(57)【要約】本発明は、式（II）で示される重要な中間体：ジヒドロピロール誘導体またはその塩の新規な製造方法を含む、式（Ｉ）で示される化合物の新規で規模拡張性のある製造方法に関する。
2011504896.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化３９】
2011504896.tif 000041
（式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣであり；
Ｘ２は、Ｃであるか、またはＸ１が、Ｃである場合には、Ｘ２は、ＣもしくはＮであり；
Ｒ１およびＲ１’は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲンもしくはヒドロキシにより場合により置換された低級アルキル、ハロゲンにより場合により置換された低級アルコキシ、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｓ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ)２−低級アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−低級アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＣ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）２であり；
ｙは、１、２、３または４であり；
Ｒ２は、ハロゲン、ハロゲンもしくはヒドロキシにより場合により置換された低級アルキル、ハロゲンにより場合により置換された低級アルコキシ、シクロアルキル、−ＮＲ７Ｒ７’、環状アミン、ヘテロシクロアルキル、アリール、または酸素、硫黄もしくは窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１、２もしくは３個含む５もしくは６員ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ)２ＮＨ−低級アルキル、−ＮＯ２または−ＣＮである）
で示される化合物の製造方法であって、
ａ）式II：
【化４０】
2011504896.tif 000042
で示される化合物またはその塩を、式（７）：
【化４１】
2011504896.tif 000043
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ２およびＲ３は、先に定義されたとおりである）で示される化合物とカップリングさせることを含み、
その反応が、活性化剤の存在下で実施される製造方法。
【請求項２】
Ｒ１が、ハロゲンにより置換されたアルキルであり、Ｒ１’が、水素であり、Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、Ｃであり、Ｒ２が、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３であり、Ｒ３が、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物を製造するための請求項１記載の方法。
【請求項３】
ａ）ＣＯおよび触媒の存在下で、式（１）：
【化４２】
2011504896.tif 000044
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｘ１およびＸ２は、請求項１または２に定義されたとおりである）で示される化合物をカルボニル化して、式（２）：
【化４３】
2011504896.tif 000045
（式中、Ｒ４およびＲ４’は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである）で示されるジエステルを得ること；
ｂ）酢酸中のＮａＢＨ４、水素化ジイソブチルアルミニウム、ＬｉＢＨ４またはＬｉＡｌＨ４の群から選択される還元試薬の存在下で、そして場合によりアルカリ金属および／もしくはアルカリ土類金属塩または遷移金属塩の存在下で、ジエステル（２）をジオール（３）：
【化４４】
2011504896.tif 000046
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｘ１およびＸ２は、請求項１または２に定義されたとおりである）へ還元すること；
ｃ）反応時に形成される塩が不溶性で、それをろ過により容易に除去し得る溶媒中で、塩基の存在下、ジオール誘導体（４）：
【化４５】
2011504896.tif 000047
（式中、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｘ１およびＸ２は、請求項１または２に定義されたとおりであり、
Ｒ５およびＲ５’は、独立して、ノシラート、トシラート、メシラートから選択される脱離基である）を形成させること；
ｄ）塩基の存在下で、式（４）で示される化合物をアミノ誘導体：ＨＮＲ６Ｒ６’（５）で環化させること；
ｅ）触媒量のＰｄ／Ｃの存在下で、そして場合により酸の存在下で、保護されたアミン（６）：
【化４６】
2011504896.tif 000048
（式中、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｘ１およびＸ２は、請求項１または２に定義されたとおりであり、
Ｒ６、Ｒ６’は、互いに独立して、水素またはアミノ保護基であり、
Ｙ−は、対応する塩のアニオンである）またはその塩を、水素で式II：
【化４７】
2011504896.tif 000049
（式中、Ｒ１、Ｘ１およびＸ２は、請求項１または２に定義されたとおりである）で示されるアミンまたはその塩へ水素化分解して、式IIで示される対応する塩を生成させること、
を含む、請求項１または２記載の式IIで示される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項４】
塩基の存在下で、化合物（４）：
【化４８】
2011504896.tif 000050
（式中、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｘ１およびＸ２は、請求項１または２に定義されたとおりであり、
Ｒ５およびＲ５’は、独立して、ノシラート、トシラート、メシラートから選択される脱離基である）をアミノ誘導体：ＨＮＲ６Ｒ６’（５）で環化させること；および次に触媒量のＰｄ／Ｃの存在下で、そして場合により酸の存在下で、保護されたアミン（６）：
【化４９】
2011504896.tif 000051
（式中、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｘ１およびＸ２は、請求項１または２に定義されたとおりであり、
Ｒ６、Ｒ６’は、互いに独立して、水素、アミノ保護基であり、
Ｙ−は、対応する塩のアニオンである）またはその塩を、水素で式II：
【化５０】
2011504896.tif 000052
（式中、Ｒ１、Ｘ１およびＸ２は、請求項１または２に定義されたとおりである）で示されるアミンまたはその塩に水素化して、式IIで示される対応する塩を生成させること、
を含む、請求項１または２記載の式IIで示される化合物またはその塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化１】
2011504896.tif 000003
【０００３】
（式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣであり；
Ｘ２は、Ｃであるか、またはＸ１が、Ｃである場合には、Ｘ２は、ＣもしくはＮであり；
Ｒ１およびＲ１’は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲンもしくはヒドロキシにより場合により置換された低級アルキル、ハロゲンにより場合により置換された低級アルコキシ、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ)２−低級アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−低級アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＣ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）２であり；
ｙは、１、２、３または４であり；
Ｒ２は、ハロゲン、ハロゲンもしくはヒドロキシにより場合により置換された低級アルキル、ハロゲンにより場合により置換された低級アルコキシ、シクロアルキル、環状アミン、−ＮＲ７Ｒ７’、ヘテロシクロアルキル、アリール、または酸素、硫黄もしくは窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１、２もしくは３個含む５もしくは６員ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ)２ＮＨ−低級アルキル、−ＮＯ２または−ＣＮであり；
Ｒ７、Ｒ７’は、互いに独立して、水素または低級アルキルである）
で示される化合物の新規で規模拡張性のある製造方法に関する。
【０００４】
式Ｉで示される化合物は、グリシントランスポータ阻害剤であり、神経障害および神経精神障害の処置に適している。関係する疾患状態の大部分が、精神病、統合失調症（Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572）、精神病性の気分障害（例えば、重度の大うつ病性障害）、精神障害に関連する気分障害（例えば、双極性障害に関連する急性そう病またはうつ病、および統合失調症に関連する気分障害）（Pralong ET et al., 2002, Prog. Neurobiol., 67: 173-202）、自閉性障害（Carlsson ML, 1998, J. Neural Transm. 105: 525-535）、認知障害（例えば、年齢に関係する認知症および老人性痴呆型アルツハイマー病などの認知症）、ヒトなどのホ乳類における記憶障害、注意欠陥障害および疼痛（Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572）である。
【０００５】
式Ｉで示される化合物の製造方法は、ＷＯ２００６／０８２００１に記載されている。この方法は、９のステップを含み、大規模な製造には適さない。それは、出発原料の価格および利用可能性など複数の欠点を有し、Sandmeyer反応などの非専門的ステップ、全体的収率の低い還元ステップ、および中間体のクロマトグラフィー精製を含む。
【０００６】
つまり本発明は、式Ｉで示される化合物の新規な製造方法、特に式Ｉａ：
【０００７】
【化２】
2011504896.tif 000004
【０００８】
（式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ、好ましくはＮであり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ハロゲンもしくはヒドロキシにより場合により置換された低級アルキル、シクロアルキル、ハロゲンにより場合により置換された低級アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ)２−低級アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−低級アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＣ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）２であり；
