(57)【要約】  本発明は、ガンマセクレターゼモジュレータを含む医薬組成物、ならびに、腎障害、癌、神経変性障害および関連する障害を治療するためのガンマセクレターゼモジュレータの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2011523655.tif 000018
（式中、
ｎ、ｍは、相互に独立し、それぞれ０または１を表し、
【化２】
2011523655.tif 000019
は、５員、６員または７員の炭素環を表し、前記炭素環が部分的に不飽和であるか芳香族であり、前記炭素環が０、１または２個の窒素原子を環員として含み、
Ｌ1は、Ｃ1-6アルキレン、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）2およびＳ（＝Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）からなる群から選択され、
Ｌ2は、Ｓ、Ｏ、Ｃ1-6アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ−Ｃ1-6アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ−Ｃ1-6アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキレン、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキレン−Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキレン−Ｏ、Ｃ1-6アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）、Ｓ−Ｃ1-6アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）、Ｏ−Ｃ1-6アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ1-6アルキレン、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ1-6アルキレン−Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ1-6アルキレン−Ｏ、Ｃ1-6アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ−Ｃ1-6アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ−Ｃ1-6アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキレン、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキレン−Ｓ、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキレン−Ｏ、Ｃ1-6アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）2、Ｓ−Ｃ1-6アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）2、Ｏ−Ｃ1-6アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）2、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-6アルキレン、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-6アルキレン−Ｓ、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-6アルキレン−Ｏ、Ｃ1-6アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）、Ｓ−Ｃ1-6アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）、Ｏ−Ｃ1-6アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）、Ｓ（＝Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）−Ｃ1-6アルキレン、Ｓ（＝Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）−Ｃ1-6アルキレン−Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）−Ｃ1-6アルキレン−Ｏからなる群から選択され、
但し、Ｌ1およびＬ2は、前記炭素環の隣接する環員に結合し、
Ｒ1、Ｒ2は、それぞれ、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｓ−Ｃ1-6ハロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2ならびに−ＮＲaＲb（式中、ＲaおよびＲbが独立にＨまたはＣ1-6アルキルである）からなる群から選択され、
但し、Ｒ1およびＲ2の少なくとも一方はＨを表し、
Ｒ3、Ｒ4は、それぞれ、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｓ−Ｃ1-6ハロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2ならびに−ＮＲaＲb（式中、ＲaおよびＲbが独立にＨまたはＣ1-6アルキルである）からなる群から選択され、
但し、Ｒ3およびＲ4の少なくとも一方はＨを表さず、
Ｒ5、Ｒ6は、相互に独立に、それぞれ、−Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｓ−Ｃ1-6ハロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2ならびに−ＮＲaＲb（式中、ＲaおよびＲbが独立にＨまたはＣ1-6アルキルである）からなる群から選択される）
で表される１以上の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項２】
一般式ＩＡ：
【化３】
2011523655.tif 000020
（式中、
Ｘ、Ｙは、相互に独立し、それぞれ炭素原子または窒素原子を表し、
【化４】
2011523655.tif 000021
は、６員の炭素環を表し、前記炭素環は、部分的に不飽和であるか芳香族であり、
かつ、
ｍ、ｎ、Ｌ1、Ｌ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、請求項１に定義されたのと同じ意味を表す）
で表される１以上の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
一般式ＩＢ：
【化５】
2011523655.tif 000022
（式中、Ｌ1、Ｌ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、請求項１に定義されたのと同じ意味を表す）
で表される１以上の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
一般式ＩＣ：
【化６】
2011523655.tif 000023
（式中、
Ｌ2は、ＳまたはＯを表し、
Ｒ1、Ｒ2は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、−ＯＨおよび−ＣＮからなる群から選択され、
但し、Ｒ1およびＲ2の少なくとも一方はＨを表し、
Ｒ3は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、−ＯＨおよび−ＣＮを表す）
で表される１以上の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
一般式ＩＤ：
【化７】
2011523655.tif 000024
（式中、Ｌ1、Ｌ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、請求項１に定義されたのと同じ意味を表す）
で表される１以上の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
一般式ＩＥ：
【化８】
2011523655.tif 000025
（式中、Ｒ7は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され、
Ｒ3、Ｒ4は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、−ＯＨおよび−ＣＮからなる群から選択され、
但し、Ｒ3およびＲ4は両方ともＨを表すわけではない）
で表される１以上の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
［１］Ｎ−（２−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル）−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド、
［２］Ｎ−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
［３］４−クロロ−Ｎ−（２−（ｐ−トリルチオ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
［４］２−（６−アミノ−４−オキソ−１−フェネチル−１，４−ジヒドロピリミジン−２−イルチオ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）プロパンアミド、および、
［５］２−（６−アミノ−４−オキソ−１−フェネチル−１，４−ジヒドロピリミジン−２−イルチオ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミド
からなる群から選択される、１以上の化合物を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
腎障害の治療で使用するための、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記腎障害が、腎不全、有足細胞損傷、糸球体疾患、特に巣状糸球体硬化症または分節性糸球体硬化症、および糖尿病性腎症からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
癌の治療で使用するための、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記癌が、腎癌、多発性骨髄腫、白血病および結腸癌からなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
神経変性障害の治療で使用するための、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記神経変性障害が、アルツハイマー病、βアミロイドの沈着に関連する疾患、加齢性認知症、脳アミロイドーシス、全身性アミロイドーシス、遺伝性アミロイド性脳出血、ダウン症状群および虚血性脳卒中からなる群から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
眼、腎臓、膵臓、前立腺、乳房、肝臓、胆嚢、および粘膜に関連する障害の該治療で使用するための、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ガンマセクレターゼモジュレータを含む医薬組成物、ならびに腎障害、癌、神経変性障害および関連する障害を治療するためのガンマセクレターゼモジュレータの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
腎臓の糸球体は、血液の限外濾過に関与し、不可欠な血漿タンパク質を保持できるようにする。限外濾過プロセスに関わる糸球体の濾過細胞である有足細胞の機能不全は、増加し続ける患者を苦しめる腎疾患の発生に重要な役割を果たす。
