(57)【要約】
2011520897.tif 000211本発明は、一般式（Ｉ）の化合物（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｌ１は、互いに独立して選択され、本明細書に定義されるとおりである）、この化合物を含む組成物、この化合物をグルカゴン受容体アンタゴニストとして用いる方法、および２型糖尿病および２型糖尿病に関連する病状を治療または予防する方法に関する。本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体を提供する。
2011520897.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物、またはその互変異性体もしくは異性体、あるいは該化合物、互変異性体もしくは異性体の医薬的に許容される塩であって、該化合物は、式（Ａ）で示される一般構造
【化１８０】
2011520897.tif 000199
を有し、
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｌ１は、互いに独立して選択され、ここで、
環Ａは、１〜３個の環窒素原子を有する５員環ヘテロアリール環であり、但し、環Ａは、イミダゾールではなく；
環Ｂは、フェニル環であり、上記式中に示される−Ｌ１−部分および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｚ部分が、該フェニル環に１，４−の位置関係で結合しており、該フェニル環が、（示されている−Ｌ１−部分および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｚ部分に加えて）、任意選択的に、１つ以上の置換基でさらに置換されており、各置換基は（存在する場合）、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキルから選択されるか、
または、環Ｂは、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含有する、５員環ヘテロ芳香族環であり、上記式中に示される−Ｌ１−部分および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｚ部分が、該５員環に１，３−の位置関係で結合しており、該５員環ヘテロ芳香族環が、（示されている−Ｌ１−部分および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｚ部分に加えて）、任意選択的に、１つ以上の置換基でさらに置換されており、各置換基は（存在する場合）、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキルから選択されるか、
または、環Ｂは、１〜３個の環窒素原子を含有する、６員環ヘテロ芳香族環であり、上記式中に示される−Ｌ１−部分および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｚ部分が、該６員環に１，４−の位置関係で結合しており、該６員環ヘテロ芳香族環が、（示されている−Ｌ１−部分および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｚ部分に加えて）、任意選択的に、１つ以上の置換基でさらに置換されており、各置換基は（存在する場合）、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキルから選択され；
ｒは、０〜２の整数であり；
ｓは、０〜２の整数であり；
ｔは、存在する場合、１〜２の整数であり；
Ｒ１は、
（ａ）−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９；
（ｂ）アルキル、−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−アルケニル、−ヘテロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−アルキニル、−ヘテロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキニル、
（ここで、該アルキル、−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−アルケニル、−ヘテロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−アルキニル、−ヘテロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキニルのそれぞれのアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分は、置換されていないか、または、
ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、置換されていないアルコキシ、およびハロ、ペルハロアルコキシ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６から独立して選択される１つ以上の基で置換されたアルコキシからそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意選択的に独立して置換されている）；
（ｃ）−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、アリールアルキル−、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、アリール縮合シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール縮合ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｓ−ヘテロシクロアルケニル、
（ここで、該−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、アリールアルキル−、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、アリール縮合シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール縮合ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｓ−ヘテロシクロアルケニルのアリール部分、ヘテロアリール部分、シクロアルキル部分、ヘテロシクロアルキル部分、シクロアルケニル部分、ヘテロシクロアルケニル部分、および、該アリールアルキル−、該ヘテロアリールアルキル−、該シクロアルキルアルキル−、該ヘテロシクロアルキルアルキル−のアルキル部分は、それぞれ独立して、置換されていないか、または、
（ｉ）ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｉｉ）−アルキル、−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−アルケニル、−ヘテロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−アルキニル、−ヘテロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキニル
（ここで、該−アルキル、−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−アルケニル、−ヘテロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−アルキニル、−ヘテロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキニルのアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分は、それぞれ、置換されていないか、または、
ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意選択的に独立して置換されている）
（ｉｉｉ）アリール、−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルケニル（これらはそれぞれ、置換されていないか、または、上述の（ｉ）および（ｉｉ）からそれぞれ独立して選択される１〜２個の基で任意選択的に独立して置換されている）；
からそれぞれ独立して選択される１個またはそれ以上の基で任意選択的に独立して置換されている）；
（ｄ）アリールおよびヘテロアリール
（ここで、該アリールおよび該ヘテロアリールは、
（１）ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＦ５、−Ｓｉ（Ｒ７）３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
（２）−アルキル、−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−アルケニル、−ヘテロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−アルキニル、−ヘテロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキニル
（ここで、該−アルキル、−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−アルケニル、−ヘテロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−アルキニル、−ヘテロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキニルのアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分は、それぞれ、置換されていないか、または、
ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意選択的に独立して置換されている）
（３）アリール、−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルケニル、（これらはそれぞれ、置換されていないか、または、上述の（１）および（２）からそれぞれ独立して選択される１〜２個の基で任意選択的に独立して置換されている）
からそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの基で置換されている）
からなる群より選択され；
Ｒ２は、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−から選択され、
ここで、該アリールおよび該ヘテロアリール、および、該アリールアルキル−および該ヘテロアリールアルキル−のアリール部分およびヘテロアリール部分は、それぞれ、
（Ａ）ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＦ５、−Ｓｉ（Ｒ７）３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
（Ｂ）−アルキル、−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−アルケニル、−ヘテロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−アルキニル、−ヘテロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキニル、
（ここで、該−アルキル、−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−アルケニル、−ヘテロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−アルキニル、−ヘテロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキニルのそれぞれのアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分は、それぞれ置換されていないか、または、
ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意選択的に独立して置換されている）；
（Ｃ）アリール、−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルケニル（これらはそれぞれ、置換されていないか、または、上述の（Ａ）および（Ｂ）からそれぞれ独立して選択される１〜２個の基で任意選択的に独立して置換されている）
からそれぞれ独立して選択される１個またはそれ以上の基でそれぞれ置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキルから選択され；
Ｚは、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３））ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１４）２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
【化１８１】
2011520897.tif 000200
から選択される部分であり；
ｍは、０〜５の整数であり；
ｎは、０〜５の整数であり；
ｐは、０〜５の整数であり；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキルから選択され；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシ置換された低級アルキルから選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、アルキルから選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル−から選択され；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、アルキルから選択され；
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、アルキルから選択されるか、
あるいは、Ｒ８およびＲ９は一体化して、これらが結合している窒素とともに、５員環、６員環もしくは７員環の飽和ヘテロ環、または５員環、６員環もしくは７員環の不飽和ヘテロ環を形成し、これらの環は（前記窒素を含め）、Ｎ、Ｎ−オキシド、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２からそれぞれ独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を含有するか、
あるいは、Ｒ８およびＲ９は一体化して、これらが結合している窒素とともに、（Ｒ８およびＲ９が結合している窒素を含め）、１〜３個の環窒素を含有する５員環ヘテロ芳香族環を形成し；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、アルキルから選択され；
各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、低級アルキルから選択され；
各Ｒ１２は、独立して、Ｈ、低級アルキル、−ＯＨ、ヒドロキシ置換された低級アルキルから選択され；
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、置換されていない低級アルキル、ヒドロキシルおよびアルコキシからそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で置換された低級アルキルから選択されるか、または、Ｒ１２とＲ１３とが一体化してオキソを形成し；
各Ｒ１４は、独立して、Ｈ、フルオロから選択され；
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−Ｎ（Ｒ４）−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−Ｏ−からなる群より選択され、但し、
（ｉ）環Ａが、３個の環窒素を含有する場合、Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−、−（Ｃ（Ｒ５））２）ｒ−Ｎ（Ｒ４）−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−Ｏ−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｔ−からなる群より選択され、
（ｉｉ）さらに、但し、環Ａが、１，２，３−トリアゾールである場合、Ｌ１は、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｔ−であり、Ｌ１は、該トリアゾールの環窒素を介して環Ａに結合している、化合物、またはその互変異性体もしくは異性体、あるいは該化合物、互変異性体もしくは異性体の医薬的に許容される塩。
【請求項２】
環Ｂが、１つ以上の基Ｒａで任意選択的に置換されたフェニル環であり、各Ｒａが、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ｂが、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５員環ヘテロ芳香族環であり、該５員環ヘテロ芳香族環が、任意選択的に、１〜２個の置換基でさらに置換されており、各置換基が、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
環Ｂが、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する６員環ヘテロ芳香族環であり、該６員環ヘテロ芳香族環が、任意選択的に、１〜３個の置換基でさらに置換されており、各置換基が、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択され、
ここで、該アリールおよび該ヘテロアリールが、
（１）ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＦ５、−Ｓｉ（Ｒ７）３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
（２）−アルキル、−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−アルケニル、−ヘテロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−アルキニル、−ヘテロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキニル
（ここで、該−アルキル、−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−アルケニル、−ヘテロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−アルキニル、−ヘテロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキニルのアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分は、それぞれ、置換されていないか、または、
ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意選択的に独立して置換されている）
（３）アリール、−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルケニル（これらはそれぞれ、置換されていないか、または、上述の（１）および（２）からそれぞれ独立して選択される１〜２個の基で任意選択的に独立して置換されている）
からそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの基で置換されており；
Ｒ２が、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−から選択され、
ここで、該アリールおよび該ヘテロアリール、および、該アリールアルキル−および該ヘテロアリールアルキル−のアリール部分およびヘテロアリール部分は、それぞれ、
（Ａ）ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＦ５、−Ｓｉ（Ｒ７）３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
（Ｂ）−アルキル、−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−アルケニル、−ヘテロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−アルキニル、−ヘテロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキニル、
（ここで、該−アルキル、−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−アルケニル、−ヘテロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−アルキニル、−ヘテロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキニルのそれぞれのアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分は、置換されていないか、または、
ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意選択的に独立して置換されている）；
（Ｃ）アリール、−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルケニル（これらはそれぞれ、置換されていないか、または、上述の（Ａ）および（Ｂ）からそれぞれ独立して選択される１〜２個の基で任意選択的に独立して置換されている）
からそれぞれ独立して選択される１個またはそれ以上の基でそれぞれ置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
化合物、またはその互変異性体もしくは異性体、あるいは該化合物、互変異性体もしくは異性体の医薬的に許容される塩であって、該化合物は、式（ＶＩ）で示される一般構造
【化１８２】
2011520897.tif 000201
を有し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｚは、互いに独立して選択され、ここで、
ｑは、０〜１であり；
Ｌ１は、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｏ（ＣＨ２）−、−Ｏ−からなる群より選択され；
Ｒ１は、
フェニルおよびナフチルからなる群より選択され、
ここで、該フェニルおよび該ナフチルは、それぞれ、
ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの基で置換されており；
Ｒ２は、
フェニルおよびナフチルからなる群より選択され、
ここで、該フェニルおよび該ナフチルは、それぞれ、
ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの基で置換されており；
Ｚは、−（ＣＨ２）−（ＣＨ（ＣＨ３））−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
【化１８３】
2011520897.tif 000202
からなる群より選択され、
Ｒ３は、Ｈ、アルキルから選択される、化合物、またはその互変異性体もしくは異性体、あるいは該化合物、互変異性体もしくは異性体の医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が、フェニルおよびナフチルから選択され、
ここで、該フェニルおよび該ナフチルは、
ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１〜２個の基で置換されており；
Ｒ２が、
フェニルおよびナフチルからなる群より選択され、
ここで、該フェニルおよび該ナフチルは、
ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１〜２個の基で置換されている、請求項６に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは異性体、あるいは該化合物、互変異性体もしくは異性体の医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１がフェニルであり、
該フェニルが、
ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１〜２個の基で置換されており；
Ｒ２がフェニルであり、
該フェニルが、
ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１〜２個の基で置換されている、請求項６に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは異性体、あるいは該化合物、互変異性体もしくは異性体の医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１がナフチルであり、
該ナフチルが、
ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１〜２個の基で置換されており；
Ｒ２がフェニルであり、
該フェニルが、
ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１〜２個の基で置換されている、請求項６に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは異性体、あるいは該化合物、互変異性体もしくは異性体の医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｚが、−（ＣＨ２）−（ＣＨ（ＣＨ３））−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群より選択される、請求項６に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは異性体、あるいは該化合物、互変異性体もしくは異性体の医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３がＨである、請求項１０に記載の化合物、またはその互変異性体または異性体、または該化合物、互変異性体または異性体の医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｚが、
【化１８４】
2011520897.tif 000203
から選択される、請求項６に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは異性体、あるいは該化合物、互変異性体もしくは異性体の医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
化合物、またはその互変異性体もしくは異性体、あるいは該化合物、互変異性体もしくは異性体の医薬的に許容される塩であって、この化合物は、以下のもの
【化１８５】
2011520897.tif 000204
【化１８６】
2011520897.tif 000205
【化１８７】
2011520897.tif 000206
【化１８８】
2011520897.tif 000207
【化１８９】
2011520897.tif 000208
【化１９０】
2011520897.tif 000209
【化１９１】
2011520897.tif 000210
からなる群より選択される、化合物、またはその互変異性体もしくは異性体、あるいは該化合物、互変異性体もしくは異性体の医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその互変異性体または異性体、または該化合物、互変異性体または異性体の医薬的に許容される塩と、医薬的に許容されるキャリアとを含む、医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物以外の少なくとも１つの抗糖尿病剤をさらに含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物以外の前記少なくとも１つの抗糖尿病剤が、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、インスリン増感剤、インスリン、インスリン模倣物、インスリン分泌促進剤、グルコシダーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、請求項１の化合物以外のグルカゴン受容体アンタゴニスト、グルコファージ、グルコファージＸＲ、血圧降下剤、メグリチニド、α−グルコシダーゼ阻害剤、アムリンチド、プラムリンチド、エキセンディン、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、ダパグリフロジン、セルグリフロジン、ＡＶＥ２２６８（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）およびＴ−１０９５（田辺製薬）、コレステロール低下剤、ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物、ＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、抗肥満剤、回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、ＮＳＡＩＤ、ＣＢ１受容体アンタゴニスト、ＣＢ１受容体逆アゴニストから選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
２型糖尿病を治療するのに有効な量で、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を、処置が必要な患者に投与する工程を含む、該患者において２型糖尿病を治療するか、または発症を遅らせる方法。
【請求項１８】
高血糖、低い耐糖能、インスリン抵抗性、肥満、腹部肥満、脂質障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低いＨＤＬ値および／または高いＬＤＬ値、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、血管の再狭窄、膵炎、神経変性疾患、網膜症、腎症、ニューロパチー、Ｘ症候群、およびインスリン抵抗性または高血糖が要素である他の病状から選択される病状、またはこれらの病状の組み合わせを治療するのに有効な量で、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を、処置が必要な患者に投与する工程を含む、該患者において上述の病状または病状の組み合わせを治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連する出願）
本願は米国仮特許出願第６１／０５３，７６４号（２００８年５月１６日出願）に対する優先権を主張し、この仮特許出願は参照により本明細書中に援用される。
【０００２】
（技術の分野）
本発明は、グルカゴン受容体アンタゴニストとしての特定の新規化合物、これらの化合物を含む組成物、および、２型糖尿病および関連する病状を治療するか、または予防するか、または発症を遅らせることにおいて、これらを用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
糖尿病は、複数の原因因子から誘導される疾患病状または疾患の過程を指し、空腹状態での血漿グルコース値が高いこと（高血糖）、または耐糖能試験中にグルコースを投与した後、血漿グルコース値が高いことを特徴とする。高血糖が続くこと、または高血糖を制御できないことは、広範囲の病状と関係がある。明らかな糖尿病（例えば、空腹時血糖値が、約１２６ｍｇ／ｄＬよりも高い）は、心疾患の増加、心疾患の若年化、若年死と関連があり、脂質、リポタンパク質、アポリポタンパク質の代謝の変化、他の代謝性疾患および血行動態の疾患を含む種々の代謝状態に直接的または間接的に関係がある。このように、糖尿病患者は、大血管および微小血管の合併症リスクが高い。このような合併症は、冠動脈性心疾患、卒中、末梢血管の疾患、高血圧、腎症、ニューロパチー、網膜症のような疾患および病状を引き起こすことがある。したがって、グルコース恒常性を治療によって制御し、修正することは、糖尿病の臨床的管理および治療にとって重要であると考えられる。
【０００４】
一般的に、糖尿病には、２種類の認識されている形態が存在する。１型糖尿病またはインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）では、糖尿病患者の膵臓は、十分な量のインスリンを産生することができない。ここで、インスリンとは、細胞によるグルコースの取り込みおよび利用を制御するホルモンである。２型糖尿病または非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、患者は、糖尿病ではない被検体に匹敵する血漿インスリン濃度を産生していることが多いが、２型糖尿病を患う患者の細胞は、正常な血漿濃度または高い血漿濃度であっても、特に、主要なインスリン感受性組織（筋肉、肝臓、脂肪組織）において、インスリンがグルコースおよび脂質に及ぼす影響に対する抵抗性が発達している。
【０００５】
インスリン抵抗性は、細胞のインスリン受容体数の減少とは関連がなく、インスリン受容体と結合した後の欠陥と関係があるが、このことは十分には理解されていない。上述のインスリンに対する細胞抵抗性によって、細胞でのグルコース取り込み、酸化、筋肉での貯蔵に対するインスリン活性が不十分なものとなり、脂肪組織での脂肪分解、肝臓でのグルコースの産生および分泌に対するインスリン抑制が不十分となる。インスリンに対する感受性が低下することによる正味の影響は、血漿グルコースが適切に低下することなく、血中に高濃度のインスリンが循環することである（高血糖）。高インスリン血症は、高血圧を進行させるリスク因子であり、血管の疾患にも関与しているであろう。
【０００６】
２型糖尿病に対して利用可能な治療は、そのうちいくつかは、実質的に何年間も変化していないが、単独または組み合わせて使用される。しかし、これらの治療の多くは、制限があることが認識されている。例えば、体を動かしたり、食事からの脂肪、高血糖炭水化物、カロリーの摂取量を減らしたりすると、糖尿病の病状は顕著に向上するが、デスクワーク中心の生活習慣および過剰な食物消費（特に、大量の飽和脂肪を含む食物の消費）がかなり定着しているため、この治療のコンプライアンスは非常に悪い。膵臓のβ細胞を刺激し、インスリン分泌量を高めるスルホニルウレア（例えば、トルブタミドおよびグリピジド）またはメグリチニドを投与することによって血漿インスリン濃度を上げること、および／またはスルホニルウレアまたはメグリチニドが有効でなくなった場合にインスリンを注射することによって血漿インスリン濃度を上げることは、組織においてインスリン抵抗性を刺激するのに十分高いインスリン濃度を生じてしまうことがある。しかし、インスリンまたはインスリン分泌促進剤（スルホニルウレアまたはメグリチニド）を投与することによって、血漿グルコース濃度が危険なほど低くなることがあり、血漿インスリン濃度が高い状態であっても、インスリン抵抗性の程度が高くなってしまうこともあり得る。ビグアニドは、インスリン感受性を高め、高血糖をある程度修正することが可能な、別の種類の薬剤である。しかし、これらの薬剤は、乳酸アシドーシス、吐き気、下痢を引き起こすことがある。
【０００７】
グリタゾン（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、２型糖尿病の治療に有用であることがわかっている、別の種類の化合物である。これらの薬剤は、数種類の２型糖尿病動物モデルにおいて、筋肉、肝臓、脂肪組織でのインスリン感受性を高め、低血糖を生じさせることなく、血漿グルコース濃度を部分的または完全に高く修正する。現時点で上市されているグリタゾンは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）、主に、ＰＰＡＲ−γサブタイプのアゴニストである。ＰＰＡＲ−γのアゴニズムは、一般的に、グリタゾンで観察されるようなインスリン感度の向上が関与していると考えられる。ＩＩ型糖尿病を治療するために試験される、新しいＰＰＡＲアゴニストは、α、γまたはδサブタイプのアゴニスト、またはこれらの組み合わせであり、多くの場合、グリタゾンとは化学的に異なる（すなわち、これらは、チアゾリジンジオンではない）。グリタゾン薬物（例えば、トログリタゾン）を用いて治療した患者の中には、重篤な副作用（例えば、肝毒性）を示すものもいた。
【０００８】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）酵素の阻害剤である化合物も、糖尿病（特に、２型糖尿病）を治療する薬物として、開発中であるか、または利用可能である。例としては、アログリプチン（武田）、サクサグリプチン（Ｂｒｙｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、シタグリプチン（ＪａｎｕｖｉａＴＭ、Ｍｅｒｃｋ）、ビルダグリプチン（ＧａｌｖｕｓＴＭ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、デナグリプチン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＢＴ−２７９およびＡＢＴ−３４１（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＬＳ−２−０４２６（Ａｌａｎｔｏｓ）、ＡＲＩ−２２４３（Ａｒｉｓａｐｈ）、ＢＩ−ＡおよびＢＩ−Ｂ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＳＹＲ−３２２（武田）、特許文献１に開示されている化合物、ＭＰ−５１３（三菱）、ＤＰ−８９３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＲＯ−０７３０６９９（Ｒｏｃｈｅ）、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【０００９】
高血糖および糖尿病を治療するさらなる方法は、現在開発中である。新しい生化学的アプローチとしては、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）およびタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤を用いた治療が挙げられる。
【００１０】
高血糖、糖尿病、これらの付随する徴候を治療する他のアプローチは、グルカゴンホルモン受容体に焦点をあてたものである。グルカゴンおよびインスリンは、血漿グルコース濃度を制御する２つの主要なホルモンである。インスリンは、食事に応答して放出され、骨格筋および脂肪のようなインスリン感受性組織へのグルコース取り込み量が増える。グルカゴンは、食後のグルコース濃度低下に応答して、または空腹時に、膵島のα細胞によって分泌され、肝臓からグルコースが産生され、放出されるシグナルである。グルカゴンは、肝細胞の特定の受容体に結合し、グリコーゲン分解の引き金となり、ｃＡＭＰが介在する事象を経て、糖新生が高まる。これらの応答によって、血漿グルコース濃度（例えば、肝臓でのグルコース産生）が高まり、グルコース恒常性を制御するのに役立つ。
【００１１】
２型糖尿病患者は、典型的には、肝臓でのグルコース産生速度の上昇と関連する、空腹時高血糖を有する。このことは、肝臓のインスリン抵抗性と組み合わさった糖新生の上昇に起因する。このような患者は、典型的には、高血糖状態に起因して、空腹時および食後のインスリン対グルカゴンの比率が相対的に欠乏する。いくつかの研究は、肝臓でのグルコース産生が空腹時血漿グルコース濃度と相関があることを示しており、このことは、慢性的な肝臓グルカゴン受容体アンタゴニズムがこの状態を向上させることを示唆している。それに加え、食後の迅速なインスリン分泌が欠乏し、効果的なグルカゴンの分泌抑制が行われないと、肝臓でのグルコース産生を高め、高血糖の原因となるグルカゴン濃度の上昇を引き起こすことがある。２型糖尿病において、ソマトスタチンを用いて食後のグルカゴン濃度上昇を抑制すると、血中グルコース濃度が下がることが示されている。このことは、急性の食後グルカゴン受容体アンタゴニズムも有益であることを示す。これらのデータおよび他のデータに基づき、グルカゴン受容体のアンタゴニズムは、高血糖を減らすことによって２型糖尿病の有望な治療としての展望を保持している。したがって、当該技術分野において、安全性プロフィールが良好であり、高血糖、糖尿病および関連する代謝性疾患および徴候を治療するのに有用であるという有効性を示す低分子グルカゴン受容体アンタゴニストが必要とされている。本発明は、この需要に対処するものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第６，６９９，８７１号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
一実施形態では、本発明は、化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体を提供し、この化合物は、式（Ａ）で示される一般構造
【００１４】
【化１】
2011520897.tif 000003
を有し、
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｌ１は、互いに独立して選択され、以下に定義されるとおりである。これらの実施形態および他の実施形態を、以下にさらに詳細に記載する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
（発明の詳細な説明）
一実施形態では、本発明は、化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体を提供し、この化合物は、式（Ａ）で示される一般構造
【００１６】
【化２】
2011520897.tif 000004
を有し、
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｌ１は、互いに独立して選択され、ここで、
環Ａは、１〜３個の環窒素原子を有する５員環ヘテロアリール環であり、但し、環Ａは、イミダゾールではなく；
環Ｂは、フェニル環であり、上記式中に示される−Ｌ１−部分および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｚ部分が、上述のフェニル環に１，４−の位置関係で結合しており、上述のフェニル環が、（示されている上述の−Ｌ１−部分および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｚ部分に加えて）、任意選択的に、１つ以上の置換基でさらに置換されており、各置換基は（存在する場合）、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキルからなる群より選択されるか、
または、環Ｂは、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群より独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含有する、５員環ヘテロ芳香族環であり、上記式中に示される−Ｌ１−部分および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｚ部分が、上述の５員環に１，３−の位置関係で結合しており、上述の５員環ヘテロ芳香族環が、（示されている上述の−Ｌ１−部分および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｚ部分に加えて）、任意選択的に、１つ以上の置換基でさらに置換されており、各置換基は（存在する場合）、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキルからなる群より選択されるか、