ｙは、１、２、３または４であり；
Ｒ７、Ｒ７’は、先に定義されたとおりであり；
＊は、キラル中心を表す）
で示される化合物の新規な製造方法に関する。
【０００９】
本発明によれば、式Ｉで示される化合物、特にＲ１がトリフルオロメチルである式Ｉａで示される化合物は、高収率、かつ規模拡張性のある手法で反応スキーム１：
【００１０】
【化３】
2011504896.tif 000005
【００１１】
（式中、記号：Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ３は、先に定義されたとおりであり；
Ｒ４、Ｒ４’は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ５、Ｒ５’は、独立して、脱離基、例えばノシラート、トシラート、メシラートであり；
Ｒ６およびＲ６’は、互いに独立して、水素、ジフェニルメチル、ベンジル、ジアリルまたはアリルベンジルであり；
ＨＹは、塩を形成する酸、例えば塩酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸または４−ニトロトルエンスルファニル酸であり；
Ｙ−は、酸：ＨＹのアニオンである）
に示されるように製造することができる。
【００１２】
式（７）で示される化合物は、市販されるか、または当該技術分野で記載された方法、例えばＷＯ２００６／０８２００１に記載された方法により製造することができる。
【００１３】
Ｒ２が、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ３であり、Ｒ３が、−ＳＯ２ＣＨ３である、式（７）で示される化合物は、ＷＯ２００８／１０７３３４に記載されたとおり、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オンをパン酵母で酵素的に還元して、光学活性のある（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールを生成させ、その後、塩基の存在下および適切な溶媒中で、フルオロ置換されたアリール基と反応させることにより製造することができる。
【００１４】
代わりに、ＷＯ２００８／１０７３３４に記載されたとおり、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールを従来の酵素的ラセミ体分割アプローチにより製造し、更に反応させることができる。
【００１５】
Ｒ２が、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ３であり、Ｒ３が、−ＳＯ２ＣＨ３である、式（７）の更に別の製造方法は、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オンを不斉水素化し、続いて２−フルオロ−５−メタンスルホニル安息香酸とカップリングさせることによる。１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オンの不斉水素化は、Ｒｕ−ビホスフィン錯体、例えば２００６年７月２７日に出願されたＥＰ０６／１１７９２８．９に記載の（Ｓ）−３，５−ｔＰｅ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ（ホスフィン，（６，６’−ジメトキシ［１，１’−ビフェニル］−２，２’−ジイル）ビス［ビス（３，５−ジ−tert−フェニルフェニル）−）または（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ（ホスフィン，（６，６’−ジメトキシ［１，１’−ビフェニル］−２，２’−ジイル）ビス［ビス（３，５−ジ−tert−ブチルフェニル）−）を用いて実施することができる。
【００１６】
本発明の方法は、式Ｉで示される化合物、特に式Ｉａで示される化合物の５＋１ステップの合成である。式IIで示される重要な中間体を、本発明による４ステップの合成で製造して、式（７）で示される化合物にカップリングさせる。この合成の反応ステップを、以下により詳細に記載する。
【００１７】
ステップａ）式（１）で示される化合物の、式（２）で示されるジエステルへのカルボニル化
【００１８】
【化４】
2011504896.tif 000006
【００１９】
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｘ１およびＸ２は、先に定義されたとおりである）
【００２０】
一実施態様において、Ｒ４およびＲ４’は、互いに独立して、低級アルキルであり、Ｒ１’は、水素であり、Ｘ２は、炭素（Ｃ）である。
【００２１】
式（１）で示されるジクロロ誘導体の、ジアルキルエステル（２）への二重アルコキシカルボニル化は、触媒（例えば、ＰｄＣl２．ｄｐｐｆ．ＣＨ２Ｃｌ２（ｄｐｐｆは、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンである）、ＰｄＣl２．ｄｐｐｆ．ＰｄＣl２．（ＰＰｈ３）２（ＰＰｈ３は、トリフェニルホスフィンである）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（ＰＰｈ３）２（Ｐｄ（ＯＡｃ）２は、二酢酸パラジウムである）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２．ｄｐｐｆ、好ましくはＰｄＣl２．ｄｐｐｆ．ＣＨ２Ｃｌ２）の存在下、及び塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎａ２ＣＯ３、好ましくは低級アルコール（例えばメタノールまたはエタノール）中の酢酸ナトリウム（場合により無水）である）の存在下でＣＯを用いて実施する。反応温度は、８０〜１５０℃であり、好ましくは１２０℃であり、圧力は、５〜１００バール、好ましくは１５バールであり、反応時間は、２．５〜２４時間、好ましくは１８時間である。
【００２２】
一実施態様において、触媒は、系中で調製される（金属前駆体の量は、０．５モル％  Ｐｄ（ＯＡｃ）２であり、リガンド：ｄｐｐｆは、３モル％である。）よりもむしろ錯体（０．１〜０．３モル％）として用いられる。
【００２３】
Ｘ１およびＸ２が、Ｃである、式Ｉで示される化合物の場合、このステップを省略することができ、容易に入手できる置換されたフタル酸誘導体を、ステップｂ）の出発原料として用いることができる。
【００２４】
ステップｂ）ジエステル（２）の、ジオール（３）への還元
【００２５】
【化５】
2011504896.tif 000007
【００２６】
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｘ１およびＸ２は、先に定義されたとおりであり、好ましくはＲ１’は、水素であり、Ｘ２は、Ｃであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｒ１は、先に定義されたとおりである）
【００２７】
式（２）で示されるジエステルの還元は、還元試薬（例えば、酢酸中のＮａＢＨ４、ＤＩＢＡＨ（水素化ジイソブチルアルミニウム）、ＬｉＢＨ４、またはＬｉＡｌＨ４）、そして場合によりアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩（例えば、ＢａＣｌ２、ＣａＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＭｎＣｌ２、ＦｅＣｌ２、ＹＣｌ３、ＣｅＣｌ３、ＳｒＣｌ２、ＺｎＣｌ２、ＺｒＣｌ４、ＬｉＣｌ）の存在下で実施することができる。
【００２８】
しかし本発明の一実施態様において、Ｒ１が、トリハロアルキルであり、Ｒ１’が、水素である、式（２）で示されるジエステルの還元は、還元剤（例えば、酢酸中のＮａＢＨ４、ＤＩＢＡＨ（水素化ジイソブチルアルミニウム）、ＬｉＢＨ４またはＬｉＡｌＨ４）、およびアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩（例えば、ＢａＣｌ２、ＣａＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＭｎＣｌ２、ＦｅＣｌ２、ＹＣｌ３、ＣｄＣｌ３、ＳｒＣｌ２、ＺｎＣｌ２、ＺｒＣｌ４、ＬｉＣｌ・ＭｇＣｌ２および／またはＣａＣｌ２）の存在下で実施される。反応は、低級アルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）などの溶媒中で、またはアルコール／エーテル（例えば、エタノール／テトラヒドロフラン）の混合物中で実施される。
【００２９】
本発明の一実施態様において、Ｒ１が、トリハロアルキルであり、Ｒ１’が、水素である、式（２）で示される化合物の還元は、エタノールまたはエタノール／テトラヒドロフラン中、ＭｇＣｌ２の存在下、ＢＨ４を用いて、０℃〜５０℃の温度、好ましくは２５℃〜３０℃の温度で実施される。
【００３０】
反応混合物の後処理は、水性重炭酸塩などの塩基の添加、溶媒の除去、その後のＨＣｌまたはクエン酸などの酸での抽出により実施される。例えば、溶媒（例えばエタノール）を完全に除去してpHを＞７に調整することにより、対応するホウ酸エステルの形成が回避される。
【００３１】
ステップｃ）ジオール誘導体（４）の形成
【００３２】
【化６】
2011504896.tif 000008
【００３３】
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｘ１およびＸ２は、先に定義されたとおりであり、好ましくはＲ１’は、水素であり、Ｘ２は、Ｃであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｒ１は、先に定義されたとおりである）
【００３４】
ジオール誘導体（４）は、例えば反応時に形成された塩が不溶性で、ろ過により容易に除去され得る溶媒中で、当業者に公知の方法により形成される。反応は、極性溶媒（例えば、酢酸エチル）中、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＮＥｔ３））の存在下、−２０℃〜４０℃の温度で実施することができる。例えば反応は、酢酸エチル中で塩化メシルおよびＮＥｔ３（トリエチルアミン）を用いて、約０℃の温度で実施することができる。得られた塩をろ別して、式（４）で示される化合物を含むろ液を、更に精製せずに環化ステップｄ）で用いることができる。ジオールの、その誘導体（４）への完全な変換は、無水ジオールから達成させることができる。
【００３５】
ステップｄ）式（５）で示されるアミノ誘導体を用いた環化
【００３６】
【化７】
2011504896.tif 000009
【００３７】
（式中、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｘ１およびＸ２は、先に定義されたとおりであり、
Ｒ６、Ｒ６’は、互いに独立して、水素、アミノ保護基（例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなど）であり、
