(57)【要約】    本発明は、式（Ｉ）の５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は明細書中に記載の通りである。）、その塩、特に薬学的に許容される塩、及びそのような化合物の医薬、特にオレキシン受容体拮抗薬としての使用に関する。【化１】2011525910.tif 000024【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はその塩：
【化１】
2011525910.tif 000022
式中、
Ｒ４は、（Ｃ１−４）アルキルを表し；そして
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、下記の組み合わせの１つを表す：
−Ｒ３はシクロプロピルを表し；
Ｒ２は、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１−４）アルキル又はビニルを表し；かつ
Ｒ１は、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基を表し；
又は
−Ｒ３は、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ２はハロゲンを表し；かつ
Ｒ１は、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基を表し；
又は
−Ｒ３は、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ２はハロゲンを表し；かつ
Ｒ１は、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基を表し；
又は
−Ｒ３は、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ２は、ハロゲン、トリフルオロメチル又はビニルを表し；かつ
Ｒ１は、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基を表し；
又は
−Ｒ３は（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ２は、−Ｓ｛Ｏ｝ｎ−（Ｃ１−４）アルキルを表し、式中、ｎは整数の０又は２を表し；かつ
Ｒ１は、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基を表し；
又は
−Ｒ３は（Ｃ１−４）アルコキシを表し；
Ｒ２は、トリフルオロメチルを表し；かつ
Ｒ１は、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基を表し；
又は
−Ｒ３はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ２は（Ｃ１−４）アルキルを表し；かつ
Ｒ１は、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基を表し；
又は
−Ｒ３は（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ２は、ハロゲンを表し；かつ
Ｒ１は、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、置換基の１つはジフルオロメトキシであり、かつ（存在する場合には）残りの置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基を表す。
【請求項２】
絶対配置が［（Ｒ）−２’；（Ｓ）−８］である、式（ＩＩ）の化合物でもある、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩。
【化２】
2011525910.tif 000023
【請求項３】
Ｒ４がメチルを表す、請求項１又は２に記載の化合物、又はその塩。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が下記の組み合わせの１つを表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩：
−Ｒ３がシクロプロピルを表し；
Ｒ２がハロゲンを表し；かつ
Ｒ１が、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基を表し；
又は
−Ｒ３が−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ２がハロゲンを表し；かつ
Ｒ１が、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基を表し；
又は
−Ｒ３が（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ２がハロゲンを表し；かつ
Ｒ１が、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、１つの置換基はジフルオロメトキシであり、かつ（存在する場合には）残りの置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基を表す。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が下記の組み合わせの１つを表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩：
−Ｒ３がシクロプロピルを表し；
Ｒ２がトリフルオロメチル又は（Ｃ１−４）アルキルを表し；かつ
Ｒ１が、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基を表し；
又は
−Ｒ３が−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ２がトリフルオロメチルを表し；かつ
Ｒ１が、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基を表し；
又は
−Ｒ３がトリフルオロメチルを表し；
Ｒ２が（Ｃ１−４）アルキルを表し；かつ
Ｒ１が、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基を表す。
【請求項６】
明示的に他の記載が無い限り、Ｒ１が、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、１つの置換基はジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロメチルであり、かつ（存在する場合には）残りの置換基はフッ素である、当該フェニル基を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩
【請求項７】
Ｒ１が、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、１つの置換基はジフルオロメトキシであり、かつ（存在する場合には）残りの置換基はフッ素である当該フェニル基を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩。
【請求項８】
以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、又はそのような化合物の塩：
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−３−シクロプロピル−（Ｓ）−８−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−（Ｓ）−８−［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−シクロプロピル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−３−シクロプロピル−（Ｓ）−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−３−シクロプロピル−（Ｓ）−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−３−シクロプロピル−（Ｓ）−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−３−メチルスルファニル−（Ｓ）−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−（Ｓ）−８−［２−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３−メチルスルファニル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−（Ｓ）−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−エチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−（Ｓ）−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−エチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−（Ｓ）−８−［２−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−エチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−（Ｓ）−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
Ｎ−メチル−（Ｒ）−２’−｛１−メチル−３−トリフルオロメチル−（Ｓ）−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−２’−フェニル−アセタミド；
Ｎ−メチル−（Ｒ）−２’−｛３−メチルスルファニル−１−トリフルオロメチル−（Ｓ）−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛３−シクロプロピル−（Ｓ）−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛３−シクロプロピル−１−エチル−（Ｓ）−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛３−シクロプロピル−（Ｓ）−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−ビニル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
Ｎ−メチル−（Ｒ）−２’−｛３−メチルスルファニル−（Ｓ）−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−ビニル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛３−エチル−１−メチルスルファニル−（Ｓ）−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛３−エトキシ−１−トリフルオロメチル−（Ｓ）−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；及び
（Ｒ）−２’−｛３−エチル−１−メタンスルフォニル−（Ｓ）−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド。
【請求項９】
以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、又はそのような化合物の塩：
（Ｒ）−２’−｛１−エチル−（Ｓ）−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−３−シクロプロピル−（Ｓ）−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛１−エチル−３−トリフルオロメチル−（Ｓ）−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−３−シクロプロピル−（Ｓ）−８−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；及び
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−３−シクロプロピル−（Ｓ）−８−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド。
【請求項１０】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を活性成分として、そして少なくとも一種の治療上不活性な賦型剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
すべてのタイプの睡眠障害、ストレス関連症候群、依存症、健常者並びに精神及び神経障害における認知機能障害、摂食又は摂水障害からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
すべてのタイプの睡眠障害、ストレス関連症候群、依存症、健常者並びに精神及び神経障害における認知機能障害、摂食又は摂水障害からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための医薬を製造するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の新規な５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン化合物及び医薬としてのこれらの使用に関する。本発明はまた上記化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１又は２以上含有する医薬組成物、及び特にオレキシン受容体拮抗薬としてのそれらの使用を含む関連した側面に関する。
【背景技術】
【０００２】
オレキシン類（オレキシンＡ又はＯＸ−Ａ及びオレキシンＢ又はＯＸ−Ｂ）は、二つの研究グループによって１９９８年に発見された新規な神経ペプチド類であり、オレキシンＡは、３３個のアミノ酸ペプチドであり、オレキシンＢは、２８個のアミノ酸ペプチドである（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９８、９２、５７３−５８５）。オレキシン類は、外側視床下部の離散性神経細胞内で産生され、Ｇ蛋白質共役型受容体（ＯＸ１及びＯＸ２受容体）に結合する。オレキシン−１受容体（ＯＸ１）はＯＸ−Ａに対して選択的であり、オレキシン−２受容体（ＯＸ２）はＯＸ−Ｂと同様にＯＸ−Ａにも結合することができる。オレキシン類は、ラットにおいて食物消費を刺激し、食行動を調節する中枢フィードバック機構におけるこれらペプチド類のメディエーターとしての生理学的役割を示唆している（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９８、９２、５７３−５８５）。他方、オレキシン類は睡眠状態及び覚醒状態を調節しており、ナルコレプシー（睡眠発作）患者に対する潜在的な新規治療への道を開くものであるとも提唱されている（Ｃｈｅｍｅｌｌｉ  Ｒ．Ｍ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９９、９８、４３７−４５１）。さらに、依存に関連する神経可塑性における腹側被蓋野においてのオレキシンシグナル伝達の重要な役割に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏにおける証拠が発表されている（Ｓ．Ｌ．Ｂｏｒｇｌａｎｄら、Ｎｅｕｒｏｎ、２００６、４９、５８９−６０１）。
【０００３】
従って、オレキシン受容体は、文献から知られているように、気分変調性、気分、精神及び不安障害；糖尿病及び食欲、味覚、摂食又は摂水（Ｄｒｉｎｋｉｎｇ）障害；視床下部疾患；生物及び概日リズム障害；神経障害、神経障害性疼痛及び下肢静止不能症候群等の疾患に関連した睡眠障害；精神障害に関連する不眠症；睡眠時無呼吸症；ナルコレプシー；突発性不眠症；錯眠；良性前立腺肥大；健常者並びに精神及び神経障害におけるすべての痴呆及び認知機能障害；並びに一般のオレキシン系機能障害に関連するその他の疾患等の病理学に多くの密接な関係をもっている可能性がある。化合物、（２Ｒ）−２−｛（１Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセタミド（ＷＯ２００５／１１８５４８）は、現在、原発性不眠症に対して臨床開発中である。この化合物は、ラットにおいて、例えば、活動的覚醒（ａｃｔｉｖｅ  ｗａｋｅ）及び運動（ｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ）の両方の減衰により特徴づけられる覚醒度（ａｌｅｒｔｎｅｓｓ）を減じ；そしてＲＥＭ及びＮＲＥＭ睡眠に費やされる時間を用量依存的に増大させることが示された（Ｆ．Ｊｅｎｃｋら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００７、１３、１５０−１５５）。この化合物はまた、ラットモデルにおいて、記憶機能を強化することが示され（ＷＯ２００７／１０５１７７）、そしてまた外傷後ストレス障害のラットモデルにおいて活性を有する（ＷＯ２００９／０４７７２３）。
【０００４】
本発明は、新規な５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体を提供し、これらはヒトオレキシンＯＸ１及び／又はＯＸ２受容体の非ペプチド性拮抗薬であり、従って、特に、すべてのタイプの睡眠障害、ストレス関連症候群、依存（特に、向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃）、健常者並びに精神及び神経障害における認知機能障害、摂食又は摂水（Ｄｒｉｎｋｉｎｇ）障害を含むオレキシン系に関連する疾患の治療における使用の可能性を有する。特に、これらの化合物は、摂食障害、摂水障害、睡眠障害又は精神及び神経障害における認知機能障害の治療における使用の可能性を有する。
【発明の概要】
【０００５】
１）  本発明の第一の側面は、式（Ｉ）の５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体に関する：
【０００６】
【化１】
2011525910.tif 000002
【０００７】
式中、
Ｒ４は、（Ｃ１−４）アルキルを表し；そして
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、下記の組み合わせの１つを表す：
−Ｒ３は、シクロプロピルを表し；
Ｒ２は、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１−４）アルキル又はビニルを表し；かつ
Ｒ１は、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基を表し；
上記組み合わせは、下記の亜態様によりさらに特徴付けられてもよく：１つの亜態様において、Ｒ２は、ハロゲン、トリフルオロメチル又は（Ｃ１−４）アルキル（特に、（Ｃ１−４）アルキル又はトリフルオロメチル）を表し；別の亜態様において、Ｒ２はハロゲンを表し；別の亜態様において、Ｒ２はトリフルオロメチルを表し；別の亜態様において、Ｒ２は（Ｃ１−４）アルキルを表し；そしてさらに別の亜態様において、Ｒ２はビニルを表し；
又は
−Ｒ３は、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ２は、ハロゲンを表し；かつ
Ｒ１は、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基を表し；
又は
−Ｒ３は、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ２は、ハロゲンを表し；かつ
Ｒ１は、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に置換される当該フェニル基を表し；
又は
−Ｒ３は、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ２は、ハロゲン、トリフルオロメチル又はビニルを表し；かつ
Ｒ１は、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に置換される当該フェニル基を表し；
上記組み合わせは、下記の亜態様によりさらに特徴付けられてもよく：１つの亜態様において、Ｒ２は、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表し；別の亜態様において、Ｒ２は、ハロゲンを表し；別の亜態様において、Ｒ２はトリフルオロメチルを表し；そしてさらに別の亜態様において、Ｒ２はビニルを表し；
又は
−Ｒ３は、（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ２は、−Ｓ｛Ｏ｝ｎ−（Ｃ１−４）アルキルを表し、式中、ｎは整数の０又は２を表し；かつ
Ｒ１は、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基を表し；
又は
−Ｒ３は、（Ｃ１−４）アルコキシを表し；
Ｒ２は、トリフルオロメチルを表し；かつ
Ｒ１は、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に置換される当該フェニル基を表し；
又は
−Ｒ３は、トリフルオロメチルを表し；
Ｒ２は、（Ｃ１−４）アルキルを表し；かつ
Ｒ１は、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に置換される当該フェニル基を表し；
又は
−Ｒ３は、（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ２は、ハロゲンを表し；かつ
Ｒ１はフェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、置換基の１つはジフルオロメトキシであり、かつ（存在する場合には）残りの置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基を表す。
【０００８】
本明細書において、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【０００９】
置換基Ｒ１に対して、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素又は臭素、そして好ましくはフッ素又は塩素を意味する。より好ましくは、「ハロゲン」という用語はフッ素を意味する。
【００１０】
置換基Ｒ２に対して、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、そして好ましくは塩素を意味する。
【００１１】
置換基Ｒ３に対して、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、そして好ましくは塩素を意味する。
【００１２】
「（Ｃ１−４）アルキル」という用語は、単独でも、組み合わせにおいても、１〜４個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖の飽和アルキル基を意味する。（Ｃ１−４）アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル又はｔｅｒｔ．−ブチルである。好ましくは、メチル及びエチルである。「（Ｃ１−２）アルキル」という用語は、メチル又はエチル基を意味する。
【００１３】
置換基Ｒ１に対して、「（Ｃ１−４）アルキル」という用語は、好ましくはメチル又はエチル、特にメチルを意味する。
【００１４】
置換基Ｒ２に対して、「（Ｃ１−４）アルキル」という用語は、好ましくはメチル又はエチル、特にメチルを意味する。
【００１５】
置換基Ｒ３に対して、「（Ｃ１−４）アルキル」という用語は、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルを意味する。より好ましくは、「（Ｃ１−４）アルキル」という用語は、メチル又はエチルを意味する。亜態様において、「（Ｃ１−４）アルキル」という用語は、エチルを意味する。別の亜態様において、「（Ｃ１−４）アルキル」という用語は、メチルを意味する。
【００１６】
置換基Ｒ４に対して、「（Ｃ１−４）アルキル」という用語は、好ましくはメチルを意味する。
【００１７】
「−Ｓ｛Ｏ｝ｎ−（Ｃ１−４）アルキル（式中、ｎは整数の０又は２を表す。）」基の例は、ｎが０を表す場合には、−Ｓ−ＣＨ３（メチルチオ−）等の−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル基であり、ｎが２を表す場合には、−ＳＯ２−ＣＨ３（メタンスルフォニル−）等の−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル基である。
【００１８】
「（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−４）アルキル」という用語は、単独でも、組み合わせにおいても、式（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−４）アルキル−の基を意味し、式中、（Ｃ３−６）シクロアルキルの用語は３〜６個の炭素原子を持つ単環式飽和アルキル基を意味し、そして「（Ｃ１−４）アルキル」という用語は前記の意味を有する。（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−４）アルキル基の例は、シクロプロピル−メチル、シクロブチル−メチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−メチル及びシクロプロピル−エチルである。好ましくはシクロプロピル−メチルである。
【００１９】
「（Ｃ１−４）アルコキシ」という用語は、単独でも、組み合わせにおいても、式（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−の基を意味し、式中、「（Ｃ１−４）アルキル」という用語は前記の意味を有する。例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ又はｔｅｒｔ．−ブトキシである。好ましくは、メトキシ及びエトキシである。
【００２０】
置換基Ｒ１に対して、「（Ｃ１−４）アルコキシ」という用語は、好ましくはメトキシを意味する。
【００２１】
置換基Ｒ３に対して、「（Ｃ１−４）アルコキシ」という用語は、好ましくはメトキシ又はエトキシを意味し；より好ましくはエトキシである。
【００２２】
Ｒ１が、「フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基」を意味する場合には、置換基は、好ましくは、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される（特に、置換基は、ハロゲン、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される。）。置換基Ｒ１に対して使用されるそのような基の例は、ジフルオロメトキシ−フェニル（例えば、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、３−ジフルオロメトキシ−フェニル）、トリフルオロメチル−フェニル（例えば、４−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル）、トリフルオロメトキシ−フェニル（例えば、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル）、フルオロ−ジフルオロメトキシ−フェニル（例えば、３−フルオロ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル、２−フルオロ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル、２−フルオロ−３−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−フルオロ−３−ジフルオロメトキシ−フェニル、５−フルオロ−３−ジフルオロメトキシ−フェニル、６−フルオロ−３−ジフルオロメトキシ−フェニル）、フルオロ−トリフルオロメチル−フェニル（例えば、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）、フルオロ−トリフルオロメトキシ−フェニル（例えば、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）、クロロ−フェニル（例えば、３−クロロ−フェニル及び４−クロロ−フェニル）、メチル−フェニル（例えば、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル）、シアノ−フェニル（例えば、４−シアノ−フェニル）、ジメチル−フェニル（例えば、２，３−ジメチル−フェニル、２，４−ジメチル−フェニル、３，４−ジメチル−フェニル）、メトキシ−フェニル（例えば、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル）、ジメトキシ−フェニル（例えば、２，５−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル）、フルオロ−メトキシ−フェニル（例えば、３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）、ジクロロ−フェニル（例えば、２，４−ジクロロ−フェニル）、ジフルオロ−フェニル（例えば、３，４−ジフルオロ−フェニル）、フルオロ−メチル−フェニル（例えば、３−フルオロ−４−メチル−フェニル）、クロロ−トリフルオロメチル−フェニル（例えば、３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）、ジフルオロ−メチル−フェニル（例えば、３，５−ジフルオロ−４−メチル−フェニル、２，４−ジフルオロ−３−メチル−フェニル）、ジフルオロ−メトキシ−フェニル（例えば、３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル、２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル、２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）、トリフルオロ−フェニル（例えば、２，３，５−トリフルオロ−フェニル、３，４，５−トリフルオロ−フェニル）、クロロ−フルオロ−フェニル（例えば、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）、クロロ−ジフルオロ−フェニル（例えば、４−クロロ−３，５−ジフルオロ−フェニル）、ジフルオロ−ジフルオロメトキシ−フェニル（例えば、２，３−ジフルオロ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル、２，６−ジフルオロ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル、２，５−ジフルオロ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル、３，５−ジフルオロ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル、２，４−ジフルオロ−３−ジフルオロメトキシ−フェニル、２，５−ジフルオロ−３−ジフルオロメトキシ−フェニル、２，６−ジフルオロ−３−ジフルオロメトキシ−フェニル、４，５−ジフルオロ−３−ジフルオロメトキシ−フェニル）、ジフルオロ−トリフルオロメチル−フェニル（例えば、３，５−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２，５−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）、ジフルオロ−トリフルオロメトキシ−フェニル（例えば、３，５−ジフルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル、２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル、２，５−ジフルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）である。亜態様において、好ましくは、ジフルオロメトキシ−フェニル、トリフルオロメチル−フェニル、フルオロ−ジフルオロメトキシ−フェニル、フルオロ−トリフルオロメチル−フェニル、フルオロ−トリフルオロメトキシ−フェニル、クロロ−フルオロ−フェニル及びジフルオロ−トリフルオロメチル−フェニルである。別の態様において、好ましくは、上記の基は、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、１つの置換基がジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロメチル（特に、３又は４位において；亜態様においては、３位において；別の亜態様においては、４位において）であり、かつ（存在する場合には）残りの置換基がフッ素である当該フェニル基である。そのような基の好ましい例は、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、３−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−フルオロ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル、２−フルオロ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル、２−フルオロ−３−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−フルオロ−３−ジフルオロメトキシ−フェニル、５−フルオロ−３−ジフルオロメトキシ−フェニル、６−フルオロ−３−ジフルオロメトキシ−フェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル、２，３−ジフルオロ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル、２，６−ジフルオロ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル、２，５−ジフルオロ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル、３，５−ジフルオロ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル、２，４−ジフルオロ−３−ジフルオロメトキシ−フェニル、２，５−ジフルオロ−３−ジフルオロメトキシ−フェニル、２，６−ジフルオロ−３−ジフルオロメトキシ−フェニル、４，５−ジフルオロ−３−ジフルオロメトキシ−フェニル、３，５−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２，５−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、３，５−ジフルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル、２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル及び２，５−ジフルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルである。亜態様において、そのような基の好ましい例は、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、３−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３−フルオロ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル及び２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルである。
【００２３】
Ｒ１が、「フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、１つの置換基がジフルオロメトキシであり、そして（存在する場合には）残りの置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基」を表す場合には、残りの置換基は（存在する場合には）、好ましくは（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチル（特に、ハロゲン）から成る群より独立に選択される。置換基Ｒ１に対して使用されるそのような基の例は、ジフルオロメトキシ−フェニル（例えば、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、３−ジフルオロメトキシ−フェニル）、フルオロ−ジフルオロメトキシ−フェニル（例えば、３−フルオロ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル、２−フルオロ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル、２−フルオロ−３−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−フルオロ−３−ジフルオロメトキシ−フェニル、５−フルオロ−３−ジフルオロメトキシ−フェニル、６−フルオロ−３−ジフルオロメトキシ−フェニル）及びジフルオロ−ジフルオロメトキシ−フェニル（例えば、２，３−ジフルオロ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル、２，６−ジフルオロ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル、２，５−ジフルオロ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル、３，５−ジフルオロ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル、２，４−ジフルオロ−３−ジフルオロメトキシ−フェニル、２，５−ジフルオロ−３−ジフルオロメトキシ−フェニル、２，６−ジフルオロ−３−ジフルオロメトキシ−フェニル、４，５−ジフルオロ−３−ジフルオロメトキシ−フェニル）である。亜態様においては、好ましくは、ジフルオロメトキシ−フェニル及びフルオロ−ジフルオロメトキシ−フェニルである。別の態様において、好ましくは、上記の基はフェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、１つの置換基がジフルオロメトキシであり（特に、３又は４位において；亜態様においては３位において；別の亜態様においては４位において）、そして（存在する場合には）残りの置換基はフッ素である当該フェニル基である。そのような基の好ましい例は、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、３−ジフルオロメトキシ−フェニル、３−フルオロ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル、２−フルオロ−３−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−フルオロ−３−ジフルオロメトキシ−フェニル、５−フルオロ−３−ジフルオロメトキシ−フェニル、２，３−ジフルオロ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル及び３，５−ジフルオロ−４−ジフルオロメトキシ−フェニルである。亜態様において、そのような基の好ましい例は、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、３−ジフルオロメトキシ−フェニル及び３−フルオロ−４−ジフルオロメトキシ−フェニルである。
【００２４】
式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物に対するいかなる言及も、適切かつふさわしい意味合いになるように、そのような化合物の塩（そして特に、薬学的に許容される塩）にも言及しているものと理解されるべきである。
【００２５】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７を参照してもよい。
【００２６】
式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物は、２又はそれ以上の不斉炭素原子などの、２又はそれ以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００２７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物のすべての適切な同位体種をも包含する。そのような同位体標識化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、原子量が自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によって置き換えられた式（Ｉ）の化合物と同一である。式（Ｉ）の化合物に組み込まれる同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉ等の、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体を含む。同位体標識された式（Ｉ）の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。そのような同位体標識化合物は、薬剤分布アッセイ（例えば、３Ｈ、１４Ｃ）；ポジトロン放射形断層撮影法、ＰＥＴ（１１Ｃ、１８Ｆ）；又は単光子放射型コンピュータ断層撮影法、ＳＰＥＣＴ（１２５Ｉ）において有用である。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の一態様においては、式（Ｉ）の化合物は、同位体標識されていないか、又は、１若しくは２以上のデューテリウム原子により標識されている。亜態様において、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていない。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
