(57)【要約】  本出願は、Ｂｔｋを阻害する一般式Ｉ〜ＩＩＩで示される５−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン及び６−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン誘導体を開示する：ここで、変数Ｒ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、ｎ及びｍは、本明細書に定義されたとおりである。本明細書で開示された化合物は、Ｂｔｋの活性を調整し、過度のＢｔｋ活性に関連付けられる疾患の処置に有用である。これらの化合物は、さらに、リウマチ性関節炎のようなＢ細胞増殖の異常を伴う炎症性及び自己免疫性疾患の処置に有効である。また、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物及び少なくとも一種の担体、希釈剤及び賦形剤を含む組成物を開示する。
2011511027.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ：
【化４５】
2011511027.tif 000073
〔式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ又はハロ−低級アルキルの１つ以上で場合により置換されており；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２’、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ２’又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり、ここでＲ２’は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり、ここでＲ４は、低級アルキル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホンアミド、カルバメート、カルボキシ、エステル、アミド、アシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソ又はハロ−低級アルキルの１つ以上で場合により置換されており；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙ１は、Ｈ、低級アルキル又は低級ハロアルキルであり；
Ｙ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、オキシム又は低級アルキルであり、ここで低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、カルボキシ、アミノ及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｙ３は、Ｈ、ハロゲン又は低級アルキルであり、ここで低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
ｍは、０又は１であり；
Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ又はＹ４ｄであり、ここで、Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり、Ｙ４ｂは、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及び低級アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている、低級アルキルであり、Ｙ４ｃは、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及び低級アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている、低級シクロアルキルであり、そしてＹ４ｄは、１つ以上の低級アルキル、アルコキシ低級アルキル又はヒドロキシ低級アルキルで場合により置換されているアミノである〕
で示される化合物、或いは
その薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式Ｉで示される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＩで示される請求項１記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩＩで示される請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｙ１がメチルである、請求項２、３又は４記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＣＨである、請求項２、３又は４記載の化合物。
【請求項７】
ｎが１であり、そしてｍが０である、請求項２、３又は４記載の化合物。
【請求項８】
Ｙ３がＨである、請求項２、３又は４記載の化合物。
【請求項９】
Ｙ２が、メチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル又はハロゲンである、請求項２、３又は４記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙ４が、
【化４６】
2011511027.tif 000074
（ここでＹ５は、ハロゲン、低級アルキル又は低級ハロアルキルである）；
【化４７】
2011511027.tif 000075
（ここでＹ５及びＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル又は低級ハロアルキルである）、
【化４８】
2011511027.tif 000076
（ここでＹ５及びＹ６は、独立して、Ｈ又は低級アルキルである）又は
【化４９】
2011511027.tif 000077
（ここでＹ５及びＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル又は低級ハロアルキルである）
である、請求項２、３又は４記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒが−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、ここで、Ｒ１が、フェニル又はピリジルであり、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ３がＲ４であり、そしてＲ４が、１つ以上の低級アルキルで場合により置換されている、モルホリン又はピペラジンである、請求項２、３又は４記載の化合物。
【請求項１２】
炎症性及び／若しくは自己免疫性の状態、例えば関節炎を処置する、又はＢ細胞増殖を阻害する方法であって、その必要性のある患者に、請求項１〜１１のいずれか１項記載のＢｔｋインヒビター化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項１３】
少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合した請求項１〜１１のいずれか１項記載のＢｔｋインヒビター化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
炎症性及び／又は自己免疫性の状態の処置のための医薬の調製における、請求項１〜１１のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１５】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｂｔｋを阻害し、異常Ｂ細胞活性により引き起こされる自己免疫性及び炎症性疾患の処置に有用である、新規誘導体の使用に関する。本明細書に記載される新規５−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン及び６−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン誘導体は、関節炎の処置に有用である。
【０００２】
タンパク質キナーゼは、ヒト酵素の最大のファミリーの一つを構成し、リン酸塩基をタンパク質に付加することによって、多くの異なるシグナル伝達過程を調節する（Hunter, Cell 1987 50:823-829）。特にチロシンキナーゼは、チロシン残基のフェノール性部分のタンパク質をリン酸化する。チロシンキナーゼファミリーには、細胞増殖、移動及び分化を制御するメンバーが含まれる。異常なキナーゼ活性は、癌、自己免疫性及び炎症性疾患を含む多様なヒトの疾患に関与している。タンパク質キナーゼは細胞のシグナル伝達における主要なレギュレーターのうちの一つであるので、小型分子キナーゼインヒビターにより細胞機能を調節する標的を提供し、したがって、良好な薬剤設計標的となる。キナーゼ仲介疾患過程の処置に加えて、キナーゼ活性の選択的及び効果的なインヒビターも、細胞シグナル伝達過程の調査及び治療目的の他の細胞標的の同定にとって有用である。
【０００３】
Ｂ細胞が自己免疫性及び／又は炎症性疾患の病因において主要な役割を果たすという、十分な証拠がある。リッキサンのようなＢ細胞を涸渇させるタンパク質に基づいた治療法は、リウマチ様関節炎のような自己抗体誘導炎症性疾患に対して有効である（Rastetter et al. Annu Rev Med 2004 55:477）。したがって、Ｂ細胞活性化に役割を果たすタンパク質キナーゼのインヒビターは、自己抗体産生のようなＢ細胞仲介疾患病理における有用な治療法であるはずである。
【０００４】
Ｂ細胞レセプター（ＢＣＲ）を介するシグナル伝達は、増殖及び成熟抗体産生細胞への分化を含む一連のＢ細胞反応を制御する。ＢＣＲは、Ｂ細胞活性の主要な調節点であり、異常信号伝達は、調節が解除されたＢ細胞増殖を引き起こし、多数の自己免疫性及び／又は炎症性疾患をもたらす病原性自己抗体の形成を引き起こす可能性がある。ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）は、ＢＣＲの近位で直ぐ下流の膜である、非ＢＣＲ関連キナーゼである。Ｂｔｋの欠失は、ＢＣＲシグナル伝達を阻止することが示されており、したがって、Ｂｔｋの阻害は、Ｂ細胞仲介疾患過程を阻止する有用な治療手法でありうる。
【０００５】
Ｂｔｋは、チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーであり、初期Ｂ細胞発達、並びに成熟Ｂ細胞活性及び生存の重要なレギュレーターであることが示されている（Khan et al. Immunity 1995 3:283; Ellmeier et al. J. Exp. Med. 2000 192:1611）。ヒトにおけるＢｔｋの突然変異は、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）の状態をもたらす（Rosen et al. New Eng. J. Med. 1995 333:431 and Lindvall et al. Immunol. Rev. 2005 203:200に概説されている）。これらの患者は、免疫無防備状態であり、Ｂ細胞の成熟障害、免疫グロブリン及び末梢Ｂ細胞レベルの減少、Ｔ細胞非依存性免疫反応の縮少、また、ＢＣＲ刺激に続くカルシウム動員の減衰を示す。
【０００６】
自己免疫性及び炎症性疾患におけるＢｔｋの役割についての証拠は、Ｂｔｋ欠乏マウスモデルによっても提供されている。全身性エリテマドーテス（ＳＬＥ）の前臨床マウスモデルにおいて、Ｂｔｋ欠乏マウスは疾患進行からの著しい回復を示す。加えて、Ｂｔｋ欠乏マウスは、コラーゲン誘導関節炎に対して耐性がある（Jansson and Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94:459）。選択的Ｂｔｋインヒビターは、マウス関節炎モデルにおいて用量依存性効能を実証した（Pan et al, Chem. Med Chem. 2007 2:58-61）。
【０００７】
Ｂｔｋは、疾患過程に関与しうるＢ細胞以外の細胞によっても発現される。例えば、Ｂｔｋは、マスト細胞により発現され、Ｂｔｋ欠乏骨髄誘導マスト細胞は、損傷抗原誘導脱顆粒を示す（Iwaki et al. J. Biol. Chem. 2005 280:40261）。このことは、Ｂｔｋが、アレルギー及び喘息のような病的マスト細胞反応の処置に有用でありうることを示す。また、Ｂｔｋ活性が不在であるＸＬＡ患者の単球は、刺激後のＴＮＦアルファ産生の減少を示す（Horwood et al. J Exp Med 197:1603, 2003）。したがって、ＴＮＦアルファ仲介炎症は、小型分子Ｂｔｋインヒビターにより調節されうる。また、Ｂｔｋは、アポトーシスにおいて役割を果たすことが報告されており（Islam and Smith Immunol. Rev. 2000 178:49）、したがってＢｔｋインヒビターは、特定のＢ細胞リンパ腫及び白血病の処置に有用である（Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201:1837）。
【０００８】
本出願は、本明細書下記に記載されているように、式Ｉ〜ＩＩＩのＢｔｋインヒビター化合物、その使用方法を提供する。
【０００９】
本出願は、式Ｉ：
【００１０】
【化１】
2011511027.tif 000003
【００１１】
〔式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで場合により置換されており；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり、ここでＲ４は、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで場合により置換されており；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙ１は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｙ２は、それぞれ独立して、ハロゲン又は低級アルキルであり、ここで低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｙ３は、Ｈ、ハロゲン又は低級アルキルであり、ここで低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
ｍは、０又は１であり；
Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ又はＹ４ｄであり、ここで、Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり、Ｙ４ｂは、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ及び低級アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている、低級アルキルであり、Ｙ４ｃは、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ及び低級アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている、低級シクロアルキルであり、そしてＹ４ｄは、１つ以上の低級アルキルで場合により置換されているアミノである〕
で示される化合物、或いは
その薬学的に許容される塩を提供する。
【００１２】
本出願は、また、式Ｉ：
【００１３】
【化２】
2011511027.tif 000004
【００１４】
〔式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ又はハロ−低級アルキルの１つ以上で場合により置換されており；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２’、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ２’又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり、ここでＲ２’は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり、ここでＲ４は、低級アルキル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホンアミド、カルバメート、カルボキシ、エステル、アミド、アシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソ又はハロ−低級アルキルの１つ以上で場合により置換されており；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙ１は、Ｈ、低級アルキル又は低級ハロアルキルであり；
Ｙ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、オキシム又は低級アルキルであり、ここで低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、カルボキシ、アミノ及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｙ３は、Ｈ、ハロゲン又は低級アルキルであり、ここで低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
ｍは、０又は１であり；
Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ又はＹ４ｄであり、ここで、Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり、Ｙ４ｂは、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及び低級アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている、低級アルキルであり、Ｙ４ｃは、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及び低級アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている、低級シクロアルキルであり、そしてＹ４ｄは、低級アルキル、アルコキシ低級アルキル又はヒドロキシ低級アルキルの１つ以上で場合により置換されているアミノである〕
で示される化合物、或いは
その薬学的に許容される塩を提供する。
【００１５】
式Ｉの一つの変形において、Ｙ１はメチルである。
【００１６】
式Ｉの一つの変形において、ＸはＣＨである。
【００１７】
式Ｉの一つの変形において、ｎは１であり、そしてｍは０である。
【００１８】
式Ｉの一つの変形において、Ｙ３はＨである。
【００１９】
式Ｉの一つの変形において、Ｙ２はメチルである。式Ｉの一つの変形において、Ｙ２はヒドロキシメチルである。式Ｉの一つの変形において、Ｙ２はヒドロキシエチルである。式Ｉの一つの変形において、Ｙ２はハロゲンである。
【００２０】
式Ｉの一つの変形において、Ｙ４は、
【００２１】
【化３】
2011511027.tif 000005
【００２２】
であり、ここでＹ５は、ハロゲン、低級アルキル又は低級ハロアルキルである。式Ｉの一つの変形において、Ｙ４は、
【００２３】
【化４】
2011511027.tif 000006
【００２４】
であり、ここでＹ５及びＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル又は低級ハロアルキルである。式Ｉの一つの変形において、Ｙ４は、
【００２５】
【化５】
2011511027.tif 000007
【００２６】
であり、ここでＹ５及びＹ６は、独立して、Ｈ又は低級アルキルである。式Ｉの一つの変形において、Ｙ４は、
【００２７】
【化６】
2011511027.tif 000008
【００２８】
であり、ここでＹ５及びＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル又は低級ハロアルキルである。
【００２９】
式Ｉの一つの変形において、Ｒは−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、ここで、Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ３はＲ４であり、そしてＲ４は、１つ以上の低級アルキルで場合により置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【００３０】
一つの変形において、式Ｉは、式：
【００３１】
【化７】
2011511027.tif 000009
【００３２】
の６−ジメチルアミノ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−〔５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（Ｉ−２）、式：
【００３３】
【化８】
2011511027.tif 000010
【００３４】
の６−ジメチルアミノ−２−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−〔５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（Ｉ−３）又は式：
【００３５】
【化９】
2011511027.tif 000011
【００３６】
の６−ジメチルアミノ−２−（３−｛１−メチル−５−〔５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（Ｉ−１）である。
【００３７】
本出願は、式ＩＩ：
【００３８】
【化１０】
2011511027.tif 000012
【００３９】
〔式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで場合により置換されており；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり、ここでＲ４は、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで場合により置換されており；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙ１は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｙ２は、それぞれ独立して、ハロゲン又は低級アルキルであり、ここで低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｙ３は、Ｈ、ハロゲン又は低級アルキルであり、ここで低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
ｍは、０又は１であり；
Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ又はＹ４ｄであり、ここで、Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり、Ｙ４ｂは、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ及び低級アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている、低級アルキルであり、Ｙ４ｃは、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ及び低級アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている、低級シクロアルキルであり、そしてＹ４ｄは、１つ以上の低級アルキルで場合により置換されているアミノである〕
で示される化合物、或いは
その薬学的に許容される塩を提供する。
【００４０】
本出願は、また、式ＩＩ：
【００４１】
【化１１】
2011511027.tif 000013
【００４２】
〔式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ又はハロ−低級アルキルの１つ以上で場合により置換されており；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２’又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり、ここでＲ２’は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり、ここでＲ４は、低級アルキル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルの１つ以上で場合により置換されており；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙ１は、Ｈ、低級アルキル又は低級ハロアルキルであり；
Ｙ２は、それぞれ独立して、ハロゲン又は低級アルキルであり、ここで低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、カルボキシ、アミノ及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｙ３は、Ｈ、ハロゲン又は低級アルキルであり、ここで低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
ｍは、０又は１であり；
Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ又はＹ４ｄであり、ここで、Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり、Ｙ４ｂは、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及び低級アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている、低級アルキルであり、Ｙ４ｃは、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及び低級アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている、低級シクロアルキルであり、そしてＹ４ｄは、低級アルキル、アルコキシ低級アルキル又はヒドロキシ低級アルキルの１つ以上で場合により置換されているアミノである〕
で示される化合物、或いは
その薬学的に許容される塩を提供する。
【００４３】
式ＩＩの一つの変形において、Ｙ１はメチルである。
【００４４】
式ＩＩの一つの変形において、ＸはＣＨである。
【００４５】
上記の化合物の一つの変形において、ｎは１であり、そしてｍは０である。
【００４６】
式ＩＩの一つの変形において、Ｙ３はＨである。
【００４７】
式ＩＩの一つの変形において、Ｙ２はメチルである。式ＩＩの一つの変形において、Ｙ２はヒドロキシメチルである。式ＩＩの一つの変形において、Ｙ２はヒドロキシエチルである。式ＩＩの一つの変形において、Ｙ２はハロゲンである。
【００４８】
式ＩＩの一つの変形において、Ｙ４は、
【００４９】
【化１２】
2011511027.tif 000014
【００５０】
であり、ここでＹ５は、ハロゲン、低級アルキル又は低級ハロアルキルである。式ＩＩの一つの変形において、Ｙ４は、
【００５１】
【化１３】
2011511027.tif 000015
【００５２】
