．３（Ｍ＋１）。
【０２６４】
４−［４−カルバモイル−２’−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、チオアニソール（０．６４３ｍｌ、５．４７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２．３ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製して、表題化合物（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、２ｘＴＦＡ塩）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９８Ｋ）：δｐｐｍ３．２４−３．２８（ｍ、４Ｈ）３．８６−３．９３（ｍ、４Ｈ）７．４９（ｄ、１Ｈ）７．６７（ｓ、１Ｈ）７．８０（ｓ、１Ｈ）７．８４−７．９６（ｍ、２Ｈ）８．０６（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、１Ｈ）８．２７（ｓ、１Ｈ）８．９０（ｓ、２Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９９．１（Ｍ＋１）。
【０２６５】
Ｆ．２’−ベンジルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド
【化７６】
2011522865.tif 000079
４−［４−カルバモイル−２’−フルオロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１０９μＬ、０．９９６ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（１０４μＬ、０．５９８ｍｍｏｌ）の１−メチルピロリジン−２−オン（１ｍＬ）中溶液を、１２０℃で、シールしたチューブ中、３．５日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧蒸留により除去した。粗残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製して、ＢＯＣ−保護中間体４−｛４−カルバモイル−２’−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］−［２，４’］ビピリジニル−６−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、これを直接ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１０分間０℃で撹拌し、室温で１時間撹拌した。溶媒および過剰のトリフルオロ酢酸を蒸発させ、粗残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製して、表題化合物（２９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、２ｘＴＦＡ塩）を黄色凍結乾燥粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ、２９８Ｋ）：δｐｐｍ３．３５−３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．９７−４．０１（ｍ、４Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝６．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝６．８５、１Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）３８９．１（Ｍ＋１）
【０２６６】
Ｇ．２’−（２−クロロベンジルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド
【化７７】
2011522865.tif 000080
４−［４−カルバモイル−２’−フルオロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、２−クロロベンジルアミン（１７４μＬ、１．３９ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（１０４μＬ、０．５９８ｍｍｏｌ）の１−メチル−ピロリジン−２−オン（１ｍＬ）中溶液を、１２０℃に、シールしたチューブ中で５日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧蒸留により除去した。粗残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製して、ＢＯＣ−保護中間体４−｛４−カルバモイル−２’−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）エチルアミノ］−［２，４’］ビピリジニル−６−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、これを直接ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１０分間０℃で撹拌し、室温で１時間撹拌した。溶媒および過剰のトリフルオロ酢酸を蒸発させ、粗残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製して、表題化合物（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、２ｘＴＦＡ塩）を黄色凍結乾燥粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ、２９８Ｋ）：δｐｐｍ３．２３−３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．８３−３．９０（ｍ、４Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、７．２４−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝６．６０Ｈｚ、１Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２３．３（Ｍ＋１）。
【０２６７】
Ｈ．２’−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド
【化７８】
2011522865.tif 000081
４−［４−カルバモイル−２’−フルオロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、チラミン（１３７ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（１０４μＬ、０．５９８ｍｍｏｌ）の１−メチルピロリジン−２−オン（１ｍＬ）中溶液を、１２０℃に、シールしたチューブ中で、２日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧蒸留により除去した。粗ＢＯＣ−保護中間体４−｛４−カルバモイル−２’−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］−［２，４’］ビピリジニル−６−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、直接ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．８３ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１０分間、室温で１時間撹拌した。溶媒および過剰のトリフルオロ酢酸を蒸発させ、粗残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製して、表題化合物（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、２×ＴＦＡ塩）を黄色凍結乾燥粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２９８Ｋ）：δｐｐｍ２．８３（ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、４Ｈ）、３．８９（ｓ、４Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝３．９１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝４．１６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｂｓ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、２Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、２Ｈ）、９．２７（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１９．３（Ｍ＋１）
【０２６８】
Ｉ．２’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド
【化７９】
2011522865.tif 000082
ＮａＨＭＤＳ（０．５ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０ＭＴＨＦ）の溶液を、３−アミノ−１−メチルピラゾールのＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、周囲温度で加え、ついで、４−（４−カルバモイル−２′−フルオロ−［２，４′］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールし、８０℃で３時間加熱した。反応物をｉＰｒＯＨでクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（２〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、４−（４−カルバモイル−２′−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを加えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７９．３（Ｍ＋１）
【０２６９】
４−（４−カルバモイル−２′−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中２５℃で２時間撹拌した。２時間撹拌した後、溶液を濃縮した。ついで、残渣を、セミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する、１０−９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）により分離して、２’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミドを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７９．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ８．９４（ｂｒ。ｓ．、２Ｈ）、８．２０−８．３７（ｍ、２Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．９８（ｍ、４Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｂｒ。ｓ．、４Ｈ）
【０２７０】
実施例７
Ａ．シクロヘキシル−（４−トリメチルスタンナニルピリジン−２−イル）アミン
【化８０】
2011522865.tif 000083
表題化合物を、２−フルオロ−４−ヨードピリジン（４．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（５．１ｍＬ、４４．８ｍｍｏｌ）から調製した。２つの反応成分を圧力容器中に密封し、１２０℃で３時間加熱した。冷却した後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１０〜２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５．１ｇの２−シクロヘキシルアミノ−４−ヨードピリジンを得た。
トルエン（１７５ｍＬ）に溶解した上記で調製した２−シクロヘキシルアミノ−４−ヨード−ピリジン（４．９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を含有する反応容器中に、Ｍｅ３ＳｎＳｎＭｅ３（７．９３ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＮ２で１０分間脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．８７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃に加熱した。冷却した後、反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびＫＦの飽和水溶液間で分配した。分離した有機相をＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１０〜２５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物（３．８ｇ、６９％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．２９（ｓ、７．５４Ｈ）、０．２９（ｄ、Ｊ＝５５．７Ｈｚ、０．７７Ｈ）、０．２９（ｄ、Ｊ＝５３．３Ｈｚ、０．６９Ｈ）、１．１４−１．３１（ｍ、３Ｈ）、１．３５−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．９９−２．０９（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．６８（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４．３４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、０．８４Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝４９．６Ｈｚ、０．１６Ｈｚ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、０．８４Ｈ）、６．６１（ｄｄ、Ｊ＝３９．８、４．８Ｈｚ、０．１６Ｈ）、７．９６−８．０３（ｍ、１Ｈ）
【０２７１】
Ｂ．（テトラヒドロピラン−４−イル）−（４−トリメチルスタンナニルピリジン−２−イル）アミン
【化８１】
2011522865.tif 000084
表題化合物を、４−アミノテトラヒドロピランから、シクロヘキシル−（４−トリメチルスタンナニルピリジン−２−イル）アミン実施例７Ａと同様に調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．２３（ｄ、Ｊ＝５６．６Ｈｚ、０．８Ｈ）、０．２３（ｓ、７．５Ｈ）、０．２３（ｄ、Ｊ＝５４．１Ｈｚ、０．７Ｈ）、１．３２−１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．８１−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．８７−３．９５（ｍ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５−６．５５（ｍ、０．１５Ｈ）、６．５１（ｄｄ、Ｊ＝４．８、０．８Ｈｚ、０．８５Ｈ）、６．４５−６．６４（ｍ、０．０８Ｈ）、６．５７（ｔ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、０．８５Ｈ）、６．４５−６．６４（ｍ、０．０７Ｈ）、７．８１−７．８８（ｍ、０．０８Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝４．８、０．８Ｈｚ、０．８５Ｈ）、７．８１−７．８８（ｍ、０．０７Ｈ）
【０２７２】
Ｃ．２，６−ジクロロ−４−ジフルオロメチルピリジン
【化８２】
2011522865.tif 000085
市販の２，６−ジクロロピリジン−４−カルボアルデヒド（０．３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３４ｍＬ）中溶液に、Ｎ２雰囲気下、−７８℃で、ＤＡＳＴ（０．６７ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温し、１時間撹拌し、氷水に注いだ。分離した水性層を新たなＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、橙色油を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．６０（ｔ、Ｊ＝５５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、２Ｈ）
【０２７３】
Ｄ．３，５−ジクロロ−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オン
【化８３】
2011522865.tif 000086
塩化オキサリル（１７９ｇ、１．４１ｍｏｌ）のトルエン（３０３ｍＬ）中０℃溶液に、窒素雰囲気下、３−首丸底フラスコにおいて、ＤＬ−ラクトニトリル（２５．０ｇ、３５２ｍｍｏｌ）のトルエン（１１８ｍＬ）中溶液を、２０分にわたって滴下した。反応物を０℃で５０分間撹拌し、ついで、７０℃の油浴に置き、これを約９５℃に加温した。トリエチルアミンヒドロクロライド（１６．８ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を、反応が発熱する傾向があるので、非常に注意深く加えた。添加後、反応物を１００℃で１８時間撹拌した。ついで、溶媒を、６０℃の水浴中ロータリーエバポレーションにより除去した。ジエチルエーテル（約２Ｌ）を用いて、粗固体から、所望の生成物および不純物を抽出した。さらにジエチルエーテル（２Ｌ）を用いて、固体からほぼ純粋な所望の化合物を抽出した。２つの溶液を、別個にロータリーエバポレーションにより濃縮して、乾燥した。不純物を有する生成物を０℃に、黄色固体が形成するまで冷却し、これをデカンテーションにより取り出し、暗黄色油を得た。この黄色固体を第２のエーテル抽出から得られたものと合した（４５．５ｇ、２５３ｍｍｏｌ、７２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３０（ｓ、３Ｈ）
【０２７４】
Ｅ．２，６−ジクロロ−３−メチル−イソニコチン酸エチルエステル
【化８４】
2011522865.tif 000087
３，５−ジクロロ−６−メチル−［１，４］オキサジン−２−オン（４５．５ｇ、２５３ｍｍｏｌ）およびエチルプロピオレート（７４．４ｇ、７５８ｍｍｏｌ）のトルエン（１３５ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下、８０℃で２３時間撹拌した。ついで、反応物を室温にし、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。残渣をヘキサン（４００ｍＬ）で処理し、曇った溶液をデカンテーションにより除去して、望ましくない不純物を含む暗赤色残渣を得た。ヘキサンをロータリーエバポレーションにより除去した。粗物質を０℃に冷却し、フラスコを粗油が固体化するまで回した。ついで、固体を少量のペンタンで洗浄した。冷却した濾液を再びろ過し、さらに黄色固体を得、これは望ましくない幾何異性体（１６ｇ）であった。ついで、濾液を、ロータリーエバポレーションにより濃縮して乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（９：１ヘプタン／ジクロロメタン）により精製して、透明な液体を得、静置して固体化した（１５．４ｇ、６５．８ｍｍｏｌ、２６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３４．１６（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．５５（ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、３Ｈ）
【０２７５】
Ｆ．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジクロロイソニコチンアミド
【化８５】
2011522865.tif 000088
トルエン（４８ｍＬ）に、０℃で、Ｍｅ３Ａｌ（１９ｍＬのヘキサン中２．０Ｍ溶液、３８．８ｍｍｏｌ）溶液を加え、ついで、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（４．１ｍＬ、３８．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温に加温し、ついで、２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルピリジン（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１１０℃に２時間加熱し、０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌをゆっくりと加えてクエンチした。３０ｍＬの１ＮのＮａＯＨを添加した後、反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合した有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、１．１ｇ（９３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４６（ｓ、９Ｈ）、５．８３（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、２Ｈ）
【０２７６】
実施例８
Ａ．４−（６−クロロ−４−ジフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８６】
2011522865.tif 000089
２，６−ジクロロ−４−ジフルオロメチルピリジン（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液を、３０℃で４８時間シールしたチューブ中で加熱した。冷却した後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、表題化合物を透明油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４８（ｓ、９Ｈ）、３．４９−３．６３（ｍ、８Ｈ）、６．４７（ｔ、Ｊ＝５５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）
【０２７７】
Ｂ．４−（６−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８７】
2011522865.tif 000090
市販の２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルピリジンから、上記の４−（６−クロロ−４−ジフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製と同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４９（ｓ、９Ｈ）、３．５１−３．６４（ｍ、８Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）
【０２７８】
Ｃ．４−（６−クロロ−４−メトキシカルボニル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８８】
2011522865.tif 000091
表題化合物を、市販の２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルピリジンから、上記４−（６−クロロ−４−ジフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの方法と類似の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ１．４８（ｓ、９Ｈ）、３．５０−３．５７（ｍ、４Ｈ）、３．５７−３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、２Ｈ）
【０２７９】
Ｄ．（Ｓ）−４−（６−クロロ−４−メトキシカルボニルピリジン−２−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８９】
2011522865.tif 000092
表題化合物を、市販の２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルピリジンから、上記した４−（６−クロロ−４−ジフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの実施例と同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、３．０１−３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．８９−４．０３（ｍ、５Ｈ）、４．１０−４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．３８（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）
【０２８０】
Ｅ．（Ｒ）−４−（６−クロロ−４−メトキシカルボニルピリジン−２−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９０】
2011522865.tif 000093
表題化合物を、市販の２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルピリジンから、上記した４−（６−クロロ−４−ジフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製と類似の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ１．１７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、２．９９−３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．９５（ｍ、４Ｈ）、４．０６−４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．２７−４．３５（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）
【０２８１】
Ｆ．２−クロロ−６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）イソニコチン酸メチルエステル
【化９１】
2011522865.tif 000094
表題化合物を、市販の２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルピリジンから、上記した４−（６−クロロ−４−ジフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製と類似の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１７（ｓ、６Ｈ）、２．９８−３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、２Ｈ）、３．５３−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、７．０５（ｓ、２Ｈ）
【０２８２】
Ｇ．７−（６−クロロ−４−メトキシカルボニルピリジン−２−イル）−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン
【化９２】
2011522865.tif 000095
表題化合物を、市販の２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルピリジンから、上記した４−（６−クロロ−４−ジフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製と類似の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．６０−０．６８（ｍ、４Ｈ）、３．０３−３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、２Ｈ）、３．５５−３．５９（ｍ、２Ｈ）、７．０１−７．０３（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．０９（ｍ、１Ｈ）
Ｈ．２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−イソニコチン酸メチルエステル
【化９３】
2011522865.tif 000096
表題化合物を、市販の２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルピリジンから、上記した４−（６−クロロ−４−ジフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製と類似の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．５５−３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．７７−３．８２（ｍ、４Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）
【０２８３】
Ｉ．２−クロロ−６−［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］イソニコチン酸メチルエステル
【化９４】
2011522865.tif 000097
表題化合物を、市販の２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルピリジンから、上記した４−（６−クロロ−４−ジフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製と類似の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．７７−２．８５（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、３．７３−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）
【０２８４】
Ｊ．６’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４，４’−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４’−メチルエステル
【化９５】
2011522865.tif 000098
表題化合物を、市販の２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルピリジンから、上記した４−（６−クロロ−４−ジフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製と類似の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．５６−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．８８−２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．５７（ｍ、１Ｈ）、３．００−３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、４．２１−４．２９（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）
【０２８５】
Ｋ．４−（６−クロロ−４−エトキシカルボニル−５−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−（６−クロロ−４−エトキシカルボニル−３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９６】
2011522865.tif 000099
表題化合物を、市販の２，６−ジクロロ−３−メチルイソニコチン酸エチルエステルおよびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、４−（６−クロロ−４−ジフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製と類似の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、３．１０−３．１４（ｍ、２．５Ｈ）、３．４８−３．６０（ｍ、５．５Ｈ）、４．３２−４．４２（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｓ、０．３５Ｈ）、７．２８（ｓ、０．６５Ｈ）
【０２８６】
実施例９
Ａ．４−（４−カルボキシ−６−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９７】
2011522865.tif 000100
上記のように調製した４−（６−クロロ−４−メトキシカルボニル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８ｇ、２２。５ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．９ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣のｐＨを濃ＨＣｌ水溶液で４に調節した。得られた固体を濾過により単離し、減圧下で乾燥して、表題の酸を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ１．４６（ｓ、９Ｈ）、３．４８−３．６５（ｍ、８Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）
【０２８７】
Ｂ．４−（６−クロロ−４−メトキシカルボニルアミノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９８】
2011522865.tif 000101
上記で調節した４−（４−カルボキシ−６−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．７ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）のトルエン（７０ｍＬ）中溶液に、ＤＰＰＡ（２．５ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、還流温度で３０分間撹拌した。冷却した反応物にＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、ついで、再び１００℃に３時間加熱した。反応物を冷却し、減圧下で濃縮して半分の容量にし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ１．４７（ｓ、９Ｈ）、３．４５−３．５６（ｍ、９Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）
【０２８８】
Ｃ．４−［６−クロロ−４−（３−フェニルウレイド）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９９】
2011522865.tif 000102
上記した４−（６−クロロ−４−メトキシカルボニルアミノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの方法と同様にして、上で調製した４−（４−カルボキシ−６−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから誘導したイソシアネートを、アニリンでトラップして、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４８（ｓ、９Ｈ）、３．５０（ｓ、８Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、６．８６（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．４１（ｍ、４Ｈ）
【０２８９】
実施例１０
Ａ．６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステル
【化１００】
2011522865.tif 000103
アルゴン−脱気した４−（６−クロロ−４−メトキシカルボニル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０３ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、シクロヘキシル−（４−トリメチルスタンナニル−ピリジン−２−イル）−アミン（１．１７ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、およびセシウムフルオライド（１．０１ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中混合物に、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．１１８ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２０時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、濃縮して乾燥した。濾液残渣をｙシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン、ついで、９８：２ジクロロメタン／メタノール）で精製した。所望の生成物および不純物を含有するフラクションを、ロータリーエバポレーションにより濃縮して乾燥し、ついで、石油エーテルおよび少量のジエチルエーテル（１０ｍＬ未満の溶媒混合物）で処理した。黄色粉末を濾過により単離した。濃縮して乾燥した後、プロシージャを濾液に繰り返して、さらに黄色粉末（１．１２ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、７８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９６．２６（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０３（ｄ、Ｊ＝５．３０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝０．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝０．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝５．４３、１．６４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８０−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝６．４４、４．１７Ｈｚ、４Ｈ）、３．４８（ｄｄ、Ｊ＝６．４４、３．１６Ｈｚ、４Ｈ）、１．９７−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．４０−１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．２６−１．１３（ｍ、３Ｈ）
【０２９０】
Ｂ．６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−４−ジフルオロメタン
【化１０１】
2011522865.tif 000104
４−（６−クロロ−４−ジフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、シクロヘキシル−（４−トリメチルスタンナニルピリジン−２−イル）アミン（０．０６５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中溶液を、Ｎ２で脱気した。ＣｓＦ（０．０５９ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３）２を加えた。反応物をＮ２雰囲気下で１００℃に５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、新たなジオキサンで洗浄し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、表題化合物を白色泡沫体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１８−１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．３６−１．５３（ｍ、１１Ｈ）、１．５９−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．８３（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．１４（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．７３（ｍ、９Ｈ）、４．５０−４．５８（ｍ、１Ｈ）、６．５９（ｔ、Ｊ＝５６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１−６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）
【０２９１】
Ｃ．６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−４−トリフルオロメタン
【化１０２】
2011522865.tif 000105
表題化合物を、４−（６−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびシクロヘキシル−（４−トリメチルスタンナニルピリジン−２−イル）アミンから、上記したＳｔｉｌｌｅカップリング法と類似の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１７−１．３２（ｍ、３Ｈ）、１．３８−１．５２（ｍ、１１Ｈ）、１．６１−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．１３（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．７４（ｍ、９Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）
【０２９２】
Ｄ．６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２’−（４’’−テトラヒドロピラニル）−［２，４’］ビピリジニル−４−トリフルオロメタン
【化１０３】
2011522865.tif 000106
表題化合物を、４−（６−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（テトラヒドロピラン−４−イル）−（４−トリメチルスタンナニルピリジン−２−イル）アミンから、上記したＳｔｉｌｌｅカップリング法と同様に調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．５２−１．６１（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．１３（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．６３（ｍ、６Ｈ）、３．６６−３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．９７−４．０６（ｍ、３Ｈ）、４．４２−４．４９（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）
【０２９３】
Ｅ．６−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステル
【化１０４】
2011522865.tif 000107
表題化合物を、（Ｓ）−４−（６−クロロ−４−メトキシカルボニルピリジン−２−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、上記したＳｔｉｌｌｅカップリング法と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１０．４（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１９−１．２３（ｍ、４Ｈ）１．３５−１．５３（ｍ、１２Ｈ）１．６１−１．７１（ｍ、２Ｈ）１．７２−１．８５（ｍ、２Ｈ）２．０５−２．１５（ｍ、２Ｈ）３．０４−３．１５（ｍ、１Ｈ）３．２３−３．３６（ｍ、２Ｈ）３．６０−３．７３（ｍ、１Ｈ）３．９４−４．０２（ｍ、４Ｈ）４．１５−４．２２（ｍ、１Ｈ）４．２７−４．４２（ｍ、２Ｈ）４．５２−４．５７（ｍ、１Ｈ）７．０２（ｓ、１Ｈ）７．１１（ｄｄ、Ｊ＝５．３１、１．２６Ｈｚ、１Ｈ）７．２１（ｓ、１Ｈ）７．５８（ｓ、１Ｈ）８．１５（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、１Ｈ）
【０２９４】
Ｆ．６−（（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチルピペラジン−１−イル）−２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステル
【化１０５】
2011522865.tif 000108
表題化合物を、（Ｒ）−４−（６−クロロ−４−メトキシカルボニルピリジン−２−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、上記したＳｔｉｌｌｅカップリング法と同様に調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．３６−１．６１（ｍ、１３Ｈ）、１．６１−１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．７３−１．８３（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．１４（ｍ、２Ｈ）、３．０５−３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．９３−４．０２（ｍ、４Ｈ）、４．１５−４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．２６−４．４２（ｍ、２Ｈ）、４．４８−４．５４（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）
【０２９５】
実施例１１
Ａ．６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステル
【化１０６】
2011522865.tif 000109
表題化合物を、２−クロロ−６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）イソニコチン酸メチルエステルから、６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−４−ジフルオロメタンの調製に関して記載したＳｔｉｌｌｅカップリング法と同様に調製した。２−クロロ−６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）イソニコチン酸メチルエステル（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシル−（４−トリメチルスタンナニルピリジン−２−イル）アミン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液を、Ｎ２で脱気し、ついで、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２〜４％ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ１．１６−１．３３（ｍ、９Ｈ）、１．３８−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．９９−２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．９６−３．０３（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．６１−３．７１（ｍ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）