Ｙ−は、アニオン、例えばＣｌ−、Ｆ−、Ｂｒ−、Ｉ−、メシラート、トシラートまたはノシラートであり、好ましくはＲ１’は、水素であり、Ｘ２は、Ｃであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｒ１は、先に定義されたとおりである）
【００３８】
Ｒ６’が、水素である、式（６）で示される化合物では、遊離酸または対応する塩を、単離することができる。
【００３９】
（Ｒ６’が、水素である場合、
【化８】
2011504896.tif 000010
またはその塩）
【００４０】
一実施態様において、アミノ誘導体（５）は、ジフェニルメチルアミンである（Ｒ６は、ジフェニルメチルであり、Ｒ６’は、水素である）。ジフェニルメチル誘導体（６）を形成させる環化では、反応は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、メタノールもしくはジメチルホルムアミド、またはそれらの混合物）中で、塩基（例えば、ヒューニッヒ塩基（ジイソプロピルエチルアミン、ＤＩＰＥＡ）、Ｋ２ＣＯ３またはＮＥｔ３）の存在下、６０℃〜１００℃の温度で実施される。
【００４１】
他の実施態様において、アミノ誘導体（５）は、ジベンジルアミンである（Ｒ６およびＲ６’は、ベンジルである）。ジベンジルアミノ誘導体（６）の製造では、反応は、テトラヒドロフラン、メタノールまたはジメチルホルムアミド中、好ましくは酢酸エチル中で、ジベンジルアミンを用い、塩基（例えば、ヒューニッヒ塩基）の存在下、好ましくは還流条件下で実施することができる。純粋な生成物が、反応中に対応する塩として直接沈殿し、それは空気酸化に対して安定している。
【００４２】
生成物（６）の精製は、結晶化および／またはその塩の形成により実施することができる。
【００４３】
一実施態様において、化合物（６）の塩酸塩を、メタノール中で塩化アセチルを用いて形成させる。
【００４４】
別の実施態様において、二環式生成物（６）を、反応混合物から、そのメシラート塩、トシラート塩またはノシラート塩として直接単離することができる。
【００４５】
ステップｅ）保護されたアミン（６）またはその塩の、式II
【００４６】
【化９】
2011504896.tif 000011
【００４７】
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｘ１およびＸ２は、先に定義されたとおりであり、好ましくはＲ１’は、水素であり、Ｘ２は、Ｃであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｒ１は、先に定義されたとおりである）
で示されるアミンまたはその塩への水素化分解は、適切な溶媒中で触媒量のＰｄ／Ｃを用い、水素を用いて実施される。適切な溶媒は、例えばアルコール（例えば、メタノール、エタノールなど）、もしくはエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）、もしくは炭化水素（例えば、トルエン）、またはそれらの混合物である。好ましくはその反応は、室温で実施される。
【００４８】
ある実施態様において、例えば塩酸などの酸を水素化分解時に用い、化合物IIの対応する塩を得る。
【００４９】
更なる実施態様において、式IIで示される化合物の塩（好ましくは、メシラートまたは塩酸塩）を、水素雰囲気下のアルコール中で、触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ（１０％））の存在下、式（６）で示される対応する塩を水素化することにより製造する。その反応は、０℃〜５０℃の温度で実施する。
【００５０】
更なる実施態様において、Ｒ１が、トリハロアルキルであり、Ｒ１’が、水素である、式（６）で示される化合物の水素化を、アルコール（例えば、メタノール）などの適切な溶媒中で、水素１気圧の下で実施する。約１％〜１０％、好ましくは約２．５％の触媒（例えば、Ｐｄ／ＣまたはＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ）が、用いられる。
【００５１】
ステップｆ）活性化剤（例えば、ＰＯＣｌ３、（ＣＯＣｌ）２、ＳＯＣｌ２など）またはペプチドカップリング試薬（ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）、ＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）、ＣＤＩ（１，１’−カルボニルジイミダゾール）など）の存在下で、式IIで示される化合物またはその塩を、式（７）で示される適切な酸と反応させて、所望の式Ｉで示される化合物を生成させる。
【００５２】
ある実施態様において、Ｒ１’が、水素であり、Ｘ２が、炭素（Ｃ）である式IIで示される化合物の塩（好ましくは、塩酸塩またはメシラート塩）を、Ｒ２が、ハロゲンにより置換されたアルコキシである、式（７）で示される化合物と反応させる。
【００５３】
本明細書において用いられる用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、ヨウ素および臭素、好ましくはフッ素およびヨウ素を表す。
【００５４】
用語「低級アルキル」は、炭素原子を１〜６個含む飽和直鎖または分枝鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを表す。好ましい低級アルキル基は、炭素原子を１〜４個含む基である。
【００５５】
用語「ハロゲンまたはヒドロキシにより場合により置換された低級アルキル」は、非置換であるか、または先に定義されたハロゲンもしくはヒドロキシから別個に選択される置換基１個以上により置換された、先に定義された低級アルキル基を表す。置換された低級アルキル基の例は、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ジフルオロメチル（ＣＨＦ２）、フルオロメチル（ＣＨ２Ｆ）、２，２，２−トリフルオロエチル（−ＣＨ２ＣＦ３）、２，２−ジフルオロエチル（−ＣＨ２ＣＨＦ２）、２−フルオロエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、３，３，３−トリフルオロプロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３）、２，２−ジフルオロプロピル（−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３）、４，４，４−トリフルオロブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３）、１−トリフルオロメチルプロピル（ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル（Ｃ［（ＣＨ３）２］−ＣＦ３）、２−クロロエチル（ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル（ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３）、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル（ＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２）、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル（Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３）、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３または２−フルオロ−１−フルオロメチルエチル（ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＣＨ２Ｆ）である。好ましいのは、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３またはＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３である。
【００５６】
用語「低級アルコキシ」は、先に記載されたとおり炭素原子を１〜６個含み、酸素原子を介して結合した飽和直鎖または分枝鎖アルキル基を表す。
【００５７】
用語「ハロゲンにより場合により置換された低級アルコキシ」は、酸素基を介して結合した、先に定義された低級アルキル基を表し、前記低級アルキル基は、非置換であるか、または先に定義されたハロゲンから別個に選択される置換基１個以上により置換されている。そのような基の例は、トリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ３）、ジフルオロメトキシ（−Ｏ−ＣＨＦ２）、フルオロメトキシ（−Ｏ−ＣＨ２Ｆ）、２，２，２−トリフルオロエトキシ（−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３）、２，２−ジフルオロエトキシ（−Ｏ−ＣＨ２ＣＨＦ２）、２−フルオロエトキシ（−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、３，３，３−トリフルオロプロピルオキシ（−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３）、４，４，４−トリフルオロブトキシ（−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３）、１−トリフルオロメチルプロピルオキシ（−Ｏ−ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエトキシ（−Ｏ−Ｃ［（ＣＨ３）２］−ＣＦ３）、２−クロロエトキシ（−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルオキシ（−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３）、２，２，３，３−テトラフルオロプロピルオキシ（−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２）、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエトキシ（−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３）、２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ（−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）または２−フルオロ−１−フルオロメチルエトキシ（−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＣＨ２Ｆ）である。好ましいのは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３または−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３である。
【００５８】
用語「シクロアルキル」は、炭素原子を３〜８個有する環状アルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを表す。
【００５９】