【００２８】
本発明のさらなる態様を以下に記載する：
２）  本発明のさらなる態様は、絶対配置が［（Ｒ）−２’；（Ｓ）−８］又は［（Ｒ）−２’；（Ｒ）−８］である、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２９】
３）  本発明のさらなる態様は、絶対配置が［（Ｒ）−２’；（Ｓ）−８］である、式（ＩＩ）の化合物でもある、態様１）又は２）に従う式（Ｉ）の化合物に関する：
【００３０】
【化２】
2011525910.tif 000003
【００３１】
４）  さらなる態様は、Ｒ４がメチルを表す、態様１）〜３）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３２】
５）  さらなる態様は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が下記の組み合わせの１つを表す、態様１）〜４）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する：
−Ｒ３がシクロプロピルを表し；
Ｒ２がハロゲンを表し；かつ
Ｒ１が、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基を表し；
又は
−Ｒ３が−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ２がハロゲンを表し；かつ
Ｒ１が、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基を表し；
又は
−Ｒ３が（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ２がハロゲンを表し；かつ
Ｒ１が、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、１つの置換基はジフルオロメトキシであり、かつ（存在する場合には）残りの置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基を表す。
【００３３】
６）  さらなる態様は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が下記の組み合わせの１つを表す、態様１）〜４）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する：
−Ｒ３がシクロプロピルを表し；
Ｒ２がトリフルオロメチル又は（Ｃ１−４）アルキル（特に、トリフルオロメチル）を表し；かつ
Ｒ１が、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基を表し；
又は
−Ｒ３が−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ２がトリフルオロメチルを表し；かつ
Ｒ１が、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基を表し；
又は
−Ｒ３がトリフルオロメチルを表し；
Ｒ２が（Ｃ１−４）アルキルを表し；かつ
Ｒ１が、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基を表す。
【００３４】
７）  さらなる態様は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が下記の組み合わせの１つを表す、態様１）〜４）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する：
−Ｒ３がシクロプロピルを表し；
Ｒ２がハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１−４）アルキル又はビニルを表し；かつ
Ｒ１が、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基を表し；
上記組み合わせは、下記の亜態様によりさらに特徴付けられてもよく：１つの亜態様において、Ｒ２はハロゲン、トリフルオロメチル又は（Ｃ１−４）アルキル（特に、（Ｃ１−４）アルキル又はトリフルオロメチル）を表し；別の亜態様において、Ｒ２はハロゲンを表し；別の亜態様において、Ｒ２はトリフルオロメチルを表し；別の亜態様において、Ｒ２は（Ｃ１−４）アルキルを表し；そしてさらに別の亜態様において、Ｒ２はビニルを表し；
又は
−Ｒ３が（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ２がハロゲンを表し；かつ
Ｒ１が、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基を表し；
又は
−Ｒ３が（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ２がハロゲンを表し；かつ
Ｒ１が、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、１つの置換基はジフルオロメトキシであり、かつ（存在する場合には）残りの置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基を表す。
【００３５】
８）  さらなる態様は、Ｒ３がシクロプロピルを表す、態様１）〜７）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３６】
９）  さらなる態様は、Ｒ３が（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−４）アルキルを表す、態様１）〜４）又は７）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関し；別の態様は、Ｒ３が、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−４）アルキルと異なる基を表す、態様１）〜４）又は７）のいずれか１つに従う当該化合物に関する。
【００３７】
１０）  さらなる態様は、
−Ｒ３が（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ２がハロゲンを表し；かつ
Ｒ１が、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、１つの置換基はジフルオロメトキシであり、かつ（存在する場合には）残りの置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基を表す、態様１）〜５）又は７）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３８】
１１）  さらなる態様は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が下記の組み合わせの１つを表す、態様１）〜４）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する：
−Ｒ３が−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ２がハロゲン、トリフルオロメチル又はビニルを表し；かつ
Ｒ１が、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基を表し；
上記組み合わせは、下記の亜態様によりさらに特徴付けられてもよく：１つの亜態様において、Ｒ２はハロゲン又はトリフルオロメチルを表し；別の亜態様において、Ｒ２はハロゲンを表し；別の亜態様において、Ｒ２はトリフルオロメチルを表し；そしてさらに別の亜態様において、Ｒ２はビニルを表し；
又は
−Ｒ３が（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ２が−Ｓ｛Ｏ｝ｎ−（Ｃ１−４）アルキル（式中、ｎは整数の０又は２を表す。）を表し；かつ
Ｒ１が、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基を表す。
【００３９】
１２）  さらなる態様は、Ｒ３が−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキルを表す、態様１）〜６）又は１１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４０】
１３）  さらなる態様は、Ｒ２が−Ｓ｛Ｏ｝ｎ−（Ｃ１−４）アルキル（式中、ｎは整数の０又は２を表す。）を表す、態様１）〜４）又は１１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４１】
１４）  さらなる態様は、Ｒ３が（Ｃ１−４）アルコキシを表す、態様１）〜４）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４２】
１５）  さらなる態様は、Ｒ３がトリフルオロメチルを表す、態様１）〜４）又は６）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４３】
１６）  さらなる態様は、Ｒ２がハロゲンを表す、態様１）〜５）又は７）〜１２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４４】
１７）  さらなる態様は、Ｒ２がトリフルオロメチルを表す、態様１）〜４）、６）〜８）、１１）又は１２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４５】
１８）  さらなる態様は、Ｒ２が（Ｃ１−４）アルキルを表す、態様１）〜４）又は６）〜８）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４６】
１９）  さらなる態様は、ｎが整数の０を表す、態様１）〜４）、１１）又は１３）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４７】
２０）  さらなる態様は、ｎが整数の２を表す、態様１）〜４）、１１）又は１３）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４８】
２１）  さらなる態様は、明示的に他の記載が無い限り、Ｒ１が、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される（特に、当該置換基は、ハロゲン、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される）当該フェニル基を表す、態様１）〜９）又は１１）〜２０）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４９】
２２）  さらなる態様は、Ｒ１が、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、１つの置換基はジフルオロメトキシであり、かつ（存在する場合には）残りの置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチル（特に、ハロゲン）から成る群より独立に選択される当該フェニル基を表す、態様１）〜２０）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５０】
２３）  さらなる態様は、明示的に他の記載が無い限り、Ｒ１が、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、１つの置換基はジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロメチル（特に、３又は４位において；１つの亜態様においては３位において；別の亜態様においては４位において）であり、かつ（存在する場合には）残りの置換基はフッ素である当該フェニル基を表す、態様１）〜９）又は１１）〜２０）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５１】
２４）  さらなる態様は、Ｒ１が、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、１つの置換基はジフルオロメトキシであり（特に、３又は４位において；１つの亜態様においては３位において；別の亜態様においては４位において）、かつ（存在する場合には）残りの置換基はフッ素である当該フェニル基を表す、態様１）〜２０）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５２】
２５）  さらなる態様は、明示的に他の記載が無い限り、Ｒ１が、フェニル基であって、１又は２個の置換基により置換され、１つの置換基は、３又は４位における（１つの亜態様においては３位における；別の亜態様においては４位における）ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロメチルであり、かつ（存在する場合には）残りの置換基はフッ素である当該フェニル基を表す、態様１）〜９）又は１１）〜２０）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５３】
２６）  さらなる態様は、Ｒ１が、フェニル基であって、１又は２個の置換基により置換され、１つの置換基は、３又は４位における（１つの亜態様においては３位における；別の亜態様においては４位における）ジフルオロメトキシであり、かつ（存在する場合には）残りの置換基はフッ素である当該フェニル基を表す、態様１）〜２０）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５４】
２７）  さらなる態様は、明示的に他の記載が無い限り、Ｒ１が、フェニル基であって、３個の置換基により置換され、１つの置換基は、３又は４位における（１つの亜態様においては３位における；別の亜態様においては４位における）ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロメチルであり、かつ（存在する場合には）残りの置換基はフッ素である当該フェニル基を表す、態様１）〜９）又は１１）〜２０）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５５】
２８）  さらなる態様は、Ｒ１が、フェニル基であって、３個の置換基により置換され、１つの置換基は、３又は４位における（１つの亜態様においては３位における；別の亜態様においては４位における）ジフルオロメトキシであり、かつ残りの置換基はフッ素である当該フェニル基を表す、態様１）〜２０）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５６】
２９）  本発明の別の態様においては、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物は下記から成る群より選択される：
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−３−シクロプロピル−（Ｓ）−８−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−（Ｓ）−８−［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−シクロプロピル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−３−シクロプロピル−（Ｓ）−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−３−シクロプロピル−（Ｓ）−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−３−シクロプロピル−（Ｓ）−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−３−メチルスルファニル−（Ｓ）−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−（Ｓ）−８−［２−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３−メチルスルファニル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−（Ｓ）−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−エチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−（Ｓ）−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−エチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−（Ｓ）−８−［２−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−エチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−（Ｓ）−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
Ｎ−メチル−（Ｒ）−２’−｛１−メチル−３−トリフルオロメチル−（Ｓ）−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−２’−フェニル−アセタミド；
Ｎ−メチル−（Ｒ）−２’−｛３−メチルスルファニル−１−トリフルオロメチル−（Ｓ）−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛３−シクロプロピル−（Ｓ）−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛３−シクロプロピル−１−エチル−（Ｓ）−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛３−シクロプロピル−（Ｓ）−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−ビニル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
Ｎ−メチル−（Ｒ）−２’−｛３−メチルスルファニル−（Ｓ）−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−ビニル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛３−エチル−１−メチルスルファニル−（Ｓ）−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛３−エトキシ−１−トリフルオロメチル−（Ｓ）−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；及び
（Ｒ）−２’−｛３−エチル−１−メタンスルフォニル−（Ｓ）−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド。
【００５７】
３０）  本発明の別の態様においては、態様２９）に挙げた化合物に加え、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物のさらなる例は、下記から成る群より選択される：
（Ｒ）−２’−｛１−エチル−（Ｓ）−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−３−シクロプロピル−（Ｓ）−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛１−エチル−３−トリフルオロメチル−（Ｓ）−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−３−シクロプロピル−（Ｓ）−８−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；及び
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−３−シクロプロピル−（Ｓ）−８−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド。
【００５８】
式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物、及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【００５９】
本発明のさらなる側面は、少なくとも１つの式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体物質を含む、医薬組成物である。
【００６０】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］を見よ。）、記述された式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００６１】
化合物、塩、医薬組成物、疾病等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩、疾病等をも意味することが意図されている。
【００６２】
一態様において、本発明は、薬学的に活性な量の、式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物を対象に投与することを含む、本明細書に記載した疾患又は障害の治療及び／又は予防方法に関する。
【００６３】
いかなる疑義も排除するために、もし化合物がある疾患の予防又は治療に有用であると記述される場合には、そのような化合物は、同様に、当該疾患の予防又は治療のための医薬の製造にも適切である。
【００６４】
式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物は医薬の製造のために用いてもよく、そしてオレキシン系に関連する疾患の治療及び／又は予防に適切である。
【００６５】
オレキシン系に関連するそのような疾患は、下記の疾患から成る群より選択されてもよい：
大うつ病性障害及び気分循環症を含む気分変調性障害、情動神経症、すべてのタイプの躁鬱病、譫妄、精神病性障害、精神分裂病、緊張型分裂病、妄想性偏執病、適応障害及びすべての群の人格障害；分裂感情障害；全般性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、パニック発作、すべてのタイプの恐怖症性不安及び回避性障害を含む不安障害；分離不安；向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃；すべてのタイプの心理的又は身体依存、多重人格症候群及び心因性健忘を含む解離性障害；性及び生殖機能障害、心理性的障害及び依存；麻薬耐性又は麻薬離脱症状；麻酔リスク、麻酔応答性の増大；視床下部・副腎機能不全；生物リズム及び概日リズム障害；神経障害性疼痛、下肢静止不能症候群を含む神経障害等の疾患に関連した睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；慢性疲労症候群；精神障害に関連する不眠症；すべてのタイプの突発性不眠症及び錯眠；時差ぼけを含む睡眠−覚醒スケジュール障害；健常者並びに精神及び神経障害におけるすべての痴呆及び認知機能障害；加齢に伴う精神機能障害；すべてのタイプの健忘；重度知的障害；ジスキネジア及び筋疾患；筋痙縮、振戦、運動障害；自発性及び薬剤誘発ジスキネジア；ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、アルツハイマー病及びトウレット症候群を含む神経変性障害；筋萎縮性側索硬化症；パーキンソン病；クッシング症候群；外傷性病変；脊髄外傷；頭部外傷；周産期低酸素症；難聴；耳鳴り；脱髄疾患；脊髄及び脳神経疾患；眼損傷；網膜症；癲癇；発作障害；欠神発作、複雑部分及び全般発作；レノックスガストー症候群；偏頭痛及び頭痛；疼痛性障害；感覚脱失及び痛覚脱失；痛覚過敏、灼熱痛、異痛症などの疼痛感受性増強又は過大；急性疼痛；熱傷痛；非定型顔面痛；神経障害性疼痛；背部痛；複合局所性疼痛症候群Ｉ及びＩＩ；関節炎性疼痛；スポーツ外傷痛；歯痛；感染、たとえばＨＩＶに関連した疼痛、化学療法後の疼痛；発作後疼痛；術後痛；神経痛；骨関節炎；過敏腸管症候群などの内臓痛に関連した状態；摂食障害；糖尿病；無酸素脳症、糖尿病性神経障害及びアルコール依存症を含む中毒性及び代謝異常疾患；食欲、味覚障害、摂食又は摂水（Ｄｒｉｎｋｉｎｇ）障害；心気症を含む身体表現性障害；嘔吐／悪心；嘔吐症；胃運動機能異常（ジスキネジア）；胃潰瘍；カルマン症候群（嗅覚脱失）；耐糖能障害；腸運動機能異常；視床下部疾患；下垂体疾患；高熱症候群、発熱、熱性痙攣、特発性発育不全；小人症；巨人症；先端巨大症；好塩基性細胞腺腫、プロラクチノーマ、高プロラクチン血症；脳腫瘍、腺腫；良性前立腺肥大、前立腺癌；子宮体癌、乳癌、大腸癌；すべてのタイプの精巣機能障害、避妊法；生殖ホルモン異常；閉経期一過性熱感；視床下部性生殖機能低下、機能性又は心因性無月経；膀胱尿失禁；喘息；アレルギー；すべてのタイプの皮膚炎、面皰及び嚢胞、皮脂腺機能障害；心臓血管疾患；心・肺疾患、急性・鬱血性心不全；低血圧；高血圧；脂質異常症、高脂血症、インスリン抵抗性；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；不整脈、冠動脈疾患、左室肥大；虚血性又は出血性発作；クモ膜下出血；クモ膜下出血、虚血性及び出血性発作並びに血管性痴呆を含むすべてのタイプの脳血管障害；慢性腎不全及びその他の腎疾患；痛風；腎臓癌；尿失禁；並びに一般のオレキシン系機能障害に関連するその他の疾患。
【００６６】
特に、オレキシン系に関連するそのような疾患は、下記の疾患から成る群より選択されてもよい：
すべてのタイプの睡眠障害、ストレス関連症候群、依存症（特に、向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃）、健常者並びに精神及び神経障害における認知機能障害、摂食又は摂水障害。
【００６７】
摂食障害は代謝機能不全；食欲調節不全；強迫的肥満；嘔吐・過食又は神経性食欲不振症を含むものとして定義できる。この摂食の病理学的変形は、食欲障害（食物に対する誘惑又は嫌悪）；エネルギーバランスの変調（摂取／消費）、食品品質についての知覚障害（高脂肪又は高炭水化物、良味覚）；食物入手可能性障害（無制限節食又は遮断）又は水分平衡障害から生じるかもしれない。摂水障害（Ｄｒｉｎｋｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）は、精神障害における多飲症及びすべての他のタイプの過剰液体摂取を含む。睡眠障害は、すべてのタイプの錯眠、不眠症、ナルコレプシー及び過眠症、睡眠関連失調症、下肢静止不能症候群、睡眠時無呼吸症、時差症候群、交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延症候群、睡眠相前進症候群又は精神障害に関連する不眠症を含む。不眠症は、加齢と関係付けられる睡眠障害；慢性不眠の間歇治療；環境による一過性の不眠症（新しい環境、騒音）又はストレス；悲嘆；疼痛又は病気による短期間の不眠症を含むものとして定義される。不眠症は、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作並びにすべてのタイプの恐怖症性不安及び回避性障害等の他のタイプ及びサブタイプの不安障害のみならず心的外傷後ストレス障害を含むストレス関連症候群をも包含する。依存症は、１又は２以上の報酬刺激（ｒｅｗａｒｄｉｎｇ  ｓｔｉｍｕｌｉ）、特に１つの報酬刺激に対する依存と定義される。そのような報酬刺激は、天然物に由来するものであっても合成物に由来するものであってもよい。向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃は、すべてのタイプの心理的又は身体依存並びにそれらに関連する耐性及び依存因子と定義される。認知機能障害は、正常な、健康な、若年の、成人の又は老齢の集団において一時的に又は慢性的に生じ、また精神、神経、心臓血管及び免疫疾患において一時的に又は慢性的に生じるすべてのタイプの注意、学習及び記憶機能における欠損を含む。
【００６８】
亜態様において、オレキシン系に関連するそのような疾患は、すべてのタイプの不眠、ナルコレプシー及び過眠症、睡眠関連失調症、下肢静止不能症候群、睡眠時無呼吸症、時差症候群、交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延症候群、睡眠相前進症候群又は精神障害に関連する不眠症の他の障害を含む睡眠障害から成る群より選択されてもよい。
【００６９】
亜態様において、オレキシン系に関連するそのような疾患は、正常な、健康な、若年の、成人の又は老齢の集団において一時的に又は慢性的に生じ、また精神、神経、心臓血管及び免疫疾患において一時的に又は慢性的に生じるすべてのタイプの注意、学習及び記憶機能における欠損を含む認知機能障害から成る群より選択されてもよい。
【００７０】
亜態様において、オレキシン系に関連するそのような疾患は、代謝機能不全；食欲調節不全；強迫的肥満；嘔吐・過食又は神経性食欲不振症を含む摂食障害から成る群より選択されてもよい。
【００７１】
亜態様において、オレキシン系に関連するそのような疾患は、すべてのタイプの心理的又は身体依存並びにそれらに関連する耐性及び依存因子を含むすべてのタイプの依存（特に、向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃）から成る群より選択されてもよい。
【００７２】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記のスキームに概説した一般的反応手順に従って製造することができる。
【００７３】
本発明のさらなる側面は、式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物の製造のための方法である。式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物は、下記の幾つかの合成経路（スキーム１〜１６）に従って製造してもよい。該スキーム中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）に対しての記載において定義した通りである。すべての化学的変換は、文献に記載され、あるいは下記の手順に記載したような、よく知られた標準的方法論に従って行うことができる。出発物質は市販されているか、又は文献において知られた手順に従い、あるいは本明細書にて説明した通りに製造される。記述した合成経路を行う順序は、反応を容易にするため、あるいは副生成物を回避するために変えてもよい。得られた化合物はまた、それ自体よく知られた方法により、その薬学的に許容される塩に変換してもよい。
【００７４】
一般的合成経路の概略をスキーム１に示す。この合成においては、３置換−イミダゾール誘導体が重要な中間体であり、従って、それらの位置選択的な製造が意図された。すなわち、このアプローチにおいては、擬似対称性（ｐｓｅｕｄｏｓｙｍｍｅｔｒｉｃ）４，５−ジヨードイミダゾール誘導体の使用により、イミダゾール（そして異性体混合物への誘導）に関する互変異性の問題を回避してもよい。（例えば、Ｉ２／Ｎａ２ＣＯ３／ジオキサン／Ｈ２Ｏを用いた）２−置換イミダゾールＡ（市販の供給源から、又は特別に合成。下記参照。）の二ヨウ素化により、対応する４，５−ジヨードイミダゾールＢが得られる。擬似対称性Ｂ（ＮａＨ／ＤＭＦ）の脱プロトン化、及び続くＢｒ（ＣＨ２）２ＮＨＢｏｃを用いたＮ−アルキル化により、生成物Ｃが得られる。この合成経路の重要な工程は、ＭｇＢｒ（ＥｔＭｇＢｒ／ＴＨＦ／−４０℃）を用いた５−ヨード基の位置選択的交換、続く、４−ヨードイミダゾール誘導体Ｄに導く、水によるカルバニオンのトラップによる対応する４−ヨードイミダゾールＤの製造である。ＤのＢｏｃ−脱保護により対応する第一アミンＥが得られ、これは、例えば、マイクロ波−補助Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ−様反応において、アルデヒドＲ１−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＯと反応させてもよい。続くＢｏｃ−保護と精製により、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体Ｆが得られる。ヨード−置換基の多能性が、種々の誘導体Ｇへのアクセスを可能にする（スキーム２ａ／２ｂを見よ。）。ＧのＢｏｃ−脱保護及び求電子試薬Ｈを用いたＮ−アルキル化（スキーム１５、１６を見よ。）により、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００７５】
【化３】
2011525910.tif 000004
【００７６】
５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンＦのヨード−置換基の多能性が、種々の誘導体の製造を可能にする（スキーム２ａ／２ｂ）。すなわち、ｎ−ブチルリチウムによるＦの処理、続くヘキサクロロエタンによる得られるカルバニオンのトラップにより、対応するクロロ−誘導体が得られる。あるいは、クロロ−又はブロモ−置換基の導入は、スキーム２ａに記載した手順の適用により達成することができる。すなわち、Ｆ中のヨード−置換基の予備的な水素化分解的開裂（Ｈ２／Ｐｄ（Ｃ）／Ｋ２ＣＯ３／ＭｅＯＨ）、続く塩素化（ＮＣＳ／ＭｅＣＮ）又は臭素化（ＮＢＳ／ＭｅＣＮ）により、ハロゲン化誘導体が、より高い全体収率で得られる。別のアプローチでは、ヨード−置換基は、（トリフルオロメチル）銅−仲介トリフルオロメチル化（ＦＳＯ２ＣＦ２ＣＯ２Ｍｅ／ＣｕＩ／ＨＭＰＡ／ＤＭＦ）を介して、トリフルオロメチル基の挿入を可能にする。チオアルキル残基をヨード−誘導体Ｆ中に導入してもよく（ＲＳＮａ／ＣｕＣｌ／ＮＭＰ）、そして、続くＳ−酸化（ＭＣＰＢＡ／ＤＣＭ）の後に関連スルホンを得てもよい。
【００７７】
【化４】
2011525910.tif 000005
【００７８】
【化５】
2011525910.tif 000006
【００７９】
文献によれば、ヨード−イミダゾールは、Ｓｔｉｌｌｅクロス−カップリング反応の良好な基質であることが知られており、そして５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンＦは、ｎ−トリブチル（ビニル）スズ（スキーム２ｂ）と反応する。次工程において、導入されたビニル基を水素化して、対応するエチル−置換誘導体とする。ヨウ素／金属交換（ＥｔＭｇＢｒ）の後に生成するカルバニオンはＤＭＦでトラップすることができ、そしてこうして導入されたホルミル−基をさらに修飾して（例えば、Ｗｉｔｔｉｇ−型オレフィン化）、追加の誘導体（スキーム２ｂ）を製造してもよい。これらの導入されたオレフィンを水素化して（Ｈ２／Ｐｄ（Ｃ）／ＭｅＯＨ）、対応する飽和残基としてもよい。
【００８０】
Ｒ３がシクロプロピルを表す式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に従って製造してもよい。アミノアセトアルデヒド  ジメチルアセタールとシクロプロピルシアニドの混合物を塩化銅（Ｉ）（ＣｕＣｌ）で処理することにより、対応するアミジン誘導体が得られる。次いで、この中間体の所望の２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾールへの環化は、ＭｅＯＨ中ＨＣｌの添加により、ワンポットで行うことができる。得られる粗製物は直接ヨウ素化してもよく（Ｉ２／Ｎａ２ＣＯ３／ジオキサン／Ｈ２Ｏ）、この段階で、２−シクロプロピル−４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール（スキーム３）の分離を可能にする。式（Ｉ）の化合物を得るための残りの工程は、スキーム１及び２ａ／２ｂに記載の一般的合成において既述した通りである。
【００８１】
【化６】
2011525910.tif 000007
【００８２】
Ｒ３が（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−４）アルキルを表す式（Ｉ）の化合物の製造をスキーム４に例示する。２−シクロプロピルメチル−１Ｈ−イミダゾールは、シクロプロピル−アセトニトリルとアミノアセトアルデヒド  ジメチルアセタール（スキーム４）を用いて、前記ＣｕＣｌ−介在反応と同様に製造してもよい。式（Ｉ）の化合物を得る残りの工程は既述の通りである。
【００８３】
【化７】
2011525910.tif 000008
【００８４】
【化８】
2011525910.tif 000009
【００８５】
Ｒ３が−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキルを表す式（Ｉ）の化合物はスキーム５に従って得てもよい。１Ｈ−イミダゾール−２−チオールの選択的Ｓ−アルキル化（アルキルハライド／Ｋ２ＣＯ３／アセトン）、続くＢｒ（ＣＨ２）２ＮＨＢｏｃを用いたＮ−アルキル化、そしてＢｏｃ−脱保護により、対応する第一アミンが得られる。これらのアミンは、次いで、例えばマイクロ波−補助Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ様反応において、アルデヒドＲ１−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＯと反応させることができる。続くＢｏｃ−保護と精製により、所望の５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体が得られる。この段階で、塩素化（ＮＣＳ／ＭｅＣＮ）又はヨウ素化（Ｎ−ヨードスクシンイミド／ＭｅＣＮ）により、対応するクロロ−又はヨード−誘導体が得られる。ヨード−置換基の多能性は、上記のように、Ｒ２置換基の導入を可能にする（スキーム５）。
【００８６】
手中のこれらの化合物を用いて、続くＳ−酸化（ＭＣＰＢＡ／ＤＣＭ）を介して、対応するスルホンを製造してもよい（スキーム６）。
【００８７】
【化９】
2011525910.tif 000010
【００８８】
適宜な電子吸引性置換基をイミダゾール環上に配置することにより、（スキーム６に従って導入された）これらのスルフォニル−置換基は、ｉｐｓｏ求核置換を介する追加のＲ３置換基の簡便な導入を可能にする脱離基として機能することができる。この方法の適用を、Ｒ３が（Ｃ１−４）アルコキシである式（Ｉ）の化合物の製造に関するスキーム７に記載する。まず、トリフルオロメチル基を導入する（ＦＳＯ２ＣＦ２ＣＯ２Ｍｅ／ＣｕＩ／ＨＭＰＡ／ＤＭＦ）。次の工程で、チオアルキル基を対応するスルホンに酸化してもよく（ＭＣＰＢＡ／ＤＣＭ）、これはアルコキシドのようなアニオン性求核試薬と反応させることができる。すなわち、これらの電子欠乏性イミダゾール誘導体を種々のアルコキシドで処理することにより（ＲＯＮａ／ＲＯＨ／加熱）、目的のアルコキシ−誘導体を得ることができる（スキーム７）。
【００８９】
【化１０】
2011525910.tif 000011
【００９０】
スキーム８に、Ｒ３がトリフルオロメチルを表す式（Ｉ）の化合物を製造するための合成経路を記載する。要となるトリフルオロメチル基の導入は、銅（Ｉ）塩の存在下、対応する有機ハライド（臭化物又はヨウ化物）の、トリフルオロメチルトリアルキルシランとの、フッ化物イオン誘因クロスカップリング反応により行うことができる。適宜なブロモ−誘導体塩の製造は、イミダゾール（Ｉ２／Ｎａ２ＣＯ３／ジオキサン／Ｈ２Ｏ）のヨウ素化から出発し、２，４，５−トリヨード−１Ｈ−イミダゾールを与え、次いで、これをＮ−アルキル化してもよい（ＮａＨ／ＢｒＣＨ２ＣＨ２ＮＨＢｏｃ）。
【００９１】
【化１１】
2011525910.tif 000012
【００９２】
続いて、ＥｔＭｇＢｒを用いた、（まず２位における、そして２番目に５位における）２つのヨード−置換基の位置選択的ワンポット除去により、Ｂｏｃ−保護された４−ヨードイミダゾール誘導体が得られる（ジオキサン中ＨＣｌ）。次いで、得られた第一アミンは、例えばマイクロ波−補助Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ様反応において、アルデヒドＲ１−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＯと反応させることができる。続くＢｏｃ−保護により、目的の５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体が得られる。この段階で、ヨード−置換基の多能性がＲ２置換基の導入を可能にする（スキーム８）。ＮＢＳ−介在臭素化により３−ブロモ−誘導体が得られ、これは、スキーム８に示すように、要となるトリフルオロメチル化反応において用いてもよい（ＣＦ３ＳｉＭｅ３／ＫＦ／ＣｕＩ／ＤＭＦ／ＮＭＰ）。
【００９３】
Ｒ２がメチルを表す近縁の化合物は、市販の４（５）−メチルイミダゾールを出発物質として、スキーム９に従って製造してもよい。
【００９４】
【化１２】
2011525910.tif 000013
【００９５】
アルデヒドＲ１−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＯは、式（Ｉ）の化合物の製造にとって重要な試薬であり、これらは幾つかの合成法により製造することができる。
【００９６】
すなわち、対応するヒドロけい皮酸のＢＨ３・ＴＨＦを使用した還元、及び、続くＰＣＣを用いた得られた第一アルコールの酸化により、アルデヒドＲ１−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＯを首尾よく製造する（スキーム１０）。市販のけい皮酸を前もって水素添加することにより、ヒドロけい皮酸前駆体へのアクセスが可能になる。
【００９７】
【化１３】
2011525910.tif 000014
【００９８】
種々の置換３−フェニル−プロパノール誘導体の別の合成は、対応するプロピオン酸メチルエステルの還元である（スキーム１１）。
【００９９】
【化１４】
2011525910.tif 000015
【０１００】
適宜な置換けい皮酸もヒドロけい皮酸も市販されていない場合は、別の合成経路によりそれらを製造することができる。すなわち、合成経路の１つは、スキーム１２に示すようにＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合に基づいてもよい。アリールアルデヒドＲ１ＣＨＯとマロン酸（ピリジン／ピペリジン／加熱）の間のＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合により、対応するけい皮酸誘導体が得られる。続く、標準的条件下（１ａｔｍＨ２／１０％Ｐｄ（Ｃ）／ＭｅＯＨ／ｒｔ）での触媒的水素添加により、対応するヒドロけい皮酸が得られ、それは、前記の還元／酸化の手順に従って、最終的に対応するアルデヒドＲ１−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＯに変換してもよい（スキーム１２）。