【０２９６】
Ｂ．２’−シクロヘキシルアミノ−６−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクト−７−イル）−［２，４’］ビピリジニル−
４−カルボン酸メチルエステル
【化１０７】
2011522865.tif 000110
表題化合物を、７−（６−クロロ−４−メトキシカルボニルピリジン−２−イル）−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタンから、上記したＳｔｉｌｌｅカップリング法と同様に調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２２−１．４９（ｍ、８Ｈ）、１．６０−１．８５（ｍ、４Ｈ）、２．０５−２．１２（ｍ、２Ｈ）、３．０９−３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．５８−３．７１（ｍ、３Ｈ）、３．８８−３．９９（ｍ、４Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．０９−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．６０（ｍ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）
【０２９７】
Ｃ．２’−シクロヘキシルアミノ−６−モルホリン−４−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステル
【化１０８】
2011522865.tif 000111
表題化合物を、２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−イソニコチン酸メチルエステルから、上記したＳｔｉｌｌｅカップリング法と同様に調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１８−１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．３６−１．５０（ｍ、３Ｈ）、１．６２−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．８２（ｍ、２Ｈ）、２．０４−２．１３（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．７０（ｍ、５Ｈ）、３．８３−３．８９（ｍ、４Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、４．４９−４．５５（ｍ、１Ｈ）、７．００−７．０２（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、Ｊ＝５．３、０．６Ｈｚ、１Ｈ）
【０２９８】
Ｄ．６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２’−シクロヘキシルアミノ−３−メチル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル
【化１０９】
2011522865.tif 000112
表題化合物を、４−（６−クロロ−４−エトキシカルボニル−５−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−（６−クロロ−４−エトキシカルボニル−３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物から、上記した方法を用いるシクロヘキシル−（４−トリメチルスタンナニルピリジン−２−イル）アミンのＳｔｉｌｌｅカップリングにより調製した。幾何異性体をＨＰＬＣにより分離して、表題化合物を最初の異性体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１６−１．３１（ｍ、３Ｈ）、１．３６−１．４４（ｍ、５Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．６１−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．８０（ｍ、２Ｈ）、２．０２−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｓ、９Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．４６−４．５２（ｍ、１Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）
【０２９９】
Ｅ．６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２’−シクロヘキシルアミノ−５−メチル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル
【化１１０】
2011522865.tif 000113
表題化合物を、４−（６−クロロ−４−エトキシカルボニル−５−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−（６−クロロ−４−エトキシカルボニル−３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物から、上記した方法を用いる、シクロヘキシル−（４−トリメチルスタンナニルピリジン−２−イル）アミンのＳｔｉｌｌｅカップリング法により調製した。幾何異性体をＨＰＬＣにより分離して、表題化合物を第２の溶出異性体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１９−１．３３（ｍ、３Ｈ）、１．３７−１．４７（ｍ、５Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．６１−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．８３（ｍ、２Ｈ）、２．０４−２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．５１（ｍ、３Ｈ）、３．１８−３．２４（ｍ、４Ｈ）、３．５９−３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．６５−３．７３（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８−４．５４（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）
【０３００】
Ｆ．６−クロロ−２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステル
【化１１１】
2011522865.tif 000114
表題化合物を、２，６−ジクロロイソニコチン酸メチルエステルおよびシクロヘキシル−（４−トリメチルスタンナニルピリジン−２−イル）アミンから、上記したＳｔｉｌｌｅカップリング法と同様に調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１７−１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．３８−１．５２（ｍ、３Ｈ）、１．６０−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．８２（ｍ、２Ｈ）、２．０２−２．１１（ｍ、２Ｈ）、３．６９−３．８０（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、４．５８−４．６８（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、７．０５−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６−８．２１（ｍ、２Ｈ）
【０３０１】
Ｇ．４−（２’−シクロヘキシルアミノ−４−メトキシカルボニルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１２】
2011522865.tif 000115
表題化合物を、４−（６−クロロ−４−メトキシカルボニルアミノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびシクロヘキシル−（４−トリメチルスタンナニルピリジン−２−イル）アミン上記したＳｔｉｌｌｅカップリング法と同様に調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１９−１．３２（ｍ、３Ｈ）、１．３６−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．６１−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．８１（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．１３（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．６８（ｍ、９Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、４．５４（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、６．９２−７．０４（ｍ、４Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）
【０３０２】
Ｈ．４−［２’−シクロヘキシルアミノ−４−（３−フェニル−ウレイド）−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１３】
2011522865.tif 000116
表題化合物は、４−［６−クロロ−４−（３−フェニルウレイド）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびシクロヘキシル−（４−トリメチルスタンナニルピリジン−２−イル）アミンから、上記したＳｔｉｌｌｅカップリング法と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７２．２（Ｍ＋１）
【０３０３】
実施例１２
Ａ．６−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルアミノ）−２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステル
【化１１４】
2011522865.tif 000117
６−クロロ−２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステル（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中溶液を、シールしたチューブ中、Ｎ２雰囲気下で加熱した。冷却した後、反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、表題化合物を黄色油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９６．２（Ｍ＋１）
【０３０４】
Ｂ．２’−シクロヘキシルアミノ−６−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ）−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステル
【化１１５】
2011522865.tif 000118
上記カップリングと同様の方法により、６−クロロ−２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステル（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと反応させた。この場合、カップリングの生成物は、エステルの加水分解を経て、対応するカルボン酸となった。冷却した後、反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を水（１ＮのＨＣｌでｐＨ３に調整）およびＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨの１０：１混合物間で分配した。分離した有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨでトリチュレートした。ＭｅＯＨ可溶性部を濾過により単離し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮの水性アンモニア中溶液で溶出）により精製して、６−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルアミノ）−２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸を得た。
所望のメチルエステルを、上記酸のＦｉｓｈｅｒエステル化により調製した。アセチルクロライド（０．２５ｍＬ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に室温で加えた。５分後、カルボン酸生成物を加え、反応物を６５℃で６時間加熱した。反応物を冷却し、濃縮して、表題化合物をＨＣｌ塩として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９６．２（Ｍ＋１）
【０３０５】
実施例１３
Ａ．２’−フルオロ−６−［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸
【化１１６】
2011522865.tif 000119
上で調製した２−クロロ−６−［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］イソニコチン酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３の２Ｍ水溶液（１．５ｍＬ）、およびｎ−ブタノール（８ｍＬ）を、マイクロ波バイアルに置き、Ｎ２で脱気した。２−フルオロピリジニル−４−ボロン酸（２６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１４５℃に、マイクロ波で３０分間加熱した。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、ついで、５％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）により精製して、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．１３（ｓ、３Ｈ）、３．５２−３．７０（ｍ、４Ｈ）、４．７２（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．９２−７．９５（ｍ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）
【０３０６】
Ｂ．２’−フルオロ−６−［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド
【化１１７】
2011522865.tif 000120
上で調製した２’−フルオロ−６−［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（９０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびｉ−Ｐｒ２ＥｔＮＨ（３５ｕＬ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中室温で撹拌した。完了後、反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、ＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、表題アミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｓ、１Ｈ）、３．７９−３．８５（ｍ、４Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）
【０３０７】
Ｃ．２’−シクロヘキシルアミノ−６−［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド
【化１１８】
2011522865.tif 000121
２’−フルオロ−６−［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド（１１０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（２ｍＬ）を、シールしたチューブ中に置き、１２０℃に４８時間加熱した。冷却した後、反応物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（希水性アンモニア中１０〜１００％ＣＨ３ＣＮで溶出）により精製して、灰白色固体を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７０．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）ｄｐｐｍ１．２０−１．３３（ｍ、３Ｈ）、１．３９−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．６２−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、４Ｈ）、７．０６−７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝５．６、０．５Ｈｚ、１Ｈ）
【０３０８】
実施例１４
Ａ．６−クロロ−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
【化１１９】
2011522865.tif 000122
上で調製したＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジクロロイソニコチンアミド（１１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、４−ピリジルボロン酸（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、１０：１溶液のトルエン／ＥｔＯＨ（２ｍＬ）、および１Ｍ溶液のＮａ２ＣＯ３水溶液（０．３ｍＬ）を容器に入れ、Ｎ２で脱気した。触媒Ｐｄ（ｄｐｐｂ）２Ｃｌ２（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、シールした反応容器を１００℃で加熱した。反応物を冷却し、ろ過した。ろ過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（２０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、生成物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ１．４８（ｓ、９Ｈ）、７．７４−７．８１（ｍ、１Ｈ）、８．１０−８．１５（ｍ、２Ｈ）、８．２５−８．２９（ｍ、１Ｈ）、８．６６−８．７２（ｍ、２Ｈ）
【０３０９】
Ｂ．２−シクロヘキシルアミノ−［４，２’；６’，４’’］テルピリジン−４’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
【化１２０】
2011522865.tif 000123
表題化合物を、上記の６−クロロ−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミドおよびシクロヘキシル−（４−トリメチルスタンナニルピリジン−２−イル）アミンから、６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−４−ジフルオロメタンの製造に記載した方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２１−１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．４１−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）、１．６２−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．１５（ｍ、２Ｈ）、３．６９−３．８０（ｍ、１Ｈ）、４．５７−４．６３（ｍ、１Ｈ）、６．０６（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．１８−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２−８．０７（ｍ、３Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７５−８．８１（ｍ、２Ｈ）
【０３１０】
Ｃ．２−シクロヘキシルアミノ−［４，２’；６’，４’’］テルピリジン−４’−カルボン酸アミド
【化１２１】
2011522865.tif 000124
上で調製した２−シクロヘキシルアミノ−［４，２’；６’，４’’］テルピリジン−４’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（７３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）を、１２０℃で２時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣を７ＮのＮＨ３のＭｅＯＨ中で溶解し、再び減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（希水性アンモニア中１０〜１００％ＣＨ３ＣＮを用いる）により精製して、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７４．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１２−１．４３（ｍ、５Ｈ）、１．５５−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．８９−２．０１（ｍ、２Ｈ）、３．７４−３．８５（ｍ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１−８．２３（ｍ、２Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７−８．８０（ｍ、２Ｈ）
【０３１１】
実施例１５
Ａ．シクロヘキシル−（４−ジフルオロメチル−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル）−アミン
【化１２２】
2011522865.tif 000125
ＴＦＡを、６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−４−ジフルオロメタン（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、ＴＬＣが出発物質の消失を示すまで滴下した。３Ｎ溶液のＭｅＯＨ中ＮＨ３を加え、反応物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８８．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ１．１９−１．３３（ｍ、３Ｈ）、１．３７−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．９８−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．９２−３．００（ｍ、４Ｈ）、３．６２−３．７３（ｍ、５Ｈ）、６．７４（ｔ、Ｊ＝５５．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝５．６、０．７６Ｈｚ、１Ｈ）
【０３１２】
Ｂ．シクロヘキシル−（６−ピペラジン−１−イル−４−トリフルオロメチル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル）アミン
【化１２３】
2011522865.tif 000126
表題化合物を、６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−４−トリフルオロメタンのＴＦＡ脱保護により調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０６．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ１．１９−１．３３（ｍ、３Ｈ）、１．３８−１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．８４（ｄ、２Ｈ）、１．９９−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．９４−２．９９（ｍ、４Ｈ）、３．６８−３．７３（ｍ、５Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝５．６、０．８Ｈｚ、１Ｈ）
【０３１３】
Ｃ．（６−ピペラジン−１−イル−４−トリフルオロメチル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
【化１２４】
2011522865.tif 000127
表題化合物を、６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２’−（４’’−テトラヒドロピラニル）−［２，４’］ビピリジニル−４−トリフルオロメタンのＴＦＡ脱保護により調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０８．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ１．４９−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．９４−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９２−２．９９（ｍ、４Ｈ）、３．５２−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．６７−３．７４（ｍ、４Ｈ）、３．９４−４．０２（ｍ、３Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）
【０３１４】
Ｄ．２’−シクロヘキシルアミノ−６−（（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステル
【化１２５】
2011522865.tif 000128
表題化合物を、６−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステルのＴＦＡ脱保護により調製した。
【０３１５】
Ｅ．２’−シクロヘキシルアミノ−６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステル
【化１２６】
2011522865.tif 000129
表題化合物を、６−（（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステルのＴＦＡ脱保護により調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１０．２（Ｍ＋１）。
【０３１６】
Ｆ．２’−シクロヘキシルアミノ−６−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミノ）−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステル
【化１２７】
2011522865.tif 000130
表題化合物を、６−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルアミノ）−２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステルのＴＦＡ脱保護により調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９６．２（Ｍ＋１）。
【０３１７】
Ｇ．６−（ピペラジン−１−イル）−２’−シクロヘキシルアミノ−３−メチル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル
【化１２８】
2011522865.tif 000131
表題化合物を、６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２’−シクロヘキシルアミノ−３−メチル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルののＴＦＡ脱保護により調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２４．２（Ｍ＋１）。
【０３１８】
Ｈ．６−（ピペラジン−１−イル）−２’−シクロヘキシルアミノ−５−メチル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル
【化１２９】
2011522865.tif 000132
表題化合物を、６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２’−シクロヘキシルアミノ−５−メチル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルのＴＦＡ脱保護により調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２４．２（Ｍ＋１）。
【０３１９】
Ｉ．（２’−シクロヘキシルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル
【化１３０】
2011522865.tif 000133
表題化合物を、４−（２’−シクロヘキシルアミノ−４−メトキシカルボニルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＴＦＡ脱保護により調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１１．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１６−１．３１（ｍ、３Ｈ）、１．３６−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．８１（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７−３．０３（ｍ、４Ｈ）、３．５８−３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．６４−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、２Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）
【０３２０】
Ｊ．１−（２’−シクロヘキシルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−イル）−３−フェニルウレア。
【化１３１】
2011522865.tif 000134
表題化合物を、４−［２’−シクロヘキシルアミノ−４−（３−フェニルウレイド）−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＴＦＡ脱保護により調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７２．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ１．２０−１．３４（ｍ、３Ｈ）、１．３８−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６−３．０１（ｍ、４Ｈ）、３．６３（ｍ、５Ｈ）、７．０２−７．０８（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）
【０３２１】
実施例１６
Ａ．２’−シクロヘキシルアミノ−６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド
【化１３２】
2011522865.tif 000135
６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステル（６１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および７ＭのＮＨ３のＭｅＯＨ中溶液（１０ｍＬ）を圧力容器中に置き、９０℃で加熱した。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０９．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ））δｐｐｍ１．２３−１．２４（ｓ、６Ｈ）、１．２５−１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．３７−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６−３．０３（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．６４−３．７２（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝５．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）
【０３２２】
Ｂ．２’−シクロヘキシルアミノ−６−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクト−７−イル）−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド
【化１３３】
2011522865.tif 000136
表題化合物を、２’−シクロヘキシルアミノ−６−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクト−７−イル）−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステルから、上記したアミノ分解法と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０７．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．６２−０．７１（ｍ、４Ｈ）、１．２０−１．３３（ｍ、３Ｈ）、１．３７−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．９８−２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．９７−３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．６２−３．７５（ｍ、３Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝５．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝５．７、０．６Ｈｚ、１Ｈ）
【０３２３】
実施例１６の化合物Ｃ、ＤおよびＦ−Ｉを上記と同様の方法で調製した。
Ｃ．２’−シクロヘキシルアミノ−６−（（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド
【化１３４】
2011522865.tif 000137
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９５．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ））δｐｐｍ１．１９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３−１．３３（ｍ、３Ｈ）、１．３９−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．８４−３．００（ｍ、３Ｈ）、３．１０（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３−３．７１（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝５．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）
【０３２４】
Ｄ．２’−シクロヘキシルアミノ−６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド
【化１３５】
2011522865.tif 000138
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９５．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ１．２０（ｄ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４−１．３３（ｍ、３Ｈ）、１．３９−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．９８（ｍ、３Ｈ）、３．０７−３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．７２（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝５．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）
【０３２５】
Ｅ．２’−シクロヘキシルアミノ−６−モルホリン−４−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド
【化１３６】
2011522865.tif 000139
表題化合物を、２’−シクロヘキシルアミノ−６−モルホリン−４−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステルから、上記したアミノ分解法と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８２．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１２−１．２６（ｍ、３Ｈ）、１．２７−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．９８（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．６３（ｍ、４Ｈ）、３．７１−３．７８（ｍ、５Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）
【０３２６】
Ｆ．２’−シクロヘキシルアミノ−６−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミノ）−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド
【化１３７】
2011522865.tif 000140
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８１．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ１．２７（ｑ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．３９−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５−１．９４（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６−３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．０４−３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、６．１９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３−３．７１（ｍ、１Ｈ）、４．４８−４．５７（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）
【０３２７】
Ｇ．２’−シクロヘキシルアミノ−６−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ）−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド
【化１３８】
2011522865.tif 000141
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８１．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ１．２１−１．３３（ｍ、３Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．９３（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２−３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．７１（ｍ、１Ｈ）、４．４８−４．５７（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝５．７、０．６Ｈｚ、１Ｈ）
【０３２８】
Ｈ．２’−シクロヘキシルアミノ−３−メチル−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド
【化１３９】
2011522865.tif 000142
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９５．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ１．１６−１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．３７−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．９１−２．９７（ｍ、４Ｈ）、３．５０−３．５８（ｍ、４Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝５．３、０．８Ｈｚ、１Ｈ）
【０３２９】
Ｉ．２’−シクロヘキシルアミノ−５−メチル−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド
【化１４０】
2011522865.tif 000143
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９５．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ））δｐｐｍ１．１７−１．３４（ｍ、３Ｈ）、１．３６−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、３．０１−３．０７（ｍ、４Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．６１−３．７２（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝５．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）
【０３３０】
実施例１７
Ａ．４’−カルバモイル−２’’−シクロヘキシルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’；６’，４’’］テルピリジン−４−カルボン酸
【化１４１】
2011522865.tif 000144
上で調製した４’−カルバモイル−２’’−シクロヘキシルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’；６’，４’’］テルピリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（０．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．２ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（０．４５ｍＬ）をフラスコで合し、撹拌した。１時間後、さらにＴＦＡ（０．１ｍＬ）のアリコートを加えた。反応物を室温で撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、ろ過した。固体をＭｅＯＨ中に溶解し、ろ過し、濾液から単離して、生成物をＴＦＡ塩として得た。逆相ＨＰＬＣ（希水性アンモニア中１０〜１００％ＣＨ３ＣＮを用いる）により精製して、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２４．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１１−１．２６（ｍ、３Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．５９（ｔ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．７２（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７−３．８１（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｂｒｓ、１Ｈ）
【０３３１】
Ｂ．２’’−シクロヘキシルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’；６’，４’’］テルピリジン−４，４’−ジカルボン酸ジアミド
【化１４２】
2011522865.tif 000145
上で調製した４’−カルバモイル−２’’−シクロヘキシルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’；６’，４’’］テルピリジン−４−カルボン酸（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（８５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（３０ｕＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で室温で撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（希水性アンモニア中１０〜１００％ＣＨ３ＣＮを用いる）により精製して、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２３．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１２−１．２６（ｍ、３Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９−１．６４（ｍ、３Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．８０（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）
【０３３２】
実施例１８
Ａ．４−（２’−シクロヘキシルアミノ−４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４３】
2011522865.tif 000146
