(57)【要約】  本発明は、化合物(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの新規塩、塩の多形、及びこれらの製造方法に関する。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
L-酒石酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン。
【請求項２】
非晶形のL-酒石酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン。
【請求項３】
図1aに示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項2記載の非晶形のL-酒石酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン。
【請求項４】
4.7、6.0、10.5、11.5、及び14.0°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有する、L-酒石酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態A。
【請求項５】
図71に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項4記載のL-酒石酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態A。
【請求項６】
5.4、9.0、及び13.7°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有する、L-酒石酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態B。
【請求項７】
図3bに示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項6記載のL-酒石酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態B。
【請求項８】
図72に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項6記載のL-酒石酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態B。
【請求項９】
テトラヒドロフランの溶媒和物の形態であり、形態Bのモルあたりのテトラヒドロフランのモル数が0.4〜0.9の範囲である、請求項6、7、又は8記載のL-酒石酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態B。
【請求項１０】
マロン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン。
【請求項１１】
5.2、12.1、13.0、13.6、14.1、及び14.8°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有する、マロン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態A。
【請求項１２】
図1bに示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項11記載のマロン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態A。
【請求項１３】
図73に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項11記載のマロン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態A。
【請求項１４】
図2に示したとおりのDSC熱記録を有する、請求項11、12、又は13記載のマロン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態A。
【請求項１５】
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンカンシラート。
【請求項１６】
5.0°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有する(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンカンシラートの結晶形態A。
【請求項１７】
図1dに示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項16記載の(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンカンシラートの結晶形態A。
【請求項１８】
図74に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項16記載の(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンカンシラートの結晶形態A。
【請求項１９】
フマル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン。
【請求項２０】
12.5、及び14.6°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するフマル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態A。
【請求項２１】
図1eに示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項20記載のフマル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態A。
【請求項２２】
図75に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項20記載のフマル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態A。
【請求項２３】
トシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン。
【請求項２４】
7.3、9.2、及び14.6°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するトシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態A。
【請求項２５】
図6aに示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項24記載のトシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態A。
【請求項２６】
図76に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項24記載のトシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態A。
【請求項２７】
4.6、8.3、9.0、及び15.0°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するトシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態B。
【請求項２８】
図6bに示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項27記載のトシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態B。
【請求項２９】
図77に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項27記載のトシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態B。
【請求項３０】
図10に示したとおりのDSC熱記録を有する、請求項27、28、又は29記載のトシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態B。
【請求項３１】
11.8、及び12.1°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するトシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態C。
【請求項３２】
図6cに示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項31記載のトシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態C。
【請求項３３】
図78に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項31記載のトシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態C。
【請求項３４】
図12に示したとおりのDSC熱記録を有する、請求項31、32、又は33記載のトシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態C。
【請求項３５】
イソプロパノールの溶媒和物の形態であり、形態Cのモルあたりのイソプロパノールのモル数が0.5〜2.0の範囲である、請求項31〜34のいずれか1項記載のトシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態C。
【請求項３６】
9.7°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するトシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態E。
【請求項３７】
図6eに示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項36記載のトシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態E。
【請求項３８】
図79に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項36記載のトシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態E。
【請求項３９】
図15に示したとおりのDSC熱記録を有する、請求項36、37、又は38記載のトシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態E。
【請求項４０】
トリフルオロエタノールの溶媒和物の形態であり、形態Eのモルあたりのトリフルオロエタノールのモル数が0.13〜0.5の範囲である、請求項36〜39のいずれか1項記載のトシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態E。
【請求項４１】
3.6、4.4、5.3、及び14.2°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有する、トシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態G。
【請求項４２】
図6gに示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項41記載のトシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態G。
【請求項４３】
図81に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項41記載のトシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態G。
【請求項４４】
4.8、及び5.4°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するトシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶変態X。
【請求項４５】
図6fに示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項44記載のトシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶変態X。
【請求項４６】
図80に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項44記載のトシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶変態X。
【請求項４７】
4.7、及び11.8°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するトシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶変態Y。
【請求項４８】
図6hに示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項47記載のトシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶変態Y。
【請求項４９】
図82に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項47記載のトシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶変態Y。
【請求項５０】
図20に示したとおりのDSC熱記録を有する、請求項47、48、又は49記載のトシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶変態Y。
【請求項５１】
酢酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン。
【請求項５２】
11.0、及び12.9°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有する酢酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1。
【請求項５３】
図21aに示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項52記載の酢酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1。
【請求項５４】
図83に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項52記載の酢酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1。
【請求項５５】
図23に示したとおりのDSC熱記録を有する、請求項52〜54のいずれか1項記載の酢酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1。
【請求項５６】
アジピン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン。
【請求項５７】
7.8°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するアジピン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1。
【請求項５８】
図24aに示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項57記載のアジピン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1。
【請求項５９】
図84に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項57記載のアジピン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1。
【請求項６０】
図26に示したとおりのDSC熱記録を有する、請求項57、58、又は59記載のアジピン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1。
【請求項６１】
グルタル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン。
【請求項６２】
4.4、8.0、10.7、12.4、13.6、及び14.2°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有する、グルタル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1。
【請求項６３】
図35aに示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項62記載のグルタル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1。
【請求項６４】
図85に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項62記載のグルタル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1。
【請求項６５】
コハク酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン。
【請求項６６】
4.6、8.1、及び12.7°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有する、コハク酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1。
【請求項６７】
図59に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項66記載のコハク酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1。
【請求項６８】
図86に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項66記載のコハク酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1。
【請求項６９】
14.6°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するコハク酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態2。
【請求項７０】
図59に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項69記載のコハク酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態2。
【請求項７１】
図87に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項70記載のコハク酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態2。
【請求項７２】
7.6°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するコハク酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態3。
【請求項７３】
図59に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項72記載のコハク酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態3。
【請求項７４】
図88に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項72記載のコハク酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態3。
【請求項７５】
臭化水素酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン。
【請求項７６】
6.9°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有する臭化水素酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1。
【請求項７７】
図40aに示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項76記載の臭化水素酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1。
【請求項７８】
図89に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項76記載の臭化水素酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1。
【請求項７９】
図44に示したとおりのDSC熱記録を有する、請求項76、77、又は78記載の臭化水素酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1。
【請求項８０】
9.7、11.8、及び12.3°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有する臭化水素酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態2。
【請求項８１】
図40dに示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項80記載の臭化水素酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態2。
【請求項８２】
図90に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項80記載の臭化水素酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態2。
【請求項８３】
図44に示したとおりのDSC熱記録を有する、請求項80、81、又は82記載の臭化水素酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態2。
【請求項８４】
6.0、8.9、及び13.2°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有する臭化水素酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態3。
【請求項８５】
図40bに示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項84記載の臭化水素酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態3。
【請求項８６】
図91に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項84記載の臭化水素酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態3。
【請求項８７】
マレイン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン。
【請求項８８】
11.3、14.1、及び14.4°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するマレイン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1。
【請求項８９】
図49bに示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項88記載のマレイン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1。
【請求項９０】
図92に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項89記載のマレイン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1。
【請求項９１】
4.0、8.1、8.8、及び11.0°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有する、マレイン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態2。
【請求項９２】
図49に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項91記載のマレイン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態2。
【請求項９３】
図93に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項91記載のマレイン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態2。
【請求項９４】
リン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン。
【請求項９５】
4.6、8.5、9.3、及び11.0°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するリン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1。
【請求項９６】
図51aに示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項95記載のリン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1。
【請求項９７】
図94に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項95記載のリン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1。
【請求項９８】
4.5、8.3、9.0、10.4、11.1、及び12.7°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有する、リン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態2。
【請求項９９】
図51dに示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項98記載のリン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態2。
【請求項１００】
図95に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項98記載のリン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態2。
【請求項１０１】
8.4、9.3、10.7、及び12.6°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有する、リン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態3。
【請求項１０２】
図51eに示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項101記載のリン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態3。
【請求項１０３】
図96に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項101記載のリン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態3。
【請求項１０４】
4.3、10.8、及び13.1°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有する、リン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態4。
【請求項１０５】
図51fに示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項104記載のリン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態4。
【請求項１０６】
図97に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項104記載のリン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態4。
【請求項１０７】
6.6°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有する、リン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態6。
【請求項１０８】
図51hに示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項107記載のリン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態6。
【請求項１０９】
図99に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項107記載のリン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態6。
【請求項１１０】
4.1、及び6.0°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有する、リン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態7。
【請求項１１１】
図51iに示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項110記載のリン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態7。
【請求項１１２】
図100に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項110記載のリン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態7。
【請求項１１３】
11.7、12.2、15.2、及び16.6°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有する、リン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態8。
【請求項１１４】
図52に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項113記載のリン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態8。
【請求項１１５】
図101に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項113記載のリン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態8。