【０１０１】
【化１５】
2011525910.tif 000016
【０１０２】
ヒドロけい皮酸の別の製造は、アリールハライドとアクリル酸ｎ−ブチルとの間のＨｅｃｋ反応に基づくものであってもよい（触媒系としてＰｄ（ＯＡｃ）２／ＤＡＢＣＯを用いて；スキーム１３）。パラジウム−触媒水素添加、そして続くけん化により対応するヒドロけい皮酸が得られ、それは、前記の還元／酸化の手順により、再びアルデヒドＲ１−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＯに変換することができる（スキーム１３）。市販されていないアリールハライドは、対応する適宜な置換アニリン誘導体Ｒ１ＮＨ２から、Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応を介して製造してもよい。
【０１０３】
【化１６】
2011525910.tif 000017
【０１０４】
【化１７】
2011525910.tif 000018
【０１０５】
ジフルオロメトキシ基を含むアルデヒドＲ１−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＯは、この残基を含む市販の前駆体から、前記の合成経路に従って製造してもよい。あるいは、ジフルオロメトキシ基は、適宜なフェノール誘導体を、ａｑ．ＤＭＦ中のナトリウムクロロジフルオロアセテート及びＫ２ＣＯ３と共に加熱することにより、アルデヒドＲ１−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＯ中に導入することができる（スキーム１４）。
【０１０６】
最後の置換５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンのＮ−アルキル化に関しては、第二アミンを、（アミド誘導体Ｈの代わりに）エステル誘導体でＮ−アルキル化して中間体エステルを得、それを（アミンＲ４−ＮＨ２との反応により）直接目的化合物に変換するか、又は、それをまず対応するカルボン酸に加水分解し、続いてアミンＲ４−ＮＨ２とカップリングする別の経路を用いてもよい()スキーム１５）。
【０１０７】
【化１８】
2011525910.tif 000019
【０１０８】
光学的に純粋なトルエン−４−スルホン酸  （Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチルエステルの合成をスキーム１６に示す。（Ｓ）−（＋）−マンデル酸メチルの、アルコール性アミン溶液による処理により、対応するアミドが得られ、それはＴｓＣｌと反応させることができ、トルエン−４−スルホン酸  （Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチルエステルを与える。
【０１０９】
【化１９】
2011525910.tif 000020
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣ、を用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。ＴＥＡ、ジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘキサン）の無勾配混合物である。
【０１１１】
実験の部
（ここで、そして本明細書の前記の部分で使用される）略語：
ＡｃＯＥｔ                  酢酸エチル
ＡｃＯＨ                    酢酸
ａｎｈ．                    無水
ａｑ．                      水性
ＢＨ３・ＴＨＦ              ボラン−テトラヒドロフラン錯体
Ｂｏｃ                      ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ                  二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｒ（ＣＨ２）２ＮＨＢｏｃ  （２−ブロモ−エチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチ                            ルエステル
ｎ−ＢｕＬｉ                ｎ−ブチルリチウム
ＣＦ３ＳｉＭｅ３            （トリフルオロメチル）トリメチルシラン
ＤＡＢＣＯ                  １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＣＭ                      ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ                  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ                      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                    ジメチルスルフォキシド
ＥＬＳＤ                    蒸発光散乱検出器
ｅｑ．                      当量
Ｅｔ                        エチル
ＥｔＭｇＢｒ                エチルマグネシウムブロミド
Ｅｔ２Ｏ                    ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ                    エタノール
ＦＣ                        シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー
ＦＬＩＰＲ                  蛍光イメージングプレートリーダー
ＦＳＯ２ＣＦ２ＣＯ２Ｍｅ    メチル  ２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルフォニ
ル）アセテート
ｈ                          時間
ＨＣｌ                      塩化水素
ＨＭＰＡ                    ヘキサメチルホスフォラミド
１Ｈ−ＮＭＲ                プロトン核磁気共鳴
ＨＰＬＣ                    高速液体クロマトグラフィー
ＨＶ                        高真空
ＬＣ−ＭＳ                  液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍ                          ｍｏｌ／ｌ
ＭＣＰＢＡ                  ３−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ                    アセトニトリル
ＭｅＯＨ                    メタノール
ＭｓＣｌ                    メタンスルフォニルクロリド
ｍｉｎ．                    分
Ｍｓ                        メタンスルフォニル
ＭＳ                        質量分析
ＮＢＳ                      Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ                      Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＨ４ＯＨ                  水酸化アンモニウム
ＮＭＰ                      １−メチル−２−ピロリジノン
ＰＢＳ                      リン酸緩衝食塩水
ＰＣＣ                      クロロクロム酸ピリジニウム
Ｐｄ（Ｃ）                  活性化木炭上パラジウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）２            酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｈ                        フェニル
ｒｔ                        室温
ｓａｔ．                    飽和
ＴＥＡ                      トリエチルアミン
ＴＦＡ                      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                      テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                      薄層クロマトグラフィー
ｔＲ                        保持時間
Ｔｓ                        トルエンスルフォニル
ＴｓＣｌ                    ｐ−トルエンスルフォニルクロリド
ＵＶ                        紫外線
Ｖｉｓ                      可視
Ｗ                          ワット
【０１１２】
Ｉ−化学：一般的手順及び実施例
以下の実施例は、本発明の生物学的に活性を有する化合物の製造を説明するが、本発明の範囲を限定するものではまったくない。
【０１１３】
温度はすべて℃で示す。
【０１１４】
市販の化合物は、さらに精製を行うことなく、入手した状態で使用した。別の記載が無い限り、すべての反応は、窒素雰囲気下、オーヴンで乾燥したガラス製の器具内で行った。
【０１１５】
化合物は、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー又は分取用ＨＰＬＣで精製する。
１Ｈ−ＮＭＲ：  ３００ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎ  Ｏｘｆｏｒｄ又は４００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ；化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示す；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｍ＝多重項、ｂ＝広域、結合定数はＨｚで示す；
本発明に記載した化合物は、ＬＣ−ＭＳデータで特徴付ける（保持時間ｔＲはｍｉｎ．で示す；質量分析から得られた分子量はｇ／ｍｏｌで示す。）。
【０１１６】
化合物の特徴付けのための液体クロマトグラフィー-質量分析（ＬＣ−ＭＳ）
酸性条件でのＬＣ−ＭＳ：
装置：質量分析検出器（ＭＳ：Ｆｉｎｎｉｇａｎ  シングル四重極）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ＡＱ（４．６ｘ５０ｍｍ）。
条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．０４％ＴＦＡ［溶出液Ｂ］；勾配：１．５ｍｉｎ．に渡って９５％Ｂから５％Ｂへ（流速：４．５ｍｌ／ｍｉｎ．）。
明示的な他の記載がない限り、下記の実験の部に記載された化合物の特徴付けには酸性条件を用いた。
検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
【０１１７】
塩基性条件でのＬＣ−ＭＳ：
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ−Ｃ１８（４．６ｘ５０ｍｍ）。
条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；１３ｍｍｏｌ／ｌ、ＮＨ３水溶液［溶出液Ｂ］；勾配：１．５ｍｉｎ．に渡って９５％Ｂから５％Ｂ（流速：４．５ｍｌ／ｍｉｎ．）。
【０１１８】
化合物の精製のための分取用ＨＰＬＣ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ、７５ｘ３０ｍｍ。
条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．０５％ＮＨ４ＯＨ（２５％ａｑ．）［溶出液Ｂ］；勾配：６．５ｍｉｎ．に渡って９０％Ｂから０％Ｂ（流速：７５ｍｌ／ｍｉｎ．）。
検出：ＵＶ＋ＥＬＳＤ。
【０１１９】
Ａ．カルボン酸Ｒ１−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、アルコールＲ１−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ及びアルデヒドＲ１−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＯの合成
Ａ．１  カルボン酸Ｒ１−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈの合成
Ａ．１．１  Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合を介したカルボン酸Ｒ１−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈの合成
Ａ．１．１．１  Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合を介したけい皮酸Ｒ１−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈの製造
３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸
［Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合を介したけい皮酸の製造の一般的手順（ＧＰ１）］
３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（１０．０００ｇ；５２．０５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）及びマロン酸（１０．２９１ｇ；９８．９０ｍｍｏｌ；１．９ｅｑ．）の、ピリジン（４０ｍｌ）中の懸濁液を窒素下５０℃に加熱した。次いで、ピペリジン（４．０ｍｌ；４０．４９ｍｍｏｌ；０．７７ｅｑ．）を（５ｍｉｎ．に渡って）滴下し、そして得られた懸濁液を７５℃に３ｈ加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、そして濃塩酸（１２ｍｏｌ／ｌ；６４ｍｌ）の水（８００ｍｌ）中の氷冷溶液に注ぎ入れた。沈殿した無色の生成物をろ過し、そして水（３ｘ２００ｍｌ）で洗浄した。続くＨＶ下での乾燥により、３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸を無色の固体（９．５１０ｇ；７８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：非イオン化。
【０１２０】
３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アクリル酸
記載した一般的手順（ＧＰ１）に従って、４−クロロ−３−フルオロ−ベンズアルデヒド（１１．０００ｇ；６９．３７ｍｍｏｌ）とマロン酸（１３．７１６ｇ；１３１．８１ｍｍｏｌ）の間のＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合（７５℃；４ｈ３０ｍｉｎ．）により、３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アクリル酸を無色の固体（１３．４６０ｇ；９７％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：非イオン化。
【０１２１】
３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アクリル酸
記載した一般的手順（ＧＰ１）に従って、４−ジフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（１５．０００ｇ；８２．７８ｍｍｏｌ）とマロン酸（１６．３６８ｇ；１５７．２９ｍｍｏｌ）の間のＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合（７５℃；３ｈ）により、３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アクリル酸を無色の固体（１４．８２０ｇ；８４％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：非イオン化。
【０１２２】
３−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アクリル酸
記載した一般的手順（ＧＰ１）に従って、３−ジフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（１７．０００ｇ；９３．８２ｍｍｏｌ）とマロン酸（１８．５５０ｇ；１７８．２６ｍｍｏｌ）の間のＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合（７５℃；３ｈ）により、３−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アクリル酸を無色の固体（１７．８８０ｇ；８９％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：非イオン化。
【０１２３】
３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸
記載した一般的手順（ＧＰ１）に従って、３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（１３．２６０ｇ；７６．１５ｍｍｏｌ）とマロン酸（１５．０５６ｇ；１４４．６９ｍｍｏｌ）の間のＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合（７５℃；３ｈ２０ｍｉｎ．）により、３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸を無色の固体（１４．２１０ｇ；８６％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：非イオン化。
【０１２４】
３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸
記載した一般的手順（ＧＰ１）に従って、２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（５．０００ｇ；２６．０２ｍｍｏｌ）とマロン酸（５．１４５ｇ；４９．４５ｍｍｏｌ）の間のＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合（７５℃；３ｈ２０ｍｉｎ．）により、３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸を無色の固体（５．０３０ｇ；８２％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：非イオン化。
【０１２５】
Ａ．１．１．２  けい皮酸Ｒ１−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈの対応するヒドロけい皮酸Ｒ１−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈへの水素化
３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸
［けい皮酸誘導体の水素化の第一の一般的手順（ＧＰ２）］
３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（９．５１０ｇ；４０．６１ｍｍｏｌ）と、活性化木炭上の１０％パラジウム（９５０ｍｇ；１０％ｗ／ｗ）の混合物を、窒素雰囲気下に置いた後、ＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）を添加した。得られた黒色の懸濁液を、真空下、次いで水素雰囲気下（１ａｔｍ）に置き、そして得られた反応混合物をｒｔにて３．５ｈ激しく攪拌した。セライトのパッド上でのろ過及び減圧下での濃縮乾固により、３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸を灰色の固体（９．４２０ｇ；９８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：非イオン化。
【０１２６】
３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸
前記した一般的手順（ＧＰ２）に従って、３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（１０．３００ｇ；４３．９８ｍｍｏｌ）の水素化（１ａｔｍ；ｒｔ；６ｈ）により、３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸を薄黄色の固体（１０．２４０ｇ；９９％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：非イオン化。
【０１２７】
３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオン酸
前記した一般的手順（ＧＰ２）に従って、３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アクリル酸（１４．８２０ｇ；６９．１９ｍｍｏｌ）の水素化（１ａｔｍ；ｒｔ；３ｈ）により、３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオン酸をわずかに黄色の固体（１４．９１０ｇ；９９％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：非イオン化。
【０１２８】
３−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオン酸
前記した一般的手順（ＧＰ２）に従って、３−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アクリル酸（１７．８７０ｇ；８３．４４ｍｍｏｌ）の水素化（１ａｔｍ；ｒｔ；１４ｈ）により、３−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオン酸を薄黄色の油状物（１７．８９０ｇ；９９％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：非イオン化。
【０１２９】
３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸
前記した一般的手順（ＧＰ２）に従って、３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（１４．２１０ｇ；６５．７３ｍｍｏｌ）の水素化（１ａｔｍ；ｒｔ；２ｈ３０ｍｉｎ．）により、３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸を灰色の油状物（１２．３９０ｇ；８６％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：非イオン化。
【０１３０】
３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸
前記した一般的手順（ＧＰ２）に従って、３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（５．９３７ｇ；２５．３５ｍｍｏｌ）の水素化（１ａｔｍ；ｒｔ；４ｈ）により、３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸を灰色の固体（４．５９０ｇ；７７％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：非イオン化。
【０１３１】
３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸
［水素化に敏感な置換基が存在する場合の、けい皮酸誘導体の水素化の第二の一般的手順（ＧＰ２Ｂ）］
３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アクリル酸（６．０００ｇ；２９．９１ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、ＺｎＢｒ２（１．３４６ｇ；５．９８ｍｍｏｌ；０．２ｅｑ．）及び１０％Ｐｄ（Ｃ）（６００ｍｇ；質量で１０％）の混合物を、窒素雰囲気下に置いた後、ＭｅＯＨ（５００ｍｌ）を添加した。得られた黒色の懸濁液を真空下、次に水素雰囲気下（１ａｔｍ）に置いた。この操作を３回繰り返した。得られた反応混合物をｒｔにて１４ｈ激しく攪拌した。セライトのパッド上でのろ過、減圧下での濃縮乾固、そして続くＨＶ下での乾燥により、３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸を灰白色の固体（６．０１０ｇ；９９％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：非イオン化。
【０１３２】
Ａ．１．２  Ｈｅｃｋ反応を介したカルボン酸Ｒ１−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈの合成
Ａ．１．２．１  アリールハライドの製造
４−ブロモ−１−ジフルオロメトキシ−２−フルオロ−ベンゼン
４−ブロモ−２−フルオロ−フェノール（３．０ｍｌ；２７．３８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．５４１ｇ；３２．８５ｍｍｏｌ）、ナトリウム  クロロジフルオロアセテート（８．３４８ｇ；５４．７６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（９０ｍｌ）と水（１２ｍｌ）中の混合物を、懸濁液に窒素を５ｍｉｎ．通すことにより脱気し、次いで窒素下、２．５ｈ、１００℃に加熱した。不均一な混合物をｒｔに冷却し、そして１２Ｎ  ＨＣｌ（８ｍｌ；９６ｍｍｏｌ）と水（１２ｍｌ）を連続的に添加し、そしてこの混合物をｒｔにて１ｈ攪拌した。得られた混合物を０℃に冷却し、そしてａｑ．１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍｌ）を分割して添加した。次いで、Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍｌ）と水（２００ｍｌ）を添加し、そして黄色の有機層を水（１５０ｍｌ）でさらに洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮乾固した。粗製物質をＦＣ（ＤＣＭ／ヘプタン＝１／１）で精製して、４−ブロモ−１−ジフルオロメトキシ−２−フルオロ−ベンゼンをわずかに黄色の油状物（４．９１０ｇ；７４％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：非イオン化。
【０１３３】
１−ブロモ−２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン
２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン（１９．２００ｇ；９７．４１ｍｍｏｌ）のａｎｈ．ＭｅＣＮ（１２０ｍｌ）中の溶液を、臭化銅（ＩＩ）、ＣｕＢｒ２（２１．７５７ｇ；９７．４１ｍｍｏｌ）で処理し、そして緑色の不均一な混合物を４５℃に加熱した。次いで、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．７５ｍｌ；１０７．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍｌ）中の溶液を（２５ｍｉｎ．に渡って）滴下し、そして得られた混合物を４５℃にて２．５ｈ、さらに攪拌した。得られた暗−緑色の不均一な反応混合物をｒｔに冷却し、そして、ＦＣ（ＤＣＭ）により直接精製した。減圧下での濃縮乾固後、１−ブロモ−２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンをオレンジ色の油状物（２２．９６０ｇ；９０％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：非イオン化。
【０１３４】
Ａ．１．２．２  アリールハライドとアクリル酸ブチルの間のＨｅｃｋ反応
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−アクリル酸  ブチルエステル
［アリールハライドとアクリル酸ブチルの間のＨｅｃｋ反応の一般的手順（ＧＰ３）］
４−ブロモ−１−ジフルオロメトキシ−２−フルオロ−ベンゼン（４．９１０ｇ；２０．３７ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）のａｎｈ．ＤＭＦ（１３０ｍｌ）中の溶液を、アクリル酸ブチル（４．３５ｍｌ；３０．５５ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）、ＤＡＢＣＯ（９１ｍｇ；０．８１ｍｍｏｌ；０．０４ｅｑ．）、Ｋ２ＣＯ３（２．８１５ｇ；２０．３７ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）及び酢酸パラジウム、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９１ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；０．０２ｅｑ．）で連続的に処理した。得られたオレンジ色の懸濁液を、窒素下で１２ｈ、１２０℃に加熱した。黒色の反応混合物をｒｔに冷却し、次いでＥｔ２Ｏ（１５０ｍｌ）、水（１５０ｍｌ）及び塩水（ｂｒｉｎｅ）（７５ｍｌ）で処理した。オレンジ色の有機層を、水（１００ｍｌ）と塩水（２５ｍｌ）でさら洗浄した。得られた有機層をａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮乾固した。ＦＣ（ＤＣＭ／ヘプタン＝１／１）による精製により、３−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−アクリル酸  ブチルエステルをわずかに黄色の油状物として得、それをさらにＨＶ下で乾燥した（４．６５０ｇ；７９％）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：非イオン化。
【０１３５】
３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アクリル酸  ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ３）に従って、４−ブロモ−２−フルオロ−１−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（１５．０００ｇ；５７．９１ｍｍｏｌ）とアクリル酸ブチル（１２．３８ｍｌ；８６．８７ｍｍｏｌ）から、Ｈｅｃｋ反応（１２０℃；２ｈ）及びＦＣによる精製（ＤＣＭ／ヘプタン＝１／１）の後、３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アクリル酸  ブチルエステルを薄黄色の油状物（１７．３６０ｇ；９８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：非イオン化。
【０１３６】
３−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸  ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ３）に従って、１−ブロモ−２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（２２．９６０ｇ；８７．９７ｍｍｏｌ）とアクリル酸ブチル（１８．８ｍｌ；１３１．９６ｍｍｏｌ）から、Ｈｅｃｋ反応（１２０℃；１２ｈ）及びＦＣによる精製（ＤＣＭ／ヘプタン＝１／１）の後、３−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸  ブチルエステルを黄色の油状物（１３．３９０ｇ；４９％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：非イオン化。
【０１３７】
Ａ．１．２．３  けい皮酸エステルの対応するヒドロけい皮酸誘導体への水素化
３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオン酸  ブチルエステル
［けい皮酸エステルの水素化の一般的手順（ＧＰ４）］
３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アクリル酸  ブチルエステル（１７．３６０ｇ；５６．６８ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ（Ｃ）（１．７３６ｇ；質量で１０％）の混合物を、窒素雰囲気下に置いた後、ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）を添加した。得られた懸濁液を、真空下、次いで水素雰囲気下（１ａｔｍ）に置き、そしてこの手順を３回繰り返した。次いで、反応混合物を、水素下（１ａｔｍ）、ｒｔにて２ｈ激しく攪拌した。セライトのパッド上でのろ過及び減圧下での濃縮乾固により、３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオン酸  ブチルエステルを薄黄色の油状物として得、それをさらにＨＶ下で乾燥した（１６．９３０ｇ；９７％）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：非イオン化。
【０１３８】
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸  ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ４）に従って、３−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−アクリル酸  ブチルエステル（１１．０６０ｇ；３８．３６ｍｍｏｌ）の水素化（１ａｔｍ；ｒｔ；３ｈ２０ｍｉｎ．）により、３−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸  ブチルエステルを黄色の油状物（１０．９３０ｇ；９８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：非イオン化。
【０１３９】
３−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸  ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ４）に従って、３−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸  ブチルエステル（１３．１５０ｇ；４２．６６ｍｍｏｌ）の水素化（１ａｔｍ；ｒｔ；１９．５ｈ）により、３−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸  ブチルエステルを黄色の油状物（１３．０８０ｇ；９９％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：非イオン化。
【０１４０】
Ａ．１．２．４  対応するエステルのけん化を介したカルボン酸Ｒ１−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈの製造
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸
［対応するエステルのけん化を介したヒドロけい皮酸誘導体の製造の一般的手順（ＧＰ５）］
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸  ブチルエステル（８．３００ｇ；２８．５９ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の、ＭｅＯＨ（１３２ｍｌ）と水（３３ｍｌ）中の、わずかに黄色の溶液を、ｒｔで、ａｑ．１Ｎ  ＮａＯＨ（５７．２ｍｌ；５７．２ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）にて（５ｍｉｎ．に渡って）滴下処理した。得られた黄色の溶液をｒｔにて１．５ｈさらに攪拌した。次いで、ＭｅＯＨを減圧下で除き、そして混合物をａｑ．２Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍｌ）で酸性化した。水（４０ｍｌ）とＤＣＭ（２００ｍｌ）を添加し、そして水層をさらにＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出した。混合したわずかに黄色の有機層をａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮乾固して、３−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸をベージュ色の固体として得、それをさらにＨＶ下で乾燥した（６．６８０ｇ；９９％）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：非イオン化。
【０１４１】
３−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸
記載した一般的手順（ＧＰ５）に従って、３−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸  ブチルエステル（１３．０８０ｇ；４２．１５ｍｍｏｌ）のけん化（ｒｔ；１．５ｈ）により、３−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸を無色の固体（１０．６４０ｇ；９９％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：非イオン化。
【０１４２】
Ａ．２  アルコールＲ１−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨの合成
Ａ．２．１  対応するカルボン酸の還元を介したアルコールＲ１−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨの合成
３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オール
［カルボン酸のアルコールへの還元の一般的手順（ＧＰ６）］
３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸（１９．２６０ｇ；８１．５５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の、ａｎｈ．ＴＨＦ（１２０ｍｌ）中の氷冷溶液を、１Ｍ  ＢＨ３・ＴＨＦのＴＨＦ（１２２ｍｌ；１２２ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）中の溶液で（２０ｍｉｎ．に渡って）滴下処理した。得られた溶液を、窒素下で、０℃にて１ｈ、次いでｒｔにて１４ｈさらに攪拌した。得られた反応混合物を０℃に冷却し、そしてＭｅＯＨ（１００ｍｌ）、次いで水（１００ｍｌ）を注意深く添加した。次に、ＭｅＯＨとＴＨＦを減圧下で除いた。ＤＣＭ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機抽出物を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮乾固した。粗製物をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）で精製して、３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オールを薄黄色の油状物（１７．６９０ｇ；９８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：非イオン化。
【０１４３】
３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オール
記載した一般的手順（ＧＰ６）に従って、３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸（１０．１５０ｇ；４２．９７ｍｍｏｌ）のボラン介在還元により、ＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）の後、３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オールを薄黄色の油状物（８．８９０ｇ；９３％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：非イオン化。
【０１４４】
３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オール
記載した一般的手順（ＧＰ６）に従って、３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸（６．０００ｇ；２９．６１ｍｍｏｌ）のボラン介在還元により、ＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）の後、３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オールを無色の油状物（３．１７０ｇ；５７％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：非イオン化。