６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステル実施例１０Ａ（０．１３６ｇ、０．２７４５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、ヒドラジン（０．０９ｍＬ、２．７５４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、さらに１０当量のヒドラジンを加えた。第３のアリコートのヒドラジン（１ｍＬ）を１時間後にＭｅＯＨ（２ｍＬ）と一緒に加えた。混合物を一夜撹拌した。ついで、濃縮して、粗４−（２’−シクロヘキシルアミノ−４−ヒドラジノカルボニル−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、さらに精製することなく用いた。
【０３３３】
４−（２’−シクロヘキシルアミノ−４−ヒドラジノカルボニル−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２７４ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（４ｍＬ）の溶液を、１３０℃に加熱した。６時間後、溶液を濃縮した。ついで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）により分離して、表題化合物４−（２’−シクロヘキシルアミノ−４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０６．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、４．５０−４．６１（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．６５−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．６４（ｍ、４Ｈ）、２．０４−２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．３８−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．１８−１．３３（ｍ、３Ｈ）
【０３３４】
Ｂ．シクロヘキシル−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル）−アミン
【化１４４】
2011522865.tif 000147
４−（２’−シクロヘキシルアミノ−４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７６ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。１時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をセミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する、１０−９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）により分離して、表題化合物シクロヘキシル−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル）−アミンを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０６．０（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、４．５０−４．５９（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．７６（ｍ、５Ｈ）、３．００−３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．０５−２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝４３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１９−１．３３（ｍ、３Ｈ）
【０３３５】
Ｃ．シクロヘキシル−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル］−アミン
【化１４５】
2011522865.tif 000148
表題化合物をオルトギ酸トリメチルの代わりにオルト酢酸トリメチルを用いて、実施例１８Ｂと類似の方法により調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１９．５（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．６５（ｍ、４Ｈ）、２．７８−２．８７（ｍ、４Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、１．８８−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．２７−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．０９−１．２６（ｍ、３Ｈ）
【０３３６】
実施例１９
Ａ．２，６−ジブロモ−４−メタンスルホニル−ピリジン
【化１４６】
2011522865.tif 000149
メタンスルフィン酸ナトリウム塩（１．６６ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を、２，６−ジブロモ−４−ニトロピリジン（０．９１７ｇ、３．２５３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）の溶液に加えた。１時間後、ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）および塩水（１５０ｍＬ）に溶解した。層を混合し、ついで、分離した。水性層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。ついで、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）により分離して、表題化合物２，６−ジブロモ−４−メタンスルホニルピリジンを白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１６．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９４（ｓ、２Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）
【０３３７】
Ｂ．４−（６−ブロモ−４−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４７】
2011522865.tif 000150
２，６−ジブロモ−４−メタンスルホニル−ピリジン（０．７２０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．０ｍＬ、６．８６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボキシレート（０．６３９ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）の溶液を、３時間加熱還流した。室温に冷却した後、溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）で希釈した。層を撹拌し、ついで分離した。水性層をさらに新たなＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。ついで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）により精製して、表題化合物４−（６−ブロモ−４−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２０．０（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１５（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、３．６１−３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．４７−３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）
【０３３８】
Ｃ．４−（２’−クロロ−４−メタンスルホニル−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４８】
2011522865.tif 000151
４−（６−ブロモ−４−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９００ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０８７ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジンボロン酸（０．５０６ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３．２ｍＬ、２．０Ｍ）およびＤＭＥ（１５ｍＬ）の混合物に、アルゴンを５分間拡散させた。ついで、混合物を９０℃に２時間加熱した。混合物を冷却し、ついで、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中に溶解し、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。水性層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。ついで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により分離して、表題化合物４−（２’−クロロ−４−メタンスルホニル−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５３．０、４５５．０（Ｍ＋１、Ｍ＋２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５０（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０−３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．５６−３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）
【０３３９】
Ｄ．４−（２’−シクロヘキシルアミノ−４−メタンスルホニル−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４９】
2011522865.tif 000152
４−（２’−クロロ−４−メタンスルホニル−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２００ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（０．０２３ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（０．０８５ｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（０．１０ｍＬ、０．８８４ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（４ｍＬ）の混合物に、アルゴンを１０分間拡散させた。ついで、容器をシールし、内容物を１３０℃に２時間加熱した。混合物を冷却し、ついで、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄した。水性層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。ついで、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により分離して、表題化合物４−（２’−シクロヘキシルアミノ−４−メタンスルホニル−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１６．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、４．６７（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、３．７１−３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．６３−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、２．０３−２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．４０−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．１９−１．３４（ｍ、３Ｈ）
【０３４０】
Ｅ．シクロヘキシル−（４−メタンスルホニル−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル）−アミン
【化１５０】
2011522865.tif 000153
４−（２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５５ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。１時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣を、セミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する、１０−９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）により分離して、表題化合物シクロヘキシル−（４−メタンスルホニル−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル）−アミンを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１６．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９−３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．７８−２．８６（ｍ、４Ｈ）、１．８７−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．２６−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．１２−１．２６（ｍ、３Ｈ）
【０３４１】
実施例２０
Ａ．４−［２’−シクロヘキシルアミノ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５１】
2011522865.tif 000154
６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステル実施例１０Ａ（０．１００ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、０℃で、メチルマグネシウムブロマイド（０．３４ｍＬ、３．０Ｍ）を加えた。ついで、溶液を室温に加温し、さらに０．５時間撹拌した。ついで、溶液を２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。ついで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により分離して、表題化合物４−［２’−シクロヘキシルアミノ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９６．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６−４．５４（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．５２−３．６１（ｍ、４Ｈ）、２．０４−２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、１．７２−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｓ、６Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．３５−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝４６．０Ｈｚ、３Ｈ）
【０３４２】
Ｂ．２−（２’−シクロヘキシルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−イル）−プロパン−２−オール。
【化１５２】
2011522865.tif 000155
４−［２’−シクロヘキシルアミノ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７２ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。１時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣を、セミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する、１０−９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）により分離して、表題化合物２−（２’−シクロヘキシルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−イル）−プロパン−２−オールを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９６．０（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、４．４７−４．５５（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．６４（ｍ、４Ｈ）、２．９８−３．０５（ｍ、４Ｈ）、２．０３−２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｎｏｎｅ、１Ｈ）、１．６０−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｓ、６Ｈ）、１．３５−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．１５−１．３１（ｍ、３Ｈ）
【０３４３】
実施例２１
Ａ．４−［２’−シクロヘキシルアミノ−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５３】
2011522865.tif 000156
４−（２’−シクロヘキシルアミノ−４−ヒドラジノカルボニル−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４Ａで調製した）（０．１００ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物に、カルボニルジイミダゾール（０．０３９ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０５ｍＬ、０．４０４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、混合物を２５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣、４−［２’−シクロヘキシルアミノ−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、これをさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２２．０（Ｍ＋１）
【０３４４】
Ｂ．５−（２’−シクロヘキシルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−イル）−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン
【化１５４】
2011522865.tif 000157
４−［２’−シクロヘキシルアミノ−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２０２ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を加えた。１時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣を、セミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する、１０−９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）により分離して、表題化合物５−（２’−シクロヘキシルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−イル）−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オンを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２２．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．６７（ｍ、４Ｈ）、２．８５−２．９４（ｍ、４Ｈ）、１．８８−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．２６−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．１２−１．２６（ｍ、３Ｈ）
【０３４５】
実施例２２
Ａ．６−ブロモピリジン−２−カルボン酸
【化１５５】
2011522865.tif 000158
６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（３０ｍＬ、２：１）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．２ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温で、ＬＣＭＳにより反応の完了が示されるまで撹拌した。反応を、濃ＨＣｌでｐＨ５にしてクエンチし、ついで、減圧下で乾燥した。この粗残渣をさらに精製することなく用いた。
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０３．９（Ｍ＋１）
【０３４６】
Ｂ．４−（６−ブロモピリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５６】
2011522865.tif 000159
６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（２．５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．９ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１０．９ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（３．２ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）およびニューニッヒ塩基（８．７ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を、周囲温度で１６時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（×２）間で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）により精製して、黄色固体を表題化合物として得た（１．４１ｇ、３６％）。
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７２．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ７．５７−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．５４（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．４８（ｍ、４Ｈ）、３．３３−３．３９（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）
【０３４７】
Ｃ．４−（２’−フルオロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５７】
2011522865.tif 000160
４−（６−ブロモピリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ピリジンボロン酸（２８６ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）および２．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（２．０ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１５．０ｍＬ）中溶液を撹拌した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応物をシールした圧力容器中で１１０℃で、反応が完了するまで加熱した。ついで、反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、有機層および飽和ＮａＨＣＯ３間で抽出した（×２）。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ついで、減圧下で蒸発して、粗残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）により精製して、化合物を淡黄色固体（４１８ｍｇ、８０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８７．１（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ８．３６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８−８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄｔ、Ｊ＝５．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、３．７６−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．４８−３．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）
【０３４８】
Ｄ．４−（２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５８】
2011522865.tif 000161
４−（２’−フルオロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびニートのシクロヘキシルアミン（６．０ｍＬ）を、１２０℃に、シールした圧力チューブ中で加熱した。反応が完了した後、残渣をセミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する、１０−９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）により分離して、白色固体を得た（１７０ｍｇ、３６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６６．２（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ８．０６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝５．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．４８−３．５６（ｍ、２Ｈ）、２．０３−２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．２４−１．５３（ｍ、１６Ｈ）
【０３４９】
Ｅ．（２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン。
【化１５９】
2011522865.tif 000162
４−（２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ１：１（４ｍＬ）中溶液を、１時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、セミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する、１０−９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）で精製した。白色固体を得た（２６ｍｇ、６７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６．４（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ８．１６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．７６（ｍ、３Ｈ）、２．９７−３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．８９−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．２０−１．３８（ｍ、４Ｈ）
【０３５０】
実施例２３
Ａ．４−（２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−６−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６０】
2011522865.tif 000163
４−（２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、実施例２２Ｄ、（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．０ｍＬ）中０℃で撹拌した。これに、ＤＩＢＡＬの１．０ＭのＴＨＦ溶液（２．８０ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ついで、ＥｔＯＡｃおよびロッシェル塩の飽和溶液（×２）、ついで、塩水（×１）で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、さらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５２．５（Ｍ＋１）
【０３５１】
Ｂ．シクロヘキシル−（６−ピペラジン−１−イルメチル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル）−アミン
【化１６１】
2011522865.tif 000164
粗４−（２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−６−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ１：１（４ｍＬ）中で１時間撹拌した。減圧下で蒸発させ、セミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する、１０−９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）で分離した。白色固体を得た（３０ｍｇ、３０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５２．２（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ８．０２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、３．５３−３．６９（ｏｂｓｍ、１Ｈ）、２．７７−２．８８（ｍ、４Ｈ）、２．３８−２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｂｒ。ｓ．、２Ｈ）、１．９０−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．２７−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．０６−１．２６（ｍ、４Ｈ）
【０３５２】
実施例２４
Ａ．６−ピペラジン−１−イル−２’−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボニトリル
【化１６２】
2011522865.tif 000165
６−ピペラジン−１−イル−２’−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド（２５７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、実施例４ＦをＤＣＭ（１０．０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１．４０ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）中、室温で撹拌し、ついで、トリフルオロ酢酸無水物（０．４７ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、中間体ビス−トリフルアミドニトリル生成物を、ＬＣＭＳにより確認した。反応物をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。これをさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５７．１（Ｍ＋１）。
【０３５３】
上記からの残渣をＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（１２８ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、反応物を蒸発させ、セミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する、１０−９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）で分離して、表題化合物（１０５ｍｇ、４３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６５．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ８．００（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．０７−７．１５（ｍ、２Ｈ）、３．９１−４．０３（ｍ、３Ｈ）、３．６４−３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．５６（ｄｔ、Ｊ＝１１．６、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８−２．９９（ｍ、４Ｈ）、１．９５−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．４７−１．６２（ｍ、２Ｈ）
【０３５４】
実施例２４の化合物Ｂ−Ｆを、同様の方法で調製した。
Ｂ．２’−フェニルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボニトリル
【化１６３】
2011522865.tif 000166
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５７．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ８．１６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．９１−７．０３（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．７４（ｍ、４Ｈ）、２．８６−３．００（ｍ、４Ｈ）
【０３５５】
Ｃ．２’−シクロヘキシルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボニトリル
【化１６４】
2011522865.tif 000167
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６３．３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０３（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．６５（ｍ、４Ｈ）、２．７３−２．８８（ｍ、４Ｈ）、１．８５−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．０９−１．４１（ｍ、６Ｈ）
【０３５６】
Ｄ．２’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボニトリル
【化１６５】
2011522865.tif 000168
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６１．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ８．１６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．６４−３．７３（ｍ、４Ｈ）、２．８９−３．０１（ｍ、４Ｈ）
【０３５７】
Ｅ．２’−イソプロピルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボニトリル
【化１６６】
2011522865.tif 000169
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２３．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ７．９９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝５．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．７２（ｍ、４Ｈ）、２．８７−２．９９（ｍ、４Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）
【０３５８】
Ｆ．６−ピペラジン−１−イル−２’−（ピペリジン−４−イルアミノ）−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボニトリル
【化１６７】
2011522865.tif 000170
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６４．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ７．９１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、６．９７−７．０６（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．００−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．７９−２．８９（ｍ、４Ｈ）、２．６２−２．７８（ｍ、２Ｈ）、１．９４−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．４８（ｍ、２Ｈ）
【０３５９】
実施例２５
Ａ．６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２′−フルオロ−［２，４′］−ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステル
【化１６８】
2011522865.tif 000171
４−（６−ブロモ−４−メトキシカルボニル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、実施例４Ｂ、および２−フルオロ−４−ピリジンボロン酸（０．８５ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（４０ｍＬ）中に溶解した。これに２．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（７．５ｍＬ、１５．０３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．４１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を８０℃に４時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（２５．０ｍＬ）で希釈し、有機層および飽和ＮａＨＣＯ３間で抽出した（×２）。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ついで、減圧下で蒸発して、粗残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）により精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（１．８０ｇ、９０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１７．１（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｔ、Ｊ＝５．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．７０−３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．５８−３．６７（ｍ、４Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）
【０３６０】
Ｂ．３−ブロモ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２’−フルオロ−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステル
【化１６９】
2011522865.tif 000172
６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２′−フルオロ−［２，４′］−ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、３．０ｍＬのＤＣＭ中に溶解した。固体ＫＯＡｃ（１４１．０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。溶液を０℃に冷却し、Ｂｒ２（１３．０ｕＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の１．０ｍＬのＤＣＭ中溶液を加えた。２０分後、反応物を、１：１Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３溶液に加え、抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ついで、減圧下で蒸発して粗残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）により精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（８３．０ｍｇ、７０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９６．８（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．４６−３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．４０−３．４５（ｍ、４Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）
【０３６１】
Ｃ．６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２′−フルオロ−３−フェニル−［２，４′］ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステル
【化１７０】
2011522865.tif 000173
３−ブロモ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２’−フルオロ−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステル（１００．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３９．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（８．０ｍｇ、１０．１ｕｍｏｌ）および２．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（０．２０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（２．０ｍＬ）中で、マイクロ波反応器中１３０℃で４５分間加熱した。反応物をＤＣＭで希釈し、有機層および飽和ＮａＨＣＯ３間で抽出した（×２）。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ついで、減圧下で蒸発して粗残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）により精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（９０．２ｍｇ、９１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９３．２（Ｍ＋１）
【０３６２】
Ｄ．６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２′−フルオロ−３−フェニル−［２，４′］ビピリジニル−４−カルボン酸
【化１７１】
2011522865.tif 000174
６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２′−フルオロ−３−フェニル−［２，４′］ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステル（１５０．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：水（４．０ｍＬ、３：１）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６４．０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温で、ＬＣＭＳにより反応が完了したのを確認するまで撹拌した。反応を、１．０ＮのＨＣｌでｐＨ６にしてクエンチし、ついで、減圧下で乾燥した。この粗残渣をさらに精製することなく用いた。
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７９．０（Ｍ＋１）
【０３６３】
Ｅ．４−（４−カルバモイル−２′−フルオロ−３−フェニル−［２，４′］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７２】
2011522865.tif 000175
６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２′−フルオロ−３−フェニル−［２，４′］ビピリジニル−４−カルボン酸（１４６．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６０．０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ニューニッヒ塩基（０．５０ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１６２．０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中で合した。反応物をＬＣＭＳでモニターし、完了した後、減圧下で蒸発させた。反応物をＤＣＭおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液間で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）により精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（７４．１ｍｇ、５１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７８．１（Ｍ＋１）
