(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、その調製方法、５−リポキシゲナーゼ阻害剤としてのその使用およびそれを含有する医薬組成物に関する。    【化１】2011504514.tif 000113
2011504514.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物
【化１】
2011504514.tif 000104
［式中、
Ｑは、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）−であり、
ＸおよびＹはそれぞれ独立に、ＣおよびＮからなる群から選択され、
Ｌは、
（ａ）結合
（ｂ）−（ＣＨ２）−
（ｃ）−Ｏ−
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）−
からなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、
（ａ）Ｈ
（ｂ）メチル
（ｃ）エチル
からなる群から選択され、
Ｒ３は、
（ａ）←ＣＮ
（ｂ）←Ｃ（Ｏ）ＮＨ２
（ｃ）←Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）
（ｄ）←Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２
からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈまたはハロであり、
Ｒ５は、
（ａ）Ｈ
（ｂ）ハロ
（ｃ）←ＣＮ
（ｄ）←ＯＣＨ３
からなる群から選択され、
Ｒ６は、
（ａ）Ｈ
（ｂ）ハロ
（ｃ）←ＣＮ
からなる群から選択され、
Ｒ７は、
（ａ）Ｈ
（ｂ）ハロ
（ｃ）←ＣＮ
（ｄ）メチル
（ｅ）←ＯＣＨ３
からなる群から選択され、
Ｒ８は、ＹがＮである場合には存在しないか、またはＲ８は、
（ａ）Ｈ
（ｂ）ハロ
（ｃ）←ＣＮ
（ｄ）メチル
（ｅ）←ＯＣＨ３
からなる群から選択され、
Ｒ９は、ＸがＮである場合には存在しないか、またはＲ９は、
（ａ）Ｈ
（ｂ）ハロ
（ｃ）←ＣＮ
（ｄ）メチル
（ｅ）←ＣＦ３
（ｆ）←ＯＣＨ３
からなる群から選択され、
Ｒ１０は、
（ａ）Ｈ
（ｂ）ハロ
（ｃ）←ＣＮ
からなる群から選択され、
Ｒ１１は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルであり、
Ｒ１２は、Ｈまたはハロである］であって、
ただし、式（Ｉ）の化合物は、
（ａ）４−（３−｛［３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、または
（ｂ）４−（３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物ではない、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
４−（３−｛［３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
４−（２−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
４−（２，５−ジフルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
４−（２，４−ジフルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
４−（４−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロ−５−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロ−５−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−｛［３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−｛［３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロ−５−｛［３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−［３−（｛３−フルオロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］フェニル｝チオ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
４−［３−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］フェニル｝チオ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
４−［３−（｛３−シアノ−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ］フェニル｝チオ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−フルオロ−３−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］フェニル｝チオ）フェニル］−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−フルオロ−３−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］フェニル｝チオ）フェニル］−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−［３−（｛５−クロロ−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝チオ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（｛５−クロロ−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝チオ）−２−フルオロフェニル］−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（｛５−クロロ−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝チオ）−２−フルオロフェニル］−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
下式を有する（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルである、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【化２】
2011504514.tif 000105
【請求項４】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルトシル酸塩である、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容できるその溶媒和物。
【請求項５】
結晶であり、Ｃｕ  Ｋα１放射線（波長＝１．５４０６Å）を使用して測定した場合に、２θ角（±０．１度）で表される下記の主なＸ線回折パターンピークを伴うＸ線回折パターンを有する（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルおよびパラ−トルエンスルホン酸のモル比１：１の塩である、請求項４に記載の化合物。
【表１】
2011504514.tif 000106
【請求項６】
請求項１から５の一項または複数に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項７】