または、環Ｂは、１〜３個の環窒素原子を含有する、６員環ヘテロ芳香族環であり、上記式中に示される−Ｌ１−部分および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｚ部分が、上述の６員環に１，４−の位置関係で結合しており、上述の６員環ヘテロ芳香族環が、（示されている上述の−Ｌ１−部分および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｚ部分に加えて）、任意選択的に、１つ以上の置換基でさらに置換されており、各置換基は（存在する場合）、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキルからなる群より選択され；
ｒは、０〜２の整数であり；
ｓは、０〜２の整数であり；
ｔは、存在する場合、１〜２の整数であり；
Ｒ１は、
（ａ）−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９；
（ｂ）アルキル、−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−アルケニル、−ヘテロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−アルキニル、−ヘテロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキニル、
（ここで、上述のアルキル、−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−アルケニル、−ヘテロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−アルキニル、−ヘテロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキニルのそれぞれのアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分は、置換されていないか、または、
ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、置換されていないアルコキシ、およびハロ、ペルハロアルコキシ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６からなる群より独立して選択される１つ以上の基で置換されたアルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意選択的に独立して置換されている）；
（ｃ）−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、アリールアルキル−、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、アリール縮合シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール縮合ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｓ−ヘテロシクロアルケニル、
（ここで、上述の−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、アリールアルキル−、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、アリール縮合シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール縮合ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｓ−ヘテロシクロアルケニルのアリール部分、ヘテロアリール部分、シクロアルキル部分、ヘテロシクロアルキル部分、シクロアルケニル部分、ヘテロシクロアルケニル部分、および、上述のアリールアルキル−、上述のヘテロアリールアルキル−、上述のシクロアルキルアルキル−、上述のヘテロシクロアルキルアルキル−のアルキル部分は、それぞれ独立して、置換されていないか、または、
（ｉ）ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｉｉ）−アルキル、−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−アルケニル、−ヘテロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−アルキニル、−ヘテロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキニル
（ここで、上述の−アルキル、−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−アルケニル、−ヘテロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−アルキニル、−ヘテロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキニルのアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分は、それぞれ、置換されていないか、または、
ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群よりそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意選択的に独立して置換されている）
（ｉｉｉ）アリール、−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルケニル（これらはそれぞれ、置換されていないか、または、上述の（ｉ）および（ｉｉ）からそれぞれ独立して選択される１〜２個の基で任意選択的に独立して置換されている）；
からなる群よりそれぞれ独立して選択される１個またはそれ以上の基で任意選択的に独立して置換されている）；
（ｄ）アリールおよびヘテロアリール
（ここで、上述のアリールおよび上述のヘテロアリールは、
（１）ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＦ５、−Ｓｉ（Ｒ７）３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
（２）−アルキル、−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−アルケニル、−ヘテロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−アルキニル、−ヘテロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキニル
（ここで、上述の−アルキル、−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−アルケニル、−ヘテロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−アルキニル、−ヘテロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキニルのアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分は、それぞれ、置換されていないか、または、
ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群よりそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意選択的に独立して置換されている）
（３）アリール、−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルケニル、（これらはそれぞれ、置換されていないか、または、上述の（１）および（２）からそれぞれ独立して選択される１〜２個の基で任意選択的に独立して置換されている）
からなる群よりそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの基で置換されている）
からなる群より選択され；
Ｒ２は、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−からなる群より選択され、
ここで、上述のアリールおよび上述のヘテロアリール、および、上述のアリールアルキル−および上述のヘテロアリールアルキル−のアリール部分およびヘテロアリール部分は、
（Ａ）ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＦ５、−Ｓｉ（Ｒ７）３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
（Ｂ）−アルキル、−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−アルケニル、−ヘテロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−アルキニル、−ヘテロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキニル、
（ここで、上述のアルキル、−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−アルケニル、−ヘテロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−アルキニル、−ヘテロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキニルのそれぞれのアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分は、それぞれ置換されていないか、または、
ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群よりそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意選択的に独立して置換されている）；
（Ｃ）アリール、−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルケニル（これらはそれぞれ、置換されていないか、または、上述の（Ａ）および（Ｂ）よりそれぞれ独立して選択される１〜２個の基で任意選択的に独立して置換されている）
からなる群よりそれぞれ独立して選択される１個またはそれ以上の基でそれぞれ置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキルからなる群より選択され；
Ｚは、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３））ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１４）２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
【００１７】
【化３】
2011520897.tif 000005
からなる群より選択される部分であり；
ｍは、０〜５の整数であり；
ｎは、０〜５の整数であり；
ｐは、０〜５の整数であり；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキルからなる群より選択され；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシ置換された低級アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル−からなる群より選択され；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、アルキルからなる群より選択されるか、
または、Ｒ８およびＲ９は一体化して、これらが結合している窒素とともに、５員環、６員環もしくは７員環の飽和ヘテロ環、または５員環、６員環もしくは７員環の不飽和ヘテロ環を形成し、これらの環は（上述の窒素を含め）、Ｎ、Ｎ−オキシド、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２からなる群よりそれぞれ独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を含有するか、
または、Ｒ８およびＲ９は一体化して、これらが結合している窒素とともに、（Ｒ８およびＲ９が結合している窒素を含め）、１〜３個の環窒素を含有する５員環ヘテロ芳香族環を形成し；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、低級アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ１２は、独立して、Ｈ、低級アルキル、−ＯＨ、ヒドロキシ置換された低級アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、置換されていない低級アルキル、ヒドロキシルおよびアルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で置換された低級アルキルから選択されるか、または、Ｒ１２とＲ１３とが一体化してオキソを形成し；
各Ｒ１４は、独立して、Ｈ、フルオロからなる群より選択され；
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−Ｎ（Ｒ４）−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−Ｏ−からなる群より選択され、但し、
（ｉ）環Ａが、３個の環窒素を含有する場合、Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−、−（Ｃ（Ｒ５））２）ｒ−Ｎ（Ｒ４）−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−Ｏ−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｔ−からなる群より選択され、
（ｉｉ）さらに、但し、環Ａが、１，２，３−トリアゾールである場合、Ｌ１は、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｔ−であり、Ｌ１は、上述のトリアゾールの環窒素を介して環Ａに結合している。
【００１８】
一実施形態では、式（Ａ）において、環Ｂはフェニルである。
【００１９】
一実施形態では、式（Ａ）において、環Ｂは、式に示されている−Ｌ１−部分および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｚ部分に加えて、１つ以上の置換基でさらに置換されたフェニルである。
【００２０】
一実施形態では、式（Ａ）において、環Ｂは、式に示されている−Ｌ１−部分および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｚ部分に加えて、１〜２個の置換基でさらに置換されたフェニルであり、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキルからなる群より選択される。
【００２１】
一実施形態では、式（Ａ）において、環Ｂは、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群より独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含有する、５員環ヘテロ芳香族環であり、環Ｂは、さらに置換されていない。
【００２２】
一実施形態では、式（Ａ）において、環Ｂは、１〜３個の環窒素原子を含有する、６員環ヘテロ芳香族環であり、環Ｂは、さらに置換されていない。
【００２３】
一実施形態では、式（Ａ）において、環Ｂは、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群より独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含有する、５員環ヘテロ芳香族環であり、環Ｂは、１つ以上の置換基でさらに置換されている。この実施形態の上述のさらなる置換基は、１つ以上の利用可能な環炭素原子および／または環窒素原子に結合していてもよい。
【００２４】
一実施形態では、式（Ａ）において、環Ｂは、１〜３個の環窒素原子を含有する、６員環ヘテロ芳香族環であり、環Ｂは、１つ以上の置換基でさらに置換されている。この実施形態の上述のさらなる置換基は、１つ以上の利用可能な環炭素原子および／または環窒素原子に結合していてもよい。
【００２５】
一実施形態では、式（Ａ）において、環Ｂは、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群より独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含有する、５員環ヘテロ芳香族環であり、この５員環ヘテロ芳香族環は、１〜２個の置換基でさらに置換されており、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキルからなる群より選択される。このような一実施形態では、環Ｂは、上述の置換基を２個含有する。別のこのような実施形態では、環Ｂは、上述の置換基を１個含有する。
【００２６】
式（Ａ）において、環Ｂが、５員環ヘテロ芳香族環である場合、このような環の非限定的な例としては、限定されないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾールが挙げられ、これらはそれぞれ、本明細書に記載したように、任意選択的に、さらに置換されていてもよい。環Ｂ（Ｌ１部分および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｚ部分に接続していることが示されている）の非限定的な例としては、
【００２７】
【化４】
2011520897.tif 000006
【００２８】
【化５】
2011520897.tif 000007
が挙げられ、式中、示されている環Ｂは、それぞれ任意選択的に、利用可能な環炭素原子上または環窒素原子上で、１つ以上の基Ｒａでさらに置換されており、各Ｒａ基は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキルからなる群より選択される。当業者は、Ｒａ基が、利用可能な環窒素原子を介して環Ｂに接続しているすべての実施形態について、Ｒａには、ハロが含まれないことを理解するであろう。このような実施形態では、Ｒａは、アルキル、ハロアルキルからなる群より選択される。Ｒａ基が、利用可能な環炭素原子を介して環Ｂに接続しているすべての実施形態について、Ｒａは、任意選択的に、ハロ、アルキル、ハロアルキルである。利用可能な環窒素原子上で置換される、このような基の非限定的な例としては、
【００２９】
【化６】
2011520897.tif 000008
が挙げられる。
【００３０】
一実施形態では、式（Ａ）において、環Ｂは、１〜３個の環窒素原子を含有する、６員環ヘテロ芳香族環であり、環Ｂは、１〜３個の置換基でさらに置換されており、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキルからなる群より選択される。このような一実施形態では、環Ｂは、上述の置換基を３個含有する。このような一実施形態では、環Ｂは、上述の置換基を２個含有する。別のこのような実施形態では、環Ｂは、上述の置換基を１個含有する。
【００３１】
式（Ａ）において、環Ｂが、６員環ヘテロ芳香族環である場合、このような環の非限定的な例としては、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジンが挙げられ、これらはそれぞれ、本明細書に記載したように、任意選択的に、さらに置換されていてもよい。環Ｂ（Ｌ１部分および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｚ部分に接続していることが示されている）の非限定的な例としては、
【００３２】
【化７】
2011520897.tif 000009
が挙げられ、式中、このような部分のいずれかは、任意選択的に、１つ以上の基Ｒａでさらに置換されていてもよく、各Ｒａ基は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキルからなる群より選択される。
【００３３】
一実施形態では、本発明は、化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体を提供し、この化合物は、式（Ｉ）で示される一般構造
【００３４】
【化８】
2011520897.tif 000010
を有し、
式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｌ１は、互いに独立して選択され、ここで、
環Ａは、１〜３個の環窒素原子を有する、イミダゾール以外の５員環ヘテロアリール環であり；
ｒは、０〜２の整数であり；
ｓは、０〜２の整数であり；
ｔは、存在する場合、１〜２の整数であり；
Ｒａは（存在する場合）、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキルからなる群より選択され；
ｑは、０〜２であり；
Ｒ１は、
（ａ）−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９；
（ｂ）アルキル、−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−アルケニル、−ヘテロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−アルキニル、−ヘテロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキニル、
（ここで、上述のアルキル、−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−アルケニル、−ヘテロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−アルキニル、−ヘテロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキニルのそれぞれのアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分は、置換されていないか、または、
ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、置換されていないアルコキシ、およびハロ、ペルハロアルコキシ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換されたアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意選択的に独立して置換されている）；
（ｃ）−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、アリールアルキル−、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、アリール縮合シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール縮合ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｓ−ヘテロシクロアルケニル、
（ここで、上述の−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、アリールアルキル−、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、アリール縮合シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール縮合ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｓ−ヘテロシクロアルケニルのアリール部分、ヘテロアリール部分、シクロアルキル部分、ヘテロシクロアルキル部分、シクロアルケニル部分、ヘテロシクロアルケニル部分、および、上述のアリールアルキル−、上述のヘテロアリールアルキル−、上述のシクロアルキルアルキル−、上述のヘテロシクロアルキルアルキル−のアルキル部分は、それぞれ独立して、置換されていないか、または、
（ｉ）ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｉｉ）−アルキル、−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−アルケニル、−ヘテロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−アルキニル、−ヘテロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキニル
（ここで、上述の−アルキル、−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−アルケニル、−ヘテロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−アルキニル、−ヘテロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキニルのアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分は、それぞれ、置換されていないか、または、
ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意選択的に独立して置換されている）
（ｉｉｉ）アリール、−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルケニル（これらはそれぞれ、置換されていないか、または、上述の（ｉ）および（ｉｉ）からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜２個の基で任意選択的に独立して置換されている）；
からなる群からそれぞれ独立して選択される１個またはそれ以上の基で任意選択的に独立して置換されている）；
（ｄ）アリールおよびヘテロアリール
（ここで、上述のアリールおよび上述のヘテロアリールは、
（１）ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＦ５、−Ｓｉ（Ｒ７）３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
（２）−アルキル、−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−アルケニル、−ヘテロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−アルキニル、−ヘテロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキニル
（ここで、上述の−アルキル、−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−アルケニル、−ヘテロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−アルキニル、−ヘテロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキニルのアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分は、それぞれ、置換されていないか、または、
ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意選択的に独立して置換されている）
（３）アリール、−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルケニル（これらはそれぞれ、置換されていないか、または、上述の（１）および（２）からそれぞれ独立して選択される１〜２個の基で任意選択的に独立して置換されている）
からなる群からそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの基で置換されている）
からなる群より選択され；
Ｒ２は、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−からなる群から選択され、
ここで、上述のアリールおよび上述のヘテロアリール、および、上述のアリールアルキル−および上述のヘテロアリールアルキル−のアリール部分およびヘテロアリール部分は、
（Ａ）ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＦ５、−Ｓｉ（Ｒ７）３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
（Ｂ）−アルキル、−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−アルケニル、−ヘテロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−アルキニル、−ヘテロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキニル、
（ここで、上述のアルキル、−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−アルケニル、−ヘテロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−アルキニル、−ヘテロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキニルのそれぞれのアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分は、それぞれ置換されていないか、または、
ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意選択的に独立して置換されている）；
（Ｃ）アリール、−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルケニル（これらはそれぞれ、置換されていないか、または、上述の（Ａ）および（Ｂ）からそれぞれ独立して選択される１〜２個の基で任意選択的に独立して置換されている）
からなる群からそれぞれ独立して選択される１個またはそれ以上の基でそれぞれ置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキルからなる群から選択され；
Ｚは、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３））ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１４）２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
【００３５】
【化９】
2011520897.tif 000011
からなる群から選択される部分であり；
ｍは、０〜５の整数であり；
ｎは、０〜５の整数であり；
ｐは、０〜５の整数であり；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシ置換された低級アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル−からなる群から選択され；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、アルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ８およびＲ９は一体化して、これらが結合している窒素とともに、５員環、６員環もしくは７員環の飽和ヘテロ環、または５員環、６員環もしくは７員環の不飽和ヘテロ環を形成し、これらの環は（上述の窒素を含め）、Ｎ、Ｎ−オキシド、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を含有するか、
または、Ｒ８およびＲ９は一体化して、これらが結合している窒素とともに、（Ｒ８およびＲ９が結合している窒素を含め）、１〜３個の環窒素を含有する５員環ヘテロ芳香族環を形成し；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、低級アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ１２は、独立して、Ｈ、低級アルキル、−ＯＨ、ヒドロキシ置換された低級アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、置換されていない低級アルキル、ヒドロキシルおよびアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で置換された低級アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ１２とＲ１３とが一体化してオキソを形成し；
各Ｒ１４は、独立して、Ｈ、フルオロからなる群から選択され；
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−Ｎ（Ｒ４）−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−Ｏ−からなる群より選択され、但し、
（ｉ）環Ａが、３個の環窒素を含有する場合、Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−Ｎ（Ｒ４）−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−Ｏ−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｔ−からなる群より選択され、
（ｉｉ）さらに、但し、環Ａが、１，２，３−トリアゾールである場合、Ｌ１は、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｔ−であり、Ｌ１は、上述のトリアゾールの環窒素を介して環Ａに結合している。
【００３６】
上に示すように、本明細書に記載する種々の式を有する本発明の化合物の互変異性体は、本発明に包含される。例えば、テトラゾール（例えば、変数「Ｚ」で記載されているもの）は、
【００３７】
【化１０】
2011520897.tif 000012
が、
【００３８】
【化１１】
2011520897.tif 000013
も包含するものとして記載されることが理解されるであろう。
【００３９】
一実施形態では、本発明は、化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体を提供し、この化合物は、式（ＩＩ）で示される一般構造
【００４０】
【化１２】
2011520897.tif 000014
を有し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、ｑ、Ｌ１、Ｚは、互いに独立して選択され、ここで、
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−Ｎ（Ｒ４）−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−Ｏ−からなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｚは、式（Ｉ）に定義されるとおりである。
【００４１】
部分
【００４２】
【化１３】
2011520897.tif 000015
は、本明細書で一般構造で示されるとおり、例えば、上の式（ＩＩ）において、以下の式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）において、それぞれ、種々の可能な構造異性体をあらわすことを注記しておくべきである。このような構造異性体の非限定的な例としては、
【００４３】
【化１４】
2011520897.tif 000016
【００４４】
【化１５】
2011520897.tif 000017
が挙げられる。
【００４５】
一実施形態では、本発明は、化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体または異性体を提供し、この化合物は、式（ＩＩ−Ａ）で示される一般構造
【００４６】
【化１６】
2011520897.tif 000018
を有し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、ｑ、Ｌ１、Ｚは、互いに独立して選択され、ここで、
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−Ｎ（Ｒ４）−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−Ｏ−からなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｚは、式（Ｉ）に定義されるとおりである。
【００４７】
一実施形態では、本発明は、化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体を提供し、この化合物は、式（ＩＩ−Ｂ）で示される一般構造
【００４８】
【化１７】
2011520897.tif 000019
を有し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、ｑ、Ｌ１、Ｚは、互いに独立して選択され、ここで、
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−Ｎ（Ｒ４）−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−Ｏ−からなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｚは、式（Ｉ）に定義されるとおりである。
【００４９】
一実施形態では、本発明は、化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体を提供し、この化合物は、式（ＩＩ−Ｂ１）で示される一般構造
【００５０】
【化１８】
2011520897.tif 000020
を有し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、ｑ、Ｌ１、Ｚは、互いに独立して選択され、ここで、
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−Ｎ（Ｒ４）−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−Ｏ−からなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｚは、式（Ｉ）に定義されるとおりである。
【００５１】
一実施形態では、本発明は、化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体を提供し、この化合物は、式（ＩＩ−Ｂ２）で示される一般構造
【００５２】
【化１９】
2011520897.tif 000021
を有し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、ｑ、Ｌ１、Ｚは、互いに独立して選択され、ここで、
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−Ｎ（Ｒ４）−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−Ｏ−からなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｚは、式（Ｉ）に定義されるとおりである。
【００５３】
一実施形態では、本発明は、化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体を提供し、この化合物は、式（ＩＩ−Ｂ３）で示される一般構造
【００５４】
【化２０】
2011520897.tif 000022
を有し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、ｑ、Ｌ１、Ｚは、互いに独立して選択され、ここで、
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−Ｎ（Ｒ４）−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−Ｏ−からなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｚは、式（Ｉ）に定義されるとおりである。
【００５５】
一実施形態では、本発明は、化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体を提供し、この化合物は、式（ＩＩ−Ｂ４）で示される一般構造
【００５６】
【化２１】
2011520897.tif 000023
を有し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、ｑ、Ｌ１、Ｚは、互いに独立して選択され、ここで、
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−Ｎ（Ｒ４）−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−Ｏ−からなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｚは、式（Ｉ）に定義されるとおりである。
【００５７】
一実施形態では、本発明は、化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体を提供し、この化合物は、式（ＩＩ−Ｂ５）で示される一般構造
【００５８】
【化２２】
2011520897.tif 000024
を有し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、ｑ、Ｌ１、Ｚは、互いに独立して選択され、ここで、
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−Ｎ（Ｒ４）−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−Ｏ−からなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｚは、式（Ｉ）に定義されるとおりである。
【００５９】
一実施形態では、本発明は、化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体を提供し、この化合物は、式（ＩＩ−Ｃ）で示される一般構造
【００６０】
【化２３】
2011520897.tif 000025
を有し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、ｑ、Ｌ１、Ｚは、互いに独立して選択され、ここで、
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−Ｎ（Ｒ４）−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−Ｏ−からなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｚは、式（Ｉ）に定義されるとおりである。
【００６１】
一実施形態では、本発明は、化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体を提供し、この化合物は、式（ＩＩ−Ｃ１）で示される一般構造
【００６２】
【化２４】
2011520897.tif 000026
を有し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、ｑ、Ｌ１、Ｚは、互いに独立して選択され、ここで、
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−Ｎ（Ｒ４）−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−Ｏ−からなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｚは、式（Ｉ）に定義されるとおりである。
【００６３】
一実施形態では、本発明は、化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体を提供し、この化合物は、式（ＩＩ−Ｃ２）で示される一般構造
【００６４】
【化２５】
2011520897.tif 000027