用語「環状アミン」は、先に定義された炭素原子を３〜６個含む飽和炭素環であり、炭素原子の少なくとも１個が、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択されるヘテロ原子により置換され、Ｎ原子が、フェニル環に結合した、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキソチオモルホリン、ピロリジン、ピラゾリン、イミダゾリジン、アゼチジンなどを表す。そのような基は、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、低級アルキル、低級アルコキシまたは＝Ｏからなる群から選択される置換基１個以上により置換されていてもよい。
【００６０】
本明細書において用いられる用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子を３〜６個含み、炭素原子の少なくとも１個が、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択されるヘテロ原子により置換された飽和炭素環を表す。そのような基の例は、テトラヒドロピラン−２、３または４−イル、テトラヒドロフラン−２または３−イル、オキセタン−３−イル、［１，４］ジオキシン−２−イルなどである。
【００６１】
用語「アリール」は、１または２員芳香族炭素環、例えば、フェニル、ベンジルまたはナフチルを表す。
【００６２】
用語「５または６員ヘテロアリール」は、例えば、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルなどを表す。
【００６３】
用語「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、無機および有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの塩を包含する。
【００６４】
用語「脱離基」は、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ノシル−（ノシラート、３−ニトロベンゼンスルホナート、３−ＮＯ２−Ｃ６Ｈ４−ＳＯ３−）、メシル−（メシラート、メチルスルホニル、ＣＨ３ＳＯ３−）またはトシル−（トシラート、ｐ−トルエンスルホニル、４−（ＣＨ３）Ｃ６Ｈ４−ＳＯ３−）などの基を表す。
【００６５】
本発明によれば、式Ｉ：
【００６６】
【化１０】
2011504896.tif 000012
【００６７】
（式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣであり；
Ｘ２は、Ｃであるか、またはＸ１が、Ｃである場合には、Ｘ２は、ＣもしくはＮであり；
Ｒ１およびＲ１’は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲンもしくはヒドロキシにより場合により置換された低級アルキル、ハロゲンにより場合により置換された低級アルコキシ、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｓ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ)２−低級アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−低級アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＣ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）２であり；
ｙは、１、２、３または４であり；
Ｒ２は、ハロゲン、ハロゲンもしくはヒドロキシにより場合により置換された低級アルキル、ハロゲンにより場合により置換された低級アルコキシ、シクロアルキル、−ＮＲ７Ｒ７’、環状アミン、ヘテロシクロアルキル、アリール、または酸素、硫黄もしくは窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１、２もしくは３個含む５もしくは６員ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ)２ＮＨ−低級アルキル、−ＮＯ２または−ＣＮである）
で示される化合物の製造方法は、
ａ）式II：
【００６８】
【化１１】
2011504896.tif 000013
【００６９】
で示される化合物またはその塩を、式（７）：
【００７０】
【化１２】
2011504896.tif 000014
【００７１】
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ２およびＲ３は、先に定義されたとおりである）で示される化合物とカップリングさせることを含み、
その反応は、活性化剤（例えば、ＰＯＣｌ３、（ＣＯＣｌ）２など）の存在下で実施される。
【００７２】
ある実施態様において、本発明の方法は、式Ｉａ：
【００７３】
【化１３】
2011504896.tif 000015
【００７４】
（式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ、好ましくはＮであり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ハロゲンもしくはヒドロキシにより場合により置換された低級アルキル、シクロアルキル、ハロゲンにより場合により置換された低級アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ)２−低級アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−低級アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＣ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）２であり；
ｙは、１、２、３または４であり；
＊は、キラル中心である）
で示される化合物の製造に用いられる。
【００７５】
一実施態様において、本発明の方法は、Ｒ１が、ハロゲンにより置換されたアルキル、特にトリフルオロメチルであり、Ｒ２が、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３であり、Ｒ３が、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキルである、式Ｉａで示される化合物の製造において用いられる。
【００７６】
別の実施態様において、式IIで示される化合物またはその塩の製造方法は、以下の工程を含む。
ａ）ＣＯおよび触媒の存在下での、式（１）で示される化合物の、式（２）で示されるジエステルへのカルボニル化；
【００７７】
【化１４】
2011504896.tif 000016
【００７８】
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｘ１およびＸ２は、先に定義されたとおりであり、好ましくはＲ４およびＲ４’は、互いに独立して、アルキルであり、Ｒ１’は、水素であり、Ｘ２は、ＣＨである）。
ｂ）還元試薬（例えば、酢酸中のＮａＢＨ４、ＤＩＢＡＨ（水素化ジイソブチルアルミニウム）、Redal（水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム）、ＬｉＢＨ４またはＬｉＡｌＨ４）、そして場合によりアルカリ金属および／もしくはアルカリ土類金属塩または遷移金属塩の存在下での、ジエステル（２）の、ジオール（３）：
【００７９】
【化１５】
2011504896.tif 000017
【００８０】
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｘ１およびＸ２は、先に定義されたとおりであり、好ましくはＲ１’は、水素であり、Ｘ２は、Ｃであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｒ１は、先に定義されたとおりである）への還元。アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は、好ましくはＢａＣｌ２、ＣａＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＭｎＣｌ２、ＦｅＣｌ２、ＹＣｌ３、ＣｅＣｌ３、ＳｒＣｌ２、ＺｎＣｌ２、ＺｒＣｌ４、ＬｉＣｌ・ＭｇＣｌ２および／またはＣａＣｌ２、特にＣａＣｌ２である。
【００８１】
ｃ）反応中に形成された塩が不溶性で、ろ過により容易に除去され得る溶媒中、塩基の存在下でジオール（３）を反応させる、ジオール誘導体（４）：
【００８２】
【化１６】
2011504896.tif 000018
【００８３】
（式中、Ｒ５およびＲ５’は、先に定義されたとおりであり、好ましくはＲ１’は、水素であり、Ｘ２は、Ｃであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｒ１は、先に定義されたとおりである）の形成。
【００８４】
ｄ）塩基（例えば、ヒューニッヒ塩基（ジイソプロピルエチルアミン、ＤＩＰＥＡ）、Ｋ２ＣＯ３またはトリエチルアミン）の存在下、６０℃〜１００℃の温度での、式（５）で示されるアミノ誘導体を用いた環化 
【００８５】
【化１７】
2011504896.tif 000019
【００８６】
（式中、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｘ１およびＸ２は、先に定義されたとおりであり、
Ｒ６、Ｒ６’は、互いに独立して、水素、アミノ保護基（例えばベンジル、ジフェニルメチルなど）であり、
Ｙ−は、アニオン、例えばＣｌ−、メシラート、トシラートまたはノシラートであり、
好ましくはＲ１’は、水素であり、Ｘ２は、Ｃであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｒ１は、先に定義されたとおりである）。
【００８７】
一実施態様において、化合物（６）で示される塩酸塩は、メタノール中の塩化アセチルを用いて形成される。
【００８８】
別の実施態様において、二環式生成物（６）を、反応混合物から、メシラート塩、トシラート塩またはノシラート塩として直接単離することができる。
【００８９】
Ｒ６’が水素である、式（６）で示される化合物の場合、遊離酸またはその対応する塩を、単離することができる。
【００９０】
ｅ）対応する塩を生成させるための、水素下の触媒量のＰｄ／Ｃの存在下、そして場合により酸の存在下での、保護されたアミン（６）またはその塩の、式II
【００９１】
【化１８】
2011504896.tif 000020
【００９２】
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｘ１およびＸ２は、先に定義されたとおりである）
で示されるアミンまたはその塩への水素化分解。
【００９３】
一実施態様において、式IIで示される化合物の塩は、触媒量のＰｄ／Ｃおよび塩酸の存在下で、Ｒ１が、ハロゲンにより置換された低級アルキルであり、Ｒ１’およびＲ６’が、水素であり、Ｘ２が、炭素である、式（６）で示される化合物の水素化分解により製造される。
【００９４】
実施例
１．  ２，３−ピリジンジカルボン酸−５−トリフルオロメチルジエチルエステルの合成
【００９５】
【化１９】
2011504896.tif 000021
【００９６】