請求項１から５の一項または複数に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、１種または複数の追加の治療剤とを含む、特に５−ＬＯ媒介疾患、障害または状態を治療するための組合せ。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、グルココルチコステロイドまたはＤＡＧＲとを含む組合せ、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、ＣＯＸ阻害剤として非選択的もしくは選択的ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害剤とを含む組合せ、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、β２アゴニストとを含む組合せ、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、ムスカリン様Ｍ３受容体アンタゴニストまたは抗コリン作動薬とを含む組合せ、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、ヒスタミン受容体アンタゴニストとを含む組合せ、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、利尿薬とを含む組合せ、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、カルシウムチャネル遮断剤とを含む組合せ
からなる群から選択される、請求項７に記載の組合せ。
【請求項９】
医薬品として使用するための、請求項１から５の一項または複数に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
５−ＬＯ媒介疾患、障害または状態をそのような治療を必要とする対象において治療する方法であって、前記対象に、治療的有効量の請求項１から５の一項または複数に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を投与することによる方法。
【請求項１１】
５−ＬＯ媒介疾患、障害または状態を治療する際に使用するための請求項１から５の一項または複数に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
５−ＬＯ媒介疾患、障害または状態を治療するための医薬品を製造するための請求項１から５の一項または複数に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１３】
前記５−ＬＯ媒介疾患、障害または状態が、
あらゆるタイプ、病因または病原の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ媒介喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害に起因する内因性喘息、環境因子に起因する外因性喘息、未知もしくは不顕性の原因の本態性喘息、気管支喘息、肺気腫性喘息、運動誘発喘息、アレルゲン誘発喘息、冷気誘発喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫またはウイルス感染に起因する感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、喘鳴乳児症候群および細気管支炎からなる群から選択されるメンバーである喘息、
慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞および肺気腫、
あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ＣＯＰＤを随伴するまたは随伴しない慢性気管支炎、肺気腫もしくは呼吸窮迫を包含するＣＯＰＤ、不可逆性進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法に起因する気道過反応性の再燃および肺高血圧症を随伴する気道疾患からなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性気道疾患、
あらゆるタイプ、病因または病原の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管支炎、アラキジン気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染型喘息性気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌性または連鎖球菌性気管支炎および小胞性気管支炎からなる群から選択されるメンバーである気管支炎、
急性肺障害、
あらゆるタイプ、病因または病原の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、小嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、細気管支拡張症、嚢胞性気管支拡張症、乾性気管支拡張症および小胞性気管支拡張症からなる群から選択されるメンバーである気管支拡張症、
季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、血管神経性鼻炎、薬物性鼻炎および枯草熱を包含するあらゆるタイプのアレルギー性鼻炎、
侵害受容性疼痛または神経障害性疼痛を包含する疼痛、
神経変性疾患ならびに
心臓血管状態
からなる群から選択される、請求項７から１２の一項または複数に記載の発明。
【請求項１４】
請求項１から５の一項または複数に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を製造する方法であって、
（ｉ）適切な溶媒中で、式１の化合物を
【化３】
2011504514.tif 000107
［式中、Ｒ１からＲ６は、請求項１に記載された通りであり、Ｚ１は、脱離基またはカップリング対である］
式２の化合物と接触させるステップか
【化４】
2011504514.tif 000108
［式中、Ｘ、Ｙ、ＬおよびＲ７からＲ１２は、請求項１に記載された通りであり、Ｚ２は、水素または保護基である］
または、（ｉ）の代わりに、
（ｉｉ）式４の化合物を
【化５】
2011504514.tif 000109
［式中、Ｒ１からＲ６は、請求項１に記載された通りであり、Ｚ２は、（ｉ）に記載された通りである］
式５の化合物と接触させて
【化６】
2011504514.tif 000110
［式中、Ｘ、Ｙ、ＬおよびＲ７からＲ１２は、請求項１に記載された通りであり、Ｚ１は、（ｉ）に記載された通りである］、
式３の化合物を得るステップと、
【化７】
2011504514.tif 000111
（ｉｉｉ）任意選択で、前記式３の化合物をオキシド化剤と適切な溶媒中で接触させて、式１８の対応するスルホキシドを得るステップとを含む方法。
【化８】
2011504514.tif 000112
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物：
【０００２】
【化１】
2011504514.tif 000003
［式中、Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｌ、Ｒ１〜Ｒ１２は、下記に示されている意味を有する］であって、ただし、（ａ）４−（３−｛［３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；または（ｂ）４−（３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドではない化合物、さらに、このような誘導体を調製するための方法および中間体、それを含有する組成物ならびにその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ロイコトリエン（ＬＴ）は、炎症性疾患およびアレルギー性疾患状態を包含する数多くの疾患において重要な役割を果たす高度に強力な脂質媒介物質の群である（Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｂ．、１９８３、Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ：Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２０、５６８〜５７５）。酵素５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）は、アラキドン酸をロイコトリエンＡ４（ＬＴＡ４）に変換し、次いでこれは、酵素ＬＴＡ４ヒドロラーゼにより加水分解されて、ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）になるか、または、ＬＴＣ４シンターゼにより媒介される触媒反応により反応して、ロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４）を形成し得る。