であり、ここでＹ５及びＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル又は低級ハロアルキルである。式ＩＩの一つの変形において、Ｙ４は、
【００５３】
【化１４】
2011511027.tif 000016
【００５４】
であり、ここでＹ５及びＹ６は、独立して、Ｈ又は低級アルキルである。式ＩＩの一つの変形において、Ｙ４は、
【００５５】
【化１５】
2011511027.tif 000017
【００５６】
であり、ここでＹ５及びＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル又は低級ハロアルキルである。
【００５７】
式ＩＩの一つの変形において、Ｒは−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ３はＲ４であり、そしてＲ４は、１つ以上の低級アルキルで場合により置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【００５８】
一つの変形において、式ＩＩは、式：
【００５９】
【化１６】
2011511027.tif 000018
【００６０】
の７−ジメチルアミノ−３−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−〔５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン（ＩＩ−２）、式：
【００６１】
【化１７】
2011511027.tif 000019
【００６２】
の  又は式：
【００６３】
【化１８】
2011511027.tif 000020
【００６４】
の７−tert−ブチル−３−（３−｛１−メチル−５−〔５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン（ＩＩ−１）である。
【００６５】
本出願は、式ＩＩＩ：
【００６６】
【化１９】
2011511027.tif 000021
【００６７】
〔式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで場合により置換されており；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり、ここでＲ４は、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで場合により置換されており；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙ１は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｙ２は、それぞれ独立して、ハロゲン又は低級アルキルであり、ここで低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｙ３は、Ｈ、ハロゲン又は低級アルキルであり、ここで低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
ｍは、０又は１であり；
Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ又はＹ４ｄであり、Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり、Ｙ４ｂは、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ及び低級アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている、低級アルキルであり、Ｙ４ｃは、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ及び低級アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている、低級シクロアルキルであり、そしてＹ４ｄは、１つ以上の低級アルキルで場合により置換されているアミノである〕
で示される化合物、或いは
その薬学的に許容される塩を提供する。
【００６８】
本出願は、また、式ＩＩＩ：
【００６９】
【化２０】
2011511027.tif 000022
【００７０】
〔式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ又はハロ−低級アルキルの１つ以上で場合により置換されており；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２’又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり、ここでＲ２’は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり、ここでＲ４は、低級アルキル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、アシル、シアノ又はハロ−低級アルキルで場合により置換されており；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙ１は、Ｈ、低級アルキル又は低級ハロアルキルであり；
Ｙ２は、それぞれ独立して、ハロゲン又は低級アルキルであり、ここで低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、カルボキシ、アミノ及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｙ３は、Ｈ、ハロゲン又は低級アルキルであり、ここで低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
ｍは、０又は１であり；
Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ又はＹ４ｄであり、Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり、Ｙ４ｂは、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及び低級アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている、低級アルキルであり、Ｙ４ｃは、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ、シアノ及び低級アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている、低級シクロアルキルであり、そしてＹ４ｄは、低級アルキル、アルコキシ低級アルキル又はヒドロキシ低級アルキルの１つ以上で場合により置換されているアミノである〕
で示される化合物、或いは
その薬学的に許容される塩を提供する。
【００７１】
式ＩＩＩの一つの変形において、Ｙ１はメチルである。
【００７２】
式ＩＩＩの一つの変形において、ＸはＣＨである。
【００７３】
式ＩＩＩの一つの変形において、ｎは１であり、そしてｍは０である。
【００７４】
式ＩＩＩの一つの変形において、Ｙ３はＨである。
【００７５】
式ＩＩＩの一つの変形において、Ｙ２はメチルである。式ＩＩＩの一つの変形において、Ｙ２はヒドロキシメチルである。式ＩＩＩの一つの変形において、Ｙ２はヒドロキシエチルである。式ＩＩＩの一つの変形において、Ｙ２はハロゲンである。
【００７６】
式ＩＩＩの一つの変形において、Ｙ４は、
【００７７】
【化２１】
2011511027.tif 000023
【００７８】
であり、ここでＹ５は、ハロゲン、低級アルキル又は低級ハロアルキルである。式ＩＩＩの一つの変形において、Ｙ４は、
【００７９】
【化２２】
2011511027.tif 000024
【００８０】
であり、ここでＹ５及びＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル又は低級ハロアルキルである。式ＩＩＩの一つの変形において、Ｙ４は、
【００８１】
【化２３】
2011511027.tif 000025
【００８２】
であり、ここでＹ５及びＹ６は、独立して、Ｈ又は低級アルキルである。式ＩＩＩの一つの変形において、Ｙ４は、
【００８３】
【化２４】
2011511027.tif 000026
【００８４】
であり、ここでＹ５及びＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル又は低級ハロアルキルである。
【００８５】
式ＩＩＩの一つの変形において、Ｒは−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ３はＲ４であり、そしてＲ４は、１つ以上の低級アルキルで場合により置換されている、モルホリン又はピペラジンである。
【００８６】
一つの変形において、式ＩＩＩの化合物は、式：
【００８７】
【化２５】
2011511027.tif 000027
【００８８】
の６−ジメチルアミノ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−〔５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（ＩＩＩ−３）、式：
【００８９】
【化２６】
2011511027.tif 000028
【００９０】
の６−ジメチルアミノ−２−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−〔５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（ＩＩＩ−２）又は式：
【００９１】
【化２７】
2011511027.tif 000029
【００９２】
の６−ジメチルアミノ−２−（３−｛１−メチル−５−〔５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（ＩＩＩ−１）である。
【００９３】
本出願は、炎症性及び／又は自己免疫性の状態を処置する方法であって、その必要性のある患者に、上記式又はその変形のいずれかのＢｔｋインヒビター化合物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００９４】
本出願は、関節炎を処置する方法であって、その必要性のある患者に、上記式又はその変形のいずれかのＢｔｋインヒビター化合物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００９５】
本出願は、Ｂ細胞増殖を阻害する方法であって、その必要性のある患者に、上記式又はその変形のいずれかのＢｔｋインヒビター化合物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００９６】
本出願は、Ｂｔｋ活性を阻害する方法であって、上記式又はその変形のいずれかのＢｔｋインヒビター化合物を投与する方法を提供し、ここでＢｔｋインヒビター化合物は、Ｂｔｋ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて５０マイクロモル以下のＩＣ５０を示す。
【００９７】
上記方法の一つの変形において、Ｂｔｋインヒビター化合物は、Ｂｔｋ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて１００ナノモル以下のＩＣ５０を示す。
【００９８】
上記方法の一つの変形において、化合物は、Ｂｔｋ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて１０ナノモル以下のＩＣ５０を示す。
【００９９】
本出願は、炎症性の状態を処置する方法であって、その必要性のある患者に、上記式又はその変形のいずれかのＢｔｋインヒビター化合物と組み合わせた抗炎症性化合物の治療有効量を同時投与することを含む方法を提供する。
【０１００】
本出願は、関節炎を処置する方法であって、その必要性のある患者に、上記式又はその変形のいずれかのＢｔｋインヒビター化合物と組み合わせた抗炎症性化合物の治療有効量を同時投与することを含む方法を提供する。
【０１０１】
本出願は、リンパ腫又はＢＣＲ−ＡＢＬ１＋白血病細胞を処置する方法であって、その必要性のある患者に、上記式又はその変形のいずれかのＢｔｋインヒビター化合物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０１０２】
本出願は、上記式又はその変形のいずれかのＢｔｋインヒビター化合物を少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合して含む、医薬組成物を提供する。
【０１０３】
本出願は、変数Ｒ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、ｎ及びｍが本明細書上記に定義されたとおりである、一般式Ｉ〜ＩＩＩの化合物を提供する。
【０１０４】
本発明の一つの実施態様において、例示された式Ｉ−１〜Ｉ−１５５のＢｔｋインヒビター化合物を含む、一般式Ｉの化合物が提供される。本発明の一つの実施態様において、例示された式ＩＩ−１及びＩＩ−２のＢｔｋインヒビター化合物を含む、一般式ＩＩの化合物が提供される。本発明の一つの実施態様において、例示された式ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−３６のＢｔｋインヒビター化合物を含む、一般式ＩＩＩの化合物が提供される。
【０１０５】
本出願は、一般式Ｉ〜ＩＩＩ：
【０１０６】
【化２８】
2011511027.tif 000030
【０１０７】
で示される５−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン及び６−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン誘導体を開示する。
【０１０８】
語句「本明細書上記に定義されたように」は、本明細書に提示された各群の最も広い定義又は最も広い請求範囲を意味する。提示される他の全ての態様、変形及び実施態様において、各実施態様において存在することができ、明示的に定義されていない置換基は、発明の概要に提示された最も広い定義を保持する。
【０１０９】
一般式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）を阻害する。上流キナーゼによるＢｔｋの活性化は、ホスホリパーゼ−Ｃγの活性化をもたらし、次いで炎症促進性メディエーターの放出を刺激する。５−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン及び６−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン環系に１Ｈ−キノリン−４−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン及び２Ｈ−イソキノリン−１−オンの側鎖を組み込む、一般式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、他の側鎖を有する類似体と比較して予想外に増強された阻害活性を示す。式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、関節炎、並びに他の抗炎症性及び自己免疫性疾患の処置に有用である。したがって式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、関節炎の処置に有用である。式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、細胞におけるＢｔｋの阻害及びＢ細胞発達の調節に有用である。本発明は、更に、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合して式Ｉ〜ＩＩＩの化合物を含有する医薬組成物を含む。
【０１１０】
本明細書で使用されるとき、語句「１つ」の実体は、その実体の１つ以上を意味し、例えば１つの化合物は、１つ以上の化合物又は少なくとも１つの化合物を意味する。そのような場合、用語「１つ」、「１つ以上」及び「少なくとも１つ」は、本明細書において、交換可能に使用することができる。
【０１１１】
語句「本明細書上記に定義されたように」は、発明の概要に提示された各群の最も広い定義又は最も広い請求範囲を意味する。下記に提示される他の全ての実施態様において、各実施態様において存在することができ、明示的に定義されていない置換基は、発明の概要に提示された最も広い定義を保持する。
【０１１２】
本出願において使用されるとき、移行句又は請求項本文であっても、用語「含む」及び「含んでいる」は、制約のない意味を有すると解釈されるべきである。すなわち、この用語は、語句「少なくとも〜有する」又は「少なくとも〜含む」の同義語として解釈されるべきである。方法の文脈で使用される場合、用語「含んでいる」は、方法が少なくとも引用された工程を含むが、追加的な工程も含みうることを意味する。化合物又は組成物の文脈で使用される場合、用語「含んでいる」は、化合物又は組成物が少なくとも引用された特徴又は構成要素を含むが、追加的な特徴又は構成要素も含みうることを意味する。
【０１１３】
本明細書で使用されるとき、特に明示されていない限り、単語「又は」は「包括的」な意味の「及び／又は」で使用され、「排他的」な意味の「いずれか」で使用されない。
【０１１４】
用語「独立して」は、同じ化合物の範囲内で同じ又は異なる定義を有する変数の存在又は不在に関わりなく、変数が任意の場合において適用されることを示すために、本明細書において使用される。したがって、Ｒ″が２回表れ、「独立して炭素又は窒素」と定義される化合物において、両方のＲ″は炭素であることができるか、両方のＲ″は窒素であることができるか、又は一方のＲ″は炭素であり、他方は窒素であることができる。
【０１１５】
任意の変数が、本発明において用いられる又は請求される化合物を記述又は記載する式の任意の部分に１回を超えて発生する場合、それぞれ発生したときの定義は、他のすべての発生の定義から独立している。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような化合物が安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【０１１６】
結合の末端の符号「＊」又は結合から描かれた「−−−−−−」は、それぞれ、官能基又は他の化学部分の、それが一部である残りの分子への結合点を意味する。したがって、例えば：
【０１１７】
【化２９】
2011511027.tif 000031
【０１１８】
である。
【０１１９】
環系へと導かれる結合（明確な頂点への連結とは対照的に）は、結合が適切な環原子のいずれかに結合できることを示す。
【０１２０】
本明細書で使用されるとき、用語「場合による」又は「場合により」は、後に続く記載の事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、そしてその記載が、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「場合により置換されている」は、場合により置換されている部分が水素又は置換基を組み込むことができることを意味する。
【０１２１】
語句「任意の結合」は、結合が存在してもよいし又はしなくてもよく、そしてその記載は単結合、二重結合又は三重結合を含む。置換基が「結合」又は「不在」と指定される場合、置換基に結合する原子は、直接連結する。
【０１２２】
用語「約」は、およそ、あたり、だいたい又はぐらいを意味するために、本明細書において使用される。用語「約」が数値範囲と関連して使用される場合、記載された数値の上下の境界を拡張することにより範囲を変更する。一般に、用語「約」は、記述された値の上下の数値を２０％変動することによって変更するために、本明細書において使用される。
【０１２３】
式Ｉ〜ＩＩＩの特定の化合物は、互変異性を示すことができる。互変異性化合物は、２つ以上の相互交換種として存在することができる。プロトトロピー互変異性体は、２個の原子間に共有結合している水素原子の移動によってもたらされる。互変異性体は、一般に平衡で存在し、個々の互変異性体を単離しようと試みると、通常、化学的及び物理的特性が化合物の混合物と一致する混合物を生成する。平衡の位置は、分子内の化学的特徴により左右される。例えば、アセトアルデヒドのような多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト形が優位を占めるが、フェノールでは、エノール形が優位を占める。通常のプロトトロピー互変異性体には、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ− ←→ −Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ− ←→ −Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）及びアミジン（Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ− ←→ −Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）の互変異性体が含まれる。後者の２つは、ヘテロアリール環及び複素環において特に一般的であり、本発明は、化合物の全ての互変異性形態を包含する。
【０１２４】
本明細書に使用される技術及び科学用語は、特に定義のない限り、本発明が関連する当業者によって一般的に理解される意味を有する。当業者に既知の多様な方法論及び材料への参照が、本明細書において行われる。薬理学の一般原則を記載する標準的参考資料には、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)が含まれる。当業者に既知である任意の適切な材料及び／又は方法を、本発明の実施に利用することができる。しかし、好ましい材料及び方法が記載される。以下の記載及び実施例において参照される材料、試薬などは、特に示されない限り、商業供給者から入手可能である。
【０１２５】
本明細書に記載されている定義を、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」などのように付け加えて、化学的に関連する組み合わせを形成することができる。用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように別の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、他の特に指定された基から選択される１〜２つの置換基により置換されている、上記に定義されたアルキル基を意味することが意図される。したがって、例えば「フェニルアルキル」は、１〜２つのフェニル置換基を有するアルキル基を意味し、したがって、ベンジル、フェニルエチル及びビフェニルが含まれる。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２つのアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」には、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどが含まれる。したがって、本明細書で使用されるとき、用語「ヒドロキシアルキル」は、下記に定義されるヘテロアルキル基のサブセットを定義するために使用される。−（アル）アルキルという用語は、非置換アルキル又はアラルキル基のいずれかを意味する。（ヘテロ）アリール又は（ヘト）アリールという用語は、アリール又はヘテロアリール基のいずれかを意味する。
【０１２６】
本明細書で使用されるとき、用語「アシル」は、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を示し、ここでＲは、水素又は本明細書で定義されている低級アルキルである。本明細書で使用されるとき、用語「アルキルカルボニル」は、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を示し、ここでＲは本明細書で定義されているアルキルである。用語Ｃ１−６アシルは、基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを意味し、ここでＲは、水素又はＣ１−５アルキルである。本明細書で使用されるとき、用語「アリールカルボニル」は式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を意味し、ここでＲはアリール基であり、本明細書で使用されるとき、用語「ベンゾイル」は、「アリールカルボニル」を意味し、ここでＲはフェニルである。
【０１２７】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含有する、非分岐鎖又は分岐鎖の飽和一価炭化水素残基を示す。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖炭化水素残基を示す。本明細書で使用されるとき、「Ｃ１−１０アルキル」は、１〜１０個の炭素原子から構成されるアルキルを意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルが含まれる低級アルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２８】
用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように別の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、他の特に指定された基から選択される１〜２つの置換基により置換されている、上記に定義されたアルキル基を意味することが意図される。したがって、例えば「フェニルアルキル」は、基Ｒ’Ｒ″−を示し、ここで、Ｒ’はフェニル基であり、Ｒ″は本明細書に定義されているアルキレン基であり、フェニルアルキル部分の結合点は、アルキレン基にあることが理解される。アリールアルキル基の例には、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。用語「アリールアルキル」又は「アラルキル」は、Ｒ’がアリール基であることを除いて、同様に解釈される。用語「（ヘタ）アリールアルキル」又は「（ヘタ）アラルキル」は、Ｒ’が場合によりアリール又はヘテロアリール基であることを除いて、同様に解釈される。
【０１２９】
用語「ハロアルキル」又は「ハロ−低級アルキル」又は「低級ハロアルキル」は、１個以上の炭素原子が１個以上のハロゲン原子で置換されている、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖炭化水素残基を意味する。
【０１３０】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキレン」又は「アルキレニル」は、特に示されない限り、炭素原子１〜１０個の二価飽和直鎖炭化水素基（例えば、（ＣＨ２）ｎ）又は炭素原子２〜１０個の分岐鎖飽和二価炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−若しくは−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を示す。メチレンの場合を除いて、アルキレン基の空原子価は、同じ原子に結合しない。アルキレン基の例には、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３１】