２００Ｌのオートクレーブに、エタノール６０．０Ｌ中の２，３−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１４．６kg（６７．６mol）の溶液を充填し、アルゴン下、室温でエタノール５４Ｌ中のパラジウム(II)ジクロリド１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン７３ｇ（８９．４mmol）および酢酸ナトリウム１３．６kg（１６５．８mol）の懸濁液で処理した。オートクレーブを密閉し、一酸化炭素圧を１５バールに設定し、撹拌しながら１２０℃で１８時間カルボニル化を実施し、その後、２２℃に冷却した。オートクレーブを室温に冷却し、その後、通気した。
【００９７】
黒色懸濁液をろ過し、容器をエタノール５０Ｌで２回、合計１００Ｌですすいだ。ろ液を減圧下、５０℃で蒸発させて、残渣を、酢酸エチル３０Ｌとトルエン１５Ｌとの混合物に溶解させた。溶液を水３０Ｌで洗浄し、相分離の後、減圧下、５０℃で有機相を蒸発させて、２，３−ジピリジンジカルボン酸−５−トリフルオロメチルジエチルエステル１８．７kg（９５％）を油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：２９２（Ｍ＋Ｈ＋，１７），２７２（Ｍ−Ｆ，１２），２４６（３２），２１８（１００），１９１（１７），１７４（４７），１４７（８１）
【００９８】
２．１．  （２−ヒドロキシメチル−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）メタノールの合成
【００９９】
【化２０】
2011504896.tif 000022
【０１００】
テトラヒドロフラン１４．５Ｌ中のＭｇＣｌ２  １．６３kg（１６．８mol）の懸濁液を、１１．８ＬエタノールでＴmax＝１０℃で３５分にわたり処理した（発熱反応）。反応混合物を激しく撹拌し、テトラヒドロフラン６．７Ｌ中の水素化ホウ素ナトリウム１．３kg（３２．９９mol）の懸濁液で少しずつ処理した（３０〜６０分間、制御された温度）。発泡を伴って非常に発熱的な反応が起こった。混合物を２８℃に加温し、この温度で２０分間撹拌した。懸濁液に、エタノール５．１Ｌ中の２，３−ピリジンジカルボン酸−５−トリフルオロメチルジエチルエステル１．６９kg（５．７mol）の溶液を、Ｔ＝２７〜３２℃で３５分間かけて添加した。黄橙色懸濁液をＴ＝２７〜３２℃で１３時間撹拌した。
【０１０１】
黄色反応混合物を重炭酸ナトリウム５．９kg（８１．９mol）および水６８Ｌの溶液に１８分間かけて少しずつ添加すると、発熱反応および気体放出が起こった。黄色懸濁液を１８分間撹拌し、その後、有機溶媒の全てを減圧下（４００〜５０ミリバール）、６０℃で蒸発により除去した。水で全容量を７０Ｌに調整した。懸濁液を激しく撹拌しながら、水８．４Ｌに溶解したクエン酸１０．５kg（５４．３mol）で処理して、pHを７に調整した（発泡）。黄色溶液に、tert−ブチルメチルエーテル４０Ｌを添加した。抽出および相分離の後、水相をtert−ブチルメチルエーテル３０Ｌで２回、合計６０Ｌで抽出した。集めた有機相をＮａ２ＳＯ４  １５kgで乾燥させ、溶媒を６０℃および７５０〜１０ミリバールで蒸発させて、（２−ヒドロキシメチル−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）メタノール９１３．０ｇ（７６．９％）を黄赤色油状物として生成させた。
ＭＳ（ＥＩ）：２０８（Ｍ＋Ｈ＋，１３），２８９（５４），１６１（１００）
【０１０２】
２．２．  ３−フルオロフタル酸ジメチルエステルから出発した（２−フルオロ−６−ヒドロキシメチルフェニル）メタノールの製造
【０１０３】
【化２１】
2011504896.tif 000023
【０１０４】
温度計、磁気撹拌機および不活性ガス供給器を備えた１０mL二ツ口丸底フラスコ中で、トルエン中のジヒドリドビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウムの３．５Ｍ溶液１．２０mL（４．２mmol）を、０〜５℃に冷却した。テトラヒドロフラン２．２mL中の３−フルオロフタル酸ジメチルエステル２１２．０mg（１．０mmol）の溶液を０〜５℃で５分間かけて滴下した。反応混合物を０〜５℃で１．５時間撹拌した。ブライン１．０５mLおよび２Ｍ水酸化ナトリウム１．０５mLの溶液を、０〜５℃で５分間かけて滴下した。反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル３．０mLで抽出し、有機相を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、４０℃および１９０〜９ミリバールで蒸発させて、（２−フルオロ−６−ヒドロキシメチルフェニル）メタノール１１０．０mg（７０％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：１３８（１００），１３７（７８），１０９（５７）
【０１０５】
２．３．  フルオロフタル酸から出発した（２−フルオロ−６−ヒドロキシメチルフェニル）メタノール（５）の製造
【０１０６】
【化２２】
2011504896.tif 000024
【０１０７】
温度計、機械式撹拌機および不活性ガス供給器を備えた５００mL四ツ口丸底フラスコ中で、３−フルオロフタル酸１８．４１ｇ（１００mmol）をテトラヒドロフラン９２mLに溶解して、０〜５℃に冷却した。トルエン中のジヒドリドビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウムの３．５Ｍ溶液１４３mL（５００mmol）を、９３分間かけて添加した。反応混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、その後、室温で２時間撹拌した。淡橙色溶液を０〜５℃に冷却し、ブライン１２５mLおよび２Ｍ水酸化ナトリウム１２５mLの溶液を、１３分間かけて滴下した。有機相を分離し、水溶液をtert−ブチルメチルエーテル２４０mLで抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム２８０ｇで乾燥させてろ過し、ロータリーエバポレータで４０℃および３００〜１０ミリバールで蒸発させた。残渣をtert−ブチルメチルエーテル１０mLおよびトルエン５０mLの溶液で３回処理し、４０℃および３００〜１０ミリバールで蒸発させて、（２−フルオロ−６−ヒドロキシメチルフェニル）メタノール１４．２５ｇ（９１％）をベージュ色の結晶として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：１３８（１００），１３７（７９），１０９（５７）
【０１０８】
２．４．  無水フルオロフタル酸から出発した（２−フルオロ−６−ヒドロキシメチルフェニル）メタノール（５）の製造
【０１０９】
【化２３】
2011504896.tif 000025
【０１１０】
温度計、磁気撹拌機および不活性ガス供給器を備えた１０mL二ツ口丸底フラスコ中で、トルエン中の３．５Ｍジヒドリドビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウムの３．５Ｍ溶液１．２０mL（４．２mmol）を、０〜５℃に冷却した。テトラヒドロフラン１．６０mL中の４−フルオロイソベンゾフラン−１，３−ジオン１６６．１mg（１．０mmol）の溶液を０〜５℃で５分間かけて滴下した。反応混合物を０〜５℃で４．５時間撹拌した。ブライン１．０５mLおよび２Ｍ水酸化ナトリウム１．０５mLの溶液を、０〜５℃で５分間かけて滴下した。反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル３．０mLで抽出し、有機相を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、４０℃および１９０〜９ミリバールで蒸発させて、（２−フルオロ−６−ヒドロキシメチルフェニル）メタノール１０４．０mg（６８％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：１３８（１００），１３７（９６），１０９（６４）
【０１１１】
２．５．  フルオロフタル酸モノエステルから出発した（２−フルオロ−６−ヒドロキシメチルフェニル）メタノールの製造
【０１１２】
【化２４】
2011504896.tif 000026
【０１１３】
温度計、磁気撹拌機および不活性ガス供給器を備えた２５mL二ツ口丸底フラスコ中で、３−フルオロフタル酸１−エチルエステル４２４．４mg（２．０mmol）をテトラヒドロフラン２．１２mLに溶解し、０〜５℃に冷却した。トルエン中のジヒドリドビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウムの３．５Ｍ溶液２．８６mL（１０．０mmol）を、１０分間かけて滴下した。反応混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、その後、室温で２時間撹拌した。淡橙色溶液を０〜５℃に冷却し、ブライン２．５mLおよび２Ｍ水酸化ナトリウム２．５mLの溶液を、１３分間かけて滴下した。反応混合物を、tert−ブチルメチルエーテル４．８mLで抽出した。有機相を分離し、水溶液をtert−ブチルメチルエーテル３．２mLで抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム１．８ｇで乾燥させてろ過し、ロータリーエバポレータで４０℃および３００〜１０ミリバールで蒸発させた。残渣をtert−ブチルメチルエーテル０．２mLおよびトルエン１．２mLの溶液で３回処理し、４０℃および３００〜１０ミリバールで蒸発させて、（２−フルオロ−６−ヒドロキシメチルフェニル）メタノール（５）２５６mg（８２％）をオフホワイト色の結晶として提供した。
ＭＳ（ＥＩ）：１３８（１００），１３７（９４），１０９（５７）
【０１１４】
３．１．ａ）  ６−ベンズヒドリル−３−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成
【０１１５】
【化２５】
2011504896.tif 000027
【０１１６】
温度計、滴下漏斗、集中冷却器、機械式撹拌機および不活性ガス供給器を備えた１．５Ｌ四ツ口丸底フラスコに、ジオール（２−ヒドロキシメチル−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）メタノール６９ｇ（３３３．１mmol）および酢酸エチル９００mLの溶液を充填し、０℃に冷却して、塩化メタンスルホニル８３．７ｇ（７３０．７mmol）でＴ＝０〜５℃で約１０分間にわたり処理した。褐色溶液をＴ＝０〜５℃で１０分間撹拌し、酢酸エチル２００mL中のトリエチルアミン８５．１ｇ（８３６．４mmol）の溶液で、Ｔ＝０〜５℃で６０分間にわたり処理した（発熱反応）。黄色懸濁液をＴ＝０〜５℃で２時間撹拌し、その後、ろ過して、残渣を酢酸エチル２００mLで洗浄した。集めたジメシラートろ液を、ジフェニルメチルアミン６１．０ｇ（３３３．０mmol）およびヒューニッヒ塩基８７．８ｇ（６６６．０mmol）でＴ＝５〜１０℃で処理した。反応混合物をＴ＝７６〜８０℃に加熱し、この温度で２．５時間、そして還流下で一晩撹拌した。
【０１１７】