【請求項１１６】
図58に示したとおりのDSC熱記録を有する、請求項113、114、又は115記載のリン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態8。
【請求項１１７】
4.6、9.2、12.5、15.2、及び15.9°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するリン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶変態X。
【請求項１１８】
図51gに示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項117記載のリン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶変態X。
【請求項１１９】
図98に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項117記載のリン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶変態X。
【請求項１２０】
ゲンチシン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン。
【請求項１２１】
18.2、及び18.6°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有する、ゲンチシン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1。
【請求項１２２】
図32aに示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項121記載のゲンチシン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1。
【請求項１２３】
図102に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項121記載のゲンチシン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1。
【請求項１２４】
3.9°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有する、ゲンチシン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態2。
【請求項１２５】
図32に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項124記載のゲンチシン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態2。
【請求項１２６】
図103に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項124記載のゲンチシン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態2。
【請求項１２７】
酢酸エチルの溶媒和物の形態であり、形態2のモルあたりの酢酸エチルのモル数が約0.4〜約1.0の範囲である、請求項124、125、又は126記載のゲンチシン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態2。
【請求項１２８】
クエン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン。
【請求項１２９】
10.6、及び13.7°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するクエン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1。
【請求項１３０】
図27aに示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項129記載のクエン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1。
【請求項１３１】
図104に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項129記載のクエン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1。
【請求項１３２】
6.1、及び7.4°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有する、クエン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態2。
【請求項１３３】
図27bに示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項132記載のクエン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態2。
【請求項１３４】
図105に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項132記載のクエン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態2。
【請求項１３５】
図31に示したとおりのDSC熱記録を有する、請求項132、133、又は134記載のクエン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態2。
【請求項１３６】
乳酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン。
【請求項１３７】
図45に示したとおりのXRPDパターンを有する、結晶性の乳酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン。
【請求項１３８】
L-リンゴ酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン。
【請求項１３９】
8.0、9.0、10.7、12.0、12.6、及び13.9°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有する、L-リンゴ酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1。
【請求項１４０】
図47aに示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項139記載のL-リンゴ酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1。
【請求項１４１】
図106に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項139記載のL-リンゴ酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1。
【請求項１４２】
グリコール酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン。
【請求項１４３】
5.2、11.8、及び12.9°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するグリコール酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1。
【請求項１４４】
図37aに示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項143記載のグリコール酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1。
【請求項１４５】
図107に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項143記載のグリコール酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1。
【請求項１４６】
図39に示したとおりのDSC熱記録を有する、請求項143、144、又は145記載のグリコール酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1。
【請求項１４７】
硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン。
【請求項１４８】
8.9°2θ±0.2°2θにピークをもつXRRDパターンを有する、硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1。
【請求項１４９】
図63hに示したとおりのXRRDパターンを有する、請求項148記載の硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1。
【請求項１５０】
図108に示したとおりのXRRDパターンを有する、請求項148記載の硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1。
【請求項１５１】
図65に示したとおりのDSC熱記録を有する、請求項148、149、又は150記載の硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1。
【請求項１５２】
9.6°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有する硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態3。
【請求項１５３】
図63fに示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項152記載の硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態3。
【請求項１５４】
図110に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項152記載の硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態3。
【請求項１５５】
6.2、及び12.7°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有する、硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態6。
【請求項１５６】
図63jに示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項155記載の硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態6。
【請求項１５７】
図112に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項155記載の硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態6。
【請求項１５８】
3.8°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有する硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態7。
【請求項１５９】
図63kに示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項158記載の硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態7。
【請求項１６０】
図113に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項158記載の硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態7。
【請求項１６１】
4.9°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有する、硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態8。
【請求項１６２】
図63lに示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項161記載の硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態8。
【請求項１６３】
図114に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項161記載の硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態8。
【請求項１６４】
12.7、及び15.8°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有する、硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶変態X。
【請求項１６５】
図63dに示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項164記載の硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶変態X。
【請求項１６６】
図109に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項164記載の硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶変態X。
【請求項１６７】
17.2、及び19.1°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有する硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶変態Y。
【請求項１６８】
図63gに示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項167記載の硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶変態Y。
【請求項１６９】
図111に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項167記載の硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶変態Y。
【請求項１７０】
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンヒドロサルフェート。
【請求項１７１】
図63eに示したとおりのXRPDパターンを有する(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンヒドロサルフェートの結晶形態A。
【請求項１７２】
4.6、9.2、及び12.6°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有する、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンヒドロサルフェートの結晶形態B。
【請求項１７３】
図115に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項172記載の(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンヒドロサルフェートの結晶形態B。
【請求項１７４】
非晶形の(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン。
【請求項１７５】
図70に示したとおりのXRPDパターンを有する、請求項174記載の非晶形の(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの塩、その塩の多形、及びこれらの製造方法に関する。
【０００２】
塩酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン（下記の式1の化合物）は、DβHの強力な、無毒の、かつ末梢選択的な阻害剤であり、特定の心血管障害の治療のために使用することができる。これは、その製造方法とともに、WO2004／033447に開示されている。
【化１】
2011506315.tif 000002
【０００３】
化合物1を製造するためのWO2004／033447に開示された方法（実施例16を参照されたい）は、化合物1の非晶形を生じる。実施例16の方法は、WO2004／033447において、5ページ、16〜21行に、及び7ページのスキーム2に記述されている。化合物1の形成の前に、中間体の混合物が形成される（スキーム2の化合物V、及びVI）。中間体の混合物が酢酸エチル中の高濃度のHClに供される。これらの条件下では、反応の主要生成物が化合物Iであり、それが非晶形として形成するように沈殿する。
【０００４】
WO2007/139413は、化合物1の多形形態を開示する。
WO2004／033447に開示された化合物は、有利な特性を示し得る。また、WO2007/139413に開示された多形も、有利な特性を示し得る。例えば、該生成物は、これらの生成の容易さに関して有利であろうし、例えば濾過性、又は乾燥がより容易である。該生成物は、貯蔵が容易であり得る。該生成物は、高い処理性能を有し得る。該生成物は、高収率、及び／又は高純度で生成され得る。該生成物は、医薬品として製剤されるときに、溶解度、融点、硬度、密度、吸湿性、安定性、賦形剤との適合性など、これらの物理的特徴に関して有利であり得る。更に、該生成物は、生理学的利点を有し得るし、例えば、これらは、高い生物学的利用能を示し得る。
【０００５】
本発明者らは、今回、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの特定の新たな及び有利な塩、並びにその新たな及び有利な多形を見いだした。
【０００６】
従って、本発明は、塩酸塩以外の、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの塩、及びその塩の結晶多形を提供する。(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンは、以下の構造を有し、以下において化合物2と記載する。
【化２】
2011506315.tif 000003
【０００７】
本発明は、塩酸塩以外の(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの塩を提供する。特に、本発明は、化合物2の以下の酸付加塩を提供する：L-酒石酸、マロン酸、トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸、フマル酸、酢酸、アジピン酸、グルタル酸、グリコール酸、L-リンゴ酸、クエン酸、ゲンチシン酸、マレイン酸、臭化水素酸、コハク酸、リン酸、及び硫酸。それぞれの塩は、少なくとも１つの結晶多形形態で存在することが見いだされ、本発明は、それぞれの形態の特徴づけを提供する。
【０００８】
特に明記しない限り、°2θを単位にして表される全てのピーク位置は、±0.2°2θの幅をもつ。
【０００９】
本発明の以下の記述において、多形形態は、それぞれの表に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有するとして記述される。一つの実施態様において、多形形態は、任意の強度（%（I/Io））値をもつ、収載された°2θ位置±0.2°2θにピークをもつXRPDパターン；又は別の実施態様において、収載された°2θ位置±0.1°2θにピークをもつXRPDパターンを有することが理解されるべきである。強度値は、情報のみについて含まれること、及びピークのそれぞれの定義は、特定の強度値に限定されるものとして解釈されないことに留意されたい。
【００１０】
本発明の一つの態様に従って、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンのL-酒石酸塩、すなわちL酒石酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンが提供される。
【００１１】
ある実施態様において、非晶形のL-酒石酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンが提供される。
【００１２】
ある実施態様において、L-酒石酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの非晶形は、図1aに示したとおりのXRPDを有する。
【００１３】
別の実施態様において、L-酒石酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態Aが提供される。
【００１４】
形態Aは、4.7、6.0、10.5、11.5、及び14.0°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、16.4、17.6、及び19.1°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。形態Aは、6.5〜10.0°2θの間にXRPDピークの存在がないとして特徴づけられ得る。
【００１５】
ある実施態様において、形態Aは、下記の表1に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表１】
2011506315.tif 000004
【００１６】
別の実施態様において、形態Aは、下記の表2に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表２】
2011506315.tif 000005
【００１７】
更に別の実施態様において、形態Aは、下記の表3に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表３】
2011506315.tif 000006
【００１８】
ある実施態様において、L-酒石酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態Aは、図3aに示したとおりのXRPDパターンを有する。
【００１９】
ある実施態様において、L-酒石酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態Aは、図71に示したとおりのXRPDパターンを有する。
【００２０】
別の実施態様において、L-酒石酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態Bが提供される。
【００２１】
形態Bは、5.4、9.0、及び13.7°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、16.7、及び20.6°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、11.7、13.1、及び14.9°2θ±0.2°θになおさらなるピークを有し得る。
【００２２】
ある実施態様において、形態Bは、下記の表4に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表４】
2011506315.tif 000007
【００２３】
別の実施態様において、形態Bは、下記の表5に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表５】
2011506315.tif 000008
【００２４】
更に別の実施態様において、形態Bは、下記の表6に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表６】
2011506315.tif 000009
【００２５】
ある実施態様において、L-酒石酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態Bは、図3bに示したとおりのXRPDパターンを有する。ある実施態様において、L-酒石酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態Bは、図72に示したとおりのXRPDパターンを有する。
【００２６】
別の実施態様において、形態Bは、テトラヒドロフラン（THF）の溶媒和物の形態であるものとして特徴づけられる。形態Bのモルあたりのテトラヒドロフランのモル数は、0.4〜0.9の範囲であり得る。典型的には、モル数は、0.5〜0.8の範囲である。ある実施態様において、1モルの形態Bあたり0.7モルのTHFがある。
【００２７】
本発明の別の態様に従って、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンのマロン酸塩、すなわちマロン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンが提供される。
【００２８】
ある実施態様において、マロン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態Aが提供される。
【００２９】
形態Aは、5.2、12.1、13.0、13.6、14.1、及び14.8°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、15.7°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、19.2、及び20.4°2θ±0.2°θになおさらなるピークを有し得る。
【００３０】
ある実施態様において、形態Aは、下記の表7に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表７】
2011506315.tif 000010
【００３１】
別の実施態様において、形態Bは、下記の表8に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表８】
2011506315.tif 000011
【００３２】
ある実施態様において、マロン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態Aは、図1bに示したとおりのXRPDパターンを有する。
【００３３】
ある実施態様において、マロン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態Aは、図73に示したとおりのXRPDパターンを有する。
【００３４】
また、マロン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態Aは、図2に示したとおりのDSC熱記録を有するとして特徴づけられ得る。
【００３５】
本発明の別の態様に従って、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの樟脳スルホン酸塩、すなわち(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンカンファースルホナート又はカンシラート(camsylate)が提供される。
【００３６】
ある実施態様において、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンカンシラートの結晶形態Aが提供される。
【００３７】
形態Aは、5.0°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、10.2、及び12.7°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、15.1、15.6、16.4、16.7、及び17.4°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。
【００３８】
ある実施態様において、形態Aは、下記の表9に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表９】
2011506315.tif 000012
【００３９】
別の実施態様において、形態Aは、下記の表10に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表１０】
2011506315.tif 000013
【００４０】
ある実施態様において、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンカンシラートの形態Aは、図1dに示したとおりのXRPDパターンを有する。
【００４１】
ある実施態様において、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンカンシラートの形態Aは、図74に示したとおりのXRPDパターンを有する。
【００４２】
本発明の別の態様に従って、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンのフマル酸塩、すなわちフマル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンが提供される。
【００４３】
ある実施態様において、フマル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態Aが提供される。
【００４４】
形態Aは、12.5、及び14.6°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、13.3、及び13.7°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、15.8、17.5、22.5、及び23.6°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。
【００４５】
ある実施態様において、形態Aは、下記の表11に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表１１】
2011506315.tif 000014
【００４６】
別の実施態様において、形態Aは、下記の表12に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表１２】
2011506315.tif 000015
【００４７】
ある実施態様において、フマル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態Aは、図1eに示したとおりのXRPDパターンを有する。
【００４８】
ある実施態様において、フマル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態Aは、図75に示したとおりのXRPDパターンを有する。
【００４９】
本発明の別の態様に従って、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンのトルエンスルホン酸塩、すなわちトシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンが提供される。
【００５０】
ある実施態様において、トシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態Aが提供される。
【００５１】
形態Aは、7.3、9.2、及び14.6°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、10.8、13.8、及び14.9°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、16.1、22.0、及び25.0°2θ±0.2°θになおさらなるピークを有し得る。
【００５２】
ある実施態様において、形態Aは、下記の表13に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表１３】
