(57)【要約】  本明細書に記載される発明は、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼのアンタゴニストであり、この酵素の阻害により利益を得る、貧血を一例とする疾患の治療に有用である式（Ｉ）の特定のピリミジンジオンＮ−置換グリシン誘導体に関する。
2011525924.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物または薬学上許容されるその塩もしくはその溶媒和物：
【化１】
2011525924.tif 000233
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールであり、
Ｒ２は、−ＮＲ７Ｒ８または−ＯＲ９であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、水素またはＯＨであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素とともに、酸素、窒素、および硫黄から選択される他のヘテロ原子を場合により一つ含む５員、６員、または７員飽和環を形成し、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、カチオン、またはＣ１−Ｃ１０アルキルであり、Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、非置換であるかまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９の任意の炭素またはヘテロ原子は非置換であるか、または可能な場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ７Ｒ８、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール群から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、Ｒ７およびＲ８は、上記で定義のとおりであり、Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールである］。
【請求項２】
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、−ＯＲ９であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、カチオン、またはＣ１−Ｃ１０アルキルであり、Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、非置換であるかまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール，およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６の任意の炭素またはヘテロ原子は非置換であるか、または可能な場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ７Ｒ８、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール群から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、Ｒ７およびＲ８は、上記で定義のとおりであり、Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物または薬学上許容されるその塩もしくはその溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、−ＯＲ９であり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、水素またはＯＨであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈまたはカチオンであり、
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６の任意の炭素またはヘテロ原子は、非置換であるか、または可能な場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ７Ｒ８、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール群から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、Ｒ７およびＲ８は、上記で定義のとおりであり、Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物または薬学上許容されるその塩もしくはその溶媒和物。
【請求項４】
Ｎ−［（１−シクロヘキシル−５−｛［（２−シクロプロピルエチル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン、
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン、
Ｎ−［（１−シクロヘキシル−４，６−ジヒドロキシ−５−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン、
Ｎ−（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン、
Ｎ−｛［１−シクロペンチル−５−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン、
Ｎ−｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［１−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン、
Ｎ−［（１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−５−｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
である請求項１に記載の化合物、または薬学上許容されるその塩もしくはその溶媒和物。
【請求項５】
ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの阻害により治療可能な貧血に罹患している哺乳動物への、請求項１に記載の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくはその溶媒和物の投与を含んでなる、哺乳動物の貧血の治療方法。
【請求項６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または塩、溶媒和物と、１種以上の薬学上許容される担体、希釈剤、および賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項７】
下記式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
【化２】
2011525924.tif 000234
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールであり、
Ｒ２は、−ＮＲ７Ｒ８または−ＯＲ９であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、水素またはＯＨであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択されるか、
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素とともに、酸素、窒素、および硫黄から選択される他のヘテロ原子を場合により一つ含む５員、６員、または７員飽和環を形成し、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、カチオン、またはＣ１−Ｃ１０アルキルであり、Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、非置換であるかまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９の任意の炭素またはヘテロ原子は非置換であるか、または可能な場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ７Ｒ８、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール群から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、Ｒ６およびＲ７は、上記で定義のとおりであり、Ｒ１２は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、、およびＣ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールであるか、
あるいは、薬学上許容されるその塩もしくはその溶媒和物であり、
下記式Ａの化合物を、
【化３】
2011525924.tif 000235
式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は式（Ｉ）中のこれらの基と同じであり、エチル２−イソシアナトカルボキシラートおよびジ−イソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基とともに、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、従来の温度条件かまたはマイクロ波照射のいずれかの下で、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、式（Ｉ）に対して先に定義されたものと同じである下記式（Ｂ）の化合物を形成する工程を含んでなり、
【化４】
2011525924.tif 000236
および式（Ｂ）の化合物を、水酸化ナトリウムなどのアルカリとともに、含水エタノールなどの適切な溶媒中で、室温などの適切な温度で、Ｒ２が−ＯＨである式（Ｉ）の化合物を形成する工程を含んでなる、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
技術分野
本発明は、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの阻害剤であり、そのため、この酵素の阻害から利益を得る、貧血を一例とする疾患の治療に役立つ特定のヘテロ芳香族Ｎ−置換グリシン誘導体に関する。
【０００２】
背景技術
貧血は、赤血球の減少またはその異常がある場合に起こり、血中酸素濃度の低下を招く。貧血は、ガン患者、特に化学療法を受けている患者に起こることが多い。貧血は、高齢者、腎臓病患者、慢性疾患に関連する幅広い病態に見られることが多い。
【０００３】
貧血の原因は、赤血球生成（赤血球の成熟）の防止につながる、エリスロポエチン（Ｅｐｏ）産生の減少であることが多い。Ｅｐｏ産生は、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）を制御するプロリルヒドロキシラーゼの阻害により増加させることができる。
【０００４】
エリスロポエチン（Ｅｐｏ）産生を増加させる戦略の一つは、ＨＩＦの転写活性を安定化し、それにより転写活性を増加させることである。ＨＩＦ−αサブユニット（ＨＩＦ−１α、ＨＩＦ−２α、およびＨＩＦ−３α）は、プロリルヒドロキシラーゼ（ＥＧＬＮ１、２、３）によるプロリン残基のヒドロキシル化と同時に正常酸素圧条件下でプロテオソ−ムにより迅速に分解される。プロリンヒドロキシル化は、Ｅ３ユビキチンリガ−ゼの構成要素であるフォン・ヒッペル・リンドウ（ＶＨＬ）タンパクとの相互作用を可能にする。これは、ＨＩＦ−αのユビキチン化およびその後の分解につながる。低酸素条件下においては、プロリルヒドロキシラーゼの阻害活性が抑制され、したがってＨＩＦ−αサブユニットが安定化され、Ｅｐｏを含むＨＩＦ応答性遺伝子が転写される。このように、プロリルヒドロキシラーゼの阻害は、ＨＩＦ−αのレベル増加およびＥｐｏ産生の増加をもたらす。
【０００５】
本発明の化合物は、これらのヒドロキシラーゼを阻害し、Ｅｐｏ産生を増加させ、それにより貧血を治療する手段を提供する。虚血、脳卒中、および細胞保護も、これらの化合物の投与により利益を得る。
【発明の概要】
【０００６】
第１に、本発明は、下記式（Ｉ）の化合物または薬学上許容されるその塩もしくはその溶媒和物に関する：
【０００７】
【化１】
2011525924.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールであり、
Ｒ２は、−ＮＲ７Ｒ８または−ＯＲ９であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、水素またはＯＨであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素とともに、酸素、窒素、および硫黄から選択される他のヘテロ原子を場合により一つ含む５員、６員、または７員飽和環を形成し、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ９は、ＨまたはカチオンまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであり、Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、非置換であるかまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９の任意の炭素またはヘテロ原子は非置換であるか、または可能な場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ７Ｒ８、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール群から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、Ｒ６およびＲ７は、上記で定義のとおりであり、Ｒ１２は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールである］。
【０００８】
本発明の第二の態様において、哺乳動物の治療法、例えば貧血の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくはその溶媒和物が提供される。この治療手段の一つの例は、式（Ｉ）の化合物を、エリスロポエチン（Ｅｐｏ）産生を増加させるに十分な量で、ニートまたは薬学上許容される賦形剤と混合して、その必要のある患者への投与を含んでなる、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの阻害によるＥｐｏの産生の増加により起こされる、貧血の治療方法である。
【０００９】
本発明の第三の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその塩、その溶媒和物、もしくはその類似物と、１種以上の薬学上許容される担体、希釈剤、および賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。
【００１０】
第四の態様において、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの阻害により治療可能な、貧血などのＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの阻害により媒介される疾病の治療に使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくはその溶媒和物の使用が提供される。
【発明の具体的説明】
【００１１】
疑義を避けるため、特記されない限り、「置換された」という用語は、一つ以上の定義された基により置換されていることを意味する。いくつかの選択可能な基から複数の基を選択してよい場合、選択される基は同じであっても、異なっていてもよい。
【００１２】
「独立して」という用語は、二つ以上の置換基がいくつかの可能な置換基から選択される場合、これらの置換基が同じであっても、異なっていてもよいことを表す。
【００１３】
「有効量」は、例えば研究者または臨床医により求められている、組織、系、動物、またはヒトの生物学的もしくは医学的応答を惹起する薬剤または医薬品の量を意味する。さらに、「治療上有効な量」という用語は、そのような量を受けていない対応する被験者に比べ、疾患、障害、もしくは副作用の向上した治療、治癒、予防、もしくは回復または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらす量を意味する。この用語は、その範囲の中に、正常な生理機能を高めるのに有効な量も含む。
【００１４】
本明細書での「アルキル」という用語は、明記された数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味し、例えば、本明細書での「Ｃ１−Ｃ４アルキル」または「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」という用語は、それぞれ少なくとも１つから最大４または１０の炭素原子を有するアルキル基を意味する。本発明に有用なそのような分岐鎖または直鎖アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルがあり、最後の５つのノルマルアルカンの分岐している類似体があるが、これらに限定されない。
【００１５】
「アルケニル」（または「アルケニレン」）という用語が使用される場合、明記された数の炭素原子および少なくとも１つから最大５つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を意味する。例には、エテニル（またはエテニレン）およびプロペニル（またはプロペニレン）がある。
【００１６】
「アルキニル」（または「アルキニレン」）という用語が使用される場合、明記された数の炭素原子および少なくとも１つから最大５つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を意味する。例には、エチニル（またはエチニレン）およびプロピニル（またはプロピニレン）がある。
【００１７】
「シクロアルキル」が使用される場合、明記された数の炭素原子を含む非芳香族の飽和環状炭化水素環を意味する。そのため、例えば、「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」という用語は、３から８つの炭素原子を有する非芳香族の環状炭化水素環を意味する。本発明に有用な典型的な「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルがあるが、これらに限定されない。
【００１８】
「Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル」という用語は、明記された数の炭素原子および最大で三つの炭素−炭素二重結合を有する非芳香族の単環カルボキシシクリック（carboxycyclic）環を意味する。「シクロアルケニル」には、例示としてはシクロペンテニルおよびシクロヘキセニルがある。
【００１９】
「Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル」が使用される場合、飽和または１以上の不飽和性を有する明記された数の環原子を含み、Ｏ、Ｓ、および／またはＮから選択される一つ以上のヘテロ原子置換を含む非芳香族複素環を意味する。そのような環は、場合により一つ以上の他の「複素環」またはシクロアルキル環に縮合していてよい。「複素環」部の例には、アジリジン、チイラン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロフラン、ピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、２，４−ピペラジンジオン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェンなどがあるがこれらに限定されない。
【００２０】
「アリール」は、６から１４の炭素原子を有し、ヒュッケル則に従う少なくとも一つの芳香環を有する場合により置換された単環および多環炭素環式の非縮合または縮合した基を意味する。アリール基の例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなどがある。
【００２１】
「ヘテロアリール」は、少なくとも一つの環がヒュッケル則に従い、明記された数の環原子を有し、その環がＮ、Ｏ、および／またはＳから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む、場合により置換された芳香族の単環または多環炭素環式縮合環系を意味する。「ヘテロアリール」の例には、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、およびインダゾリルがある。
【００２２】
「場合により」という用語は、その次に記載される事象が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、起こる事象と、起こらない事象との両方を含む。
【００２３】
「溶媒和物」という用語は、溶質および溶媒により形成される、様々な化学量論の錯体を意味する。本発明の目的のためのそのような溶媒和物は、溶質の生物活性に干渉しないことがある。好適な溶媒の例には、水、メタノール、エタノール、および酢酸があるがこれらに限定されない。好ましくは、使用される溶媒は、薬学上許容される溶媒である。薬学上許容される好適な溶媒には、水、エタノール、および酢酸があるが限定されない。最も好ましくは、使用される溶媒は水である。
【００２４】
本明細書において、「薬学上許容される塩」という用語は、被験化合物の望ましい生物活性を維持し、望ましくない毒物学的効果が最低限である塩を意味する。このような薬学上許容される塩は、化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチュで製造してよいが、それとは別に遊離の酸または遊離の塩基形態の精製された化合物をそれぞれ好適な塩基または酸と反応させても製造できる。
【００２５】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、塩を形成するのに十分酸性な酸性の官能基を含むことがある。典型的な塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛塩などの薬学上許容される金属塩、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛などの薬学上許容される金属カチオンの炭酸塩および炭酸水素塩、メチルアミン、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミンなどの脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびヒドロキシアルキルアミンを含む薬学上許容される有機第一級、第二級、および第三級アミンがある。
【００２６】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は塩基性の官能基を含むことがあり、好適な酸との処理により薬学上許容される酸付加塩を形成することができる。好適な酸には、薬学上許容される無機酸および薬学上許容される有機酸がある。典型的な薬学上許容される酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素塩、硝酸塩、硝酸メチル、硫酸塩、硫酸水素塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸（エシル酸塩）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベジル酸塩）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、およびナフタレン−２−スルホン酸塩がある。
【００２７】
特に興味のある化合物には、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールであり、
Ｒ２が−ＯＲ９であり、
Ｒ３が、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４が、水素またはＯＨであり、
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ９が、Ｈ、カチオン、またはＣ１−Ｃ１０アルキルであり、Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、非置換であるかまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９の任意の炭素またはヘテロ原子は非置換であるか、または可能な場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ７Ｒ８、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール群から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、Ｒ７およびＲ８が、上記で定義のとおりであり、Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールである。
【００２８】
さらに興味のある化合物には、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ５−Ｃ８  シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８  ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８  ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ４が、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ２が、−ＯＲ９であり、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ９が、Ｈまたはカチオンであり、
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０  アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０  アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、、Ｃ１−Ｃ１０  アルキル−  Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ５、およびＲ６の任意の炭素またはヘテロ原子は非置換であるか、または可能な場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ７Ｒ８、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール群から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、Ｒ７およびＲ８は、上記で定義のとおりであり、Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールであるか、あるいはその薬学上許容される塩である。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物を製造する方法も本発明の範囲内である。説明すると、下記式（Ｉ）の化合物の製造方法：
【００３０】
【化２】
2011525924.tif 000004
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、式（Ｉ）に対して先に定義されたものと同じであり、前記方法は、下記式Ａの化合物を、
【００３１】
【化３】
2011525924.tif 000005
式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は式（Ｉ）中のこれらの基と同じであり、エチル２−イソシアナトカルボキシラートおよびジ−イソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基とともに、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、従来の温度条件かまたはマイクロ波照射のいずれかの下で、Ｒ２が−ＯＥｔである式（Ｉ）の化合物を形成する工程を含んでなるか、
あるいは式（Ｉ）の化合物の製造方法、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、式（Ｉ）に対して先に定義されたものと同じであり、前記方法は、下記式Ｂの化合物を、
【００３２】
【化４】
2011525924.tif 000006
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は式（Ｉ）中のこれらの基と同じであり、水酸化ナトリウムなどのアルカリとともに、含水エタノールなどの適切な溶媒中で、室温などの適切な温度で、Ｒ２が−ＯＨである式（Ｉ）の化合物を形成する工程を含んでなる。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物は、結晶形態にも非結晶形態にも製造でき、結晶の場合、水和物などのように場合により溶媒和されていてもよい。本発明は、化学量論的な溶媒和物（例えば、水和物）および種々の量の溶媒（例えば、水）を含む化合物を、その範囲内に含む。
【００３４】
本明細書に記載される化合物のいくつかは、一つ以上のキラル炭素を含むことがあり、他の場合には二つのエナンチオマーとして存在できることがある。以下の本発明の化合物は、エナンチオマーの混合物ならびに精製されたエナンチオマーまたはエナンチオ濃縮された混合物を含む。式（Ｉ）により表される、または以下に特許請求される化合物の個々の異性体ならびにその全体的または部分的に平衡に達している混合物も本発明の範囲に含まれる。本発明は、特許請求される化合物の個々の異性体を、一つ以上のキラル中心が反転している異性体の混合物としても網羅する。また、本発明の化合物の互変異性体および互変異性体の混合物も、先に開示された、または以下に特許請求される式（Ｉ）の化合物の範囲内に含まれることが理解される。
【００３５】
異なる異性体が存在する場合、それらは従来の方法により互いに分離または分割でき、あるいは従来の合成法または立体特異的合成もしくは不斉合成により任意の異性体を得ることができる。
【００３６】
治療法に使用するために式（Ｉ）の化合物ならびに塩、溶媒和物などを、純調合物(neat preparation)として、すなわち追加の担体なしに投与してもよいが、担体または希釈剤と調合された活性成分を提示することがより通常の慣行である。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物および塩、溶媒和物などならびに１種以上の薬学上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物をさらに提供する。式（Ｉ）の化合物および塩、溶媒和物などは先に記載されている。担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分に影響を及ぼさず、その受容者に有害でないという点で許容できなくてはならない。本発明の他の様態によると、式（Ｉ）の化合物または塩、溶媒和物などと、１種以上の薬学上許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを混合する工程を含む、医薬製剤の製造方法も提供される。
【００３７】
当業者には認識されるであろうが、式（Ｉ）の化合物の特定の保護された誘導体は、最終的な脱保護段階の前に作られることもあり、それ自体薬理活性を持たないことがあるが、特定の場合には経口または非経口で投与され、その後体内で代謝されて薬理活性を持つ本発明の化合物を形成できることがある。したがって、そのような誘導体は「プロドラッグ」と記載されることがある。さらに、本発明の特定の化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用してもよい。本発明の化合物の保護された誘導体およびプロドラッグは全て本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物の好適なプロドラッグの例は、Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499 - 538 and in Topics in Chemistry, Chapter 31, pp 306 - 316 and in “Design of Prodrugs” by H. Bundgaard, Elsevier 1985, Chapter 1（当該文献の開示は引用することにより本明細書の開示範囲とされる）に記載されている。当業者にはさらに認識されるであろうが、「プロモイエティ」（pro-moieties）として当業者に知られる特定の部分、例えばH. Bundgaard in “Design of Prodrugs”（ 当該文献の開示は引用することにより本明細書の開示範囲とされる）に記載される部分を、適切な官能基が本発明の化合物中に存在する場合に、そのような官能基上に配置してよい。本発明の化合物のための好ましいプロドラッグには、エステル、炭酸エステル、半エステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバミン酸エステル、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタール、およびケタールがある。
【００３８】
医薬組成物は、投薬単位(unit dose)あたり所定量の活性成分を含む投薬単位形態で提示されてもよい。そのような単位は、治療される病態、投与経路、ならびに患者の年齢、体重、および病態によって、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含んでよく、あるいは医薬組成物は、投薬単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位形態で提示されてよい。好ましい単位投与量組成物は、活性成分の本明細書で先に記載された一日量もしくは副用量（sub dose）またはそれを適当に分割したものを含むものである。さらに、そのような医薬組成物は、製剤分野に周知の方法のいずれにより製造してもよい。
【００３９】
医薬組成物は、適切な投与経路、例えば、経口（口内または舌下を含む）、直腸、鼻内、局所（口内、舌下、または経皮を含む）、膣内、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、または皮内）経路による投与用に適合させることができる。そのような組成物は、製剤分野に公知の任意の方法により、例えば式（Ｉ）の化合物を、担体または賦形剤と結合させて製造できる。
【００４０】
経口投与用に適合された医薬組成物は、カプセルもしくは錠剤などの個別の単位、粉体もしくは顆粒、水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液、食用フォームもしくはホイップ、または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションとして呈することができる。
【００４１】
カプセルは、先に記載のパウダー混合物を製造し、形成したゼラチン被覆に満たして作られる。コロイダルシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体のポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を、充填操作の前にパウダー混合物に加えることができる。寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を加えて、カプセルが摂取された時の医薬品の利用能を高めることもできる。
【００４２】
さらに、望ましい場合または必要な場合、好適なバインダー、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤を、混合物に混合してもよい。好適なバインダーには、デンプン、ゼラチン、グルコース、またはβラクトースなどの天然の糖、コーン甘味料（corn sweeteners）、アラビアゴム、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどがある。これらの剤形に使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどがあるがこれらに限定されない。錠剤は、例えば、パウダー混合物を製造し、粒状化またはスラッギング(slugging)し、滑沢剤および崩壊剤を加え、圧縮して錠剤にすることにより製剤される。パウダー混合物は、好適に粉砕された化合物を上述の希釈剤または基剤と混合し、場合によりカルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンなどのバインダー、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの再吸収促進剤、および／またはベントナイト、カオリン、またはリン酸水素カルシウムなどの吸収剤と混合して製造される。ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油を添加して、錠剤成形染料によりパウダー混合物を粒状化できる。次いで、なめらかになった混合物は、圧縮により錠剤にされる。本発明の化合物を自由流動性不活性担体と組み合わせて、粒状化またはスラッギング工程を経ずに直接圧縮して錠剤にすることもできる。シェラックのシール材からなる透明または不透明な保護コーティング、糖、またはポリマー材料のコーティング、およびワックスのポリッシュコーティングを与えてもよい。このようなコーティングに染料を加え、異なる単位投与量を区別することができる。
【００４３】
溶液、シロップ、およびエリキシルなどの経口流体は、ある量が所定量の式（Ｉ）の化合物を含む単位投与量形態（dosage unit form）で製造できる。シロップは、好適に風味付けされた水溶液に化合物を溶解して製造されるが、エリキシルは非毒性アルコール性ビヒクルの使用により製造される。懸濁液は、化合物を非毒性ビヒクルに分散させて製剤される。エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存料、ペパーミントオイルなどの香料または天然甘味料またはサッカリンもしくは他の合成甘味料などを加えてよい。
【００４４】
適切な場合には、経口投与用の投与量単位医薬組成物をマイクロカプセル化してよい。例えば、粒状材料をポリマー、ワックスなどで被覆するか、それらに埋め込んで、放出を延長または維持するように、製剤を製造することもできる。
【００４５】
直腸投与用に適合された医薬組成物は、坐薬または浣腸剤として提供されてもよい。
【００４６】
膣内投与用に適合された医薬組成物は、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤として提供されてもよい。
【００４７】
非経口投与用に適合された医薬組成物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および意図される受容者の血液と組成物を等張にする溶質を含むことのある水性および非水性滅菌注射液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含むことのある水性および非水性滅菌懸濁液がある。医薬組成物は、例えば密封したアンプルおよびバイアルなどの最小投薬単位容器または多用量容器に呈することができ、使用の直前に例えば注射用水などの滅菌液体担体を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵してもよい。即席の注射液および懸濁液を、滅菌パウダー、顆粒、および錠剤から製造できる。
【００４８】
先に詳細に言及された成分に加え、医薬組成物は、対象とする製剤の種類に関連して当分野に通常使用される他の薬剤を含んでよく、例えば経口投与に好適なものは着香料を含んでよい。
【００４９】
本発明の化合物の治療上有効な量は、例えば意図される受容者の年齢および体重、治療を要する正確な病態およびその重度、製剤の性質、ならびに投与経路を含む多くの因子により決まるであろうが、最終的には薬を処方する担当医の裁量によるであろう。しかし、貧血治療のための式（Ｉ）の化合物の有効な量は、一般的に１日あたり０．１から１００ｍｇ／受容者の体重ｋｇの範囲、より一般的には１日あたり１から１０ｍｇ／体重ｋｇの範囲であろう。したがって、体重７０ｋｇの成人哺乳動物では、１日あたりの実際の量は通常７０から７００ｍｇになるだろう。この量を１日あたり１回量で与えてもよいが、より一般的には総１日量が同じになるように１日あたりいくつか（例えば２、３、４、５、または６）の副用量で与えてもよい。塩または溶媒和物などの有効量は、式（Ｉ）の化合物自体の有効量の比率として決定できる。上述の他の病態の治療には類似の投与量が適切であろうことが想定される。
【００５０】
（定義）
ｒｔ−室温
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ＤＢＵ−１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
ＰｙＢＯＰ−ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
【００５１】
（化学的背景）
本発明の化合物は、標準的な化学を含む種々の方法により作ることができる。先に定義された変数はすべて、特記されない限り、引き続き先に定義された意味を持つ。例証となる一般的な合成方法を以下に述べ、次いで製造される本発明の具体的な化合物を実施例に示す。
【００５２】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームで部分的に示される有機合成の分野に公知の方法により製造できる。以下に記載のスキームの全てにおいて、必要な場合、化学の一般原則に従い、不安定または反応性の基の保護基が使用されることが理解される。保護基は有機合成の標準的な方法に従い、操作される(T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons)。このような基は、当業者には明らかな方法を利用して、化合物合成の便利な段階で除去される。方法の選択ならびに反応条件およびその実施順序は、式（Ｉ）の化合物の製造に一貫するものとする。当業者は、式（Ｉ）の化合物に立体中心が存在するか否かを認識するだろう。したがって、本発明は、可能性のある立体異性体の両方を含み、ラセミ化合物だけでなく個々のエナンチオマーも含む。化合物が単一のエナンチオマーであることが望ましい場合、立体特異性合成または最終生成物もしくは任意の便利な中間体の分割により得られる。最終生成物、中間体、または出発材料の分割は、当分野に公知の任意の好適な方法により実施できる。例えば、Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)を参照されたい。
【００５３】
（例示的な製造方法）
アセトンおよび塩化マロニルを熱濃縮して得られた、７−クロロ−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオンを、適切に置換された一級アミンで処理し、次いで、開環／閉環し、メタノール化すると、エチル２−イソシアナトカルボキシラートで処理されたＮ（１）−置換メチル２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラートを得た（従来の温度条件下かマイクロ波照射による）。メチルエステルを、適切に置換されたアミンで処理することでアミドに転換し、酸性化してから、エチルエステルを塩基条件下で加水分解すると、本発明の化合物を提供する。
【００５４】
スキーム１
【化５】
2011525924.tif 000007
ａ）ニート、加熱、ｂ）Ｒ１−ＮＨ２、ＣＨＣｌ３、またはＣＨ２Ｃｌ２、０℃〜室温、ｃ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、還流、ｄ）エチルイソシアナト酢酸、ヒューニッヒ塩基、ＣＨＣｌ３、ｅ）Ｒ６Ｒ７ＮＨ、ＣＨＣｌ３、ｆ）６Ｍ  ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ
ジメチル−１，３−アセトンジカルボキシラート、オルトギ酸トリメチル、および無水酢酸を、還流しながら処理し、その後、水酸化ナトリウムの存在下で適切に置換されたアミンと反応させ、Ｎ（１）−置換メチル４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラートを得た。
適切に置換されたアミンとの反応、次いで、エチル２−イソシアナトカルボキシラートとの処理による、メチルエステルのアミドへの転換し（ともに従来の温度条件下でまたはマイクロ波照射および加水分解による）、そして酸性化すると、本発明の化合物を提供した。
【００５５】
スキーム２
【化６】
2011525924.tif 000008
【００５６】
ａ）オルトギ酸トリメチル、無水酢酸、還流、ｂ）Ｒ１−ＮＨ２、ＴＨＦ、ＮａＨ、室温、ｃ）Ｒ６Ｒ７ＮＨ、またはｉ）ＮａＯＨ、ｉｉ）ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、Ｒ６Ｒ７ＮＨ、ｄ）エチルイソシアナト酢酸、ヒューニッヒ塩基、ＣＨＣｌ３またはＣＨ２Ｃｌ２、加熱、ｅ）２Ｍ  ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、室温
【実施例】
【００５７】
（実施例１）
【００５８】
【化７】
2011525924.tif 000009
【００５９】
Ｎ−｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
１ａ）７−クロロ−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン
アセトン（１２０ｍｌ）に溶かした二塩化マロニル（６０．０ｇ、４２６ｍｍｏｌ）を、穏やかに還流して１５分間加熱した。混合物を氷浴で冷却し、ヘキサン（１５０ｍｌ）で希釈した。固体を回収し、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させ、標題ジオン（２１．０ｇ、４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ６．１８（ｓ，１Ｈ），１．８１（ｓ，６Ｈ）。
【００６０】
１ｂ）７−｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン
ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かした２−クロロベンジルアミン（２．９６ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）を、７−クロロ−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン（２．８３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍｌ）に溶かした冷却溶液に滴下して加えた。
冷却浴を外し、混合物を３０分間撹拌した。固体を回収し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥させ、標題ジオン（２．８５ｇ、６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．３４−９．９９（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝２９．５６Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ）。
【００６１】
１ｃ）メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
７−｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン（２．８５ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）およびメタノールに溶かした２５％ナトリウムメトキシド（２．５ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）の混合物を、メタノール（５０ｍｌ）に溶かしたものを、還流して２時間加熱した。混合物を１Ｎの塩酸で酸性化し、酢酸エチルに抽出した（３回）。合わせた抽出物を１Ｎの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、標題メチルエステル（２．０ｇ、７６％）を含む固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．３６−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．５７−６．８７（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝１７．１８，２．２７Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝２３．７５Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，３Ｈ）。
【００６２】
１ｄ）メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２．０ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２６ｍＬ、１２．９２ｍｍｏｌ）およびイソシアナト酢酸エチル（１．３４ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧フラスコに封入し、１２０℃で４５分間マイクロ波反応槽で加熱した。冷却した混合物を１モルの塩酸で洗浄し、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１％酢酸）で精製し、エーテルから結晶化させた油を得た。固体を回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題メチルエステル（８００ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．１２（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．９４，３．４１Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．５６，３．７９Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）。
【００６３】
１ｅ）Ｎ−｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）に溶かしたメチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３５０ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）および２−クロロベンジルアミン（２２６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１モルの塩酸で洗浄した。水を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄した。有機溶液を乾燥させ、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製した。所望の画分を蒸発し、エタノール（１０ｍｌ）に懸濁し、１モルの水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）、６モルの水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を酸性化し、酢酸エチルに抽出した。有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣は、酢酸とともに粉砕し、ヘキサンで希釈した固体を形成し、回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題グリシン（２７０  ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．９３−１０．２０（ｍ，１Ｈ），９．５５−９．９３（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．３２  （ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．４５，１．８９  Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．８１  Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｄ，  Ｊ＝５．３１  Ｈｚ，２Ｈ）。
【００６４】
（実施例２）
【００６５】
【化８】
2011525924.tif 000010
【００６６】
Ｎ−｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）に溶かしたメチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３５０ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）および３，４−ジクロロベンジルアミン（２８１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１モルの塩酸で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄した。有機溶液を乾燥し、蒸発し、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製した。所望の画分を蒸発し、エタノール（１０ｍｌ）に懸濁し、１モルの水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）および６モルの水酸化ナトリウム（５ｍｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を酸性化し、酢酸エチルに抽出した。有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発した。残渣は、酢酸とともに粉砕し、ヘキサンで希釈した固体を形成し、回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物（３７０ｍｇ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３１（ｍ，Ｊ＝１４．６８，７．３７，７．３７，１．６４Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．４５，１．６４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）。
【００６７】
（実施例３）
【００６８】
【化９】
2011525924.tif 000011
【００６９】
２，２’−｛（１−シクロヘキシル−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジイル）ビス［（オキソメタンジイル）イミノ］｝二酢酸
３ａ）７−（シクロヘキシルアミノ）−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン
７−クロロ−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン（２．９７ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４５ｍＬ）に溶かした溶液を、クロロホルム（５ｍｌ）に溶かしたシクロヘキシルアミン（２．９５ｍｌ、２５．８８ｍｍｏｌ）で滴下して処理した。混合物を１時間撹拌し、水、１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、標題ジオン（３．５ｇ、９５％）を薄い黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．０６（ｄ，Ｊ＝１９．７１Ｈｚ，１Ｈ），５．００−５．５６（ｍ，Ｊ＝１２１．７７Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，１Ｈ），１．７７−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．７７（ｍ，８Ｈ），１．０３−１．４４（ｍ，５Ｈ）。
【００７０】
３ｂ）メチル１−シクロヘキシル−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
ナトリウムメトキシド（２５ｍｌのメタノール中２５％溶液）を、７−（シクロヘキシルアミノ）−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン（７．５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。混合物を、還流して１時間加熱し、蒸発し、酢酸エチルで希釈し、１モルの酢酸で洗浄した（２回）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンを８０％酢酸エチルに溶かしたヘキサン）は、標題化合物を、ジエチルエーテル（２．４ｇ、３５％）とともに粉砕する灰色がかった白色の固体として生じる油を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．９８（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５３（ｍ，Ｊ＝１４．４６，７．２９，７．２９，３．５４Ｈｚ，１Ｈ），１．６６−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ，１Ｈ），１．２０−１．３３（ｍ，２Ｈ），０．９６−１．１８（ｍ，３Ｈ）
【００７１】
３ｃ）２，２’−｛（１−シクロヘキシル−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３，５ジイル）ビス［（オキソメタンジイル）イミノ］｝二酢酸
メチル１−シクロヘキシル−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４５３ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）およびイソシアナト酢酸エチル（０．２９４ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（８ｍＬ）に溶かした混合物を、圧力フラスコに封入し、１５０℃で４５分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を、１Ｎの塩酸で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン１０分間、ジクロロメタン中５％ＭｅＯＨに５分間以上）で精製した。画分を合わせ、溶媒を蒸発し、残渣をエタノール（５ｍｌ）に溶解した後に、６モルの水酸化ナトリウム溶液（２ｍｌ）を加えた。混合物を２時間保管し、酸性化し、酢酸エチルに抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を１Ｎの塩酸で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発した。残った固体をヘキサンに懸濁し、回収し、乾燥し、標題二酢酸（８０ｍｇ、１５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９９（ｓ，２Ｈ），９．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，４Ｈ），２．２６−２．４４（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，２Ｈ），１．５３−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｑ，Ｊ＝１３．２２Ｈｚ，２Ｈ），１．１０−１．２２（ｍ，１Ｈ）。
【００７２】
（実施例４）
【００７３】
【化１０】
2011525924.tif 000012
【００７４】
Ｎ−［（４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−｛［（１，３−チアゾル−２−イルメチル）アミノ］カルボニル｝−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
４ａ）２，２−ジメチル−７−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン
クロロホルム（５ｍｌ）に溶かしたジイソプロピルエチルアミン（３．４６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を７−クロロ−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン（２．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、その後クロロホルム（５ｍｌ）に溶かした２−トリフルオロベンジルアミン（３．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水で洗浄すると（２回）、固体の沈殿物を与え、これを回収し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、それから乾燥し、標題ジオン（３．４ｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．６２（ｄ，Ｊ＝１７．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），４．３３−４．７３（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ）。
【００７５】
４ｂ）メチル２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
ナトリウム（８００ｍｇ、３４．８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でメタノール（８０ｍｌ）に溶解させた。２，２−ジメチル−７−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン（３．４ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で２時間加熱し、冷却し、一晩撹拌した。混合物を１モルの塩酸で希釈し、酢酸エチルに抽出した（２回）。合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン−５％メタノール−ジクロロメタン−０．１％酢酸）で精製し、標題ピリジンカルボキシラート（６５０ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．８９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）。
【００７６】
４Ｃ）メチル５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
クロロホルム（５ｍｌ）に溶かしたメチル２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（６５０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．６５５ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）およびイソシアナト酢酸エチル（０．２６６ｍＬ、０．２３７ｍｍｏｌ）を圧力管に封入し、マイクロ波反応槽で加熱した（１２０℃、４５分）。混合物を冷却し、１モルの塩酸で洗浄し（２回）、蒸発し、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン−ジクロロメタン中５％メタノール）で精製し、エーテル（５００ｍｇ、５６％）から固体として標題ピリジンカルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．１８（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）。
【００７７】
４ｄ）Ｎ−［（４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−｛［（１，３−チアゾル−２−イルメチル）アミノ］カルボニル｝−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
メチル５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（１００ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、２−アミノチアゾル塩酸塩（６０ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７３μＬ、０．４２４ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を１モルの塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノールに懸濁し、６モルの水酸化ナトリウム溶液で処理し、２時間撹拌した。混合物を１モルの塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。溶媒を蒸発して取り除き、残渣を分取ＨＰＬＣ（２０−８０％アセトニトリル−水−０．１％ＴＦＡ）で精製し、標題グリシン（１７ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）。
【００７８】
（実施例５）
【００７９】
【化１１】
2011525924.tif 000013
【００８０】
Ｎ−［（４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−｛［（２−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル｝−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
メチル５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（１００ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、２−アミノメチルピリジン（４６ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。
混合物を１モルの塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた抽出物を１モルの塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発した。残渣をエタノールに懸濁し、６モルの水酸化ナトリウム溶液で処理し、２時間撹拌した。混合物を１モルの塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた抽出物を１モルの塩酸、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し、蒸発した。標題化合物を、ジエチルエーテル−ヘキサン（１８ｍｇ、１６％）から灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．２５（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５５（ｍ，３Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）。
【００８１】
（実施例６）
【００８２】
【化１２】
2011525924.tif 000014
【００８３】
Ｎ−［（４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−｛［（４−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル｝−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
メチル５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２００ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）および４−アミノメチルピリジン（５５ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を１モルの塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノールに懸濁し、６モルの水酸化ナトリウム溶液で処理し、２時間撹拌した。混合物を１モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（２回）。残渣を分取ＨＰＬＣ（２０−８０％アセトニトリル−水−０．１％ＴＦＡ）で精製し、標題化合物（３４ｍｇ、１５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）。
【００８４】
（実施例７）
【００８５】
【化１３】
2011525924.tif 000015
【００８６】
Ｎ−［（５−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
メチル５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２００ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）および２−クロロベンジルアミン（７２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を１モルの塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノールに懸濁し、６モルの水酸化ナトリウム溶液で処理し、２時間撹拌した。混合物を１モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（２回）。残渣をエタノール−水から再結晶により精製し、標題化合物（１８０ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．００（ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．４４（ｍ，３Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）。
【００８７】
（実施例８）
【００８８】
【化１４】
2011525924.tif 000016
【００８９】
Ｎ−［（１−シクロヘキシル−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−｛［（２−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
８ａ）メチル１−シクロヘキシル−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
クロロホルム（８ｍｌ）に溶かしたメチル１−シクロヘキシル−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２．３ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．７９ｍＬ、１０．３３ｍｍｏｌ）およびイソシアナト酢酸エチル（１．１６ｍＬ、１０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧フラスコに封入し、１２０℃で４５分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を１Ｎの塩酸で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２に１０分間、その後ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨに５分以上）で精製し、標題３−ピリジンカルボキシラート（１．３ｇ、３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．１８（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ），１．２３−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），１．０７−１．１６（ｍ，１Ｈ）。
８ｂ）Ｎ−［（１−シクロヘキシル−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−｛［（２−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶かしたメチル１−シクロヘキシル−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２０２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および２−アミノメチルピリジン（８３ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を６モルの水酸化ナトリウム（３ｍｌ）およびエタノール（２ｍｌ）で処理し、２時間撹拌した。混合物を１モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し（２回）、蒸発した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（２０−８０％アセトニトリル−水−０．１％ＴＦＡ）で精製し、標題化合物（６５ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９９（ｓ，１Ｈ），１０．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４３−８．７８（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｔｄ，Ｊ＝７．７１，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．４５，５．９４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−５．００（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，２Ｈ），１．４７−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｑ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｑ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９０】
（実施例９）
【００９１】
【化１５】
2011525924.tif 000017
【００９２】