【０１４５】
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オール
記載した一般的手順（ＧＰ６）に従って、３−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸（６．１６０ｇ；２６．３０ｍｍｏｌ）のボラン介在還元により、ＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）の後、３−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オールをわずかに黄色の油状物（５．７５４ｇ；９９％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：非イオン化。
【０１４６】
３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オール
記載した一般的手順（ＧＰ６）に従って、３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸（２２．７００ｇ；９８．８４ｍｍｏｌ）のボラン介在還元により、ＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）の後、３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オールを無色の油状物（２０．０９０ｇ；９９％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：非イオン化。
【０１４７】
３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−プロパン−１−オール
記載した一般的手順（ＧＰ６）に従って、３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオン酸（１３．９２０ｇ；６４．３９ｍｍｏｌ）のボラン介在還元により、ＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）の後、３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−プロパン−１−オールを薄黄色の油状物（１１．５２０ｇ；８８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：非イオン化。
【０１４８】
３−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オール
記載した一般的手順（ＧＰ６）に従って、３−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸（６．１００ｇ；２４．００ｍｍｏｌ）のボラン介在還元により、ＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）の後、３−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オールをわずかに黄色の油状物（５．６５０ｇ；９８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：非イオン化。
【０１４９】
３−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−プロパン−１−オール
記載した一般的手順（ＧＰ６）に従って、３−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオン酸（１７．８８０ｇ；８２．７０ｍｍｏｌ）のボラン介在還元により、ＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）の後、３−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−プロパン−１−オールを無色の油状物（１５．８６０ｇ；９５％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：非イオン化。
【０１５０】
３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オール
記載した一般的手順（ＧＰ６）に従って、３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸（１２．３９０ｇ；５６．７９ｍｍｏｌ）のボラン介在還元により、ＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）の後、３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オールを薄黄色の油状物（１０．９７０ｇ；９４％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：非イオン化。
【０１５１】
３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オール
記載した一般的手順（ＧＰ６）に従って、３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸（３．１５９ｇ；１３．３７ｍｍｏｌ）のボラン介在還元により、ＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）の後、３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オールを無色の油状物（２．６７４ｇ；９０％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：非イオン化。
【０１５２】
Ａ．２．２  対応するエステルの還元を介したアルコールＲ１−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨの合成
３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパン−１−オール
［エステルの第一アルコールへの還元の一般的手順（ＧＰ７）］
３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオン酸  ブチルエステル（１５．８８０ｇ；５１．５１ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の、ａｎｈ．ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の氷冷溶液に、１Ｎ  ＢＨ３・ＴＨＦのＴＨＦ（７７．３ｍｌ；７７．３ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）中の溶液を滴下した。得られた溶液を、窒素下で、０℃にて１５ｍｉｎ．、次いでｒｔにて１５ｈさらに攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そしてＭｅＯＨ（５０ｍｌ）と水（７５ｍｌ）で連続的に滴下処理した。有機溶媒を減圧下で除き、そして得られた水層をＤＣＭ（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮乾固した。粗製物をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９／１）により精製して、３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパン−１−オールを無色の油状物として得、それをさらにＨＶ下で乾燥した（１１．８１０ｇ；９６％）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：非イオン化。
【０１５３】
Ａ．３  アルデヒドＲ１−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＯの合成
３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアルデヒド
［第一アルコールのアルデヒドへの酸化の一般的手順（ＧＰ８）］
クロロクロム酸ピリジニウム（４．２８４ｇ；１９．８７ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）のａｎｈ．ＤＣＭ（３５ｍｌ）中のオレンジ色の氷冷懸濁液を、３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オール（３．２００ｇ；１３．２５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）のａｎｈ．ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の溶液で（１０ｍｉｎ．に渡って）滴下処理した。得られた黒色の懸濁液をｒｔに温め、そして窒素下、ｒｔにて１４ｈさらに攪拌した。黒色の不均一な反応混合物を、ＤＣＭを用いて、シリカゲル上で直接ろ過した。続く減圧下での濃縮乾固により、３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアルデヒドを薄黄色の油状物（２．１９５ｇ；７５％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：非イオン化。得られたアルデヒドを直接次の反応に導入した。
【０１５４】
３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアルデヒド
記載した一般的手順（ＧＰ８）に従って、３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オール（１．５００ｇ；６．７５ｍｍｏｌ）のＰＣＣ介在酸化により、シリカゲル上でのろ過の後、３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアルデヒドをわずかに黄色の油状物（１．１３０ｇ；７６％）として得た。
【０１５５】
３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−プロピオンアルデヒド
記載した一般的手順（ＧＰ８）に従って、３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オール（１．０００ｇ；５．３０ｍｍｏｌ）のＰＣＣ介在酸化により、シリカゲル上でのろ過の後、３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−プロピオンアルデヒドを無色の油状物（７８０ｍｇ；７９％）として得た。
【０１５６】
３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオンアルデヒド
記載した一般的手順（ＧＰ８）に従って、３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−プロパン−１−オール（１．５００ｇ；７．４１ｍｍｏｌ）のＰＣＣ介在酸化により、シリカゲル上でのろ過の後、３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオンアルデヒドをわずかに黄色の油状物（１．２００ｇ；８１％）として得た。
【０１５７】
３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオンアルデヒド
記載した一般的手順（ＧＰ８）に従って、３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパン−１−オール（１．４００ｇ；５．８７ｍｍｏｌ）のＰＣＣ介在酸化により、シリカゲル上でのろ過の後、３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオンアルデヒドを無色の油状物（１．０２０ｇ；７３％）として得た。
【０１５８】
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−プロピオンアルデヒド
記載した一般的手順（ＧＰ８）に従って、３−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オール（１．３７０ｇ；６．２２ｍｍｏｌ）のＰＣＣ介在酸化により、シリカゲル上でのろ過の後、３−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−プロピオンアルデヒドを薄黄色の油状物（８２０ｍｇ；６０％）として得た。
【０１５９】
３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアルデヒド
記載した一般的手順（ＧＰ８）に従って、３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オール（２．０００ｇ；９．７９ｍｍｏｌ）のＰＣＣ介在酸化により、シリカゲル上でのろ過の後、３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアルデヒドを薄黄色の油状物（１．４１０ｇ；７１％）として得た。
【０１６０】
３−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアルデヒド
記載した一般的手順（ＧＰ８）に従って、３−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オール（１．８９０ｇ；７．８６ｍｍｏｌ）のＰＣＣ介在酸化により、シリカゲル上でのろ過の後、３−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアルデヒドを薄黄色の油状物（９４０ｍｇ；５０％）として得た。
【０１６１】
３−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオンアルデヒド
記載した一般的手順（ＧＰ８）に従って、３−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−プロパン−１−オール（１．５００ｇ；７．４１ｍｍｏｌ）のＰＣＣ介在酸化により、シリカゲル上でのろ過の後、３−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオンアルデヒドを無色の油状物（１．１４０ｇ；７７％）として得た。
【０１６２】
３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアルデヒド
記載した一般的手順（ＧＰ８）に従って、３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オール（３．１６４ｇ；１５．５０ｍｍｏｌ）のＰＣＣ介在酸化により、シリカゲル上でのろ過の後、３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアルデヒドを無色の油状物（２．４５０ｇ；７８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：非イオン化。
【０１６３】
３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアルデヒド
記載した一般的手順（ＧＰ８）に従って、３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オール（３．４４３ｇ；１５．５０ｍｍｏｌ）のＰＣＣ介在酸化により、シリカゲル上でのろ過の後、３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアルデヒドを無色の油状物（２．５５０ｇ；７５％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：非イオン化。
【０１６４】
Ｂ．  置換イミダゾールの合成
Ｂ．１  ニトリル及びα−アミノアセタールからの置換イミダゾールのＣｕＣｌ−介在合成
２−シクロプロピル−４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール
［ニトリル及びα−アミノアセタールからの置換イミダゾールのＣｕＣｌ−介在合成の一般的手順（ＧＰ９）］
氷冷アミノアセトアルデヒド  ジメチルアセタール（１６．０ｍｌ；１４６．８５ｍｍｏｌ）を、シクロプロピルシアニド（１３．５ｍｌ；１８３．５７ｍｍｏｌ）及び塩化銅（Ｉ）ＣｕＣｌ（１８．１７１ｇ；１８３．５７ｍｍｏｌ）で、（一度に）連続的に処理し、そして得られた緑色の不均一な混合物を、窒素下にて１４ｈ３０ｍｉｎ．の間、８５℃に加熱した。次に、ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）とチオアセタミド（１３．７９１ｇ；１８３．５７ｍｍｏｌ）を、氷冷反応混合物に添加した。続いて、４５℃に１ｈ加熱し、暗−茶色の不均一な混合物をセライトのパッド上でろ過し、そして分離した固形物をＭｅＯＨ（９０ｍｌ）で洗浄することにより、黄／オレンジ色の均一なろ液を得、それを（０℃）に冷却し、そして濃縮した１２Ｎ  塩酸（２６．４ｍｌ）で滴下処理した。次いで、得られた混合物を、窒素下で３ｈ４５ｍｉｎ．の間８０℃に加熱した。ＭｅＯＨを減圧下で除き、そしてＮａＯＨ（１４．００ｇ；３５０．００ｍｍｏｌ）の水（２８ｍｌ）中の溶液を、氷冷混合物に分割して添加した。ジオキサン（１００ｍｌ）、水（６０ｍｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４６．７０ｇ；４４０．５７ｍｍｏｌ）そして最後にヨウ素（８２．００ｇ；３２３．０８ｍｍｏｌ）を、反応混合物に、ｒｔにて一度に連続的に添加し、次に、窒素下、ｒｔにて１４ｈ３０ｍｉｎ．さらに攪拌した。チオ硫酸ナトリウム（６３．００ｇ）の水（４００ｍｌ）中の溶液及びＡｃＯＥｔ（４００ｍｌ）を、得られた反応混合物に連続的に添加した。暗−茶色の有機層を塩水（２ｘ１００ｍｌ）でさらに洗浄し、そして合わせた水層をＡｃＯＥｔ（２００ｍｌ）でさらに抽出した。次いで、合わせた有機層をａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮乾固した。粗製の黒色の油状物（２１．７１ｇ）をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨ＝２００／１０／１）により精製して、２−シクロプロピル−４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾールをベージュ色の固体として得、それをさらにＨＶ下で乾燥した（１１．８４０ｇ；全体収率２２％）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：３６１．０７ｇ／ｍｏｌ。
【０１６５】
２−シクロプロピルメチル−４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール
記載した一般的手順（ＧＰ９）に従って、シクロプロピル−アセトニトリル（１７．０ｍｌ；１８３．５７ｍｍｏｌ）とアミノアセトアルデヒド  ジメチルアセタール（１６．０ｍｌ；１４６．８５ｍｍｏｌ）の間の反応、続く対応するイミダゾールへの環化、ヨウ素化、そして最後にＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨ＝２００／１０／１）により、目的の生成物をわずかにベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７４．８６ｇ／ｍｏｌ。
【０１６６】
Ｂ．２  イミダゾールのポリヨウ素化
２−エチル−４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール
［イミダゾールの二ヨウ素化の一般的手順（ＧＰ１０）］
２−エチルイミダゾール（１５．０００ｇ；１５６．０３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の、ジオキサン（２５０ｍｌ）と水（２５０ｍｌ）中の溶液に、ｒｔにてＮａ２ＣＯ３（４９．６１４ｇ；４６８．１０ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ．）とヨウ素（８７．１２６ｇ；３４３．２７ｍｍｏｌ；２．２ｅｑ．）を（一度に）連続的に添加した。得られた茶色の不均一な反応混合物を、窒素下、ｒｔにて２４ｈさらに攪拌した。次いで、ＡｃＯＥｔ（５００ｍｌ）、続いてチオ硫酸ナトリウム水溶液（水３００ｍｌ中Ｎａ２Ｓ２Ｏ３４５．０ｇ）を添加した。黄色の有機層を分離し、そしてチオ硫酸ナトリウム水溶液（水３００ｍｌ中Ｎａ２Ｓ２Ｏ３３０．０ｇ）、そして最後に塩水（２００ｍｌ）でさらに洗浄した。次に、得られた黄色の有機層をａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮乾固して、２−エチル−４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾールを薄黄色の固体として得、それをさらにＨＶ下で乾燥した（４９．７６０ｇ；９２％）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：３４９．１８ｇ／ｍｏｌ。
【０１６７】
４，５−ジヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
記載した一般的手順（ＧＰ１０）に従って、２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１５．０００ｇ；１８２．６８ｍｍｏｌ）の二ヨウ素化により、４，５−ジヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾールを黄色の固体（６１．００ｇ；１００％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：３３５．１４ｇ／ｍｏｌ。
【０１６８】
２，４，５−トリヨード−１Ｈ−イミダゾール
記載した一般的手順（ＧＰ１０）に従って、ジオキサン（３００ｍｌ）と水（３００ｍｌ）の混合物中の、ヨウ素（９８．４２４ｇ；３８７．７８ｍｍｏｌ；３．３ｅｑ．）と炭酸ナトリウム（５６．０４７ｇ；５２８．７９ｍｍｏｌ；４．５ｅｑ．）を用いて、イミダゾール（８．０００ｇ；１１７．５１ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の三ヨウ素化（ｒｔ；１５ｈ）により、２，４，５−トリヨード−１Ｈ−イミダゾールを黄色の固体（５３．６２０ｇ；１００％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４４６．６６ｇ／ｍｏｌ。
【０１６９】
Ｂ．３  Ｂｒ（ＣＨ２）２ＮＨＢｏｃ又は（２−ブロモ−エチル）−カルバミン酸  ベンジルエステルを用いたイミダゾールのＮ−アルキル化
（２−ブロモ−エチル）−カルバミン酸  ベンジルエステルの製造
２−ブロモエチルアミン  ヒドロブロミド（１２．０００ｇ；５８．５６ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）のジオキサン（６０ｍｌ）中の冷却（０℃）混合物を、ａｑ．１Ｍ  ＮａＯＨ（１１７．２ｍｌ；１１７．２０ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）で処理し、そしてベンジル  クロロギ酸エステル（８．４ｍｌ；５８．８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）で（１０ｍｉｎ．に渡って）滴下処理した。得られた混合物を、窒素下、０℃にて１０ｍｉｎ．、次いでｒｔにて１３ｈさらに攪拌した。Ｅｔ２Ｏ（３００ｍｌ）を添加し、そして無色の有機層を水（７５ｍｌ）でさらに洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして最後に減圧下で濃縮乾固して、（２−ブロモ−エチル）−カルバミン酸  ベンジルエステルを無色の油状物として得、それをさらにＨＶ下で乾燥した（１５．０２０ｇ；９９％）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：非イオン化。
【０１７０】
［２−（２−シクロプロピル−４，５−ジヨード−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［イミダゾールのＮ−アルキル化の一般的手順（ＧＰ１１）］
２−シクロプロピル−４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール（１１．８４０ｇ；３２．８９ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）のａｎｈ．ＤＭＦ（１６０ｍｌ）中の溶液に、オイルで湿潤化した５５−６５％ＮａＨ（１．５７９ｇ；３９．４８ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ．）を、ｒｔにて（２ｍｉｎ．に渡って）分割して添加し、そしてｒｔにて、窒素下、攪拌を２０ｍｉｎ．続けた。次いで、混合物を１００℃に加熱し、そしてＢｒ（ＣＨ２）２ＮＨＢｏｃ（８．１０９ｇ；３６．１８ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）のａｎｈ．ＤＭＦ（９０ｍｌ）中の無色の均一な溶液を（１ｈに渡って）滴下した。添加完了後、得られた茶色の均一な混合物を１００℃にて１ｈ３０ｍｉｎ．、さらに加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、そして水（５５０ｍｌ）を滴下した。この混合物をＥｔ２Ｏ（４ｘ２００ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機層をａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮乾固して、茶色の油状物（２２．５６０ｇ）を得た。粗製物をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１）により精製して、［２−（２−シクロプロピル−４，５−ジヨード−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルをベージュ色の固体として得、それをさらにＨＶ下で乾燥した（１０．８７０ｇ；６６％）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０４．１１ｇ／ｍｏｌ。
【０１７１】
［２−（２−エチル−４，５−ジヨード−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ１１）に従って、Ｂｒ（ＣＨ２）２ＮＨＢｏｃを用いた２−エチル−４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール（１０．０００ｇ；２８．７４ｍｍｏｌ）のＮ−アルキル化、そして続くＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１）により、［２−（２−エチル−４，５−ジヨード−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄黄色の固体（９．９５０ｇ；７０％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４９２．３３ｇ／ｍｏｌ。
【０１７２】
［２−（４，５−ジヨード−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ１１）に従って、Ｂｒ（ＣＨ２）２ＮＨＢｏｃを用いた４，５−ジヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（５．０００ｇ；１４．９７ｍｍｏｌ）のＮ−アルキル化、そして続くＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により、［２−（４，５−ジヨード−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の固体（４．４００ｇ；６２％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７８．２８ｇ／ｍｏｌ。
【０１７３】
［２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ベンジルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ１１）に従って、（２−ブロモ−エチル）−カルバミン酸  ベンジルエステル（１５．０１９ｇ；５８．１９ｍｍｏｌ）を用いた市販の４（５）−メチルイミダゾール（４．３４３ｇ；５２．９０ｍｍｏｌ）のＮ−アルキル化、そして続くＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により、［２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ベンジルエステルと［２−（５−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ベンジルエステルの混合物（１Ｈ−ＮＭＲによれば、位置異性体の割合は１／１付近）を黄色の油状物（４．２７０ｇ；３１％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ．（２つの位置異性体）；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６０．４６ｇ／ｍｏｌ。
【０１７４】
［２−（２−メチルスルファニル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｈ−イミダゾール−２−チオール（１５．５７０ｇ；１５５．４７ｍｍｏｌ）の、ａｎｈ．アセトン（３２５ｍｌ）中の、黄色の不均一な氷冷混合物を、ａｎｈ．Ｋ２ＣＯ３（２１．４８８ｇ；１５５．４７ｍｍｏｌ）で処理し、そして窒素下０℃にて、攪拌を１５ｍｉｎ．続けた。次いで、得られた混合物を、ヨードメタン（１０．６７ｍｌ；１７１．０２ｍｍｏｌ）のａｎｈ．アセトン（４５ｍｌ）中の溶液で、（４５ｍｉｎ．に渡って）滴下処理し、そして得られたベージュ色の懸濁液を、０℃にて１ｈ１５ｍｉｎ．、次いでｒｔにて１５ｈさらに攪拌した。不均一な反応混合物をろ過し、そして廃棄した塩をアセトンで洗浄した。次いで、ろ液を減圧下で濃縮乾固して、粗製の２−メチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾールをベージュ色の固体として得、それをさらにＨＶ下で乾燥した（２５．０８０ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．２３ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：非イオン化。
【０１７５】
次いで、この粗製２−メチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾールをａｎｈ．ＤＭＦ（３００ｍｌ）中に溶解し、そしてｒｔにて、オイルで湿潤化した５５−６５％ＮａＨ（７．４６２ｇ；１８６．５７ｍｍｏｌ）で、（２ｍｉｎ．に渡って）何回かに分けて処理した。窒素下、ｒｔにて、攪拌を２０ｍｉｎ．続けた。次いで、混合物を１００℃に加熱し、そしてＢｒ（ＣＨ２）２ＮＨＢｏｃ（３８．３２６ｇ；１７１．０２ｍｍｏｌ）のａｎｈ．ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の無色の溶液を（１ｈに渡って）滴下した。添加完了後、得られた混合物を１００℃にて４５ｍｉｎ．さらに加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、そして水（８００ｍｌ）を分割して添加した。この混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ４００ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機層をａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮乾固した。残ったＤＭＦをＨＶ下で除いた。オレンジ色の粗製の油状物（２０．０５０ｇ）をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、［２−（２−メチルスルファニル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の油状物として得、それをさらにＨＶ下で乾燥した（１２．４２０ｇ；２工程において３１％）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５８．３３ｇ／ｍｏｌ。
【０１７６】
［２−（２−シクロプロピルメチル−４，５−ジヨード−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ１１）に従って、Ｂｒ（ＣＨ２）２ＮＨＢｏｃ（２．４８５ｇ；１１．０９ｍｍｏｌ）を用いた２−シクロプロピルメチル−４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール（３．７７０ｇ；１０．０８ｍｍｏｌ）のＮ−アルキル化、そして続くＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により、［２−（２−シクロプロピルメチル−４，５−ジヨード−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルをベージュ色の固体（３．９８０ｇ；７６％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１８．１６ｇ／ｍｏｌ。
【０１７７】
［２−（２，４，５−トリヨード−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ１１）に従って、Ｂｒ（ＣＨ２）２ＮＨＢｏｃ（３６．０４５ｇ；１６０．８４ｍｍｏｌ）を用いた２，４，５−トリヨード−１Ｈ−イミダゾール（６５．１８０ｇ；１４６．２２ｍｍｏｌ）のＮ−アルキル化、そして続くＦＣによる精製（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン＝２／３）により、［２−（２，４，５−トリヨード−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の固体（３６．５００ｇ；４２％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８９．７６ｇ／ｍｏｌ。
【０１７８】
Ｂ．４  Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬を用いたイミダゾールの位置選択的脱ヨウ素化
［２−（２−シクロプロピル−４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［イミダゾールの位置選択的脱ヨウ素化の一般的手順（ＧＰ１２）］
［２−（２−シクロプロピル−４，５−ジヨード−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．８７０ｇ；２１．６０ｍｍｏｌ）のａｎｈ．ＴＨＦ（６００ｍｌ）中の冷（−４０℃）溶液を、ＥｔＭｇＢｒのＥｔ２Ｏ（７．２ｍｌ；２１．６０ｍｍｏｌ）中の３Ｍ溶液で、（１５ｍｉｎ．に渡って）滴下処理した。添加後、得られたオレンジ色の均一な溶液を、窒素下、−４０℃にて３０ｍｉｎ．さらに攪拌し（ＬＣ−ＭＳによれば、変換は４２％に達した。）、次いで、反応が完結するまで、Ｅｔ２Ｏ中３ＭＥｔＭｇＢｒ（６．０ｍｌ；１８ｍｍｏｌ）を冷反応混合物にさらに添加した。次いで、反応混合物を、−４０℃にてａｑ．ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍｌ）で処理し、そしてｒｔに温めた。Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍｌ）を添加し、そして得られた溶液を水（２００ｍｌ）、そして塩水（２００ｍｌ）で連続的に洗浄した。黄色の有機層をａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮乾固して、オレンジ色の油状物（９．５８０ｇ）を得た。粗製物をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、［２−（２−シクロプロピル−４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の油状物として得、それをさらにＨＶ下で乾燥した（７．８１０ｇ；９６％）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７８．３２ｇ／ｍｏｌ。
【０１７９】
［２−（２−エチル−４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ１２）に従って、［２−（２−エチル−４，５−ジヨード−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２．９９０ｇ；４６．８１ｍｍｏｌ）の位置選択的脱ヨウ素化、そして続くＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により、［２−（２−エチル−４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の固体（１５．５００ｇ；９１％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：３６６．３９ｇ／ｍｏｌ。
【０１８０】
［２−（４−ヨード−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ１２）に従って、［２−（４，５−ジヨード−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３．３００ｇ；２７．８７ｍｍｏｌ）の位置選択的脱ヨウ素化、そして続くＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により、［２−（４−ヨード−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の固体（７．２７０ｇ；７４％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：３５２．３４ｇ／ｍｏｌ。
【０１８１】
［２−（２−シクロプロピルメチル−４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ１２）に従って、［２−（２−シクロプロピルメチル−４，５−ジヨード−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．９８０ｇ；７．６９ｍｍｏｌ）の位置選択的脱ヨウ素化、そして続くＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により、［２−（２−シクロプロピルメチル−４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の油状物（２．４７０ｇ；８２％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９１．９７ｇ／ｍｏｌ。
【０１８２】
［２−（４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ１２）に従って、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ  ＥｔＭｇＢｒ（５１．６３ｍｌ；１５４．８９ｍｍｏｌ；２．３５ｅｑ．）を用いた、［２−（２，４，５−トリヨード−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８．７７０ｇ；６５．８３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の位置選択的脱ヨウ素化、そして続くＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により、［２−（４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の固体（１４．２９０ｇ；６４％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：３３８．２６ｇ／ｍｏｌ。
【０１８３】
Ｂ．５  対応するカーバメートからの２−（イミダゾール−１−イル）−エチルアミン誘導体の製造
２−（２−シクロプロピル−４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−エチルアミン
［Ｂｏｃ−基の開裂の一般的手順（ＧＰ１３）］
［２−（２−シクロプロピル−４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．８１０ｇ；２０．７０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の、ＤＣＭ（１６０ｍｌ）中の氷冷溶液に、４Ｎ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（５１．８ｍｌ；２０７．０４ｍｍｏｌ；１０．０ｅｑ．）中の溶液を（３０ｍｉｎ．に渡って）滴下した。得られたベージュ色の懸濁液を、０℃にて１５ｍｉｎ．、次いでｒｔにて１ｈ３０ｍｉｎ．さらに攪拌した。揮発物を減圧下で除き、そして２−（２−シクロプロピル−４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−エチルアミンをＨＶ下でさらに乾燥して、ベージュ色の固体（７．１４０ｇ；１００％；１．９ｅｑ．のＨＣｌが存在）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．１５−０．２５ｍｉｎ．（広域ピーク）；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７８．１３ｇ／ｍｏｌ。
【０１８４】
２−（２−メチルスルファニル−イミダゾール−１−イル）−エチルアミン