2011506315.tif 000016
【００５３】
別の実施態様において、形態Aは、下記の表14に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表１４】
2011506315.tif 000017
【００５４】
ある実施態様において、トシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態Aは、図6aに示したとおりのXRPDパターンを有する。
【００５５】
ある実施態様において、トシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態Aは、図76に示したとおりのXRPDパターンを有する。
【００５６】
別の実施態様において、トシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態Bが提供される。
【００５７】
形態Bは、4.6、8.3、9.0、及び15.0°2θ±0.2°2θピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、16.0、及び17.7°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。
【００５８】
ある実施態様において、形態Bは、下記の表15に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表１５】
2011506315.tif 000018
【００５９】
別の実施態様において、形態Bは、下記の表16に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表１６】
2011506315.tif 000019
【００６０】
ある実施態様において、トシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態Bは、図6bに示したとおりのXRPDパターンを有する。
【００６１】
ある実施態様において、トシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態Bは、図77に示したとおりのXRPDパターンを有する。
【００６２】
トシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態Bは、図10に示したとおりのDSC熱記録を有するとしても特徴づけられ得る。
【００６３】
別の実施態様において、トシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態Cが提供される。
【００６４】
形態Cは、11.8、及び12.1°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、4.8°2θ±0.2°2θにさらなるピーク有し得る。XRPDパターンは、17.9、19.2、19.7、及び21.0°2θ±0.2°θにさらなるピークを有し得る。
【００６５】
ある実施態様において、形態Cは、下記の表17に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表１７】
2011506315.tif 000020
【００６６】
別の実施態様において、形態Cは、下記の表18に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表１８】
2011506315.tif 000021
【００６７】
更に別の実施態様において、形態Cは、下記の表19に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表１９】
2011506315.tif 000022
【００６８】
ある実施態様において、トシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態Cは、図6cに示したとおりのXRPDパターンを有する。
【００６９】
ある実施態様において、トシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態Cは、図78に示したとおりのXRPDパターンを有する。
【００７０】
トシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態Cは、図12に示したとおりのDSC熱記録を有するとして特徴づけられ得る。
【００７１】
別の実施態様において、トシル酸塩の形態Cは、イソプロパノールの溶媒和物の形態であるとして特徴づけられる。形態Cのモルあたりのイソプロパノールのモル数は、0.5〜2.0の範囲であり得る。典型的には、モル数は、0.8〜1.5、より典型的には1〜1.5の範囲である。ある実施態様において、1モルの形態Cあたり0.91モルのイソプロパノールがある。
【００７２】
別の実施態様において、トシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態Eが提供される。
【００７３】
形態Eは、9.7°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、24.6°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、4.9、及び8.1°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、15.8°2θ±0.2°θになおさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、17.9°2θ±0.2°θにさらなるピークを有し得る。
【００７４】
ある実施態様において、形態Eは、下記の表20に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表２０】
2011506315.tif 000023
【００７５】
別の実施態様において、形態Eは、下記の表21に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表２１】
2011506315.tif 000024
【００７６】
更に別の実施態様において、形態Eは、下記の表22に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表２２】
2011506315.tif 000025
【００７７】
ある実施態様において、トシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態Eは、図6eに示したとおりのXRPDパターンを有する。
【００７８】
ある実施態様において、トシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態Eは、図79に示したとおりのXRPDパターンを有する。
【００７９】
また、トシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態Eは、図15に示したとおりのDSC熱記録を有するとして特徴づけられ得る。
【００８０】
別の実施態様において、トシル酸塩の形態Eは、トリフルオロエタノールの溶媒和物の形態であるとして特徴づけられる。形態Eのモルあたりのトリフルオロエタノールのモル数は、0.13〜0.5の範囲であり得る。典型的には、モル数は、0.14〜0.33の範囲である。ある実施態様において、1モルの形態Eあたり0.143モルのトリフルオロエタノールがある。
【００８１】
別の実施態様において、トシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶変態（crystal modification）が提供される。この結晶変態は、以下において、トシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶変態Xと記載する。
【００８２】
結晶変態Xは、4.8、及び5.4°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、15.6、16.7、及び25.0°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。
【００８３】
ある実施態様において、結晶変態Xは、下記の表23に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表２３】
2011506315.tif 000026
【００８４】
別の実施態様において、結晶変態Xは、下記の表24に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表２４】
2011506315.tif 000027
【００８５】
ある実施態様において、トシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶変態Xは、図6fに示したとおりのXRPDパターン。
【００８６】
ある実施態様において、トシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶変態Xは、図80に示したとおりのXRPDパターン。
【００８７】
トシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶変態Xは、図17に示したとおりのDSC熱記録を有するとしても特徴づけられ得る。
【００８８】
別の実施態様において、トシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態Gが提供される。
【００８９】
形態Gは、3.6、4.4、5.3、及び14.2°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、7.1、9.0、及び13.3°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。XRPDパターン15.7°2θ±0.2°θになおさらなるピークを有し得る。
【００９０】
ある実施態様において、形態Gは、下記の表25に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表２５】
2011506315.tif 000028
【００９１】
別の実施態様において、形態Gは、下記の表26に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表２６】
2011506315.tif 000029
【００９２】
更に別の実施態様において、形態Gは、下記の表27に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表２７】
2011506315.tif 000030
【００９３】
ある実施態様において、トシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態Gは、図6gに示したとおりのXRPDパターンを有する。
【００９４】
ある実施態様において、トシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態Gは、図81に示したとおりのXRPDパターンを有する。
【００９５】
別の実施態様において、トシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの別の結晶変態が提供される。この結晶変態は、以下において、トシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶変態Yと記載する。
【００９６】
結晶変態Yは、4.7、及び11.8°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、17.7、19.2、19.9、及び20.8°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。
【００９７】
ある実施態様において、結晶変態Yは、下記の表28に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表２８】
2011506315.tif 000031
【００９８】
別の実施態様において、結晶変態Yは、下記の表29に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表２９】
2011506315.tif 000032
【００９９】
ある実施態様において、トシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶変態Yは、図6hに示したとおりのXRPDパターンを有する。
【０１００】
別の実施態様において、トシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶変態Yは、図82に示したとおりのXRPDパターンを有する。
【０１０１】
また、トシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶変態Yは、図20に示したとおりのDSC熱記録を有するとして特徴づけられ得る。別の実施態様において、トシル酸塩の結晶変態Yは、トリフルオロエタノールの溶媒和物の形態であるとして特徴づけられる。結晶変態Yのモルあたりのトリフルオロエタノールのモル数は、0.13〜0.5の範囲であり得る。典型的には、モル数は、0.14〜0.33の範囲である。ある実施態様において、1モルの結晶変態Yあたり0.143モルのトリフルオロエタノールがある。
【０１０２】
本発明の別の態様に従って、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの酢酸塩、すなわち酢酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンが提供される。
【０１０３】
ある実施態様において、酢酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1が提供される。
【０１０４】
形態1は、11.0、及び12.9°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、15.2、16.2、19.6、21.0、21.8、及び22.2°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。
【０１０５】
ある実施態様において、形態1は、下記の表30に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表３０】
2011506315.tif 000033
【０１０６】
別の実施態様において、形態1は、下記の表31に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表３１】
2011506315.tif 000034
【０１０７】
さらなる実施態様において、酢酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1は、図21aに示したとおりのXRPDパターンを有する。更に他の実施態様において、酢酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1は、図21bに示したとおりのXRPDパターンを有する。
【０１０８】
さらなる実施態様において、酢酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1は、図83に示したとおりのXRPDパターンを有する。
【０１０９】
また、酢酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1は、図23に示したとおりのDSC熱記録を有するとして特徴づけられ得る。
【０１１０】
本発明の別の態様に従って、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンのアジピン酸塩、すなわちアジピン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンが提供される。
【０１１１】
ある実施態様において、アジピン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1が提供される。
【０１１２】
形態1は、7.8°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、4.5、12.6、13.6、及び15.0°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは19.6、及び21.5°2θ±0.2°θになおさらなるピークを有し得る。
【０１１３】
ある実施態様において、形態1は、下記の表32に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表３２】
2011506315.tif 000035
【０１１４】
別の実施態様において、形態1は、下記の表33に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表３３】
2011506315.tif 000036
【０１１５】
更に別の実施態様において、形態1は、下記の表34に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表３４】
2011506315.tif 000037
【０１１６】
ある実施態様において、アジピン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1は、図24aに示したとおりのXRPDパターンを有する。別の実施態様において、アジピン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1は、図24bに示したとおりのXRPDパターンを有する。
【０１１７】
ある実施態様において、アジピン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1は、図84に示したとおりのXRPDパターンを有する。
【０１１８】
アジピン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1は、図26に示したとおりのDSC熱記録を有することによっても特徴づけられ得る。
【０１１９】
本発明の別の態様に従って、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンのグルタル酸塩、すなわちグルタル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンが提供される。
【０１２０】
ある実施態様において、グルタル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1が提供される。
【０１２１】
形態1は、4.4、8.0、10.7、12.4、13.6、及び14.2°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、15.5、及び16.1°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、19.1、及び19.8°2θ±0.2°θになおさらなるピークを有し得る。
【０１２２】
ある実施態様において、形態1は、下記の表35に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表３５】
2011506315.tif 000038
【０１２３】
別の実施態様において、形態1は、下記の表36に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表３６】
2011506315.tif 000039
【０１２４】
ある実施態様において、グルタル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1は、図35aに示したとおりのXRPDパターンを有する。別の実施態様において、グルタル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1は、図35bに示したとおりのXRPDパターンを有する。
【０１２５】
ある実施態様において、グルタル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1は、図85に示したとおりのXRPDパターンを有する。
【０１２６】
本発明の別の態様に従って、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンのコハク酸塩、すなわちコハク酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン）が提供される。
【０１２７】
ある実施態様において、コハク酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1が提供される。
【０１２８】
形態1は、4.6、8.1、及び12.7°2θ±0.2°2θピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、9.0°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、14.0°2θ±0.2°2θになおさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、15.7、20.5、及び24.7°2θ±0.2°θに更に他のピークを有し得る。
【０１２９】
ある実施態様において、形態1は、下記の表37に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表３７】
2011506315.tif 000040
【０１３０】
別の実施態様において、形態1は、下記の表38に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表３８】
2011506315.tif 000041
【０１３１】
更に別の実施態様において、形態1は、下記の表39に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表３９】
2011506315.tif 000042
【０１３２】
ある実施態様において、コハク酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1は、図59に示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０１３３】
ある実施態様において、コハク酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1は、図86に示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０１３４】
別の実施態様において、コハク酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態2が提供される。
【０１３５】
形態2は、14.6°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、13.0、及び17.1°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、12.2、及び15.9°2θ±0.2°θになおさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、17.7、及び22.6°2θ±0.2°θになおさらなるピークを有し得る。
【０１３６】
ある実施態様において、形態2は、下記の表40に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表４０】
2011506315.tif 000043
【０１３７】
別の実施態様において、形態2は、下記の表41に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表４１】
2011506315.tif 000044
【０１３８】
更に別の実施態様において、形態2は、下記の表42に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表４２】
2011506315.tif 000045
【０１３９】
ある実施態様において、コハク酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態2は、図59に示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０１４０】
ある実施態様において、コハク酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態2は、図87に示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０１４１】
ある実施態様において、コハク酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態3が提供される。
【０１４２】
形態3は、7.6°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、3.7°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、11.1、14.0、及び14.4°2θ±0.2°θになおさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、15.6、19.2、及び24.0°2θ±0.2°θに更に他のピークを有し得る。
【０１４３】
ある実施態様において、形態3は、下記の表43に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表４３】
2011506315.tif 000046
【０１４４】
別の実施態様において、形態3は、下記の表44に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表４４】
2011506315.tif 000047
【０１４５】
更に別の実施態様において、形態3は、下記の表45に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表４５】
2011506315.tif 000048
【０１４６】
更に別の実施態様において、形態3は、下記の表46に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表４６】
2011506315.tif 000049
【０１４７】
ある実施態様において、コハク酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態3は、図59に示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０１４８】
ある実施態様において、コハク酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態3は、図88に示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０１４９】
本発明の別の態様に従って、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの臭化水素酸塩、すなわち臭化水素酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンが提供される。
【０１５０】
ある実施態様において、臭化水素酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1が提供される。
【０１５１】
形態1は、6.9°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、14.8°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、13.7、16.5、及び18.0°2θ±0.2°θになおさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、22.0、及び27.5°2θ±0.2°θに更に他のピークを有し得る。
【０１５２】
ある実施態様において、形態1は、下記の表47に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表４７】
2011506315.tif 000050
【０１５３】
別の実施態様において、形態1は、下記の表48に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表４８】
2011506315.tif 000051
【０１５４】
更に別の実施態様において、形態1は、下記の表49に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表４９】
2011506315.tif 000052
【０１５５】
更に別の実施態様において、形態1は、下記の表50に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表５０】
2011506315.tif 000053
【０１５６】
ある実施態様において、臭化水素酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1は、図40aに示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。別の実施態様において、臭化水素酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1は、図40cに示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０１５７】
ある実施態様において、臭化水素酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1は、図89に示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０１５８】
また、臭化水素酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1は、図44に示したとおりのDSC熱記録を有することによって特徴づけられ得る。
【０１５９】
ある実施態様において、臭化水素酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態2が提供される。
【０１６０】
形態2は、9.7、11.8、及び12.3°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、14.5、又は16.0°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、18.7、23.3、及び26.8°2θ±0.2°θになおさらなるピークを有し得る。
【０１６１】
ある実施態様において、形態2は、下記の表51に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表５１】
2011506315.tif 000054
【０１６２】
別の実施態様において、形態2は、下記の表52に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表５２】
2011506315.tif 000055
【０１６３】
更に別の実施態様において、形態2は、下記の表53に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表５３】
2011506315.tif 000056
【０１６４】
ある実施態様において、臭化水素酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態2は、図40dに示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０１６５】