Ｎ−［（１−シクロヘキシル−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−｛［（３−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かしたメチル１−シクロヘキシル−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２０２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および３−アミノメチルピリジン（８３ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた抽出物を炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノールに懸濁し、６モルの水酸化ナトリウム溶液で処理し、２時間撹拌した。混合物を１モルの塩酸で酸性化し、蒸発した。残渣を分取ＨＰＬＣ（２０−７０％アセトニトリル−水−０．１％ＴＦＡ）で精製し、標題化合物（８０ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９９（ｓ，１Ｈ），１０．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．７１，４．９３Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝１２．００Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），２．１４−２．４１（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１３．３９Ｈｚ，２Ｈ），１．４６−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｑ，Ｊ＝１３．３９Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｑ，１Ｈ）。
【００９３】
（実施例１０）
【００９４】
【化１６】
2011525924.tif 000018
【００９５】
Ｎ−［（１−シクロヘキシル−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−｛［（４−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶かしたメチル１−シクロヘキシル−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２０２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および４−アミノメチルピリジン（８３ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた抽出物を炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノールに懸濁し、６モルの水酸化ナトリウム溶液で処理し、２時間撹拌した。混合物を１モルの塩酸で酸性化し、蒸発した。残渣をＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣ（２０−７０％アセトニトリル−水−０．１％ＴＦＡ）で精製し、標題化合物（８２ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），４．７９−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．４４（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｔ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｑ，２Ｈ），１．１４（ｑ，１Ｈ）。
【００９６】
（実施例１１）
【００９７】
【化１７】
2011525924.tif 000019
【００９８】
Ｎ−［（１−シクロヘキシル−５−｛［（２−シクロプロピルエチル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶かしたメチル１−シクロヘキシル−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（１６０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、２−シクロプロピルエチルアミン塩酸塩（７４ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１２０μＬ、０．６０９ｍｍｏｌ）の混合物を圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を６モルの水酸化ナトリウム（３ｍｌ）およびエタノール（２ｍｌ）で処理し、２時間撹拌した。混合物を１モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（２回）。残渣をエタノールに懸濁し、回収し、標題化合物（５７ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９８（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），２．１９−２．４５（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，２Ｈ），１．５２−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｑ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｑ，Ｊ＝１２．８０Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｑ，１Ｈ），０．６１−０．７７（ｍ，１Ｈ），０．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０２，５．６２，４．０４Ｈｚ，２Ｈ），０．０８（ｔｄ，Ｊ＝５．１２，４．４２Ｈｚ，２Ｈ）。
【００９９】
（実施例１２）
【０１００】
【化１８】
2011525924.tif 000020
【０１０１】
Ｎ−［（１−シクロヘキシル−４，６−ジヒドロキシ−５−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶かしたメチル１−シクロヘキシル−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（１６０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）およびイソブチルアミン（６０μＬ、０．６０４ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を６モルの水酸化ナトリウム（３ｍｌ）およびエタノール（２ｍｌ）で処理し、２時間撹拌した。混合物を１モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（２回）。混合物を乾燥し、蒸発すると、エーテルに懸濁した残渣を与え、回収し、標題化合物（２０ｍｇ、１２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９８（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄｔ，Ｊ＝１３．５２，７．０７Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，２Ｈ），１．５０−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｑ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｑ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１０２】
（実施例１３）
【０１０３】
【化１９】
2011525924.tif 000021
【０１０４】
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶かしたメチル１−シクロヘキシル−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（１６０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（４００μＬのメタノール中２．０モル溶液）の混合物を、圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を６モルの水酸化ナトリウム（３ｍｌ）およびエタノール（２ｍｌ）で処理し、２時間撹拌した。混合物を１モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（２回）。溶液を乾燥し、蒸発し、残渣を与え、これをフラッシュクロマトグラフィー（１０〜１００％酢酸エチル−ヘキサン−１％酢酸）で精製すると、所望の画分が蒸発した後固体を得た。固体をエタノールに懸濁し、回収し、標題化合物（４５ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９７（ｓ，１Ｈ），９．９１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｑ，２Ｈ），２．２４−２．４３（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，２Ｈ），１．４９−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｑ，Ｊ＝１２．８０Ｈｚ，２Ｈ），０．９６−１．２２（ｍ，４Ｈ）。
【０１０５】
（実施例１４）
【０１０６】
【化２０】
2011525924.tif 000022
【０１０７】
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶かしたメチル１−シクロヘキシル−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２００ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（８７μＬ、０．７５７ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を６モルの水酸化ナトリウム（３ｍｌ）およびエタノール（２ｍｌ）で処理し、２時間撹拌した。混合物を１モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（２回）。混合物を乾燥し、蒸発すると、エーテルに懸濁した残渣を得て、回収することにより、標題化合物（１４５ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９９（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），２．１６−２．４２（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．７３（ｍ，６Ｈ），１．３３−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．２１−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．１１−１．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０１０８】
（実施例１５）
【０１０９】
【化２１】
2011525924.tif 000023
【０１１０】
Ｎ−（｛５−［（｛［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−１−シクロヘキシル−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶かしたメチル１−シクロヘキシル−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２５０ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）、４−アミノメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（１５６ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１２２μＬ、０．７０４ｍｍｏｌ）を圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を６モルの水酸化ナトリウム溶液（２ｍｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を酸性化し、酢酸エチル抽出した（２回）。合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発し、分取ＨＰＬＣ（４０−８０％アセトニトリル−水−０．１％ＴＦＡ）で精製した。所望の画分を蒸発した後、標題化合物をエタノールに懸濁し、回収し、エタノールおよびヘキサンで洗浄し、乾燥し、標題化合物（４８ｍｇ、１５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９８（ｓ，１Ｈ），９．４３−１０．４０（ｍ，Ｊ＝１０９．６４Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），４．７３−５．００（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），２．２４−２．４３（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，２Ｈ），１．４８−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｑ，Ｊ＝１３．２２Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｑ，Ｊ＝１２．２９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１１】
（実施例１６）
【０１１２】
【化２２】
2011525924.tif 000024
【０１１３】
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−４，６−ジヒドロキシ−５−（｛［（５−メチル−２−ピラジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶かしたメチル１−シクロヘキシル−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２００ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）および［（５−メチル−２−ピラジニル）メチル］アミン（６８ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）の混合物を圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を冷却し、エタノールおよび６モルの水酸化ナトリウム溶液（２ｍｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を酸性化し、酢酸エチルに抽出し、その後１モルの塩酸で洗浄し、蒸発し、ＤＭＳＯから再結晶して、標題化合物（１３５ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９９（ｓ，１Ｈ），９．１１−１０．５５（ｍ，Ｊ＝１３７．６８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），４．７７−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｑ，Ｊ＝１１．２８Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，２Ｈ），１．５０−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｑ，Ｊ＝１３．０５Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｑ，Ｊ＝１２．５５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１４】
（実施例１７）
【０１１５】
【化２３】
2011525924.tif 000025
【０１１６】
Ｎ−［（４，６−ジヒドロキシ−１−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−オキソ−５−｛［（４−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
１７ａ）２，２−ジメチル−７−（｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン
７−クロロ−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン（９．９ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５０ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。クロロホルム（２０ｍｌ）に溶かしたＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．１７ｍＬ、４７．２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、次いでクロロホルム（３０ｍｌ）に溶かした２−メトキシベンジルアミン（６．１７ｍＬ）溶液を滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発し、標題４，５−ジオン（８．０ｇ、５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．４５（ｄ，Ｊ＝４１．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ）。
【０１１７】
１７ｂ）メチル２，４−ジヒドロキシ−１−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
ナトリウム（２．０ｇ、８７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でメタノール（１００ｍｌ）に溶解した。２，２−ジメチル−７−（｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン（８．０ｇ、２４．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で２時間加熱した。混合物を低用量まで蒸発し、酢酸エチルと１モルの塩酸の間に分配した。有機層を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発した。アセトニトリルとともに粉砕すると固体を与え、これを回収し、アセトニトリル、ヘキサンで洗浄し、乾燥し、真空中で乾燥させ、標題メチルエステル（４．３ｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９１（ｓ，１Ｈ），１０．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０１１８】
１７ｃ）メチル５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−１−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
クロロホルム（２０ｍｌ）に溶かしたメチル２，４−ジヒドロキシ−１−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（４．３ｇ、１４．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６８ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）およびイソシアナト酢酸エチル（１．７４ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧フラスコに封入し、１２０℃で４５分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を１Ｎの塩酸で洗浄した。かなりの量のビス−グリシンアミド副産物（約３０％）が存在した。生成物をアセトンから再結晶で精製することにより、標題化合物を得たが、それはまだ約１０％のビス−グリシンアミド副産物（１．７３ｇ、２８％）を含んでいた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．１１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１２−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔｄ，Ｊ＝７．５２，０．８８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．４５，１．３９Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１９】
１７ｄ）Ｎ−［（４，６−ジヒドロキシ−１−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−オキソ−５−｛［（４−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶かしたメチル５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−１−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２５０ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）および（４−ピリジニルメチル）アミン（６４μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を耐圧フラスコに封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示したが、ビスグリシンアミド不純物が存在した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）で精製した。適当な画分を合わせてから蒸発した。残渣をエタノールに溶かした１モルの水酸化ナトリウム溶液で処理し、一晩撹拌した。それから、１モルの塩酸で酸性化し、固体を与え、これを回収し、水、エタノール、その後エーテルおよびヘキサンで洗浄し、乾燥させ標題化合物を一水和物（１６０ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．８６（ｂｒ．ｓ．，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）．Ｅｌａｍ．Ａｎ．：Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ８．Ｈ２ＯＦｏｕｎｄ：Ｃ＝５５．０６，Ｈ＝４．６０，Ｎ＝１１．０６．Ｒｅｑｕｉｒｅｓ：Ｃ＝５５．１８，Ｈ＝４．８４，Ｎ＝１１．２０。
【０１２０】
（実施例１８）
【０１２１】
【化２４】
2011525924.tif 000026
【０１２２】
Ｎ−［（１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−｛［（４−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
１８ａ）７−｛［（２−ブロモフェニル）メチル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン
７−クロロ−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン（６．４６ｇ、２８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５０ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。クロロホルム（２５ｍｌ）に溶かしたＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．３３ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、その後クロロホルム（２５ｍｌ）に溶かした２−ブロモベンジルアミン（６．８５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、標題ジオン（８．４ｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．３５−９．８２（ｍ，Ｊ＝５６．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝３５．３７Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ）。
【０１２３】
１８ｂ）メチル１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
ナトリウム（１．６ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で乾燥メタノール（８０ｍｌ）に溶解した。７−｛［（２−ブロモフェニル）メチル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン（８．４ｇ、２２．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で２時間加熱した。混合物を低用量まで蒸発し、酢酸エチルと１モルの塩酸の間に分配した。有機層を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発した。アセトニトリルとともに粉砕すると、固体を与え、これを回収し、アセトニトリル、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させ、標題メチルエステル（２．８ｇ、３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９５（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２９．３０Ｈｚ，１Ｈ），５．２７−５．５７（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０１２４】
１８ｃ）メチル１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
クロロホルム（１００ｍｌ）に溶かしたメチル１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２．９ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５６ｍＬ、９．０１ｍｍｏｌ）およびイソシアナト酢酸エチル（１．０１ｍＬ、９．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧フラスコに封入し、１００℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。混合物を１モルの塩酸で洗浄し（２回）、乾燥し、茶色の泡に蒸発した。泡はジエチルエーテルとともに２時間粉砕し、黄褐色の粉末を得て、これを回収し、エーテルおよびヘキサンで洗浄し、標題メチルエステル（１．９５ｇ、４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．１３（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．９６，１．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔｄ，Ｊ＝７．４５，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔｄ，Ｊ＝７．５８，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．７１，１．３９Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２５】
１８ｄ）Ｎ−［（１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−｛［（４−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶かしたメチル１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２５０ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）および（４−ピリジンメチル）アミン（５８μＬ、０．５６９ｍｍｏｌ）を圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を１モルの水酸化ナトリウム溶液およびエタノールで処理し、一晩撹拌した。それから、１モルの塩酸で酸性化し、固体を得て、これを回収し、水、エタノール、その後、エーテルおよびヘキサンで洗浄し、灰色がかった白色固体へと乾燥し、それはモノ塩酸塩二水和物（２１０ｍｇ、７６％）としての標題化合物であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ）．Ａｎａｌ．Ｃ２２Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ７．ＨＣｌ．２Ｈ２Ｏ：Ｆｏｕｎｄ：Ｃ＝４４．０２，Ｈ＝３．８７，Ｎ＝９．２０，Ｃｌ＝５．７５．ＲｅｑｕｉｒｅｓＣ＝４３．７４，Ｈ＝４．０１，Ｂｒ＝１３．２４，Ｃｌ＝５．８７，Ｎ＝９．２８。
【０１２６】
（実施例１９）
【０１２７】
【化２５】
2011525924.tif 000027
【０１２８】
Ｎ−（｛１−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［（｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
１９ａ）７−（｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン
７−クロロ−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン（５．９７ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５０ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。クロロホルム（２５ｍｌ）に溶かしたＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．４８ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、その後クロロホルム（２５ｍｌ）に溶かした２−ｆｌｏｕｒｏ−４−トリフルオロメチルベンジルアミン（５．０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加して、固体を得て、混合物を１時間撹拌し、ほとんどの生成物を確実に沈殿させた。固体を回収し、水で洗浄し、メタノールで共沸すると、自由に流動する粉末を与え、これをメタノールに懸濁し、回収し、メタノールおよびヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させ、標題化合物（９．３ｇ、９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．５９（ｄ，Ｊ＝５６．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．８７（ｍ，３Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝６４．１７Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ）。
【０１２９】
１９ｂ）メチル１−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
ナトリウム（２．０ｇ、８７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で乾燥メタノールに溶解した。７−（｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン（９．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で３時間加熱した。混合物を低用量まで蒸発し、酢酸エチルと１モルの塩酸の間に分配した。有機層を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発した。ジエチルエーテルとともに粉砕し、固体を与え、これを回収し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄して、標題化合物（４．７５ｇ、５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０１３０】
１９ｃ）メチル５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−１−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
クロロホルム（１００ｍｌ）に溶かしたメチル１−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（４．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．７０ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）およびイソシアナト酢酸エチル（１．７５ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で耐圧フラスコに封入し、１１０℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。混合物を１モルの塩酸で洗浄し（２回）、乾燥し、蒸発させ、薄い茶色の固体を得た。固体をジエチルエーテルとともに粉砕し、回収し、エーテルおよびヘキサンで洗浄し、標題化合物（５．７２ｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．１２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．２７（ｍ，Ｊ＝７．７１，７．７１Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３１】
１９ｄ）Ｎ−（｛１−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［（｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶かしたメチル５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−１−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（１４２ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）を圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を１モルの水酸化ナトリウム溶液（３ｍｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１モルの塩酸で洗浄し（２回）、蒸発しジエチルエーテルに粉砕された固体とし、回収し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を淡黄色の固体（２３７ｍｇ、６２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．０５（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，２Ｈ），７．５６−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１３２】
（実施例２０）
【０１３３】
【化２６】
2011525924.tif 000028
【０１３４】
Ｎ−（｛１−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４，６−ジヒドロキシ−５−［（｛［４−ヒドロキシ−３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶かしたメチル５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−１−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）および４−（アミノメチル）−２−（メチルオキシ）フェノール（９４ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を１モルの水酸化ナトリウム溶液（３ｍｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１モルの塩酸で洗浄し（２回）、蒸発しジエチルエーテルに粉砕された固体とし、回収し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を黄褐色の固体（１７５ｍｇ、４９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８６（ｄ，Ｊ＝１９．４５Ｈｚ，２Ｈ），８．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１０．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），６．６５−６．８０（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０１３５】
（実施例２１）
【０１３６】
【化２７】
2011525924.tif 000029
【０１３７】
Ｎ−［（５−（｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶かしたメチル５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−１−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンジルアミン（８３μＬ、０．７３４ｍｍｏｌ）を圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を１モルの水酸化ナトリウム溶液（３ｍｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１モルの塩酸で洗浄し（２回）、蒸発しジエチルエーテルに粉砕された固体とし、回収し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を淡黄色の固体（１５５ｍｇ、４６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，５．５６Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１３８】
（実施例２２）
【０１３９】
【化２８】
2011525924.tif 000030
【０１４０】
Ｎ−［（５−［（｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−１−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶かしたメチル５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−１−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（１２３ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）を圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を１モルの水酸化ナトリウム溶液（３ｍｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１モルの塩酸で洗浄し（２回）、蒸発しジエチルエーテルに粉砕された固体とし、回収し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を淡黄色の固体（２４５ｍｇ、６７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．２７Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０１４１】
（実施例２３）
【０１４２】
【化２９】
2011525924.tif 000031
【０１４３】
Ｎ−（｛１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
２３ａ）７−｛［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン
７−クロロ−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン（４．０ｇ、１７．３５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３０ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。クロロホルム（２５ｍｌ）に溶かしたＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．３０ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、その後クロロホルム（２５ｍｌ）に溶かした２，４−ジクロロベンジルアミン（２．３３５ｍｌ、１７．３５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で２時間撹拌した。水を加えて固体を得て、混合物を１時間撹拌しほとんどの生成物を確実に沈殿させた。固体を回収し、水で洗浄し、メタノールとともに共沸すると、自由に流動する粉末を与え、これをメタノールに懸濁し、回収し、メタノールおよびヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物（６．２ｇ、９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．５０（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝３２．０８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝３０．０６Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ）。
【０１４４】
２３ｂ）メチル１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
ナトリウム（１．８ｇ、７８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で乾燥メタノールに溶解した。７−｛［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン（６．２ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で３時間加熱した。混合物を低用量まで蒸発し、酢酸エチルと１モルの塩酸の間に分配した。固体をすぐに沈殿し、回収し、水、エタノール、およびヘキサンで良く洗浄し、標題化合物（４．５ｇ、７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。
【０１４５】
２３ｃ）メチル１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
クロロホルム（１００ｍｌ）に溶解した７−｛［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン（４．４５ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６８ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）、イソシアナト酢酸エチル（１．７４ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で耐圧フラスコに封入し、１１０℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。混合物を１モルの塩酸で洗浄し（２回）、乾燥し、薄い茶色の固体に蒸発した。固体をジエチルエーテルとともに粉砕し、回収し、エーテルおよびヘキサンで洗浄して、標題化合物（４．８７ｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．１２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．１５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４６】
２３ｄ）Ｎ−（｛１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶かしたメチル１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３１０ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）、およびアニリン（７２μＬ、０．７８６ｍｍｏｌ）を、圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を１モルの水酸化ナトリウム溶液（３ｍｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１モルの塩酸で洗浄し（２回）、蒸発しエタノールに粉砕された固体を与え、回収し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を淡黄色の固体（２００ｍｇ、６０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．７２（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４７】
（実施例２４）
【０１４８】
【化３０】
2011525924.tif 000032
【０１４９】
Ｎ−［（１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶かしたメチル１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３１０ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）および２，６−ジフルオロアニリン（７９μＬ、０．７８６ｍｍｏｌ）を圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。混合物を１モルの水酸化ナトリウム溶液（３ｍｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１モルの塩酸で洗浄し（２回）、蒸発しエタノールに粉砕された固体を与え、回収し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を淡黄色の固体（７６ｍｇ、２１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．９１，８．３４，６．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ）。
【０１５０】
（実施例２５）
【０１５１】
【化３１】
2011525924.tif 000033
【０１５２】
Ｎ−｛［１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−５−（｛［２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
クロロホルム（４ｍｌ）に溶かしたメチル１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２００ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）および２−アニシジン（５７μＬ、０．５０７ｍｍｏｌ）を圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。混合物を１モルの塩酸で洗浄し、蒸発し、エタノールに溶解し、６モルの水酸化ナトリウム溶液で処理し、３時間撹拌した。混合物を酸性化して、固体として得、これを回収し、水その後エタノールおよびヘキサンで洗浄した。固体を真空中で乾燥させて、標題化合物（１７２ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．９４（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．８５−７．０７（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。
【０１５３】
（実施例２６）
【０１５４】
【化３２】
2011525924.tif 000034
【０１５５】
Ｎ−（｛５−｛［（４−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
クロロホルム（４ｍｌ）に溶かしたメチル１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２００ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）および２−メチル−４−クロロアニリン（６０μＬ、０．５０７ｍｍｏｌ）を圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。混合物を塩酸で洗浄し、蒸発し、エタノールに溶解し、６モルの水酸化ナトリウム溶液で処理した。混合物を一晩撹拌し、それから酸性化すると、固体を与え、これを回収し、水、エタノールおよびヘキサンで洗浄した。固体を真空中で乾燥させ、標題化合物（１５２ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．６４（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
【０１５６】
（実施例２７）
【０１５７】
【化３３】
2011525924.tif 000035
【０１５８】
Ｎ−［（１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−｛［（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
クロロホルム（４ｍｌ）に溶かしたメチル１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２１８ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）および２，３−ジフルオロアニリン（５６μＬ、０．５５３ｍｍｏｌ）を圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。エステルを一晩放置して結晶化した。結晶を回収し、ジクロロメタンで洗浄した。固体をエタノールに溶解し、６モルの水酸化ナトリウム溶液で処理し、４時間撹拌した。混合物を酸性化させ、固体を得た。それを回収し、水、エタノールおよびヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させ、標題化合物（１６０ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．２０（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），７．８４−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ）。
【０１５９】
（実施例２８）
【０１６０】
【化３４】
2011525924.tif 000036
【０１６１】
Ｎ−｛［１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
クロロホルム（４ｍｌ）に溶かしたメチル１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３１５ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）および２−（トリフルオロメチル）アニリン（９９μＬ、０．７９９ｍｍｏｌ）を圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。混合物を蒸発し、エタノールに懸濁し、６モルの水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１モルの塩酸で洗浄し（２回）、蒸発してエタノールから再結晶化する固体とし、回収し、エタノール、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、薄紫色の固体（１５０ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．９３（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ）。
【０１６２】
（実施例２９）
【０１６３】
【化３５】
2011525924.tif 000037
【０１６４】
Ｎ−｛［１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
クロロホルム（４ｍｌ）に溶かしたメチル１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３０５ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１０１μＬ、０．７７３ｍｍｏｌ）を圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。混合物を蒸発し、エタノールに溶解し、１モルの水酸化ナトリウム溶液（３ｍｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１モルの塩酸で洗浄し（２回）、蒸発しエタノールから再結晶固体する固体とした。それを回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、淡い桃色の固体（２００ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．４１（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．１５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ）。
【０１６５】
（実施例３０）
【０１６６】
【化３６】
2011525924.tif 000038
【０１６７】
Ｎ−［（１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−｛［（２−エチルフェニル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
クロロホルム（４ｍｌ）に溶かしたメチル１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２１０ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）および２−エチルアニリン（６６μＬ、０．５３２ｍｍｏｌ）を圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。混合物を蒸発し、エタノールに溶解し、６モルの水酸化ナトリウム溶液で処理した。混合物を、加水分解が完了するまで数時間撹拌した。溶液を酸性化し、酢酸エチルに抽出し、１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発して固体とした。固体をエタノールに懸濁し、回収し、エタノールおよびヘキサンで洗浄し、標題化合物（１４８ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．５８（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．４５，１．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６４，１．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４５，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｑ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６８】
（実施例３１）
【０１６９】
【化３７】
2011525924.tif 000039
【０１７０】
Ｎ−［（５−［（シクロペンチルアミノ）カルボニル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
クロロホルム（３．０ｍｌ）に溶かした｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２３６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルアミン（７４μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を１モルの塩酸で洗浄し蒸発した。残渣をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（３ｍｌ）で処理し、２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと１モルの塩酸の間に分配し、それから有機層を１モルの塩酸で洗浄した（２回）。溶液を乾燥し、蒸発して、エタノールから再結晶して標題化合物を得、固体として、標題化合物（５５ｍｇ、２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０１（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｔｄ，Ｊ＝１３．３３，６．９５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），１．８３−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．７７（ｍ，６Ｈ）。
【０１７１】
（実施例３２）
【０１７２】
【化３８】
2011525924.tif 000040
【０１７３】
Ｎ−［（４，６−ジヒドロキシ−５−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−２−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
クロロホルム（３．０ｍｌ）に溶かしたメチル５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２３６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびイソブチルアミン（７５μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を１モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（３ｍｌ）で処理し、２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと１モルの塩酸の間に分配し、それから有機層を１モルの塩酸で洗浄した（２回）。溶液を乾燥し、蒸発すると、標題化合物をエタノール−ヘキサンから再結晶して標題化合物を得、固体として、標題化合物（５０ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９９（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ），１．７１−２．０２（ｍ，Ｊ＝１９．７７，１２．９５，６．４４Ｈｚ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１７４】
（実施例３３）
【０１７５】
【化３９】
2011525924.tif 000041
【０１７６】
Ｎ−［（５−｛［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
クロロホルム（３．０ｍｌ）に溶かしたメチル５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２３６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルアミン（７９μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を１モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（３ｍｌ）で処理し、２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと１モルの塩酸の間に分配し、それから有機層を１モルの塩酸で洗浄した（２回）。溶液を乾燥し、蒸発すると、エタノールから再結晶して標題化合物を得、固体として、標題化合物（１１５ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０１７７】
（実施例３４）
【０１７８】
【化４０】
2011525924.tif 000042
【０１７９】
Ｎ−［（５−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
クロロホルム（３．０ｍｌ）に溶かしたメチル５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２３６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびネオペンチルアミン（８８μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を１モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（３．０ｍｌ）で処理し、２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと１モルの塩酸の間に分配し、それから有機層を１モルの塩酸で洗浄した（２回）。溶液を乾燥し、蒸発すると、エタノール−水から再結晶して標題化合物を得、固体として、標題化合物（２２０ｍｇ、８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）。
【０１８０】
（実施例３５）
【０１８１】
【化４１】
2011525924.tif 000043
【０１８２】
Ｎ−［（５−｛［（１，１−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
クロロホルム（３．０ｍｌ）に溶かしたメチル５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２３６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびｔ−アミルアミン（８８μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を１モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（３．０ｍｌ）で処理し、２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと１モルの塩酸の間に分配し、それから有機層を１モルの塩酸で洗浄した（２回）。溶液を乾燥し、蒸発すると、酢酸−水から再結晶化して標題化合物を得、固体として、標題化合物（２１０ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８３】
（実施例３６）
【０１８４】
【化４２】
2011525924.tif 000044
【０１８５】
Ｎ−［（５−［（ブチルアミノ）カルボニル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
クロロホルム（３．０ｍｌ）に溶かしたメチル５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルアミン（９５μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を１モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（３．０ｍｌ）で処理し、２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと１モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄した（２回）。容液を乾燥し、蒸発すると、エタノールから再結晶して標題化合物を得、油として、標題化合物（１６０ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９９（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｄｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｄｔ，Ｊ＝１４．５３，７．４５，７．３３Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔｑ，Ｊ＝７．４２，７．２０Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８６】
（実施例３７）
【０１８７】
【化４３】
2011525924.tif 000045
【０１８８】
Ｎ−［（５−｛［（２−シクロプロピルエチル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
クロロホルム（３．０ｍｌ）に溶かしたメチル５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１６５μＬ、０．９５３ｍｍｏｌ）および２−シクロプロピルエチルアミン塩酸塩（１１６ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）の混合物を圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を１モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（３．０ｍｌ）で処理し、２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと１モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄した（２回）。溶液を乾燥し、蒸発すると、エタノールから再結晶して標題化合物を得、油として、標題化合物（１１０ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｄｔ，２Ｈ），１．４７（ｄｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），０．６２−０．７５（ｍ，１Ｈ），０．０８（ｄｔ，Ｊ＝６．００，４．４８，４．１７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１８９】
（実施例３８）
【０１９０】
【化４４】
2011525924.tif 000046
【０１９１】
Ｎ−［（４，６−ジヒドロキシ−５−｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝−２−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
クロロホルム（３．０ｍｌ）に溶かしたメチル５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（８１μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を１モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（３．０ｍｌ）で処理し、２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと１モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄した（２回）。溶液を乾燥し、蒸発すると、酢酸から再結晶化して標題化合物を得、固体として、標題化合物（１７５ｍｇ、５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．９１−４．２７（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１９２】
（実施例３９）
【０１９３】
【化４５】
2011525924.tif 000047
【０１９４】
Ｎ−（｛５−［（シクロペンチルアミノ）カルボニル］−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
クロロホルム（３．０ｍｌ）に溶かしたメチル１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２００ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．６３４ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を１モルの塩酸で洗浄し（２回）、乾燥し、蒸発した。残渣をエタノール（２ｍｌ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（３ｍｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと１モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発すると、エタノールから再結晶して標題化合物を得、固体として、標題化合物（１８０ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｄｔ，Ｊ＝１３．０１，６．５７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），１．８４−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．８１（ｍ，６Ｈ）。
【０１９５】
（実施例４０）
【０１９６】
【化４６】
2011525924.tif 000048
【０１９７】
Ｎ−［（１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−｛［（１，１−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
クロロホルム（３．０ｍｌ）に溶かしたメチル１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２００ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）およびｔ−アミルアミン（７５μＬ、０．６３４ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を１モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（３．０ｍｌ）で処理し、２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと１モルの塩酸の間に分配し、それから有機層を１モルの塩酸で洗浄した（２回）。溶液を乾燥し、蒸発すると、エタノールから再結晶して標題化合物（１４０ｍｇ、６６％）を得、固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．２７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９８】
（実施例４１）
【０１９９】
【化４７】
2011525924.tif 000049
【０２００】
Ｎ−［（１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
クロロホルム（３．０ｍｌ）に溶かしたメチル１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２００ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）およびネオペンチルアミン（０．０７５ｍｌ、０．６３４ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発した。残渣をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（３ｍｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと１モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、それから合わせた有機層を１モルの塩酸で洗浄した（２回）。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それをエタノールから再結晶して標題化合物（１８７ｍｇ、８８％）を得、た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｍ  １３．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）。
【０２０１】
（実施例４２）
【０２０２】
【化４８】
2011525924.tif 000050
【０２０３】
Ｎ−［（１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−５−｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
