(57)【要約】  本発明は、（Ｓ）−１−メトキシ−２−プロピルアミンから、（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノール塩酸塩及び引き続いての後処理を介しての（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノール（Ｌ−アラニノール）の製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノールを製造する方法において、この方法が、以下の工程：
Ｉ）（Ｓ）−１−メトキシ−２−プロピルアミンと少なくとも２当量の３０〜４０質量％濃度の塩酸との反応を、
Ｉａ）８０℃を上廻る温度で、オートクレーブ中で３〜４５ｂａｒの範囲の圧力で１〜１２時間に亘って実施し、かつ、引き続いて室温に冷却し、かつオートクレーブを減圧するか、あるいは、
Ｉｂ）常圧下で３０〜６０時間に亘って還流下で加熱し、
ＩＩ）引き続いて、工程Ｉａ）又は工程Ｉｂ）からの水性溶剤を留去し、
ＩＩＩ）その後に、工程ＩＩ）からの反応生成物を、
ＩＩＩａ）ｐＨ値１０を上廻るまで無機塩基を添加して調整するか、あるいは、
ＩＩＩｂ）工程ＩＩから得られた生成物を、高沸点溶剤及び強塩基から成る混合物と反応させ、
ＩＶ）引き続いて、
ＩＶａ）工程ＩＩＩａ）からの反応生成物から水を留去し、かつ残留物に溶剤を添加し、かつ引き続いて濾過するか、あるいは、
ＩＶｂ）工程ＩＩＩａ）からの反応生成物に、アゼオトロープ形成有機溶剤及び高沸点希釈剤から成る混合物を添加し、かつ水及び（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールを、アゼオトロープ形成有機溶剤と一緒に共沸蒸留により除去し、引き続いて（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールを含有する蒸留画分を精製し、
Ｖ）工程ＩＶａ）から得られた濾液又は工程ＩＶｂ）から得られた精製された濾液又は工程ＩＩＩｂ）から得られた混合物を蒸留する、
を含む、（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノールを製造する方法。
【請求項２】
工程Ｉ）中で３５〜３８％濃度の塩酸を使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
８０〜１００℃の範囲で、工程Ｉａ）中の反応を９時間を上廻って持続させ、かつ、圧力は３〜５ｂａｒである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
１００℃を上廻る範囲の温度で、工程Ｉａ）中の反応を９時間を上廻って持続させ、かつ圧力は１５〜４５ｂａｒである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
１３０〜１３５℃の温度で、工程Ｉａ）中の反応を４．５時間を下廻って持続させ、かつ圧力は１９〜３０ｂａｒである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項６】
工程Ｉｂ）にしたがって、４５〜６０分に亘って還流加熱する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項７】
工程Ｉｂ）にしたがって、１５時間後にさらに１〜２当量の３０〜４０質量％濃度の塩酸を添加し、かつ全部で３０〜５０時間に亘って還流加熱する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項８】
工程ＩＩＩａ）中で使用された無機塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭化水素カリウム又は炭化水素ナトリウムから成る群から選択される、請求項１から７までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
工程ＩＩＩａ）中のｐＨ値が１２又はそれ以上である、請求項１から８までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
工程ＩＩＩｂ）中で使用された高沸点溶剤が、２〜８個の炭素原子を有するグリコール、例えばエチレングリコール、ジエチレングリコール及びトリエチレングリコール又はポリアルキレングリコール又はアミノアルコール、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミン又はこれら溶剤の混合物並びに水とのその混合物から成る群から選択される、請求項１から７までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
工程ＩＩＩｂ）中で使用された強塩基が、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化カルシウム又はアルカリ金属アルコレート、例えばナトリウムエタノレート、ナトリウムメタノレート、カリウムエタノレート、ナトリウム−ｔｅｒｔ．−ブタノレート及びカリウム−ｔｅｒｔ．−ブタノレート又はジアザビシクロオクタン（ＤＡＢ−ＣＯ）、ジアザビシクロノナン（ＤＢＮ）、ジアザビシクロウンデカン（ＤＢＵ）及びトリ−ｎ−オクチルアミンからなる群から選択される、請求項１から７及び１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