記載した一般的手順（ＧＰ１３）に従って、［２−（２−メチルスルファニル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．４２０ｇ；４８．２６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ介在脱保護（ｒｔ；２．５ｈ）により、２−（２−メチルスルファニル−イミダゾール−１−イル）−エチルアミンの塩酸塩をわずかにベージュ色の固体（１０．５８０ｇ；１００％；２ｅｑ．ＨＣｌが存在）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．１５−０．１８ｍｉｎ．（広域ピーク）；［Ｍ＋Ｈ］＋：１５８．２０ｇ／ｍｏｌ。
【０１８５】
２−（２−エチル−４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−エチルアミン
記載した一般的手順（ＧＰ１３）に従って、［２−（２−エチル−４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．７２０ｇ；１５．６６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ介在脱保護（ｒｔ；１ｈ）により、２−（２−エチル−４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−エチルアミンの塩酸塩を薄ベージュ色の固体（５．９６０ｇ；１００％；３ｅｑ．ＨＣｌが存在）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．１４ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６６．２４ｇ／ｍｏｌ。
【０１８６】
２−（４−ヨード−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチルアミン
記載した一般的手順（ＧＰ１３）に従って、［２−（４−ヨード−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８００ｇ；７．９７ｍｍｏｌ）のＨＣｌ介在脱保護（ｒｔ；１ｈ）により、２−（４−ヨード−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチルアミンの塩酸塩を薄ベージュ色の固体（２．８８０ｇ；１００％；３ｅｑ．ＨＣｌが存在）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．１４ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５１．９２ｇ／ｍｏｌ。
【０１８７】
２−（２−シクロプロピルメチル−４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−エチルアミン
記載した一般的手順（ＧＰ１３）に従って、［２−（２−シクロプロピルメチル−４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４７０ｇ；６．３１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ介在脱保護（ｒｔ；４５ｍｉｎ．）により、２−（２−シクロプロピルメチル−４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−エチルアミンの塩酸塩をベージュ色の固体（２．４６０ｇ；１００％；２ｅｑ．ＨＣｌが存在）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．２３−０．３０ｍｉｎ．（広域ピーク）；［Ｍ＋Ｈ］＋：２９２．２４ｇ／ｍｏｌ。
【０１８８】
２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチルアミン
［２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ベンジルエステル、［２−（５−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ベンジルエステル（１．１９８ｇ；４．６２ｍｍｏｌ；１Ｈ−ＮＭＲによれば、位置異性体の割合は１／１付近）及び活性化木炭上の１０％パラジウム（２４０ｍｇ；質量で２０％）の混合物を、窒素下においた後、ａｎｈ．ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）を添加した。得られた混合物を真空下、次いで水素下（１ａｔｍ）に置き、そして攪拌をｒｔにて２．５ｈ続けた。セライトのパッド上でのろ過、減圧下での濃縮乾固により、２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチルアミンと２−（５−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチルアミンの混合物を、わずかに黄色の油状物（５４０ｍｇ；９３％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．１７ｍｉｎ．（２つの位置異性体）；［Ｍ＋Ｈ］＋：非イオン化。
【０１８９】
これらの第一アミンを、位置異性アミン（５４０ｍｇ；４．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中の溶液を、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（３．２５ｍｌ；３ｅｑ．）で処理することにより、対応する塩酸塩に変換した。減圧下での濃縮乾固により、ベージュ色の固体を得、それをＨＶ下でさらに乾燥した。
【０１９０】
２−（４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−エチルアミン
記載した一般的手順（ＧＰ１３）に従って、［２−（４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．２９０ｇ；４２．３８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ介在脱保護（ｒｔ；２ｈ）により、２−（４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−エチルアミンの塩酸塩を薄黄色の固体（１３．５００ｇ；１００％；２ｅｑ．ＨＣｌが存在）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．１９ｍｉｎ．（広域ピーク）；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３８．２３ｇ／ｍｏｌ。
【０１９１】
２−（４−エチル−イミダゾール−１−イル）−エチルアミン
記載した一般的手順（ＧＰ１３）に従って、［２−（４−エチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９６０ｇ；８．１９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ介在脱保護（ｒｔ；４８ｈ）により、２−（４−エチル−イミダゾール−１−イル）−エチルアミンの塩酸塩をオレンジ色の固体（１．７８０ｇ；１００％；２ｅｑ．ＨＣｌが存在）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．１７ｍｉｎ．。
【０１９２】
Ｃ．  ５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体の合成
Ｃ．１  マイクロ波−補助Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応を介する、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体の合成
３−シクロプロピル−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−１−ヨード−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［マイクロ波−補助Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応の一般的手順（ＧＰ１４）］
ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ装置を用いて、マイクロ波−補助Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応を行った。  第一アミン、２−（２−シクロプロピル−４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−エチルアミンの塩酸塩（１．０００ｇ；２．８５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．；２ｅｑ．ＨＣｌが存在）の、ａｎｈ．ＥｔＯＨ（７ｍｌ）中の懸濁液を、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１．４７ｍｌ；８．５７ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、及び３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオンアルデヒド（５７２ｍｇ；２．８５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）のａｎｈ．ＥｔＯＨ（７ｍｌ）中の溶液で連続的に処理した。得られた均一な溶液を封止し、そしてマイクロ波オーヴン（６０Ｗ；１４０℃；７ｂａｒｓ；１０ｍｉｎ．）中に置いた。得られた反応混合物をｒｔに冷却し、次いで減圧下で濃縮乾固して、粗製の３−シクロプロピル−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−１−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを黄／オレンジ色の油状物（２．４１０ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４６０．０９ｇ／ｍｏｌ。
【０１９３】
粗製の３−シクロプロピル−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−１−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（理論量：２．８５ｍｍｏｌ）を、ａｎｈ．ＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、そしてＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．９８ｍｌ；５．７１ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）を添加した。次いで、得られた黄色の溶液を０℃に冷却し、そして二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、Ｂｏｃ２Ｏ（７４８ｍｇ；３．４２ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ．）のａｎｈ．ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の溶液を、（１５ｍｉｎ．に渡って）分割して添加した。反応混合物を０℃にて１５ｍｉｎ．、そして窒素下、ｒｔにて１６ｈさらに攪拌した。得られたオレンジ色の溶液をＤＣＭ（７０ｍｌ）で希釈し、次いで、水（３５ｍｌ）及び塩水（３５ｍｌ）で連続的に洗浄した。有機層をａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮乾固した。粗製物をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製して、３−シクロプロピル−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−１−ヨード−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルをベージュ色の固体として得、それをさらにＨＶ下で乾燥した（１．２１０ｇ；７６％）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６０．４８ｇ／ｍｏｌ。
【０１９４】
３−シクロプロピル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−ヨード−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
一般的手順（ＧＰ１４）に従い、２−（２−シクロプロピル−４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−エチルアミン（９．０１ｍｍｏｌ）と３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアルデヒド（１．７７０ｇ；８．０３ｍｍｏｌ）の間のマイクロ波−補助Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応（７０Ｗ；１６０℃；１０．０ｂａｒｓ；１０ｍｉｎ．）により、３−シクロプロピル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを茶色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４８０．３０ｇ／ｍｏｌ。
【０１９５】
続く第二アミンの保護及びＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１）により、３−シクロプロピル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−ヨード−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の固体（３．７８０ｇ；７２％）として分離した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８０．２６ｇ／ｍｏｌ。
【０１９６】
３−シクロプロピル−８−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−ヨード−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
一般的手順（ＧＰ１４）に従い、２−（２−シクロプロピル−４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−エチルアミン（２．８５ｍｍｏｌ）と３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアルデヒド（６２９ｍｇ；２．８５ｍｍｏｌ）の間のマイクロ波−補助Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応（６０Ｗ；１４０℃；７．０ｂａｒｓ；１０ｍｉｎ．）により、３−シクロプロピル−８−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７９．８１ｇ／ｍｏｌ。
【０１９７】
続く第二アミンの保護及びＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１）により、３−シクロプロピル−８−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−ヨード−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の固体（１．４２０ｇ；８６％）として分離した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８０．１８ｇ／ｍｏｌ。
【０１９８】
８−［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−シクロプロピル−１−ヨード−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
一般的手順（ＧＰ１４）に従い、２−（２−シクロプロピル−４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−エチルアミン（２．８５ｍｍｏｌ）と３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−プロピオンアルデヒド（５３３ｍｇ；２．８５ｍｍｏｌ）の間のマイクロ波−補助Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応（６０Ｗ；１４０℃；７．０ｂａｒｓ；１０ｍｉｎ．）により、８−［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−シクロプロピル−１−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４４６．１２ｇ／ｍｏｌ。
【０１９９】
続く第二アミンの保護及びＦＣによる精製（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン＝７／３）により、８−［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−シクロプロピル−１−ヨード−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の固体（１．１００ｇ；７１％）として分離した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４６．２６ｇ／ｍｏｌ。
【０２００】
３−シクロプロピル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−１−ヨード−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
一般的手順（ＧＰ１４）に従い、２−（２−シクロプロピル−４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−エチルアミン（３．５０ｍｍｏｌ）と３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオンアルデヒド（１．０２０ｇ；４．３１ｍｍｏｌ）の間のマイクロ波−補助Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応（６０Ｗ；１４０℃；７．０ｂａｒｓ；１０ｍｉｎ．）により、３−シクロプロピル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−１−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを得た。ＬＣ−ＭＳ（塩基性条件）：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４９６．０１ｇ／ｍｏｌ。
【０２０１】
続く第二アミンの保護及びＦＣによる精製（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン＝１５／８５から９／１へ）により、３−シクロプロピル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−１−ヨード−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄黄色の固体（１．７９０ｇ；８６％）として分離した。ＬＣ−ＭＳ（塩基性条件）：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５９６．０４ｇ／ｍｏｌ。
【０２０２】
３−シクロプロピル−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−１−ヨード−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ１４）に従って、２−（２−シクロプロピル−４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−エチルアミン（３．１３ｍｍｏｌ）と３−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−プロピオンアルデヒド（８１９ｍｇ；３．７５ｍｍｏｌ）の間のマイクロ波−補助Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応（６０Ｗ；１４０℃；７．０ｂａｒｓ；１０ｍｉｎ．）により、３−シクロプロピル−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−１−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７８．２１ｇ／ｍｏｌ。
【０２０３】
続く第二アミンの保護及びＦＣによる精製（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン＝１／９からＡｃＯＥｔへ）により、３−シクロプロピル−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−１−ヨード−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄黄色の固体（１．４００ｇ；２工程で７７％）として分離した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７８．４５ｇ／ｍｏｌ。
【０２０４】
３−メチルスルファニル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ１４）に従って、２−（２−メチルスルファニル−イミダゾール−１−イル）−エチルアミン（３８．７７ｍｍｏｌ）と３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアルデヒド（７．８３８ｇ；３８．７７ｍｍｏｌ）の間のマイクロ波−補助Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応（６０Ｗ；１４０℃；６．０ｂａｒｓ；１０ｍｉｎ．）により、３−メチルスルファニル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：３４２．４０ｇ／ｍｏｌ。
【０２０５】
続く第二アミンの保護及びＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１）により、３−メチルスルファニル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の固体（１０．７８０ｇ；２工程で６３％）として分離した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４４２．５９ｇ／ｍｏｌ。
【０２０６】
８−［２−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３−メチルスルファニル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ１４）に従って、２−（２−メチルスルファニル−イミダゾール−１−イル）−エチルアミン（３．２８ｍｍｏｌ）と３−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアルデヒド（９３９ｍｇ；３．９４ｍｍｏｌ）の間のマイクロ波−補助Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応（６０Ｗ；１４０℃；６．０ｂａｒｓ；１０ｍｉｎ．）により、８−［２−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７８．０６ｇ／ｍｏｌ。
【０２０７】
続く第二アミンの保護及びＦＣによる精製（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン＝１／５からＡｃＯＥｔへ）により、８−［２−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３−メチルスルファニル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄黄色の固体（１．２５０ｇ；２工程で８０％）として分離した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７８．１９ｇ／ｍｏｌ。
【０２０８】
８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−エチル−１−ヨード−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ１４）に従って、２−（２−エチル−４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−エチルアミン（１１．３０ｍｍｏｌ）と３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオンアルデヒド（３．５２８ｇ；１７．６２ｍｍｏｌ）の間のマイクロ波−補助Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応（６０Ｗ；１４０℃；７．０ｂａｒｓ；１０ｍｉｎ．）により、８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−エチル−１−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７．８７ｇ／ｍｏｌ。
【０２０９】
続く第二アミンの保護及びＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１）により、８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−エチル−１−ヨード−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄黄色の油状物（４．２３０ｇ；２工程で６８％）として分離した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４８．４１ｇ／ｍｏｌ。
【０２１０】
８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−エチル−１−ヨード−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ１４）に従って、２−（２−エチル−４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−エチルアミン（１１．６２ｍｍｏｌ）と３−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−プロピオンアルデヒド（３．０４２ｇ；１３．９４ｍｍｏｌ）の間のマイクロ波−補助Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応（６０Ｗ；１４０℃；７．０ｂａｒｓ；１０ｍｉｎ．）により、８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−エチル−１−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４６６．０２ｇ／ｍｏｌ。
【０２１１】
続く第二アミンの保護及びＦＣによる精製（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン＝１／１０から９／１０へ）により、８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−エチル−１−ヨード−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の油状物（６．５４０ｇ；２工程で９９％）として分離した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６６．３２ｇ／ｍｏｌ。
【０２１２】
８−［２−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−エチル−１−ヨード−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ１４）に従って、２−（２−エチル−４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−エチルアミン（４．４３ｍｍｏｌ）と３−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオンアルデヒド（８８８ｍｇ；４．４３ｍｍｏｌ）の間のマイクロ波−補助Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応（６０Ｗ；１４０℃；７．０ｂａｒｓ；１０ｍｉｎ．）により、８−［２−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−エチル−１−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７．９６ｇ／ｍｏｌ。
【０２１３】
続く第二アミンの保護及びＦＣによる精製（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン＝１／１から７／３へ）により、８−［２−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−エチル−１−ヨード−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄黄色の油状物（１．３２０ｇ；２工程で５４％）として分離した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４８．４５ｇ／ｍｏｌ。
【０２１４】
８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−１−ヨード−３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ１４）に従って、２−（４−ヨード−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチルアミン（５．６６ｍｍｏｌ）と３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオンアルデヒド（１．３５９ｇ；６．７９ｍｍｏｌ）の間のマイクロ波−補助Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応（６０Ｗ；１４０℃；６．０ｂａｒｓ；１０ｍｉｎ．）により、８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−１−ヨード−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを得た。ＬＣ−ＭＳ（塩基性条件）：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３．９９ｇ／ｍｏｌ。
【０２１５】
続く第二アミンの保護及びＦＣによる精製（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン＝１／５からＡｃＯＥｔへ）により、８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−１−ヨード−３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄黄色の固体（２．４３０ｇ；２工程で８０％）として分離した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３４．３８ｇ／ｍｏｌ。
【０２１６】
１−メチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ１４）に従って、２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチルアミン（４．６２ｍｍｏｌ）と３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアルデヒド（９３４ｍｇ；４．６２ｍｍｏｌ）の間のマイクロ波−補助Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応（６０Ｗ；１４０℃；７．０ｂａｒｓ；１０ｍｉｎ．）により、１−メチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１０．３６ｇ／ｍｏｌ。
【０２１７】
続く第二アミンの保護及びＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により、１−メチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルをベージュ色の固体（６７５ｍｇ；２工程で３６％）として分離した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４１０．６０ｇ／ｍｏｌ。
【０２１８】
３−エチル−１−ヨード−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ１４）に従って、２−（２−エチル−４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−エチルアミン（１２．６０ｍｍｏｌ）と３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアルデヒド（２．５４８ｇ；１２．６０ｍｍｏｌ）の間のマイクロ波−補助Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応（６０Ｗ；１４０℃；６．０ｂａｒｓ；１０ｍｉｎ．）により、３−エチル−１−ヨード−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４４９．７４ｇ／ｍｏｌ。
【０２１９】
続く第二アミンの保護及びＦＣによる精製（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン＝１／１０から７／１０へ）により、３−エチル−１−ヨード−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄黄色の固体（３．４９０ｇ；２工程で５０％）として分離した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４９．８７ｇ／ｍｏｌ。
【０２２０】
３−シクロプロピルメチル−１−ヨード−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ１４）に従って、２−（２−シクロプロピルメチル−４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−エチルアミン（６．３１ｍｍｏｌ）と３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアルデヒド（１．２７６ｇ；６．３１ｍｍｏｌ）の間のマイクロ波−補助Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応（６０Ｗ；１４０℃；６．０ｂａｒｓ；１０ｍｉｎ．）により、３−シクロプロピルメチル−１−ヨード−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６．２３ｇ／ｍｏｌ。
【０２２１】
続く第二アミンの保護及びＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８０／１）により、３−シクロプロピルメチル−１−ヨード−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の固体（２．１２０ｇ；２工程で５８％）として分離した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７５．９３ｇ／ｍｏｌ。
【０２２２】
３−シクロプロピル−１−ヨード−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
一般的手順（ＧＰ１４）に従い、２−（２−シクロプロピル−４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−エチルアミン（２６．７５ｍｍｏｌ）と３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアルデヒド（６．４８９ｇ；３２．１０ｍｍｏｌ）の間のマイクロ波−補助Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応（７０Ｗ；１２０℃；６．０ｂａｒｓ；１０ｍｉｎ．）により、３−シクロプロピル−１−ヨード−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（塩基性条件）：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４６１．９０ｇ／ｍｏｌ。
【０２２３】
続く第二アミンの保護及びＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１）により、３−シクロプロピル−１−ヨード−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄黄色の固体（１１．４４０ｇ；７６％）として分離した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６１．９４ｇ／ｍｏｌ。
【０２２４】
３−シクロプロピル−１−ヨード−８−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
一般的手順（ＧＰ１４）に従い、２−（２−シクロプロピル−４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−エチルアミン（９．７０ｍｍｏｌ）と３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアルデヒド（１．９６１ｇ；９．７０ｍｍｏｌ）の間のマイクロ波−補助Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応（７０Ｗ；１４０℃；７．０ｂａｒｓ；１０ｍｉｎ．）により、３−シクロプロピル−１−ヨード−８−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを茶色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４６１．９７ｇ／ｍｏｌ。
【０２２５】
続く第二アミンの保護及びＦＣによる精製（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン＝１／９、次いでＡｃＯＥｔ）により、３−シクロプロピル−１−ヨード−８−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを茶色の油状物（４．３６０ｇ；８０％）として分離した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６２．３０ｇ／ｍｏｌ。
【０２２６】
３−シクロプロピル−８−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−ヨード−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
一般的手順（ＧＰ１４）に従い、２−（２−シクロプロピル−４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−エチルアミン（１０．１０ｍｍｏｌ）と３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアルデヒド（２．２２３ｇ；１０．１０ｍｍｏｌ）の間のマイクロ波−補助Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応（７０Ｗ；１４０℃；７．０ｂａｒｓ；１０ｍｉｎ．）により、３−シクロプロピル−８−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを茶色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７９．７４ｇ／ｍｏｌ。
【０２２７】
続く第二アミンの保護及びＦＣによる精製（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン＝１／９、次いでＡｃＯＥｔ）により、３−シクロプロピル−８−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−ヨード−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを茶色の油状物（５．５１０ｇ；９４％）として分離した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８０．２７ｇ／ｍｏｌ。
【０２２８】
１−ヨード−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
一般的手順（ＧＰ１４）に従い、２−（４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−エチルアミン（２５．４２ｍｍｏｌ）と３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアルデヒド（７．１４４ｇ；３５．３３ｍｍｏｌ）の間のマイクロ波−補助Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応（７０Ｗ；１４０℃；６．０ｂａｒｓ；１０ｍｉｎ．）により、１−ヨード−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを茶色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２１．８８ｇ／ｍｏｌ。
【０２２９】