本明細書で使用されるとき、用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を意味し、ここでアルキル基は上記に定義されており、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（これらの異性体を含む）である。本明細書で使用されるとき、「低級アルコキシ」は、前に定義された「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を示す。本明細書で使用されるとき、「Ｃ１−１０アルコキシ」は、−Ｏ−アルキルを意味し、ここでアルキルは、Ｃ１−１０である。
【０１３２】
本明細書で使用されるとき、用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書に定義されるアルキル基を示し、ここで異なる炭素原子における１〜３個の水素原子は、ヒドロキシル基に代えられている。
【０１３３】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキルスルホニル」及び「アリールスルホニル」は、式：−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒの基を意味し、ここでＲは、それぞれアルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールは本明細書に定義されている。本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアルキルスルホニル」は、式：−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒの基を示し、ここでＲは本明細書に定義されている「ヘテロアルキル」である。
【０１３４】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキルスルホニルアミノ」及び「アリールスルホニルアミノ」は、式：−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）２Ｒの基を意味し、ここでＲはそれぞれアルキル又はアリールであり、Ｒ’は、水素又はＣ１−３アルキルであり、アルキル及びアリールは本明細書に定義されている。
【０１３５】
本明細書で使用されるとき、用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含有する飽和炭素環を意味し、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルである。本明細書で使用されるとき、「Ｃ３−７シクロアルキル」は、炭素環の炭素３〜７個から構成されるシクロアルキルを意味する。
【０１３６】
本明細書で使用されるとき、カルボキシアルキルという用語は、１個の水素原子がカルボキシルに代えられているアルキル部分を意味し、ヘテロアルキル基の結合点は、炭素原子を介していることが理解される。用語「カルボキシ」又は「カルボキシル」は、−ＣＯ２Ｈ部分を意味する。
【０１３７】
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアリール」又は「芳香族複素環」は、環１つあたり、１個以上のＮ、Ｏ又はＳヘテロ原子を含む４〜８個の原子を含有し、残りの環原子が炭素原子である、少なくとも１つの芳香族環を有する、環原子５〜１２個の単環式又は二環式基を意味し、ヘテロアリール基の結合点は、芳香族環にあることが理解される。当業者には周知であるように、ヘテロアリール環は、全て炭素原子であるその対応物よりも少ない芳香族特性を有する。したがって本発明の目的において、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族特性しか有する必要がない。５〜６個の環原子及び１〜３個のヘテロ原子を有する単環式芳香族複素環を含むヘテロアリール部分の例には、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、低級ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノから選択される１つ以上、好ましくは１又は２つの置換基で場合により置換されていることができる、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾール及びオキサジアゾリンが挙げられるが、これらに限定されない。二環式部分の例には、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンゾイソチアゾールが挙げられるが、これらに限定されない。二環式部分は、場合によりいずれかの環において置換されていることができるが、結合点は、ヘテロ原子を含有する環にある。
【０１３８】
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」又は「複素環」は、特に示されない限り、環１つあたり、（Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）０−２から選択される）１個以上の環ヘテロ原子を含む原子３〜８個の、スピロ環系を含む、１つ以上の環、好ましくは１〜２つの環から構成される一価飽和環式基を示し、これは場合により、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、低級ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される１つ以上、好ましくは１又は２つの置換基で独立して置換されうる。複素環式基の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル及びイミダゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３９】
一般的に使用される略語には、アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、大気圧（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ〔３．３．１〕ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジ−tert−ブチルピロカーボネート又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ケミカルアブストラクツ登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、水素化ジ−イソ−ブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソ−プロパノール（ＩＰＡ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、平方インチあたりのポンド（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、tert−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフレート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）が含まれる。接頭辞ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第二級（sec-）、第三級（tert-）及びネオを含む従来の命名法は、アルキル部分と使用されるとき、慣用の意味を有する。（Rigaudy and Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.）。
【０１４０】
本発明により包含され、本発明の範囲内である代表的な化合物の例が、以下の表に提示されている。以下のこれらの実施例及び調製は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することができるために示されている。これは、本発明の範囲を制限するもとして考慮されるべきではなく、本発明の単なる例示及び代表例として考慮されるべきである。
【０１４１】
一般的に、本出願で使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名を生み出すBeilstein InstituteコンピュータシステムであるAUTONOMTM v.4.0に基づいている。表示された構造とその構造に与えられた名称に差異がある場合は、表示された構造により重みが与えられるべきである。加えて、構造又は構造の一部分の立体化学が、例えば太線又は破線で示されていない場合、構造又は構造の一部分は、その立体異性体の全てを包含するものとして解釈されるべきである。
【０１４２】
表Ｉは、ＸがＣＨ又はＮである一般式Ｉ〜ＩＩＩのピリジノン化合物の例を表す。これらの化合物は、実施例に記載されている手順に従って調製することができる。
【０１４３】
【表１】
2011511027.tif 000032
2011511027.tif 000033
2011511027.tif 000034
2011511027.tif 000035
2011511027.tif 000036
2011511027.tif 000037
2011511027.tif 000038
2011511027.tif 000039
2011511027.tif 000040
2011511027.tif 000041
2011511027.tif 000042
2011511027.tif 000043
2011511027.tif 000044
2011511027.tif 000045
2011511027.tif 000046
2011511027.tif 000047
2011511027.tif 000048
2011511027.tif 000049
2011511027.tif 000050
【０１４４】
本明細書に記載されているピリジノン及びピリダジノン誘導体は、キナーゼインヒビター、特にＢｔｋインヒビターである。これらのインヒビターは、哺乳動物において、Ｂｔｋ阻害及び／又はＢ細胞増殖の阻害に反応性のある疾患を含む、キナーゼ阻害に反応性のある１つ以上の疾患を処置するのに有用でありうる。いかなる特定の理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物とＢｔｋとの相互作用は、Ｂｔｋ活性の阻害をもたらし、したがってこれらの化合物の薬学的有用性をもたらすと考えられる。したがって、本発明は、Ｂｔｋ活性の阻害及び／又はＢ細胞増殖の阻害に応答性のある疾患を有する哺乳動物、例えばヒトを処置する方法であって、そのような疾患を有する哺乳動物に本明細書において提示された少なくとも１つの化学物質の有効量を投与することを含む方法を含む。有効な濃度は、例えば化合物の血中濃度をアッセイすることによって実験的に又は生物学的利用能を計算することによって論理的に確認することができる。Ｂｔｋに加えて、影響を受けうる他のキナーゼには、他のチロシンキナーゼ及びセリン／トレオニンキナーゼが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４５】
キナーゼは、増殖、分化及び死（アポトーシス）のような基本的な細胞の過程を制御するシグナル伝達経路において顕著な役割を果たす。異常キナーゼ活性は、多数の癌、自己免疫性及び／又は炎症性疾患、並びに急性の炎症性反応を含む広範囲の疾患に関与している。主要な細胞シグナル伝達経路におけるキナーゼの多面的な役割は、キナーゼ及びシグナル伝達経路を標的にする新規薬剤を同定する重要な機会を提供する。
【０１４６】
実施態様は、Ｂｔｋ活性及び／又はＢ細胞増殖の阻害に応答性のある、自己免疫性及び／若しくは炎症性疾患又は急性の炎症性反応を有する患者を処置する方法を含む。
【０１４７】
本発明の化合物及び組成物を使用して影響を受けうる自己免疫性及び／又は炎症性疾患には、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸管症候群、シューグレン病、移植臓器の組織移植片拒絶及び超急性拒絶反応、喘息、全身性エリテマドーテス（及び関連する糸球体腎炎）、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎（ＡＮＣＡ関連及び他の血管炎）、自己免疫性溶血性及び血小板減少状態、グッドパスチャー症候群（及び関連する糸球体腎炎と肺出血）、アテローマ性動脈硬化症、リウマチ様関節炎、慢性特発性血小板減少性紫斑症（ＩＴＰ）、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血性ショック及び重症筋無力症が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４８】
本明細書に含まれるものは、本明細書に提示される少なくとも１つの化学物質を抗炎症剤と組み合わせて投与する処置方法である。抗炎症剤には、ＮＳＡＩＤ、非特異的及びＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素インヒビター、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキセート、腫瘍壊死因子レセプター（ＴＮＦ）レセプターアンタゴニスト、免疫抑制剤及びメトトレキセートが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４９】
ＮＳＡＩＤの例には、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン及びナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの組み合わせ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサール、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム及びヒドロキシクロロキンが挙げられるが、これらに限定されない。ＮＳＡＩＤの例には、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ及び／又はエトリコキシブのようなＣＯＸ−２特異的インヒビターも挙げられる。
【０１５０】
幾つかの実施態様において、抗炎症性剤はサリチル酸塩である。サリチル酸塩には、アセチルサリチル酸又はアスピリン、サリチル酸ナトリウム及びコリン、並びにサリチル酸マグネシウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５１】
抗炎症性剤は、コルチコステロイドであることもできる。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム又はプレドニゾンであることができる。
【０１５２】
追加的な実施態様において、抗炎症性剤は、金チオリンゴ酸ナトリウム又はオーラノフィンのような金化合物である。
【０１５３】
本発明は、抗炎症性剤が、メトトレキセートのようなジヒドロ葉酸レダクターゼインヒビター又はレフルノミドのようなジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼインヒビターのような、代謝インヒビターである実施態様も含む。
【０１５４】
本発明の他の実施態様は、少なくとも１つの抗炎症性化合物が、抗Ｃ５モノクローナル抗体（例えば、エクリズマブ又はパキセリズマブ）、抗ＴＮＦアルファモノクローナル抗体であるエンタネルセプト又はインフリキシマブのようなＴＮＦアンタゴニストである組み合わせに関する。
【０１５５】
本発明のさらに他の実施態様は、少なくとも１つの活性剤が、メトトレキセート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン及びミコフェノール酸モフェチルから選択される免疫抑制化合物のような免疫抑制化合物である組み合わせに関する。
【０１５６】
Ｂｔｋを発現するＢ細胞及びＢ細胞前駆体は、Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫（ホジキン及び非ホジキンリンパ腫を含む）、毛様細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、慢性及び急性骨髄性白血病、並びに慢性及び急性リンパ性白血病が含まれるが、これらに限定されないＢ細胞悪性腫瘍の病因に関与している。
【０１５７】
Ｂｔｋは、Ｂ系列リンパ球様細胞において信号伝達複合体（ＤＩＳＣ）を誘導するＦａｓ／ＡＰＯ−１（ＣＤ−９５）死のインヒビターであることが示されている。白血病／リンパ腫細胞の運命は、ＤＩＳＣにより活性化されたカスパーゼの対抗アポトーシス促進効果と、Ｂｔｋ及び／又はその基質が関与する上流抗アポトーシス調節機構との平衡の上に存在しうる（Vassilev et al, J. Biol. Chem. 1998, 274, 1646-1656）。
【０１５８】
Ｂｔｋインヒビターは、化学増感剤として有用であり、したがって、他の化学療法薬、特にアポトーシスを誘導する薬剤との組み合わせにおいて有用であることも発見された。化学増感Ｂｔｋインヒビターとの組み合わせに使用できる他の化学療法薬の例には、トポイソメラーゼＩインヒビター（カンプトテシン又はトポテカン）、トポイソメラーゼＩＩインヒビター（例えば、ダウノマイシン及びエトポシド）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メルファラン及びＢＣＮＵ）、チューブリン指向剤（例えば、タキソール及びビンブラスチン）、並びに生物学的作用物質（例えば、抗ＣＤ２０抗体のような抗体、ＩＤＥＣ８、免疫毒素及びサイトカイン）が挙げられる。
【０１５９】
Ｂｔｋ活性は、染色体９及び２２の部分の転位によってもたらされるｂｃｒ−ａｂｌ融合遺伝子を発現する幾つかの白血病にも関連している。この異常は、慢性骨髄性白血病において一般的に観察される。Ｂｔｋは、ｂｃｒ−ａｂｌ細胞のアポトーシスを回避する下流生存シグナルを開始するｂｃｒ−ａｂｌキナーゼにより、構成的にリン酸化される。（Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201(11): 1837-1852）。
【０１６０】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与投薬形態及び担体で配合することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態であることができる。本発明の化合物は、他の投与経路のうち、持続的（静脈内滴注）、局所的、非経口的、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（これは、浸透向上剤を含むこともある）、口腔内、鼻腔内、吸入及び坐剤投与を含む他の投与経路により投与される場合に有効である。好ましい投与方法は、一般に、罹患の程度及び活性成分に対する患者の反応に従って調整できる都合のよい１日用量処方計画を使用する経口である。
【０１６１】
本発明の化合物の１個又は複数個、並びにそれらの薬学的に使用できる塩を、１つ以上の従来の賦形剤、担体又は希釈剤と一緒に医薬組成物及び単位投薬の形態にすることができる。医薬組成物及び単位投薬形態は、従来の成分を従来の割合で、追加の活性化合物若しくは有効成分と共に又はなしで構成されることができ、単位投薬形態は、用いられることが意図される１日投薬範囲に相応する活性成分のあらゆる適切な有効量を含有することができる。医薬組成物は、錠剤若しくは充填カプセル剤、半固形剤、粉末剤、持続性放出製剤のような固体として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤若しくは経口使用の充填カプセル剤のような液体として；又は直腸内若しくは膣内投与用の坐剤の形態で；又は非経口使用の注射用滅菌液剤の形態で用いることができる。典型的な調合剤は、１個又は複数個の活性化合物を約５％〜約９５％（w/w）含有する。用語「調合剤」又は「投薬形態」は、活性化合物の固体及び液体製剤の両方を含むことが意図され、当業者は、活性成分が標的臓器又は組織、並びに所望の用量及び薬物動態パラメーターに応じて異なる調合剤に存在できることを理解するであろう。
【０１６２】
本明細書で使用されるとき、用語「賦形剤」は、一般に安全で、非毒性であり、生物学的にも、それ以外にも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用である化合物を意味し、ヒトに対する薬学的使用と同様に獣医学用に許容される賦形剤が含まれる。本発明の化合物は、単独で投与することができるが、一般に、意図される投与経路及び標準的な薬務に関連して選択された１つ以上の適切な医薬賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与される。
【０１６３】
「薬学的に許容される」は、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にも、それ以外にも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用であることを意味し、ヒトに対する薬学的使用と同様に獣医学用に許容されることが含まれる。
【０１６４】
活性成分の「薬学的に許容される塩」形態は、最初に、非塩形態では不在であった所望の薬物動態特性を活性成分に与えることもでき、さらには、体の中における治療活性に関して活性成分の薬力学に肯定的な影響を与えることができる。化合物の「薬学的に許容される塩」という語句は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩には次が含まれる：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸により形成される酸付加塩；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ〔２．２．２〕−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸により形成される酸付加塩；或いは（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンに代えられるか、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位結合するかのいずれかの場合に形成される塩。
【０１６５】
固体形態の調合剤には、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用しうる１つ以上の物質であることができる。粉末剤では、担体は、一般に微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。錠剤では、活性成分は、一般に必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに圧縮成形される。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオバターなどが含まれるが、これらに限定されない。固体形態の調合剤は、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有することができる。
【０１６６】
液体製剤も経口投与に適切であり、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体製剤が含まれる。これらには、使用の直前に液体形態の調合剤に変換されることが意図される固体形態の調合剤が含まれる。乳剤は、溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液で調製されうるか、又はレシチン、ソルビタンモノオレエート若しくはアカシアのような乳化剤を含有することができる。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁剤のような粘性材料と共に水に分散することによって、調製することができる。
【０１６７】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としてはボーラス注入又は持続注入による）のために配合することができ、アンプル剤、充填済注射器、防腐剤を添加した小型注入容器又は多用量容器に単位用量形態で存在することができる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤、例えばポリエチレングリコール水溶液中の液剤のような形態をとることができる。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられ、防腐剤、湿潤剤、乳化剤若しくは懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤のような配合剤を含有することができる。あるいは、活性成分は、滅菌固体の無菌分離により得られる又は適切なビヒクル、例えば滅菌した、発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であることができる。
【０１６８】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として又は経皮パッチ剤として表皮に局所投与するために配合することができる。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、水性又は油性基剤を用い、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えることによって配合することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて配合することができ、一般に１つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤も含有する。口腔内の局所投与に適切な製剤には、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカントである風味付けした基剤中に活性剤を含むロゼンジ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
【０１６９】
本発明の化合物を坐剤としての投与のために配合することができる。脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物のような低融点ロウが最初に溶融され、活性成分が例えば撹拌により均質に分散される。次に均質溶融混合物を、都合のよい大きさの成形型に注いで、冷却及び凝固させる。
【０１７０】
本発明の化合物を膣内投与用に配合することができる。活性成分に加えて、そのような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーが適していることは、当該技術において知られている。
【０１７１】
本発明の化合物を鼻腔内投与用に配合することができる。液剤又は懸濁剤は、従来の方法、例えば、滴瓶、ピペット又はスプレーを用いて直接鼻腔に適用される。製剤を単回投与又は多回投与形態で提供することができる。後者の滴瓶又はピペットの場合、液剤又は懸濁剤の適切で所定の容量を患者に投与することによって、それを達成することができる。スプレーの場合、これは、例えば計量噴霧スプレーポンプを用いて達成することができる。
【０１７２】