工程ＩＶａ）中で使用された溶剤が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール（ｓｅｃ−ブタノール）、２−メチル−１−プロパノール（イソ−ブタノール）、ジクロロメタン、メチルアセテート、エチルアセテートから成る群から選択される、請求項１から９までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
工程ＩＶｂ）中のアゼオトロープ形成有機溶剤が、トルエン、ｏ−、ｍ及びｐ−キシレン並びにエチルベンゼン及びその混合物、好ましくはｏ、ｍ及びｐ−キシレン及びその工業的混合物、この場合、この混合物は、２５質量％までエチレンベンゼンを含有していてもよい、から成る群から選択される、請求項１から９までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
工程Ｖ）中の蒸留を２〜６ｍｂａｒの圧力で実施する、請求項１から１３までのいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノール塩酸塩を介して、（Ｓ）−１−メトキシ−２−プロピルアミンから（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノール（Ｌ−アラニノール）を製造する方法及び引き続いての後処理に関する。
【０００２】
（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノールについての多くの需要が存在し、この場合、これは、医薬品作用物質の中間体として、例えば抗生物質のレボフロキサシンが極めて重要である。
【０００３】
（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノールは、すでに知られており、かつ種々の方法にしたがって製造することができる。（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノールを製造するための第１の方法のために出発材料は、アミノ酸誘導体Ｌ−アラニンが存在する。例えば、Karrerら、Helv. Chim. Acta 1948, 31, 1617及びJP-A 6199747には、アミノ酸Ｌ−アラニンの相当するエステルの、（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノールへの還元が記載されている。
【０００４】
さらに還元は、Ｌ−アラニンのチオエステルから出発することが、Jegerら、Helv. Chim. Acta 1946 29, 684に記載されている。相当するＬ−アラニンの還元は、M.K.Ghorai et al. in Tetrahedron Lett 2007, 48, 2471 ならびにWO 2005/077871に記載されている。さらに、Ｌ−アラニンのアミノ誘導体の還元は、I. Schonら、J. Org. Chem. 1983, 48, 1916にすでに開示されている。M. Studerらは、Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 802において、アラニンエステルの（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノールへの接触水素化を記載している。
【０００５】
（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノールを製造するための他の可能性として、WO-A2 99/07199 及びWO-A2 01/73038には、（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノールへの２−アミノプロパンの酵素的変換が記載されている。
【０００６】
塩酸の使用によるメチルエーテルの分解は、Schreyerら、J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 4404 で常圧の場合が記載されているのみならず、さらにKuriharaら、Bull. Chem. Soc. Jpn. 1965, 38, 1327で上昇した圧力が記載されている。
【０００７】
すべてのこの記載された方法の欠点は、第一に、個々のアミノ酸誘導体の還元のための金属水素化物の使用であり、それというのも、これは極めて高価であって、かつさらには、引き続いて生じる生成物からの除去が困難であるためであり、かつ第二に、酵素的方法の場合には、極めて長い反応時間、少ない収率ならびに処理に必要とされる多量の希釈剤である。アラニンのエステル誘導体の接触水素化に関する欠点は、必要とされる多量の触媒である。
【０００８】