【０００３】
Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路は、膜貫通型受容体のファミリーを含む。ヒトには、４つのＮｏｔｃｈ受容体と５つのリガンドがある（ＮｏｔｃｈリガンドのＪａｇｇｅｄファミリーおよびＤｅｌｔａファミリー）。リガンドの結合により、Ｎｏｔｃｈ受容体はメタロプロテアーゼ媒介およびガンマセクレターゼ媒介のタンパク質分解的切断の影響を受けやすくなる。Ｎｏｔｃｈ経路は有足細胞の発達に重要である。有足細胞でのＮｏｔｃｈ経路の活性化は、有足細胞の減少および糸球体の不全を引き起こす。ガンマセクレターゼ阻害剤は、毒性のある有足細胞損傷モデルにおいて疾患の発症を予防することができるとともに、確立された糸球体の濾過障壁不全における治療薬としても有益である［Ｔ．Ｎｉｒａｎｊａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｎｏｔｈ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｐｏｄｏｃｙｔｅｓ  ｐｌａｙｓ  ａ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌｕｍｅ  １４，ｎｕｍｂｅｒ  ３，ｐａｇｅｓ  ２９０−２９８，Ｍａｒｃｈ  ２００８；Ｍ．Ｋｒｅｔｚｌｅｒ  ａｎｄ  Ｌ．Ａｌｌｒｅｄ，Ｎｏｔｃｈ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｋｉｄｎｅｙ  ｆａｉｌｕｒｅ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌｕｍｅ  １４，ｎｕｍｂｅｒ  ３，ｐａｇｅｓ  ２４６−２４７］。
【０００４】
さらに、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路は多発性骨髄腫（ＭＭ）の細胞増殖にも役割を果たし、ガンマセクレターゼ阻害剤によるＮｏｔｃｈシグナル伝達の阻害は、Ｎｏｔｃｈ活性を下方制御し、ＭＭ細胞増殖を抑制するための手段を提供する［Ｓｈｉｈ  ｌｅ  Ｍ，Ｗａｎｇ  ＴＬ．Ｎｏｔｃｈ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，ｇａｍｍａ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００７；６７：１８７９−１８８２］。
【０００５】
ガンマセクレターゼ阻害剤はまた、アルツハイマー病などの神経変性障害の治療にも有用である［ＵＳ６，７５６，５１１、ＵＳ６，６８３，０９１］。
【０００６】
したがって、本発明の目的は、ガンマセクレターゼの活性を修飾するために適し、従ってガンマセクレターゼ活性によって少なくとも部分的にもたらされる腎障害、癌および神経変性障害などの障害の治療に用いることのできる新規な医薬組成物を提供することであった。
【発明の概要】
【０００７】
上記目的は、本発明に従う医薬組成物の提供により達成された。驚くべきことに、本発明の医薬組成物中に存在する化合物がガンマセクレターゼのモジュレータとして有用であることが見出された。特に、これらの化合物は、ガンマセクレターゼの阻害剤としての活性を有する。
【０００８】
従って、その態様の一つによれば、本発明は、一般式Ｉ：
【化１】
2011523655.tif 000002
（式中、
ｎ、ｍは、相互に独立し、それぞれ０または１を表し、
【化２】
2011523655.tif 000003
は、５員、６員または７員の炭素環を表し、該炭素環は部分的に不飽和であるか芳香族であり、該炭素環は０、１または２個の窒素原子を環員として含み、
Ｌ1は、Ｃ1-6アルキレン、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）2およびＳ（＝Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）からなる群から選択され、
Ｌ2は、Ｓ、Ｏ、Ｃ1-6アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ−Ｃ1-6アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ−Ｃ1-6アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキレン、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキレン−Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキレン−Ｏ、Ｃ1-6アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）、Ｓ−Ｃ1-6アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）、Ｏ−Ｃ1-6アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ1-6アルキレン、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ1-6アルキレン−Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ1-6アルキレン−Ｏ、Ｃ1-6アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ−Ｃ1-6アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ−Ｃ1-6アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキレン、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキレン−Ｓ、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキレン−Ｏ、Ｃ1-6アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）2、Ｓ−Ｃ1-6アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）2、Ｏ−Ｃ1-6アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）2、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-6アルキレン、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-6アルキレン−Ｓ、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-6アルキレン−Ｏ、Ｃ1-6アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）、Ｓ−Ｃ1-6アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）、Ｏ−Ｃ1-6アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）、Ｓ（＝Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）−Ｃ1-6アルキレン、Ｓ（＝Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）−Ｃ1-6アルキレン−Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）−Ｃ1-6アルキレン−Ｏからなる群から選択され、
但し、Ｌ1およびＬ2は、該炭素環の隣接する環員に結合し、
Ｒ1、Ｒ2は、それぞれ、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｓ−Ｃ1-6ハロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2ならびに−ＮＲaＲb（式中、ＲaおよびＲbが独立にＨまたはＣ1-6アルキルである）からなる群から選択され、
但し、Ｒ1およびＲ2の少なくとも一方はＨを表し、
Ｒ3、Ｒ4は、それぞれ、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｓ−Ｃ1-6ハロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2ならびに−ＮＲaＲb（式中、ＲaおよびＲbが独立にＨまたはＣ1-6アルキルである）からなる群から選択され、
但し、Ｒ3およびＲ4の少なくとも一方はＨを表さず、
Ｒ5、Ｒ6は、相互に独立し、それぞれ、−Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｓ−Ｃ1-6ハロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2ならびに−ＮＲaＲb（式中、ＲaおよびＲbが独立にＨまたはＣ1-6アルキルである）からなる群から選択される）
で表される１以上の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【０００９】
本発明によれば、ハロゲンという用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉ、好ましくは−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒ、さらにより好ましくは−Ｆおよび−Ｃｌを示す。
【００１０】
本明細書においてＣ1-6アルキルという表現は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する線状もしくは分枝状の飽和炭素鎖を表す。かかるアルキル部分の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ネオ−ペンチルおよびヘキシルである。
【００１１】
本明細書においてＣ2-6アルケニルという表現は、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する線状もしくは分枝状の不飽和炭素鎖を示す。該アルケニル部分は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合を有する。かかるアルケニル部分の例は、ビニル、プロプ−１−エニルおよびアリルである。
【００１２】
本明細書においてＣ2-6アルキニルという表現は、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する線状もしくは分枝状の不飽和炭素鎖を示す。該アルキニル部分は、少なくとも１つのＣ≡Ｃ三重結合を有する。かかるアルキニル部分の例は、−Ｃ≡Ｃ−および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3である。
【００１３】
本明細書において、Ｃ1-6ハロアルキルという表現は、１以上、例えば１、２、３、４または５個の、同一であっても異なっていてもよいハロゲン原子で置換されている、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する線状もしくは分枝状の飽和炭素鎖を表す。かかるハロアルキル部分の例は、−ＣＦ3および−ＣＦ2−ＣＦ3である。
【００１４】
本明細書において、Ｃ1-6アルキレンという表現は、２つの部分を連結する線状または分枝状の飽和炭素鎖を示す。かかるアルキレン部分の例は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ2−（ＣＨ2）2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ2−（ＣＨ2）3−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ2ＣＨ3）2−および−ＣＨ2−（ＣＨ2）4−ＣＨ2−である。一般に好ましいかかるアルキレン部分の例は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−および−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である。