本発明の化合物を特に気道へのエアゾール投与用に配合することができ、鼻腔内投与が含まれる。化合物は、一般的に、例えば５ミクロン以下のオーダーの小さい粒径を有する。そのような粒径は、当該技術で既知の方法、例えば微粉砕により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、或いは他の適切なガスのような適切な噴射剤を用いた加圧パックにより提供される。エアゾールは、レシチンのような界面活性剤を都合よく含有することもできる。薬剤の用量を計量弁により制御することができる。あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態により、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例はヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤における化合物の粉末混合物により提供することができる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル若しくはカートリッジ、又はブリスターパックのような単位用量形態で存在することができ、これから粉末剤を吸入器により投与することができる。
【０１７３】
望ましい場合、製剤は、活性成分の持続又は制御放出投与に適合するように、腸溶剤皮を用いて調製することができる。例えば本発明の化合物を、経皮又は皮下薬剤送達装置に配合することができる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であり、患者の処置処方計画に対する服薬順守が重要である場合に有利である。経皮送達系における化合物は、多くの場合、皮膚付着固体支持体に結合されている。目的の化合物を、浸透向上剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続放出送達系は、手術又は注射により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶膜、例えばシリコーンゴム又は生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸で化合物を包み込む。
【０１７４】
医薬担体、希釈剤及び賦形剤を伴う適切な製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1995, edited by Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練した製剤科学者は、本明細書の組成物を不安定にするか又はその治療活性を損なうことなく、特定の投与経路のための多数の製剤を提供するために、本明細書の教示の範囲内で製剤を変更することができる。
【０１７５】
水又は他のビヒクル中で本発明の化合物をより可溶性にするそれらの変更は、例えば、僅かな変更（塩形成、エステル化など）により容易に達成することができ、これは当業者にとって十分に通常の技術の範囲内である。また、患者における最大限の有益な効果のために本発明の化合物の薬物動態を管理する目的で、特定の化合物の投与経路及び投薬レジメンを変更することは、当業者にとって十分に通常の技術の範囲内である。
【０１７６】
本明細書で使用されるとき、用語「治療有効量」は、個人の疾患の症状を低減するために必要な量を意味する。用量は、それぞれの特定の場合において個別の要件に適合される。投与量は、処置される疾患の重篤度、患者の年齢及び身体全体の健康状態、患者が処置を受けている他の薬剤、投与経路及び形態、並びに関わる医師の選択及び経験のような多数の要因に応じて広範囲に変わることができる。経口投与では、１日当たり約０．０１〜約１０００mg/kg体重の１日投与量が、単剤療法及び／又は併用療法で適切であるべきである。好ましい１日投与量は、１日当たり、約０．１〜約５００mg/kg体重、より好ましくは０．１〜約１００mg/kg体重、最も好ましくは１．０〜約１０mg/kg体重である。したがって、７０kgの人に対する投与では、投与量範囲は、１日当たり約７mg〜０．７ｇであろう。１日投与量は、単回投与又は分割投与、典型的には１日当たり１〜５回投与で投与することができる。一般に、処置は化合物の最適用量未満であるより少ない投与量で始められる。その後、投与量は、個別の患者に最適な効果が達成されるまで少量ずつ増加される。本明細書に記載されている疾患を処置する当業者は、必要以上に試験を行うことなく、かつ個人的な知識、経験及び本出願の開示に依存することなしに、所与の疾患及び患者のための本発明の化合物の治療有効量を確認することができる。
【０１７７】
医薬調合剤は、好ましくは単位投薬形態である。そのような形態では、調合剤は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に細分化されている。単位投薬形態は、パッケージ調合剤であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末剤のように、調合剤の別個の分量を含有する。また、単位投薬形態は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤若しくはロゼンジ剤であることができるか、又はこれらのうちのいずれかの適切な数のパッケージ形態であることができる。
【０１７８】
実施例
実施例１：２−（３−ブロモ−フェニル）−３−（３−ｔ−ブチル−フェニルアミノ）−アクリル酸エチルエステル
（３−ブロモ−フェニル）−酢酸ベンジルエステル（１ｇ、４．１２mmol）をギ酸エチル（８ml、９９mmol）に溶解した。水素化ナトリウム（６０％、６６０mg、１６．５mmol）を加えた。一晩撹拌した後、２Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。これを酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。この物質（０．６５ｇ）及び３−ｔ−ブチル−アニリン（０．３７ml、２．４８mmol）をエタノール１mlに１８時間撹拌した。これを減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離５〜２０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−ブロモ−フェニル）−３−（３−ｔ−ブチル−フェニルアミノ）−アクリル酸エチルエステル（０．５mg）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
実施例２：３−（３−ブロモ−フェニル）−７−tert−ブチル−１Ｈ−キノリン−４−オン
２−（３−ブロモ−フェニル）−３−（３−tert−ブチル−フェニルアミノ）−アクリル酸エチルエステル（１５１mg、０．３８８mmol）に、ポリリン酸１０ｇを加えた。得られた混合物を１４０℃で９０分間加熱した。水８０mlを加えた。混合物を４０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、３日間空気乾燥して、３−（３−ブロモ−フェニル）−７−tert−ブチル−１Ｈ−キノリン−４−オン（１２３mg、０．３４５mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
実施例３：７−tert−ブチル−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−キノリン−４−オン
３−（３−ブロモ−フェニル）−７−tert−ブチル−１Ｈ−キノリン−４−オン（１１９mg、０．３３４mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０２mg、０．４０１mmol）及び酢酸カリウム（９８mg、１．０mmol）を密閉した容器にＤＭＳＯ ２mlと一緒に堆積した。アルゴンを混合物を通して１分間通気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体及びＤＣＭ（８．０mg、０．００９８mmol）を加えた。アルゴンを、混合物を通して１分間通気して、蓋をきつく閉じた。得られた混合物を８０℃で１８時間加熱し、その後、酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離 ２５〜５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、７−tert−ブチル−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−キノリン−４−オン（７７mg、０．１９mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
実施例４：７−tert−ブチル−３−（３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン（ＩＩ−１）
１，２−ジメトキシエタン２ml及び水１ml中の５−ブロモ−１−メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１９mg、０．０５０mmol）、７−tert−ブチル−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−キノリン−４−オン（２０mg、０．０５mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．０mg、０．００５２mmol）、及び炭酸ナトリウム（１６mg、０．１５mmol）の溶液を、１７０℃で１２．５分間マイクロ波に供した。得られた混合物を酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、分取ＴＬＣ（５％ メタノール／ＤＣＭ）により精製して、７−tert−ブチル−３−（３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン（５．７mg、０．００８５mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
実施例５：２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−３−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−アクリル酸エチルエステル
（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−酢酸ベンジルエステル（４２１mg、１．３２mmol）をギ酸エチル（２．５ml、３１mmol）に溶解した。水素化ナトリウム（９５％、６７mg、２．６mmol）を加えた。３０分間撹拌した後、これを１Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。これを酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。この物質の一部及びＮ，Ｎ−ジメチル−ベンゼン−１，３−ジアミン（９６mg、０．７０mmol）をエタノール１ml中にて１８時間撹拌した。これを減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離 ５〜２０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−３−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−アクリル酸エチルエステル（１６４mg、０．４０７mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
実施例６：３−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−７−ジメチルアミノ−１Ｈ−キノリン−４−オン
２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−３−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−アクリル酸エチルエステル（１００mg、０．２４８mmol）にポリリン酸４ｇを加えた。これを１４０℃で１０分間撹拌した。水５０mlを加え、混合物を撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。濾液を１０％ メタノール／ＤＣＭ溶液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を沈殿物と合わせ、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離 ２〜５％ メタノール／ＤＣＭ）により精製して、３−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−７−ジメチルアミノ−１Ｈ−キノリン−４−オン（２２mg、０．０６２mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
実施例７：１−メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
５−ブロモ−１−メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．００ｇ、２．５５mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．９４ｇ、７．６４mmol）、酢酸カリウム（７５０mg、７．６４mmol）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（１２１mg、０．２５４mmol）、及びビス（ジ−ベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（７３mg、０．１３mmol）を脱ガスした１，４−ジオキサン１５mlに溶解した。容器の上部空間を、５回、排気してアルゴンで埋め戻した。これを１１０℃で３時間加熱した。酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離 ２〜８％ メタノール／ＤＣＭ）により精製して、１−メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．７９８ｇ、１．８１mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
実施例８：７−ジメチルアミノ−３−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン（ＩＩ−２）
１−メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２７mg、０．０６２mmol）、３−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−７−ジメチルアミノ−１Ｈ−キノリン−４−オン（２２mg、０．０６２mmol）、リン酸カリウム（２６mg、０．１２mmol）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（１．７mg、０．００３６mmol）、及びビス−（ジ−ベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１．０mg、０．００１８mmol）に、脱ガスした１：３ 水／ｎ−ブタノール４mlを加えた。容器の上部空間を、４回、排気してアルゴンで埋め戻した。これを１００℃で１時間加熱した。これを酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（５％ メタノール／ＤＣＭ）により精製して、７−ジメチルアミノ−３−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン（１４mg、０．０２４mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
実施例９：６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
５−フルオロ−インダン−１−オン（４．００ｇ、２６．６mmol）をＤＣＭ４０ml及びメタンスルホン酸４０mlに溶解した。これを０℃に冷却し、アジ化ナトリウム（３．４６ｇ、５３．２mmol）を加えた。２時間後、溶液を２０％ 水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり加えることにより塩基性にした。得られた混合物をＤＣＭと水に分配した。ＤＣＭ層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離 ５０〜１００％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２．７２ｇ、１６．５mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）１６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
実施例１０：６−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．５６ｇ、９．４５mmol）をエタノール中の３３％ ジメチルアミン２５mlと一緒に密閉した容器に堆積した。これを１５０℃で７時間加熱した。得られた溶液を酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶離）により精製して、６−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（７８７mg、４．１４mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）１９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
実施例１１：２−（３−ブロモ−フェニル）−６−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
６−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（７６２mg、４．０１mmol）、ヨウ化第一銅（１５３mg、０．８０２mmol）及び炭酸カリウム（５５４mg、４．０１mmol）を密閉型容器に堆積した。ＤＭＳＯ６ml及び１，３−ジブロモベンゼン（１．８９ｇ、８．０１mmol）を加えた。アルゴンを混合物に通して２分間通気し、蓋をきつく閉めた。１５０℃で２４時間加熱した。ヨウ化第一銅（１５３mg、０．８０２mmol）を加え、混合物を１５０℃で更に２４時間加熱した。これをジクロロメタンで希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液をＤＣＭと５％ 水酸化アンモニウム水溶液に分配した。ＤＣＭ層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離 ２５〜１００％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−ブロモ−フェニル）−６−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（９３９mg、２．７２mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
実施例１２：６−ジメチルアミノ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−（３−ブロモ−フェニル）−６−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１６３mg、０．４７２mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１４４mg、０．５６７mmol）、及び酢酸カリウム（１３８mg、１．４２mmol）を、密閉した容器にＤＭＳＯ２mlと一緒に堆積した。アルゴンを混合物に通して１分間通気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体をＤＣＭ（１２mg、０．０１５mmol）と一緒に加えた。続けて、アルゴンを混合物に通して更に１分間通気し、蓋をきつく閉めた。これを８０℃で１８時間加熱した。これを酢酸エチルと水で分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、６−ジメチルアミノ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１３７mg、０．３４９mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
実施例１３：６−ジメチルアミノ−２−（３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  （Ｉ−１）
１，２−ジメトキシエタン２ml及び水１ml中の５−ブロモ−１−メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（６７mg、０．１７mmol）、６−ジメチルアミノ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６７mg、０．１７mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０mg、０．０１７mmol）、及び炭酸ナトリウム（５４mg、０．５１mmol）を、マイクロ波で１７０°Ｃにて１２．５分間加熱した。得られた混合物を酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離 ２〜５％ メタノール／ＤＣＭ）により精製して、６−ジメチルアミノ−２−（３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４０mg、０．０６９mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
実施例１４：６−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１４９mg、０．９０３mmol）を１，４−ジオキサン３mlに溶解した。アルゴンをこの溶液に通して１分間通気し、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（２０５mg、０．９０３mmol）を加えた。これを１００℃で２４時間加熱した。得られた混合物を酢酸エチルと１Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、６−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５４mg、０．３３mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）１６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
実施例１５：６−ジメチルアミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
６−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５４mg、０．３３mmol）を、エタノール中の３３％ ジメチルアミン５mlと一緒に密閉管中で堆積した。これを１５０℃で３．５時間加熱した。これを減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離 ５０〜１００％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、６−ジメチルアミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３９mg、０．２１mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）１８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
実施例１６：２−（３−ブロモ−フェニル）−６−ジメチルアミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
６−ジメチルアミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３９mg、０．２１mmol）、ヨウ化第一銅（８．０mg、０．０４１mmol）、及び炭酸カリウム（２９mg、０．２１mmol）を密閉した容器に堆積した。ＤＭＳＯ３ml及び１，３−ジブロモベンゼン（９８mg、０．４２mmol）を加えた。アルゴンを、混合物に通して２分間通気し、蓋をきつく閉めた。これを１５０℃で５時間加熱した。得られた混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２５％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−ブロモ−フェニル）−６−ジメチルアミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４５mg、０．１３mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
実施例１７：６−ジメチルアミノ−２−（３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（ＩＩＩ−１）
１−メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５８mg、０．１３mmol）、２−（３−ブロモ−フェニル）−６−ジメチルアミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４５mg、０．１３mmol）、リン酸カリウム（５６mg、０．２６mmol）、２−（ジクロロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（３．７mg、０．００７８mmol）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２．２mg、０．００３８mmol）に、脱ガスした１：３ 水／ｎ−ブタノール４mlを加えた。容器の上部空間を、４回、排気してアルゴンで埋め戻した。これを１００℃で２時間加熱した。これを酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（５％  メタノール／ＤＣＭ）により精製して、６−ジメチルアミノ−２−（３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４５mg、０．０７８mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
実施例１８：１，３−ジブロモ−２−ブロモメチル−ベンゼン
２，６−ジブロモトルエン（２．５０ｇ、１０．０mmol）を四塩化炭素２０mlに溶解した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．８７ｇ、１０．５mmol）を加え、続いて過酸化ベンゾイル（７３mg、０．３０mmol）を加えた。得られた混合物を９０分間加熱還流した。石油エーテル５０mlを加えた。これを濾過し、減圧下で濃縮し、１，３−ジブロモ−２−ブロモメチル−ベンゼン（３．５２ｇ、１０．７mmol）を得た。1HNMR (300MHz, CDCl3) δ 4.83 (s, 3H), 7.02 (t, J = 8 Hz, 1H), and 7.55 (d, J = 8 Hz, 2H).