したがって本発明の課題は、技術水準で記載されたものと同様に高いｅｅ−値及び同様に良好な収率であるにもかかわらず、（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノールを得ることを可能にする、従来の技術水準に対して可能なコスト削減的な方法を提供することである。
【０００９】
この課題は、以下の工程を含む（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノールの製造方法によって解決される：
Ｉ）（Ｓ）−１−メトキシ−２−プロピルアミンと、少なくとも２当量の３０〜４０質量％濃度の塩酸との反応を、
Ｉａ）８０℃を上廻る温度で、オートクレーブ中で、３〜４５ｂａｒの範囲の圧力で、１〜１２時間に亘っておこない、かつ引き続いて室温に冷却し、かつオートクレーブを減圧するか、あるいは、
Ｉｂ）３０〜６０時間に亘って常圧で還流加熱し、
ＩＩ）引き続いて、水性溶剤を工程Ｉａ）又はＩｂ）から留去し、
ＩＩＩ）その後に、反応生成物を工程ＩＩ）から、
ＩＩＩａ）無機塩基を添加して、ｐＨ値を１０より大きく調整するか、
あるいは、
ＩＩＩｂ）工程ＩＩから得られた生成物を、高沸点溶剤及び強塩基から成る混合物と一緒に反応させ、
ＩＶ）引き続いて、
ＩＶａ）工程ＩＩＩａ）からの反応生成物から水を留去し、かつ残留物に溶剤を添加し、引き続いて濾過するか、あるいは、
ＩＶｂ）工程ＩＩＩａ）からの反応生成物に、アゼオトロープ形成有機溶剤及び高沸点希釈溶剤からなる混合物を添加し、かつ水及び（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールをアゼオトロープ形成有機溶剤と一緒に共沸蒸留により除去し、引き続いて、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール含有蒸留画分を精製し、
（Ｖ）工程ＩＶａ）から得られる濾液又は工程ＩＶｂ）から得られる精製された濾液又は工程ＩＩＩｂ）から得られる混合物を蒸留する。
【００１０】
本発明による方法において、工程Ｉにおいて３５〜３８％濃度の塩酸を使用することは有利である。
【００１１】
本発明による方法において、８０〜１００℃の範囲の温度で、反応を、工程Ｉａ）中で９時間を上廻って維持し、かつ圧力が３〜５ｂａｒであることは有利である。
【００１２】
本発明による方法において、１００℃を上廻る範囲の温度で、反応を、工程Ｉａ）中で、９時間を下廻って維持し、かつ圧力が１５〜４５ｂａｒであることは有利である。
【００１３】
本発明による方法において、１３０〜１３５℃の温度で、反応を、工程Ｉａ）中で、４．５時間を下廻って維持し、かつ圧力が１９〜３０ｂａｒであることは有利である。
【００１４】
本発明による方法において、工程Ｉｂ）にしたがって、４５〜６０時間に亘って、還流加熱することは有利である。
【００１５】
本発明による方法において、工程Ｉｂ）にしたがって、１５時間後にさらに１〜２当量の３０〜４０質量％濃度の塩酸を添加し、かつ全部で３０〜５０時間に亘って還流加熱することは有利である。
【００１６】
本発明による方法において、工程ＩＩＩａ）中で使用される無機塩基を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸水素ナトリウムから成る群から選択することは有利である。
【００１７】
本発明による方法において、工程ＩＩＩａ）中のｐＨ値が１２又はそれ以上であることは有利である。
【００１８】
本発明による方法において、工程ＩＩＩｂ）中で使用された高沸点溶剤が、２〜８個の炭素原子を有するグリコールの群、例えばエチレングリコール、ジエチレングリコール及びトリエチレングリコール又はポリアルキレングリコール、例えば、商標Pluriol(R) E及びPの製品（エチレンオキシド又はプロピレンオキシドからのアルコキシレート、BASF AG社）、特にPluriol(R) P600 （BASF AG社のポリプロピレンオキシド、動的粘度約１３０ｍｍ２／ｓ、２０℃）又は商標Lutron(R)の製品（改質化ポリグリコールエーテル、BASF AG社）、特にLutron(R) HF1 （改質化ポリグリコールエーテルBASF AG社、動的粘度２２０〜２８０ｍｍ２／ｓ、２３℃）、又はアミノアルコール、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミン又はこれら溶剤の混合物並びに水とのその混合物から成る群から選択される。
【００１９】
本発明による方法において、工程ＩＩＩｂ）で使用される強塩基が、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はアルカリ土類水酸化物、例えば水酸化カルシウム又はアルカリ金属アルコレート、例えばナトリウムメタノレート、ナトリウムエタノエート、カリウムエタノエート、ナトリウム−ｔｅｒｔ．−ブタノレート及びカリウム−ｔｅｒｔ．−ブタノレート又はジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロノナン（ＤＢＮ）、ジアザビシクロウンデカン（ＤＢＵ）及びトリ−ｎ−オクチルアミンから成る群から選択されていることは有利である。