ある実施態様において、臭化水素酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態2は、図90に示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０１６６】
ある実施態様において、臭化水素酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態3が提供される。
【０１６７】
形態3は、6.0、8.9、及び13.2°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、15.1、15.6、及び16.9°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、12.1、及び14.5°2θ±0.2°θになおさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、17.9、及び26.2°2θ±0.2°θになおさらなるピークを有し得る。
【０１６８】
ある実施態様において、形態3は、下記の表54に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表５４】
2011506315.tif 000057
【０１６９】
別の実施態様において、形態3は、下記の表55に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表５５】
2011506315.tif 000058
【０１７０】
更に別の実施態様において、形態3は、下記の表56に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表５６】
2011506315.tif 000059
【０１７１】
ある実施態様において、臭化水素酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態3は、図40bに示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０１７２】
ある実施態様において、臭化水素酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態3は、図91に示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０１７３】
本発明の別の態様に従って、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンのマレイン酸塩、すなわちマレイン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンが提供される。
【０１７４】
ある実施態様において、マレイン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1が提供される。
【０１７５】
形態1は、11.3、14.1、及び14.4°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、9.1°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、15.6、及び16.4°2θ±0.2°θになおさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、19.7、及び25.2°2θ±0.2°θに更に他のピークを有し得る。
【０１７６】
ある実施態様において、形態1は、下記の表57に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表５７】
2011506315.tif 000060
【０１７７】
別の実施態様において、形態1は、下記の表58に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表５８】
2011506315.tif 000061
【０１７８】
更に別の実施態様において、形態1は、下記の表59に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表５９】
2011506315.tif 000062
【０１７９】
ある実施態様において、マレイン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1は、図49bに示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０１８０】
ある実施態様において、マレイン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1は、図92に示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０１８１】
ある実施態様において、結晶形態1 +マレイン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンのピークが提供される。以下において、この結晶形態は、マレイン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態2というものとする。
【０１８２】
形態2は、4.0、8.1、8.8、及び11.0°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、16.2°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、12.3、及び14.5°2θ±0.2°θになおさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、15.8°2θ±0.2°θに更に他のピークを有し得る。
【０１８３】
ある実施態様において、形態2は、下記の表60に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表６０】
2011506315.tif 000063
【０１８４】
別の実施態様において、形態2は、下記の表61に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表６１】
2011506315.tif 000064
【０１８５】
更に別の実施態様において、形態2は、下記の表62に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表６２】
2011506315.tif 000065
【０１８６】
別の実施態様において、マレイン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態2は、図49aに示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０１８７】
別の実施態様において、マレイン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態2は、図93に示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０１８８】
本発明の別の態様に従って、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンのリン酸塩、すなわちリン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンが提供される。
【０１８９】
ある実施態様において、リン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1が提供される。
【０１９０】
形態1は、4.6、8.5、9.3、及び11.0°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、16.4°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、21.0、23.0、及び27.2°2θ±0.2°θになおさらなるピークを有し得る。
【０１９１】
ある実施態様において、形態1は、下記の表63に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表６３】
2011506315.tif 000066
【０１９２】
別の実施態様において、形態1は、下記の表64に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表６４】
2011506315.tif 000067
【０１９３】
ある実施態様において、リン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1は、図51aに示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０１９４】
ある実施態様において、リン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1は、図94に示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０１９５】
ある実施態様において、リン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態2が提供される。
【０１９６】
形態2は、4.5、8.3、9.0、10.4、11.1、及び12.7°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、16.1、及び17.5°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、20.9°2θ±0.2°θになおさらなるピークを有し得る。
【０１９７】
ある実施態様において、形態2は、下記の表65に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表６５】
2011506315.tif 000068
【０１９８】
別の実施態様において、形態2は、下記の表66に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表６６】
2011506315.tif 000069
【０１９９】
ある実施態様において、リン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態2は、図51dに示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０２００】
ある実施態様において、リン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態2は、図95に示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０２０１】
ある実施態様において、リン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態3が提供される。
【０２０２】
形態3は、8.4、9.3、10.7、及び12.6°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、16.2°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、26.5°2θ±0.2°θになおさらなるピークを有し得る。
【０２０３】
ある実施態様において、形態3は、下記の表67に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表６７】
2011506315.tif 000070
【０２０４】
別の実施態様において、形態3は、下記の表68に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表６８】
2011506315.tif 000071
【０２０５】
ある実施態様において、リン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態3は、図51eに示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０２０６】
ある実施態様において、リン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態3は、図96に示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０２０７】
ある実施態様において、リン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態4が提供される。
【０２０８】
形態4は、4.3、10.8、及び13.1°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、17.2、及び20.5°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。
【０２０９】
ある実施態様において、形態4は、下記の表69に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表６９】
2011506315.tif 000072
【０２１０】
別の実施態様において、形態4は、下記の表70に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表７０】
2011506315.tif 000073
【０２１１】
ある実施態様において、リン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態4は、図51fに示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０２１２】
ある実施態様において、リン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態4は、図97に示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０２１３】
ある実施態様において、リン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶変態が提供される。この結晶変態は、以下において、リン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶変態Xと記載する。
【０２１４】
結晶変態Xは、4.6、9.2、12.5、15.2、及び15.9°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、16.6、18.1、及び21.3°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、26.1°2θ±0.2°θになおさらなるピークを有し得る。
【０２１５】
ある実施態様において、結晶変態Xは、下記の表71に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表７１】
2011506315.tif 000074
【０２１６】
別の実施態様において、結晶変態Xは、下記の表72に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表７２】
2011506315.tif 000075
【０２１７】
ある実施態様において、リン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶変態Xは、図51gに示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０２１８】
別の実施態様において、リン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶変態Xは、図98に示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０２１９】
ある実施態様において、リン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態6が提供される。
【０２２０】
形態6は、6.6°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、3.3°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、11.8、12.1、及び13.2°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、17.8、20.1、及び22.2°2θ±0.2°θになおさらなるピークを有し得る。
【０２２１】
ある実施態様において、形態6は、下記の表73に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表７３】
2011506315.tif 000076
【０２２２】
別の実施態様において、形態6は、下記の表74に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表７４】
2011506315.tif 000077
【０２２３】
更に別の実施態様において、形態6は、下記の表75に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表７５】
2011506315.tif 000078
【０２２４】
更に別の実施態様において、形態6は、下記の表76に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表７６】
2011506315.tif 000079
【０２２５】
ある実施態様において、リン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態6は、図51hに示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０２２６】
ある実施態様において、リン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態6は、図99に示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０２２７】
ある実施態様において、リン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態7が提供される。
【０２２８】
形態7は、4.1、及び6.0°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、11.8°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、16.6、21.2、及び23.5°2θ±0.2°θになおさらなるピークを有し得る。
【０２２９】
ある実施態様において、形態7は、下記の表77に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表７７】
2011506315.tif 000080
【０２３０】
別の実施態様において、形態7は、下記の表78に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表７８】
2011506315.tif 000081
【０２３１】
更に別の実施態様において、形態7は、下記の表79に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表７９】
2011506315.tif 000082
【０２３２】
ある実施態様において、リン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態7は、図51iに示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０２３３】
ある実施態様において、リン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態7は、図100に示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０２３４】
ある実施態様において、リン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態8が提供される。
【０２３５】
形態8は、11.7、12.2、15.2、及び16.6°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、18.1°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、22.8、及び26.1°2θ±0.2°θになおさらなるピークを有し得る。
【０２３６】
ある実施態様において、形態8は、下記の表80に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表８０】
2011506315.tif 000083
【０２３７】
別の実施態様において、形態8は、下記の表81に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表８１】
2011506315.tif 000084
【０２３８】
ある実施態様において、リン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態8は、図52に示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０２３９】
ある実施態様において、リン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態8は、図101に示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０２４０】
リン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態8は、図58に示したとおりのDSC熱記録を有することによっても特徴づけられ得る。
【０２４１】
本発明の別の態様に従って、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンのゲンチシン酸塩、すなわちゲンチシン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンが提供される。
【０２４２】
ある実施態様において、ゲンチシン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1が提供される。
【０２４３】
形態1は、18.2、及び18.6°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、12.9、及び14.0°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、17.1、及び21.6°2θ±0.2°θになおさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、24.8、及び25.7°2θ±0.2°θに更に他のピークを有し得る。
【０２４４】
ある実施態様において、形態1は、下記の表82に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表８２】
2011506315.tif 000085
【０２４５】
別の実施態様において、形態1は、下記の表83に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表８３】
2011506315.tif 000086
【０２４６】
更に別の実施態様において、形態1は、下記の表84に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表８４】
2011506315.tif 000087
【０２４７】
ある実施態様において、ゲンチシン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1は、図32aに示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。別の実施態様において、ゲンチシン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1は、図32bに示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０２４８】
ある実施態様において、ゲンチシン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1は、図102に示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０２４９】
ある実施態様において、ゲンチシン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態2が提供される。
【０２５０】
形態2は、3.9°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、19.3°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、12.9、及び13.7°2θ±0.2°θになおさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、15.4、及び16.6°2θ±0.2°θにさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、25.5、及び26.1°2θ±0.2°θに更に他のピークを有し得る。
【０２５１】
ある実施態様において、形態2は、下記の表85に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表８５】
2011506315.tif 000088
【０２５２】
別の実施態様において、形態2は、下記の表86に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表８６】
2011506315.tif 000089
【０２５３】
更に別の実施態様において、形態2は、下記の表87に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表８７】
2011506315.tif 000090
【０２５４】
ある実施態様において、ゲンチシン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態2は、図32cに示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０２５５】
ある実施態様において、ゲンチシン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態2は、図103に示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０２５６】
別の実施態様において、ゲンチシン酸塩の形態2は、酢酸エチルの溶媒和物の形態であるとして特徴づけられる。形態2のモルあたりの酢酸エチルのモル数は、約0.4〜約1.0の範囲であり得る。典型的には、モル数は、約0.5〜約0.9の、より典型的には約0.6〜約0.8の範囲である。ある実施態様において、形態2の1モルあたり0.7モルの酢酸エチルがある。
【０２５７】
本発明の別の態様に従って、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンのクエン酸塩、すなわちクエン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンが提供される。
【０２５８】
ある実施態様において、クエン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1が提供される。
【０２５９】
形態1は、10.6、及び13.7°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、8.9°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、12.3°2θ±0.2°θになおさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、15.6、及び15.9°2θ±0.2°θにさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、23.2、及び26.4°2θ±0.2°θに更に他のピークを有し得る。  
【０２６０】
ある実施態様において、形態1は、下記の表88に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表８８】
2011506315.tif 000091
【０２６１】
別の実施態様において、形態1は、下記の表89に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表８９】
2011506315.tif 000092
【０２６２】
更に別の実施態様において、形態1は、下記の表90に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表９０】
2011506315.tif 000093
【０２６３】
ある実施態様において、クエン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1は、図27aに示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。別の実施態様において、クエン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1は、図27cに示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０２６４】
ある実施態様において、クエン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1は、図104に示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０２６５】
別の実施態様において、クエン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態2が提供される。
【０２６６】
形態2は、6.1、及び7.4°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、13.4、及び14.7°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、15.7°2θ±0.2°θになおさらなるピークを有し得る。
【０２６７】
ある実施態様において、形態2は、下記の表91に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表９１】
2011506315.tif 000094
【０２６８】
別の実施態様において、形態2は、下記の表100に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表９２】
2011506315.tif 000095
【０２６９】
更に別の実施態様において、形態2は、下記の表101に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表９３】
2011506315.tif 000096
【０２７０】
ある実施態様において、クエン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態2は、図27bに示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０２７１】
ある実施態様において、クエン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態2は、図105に示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０２７２】