クロロホルム（３．０ｍｌ）に溶かしたメチル１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２００ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（０．０５４ｍＬ、０．６３４ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を１モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（３ｍｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと１モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄した（２回）。溶液を乾燥し、蒸発すると、エタノールから再結晶して標題化合物（１５０ｍｌ、７５％）を得、固体として得た。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それをエタノールから再結晶して、標題化合物（１５０ｍｇ、７５％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．２７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．９８−４．３１（ｍ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２０４】
（実施例４３）
【０２０５】
【化４９】
2011525924.tif 000051
【０２０６】
Ｎ−（｛５−［（ブチルアミノ）カルボニル］−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
クロロホルム（３．０ｍｌ）に溶かしたメチル１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２００ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルアミン（０．０６３ｍｌ、０．６３４ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発した。残渣をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（３ｍｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび１モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄した（２回）。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それをエタノールから再結晶して標題化合物（１５５ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．１５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｄｔ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｔｔ，２Ｈ），１．３２（ｔｑ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０７】
（実施例４４）
【０２０８】
【化５０】
2011525924.tif 000052
【０２０９】
Ｎ−［（１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−５−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
クロロホルム（３．０ｍｌ）に溶かしたメチル１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２００ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）およびイソブチルアミン（０．０６３ｍｌ、０．６３４ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発した。残渣をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（３ｍｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと１モルの塩酸の間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し（２回）、乾燥し、蒸発させて固体とし、それをエタノールから再結晶して標題化合物（１８１ｍｇ、８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ），１．７１−１．９５（ｍ，Ｊ＝２０．０８，１３．３９，６．６９Ｈｚ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２１０】
（実施例４５）
【０２１１】
【化５１】
2011525924.tif 000053
【０２１２】
Ｎ−［（４，６−ジヒドロキシ−５−｛［（３−メチルブチル）アミノ］カルボニル｝−２−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
クロロホルム（３．０ｍｌ）に溶かしたメチル５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２８０ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）およびイソアミルアミン（０．１０３ｍＬ、０．８８９ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を１モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（３．０ｍｌ）で処理し、２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと１モルの塩酸の間に分配し、有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発した。エタノール−水から再結晶化し、標題化合物（２０５ｍｇ、６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ），１．５１−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２１３】
（実施例４６）
【０２１４】
【化５２】
2011525924.tif 000054
【０２１５】
Ｎ−［（５−［（ヘキシルアミノ）カルボニル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
クロロホルム（３．０ｍｌ）に溶かしたメチル５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２８０ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）およびヘキシルアミン（０．１１７ｍＬ、０．８８９ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発した。残渣をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（２ｍｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと１モルの塩酸の間に分配し、有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発した。エタノール−水から再結晶し、標題化合物（２１０ｍｇ、６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｄｔ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，２Ｈ），１．４４−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．４１（ｍ，６Ｈ），０．７１−０．９６（ｍ，３Ｈ）。
【０２１６】
（実施例４７）
【０２１７】
【化５３】
2011525924.tif 000055
【０２１８】
Ｎ−［（１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−｛［（４−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
（４−ピリジニルメチル）アミン（８０ｍｇ、７３８ｍｍｏｌ）を、メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（１ｄ、２１６ｍｇ、４９２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。溶液をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。クロロホルム（１５ｍｌ）で希釈後、混合物を１ＮのＨＣｌ（３ｍｌ）で洗浄した（２回）。クロロホルムを真空で除去し、残渣をエタノール（７ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨ（４ｍｌ）で処理し、室温で撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を冷却し、６ＮのＨＣｌを加えることにより、リトマスに対し酸性にした。溶液を冷却し、沈殿が完全になるまで撹拌した。固体を水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、それから真空で乾燥し、標題化合物を白色の固体として得た。収率：１９２ｍｇ，７９．０％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．１、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ４．０８（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．０７，２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔｄ，Ｊ＝４．９３，２．２７Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．３３，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），９．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２１９】
（実施例４８）
【０２２０】
【化５４】
2011525924.tif 000056
【０２２１】
Ｎ−［（１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−｛［（３−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
（３−ピリジニルメチル）アミン（８０ｍｇ、．７３８ｍｍｏｌ）をメチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（１ｄ、２１６ｍｇ、．４９２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。溶液をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。クロロホルム（１５ｍｌ）で希釈後、混合物を１ＮのＨＣｌ（３ｍｌ）で洗浄した（２回）。クロロホルムを真空で除去し、残渣をエタノール（７ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨ（４ｍｌ）で処理し、室温で撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（６ｍｌ）で洗浄した（３回）。有機層を乾燥し、濃縮すると、ピンク〜白の固体を得た。固体を１５ｍｌのＥｔＯＨに加え、１０分間還流した。冷却後、固体を回収し、真空で乾燥し、標題化合物を灰色がかった白色の固体として得た。収量：９８ｍｇ，４０．１％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．１，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ４．０７（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．３３，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３２（ｍ，Ｊ＝７．３３，７．１１，６．９９，６．９９，１．６４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２２２】
（実施例４９）
【０２２３】
【化５５】
2011525924.tif 000057
【０２２４】
Ｎ−［（１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−｛［（２−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
（２−ピリジニルメチル）アミン（８０ｍｇ、．７３８ｍｍｏｌ）をメチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（１ｄ、２１６ｍｇ、．４９２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。溶液をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。クロロホルム（１５ｍｌ）で希釈した後、混合物を１ＮのＨＣｌ（３ｍｌ）で洗浄した（２回）。クロロホルムを真空で除去し、残渣をエタノール（７ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨ（４ｍｌ）で処理し、室温で撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を冷却し、６ＮのＨＣｌを加えることにより、リトマスに対し酸性にした。溶液を冷却し、沈殿が完全になるまで撹拌した。固体を水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、それから、真空で乾燥し、標題化合物を白色の固体として得た。収率：９７ｍｇ，３９．７％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．１，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ４．０９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．８７−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｑｄ，Ｊ＝６．４８，６．３２Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．３３，５．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．３３，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔｄ，Ｊ＝７．８３，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ），９．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２２５】
（実施例５０）
【０２２６】
【化５６】
2011525924.tif 000058
【０２２７】
Ｎ−（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−［（２−ピリジニルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
２−ピリジンアミン（６４．３ｍｇ、．６８４ｍｍｏｌ）を、メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（１ｄ、２００ｍｇ、．４５６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を冷却し、６ＮのＨＣｌを加えることにより、リトマスに対し酸性にした。溶液を冷却し、沈殿が完全になるまで撹拌した。固体を温エタノールから再結晶し、不純固体を得た。エタノール水からの再結晶は純度を改善しなかった。残った固体をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ、アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ水）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率：５５ｍｇ，３３．０％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．１，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ４．００（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．７８−６．８５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），１０．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２２８】
（実施例５１）
【０２２９】
【化５７】
2011525924.tif 000059
【０２３０】
Ｎ−（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
アニリン（６３．７ｍｇ、．６８４ｍｍｏｌ）を、メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（１ｄ、２００ｍｇ、．４５６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ、アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ水）により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率：１８ｍｇ，８．２９％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．１，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ４．０８（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，Ｊ＝７．４５，７．２０，７．０７，７．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．３３，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），９．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２３１】
（実施例５２）
【０２３２】
【化５８】
2011525924.tif 000060
【０２３３】
Ｎ−［（１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−｛［（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）アミン（８０ｍｇ、．６８４ｍｍｏｌ）を、メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（１ｄ、２００ｍｇ、．４５６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ、アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ水）により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率：２２ｍｇ，９．５４％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．１，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．１９−３．５１（ｍ，３Ｈ），３．５３−３．８１（ｍ，６Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３３（ｍ，Ｊ＝７．２９，７．２９，７．２９，７．２９，１．６４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．７１，１．６４Ｈｚ，１Ｈ），９．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２３４】
（実施例５３）
【０２３５】
【化５９】
2011525924.tif 000061
【０２３６】
Ｎ−（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
３−ピリジンアミン（６４．３ｍｇ、．６８４ｍｍｏｌ）を、メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（１ｄ、２００ｍｇ、．４５６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル、０．１％ＮＨ４ＯＨ水）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率：４２ｍｇ，１９．１％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．１，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ４．０１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．７７−６．８６（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，２．５３Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，５．９４Ｈｚ，１Ｈ），８．４５−８．５４（ｍ，２Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．６４（ｓ，１Ｈ）。
【０２３７】
（実施例５４）
【０２３８】
【化６０】
2011525924.tif 000062
【０２３９】
Ｎ−（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［（シクロペンチルアミノ）カルボニル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
シクロペンチルアミン（５８ｍｇ、．６８４ｍｍｏｌ）を、メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（１ｄ，２００ｍｇ、．４５６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル、０．１％ＮＨ４ＯＨ水）により精製すると、標題化合物を白色の固体として得た。収率：９８ｍｇ，４５．０％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．１，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２５−１．４５（ｍ，Ｊ＝１２．２５，６．３２，６．３２，６．１９Ｈｚ，２Ｈ），１．４４−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．７２−２．００（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），４．００−４．２０（ｍ，Ｊ＝６．６９，６．６９，６．６９，６．６９，６．５７Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．４３，３．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．８１，３．２８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，１Ｈ），９．９９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１２．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２４０】
（実施例５５）
【０２４１】
【化６１】
2011525924.tif 000063
【０２４２】
Ｎ−（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
メチルアミン塩酸塩（４６．２ｍｇ、．６８４ｍｍｏｌ）を、メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（１ｄ、２００ｍｇ、．４５６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８８ｍｇ、．６８４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ、アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ水）により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率：１２０ｍｇ，６３．６％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．１，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．９１（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，３Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．３３，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３４（ｍ，Ｊ＝７．３９，７．１８，７．１８，７．１８，１．６４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．７１，１．６４Ｈｚ，１Ｈ），９．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２４３】
（実施例５６）
【０２４４】
【化６２】
2011525924.tif 000064
【０２４５】
Ｎ−［（１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−｛［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
（１，１−ジメチルエチル）アミン（５０ｍｇ、．６８４ｍｍｏｌ）を、メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（１ｄ、２００ｍｇ、．４５６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ、アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ水）により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率：９８ｍｇ，４７．０％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．１，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４１（ｓ，９Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．３３，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．３８（ｍ，Ｊ＝７．４５，７．１７，７．０３，７．０３，１．６４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），９．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２４６】
（実施例５７）
【０２４７】
【化６３】
2011525924.tif 000065
【０２４８】
Ｎ−（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−［（プロピルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
ｎ−プロピルアミン（４０ｍｇ、．６８４ｍｍｏｌ）を、メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（１ｄ、２００ｍｇ、．４５６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ、アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ水）により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率：１５０ｍｇ，７４．４％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．１，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ），１．４８−１．６４（ｍ，Ｊ＝７．４５，７．２３，７．２３，７．２３，７．２３Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．３３，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３６（ｍ，Ｊ＝７．５２，７．２０，７．０４，７．０４，１．７７Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．７１，１．６４Ｈｚ，１Ｈ），９．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２４９】
（実施例５８）
【０２５０】
【化６４】
2011525924.tif 000066
【０２５１】
Ｎ−（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
シクロプロピルアミン（２９ｍｇ、．５１３ｍｍｏｌ）を、メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（１ｄ、１５０ｍｇ、．３４２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ、アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ水）により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率：３６ｍｇ，２３．９％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．１，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．６３−０．７２（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．８３（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔｄ，Ｊ＝７．２６，３．９２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．３３，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３３（ｍ，Ｊ＝７．２９，７．２９，７．２９，７．２９，１．６４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．４５，１．６４Ｈｚ，１Ｈ），９．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２５２】
（実施例５９）
【０２５３】
【化６５】
2011525924.tif 000067
【０２５４】
Ｎ−｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−（｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
（１Ｓ）−１−フェニルエタンアミン（６２ｍｇ，．５１３ｍｍｏｌ）を、メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（１ｄ、１５０ｍｇ、．３４２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ、アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ水）により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率：６３ｍｇ，３６．５％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．１，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），５．０６−５．２１（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．４５，１．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．７１，１．６４Ｈｚ，１Ｈ），９．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２５５】
（実施例６０）
【０２５６】
【化６６】
2011525924.tif 000068
【０２５７】
Ｎ−（｛５−（｛［（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
［（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）メチル］アミン（９５ｍｇ、．５１３ｍｍｏｌ）を、メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（１ｄ、１５０ｍｇ、．３４２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ、アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ水）により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率：９５ｍｇ，４８．８％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４．１，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ４．０８（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．３２（ｍ，Ｊ＝７．４５，７．２３，７．１２，７．１２，１．８９Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．４５，１．６４Ｈｚ，１Ｈ），９．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２５８】
（実施例６１）
【０２５９】
【化６７】
2011525924.tif 000069
【０２６０】
Ｎ−（｛５−（｛［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］アミン（８０ｍｇ、．５１３ｍｍｏｌ）を、メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（１ｄ、１５０ｍｇ、．３４２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ、アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ水）により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率：４６ｍｇ，２４．６％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４．１，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５１（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），５．０４−５．２２（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，Ｊ＝７．５６，７．５６，７．５６，７．３９，１．５２Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｓ，４Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．７１，１．３９Ｈｚ，１Ｈ），９．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２６１】
（実施例６２）
【０２６２】
【化６８】
2011525924.tif 000070
【０２６３】
Ｎ−（｛５−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］アミン（８０ｍｇ、．５１３ｍｍｏｌ）を、メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（１ｄ、１５０ｍｇ、．３４２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ、アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ水）により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率：５６ｍｇ，３０．０％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４．１，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５１（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），５．１４（ｓ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３７（ｍ，Ｊ＝７．４２，７．４２，７．４２，７．４２，１．６４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｓ，４Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），９．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２６４】
（実施例６３）
【０２６５】
【化６９】
2011525924.tif 000071
【０２６６】
Ｎ−（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−５−［（｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタンアミン（１０２ｍｇ、．５１３ｍｍｏｌ）を、メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（１ｄ、１５０ｍｇ、．３４２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ、アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ水）により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率：１３６ｍｇ，６８．１％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．１，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５６（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｑｄ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．４５，１．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，Ｊ＝７．５８，７．５８，７．４５，５．９４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．７１，１．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），９．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２６７】
（実施例６４）
【０２６８】
【化７０】
2011525924.tif 000072
【０２６９】
アンモニウム［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）アミノ］アセテート
シクロヘキシルアミン（６８ｍｇ、．６８４ｍｍｏｌ）を、メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（１ｄ、２００ｍｇ、．４５６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル、０．１％ＮＨ４ＯＨ水）により精製し、標題化合物のアンモニアを白色の固体として得た。収率：１２２ｍｇ，５５．５％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．１，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９６−１．４０（ｍ，５Ｈ），１．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，３．６６Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，３．９２Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．６８，３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，１Ｈ），９．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２７０】
（実施例６５）
【０２７１】
【化７１】
2011525924.tif 000073
【０２７２】
Ｎ−［（１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−５−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
（２−メチルプロピル）アミン（５０ｍｇ、．６８４ｍｍｏｌ）を、メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（１ｄ、２００ｍｇ、．４５６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル、０．１％ＮＨ４ＯＨ水）により精製し、標題化合物のアンモニアを白色の固体として得た。収率：１１９ｍｇ，５６．６％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．１，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．８６（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ），１．６２−１．８０（ｍ，Ｊ＝１３．３３，６．８２，６．６７，６．６７，６．６７Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．５６，３．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，１Ｈ），９．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２７３】
（実施例６６）
【０２７４】
【化７２】
2011525924.tif 000074
【０２７５】
Ｎ−［（１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−５−｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
（１−メチルエチル）アミン（４０ｍｇ、．６８４ｍｍｏｌ）を、メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（１ｄ、２００ｍｇ、．４５６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル、０．１％ＮＨ４ＯＨ水）により精製し、標題化合物のアンモニアを白色の固体として得た。収率：３５ｍｇ，１９．６％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．１，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），３．９１−４．０１（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．５６，３．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．６８，３．４１Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．４７（ｍ，１Ｈ），９．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２７６】
（実施例６７）
【０２７７】
【化７３】
2011525924.tif 000075
【０２７８】
Ｎ−［（１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−｛［（１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
（１−フェニルエチル）アミン（６２ｍｇ、．６８４ｍｍｏｌ）を、メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（１ｄ、２００ｍｇ、．４５６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル、０．１％ＮＨ４ＯＨ水）により精製し、標題化合物のアンモニアを白色の固体として得た。収率：６５ｍｇ，３７．７％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．１，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３９（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），５．０３（ｑｄ，Ｊ＝７．１２，６．９５Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，３．７９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．１８（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．０６，３．２８Ｈｚ，４Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，３Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，１Ｈ），１０．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２７９】
（実施例６８）
【０２８０】
【化７４】
2011525924.tif 000076
【０２８１】
アンモニウム（｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝アミノ）アセテート
［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミン（６２ｍｇ、．６８４ｍｍｏｌ）を、メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（１ｄ、２００ｍｇ、．４５６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル、０．１％ＮＨ４ＯＨ水）により精製し、標題化合物のアンモニアを白色の固体として得た。収率：８５ｍｇ，４９．７％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．１，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３８（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，３Ｈ），３．８７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．０２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），６．６６−６．７７（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．８１，３．５４Ｈｚ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，４Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，１Ｈ），９．８５（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ），１０．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２８２】
（実施例６９）
【０２８３】
【化７５】
2011525924.tif 000077
【０２８４】
Ｎ−｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
１−（２，４−ジクロロフェニル）メチルアミン（９０ｍｇ、．５１３ｍｍｏｌ）を、メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（１ｄ、１５０ｍｇ、．３４２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル、０．１％ＮＨ４ＯＨ水）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率：２０ｍｇ，９．６２％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４．０，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．７１（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．６８，３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２８５】
（実施例７０）
【０２８６】
【化７６】
2011525924.tif 000078
【０２８７】
アンモニウム（｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝アミノ）アセテート
１−（２，６−ジクロロフェニル）メチルアミン（９０ｍｇ、．５１３ｍｍｏｌ）を、メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（１ｄ、１５０ｍｇ、．３４２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル、０．１％ＮＨ４ＯＨ水）により精製し、標題化合物のアンモニアを白色の固体として得た。収率：１８ｍｇ，９．１２％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４．０，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．８４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），６．５８−６．７２（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），９．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１６．０７（ｓ，１Ｈ）。
【０２８８】
（実施例７１）
【０２８９】
【化７７】
2011525924.tif 000079
【０２９０】
Ｎ−｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
１−（２，６−ジクロロフェニル）メチルアミン（９０ｍｇ、．５１３ｍｍｏｌ）を、メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（１ｄ、１５０ｍｇ、．３４２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル、０．１％ＮＨ４ＯＨ水）により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率：４３ｍｇ，２２．４％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４．０，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．８９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），６．６４−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），９．２２−１０．６４（ｍ，２Ｈ），１２．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２９１】
（実施例７２）
【０２９２】
【化７８】
2011525924.tif 000080
【０２９３】
Ｎ−｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
１−（３，５−ジクロロフェニル）メチルアミン（９０ｍｇ、．５１３ｍｍｏｌ）を、メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（１ｄ、１５０ｍｇ、．３４２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル、０．１％ＮＨ４ＯＨ水）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率：６６ｍｇ，３０．８％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４．０，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．８１（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），６．６５−６．８２（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．８１，３．５４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．６８，３．６６Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），９．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１６．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２９４】
（実施例７３）
【０２９５】
【化７９】
2011525924.tif 000081
【０２９６】
Ｎ−（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−［（４−ピリジニルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
４−ピリジンアミン（４８ｍｇ、．５１３ｍｍｏｌ）を、メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（１ｄ、１５０ｍｇ、．３４２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ、アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ水）により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率：３２ｍｇ，１９．６％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．１，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．９８（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，４．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．５５（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），１０．２１（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ），１３．３８（ｓ，１Ｈ）。
【０２９７】
（実施例７４）
【０２９８】
【化８０】
2011525924.tif 000082
【０２９９】
Ｎ−（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−［（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン（９０ｍｇ、．５１３ｍｍｏｌ）を、メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（１ｄ、１５０ｍｇ、．３４２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル、０．１％ＮＨ４ＯＨ水）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率：６４ｍｇ，３３．５％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．１，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．９２（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝５．５６，３．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１８−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．６８，３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），１０．０７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１２．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３００】
（実施例７５）
【０３０１】
【化８１】
2011525924.tif 000083
【０３０２】
Ｎ−｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−５−（｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝カルボニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
２−（メチルオキシ）エタンアミン（３９ｍｇ、．５１３ｍｍｏｌ）を、メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（１ｄ、１５０ｍｇ、．３４２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液を加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル、０．１％ＮＨ４ＯＨ水）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率：７５ｍｇ，４６．１％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．９，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．２３（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．４３，３．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），９．０８−９．８７（ｍ，１Ｈ），１０．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１５．９４−１６．５４（ｍ，１Ｈ）。
【０３０３】
（実施例７６）
【０３０４】
【化８２】
2011525924.tif 000084
【０３０５】
Ｎ−（｛５−（｛［１−（４−クロロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
１−（４−クロロフェニル）エタンアミン（８０ｍｇ、．５１３ｍｍｏｌ）を、メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（１ｄ、１５０ｍｇ、．３４２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル、０．１％ＮＨ４ＯＨ水）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率：７８ｍｇ，４１．０％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４．１，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３６（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，３Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．６８，３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．４１−７．４９（ｍ，１Ｈ），９．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．２０−１０．８９（ｍ，１Ｈ），１５．９１−１６．１９（ｍ，１Ｈ）。
【０３０６】
（実施例７７）
【０３０７】
【化８３】
2011525924.tif 000085
【０３０８】
Ｎ−｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［１−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝カルボニル）−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
２−（４−クロロフェニル）−２−プロパンアミン（８７ｍｇ、．５１３ｍｍｏｌ）を、メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（１ｄ、１５０ｍｇ、．３４２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液を加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル、０．１％ＮＨ４ＯＨ水）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率：３２ｍｇ，１６．９％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８．１，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５９（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），６．６９−６．８１（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，１Ｈ），９．５０−１１．１０（ｍ，２Ｈ），１２．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１６．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３０９】
（実施例７８）
【０３１０】
【化８４】
2011525924.tif 000086
【０３１１】
Ｎ−（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン（９０ｍｇ、．５１３ｍｍｏｌ）を、メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（１ｄ、１５０ｍｇ、．３４２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル、０．１％ＮＨ４ＯＨ水）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率：７６ｍｇ，３９．７％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．１，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），６．７０−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．８１，３．５４Ｈｚ，３Ｈ），７．３９−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３１２】
（実施例７９）
【０３１３】
【化８５】
2011525924.tif 000087
【０３１４】
アンモニウム［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−［（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）アミノ］アセテート
１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン（９０ｍｇ、．５１３ｍｍｏｌ）を、メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（１ｄ、１５０ｍｇ、．３４２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル、０．１％ＮＨ４ＯＨ水）により精製し、標題化合物のアンモニアを白色の固体として得た。収率：２６ｍｇ，１３．１％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．１，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．８０（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．５６，３．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ），９．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３１５】
（実施例８０）
【０３１６】
【化８６】
2011525924.tif 000088
【０３１７】
Ｎ−（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−［（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン（９０ｍｇ、．５１３ｍｍｏｌ）を、メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（１ｄ、１５０ｍｇ、．３４２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル、０．１％ＮＨ４ＯＨ水）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率：５０ｍｇ，２６．１％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．１，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．９１（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，３．７９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．９４，３．４１Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），１０．１２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１２．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３１８】
（実施例８１）
【０３１９】
【化８７】
2011525924.tif 000089
【０３２０】
アンモニウム［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−［（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）アミノ］アセテート
１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン（９０ｍｇ、．５１３ｍｍｏｌ）を、メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（１ｄ、１５０ｍｇ、．３４２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル、０．１％ＮＨ４ＯＨ水）により精製し、標題化合物のアンモニアを白色の固体として得た。収率：７０ｍｇ，３５．５％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．１，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．６７（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．５６，３．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．７５（ｍ，３Ｈ），９．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３２１】
（実施例８２）
【０３２２】
【化８８】
2011525924.tif 000090
【０３２３】
アンモニウム（｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝アミノ）アセテート
［（３−クロロフェニル）メチル］アミン（７３ｍｇ、．５１３ｍｍｏｌ）を、メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（実施例１ｄの手順に従い製造した、１５０ｍｇ、．３４２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル、０．１％ＮＨ４ＯＨ水）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率：１３４ｍｇ，７０．８％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０．１，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．８４（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．５６，３．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，２Ｈ），９．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１５．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３２４】
（実施例８３）
【０３２５】
【化８９】
2011525924.tif 000091
【０３２６】
Ｎ−｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
［（４−クロロフェニル）メチル］アミン（７３ｍｇ、．５１３ｍｍｏｌ）を、メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（実施例１ｄの手順に従い製造した、１５０ｍｇ、．３４２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル、０．１％ＮＨ４ＯＨ水）により精製し、標題化合物のアンモニアを白色の固体として得た。収率：８９ｍｇ，４７％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０．１，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ４．０７（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），６．８５−６．９２（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｑ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，４Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），９．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３２７】
（実施例８４）
【０３２８】
【化９０】
2011525924.tif 000092
【０３２９】
アンモニウム（｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝アミノ）アセテート
［（２−クロロフェニル）メチル］アミン（７３ｍｇ、．５１３ｍｍｏｌ）を、メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（実施例１ｄの手順に従い製造した、１５０ｍｇ、．３４２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル、０．１％ＮＨ４ＯＨ水）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率：３６ｍｇ，１９％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０．１，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．７７（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．４３，３．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，３．７９Ｈｚ，３Ｈ），７．７１（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ），９．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１６．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３３０】
（実施例８５）
【０３３１】
【化９１】
2011525924.tif 000093
【０３３２】
アンモニウム（｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝アミノ）アセテート
