(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ａ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ、ｎ及びｐは、明細書及び特許請求の範囲で定義されたとおりである］で示される新規ヘテロシクリル化合物、ならびにその生理学的に許容しうる塩に関する。これらの化合物は、ＣＣＲ２受容体、ＣＣＲ５受容体及び／又はＣＣＲ３受容体のアンタゴニストであり、医薬として使用することができる。
2011528001.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１５６】
2011528001.tif 000166
［式中、
Ａは、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル又はヘテロアリールメチル（前記アリール及び前記アリールメチルのアリール、ならびに前記ヘテロアリール及び前記ヘテロアリールメチルのヘテロアリールは、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されており、又は前記アリール及び前記ヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキレンジオキシにより場合により置換されている）であり；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ７−１０ビシクロアルキル、フェニルＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ１−６アルキル（ここで、前記Ｃ３−７シクロアルキル及び前記Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルのシクロアルキル、前記フェニルＣ１−３アルキルのフェニル、前記ヘテロアリールＣ１−３アルキルのヘテロアリールならびに前記ヘテロシクリル及び前記ヘテロシクリルＣ１−６アルキルのヘテロシクリルは、Ｒｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｒｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているヘテロシクリルを形成し、そしてＲ１及びＲ２により形成される前記ヘテロシクリルの環炭素原子の１個は、カルボニル基で場合により置き換えられており；ならびに／あるいは
Ｒ１及びＲ２により形成されるヘテロシクリルの環炭素原子の１個は、Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルである別の環の環炭素原子であってよく、前記別の環の１又は２個の環炭素原子は、カルボニル基により場合により置き換えられており、そして前記別の環は、Ｃ１−６アルキルにより場合により置換されており；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシル、カルバモイル、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−２０アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−２０アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、アリールカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、アリール置換アミノカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン又はハロＣ１−６アルキル（ここで、前記アリールは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル及びハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し；
Ｙ１は、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であり；
Ｙ２は、Ｏ又はＳであり；
Ｙ３は、ＮＨ又はＯであり；
ｐは、０又は１であり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキル（前記Ｃ１−６アルキル及び前記Ｃ３−７シクロアルキルは、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイル及びＣ１−６アルコキシカルボニルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はアリール（前記Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイル及びＣ１−６アルコキシカルボニル、アリール及びヘテロアリール（ここで、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）であり；
Ｒｄは、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、フェニル、フェニルＣ１−３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−３アルキル及びヘテロシクリルであり、そして前記フェニル及び前記フェニルＣ１−３アルキルのフェニル、前記ヘテロアリール及び前記ヘテロアリールＣ１−３アルキルのヘテロアリール、ならびにヘテロシクリルは、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ１−６アルキルチオからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されており、そしてヘテロシクリルの１又は２個の環炭素原子は、カルボニル基で場合により置き換えられており；
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
ｎは、０〜３の整数であり；
ｍは、０〜３の整数であり；
ｍ＋ｎは、１〜５の整数である］で示される化合物、あるいはそのプロドラッグ又は薬学的に許容しうる塩
［ここで、他に示さない限り、
用語「アリール」は、フェニル又はナフチルを意味し；
用語「ヘテロシクリル」は、１〜３個の環原子が、Ｎ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）より独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、４〜９個の環原子の非芳香族単環式又は二環式基を意味し；
用語「ヘテロアリール」は、単独で又は他の基と組み合わされて、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、残りの環原子がＣである５〜１０個の環原子の芳香族単環式又は二環式基を意味し；
用語「アシル」は、Ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒは、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルである）を意味する］。
【請求項２】
Ａは、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル又はヘテロアリールメチル（前記アリール及び前記アリールメチルのアリール、ならびに前記ヘテロアリール及び前記ヘテロアリールメチルのヘテロアリールは、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されており、又は前記アリール及び前記ヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキレンジオキシにより場合により置換されている）であり；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ７−１０ビシクロアルキル、フェニルＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ１−６アルキル（ここで、前記Ｃ３−７シクロアルキル及び前記Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルのシクロアルキル、前記フェニルＣ１−３アルキルのフェニル、前記ヘテロアリールＣ１−３アルキルのヘテロアリールならびに前記ヘテロシクリル及び前記ヘテロシクリルＣ１−６アルキルのヘテロシクリルは、Ｒｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｒｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているヘテロシクリルを形成し、そしてＲ１及びＲ２により形成される前記ヘテロシクリルの環炭素原子の１個は、カルボニル基で場合により置き換えられており；ならびに／あるいは
Ｒ１及びＲ２により形成されるヘテロシクリルの環炭素原子の１個は、Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルである別の環の環炭素原子であってよく、前記別の環の１又は２個の環炭素原子は、カルボニル基により場合により置き換えられており、そして前記別の環は、Ｃ１−６アルキルにより場合により置換されており；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシル、カルバモイル、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン又はハロＣ１−６アルキルであるか；あるいは
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル及びハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し；
Ｙ１は、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であり；
Ｙ２は、Ｏ又はＳであり；
Ｙ３は、ＮＨ又はＯであり；
ｐは、０又は１であり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキル（前記Ｃ１−６アルキル及び前記Ｃ３−７シクロアルキルは、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイル及びＣ１−６アルコキシカルボニルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はアリール（前記Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイル及びＣ１−６アルコキシカルボニル、アリール及びヘテロアリール（ここで、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）であり；
Ｒｄは、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、フェニル、フェニルＣ１−３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−３アルキル及びヘテロシクリルであり、そして前記フェニル及び前記フェニルＣ１−３アルキルのフェニル、前記ヘテロアリール及び前記ヘテロアリールＣ１−３アルキルのヘテロアリール、ならびにヘテロシクリルは、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ１−６アルキルチオからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されており、そしてヘテロシクリルの１又は２個の環炭素原子は、カルボニル基で場合により置き換えられており；
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
ｎは、０〜３の整数であり；
ｍは、０〜３の整数であり；
ｍ＋ｎは、１〜５の整数である、請求項１に記載の化合物、あるいはそのプロドラッグ又は薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ａが、フェニル又はナフチル（前記フェニル及び前記ナフチルは、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ及びアリールからなる群より選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）である、請求項１及び２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、塩素及びフッ素からなる群より独立して選択される１又は２個のハロゲン原子により置換されているフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、３−クロロフェニル又は３，４−ジクロロフェニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、そしてＲ１及びＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びヒドロキシＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているヘテロシクリルを形成し；ならびに／あるいは
Ｒ１及びＲ２により形成されるヘテロシクリルの環炭素原子の１個が、Ｃ３−７シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルである別の環の環炭素原子であってよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、モノスピロ−ヘテロシクリル（ここで、スピロ−ヘテロシクリル環は、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、フッ素又はＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、６−アザ−スピロ［２，５］オクタ−６−イル、５−アザスピロ［２．５］オクタ−５−イル、７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル、８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、２−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル、１−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル、９−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル、又は１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イルであり、スピロ−ヘテロシクリル環が、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、フッ素又はＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている、請求項１〜５又は７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｒ１及びＲ２により形成されるヘテロシクリルが、ピペリジル又はピロリジニルであり、そして前記ピペリジル及びピロリジニルが、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びヒドロキシＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されており、ならびに／あるいは
Ｒ１及びＲ２により形成される前記ピペリジル及びピロリジニルの環炭素原子の１個が、Ｃ３−７シクロアルキル環により共有されていてよい、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン−１−イル又は（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２，５］オクタ−６−イルである、請求項１〜７又は９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｍ＋ｎが、１〜３の整数である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ｍ＋ｎが、２である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３及びＲ４の一方が、好ましくは水素であり、他方が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−２０アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−２０アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、フェニルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル又はフェニル置換アミノカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（ここで、前記フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３及びＲ４の一方が水素であり、他方が、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル又はフェニルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが０であり、ｍが２であり、そしてＲ３及びＲ４の一方が水素であり、他方が水素、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はモノもしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３及びＲ４の両方が水素である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の１又は２個が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル又は場合によりトリフルオロメチルで置換されているフェニル−Ｃ１−６アルキルであり、他が水素である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５及びＲ６の一方が、水素又はＣ１−６アルキルであり、他方が水素であり、そしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が水素である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５及びＲ６の一方がメチルであり、他方が水素であり、そしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が水素である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙ１がＣ（Ｏ）である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｙ２がＯである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｙ３がＮＨである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−２−メチル−３−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−４−［３−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−４−［３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド、
（Ｒ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
酢酸（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチルエステル、
酢酸（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチルエステル、
２，２−ジメチル−プロピオン酸（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチルエステル、
安息香酸（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチルエステル、又は
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
式（Ｉ）：
【化１５７】
2011528001.tif 000167
で示される化合物を製造する方法であって、
式（４）：
【化１５８】
2011528001.tif 000168
で示される化合物を、式（５Ａ）：
【化１５９】
2011528001.tif 000169
で示される化合物、又は式（５Ｂ）：
【化１６０】
2011528001.tif 000170
で示される化合物、又は式（５Ｃ）：
【化１６１】
2011528001.tif 000171
で示される化合物と反応させる工程を含む方法
［式中、Ａ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ、ｎ及びｐは、請求項１で定義されたとおりである］。
【請求項２５】
式（Ｉ）：
【化１６２】
2011528001.tif 000172
で示される化合物を製造する方法であって、
式（４１）：
【化１６３】
2011528001.tif 000173
で示される化合物を、式ＨＮ（Ｒ１）（Ｒ２）
で示される化合物と反応させる工程を含む方法
［式中、Ａ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ、ｎ及びｐは、請求項１で定義されたとおりである］。
【請求項２６】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
ＣＣＲ２受容体アンタゴニスト、ＣＣＲ３受容体アンタゴニスト又はＣＣＲ５受容体アンタゴニストにより処置しうる疾患の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
ＣＣＲ２受容体アンタゴニスト、ＣＣＲ３受容体アンタゴニスト又はＣＣＲ５受容体アンタゴニストにより処置しうる疾患を処置するための、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
疾患が、末梢動脈閉塞性疾患、重症虚血肢、不安定アテローム動脈硬化プラーク患者、不安定狭心症、うっ血性心不全、左心室肥大、虚血再灌流障害、脳卒中、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、神経因性疼痛、アテローム血栓症及び／又は糖尿病／重症虚血肢における熱傷／潰瘍、あるいは喘息である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
特に、新規化合物、中間体、医薬、使用及び方法に関して、本明細書で定義された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
2011528001.tif 000003
［式中、
Ａは、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル又はヘテロアリールメチル（前記アリール及び前記アリールメチルのアリール、ならびに前記ヘテロアリール及び前記ヘテロアリールメチルのヘテロアリールは、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されており、又は前記アリール及び前記ヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキレンジオキシにより場合により置換されている）であり；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ７−１０ビシクロアルキル、フェニルＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ１−６アルキル（ここで、前記Ｃ３−７シクロアルキル及び前記Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルのシクロアルキル、前記フェニルＣ１−３アルキルのフェニル、前記ヘテロアリールＣ１−３アルキルのヘテロアリールならびに前記ヘテロシクリル及び前記ヘテロシクリルＣ１−６アルキルのヘテロシクリルは、Ｒｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｒｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているヘテロシクリルを形成し、そしてＲ１及びＲ２により形成される前記ヘテロシクリルの環炭素原子の１個は、カルボニル基で場合により置き換えられており；ならびに／あるいは
Ｒ１及びＲ２により形成されるヘテロシクリルの環炭素原子の１個は、Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルである別の環の環炭素原子であってよく、前記別の環の１又は２個の環炭素原子は、カルボニル基により場合により置き換えられており、そして前記別の環は、Ｃ１−６アルキルにより場合により置換されており；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシル、カルバモイル、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−２０アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−２０アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、アリールカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、アリール置換アミノカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン又はハロＣ１−６アルキル（ここで、前記アリールは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル及びハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し；
Ｙ１は、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であり；
Ｙ２は、Ｏ又はＳであり；
Ｙ３は、ＮＨ又はＯであり；
ｐは、０又は１であり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキル（前記Ｃ１−６アルキル及び前記Ｃ３−７シクロアルキルは、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイル及びＣ１−６アルコキシカルボニルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はアリール（前記Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイル及びＣ１−６アルコキシカルボニル、アリール及びヘテロアリール（ここで、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）であり；
Ｒｄは、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、フェニル、フェニルＣ１−３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−３アルキル及びヘテロシクリルであり、そして前記フェニル及び前記フェニルＣ１−３アルキルのフェニル、前記ヘテロアリール及び前記ヘテロアリールＣ１−３アルキルのヘテロアリール、ならびにヘテロシクリルは、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ１−６アルキルチオからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されており、そしてヘテロシクリルの１又は２個の環炭素原子は、カルボニル基で場合により置き換えられており；
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
ｎは、０〜３の整数であり；
ｍは、０〜３の整数であり；
ｍ＋ｎは、１〜５の整数である］で示される新規ヘテロシクリル化合物、あるいはそのプロドラッグ又は薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００３】
更に、本発明は、上記化合物の製造方法及びそのための中間体、そのような化合物を含有する医薬製剤、医薬製剤の製造のためのこれらの化合物の使用に関する。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、ＣＣＲ２受容体（ケモカイン受容体２／単球走化性タンパク質１受容体）アンタゴニストであり、ならびに／あるいは、ＣＣＲ５受容体（ケモカイン受容体５）及び／又はＣＣＲ３受容体（ケモカイン受容体３）アンタゴニストでもある。ケモカインは、白血球の化学誘引物質として機能する、微小な分泌型炎症誘発性サイトカインのファミリーである。これらは、炎症性シグナルに対する応答として、血管床から周囲組織への白血球の輸送を促進する。走化作用は、Ｃａ流出の増大、ｃＡＭＰ産生の阻害、細胞骨格の再構成、インテグリン及び細胞運動プロセスの活性化、及び接着タンパク質の発現の増加を伴うシグナル経路を開始することにより、ケモカインが受容体（ＧＰＣＲ）に結合して開始される。
【０００５】
炎症誘発性ケモカインは、アテローム硬化症、ならびに、関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、移植拒絶反応、及び腎症と末梢血管疾患に対して特定の顕著な影響を有する虚血再灌流外傷などの炎症性要素を有する他の重大な疾患の発生に関与していると考えられている。単球走化性タンパク質１は、これらの疾患において、単球上及び幾つかのＴリンパ球上のＣＣＲ２受容体を介した、炎症プロセスを媒介する主要な刺激性ケモカインであると考えられている。更に、ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２は、代謝症候群の、肥満及び糖尿病のより重篤な段階への進行に関連しているとして議論がなされている。ＣＣＲ２はまた、宿主細胞へのウイルス進入の共受容体としての役割を有するＣＣＲ５とのヘテロ二量体形成によりＨＩＶ感染、したがって自己免疫疾患の推移と関連付けられている。
【０００６】
したがって、ＣＣＲ２は、末梢血管疾患の処置のための、より具体的には重症虚血肢患者の処置のための新規な医薬の標的となりうる。更に、この適応症のための新規なＣＣＲ２医薬の研究結果及び開発経験は、アテローム硬化症の処置のための継続した開発を促進しうる。野生型又は、アポＥ−／−もしくはＬＤＬ−Ｒ−／−バックグラウンドのＭＣＰ−１及びＣＣＲ２ノックアウトマウスの動物モデルより非常に多くの情報が得られ、ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２経路が単球／マクロファージの動員のため、そして内膜の過形成及びアテローム硬化性病変の形成及び安定性のためにも不可欠であることを示している。更に、数多くの報告が、ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２経路が、障害後のヒトと、及び血管床におけるものを含む種々の炎症性プロセスとに関与していることを記載している。
【０００７】
本発明は、ＣＣＲ２受容体アンタゴニストであって、ＣＣＲ３及びＣＣＲ５に対してもいくらかのアンタゴニスト活性を有する、式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
【０００８】
他に示さない限り、本明細書の発明を記載するために使用される種々の用語の意味と範囲を説明及び定義するために、以下の定義が規定される。
【０００９】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、塩素及びフッ素が好ましい。
【００１０】
用語「Ｃ１−６アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜６個の炭素原子を有する分岐鎖もしくは直鎖状一価アルキル基を意味する。この用語は更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどの基により例示される。Ｃ１−４アルキル又はＣ１−３アルキルがより好ましい。用語「Ｃ２−６アルキル」は、Ｃ２−６アルキルが２〜６個の炭素原子を有することを除けば、「Ｃ１−６アルキル」と同じ意味を持つ。用語「Ｃ２−６アルキル」及び「Ｃ１−２０アルキル」は、Ｃ２−６アルキル及びＣ１−２０アルキルが、それぞれ、２〜６個及び１〜２０個の炭素原子を有することを除けば、「Ｃ１−６アルキル」と同じ意味を持つ。
【００１１】
用語「ヒドロキシＣ１−６アルキル」は、１個以上、好ましくは１個のヒドロキシ基により置換されているＣ１−６アルキルを意味する。
【００１２】
用語「ハロＣ１−６アルキル」は、１個以上の同一又は異なるハロゲン原子により置換されているＣ１−６アルキルを意味する。例は、１−フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル又は２，２，２−トリフルオロエチルである。最も好ましい「ハロＣ１−６アルキル」は、トリフルオロメチルである。
【００１３】
用語「Ｃ１−２アルキレン」は、１〜２個の炭素原子の直鎖状飽和二価炭化水素基、例えばメチレン、エチレンを意味する。
【００１４】
用語「Ｃ３−７シクロアルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、３〜７個の環炭素の飽和一価単環式炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルを意味する。
【００１５】
用語「Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル」は、本明細書で定義された、１個以上、好ましくは１又は２個のＣ３−７シクロアルキル基により置換されているＣ１−６アルキルを意味する。
【００１６】
用語「Ｃ７−１０ビシクロアルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、一方の環の２個以上の環炭素原子が、他方の環の環炭素原子である、２個の環を有する７〜１０個の環炭素の飽和一価環式炭化水素基、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルを意味する。
【００１７】
用語「Ｃ１−６アルコキシ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、基Ｒ’−Ｏ−（ここで、Ｒ’は、Ｃ１−６アルキルである）を意味する。
【００１８】
用語「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル」は、上記で定義された基Ｒａ１−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒａ１は、Ｃ１−６アルコキシである）を表す。
【００１９】
用語「Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル」は、本明細書で定義された、１個のＣ１−６アルコキシ基により置換されているＣ１−６アルキルを意味する。
【００２０】
用語「ハロＣ１−６アルコキシ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１個以上、好ましくは１〜３個のハロゲンにより置換されているＣ１−６アルコキシを意味する。
【００２１】
用語「Ｃ１−６アルキレンジオキシ」は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−を意味する。メチレンジオキシ又は１，２−エチレンジオキシが好ましい。
【００２２】
用語「Ｃ３−６アルケニル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、３〜６個の炭素原子を有する炭素−炭素二重結合を含む直鎖又は分岐鎖状炭化水素残基（但し、Ｃ３−６アルケニルの分子の残りへの結合点の炭素原子は、炭素−炭素二重結合により、Ｃ３−６アルケニルの別の炭素原子に結合していない）を意味する。Ｃ３−６アルケニルの例は、２−プロペニルである。
【００２３】
用語「Ｃ３−６−アルキニル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、３〜６個の炭素原子を有する炭素−炭素三重結合を含む直鎖又は分岐鎖状炭化水素残基（但し、Ｃ３−６アルキニルの分子の残りへの結合点の炭素原子は、炭素−炭素三重結合により、Ｃ３−６アルキニルの別の炭素原子に結合していない）を意味する。Ｃ３−６アルキニルの例は、２−プロピニルである。
【００２４】
用語「アシル」は、Ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒは、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルである）を意味する。
【００２５】
用語「ヘテロシクリル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜３個の環原子が、Ｎ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）より独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、４〜９個の環原子の非芳香族単環式又は二環式基を意味する。より好ましい「ヘテロシクリル」は、ピペリジル又は６−アザ−スピロ［２，５］オクタ−６イルである。
【００２６】
用語「ヘテロシクリル−Ｃ１−３アルキル」は、本明細書で定義された、１個のヘテロシクリルにより置換されているＣ１−３アルキルを意味する。
【００２７】
用語「アリール」は、単独で又は他の基と組み合わされて、フェニル又はナフチルを意味する。用語「アリールメチル」は、フェニル−ＣＨ２−又はナフチル−ＣＨ２基を意味する。
【００２８】
用語「フェニル−Ｃ１−３アルキル」は、フェニルにより置換されている、本明細書で定義された、Ｃ１−３アルキルを意味する。
【００２９】
用語「アリールカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル」は、上記で定義された基Ｒｃ１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ２−（ここで、Ｒｃ２はＣ１−６アルキレンであり、Ｒｃ１は、アリールである）を表す。
【００３０】
用語「ヘテロアリール」は、単独で又は他の基と組み合わされて、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、残りの環原子がＣである、５〜１０個の環原子の芳香族単環式又は二環式基を意味する。より具体的には、用語「ヘテロアリール」には、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル又はベンゾチエニル、イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、及びその誘導体が含まれるが、これらに限定されない。最も好ましいヘテロアリールは、イソキノリル、ピリジル、キノリルである。用語「ヘテロアリールメチル」は、ヘテロアリール−ＣＨ２−基を意味する。
【００３１】
用語「ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル」は、本明細書で定義された、１個のヘテロアリールにより置換されているＣ１−３アルキルを意味する。
【００３２】
用語「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ」は、上記で定義された基Ｒａ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ここで、Ｒａ２は、Ｃ１−６アルコキシである）を表す。
【００３３】
用語「Ｃ１−２０アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル」は、上記で定義された基Ｒｂ１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ２−（ここで、Ｒｂ２はＣ１−６アルキレンであり、Ｒｂ１はＣ１−２０アルキルである）を表す。
【００３４】
用語「Ｃ１−２０アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル」は、上記で定義された基Ｒａ３−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ３−（ここで、Ｒｂ３はＣ１−６アルキレンであり、Ｒａ３はＣ１−２０アルコキシである）を表す。
【００３５】
用語「二環式基」は、一方の環の２個以上の環原子が、他方の環の環炭素原子である、２個の環を有する基を意味する。
【００３６】
用語「Ｃ１−６アルキルスルホニル」、「Ｃ１−６アルキルスルフィニル」及び「Ｃ１−６アルキルチオ」は、それぞれ、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ−及びＣ１−６アルキル−Ｓ−を意味する。
【００３７】
定義が上記で示されている化学基についての好ましい基は、実施例において具体的に例示されているものである。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容しうる酸付加塩を形成することができる。そのような薬学的に許容しうる塩の例は、式（Ｉ）の化合物と、生理学的に適合しうる鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、亜硫酸又はリン酸との塩；あるいは有機酸、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸又はサリチル酸との塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」は、このような塩を表す。
【００３９】
「任意の」又は「場合により」は、続いて記載される事象又は状況が発生してもよいが、必ずしも起こる必要がなく、その記載にはその事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とが含まれることを意味する。例えば、「アルキル基で場合により置換されているアリール基」とは、アルキルが存在してもよいが、必ずしも存在する必要がなく、この記載には、アリール基がアルキル基で置換されている状況とアリール基がアルキル基で置換されていない状況とが含まれることを意味する。
【００４０】
「薬学的に許容しうる賦形剤」は、医薬組成物を調製するのに有用な、一般に安全で、非毒性で、生物学的にもそれ以外でも望ましくないものでない賦形剤を意味し、ヒトに対する薬学的使用と同様に獣医学的使用においても許容しうる賦形剤を含む。本明細書及び特許請求の範囲において使用される「薬学的に許容しうる賦形剤」には、１種及び１種を超えるそのような賦形剤の両方が含まれる。
【００４１】
同じ分子式を有するが、原子の結合の性質や配列、又は原子の空間的な配置が異なる化合物を、「異性体」と称する。原子の空間的な配置が異なる異性体を、「立体異性体」と称する。互いに鏡像ではない立体異性体を、「ジアステレオマー」と称し、互いに重ね合わせることのできない鏡像であるものを、「鏡像異性体」と称する。化合物が不斉中心を有するとき、例えば、炭素原子が４個の異なる基に結合している場合、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置により特徴づけられ、そしてCahn、Ingold及びPrelogのＲ及びＳ配列の規則により、あるいは分子が偏光面を回転させ、右旋性又は左旋性として（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）−異性体として）示される様式により記載される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体として、又はその混合物として存在することができる。等しい割合で鏡像異性体を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉中心を有することができる。他に示さない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命名は、個々のエピマー及びその混合物と同様に、個々の鏡像異性体及びその混合物（ラセミもしくは他の混合物）の両方を含むことを意図している。立体化学の決定法及び立体異性体の分離法は、本技術分野において周知である（"Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992の第４章における考察を参照）。
【００４３】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【００４４】
【化２】
2011528001.tif 000004
［式中、
Ａは、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル又はヘテロアリールメチル（前記アリール及び前記アリールメチルのアリール、ならびに前記ヘテロアリール及び前記ヘテロアリールメチルのヘテロアリールは、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されており、又は前記アリール及び前記ヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキレンジオキシにより場合により置換されている）であり；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ７−１０ビシクロアルキル、フェニルＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ１−６アルキル（ここで、前記Ｃ３−７シクロアルキル及び前記Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルのシクロアルキル、前記フェニルＣ１−３アルキルのフェニル、前記ヘテロアリールＣ１−３アルキルのヘテロアリールならびに前記ヘテロシクリル及び前記ヘテロシクリルＣ１−６アルキルのヘテロシクリルは、Ｒｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｒｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているヘテロシクリルを形成し、そしてＲ１及びＲ２により形成される前記ヘテロシクリルの環炭素原子の１個は、カルボニル基で場合により置き換えられており；ならびに／あるいは
Ｒ１及びＲ２により形成されるヘテロシクリルの環炭素原子の１個は、Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルである別の環の環炭素原子であってよく、前記別の環の１又は２個の環炭素原子は、カルボニル基により場合により置き換えられており、そして前記別の環は、Ｃ１−６アルキルにより場合により置換されており；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシル、カルバモイル、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン又はハロＣ１−６アルキルであるか；あるいは
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル及びハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し；
Ｙ１は、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であり；
Ｙ２は、Ｏ又はＳであり；
Ｙ３は、ＮＨ又はＯであり；
ｐは、０又は１であり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキル（前記Ｃ１−６アルキル及び前記Ｃ３−７シクロアルキルは、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイル及びＣ１−６アルコキシカルボニルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はアリール（前記Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイル及びＣ１−６アルコキシカルボニル、アリール及びヘテロアリール（ここで、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）であり；