リン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態2は、図31に示したとおりのDSC熱記録を有することによっても特徴づけられ得る。
【０２７３】
本発明の別の態様に従って、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの乳酸塩、すなわち乳酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンが提供される。別の実施態様において、結晶性の乳酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンが提供される。結晶性の乳酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンは、図45に示したとおりのXRPDパターンを有することによって特徴づけられ得る。
【０２７４】
本発明の別の態様に従って、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンのL-リンゴ酸塩、すなわちL-リンゴ酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンが提供される。
【０２７５】
ある実施態様において、L-リンゴ酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1が提供される。
【０２７６】
形態1は、8.0、9.0、10.7、12.0、12.6、及び13.9°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、15.6、及び20.2°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、20.8°2θ±0.2°θになおさらなるピークを有し得る。
【０２７７】
ある実施態様において、形態1は、下記の表102に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表９４】
2011506315.tif 000097
【０２７８】
別の実施態様において、形態1は、下記の表103に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表９５】
2011506315.tif 000098
【０２７９】
ある実施態様において、リンゴ酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1は、図47aに示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。別の実施態様において、リンゴ酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1は、図47bに示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０２８０】
ある実施態様において、リンゴ酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1は、図106に示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０２８１】
本発明の別の態様に従って、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンのグリコール酸塩、すなわちグリコール酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンが提供される。
【０２８２】
ある実施態様において、グリコール酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1が提供される。
【０２８３】
形態1は、5.2、11.8、及び12.9°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、14.8°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは15.2、16.7、17.1、17.6、及び18.5°2θ±0.2°θになおさらなるピークを有し得る。
【０２８４】
ある実施態様において、形態1は、下記の表104に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表９６】
2011506315.tif 000099
【０２８５】
別の実施態様において、形態1は、下記の表105に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表９７】
2011506315.tif 000100
【０２８６】
ある実施態様において、グリコール酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1は、図37aに示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。別の実施態様において、グリコール酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1は、図37bに示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０２８７】
ある実施態様において、グリコール酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1は、図107に示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０２８８】
グリコール酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1は、図39に示したとおりのDSC熱記録を有することによっても特徴づけられ得る。
【０２８９】
本発明の別の態様に従って、硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンが提供される。
【０２９０】
ある実施態様において、硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態1が提供される。
【０２９１】
形態1は、8.9°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、17.7°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、11.0、12.4、12.7、及び13.7°2θ±0.2°θになおさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、16.0、17.0、及び22.1°2θ±0.2°θに更に他のピークを有し得る。
【０２９２】
ある実施態様において、形態1は、下記の表106に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表９８】
2011506315.tif 000101
【０２９３】
別の実施態様において、形態1は、下記の表107に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表９９】
2011506315.tif 000102
【０２９４】
更に別の実施態様において、形態1は、下記の表108に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表１００】
2011506315.tif 000103
【０２９５】
ある実施態様において、硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1は、図63aに示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。別の実施態様において、硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1は、図63hに示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０２９６】
ある実施態様において、硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1は、図108に示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０２９７】
硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1は、図65に示したとおりのDSC熱記録を有することによっても特徴づけられ得る。
【０２９８】
ある実施態様において、硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶変態が提供される。この結晶変態は、以下において、硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶変態Xと記載する。
【０２９９】
結晶変態Xは、12.7、及び15.8°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、21.6、及び24.1°2θ±0.2°θになおさらなるピークを有し得る。
【０３００】
ある実施態様において、結晶変態Xは、下記の表109に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表１０１】
2011506315.tif 000104
【０３０１】
別の実施態様において、結晶変態Xは、下記の表110に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表１０２】
2011506315.tif 000105
【０３０２】
ある実施態様において、硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶変態Xは、図63dに示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０３０３】
別の実施態様において、硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶変態Xは、図109に示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０３０４】
ある実施態様において、硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態3が提供される。
【０３０５】
形態3は、9.6°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、16.4°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、12.8°2θ±0.2°θになおさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、17.0、19.1、及び27.1°2θ±0.2°θにさらなるピークを有し得る。
【０３０６】
ある実施態様において、形態3は、下記の表112に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表１０３】
2011506315.tif 000106
【０３０７】
別の実施態様において、形態3は、下記の表113に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表１０４】
2011506315.tif 000107
【０３０８】
更に別の実施態様において、形態3は、下記の表114に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表１０５】
2011506315.tif 000108
【０３０９】
ある実施態様において、硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態3は、図63fに示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０３１０】
ある実施態様において、硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態3は、図110に示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０３１１】
ある実施態様において、硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの別の結晶変態が提供される。この結晶変態は、以下において、硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶変態Yと記載する。
【０３１２】
結晶変態Yは、17.2、及び19.1°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、24.1、24.6、27.7、及び29.3°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。
【０３１３】
ある実施態様において、結晶変態Yは、下記の表115に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表１０６】
2011506315.tif 000109
【０３１４】
別の実施態様において、結晶変態Yは、下記の表116に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表１０７】
2011506315.tif 000110
【０３１５】
ある実施態様において、硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶変態Yは、図63gに示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０３１６】
別の実施態様において、硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶変態Yは、図111に示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０３１７】
ある実施態様において、硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態6が提供される。
【０３１８】
形態6は、6.2、及び12.7°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、15.5、16.8、及び18.3°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、21.7、24.7、及び25.4°2θ±0.2°θになおさらなるピークを有し得る。
【０３１９】
ある実施態様において、形態6は、下記の表117に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表１０８】
2011506315.tif 000111
【０３２０】
別の実施態様において、形態6は、下記の表118に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表１０９】
2011506315.tif 000112
【０３２１】
ある実施態様において、硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態6は、図63jに示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０３２２】
ある実施態様において、硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態6は、図112に示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０３２３】
ある実施態様において、硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態7が提供される。
【０３２４】
形態7は、3.8°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、17.5°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、12.8、及び14.7°2θ±0.2°θになおさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、20.2°2θ±0.2°θに更に他のピークを有し得る。
【０３２５】
ある実施態様において、形態7は、下記の表119に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表１１０】
2011506315.tif 000113
【０３２６】
別の実施態様において、形態7は、下記の表120に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表１１１】
2011506315.tif 000114
【０３２７】
更に別の実施態様において、形態7は、下記の表121に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【０３２８】
【表１１２】
2011506315.tif 000115
ある実施態様において、硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態7は、図63kに示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０３２９】
ある実施態様において、硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態7は、図113に示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０３３０】
ある実施態様において、硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶形態8が提供される。
【０３３１】
形態8は、4.9°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、9.2、12.4、13.8、及び14.9°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、18.2、及び21.5°2θ±0.2°θになおさらなるピークを有し得る。
【０３３２】
ある実施態様において、形態8は、下記の表122に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表１１３】
2011506315.tif 000116
【０３３３】
別の実施態様において、形態8は、下記の表123に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表１１４】
2011506315.tif 000117
【０３３４】
更に別の実施態様において、形態8は、下記の表124に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表１１５】
2011506315.tif 000118
【０３３５】
ある実施態様において、硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態8は、図63lに示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０３３６】
ある実施態様において、硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態8は、図114に示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０３３７】
本発明の別の態様に従って、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンのヒドロサルフェート塩、すなわち(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンヒドロサルフェートが提供される。
【０３３８】
ある実施態様において、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンヒドロサルフェートは、結晶形態である。ヒドロサルフェート塩の結晶形態は、硫酸塩での実験において見いだされた。番号「結晶2マイナスピーク」と名付けた硫酸塩（図63e）は、ヒドロサルフェート塩であり、硫酸塩ではないことが見いだされた。ヒドロサルフェート形態のこの結晶形態は、以下において、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンヒドロサルフェートの「結晶形態A」と命名する。番号「結晶5」と名付けた硫酸塩（図63i）は、ヒドロサルフェート塩であり、硫酸塩ではないことが見いだされた。ヒドロサルフェート形態のこの結晶形態は、以下において、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンヒドロサルフェートの「結晶形態B」と命名する。
【０３３９】
ある実施態様において、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンヒドロサルフェートの形態Aは、29.8〜30.5の°2θ値におけるピーク、並びに32.0〜32.8の°2θ値におけるピークをもつXRPDパターンを有する。(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンヒドロサルフェートの形態AのXRPDは、13.5〜14.2の°2θ値にさらなるピークを有し得る。(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンヒドロサルフェートの形態AのXRPDは、21.2〜21.8の°2θ値になおさらなるピークを、21.9〜22.5の°2θ値になおさらなるピークを、並びに23.6〜24.3の°2θ値になおさらなるピークを有し得る。(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンヒドロサルフェートの形態AのXRPDは、12.2〜12.8の°2θ値に更に他のピークを、並びに15.5〜16.1の°2θ値に更に他のピークを有し得る。一つの実施態様において、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンヒドロサルフェートの結晶形態Aは、図63eに示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０３４０】
ある実施態様において、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンヒドロサルフェートの結晶形態Bが提供される。
【０３４１】
形態Bは、4.6、9.2、及び12.6°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDパターンを有するとして特徴づけられ得る。XRPDパターンは、16.0、及び18.2°2θ±0.2°2θにさらなるピークを有し得る。XRPDパターンは、13.4、14.0、及び14.9°2θ±0.2°θになおさらなるピークを有し得る。
【０３４２】
ある実施態様において、形態Bは、下記の表125に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表１１６】
2011506315.tif 000119
【０３４３】
別の実施態様において、形態5は、下記の表126に収載された位置にピークをもつXRPDパターンを有する。
【表１１７】
2011506315.tif 000120
【０３４４】
別の実施態様において、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンヒドロサルフェートの結晶形態Bは、図63iに示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０３４５】
ある実施態様において、硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態Bは、図115に示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０３４６】
本発明の別の態様に従って、非晶形の化合物2、すなわち非晶形の(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンが提供される。ある実施態様において、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの非晶形は、図70に示したとおりのXRPDパターンを有するとして特徴づけられる。
【０３４７】
別の本発明の態様に従って、上記の塩、及び多形を製造するための方法が提供される。実施例に詳述されたそれぞれの方法は、本発明の方法の代わりの実施態様である。
【０３４８】
本発明の別の態様に従って、1つ、又は複数の医薬賦形剤と共に、上記の通りの塩、又は多形を含む医薬組成物が提供される。医薬組成物は、WO2004／033447にて説明したとおりであってもよい。
【０３４９】
本明細書では、同じ多形の結晶形態、及び低結晶形態が記述されている。例えば、アジピン酸塩は、結晶形態1、並びに低結晶形態1で存在する。同じ番号を有するが、結晶、又は低結晶のいずれかであるとして明記された形態は、同じ多形を指す。低結晶形態としての形態を示すXRPDパターンについての理由は、当業者に周知である。
【０３５０】
本明細書において、「化合物2」という用語は、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン遊離塩基をいう。
【図面の簡単な説明】
【０３５１】
【図１ａ】L-酒石酸のXRPDパターン。
【図１ｂ】マロン酸塩のXRPDパターン。
【図１ｃ】トシル酸塩のXRPDパターン、形態A。
【図１ｄ】（1R)-10-樟脳スルホン酸塩のXRPDパターン。
【図１ｅ】フマル酸塩のXRPDパターン。
【図２】マロン酸塩についてのDSC、及びTGデータ。
【図３ａ】L-酒石酸塩のXRPDパターン：形態A。
【図３ｂ】L-酒石酸塩のXRPDパターン：形態B。
【図４】酒石酸塩のプロトンNMR、形態A。
【図５】酒石酸塩のプロトンNMR、形態B。
【図６ａ】トシル酸塩のXRPDパターン：形態A（図1cと同じ）。
【図６ｂ】トシル酸塩のXRPDパターン：形態B。
【図６ｃ】トシル酸塩のXRPDパターン：形態C。
【図６ｄ】トシル酸塩のXRPDパターン：形態D。
【図６ｅ】トシル酸塩のXRPDパターン：形態E。
【図６ｆ】トシル酸塩のXRPDパターン：形態F（結晶変態Xとも呼ばれる）。
【図６ｇ】トシル酸塩のXRPDパターン：形態G。
【図６ｈ】トシル酸塩のXRPDパターン：形態H（結晶変態Yとも呼ばれる）。
【図７】トシル酸塩のプロトンNMR、形態A。
【図８】トシル酸塩についてのDSC、及びTGデータ、形態A。
【図９】トシル酸塩のプロトンNMR、形態B。
【図１０】トシル酸塩についてのDSC、及びTGデータ、形態B。
【図１１】トシル酸塩のプロトンNMR、形態C。
【図１２】トシル酸塩についてのDSC、及びTGデータ、形態C。
【図１３】トシル酸塩のプロトンNMR、形態D。
【図１４】トシル酸塩のプロトンNMR、形態E。
【図１５】トシル酸塩についてのDSC、及びTGデータ、形態E。
【図１６】トシル酸塩のプロトンNMR、形態F（結晶変態Xとも呼ばれる）。
【図１７】トシル酸塩についてのDSC、及びTGデータ、形態F。
【図１８】トシル酸塩のプロトンNMR、形態G。
【図１９】トシル酸塩のプロトンNMR、形態H（結晶変態Yとも呼ばれる）。
【図２０】トシル酸塩についての DSC、及びTGデータ、形態H。
【図２１ａ】酢酸塩のXRPDパターン：結晶1、スケールアップ。
【図２１ｂ】酢酸塩のXRPDパターン：結晶1、ウェルプレート、ウェル番号A3
【図２２】酢酸塩のプロトンNMR。
【図２３】酢酸塩についてのDSC、及びTGデータ。
【図２４ａ】アジピン酸塩のXRPDパターン：結晶1、スケールアップ。
【図２４ｂ】アジピン酸塩のXRPDパターン：結晶1、ウェルプレート、ウェル番号B2。
【図２４ｃ】アジピン酸塩のXRPDパターン：低結晶1、ウェルプレート、ウェル番号B1。
【図２４ｄ】アジピン酸塩のXRPDパターン：結晶1-ピーク、ウェルプレート、ウェル番号B6。
【図２５】アジピン酸塩のプロトンNMR。
【図２６】アジピン酸塩についてのDSC、及びTGデータ。
【図２７ａ】クエン酸塩のXRPDパターン：結晶1、スケールアップ。
【図２７ｂ】クエン酸塩のXRPDパターン：結晶2、スケールアップ。
【図２７ｃ】クエン酸塩のXRPDパターン：結晶1、ウェルプレート、ウェル番号C3。
【図２７ｄ】クエン酸塩のXRPDパターン：低結晶1、ウェルプレート、ウェル番号C4。
【図２８】クエン酸塩のプロトンNMR、結晶1。
【図２９】クエン酸塩のプロトンNMR、結晶2。
【図３０】クエン酸塩のプロトンNMR、結晶2。
【図３１】クエン酸塩、結晶2についてのDSC、及びTGデータ。
【図３２ａ】ゲンチシン酸塩のXRPDパターン：結晶1、スケールアップ。
【図３２ｂ】ゲンチシン酸塩のXRPDパターン：結晶1、ウェルプレート、ウェル番号D5。
【図３２ｃ】ゲンチシン酸塩のXRPDパターン：結晶2、ウェルプレート、ウェル番号D6。
【図３３Ｄ】ゲンチシン酸塩のプロトンNMR、結晶1。
【図３４】ゲンチシン酸塩のプロトンNMR、結晶2。
【図３５ａ】グルタル酸塩のXRPDパターン：結晶1、スケールアップ。
【図３５ｂ】グルタル酸塩のXRPDパターン：結晶1、ウェルプレート、ウェル番号E1。
【図３５ｃ】グルタル酸塩のXRPDパターン：低結晶1、ウェルプレート、ウェル番号E3。
【図３６Ｅ】グルタル酸塩のプロトンNMR。
【図３７ａ】グリコール酸塩のXRPDパターン：結晶1、スケールアップ。
【図３７ｂ】グリコール酸塩のXRPDパターン：結晶1、ウェルプレート、ウェル番号F1。
【図３７ｃ】グリコール酸塩のXRPDパターン：低結晶1、ウェルプレート、ウェル番号F2。
【図３８】グリコール酸塩のプロトンNMR。
【図３９】グリコール酸塩についてのDSC、及びTGデータ。
【図４０ａ】臭化水素酸塩のXRPDパターン：結晶1、スケールアップ。
【図４０ｂ】臭化水素酸塩のXRPDパターン：結晶3、スケールアップ。
【図４０ｃ】臭化水素酸塩のXRPDパターン：結晶1、ウェルプレート、ウェル番号A11。
【図４０ｄ】臭化水素酸塩のXRPDパターン：結晶2、ウェルプレート、ウェル番号A9。
【図４０ｅ】臭化水素酸塩のXRPDパターン：低結晶2、ウェルプレート、ウェル番号A2。
【図４１】臭化水素酸塩のプロトンNMR、結晶1。
【図４２】臭化水素酸塩のプロトンNMR、結晶2。
【図４３】臭化水素酸塩のプロトンNMR、結晶3。
【図４４】臭化水素酸塩についてのDSC、及びTGデータ、結晶1。
【図４５】乳酸塩のXRPDパターン：結晶1、ウェルプレート、ウェル番号B12。
【図４６】乳酸塩のプロトンNMR。
【図４７ａ】L-リンゴ酸塩のXRPDパターン：結晶1、スケールアップ。
【図４７ｂ】L-リンゴ酸塩のXRPDパターン：結晶1、ウェルプレート、ウェル番号G6。
【図４８】L-リンゴ酸塩のプロトンNMR。
【図４９ａ】マレイン酸塩のXRPDパターン：結晶1+ピーク、スケールアップ。
【図４９ｂ】マレイン酸塩のXRPDパターン：結晶1、ウェルプレート、ウェル番号C5。
【図４９ｃ】マレイン酸塩のXRPDパターン：結晶1+1ピーク、ウェルプレート、ウェル番号C11。
【図４９ｄ】マレイン酸塩のXRPDパターン：低結晶1、ウェルプレート、ウェル番号C11。
【図５０】マレイン酸塩のプロトンNMR。
【図５１ａ】リン酸塩のXRPDパターン：結晶1、ウェルプレート、ウェル番号G11。
【図５１ｂ】リン酸塩のXRPDパターン：結晶1+ピーク、ウェルプレート、ウェル番号G6。
【図５１ｃ】リン酸塩のXRPDパターン：低結晶1、ウェルプレート、ウェル番号G5。