を有し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、ｑ、Ｌ１、Ｚは、互いに独立して選択され、ここで、
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−Ｎ（Ｒ４）−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−Ｏ−からなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｚは、式（Ｉ）に定義されるとおりである。
【００６５】
一実施形態では、本発明は、化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体を提供し、この化合物は、式（ＩＩ−Ｃ３）で示される一般構造
【００６６】
【化２６】
2011520897.tif 000028
を有し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、ｑ、Ｌ１、Ｚは、互いに独立して選択され、ここで、
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−Ｎ（Ｒ４）−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−Ｏ−からなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｚは、式（Ｉ）に定義されるとおりである。
【００６７】
一実施形態では、本発明は、化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体を提供し、この化合物は、式（ＩＩ−Ｃ４）で示される一般構造
【００６８】
【化２７】
2011520897.tif 000029
を有し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、ｑ、Ｌ１、Ｚは、互いに独立して選択され、ここで、
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−Ｎ（Ｒ４）−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−Ｏ−からなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｚは、式（Ｉ）に定義されるとおりである。
【００６９】
一実施形態では、本発明は、化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体を提供し、この化合物は、式（ＩＩ−Ｃ５）で示される一般構造
【００７０】
【化２８】
2011520897.tif 000030
を有し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、ｑ、Ｌ１、Ｚは、互いに独立して選択され、ここで、
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−Ｎ（Ｒ４）−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−Ｏ−からなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｚは、式（Ｉ）に定義されるとおりである。
【００７１】
一実施形態では、本発明は、化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体を提供し、この化合物は、式（ＩＩ−Ｄ）で示される一般構造
【００７２】
【化２９】
2011520897.tif 000031
を有し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、ｑ、Ｌ１、Ｚは、互いに独立して選択され、ここで、
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−Ｎ（Ｒ４）−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−Ｏ−からなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｚは、式（Ｉ）に定義されるとおりである。
【００７３】
一実施形態では、本発明は、化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体を提供し、この化合物は、式（ＩＩ−Ｄ１）で示される一般構造
【００７４】
【化３０】
2011520897.tif 000032
を有し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、ｑ、Ｌ１、Ｚは、互いに独立して選択され、ここで、
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−Ｎ（Ｒ４）−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−Ｏ−からなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｚは、式（Ｉ）に定義されるとおりである。
【００７５】
一実施形態では、本発明は、化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体を提供し、この化合物は、式（ＩＩ−Ｄ２）で示される一般構造
【００７６】
【化３１】
2011520897.tif 000033
を有し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、ｑ、Ｌ１、Ｚは、互いに独立して選択され、ここで、
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−Ｎ（Ｒ４）−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−Ｏ−からなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｚは、式（Ｉ）に定義されるとおりである。
【００７７】
一実施形態では、式（Ｉ）において、ｑは、０である。
【００７８】
一実施形態では、式（Ｉ）において、ｑは、１である。
【００７９】
一実施形態では、式（Ｉ）において、ｑは、２である。
【００８０】
一実施形態では、式（Ｉ）において、環Ａは、ピラゾールである。
【００８１】
一実施形態では、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）において、Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−Ｎ（Ｒ４）−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−Ｏ−からなる群より選択される。
【００８２】
一実施形態では、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）において、Ｌ１は、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−からなる群より選択される。
【００８３】
一実施形態では、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）において、Ｌ１は、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−からなる群より選択される。
【００８４】
一実施形態では、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）において、Ｒ１は、
（ａ）−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、
（ｂ）−（Ｃ４〜６）アルキル、−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルケニル、−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキニル
（ここで、上述の−（Ｃ４〜６）アルキル、−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルケニル、−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキニルのアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分は、それぞれ、置換されていないか、または
ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、置換されていないアルコキシ、およびハロ、ペルハロアルコキシ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換されたアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意選択的に独立して置換されている）；
（ｃ）アリールアルキル−、シクロアルキルアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、
（ここで、上述のアリールアルキル−、シクロアルキルアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、および、アリールアルキル−、シクロアルキルアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、ヘテロシクロアルキルアルキル−のアルキル部分は、それぞれ、置換されていないか、または、
（ｉ）ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｉｉ）−アルキル、−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−アルケニル、−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−アルキニル、−ヘテロアルキニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキニル
（ここで、上述の−アルキル、−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−アルケニル、−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−アルキニル、−ヘテロアルキニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキニルのアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分は、それぞれ、置換されていないか、または、
ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意選択的に独立して置換されている）
（ｉｉｉ）アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルケニル（これらはそれぞれ、置換されていないか、または、上述の（ｉ）および（ｉｉ）からそれぞれ独立して選択される１〜２個の基で任意選択的に独立して置換されている）；
からなる群からそれぞれ独立して選択される１個またはそれ以上の基で任意選択的に独立して置換されている）；
（ｄ）アリールおよびヘテロアリール
（ここで、上述のアリールおよび上述のヘテロアリールは、
（１）ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
（２）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキニル、
（ここで、上述の−アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキニルのアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分は、それぞれ、置換されていないか、または、
ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意選択的に独立して置換されている）
（３）アリール、−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルケニル、（これらはそれぞれ、置換されていないか、または、上述の（１）および（２）からそれぞれ独立して選択される１〜２個の基で任意選択的に独立して置換されている）
からなる群からそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの基で置換されている）
からなる群より選択される。
【００８５】
一実施形態では、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）において、Ｒ１は、
（ａ）−ＳＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、
（ｂ）−アルケニルおよび−アルキニル
（ここで、上述のアルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、置換されていないか、または、
ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、置換されていないアルコキシ、およびハロ、ペルハロアルコキシ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６からなる群より独立して選択される１つ以上の基で置換されたアルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意選択的に独立して置換されている）；
（ｃ）シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニル
（ここで、上述のシクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルは、それぞれ、置換されていないか、または、
（ｉ）ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｉｉ）−アルキル、−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−アルケニル、−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−アルキニル、−ヘテロアルキニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキニル、
（ここで、上述の−アルキル、−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−アルケニル、−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−アルキニル、−ヘテロアルキニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキニルのアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分は、それぞれ、置換されていないか、または、
ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群よりそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意選択的に独立して置換されている）
（ｉｉｉ）アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルケニル（これらはそれぞれ、置換されていないか、または、上述の（ｉ）および（ｉｉ）からそれぞれ独立して選択される１〜２個の基で任意選択的に独立して置換されている）；
からなる群よりそれぞれ独立して選択される１個またはそれ以上の基で任意選択的に独立して置換されている）；
（ｄ）アリールおよびヘテロアリール
（ここで、上述のアリールおよび上述のヘテロアリールは、
（１）ハロ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
（２）−アルキル、−Ｏ−アルキル、−アルケニル、
（ここで、上述の−アルキル、−Ｏ−アルキル、−アルケニルのアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分は、それぞれ、置換されていないか、または、
ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群よりそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意選択的に独立して置換されている）
（３）アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクロアルケニル（これらはそれぞれ、置換されていないか、または、上述の（１）および（２）からそれぞれ独立して選択される１〜２個の基で任意選択的に独立して置換されている）
からなる群よりそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの基で置換されている。
【００８６】
一実施形態では、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）において、Ｒ１は、
アリール、ヘテロアリールからなる群より選択され、
ここで、上述のアリールおよびヘテロアリールは、
ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルケニルからなる群よりそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの基で置換されている。
【００８７】
一実施形態では、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）において、Ｒ１は、
フェニル、ナフチルからなる群より選択され、
ここで、上述のフェニルおよびナフチルは、
ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの基で置換されている。
【００８８】
一実施形態では、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）において、Ｒ２は、
アリール、ヘテロアリールからなる群より選択され、
ここで、上述のアリールおよびヘテロアリールは、
（１）ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
（２）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキニル、
（ここで、上述の−アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキニルのアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分は、置換されていないか、または、
ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群よりそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意選択的に独立して置換されている）
（３）アリール、−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルケニル（これらはそれぞれ、置換されていないか、または、上述の（１）および（２）からそれぞれ独立して選択される１〜２個の基で任意選択的に独立して置換されている）
からなる群よりそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの基で置換されている。
【００８９】
一実施形態では、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）において、Ｒ２は、
アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−からなる群より選択され、
ここで、上述のアリールおよびヘテロアリール、および、アリールアルキル−、ヘテロアリールアルキル−のアリール部分、ヘテロアリール部分は、
（１）ハロ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
（２）−アルキル、−Ｏ−アルキル、−アルケニル、
（ここで、上述の−アルキル、−Ｏ−アルキル、−アルケニルのアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分は、置換されていないか、または、
ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群よりそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意選択的に独立して置換されている）
（３）アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクロアルケニル（これらはそれぞれ、置換されていないか、または、上述の（１）および（２）からそれぞれ独立して選択される１〜２個の基で任意選択的に独立して置換されている）
からなる群よりそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの基で置換されている。
【００９０】
一実施形態では、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）において、Ｒ２は、
アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−からなる群より選択され、
ここで、上述のアリール、ヘテロアリール、および、上述のアリールアルキル−、ヘテロアリールアルキル−のアリール部分およびヘテロアリール部分は、
ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルケニルからなる群よりそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの基で置換されている。
【００９１】
一実施形態では、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）において、Ｒ２は、
アリール、ヘテロアリールからなる群より選択され、
ここで、上述のアリールおよびヘテロアリールは、
ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルケニルからなる群よりそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの基で置換されている。
【００９２】
一実施形態では、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）において、Ｒ２は、
フェニル、ナフチルからなる群より選択され、
ここで、上述のフェニルおよびナフチルは、
ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの基で置換されている。
【００９３】
一実施形態では、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）において、Ｒ３は、Ｈである。
【００９４】
一実施形態では、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）において、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルからなる群より選択される。
【００９５】
一実施形態では、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）において、各Ｒ８は、独立して、Ｈ、アルキルからなる群より選択される。
【００９６】
一実施形態では、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）において、各Ｒ９は、独立して、Ｈ、アルキルからなる群より選択される。
【００９７】
一実施形態では、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）において、Ｒ８およびＲ９は一体化して、これらが結合している窒素とともに、５員環、６員環または７員環のヘテロ芳香族環を形成し、このヘテロ芳香族環は、（Ｒ８およびＲ９が結合している窒素を含め）、１〜２個の環ヘテロ原子を含有する。
【００９８】
一実施形態では、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）において、Ｒ８およびＲ９は一体化して、これらが結合している窒素とともに、５員環、６員環または７員環の飽和ヘテロ環を形成し、このヘテロ環は、（Ｒ８およびＲ９が結合している窒素を含め）、１〜２個の環ヘテロ原子を含有する。
【００９９】
一実施形態では、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）において、Ｒ８およびＲ９は一体化して、これらが結合している窒素とともに、５員環、６員環または７員環の部分的に不飽和なヘテロ環または完全に不飽和のヘテロ環を形成し、これらのヘテロ環は、（Ｒ８およびＲ９が結合している窒素を含め）、１〜２個の環ヘテロ原子を含有する。
【０１００】
一実施形態では、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）において、Ｒ８およびＲ９は一体化して、これらが結合している窒素とともに、５員環または６員環の飽和ヘテロ環、または部分的に不飽和なヘテロ環または完全に不飽和のヘテロ環を形成し、これらのヘテロ環は、（Ｒ８およびＲ９が結合している窒素を含め）、１〜２個の環ヘテロ原子を含有する。
【０１０１】
一実施形態では、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）において、Ｒ８およびＲ９は一体化して、これらが結合している窒素とともに、５員環、６員環または７員環の環の部分を形成し、このような部分の非限定的な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサゾリジン、チアゾリジンが挙げられる。
【０１０２】
一実施形態では、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）において、Ｚは、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３））ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１４）２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
【０１０３】
【化３２】
2011520897.tif 000034
からなる群より選択される。
【０１０４】
一実施形態では、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）において、Ｚは、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３））ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１０５】
一実施形態では、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）において、Ｚは、−（ＣＨ２）−（ＣＨ（ＣＨ３））−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１０６】
一実施形態では、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）において、Ｚは、−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１０７】
一実施形態では、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）において、Ｚは、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１０８】
一実施形態では、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）において、Ｚは、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１０９】
一実施形態では、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）において、Ｚは、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１１０】
一実施形態では、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）において、Ｚは、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１１１】
一実施形態では、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）において、Ｚは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１１２】
一実施形態では、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）において、Ｚは、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１１３】
一実施形態では、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）において、Ｚは、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１４）２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１１４】
一実施形態では、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）において、Ｚは、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１１５】
一実施形態では、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）において、Ｚは、−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１１６】
一実施形態では、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）において、Ｚは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１１７】
一実施形態では、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）において、Ｚは、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１１８】
一実施形態では、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）において、Ｚは、
【０１１９】
【化３３】
2011520897.tif 000035
である。
【０１２０】
一実施形態では、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）において、Ｚは、
【０１２１】
【化３４】
2011520897.tif 000036
である。
【０１２２】
一実施形態では、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）において、Ｚは、
【０１２３】
【化３５】
2011520897.tif 000037
である。
【０１２４】
一実施形態では、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）において、Ｚは、
【０１２５】
【化３６】
2011520897.tif 000038
【０１２６】
【化３７】
2011520897.tif 000039
からなる群より選択される。
【０１２７】
一実施形態では、本発明は、化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体を提供し、この化合物は、式（ＩＩＩ）で示される一般構造
【０１２８】
【化３８】
2011520897.tif 000040
を有し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｚは、互いに独立して選択され、ここで、
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−Ｎ（Ｒ４）−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−Ｏ−からなる群より選択され；
ｒは、０〜２であり；
ｓは、０〜２であり；
ｑは、０〜１であり；
Ｒ１は、
（ａ）−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、
（ｂ）−（Ｃ４〜６）アルキル、−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルケニル、−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキニル
（ここで、上述の−（Ｃ４〜６）アルキル、−ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルケニル、−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキニルのアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分は、それぞれ、置換されていないか、または
ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、置換されていないアルコキシ、およびハロ、ペルハロアルコキシ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６から独立して選択される１つ以上の基で置換されたアルコキシからそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意選択的に独立して置換されている）；
（ｃ）アリールアルキル−、シクロアルキルアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、
（ここで、上述のアリールアルキル−、シクロアルキルアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、および、アリールアルキル−、シクロアルキルアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、ヘテロシクロアルキルアルキル−のアルキル部分は、それぞれ、置換されていないか、または、
（ｉ）ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｉｉ）−アルキル、−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−アルケニル、−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−アルキニル、−ヘテロアルキニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキニル
（ここで、上述の−アルキル、−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−アルケニル、−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−アルキニル、−ヘテロアルキニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキニルのアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分は、それぞれ、置換されていないか、または、
ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群よりそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意選択的に独立して置換されている）
（ｉｉｉ）アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルケニル（これらはそれぞれ、置換されていないか、または、上述の（ｉ）および（ｉｉ）からそれぞれ独立して選択される１〜２個の基で任意選択的に独立して置換されている）；
からなる群よりそれぞれ独立して選択される１個またはそれ以上の基で任意選択的に独立して置換されている）；
（ｄ）アリールおよびヘテロアリール
（ここで、上述のアリールおよび上述のヘテロアリールは、
（１）ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＣＮ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
（２）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキニル、
（ここで、上述の−アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキニルのアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分は、それぞれ、置換されていないか、または、
ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群よりそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意選択的に独立して置換されている）
（３）アリール、−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルケニル（これらはそれぞれ、置換されていないか、または、上述の（１）および（２）からそれぞれ独立して選択される１〜２個の基で任意選択的に独立して置換されている）
からなる群よりそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの基で置換されている）
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−からなる群より選択され、
ここで、上述のアリールおよび上述のヘテロアリール、上述のヘテロアリール、上述のヘテロアリールアルキル−は、それぞれ、
（１）ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
（２）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキニル、
（ここで、上述の−アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアルキニルのアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分は、それぞれ置換されていないか、または、
ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群よりそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意選択的に独立して置換されている）、
（３）アリール、−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルケニル（これらはそれぞれ、置換されていないか、または、上述の（１）および（２）からそれぞれ独立して選択される１〜２個の基で任意選択的に独立して置換されている）
からなる群よりそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの基で置換されており；
Ｚは、−（ＣＨ２）−（ＣＨ（ＣＨ３））−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
【０１２９】
【化３９】
2011520897.tif 000041
からなる群より選択され、
Ｒ３、各Ｒ４、各Ｒ５、各Ｒ６、各Ｒ７、各Ｒ８、各Ｒ９、各Ｒ１０は、独立して、式（Ｉ）に定義されるとおりである。
【０１３０】
一実施形態では、式（ＩＩＩ）において、Ｚは、−（ＣＨ２）−（ＣＨ（ＣＨ３））−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群より選択される。
【０１３１】
一実施形態では、式（ＩＩＩ）において、Ｚは、
【０１３２】
【化４０】
2011520897.tif 000042
である。
【０１３３】
一実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ）において、Ｚは、
【０１３４】
【化４１】
2011520897.tif 000043
である。
【０１３５】
一実施形態では、本発明は、化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体を提供し、この化合物は、式（ＩＶ）で示される一般構造
【０１３６】
【化４２】
2011520897.tif 000044
を有し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｚは、互いに独立して選択され、ここで、
ｑは、０〜１であり；
Ｌ１は、−ＮＨ−ＣＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−からなる群より選択され；
Ｒ１は、
（ａ）−ＳＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、
（ｂ）−アルケニルおよび−アルキニル
（ここで、上述のアルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、置換されていないか、または、
ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、置換されていないアルコキシ、およびハロ、ペルハロアルコキシ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６からなる群より独立して選択される１つ以上の基で置換されたアルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意選択的に独立して置換されている）；
（ｃ）シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニル
（ここで、上述のシクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルは、それぞれ、置換されていないか、または、
（ｉ）ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｉｉ）−アルキル、−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−アルケニル、−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−アルキニル、−ヘテロアルキニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキニル
（ここで、上述の−アルキル、−ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−アルケニル、−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−アルキニル、−ヘテロアルキニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキニルのアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分は、それぞれ、置換されていないか、または、
ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群よりそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意選択的に独立して置換されている）
（ｉｉｉ）アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルケニル（これらはそれぞれ、置換されていないか、または、上述の（ｉ）および（ｉｉ）からそれぞれ独立して選択される１〜２個の基で任意選択的に独立して置換されている）；
からなる群よりそれぞれ独立して選択される１個またはそれ以上の基で任意選択的に独立して置換されている）；
（ｄ）アリールおよびヘテロアリール
（ここで、上述のアリールおよび上述のヘテロアリールは、
（１）ハロ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
（２）−アルキル、−Ｏ−アルキル、−アルケニル、
（ここで、上述の−アルキル、−Ｏ−アルキル、−アルケニルのアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分は、それぞれ、置換されていないか、または、
ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群よりそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意選択的に独立して置換されている）
（３）アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクロアルケニル（これらはそれぞれ、置換されていないか、または、上述の（１）および（２）からそれぞれ独立して選択される１〜２個の基で任意選択的に独立して置換されている）
からなる群よりそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの基で置換されている）
からなる群より選択されており；
Ｒ２は、
アリール、ヘテロアリールからなる群より選択され、
ここで、上述のアリールおよびヘテロアリールは、
（１）ハロ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
（２）−アルキル、−Ｏ−アルキル、−アルケニル、
（ここで、上述の−アルキル、−Ｏ−アルキル、−アルケニルのアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分は、置換されていないか、または、
ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群よりそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意選択的に独立して置換されている）
（３）アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクロアルケニル（これらはそれぞれ、置換されていないか、または、上述の（１）および（２）からそれぞれ独立して選択される１〜２個の基で任意選択的に独立して置換されている）
からそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの基で置換されており；
Ｚは、−（ＣＨ２）−（ＣＨ（ＣＨ３））−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
【０１３７】
【化４３】
2011520897.tif 000045
からなる群より選択され、
Ｒ３、各Ｒ４、各Ｒ５、各Ｒ６、各Ｒ７、各Ｒ８、各Ｒ９、各Ｒ１０は、独立して、式（Ｉ）に定義されるとおりである。
【０１３８】
一実施形態では、式（ＩＶ）において、Ｚは、−（ＣＨ２）−（ＣＨ（ＣＨ３））−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群より選択される。
【０１３９】
一実施形態では、式（ＩＶ）において、Ｚは、
【０１４０】
【化４４】
2011520897.tif 000046
である。
【０１４１】
一実施形態では、式（ＩＶ）において、Ｚは、
【０１４２】
【化４５】
2011520897.tif 000047
である。
【０１４３】
一実施形態では、本発明は、化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体を提供し、この化合物は、式（Ｖ）で示される一般構造
【０１４４】
【化４６】
2011520897.tif 000048
を有し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｚは、互いに独立して選択され、ここで、
ｑは、０〜１であり；
Ｌ１は、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−からなる群より選択され；
Ｒ１は、
アリール、ヘテロアリールからなる群より選択され、
ここで、上述のアリールおよびヘテロアリールは、
ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルケニルからそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの基で置換されており；
Ｒ２は、
アリール、ヘテロアリールからなる群より選択され、
ここで、上述のアリールおよびヘテロアリールは、
ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルケニルからそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの基で置換されており；
Ｚは、−（ＣＨ２）−（ＣＨ（ＣＨ３））−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
【０１４５】
【化４７】
2011520897.tif 000049
からなる群より選択され；
Ｒ３は、式（Ｉ）に定義されているとおりである。
【０１４６】
一実施形態では、式（Ｖ）において、Ｚは、−（ＣＨ２）−（ＣＨ（ＣＨ３））−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群より選択される。
【０１４７】
一実施形態では、式（Ｖ）において、Ｚは、
【０１４８】
【化４８】
2011520897.tif 000050
である。
【０１４９】
一実施形態では、式（Ｖ）において、Ｚは、
【０１５０】
【化４９】
2011520897.tif 000051
である。
【０１５１】
一実施形態では、本発明は、化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体を提供し、この化合物は、式（ＶＩ）で示される一般構造
【０１５２】
【化５０】
2011520897.tif 000052
を有し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｚは、互いに独立して選択され、ここで、
ｑは、０〜１であり；
Ｌ１は、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−からなる群より選択され；
Ｒ１は、
フェニル、ナフチルからなる群より選択され、
ここで、上述のフェニルおよびナフチルは、
ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ２は、
フェニル、ナフチルからなる群より選択され、
ここで、上述のフェニルおよびナフチルは、
ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｚは、−（ＣＨ２）−（ＣＨ（ＣＨ３））−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
【０１５３】
【化５１】
2011520897.tif 000053
からなる群より選択され、
Ｒ３は、式（Ｉ）で定義されるとおりである。
【０１５４】
一実施形態では、式（ＶＩ）において、ｑは、０である。
【０１５５】
一実施形態では、式（ＶＩ）において、ｑは、１である。
【０１５６】
一実施形態では、式（ＶＩ）において、
Ｒ１は、フェニル、ナフチルから選択され、
ここで、上述のフェニルおよびナフチルは、
ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１〜２個の基で置換されており；
Ｒ２は、
フェニル、ナフチルからなる群より選択され、
ここで、上述のフェニルおよびナフチルは、
ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１〜２個の基で置換されている。
【０１５７】
一実施形態では、式（ＶＩ）において、
Ｒ１およびＲ２のうち片方はフェニルであり、もう一方はナフチルであり、
ここで、上述のフェニルおよびナフチルは、
ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１〜２個の基で置換されている。
【０１５８】
一実施形態では、式（ＶＩ）において、
Ｒ１は、フェニルであり、
このフェニルは、
ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１〜２個の基で置換されており；
Ｒ２は、ナフチルであり、
このナフチルは、
ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１〜２個の基で置換されている。
【０１５９】
一実施形態では、式（ＶＩ）において、
Ｒ１は、ナフチルであり、
このナフチルは、
ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１〜２個の基で置換されており；
Ｒ２は、フェニルであり、
このフェニルは、
ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１〜２個の基で置換されている。
【０１６０】
一実施形態では、式（ＶＩ）において、
Ｒ１は、フェニルであり、
このフェニルは、
ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１〜２個の基で置換されており；
Ｒ２は、フェニルであり、
このフェニルは、
ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１〜２個の基で置換されている。
【０１６１】
一実施形態では、式（ＶＩ）において、Ｒ３は、Ｈである。
【０１６２】
一実施形態では、式（ＶＩ）において、Ｒ３は、アルキルである。
【０１６３】
一実施形態では、式（ＶＩ）において、Ｒ３は、メチルである。
【０１６４】
一実施形態では、式（ＶＩ）において、Ｚは、−（ＣＨ２）−（ＣＨ（ＣＨ３））−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群より選択される。
【０１６５】
一実施形態では、式（ＶＩ）において、Ｒ３はＨであり、Ｚは、−（ＣＨ２）−（ＣＨ（ＣＨ３））−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群より選択される。
【０１６６】
一実施形態では、式（ＶＩ）において、Ｚは、
【０１６７】
【化５２】
2011520897.tif 000054
である。
【０１６８】
一実施形態では、式（ＶＩ）において、Ｚは、
【０１６９】
【化５３】
2011520897.tif 000055
である。
【０１７０】
本明細書に記載の種々の実施形態では、それぞれの一般式の変数のうち、それぞれの式との関連で明確に定義されていないものは、式（Ａ）で定義されるとおりである。
【０１７１】
一実施形態では、本発明の１つの化合物または複数の化合物は、単離された形態または精製された形態である。
【０１７２】
本明細書で使用される用語は、一般的な意味を有し、このような用語の意味は、それぞれの場合で独立している。このことにかかわらず、他の意味であると述べられている場合を除き、本明細書および特許請求の範囲全体で、以下の定義を適用する。同じ構造を記述するために、化学名、一般名、化学構造を相互に書き換え可能に使用してもよい。他の意味であると示されていない限り、ある用語が、その用語自体で使用されるか、または他の用語と組み合わせて使用されるかにかかわらず、これらの定義を適用する。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」に適用され、さらに、「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、アリールアルキル−、アルキルアリール−、「アルコキシ」などの「アルキル」部分にも適用される。
【０１７３】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物系の動物を意味する。
【０１７４】
「患者」は、ヒトまたはヒトではない哺乳動物である。一実施形態では、患者はヒトである。別の実施形態では、患者は、ヒトではない哺乳動物であり、限定されないが、サル、ヒヒ、マウス、ラット、ウマ、イヌ、ネコまたはウサギが挙げられる。別の実施形態では、患者は、コンパニオンアニマルであり、限定されないが、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマまたはフェレットである。一実施形態では、患者はイヌである。別の実施形態では、患者はネコである。
【０１７５】
用語「肥満」は、本明細書で使用される場合、過体重であり、ボディマス指数（ＢＭＩ）が２５以上の患者である。一実施形態では、肥満患者は、ＢＭＩが２５以上である。別の実施形態では、肥満患者は、ＢＭＩが２５〜３０である。別の実施形態では、肥満患者は、ＢＭＩが３０よりも大きい。さらに別の実施形態では、肥満患者は、ＢＭＩが４０よりも大きい。
【０１７６】
用語「耐糖能異常」（ＩＧＴ）は、本明細書で使用される場合、７５ｇの経口耐糖能試験を用いて測定した場合、２時間のグルコース濃度が、１４０〜１９９ｍｇ／ｄＬ（７．８〜１１．０ｍｍｏｌ）であると定義される。患者は、２時間後のグルコース濃度が中間の値まで上昇している場合、耐糖能異常は制御された状態にあると言われ、グルコース濃度は、２型糖尿病の値よりも低い。
【０１７７】
用語「空腹時血糖異常」（ＩＦＧ）は、本明細書で使用される場合、空腹時の血漿グルコース濃度が、１００〜１２５ｍｇ／ｄＬであると定義され、正常な空腹時グルコース値は、１００ｍｇ／ｄＬ未満である。
【０１７８】
用語「有効な量」は、本明細書で使用される場合、ある病状を患う患者に投与された場合に、所望な治療効果、改善効果、阻害効果、または予防効果を生じるのに有効な、式（Ｉ）の化合物および／またはさらなる治療薬剤、またはこれらの組成物の量を指す。本発明の組み合わせ治療において、有効な量は、それぞれの個々の薬剤の量、または組み合わせ全体としての量を指し、投与された全ての薬剤の量が、あわさって有効であるが、組み合わせの要素である薬剤が、個々に有効な量で存在していなくてもよい。
【０１７９】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましくは、フッ素、塩素、臭素である。
【０１８０】
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖であってもよく、約１〜約２０個の炭素原子を鎖に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、約１〜約１２個の炭素原子を鎖に含む。さらに好ましいアルキル基は、約１〜約６個の炭素原子を鎖に含む。分枝とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖または分枝鎖であってもよく、約１〜約６個の炭素原子を鎖に含む基を意味する。「アルキル」は、置換されていなくてもよく、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基で任意選択的に置換されていてもよく、各置換基は、本明細書に記載されるとおりであるか、または、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、スピロシクロアルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルが挙げられる。
【０１８１】
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、上に定義されるようなアルキル基であって、アルキル基の１つ以上の水素原子が、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉと置き換わった基を意味する。ハロアルキル基の非限定的な具体例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２が挙げられる。
【０１８２】
「ヘテロアルキル」は、上に定義されるようなアルキル部分であって、１つ以上の炭素原子、例えば１個、２個、または３個の炭素原子が、同じであっても異なっていてもよい１つ以上のヘテロ原子と置き換わっており、分子の残りに対する結合点が、ヘテロアルキル基の炭素原子を介している基を意味する。適切なこのようなヘテロ原子としては、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−が挙げられる。非限定的な例としては、エーテル、チオエーテル、アミン、ヒドロキシメチル、３−ヒドロキシプロピル、１，２−ジヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−アミノエチル、２−ジメチルアミノエチルなどが挙げられる。親部分に対する結合は、利用可能な炭素またはヘテロ原子のいずれを介していてもよい。
【０１８３】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有しており、直鎖または分枝鎖であってもよく、約２〜約１５個の炭素原子を鎖に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、約２〜約１２個の炭素原子を鎖に含み、さらに好ましくは、約２〜約６個の炭素原子を鎖に含む。分枝とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖または分枝鎖であってもよく、約２〜約６個の炭素原子を鎖に含むことを意味する。「アルケニル」は、置換されていなくてもよく、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基で任意選択的に置換されていてもよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、−Ｓ（アルキル）からなる群より選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル、デセニルが挙げられる。
【０１８４】
「アルキレン」は、上に定義されるアルキル基から水素原子を取り除くことによって得られる二官能性の基を意味する。アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレン、プロピレンが挙げられる。アルキレン基のさらなる非限定的な例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。一実施形態では、アルキレン基は、約１〜約６個の炭素原子を含む。別の実施形態では、アルキレン基は、分枝している。別の実施形態では、アルキレン基は、直鎖である。もっと一般的には、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）などの接尾語「エン」は、二価の部分を示し、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−は、エチレンであり、
【０１８５】
【化５４】
2011520897.tif 000056
は、パラ−フェニレンである。
【０１８６】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有しており、直鎖または分枝鎖であってもよく、約２〜約１５個の炭素原子を鎖に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、約２〜約１２個の炭素原子を鎖に含み、さらに好ましくは、約２〜約４個の炭素原子を鎖に含む。分枝とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖または分枝鎖であってもよく、約２〜約６個の炭素原子を鎖に含むことを意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニルが挙げられる。「アルキニル」は、置換されていなくてもよく、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基で任意選択的に置換されていてもよく、各置換基は、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキルからなる群より選択される。
【０１８７】
「アルケニレン」は、上に定義されるアルケニル基から水素原子を取り除くことによって得られる二官能性の基を意味する。アルケニレンの非限定的な例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−が挙げられる。
【０１８８】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６〜約１０個の炭素原子を含む、単環または多環の芳香族環系を意味する。アリール基は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の「環系の置換基」で任意選択的に置換されていてもよく、この置換基は、本明細書に定義されるとおりである。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチルが挙げられる。
【０１８９】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子、好ましくは、約５〜約１０個の環原子を含み、１つ以上の環原子が、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄のうち１種、またはこれらの組み合わせである、単環または多環の芳香族環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の「環系の置換基」で任意選択的に置換されていてもよく、この置換基は、本明細書に定義されるとおりである。ヘテロアリール基名の前にある接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも、窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、任意選択的に、対応するＮ−オキシドへと酸化されていてもよい。また、「ヘテロアリール」は、上に定義されるようなヘテロアリールが、上に定義されるようなアリールに縮合したものを含んでいてもよい。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。また、用語「ヘテロアリール」は、部分的に飽和のヘテロアリール部分、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなども指す。親部分に対する結合は、利用可能な炭素または窒素原子のいずれを介していてもよい。
【０１９０】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族ではない、単環系または多環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の「環系の置換基」で任意選択的に置換されていてもよく、この置換基は、本明細書に定義されるとおりである。適切な単環シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。シクロアルキルのさらなる非限定的な例としては、以下のものが挙げられる。
【０１９１】
【化５５】
2011520897.tif 000057
「シクロアルケニル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５〜約１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、芳香族ではない、単環系または多環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の「環系の置換基」で任意選択的に置換されていてもよく、この置換基は、本明細書に定義されるとおりである。適切な単環シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。適切な多環シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニルエニルである。
【０１９２】
「ヘテロシクロアルキル」（または「ヘテロシクリル」）は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは、約５〜約１０個の環原子を含み、環系にある１つ以上の原子が、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄のうち１種、またはこれらの組み合わせである、芳香族ではない、飽和の単環系または多環系を意味する。環系に存在する酸素原子および／または硫黄原子は、隣接していない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクリル基名の前にある接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも、窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環の任意の−ＮＨ−は、保護された状態、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）−基、−Ｎ（ＣＢｚ）−基、−Ｎ（Ｔｏｓ）−基などで存在してもよい。また、このような保護は、本発明の一部であると考える。ヘテロシクリルは、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の「環系の置換基」で任意選択的に置換されていてもよく、この置換基は、本明細書に定義されるとおりである。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、任意選択的に、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドへと酸化されていてもよい。したがって、用語「オキシド」は、本明細書に記載する一般構造中の変数の定義にみられる場合、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、またはＳ，Ｓ−ジオキシドを指す。適切な単環ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。また、「ヘテロシクリル」は、＝Ｏが、同じ炭素原子上の２個の利用可能な水素と置き換わった環（すなわち、ヘテロシクリルが、環にカルボニル基を有する環を含む）も含む。このような＝Ｏ基は、本明細書では「オキソ」と呼ばれることもある。このような部分の例は、ピロリジノン（またはピロリドン）である。
【０１９３】
【化５６】
2011520897.tif 000058
「ヘテロシクロアルケニル」（または「ヘテロシクレニル」）は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは、約５〜約１０個の環原子を含み、環系にある１つ以上の原子が、炭素以外の元素、例えば、窒素原子、酸素原子または硫黄原子のうち１種、またはこれらの組み合わせであり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有する、芳香族ではない、単環系または多環系を意味する。環系に存在する酸素原子および／または硫黄原子は、隣接していない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクレニル基名の前にある接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも、窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の環系の置換基で任意選択的に置換されていてもよく、「環系の置換基」は、本明細書に定義されるとおりである。ヘテロシクレニルの窒素原子または硫黄原子は、任意選択的に、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドへと酸化されていてもよい。適切なヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。また、「ヘテロシクレニル」は、＝Ｏが、同じ炭素原子上の２個の利用可能な水素と置き換わった環（すなわち、ヘテロシクリルが、環にカルボニル基を有する環を含む）も含む。このような部分の例は、ピロリデノン（またはピロロン）である。
【０１９４】
【化５７】
2011520897.tif 000059
本発明のヘテロ原子を含有する環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接した炭素原子上にヒドロキシル基は存在せず、別のヘテロ原子に隣接した炭素上にＮ基またはＳ基は、存在しないことを注記しておくべきである。したがって、例えば、環
【０１９５】
【化５８】
2011520897.tif 000060
において、２および５と記載した炭素に直接接続する−ＯＨは存在しない。
【０１９６】
互変異性体形態、例えば、以下の部分
【０１９７】
【化５９】
2011520897.tif 000061
が、本発明の特定の実施形態では等価であると考えられることも注記しておくべきである。
【０１９８】
本明細書に記載のヘテロ含有置換基、例えば、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリールヘテロシクロアルキル（例えば、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル）について、親部分に対する結合は、利用可能な炭素またはヘテロ原子（例えば、窒素原子）のいずれを介していてもよいことも理解されるべきである。
【０１９９】
「アリールシクロアルキル」（または「アリール縮合シクロアルキル」）は、本明細書に定義されるような縮合アリールおよびシクロアルキルから誘導される基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールがフェニルであり（「ベンゾ縮合」とも呼ばれることがある）、シクロアルキルが、約５〜約６個の環原子からなるものである。アリールシクロアルキルは、本明細書に記載されるように、任意選択的に置換されていてもよい。適切なアリールシクロアルキルの非限定的な例としては、インダニル（ベンゾ縮合シクロアルキル）、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。親部分に対する結合は、芳香族ではない炭素原子を介している。
【０２００】
「アリールヘテロシクロアルキル」（または「アリール縮合ヘテロシクロアルキル」）は、本明細書に定義されるような縮合したアリールおよびヘテロシクロアルキルから誘導される基を意味する。好ましいアリールヘテロシクロアルキルは、アリールがフェニルであり（「ベンゾ縮合」とも呼ばれることがある）、ヘテロシクロアルキルが、約５〜約６個の環原子からなるものである。アリールヘテロシクロアルキルは、任意選択的に置換されていてもよく、および／または、本明細書に記載されるように、オキシドまたはオキソを含有していてもよい。適切なアリール縮合ヘテロシクロアルキルの非限定的な例としては、以下のものが挙げられる。
【０２０１】
【化６０】
2011520897.tif 000062
親部分に対する結合は、芳香族ではない窒素原子を介している。
【０２０２】
また、用語「アリール縮合アリール」、「アリール縮合シクロアルキル」、「アリール縮合シクロアルケニル」、「アリール縮合ヘテロシクロアルキル」、「アリール縮合ヘテロシクロアルケニル」、「アリール縮合ヘテロアリール」、「シクロアルキル縮合アリール」、「シクロアルキル縮合シクロアルキル」、「シクロアルキル縮合シクロアルケニル」、「シクロアルキル縮合ヘテロシクロアルキル」、「シクロアルキル縮合ヘテロシクロアルケニル」、「シクロアルキル縮合ヘテロアリール」、「シクロアルケニル縮合アリール」、「シクロアルケニル縮合シクロアルキル」、「シクロアルケニル縮合シクロアルケニル」、「シクロアルケニル縮合ヘテロシクロアルキル」、「シクロアルケニル縮合ヘテロシクロアルケニル」、「シクロアルケニル縮合ヘテロアリール」、「ヘテロシクロアルキル縮合アリール」、「ヘテロシクロアルキル縮合シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル縮合シクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール」、「ヘテロシクロアルケニル縮合アリール」、「ヘテロシクロアルケニル縮合シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル縮合シクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルケニル縮合ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル縮合ヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルケニル縮合ヘテロアリール」、「ヘテロアリール縮合アリール」、「ヘテロアリール縮合シクロアルキル」、「ヘテロアリール縮合シクロアルケニル」、「ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロアリール縮合ヘテロアリール」は、すでに記載したように、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリール基の組み合わせによって同様にあらわされることも理解されたい。任意のこのような基は、置換されていなくてもよく、本明細書に記載したように、任意の利用可能な位置で、１つ以上の環系の置換基で置換されていてもよい。
【０２０３】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール−アルキル−基を意味し、ここで、アリールおよびアルキルは、すでに記載されたとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチル、ナフタレニルメチルが挙げられる。親部分に対する結合は、アルキルを介している。この用語（および同様の用語）は、親部部分に対する結合点を示すために、「アリールアルキル−」と書かれる場合もある。
【０２０４】
同様に、「ヘテロアリールアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「シクロアルケニルアルキル」、「ヘテロシクロアルキルアルキル」、「ヘテロシクロアルケニルアルキル」などは、本明細書に記載されるようなヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルなどが、アルキル基を介して親部分に結合していることを意味する。好ましい基は、低級アルキル基を含有する。このようなアルキル基は、直鎖または分枝鎖であってもよく、置換されていなくてもよく、および／または本明細書に記載されるように置換されていてもよい。
【０２０５】
同様に、「アリール縮合アリールアルキル−」、「アリール縮合シクロアルキルアルキル−」などは、アリール縮合アリール基、アリール縮合シクロアルキル基などが、アルキル基を介して親部分に接続していることを意味する。好ましい基は、低級アルキル基を含有する。このようなアルキル基は、直鎖または分枝鎖であってもよく、置換されていなくてもよく、および／または本明細書に記載されるように置換されていてもよい。
【０２０６】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール−基を意味し、ここで、アルキルおよびアリールは、すでに記載されたとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分に対する結合は、アリールを介している。
【０２０７】
「シクロアルキルエーテル」は、酸素原子と、２〜７個の炭素原子を含む、３〜７員環の芳香族ではない環を意味する。環炭素原子は、置換されていてもよく、但し、環酸素に隣接する置換基には、ハロ、または酸素原子、窒素原子または硫黄原子を介して環に結合する置換基は含まれない。
【０２０８】
「シクロアルキルアルキル」は、上に定義されるようなシクロアルキル部分が、アルキル部分（上に定義されている）を介し、親となるコア部分に結合していることを意味する。適切なシクロアルキルアルキルの非限定的な例としては、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチル、アダマンチルプロピルなどが挙げられる。
【０２０９】
「シクロアルケニルアルキル」は、上に定義されるようなシクロアルケニル部分が、アルキル部分（上に定義されている）を介し、親となるコア部分に結合していることを意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例としては、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられる。
【０２１０】
「ヘテロアリールアルキル」は、上に定義されるようなヘテロアリール部分が、アルキル部分（上に定義されている）を介し、親となるコア部分に結合していることを意味する。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが挙げられる。
【０２１１】
「ヘテロシクリルアルキル」（または「ヘテロシクロアルキルアルキル」）は、上に定義されるようなヘテロシクリル部分が、アルキル部分（上に定義されている）を介し、親となるコア部分に結合していることを意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例としては、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが挙げられる。
【０２１２】
「ヘテロシクレニルアルキル」は、上に定義されるようなヘテロシクレニル部分が、アルキル部分（上に定義されている）を介し、親となるコア部分に結合していることを意味する。
【０２１３】
「アルキニルアルキル」は、アルキニル−アルキル−基を意味し、ここで、アルキニルおよびアルキルは、すでに記載されたとおりである。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルと、低級アルキル基とを含有する。親部分に対する結合は、アルキルを介している。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としは、プロパルギルメチルが挙げられる。
【０２１４】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは、すでに記載されたとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、キノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分に対する結合は、アルキルを介している。
【０２１５】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、ここで、アルキルは、すでに定義されたとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０２１６】
「シアノアルキル」は、ＮＣ−アルキル−基を意味し、ここで、アルキルは、すでに定義されたとおりである。好ましいシアノアルキルは、低級アルキル基を含む。適切なシアノアルキル基の非限定的な例としては、シアノメチル、２−シアノエチルが挙げられる。
【０２１７】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、上述の種々の基は、すでに記載されたとおりである。親部分に対する結合は、カルボニル炭素を介している。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイルが挙げられる。
【０２１８】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、アリール基は、上に記載したとおりである。親部分に対する結合は、カルボニル炭素を介している。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイル、１−ナフトイルが挙げられる。
【０２１９】
「ヘテロアロイル」は、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、ヘテロアリール基は、上に記載したとおりである。親部分に対する結合は、カルボニル炭素を介している。適切な基の非限定的な例としては、ピリドイルが挙げられる。
【０２２０】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル基は、上に記載したとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介している。
【０２２１】
「アルコキシアルキル」は、本明細書に定義されるようなアルコキシおよびアルキルから誘導される基を意味する。親部分に対する結合は、アルキルを介している。
【０２２２】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、アリール基は、上に記載したとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシ、ナフトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介している。
【０２２３】
「アラルキルオキシ」（または「アリールアルキルオキシ」）は、アラルキル−Ｏ−基（アリールアルキル（ａｒｙｌａｋｌｙｌ）−Ｏ−基）を意味し、ここで、アラルキル基は、上に記載したとおりである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシ、１−ナフタレンメトキシまたは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介している。
【０２２４】
「アリールアルケニル」は、本明細書に定義されるようなアリールおよびアルケニルから誘導される基を意味する。好ましいアリールアルケニルは、アリールがフェニルであり、アルケニルが、約３〜約６個の原子からなるものである。アリールアルケニルは、１つ以上の置換基で任意選択的に置換されていてもよい。親部分に対する結合は、芳香族ではない炭素原子を介している。
【０２２５】
「アリールアルキニル」は、本明細書に定義されるようなアリールおよびアルケニルから誘導される基を意味する。好ましいアリールアルキニルは、アリールがフェニルであり、アルキニルが、約３〜約６個の原子からなるものである。アリールアルキニルは、１つ以上の置換基で任意選択的に置換されていてもよい。親部分に対する結合は、芳香族ではない炭素原子を介している。
【０２２６】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アルキル基は、上に記載したとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ、エチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、硫黄を介している。
【０２２７】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味しており、ここで、アリール基は、上に記載したとおりである。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオ、ナフチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、硫黄を介している。
【０２２８】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味しており、ここで、アラルキル基は、上に記載したとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分に対する結合は、硫黄を介している。