混合物を水９４０mLに一度に注ぎ（発熱反応）、１０分間激しく撹拌し、その後、相を分離した。有機相を半飽和ＮａＣｌ溶液９００mLで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機相の溶媒を蒸発させ（６０℃、３００〜１０ミリバール）、粗６−ベンズヒドリル−３−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン１１５ｇを、酢酸エチルを微量含有するベージュ色の残渣として生成させた。
【０１１８】
粗生成物をイソプロパノール５００mLで処理して、６０℃で１０分間撹拌した。淡褐色懸濁液の溶媒を再度蒸発させ、その手順を２回繰り返した。残渣をイソプロパノール１．６５Ｌに８０℃で溶解し、活性炭でろ過した。活性炭をイソプロパノール１７０mLですすぎ、全容量を９００mLまで濃縮した。溶液を水３００mLでＴ＝７５〜８０℃で処理した。懸濁液を２時間かけて室温に冷却し、この温度で一晩撹拌した。その後、濃厚な淡褐色懸濁液を４０℃で１時間撹拌し、５時間かけて０℃に冷却し、この温度で一晩撹拌した。懸濁液をろ過し、結晶をイソプロパノール３４０mLですすいで、５０℃および１０ミリバールで２日間乾燥させて、６−ベンズヒドリル−３−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン７３．５ｇ（６２．３％）を白色結晶として得た。
ＭＳ（ターボスプレー）：３５５（Ｍ＋Ｈ＋，１００），１６７（３７）
【０１１９】
３．１．ｂ）  ６−ベンズヒドリル−３−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン塩酸塩の合成
【０１２０】
【化２６】
2011504896.tif 000028
【０１２１】
温度計、滴下漏斗、集中冷却器、機械式撹拌機および不活性ガス供給器を備えた３５０mL四ツ口丸底フラスコに、メタノール１１７mLを充填し、塩化アセチル２．６mL（３６．３mmol）でＴ＝１５〜３０℃で５分間処理した（発熱反応）。無色溶液を室温で１０分間撹拌し、６−ベンズヒドリル−３−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン１１．７ｇ（３３．０mmol）で一度に処理した。粉体漏斗をメタノール２０mLですすぎ、透明の黄色溶液を室温で１５分間撹拌した。溶媒を減圧下、６０℃で全容量を２０mLまで蒸発させて、tert−ブチルメチルエーテル２１０mLを６０℃で添加した。混合物を加熱還流し、この温度で４０分間撹拌し、その後、１時間かけて室温に冷却した。黄色懸濁液をろ過し、結晶をtert−ブチルメチルエーテル２２mLですすいで、室温および＜１０ミリバールで１２時間乾燥させて、６−ベンズヒドリル−３−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン塩酸塩１１．５ｇ（８９．２％）を淡黄色結晶として生成させた。
ＭＳ（ＥＩ）：３５５（Ｍ＋Ｈ＋，１００），１６７（９）
【０１２２】
３．２．  ６，６−ジベンジル−３−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イウムメタンスルホナートの合成
【０１２３】
【化２７】
2011504896.tif 000029
【０１２４】
反応混合物に浸した温度計、滴下漏斗、集中還流冷却管、機械式撹拌機および不活性ガス供給器を備えた５００mL四ツ口丸底フラスコに、ジオール（２−ヒドロキシメチル−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）メタノール１０．３６ｇ（５０．０mmol）および酢酸エチル１８０mLの溶液を充填した。その溶液を０〜５℃に冷却して、塩化メタンスルホニル８．５mL（１１０．０mmol）で処理し、温度を１．０〜２．０℃上昇させた。褐色溶液をＴ＝０〜５℃で撹拌し、酢酸エチル１９mL中のトリエチルアミン１７．４mL（１２５．０mmol）の溶液で、Ｔ＝０〜５℃で７０分間処理した（発熱反応）。黄色懸濁液をＴ＝０〜５℃で０．５時間撹拌してろ過した。残渣を酢酸エチル６５mLで洗浄した。集めたジメシラートろ液を、ジベンジルメチルアミン９．６mL（５０．０mmol）、ヒューニッヒ塩基９．４mL（５５．０mmol）およびエタノール１３．２mLでＴ＝５〜１０℃で処理した。反応混合物を加熱還流し（Ｔ＝７４℃）、この温度で２時間撹拌した。淡褐色懸濁液に、更にジベンジルアミン０．５mL（２．５mmol）を添加し、反応が完了するまで更に２．５時間還流した。
【０１２５】
淡褐色懸濁液を、２時間かけて室温に冷却し、室温で１６時間撹拌し、その後、０〜５℃に冷却して、この温度で２時間撹拌した。淡褐色懸濁液を予め冷却した（０〜５℃）ガラスフィルタ漏斗Ｇ３でろ過した。ろ過ケーキを、酢酸エチル８０mLとエタノール５mLとの予め冷却した（０〜５℃）混合物で洗浄した。白色結晶をロータリーエバポレータで４０℃／３ミリバールで６時間乾燥させて、６，６−ジベンジル−３−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イウムメタンスルホナート１６．２ｇ（６９．６％）を白色結晶として生成させた。
ＭＳ（ＥＩ）：３６９（Ｍ＋，１００），２７７（８）
【０１２６】
３．３．ａ）  メタンスルホン酸２−フルオロ−６−メタンスルホニルオキシメチルベンジルエステルの製造
【０１２７】
【化２８】
2011504896.tif 000030
【０１２８】
温度計、磁気撹拌機および不活性ガス供給器を備えた２００mL二ツ口丸底フラスコ中で、（２−フルオロ−６−ヒドロキシメチルフェニル）メタノール１０．１５ｇ（６５．０mmol）を、酢酸エチル２０８mLに溶解し、０〜５℃に冷却して、塩化メタンスルホニル１１．１mL（１４３．０mmol）を５分間かけて滴下した。その後、酢酸エチル２５mL中のトリエチルアミン２２．６mL（１６２．５mmol）の溶液を、３８分間かけて滴下した。白色懸濁液を０〜５℃で２時間撹拌し、予め冷却した（０〜５℃）ガラスフィルタ漏斗でろ過し、予め冷却した（０〜５℃）酢酸エチル６５mLで洗浄して、生成物を含む溶液３２５mLを生成させた。
【０１２９】
３．３．ｂ）  ２−ベンズヒドリル−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールの製造
【０１３０】
【化２９】
2011504896.tif 000031
【０１３１】
温度計、還流冷却管、磁気撹拌機および不活性ガス供給器を備えた５００mL二ツ口丸底フラスコに、酢酸エチル中のメタンスルホン酸２−フルオロ−６−メタンスルホニルオキシメチルベンジルエステル溶液３２５mL（６５mmol）、アミノジフェニルメタン１２．３mL（７１．５mmol）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン２７．８mL（１６２．５mmol）を添加した。反応混合物を６時間加熱還流し、室温に冷却して、溶媒を４０℃および１６０〜１０ミリバールで蒸発させて、粗２−ベンズヒドリル−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール４９ｇを淡桃色固体として生成させた。粗生成物をメタノール１９７mLで処理し、１５分間加熱還流した。淡褐色懸濁液を３０分間かけて室温に冷却し、室温で２時間撹拌して０〜５℃に冷却し、３０分間撹拌した。懸濁液を予め冷却したガラスフィルタ漏斗でろ過し、残渣を低温メタノール６６mLで洗浄した。白色結晶を４０℃および１０ミリバールで乾燥させて、２−ベンズヒドリル−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（７）３２．４ｇ（８３％）を生成させた。
ＭＳ（ターボスプレー）３０４（Ｍ＋Ｈ＋，３９），３４６（１１），１６７（１００）
【０１３２】
３．３．ｃ）  ４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸（８）の製造
【０１３３】
【化３０】
2011504896.tif 000032
【０１３４】
温度計、磁気撹拌機および水素ガス供給器を備えた２５０mL四ツ口丸底フラスコ中で、メタノール３５mLを０〜５℃に冷却し、塩化アセチル１．８０mL（２５．３mmol）を緩やかに添加した。温度を２０℃に上昇させて、この混合物を室温で１５分間撹拌した後、２−ベンズヒドリル−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール６．９８ｇ（２３．０mmol）およびメタノール３５mLを添加した。白色懸濁液を室温で１０分間撹拌し、１０％パラジウム−炭素０．７０ｇを添加した。容器を３回排気し、最初はアルゴンで、その後、水素で通風した。黒色混合物を室温で７時間水素化してろ過し、ろ過ケーキをメタノール２０mLで洗浄した。淡黄色ろ液を再度、１０％パラジウム−炭素０．７０ｇで処理し、室温で更に１５時間水素化した。黒色懸濁液をろ過し、ろ過ケーキをメタノール２５mLで洗浄した。透明無色ろ液を４０℃および３００〜１０ミリバールで蒸発させて、７．３４ｇを白色残渣として得た。粗生成物をtert−ブチルメチルエーテル４０mLに懸濁させて１０分間加熱還流し、室温に冷却して室温で３時間撹拌した。懸濁液をろ過し、ろ過ケーキをtert−ブチルメチルエーテル１３mLで洗浄した。白色結晶を４０℃および１０ミリバールで乾燥させて、４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸３．７４ｇ（９４％）を白色結晶として生成させた。
ＭＳ（ターボスプレー）１３８（Ｍ＋Ｈ＋，１００），１３９（１０）
【０１３５】
３．４．ａ）  ３．３．ａ）と同様の反応
【０１３６】
３．４．ｂ）  ２，２−ジベンジル−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリウムメタンスルホナート（９）の製造
【０１３７】
【化３１】
2011504896.tif 000033
【０１３８】
温度計、磁気撹拌機、還流冷却管および不活性ガス供給器を備えた５０mL二ツ口丸底フラスコ中で、メタンスルホン酸２−フルオロ−６−メタンスルホニルオキシメチルベンジルエステル１．５６ｇ（５．０mmol）を、アルゴン下で撹拌しながら酢酸エチル２４．０mLに溶解した。透明黄色溶液をエタノール１．３mL、ジベンジルアミン０．９６mL（５．０mmol）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン０．９４mL（５．５mmol）で処理した。反応混合物を２．５時間加熱還流し、その後、ジベンジルアミン０．０５mL（０．２５mmol）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン０．０４mL（０．２５mmol）を添加して、混合物を更に１．５時間還流した。透明黄色溶液を室温に冷却し、溶媒を４０℃および２００〜５ミリバールで蒸発させて、粗生成物３．４８ｇを黄色油状物として生成させた。ジクロロメタンとメタノールと２５％水性水酸化アンモニウムとの混合物（９０／１０／１）を用いたシリカゲル８５ｇのカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物の精製を得た。集めた分画を蒸発させ、ロータリーエバポレータで４０℃および２５０〜１０ミリバールで乾燥させて、２，２−ジベンジル−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリウムメタンスルホナート１．１４ｇ（５５％）を白色固体として生成させた。