［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］アミン（９０ｍｇ、．５１３ｍｍｏｌ）を、メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（実施例１ｄの手順に従い製造した、１５０ｍｇ、．３４２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル、０．１％ＮＨ４ＯＨ水）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率：１３０ｍｇ，６４．５％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４．０，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．６３（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），６．７１−６．８０（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｑ，Ｊ＝７．４９Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），９．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３３３】
（実施例８６）
【０３３４】
【化９２】
2011525924.tif 000094
【０３３５】
Ｎ−｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−５−（｛［２−（メチルチオ）エチル］アミノ｝カルボニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
２−（メチルチオ）エタンアミン（３９ｍｇ、．４３０ｍｍｏｌ）を、メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（実施例１ｄの手順に従い製造した、１６０ｍｇ、．３６４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ、アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ水）により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率：６１ｍｇ，３５．３％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．１，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．０９（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｑ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３３（ｍ，Ｊ＝７．３９，７．１１，６．９６，６．９６，１．６４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．４５，１．６４Ｈｚ，１Ｈ），９．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３３６】
（実施例８７）
【０３３７】
【化９３】
2011525924.tif 000095
【０３３８】
Ｎ−｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−５−（｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
１−（１−メチル−４−ピペリジニル）メタンアミン（４１ｍｇ、．３１６ｍｍｏｌ）を、メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（実施例１ｄの手順に従い製造した、１６０ｍｇ、．３６０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ、アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ水）により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率：２９ｍｇ，１５．５％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．１，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３８（ｑ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３４（ｍ，Ｊ＝７．５２，７．２３，７．０９，７．０９，１．６４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．４５，１．６４Ｈｚ，１Ｈ），９．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３３９】
（実施例８８）
【０３４０】
【化９４】
2011525924.tif 000096
【０３４１】
Ｎ−（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−５−［（｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
［２−（メチルスルホニル）フェニル］メタンアミニウムクロライド（１２１ｍｇ、．５４７ｍｍｏｌ）を、メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（実施例１ｄの手順に従い製造した、１６０ｍｇ、．３６０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７１ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ、アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ水）により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率：６６ｍｇ，３１．８％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４．１，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．３２（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．４５，１．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３３（ｍ，Ｊ＝７．４２，７．４２，７．４２，７．４２，１．６４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．７１，１．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），９．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３４２】
（実施例８９）
【０３４３】
【化９５】
2011525924.tif 000097
【０３４４】
Ｎ−（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−５−［（｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
［４−（メチルスルホニル）フェニル］メタンアミニウムクロライド（１２１ｍｇ、．５４７ｍｍｏｌ）を、メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（実施例１ｄの手順に従い製造した、１６０ｍｇ、．３６０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７１ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液に添加した。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ、アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ水）により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率：５３ｍｇ，２５．５％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４．１，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．１９（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．４５，１．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３４（ｍ，Ｊ＝７．４５，７．１７，７．０３，７．０３，１．６４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．４５，１．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），９．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３４５】
（実施例９０）
【０３４６】
【化９６】
2011525924.tif 000098
【０３４７】
アンモニウム｛［（１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−｛［エチル（メチル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ｝アセテート
エチル（メチル）アミン（２９ｍｇ、．４６６ｍｍｏｌ）を、メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（実施例１ｄの手順に従い製造した、１５０ｍｇ、．３４２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル、０．１％ＮＨ４ＯＨ水）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率：５０ｍｇ，２８．７％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．１，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０７（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｑ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．４３，３．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，１Ｈ），１０．１５（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４８】
（実施例９１）
【０３４９】
【化９７】
2011525924.tif 000099
【０３５０】
アンモニウム｛［（１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−５−｛［メチル（フェニルメチル）アミノ］カルボニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ｝アセテート
メチル（フェニルメチル）アミン（４２ｍｇ、．３４９ｍｍｏｌ）を、メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（実施例１ｄの手順に従い製造した、１５０ｍｇ、．３４２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル、０．１％ＮＨ４ＯＨ水）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率：５０ｍｇ，２８．７％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．１，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．８３（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），１０．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３５１】
（実施例９２）
【０３５２】
【化９８】
2011525924.tif 000100
【０３５３】
Ｎ−｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−５−（｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
２−（４−モルホリニル）エタンアミン（４５ｍｇ、．３４３ｍｍｏｌ）を、メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（実施例１ｄの手順に従い製造した、１６０ｍｇ、．３６０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７１ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波（１５０℃、３０分）で加熱した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ、アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ水）により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率：４０ｍｇ，２１．３％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．１，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．９８−４．５７（ｍ，１４Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．３３，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｑ，Ｊ＝６．５７，６．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．４５，１．６４Ｈｚ，１Ｈ），９．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３５４】
（実施例９３）
【０３５５】
【化９９】
2011525924.tif 000101
【０３５６】
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−５−｛［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
９３ａ）エチル４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
５００ｍｌの丸底フラスコに、エチル１，３アセトンジカルボキシラート（２５ｇ、１２４ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（１３．１２ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、無水酢酸（２３．３３ｍｌ、２４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で２時間撹拌および加熱し、次いで、室温まで冷却した。減圧下で全ての揮発性物質を除去した後、残渣をＴＨＦ（１５０ｍｌ）とともに溶解した。ベンジルアミン（１３．２５ｇ、１２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、開環した中間生成物を示した。水酸化ナトリウム（２．９８ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦを除去した後、残渣を０℃まで冷却し、酢酸エチル（２００ｍｌ）および５０ｍｌの１０％ＨＣｌ溶液（水層のｐＨを約２に調整）を加えた。二層を分離し、水層を酢酸エチル（１２５ｍｌ）で再び抽出した（２回）。合わせた有機層を、真空下で乾燥し、濃縮した。粗生成物（３２ｇ、８５％）を得て、さらに精製することなく使用した。
【０３５７】
９３ｂ）４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸
１００ｍｌの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍｌ）に溶かしたエチル４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（８．２０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。２ＮのＮａＯＨ（１５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水（２５ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。二層を分離した。水層を６ＮのＨＣｌを用いてｐＨ＝２に調製し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した（３回）。合わせた有機層を、真空下で乾燥し、濃縮した。粗生成物（４．１ｇ、５５％）を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３５８】
９３ｃ）４−ヒドロキシ−６−オキソ−Ｎ，１−ビス（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
５０ｍｌの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）およびＤＣＭ（８ｍＬ）に溶かした４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸（５４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４６４ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３７１ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で３０分間撹拌してから、ベンジルアミン（２３６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、残渣を５ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を得た（１７０ｍｇ、２３％）。
【０３５９】
９３ｄ）Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−５−｛［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
５ｍｌのマイクロ波管に、クロロホルム（２ｍｌ）に溶かした４−ヒドロキシ−６−オキソ−Ｎ，１−ビス（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（１７０ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）、エチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（６５．６ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０８９ｍＬ、０．５０８ｍｍｏｌ）を加え、茶色の懸濁液を得た。混合物を１２０℃で３０分間加熱した。ＬＣ  ＭＳは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。エタノール（５ｍｌ）および３００μＬ２ＮのＮａＯＨ溶液を残渣に加えた。得られた反応物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣ  ＭＳは反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから２ｍｌの水を加え、６ＮのＨＣｌ溶液でｐＨを１〜２に調製した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（２ｍｌ）に溶解した。ＤＭＳＯ溶液を濾過し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製した。固体生成物（１２ｍｇ、５．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ４．１０（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）４．５０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）５．２６（ｓ，２Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）７．２７−７．３９（ｍ，９Ｈ）８．７３（ｓ，１Ｈ）１０．３６（ｓ，１Ｈ）
【０３６０】
（実施例９４）
【０３６１】
【化１００】
2011525924.tif 000102
【０３６２】
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−５−｛［（４−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
９４ａ）４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
５０ｍｌの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍｌ）および８ｍｌのＤＣＭに溶かした４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸（５４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４６４ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３７１ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、（４−ピリジニルメチル）アミン（２３８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。それから、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物をギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物（１７１ｍｇ、２３％）を得た。
【０３６３】
９４ｂ）Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−５−｛［（４−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
５ｍｌのマイクロ波管に、クロロホルム（２ｍｌ）に溶かした４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０６２ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびエチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（４６．２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で３０分間撹拌および加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから２ｍｌのエタノールを加え、１０ＮのＮａＯＨ溶液（３０μｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから水（２ｍｌ）で希釈した。得られた溶液のｐＨを、６ＮのＨＣｌでｐＨ約１〜２に調製した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（２ｍｌ）に溶解した。ＤＭＳＯ溶液を濾過し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物（３５ｍｇ、２２．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ４．１１（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）４．６７（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）５．２７（ｓ，２Ｈ）７．２７−７．３８（ｍ，５Ｈ）７．６９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．６９（ｓ，１Ｈ）８．７２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．９０（ｓ，１Ｈ）１０．３６（ｓ，１Ｈ）。
【０３６４】
（実施例９５）
【０３６５】
【化１０１】
2011525924.tif 000103
【０３６６】
Ｎ−｛［５−［（｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
９５ａ）Ｎ−｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
５０ｍｌの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍｌ）および８ｍｌのＤＣＭに溶かした４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸（４９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３８３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３０６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌してから、｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミン（３３４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応物をギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物（１５０ｍｇ、１８％）を得た。
９５ｂ）Ｎ−｛［５−［（｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
２ｍｌのマイクロ波管に、クロロホルム（２ｍｌ）に溶かしたＮ−｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、エチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（４９．１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０６６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で３０分間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣に、エタノール（５ｍｌ）および３００μＬの２ＮのＮａＯＨ溶液を加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから水（２ｍｌ）で希釈した。得られた溶液のｐＨを、６ＮのＨＣｌでｐＨ約１〜２に調製した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（２ｍｌ）に溶解した。ＤＭＳＯ溶液を濾過し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物（１８ｍｇ、９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．７４（ｓ，３Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）４．１１（ｓ，２Ｈ）４．３９（ｓ，２Ｈ）５．２６（ｓ，２Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝１３．３９Ｈｚ，４Ｈ）８．４７（ｓ，１Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ）。
【０３６７】
（実施例９６）
【０３６８】
【化１０２】
2011525924.tif 000104
【０３６９】
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−５−｛［（２−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
９６ａ）４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
５０ｍｌの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍｌ）および８ｍｌのＤＣＭに溶かした４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸（５４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４２２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３３７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、（２−ピリジニルメチル）アミン（２３８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物（１５０ｍｇ、２０％）を得た。
【０３７０】
９６ｂ）Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−５−｛［（２−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
２ｍｌのマイクロ波管に、クロロホルム（２ｍｌ）に溶かした４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（１３７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、エチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（５２．７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で３０分間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。エタノール（５ｍｌ）および３００μＬの２ＮのＮａＯＨ溶液を残渣に加えた。得られた反応混合物を３０分間撹拌した。エタノール（５ｍｌ）および３００μＬの２ＮのＮａＯＨ溶液を残渣に加えた。得られた反応混合物を３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから水（２ｍｌ）で希釈した。得られた溶液のｐＨを、６ＮのＨＣｌでｐＨ約１〜２に調製した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯ（２ｍｌ）に溶解した。ＤＭＳＯ溶液を濾過し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物（２７ｍｇ，１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ４．１２（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）４．６７（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）５．２７（ｓ，２Ｈ）７．２７−７．３９（ｍ，４Ｈ）７．５２（ｓ，１Ｈ）７．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）８．７５（ｓ，１Ｈ）８．９５（ｓ，１Ｈ）１０．３７（ｓ，１Ｈ）。
【０３７１】
（実施例９７）
【０３７２】
【化１０３】
2011525924.tif 000105
【０３７３】
Ｎ−｛［５−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
９７ａ）Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
２ｍｌのマイクロ波管に、メチル４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３９１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）および［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミン（２６６ｍｇ、１．５１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌および加熱した。酢酸エチル（３ｍｌ）を反応混合物に加えた。得られた反応懸濁液を撹拌し、それから濾過した。固体を回収し、乾燥した。粗生成物を得て、それからさらに精製することなく次の工程に用いた（４２０ｍｇ、６９％）。
９７ｂ）Ｎ−｛［５−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
２ｍｌのマイクロ波管に、クロロホルム（１ｍｌ）に溶かしたＮ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（４０３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびエチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で３０分間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。溶媒を除去した。エタノール（１ｍｌ）および２００μＬの２ＮのＮａＯＨ溶液を残渣に加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから水（２ｍｌ）で希釈した。得られた溶液のｐＨを、６ＮのＨＣｌでｐＨ約１〜２に調製した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯに溶解した。ＤＭＳＯ溶液を濾過し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物を得た（５９ｍｇ、１２％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ４．１１（ｓ，２Ｈ）４．４８（ｓ，２Ｈ）５．２６（ｓ，２Ｈ）７．２７−７．３９（ｍ，５Ｈ）７．５９（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，２Ｈ）８．７２（ｓ，２Ｈ）１０．３５（ｓ，１Ｈ）１２．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３７４】
（実施例９８）
【０３７５】
【化１０４】
2011525924.tif 000106
【０３７６】
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−５−｛［メチル（フェニルメチル）アミノ］カルボニル｝−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
９８ａ）４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−６−オキソ−Ｎ，１−ビス（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
２ｍｌのマイクロ波管にメチル４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３９１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１−フェニルメタンアミン（１８３ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０５℃で加熱し、３０分間マイクロ波反応槽で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。酢酸エチル（１ｍｌ）を反応混合物に加え、反応混合物を撹拌し、濾過した。固体を回収し、乾燥した。粗生成物（３５０ｍｇ、６７％）を得て、さらに精製することなく次の工程に用いた。
９８ｂ）Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−５−｛［メチル（フェニルメチル）アミノ］カルボニル｝−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
２ｍｌのマイクロ波反応容器に、クロロホルム（１．０ｍｌ）に溶かした４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−６−オキソ−Ｎ，１−ビス（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、エチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（７４．１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で３０分間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。溶媒を除去した。エタノール（５ｍｌ）および３００μＬの２ＮのＮａＯＨ溶液を残渣に加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから水（２ｍｌ）で希釈した。得られた溶液のｐＨを、６ＮのＨＣｌでｐＨ約１〜２に調製した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯに溶解した。ＤＭＳＯ溶液を濾過し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物（２３ｍｇ、９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９，８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．８５（ｓ，３Ｈ）４．０８（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）４．４６（ｓ，１Ｈ）４．６６（ｓ，２Ｈ）５．１７（ｓ，２Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，５Ｈ）７．３１−７．４０（ｍ，５Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）１０．３１（ｓ，１Ｈ）１３．０（ｂｒ．ｓ．１Ｈ）。
【０３７７】
（実施例９９）
【０３７８】
【化１０５】
2011525924.tif 000107
【０３７９】
Ｎ−｛［５−［（シクロペンチルアミノ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
９９ａ）Ｎ−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
２ｍｌのマイクロ波管にメチル４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（５１９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびシクロペンタンアミン（１７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱し、１００℃で９０分間撹拌した。それから粗生成物を２ｍｌの酢酸エチルに加えた。得られた懸濁液を撹拌し、濾過した。固体を回収し、乾燥した。粗生成物を（２７０ｍｇ、４３％）得て、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０３８０】
９９ｂ）Ｎ−｛［５−［（シクロペンチルアミノ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
２ｍｌのマイクロ波管に、クロロホルム（１ｍｌ）に溶かしたＮ−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（２７０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１５ｍｌ、０．８６ｍｍｏｌ）およびエチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（１１２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１２０℃で３０分間加熱した。溶媒を除去した。エタノール（２ｍｌ）および２００μＬの２ＮのＮａＯＨ溶液を、残渣に加えた。反応物を１５分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水（２ｍｌ）で希釈した。得られた溶液のｐＨを、６ＮのＨＣｌでｐＨ約１〜２に調製した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯに溶解した。ＤＭＳＯ溶液を濾過し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物（１２．９ｍｇ、４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．５５（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）１．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．６５（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）１．７５（ｓ，１Ｈ）１．８４−１．９５（ｍ，２Ｈ）４．１０（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）４．１５−４．２４（ｍ，１Ｈ）５．２５（ｓ，２Ｈ）７．２７−７．３９（ｍ，５Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）１０．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３８１】
（実施例１００）
【０３８２】
【化１０６】
2011525924.tif 000108
【０３８３】
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−５−｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
１００ａ）４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルエチル）−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
５０ｍｌの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍｌ）および８ｍｌのＤＣＭに溶かした４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸（５４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４２２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３３７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌してから、イソプロピルアミン（１３０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物（２０１ｍｇ、３２％）を得た。
【０３８４】
１００ｂ）Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−５−｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
２ｍｌのマイクロ波管に、クロロホルム（１ｍｌ）に溶かした４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルエチル）−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（１９８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、エチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（８９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。それから反応混合物を１２０℃で１時間マイクロ波反応槽で加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。溶媒を除去した。エタノール（２ｍｌ）および１ｍｌの２ＮのＮａＯＨ溶液を残渣に加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水（２ｍｌ）で希釈した。得られた溶液のｐＨを、６ＮのＨＣｌでｐＨ約１〜２に調製した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯに溶解した。ＤＭＳＯ溶液を濾過し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製した。標題化合物（１８ｍｇ、７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８．２；ＮＭＲ  Ｎ３８７５−８１−Ａ１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１６（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）４．０４（ｓ，１Ｈ）４．１０（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）５．２６（ｓ，２Ｈ）７．２８−７．４０（ｍ，５Ｈ）７．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６８（ｓ，１Ｈ）１０．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３８５】
（実施例１０１）
【０３８６】
【化１０７】
2011525924.tif 000109
【０３８７】
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−｛［（１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
１０１ａ）４−ヒドロキシ−６−オキソ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
２ｍｌのマイクロ波管に、メチル４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２５９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および（１−フェニルエチル）アミン（１２１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で２時間撹拌および加熱した。酢酸エチル（３ｍｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を撹拌し、濾過した。固体を回収し、乾燥した。所望の生成物（１２２ｍｇ、３５％）を得て、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０３８８】
１０１ｂ）Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−｛［（１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
２ｍｌのマイクロ波管に、ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶かした４−ヒドロキシ−６−オキソ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（１２２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびエチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（４５．２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で２時間撹拌および加熱した。溶媒を除去し、残渣（ＤＭＳＯに溶解）をＨＰＬＣ系で精製した。画分を回収し、濃縮した。エチルアルコール（２ｍｌ）および１００μｌの１０ＮＮａＯＨ溶液を、残渣に加えた。反応混合物３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水（２ｍｌ）で希釈した。得られた溶液のｐＨを、６ＮのＨＣｌでｐＨ約１〜２に調製した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯに溶解した。ＤＭＳＯ溶液を濾過し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物（２３．５ｍｇ、１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４６（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）４．１１（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）５．１３（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）５．２５（ｓ，２Ｈ）７．２６（ｓ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．２８−７．４０（ｍ，８Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）９．４２−９．４４（ｍ，０Ｈ）１０．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３８９】
（実施例１０２）
【０３９０】
【化１０８】
2011525924.tif 000110
【０３９１】
Ｎ−｛［５−（｛［１−（４−クロロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
１０２ａ）Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
２ｍｌのマイクロ波管に、メチル４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および［１−（４−クロロフェニル）エチル］アミン（１８７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で２時間撹拌および加熱した。酢酸エチル（３ｍｌ）を、反応混合物に加えた。得られた懸濁液を撹拌し、濾過した。固体を回収し、乾燥した。粗生成物を、さらにギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物（１０７ｍｇ、２３％）を得た。
【０３９２】
１０２ｂ）Ｎ−｛［５−（｛［１−（４−クロロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
２ｍｌのマイクロ波管に、クロロホルム（１ｍｌ）に溶かしたＮ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（１０７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびエチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（３５．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で２時間撹拌および加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣（ＤＭＳＯに溶解）をＨＰＬＣ系で精製した。画分を回収し、濃縮した。エチルアルコール（５ｍｌ）、次いで１００μｌの１０ＮのＮａＯＨ溶液を、残渣に加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水（２ｍｌ）で希釈した。得られた溶液のｐＨを、６ＮのＨＣｌでｐＨ約１〜２に調製した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯに溶解した。ＤＭＳＯ溶液を濾過し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物（２４ｍｇ、１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４５（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）４．１１（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）５．１１（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）５．２４（ｓ，２Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，２Ｈ）７．２７−７．３２（ｍ，１Ｈ）７．３３−７．４２（ｍ，６Ｈ）８．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６５（ｓ，１Ｈ）１０．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３９３】
（実施例１０３）
【０３９４】
【化１０９】
2011525924.tif 000111
【０３９５】
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−（｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
１０３ａ）４−ヒドロキシ−６−オキソ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
５０ｍｌの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍｌ）および８ｍｌのＤＣＭに溶かした４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸（１６２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１０１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２７６ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌してから、［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミン（８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５％のＨＣｌ溶液および５％のＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を減圧下で乾燥し、濃縮した。所望の生成物（１３７ｍｇ、６０％）を得て、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０３９６】
１０３ｂ）Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−（｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
２ｍｌのマイクロ波管に、クロロホルム（１ｍｌ）に溶かした４−ヒドロキシ−６−オキソ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（１３７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５０．８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびエチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（５０．８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で２時間撹拌および加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣（ＤＭＳＯに溶解）をギルソン社製のＨＰＬＣ系で精製した。画分を回収し、濃縮した。エチルアルコール（５ｍｌ）および１００μｌの１０ＮのＮａＯＨ溶液を残渣に加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、２ｍｌの水で希釈した。溶液を冷却し、それから、６ＮのＨＣｌを加えることでｐＨ約２へと酸性化した。溶液を冷却し、沈殿が完全になるまで撹拌した。固体を洗浄し、回収し、真空オーブンで乾燥することにより、標題化合物（３２ｍｇ、１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４６（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）４．１１（ｓ，２Ｈ）５．１２（ｓ，１Ｈ）５．２５（ｓ，２Ｈ）７．２６（ｓ，１Ｈ）７．２８−７．３９（ｍ，９Ｈ）８．４６（ｓ，１Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）１０．３７（ｓ，１Ｈ）１２．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０３９７】
（実施例１０４）
【０３９８】
【化１１０】
2011525924.tif 000112
【０３９９】
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
１０４ａ）４−ヒドロキシ−６−オキソ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
５０ｍｌの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍｌ）および８ｍｌのＤＣＭに溶かした４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸（１４７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１２５ｍｌ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌してから、アミン［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミン（７２．７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５％ＨＣｌ溶液および５％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を減圧下で乾燥し、濃縮した。所望の生成物（１２５ｍｇ、５１％）を得て、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０４００】
１０４ｂ）Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
２ｍｌのマイクロ波管に、ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした４−ヒドロキシ−６−オキソ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（１２５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４６．３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびエチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩４６．３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で２時間撹拌および加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣（ＤＭＳＯに溶解）をギルソン社製のＨＰＬＣ系で精製した。画分を回収し、濃縮した。エチルアルコール（５ｍｌ）および１００μｌの１０ＮのＮａＯＨ溶液を残渣に加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、２ｍｌの水で希釈した。溶液を冷却し、それから、６ＮのＨＣｌを加えることでｐＨ約２へと酸性化した。溶液を冷却し、沈殿が完全になるまで撹拌した。固体を洗浄し、回収し、真空オーブンで乾燥し、所望の生成物（１６．５ｍｇ、１０％）を得るように産生した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４６（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）４．１１（ｓ，２Ｈ）５．１２（ｓ，１Ｈ）５．２５（ｓ，２Ｈ）７．２８−７．４０（ｍ，１０Ｈ）８．４６（ｓ，１Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）１０．３７（ｓ，１Ｈ）１２．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０４０１】
（実施例１０５）
【０４０２】
【化１１１】
2011525924.tif 000113
【０４０３】
Ｎ−｛［５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
１０５ａ）Ｎ−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
５０ｍｌの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍｌ）および８ｍｌのＤＣＭに溶かした４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸（１４７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０８４ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌してから、シクロヘキシルアミン（５９．４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物（５７ｍｇ、２９％）を得た。
【０４０４】
１０５ｂ）Ｎ−｛［５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
２ｍｌのマイクロ波反応容器に、クロロホルム（１ｍｌ）に溶かした４−ヒドロキシ−Ｎ−シクロヘキシル−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（５７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、エチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（２２．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３０．５μｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１２０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それからエタノール２ｍｌおよび２００μＬの２ＮのＮａＯＨ溶液を加えた。得られた反応混合物を３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから水（２ｍｌ）で希釈した。得られた溶液のｐＨを、６ＮのＨＣｌでｐＨ約１〜２に調製した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯに溶解した。ＤＭＳＯ溶液を濾過し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物（２０ｍｇ、２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  １．３８（ｓ，５Ｈ）１．７３（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ）３．８７（ｓ，１Ｈ）４．１８（ｓ，２Ｈ）５．２３（ｓ，２Ｈ）７．２８−７．３９（ｍ，５Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）。
【０４０５】
（実施例１０６）
【０４０６】
【化１１２】
2011525924.tif 000114
【０４０７】
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
１０６ａ）４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
５０ｍｌの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍｌ）および８ｍｌのＤＣＭに溶かした４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸（１４７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０８４ｍｌ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、メタンアミン塩酸塩（３９．３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０８４ｍｌ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製し、純粋生成物を得た（５４ｍｇ、３５％）。
【０４０８】
１０６ｂ）Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
２ｍｌのマイクロ波反応容器に、クロロホルム（１ｍｌ）に溶かした４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（５４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、エチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（２７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１２０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。エタノール（２ｍｌ）および２００μＬの２ＮのＮａＯＨ溶液を残渣に加えた。得られた反応混合物を３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水（２ｍｌ）で希釈した。得られた溶液のｐＨを、６ＮのＨＣｌでｐＨ約１〜２に調製した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯに溶解した。ＤＭＳＯ溶液を濾過し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物（９ｍｇ、１３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ２．９１（ｓ，３Ｈ）４．１８（ｓ，２Ｈ）５．２３（ｓ，２Ｈ）７．３３−７．３８（ｍ，５Ｈ）８．５７（ｓ，１Ｈ）。
【０４０９】
（実施例１０７）
【０４１０】
【化１１３】
2011525924.tif 000115
【０４１１】
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−５−［（プロピルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
１０７ａ）４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
５０ｍｌの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍｌ）および８ｍｌのＤＣＭに溶かした４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸（１４７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０８４ｍｌ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、プロピルアミン（３５．４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物（４１ｍｇ、２４％）を得た。
【０４１２】
１０７ｂ）Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−５−［（プロピルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
２ｍｌのマイクロ波反応容器に、クロロホルム（１ｍｌ）に溶かした４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（４１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、エチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。エタノール（２ｍｌ）および２００μＬの２ＮのＮａＯＨ溶液を残渣に加えた。得られた反応混合物を３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。溶媒を除去し、２ｍｌの水で希釈した。得られた溶液のｐＨを１〜２に、６ＮのＨＣｌで調製した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（２ｍｌ）に溶解した。ＤＭＳＯ溶液を濾過し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物（１１．５ｍｇ、２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）１．４６−１．５７（ｍ，２Ｈ）３．１９−３．２８（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）５．２６（ｓ，２Ｈ）７．２６−７．３８（ｍ，５Ｈ）８．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６８（ｓ，１Ｈ）１０．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０４１３】
（実施例１０８）
【０４１４】
【化１１４】
2011525924.tif 000116
【０４１５】
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−５−（｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝カルボニル）−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
１０８ａ）４−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
５０ｍｌの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍｌ）および８ｍｌのＤＣＭに溶かした４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸（１４７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０８４ｍｌ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、２−メトキシエチルアミン（４５．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製し、純粋生成物を得た（５２ｍｇ、２８％）。
【０４１６】
１０８ｂ）Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−５−（｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝カルボニル）−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
２ｍｌのマイクロ波反応容器に、クロロホルム（１ｍｌ）に溶かした４−ヒドロキシ−Ｎ−シクロヘキシル−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（５２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、エチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（２２．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２２．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で３０分間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。エタノール（２ｍｌ）および２００μＬの２ＮのＮａＯＨ溶液を残渣に加えた。得られた反応混合物を３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水（２ｍｌ）で希釈した。得られた溶液のｐＨを、６ＮのＨＣｌでｐＨ約１〜２に調製した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯに溶解した。ＤＭＳＯ溶液を濾過し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物（１７ｍｇ、２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．２６（ｓ，１Ｈ）３．２７（ｓ，３Ｈ）３．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．３４（ｓ，１Ｈ）３．４１−３．４８（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）５．２６（ｓ，２Ｈ）７．２６−７．３８（ｍ，５Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ）１０．３７（ｓ，１Ｈ）。
【０４１７】
（実施例１０９）
【０４１８】
【化１１５】
2011525924.tif 000117
【０４１９】
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−５−［（３−キノリニルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