Ｒｄは、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、フェニル、フェニルＣ１−３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−３アルキル及びヘテロシクリルであり、そして前記フェニル及び前記フェニルＣ１−３アルキルのフェニル、前記ヘテロアリール及び前記ヘテロアリールＣ１−３アルキルのヘテロアリール、ならびにヘテロシクリルは、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ１−６アルキルチオからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されており、そしてヘテロシクリルの１又は２個の環炭素原子は、カルボニル基で場合により置き換えられており；
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
ｎは、０〜３の整数であり；
ｍは、０〜３の整数であり；
ｍ＋ｎは、１〜５の整数である］で示される化合物、あるいはそのプロドラッグ又は薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４５】
本発明の最も広い定義を前述したが、特定の式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００４６】
ｉ）  式（Ｉ）の化合物において、Ａは、フェニル又はナフチル（前記フェニル及び前記ナフチルは、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ及びアリールからなる群より選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）である。より好ましくは、Ａは、塩素及びフッ素からなる群より独立して選択される１又は２個のハロゲン原子により置換されているフェニルである。Ａは、とりわけ、３−クロロフェニル又は３，４−ジクロロフェニルである。
【００４７】
ii）  式（Ｉ）の化合物において、Ｘは、好ましくは、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、そしてＲ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びヒドロキシＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているヘテロシクリルを形成し；ならびに／あるいは
Ｒ１及びＲ２により形成されるヘテロシクリルの環炭素原子の１個は、Ｃ３−７シクロアルキルである別の環の環炭素原子であってよい。
【００４８】
それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｒ１及びＲ２により形成されるヘテロシクリルは、好ましくは、ピペリジル又はピロリジニルであり、そして前記ピペリジル及びピロリジニルは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びヒドロキシＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されており、ならびに／あるいは
Ｒ１及びＲ２により形成される前記ピペリジル及びピロリジニルの環炭素原子の１個は、Ｃ３−７シクロアルキル環又はシクロヘテロアルキルにより共有されていてよい。
【００４９】
より好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、Ｘは、モノスピロ−ヘテロシクリル、例えば、６−アザ−スピロ［２，５］オクタ−６−イル、５−アザスピロ［２．５］オクタ−５−イル、７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル、８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、２−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル、１−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル、９−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル、１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル（ここで、スピロ−ヘテロシクリル環は、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、フッ素又はＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）である。最も好ましくは、スピロヘテロシクリルは、６−アザ−スピロ［２，５］オクタ−６−イル（ここで、スピロ−ヘテロシクリル環は、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１〜２個の置換基により場合により置換されている）である。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物において、Ｘは、とりわけ、（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン−１−イル又は（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２，５］オクタ−６−イルである。
【００５１】
iii）  式（Ｉ）の化合物において、ｍ＋ｎは、好ましくは、１〜３の整数であり、より好ましくは、ｍ＋ｎは１又は２の整数であり、最も好ましくは、ｍ＋ｎは２である。
【００５２】
iv）  式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３及びＲ４の一方は、好ましくは水素であり、他方は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−２０アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−２０アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、フェニルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル又はフェニル置換アミノカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（ここで、前記フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）である。より好ましくは、Ｒ３及びＲ４の一方は水素であり、他方は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル又はフェニルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【００５３】
ｖ）  式（Ｉ）の化合物（ここで、ｎは０であり、ｍは２であり、そしてＲ３及びＲ４の一方は水素であり、他方は水素、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はモノもしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイルである）が好ましい。より好ましくは、Ｒ３及びＲ４の両方が水素である。
【００５４】
vi）  式（Ｉ）の化合物において、好ましくは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の１又は２個は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル又は場合によりトリフルオロメチル置換フェニル−Ｃ１−６アルキルであり、他は水素である。より好ましくは、Ｒ５及びＲ６の一方は、水素又はＣ１−６アルキルであり、他方は水素であり、そしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は水素である。更に好ましくは、Ｒ５及びＲ６はメチルであり、他は水素であり、そしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は水素である。
【００５５】
vii）  式（Ｉ）の化合物において、Ｙ１は、好ましくはＣ（Ｏ）である。
【００５６】
viii）  式（Ｉ）の化合物において、Ｙ２は、好ましくはＯである。
【００５７】
ix）  式（Ｉ）の化合物において、Ｙ３は、好ましくはＮＨである。
【００５８】
ｘ）  本発明の好ましい化合物は、
４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−２−メチル−３−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−４−［３−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−４−［３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド、
（Ｒ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
酢酸（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチルエステル、
酢酸（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチルエステル、
２，２−ジメチル−プロピオン酸（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチルエステル、
安息香酸（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチルエステル、又は
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミドである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５９】
一般合成手順
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に概説するように製造することができる。ＰＧ１は、tert−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルなどの好適な保護基であり、ＬＧは、塩素、臭素、ヨウ素、又はメタンスルホニルオキシなどの脱離基であり、Ｚは、塩素又はフェノキシのいずれかである。
【００６０】
スキーム１、工程ａにおいて、保護された出発物質１を、塩基、例えば、水素化ナトリウム又はカリウムtert−ブチラートの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はテトラヒドロフランなどの溶媒中、０℃〜１００℃の温度で、アルキル化剤２と反応させ、３を得る。
【００６１】
スキーム１、工程ｂにおいて、３の保護基を、当技術分野で既知の方法を用いて除去し、第二級アミン４を得る。ＰＧ１がtert−ブトキシカルボニルである場合、好適な脱保護試薬及び条件は、１，４−ジオキサン又はジクロロメタンなどの溶媒中、室温以下で、塩化水素又はトリフルオロ酢酸などの強酸である。ＰＧ１がベンジルオキシカルボニルである場合、保護基を、メタノール、エタノール、又は酢酸エチルなどの溶媒中、０℃〜１００℃の温度にて、１〜１００barの圧力での水素化により除去する。
【００６２】
スキーム１、工程ｃにおいて、第二級アミン４を、当業者に周知の方法を使用し、イソシアナート又はイソチオシアナート５Ａとの、又はクロロホルマート、クロロチオノホルマート又はフェニルカルバマート５Ｂとの、又は３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウム誘導体５Ｃとの反応により、一般式（Ｉ）の化合物に変換する。反応は、典型的には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル及びその混合物などの非プロトン性溶媒中、０℃〜１２０℃の温度にて、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの塩基の存在下又は非存在下で実施する。イソシアナート５Ａ、イソチオシアナート５Ａ、クロロホルマート（Ｙ３＝Ｏ、Ｚ＝Ｃｌ）又はフェニルカルバマート（Ｙ３＝ＮＨ、Ｚ＝ＯＰｈ）５Ｂ、及びクロロチオノホルマート５Ｂ（Ｙ３＝Ｓ、Ｚ＝Ｃｌ）は市販されているか、又は当技術分野で既知の方法により合成することができる。例えば、イソシアナート５Ａは、テトラヒドロフランなどの溶媒中、０℃〜７０℃の温度で、少過剰量のホスゲン又は０．６当量のジホスゲンとの反応により、対応するアリールアミンから合成することができる。クロロホルマート５Ｂは、ピリジン又はルチジンなどの塩基の存在下、ジクロロメタン又はアセトニトリルなどの溶媒中、ホスゲン、ジホスゲン又はビス−（トリクロロメチル）−カルボナートとの反応により、フェノールから生成することができ、クロロチオノホルマート５Ｂは、同様にして、チオホスゲンとの反応により、フェノールから調製する。フェニルカルバマート５Ｂは、テトラヒドロフランなどの溶媒中、−２０℃〜２０℃の温度で、クロロギ酸フェニルとの反応により、対応するアリールアミンから調製することができる。イミダゾリウム試薬５Ｃは、実験部に記載のように、フェノール及び１，１’−カルボニルジイミダゾールから合成する、イミダゾール−１−カルボン酸アリールエステルのＮ（３）−メチル化（例えば、アセトニトリルなどの溶媒中硫酸ジメチルを用い、約８０℃で）により生成する。
【００６３】
【化３】
2011528001.tif 000005
【００６４】
スキーム１において、Ａ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ、ｎ及びｐは、前記で定義したとおりである。Ｚは、塩素又はフェノキシである。
【００６５】
（Ｉ）又は任意の合成中間体中の置換基Ｒ３及び／又はＲ４は、当技術分野で既知の試薬及び方法を用いて相互変換することができる。例えば、エステル（Ｒ３及び／又はＲ４＝Ｃ１−６アルコキシカルボニル）は、例えば、エタノール中、水素化ホウ素リチウムを用いて、対応するアルコール（Ｒ３及び／又はＲ４＝ヒドロキシメチル）に還元することができる。これらのアルコールは更に、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中、ハロゲン化アルキルを、水素化ナトリウムを塩基として用い、あるいは酸化銀（Ｉ）の存在下でハロゲン化アルキルを用い、エーテル（Ｒ３及び／又はＲ４＝ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル）に変換することができる。同様に、エステル（Ｒ３及び／又はＲ４＝Ｃ１−６アルコキシカルボニル）は、例えば、水、メタノール、テトラヒドロフラン、又はその混合物などの溶媒中で、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムなどの塩基を用いる塩基性加水分解により、対応するカルボン酸（Ｒ３及び／又はＲ４＝ＣＯＯＨ）に加水分解することができる。次に、これらの酸から、スキーム４、工程ｂに記載のように、対応するアミド（Ｒ３及び／又はＲ４＝モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニルオキシ）を合成することができる。
【００６６】
中間体３はまた、スキーム２に記載のように合成することができる。ＰＧ１は、tert−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルなどの好適な保護基であり、ＰＧ２は、保護基、例えば、ベンジル、テトラヒドロピラン−２−イル、tert−ブチルジメチルシリル又はtert−ブチルジフェニルシリルであり、ＬＧは、塩素、臭素、ヨウ素、又はメタンスルホニルオキシなどの脱離基である。
【００６７】
スキーム２、工程ａにおいて、保護された複素環１を、アルキル化剤６と反応させて、７を得る。反応は、スキーム１、工程ａと同様にして行う。
【００６８】
スキーム２、工程ｂにおいて、７のヒドロキシルの保護基、ＰＧ２を、当技術分野で既知の方法及び試薬を用いて除去して、８を得る。ＰＧ２がベンジルである場合、保護基は、例えば、好適な触媒、例えば、パラジウム担持活性炭の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸、又はその混合物などの溶媒中、２０℃〜１５０℃の温度にて、１bar〜１００barの圧力での水素化により除去する。ＰＧ２がベンジルであり、ＰＧ１がベンジルオキシカルボニルである場合、ベンジル保護基は、好ましくは、ジクロロメタンなどの溶媒中、−２０℃及び４０℃の温度で、三塩化ホウ素との反応により除去する。ＰＧ２がテトラヒドロピラン−２−イルである場合、保護基は、酸性条件下、例えば、メタノール、エタノール、水、又はその混合物などの溶媒中、２０℃〜１００℃の温度で、トルエン−４−スルホン酸、ピリジニウムトルエン−４−スルホナート、又は塩酸を用いて除去する。ＰＧ２がシリル基、例えば、tert−ブチルジメチルシリル又はtert−ブチルジフェニルシリルである場合、保護基は、テトラヒドロフランなどの溶媒中、０℃〜５０℃の温度で、フッ化物試薬、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウムを用いて除去する。ＰＧ２がシリル基、例えば、tert−ブチルジメチルシリル又はtert−ブチルジフェニルシリルであり、Ｒ３及び／又はＲ４がＣ１−６アルコキシカルボニルである場合、保護基は、好ましくは、ジクロロメタンなどの溶媒中、−２０℃〜４０℃の温度で、三塩化ホウ素と反応させることにより除去する。
【００６９】
スキーム２、工程ｃにおいて、アルコール８を、当技術分野で既知の試薬及び方法を用いてアルデヒド９に酸化する。例えば、酸化は、水とジクロロメタンの二相混合物中、炭酸水素ナトリウムならびに触媒量の臭化ナトリウム又は臭化カリウム及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルラジカルの存在下、０℃〜２５℃の温度で、次亜塩素酸ナトリウムを用いて実施する。代替的には、酸化は、触媒量の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルラジカルの存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中、０℃〜４０℃の温度で、トリクロロイソシアヌル酸を用いて行うことができる。代替的には、酸化は、化学量論量の共酸化剤、例えば、４−メチルモルホリン−４−オキシド及びモレキュラーシーブの存在下、０℃〜４０℃の温度で、ジクロロメタン、アセトニトリル又はその混合物などの溶媒中、触媒量の過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを用いて行いうる。代替的には、ジメチルスルホキシド−塩化オキサリル、又はジメチルスルホキシド−トリフルオロ酢酸無水物などのジメチルスルホキシド系試薬を、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中、０℃未満の温度で、典型的には、−７８℃〜−６０℃で用いることができる。代替的には、ピリジン−三酸化硫黄を、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシド−ジクロロメタン溶媒混合物中、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、０℃〜２５℃の温度で用いることができる。
【００７０】
スキーム２、工程ｄにおいて、アルデヒド９を、当技術分野で周知の方法、例えば、還元的アミノ化を用い、アミンＨＮ（Ｒ１）（Ｒ２）と反応させることにより、３に変換する。反応は、メタノール、エタノール、酢酸、１，２−ジクロロエタン、又はその混合物などの溶媒中、場合により、硫酸マグネシウムなどの脱水剤の存在下、０℃〜８０℃の温度で、好適な還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、又はボランピリジン錯体を用いて実施する。
【００７１】
式ＨＮ（Ｒ１）（Ｒ２）のアミンは、市販されているか、又は実験部に記載のように合成することができる。
【００７２】
【化４】
2011528001.tif 000006
【００７３】
スキーム２において、Ｘ、Ｙ１；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ、ｎ及びｐは、前記で定義したとおりである。
【００７４】
中間体７［式中、Ｒ６及びＲ８はＨであり、ｐは１であり、Ｙ１はＣ（Ｏ）である］は、一般式７Ａにより表される。
【００７５】
【化５】
2011528001.tif 000007
【００７６】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ及びｎは、前記で定義したとおりである。
【００７７】
中間体７Ａはまた、スキーム３に記載のように合成することができる。Ｒｅは、tert−ブチル、ベンジル、又は低級アルキル、例えば、メチルもしくはエチルであり、ＰＧ１は、tert−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルなどの好適な保護基であり、ＰＧ２は、保護基、例えば、ベンジル、テトラヒドロピラン−２−イル、tert−ブチルジメチルシリル又はtert−ブチルジフェニルシリルである。
【００７８】
スキーム３、工程ａにおいて、アミノアルコール１０Ａを、アクリレート１１と、原液（neat）のまま又はメタノールなどの溶媒中、０℃〜６０℃の温度で反応させる。次に、第二級アミン中間体を、当技術分野で既知の試薬及び方法を用い、好適な保護基で保護し、１２を得る。ＰＧ１がtert−ブトキシカルボニルである場合、反応は、例えば、ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、場合により、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、ジ−tert−ブチルジブチルカルボナートを用いて実施する。ＰＧ１がベンジルオキシカルボニルである場合、反応は、例えば、水、アセトン、テトラヒドロフラン、又はその混合物などの溶媒中、塩基、例えば、トリエチルアミン又は炭酸水素ナトリウムの存在下、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド又はクロロギ酸ベンジルを用いて行う。
【００７９】
式１０Ａのアミノアルコールは、市販されているか、又は実験部に記載のように合成することができる。
【００８０】
スキーム３、工程ｂにおいて、アルコール１２を、スキーム２、工程ｃと同様にして、アルデヒド又はケトン１３に酸化する。
【００８１】
スキーム３、工程ｃにおいて、アルデヒド又はケトン１３は、当技術分野で周知の方法、例えば、還元的アミノ化を用いて、アミン１４との反応により、１５に変換する。反応は、好適な還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、又はボランピリジン錯体を用い、メタノール、エタノール、酢酸、１，２−ジクロロエタン、又はその混合物などの溶媒中、０℃〜８０℃の温度で実施する。
【００８２】
式１４のアミンは、市販されているか又は実験部に記載のように合成することができる。
【００８３】
スキーム３、工程ｄにおいて、エステル１５を脱保護して、酸１６を得る。Ｒｅがtert−ブチルである場合、脱保護は、例えば、１，４−ジオキサン、水、又はその混合物などの溶媒中、０℃〜２０℃の温度で、塩化水素を用いて行う。Ｒｅがベンジルである場合、脱保護は、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、又はその混合物などの溶媒中、好適な触媒、例えば、パラジウム担持活性炭の存在下、１bar〜１０barの圧力での水素化により行う。Ｒｅが低級アルキルである場合、脱保護は、例えば、水、メタノール、テトラヒドロフラン及びその混合物などの溶媒中、−２０℃〜１２０℃の温度で、塩基媒介加水分解により行う。典型的な試薬は、水性又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム及び炭酸カリウムである。
【００８４】
スキーム３、工程ｅにおいて、アミノ酸１６は、当業者に周知の方法、例えば、カップリング試薬を使用するアミド形成を用いて、７Ａに環化する。反応は、典型的には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン及びその混合物などの非プロトン性溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの塩基の存在下又は非存在下で、−３０℃〜６０℃の温度にて実施する。典型的に使用するカップリング試薬は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートである。置換基Ｒ６を、好適な条件下（例えば、テトラヒドロフランなどの溶媒中、−７８℃〜０℃の温度で、リチウムヘキサメチルジシラジド又はリチウムジイソプロピルアミド）で、［１，４］ジアゼパン−５−オン環のＣ（６）のプロトンの脱プロトン化により、続いて、一般式Ｒ６−ＬＧ（ここで、ＬＧは、臭素、ヨウ素、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシなどの脱離基である）の求電子試薬で、選択的にアルキル化することにより７Ａの環系に導入することができる。
【００８５】
【化６】
2011528001.tif 000008
【００８６】
スキーム３において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ及びｎは、前記で定義したとおりである。Ｒｅは、tert−ブチル、ベンジル、又は低級アルキル、例えば、メチルもしくはエチルである。
【００８７】
中間体８（式中、Ｒ１０はＨであり、ｐは０であり、Ｙ１はＣ（Ｏ）である）は、一般式８Ａにより表される。
【００８８】
【化７】
2011528001.tif 000009
【００８９】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｍ及びｎは、前記で定義したとおりである。
【００９０】
中間体８Ａはまた、スキーム４に記載のように合成することができる。ＰＧ１及びＰＧ３は、tert−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルなどの好適な保護基であり、ＰＧ２は、保護基、例えば、ベンジル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、又はテトラヒドロピラン−２−イルであり、ＬＧは、脱離基、例えば、塩素又は臭素である。
【００９１】
スキーム４、工程ａにおいて、当技術分野で既知の方法を用い、アミノアルコール１０Ｂを、求核置換により、ハロゲン化物６と反応させて、第二級アミン１８を得る。例えば、反応は、メタノール、エタノール、又はアセトニトリルなどの溶媒中、２０℃〜溶媒の沸点の温度で、場合により、塩基、例えば、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムの存在下、場合により、ヨウ化ナトリウムの存在下で実施する。
【００９２】
式１０Ｂのアミノアルコールは、市販されているか、又は実験部に記載のように合成することができる。
【００９３】
スキーム４、工程ｂにおいて、第二級アミン１８を、当業者に周知の方法を用い、Ｎ−保護されたアミノ酸１９との反応により、一般式２０のアミドに変換する。例えば、反応は、典型的には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン及びその混合物などの非プロトン性溶媒中、０℃〜８０℃の温度にて、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの塩基の存在下又は非存在下、かつＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファートなどのカップリング試薬の存在下で実施する。
【００９４】
代替的には、この反応は、まず１９のハロゲン化アシル誘導体を形成し、その後塩基の存在下でアミン１８とのカップリング反応に付することを含む２つの工程で行うことができる。典型的には、塩化アシルの形成のために用いられる試薬は、塩化チオニル、五塩化リン、塩化オキサリル又は塩化シアヌルであり、反応は、一般に、溶媒の非存在下、あるいはジクロロメタン、トルエン又はアセトンなどの非プロトン性溶媒の存在下で行う。場合により、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又は４−メチルモルホリンなどの塩基を加えることができ、また触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用しうる。得られた塩化アシルは、単離することも、あるいはジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はアセトンなどの非プロトン性溶媒中、塩基の存在下で、そのままアミン１８と反応させることもできる。典型的な塩基は、トリエチルアミン、４−メチルモルホリン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン又はその混合物である。
【００９５】
代替的には、そのような反応は、最初にジクロロメタン又はテトラヒドロフランなどの溶媒中、−３０℃〜２０℃の温度で、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル、又は無水酢酸などの試薬と反応させることにより１９の混合無水物誘導体を形成し、その後上述のとおりアミン１８と反応させることを含む２つの工程で行うことができる。
【００９６】
スキーム４、工程ｃにおいて、２０のヒドロキシルの酸化により、ヘミアミナール中間体２１を得る。この反応は、スキーム２、工程ｃと同様にして行う。
【００９７】
スキーム４、工程ｄにおいて、２１のアミン保護基、ＰＧ３の除去、及び還元により、ピペラジノン２２を得る。ＰＧ３がtert−ブトキシカルボニルである場合、この変換は、トリフルオロ酢酸の存在下、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランなどの溶媒中、約０℃で、好適な還元剤、例えば、トリエチルシラン又は水素化ホウ素ナトリウムと反応させることにより同時に完了する。ＰＧ３がベンジルオキシカルボニルである場合、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、水、又はその混合物などの溶媒中で、２１を、酸、例えば、トリフルオロ酢酸又はメタンスルホン酸と反応させて、水を脱離する。得られた３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オン中間体を、好適な触媒、例えば、パラジウム担持活性炭を使用し、メタノール、エタノール、酢酸エチル、又はその混合物などの溶媒中、０℃〜５０℃の温度で、１bar〜１０barの圧力での接触水素化に付して、２２を得る。
【００９８】
スキーム４、工程ｅにおいて、２２のヒドロキシルの保護基、ＰＧ２を除去して、２３Ａを生成する。この脱保護は、スキーム２、工程ｂと同様にして行う。
【００９９】
スキーム４、工程ｆにおいて、ピペラジノン２３Ａのアミノ基を保護して、８Ａを得る。ＰＧ１がtert−ブトキシカルボニルである場合、反応は、例えば、ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、場合により、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、ジ−tert−ブチルジカルボナートを用いて実施する。ＰＧ１がベンジルオキシカルボニルである場合、反応は、例えば、水、アセトン、テトラヒドロフラン、又はその混合物などの溶媒中、塩基、例えば、トリエチルアミン又は炭酸水素ナトリウムの存在下で、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド又はクロロギ酸ベンジルを用いて行う。
【０１００】
【化８】
2011528001.tif 000010
【０１０１】
スキーム４において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｍ及びｎは、前記で定義したとおりである。
【０１０２】
中間体２３Ａ（式中、Ｒ８はＨである）は、一般式２３ＡＡにより表される。
【０１０３】
【化９】
2011528001.tif 000011
【０１０４】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、ｍ及びｎは、前記で定義したとおりである。
【０１０５】
中間体２３ＡＡは、スキーム５に記載のように合成することができる。Ｒｅは、低級アルキル、例えば、メチル又はエチルであり、ＰＧ２は、保護基、例えば、ベンジル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、又はテトラヒドロピラン−２−イルであり、ＰＧ３は、好適な保護基、例えば、tert−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルであり、ＬＧは、脱離基、例えば、塩素又は臭素である。
【０１０６】
スキーム５、工程ａにおいて、第一級アミン１４を、カルボニル誘導体２４Ａとの還元的アミノ化反応、又はハロゲン化物２４Ｂとの求核置換反応により、第二級アミン２５に変換する。２４Ａとの還元的アミノ化反応は、スキーム２、工程ｄと同様にして行う。２４Ｂとの求核置換反応は、スキーム４、工程ａと同様にして行う。
【０１０７】
スキーム５、工程ｂにおいて、Ｎ−保護されたアミノ酸１９を、スキーム４、工程ｂと同様にして、アミン２５とカップリングさせて、２６を得る。Ｒ３又はＲ４（例えば、Ｒ３又はＲ４＝ヒドロキシ又はヒドロキシメチル）中のヒドロキシ基の存在が、アミドカップリング反応を妨げうる場合、１４のヒドロキシルは、塩基、例えば、トリエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンの存在下で、クロロトリメチルシランと反応させることにより、トリメチルシリルエーテルとして、一時的に保護されうる。
【０１０８】
スキーム５、工程ｃにおいて、アセタールの開裂、アミン保護基、ＰＧ３の除去及び２６の還元的環化により、ピペラジノン２３ＡＡを得る。この変換は、スキーム４、工程ｄに記載のように、同じ試薬及び条件を用いて行う。
【０１０９】
【化１０】
2011528001.tif 000012
【０１１０】
スキーム５において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、ｍ及びｎは、前記で定義したとおりである。Ｒｅは、低級アルキル、例えば、メチル又はエチルである。
【０１１１】
中間体８Ａ（式中、Ｒ８はＨである）は、一般式８ＡＡにより表される。
【０１１２】
【化１１】
2011528001.tif 000013
【０１１３】
中間体８ＡＡはまた、スキーム６に記載のように合成することができる。Ｒａ及びＲｅは、低級アルキル、例えば、メチル又はエチルであり、ＰＧ１は、好適な保護基、例えば、tert−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルであり、ＬＧは、脱離基、例えば、塩素又は臭素である。
【０１１４】
スキーム６、工程ａにおいて、アミノ酸エステル２７を、スキーム５、工程ａと同様にして、アルデヒド２８Ａ又はハロゲン化物２８Ｂと反応させることにより、第二級アミン２９に変換する。
【０１１５】
スキーム６、工程ｂにおいて、２９中のアミノ基を保護して、カルバマート３０を得る。この変換は、スキーム４、工程ｆと同様にして行う。
【０１１６】
スキーム６、工程ｃにおいて、３０のアセタール基を開裂して、カルボニル化合物３１を得る。この反応は、好ましくは、好適な触媒、例えば、Amberlyst（登録商標）15又はピリジニウムトルエン４−スルホナートの存在下、場合により、水の存在下で、０℃〜溶媒の沸点の温度で、溶媒として好適なケトン、例えば、アセトン又は２−ブタノンを用いるトランスアセタール化により行う。代替的には、反応は、酸水溶液、例えば、ギ酸又は塩酸の存在下、０℃〜２０℃の温度で実施する。
【０１１７】
スキーム６、工程ｄにおいて、アルデヒド又はケトン３１を、アミノアルコール３２との還元的アミノ化反応により、アミノエステル中間体に変換し、続いて環化してピペラジノン８ＡＡを得る。還元的アミノ化を、スキーム２、工程ｄと同様にして行う。その後のアミノエステルの環化がしばしば自然に起こる。アミノエステル中間体が自然に環化しない場合（ｎ＝０又は１かつＲ３及び／又はＲ４≠Ｈであるとき、最も可能性が高い）、環化は、例えば、実験部に記載のように、メタノール又はエタノールなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基を用いて、可能となる。
【０１１８】
【化１２】
2011528001.tif 000014
【０１１９】
スキーム６において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、ｍ及びｎは、前記で定義したとおりである。Ｒａ及びＲｅは、低級アルキル、例えば、メチル又はエチルである。
【０１２０】
中間体４（式中、Ｒ８及びＲ１０はＨであり、ｐは０であり、Ｙ１はＣ（Ｏ）である）は、一般式４Ａにより表される。
【０１２１】
【化１３】
2011528001.tif 000015
【０１２２】
Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、ｍ及びｎは、前記で定義したとおりである。
【０１２３】
中間体４Ａはまた、スキーム７に記載のように合成することができる。ＰＧ３及びＰＧ４は、好適な保護基、例えば、tert−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルであり、ＬＧは、脱離基、例えば、塩素又は臭素であり、Ｒｅは、低級アルキル、例えば、メチル又はエチルである。
【０１２４】
スキーム７、工程ａにおいて、アルコール３３Ａを、スキーム２、工程ｃと同様にして、アルデヒド３４に酸化する。代替的には、アルデヒド３４は、当技術分野で既知の方法及び試薬を用いて、アルケン３３Ｂから得る。例えば、３３Ｂを、触媒量の好適なオスミウム源、例えば、酸化オスミウム（VIII）又はオスミウム酸カリウム（VI）二水和物の存在下、アセトン、tert−ブチルアルコール、水、又はその混合物などの溶媒中、０℃〜３０℃の温度で、過ヨウ素酸ナトリウムと反応させる。
【０１２５】
３３Ａ中のＲ３又はＲ４がＣＨ２ＯＨである場合、このヒドロキシ基及びカルバマートＮ−Ｈを、実験部に記載のように、２，２−ジメチル−オキサゾリジン誘導体への変換により保護した。
【０１２６】
式３３Ａのアルコール及び式３３Ｂのアルケンは、市販されているか又は実験部に記載のように合成することができる。
【０１２７】
スキーム７、工程ｂにおいて、アルデヒド３４を、スキーム２、工程ｄと同様にして、一般式ＨＮ（Ｒ１）（Ｒ２）のアミンと反応させて、３５を得る。
【０１２８】
Ｒ３又はＲ４のカルバマートＮ−Ｈ及びヒドロキシ基が、２，２−ジメチル−オキサゾリジン誘導体として前もって保護されている場合、この複素環を、メタノール又はエタノールなどの溶媒中、水の存在下、室温で、好適な酸触媒、例えば、Amberlite（登録商標）IR-120と反応させることにより開裂する。
【０１２９】
スキーム７、工程ｃにおいて、３５の保護基を、スキーム１、工程ｂと同様にして除去して、３６を得る。
【０１３０】
スキーム７、工程ｄにおいて、第一級アミン３６を、スキーム５、工程ａと同様にして、２４Ａ又は２４Ｂとの反応により、第二級アミン３７に変換する。
【０１３１】
スキーム７、工程ｅにおいて、Ｎ−保護されたアミノ酸１９を、スキーム５、工程ｂと同様にして、アミン３７とカップリングさせて、３８を得る。
【０１３２】
スキーム７、工程ｆにおいて、アセタールの開裂、アミン保護基、ＰＧ３の除去、及び３８の還元的環化により、ピペラジノン４Ａを得る。この変換は、スキーム５、工程ｃと同様にして行う。
【０１３３】
【化１４】
2011528001.tif 000016
【０１３４】
スキーム７において、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、ｍ及びｎは、前記で定義したとおりである。Ｒｅは、低級アルキル、例えば、メチル又はエチルである。
【０１３５】
式４Ａの化合物はまた、スキーム８に記載のように合成することができる。ＰＧ１は、保護基、例えば、tert−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである。
【０１３６】
スキーム８、工程ａにおいて、カルボニル化合物３１及びアミン３６を、スキーム６、工程ｄと同様にして、ピペラジノン３９に変換する。
【０１３７】
スキーム８、工程ｂにおいて、３９の保護基を除去して、４Ａを得る。この反応は、スキーム１、工程ｂと同様にして行う。
【０１３８】
【化１５】
2011528001.tif 000017
【０１３９】
スキーム８において、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、ｍ及びｎは、前記で定義したとおりである。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム９に記載のように合成することができる。
【０１４１】
スキーム９、工程ａにおいて、８の保護基を除去して、２３を得る。この反応は、スキーム１、工程ｂと同様にして行う。
【０１４２】
ｐが０であり、Ｒ１０がＨであり、Ｙ１がＣ（Ｏ）である場合、式２３の化合物は式２３Ａにより表され、それはまたスキーム４に記載のように合成することができる。
【０１４３】
スキーム９、工程ｂにおいて、化合物２３を、スキーム１、工程ｃと同様にして、５Ａ、５Ｂ、又は５Ｃとの反応により、４０に変換する。
【０１４４】
スキーム９、工程ｃにおいて、アルコール４０を、スキーム２、工程ｃと同様にして、アルデヒド４１に酸化する。
【０１４５】
スキーム９、工程ｄにおいて、アルデヒド４１を、スキーム２、工程ｄと同様にして、一般式ＨＮ（Ｒ１）（Ｒ２）のアミンと反応させて、（Ｉ）を得る。
【０１４６】
【化１６】
2011528001.tif 000018
【０１４７】
スキーム９において、Ａ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ、ｎ及びｐは、前記で定義したとおりである。
【０１４８】
中間体１（式中、Ｒ６及びＲ８はＨであり、ｐは１であり、Ｙ１はＣ（Ｏ）である）は、一般式１Ａにより表される。
【０１４９】
【化１７】
2011528001.tif 000019
【０１５０】
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０は、前記で定義したとおりである。
【０１５１】
中間体１Ａは、市販されているか、又はスキーム１０に記載のように合成することができる。ＰＧ１は、好適な保護基、例えば、tert−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルであり、Ｒｅは、低級アルキル、例えば、メチル又はエチルである。
【０１５２】
スキーム１０、工程ａにおいて、ヒドロキシエステル１２を、当技術分野で周知の方法、例えば、光延反応を用いて、アジドエステル４２に変換する。この反応は、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン又はトルエン中、０℃〜１００℃の温度で、好適なアジド源、例えば、ジフェニルホスホリルアジド及びジアルキル−アゾジカルボキシラート、例えば、ジエチルアゾジカルボキシラート又はジイソプロピルアゾジカルボキシラートを用いて行うことができる。
【０１５３】
スキーム１０、工程ｂにおいて、アジドエステル４２を、当技術分野で既知の試薬及び方法、例えば、還元的環化を用いて、［１，４］ジアゼパン−５−オン１Ａに変換する。例えば、反応は、１bar〜１００barの圧力の水素雰囲気下、好適な触媒、例えば、パラジウム担持活性炭の存在下、０℃〜１００℃の温度で、メタノール又はエタノールなどの溶媒中、場合により、塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下で行う。
【０１５４】
【化１８】
2011528001.tif 000020
【０１５５】
スキーム１０において、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０は、前記で定義したとおりである。Ｒｅは、低級アルキル、例えば、メチル又はエチルである。
【０１５６】
中間体１Ａはまた、スキーム１１に記載のとおり、合成することができる。ＰＧ１は、好適な保護基、例えば、tert−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである。
【０１５７】
スキーム１１、工程ａにおいて、スキーム３、工程ａと同様にして、アミノアルコール１０ＡをＮ−ベンジルオキシアクリルアミド４３と反応させ、次に、第二級アミド中間体を化合物４４に変換する。
【０１５８】
スキーム１１、工程ｂにおいて、ヒドロキシアミド４４を、当技術分野で周知の方法、例えば、光延反応を用いて、［１，４］ジアゼパン−５−オン４５に環化する。この反応は、ホスフィン、好ましくはトリフェニルホスフィン、及びジアルキル−アゾジカルボキシラート、例えば、ジエチルアゾジカルボキシラート又はジイソプロピルアゾジカルボキシラートを必要とし、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン又はトルエン中、０℃〜１００℃の温度で行う。
【０１５９】
スキーム１１、工程ｃにおいて、４５のベンジルオキシ基を除去して、１Ａを得る。この反応は、当技術分野で既知の試薬及び方法、例えば、接触水素化を用いて行う。例えば、反応は、メタノール又はエタノールなどの溶媒中、好適な触媒、例えば、パラジウム担持活性炭の存在下、２０℃〜１５０℃の温度にて、１bar〜１００barの圧力の水素雰囲気下で実施する。
【０１６０】
【化１９】
2011528001.tif 000021
【０１６１】
スキーム１１において、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０は、前記で定義したとおりである。
【０１６２】
中間体１（式中、Ｒ６はＨであり、ｐは１であり、Ｙ１はＳ（Ｏ）２である）は、一般式１Ｂにより表される。
【０１６３】
【化２０】
2011528001.tif 000022
【０１６４】
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、前記で定義したとおりである。
【０１６５】
中間体１Ｂは、スキーム１２に概説するように合成することができる。ＰＧ１は、好適な直交保護基、例えば、tert−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルであり、ＰＧ２は、好適な保護基、例えば、tert−ブトキシカルボニルであり、ＬＧ１及びＬＧ２は、脱離基、例えば、塩素又はヨウ素である。
【０１６６】
スキーム１２、工程ａにおいて、保護された１，２−ジアミノエタン誘導体４６を、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランなどの溶媒中、−２０℃〜２０℃の温度で、β−ハロスルホニルハロゲン化物４７と反応させる。次に、得られたβ−ハロスルホンアミド中間体を、ハロゲン化水素の塩基媒介脱離に付して、ビニルスルホンアミド４８を得る。脱離工程を行うのに好適な塩基は、例えば、炭酸ナトリウム水溶液又は炭酸カリウム水溶液である。
【０１６７】
スキーム１２、工程ｂにおいて、４８の保護基を好適な条件下で除去する。ＰＧ２がtert−ブトキシカルボニルである場合、脱保護は、好ましくは、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、塩化水素溶液を用いて行う。次に、得られたＮ−（２−アミノエチル）−スルホンアミド塩酸塩中間体を、メタノール又はエタノールなどの溶媒中、塩基、例えば、トリエチルアミン又は炭酸カリウムを用いて、［１，２，５］チアジアゼパン−１，１−ジオキシドに環化する。最後に、スキーム４、工程ｆと同様にして、［１，２，５］チアジアゼパン−１，１−ジオキシド中間体を保護して、１Ｂを得る。
【０１６８】
【化２１】
2011528001.tif 000023
【０１６９】
スキーム１２において、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、前記で定義したとおりである。
【０１７０】
中間体１（式中、Ｒ６はＨであり、ｐは０であり、Ｙ１はＳ（Ｏ）２である）は、一般式１Ｃにより表される。
【０１７１】
【化２２】
2011528001.tif 000024
【０１７２】
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、前記で定義したとおりである。
【０１７３】
中間体１Ｃは、スキーム１３に概説するように合成することができる。ＰＧ１は、好適な保護基、例えば、tert−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルであり、ＬＧ１は、脱離基、例えば、塩素又はヨウ素である。
【０１７４】
スキーム１３、工程ａにおいて、保護された１，２−ジアミノエタン誘導体４６を、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランなどの溶媒中、−２０℃〜２０℃の温度で、ハロメチルスルホニルハロゲン化物４９と反応させて、スルホンアミド５０を得る。