【０２２９】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合は、カルボニル炭素を介している。
【０２３０】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合は、カルボニル炭素を介している。
【０２３１】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分に対する結合は、カルボニル炭素を介している。
【０２３２】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分に対する結合は、スルホニルの硫黄原子を介している。
【０２３３】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分に対する結合は、スルホニルの硫黄原子を介している。
【０２３４】
「スピロシクロアルキル（ｓｐｒｉｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」は、シクロアルキル基が、１個の炭素原子を介し、親部分に結合している基を意味する。親部分がシクロアルキルであるスピロシクロアルキルの非限定的な例としては、スピロ［２．５］オクタン、スピロ［２．４］ヘプタンなどが挙げられる。親部分が縮合環系に結合するアルキル部分（例えば、ヘテロアリール縮合ヘテロアリールアルキル−のアルキル部分）であるスピロシクロアルキル（ｓｐｒｉｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）の非限定的な例は、任意選択的に、スピロシクロアルキルまたは本明細書に記載される他の基で置換されていてもよい。非限定的なスピロシクロアルキル基としては、スピロシクロプロピル、スピロシクロブチル（ｓｐｒｉｏｒｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ）、スピロシクロヘプチル、スピロシクロヘキシルが挙げられる。
【０２３５】
用語「置換された」は、指定の原子上にある１つ以上の水素が、存在する環境下で、この指定の原子の通常の価数を超えず、置換によって安定な化合物を生じるように、指定の基からの選択肢と置き換わっていることを意味する。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせによって安定な化合物を生じる場合のみが許される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度にするような単離、有効な治療薬剤への配合に耐えられるほど十分に丈夫な化合物を意味する。
【０２３６】
用語「任意選択的に置換された」は、特定の基、ラジカルまたは部分を用いた任意の置換を意味する。
【０２３７】
シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール縮合シクロアルキルアルキル−部分などに対する置換は、基の任意の環部分および／またはアルキル部分への置換を含む。
ある基に選択肢が２つ以上ある場合（例えば、−Ｎ（Ｒ８）２のＲ８）、または、式（Ｉ）のような本明細書に示した構造に変数が２つ以上ある場合、その変数は、同じであっても異なっていてもよい。
【０２３８】
用語「本発明の化合物」は、本明細書で使用される場合、全体的に、または独立して、本明細書に記載した一般式、例えば、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ−Ａ）、式（ＩＩ−Ｂ）、式（ＩＩ−Ｂ１）、式（ＩＩ−Ｂ２）、式（ＩＩ−Ｂ３）、式（ＩＩ−Ｂ４）、式（ＩＩ−Ｂ５）、式（ＩＩ−Ｃ）、式（ＩＩ−Ｃ１）、式（ＩＩ−Ｃ２）、式（ＩＩ−Ｃ３）、式（ＩＩ−Ｃ４）、式（ＩＩ−Ｃ５）、式（ＩＩ−Ｄ）、式（ＩＩ−Ｄ１）、式（ＩＩ−Ｄ２）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）によって包含される任意の化合物、およびこれらの実施例の化合物を指す。
【０２３９】
化合物の部分（例えば、置換基、基または環）の数を記載する場合、他の意味であると定義されていない限り、句「１つ以上の」および「少なくとも１つの」は、その部分が、化学的に許される数存在してもよいことを意味し、このような部分の最大数を決定することは、十分に当業者の知識の範囲内である。「少なくとも１つの本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物」の使用を含む組成物および方法に関し、１〜３種の本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）を、同時に投与してもよい（好ましくは、１種）。
【０２４０】
本発明の化合物は、１つ以上の環系の置換基を有する１つ以上の環を含有していてもよい。「環系の置換基」は、芳香族または芳香族ではない環系に結合する、例えば、環系の利用可能な水素と置き換わった置換基を意味する。環系の置換基は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、本明細書に記載されるとおりであるか、または、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群より選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキルからなる群より選択される。また、「環系の置換基」は、環系の２個の隣接する炭素原子上にある２個の利用可能な水素（それぞれの炭素上にある１個のＨ）と同時に置き換わった１個の部分を意味していてもよい。このような部分の例は、ヘテロアリール環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、ヘテロシクロアルキル環、ヘテロシクロアルケニル環のような環である。さらなる非限定的な例としては、例えば、以下の部分を形成する、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などが挙げられる。
【０２４１】
【化６１−１】
2011520897.tif 000063
本明細書で使用される場合、用語「組成物」は、特定の成分を、特定の量で含む生成物、特定の成分を特定の量で直接的または間接的に組み合わせて得られる任意の生成物を包含することを意図している。
【０２４２】
線
【０２４３】
【化６１−２】
2011520897.tif 000064
は、結合である場合、一般的に、（Ｒ）−立体化学および（Ｓ）−立体化学を含有する可能な異性体の混合物、またはいずれかの異性体を一般的に示す。例えば、
【０２４４】
【化６２−１】
2011520897.tif 000065
波線
【０２４５】
【化６２−２】
2011520897.tif 000066
は、本明細書で使用される場合、化合物の残りに対する結合点を示す。例えば、以下の構造中のそれぞれの波線
【０２４６】
【化６３】
2011520897.tif 000067
は、本明細書に記載されるように、コア構造に対する結合点を示す。
【０２４７】
環系の内側に向かって書かれた線、例えば、
【０２４８】
【化６４】
2011520897.tif 000068
は、この示されている線（結合）が、置換可能な環炭素原子のいずれに結合していてもよいことを示す。
【０２４９】
「オキソ」は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、または本明細書に記載される他の環中の環炭素に二重結合によって結合した酸素原子であると定義され、例えば、
【０２５０】
【化６５】
2011520897.tif 000069
である。
【０２５１】
本明細書では、環系に複数の酸素原子および／または硫黄原子が存在する場合、この環系に、任意の隣接する酸素および／または硫黄に存在することはあり得ない。
【０２５２】
本発明の化合物の炭素原子を、すべての価数の要求を満たす限り、１〜３個のケイ素原子と置き換えてもよいことを注記しておく。
【０２５３】
当該技術分野でよく知られているように、結合の末端に、何の部分も示されていないような、特定の原子から書かれた結合は、他の意味であると記載されていない限り、その原子に対して結合しているメチル基を示す。例えば、
【０２５４】
【化６６】
2011520897.tif 000070
ある化合物について、用語「精製された」、「精製された形態」または「単離され、精製された形態」は、合成プロセスから（例えば、反応混合物から）、または天然供給源またはこれらの組み合わせから単離した後の、上述の化合物の物理的状態を指す。したがって、ある化合物について、用語「精製された」、「精製された形態」または「単離され、精製された形態」は、精製プロセス、または本明細書に記載されるプロセス、または当業者によく知られたプロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）から、本明細書に記載される標準的な分析技術または当業者によく知られた標準的な分析技術によって特性決定が十分可能な純度で得られた後の、上述の化合物の物理的状態を指す。
【０２５５】
また、本明細書の本文、スキーム、実施例、表で、価数を満足していない任意の炭素およびヘテロ原子は、価数を満足するのに十分な数の水素原子を有していると推定されることを注記しておくべきである。
【０２５６】
化合物中の官能基が、「保護されて」と述べられている場合、この用語は、その基が、化合物が反応を受けるときに、保護された部位での望ましくない副反応を防ぐように改変された形態を意味する。適切な保護基は、当業者には認識されており、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋのような標準的なテキストを参照することによって認識されるであろう。
【０２５７】
本明細書で使用される場合、用語「組成物」は、特定の成分を、特定の量で含む生成物、特定の成分を特定の量で直接的または間接的に組み合わせて得られる任意の生成物を包含することを意図している。
【０２５８】
また、本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も、本明細書で想定されている。プロドラッグの記述は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓによって与えられる。用語「プロドラッグ」は、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換され、本発明の化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を生じる化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。この変換は、種々の機構によって（例えば、代謝プロセスまたは化学プロセスによって）、例えば、血中の加水分解によって、行われてもよい。プロドラッグの使用に関する記載は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７によって与えられる。
【０２５９】
例えば、本発明の化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物が、カルボン酸官能基を含有している場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル（４−ｃｒｏｔｏｎｏｌａｃｔｏｎｙｌ）、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ピペラジノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル、ピロリジノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルまたはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基と置き換えて生成するエステルを含んでいてもよい。
【０２６０】
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含有している場合、プロドラッグを、アルコール基の水素原子を、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、アリールアシル、α−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルのような基と置き換えることによって生成させてもよい。ここで、α−アミノアシル基は、それぞれ、独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグルコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を取り除いて得られる基）などから選択される。
【０２６１】
本発明の化合物に、アミン官能基が組み込まれている場合、プロドラッグを、アミン基の水素原子を、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、または、Ｒ−カルボニルは、天然のα−アミノアシルまたは天然のα−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（ここで、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（ここで、Ｙ２は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルまたはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（ここで、Ｙ４は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノまたはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）のような基と置き換えることによって生成させてもよい。
【０２６２】
１つ以上の本発明の化合物は、溶媒和されていない形態で存在してもよく、水、エタノールなどのような医薬的に許容される溶媒との溶媒和物の形態で存在してもよく、本発明は、溶媒和物の形態および溶媒和されていない形態の両方を包含することを意図している。「溶媒和物」は、本発明の化合物と、１つ以上の溶媒分子との物理的な会合を意味する。この物理的な会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合が関与している（水素結合を含む）。特定の場合には、溶媒和物は、例えば１つ以上の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、単離可能であろう。「溶媒和物」は、液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０２６３】
１つ以上の本発明の化合物は、任意選択的に、溶媒和物に変換されてもよい。溶媒和物の調製は、一般的に知られている。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、９３（３）、６０１−６１１（２００４）は、抗真菌薬フルコナゾールの酢酸エチル溶媒和物および水から得た溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５（１）、ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３−６０４（２００１）に記載されている。典型的な、非限定的なプロセスは、本発明の化合物を所望な量の所望な溶媒（有機物または水、またはこれらの混合物）に、周囲温度よりも高い温度で溶解し、この溶液を、結晶を形成するのに十分な速度で冷却し、次いで、標準的な方法で単離する工程を含む。分析技術（例えば、Ｉ．Ｒ．分光法）は、結晶中の溶媒（または水）が、溶媒和物（または水和物）として存在していることを示す。
【０２６４】
「有効な量」または「治療に有効な量」は、上述の疾患を阻害し、したがって、望ましい治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果をもたらすのに効果的な、本発明の化合物または組成物の量を記述することを意味する。
【０２６５】
本発明の化合物は、本発明の範囲内にある塩を形成してもよい。本明細書で、本発明の化合物を参照する場合、他の意味であると示されていない限り、この化合物の塩の参照も含むことを理解されたい。用語「塩」は、本明細書で利用される場合、無機および／または有機の酸を用いて生成する酸性塩、無機および／または有機の塩基を用いて生成する塩基性塩を示す。それに加え、本発明の化合物が、塩基性部分（例えば、限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール）と、酸性部分（例えば、限定されないが、カルボン酸）の両方を含む場合、双性イオン（「内部塩」）を生成してもよく、この塩も、本明細書で使用されるような用語「塩」に含まれる。医薬的に許容される（すなわち、毒性のない、生理学的に許容される）塩が好ましいが、その他の塩も有用である。本発明の化合物の塩を、例えば、本発明の化合物と、塩が沈殿するような媒体中で所定量の酸または塩基（例えば、当量）とを反応させることによって生成させるか、または水性媒体中で生成させた後、凍結乾燥してもよい。
【０２６６】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られる）などが挙げられる。さらに、一般的に、塩基性医薬化合物から医薬として有用な塩を生成させるのに適切であると考えられている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．のウェブサイト上）に記載されている。これらの開示内容を、本明細書に参考として援用する。
【０２６７】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）、例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンとの塩、アミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）との塩などが挙げられる。塩基性窒素を含有する基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、メチル、エチル、ブチルの塩化物、臭化物、ヨウ化物）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチルスルフェート、ジエチルスルフェート、ジブチルスルフェート）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ステアリルの塩化物、臭化物、ヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジル、臭化フェネチル）、およびそれ以外のもののような薬剤で四級化されていてもよい。
【０２６８】
このようなすべての酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の医薬的に許容される塩であることが意図されており、すべての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的について、対応する化合物の遊離形態と等価であると考える。
【０２６９】
本発明の医薬的に許容されるエステルは、以下の基を含む。（１）ヒドロキシル基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル、ここで、エステル基のカルボン酸部分の、カルボニルではない部分は、直鎖または分枝鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシまたはアミノで任意選択的に置換されたフェニル）から選択される；（２）スルホン酸エステル、例えば、アルキルスルホニルまたはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル、（５）一リン酸エステル、二リン酸エステルまたは三リン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールまたはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化されてもよい。
【０２７０】
本発明の化合物、その塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグは、互変異性体形態で存在してもよい（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）。このようなすべての互変異性体形態は、本発明の一部であることが企図されている。
【０２７１】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有していてもよく、したがって、異なる立体異性体形態で存在してもよい。本発明の化合物のすべての立体異性体形態、およびラセミ混合物を含むこれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図されている。それに加え、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物に、二重結合または縮合環が組み込まれている場合、ｃｉｓ−形態およびｔｒａｎｓ−形態、およびこれらの混合物も、本発明の範囲に包含される。
【０２７２】
ジアステレオマー混合物は、物理化学的な違いに基づいて、当業者によく知られている方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶法によって、個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を、適切な光学活性な化合物（例えば、キラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒ酸塩化物のようなキラル補助剤）と反応させることによってジアステレオマー混合物に変換し、このジアステレオマーを分離し、この個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことによって、分離することができる。また、本発明のいくつかの化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、これも本発明の一部であると考える。また、エナンチオマーを、キラルＨＰＬＣカラムを用いることによって分離することができる。
【０２７３】
また、本発明の化合物は、異なる互変異性体形態として存在することも可能であり、このようなすべての形態が、本発明の範囲に包含される。また、例えば、上述の化合物のすべてのケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態も、本発明に含まれる。
【０２７４】
本発明の化合物（この化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、およびプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、エナンチオマー形態（不斉炭素が存在しない場合でも存在することがある）、回転異性体形態、アトロプ異性体、ジアステレオマー形態を含む、種々の置換基の不斉炭素によって存在し得る異性体は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）と同様、本発明の範囲内であると企図される。（例えば、本発明の化合物に、二重結合または縮合環が組み込まれている場合、ｃｉｓ−形態およびｔｒａｎｓ−形態、およびこの混合物も、本発明の範囲に包含される。また、例えば、上述の化合物のすべてのケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態も、本発明に含まれる）。
【０２７５】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まなくてもよく、または、混合状態、例えば、ラセミ体、またはすべての他の立体異性体との混合状態、または他の所定の立体異性体との混合状態であってもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓに定義されているように、Ｓ配置またはＲ配置を有していてもよい。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグにも同じく適用されることを意図している。
【０２７６】
また、本発明は、本明細書で引用された化合物と同じであるが、１個以上の原子が、天然に通常存在する原子数または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と置き換わっているという点が異なる、同位体標識された本発明の化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことが可能な同位体元素の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌが挙げられる。
【０２７７】
特定の同位体で標識された本発明の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識された化合物）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイで有用である。トリチウム（３Ｈ）同位体および炭素−１４（１４Ｃ）同位体は、調製が容易であり、検出可能であるため、特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）のような重い同位体で置換すると、代謝安定性が大きくなる（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期が大きくなるか、または必要な投薬量が少なくなる）ことから特定の治療利益が得られる場合があり、したがって、ある状況で好ましい場合がある。同位体標識された本発明の化合物は、一般的に、本明細書の以下のスキームおよび／または実施例に開示されているものと類似の以下の手順によって、同位体標識されていない試薬を同位体標識された試薬と置換することによって調製することができる。
【０２７８】
また、本発明の化合物の生物学的等価体も、本発明の範囲内であることが想定されている。適切な生物学的等価体の非限定的な例としては、Ｌｉｍａら、、「Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ：Ａ  Ｕｓｅｆｕｌ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００５、１２、２３−２９に記載されているものが挙げられる。したがって、式（Ａ）中、Ｚであらわされている部分としては、
【０２７９】
【化６７】
2011520897.tif 000071
部分が挙げられる。このような部分を含む本発明の化合物は、当業者に知られている方法で、例えば、以下のスキームＨおよび／またはＩを参照し、適切な出発物質に代えることによって調製することができる。
【０２８０】
本発明の化合物、および本発明の化合物の塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグの多型形態も、本発明に含まれることが意図されている。
【実施例】
【０２８１】
置換フェノキシピラゾールを合成する一般的なアプローチをスキームＡに概説する。溶媒（例えば、ＤＭＦなど）中、ヒドロキシベンゾエートａを、ブロモケトンｂおよび塩基（炭酸カリウム）と混合し、フェノキシケトンｃを得る。次いで、このケトンｃを、マイクロ波条件下でＤＭＦ・ＤＭＡ中で加熱するか、または、溶媒（例えば、ＴＨＦなど）中、室温または高温でｔｅｒｔ−ブトキシ（ビス−ジメチルアミノ）−メタンで処理し、エナミノケトンｄを得ることができる。次いで、溶媒（例えば、ＥｔＯＨなど）中、エナミノケトンｄを塩酸ヒドラジンｅと混合し、加熱し、フェノキシピラゾールｆを得ることができる。フェノキシピラゾールｆに含まれるアルキルエステルを加水分解し、フェノキシピラゾールカルボキシレートｇを得る。
【０２８２】
スキームＡ
【０２８３】
【化６８】
2011520897.tif 000072
置換フェノキシピラゾールを調製する第２の方法をスキームＢに概説する。スキームＡで調製したエナミノケトンｄを、溶媒（例えば、メタノールなど）中、ヒドラジン水和物で処理し、フェノキシピラゾールｈを得ることができる。次いで、ｈと必要なボロン酸との銅が介在する酸化的カップリングによってフェノキシピラゾールｉを得ることができる。この安息香酸エステルの加水分解によって、安息香酸ｊが得られるであろう。
【０２８４】
スキームＢ
【０２８５】
【化６９】
2011520897.tif 000073
置換フェノキシピラゾールを調製する第３の方法をスキームＣに概説する。溶媒（例えば、エタノールなど）中、ケトエステルｋをヒドラジンと縮合させ、ピラゾロンｌが得られるであろう。フェノキシピラゾールｎは、溶媒（例えば、ＤＭＦなど）中、塩基（例えば、炭酸カリウムなど）存在下、ピラゾロンｌおよびフルオロベンエートｍを加熱することによって調製することができる。溶媒（例えば、ＤＣＥなど）中、ｎと必要なボロン酸との銅が介在する酸化的カップリングによってフェノキシピラゾールｏを得ることができる。化合物ｏ中に存在する安息香酸エステルの開裂によって、安息香酸ｐが得られるであろう。
【０２８６】
スキームＣ
【０２８７】
【化７０】
2011520897.tif 000074
置換フェノキシピラゾールを調製する第４の方法をスキームＤに概説する。置換された酢酸ｑを、溶媒（例えば、ＭｅＣＮなど）中、カップリング試薬（例えば、ＥＤＣＩなど）を用いてヒドラジンｒとカップリングさせ、ヒドラジドｓを得ることができる。ヒドラジドｓを、溶媒（例えば、ＴＨＦなど）中、ホルミル化試薬（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタンなど）を用いてホルミル化し、次いで、溶媒（例えば、ＥｔＯＨ）中、酸（例えば、ＨＣｌなど）を用いて環化し、ピラゾロンｔが得られるであろう。溶媒（例えば、ＤＣＥなど）中、ｔと必要なボロン酸（例えば、ｕ）との銅が介在する酸化的カップリングによってフェノキシピラゾールｖを得ることができる。化合物ｖ中に存在する安息香酸エステルの開裂によって、安息香酸ｗが得られるであろう。
【０２８８】
スキームＤ
【０２８９】
【化７１】
2011520897.tif 000075
置換フェニルアミノピラゾールを合成するアプローチをスキームＥに概説する。ケトアミドｘを、溶媒（例えば、ＭｅＯＨなど）中、ヒドラジンと縮合し、アミノピラゾールｙを得ることができる。ｙと４−ブロモベンゾエートとのパラジウムが介在するカップリングによって、置換フェニルアミノピラゾールｚが得られるであろう。化合物ｚ中に存在する安息香酸エステルの開裂によって、安息香酸ａａが得られるであろう。
【０２９０】
スキームＥ
【０２９１】
【化７２】
2011520897.tif 000076
ｚを、溶媒（例えば、アセトンなど）中、Ｒ４−Ｘ（Ｘは、ヨウ素などのようなハロゲン化物である）および適切な塩基（例えば、炭酸カリウムなど）を用いた処理によって高温でさらに加工し、化合物ａｂが得られるであろう。化合物ａｂ中のｔｅｒｔ−ブチルエステルの開裂によって、安息香酸ａｃが得られるであろう。
【０２９２】
スキームＦ
【０２９３】
【化７３】
2011520897.tif 000077
置換ベンジルオキシピラゾールの調製法をスキームＧに概説する。溶媒（例えば、エタノールなど）中、ケトエステルｋを、Ｒ１置換されたヒドラジンと縮合し、ピラゾロンａｄが得られるであろう。溶媒（例えば、ＤＭＦなど）中、ピラゾロンａｄおよび４−（ブロモメチル）ベンゾエートの混合物を塩基（例えば、炭酸カリウムなど）で処理することによって、ベンジルオキシピラゾールａｅを調製することができる。化合物ａｅ中に存在する安息香酸エステルの開裂によって、安息香酸ａｆが得られるであろう。
【０２９４】
スキームＧ
【０２９５】
【化７４】
2011520897.tif 000078
安息香酸ａｇからベンズアミドａｈを合成する一般的な実験手順を、以下のスキームＨに記載する。溶媒（例えば、ＤＭＦなど）中、適切なアミノテトラゾールおよび安息香酸ａｇを、カップリング試薬（例えば、ＰｙＢＯＰなど）で処理し、所望の化合物ａｈが得られるであろう。
【０２９６】
スキームＨ
【０２９７】
【化７５】
2011520897.tif 000079
安息香酸ａｇからベンズアミドａｋおよびａｌを合成する一般的な実験手順を、以下のスキームＩに記載する。溶媒（例えば、ＤＭＦなど）中、適切な一級アミンまたは二級アミンおよび安息香酸ａｇを、カップリング試薬（例えば、ＰｙＢＯＰなど）で処理し、所望の化合物ａｉまたはａｊが得られるであろう。化合物ａｉ中に存在するｔｅｒｔ−ブチルエステルを酸（例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸など）を用いて開裂させることによって、化合物ａｋが得られるであろう。化合物ａｊ中に存在するｔｅｒｔ−ブチルエステルを酸（例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸など）を用いて開裂させることによって、化合物ａｌが得られるであろう。
【０２９８】
スキームＩ
【０２９９】
【化７６】
2011520897.tif 000080
Ｎ−ベンジルオキシピラゾールの一般的な合成をスキームＪに示す。メチルケトンａｍを、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンと縮合し、オキシムａｎを得る。溶媒（例えば、ＴＨＦなど）中、ａｎを塩基（例えば、ＬＤＡなど）で処理し、次いで、Ｒ２ＣＮを加え、生成物ａｏを得る。ａｏを酢酸銅（ＩＩ）などを用いて酸化的に環化し、所望のピラゾールａｐを得る。ａｐ中に存在するベンジルエーテルを、パラジウム／硫酸バリウム存在下、水素化することによって、Ｎ−ヒドロキシピラゾールａｑが得られるであろう。ヒドロキシル基のベンジル化によって、化合物ａｒが得られるであろう。安息香酸エステルを加水分解し、所望の安息香酸ａｓが得られるであろう。
【０３００】
スキームＪ
【０３０１】
【化７７】
2011520897.tif 000081
置換ピラゾール（例えば、ｗ）を合成するさらなる方法をスキームＫに概説する。ジアルコキシプロパノエート（例えば、ａｔ）を加水分解し、所望の酸ａｕを得る。ａｕを塩化チオニルなどで処理し、アルコキシアクリロイルクロリドａｖを得る。中間体ａｖをヒドラジンａｗと縮合し、ピラゾロンａｘを得る。四塩化炭素などの中で、ａｘを臭素で臭素化し、臭化ピラゾリルａｚを得る。ａｚとｕとの銅が介在する酸化的カップリングによって、ｂｂのような化合物が得られる。ｂｂと適切なカップリング対（例えば、Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２など）とのパラジウムが介在するカップリングによって、所望の化合物ｖが得られるであろう。化合物ｖ中に存在するｔｅｒｔ−ブチルエステルを酸（例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸など）を用いて開裂させることによって、化合物ｗが得られるであろう。
【０３０２】
スキームＫ
【０３０３】
【化７８】
2011520897.tif 000082
置換ピラゾール（例えば、ｗ）を調製する別の方法をスキームＬに示す。Ｒ１置換された酢酸をエステル化することによって、または、Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２とアルキルブロモアセテートとのパラジウムが介在するカップリングによって、Ｒ１置換されたアルキルアセテート（例えば、ｂｃ）を調製することができる。ビス（ジメチルアミノ）メチル化によって、化合物ｂｄを得る。ｂｄをヒドラジン水和物と縮合し、Ｒ１置換されたピラゾロンｂｅを得ることができる。化合物ｂｅとベンジルアルコールとの光延反応によって、ベンジルオキシ置換されたピラゾールｂｆを得る。ｂｆとＲ２−Ｂ（ＯＨ）２との銅が介在する酸化的カップリングによって、所望の化合物ｂｇを得ることができる。ベンジルエーテルを、水素と、被毒した触媒（例えば、パラジウム／硫酸バリウムなど）とを用いて開裂すると、ピラゾロンｔが生成し、これをスキームＤに記載した方法を用いてさらに加工し、ピラゾールｗを得ることができる。
【０３０４】
スキームＬ
【０３０５】
【化７９】
2011520897.tif 000083
スキームＭ
または、化合物ｔおよびａｚを、ボロン酸ｂｈと酸化的にカップリングさせ、それぞれ、中間体ｂｉおよびｂｊを得ることができる。ｂｉを脱保護すると、ｂｋを生じる。Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２とｂｊとのパラジウムが介在するカップリング、次いで、脱保護によって、同様に化合物ｂｋが得られるであろう。
【０３０６】
【化８０】
2011520897.tif 000084
（実施例）
スキーム１
【０３０７】
【化８１】
2011520897.tif 000085
工程１：
【０３０８】
【化８２】
2011520897.tif 000086
ＥＤＣＩ（３．３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＯＢｔ（１ｇ、７．３ｍｍｏｌ、０．５当量）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（３ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を、４−ヒドロキシ安息香酸（２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノプロパノエート塩酸塩（２．６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。得られた溶液を室温で２０時間撹拌した。反応物を、希釈した塩水と、２：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンとに分配した。水層を捨てたら、有機層を希ＨＣｌ水溶液で１回洗浄し、塩水で２回洗浄した。有機層を蒸発させ、オフホワイト色固体を得て、これをＥｔＯＡｃで微粉化し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥し、所望のベンズアミド（３．４ｇ、８９％）を白色固体として得た。
【０３０９】
工程２：
【０３１０】
【化８３】
2011520897.tif 000087
炭酸カリウム（６２２ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）を、工程１で調製したベンズアミド（７９６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１当量））、２−ブロモ−１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）エタノン（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．６、ｐ．１７５（１９８８）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、Ｖｏｌ．５３、ｐ．１１１（１９７３）、８３７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を９０時間撹拌した後、反応物を、希釈した塩水と、２：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンとに分配した。水層を捨て、有機層を０．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液および塩水で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、未精製の黄色固体を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出液：ヘキサン中、０％から１００％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物をオフホワイト色固体として得た（９３０ｍｇ）。
【０３１１】
工程３：
【０３１２】
【化８４】
2011520897.tif 000088
工程２で得た生成物（４８０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１２ｍＬ）に溶解し、１０〜２０ｍＬのＢｉｏｔａｇｅマイクロ波用バイアルに移し、窒素を流し、密閉した。この容器を１７５℃で４５分間加熱し（Ｂｉｏｔａｇｅ  ｍｉｃｒｏｗａｖｅ、高吸収）、室温まで冷却した。反応混合物を２５０ｍＬの丸底フラスコに移し、高減圧下で溶媒を除去し、未精製の橙色固体を得て、これは、ｔ−ブチルエステルおよびメチルエステルの混合物として、所望の生成物であることが決定された。この未精製物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３１３】
工程４：
【０３１４】
【化８５】
2011520897.tif 000089
工程３で得た未精製の生成物（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）、３，４−ジクロロ−フェニルヒドラジン塩酸塩（４１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）を、無水エタノール（２ｍＬ）中で混合した。得られた混合物を５０℃で１時間加熱し、９０℃で１時間加熱し、その後、反応物を室温まで冷却し、１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出液、ヘキサン中、０％から４０％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望のｔ−ブチルエステル生成物（４５ｍｇ）およびメチルエステル生成物（４６ｍｇ）を得た。
【０３１５】
工程５：
【０３１６】
【化８６】
2011520897.tif 000090
工程４で調製したｔ−ブチルエステル生成物（４５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液を室温で撹拌しつつ、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。３時間後、減圧下で揮発性物質を除去し、この未精製の生成物を、精製のために、工程６で得る未精製の生成物と混合した。
【０３１７】
工程６：
【０３１８】
【化８７】
2011520897.tif 000091
工程４で調製したメチルエステル生成物（４６ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）に溶かし、この溶液を撹拌しつつ、ＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ、０．２ｍＬ）で処理した。３時間後、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、０．２ｍＬ）を加え、反応を停止させた反応物を、工程５から得た未精製の生成物と混合し、減圧下で蒸発させた。残渣を、以下に記載する方法を用いて逆相Ｃ１８ＨＰＬＣで精製し、実施例１−１（２５ｍｇ）を白色固体として得た。
【０３１９】
表１の化合物を、スキーム１の実施例１−１の調製と類似した様式で調製した。
【０３２０】
【表１】
2011520897.tif 000092
スキーム２
【０３２１】
【化８８】
2011520897.tif 000093
工程１：
【０３２２】
【化８９】
2011520897.tif 000094
炭酸カリウム（２６５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、３当量）を、４−ヒドロキシ−安息香酸メチル（１７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１当量）、２−ブロモ−１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）エタノン（９７ｍｇ、．６４ｍｍｏｌ、１．当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応混合物を１．５時間撹拌した後、反応混合物の半分を、希ＨＣｌ水溶液と、２：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンとに分配した。水層を捨て、有機層を塩水で２回洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、所望の生成物（１２８ｍｇ）を未精製の黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３２３】