【０３６４】
Ｆ．４−（４−カルバモイル−２′−シクロヘキシルアミノ−３−フェニル−［２，４′］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７３】
2011522865.tif 000176
４−（４−カルバモイル−２′−フルオロ−３−フェニル−［２，４′］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＣｕＦ２（３２．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（２．０ｍＬ、過剰）を、圧力容器中に合した。ついで、容器をシールし、内容物を１５０℃に１２時間加熱した。混合物を冷却し、ついで、濃縮した。ついで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で分離して、表題化合物を得た（６５．０ｍｇ、７５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５７．２（Ｍ＋１）
【０３６５】
Ｇ．２’−シクロヘキシルアミノ−３−フェニル−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド
【化１７４】
2011522865.tif 000177
４−（４−カルバモイル−２′−シクロヘキシルアミノ−３−フェニル−［２，４′］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（５．０ｍＬ）を加えた。１時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。水性層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣をセミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する、１０−９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）で分離して、表題化合物を得た（３７．０ｍｇ、７０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５７．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ７．６０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．０５−７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．３３（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、３．５１−３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．０６−３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．９０（ｍ、４Ｈ）、１．４９−１．７６（ｍ、５Ｈ）、０．９３−１．３２（ｍ、５Ｈ）
【０３６６】
実施例２６
Ａ．４−（２′−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−［２，４′］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７５】
2011522865.tif 000178
６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２′−フルオロ−［２，４′］−ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステル（３．００ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）、実施例２５ＡをＴＨＦ（１００ｍＬ）中０℃で撹拌し、ついで、１．０ＭのＥｔ２Ｏ中ＬｉＡｌＨ４溶液（８．６０ｍＬ、８．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了すると、９．０ｍＬの水、ついで、１８．０ｍＬの１ＮのＮａＯＨおよび最終的に９．０ｍＬの水でクエンチした。これを分離漏斗に移し、ＤＣＭおよびＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液および塩水で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、表題化合物を得た（２．５０ｇ、８９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８９．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ８．１６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、３．５２−３．６１（ｍ、４Ｈ）、３．４２−３．５０（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）
【０３６７】
Ｂ．４−（２′−シクロヘキシルアミノ−４−ヒドロキシメチル−［２，４′］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７６】
2011522865.tif 000179
４−（２′−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−［２，４′］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を、ＣｕＦ２（０．２６ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）と一緒に、ニートのシクロヘキシルアミン（２５ｍＬ）中、１５０℃で、シールした圧力チューブ中で１６時間加熱した。反応が完了すると、これをろ過して塩を除去し、濃縮して、粗残渣を得、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製して、表題化合物を得た（０．６４ｇ、５４％）。副生成物、実施例２６Ａもまた得られた（０．２６ｇ、１５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６８．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ７．９７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７−７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、３．５１−３．５８（ｍ、４Ｈ）、３．３９−３．４９（ｍ、４Ｈ）、１．９４−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．２７−１．４１（ｍ、１２Ｈ）、１．０８−１．２５（ｍ、３Ｈ）
【０３６８】
Ｃ．（２′−シクロヘキシルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４′］ビピリジニル−４−イル）−メタノール。
【化１７７】
2011522865.tif 000180
４−（２′−シクロヘキシルアミノ−４−ヒドロキシメチル−［２，４′］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（５．０ｍＬ）を加えた。１時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。水性層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、セミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する、１０−９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）により分離して、表題化合物を得た（２５．１ｍｇ、６４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６８．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ７．８４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、２Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、３．５０−３．５８（ｍ、４Ｈ）、２．８３−２．９２（ｍ、４Ｈ）、１．８８−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．２７−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．０６−１．２４（ｍ、３Ｈ）
【０３６９】
実施例２７
Ａ．４−（４−ブロモメチル−２′−シクロヘキシルアミノ−［２，４′］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７８】
2011522865.tif 000181
４−（２′−シクロヘキシルアミノ−４−ヒドロキシメチル−［２，４′］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、実施例２６Ｂ、ＰＰｈ３（０．６７ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（０．６４ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中室温で、反応が完了するまで撹拌し、反応後ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）により分離して、表題化合物を得た（０．３８ｇ、５６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３１．９（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ７．９９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、４．５８（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、３．５２−３．５８（ｍ、４Ｈ）、３．４３−３．５０（ｍ、４Ｈ）、１．９４−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．２８−１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．０９−１．２５（ｍ、４Ｈ）
【０３７０】
Ｂ．４−（４−シアノメチル−２′−シクロヘキシルアミノ−［２，４′］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７９】
2011522865.tif 000182
４−（４−ブロモメチル−２′−シクロヘキシルアミノ−［２，４′］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８０．０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（５３．０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中で撹拌し、反応液を８０℃に１時間加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗残渣を得、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、表題化合物を得た（１５０．０ｍｇ、４４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７７．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ７．９７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４−７．０１（ｍ、３Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、３．５２−３．６１（ｍ、４Ｈ）、３．４２−３．５１（ｍ、４Ｈ）、１．８８−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．２６−１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．０８−１．２６（ｍ、５Ｈ）
【０３７１】
Ｃ．（２’−シクロヘキシルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−イル）−アセトニトリル
【化１８０】
2011522865.tif 000183
４−（４−シアノメチル−２′−シクロヘキシルアミノ−［２，４′］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）の溶液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を加えた。１時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。さらに、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、セミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する、１０−９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）により分離して、表題化合物を得た（１５．１ｍｇ、３８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７７．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ７．８６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、３．５０−３．６５（ｍ、５Ｈ）、２．７８−２．９２（ｍ、４Ｈ）、１．８８−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．２７−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．０７−１．２５（ｍ、３Ｈ）
【０３７２】
実施例２８
Ａ．２−（２’−シクロヘキシルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−イル）−アセトアミド
【化１８１】
2011522865.tif 000184
４−（４−シアノメチル−２′−シクロヘキシルアミノ−［２，４′］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０．０ｍｇ、８４．０ｕｍｏｌ）、実施例２７ＢをＴＨＦ（２．０ｍＬ）中で撹拌し、ＴＭＳＣｌ（１５．０ｍＬ、８．４０ｍｍｏｌ）を加え、ついで、水（６０．０ｕＬ、８．４０ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、反応物を濃縮し、セミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する、１０−９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）により精製して、表題化合物（１５．０ｍｇ、４５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９５．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ７．８４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、３．５１−３．５８（ｍ、４Ｈ）、３．４３（ｓ、２Ｈ）、２．８１−２．９１（ｍ、４Ｈ）、１．８９−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．２８−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．１０−１．２６（ｍ、４Ｈ）
【０３７３】
実施例２９
Ａ．４−（４−アジドメチル−２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８２】
2011522865.tif 000185
４−（４−ブロモメチル−２′−シクロヘキシルアミノ−［２，４′］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８５．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、実施例２７Ａ、およびＮａＮ３（５３．０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）／ＤＣＭ（２ｍＬ）中、室温で３時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＣＭおよび塩水で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗残渣を得、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、表題化合物を得た（２３０．０ｍｇ、８７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９３．３（Ｍ＋１）
【０３７４】
Ｂ．（４−アジドメチル−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル）−シクロヘキシル−アミン
【化１８３】
2011522865.tif 000186
４−（４−アジドメチル−２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（５．０ｍＬ）を加えた。２時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。さらに、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、セミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する、１０−９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）により分離して、表題化合物を得た（１５．５ｍｇ、２４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９３．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ７．８５（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、３．４７−３．６７（ｍ、５Ｈ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝６．０、４．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．８５−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．２８−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．０９−１．２５（ｍ、３Ｈ）
【０３７５】
実施例３０
Ａ．４−（４−アミノメチル−２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８４】
2011522865.tif 000187
４−（４−アジドメチル−２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、実施例２９ＢをＴＨＦ（５ｍＬ）中、０℃で撹拌し、ついで、ＬｉＡｌＨ４の１．０ＭのＴＨＦ溶液（０．３６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了すると、１．０ｍＬ水、ついで、２．０ｍＬの１ＮのＮａＯＨで、最後に１．０ｍＬの水でクエンチした。これを分離漏斗に移し、ＤＣＭおよびＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液および塩水で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗残渣を得、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、表題化合物を得た（１６１．０ｍｇ、９９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６７．２（Ｍ＋１）
【０３７６】
Ｂ．（４−アミノメチル−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル）−シクロヘキシル−アミン
【化１８５】
2011522865.tif 000188
４−（４−アミノメチル−２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６１．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（５．０ｍＬ）を加えた。２時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。水性層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、セミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する、１０−９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）により分離して、表題化合物を得た（３０．０ｍｇ、２１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６７．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ７．８４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、２Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、３．４７−３．６０（ｍ、５Ｈ）、２．７６−２．９２（ｍ、４Ｈ）、１．８５−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．２７−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．０７−１．２６（ｍ、３Ｈ）
【０３７７】
実施例３１
Ａ．４−（２’−シクロヘキシルアミノ−４−ホルミル−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８６】
2011522865.tif 000189
表題化合物を、実施例２６Ｂを合成する反応の副生成物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６６．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．０４（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４−３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．４４−３．５３（ｍ、４Ｈ）、１．８６−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．４７−１．５５（ｍ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．１９−１．３７（ｍ、３Ｈ）、１．００−１．１２（ｍ、４Ｈ）
【０３７８】
Ｂ．４−｛４−［シアノメチルアミノ）−メチル］２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８７】
2011522865.tif 000190
４−（２’−シクロヘキシルアミノ−４−ホルミル−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびアミノアセトニトリル（１８．０ｕＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中、室温で撹拌し、ついで、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム（１３６．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。８時間後、反応は完了していなかった。反応に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ついで、水素化ホウ素ナトリウム（２４．０ｍｇ、６３．０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。水性層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣をさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０６．２（Ｍ＋１）。
【０３７９】
Ｃ．［（２’−シクロヘキシルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−イルメチル）−アミノ］−アセトニトリル
【化１８８】
2011522865.tif 000191
４−｛４−［シアノメチル−アミノ）−メチル］２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（５．０ｍＬ）を加えた。２時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。水性層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、セミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する、１０−９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）により分離して、表題化合物を得た（２５．０ｍｇ、３９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０６．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ７．８４（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、３．４９−３．５９（ｍ、７Ｈ）、２．７９−２．９１（ｍ、４Ｈ）、１．８７−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．５１−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．２８−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．０７−１．２４（ｍ、３Ｈ）
【０３８０】
実施例３２
Ａ．６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステル
【化１８９】
2011522865.tif 000192
６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２’−クロロ−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステル（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、実施例４Ｃ、Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（９．０ｍｇ、２０．０ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２２６．０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（４０．０ｕＬ、０．３４ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）の混合物に、アルゴンを１０分間拡散させた。ついで、容器をシールし、内容物を１００℃に３時間加熱した。混合物を冷却し、ついで、濃縮した。ついで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で分離して、表題化合物（２２．０ｍｇ、２５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９６．０（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ８．０１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、４．６０（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．５５−３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．４４−３．５１（ｍ、４Ｈ）、１．９１−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．１０−１．２５（ｍ、４Ｈ）
【０３８１】
Ｂ．２’−シクロヘキシルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステル
【化１９０】
2011522865.tif 000193
６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステル（１２５．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（５．０ｍＬ）を加えた。２時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。水性層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、セミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する、１０−９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）により分離して、表題化合物を得た（２８．０ｍｇ、２８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９６．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ７．８７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．５３−３．６５（ｍ、５Ｈ）、２．８１−２．９３（ｍ、４Ｈ）、１．８６−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．２７−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．０９−１．２５（ｍ、３Ｈ）
【０３８２】
Ｃ．２’−シクロヘキシルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸
【化１９１】
2011522865.tif 000194
２’−シクロヘキシルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステル（５６．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：水（５ｍＬ、４：１）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５９．０ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を１００℃で圧力チューブ中で、ＬＣＭＳが反応の完了を示すまで加熱した。反応を、濃ＨＣｌでｐＨ５にしてクエンチし、ついで、減圧下で乾燥した。この粗残渣を、セミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する、５−５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）で分離して、表題化合物（４０．０ｍｇ、７５％）。
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８２．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．３１（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｂｒ。ｓ．、４Ｈ）、３．７５（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、３．１１（ｂｒ。ｓ．、４Ｈ）、１．８５−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．０７−１．４４（ｍ、６Ｈ）
【０３８３】
実施例３３
Ａ．６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２’−フェニルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステル
【化１９２】
2011522865.tif 000195
表題化合物を、反応するアミンとしてアニリンを用いて実施例３２Ａと同様の方法で調製した。
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９０．３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ８．１９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．５３−３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．４４−３．５１（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）
【０３８４】
Ｂ．２’−フェニルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステル
【化１９３】
2011522865.tif 000196
表題化合物を実施例３２Ｂと同様に調製した。
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９０．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ８．１８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．５３−３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．４４−３．５１（ｍ、４Ｈ）
【０３８５】
Ｃ．２’−フェニルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸メチルアミド
【化１９４】
2011522865.tif 000197
２’−フェニルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステル（１６７．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を７．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液中に溶解した。圧力バイアルをシールし、９０℃で、反応が完了するまで加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＥｔ２Ｏ／ＤＣＭ（４：１）でトリチュレートして、白色固体として表題化合物を得た（９２．０ｍｇ、５８％）。
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７５．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ａｐｐｔ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｔ、１Ｈ）、３．６６−３．８３（ｍ、４Ｈ）、２．９５−３．１０（ｍ、４Ｈ）
【０３８６】
実施例３４
Ａ．４−（４−シアノ−２′−シクロヘキシルアミノ−［２，４′］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９５】
2011522865.tif 000198
４−（４−カルバモイル−２′−シクロヘキシルアミノ−［２，４′］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９０．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、実施例６ＢをＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．４２ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）中に、室温で溶解し、ついで、無水トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、中間体ビストリフルアミドニトリル生成物を、ＬＣＭＳにより確認した。反応物をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。これをさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５９．２（Ｍ＋１）。
【０３８７】
上記からの残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（８２８．０ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）で処理した。０．５時間後、反応物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）により分離して、表題化合物を得た（１２６．０ｍｇ、４５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６３．２（Ｍ＋１）
【０３８８】
Ｂ．４−［２′−シクロヘキシルアミノ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［２，４′］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９６】
2011522865.tif 000199
４−（４−シアノ−２′−シクロヘキシルアミノ−［２，４′］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２６．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（１８．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１４．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中１２０℃で加熱した。１６時間後、反応物を濃縮し、さらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０６．２（Ｍ＋１）。
【０３８９】
Ｃ．シクロヘキシル−［６−ピペラジン−１−イル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル］−アミン
【化１９７】
2011522865.tif 000200
４−［２′−シクロヘキシルアミノ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［２，４′］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３７．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（５．０ｍＬ）を加えた。２時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。水性層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、セミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する、１０−９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）により分離して、表題化合物を得た（３８．１ｍｇ、３５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０６．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ７．９０−８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．１６−７．２７（ｍ、２Ｈ）、３．８７−４．０１（ｍ、４Ｈ）、３．６１−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．３７（ｍ、４Ｈ）、１．９７−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．１９−１．３７（ｍ、３Ｈ）
【０３９０】
実施例３５
Ａ．４−（２′−クロロ−４−イソプロピルカルバモイル−［２，４′］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９８】
2011522865.tif 000201
トルエン（１０ｍＬ）およびトリメチルアルミニウム（３．００ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルアミン（０．５０ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１０分間撹拌し、ついで、６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２′−クロロ−［２，４′］−ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステル（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた懸濁液を１１０℃で、ＬＣＭＳが反応の完了を示すまで加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、ＭｅＯＨで注意深くクエンチした。ゼラチン様懸濁液をろ過し、ろ過ケークをＭｅＯＨでよく洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）により精製して、化合物を黄色固体として得た（２７０ｍｇ、８４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６０．２（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、４．１４−４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．５０−３．５９（ｍ、４Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）
【０３９１】
Ｂ．４−［４−イソプロピルカルバモイル−２′−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン）−［２，４′］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９９】
2011522865.tif 000202
４−（２′−クロロ−４−イソプロピルカルバモイル−［２，４′］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７０．０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（３０．０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（２２６．０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（０．１１ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（６．０ｍＬ）の混合物に、アルゴンを１０分間拡散させた。ついで、容器をシールし、内容物を１３０℃に２時間加熱した。混合物を冷却し、ついで、濃縮した。ついで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により分離して、表題化合物を得た（１５０ｍｇ、５９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２１．４（Ｍ＋１）。
【０３９２】
Ｃ．２’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸イソプロピルアミド
【化２００】
2011522865.tif 000203
４−［４−イソプロピルカルバモイル−２′−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン）−［２，４′］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２５．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（５．０ｍＬ）を加えた。２時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。水性層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、セミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する、１０−９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）により分離して、表題化合物を得た（５３．０ｍｇ、５３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２１．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ８．１４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．１６−７．３２（ｍ、３Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．０３−６．１８（ｍ、２Ｈ）、５．２４（ｓ、１Ｈ）、４．０６−４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．５１−３．６４（ｍ、４Ｈ）、２．８３−２．９６（ｍ、４Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）
【０３９３】
実施例３５の化合物ＤおよびＥを上記と同様の方法で調製した。
Ｄ．２’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸ジエチルアミド
【化２０１】
2011522865.tif 000204
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３５．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ８．１３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、６．１４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．６１−３．６９（ｍ、４Ｈ）、３．４４（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０−３．２２（ｍ、３Ｈ）、２．９５−３．０５（ｍ、４Ｈ）、１．１０−１．２２（ｍ、５Ｈ）、１．０４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）
【０３９４】
Ｅ．２’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸メチルアミド
【化２０２】
2011522865.tif 000205
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９５．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ７．８７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０−３．６７（ｍ、５Ｈ）、２．７８−２．９４（ｍ、７Ｈ）、１．８４−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．２７−１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．０８−１．２４（ｍ、３Ｈ）
【０３９５】
実施例３６
Ａ．４−（２’−クロロ−４−エチルカルバモイル−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０３】
2011522865.tif 000206
トルエン（６ｍＬ）およびトリメチルアルミニウム（１．４０ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、２．０ＭのエチルアミンのＴＨＦ溶液（１．４０ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１０分間撹拌し、ついで、６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２′−フルオロ−［２，４′］−ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステル（１４０．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた懸濁液を１１０℃で、ＬＣＭＳが反応の完了を示すまで加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、ＭｅＯＨで注意深くクエンチした。ゼラチン様懸濁液をろ過し、ろ過ケークをＭｅＯＨでよく洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）により分離して、化合物を黄色固体として得た（８１．０ｍｇ、５４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３０．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．７５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２−８．１３（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、３．６７−３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．４９−３．５９（ｍ、４Ｈ）、３．３７−３．４５（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
【０３９６】
Ｂ．４−［４−エチルカルバモイル−２′−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン）−［２，４′］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０４】
2011522865.tif 000207
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（６５．０ｕＬ、０．６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解した。これに、１．０ＭのＮａＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１．３５ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）、ついで、４−（２’−クロロ−４−エチルカルバモイル−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４５．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、ついで、反応物を８０℃で３時間加熱した。反応をＩＰＡでクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０７．４（Ｍ＋１）
【０３９７】
Ｃ．２’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルアミド
【化２０５】
2011522865.tif 000208
４−［４−エチルカルバモイル−２′−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン）−［２，４′］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（５．０ｍＬ）を加えた。２時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。水性層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、セミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する、１０−９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）により分離して、表題化合物を得た（２０．０ｍｇ、１７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０７．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ８．０６（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６−３．７６（ｍ、７Ｈ）、３．３４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６−３．０３（ｍ、４Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）
【０３９８】
実施例３７
Ａ．２，６−ジクロロニコチン酸エチルエステル
【化２０６】
2011522865.tif 000209
２，６−ジクロロニコチン酸（５．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中混合物を、８５℃で３日間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１００ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、粗残渣を、フラッシュカラム（ＥｔＯＡＣ／ヘプタン（２／８））により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（３．８ｇ、６７％）。
ＬＣ−ＭＳ（（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２０．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）
【０３９９】
Ｂ．４−（６−クロロ−３−エトキシカルボニル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０７】
2011522865.tif 000210
２，６−ジクロロニコチン酸エチルエステル（３．２０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（３．２５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４．３２ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）中、還流温度で、２５０ｍＬ丸底フラスコにて、１２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ／水（６００／２００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１／３））により精製して、上記生成物を白色固体として得た（４．４ｇ、８２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ７．９２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９−３．５０（ｍ、４Ｈ）、３．３６−３．３９（ｍ、４Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）
【０４００】
Ｃ．６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２′−フルオロ−［２，４′］−ビピリジニル−５−カルボン酸エチルエステル
【化２０８】
2011522865.tif 000211
４−（６−クロロ−３−エトキシカルボニル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）および２−フルオロピリジン−４−ボロン酸（０．６３ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を、トルエン／ＥｔＯＨ（１０：１、３０ｍＬ）中に溶解した。この混合物に、２．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ複合体（０．２４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。上記の懸濁液を１１０℃で１６時間加熱した。ついで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１／２）でのＦＣＣにより精製して、上記の生成物を黄色固体として得た（０．８５ｇ、６６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３１．３（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０−３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．４９−３．５２（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）
【０４０１】
Ｄ．６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−５−カルボン酸エチルエステル
【化２０９】
2011522865.tif 000212
６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２′−フルオロ−［２，４′］−ビピリジニル−５−カルボン酸エチルエステル（０．２９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（０．３ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に溶解した。１００℃で４８時間加熱した後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水（１００／５０ｍＬ）間で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１／２））で精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（０．２５ｇ、７３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１０．４（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．６１（ｍ、４Ｈ）、３．４９−３．５１（ｍ、４Ｈ）、２．０６−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０−１．３０（ｍ、５Ｈ）
【０４０２】
Ｅ．２’−シクロヘキシルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−５−カルボン酸アミド
【化２１０】
2011522865.tif 000213
４−（５−カルバモイル−２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１．３ｍＬ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中溶液を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、２ＭのＮａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して乾燥した。３ｍＬのＭｅＯＨを加えて粗残渣を溶解し、ゆっくりと黄色固体が得られた。これを濾過により回収して、淡黄色固体として得た（７２ｍｇ、５７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８１．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｂｒ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｂｒ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｂｒ、１Ｈ）、３．６９−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｂｒ、４Ｈ）、２．８２（ｂｒ、４Ｈ）、１．９１−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．１５−１．３５（ｍ、５Ｈ）
【０４０３】
実施例３８
Ａ．６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−５−カルボン酸メチルエステル
【化２１１】
2011522865.tif 000214
６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−５−カルボン酸エチルエステル（０．２５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および７ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）を、圧力容器中加え、シールし、１１０℃で２日間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を除去し、粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中５％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を副生成物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９６．３（Ｍ＋１）
【０４０４】
Ｂ．２’−シクロヘキシルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−５−カルボン酸メチルエステル
【化２１２】
2011522865.tif 000215
６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−５−カルボン酸メチルエステル（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）の塩化メチレン（３ｍＬ）中溶液を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、２ＭのＮａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して乾燥した。得られた粗物質を、ＨＰＬＣにより精製して、上記生成物を淡黄色固体として得た（１８ｍｇ、３５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９６．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０３（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．６９−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、４Ｈ）、２．７９（ｍ、４Ｈ）、１．９１−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．１５−１．３５（ｍ、５Ｈ）
【０４０５】
実施例３９
Ａ．４−（６−クロロ−５−エトキシカルボニル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２１３】
2011522865.tif 000216
２，６−ジクロロニコチン酸エチルエステル（３．２０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（３．２５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４．３２ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）中、還流温度で、２５０ｍＬ丸底フラスコにて１２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ／水（６００／２００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１／３））で精製して、上記生成物を粘性油として得た（０．８８ｇ、１６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７０．２（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５−３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．５２−３．５５（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）
【０４０６】
Ｂ．６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２′−フルオロ−［２，４′］−ビピリジニル−３−カルボン酸エチルエステル
【化２１４】
2011522865.tif 000217
４−（６−クロロ−５−エトキシカルボニル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８２ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）および２−フルオロピリジン−４−ボロン酸（０．４７ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）をトルエン／ＥｔＯＨ（１０／１、２２ｍＬ）中に溶解した。この混合物に、２．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（２．２ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ複合体（０．１８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を、１１０℃で１６時間加熱した。ついで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗残渣を、ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１／２））により精製して、上記生成物を淡褐色固体として得た（０．７３ｇ、７６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３１．３（Ｍ＋１）。
【０４０７】
Ｃ．４−（３−カルバモイル−２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２１５】
2011522865.tif 000218
６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−３−カルボン酸エチルエステル（０．１８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３０ｍｇ）および７ＭアンモニアのＭｅＯＨ中溶液（１２ｍＬ）を圧力容器に入れ、シールし、１３０℃で４日間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を除去し、粗残渣をＦＣＣ（塩化メチレン中２−５％ＭｅＯＨ）により精製して、生成物を黄色固体として得た（４０ｍｇ、２４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８１．２（Ｍ＋１）
【０４０８】
Ｄ．２’−シクロヘキシルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−３−カルボン酸エチルエステル
【化２１６】
2011522865.tif 000219
６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−３−カルボン酸エチルエステル（３５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）中溶液を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、２ＭのＮａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄しＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して乾燥した。得られた粗物質を、ＨＰＬＣにより精製して、上記生成物を白色固体として得た（１０ｍｇ、３５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１０．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．９１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、Ｈ）、３．５４ｍ、４Ｈ）、２．７５（ｍ、４Ｈ）、１．８８−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．２６−１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．１２−１．２２（ｍ、３Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）
【０４０９】
実施例４０
Ａ．２’−シクロヘキシルアミノ−［２、４’］ビピリジニル−５−カルボン酸メチルエステル
【化２１７】
2011522865.tif 000220
６−クロロニコチン酸メチルエステル（１．０３ｇ、６．００ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシル−（４−トリメチルスタンナニル−ピリジン−２−イル）−アミン（２．１３ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍＬ）に、Ｎ２雰囲気下で加え、ついで、ｔｒａｎｓ−ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）クロライド（４４２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度で１４時間加熱した。ついで、黄色溶液をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／ヘプタン（１／３））により精製して、黄色固体を得た（１．０６ｇ、５７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１２．３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．３０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−７．０９（ｍ、２Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．６８−３．７５（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．２１−１．３２（ｍ、３Ｈ）
【０４１０】
Ｂ．２’−シクロヘキシルアミノ−［２、４’］ビピリジニル−５−カルボン酸
【化２１８】
2011522865.tif 000221
２’−シクロヘキシルアミノ−［２、４’］ビピリジニル−５−カルボン酸メチルエステル（１．０４ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０／１０ｍＬ）を含むフラスコに加え、ついで、水酸化リチウム（０．２８ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ついで、３．３ｍＬの２ＮのＨＣｌ水溶液を加えて反応混合物を中和した。溶媒を除去し、得られた白色固体を凍結乾燥して、残った水を除去した。これをさらに精製することなく次の工程に直接用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９８．３（Ｍ＋１）
【０４１１】
実施例４１
Ａ．２’−シクロヘキシルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−５−カルボン酸
【化２１９】
2011522865.tif 000222
６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−５−カルボン酸エチルエステル（実施例３７Ｄ、６５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）の塩化メチレン（４．０ｍＬ）中溶液を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して乾燥し、黄色固体を得た（６２０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１０．３（Ｍ＋１）。
上で得られた黄色固体をＴＨＦ／水（１０／５ｍＬ）、ついで、水酸化リチウム（２１６ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）に注いだ。反応混合物を室温で５日間撹拌し、ついで、溶媒を完全に除去した。黄色固体（１．０ｇ）をさらに精製することなく次の工程に直接用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８２．３（Ｍ＋１）
【０４１２】
Ｂ．２’−シクロヘキシルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−５−カルボン酸イソプロピルアミド
【化２２０】
2011522865.tif 000223
２’−シクロヘキシルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−５−カルボン酸（１６７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（５４ｕｌ、０．６３ｍｍｏｌ）、ニューニッヒ塩基（４５ｕｌ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２８５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に連続して加えた。反応混合物を室温で４日間撹拌し、ついで、逆相ＨＰＬＣにより精製して、上記生成物を灰白色固体として得た（１３ｍｇ、１５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２３．４（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５−４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．３１（ｍ、４Ｈ）、３．１０−３．１２（ｍ、４Ｈ）、２．０７−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．２１−１．３１（ｍ、３Ｈ）
【０４１３】
実施例４１の化合物Ｃ−Ｅを上記と同様の方法で調製した。
Ｃ．２’−シクロヘキシルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−５−カルボン酸メチルアミド
【化２２１】
2011522865.tif 000224
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９５．３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５４（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．０７−３．０９（ｍ、４Ｈ）、３．０４（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．０６−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．８１（ｍ、３Ｈ）、１．３８−１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．２１−１．３１（ｍ、３Ｈ）
【０４１４】
Ｄ．２’−シクロヘキシルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−５−カルボン酸シアノメチル−アミド
【化２２２】
2011522865.tif 000225
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２０．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．７３（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．１２−３．１４（ｍ、４Ｈ）、２．０６−２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．２２−１．３２（ｍ、３Ｈ）
【０４１５】
Ｅ．２’−シクロヘキシルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−５−カルボン酸（シアノ−メチルメチル）−アミド
【化２２３】
2011522865.tif 000226
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３４．３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．６５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、５．１３−５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｂｒ、１Ｈ）、３．６５−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．３６（ｍ、４Ｈ）、３．１２−３．２３（ｍ、４Ｈ）、２．０７−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）１．６５−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．２５−１．３３（ｍ、３Ｈ）
【０４１６】
実施例４２
Ａ．４−（６−ブロモ−４−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２２４】
2011522865.tif 000227
２，６−ジブロモ−４−ニトロ−ピリジン（５．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５ｍＬ、３５．６ｍｍｏｌ）およびジオキサン（６０ｍＬ）の混合物を、１１０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。ついで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）により精製して、表題化合物４−（６−ブロモ−４−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８６．９、３８８．９（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４−３．６９（ｍ、４Ｈ）、３．５５−３．６０（ｍ、４Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）
【０４１７】
Ｂ．４−（２’−フルオロ−４−ニトロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２２５】
2011522865.tif 000228
４−（６−ブロモ−４−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−４−ボロン酸（０．９ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２。ＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３の水溶液（５．０ｍＬ、２．０Ｍ）およびＤＭＥ（４５ｍＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で、１０分間撹拌し、ついで、９０℃に３時間アルゴン雰囲気下で加熱した。混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ｘ２）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。ついで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）により分離して、表題化合物４−（２’−フルオロ−４−ニトロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０４．０（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．６０（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ＝６．３、４．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．６０−３．６７（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）
【０４１８】
実施例４２の化合物Ｃを上記と同様の方法で調製した。
Ｃ．４−（２’−クロロ−４−ニトロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２２６】
2011522865.tif 000229
表題化合物を、実施例４２Ａと同様の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２０．０、４２２．０（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５２（ｄｄ、Ｊ＝５．２、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝１．５、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５−３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．６１−３．６６（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）
【０４１９】
実施例４３
Ａ．４−（２’−シクロヘキシルアミノ−４−ニトロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２２７】
2011522865.tif 000230
４−（２’−フルオロ−４−ニトロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（２５０ｍＬ）の混合物を、１０７℃に６２時間加熱した。混合物を冷却し、ついで、濃縮した。ついで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）により分離して、表題化合物４−（２’−シクロヘキシルアミノ−４−ニトロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８３．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１８−８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６−６．９９（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５−３．７８（ｍ、５Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝６．３、４．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．０６−２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、１．３８−１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．１９−１．３７（ｍ、３Ｈ）
【０４２０】
Ｂ．４−［２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルシクロヘキシルアミノ）−４−ニトロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２２８】
2011522865.tif 000231
４−（２’−シクロヘキシルアミノ−４−ニトロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ無水物（２．７２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０６１ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の混合物を、８５℃に４．５時間加熱した。混合物を冷却し、ついで、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水でそれぞれ洗浄し、ついで、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。ついで、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により分離して、表題化合物４−［２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロヘキシル−アミノ）−４−ニトロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８３．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５８−８．６２（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．７９（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９−４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｄｄ、Ｊ＝６．３、４．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝６．３、４．０Ｈｚ、４Ｈ）、１．９１−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．６５（ｍ、３Ｈ）、１．４８−１．５４（ｍ、９Ｈ）、１．４２−１．４５（ｍ、９Ｈ）、１．２５−１．４２（ｍ、２Ｈ）、０．９８−１．１２（ｍ、１Ｈ）
【０４２１】
Ｃ．４−［２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルシクロヘキシルアミノ）−４−アミノ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２２９】
2011522865.tif 000232
４−［２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロヘキシル−アミノ）−４−ニトロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（０．９ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（５％ｗｔ）（０．１６ｇ）、ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）の混合物を、８３℃に１時間加熱した。混合物を冷却し、ついで、濾過し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、ろ過し、濃縮して、表題化合物４−［２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロヘキシル−アミノ）−４−アミノ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５３．３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４７−８．５０（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．６３（ｍ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｂｒ。ｓ．、２Ｈ）、４．０３−４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｂｒ。ｓ．、８Ｈ）、１．８８−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．４０−１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．２３−１．３６（ｍ、３Ｈ）、０．９２−１．０７（ｍ、１Ｈ）
【０４２２】
Ｄ．Ｎ＊２’＊−シクロヘキシル−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４，２’−ジアミン
【化２３０】
2011522865.tif 000233
４−［２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロヘキシル−アミノ）−４−アミノ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）および５０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２の混合物を、室温で３時間撹拌し、濃縮した。残渣を２ＮのＭｅＯＨ中ＮＨ３に溶解し、再び濃縮し、ついで、セミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する、８−４３％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配、１７分）で分離して、表題化合物Ｎ＊２’＊−シクロヘキシル−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４，２’−ジアミンを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５３．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、３．６０−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．５８（ｍ、４Ｈ）、２．９７−３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．０４−２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．１６−１．３２（ｍ、３Ｈ）
【０４２３】
実施例４４
シクロヘキシル−（４−ニトロ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル）−アミン
【化２３１】
2011522865.tif 000234
４−（２’−シクロヘキシルアミノ−４−ニトロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６５ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、実施例４４ＡおよびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。１時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣を、セミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する、１０−９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）により分離して、表題化合物シクロヘキシル−（４−ニトロ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル）−アミンを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８３．０（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１８（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、４．５１−４．６１（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．６３−３．７０（ｍ、１Ｈ）、２．９９−３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．０４−２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．３７−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．１７−１．３３（ｍ、３Ｈ）
【０４２４】
実施例４５
Ａ．Ｎ＊４＊−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ＊２’＊−シクロヘキシル−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４，２’−ジアミン
【化２３２】
2011522865.tif 000235
４−［２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロヘキシル−アミノ）−４−アミノ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（０．１６５ｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．１０７ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブス（１０−１２ビーズ）およびＤＣＥ（５ｍＬ）の混合物を、室温で空気中で撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによりモニターした。さらにボロン酸、酢酸銅およびトリエチルアミンを加えた。４日後、反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ついで、ろ過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で分離して、Ｂｏｃ保護表題化合物の中間体を得た。ついで、中間体を５０％ＣＨ２Ｃｌ２中ＴＦＡで１．５時間室温で撹拌し、濃縮した。得られた残渣を２ＮのＭｅＯＨ中ＮＨ３と混合し、再び濃縮し、ついで、セミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する、８−４３％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配、１７分）で分離した。表題化合物Ｎ＊４＊−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ＊２’＊−シクロヘキシル−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４，２’−ジアミンを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８１．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．７２（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝６．６、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、１Ｈ）、３．６６−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．４４（ｍ、４Ｈ）、２．７６−２．８３（ｍ、４Ｈ）、１．８９−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．２６−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．１３−１．２６（ｍ、３Ｈ）