【０１７５】
スキーム１３、工程ｂにおいて、スルホンアミド５０を、［１，２，５］チアジアジナン−１，１−ジオキシド １Ｃに環化する。この反応は、少なくとも２当量の好適な塩基、例えば、水素化ナトリウム又はカリウムtert−ブチラートの存在下、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、０℃〜１００℃の温度で行う。
【０１７６】
【化２３】
2011528001.tif 000025
【０１７７】
スキーム１３において、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、前記で定義したとおりである。
【０１７８】
式Ｉの化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ体などの鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割により、不斉合成により、又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いたクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これら全ての形態を包含する。
【０１７９】
上記のとおり、式（Ｉ）の化合物は、ＣＣＲ２受容体アンタゴニストであり、ＣＣＲ３及びＣＣＲ５に対してもいくらかのアンタゴニスト活性を有する。したがって、これらの化合物は、ＣＣＲ２刺激の遮断により、種々の白血球集団の遊走を阻害する。このため、これらは、炎症性及び／又はアレルギー性疾患、例えば、末梢動脈閉塞性疾患、重症虚血肢（ＣＬＩ）、不安定アテローム動脈硬化プラーク患者、不安定狭心症、うっ血性心不全、左心室肥大、虚血再灌流障害、脳卒中、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、神経因性疼痛、アテローム血栓症、及び／又は、糖尿病／ＣＬＩにおける熱傷／潰瘍、ならびに喘息の治療及び／又は予防のために使用することができる。
【０１８０】
炎症性疾患、特に末梢動脈閉塞性疾患又はアテローム血栓症の予防及び／又は治療が、好ましい適応症である。
【０１８１】
本発明は、したがって、上記に定義された化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物にも関する。
【０１８２】
本発明は、同様に、治療上活性な物質として、特に炎症性及び／又はアレルギー性疾患の治療及び／又は予防のための治療的上活性な物質として、特に末梢動脈閉塞性疾患、重症虚血肢、不安定アテローム動脈硬化プラーク患者、不安定狭心症、うっ血性心不全、左心室肥大、虚血再灌流障害、脳卒中、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、神経因性疼痛、アテローム血栓症、糖尿病／ＣＬＩにおける熱傷／潰瘍、及びアレルギー、喘息の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質として使用するための、上記の化合物を包含する。
【０１８３】
本発明はまた、炎症性及び／又はアレルギー性疾患の治療的及び／又は予防的処置用の、特に末梢動脈閉塞性疾患、重症虚血肢、不安定アテローム動脈硬化プラーク患者、不安定狭心症、うっ血性心不全、左心室肥大、虚血再灌流障害、脳卒中、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、神経因性疼痛、アテローム血栓症、糖尿病／ＣＬＩにおける熱傷／潰瘍、及び喘息の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の調製のための、上記の化合物の使用にも関する。そのような医薬は、上記の化合物を含む。
【０１８４】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法及び中間体ならびに中間体を製造する方法に関する。
【０１８５】
本発明の化合物によるＣＣＲ２受容体アンタゴニスト活性は、以下のアッセイにより実証することができる。
【０１８６】
受容体結合アッセイ
結合アッセイは、ヒトＣＣＲ２Ｂを安定に過剰発現しているＣＨＯＫ１−ＣＣＲ２Ｂ−Ａ５細胞（Euroscreen）の膜で行った。
【０１８７】
細胞を１０mM トリス pH７．４、１mM ＥＤＴＡ、０．０５mMベンズアミジン、ロイペプチン６mg／Ｌ中でホモジナイズし、細片を１０００ｇで分離することにより膜を調製した。次に膜を、５０mM トリス pH７．４、ＭｇＣｌ２ １０mM、ＥＧＴＡ １mM、グリセロール１０％、ベンズアミジン０．０５mM、ロイペプチン６mg／l中、１０００００ｇで単離した。
【０１８８】
結合には、５０mM ＨＥＰＥＳ pH７．２、１mM ＣａＣｌ２、５mM ＭｇＣｌ２、０．５％ ＢＳＡ、０．０１％ ＮａＮ３中の種々の濃度のＣＣＲ２アンタゴニスト化合物を、１００pM １２５Ｉ−ＭＣＰ−１（PerkinElmer，２２００Ci／mmol）と共に、約５fMolのＣＣＲ２膜に加え、室温で一時間インキュベートした。非特異的な対照については、５７．７nM ＭＣＰ−１（R & D Systems又はRocheにおいて調製）を加えた。膜をＧＦ／Ｂ（ガラス繊維フィルター；PerkinElmer）プレートを通して採取し、０．３％ポリエチレンイミン、０．２％ ＢＳＡにより平衡化させ、空気乾燥させ、トップカウンター（NXT Packard）によりカウントして結合を決定した。特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し引いたものとして定義され、典型的には全結合の約９０〜９５％を表す。アンタゴニスト活性は、特異的結合を５０％阻害するために必要な阻害剤の濃度（ＩＣ５０）として示される。
【０１８９】
カルシウム動員アッセイ
ヒトケモカイン受容体２アイソフォームＢを安定に過剰発現しているＣＨＯＫ１−ＣＣＲ２Ｂ−Ａ５細胞（Euroscreenより）を、５％ＦＢＳ、１００Ｕ／mlペニシリン、１００μg／mlストレプトマイシン、４００μg／ml G418及び５μg／mlピューロマイシンを補充したNutient Hams F12培地中で培養した。
【０１９０】
アッセイのため、細胞を３８４ウェルの黒色クリア平底ポリスチレンプレート（Costar）中で、５％ ＣＯ２下、３７℃で一晩増殖させた。ＤＭＥＭ、２０mM Ｈｅｐｅｓ、２．５mMプロベネシド、０．１％ ＢＳＡ（ＤＭＥＭアッセイ緩衝液）で洗浄した後、細胞を、同一のＤＭＥＭアッセイ緩衝液中の４μM Ｆｌｕｏ−４を用いて３０℃で２時間ロードした。過剰の染料を除去して、細胞をＤＭＥＭアッセイ緩衝液で洗浄した。３８４−ウェル化合物プレートを、種々の濃度の試験化合物を含むか又は含まないＤＭＥＭアッセイ緩衝液／０．５％ ＤＭＳＯを用いて調製した。通常、化合物はアゴニスト及びアンタゴニスト活性について試験した。
【０１９１】
試験化合物をアッセイプレートに添加し、アゴニスト活性を、８０秒間、ＦＬＩＰＲ（４８８nm励起；５１０〜５７０nm発光；Molecular Devices）を用い、蛍光を観測した。２０〜３０分間３０℃でインキュベーションした後、２０nM ＭＣＰ−１（Ｒ＆Ｄ；Roche）を添加し、再び蛍光を８０秒間観測した。細胞内カルシウムの増加は、アゴニストへ暴露した後の最大蛍光から、暴露前の基底蛍光を差し引いたものとして報告された。アンタゴニスト活性は、特異的カルシウム増加を５０％阻害するために必要な阻害剤濃度として示される。
【０１９２】
本発明の化合物Ｉは、ＣＣＲ２について、１nM〜１０μM、好ましくは１nM〜１．５μMのＩＣ５０値を、Ｃａ動員アッセイにおいて示す。以下の表は、本発明の幾つかの選択された化合物について測定した値を示す。
【０１９３】
【表１】
2011528001.tif 000026
2011528001.tif 000027
2011528001.tif 000028
【０１９４】
式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、直腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射液もしくは懸濁剤又は注入用液剤の剤形で、あるいは局所的に、例としては軟膏、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
【０１９５】
医薬製剤の製造は、記載された式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容しうる塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、適切であり、非毒性であり、不活性であり、治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤にする、当業者に周知であろう方法で実施することができる。
【０１９６】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に好適な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪ならびに半固形及び液体ポリオールである（ただし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、有効成分の性質によっては、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に好適な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖である。注射液に好適な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に好適な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に好適な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１９７】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
【０１９８】
式（Ｉ）の化合物の投薬量は、制御されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更することができ、当然それぞれの特定の事例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜１０００mg、特に約１〜３００mgの１日投薬量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、１つ又は幾つかの１日投薬量単位、例えば、１〜３投薬量単位で投与することが可能である。
【０１９９】
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有する。
【０２００】
実施例
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明の範囲をどのような方法によっても制限することを意図しない。
【０２０１】
略語：
aq.＝水性、eq.＝当量、ＦＴＩＲ＝フーリエ変換赤外分光法、ＧＣ＝ガスクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＩＰＣ＝工程内管理、ＩＳＰ＝イオンスプレー、ＭＳ＝質量分析、ＮＭＲ＝核磁気共鳴分析法、sat＝飽和、ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー。
【０２０２】
中間体１
（rac）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヨード−酪酸メチルエステル
Ａ）  （Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メタンスルホニルオキシ−酪酸メチルエステル
ジクロロメタン５０ml中の（Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ヒドロキシブタン酸メチル（J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 1090）２．４８ｇ（１０．００mmol）の溶液を、トリエチルアミン２．０９ml（１５．００mmol、１．５当量）で処理し、そしてメタンスルホニルクロリド０．８２ml（１０．５０mmol、１．０５１当量）で０℃にて５分間処理した。０℃で１時間後、反応物を１０％リン酸二水素カリウム水溶液／ジエチルエーテルで分液し（×３）、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（新たに調製した）及び１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させて、標記化合物２．９１ｇ（８９％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：３２７．１（ＭＨ＋）。
【０２０３】
Ｂ）  （rac）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヨード−酪酸メチルエステル
２−ブタノン９０ml中の（Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メタンスルホニルオキシ−酪酸メチルエステル２．８９ｇ（８．８５mmol）の溶液を、ヨウ化ナトリウム２．６５ｇ（１７．７０mmol）で処理し、９０℃で１ 1/4時間撹拌した。反応物を冷却し、濾過し、そして蒸発させた。残留物をＮａ２ＳＯ４で処理したジクロロメタンに懸濁し、濾過して、蒸発させた後、標記化合物２．９４ｇ（９３％）を暗褐色の油状物として得た。ＭＳ：３４３．０（ＭＣＨ３）＋。
【０２０４】
中間体２
（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール；塩酸塩
ａ）  ４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル
・方法Ａ
１，２−ジクロロエタン（８０ml）中のジエチル亜鉛（トルエン中１．１M溶液、３７．５ml、０．０４mmol）の溶液に、アルゴン下、０℃でクロロヨードメタン（５．９９ml、０．０８mmol）を加えた。この混合物を、１，２−ジクロロエタン（１０ml）中の３−ヒドロキシ−４−メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（J. Org. Chem. 2001, 66, 2487）（４．１９ｇ、１９．６mmol）の溶液を加える前に１５分間撹拌し、その後、反応物を０℃で０．５時間撹拌し、次に室温にして、さらに１時間撹拌した。次に反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることによりクエンチし、分離し、そして有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル／ヘプタン  ２：８→１：１）により精製して、標記生成物（２．４ｇ、５４％）を結晶質固体として得た。ＭＳ：２２８．２（ＭＨ＋）。
【０２０５】
・方法Ｂ
３−ヒドロキシ−４−メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２．００ｇ（９．４mmol、１当量）をトルエンに２５℃で溶解した。トルエン中の１．１Mジエチル亜鉛溶液１７．０５ml（２当量）を、反応温度を３０℃未満に保持する速度で加えた。２５℃で１５〜３０分後、ジヨードメタン２．２９ml（３当量）を、反応温度を２５℃に保持しながら２〜３時間かけて加えた（この反応は、Ｔｒ−Ｔｊ測定、及び／又はインラインＦＴＩＲ反応モニタリングにより最もよく追跡調査される）。最終添加後の３０〜６０分後、２−エチル−ヘキサン酸４．５７mlを、得られた白色の懸濁液に、反応温度を２５〜３０℃の間に保持する速度で加えた。濃白色の懸濁液を３０分間撹拌した。ヘプタン１０mlを加え、続いて、２５％アンモニア水溶液２０ml及び水３０mlからなる混合物を加えた。有機相を分離し、２５％アンモニア水溶液１０ml及び水３０mlからなる混合物で洗浄した。有機相を半飽和塩化ナトリウム水溶液２０mlで洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、油状物（放置して結晶化することができる）を得た。粗スピロ−ピペリジノールを、ヘプタン中で又は代替的にtert−ブチルメチルエーテル／ヘプタン中での結晶化により精製して、標記生成物を収率約８０％で白色の粉末として得た。
【０２０６】
ｂ）  （Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル
・方法Ａ
標記化合物を、Chiralpak（登録商標）ＡＤカラム（ヘプタン／２−プロパノール  ９５：５）の（rac）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステルのキラル分離により調製した。
【０２０７】
・方法Ｂ
４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．００ｇ；１３．０７mmol）を、tert−ブチルメチルエーテル（２０．５ml）及び酪酸ビニル（６．５ml）に溶解した。溶液を５０℃に加熱し、反応はリパーゼＴＬ（３．０ｇ；Meito Sangyo, Tokyo）を加えることにより開始した。溶液を、残存アルコールの鏡像体過剰率が＞９９％になるまで、５０℃で４６時間撹拌した。酵素を濾別し、フィルターケーキをtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、そして濾液を真空下で濃縮した。残留油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ；０．０４０〜０．０６３mm；ジクロロメタン→ジクロロメタン／アセトン  ９：１）に付し、生成した光学的に濃縮された（Ｒ）−ブチラートを残存（Ｓ）−アルコール（１．１８ｇ  白色の結晶；４０％）から分離した。分析：＞９９ ＧＣ；＞９９％ ｅｅ（ＢＧＢ−１７６；３０ｍ×０．２５mmでのＧＣ；Ｈ２；１．２bar；３℃／分で８０℃から２１０℃に；注入温度２００℃；検出温度２１５℃；保持時間：（Ｒ）−アルコール  ２８．５８分、（Ｓ）−アルコール  ２９．００分）。［α］Ｄ＝−４３．３５°（ｃ＝１．００、ＣＨＣｌ３）。
【０２０８】
・方法Ｃ
工程１：  ４−オキソ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステルから、ＴＥＭＰＯ／漂白剤酸化又はSwern酸化のどちらかにより生成した：
ａ）  ＴＥＭＰＯ／漂白剤酸化
ジクロロメタン（１７０ml）中の４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル（２０．０ｇ、８８．０mmol）の溶液に、臭化ナトリウム（１．０９２ｇ、１０．６mmol）、重炭酸ナトリウム（２．４３９ｇ、２９．０mmol）及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル（２３７．１mg、１．４９mmol）を加えた。混合物を−５℃に冷却し、次亜塩素酸ナトリウム溶液（水中９．５％、５５．１６ml）を１０分以内に加えると、赤色呈色をもたらし、温度が９℃に上昇した。混合物を０〜５℃で３５分間撹拌し、変換が完了していない場合（残留出発物質２．５％）、さらなる次亜塩素酸ナトリウム溶液（水中９．５％、７．０ml）を３０分以内に加え、混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した。ＧＣ分析からは変換が完了したことが分かった（残留出発物質＜０．１％）。チオ硫酸ナトリウム溶液（水中１０％、１００ml）を１０分以内に加えると、脱色が見られた。有機相を分離し、水（１００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム（５０ｇ）で乾燥させ、濾過し、蒸発（１５mbar、４０℃）させて、４−オキソ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル（１９．８４ｇ）を、黄色を帯びた粉末として得た。ＧＣ純度９９面積％。粉末を温tert−ブチルメチルエーテル（２０ml）に溶解し、ヘプタン（６０ml）を加えて結晶化させ、そして白色の懸濁液を０〜５℃で１．５時間撹拌した。濾過し、ヘプタン（２０ml）で洗浄し、そして乾燥（１０mbar、４５℃）させて、４−オキソ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル（１７．２５ｇ、８７％）を白色の結晶質物質として得た。ＧＣ純度１００面積％。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz)：4.08 (s, CH2(5)), 3.66 (m, CH2(7)), 1.88 (m, CH2(8)), 1.48 (s, tert-Bu), 1.40 (m, 2 H), 0.81 (m, 2H)。
【０２０９】
ｂ）  Swern酸化
ジクロロメタン（９１０ml）中の塩化オキサリル（４２．３５ml、０．４８０mol）の溶液に、ジクロロメタン（９１０ml）中のジメチルスルホキシド（６８．２４ml、０．９６１mol）の溶液を−７０℃で４５分以内に加えた。溶液を１５分間撹拌し、ジクロロメタン（９１０ml）中の４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル（９１．００ｇ、０．４００mol）の溶液を、内部温度を−６０°未満で保持しながら４０分以内に加えた。混合物を３５分間撹拌し、トリエチルアミン（２８０．４ml、２．００mol）を−６０℃未満で１０分以内に加えた。冷却浴を取り外し、黄色の懸濁液を１時間撹拌し、次に水（１．４l）でクエンチした。有機相を分離し、水（３×１l）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（３l）で洗浄し、そして蒸発させた。残留した橙色の粉末をtert−ブチルメチルエーテル（１．４０l）に溶解し、混濁した溶液を濾過（Hyflo Speedex）していくらかの不溶性物質を除去し、そして清澄な濾液を蒸発させて、粗４−オキソ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル（９１．９ｇ）を黄色の粉末として得た。物質をtert−ブチルメチルエーテル（３００ml）に再溶解し、３：１  ヘプタン／tert−ブチルメチルエーテル混合物（６．５l）を使用しシリカゲル（７００ｇ）で濾過することにより精製した。蒸発させ、乾燥（１０mbar、４０℃）させて、４−オキソ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル（８０．５８ｇ、８９％）を、白色を帯びた粉末として得た。ＧＣ純度１００面積％。
【０２１０】
工程２：  （Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル
Ｄ（＋）−グルコース一水和物（３００ｇ）及び塩化マグネシウム六水和物（１．０ｇ）を、１０mM ＭＥＳ緩衝液 ｐＨ６．５（２．４L；Sigma M3671）に溶解した。４−オキソ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル（３００ｇ；１．３３mmol）及び  −ＮＡＤ（３．０ｇ；遊離酸；Roche Diagnostics Cat. No. 10 004 626）の添加後、ｐＨを再調整し、懸濁液を３５℃に加熱した。反応を、ケトレダクターゼＫＲＥＤ−ＮＡＤＨ−１１７（３．０ｇ；旧Biocatalytics、現Codexis）及びグルコースデヒドロゲナーゼＧＤＨ−１０２（３００mg；Biocatalytics）を加えることにより開始した。懸濁液を、１．０M水酸化ナトリウム水溶液を制御しながら添加すること（ｐＨ−スタット）によりｐＨを６．５で一定に保持しながら３５℃で激しく撹拌した。１．３０７Lの消費後（９８％変換に相当する；１７時間後）、反応混合物を酢酸エチル（１０L）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発が減少するまで真空下（２００mbar／４５℃）で濃縮した。冷却すると油性の残留物（４１１ｇ）が結晶化を開始し、ヘプタン（１L）で２時間撹拌した。結晶を濾別し、濾液を蒸発乾固し、酢酸エチル（１５０ml）に再溶解し、そして上述のように真空下で濃縮した。冷却すると再び生じた結晶の懸濁液を、ヘプタン（２００ml；２時間）で撹拌し、結晶を濾別した。得られた結晶の両方をヘプタンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、標記化合物を収率９３％（２５０．７７ｇ及び３４．６０ｇ  白色の結晶）で得て、それぞれ純度＞９８．５％ ＧＣ及び９９．８％ ｅｅを有する。［α］Ｄ＝−４４．９７°（ｃ＝１．００、ＣＨＣｌ３）。
【０２１１】
・方法Ｄ
工程１：  （Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
３−ヒドロキシ−４−メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４．５０ｇ；２１．１０mmol）を、tert−ブチルメチルエーテル（６３ml）及び酪酸ビニル（２２．５ml）に溶解した。溶液を５０℃に加熱し、反応を、Lipase TL IM（１．０８ｇ（担体固定）；Novozymes, Denmark）を加えて開始した。溶液を、残存アルコールの鏡像体過剰率が＞９９％になるまで５０℃で２０時間撹拌した。酵素を濾別し、フィルターケーキをtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、そして濾液を真空下で濃縮した。残留油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１００ｇ；０．０４０〜０．０６３mm；ジクロロメタン→ジクロロメタン／アセトン  ９：１）に付して、生成した光学的に濃縮された（Ｒ）−ブチラートを残存（Ｓ）−アルコール（１．８３ｇ  白色の結晶；４１％）から分離した。分析：＞９９ ＧＣ；＞９９％ ｅｅ（ＢＧＢ−１７６；３０ｍ×０．２５mmでのＧＣ；Ｈ２；１．２bar；３℃／分で８０℃から２１０℃に；注入温度２００℃；検出温度２１０℃；保持時間：（Ｒ）−アルコール  ２９．６０分、（Ｓ）−アルコール  ２９．８１分）。［α］Ｄ＝−１７．７０°（ｃ＝１．００、ＣＨＣｌ３）。
【０２１２】
工程２：  （Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、中間体２ａ、方法Ｂと同様にして、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから生成した。
【０２１３】
ｃ）  （Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール；塩酸塩
エタノール（１０ml）中の（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．２６ｇ、１４．３mmol）の溶液を、塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中４M、３０ml）を用いて室温で処理し、次に１時間後、tert−ブチルメチルエーテル（４０ml）を加えた。懸濁液を１時間撹拌し、次に沈殿物を濾過により回収して、標記化合物（２．１１ｇ、９０％）を得た。白色の固体、ＭＳ：１２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール；塩酸塩の代替的調製
ｉ）  シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル
カリウムtert−ブチレート２１９．１ｇ（１．９１mol、１当量）をtert−ブチルメチルエーテル２．５Lに懸濁し、０〜５℃に冷却した。シクロプロパンカルボニルクロリド２００ｇ（１当量）を、温度を０〜５℃（氷−エタノール浴冷却）に保持しながら６０分かけて加えた。インラインＦＴＩＲ反応モニタリングは、フィード制御反応であることを示す。反応混合物を０〜５℃で３０分間撹拌し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１Lを加えた。水相を分離し、tert−ブチルメチルエーテル５００mlで抽出した。有機相を半飽和塩化ナトリウム水溶液５００mlで洗浄し、合わせ、減圧下（３０℃／１５０mbar）で濃縮して、標記化合物２７１ｇ（８％残留tert−ブチルメチルエーテルから補正して収率９１％）を得た。
【０２１５】
ii）  １−アリル−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル
ジイソプロピルアミン１５．９ml（１．１５当量）を、テトラヒドロフラン６５mlに溶解し、約−１０℃に冷却した。ヘキサン中の１．６Mブチルリチウム溶液６５ml（１．０８当量）を、温度を−１０℃〜０℃の間に保持しながら２５分かけて加えた。約−５℃で５０分後、反応混合物を−７５℃に冷却した。テトラヒドロフラン２０ml中のシクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル１５ｇ（９６．７mmol、１当量、w/w 純度９２％）の溶液を、温度を−７５℃〜−７０℃の間に保持しながら１５分かけて加えた。反応混合物を−７５℃で５時間撹拌した（２．５時間後、乳白色の反応混合物を得た）。臭化アリル１２．８７ｇ（１．１０当量）の溶液を、温度を−７５℃〜−６０℃の間に保持しながら２０分かけて加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、室温に温め、そして一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した。飽和塩化アンモニウム水溶液１００mlを、続いて水３０ml加えて、清澄な二相性の混合物を得た。混合物をtert−ブチルメチルエーテル５０mlで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下（４０℃／２０mbar）で濃縮して、粗生成物１６．４４ｇを得た。粗生成物を蒸留（２mbar；蒸留ヘッド温度約４０℃）し、標記化合物を収率約６５％で得た。
【０２１６】
iii）  １−（２−オキソ−エチル）−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル
１−アリル−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル６．９ｇ（３６．３４mmol、１当量、ＧＣにより９６％ ａ％）を、ジクロロメタン４０ml及びメタノール４０mlに溶解した。溶液を−７２℃に冷却し、オゾンを反応混合物が青色になるまでバブリングした。次に窒素を、過剰量のオゾンを除去するために溶液が無色になるまでバブリングした。ジメチルスルフィド１０ml（３．６８当量）及びトリエチルアミン１４ml（２．７６当量）を加えた。反応混合物を室温に温め、その温度で一晩撹拌した（過酸化物検査陰性、ｐＨ７〜８）。黄色を帯びた反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液１００mlに加え（発熱性）、ジクロロメタン７０mlで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗アルデヒドを得、これをＳｉＯ２（ジクロロメタン；ＴＬＣ：酢酸エチル／ヘプタン  １：２）での濾過により精製して、標記化合物３．９０ｇ（９６％ＧＣ、収率５６％）を油状物として得た。
【０２１７】
iv）  １−［２−（ベンジル−tert−ブトキシカルボニルメチル−アミノ）−エチル］−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル
１−（２−オキソ−エチル）−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル１０．５ｇ（５４．７mmol、１当量）及びＮ−ベンジルグリシンtert−ブチルエステル１３．２１ｇ（１．０８当量）を、トルエン１４０mlに溶解した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２１ｇ（１．６３当量）を加え（２５℃から２８℃に発熱）、反応混合物を室温で５時間撹拌した（ＧＣによるＩＰＣ）。トルエン１５ml中の酢酸２ml（０．６４当量）の溶液を加えた。室温で３０分後、反応混合物を０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００mlを４０分かけて加えた（発泡性）。酢酸エチル５０mlを加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル２００mlそして２回目は５０mlで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０mlで、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液５０mlで洗浄した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、標記化合物２１．５ｇを油状物（約３％残留トルエン及び３％アミン出発物質から補正して、収率約９５％）として得た。
【０２１８】
ｖ）６−ベンジル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オン塩酸塩
１−［２−（ベンジル−tert−ブトキシカルボニルメチル−アミノ）−エチル］−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル１０．８ｇ（２４．４mmol、１当量）をテトラヒドロフラン３５mlに溶解した。テトラヒドロフラン中１Ｍリチウムヘキサメチルジシラザニド溶液５０ml（２．０５当量）を、温度を２０℃〜２５℃に保持しながら２．５時間かけて滴下した。室温で２時間後（ＨＰＬＣによるＩＰＣ）、反応混合物（６−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−４−エン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルのリチウム塩を含有する）を−１０℃に冷却（氷エタノール冷却浴）し、１M硫酸水溶液７５mlを加えた（温度は２℃に上昇した）。反応混合物を室温に温め、テトラヒドロフランを減圧下で４０℃にて除去した。得られた反応混合物を４０℃に１時間加熱し、室温で１５時間、さらに４０℃で３時間撹拌して、反応（ＧＣによりＩＰＣ；中間体６−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−４−エン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルを加水分解し、続いて脱炭酸化）を完了した。反応混合物を０℃に冷却し、２M水酸化ナトリウム水溶液１０mlを加えることによりｐＨ７．４に中和し、１M炭酸水素ナトリウム水溶液５０mlを加え、ｐＨを９．４にした。粗溶液をtert−ブチルメチルエーテル及び酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてＳｉＯ２のプラグを通して濾過した。溶液を減圧下（４５℃／２０mbar）で濃縮して、粗生成物４．５６ｇを遊離塩基として得た。粗油状物を酢酸エチル８mlに溶解し、０℃に冷却し、そして塩化水素溶液（酢酸エチル中４．３M）５．１mlを滴下した（発熱２℃から１８℃に）。反応混合物を室温で一晩撹拌し（ガム状の結晶）、濾過した。フィルターケーキを酢酸エチル１０mlで洗浄し、恒量まで減圧下で乾燥させて、標記化合物４．５４ｇをオフホワイトの結晶（７４％収率）として得た。
【０２１９】
vi）  （Ｓ）−６−ベンジル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール
６−ベンジル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オン塩酸塩３００mg（１．１９mmol、１当量）、２−プロパノール１．５ml及び３０mMトリス−ＨＣｌ水性緩衝液（ｐＨ８．１）２８mlの混合物を、３５℃に加熱した。ｐＨを８．０に再調整した。反応を、  −ＮＡＤ（１mg；遊離酸；Roche Diagnostics Cat. No. 10 004 626）及びケトレダクターゼＫＲＥＤ−ＮＡＤＨ−１１７（２９．３mg；Codexis［前Biocatalytics］）を加えることにより開始した。懸濁液を、１．０M水酸化ナトリウム水溶液を制御しながら添加（ｐＨ−スタット）することによりｐＨを８．０に一定に保持しながら３５℃で撹拌した。およそ８０面積％の変換及び１日後、さらに２−プロパノール（０．３ml）、  −ＮＡＤ（３mg；遊離酸；Roche Dagnostics Cat. No. 10 004 626）、ケトレダクターゼＫＲＥＤ−ＮＡＤＨ−１１７（３０mg；Codexis［前Biocatalytics］）及び塩化マグネシウム（１２．７mg）を加えた。４日間、９８．５面積％の変換及び１．０M水酸化ナトリウム水溶液５．９mlの消費後、混合物の反応を、塩化ナトリウム（９ｇ）、酢酸エチル（３０ml）及び濾過助剤（１ｇ  Dicalite Speedex）を加えることにより停止した。混合物を３０分間撹拌し、濾過した。濾液を酢酸エチル３０mlで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を９９．９％超ｅ．ｅ．で得た。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物として得た。
【０２２０】
vii）  （Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール
（Ｓ）−６−ベンジル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール１００mgをメタノール１mlに溶解し、パラジウム−硫酸バリウムで水素化した。脱ベンジル化（ＧＣによるＩＰＣ）後、触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物を得た。アミノアルコールを、トリエチルアミンの存在下、メタノール中、ジ−tert−ブチル−ジカルボナートで処理した。粗tert−ブトキシカルボニル保護アミン生成物を、キラルＧＣ（ＢＧＢ−１７６；３０ｍ×０．２５mm；４３分間で８０℃から２１０℃に）により分析し、中間体２ｂと一致することが証明された。
【０２２１】
標記化合物の塩酸塩は、酢酸エチル中、ＨＣｌでアミノアルコールを処理することにより得ることができる。
【０２２２】
Ｎ−ベンジルグリシン tert−ブチルエステルの調製
tert−ブチルブロモアセタート４０ｇ（２０５mmol、１当量）をアセトニトリル２００mlに溶解した。溶液を０〜５℃に冷却し、アセトニトリル９０ml中の溶液中のベンジルアミン４７ｇ（２．１４当量）を１５分かけて加えた。５分後、反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した（ＧＣによるＩＰＣ）。得られた懸濁液を濾過し、恒量に蒸発させて、黄色の油状物４９ｇを得た。油状物をヘプタン２００mlに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液５０mlで３回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物３５．８ｇを得た。高真空下で蒸留させて、標記生成物２７．２ｇを得た（ＧＣにより純度９５％）。
【０２２３】
中間体３
（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−ピペリジン−３−オール；塩酸塩
ａ）  （rac, trans）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（rac, trans）−１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−オール（Tetrahedron. Lett. 2000, 41, 5817）（１３．０ｇ、６３mmol）を、水酸化パラジウム（２０％担持活性炭、４ｇ）を含有するメタノールに溶解し、水素雰囲気（バルーン）下で１６時間撹拌し、その後、ジ−tert−ブチルジカルボナート（１３．８ｇ、６３mmol）を加え、反応物を１時間撹拌し、Hyfloで濾過し、そして濃縮して、標記生成物（１３．３ｇ、９８％）を結晶質固体として得た。ＭＳ：２１６．２（ＭＨ＋）。
【０２２４】
ｂ）  （rac, trans）−４−メチル−３−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（rac, trans）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６．０ｇ、２８mmol）を、トリフェニルホスフィン（８．９ｇ、３４mmol）、４−ニトロ安息香酸（５．７ｇ、３４mmol）を含有するテトラヒドロフラン（４０ml）に溶解し、０℃に冷却し、その後ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（６．９ｇ、３４mmol）を滴下した。氷浴を取り外し、反応物を１６時間撹拌しながら室温にした。次に、反応物をそのままシリカゲルに吸収させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン  ２：８）により精製して、標記生成物（４．０ｇ、４０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３６５．２（ＭＨ＋）。
【０２２５】
ｃ）  （rac, cis）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（rac, trans）−４−メチル−３−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５．０ｇ、１４mmol）をメタノール（７０ml）に溶解し、６M水酸化ナトリウム水溶液（４．５ml、２７mmol）を加えた。反応物を１時間撹拌し、その後、溶媒を真空下で除去し、残留物を水とジクロロメタンで分液し、有機物を回収し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、そして濃縮して、標記生成物（２．６ｇ、８７％）を結晶質固体として得た。ＭＳ：２１６．１（ＭＨ＋）。
【０２２６】
ｄ）  （３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−ピペリジン−３−オール；塩酸塩
（rac, cis）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、Chiralpak ＡＤカラム（イソプロパノール／ヘプタン  ５：９５）で分離し、続いて、（−）−エナンチオマーをジオキサン中、塩化水素溶液で脱保護して、標記化合物を白色の粉末として得た。ＭＳ：１１６．２（ＭＨ＋）。
【０２２７】
中間体４
（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−３−オール；塩酸塩
ａ）  （Ｓ）−３−（ベンジル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−酪酸エチルエステル
０℃に冷却したエタノール（５５ml）に、臭化アセチル（４１ml、０．６mol）を滴下し、続いてエタノール（２０ml）中の（Ｓ）−４−メチル−ジヒドロ−フラン−２−オン（Tetrahedron 1983, 39 , 3107；１８．６ｇ、０．２mol）の溶液を滴下した。氷浴を取り外し、反応物を室温にした。２時間撹拌した後、反応物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、（Ｓ）−４−ブロモ−３−メチル−酪酸エチルエステル（３３．６ｇ、定量的）を得た。これをエタノール（１００ml）に再溶解し、０℃に冷却し、そしてＮ−ベンジルグリシンエチルエステル（２８．２ｇ、０．１４mol）及びトリエチルアミン（２２．４ml、０．１６mmol）を加えた。次に、反応物を７５℃に４日間温め、その後、反応物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン  ５：９５）により精製して、標記生成物（２０．３ｇ、４３％）を明金色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）＝３２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
ｂ）  （Ｓ）−１−ベンジル−５−メチル−ピペリジン−３−オン
トルエン（９０ml）中の水素化ナトリウム（鉱油中５５％分散液、６．４ｇ、１４mmol）の懸濁液に、トルエン（１０ml）中の（Ｓ）−３−（ベンジル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−酪酸エチルエステル（２０．３ｇ、０．０６mol）を加え、続いてエタノール（１ml）を加えた。激しい反応が起こり、１５分後、反応物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、そして濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン  １：９）により精製して、ジアステレオマー（７．２ｇ、４２％）の複雑な混合物を得た。この物質の一部（３．５ｇ、１３mmol）を２５％塩酸水溶液（２０ml）に溶解し、緩く閉めた管中で１２０℃にて３６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン  １：４）により精製して、標記生成物を結晶質固体（１．１ｇ、４３％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）＝２０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
ｃ）  （３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−メチル−ピペリジン−３−オール
脱水テトラヒドロフラン（１５ml）中の（Ｓ）−１−ベンジル−５−メチル−ピペリジン−３−オン（１．１ｇ、５mmol）の溶液に、Ｋ−セレクトリド（selectride）（１０．８ml、１１mmol、テトラヒドロフラン中１M溶液）を−７８℃で加えた。−７８℃で２時間後、数滴の水を注意深く加え、反応物を室温にし、テトラヒドロフランを蒸発除去し、残留物をジクロロメタンに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン  １：４）により精製して、標記生成物を結晶質固体（０．９ｇ、４３％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）＝２０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
ｄ）  （３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−３−オール；塩酸塩
メタノールに溶解した（Ｓ）−１−ベンジル−５−メチル−ピペリジン−３−オン（０．９ｇ、４mmol）の溶液に、２５％塩酸水溶液をｐＨが酸性になるまで加え、続いてパラジウム（１０％担持活性炭、０．２ｇ）を加えた。混合物を、水素１気圧（バルーン）下で６時間撹拌した。次に、反応物をHyfloで濾過し、濃縮して、標記生成物（０．６６ｇ、定量的）を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）＝１１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
中間体５
（Ｒ，Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−（７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−酪酸メチルエステル；二塩酸塩
Ａ）  （rac）−４−［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メトキシカルボニル−プロピル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８５ml中の５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル６．９５ｇ（２８．０mmol）の溶液を、ＮａＨ（油中５５％）１．４７ｇ（３３．６mmol）を用いて３回に分けて０℃で処理した。３０分後、（rac）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヨード−酪酸メチルエステル（中間体１）１０．０ｇ（２８．０mmol）を５分間加えた。溶液を０℃で２時間１５分撹拌し、冷１０％硫酸水素カリウム水溶液で中和し、ジエチルエーテルで抽出した（３×）。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、そしてフラッシュシリカゲルカラム（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル  ４：１→２：１）により精製して、標記化合物８．４５ｇ（６３％）を黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ：４７９．２（ＭＨ＋）。
【０２３２】