【０１９６】
実施例１９：酢酸２，６−ジブロモ−ベンジルエステル
１，３−ジブロモ−２−ブロモメチル−ベンゼン（３．３５ｇ、１０．２mmol）に、酢酸カリウム（４．００ｇ、４０．８mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５mlを加えた。これを７０℃で２０分間加熱した。得られた混合物を水と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離 ０〜５％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、酢酸２，６−ジブロモ−ベンジルエステル（１．９２ｇ、６．２３mmol）を得た。1HNMR (300MHz, CDCl3) δ 2.12 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 7.08 (t, J = 8 Hz, 1H), and 7.58 (d, J = 8 Hz, 2H).
【０１９７】
実施例２０：酢酸２−ブロモ−６−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジルエステル
６−ジメチルアミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５０mg、０．２７mmol）、酢酸２，６−ジブロモ−ベンジルエステル（１６４mg、５３２mmol）、ヨウ化第一銅（１０mg、０．０５３mmol）、及び炭酸カリウム（３７mg、０．２７mmol）を密閉した容器に堆積した。ＤＭＳＯ３mlを加えた。アルゴンを混合物に通して２分間通気し、蓋をきつく閉めた。これを１５０℃で５時間加熱した。得られた混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離 ３０〜４０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、酢酸２−ブロモ−６−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジル  エステル（４８mg、０．１２mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
実施例２１：酢酸２−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−ベンジルエステル
１−メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（４３mg、０．０９７mmol）、酢酸２−ブロモ−６−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジルエステル（４０mg、０．０９７mmol）、リン酸カリウム（４１mg、０．１９mmol）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（２．７mg、０．００５７mmol）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１．６mg、０．００２８mmol）に、脱ガスした１：３ 水／ｎ−ブタノール４mlを加えた。容器の上部空間を、４回、排気してアルゴンで埋め戻した。これを１００℃で１１０分間加熱した。これを酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離 ２〜５％ メタノール／ＤＣＭ）により精製して、酢酸２−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−ベンジルエステル（３３mg、０．０５１mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
実施例２２：６−ジメチルアミノ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（ＩＩＩ−３）
ＴＨＦ２ml、メタノール１ml、及び水１ml中の酢酸２−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−ベンジルエステル（２９mg、０．０４５mmol）に、１Ｍ 水酸化リチウム水溶液（０．１３ml、０．１３mmol）を加えた。１８時間撹拌した後、これを酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（５％ メタノール／ＤＣＭ）により精製して、６−ジメチルアミノ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２０mg、０．０３３mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
実施例２３：２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−６−ジメチルアミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
６−ジメチルアミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５０mg、０．２７mmol）、ヨウ化第一銅（１０mg、０．０５３mmol）、及び炭酸カリウム（３７mg、０．２７mmol）を密閉した容器に堆積した。ＤＭＳＯ３ml及び２，６−ジブロモトルエン（１３３mg、０．５３２mmol）を加えた。アルゴンを混合物に通して２分間通気し、蓋をきつく閉めた。これを１５０℃で５時間加熱した。得られた混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−６−ジメチルアミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４３mg、０．１２mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
実施例２４：６−ジメチルアミノ−２−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（ＩＩＩ−２）
１−メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（６９mg、０．１６mmol）、２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−６−ジメチルアミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３６mg、０．１０mmol）、リン酸カリウム（４３mg、０．２０mmol）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（２．９mg、０．００６１mmol）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１．７mg、０．００３０mmol）に、脱ガスした１：３ 水／ｎ−ブタノール４mlを加えた。容器の上部空間を、４回、排気してアルゴンで埋め戻した。これを１００℃で１１０分間加熱した。これを酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離 ２〜１０％ メタノール／ＤＣＭ）により精製して、６−ジメチルアミノ−２−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４６mg、０．０７８mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
実施例２５：２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−６−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
６−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１５０mg、０．７８９mmol）、ヨウ化第一銅（３０mg、０．１６mmol）及び炭酸カリウム（１０９mg、０．７８９mmol）を密閉した容器に堆積した。ＤＭＳＯ３ml及び２，６−ジブロモトルエン（３９５mg、１．５８mmol）を加えた。アルゴンを混合物に通して２分間通気し、蓋をきつく閉めた。これを１５０℃で２４時間加熱した。ヨウ化第一銅（３０mg、０．１６mmol）を加え、混合物を１５０℃で更に２４時間加熱した。これをジクロロメタンで希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液をＤＣＭと５％ 水酸化アンモニウム水溶液に分配した。ＤＣＭ層をブラインで洗浄した。合わせた水層をＤＣＭで洗浄した。合わせたＤＣＭ層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離 ２５〜５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−６−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１８１mg、０．５０４mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
実施例２６：６−ジメチルアミノ−２−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（Ｉ−３）
１−メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（７７mg、０．１８mmol）、２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−６−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６３mg、０．１８mmol）、リン酸カリウム（７４mg、０．３５mmol）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（５．０mg、０．０１０mmol）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３．０mg、０．００５２mmol）に、脱ガスした１：３ 水／ｎ−ブタノール４mlを加えた。容器の上部空間を、４回、排気してアルゴンで埋め戻した。これを１００℃で１１０分間加熱した。これを酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離 ２〜５％ メタノール／ＤＣＭ）により精製して、６−ジメチルアミノ−２−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３３mg、０．０５６mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
実施例２７：酢酸２−ブロモ−６−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジルエステル
６−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１５０mg、０．７８９mmol）、酢酸２，６−ジブロモ−ベンジルエステル（４８７mg、１．５８mmol）、ヨウ化第一銅（３０mg、０．１６mmol）及び炭酸カリウム（１０９mg、０．７８９mmol）を、密閉した容器に堆積した。ＤＭＳＯ３mlを加えた。アルゴンを混合物に通して２分間通気し、蓋をきつく閉めた。これを１５０℃で２４時間加熱した。ヨウ化第一銅（３０mg、０．１６mmol）を加え、混合物を１５０℃で更に２４時間加熱した。これをジクロロメタンで希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液をＤＣＭと５％ 水酸化アンモニウム水溶液に分配した。ＤＣＭ層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離 ２５〜５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、酢酸２−ブロモ−６−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジルエステル（９３mg、０．２２mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
実施例２８：６−ジメチルアミノ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（Ｉ−２）
１−メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（６０mg、０．１４mmol）、酢酸２−ブロモ−６−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジルエステル（４６mg、０．１１mmol）、リン酸カリウム（４７mg、０．２２mmol）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（３．１mg、０．００６５mmol）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１．９mg、００３３mmol）に、脱ガスした１：３ 水／ｎ−ブタノール４mlを加えた。容器の上部空間を、４回、排気してアルゴンで埋め戻した。これを１００℃で１１０分間加熱した。これを酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これをＴＨＦ２ml、メタノール１ml、及び水１mlに溶解した。１Ｍ 水酸化リチウム水溶液（０．３３ml、０．３３mmol）を加えた。１８時間撹拌した後、得られた混合物を酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離 ２〜５％ メタノール／ＤＣＭ）により精製して、６−ジメチルアミノ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３６mg、０．０５９mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
実施例２９：酢酸２−ブロモ−６−（６−メチルアミノ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジルエステル
１，４−ジオキサン５ml中の酢酸２−ブロモ−６−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジルエステル（２２４mg、０．４８２mmol）の溶液に、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（１０９mg、０．４８mmol）を加えた。４時間撹拌した後、これを酢酸エチルと１Ｍ ＮａＯＨ水溶液に分配した。有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離 ４０〜５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、酢酸２−ブロモ−６−（６−メチルアミノ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジルエステル（９３mg、０．２３mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４０４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
実施例３０：２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−６−メチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【０２０８】
【化３０】
2011511027.tif 000051
【０２０９】
１−メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（９６mg、０．２２mmol）、酢酸２−ブロモ−６−（６−メチルアミノ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジルエステル（８８mg、０．２２mmol）、リン酸カリウム（４６mg、０．２２mmol）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（６．２mg、０．０１３mmol）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３．７mg、００６４mmol）に、脱ガスした１：３ 水／ｎ−ブタノール４mlを加えた。容器の上部空間を、４回、排気してアルゴンで埋め戻した。これを１００℃で２時間加熱した。これを酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これをＴＨＦ ２ml、メタノール１ml及び水１mlに溶解した。１Ｍ 水酸化リチウム水溶液（０．６５ml、０．６５mmol）を加えた。１８時間撹拌した後、得られた混合物を酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（５％ メタノール／ＤＣＭ）により精製して、２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−６−メチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４３mg、０．０７２mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
実施例３１：酢酸２−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステル
酢酸２−ブロモ−６−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジルエステル（４２２mg、１．０１mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３０８mg、１．２１mmol）、及び酢酸カリウム（２９８mg、３．０３mmol）に、密閉管中でジメチルスルホキシド５mlを加えた。アルゴンをこの混合物に通して３分間通気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体をＤＣＭ（２５mg、０．０３０mmol）と一緒に加えた。アルゴンを混合物に通して更に１分間通気し続け、蓋をきつく閉めた。これを８０℃で１８時間加熱した。これを酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離 ３０〜５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、酢酸２−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステル（２５１mg、０．５４１mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４８７．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２１１】
実施例３２：６−ジメチルアミノ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【０２１２】
【化３１】
2011511027.tif 000052
【０２１３】
５−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（３５mg、０．１３mmol）、酢酸２−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステル（５８mg、０．１３mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４mg、０．０１２mmol）、及び炭酸ナトリウム（４０mg、０．３８mmol）を、１，２−ジメトキシエタン２ml及び水１mlに溶解した。１２０℃で３０分間マイクロ波に供した。これを酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これをＴＨＦ３ml、メタノール１．５ml、及び水１．５mlに溶解した。１Ｍ  水酸化リチウム水溶液（０．３８ml、０．３８mmol）を加えた。これを３時間撹拌した。これを酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（５％ メタノール／ＤＣＭ）により精製して、６−ジメチルアミノ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３９mg、０．０７８mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
実施例３３：１−メチル−４−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン
ジメチルスルホキシド１０ml中の５−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン（２．００ｇ、９．８５mmol）に、炭酸カリウム（２．７２ｇ、１９．７mmol）、１−メチルピペラジン（１．６４ml、１４．８mmol）、及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（３６mg、０．０９７mmol）を加え、１２０℃で１８時間加熱した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＤＣＭと水に分配した。水層を２Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、水で粉砕して、１−メチル−４−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン（１．８２ｇ、８．１９mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
実施例３４：５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミン
メタノール３０ml中の１−メチル−４−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン（１．７４８ｇ、７．８６５mmol）を、水素ガスの雰囲気下、１０％ パラジウム担持炭１７５mgで５時間撹拌した。これを濾過し、減圧下で濃縮して、５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミン（１．４８５ｇ、７．７２４mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）１９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
実施例３５：５−ブロモ−１−メチル−３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０２１７】
【化３２】
2011511027.tif 000053
【０２１８】
５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミン（１．０６ｇ、５．５３mmol）、３，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．２３ｇ、４．６１mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４００mg、０．６９１mmol）、及び炭酸セシウム（４．５０ｇ、１３．８mmol）に、１，４−ジオキサン４５ml及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４２２mg、０．４６１mmol）を加えた。これを、アルゴン下、１２０℃の油浴で６時間加熱した。これを酢酸エチルと希重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離２〜５％メタノール／ＤＣＭ）により精製して、５−ブロモ−１−メチル−３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（４８４mg、１．２８mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
実施例３６：５−ブロモ−１−メチル−３−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０２２０】
【化３３】
2011511027.tif 000054
【０２２１】
本化合物を５−ブロモ−１−メチル−３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オンと同様に合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）３６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
