(57)【要約】  本発明はホスホン酸及びホスフィン酸キマーゼ阻害薬化合物合成の改善された方法を目的とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011500682.tif 000039
［式中、
【化２】
2011500682.tif 000040
は場合によりＲ2及びＲ3で置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール及びベンゾ縮合ヘテロシクリルよりなる群から独立して選択され；
Ｒ2はＣ1〜4アルキル、メトキシ、Ｃ2〜6アルコキシ、−ＯＣＨ2−Ｃ2〜6アルケニル、ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜6）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ及びニトロよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、
ここでＲ2の該Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル及びＣ2〜6アルコキシ置換基は場合により−ＮＲ11Ｒ12、アリール、ヘテロアリール、１〜３個のハロゲン及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ11及びＲ12は水素、Ｃ1〜6アルキル、及びアリールよりなる群から独立して選択される置換基であり；ここでＲ11又はＲ12の該Ｃ1〜6アルキル置換基は場合によりヒドロキシ、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜4アルコキシ及び−ＮＲ15Ｒ16よりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ15及びＲ16は水素、Ｃ1〜6アルキル、及びアリールよりなる群から独立して選択される置換基であり、該Ｒ15及びＲ16は場合によりこれらが結合している原子と一緒になって５〜７員の環を形成し；
Ｒ3はＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ1〜6アルコキシ、−ＯＣＨ2（Ｃ2〜6）アルケニル、ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜6）ジアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃｙ、−Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜4アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ17Ｒ18、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）Ｃｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ19Ｒ20、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アリール及びアリールオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり；
ここで該Ｃ1〜6アルキル及びＣ1〜6アルコキシは場合により−ＮＲ21Ｒ22、−ＮＨシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）シクロアルキル、−ＮＨＣｙ、−Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）Ｃｙ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ1〜6アルキル−Ｃ1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ23Ｒ24、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ25Ｒ26、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルコキシ及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで該Ｃ2〜6アルケニルは各場合末端炭素が場合によりアリール又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ27Ｒ28で置換されていてもよく、そして
ここで該アリール及びシクロアルキルは場合によりＲ14から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ14は独立して水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ1〜6アルキルチオ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｎ（Ｃ1〜6）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ又はニトロであり、そして
Ｒ14の前記Ｃ1〜6アルキル−又はＣ1〜6アルコキシ−含有置換基のいずれか１つは場合により末端炭素原子が−ＮＲ29Ｒ30、アリール、ヘテロアリール、１〜３個のハロゲン原子、又はヒドロキシから選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25及びＲ26は水素、Ｃ1〜6アルキル及びアリールよりなる群から独立して選択される置換基であり、ここでＣ1〜6アルキル及びアリールはそれぞれ場合によりヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜4アルコキシ、ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜6アルキル）又は−Ｎ（Ｃ1〜6）ジアルキルで置換されていてもよく；そして該Ｒ17及びＲ18、Ｒ19及びＲ20、Ｒ21及びＲ22、Ｒ23及びＲ24又はＲ25及びＲ26は場合によりこれらが結合している原子と一緒になって５〜７員の環を形成し；
Ｒ27及びＲ28は独立して水素；場合によりヒドロキシ、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜4アルコキシ、ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜6アルキル）若しくはＮ（Ｃ1〜6）ジアルキルで置換されていてもよいＣ1〜6アルキル；又はアリールであり；そして該Ｒ27及びＲ28は場合によりこれらが結合している原子と一緒になって５〜７員の環を形成し；
Ｒ29及びＲ30は独立して水素；場合によりヒドロキシ、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜4アルコキシ、ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜6アルキル）若しくはＮ（Ｃ1〜6）ジアルキルで置換されていてもよいＣ1〜6アルキル；又はアリールであり；かつＲ29及びＲ30は場合によりこれらが結合している原子と一緒になって５〜７員の環を形成し；
Ｃｙは場合によりオキソ、Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ1〜6アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ1〜6アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ1〜6アルコキシ、−Ｃ1〜6アルキル−アリール、−Ｃ1〜6アルキルＣ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜6）アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−ＳＯ2アリール、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
ここでアリール並びにＣ1〜6アルキルＣ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）アリール及び−ＳＯ2アリールのアリール部分は場合によりＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜6アルキル）及び−Ｎ（Ｃ1〜6）ジアルキルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；そしてヘテロシクリルはアリール、１〜３個のハロゲン原子、又は１〜３個のオキソ置換基で置換されていてもよく；そしてヘテロシクリルは場合により該Ｃｙにスピロ縮合していてもよく；
Ｒ5は水素又は場合によりＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｎ（Ｃ1〜6）ジアルキル、Ｃ1〜6アルキルカルボニルオキシ−、Ｃ1〜6アルコキシカルボニルオキシ−、Ｃ1〜6アルキルカルボニルチオ−、（Ｃ1〜6）アルキルアミノカルボニル−、ジ（Ｃ1〜6）アルキルアミノカルボニル−、１〜３個のハロゲン、又はヒドロキシで置換されていてもよいＣ1〜3アルキルよりなる群から選択されそして該アリールは場合によりＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキルチオ−、Ｃ2〜6アルケニル、ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｎ（Ｃ1〜6）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ又はニトロで置換されていてもよく；あるいはＲ6がＣ1〜8アルコキシである場合、該Ｒ5及びＲ6はこれらが結合している原子と一緒になって５〜８員の単環式環を形成し、
ただし、環系Ａが３，４−ジフルオロ−フェニルであり、ｎが１であり、Ｒ6がＯＨであり、かつＺ−Ｒ4は５−クロロ−ベンゾチオフェン−３−イルである場合、Ｒ5はジ（Ｃ1〜6）アルキルアミノ−カルボニル−で置換されたＣ1〜3アルキル以外であり；そして環系Ａが３，４−ジフルオロ−フェニルであり、ｎが１であり、Ｒ6がＣＨ3であり、かつＺ−Ｒ4が５−クロロ−ベンゾチオフェン−３−イルである場合、Ｒ5はＣ1〜6アルキルカルボニルチオ−で置換されたＣ1〜3アルキル以外であり；
Ｒ6はＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜8アルコキシ、ヘテロアリール、アリール及びヒドロキシよりなる群から選択され；ここでＣ1〜6アルキルは場合により末端炭素原子がＣ1〜3アルコキシ、アリール又はヒドロキシから選択される置換基で置換されていてもよく；そしてＣ1〜8アルコキシは場合により末端炭素原子がＣ1〜6アルキルカルボニルオキシ−及びジ（Ｃ1〜6）アルキルアミノカルボニル−よりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく；そしてヘテロアリール及びアリールは場合によりアリール、ヒドロキシ、Ｃ1〜6アルコキシ及びハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｚは二環式アリール又は二環式ヘテロアリールであり；ここでアリール及びヘテロアリールは場合により基Ｒ4で置換されていてもよく；
Ｒ4はＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ1〜6アルコキシ、アリール（Ｃ2〜6）アルケニル、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ31Ｒ32、アリール、−ＣＯ2Ｈ、オキソ及びシアノよりなる群から選択される１〜３個の置換基であり、
ここで該Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル及びＣ1〜6アルコキシは場合により−ＮＲ33Ｒ34、アリール、１〜３個のハロゲン原子及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、そして
該アリールは場合により水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、及びニトロよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく；そして
Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33及びＲ34は水素、Ｃ1〜6アルキル及びアリールよりなる群から独立して選択される置換基であり、ここでアルキルは場合によりヒドロキシ、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜4アルコキシ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜6アルキル）又は−Ｎ（Ｃ1〜6）ジアルキルで置換されていてもよく；そして該Ｒ31及びＲ32又はＲ33及びＲ34は場合によりこれらが結合している原子と一緒になって５〜７員の環を形成する］
の化合物及びその塩を製造する方法であって、
化合物Ａ１（式中、Ｒ5はＣ1〜3アルキルである）を化合物Ａ２と反応させ、ここで化合物Ａ１及び化合物Ａ２を第１の割合でトルエン中に存在し、式（Ｉ）の代表的な化合物である化合物Ａ３（式中、Ｒ5はＣ1〜3アルキルである）を与える工程１；
【化３】
2011500682.tif 000041
及び
化合物Ａ３（式中、Ｒ5はＣ1〜3アルキルである）をアセトニトリル中でＴＭＳＢｒ及び場合により存在するピリジンの存在下で反応させ、ここでＴＭＳＢｒ及び化合物Ａ３を第２の割合にあり、ピリジンが存在する場合には、ＴＭＳＢｒ及びピリジンは第３の割合にあり、請求項１の化合物の代表である化合物Ａ４（式中、Ｒ5は水素である）を与える工程２を含んでなり、
【化４】
2011500682.tif 000042
第２の割合において、ＴＭＳＢｒ及び化合物Ａ３は約２．５：１のＴＭＳＢｒ：化合物Ａ３ないし約２：１のＴＭＳＢｒ：化合物Ａ３の範囲内にあり、そして
第３の割合において、ピリジンが存在する場合、ＴＭＳＢｒ及びピリジンは約１：１のＴＭＳＢｒ：ピリジンないし約１：２のＴＭＳＢｒ：ピリジンの範囲にある方法。
【請求項２】
化合物Ａ４（式中、Ｒ5は水素である）をカチオン性塩形成性化合物と溶媒混合物中で反応させ、ここで、混合物中の溶媒は第４の割合にあり、請求項１に記載の化合物の代表である化合物Ａ５を塩として与え、ここで塩は直接結晶化によって得られる工程３を更に含んでなる請求項１に記載の方法。
【化５】
2011500682.tif 000043
【請求項３】
化合物Ａ１及び化合物Ａ２の第１の割合において、化合物Ａ１の量が化合物Ａ２の量を約０．２当量超える請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記第１の割合に従い化合物Ａ１の量が約１．２当量ないし約１当量の範囲内にあり、そして化合物Ａ２の量が約１当量ないし約０．８当量の範囲内にある請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記第２の割合に従いＴＭＳＢｒの量が約２．５：１のＴＭＳＢｒ：化合物Ａ３ないし約２：１のＴＭＳＢｒ：化合物３の範囲内にあり、そして前記第３の割合に従いピリミジンが約１：１のＴＭＳＢｒ：ピリジンないし約１：２のＴＭＳＢｒ：ピリミジンの範囲内で存在する請求項１に記載の方法。
【請求項６】