【図５１ｄ】リン酸塩のXRPDパターン：結晶2、ウェルプレート、ウェル番号G1。
【図５１ｅ】リン酸塩のXRPDパターン：結晶3、ウェルプレート、ウェル番号G7。
【図５１ｆ】リン酸塩のXRPDパターン：結晶4、ウェルプレート、ウェル番号G8。
【図５１ｇ】リン酸塩のXRPDパターン：結晶5（結晶変態Xとも呼ばれる）、スケールアップ。
【図５１ｈ】リン酸塩のXRPDパターン：結晶6、スケールアップ。
【図５１ｉ】リン酸塩のXRPDパターン：低結晶7、スケールアップ。
【図５２】リン酸塩のXRPDパターン：結晶8、スケールアップ。
【図５３】リン酸塩のプロトンNMR、結晶2。
【図５４】リン酸塩のプロトンNMR、結晶3。
【図５５】リン酸塩のプロトンNMR、結晶4。
【図５６】リン酸塩のプロトンNMR、結晶5（結晶変態Xとも呼ばれる）。
【図５７】リン酸塩についてのプロトンNMRデータ、結晶8。
【図５８】リン酸塩についてのDSC、及びTGデータ、結晶8。
【図５９】コハク酸塩のXRPDパターン（上面から底面）。
【図６０】コハク酸塩のプロトンNMR、結晶1。
【図６１】コハク酸塩のプロトンNMR、結晶2。
【図６２】コハク酸塩のプロトンNMR、結晶3。
【図６３ａ】硫酸塩のXRPDパターン：結晶1、ウェルプレート、ウェル番号F2。
【図６３ｂ】硫酸塩のXRPDパターン：低結晶1、ウェルプレート95730、ウェル番号F4。
【図６３ｄ】硫酸塩のXRPDパターン：結晶変態X（結晶2とも呼ばれる）、ウェルプレート95730、ウェル番号F6。
【図６３ｅ】ヒドロサルフェート塩のXRPDパターン：形態A（結晶性2マイナスピークとも呼ばれる）、ウェルプレート96343、ウェル番号F6。
【図６３ｆ】硫酸塩のXRPDパターン：結晶3、ウェルプレート、ウェル番号F1。
【図６３ｇ】硫酸塩のXRPDパターン：結晶変態Y（結晶4とも呼ばれる）、ウェルプレート、ウェル番号F5。
【図６３ｈ】硫酸塩のXRPDパターン：結晶1、スケールアップ。
【図６３ｉ】ヒドロサルフェート塩のXRPDパターン：形態B（結晶5とも呼ばれる）、スケールアップ。
【図６３ｊ】硫酸塩のXRPDパターン：結晶6、スケールアップ。
【図６３ｋ】硫酸塩のXRPDパターン：結晶7、スケールアップ。
【図６３ｌ】硫酸塩のXRPDパターン：低結晶8、スケールアップ。
【図６４】硫酸塩のプロトンNMR、結晶1。
【図６５】硫酸塩についてのDSC、及びTGデータ、結晶1。
【図６６】ヒドロサルフェート塩のプロトンNMR、形態A（結晶2マイナスピークとも呼ばれる）。
【図６７】ヒドロサルフェート塩のプロトンNMR、形態B（結晶5とも呼ばれる）。
【図６８】硫酸塩のプロトンNMR、結晶6。
【図６９】硫酸塩のプロトンNMR、結晶7。
【図７０】化合物2の非晶形のXRPDパターン。
【図７１】L-酒石酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態AのXRPDパターン。
【図７２】L-酒石酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態BのXRPDパターン。
【図７３】マロン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態AのXRPDパターン。
【図７４】(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンカンシラートの形態AのXRPDパターン。
【図７５】フマル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態AのXRPDパターン。
【図７６】トシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態AのXRPDパターン。
【図７７】トシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態BのXRPDパターン。
【図７８】トシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態CのXRPDパターン。
【図７９】トシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態EのXRPDパターン。
【図８０】トシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶変態XのXRPDパターン。
【図８１】トシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態GのXRPDパターン。
【図８２】トシル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶変態YのXRPDパターン。
【図８３】酢酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1のXRPDパターン。
【図８４】アジピン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1のXRPDパターン。
【図８５】グルタル酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1のXRPDパターン。
【図８６】コハク酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1のXRPDパターン。
【図８７】コハク酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態2のXRPDパターン。
【図８８】コハク酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態3のXRPDパターン。
【図８９】臭化水素酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1のXRPDパターン。
【図９０】臭化水素酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態2のXRPDパターン。
【図９１】臭化水素酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態3のXRPDパターン。
【図９２】マレイン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1のXRPDパターン。
【図９３】マレイン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態2のXRPDパターン。
【図９４】リン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1のXRPDパターン。
【図９５】リン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態2のXRPDパターン。
【図９６】リン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態3のXRPDパターン。
【図９７】リン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態4のXRPDパターン。
【図９８】リン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶変態XのXRPDパターン。
【図９９】リン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態6のXRPDパターン。
【図１００】リン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態7のXRPDパターン。
【図１０１】リン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態8のXRPDパターン。
【図１０２】ゲンチシン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1のXRPDパターン。
【図１０３】ゲンチシン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態2のXRPDパターン。
【図１０４】クエン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1のXRPDパターン。
【図１０５】クエン酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態2のXRPDパターン。
【図１０６】リンゴ酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1のXRPDパターン。
【図１０７】グリコール酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1のXRPDパターン。
【図１０８】硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態1のXRPDパターン。
【図１０９】硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶変態XのXRPDパターン。
【図１１０】硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態3のXRPDパターン。
【図１１１】硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの結晶変態YのXRPDパターン。
【図１１２】硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態6のXRPDパターン。
【図１１３】硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態7のXRPDパターン。
【図１１４】硫酸(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの形態8のXRPDパターン。
【図１１５】(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンヒドロサルフェートの形態BのXRPDパターン。
【図１１６】化合物2のXRPDパターン。
【実施例】
【０３５２】
（実験の詳細）
下記に説明したように、種々の結晶化技術を含む塩、及び多形スクリーンを行った。
【０３５３】
1.溶媒に基づいた結晶化技術
a.高速蒸発（FE）
化合物2の溶液を種々の溶媒中に調製し、試料を一定分量添加の間に、ボルテックスし、又は超音波処理した。目視によって判断した際に、一旦混合物が完全溶解に達したら、溶液を0.2μmナイロンフィルタを通して濾過した。濾過した溶液を開口バイアルにおいて周囲条件にて蒸発させた。個体を単離して、解析した。
【０３５４】
b.緩徐蒸発（SE）
化合物2の溶液を種々の溶媒中に調製し、試料を一定分量添加の間に、ボルテックスし、又は超音波処理した。目視によって判断した際に、一旦混合物が完全溶解に達したら、溶液を0.2μmナイロンフィルタを通して濾過した。濾過した溶液を緩くキャップで、又は穴を開けたアルミ箔で覆ったバイアルにおいて周囲条件にて蒸発させた。個体を単離して、解析した。
【０３５５】
c.スラリー実験
化合物2の溶液は、未溶解の固体が存在するように、周囲条件にて所与の溶媒に十分な固体を添加することによって製造した。次いで、混合物を封をしたバイアルにおいて、周囲温度、又は高温のいずれかにて、一定期間、典型的には7日間、回転車輪、又は軌道シェーカーに載せた。固体を減圧濾過によって、又は液相を吸い込み、若しくはデカントすることによって単離し、固体を解析前に環境条件にて空気乾燥させた。
【０３５６】
d.クラッシュ沈殿（Crash Precipitation）
化合物2の溶液を種々の溶媒中に調製し、溶解を促進するために試料を撹拌し、又は超音波処理した。生じる溶液（時に、濾過した）を、既知量の逆溶媒を含むバイアルに移し、及び／又は一定分量の逆溶媒を、沈澱が持続するまで溶液に添加した。沈澱が不十分である場合、一部の試料を外界温度に放置した。液相をデカントして、固体を解析前に周囲条件にて空気乾燥させることにより、固体を単離した。
【０３５７】
e.緩徐冷却
化合物2の溶液を種々の溶媒中に調製し、溶解を促進するために試料を撹拌しながら加熱した。溶液を、熱源を止めることによって冷却した。沈澱が不十分である場合、試料を冷却し、又は蒸発させた。固体を減圧濾過によって単離した。
【０３５８】
2.ウェルプレート結晶化技術
a. ウェルプレート塩調製
塩の調製は、以下の一般的手順を使用して96ウェルポリプロピレンプレートにおいて実施した。API溶液をおよそ10mg/mLにてアセトン、メタノール、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、又は2,2,2-トリフルオロエタノールに化合物2の遊離塩基を溶解することによって調製し、ウェルあたり0.1mLのこれらの溶液を添加した。希酸溶液を、APIに関して1より若干大きなモル当量で、ウェルに添加した（メタノール溶液、一般に0.1M）。それぞれのAPI／酸組み合わせを三つ調製して、API溶液のみを含むウェルも、比較のために調製した。プレートを自動接着性アルミ箔カバーで覆い、外界温度軌道シェーカーでおよそ25RPMにて8又は11日間混合させた。いくらかの蒸発が混合の間に生じた。プレートを3日後に光学顕微鏡検査によって観察し、シェーカーに戻した。シェーカーから取り出す際に、これらを標準的な研究室照明下で色を視覚的に観察した。最終的な顕微鏡学的評価、及びXRPD解析のために、プレートを周囲条件下で完全に蒸発するように覆うことなく放置した。
【０３５９】
b.一般的な塩調製手順
種々の溶媒に溶解した化合物2のガラスバイアルに、種々の対イオン溶液のわずかにモル当量以上を添加した。試料を研究室換気フード内で外界温度にて、スラリーにさせ、及び／又は蒸発させた。多くは、固体を沈殿させるために逆溶媒を添加した。生じる固体を濾過、又は溶媒デカンテーションによって単離し（多くは、遠心分離後）、偏光顕微鏡法によって調べ、及び通常はXRPD解析に供した。
【０３６０】
c.高速蒸発
種々の溶液を含むウェルプレートを、周囲条件にて、覆うことなく静置させて、溶液を蒸発させた。固体をウェルプレートにおいて解析した。
【０３６１】
d.再結晶技術
溶液は、75μLのメタノールを以前の実験からの固体を含むウェルプレートのそれぞれのウェルに分配することによって調製した。次いで、ウェルプレートを覆い、軌道シェーカーに30分〜1時間取り付けた。同容積（75μL）の種々の逆溶媒をそれぞれのウェルに添加して、溶液を周囲条件にて高速蒸発させた。固体をウェルプレートにおいて解析した。
【０３６２】
（機器技術）
多形の特徴づけには、後述するように、種々の解析技術を含んだ。
【０３６３】
A. X線粉末回折（XRPD）
島津XRD-6000回折計
解析は、Cu Kα放射を使用して島津XRD-6000 X線粉末回折計で実施した。機器は、長い精密焦点X線管を備えた。チューブボルト数、及びアンペア数は、それぞれ40kV、及び40mAにセットした。発散、及び散乱スリットは、1°にセットし、レシービングスリットは、0.15mmにセットした。回析放射線は、NaIシンチレーション検出器によって検出した。2.5から40°2θの3°／分でのθ-2θ連続スキャン（0.4 秒/0.02°ステップ）を使用した。シリコン標準を毎日解析し、機器アラインメントを調べた。試料は、シリコンウェルをもつアルミニウム試料ホルダにおいて解析した。
【０３６４】
Inel XRG-3000回折計
X線粉末回折（XRPD）解析は、CPS（湾曲位置感受性）検出器を備えたInel XRG-3000回折計を使用して、120°の2θ範囲で行った。リアルタイムデータは、およそ4°2θで開始して、0.03°2θの分解能で、Cu-Kα放射を使用して収集した。チューブボルト数、及びアンペア数は、それぞれ40kV、及び30mAにセットした。モノクロメータスリットは、160μmずつ5mmにセットした。パターンは、2.5-40°2で示した。試料は、解析のために、それらを薄肉ガラスキャピラリーに包装することによって調製した。それぞれのキャピラリーは、データ収集の間にキャピラリーの回転を可能にするためにモーターを備えた角度計頭部に載置した。試料は、5、又は10分間解析した。機器較正は、シリコン参照標準を使用して行った。
【０３６５】
Bruker D-8ディスカバー回折計
XRPDパターンは、BrukerD-8ディスカバー回折計、及びBrukerの一般領域回折検出系（GADDS、v. 4.1.20）で収集した。Cu Kα放射の入射光線は、精密焦点管（40kV、40mA）、Gobel鏡、及び0.5mmの二重ピンホール形コリメータを使用して生成した。試料は、解析のために、ウェルプレートを移動ステージに固定して、入射光線を横切るようにそれぞれの試料を移動することにより、位置を定めた。試料は、伝達幾何学（transmission geometry）を使用して解析した。入射光線は、配向統計を最適化するために、解析の間に試料全体を走査し、ラスター走査した（rastered）。低角度における入射光線からの空気散乱を最小化するために、ビーム-停止を使用した。回折パターンは、試料から15cmに位置するハイ-スター領域検出器を使用して収集し、GADDSを使用して処理した。回折パターンのGADDSイメージの強度は、0.04°2θのステップサイズを使用して組み込んだ。組み込んだパターンは、2θの関数として回折強度を示す。解析前に、シリコン標準を解析して、Si 111ピーク位置を検証した。機器は、非cGMP条件下で作動させてあり、結果は、非cGMPである。
【０３６６】
PatternMatch 2.4.0ソフトウェアを、目視検査と組み合わせて使用して、それぞれの形態についてのピーク位置を同定した。「ピーク位置」は、先のとがった強度プロファイルの最大強度を意味する。INEL回折計で収集したデータを使用した場合、これを最初に、PatternMatch 2.4.0を使用してバックグラウンド修正した。
【０３６７】
PatternMatch 2.4.0は、全てのピークの同定のために使用した。ピーク位置は、0.1°2θの範囲内で再現性があった。従って、表で報告した全てのピーク位置は、2θ列において±に続く数によって示したとおり、この精度を使用した。全てのピーク位置は、1.541874Åの波長を使用して（波長非依存的）dスペースに変換し、それぞれの位置における精度も同様に示してある（精度は、dスペースにおいて一定ではないことに留意されたい）。0.1°2θの範囲内の精度を使用してピーク位置の再現性を決定したことに留意されたい。ピーク位置は、試料を解析するためにどの装置を使用したかに応じて、わずかな程度変化し得ることを理解されたい。従って、°2θ値でピーク位置を言及する多形の全ての定義は、±0.2°2θの変異があることが理解される。特に明記しない限り（例えば、±値をもつ表において）、ピーク位置°2θ値は、±0.2°2θである。
【０３６８】
B.示差走査熱量測定（DSC）
示差走査熱量測定（DSC）は、TA機器示差走査熱量計2920、及びQ1000を使用して行った。試料をアルミニウムDSC皿に置き、重量を正確に記録した。皿を蓋で覆って、次いで圧着、又は非圧着した皿配置を使用した。試料セルを25℃にて平衡化し、250、又は300℃の最終温度まで、10℃／分の割合で、窒素パージ下で加熱した。インジウム金属を較正標準として使用した。報告した温度は、推移の最大である。
【０３６９】
C.熱重量測定（TG）
熱重量測定（TG）解析は、TA機器2950熱重量測定アナライザーを使用して行った。それぞれの試料をアルミニウム試料皿に置き、TG炉内に挿入した。炉は、25℃にて平衡化するか、又は350℃の最終温度まで、10℃／分の割合で、窒素下で、直接加熱した。ニッケル及びアルメル（商標）を較正標準として使用した。
【０３７０】
D.NMR分光法
溶液1D 1H NMR分光法
溶液1H NMRスペクトルは、外界温度にて、Varian UNITYINOVA-400分光計で、399.795MHzの1H Larmor周波数で得た。試料は、MeOH-d4に溶解した。スペクトルは、8.2、8.4、8.5、又は10μsの1Hパルス幅、2.50秒の取得時間、スキャン間に5秒の遅延、32000データポイントで6400Hzのスペクトル幅、及び40の同時に加えたスキャンで、取得した。自由誘導減衰（FID）は、32000ポイントでVarian VNMR6.1Cソフトウェアを使用して処理した。不完全な重水素化メタノールからの残留ピークは、およそ3.3ppmである。およそ4.88ppmにおける相対的に幅広いピークは、水によるものである。スペクトルは、0.0ppmにて内部テトラメチルシラン（TMS）に対して基準化した。
【０３７１】
溶液1D 1H NMR分光法（SDS社）
溶液1H NMRスペクトルは、Champaignのスペクトルデータサービス（Spectral Data Services）によって、25℃にて、Varian UNITYINOVA-400分光計で、399.798MHzの1H Larmor周波数で得た。試料は、MeOH-d4に溶解した。スペクトルは、7.0μsの1Hパルス幅、スキャン間に5秒の遅延、35Kデータポイントで7000Hzのスペクトル幅、及び40の同時に加えたスキャンで、取得した。自由誘導減衰（FID）は、64Kポイントで、信号対雑音比を改善するために0.2Hzの指数関数線広がり因子で処理した。不完全な重水素化メタノールからの残留ピークは、およそ3.3ppmである。
【０３７２】
（結果−溶媒に基づいた結晶化スクリーン）
（カンシラート塩）
カンシラート塩の初期ロットは、以下の通りに調製した。
【０３７３】
MeOH（20ml）中の化合物2（0.93g、3mmol）の懸濁液に、攪拌しながら50℃にてMeOH（5ml）中の（1R)-(-)-樟脳スルホン酸塩（0.70g、3mmol）の溶液を添加した。混合物を加熱して還流し、攪拌しながら20〜25℃に自然に冷却させて、20〜25℃にて2時間熟成した。沈殿物を収集して、MeOH（10ml）で洗浄し、恒量まで45℃にて真空中で乾燥させた。収率1.39g（85%）。
【０３７４】
多形スクリーンは、スラリー、及び緩徐蒸発実験（表1A）を使用して、化合物2の（1R)-10-樟脳スルホン酸塩（カンシラート塩）で実施した。カンシラート塩のXRPDパターンを図1dに示してある。他のいかなる形態も、スクリーンにおいて見いだされなかった。
【表１１８】
2011506315.tif 000121
【０３７５】
（フマル酸塩）
フマル酸塩の初期ロットは、以下の通りに調製した。
【０３７６】
化合物2（0.93g、3mmol）を40〜45℃に加熱して、攪拌しながら、MeOH（20ml）、及びDCM（5ml）の混合物に溶解した。生じる透明な溶液に、MeOH（10ml）中のフマル酸（0.35g、3mmol）を添加し、混合物を攪拌しながら20〜25℃まで自然に冷却させた（結晶化を生じた）。混合物を1時間氷中で熟成させ、沈殿物を収集して、MeOH（5ml）で洗浄して、恒量まで45℃にて真空中で乾燥させた。収率0.82g（74%）。
【０３７７】
多形スクリーンは、スラリー、及び高速蒸発実験（表2A）を使用して、化合物2のフマル酸塩で実施した。フマル酸塩のXRPDパターンを図1eに示してある。他のいかなる形態も、スクリーンにおいて見いだされなかった。
【表１１９】
2011506315.tif 000122
【０３７８】
（マロン酸塩）
マロン酸塩の初期ロットは、以下の通りに調製した。
【０３７９】
MeOH（10ml）中の化合物2（0.93g、3mmol）の懸濁液に、攪拌しながら50℃にてMeOH（5ml）中のマロン酸（0.31g、3mmol）の溶液を添加した。混合物を加熱して還流し、透明な溶液を得て、攪拌しながら20〜25℃に自然に冷却させて（結晶化が生じた）、氷中で30分間熟成させた。沈殿物を収集して、MeOH（3ml）で洗浄して、恒量まで45℃にて真空中で乾燥させた。収率1.12g（90%）。
【０３８０】
マロン酸塩の多形スクリーンは、スラリー、及び高速蒸発結晶化技術（表3A）を使用して実施した。マロン酸塩の初期ロットのXRPDパターンを図1bに示してある。新たな形態は、簡略化された多形スクリーンにおいて見いだされなかった。
【表１２０】
2011506315.tif 000123
【０３８１】
マロン酸塩を熱的技術を使用して特徴づけた（表4A、図2）。およそ0.3%の重量減少が16〜180℃の範囲で観察された。約25%の重量減少を伴ったDSCでのおよそ201℃における鋭い吸熱は、おそらく同時に融解／分解によるものであった。
【表１２１】
2011506315.tif 000124
【０３８２】
（L-酒石酸塩）
L-酒石酸塩の初期ロットは、以下の通りに調製した。
【０３８３】
化合物2（0.93g、3mmol）を40〜45℃に加熱して、攪拌しながら、MeOH（20ml）、及びDCM（5ml）の混合物に溶解した。生じる透明な溶液に、MeOH（10ml）中のL-酒石酸（0.45g、3mmol）を添加し、溶液を初期容積の半分に減圧下で濃縮して、2-プロパノール（20ml）で希釈した（結晶化を生じた）。懸濁液を0〜5℃まで氷中で冷却し、30分間熟成させ、沈殿物を収集して、2-プロパノール（5ml）で洗浄して、恒量まで45℃にて真空中で乾燥させた。収率1.08g（78%）。
【０３８４】
L-酒石酸塩の多形スクリーンは、スラリー、及び高速蒸発結晶化技術（表5A）を使用して実施した。L-酒石酸塩の初期ロットのXRPDパターンは、非晶質の特徴を示した（図1a）。
【表１２２−１】
2011506315.tif 000125
【表１２２−２】
2011506315.tif 000126
【０３８５】
低結晶形態A、及び結晶形態Bは、それぞれアセトニトリル、及び酢酸エチルにおけるスラリー実験から生じた（表6A、及び表7A）。両形態のXRPDパターンは、図3a、及び3bに示してある。形態A、及びBについてのプロトンNMRスペクトルは、それぞれ図4、及び図5に示してある。NMRに基づくと、低結晶形態Aは、残留するアセトニトリルの量を含んだのに対して、結晶形態Bは、酢酸エチル一溶媒和の可能性が高かった。
【表１２３】
2011506315.tif 000127
【表１２４】
2011506315.tif 000128
【０３８６】
（トシル酸塩）
トシル酸塩の初期ロットは、以下の通りに調製した。
【０３８７】
MeOH（10ml）中の化合物（0.93g、3mmol）の懸濁液に、攪拌しながら50℃にてMeOH（5ml）中のp-トルエンスルホン酸一水和物（0.57g、3mmol）の溶液を添加した。混合物を加熱して還流し、透明な溶液を得て、攪拌しながら20〜25℃に自然に冷却させて（結晶化を生じた）、氷中で30分間熟成した。沈殿物を収集して、MeOH（3ml）で洗浄して、恒量まで45℃にて真空中で乾燥する。収率1.07g（74%）。
【０３８８】
トシル酸塩の多形スクリーンは、スラリー、及び高速蒸発結晶化技術を使用して実施した（表8A）。トシル酸塩の初期ロットは、形態Aと命名した（図1c）。7つの新たな結晶形態が得られ、アルファベット順にBからHと命名した（図6a〜6h）。新たな結晶性XRPDパターンを示す材料をプロトンNMRによって特徴づけたら、NMRスペクトルは、形態Dのスペクトルを除き、化合物構造と一致していた。加えて、形態B、C、E、F、及びHを熱的技術を使用して特徴づけた。
【表１２５】
2011506315.tif 000129
【０３８９】
形態AをNMR、及び熱的技術によって解析した（表9A、図7、図8）。およそ0.95%の重量減少が16〜225℃の間のTGにおいて観察された。DSCは、おそらく残留溶媒の消失により、およそ58、及び95℃にて2つの小さな広い吸熱を、続いておそらく融解物により、およそ208℃にて鋭い吸熱を示した。
【表１２６】
2011506315.tif 000130
【０３９０】
形態Bは、アセトニトリルでの高速蒸発から生じた。溶媒は、プロトンNMRスペクトルに基づいて、材料には存在しなかった（図9）。形態Bについての熱的データは、表10Aに含まれており、図10に示してある。DSC熱記録は、およそ63℃にて広い吸熱、続いておよそ205℃にて鋭い吸熱を示し、これは、融解物による可能性が最も高い（図10）。広範な吸熱は、おそらく脱水のためのものであり、TGにおいて18〜100℃の間でおよそ1.65%の重量減少を伴っており、これは、およそ0.45mmolの水であると算出された。
【表１２７】
2011506315.tif 000131
【０３９１】
形態Cは、イソプロパノールでのスラリー実験において4、及び7日後に得られた。形態Cについての熱的データは、表11Aに含まれており、図12に示してある。DSC熱記録は、113℃にショルダー（shoulder）をもつおよそ124℃にて広範な吸熱を、続いておよそ165℃にて発熱、及びおそらく融解により、およそ196℃にて吸熱を示した。124℃における広範な吸熱は、18〜140℃の範囲において、13.11%の段階的な重量減少を伴った。重量減少は、脱溶媒和に起因するものであり、およそ1.2mmolのイソプロパノールに対応した。1モルの化合物あたりおよそ1モルのイソプロパノールが、1H NMRスペクトルに基づいて、見いだされた（図11）。
【表１２８】
2011506315.tif 000132
【０３９２】
形態Dは、テトラヒドロフランでのスラリー実験から7日後に生じた。形態Dについての特性付けデータは、表12Aに要約してある。プロトンNMRのピーク変化は、異なる構造を示し、これは、それにもかかわらず、トシル酸塩の構造に関連した（図13）。材料の量は、さらなる特徴付けのためには不十分であった。形態Dは、スケールアップ実験において再現されなかった。
【表１２９】
2011506315.tif 000133
【０３９３】
形態Eは、2,2,2-トリフルオロエタノールでの高速蒸発実験において得られた。形態Eについての熱的データは、表13Aに含まれており、図15に示してある。DSC熱記録は、およそ67、102、及び138℃に3つの広範な吸熱を、続いておよそ199℃にて、融解に起因する可能性が高いより鋭い集中的な吸熱を、及び224℃にて小さな広範な吸熱を示した。最初の3つの吸熱は、16〜150℃の間に7.87%の段階的な重量減少を伴った。トリフルオロエタノールの残留量は、1モルの化合物あたりおよそ0.143モルであり、1H NMRスペクトルにおいて見いだされた（図14、表13A）。観察された重量減少は、おそらく、脱溶媒和、及び脱水のためであった（およそ0.4mmolの2,2,2-トリフルオロエタノールであると算出された）。
【表１３０】
2011506315.tif 000134
【０３９４】
形態F（結晶変態Xとも呼ばれる）は、酢酸エチルでのスラリー実験において4、及び7日後に生成した。溶媒は、1H NMRスペクトルに基づいて、材料中に存在しなかった（図16）。形態Fについての熱的データは、表14Aに含まれており、図17に示してある。DSC熱記録は、およそ66℃にて広範な吸熱を、続いておよそ205℃にて、融解に起因する可能性が高い鋭い吸熱を示した。TGにおける17〜100℃の範囲のおよそ1.15%の重量減少に伴った広範な吸熱は、おそらく脱水のためであった。重量減少は、およそ0.3mmolの水であると算出された。
【表１３１】
2011506315.tif 000135
【０３９５】
水での高速蒸発から得られた形態Gは、水和物の可能性が高かった。形態GについてのXRPD、及びプロトンNMRデータは、表15Aに要約してある（NMRによって確認した構造、図18）。
【表１３２】
2011506315.tif 000136
【０３９６】
形態H（結晶変態Yとも呼ばれる）は、テトラヒドロフランでのスラリー実験において4、及び7日後に生成した。形態Hについての熱的データは、表16Aに含まれており、図20に示してある。DSC熱記録は、127℃にてショルダーをもつおよそ115℃にて広範な吸熱を、続いておよそ186℃にて小さな吸熱を示した。115℃における吸熱は、おそらく脱溶媒和により、16〜145℃の範囲のおよそ14.70%の段階的な重量減少を伴った（およそ1.15mmolのテトラヒドロフランに対応した）。1モルの化合物あたりおよそ0.7モルのテトラヒドロフランが、1H NMR（図19）によって見いだされた。
【表１３３】
2011506315.tif 000137
【０３９７】
（結果−ウェルプレート塩スクリーン）
ウェルプレート 1