ＭＳ（ターボスプレー）３１８（Ｍ＋，１００），３１９（２４），２２６（７）
【０１３９】
３．４．ｃ）  ４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールメタンスルホン酸（１０）の製造
【０１４０】
【化３２】
2011504896.tif 000034
【０１４１】
温度計、磁気撹拌機、および水素ガス供給器を備えた１０mL二ツ口丸底フラスコ中で、２，２−ジベンジル−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリウムメタンスルホナート８２７mg（２．０mmol）を、メタノール４．１mLに溶解して、１０％パラジウム−炭素４１．０mgを添加した。容器を３回排気し、最初はアルゴンで、その後、水素で通風した。黒色混合物を室温で２．５時間水素化してろ過し、ろ過ケーキをメタノール６．０mLで洗浄した。透明ろ液を４０℃および３００〜１０ミリバールで蒸発させて、４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールメタンスルホン酸（１０）４５１mg（９７％）を灰色固体として生成させた。
ＭＳ（ターボスプレー）１３８（Ｍ＋Ｈ＋，１００），１３９（６）
【０１４２】
４．１．  ３−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イウム塩化物の合成
【０１４３】
【化３３】
2011504896.tif 000035
【０１４４】
オートクレーブに、メタノール０．５Ｌ中の６−ベンゾヒドリル−３−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン塩酸塩１５０ｇ（３８３．８mmol）およびパラジウム−炭素７．５ｇの懸濁液を充填した。懸濁液を室温で撹拌した。オートクレーブを密閉し、水素圧を１．５バール（絶対）に設定して、撹拌しながら２０〜２５℃で３〜４時間水素化を実施した。その後、オートクレーブを通気して、懸濁液をろ過し、黒色残渣をメタノール０．５Ｌで２回、合計１Ｌですすいだ。ろ液の溶媒を減圧下６０℃で蒸発させて、粗３−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イウム塩化物１５２．３ｇを褐色残渣として生成させた。
【０１４５】
メタノール２００mL中の粗生成物：３−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イウム塩化物１５２．３ｇの透明黄色溶液を、酢酸エチル６００mLで希釈し、溶媒を減圧下（３３５〜２５０ミリバール）６０℃で全容量を５００mLまで蒸発させた。酢酸エチル３．５Ｌを添加することにより減圧下で容量を一定に保持しながら、メタノールを６０℃で交換した。形成された懸濁液を６０℃でトルエン１２５mLで処理し、１５分間撹拌し、メタノール５０mLを添加した。６０℃で１５分間撹拌した後、懸濁液を１時間かけて室温に冷却し、１時間撹拌した。結晶をろ過し、酢酸エチル３００mLとトルエン１０mLとメタノール１０mLとの混合物ですすぎ、その後、６０℃および＜１０ミリバールで２時間、そして室温で一晩乾燥させて、３−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イウム塩化物７４．８ｇ（８６．７％）をベージュ色粉末として生成させた。
ＭＳ（ＥＩ）：１８９（Ｍ＋Ｈ＋，１００）
【０１４６】
４．２．  ３−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イウムメタンスルホナートの合成
【０１４７】
【化３４】
2011504896.tif 000036
【０１４８】
反応混合物に浸した温度計プローブ、機械式水素化撹拌機、不活性ガス供給器および水素供給装置を備えた２００mL四ツ口丸底フラスコに、メタノール７９mL中の６，６−ジベンジル−３−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イウムメタンスルホナート１５．８ｇ（３４．０mmol）およびパラジウム−炭素０．３９ｇの溶液を充填し、その後、室温で撹拌した。反応フラスコをアルゴンおよび水素で数回通風した。大気圧下で水素化を実施して、２０〜２５℃で８．５時間撹拌した。その後、反応フラスコをアルゴンで数回通風して、懸濁液をろ過した。黒色残渣をメタノール１３mLで２回、合計２６mLですすいだ。
【０１４９】
透明の淡褐色ろ液から、メタノール８０mLを留去し（８０℃／４８０〜２８０ミリバール）、その後、酢酸エチル７６mLを２回、合計１５２mLを添加することにより容量を一定に保持しながら、残留するメタノールをＴ＝３８〜４３℃および５６０〜３７０ミリバールで交換した。結晶化を開始して、更に酢酸エチル７６mLを添加した。淡褐色懸濁液を５分間、加熱還流し、０．５時間以内で室温に冷却し、室温で１時間撹拌した。懸濁液をろ過し、オフホワイト色の結晶を酢酸エチル合計２５mLで少しずつすすいだ。結晶をロータリーエバポレータで４２℃および＜１０ミリバールで６時間乾燥させて、３−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イウムメタンスルホナート８．８７ｇ（９１．８％）をオフホワイト色粉末として生成させた。
ＭＳ（ＥＩ）：１８９（Ｍ＋Ｈ＋，１００）
【０１５０】
５．  ＷＯ２００８／０１２２４０に記載された（Ｓ）−トリフルオロイソプロパノールの合成
【０１５１】
【化３５】
2011504896.tif 000037
【０１５２】
反応を、電気加熱／冷却装置、温度カスケード制御装置、温度、気流、撹拌速度および圧力の測定器を備えた１８５mL撹拌式オートクレーブで実施した。装置全体を水素供給装置に接続した。操作時に、温度、撹拌速度、水素の流速および水素消費量を、ＰＣデータ回収装置を通してオンラインで記録した。
【０１５３】
グローブボックス中で、１８５mLオートクレーブに水０．７５mLを充填し、それを冷蔵庫（−１８℃）に２時間貯蔵した。その後、オートクレーブを冷蔵庫から取り出し、ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ（１０．５×１０−３mmol、対触媒／基質比  ２０，０００））１４．８６mg、ギ酸ナトリウム７５．００mg（１．１０mmol）および低温（−１８℃）トリフルオロアセトン２３．４４ｇ（１８．７５mL、２０９．２mmol）を充填し、直ちに密閉してアルゴン７バールで加圧した。オートクレーブをグローブボックスから取り出し、加熱／冷却装置に導入して、水素化ラインに接続し、水素を徹底して流した。オートクレーブを撹拌しながら水素４０バールで加圧し、加熱を開始した。１０時間後に、反応混合物を２時間の間６０℃に上昇させて、変換を完了させた。その後、オートクレーブを冷却して通気し、粗反応混合物を３０mL丸底フラスコに移して、（Ｓ）−トリフルオロイソプロパノールの粗生成物２４．５５ｇをオフホワイト色懸濁液として生成させた。
【０１５４】
蒸留：粗生成物２４．５５ｇを３４℃／１５０ミリバールで蒸留して、（Ｓ）−トリフルオロイソプロパノール２３．９１ｇ（９６．３％）を無色油状物として生成させた。
Ｈ２Ｏ含量  ３．４％；ＥＡとの比較
Ｒｕ含量  ＜１ppm  検出されず
【０１５５】
６．  ＥＰ出願番号０７１０３４８５．４に記載された５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）安息香酸の合成
【０１５６】
【化３６】
2011504896.tif 000038
【０１５７】
１２ＬオートクレーブにＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド７．７Ｌ中の２−フルオロ−５−メタンスルホニル安息香酸７００．０ｇ（３．２mol）の無色溶液を充填した。溶液を炭酸セシウム１９６５．０ｇ（６．０mol）および（Ｓ）−トリフルオロイソプロパノール５２２．８ｇ（４．６mol）で処理した。白色反応懸濁液を１２０℃に加温し、アルゴン下で７２時間（１．５バール）撹拌した。
【０１５８】
２０℃に冷却した後、白色懸濁液をろ過し、ろ過ケーキをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５００mLで洗浄して、ろ液を蒸発させた。残渣に水９Ｌを添加し、溶液を酢酸エチル７Ｌで３回、合計２１Ｌで抽出した。水相をロータリーエバポレータで加熱して、残りの酢酸エチルを水相から完全に除去した。３７％ＨＣｌ  ６００mLを添加することにより水相のpHを１．５に調整し、それにより生成物を沈殿させた。懸濁液を室温で１時間撹拌し、ろ過して結晶を水５Ｌで洗浄し、高真空下、５０℃で２４時間乾燥させて、５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）安息香酸８４０．０ｇ（８４．０％）を白色結晶として生成させた。
【０１５９】
７．１．  ［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）フェニル］−（３−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−６−イル）メタノンの合成
【０１６０】
【化３７】
2011504896.tif 000039
【０１６１】
温度計、滴下漏斗、機械式撹拌機および不活性ガス供給器を備えた２５０mL四ツ口丸底フラスコ
【０１６２】
トルエン２９５mL中の５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）安息香酸４４．９ｇ（１４３．７mmol）およびジメチルホルムアミド１．８mLのベージュ色懸濁液を、トルエン３２mL中の塩化オキサリル１８．３ｇ（１４１．３mmol）の溶液で室温で１４分間にわたり処理した（発熱反応）。懸濁液を室温で１時間撹拌し、トルエン９００mL中の実施例４．１．の１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジンＨＣｌ  ３２．０ｇ（１４２．５mmol）の溶液、およびトリエチルアミン６１．３ｇ（６０５．６mmol）を充填した２．５Ｌ四ツ口丸底フラスコに、室温で１６分間かけて滴下した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。
【０１６３】
懸濁液をろ過し、残渣をトルエン１９０mLで少しずつ洗浄した。ろ液を水８６０mLで抽出した。相の分離後に、有機相を５％重炭酸ナトリウム５９０mLで３回（合計１．８Ｌ）、そして５％ＮａＣｌ  ６００mLで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、有機相の溶媒を６０℃および４００ミリバールで蒸発させた。残渣をエタノール４００mLで処理し、溶媒を減圧下、６０℃で再度蒸発させて、［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）フェニル］−（３−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−６−イル）メタノンの粗生成物７０．７ｇを淡黄色泡状物として生成させた。
【０１６４】