工程２：
【０３２４】
【化９０】
2011520897.tif 000095
工程１で調製した物質（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３ｍＬ）に溶解し、２〜５ｍＬのＢｉｏｔａｇｅマイクロ波用バイアルに移し、窒素を流し、密閉した。この容器を１７０℃で４０分間加熱し、次いで、１７５℃で４５分間加熱した（Ｂｉｏｔａｇｅ  ｍｉｃｒｏｗａｖｅ、高吸収）。反応物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を除去し、未精製の橙色油状物を得た。残渣に無水エタノールを加え、超音波処理し、淡黄色固体を得て、これを濾過によって集め、エタノールで洗浄し、乾燥し、所望の生成物２００ｍｇを得た。
【０３２５】
工程３：
【０３２６】
【化９１】
2011520897.tif 000096
工程２から得た生成物（３１３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１当量）、３，４−ジクロロ−フェニルヒドラジン塩酸塩（１６４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１当量）を、無水エタノール（７ｍＬ）中で混合した。得られた混合物を還流状態で４時間加熱し、その後、反応物を室温まで冷却し、１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出液、ヘキサン中、０％から５０％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望のピラゾール（１３０ｍｇ）を得た。
【０３２７】
工程４：
【０３２８】
【化９２】
2011520897.tif 000097
工程３で調製したピラゾール（１２１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）の混合物に溶解した。ＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ、０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、１．７当量）を加え、反応物を撹拌した。さらなる量の２Ｍ  ＬｉＯＨ（０．９ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加え、反応物を１６時間撹拌した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２と、希ＨＣｌ水溶液とに分配し、有機層を保存した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、蒸発させ、橙色残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２中、０％から３０％  ＭｅＯＨ）に付し、所望の安息香酸（４９ｍｇ）を単離した。
【０３２９】
工程５：
【０３３０】
【化９３】
2011520897.tif 000098
工程４で調製した安息香酸（３８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中、アミノテトラゾール一水和物（２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、２．６当量）、ＰｙＢＯＰ（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、１．３当量）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．０５０ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ、３．８当量）と混合し、室温で４０時間撹拌した。減圧下、反応物から揮発性成分を除去した後、残渣にＭｅＯＨを加え、この懸濁物を超音波処理した。沈殿が生成し、この沈殿を濾過によって集め、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥し、実施例２−１（２２ｍｇ）を黄褐色固体として得た。
【０３３１】
スキーム３
【０３３２】
【化９４】
2011520897.tif 000099
工程１：
【０３３３】
【化９５】
2011520897.tif 000100
スキーム２の工程２で調製したエナミノケトン（３５６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１当量）、ヒドラジン水和物（５９μＬ、０．９７ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、２５０μＬ、１．１当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、還流状態で１６時間加熱した。さらなる量のヒドラジン水和物（５０μＬ、０．８２ｍｍｏｌ、０．９当量）を加え、還流状態で加熱を続けた。最後の分量のヒドラジン水和物（５０μＬ、０．８２ｍｍｏｌ、０．９当量）を加え、還流状態で加熱をさらに１時間続けた。反応物を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出液：ヘキサン中、１２％から１００％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（２７６ｍｇ）を膜状物として得た。
【０３３４】
工程２：
【０３３５】
【化９６】
2011520897.tif 000101
工程１で調製したピラゾール（９２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）の１，２−ジクロロエタン（７ｍＬ）溶液に、３，５−ジクロロ−フェニルボロン酸（１１９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、２．５当量）、４Åモレキュラーシーブ（１６０ｍｇ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（６８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ピリジン（０．０４ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、２当量）を加え、得られた混合物を、空気中に開放しつつ、室温で２４時間撹拌した。反応物を乾燥するまで濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出液：ヘキサン中、８％から７０％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（１０９ｍｇ）を透明膜状物として得た。
【０３３６】
工程３：
【０３３７】
【化９７】
2011520897.tif 000102
工程２で得た生成物（１０９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶かし、この溶液を３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ、６．０ｍｍｏ１、３０当量）で処理し、室温で７２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌとＥｔＯＡｃとに分配した。水層を捨て、有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、所望なカルボン酸を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３３８】
工程４：
【０３３９】
【化９８】
2011520897.tif 000103
工程３で調製したカルボン酸（１０６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）を、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中、ＰｙＢＯＰ（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノプロパノエート塩酸塩（４２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ、４当量）と室温で混合し、得られた溶液を５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得て、この残渣をＥｔＯＡｃと０．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液とに分配した。水層を廃棄した後、有機層を塩水および飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体を濾過によって除去し、濾液を蒸発させ、未精製残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出液：ヘキサン中、０％から４０％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、カップリングした生成物（９７ｍｇ）を透明膜状物として得た。
【０３４０】
工程５：
【０３４１】
【化９９】
2011520897.tif 000104
工程４で得たカップリングした生成物（９７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液をＴＦＡ（１．５ｍＬ）で処理し、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を乾燥するまで濃縮し、Ｅｔ２Ｏで微粉化し、実施例３−１を黄褐色固体として得た（６０ｍｇ）。
【０３４２】
【表２】
2011520897.tif 000105
スキーム４
【０３４３】
【化１００】
2011520897.tif 000106
工程１：
【０３４４】
【化１０１】
2011520897.tif 000107
スキーム１の工程３で得た生成物（１．１ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１当量）、ヒドラジン二塩酸塩（２２３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１当量）、トリエチルアミン（２９５μＬ、１当量）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を還流状態で５時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出液：ヘキサン中、０％から１００％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、ほぼ純粋な物質を得て、次いで、これをさらなる２つのシリカゲル（勾配溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２中、０％から１５％  ＭｅＯＨ、次いで、ヘキサン中、０％から１００％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（１００ｍｇ）を膜状物として得た。
【０３４５】
工程２：
【０３４６】
【化１０２】
2011520897.tif 000108
工程１で調製したピラゾール（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）溶液に、３−クロロフェニルボロン酸（３９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．５当量）、４Åモレキュラーシーブ（８０ｍｇ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ピリジン（０．０１６ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ、２当量）を加え、得られた混合物を、空気中に開放しつつ、室温で４０時間撹拌した。反応物を乾燥するまで濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出液：ヘキサン中、０％から１００％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（４７ｍｇ）を透明膜状物として得た。
【０３４７】
工程３：
【０３４８】
【化１０３】
2011520897.tif 000109
工程２で得たカップリングした生成物（４７ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液をＴＦＡ（１．５ｍＬ）で処理し、得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を乾燥するまで濃縮し、冷たいＣＨＣｌ３で微粉化し、実施例４−１を白色固体として得た（２０ｍｇ）。
【０３４９】
【表３】
2011520897.tif 000110
スキーム５
【０３５０】
【化１０４】
2011520897.tif 000111
工程１
【０３５１】
【化１０５】
2011520897.tif 000112
ケトエステル（１．６ｇ、６．００ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（７ｍＬ）溶液をヒドラジン水和物（０．４ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ、２当量）で処理し、得られた混合物を還流状態で１時間加熱した。大量の白色沈殿が生成した。さらなる量のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を加え、混合物をさらに１時間還流させた。反応物を室温まで冷却した後、白色固体を濾過によって集め、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥し、所望のピラゾロンを得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０３５２】
工程２：
【０３５３】
【化１０６】
2011520897.tif 000113
２〜５ｍＬのＢｉｏｔａｇｅマイクロ波用バイアル中、スキーム５の工程１で調製したピラゾロン（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロベンゾエート（４３０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（４６０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で混合した。このバイアルを密閉し、８０℃の油浴で２時間加熱した。さらなる量のｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロベンゾエート（４３０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１当量）を加え、反応物をマイクロ波で加熱した（１７５℃、９０分、非常に高吸収）。次いで、反応物を室温まで冷却し、シリカゲル（１０ｇ）に吸着させた。吸着した材料をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出液：ヘキサン中、０％から１５％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（３０ｍｇ、３％）を透明膜状物として得た。
【０３５４】
工程３：
【０３５５】
【化１０７】
2011520897.tif 000114
工程２で得た生成物（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１当量）、６−メトキシナフタレン−２−イルボロン酸（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、２．５当量）、酢酸銅（ＩＩ）（２１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．６当量）、ピリジン（１２μＬ、０．１５ｍｍｏｌ、２当量）、４Åモレキュラーシーブ（５０ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）に入れた不均一な溶液を、空気中に開放しつつ、室温で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出液  ヘキサン中、０％から１５％  ＥｔＯＡｃ）に付し、少量の望ましくない微量成分であるＮ−アリール化化合物およびビス−ナフチルエーテルが混入した所望の生成物（５５ｍｇ、定量的）を得た。この物質をさらに精製することなく、次の工程に進んだ。
【０３５６】
工程４：
【０３５７】
【化１０８】
2011520897.tif 000115
工程３で調製したＮ−アリールピラゾール（５５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（４．５ｍＬ）溶液を、室温でトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）で処理した。４時間撹拌した後、減圧下で揮発性物質を除去した。未精製物質を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、ＰｙＢＯＰ（５１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、１．３当量）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（５１μＬ、０．２９ｍｍｏｌ、３．９当量）、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノプロパノエート塩酸塩（１８ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、１．３当量）と混合し、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。減圧下で揮発性物質を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出液：ヘキサン中、０％から１００％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、カップリングした生成物（３７ｍｇ、７９％）を膜状物として得た。
【０３５８】
工程５：
【０３５９】
【化１０９】
2011520897.tif 000116
工程４で調製したベンズアミド（３７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）で処理した。３時間撹拌した後、減圧下で揮発性物質を除去した。未精製物質をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解した。５時間放置した後、生成した沈殿を濾過によって集め、ＭｅＯＨおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、実施例５−１（１５ｍｇ、４５％）を暗黄褐色固体として得た。
【０３６０】
スキーム６
【０３６１】
【化１１０】
2011520897.tif 000117
工程１：
【０３６２】
【化１１１】
2011520897.tif 000118
ケトエステル（２０６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１当量）、（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラジン塩酸塩（１８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液を５０℃で３０分間加熱し、３時間還流させた。減圧下で揮発性物質を除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出液：ヘキサン中、０％から１００％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望のピラゾロン（１８１ｍｇ、６０％）を透明膜状物として得た。
【０３６３】
工程２：
【０３６４】
【化１１２】
2011520897.tif 000119
工程１で調製したピラゾロン（１６５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ブロモメチル）ベンゾエート（１１４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を室温で４８時間撹拌した。次いで、得られた反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と希釈した塩水とに分配した。有機層を塩水で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、未精製の暗色油状物を得た。未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出液：ヘキサン中、０％から３０％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物およびビス−ベンジル化生成物の分離できない混合物（１０７ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に進んだ。
【０３６５】
工程３：
【０３６６】
【化１１３】
2011520897.tif 000120
工程２で調製したｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を室温でトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で処理した。３時間撹拌した後、減圧下で揮発性物質を除去した。残渣にジエチルエーテルを加え、減圧下で溶媒を除去した。未精製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中、ＰｙＢＯＰ（１１４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（９４μＬ、０．５４ｍｍｏｌ、３当量）、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノプロパノエート塩酸塩（３９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）と混合し、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２と希ＨＣｌ水溶液とに分配した。水層を捨て、有機層を塩水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて未精製残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出液：ヘキサン中、０％から１００％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、カップリングした生成物（６７ｍｇ、工程２および３を合わせた収率２５％）を膜状物として得た。
【０３６７】
工程４：
【０３６８】
【化１１４】
2011520897.tif 000121
工程３で得た生成物（６７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）で処理した。３時間撹拌した後、減圧下で揮発性物質を除去した。未精製物質をアセトンに溶解し、得られた溶液を綿栓で濾過した。濾液を蒸発させ、実施例６−１（５７ｍｇ、９７％）を黄褐色固体として得た。
【０３６９】
スキーム７
【０３７０】
【化１１５】
2011520897.tif 000122
工程１：
【０３７１】
【化１１６】
2011520897.tif 000123
シアノケトン（１６９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１当量）、（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラジン塩酸塩（１８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液を、還流状態で４時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、蒸発させて残渣を得て、この残渣をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。有機層を保存し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、蒸発させて未精製残渣を得て、この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出液：ヘキサン中、０％から５０％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望のアミノピラゾール生成物（１３５ｍｇ、４４％）を白色結晶性固体として得た。
【０３７２】
工程２：
【０３７３】
【化１１７】
2011520897.tif 000124
工程１で得た生成物（６４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）を、トルエン（１ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（０．５ｍＬ）に溶かした溶液を０．５〜２ｍＬのＢｉｏｔａｇｅマイクロ波用バイアルに入れ、これに、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモベンゾエート（８２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、２当量）、ＮａＯｔ−Ｂｕ（３１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．１当量）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ、８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．１当量）を入れた。このバイアルを密閉し、マイクロ波を照射した（Ｂｉｏｔａｇｅ、１３０℃、５分、通常の吸収）。未精製の反応混合物をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出液：ヘキサン中、０％から５０％  ＥｔＯＡｃ）に付し、所望の生成物（３３ｍｇ、３７％）を透明膜状物として得た。
【０３７４】
工程３：
【０３７５】
【化１１８】
2011520897.tif 000125
工程２から得た生成物（３３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液を、室温でトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）で処理した。３時間撹拌した後、減圧下で揮発性物質を除去し、所望の生成物（２９ｍｇ、定量的）を黄褐色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０３７６】
工程４：
【０３７７】
【化１１９】
2011520897.tif 000126
工程３で得た生成物（１７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、１当量）、ＰｙＢＯＰ（１８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、１当量）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１８μＬ、０．１０ｍｍｏｌ、３当量）、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノプロパノエート塩酸塩（６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と希ＨＣｌ水溶液とに分配した。水層を捨て、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、未精製の橙色油状物を得た。未精製の生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）で処理した。２時間撹拌した後、減圧下で揮発性物質を除去した。未精製物質をメタノールに溶解し、以下に記載した方法を用い、半分取Ｃ−１８逆相ＨＰＬＣで精製した。主要なピークフラクションを蒸発させ、実施例７−１（９ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。
【０３７８】
スキーム８
【０３７９】
【化１２０】
2011520897.tif 000127
スキーム７の工程３から得た生成物（２２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、アミノテトラゾール一水和物（５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、１当量）、ＰｙＢＯＰ（２３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、１当量）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．０２３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ、３当量）と混合し、室温で７２時間撹拌した。反応混合物を、半分取Ｃ−１８逆相ＨＰＬＣ（方法Ａ）に付した。主要なピークフラクションを蒸発させ、オフホワイト色固体を得た。次いで、この物質を１：１  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ混合物で微粉化し、乾燥し、実施例８−１（１２ｍｇ、４８％）を黄褐色固体として得た。
【０３８０】
スキーム９
【０３８１】
【化１２１】
2011520897.tif 000128
工程１：
【０３８２】
【化１２２】
2011520897.tif 000129
スキーム７の工程２で調製した物質（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）のアセトン（３ｍＬ）溶液を、ヨウ化メチル（９０μＬ、１．４５ｍｍｏｌ、８当量）、炭酸カリウム（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．１当量）とともに入れた。得られた不均一な混合物を、撹拌しながら６０℃油浴で１６時間加熱した。さらなる量のヨウ化メチル（１５０μＬ）、炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応物を６０℃で２４ｈ以上加熱した。減圧下で揮発性物質を除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物（５８ｍｇ、５６％）を透明膜状物として得た。
【０３８３】
工程２：
【０３８４】
【化１２３】
2011520897.tif 000130
工程１で得た生成物（５８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）で処理した。２時間撹拌した後、減圧下で揮発性物質を除去し、未精製の油状物を得た。次いで、この油状物をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を、ＰｙＢＯＰ（５７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（５２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ、３当量）、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノプロパノエート塩酸塩（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）とともに入れた。得られた反応混合物を４時間撹拌し、この時点で、減圧下で溶媒を除去し、未精製残渣を得て、この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出液：ヘキサン中、１２％から１００％  ＥｔＯＡｃ）で精製した。所望の生成物（５３ｍｇ、８２％）を粘性油状物として単離した。
【０３８５】
工程３：
【０３８６】
【化１２４】
2011520897.tif 000131
工程２で得た生成物（５３ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１当量）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）で処理した。室温で３時間撹拌した後、減圧下で揮発性物質を除去し、油状物を得た。この未精製の生成物をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、室温で２時間放置した。白色結晶が生成し、この結晶を濾過によって集め、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥して実施例９−１（１９ｍｇ、３９％）を得た。
【０３８７】
スキーム１０
【０３８８】
【化１２５】
2011520897.tif 000132
工程１：
【０３８９】
【化１２６】
2011520897.tif 000133
４−トリフルオロメトキシ−フェニル酢酸（１．７６ｇ、８．０ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣＩ（１．６ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１．３ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＭｅＣＮ（４０ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物に３，５−ジクロロ−フェニルヒドラジン塩酸塩（１．７１ｇ、８．０ｍｍｏｌ、１当量）を加え、反応フラスコを油浴（６０℃）に浸した。６０℃で撹拌しつつ、ｉＰｒ２ＮＥｔ（２．８ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ、２当量）を１時間かけて滴下した。反応混合物を激しく撹拌しつつ、水（２００ｍＬ）に注いだ。室温で１時間撹拌した後、得られた固体を濾過によって集め、水で洗浄した。固体をＥｔ２Ｏでスラリー化し、次いで、減圧下で濃縮し、所望の生成物を黄褐色固体として得た（２．６７ｇ、８８％）。
【０３９０】
工程２：
【０３９１】
【化１２７】
2011520897.tif 000134
工程１で得た生成物（２．６７ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（２．７ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に窒素を流し、ガラス反応容器中で密閉した。反応物を、ブラストシールドの背後で、１００℃で１６時間加熱した。反応容器を冷却した後、ゆっくりと開放し、次いで、ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）および４Ｎ  ＨＣｌをジオキサン（３．７ｍＬ）と混合したものを入れた。蓋をはずした状態で、反応容器を６０℃まで加温し、窒素を流し、密閉し、１００℃で２時間加熱した。反応容器を室温まで冷却し、蓋をはずし、内容物を撹拌しつつ、水（４００ｍＬ）に加えた。油状の橙色固体が得られ、これを濾過によって集め、水で洗浄し、次いで乾燥した。この固体に塩化メチレンを加え、得られた懸濁物を超音波処理した。得られた固体を濾過によって除去し、冷たい塩化メチレンで洗浄し、所望の生成物（１．０６ｇ、４１％）を白色固体として得た。
【０３９２】
工程３：
【０３９３】
【化１２８】
2011520897.tif 000135
工程２で得た生成物（１６７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルボロン酸（２４７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、２．６当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１１７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ピリジン（７１μＬ、０．８８ｍｍｏｌ、２．０５当量）、４Åモレキュラーシーブ（２８４ｍｇ）をＤＣＥ（１３ｍＬ）中で混合した。得られた懸濁物を、空気中に開放しつつ、室温で１６時間撹拌した。反応物を乾燥するまで濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出液：ヘキサン中、０％から３０％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物と、分離できない不純物との混合物（２３０ｍｇ）を透明膜状物として得た。この物質をさらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０３９４】
工程４：
【０３９５】
【化１２９】
2011520897.tif 000136
工程３で得た生成物（５８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液を、室温でトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）で処理した。３時間撹拌した後、減圧下で揮発性物質を除去した。未精製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中、ＰｙＢＯＰ（７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（５２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ、３当量）、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノプロパノエート塩酸塩（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）と混合し、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２と希ＨＣｌ水溶液とに分配した。水層を捨て、有機層を塩水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を蒸発させて残渣を得て、この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出液：ヘキサン中、０％から７５％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（３３ｍｇ、５２％）を膜状物として得た。
【０３９６】
工程５：
【０３９７】
【化１３０】
2011520897.tif 000137
工程４で調製したベンズアミド（３３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）で処理した。３時間撹拌した後、減圧下で揮発性物質を除去した。未精製物質をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、超音波処理した。得られた沈殿を濾過によって集め、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、実施例１０−１（２３ｍｇ、７７％）を白色固体として得た。
【０３９８】
【表４】
2011520897.tif 000138
スキーム１１
【０３９９】
【化１３１】
2011520897.tif 000139
工程１：
【０４００】
【化１３２】
2011520897.tif 000140
アセトフェノン（５グラム、２５ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（３．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６０ｍＬ）に入れ、得られた溶液を９０℃で２日間加熱した。この溶液を冷却し、ヘキサンを加え、結晶化を誘発した。この固体をＥｔＯＨから再結晶させ、オキシム３．６６ｇ（４８％）を白色固体として得た。
【０４０１】
工程２：
【０４０２】
【化１３３】
2011520897.tif 000141
ジ−イソプロピルアミン（２．２ｍＬ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に入れ、０℃に冷却した。この溶液に、Ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液５．８ｍＬ）を０℃で滴下した。ＬＤＡ／ＴＨＦ溶液を０℃で０．５時間撹拌した。この溶液を−７８℃まで冷却し、この温度で、オキシム（３．６６ｇ、１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液として加えた。得られた橙色溶液を−７８℃で２．５時間撹拌した。この溶液に、シアン化アリール（２．０６ｇ、１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液として−７８℃で加えた。得られた溶液を−７８℃で２．５時間撹拌した。この溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して褐色油状物を得た。残渣を勾配フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜１５％  ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製し、エン−アミノ−オキシム４．２６ｇ（７４％）を黄色ゴム状物として得た。
【０４０３】
工程３：
【０４０４】
【化１３４】
2011520897.tif 000142
エン−アミノ−オキシム（３．９２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．８ｇ、９．９ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）に入れ、溶液を９５℃で２．５時間加熱した。この溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃと１０％  ＮＨ４ＯＨとに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して褐色の半固体を得た。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで微粉化し、ベンジルオキシ−ピラゾール１．６２ｇ（４２％）をオフホワイト色固体として得た。
【０４０５】
工程４：
【０４０６】
【化１３５】
2011520897.tif 000143
ベンジルオキシ−ピラゾール（７００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／ＢａＳＯ４（２００ｍｇ）を１／１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）に入れ、Ｈ２  １ａｔｍ下、２５℃で２．５時間撹拌した。混合物をセライト濾過した。この溶液を濃縮し、Ｎ−ヒドロキシピラゾール５４０ｍｇ（９５％）を白色固体として得た。
【０４０７】
工程５：
【０４０８】
【化１３６】
2011520897.tif 000144
Ｎ−ヒドロキシピラゾール（２４０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２２ｍＬ）、臭化ベンジル（１４２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に入れ、得られた溶液を２５℃で３．５時間撹拌した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮してメチルベンゾエートを得た。この物質をさらに精製することなく、次の工程で直接使用した。
【０４０９】
工程６：
【０４１０】
【化１３７】
2011520897.tif 000145