ウェルプレート 1についての塩調製結果を表17A、及び表18Aに要約してある。以下の酸をスクリーンに使用した：
-酢酸、
-アジピン酸、
-クエン酸、
-ゲンチシン酸、
-グルタル酸、
-グリコール酸、
-L-リンゴ酸。
【０３９８】
酸をメタノールに溶解して、アセトン、メタノール、メチルエチルケトン、及びテトラヒドロフランに溶解した遊離塩基の溶液に添加した。固体がウェルにおけるスラリー／高速蒸発実験から得られた。
【０３９９】
また、遊離塩基（すなわち化合物2）をアセトン、MeOH、MEK、及びTHFに溶解し、固体を得た（ウェルプレート番号H1、H2、H4、H5、H7、H8、H10、及びH11、表17A）。これらの実験は、化合物2の非晶形を生じた。
【０４００】
【表１３４】
2011506315.tif 000138
【表１３５】
2011506315.tif 000139
【表１３６】
2011506315.tif 000140
【表１３７】
2011506315.tif 000141
【表１３８】
2011506315.tif 000142
【表１３９】
2011506315.tif 000143
【表１４０】
2011506315.tif 000144
【表１４１】
2011506315.tif 000145
【０４０１】
ウェルプレート2
ウェルプレート2についての塩調製結果は、上記の表19A、及び表18Aに要約してある。以下の酸をスクリーンに使用した：
-臭化水素酸、
-乳酸、
-マレイン酸、
-メタンスルホン酸、
-コハク酸、
-硫酸、
-リン酸（phophoric）。
【０４０２】
酸をメタノールに溶解して、アセトン、メタノール、メチルエチルケトン、及び2,2,2-トリフルオロエタノールに溶解した化合物2の溶液に添加した。固体がウェルにおけるスラリー／高速蒸発実験から得られた。
【表１４２】
2011506315.tif 000146
【表１４３−１】
2011506315.tif 000147
【表１４３−２】
2011506315.tif 000148
【表１４４−１】
2011506315.tif 000149
【表１４４−２】
2011506315.tif 000150
【表１４５−１】
2011506315.tif 000151
【表１４５−２】
2011506315.tif 000152
【０４０３】
ウェルプレートにおける塩の再結晶
ウェルプレート3
ウェルプレート3の再結晶は、溶媒／逆溶媒蒸発を使用して行った。ウェルの固体をメタノールに溶解した。アセトニトリル、酢酸エチル、1-プロパノール、及びトルエンを逆溶媒として使用した。非ガラス質固体の十分な量を含むウェルをXRPDによって解析し、結果を上記の表20A、及び表18Aに要約してある。
【表１４６】
2011506315.tif 000153
【表１４７】
2011506315.tif 000154
【表１４８】
2011506315.tif 000155
【表１４９】
2011506315.tif 000156
【０４０４】
ウェルプレート4
ウェルプレート3の再結晶は、溶媒／逆溶媒蒸発を使用して行った。ウェルの固体をメタノールに溶解した。アセトニトリル、酢酸エチル、1-プロパノール、及びトルエンは逆溶媒として使用した。非ガラス質固体の十分な量を含むウェルをXRPDによって解析し、結果を上記の表21A、及び表18Aに要約してある。
【表１５０】
2011506315.tif 000157
【表１５１−１】
2011506315.tif 000158
【表１５１−２】
2011506315.tif 000159
【表１５２】
2011506315.tif 000160
【表１５３】
2011506315.tif 000161
【０４０５】
ウェルプレートからの結晶性塩の要約：塩MicroScreen（商標）
以下の新たな結晶性塩が、ウェルプレート結晶化実験から発見された：
-酢酸、
-アジピン酸、
-クエン酸、
-ゲンチシン酸、
-グルタル酸、
-グリコール酸、
-臭化水素酸、
-乳酸、
-L-リンゴ酸、
-マレイン酸、
-リン酸、
-コハク酸、
-硫酸。
【０４０６】
結晶性塩を上記の表18Aに要約してある。調製、及び結晶化実験は、後述する。
【０４０７】
酢酸塩
新たな結晶XRPDパターン（結晶1）がアセトン、及びメタノール中の酢酸で実験において観察された（図21）。また、このXRPDパターンを示す材料は、メタノール：アセトニトリル1：1、及びメタノール：酢酸エチル1：1を使用するマイクロプレート再結晶実験においても生成した（要約した表を参照されたい）。
【０４０８】
酢酸塩（結晶1）は、最初にメタノール溶液からおよそ50mgのスケールで調製した（蒸発乾固、表22A）。塩構造は、プロトンNMRによって確認した（図22、表23A）。酢酸塩についての近似溶解度データを表61Aに示してある。
【０４０９】
酢酸塩（結晶1）は、メタノールからの高速蒸発によっておよそ70%の収率で結晶化された（表24A）。材料は、熱的技術を使用して特徴づけた（図23、表25A）。およそ16%の二段階の重量減少が、より高い温度のTGにおいて観察され、酢酸の喪失を伴う塩分解に起因する可能性が高かった。DSCにおける194℃にショルダーをもつおよそ190℃での吸熱は、TGの重量減少に対応した。従って、194℃におけるショルダーは、おそらく遊離塩基の融解を示した。従って、酢酸塩は、より高い温度（およそ100〜150℃）への加熱で分解した。
【０４１０】
酢酸塩の水溶解度は、およそ14mg/mLであった（表64A）。
【表１５４】
2011506315.tif 000162
【表１５５】
2011506315.tif 000163
【表１５６】
2011506315.tif 000164
【表１５７】
2011506315.tif 000165
【表１５８】
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【表１５９】
2011506315.tif 000167
【０４１１】
アジピン酸塩
新たな結晶XRPDパターン、及び同様の低結晶パターン（結晶1、及び低結晶1）が、アセトン中のアジピン酸での実験において観察された。いくつかのピークを伴わずに、結晶1のXRPDパターンを示す材料は、メタノールから生成した（図24a〜d）。
【０４１２】
また、結晶1のXRPDパターンを示す材料は、メタノール：アセトニトリル1：1、及びメタノール：酢酸エチル1：1を使用するマイクロプレート再結晶実験から生じた（要約した表を参照したい）。
【０４１３】
アジピン酸塩（結晶1）は、メタノールでの高速蒸発によっておよそ50mgのスケールで調製した（乾燥まで、上記の表22A）。塩構造は、プロトンNMRによって確認した（図25、表26A）。アジピン酸塩のための近似溶解度データを表62Aに示してある。
【０４１４】
アジピン酸塩（結晶1）は、メタノール（約72%収率）、及びアセトニトリル：メタノール1：1での高速蒸発によって結晶化した（約58%収率）（上記の表24A）。メタノールから調製した試料を熱的技術によって解析した（図26、表27A）。試料は、TGにおける20〜155℃でおよそ5.0%のゆっくりとした重量減少を示した。DSCにおけるおよそ91℃における小さな広範な吸熱（脱溶媒和／脱水の可能性が高い）には、およそ145℃における広範な強度の吸熱が続いた。DSCデータは、同時に生じた融解物／分解の可能性が高いことを示した。
【０４１５】
アジピン酸塩の水溶解度は、およそ10mg/mLであった（表64A）。
【表１６０】
2011506315.tif 000168
【表１６１】
2011506315.tif 000169
【０４１６】
クエン酸塩
新たな結晶XRPDパターン（結晶1）がアセトン中のクエン酸での実験において観察された。同様の低結晶XPRDパターン（低い結晶1）は、溶媒としてアセトン、メタノール、及びメチルエチルケトンを利用する実験においても観察された（図27a〜d）。
【０４１７】
また、結晶1のXRPDパターンを示す材料は、メタノール：アセトニトリル1：1、及びメタノール：酢酸エチル1：1を使用するマイクロプレート再結晶実験から生じた（要約した表を参照されたい）。
【０４１８】
クエン酸塩の2つの結晶形態は、スケールアップ実験から調製した（表22A）。結晶1のXRPDパターンを示す材料は、メタノールでの高速蒸発実験から生じた。結晶2と命名したXRPDパターンをもつ新たな材料は、アセトン：メタノール96：4での緩徐蒸発実験において生成した（表22A）。塩構造は、両試料についてプロトンNMRによって確認した（図29、図30、表28A、表29A）。NMRに基づくと、不純物が、結晶2の材料に存在した。
【０４１９】
クエン酸塩（結晶2）は、アセトン：メタノール98：2での結晶化によってスケールアップされた（緩徐冷却、表24A）。およそ110%の収率が確かめられたが、材料を3日間真空中で乾燥した後に、微々たる重量減少（0.3%）が観察された。プロトンNMRに基づくと、およそ0.5モルのアセトンが、1モルの化合物あたりに見いだされた（図35）。
【０４２０】
クエン酸塩を熱的技術によって特徴づけた（図31、表30A）。TGにおける25〜115℃間のおよそ1%の重量減少は、おそらく脱溶媒和のためであった。DSCにおいて広範な吸熱がおよそ82℃にて観察され、溶媒の喪失に起因する可能性が高い。DSCは、およそ148℃にてより鋭い集中的な吸熱を示した。TGにおける重量減少に基づくと、吸熱は、同時の融解物／分解によって生じた可能性が高い。
【０４２１】
クエン酸塩の水溶解度は、およそ12mg/mLであった（表64A）。
【表１６２】
2011506315.tif 000170
【表１６３】
2011506315.tif 000171
【表１６４】
2011506315.tif 000172
【０４２２】
ゲンチシン酸塩
結晶材料は、オリジナルのウェルプレート塩調製におけるゲンチシン酸での実験において生成されなかった（表17A）。
【０４２３】
結晶1、及び結晶2と命名したXRPDパターンを示す2つの結晶材料は、メタノール：酢酸エチル1：1でのウェルプレート再結晶実験から生じた（図32a、32b、及び32c、表20A）。プロトンNMRに基づくと、結晶2の材料は、およそ0.7モルの酢酸エチルを含んだゲンチシン酸塩であった（図34、表32A）。
【０４２４】
結晶1の材料は、メタノール：酢酸エチル1：1での高速蒸発によるスケールアップの試みにおいて得られた（蒸発乾固）。1H NMRに基づくと、材料は、遊離塩基、及びゲンチシン酸塩の混合物の可能性が高かった（図33、表31A）。
【０４２５】
ゲンチシン酸塩の水溶解度は、1mg/mLよりも低かった（表63A）。
【表１６５】
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【表１６６】
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【０４２６】
グルタル酸塩
結晶材料は、オリジナルのウェルプレート塩調製におけるグルタル酸での実験において生成されなかった（表17A）。
【０４２７】
結晶1と命名したXRPDパターンを示す材料は、メタノール：アセトニトリル1：1、及びメタノール：酢酸エチル1：1を使用するマイクロプレート再結晶実験において生成した（図35a、35b、及び35c、表20A）。
【０４２８】
グルタル酸塩（結晶1）は、メタノール：酢酸エチル1：1での高速蒸発によって結晶化した（蒸発乾固、表22A）。塩構造を1H NMRによって確認した（図36、表33A）。
【０４２９】
グルタル酸塩の水溶解度は、およそ3mg/mLであった（表63A）。
【表１６７】
2011506315.tif 000175
【０４３０】
グリコール酸塩
結晶材料は、オリジナルのウェルプレート塩調製におけるグリコール酸での実験において生成されなかった（表17A）。
【０４３１】
結晶1として命名したXRPDパターンを示す材料は、メタノール：アセトニトリル1：1でのマイクロプレート再結晶実験から生じた。（図37a、37b、及び37c、表20A）。
【０４３２】
グリコール酸塩（結晶1）は、メタノール：アセトニトリル1：1を使用する高速蒸発による約50mgのスケールで生成した（表22A）。塩構造を1H NMRによって確認した（図38、表34A、残留するアセトニトリルが存在する）。
【０４３３】
グリコール酸塩は、アセトニトリル：メタノール1：1における徐冷によって約80%の収率で調製した（表24A）。材料は、熱的技術を使用して解析した（図39、表35A）。より低い温度でのDSCにおけるベースラインは、残留溶媒の喪失の可能性を示した。TGにおけるおよそ8.5%の重量減少は、おそらく融解物、及び同時分解により、およそ147℃における鋭い吸熱を伴った。DSC、及びTG熱記録は、150℃以上のさらなる分解を示した（192、及び204℃における吸熱）。
【０４３４】
グリコール酸塩の水溶解度は、およそ27mg/mLであった（表64A）。
【表１６８】
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【表１６９】
2011506315.tif 000177
【０４３５】
臭化水素酸塩
スクリーンにおいて見いだされた臭化水素酸塩の結晶XRPDパターンを図40a〜40eまでに示してある。
【０４３６】
2つの新たな結晶XRPDパターンが、トリフルオロエタノール（結晶1）における、並びにアセトン、及びメチルエチルケトン（結晶2）における臭化水素酸でのウェルプレート調製実験において観察された（表19A）。
【０４３７】
また、結晶1のXRPDパターンを示す材料は、メタノール：酢酸エチル、メタノール：イソプロパノール、及びメタノール：トルエン1：1溶媒系を使用するウェルプレート再結晶実験においても生成した（表21A）。
【０４３８】
結晶2のXRPDパターンを示す材料は、メタノール：アセトニトリル、及びメタノール：イソプロパノール1：1を使用するウェルプレート再結晶実験において得られた（表21A）。不純物の存在は、プロトンNMRにおいて確認された（図42、表37A）。低結晶パターン2は、メタノール：アセトニトリル1：1での再結晶実験におけるXRPDによって検出された。
【０４３９】
HBr塩の2つの結晶形態は、スケールアップ実験から調製された（表22A）。結晶1のXRPDパターンを示す材料は、2,2,2-トリフルオロエタノール（TFE）での高速蒸発実験から生じ、1H NMRに基づくと、残留するトリフルオロエタノールを含んだ（図41、表36A）。結晶3と命名した新たなXRPDパターンを示す材料は、アセトンでの高速蒸発によって生成した。これは、プロトンNMRで示したとおりの不純物を含んだ（図43、表38A）。
【０４４０】
臭化水素酸塩は、アセトニトリル：メタノール1：1から、約64%収率で結晶化され、熱的技術によって特徴づけた（表24A、図44、表39A）。結晶1の材料は、2つの調製実験から生成された。およそ0.72%の重量減少が、19〜205℃の間のTGにおいて観察された。DSCは、残留溶媒の初期喪失を示した（約48℃にて広範な吸熱）。およそ234℃における吸熱は、融解に起因する可能性が高かった。
【０４４１】
臭化水素酸塩の水溶解度は、およそ16mg/mLであった（表64A）。
【表１７０】
2011506315.tif 000178
【表１７１】
2011506315.tif 000179
【表１７２】
2011506315.tif 000180
【表１７３】
2011506315.tif 000181
【０４４２】
乳酸塩
結晶材料は、オリジナルのウェルプレート塩調製における乳酸での実験において生成されなかった（表19A）。
【０４４３】
結晶1と命名したXRPDパターンを示す材料は、メタノール：トルエン1：1でのマイクロプレート再結晶実験から生じた（図45、表21A）。遊離塩基、及び不純物を伴う少量の乳酸の混合物をプロトンNMRによって検出した（非常に少量の材料、図46、表40A）。
【０４４４】
同じ溶媒系を使用する高速蒸発によるスケールアップの試みは、不成功であり、アモルファス材料を生じた（表22A）。
【表１７４】
2011506315.tif 000182
【０４４５】
L-リンゴ酸塩
新たな結晶XRPDパターン（結晶1）が、メタノール中のL-リンゴ酸でのオリジナルのウェルプレート塩調製において観察された（図47a、及び47b、表17A）。また、結晶1のXRPDパターンを示す材料は、メタノール：アセトニトリル1：1におけるウェルプレート再結晶実験においても生成された（表20A）。
【０４４６】
また、L-リンゴ酸塩は、メタノールでの高速蒸発によって約50mgのスケールでも調製された（蒸発乾固、表22A）。塩構造をプロトンNMRによって確認した（図48、表41A）。
【０４４７】
L-リンゴ酸塩の水溶解度は、およそ4mg/mLであった（表63A）。
【表１７５】
2011506315.tif 000183
【０４４８】
マレイン酸塩
2つの新たな結晶XRPDパターンが、アセトン、及びメタノールにおけるマレイン酸での実験において観察された（結晶1、及び結晶1プラス1ピーク）。両結果は、両溶媒から得られた。結晶1と類似したXRPDパターンをもつ低結晶材料（低結晶1）は、トリフルオロエタノールから生じた（図49a〜49d、表19A）。
【０４４９】
結晶1、及び結晶1プラスピークのXRPDパターンを示す2つの結晶材料は、メタノール：アセトニトリル、及びメタノール：酢酸エチル1：1溶媒系でのウェルプレート再結晶実験において生成された（図49、表21A）。また、結晶1プラスピークのXRPDパターンを示す材料は、メタノール：トルエン1：1においても生成された。
【０４５０】
マレイン酸塩（結晶1プラスピーク）は、メタノール及びアセトン：メタノール96：4での高速蒸発によっておよそ50mgのスケールでも調製された（表22A）。塩構造をプロトンNMRによって確認した（図50、表42A）。
【０４５１】
マレイン酸塩の水溶解度は、およそ3mg/mLであった（表63A）。
【０４５２】
【表１７６】
2011506315.tif 000184
リン酸塩
4つの新たな結晶XRPDパターンが、リン酸でのウェルプレート実験において見いだされた（図51a〜51i、及び図52、表19）。結晶1と命名したXRPDパターンを示す材料は、メタノール、及びトリフルオロエタノールから生成された。結晶1プラスピークと命名したXRPDパターンを示す材料は、アセトンから生成された。低結晶1パターンをもつ材料は、メタノールでの実験から生じた。
【０４５３】
結晶2と命名したXRPDパターンを示す材料は、アセトンでの実験から生じた。
【０４５４】
結晶3、及び結晶4と命名したXRPDパターンを示す2つの結晶材料は、メチルエチルケトンでの実験において生成した。
【０４５５】
全ての4つの新たな結晶材料は、メタノール溶液へのアセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、及びイソプロパノールなどの逆溶媒の添加によってウェルプレート再結晶実験において再現された（表21A）。プロトンNMRに基づくと、結晶2、結晶3、及び結晶4の材料は、不純物を有した（図53、図54、図55、及び表44A、表45A、表46A）。
【０４５６】
結晶5（結晶変態Xとも呼ばれる）の新たなXRPDパターンを示すリン酸塩は、メタノールでの高速蒸発乾固によってスケールアップ実験において生成された（表22A）。塩構造をプロトンNMRによって確認した（図56、表43A）。リン酸塩についての2つの新たなXRPDパターン−結晶6、及び低結晶7−は、スケールアップスラリー実験から生じた（表22A）。
【０４５７】
結晶材料1〜4のさらなる量を調製する試みは、良好ではなかった。アモルファス材料は、アセトンでの高速蒸発乾固から生じた。
【０４５８】
リン酸塩、結晶2は、約55℃でのメタノールからの沈澱により、約89%の収率で結晶化した（表24A）。
【０４５９】
結晶8と命名した新たなXRPDパターンを示すリン酸塩は、メタノールからの高速蒸発により、約82%の収率で調製された（表24A）。結晶8は、おそらくリン酸塩の、より熱力学的に安定な形態である。XRPDデータの比較後、結晶パターン5は、いくつかのピークをもつ結晶パターン8に非常に類似しているようであった（図52）。
【０４６０】
リン酸塩、結晶8は、同じ結晶化条件を使用する第2のスケールアップ実験において再現された（表24A）。材料をプロトンNMR、及び熱的技術を使用して解析した（図57、図58、表47A）。TGデータは、およそ18〜200℃で0.24%での微々たる重量減少を示した。およそ233℃におけるDSCの単一吸熱は、おそらく融解、及び初期の分解に一致した。
【０４６１】
リン酸塩の水溶解度は、およそ2〜3mg/mLであった（表64A）。
【表１７７】
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【表１７８】
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【表１７９】
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【表１８０】
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【表１８１】
2011506315.tif 000189
【０４６２】
コハク酸塩
結晶1と命名したXRPDパターンを示す材料は、アセトン、メタノール、及びトリフルオロエタノールにおけるコハク酸での実験において観察された（図60、表19A）。また、アセトン、及びトリフルオロエタノールを利用する実験でも、低結晶1材料を生成した。
【０４６３】
次いで、結晶1のXRPDパターンを示す材料は、メタノール：アセトニトリル、及びメタノール：酢酸エチル1：1を使用する再結晶実験において生成された（表21A）。
【０４６４】
結晶2、及び結晶2マイナスピークと命名したXRPDパターンを示す2つの新たな結晶材料は、メタノール：トルエン1：1での再結晶実験において生成された（表21A）。1H NMRに基づくと、不純物が結晶2のコハク酸塩に存在した（図61、表49A）。
【０４６５】
コハク酸塩の2つの結晶形態は、スケールアップ実験から調製した（表22A）。結晶1のXRPDパターンを示す材料は、以下の実験から生じた：メタノールでの高速蒸発、トルエン：メタノール1：1での高速蒸発、及びメタノール：TFE 1：10での緩徐蒸発。メタノールから生成したコハク酸塩の構造を1H NMRによって確認した（図60、表49A）。
【０４６６】
結晶3と命名したXRPDパターンをもつ新たな材料は、メタノール：TFE 1：10での高速蒸発実験から生成された。プロトンNMRに基づくと、結晶3のコハク酸塩は、トリフルオロエタノールの残留量を有した（図62、表50A）。
【０４６７】
コハク酸塩の水溶解度は、およそ7〜8mg/mLであった（表63A）。
【表１８２】
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【表１８３】
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【表１８４】
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【０４６８】
硫酸塩
4つの新たな結晶XRPDパターンは、硫酸でのウェルプレート実験において観察された（図63a〜63l、表19A、表21A）：
-結晶1は、アセトン、メチルエチルケトン、及びトリフルオロエタノールでの実験において生成された。また、これは、逆溶媒としてのアセトニトリル、イソプロパノール、及びトルエンと共にメタノール溶液を使用する結晶化実験においても観察された。低結晶1材料は、溶媒としてメタノール、及びメチルエチルケトンを利用する実験から生じた。結晶1マイナスピークと命名したXRPDパターンを示す材料は、メタノール：酢酸エチル、及びメタノール：イソプロパノール1：1での実験において生成された；
-結晶体2は、メタノールでの実験において生成された；結晶2マイナスピークは、メタノール：酢酸エチル1：1を使用する再結晶実験において生成された；
-結晶体3は、アセトンでの実験において生成された；
-結晶体4は、メタノールでの実験において生成された。
【０４６９】
5つの硫酸塩の結晶形態は、スケールアップ実験から調製された（表22A）。結晶1のXRPDをパターン示す材料は、メタノールでの高速蒸発実験から生じた。2当量の遊離塩基を塩調製に利用した。硫酸塩の構造をプロトンNMRによって確認した（図64）。
【０４７０】
硫酸塩（結晶1）は、熱的技術を使用して特徴づけた（図65）。2つの重量減少が、TGにおいて観察された：25〜50℃でのおよそ1.7%の即座の重量減少、続く50〜150℃でのおよそ1.5%の重量減少。DSC熱記録は、115、及び215℃にて2つの吸熱を示した。最初の吸熱は、典型的には融解に起因し、及びおそらく同時融解、及び脱水により生じたものよりも広範であった。およそ223℃における発熱線とオーバーラップする第2の吸熱は、おそらく分解に対応した。
【０４７１】
ウェルプレート調製において以前に観察された結晶パターン2〜4での材料は、再現生されなかった。結晶2マイナスピークの材料は、プロトンNMRによりヒドロサルフェート塩であると決定された（1当量の硫酸を使用した図66、表52A）。不純物が材料に存在した。
【０４７２】
結晶5、6、7、及び低結晶8と命名した新たなXRPDパターンを示す材料は、図63i〜63l、及び表22aに要約したとおりのスケールアップ実験から調製された。以下の塩を1H NMRによって解析した：
-結晶5、ヒドロサルフェート（1当量の遊離塩基を使用した、図67、表53A）；
-結晶6、サルフェート（1当量の遊離塩基を使用した、図68、表54A）；
-結晶7、サルフェート（2当量の遊離塩基を使用した、図69、表55A）。
【０４７３】
硫酸塩の水溶解度は、およそ1mg/mL未満であり、ヒドロサルフェート塩は、1mg/mLであった（表63A）。
【表１８５】
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【表１８６】
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【表１８７】
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【表１８８】
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【表１８９】
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【０４７４】
（塩の溶解度）
（1R)-10-樟脳スルホン酸塩
（1R)-10-樟脳スルホン酸（カンシラート）塩の近似溶解度を表56Aに収載した溶媒において決定した。（1R)-10-樟脳スルホン酸塩は、メタノール、及び2,2,2-トリフルオロエタノール中で低溶解性を示し（約3mg/mL）、実際にその他の有機溶媒、及び水に不溶性であった。
【０４７５】
フマル酸塩
フマル酸塩の近似溶解度を表57Aに収載した溶媒において決定した。フマル酸塩は、水に十分な可溶性がなく（約1.4mg/mL）、有機溶媒に不溶性であった。
【０４７６】
マロン酸塩
マロン酸塩の近似溶解度を表58Aに収載した溶媒において決定した。マロン酸塩は、メタノール、水、アセトン、及び2,2,2-トリフルオロエタノールに低溶解性を示し、その他の有機溶媒に溶解性がなかった。
【０４７７】
L-酒石酸塩
L-酒石酸塩の近似溶解度を表59Aに収載した溶媒において決定した。L-酒石酸塩は、メタノール（約8mg/mL）、アセトン、及び水（約1mg/mL）に低溶解性を示し、その他の有機溶媒に溶解性がなかった。
【０４７８】
トシル酸塩
トシル酸塩の近似溶解度を表60Aに収載した溶媒において決定した。
【０４７９】
その他の塩
ウェルプレート、又はスケールアップ調製からの結晶塩の水溶解度を見積もった（表63A）。
【表１９０】
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【表１９１】
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【表１９２】
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【表１９３】
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【表１９４】
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【表１９５】
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【表１９６】
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【表１９７】
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【表１９８】
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【０４８０】
種々の多形形態を調製する最も好ましい方法を下記に示してある。それぞれの方法の記述は、さらなる本発明の態様を定義する。
【０４８１】
それぞれの方法の後、生じる材料は、XRPDによって、及びいくつかの例では、その他の分析法で解析して、表題の材料として命名した。
【０４８２】
A.L-酒石酸塩形態Aの調製
20.1mgのL-酒石酸塩は、周囲条件下で7日間20mLのアセトニトリルのスラリーに残った。
【０４８３】
B.L-酒石酸塩形態Bの調製
24.0mgのL-酒石酸塩は、周囲条件下で7日間20mLの酢酸エチルのスラリーに残った。
【０４８４】
C.マロン酸塩の調製
24.5mgのマロン酸塩は、周囲条件下で7日間20mLのメチルエチルケトンのスラリーに残った。
【０４８５】
D.トシル酸塩形態Aの調製
1.1mLのメタノール中の21.2mgのトシル酸塩の濾過した溶液を周囲条件下で高速蒸発させた。
【０４８６】
E.トシル酸塩形態Bの調製
21.6mgのトシル酸塩は、周囲条件下で7日間20mLのアセトニトリルのスラリーに残った。
【０４８７】
F.トシル酸塩形態Cの調製
44.5mgのトシル酸塩は、周囲条件下で4日間2mLのイソプロパノールのスラリーに残った。
【０４８８】
G.トシル酸塩形態Eの調製
（a）49.1mgのトシル酸塩を超音波処理しながら10mLの2,2,2-トリフルオロエタノールに溶解した。3つの10mLの2,2,2-トリフルオロエタノールを超音波処理しながら、残りは、超音波処理せずに、添加した。次いで、溶液を濾過して、フードにおいて周囲条件下で高速蒸発させた。
（b）5.0mLの2,2,2-トリフルオロエタノール中の21.6mgのトシル酸塩の濾過した溶液を周囲条件下で高速蒸発させた。
【０４８９】
H.トシル酸塩形態Fの調製
20.3mgのトシル酸塩は、周囲条件下で7日間20mLの酢酸エチルのスラリーに残った。
【０４９０】
I.トシル酸塩形態Gの調製
4mLの水中のトシル酸塩の濾過した溶液を周囲条件下で高速蒸発させた。
【０４９１】
J.トシル酸塩形態Hの調製
51.8mgのトシル酸塩は、周囲条件下で4日間2mLのテトラヒドロフラン（THF）のスラリーに残った。
【０４９２】
K.（1R)-10-樟脳スルホン酸塩の調製
21.1mgのカンシラート塩は、周囲条件下で10mLのアセトンのスラリーに残った。
【０４９３】
L.フマル酸塩の調製
22.8mgのフマル酸塩は、周囲条件下で7日間20mLのアセトンのスラリーに残った。
【０４９４】
M.酢酸塩形態1の調製
5mLのメタノールを超音波処理しながら50.0mgの化合物2に分けた。10μLの氷酢酸を攪拌しながら溶液に分けた。次いで、溶液を周囲条件下で乾燥まで高速蒸発させた。
【０４９５】
N.アジピン酸塩形態1の調製
およそ200mgの化合物2を熱板上で攪拌しながら5.5mLのメタノールに溶解した。溶液の温度は、55℃にて測定した。98.9mgのアジピン酸を55℃にて0.3mLのメタノールに溶解した。透明な酸性溶液を攪拌しながら化合物2の溶液に添加した。溶液をフードにおいて周囲条件下で乾燥まで高速蒸発させた。
【０４９６】
O.グルタル塩形態1の調製
51.1mgの化合物2を超音波処理しながら3.5mLのメタノールに溶解した。23.1mgのグルタル酸を0.5mLのメタノールに溶解して、遊離塩基溶液液に添加した。4mLの酢酸エチルを溶液に添加した。溶液をフードにおいて周囲条件下で乾燥まで高速蒸発させた。
【０４９７】
P.グリコール酸塩形態1の調製