【００１５】
その態様の別の態様では、本発明は、一般式Ｉ：
【化３】
2011523655.tif 000004
（式中、
ｎ、ｍは、相互に独立し、それぞれ０または１を表し、
【化４】
2011523655.tif 000005
は、５員、６員または７員の炭素環を表し、該炭素環は部分的に不飽和であるか芳香族であり、該炭素環は０、１または２個の窒素原子を環員として含み、
Ｌ1は、Ｃ1-6アルキレン、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）2およびＳ（＝Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）からなる群から選択され、
Ｌ2は、Ｓ、Ｏ、Ｃ1-6アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ−Ｃ1-6アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ−Ｃ1-6アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキレン、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキレン−Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキレン−Ｏ、Ｃ1-6アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）、Ｓ−Ｃ1-6アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）、Ｏ−Ｃ1-6アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ1-6アルキレン、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ1-6アルキレン−Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ1-6アルキレン−Ｏ、Ｃ1-6アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ−Ｃ1-6アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ−Ｃ1-6アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキレン、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキレン−Ｓ、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキレン−Ｏ、Ｃ1-6アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）2、Ｓ−Ｃ1-6アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）2、Ｏ−Ｃ1-6アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）2、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-6アルキレン、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-6アルキレン−Ｓ、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-6アルキレン−Ｏ、Ｃ1-6アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）、Ｓ−Ｃ1-6アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）、Ｏ−Ｃ1-6アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）、Ｓ（＝Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）−Ｃ1-6アルキレン、Ｓ（＝Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）−Ｃ1-6アルキレン−Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）−Ｃ1-6アルキレン−Ｏからなる群から選択され、
但し、Ｌ1およびＬ2は、該炭素環の隣接する環員に結合し、
Ｒ1、Ｒ2は、それぞれ、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｓ−Ｃ1-6ハロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2ならびに−ＮＲaＲb（式中、ＲaおよびＲbが独立にＨまたはＣ1-6アルキルである）からなる群から選択され、
但し、Ｒ1およびＲ2の少なくとも一方はＨを表し、
Ｒ3、Ｒ4は、それぞれ、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｓ−Ｃ1-6ハロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2ならびに−ＮＲaＲb（ＲaおよびＲbが独立にＨまたはＣ1-6アルキルである）からなる群から選択され、
但し、Ｒ3およびＲ4の少なくとも一方はＨを表さず、
Ｒ5、Ｒ6は、相互に独立し、それぞれ、−Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｓ−Ｃ1-6ハロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2ならびに−ＮＲaＲb（式中、ＲaおよびＲbが独立にＨまたはＣ1-6アルキルである）からなる群から選択される）
で表される１以上の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【００１６】
好ましい実施形態では、本発明は、一般式ＩＡ：
【化５】
2011523655.tif 000006
（式中、
Ｘ、Ｙは、相互に独立し、それぞれ炭素原子または窒素原子を表し、
【化６】
2011523655.tif 000007
は、６員の炭素環を表し、該炭素環は、部分的に不飽和であるか芳香族であり、
かつ、
ｍ、ｎ、Ｌ1、Ｌ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、上記と同じ意味を表す）
の１以上の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【００１７】
ＸおよびＹは両方とも炭素原子を表すわけではないことが好ましい。
【００１８】
もう一つの好ましい実施形態では、本発明は、一般式ＩＢ：
【化７】
2011523655.tif 000008
（式中、Ｌ1、Ｌ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、上記と同じ意味を表す）
で表される１以上の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【００１９】
特に好ましい実施形態では、本発明は、一般式ＩＣ：
【化８】
2011523655.tif 000009
（式中、
Ｌ2は、ＳまたはＯを表し、
Ｒ1、Ｒ2は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、−ＯＨおよび−ＣＮからなる群から選択され、
但し、Ｒ1およびＲ2の少なくとも一方はＨを表し、
Ｒ3は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、−ＯＨおよび−ＣＮを表す）
で表される１以上の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【００２０】
上述の式ＩＣの化合物において、Ｒ1およびＲ2の一方がＨを表し、Ｒ1およびＲ2の他方が、あり得る置換基のリストから選択されることが好ましい。
【００２１】
もう一つの好ましい実施形態では、本発明は、一般式ＩＤ：
【化９】
2011523655.tif 000010
（式中、Ｌ1、Ｌ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、上記と同じ意味を表す）
で表される１以上の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【００２２】
さらに別の特に好ましい実施形態では、本発明は、一般式ＩＥ：
【化１０】
2011523655.tif 000011
（式中、Ｒ7は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され、
Ｒ3、Ｒ4は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、−ＯＨおよび−ＣＮからなる群から選択され、
但し、Ｒ3およびＲ4のうちの一方はＨを表すが、Ｒ3およびＲ4のうちの他方はＨを表さない）
で表される１以上の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【００２３】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの化合物のいずれかにおいて、１つのフェニル環上の（１個または複数個の）置換基（例えばＲ1、Ｒ2）は、該環の極性を生じることができ、他方のフェニル環上の置換基（例えばＲ3、Ｒ4）は、該環の無極性を生じることができ、逆の場合もまた同じであることが好ましい。極性を誘導するために適した置換基は、例えば、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｓ−Ｃ1-6ハロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、ならびに−ＮＲaＲb（式中、ＲaおよびＲbが独立にＨまたはＣ1-6アルキルである）である。特に、かかる置換基は、−Ｆおよび−Ｃｌなどのハロゲンならびに−ＣＦ3などのＣ1-6ハロアルキルである。環に無極性を誘導するために適した置換基は、例えばＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルおよびＣ2-6アルキニルである。
【００２４】
最も好ましい実施形態では、本発明は、
［１］Ｎ−（２−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル）−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド、
［２］Ｎ−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
［３］４−クロロ−Ｎ−（２−（ｐ−トリルチオ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
［４］２−（６−アミノ−４−オキソ−１−フェネチル−１，４−ジヒドロピリミジン−２−イルチオ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）プロパンアミド、および、
［５］２−（６−アミノ−４−オキソ−１−フェネチル−１，４−ジヒドロピリミジン−２−イルチオ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミド
からなる群から選択される１以上の化合物を含む医薬組成物に関する。
【００２５】
本発明に従って用いられる化合物が少なくとも１つの不斉中心を有する場合（例えば、水素と異なるＲ7を含む式ＩＥの化合物）、それらは鏡像異性体として存在してよい。化合物が２以上の不斉中心を有する場合、それらはさらにジアステレオ異性体として存在してよい。かかる全ての異性体およびその任意の割合の混合物も本発明の範囲内に含まれる。かかる立体異性体およびそれらの混合物を得るための方法は当業者に周知である。本発明に従って用いられる化合物はまた、水和物などの溶媒和物を形成することもでき、それも本発明の範囲内である。