１０９ａ）４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−３−キノリニル−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
２５ｍｌの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍｌ）に溶かした４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸（１４７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール水和物（９２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。３−キノリンアミン（８７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。それから反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濾過し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製した。生成物（２６ｍｇ、１２％）を得た。
【０４２０】
１０９ｂ）Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−５−［（３−キノリニルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
２ｍｌのマイクロ波反応容器に、クロロホルム（１ｍｌ）に溶かした４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−３−キノリニル−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、エチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（９．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で３０分間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。エタノール（２ｍｌ）および２００μＬの２ＮのＮａＯＨ溶液を残渣に加えた。得られた反応混合物を３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水（２ｍｌ）で希釈した。得られた溶液のｐＨを、６ＮのＨＣｌでｐＨ約１〜２に調製した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯに溶解した。ＤＭＳＯ溶液を濾過し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物（２１ｍｇ、６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．１７（ｓ，１Ｈ）４．１４（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）５．３０（ｓ，２Ｈ）７．３０−７．４２（ｍ，５Ｈ）７．６１（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．５２Ｈｚ，４Ｈ）７．９８（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）８．８０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．８５（ｓ，１Ｈ）９．０８（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）１０．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０４２１】
（実施例１１０）
【０４２２】
【化１１６】
2011525924.tif 000118
【０４２３】
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−５−［（１−ナフタレニルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
１１０ａ）４−ヒドロキシ−Ｎ−１−ナフタレニル−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
２５ｍｌの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶かした４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸（１４７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール水和物（９２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、１−ナフタレンイルアミン（８６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。それから反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濾過し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物（３２ｍｇ、１４％）を得た。
【０４２４】
１１０ｂ）Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−５−［（１−ナフタレニルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
２ｍｌのマイクロ波反応容器にクロロホルム（１ｍｌ）に溶かした４−ヒドロキシ−Ｎ−１−ナフタレニル−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（３２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、エチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で３０分間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。エタノール（２ｍｌ）および２００μＬの２ＮのＮａＯＨ溶液を残渣に加えた。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水（２ｍｌ）で希釈した。得られた溶液のｐＨを、６ＮのＨＣｌでｐＨ約１〜２に調製した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯに溶解した。ＤＭＳＯ溶液を濾過し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物（３１ｍｇ、７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ４．１０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）５．２９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，６Ｈ）７．５３（ｓ，２Ｈ）７．８７（ｍ，１Ｈ）７．９７（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．８１（ｓ，１Ｈ）。
【０４２５】
（実施例１１１）
【０４２６】
【化１１７】
2011525924.tif 000119
【０４２７】
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−５−［（１，３−チアゾル−２−イルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
１１１ａ）４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−１，３−チアゾル−２−イル−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
２５ｍｌの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸（１４７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール水和物（９２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、１，３−チアゾル−２−アミン（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。それから反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濾過して、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物（１８ｍｇ、９％）を得た。
【０４２８】
１１１ｂ）Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−５−［（１，３−チアゾル−２−イルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
２ｍｌのマイクロ波反応容器に、クロロホルム（１ｍｌ）に溶かした４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−１，３−チアゾル−２−イル−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、エチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で３０分間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。エタノール（２ｍｌ）および２００μＬの２ＮのＮａＯＨ溶液を残渣に加えた。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水（２ｍｌ）で希釈した。得られた溶液のｐＨを、６ＮのＨＣｌでｐＨ約１〜２に調製した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯに溶解した。ＤＭＳＯ溶液を濾過し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物（１０．５ｍｇ、４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）５．１３（ｓ，２Ｈ）７．２５−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２７，７．３３，７．２０Ｈｚ，６Ｈ）８．４６（ｓ，１Ｈ）９．１１（ｓ，１Ｈ）９．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０４２９】
（実施例１１２）
【０４３０】
【化１１８】
2011525924.tif 000120
【０４３１】
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
１１２ａ）４−ヒドロキシ−６−オキソ−Ｎ−フェニル−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
２５ｍｌの丸底フラスコにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸（１４７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール水和物（９２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、アニリン（５６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。それから反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濾過し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物（４１ｍｇ、２１％）を得た。
【０４３２】
１１２ｂ）Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
２ｍｌのマイクロ波反応容器に、クロロホルム（１ｍｌ）に溶かした４−ヒドロキシ−６−オキソ−Ｎ−フェニル−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（４１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、エチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は、１２０℃で３０分間であった。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。エタノール（２ｍｌ）および２００μＬの２ＮのＮａＯＨ溶液を残渣に加えた。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水（２ｍｌ）で希釈した。得られた溶液のｐＨを、６ＮのＨＣｌでｐＨ約１〜２に調製した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯに溶解した。ＤＭＳＯ溶液を濾過し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物（１４ｍｇ、２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．９０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）５．１６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２５−７．３７（ｍ，８Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）８．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）１０．１９（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０４３３】
（実施例１１３）
【０４３４】
【化１１９】
2011525924.tif 000121
【０４３５】
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−５−［（１，３，４−チアジアゾル−２−イルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
１１３ａ）４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−１，３，４−チアジアゾル−２−イル−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
２５ｍｌの丸底フラスコにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸（１４７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール水和物（９２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、１，３，４−チアジアゾル−２−アミン（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。それから反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濾過し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物（１１ｍｇ、６％）を得た。
【０４３６】
１１３ｂ）Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−５−［（１，３，４−チアジアゾル−２−イルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
２ｍｌのマイクロ波反応容器に、クロロホルム（１ｍｌ）に溶かした４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−１，３，４−チアジアゾル−２−イル−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、エチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。エタノール（２ｍｌ）および２００μＬの２ＮのＮａＯＨ溶液を残渣に加えた。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水（２ｍｌ）で希釈した。得られた溶液のｐＨを、６ＮのＨＣｌでｐＨ約１〜２に調製した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯに溶解した。ＤＭＳＯ溶液を濾過し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物（６ｍｇ、４１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）５．１３（ｓ，２Ｈ）７．２５−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２７，７．３３，７．２０Ｈｚ，６Ｈ）８．４６（ｓ，１Ｈ）９．１１（ｓ，１Ｈ）９．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０４３７】
（実施例１１４）
【０４３８】
【化１２０】
2011525924.tif 000122
【０４３９】
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−５−［（２−ピリジニルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
１１４ａ）４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−２−ピリジニル−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
２５ｍｌの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸（１４７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール水和物（９２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、２−アミンピリジン（５６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。それから反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濾過し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製した。生成物（４８ｍｇ、２５％）を得た。
【０４４０】
１１４ｂ）Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−５−［（２−ピリジニルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
２ｍｌのマイクロ波反応容器に、クロロホルム（１ｍｌ）に溶かした４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−２−ピリジニル−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、エチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。エタノール（２ｍｌ）および２００μＬの２ＮのＮａＯＨ溶液を残渣に加えた。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水（２ｍｌ）で希釈した。得られた溶液のｐＨを、６ＮのＨＣｌでｐＨ約１〜２に調製した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯに溶解した。ＤＭＳＯ溶液を濾過し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物（１２．５ｍｇ、２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．８８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）５．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．０７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２５−７．３７（ｍ，５Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０４４１】
（実施例１１５）
【０４４２】
【化１２１】
2011525924.tif 000123
【０４４３】
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−５−［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
１１５ａ）４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−３−ピリジニル−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
２５ｍｌの丸底フラスコに、溶かした４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸（１４７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＨ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール水和物（９２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、３−アミンピリジン（５６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。それから反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濾過し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物（９８ｍｇ、５１％）を得た。
【０４４４】
１１５ｂ）Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−５−［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
２ｍｌのマイクロ波反応容器に、クロロホルム（１ｍｌ）に溶かした４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−３−ピリジニル−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（９８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、エチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。エタノール（２ｍｌ）および２００μＬの２ＮのＮａＯＨ溶液を残渣に加えた。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水（２ｍｌ）で希釈した。得られた溶液のｐＨを、６ＮのＨＣｌでｐＨ約１〜２に調製した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯに溶解した。ＤＭＳＯ溶液を濾過し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物（１５ｍｇ、１２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ４．１３（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）５．２９（ｓ，２Ｈ）７．２８−７．４０（ｍ，５Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）８．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．８０，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．８３（ｓ，１Ｈ）８．９３（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）１０．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０４４５】
（実施例１１６）
【０４４６】
【化１２２】
2011525924.tif 000124
【０４４７】
Ｎ−（｛５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−１−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
１１６ａ）メチル１−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
５００ｍｌの丸底フラスコに、アセトンジメチル酢酸（６．９７ｇ、４０ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（４．２４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）および無水酢酸（７．５５ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１２０℃で２時間撹拌および加熱した。それから混合物を室温まで冷却した。減圧下で全ての揮発性物質を除去した後、残渣をＴＨＦ（１００ｍｌ）とともに溶解した。シクロペンチルアミン（３．４１ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水酸化ナトリウム（１．９２ｇ、８０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、０℃まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）および３０ｍｌの１０％ＨＣｌ（水層のｐＨをｐＨ２に調整）を加えた。二層を分離し、水層を酢酸エチル（７５ｍｌ）で抽出した（２回）。合わせた有機層を乾燥し、溶媒を除去した。粗生成物（３．１ｇ、３３％）を得て、さらに精製することなく使用した。
【０４４８】
１１６ｂ）Ｎ−シクロヘキシル−１−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
２ｍｌのマイクロ波反応容器に、メチル１−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（９９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この得られた反応混合物を１００℃で１時間マイクロ波反応槽で撹拌および加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を酢酸エチル（３５ｍｌ）および５％ＨＣｌ溶液で溶解した。二層を分離した。それから有機層を５％ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）、それから塩水（１０ｍｌ）で再度洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去すると、粗生成物（２７１ｍｇ、８９％）を得て、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０４４９】
１１６ｃ）Ｎ−（｛５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−１−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
２ｍｌのマイクロ波反応容器に、クロロホルム（１ｍｌ）に溶かしたＮ−シクロヘキシル−１−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（１５２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０７ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）およびエチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。それから反応混合物を１２０℃で１時間マイクロ波反応槽で加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣をエチルアルコール（２ｍｌ）に溶解し、５００μＬの２ＮのＮａＯＨ溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水（２ｍｌ）で希釈した。得られた溶液のｐＨを、６ＮのＨＣｌでｐＨ約１〜２に調製した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯに溶解した。ＤＭＳＯ溶液を濾過し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物（２４ｍｇ、１２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３０（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ）１．６５（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，６Ｈ）１．８１（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）２．０７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．８１（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）４．１２（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）５．０４（ｓ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）１０．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０４５０】
（実施例１１７）
【０４５１】
【化１２３】
2011525924.tif 000125
【０４５２】
Ｎ−（｛１−シクロペンチル−５−［（シクロペンチルアミノ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
１１７ａ）１−ジシクロペンチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
２ｍｌのマイクロ波反応容器に、メチル１−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルアミン（８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この得られた反応混合物を１００℃で加熱し、マイクロ波反応槽で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を酢酸エチル（３５ｍｌ）および５％ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）で溶解した。二層を分離した。それから有機層を５％ＨＣｌ（１０ｍｌ）および塩水（１０ｍｌ）で再度洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去すると、粗生成物（２２０ｍｇ、７６％）を得て、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。．
【０４５３】
１１７ｂ）Ｎ−（｛１−シクロペンチル−５−［（シクロペンチルアミノ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
２ｍｌのマイクロ波反応容器に、クロロホルム（１ｍｌ）に溶かしたＮ−１−ジシクロペンチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（１４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０７ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）およびエチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（６４．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１時間マイクロ波反応槽で加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣をエチルアルコール（２ｍｌ）に溶解し、５００μＬの２ＮのＮａＯＨ溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水（２ｍｌ）で希釈した。得られた溶液のｐＨを、６ＮのＨＣｌでｐＨ約１〜２に調製した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯに溶解した。ＤＭＳＯ溶液を濾過し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物（３６ｍｇ、１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５０−１．６７（ｍ，７Ｈ）１．７０−１．９２（ｍ，６Ｈ）２．０６（ｍ．，２Ｈ）３．３５（ｍ，２Ｈ）４．１２（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）４．１９（ｓ，１Ｈ）５．０４（ｓ，１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）１０．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０４５４】
（実施例１１８）
【０４５５】
【化１２４】
2011525924.tif 000126
【０４５６】
Ｎ−｛［１−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−（｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
１１８ａ）１−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
２ｍｌのマイクロ波反応容器に、メチル１−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミン（１２１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この得られた反応混合物を１００℃で１時間マイクロ波反応槽で撹拌および加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を酢酸エチル（３５ｍｌ）および５％ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）で溶解した。二層を分離した。それから有機層を５％ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）で再度洗浄し、それから塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去すると、粗生成物（２１６ｍｇ、６６％）を得て、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０４５７】
１１８ｂ）Ｎ−｛［１−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−（｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
２ｍｌのマイクロ波反応容器にクロロホルム（１ｍｌ）に溶かした１−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（１６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０７ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）およびエチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（６４．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１時間マイクロ波反応槽で加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣をエチルアルコール（２ｍｌ）に溶解し、それから５００μＬの２ＮのＮａＯＨ溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水（２ｍｌ）で希釈した。得られた溶液のｐＨを、６ＮのＨＣｌでｐＨ約１〜２に調製した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯに溶解した。ＤＭＳＯ溶液を濾過し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物（４２ｍｇ、２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４７（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．６４（ｍ，３Ｈ）１．７７（ｍ，４Ｈ）２．０５（ｍ，２Ｈ）４．１２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）５．０５（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｓ，１Ｈ）７．２４（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．３１−７．４３（ｍ，３Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）１０．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０４５８】
（実施例１１９）
【０４５９】
【化１２５】
2011525924.tif 000127
【０４６０】
Ｎ−［（１−シクロペンチル−５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］カルボニル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
１１９ａ）１−シクロペンチル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
２ｍｌのマイクロ波反応容器に、メチル１−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および（シクロプロピルメチル）アミン（７１．１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この得られた反応混合物を１００℃で１時間マイクロ波反応槽で撹拌および加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を酢酸エチル（３５ｍｌ）および５％のＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）で溶解した。二層を分離した。それから有機層を５％ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）で再度洗浄し、それから塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮すると、粗生成物（２４４ｍｇ、８８％）を与え、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０４６１】
１１９ｂ）Ｎ−［（１−シクロペンチル−５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］カルボニル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
２ｍｌのマイクロ波反応容器に、クロロホルム（１ｍｌ）に溶かした１−シクロペンチル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（１３８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０７ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）およびエチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（６４．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１時間マイクロ波反応槽で加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣をエチルアルコール（２ｍｌ）に溶解し、それから５００μＬの２ＮのＮａＯＨ溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水（２ｍｌ）で希釈した。得られた溶液のｐＨを、６ＮのＨＣｌでｐＨ約１〜２に調製した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯに溶解した。ＤＭＳＯ溶液を濾過し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物（１０４ｍｇ、５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．６７，１．６４Ｈｚ，２Ｈ）０．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．９６，１．６４Ｈｚ，２Ｈ）１．０３（ｍ，１Ｈ）１．６６（ｍ，３Ｈ）１．８１（ｍ，３Ｈ）２．０９（ｍ，２Ｈ）３．１８（ｓ，１Ｈ）３．１６（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）４．１３（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）５．０５（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）１０．４９（ｓ，１Ｈ）１２．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０４６２】
（実施例１２０）
【０４６３】
【化１２６】
2011525924.tif 000128
【０４６４】
Ｎ−｛［１−シクロペンチル−５−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
１２０ａ）１−シクロペンチル−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
２ｍｌのマイクロ波反応容器に、メチル１−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミン（１７６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１００℃で加熱し、マイクロ波反応容器で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を酢酸エチル（３５ｍｌ）および５％のＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）に溶解した。二層を分離した。それから有機層を５％ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）で再度洗浄し、それから塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮すると所望の生成物（３２９ｍｇ、８６％）を生成し、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０４６５】
１２０ｂ）Ｎ−｛［１−シクロペンチル−５−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
２ｍｌのマイクロ波反応容器に、クロロホルム（１ｍｌ）に溶かした１−シクロペンチル−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（１９１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０７ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）およびエチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（６４．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。それから反応混合物を１２０℃で１時間マイクロ波反応槽で加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣をエチルアルコール（２ｍｌ）に溶解し、５００μＬの２ＮのＮａＯＨ溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水（２ｍｌ）で希釈した。得られた溶液のｐＨを、６ＮのＨＣｌでｐＨ約１〜２に調製した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯに溶解した。ＤＭＳＯ溶液を濾過し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物（５２ｍｇ、２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．６５（ｍ，２Ｈ）１．７９（ｍ，５Ｈ）２．０５（ｍ，２Ｈ）４．１２（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）５．０４（ｓ，１Ｈ）７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．５６−７．６０（ｍ，２Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）８．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０４６６】
（実施例１２１）
【０４６７】
【化１２７】
2011525924.tif 000129
【０４６８】
Ｎ−（｛１−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
１２１ａ）メチル１−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
５００ｍＬの丸底フラスコに、アセトンジメチル酢酸（６．９７ｇ、４０ｍｍｏｌ）、無水酢酸（７．５５ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（４．２４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１２０℃で２時間撹拌および加熱し、それから室温まで冷却した。減圧下で全ての揮発性物質を除去した後、残渣をＴＨＦ（１００ｍｌ）とともに溶解し、［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］アミン（８．１６ｇ、４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水酸化ナトリウム（１．９２ｇ、８０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、０℃まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）および３０ｍｌの１０％ＨＣｌ溶液（水層のｐＨを約２に調整）を加えた。二層を分離し、水層を酢酸エチル（７５ｍｌ）で抽出した（２回）。合わせた有機層を、乾燥し、濃縮すると、所望の生成物（１．２ｇ、８％）を得て、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０４６９】
１２１ｂ）１−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
２ｍｌのマイクロ波反応容器に、メチル１−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（４２７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（１１９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１００℃で加熱し、１時間マイクロ波反応槽で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を酢酸エチル（３５ｍｌ）および５％のＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）で溶解した。二層を分離した。それから有機層を５％ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）で再度洗浄し、それから塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮すると、標題生成物（３３３ｍｇ、６６％）を与え、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０４７０】
１２１ｃ）Ｎ−（｛１−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
２ｍｌのマイクロ波反応容器に、クロロホルム（２ｍｌ）に溶かした１−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（１０６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０４４ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）およびエチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１時間マイクロ波反応槽で加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣をエチルアルコール（２ｍｌ）に溶解し、５００μＬの２ＮのＮａＯＨ溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水（２ｍｌ）で希釈した。得られた溶液のｐＨを、６ＮのＨＣｌでｐＨ約１〜２に調製した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯに溶解した。ＤＭＳＯ溶液を濾過し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物（１４ｍｇ、１１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２４．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  δｐｐｍ  １．３１（ｍ．，５Ｈ）１．５４（ｍ．，１Ｈ）１．６６（ｍ，２Ｈ）１．８４（ｍ，２Ｈ）３．８０（ｍ，１Ｈ）４．０８（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）５．２６（ｓ，２Ｈ）７．２０（ｓ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．９８，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６９（ｓ，１Ｈ）１０．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０４７１】
（実施例１２２）
【０４７２】
【化１２８】
2011525924.tif 000130
【０４７３】
Ｎ−｛［１−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−５−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
１２２ａ）１−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
２ｍｌのマイクロ波反応容器に、メチル１−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（０．４２７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）および［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミン（２１１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１００℃で加熱し、１時間マイクロ波反応槽で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を酢酸エチル（３５ｍｌ）および５％のＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）で溶解した。二層を分離した。それから有機層を５％ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）および塩水（１０ｍｌ）で再度洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮すると、粗生成物を（４０６ｍｇ、６８％）与え、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０４７４】
１２２ｂ）Ｎ−｛［１−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−５−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
２ｍｌのマイクロ波反応容器に、クロロホルム（２ｍｌ）に溶かした１−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（１２５ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０４４ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）およびエチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（３２．３ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１時間マイクロ波反応槽で加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣をエチルアルコール（２ｍｌ）に溶解し、５００μＬの２ＮのＮａＯＨ溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水（２ｍｌ）で希釈した。得られた溶液のｐＨを、６ＮのＨＣｌでｐＨ約１〜２に調製した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯに溶解した。ＤＭＳＯ溶液を濾過し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物（２９ｍｇ、１９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０１．４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ４．０８（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）４．４９（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）５．２５（ｓ，２Ｈ）７．２１（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．５７−７．６２（ｍ，３Ｈ）８．７３（ｓ，２Ｈ）１０．２３（ｓ，１Ｈ）１３．００（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０４７５】
（実施例１２３）
【０４７６】
【化１２９】
2011525924.tif 000131
【０４７７】
Ｎ−［（５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−１−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
１２３ａ）メチル１−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
２５０ｍｌの丸底フラスコに、アセトンジメチル酢酸（１．７４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１．９ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）、およびオルトギ酸トリメチル（１．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１２０℃で２時間撹拌および加熱し、室温まで冷却した。減圧下で全ての揮発性物質を除去した後、残渣をＴＨＦ（１００ｍｌ）で溶解した。｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミン（１．９３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。水酸化ナトリウム（０．４８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。溶媒を除去した。反応混合物を０℃まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）および３０ｍｌの１０％ＨＣｌ（水層のｐＨを約２に調整）を加えた。二層を分離し、水層を酢酸エチル（７５ｍｌ）で抽出した（２回）。合わせた有機層を乾燥し、溶媒を除去した。粗生成物（１．５５ｇ）を得て、さらに精製することなく使用した。
【０４７８】
１２３ｂ）Ｎ−シクロヘキシル−１−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
２ｍｌのマイクロ波反応容器に、メチル１−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（９９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で加熱し、マイクロ波反応槽で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を酢酸エチル（３５ｍｌ）および５％のＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）で溶解した。二層を分離した。それから有機層を５％ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）および塩水（１０ｍｌ）で再度洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮すると、所望の生成物（２７２ｍｇ、６６％）を与え、それをさらに精製することなく用いた。
【０４７９】
１２３ｃ）Ｎ−［（５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−１−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
２ｍｌのマイクロ波反応容器に、クロロホルム（２ｍｌ）に溶かしたＮ−シクロヘキシル−１−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（２７２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１１５ｍｌ、０．６６ｍｍｏｌ）およびエチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（８５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で３０分間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。エチルアルコール（４ｍｌ）および８００μＬの２ＮのＮａＯＨ溶液を、残渣に加えた。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水（２ｍｌ）で希釈した。得られた溶液のｐＨを、６ＮのＨＣｌでｐＨ約１〜２に調製した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯに溶解した。ＤＭＳＯ溶液を濾過し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製した。生成物（７９ｍｇ、２３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）１．５４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．８４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．７９（ｓ，１Ｈ）４．０７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）５．３７（ｓ，２Ｈ）７．４２（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｓ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７６（ｓ，１Ｈ）１０．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０４８０】
（実施例１２４）
【０４８１】
【化１３０】
2011525924.tif 000132
【０４８２】
Ｎ−［（５−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
１２４ａ）Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
２ｍｌのマイクロ波反応容器に、メチル１−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミン（１７６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１００℃で加熱し、１時間マイクロ波反応槽で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を酢酸エチル（３５ｍｌ）および５％のＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）で溶解した。二層を分離した。それから有機層を５％ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）および塩水（１０ｍｌ）で再度洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮すると、粗生成物（４０２ｍｇ、８２％）を与え、それをさらに精製することなく使用した。
【０４８３】
１２４ｂ）Ｎ−［（５−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
５ｍｌのマイクロ波反応容器に、クロロホルム（２ｍｌ）に溶かしたＮ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（３２３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１１５ｍｌ、０．６６ｍｍｏｌ）およびエチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（８５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１時間マイクロ波反応槽で加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣をエチルアルコール（２ｍｌ）で溶解し、５００μＬの２ＮのＮａＯＨ溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水（２ｍｌ）で希釈した。得られた溶液のｐＨを、６ＮのＨＣｌでｐＨ約１〜２に調製した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯに溶解した。ＤＭＳＯ溶液を濾過し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物（４３ｍｇ、１１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ４．０７（ｓ，２Ｈ）４．４９（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）５．３７（ｓ，２Ｈ）７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｓ，１Ｈ）７．５３−７．６３（ｍ，３Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝１０．６１Ｈｚ，１Ｈ）８．７９（ｓ，２Ｈ）１０．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０４８４】
（実施例１２５）
【０４８５】
【化１３１】
2011525924.tif 000133
【０４８６】
Ｎ−［（５−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
１２５ａ）メチル４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート  
２５０ｍｌの丸底フラスコに、アセトンジメチル酢酸（１．７４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１．９ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（１．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１２０℃で２時間撹拌および加熱し、室温まで冷却した。減圧下で全ての揮発性物質を除去した後、残渣をＴＨＦ（１００ｍｌ）で溶解した。４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミン（１．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。水酸化ナトリウム（０．４８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。溶媒を除去した。反応混合物を０℃まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）および３０ｍｌの１０％ＨＣｌ溶液（水層のｐＨを約２に調整）を加えた。二層を分離し、水層を酢酸エチル（７５ｍｌ）で抽出した（２回）。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。所望の生成物（２．７７ｇ、８５％）を得て、さらに精製することなく使用した。
【０４８７】
１２５ｂ）Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
２ｍｌのマイクロ波反応容器に、メチル４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２６２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミン（１４１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１００℃で加熱し、１時間マイクロ波反応槽で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を酢酸エチル（３５ｍｌ）および５％のＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）で溶解した。二層を分離した。それから有機層を５％ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）および塩水（１０ｍｌ）で再度洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮した。粗生成物をギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物（１７３ｍｇ、４６％）を得た。
【０４８８】
１２５ｃ）Ｎ−［（５−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
５ｍｌのマイクロ波反応容器に、クロロホルム（２ｍｌ）に溶かしたＮ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（１７３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０６４ｍｌ、０．３７ｍｍｏｌ）およびエチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（４７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。それから反応混合物を１２０℃で１時間マイクロ波反応槽で加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣をエチルアルコール（２ｍｌ）で溶解し、５００μＬの２ＮのＮａＯＨ溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水（２ｍｌ）で希釈した。得られた溶液のｐＨを、６ＮのＨＣｌでｐＨ約１〜２に調製した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯに溶解した。ＤＭＳＯ溶液を濾過し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物（６８ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ４．０９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）５．３５（ｓ，２Ｈ）７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）７．５５−７．６３（ｍ，２Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．８０（ｓ，２Ｈ）１０．２８（ｓ，１Ｈ）。
【０４８９】
（実施例１２６）
【０４９０】
【化１３２】
2011525924.tif 000134
【０４９１】
Ｎ−［（５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
１２６ａ）Ｎ−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
２ｍｌのマイクロ波反応容器に、メチル４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２６２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（７９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１００℃で加熱し、１時間マイクロ波反応槽で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を酢酸エチル（３５ｍｌ）および５％のＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）で溶解した。二層を分離した。それから有機層を５％ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）および塩水（１０ｍｌ）で再度洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮した。それから残渣をギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物（１９７ｍｇ、６２％）を得た。
【０４９２】
１２６ｂ）Ｎ−［（５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
５ｍｌのマイクロ波反応容器に、クロロホルム（２ｍｌ）に溶かしたＮ−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（１４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０６４ｍｌ、０．３７ｍｍｏｌ）およびエチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（４７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。それから反応物を１２０℃で１時間マイクロ波反応槽で加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣をエチルアルコール（２ｍｌ）で溶解し、５００μＬの２ＮのＮａＯＨ溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水（２ｍｌ）で希釈した。得られた溶液のｐＨを、６ＮのＨＣｌでｐＨ約１〜２に調製した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＭＳＯに溶解した。ＤＭＳＯ溶液を濾過し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物（８２ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  δｐｐｍ  １．１６（ｓ，１Ｈ）１．３１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）１．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．８３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．０９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）５．３５（ｓ，２Ｈ）７．５０（ｓ，２Ｈ）７．７１（ｓ，２Ｈ）８．７５（ｓ，１Ｈ）１０．３１（ｓ，１Ｈ）。
【０４９３】
（実施例１２７）
【０４９４】
【化１３３】
2011525924.tif 000135
【０４９５】
Ｎ−｛［１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−５−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
１２７ａ）メチル１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