続く第二アミンの保護及びＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１）により、１−ヨード−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを茶色の油状物（８．６６０ｇ；６５％）として分離した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５２１．８５ｇ／ｍｏｌ。
【０２３０】
１−エチル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
一般的手順（ＧＰ１４）に従い、２−（４−エチル−イミダゾール−１−イル）−エチルアミン（８．３４ｍｍｏｌ）と３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアルデヒド（１．８３７ｇ；８．３４ｍｍｏｌ）の間のマイクロ波−補助Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応（６０Ｗ；１６０℃；１０．０ｂａｒｓ；４０ｍｉｎ．）により、１−エチル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンをオレンジ色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：３４２．３９ｇ／ｍｏｌ。
【０２３１】
続く第二アミンの保護及びＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１９／１）により、１−エチル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の油状物（１．９００ｇ；５２％）として分離した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４４２．４７ｇ／ｍｏｌ。
【０２３２】
Ｄ．  ５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体の官能化及び誘導体化
Ｄ．１  ５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体の塩素化
Ｄ１．１  イミダゾール環の塩素化の第一の一般的手順
１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［イミダゾール環の塩素化の一般的手順（ＧＰ１５Ａ）］
３−シクロプロピル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−ヨード−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０００ｇ；１．７２ｍｍｏｌ）のａｎｈ．ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の冷（−７８℃）溶液を、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン（１．４４ｍｌ；２．３１ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍ溶液で滴下処理した。得られた溶液を−７８℃にて１０ｍｉｎ．さらに攪拌し、次いで、ヘキサクロロエタン（１．６３４ｇ；６．９０ｍｍｏｌ；４．０ｅｑ．）のａｎｈ．ＴＨＦ（５ｍｌ）中の溶液で滴下処理した。反応混合物を−７８℃にて３０ｍｉｎ．さらに攪拌した。次いで、混合物を水（１ｍｌ）でクェンチし、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍｌ）で希釈し、そしてｒｔに温めた。有機層を水（８０ｍｌ）で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮乾固した。粗製物をＦＣ（酢酸エチル／ヘプタン＝３／２）で精製して、１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄黄色の固体（４９１ｍｇ；５８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４８８．３９ｇ／ｍｏｌ。
【０２３３】
Ｄ．１．２  イミダゾール環の塩素化の第二の一般的手順
１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［イミダゾール環の塩素化の一般的手順（ＧＰ１５Ｂ）］
３−シクロプロピル−８−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−ヨード−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４２０ｇ；２．４５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、活性化木炭上の１０％パラジウム（２１３ｍｇ；質量で１５％）及びａｎｈ．Ｋ２ＣＯ３（８４７ｍｇ；６．１２ｍｍｏｌ；２．５ｅｑ．）の、ａｎｈ．ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中の混合物を、水素雰囲気下（１ａｔｍ）、ｒｔにて４５ｍｉｎ．攪拌した。セライトのパッド上でのろ過、続く濃縮乾固により、不均一な粗製の残渣を得、それをＤＣＭ（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）中に溶解した。次いで、有機層をａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮乾固して、３−シクロプロピル−８−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の油状物（１．０７３ｇ；９７％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５４．３４ｇ／ｍｏｌ。
【０２３４】
３−シクロプロピル−８−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０７３ｇ；２．３６ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）のａｎｈ．ＭｅＣＮ（２０ｍｌ）中の溶液に、ｒｔにて、ＮＣＳ（３２２ｍｇ；２．３６ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）のａｎｈ．ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中の溶液を滴下した。次いで、得られた溶液を、窒素下で２ｈ３０ｍｉｎ．、９０℃に加熱した。減圧下での濃縮乾固により油状の残渣を得、それをＡｃＯＥｔ（１００ｍｌ）中に溶解し、そしてこの有機層を、ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２ｘ５０ｍｌ）及び塩水（５０ｍｌ）で連続的に洗浄した。次いで、得られた有機層をａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮乾固した。ＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により、１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の油状物（６７４ｍｇ；５８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４８８．１７ｇ／ｍｏｌ。
【０２３５】
１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ１５Ｂ）に従って、３−シクロプロピル−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−１−ヨード−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１００ｇ；１．９６ｍｍｏｌ）の水素化（ｒｔ；１ｈ４５ｍｉｎ．）により、３−シクロプロピル−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルをわずかに黄色の油状物（８４０ｍｇ；９９％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４３４．４２ｇ／ｍｏｌ。
【０２３６】
続く、３−シクロプロピル−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８４０ｍｇ；１．９３ｍｍｏｌ）の塩素化（７５℃；５ｈ）及びＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により、１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の油状物（４５１ｍｇ；５０％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４６８．３１ｇ／ｍｏｌ。
【０２３７】
１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ１５Ｂ）に従って、３−シクロプロピル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−１−ヨード−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７９０ｇ；３．００ｍｍｏｌ）の水素化（ｒｔ；４５ｍｉｎ．）により、３−シクロプロピル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄黄色の油状物（１．３７０ｇ；９７％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７０．２０ｇ／ｍｏｌ。
【０２３８】
続く、３−シクロプロピル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３７０ｇ；２．９１ｍｍｏｌ）の塩素化（７０℃；３ｈ３０ｍｉｎ．）及びＦＣによる精製（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン＝１５／８５から９５／５へ）により、１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の油状物（１．０２０ｇ；６９％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０４．４０ｇ／ｍｏｌ。
【０２３９】
１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ１５Ｂ）に従って、３−シクロプロピル−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−１−ヨード−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４００ｇ；２．４２ｍｍｏｌ）の水素化（ｒｔ；４５ｍｉｎ．）により、３−シクロプロピル−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の油状物（１．０５０ｇ；９６％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（塩基性条件）：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５２．１９ｇ／ｍｏｌ。
【０２４０】
続く、３−シクロプロピル−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０７８ｇ；２．３８ｍｍｏｌ）の塩素化（７０℃；３．５ｈ）及びＦＣによる精製（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン＝１／４から３／２へ）により、１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の固体（５５８ｍｇ；４８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４８６．４４ｇ／ｍｏｌ。
【０２４１】
１−クロロ−３−メチルスルファニル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ１５Ｂ）に従って、３−メチルスルファニル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２９ｍｇ；１．１９ｍｍｏｌ）の塩素化（７０℃で３．５ｈ；次いで７７℃で６．５ｈ）及びＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により、１−クロロ−３−メチルスルファニル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルをわずかにベージュ色の固体（３４６ｍｇ；６１％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６．２８ｇ／ｍｏｌ。
【０２４２】
１−クロロ−８−［２−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３−メチルスルファニル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ１５Ｂ）に従って、８−［２−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３−メチルスルファニル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２５０ｇ；２．６１ｍｍｏｌ）の塩素化（７０℃；３．５ｈ）及びＦＣによる精製（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン＝１／１０からＡｃＯＥｔへ）により、１−クロロ−８−［２−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３−メチルスルファニル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の固体（９７０ｍｇ；７２％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１９ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１１．４６ｇ／ｍｏｌ。
【０２４３】
１−クロロ−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−エチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ１５Ｂ）に従って、８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−エチル−１−ヨード−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．２３０ｇ；７．７２ｍｍｏｌ）の水素化（ｒｔ；１ｈ）により、８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−エチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の油状物（３．０６０ｇ；９４％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２２．４０ｇ／ｍｏｌ。
【０２４４】
続く、８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−エチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０６０ｇ；７．２６ｍｍｏｌ）の塩素化（７０℃；３．５ｈ）及びＦＣによる精製（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン＝１／１０から３／５へ）により、１−クロロ−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−エチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の油状物（２．０７０ｇ；６３％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（塩基性条件）：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５６．１９ｇ／ｍｏｌ。
【０２４５】
１−クロロ−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−エチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ１５Ｂ）に従って、８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−エチル−１−ヨード−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．５４０ｇ；１１．５６ｍｍｏｌ）の水素化（ｒｔ；４５ｍｉｎ．）により、８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−エチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の油状物（４．９５０ｇ；９７％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４４０．３６ｇ／ｍｏｌ。
【０２４６】
続く、８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−エチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．９５０ｇ；１１．２６ｍｍｏｌ）の塩素化（７０℃；３．５ｈ）及びＦＣによる精製（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン＝１／１０から３／５へ）により、１−クロロ−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−エチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の油状物（３．１００ｇ；５８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７４．２４ｇ／ｍｏｌ。
【０２４７】
１−クロロ−８−［２−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−エチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ１５Ｂ）に従って、８−［２−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−エチル−１−ヨード−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３２０ｇ；２．４１ｍｍｏｌ）の水素化（ｒｔ；１ｈ１５ｍｉｎ．）により、８−［２−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−エチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の油状物（９１０ｍｇ；８９％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２２．５０ｇ／ｍｏｌ。
【０２４８】
続く、８−［２−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−エチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９１０ｍｇ；２．１５ｍｍｏｌ）の塩素化（７０℃；３．５ｈ）及びＦＣによる精製（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン＝１／１から７／３へ）により、１−クロロ−８−［２−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−エチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の油状物（５８０ｍｇ；５９％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５６．３４ｇ／ｍｏｌ。
【０２４９】
１−クロロ−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ１５Ｂ）に従って、８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−１−ヨード−３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４３０ｇ；４．５５ｍｍｏｌ）の水素化（ｒｔ；４５ｍｉｎ．）により、８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄黄色の油状物（１．７６０ｇ；９５％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０８．３６ｇ／ｍｏｌ。
【０２５０】
続く、８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７６０ｇ；４．３１ｍｍｏｌ）の塩素化（７０℃；３．５ｈ）及びＦＣによる精製（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン＝１／４から３／２へ）により、１−クロロ−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の固体（１．１００ｇ；５８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（塩基性条件）：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４４２．１１ｇ／ｍｏｌ。
【０２５１】
１−クロロ−３−シクロプロピルメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ１５Ｂ）に従って、３−シクロプロピルメチル−１−ヨード−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０００ｇ；１．７３ｍｍｏｌ）の水素化（ｒｔ；１．５ｈ）により、３−シクロプロピルメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の油状物（７３０ｍｇ；９３％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５０．２２ｇ／ｍｏｌ。
【０２５２】
続く、３−シクロプロピルメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７３０ｍｇ；１．６２ｍｍｏｌ）の塩素化（７０℃；１ｈ５０ｍｉｎ．）及びＦＣによる精製（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン＝３／１０から２／５へ）により、１−クロロ−３−シクロプロピルメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の油状物（４００ｍｇ；５１％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４８４．０９ｇ／ｍｏｌ。
【０２５３】
１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ１５Ｂ）に従って、３−シクロプロピル−１−ヨード−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．０８４ｇ；１９．７４ｍｍｏｌ）の水素化（ｒｔ；３．５ｈ）により、３−シクロプロピル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の固体（８．４５０ｇ；９８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４３６．１８ｇ／ｍｏｌ。
【０２５４】
続く、３−シクロプロピル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．４５０ｇ；１９．４０ｍｍｏｌ）の塩素化（７０℃；４ｈ）及びＦＣによる精製（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン＝１／９、次いでＡｃＯＥｔ）により、１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の固体（７．７３０ｇ；８５％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７０．２７ｇ／ｍｏｌ。
【０２５５】
１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ１５Ｂ）に従って、３−シクロプロピル−１−ヨード−８−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．３６０ｇ；７．７６ｍｍｏｌ）の水素化（ｒｔ；３ｈ）により、３−シクロプロピル−８−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の油状物（３．１７０ｇ；９４％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４３５．８７ｇ／ｍｏｌ。
【０２５６】
続く、３−シクロプロピル−８−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１７０ｇ；７．２７ｍｍｏｌ）の塩素化（７０℃；４ｈ）及びＦＣによる精製（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン＝１／９次いでＡｃＯＥｔ）により、１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の固体（２．１５０ｇ；６３％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９．９９ｇ／ｍｏｌ。
【０２５７】
１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ１５Ｂ）に従って、３−シクロプロピル−８−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−ヨード−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．５１０ｇ；９．５１ｍｍｏｌ）の水素化（ｒｔ；１ｈ４５ｍｉｎ．）により、３−シクロプロピル−８−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の油状物（３．８４０ｇ；８９％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５４．１０ｇ／ｍｏｌ。
【０２５８】
続く、３−シクロプロピル−８−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．８４０ｇ；８．４６ｍｍｏｌ）の塩素化（７０℃；４ｈ）及びＦＣによる精製（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン＝１／９、次いでＡｃＯＥｔ）により、１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の固体（２．８１０ｇ；６８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４８８．２６ｇ／ｍｏｌ。
【０２５９】
Ｄ．１．３  イミダゾール環の塩素化の第三の一般的手順
１−クロロ−８−［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−シクロプロピル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［イミダゾール環の塩素化の一般的手順（ＧＰ１５Ｃ）］
８−［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−シクロプロピル−１−ヨード−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０５０ｇ；１．９２ｍｍｏｌ）のａｎｈ．ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の冷（−３０℃）溶液を、ＥｔＭｇＢｒのＴＨＦ（３０．８ｍｌ；３０．８ｍｍｏｌ）中の１Ｍ溶液で滴下処理した。添加完了後、反応混合物を０℃に温め、そしてヨウ素置換基が完全に除去されるまで、この温度にて攪拌を続けた。混合物を再び−３０℃に冷却し、水（３５ｍｌ）で処理し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、そしてｒｔに温めた。この溶液を塩水（２ｘ１５０ｍｌ）で洗浄し、そして有機層をａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮乾固した。粗製物をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）により精製して、８−［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−シクロプロピル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の固体（７９０ｍｇ；９８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２０．３７ｇ／ｍｏｌ。
【０２６０】
８−［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−シクロプロピル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７８０ｍｇ；１．８５ｍｍｏｌ）のａｎｈ．ＭｅＣＮ（２０ｍｌ）中の溶液に、ｒｔにて、ＮＣＳ（２５３ｍｇ；１．８５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）のａｎｈ．ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中の溶液を滴下した。次いで、得られた溶液を窒素下で２ｈ３０ｍｉｎ．、９０℃に加熱した。減圧下での濃縮乾固により油状の残渣を得、それをＡｃＯＥｔ（１００ｍｌ）中に溶解し、そしてこの有機層を、ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２ｘ５０ｍｌ）及び塩水（５０ｍｌ）で連続的に洗浄した。次いで、得られた有機層をａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮乾固した。ＦＣによる精製（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン＝４／６）により、１−クロロ−８−［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−シクロプロピル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の油状物（６８０ｍｇ；８１％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５４．２８ｇ／ｍｏｌ。
【０２６１】
Ｄ．２  ５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体の臭素化
３−ブロモ−１−メチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体の臭素化の一般的手順（ＧＰ１６）］
１−メチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６７５ｍｇ；１．６４ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）のａｎｈ．ＭｅＣＮ（２７ｍｌ）中の溶液に、ｒｔにて、ＮＢＳ（２９４ｍｇ；１．６４ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）のａｎｈ．ＭｅＣＮ（１４ｍｌ）中の溶液を滴下した。次いで、得られた黄色の溶液を、窒素下、ｒｔにて４５ｍｉｎ．、さらに攪拌した。減圧下での濃縮乾固により油状の残渣を得、それをＡｃＯＥｔ（１００ｍｌ）中に溶解し、そしてこの有機層を、ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２ｘ３０ｍｌ）及び塩水（３０ｍｌ）で連続的に洗浄した。次いで、得られた黄色の有機層をａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮乾固した。ＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により、表題の生成物をわずかにベージュ色の固体（６８０ｍｇ；８５％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．２２ｇ／ｍｏｌ。
【０２６２】
３−ブロモ−１−エチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ１６）に従って、ＮＢＳ（１．１６９ｇ；６．５７ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）を用いた１−エチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５３０ｇ；５．９７ｍｍｏｌ）の臭素化（ｒｔ；０．５ｈ）、そして続くＦＣによる精製（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン＝３／２）により、３−ブロモ−１−エチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄黄色の固体（２．３５０ｇ；７８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０２．２１ｇ／ｍｏｌ。
【０２６３】
３−ブロモ−１−エチル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ１６）に従って、ＮＢＳ（０．４０３ｇ；２．２６ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）を用いた１−エチル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−  カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０００ｇ；２．２６ｍｍｏｌ）の臭素化（ｒｔ；１ｈ）、そして続くＦＣによる精製（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン＝３／２）により、３−ブロモ−１−エチル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄黄色の固体（０．９３１ｇ；７９％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５２０．３０ｇ／ｍｏｌ。
【０２６４】
Ｄ．３  ５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体のヨウ素化
１−ヨード−３−メチルスルファニル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体のヨウ素化の一般的手順（ＧＰ１７）］
３−メチルスルファニル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．７１０ｇ；１５．１９ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）のａｎｈ．ＭｅＣＮ（２００ｍｌ）中の溶液に、ｒｔにて、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３．５２５ｇ；１５．１９ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）のａｎｈ．ＭｅＣＮ（５０ｍｌ）中の溶液を滴下した。次いで、得られた溶液を窒素下で２．５ｈ、７０℃に加熱した。減圧下での濃縮乾固により油状の残渣を得、それをＡｃＯＥｔ（４００ｍｌ）中に溶解し、そしてこの有機層を、ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２ｘ３００ｍｌ）及び塩水（３００ｍｌ）で連続的に洗浄した。次いで、得られた有機層をａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮乾固した。ＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により、表題の生成物を黄色の固体（６．８８０ｇ；８０％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６８．４０ｇ／ｍｏｌ。
【０２６５】
Ｄ．４  ５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体のトリフルオロメチル化
Ｄ．４．１  イミダゾールのトリフルオロメチル化の第一の一般的手順
１−メチル−３−トリフルオロメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体のトリフルオロメチル化の一般的手順（ＧＰ１８Ａ）］
フラスコに、３−ブロモ−１−メチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６０ｍｇ；１．１４ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、ａｎｈ．ＤＭＦ（１０ｍｌ）、ａｎｈ．１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）、ＣｕＩ（６５５ｍｇ；３．４４ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ．）、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．５３ｍｌ；３．５４ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ．）そして最後にＫＦ（２００ｍｇ；３．４４ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ．）を入れた。次いで、封止した不均一な混合物を８０℃に５．５ｈ加熱した。ｒｔに冷却後、ＡｃＯＥｔ（１００ｍｌ）、トルエン（５０ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）を連続的に添加した。ろ過後、オレンジ色の有機層を塩水（５０ｍｌ）でさらに洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮乾固した。得られた粗製物をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１］で精製して、１−メチル−３−トリフルオロメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルをベージュ色の固体として得、それをさらにＨＶ下で乾燥した（２０９ｍｇ；３８％）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７８．４０ｇ／ｍｏｌ。
【０２６６】
１−エチル−３−トリフルオロメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ１８Ａ）に従って、３−ブロモ−１−エチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１５０ｇ；２．２８ｍｍｏｌ）のトリフルオロメチル化（８０℃；５．５ｈ）、そして続くＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により、１−エチル−３−トリフルオロメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを茶色の固体（０．４５５ｇ；４０％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１７ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４９２．３６ｇ／ｍｏｌ。
【０２６７】
１−エチル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ１８Ａ）に従って、３−ブロモ−１−エチル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０８３ｇ；２．０８ｍｍｏｌ）のトリフルオロメチル化（８０℃；５．５ｈ）、そして続くＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により、１−エチル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の油状物（０．４７２ｇ；４５％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１０．２６ｇ／ｍｏｌ。
【０２６８】
Ｄ．４．２  イミダゾールのトリフルオロメチル化の第二の一般的手順
３−シクロプロピル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体のトリフルオロメチル化の一般的手順（ＧＰ１８Ｂ）］