【０４２５】
実施例４５の化合物Ｂ−Ｇを上記と同様の方法で調製した。
Ｂ．Ｎ＊４＊−（４−クロロフェニル）−Ｎ＊２’＊−シクロヘキシル−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４，２’−ジアミン
【化２３３】
2011522865.tif 000236
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６３．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．７５（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝６３．２、８．６Ｈｚ、４Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、３．７３（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、３．３８−３．４５（ｍ、４Ｈ）、２．７９（ｂｒ。ｓ．、４Ｈ）、１．８８−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．２４−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．０９−１．２４（ｍ、３Ｈ）
【０４２６】
Ｃ．Ｎ＊２’＊−シクロヘキシル−Ｎ＊４＊−（４−フルオロ−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４，２’−ジアミン
【化２３４】
2011522865.tif 000237
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４７．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５９（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．１５−７．２５（ｍ、４Ｈ）、６．９９（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．５１（ｍ、４Ｈ）、２．８６−２．９３（ｍ、４Ｈ）、１．８８−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．２５−１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．１１−１．２４（ｍ、３Ｈ）
【０４２７】
Ｄ．Ｎ＊２’＊−シクロヘキシル−Ｎ＊４＊−（３−フルオロ−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４，２’−ジアミン
【化２３５】
2011522865.tif 000238
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４７．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９１（ｓ、１Ｈ）、７．９８−８．００（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．０２−７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．９５−７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６−６．８７（ｍ、１Ｈ）、６．７６−６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．４０−６．４５（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．１２−３．１９（ｍ、４Ｈ）、１．８８−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．２５−１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．１２−１．２４（ｍ、３Ｈ）
【０４２８】
Ｅ．３−（２’−シクロヘキシルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【化２３６】
2011522865.tif 000239
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８６．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．７６（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、８．３７−８．４５（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、７．３７−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、６．８３−６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、３．６６−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．４５（ｍ、４Ｈ）、２．７４−２．８５（ｍ、７Ｈ）、１．８８−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．２４−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．１１−１．２５（ｍ、３Ｈ）
【０４２９】
Ｆ．Ｎ＊２’＊−シクロヘキシル−６−ピペラジン−１−イル−Ｎ＊４＊−（４−トリフルオロメチルフェニル）−［２，４’］ビピリジニル−４，２’−ジアミン
【化２３７】
2011522865.tif 000240
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９７．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０８（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．４８（ｍ、４Ｈ）、２．７７−２．８４（ｍ、４Ｈ）、１．８８−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．２５−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．１０−１．２５（ｍ、３Ｈ）
【０４３０】
Ｇ．Ｎ＊２’＊−シクロヘキシル−６−ピペラジン−１−イル−Ｎ＊４＊−（３−トリフルオロメチルフェニル）−［２，４’］ビピリジニル−４，２’−ジアミン
【化２３８】
2011522865.tif 000241
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９７．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９４（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．４６（ｍ、４Ｈ）、２．７７−２．８３（ｍ、４Ｈ）、１．８８−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．２５−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．１０−１．２５（ｍ、３Ｈ）
【０４３１】
実施例４６
Ａ．Ｎ−（２’−シクロヘキシルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−イル）−メタンスルホンアミド
【化２３９】
2011522865.tif 000242
４−［２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロヘキシル−アミノ）−４−アミノ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１１３ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１４５ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）中溶液に、メタンスルホニルクロライド（０．０４ｍＬ、０．５１２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、ついで、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（Ｘ２）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣［ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７０９．２（Ｍ＋１）］を得、これをＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、１４ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１．３ｇ）で室温で０．５時間処理した［Ｒｅｆ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ６１（２００５）１２３３０］。混合物をろ過し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、再びろ過し、ついで、濃縮した。残渣［Ｎ−（２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロヘキシルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−イル）−メタンスルホンアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６３１．２（Ｍ＋１）］を、５０％ＣＨ２Ｃｌ２中ＴＦＡで２時間処理した。濃縮後、残渣を２ＮのＭｅＯＨ中ＮＨ３と混合し、再び濃縮し、ついで、セミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する、８−４３％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配、１７分）により分離して、表題化合物、Ｎ−（２’−シクロヘキシルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−イル）−メタンスルホンアミドを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３１．０（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、３．５６−３．７２（ｍ、５Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、２．９７−３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．０２−２．１５（ｍ、３Ｈ）、１．７３−１．８４（ｍ、３Ｈ）、１．６０−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．１８−１．３２（ｍ、３Ｈ）
【０４３２】
実施例４７
Ａ．Ｎ−（２’−シクロヘキシルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−イル）−アセトアミド
【化２４０】
2011522865.tif 000243
４−［２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロヘキシル−アミノ）−４−アミノ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１４０ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）中溶液に、無水酢酸（０．０５５ｍＬ、０．５７１ｍｍｏｌ）、ついで、ＤＭＡＰ（０．００３ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃に８時間加熱した後、さらに無水酢酸を加え、４１℃でさらに９時間撹拌し、ついで、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（Ｘ２）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３５−６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により分離して、中間体Ｂｏｃ保護表題化合物を得、これを５０％ＣＨ２Ｃｌ２中ＴＦＡで４０分間処理した。濃縮した後、残渣を、２ＮのＭｅＯＨ中のＮＨ３で処理し、再び濃縮し、ついで、セミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する、６−３６％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配、１７分）で処理して、表題化合物Ｎ−（２’−シクロヘキシルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−イル）−アセトアミドを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９５．０（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．４８（ｍ、４Ｈ）、２．７６−２．８６（ｍ、４Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．８８−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．２５−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．１３−１．２５（ｍ、３Ｈ）
【０４３３】
実施例４８
Ａ．シクロヘキシル−（６−ピペラジン−１−イル−４−テトラゾール−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル）−アミン
【化２４１】
2011522865.tif 000244
４−［２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロヘキシル−アミノ）−４−アミノ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１４７ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（０．０５３ｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリメチル（０．７１４ｍＬ）の混合物に、酢酸（４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮した後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し（×２）、ついで、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣［ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０６．２（Ｍ＋１）］をＣＨ２Ｃｌ２中５０％ＴＦＡで、室温で１時間処理し、ついで、濃縮した。残渣を２ＮのＭｅＯＨ中ＮＨ３に溶解し、再び濃縮し、ついで、セミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する、８−３８％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配、１７分）で分離して、表題化合物シクロヘキシル−（６−ピペラジン−１−イル−４−テトラゾール−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル）−アミンを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０６．０（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．６８（ｍ、４Ｈ）、２．７６−２．９３（ｍ、４Ｈ）、１．９４（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２（ｄｄ、Ｊ＝９．２、３．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５４−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．２７−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．１２−１．２６（ｍ、３Ｈ）
【０４３４】
実施例４９
Ａ．Ｎ＊２’＊−シクロヘキシル−Ｎ＊４＊−（４−フルオロベンジル）−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４，２’−ジアミン
【化２４２】
2011522865.tif 000245
４−［２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロヘキシル−アミノ）−４−アミノ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンズアルデヒド（０．０５ｍＬ、０．４７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中混合物に、ナトリウムトリアセトキシｌボロハイドライド（０．１８３ｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を氷および飽和ＮａＨＣＯ３の混合物でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。得られた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（×２）および塩水で洗浄し、ついで、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣［ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６６１．３（Ｍ＋１）］をＣＨ２Ｃｌ２中５０％ＴＦＡで室温で１時間処理し、濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ３で処理し、再び濃縮し、ついで、セミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する、２５−５５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配、１７分）により分離して、表題化合物Ｎ＊２’＊−シクロヘキシル−Ｎ＊４＊−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４，２’−ジアミンを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６１．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．９３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、６．８８（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．４３（ｍ、４Ｈ）、２．７９−２．８５（ｍ、４Ｈ）、１．８７−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．２４−１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．０９−１．２４（ｍ、３Ｈ）
【０４３５】
実施例５０
Ａ．４−（２’−シクロヘキシルアミノ−４−イミダゾール−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２４３】
2011522865.tif 000246
アルゴン雰囲気下で、フラスコに、ＮａＨ（０．２００ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）、ついで、イミダゾール（０．３５２ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中溶液を加えた。５分後、４−（２’−シクロヘキシルアミノ−４−ニトロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル実施例４４Ａ（０．２５０ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１．５ｍＬ）をスラリーに加えた。混合物を４５℃に２．５時間加熱した。ついで、混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄した。さらに、水性層をＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。ついで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により分離して、表題化合物４−（２’−シクロヘキシルアミノ−４−イミダゾール−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０４．３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９−３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．６４−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．６５（ｍ、４Ｈ）、２．０６−２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、１．３７−１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝３７．４Ｈｚ、３Ｈ）
【０４３６】
Ｂ．シクロヘキシル−（４−イミダゾール−１−イル−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル）−アミン
【化２４４】
2011522865.tif 000247
シクロヘキシルアミノ−４−イミダゾール−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９１ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。１時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＮＨ４ＯＨでｐＨ７に中和し、ついで、セミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する、１０−６５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）で分離して、表題化合物シクロヘキシル−（４−イミダゾール−１−イル−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル）−アミンを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０４．３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．００−８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．１４−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．６３（ｍ、４Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．３４−２．４７（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．２７−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝３８．１Ｈｚ、３Ｈ）
【０４３７】
実施例５１
Ａ．３−（２’−シクロヘキシルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化２４５】
2011522865.tif 000248
４−［２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロヘキシル−アミノ）−４−アミノ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、トルエン中５０％グリオキサリル酸エチル（０．１４３ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）、３ÅモレキュラーシーブスおよびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ついで、残渣を（トルエン−４−スルホニル）アセトニトリル、Ｋ２ＣＯ３（０．１５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）と混合し、５０℃で３時間加熱し、ついで、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、ついで、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で分離して、Ｂｏｃ保護表題化合物の中間体［ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６７６．３（Ｍ＋１）を得た。得られた中間体をＣＨ２Ｃｌ２中５０％ＴＦＡで、室温で、１時間処理し、濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ３と混合し、再び濃縮し、ついで、セミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する、１０−５５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配、１７分）により分離して、表題化合物３−（２’−シクロヘキシルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７６．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．２１（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．６１（ｍ、４Ｈ）、２．７９−２．８５（ｍ、４Ｈ）、１．８８−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．２５−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．１０−１．２５（ｍ、６Ｈ）
【０４３８】
実施例５２
Ａ．４−［２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロヘキシル−アミノ）−４−ヒドロキシ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２４６】
2011522865.tif 000249
４−［２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロヘキシル−アミノ）−４−ニトロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１．８ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（６５ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌し、ついで、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×）、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）により分離して、表題化合物４−［２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロヘキシル−アミノ）−４−ヒドロキシ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５４．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．６５（ｍ、１Ｈ）、６．５８−６．６１（ｍ、１Ｈ）、６．０１−６．０５（ｍ、１Ｈ）、４．００−４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．５９（ｍ、８Ｈ）、１．９２−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．２２−１．４８（ｍ、１４Ｈ）、０．９１−１．０９（ｍ、１Ｈ）
【０４３９】
Ｂ．２’−シクロヘキシルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−オール。
【化２４７】
2011522865.tif 000250
４−［２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロヘキシル−アミノ）−４−ヒドロキシ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびＣＨ２Ｃｌ２中５０％ＴＦＡの混合物を、室温で１時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ３と混合し、再び濃縮し、ついで、セミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する、６−３０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配、１７分）で分離して、表題化合物２’−シクロヘキシルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−オールを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５４．０（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．９６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１−７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．４４（ｍ、４Ｈ）、２．７７−２．８２（ｍ、４Ｈ）、１．８８−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．２５−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．１０−１．２５（ｍ、３Ｈ）
【０４４０】
Ｃ．２’−イソ−プロピルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−オール。
【化２４８】
2011522865.tif 000251
表題化合物を、実施例５２Ｂと同様の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１４．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．９９（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝５．４、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７−４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．５９（ｍ、４Ｈ）、２．９７−３．０２（ｍ、４Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）
【０４４１】
実施例５３
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２’−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロヘキシル）アミノ］−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，４’−ビピリジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化２４９】
2011522865.tif 000252
４−［２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロヘキシル−アミノ）−４−ヒドロキシ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ、７．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）中溶液に、２−（Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ）ピリジン（０．６７５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温に加温し、６時間撹拌し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）および塩水で洗浄し、ついで、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（２’−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロヘキシル）アミノ］−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，４’−ビピリジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシルａｔｅ（１．１５ｇ）を、粗中間体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６８６．２（Ｍ＋１）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５６−８．５８（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．６５（ｍ、１Ｈ）、６．９８−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８−４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．５５−３．６２（ｍ、４Ｈ）、１．９０−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．３０−１．３７（ｍ、４Ｈ）、０．９７−１．１１（ｍ、１Ｈ）
【０４４２】
Ｂ．シクロヘキシル−（６−ピペラジン−１−イル−４−ピリミジン−５−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル）−アミン
【化２５０】
2011522865.tif 000253
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２’−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロヘキシル）アミノ］−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，４’−ビピリジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０８０ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−ボロン酸（０．０４４ｍＬ、０．３５５ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（２ｍＬ）の混合物に、アルゴンを拡散させた後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．００８０ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、ついで、２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．２５ｍＬ）を加えた。容器をシールし、１３０℃で、２０分間マイクロ波で加熱した。混合物をろ過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）により分離して、Ｂｏｃ保護表題化合物の中間体を得た［ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１６．３（Ｍ＋１）］。中間体をＣＨ２Ｃｌ２中５０％ＴＦＡで、室温で１時間処理し、濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ３と混合し、再び濃縮し、ついで、セミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する、１０−５５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配、１７分）により分離して、表題化合物シクロヘキシル−（６−ピペラジン−１−イル−４−ピリミジン−５−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル）−アミンを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１６．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．３０（ｓ、２Ｈ）、９．２６（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝５．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．６５（ｍ、４Ｈ）、２．８０−２．８６（ｍ、４Ｈ）、１．８９−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．２６−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．１２−１．２６（ｍ、３Ｈ）
【０４４３】
実施例５３の化合物Ｃ−Ｈを上記と同様の方法で調製した。
Ｃ．シクロヘキシル−（６’−ピペラジン−１−イル−［３，４’；２’，４’’］テルピリジン−２’’−イル）−アミン
【化２５１】
2011522865.tif 000254
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１５．３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０３−９．０９（ｍ、１Ｈ）、８．６６（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３−８．２８（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．６５（ｍ、４Ｈ）、２．８１−２．８７（ｍ、４Ｈ）、１．９１−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．２８−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．１２−１．２７（ｍ、３Ｈ）
【０４４４】
Ｄ．Ｎ−［３−（２’−シクロヘキシルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−イル）−フェニル］−アセトアミド
【化２５２】
2011522865.tif 000255
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７１．３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．０５（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．６９−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、７．１７−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．６１（ｍ、４Ｈ）、２．８１−２．８６（ｍ、４Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．９０−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．２６−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．１２−１．２６（ｍ、３Ｈ）
【０４４５】
Ｅ．シクロヘキシル−［４−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル］−アミン
【化２５３】
2011522865.tif 000256
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３３．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．００（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．５８（ｍ、４Ｈ）、２．７９−２．８５（ｍ、４Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．８８−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．２６−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．１３−１．２５（ｍ、３Ｈ）
【０４４６】
Ｆ．シクロヘキシル−［４−（４−フルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル］−アミン
【化２５４】
2011522865.tif 000257
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０１（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７−７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．６２（ｍ、４Ｈ）、２．８０−２．８６（ｍ、４Ｈ）、１．８９−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．２６−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．１１−１．２６（ｍ、３Ｈ）
【０４４７】
Ｇ．シクロヘキシル−［４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル］−アミン
【化２５５】
2011522865.tif 000258
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．４５（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、６．９９−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．５６（ｍ、４Ｈ）、２．７８−２．８６（ｍ、４Ｈ）、２．２７（ｓ、６Ｈ）、１．８９−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．２５−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．１１−１．２５（ｍ、３Ｈ）
【０４４８】
Ｈ．３−（２’−シクロヘキシルアミノ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−イル）−ベンゾニトリル
【化２５６】
2011522865.tif 000259
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３９．３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４０（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９−８．２３（ｍ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０−７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９−３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．６４（ｍ、４Ｈ）、２．８１−２．８６（ｍ、４Ｈ）、１．８９−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．２６−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．１２−１．２６（ｍ、３Ｈ）
【０４４９】
実施例５４
Ａ．シクロヘキシル−（６−ピペラジン−１−イル−４−チアゾール−５−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル）−アミン
【化２５７】
2011522865.tif 000260
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２’−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロヘキシル）アミノ］−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，４’−ビピリジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、リチウムクロライド（０．０３ｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（４ｍＬ）の混合物に、アルゴンを拡散させた後に、５−（トリブチルスタンニル）チアゾール（０．０７５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ついで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。容器をシールし、マイクロ波で、１３０℃で２０分間処理した。混合物をろ過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）により分離して、保護表題化合物の中間体を得た［ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２１．２（Ｍ＋１）］。得られた中間体をＣＨ２Ｃｌ２中５０％ＴＦＡで、室温で１時間処理し、濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ３と混合し、再び濃縮し、ついで、セミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する、１０−５５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配、１７分）により分離して、表題化合物シクロヘキシル−（６−ピペラジン−１−イル−４−チアゾール−５−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル）−アミンを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２１．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．１９−９．２１（ｍ、１Ｈ）、８．６２−８．６５（ｍ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４−７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．６２（ｍ、４Ｈ）、２．８２−２．８７（ｍ、４Ｈ）、１．８９−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．２５−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．１０−１．２６（ｍ、３Ｈ）