【００２６】
当業者であれば、本発明によって用いられる化合物の一部、例えばフェノール性水酸基を有する化合物が天然に酸性であることを理解する。これらの化合物は、製薬学的に許容される塩を形成することができる。かかる塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、またはアルキルアミンなどのアミンとの塩を挙げることができる。特定の塩基性化合物はまた、製薬学的に許容される塩、例えば酸付加塩を形成する。例えば、ピリド−窒素原子は強酸と塩を形成することができ、一方、アミノ基などの塩基性の置換基を有する化合物もそれより弱い酸と塩を形成することができる。塩形成に適した酸の例としては、限定されるものではないが、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸ならびに当業者に周知のその他の無機酸およびカルボン酸が挙げられる。塩を得るための方法も当業者に周知である。
【００２７】
医薬組成物は、特定の疾患を治療する際に有用であり得る１以上のさらなる活性物質を含んでもよい。例えば、癌、特に多発性骨髄腫を治療する際、その他の化学療法薬を、本発明によって用いられるガンマセクレターゼ阻害剤と組み合わせて使用してよい。かかる化学療法薬の例としては、メルファランなどのアルキル化剤またはボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害剤が挙げられる。
【００２８】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤおよびＩＥの化合物は、例えばメイブリッジ（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）社、ベルギーのヘールのアクロス・オーガニクス（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）社、またはフランスのパリのアンビンター（Ａｍｂｉｎｔｅｒ）・ＳＡＲＬ社のいずれかから商業的に入手されるか、あるいは、例えばＵＳ２００７／００３７７９４号、Ｅｌ−Ｓａｂｂａｇｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｏｌｌｅｔｔｉｎｏ  Ｃｈｉｍｉｃｏ  Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｏ  １９９５，１３４，８０−８４、およびＷＯ２００５／０３７７７９号に開示される、当業者に周知の方法、または類似する方法により調製されてよい。
【００２９】
本発明の医薬組成物は、腎障害の治療に特に有用であり、該腎障害は、好ましくは腎不全、有足細胞損傷、糸球体疾患、特に巣状糸球体硬化症または分節性糸球体硬化症、および糖尿病性腎症からなる群から選択されてよい。
【００３０】
さらに、本発明の医薬組成物は、癌の治療に特に有用であり、該癌は、好ましくは腎癌、多発性骨髄腫、白血病および結腸癌からなる群から選択されてよい。
【００３１】
さらに、本発明に従う医薬組成物は、神経変性障害の治療にも有用であり、該神経変性障害は、好ましくはアルツハイマー病、βアミロイドの沈着に関連する疾患、加齢性認知症、脳アミロイドーシス、全身性アミロイドーシス、遺伝性アミロイド性脳出血、ダウン症状群および虚血性脳卒中からなる群から選択されてよい。
【００３２】
本発明のさらなる態様は、薬物の製造のための、本明細書に記載される１以上の化合物の使用に関する。
【００３３】
その態様のさらに別の態様では、本発明は、腎障害の治療のための薬物の製造のための、本明細書に記載される１以上の化合物の使用に関し、該腎障害は、好ましくは腎不全、有足細胞損傷、糸球体疾患、特に巣状糸球体硬化症または分節性糸球体硬化症、および糖尿病性腎症からなる群から選択されてよい。
【００３４】
その態様のさらに別の態様では、本発明は、癌の治療のための薬物の製造のための、本明細書に記載される１以上の化合物の使用に関し、該癌は、好ましくは腎癌、多発性骨髄腫、白血病および結腸癌からなる群から選択されてよい。
【００３５】
なおさらなる態様において、本発明は、神経変性障害の治療のための薬物の製造のための、本明細書に記載される１以上の化合物の使用に関し、該神経変性障害は、好ましくはアルツハイマー病、βアミロイドの沈着に関連する疾患、加齢性認知症、脳アミロイドーシス、全身性アミロイドーシス、遺伝性アミロイド性脳出血、ダウン症状群および虚血性脳卒中からなる群から選択されてよい。
【００３６】
本発明のさらに別の態様は、そのような治療を必要とする患者においてガンマセクレターゼを調節する、例えば阻害する方法であって、当該患者に本明細書に記載される１以上の化合物の有効量を投与するステップを含む方法に関する。
【００３７】
本発明のさらに別の態様は、そのような治療を必要とする患者においてβアミロイドタンパク質の沈着を阻害する方法であって、当該患者に本明細書に記載される１以上の化合物の有効量を投与するステップを含む方法に関する。
【００３８】
本発明のさらなる態様は、そのような治療を必要とする患者において腎障害を治療する方法であって、当該患者に本明細書に記載される１以上の化合物の有効量を投与するステップを含む方法に関する。腎障害は、好ましくは上記の群から選択され得る。
【００３９】
本発明の別の態様は、そのような治療を必要とする患者において癌を治療する方法であって、当該患者に本明細書に記載される１以上の化合物の有効量を投与するステップを含む方法に関する。癌は、好ましくは上記の群から選択され得る。
【００４０】
本発明のさらに別の態様は、そのような治療を必要とする患者において神経変性障害を治療する方法であって、当該患者に本明細書に記載される１以上の化合物の有効量を投与するステップを含む方法に関する。神経変性障害は、好ましくは上記の群から選択され得る。
【００４１】
本明細書において患者という用語には、ヒトならびに哺乳類が含まれる。
【００４２】
ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路およびガンマセクレターゼは、多くの器官および組織において、例えば、眼、腎臓、膵臓、前立腺、乳房、肝臓、胆嚢、および粘膜において役割を果たす。本発明の医薬組成物は、特定の組織および／または器官を特異的に標的化するように処方することができる。
【００４３】
本明細書において医薬組成物という用語には、薬物として本明細書に記載される化合物の１以上が含まれることを理解すべきである。該用語は、本明細書に記載される１以上の化合物と、１以上のさらなる活性物質および／または１以上の製薬学的に許容される担体との混合物をさらに包含する。
【００４４】
本発明に従う医薬組成物（薬物）は、本明細書に記載される１以上の化合物に加えて、１以上の製薬学的に許容される担体を含む。かかる製薬学的に許容される担体は、固体であってもよいし、半固体であってもよいし、液体であってもよい。
【００４５】
本発明の医薬組成物は、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与／局所（ｌｏｃａｌ）投与または非経口投与によって適用されてよい。
【００４６】
本発明の医薬調製物は、非経口投与用に処方されることが好ましく、そのため静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、くも膜下腔内投与、腹腔内投与、経皮投与、経粘膜（舌下、口内）投与および吸入投与が挙げられる。非経口投与には、注射ならびに注入による投与が挙げられる。
【００４７】
固体形態調製物には、粉剤；ペレット、顆粒、または結晶などの多粒子剤；錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。
【００４８】
粉剤、多粒子剤、丸剤および錠剤は、約１〜約９９パーセント、好ましくは５〜約９５パーセントの活性化合物からなってよい。適した固体担体は当技術分野で公知であり、例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、丸剤、粉剤、多粒子剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として用いることができる。経口剤形はまた、（１種または複数種の）活性物質を遅延して放出することもできる。
【００４９】
本発明の医薬組成物は、好ましくは経口投与または非経口投与のための、リポソーム調製物の形態であってもよい。本発明の医薬組成物はまた、好ましくは経口投与もしくは非経口投与のための、器官および／または組織標的化調製物の形態であってもよい。例えば、該調製物は、非経口投与のための器官標的化リポソーム調製物であってよい。
【００５０】
製薬学的に許容される担体の例および様々な組成物を製造するための方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．に見出すことができる。
【００５１】
液体形態調製物には、溶液、懸濁液および乳濁液が含まれる。例として、非経口注射用の水溶液または水−プロピレングリコール溶液あるいは経口用の溶液、懸濁液および乳濁液に甘味料および乳白剤を添加したものを挙げることができる。液体形態調製物には鼻腔内投与用の溶液も含まれ得る。
【００５２】
吸入に適したエアゾール調製物には、溶液と、製薬学的に許容される担体、例えば窒素などの不活性圧縮ガスと組み合わせていてよい粉末形態の固体とが含まれ得る。
【００５３】
また、使用の直前に経口投与用または非経口投与用の液体形態調製物に変換されるように意図される固体形態調製物も含まれる。
【００５４】
かかる液体形態には、溶液、懸濁液および乳濁液が含まれる。
【００５５】
本発明の組成物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮組成物は、例えば、クリーム、ローション、エアゾールおよび／または乳濁液の形態をとってよく、この目的のために当技術分野で慣習的なマトリックス型またはリザーバ型の経皮パッチに含めることができる。
【００５６】
本発明の組成物はまた、皮下に送達可能でもあり得る。
【００５７】
好ましくは、本発明の医薬組成物は、例えば単位剤形の薬物である。そのような形態において、組成物は、適切な量の活性化合物、例えば所望の目的を達成する有効量を含む適したサイズの単位用量に分割される。
【００５８】
単位用量の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇで変動するか調整されてよい。
【００５９】
用いられる実際の投薬量は、患者の要求および治療される状態の重篤度によって変動する可能性がある。特定の状況に対して適切な投与計画を決定することは、当業者の範囲内である。便宜上、総１日投与量を分割し、必要に応じて１日の間に分割投与してよい。
【００６０】
本発明に従って用いられる化合物および／またはその製薬学的に許容される塩の投与量および投与頻度は、担当医の判断に従って、患者の年齢、状態および大きさならびに治療される症状の重篤度などの要因を考慮して調節される。推奨される典型的な経口投与のための一日の投与計画は、１回以上、例えば１〜４回の分割用量で、約０．０４ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
［薬理学的方法］
細胞培養