実施例３７：６−（エチル−メチル−アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２．００ｇ、１２．１mmol）をＮ−エチルメチルアミン（４．０ml、４７mmol）と一緒に密閉管中で堆積した。これを１５０℃で２４時間加熱した。これを減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶離）により精製して、６−（エチル−メチル−アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２．１０ｇ、１０．３mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
実施例３８：酢酸２−ブロモ−６−［６−（エチル−メチル−アミノ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ベンジルエステル
【０２２４】
【化３４】
2011511027.tif 000055
【０２２５】
６−（エチル−メチル−アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２．０７ｇ、１０．１mmol）、酢酸２，６−ジブロモ−ベンジルエステル（６．２５、２０．３mmol）、ヨウ化第一銅（３８６mg、２．０３mmol）及び炭酸カリウム（１．４０、１０．１mmol）を、密閉した容器に堆積した。ＤＭＳＯ３０mlを加えた。アルゴンを混合物に通して３分間通気して、蓋をきつく閉めた。これを１５０℃で２４時間加熱した。ヨウ化第一銅（３８６mg、２．０３mmol）を加え、混合物を１５０℃で更に２４時間加熱した。これを酢酸エチル３００ml及び水３００mlで希釈した。２０分間撹拌した後、これをセライトパッドに通して濾過した。層を分離した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離２５〜５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、酢酸２−ブロモ−６−［６−（エチル−メチル−アミノ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ベンジルエステル（１．２１ｇ、２．８１mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４３３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
実施例３９：５−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
３，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（４６９mg、１．７６mmol）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２０５mg、２．１１mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８０mg、０．０８７mmol）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフタレン（８２mg、０．１３mmol）、及び炭酸セシウム（８０１mg、２．４６mmol）を密閉したバイアルにトルエン１０mlと一緒に堆積した。これを１３０℃で１８時間加熱した。得られた混合物を水５０mlに注いだ。これを酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンで溶離した）により精製して、５−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２７１mg、０．９５７mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２８４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
実施例４０：酢酸２−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステル
酢酸２−ブロモ−６−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジルエステル（４２０mg、１．０１mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３０８mg、１．２１mmol）、及び酢酸カリウム（２９８mg、３．０３mmol）に、密閉管中でジメチルスルホキシド５mlを加えた。アルゴンをこの混合物に通して３分間通気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（２５mg、０．０３０mmol）をＤＣＭと一緒に加えた。アルゴンを混合物に通して更に１分間通気し続け、蓋をきつく閉めた。これを８０℃で１８時間加熱した。これを酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離 ２５〜５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、酢酸２−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステル（１８３mg、０．３９６mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
実施例４１：６−ジメチルアミノ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【０２２９】
【化３５】
2011511027.tif 000056
【０２３０】
５−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（４７mg、０．１７mmol）、酢酸２−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステル（７７mg、０．１７mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９mg、０．０１６mmol）、及び炭酸ナトリウム（５３mg、０．５０mmol）を、１，２−ジメトキシエタン２ml及び水１mlに溶解した。１２０℃で３０分間マイクロ波に供した。これを酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。これをＴＨＦ３ml、メタノール１．５ml、及び水１．５mlに溶解した。１Ｍ 水酸化リチウム水溶液（０．５ml、０．５mmol）を加えた。これを３時間撹拌した。これを酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（５％ メタノール／ＤＣＭで溶離）により精製して、６−ジメチルアミノ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３７mg、０．０７５mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
実施例４２：１−｛５−［３−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−３−エチル−ウレア
【０２３２】
【化３６】
2011511027.tif 000057
【０２３３】
１−エチル−３−［１−メチル−２−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−ウレア（５０mg、０．１６mmol）、酢酸２−ブロモ−６−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジルエステル（６５mg、０．１６mmol）、リン酸カリウム（６６mg、０．３１mmol）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（４．４mg、０．００９２mmol）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２．６mg、０．００４５mmol）に、脱ガスした１：３ 水／ｎ−ブタノール４mlを加えた。容器の上部空間を、４回、排気してアルゴンで埋め戻した。これを１００℃で２時間加熱した。これを酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。これをＴＨＦ２ml、メタノール１ml、及び水１mlに溶解した。１Ｍ 水酸化リチウム水溶液（０．４７ml、０．４７mmol）を加えた。３時間撹拌した後、得られた混合物を酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（５％ メタノール／ＤＣＭ）により精製して、１−｛５−［３−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−３−エチル−ウレア（３３mg、０．０６８mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
実施例４３：５−ブロモ−１−メチル−３−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０２３５】
【化３７】
2011511027.tif 000058
【０２３６】
５−ブロモ−１−メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２．３ｇ、５．９mmol）をＴＨＦ３０mlに溶解した。ボランＴＨＦ錯体（２．５ｇ、２９mmol）を加えた。１８時間撹拌した後、これを減圧下で濃縮した。エタノールを加えた。これを１時間還流した。これを減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−１−メチル−３−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５００mg、１．３２mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
実施例４４：（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ジメチルホルムアミド３０ml中の６−クロロ−ニコチン酸（３．００ｇ、１９．０mmol）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムへキサフルオロホスファート（１０．９ｇ、２０．９mmol）、１−メチルピペラジン（２．３０ｇ、２２．１mmol）及びトリエチルアミン（２．１８ｇ、２１．５mmol）を加えた。１８時間撹拌した後、これを酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３％ メタノール／ ＤＣＭで溶離）により精製して、（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（２．５０ｇ、９．３３mmol）を得た。
【０２３８】
実施例４５：５−ブロモ−１−メチル−３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０２３９】
【化３８】
2011511027.tif 000059
【０２４０】
ジメチルホルムアミド１０ml中の（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（２．００ｇ、７．４６mmol）の溶液に、３−アミノ−５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．８０ｇ、８．９５mmol）及び水素化ナトリウム（５３７mg、２２．４mmol）を加えた。１８時間撹拌した後、これを水でクエンチした。これを酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離 ０〜５％ メタノール／ＤＣＭ）により精製して、５−ブロモ−１−メチル−３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（９００mg、１．９４mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
実施例５６：６−クロロ−ピリダジン−３−イルアミン
３，６−ジクロロ−ピリダジン（７．５ｇ、５０．３５mmol）をエタノール性アンモニア（１００ml）に溶解し、圧力容器中で１３０℃にて一晩加熱した。次に、エタノールを減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６：４）を使用する、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）フラッシュクロマトグラフィーにより粗精製して、標記化合物（４ｇ、６１％）を固体として得た。
【０２４２】
実施例５７：４−ブロモ−６−クロロ−ピリダジン−３−イルアミン
メタノール（６０ml）中の６−クロロ−ピリダジン−３−イルアミン（４ｇ、３１mmol）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（５．２ｇ、６２mmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次にＢｒ２（４．９ｇ、３１mmol）を滴下した。次に、得られた反応混合物を更に室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応塊を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（８：２）を使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）クロマトグラフィーにより粗精製して、４−ブロモ−６−クロロ−ピリダジン−３−イルアミン（２．３ｇ、３６％）を固体として得た。
【０２４３】
実施例５８：４−ブロモ−６−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
濃Ｈ２ＳＯ４（１５ml）中のＮａＮＯ２（１ｇ、１３．２０mmol）の冷却した溶液（０〜５℃）に、酢酸５０ml中の４−ブロモ−６−クロロ−ピリダジン−３−イルアミン（２．３ｇ、１１mmol）を加えた。次に、反応混合物を２０℃で１時間撹拌し、水（７５ml）を加えて、５時間室温で撹拌し続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（８：２）を使用したシリカゲル（１００〜２００メッシュ）クロマトグラフィーにより精製して、４（２．２ｇ、９５％）を黄色を帯びた固体として得た。
【０２４４】
実施例５９：４−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
４−ブロモ−６−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５．０２ｇ、２３．９７mmol）をジメチルホルムアミド４０ml中に溶解した。炭酸セシウム（９．３７ｇ、２８．７６mmol）を加えた。５分後、ヨードメタン（５．１０３ｇ、３５．９５mmol）を２０分間かけて滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濃縮して、得られた残留物をＤＣＭ２０mlで処理した。不溶性物質を再び濾別し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５．２２３ｇ、２３．３７mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２２４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
実施例６０：６−クロロ−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ジオキサン４０ml中に１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８０６mg、８．３mmol）を溶解した。カリウムtert−ブトキシド（１．７９３ｇ、１５．９８mmol）を加えた。最後に４−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１．７ｇ、７．６１mmol）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をエルレンマイヤーフラスコ１５０mlに移し、１Ｍ 塩酸水溶液１５mlで酸性化し、次に、飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨが約８に到達するまで処理した。それぞれＤＣＭ１００mlで２回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、明橙色の固体１．５ｇを得た。この粗物質をＤＣＭとヘキサンの混合物で粉砕した。懸濁液を濾別し、得られたフィルターケーキを高真空下で乾燥させて、６−クロロ−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（９６７mg、４．０３mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２４０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
実施例６１：酢酸２−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−［１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−ベンジルエステル
６−クロロ−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（０．０９ｇ、０．３７６mmol）、酢酸２−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２イル）−ベンジルエステル（０．１９１ｇ、０．４１４mmol）及び炭酸セシウム（０．４２８ｇ、１．３１mmol）を、脱ガスしたジオキサン２ml／水０．２mlの溶液で処理した。５分間撹拌した後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（０．０３１ｇ、０．０３８mmol）を加え、マイクロ波で１３５℃にて３０分間加熱した。反応混合物をセルロースで濾過し、ジオキサン１０mlで洗浄して、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離 ０〜１０％ ＤＣＭ中のメタノールで２０分間）により精製して、粗酢酸２−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−［１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−ベンジルエステル（０．２００ｇ、０．３７１mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
実施例６２：６−シクロプロピル−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【０２４８】
【化３９】
2011511027.tif 000060
【０２４９】
酢酸２−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２イル）−６−［１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−ベンジルエステル（０．２００ｇ、０．３７１mmol）をＴＨＦ２ml、水１ml及びメタノール１mlに溶解した。１Ｍ  水酸化リチウム水溶液（１．１ml、１．１１mmol）を加え、数時間室温で撹拌した。それをＤＣＭ／塩化アンモニウム溶液で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離 ＤＣＭ中のメタノール０〜１０％ ２０分間）により精製して、６−シクロプロピル−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．０８７ｇ、０．１７５mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
実施例６３：酢酸２−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２イル）−６−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−ベンジルエステル
６−クロロ−２−メチル−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（０．０７０ｇ、０．２mmol）、酢酸２−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステル（０．１０２ｇ、０．２２１mmol）及び炭酸セシウム（０．２２８ｇ、０．７mmol）を、脱ガスしたジオキサン１ml／水０．１mlの溶液で処理した。５分間撹拌した後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（０．０１６ｇ、０．０２mmol）を加え、混合物をマイクロ波で１３５℃に３０分間加熱した。反応混合物をセルロースで濾過し、ジオキサン５mlで洗浄して、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離 ＤＣＭ中のメタノール０〜１０％ ２０分間）により精製して、粗酢酸２−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２イル）−６−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−ベンジルエステル（０．１２１ｇ、０．１８７mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６７１．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２５１】
実施例６４：６−シクロプロピル−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２イルアミノ］−６−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【０２５２】
【化４０】
2011511027.tif 000061
【０２５３】
酢酸２−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−ベンジルエステル（０．１２１ｇ、０．１８７mmol）を、ＴＨＦ２ml、水１ml及びメタノール１mlに溶解した。１Ｍ 水酸化リチウム水溶液（０．５６０ml、０．５６１mmol）を加え、数時間室温で撹拌した。それをＤＣＭ／塩化アンモニウム溶液で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離 ＤＣＭ中のメタノール０〜１０％ ２０分間）により精製して、６−シクロプロピル−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２イルアミノ］−６−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．０７０ｇ、０．１１５mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
実施例６５：４−イソプロペニル−２−メチル−安息香酸メチルエステル
４−ブロモ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（４ｇ、１７．４６mmol）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（３．２２８ｇ、１９．２１mmol）及び炭酸セシウム（１９．９１３ｇ、６１．１１mmol）を、ジオキサン１５ml／水５mlの脱ガスした溶液で処理した。５分間撹拌した後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（０．７１８ｇ、０．８７３mmol）を加え、マイクロ波で１２０℃に４０分間加熱した。反応混合物をセルロースで濾過し、ジオキサン２０mlで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離 ヘキサン中の酢酸エチル０〜５０％ ５０分の間）１２０ｇにより精製し、４−イソプロペニル−２−メチル−安息香酸メチルエステル（２．９４ｇ、１５．４５mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）１９１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
実施例６６：２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−安息香酸メチルエステル