２５０ｍｌの丸底フラスコに、アセトンジメチル酢酸（１．７４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．９４ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）、およびオルトギ酸トリメチル（１．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、１２０℃で２時間撹拌し、加熱し、室温まで冷却した。減圧下で全ての揮発性物質を除去した後、残渣をＴＨＦ（１００ｍｌ）で溶解した。［（４−ブロモフェニル）メチル］アミン（１．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水酸化ナトリウム（０．４８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、０℃まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）およびを３０ｍｌの１０％ＨＣｌ（水層のｐＨは２に調整）を加えた。二層を分離した。水層を酢酸エチル（７５ｍｌ）で抽出した（２回）。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。粗精製物（２．０７ｇ、６１％）を得て、精製することなく用いた。
【０４９６】
１２７ｂ）１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
２ｍｌのマイクロ波反応容器に、メチル１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミン（１７６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１００℃に加熱し、マイクロ波反応槽で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３５ｍｌ）および５％のＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）で溶解した。二層を分離した。それから有機層を５％ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）および塩水（１０ｍｌ）で再度洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮すると、生成物（９３ｍｇ、１９％）を与え、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０４９７】
１２７ｃ）Ｎ−｛［１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−５−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
５ｍｌのマイクロ波反応容器に、クロロホルム（１ｍｌ）に溶かした１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（９３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０８７ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）およびエチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（６４．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。それから反応混合物を１２０℃で１時間マイクロ波反応槽で加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣をエチルアルコール（２ｍｌ）で溶解し、５００μＬの２ＮのＮａＯＨ溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水（２ｍｌ）で希釈した。得られた溶液のｐＨを、６ＮのＨＣｌでｐＨ約１〜２に調製した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯに溶解した。ＤＭＳＯ溶液を濾過し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物（３７ｍｇ、１３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８２．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ４．０９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．４８（ｓ，２Ｈ）５．２２（ｓ，２Ｈ）７．３３（ｓ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．５３−７．６３（ｍ，４Ｈ）８．７３（ｍ，２Ｈ）１０．３１（ｓ，１Ｈ）１３．０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０４９８】
（実施例１２８）
【０４９９】
【化１３４】
2011525924.tif 000136
【０５００】
Ｎ−（｛１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
１２８ａ）メチル１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
２ｍｌのマイクロ波反応容器に、メチル１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサンアミン（９９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１００℃に加熱し、マイクロ波反応槽で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３５ｍｌ）および５％のＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）で溶解した。二層を分離した。それから有機層を５％ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）および塩水（１０ｍｌ）で再度洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮すると、生成物（２２０ｍｇ、５４％）を与え、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０５０１】
１２８ｂ）Ｎ−（｛１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
５ｍｌのマイクロ波反応容器に、クロロホルム（１ｍｌ）に溶かした１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（２０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０８７ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）およびエチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（６４．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。それから反応混合物を１２０℃で１時間マイクロ波反応槽で加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣をエチルアルコール（２ｍｌ）で溶解し、５００μＬの２ＮのＮａＯＨ溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水（２ｍｌ）で希釈した。得られた溶液のｐＨを、６ＮのＨＣｌでｐＨ約１〜２に調製した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯに溶解した。ＤＭＳＯ溶液を濾過し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物（１５ｍｇ、６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．１  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．３０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）１．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．７５（ｓ，１Ｈ）１．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．１０（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）５．２３（ｓ，２Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．５６（ｑ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）８．７０（ｓ，１Ｈ）１０．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０５０２】
（実施例１２９）
【０５０３】
【化１３５】
2011525924.tif 000137
【０５０４】
Ｎ−（｛５−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
１２９ａ）メチル４−ヒドロキシ−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
２５０ｍｌの丸底フラスコに、アセトンジメチル酢酸（１．７４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．９４ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）、およびオルトギ酸トリメチル（１．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１２０℃で２時間撹拌および加熱し、室温まで冷却した。減圧下で全ての揮発性物質を除去した後、残渣をＴＨＦ（１００ｍｌ）で溶解した。［２−（メチルオキシ）エチル］アミン（０．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水酸化ナトリウム（０．４８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、０℃まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）および３０ｍｌの１０％ＨＣｌ溶液（水層のｐＨを２に調整）を加えた。二層を分離し、水層を酢酸エチル（７５ｍｌ）で抽出した（２回）。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。所望の生成物（１．６ｇ、７０％）を得て、さらに精製することなしに用いた。
【０５０５】
１２９ｂ）Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
２ｍｌのマイクロ波反応容器に、メチル４−ヒドロキシ−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２２７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミン（１７６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１００℃で加熱し、マイクロ波反応槽で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３５ｍｌ）および５％のＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）で溶解した。二層を分離した。それから有機層を５％ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）および塩水（１０ｍｌ）で再度洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮すると、粗生成物を得た。残渣をギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物（１１２ｍｇ、３０％）を得た。
【０５０６】
１２９ｃ）Ｎ−（｛５−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
５ｍｌのマイクロ波反応容器に、クロロホルム（２ｍｌ）に溶かしたＮ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（１１２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１５９ｍｌ、０．９１ｍｍｏｌ）およびエチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（１１８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。それから反応混合物を１２０℃で１時間マイクロ波反応槽で加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣をエチルアルコール（２ｍｌ）に溶解し、２００μＬの１０ＮのＮａＯＨ溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水（２ｍｌ）で希釈した。得られた溶液のｐＨを、６ＮのＨＣｌでｐＨ約１〜２に調製した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯに溶解した。ＤＭＳＯ溶液を濾過し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物（５０ｍｇ、３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．３  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．２４（ｓ，３Ｈ）３．５８（ｓ，２Ｈ）４．１２（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）４．２１（ｓ，２Ｈ）４．４９（ｓ，２Ｈ）７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．５７−７．６４（ｍ，２Ｈ）８．４７（ｓ，１Ｈ）８．７４（ｓ，１Ｈ）１０．３９（ｓ，１Ｈ）１３．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０５０７】
（実施例１３０）
【０５０８】
【化１３６】
2011525924.tif 000138
【０５０９】
Ｎ−（｛５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
１３０ａ）Ｎ−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
２ｍｌのマイクロ波反応容器に、メチル４−ヒドロキシ−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２２７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサンアミン（９９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１００℃で加熱し、マイクロ波反応槽で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３５ｍｌ）および５％のＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）で溶解した。二層を分離した。それから有機層を５％ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）で再度洗浄し、それから塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮すると、粗生成物（２６８ｍｇ、９１％）を与え、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０５１０】
１３０ｂ）Ｎ−（｛５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
５ｍｌのマイクロ波反応容器に、クロロホルム（２ｍｌ）に溶かしたＮ−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（２６８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１５９ｍｌ、０．９１ｍｍｏｌ）およびエチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（１１８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１時間マイクロ波反応槽で加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣をエチルアルコール（２ｍｌ）で溶解し、２００μＬの１０ＮのＮａＯＨ溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから水（２ｍｌ）で希釈した。得られた溶液のｐＨを、６ＮのＨＣｌでｐＨ約１〜２に調製した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯに溶解した。ＤＭＳＯ溶液を濾過し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物（３９ｍｇ、１１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３２（ｄ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ，５Ｈ）１．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．８３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．２４（ｓ，３Ｈ）３．５８（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，２Ｈ）３．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．１２（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）４．２１（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）７．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）１０．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０５１１】
（実施例１３１）
【０５１２】
【化１３７】
2011525924.tif 000139
【０５１３】
Ｎ−（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
１３１ａ）メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
不活性雰囲気下で、トリス（メチルオキシ）メタン（４．８７ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）を、ジメチル３−オキソペンタンジオエート（８ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）を無水酢酸（８．６８ｍｌ、９２ｍｍｏｌ）に溶かし撹拌した溶液に加え、含有物を加熱した（１２０℃、２時間）。冷却浴に接触させてから、揮発物を真空下で除去した。残渣をテトラヒドロフラン（４８ｍｌ）に溶解し、溶液に１−（２−クロロフェニル）メタンアミン（６．５ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）を室温で一晩撹拌しながら加えた。水酸化ナトリウム（２．７５ｇ、１１４．７ｍｍｏｌ）を撹拌物に加え、一部ずつ窒素ガスとともに溶液を冷却した。冷却浴を外し、溶液を室温で２時間撹拌してから、ＴＨＦを除去し、生成物を酢酸エチル（１２５ｍｌ）と２ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）の間に分配した。ｐＨを５に調整した後、水層をＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）で抽出し（２回）、合わせた有機層を乾燥し、濃縮すると、橙褐色の油が生成した。ジエチルエーテル（２００ｍｌ）とともに一晩粉砕すると、黄色の固体が生成し、真空下で乾燥させ、標題化合物を黄色の固体として得た。収率１１ｇ、８１．５％、ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．１，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．７９（ｓ，３Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．２０，２．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３９（ｍ，Ｊ＝７．５８，７．３３，７．２０，７．２０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．３３，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），１０．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０５１４】
１３１ｂ）１−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２９４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（６９４ｍｇ、７ｍｍｏｌ）の未希釈の混合物をマイクロ波反応槽で１２０℃で１時間加熱した。残渣を酢酸エチル（６０ｍｌ）と２．５ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出し（２回）、合わせた有機層を真空下で乾燥し、濃縮すると、９０％の転化率で標題化合物を橙褐色の油（ＬＣＭＳにより純度８０％）として生成し、それをそのまま次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．１。
【０５１５】
１３１ｃ）Ｎ−（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
エチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（７２ｍｇ、５５４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン（２００ｍｇ、５５４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１４３ｍｇ、１．１０９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２．３ｍｌ）に溶かした溶液に加え、含有物を１２０℃で４５分間マイクロ波反応槽で加熱した。クロロホルムを真空下で除去し、残渣をエタノール（６ｍｌ）および６Ｎの水酸化ナトリウム（２ｍｌ）に溶解した。室温で１時間撹拌した後に、混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（６ｍｌ）で洗浄した。生成物を室温で一晩放置して有機層から沈殿し、真空下で乾燥し、標題化合物を白色の固体として得た。収率：４０ｍｇ，１５．３％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．１，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９５−１．４５（ｍ，６Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，１Ｈ），１．６１−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．２７Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．４５，１．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，Ｊ＝７．２６，７．０１，７．０１，７．０１，１．５２Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．７１，１．６４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），１０．２５−１０．３５（ｍ，１Ｈ），１２．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０５１６】
（実施例１３２）
【０５１７】
【化１３８】
2011525924.tif 000140
【０５１８】
Ｎ−｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
１３２ａ）１−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（１３２ａ，２９４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および１−（３，４−ジクロロフェニル）メタンアミン（１．２３ｇ、７ｍｍｏｌ）の未希釈の混合物を、１２０℃で１時間マイクロ波反応槽で加熱した。残渣を酢酸エチル（６０ｍｌ）と２，５ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出し（２回）、合わせた有機層を真空下で乾燥し、濃縮し、茶色の油を生成した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（７ｍｌ、３回、０．１％ＴＦＡアセトニトリル、０．１％ＴＦＡ水）で精製した。標題化合物を半固体として得て、そのまま用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．０。
【０５１９】
１３２ｂ）Ｎ−｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
１−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２９５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶かした溶液に、エチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（１．４７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、含有物を１２０℃で４５分間マイクロ波反応槽で加熱した。クロロホルムを真空下で除去し、残渣をメチルスルホキシド（６ｍｌ）および６Ｎの水酸化ナトリウム（２ｍｌ）に溶解した。ｐＨを６ＮのＨＣｌで５に調整し、溶液を室温で沈殿が完全になるまで撹拌した。固体を回収し、ＤＭＳＯに溶解し、ＨＰＬＣで精製した（０．１％ＴＦＡアセトニトリル、０．１％ＴＦＡ水）。標題化合物を白色の固体として得た。収率：４０ｍｇ，６．１１％（３工程），ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８．０，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ４．０９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．３３，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ），１０．２７（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），１２．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０５２０】
（実施例１３３）
【０５２１】
【化１３９】
2011525924.tif 000141
【０５２２】
Ｎ−（｛５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン
１３３ａ）メチル４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−５−カルボキシラート
不活性雰囲気下で、トリス（メチルオキシ）メタン（９１４ｍｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を、ジメチル３−オキソペンタンジオエート（１．５ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１．６３ｍｌ、１７．２３ｍｍｏｌ）に溶かし撹拌した溶液に加え、含有物を加熱した（１２０℃、２時間）。冷却浴に接触させてから、揮発物を真空下で除去した。残渣をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、その溶液に３−ピリジンアミン（８１１ｍｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながら加えた。水酸化ナトリウム（５１７ｍｇ、２１．５３ｍｍｏｌ）を加えてから撹拌し、一部ずつ窒素ガスとともに溶液を冷却した。冷却浴を外し、溶液を室温で２時間撹拌してから、ＴＨＦを除去し、生成物を酢酸エチル（１２５ｍｌ）と２ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）の間に分配した。ＰＨを５に調整した後、水層をＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）で抽出し（２回）、合わせた有機層を乾燥し、濃縮すると、標題化合物を橙褐色の油として生成し、それをそのまま用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４７．０。
【０５２３】
１３３ｂ）Ｎ−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド
メチル４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−５−カルボキシラート（５００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（１．４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の未希釈の混合物を１２０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。残渣を酢酸エチル（４０ｍｌ）および２．５ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）に溶解した。生成物を両方の層に維持した。溶媒を除去し、残渣をメチルスルホキシドに溶解し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル、０．１％ＮＨ４ＯＨ水）で生成した。標題化合物を半固体として得て、次の工程にそのまま用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．１。
【０５２４】
１３３ｃ）Ｎ−（｛５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン
エチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（５１５ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を、Ｎ−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４１２ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶かした溶液に加え、含有物を１２０℃で４５分間マイクロ波反応槽で加熱した。クロロホルムを真空下で除去し、残渣をエタノール（６ｍｌ）および６Ｎの水酸化ナトリウム（２ｍｌ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（６ｍｌ）で洗浄した。生成物を両方の層に維持した。溶媒を除去し、残渣をメチルスルホキシド（２１ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（７ｍｌ、３回、アセトニトリル、０．１％ＮＨ４ＯＨ水）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率：７５ｍｇ，１１．１％（３工程），ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．２，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１５−１．４６（ｍ，６Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，１Ｈ），１．６３−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８９（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２１，２．４０，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．８０，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），１０．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０５２５】
（実施例１３４）
【０５２６】
【化１４０】
2011525924.tif 000142
【０５２７】
Ｎ−（｛５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
１３４ａ）メチル４，６−ジヒドロキシ−１−フェニル−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
不活性雰囲気下で、トリス（メチルオキシ）メタン（９１４ｍｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を、ジメチル３−オキソペンタンジオエート（１．５ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１．６３ｍｌ、１７．２３ｍｍｏｌ）に溶かした溶液に加え、含有物を加熱した（１２０℃、２時間）。冷却浴に接触させてから、揮発物を真空下で除去した。残渣をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、その溶液にアニリン（８０２ｍｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を室温で一晩撹拌しながら加えた。水酸化ナトリウム（５１７ｍｇ、２１．５３ｍｍｏｌ）を撹拌物に加え、一部ずつ窒素ガスとともに溶液を冷却した。冷却浴を外し、溶液を室温で２時間撹拌してから、ＴＨＦ水を除去し、生成物を酢酸エチル（１２５ｍｌ）と２ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）の間に分配した。ＰＨを５に調整した後、水層をＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）で抽出し（２回）、合わせた有機層を乾燥し、濃縮すると、標題化合物を橙褐色の油として精製し、それをそのまま用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．１。
【０５２８】
１３４ｂ）Ｎ−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
メチル４，６−ジヒドロキシ−１−フェニル−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（５００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（１．４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の未希釈の混合物を、１２０℃で４５分間マイクロ波反応槽で加熱した。残渣を酢酸エチル（４０ｍｌ）と１０％のＨＣｌ（１０ｍｌ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出した（２回）。合わせた有機層を濃縮すると、橙褐色の残渣を与え、それをさらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２．２。
【０５２９】
１３４ｃ）Ｎ−（｛５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
エチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（８３ｍｇ、．６４０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（１００ｍｇ、．３２０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８３ｍｇ、．６４０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶かした溶液に加え、含有物を１３０℃で４５分間マイクロ波反応槽で加熱したが、反応は完全ではなかった。さらにエチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（８３ｍｇ、．６４０ｍｍｏｌ）を加え、系を１３０℃で４５分間マイクロ波反応槽で加熱した。クロロホルムを真空下で除去し、残渣をＤＭＳＯ（６ｍｌ）および６Ｎの水酸化ナトリウム（２ｍｌ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。６Ｎの塩酸をｐＨを約５になるまで加え、白色の沈殿を形成した。回収した固体をメチルスルホキシドに溶解し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡアセトニトリル、０．１％ＴＦＡ水）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率：２３ｍｇ，１７．２％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．２，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１４−１．４３（ｍ，５Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，１Ｈ），１．６１−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．６３（ｍ，５Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０５３０】
（実施例１３５）
【０５３１】
【化１４１】
2011525924.tif 000143
【０５３２】
Ｎ−｛［５−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
１３５ａ）Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド
メチル４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−５−カルボキシラート（１３３ａ、５００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）および（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミン（２．５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の未希釈の混合物を１２０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル、０．１％ＮＨ４ＯＨ水）で精製し、生成物を収率を計算することなく用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０．０，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ４．２４（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，４Ｈ），７．１３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６６（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄｔ，Ｊ＝９．０３，１．５５Ｈｚ，１Ｈ），８．３７−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８０，２．９１Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５３３】
１３５ｂ）Ｎ−｛［５−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
エチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（３４７ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３４６ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶かした溶液に加え、含有物を１３０℃で４５分間マイクロ波反応槽で加熱した。クロロホルムを真空下で除去し、残渣をＤＭＳＯ（６ｍｌ）および６Ｎの水酸化ナトリウム（２ｍｌ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。６Ｎの塩酸を加えｐＨを５に調整し、白色の沈殿を形成した。回収した固体をメチルスルホキシドに溶解し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡアセトニトリル、０．１％ＴＦＡ水）で精製すると、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色の固体として得た。収率３０ｍｇ、３．８３％（２工程），ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．０，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ４．１２（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．７１（ｍ，３Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝９．０９，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．８０，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０５３４】
（実施例１３６）
【０５３５】
【化１４２】
2011525924.tif 000144
【０５３６】
Ｎ−｛［５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−１−（シクロヘキシルメチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
１３６ａ）メチル１−（シクロヘキシルメチル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
不活性雰囲気下で、トリス（メチルオキシ）メタン（９１４ｍｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を、ジメチル３−オキソペンタンジオエート（１．５ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１．６３ｍｌ、１７．２３ｍｍｏｌ）に溶かし撹拌した溶液に加え、含有物を加熱した（１２０℃、２時間）。冷却浴に接触させてから、揮発物を真空下で除去した。残渣をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、その溶液に１−シクロヘキシルメタンアミン（９７５ｍｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を室温で一晩撹拌しながら加えた。水酸化ナトリウム（５１７ｍｇ、２１．５３ｍｍｏｌ）を撹拌物に加え、一部ずつ窒素ガスとともに溶液を冷却した。冷却浴を外し、溶液を室温で２時間撹拌してから、ＴＨＦを除去し、生成物を酢酸エチル（１２５ｍｌ）と２ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）の間に分配した。ＰＨを５に調整した後、水層をＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）で抽出し（２回）、合わせた有機層を乾燥し、濃縮すると、標題化合物を橙褐色の油として生成し、それをそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６．１。
【０５３７】
１３６ｂ）Ｎ−シクロヘキシル−１−（シクロヘキシルメチル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
メチル１−（シクロヘキシルメチル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（５００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（１７８７ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の未希釈の混合物を１２０℃で４５分間マイクロ波反応槽で加熱した。残渣を酢酸エチル（１２５ｍｌ）と１０％ＨＣｌ（４０ｍｌ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出した（２回）。合わせた有機層を乾燥し、濃縮すると、橙褐色の残渣を得て、それをそのまま用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．２。
【０５３８】
１３６ｃ）Ｎ−｛［５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−１−（シクロヘキシルメチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
エチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（８７４ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を、Ｎ−シクロヘキシル−１−（シクロヘキシルメチル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４２８ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶かした溶液に加え、含有物を１２０℃で４５分間マイクロ波反応槽で加熱し、クロロホルムを真空下で除去し、残渣をＤＭＳＯ（６ｍｌ）および６Ｎの水酸化ナトリウム（２ｍｌ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。６Ｎの塩酸を加えｐＨを５に調整し、白色の沈殿を形成した。回収した固体をメチルスルホキシドに溶解し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡアセトニトリル、０．１％ＴＦＡ水）で精製し、標題化合物を淡黄色の固体として得た。収率１１９ｍｇ，１７．３％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．２，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９７（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，２Ｈ），１．０７−１．４１（ｍ，１０Ｈ），１．５４−１．７７（ｍ，８Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，２Ｈ），３．８５−３．９２（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０８，６．８８，６．５７Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），１０．４８（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５３９】
（実施例１３７）
【０５４０】
【化１４３】
2011525924.tif 000145
【０５４１】
Ｎ−［（５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
１３７ａ）メチル４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
不活性雰囲気下で、トリス（メチルオキシ）メタン（９１４ｍｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を、ジメチル３−オキソペンタンジオエート（１．５ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１．６３ｍｌ、１７．２３ｍｍｏｌ）に溶かし撹拌した溶液に加え、含有物を加熱した（１２０℃、２時間）。冷却浴に接触させてから、揮発物を真空下で除去した。残渣をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、溶液に１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン（１．５ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を室温で一晩撹拌しながら加えた。水酸化ナトリウム（５１７ｍｇ、２１．５３ｍｍｏｌ）を撹拌物に加え、一部ずつ窒素ガスとともに溶液を冷却した。冷却浴を外し、溶液を室温で２時間撹拌してからＴＨＦを除去し、生成物を酢酸エチル（１２５ｍｌ）と２ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）の間に分配した。ｐＨを５に調整した後、水層をＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）で抽出し（２回）、合わせた有機層を乾燥し、濃縮すると、標題化合物を橙褐色の油として生成し、それをそのまま用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．１。
【０５４２】
１３７ｂ）Ｎ−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
メチル４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（１．０６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）未希釈の混合物を、１２０℃で４５分間マイクロ波反応槽で加熱した。残渣を酢酸エチル（１２５ｍｌ）と１０％ＨＣｌ（４０ｍｌ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出した（２回）。生成物を両方の層から沈殿した。回収した固体を真空下で乾燥し、標題化合物を淡黄色の固体として得た。生成物をそのまま用いた。収率：４０２ｍｇ、６４．７％、ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．２。
【０５４３】
１３７ｃ）Ｎ−［（５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
エチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（６８７ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を、Ｎ−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（４２０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４１３ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶かした溶液に加え、含有物を１２５℃で６０分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合部に６ＭのＮａＯＨ（２．５ｍｌ）を加え、二層性の溶液を速やかに１時間撹拌した。クロロホルムを真空下で除去し、残渣をＤＭＳＯ（５ｍｌ）に溶解し、ｐＨを６ＮのＨＣｌで５に調整した。溶液を室温で１時間撹拌し、固体を回収し、真空下で乾燥し、標題化合物を淡黄色の固体として得た。収率３６７ｍｇ，６８．９％，ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．３，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１２−１．４０（ｍ，６Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，３．６６Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．８５（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），１０．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０５４４】
（実施例１３８）
【０５４５】
【化１４４】
2011525924.tif 000146
【０５４６】
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
１３８ａ）メチル１−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
５００ｍｌの丸底フラスコに、メチル１，３−アセトンジカルボキシラート（５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（３．０５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を加えた。それから無水酢酸（５．４２ｍｌ、５７．４ｍｍｏｌ）を加えた、混合物を１２０℃で２時間撹拌しながら加熱し、それから室温まで冷却した。全ての揮発性物質を減圧下で除去してから、残渣をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解した。シクロヘキシルアミン（２．８５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、閉環していない中間体を示した。水酸化ナトリウム（０．８２７ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦを除去した後に、残渣を１５ｍｌのＤＭＳＯに溶解した。ＤＭＳＯ溶液を、５００ｍｌの酸性化冷却水（０．１ＭＨＣｌ）に激しく撹拌しながら、ゆっくりと滴下した。固体を沈殿し、水で数回洗浄し、真空下で２日間風乾した。粗生成物（３．５１ｇ、ＬＣＭＳで９６％の精製度、４７％推定収率）を得て、さらに精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１．８、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．００−１．９４（ｍ，１０Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）４．５３−４．６５（ｍ，１Ｈ）５．７０（ｓ，１Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）１０．７７（ｓ，１Ｈ）。
【０５４７】
１３８ｂ）Ｎ，１−ジシクロヘキシル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
マイクロ波管に入れた、メチル１−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（９６％のものを０．２６１ｇ＝０．２５１ｇ、１ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（０．２４８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を混合し、１００℃で３０分間マイクロ波反応機器で加熱した。混合物のＬＣＭＳは、所望の生成物ピークの６８％と酸性副生成物ピークの２３％を示した。混合物に、ＥｔＯＡｃおよび０．１ＭのＨＣｌ溶液を反応のために加えた。抽出物からの有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し固体とした。固体を秤量すると０．２５６ｇであった。粗生成物のＬＣＭＳは純度７６％を示した（副生成物の１７％）。推定収率は６１％である。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．０。化合物を精製することなく次の工程に用いた。
【０５４８】
１３８ｃ）Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
マイクロ波管に、クロロホルム（１ｍｌ）に溶かしたＮ，１−ジシクロヘキシル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（７６％のものを２３７ｍｇ＝１８０ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）、エチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（８８ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１２８ｍｌ、０．７３５ｍｍｏｌ）を加え、茶色の懸濁液を得た。混合物を１２０℃で５０分間マイクロ波反応機器で加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物をフラスコに移し、残渣に濃縮した。エタノール（６ｍｌ）および１．１ｍｌの２ＭのＮａＯＨ溶液を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから２ｍｌの水を加え、６ＮのＨＣｌ溶液を用いてｐＨ＝５に調整した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（５ｍｌ）に溶解した。ＤＭＳＯ溶液を濾過し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣで精製した。固体の生成物（１０ｍｇ、ＬＣＭＳの純度１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．２、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１９−１．４３（ｍ，８Ｈ）１．４９−１．７４（ｍ，６Ｈ）１．７４−１．９３（ｍ，６Ｈ）３．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．１２（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）４．６５（ｔ，Ｊ＝１２．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）１０．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０５４９】
（実施例１３９）
【０５５０】
【化１４５】
2011525924.tif 000147
【０５５１】
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−５−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
１３９ａ）１−シクロヘキシル−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
マイクロ波管に入れたメチル１−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（９６％のもの０．１５７ｇ＝０．１５１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）および［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミン（０．２６４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を混合し、１２０℃で３０分間マイクロ波反応機器で加熱した。混合物に、ＥｔＯＡｃおよび１ＭのＨＣｌを反応のために加えた。抽出物からの有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し固体とした。残渣を３ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣ精製にかけた。精製した生成物のの重量は５４ｍｇ（ＬＣＭＳで９７％の純度、収率２２．１％）であった。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４．９．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９４−２．０４（ｍ，１０Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）４．６３（ｔ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，１Ｈ）５．６６（ｓ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）７．５４−７．６８（ｍ，２Ｈ）８．３２（ｓ，１Ｈ）９．０５（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ）１２．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０５５２】
１３９ｂ）Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−５−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
マイクロ波管に、クロロホルム（１ｍｌ）に溶かした１−シクロヘキシル−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド（９７％のもの５４ｍｇ＝５２．４ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、エチルＮ−（オキソメチリジン）グリシン酸塩（２１ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０３１ｍＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で３０分間マイクロ波機器で加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。混合混合物をフラスコに移し、残渣に濃縮した。エタノール（３ｍｌ）および０．１％の２ＭのＮａＯＨ溶液を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。混合物に、６ＮのＨＣｌ溶液を滴下して加え、酸性溶液とした。生成物をｐＨ＝５で沈殿した。溶液に含まれている固体生成物を氷浴に加え、撹拌した。固体を濾過し、水で数回洗浄し、真空下で乾燥した。粗固体生成物を６ｍｌのＤＭＳＯに溶解した。ＤＭＳＯ溶液を濾過し、ギルソン社製の分取ＨＰＬＣ精製にかけた。純粋な生成物（ＬＣＭＳでの純度１００％、収量２２％）の重量は１５ｍｇであった。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．２、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ  ０．２８−２．２０（ｍ，１０Ｈ）４．１２（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）４．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．５０−７．６８（ｍ，２Ｈ）８．４２（ｓ，１Ｈ）８．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０５５３】
（実施例１４０）
【０５５４】
【化１４６】
2011525924.tif 000148
【０５５５】
Ｎ−（｛５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−１−シクロペンチル−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
１４０ａ）７−（シクロペンチルアミノ）−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン
７−クロロ−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン（２．６ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２５ｍｌ）に撹拌して溶かし、氷浴で冷却した。クロロホルム（１０ｍｌ）に溶かしたＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２２２ｍｌ、１２．８４ｍｍｏｌ）、その後、クロロホルム（１５ｍｌ）に溶かしたシクロペンチルアミン（１．０９３ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発すると、標題化合物（３．０ｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．１１（ｓ，１Ｈ），５．０３−５．４５（ｍ，１Ｈ），３．７０−４．１５（ｍ，Ｊ＝９１．７０Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ），１．４１−１．７７（ｍ，１２Ｈ）。
【０５５６】
１４０ｂ）メチル１−シクロペンチル−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
メタノール（５ｍｌ）に溶かした７−（シクロペンチルアミノ）−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン（３．０ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍｌ、２１．８８ｍｍｏｌ）に溶かした２５％ナトリウムメトキシドで処理し、混合物を７０℃で３時間加熱した。混合物を１モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、蒸発し黒い油とし、これをフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンに溶かした０〜５％メタノール）で精製すると、標題化合物（９７０ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．９６（ｔｔ，Ｊ＝１３．５８，６．７３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０５５７】
１４０ｃ）メチル１−シクロペンチル−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
クロロホルム（６０ｍｌ）に溶かした、メチル１−シクロペンチル−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（９６７ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７２７ｍｌ、４．２０ｍｍｏｌ）およびイソシアナト酢酸エチル（０．４７１ｍｌ、４．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下耐圧フラスコに封入し、１００℃で７５分間加熱した。混合物を１モルの塩酸で洗浄し（２回）、乾燥し、蒸発して油とし、これをフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンに溶かした０〜５％メタノール）で精製すると、ジエチルエーテル（５６０ｍｇ、３８％）から白色の固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．３１−５．４８（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）．
【０５５８】
１４０ｄ）Ｎ−（｛５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−１−シクロペンチル−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
クロロホルム（６．０ｍｌ）に溶かしたメチル１−シクロペンチル−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２１０ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（０．０７５ｍｌ、０．６５９ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を１モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（３ｍｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと１モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それをエタノールから再結晶して、標題化合物（１１４ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９９（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．２２−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．８９（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６１（ｍ，Ｊ＝９．９８，４．９３Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．１５−１．２９（ｍ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５５９】
（実施例１４１）
【０５６０】
【化１４７】
2011525924.tif 000149
【０５６１】
Ｎ−（｛５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４，６−ジヒドロキシ−１−［（２−メチルフェニル）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
１４１ａ）２，２−ジメチル−７−｛［（２−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン
７−クロロ−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン（３．０ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２５ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。クロロホルム（１０ｍｌ）に溶かしたＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５６ｍｌ、１４．８２ｍｍｏｌ）、それから２−メチルベンジルアミン（１．７９６ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５ｍｌ）に溶かした溶液を滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で２時間撹拌した。クロロホルムを蒸発し、水を加えた。形成した固体を回収し、水、メタノールおよびヘキサンで洗浄し、それから乾燥させ、標題化合物（２．４４ｇ、５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．４４（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝４３．７０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝３３．３５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ）。
【０５６２】
１４１ｂ）メチル２，４−ジヒドロキシ−１−［（２−メチルフェニル）メチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
メタノール（５ｍｌ）に溶かした２，２−ジメチル−７−｛［（２−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン（２．４４ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を、メタノール（５．０８ｍｌ、２２．２１ｍｍｏｌ）に溶かした２５％のナトリウムメトキシドで処理し、混合物を７０℃で３時間処理した。混合物を３０分加熱した後、固化した。混合物を冷却し、酢酸エチルに溶解し、１モルの塩酸で洗浄した。水溶液を酢酸メチルで抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発すると、ジエチルエーテルに懸濁した灰色がかった白色の固体とし、回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物（２．１ｇ、９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０５６３】
１４１ｃ）メチル５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−１−［（２−メチルフェニル）メチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
クロロホルム（１２０ｍｌ）に溶かしたメチル２，４−ジヒドロキシ−１−［（２−メチルフェニル）メチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２．０２ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．３２９ｍｌ、７．６８ｍｍｏｌ）およびイソシアナト酢酸エチル（０．８６２ｍｌ、７．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下耐圧フラスコに封入し、１１０℃で３時間加熱した。混合物を１モルの塩酸で洗浄し（２回）、乾燥し、蒸発し油とし、ジエチルエーテルを加え、混合物を一晩撹拌した。灰色がかった白色の固体を回収し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させ、標題化合物（２．１３ｇ、７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．１０（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１４（ｍ，Ｊ＝１４．２７，７．３３，７．２０，１．５２Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５６４】