使用したヒトＭＭ細胞株は、次のとおりであった。ＮＣＩ−Ｈ９２９、ＯＰＭ−２、ＬＰ−１、ＲＰＭＩ−８２２６、Ｕ２６６（ＤＳＭＺ社、ブラウンシュワイク、ドイツ）。細胞株を、１０％熱失活ウシ胎児血清（ＦＣＳ、ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）社、カールスルーエ、ドイツ）、１ｍＭピルビン酸ナトリウムおよび１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（ギブコ社製）を添加したＲＰＭＩ１６４０培地（バイオクロム（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ）社、ベルリン、ドイツ）で培養した。ヒト破骨細胞は、Ｚａｖｒｓｋｉ  Ｉ，Ｋｒｅｂｂｅｌ  Ｈ，Ｗｉｌｄｅｍａｎｎ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｂｒｏｇａｔｅ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．２００５；３３３：２００−２０５の参照文献に記載される通り入手した。手短に言えば、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、フィコール・ハイパック密度勾配を用いて健常なボランティアの全血から単離した。単離した単核細胞の粘着性の画分を、１０％ＦＣＳ、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、５０ｎｇ／ｍｌのＭ−ＣＳＦ、および２５ｎｇ／ｍｌのＲＡＮＫＬ（破骨細胞形成性媒体（ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｏｇｅｎｉｃ  ｍｅｄｉｕｍ））を添加したＭＥＭ培地（シグマ−アルドリッチ・ケミーエ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｅ）社、タウフキルヘン（Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ）、ドイツ）で２１日間培養してから、共培養実験および本発明の化合物による処理を開始した。ヒト骨芽細胞は、Ｈｅｃｈｔ  Ｍ，Ｈｅｉｄｅｒ  Ｕ，Ｋａｉｓｅｒ  Ｍ，ｖｏｎ  Ｍｅｔｚｌｅｒ  Ｉ，Ｓｔｅｒｚ  Ｊ，Ｓｅｚｅｒ  Ｏ  に記載されるＲｏｂｅｙ  ＰＧ，Ｔｅｒｍｉｎｅ  ＪＤ．Ｈｕｍａｎ  ｂｏｎｅ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ．Ｃａｌｃｉｆ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎｔ．１９８５；３７：４５３−４６０に従って入手した。骨芽細胞は、マトリックスメタロプロテアーゼ、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベータ、肝細胞増殖因子の上方制御およびｐ３８  ＭＡＰＫの活性化による骨髄腫細胞の遊走および浸潤を促進する。Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ．２００７；１３８：４４６−４５８。手短に言えば、膝または臀部の外科手術を受ける悪性疾患のない患者からの海綿骨試料を刻み、洗浄して骨髄細胞を取り出した。骨断片を、１０％ＦＣＳを添加したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）／ＨＡＭのＦ１２培地（バイオクロム社、ベルリン、ドイツ）に再び懸濁し、組織培養フラスコで融合性の細胞単層が得られるまで培養した。機能性骨芽細胞の培養を、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）染色（シグマ（Ｓｉｇｍａ）社製キット、米国）、骨芽細胞マーカ（ＡＬＰ、オステオカルシン）の発現のリアルタイムＲＴ−ＰＣＲ分析、およびｖｏｎ−Ｋｏｓｓａ染色により確認した後、共培養および処理実験を開始した。
【００６２】
ＭＭ細胞の薬物処理
実施例１に従う化合物、すなわちＧＳＩ１５と以降称する化合物（化合物ＲＨ０２０１５ＳＣ、メイブリッジ社、アクロス・オーガニクス社、ヘール、ベルギー）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の２６ｍＭ保存溶液として新しく溶解させた。用いた多発性骨髄腫治療は、メルファラン（アルケラン（Ａｌｋｅｒａｎ）（登録商標）として販売、グラクソ・スミスクライン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）社、ミュンヘン、ドイツ）およびボルテゾミブ（ベルケイド（Ｖｅｌｃａｄｅ）（登録商標）として販売、ヤンセン・シラグ（Ｊａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌａｇ）社、ノイス、ドイツ）であった。メルファランは、０．９％ＮａＣｌ溶液中１０ｍｇ／ｍｌで新しく溶解させた。ボルテゾミブは、０．９％ＮａＣｌ溶液中１００ｎｇ／ｍｌで新しく溶解させた。ＡｎｎｅｘｉｎＶ／ＰＩ染色によるアポトーシス評価のためのガンマセクレターゼ阻害剤（ＧＳＩ）処理、細胞周期分析および共培養実験は、６ウェルプレートで行った。ＧＳＩ１５保存溶液を細胞懸濁液に直接添加した。増殖を検定するためのＧＳＩ処理は、９６ウェルプレートで行った。ウェルあたり１０，０００個の細胞をウェルあたり５０μｌの培地に播種した後、培地に事前希釈したＧＳＩ１５の２Ｘ溶液５０μｌをウェルごとに添加した。ＡｎｎｅｘｉｎＶ／ＰＩ染色によりアポトーシスを検定するための、メルファランおよびボルテゾミブ処理ならびにそれらのＧＳＩ１５との組合せは、６ウェルプレートで行った。全ての阻害剤は６ウェルプレート中の細胞に直接添加した。
【００６３】
共培養実験
破骨細胞の共培養実験において、ＯＰＭ−２細胞（１×１０6細胞）を、１０％ＦＣＳ、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加した３ｍｌのＭＥＭ培地中の６０ｍｍディッシュ（ディッシュあたり４×１０6細胞）中の破骨細胞に添加した。ＧＳＩ１５（３０μＭ、６０μＭ）または溶媒対照としてＤＭＳＯ（６０μＭに相当）を、それぞれのウェルに添加した（毎日処理）。４８時間後、０．５ｍｌのＯＰＭ−２細胞懸濁液をウェルごとに回収し、ＡｎｎｅｘｉｎＶ−ＦＩＴＣ／ＰＩ染色に供した。残っているＯＰＭ−２細胞を回収し、ＲＮＡかタンパク質調製物のいずれかで溶解させた。破骨細胞の単層を氷冷ＰＢＳで２回洗浄した後、直接プレート上でＲＮＡ調製物またはタンパク質調製物に溶解させた。
【００６４】
骨芽細胞共培養実験において、ＯＰＭ−２細胞（７．５×１０5個）を、１０％ＦＣＳ、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭ／ＨＡＭのＦ１２培地２ｍｌ中の、６ウェルプレート内の骨芽細胞（２×１０5個の細胞）に添加した。ＧＳＩ１５（４０μＭ、６０μＭ、８０μＭ）または溶媒対照としてＤＭＳＯ（８０μＭに相当）を、それぞれのウェルに添加した（毎日処理）。７２時間の共培養およびＧＳＩ１５処理の後、懸濁液中のＯＰＭ−２細胞を吸引し、タンパク質溶解に供した。残っている骨芽細胞の単層を氷冷ＰＢＳで２回洗浄し、タンパク質溶解バッファーを含むプレート上で直接溶解させた。
【００６５】
免疫ブロット法
全細胞抽出物を、Ｊｕｎｄｔ  Ｆ，Ａｎａｇｎｏｓｔｏｐｏｕｌｏｓ  Ｉ，Ｆｏｒｓｔｅｒ  Ｒ，Ｍａｔｈａｓ  Ｓ，Ｓｔｅｉｎ  Ｈ，Ｄｏｒｋｅｎ  Ｂ．Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｎｏｔｃｈ  １  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  Ｈｏｄｇｋｉｎ  ａｎｄ  ａｎａｐｌａｓｔｉｃ  ｌａｒｇｅ  ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｂｌｏｏｄ．２００２；９９：３３９８−３４０３に記載される通り調製および定量化した。タンパク質（３０μｇ）を、ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）により分離し、ニトロセルロース膜に移した。タンパク質負荷量をポンソーレッド染色により標準化した。モノクローナルマウス抗Ｎｏｔｃｈ１抗体（５５２４６６番、ＢＤ  バイオサイエンス（Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）社、ハイデンベルグ、ドイツ）、抗Ｊａｇｇｅｄ１抗体（ｓｃ−８３０３、サンタ・クルツ・バイオテクノロジー（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）社）、ポリクローナルウサギ抗Ｄｅｌｔａ抗体（サンタ・クルツ・バイオテクノロジー社）、ポリクローナルウサギ抗切断ＰＡＲＰ（Ａｓｐ２１４）抗体（セル・シグナリング・テクノロジー（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）社、フランクフルト・アム・マイン（Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ  ａ．Ｍ．）、ドイツ）またはマウスモノクローナル抗チューブリン抗体（シグマ社、ダイセンホーフェン、ドイツ）とともに膜をインキュベートした。
【００６６】
二次抗体は、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）が結合したヤギ抗マウス抗体（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）社、マンハイム、ドイツ）、ヤギ抗ラット抗体（ディアノバ（Ｄｉａｎｏｖａ）社、ハンブルク、ドイツ）、およびヤギ抗ウサギ抗体（サンタ・クルツ・バイオテクノロジー社）であった。検出はＰｉｃｏケミルミネッセンス試薬（ペルビオ・サイエンス（Ｐｅｒｂｉｏ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）社、ボン、ドイツ）を用いて行った。
【００６７】
定量的ＲＴ−ＰＣＲ分析
定量的リアルタイム逆転写ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）分析を、次のプライマー／プローブセットを用いて行った。ヒトＨｅｓ−１（フォワード  ＣＣＣＧＴＣＴＡＣＣＴＣＴＣＴＣＣＴＴＧ、リバース  ＧＡＧＣＡＡＧＴＧＣＴＧＡＧＧＧＴＴＴＡ、プローブ  ＦＡＭ−ＣＣＴＧＧＡＡＣＡＧＣＧＣＴＡＣＴＧＡＴＣＡＣＣ−ＴＡＭＲＡ）、ヒトＴＲＡＰ５（フォワード  ＡＧＡＴＣＣＴＧＧＧＴＧＣＡＧＡＣＴＴＣ、リバース  ＡＡＧＧＧＡＧＣＧＧＴＣＡＧＡＧＡＡＴＡ、プローブ  ＦＡＭ−ＣＧＴＣＣＴＣＡＡＡＧＧＴＣＴＣＣＴＧＧＡＡＣＣ−ＴＡＭＲＡ）、ノーマライザーとして役立つヒトβ２−ミクログロブリン（フォワード  ｃｃｃ  ｃｃａ  ｃｔｇ  ａａａ  ａａｇ  ａｔｇ  ａｇ、リバース  ａｔｃ  ｃａａ  ｔｃｃ  ａａａ  ｔｇｃ  ｇｇｃ、プローブ  ＦＡＭ−ＣＣＴ  ＧＣＣ  ＧＴＧ  ＴＧＡ  ＡＣＣ  ＡＴＧ  ＴＧＡ  ＣＴＴ  Ｔ−ＴＡＭＲＡ）。全ＲＮＡは、ＲＮｅａｓｙミニキット（キアゲン（Ｑｉａｇｅｎ）社、ヒルデン、ドイツ）を製造業者の説明書に従って用いてＭＭ細胞、ヒト破骨細胞またはヒト骨芽細胞から抽出した。ＲＴ−ＰＣＲ反応について、スーパースクリプト（商標）ＩＩＩプラチナム（登録商標）Ｏｎｅ−Ｓｔｅｐ定量的ＲＴ−ＰＣＲシステム（インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）社、カールスルーエ、ドイツ）を使用した。５０ｎｇの全ＲＮＡを反応ごとに使用し、それぞれのＲＮＡサンプルを３回反復して分析した。ＰＣＲ条件（４０サイクル）は次のとおりであった。５０℃で３０分間の逆転写、９５℃で１０分間の初期変性、それに続いて４０サイクルの９５℃で４５秒の変性および６２℃で６０秒のアニーリング／伸長。ハウスキーピング遺伝子β２−ミクログロブリンの増幅を用いて発現データを標準化した。次に、標準化したｍＲＮＡ発現データを、それぞれの未処理のサンプルと比較して数値データとして算出した。
【００６８】
増殖検定
細胞の増殖／生存力を検定するため、セルタイター・グロ発光細胞生存率アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ）（プロメガ社、マンハイム、ドイツ）を使用した。この検定では、所定の時点での生存細胞の数は、代謝的に活性な細胞の指標の一つとして役立つＡＴＰの存在を定量することにより決定される。この検定は、製造業者のプロトコールに従って行った。手短に言えば、１００μｌの培地中の１ウェルあたり１０，０００細胞で細胞を９６ウェルプレートに蒔き、指示された量のＧＳＩ１５で処理するか、溶媒対照としてのＤＭＳＯで処理するか、または処理しないままにした。各々の処理は、異なるウェルにおいて、４回独立して反復した。処理の開始後２４時間および４８時間に、ウェルごとに３０μｌを不透明な壁面のプレートに移し、セルタイター・グロ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ）溶液を用いて溶解させた。発光を記録し、ウェルあたり２秒間積分した。平均値を算出し、それぞれの未処理サンプルに対して標準化した。