【０４５０】
実施例５４の化合物Ｂ−ＤをＡと同様の方法で調製した。
Ｂ．シクロヘキシル−（６−ピペラジン−１−イル−４−チアゾール−４−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル）−アミン
【化２５８】
2011522865.tif 000261
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２１．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．６１（ｍ、４Ｈ）、２．８２−２．８７（ｍ、４Ｈ）、１．８９−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．２６−１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．１１−１．２６（ｍ、３Ｈ）
【０４５１】
Ｃ．［４−（２−アミノチアゾール−５−イル）−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル］−シクロヘキシル−アミン
【化２５９】
2011522865.tif 000262
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３６．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．９９（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０−６．７２（ｍ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．５６（ｍ、４Ｈ）、２．８１−２．８７（ｍ、４Ｈ）、１．８８−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．２５−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．１２−１．２５（ｍ、３Ｈ）
【０４５２】
Ｄ．シクロヘキシル−（６−ピペラジン−１−イル−４−ピリダジン−４−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル）−アミン
【化２６０】
2011522865.tif 000263
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１６．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．７８（ｑ、Ｊ＝２．５、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．３７（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｑ、Ｊ＝５．４、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．７１（ｍ、４Ｈ）、２．８６−２．９２（ｍ、４Ｈ）、１．８９−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．２６−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．１２−１．２６（ｍ、３Ｈ）
【０４５３】
実施例５５
Ａ．シクロヘキシル−（６−ピペラジン−１−イル−４−チアゾール−２−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル）−アミン
【化２６１】
2011522865.tif 000264
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２’−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロヘキシル）アミノ］−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，４’−ビピリジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、アルゴンを拡散させた後に、２Ｍの２−チアゾリル亜鉛ブロマイドのＴＨＦ（１．４ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）中溶液、ついで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１６ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃でアルゴン雰囲気（バルーン）で２１時間加熱し、ついで、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５−５５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）により分離して、ものＢｏｃおよびジＢｏｃ保護表題化合物の混合物を得た。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２中５０％ＴＦＡで、室温で１時間処理し、濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ３と混合し、再び濃縮し、ついで、セミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する、１５−６０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配、１７分）で分離して、表題化合物シクロヘキシル−（６−ピペラジン−１−イル−４−チアゾール−２−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル）−アミンを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２１．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０２−８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．６２（ｍ、４Ｈ）、２．８２−２．８７（ｍ、４Ｈ）、１．９０−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．２６−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．１３−１．２６（ｍ、３Ｈ）
【０４５４】
実施例５６
Ａ．（４−ブロモ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル）−シクロヘキシル−アミン
【化２６２】
2011522865.tif 000265
４−［２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロヘキシル−アミノ）−４−ヒドロキシ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびＰＯＢｒ３（３．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＨＢｒレシーバーを含むフラスコに加え、１３０℃に１時間加熱した。反応物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨでクエンチして、濃縮した。得られたスラリーを飽和ＮａＨＣＯ３で溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（×５）。合した有機層を濃縮した。ついで、残渣をセミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する、２５−５５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配、１７分）により分離して、表題化合物（４−ブロモ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル）−シクロヘキシル−アミンを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５１．９、４１７．９（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０６（ｂｒ。ｓ．、２Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、７．０９（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、３．８５−３．９０（ｍ、４Ｈ）、３．７０−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．２５（ｍ、４Ｈ）、１．８９−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．２８−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．１３−１．２８（ｍ、３Ｈ）
【０４５５】
Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−ブロモ−２’−（シクロヘキシルアミノ）−２，４’−ビピリジン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
【化２６３】
2011522865.tif 000266
（４−ブロモ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル）−シクロヘキシルアミン（粗、０．３６２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ無水物（０．４ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２５２ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中混合物を、室温で０．５時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し（×２）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１５−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）により分離して、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１３−８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２−６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９−４．５６（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．７３（ｍ、５Ｈ）、３．５５−３．６０（ｍ、４Ｈ）、２．０４−２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．３８−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．１７−１．３５（ｍ、３Ｈ）
【０４５６】
実施例５７
Ａ．シクロヘキシル−［６−ピペラジン−１−イル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル］−アミン
【化２６４】
2011522865.tif 000267
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−ブロモ−２’−（シクロヘキシルアミノ）−２，４’−ビピリジン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシルａｔｅ（０．２２ｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸（０．２９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２。ＣＨ２Ｃｌ２（０．００７ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａ２ＣＯ３（２．４ｍＬ）およびＤＭＥ（５ｍＬ）の混合物に、アルゴンを１０分間拡散させた。容器をシールし、マイクロ波で１３０℃で２０分間処理した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、７０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）で分離して、Ｂｏｃ保護表題化合物の中間体を得た［ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０４．０（Ｍ＋１）］。得られた中間体をＣＨ２Ｃｌ２中５０％ＴＦＡで、室温で１時間処理し、濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ３と混合し、再び濃縮し、ついで、セミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する、１０−５５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配、１７分）により分離して、表題化合物シクロヘキシル−［６−ピペラジン−１−イル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル］−アミンを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０４．０（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．０７（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、８．４５（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、８．１９（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．５８（ｍ、４Ｈ）、２．８０−２．８５（ｍ、４Ｈ）、１．８９−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．２６−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．１３−１．２６（ｍ、３Ｈ）
【０４５７】
実施例５４の化合物ＢをＡと同様に調製した。
Ｂ．シクロヘキシル−［６−ピペラジン−１−イル−４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル］−アミン
【化２６５】
2011522865.tif 000268
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０４．０（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．０９（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、７．５８（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、７．１６−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９−３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．６１（ｍ、４Ｈ）、２．８２−２．８８（ｍ、４Ｈ）、１．９０−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．２６−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．１１−１．２６（ｍ、３Ｈ）
【０４５８】
実施例５８
Ａ．シクロヘキシル−（４−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル）−アミン
【化２６６】
2011522865.tif 000269
４−（２’−シクロヘキシルアミノ−４−ニトロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０８ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＣＨ３（０．０９ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中混合物を、室温で１．５時間撹拌し、ついで、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２０（×２）および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）により分離して、Ｂｏｃ保護基を有する表題化合物の中間体を得た［０．０５ｇ、６５％、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６８．２（Ｍ＋１）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．５５−３．７２（ｍ、９Ｈ）、２．０５−２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．３７−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．１９−１．３３（ｍ、３Ｈ）
中間体をＣＨ２Ｃｌ２中５０％ＴＦＡと混合し、室温で２時間撹拌して、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ３と混合し、再び濃縮し、ついで、セミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する、１０−５５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配、１７分）により分離して、表題化合物シクロヘキシル−（４−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル）−アミンを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６７．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．９７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝５．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．６８−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．５４（ｍ、４Ｈ）、２．７７−２．８６（ｍ、４Ｈ）、１．８７−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．２５−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．１２−１．２５（ｍ、３Ｈ）
【０４５９】
実施例５９
Ａ．４−（２’−イソ−プロピルアミノ−４−ニトロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２６７】
2011522865.tif 000270
４−（２’−クロロ−４−ニトロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のジオキサン（７５ｍＬ）中溶液に、アルゴンを拡散させた後、イソプロピルアミン（３．２５ｍＬ、３８．１４ｍｍｏｌ）を、ついで、Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２および炭酸セシウム（１．８７ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を加えた。容器をシールし、１１０℃で５時間加熱した。混合物を冷却し、ついで、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５−５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により分離して、表題化合物４−（２’−イソプロピルアミノ−４−ニトロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４３．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１９（ｄｄ、Ｊ＝５．４、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３−６．９８（ｍ、１Ｈ）、３．９６−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．９５−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．６１（ｄｄ、Ｊ＝６．４、４．０Ｈｚ、４Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）
【０４６０】
Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛２’−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］−４−ニトロ−２，４’−ビピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−カルボキシレート
【化２６８】
2011522865.tif 000271
表題化合物を実施例４３Ｂと同様の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４３．３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５８（ｄｄ、Ｊ＝５．２、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３−４．６５（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．７９（ｍ、４Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝６．３、４．０Ｈｚ、４Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）
【０４６１】
Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛２’−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］−４−ヒドロキシ−２，４’−ビピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−カルボキシレート
【化２６９】
2011522865.tif 000272
表題化合物を実施例５２Ａと同様の方法で調製した。粗表題化合物をさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１４．３（Ｍ＋１）。
【０４６２】
Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２’−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，４’−ビピリジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化２７０】
2011522865.tif 000273
表題化合物を実施例５３Ａと同様の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６４６．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５５（ｄｄ、Ｊ＝５．２、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３−４．６５（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．５７−３．６３（ｍ、４Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）
【０４６３】
Ｅ．イソ−プロピル−［６−ピペラジン−１−イル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル］−アミン
【化２７１】
2011522865.tif 000274
表題化合物を実施例５３Ｂと同様の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６４．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．１１（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、８．４１（ｂｒ。ｓ．、２Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．５９（ｍ、４Ｈ）、２．８０−２．８７（ｍ、４Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）
【０４６４】
Ｆ．［６−ピペラジン−１−イル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［２，４’］ビピリジニル−２’−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
【化２７２】
2011522865.tif 000275
表題化合物を実施例５９Ｅと同様の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０６．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．１７（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、８．９９（ｂｒ。ｓ．、２Ｈ）、８．４９（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、８．２１（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、７．１７−７．２３（ｍ、２Ｈ）、３．９４−４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．９３（ｍ、６Ｈ）、３．３９−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．２６（ｍ、４Ｈ）、１．９１（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９−１．５３（ｍ、２Ｈ）
【０４６５】
実施例６０
Ａ．２，６−ジブロモ−イソニコチンアミド
【化２７３】
2011522865.tif 000276
シトラジン酸（１０．０ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）およびＰＯＢｒ３（６４．０ｇ、２２５．４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＨＢｒレシーバー（飽和ＫＯＨリザーバーを漏斗を介するコンデンサーと共に取り付けた）を含有するフラスコに加え、１３０℃で３時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、反応物をＮＨ４ＯＨ（約３５０ｍＬ）で注意深くクエンチした。混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾過により回収して、表題化合物の最初のバッチを得た（５．６ｇ）。［（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８０．８（Ｍ＋１）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８０（ｓ、２Ｈ）、５．６５−６．２３（ｍ、２Ｈ）。濾液をＣＨ２Ｃｌ２（×２）で抽出した。合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、表題化合物の第２のバッチを得た（２．７６ｇ）。［（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７８．８、２８０．８、２８２．８（Ｍ＋１）］。総量８．４ｇの表題化合物２，６−ジブロモ−イソニコチンアミドを４７％収率で得た。
【０４６６】
Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル  ［１−（６−ブロモ−４−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］カルバメート
【化２７４】
2011522865.tif 000277
２，６−ジブロモ−イソニコチンアミド（１．０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、４−Ｂｏｃ−アミノピペリジン（０．７２ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２０ｍＬ）の混合物を、１３０℃に１８時間シールした容器中で加熱し、ついで、室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。合した水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。得られた固体をエーテルおよびＣＨ２Ｃｌ２の混合物でトリチュレートして、ろ過して、表題化合物を得た（１．１ｇ、７４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９８．９、４００．９（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．９９（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、５．５８（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、４．３９−４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．３２（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．８２（ｍ、１Ｈ）、２．９８−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．００−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．５０（ｍ、９Ｈ）、１．３４−１．４３（ｍ、２Ｈ）
【０４６７】
Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル  ［１−（４−カルバモイル−２’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−６−イル）ピペリジン−４−イル］カルバメート
【化２７５】
2011522865.tif 000278
表題化合物を実施例４２Ｂと同様の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１６．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ８．２７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．１０（ｍ、１Ｈ）、４．４４−４．５２（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．７７（ｍ、１Ｈ）、２．９８−３．１９（ｍ、３Ｈ）、１．９３−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．５４（ｍ、１１Ｈ）
【０４６８】
Ｄ．４−アミノ−２’’−シクロヘキシルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’；６’，４’’］テルピリジン−４’−カルボン酸アミド
【化２７６】
2011522865.tif 000279
ｔｅｒｔ−ブチル  ［１−（４−カルバモイル−２’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−６−イル）ピペリジン−４−イル］カルバメート（０．０８ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（２．５ｍＬ）の混合物を、１１０℃に３０時間加熱し、ついで、濃縮した。残渣をエーテルでトリチュレートした。固体を回収し、ついで、ＣＨ２Ｃｌ２中５０％ＴＦＡで、室温で２０分間処理した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ３と混合し、再び濃縮して、ついで、セミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する、１０−５５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配、１７分）により分離して、表題化合物４−アミノ−２’’−シクロヘキシルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’；６’，４’’］テルピリジン−４’−カルボン酸アミドを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９５．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）δｐｐｍ１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ７．９７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９−４．５９（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．７２（ｍ、１Ｈ）、２．９１−３．０８（ｍ、３Ｈ）、２．００−２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．３５−１．５３（ｍ、４Ｈ）、１．２１−１．３４（ｍ、３Ｈ）
【０４６９】
実施例６０の化合物Ｅ−Ｋを上記と同様の方法で調製した。
Ｅ．４−アミノメチル−２’’−シクロヘキシルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’；６’，４’’］テルピリジン−４’−カルボン酸アミド
【化２７７】
2011522865.tif 000280
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０９．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ７．９４−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝５．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４−４．６５（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．７４（ｍ、１Ｈ）、２．８９−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９９−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．３８−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．２１−１．３５（ｍ、５Ｈ）
【０４７０】
Ｆ．２’−シクロヘキシルアミノ−６−（Ｒ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド
【化２７８】
2011522865.tif 000281
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２１．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１８（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０−４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．３７−４．４７（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．００−３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．９０−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．０４−２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．８３−２．０３（ｍ、４Ｈ）、１．６７−１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．５５−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．３７−１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．２６−１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．１３−１．２６（ｍ、３Ｈ）
【０４７１】
Ｇ．２’−シクロヘキシルアミノ−６−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド
【化２７９】
2011522865.tif 000282
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０９．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１６（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７−４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．８０（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．２９−２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．２６−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．１３−１．２６（ｍ、３Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）
【０４７２】
Ｈ．３−アミノ−２’’−シクロヘキシルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’；６’，４’’］テルピリジン−４’−カルボン酸アミド
【化２８０】
2011522865.tif 000283
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９５．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、６．１８（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、５．６８（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１−４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．０６−３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．９９（ｍ、２Ｈ）、１．９９−２．１５（ｍ、３Ｈ）、１．７３−１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．６０−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．４８（ｍ、３Ｈ）、１．１８−１．３２（ｍ、３Ｈ）
【０４７３】
Ｉ．２’−シクロヘキシルアミノ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド
【化２８１】
2011522865.tif 000284
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９３．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１７（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．６６（ｍ、４Ｈ）、２．４１−２．４７（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．８９−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．２５−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．１１−１．２６（ｍ、３Ｈ）
【０４７４】
Ｊ．２’−シクロヘキシルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド
【化２８２】
2011522865.tif 000285
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９７．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）δｐｐｍ８．７９（ｄｄ、Ｊ＝５．１、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ＝１．５、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝５．６、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、１Ｈ）、３．６５−３．７５（ｍ、１Ｈ）、２．０１−２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．２１−１．３４（ｍ、３Ｈ）
【０４７５】
Ｋ．２’−イソ−プロピルアミノ−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド
【化２８３】
2011522865.tif 000286
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５７．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）δｐｐｍ８．７９（ｄｄ、１Ｈ）、８．２３−８．２６（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．１５（ｍ、２Ｈ）、４．００−４．１０（ｍ、１Ｈ）、１．２２−１．２７（ｍ、６Ｈ）
【０４７６】
実施例６１
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル  （｛１−［４−カルバモイル−２’−（シクロヘキシルアミノ）−２，４’−ビピリジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）カルバメート
【化２８４】
2011522865.tif 000287
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛［１−（４−カルバモイル−２’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝カルバメート（０．１２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（４ｍＬ）の混合物を、１２０℃に２４時間で加熱し、ついで、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、７０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０９．１（Ｍ＋１）
【０４７７】
Ｂ．４−アミノメチル−２’’−シクロヘキシルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’；６’，４’’］テルピリジン−４’−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩。
【化２８５】
2011522865.tif 000288
ｔｅｒｔ−ブチル  （｛１−［４−カルバモイル−２’−（シクロヘキシルアミノ）−２，４’−ビピリジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）カルバメート（０．０７８ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中混合物に、トリフルオロ酢酸無水物を０℃で加え、１０分間撹拌した。混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し（×２）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣（０．０９ｇ）をさらに精製することなく用いた。
上記からの残渣をＫ２ＣＯ３（０．０６４ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１、２４ｍＬ）中溶液で撹拌した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、ついで、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し（×２）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０−３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により分離して、Ｂｏｃ保護表題化合物の中間体を得た［ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９１．１（Ｍ＋１）。
上記からの中間体をＣＨ２Ｃｌ２中５０％ＴＦＡで、室温で１時間処理した。得られた溶液を濃縮した。ついで、残渣を、セミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含有する、３−２８％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配、２０分）により分離して、題化合物４−アミノメチル−２’’−シクロヘキシルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’；６’，４’’］テルピリジン−４’−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９１．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、７．５８−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、７．３２−７．４０（ｍ、１Ｈ）、４．４５−４．５９（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．７５（ｍ、１Ｈ）、２．９１−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．７２−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．３８−２．４８（ｍ、１Ｈ）、１．７１−２．００（ｍ、７Ｈ）、１．５９−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．１３−１．４４（ｍ、７Ｈ）