ジアゾメタンの形成：Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチルウレア（９．１ｇ、６１．８mmol）を、撹拌しながら水酸化カリウム溶液（５０ml水中の２３．９ｇ）５０mlとジエチルエーテル５０mlの２相混合物に少量ずつ０℃で加えた。有機相の色は無色から黄色に変化した。２相混合物を４０分間０℃で激しく撹拌した。ジアゾメタンを含有する有機層を分離した。ジアゾメタン溶液をメチルスチレンに加えることによるシクロプロパン化：４−イソプロペニル−２−メチル−安息香酸メチルエステル（２．９４ｇ、１５．４５mmol）をジエチルエーテル１５mlに溶解し、０℃に冷却した。パラジウム（ＩＩ）アセタート（０．１７３ｇ、０．７７３mmol）を加えた。黄色の有機相（ジアゾメタンを含有）を滴下した。合計で有機相（ジアゾメタン約４当量）２０mlを反応が完了するまで加えた。メチルスチレン中間体にジアゾメタンを加えることにより、窒素を放出することが観察される。反応混合物をセルロースで濾過し；ジエチルエーテルで洗浄し；濃縮し；残留物（褐色の液体）をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離 ヘキサン中の酢酸エチル０〜１００％ １５分間）４０ｇにより精製して、粗生成物の明黄色の液体２．９ｇを得た。ＮＭＲは、８％ ２−メチル安息香酸メチルエステルを示す。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離 Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃ０〜２０％ ３０分間）１１０ｇにより精製して、２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−安息香酸メチルエステル（２．７５ｇ、１３．４６mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２６８．９（Ｍ＋Ｎａ＋＋ＡＣＮ）。
【０２５６】
実施例６７：２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−安息香酸
２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−安息香酸メチルエステル（２．７５ｇ、１３．４６mmol）を、メタノール及び５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（２０．４ml、１０２．３２mmol）で処理した。この溶液を８０℃に４時間加熱した。反応混合物を、メタノールを蒸発させるまで濃縮した。白色の固体を得た。固体を加熱しながら水５０mlに溶解し、次に、氷浴で冷却し；濃塩酸１０mlで酸性化した。白色の沈殿物を形成した；濾過し；水で洗浄し；高真空下で一晩乾燥させて、２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−安息香酸（２．１８ｇ、１１．４６mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）１８９．１（Ｍ−Ｈ）-。
【０２５７】
実施例６８：２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−ベンゾイルクロリド
２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−安息香酸（２．１３９ｇ、１１．２４３mmol）及び五塩化リン（２．５７５ｇ、１２．３７mmol）を、撹拌しながら５０mlフラスコに装填した。これら両方の固体を１００℃で溶解した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下、還流冷却器で１２０℃にて２時間撹拌した。その後、得られたオキシ塩化リンを１４０℃で反応混合物から留去した。反応混合物全体を室温に冷却し、反応混合物を、まだ溶液として残した。所望の生成物を、クーゲルロール蒸留装置（１５０℃／４ｍｂａｒ）により蒸留して、２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−ベンゾイルクロリド（１．９２ｇ、９．２mmol）を得た。
【０２５８】
実施例６９：Ｎ−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−ベンズアミド
３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニルアミン（２．９１ｇ、９．２mmol）、２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−ベンゾイルクロリド（１．９２ｇ、９．２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４１ml、１３．８mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１１２ｇ、０．９２mmol）を、無水ＴＨＦ２０mlに溶解した。反応混合物を一晩還流し；沈殿物を濾別し；濃縮し、酢酸エチルで抽出し；２Ｍ リン酸緩衝液ｐＨ５．５で洗浄し、次に、水及びブラインで洗浄し；硫酸ナトリウムで乾燥させ；濾過し；濃縮した。油状物４．６９ｇを得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離 ヘキサン中の酢酸エチル０〜２０％  ２５分間、次に、ヘキサン中の酢酸エチル２０〜１００％ ３０分間）８０ｇにより精製して、Ｎ−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−ベンズアミド（３．５１ｇ、７．１８５mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５１０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２５９】
実施例７０：２−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−３−ヒドロキシ−７−（１−メチル−シクロプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２．２８ｇ、１６．１７mmol）を、撹拌しながら、無水ＴＨＦ１３mlに溶解し；エチレングリコール／氷浴混合物により−１５℃に冷却した。ヘキサン（６．１６ml、１５．４mmol）中の２．５Ｍ ブチルリチウムを滴下し、温度を約−１５℃に保ち、更に、−１５℃で３０分間撹拌した。無水ＴＨＦ２０ml中のＮ−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−ベンズアミドの溶液を、反応混合物に１０分間かけて−１５℃で滴下した。反応混合物を２時間撹拌した。その後、ジメチルホルムアミド３．５５mlを一度に加えた。反応混合物を室温に戻した。それを室温で２時間撹拌し、次に、０℃に冷却し、１Ｍ 硫酸水素カリウム溶液２５mlでクエンチし；酢酸エチル／水で抽出し；有機相をブラインで洗浄し；硫酸ナトリウムで乾燥させ；濾過して、濃縮した。褐色の油状物２．７１ｇを得た。ＤＣＭ及びヘキサンで結晶化し、２−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−３−ヒドロキシ−７−（１−メチル−シクロプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．１３４ｇ、２．２mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５１６．０（Ｍ−Ｈ）-。
【０２６０】
実施例７１：２−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−７−（１−メチル−シクロプロピル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−３−ヒドロキシ−７−（１−メチル−シクロプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．１３４ｇ、２．２mmol）を、ＤＣＭ１３ml中に室温で溶解し；トリエチルアミン（１．３１ml、９．４４mmol）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（０．４７８ｇ、４．１７１mmol）を加えた。それを室温で１．５時間撹拌したが、それはＬＣＭＳに従って１０分間行われている。反応混合物をＤＣＭ／水で抽出し；有機相をブラインで洗浄し；硫酸ナトリウムで乾燥させ；濾過し；濃縮して、２−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−７−（１−メチル−シクロプロピル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．０９４ｇ、２．２mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５２０．０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２６１】
実施例７２：２−（２−tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−６−（１−メチル−シクロプロピル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−７−（１−メチル−シクロプロピル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．１０２ｇ、０．２０５mmol）及び１−メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．１ｇ、０．２２７mmol）を、加熱しながら、ジオキサン２．５mlに溶解し；水０．５mlを加え、続いて炭酸セシウム（０．２５９ｇ、０．７９５mmol）を加えた。その後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（０．０１９ｇ、０．０２３mmol）を加え、１３５℃に３０分間マイクロ波で加熱した。反応混合物をセルロースで濾過し；ジオキサンで洗浄し；濃縮し；残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離 ＤＣＭ ５分間、次に、ＤＣＭ中のメタノール０〜１０％ ２５分間、次に、ＤＣＭ ９：１ メタノール １０分間）２４ｇにより精製して、２−（２−tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−６−（１−メチル−シクロプロピル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．０９５ｇ、０．１３mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）７３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
実施例７３：２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−６−（１−メチル−シクロプロピル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【０２６３】
【化４１】
2011511027.tif 000062
【０２６４】
２−（２−tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−６−（１−メチル−シクロプロピル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．０９５ｇ、０．１３mmol）を、ジオキサン３mlに溶解した。３Ｍ 塩酸（０．２２ml、０．３９mmol）を室温で加えた。それを３０分間撹拌し、次に、酢酸エチル／重炭酸ナトリウム溶液で抽出し；有機相をブラインで洗浄し；硫酸ナトリウムで乾燥させ；濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離 ＤＣＭ中のメタノール０〜１０％ ３０分間）１２ｇにより精製して、２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−６−（１−メチル−シクロプロピル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．０４５ｇ、０．０７２８mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
実施例７４：６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
メタンスルホン酸（１００ml）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ml）中の５−ブロモインダノン（２５ｇ、４６mmol）の溶液に０℃で加えた。アジ化ナトリウム（１０．５ｇ、１６２mmol）を、この混合物にゆっくりと少量ずつ加えた。アジ化ナトリウムを完全に添加した後、混合物を更に３０分間撹拌し、ＮａＯＨ（２０重量％）の水性混合物を、混合物が僅かに塩基性になるまで加えた。混合物を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を減圧下で蒸発させた。混合物を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０％〜５０％、次に、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ０％〜７％）フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１１．５ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
実施例７５：６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
トルエン（２１０ml）及びＨ２Ｏ（１５ml）中の、丸底フラスコに入れた６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１６．９ｇ、７４．７mmol）、シクロプロピルボロン酸（９．４５ｇ、１．５当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．０４mg、０．０２５当量）、及びＫ３ＰＯ４六水和物（５０ｇ、２当量）に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１００mg、０．０５当量）を加えた。合わせた混合物を１００℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、トルエンで洗浄して濾過した。有機相を分配し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、油状物に濃縮した。ヘキサンを加えて、６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを褐色の固体（１３．６ｇ）として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）１８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
実施例７６：２−ブロモ−６−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンズアルデヒド
丸底フラスコを、６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１３．４ｇ、５mmol）、２，６−ジブロモ−ベンズアルデヒド（４７．５ｇ、７２．０mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（６６０mg、０．７２mmol）、キサントホス（８３２mg、１．４４mmol）、及び炭酸セシウム（４６．８ｇ、１４４mmol）で装填した。バイアルをアルゴンでフラッシュし、ジオキサン１４０mlを加え、反応混合物を１１０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、水３０ml及び酢酸エチル６０mlを加えて、Ｓｏｌｋａｆｌｏｋで濾過した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、溶媒を除去し、得られた褐色の塊を、塩化メチレン及びジエチルエーテルで粉砕し、２−ブロモ−６−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンズアルデヒド６．５ｇを得た。第２の収穫物質７．５ｇを、更にジエチルエーテルを加えることにより回収した。ＭＳ（ＥＳＩ）３７０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
実施例７７：２−（３−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
トルエン６０ml及びＴＨＦ１０ml中の２−ブロモ−６−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンズアルデヒド（５．０ｇ、１３．５mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（７４０mg、２０mmol）を−１０℃で少量ずつ加えた。３０分後、反応混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテルに分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過した。減圧下で濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（３−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン３．７ｇを無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
実施例７８：６−シクロプロピル−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−６−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【０２７０】
【化４２】
2011511027.tif 000063
【０２７１】
フラスコに入れた、２−（３−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３．７０ｇ、９．９mmol）、１−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（４．３８ｇ、９．９mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（２２９mg、０．２５mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−Ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（２３８mg、０．５０mmol）、及びＫ３ＰＯ４六水和物（７．５ｇ、２０mmol）に、４０mlのジオキサン：水 ４：１を加え、混合物を４時間加熱還流し、冷却し、Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）で濾過し、酢酸エチルですすぎ洗いした。分配し、有機相を水及びブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）により精製して、６−シクロプロピル−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン３．２ｇを無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
実施例８０：１−（４−tert−ブチル−フェニル）−３−クロロ−プロパン−１−オン
０℃で撹拌しながら、ＤＣＭ（３００ml）中のアルミニウムクロリド（２９．３３ｇ、２２０mmol）に、ＤＣＭ中のｔ−ブチルベンゼン（３１ml、２００mmol）及び塩化３−クロロプロピオニル（１９ml、２００mmol）の溶液を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を０℃〜室温で一晩撹拌した。次に、翌朝、ＴＬＣは、全てのｔ−ブチルベンゼンが消費されたことを示し、反応混合物を０℃に冷却した。撹拌しながら、発泡が終わるまで水（約１２０ml）を滴下した。最後に、層を分離し、有機層を水（３×１５０ml）で洗浄し、次にブライン（１×１５０ml）で洗浄した。ＤＣＭ層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、吸水乾固して、標記化合物を明褐色の粉末（４５．６ｇ）として得た。
【０２７３】
実施例８１：５−tert−ブチル−インダン−１−オン
１−（４−tert−ブチル−フェニル）−３−クロロ−プロパン−１−オン（４５．６ｇ、４４７mmol）を濃硫酸（２００ml）に取り、得られた混合物を撹拌しながら１００℃に２．５時間加熱した。ＴＬＣは、全ての出発物質が消費されたことを示した。室温に冷ました後、反応混合物をとても注意深く砕氷約１Ｋｇに注いだ。次に、多少のジエチルエーテルを加え、混合物を約室温に冷めるまで注意深く撹拌した。酢酸エチル（１２００ml）を加え、分配した後、層を分離した。酸性層を、次に、更に酢酸エチル（２×２００ml）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を飽和重炭酸ナトリウム（５×３００ml）で洗浄した。最後に、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、吸水乾固して、標記化合物を無色の油状物（１５．７６４ｇ）として得た。
【０２７４】
実施例８２：６−tert−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ＤＣＭ（１５０ml）中の５−tert−ブチル−インダン−１−オン（１５．７ｇ、８３．４mmol）にメタンスルホン酸（１００ml）を加え、得られた混合物を０℃に冷却した。次に、アジ化ナトリウム（１０．８３ｇ、２当量）を少量ずつ１５分間かけて注意深く加えた。得られた混合物を０℃で約２．５時間撹拌した。ＴＬＣによる分析は、全ての５−tert−ブチル−インダン−１−オンが消費されたことを示した。０℃で撹拌しながら、水酸化ナトリウム水溶液（２０％）をｐＨ＝１４まで注意深く加えた。次に、ＤＣＭ（１０００ml）及び水（５００ml）を加え、大きなエマルションを得た。層を分離し、更に水層をジクロロメタン（２×２００ml）で抽出した。最後に、合わせたＤＣＭ層をブライン（９×２００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトベッドを通して濾過した。濃縮及びポンプ乾燥の後、粗生成物１３．５ｇが褐色の固体としてあった。ヘキサン中の、１０％〜６０％酢酸エチルの勾配で溶離するＡｎａｌｏｇｉｘカラム４００ｇで精製して、適切な異性体を白色の粉末（７．２２ｇ）（（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０４）として得て、所望しない異性体（１．５５５ｇ）を白色の粉末として得た。
【０２７５】
実施例８３：酢酸２−ブロモ−６−（６−tert−ブチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジルエステル
６−tert−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４ｇ、１９．６７mmol）、酢酸２，６−ジブロモ−ベンジルエステル（１２．１ｇ、２当量）、第三リン酸カリウム（８．３５ｇ、２当量）及びヨウ化銅（７８７mg、０．２当量）を、ジオキサン（４０ml）に取った。最後に、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１．２４ml、０．４当量）を加え、得られた混合物を２４時間加熱還流し、その後、更にヨウ化銅（３９４mg、０．１当量）及びＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．６２ml、０．２当量）を加えた。更に６４時間撹拌し、次に、更にヨウ化銅（４００mg、０．１当量）を加えた。還流下、合計１６８時間撹拌し続けた。室温に冷却し、次に、酢酸エチル（３００ml）及び水（１００ml）を加え、分配し、層を分離した。更に水（２×１００ml）で洗浄し、次に、最後にブライン（１×１００ml）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物４．４５ｇを得た。Ａｎａｌｏｇｉｘカラム２４０ｇで精製して、標記化合物を白色の泡状物の固体（５１６mg）（（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３１）として得て、６−tert−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２．１８８ｇ）を回収した。
【０２７６】
実施例８４：酢酸２−（６−tert−ブチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−ベンジルエステル