１４１ｄ）Ｎ−（｛５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４，６−ジヒドロキシ−１−［（２−メチルフェニル）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
クロロホルム（６．０ｍｌ）に溶かしたメチル５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−１−［（２−メチルフェニル）メチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３１０ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（０．１０２ｍｌ、０．８８９ｍｍｏｌ）の混合物を圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を１モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（３ｍｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと１モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて泡とし、それをエタノールから再結晶して標題化合物（１３１ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．０４−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．９４（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．７９−１．９１（ｍ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），１．６２−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．１５−１．２８（ｍ，１Ｈ）。
【０５６５】
（実施例１４２）
【０５６６】
【化１４８】
2011525924.tif 000150
【０５６７】
Ｎ−［（５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
クロロホルム（６．０ｍｌ）に溶かしたメチル５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（０．０８７ｍｌ、０．７６２ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を１モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。反応混合物を１モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（３ｍｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと１モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それをエタノールから再結晶して標題化合物（２５１ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．８４（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．８９（ｍ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ），１．７８−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，１Ｈ），１．２８−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．１４−１．２７（ｍ，１Ｈ）。
【０５６８】
（実施例１４３）
【０５６９】
【化１４９】
2011525924.tif 000151
【０５７０】
Ｎ−（｛５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
１４３ａ）７−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン
７−クロロ−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン（３．０ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２５ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。クロロホルム（１０ｍｌ）に溶かしたＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５６ｍｌ、１４．８２ｍｍｏｌ）、その後、クロロホルム（１５ｍｌ）に溶かした３，４−ジクロロベンジルアミン（１．９７６ｍｌ、１４．８２ｍｍｏｌ）溶液を、滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で２時間撹拌した。クロロホルムを蒸発し、水を加えた。固体が形成し、回収し、水およびメタノールで洗浄し、乾燥させ、標題化合物（３．８７ｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．５２（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ），５．０８−５．４９（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．６８（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ）。
【０５７１】
１４３ｂ）メチル１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
メタノール（５ｍｌ）に溶かした７−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン（３．８９ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）を、メタノール（５．０ｍｌ、２１．８８ｍｍｏｌ）に溶かした２５％ナトリウムメトキシドで処理し、混合物を７０℃で３時間加熱した。混合物を３０分間加熱した後、固化した。混合物を冷却し、酢酸エチルに溶解し、１モルの塩酸で洗浄した。水溶液を酢酸メチルで抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発しジエチルエーテルに懸濁した灰色がかった白色の固体とし、回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物（３．３ｇ、９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．８９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０５７２】
１４３ｃ）メチル１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
クロロホルム（１００ｍｌ）に溶かしたメチル１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３．４ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．８８０ｍｌ、１０．８７ｍｍｏｌ）およびイソシアナト酢酸エチル（１．２１９ｍｌ、１０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素ガス雰囲気下で耐圧フラスコに封入し、１００℃で７５分間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。混合物を１モルの塩酸で洗浄し（２回）、乾燥し、蒸発して油とし、ジエチルエーテルを加え、混合物を一晩撹拌した。灰色がかった白色の固体を回収し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥した。母液をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンに溶かした０〜６％メタノール）で精製し、標題化合物（３．５ｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．１３（ｔ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５７３】
１４３ｄ）Ｎ−（｛５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
クロロホルム（６．０ｍｌ）に溶かしたメチル１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（０．０８７ｍｌ、０．７６１ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を１モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。反応混合物を１モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（３ｍｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと１モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それをアセトニトリルから再結晶して標題化合物を黄褐色の固体（１７０ｍｇ、５２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．６９−３．９０（ｍ，１Ｈ），１．７７−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６２（ｍ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，１Ｈ），１．２８−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．１２−１．２８（ｍ，１Ｈ）。
【０５７４】
（実施例１４４）
【０５７５】
【化１５０】
2011525924.tif 000152
【０５７６】
Ｎ−（｛１−｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
１４４ａ）７−（｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン
７−クロロ−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン（３．０ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）をクロロホルムに溶解し、氷浴で冷却した。クロロホルムに溶かしたＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５６ｍｌ、１４．８２ｍｍｏｌ）、その後、クロロホルムに溶かした２，４−ジメトキシベンジルアミン（２．２２６ｍｌ、１４．８２ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を水に懸濁し、回収し、メタノールとヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物（３．９７ｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．３２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝３６．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝４４．９７Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，６Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ）。
【０５７７】
１４４ｂ）メチル１−｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
メタノール（５ｍｌ）に溶かした７−（｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン（３．９７ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）を、メタノール（５．０ｍｌ、２１．８８ｍｍｏｌ）に溶かした２５％のナトリウムメトキシドで処理し、混合物を７０℃で３時間加熱した。混合物を１モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、蒸発して固体とした（２．６ｇ、７０．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．８８（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），６．４５−６．５３（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）。
【０５７８】
１４４ｃ）メチル１−｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
クロロホルム（１００ｍｌ）に溶かしたメチル１−｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２．６ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．４０９ｍｌ、８．１４ｍｍｏｌ）およびイソシアナト酢酸エチル（０．９１３ｍｌ、８．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧フラスコに窒素雰囲気下で封入し、１１０℃で７５分間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。混合物を１モルの塩酸で洗浄し（２回）、乾燥し、蒸発して油とし、ジエチルエーテルを加え、混合物を一晩撹拌した。灰色がかった白色の固体を回収し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥した（２．３５ｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．１０（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．２７Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５７９】
１４４ｄ）Ｎ−（｛１−｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
クロロホルム（６．０ｍｌ）に溶かしたメチル１−｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（０．０８９ｍｌ、０．７７５ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を１モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。反応混合物を１モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（３ｍｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと１モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させ泡とし、それから、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンに溶かした０〜５％メタノール＋０．５％酢酸）で精製した。画分を含んだ生成物を蒸発するして、標題化合物（１１１ｍｇ、３４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），６．４８−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），３．７６−３．９４（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．７９−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．１４−１．２９（ｍ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５８０】
（実施例１４５）
【０５８１】
【化１５１】
2011525924.tif 000153
【０５８２】
Ｎ−［（４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル｝−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
クロロホルム（６．０ｍｌ）に溶かしたメチル５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３２ｍｌ、０．７６２ｍｍｏｌ）および（２，２，２−トリフルオロエチル）アミン塩酸塩（１０３ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を１モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。反応混合物を１モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（３ｍｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと１モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて泡とし、それをアセトニトリルから再結晶して標題化合物（１６５ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５８３】
（実施例１４６）
【０５８４】
【化１５２】
2011525924.tif 000154
【０５８５】
Ｎ−［（１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
クロロホルム（６．０ｍｌ）に溶かしたメチル１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３２ｍｌ、０．７６１ｍｍｏｌ）および（２，２，２−トリフルオロエチル）アミン塩酸塩（１０３ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を１モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。反応混合物を１モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（３ｍｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと１モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて泡とし、それをエタノールから再結晶して標題化合物（２４４ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．１５−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５８６】
（実施例１４７）
【０５８７】
【化１５３】
2011525924.tif 000155
【０５８８】
Ｎ−［（５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
クロロホルム（６．０ｍｌ）に溶かしたメチル５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）および（シクロプロピルメチル）アミン（０．０６６ｍｌ、０．７６２ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を１モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。反応混合物を１モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（３ｍｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと１モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それをエタノールから再結晶して標題化合物（１１３ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ），０．９５−１．１６（ｍ，１Ｈ），０．３９−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．１３−０．３４（ｍ，２Ｈ）。
【０５８９】
（実施例１４８）
【０５９０】
【化１５４】
2011525924.tif 000156
【０５９１】
Ｎ−［（５−｛［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
クロロホルム（６．０ｍｌ）に溶かしたメチル５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）および（シクロヘキシルメチル）アミン（０．０９９ｍｌ、０．７６２ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を１モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。反応混合物を１モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（３ｍｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと１モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて泡とし、それをアセトニトリルから再結晶して標題化合物（１５０ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ），１．４２−１．８４（ｍ，６Ｈ），１．０３−１．３６（ｍ，３Ｈ），０．８５−１．０３（ｍ，２Ｈ）。
【０５９２】
（実施例１４９）
【０５９３】
【化１５５】
2011525924.tif 000157
【０５９４】
Ｎ−（｛５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］カルボニル｝−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
クロロホルム（６．０ｍｌ）に溶かしたメチル１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）および（シクロプロピルメチル）アミン（０．０６６ｍｌ、０．７６１ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を１モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。反応混合物を１モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（３ｍｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと１モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶して、Ｎ−（｛５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］カルボニル｝−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン（７０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、収率２２．８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．１５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ），０．９２−１．４５（ｍ，Ｊ＝１５．２８，１２．１９，７．３９，４．８０Ｈｚ，１Ｈ），０．４８（ｔｄ，２Ｈ），０．２８（ｔｄ，Ｊ＝５．６８，４．５５，４．４２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５９５】
（実施例１５０）
【０５９６】
【化１５６】
2011525924.tif 000158
【０５９７】
Ｎ−（｛５−｛［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル｝−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
クロロホルム（６．０ｍｌ）に溶かしたメチル１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）および（シクロヘキシルメチル）アミン（０．０９９ｍｌ、０．７６１ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力管に封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を１モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。反応混合物を１モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（３ｍｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと１モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それをエタノールから再結晶してＮ−（｛５−｛［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル｝−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン（１２０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、収率３６．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．２７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ），１．３９−１．８９（ｍ，６Ｈ），１．０３−１．３５（ｍ，３Ｈ），０．８２−１．０４（ｍ，２Ｈ）。
【０５９８】
（実施例１５１）
【０５９９】
【化１５７】
2011525924.tif 000159
【０６００】
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
クロロホルム（５ｍｌ）に溶かしたメチル１−シクロヘキシル−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）および３−アミノピリジン（７８ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）の混合物を耐圧フラスコに封入し、１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を蒸発し、エタノール（３ｍｌ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（３ｍｌ）で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を１モルの塩酸で酸性化し、それは、不溶の固体を生成しこれを回収し、水で洗浄し、酢酸から再結晶すると、Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン（２６０ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．４１（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，５．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．７４−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｑ，Ｊ＝１１．０３Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，２Ｈ），１．４８−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｑ，Ｊ＝１２．５５Ｈｚ，２Ｈ），１．０３−１．２４（ｍ，１Ｈ）。
【０６０１】
（実施例１５２）
【０６０２】
【化１５８】
2011525924.tif 000160
【０６０３】
Ｎ−（｛１−（シクロヘキシルメチル）−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
１５２ａ）７−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン
７−クロロ−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン（１２ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍｌ）に撹拌して溶かし、氷浴で冷却した。ジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶かしたＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．９０ｍｌ、５７．２ｍｍｏｌ）、その後、ジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶かした（シクロヘキシルメチル）アミン（７．４４ｍｌ、５７．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完全であることを示した。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発すると７−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン（１４．０ｇ、４５．６ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．１５（ｄ，Ｊ＝４８．２５Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝６８．４６Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−３．２２（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．８２（ｍ，１１Ｈ），１．３６−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．０７−１．３１（ｍ，３Ｈ），０．７５−１．０６（ｍ，２Ｈ）。
【０６０４】
１５２ｂ）メチル１−（シクロヘキシルメチル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
メタノール（３０ｍｌ）に溶かした７−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン（１４．０ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）をメタノール（３１．２ｍｌ、１３７ｍｍｏｌ）に溶かした２５％のナトリウムメトキシドで処理し、混合物を還流下で２時間加熱し、厚い固体を得た。固体を１モルの塩酸とともに１時間撹拌し、回収し、１モルの塩酸、水、ヘキサンで洗浄し、それから乾燥させ、メチル１−（シクロヘキシルメチル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（９．１８ｇ、３２．６ｍｍｏｌ、収率７１．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．７７（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），１．５５−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ，２Ｈ），１．０３−１．２５（ｍ，３Ｈ），０．７３−１．０４（ｍ，２Ｈ）。
【０６０５】
１５２ｃ）メチル１−（シクロヘキシルメチル）−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
クロロホルム（１５０ｍｌ）に溶かしたメチル１−（シクロヘキシルメチル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（９．１８ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（６．２１ｍｌ、３５．９ｍｍｏｌ）およびイソシアナト酢酸エチル（４．０３ｍｌ、３５．９ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧フラスコに窒素雰囲気下で封入し、１１０℃で７５分間加熱した。混合物を１モルの塩酸で洗浄し（２回）、乾燥し、蒸発して油とし、それはメチル１−（シクロヘキシルメチル）−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（１０．４５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、収率７８％）をＭＴＢＥから白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．０９（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），１．６２−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），１．０６−１．１８（ｍ，３Ｈ），０．９７（ｑ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０６０６】
１５２ｄ）Ｎ−（｛１−（シクロヘキシルメチル）−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
クロロホルム（５ｍｌ）に溶かしたメチル１−（シクロヘキシルメチル）−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）および３−アミノピリジン（７６ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧フラスコに封入し、１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を蒸発し、エタノール（３ｍｌ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（３ｍｌ）で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を１モルの塩酸で酸性化し、それは、不溶の固体を生成しこれを回収し、水で洗浄し、酢酸から再結晶し、Ｎ−（｛１−（シクロヘキシルメチル）−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン（３００ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．５１（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．１８，１．１４Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，５．０５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｎｏｎｅ，１Ｈ），１．７１−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．７１（ｍ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，３Ｈ），１．０８−１．２１（ｍ，３Ｈ），０．９０−１．０７（ｍ，２Ｈ）。
【０６０７】
（実施例１５３）
【０６０８】
【化１５９】
2011525924.tif 000161
【０６０９】
Ｎ−｛［５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−１−（シクロヘキシルメチル）−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
クロロホルム（５ｍｌ）に溶かしたメチル１−（シクロヘキシルメチル）−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（０．０９２ｍｌ、０．８０４ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧フラスコに封入し、１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を蒸発し、エタノール（３ｍｌ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（３ｍｌ）で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を、１モルの塩酸で希釈し、固体を得て回収し、水で洗浄し、それから酢酸から再結晶すると、Ｎ−｛［５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−１−（シクロヘキシルメチル）−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン（１５０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、収率４５．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．７１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．８９（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ），１．６２−１．７９（ｍ，５Ｈ），１．４８−１．６２（ｍ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，４Ｈ），１．２９−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．０５−１．２９（ｍ，４Ｈ），０．９６（ｑ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０６１０】
（実施例１５４） 
【０６１１】
【化１６０】
2011525924.tif 000162
【０６１２】
Ｎ−｛［５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−１−（２−シクロプロピルエチル）−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
１５４ａ）７−［（２−シクロプロピルエチル）アミノ］−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン
クロロホルム（３５ｍｌ）に７−クロロ−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン（３．０ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）を撹拌して溶かして、氷浴で冷却した。２−シクロプロピルエチルアミン塩酸塩（１．２６２ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）、その後、クロロホルム（１５ｍｌ）に溶かしたＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．１３ｍｌ、２９．６ｍｍｏｌ）を加え、冷却浴を外し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を水で洗浄し、蒸発し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶すると、標題化合物（３．１６ｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．１５（ｄ，Ｊ＝６７．２０Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝７８．３１Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．３０（ｍ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ），０．６２−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．２９−０．５７（ｍ，２Ｈ），−０．０６−０．１９（ｍ，２Ｈ）。
【０６１３】
１５４ｂ）メチル１−（２−シクロプロピルエチル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
メタノール（５ｍｌ）に溶かした７−［（２−シクロプロピルエチル）アミノ］−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン（３．１６ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍｌ、２１．８８ｍｍｏｌ）に溶かした２５％のナトリウムメトキシドで処理し、混合物を還流下で３時間加熱した。混合物を１モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、蒸発しジエチルエーテルに懸濁した固体とし、回収し、標題化合物（２．５ｇ、８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．７７（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ），０．５６−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．３８（ｄｔ，Ｊ＝７．９６，５．６８，４．０４Ｈｚ，２Ｈ），−０．１４−０．０９（ｍ，２Ｈ）。
【０６１４】
１５４ｃ）メチル１−（２−シクロプロピルエチル）−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
クロロホルム（１００ｍｌ）に溶かしたメチル１−（２−シクロプロピルエチル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２．５ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．８７９ｍｌ、１０．８６ｍｍｏｌ）およびイソシアナト酢酸エチル（１．２１８ｍｌ、１０．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧フラスコに封入し、窒素雰囲気下で１１０℃で７５分間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。混合物を１モルの塩酸で洗浄し（２回）、乾燥し、蒸発して油とし、ジエチルエーテルを加え、混合物を一晩撹拌した。灰色がかった白色の固体を回収し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥した（１．７５ｇ、４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．１２（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄｔ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，３Ｈ），０．６２−０．７４（ｍ，１Ｈ），０．３５−０．４２（ｍ，２Ｈ），−０．０４−０．０３（ｍ，２Ｈ）。（ｓ，３Ｈ）。
【０６１５】
１５４ｄ）Ｎ−｛［５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−１−（２−シクロプロピルエチル）−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
クロロホルム（５ｍｌ）に溶かしたメチル１−（２−シクロプロピルエチル）−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（０．０９９ｍｌ、０．８６３ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧フラスコに封入し、１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を蒸発し、エタノール（３ｍｌ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（３ｍｌ）で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を酢酸エチルと１モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してＮ−｛［５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−１−（２−シクロプロピルエチル）−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン（７０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、収率２１．１７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．７６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），３．９０−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．８９（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，１Ｈ），１．２９−１．５１（ｍ，６Ｈ），１．１４−１．３０（ｍ，１Ｈ），０．５７−０．７６（ｍ，１Ｈ），０．３０−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．００（ｔｄ，Ｊ＝５．０５，４．２９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０６１６】
（実施例１５５）
【０６１７】
【化１６１】
2011525924.tif 000163
【０６１８】
Ｎ−（｛１−（２−シクロプロピルエチル）−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
クロロホルム（５ｍｌ）に溶かしたメチル１−（２−シクロプロピルエチル）−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）および３−アミノピリジン（８１ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧フラスコに封入し、１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を蒸発し、エタノール（３ｍｌ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（３ｍｌ）で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を酢酸エチルと１モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してＮ−（｛１−（２−シクロプロピルエチル）−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン（１９０ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ、収率５８．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，１．０１Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，５．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），１．４８（ｄｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ），０．６１−０．７８（ｍ，１Ｈ），０．４１（ｄｔ，Ｊ＝７．９６，５．６８，４．０４Ｈｚ，２Ｈ），０．０３（ｄｔ，Ｊ＝５．１２，４．４２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６１９】
（実施例１５６）
【０６２０】
【化１６２】
2011525924.tif 000164
【０６２１】
Ｎ−（｛１−［（２，４−ジメチルフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
１５６ａ）７−｛［（２，４−ジメチルフェニル）メチル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン
７−クロロ−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン（３．０ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２５ｍｌ）に撹拌して溶かし、氷浴で冷却した。クロロホルム（１０ｍｌ）に溶かしたＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５６ｍｌ、１４．８２ｍｍｏｌ）、その後、クロロホルム（１５ｍｌ）に溶かした２，４−ジメチルベンジルアミン（２．００３ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を水−エタノールに懸濁し、回収し、メタノール、それからヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物（３．９７ｇ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．３８（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．２２（ｍ，Ｊ＝１４．４０，７．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−７．０８（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝３６．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝３４．８６Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ）。
【０６２２】
１５６ｂ）メチル１−［（２，４−ジメチルフェニル）メチル］−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
メタノール（５ｍｌ）に溶かした７−｛［（２，４−ジメチルフェニル）メチル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン（３．９７ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）を、メタノール（５．０ｍｌ、２１．８８ｍｍｏｌ）に溶かした２５％ナトリウムメトキシドで処理し、混合物を７０℃で３時間加熱した。混合物を１モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、蒸発し固体とした（２．７２ｇ、７４．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．８８（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０６２３】
１５６ｃ）メチル１−［（２，４−ジメチルフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
クロロホルム（１００ｍｌ）に溶かしたメチル１−［（２，４−ジメチルフェニル）メチル］−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２．７ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．６１７ｍｌ、９．３５ｍｍｏｌ）およびイソシアナト酢酸エチル（１．０４９ｍｌ、９．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で耐圧フラスコに封入し、１１０℃で７５分間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。混合物を１モルの塩酸で洗浄し（２回）、乾燥し、蒸発して固体として、これをジエチルエーテルに懸濁し、回収し、乾燥して、標題化合物（３．０４ｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．０９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６２４】
１５６ｄ）Ｎ−（｛１−［（２，４−ジメチルフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
クロロホルム（５ｍｌ）に溶かしたメチル１−［（２，４−ジメチルフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）および３−アミノピリジン（７１．８ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧フラスコに封入し、１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣をエタノール（３ｍｌ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（２ｍｌ）で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を酢酸エチルと１モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してＮ−（｛１−［（２，４−ジメチルフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン（１７７ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ、収率５４．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．６０（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６５，２．２１，１．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，５．５６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０６２５】
（実施例１５７）
【０６２６】
【化１６３】
2011525924.tif 000165
【０６２７】
Ｎ−（｛５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−１−［（２，４−ジメチルフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
クロロホルム（５ｍｌ）に溶かしたメチル１−［（２，４−ジメチルフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（０．０８７ｍｌ、０．７６３ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧フラスコに封入し、１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣をエタノール（３ｍｌ）に溶解し６モルの水酸化ナトリウム（２ｍｌ）で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を酢酸エチルと１モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してＮ−（｛５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−１−［（２，４−ジメチルフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン（２１０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ、収率６４．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．９０（ｍ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，１Ｈ），１．２９−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．１０−１．２９（ｍ，１Ｈ）。
【０６２８】
（実施例１５８）
【０６２９】
【化１６４】
2011525924.tif 000166
【０６３０】
Ｎ−（｛１−［（５−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
１５８ａ）７−｛［（５−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン
７−クロロ−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン（３．０ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（２５ｍｌ）に撹拌しながら溶かし、氷浴で冷却した。クロロホルム（１０ｍｌ）に溶かしたＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５６ｍｌ、１４．８２ｍｍｏｌ）、その後５−クロロ−２−メチルベンジルアミン（２．３０６ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５ｍｌ）に溶かした溶液を滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を水に懸濁し、回収し、メタノールそれからヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物（３．７９ｇ、７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．４２（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．４８（ｍ，３Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝６４．９３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝２８．５５Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ）。
【０６３１】
１５８ｂ）メチル１−［（５−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
メタノール（５ｍｌ）に溶かした７−｛［（５−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン（３．７９ｇ、１０．８４ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍｌ、２１．８８ｍｍｏｌ）に溶かした２５％のナトリウムメトキシドで処理し、混合物を７０℃で３時間加熱した。混合物を１モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、蒸発し、油とした。ジエチルエーテルとともに粉砕し、標題化合物（３．２７ｇ、９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９１（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．４２（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０６３２】
１５８ｃ）メチル１−［（５−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
クロロホルム（１００ｍｌ）に溶かしたメチル１−［（５−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３．２７ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．８３５ｍｌ、１０．６１ｍｍｏｌ）およびイソシアナト酢酸エチル（１．１９０ｍｌ、１０．６１ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧フラスコに窒素雰囲気下で封入し、１１０℃で７５分間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。混合物を１モルの塩酸で洗浄し（２回）、乾燥し、蒸発して油とし、ジエチルエーテルを加え、混合物を粉砕すると、標題化合物を灰色がかった白色の固体（３．２１ｇ、７０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．１９（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６３３】
１５８ｄ）Ｎ−（｛１−［（５−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
クロロホルム（５ｍｌ）に溶かしたメチル１−［（５−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）および３−アミノピリジン（６８．６ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧フラスコに封入し、１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣をエタノール（３ｍｌ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（２ｍｌ）で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を酢酸エチルと１モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してＮ−（｛１−［（５−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン（２３９ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ、収率７４．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．６０（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６５，２．２１，１．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，５．５６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０６３４】
（実施例１５９）
【０６３５】
【化１６５】
2011525924.tif 000167
【０６３６】
Ｎ−（｛１−［（４−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
１５９ａ）７−｛［（４−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン
７−クロロ−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン（３．０ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２５ｍｌ）に撹拌しながら溶かし、氷浴で冷却した。クロロホルム（１０ｍｌ）に溶かしたＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５６ｍｌ、１４．８２ｍｍｏｌ）、その後、４−クロロ−２−メチルベンジルアミン（２．３０６ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５ｍｌ）に溶かした溶液を滴下した加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で２時間撹拌し、固体を得た。固体を回収し、ジクロロメタン、それからヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物（３．４９ｇ、６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．４５（ｄ，Ｊ＝２４．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．４９（ｍ，Ｊ＝２１．４７Ｈｚ，３Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝４４．２１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝２７．０３Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ）。
【０６３７】
１５９ｂ）メチル１−［（４−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
メタノール（５ｍｌ）に溶かした７−｛［（４−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン（３．４９ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍｌ、２１．８８ｍｍｏｌ）に溶かした２５％の水酸化ナトリウムで処理し、混合物を７０℃で３時間加熱した。混合物を１モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた抽出物を、１モルの塩酸で洗浄し、蒸発すると、ジエチルエーテルに懸濁した固体とし、回収し、乾燥させ、標題化合物（２．７ｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．８９（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０６３８】
１５９ｃ）メチル１−［（４−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
クロロホルム（１００ｍｌ）に溶かしたメチル１−［（４−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２．７ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．５８７ｍｌ、９．１７ｍｍｏｌ）およびイソシアナト酢酸エチル（１．０２９ｍｌ、９．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧フラスコに窒素雰囲気下で封入し、１１０℃で７５分間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。混合物を１モルの塩酸で洗浄し（２回）、乾燥し、蒸発して泡とし、ジエチルエーテルとともに粉砕すると、標題化合物を固体として得た（３．１８ｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．０８（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６３９】
１５９ｄ）Ｎ−（｛１−［（４−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
クロロホルム（５ｍｌ）に溶かしたメチル１−［（４−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）および３−アミノピリジン（６８．６ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）の混合物を耐圧フラスコに封入し、１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣をエタノール（３ｍｌ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（２ｍｌ）で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を１モルの塩酸で希釈し、固体を得て、これを回収し、水で洗浄し、それから、酢酸から再結晶すると、Ｎ−（｛１−［（４−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン（１９１ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ、収率５９．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．６０（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６５，２．２１，１．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，５．５６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０６４０】
（実施例１６０）
【０６４１】
【化１６６】
2011525924.tif 000168
【０６４２】
Ｎ−（｛１−［（２，５−ジメチルフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
１６０ａ）７−｛［（２，５−ジメチルフェニル）メチル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン
７−クロロ−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン（３．０ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（２５ｍｌ）に撹拌しながら溶かし、氷浴で冷却した。クロロホルム（１０ｍｌ）に溶かしたＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５６ｍｌ、１４．８２ｍｍｏｌ）、それから２，５−ジメチルベンジルアミン（２．００３ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５ｍｌ）に溶かした溶液を滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を水に懸濁し、回収し、メタノール、それからヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物（３．３６ｇ、６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．３７（ｓ，１Ｈ），６．８５−７．２８（ｍ，Ｊ＝１７．１８Ｈｚ，３Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝４９．７７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝３４．１０Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ）。
【０６４３】
１６０ｂ）メチル１−［（２，５−ジメチルフェニル）メチル］−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
メタノール（５ｍｌ）に溶かした７−｛［（２，５−ジメチルフェニル）メチル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン（３．３ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍｌ、２１．８８ｍｍｏｌ）に溶かした２５％のナトリウムメトキシドで処理し、混合物を７０℃で３時間加熱した。混合物を１モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた抽出物を、１モルの塩酸で洗浄し、蒸発してジエチルエーテルに懸濁した固体とし、回収すると、標題化合物（２．８ｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９０（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。
【０６４４】
１６０ｃ）メチル１−［（２，５−ジメチルフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
クロロホルム（１００ｍｌ）に溶かしたメチル１−［（２，５−ジメチルフェニル）メチル］−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２．８ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．７５７ｍｌ、１０．１５ｍｍｏｌ）およびイソシアナト酢酸エチル（１．１３９ｍｌ、１０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧フラスコに窒素雰囲気下で封入し、１１０℃で７５分間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。混合物を１モルの塩酸で洗浄し（２回）、乾燥し、蒸発して固体とし、生成物をジエチルエーテルとともに粉砕し、標題化合物（３．０３ｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．０８（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６４５】
１６０ｄ）Ｎ−（｛１−［（２，５−ジメチルフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