工程５で得た未精製メチルベンゾエートをＭｅＯＨ／ジオキサン（１／１、５０ｍＬ）に入れた。水酸化ナトリウム（６００ｍｇ）の水（５ｍＬ）溶液を加え、得られた溶液を２５℃で１８時間撹拌した。この溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮し、酸９１％（３２７ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０４１１】
工程７：
【０４１２】
【化１３８】
2011520897.tif 000146
上述の酸（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、β−アラニン  ｔｅｒｔ−ブチルエステルＨＣｌ（７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１３ｍＬ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に入れ、得られた溶液を２５℃で１８時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮し、黄色油状物を得た。勾配フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜２５％  ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製し、白色固体を得た。この固体を、薄層分取クロマトグラフィー（２／１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）でさらに精製し、ｔｅｒｔ−ブチルエステル８７ｍｇ（７０％）を白色固体として得た。
【０４１３】
工程８：
【０４１４】
【化１３９】
2011520897.tif 000147
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に入れた。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、この溶液を２５℃で３．５時間撹拌した。この溶液を濃縮し、蒸気浴を用いつつ、残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１／１、１５ｍＬ）に入れた。さらなる水を加え、沈殿を誘発させた。固体を集め、乾燥し、実施例１１−１  ２９ｍｇ（３７％）を白色固体として得た。
【０４１５】
スキーム１２
【０４１６】
【化１４０】
2011520897.tif 000148
工程１：
【０４１７】
【化１４１】
2011520897.tif 000149
３，３−ジエトキシプロパン酸エチル（４．２ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＯＨ（１．１ｇ、２８ｍｍｏｌ、１．３当量）の水（８ｍＬ）溶液を１１０℃油浴で１．２５時間加熱した。次いで、反応物を０℃まで冷却し、濃ＨＣｌ（２．３ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とともに撹拌した。有機層を保存し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、３，３−ジエトキシプロパン酸（３．４１ｇ、収率９６％）を橙色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０４１８】
工程２：
【０４１９】
【化１４２】
2011520897.tif 000150
塩化チオニル（７ｍＬ、９６ｍｍｏｌ、４．６当量）を、室温で３，３−ジエトキシプロパン酸（３．４１ｇ、２１ｍｍｏｌ、１当量）に滴下した。気体の発生がやんだ後、反応物を８０℃まで加熱し、そのまま１．２５時間放置した。次いで、反応物を室温まで冷却し、濃縮し、（Ｅ）−３−エトキシアクリロイルクロリド（２．７６ｇ、収率９８％）を得た。この未精製物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０４２０】
工程３：
【０４２１】
【化１４３】
2011520897.tif 000151
（Ｅ）−３−エトキシアクリロイルクロリド（２．７６ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、１当量）、３，５−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（４．８２ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、１．１当量）、トリエチルアミン（７．２ｍＬ、５１．３ｍｍｏｌ、２．５当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を還流状態で２時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、７２時間撹拌した。次いで、反応物をエタノールで希釈し、蒸発させて未精製残渣を得て、この残渣を４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液（２０ｍＬ）に溶解した。沈殿がゆっくりと生成し、室温で３時間撹拌した後、反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出液、ヘキサン中、０から５０％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、ほとんど純粋な物質を得た。この物質をアセトン（５ｍＬ）およびヘキサン（３０ｍＬ）に懸濁した。得られた沈殿を濾過によって集め、６：１  ヘキサン：アセトンで洗浄し、所望の生成物（６８０ｍｇ）を黄色固体として得た。母液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出液、ヘキサン中、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）に付し、さらなる量の純粋な生成物（１．３ｇ）を得た。
【０４２２】
工程４：
【０４２３】
【化１４４】
2011520897.tif 000152
工程３で得た生成物（６８０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１当量）のＣＣｌ４（１５ｍＬ）懸濁物に、室温で、臭素（０．１６ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ、１．０５当量）をＣＣｌ４（７．５ｍＬ）と混合したものを加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、還流状態で３０分間撹拌した。反応物を室温まで冷却したら、沈殿が生成し、この沈殿を濾過によって集め、ＣＣｌ４で洗浄し、所望の生成物（７１６ｍｇ、収率７８％）を黄褐色固体として得た。
【０４２４】
工程５：
【０４２５】
【化１４５】
2011520897.tif 000153
工程４で得た臭素化生成物（７１６ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１当量）、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１．３４ｇ、６．０３ｍｍｏｌ、２．６当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（６３２ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）、粉末状の４オングストロームモレキュラーシーブ（１．４ｇ）、ピリジン（０．５７ｍＬ、７．０８ｍｍｏｌ、３．０５当量）を、１，２−ジクロロエタン（６０ｍＬ）中で混合し、空気中に開放しつつ、室温で１６時間撹拌した。反応物を濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出液、ヘキサン中、０〜１５％  ＥｔＯＡｃ）に付し、不純物が存在する所望の生成物を得た。残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解し、ヘプタン（１０ｍＬ）を加えた。この溶液を、窒素流で容積が約２分の１になるまで濃縮し、放置した。白色結晶が生成し、この結晶を濾過によって集め、ヘプタンで洗浄し、乾燥し、所望の生成物（３７１ｍｇ、３３％）を得た。
【０４２６】
工程６：
【０４２７】
【化１４６】
2011520897.tif 000154
工程５で得た生成物（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）、４−イソプロポキシフェニルボロン酸（６７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、２当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（２３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．１５当量）の溶液を、密閉した管中、１０％  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．５ｍＬ）およびＤＭＥ（３ｍＬ）と混合した。得られた混合物を１００℃の油浴で１６時間加熱した。容器を冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層を捨て、有機層を塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて未精製残渣を得て、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出液、ヘキサン中、３％〜５０％  ＥｔＯＡｃ）に付し、所望の生成物（７８ｍｇ、収率７６％）を得た。
【０４２８】
工程７：
【０４２９】
【化１４７】
2011520897.tif 000155
工程３で得た生成物（７８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液を、室温でトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）で処理した。３時間撹拌した後、減圧下で揮発性物質を除去した。未精製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中、ＰｙＢＯＰ（７３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（７５μＬ、０．４３ｍｍｏｌ、３当量）、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノプロパノエート塩酸塩（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）と混合し、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２と水とに分配した。水層を捨て、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を蒸発させ、残渣を得て、この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出液、ヘキサン中、０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（７７ｍｇ、９１％）を膜状物として得た。
【０４３０】
工程８：
【０４３１】
【化１４８】
2011520897.tif 000156
工程７で得た生成物（７７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１，３−ジメトキシベンゼン（１０μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液をＴＦＡ（３ｍＬ）で処理し、室温で３時間撹拌した。反応物を濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテルを加えた。白色固体が生成し、この固体を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、実施例１２−１（５５ｍｇ、７６％）を得た。
【０４３２】
【表５】
2011520897.tif 000157
スキーム１３
【０４３３】
【化１４９】
2011520897.tif 000158
ＴＨＦ（３３５ｍＬ）が入った１Ｌの丸底フラスコに、６−メトキシナフタレン−２−イルボロン酸（２０．１５ｇ、９９．７ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５６３ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、０．０３当量）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２．３ｇ、７．５６ｍｍｏｌ、０．０９当量）、Ｋ３ＰＯ４（８９ｇ、４１９ｍｍｏｌ、５当量）、ブロモ酢酸エチル（９．２ｍＬ、８２．６ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。反応物に水およびＥｔＯＡｃを加え、この混合物を１時間撹拌した。層を分離し、両方の層を保存した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、未精製物質を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出液  ヘキサン中、０％から２０％  ＥｔＯＡｃ）に付し、２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）酢酸エチル（１５．４ｇ、７６％）を白色結晶性固体として得た。
【０４３４】
スキーム１４
【０４３５】
【化１５０】
2011520897.tif 000159
工程１：
【０４３６】
【化１５１】
2011520897.tif 000160
２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸（１５ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を、４Ｎ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（４０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を７５℃で３日間加熱した。反応物を冷却し、減圧下で揮発性物質を除去し、所望のメチルエステル（１５．５ｇ）を得た。
【０４３７】
工程２：
【０４３８】
【化１５２】
2011520897.tif 000161
１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（１６ｇ、９２．７ｍｍｏｌ、１．４当量）を、工程１で得たメチルエステル（１５．５ｇ、６６．２３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で揮発性物質を除去し、所望の生成物を固体として得た（２２ｇ）。
【０４３９】
工程３：
【０４４０】
【化１５３】
2011520897.tif 000162
工程２で得た生成物（２ｇ、５．９ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（８ｍＬ）溶液をヒドラジン水和物（０．４６ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ、１当量）で処理した。次いで、反応混合物を室温で２日間撹拌した。減圧下で揮発性物質を除去し、残渣をヘキサン／Ｅｔ２Ｏに懸濁した。固体を濾過によって除去した。得られた濾液を濃縮し、所望の生成物（１．１ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０４４１】
工程４：
【０４４２】
【化１５４】
2011520897.tif 000163
工程３で得た未精製の生成物（１．１ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１当量）、トリフェニルホスフィン（１．３ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ベンジルアルコール（０．５４ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、１．１当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１．１４ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、得られた反応物を室温で一晩撹拌した。室温で、４Ｎ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液を加え、混合物を１０分間撹拌した。減圧下で揮発性物質を除去し、得られた残渣を、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液と酢酸エチルとに分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、未精製残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出液、ヘキサン／酢酸エチル）に付し、所望の生成物（０．４５ｇ）を得た。
【０４４３】
工程５：
【０４４４】
【化１５５】
2011520897.tif 000164
工程４で得た生成物（０．３５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１当量）、２−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．８７ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、２．５当量）、ピリジン（０．４７３ｇ、６．００ｍｍｏｌ、４当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．４０７ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、粉末状の４オングストロームモレキュラーシーブ（１．９ｇ）を、１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中で混合した。得られた混合物を室温で２日間撹拌した。この反応物にジエチルエーテルを加え、この混合物をセライト濾過した。濾液を濃縮し、未精製残渣を得て、これを分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（２０ｃｍ×２０ｃｍ、１０００μｍ、ヘキサン中、１０％  ＥｔＯＡｃで展開）で精製し、所望の生成物（１１４ｍｇ）を得た。
【０４４５】
工程６：
【０４４６】
【化１５６】
2011520897.tif 000165
工程５で得た生成物（１１４ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム／ＢａＳＯ４（３０ｍｇ）を加えた。この溶液を水素雰囲気（１ａｔｍ）下、１８時間撹拌した。次いで、この反応物に窒素を流し、セライト濾過し、濾液を濃縮し、所望の生成物（９０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０４４７】
工程７：
【０４４８】
【化１５７】
2011520897.tif 000166
工程６で得た生成物（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、２．５当量）、ピリジン（８２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、５当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（５７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．５当量）、４オングストロームモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中で混合し、一晩撹拌した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、混合物をセライト濾過した。得られた濾液を蒸発させ、未精製残渣を得て、これを分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（２０ｃｍ×２０ｃｍ、１０００μｍ、ヘキサン中、１０％  ＥｔＯＡｃで展開）で精製し、所望の生成物（５３ｍｇ）を得た。
【０４４９】
工程８：
【０４５０】
【化１５８】
2011520897.tif 000167
工程７で得た生成物（５３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下で揮発性物質を除去し、所望の安息香酸（４９ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０４５１】
工程９：
【０４５２】
【化１５９】
2011520897.tif 000168
工程８で得た未精製物質（４９ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中、ＰｙＢＯＰ（６０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、１．２当量）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（３４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、３当量）、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノプロパノエート塩酸塩（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）と混合し、得られた溶液を室温で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて残渣を得て、この残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（２０ｃｍ×２０ｃｍ、１０００μｍ、１：１．５  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで展開）で精製し、所望の生成物（４９ｍｇ）を得た。
【０４５３】
工程１０：
【０４５４】
【化１６０】
2011520897.tif 000169
工程９で得た生成物（４９ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応物を２時間撹拌した。反応物を濃縮し、実施例１４−１（４６ｍｇ）を得た。
【０４５５】
【表６】
2011520897.tif 000170
スキーム１５
【０４５６】
【化１６１】
2011520897.tif 000171
スキーム１４の工程４で得た生成物（１３６ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ、１当量）、２−ブロモ−１−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１４８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＣｕＩ（１６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２６５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、２当量）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中で混合し、９０℃で３時間加熱した。反応物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層を捨て、有機層を水で３回以上洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて未精製残渣を得た。分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（２０ｃｍ×２０ｃｍ、１０００μｍ、ヘキサン中、３％  ＥｔＯＡｃで展開）で精製し、所望の生成物（１４５ｍｇ）を得た。
【０４５７】
スキーム１６
【０４５８】
【化１６２】
2011520897.tif 000172
実施例１６−１を、スキーム１４の工程６〜１０に概説したのと同様の様式で、スキーム１５の生成物から調製した。
【０４５９】
スキーム１７
【０４６０】
【化１６３】
2011520897.tif 000173
工程１：
【０４６１】
【化１６４】
2011520897.tif 000174
４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（２６０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１当量）を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、この溶液を、室温で撹拌しつつ、ＴＭＳＣＨＮ２（２Ｍヘキサン、０．８５ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ、１．４当量）に滴下した。反応物を１０分間撹拌した後、黄色が消えるまで酢酸を加えた。混合物を濃縮し、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルを得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０４６２】
工程２：
【０４６３】
【化１６５】
2011520897.tif 000175
ピラゾール（実施例１０−３の合成の工程２で製造した中間体）（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、５．７当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液をマイクロ波用の管に移した。この管を密閉し、マイクロ波を照射した（１３０℃、非常に高吸収、２０分）。次いで、この反応物をＥｔＯＡｃと塩水とに分配した。水層を捨て、有機層を塩水で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて未精製残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出液、ヘキサン中、０％〜２５％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（８９ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。
【０４６４】
工程３：
【０４６５】
【化１６６】
2011520897.tif 000176
工程２で得た生成物（１１６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）の混合物に溶解した。２Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（２ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ、１８．２当量）を加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に１Ｍ  ＨＣｌを加えてｐＨを１〜２に調節し、次いで、ＥｔＯＡｃと塩水とに分配した。有機層を保存し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、所望の生成物（１１２ｍｇ、９７％）を白色固体として得た。
【０４６６】
工程４：
【０４６７】
【化１６７】
2011520897.tif 000177
工程３で得た未精製物質（１１２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、ＰｙＢＯＰ（１０９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ、４当量）、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノプロパノエート塩酸塩（３８ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、１当量）と混合し、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃと、酸性にした塩水とに分配した。水層を捨て、有機層を、塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、次いで濾過し、濾液を蒸発させて残渣を得て、この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出液、ヘキサン中、５％〜７５％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（１３４ｍｇ、９４％）を透明の無色膜状物として得た。
【０４６８】
工程５：
【０４６９】
【化１６８】
2011520897.tif 000178
工程４で得た生成物（１３４ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。減圧下で揮発性物質を除去し、オフホワイト色残渣を得た。この残渣を超音波処理によってＭｅＯＨ（５ｍＬ）に懸濁した。残った固体を濾過によって集め、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥し、実施例１７−１（１１０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０４７０】
スキーム１８
【０４７１】
【化１６９】
2011520897.tif 000179
工程１：
【０４７２】
【化１７０】
2011520897.tif 000180
出発物質のピラゾール（スキーム１４の工程２〜６で概説したのと類似の様式で２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）酢酸エチルから調製、１１４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）、４−（３−エトキシ−３−オキソプロピルカルバモイル）フェニルボロン酸（２０５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、３当量）、ピリジン（０．１７ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ、８当量）、４オングストロームモレキュラーシーブ（１３９ｍｇ）を塩化メチレン（７ｍＬ）中で混合し、超音波処理し、微細な懸濁物を作成した。Ｃｕ（ＯＡｃ）２（５３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、フラスコを空気中に開放しつつ、反応物を室温で１６時間撹拌した。さらなる量の塩化メチレン（１０ｍＬ）を加え、撹拌を２４時間続けた。反応物を、塩化メチレンと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。有機層を保存し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて未精製残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出液、ヘキサン中、１５％〜１００％  ＥｔＯＡｃ）に付し、所望の生成物（５５ｍｇ）を得た。
【０４７３】
工程２：
【０４７４】
【化１７１】
2011520897.tif 000181
工程１で得た生成物（５５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、１当量）を、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（０．４２ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ、５当量）を加え、反応物を４時間撹拌した。反応混合物にＨＣｌ水溶液を加え、ｐＨを７に調節した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出液、ＥｔＯＡｃ中、０％から７５％  ＭｅＯＨ）に付し、ほぼ純粋な生成物を得た。この物質を逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（１カラム容積について、０．１％ＨＣＯＯＨを含有する１０％ＭｅＣＮ水溶液の定組成溶出液、次いで、６カラム容積で、９５％  ＭｅＣＮまでの勾配、次いで、８カラム容積について９５％  ＭｅＣＮの定組成）に付しし、実施例１８−１（３６ｍｇ、６８％）を黄色泡状物として得た。
【０４７５】
スキーム１９
【０４７６】
【化１７２】
2011520897.tif 000182
工程１：
【０４７７】
【化１７３】
2011520897.tif 000183
スキーム７の工程３で得た生成物（５１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノブタノエート塩酸塩（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＰｙＢＯＰ（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．０６６ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ、４当量）と混合し、室温で１６時間撹拌した。さらなる量のｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノブタノエート塩酸塩（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＰｙＢＯＰ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）を加え、反応物を７２時間撹拌した。反応物を濃縮し、未精製残渣を得て、これをＥｔＯＡｃと希ＨＣｌ水溶液とに分配した。水層を捨て、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、次いで、濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出液、ヘキサン中、０％〜８０％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（５２ｍｇ、８０％）を透明の無色膜状物として得た。
【０４７８】
工程２：
【０４７９】
【化１７４】
2011520897.tif 000184
工程１で得た生成物（５２ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。減圧下で揮発性物質を除去し、オフホワイト色残渣を得て、これを分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（２０ｃｍ×２０ｃｍ、１０００μｍ、ＣＨ２Ｃｌ２中、８％  ＭｅＯＨで展開）で精製し、実施例１９−１（９ｍｇ）を白色固体として得た。
【０４８０】
スキーム２０
【０４８１】
【化１７５】
2011520897.tif 000185
工程１：
【０４８２】
【化１７６】
2011520897.tif 000186
スキーム１０の工程２で調製したピラゾロン（２１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ブロモメチル）ベンゾエート（１５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃと希ＨＣｌとに分配した。有機層を塩水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、未精製残渣を得た。この未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出液：ヘキサン中、０％〜４０％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（２６ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に進んだ。
【０４８３】
工程２：
【０４８４】
【化１７７】
2011520897.tif 000187
工程１で調製したｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液を、室温でトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）で処理した。２時間撹拌した後、減圧下で揮発性物質を除去した。未精製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中、ＰｙＢＯＰ（２６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１．１当量）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１６μＬ、０．０９０ｍｍｏｌ、２当量）、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノプロパノエート塩酸塩（９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１．１当量）と混合し、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出液：ヘキサン中、０％〜７５％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、カップリングした生成物（２５ｍｇ）を膜状物として得た。
【０４８５】
工程３：
【０４８６】
【化１７８】
2011520897.tif 000188
工程２で得た生成物（２５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１当量）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）で処理した。２時間撹拌した後、減圧下で揮発性物質を除去した。未精製物質を、Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を超音波処理した。白色固体が得られ、これを濾過によって集め、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥し、実施例２０−１（１０ｍｇ）を得た。
【０４８７】
（マイクロ波による反応）
すべてのマイクロ波による反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｓｉｘｔｙマイクロ波反応器を用いて行った。
【０４８８】
（分析用クロマトグラフィーの条件）
記載したすべての実施例のエレクトロスプレーイオン化液体クロマトグラフィー−質量分析（ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ）分析に用いる条件は、以下のとおりである。
【０４８９】
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ−１８、５０×４．６ｍｍ、５ミクロン
移動相：Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液
Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
勾配：９０％Ａおよび１０％Ｂから、５分間で、５％Ａおよび９５％Ｂ
流速：１．０ｍＬ／分
ＵＶ検出：２５４ｎｍ
分光器：ＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ−１５０ＥＸ、１つの四重極質量分析計
（高分解能質量分析の条件）
記載した全ての実施例の高分解能質量（ＨＲＭＳ）分析に用いる条件は、以下のとおりである。
【０４９０】
移動相：Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液
Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
溶出液：定組成、５％Ａおよび９５％Ｂ
流速：０．１ｍＬ／分
方法：ＮａＣｓｌ外部標準で較正しつつ、直接注入
ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１１０
分光計：ＪＥＯＬ  Ａｃｃｕ−ＴｏＦ型：ＪＭＳ−Ｔ１１０ＬＣ
（分取クロマトグラフィーの条件）
分取Ｃ１８逆相液体クロマトグラフィーによる精製に用いる条件は、以下のとおりである。
【０４９１】
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  ＬＣ  ２５ｍｍ  Ｍｏｄｕｌｅ
２５ｍｍ×１００ｍｍ  Ｎｏｖａ  Ｐａｋ（登録商標）ＨＲ、Ｃ１８、６μｍ、６０Åカラム
移動相：Ａ：０．１％ギ酸水溶液
Ｂ：０．１％ギ酸アセトニトリル溶液
溶出：９０％Ａおよび１０％Ｂで１分間保持
１０分かけて、１０％Ｂから１００％Ｂまでの勾配
１００％Ｂで６分間保持
流速：３０ｍＬ／分
ＵＶ検出：２５４ｎｍ
（本発明の化合物例）
表Ａ：以下の表に示す式（Ｉ）の化合物を、上に報告した１つ以上の方法にしたがって調製した。以下の表Ａの実施例番号は、上に記載した実施例の番号に対応している。観察したＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋は、示している化合物に関し、観察した質量分析の値である。保持時間値は、上に記載したＬＣＭＳ条件を行った場合の、示している化合物の保持時間（分）を指す。観察した高分解能溶液質量分析（ＨＲＭＳ）の値は、上に記載したＨＲＭＳ条件を行った場合の、示している化合物の観察した値（［Ｍ＋Ｈ］＋または［Ｍ＋Ｎａ］＋のいずれか）である。以下の表の「−−」は、測定していないことを意味している。
【表Ａ−１】
2011520897.tif 000189
【０４９２】
【表Ａ−２】
2011520897.tif 000190
【０４９３】
【表Ａ−３】
2011520897.tif 000191
【０４９４】
【表Ａ−４】
2011520897.tif 000192
【０４９５】
【表Ａ−５】
2011520897.tif 000193
【０４９６】
【表Ａ−６】
2011520897.tif 000194
【０４９７】
【表Ａ−７】
2011520897.tif 000195
【０４９８】
【表Ａ−８】
2011520897.tif 000196
【０４９９】
【数１】
2011520897.tif 000197
（生物学的アッセイ）
本発明の化合物がグルカゴンの結合を阻害する能力と、２型糖尿病および関連する病状を治療または予防することに対する有用性について、以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイで示すことができる。
【０５００】
（グルカゴン受容体結合アッセイ）
組み換えヒトグルカゴン受容体（ｈｕＧｌｕｃＲ）の膜と、マウスグルカゴン受容体（ｍＧｌｕｃＲ）の膜とを、それぞれ、ｈｕＧｌｕｃＲ／クローン  １０３ｃ／ＣＨＯおよびマウス肝臓組織から社内で調製した。０．０３ｕｇ／ｌｉ  ｈｕＧｌｕＲ膜（または０．５ｕｇ／ｍｌ  ｍＧｌｕｃＲ）を、０．０５ｎＭ  １２５Ｉ−グルカゴン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＮＥＸ  ２０７）と種々の濃度のアンタゴニストとを含有するアッセイバッファー中で、室温で６０〜９０インキュベーションした（アッセイバッファー：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、ＣＯＭＰＬＥＴＥプロテアーゼインヒビターカクテル、ｐＨ７．４）。アッセイの合計容積は、２００ｕｌであった。このアッセイは、９６ウェルのディープウェルプレートを用いて、室温で行った。Ｇ．Ｈ．Ｌａｄｏｕｃｅｕｒら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１２（２００２）、３４２１−３４２４に記載されている化合物４ｃ（ラセミ体ジアステレオマー１（Ｄ１））（最終濃度１．０μＭ）を、非特異的な結合を決定するために使用した。インキュベーションした後、あらかじめ０．５％ポリエチレンイミンに浸しておいたＵｎｆｉｌｔｅｒ−９６  ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）ですばやく濾過することによって、反応を止めた。濾液を５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）を用いて洗浄した。結合した放射能活性を含むフィルタープレートを乾燥させ、シンチレーション液（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ０、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）存在下で、Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターを用いて計測した。ソフトウェアプログラムＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）を用いて、データを分析した。ＩＣ５０値は、１箇所の競争であると推定し、非線形回帰分析を用いて算出した。