【０４７８】
Ｃ．３−アミノ−２’’−シクロヘキシルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’；６’，４’’］テルピリジン−４’−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩。
【化２８６】
2011522865.tif 000289
表題化合物を実施例６１Ａと同様の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７７．０（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、１００℃、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０３（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝５．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８−４．３７（ｍ、１Ｈ）、３．９３−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．４８（ｍ、３Ｈ）、２．０２−２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．９３−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．８２（ｍ、３Ｈ）、１．５８−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．２０−１．４８（ｍ、５Ｈ）
【０４７９】
実施例６２
Ａ．２’’−シクロヘキシルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’；６’，４’’］テルピリジン−４，４’−ジカルボン酸４’−アミド４−（イソブチルアミド）。
【化２８７】
2011522865.tif 000290
２，６−ジブロモ−イソニコチンアミド（０．５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル（０．６１９ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１２ｍＬ）の混合物を、８５℃に１．５時間加熱し、ついで、１１０℃で１．５時間加熱し、ついで、濃縮した。残渣をさらに精製することなく用いた。
上記からの残渣の混合物に、２−フルオロピリジン−４−ボロン酸（０．６１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３の水溶液（５．４ｍＬ、２．０Ｍ）およびＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）を加え、アルゴンを拡散させ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４１４ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に６時間加熱した。混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（×２）で洗浄した。合した水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。ついで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−９５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により分離して中間体を得、これを次の工程に用いた。
上記からの中間体（０．２ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、２ＭのＬｉＯＨ（１ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）、および３：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）の混合物を、室温で３時間撹拌し、ついで、濃縮した。残渣をさらに精製することなく用いた。
上記からの残渣、イソブチルアミン（０．１６７ｍＬ、１．６７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２２２ｇ、１．６７４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｏｐ（０．８７ｇ、１．６７４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３ｍＬ、１．６７４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（１０ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌し、ついで、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、１０％ＬｉＣｌ、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。ついで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、７０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により分離して、中間体を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４００．１（Ｍ＋１）。
上記からの中間体（０．０６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（５ｍＬ）およびジオキサン（２ｍＬ）の混合物を、１１０℃で１０４時間加熱し、ついで、濃縮した。残渣をセミ−分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含有する、２０−６５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配、１７分）により分離して、表題化合物２’’−シクロヘキシルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’；６’，４’’］テルピリジン−４，４’−ジカルボン酸４’−アミド４−（イソブチルアミド）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７９．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１８（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、７．０３−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．４７−６．７６（ｍ、１Ｈ）、４．４３−４．５３（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．８０（ｍ、１Ｈ）、２．９０−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８−２．４７（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．８３（ｍ、８Ｈ）、１．２６−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．１２−１．２６（ｍ、３Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）
【０４８０】
実施例６３
Ａ．Ｎ−イソ−プロピル−２−メチル−３−（６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イルアミノ）−ベンズアミド
【化２８８】
2011522865.tif 000291
４−［２’−（３−メトキシカルボニル−２−メチル−フェニルアミノ）−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１４２ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、２ＭのＫＯＨ（０．２８４ｍｌ、０．５６８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）の混合物を、１１０℃で３時間還流した。さらに２ＭのＫＯＨ（０．２ｍＬ）を、ついで、ＴＨＦ（４ｍＬ）を加えた。混合物を１３０℃でさらに５時間加熱したｈ。所望の生成物および出発物質の混合物を得た。混合物をシールした容器に移し、１１０℃でさらに３時間加熱し、ついで、濃縮して乾燥して、残渣を得（０．１９２ｇ）、これをさらに精製することなく用いた。
表題化合物Ｎ−イソプロピル−２−メチル−３−（６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イルアミノ）−ベンズアミドを、実施例６２Ａと類似の方法により調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３１．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ７．９３−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．６、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５−４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．８８−３．９３（ｍ、４Ｈ）、３．３３−３．３７（ｍ、４Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）
【０４８１】
Ｂ．２−メチル−３−（６−ピペラジン−１−イル−［２，４’］ビピリジニル−２’−イルアミノ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ベンズアミド
【化２８９】
2011522865.tif 000292
表題化合物を実施例６３Ａと類似の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．９８−７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、３．９１−４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．３５−３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．８７（ｍ、４Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．７４−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．５８（ｍ、２Ｈ）
【０４８２】
実施例６４
Ａ．Ｎ＊２’’＊−シクロヘキシル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’；６’，４’’］テルピリジン−４，２’’−ジアミン
【化２９０】
2011522865.tif 000293
２，６−ジブロモ−ピリジン（３．５ｇ、１４．７７ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４７８ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、シールしたチューブ中で、１３０℃で６．５時間、１６０℃で３時間加熱した。残渣を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し（×２）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。ついで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、中間体（６’−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８３ｇ、３２％）を得、次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５６．０、３５８．０（Ｍ＋１）
表題化合物Ｎ＊２’’＊−シクロヘキシル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’；６’，４’’］テルピリジン−４，２’’−ジアミンを実施例１Ｃと類似の方法により調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５２．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３−７．１１（ｍ、３Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５−４．５５（ｍ、３Ｈ）、３．５８−３．７２（ｍ、１Ｈ）、２．８８−３．０３（ｍ、３Ｈ）、２．０５−２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．３５−１．４９（ｍ、５Ｈ）、１．１７−１．３３（ｍ、３Ｈ）
【０４８３】
Ｂ．２’’−シクロヘキシルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’；６’，４’’］テルピリジン−４−カルボン酸アミド
【化２９１】
2011522865.tif 000294
表題化合物を、実施例６４Ａと類似の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８０．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ７．７８−７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．９５−７．００（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．５９（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．６５（ｍ、１Ｈ）、２．９１−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．０１−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．９４（ｍ、４Ｈ）、１．６７−１．７７（ｍ、３Ｈ）、１．２７−１．５３（ｍ、５Ｈ）
【０４８４】
実施例６５
Ａ．３−ブロモメチル−２，６−ジクロロ−イソニコチン酸エチルエステル
【化２９２】
2011522865.tif 000295
２，６−ジクロロ−３−メチルイソニコチン酸エチルエステル（１０．０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）、実施例７Ｅおよび酢酸（２．６９ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１４７ｍＬ）中混合物に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８．３６ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を、ついで、ベンゾイルペルオキシド（１．０３ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を油浴中６０℃で加熱ランプ下で５時間加熱した。ついで、混合物を室温に冷却した。溶媒の約半分をロータリーエバポレーションにより除去した。白色スクシンイミド固体を濾過により除去した。一晩濾液（１７ｇ、理論的には１３．４ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）を減圧下で濃縮し、すぐに次の工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１３．９９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７２（ｓ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｑ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）
【０４８５】
Ｂ．４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン
【化２９３】
2011522865.tif 000296
３−ブロモメチル−２，６−ジクロロイソニコチン酸エチルエステル（１３．４ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、および水酸化アンモニウム（３００ｍＬの２８−３０％アンモニア）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。ついで、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。ほとんど乾燥した固体を少量の水で処理した。サーモン色の固体を濾過により単離し、少量の水、ついで、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥し、ろ過した。濾液を冷却してさらにサーモン色の固体を得た（７．４７ｇ、３６．８ｍｍｏｌ、８６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０３．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２９（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）
【０４８６】
Ｃ．４−（６−クロロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２９４】
2011522865.tif 000297
４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン（５．６３ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシルａｔｅ（７．７５ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４．０ｇ、１３９ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（５０ｍＬ）を１２０℃で３５０ｍＬのシールしたチューブ中で１６時間撹拌した。冷却した班の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（５．２ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．８３ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を加えた。容器をシールし、１２０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、淡桃色固体を濾過により単離した（６．１８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、６３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５３．１５（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０４（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、３．６１−３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．４７−３．４１（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）
【０４８７】
Ｄ．４−（４−クロロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２９５】
2011522865.tif 000298
表題化合物を、４−（６−クロロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを単離した後、ジオキサン濾液から典型的に得た。ジオキサンをロータリーエバポレーションにより除去した。メタノールで処理して、淡黄色固体を得、これを濾過により単離した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５３．３０（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９３（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、３．５８−３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．４５−３．４０（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）
【０４８８】
Ｅ．４−［６−（２−シクロヘキシルアミノ−ピリジン−４−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２９６】
2011522865.tif 000299
４−（６−クロロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９９７ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、シクロヘキシル−（４−トリメチルスタンナニル−ピリジン−２−イル）−アミン（１．１５ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、およびセシウムフルオライド（０．９８８ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中アルゴン脱気混合物に、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．１１６ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、濃縮して乾燥した。褐色残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で処理して灰白色固体を得、これを濾過により回収した（１．３７ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、９８％）。生成物が９５％純度未満であるために、収率はわずかに増えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９３．２９（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、３．８５−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．５８（ｍ、４Ｈ）、３．５７−３．４３（ｍ、４Ｈ）、２．０２−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．４０−１．２７（ｍ、２Ｈ）、１．２７−１．１３（ｍ、３Ｈ）
【０４８９】
Ｆ．６−（２−シクロヘキシルアミノ−ピリジン−４−イル）−４−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン
【化２９７】
2011522865.tif 000300
４−［６−（２−シクロヘキシルアミノ−ピリジン−４−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３７ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中懸濁液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ、７．４ｇ、６５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。粗残渣をトリエチルアミン（５ｍＬ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）で処理し、ついで、水（４０ｍＬ）で洗浄した。層を分離した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、ロータリーエバポレーションにより乾燥した。黄褐色固体を熱２−プロパノール（５０ｍＬ）で処理した。懸濁液を室温に冷却した後、淡黄色固体を濾過により単離し、減圧下で乾燥した（０．６１６ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、５６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９３．２４（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝５．３０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、３．８８−３．５９（ｍ、５Ｈ）、３．１５−２．９４（ｍ、４Ｈ）、２．０３−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．２６−１．１３（ｍ、３Ｈ）
【０４９０】
実施例６６
Ａ．４−［４−（２−シクロヘキシルアミノ−ピリジン−４−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２９８】
2011522865.tif 000301
４−（４−クロロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０３ｇ、０．２９１９ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシル−（４−トリメチルスタンナニル−ピリジン−２−イル）−アミン（０．１１４ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中で窒素で脱気した混合物に、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０２１ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下１１０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。粗物質を２連続のシリカゲルカラム（最初の溶媒系：酢酸エチル、ついで、９５：５酢酸エチル／メタノール；第二の溶媒系：９８：２：０．５、ついで、９６：４：０．９ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）により精製した。第三のカラムを用いてフラクションの不純物を除去した。黄色固体を得た（０．０４３ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、３０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９３．３３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝５．４３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝５．４３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、３．７７−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．５９（ｍ、４Ｈ）、３．５０−３．４４（ｍ、４Ｈ）、１．９５（ｄ、Ｊ＝１０．１１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．３９−１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．２５−１．１７（ｍ、３Ｈ）
【０４９１】
Ｂ．４−（２−シクロヘキシルアミノ−ピリジン−４−イル）−６−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン
【化２９９】
2011522865.tif 000302
４−［４−（２−シクロヘキシルアミノ−ピリジン−４−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０４２ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ、４．４ｇ、３９ｍｍｏｌ）中溶液を２時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。ついで、残渣をジクロロメタンに溶解し、２Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液、ついで、塩水で洗浄した。水性層をジクロロメタンで３回抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、減圧下で乾燥して、黄色固体を得た（０．０３０ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、９０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９３．２４（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝４．５５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝４．２９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、３．６２（ｓ、４Ｈ）、２．９２（ｓ、４Ｈ）、１．９４（ｄ、Ｊ＝９．８５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２（ｄ、Ｊ＝１０．３６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝９．３５Ｈｚ、１Ｈ）、１．３６−１．２７（ｍ、２Ｈ）、１．２５−１．１４（ｍ、３Ｈ）
【０４９２】
実施例６７
Ａ．６−クロロ−４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン
【化３００】
2011522865.tif 000303
４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン（０．６５５ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．６１ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、および５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンヒドロクロライド（０．５４４ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のジオキサン（７．５ｍＬ）中混合物を、４８ｍＬのシールしたチューブにおいて、１２０℃で１６時間撹拌した。さらに５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンヒドロクロライド（０．５００ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を混合物に加え、これを再び１２０℃で２４時間加熱した。淡黄色粉末を反応混合物を濾過して得た（０．６１１ｇ、２．１０ｍｍｏｌ、６５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９１．１８（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝５．４３Ｈｚ、２Ｈ）
【０４９３】
Ｂ．６−（２−シクロヘキシルアミノ−ピリジン−４イル）−４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン
【化３０１】
2011522865.tif 000304
６−クロロ−４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン（０．１４６ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシル−（４−トリメチルスタンナニル−ピリジン−２−イル）−アミン（０．２０４ｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中窒素脱気した混合物に、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０５３ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下１００℃で１８時間撹拌した。反応物を室温に冷却した。溶媒を減圧に７２時間保持して除去した。メタノール（約１０ｍＬ）で処理し、ついで、白色固体不純物を濾過により除去した。濾液を、ロータリーエバポレーションにより濃縮し乾燥して、ジオキサン（最初に熱、ついで、室温）で処理した。黄褐色固体を濾過により単離し、ついで、過剰の０．２ｇの出発物質クロライドと所望の生成物の混合物であることがわかった。この混合物を、Ｇｉｌｓｏｎシステムにより精製して、淡黄色粉末を得た（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３１．２３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０４（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、４．３０−４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝４．９３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３−３．６９（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．２７（ｍ、２Ｈ）、１．２７−１．１４（ｍ、３Ｈ）
【０４９４】
実施例６８
Ａ．４−イソ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３０２】
2011522865.tif 000305
塩化チオニル（０．３８ｍＬ、５．２３ｍｍｏｌ）を、１−ＢＯＣ−ピペリジン−４−カルボン酸（１．００ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．８８ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液に室温で加えた。２５分後、イソブチルアミン、Ｅｔ３Ｎ（２．１ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液を加えた。さらに２時間後、溶液を２ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を２ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、ついで、２ＭのＮａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）を得た。エーテル層を分離し、ついで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ついで、ろ過し、濃縮して、４−イソブチルカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ５．４８（ｂｒ。ｓ．、１Ｈ）、４．０６−４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．０５−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．６７−２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．８５（ｍ、３Ｈ）、１．５５−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）
【０４９５】
Ｂ．１−（６−クロロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸イソブチル−アミド
【化３０３】
2011522865.tif 000306
４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン（１．１９ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．９７ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）、および粗ピペリジン−４−カルボン酸イソブチルアミドのトリフルオロ酢酸塩［４−イソブチルカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６３ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）中で１．５時間撹拌し、ついで、ロータリーエバポレーションにより溶媒を除去して得た］のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液を、７５ｍＬのシールしたチューブ中で１２０℃で６８時間撹拌した。室温での混合物のろ過では幾何異性体は分割しなかった。濾液をロータリーエバポレーションにより濃縮して乾燥し、酢酸エチルに溶解し、ついで、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮して乾燥した。ついで、この残渣を最初の濾液からの固体と合し、シリカゲルカラム（８０：２０酢酸エチル／ヘプタン、ついで、１００％酢酸エチル、ついで、９５：５酢酸エチル／メタノール）で溶出した。より極性の高い極性幾何異性体（ＴＬＣ溶媒：９０：１０酢酸エチル／メタノール）をロータリーエバポレーションにより濃縮して乾燥し、ついで、少量のメタノールで処理した。桃色固体を濾過により単離した（０．６４７ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、３１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５１．２０（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．００（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝１３．３９Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝６．５７、６．０６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８−２．３６（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．５２（ｍ、３Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、６Ｈ）
【０４９６】
Ｃ．１−［６−（２−シクロヘキシルアミノ−ピリジン−４−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸イソブチル−アミド
【化３０４】
2011522865.tif 000307
１−（６−クロロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸イソブチル−アミド（０．２１７ｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）、シクロヘキシル−（４−トリメチルスタンナニル−ピリジン−２−イル）−アミン（０．２５２ｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）、およびセシウムフルオライド（０．２１６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２２ｍＬ）中アルゴン脱気した混合物に、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２６ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、暗色固体を濾過により除去した。濾液をロータリーエバポレーションにより濃縮して乾燥し、ついで、主にジエチルエーテルおよび少量のメタノールの混合物で処理した。暗黄色固体を濾過により単離した（０．１３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、４３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９１．３１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｔ、Ｊ＝５．９４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１２．８８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．１０−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｄｄ、Ｊ＝６．５７、６．０６Ｈｚ、２Ｈ）、２．００−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．５５（ｍ、９Ｈ）、１．３９−１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．２６−１．１２（ｍ、３Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、６Ｈ）
【０４９７】
実施例７１：ＰＫＤ阻害に関するインビトロアッセイ
タンパク質キナーゼＤ１（ＰＫＤ１）活性を測定するためのアッセイは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒのＬＡＮＣＥＴＭ技術を用いた、時間分解蛍光共鳴移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイである。この場合、ビオチン化シンチド−２ペプチドが本反応における基質として使用される。シンチド−２基質のリン酸化が、リン酸化ペプチドを認識する特異抗体により検出される。第二のフルオロフォアであるＡＰＣは、ビオチン化シンチド−２ペプチドを結合するストレプトアビジンに共役される。検出のために、３４０ｎＭ光によってユーロピウムフルオロフォアを励起させることができ、これはその後６１５ｎＭで発光する。そのため、ユーロピウム標識二次抗体がリン酸化ペプチドと結合すると、ＡＰＣとの密接な接触を起こし、このフルオロフォアを励起する。ＡＰＣ発光は６６５ｎＭであり、６６５ｎＭ：６１５ｎＭの比率がＰＫＤ１活性の読取値である。
【０４９８】
本アッセイは、Ｓｆ９昆虫細胞から発現・精製された完全長の野生型酵素を用いて実施する。反応緩衝液は、３５ｍＭトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０２％Ｔｗｅｅｎ−２０、２０μＭ  ＡＴＰ、１ｍＭ  ＤＴＴおよび０．２μｇ／ｍＬ  ＰＫＤ１酵素から構成される。酵素反応は、２μＭ  シンチド−２ペプチド基質の添加により開始し、反応は室温で５０分実施される。反応は、５０ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１８ｍｇ／ｍＬウサギ多クローン性抗リンシンチド−２抗体、０．５ｎＭユーロピウム標識抗ウサギＩｇＧおよび１０ｎＭストレプトアビジン共役ＡＰＣから構成される停止／検出緩衝液により停止される。停止／検出緩衝液での１時間の培養後、反応についてはＬＡＮＣＥＴＭ  Ｅｕ／ＡＰＣ二重プロトコルを用いてＥｎｖｉｓｉｏｎ  ２１００  Ｒｅａｄｅｒ上で読み取りを行う。上述のとおり、基質リン酸化および酵素活性を測定するために、６６５ｎＭ：６１５ｎＭの比率が決定された。化合物は通常、使用された各濃度について、三連で、１１点の用量反応で試験される。ＩＣ５０値は、Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅ（ＩＤＢＳ）ソフトウェアプログラムを用いて計算される。
【０４９９】
キナーゼＤ２（ＰＫＤ２）活性を測定するためのアッセイは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒのＬＡＮＣＥＴＭ技術を用いた、時間分解蛍光共鳴移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイである。この場合、ビオチン化シンチド−２ペプチドが本反応における基質として使用される。シンチド−２基質のリン酸化が、リン酸化ペプチドを認識する特異抗体により検出される。第二のフルオロフォアであるＡＰＣは、ビオチン化シンチド−２ペプチドを結合するストレプトアビジンに共役される。検出のために、３４０ｎＭ光によってユーロピウムフルオロフォアを励起させることができ、これはその後６１５ｎＭで発光する。そのため、ユーロピウム標識二次抗体がリン酸化ペプチドと結合すると、ＡＰＣとの密接な接触を起こし、このフルオロフォアを励起する。ＡＰＣ発光は６６５ｎＭであり、６６５ｎＭ：６１５ｎＭの比率がＰＫＤ２活性の読取値である。
【０５００】
本アッセイは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入した完全長の野生型酵素で実施される。反応緩衝液は、３５ｍＭトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０２％Ｔｗｅｅｎ−２０、２０μＭ  ＡＴＰ、１ｍＭ  ＤＴＴおよび０．２μｇ／ｍＬ  ＰＫＤ２酵素から構成される。酵素反応は、２μＭ  シンチド−２ペプチド基質の添加により開始し、反応は室温で５０分実施される。反応は、５０ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１８ｍｇ／ｍＬウサギ多クローン性抗リンシンチド−２抗体、０．５ｎＭユーロピウム標識抗ウサギＩｇＧおよび１０ｎＭストレプトアビジン共役ＡＰＣから構成される停止／検出緩衝液により停止される。停止／検出緩衝液での１時間培養後、反応についてはＬＡＮＣＥＴＭ  Ｅｕ／ＡＰＣ二重プロトコルを用いてＥｎｖｉｓｉｏｎ  ２１００  Ｒｅａｄｅｒ上で読み取りを行う。上述のとおり、基質リン酸化および酵素活性を測定するために、６６５ｎＭ：６１５ｎＭの比率が決定された。化合物は通常、使用された各濃度について、三連で、１１点の用量反応で試験される。ＩＣ５０値は、Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅ（ＩＤＢＳ）ソフトウェアプログラムを用いて計算される。
【０５０１】
化合物は、ＨＤＡＣ５のアゴニスト依存性核輸出を阻害する小分子を特定するために高スループットスクリーニング（ＨＴＳ）を実現する３８４ウェルプレートベースのアッセイである、ＨＤＡＣ５核輸出アッセイで評価される。本アッセイは、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ  Ｈｉｇｈ  Ｃｏｎｔｅｎｔ  Ｉｍａｇｉｎｇプラットフォーム（Ｇｉｕｌｉａｎｏ  ＆  Ｔａｙｌｏｒ  １９９８）およびアデノウイルスコード化緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）標識ＨＤＡＣ５を使用する。新生児ラット心室筋細胞（ＮＲＶＭ）は、ＧＦＰ−ＨＤＡＣ５コード化ウイルスにより感染させ、ゼラチン被覆された３８４ウェル皿上に配置される。細胞を化合物に晒し、プロスタグランジン（ＰＧＦ２α）により刺激するが、これは、ＨＤＡＣ５核輸出の強力な刺激剤である。２時間の刺激後、細胞は固定され、ＧＦＰ−ＨＤＡＣ５局所化はセロミクスシステムを用いて定量化され、これが細胞質と核分画における比較蛍光強度の読み取りを提供する。
【０５０２】
【表２】
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【０５０３】
【表３】
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【０５０４】
等価物
当業者は、通常を超える実験を行うことなく、本明細書に記載の具体的なプロシージャと等価のものを理解し、確かめることができる。かかる等価物は、本発明の範囲内に含まれ、特許請求の範囲に含まれる。特許、出願および他の刊行物の適当な成分、プロセスおよび方法は、本発明およびその態様に関して選択され得る。
【国際調査報告】
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