エタノール／水からの結晶化：エタノール１９４mL中の［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）フェニル］−（３−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−６−イル）メタノン７０．７ｇの黄色溶液を加熱還流し、水１９４mLで３０分間にわたり処理した。混合物を１時間かけてＴ＝３８〜４２℃に冷却し、この温度で１時間撹拌した（Ｔ＝５３〜５５℃でシーディング）。白色の濃厚な懸濁液に、水５８０mLを４７分間以内で添加し、懸濁液を３０分間以内で室温に冷却して、１時間撹拌した。白色懸濁液をろ過し、結晶をエタノール３２mLと水１２８mLとの混合物ですすぎ、５０℃および５ミリバールで１５時間乾燥させて、［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）フェニル］−（３−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−６−イル）メタノン６２．７ｇを淡黄色粉末として生成させた。
【０１６５】
エタノール／ヘプタンからの結晶化：エタノール１５０mL中の［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）フェニル］−（３−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−６−イル）メタノン６２．７ｇの黄色溶液を加熱還流し、１０分間撹拌し、その後、１時間かけてＴ＝３８〜４２℃に冷却して、この温度で１時間撹拌した（Ｔ＝５３〜５５℃でＡ形態（form A）でシーディング）。その濃厚な懸濁液を６０分間かけて室温に冷却して、ヘプタン４５０mLで６０分間にわたり処理した。１時間撹拌した後、白色懸濁液をろ過し、結晶をエタノール３４mLとヘプタン６６mLとの混合物ですすぎ、その後、５０℃および＜１０ミリバールで一晩乾燥させて、［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）フェニル］−（３−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−６−イル）メタノン５８．８ｇ（８８．０％）を白色結晶として生成させた＊）。
ＭＳ（ＥＩ）：５０５（Ｍ＋Ｎａ＋，４４），４８３（Ｍ＋Ｈ＋，１００）
融点：１４７．３℃
【０１６６】
７．２．  ［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）フェニル］−（３−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−６−イル）メタノンの合成
【０１６７】
【化３８】
2011504896.tif 000040
【０１６８】
温度計、滴下漏斗、機械式撹拌機および不活性ガス供給器を備えた１００mL四ツ口丸底フラスコに、トルエン３９．０mL中の５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）安息香酸３．１２ｇ（１０．０mmol）およびジメチルホルムアミド０．１２mLのオフホワイト色懸濁液を充填した。懸濁液をトルエン２．２mL中の塩化オキサリル０．８６mL（１０．０mmol）の溶液で、室温で１０分間にわたり処理した（発熱反応、気体放出）。混濁溶液を室温で１．５時間撹拌し、酢酸エチル８４．０mLおよびトリエチルアミン５．８５mL（４２．０mmol）中の実施例４．２．の３−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イウムメタンスルホナート２．８４ｇ（１０．０mmol）の溶液を充填した、先に述べたとおり備えられた２５０mL四ツ口丸底フラスコに、室温で１５分間以内で添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。
【０１６９】
淡褐色懸濁液を１Ｍ水性塩酸８０．０mLで抽出した。有機相を１Ｍ重炭酸ナトリウム５０mLで３回（合計１５０mL）、そして１２％ＮａＣｌ溶液５０mLで１回洗浄した。集めた有機相をＮａ２ＳＯ４  １１０ｇで乾燥させてガラス繊維フィルタでろ過し、残渣を酢酸エチル合計６０mLで少しずつ洗浄した。集めたろ液を蒸発させ（４２℃および４００〜５ミリバール）、残留したオフホワイト色泡状物をエタノール２０mLで処理した。溶媒を４２℃および１５０〜５ミリバールで除去して、［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）フェニル］−（３−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−６−イル）メタノンの粗生成物４．４７ｇをオフホワイト色泡状物として生成させた。
【０１７０】
エタノール／水からの結晶化：エタノール１３．４mL中の粗生成物４．４５ｇの黄褐色溶液を６１℃に加熱し、水１３．４mLで５分間にわたり処理した。混合物を１時間かけてＴ＝３８〜４２℃に冷却し、この温度で１時間撹拌した。白色の濃厚な懸濁液に、水３９．５mLを１０５分間かけて添加し、懸濁液を６０分間かけて室温に冷却して、１６時間撹拌した。白色懸濁液をろ過し、結晶をエタノール１．９mLと水７．６mLとの混合物ですすぎ、４０℃および＜１０ミリバールで６時間乾燥させて、［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）フェニル］−（３−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−６−イル）メタノン４．０３ｇをオフホワイト色粉末として生成させた。
【０１７１】
エタノール／ヘプタンからの結晶化：エタノール９．３mL中の［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）フェニル］−（３−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−６−イル）メタノン４．０３ｇの黄褐色溶液を加熱還流し、３分間撹拌し、３５分間かけてＴ＝３８〜４２℃に冷却して、この温度で２．５時間撹拌し、それによりオフホワイト色の懸濁液を形成させた。この懸濁液を６０分間かけて室温に冷却して、１６時間撹拌し、ヘプタン２７mLを１６分間滴下して処理し、再度室温で６時間撹拌した。白色懸濁液をろ過し、結晶をエタノール１．５mLとヘプタン４．５mLとの混合物で洗浄し、その後、４０℃および＜１０ミリバールで一晩乾燥させて、［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）フェニル］−（３−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−６−イル）メタノン３．５５ｇ（７４％）を白色結晶として生成させた＊）。
ＭＳ（ＥＩ）：５０５（Ｍ＋Ｎａ＋，３２），４８３（Ｍ＋Ｈ＋，１００）
【手続補正書】
【提出日】平成21年9月15日(2009.9.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式II：
【化４０】
2011504896.tif 000053
（式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣであり；
Ｘ２は、Ｃであるか、またはＸ１が、Ｃである場合には、Ｘ２は、ＣもしくはＮであり；
Ｒ１およびＲ１’は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲンもしくはヒドロキシにより場合により置換された低級アルキル、ハロゲンにより場合により置換された低級アルコキシ、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｓ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ)２−低級アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−低級アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＣ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）２である）
で示される化合物またはその塩の製造方法であって、
ａ）ＣＯおよび触媒の存在下で、式（１）：
【化４２】
2011504896.tif 000054
で示される化合物をカルボニル化して、式（２）：
【化４３】
2011504896.tif 000055
（式中、Ｒ４およびＲ４’は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである）で示されるジエステルを得ること；
ｂ）酢酸中のＮａＢＨ４、水素化ジイソブチルアルミニウム、ＬｉＢＨ４またはＬｉＡｌＨ４の群から選択される還元試薬の存在下で、そして場合によりアルカリ金属および／もしくはアルカリ土類金属塩または遷移金属塩の存在下で、ジエステル（２）をジオール（３）：
【化４４】
2011504896.tif 000056
へ還元すること；
ｃ）反応中に形成される塩が不溶性で、それをろ過により容易に除去し得る溶媒中で、塩基の存在下、ジオール誘導体（４）：
【化４５】
2011504896.tif 000057
（式中、
Ｒ５およびＲ５’は、独立して、ノシラート、トシラート、メシラートから選択される脱離基である）を形成させること；
ｄ）塩基の存在下で、式（４）で示される化合物をアミノ誘導体：ＨＮＲ６Ｒ６’（５）で（６）：
【化４６】
2011504896.tif 000058
（式中、
Ｒ６、Ｒ６’は、互いに独立して、水素またはアミノ保護基であり、
Ｙ−は、対応する塩のアニオンである）に環化させること；またはＲ６、Ｒ６’の一つが、アミノ保護基である場合は、
ｅ）触媒量のＰｄ／Ｃの存在下で、そして場合により式IIで示される対応する塩を生成させる酸の存在下で、保護されたアミン（６）またはその塩を、水素で式II：
【化４７】
2011504896.tif 000059
で示されるアミンまたはその塩へ水素化させること、
を含む、製造方法。
【請求項２】
塩基の存在下で、化合物（４）：
【化４８】
2011504896.tif 000060
（式中、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｘ１およびＸ２は、請求項１に定義されたとおりであり、
Ｒ５およびＲ５’は、独立して、ノシラート、トシラート、メシラートから選択される脱離基である）をアミノ誘導体：ＨＮＲ６Ｒ６’（５）で（６）：
【化４９】
2011504896.tif 000061
（式中、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｘ１およびＸ２は、請求項１に定義されたとおりであり、
Ｒ６、Ｒ６’は、互いに独立して、水素、アミノ保護基であり、
Ｙ−は、対応する塩のアニオンである）に環化させること；そして、Ｒ６、Ｒ６’の一つが、アミノ保護基である場合は、次に触媒量のＰｄ／Ｃの存在下で、そして場合により式IIで示される対応する塩を生成させる酸の存在下で、保護されたアミン（６）またはその塩を、水素で式II：
【化５０】
2011504896.tif 000062
（式中、Ｒ１、Ｘ１およびＸ２は、請求項１に定義されたとおりである）で示されるアミンまたはその塩に水素化させること、
を含む、請求項１記載の式IIで示される化合物またはその塩の製造方法。
【国際調査報告】
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