クロロホルム（５ｍｌ）に溶かしたメチル１−［（２，５−ジメチルフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）および３−アミノピリジン（７１．８ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧フラスコに封入し、１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣をエタノール（３ｍｌ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（２ｍｌ）で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を１モルの塩酸で希釈し、固体を得て、これを回収し、水で洗浄し、それから、酢酸から再結晶すると、Ｎ−（｛１−［（２，５−ジメチルフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン（１４３ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ、収率４４．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．６７（ｓ，１Ｈ），１２．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，５．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０６４６】
（実施例１６１）
【０６４７】
【化１６７】
2011525924.tif 000169
【０６４８】
Ｎ−（｛５−［（ブチルアミノ）カルボニル］−１−［（２，４−ジメチルフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
クロロホルム（５ｍｌ）に溶かしたメチル１−［（２，４−ジメチルフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルアミン（０．０７５ｍｌ、０．７６３ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧フラスコに封入し、１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣をエタノール（３ｍｌ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（２ｍｌ）で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を酢酸エチルと１モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発すると、酢酸から再結晶してＮ−（｛５−［（ブチルアミノ）カルボニル］−１−［（２，４−ジメチルフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン（１９１ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ、収率６１．８％）を得、固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．８７（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｄｔ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．４２−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｔｑ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６４９】
（実施例１６２）
【０６５０】
【化１６８】
2011525924.tif 000170
【０６５１】
Ｎ−（｛５−［（ブチルアミノ）カルボニル］−１−シクロヘキシル−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
クロロホルム（５ｍｌ）に溶かしたメチル１−シクロヘキシル−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルアミン（０．０８２ｍｌ、０．８３３ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧フラスコに封入し、１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣をエタノール（３ｍｌ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（３ｍｌ）で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を１モルの塩酸で酸性化し、固体を与え、回収し、１モルの塩酸および水で洗浄した。固体を酢酸から再結晶したが、約１０％の開始物質は残留した。固体を分取ＨＰＬＣ（２５〜９５％アセトニトリル−水−０．１％ＴＦＡ）で精製し、Ｎ−（｛５−［（ブチルアミノ）カルボニル］−１−シクロヘキシル−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン（１１０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、収率３５．５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９９（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．６５−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｄｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），２．２６−２．４３（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，２Ｈ），１．４７−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．２２−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｑ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，１Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６５２】
（実施例１６３）
【０６５３】
【化１６９】
2011525924.tif 000171
【０６５４】
Ｎ−（｛５−［（シクロブチルアミノ）カルボニル］−１−シクロヘキシル−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
クロロホルム（４０ｍｌ）に溶かしたメチル１−シクロヘキシル−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）およびシクロブチルアミン（０．０７１ｍｌ、０．８３３ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧フラスコに封入し、１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣をエタノール（３ｍｌ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（２ｍｌ）で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を１モルの塩酸で酸性化し、固体を与え、これを回収し、１モルの塩酸および水で洗浄した。固体を、酢酸から再結晶すると、Ｎ−（｛５−［（シクロブチルアミノ）カルボニル］−１−シクロヘキシル−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン（２３０ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ、収率７４．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．６６−５．１７（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄｔ，Ｊ＝１６．０４，８．０８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），２．１８−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｄｔ，Ｊ＝１８．８８，９．３８Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，２Ｈ），１．６８−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｑ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｑ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６５５】
（実施例１６４）
【０６５６】
【化１７０】
2011525924.tif 000172
【０６５７】
Ｎ−［（１−シクロヘキシル−５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
クロロホルム（５ｍｌ）に溶かしたメチル１−シクロヘキシル−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）および（シクロプロピル）メチルアミン（０．０７２ｍｌ、０．８３３ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧フラスコに封入し、１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣をエタノール（３ｍｌ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（２ｍｌ）で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を１モルの塩酸で酸性化し、固体を与え、これを回収し、１モルの塩酸および水で洗浄した。固体を酢酸から再結晶すると、Ｎ−［（１−シクロヘキシル−５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン（１３５ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ、収率４３．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．７３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ），２．１９−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，２Ｈ），１．５０−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｑ，Ｊ＝１３．０５Ｈｚ，２Ｈ），０．９８−１．２２（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．２８（ｔｄ，Ｊ＝５．８７，４．４８，４．２９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０６５８】
（実施例１６５）
【０６５９】
【化１７１】
2011525924.tif 000173
【０６６０】
Ｎ−［（１−シクロヘキシル−４，６−ジヒドロキシ−５−｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
クロロホルム（５ｍｌ）に溶かしたメチル１−シクロヘキシル−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（０．０５１ｍｌ、０．８３３ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧フラスコに封入し、１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣をエタノール（３ｍｌ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（３ｍｌ）で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を酢酸エチルと１モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してＮ−［（１−シクロヘキシル−４，６−ジヒドロキシ−５−｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン（１９８ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ、収率６６．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．６２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），３．８６−４．２７（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｑ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，２Ｈ），１．４８−１．７０（ｍ，３Ｈ），０．９９−１．４１（ｍ，９Ｈ）。
【０６６１】
（実施例１６６）
【０６６２】
【化１７２】
2011525924.tif 000174
【０６６３】
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−５−［（シクロペンチルアミノ）カルボニル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
クロロホルム（５ｍｌ）に溶かしたメチル１−シクロヘキシル−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルアミン（０．０８２ｍｌ、０．８３３ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧フラスコに封入し、１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣をエタノール（３ｍｌ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（３ｍｌ）で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を酢酸エチルと１モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してＮ−（｛１−シクロヘキシル−５−［（シクロペンチルアミノ）カルボニル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン（１９５ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ、収率６１．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｄｔ，Ｊ＝１３．３９，６．８２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），２．１７−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．８７−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，２Ｈ），１．４３−１．７４（ｍ，９Ｈ），１．３０（ｑ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｑ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６６４】
（実施例１６７）
【０６６５】
【化１７３】
2011525924.tif 000175
【０６６６】
Ｎ−｛［５−［（ブチルアミノ）カルボニル］−１−（シクロヘキシルメチル）−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン
クロロホルム（５ｍｌ）に溶かしたメチル１−（シクロヘキシルメチル）−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルアミン（０．０７９ｍｌ、０．８０４ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧フラスコに封入し、１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣をエタノール（３ｍｌ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（３ｍｌ）で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を１モルの塩酸で酸性化し、固体を与え、これを回収し、１モルの塩酸および水で洗浄した。固体を酢酸から再結晶すると、Ｎ−｛［５−［（ブチルアミノ）カルボニル］−１−（シクロヘキシルメチル）−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン（２０６ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ、収率６６．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｄｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），１．６１−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．４１−１．６２（ｍ，５Ｈ），１．３２（ｄｑ，Ｊ＝１４．９７，７．３９Ｈｚ，２Ｈ），１．０６−１．２１（ｍ，３Ｈ），０．９４−１．０５（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６６７】
（実施例１６８）
【０６６８】
【化１７４】
2011525924.tif 000176
【０６６９】
Ｎ−［（１−（シクロヘキシルメチル）−５−｛［（２−シクロプロピルエチル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
クロロホルム（５ｍｌ）に溶かしたメチル１−（シクロヘキシルメチル）−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３９ｍｌ、０．８０４ｍｍｏｌ）および２−シクロプロピルエチルアミン塩酸塩（９８ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧フラスコに封入し、１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を１モルの塩酸で洗浄し（２回）、乾燥し、蒸発した。残渣をエタノール（３ｍｌ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（３ｍｌ）で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を１モルの塩酸で酸性化し、固体を与えこれを回収し、１モルの塩酸および水で洗浄した。固体を酢酸から再結晶すると、Ｎ−［（１−（シクロヘキシルメチル）−５−｛［（２−シクロプロピルエチル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン（１１７ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、収率３６．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄｔ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，２Ｈ），１．６２−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｄｔ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ，２Ｈ），１．０６−１．２３（ｍ，３Ｈ），０．８５−１．０４（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．７８（ｍ，１Ｈ），０．４２（ｄｔ，２Ｈ），０．０８（ｄｔ，Ｊ＝５．１８，４．２９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０６７０】
（実施例１６９）
【０６７１】
【化１７５】
2011525924.tif 000177
【０６７２】
Ｎ−［（１−（シクロヘキシルメチル）−５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
クロロホルム（５ｍｌ）に溶かしたメチル１−（シクロヘキシルメチル）−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチルアミン（０．０７０ｍｌ、０．８０４ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧フラスコに封入し、１５０℃で３０分間加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それから、加水分解が完了するまで、エタノール（３ｍｌ）および６モルの水酸化ナトリウム溶液（３ｍｌ）中で撹拌した。混合物を１モルの塩酸で酸性化し、固体を与えこれを回収し、１モルの塩酸および水で洗浄した。固体を、酢酸から再結晶すると、Ｎ−［（１−（シクロヘキシルメチル）−５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン（２４９ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ），１．６２−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，３Ｈ），１．０４−１．２６（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｑ，Ｊ＝１１．７１Ｈｚ，２Ｈ），０．４１−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．２８（ｔｄ，Ｊ＝６．００，４．４８，４．１７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０６７３】
（実施例１７０）
【０６７４】
【化１７６】
2011525924.tif 000178
【０６７５】
Ｎ−（｛１−シクロペンチル−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
クロロホルム（５ｍｌ）に溶かしたメチル１−シクロペンチル−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）および３−アミノピリジン（８１ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧フラスコに封入し、１５０℃で３０分間加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール（３ｍｌ）および６モルの水酸化ナトリウム溶液（３ｍｌ）中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を１モルの塩酸で酸性化し、固体を与えこれを回収し、１モルの塩酸および水で洗浄した。固体を酢酸から再結晶すると、Ｎ−（｛１−シクロペンチル−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン（２４０ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ、収率７３．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．３８（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，５．４３Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｔｔ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，２Ｈ），２．００−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．６８（ｍ，２Ｈ）。
【０６７６】
（実施例１７１）
【０６７７】
【化１７７】
2011525924.tif 000179
【０６７８】
Ｎ−［（１−シクロペンチル−５−｛［（２−シクロプロピルエチル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
クロロホルム（５ｍｌ）に溶かしたメチル１−シクロペンチル−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４９ｍｌ、０．８６３ｍｍｏｌ）および２−シクロプロピルエチルアミン塩酸塩（１０５ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧フラスコに封入し、１５０℃で３０分間加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール（３ｍｌ）および６モルの水酸化ナトリウム溶液（３ｍｌ）中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を１モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発するとさせて固体とし、それを酢酸から再結晶してＮ−［（１−シクロペンチル−５−｛［（２−シクロプロピルエチル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン（２７７ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ），１．６２−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，３Ｈ），１．０４−１．２６（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｑ，Ｊ＝１１．７１Ｈｚ，２Ｈ），０．４１−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．２８（ｔｄ，Ｊ＝６．００，４．４８，４．１７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０６７９】
（実施例１７２）
【０６８０】
【化１７８】
2011525924.tif 000180
【０６８１】
Ｎ−（｛５−［（ブチルアミノ）カルボニル］−１−シクロペンチル−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
クロロホルム（５ｍｌ）に溶かしたメチル１−シクロペンチル−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルアミン（０．０８５ｍｌ、０．８６３ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧フラスコに封入し、１５０℃で３０分間加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール（３ｍｌ）および６モルの水酸化ナトリウム溶液（３ｍｌ）中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を１モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してＮ−（｛５−［（ブチルアミノ）カルボニル］−１−シクロペンチル−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン（１９０ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ、収率６１．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９８（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｔｔ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｄｔ，２Ｈ），１．９６−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｔｔ，Ｊ＝１４．９７，７．３９Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６８２】
（実施例１７３）
【０６８３】
【化１７９】
2011525924.tif 000181
【０６８４】
Ｎ−［（１−シクロペンチル−４，６−ジヒドロキシ−５−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
クロロホルム（５ｍｌ）に溶かしたメチル１−シクロペンチル−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）およびイソブチルアミン（０．０８６ｍｌ、０．８６３ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧フラスコに封入し、１５０℃で３０分間加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール（３ｍｌ）および６モルの水酸化ナトリウム溶液（３ｍｌ）中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を１モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶して、Ｎ−［（１−シクロペンチル−４，６−ジヒドロキシ−５−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン（２５４ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．７２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．３８（ｔｔ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ），１．９７−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．６６（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０６８５】
（実施例１７４）
【０６８６】
【化１８０】
2011525924.tif 000182
【０６８７】
Ｎ−（｛１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
クロロホルム（５ｍｌ）に溶かしたメチル１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（０．０７８ｍｌ、０．６８３ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧フラスコに封入し、１５０℃で３０分間加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール（３ｍｌ）および６モルの水酸化ナトリウム溶液（３ｍｌ）中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を１モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してＮ−（｛１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン（２４４ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４５，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６４，１．６４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），１．７６−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ，１Ｈ），１．２８−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．１２−１．２９（ｍ，１Ｈ）。
【０６８８】
（実施例１７５）
【０６８９】
【化１８１】
2011525924.tif 000183
【０６９０】
Ｎ−［（１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−５−｛［（２−シクロプロピルエチル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
クロロホルム（５ｍｌ）に溶かしたメチル１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１１８ｍｌ、０．６８３ｍｍｏｌ）および２−シクロプロピルエチルアミン塩酸塩（８３ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧フラスコに封入し、１５０℃で３０分間加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール（３ｍｌ）および６モルの水酸化ナトリウム溶液（３ｍｌ）中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を１モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してＮ−［（１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−５−｛［（２−シクロプロピルエチル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン（２０６ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ、収率６５．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．９６，１．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５２，１．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６４，１．６４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｄｔ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｄｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），０．５６−０．８３（ｍ，１Ｈ），０．４２（ｄｔ，２Ｈ），０．０８（ｄｔ，Ｊ＝５．１８，４．２９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０６９１】
（実施例１７６）
【０６９２】
【化１８２】
2011525924.tif 000184
【０６９３】
Ｎ−（｛１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−５−［（ブチルアミノ）カルボニル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
クロロホルム（５ｍｌ）に溶かしたメチル１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルアミン（０．０６７ｍｌ、０．６８３ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧フラスコに封入し、１５０℃で３０分間加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール（３ｍｌ）および６モルの水酸化ナトリウム溶液（３ｍｌ）中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を１モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してＮ−（｛１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−５−［（ブチルアミノ）カルボニル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン（２１５ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ、収量６９．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５２，１．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６４，１．６４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｄｔ，２Ｈ），１．５４（ｔｔ，２Ｈ），１．３２（ｔｑ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６９４】
（実施例１７７）
【０６９５】
【化１８３】
2011525924.tif 000185
【０６９６】
Ｎ−［（１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−５−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
クロロホルム（５ｍｌ）に溶かしたメチル１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）およびイソブチルアミン（０．０６８ｍｌ、０．６８３ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧フラスコに封入し、１５０℃で３０分間加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール（３ｍｌ）および６モルの水酸化ナトリウム溶液（３ｍｌ）中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を１モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してＮ−［（１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−５−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン（２１５ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ、収率６９．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．９６，１．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５８，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６４，１．６４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ），１．７２−１．９６（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０６９７】
（実施例１７８）
【０６９８】
【化１８４】
2011525924.tif 000186
【０６９９】
Ｎ−（｛１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
クロロホルム（５ｍｌ）に溶かしたメチル１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２２０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）および３−アミノピリジン（５７ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧フラスコに封入し、マイクロ波反応槽で１５０℃で３０分間加熱した。混合物を蒸発し、それからエタノール（３ｍｌ）および６モルの水酸化ナトリウム（３ｍｌ）中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を１モルの塩酸で酸性化し、固体を与えこれを回収し、１モルの塩酸および水で洗浄した。固体を酢酸から再結晶すると、Ｎ−（｛１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−５−［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン（１５０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、収率６３．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．５３（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），８．４４−８．６９（ｍ，２Ｈ），７．８８−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．９６，１．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５２，１．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７１，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ）。
【０７００】
（実施例１７９）
【０７０１】
【化１８５】
2011525924.tif 000187
【０７０２】
Ｎ−（｛５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
１７９ａ）２，２−ジメチル−７−（フェニルアミノ）−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン
７−クロロ−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン（５ｇ、２１．６８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）に撹拌しながら溶かし、氷浴で冷却した。ジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶かしたＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．１３ｍｌ、２３．８５ｍｍｏｌ）、その後、ジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶かしたアニリン（２．１７３ｍｌ、２３．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完全であることを示した。溶液を水で洗浄し、乾燥し、蒸発すると、２，２−ジメチル−７−（フェニルアミノ）−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン（５．６ｇ、１９．４９ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．０１（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．３２（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），１．６７（ｓ，６Ｈ）。
【０７０３】
１７９ｂ）メチル２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
２，２−ジメチル−７−（フェニルアミノ）−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン（５．６ｇ、１９．４９ｍｍｏｌ）を、メタノール（３１．７ｍｌ、１３９ｍｍｏｌ）に溶かした２５％のナトリウムメトキシドで処理し、混合物を還流下で５時間加熱した。混合物を氷上に注ぎ、１モルの塩酸で酸性化し、固体を与えこれを回収し、水で洗浄し、乾燥させ、メチル２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２．３ｇ、８．８０ｍｍｏｌ、収率４５．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９８（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。
【０７０４】
１７９ｃ）メチル５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
テトラクロロエチレン（５０ｍｌ）に溶かしたメチル２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２．３ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．６７６ｍｌ、９．６８ｍｍｏｌ）およびイソシアナト酢酸エチル（１．０８６ｍｌ、９．６８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（２０ｍｌ）を１１０℃で３０分間加熱した。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎの塩酸で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機溶液を１Ｎの塩酸で洗浄し、蒸発して滑らかな乾燥物とした。ＭＴＢＥおよびヘキサンを加え、得られた固体を回収し、ＭＴＢＥでおよびヘキサンで洗浄し、乾燥させ、メチル５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（１．６４ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、収率４７．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，Ｊ＝７．３３，７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７０５】
１７９ｄ）Ｎ−（｛５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
クロロホルム（５ｍｌ）に溶かしたメチル５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（０．０９７ｍｌ、０．８４５ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧フラスコに封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール（３ｍｌ）および６モルの水酸化ナトリウム溶液（３ｍｌ）中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を１モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してＮ−（｛５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン（１６０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ、収率４８．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０１（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．６９−４．００（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．７３（ｍ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，１Ｈ），１．２８−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．０８−１．２７（ｍ，１Ｈ）。
【０７０６】
（実施例１８０）
【０７０７】
【化１８６】
2011525924.tif 000188
【０７０８】
Ｎ−（｛５−［（ブチルアミノ）カルボニル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
クロロホルム（５ｍｌ）に溶かしたメチル５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルアミン（０．０８４ｍｌ、０．８４５ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧フラスコに封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール（３ｍｌ）および６モルの水酸化ナトリウム溶液（３ｍｌ）中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を１モルの塩酸で酸性化し、固体を回収し、酢酸から再結晶すると、Ｎ−（｛５−［（ブチルアミノ）カルボニル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン（１３５ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ、収率４３．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９８（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．３６（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｄｔ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｔｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔｑ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７０９】
（実施例１８１）
【０７１０】
【化１８７】
2011525924.tif 000189
【０７１１】
Ｎ−［（４，６−ジヒドロキシ−５−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
クロロホルム（５ｍｌ）に溶かしたメチル５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）およびイソブチルアミン（８４μＬ、０．８４５ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧フラスコに封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール（３ｍｌ）および６モルの水酸化ナトリウム溶液（３ｍｌ）中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を１モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してＮ−［（４，６−ジヒドロキシ−５−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン（１２０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、収率３８．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９６（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．３６（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ），１．７３−１．９６（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０７１２】
（実施例１８２）
【０７１３】
【化１８８】
2011525924.tif 000190
【０７１４】
Ｎ−［（５−｛［（２−シクロプロピルエチル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
クロロホルム（５ｍｌ）に溶かした、メチル５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１６０ｍｌ、０．９２２ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルエチルアミン塩酸塩（１１０ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧フラスコに封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール（３ｍｌ）および６モルの水酸化ナトリウム溶液（３ｍｌ）中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を１モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してＮ−［（５−｛［（２−シクロプロピルエチル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン（１４０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、収率４３．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９６（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．３９（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｄｔ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ，２Ｈ），０．５７−０．８２（ｍ，１Ｈ），０．３１−０．５３（ｍ，２Ｈ），−０．０５−０．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０７１５】
（実施例１８３）
【０７１６】
【化１８９】
2011525924.tif 000191
【０７１７】
Ｎ−［（１−シクロブチル−５−｛［（２−シクロプロピルエチル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
１８３ａ）７−（シクロブチルアミノ）−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン
７−クロロ−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン（３ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）に撹拌しながら溶かし、氷浴で冷却した。ジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶かしたＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４７６ｍｌ、１４．３１ｍｍｏｌ）、その後、ジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶かしたシクロブチルアミン（１．２２２ｍｌ、１４．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完全であることを示した。混合物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発すると、７−（シクロブチルアミノ）−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン（３．４ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．３５（ｓ，１Ｈ），５．０４−５．２９（ｍ，１Ｈ），３．８３−４．３１（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３５（ｍ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．８１（ｍ，８Ｈ）。
【０７１８】
１８３ｂ）メチル１−シクロブチル−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
７−（シクロブチルアミノ）−２，２−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，５−ジオン（３．４ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ）を、メタノール（２１．１６ｍｌ、９３ｍｍｏｌ）に溶かした２５％のナトリウムメトキシドで処理し、混合物を還流下で加熱した。混合物は、非常に濃くなり、メタノール（２０ｍｌ）を加え、還流を２時間続けた。混合物を１モルの塩酸で酸性化し、冷却すると、薄い橙色の固体を与え、これを回収し、１モルの塩酸およびヘキサンで洗浄した。乾燥させ、メチル１−シクロブチル−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２．０２ｇ、８．４４ｍｍｏｌ、収率６５．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．６９（ｓ，１Ｈ），５．１４−５．４７（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．８３，９．８５，９．７３Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），１．７３−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．７３（ｍ，１Ｈ）。
【０７１９】
１８３ｃ）メチル１−シクロブチル−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
テトラクロロエチレン（３０ｍｌ）に溶かしたメチル１−シクロブチル−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２．０２ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．６０７ｍｌ、９．２９ｍｍｏｌ）およびイソシアナト酢酸エチル（１．０４２ｍｌ、９．２９ｍｍｏｌ）の混合物、およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（１０ｍｌ）を１１０℃で３０分間加熱した。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎの塩酸で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機溶液を１Ｎの塩酸で洗浄し、蒸発して滑らかな乾燥物とした。ヘキサンを加え、固体を回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、メチル１−シクロブチル−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（８３０ｍｇ、２．２５３ｍｍｏｌ、収率２６．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．１５（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｄｔ，Ｊ＝１７．８７，８．８７Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｄｔ，Ｊ＝２１．０３，９．６９Ｈｚ，２Ｈ），２．０７−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７２０】
１８３ｄ）Ｎ−［（１−シクロブチル−５−｛［（２−シクロプロピルエチル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
クロロホルム（５ｍｌ）に溶かしたメチル１−シクロブチル−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２００ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１１３ｍｌ、０．６５２ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルエチルアミン塩酸塩（７７ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧フラスコに封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール（３ｍｌ）および６モルの水酸化ナトリウム溶液（３ｍｌ）中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を１モルの塩酸で酸性化させて固体とし、それを酢酸から再結晶してＮ−［（１−シクロブチル−５−｛［（２−シクロプロピルエチル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン（３７ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、収率１７．３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９７（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｄｔ，Ｊ＝１７．９４，８．９７Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄｔ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−３．０６（ｍ，Ｊ＝１９．３３，９．６６，９．６６，２．０２Ｈｚ，２Ｈ），２．０９−２．３４（ｍ，Ｊ＝１０．９９，８．５３，８．５３，２．２７Ｈｚ，２Ｈ），１．７７−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．５７（ｍ，Ｊ＝６．９１，６．９１，６．９１Ｈｚ，２Ｈ），０．５９−０．７６（ｍ，１Ｈ），０．３３−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．０１−０．１４（ｍ，２Ｈ）。
【０７２１】
（実施例１８４）
【０７２２】
【化１９０】
2011525924.tif 000192
【０７２３】
Ｎ−（｛５−［（ブチルアミノ）カルボニル］−１−シクロブチル−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
クロロホルム（５ｍｌ）に溶かしたメチル１−シクロブチル−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２００ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルアミン（０．０５９ｍｌ、０．５９７ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧フラスコに封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール（３ｍｌ）および６モルの水酸化ナトリウム溶液（３ｍｌ）中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を１モルの塩酸で酸性化させて固体とし、それを酢酸から再結晶してＮ−（｛５−［（ブチルアミノ）カルボニル］−１−シクロブチル−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン（７０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、収率３３．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９７（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｄｔ，Ｊ＝１８．００，９．０６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．２２−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．７３−３．０４（ｍ，Ｊ＝１９．１４，９．６３，９．６３，２．５３Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−２．２９（ｍ，Ｊ＝１１．２４，１１．２４，５．５６，２．５３Ｈｚ，２Ｈ），１．７７−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄｔ，Ｊ＝１４．４６，７．２９Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔｄ，Ｊ＝１４．９１，７．３３Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７２４】
（実施例１８５）
【０７２５】
【化１９１】
2011525924.tif 000193
【０７２６】
Ｎ−［（１−シクロブチル−４，６−ジヒドロキシ−５−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
クロロホルム（５ｍｌ）に溶かしたメチル１−シクロブチル−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２００ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）およびイソブチルアミン（０．０５９ｍｌ、０．５９７ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧フラスコに封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール（３ｍｌ）および６モルの水酸化ナトリウム溶液（３ｍｌ）中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を１モルの塩酸で酸性化し、固体を回収し、酢酸から再結晶すると、Ｎ−［（１−シクロブチル−４，６−ジヒドロキシ−５−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン（１３０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、収率６２．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９８（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｄｔ，Ｊ＝１７．９４，８．９７Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−３．００（ｍ，Ｊ＝１９．２０，９．６０，９．６０，２．５３Ｈｚ，２Ｈ），２．０８−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．７９（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０７２７】
（実施例１８６）
【０７２８】
【化１９２】
2011525924.tif 000194
【０７２９】
Ｎ−（｛１−シクロブチル−５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン
クロロホルム（５ｍｌ）に溶かしたメチル１−シクロブチル−５−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（２００ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（０．０６８ｍｌ、０．５９７ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧フラスコに封入し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール（３ｍｌ）および６モルの水酸化ナトリウム溶液（３ｍｌ）中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を１モルの塩酸で酸性化し、固体を回収し、酢酸から再結晶すると、Ｎ−（｛１−シクロブチル−５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン（１７０ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ、収量７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．９９（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｄｔ，Ｊ＝１７．８７，９．２２，９．０３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），３．６７−３．９３（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．０９，９．８５，９．７３Ｈｚ，２Ｈ），２．０６−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，１Ｈ），１．３０−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．１６−１．３０（ｍ，１Ｈ）。
【０７３０】
（実施例１８７〜２３３）
標題化合物を、化合物１〜９２および１４０〜１８６を合成するための概要の手順に従い、そして適宜、適当な試薬に置き換えて製造した。全ての生成物は、精製を行い、良好な分析データを提供した。
【０７３１】
【表１】
2011525924.tif 000195
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【０７３２】
（実施例２３４〜２５７）
標題化合物を、化合物９３〜１３９を合成するための概要の手順に従い、そして適宜、適当な試薬に置き換えて製造した。全ての生成物は、精製を行い、良好な分析データを提供した。
【０７３３】
【表２】
2011525924.tif 000218
2011525924.tif 000219
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【０７３４】
（生物学的な背景）
以下の参考文献は、標的酵素ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ、ならびに小分子によるその阻害を測定する方法および材料に関しての情報を述べる。
2011525924.tif 000229
【０７３５】
ＥＧＬＮ３の発現には以下を参照されたい：
2011525924.tif 000230
【０７３６】
ＨＩＦ２α-ＣＯＤＤの発現には以下を参照されたい：
2011525924.tif 000231
【０７３７】
ＶＨＬ、エロンギンｂおよびエロンギンｃの発現には以下を参照されたい：
2011525924.tif 000232
【０７３８】
生物アッセイ
ＥＧＬＮ３アッセイ
材料：
Ｈｉｓ−ＭＢＰ−ＥＧＬＮ３（６ＨｉｓＭＢＰＡｔｔＢ１ＥＧＬＮ３（１−２３９））を大腸菌に発現させ、アミラーゼアフィニティーカラムから精製した。ビオチン−ＶＢＣ［６ＨｉｓＳｕｍｏＣｙｓＶＨＬ（２−２１３）、６ＨｉｓＳｕｍｏＥｌｏｎｇｉｎＢ（１−１１８）、および６ＨｉｓＳｕｍｏＥｌｏｎｇｉｎＣ（１−１１２）］ならびにＨｉｓ−ＧＢ１−ＨＩＦ２α−ＣＯＤＤ（６ＨｉｓＧＢ１ｔｅｖＨＩＦ２Ａ（４６７−５７２））は大腸菌から発現した。
【０７３９】
方法：
Ｃｙ５標識ＨＩＦ２αＣＯＤＤおよびビオチン標識ＶＢＣ複合体を使用し、ＥＧＬＮ３阻害を測定した。Ｃｙ５ＣＯＤＤ基質のＥＧＬＮ３ヒドロキシル化は、ビオチン−ＶＢＣにより認識される。ユーロピウム／ストレプトアビジン（Ｅｕ／ＳＡ）キレートを添加すると、生成物中のＥｕとＣｙ５の接近を引き起こすので、エネルギー遷移による検出が可能である。Ｅｕ発光に対するＣｙ５の比率（ＬＡＮＣＥ比）は、Ｃｙ５発光のみより変動が著しく小さいので、この正規化パラメータは最終的な読み取り値である。
【０７４０】
次いで、５０ｎＬの阻害剤ＤＭＳＯ溶液（またはＤＭＳＯ対照）を、３８４ウェル低量ＣｏｒｎｉｎｇＮＢＳプレートにスタンプし、次いで、２．５μＬの酵素［５０ｍＬ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ／５０ｍＭのＫＣｌ）＋１ｍＬの１０ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ緩衝溶液＋６．２５μＬの１０ｍｇ／ｍＬのＦｅＣｌ２水溶液＋１００μＬの２００ｍＭアスコルビン酸水溶液＋１５．６３μＬのＥＧＬＮ３］または対照［５０ｍＬ緩衝液＋１ｍＬの１０ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ緩衝溶液＋６．２５μＬの１０ｍｇ／ｍＬのＦｅＣｌ２水溶液＋１００μＬの２００ｍＭアスコルビン酸水溶液］を加えた。３分間インキュベートした後、２．５μＬの基質［５０ｍＬ緩衝液＋６８．６μＬビオチン−ＶＢＣ＋７０．４μＬのＥｕ（７１０μｇ／ｍＬストック）＋９１．６μＬのＣｙ５ＣＯＤＤ＋５０μＬの２０ｍＭの２−オキソグルタル酸水溶液＋０．３ｍＭのＣＨＡＰＳ］を加え、３０分間インキュベートした。イメージングのためにプレートをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｖｉｅｗｌｕｘに取り付けた。用量反応実験では、正規化データは、ＡＢＡＳＥ／ＸＣ５０により、方程式ｙ＝ａ＋（ｂ−ａ）／（１＋（１０ｘ／１０ｃ）ｄ）（前式において、ａは最低％活性であり、ｂは最大％活性であり、ｃはｐＩＣ５０であり、ｄはヒル勾配である）を用いてフィットさせた。
【０７４１】
例示された化合物のＥＧＬＮ３アッセイでのＩＣ５０は、およそ１〜１００ナノモルの範囲である。この範囲は、この最初の出願の提出時点で蓄積されたデータを表す。後の試験では、試薬の変動、条件、および本明細書で先に述べた方法からの利用された方法の変動によるＩＣ５０データの変動を示すことがある。そのため、この範囲は、絶対的な数の組ではなく、例示として見なすべきである。
【０７４２】
ＥＬＩＳＡ法を利用するＨｅｐ３Ｂセルラインにより産生されるＥｐｏタンパクの測定
アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）から得たＨｅｐ３Ｂ細胞を、２×１０４細胞／ウェルで、９６ウェルプレートのダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）＋１０％ＦＢＳに播種する。細胞を、３７℃／５％ＣＯ２／９０％湿度（標準的な細胞培養インキュベーション条件）でインキュベートする。一晩接着の後、培地を除き、血清のない被験化合物含有ＤＭＥＭまたはＤＭＳＯ陰性対照に替える。４８時間のインキュベーションの後、細胞培養培地を集め、ＥＬＩＳＡによりアッセイして、Ｅｐｏタンパクを定量する。
【０７４３】
例示された化合物のＨｅｐ３ＢのＥＬＩＳＡアッセイにおけるＥＣ５０は、先に概説された試薬を利用し概説された条件下で、およそ１〜２０マイクロモルであった。この範囲は、この最初の出願の提出時点で蓄積されたデータを表す。後の試験では、試薬の変動、条件、および本明細書で先に述べた方法からの利用された方法の変動によるＥＣ５０データの変動を示すことがある。そのため、この範囲は、絶対的な数の組ではなく、例示として見なすべきである。
【０７４４】
これらの化合物は、先に定義された療法に有用であると考えられ、許容される治療レジメンに従い使用される場合に許容できない効果も不都合な効果も持たないと考えられる。
【０７４５】
上記の実施例およびアッセイは本発明を説明するために示され、本発明を限定するものではない。発明者らに留保されているものは、特許請求の範囲を参照して決定すべきである。
【国際調査報告】
2011525924.tif 000237