【００６９】
細胞周期分析およびアポトーシスの評価
細胞周期分析のため、２×１０5個の細胞を沈降させ、培地を吸引し、ＰＢＳで細胞を洗浄した。次に、細胞を２５０μｌのＰＢＳに再懸濁した。１ｍｌの氷冷７０％エタノールを添加し、それに続いて−２０℃にて一晩インキュベートした。細胞を沈降させ、ペレットをＰＢＳで洗浄し、次に０．１５ｍｇ／ｍｌのＲＮａｓｅＡおよび３０μｇ／ｍｌのヨウ化プロピジウム（ＰＩ）を含有する２００μｌのＰＢＳに再懸濁した。暗所で室温にて１０分インキュベーションした後、細胞をフローサイトメトリーにより分析した。アポトーシス細胞の量を、ヒトＡｎｎｅｘｉｎＶ−ＦＩＴＣキット（ベンダー・メドシステムズ（Ｂｅｎｄｅｒ  Ｍｅｄｓｙｓｔｅｍｓ）社、ウィーン、オーストリア）を製造業者のプロトコールに従って使用することにより、ＡｎｎｅｘｉｎＶ／ヨウ化プロピジウム染色により決定した。手短に言えば、２×１０5個の細胞を沈降させ、ＰＢＳで洗浄し、それに続いてＡｎｎｅｘｉｎＶ−ＦＩＴＣコンジュゲートを含有する結合バッファー中で１０分インキュベートした。次に、細胞を再び沈降させ、ＰＩを含有する結合バッファーに再懸濁し、フローサイトメトリーにより分析した。
【００７０】
ヒト有足細胞の細胞株を用いた細胞培養実験
不死化したヒト有足細胞の細胞株（Ｓａｌｅｅｍ  ｅｔ  ａｌ．，「Ａ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌｌｙ  ｉｍｍｏｒｔａｌｉｚｅｄ  ｈｕｍａｎ  ｐｏｄｏｃｙｔｅ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｎｇ  ｎｅｐｈｒｉｎ  ａｎｄ  ｐｏｄｏｃｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ」，Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．１３：６３０−６３８，２００２）を、指定された濃度のガンマセクレターゼ阻害剤の存在下または不在下、５ｎｇ／ｍｌのＴＧＦβで刺激した。アポトーシス細胞の割合を、細胞死検出ＥＬＩＳＡ（ロシュ・ダイアグノスティックス（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）社、マンハイム、ドイツ）を製造業者のプロトコールに従って用いて２４時間後に決定した。
【００７１】
インビボ研究（ＰＡＮ−モデル）
インビボ研究のため、雄のスプラーグドーリーラットをチャールズ・リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）社より購入し、ピューロマイシンアミノグリコシド（ＰＡＮ）で処理して、既に述べたような蛋白尿性糸球体疾患を誘導した（Ｎｉｒａｎｊａｎ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｔｈｅ  Ｎｏｔｃｈ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｐｏｄｏｃｙｔｅｓ  ｐｌａｙｓ  ａ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ．」Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１４：２９０−２９８，２００８）。ラットにＰＡＮ（１５０ｍｇ／ｋｇ）を１回注射した。試験化合物を腹腔内に１日１回投与した（５００μｇ／ラット１００ｇ）（１群あたりｎ＝４動物）。試験化合物の注射は、ＰＡＮ注射の翌日に開始した。全ての研究は、欧州連合基準に従って行った。陽性対照として、１つのラット群にガンマセクレターゼ阻害剤ＤＡＰＴを与えた。
【００７２】
尿中アルブミンは、既に記載されるように指定された日に測定した（Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｎｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｔｈｅ  ＭＩＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＣＤ７４  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｐｏｄｏｃｙｔｅ  ｉｎｊｕｒｙ」．Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０：３５３−３６２，２００９）。全タンパク質の測定のために、尿サンプルを遠心し、ペレットを蒸留水中に希釈した。Ｅｘｔｏｎ試薬（２３０ｍＭスルホサリチル酸、１．４Ｍ硫酸ナトリウム）を添加し、１０分後に吸光度を６２０ｎｍで測定した。
【００７３】
［実施例］
以下の実施例化合物を入手し、ガンマセクレターゼ阻害剤としてのそれらの活性について試験した。
【実施例１】
【００７４】
【化１１】
2011523655.tif 000012
化合物Ｎ−（２−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル）−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミドは、メイブリッジ社、アクロス・オーガニクス社、ヘール、ベルギーより入手した（ＲＨ０２０１５番）。該化合物はまた、ＵＳ２００７／００３７７９４号に記載される方法により入手してもよい。
【実施例２】
【００７５】
【化１２】
2011523655.tif 000013
化合物Ｎ−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン−スルホンアミドは、メイブリッジ社、アクロス・オーガニクス社、ヘール、ベルギーより入手した（ＲＨ０２０８１番）。該化合物はまた、ＵＳ２００７／００３７７９４号に記載される方法により入手してもよい。
【実施例３】
【００７６】
【化１３】
2011523655.tif 000014
化合物４−クロロ−Ｎ−（２−（ｐ−トリルチオ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミドは、メイブリッジ社、アクロス・オーガニクス社、ヘール、ベルギーより入手した（ＲＨ０２１０５番）。該化合物はまた、ＵＳ２００７／００３７７９４号およびＥｌ−Ｓａｂｂａｇｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｏｌｌｅｔｔｉｎｏ  Ｃｈｉｍｉｃｏ  Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｏ  １９９５，１３４，８０−８４に記載される方法により入手してもよい。
【実施例４】
【００７７】
【化１４】
2011523655.tif 000015
化合物２−（６−アミノ−４−オキソ−１−フェネチル−１，４−ジヒドロピリミジン−２−イルチオ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）プロパンアミドは、アンビンター・ＳＡＲＬ社、パリ、フランスより入手した（Ａ３５９３／０１５２３１４番）。該化合物はまた、ＷＯ２００５／０３７７７９号に記載される方法により入手してもよい。
【実施例５】
【００７８】
【化１５】
2011523655.tif 000016
化合物２−（６−アミノ−４−オキソ−１−フェネチル−１，４−ジヒドロピリミジン−２−イルチオ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミドは、アンビンター・ＳＡＲＬ社、パリ、フランスより入手した（Ａ３１４４／０１３２９２０番）。前記化合物はまた、ＷＯ２００５／０３７７７９号に記載される方法により入手してもよい。
【００７９】
［薬理学的結果］
ガンマ−セクレターゼ阻害剤（ＧＳＩ１５）は、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達を阻止し、ＭＭ細胞の増殖を阻害する
５つのＭＭ細胞株における、Ｎｏｔｃｈ１ならびに２つのＮｏｔｃｈリガンドであるＪａｇｇｅｄ１およびＤｅｌｔａのタンパク質発現の分析により、Ｎｏｔｃｈ１が５つのＭＭ細胞株のうち４つで発現したが、Ｊｕｎｄｔ  Ｆ，Ｐｒｏｂｓｔｉｎｇ  ＫＳ，Ａｎａｇｎｏｓｔｏｐｏｕｌｏｓ  Ｉ，ｅｔ  ａｌ．Ｊａｇｇｅｄ１−ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｎｏｔｃｈ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｄｒｉｖｅｓ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｃｅｌｌｓ．Ｂｌｏｏｄ．２００４；１０３：３５１１−３５１５に記載されるようにＵ２６６細胞では発現しなかったことが示された。Ｊａｇｇｅｄ１は、５つのＭＭ細胞株のうち３つで高度に発現し、ＲＰＭＩ−８２２６細胞で弱く発現し、Ｕ２６６細胞では発現しなかった。もう一つのＮｏｔｃｈ１リガンドであるＤｅｌｔａは、試験した全ての細胞株で発現した。Ｊａｇｇｅｄ１を発現しているＨｅｌａ細胞との異型相互作用によってＮｏｔｃｈシグナル伝達が活性化しているときに、ＭＭ細胞増殖が増加することが以前に示されている［Ｊｕｎｄｔ  Ｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２００４；１０３：３５１１−３５１５参照］。４つのＭＭ細胞株でのＮｏｔｃｈとそのリガンドの両方の発現により、同型のＭＭ細胞相互作用による活性化に起因するＮｏｔｃｈ経路の構成的活性化の可能性が示唆された。ガンマセクレターゼ阻害のＭＭ細胞でのＮｏｔｃｈシグナル伝達に対する影響を評価するために、ＯＰＭ−２細胞をＧＳＩ１５で処理した。Ｎｏｔｃｈ１標的遺伝子発現の分析により、ＧＳＩ１５処理によって用量依存的に下方制御されたＨｅｓ−１の発現が明らかとなった。この知見は、ＭＭ細胞には、ＧＳＩ１５により特異的に下方制御され得るＮｏｔｃｈ活性が存在するという考えを裏付ける。ＧＳＩ１５の腫瘍生物学的効果を分析するため、ＯＰＭ−２およびＬＰ−１細胞を様々な用量のＧＳＩ１５で処理した。Ｎｏｔｃｈ１発現を欠くＵ２６６細胞株は陰性対照の役割を果たした。Ｎｏｔｃｈ１陽性のＯＰＭ−２細胞およびＬＰ−１細胞は、処理４８時間後に用量依存性の増殖低下を示し、最大の効果は６０μＭのＧＳＩ１５のときであった。その一方、Ｕ２６６細胞はこの処理によりほとんど影響を受けなかった。Ｕ２６６細胞のＧＳＩ１５処理に対する抵抗性は、ＯＰＭ−２細胞およびＬＰ−１細胞における処理の増殖阻害効果が、化合物の一般的な毒性に起因するのではなく、特異的なＮｏｔｃｈ阻害に依存しているということのさらなるヒントである。これらの結果は、以前の知見［Ｊｕｎｄｔ  Ｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２００４；１０３：３５１１−３５１５参照］により示唆されるＭＭ細胞のＮｏｔｃｈ１依存性増殖の挙動を裏付ける。ＧＳＩ１５は、ＭＭ細胞増殖を阻害するために使用することができる。
【００８０】
５０％増殖阻害が観察される濃度を、上記の検定において実施例の化合物１〜５について決定した。結果を下の表に記載する。
【００８１】
【表１】
2011523655.tif 000017
【００８２】
ガンマ−セクレターゼ阻害によりＭＭ細胞株においてアポトーシスが誘導される