202.8mgの化合物2を熱板上で攪拌しながら6mLのメタノールに溶解した。溶液の温度は、50℃にて測定した。52.0mgのグリコール酸を50℃にて0.1mLのメタノールに溶解した。透明な酸性溶液を遊離塩基溶液に添加した。6.1mLのアセトニトリルを溶液に添加した。溶液を周囲条件下でゆっくりと冷却させた。
【０４９８】
Q.L-リンゴ酸塩形態1の調製
51.5mgの化合物2を超音波処理しながら4mLのメタノールに溶解した。23.8mgのL-リンゴ酸を0.1mLのメタノールに溶解して、遊離塩基溶液に添加した。溶液をフードにおいて周囲条件下で乾燥まで高速蒸発させた。
【０４９９】
R.クエン酸塩結晶形態1の調製
クエン酸塩結晶形態1の調製は、以下の手順を使用して96ウェルポリプロピレンプレートにおいて実施した。溶液をおよそ10mg/mLにてアセトン中の化合物2を溶解し、ウェルに0.1mLの溶液を添加することによって調製した。うすいクエン酸溶液（メタノール溶液、0.1M）を、活性医薬成分（API）に関して半モル当量よりわずかに多く、ウェルに添加した。プレートを自動接着アルミ箔カバーで覆い、軌道シェーカーで11日間外界温度でおよそ25RPMにて混合させた。いくらかの蒸発が混合の間に生じた。プレートを周囲条件下で完全蒸発まで開放したままにしておいた。次いで、プレートを再結晶実験に使用した。25μLのメタノールをウェルに添加して、プレートをおよそ150RPMにて1時間外界温度の軌道シェーカーに載せた。75μLのアセトニトリルをウェルC03に添加した。最後に、プレートをフードに置いて、周囲条件下で乾燥まで蒸発させた。
【０５００】
S.クエン酸塩結晶形態2の調製
およそ200mgの化合物2を熱板上で攪拌しながら8mLのアセトンに溶解した。溶液の温度は、50℃にて測定した。141.9mgのクエン酸一水和物を攪拌しながら熱板上の0.2mLのメタノールに溶解した。クエン酸溶液を攪拌しながら遊離塩基溶液に添加した。溶液の温度を50℃にて測定した。溶液を周囲条件下でゆっくり冷却させた。
【０５０１】
T.ゲンチシン酸塩結晶形態1の調製
50.8mgの化合物2を超音波処理しながら3.5mLのメタノールに溶解した。26.9mgのゲンチシン酸を0.5mLのメタノールに溶解して、遊離塩基溶液に添加した。4mLの酢酸エチルを溶液に添加した。溶液を周囲条件下でフードにおいて乾燥まで高速蒸発させた。
【０５０２】
U.ゲンチシン酸塩結晶形態2の調製
ゲンチシン酸塩結晶形態2の調製は、以下の手順を使用して96ウェルポリプロピレンプレートにおいて実施した。溶液をおよそ10mg/mLにてメタノール中の化合物2を溶解し、ウェルに0.1mLの溶液を添加することによって調製した。うすいゲンチシン酸溶液を（メタノール溶液、0.1M）、APIに関して1モル当量よりわずかに多く、ウェルに添加した。プレートを自動接着アルミ箔カバーで覆い、軌道シェーカーで11日間外界温度でおよそ25RPMにて混合させた。いくらかの蒸発が混合の間に生じた。プレートを3日後に光学顕微鏡検査によって観察し、シェーカーに戻した。プレートを周囲条件下で完全蒸発まで開放したままにしておいた。次いで、プレートを再結晶実験に使用した。75μLのメタノールをウェルに添加して、プレートをおよそ150RPMにて1時間外界温度の軌道シェーカーに載せた。75μLの酢酸エチルをウェルD06に添加した。最後に、プレートをフードに置いて、周囲条件下で乾燥まで蒸発させた。生じる材料をXRPDによって解析して、ゲンチシン酸塩結晶形態2として命名した。
【０５０３】
V.マレイン酸塩結晶パターン1の調製
マレイン酸塩結晶パターン1の調製は、以下の手順を使用して96ウェルポリプロピレンプレートにおいて実施した。溶液をおよそ10mg/mLにてメタノール中の化合物2を溶解し、ウェルに0.1mLの溶液を添加するすることによって調製した。うすいマレイン酸溶液を（メタノール溶液、0.1M）、APIに関して半モル当量よりわずかに多く、ウェルに添加した。プレートを自動接着アルミ箔カバーで覆い、軌道シェーカーで8日間外界温度でおよそ25RPMにて混合させた。いくらかの蒸発が混合の間に生じた。プレートを3日後に光学顕微鏡検査によって観察し、シェーカーに戻した。プレートを周囲条件下で完全蒸発まで開放したままにしておいた。次いで、プレートを再結晶実験に使用した。75μLのメタノールをウェルに添加して、プレートをおよそ150RPMにて30分間外界温度の軌道シェーカーに載せた。75μLの酢酸エチルをウェルC05に添加した。最後に、周囲条件下で乾燥まで、プレートを高速蒸発させた。
【０５０４】
W.マレイン酸塩結晶1プラスピークの調製
50.3mgの化合物2、バッチAB060109/1を超音波処理しながら4mLのメタノールに溶解した。19.6mgのマレイン酸を0.2mLのメタノールに溶解して、遊離塩基溶液に添加した。溶液をフードにおいて周囲条件下で乾燥まで高速蒸発させた。
【０５０５】
X.臭化水素塩結晶形態1の調製
臭化水素塩結晶形態1の調製は、以下の手順を使用して96ウェルポリプロピレンプレートにおいて実施した。溶液をおよそ10mg/mLにて2,2,2-トリフルオロエタノールに化合物2を溶解し、ウェルに0.1mLの溶液を添加することによって調製した。うすいHBr酸性溶液を（メタノール溶液、0.1M）、APIに関して1モル当量よりわずかに多く、ウェルに添加した。プレートを自動接着アルミ箔カバーで覆い、軌道シェーカーで8日間外界温度でおよそ25RPMにて混合させた。いくらかの蒸発が混合の間に生じた。プレートを3日後に光学顕微鏡検査によって観察し、シェーカーに戻した。プレートを周囲条件下で完全蒸発まで開放したままにしておいた。次いで、プレートを再結晶実験に使用した。75μLのメタノールをウェルに添加して、プレートをおよそ150RPMにて30分間外界温度の軌道シェーカーに載せた。75μLのメタノールをウェルA12に添加した。最後に、周囲条件下で乾燥まで、プレートを高速蒸発させた。
【０５０６】
Y.臭化水素塩結晶形態2の調製
臭化水素塩結晶形態2の調製は、以下の手順を使用して96ウェルポリプロピレンプレートにおいて実施した。溶液をおよそ10mg/mLにてアセトンに化合物2を溶解し、ウェルに0.1mLの溶液を添加することによって調製した。うすいHBr酸性溶液を（メタノール溶液、0.1M）、APIに関して1モル当量よりわずかに多く、ウェルに添加した。プレートを自動接着アルミ箔カバーで覆い、軌道シェーカーで8日間外界温度でおよそ25RPMにて混合させた。いくらかの蒸発が混合の間に生じた。プレートを周囲条件下で完全蒸発まで開放したままにしておいた。次いで、プレートを再結晶実験において使用した。75μLのメタノールをウェルに添加して、プレートをおよそ150RPMにて30分間外界温度の軌道シェーカーに載せた。75μLのアセトニトリルをウェルA01に添加した。最後に、周囲条件下で乾燥まで、プレートを高速蒸発させた。
【０５０７】
Z.臭化水素塩結晶形態3の調製
50.2mgの化合物2を超音波処理しながら6mLのアセトンに溶解した。18.7μLのHBr酸を篩分けで遊離塩基溶液に分配した。溶液を周囲条件下で乾燥まで高速蒸発させた。
【０５０８】
AA.コハク酸塩結晶形態1の調製
コハク酸塩結晶形態1の調製は、以下の手順を使用して96ウェルポリプロピレンプレートにおいて実施した。溶液をおよそ10mg/mLにてメタノールに化合物2を溶解し、ウェルに0.1mLの溶液を添加することによって調製した。うすいコハク酸溶液を（メタノール溶液、0.1M）、APIに関して半モル当量よりわずかに多くウェルE06に添加した。プレートを自動接着アルミ箔カバーで覆い、軌道シェーカーで8日間外界温度でおよそ25RPMにて混合させた。いくらかの蒸発が混合の間に生じた。プレートを周囲条件下で完全蒸発まで開放したままにしておいた。
【０５０９】
BB.コハク酸塩結晶形態2の調製
コハク酸塩結晶形態2の調製は、以下の手順を使用して96ウェルポリプロピレンプレートにおいて実施した。溶液をおよそ10mg/mLにて2,2,2-トリフルオロエタノールに化合物2を溶解し、ウェルE12に0.1mLの溶液を添加することによって調製した。うすいコハク酸溶液を（メタノール溶液、0.1M）、APIに関して半モル当量よりわずかに多く、ウェルに添加した。プレートを自動接着アルミ箔カバーで覆い、軌道シェーカーで8日間外界温度でおよそ25RPMにて混合させた。いくらかの蒸発が混合の間に生じた。プレートを周囲条件下で完全蒸発まで開放したままにしておいた。次いで、プレートを再結晶実験において使用した。75μLのメタノールをウェルに添加して、プレートをおよそ150RPMにて30分間外界温度の軌道シェーカーに載せた。75μLのトルエンをウェルに添加した。最後に、周囲条件下で乾燥まで、プレートを高速蒸発させた。
【０５１０】
CC.コハク酸塩結晶形態3の調製
102.4mgの化合物2、バッチAB060109/1を8mLの2,2,2-トリフルオロエタノールに溶解した。41.3mgのコハク酸を0.8mLのメタノールに溶解して、遊離塩基溶液に添加した。4.4mLの溶液を別の試料のために取り除いた。残りの溶液をフードにおいて周囲条件下で乾燥まで高速蒸発させた。
【０５１１】
DD.リン酸塩結晶形態1の調製
リン酸塩結晶形態1の調製は、以下の手順を使用して96ウェルポリプロピレンプレートにおいて実施した。溶液をおよそ10mg/mLにて2,2,2-トリフルオロエタノールに化合物2を溶解し、ウェルG12に0.1mLの溶液を添加することによって調製した。うすいリン酸溶液を（メタノール溶液、0.1M）、ウェルにAPIに関して1/3モル当量よりもわずかに多く添加した。プレートを自動接着アルミ箔カバーで覆い、軌道シェーカーで8日間外界温度でおよそ25RPMにて混合させた。いくらかの蒸発が混合の間に生じた。プレートを周囲条件下で完全蒸発まで開放したままにしておいた。
【０５１２】
EE.リン酸塩結晶形態2の調製
リン酸塩結晶形態2の調製は、以下の手順を使用して96ウェルポリプロピレンプレートにおいて実施した。溶液をおよそ10mg/mLにてアセトンに化合物2を溶解し、ウェルG02に0.1mLの溶液を添加することによって調製した。うすいリン酸溶液を（メタノール溶液、0.1M）、ウェルにAPIに関して1/3モル当量よりもわずかに多く添加した。プレートを自動接着アルミ箔カバーで覆い、軌道シェーカーで8日間外界温度でおよそ25RPMにて混合させた。いくらかの蒸発が混合の間に生じた。プレートを周囲条件下で完全蒸発まで開放したままにしておいた。
【０５１３】
FF.リン酸塩結晶形態3の調製
リン酸塩結晶形態3の調製は、以下の手順を使用して96ウェルポリプロピレンプレートにおいて実施した。溶液をおよそ10mg/mLにてメチルエチルケトンに化合物2を溶解し、ウェルG07に0.1mLの溶液を添加するすることによって調製した。うすいリン酸溶液を（メタノール溶液、0.1M）、ウェルにAPIに関して1/3モル当量よりもわずかに多く添加した。プレートを自動接着アルミ箔カバーで覆い、軌道シェーカーで8日間外界温度でおよそ25RPMにて混合させた。いくらかの蒸発が混合の間に生じた。プレートを周囲条件下で完全蒸発まで開放したままにしておいた。次いで、プレートを再結晶実験において使用した。75μLのメタノールをウェルに添加して、プレートをおよそ150RPMにて30分間外界温度の軌道シェーカーに載せた。75μLのイソプロパノールをウェルに添加した。最後に、周囲条件下で乾燥まで、プレートを高速蒸発させた。
【０５１４】
GG.リン酸塩結晶形態4の調製
リン酸塩結晶形態4の調製は、以下の手順を使用して96ウェルポリプロピレンプレートにおいて実施した。溶液をおよそ10mg/mLにてメチルエチルケトンに化合物2を溶解し、ウェルG08に0.1mLの溶液を添加することによって調製した。うすいリン酸溶液を（メタノール溶液、0.1M）、ウェルにAPIに関して1/3モル当量よりもわずかに多く添加した。プレートを自動接着アルミ箔カバーで覆い、軌道シェーカーで8日間外界温度でおよそ25RPMにて混合させた。いくらかの蒸発が混合の間に生じた。プレートを周囲条件下で完全蒸発まで開放したままにしておいた。次いで、プレートを再結晶実験において使用した。75μLのメタノールをウェルに添加して、プレートをおよそ150RPMにて30分間外界温度の軌道シェーカーに載せた。75μLのイソプロパノールをウェルに添加した。最後に、周囲条件下で乾燥まで、プレートを高速蒸発させた。
【０５１５】
HH.リン酸塩結晶形態5の調製
49.7mgの化合物2を超音波処理しながら5mLのメタノールに溶解した。11.5μLのリン酸を攪拌しながら遊離塩基溶液に分配した。溶液を周囲条件下で乾燥まで高速蒸発させた。
【０５１６】
II.リン酸塩結晶形態6の調製
1mLの化合物2を1mLのメタノールに溶解した。溶液を60RPMにてRTプレート上で撹拌した。73μLのリン酸を添加した。実験は、暗い換気フードにおいて行った。
【０５１７】
JJ.リン酸塩結晶形態7の調製
10mgの化合物2を5mLのメタノール、及び1mLの2,2,2-トリフルオロエタノールに溶解した。溶液を60RPMにてRTプレート上で撹拌した。73μLのリン酸を添加した。実験は、暗い換気フードにおいて行った。白色沈殿（固体）が酸添加により発生した。
【０５１８】
KK.リン酸塩結晶形態8の調製
103mgの化合物2を超音波処理しながら10mLのメタノールに溶解した。22.6μLの85%のリン酸を攪拌しながら遊離塩基溶液に添加した。溶液をフードにおいて周囲条件下で乾燥まで高速蒸発させた。
【０５１９】
LL.硫酸塩結晶形態1の調製
64mgの化合物2を2mLのメタノールに溶解した。98mgの硫酸を1mLのメタノールに溶解して、遊離塩基溶液に添加した。溶液を振盪し、次いで周囲条件下で乾燥まで高速蒸発させた。
【０５２０】
MM.硫酸塩結晶形態2の調製
硫酸塩結晶形態2の調製は、以下の手順を使用して96ウェルポリプロピレンプレートにおいて実施した。溶液をおよそ10mg/mLにてメタノール中の化合物2を溶解し、0.1mLの該溶液をウェルF06に添加した。希硫酸溶液を（メタノール溶液、0.1M）、APIに関して半モル当量よりわずかに多く、該ウェルに添加した。プレートを自動接着アルミ箔カバーで覆い、軌道シェーカーで8日間外界温度でおよそ25RPMにて混合させた。いくらかの蒸発が混合の間に生じた。プレートを3日後に光学顕微鏡検査によって観察し、シェーカーに戻した。プレートを周囲条件下で完全蒸発まで開放したままにしておいた。
【０５２１】
NN.硫酸塩結晶形態3の調製
硫酸塩結晶形態3の調製は、以下の手順を使用して96ウェルポリプロピレンプレートにおいて実施した。溶液をおよそ10mg/mLにてアセトンに化合物2を溶解し、0.1mLの該溶液をウェルF06に添加した。希硫酸溶液を（メタノール溶液、0.1M）、APIに関して半モル当量よりわずかに多く、該ウェルに添加した。プレートを自動接着アルミ箔カバーで覆い、軌道シェーカーで8日間外界温度でおよそ25RPMにて混合させた。いくらかの蒸発が混合の間に生じた。プレートを3日後に光学顕微鏡検査によって観察し、シェーカーに戻した。プレートを周囲条件下で完全蒸発まで開放したままにしておいた。
【０５２２】
OO.硫酸塩結晶形態4の調製
硫酸塩結晶形態4の調製は、以下の手順を使用して96ウェルポリプロピレンプレートにおいて実施した。溶液をおよそ10mg/mLにてメタノールに化合物2を溶解し、0.1mLの該溶液をウェルF05に添加した。希硫酸溶液を（メタノール溶液、0.1M）、APIに関して半モル当量よりわずかに多く、該ウェルに添加した。プレートを自動接着アルミ箔カバーで覆い、軌道シェーカーで8日間外界温度でおよそ25RPMにて混合させた。いくらかの蒸発が混合の間に生じた。プレートを3日後に光学顕微鏡検査によって観察し、シェーカーに戻した。プレートを周囲条件下で完全蒸発まで開放したままにしておいた。
【０５２３】
PP.硫酸塩結晶形態5の調製
64mgの化合物2を5mLのアセトンに溶解した。99mgの硫酸を1mLのアセトンに溶解して、遊離塩基溶液に添加した。溶液を振盪して、超音波処理し、次いで周囲条件下で乾燥まで高速蒸発させた。
【０５２４】
QQ.硫酸塩結晶形態6の調製
49.9mgの化合物2を超音波処理しながら4mLのメタノールに溶解した。9.4μLの硫酸を遊離塩基溶液に添加した。4mLの酢酸エチルを遊離塩基溶液に添加した。溶液を周囲条件下で乾燥まで高速蒸発させた。
【０５２５】
RR.硫酸塩結晶形態7の調製
62mgの化合物2を5mLのアセトンに溶解した。99mgの硫酸を1mLのアセトンに溶解して、遊離塩基溶液に添加した。溶液を振盪して、超音波処理し、次いで周囲条件下で乾燥まで高速蒸発させた。41mgの材料をバイアルに計量した。2mLのアセトンを添加した。混合物を振盪して、超音波処理し、次いで外界温度にてスラリー化した。
【０５２６】
SS.硫酸塩結晶形態8の調製
1mLの化合物2を1mLの2,2,2-トリフルオロエタノールに溶解した。溶液を60RPMにてRTプレート上で撹拌した。73μLの硫酸を添加した。数分後、撹拌速度を短時間に200RPMに増やし、次いで60RPMに戻して減らした。実験は暗い換気フードにおいて行った。
【０５２７】
TT.化合物2遊離塩基形態Aの調製
30.9mgの化合物2を超音波処理しながら1mLのアセトニトリルに溶解した。溶液を周囲条件下で7日間スラリーに残った。
【０５２８】
本発明は、添付の特許請求の範囲の範囲内で改変してもよいことが認識されるであろう。
【図１ａ】
2011506315.tif 000207
【図１ｂ】
2011506315.tif 000208
【図１ｃ】
2011506315.tif 000209
【図１ｄ】
2011506315.tif 000210
【図１ｅ】
2011506315.tif 000211
【図２】
2011506315.tif 000212
【図３ａ】
2011506315.tif 000213
【図３ｂ】
2011506315.tif 000214
【図４】
2011506315.tif 000215
【図５】
2011506315.tif 000216
【図６ａ】
2011506315.tif 000217
【図６ｂ】
2011506315.tif 000218
【図６ｃ】
2011506315.tif 000219
【図６ｄ】
2011506315.tif 000220
【図６ｅ】
2011506315.tif 000221
【図６ｆ】
2011506315.tif 000222
【図６ｇ】
2011506315.tif 000223
【図６ｈ】
2011506315.tif 000224
【図７】
2011506315.tif 000225
【図８】
2011506315.tif 000226
【図９】
2011506315.tif 000227
【図１０】
2011506315.tif 000228
【図１１】
2011506315.tif 000229
【図１２】
2011506315.tif 000230
【図１３】
2011506315.tif 000231
【図１４】
2011506315.tif 000232
【図１５】
2011506315.tif 000233
【図１６】
2011506315.tif 000234
【図１７】
2011506315.tif 000235
【図１８】
2011506315.tif 000236
【図１９】
2011506315.tif 000237
【図２０】
2011506315.tif 000238
【図２１ａ】
2011506315.tif 000239
【図２１ｂ】
2011506315.tif 000240
【図２２】
2011506315.tif 000241
【図２３】
2011506315.tif 000242
【図２４ａ】
2011506315.tif 000243
【図２４ｂ】
2011506315.tif 000244
【図２４ｃ】
2011506315.tif 000245
【図２４ｄ】
2011506315.tif 000246
【図２５】
2011506315.tif 000247
【図２６】
2011506315.tif 000248
【図２７ａ】
2011506315.tif 000249
【図２７ｂ】
2011506315.tif 000250
【図２７ｃ】
2011506315.tif 000251
【図２７ｄ】
2011506315.tif 000252
【図２８】
2011506315.tif 000253
【図２９】
2011506315.tif 000254
【図３０】
2011506315.tif 000255
【図３１】
2011506315.tif 000256
【図３２ａ】
2011506315.tif 000257
【図３２ｂ】
2011506315.tif 000258
【図３２ｃ】
2011506315.tif 000259
【図３３】
2011506315.tif 000260
【図３４】
2011506315.tif 000261
【図３５ａ】
2011506315.tif 000262
【図３５ｂ】
2011506315.tif 000263
【図３５ｃ】
2011506315.tif 000264
【図３６】
2011506315.tif 000265
【図３７ａ】
2011506315.tif 000266
【図３７ｂ】
2011506315.tif 000267
【図３７ｃ】
2011506315.tif 000268
【図３８】
2011506315.tif 000269
【図３９】
2011506315.tif 000270
【図４０ａ】
2011506315.tif 000271
【図４０ｂ】
2011506315.tif 000272
【図４０ｃ】
2011506315.tif 000273
【図４０ｄ】
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【図４０ｅ】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７ａ】
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【図４７ｂ】
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【図４８】
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【図４９ａ】
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【図４９ｂ】
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【図４９ｃ】
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【図４９ｄ】
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【図５０】
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【図５１ａ】
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【図５１ｂ】
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【図５１ｃ】
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【図５１ｄ】
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【図５１ｅ】
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【図５１ｆ】
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【図５１ｇ】
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【図５１ｈ】
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【図５１ｉ】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９ａ】
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【図５９ｂ】
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【図５９ｃ】
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【図５９ｄ】
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【図５９ｅ】
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【図５９ｆ】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３ａ】
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【図６３ｂ】
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【図６３ｃ】
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【図６３ｄ】
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【図６３ｅ】
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【図６３ｆ】
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【図６３ｇ】
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【図６３ｈ】
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【図６３ｉ】
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【図６３ｊ】
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【図６３ｋ】
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【図６３ｌ】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２】
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【図７３】
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【図７４】
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【図７５】
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【図７６】
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【図７７】
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【図７８】
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【図７９】
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【図８０】
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【図８１】
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【図８２】
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【図８３】
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【図８４】
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【図８５】
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【図８６】
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【図８７】
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【図８８】
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【図８９】
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【図９０】
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【図９１】
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【図９２】
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【図９３】
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【図９４】
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【図９５】
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【図９６】
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【図９７】
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【図９８】
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【図９９】
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【図１００】
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【図１０１】
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【図１０２】
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【図１０３】
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【図１０４】
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【図１０５】
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【図１０６】
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【図１０７】
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【図１０８】
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【図１０９】
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【図１１０】
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【図１１１】
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【図１１２】
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【図１１３】
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【図１１４】
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【図１１５】
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【図１１６】
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【国際調査報告】
2011506315.tif 000380
2011506315.tif 000381
2011506315.tif 000382