３−シクロプロピル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−ヨード−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９３８ｍｇ；１．６２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）のａｎｈ．ＤＭＦ（４５ｍｌ）中の溶液を、ｒｔにて、ヨウ化銅（Ｉ）、ＣｕＩ（１．５４３ｇ；８．１０ｍｍｏｌ；５．０ｅｑ．）、ヘキサメチルホスフォラミド（２．８２ｍｌ；１６．２０ｍｍｏｌ；１０．０ｅｑ．）、そして最後にメチル  ２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルフォニル）アセテート（１．３４ｍｌ；１０．５３ｍｍｏｌ；６．５ｅｑ．）で連続的に処理した。得られた不均一な混合物を窒素下で８ｈ、８０℃に加熱した。ｒｔに冷却後、水（１５０ｍｌ）とＥｔ２Ｏ（２５０ｍｌ）を注意深く添加した。黄色の有機層を水（３ｘ７５ｍｌ）でさらに洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮乾固した。得られた粗製物をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）により精製して、３−シクロプロピル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の固体として得、それをさらにＨＶ下で乾燥した（５２３ｍｇ；６２％）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５２２．４４ｇ／ｍｏｌ。
【０２６９】
３−メチルスルファニル−１−トリフルオロメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ１８Ｂ）に従って、１−ヨード−３−メチルスルファニル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．５４０ｇ；１３．２８ｍｍｏｌ），のトリフルオロメチル化（８０℃；５ｈ４５ｍｉｎ．）、そして続くＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）により、３−メチルスルファニル−１−トリフルオロメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄黄色の固体（３．６５０ｇ；５４％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１０．３９ｇ／ｍｏｌ。
【０２７０】
Ｄ．５  アルキルチオ置換基、-Ｓ−（Ｃ１−４）アルキルの導入
３−エチル−１−メチルスルファニル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［アルキルチオ置換基、-Ｓ−（Ｃ１−４）アルキルの導入の一般的手順（ＧＰ１９）］
３−エチル−１−ヨード−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３９０ｇ；６．１７ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）のＮＭＰ（３４ｍｌ）中の冷（０℃）混合物を、ナトリウムチオメトキシド（１．６４３ｇ；２３．４４ｍｍｏｌ；３．８ｅｑ．）及び塩化銅（Ｉ）、ＣｕＣｌ（７３３ｍｇ；７．４０ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ．）で処理した。次いで、得られた混合物を１４０℃に１ｈ加熱した。ｒｔに冷却後、水中２５％ＮＨ４ＯＨ（２１ｍｌ）を添加し、そして生成物をＤＣＭ（３ｘ７５ｍｌ）で抽出した。有機層をａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮乾固した。最後に、得られた粗製物をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製して、３−エチル−１−メチルスルファニル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを暗−黄色の油状物として得、それをさらにＨＶ下で乾燥した（２．０００ｇ；６９％）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７０．３８ｇ／ｍｏｌ。
【０２７１】
Ｄ．６  アルキルチオ−置換基、-Ｓ−（Ｃ１−４）アルキルの、対応するアルキルスルフォニル−置換基、-ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキルへの酸化
３−メタンスルフォニル−１−トリフルオロメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［アルキルチオ−置換基、-Ｓ−（Ｃ１−４）アルキルの、対応するアルキルスルフォニル−置換基、-ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキルへの酸化の一般的手順（ＧＰ２０）］
３−メチルスルファニル−１−トリフルオロメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．６５０ｇ；７．１６ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中の溶液を、ＭＣＰＢＡ（３．７０８ｇ；２１．４９ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ．）で処理し、そして得られた溶液を、窒素下、ｒｔにて１５ｈ攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍｌ）で希釈し、そしてａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層をａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮乾固した。得られた粗製物をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製して、３−メタンスルフォニル−１−トリフルオロメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の固体として得、それをさらにＨＶ下で乾燥した（３．４１０ｇ；８８％）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４２．１３ｇ／ｍｏｌ。
【０２７２】
１−ヨード−３−メタンスルフォニル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ２０）に従って、１−ヨード−３−メチルスルファニル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ）のＭＣＰＢＡ−介在酸化、そして続くＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）により、１−ヨード−３−メタンスルフォニル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄黄色の固体（１８５ｍｇ；５８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：６００．０８ｇ／ｍｏｌ。
【０２７３】
３−エチル−１−メタンスルフォニル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ２０）に従って、３−エチル−１−メチルスルファニル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３５０ｇ；２．８７ｍｍｏｌ）のＭＣＰＢＡ−介在酸化（ｒｔ；６ｈ）、そして続くＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により、３−エチル−１−メタンスルフォニル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の固体（７４０ｍｇ；５１％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０２．５４ｇ／ｍｏｌ。
【０２７４】
Ｄ．７  Ｓｔｉｌｌｅクロスカップリング反応を介するアルキル置換基の導入、及び続く水素化
３−シクロプロピル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−ビニル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［Ｓｔｉｌｌｅクロスカップリング反応の一般的手順（ＧＰ２１）］
３−シクロプロピル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−ヨード−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５０ｍｇ；１．６４ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）のａｎｈ．ＤＭＦ（９ｍｌ）中の溶液を、ｒｔにて、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４８ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ；０．０３２ｅｑ．）、トリフェニルホスフィン（５４ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ；０．１２５ｅｑ．）、そして最後にトリブチル（ビニル）スズ（１．０ｍｌ；２．０ｅｑ．）で、連続的に処理した。得られた混合物を窒素下で３５ｈ、９０℃に加熱した。ｒｔに冷却後、ＡｃＯＥｔ（１２５ｍｌ）、水（７５ｍｌ）そして塩水（２５ｍｌ）を添加した。得られたオレンジ色の有機層をａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮乾固した。粗製物をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）により精製して、３−シクロプロピル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−ビニル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の油状物として得、それをさらにＨＶ下で乾燥した（４９４ｍｇ；６３％）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４８０．０６ｇ／ｍｏｌ。
【０２７５】
３−メチルスルファニル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−ビニル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ２１）に従って、１−ヨード−３−メチルスルファニル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３００ｇ；２．２９ｍｍｏｌ）とのＳｔｉｌｌｅクロスカップリング反応（９０℃；６ｈ）、そして続くＦＣによる精製（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン＝２／３）により、３−メチルスルファニル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−ビニル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄黄色の油状物（８６０ｍｇ；８０％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４６８．３８ｇ／ｍｏｌ。
【０２７６】
８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−ビニル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ２１）に従って、１−ヨード−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．６６０ｇ；１６．６１ｍｍｏｌ）とのＳｔｉｌｌｅクロスカップリング反応（９０℃；２０ｈ）、そして続くＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により、８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−ビニル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄黄色の固体（２．６０８ｇ；３７％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２２．３８ｇ／ｍｏｌ。
【０２７７】
［２−（４−ビニル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ２１）に従って、［２−（４−ヨード−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．６４０ｇ；１０．７９ｍｍｏｌ）とのＳｔｉｌｌｅクロスカップリング反応（９０℃；１７ｈ）、そして続くＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１９／１）により、［２−（４−ビニル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄黄色の固体（１．９６０ｇ；７７％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３８．５０ｇ／ｍｏｌ。
【０２７８】
３−シクロプロピル−１−エチル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［イミダゾールに結合したオレフィンの水素化の一般的手順（ＧＰ２２）］
３−シクロプロピル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−ビニル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５８ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ）と、活性化木炭上の１０％パラジウム（２５０ｍｇ）の混合物を、窒素下に置いた後、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）を添加した。この懸濁液を真空下、次いで水素下（１ａｔｍ）に置き、そして攪拌をｒｔにて１１ｈ続けた。セライトのパッド上でのろ過、減圧下での濃縮乾固、そしてＨＶ下での追加の乾燥により、３−シクロプロピル−１−エチル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の固体（２２３ｍｇ；８６％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４８２．１４ｇ／ｍｏｌ。
【０２７９】
１−エチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ２２）に従って、８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−ビニル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６０８ｇ；６．１８ｍｍｏｌ）の水素化（ｒｔ；１５ｈ）により、１−エチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄黄色の固体（２．５３０ｇ；９７％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２４．３６ｇ／ｍｏｌ。
【０２８０】
［２−（４−エチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ２２）に従って、［２−（４−ビニル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１００ｇ；８．８４ｍｍｏｌ）の水素化（ｒｔ；４ｈ）により、［２−（４−エチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の油状物（１．９７０ｇ；９３％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４０．４７ｇ／ｍｏｌ。
【０２８１】
Ｄ．８  アルコキシ置換基、（Ｃ１−４）アルコキシの導入
３−エトキシ−１−トリフルオロメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［アルコキシ置換基、（Ｃ１−４）アルコキシの導入の一般的手順（ＧＰ２３）］
３−メタンスルフォニル−１−トリフルオロメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）のａｎｈ．ＥｔＯＨ（２．０ｍｌ）中の溶液を、ナトリウムエトキシド（８３．８ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ；５．０ｅｑ．）で処理し、そして得られた混合物を、窒素下で３ｈ、８０℃に加熱した。ｒｔに冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。ジクロロメタン（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を添加し、次いで有機層をａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮乾固した。ＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）による精製により、３−エトキシ−１−トリフルオロメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄黄色の固体として得、それをさらにＨＶ下で乾燥した（３９．５ｍｇ；８４％）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１９ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０８．４９ｇ／ｍｏｌ。
【０２８２】
３−メトキシ−１−トリフルオロメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載した一般的手順（ＧＰ２３）に従って、３−メタンスルフォニル−１−トリフルオロメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）の、ａｎｈ．ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中でのメトキシ化（６０℃；６ｈ）、そして続くＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により、３−メトキシ−１−トリフルオロメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の固体（９０ｍｇ；９９％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４９４．２３ｇ／ｍｏｌ。
【０２８３】
Ｄ．９  ５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体のＢｏｃ−脱保護
１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
［５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体のＢｏｃ−脱保護の一般的手順（ＧＰ２４）］
１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４４７ｍｇ；０．９５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）のａｎｈ．ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の氷冷溶液を、４Ｎ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（４．８ｍｌ；１９．１０ｍｍｏｌ；２０ｅｑ．）中の溶液で滴下処理した。得られた懸濁液を、０℃にて１０ｍｉｎ．、次いでｒｔにて５ｈ１５ｍｉｎ．さらに攪拌した。不均一な反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、そして得られた黄色の固体残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）及び水（３５ｍｌ）中に溶解した。次いで、Ｎａ２ＣＯ３（４７５ｍｇ；４．４８ｍｍｏｌ；４．７ｅｑ．）を分割して添加し、そして水層をさらにＤＣＭ（５０ｍｌ）で抽出した。次いで、合わせた有機層をａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮乾固した。得られた粗製物をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨ＝２５０／１０／１）で精製して、１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを黄色の油状物として分離し、それをさらにＨＶ下で乾燥した（３３８ｍｇ；９６％）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：３６８．３４ｇ／ｍｏｌ。
【０２８４】
１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
一般的手順（ＧＰ２４）に従い、１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０３ｍｇ；１．０３ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−脱保護（ｒｔ；２ｈ）により、ＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％ａｑ．ＮＨ４ＯＨ＝１５０／１０／１）の後、目的の分子、１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを薄黄色の固体（３８８ｍｇ；１００％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８８．３１ｇ／ｍｏｌ。
【０２８５】
１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
一般的手順（ＧＰ２４）に従い、１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６７４．３ｍｇ；１．３８ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−脱保護（ｒｔ；２ｈ３０ｍｉｎ．）により、ＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％ａｑ．ＮＨ４ＯＨ＝１５０／１０／１）の後、目的の分子、１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを薄黄色の油状物（４８３．６ｍｇ；９０％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８８．２９ｇ／ｍｏｌ。
【０２８６】
１−クロロ−８−［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
一般的手順（ＧＰ２４）に従い、１−クロロ−８−［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−シクロプロピル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６７０ｍｇ；１．４７ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−脱保護（ｒｔ；２４ｈ）により、ＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％ａｑ．ＮＨ４ＯＨ＝１５０／１０／１）の後、目的の分子、１−クロロ−８−［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを黄色の油状物（３４０ｍｇ；６５％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：３５４．２３ｇ／ｍｏｌ。
【０２８７】
１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
一般的手順（ＧＰ２４）に従い、１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２５４ｇ；２．４８ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−脱保護（ｒｔ；２ｈ）により、ＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％ａｑ．ＮＨ４ＯＨ＝１５０／１０／１）の後、目的の分子、１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを薄黄色の油状物（８３４ｍｇ；８３％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０４．２７ｇ／ｍｏｌ。
【０２８８】
１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
一般的手順（ＧＰ２４）に従い、１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５８ｍｇ；１．１４ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−脱保護（ｒｔ；３ｈ）により、ＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％ａｑ．ＮＨ４ＯＨ＝１５０／１０／１）の後、目的の分子、１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを薄黄色の油状物（４６１ｍｇ；１００％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８６．２８ｇ／ｍｏｌ。
【０２８９】
１−クロロ−３−メチルスルファニル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
一般的手順（ＧＰ２４）に従い、１−クロロ−３−メチルスルファニル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３９ｍｇ；０．７１ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−脱保護（ｒｔ；６．５ｈ）により、ＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％ａｑ．ＮＨ４ＯＨ＝２５０／１０／１）の後、目的の分子、１−クロロ−３−メチルスルファニル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンをわずかに黄色の油状物（２５２ｍｇ；９４％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７６．３４ｇ／ｍｏｌ。
【０２９０】
１−クロロ−８−［２−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
記載した一般的手順（ＧＰ２４）に従って、１−クロロ−８−［２−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３−メチルスルファニル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９７０ｍｇ；１．８９ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−脱保護（ｒｔ；３ｈ）により、ＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％ａｑ．ＮＨ４ＯＨ＝１５０／１０／１）の後、目的の分子、１−クロロ−８−［２−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを黄色の油状物（７２９ｍｇ；９３％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４１１．９５ｇ／ｍｏｌ。
【０２９１】
１−クロロ−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
記載した一般的手順（ＧＰ２４）に従って、１−クロロ−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−エチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０７０ｇ；４．５４ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−脱保護（ｒｔ；２ｈ）により、ＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％ａｑ．ＮＨ４ＯＨ＝１５０／１０／１．５）の後、目的の分子、１−クロロ−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを黄色の油状物（１．５３０ｇ；９５％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：３５６．３３ｇ／ｍｏｌ。
【０２９２】
１−クロロ−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
記載した一般的手順（ＧＰ２４）に従って、１−クロロ−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−エチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１００ｇ；６．５４ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−脱保護（ｒｔ；２ｈ）により、ＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％ａｑ．ＮＨ４ＯＨ＝１５０／１０／１）の後、目的の分子、１−クロロ−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを黄色の油状物（２．２６０ｇ；９２％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７４．２８ｇ／ｍｏｌ。
【０２９３】
１−クロロ−８−［２−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
記載した一般的手順（ＧＰ２４）に従って、１−クロロ−８−［２−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−エチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５８０ｍｇ；１．２７ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−脱保護（ｒｔ；３ｈ）により、ＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％ａｑ．ＮＨ４ＯＨ＝１５０／１０／１）の後、目的の分子、１−クロロ−８−［２−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを黄色の油状物（３８０ｍｇ；８４％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：３５６．３４ｇ／ｍｏｌ。
【０２９４】
１−クロロ−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
記載した一般的手順（ＧＰ２４）に従って、１−クロロ−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１００ｇ；２．４８ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−脱保護（ｒｔ；３ｈ）により、ＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％ａｑ．ＮＨ４ＯＨ＝１５０／１０／１）の後、目的の分子、１−クロロ−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを黄色の油状物（８３０ｍｇ；９８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：３４２．４０ｇ／ｍｏｌ。
【０２９５】
１−メチル−３−トリフルオロメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
記載した一般的手順（ＧＰ２４）に従って、１−メチル−３−トリフルオロメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０３ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−脱保護（ｒｔ；８ｈ）により、目的の分子、１−メチル−３−トリフルオロメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンをわずかにベージュ色の固体（９５ｍｇ；５９％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７８．２６ｇ／ｍｏｌ。
【０２９６】
３−シクロプロピル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
記載した一般的手順（ＧＰ２４）に従って、３−シクロプロピル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０７ｍｇ；０．９７ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−脱保護（ｒｔ；２４ｈ）により、目的の分子、３−シクロプロピル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンをベージュ色の固体（３７３ｍｇ；９１％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２１．９７ｇ／ｍｏｌ。
【０２９７】
３−メチルスルファニル−１−トリフルオロメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
記載した一般的手順（ＧＰ２４）に従って、３−メチルスルファニル−１−トリフルオロメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８１ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−脱保護（ｒｔ；２．５ｈ）により、目的の分子、３−メチルスルファニル−１−トリフルオロメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを薄黄色の油状物（１４６ｍｇ；１００％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４１０．１５ｇ／ｍｏｌ。
【０２９８】
３−シクロプロピル−１−エチル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
記載した一般的手順（ＧＰ２４）に従って、３−シクロプロピル−１−エチル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１７ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−脱保護（ｒｔ；１４ｈ）により、目的の分子、３−シクロプロピル−１−エチル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを黄色の油状物（１７０ｍｇ；９９％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８２．３７ｇ／ｍｏｌ。
【０２９９】
１−ヨード−３−メタンスルフォニル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
記載した一般的手順（ＧＰ２４）に従って、１−ヨード−３−メタンスルフォニル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８５ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−脱保護（ｒｔ；２．５ｈ）により、目的の分子、１−ヨード−３−メタンスルフォニル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを薄黄色の油状物（１５３ｍｇ；９９％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５００．１８ｇ／ｍｏｌ。
【０３００】
３−シクロプロピル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
記載した一般的手順（ＧＰ２４）に従って、３−シクロプロピル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−ビニル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３５ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−脱保護（ｒｔ；１５ｈ）により、目的の分子、３−シクロプロピル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを灰白色の固体（９８ｍｇ；９２％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８０．４３ｇ／ｍｏｌ。
【０３０１】
３−メチルスルファニル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
記載した一般的手順（ＧＰ２４）に従って、３−メチルスルファニル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−ビニル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８００ｍｇ；１．７１ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−脱保護（ｒｔ；２．５ｈ）により、目的の分子、３−メチルスルファニル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを黄色の固体（５９４ｍｇ；９４％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：３６８．３４ｇ／ｍｏｌ。
【０３０２】
３−エチル−１−メチルスルファニル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
記載した一般的手順（ＧＰ２４）に従って、３−エチル−１−メチルスルファニル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６１５ｍｇ；１．３１ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−脱保護（ｒｔ；６ｈ）により、目的の分子、３−エチル−１−メチルスルファニル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを黄色の油状物（３４０ｍｇ；７０％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７０．４８ｇ／ｍｏｌ。
【０３０３】
３−エトキシ−１−トリフルオロメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
記載した一般的手順（ＧＰ２４）に従って、３−エトキシ−１−トリフルオロメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７８．９ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−脱保護（ｒｔ；３．５ｈ）により、目的の分子、３−エトキシ−１−トリフルオロメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを薄黄色の油状物（４４．６ｍｇ；７０％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０８．１４ｇ／ｍｏｌ。
【０３０４】
１−クロロ−３−シクロプロピルメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
記載した一般的手順（ＧＰ２４）に従って、１−クロロ−３−シクロプロピルメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ；０．８２ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−脱保護（ｒｔ；１５ｈ）により、目的の分子、１−クロロ−３−シクロプロピルメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを灰白色の固体（２３０ｍｇ；７２％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８４．０１ｇ／ｍｏｌ。
【０３０５】
３−エチル−１−メタンスルフォニル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
記載した一般的手順（ＧＰ２４）に従って、３−エチル−１−メタンスルフォニル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７４０ｍｇ；１．４７ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−脱保護（ｒｔ；２ｈ）により、目的の分子、３−エチル−１−メタンスルフォニル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを黄色の油状物（５２０ｍｇ；８８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０２．０５ｇ／ｍｏｌ。
【０３０６】