第３の割合において、ＴＭＳＢｒ及びピリジンが約１：２のＴＭＳＢｒ：ピリジンである請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記第２の割合に従い、ＴＭＳＢｒが約２．５：１のＴＭＳＢｒ：化合物Ａ３ないし約２：１のＴＭＳＢｒ：化合物Ａ３の範囲内にあり、ここでピリジンが存在しない請求項１に記載の方法。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物の塩がＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃの溶媒混合物から沈澱したコリン塩であり、ここで溶媒は約１：３のＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃの前記第４の割合にある請求項２に記載の方法。
【請求項９】
化合物が
［（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−メチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、
［（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、
［（５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチルホスフィン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチルホスフィン酸、
［（４−｛［１−（ナフタレン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ナフタレン−２−イルカルバモイル）−ナフタレン−１−イル−メチル］−ホスホン酸、
［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
［（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
［（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
（Ｅ）−［［２−（４−アミノ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−メチル］−ホスホン酸、
［（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
（Ｅ）−［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−スチリルカルバモイル−メチル］−メチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−スチリルカルバモイル−メチル］−ホスホン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、
［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−メチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−フルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸、
［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
［（５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（２−ピリジン−３−イル−ビニルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
［ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
｛（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−［１−（３−フェニル−アリル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メチル｝−ホスホン酸、
［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−エチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−エチル−ホスフィン酸、
［（ベンゾチアゾール−６−イルカルバモイル）−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−メチル］−ホスホン酸、
［ナフタレン−１−イル−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
メチル−｛（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−［２−（４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−メチル｝−ホスフィン酸、
メチル−［ナフタレン−１−イル−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスフィン酸、
［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−（３−メトキシ−プロピル）−ホスフィン酸、
［｛２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−メチル−ホスフィン酸、
［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−フェネチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−（ナフタレン−１−イル−スチリルカルバモイル−メチル）−ホスホン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、
（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−プロピル）−［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスフィン酸、
［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−（３−ナフタレン−１−イル−プロピル）−ホスフィン酸、
［｛２−［４−（ベンジルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イルカルボニル］−ベンゾチオフェン−３−イル｝−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−メチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（２−ｐ−トリル−ビニルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］ホスフィン酸、
（｛３−［（１−ベンゾイル−ピペリジン−４−イルアミノ）−メチル］−ナフタレン−２−イルカルバモイル｝−ナフタレン−１−イル−メチル）−ホスホン酸、
［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルチオカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
（｛３−［メチル−（４−フェニル−シクロヘキセ−３−ニル）−カルバモイル］−ナフタレン−２−イルカルバモイル｝−ナフタレン−１−イル−メチル）−ホスホン酸、
［｛２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−メチル−ホスフィン酸、
［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−（３−フェニル−プロピル）−ホスフィン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、
［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−（４−フェニル−ブチル）−ホスフィン酸、
［（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピル］ホスフィン酸、
｛ナフタレン−１−イル−［３−（３−フェネチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ナフタレン−２−イルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、
［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルカルバモイル）−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−メチル］−ホスホン酸、
［（５−カルボキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
［ナフタレン−１−イル−（キノリン−３−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
［（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルカルバモイル）−ナフタレン−１−イル−メチル］−ホスホン酸、
（｛３−［４−（６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ナフタレン−２−イルカルバモイル｝−ナフタレン−１−イル−メチル）−ホスホン酸、
［（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ナフタレン−１−イル−メチル］−ホスホン酸、
［（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
［（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル）−ナフタレン−１−イル−メチル］−ホスホン酸、
［（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、
［（６−ブロモ−ナフタレン−２−イルカルバモイル）−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−メチル］−ホスホン酸、
［（１Ｈ−インドール−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−イルカルバモイル）−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−メチル］−ホスホン酸、
［（３−シクロヘキシルアミノメチル−ナフタレン−２−イルカルバモイル）−ナフタレン−１−イル−メチル］−ホスホン酸、
［（５−フェニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
［（３−ベンジルカルバモイルオキシメチル−ナフタレン−２−イルカルバモイル）−ナフタレン−１−イル−メチル］−ホスホン酸、
｛ナフタレン−１−イル−［３−（３−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ナフタレン−２−イルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、
［（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
３−（２−ナフタレン−１−イル−２−ホスホノ−アセチルアミノ）−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
［（６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
［（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（４−クロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸、
［ナフタレン−１−イル−（キノリン−６−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、
［（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−（１−（フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メチル］−ホスホン酸、
（｛３−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ナフタレン−２−イルカルバモイル｝−ナフタレン−１−イル−メチル）−ホスホン酸、
［（インダン−５−イルカルバモイル）−ナフタレン−１−イル−メチル］−ホスホン酸、
［（５−クロロ−１，１−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
｛ナフタレン−１−イル−［３−（３−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ナフタレン−２−イルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、
［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−フェニル−ホスフィン酸、
（｛３−［（３−メチル−シクロヘキシルアミノ）−メチル］−ナフタレン−２−イルカルバモイル｝−ナフタレン−１−イル−メチル）−ホスホン酸、
｛［３−（シクロペンチル−メチル−カルバモイル）−ナフタレン−２−イルカルバモイル］−ナフタレン−１−イル−メチル｝−ホスホン酸、
（｛３−［（５−メトキシカルボニル）−ペンタ−１−イルアミノメチル］−ナフタレン−２−イルカルバモイル｝−ナフタレン−１−イル−メチル）−ホスホン酸、
（ナフタレン−１−イル−｛３−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ナフタレン−２−イルカルバモイル｝−メチル）−ホスホン酸、
［ナフタレン−１−イル−（３−フェニルカルバモイルオキシメチル−ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
［ナフタレン−１−イル−（３−フェニルカルバモイルオキシ−ナフタレン−２−イル−カルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
［ナフタレン−１−イル−（キノリン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
｛ナフタレン−１−イル−［３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイルオキシメチル）−ナフタレン−２−イルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、
［［５−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
［（４−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
｛［３−（４−ベンゾトリアゾール−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−ナフタレン−２−イルカルバモイル］−ナフタレン−１−イル−メチル｝−ホスホン酸、
｛ナフタレン−１−イル−［３−（４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−ナフタレン−２−イルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、