１−メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２０８mg、１当量）、酢酸２−ブロモ−６−（６−tert−ブチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジルエステル（２０３mg、０．４７２mmol）、ＸＰＨＯＳ（１４mg、０．０６当量）、第三リン酸カリウム（２００mg、２当量）、ｎ−ブタノール（２．８ml）及び水（０．９３ml）を、丸底フラスコ５０mlに装填し、次に、窒素ガスを混合物に通して１０分間通気して、Ｐｄ（ｄｂａ）２（８mg、０．０３当量）を加えた。得られた混合物を１００℃に４０分間加熱し、ＴＬＣ分析によると、出発物質は残存していなかった。反応混合物を室温に冷まし、次に酢酸エチル（１５０ml）及び水（４０ml）を加えた。分配し、層を分離し、更に水（２×４０ml）で洗浄し、次にブライン（１×４０ml）で洗浄した。最後に、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、吸水乾固して、標記化合物を得て、これを次の工程で更に精製しないで使用した。（（Ｍ＋Ｈ）＋＝６６４）。
【０２７７】
実施例８５：６−tert−ブチル−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【０２７８】
【化４３】
2011511027.tif 000064
【０２７９】
酢酸２−（６−tert−ブチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−ベンジルエステル（０．４７２mmol）を、ＴＨＦ（７ml）及びメタノール（３ml）及び水（５ml）に取り、次に水酸化リチウム一水和物（４０mg、２当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。翌朝、反応はＴＬＣによると完了し、大部分のＴＨＦ及びメタノールを減圧下にて５５℃で除去した。次に酢酸エチル（７５ml）及び水（３０ml）を加え、層を分配し、次に分離した。次に、酢酸エチル層を水（２×３０ml）、ブライン（１×３０ml）で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物２８６mgを得た。ジクロロメタン中のメタノール６％中で、２つの２０×４０ｃｍ １０００μＭプレートで溶離する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（９９mg）を白色の粉末として得た。（（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２２）。
【０２８０】
実施例８６：［２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−酢酸tert−ブチルエステル（Ｉ）
ＴＨＦ１０ml中の６−ブロモ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．９ｇ、５．５mmol）、Ｑ−ｐｈｏｓ（０．０６３２ｇ、０．１１mmol）及びＰｄ（ｄｂａ）２（０．０７８１ｇ、０．１１mmol）を、アルゴン下、２−tert−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド１５ml（０．５５Ｍ）に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、Ｑ−ｐｈｏｓ、Ｐｄ（ｄｂａ）２、亜鉛エノラートの初期量の３分の１を加え、混合物を７０℃で１時間加熱し、反応を完了した。所望の生成物（２ｇ；収率９５．６％）を、溶離剤としてのヘキサン中の１０％〜４０％酢酸エチルを含むシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。
【０２８１】
実施例８７：２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−酢酸（ＩＩ）
tert−ブチルエステル（Ｉ）（１ｇ、５．７mmol）をメタノール４０mlに溶解し、この溶液を水６ml中のＬｉＯＨ一水和物（０．７２ｇ、１７．３mmol）に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮し、ＨＣｌ ２Ｎで酸性化して、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物（１．８ｇ；収率９７％）を次の工程で更に精製しないで使用した。
【０２８２】
実施例８８：２−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アセトアミド（ＩＩＩ）
クロロホルム２２ml中のカルボン酸（ＩＩ）（２．３ｇ、７mmol）を、ＥＥＤＱ（２．０７ｇ、８．４mmol）及び重炭酸アンモニウム（１．６６ｇ、２１mmol）に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した後、アミドを水（２０ml）の添加により沈殿させた。固体を濾過し、水で洗浄して、減圧下で乾燥させた。残留物をヘキサン中の５０％酢酸エチルで粉砕し、濾過し、減圧下で乾燥させて、アミド（ＩＩＩ）１．４ｇ（収率６３％）を得た。
【０２８３】
実施例８９：［２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アセトニトリル（ＩＶ）
アミド（ＩＩＩ）（１．３ｇ、４mmol）をＴＨＦ５ml及びＤＭＦ１０mlに懸濁した。この混合物に塩化シアヌル（０．３７０ｇ、２mmol）を加え、室温で０．５時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルとブラインに分配し；有機層を５％重炭酸ナトリウムで洗浄し、続いてブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させた。ヘキサン中の７５％酢酸エチルを溶離剤として使用するシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ニトリル（ＩＶ）１．２ｇ（収率９８％）を得た。
【０２８４】
実施例９０：１−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−シクロプロパンカルボニトリル（Ｖ）
ＤＭＦ１５ml中の水素化ナトリウム（０．２２８ｇ、６０％、５．７２mmol）の懸濁液に、ニトリル（ＩＶ）（１．２ｇ、３．９mmol）を加え、室温で１５分間撹拌した後、ＤＭＦ１．５ml中の１，２−ジブロモ−エタン（１．１ｇ、５．８mmol）を加えた。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌し、次に水素化ナトリウム（０．１１４ｇ、２．８６mmol）を加え、反応混合物を３０〜３５℃で１０分間加熱した。冷却した後、混合物を酢酸エチルとブラインに分配し、有機層を酢酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の３０％〜５０％酢酸エチルと一緒にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物（Ｖ）１ｇ（７７％収率）を得た。
【０２８５】
実施例９１：１−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−シクロプロパンカルボアルデヒド（ＶＩ）
−５０℃に冷却したＤＣＭ３ml及びトルエン９ml中のニトリル（Ｖ）（０．７２２ｇ、２．１７mmol）の溶液に、ＤＩＢＡＨ（４．８ml、４．７７mmol）を滴下した。−５０℃で１時間撹拌した後、反応をＨＣｌ １Ｎ ５mlでクエンチし、室温に温め、０．５時間撹拌した。次に混合物を酢酸エチルで抽出し；有機層をＨＣｌ ０．５Ｎ、５％炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の３０％〜６０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、アルデヒド（ＶＩ）０．０７５ｇ（１０．３％収率）を得た。
【０２８６】
実施例９２：６−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（ＶＩＩ）
ジクロロメチレン１．５ml中のＤＡＳＴ（０．０４２ｇ、０．２６mmol）の溶液に、ジクロロメチレン０．５ml中のアルデヒド（ＶＩ）（０．０７５ｇ、０．２２mmol）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。氷浴で冷却した後、水５mlを反応混合物に加え、続いて酢酸エチルに加えた。有機層を５％重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル分取ＴＬＣにより精製して、化合物（ＶＩＩ）を０．０６８ｇ、８７％収率で得た。
【０２８７】
実施例９３：６−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（ＶＩＩＩ）
化合物（ＶＩＩ）（０．０６８ｇ、０．１９mmol）をＴＦＡ１mlに溶解し、７０℃に１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、酢酸エチルを加え、溶液をブラインで洗浄し、続いて５％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄して、ブラインで再び洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメチレン中の５％メタノールと一緒に、シリカゲル分取ＴＬＣにより精製して、化合物（ＶＩＩＩ）０．０３０ｇ、６６％収率を得た。
【０２８８】
実施例９４：２−ブロモ−６−［６−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−ベンズアルデヒド（ＩＸ）
マイクロ波管中の化合物（ＶＩＩＩ）（０．０３０ｇ、０．１２mmol）、２，６−ジブロモ−ベンズアルデヒド（０．０６４ｇ、０．２５mmol）、炭酸セシウム（０．０５４ｇ、０．１６mmol）及びキサントホス（０．００２Ｇ、０．００４mmol）の混合物に、アルゴン下、Ｐｄ（ｄｂａ）２（０．００１４ｇ、０．００２４mmol）を加えた。管を密閉し、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。冷却した後、混合物を酢酸エチルとブラインに分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてのヘキサン中の４０％酢酸エチルと一緒に、シリカゲル分取ＴＬＣにより精製して、０．０２４ｇを得た。４８％収率。
【０２８９】
実施例９５：２−［６−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−６−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−ベンズアルデヒド（Ｘ）
１−メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．０２５ｇ、０．０５７mmol）及びベンズアルデヒドＩＸ（０．０２４ｇ、０．０５７mmol）を、ｎ−ブタノール０．５mlに溶解した。この溶液に、アルゴン下、Ｋ３ＰＯ４（０．０２４ｇ、０．１１４mmol）、水０．１５０ml、Ｘｐｈｏｓ（０．００２７ｇ、０．００５７mmol）及びＰｄ（ｄｂａ）２（０．００１６ｇ、０．００２８mmol）を加えた。混合物を１００℃で１時間加熱し、冷却した後、酢酸エチルとブラインに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を、シリカゲル分取ＴＬＣにより精製して、Ｘを０．０２５ｇ（６７％収率）得た。
【０２９０】
実施例９６：６−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（ＸＩ）
【０２９１】
【化４４】
2011511027.tif 000065
【０２９２】
２−［６−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−６−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−ベンズアルデヒド（０．０２５ｇ、０．０３８mmol）を、ＴＨＦ（２ml）に溶解した。この溶液にＮａＢＨ４（０．００６ｇ、０．０１５mmol）を加え、混合物を０．５時間室温で撹拌し、その後それを氷水（４ml）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣにより精製して、６−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（ＸＩ）、０．０２０ｇ（８０％収率）を得た。
【０２９３】
実施例９７：ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害アッセイ
このアッセイは、濾過による放射性３３Ｐリン酸化生成物の捕捉である。Ｂｔｋ、ビオチン化ＳＨ２ペプチド基質（Ｓｒｃ相同性）及びＡＴＰの相互作用は、ペプチド基質のリン酸化をもたらす。ビオチン化生成物は、結合ストレプトアビジンセファロースビーズである。全ての結合放射標識生成物を、シンチレーションカウンターにより検出する。
【０２９４】
アッセイしたプレートは、９６ウエルポリプロピレン（Greiner）及び９６ウエル１．２μm親水性ＰＶＤＦフィルタープレート（Millipore）である。ここで報告される濃度は、最終アッセイ濃度である：１０〜１００μMの、ＤＭＳＯ中の化合物（Burdick and Jackson）、５〜１０nMのＢｔｋ酵素（Ｈｉｓ標識、全長）、３０μMのペプチド基質（ビオチン−Ａｃａ−ＡＡＡＥＥＩＹＧＥＩ−ＮＨ２）、１００μMのＡＴＰ（Sigma）、８mMのイミダゾール（Sigma、ｐＨ７．２）、８mMのグリセロール−２−ホスフェート（Sigma）、２００μMのＥＧＴＡ（Roche Diagnostics）、１mMのＭｎＣｌ２（Sigma）、２０mMのＭｇＣｌ２（Sigma）、０．１mg/mlのＢＳＡ（Sigma）、２mMのＤＴＴ（Sigma）、１μＣｉ３３ＰのＡＴＰ（Amersham）、２０％ストレプトアビジンセファロースビーズ（Amersham）、５０mMのＥＤＴＡ（Gibco）、２MのＮａＣｌ（Gibco）、１％リン酸を有する２MのＮａＣｌ（Gibco）、microscint-20（Perkin Elmer）。
【０２９５】
ＩＣ５０決定は、標準９６ウエルプレートアッセイテンプレートから生成されたデータを利用して、化合物１つあたり１０個のデータポイントによって計算する。１つの対照化合物及び７つの不明インヒビターをそれぞれのプレートで試験し、それぞれのプレートで２回実施した。典型的には、化合物を、１００μMから始まり３nMで終わる半対数で希釈した。対照化合物はスタウロスポリンであった。バックグラウンドを、ペプチド基質の不在下でカウントした。総活性を、ペプチド基質の存在下で決定した。以下のプロトコールを使用して、Ｂｔｋ阻害を決定した。
１）試料調製：試験化合物をアッセイ緩衝液（イミダゾール、グリセロール−２−ホスフェート、ＥＧＴＡ、ＭｎＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＢＳＡ）により半対数増加率で希釈した。
２）ビーズ調製
ａ）ビーズを５００ｇで遠心分離することにより、すすぐ。
ｂ）ビーズをＰＢＳ及びＥＤＴＡにより再構成して、２０％ビーズスラリーを生成する。
３）基質を有さない反応ミックス（アッセイ緩衝液、ＤＴＴ、ＡＴＰ、３３Ｐ  ＡＴＰ）及び基質を有するミックス（アッセイ緩衝液、ＤＴＴ、ＡＴＰ、３３Ｐ  ＡＴＰ、ペプチド基質）を３０℃で１５分間プレインキュベートする。
４）アッセイを開始するため、１０μLの、酵素緩衝液（イミダゾール、グリセロール−２−ホスフェート、ＢＳＡ）中のＢｔｋ及び１０mLの試験化合物をＲＴで１０分間プレインキュベートする。
５）３０μLの、基質を有さない又は有する反応混合物をＢｔｋ及び化合物に加える。
６）５０μLの総アッセイミックスを３０℃で３０分間インキュベートする。
７）４０μLのアッセイを、フィルタープレート中の１５０μLのビーズスラリーに移して、反応を停止させる。
８）３０分後、フィルタープレートを以下の工程で洗浄する。
ａ．３×２５０μLのＮａＣｌ
ｂ．３×２５０μLの、１％リン酸を含有するＮａＣｌ
ｃ．１×２５０μLのＨ２Ｏ
９）プレートを６５℃で１時間又はＲＴで一晩乾燥する。
１０）５０μLのmicroscint-20を加え、３３Ｐのcpmをシンチレーションカウンターでカウントする。
生データから活性率を計算する（cpm）。
活性率＝（試料−ｂkg）／（総活性−ｂkg）×１００
１部位用量反応シグモイドモデルを使用して、活性率からＩＣ５０を計算する。
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ））））
ｘ＝化合物濃度、ｙ＝活性％、Ａ＝最小、Ｂ＝最大、Ｃ＝ＩＣ５０、Ｄ＝１（丘傾斜）
代表的な結果は下記の表ＩＩである：
【０２９６】
【表２】
2011511027.tif 000066
【０２９７】
実施例９８：Ｂ細胞活性化の阻害−ラモス細胞のＢ細胞ＦＬＩＰＲアッセイ
本発明の化合物によるＢ細胞活性化の阻害を、抗ＩｇＭ刺激Ｂ細胞反応に対する試験化合物の効果を決定することによって実証する。Ｂ細胞ＦＬＩＰＲアッセイは、抗ＩｇＭ抗体での刺激による細胞内カルシウム増加の潜在的なインヒビターの効果を決定する、細胞に基づいた汎関数法である。ラモス細胞（ヒトバーキットリンパ腫細胞株、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１５９６）を、増殖培地（下記に記載されている）において培養した。アッセイの１日前、ラモス細胞を新たな増殖培地（上記と同じもの）に再懸濁し、組織培養フラスコにおいて０．５×１０６／mLの濃度に設定した。アッセイ当日、細胞をカウントし、組織培養フラスコにおいて１μMのＦＬＵＯ−３ＡＭ（TefLabs、カタログ番号０１１６、無水ＤＭＳＯ及び１０％プルロニック酸により調製）を補充した増殖培地で１×１０６／mLの濃度に設定し、３７℃（４％ＣＯ２）で１時間インキュベートした。細胞外染料を除去するため、細胞を遠心分離（５分間、１０００rpm）で収集し、ＦＬＩＰＲ緩衝液（下記に記載）に１×１０６細胞／mLで再懸濁し、次に９６ウエルポリ−Ｄ−リシン被覆黒色／透明プレート（BD、カタログ番号３５６６９２）にウエル１つあたり１×１０５細胞で分配した。試験化合物を、１００μM〜０．０３μMの多様な濃度範囲（７つの濃度、下記に詳述する）で加え、細胞をＲＴで３０分間インキュベートした。ラモス細胞Ｃａ２＋信号伝達を、１０μg/mLの抗ＩｇＭ（Southern Biotech、カタログ番号２０２０−０１）の添加により刺激し、ＦＬＩＰＲ（Molecular Devices、４８０nMの励起でアルゴンレーザーを用いるＣＣＤカメラを使用して９６ウエルプレートの画像を記録する）により測定した。
【０２９８】
培地／緩衝液：
増殖培地：Ｌ−グルタミン（Invitrogen、カタログ番号６１８７０−０１０）、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Summit Biotechnology、カタログ番号ＦＰ−１００−０５）を有するＲＰＭＩ１６４０培地；１mMのピルビン酸ナトリウム（Invitrogen、カタログ番号１１３６０−０７０）。
ＦＬＩＰＲ緩衝液：ＨＢＳＳ（Invitrogen、カタログ番号１４１１７５−０７９）、２mMのＣａＣｌ２（Sigmaカタログ番号Ｃ−４９０１）、ＨＥＰＥＳ（Invitrogen、カタログ番号１５６３０−０８０）、２．５mMのプロベネシド（Sigma、カタログ番号Ｐ−８７６１）、０．１％ＢＳＡ（Sigma、カタログ番号Ａ−７９０６）、１１mMのグルコース（Sigma、カタログ番号Ｇ−７５２８）。
【０２９９】
化合物希釈詳細：最高の最終アッセイ濃度の１００μMを達成するために、２４μLの１０mM化合物原液（ＤＭＳＯにより調製）を、５７６μLのＦＬＩＰＲ緩衝液に直接加える。試験化合物を（Biomek 2000ロボットピペッターを使用して）ＦＬＩＰＲ緩衝液で希釈して、以下の希釈スキームをもたらす：ビヒクル、１．００×１０−４M、１．００×１０−５、３．１６×１０−６、１．００×１０−６、３．１６×１０−７、１．００×１０−７、３．１６×１０−８。
【０３００】
カルシウムの細胞内増加は、最大−最小統計（Molecular Devices ＦＬＩＰＲコントロール及び統計エクスポートソフトウエアを使用して、刺激抗体の添加により引き起こされたピークから安静時ベースラインを引き算する）を使用して報告した。ＩＣ５０は、非線形曲線当てはめ（GraphPad Prismソフトウエア）を使用して決定した。
【０３０１】
実施例９９：医薬組成物
【０３０２】
【表３】
2011511027.tif 000067
【０３０３】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに調剤する。１カプセルが１日投与量のほぼ全てとなる。
【０３０４】
【表４】
2011511027.tif 000068
【０３０５】
成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して粒状にする。次に製剤を乾燥し、適切な錠剤機を用いて錠剤（約２０mgの活性化合物を含有する）を形成する。
【０３０６】
【表５】
2011511027.tif 000069
【０３０７】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０３０８】
【表６】
2011511027.tif 000070
【０３０９】
活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次に十分な量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用の水の残りで溶液の重量までにし、０．２ミクロン膜フィルターを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
【０３１０】
【表７】
2011511027.tif 000071
【０３１１】
成分を一緒に溶融し、蒸気浴で混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注ぐ。
【０３１２】
【表８】
2011511027.tif 000072
【０３１３】
実施例１００：コラーゲン誘導関節炎マウス（ｍＣＩＡ）
０日目に、マウスの尾の基部又は背中の幾つかの箇所に、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）中のＩＩ型コラーゲンの乳剤を注射（皮内）する。コラーゲン免疫化の後、動物は、およそ２１〜３５日間目に関節炎を発症する。関節炎の発症を、不完全フロインドアジュバント中のコラーゲンの全身投与（ＩＦＡ；皮内）により２１日目に同期化（追加免疫）する。動物は、追加免疫の合図である中程度（スコア１又は２；下記のスコアの記載を参照すること）の関節炎の発症について、０日目の後で毎日検査する。追加免疫の後、マウスをスコア付けし、候補治療剤を所定の時間（典型的には２〜３週間）及び投与頻度、毎日（ＱＤ）又は毎日２回（ＢＩＤ）投与する。
【０３１４】
実施例１０１：コラーゲン誘導関節炎ラット（ｒＣＩＡ）
０日目、ラットには、不完全フロインドアジュバント（ＩＦＡ）中のウシＩＩ型コラーゲンの乳剤を、背中の幾つかの位置に皮内（i.d.）注射する。コラーゲン乳剤の追加免疫注射は、尾の基部又は背中の代替的な部位におよそ７日目に与える（i.d.）。関節炎は、一般に、初期コラーゲン注射の１２〜１４日後に観察される。動物を、１４日目以降から、関節炎発症について下記（関節炎の評価）に記載されているように評価することができる。動物には、候補治療剤を、二次誘発の時点から出発し、所定の時間（典型的には２〜３週間）及び投与頻度、毎日（ＱＤ）又は毎日２回（ＢＩＤ）予防的様式で投与する。
【０３１５】
実施例１０２：関節炎の評価
両方のモデルにおいて、足及び四肢関節における炎症の発症は、下記に記載する基準に従う４本の足の評価を伴うスコア付け系を使用して定量化する。
スコア付け  ：１＝足又は１本の指の腫れ及び／又は発赤
２＝２つ以上の関節の腫れ
３＝２つ以上の関節が関わる足の全体的な腫れ
４＝足及び指全体の重篤な関節炎
【０３１６】
評価は、ベースライン測定を０日目に行い、最初の兆候又は腫れがあると再び開始し、実験の終了時まで週に３回まで行う。それぞれのマウスの関節炎指数は、個別の足の４つのスコアを加算することにより得て、動物１匹あたり最大１６のスコアである。
【０３１７】
前記の発明は、明瞭さ及び理解の目的のために、例示及び例として幾つかの詳細が記載されている。変更及び変形を添付の請求項の範囲内で実施できることが当業者には明白である。したがって、上記の記載は、例示的であり制限的ではないことを意図していることが理解されるべきである。したがって、本発明の範囲は、上記の記載に関連して決定されるべきではなく、むしろ以下の添付の請求項に関連して、そのような特許請求の権利が付与された均等物の包括的範囲と共に決定されるべきである。
【０３１８】
本出願において引用される全ての特許、特許出願書及び出版物は、それぞれ個々の特許、特許出願書又は出版物が個々に示される場合と同じ程度に、全ての目的において、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2011511027.tif 000078
2011511027.tif 000079
2011511027.tif 000080