３−メトキシ−１−トリフルオロメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
記載した一般的手順（ＧＰ２４）に従って、３−メトキシ−１−トリフルオロメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７６．７ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−脱保護（ｒｔ；３．５ｈ）により、目的の分子、３−メトキシ−１−トリフルオロメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを黄色の油状物（５５．７ｍｇ；９１％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ．。
【０３０７】
１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
記載した一般的手順（ＧＰ２４）に従って、１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．７３０ｇ；１６．４４ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−脱保護（ｒｔ；４．５ｈ）により、目的の分子、１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを黄色の油状物（６．０８０ｇ；９９％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７０．３１ｇ／ｍｏｌ。
【０３０８】
１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
記載した一般的手順（ＧＰ２４）に従って、１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１５０ｇ；４．５７ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−脱保護（ｒｔ；３ｈ）により、目的の分子、１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを黄色の油状物（１．３６０ｇ；８０％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７０．０５ｇ／ｍｏｌ。
【０３０９】
１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
記載した一般的手順（ＧＰ２４）に従って、１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８１０ｇ；５．７５ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−脱保護（ｒｔ；４ｈ３０）により、目的の分子、１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを黄色の油状物（１．７１０ｇ；７７％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８８．１６ｇ／ｍｏｌ。
【０３１０】
１−エチル−３−トリフルオロメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
記載した一般的手順（ＧＰ２４）に従って、１−エチル−３−トリフルオロメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９２９ｍｇ；１．８９ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−脱保護（ｒｔ；３ｈ）により、目的の分子、１−エチル−３−トリフルオロメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを黄色の油状物（７４０ｍｇ；１００％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９１．９９ｇ／ｍｏｌ。
【０３１１】
１−エチル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
記載した一般的手順（ＧＰ２４）に従って、１−エチル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７２ｍｇ；０．９２ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−脱保護（ｒｔ；３ｈ）により、目的の分子、１−エチル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを黄色の油状物（２００ｍｇ；５３％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４１０．２６ｇ／ｍｏｌ。
【０３１２】
Ｅ．  求電子試薬Ｚ−ＣＨＰｈ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４の合成
Ｅ．１  トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチルエステルの合成
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセタミド
（Ｓ）−（＋）−マンデル酸メチル（１７．０００ｇ；１０２．３０４ｍｍｏｌ）を、メチルアミンのＭｅＯＨ中の２．０Ｍ溶液（２３０ｍｌ；４６０ｍｍｏｌ）に溶解し、そしてｒｔに１日保った。ＭｅＯＨ中メチルアミン（１０ｍｌ；２０ｍｍｏｌ）をさらに添加した。１日後、ＭｅＯＨ中メチルアミン（１０ｍｌ；２０ｍｍｏｌ）を三度添加した。さらに２４ｈ後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、所望のアミド（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセタミドを薄黄色の結晶として得、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６６ｇ／ｍｏｌ。
【０３１３】
トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチルエステル
ＤＩＰＥＡ（２．７４ｍｌ；１６．００５ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（１４５ｍｇ；１．１８６ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセタミド（２．４００ｇ；１４．５２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中の溶液に、ｒｔにて連続的に添加した。混合物をＴｓＣｌ（２．７７０ｇ；１４．５２９ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し、そしてｒｔにて２ｈ攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残渣をＥＡ中に溶解した。次いで、有機溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、そして塩水で１回洗浄した。溶媒を真空除去し、そして残渣をＥＡ／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶して、所望のトシレート誘導体、トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチルエステルを無色の結晶として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０ｇ／ｍｏｌ。
【０３１４】
Ｆ．  実施例化合物の合成
トシレートを用いた５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体のＮ−アルキル化
［求電子試薬を用いたＮ−アルキル化の一般的手順（ＧＰ２５）］
それぞれの５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体（１．０ｍｍｏｌの第二アミン）の３−メチル−２−ブタノン（１０ｍｌ）中の溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２．０ｍｍｏｌ）及びそれぞれのトシレート（１．１ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。次いで、この混合物を、記載した反応時間、窒素下で７０℃に加熱した。ｒｔに冷却後、Ｅｔ２Ｏ（１２５ｍｌ）及び水（３５ｍｌ）を添加し、そして有機層を水（３０ｍｌ）でさらに洗浄した。合わせた水層をＥｔ２Ｏ（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。次いで、合わせた有機層をａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮乾固した。最後に、得られた粗製物を、記載した方法に従って精製した。
【０３１５】
実施例１：
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−３−シクロプロピル−（Ｓ）−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド
１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１０９．６ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチルエステルとの反応（７０℃；４日間）により、記載した一般的手順（ＧＰ２５）に従って製造。続く分取用ＨＰＬＣによるジアステレオマーの分離により、目的の化合物を無色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３５．３９ｇ／ｍｏｌ。
【０３１６】
実施例２：
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−３−シクロプロピル−（Ｓ）−８−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド
１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（４８３．６ｍｇ；１．２４ｍｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチルエステルとの反応（７０℃；９７ｈ）により、記載した一般的手順（ＧＰ２５）に従って製造。続くＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）によるジアステレオマーの分離により、目的の化合物を薄黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３５．３６ｇ／ｍｏｌ。
【０３１７】
実施例３：
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−（Ｓ）−８−［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−シクロプロピル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド
１−クロロ−８−［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３４０ｍｇ；０．９６ｍｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチルエステルとの反応（７０℃；７２ｈ）により、記載した一般的手順（ＧＰ２５）に従って製造。続くＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によるジアステレオマーの分離により、目的の化合物を無色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０１．３８ｇ／ｍｏｌ。
【０３１８】
実施例４：
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−３−シクロプロピル−（Ｓ）−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド
１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３２９ｍｇ；０．８９ｍｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチルエステルとの反応（７０℃；６７ｈ）により、記載した一般的手順（ＧＰ２５）に従って製造。続くＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によるジアステレオマーの分離により、目的の化合物をわずかにベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１５．４１ｇ／ｍｏｌ。
【０３１９】
実施例５：
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−３−シクロプロピル−（Ｓ）−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド
１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（８３４ｍｇ；２．０６ｍｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチルエステルとの反応（７０℃；９６ｈ）により、記載した一般的手順（ＧＰ２５）に従って製造。続くＦＣ（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン＝１／５からＡｃＯＥｔへ）によるジアステレオマーの分離により、目的の化合物を薄黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５５１．４０ｇ／ｍｏｌ。
【０３２０】
実施例６：
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−３−シクロプロピル−（Ｓ）−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド
１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（４６１ｍｇ；１．１９ｍｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチルエステルとの反応（７０℃；９６ｈ）により、記載した一般的手順（ＧＰ２５）に従って製造。続くＦＣ（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン＝１／５からＡｃＯＥｔへ）によるジアステレオマーの分離により、目的の化合物を薄黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３３．４０ｇ／ｍｏｌ。
【０３２１】
実施例７：
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−３−メチルスルファニル−（Ｓ）−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド
１−クロロ−３−メチルスルファニル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（２４３ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチルエステルとの反応（７０℃；９０．５ｈ）により、記載した一般的手順（ＧＰ２５）に従って製造。続くＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によるジアステレオマーの分離により、目的の化合物をベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５２３．３８ｇ／ｍｏｌ。
【０３２２】
実施例８：
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−（Ｓ）−８−［２−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３−メチルスルファニル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド
１−クロロ−８−［２−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（７２９ｍｇ；１．７７ｍｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチルエステルとの反応（７０℃；９６ｈ）により、記載した一般的手順（ＧＰ２５）に従って製造。続くＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によるジアステレオマーの分離により、目的の化合物を無色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５５９．３２ｇ／ｍｏｌ。
【０３２３】
実施例９：
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−（Ｓ）−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−エチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド
１−クロロ−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１．５３０ｇ；４．３０ｍｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチルエステルとの反応（７０℃；７２ｈ）により、記載した一般的手順（ＧＰ２５）に従って製造。続くＦＣ（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン＝３／２０からＡｃＯＥｔへ）によるジアステレオマーの分離により、目的の化合物を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０３．３９ｇ／ｍｏｌ。
【０３２４】
実施例１０：
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−（Ｓ）−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−エチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド
１−クロロ−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（２．２６０ｇ；６．０４ｍｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチルエステルとの反応（７０℃；９６ｈ）により、記載した一般的手順（ＧＰ２５）に従って製造。続くＦＣ（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン＝１／５からＡｃＯＥｔへ）によるジアステレオマーの分離により、目的の化合物を薄黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５２１．３２ｇ／ｍｏｌ。
【０３２５】
実施例１１：
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−（Ｓ）−８−［２−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−エチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド
１−クロロ−８−［２−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３８０ｍｇ；１．０６ｍｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチルエステルとの反応（７０℃；７２ｈ）により、記載した一般的手順（ＧＰ２５）に従って製造。続くＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によるジアステレオマーの分離により、目的の化合物を無色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０３．４２ｇ／ｍｏｌ。
【０３２６】
実施例１２：
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−（Ｓ）−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド
１−クロロ−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（８３０ｍｇ；２．４２ｍｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチルエステルとの反応（７０℃；９６ｈ）により、記載した一般的手順（ＧＰ２５）に従って製造。続くＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によるジアステレオマーの分離により、目的の化合物をわずかにベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：４８９．４１ｇ／ｍｏｌ。
【０３２７】
実施例１３：
Ｎ−メチル−（Ｒ）−２’−｛１−メチル−３−トリフルオロメチル−（Ｓ）−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−２’−フェニル−アセタミド及びＮ−メチル−（Ｒ）−２’−｛１−メチル−３−トリフルオロメチル−（Ｒ）−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−２’−フェニル−アセタミド
１−メチル−３−トリフルオロメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（８９ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチルエステルとの反応（７０℃；７６ｈ）により、記載した一般的手順（ＧＰ２５）に従って製造。続く分取用ＨＰＬＣによるジアステレオマーの分離により、目的の化合物を得た。
【０３２８】
実施例１３ａ：  Ｎ−メチル−（Ｒ）−２’−｛１−メチル−３−トリフルオロメチル−（Ｓ）−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−２’−フェニル−アセタミド：わずかにベージュ色の固体。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５２５．５５ｇ／ｍｏｌ。
【０３２９】
実施例１３ｂ：  Ｎ−メチル−（Ｒ）−２’−｛１−メチル−３−トリフルオロメチル−（Ｒ）−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−２’−フェニル−アセタミド：わずかにベージュ色の固体。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５２５．５３ｇ／ｍｏｌ。
【０３３０】
実施例１４：
Ｎ−メチル−（Ｒ）−２’−｛３−メチルスルファニル−１−トリフルオロメチル−（Ｓ）−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−２’−フェニル−アセタミド
３−メチルスルファニル−１−トリフルオロメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１５３ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチルエステルとの反応（７０℃；７２ｈ）により、記載した一般的手順（ＧＰ２５）に従って製造。続く分取用ＨＰＬＣによるジアステレオマーの分離により、目的の化合物を無色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５５７．５４ｇ／ｍｏｌ。
【０３３１】
実施例１５：
（Ｒ）−２’−｛１−ヨード−３−メタンスルフォニル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド
１−ヨード−３−メタンスルフォニル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１５３ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチルエステルとの反応（７０℃；７２ｈ）により、記載した一般的手順（ＧＰ２５）に従って製造。続く分取用ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物を、ジアステレオマーの混合物として無色の固体として得た。
（Ｒ）−２’−｛１−ヨード−３−メタンスルフォニル−（Ｓ）−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：６４７．６８ｇ／ｍｏｌ。
（Ｒ）−２’−｛１−ヨード−３−メタンスルフォニル−（Ｒ）−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：６４７．３７ｇ／ｍｏｌ。
【０３３２】
実施例１６：
（Ｒ）−２’−｛３−シクロプロピル−（Ｓ）−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド
３−シクロプロピル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３５６ｍｇ；０．８４ｍｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチルエステルとの反応（７０℃；７５ｈ）により、記載した一般的手順（ＧＰ２５）に従って製造。続く分取用ＨＰＬＣによるジアステレオマーの分離により、目的の化合物をわずかにベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６９．７１ｇ／ｍｏｌ。
【０３３３】
実施例１７：
（Ｒ）−２’−｛３−シクロプロピル−１−エチル−（Ｓ）−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド
３−シクロプロピル−１−エチル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１７０ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチルエステルとの反応（７０℃；７５ｈ）により、記載した一般的手順（ＧＰ２５）に従って製造。続く分取用ＨＰＬＣによるジアステレオマーの分離により、目的の化合物をわずかにベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５２９．１３ｇ／ｍｏｌ。
【０３３４】
実施例１８：
（Ｒ）−２’−｛３−シクロプロピル−（Ｓ）−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−ビニル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド
３−シクロプロピル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（９１ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチルエステルとの反応（７０℃；７２ｈ）により、記載した一般的手順（ＧＰ２５）に従って製造。続く分取用ＨＰＬＣによるジアステレオマーの分離により、目的の化合物をわずかにベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５２７．４１ｇ／ｍｏｌ。
【０３３５】
実施例１９：
Ｎ−メチル−（Ｒ）−２’−｛３−メチルスルファニル−（Ｓ）−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−ビニル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−２’−フェニル−アセタミド
３−メチルスルファニル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（６２０ｍｇ；１．６８ｍｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチルエステルとの反応（７０℃；７２ｈ）により、記載した一般的手順（ＧＰ２５）に従って製造。続く分取用ＨＰＬＣによるジアステレオマーの分離により、目的の化合物をわずかにベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１５．２１ｇ／ｍｏｌ。
【０３３６】
実施例２０：
（Ｒ）−２’−｛３−エチル−１−メチルスルファニル−（Ｓ）−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド
３−エチル−１−メチルスルファニル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３４０ｍｇ；０．９２ｍｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチルエステルとの反応（７０℃；７２ｈ）により、記載した一般的手順（ＧＰ２５）に従って製造。続く分取用ＨＰＬＣによるジアステレオマーの分離により、目的の化合物を灰白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１７．５ｇ／ｍｏｌ。
【０３３７】
実施例２１：
（Ｒ）−２’−｛３−エトキシ−１−トリフルオロメチル−（Ｓ）−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド
３−エトキシ−１−トリフルオロメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（４４．６ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチルエステルとの反応（７０℃；７２ｈ）により、記載した一般的手順（ＧＰ２５）に従って製造。続く分取用ＨＰＬＣによるジアステレオマーの分離により、目的の化合物をわずかにベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５５５．０３ｇ／ｍｏｌ。
【０３３８】
実施例２２：
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−３−シクロプロピルメチル−（Ｓ）−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド
１−クロロ−３−シクロプロピルメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（２３０ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチルエステルとの反応（７０℃；７２ｈ）により、記載した一般的手順（ＧＰ２５）に従って製造。続く分取用ＨＰＬＣによるジアステレオマーの分離により、目的の化合物をわずかにベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３１．０７ｇ／ｍｏｌ。
【０３３９】
実施例２３：
（Ｒ）−２’−｛３−エチル−１−メタンスルフォニル−（Ｓ）−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド
３−エチル−１−メタンスルフォニル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（５２０ｍｇ；１．２９ｍｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチルエステルとの反応（７０℃；７２ｈ）により、記載した一般的手順（ＧＰ２５）に従って製造。続くＦＣによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により、目的の化合物を無色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４９．４３ｇ／ｍｏｌ。
【０３４０】
実施例２４：
（Ｒ）−２’−｛３−メトキシ−１−トリフルオロメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド
３−メトキシ−１−トリフルオロメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（５５．７ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチルエステルとの反応（７０℃；７２ｈ）により、記載した一般的手順（ＧＰ２５）に従って製造。分取用ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
（Ｒ）−２’−｛３−メトキシ−１−トリフルオロメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド：わずかにベージュ色の固体。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：（Ｓ；Ｒ）−立体異性体について５４１．９９ｇ／ｍｏｌ；ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：（Ｒ；Ｒ）−立体異性体について５４１．９９ｇ／ｍｏｌ。
【０３４１】
実施例２５：
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−３−シクロプロピル−（Ｓ）−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド
１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（６．０８０ｇ；１６．４４ｍｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチルエステルとの反応（７０℃；４日間）により、記載した一般的手順（ＧＰ２５）に従って製造。続くＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）によるジアステレオマーの分離により、目的の化合物をベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１７．２９ｇ／ｍｏｌ。
【０３４２】
実施例２６：
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−３−シクロプロピル−（Ｓ）−８−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド
１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１．３６０ｇ；３．６７ｍｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチルエステルとの反応（７０℃；４日間）により、記載した一般的手順（ＧＰ２５）に従って製造。続くＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）によるジアステレオマーの分離により、目的の化合物を薄黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１７．３２ｇ／ｍｏｌ。
【０３４３】
実施例２７：
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−３−シクロプロピル−（Ｓ）−８−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド
１−クロロ−３−シクロプロピル−８−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１．７１０ｇ；４．４０ｍｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチルエステルとの反応（７０℃；４日間）により、記載した一般的手順（ＧＰ２５）に従って製造。続くＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）によるジアステレオマーの分離により、目的の化合物を薄オレンジ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３５．２４ｇ／ｍｏｌ。
【０３４４】
実施例２８：
（Ｒ）−２’−｛１−エチル−３−トリフルオロメチル−（Ｓ）−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド
１−エチル−３−トリフルオロメチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（７４０ｍｇ；１．８９ｍｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチルエステルとの反応（７０℃；４日間）により、記載した一般的手順（ＧＰ２５）に従って製造。続くＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）によるジアステレオマーの分離により、目的の化合物を薄黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３９．１２ｇ／ｍｏｌ。
【０３４５】
実施例２９：
（Ｒ）−２’−｛１−エチル−（Ｓ）−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］  −３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド
１−エチル−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（２００ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチルエステルとの反応（７０℃；４日間）により、記載した一般的手順（ＧＰ２５）に従って製造。続く分取用ＨＰＬＣによるジアステレオマーの分離により、目的の化合物をベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋：５５７．５１ｇ／ｍｏｌ。
【０３４６】
ＩＩ．生物学的アッセイ
イン  ヴィトロ  アッセイ
式（Ｉ）の化合物のオレキシン受容体拮抗活性を、下記の実験方法に従って測定する。
【０３４７】
ヒトオレキシン−１受容体及びヒトオレキシン−２受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞をそれぞれ３００μｇ／ｍｌのＧ４１８、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン及び１０％熱不活性化牛胎児血清（ＦＣＳ）を含む培地（Ｌ−グルタミン含有ＨＡＭ  Ｆ−１２）で培養する。予め、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）に溶解した１％ゼラチンで被覆した３８４穴の黒色の透明底の滅菌プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に１穴当り２０、０００個の細胞を播種する。播種したプレートは、５％のＣＯ２下、３７℃で一晩インキュベートする。
【０３４８】
作働薬のヒトオレキシン−Ａを、ＭｅＯＨ：水（１：１）中の１ｍＭ保存溶液として調製し、アッセイでの使用に際しては、０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳに、３ｎＭの最終濃度に希釈する。
【０３４９】
拮抗薬はＤＭＳＯに１０ｍＭの保存溶液として調製したのち、３８４穴のプレート中で、ＤＭＳＯを用いて、次いで、０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳ中に希釈液を移すことにより希釈する。アッセイの日に、染色バッファー５０ｍｌ（１％のＦＣＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３、５ｍＭのプロベネシド（シグマ）及び３μＭの蛍光カルシウム指示薬のｆｌｕｏ-４ＡＭ（１０％のプルロン酸を含むＤＭＳＯ中の１ｍＭ保存溶液）（モルキュラープローブス社製）を含むＨＢＳＳ）を各ウェルに添加する。その３８４穴セルプレートを３７℃で５０分間、５％ＣＯ２下でインキュベートし、続いて、測定前に、３０〜１２０分間、ＲＴにて平衡化する。
【０３５０】
蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）内で、各ウェル１０μｌの容量の拮抗薬をプレートに添加し、１０分間インキュベートし、最後に各ウェル１０μｌの作働薬を加える。各ウェルの蛍光を１秒間隔で測定し、各蛍光ピークの高さを、拮抗薬をビークルに代えた３ｎＭのオレキシン−Ａによって誘発される蛍光ピークの高さと比較する。各拮抗薬に対して、ＩＣ５０値（作働薬による反応を５０％抑制するために必要とされる化合物の濃度）を測定し、そして同じプレート上の対照化合物（ａ  ｏｎ−ｐｌａｔｅ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）について得られたＩＣ５０値を用いて標準化してもよい（標準化した値は、表１においてアステリスク＊で示す。）。化合物の、算出されるＩＣ５０値は、各日の細胞アッセイ操作により変動する。この種の変動は、当業者に既知である。
【０３５１】
ＯＸ１受容体に対し、２８個の例示化合物のＩＣ５０値は、１２−３５３９ｎＭの範囲内であり、平均は４８７ｎＭである；２化合物のＩＣ５０値は＞１００００ｎＭであった。ＯＸ２受容体に対し、すべての例示化合物のＩＣ５０値は、１−１２０６ｎＭの範囲内であり、平均は９０ｎＭである。選択した化合物の拮抗活性を表１に示す。
【０３５２】
【表１】
2011525910.tif 000021
【国際調査報告】
2011525910.tif 000025
2011525910.tif 000026