｛［３−（｛メチル−［１−（ナフタレン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ナフタレン−２−イルカルバモイル］−ナフタレン−１−イル−メチル｝−ホスホン酸、
｛［３−（３−ベンゼンスルフォニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ナフタレン−２−イルカルバモイル］−ナフタレン−１−イル−メチル｝−ホスホン酸、
｛ナフタレン−１−イル−［３−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−ナフタレン−２−イルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、
｛ナフタレン−１−イル−［３−（ナフタレン−２−イルカルバモイルオキシメチル）−ナフタレン−２−イルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、
［（９Ｈ−フルオレン−３−イルカルバモイル）−ナフタレン−１−イル−メチル］−ホスホン酸、
｛［３−（ベンジルアミノ−メチル）−ナフタレン−２−イルカルバモイル］−ナフタレン−１−イル−メチル｝−ホスホン酸、
［（３−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イルカルバモイル）−ナフタレン−１−イル−メチル］−ホスホン酸、
｛［３−（２−ベンジルカルバモイル−ビニル）−ナフタレン−２−イルカルバモイル］−ナフタレン−１−イル−メチル｝−ホスホン酸、
｛ナフタレン−１−イル−［３−（５−フェニル−ペンチルアミノ）−ナフタレン−２−イルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、
｛［３−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−ナフタレン−２−イルカルバモイル］−ナフタレン−１−イル−メチル｝−ホスホン酸、
｛［３−（｛［３−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ナフタレン−２−イルカルバモイル］−ナフタレン−１−イル−メチル｝−ホスホン酸、
｛［３−（４−ベンゾチアゾール−２−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−ナフタレン−２−イルカルバモイル］−ナフタレン−１−イル−メチル｝−ホスホン酸、
（ナフタレン−１−イル−｛１−［２−オキソ−２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ−ナフタレン−２−イルカルバモイル｝−メチル）−ホスホン酸、
［（３−｛［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−ナフタレン−２−イルカルバモイル）−ナフタレン−１−イル−メチル］−ホスホン酸、
［（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］ホスホン酸、
（｛３−［（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−メチル］−ナフタレン−２−イルカルバモイル｝−ナフタレン−１−イル−メチル）−ホスホン酸、
［（２−カルボキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−メチル−ホスフィン酸、
［（３−ベンジルカルバモイル−ナフタレン−２−イルカルバモイル）−ナフタレン−１−イル−メチル］−ホスホン酸、
｛ナフタレン−１−イル−［３−（３−フェニル−アリルオキシ）−ナフタレン−２−イルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、
［（３−ベンジルオキシ−ナフタレン−２−イルカルバモイル）−ナフタレン−１−イル−メチル］−ホスホン酸、
［（３−メトキシカルバモイルメトキシ−ナフタレン−２−イルカルバモイル）−ナフタレン−１−イル−メチル］−ホスホン酸、
［（３−シクロペンチルアミノメチル−ナフタレン−２−イルカルバモイル）−ナフタレン−１−イル−メチル］−ホスホン酸、
［１−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ホスホン酸、
（｛３−［（−メチル−フェネチル−アミノ）−メチル］−ナフタレン−２−イルカルバモイル｝−ナフタレン−１−イル−メチル）−ホスホン酸、
［（２−ベンジルカルバモイル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−メチル−ホスフィン酸、
［（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−（１−（フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メチル］−ホスホン酸、
［（１Ｈ−インドール−５−イルカルバモイル）−ナフタレン−１−イルメチル］−ホスホン酸、
（ナフタレン−１−イル−｛１−［（３−フェニル−プロピルカルバモイル）−メトキシ］−ナフタレン−２−イルカルバモイル｝−メチル）−ホスホン酸、
｛ナフタレン−１−イル−［３−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ナフタレン−２−イルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、
［（３−アミノ−ナフタレン−２−イルカルバモイル）−ナフタレン−１−イル−メチル］−ホスホン酸、
（｛３−［（５−ヒドロキシ−ペンチルアミノ）−メチル］−ナフタレン−２−イルカルバモイル｝−ナフタレン−１−イル−メチル）−ホスホン酸、
｛［（１−メトキシカルボニルメトキシ−ナフタレン−２−イル）カルバモイル］−ナフタレン−１−イル−メチル｝−ホスホン酸、
［（ベンゾ［１，３］ジオキソ−５−イルカルバモイル）−ナフタレン−１−イル−メチル］−ホスホン酸、
［（イソキノリン−３−イルカルバモイル）−ナフタレン−１−イル−メチル］−ホスホン酸、
［ナフタレン−１−イル−（３−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
｛［（３−イソプロピルオキシカルボニル−ナフタレン−２−イル）カルバモイル］−ナフタレン−１−イル−メチル｝−ホスホン酸、
［ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
［（３−｛［１−（ナフタレン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ナフタレン−２−イルカルバモイル）−ナフタレン−１−イル−メチル］−ホスホン酸、
（｛３−［（ベンジル−メチル−アミノ）−メチル］−ナフタレン−２−イルカルバモイル｝−ナフタレン−１−イル−メチル）−ホスホン酸、
｛（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−［６−（４−ペンチル−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−メチル｝−ホスホン酸、
［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（２−フェニル−トランス−シクロプロピルカルバモイル）−メチル］−メチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−メトキシ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸、
［（ベンゾフラン−２−イルカルバモイル）−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−メチル］−メチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−ニトロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−メチルカルボニルオキソ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（２−ピリジン−２−イル−ビニルカルバモイル）−メチル］−メチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−［［２−（２−アミノ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−メチル］−メチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−メトキシ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（２−ｏ−トリル−ビニルカルバモイル）−メチル］−メチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（４−シアノ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−ウレイド−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−カルバモイルカルバモイルアミノ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−クロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−クロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−［［２−（２−ブロモ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−メチル］−メチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−ニトロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−［［２−３−ブロモ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−メチル］−メチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−［［２−（３−アミノ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−メチル］−メチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−２−（スチリルカルバモイル−ナフタレン−１−イル−メチル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド、
（Ｅ）−（スチリルカルバモイル）−ナフタレン−１−イル−メチル−ホスホン酸（３−メトキシ−プロピル）エステル、
（Ｅ）−（スチリルカルバモイル）−ナフタレン−１−イル−メチル−ホスホン酸−ビス−（３−メトキシ−プロピル）エステル、
（Ｅ）−（スチリルカルバモイル）−ナフタレン−１−イル−メチル−ホスホン酸モノ−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−エチル）エステル、
（Ｅ）−（スチリルカルバモイル）−ナフタレン−１−イル−メチル−ホスホン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−２−（スチリルカルバモイル−ナフタレン−１−イル−メチル）−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド、
（Ｅ）−（スチリルカルバモイル）−ナフタレン−１−イル−メチル−ホスホン酸−ビス−（２−ジメチルアミノ−エチル）エステル、
（Ｅ）−（スチリルカルバモイル）−ナフタレン−１−イル−メチル−ホスホン酸ビス（ジエチルアミノカルボニルメチル）エステル、
（Ｅ）−（スチリルカルバモイル）−ナフタレン−１−イル−メチル−ホスホン酸−ビス−（２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルチオエチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸（２−ジメチルアミノエチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸（２−アミノエチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸（２−ジエチルアミノ−２−オキソ−エチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸ビス−（２−ジエチルアミノ−２−オキソ−エチル）エステル、
（Ｅ）−２−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸［（メチルカルボニルオキシ）−メチル］エステル
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸［（イソプロポキシカルボニルオキシ）−メチル］エステル
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−メトキシ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、