【００２０】
本発明による方法において、工程ＩＶａ）中で使用された溶剤が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール（ｓｅｃ−ブタノール）、２−メチル−１−プロパノール（イソブタノール）、エチルアセテート、メチルアセテート又はジクロロメタンからなる群から選択されたものを使用することは有利である。特に好ましくはメタノールである。
【００２１】
本発明による方法において、工程ＩＶｂ）中でアゼオトロープ形成有機溶剤が、トルエン、ｏ−、ｍ−及びｐ−キシレン並びにエチルベンゼン及びその混合物から成る群から選択され、好ましくはｏ−、ｍ−及びｐ−キシレン及びその工業的混合物であり、この場合、この混合物は、２５質量％までのエチルベンゼンを含有するものであってもよい。
【００２２】
本発明による方法において、工程Ｖ）中の蒸留を２〜６ｍｂａｒの圧力で実施することは有利である。
【００２３】
本発明による方法において、（Ｓ）−１−メトキシ−２−プロピルアミンと塩酸とを反応させて（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノール塩酸塩にし、引き続いて相当する後処理をおこなって、（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノールを以下の反応にしたがって遊離させる：
【化１】
2011506528.tif 000002
【００２４】
（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノール塩酸塩の形成のために、（Ｓ）−１−メトキシ−２−プロピルアミンと、少なくとも２当量の３０〜４０質量％濃度の塩酸溶液、特に好ましくは３５〜３８質量％濃度の塩酸溶液、殊に好ましくは３７質量％濃度の塩酸溶液を反応させる。好ましくは、２〜５当量の３０〜４０質量％濃度の塩酸を添加する。
【００２５】
塩酸との反応は、２つの異なる方法で実施するが、しかしながらこの２つの方法は、（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノールの塩酸塩を導く。
【００２６】
一つの変法において塩酸を完全に添加した後に、得られる混合物をオートクレーブ中に装入する。引き続いて、８０℃を上廻る温度で、好ましくは≧９０℃、特に好ましくは１３５〜１４０℃の温度で、かつ３〜４５ｂａｒ、好ましくは１９〜３０ｂａｒの圧力で、１〜１２時間、好ましくは≦１０時間、特に好ましくは≦４時間に亘って攪拌する。オートクレーブ中で実施された反応後に、オートクレーブを室温まで冷却し、かつ引き続いて減圧する。
【００２７】
もう１つの反応方法において、（Ｓ）−１−メトキシ−２−プロピルアミンを塩酸中に添加した後に、得られる混合物を引き続いて３０〜６０時間に亘って、好ましくは４５〜５０時間に亘って還流加熱し、その際、１０〜２０時間の間隔で、それぞれさらに０〜２当量の３０〜４０質量％濃度の塩酸を添加する。
【００２８】
（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノール塩酸塩の製造のために、オートクレーブ中の反応は加熱に対して還流下であることが好ましい。
【００２９】
オートクレーブ中での反応後又は還流加熱後に得られた生成物から、引き続いて水を蒸留によって除去した。
【００３０】
このようにして製造された（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノール塩酸塩を、引き続いて６０℃を下廻る温度で、好ましくは１０〜４０℃の範囲で冷却する。この冷却された溶液に対して、引き続いて無機塩基の水性溶液を攪拌しながら、溶液が１０を上回って、好ましくは１２を上廻って、特に好ましくは１４を上廻るｐＨ値を示すまで滴加する。これに関して無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸水素ナトリウムから成る群から選択される。特に好ましくは、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを使用する。無機塩基は、好ましくは水性溶液として１０〜５０質量％の濃度で使用する。
【００３１】
このようにして製造された溶液は、専ら種々の後処理をすることができる。一つの変法において、水を減圧下で留去する。その際、残りの、溶剤中に収容されている残留物がとどまる。したがって、溶剤はメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール（ｓｅｃブタノール）、２−メチル−プロパノール（イソ−ブタノール）、ジクロロメタン、メチルアセテート、エチルアセテートから成る群から選択される。引き続いてこの溶剤を濾過する。
【００３２】
後処理のもう一つの方法の場合、工程ＩＩＩａからの水性アルカリ性溶液に、アゼオトロープ形成有機溶剤と高沸点希釈剤との混合物を添加する。その際、アゼオトロープ形成有機溶剤は、トルエン、ｏ−、ｍ−及びｐ−キシレン並びにエチルベンゼン及びその混合物から成る群から選択され、好ましくはｏ−、ｍ−及びｐ−キシレン及びその工業的混合物であり、この場合、この混合物は、２５質量％までのエチルベンゼンを含有していてもよい。