さらに、ＧＳＩ１５の増殖阻害効果が、細胞周期の停止に起因するのか、またはアポトーシス誘導に起因するのかを分析した。その目的のため、ＭＭ細胞をＧＳＩ１５で処理し、様々なインキュベーション時間の後にヨウ化プロピジウム染色に供した。興味深いことに、Ｇ１相、Ｓ相およびＧ２相の分布は、４８時間後および７２時間後も変わらないままであったが、ＧＳＩ１５処理の結果、ＯＰＭ−２細胞およびＬＰ−１細胞において７２時間後にサブＧ１画分が増加し、アポトーシス誘導が示された。Ｕ２６６細胞では、変化は検出されなかった。ＡｎｎｅｘｉｎＶ−ＦＩＴＣ／ＰＩ染色によりＧＳＩ１５処理したＭＭ細胞を分析することによりデータを裏付けた。分析したのはＮｏｔｃｈ１を発現するＯＰＭ−２細胞、およびＮｏｔｃｈ１の発現を欠くＵ２６６細胞株であり、Ｕ２２６細胞株はＮｏｔｃｈシグナル伝達の阻害に対して非感受性であり、従って対照としての役割をすると予期された。４８時間の処理の結果、ＡｎｎｅｘｉｎＶ−ＦＩＴＣ染色とＰＩ染色の
両方に対して陰性のＯＰＭ−２細胞が減少した。代わりに初期アポトーシス細胞（ＡｎｎｅｘｉｎＶ−ＦＩＴＣが陽性）および後期アポトーシス細胞（ＡｎｎｅｘｉｎＶ−ＦＩＴＣおよびＰＩが陽性）の両方が培養物において現れた。アポトーシスよりも壊死に似る、ＡｎｎｅｘｉｎＶに陽性であるがＰＩに陰性の細Ｖ胞には変化がなかったため、該阻害剤の非特異的な毒性は可能性が低い。予期したとおり、Ｕ２６６細胞は、ガンマセクレターゼ阻害による影響を受けないままであった。さらに、ＧＳＩ１５で処理したＭＭ細胞のタンパク質溶解物を、ウエスタンブロット法によりアポトーシスのマーカとして慣用されるポリ−（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）切断生成物の出現について調べた。アポトーシス誘導は、既に３０μＭのＧＳＩ１５で、Ｎｏｔｃｈ１発現ＯＰＭ−２細胞において示され得るが、Ｕ２６６細胞株において示されない。従って、ＧＳＩ１５がＮｏｔｃｈ経路に特異的に作用し、アポトーシスの誘導によってＭＭ細胞株にその増殖低下作用を及ぼす証拠が提供される。
【００８３】
ＧＳＩ１５は、ＭＭ細胞においてアポトーシスを誘導するボルテゾミブおよびメルファランとの相乗作用を示す
アルキル化剤メルファランおよびプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブは、単独でまたは組み合わせて、ＭＭ患者を治療するために臨床で使用されている［Ｇｈｏｂｒｉａｌ  ＩＭ，Ｌｅｌｅｕ  Ｘ，Ｈａｔｊｉｈａｒｉｓｓｉ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｅｍｅｒｇ  Ｄｒｕｇｓ．２００７；１２：１５５−１６３参照］。ボルテゾミブはこれまで既に治療に効果がない患者に使用され成功しており、その無進行生存率および全生存率を増加させるが、治癒的な治療的アプローチはまだ存在しない。そのため、新規な薬物の開発が、一層成功する治療に向けて必要な段階であり得る。ボルテゾミブおよびメルファランと組み合わせたＧＳＩ１５処理の、ＭＭ細胞増殖に対する効果を調査した。この目的のため、ＯＰＭ−２細胞を低用量のボルテゾミブまたはメルファラン、およびＧＳＩ１５とともに培養した。ＯＰＭ−２細胞におけるアポトーシス誘導は、ＡｎｎｅｘｉｎＶ−ＦＩＴＣ／ＰＩ染色により測定した。媒体で処理した対照細胞に対して標準化した、２４時間または４８時間処理後の生存細胞の数を決定した。予期したとおり、メルファランとボルテゾミブの両方が、用量依存的に細胞死を誘発した。低用量の４０μＭでのＧＳＩ１５単独は、２４時間後にアポトーシスを誘導せず、４８時間後にＯＰＭ−２細胞においてアポトーシスをごくわずかに誘導した（アポトーシス細胞２４％）。しかし、ＧＳＩ１５は、２４時間後にメルファランに誘導されるアポトーシスを２倍にした（５０μＭメルファラン単独によるアポトーシス細胞が３２％であるのに対して、組合せによるアポトーシス細胞が６３％だった）。４８時間処理後、４０μＭのＧＳＩ１５単独と２ｎＭボルテゾミブ単独の両方が約２５％のアポトーシス細胞をもたらした一方、それらの組合せは７５％のアポトーシス細胞を生じた。従って、ＧＳＩ１５はボルテゾミブまたはメルファランの効果を劇的に増大させ、ＯＰＭ−２細胞においてアポトーシスを相乗的に誘導した。
【００８４】
ＭＭ細胞との共培養の後のＮｏｔｃｈシグナル伝達の活性化およびＯＣＬの活性の増加
腫瘍−間質相互作用へのその影響を評価するため、ＭＭ細胞をヒトＯＣＬまたはヒトＯＢＬのいずれかとともに共培養し、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達を分析した。ＯＣＬおよびＯＰＭ−２細胞はＮｏｔｃｈ１タンパク質を発現したが、ＯＰＭ−２細胞だけがＮｏｔｃｈ１リガンドＪａｇｇｅｄ１およびＤｅｌｔａも発現した。この知見は、ＯＰＭ−２細胞だけが、恐らく同型相互作用に起因してＮｏｔｃｈ標的遺伝子Ｈｅｓ−１の発現を示すという所見に一致する。共培養細胞中のＮｏｔｃｈ標的Ｈｅｓ−１のｍＲＮＡ発現の分析により、ＯＰＭ−２細胞には変化がないが、ＯＣＬは２．３倍増加したことが明らかとなり、ＭＭ細胞との相互作用を通じてＯＣＬにおいてＮｏｔｃｈシグナル伝達が特異的に活性化されることが示唆された。次に、骨生検の増殖培養から得たＯＢＬとの共培養物を分析した。ＯＰＭ−２およびＯＢＬにおけるタンパク質発現の分析により、２種類の細胞種が、Ｎｏｔｃｈ１およびそのリガンドＪａｇｇｅｄ１およびＤｅｌｔａの両方を発現することが明らかとなった。したがって、ＯＰＭ−２細胞においてもＯＢＬにおいても、Ｈｅｓ−１のｍＲＮＡ発現により測定される検出可能な経路活性に変化はなかった。これらのデータは、ＭＭ細胞が、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達活性をＯＣＬにおいて上方制御することができるが、ＯＢＬにおいては上方制御することができないことを示唆する。
【００８５】
Ｎｏｔｃｈ活性の増加が機能的結果を有し、ＯＣＬ活性の増加を生じるかどうかを分析するため、ＧＳＩ１５をＯＰＭ−２／ＯＣＬ共培養系に利用した。４８時間後、ＯＰＭ−２細胞でのアポトーシスをＡｎｎｅｘｉｎＶ−ＦＩＴＣ／ＰＩ染色により評価した。ＯＰＭ−２細胞は、以前の実験に示されるように単独でアポトーシス性となった。興味深いことに、ＧＳＩ１５によるアポトーシス誘導は、共培養したＯＰＭ−２細胞においてさらに一層顕著であった。６０μＭのＧＳＩ１５で、アポトーシス細胞の総量は、ＯＰＭ−２単独での２９％から、ＯＣＬと共培養したＯＰＭ−２での８３％に増加した。加えて、両方の細胞種におけるアポトーシスを、切断されたＰＡＲＰを用いて評価した。ＰＡＲＰ切断の強い誘導で、単独培養および共培養の両方でＯＰＭ−２細胞が生じ、ＡｎｎｅｘｉｎＶ−ＦＩＴＣ／ＰＩ染色結果を裏付けた。ＧＳＩ１５処理は、ＯＣＬ単独でＰＡＲＰ切断を誘導しなかったが、高用量のＧＳＩ１５でＯＰＭ−２細胞と共培養したＯＣＬではＰＡＲＰ切断を誘導した。さらに、ＯＣＬにおけるＮｏｔｃｈ経路活性およびＯＣＬ活性を、Ｈｅｓ−１および酒石酸耐性酸性ホスファターゼ−５（ＴＲＡＰ５）の発現を測定することによりそれぞれ分析した。ＴＲＡＰ５発現は、ＯＣＬ機能に相関し［Ｍｉｎｋｉｎ  Ｃ．Ｂｏｎｅ  ａｃｉｄ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ：ｔａｒｔｒａｔｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ａｃｉｄ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ａｓ  ａ  ｍａｒｋｅｒ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｃａｌｃｉｆ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎｔ．１９８２；３４：２８５−２９０，Ｍｉｌｌｅｒ  ＳＣ．Ｔｈｅ  ｒａｐｉｄ  ａｐｐｅａｒａｎｃｅ  ｏｆ  ａｃｉｄ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｔ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ  ｒｕｆｆｌｅｄ  ｂｏｒｄｅｒ  ｏｆ  ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｍｅｄｕｌｌａｒｙ  ｂｏｎｅ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｓ．Ｃａｌｃｉｆ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎｔ．１９８５；３７：５２６−５２９参照］、ＯＣＬ活性の特異的マーカとしての役割を果たす。ｍＲＮＡ発現の調査により、ＯＰＭ−２と共培養したＯＣＬにおけるＨｅｓ−１の上方制御が明らかになり、本発明者らの以前の実験を裏付けた（ＤＭＳＯで処理した単独培養および共培養中のＯＣＬの比較）。ＧＳＩ１５は、Ｈｅｓ−１のｍＲＮＡ発現を減少させ、ＯＣＬにおけるＭＭ細胞依存性のＮｏｔｃｈ活性の上方制御を完全に阻止した。
【００８６】
興味深いことに、共培養したＯＣＬにおけるＨｅｓ−１上方制御は、より高いＯＣＬ活性を示すＴＲＡＰ５のｍＲＮＡ発現の増加に付随して起こった。興味深いことに、ＧＳＩ１５は共培養後のＴＲＡＰ５のｍＲＮＡ発現の上方制御を完全に阻止した。この知見は、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達がＯＣＬのＭＭ細胞依存性活性化の一因となることを指摘する。本発明者らのデータは、ＧＳＩ１５がＭＭ細胞においてアポトーシスを誘導することができ、ＯＣＬ活性のＭＭ細胞依存性上方制御を防ぐことを示唆する。
【００８７】
その他のＢＭＳ細胞へのＧＳＩ１５処理の結果も分析した。ＭＭ細胞およびＯＢＬの共培養ならびに骨芽細胞の間葉系幹細胞前駆体（ＭＳＣ）を分析した。ウエスタンブロット法によるＰＡＲＰ切断の分析により、ＯＢＬまたはＭＳＣとの共培養中のＭＭ細胞におけるアポトーシス誘導が明らかになった。ＯＢＬおよびＭＳＣのいずれにおいても、単独培養および共培養中で、高用量のＧＳＩ１５によってさえも、アポトーシスは誘導されなかった。したがって、生存力検定において、未処理およびＧＳＩ１５処理のＯＢＬおよびＭＳＣの間に差はなかったが、ＯＰＭ−２細胞の生存力は阻害された。
【００８８】
生理的適合性
実施例１に従う化合物を、マウスにおいて非経口投与を介するその生理学的適合性について試験した。ＬＤ50（非経口、マウス）は８００ｍｇ／ｋｇである。したがって、化合物１は生理学的に適合できると考えることができる。
【００８９】
ヒト有足細胞の細胞株を用いた細胞培養実験
実施例１および２に従う化合物を、上記のようにこれらの細胞培養実験で試験した。両方の化合物がこれらの実験において陽性の効果を示す。
【００９０】
実施例１）に従うガンマセクレターゼ阻害剤で処理した細胞では、陽性対照ＴＧＦβ単独と比較して５００ｎＭでアポトーシスの４１％阻害が見出された。実施例２）に従うガンマセクレターゼ阻害剤で処理した細胞では、陽性対照ＴＧＦβ単独と比較して３μＭおよび１０μＭで２７％阻害が見出された。陽性対照としてガンマセクレターゼ阻害剤ＤＡＰＴで処理した細胞では、陽性対照ＴＧＦβ単独と比較して１μＭで３７％阻害が見出された。
【００９１】
ＰＡＮ−モデル
実施例１および２に従う化合物を、上記のＰＡＮ−モデルにおいて試験した。
【００９２】
化合物１）および化合物２）は、それぞれ７日および５日に、ＰＡＮ誘導性蛋白尿およびアルブミン尿に陽性の効果を示すことが見出された。７日に、実施例１）に従うガンマセクレターゼ阻害剤を投与されるラットの群において、陽性対照ＰＡＮ単独と比較してアルブミン尿の５６％阻害および蛋白尿の５０％阻害が見出された。５日に、実施例２）に従うガンマセクレターゼ阻害剤を投与されるラットの群において、陽性対照ＰＡＮ単独と比較してアルブミン尿の４２％阻害および蛋白尿の３７％阻害が見出された。
【手続補正書】
【提出日】平成22年5月3日(2010.5.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2011523655.tif 000026
（式中、
ｎ、ｍは、相互に独立し、それぞれ０または１を表し、
【化２】
2011523655.tif 000027
は、５員、６員または７員の炭素環を表し、前記炭素環は部分的に不飽和であるか芳香族であり、前記炭素環は０、１または２個の窒素原子を環員として含み、