（Ｅ）−［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（２−ピリジン−２−イル−ビニルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−メトキシ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−クロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−クロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−ブロモ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−ニトロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−ブロモ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−アミノ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−メトキシ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（２−ピリジン−２−イル−ビニルカルバモイル）−メチル］−メチル−ホスフィン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸（ｔｒｅｔ−ブチルカルバモイルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−メトキシ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−クロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−クロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−ブロモ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−ニトロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−ブロモ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸（ｔｅｒｔブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−アミノ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−メトキシ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（２−ピリジン−２−イル−ビニルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−メトキシ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−クロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−クロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−ブロモ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−ニトロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−ブロモ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−アミノ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−メトキシ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（２−ピリジン−２−イル−ビニルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−メトキシ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−クロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−クロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−ブロモ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−ニトロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−ブロモ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−アミノ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−２−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−メトキシ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド、
（Ｅ）−２−［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（２−ピリジン−２−イルビニルカルバモイル）−メチル］−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド、
（Ｅ）−２−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド、
（Ｅ）−２−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−メトキシ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド、
（Ｅ）−２−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド、
（Ｅ）−２−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−クロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド、
（Ｅ）−２−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−クロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド、
（Ｅ）−２−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド、
（Ｅ）−２−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド、
（Ｅ）−２−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−ブロモ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド、
（Ｅ）−２−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド、
（Ｅ）−２−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−ニトロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド、
（Ｅ）−２−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−ブロモ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド、
（Ｅ）−２−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド、
（Ｅ）−２−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド、
（Ｅ）−２−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド、
（Ｅ）−２−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド、
（Ｅ）−２−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−アミノ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−メトキシ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（２−ピリジン−２−イル−ビニルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−メトキシ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−クロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−クロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−ブロモ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝ホスホン酸（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−ニトロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−ブロモ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−アミノ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−フルオロ−５−クロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−フルオロ−３−クロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−フルオロ−５−クロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，５−ジブロモ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−シアノ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−シアノ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−フルオロ−５−クロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−フルオロ−３−クロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−フルオロ−５−クロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，５−ジブロモ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−シアノ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−シアノ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−フルオロ−５−クロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−フルオロ−３−クロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−フルオロ−５−クロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，５−ジブロモ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−シアノ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−シアノ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−フルオロ−５−クロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−フルオロ−３−クロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−フルオロ−５−クロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，５−ジブロモ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−シアノ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−シアノ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−フルオロ−５−クロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−フルオロ−３−クロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−フルオロ−５−クロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，５−ジブロモ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−シアノ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−シアノ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−２−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド、
（Ｅ）−２−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−フルオロ−３−クロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド、
（Ｅ）−２−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド、
（Ｅ）−２−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−フルオロ−５−クロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド、
（Ｅ）−２−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，５−ジブロモ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド、
（Ｅ）−２−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−シアノ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド、
（Ｅ）−２−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−シアノ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド、
（Ｅ）−２−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−フルオロ−５−クロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−フルオロ−３−クロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−フルオロ−５−クロロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，５−ジブロモ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−シアノ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）エステル、
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−シアノ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）エステル及び
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）エステル
よりなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
化合物が、
【表１】
2011500682.tif 000044
よりなる群から選択される請求項９に記載の方法。
【請求項１０】
化合物Ｂ１を化合物Ｂ３と反応させ、ここで化合物Ｂ１及び化合物Ｂ３が、トルエン中に第１の割合で存在し、請求項１に記載の化合物の代表である化合物Ｂ５を与える工程１と、
【化６】
2011500682.tif 000045
ここで第１の割合において、化合物Ｂ１の量は化合物Ｂ３の量を約０．２当量上回り；
化合物Ｂ５をアセトニトリル中でＴＭＳＢｒ及び場合によりピリジンの存在下で反応させ、ここでＴＭＳＢｒ及び化合物Ｂ５は第２の割合にあり、ピリジンが存在する場合には、ＴＭＳＢｒ及びピリジンは第３の割合にあり、式（Ｉａ）の化合物を与える工程２を含んでなり、
【化７】
2011500682.tif 000046
ここで第２の割合において、ＴＭＳＢｒ及び化合物Ｂ５は約２．５：１のＴＭＳＢｒ：化合物Ｂ５ないし約２：１のＴＭＳＢｒ：化合物Ｂ５の範囲内にあり、そして
第３の割合において、ピリジンが存在する場合、ＴＭＳＢｒ及びピリジンは、約１：１のＴＭＳＢｒ：ピリジンないし約１：２のＴＭＳＢｒ：ピリジンの範囲内にある式（Ｉａ）の化合物及びその塩。