【００３３】
高沸点希釈剤とは、希釈剤を、１９０℃を上廻る沸点（１０１３ｍｂａｒ）を有する希釈剤並びに相当する希釈剤の混合物並びに水とのその混合物であると理解される。その際、高沸点希釈剤は、ポリアルキレングリコール、例えば商標(R)Pluriol E及びPの製品（エチレンオキシド又はプロピレンオキシドから成るアルコキシレート、BASF AG社）、特にPluriol(R) P600 （ポリプロピレンオキシド、BASF AG社、動的粘度約１３０ｍｍ２／ｓ、２０℃）又は商標Lutrone(R)の製品（改質化されたポリグリコールエーテル、BASF AG社）の製品、特にLutron(R) HF1 （改質化されたポリグリコールエーテル、BASF AG社、動的粘度２２０〜２８０ｍｍ２／ｓ、２３℃）又はシリコーン油の群からのもの、例えば商標Baysilonee(R) Mの製品（ポリジメチルシロキサン、Momentive Performance Materials社）、特にBaysilone(R) M200 （ポリジメチルシロキサン、Momentive Performance Materials社、動的粘度２００ｍｍ２／ｓ、２０℃）又はパラフィン油である。アゼオトロープ形成有機溶剤と高沸点希釈剤との混合比は、好ましくは１：１から１：６の範囲、特に好ましくは１：１の範囲である。
【００３４】
引き続いて、アゼオトロープ形成有機溶剤を含むこの混合物から、水、（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノール及びこの２つの化合物から成るアゼオトロープ混合物を、留去する。（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノールを含有する画分は、引き続いてさらに精製する。
【００３５】
引き続いて、反応工程ＩＶａ）からの濾液又は工程ＩＶｂ）からの（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノール含有画分を蒸留する。
【００３６】
代替的な後処理として、さらに工程ＩＩから得られた生成物を、高沸点溶剤及び強塩基とから成る混合物と反応させ、その際、引き続いて、遊離（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノールを蒸留により除去する。高沸点溶剤として、１９０℃を上廻る沸点（１０１３ｍｂａｒで）を有する溶剤を使用可能である。好ましい高沸点溶剤は、２〜８個の炭素原子を有するグリコール、例えばエチレングリコール、ジエチレングリコール及びトリエチレングリコール又はポリアルキレングリコール、例えば商標Pluriol(R) E及びPの製品（エチレンオキシド及びプロピレンオキシドから成るアルコキシレート、BASF AG社）、特にPluriol(R) P600 （BASF AG社のポリプロピレンオキシド、動的粘度約１３０ｍｍ２／ｓ、２０℃）、又は商標Lutron(R)の製品（改質化されたポリグリコールエーテル、BASF AG社）、特にLutron(R) HF1 （改質化されたポリグリコールエーテル、BASF AG社、動的粘度２２０〜２８０ｍｍ２／ｓ、２３℃）又はアミノアルコール、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミン又はこれら溶剤の混合物並びに水とのその混合物である。
【００３７】
強塩基としては、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化カルシウム又はアルカリ金属アルコレート、例えばナトリウムメタノエート、ナトリウムエタノレート、カリウムエタノエート、ナトリウム−ｔｅｒｔ．−ブタノレート及びカリウム−ｔｅｒｔ．−ブタノレート又はジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロノナン（ＤＢＮ）、ジアザビシクロウンデカン（ＤＢＵ）及びトリ−ｎ−オクチルアミンである。
【００３８】
本発明による方法によって製造された（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノールは、使用された（Ｓ）−１−メトキシ−２−プロピルアミンのｅｅ値に相当するｅｅ値を示し、かつ＞５０％の収率が得られた。
【００３９】
例
反応方法１（本発明による）：
（Ｓ）−１−メトキシ−２−プロピルアミン（５３．５ｇ、０．６ｍｏｌ、ｅｅ＞９９％）を１４８ｇ（１．５モル）の３７質量％濃度の塩酸水溶液中に装入し、その際、添加はゆっくりとおこない、温度は３０℃を下廻って維持された。引き続いて反応混合物を１３５℃の温度で、窒素で不活性化されたオートクレーブ中で１９〜３０ｂａｒの自己圧力で、４時間に亘って撹拌した。このバッチは反応後に室温に冷却し、かつ注意深く減圧した。水の蒸留後に、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール塩酸塩の極めて粘性の油様固体が得られた（ＮＭＲ及びＧＣによる完全変換）。