Ｂ）  （rac）−４−（３−ヒドロキシ−１−メトキシカルボニル−プロピル）−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ジクロロメタン２５ml中の（rac）−４−［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メトキシカルボニル−プロピル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル１．５３ｇ（３．２０mmol）の溶液（トルエンで２回蒸発させた）を、三塩化ホウ素３．２０ml（３．２０mmol、ジクロロメタン中１M）を用いて０℃で処理し、この温度で１時間保持した。溶液を室温で１７時間撹拌し、次に冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルで抽出した（３×）。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物１．３４ｇ（定量的）を黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ：３６５．１（ＭＨ＋）。
【０２３３】
Ｃ）  （rac）−４−（１−メトキシカルボニル−３−オキソ−プロピル）−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ジクロロメタン７．７ml中の塩化オキサリル０．３１ml（３．６０mmol）の溶液に、ジクロロメタン１．６ml中のジメチルスルホキシド０．５３ml（７．５１mmol）の溶液を−５０〜−６０℃で１０分以内に加えた。溶液を５分間撹拌し、ジクロロメタン６．８ml中の（rac）−４−（３−ヒドロキシ−１−メトキシカルボニル−プロピル）−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル１．１４（３．１３mmol）の溶液を１０分以内に加えた。混合物を１５分間撹拌し、トリエチルアミン２．１８ml（１５．６４mmol）を２０分以内に加えた。懸濁液を１ 1/4時間撹拌し、０℃にゆっくり温めた。反応物を冷１０％リン酸二水素カリウム水溶液（１０％硫酸水素カリウム水溶液でｐＨ４〜５に調整した）で中和し、ジエチルエーテルで抽出した（３×）。有機相を１０％リン酸二水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物１．２５ｇ（定量的）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：３６３．２（ＭＨ＋）。
【０２３４】
Ｄ）  （Ｒ，Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシカルボニル−プロピル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
（rac）−４−（１−メトキシカルボニル−３−オキソ−プロピル）−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル１．０９ｇ（３．０１mmol）及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール；塩酸塩（中間体２）０．５９ｇ（３．６１mmol）を、１，２−ジクロロエタン／エタノール  １：１（２２ml）に溶解し、トリエチルアミン０．５０ml（３．６１mmol）、酢酸０．７９ml及びピリジン−ボラン錯体０．７９ml（６．３２mmol、ピリジン中８M）（水浴で室温に冷ました）で処理した。反応物を室温で１ 3/4時間撹拌し、次に冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで分液した（３×）。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、そしてフラッシュシリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール  ９６：４→９：１）により精製して、標記化合物１．１１ｇ（７８％）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：４７４．３（ＭＨ＋）。
【０２３５】
Ｅ）  （Ｒ，Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−（７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−酪酸メチルエステル；二塩酸塩
メタノール３０ml中の（Ｒ，Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシカルボニル−プロピル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル０．９９ｇ（２．０８mmol）の溶液を、１M塩酸水溶液４．１６ml及びＰｄ／Ｃ（１０％）０．０９９ｇの溶液で処理し、Ｈ２雰囲気で３０分間撹拌した。濾過後、溶液を蒸発させ、ジクロロメタン／メタノールに溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして再び減圧下で蒸発させて、標記化合物１．００ｇ（定量的）を白色の粉末として得た。ＭＳ：３４０．２（ＭＨ＋）。
【０２３６】
中間体６
（Ｒ，Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）  （rac）−４−［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
エタノール３２ml中の（rac）−４−［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メトキシカルボニル−プロピル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（中間体５Ａ）１．５３ｇ（３．２０mmol）の溶液を、水素化ホウ素リチウム０．１４ｇ（６．４０mmol）を用いて０℃で処理した。反応物を、０℃で１０分間及び室温で１．５時間撹拌し、次に冷１０％硫酸水素カリウム水溶液で中和し、ジエチルエーテルで抽出した（３×）。有機相を１０％硫酸水素カリウム水溶液、１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物１．２９ｇ（８９％）を明黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ：４５１．２（ＭＨ＋）。
【０２３７】
Ｂ）  （rac）−４−［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メトキシメチル−プロピル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
上記調製の（rac）−４−［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル１．３７ｇ（３．０４mmol）及びヨウ化メチル０．９５ml（１５．２０mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４．８mlに溶解した。冷却（０℃）後、ＮａＨ（油中５５％）０．１６ｇ（３．６５mmol）を加えた。反応物を、この温度で３時間撹拌し、次に砕氷／１０％硫酸水素カリウム水溶液に注ぎ、そしてジエチルエーテルで抽出した（３×）。有機層を１０％硫酸水素カリウム水溶液及び１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発乾固して、標記化合物１．３６ｇ（９６％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４６５．３（ＭＨ＋）。
【０２３８】
Ｃ）  （rac）−４−（３−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−プロピル）−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
フッ化テトラブチルアンモニウム３．２２ml（３．２２mmol、テトラヒドロフラン中１M）を、テトラヒドロフラン２９ml中の（rac）−４−［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メトキシメチル−プロピル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル１．３６ｇ（２．９３mmol）の冷却した溶液（０℃）に加えた。５０分後、水を加え、酢酸エチルで抽出した（３×）。有機相を水で洗浄し（２×）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。ジクロロメタン中２％〜４％メタノールの勾配を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、標記化合物０．７９ｇ（７７％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：２６３（Ｍ）。
【０２３９】
Ｄ）  （rac）−４−（１−メトキシメチル−３−オキソ−プロピル）−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体５Ｃに関して記載した手順と同様にして、（rac）−４−（３−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−プロピル）−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステルから、標記化合物を収率９１％で明黄色の油状物として得た。ＭＳ：３４９．２（ＭＨ＋）。
【０２４０】
Ｅ）  （Ｒ，Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体５Ｄに関して記載した手順と同様にして、（rac）−４−（１−メトキシメチル−３−オキソ−プロピル）−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール；塩酸塩（中間体２）から、標記化合物を収率７８％で無色の粘性油状物として得た。ＭＳ：４６０．３（ＭＨ＋）。
【０２４１】
Ｆ）  （Ｒ，Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
中間体５Ｅに関して記載した手順と同様にして、メタノール中の（Ｒ，Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステルを１M塩酸水溶液のわずか０．１当量だけで処理して、標記化合物を収率９８％で無色の粘性油状物として得た。ＭＳ：３２６．３（ＭＨ＋）。
【０２４２】
中間体７
（Ｓ）−２−アミノ−４−ベンジルオキシ−酪酸メチルエステル；塩酸塩
アセチルクロリド１５．５mlを、氷で冷却したメタノール９５mlに滴下した。溶液を５分間撹拌し、Ｏ−ベンジル−Ｌ−ホモセリン１５．４７ｇ（７３．９１mmol）を一度に加えた（Synthesis 1997, 1146と同様にして）。混合物を室温で１時間撹拌し、還流下で２．５時間温めた。溶液を冷却し、溶媒を減圧下での蒸発除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、蒸発させ、そして減圧下で一晩乾燥させて、標記化合物１９．４ｇ（定量的）を白色の固体として得た。ＭＳ：２２４．１（ＭＨ＋）。
【０２４３】
中間体８
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−（７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−酪酸メチルエステル；二塩酸塩
Ａ）  ３−［ベンジルオキシカルボニル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル
エタノールアミン６．１１ｇ（１００mmol）を冷却（０℃）し、tert−ブチル−アクリレート１４．５２ml（１００mmol）で処理し、この温度で１５分撹拌した。室温まで温めている間に反応が開始し、２５〜３０℃で冷却しながら保持し、次に室温で１８時間撹拌した。油状物をテトラヒドロフラン５００mlに溶解し、水５００ml、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド２７．４２（１１０mmol）を０℃で加え、続いてトリエチルアミン２７．８８ml（２００mmol）を加えた。反応物を室温で３時間かけて撹拌し、次に１０％硫酸水素カリウム水溶液とジエチルエーテルで分液した（３×）。有機相を１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、そしてフラッシュシリカゲルカラム（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル  ４：１→１：１）により精製して、標記化合物２７．５３ｇ（８５％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：３２４．２（ＭＨ＋）。
【０２４４】
Ｂ）  ３−［ベンジルオキシカルボニル−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン７６ml中の塩化オキサリル４．５３ml（３５．６５mmol）の溶液に、ジクロロメタン１６ml中のジメチルスルホキシド５．８１ml（７４．４０mmol）の溶液を−５０〜−６０℃で２０分以内に加えた。溶液を５分間撹拌し、ジクロロメタン６７ml中の３−［ベンジルオキシカルボニル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル１０．０３ｇ（３１．０mmol）の溶液を２０分以内に加えた。混合物を１５分間撹拌し、トリエチルアミン２１．６ml（１５５mmol）を２５分以内に加えた。懸濁液を２時間撹拌し、０℃にゆっくり温めた。反応物を冷１０％リン酸二水素カリウム水溶液（固体のリン酸二水素カリウムでｐＨ４〜５に調整した）で中和し、ジエチルエーテルで抽出した（３×）。有機相を１０％リン酸二水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物９．９４ｇ（９９．８％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：３２２．１（ＭＨ＋）。
【０２４５】
Ｃ）  （Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−｛２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−tert−ブトキシカルボニル−エチル）−アミノ］−エチルアミノ｝−酪酸メチルエステル
３−［ベンジルオキシカルボニル−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル３．７１ｇ（１１．５５mmol）及び（Ｓ）−２−アミノ−４−ベンジルオキシ−酪酸メチルエステル；塩酸塩（中間体７）３．００ｇ（１１．５５mmol）を１，２−ジクロロエタン／エタノール  １：１  ８０mlに溶解し、トリエチルアミン１．９３ml（１３．８６mmol）、酢酸３．０３ml及びピリジン−ボラン錯体３．０３ml（２４．２５mmol、ピリジン中８M）で処理した（水浴で室温に冷却しながら）。反応物を室温で１ 1/4時間撹拌し、次に炭酸水素ナトリウム水溶液とジエチルエーテルで分液した（３×）。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、そしてフラッシュシリカゲルカラム（ジクロロメタン／ｎ−ヘプタン  １：１→ジクロロメタン、次にジクロロメタン／酢酸エチル  ４：１→酢酸エチル）により精製して、標記化合物４．８１ｇ（７９％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：５２９．２（ＭＨ＋）。
【０２４６】
Ｄ）  （Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−｛２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−カルボキシ−エチル）−アミノ］−エチルアミノ｝−酪酸メチルエステル；塩酸塩．
ジオキサン１７ml中の（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−｛２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−tert−ブトキシカルボニル−エチル）−アミノ］−エチルアミノ｝−酪酸メチルエステル４．５８ｇ（８．６６mmol）の溶液を冷却（１０℃）し、ジオキサン中の４M塩化水素溶液２１．７ml（８６．７mmol）、水１０滴で処理し、室温で１２時間撹拌した。溶液を蒸発させ、アセトニトリルに懸濁し、蒸発させ（２×）、ジクロロメタンに溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で処理し、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物４．４２ｇ（定量的）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：４７１．２（Ｍ−Ｈ−）。
【０２４７】
Ｅ）  ４−（（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−メトキシカルボニル−プロピル）−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ジクロロメタン８５ml中の（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−｛２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−カルボキシ−エチル）−アミノ］−エチルアミノ｝−酪酸メチルエステル；塩酸塩４．４０ｇ（８．６４mmol）の溶液を、トリエチルアミン１．２０（８．６４mmol）で、及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩１．９９ｇ（１０．３７mmol）で０℃にて処理した。冷却浴を室温にし、１５時間後、反応物を１０％硫酸水素カリウム水溶液／ジエチルエーテルで抽出した（３×）。有機相を１０％硫酸水素カリウム水溶液、１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒の蒸発後、標記化合物３．７４ｇ（９５％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４５５．２（ＭＨ＋）。
【０２４８】
Ｆ）  ４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メトキシカルボニル−プロピル）−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ジクロロメタン９ml中の４−（（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−メトキシカルボニル−プロピル）−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル０．５０ｇ（１．１０mmol）の溶液（トルエンで２回蒸発させた）を、三塩化ホウ素１．１０ml（１．１０mmol、ジクロロメタン中１M）で処理した。溶液を室温で６．５時間撹拌し、冷却（０℃）し、そして三塩化ホウ素０．９９ml（０．９０mmol、ジクロロメタン中１M）で処理し、室温で１５時間後、さらなる三塩化ホウ素０．２８ml（０．２８mmol、ジクロロメタン中１M）を冷却した（０℃）反応物に加えた。室温で２４時間後、混合物を冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルで抽出した（３×）。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ蒸発させて、標記化合物０．２９８ｇ（７５％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：３６５．０（ＭＨ＋）。
【０２４９】
Ｇ）  ４−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−３−オキソ−プロピル）−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体５Ｃに関して記載した手順と同様にして、４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メトキシカルボニル−プロピル）−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステルから、標記化合物を収率８３％で黄色の油状物として得た。ＭＳ：３６２．９（ＭＨ＋）。
【０２５０】
Ｈ）  ４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシカルボニル−プロピル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体５Ｄに関して記載した手順と同様にして、４−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−３−オキソ−プロピル）−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール；塩酸塩（中間体２）から、標記化合物を収率５１％で明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：４７４．３（ＭＨ＋）。
【０２５１】
Ｉ）  （Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−（７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−酪酸メチルエステル；二塩酸塩
中間体５Ｅに関して記載した手順と同様にして、４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシカルボニル−プロピル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステルから、標記化合物を定量的収率で白色の粉末として得た。ＭＳ：３４０．２（ＭＨ＋）。
【０２５２】
中間体９
イミダゾール−１−カルボン酸 ３，４−ジクロロ−フェニルエステル
ジクロロメタン１６０ml中の３，４−ジクロロフェノール５．００ｇ（３０．７mmol）の溶液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール６．４７ｇ（３９．９mmol）で処理した。反応物を室温で３．５時間撹拌し、次に、０．５Mクエン酸水溶液とジクロロメタンで分液した（３×）。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、そしてジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物５．０３ｇ（６４％）を白色の結晶として得た。ＭＳ：２５６．８（ＭＨ＋、２Ｃｌ）。
【０２５３】
中間体１０
４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン；二塩酸塩
Ａ）  ５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２００ml中の５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル８．５２ｇ（３９．７５mmol）の溶液を、ＮａＨ（油中５５％）２．６０ｇ（５９．６２mmol）を用いて０℃で少量ずつ処理した。反応物をこの温度で１時間撹拌し、次にトルエン２００ml中の遊離１−（３−クロロプロピル）ピペリジンを、［１−（３−クロロプロピル）ピペリジン塩酸塩４９．６ｇ（２５０mmol、６．３当量）を１M水酸化ナトリウム水溶液２６２mlに溶解し、そしてトルエン（２００ml）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた］に滴下した。反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。５０℃で２時間そして室温に冷ました後、反応物を水（５０ml）で中和し、蒸発させ、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液／ジエチルエーテルに溶解した。ジエチルエーテルで再抽出後、有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させ、そしてペンタンから結晶化して、標記化合物１２．０８ｇ（９０％）を白色の結晶として得た。ＭＳ：３４０．２（ＭＨ＋）。
【０２５４】
Ｂ）  ４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン；二塩酸塩
５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル７．３ｇ（２１．５０mmol）の溶液をジクロロメタン１４０mlに溶解し、０℃に冷却し、ジオキサン中の４M塩化水素溶液５４ml（２１５．０３mmol）で処理し、次に室温に温めた。３時間後、メタノール４０mlを加えて沈殿物を溶解し、そして撹拌を一晩続けた。溶液を蒸発させ、トルエンに溶解し、そして蒸発させて（２×）、標記化合物７．７１ｇ（定量的）を白色の固体として得た。ＭＳ：２４０．１（ＭＨ＋）。
【０２５５】
中間体１１
４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン；二塩酸塩
Ａ）  ５−オキソ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体１０Ａに記載した手順と同様にして、５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び１−（２−クロロ−エチル）−ピロリジンから、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：３１２．０（ＭＨ＋）。
【０２５６】
Ｂ）  ４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン；二塩酸塩
中間体１０Ｂに記載した手順と同様にして、５−オキソ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物をオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ：２１２．１（ＭＨ＋）。
【０２５７】
中間体１２
１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−２−オン−二塩酸塩
Ａ）  ３−オキソ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
水素化ナトリウム（鉱油中５５％分散液、１．９６ｇ、４５mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５０ml）中の３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６．０１ｇ、３０．０mmol）の溶液に室温で少量ずつ滴下し、次にトルエン中の１−（２−クロロエチル）−ピロリジンの溶液［市販の１−（２−クロロエチル）−ピロリジン塩酸塩（１６．１ｇ、９４．５mmol）をトルエン（７０ml）と１M水酸化ナトリウム水溶液（７０ml）で分液し、そしてＮａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させることにより調製した］を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に、７５℃で８０分間加熱した。冷却した後、反応混合物をジエチルエーテルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、そして蒸発させた。ジエチルエーテルから残留物を結晶化して、標記化合物（３．７４ｇ、４２％）を得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
Ｂ）  １−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−２−オン−二塩酸塩
中間体１０Ｂに記載した手順と同様にして、３−オキソ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物をオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ：１９８．０（ＭＨ＋）。
【０２５９】
中間体１３
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，２，５］チアジアゼパン １，１−ジオキシド二塩酸塩
標記化合物、ｍ／ｅ＝２７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋を、中間体１０、工程Ａ及びＢと同様にして得た。したがって、１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル（米国特許第6921759号）を、１−（３−クロロプロピル）ピペリジンを用いて工程Ａにおいてアルキル化して、１，１−ジオキソ−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルを得て、これを工程Ｂにおいて脱保護した。
【０２６０】
中間体１４
６−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン；二塩酸塩
Ａ）  ３−［tert−ブトキシカルボニル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
標記化合物を、中間体１５Ａと同様にして、メタクリル酸エチル、エタノールアミン、及びジ−tert−ブチル−ジカルボナートから得た。黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
Ｂ）  ６−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、中間体１５Ｂと同様にして、３−［tert−ブトキシカルボニル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルから得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２２９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
Ｃ）  ６−メチル−５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、中間体１０Ａと同様にして、６−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び１−（３−クロロプロピル）ピペリジンから得た。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
Ｄ）  ６−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン；二塩酸塩
標記化合物を、中間体１０Ｂと同様にして、６−メチル−５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから得た。白色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
中間体１５
（Ｒ）−２−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン；二塩酸塩
Ａ）  ３−［tert−ブトキシカルボニル−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル
０℃でアクリル酸エチル（１．３３ｇ、１３．３mmol）を、Ｄ−アラニノール（１．００ｇ、１３．３mmol）に加えた。均一な溶液を室温で１６時間撹拌し、次にジクロロメタン（２０ml）及びジ−tert−ブチル−ジカルボナート（３．２０ｇ、１４．７mmol）を加え、次に４時間後、溶液を蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／酢酸エチルの勾配）に付して、標記化合物（３．５０ｇ、９５％）を得た。無色の液体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
Ｂ）  （Ｒ）−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
トリフェニルホスフィン（１２．０ｇ、４５．９mmol）及びジイソプロピルアゾジカルボキシラート（９．８８ｇ、４５．９mmol）を、テトラヒドロフラン（６００ml）中の３−［tert−ブトキシカルボニル−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステルの溶液に室温で加え、次に２分後、ジフェニルホスホリルアジド（１２．６ｇ、４５．９mmol）を加えた。１６時間後、反応混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン−酢酸エチルの勾配）により精製して、僅かに不純な３−［tert−ブトキシカルボニル−（（Ｒ）−２−アジド−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル（８．８２ｇ）を得た。これをメタノール（８８０ml）に溶解し、次にパラジウム（１０％担持活性炭、１．６ｇ）及び炭酸カリウム（４２．６ｇ、３０８mmol）の添加後、反応混合物を室温で、そして大気圧で１６時間水素化した。不溶性物質を濾過により除去し、濾液を濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／酢酸エチル  １：１、次にジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９７．５：２．５：０．２５）に付して、標記化合物（２．２０ｇ、２１％）を得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２２９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
Ｃ）  （Ｒ）−２−メチル−５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、中間体１０Ａと同様にして、（Ｒ）−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び１−（３−クロロプロピル）ピペリジンから得た。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
Ｄ）  （Ｒ）−２−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン；二塩酸塩
標記化合物を、中間体１０Ｂと同様にして、（Ｒ）−２−メチル−５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから得た。明黄色の固体、白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
中間体１６
（Ｒ）−２−ベンジル−５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Ａ）  （２−ベンジルオキシカルバモイル−エチル）−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Ｄ−フェニルアラニノール（８８０mg、５．６４mmol）を、メタノール（２ml）中のＮ−ベンジルオキシ−アクリルアミド（Tetrahedron Letters 1994, 35, 5157；１．００ｇ、５．６４mmol）の溶液に室温で加えた。均一な溶液を室温で５日間撹拌し、次に５０℃で２時間加熱した。揮発性物質の蒸発後、残留物をジクロロメタン（３０ml）に取り、次にジ−tert−ブチル−ジカルボナート（１．３６ｇ、６．２１mmol）の添加後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。濃縮後、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン−酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物（１．２４ｇ、５１％）を得た。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
Ｂ）  （Ｒ）−２−ベンジル−４−ベンジルオキシ−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（８０６mg、３．７５mmol）を、テトラヒドロフラン（６０ml）中のトリフェニルホスフィン（９８３mg、３．７５mmol）の溶液に＜１０℃で加え、続いてテトラヒドロフラン（１２ml）中の（２−ベンジルオキシカルバモイル−エチル）−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．２４ｇ、２．８８mmol）の溶液を加えた。反応混合物を＜１０℃で１６時間撹拌し、次に濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／酢酸エチル  ７：３）により精製して、標記化合物（８００mg、６８％）を得た。明黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
Ｃ）  （Ｒ）−２−ベンジル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（Ｒ）−２−ベンジル−４−ベンジルオキシ−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７９５mg、１．９４mmol）をメタノール（２１ml）に溶解し、８barの水素圧下で７０℃にて１６時間撹拌した。冷却後、不溶性物質を濾過により除去し、濾液を濃縮して、標記化合物（４８６mg、８２％）を得た。白色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３０５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
Ｄ）  （Ｒ）−２−ベンジル−５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、中間体１０Ａと同様にして、（Ｒ）−２−ベンジル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び１−（３−クロロプロピル）ピペリジンから得た。明黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４３０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
中間体１７
（Ｒ）−５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Ａ）  （Ｒ）−２−アミノ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オール
ボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１M、２１．４ml、２１．４mmol）を、テトラヒドロフラン（４５ml）中のＤ−３−トリフルオロメチルフェニルアラニン（２．００ｇ、８．５７mmol）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を３時間かけて室温にし、次に、飽和炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルで分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）により、標記化合物（１．５８ｇ、８４％）を得た。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２２０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
Ｂ）  （２−ベンジルオキシカルバモイル−エチル）−［（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、中間体１６Ａと同様にして、（Ｒ）−２−アミノ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オール及びＮ−ベンジルオキシアクリルアミドから得た。白色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４９７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
Ｃ）  （Ｒ）−４−ベンジルオキシ−５−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、中間体１６Ｂと同様にして、（２−ベンジルオキシカルバモイル−エチル）−［（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルから得た。明黄色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
Ｄ）  （Ｒ）−５−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、中間体１６Ｃと同様にして、（Ｒ）−４−ベンジルオキシ−５−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから得た。オフホワイトの泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３７３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
Ｅ）  （Ｒ）−５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、中間体１０Ａと同様にして、（Ｒ）−５−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び１−（３−クロロプロピル）ピペリジンから得た。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５２０．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２７７】
中間体１８
（Ｒ）−５−オキソ−２−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物、ｍ／ｅ＝４１６．４を、中間体１６、工程Ａ〜Ｄと同様にして得た。従って、Ｄ−フェニルグリシノールから、工程Ａにおいて（２−ベンジルオキシカルバモイル−エチル）−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを合成し、次に工程Ｂにおいて環化して、（Ｒ）−４−ベンジルオキシ−５−オキソ−２−フェニル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。工程Ｃにおいて水素化して、（Ｒ）−５−オキソ−２−フェニル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得、これを工程Ｄにおいて１−（３−クロロプロピル）ピペリジンでアルキル化した。
【０２７８】
中間体１９
（Ｒ）−５−オキソ−２−フェネチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物、ｍ／ｅ＝４４４．３を、中間体１６、工程Ａ〜Ｄと同様にして得た。このようにして、（Ｒ）−２−アミノ−４−フェニルブタン−１−オールから、工程Ａにおいて（２−ベンジルオキシカルバモイル−エチル）−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェネチル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを合成し、次に工程Ｂにおいて環化し、（Ｒ）−４−ベンジルオキシ−５−オキソ−２−フェネチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。工程Ｃにおいて水素化して、（Ｒ）−５−オキソ−２−フェネチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得、これを工程Ｄにおいて１−（３−クロロプロピル）ピペリジンでアルキル化した。
【０２７９】
中間体２０
（Ｓ）−３−メチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン
Ａ）  ２−（３−ベンジルオキシ−プロピルアミノ）−エタノール
ヨウ化ナトリウム（１．６７ｇ、１１．１mmol）を、エタノール（２５０ml）中のベンジル ３−ブロモプロピルエーテル（２６．０ｇ、１１１mmol）及びエタノールアミン（３５．０ｇ、５５６mmol）の溶液に加えた。反応混合物を１時間加熱還流し、次に室温に冷まし、そして真空下で蒸発させた。残留物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルで分液した。水層を４０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物（２０．９ｇ、９０％）を得た。明黄色の液体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
Ｂ）  ｛（Ｓ）−１−［（３−ベンジルオキシ−プロピル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）中のＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン（９０mg、０．４８mmol）、２−（３−ベンジルオキシ−プロピルアミノ）−エタノール（１００mg、０．４８mg）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８５mg、１．４３mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７１mg、０．５２mmol）、及びＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１０１mg、０．５２mmol）の溶液を室温で１８時間撹拌し、次に１M塩酸水溶液と酢酸エチルで分液した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン−酢酸エチルの勾配）に付して、標記化合物（１２１mg、６７％）を得た。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３８１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
Ｃ）  （Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン
ジメチルスルホキシド（７．６０ｇ、９７．２mmol）を、ジクロロメタン（３００ml）中の塩化オキサリル（６．１７ｇ、４８．６mmol）の溶液に−７８℃で滴下し、次に１０分後、ジクロロメタン（３００ml）中の｛（Ｓ）−１−［（３−ベンジルオキシ−プロピル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１６．８ｇ、４４．２mmol）の溶液を−７０℃未満の温度で加えた。１時間後、トリエチルアミン（１６．１ｇ、１５９mmol）を加え、次に１５分後、氷浴を取り外した。反応混合物を室温にし、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物をジクロロメタン（３００ml）に取り、次にトリエチルシラン（１０．３ｇ、８８．４mmol）及びトリフルオロ酢酸（７５．６ｇ、６６３mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に蒸発させた。残留物をジクロロメタン（１００ml）に溶解し、次にトリエチルアミン（６０ml）を０℃で３０分かけて加え、次に４５分後、反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル及び水に溶解し、次に２M炭酸ナトリウム水溶液を氷冷下で加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）に付して、標記化合物（９．０７ｇ、７８％）を得た。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２６３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
Ｄ）  （Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン
メタノール（３２０ml）中の（Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン（９．０７ｇ、３４．６mmol）の溶液を、水素雰囲気（７bar）下、パラジウム（１０％担持活性炭、７．３６ｇ）の存在下で７０℃にて１４時間加熱した。冷却した後、不溶性物質を濾過により除去し、濾液を蒸発させて、標記化合物（５．９０ｇ、９９％）を得た。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝１７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
Ｅ）  （Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジ−tert−ブチル−ジカルボナート（２．５６ｇ、１１．６mmol）を、ジクロロメタン（２０ml）中の（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン（２．００ｇ、１１．６mmol）の溶液に加えた。溶液を室温で７２時間撹拌した。蒸発させた後、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）に付して、標記化合物（３．１６ｇ、１００％）を得た。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２７３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
Ｆ）  （Ｓ）−２−メチル−３−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．２５ml）を、ジクロロメタン（５０ml）中の（Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．００ｇ、３．６７mmol）、臭化カリウム（４４mg、０．３７mmol）、及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（６mg、０．０４mmol）の溶液に加えた。次亜塩素酸ナトリウム溶液（水中１０％、２．２ml、３．７mmol）を０℃で少量ずつ滴下し、酸化の過程を、薄層クロマトグラフィーによりモニタリングした。出発物質がすべて反応した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機相を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させて、（Ｓ）−４−（３−オキソ−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（９５０mg）を得た。これをジクロロメタン（２０ml）に溶解し、ジクロロメタン（２０ml）中のピペリジン（２９７mg、３．４９mmol）、トリエチルアミン（３５３mg、３．４９mmol）、酢酸（４１９mg、６．９８mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（純度９０％；９０８mg、３．８５mmol）の懸濁液に２０分かけて加えた。１６時間後、反応混合物を２M炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）に付して、標記化合物（１．０７ｇ、８６％）を得た。明黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
Ｇ）  （Ｓ）−３−メチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン
１，４−ジオキサン（１０ml）中の（Ｓ）−２−メチル−３−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．０７ｇ、３．１５mmol）の溶液を、塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ、２．４ml、９．６mmol）を用いて室温で処理し、次に４時間後、反応混合物を２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンで分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物（６９７mg、９２％）を得た。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
中間体２１
（Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
３，４−ジクロロフェニルイソシアナート（３３４mg、１．７４mmol）を、テトラヒドロフラン（３ml）中の（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体２０Ｄ；３００mg、１．７４mmol）の溶液に０℃で加え、次に２．５時間後、反応混合物を蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）に付して、標記化合物（５７７mg、９２％）を得た。白色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
中間体２２
（Ｓ）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
Ａ）  （Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
炭酸水素ナトリウム（９７６mg、１１．６mmol）を、アセトン（５mL）及び水（５mL）中の（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン（実施例２０Ｄ；１．００ｇ、５．８１mmol）の溶液に加え、次に、アセトン（１mL）中のクロロギ酸ベンジル（１．０４ｇ、５．８１mmol）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を１６時間かけて室温にし、次に酢酸エチルと水で分液した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（１．７９ｇ）を得、これをそのまま次の工程において使用した。
【０２８８】
Ｂ）  （Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体２０Ｆに記載した手順と同様にして、標記化合物を、（Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの酸化、続いて（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体２）を用いてアルデヒド中間体（Ｓ）−４−（３−オキソ−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの還元的アミノ化により得た。黄色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
Ｃ）  （Ｓ）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
メタノール（２５ml）中の（Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（９５０mg、２．２９mmol）の溶液を、水素雰囲気下（１bar）、パラジウム（１０％担持活性炭、２４３mg）の存在下で５時間撹拌し、次に不溶性物質を濾過により除去し、濾液を蒸発させて、標記化合物（６４２mg、１００％）を得た。橙色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
中間体２３
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Ａ）  （Ｓ）−２−アミノ−４−ベンジルオキシ−ブタン−１−オール
ボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１M、６０mL、６０mmol）を、テトラヒドロフラン（１００mL）中のＯ−ベンジル−Ｌ−ホモセリン（５．０６ｇ、２４．１mmol）の懸濁液に０℃で加えた。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で７２時間撹拌し、次に反応を、メタノール（４０mL）を注意深く加えることにより停止させた。揮発性物質の蒸発後、残留物を５％メタノール性硫酸溶液（５０mL）に取った。溶液を２時間加熱還流し、次に真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で分液し、水層を塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物（５．０２ｇ）を得、これをそのまま次の工程において使用した。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝１９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
Ｂ）  （（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、中間体２０Ｅに記載した手順と同様にして、（Ｓ）−２−アミノ−４−ベンジルオキシ−ブタン−１−オールから得た。明黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３１８．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２９２】
Ｃ）  （（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−メトキシメチル−プロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
酸化銀（Ｉ）（４．４９ｇ、１９．４mmol）及びヨードメタン（２．７５ｇ、１９．４mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８mL）中の（（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．６０ｇ、８．８１mmol）の溶液に室温で加えた。反応混合物を４０℃で２．５時間加熱し、次に不溶性物質を、珪藻土を通して濾過により除去した。濾液の蒸発後、残留物を酢酸エチルに取り、水で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物（２．７２ｇ、１００％）を得、これを更に精製することなしに使用した。無色の液体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
Ｄ）  （Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−メトキシメチル−プロピルアミン
トリフルオロ酢酸（１７．１ｇ、１５０mmol）を、ジクロロメタン（３０mL）中の（（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−メトキシメチル−プロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３．０９ｇ、１０．０mmol）の溶液に０℃で加えた。氷浴を取り外し、次に９０分後、反応混合物を蒸発させた。残留物を酢酸エチル及び水に取り、２M炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９５：５：０．２５）に付して、標記化合物（１．３４ｇ、６４％）を得た。明黄色の液体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
Ｅ）  （（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−メトキシメチル−プロピル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン
メタノール（２５mL）中の（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−メトキシメチル−プロピルアミン（１．３４ｇ、６．４０mmol）の溶液に、ジメトキシアセトアルデヒド溶液（tert−ブチルメチルエーテル中４５％、１．８１mL、７．０４mmol）、硫酸マグネシウム（６．９４ｇ、５７．６mmol）、酢酸（１．５４ｇ、２５．６mmol）、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５５１mg、８．３２mmol）を加え、次に、４時間後、反応混合物を０℃に冷却して、さらに別のジメトキシアセトアルデヒド溶液（tert−ブチルメチルエーテル中４５％、０．２２mL、０．９６mmol）で処理した。氷浴を取り外し、次に２時間後、反応を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注意深く加えることにより停止させた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで分液し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン／メタノール  １９：１）により、標記化合物（１．６０ｇ、８４％）を得た。明黄色の液体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
Ｆ）  ｛（Ｓ）−１−［（（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−メトキシメチル−プロピル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６mL）中のＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン（１．１２ｇ、５．９２mmol）及び（（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−メトキシメチル−プロピル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（１．６０ｇ、５．３８mmol）の溶液に、４−メチルモルホリン（１．６３ｇ、１６．１mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート（３．０７ｇ、８．０６mmol）を室温で加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、次に、水とヘプタン／酢酸エチル  １：１で分液した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン−酢酸エチルの勾配）により、標記化合物（２．２０ｇ、８７％）を得た。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４６９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
Ｇ）  （Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−メトキシメチル−プロピル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン
トリフルオロ酢酸（８．０３ｇ、７０．４mmol）を、ジクロロメタン（４０mL）中の｛（Ｓ）−１−［（（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−メトキシメチル−プロピル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．２０ｇ、４．６９mmol）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を２時間かけて室温にし、次に、トリエチルシラン（２．７３ｇ、７０．４mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に、０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（７．２４ｇ、７０．４mmol）で処理した。１０分後、氷浴を取り外し、そして反応混合物を蒸発させた。残留物を酢酸エチル／水に取り、２M炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン−メタノールの勾配）に付して、標記化合物（７３５mg、５１％）を得た。明黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３０７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
Ｈ）  （Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−メトキシメチル−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、中間体２０Ｅに記載した手順と同様にして、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−メトキシメチル−プロピル）−３−メチル−ピペラジン−２−オンから得た。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４０７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
Ｉ）  （Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、中間体２２Ｃに記載した手順と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−メトキシメチル−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから得た。灰色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
Ｊ）  （Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体２０Ｆに記載した手順と同様にして、標記化合物を、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの酸化、続いて、（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体２）を用いてアルデヒド中間体（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−オキソ−１−メトキシメチル−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの還元的アミノ化により得た。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
中間体２４
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−メトキシメチル−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体２０Ｆに記載した手順と同様にして、標記化合物を、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体２３Ｉ）の酸化、続いて、ピペリジンを用いてアルデヒド中間体（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−オキソ−１−メトキシメチル−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの還元的アミノ化により得た。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３８４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
中間体２５
（Ｒ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を中間体２３、工程Ｆ〜Ｊと同様にして、（（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−メトキシメチル−プロピル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（中間体２３Ｅ）から得た。従って、工程ＦにおいてＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニンとのアミドカップリングにより、｛（Ｒ）−１−［（（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−メトキシメチル−プロピル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得、これを工程Ｇにおいて（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−メトキシメチル−プロピル）−３−メチル−ピペラジン−２−オンに環化した。これを工程Ｈにおいて保護して、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−メトキシメチル−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルにし、これを工程Ｉにおいて脱ベンジル化して、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。最後に、工程Ｊにおいて酸化により、アルデヒド（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−オキソ−１−メトキシメチル−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得、次にこれは（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体２）との還元的アミノ化反応を受けた。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
中間体２６
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Ａ）  （Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−プロピルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中の（Ｓ）−２−アミノ−４−ベンジルオキシ−ブタン−１−オール（中間体２３Ａ；２００mg、１．０２mmol）の溶液に、イミダゾール（７７mg、１．２１mmol）及びtert−ブチルジフェニルシリルクロリド（３１９mg、１．２１mmol）を室温で加えた。１６時間後、反応混合物を、酢酸エチルと水で分液した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）に付して、標記化合物（２９４mg、７１％）を得た。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
Ｂ）  ［（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−プロピル］−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン
標記化合物を、中間体２３Ｅに記載した手順と同様にして、（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−プロピルアミンから得た。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５２２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
Ｃ）  ｛（Ｓ）−１−［［（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−プロピル］−（２，２−ジメトキシ−エチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、中間体２３Ｆに記載した手順と同様にして、［（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−プロピル］−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン及びＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンから得た。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝６９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
Ｄ）  （Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
標記化合物を、中間体２３Ｇに記載した手順と同様にして、｛（Ｓ）−１−［［（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−プロピル］−（２，２−ジメトキシ−エチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルから得た。明褐色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
Ｅ）  （Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、中間体２０Ｅに記載した手順と同様にして、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オンから得た。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝６３１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
Ｆ）  （Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、中間体２２Ｃに記載した手順と同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから得た。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５４１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
Ｇ）  （Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−３−ピペリジン−１−イル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体２０Ｆに記載した手順と同様にして、標記化合物を、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの酸化、続いて、ピペリジンを用いてアルデヒド中間体（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−３−オキソ−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの還元的アミノ化により得た。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝６０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
Ｈ）  （Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中１M、０．１４mL、０．１４mmol）を、テトラヒドロフラン（１mL）中の（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−３−ピペリジン−１−イル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７５mg、０．１２mmol）の溶液に室温で加え、次に１６時間後、さらに別のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中１M、２０μL、２０μmol）を加えた。反応混合物を室温でさらに６０分間撹拌し、次に、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）に付して、標記化合物（４２mg、９２％）を得た。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３７０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
中間体２７
（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
Ａ）  （Ｓ）−２−（２，２−ジメトキシ−エチルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル
メタノール（１００mL）中のＬ−アラニンメチルエステル塩酸塩（５．００ｇ、３５．８mmol）の溶液に、ジメトキシアルデヒド（tert−ブチルメチルエーテル中４５％溶液、１２．０mL、４７mmol）、硫酸マグネシウム（３８．８ｇ、３２２mmol）、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．０８ｇ、４６．６mmol）を０℃で加えた。氷浴を取り外し、次に１６時間後、過剰な試薬を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を０℃で注意深く加えることにより分解した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物（５．５０ｇ、８０％）を得た。明黄色の液体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝１９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
Ｂ）  （Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
クロロギ酸ベンジル（４．４６ｇ、２４．８mmol）を、アセトン（２５mL）及び水（２５mL）中の（Ｓ）−２−（２，２−ジメトキシ−エチルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（４．７５ｇ、２４．８mmol）と炭酸水素ナトリウム（４．１７ｇ、４９．７mmol）の混合物に０℃で加えた。氷浴を取り外し、次に２時間後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン−酢酸エチルの勾配）により、標記化合物（５．８４ｇ、７２％）を得た。黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３４８．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３１２】
Ｃ）  （Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
２−ブタノン（２６０mL）及び水（８．６mL、０．４８mol）中の（Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（２６．０ｇ、８０．０mmol）及びピリジニウムトルエン−４−スルホナート（１０．０ｇ、４０．０mmol）の溶液を、１６時間加熱還流し、次に溶液を酢酸エチルと水で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物（２４．３ｇ）を得、これをそのまま次の工程において使用した。黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３４８．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３１３】
Ｄ）  （Ｓ）−４−（４−ヒドロキシ−ブチル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ジクロロメタン（１３０mL）中の（Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（２４．３ｇ、８０mmol）の溶液を、４−アミノ−１−ブタノール（７．１２ｇ、８０mmol）、酢酸（９．６ｇ、０．１６mol）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５．４ｇ、０．１２mol）の懸濁液に室温で１５分かけて加え、次に１６時間後、トリエチルアミン（１６．２ｇ、０．１６mol）を加え、そして反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を２M炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルで分液した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）により、標記化合物（１６．８ｇ、６６％）を得た。黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
Ｅ）  （Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ジクロロメタン（１８mL）中の（Ｓ）−４−（４−ヒドロキシ−ブチル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．６７ｇ、５．２１mmol）の溶液に、トリクロロイソシアヌル酸（１．２８ｇ、５．２１mmol）及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（８mg、０．０５mmol）を室温で加えた時点で、ガス発生下で発熱反応（Ｔｍａｘ＝３６℃）が開始した。反応混合物を５分間撹拌し、次に不溶性物質を濾過により除去した。濾液を１Mチオ硫酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させて、（Ｓ）−４−（４−オキソ−ブチル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．５６ｇ）を得た。このアルデヒド（ＭＳ（ＩＳＰ）＝３１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋）をジクロロメタン（９mL）に取り、ジクロロメタン（９mL）中の（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体２；８５３mg、５．２１mmol）、トリエチルアミン（５２７mg、５．２１mmol）、酢酸（６２６mg、１０．４mmol）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２１ｇ、５．７３mmol）の懸濁液に室温で加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次に０℃に冷却し、そして２５％アンモニア水溶液（１．０７mL）で処理し、次に室温にし、そして真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）により、標記化合物（１．２６ｇ、５６％）を得た。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
Ｆ）  （Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
標記化合物を、中間体２２Ｃに記載した手順と同様にして、（Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルから得た。黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２９６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
中間体２８
（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸フェニルエステル
テトラヒドロフラン（６mL）中の３−ピリジン−３−イルアニリン（５００mg、２．９４mmol）の溶液を、クロロギ酸フェニル（４５０mg、２．９４mmol）の溶液に室温で加え、次にトリエチルアミン（２８８mg、２．８４mmol）を加えた。１５分後、反応混合物を真空下で濃縮し、次に残留物を酢酸エチルと１M炭酸水素ナトリウム水溶液で分液した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そして蒸発させた。残留物をテトラヒドロフラン（１mL）に取り、次にヘプタン（１０mL）を加えた。スラリーを３０分間撹拌し、次に沈殿物を濾過により回収して、標記化合物（５６６mg、６８％）を得た。オフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
中間体２９
（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸フェニルエステル
標記化合物を、中間体２８に記載した手順と同様にして、３−ピリジン−４−イルアニリンから得た。オフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
中間体３０
キノリン−６−イル−カルバミン酸フェニルエステル
標記化合物を、中間体２８に記載した手順と同様にして、６−アミノキノリンから得た。オフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
中間体３１
キノリン−７−イル−カルバミン酸フェニルエステル
標記化合物を、中間体２８に記載した手順と同様にして、７−アミノキノリンから得た。明黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
中間体３２
イソキノリン−７−イル−カルバミン酸フェニルエステル
標記化合物を、中間体２８に記載した手順と同様にして、７−アミノイソキノリンから得た。オフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
中間体３３
（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステル
標記化合物を、中間体２８に記載した手順と同様にして、２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンから得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
中間体３４
（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステル
標記化合物を、中間体２８に記載した手順と同様にして、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンから得た。明黄色の固体、1H-NMR (300 MHz, CDCl3)：8.88 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 8.6-8.5 (m, 2 H), 7.70 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.25-7.2 (m, 2 H), 6.86 (dd, J=7.5 Hz, 1.8 Hz, 1 H)。
【０３２３】
中間体３５
（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステル
標記化合物を、中間体２８に記載した手順と同様にして、２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンから得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
中間体３６
イソキノリン−６−イル−カルバミン酸フェニルエステル
標記化合物を、中間体２８に記載した手順と同様にして、６−アミノイソキノリンから得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
中間体３７
（Ｓ）−４−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Ａ）  （Ｓ）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
標記化合物を、中間体２７Ｄに記載した手順と同様にして、（Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（中間体２７Ｃ）及びエタノールアミンから得た。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
Ｂ）  （Ｓ）−４−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体２７Ｅに記載した手順と同様にして、標記化合物を、（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの酸化、続いて（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体２）を用いてアルデヒド中間体 （Ｓ）−４−（２−オキソ−エチル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの還元的アミノ化により得た。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４０２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
中間体３８
（Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イルメチル）−オキセタン−３−イルメチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Ａ）  （Ｓ）−４−（３−ヒドロキシメチル−オキセタン−３−イルメチル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ジクロロメタン（１mL）中の（Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（中間体２７Ｃ；２５８mg、０．９２mmol）の溶液を、ジクロロメタン（１mL）中の（３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル）メタノール（１０８mg、０．９２mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２２mg、１．０１mmol）及び酢酸（１１１mg、１．８５mmol）の懸濁液に室温で加えた。反応混合物を４０℃で１６時間加熱し、次に１M炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルで分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そして蒸発させた。残留物をメタノール（２mL）に取り、次に炭酸カリウム（２５５mg、１．８５mmol）の添加後、懸濁液を２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルで分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）により、標記化合物（４５mg、１４％）を得た。明黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
Ｂ）  （Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イルメチル）−オキセタン−３−イルメチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体２７Ｅに記載した手順と同様にして、標記化合物を、（Ｓ）−４−（３−ヒドロキシメチル−オキセタン−３−イルメチル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの酸化、続いて（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体２）を用いてアルデヒド中間体（Ｓ）−４−（３−オキソメチル−オキセタン−３−イルメチル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの還元的アミノ化により得た。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２９】
中間体３９
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Ａ）  （Ｓ）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
２，２−ジメトキシプロパン（３２０mL）中の（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−アミノブタン−１，４−ジオール（８．００ｇ、３３．４mmol）及びトルエン−４−スルホン酸一水和物（３１８mg、１．６７mmol）の溶液を、室温で撹拌し、次に２時間後、２−メトキシプロペン（７．７１ｇ、１０７mmol）を加え、次に７２時間後、反応混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物をジクロロメタン（２００mL）に取り、次にＳｉＯ２（８０ｇ）及び水（４．８mL）の添加後、スラリーを室温で６４時間撹拌した。ジクロロメタンによる希釈及び無水硫酸マグネシウムの添加後、不溶性物質を珪藻土で濾過により除去した。濾液を蒸発させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／酢酸エチル  １：１）に付して、標記化合物（８．９２ｇ、９６％）を得た。明黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
Ｂ）  （Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−エチル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
ジクロロメタン（２５mL）中のジメチルスルホキシド（６．３９ｇ、８１．８mmol）の溶液を、ジクロロメタン（９０mL）中の塩化オキサリル（５．５９ｇ、４４．１mmol）の溶液に−７０℃で加え、次に１５分後、ジクロロメタン（４５mL）中の（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（８．７９ｇ、３１．５mmol）の溶液を滴下した。６０分後、トリエチルアミン（１５．９ｇ、１５７mmol）を加え、次に２０分後、冷却浴を取り外し、そして反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで５回抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／酢酸エチル  １：１）に付して、標記化合物（８．５２ｇ、９８％）を明黄色の液体として得た。
【０３３１】
Ｃ）  （Ｓ）−４−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
ジクロロメタン（１４０mL）中の（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−エチル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（８．５１ｇ、３０．７mmol）の溶液に、（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体２；５．０３ｇ、３０．７mmol）、トリエチルアミン（３．１１ｇ、３０．７mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．１１ｇ、４３．０mmol）を室温で加えた。１時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンで分液した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物（１１．６ｇ、９７％）を得た。明黄色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
Ｄ）  ［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル
メタノール／水  ９：１（５０mL）中の（Ｓ）−４−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（５．００ｇ、１２．９mmol）の溶液を、Amberlite（登録商標）ＩＲ−１２０樹脂（１５．８ｇ）の存在下で室温にて撹拌した。１６時間後、樹脂を濾過により回収し、メタノールで洗浄した。濾液を廃棄し、生成物を、７Mメタノール性アンモニア溶液（６０mL）で室温にて１５分かけて３回Amberlite（登録商標）樹脂を蒸解することにより回収した。アンモニア溶液を合わせ、蒸発させて、標記化合物（４．２７ｇ、９５％）を得た。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