【化８】
2011500682.tif 000047
の製造方法。
【請求項１１】
式（Ｉａ）の化合物をＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃの混合物中でコリンヒドロキシドと反応させ、ここでＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃが第４の割合にあり、化合物（Ｉ）の代表である化合物Ｄ１を塩として与え、ここで塩は直接結晶化によって得られ、
【化９】
2011500682.tif 000048
ここでＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃの第４の割合が、約１：３のＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃである工程３を更に含んでなる請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記第１の割合に従い化合物Ｂ１の量が約１．２当量〜約１当量の範囲内にあり、そして化合物Ｂ３の量が約１当量〜約０．８当量の範囲内にある請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記第２の割合に従い、ＴＭＳＢｒが約２．５：１のＴＭＳＢｒ：化合物Ｂ５ないし約２：１のＴＭＳＢｒ：化合物Ｂ５の範囲内にあり、そして前記第３の割合に従いピリジンが約１：１のＴＭＳＢｒ：ピリジンないし約１：２のＴＭＳＢｒ：ピリジンの範囲内で存在する請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
第３の割合において、ＴＭＳＢｒ及びピリジンが約１：２のＴＭＳＢｒ：ピリジンである請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記第２の割合に従い、ＴＭＳＢｒが約２．５：１のＴＭＳＢｒ：化合物Ｂ５ないし約２：１のＴＭＳＢｒ：化合物Ｂ５の範囲内にあり、ここでピリジンが存在しない請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
この本出願は２００７年１０月６日に出願された米国特許仮出願第６０／９９９，１１５号の優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明はホスホン酸及びホスフィン酸化合物の改善された方法を目的とする。より具体的には、本方法は効率的な大規模合成が可能であり、化合物の塩を直接結晶化により製造し、不純物の生成を最小に抑える。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００４】
【化１】
2011500682.tif 000002
［式中Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｚ、ｎ及び環Ａは以下に定義されている］の化合物の製造方法を目的とする。
【０００５】
本発明は効率的な大規模合成が可能である方法を提供し、式（Ｉ）の化合物の塩形態を直接結晶化により得、不純物の生成を避け、その結果収率を改善する。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物は、本発明譲受人に譲渡された米国出願公開第２００５／０１７６７６９号に開示されており、同明細書では化合物（Ｉａ）と称されており、同公報の内容全体を全ての目的のために本明細書に援用する。
【０００７】
また本発明は式（Ｉａ）：
【０００８】
【化２】
2011500682.tif 000003
の化合物及びその中間体の製造方法を目的とする。
【０００９】
式（Ｉａ）の化合物、（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスホニック酸も、米国出願公開２００５／０１７６７６９に開示されており、同公報では化合物１７と称され、実施例６で合成されている。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は式（Ｉ）：
【００１１】
【化３】
2011500682.tif 000004
［式中、
【００１２】
【化４】
2011500682.tif 000005
は場合によりＲ2及びＲ3で置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール及びベンゾ縮合ヘテロシクリルよりなる群から独立して選択され；
Ｒ2はＣ1〜4アルキル、メトキシ、Ｃ2〜6アルコキシ、−ＯＣＨ2−Ｃ2〜6アルケニル、ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜6）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ及びニトロよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、
ここでＲ2のＣ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル及びＣ2〜6アルコキシ置換基は場合により−ＮＲ11Ｒ12、アリール、ヘテロアリール、１〜３個のハロゲン及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ11及びＲ12は水素、Ｃ1〜6アルキル、及びアリールよりなる群から独立して選択される置換基であり；ここでＲ11又はＲ12のＣ1〜6アルキル置換基は場合によりヒドロキシ、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜4アルコキシ及び−ＮＲ15Ｒ16よりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ15及びＲ16は水素、Ｃ1〜6アルキル、及びアリールよりなる群から独立して選択される置換基であり、Ｒ15及びＲ16は場合によりこれらが結合している原子と一緒になって５〜７員の環を形成し；
Ｒ3はＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ1〜6アルコキシ、−ＯＣＨ2（Ｃ2〜6）アルケニル、ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜6）ジアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃｙ、−Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜4アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ17Ｒ18、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）Ｃｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ19Ｒ20、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アリール及びアリールオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり；
ここでＣ1〜6アルキル及びＣ1〜6アルコキシは場合により−ＮＲ21Ｒ22、−ＮＨシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）シクロアルキル、−ＮＨＣｙ、−Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）Ｃｙ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ1〜6アルキル−Ｃ1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ23Ｒ24、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ25Ｒ26、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルコキシ及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここでＣ2〜6アルケニルは各場合末端炭素が場合によりアリール又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ27Ｒ28で置換されていてもよく、そして
ここでアリール及びシクロアルキルは場合によりＲ14から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ14は独立して水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ1〜6アルキルチオ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｎ（Ｃ1〜6）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ又はニトロであり、そして
Ｒ14のＣ1〜6アルキル−又はＣ1〜6アルコキシ−含有置換基のいずれか１つは場合により末端炭素原子が−ＮＲ29Ｒ30、アリール、ヘテロアリール、１〜３個のハロゲン原子、又はヒドロキシから選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25及びＲ26は水素、Ｃ1〜6アルキル及びアリールよりなる群から独立して選択される置換基であり、ここでＣ1〜6アルキル及びアリールはそれぞれ場合によりヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜4アルコキシ、ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜6アルキル）又は−Ｎ（Ｃ1〜6）ジアルキルで置換されていてもよく；そしてＲ17及びＲ18、Ｒ19及びＲ20、Ｒ21及びＲ22、Ｒ23及びＲ24又はＲ25及びＲ26は場合によりこれらが結合している原子と一緒になって５〜７員の環を形成し；
Ｒ27及びＲ28は独立して水素；場合によりヒドロキシ、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜4アルコキシ、ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜6アルキル）若しくは−Ｎ（Ｃ1〜6）ジアルキルで置換されてもよいＣ1〜6アルキル；又はアリールであり；そしてＲ27及びＲ28は場合によりこれらが結合している原子と一緒になって５〜７員の環を形成し；
Ｒ29及びＲ30は独立して水素；場合によりヒドロキシ、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜4アルコキシ、ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜6アルキル）若しくは−Ｎ（Ｃ1〜6）ジアルキルで置換されていてもよいＣ1〜6アルキル；又はアリールであり；かつＲ29及びＲ30は場合によりこれらが結合している原子と一緒になって５〜７員の環を形成し；
Ｃｙは場合によりオキソ、Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ1〜6アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ1〜6アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ1〜6アルコキシ、−Ｃ1〜6アルキル−アリール、−Ｃ1〜6アルキルＣ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜6）アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−ＳＯ2アリール、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
ここでアリール並びに−Ｃ1〜6アルキルＣ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）アリール及び−ＳＯ2アリールのアリール部分は場合によりＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜6アルキル）及び−Ｎ（Ｃ1〜6）ジアルキルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；そしてヘテロシクリルはアリール、１〜３個のハロゲン原子、又は１〜３個のオキソ置換基で置換されていてもよく；そしてヘテロシクリルは場合によりＣｙにスピロ縮合していてもよく；
Ｒ5は水素又は場合によりＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｎ（Ｃ1〜6）ジアルキル、Ｃ1〜6アルキルカルボニルオキシ−、Ｃ1〜6アルコキシカルボニルオキシ−、Ｃ1〜6アルキルカルボニルチオ−、（Ｃ1〜6）アルキルアミノカルボニル−、ジ（Ｃ1〜6）アルキルアミノカルボニル−、１〜３個のハロゲン、又はヒドロキシで置換されていてもよいＣ1〜3アルキルよりなる群から選択されそしてアリールは場合によりＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキルチオ−、Ｃ2〜6アルケニル、ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｎ（Ｃ1〜6）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ又はニトロで置換されていてもよく；あるいはＲ6がＣ1〜8アルコキシである場合、Ｒ5及びＲ6はこれらが結合している原子と一緒になって５〜８員の単環式環を形成し、
ただし、環系Ａが３，４−ジフルオロ−フェニルであり、ｎが１であり、Ｒ6がＯＨであり、かつＺ−Ｒ4は５−クロロ−ベンゾチオフェン−３−イルである場合、Ｒ5はジ（Ｃ1〜6）アルキルアミノ−カルボニル−で置換されたＣ1〜3アルキル以外であり；そして環系Ａが３，４−ジフルオロ−フェニルであり、ｎが１であり、Ｒ6がＣＨ3であり、かつＺ−Ｒ4が５−クロロ−ベンゾチオフェン−３−イルである場合、Ｒ5はＣ1〜6アルキルカルボニルチオ−で置換されたＣ1〜3アルキル以外であり；
Ｒ6はＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜8アルコキシ、ヘテロアリール、アリール及びヒドロキシよりなる群から選択され；ここでＣ1〜6アルキルは場合により末端炭素原子がＣ1〜3アルコキシ、アリール又はヒドロキシから選択される置換基で置換されていてもよく；そしてＣ1〜8アルコキシは場合により末端炭素原子がＣ1〜6アルキルカルボニルオキシ−及びジ（Ｃ1〜6）アルキルアミノカルボニル−よりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく；そしてヘテロアリール及びアリールは場合によりアリール、ヒドロキシ、Ｃ1〜6アルコキシ及びハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｚは二環式アリール又は二環式ヘテロアリールであり；ここでアリール及びヘテロアリールは場合により基Ｒ4で置換されていてもよく；
Ｒ4はＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ1〜6アルコキシ、アリール（Ｃ2〜6）アルケニル、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ31Ｒ32、アリール、−ＣＯ2Ｈ、オキソ及びシアノよりなる群から選択される１〜３個の置換基であり、
ここでＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル及びＣ1〜6アルコキシは場合により−ＮＲ33Ｒ34、アリール、１〜３個のハロゲン原子及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、そして
アリールは場合により水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、及びニトロよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく；そして
Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33及びＲ34は水素、Ｃ1〜6アルキル及びアリールよりなる群から独立して選択される置換基であり、ここで1〜6アルキルは場合によりヒドロキシ、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜4アルコキシ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜6アルキル）又は−Ｎ（Ｃ1〜6）ジアルキルで置換されていてもよく；そしてＲ31及びＲ32又はＲ33及びＲ34は場合によりこれらが結合している原子と一緒になって５〜７員の環を形成する］の化合物及びその塩を製造する方法を目的とし、
スキームＡによる、
【００１３】
スキームＡ
化合物Ａ１（式中、Ｒ5はＣ1〜3アルキルである）を化合物Ａ２と反応させ、ここで化合物Ａ１及び化合物Ａ２を第１の割合でトルエン中に存在し、式（Ｉ）の代表的な化合物である化合物Ａ３（式中、Ｒ5はＣ1〜3アルキルである）を与える工程１；
【００１４】
【化５】
2011500682.tif 000006
【００１５】
化合物Ａ３（式中、Ｒ5はＣ1〜3アルキルである）をアセトニトリル中でＴＭＳＢｒ及び場合により存在するピリジンの存在下で反応させ、ここでＴＭＳＢｒ及び化合物Ａ３を第２の割合にあり、ピリジンが存在する場合には、ＴＭＳＢｒ及びピリジンは第３の割合にあり、式（Ｉ）の化合物の代表である化合物Ａ４（式中、Ｒ5は水素である）を与える工程２を含んでなり、
【００１６】
【化６】
2011500682.tif 000007
【００１７】
第２の割合において、ＴＭＳＢｒ及び化合物Ａ３は約２．５：１のＴＭＳＢｒ：化合物Ａ３ないし約２：１のＴＭＳＢｒ：化合物Ａ３の範囲内にあり、そして、
第３の割合において、ピリジンが存在する場合、ＴＭＳＢｒ及びピリジンは約１：１のＴＭＳＢｒ：ピリジンないし約１：２のＴＭＳＢｒ：ピリジンの範囲にあり、場合により、
化合物Ａ４（式中、Ｒ5は水素である）をカチオン性塩形成性化合物と溶媒混合物中で反応させ、ここで、混合物中の溶媒は第４の割合にあり、式（Ｉ）に記載の化合物の代表である化合物Ａ５を塩として与え、ここで塩は直接結晶化によって得られる工程３を含んでなる。
【００１８】
【化７】
2011500682.tif 000008
【００１９】
本発明の実施例は、化合物Ａ１及び化合物Ａ２の第１の割合において、化合物Ａ１の量が化合物Ａ２の量を約０．２当量超える方法を含む。
【００２０】
本発明の実施例は、第１の割合に従い、約１．２当量ないし約１当量の範囲内にある化合物Ａ１の量、そして約１当量ないし約０．８当量の範囲内にある化合物Ａ２の量を含む。
【００２１】
本発明の実施例は、第２の割合に従いその量が約２．５：１のＴＭＳＢｒ：化合物Ａ３ないし約２：１のＴＭＳＢｒ：化合物Ａ３の範囲内にあるＴＭＳＢｒを含み、そして第３の割合に従いピリミジンが約１：１のＴＭＳＢｒ：ピリジンないし約１：２のＴＭＳＢｒ：ピリミジンの範囲内で存在する。
【００２２】
本発明の例は、第３の割合においてＴＭＳＢｒ：ピリジンが約１：２のＴＭＳＢｒ：ピリジンである方法を含んでいる。
【００２３】
本発明の例は、第２の割合に従い、ＴＭＳＢｒが約２．５：１のＴＭＳＢｒ：化合物Ａ３ないし約２：１のＴＭＳＢｒ：化合物Ａ３の範囲内にあり、ここでピリジンが存在しないＴＭＳＢｒを含む。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物のカチオン性塩がＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃの溶媒混合物から沈澱したコリン塩であり、ここで溶媒は約１：３のＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃの第４の割合にある方法を含む。
【００２５】
ここに示された前述のスキームＡ及び他のスキームは例示のためのものであり、示された化学反応及び条件により本発明が限定されるものと解釈すべきではない。スキームで使用したさまざまな出発原料の調製方法は当業者に周知である。
【００２６】
また本発明は、本発明譲受人に譲渡された米国出願公開２００５／０１７６７６９号に開示された、次の群から選択される式（Ｉ）の化合物の調製方法も目的とする。
【００２７】
【表１−１】
2011500682.tif 000009
【００２８】
【表１−２】
2011500682.tif 000010
【００２９】
【表１−３】
2011500682.tif 000011
【００３０】
【表１−４】
2011500682.tif 000012
【００３１】
【表１−５】
2011500682.tif 000013
【００３２】
【表１−６】
2011500682.tif 000014
【００３３】
【表１−７】
2011500682.tif 000015
【００３４】
【表１−８】
2011500682.tif 000016
【００３５】
【表１−９】
2011500682.tif 000017
【００３６】
【表１−１０】
2011500682.tif 000018
【００３７】
【表１−１１】
2011500682.tif 000019
【００３８】
【表１−１２】
2011500682.tif 000020
【００３９】
【表１−１３】
2011500682.tif 000021
【００４０】
【表１−１４】
2011500682.tif 000022
【００４１】
【表１−１５】
2011500682.tif 000023
【００４２】
更に本発明は、下記の化合物よりなる群から選択される式（Ｉ）の化合物の製造方法を目的とする。
【００４３】
【表２】
2011500682.tif 000024
【００４４】
方法の改良に関する考察
スキームＢはリチウムが化合物Ｂ１のホスホノイルαメチレンとコンプレックスを形成することにより、その位置とイソシアネートとの反応を容易にし、その結果化合物Ｂ２の化合物Ｂ３とのＴＨＦ溶媒中でのカップリング反応を可能とする反応系を示している。しかし、前駆体中間体である化合物Ｂ４から尿素不純物である化合物Ｂ６が生成するので、化合物Ｂ５の反応収率は約４５％であり、このため大量生産に適した効率のより高い合成方法の開発の機会を提供する。
【００４５】
スキームＢ
【００４６】
【化８】
2011500682.tif 000025
【００４７】
文献に記載のある通り、ビニルイソシアネートとさまざまなグリニャール試薬又は有機リチウム種との反応収率は、トルエン／ＴＨＦ系の替わりにトルエン／エーテルの溶媒／共溶媒混合物などのより配位性の小さいより極性の小さい溶媒系を使用することにより、過剰量のイソシアネートが望ましいアミド生成物と更に反応する結果生成する尿素副生成物の生成を減少させることにより、向上させ得ることがある（倉持幸司、渡邉典及び北原武、オキシミジンの合成に関する研究：（Ｚ）エナミド類の簡潔な合成（Synthetic Study on Oximidines：A Concise Synthesis of （Z）-Enamides9）、シンレット（Synlet）、２０００年、３９７〜３９９）。しかし倉持らは望ましい製品の収率を向上させかつ簡単な直接結晶化の可能性を提供するための、単一溶媒系の使用についても又化学量論未満の量のイソシアネートの使用についても示唆していない。
【００４８】
本発明の方法では、溶媒／共溶媒系において配位性のより小さい極性のより小さい溶媒の使用により、倉持の収率は向上すると考えた。本発明においてはこのような溶媒／共溶媒系は使用していないが、本発明者は米国出願公開第２００５／０１７６７６９号で開示された合成方法において使用されたＴＨＦ溶媒をトルエン溶媒に替えることにより、望ましい製品である化合物Ｂ５の収率を約４５％からより高い収率約５７％に向上させた。
【００４９】
更に化合物Ｂ６及び、化合物Ｂ７を経るイソシアネート置換による他の重合性の尿素系副生成不純物を減少させて化合物Ｂ５を得るために、本発明者らはまた化合物Ｂ１に対するイソシアネート化合物Ｂ３の使用量も減らし、０．８当量の化合物Ｂ３と１当量の化合物Ｂ１とを使用した。これら二つの改良により、化合物Ｂ５を混合溶媒（例えばＥｔＯＡｃ及びヘプタンの混合物を使用する）から、反応に続く直接結晶化により約９７％を超える純度の、約６０％〜約６５％の収率で固体として分離することができた。
【００５０】
したがって本発明の発見は、イソシアネートが化学量論量未満の量で存在し、かつ置換有機金属種が単一溶媒トルエン中に存在する場合には、化合物Ｂ６及び他の重合性の尿素副生成物を最小限に抑えることにより、望ましい化合物であるＢ５の収率が改良できることである。更に最終製品である化合物Ｂ５の直接結晶化がこのように可能となり、大量生産に適した効率的な合成方法が可能となった。
【００５１】
スキームＣは、ＴＭＳＢｒのピリジン溶液が、式（Ｉａ）の化合物を得るために当該位置の加水分解を容易にしホスフィン酸エチルエステルである化合物Ｂ５の脱アルキルに使用された、反応系を示している。しかし、式（Ｉａ）の化合物の反応収率は約６０％に過ぎず、このため方法最適化の別の可能性が存在していた。
【００５２】
スキームＣ
【００５３】
【化９】
2011500682.tif 000026
【００５４】
文献に記載されているように、純粋なホスホン酸ジアルキルエステルを相当するホスホン酸へ脱アルキルするためにクロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ）の替わりにＴＭＳＢｒを使用するこにより、反応収率の向上が得られることがある（マッケナ・ＣＥ（McKenna CE）、ヒガ・ＭＴ（Higa MT）、チェウング・ＮＨ（Cheung NH）及びマッケナ・ＭＣ（McKenna M-C）、ブロモトリメチルシランによるホスホン酸ジアルキルエステルの簡易脱アルキル（The Facile Dealkylation of Phosphonic Acid Dialkyl Esters by Bromotrimethylsilane）、テトラヘドロンレター（Tetrahedron Letters）、１９７７年２月、１５５〜１５８）。
【００５５】
マッケナはＴＭＳＣｌに替えてＴＭＳＢｒを使用した結果反応収率が増加することを示しているが、反応系で使用した溶媒が収率に影響を及ぼした可能性についは示唆していない。その上、マッケナの成果は純粋なホスホン酸ジアルキルエステル関するものであり、この反応系がホスフィン酸アルキルエステルにも効果がある可能性、又はこのようなホスフィン酸との反応のために溶媒及びＴＭＳＢｒを使用することが収率を向上させ得る可能性については、全く示唆していない。
【００５６】
本発明の方法においては、ＴＭＳＢｒをＡＣＮ溶液中でホスフィン酸アルキルエステルと反応させた。その結果、式（Ｉａ）の化合物の収率は約８３％〜約９５％の範囲に向上した。これは前述の収率に比べて改良されている。理論に束縛されるものではないが、ＴＭＳＣｌなどの他の試薬をＴＭＳＢｒに替えることでジアルキルエステルからのホスホン酸の反応の収率が改良されることが示されているが、本発明の発見は、これに加えてＡＣＮなどの溶媒の使用が促進剤として作用する可能性があり、ＴＭＳＢｒの反応性を大幅に向上させることであると、出願者らは提示する。
【００５７】
本発明の方法はまた、
【００５８】
【化１０】
2011500682.tif 000027
【００５９】
スキームＤにより、
【００６０】
スキームＤ
化合物Ｂ１を化合物Ｂ３と反応させ、ここで化合物Ｂ１及び化合物Ｂ３が、トルエン中に第１の割合で存在し、式（Ｉ）に記載の化合物の代表である化合物Ｂ５を与える工程１と、
【００６１】
【化１１】
2011500682.tif 000028
【００６２】
ここで第１の割合において、化合物Ｂ１の量は化合物Ｂ３の量を約０．２当量上回り；
化合物Ｂ５をアセトニトリル中のＴＭＳＢｒ及び場合により存在するピリジンの存在下で反応させ、ここでＴＭＳＢｒと化合物Ｂ５は第２の割合にあり、ピリジンが存在する場合には、ＴＭＳＢｒ及びピリジンは第３の割合にあり、式（Ｉａ）の化合物を与える工程２と、
【００６３】
【化１２】
2011500682.tif 000029
【００６４】
ここで第２の割合において、ＴＭＳＢｒ及び化合物Ａ３は約２．５：１のＴＭＳＢｒ：化合物Ａ３ないし約２：１のＴＭＳＢｒ：化合物Ａ３の範囲内にあり、そして
第３の割合において、ピリジンが存在する場合、ＴＭＳＢｒ及びピリジンは、約１：１のＴＭＳＢｒ：ピリジンないし約１：２のＴＭＳＢｒ：ピリジンの範囲内にあり、
式（Ｉａ）の化合物をＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃの溶媒混合物中でコリンヒドロキシドと反応させ、ここでＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃが第４の割合にあり、化合物（Ｉ）の代表である化合物Ｄ１を塩として与え、ここで塩は直接結晶化によって得られ、
【００６５】
【化１３】
2011500682.tif 000030
【００６６】
ここでＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃの第４の割合が、約１：３のＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃである工程３を含んでなる、式（Ｉａ）（上述の化合物１７）の化合物及びその塩の製造方法を目的とする。
【００６７】
本発明の実施形態は、第１の割合に従い、約１．２当量ないし約１当量の範囲内にある化合物Ａ１の量、そして約１当量ないし約０．８当量の範囲内にある化合物Ｂ３の量を含む。
【００６８】
本発明の実施例は、第２の割合に従いその量が約２．５：１のＴＭＳＢｒ：化合物Ｂ５ないし約２：１のＴＭＳＢｒ：化合物Ｂ５の範囲内にあるＴＭＳＢｒ、そして第３の割合に従いピリミジンが約１：１のＴＭＳＢｒ：ピリジンないし約１：２のＴＭＳＢｒ：ピリミジンの範囲内で存在する。
【００６９】
本発明の例は、第３の割合において、ＴＭＳＢｒ及びピリジンが約１：２のＴＭＳＢｒ：ピリジンである方法を含む。
【００７０】
本発明の例は、第２の割合に従い、ＴＭＳＢｒが約２．５：１のＴＭＳＢｒ：化合物Ｂ５ないし約２：１のＴＭＳＢｒ：化合物Ｂ５の範囲内にあり、ここでピリジンが存在しないＴＭＳＢｒを含む。
【００７１】
化学的な定義及び専門用語
置換基変数から環系に向けて描かれた結合ラインは、置換基が置換可能な任意の環原子と結合することがあることを示している。
【００７２】
本明細書における使用では、以下の用語は以下の定義を有することを意図する。本明細書の定義は、化学用語が表示された式を持つことを指定することがある。提供される具体的な式は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、用語の例示として提供される。用語のそれ自体の定義の範囲は、当業者により含まれることが予測される複数の変形を含むことを意図する。化学用語は右から左に読み取られ、右端の基は芯分子に結合しており、左端の基は端末基である。用語を図解する式は左から右に向かって読み取られ、ダッシュにより示されるように、左端の基は芯分子に結合しており、右端の基は端末基である。
【００７３】