【０５０１】
（グルカゴンによって刺激を受ける細胞内ｃＡＭＰの阻害アッセイ）
非酵素性細胞剥離溶液（ＧＩＢＣＯ  ２６７２）を用いて、組み換えヒトグルカゴン受容体を発現するＣＨＯ細胞を収穫し、ペレット状にし、刺激バッファー（１×ＨＢＳＳ、５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４、プロテアーゼ阻害剤およびホスホジエステラーゼ阻害剤存在下）に再懸濁させた。ＬＡＮＣＥ  ｃＡＭＰキット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＡＤ０２６４）の指示にしたがって、アデニル酸シクラーゼアッセイを構築した。簡単に説明すると、細胞を、抗ｃＡＭＰ抗体と、化合物を刺激バッファーで希釈した一連の１２点とともに、ＤＭＳＯの最終濃度が３％の状態で、あらかじめ３０分間インキュベーションした後、３００ｐＭのグルカゴンで４５分間刺激した。Ｅｕ−ＳＡ／Ｂｉｏｔｉｎ−ｃＡＭＰトレーサーのユーロピウムキレートを含む検出バッファーを供給して２０時間インキュベーションすることによって、反応を止めた。このアッセイは、３８４ウェルプレートで、３ッ組で行った。６６５ｎｍでの蛍光をＰｈｅｒａＳｔａｒ装置を用いて測定した。基礎活性（阻害率１００％）を、ＤＭＳＯコントロールを用いて決定し、阻害率０％を、３００ｐＭグルカゴンによって生じたｃＡＭＰの刺激であると定義した。標準的なｃＡＭＰ濃度を、蛍光シグナルの変換率をｃＡＭＰ濃度に変換し、並行してアッセイした。データを、ＧｒａｐｈＰａｄ製のＰｒｉｓｍプログラムを用いて分析した。ＩＣ５０値は、１箇所の競争であると推定し、非線形回帰分析を用いて算出した。実施例に示した本発明の化合物のＩＣ５０値は、約１０μＭ未満、好ましい実施形態では約１μＭ未満、もっと好ましい実施形態では、約５００ｎＭであると測定された。
【０５０２】
別の実施形態では、本発明は、上述の本発明の化合物を、医薬的に許容されるキャリアと組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【０５０３】
別の実施形態では、本発明は、有効な量の化合物、または本発明の化合物を含む組成物をグルカゴン受容体に接触させる工程を含む、グルカゴン受容体を阻害する方法を提供する。一実施形態では、このグルカゴン受容体は、グルカゴン受容体アッセイの一部である。このようなアッセイの非限定的な例としては、上述のような、グルカゴン受容体アッセイ、グルカゴンによって刺激を受ける細胞内ｃＡＭＰ形成アッセイが挙げられる。一実施形態では、このグルカゴン受容体は、細胞の集合で発現する。一実施形態では、細胞の集合は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで存在する。一実施形態では、細胞の集合は、ｅｘ  ｖｉｖｏで存在する。一実施形態では、細胞の集合は、患者内に存在する。
【０５０４】
（治療方法、組成物、組み合わせ治療）
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物、または本発明の化合物を含む組成物を、２型糖尿病を治療するのに有効な量で、処置が必要な患者に投与する工程を含む、この患者において２型糖尿病を治療する方法を提供する。
【０５０５】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物、または本発明の化合物を含む組成物を、２型糖尿病の発症を遅らせるのに有効な量で、処置が必要な患者に投与する工程を含む、この患者において２型糖尿病の発症を遅らせる方法を提供する。
【０５０６】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物、または本発明の化合物を含む組成物を、高血糖、糖尿病またはインスリン抵抗性を治療するのに有効な量で、処置が必要な患者に投与する工程を含む、この患者において高血糖、糖尿病またはインスリン抵抗性を治療する方法を提供する。
【０５０７】
別の実施形態では、本発明は、糖尿病に対抗するのに有効な量の本発明の化合物、または有効な量の本発明の化合物を含む組成物を、処置が必要な患者に投与する工程を含む、この患者においてインスリン非依存性糖尿病を治療する方法を提供する。
【０５０８】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物、または本発明の化合物を含む組成物を、肥満を治療するのに有効な量で、処置が必要な患者に投与する工程を含む、この患者において肥満を治療する方法を提供する。
【０５０９】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物、または有効な量の本発明の化合物を含む組成物を、Ｘ症候群を治療するのに有効な量で、処置が必要な患者に投与する工程を含む、この患者においてＸ症候群（メタボリック症候群、メタボリックＸ症候群、インスリン抵抗性症候群、Ｒｅａｖｅｎ症候群）に関連する１つ以上の病状を治療する方法を提供する。
【０５１０】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物、または本発明の化合物を含む組成物を、脂質障害を治療するのに有効な量で、処置が必要な患者に投与する工程を含む、この患者において脂質障害を治療する方法を提供する。このような脂質障害の非限定的な例としては、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低いＨＤＬ値、高いＬＤＬ値、メタボリック症候群が挙げられる。
【０５１１】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物、または本発明の化合物を含む組成物を、アテローム性動脈硬化症を治療するのに有効な量で、処置が必要な患者に投与する工程を含む、この患者においてアテローム性動脈硬化症を治療する方法を提供する。
【０５１２】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物、または本発明の化合物を含む組成物を、アテローム性動脈硬化症の発症を遅らせるか、または進行するリスクを減らすのに有効な量で、処置が必要な患者に投与する工程を含む、この患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅らせるか、または進行するリスクを減らす方法を提供する。
【０５１３】
別の実施形態では、本発明は、高血糖、低い耐糖能、インスリン抵抗性、肥満、腹部肥満、脂質障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低いＨＤＬ値、高いＬＤＬ値、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、血管の再狭窄、膵炎、神経変性疾患、網膜症、腎症、ニューロパチー、Ｘ症候群、およびインスリン抵抗性が要素である他の病状から選択される病状、またはこれらの病状の組み合わせを治療するのに有効な量で、本発明の化合物、または本発明の化合物を含む組成物を、処置が必要な患者に投与する工程を含む、この患者において上述の病状を治療する方法を提供する。
【０５１４】
別の実施形態では、本発明は、高血糖、低い耐糖能、インスリン抵抗性、肥満、腹部肥満、脂質障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低いＨＤＬ値、高いＬＤＬ値、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、血管の再狭窄、膵炎、神経変性疾患、網膜症、腎症、ニューロパチー、Ｘ症候群、およびインスリン抵抗性が要素である他の病状から選択される病状、またはこれらの病状の組み合わせの発症を遅らせるのに有効な量で、本発明の化合物、または本発明の化合物を含む組成物を、処置が必要な患者に投与する工程を含む、この患者において上述の病状の発症を遅らせる方法を提供する。
【０５１５】
別の実施形態では、本発明は、高血糖、低い耐糖能、インスリン抵抗性、肥満、腹部肥満、脂質障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低いＨＤＬ値、高いＬＤＬ値、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、血管の再狭窄、膵炎、神経変性疾患、網膜症、腎症、ニューロパチー、Ｘ症候群、およびインスリン抵抗性または高血糖が要素である他の病状から選択される病状、またはこれらの病状の組み合わせが進行するリスクを減らすのに有効な量で、本発明の化合物、または本発明の化合物を含む組成物を、処置が必要な患者に投与する工程を含む、この患者において上述の病状が進行するリスクを減らす方法を提供する。
【０５１６】
別の実施形態では、本発明は、有効な量の本発明の化合物と、１つ以上のさらなる活性薬剤とを、処置が必要な患者に投与する工程を含む、２型糖尿病、高血糖、低い耐糖能、インスリン抵抗性、肥満、腹部肥満、脂質障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低いＨＤＬ値、高いＬＤＬ値、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、血管の再狭窄、膵炎、神経変性疾患、網膜症、腎症、ニューロパチー、Ｘ症候群、およびインスリン抵抗性が要素である他の病状から選択される病状を治療する方法を提供する。
【０５１７】
このようなさらなる治療薬剤の非限定的な例としては、以下のようなものが挙げられる。
【０５１８】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の非限定的な例としては、アログリプチン（武田）、サクサグリプチン（Ｂｒｙｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、シタグリプチン（ＪａｎｕｖｉａＴＭ、Ｍｅｒｃｋ）、ビルダグリプチン（ＧａｌｖｕｓＴＭ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、デナグリプチン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＢＴ−２７９およびＡＢＴ−３４１（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＬＳ−２−０４２６（Ａｌａｎｔｏｓ）、ＡＲＩ−２２４３（Ａｒｉｓａｐｈ）、ＢＩ−ＡおよびＢＩ−Ｂ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＳＹＲ−３２２（武田）、米国特許第６，６９９，８７１号に開示されている化合物、ＭＰ−５１３（三菱）、ＤＰ−８９３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＲＯ−０７３０６９９（Ｒｏｃｈｅ）、およびこれらの組み合わせが挙げられる。このような組み合わせの非限定的な例としては、ＪａｎｕｍｅｔＴＭ、シタグリプチン／メトホルミンＨＣｌの組み合わせ（Ｍｅｒｃｋ）が挙げられる。
【０５１９】
インスリン増感剤。インスリン増感剤の非限定的な例としては、ＰＰＡＲアゴニスト、ビグアニドが挙げられる。ＰＰＡＲアゴニストの非限定的な例としては、グリタゾン薬、チアグリタゾン薬、例えば、ロシグリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾン（ＡＶＡＮＤＩＡＴＭ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ピオグリタゾン、塩酸ピオグリタゾン（ＡＣＴＯＳＴＭ、武田）、シグリタゾンおよびＭＣＣ−５５５（三菱化学株式会社）、トログリタゾンおよびエングリタゾンが挙げられる。ビグアニドの非限定的な例としては、フェンホルミン、メトホルミン、塩酸メトホルミン（例えば、ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、グリブリドを含む塩酸メトホルミン（例えば、ＧＬＵＣＯＶＡＮＣＥＴＭ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）およびブホルミンが挙げられる。その他のインスリン増感剤の非限定的な例としては、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤；グルコキナーゼ活性化薬、例えば、ミグリトール、アカルボース、ボグリボースが挙げられる。
【０５２０】
インスリンおよびインスリン模倣物。経口投与可能なインスリンおよびインスリン含有組成物の非限定的な例としては、ＡＬ−４０１（ＡｕｔｏＩｍｍｕｎｅ）、および、米国特許第４，５７９，７３０号；第４，８４９，４０５号；第４，９６３，５２６号；第５，６４２，８６８号；第５，７６３，３９６号；第５，８２４，６３８号；第５，８４３，８６６号；第６，１５３，６３２号；第６，１９１，１０５号；および国際公開番号ＷＯ  ８５／０５０２９号（それぞれ、本明細書に参考として援用する）に開示されている組成物が挙げられる。
【０５２１】
スルホニルウレアおよび他のインスリン分泌促進剤。スルホニルウレアおよび他の分泌促進剤の非限定的な例としては、グリピジド、トルブタミド、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリアミリド、グリクラジド、グリベンクラミド、トラザミド、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣物、エキセンディン、ＧＩＰ、セクレチン、ナテグリニド、メグリチニド、グリベンクラミド、レパグリニドが挙げられる。ＧＬＰ−１模倣物の非限定的な例としては、ＢｙｅｔｔａＴＭ（エクセナチド）、Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｎｉｄｅ、ＣＪＣ−１１３１（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ）、エクセナチド−ＬＡＲ（Ａｍｙｌｉｎ）、ＢＩＭ−５１０７７（Ｉｐｓｅｎ／ＬａＲｏｃｈｅ）、ＺＰ−１０（Ｚｅａｌａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、および、国際公開番号ＷＯ  ００／０７６１７に開示されている化合物が挙げられる。
【０５２２】
グルコシダーゼ阻害剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤。
【０５２３】
本発明の化合物以外の、グルカゴン受容体アンタゴニスト。
【０５２４】
グルカゴン受容体アンタゴニスト以外の、肝臓でのグルコース産生低下剤。肝臓でのグルコース産生低下剤の非限定的な例としては、グルコファージ、グルコファージＸＲが挙げられる。
【０５２５】
血圧降下剤。血圧降下剤の非限定的な例としては、β−遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロピジン、ミベフラジル）、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、スピラプリル、セラノプリル（ｃｅｒａｎｏｐｒｉｌ）、ゼフェノプリル（ｚｅｆｅｎｏｐｒｉｌ）、フォシノプリル、シラザプリル（ｃｉｌａｚｏｐｒｉｌ）、キナプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、レニン阻害剤およびエンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、シタクスセンタン）が挙げられる。
【０５２６】
メグリチニド。糖尿病を治療する本発明の方法において有用なメグリチニドの非限定的な例としては、レパグリニド、ナテグリニドが挙げられる。
【０５２７】
ｉｎ  ｖｉｖｏでデンプンまたは糖の分解をブロックするか、または遅らせる薬剤。ｉｎ  ｖｉｖｏでデンプンまたは糖の分解を遅らせるか、またはブロックする抗糖尿病剤の非限定的な例としては、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン産生量を増やす特定のペプチド；α−グルコシダーゼ阻害剤（摂取した炭水化物の消化を遅らせることによって、体内で血中糖濃度を下げるのに役立ち、それによって、食後の血中グルコース濃度の上昇度が小さくなる）が挙げられる。α−グルコシダーゼ阻害剤の非限定的な例としては、アカルボース；ミグリトール；カミグリボース；ＷＯ  ０１／４７５２８（本明細書に参考として援用する）に開示されているような、特定のポリアミン；ボグリボースが挙げられる。
【０５２８】
インスリン産生量を増やすことが可能なペプチド。インスリン産生量を増やすのに適したペプチドの非限定的な例としては、アムリンチド（ＣＡＳ登録番号１２２３８４−８８−７、アミリン）；プラムリンチド、エキセンディン、ＷＯ  ００／０７６１７（本明細書に参考として援用する）に開示されているような、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）への拮抗作用を有する特定の化合物が挙げられる。
【０５２９】
ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト。ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト薬の非限定的な例としては、以下の化合物が挙げられる。
【０５３０】
【化１７９】
2011520897.tif 000198
ナトリウムグルコース取り込み輸送体２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤。本方法で有用なＳＧＬＴ−２阻害剤の非限定的な例としては、ダパグリフロジン、セルグリフロジン、ＡＶＥ２２６８（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｔ−１０９５（田辺製薬）が挙げられる。
【０５３１】
ＰＡＣＡＰ（下垂体アデニル酸シクラーゼを活性化するポリペプチドのアゴニスト）およびＰＡＣＡＰ模倣物。
【０５３２】
コレステロール低下剤。コレステロール低下剤の非限定的な例としては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、金属イオン封鎖剤、ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびニコチン酸塩、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブ（Ｚｅｔｉａ（登録商標）））、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とコレステロール吸収剤との組み合わせ（例えば、Ｖｙｔｏｒｉｎ（登録商標））、アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、抗酸化剤、ＬＸＲモジュレーター、ＣＥＴＰ（コレステロールエステル転送タンパク質）阻害剤、例えば、トルセトラピブＴＭ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡｎａｃｅｔｒａｐｉｂＴＭ（Ｍｅｒｃｋ）が挙げられる。
【０５３３】
血清ＨＤＬコレステロール値を上げることが可能な薬剤。非限定的な例としては、ナイアシン（ビタミンＢ−３）、例えば、ＮｉａｓｐａｎＴＭ（Ｋｏｓ）が挙げられる。ナイアシンを単独で投与してもよいし、任意選択的に、１つ以上のさらなる活性薬剤と組み合わせて投与してもよい。例えば、ナイアシン／ロバスタチン（ＡｄｖｉｃｏｒＴＭ、Ａｂｂｏｔｔ）、ナイアシン／シンバスタチン（ＳｉｍｃｏｒＴＭ、Ａｂｂｏｔｔ）および／またはナイアシン／アスピリン。
【０５３４】
ＰＰＡＲδアゴニスト。
【０５３５】
抗肥満剤。糖尿病を治療する本方法で有用な抗肥満剤の非限定的な例としては、５−ＨＴ２Ｃアゴニスト、例えば、ロルカセリン；神経ペプチドＹアンタゴニスト；ＭＣＲ４アゴニスト；ＭＣＨ受容体アンタゴニスト；タンパク質ホルモン、例えば、レプチンまたはアディポネクチン；ＡＭＰキナーゼ活性化剤；リパーゼ阻害剤、例えば、オルリスタットが挙げられる。
【０５３６】
回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤。
【０５３７】
抗炎症剤、例えば、ＮＳＡＩＤ。ＮＳＡＩＤの非限定的な例としては、サリチレート、例えば、アスピリン、アモキシプリン（ａｍｏｘｉｐｒｉｎ）、ベノリラートまたはジフルニサル；アリールアルカン酸、例えば、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、ケトロラク、ナブメトン、スリンダクまたはトルメチン；２−アリールプロピオン酸（「プロフェン」）、例えば、イブプロフェン、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸またはスプロフェン；フェナム酸、例えば、メフェナム酸またはメクロフェナム酸；ピラゾリジン誘導体、例えば、フェニルブタゾン、アザプロパゾン、メタミゾールまたはオキシフェンブタゾン；コキシブ、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブまたはパレコキシブ；オキシカム、例えば、ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカムまたはテノキシカム；またはスルホンアニリド、例えば、ニメスリドが挙げられる。
【０５３８】
抗疼痛薬（上に記載したＮＳＡＩＤを含む）および麻薬性鎮痛薬。麻薬性鎮痛薬の非限定的な例としては、アニリドピペリジン、フェニルピペリジン、ジフェニルプロピルアミン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、オリパビン誘導体、モルフィナン誘導体が挙げられる。麻薬性鎮痛薬のさらなる具体例としては、モルヒネ、ジアモルヒネ、ヘロイン、ブプレノルフィン、ジピパノン、ペチジン、デキストロモルアミド、アルフェンタニル、フェンタニル、レミフェンタニル、メタドン、コデイン、ジヒドロコデイン、トラマドール、ペンタゾシン、バイコディン、オキシコドン、ヒドロコドン、パーコセット、ペルコダン、ノルコ、ジラウジッド、ダルボセットまたはローセット（ｌｏｒｃｅｔ）が挙げられる。
【０５３９】
抗鬱薬。疼痛を治療する本方法で有用な三環系抗鬱薬の非限定的な例としては、アミトリプチリン、カルバマゼピン、ガバペンチンまたはプレガバリンが挙げられる。
【０５４０】
タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤。
【０５４１】
ＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニスト。ＣＢ１アンタゴニストおよびＣＢ１逆アゴニストの非限定的な例としては、リモナバン、およびＷＯ０３／０７７８４７Ａ２（９／２５／２００３に公開）、ＷＯ０５／０００８０９（１／６／２００５に公開）、ＷＯ２００６／０６０４６１（２００６年６月８日に公開）に開示されているものが挙げられる。
【０５４２】
別の実施形態では、本発明は、治療に有効な量の本発明の化合物、または本発明の化合物を含む組成物と、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とを、処置が必要な患者に投与する工程を含む、この患者において、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低いＨＤＬ値、高いＬＤＬ値、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症から選択される病状を治療する方法を提供する。
【０５４３】
別の実施形態では、本発明は、治療に有効な量の本発明の化合物、または本発明の化合物を含む組成物と、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とを、処置が必要な患者に投与する工程を含む、この患者において、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低いＨＤＬ値、高いＬＤＬ値、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症から選択される病状を治療する方法を提供し、ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、スタチンである。
【０５４４】
別の実施形態では、本発明は、治療に有効な量の本発明の化合物、または本発明の化合物を含む組成物と、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とを、、処置が必要な患者に投与する工程を含む、この患者において、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低いＨＤＬ値、高いＬＤＬ値、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症から選択される病状を治療する方法を提供し、ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２、リバスタチンから選択されるスタチンである。
【０５４５】
別の実施形態では、本発明は、治療に有効な量の本発明の化合物、または本発明の化合物を含む組成物と、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とを、処置が必要な患者に投与する工程を含む、この患者において、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低いＨＤＬ値、高いＬＤＬ値、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症から選択される病状の進行リスクを減らすか、または発症を遅らせる方法を提供する。
【０５４６】
別の実施形態では、本発明は、治療に有効な量の本発明の化合物、または本発明の化合物を含む組成物と、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とを、処置が必要な患者に投与する工程を含む、この患者において、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低いＨＤＬ値、高いＬＤＬ値、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症から選択される病状の進行リスクを減らすか、または発症を遅らせる方法を提供し、ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、スタチンである。
【０５４７】
別の実施形態では、本発明は、治療に有効な量の本発明の化合物、または本発明の化合物を含む組成物と、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とを、処置が必要な患者に投与する工程を含む、この患者において、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低いＨＤＬ値、高いＬＤＬ値、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症から選択される病状の進行リスクを減らすか、または発症を遅らせる方法を提供し、ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２、リバスタチンから選択されるスタチンである。
【０５４８】
別の実施形態では、本発明は、治療に有効な量の本発明の化合物、または本発明の化合物を含む組成物と、コレステロール吸収阻害剤と、任意選択的に、さらにスタチンを組み合わせて、処置が必要な患者に投与する工程を含む、この患者において、アテローム性動脈硬化症、高いＬＤＬ値、高脂血症、脂質異常症の進行リスクを減らすか、または発症を遅らせる方法を提供する。
【０５４９】
別の実施形態では、本発明は、治療に有効な量の本発明の化合物、または本発明の化合物を含む組成物と、コレステロール吸収阻害剤と、任意選択的に、さらに１つ以上のスタチンを組み合わせて、処置が必要な患者に投与する工程を含む、この患者において、アテローム性動脈硬化症、高いＬＤＬ値、高脂血症、脂質異常症の進行リスクを減らすか、または発症を遅らせる方法を提供し、ここで、コレステロール吸収阻害剤は、エゼチミブ、エゼチミブ／シンバスタチンの組み合わせ（Ｖｙｔｏｒｉｎ（登録商標））、スタノールから選択される。
【０５５０】
別の実施形態では、本発明は、（１）本発明の化合物；（２）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、インスリン増感剤、インスリンおよびインスリン模倣物、スルホニルウレア、インスリン分泌促進剤、グルコシダーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、本発明の化合物以外のグルカゴン受容体アンタゴニスト、グルカゴン受容体アンタゴニスト以外の、肝臓でのグルコース産生低下剤、血圧降下剤、メグリチニド、ｉｎ  ｖｉｖｏでデンプンまたは糖の分解をブロックするか、または遅らせる薬剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン産生量を増やすことが可能なペプチド、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、ナトリウムグルコース取り込み輸送体２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤、インスリン産生量を増やすペプチド、ＧＩＰコレステロール低下剤、ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物、ＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト、コレステロール低下剤、ＰＰＡＲδアゴニスト、抗肥満剤、回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、抗炎症剤、抗疼痛薬、抗鬱薬、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、ＣＢ１アンタゴニスト、ＣＢ１逆アゴニストから選択される１つ以上の化合物；（３）１つ以上の医薬的に許容されるキャリアを含む医薬組成物を提供する。
【０５５１】
このような投与が必要な患者に組み合わせ治療を投与する場合、この組み合わせ内の治療薬剤、またはこの治療薬剤を含む１つ以上の医薬組成物を、任意の順序で投与してもよい（例えば、連続して、並行して、一緒に、同時になど）。この組み合わせ治療中の種々の活性物質の量は、異なる量（異なる投薬量）であってもよく、同じ量（同じ投薬量）であってもよい。
【０５５２】
一実施形態では、１つ以上の本発明の化合物は、さらなる治療薬剤が、予防効果または治療効果を発揮している間に投与されるか、またはその逆に、さらなる治療薬剤は、１つ以上の本発明の化合物が、予防効果または治療効果を発揮している間に投与される。
【０５５３】
別の実施形態では、１つ以上の本発明の化合物およびさらなる治療薬剤は、このような薬剤を、ある病状を治療するために単一治療として一般的に使用する場合に利用される投薬量で投与される。
【０５５４】
別の実施形態では、１つ以上の本発明の化合物およびさらなる治療薬剤は、このような薬剤を、ある病状を治療するために単一治療として一般的に使用する場合に利用される投薬量よりも少ない投薬量で投与する。
【０５５５】
さらに別の実施形態では、１つ以上の本発明の化合物およびさらなる治療薬剤は、相乗的に作用し、このような薬剤を、ある病状を治療するために単一治療として一般的に使用する場合に利用される投薬量よりも少ない投薬量で投与する。
【０５５６】
一実施形態では、１つ以上の本発明の化合物およびさらなる治療薬剤は、同じ組成物中に存在する。一実施形態では、この組成物は、経口投与に適している。別の実施形態では、この組成物は、静脈内投与に適している。
【０５５７】
１つ以上の本発明の化合物およびさらなる治療薬剤は、相加的または相乗的に作用してもよい。相乗的な組み合わせによって、１つ以上の薬剤を低い投薬量で使用することが可能になり、および／または組み合わせ治療の１つ以上の薬剤の投与回数を減らすことが可能になるであろう。１つ以上の薬剤の投薬量を減らすか、または投薬回数を減らすと、治療の有効性を下げることなく、治療の毒性が低下する場合がある。
【０５５８】
一実施形態では、１つ以上の本発明の化合物およびさらなる治療薬剤の投与は、この薬剤に対する、ある病状の抵抗性を阻害する場合がある。
【０５５９】
一実施形態では、患者の糖尿病、糖尿病による合併症、耐糖能異常または空腹時血糖異常を治療する場合、他の治療薬は、本発明の化合物ではない抗糖尿病剤である。別の実施形態では、患者の疼痛を治療する場合、他の治療薬剤は、本発明の化合物ではない鎮痛薬である。
【０５６０】
別の実施形態では、他の治療薬剤は、本発明の化合物の任意の潜在的な副作用を減らすのに有用な薬剤である。このような潜在的な副作用の非限定的な例としては、吐き気、嘔吐、頭痛、発熱、倦怠感、筋肉痛、下痢、全身の痛み、注射部位の痛みが挙げられる。
【０５６１】
一実施形態では、他の治療薬剤は、この薬剤について知られている治療に有効な投薬量で使用される。別の実施形態では、他の治療薬剤は、この薬剤について通常の処方される投薬量で使用される。別の実施形態では、他の治療薬剤は、この薬剤について通常の処方される投薬量よりも少ない量、またはこの薬剤について通常の処方される投薬量よりも少ない量で使用される。
【０５６２】
本明細書に記載した病状を治療または予防するために、本発明の組み合わせ治療で使用される他の薬剤の投薬量および投薬計画は、添付文書に記載されている承認済の投薬量および投薬計画、患者の年齢、性別、全身の健康状態；ウイルス感染または関連する疾患または障害の種類および重篤度を考慮し、主治医が決定することができる。組み合わせにおいて投与する場合、上述の疾患または病状を治療するために、本発明の化合物および他の薬剤を、同時に投与してもよいし、連続して投与してもよい。このことは、組み合わせの要素を異なる投薬スケジュールで与える（例えば、ある要素を１日に１回投与し、別の要素を６時間ごとに投与する）場合、または、好ましい医薬組成物が異なる（例えば、ある要素は錠剤であり、ある要素はカプセルである）場合に、特に有用である。したがって、別個の投薬形態を含むキットが有益である。
【０５６３】
一般的に、１つ以上の本発明の化合物およびさらなる治療薬剤の１日の合計投薬量は、組み合わせ治療として投与する場合、１日あたり約０．１〜約２０００ｍｇの範囲であるが、治療標的、患者、投与経路に依存して、必然的に変更がなされてもよい。一実施形態では、投薬量は、約０．２〜約１００ｍｇ／日であり、１回の投薬量で投与するか、２〜４回に分けた投薬量で投与する。別の実施形態では、投薬量は、約１〜約５００ｍｇ／日であり、１回の投薬量で投与するか、２〜４回に分けた投薬量で投与する。別の実施形態では、投薬量は、約１〜約２００ｍｇ／日であり、１回の投薬量で投与するか、２〜４回に分けた投薬量で投与する。さらに別の実施形態では、投薬量は、約１〜約１００ｍｇ／日であり、１回の投薬量で投与するか、２〜４回に分けた投薬量で投与する。さらに別の実施形態では、投薬量は、約１〜約５０ｍｇ／日であり、１回の投薬量で投与するか、２〜４回に分けた投薬量で投与する。さらなる実施形態では、投薬量は、約１〜約２０ｍｇ／日であり、１回の投薬量で投与するか、２〜４回に分けた投薬量で投与する。
【０５６４】
上に示すように、一実施形態では、本発明は、有効な量の１つ以上の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグと、医薬的に許容されるキャリアとを含む組成物を提供する。
【０５６５】
本発明に記載した化合物から医薬組成物を調製するために、不活性な医薬的に許容されるキャリアは、固体または液体のどちらであってもよい。固体形態の製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、活性成分を約５〜約９５％含んでいてもよい。適切な固体キャリアは、当該技術分野で知られており、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤、カプセル剤は、経口投与に適した固体投薬形態として使用されてもよい。種々の組成物のための医薬的に許容されるキャリアおよび製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、（１９９０）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ中に見いだされる。
【０５６６】
液体形態の製剤としては、液剤、懸濁剤、乳剤が挙げられる。一例として、非経口注射のための水溶液または水−プロピレングリコール溶液が述べられてもよく、経口用の液剤、懸濁剤、乳剤のための甘味剤、乳白剤が加えられていてもよい。液体形態の製剤は、経鼻投与のための溶液を含んでいてもよい。
【０５６７】
吸入に適したエアロゾル製剤としては、溶液、粉末形態の固体が挙げられ、これらは、医薬的に許容されるキャリア（例えば、不活性圧縮ガス、例えば、窒素）と組み合わされていてもよい。
【０５６８】
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のための液体製剤へと変換することが意図されている固体形態の製剤も含まれる。このような液体形態としては、液剤、懸濁剤、乳剤が挙げられる。
【０５６９】
また、本発明の化合物は、経皮送達可能であってもよい。経皮用組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／または乳剤の形態にされていてもよく、この目的で、当該技術分野で従来からあるマトリックスまたは貯蔵型の経皮パッチに含まれていてもよい。
【０５７０】
一実施形態では、本発明の化合物は、経口投与される。
【０５７１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、非経口投与される。
【０５７２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、静脈内投与される。
【０５７３】
一実施形態では、医薬製剤は、単位投薬形態である。この形態では、製剤が、適切な量の活性要素を含有する、適切に秤量された単位投薬形態（例えば、所望の目的を達成するのに有効な量）に分けられている。
【０５７４】
製剤の単位投薬量中の活性化合物の量は、約０．１〜約２０００ｍｇである。治療標的、患者、投与経路に依存して、必然的に変更がなされてもよい。一実施形態では、単位投薬量は、約０．２〜約１０００ｍｇである。別の実施形態では、単位投薬量は、約１〜約５００ｍｇである。別の実施形態では、単位投薬量は、約１〜約１００ｍｇ／日である。さらに別の実施形態では、単位投薬量は、約１〜約５０ｍｇである。さらに別の実施形態では、単位投薬量は、約１〜約１０ｍｇである。
【０５７５】
使用される実際の投薬量は、患者の要求、治療される病状の重篤度によって変わってもよい。特定の状況に適した投薬計画の決定は、当該技術分野の技術の範囲内である。簡便のために、１日の合計投薬量を分割し、必要な場合には、１日に何回かにわけて投与してもよい。
【０５７６】
本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩の投与量および投与回数は、患者の年齢、病状、大きさ、治療される症状の重篤度のような因子を考慮し、主治医の判断によって調節されるであろう。経口投与で典型的に推奨される１日の投薬計画は、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは、１ｍｇ／日〜７５ｍｇ／日の範囲であってもよく、これを２〜４回に分けて投薬する。
【０５７７】
本発明が、少なくとも１つの本発明の化合物とさらなる治療薬剤との組み合わせを含む場合、この２つの活性要素を、同時または連続して併用投与してもよく、または、少なくとも１つの本発明の化合物およびさらなる治療薬剤が医薬的に許容されるキャリア中に含まれる１つの医薬組成物を投与してもよい。この組み合わせの要素は、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤、液剤、坐剤、経鼻スプレーなどのような任意の投薬形態で個々に投薬されてもよく、一緒に投与されてもよい。さらなる治療薬剤の投薬量は、公開されている資料から決定されてもよく、投薬あたり、約１〜約１０００ｍｇの範囲であってもよい。一実施形態では、組み合わせで使用する場合、個々の要素の投薬濃度は、この組み合わせの有益な効果のために、推奨されている個々の投薬量よりも低い。
【０５７８】
したがって、用語「医薬組成物」は、１種類より多い（例えば、２種類の）医薬として活性な薬剤（例えば、本発明の化合物と、本明細書に記載した種々のさらなる薬剤から選択されるさらなる薬剤）と、任意の医薬として不活性な賦形剤とを含む、バルクの組成物および個々の投薬単位の両方を包含することも意図している。バルクの組成物およびそれぞれの個々の投薬単位は、上述の「１種類より多い医薬として活性な薬剤」を固定量含んでいてもよい。バルクの組成物は、まだ個々の投薬単位に成形されていない物質である。実例となる投薬単位は、錠剤、丸剤などのような経口投薬単位である。同様に、本発明の医薬組成物を投与することによる、本明細書に記載した患者を治療する方法は、上述のバルクの組成物および個々の投薬単位を投与することを含むことも意図されている。
【０５７９】
一実施形態では、組み合わせ治療計画の要素は、同時に投与されるべきであり、これらの要素は、医薬的に許容されるキャリアを含む１つの組成物で投与されてもよい。
【０５８０】
別の実施形態では、組み合わせ治療計画の要素が、別個または連続的に投与されるべきである場合、これらの要素は、それぞれ医薬的に許容されるキャリアを含む別個の組成物で投与されてもよい。
【０５８１】
組み合わせ治療の要素は、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤、液剤、坐剤、経鼻スプレーなどのような任意の従来からある投薬形態で、個々に、または一緒に投与されてもよい。
【０５８２】
（キット）
一実施形態では、本発明は、有効な量の１つ以上の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と、医薬的に許容されるキャリア、ビヒクルまたは希釈剤とを含むキットを提供する。
【０５８３】
別の局面では、本発明は、所定量の１つ以上の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と、所定量の上述の少なくとも１つのさらなる薬剤とを含むキットを提供し、ここで、組み合わせる量は、患者において本明細書に記載されている病状を治療または予防するのに有効である。
【０５８４】
組み合わせ治療計画の要素が、１つよりも多い組成物で投与されるべきである場合、これらの要素は、１個のパッケージと、医薬的に許容されるキャリア中に本発明の化合物を含む１個の容器と、１つ以上の別個の容器とを含むキットで提供されてもよく、それぞれ、１つ以上のさらなる治療薬剤が医薬的に許容されるキャリアに含まれ、それぞれの組成物の活性要素は、この組み合わせが治療に有効であるような量で存在する。
【０５８５】
本発明は、実施例に開示されている特定の実施形態に限定されるものではなく、実施例は、本発明のいくつかの局面を説明するのものであることが意図されており、機能的に等価な任意の実施形態は、本発明の範囲内である。実際に、本発明の種々の改変は、本明細書に示され、記載されているものに加え、当業者には明らかになり、添付の特許請求の範囲にあると考える。
【０５８６】
本明細書に引用した多くの引用文献は、その開示内要全体を本明細書に参考として援用する。
【国際調査報告】
2011520897.tif 000212
2011520897.tif 000213
2011520897.tif 000214