Ｌ1は、Ｃ2-6アルキレン、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）2およびＳ（＝Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）からなる群から選択され、
前記Ｃ2-6アルキレンは、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ2−（ＣＨ2）2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ2−（ＣＨ2）3−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ2ＣＨ3）2−および−ＣＨ2−（ＣＨ2）4−ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｌ2は、Ｓ、Ｏ、Ｃ1-6アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ−Ｃ1-6アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ−Ｃ1-6アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキレン、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキレン−Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキレン−Ｏ、Ｃ1-6アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）、Ｓ−Ｃ1-6アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）、Ｏ−Ｃ1-6アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ1-6アルキレン−Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ1-6アルキレン−Ｏ、Ｃ1-6アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ−Ｃ1-6アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ−Ｃ1-6アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキレン、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキレン−Ｓ、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキレン−Ｏ、Ｃ1-6アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）2、Ｓ−Ｃ1-6アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）2、Ｏ−Ｃ1-6アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）2、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-6アルキレン、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-6アルキレン−Ｓ、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-6アルキレン−Ｏ、Ｃ1-6アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）、Ｓ−Ｃ1-6アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）、Ｏ−Ｃ1-6アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）、Ｓ（＝Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）−Ｃ1-6アルキレン、Ｓ（＝Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）−Ｃ1-6アルキレン−Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）−Ｃ1-6アルキレン−Ｏからなる群から選択され、
但し、Ｌ1およびＬ2は、前記炭素環の隣接する環員に結合し、
Ｒ1は、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｓ−Ｃ1-6ハロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2ならびに−ＮＲaＲb（式中、ＲaおよびＲbは独立にＨまたはＣ1-6アルキルである）からなる群から選択され、
Ｒ2は、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｓ−Ｃ1-6ハロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2ならびに−ＮＲaＲb（式中、ＲaおよびＲbは独立にＨまたはＣ1-6アルキルである）からなる群から選択され、
但し、Ｒ1およびＲ2の少なくとも一方はＨを表し、
Ｒ3、Ｒ4は、それぞれ、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｓ−Ｃ1-6ハロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2ならびに−ＮＲaＲb（式中、ＲaおよびＲbは独立にＨまたはＣ1-6アルキルである）からなる群から選択され、
但し、Ｒ3およびＲ4の少なくとも一方はＨを表さず、
Ｒ5、Ｒ6は、相互に独立に、それぞれ、−Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｓ−Ｃ1-6ハロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2ならびに−ＮＲaＲb（式中、ＲaおよびＲbは独立にＨまたはＣ1-6アルキルである）からなる群から選択される）
で表される１以上の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項２】
一般式ＩＡ：
【化３】
2011523655.tif 000028
（式中、
Ｘ、Ｙは、相互に独立し、それぞれ炭素原子または窒素原子を表し、
【化４】
2011523655.tif 000029
は、６員の炭素環を表し、前記炭素環は、部分的に不飽和であるか芳香族であり、
ｍ、ｎ、Ｌ1、Ｌ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、請求項１に定義されのと同じ意味を表す）
で表される１以上の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
一般式ＩＢ：
【化５】
2011523655.tif 000030
（式中、Ｌ1、Ｌ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、請求項１に定義されるのと同じ意味を表す）
で表される１以上の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
一般式ＩＣ：
【化６】
2011523655.tif 000031
（式中、
Ｌ2は、ＳまたはＯを表し、
Ｒ1は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、−ＯＨおよび−ＣＮからなる群から選択され、
Ｒ2は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、−ＯＨおよび−ＣＮからなる群から選択され、
但し、Ｒ1およびＲ2の少なくとも一方はＨを表し、かつ
Ｒ3は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、−ＯＨおよび−ＣＮを表す）
で表される１以上の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
一般式ＩＤ：
【化７】
2011523655.tif 000032
（式中、Ｌ1、Ｌ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、請求項１に定義されるのと同じ意味を表す）
で表される１以上の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
一般式ＩＥ：
【化８】
2011523655.tif 000033
（式中、Ｒ7は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され、
Ｒ3、Ｒ4は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、−ＯＨおよび−ＣＮからなる群から選択され、
但し、Ｒ3およびＲ4は両方ともＨを表すわけではない）
で表される１以上の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
［１］Ｎ−（２−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル）−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド、
［２］Ｎ−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
［３］４−クロロ−Ｎ−（２−（ｐ−トリルチオ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
［４］２−（６−アミノ−４−オキソ−１−フェネチル−１，４−ジヒドロピリミジン−２−イルチオ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）プロパンアミド、および、
［５］２−（６−アミノ−４−オキソ−１−フェネチル−１，４−ジヒドロピリミジン−２−イルチオ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミド
からなる群から選択される１以上の化合物を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
腎障害の治療で使用するための、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記腎障害が、腎不全、有足細胞損傷、糸球体疾患、特に巣状糸球体硬化症または分節性糸球体硬化症、および糖尿病性腎症からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
癌の治療で使用するための、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記癌が、腎癌、多発性骨髄腫、白血病および結腸癌からなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
神経変性障害の治療で使用するための、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記神経変性障害が、アルツハイマー病、βアミロイドの沈着に関連する疾患、加齢性認知症、脳アミロイドーシス、全身性アミロイドーシス、遺伝性アミロイド性脳出血、ダウン症状群および虚血性脳卒中からなる群から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
眼、腎臓、膵臓、前立腺、乳房、肝臓、胆嚢、および粘膜に関連する障害の治療で使用するための、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2011523655.tif 000034
2011523655.tif 000035
2011523655.tif 000036
2011523655.tif 000037