用語「Ｃ1〜8アルキル」は飽和脂肪族の分枝鎖状又は直鎖状の炭化水素ラジカル又は連結基を意味し、１個から８個の炭素原子を直鎖状又は分枝鎖状配列で持ち、ラジカルは炭素原子から１個の水素原子を除くことにより誘導され、又連結基は鎖の２個の炭素原子からそれぞれ１個の水素原子を除去することにより誘導される。用語「Ｃ1〜8アルキル」も、１個から６個までの炭素原子及び１個から４個までの炭素原子をそれぞれ有する「Ｃ1〜6アルキル」及び「Ｃ1〜4アルキル」ラジカル又は連結基を含み、これらにはメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、１−ヘプチル、２−ヘプチル、３−ヘプチル、１−オクチル、２−オクチル、３−オクチルなどが含まれる。アルキルラジカルは芯分子に端末炭素原子を経て、又は鎖の内部の原子を経て結合することがある。同様に、原子価数が許せばさまざまな置換基がアルキル連結基に結合することがある。
【００７４】
用語「Ｃ2〜6アルケニル」は、２個から６個までの炭素を直鎖状又は分枝鎖状配列で持ち、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を持つアルキルラジカル又は連結基を意味する。また、用語「Ｃ2〜6アルケニル」は、エテニル（ビニルとも称される）、イソプロペニル、アリル（プロペニルとも称される）、プロピリデンなどの２個〜４個までの炭素原子を持つ「Ｃ2〜4アルケニル」ラジカル又は連結基を含む。
【００７５】
用語「Ｃ2〜6アルキニル」は、２個から６個までの炭素を直鎖状又は分枝鎖状配列で持ち、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を持つアルキルラジカル又は連結基を意味する。用語「Ｃ2〜8アルキニル」はまた、エチニル、プロピニルなど２個から４個までの炭素原子を持つ「Ｃ2〜4アルキニル」ラジカル又は連結基を含む。
【００７６】
用語「Ｃ1〜6アルコキシ」は、１個から６個までの炭素原子を直鎖状又は分枝鎖状の配列で持ち、ラジカル又は連結基が式−Ｏ−Ｃ1〜6アルキルのように酸素連結原子を通して結合しているアルキルラジカル又は連結基を意味する。用語「Ｃ1〜6アルコキシ」はまた、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどの２個〜６個の炭素原子及び１個〜４個の炭素原子をそれぞれ含む「Ｃ2〜6アルコキシ」及び「Ｃ1〜4アルコキシ」ラジカル又は連結基を含む。アルコキシラジカルは芯分子に結合してもよく、また記載のある場合には連結基として更に置換されていてもよい。
【００７７】
用語「シクロアルキル」は、飽和又は部分不飽和環状炭化水素環系ラジカルを意味する。用語「シクロアルキル」はまた、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１Ｈ−インデニル、インダニル、９Ｈ−フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニル、アセナフテニル、アダマンタニルなどのＣ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル、Ｃ5〜6シクロアルキル、Ｃ5〜8シクロアルキル、Ｃ5〜12シクロアルキル、Ｃ9〜13シクロアルキル又はベンゾ縮合シクロアルキル環系ラジカルなどを意味する。
【００７８】
用語「ベンゾ縮合シクロアルキル」は、隣接する炭素原子の環系に縮合したベンゼン環を持つＣ3〜12シクロアルキル環系ラジカルを意味する。本発明を代表する化合物のベンゾ縮合シクロアルキルの例には、１Ｈ−インデニル、インダニルなどのベンゾ縮合シクロアルキル環系ラジカルなどが含まれる。
【００７９】
用語「アリール」は不飽和芳香族炭化水素環系ラジカルを意味する。アリール環系には、フェニル、ナフタレニル、アズレニル、アントラセニルなどが含まれる。本発明を代表する化合物のアリールの例には、フェニル又はナフタレニルが含まれる。
【００８０】
用語「ヘテロ」は、環系において接頭辞として用いられるとき、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳＯ2から選択されるヘテロ原子による、環系内の少なくとも１個の炭素原子員の置換を指す。ヘテロ環は、窒素原子により置換された１、２、３又は４個の炭素原子員を有してよい。あるいは、環は１、２又は３個の窒素原子員及び１個の酸素又は硫黄原子員を有してもよい。あるいは環は１個の酸素又は硫黄原子員を有してもよい。あるいは、２個までの隣接する環員はヘテロ原子であってもよく、一方のヘテロ原子が窒素であり他方のヘテロ原子はＮ、Ｓ又はＯから選択される。
【００８１】
用語「ヘテロシクリル」は、飽和又は部分不飽和の「ヘテロ」環系ラジカルを意味する。ヘテロシクリル環系には、アゼチジニル、２Ｈ−ピロール、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、２−イミダゾリニル（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルとも呼ばれる）、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、テトラゾリル、テトラゾリジニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼパニル、テトラヒドロ−フラニル、テトラヒドロ−チエニル、テトラヒドロ−ピラニル、テトラヒドロ−ピリダジニルなどが含まれる。
【００８２】
用語「ヘテロシクリル」はまた、インドリニル（２，３−ジヒドロ−インドリルとも呼ばれる）、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、１，２−ジヒドロ−フタラジニルなどのベンゾ縮合ヘテロシクリル環系ラジカルなどを含む。
【００８３】
用語「ベンゾ縮合ヘテロシクリル」は隣接する炭素原子の環系に縮合したベンゼン環を持つヘテロシクリル環系ラジカルを意味する。本発明を代表する化合物に含まれるベンゾ縮合ヘテロシクリルの例には、ベンゾ［１，３］ジオキソイル及び２，３−ジヒドロ−インドリルが含まれる。
【００８４】
用語「ヘテロアリール」は、一価不飽和芳香族「ヘテロ」環系ラジカルを意味する。ヘテロアリール環系には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルなどが含まれる。
【００８５】
用語「ヘテロアリール」はまた、インドリジニル、インドリル、アザインドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニルなどのベンゾ縮合ヘテロアリール環系ラジカルなどを含む。
【００８６】
用語「ベンゾ縮合ヘテロアリール」は、隣接する炭素原子の環系に縮合したベンゼン環を持つヘテロアリール環系ラジカルを意味する。本発明を代表する化合物に含まれるベンゾ縮合ヘテロアリールの例にはインダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル及びベンゾイミダゾリルが含まれる。
【００８７】
用語「Ｃ1〜6アルコキシカルボニルオキシ」は次式のラジカルを意味する：−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜6アルキル。
【００８８】
用語「（Ｃ1〜6）アルキルアミノカルボニル」は次式のラジカルを意味する：−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1〜6アルキル。
【００８９】
用語「ジ（Ｃ1〜6）アルキルアミノカルボニル」は次式のラジカルを意味する：−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）2。
【００９０】
用語「Ｃ1〜6アルキルカルボニルオキシ」は次式のラジカルを意味する：−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜6アルキル。
【００９１】
用語「Ｃ1〜6アルキルカルボニルチオ」は次式のラジカルを意味する：−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜6アルキル。
【００９２】
用語「Ｃ1〜6アルキルチオ」は次式のラジカルを意味する：−Ｓ−Ｃ1〜8アルキル。
【００９３】
用語「アリール−（Ｃ1〜6）アルキル」は次式のラジカルを意味する：−Ｃ1〜6アルキル−アリール。
【００９４】
用語「アリール−（Ｃ2〜6）アルケニル」は次式のラジカルを意味する：−Ｃ2〜6アルケニル−アリール。
【００９５】
用語「アリールオキシ」は次式のラジカルを意味する：−Ｏ−アリール。
【００９６】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は塩素、臭素、フッ素又はヨウ素基を意味する。
【００９７】
用語「ヘテロアリールオキシ」は次式のラジカルを意味する：−Ｏ−ヘテロアリール。
【００９８】
用語「ニトロ」は次式のラジカルを意味する：−ＮＯ2。
【００９９】
用語「オキソ」は次式のラジカルを意味する：−Ｃ（Ｏ）。
【０１００】
用語「ウレイド」は次式の連結基を意味する：−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−。
【０１０１】
用語「置換」はラジカル中の１個又はそれ以上の水素原子を原子価が許す範囲のその数の置換基により独立して置き換えることを意味する。
【０１０２】
一般的に、ＩＵＰＡＣの命名法を本明細書では使用する。
【０１０３】
化合物の形
本明細書における「約」という用語は、明示的である場合でもそうではない場合でも、定量的表現として本明細書において使用される場合には、その用語又は他の方法で形容され示された全ての値は、実際に示された値及びその示された値の当業者が通常の判断で合理的に推定できる近似値の両方を意味し、実験及び／又は測定条件による示された値の近似値を含む。
【０１０４】
用語「形（form）」は、本発明の化合物に関して、制限なく、塩、立体異性体、互変異性体、結晶質、多形体、非晶質、溶媒和物、水和物、エステル、プロドラッグ又は代謝産物形として存在し得るものを意味する。本発明は、このような化合物の形及びその混合物を全て包含する。
【０１０５】
用語「単離形」は、本発明の化合物に関して、制限なく、鏡像異性体、ラセミ混合物、幾何異性体（シス又はトランス立体異性体のような）、幾何異性体の混合物などのような、本質的に純粋状態で存在し得るものを意味する。本発明は、このような化合物の形及びその混合物を全て包含する。
【０１０６】
発明の化合物は製薬上許容できる塩の形態で存在し得る。薬剤としての使用において、本発明の化合物の「製薬学的に受け入れられる塩」は無毒の酸性／アニオン性又は塩基性／カチオン性塩形を指す。
【０１０７】
適切な塩形は酸の添加による塩を含み、例えば本発明の方法による化合物溶液に酢酸、アジピン酸、安息香酸、炭酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、塩酸、マレイン酸、マロン酸、リン酸、サッカリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸などの酸溶液を混合して得ることができる。
【０１０８】
更に本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、適切な塩にはアルカリ金属塩例えばナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩例えばカルシウム又はマグネシウム塩；及び適切な有機配位子により形成される塩例えば第四級アンモニウム塩が含まれ得る。
【０１０９】
代表的な塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、カンシル酸塩（若しくはショウノウスルホン酸塩）、炭酸塩、塩化物、コリン（若しくはコリネート）、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロクロリド、エデト酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコネート、ヒドラバミン、ヒドロブロミン（hydrobromine）、塩酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（pamoate）、パルミチン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、サッカリン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩などが含まれる。
【０１１０】
本発明の化合物の任意の製造方法中、関与する任意の分子の感受性又は反応性基を保護することが必要かつ／又は望ましい場合がある。これは、「有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」、マコーミー・Ｊ．Ｆ．Ｗ．（J.F.W. McOmie）編、プレナム・プレス（Plenum Press）、１９７３年、並びにグリーン・Ｔ．Ｗ．（T.W. Green）及びウッツ・Ｐ．Ｇ．Ｍ．（P.G.M. Wuts）、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」、第３版、ジョン・ワイリーアンド・ソン（John Wiley & Sons）、１９９９年に記載されている通常の方法で可能である。このような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。本発明にはこれらの保護された化合物の形態とそれらの混合物が全て包含される。
【０１１１】
本発明はさまざまな異性体化合物及びその混合物を含む。用語「異性体」は、組成及び分子量は同じであるが、物理的及び／又は化学的特性が異なる化合物を指す。このような物質が有する原子の数及び種類は同じであるが、構造は異なる。その構造の差は構成の差（幾何異性体）又は偏光面回転性の差（光学異性体）であり得る。
【０１１２】
用語「立体異性体」は同じ分子式で同じ順序に原子が共有結合しているが立体的な配置が異なる異性体を指す。
【０１１３】
用語「光学異性体」はその基の空間的配置のみが異なる同一構造の異性体を意味する。光学異性体は異なる方向に偏光面を回転させる。用語「光学活性」は光学異性体が偏光面を回転させる程度を意味する。
【０１１４】
用語「ラセミ化合物」又は「ラセミ混合物」は、２種の鏡像異性種の等モル混合物を意味し、ここで単離した種のそれぞれは、混合物が光学活性を有しないように、反対方向に偏光面を回転させる。
【０１１５】
用語「鏡像異性体」は、重ね合わせることができない鏡像を有する異性体を意味する。用語「ジアステレオマー」は、鏡像異性体ではない立体異性体を意味する。
【０１１６】
用語「キラル」は、所与の配置で、その鏡像に重ね合わせることができない分子を意味する。これは、その鏡像に重ね合わせることができるアキラル分子と対照的である。
【０１１７】
キラル分子の２種の異なる鏡像バージョンは、それが偏光を回転させる方向によって、左旋性（左巻き）（短縮形はＬとする）、又は右旋性（右巻き）（短縮形はＤとする）として知られている。記号「Ｒ」及び「Ｓ」は、不斉炭素原子の周りの基の配置を表す。
【０１１８】
用語「幾何異性体」は、炭素−炭素二重結合、シクロアルキル環又は架橋二環式系に関して置換基の原子の配向が異なる異性体を意味する。炭素−炭素二重結合のそれぞれの側の置換原子（水素以外）は優先規則に基づきＥ又はＺ立体配置である場合がある。「Ｅ」配置では優先順位の高い置換基が炭素−炭素二重結合の反対側に分かれて存在する。「Ｚ」配置では優先順位の高い置換基が炭素−炭素二重結合の同じ側に配置されている。
【０１１９】
環系に結合している置換基原子（水素以外）は、シス又はトランス配置であってもよい。「シス」配置では、置換基は環の面との関係で同じ側に存在し、「トランス」配置では、置換基は環の面との関係で反対側に存在する。「シス」及び「トランス」種の混合物を有する化合物を「シス／トランス」と表記する。