【００４０】
反応方法２（本発明による）：
（Ｓ）−１−メトキシ−２−プロピルアミン（５３．５ｇ、０．６ｍｏｌ、ｅｅ＞９９％）を、１４８ｇ（１．５ｍｏｌ）の３７質量％濃度の塩酸水溶液中に装入し、その際、添加をゆっくりとおこない、温度は３０℃を下廻って維持された。引き続いて反応混合物を９０℃の温度で、窒素で不活性化されたオートクレーブ中で最大５ｂａｒ（圧力が５ｂａｒに達する場合には常に３ｂａｒ減圧させる）で、１０時間に亘って撹拌した。このバッチを反応後に室温に冷却し、かつ注意深く減圧した。水を留去した後に、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール塩酸塩の極めて粘性の油様固体が得られた（ＮＭＲ及びＧＣによる完全変換）。
【００４１】
反応方法３（本発明による）：
（Ｓ）−１−メトキシ−２−プロピルアミン（５３．５ｇ、０．６ｍｏｌ、ｅｅ＞９９％）を、ゆっくりと、１４８ｇ（１．５ｍｏｌ）の３７質量％濃度の塩酸水溶液中に装入し、その際、温度は３０℃を下廻って維持された。反応混合物を、引き続いて還流下（１００℃の温度）で４８時間に亘って沸騰させた。このバッチをその後に室温に冷却した。水の蒸留後に、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール塩酸塩の極めて粘性の油様固体が得られた（ＮＭＲ及びＧＣによる完全変換）。
【００４２】
反応方法４（本発明による）：
（Ｓ）−１−メトキシ−２−プロピルアミン（５３．５ｇ、０．６モル、ｅｅ＞９９％）を、ゆっくりと１４８ｇ（１．５モル）の３７質量％濃度の塩酸水溶液中に装入し、その際、温度は３０℃を下廻るように維持された。引き続いてこの反応混合物を、さらに７０ｇ（０．７１ｍｏｌ）の３７質量％濃度の塩酸水溶液を添加する前に、還流下で（温度１００℃）１５時間に亘って沸騰させ、かつ還流下（温度１００℃）でさらに２０時間に亘って沸騰させた。その後にバッチを室温に冷却した。水を蒸留した後に、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール塩酸塩の極めて粘性の油様固体が得られた（ＧＣによる完全変換）。
【００４３】
2011506528.tif 000003
【００４４】
試験例：
【表１】
2011506528.tif 000004
【００４５】
塩酸塩からの遊離アミンの遊離：
後処理方法１（本発明による）：
（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール塩酸塩（反応方法１、２、３又は４から）に、１００ｍｌの水を添加した（ｐＨ＝０．７６）。攪拌及び冷却しながら、約３０ｍｌの５０質量％濃度のＮａＯＨ水性溶液で、約１２のｐＨ値に調整した。水の留去後（５ｍｂａｒ）に存在するどろどろの残留物（生じるＮａＣｌ）に、１００ｍＬのメタノールを添加し、かつ濾過した。濾液をその後にメタノールから留去し、それによって２６．４ｇ（０．３５ｍｏｌ）の（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（ｅｅ＞９９％）が得られた（ＮＭＲ＋ＧＣを用いて確認）。
【００４６】
後処理方法２（本発明による）：
（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール塩酸塩（反応方法１、２、３又は４から）に、５０ｍＬの水を添加した。攪拌及び冷却下しながら、約２５ｍｌの５０質量％濃度のＮａＯＨ水溶液で、ｐＨ値を約１４に調整した。５０ｇのLutron(R) HF1 （改質化ポリグリコールエーテル、BASF AG社、動的粘度２２０〜２８０ｍｍ２／ｓ、２３℃）及び５０ｍＬのキシレンの添加後に、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールを、水／キシレンの混合物中で留去した。生成物を含有する画分を精製し、かつ水／キシレンの留去（５ｍｂａｒ）後に、２２．８９ｇ（０．３０モル）の（Ｓ）−２−アミノプロパン−オール（ｅｅ＞９９％）が得られた（ＮＭＲ＋ＧＣを用いて確認）。
【００４７】
後処理方法３（本発明による）：
（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール塩酸塩（反応方法１、２、３又は４から）に、５０ｇのPluriol(R) P600 （BASF AG社のポリプロピレンオキシド、動的粘度約１３０ｍｍ２／ｓ、２０℃）を添加した。攪拌しながら、０．６ｍｏｌ（１当量）のナトリウムメチレート（メタノール中３０質量％）を添加し、かつ蒸留した（２ｍｂａｒ）。この方法で２４．０４ｇ（０．３２ｍｏｌ）の（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールが得られた（ＧＣを用いて確認）。
【００４８】
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【国際調査報告】
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