Ｅ）  （Ｓ）−６−（（Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ブチル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール
標記化合物を、中間体２２Ｃに記載した手順と同様にして、［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステルから得た。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
Ｆ）  （Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ジクロロメタン（１５mL）中の（Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（中間体２７Ｃ；２．３５ｇ、８．４２mmol）の溶液を、ジクロロメタン（１５mL）中の（Ｓ）−６−（（Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ブチル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール（１．８１ｇ、８．４２mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．２１ｇ、１．０１mmol）及び酢酸（１．０１ｇ、１６．８mmol）の懸濁液に室温で加えた。反応混合物を４０℃で７２時間加熱し、次に１M炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルで分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）に付して、標記化合物（２．１８ｇ、５８％）を得た。白色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
中間体４０
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Ａ）  ［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル
中間体２７Ｅに記載した手順と同様にして、標記化合物を、（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステル（J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 14811）の酸化により、続いて（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体２）を用いたアルデヒド中間体 （（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステルの還元的アミノ化により得た。橙色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３３５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
Ｂ）  （Ｓ）−６−（（Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール
標記化合物を、中間体２２Ｃに記載した手順と同様にして、［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステルから得た。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
Ｃ）  （Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
標記化合物を、中間体３９Ｆに記載した手順と同様にして、（Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（中間体２７Ｃ）及び（Ｓ）−６−（（Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オールから得た。白色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
中間体４１
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
標記化合物を、中間体４０、工程Ａ〜Ｃと同様にして合成した。従って、（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステル（J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 14811）を工程Ａにおいて酸化して（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステルとし、続いて（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体２）で還元的アミノ化し、［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。これを工程Ｂにおいて水素化して（Ｓ）−６−（（Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オールにし、続いて工程Ｃにおいて（Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（中間体２７Ｃ）と反応させた。白色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４３２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
中間体４２
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Ａ）  （（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−３−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステル
テトラヒドロフラン（５０mL）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ホモセリンラクトン（２．５９ｇ、１１．０mmol）の溶液に、ジメチルアミン溶液（エタノール中３３％、５．９mL、３３．０mmol）を室温で加え、次に１６時間後、揮発性物質を真空下で蒸発除去して、標記化合物（３．３３ｇ）を得、これをそのまま次の工程において使用した。褐色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
Ｂ）  （（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−３−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステル
標記化合物を、中間体３９Ｂに記載した手順と同様にして、（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−３−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステルから得た。明黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
Ｃ）  ［（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル
標記化合物を、中間体３９Ｃに記載した手順と同様にして、（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−３−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステル及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体２）から得た。白色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
Ｄ）  （Ｓ）−２−アミノ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
標記化合物を、中間体２２Ｃに記載した手順と同様にして、［（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステルから得た。明黄色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
Ｅ）  （Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
標記化合物を、中間体３９Ｆに記載した手順と同様にして、（Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（中間体２７Ｃ）及び（Ｓ）−２−アミノ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ブチルアミドから得た。明黄色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４８７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
中間体４３
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Ａ）  （Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
標記化合物を、中間体３９Ａと同様にして、（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−アミノペンタン−１，５−ジオールから得た。明黄色の液体。
【０３４５】
Ｂ）  （Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（３−オキソ−プロピル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
標記化合物を、中間体２７Ｅと同様にして、（Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステルから得た。明黄色の液体。
【０３４６】
Ｃ）  （Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
標記化合物を、中間体３９Ｃと同様にして、（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（３−オキソ−プロピル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステルから得た。明黄色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
Ｄ）  ［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
標記化合物を、中間体３９Ｄと同様にして、（Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステルから得た。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３６３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４８】
Ｅ）  （Ｓ）−６−（（Ｓ）−４−アミノ−５−ヒドロキシ−ペンチル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール
標記化合物を、中間体２２Ｃに記載した手順と同様にして、［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステルから得た。黄色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４９】
Ｆ）  （Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
標記化合物を、中間体３９Ｆと同様にして、（Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（中間体２７Ｃ）及び（Ｓ）−６−（（Ｓ）−４−アミノ−５−ヒドロキシ−ペンチル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オールから得た。明黄色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４６０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５０】
実施例１
（Ｒ，Ｓ）−２−［４−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−酪酸メチルエステル
【０３５１】
【化２４】
2011528001.tif 000029
【０３５２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．５ml中の（Ｒ，Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−（７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−酪酸メチルエステル；二塩酸塩（中間体５）０．１６５ｇ（０．４０mmol）の溶液を、３−クロロフェニルイソシアナート０．０５５ml（０．４４mmol）及び４−メチルモルホリン０．２２ml（２．００mmol）を用いて室温で処理した。反応物を室温で３時間撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで分液した（３×）。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、そしてフラッシュシリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール  ９６：４→９４：６）により精製して、ｎ−ペンタンで沈殿させた後、標記化合物０．１７５ｇ（８９％）を白色の粉末として得た。ＭＳ：４９３．３（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０３５３】
実施例２
（Ｒ，Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
【０３５４】
【化２５】
2011528001.tif 000030
【０３５５】
エタノール０．６ml中の（Ｒ，Ｓ）−２−［４−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−酪酸メチルエステル０．０６０ｇ（０．１２mmol）の溶液を、水素化ホウ素リチウム０．０６ｇ（０．２４mmol）を用いて０℃で処理した。反応物を、０℃で１０分間及び室温で１５分間撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで分液した（３×）。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、そしてフラッシュシリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール  ９：１→４：１）により精製して、標記化合物０．０１９ｇ（３４％）を白色の粉末として得た。ＭＳ：４６５．３（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０３５６】
実施例３
（Ｓ）−２−［４−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−酪酸メチルエステル
【０３５７】
【化２６】
2011528001.tif 000031
【０３５８】
実施例１に記載した手順と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−（７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−酪酸メチルエステル；二塩酸塩（中間体８）及び３−クロロフェニルイソシアナートから、標記化合物を収率７５％でオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ：４９３．３（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０３５９】
実施例４
４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
【０３６０】
【化２７】
2011528001.tif 000032
【０３６１】
実施例２に記載した手順と同様にして、（Ｓ）−２−［４−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−酪酸メチルエステル及び水素化ホウ素リチウムから、標記化合物を収率２７％でオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ：４６５．３（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０３６２】
実施例５
（Ｒ，Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
【０３６３】
【化２８】
2011528001.tif 000033
【０３６４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．１ml中の（Ｒ，Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン（中間体６）０．０５７ｇ（０．１８mmol）の溶液を、３−クロロフェニルイソシアナート０．０２４ml（０．１９mmol）及び４−メチルモルホリン０．０４８ml（０．４４mmol）を用いて室温で処理した。反応物を室温で３時間撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで分液した（３×）。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、そしてフラッシュシリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール  ９５：５〜９：１）により精製して、ｎ−ペンタンで沈殿させた後、標記化合物０．０５６ｇ（６７％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：４７９．３（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０３６５】
実施例６
（Ｒ，Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸 ３，４−ジクロロ−ベンジルアミド
【０３６６】
【化２９】
2011528001.tif 000034
【０３６７】
実施例５に記載した手順と同様にして、（Ｒ，Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン（中間体６）及び３，４−ジクロロベンジルイソシアナートから、標記化合物を収率６８％でオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ：５２７．３（ＭＨ＋、２Ｃｌ）。
【０３６８】
実施例７
（Ｒ，Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸  ３，４−ジクロロ−フェニルエステル
【０３６９】
【化３０】
2011528001.tif 000035
【０３７０】
アセトニトリル１．２ml中のイミダゾール−１−カルボン酸 ３，４−ジクロロ−フェニルエステル（中間体９）０．０５１ｇ（０．２０mmol）の溶液を、硫酸ジメチル０．０２ml（０．２１mmol）を用いて室温で処理し、８０℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷まし、次にアセトニトリル０．６ml中の（Ｒ，Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン（中間体６）０．０５９ｇ（０．１８mmol）を滴下し、続いてＮ−エチルジイソプロピルアミン０．０４ml（０．２３mmol）を滴下した。反応物を室温で２時間撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで分液した（×３）。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、そしてフラッシュシリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール  ９７：３→９４：６）により精製して、ｎ−ペンタンで沈殿させた後、標記化合物０．０５５ｇ（５９％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：５１４．３（ＭＨ＋、２Ｃｌ）。
【０３７１】
実施例８
（Ｒ，Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシカルボニル−プロピル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸 ３，４−ジクロロ−フェニルエステル
【０３７２】
【化３１】
2011528001.tif 000036
【０３７３】
実施例７に記載した手順と同様にして、イミダゾール−１−カルボン酸 ３，４−ジクロロ−フェニルエステル（中間体９）及び（Ｒ，Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−（７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−酪酸メチルエステル；二塩酸塩（中間体５）から、標記化合物を収率５７％で白色の泡状物として得た。ＭＳ：５２８．２（ＭＨ＋、２Ｃｌ）。
【０３７４】
実施例９
（Ｒ，Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸 ３，４−ジクロロ−フェニルエステル
【０３７５】
【化３２】
2011528001.tif 000037
【０３７６】
実施例２に記載した手順と同様にして、（Ｒ，Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシカルボニル−プロピル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸 ３，４−ジクロロ−フェニルエステル及び水素化ホウ素リチウムから、３ 3/4時間後、標記化合物を収率７２％で白色の粉末として得た。ＭＳ：５００．２（ＭＨ＋、２Ｃｌ）。
【０３７７】
実施例１０
（Ｒ，Ｓ）−４−［１−ジメチルカルバモイル−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
【０３７８】
【化３３】
2011528001.tif 000038
【０３７９】
Ａ）  リチウム；（Ｒ，Ｓ）−２−［４−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチラート
テトラヒドロフラン／メタノール（１：１）０．３６ml中の（Ｒ，Ｓ）−２−［４−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−酪酸メチルエステル（実施例１）０．０６４ｇ（０．１３mmol）の溶液を、１M水酸化リチウム水溶液０．１３ml（０．１３mmol）を用いて０℃で処理し、この温度で１．５時間及び周囲温度で１ 1/4時間保持した。反応物を蒸発させ、アセトニトリルに溶解し、そして再び蒸発させて（３×）、標記化合物０．０６ｇ（９５％）を白色の粉末として得た。ＭＳ：４７９．３（ＭＨ＋、Ｃｌ）。
【０３８０】
Ｂ）  （Ｒ，Ｓ）−４−［１−ジメチルカルバモイル−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
リチウム；（Ｒ，Ｓ）−２−［４−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチラート０．０５３ｇ（０．１１mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．６ml中に室温で懸濁し、続いてジメチルアミン塩酸塩０．０４４ｇ（０．１２mmol）、トリエチルアミン０．０６１ml（０．４４mmol）を加え、そしてＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート０．０４７ｇ（０．１２mmol）を０℃で加えた。溶液を一晩撹拌し、室温に温めた。反応物を飽和炭酸水素ナトリウムの水溶液に注ぎ、続いて酢酸エチルで抽出した（３回）。有機相を飽和炭酸水素ナトリウムの水溶液で、及び１０％塩化ナトリウムの水溶液で洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（２０ｇアミン−シリカ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  ９：１、４：１及び酢酸エチル）により精製して、ｎ−ペンタンで沈殿させた後、標記化合物０．０４６ｇ（８３％）を白色の粉末として得た。ＭＳ：５０６．４（ＭＨ＋、Ｃｌ）。
【０３８１】
実施例１１
５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【０３８２】
【化３４】
2011528001.tif 000039
【０３８３】
実施例１に記載した手順と同様にして、４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン二塩酸塩（中間体１０）及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから、標記化合物を収率９３％でオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ：４２７．２（ＭＨ＋、２Ｃｌ）。
【０３８４】
実施例１２
５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【０３８５】
【化３５】
2011528001.tif 000040
【０３８６】
実施例１に記載した手順と同様にして、４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン二塩酸塩（中間体１０）及び３−トリフルオロフェニルイソシアナートから、標記化合物を収率３６％でオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ：４２７．２（ＭＨ＋）。
【０３８７】
実施例１３
５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
【０３８８】
【化３６】
2011528001.tif 000041
【０３８９】
実施例１に記載した手順と同様にして、４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン二塩酸塩（中間体１０）及び３−クロロフェニルイソシアナートから、標記化合物を収率７２％でオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ：３９３．２（ＭＨ＋、Ｃｌ）。
【０３９０】
実施例１４
５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【０３９１】
【化３７】
2011528001.tif 000042
【０３９２】
実施例１に記載した手順と同様にして、４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン二塩酸塩（中間体１０）及び４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナートから、標記化合物を収率６１％でオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ：４６１．２（ＭＨ＋、Ｃｌ）。
【０３９３】
実施例１５
５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【０３９４】
【化３８】
2011528001.tif 000043
【０３９５】
実施例１に記載した手順と同様にして、４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン二塩酸塩（中間体１０）及び４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナートから、標記化合物を収率７０％でオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ：４４５．２（ＭＨ＋）。
【０３９６】
実施例１６
５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【０３９７】
【化３９】
2011528001.tif 000044
【０３９８】
実施例１に記載した手順と同様にして、４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン二塩酸塩（中間体１０）及び４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナートから、標記化合物を収率７９％でオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ：４２７．３（ＭＨ＋）。
【０３９９】
実施例１７
５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
【０４００】
【化４０】
2011528001.tif 000045
【０４０１】
実施例１に記載した手順と同様にして、４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン二塩酸塩（中間体１０）及び４−（トリフルオロメトキシ）フェニルイソシアナートから、標記化合物を収率８２％でオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ：４４３．３（ＭＨ＋）。
【０４０２】
実施例１８
５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボチオ酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【０４０３】
【化４１】
2011528001.tif 000046
【０４０４】
実施例１に記載した手順と同様にして、４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン二塩酸塩（中間体１０）及び３，４−ジクロロフェニルイソチオシアナートから、標記化合物を収率９９％でオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ：４４３．３（ＭＨ＋、２Ｃｌ）。
【０４０５】
実施例１９
５−オキソ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【０４０６】
【化４２】
2011528001.tif 000047
【０４０７】
実施例１に記載した手順と同様にして、４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン；二塩酸塩（中間体１１）及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから、標記化合物を収率６０％でオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ：３９９．５（ＭＨ＋、２Ｃｌ）。
【０４０８】
実施例２０
３−オキソ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【０４０９】
【化４３】
2011528001.tif 000048
【０４１０】
実施例１に記載した手順と同様にして、１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−２−オン−二塩酸塩（中間体１２）及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから、標記化合物を収率７２％でオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ：３８５．５（ＭＨ＋、２Ｃｌ）。
【０４１１】
実施例２１
１，１−ジオキソ−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【０４１２】
【化４４】
2011528001.tif 000049
【０４１３】
テトラヒドロフラン（０．５ml）中の３，４−ジクロロフェニルイソシアナート（５９mg、０．３１mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（２ml）中の２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，２，５］チアジアゼパン １，１−ジオキシド二塩酸塩（中間体１３；１００mg、０．２９mmol）及びトリエチルアミン（１１６mg、１．１５mmol）の懸濁液に室温で滴下した。反応混合物を１６時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルで分液した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９５：５：０．２５）に付して、標記化合物（１１７mg、８８％）を得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１４】
実施例２２
１，１−ジオキソ−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボチオ酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【０４１５】
【化４５】
2011528001.tif 000050
【０４１６】
標記化合物を、実施例２１と同様にして、２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，２，５］チアジアゼパン １，１−ジオキシド二塩酸塩（中間体１３）及び３，４−ジクロロフェニルイソチオシアナートから得た。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１７】
実施例２３
６−メチル−５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【０４１８】
【化４６】
2011528001.tif 000051
【０４１９】
標記化合物を、実施例２１と同様にして、６−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン二塩酸塩（中間体１４）及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２０】
実施例２４
６−メチル−５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボチオ酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【０４２１】
【化４７】
2011528001.tif 000052
【０４２２】
標記化合物を、実施例２１と同様にして、６−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン二塩酸塩（中間体１４）及び３，４−ジクロロフェニルイソチオシアナートから得た。白色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２３】
実施例２５
（Ｒ）−２−メチル−５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【０４２４】
【化４８】
2011528001.tif 000053
【０４２５】
標記化合物を、実施例２１と同様にして、（Ｒ）−２−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン二塩酸塩（中間体１５）及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２６】
実施例２６
（Ｒ）−２−メチル−５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボチオ酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【０４２７】
【化４９】
2011528001.tif 000054
【０４２８】
標記化合物を、実施例２１と同様にして、（Ｒ）−２−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン二塩酸塩（中間体１５）及び３，４−ジクロロフェニルイソチオシアナートから得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２９】
実施例２７
（Ｒ）−２−ベンジル−５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【０４３０】
【化５０】
2011528001.tif 000055
【０４３１】
標記化合物を、中間体１０Ｂと同様にして、（Ｒ）−２−ベンジル−５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１６）からＢｏｃ脱保護により、続いて実施例２１と同様にして、３，４−ジクロロフェニルイソシアナートと反応させて得た。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５１７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３２】
実施例２８
（Ｒ）−５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【０４３３】
【化５１】
2011528001.tif 000056
【０４３４】
標記化合物を、中間体１０Ｂと同様にして、（Ｒ）−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１７）からＢｏｃ脱保護により、続いて実施例２１と同様にして、３，４−ジクロロフェニルイソシアナートと反応させて得た。明黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５８４．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３５】
実施例２９
（Ｒ）−５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボチオ酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【０４３６】
【化５２】
2011528001.tif 000057
【０４３７】
標記化合物を、中間体１０Ｂと同様にして、（Ｒ）−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１７）からＢｏｃ脱保護により、続いて実施例２１と同様にして、３，４−ジクロロフェニルイソチオシアナートと反応させて得た。明黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝６００．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３８】
実施例３０
（Ｒ）−５−オキソ−２−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【０４３９】
【化５３】
2011528001.tif 000058
【０４４０】
標記化合物を、中間体１０Ｂと同様にして、（Ｒ）−２−フェニル−５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１８）からＢｏｃ脱保護により、続いて実施例２１と同様にして、３，４−ジクロロフェニルイソシアナートと反応させて得た。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５０３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４１】
実施例３１
（Ｒ）−５−オキソ−２−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
【０４４２】
【化５４】
2011528001.tif 000059
【０４４３】
標記化合物を、中間体１０Ｂと同様にして、（Ｒ）−２−フェニル−５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１８）からＢｏｃ脱保護により、続いて実施例２１と同様にして、３−クロロフェニルイソシアナートと反応させて得た。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４４】
実施例３２
（Ｒ）−５−オキソ−２−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボチオ酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【０４４５】
【化５５】
2011528001.tif 000060
【０４４６】
標記化合物を、中間体１０Ｂと同様にして、（Ｒ）−２−フェニル−５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１８）からＢｏｃ脱保護により、続いて実施例２１と同様にして、３，４−ジクロロフェニルイソチオシアナートと反応させて得た。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５１８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４７】
実施例３３
（Ｒ）−５−オキソ−２−フェネチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【０４４８】
【化５６】
2011528001.tif 000061
【０４４９】
標記化合物を、中間体１０Ｂと同様にして、（Ｒ）−２−フェネチル−５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９）からＢｏｃ脱保護により、続いて実施例２１と同様にして、３，４−ジクロロフェニルイソシアナートと反応させて得た。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５３０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５０】
実施例３４
（Ｒ）−５−オキソ−２−フェネチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボチオ酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【０４５１】
【化５７】
2011528001.tif 000062
【０４５２】
標記化合物を、中間体１０Ｂと同様にして、（Ｒ）−２−フェネチル−５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９）からＢｏｃ脱保護により、続いて実施例２１と同様にして、３，４−ジクロロフェニルイソチオシアナートと反応させて得た。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５４６．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５３】
実施例３５
（Ｓ）−２−メチル−３−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
【０４５４】
【化５８】
2011528001.tif 000063
【０４５５】
３−クロロフェニルイソシアナート（３６mg、０．２３mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ml）中の（Ｓ）−３−メチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン（中間体２０；５２mg、０．２１mmol）及び４−メチルモルホリン（２１mg、０．２１mmol）の溶液に加え、次に１６時間後、反応混合物を酢酸エチルと水で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）に付して、標記化合物（６８mg、８４％）を得た。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５６】
実施例３６
（Ｓ）−２−メチル−３−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
【０４５７】
【化５９】
2011528001.tif 000064
【０４５８】
標記化合物を、実施例３５と同様にして、（Ｓ）−３−メチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン（中間体２０）及び４−クロロフェニルイソシアナートから得た。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５９】
実施例３７
（Ｓ）−２−メチル−３−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【０４６０】
【化６０】
2011528001.tif 000065
【０４６１】
標記化合物を、実施例３５と同様にして、（Ｓ）−３−メチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン（中間体２０）及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから得た。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６２】
実施例３８
（Ｓ）−２−メチル−３−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ビフェニル−４−イルアミド
【０４６３】
【化６１】
2011528001.tif 000066
【０４６４】
標記化合物を、実施例３５と同様にして、（Ｓ）−３−メチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン（中間体２０）及び４−ビフェニリルイソシアナートから得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６５】
実施例３９
（Ｓ）−２−メチル−３−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０４６６】
【化６２】
2011528001.tif 000067
【０４６７】
標記化合物を、実施例３５と同様にして、（Ｓ）−３−メチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン（中間体２０）及びフェニルイソシアナートから得た。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６８】
実施例４０
（Ｓ）−２−メチル−３−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ナフタレン−２−イルアミド
【０４６９】
【化６３】
2011528001.tif 000068
【０４７０】
標記化合物を、実施例３５と同様にして、（Ｓ）−３−メチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン（中間体２０）及び２−ナフチルイソシアナートから得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４０９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７１】
実施例４１
（Ｓ）−２−メチル−３−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【０４７２】
【化６４】
2011528001.tif 000069
【０４７３】
３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（３０mg、０．１５mmol）を、アセトニトリル（１ml）中の（Ｓ）−３−メチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン（中間体２０；３０mg、０．１３mmol）の溶液に加えた。溶液をマイクロ波照射下、６０℃で１５分間加熱し、次に蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）に付して、標記化合物（４６mg、８６％）を得た。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４２７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７４】
実施例４２
（Ｓ）−２−メチル−３−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド
【０４７５】
【化６５】
2011528001.tif 000070
【０４７６】
標記化合物を、実施例４１と同様にして、（Ｓ）−３−メチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン（中間体２０）及び３−クロロ−４−フルオロフェニルイソシアナートから得た。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７７】
実施例４３
（Ｓ）−２−メチル−３−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ビフェニル−３−イルアミド
【０４７８】
【化６６】
2011528001.tif 000071
【０４７９】
アセトニトリル（０．５ml）中の３−アミノビフェニル（２１mg、０．１３mmol）及びピリジン（１１mg、０．１４mmol）の溶液を、アセトニトリル（０．５ml）中のビス−（トリクロロメチル）−カルボナート（１４mg、４７μmol）の溶液に０℃で滴下した。反応混合物を室温にし、次にアセトニトリル（０．５ml）中の（Ｓ）−３−メチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン（３０mg、０．１３mmol）の溶液を滴下した。３０分後、反応混合物を蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）に付して、標記化合物（３６mg、６６％）を得た。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８０】
実施例４４
（Ｓ）−２−メチル−３−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ３，４−ジクロロ−フェニルエステル
【０４８１】
【化６７】
2011528001.tif 000072
【０４８２】
標記化合物を、実施例７と同様にして、（Ｓ）−３−メチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン（中間体２０）及びイミダゾール−１−カルボン酸 ３，４−ジクロロ−フェニルエステル（中間体９）から得た。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８３】
実施例４５
（Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【０４８４】
【化６８】
2011528001.tif 000073
【０４８５】
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．１３ml）を、ジクロロメタン（５ml）中の（Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド（中間体２１；９５mg、０．２６mmol）、臭化カリウム（３mg、０．０３mmol）、及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（０．４mg、０．００３mmol）の溶液に加えた。次亜塩素酸ナトリウム溶液（水中１０％、０．１６ml、０．２６mmol）を０℃で少量ずつ滴下し、酸化の過程を、薄層クロマトグラフィーによりモニタリングした。すべての出発物質が反応した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機相を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させ、このように（Ｓ）−２−メチル−３−オキソ−４−（３−オキソ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド（７５mg）を得た。これをジクロロメタン（２ml）に溶解し、ジクロロメタン（２ml）中の（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体２；３９mg、０．２４mmol）、トリエチルアミン（２５mg、０．２５mmol）、酢酸（２９mg、０．４８mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５８mg、０．２６mmol）の懸濁液に２０分かけて加えた。１６時間後、反応混合物を２５％アンモニア水溶液（７０μL、０．４８mmol）で処理し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）に付して、標記化合物（４３mg、３５％）を得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８６】
実施例４６
（Ｓ）−４−［３−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【０４８７】
【化６９】
2011528001.tif 000074
【０４８８】
標記化合物を、実施例４５と同様にして、（Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド（中間体２１）及び（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−３−オール塩酸塩（中間体４）から得た。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４５７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８９】
実施例４７
（Ｓ）−４−［３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【０４９０】
【化７０】
2011528001.tif 000075
【０４９１】
標記化合物を、実施例４５と同様にして、（Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド（中間体２１）及び（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−ピペリジン−３−オール塩酸塩（中間体４）から得た。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４５７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９２】
実施例４８
（Ｓ）−４−［３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【０４９３】
【化７１】
2011528001.tif 000076
【０４９４】
標記化合物を、実施例４５と同様にして、（Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド（中間体２１）及び（Ｒ）−ピペリジン−３−オール塩酸塩から得た。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９５】
実施例４９
（Ｓ）−４−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【０４９６】
【化７２】
2011528001.tif 000077
【０４９７】
標記化合物を、実施例４５と同様にして、（Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド（中間体２１）及びピペリジン−４−オールから得た。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９８】
実施例５０
（Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【０４９９】
【化７３】
2011528001.tif 000078
【０５００】
標記化合物を、実施例４５と同様にして、（Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド（中間体２１）及び（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−ピロリジンから得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０１】
実施例５１及び５２
４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸 ３，４−ジクロロ−ベンジルアミド及び（３，４−ジクロロ−ベンジル）−カルバミン酸（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルカルバモイル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチルエステル
【０５０２】
【化７４】
2011528001.tif 000079
【０５０３】
Ａ）  ４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例２に記載した手順と同様にして、４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシカルボニル−プロピル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（中間体８Ｈ）及び水素化ホウ素リチウムから、標記化合物を定量的収率で白色の泡状物として得た。ＭＳ：４４６．３（ＭＨ＋）。
【０５０４】
Ｂ）  ４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
中間体５Ｅに記載した手順と同様にして、４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステルを１M塩酸水溶液０．１当量及びＰｄ／Ｃを用いて水素化して、標記化合物を定量的収率で白色のガム状物として得た。ＭＳ：３１２．２（ＭＨ＋）。
【０５０５】
Ｃ）  ４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸 ３，４−ジクロロ−ベンジルアミド及び（３，４−ジクロロ−ベンジル）−カルバミン酸（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルカルバモイル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチルエステル
実施例５に記載した手順と同様にして、４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン及び３，４−ジクロロベンジルイソシアナート（４−メチルモルホリンは使用せず）から、フラッシュクロマトグラフィー（silicycle ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール  ９５：５→４：１）で分離した後、３８％の４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸  ３，４−ジクロロ−ベンジルアミド（実施例５１）を明黄色の油状物として得、ＭＳ：５１３．３（ＭＨ＋、２Ｃｌ）そして１６％の（３，４−ジクロロ−ベンジル）−カルバミン酸（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルカルバモイル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチルエステル（実施例５２）を明黄色の油状物として得た、ＭＳ：７１４．２（ＭＨ＋、４Ｃｌ）。
【０５０６】
実施例５３
４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【０５０７】
【化７５】
2011528001.tif 000080
【０５０８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．３ml中の４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン（実施例５１Ｂ）０．０６６ｇ（０．２１mmol）の溶液を、トリエチルアミン０．０９７ml（０．７０mmol）及びクロロトリメチルシラン０．０８８ml（０．７０mmol）を用いて室温で処理した。懸濁液をジクロロメタン１mlで希釈し、室温で一晩撹拌した。３，４−ジクロロフェニルイソシアナート０．０４４ｇ（０．２３mmol）の溶液を加え、室温で３時間撹拌した。反応物を減圧下で蒸発させ、メタノール２ml及び１M塩酸水溶液０．２mlに再溶解し、そして５分後再蒸発させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンで分液し（３×）、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてフラッシュシリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール  ９５：５→４：１）により精製して、標記化合物０．０６５ｇ（６１％）を黄色の泡状物として得た。ＭＳ：４９９．２（ＭＨ＋、２Ｃｌ）。
【０５０９】
実施例５４
４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【０５１０】
【化７６】
2011528001.tif 000081
【０５１１】
実施例５に記載した手順と同様にして、４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン二塩酸塩（US 2007249589、４−［３−（（−）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン二塩酸塩として記載）及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから、フラッシュクロマトグラフィー（silicycle ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール  ９５：５→４：１）で分離した後、標記化合物を４３％で白色の固体として得た。ＭＳ：４６９．３（ＭＨ＋、２Ｃｌ）。
【０５１２】
実施例５５
（Ｒ，Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【０５１３】
【化７７】
2011528001.tif 000082
【０５１４】
実施例５に記載した手順と同様にして、（Ｒ，Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン（中間体６）及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから、標記化合物を収率８９％でオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ：５１３．４（ＭＨ＋、２Ｃｌ）。
【０５１５】
実施例５６及び５７
４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド及び４−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【０５１６】
【化７８】
2011528001.tif 000083
【０５１７】
標記化合物を、Chiralpak（登録商標）ＡＤカラム（ヘプタン／２−プロパノール  ４：１）を用いた（Ｒ，Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド（実施例５５）のキラル分離により調製して、３８％の４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド（実施例５６）を白色の粉末として、ＭＳ：５１３．４（ＭＨ＋、２Ｃｌ）そして３９％の４−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド（実施例５７）をオフホワイトの粉末として得た、ＭＳ：５１３．４（ＭＨ＋、２Ｃｌ）。
【０５１８】
実施例５８
（Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【０５１９】
【化７９】
2011528001.tif 000084
【０５２０】
Ａ）  （Ｒ）−４−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン２０ml中の（Ｒ）−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１５Ｂ）０．９４０ｇ（４．１２mmol）の溶液を、カリウムtert−ブチレート０．５５５ｇ（４．９４mmol、１．２当量）を用いて０℃で処理し、そして２０分後テトラヒドロフラン５ml中のベンジル ３−ブロモプロピルエーテル０．８００ml（４．５３mmol、１．１当量）を用いてゆっくり処理した。３０分後、溶液を室温に温め、一晩撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウムの水溶液にゆっくり加え、続いて酢酸エチルで抽出した（３回）。有機相を飽和炭酸水素ナトリウムの水溶液及び１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ ＳｉＯ２カラム、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  １：４、１：１、３：１）により精製して、標記化合物１．３１９ｇ（８５％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：３７７．３（ＭＨ＋）。
【０５２１】
Ｂ）  （Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール３０ml中の（Ｒ）−４−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１Ａ）０．６５０ｇ（１．７３mmol）の溶液をＰｄ／Ｃ（１０％）０．０６５ｇで処理し、Ｈ２雰囲気で一晩撹拌した。濾過後、溶液を蒸発させ、トルエンで再蒸発させ（３回）、そして溶媒を真空下で除去して、標記化合物０．４８５ｇ（９８％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：２８７．１（ＭＨ＋）。
【０５２２】
Ｃ）  （Ｒ）−２−メチル−５−オキソ−４−（３−オキソ−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン９ml中の塩化オキサリル０．１６１ml（１．８４mmol、１．１５当量）の溶液に、ジクロロメタン１．５ml中のジメチルスルホキシド０．２７２ml（３．８３mmol、２．４当量）の溶液を−５０〜−６０℃で５分以内に加えた。溶液を５分間撹拌し、ジクロロメタン４．５ml中の（Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１Ｂ）０．４５７ｇ（１．６０mmol）の溶液を５分以内に加えた。混合物を１５分間撹拌し、トリエチルアミン１．１１ml（７．９８mmol、５当量）を５分以内に加えた。懸濁液を３．５時間撹拌し、−６℃にゆっくり温めた。反応物を冷１０％リン酸二水素カリウム水溶液（固体のリン酸二水素カリウムでｐＨ４〜５に調整した）で中和し、酢酸エチルで抽出した（３回）。有機相を新たな飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させて、標記化合物０．４１８ｇ（９２％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：２８５．１（ＭＨ＋）。
【０５２３】
Ｄ）  （Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン１０．５ml中の（Ｒ）−２−メチル−５−オキソ−４−（３−オキソ−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１Ｃ）０．４１８ｇ（１．４７mmol）の溶液を、ジクロロメタン５５ml中の（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体２）０．２４１ｇ（１．４７mmol、１当量）、トリエチルアミン０．２０５ml（１．４７  、１当量）、酢酸０．１６８ml（２．９４mmol、２当量）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．３５３ｇ（１．６２mmol、１．１当量）の懸濁液にゆっくり加えた。３０分後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムの水溶液にゆっくり加え、続いてジクロロメタンで抽出した（３回）。有機相を飽和炭酸水素ナトリウムの水溶液及び１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物０．５４１ｇ（８８％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：３９６．３（ＭＨ＋）。
【０５２４】
Ｅ）  （Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン二塩酸塩
ジクロロメタン８ml中の（Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１Ｄ）０．５００ｇ（１．２６mmol）の溶液を、ジオキサン中の４M塩化水素溶液３．１６ml（１２．６４mmol、１０当量）を用いて０℃で処理した。溶液を一晩撹拌し、室温に温めた。溶液を蒸発させ、トルエンに懸濁し、そして蒸発させて（３回）、標記化合物０．６１０ｇ（定量的、純度：７６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：２９６．３（ＭＨ＋）。
【０５２５】
Ｆ）  （Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ml中の（Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン二塩酸塩（実施例１Ｅ）０．１２０ｇ（純度：７６％、０．２５mmolに相当する）の溶液を、３，４−ジクロロフェニルイソシアナート０．０５２ｇ（０．２７mmol、１．１当量）及び４−メチルモルホリン０．１３６ml（１．２４mmol、５当量）を用いて室温で処理した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶液に３，４−ジクロロフェニルイソシアナート５mg（０．０２mmol、０．１当量）を加えた。１時間後、出発物質は残らなかった；溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にゆっくり加え、続いて酢酸エチルで抽出した（３回）。有機相を飽和炭酸水素ナトリウムの水溶液及び１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ ＳｉＯ２カラム、ジクロロメタン／メタノール  ２：９８、５：９５、１：９、１：４）により精製して、標記化合物０．０６１ｇ（５１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４８３．４（ＭＨ＋、２Ｃｌ）。
【０５２６】
実施例５９
（Ｒ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシカルボニル−プロピル］−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０５２７】
【化８０】
2011528001.tif 000085
【０５２８】
Ａ）  ３−［ベンジルオキシカルボニル−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル
中間体８Ａに記載した手順と同様にして、Ｄ−アラニノール、tert−ブチル−アクリレート及びＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミドから、標記化合物を定量的収率で明黄色の油状物として得た。ＭＳ：３３８．１（ＭＨ＋）。
【０５２９】
Ｂ）  ３−［ベンジルオキシカルボニル−（（Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル
中間体８Ｂに記載した手順と同様にして、３−［ベンジルオキシカルボニル−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物を収率９８％で黄色の油状物として得た。ＭＳ：３３６．１（ＭＨ＋）。
【０５３０】
Ｃ）  （Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−｛（Ｒ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−tert−ブトキシカルボニル−エチル）−アミノ］−プロピルアミノ｝−酪酸メチルエステル
実施例５８Ｄに記載した手順と同様にして、３−［ベンジルオキシカルボニル−（（Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル及び（Ｓ）−２−アミノ−４−ベンジルオキシ−酪酸メチルエステル塩酸塩（中間体７）から、標記化合物を定量的収率で黄色の油状物として得た。ＭＳ：５４３．５（ＭＨ＋）。
【０５３１】
Ｄ）  （Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−｛（Ｒ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−カルボキシ−エチル）−アミノ］−プロピルアミノ｝−酪酸メチルエステル塩酸塩
中間体８Ｄに記載した手順と同様にして、（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−｛（Ｒ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−tert−ブトキシカルボニル−エチル）−アミノ］−プロピルアミノ｝−酪酸メチルエステルから、標記化合物を収率９８％で黄色の泡状物として得た。ＭＳ：４８７．４（ＭＨ＋）。
【０５３２】
Ｅ）  （Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−メトキシカルボニル−プロピル）−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体８Ｅに記載した手順と同様にして、（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−｛（Ｒ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−カルボキシ−エチル）−アミノ］−プロピルアミノ｝−酪酸メチルエステル塩酸塩から、標記化合物を収率９１％で橙色の油状物として得た。ＭＳ：４６９．２（ＭＨ＋）。
【０５３３】
Ｆ）  （Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メトキシカルボニル−プロピル）−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体８Ｆに記載した手順と同様にして、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−メトキシカルボニル−プロピル）−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステルから、標記化合物を収率４２％で明褐色のガム状物として得た。ＭＳ：３７９．１（ＭＨ＋）。
【０５３４】
Ｇ）  （Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−３−オキソ−プロピル）−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体８Ｂに関して記載した手順と同様にして、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メトキシカルボニル−プロピル）−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステルから、標記化合物を収率９２％で褐色の油状物として得た。ＭＳ：３７７．２（ＭＨ＋）。
【０５３５】
Ｈ）  （Ｒ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシカルボニル−プロピル］−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例５８Ｄに関して記載した手順と同様にして、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−３−オキソ−プロピル）−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体２）から、標記化合物を収率４２％で黄色の油状物として得た。ＭＳ：４８８．４（ＭＨ＋）。
【０５３６】
実施例６０
（Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
【０５３７】
【化８１】
2011528001.tif 000086
【０５３８】
実施例５８Ｆに記載した手順と同様にして、（Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン二塩酸塩（実施例５８Ｅ）及び３−クロロフェニルイソシアナート（３−クロロフェニルイソシアナート０．１当量を加えずに）から、標記化合物０．０８１ｇ（７３％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：４４９．３（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０５３９】
実施例６１
（Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド
【０５４０】
【化８２】
2011528001.tif 000087
【０５４１】
実施例５８Ｆに記載した手順と同様にして、（Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン二塩酸塩（実施例５８Ｅ）及び３，４−ジメチルフェニルイソシアナート（３，４−ジメチルフェニルイソシアナート０．１当量を加えずに）から、標記化合物０．０３５ｇ（３２％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：４４３．３（ＭＨ＋）。
【０５４２】
実施例６２
（Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−酪酸メチルエステル
【０５４３】
【化８３】
2011528001.tif 000088
【０５４４】
Ａ）  （Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．  ５］オクタ−６−イル）−２−（（Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−酪酸メチルエステル二塩酸塩
中間体５Ｅに記載した手順と同様にして、（Ｒ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシカルボニル−プロピル］−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例５９）から、６時間水素化した後、標記化合物を定量的収率で白色の固体として得た。ＭＳ：３５４．３（ＭＨ＋）。
【０５４５】
Ｂ）  （Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−酪酸メチルエステル
実施例５８Ｆに記載した手順と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−（（Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−酪酸メチルエステル二塩酸塩及び３−クロロフェニルイソシアナートから、標記化合物を収率５９％でオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：５０６．２（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０５４６】
実施例６３
（Ｒ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
【０５４７】
【化８４】
2011528001.tif 000089
【０５４８】
中間体６Ａに記載した手順と同様にして、（Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−酪酸メチルエステルを水素化ホウ素リチウムで還元して（２時間）、標記化合物を４６％で白色の固体として得た。ＭＳ：４７９．４（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０５４９】
実施例６４
（Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミド
【０５５０】
【化８５】
2011528001.tif 000090
【０５５１】
実施例５８Ｆに記載した手順と同様にして、（Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン二塩酸塩（実施例５８Ｅ）及び３−クロロ−２−フルオロフェニルイソシアナート（しかし、イソシアナート２．１当量及び４−メチルモルホリン５当量で）から、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液／１M水酸化ナトリウム水溶液及びジクロロメタンで抽出した（３回）後、標記化合物０．０１６ｇ（１２％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：４６７．２（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０５５２】
実施例６５
（Ｒ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
【０５５３】
【化８６】
2011528001.tif 000091
【０５５４】
Ａ）  （Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−エトキシカルボニル−プロピル）−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体６Ａに記載した手順と同様にして、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−メトキシカルボニル−プロピル）−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例５９Ｅ）から、２日後、水素化ホウ素ナトリウム（水素化ホウ素リチウムの代わりに）を合計６当量を加えて、対応するエチルエステルを収率８７％で白色の固体として得た。ＭＳ：４８３．４（ＭＨ＋）。
【０５５５】
Ｂ）  （Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
テトラヒドロフラン７３ml中の（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−エトキシカルボニル−プロピル）−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル３．９０ｇ（８．１０mmol）の溶液を、水素化ホウ素リチウム４．４４ml（８．９０mmol、テトラヒドロフラン中２M溶液）を用いて０℃で処理した。反応物を、０℃で１０分間及び室温で４時間撹拌し、水素化ホウ素リチウム３．６４ml（７．３０mmol、テトラヒドロフラン中２M溶液）で再び処理した。１６時間後、メタノール５．２mlを加え、反応物を冷１０％硫酸水素カリウム水溶液で中和し、そして酢酸エチルで抽出した（３×）。有機相を１０％硫酸水素カリウム水溶液、１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させて、フラッシュシリカゲルカラム（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  １：１→酢酸エチル、次に酢酸エチル／メタノール  ９８：２）に付した後、標記化合物２．３３ｇ（６５％）をオフホワイトの油状物として得た。ＭＳ：４４１．４（ＭＨ＋）。
【０５５６】
Ｃ）  （Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−メトキシメチル−プロピル）−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体６Ｂに記載した手順と同様にして、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル及びヨウ化メチルから、標記化合物を定量的収率で白色の油状物として得た。ＭＳ：４５５．４（ＭＨ＋）。
【０５５７】
Ｄ）  （Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−プロピル）−２−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン塩酸塩
中間体５Ｅに記載した手順と同様にして、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−メトキシメチル−プロピル）−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステルを１Ｍ塩酸水溶液０．９５当量で６時間水素化して、標記化合物を収率９８％で白色の泡状物として得た。ＭＳ：２３１．１（ＭＨ＋）。
【０５５８】
Ｅ）  （Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−プロピル）−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体２０Ｅに記載した手順と同様にして、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−プロピル）−２−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン塩酸塩、トリエチルアミン１当量及びジ−tert−ブチル−ジカルボナート１．１当量から、標記化合物を収率８７％で無色の油状物として得た。ＭＳ：３３１．２（ＭＨ＋）。
【０５５９】
Ｆ）  （Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−メトキシメチル−３−オキソ−プロピル）−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体８Ｂに記載した手順と同様にして、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−プロピル）−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物を収率８７％で黄色の油状物として得た。ＭＳ：３２９．２（ＭＨ＋）。
【０５６０】
Ｇ）  （Ｒ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例５８Ｄに関して記載した手順と同様にして、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−メトキシメチル−３−オキソ−プロピル）−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体２）から、標記化合物を収率９４％で黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ：４４０．４（ＭＨ＋）。
【０５６１】
Ｈ）  （Ｒ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−２−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン二塩酸塩
中間体１０Ｂに関して記載した手順と同様にして、（Ｒ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（しかし、メタノールを加えずに）から、標記化合物を定量的収率でオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：３４０．２（ＭＨ＋）。
【０５６２】
Ｉ）  （Ｒ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
中間体５８Ｆに関して記載した手順と同様にして、（Ｒ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−２−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン二塩酸塩及び３−クロロフェニルイソシアナートから、標記化合物を収率５８％で黄色の油状物として得た。ＭＳ：４９３．４（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０５６３】
実施例６６
（Ｒ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【０５６４】
【化８７】
2011528001.tif 000092
【０５６５】
中間体５８Ｆに関して記載した手順と同様にして、（Ｒ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−２−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン二塩酸塩（実施例６５Ｈ）及び３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナートから、標記化合物を収率３９％で橙色の固体として得た。ＭＳ：５２７．３（ＭＨ＋）。
【０５６６】
実施例６７
（Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミド
【０５６７】
【化８８】
2011528001.tif 000093
【０５６８】
（Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン二塩酸塩（実施例５８Ｅ）０．０２２ｇ（純度：７６％、０．０４mmolに相当する）を、ジクロロメタン１mlに懸濁した。反応混合物を、トリエチルアミン０．０３１ml（０．２２mmol、５当量）を用いて室温で、そして５−クロロ−２−フルオロフェニルイソシアナート８mg（０．０５mmol、１．１当量）を用いて０℃で処理した。溶液を一晩撹拌し、室温に温めた。溶液を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（２０ｇアミン−シリカ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  １：１、４：１、９：１、１００％、酢酸エチル／エタノール  ９５：５、９：１）により精製して、標記化合物０．０１０ｇ（４８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４６７．４（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０５６９】
実施例６８
（Ｒ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【０５７０】
【化８９】
2011528001.tif 000094
【０５７１】
中間体５８Ｆに関して記載した手順と同様にして、（Ｒ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−２−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン二塩酸塩（実施例６５Ｈ）及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから、標記化合物を収率７４％で白色の固体として得た。ＭＳ：５２７．２（ＭＨ＋、２Ｃｌ）。
【０５７２】
実施例６９
（Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
【０５７３】
【化９０】
2011528001.tif 000095
【０５７４】
標記化合物を、実施例３５と同様にして、（Ｓ）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体２２）及び３−クロロフェニルイソシアナートから得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７５】
実施例７０
（Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド
【０５７６】
【化９１】
2011528001.tif 000096
【０５７７】
標記化合物を、実施例３５と同様にして、（Ｓ）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体２２）及び３−クロロ−４−フルオロフェニルイソシアナートから得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７８】
実施例７１
（Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボチオ酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【０５７９】
【化９２】
2011528001.tif 000097
【０５８０】
標記化合物を、実施例３５と同様にして、（Ｓ）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体２２）及び３，４−ジクロロフェニルイソチオシアナートから得た。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４８７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８１】
実施例７２
（Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
【０５８２】
【化９３】
2011528001.tif 000098
【０５８３】
標記化合物を、実施例３５と同様にして、（Ｓ）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体２２）及び４−クロロフェニルイソシアナートから得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４３５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８４】
実施例７３
（Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド
【０５８５】
【化９４】
2011528001.tif 000099
【０５８６】
標記化合物を、実施例３５と同様にして、（Ｓ）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体２２）及び３−フルオロフェニルイソシアナートから得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８７】
実施例７４
（Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸  フェニルアミド
【０５８８】
【化９５】
2011528001.tif 000100
【０５８９】
標記化合物を、実施例３５と同様にして、（Ｓ）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体２２）及びフェニルイソシアナートから得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４０１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９０】
実施例７５
（Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸  ナフタレン−２−イルアミド
【０５９１】
【化９６】
2011528001.tif 000101
【０５９２】
標記化合物を、実施例３５と同様にして、（Ｓ）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体２２）及び２−ナフチルイソシアナートから得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９３】
実施例７６
（Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸  ビフェニル−４−イルアミド
【０５９４】
【化９７】
2011528001.tif 000102
【０５９５】
標記化合物を、実施例３５と同様にして、（Ｓ）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体２２）及び４−イソシアナト−ビフェニルから得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４７７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９６】
実施例７７
（Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸  ４−クロロ−ベンジルアミド
【０５９７】
【化９８】
2011528001.tif 000103
【０５９８】
標記化合物を、実施例３５と同様にして、（Ｓ）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体２２）及び４−クロロベンジルイソシアナートから得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９９】
実施例７８
（Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸  ビフェニル−３−イルアミド
【０６００】
【化９９】
2011528001.tif 000104
【０６０１】
標記化合物を、実施例４３と同様にして、（Ｓ）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体２２）及び３−アミノビフェニルから得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４７７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０２】
実施例７９
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド
【０６０３】
【化１００】
2011528001.tif 000105
【０６０４】
１，４−ジオキサン（０．５mL）中の（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体２３；４７mg、０．１１mmol）の溶液を０℃に冷却し、塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中４M、０．２８mL、１．１mmol）で処理した。氷浴を取り外し、反応混合物を４時間撹拌し、次に４−メチルモルホリン（１１２mg、１．１mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）を加えた。この反応混合物に３−クロロ−４−フルオロフェニルイソシアナート（１９mg、０．１１mmol）を加え、次に１６時間後、反応混合物を水と酢酸エチルで分液した。水層を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液の勾配  ９８：２：０．２５→９０：１０：０．２５）に付して、標記化合物（５２mg、９５％）を得た。明黄色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０５】
実施例８０
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【０６０６】
【化１０１】
2011528001.tif 000106
【０６０７】
標記化合物を、実施例７９と同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体２３）及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５１３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０８】
実施例８１
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−メトキシメチル−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【０６０９】
【化１０２】
2011528001.tif 000107
【０６１０】
標記化合物を、実施例７９と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−メトキシメチル−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体２４）及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから得た。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１１】
実施例８２
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
【０６１２】
【化１０３】
2011528001.tif 000108
【０６１３】
標記化合物を、実施例７９と同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体２３）及び３−クロロフェニルイソシアナートから得た。白色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１４】
実施例８３
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド
【０６１５】
【化１０４】
2011528001.tif 000109
【０６１６】
標記化合物を、実施例７９と同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体２３）及び３−フルオロフェニルイソシアナートから得た。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４６３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１７】
実施例８４
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０６１８】
【化１０５】
2011528001.tif 000110
【０６１９】
標記化合物を、実施例７９と同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体２３）及びフェニルイソシアナートから得た。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２０】
実施例８５
（Ｒ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
【０６２１】
【化１０６】
2011528001.tif 000111
【０６２２】
標記化合物を、実施例７９と同様にして、（Ｒ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体２５）及び３−クロロフェニルイソシアナートから得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２３】
実施例８６
（３，４−ジクロロ−フェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルエステル
【０６２４】
【化１０７】
2011528001.tif 000112
【０６２５】
トリフルオロ酢酸（１７６mg、１．５４mmol）を、ジクロロメタン（１mL）中の（Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体２６；３８mg、０．１０mmol）の溶液に加え、次に１６時間後、溶液を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタンと２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液で分液した。水層を塩化ナトリウムで飽和させ、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物をテトラヒドロフラン（１mL）に取り、次に３，４−ジクロロフェニルイソシアナート（２０mg、０．１０mmol）を０℃で加え、次に４時間後、反応混合物を水と酢酸エチルで分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５の勾配）に付して、標記化合物（２０mg、３０％）を得た。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝６４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２６】
実施例８７
（Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
【０６２７】
【化１０８】
2011528001.tif 000113
【０６２８】
標記化合物を、中間体２１と同様にして、（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体２７）及び３−クロロフェニルイソシアナートから得た。明黄色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２９】
実施例８８
（Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【０６３０】
【化１０９】
2011528001.tif 000114
【０６３１】
標記化合物を、中間体２１と同様にして、（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体２７）及び４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナートから得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４８３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３２】
実施例８９
（Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【０６３３】
【化１１０】
2011528001.tif 000115
【０６３４】
標記化合物を、中間体２１と同様にして、（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体２７）及び３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナートから得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４８３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３５】
実施例９０
（Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【０６３６】
【化１１１】
2011528001.tif 000116
【０６３７】
標記化合物を、中間体２１と同様にして、（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体２７）及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから得た。橙色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４８３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３８】
実施例９１
（Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸  ナフタレン−２−イルアミド
【０６３９】
【化１１２】
2011528001.tif 000117
【０６４０】
標記化合物を、中間体２１と同様にして、（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体２７）及び２−ナフチルイソシアナートから得た。黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４６５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４１】
実施例９２
（Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボチオ酸 Ｏ−ナフタレン−２−イルエステル
【０６４２】
【化１１３】
2011528001.tif 000118
【０６４３】
テトラヒドロフラン（０．５mL）中の（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体２７；５０mg、０．１７mmol）の溶液に、Ｏ−２−ナフチル クロロチオホルマート（３８mg、０．１７mmol）及びトリエチルアミン（１７mg、０．１７mmol）を０℃で加えた。氷浴を取り外し、次に２０分後、反応混合物を０℃に冷却し、ジエチルアミン（６mg、９０μmol）で処理し、次に真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）に付して、標記化合物（５２mg、６４％）を得た。橙色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４８２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４４】
実施例９３
（Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸  ビフェニル−３−イルアミド
【０６４５】
【化１１４】
2011528001.tif 000119
【０６４６】
アセトニトリル（１mL）中の（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体２７；５０mg、０．１７mmol）及びビフェニル−３−イルカルバミン酸フェニルエステル（ＰＣＴ国際出願WO20050443810；４９mg、０．１７mmol）の溶液を、室温で７２時間撹拌し、次に、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）に付して、標記化合物（６９mg、８３％）を得た。白色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４９１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４７】
実施例９４
（Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−アミド
【０６４８】
【化１１５】
2011528001.tif 000120
【０６４９】
標記化合物を、実施例９３と同様にして、（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体２７）及び（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸フェニルエステル（中間体２８）から得た。白色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４９２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５０】
実施例９５
（Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−アミド
【０６５１】
【化１１６】
2011528001.tif 000121
【０６５２】
標記化合物を、実施例９３と同様にして、（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体２７）及び（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸フェニルエステル（中間体２９）から得た。オフホワイトの泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４９２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５３】
実施例９６
（Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸  キノリン−６−イルアミド
【０６５４】
【化１１７】
2011528001.tif 000122
【０６５５】
標記化合物を、実施例９３と同様にして、（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体２７）及びキノリン−６−イル−カルバミン酸フェニルエステル（中間体３０）から得た。明黄色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５６】
実施例９７
（Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸  キノリン−７−イルアミド
【０６５７】
【化１１８】
2011528001.tif 000123
【０６５８】
標記化合物を、実施例９３と同様にして、（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体２７）及びキノリン−７−イル−カルバミン酸フェニルエステル（中間体３１）から得た。明黄色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５９】
実施例９８
（Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸  イソキノリン−７−イルアミド
【０６６０】
【化１１９】
2011528001.tif 000124
【０６６１】
標記化合物を、実施例９３と同様にして、（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体２７）及びイソキノリン−７−イル−カルバミン酸フェニルエステル（中間体３２）から得た。明黄色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６２】
実施例９９
（Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
【０６６３】
【化１２０】
2011528001.tif 000125
【０６６４】
標記化合物を、実施例９３と同様にして、（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体２７）及び（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステル（中間体３３）から得た。黄色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４８４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６５】
実施例１００
（Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
【０６６６】
【化１２１】
2011528001.tif 000126
【０６６７】
標記化合物を、実施例９３と同様にして、（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体２７）及び（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステル（中間体３４）から得た。黄色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４８４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６８】
実施例１０１
（Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
【０６６９】
【化１２２】
2011528001.tif 000127
【０６７０】
標記化合物を、実施例９３と同様にして、（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体２７）及び（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステル（中間体３５）から得た。黄色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４８４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７１】
実施例１０２
（Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸  イソキノリン−６−イルアミド
【０６７２】
【化１２３】
2011528001.tif 000128
【０６７３】
標記化合物を、実施例９３と同様にして、（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体２７）及びイソキノリン−６−イル−カルバミン酸フェニルエステル（中間体３６）から得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７４】
実施例１０３
（Ｓ）−４−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
【０６７５】
【化１２４】
2011528001.tif 000129
【０６７６】
標記化合物を、中間体２２Ｃと同様にして、（Ｓ）−４−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（中間体３７）から水素化により、（Ｓ）−１−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オンを導き、続いて中間体２１と同様にして３−クロロフェニルイソシアナートと反応させて得た。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７７】
実施例１０４
（Ｓ）−４−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【０６７８】
【化１２５】
2011528001.tif 000130
【０６７９】
標記化合物を、実施例１０３と同様にして、（Ｓ）−４−［２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−エチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（中間体３７）及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから得た。白色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８０】
実施例１０５
（Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イルメチル）−オキセタン−３−イルメチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【０６８１】
【化１２６】
2011528001.tif 000131
【０６８２】
標記化合物を、実施例１０３と同様にして、（Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イルメチル）−オキセタン−３−イルメチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（中間体３８）及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから得た。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８３】
実施例１０６
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【０６８４】
【化１２７】
2011528001.tif 000132
【０６８５】
標記化合物を、実施例１０３と同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（中間体３９）及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから得た。白色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８６】
実施例１０７
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
【０６８７】
【化１２８】
2011528001.tif 000133
【０６８８】
標記化合物を、実施例１０３と同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（中間体３９）及び３−クロロフェニルイソシアナートから得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８９】
実施例１０８
酢酸（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチルエステル
【０６９０】
【化１２９】
2011528001.tif 000134
【０６９１】
Ａ）  （Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−アセトキシメチル−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
無水酢酸（４２mg、０．４１mmol）を、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（中間体３９；１８２mg、０．４１mmol）及びピリジン（３２mg、０．４１mmol）の溶液に０℃で加えた。氷浴を取り外し、次に１６時間後、過剰な試薬を、ジエチルアミン（１５mg、０．２１mmol）を加えることにより分解した。揮発性物質を蒸発させた後、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）に付して、標記化合物（１４３mg、７２％）を得た。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４８８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９２】
Ｂ）  酢酸（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチルエステル
標記化合物を、実施例１０３と同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−アセトキシメチル−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９３】
実施例１０９
酢酸（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチルエステル
【０６９４】
【化１３０】
2011528001.tif 000135
【０６９５】
標記化合物を、実施例１０３と同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−アセトキシメチル−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１０８Ａ）及び３−クロロフェニルイソシアナートから得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５０７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９６】
実施例１１０
炭酸（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチルエステルメチルエステル
【０６９７】
【化１３１】
2011528001.tif 000136
【０６９８】
Ａ）  （Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシカルボニルオキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
標記化合物を、実施例１１２と同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（中間体３９）及びクロロギ酸メチルから得た。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９９】
Ｂ）  炭酸（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチルエステルメチルエステル
標記化合物を、実施例１０３と同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシカルボニルオキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル及び３−クロロフェニルイソシアナートから得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７００】
実施例１１１
エチル−カルバミン酸（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチルエステル
【０７０１】
【化１３２】
2011528001.tif 000137
【０７０２】
Ａ）  （Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−エチルカルバモイルオキシメチル−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
アセトニトリル（１mL）中の（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（中間体３９；６３mg、０．１４mmol）の溶液に、エチルイソシアナート（１１mg、０．１４mmol）を０℃で加えた。氷浴を取り外し、次に１６時間後、さらに別のエチルイソシアナート（１１mg、０．１４mmol）を加え、そして反応混合物を４０℃で７２時間撹拌した。揮発性物質を、真空下での濃縮により除去し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）に付して、標記化合物（３３mg、４５％）を得た。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０３】
Ｂ）  エチル−カルバミン酸（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチルエステル
標記化合物を、実施例１０３と同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−エチルカルバモイルオキシメチル−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル及び３−クロロフェニルイソシアナートから得た。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５３６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０４】
実施例１１２
炭酸（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチルエステルメチルエステル
【０７０５】
【化１３３】
2011528001.tif 000138
【０７０６】
クロロギ酸メチル（９mg、０．１mmol）を、ジクロロメタン（１mL）中の（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド（実施例１０６；５０mg、０．１０mmol）の溶液に０℃で加えた。氷浴を取り外し、次に３０分後、反応混合物を０℃に冷却し、ジエチルアミン（４mg、５０μmol）で処理し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）により、標記化合物（５２mg、９３％）を得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０７】
実施例１１３
炭酸（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチルエステルイソプロピルエステル
【０７０８】
【化１３４】
2011528001.tif 000139
【０７０９】
標記化合物を、実施例１１２と同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド（実施例１０６）及びクロロギ酸イソプロピルから得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１０】
実施例１１４
２，２−ジメチル−プロピオン酸（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチルエステル
【０７１１】
【化１３５】
2011528001.tif 000140
【０７１２】
標記化合物を、実施例１１２と同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド（実施例１０６）及び塩化ピバロイルから得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１３】
実施例１１５
イソ酪酸（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチルエステル
【０７１４】
【化１３６】
2011528001.tif 000141
【０７１５】
標記化合物を、実施例１１２と同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド（実施例１０６）及び塩化イソブチリルから得た。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１６】
実施例１１６
ヘキサン酸（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチルエステル
【０７１７】
【化１３７】
2011528001.tif 000142
【０７１８】
標記化合物を、実施例１１２と同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド（実施例１０６）及び塩化ヘキサノイルから得た。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１９】
実施例１１７
ヘキサデカン酸（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチルエステル
【０７２０】
【化１３８】
2011528001.tif 000143
【０７２１】
標記化合物を、実施例１１２と同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド（実施例１０６）及び塩化パルミトイルから得た。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝７３７．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２２】
実施例１１８
安息香酸（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチルエステル
【０７２３】
【化１３９】
2011528001.tif 000144
【０７２４】
標記化合物を、実施例１１２と同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド（実施例１０６）及び塩化ベンゾイルから得た。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝６０３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２５】
実施例１１９
４−メトキシ−安息香酸（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチルエステル
【０７２６】
【化１４０】
2011528001.tif 000145
【０７２７】
標記化合物を、実施例１１２と同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド（実施例１０６）及び４−メトキシベンゾイルクロリドから得た。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝６３３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２８】
実施例１２０
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【０７２９】
【化１４１】
2011528001.tif 000146
【０７３０】
標記化合物を、実施例１０３と同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（中間体４０）及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３１】
実施例１２１
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
【０７３２】
【化１４２】
2011528001.tif 000147
【０７３３】
標記化合物を、実施例１０３と同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（中間体４０）及び３−クロロフェニルイソシアナートから得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３４】
実施例１２２
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【０７３５】
【化１４３】
2011528001.tif 000148
【０７３６】
標記化合物を、実施例１０３と同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（中間体４１）及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３７】
実施例１２３
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
【０７３８】
【化１４４】
2011528001.tif 000149
【０７３９】
標記化合物を、実施例１０３と同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（中間体４１）及び３−クロロフェニルイソシアナートから得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４０】
実施例１２４
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【０７４１】
【化１４５】
2011528001.tif 000150
【０７４２】
標記化合物を、実施例１０３と同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（中間体４２）及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートから得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４３】
実施例１２５
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
【０７４４】
【化１４６】
2011528001.tif 000151
【０７４５】
標記化合物を、実施例１０３と同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（中間体４２）及び３−クロロフェニルイソシアナートから得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４６】
実施例１２６及び１２７
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド及びフェニル−カルバミン酸（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−４−フェニルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）−ブチルエステル
【０７４７】
【化１４７】
2011528001.tif 000152
【０７４８】
実施例１０３と同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（中間体３９）を水素化して、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）ブタン−２−イル）−３−メチルピペラジン−２−オンにして、これをフェニルイソシアナートと反応させて、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド（実施例１２６；無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４３１．５（Ｍ＋Ｈ）＋）及びフェニル−カルバミン酸（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−４−フェニルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）−ブチルエステル（実施例１２７；無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５５０．４（Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。
【０７４９】
実施例１２８
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド
【０７５０】
【化１４８】
2011528001.tif 000153
【０７５１】
標記化合物を、実施例１０３と同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（中間体３９）及び３−クロロ−４−フルオロフェニルイソシアナートから得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４８３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５２】
実施例１２９
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸 ナフタレン−２−イルアミド
【０７５３】
【化１４９】
2011528001.tif 000154
【０７５４】
標記化合物を、実施例１０３と同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（中間体３９）及び２−ナフチルイソシアナートから得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４８１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５５】
実施例１３０
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【０７５６】
【化１５０】
2011528001.tif 000155
【０７５７】
標記化合物を、実施例１０３と同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（中間体３９）及び４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナートから得た。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５８】
実施例１３１
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
【０７５９】
【化１５１】
2011528001.tif 000156
【０７６０】
標記化合物を、実施例１０３と同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（中間体３９）及び３−（ジフルオロメトキシ）フェニルイソシアナートから得た。無色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４９７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６１】
実施例１３２
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド
【０７６２】
【化１５２】
2011528001.tif 000157
【０７６３】
標記化合物を、実施例１０３と同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（中間体３９）及び３−フルオロフェニルイソシアナートから得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４８３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６４】
実施例１３３
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
【０７６５】
【化１５３】
2011528001.tif 000158
【０７６６】
実施例１０３と同様にして、標記化合物を、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（中間体４３）を水素化して（Ｓ）−１−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オンとし、続いて３，４−ジクロロフェニルイソシアナートと反応させて得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５１３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６７】
実施例１３４
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
【０７６８】
【化１５４】
2011528001.tif 000159
【０７６９】
標記化合物を、実施例１０３と同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（中間体４３）及び３−クロロフェニルイソシアナートから得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４７９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７０】
実施例１３５
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド
【０７７１】
【化１５５】
2011528001.tif 000160
【０７７２】
標記化合物を、実施例１０３と同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（中間体４３）及び３−クロロ−４−フルオロフェニルイソシアナートから得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４９７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７３】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる：
【０７７４】
【表２】
2011528001.tif 000161
【０７７５】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドン水溶液で顆粒状にする。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０７７６】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる：
【０７７７】
【表３】
2011528001.tif 000162
【０７７８】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０７７９】
実施例Ｃ
注射剤は下記の組成を有することができる：
【０７８０】
【表４】
2011528001.tif 000163
【０７８１】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０７８２】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
【０７８３】
【表５】
2011528001.tif 000164
【０７８４】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟質ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０７８５】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる：
【０７８６】
【表６】
2011528001.tif 000165
【０７８７】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水とポリビニルピロリドンの混合物で顆粒状にする。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【国際調査報告】
2011528001.tif 000174
2011528001.tif 000175