【０１２０】
異性体の記述語（「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」及び「Ｚ」）は、原子の配置を示し文献に定義されているように使用することを意図する。
【０１２１】
本発明の化合物は、異性体に特異的な合成により、又は異性体混合物から分割することにより、個々の異性体として調製可能である。従来の分割技術としては、光学的に活性である酸（又は塩基）を用いて異性体対の各異性体の遊離塩基（又は遊離酸）を組み合わせて、光学的に活性である塩を形成すること（分別晶出及び遊離塩基の再生が続く）、適切なキラル補助基と反応することにより異性体対の各異性体のエステル又はアミドを形成すること（分別晶出又はクロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去が続く）、又は種々の周知のクロマトグラフィー法を用いて中間体又は最終産物のいずれかの異性体混合物を分離することが挙げられる。
【０１２２】
その上、本発明の化合物は１種以上の多形体又は非晶質形を取り得、これらも本発明の範囲内に包含させることを意図する。更に化合物の幾つかは、水（すなわち水和物）又は一般的な有機溶媒（例えば、エタノレートなどの有機エステル）と溶媒和物を形成することができ、これらも本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【０１２３】
合成の実施例
本発明の説明で用いられる用語は、一般的に用いられており、当業者に既知である。本明細書で使用される場合、以下の略称は次に示された意味を有する。
【０１２４】
【表３】
2011500682.tif 000031
【実施例】
【０１２５】
（実施例１）
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸、式（Ｉａ）
【０１２６】
【化１４】
2011500682.tif 000032
【０１２７】
工程１．  ３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アクリロイルアジド（Ｃｐｄ  １ｂ）
３，４−ジフルオロケイ皮酸化合物１ａ（７０．００ｇ、３８０ミリモル）を上部に機械式撹拌機、内部温度プローブ及び窒素導入口を備えた２Ｌの３口フラスコに加えた。窒素置換後、トルエン（７００ｍＬ）を加え、攪拌しながらスラリーを１０℃まで冷却した。次いでトリエチルアミン（ＴＥＡ）（５３．０ｍＬ、３８０ミリモル）を加えると反応系は均質となった。５℃まで冷却後、ジフェニルホスホリルアジド（８１．９ｍＬ、３８０ミリモル）を１５分かけて加えた。反応物を放置し室温まで温め１５時間かくはんした。ＨＰＬＣで反応の終了を確認し、重炭酸ナトリウム（３％水溶液、６５０ｍＬ）を加え混合物を激しく攪拌した。層分離後、水層をＥｔＯＡｃ（２×７００ｍＬ）を使用して抽出した。最初の２回分の有機抽出物は、ＨＰＬＣにより示されるように、化合物１ｂを多量に含んでいた。抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムのプラグ（プラグの上部）（１７３ｇ）とシリカゲルのプラグ（プラグの下部）（３４５ｇ）を通してろ過した。プラグは２Ｌの５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄した。ろ液を３２℃以下の温度で減圧して濃縮した。更に残留している溶媒を高真空で除去し、黄色固体の化合物１ｂを得た（７７．７ｇ、収率９８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．５８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２８】
工程２．ジエチルメチルホスホナイト（Ｃｐｄ  １ｄ）
【０１２９】
【化１５】
2011500682.tif 000033
【０１３０】
熱電対、機械式かくはん機、添加用ロウト及び窒素導入口を備えた３口の２Ｌ丸底フラスコに、ペンタン（５９０ｍＬ）、エタノール（１０８．４ｍＬ、１．８６０モル）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２３５．８ｍＬ、１．８６０モル）を加えた。混合物を０℃まで冷却し窒素雰囲気中でかくはんした。メチル二塩化リン化合物１ｃ（１００ｇ、８５５ミリモル）を約１．８時間かけて添加用ロウトから加えた。添加終了後混合物を更に１．５時間０℃でかくはんした。ついで、反応混合物を６００ｍＬの中程度の多孔性フリットでろ過した。フィルターケークを１．５Ｌのペンタンで洗浄した。濁ったろ液をロータリーエバポレーターを使用して、０℃で濃縮し次いで蒸留した。４０〜５３Ｐａ（３００〜４００ｍＴｏｒｒ）の圧力で蒸留装置上端の温度を２０〜２２℃として集めた化合物１ｄは透明な油（７０．８９ｇ、６２％）として得られ、これを直ちに次の工程で使用した。
【０１３１】
工程３．  （５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−メチル−ホスフィン酸エチルエステル（Ｃｐｄ  Ｂ１）
【０１３２】
【化１６】
2011500682.tif 000034
【０１３３】
窒素導入口、還流冷却器、加熱マントル及び熱電対を備えた、３口の２Ｌ丸底フラスコに、３−ブロモメチル−５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物１ｅ（４６．４５ｇ、１７８ミリモル）を加えた。窒素置換後、トルエン（４６４ｍＬ）及びジエチルメチルホスホナイト化合物１ｄ（４１．６ｍＬ、２７５ミリモル）を加えた。混合物の温度を室温から還流温度まで２５分かけて上げ、１時間還流した。反応混合物を冷却させ、追加のジエチルメチルホスホナイト化合物１ｄ（２．１ｍＬ、１３．８ミリモル）を加えた。反応混合物の温度を６０℃から還流温度まで暖めて戻した。１５分間還流後、混合物を冷却し、室温で一晩攪拌した。ろ過後、反応混合物を減圧下（ロータリーエバポレーターを使用して６０℃で２時間、次いで室温で高真空で４８時間）で濃縮した。製品化合物Ｂ１が少量の残留トルエン及びリンを含有する不純物とともに油として得られ（５５．０ｇ、１０７％）、これを追加の精製を行わずに次の工程で使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．７９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３４】
工程４．  １，２−ジフルオロ−４−（２−イソシアナト−ビニル）−ベンゼン（Ｃｐｄ  Ｂ３）
【０１３５】
【化１７】
2011500682.tif 000035
【０１３６】
攪拌バー、温度計、加熱マントル及び凝縮器を備えた、３口の１Ｌ丸底フラスコに化合物１ｂ（３９．８４ｇ、１９０．５ミリモル）を加えた。窒素置換後トルエン（５００ｍＬ）を加え、反応フラスコの温度を６７℃まで１８分かけて上げた。ガスの発生が始まったので、ガスの発生を制御するため温度を更に７８℃まで６分かけて上げた。混合物の温度を注意深く１００℃まで１７分かけて上げ、ガスの発生が終了するまで更に４５分間その温度で保持した。トルエン中に化合物Ｂ３を含む混合物を−７８℃に冷却し、次の工程で使用した。
【０１３７】
工程５．  ｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸エチルエステル（Ｃｐｄ  Ｂ５）
【０１３８】
【化１８】
2011500682.tif 000036
【０１３９】
攪拌バー、窒素導入口及び熱電対を備え化合物Ｂ１（５５．０ｇ、１９０．５ミリモル）を含む１−口の３Ｌの丸底フラスコを窒素で置換した。トルエン（５００ｍＬ）を加え溶液を−７０℃に冷却した。次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、７６．２ｍＬ、１９０．５ミリモル）を１２分かけて加えた。更に１５分間攪拌し、冷却しておいた化合物Ｂ３の溶液をカニューレから１２分かけて加えた。均一溶液を１．２５時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（６００ｍＬ）を混合物に加えた。反応混合物を放置し室温になるまで温めた。水（４００ｍＬ）を加えて層を混合し分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１×１Ｌ及び１×５００ｍＬ）を使用し更に２回抽出した。有機層を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、次いで濃縮した。得られた残留物を６５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに取り、シリカゲルのプラグ（５９０ｇ）に充填し、６５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３Ｌ）で洗浄した。流出液を黄色の泡になるまで濃縮し、これには化合物Ｂ５のジアステレオマー混合物（６５．０４ｇ、粗収率７３％）が含まれていた。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ21Ｈ19ＣｌＦ2ＮＯ3ＰＳの精密質量計算値、４６９．０５；ｍ／ｚ測定値、４７０．２［ＭＨ］+。
【０１４０】
ジアステレオマー＃１：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１０．３３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），〜７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），〜７．２（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８から７．０（ｍ，３Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ，１Ｈ）４．２から４．４（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４１】
ジアステレオマー＃２：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ９．９７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），〜７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），〜７．２（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８から７．０（ｍ，３Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１から４．２（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４２】
工程６．  （Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸、式（Ｉａ）
【０１４３】
【化１９】
2011500682.tif 000037
【０１４４】
攪拌バー、窒素導入口及び熱電対を備えた３Ｌの丸底フラスコに化合物Ｂ５（６０．０ｇ、１２７．７ミリモル）を加えた。窒素で完全に置換した後、ピリジン（５１．６ｍＬ、６３８．５ミリモル）及び次いでトリメチルシリル臭化物（４２．１ｍＬ、３１９．２ミリモル）を加えた。混合物を室温窒素中で、ＨＰＬＣ分析が反応の終了を示すまで、約３．６時間約攪拌した。混合物を減圧下で４０℃で濃縮し、次いでメタノールに３回（９００ｍＬ、９００ｍＬ、６５０ｍＬ）取り、毎回４０℃でロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を２．５時間１  Ｎ  ＨＣｌ（８００ｍＬ）中で機械的に攪拌し、白色結晶を得た。あるいは、粗生成物を先ずＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）に取り、機械的に攪拌しながら１  Ｎ  ＨＣｌ（１３５０ｍＬ）に滴下して加え、白色固体を得た。
【０１４５】
スラリーを中程度のフリットでろ過し、１  Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）で次いで水（５００ｍＬ）で洗浄した。高真空でケークを一晩乾燥し固体（１１４．８２ｇ）を調製し、この固体をメタノールに取り（１７１ｍＬ）３時間機械的に攪拌した。得られたスラリーを０℃に冷却し更に１時間攪拌した後中程度のフリットでろ過し、７５ｍＬのメタノールで洗浄した。ケークの２回目の乾燥を高真空で行い固体（４２．０９ｇ）を得た。この固体を再度メタノール（２００ｍＬ）に取り機械的に２時間攪拌した。得られたスラリーを中程度のフリットに通し、７５ｍＬのメタノールで洗浄した。フィルターケークの３回目の乾燥を高真空で行い、メタノールとの１：１付加体（重量で９３％製品、７％  ＭｅＯＨ、製品３２．９９ｇ）として式（Ｉａ）の化合物を得た（３５．４７ｇ、計算収率５９％）。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ19Ｈ15ＣｌＦ2ＮＯ3ＰＳの精密質量計算値、４４１．０２；ｍ／ｚ測定値、４４２．１［ＭＨ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．５３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝２１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４６】
（実施例２）
（Ｅ）−｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸エチルエステル（Ｃｐｄ  Ｂ５）
【０１４７】
【化２０】
2011500682.tif 000038
【０１４８】
機械的攪拌機、熱電対及び窒素導入口を備えた１２Ｌの４口丸底フラスコにｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン中、５６０ｍＬ、１．４０モル、１．２８当量）とトルエンを加えた（１．５Ｌ）。溶液を−７２℃に冷却し、トルエン溶液（２．８Ｌ）中の化合物Ｂ１（３９６．４ｇ、９３％Ｗｔ％、１．２８モル）を１．５時間かけて滴下した。−６０〜−７０℃で１時間攪拌後、トルエン（１．７５Ｌ）中の化合物Ｂ３（１８３．０ｇ、９５％Ｗｔ、０．９６モル、０．７５Ｅｑ）の冷却溶液（−６６℃）を２．５時間かけて−７２℃の温度でカニューレを通してゆっくりと加えた。反応混合物を一晩放置して約２０℃まで温めた。２０℃の温度で反応混合物を４Ｌの飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチした（ビスアミド化合物Ｂ６を化合物Ｂ５の生成物に変換するため）。層を分離し、有機層を水（５．０Ｌ）で洗浄し、次いで減圧下でＥｔＯＡｃ（５〜７Ｌ）により置換した。ＥｔＯＡｃを蒸発させ、望みの製品化合物Ｂ５、化合物Ｂ１及び重合性の不純物よりなる黄色固体混合物を得た。粗生成物をエチルアセテート（１．７Ｌ）及びヘプタン（４．０Ｌ）を使用して結晶化させ、化合物Ｂ５（２８２ｇ、化合物Ｂ６の存在に基づく収率６２％）を黄色味のある白色固体として得た。
【０１４９】
前述の明細書は、例示のために提供された実施例とともに本発明の原理を説明しているが、発明の実施は以下の特許請求の範囲及び同等のものの範囲に含まれる通常の変化、変動及び修正を包含すると理解される。
【０１５０】
本願全体を通じて、さまざまな出版物が引用されている。これらの出版物は内容全体をこの発明が関係する最新の技術をより詳しく説明するためにこの出願に援用する。
【国際調査報告】
2011500682.tif 000049