【０００４】
ロイコトリエンＢ４、Ｃ４、Ｄ４およびＥ４は、喘息に関与する炎症において役割を果たすと実験的に判明している。加えて、吸入されたＬＴＣ４およびロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）は、ヒト対象で今なお研究されている最も強力な気管支収縮剤であると報告されている。ＬＴＣ４およびＬＴＤ４はまた、炎症性細胞を喘息気道へと移動させる可能性が報告されている（Ｏ’Ｂｙｒｎｅ、Ｃｈｅｓｔ、Ｖｏｌ  １１１、（２）：２７）。
【０００５】
５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）経路の活性化は、いくつかの炎症促進性ロイコトリエン脂質媒介物質の生合成をもたらす。アレルギー性疾患および呼吸器疾患におけるロイコトリエンの重要な役割は、ＬＴ欠失の複数の動物モデル、特に、５−ＬＯノックアウトマウスを使用して証明されている（Ｌｅｕｃｈｒｏｎ  Ｃｏｎｔｒａｃｔ  Ｎｏ．ＱＬＧ１−ＣＴ−２００１−０１５２１、Ｒｅｖｉｅｗ、Ｔｈｅ  Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ：Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｉｎ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  ａｎｄ  Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ：Ｂｙｒｕｍ，Ｒ．Ｓ．、Ｇｏｕｌｅｔ，Ｊ．Ｌ．、Ｓｎｏｕｗａｅｒｔ，Ｊ．Ｎ．、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，Ｒ．Ｊ．＆  Ｋｏｌｌｅｒ，Ｂ．Ｈ．（１９９９）、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６３、６８１０〜６８１９．Ｂａｉｌｉｅ，Ｍ．Ｂ．、Ｓｔａｎｄｉｆｏｒｄ，Ｔ．Ｊ．、Ｌａｉｃｈａｌｋ，Ｌ．Ｌ．、Ｃｏｆｆｅｙ，Ｍ．Ｊ．、Ｓｔｒｉｅｔｅｒ，Ｒ．＆  Ｐｅｔｅｒｓ−Ｇｏｌｄｅｎ，Ｍ．（１９９６）、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５７、５２２１〜５２２４）。加えて、ＬＴの生合成および作用を妨げる薬物は、喘息およびアレルギー性鼻炎に対する新規な医薬品として注目されている（Ｄｒａｚｅｎ，Ｊ．Ｆ．、Ｉｓｒａｅｌ，Ｅ．＆  Ｏ’Ｂｙｒｎｅ，Ｐ．（１９９９）、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４０、１９７〜２０６）。リポキシゲナーゼ阻害剤に対する概説論文に関しては、Ｈ．ＭａｓａｍｕｎｅおよびＬ．Ｓ．Ｍｅｌｖｉｎ，Ｓｒ．：Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８９、２４、ｐｐ７１〜８０（Ａｄａｄｅｍｉｃ）参照。
【０００６】
詳細には、４−（３−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルチオ）フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドが、ヒト臨床試験で既に試験された（米国特許第５，８８３，１０６号およびＥＰ０７８７１２７）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、別の可能な限り改良された５−ＬＯ受容体アンタゴニストが未だに必要とされており、ここで、改良は、例えば溶解性に関するより良好な物理化学的特性および／または例えばｉｎ  ｖｉｖｏ活性、効果、副作用もしくは薬物動態に関するより良好な薬理学的プロファイルに望ましくは存在する。これに関連して、本発明は、新規な５−ＬＯ受容体アンタゴニストに関する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物に関する
【０００９】
【化２】
2011504514.tif 000004
［式中、
Ｑは、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）−であり、
ＸおよびＹはそれぞれ独立に、ＣおよびＮからなる群から選択され、
Ｌは、
（ａ）結合
（ｂ）−（ＣＨ２）−
（ｃ）−Ｏ−
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）−
からなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、
（ａ）Ｈ
（ｂ）メチル
（ｃ）エチル
からなる群から選択され、
Ｒ３は、
（ａ）←ＣＮ
（ｂ）←Ｃ（Ｏ）ＮＨ２
（ｃ）←Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）
（ｄ）←Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２
からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈまたはハロであり、
Ｒ５は、
（ａ）Ｈ
（ｂ）ハロ
（ｃ）←ＣＮ
（ｄ）←ＯＣＨ３
からなる群から選択され、
Ｒ６は、
（ａ）Ｈ
（ｂ）ハロ
（ｃ）←ＣＮ
からなる群から選択され、
Ｒ７は、
（ａ）Ｈ
（ｂ）ハロ
（ｃ）←ＣＮ
（ｄ）メチル
（ｅ）←ＯＣＨ３
からなる群から選択され、
Ｒ８は、ＹがＮである場合には存在しないか、またはＲ８は、
（ａ）Ｈ
（ｂ）ハロ
（ｃ）←ＣＮ
（ｄ）メチル
（ｅ）←ＯＣＨ３
からなる群から選択され、
Ｒ９は、ＸがＮである場合には存在しないか、またはＲ９は、
（ａ）Ｈ
（ｂ）ハロ
（ｃ）←ＣＮ
（ｄ）メチル
（ｅ）←ＣＦ３
（ｆ）←ＯＣＨ３
からなる群から選択され、
Ｒ１０は、
（ａ）Ｈ
（ｂ）ハロ
（ｃ）←ＣＮ
からなる群から選択され、
Ｒ１１は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルであり、
Ｒ１２は、Ｈまたはハロである］であるが、
ただし、式（Ｉ）の化合物は、
（ａ）４−（３−｛［３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、または
（ｂ）４−（３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物ではない。
【００１０】
他の態様では、本発明は、上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００１１】
他の態様では、本発明は、特に５−ＬＯ媒介疾患、障害または状態を治療するための組合せに関し、前記組合せは、上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、１種または複数の追加の治療剤を含む。
【００１２】
他の態様では、本発明は、医薬品として使用するための上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物または上記で定義された通りの薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物に関する。
【００１３】
他の態様では、本発明は、そのような治療を必要とする対象において５−ＬＯ媒介疾患、障害または状態を治療する方法を対象とし、この方法は、治療有効量の上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を、前記対象に投与することによる。
【００１４】
他の態様では、本発明は、５−ＬＯ媒介疾患、障害または状態を治療する際に使用するための上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を対象とする。
【００１５】
他の態様では、本発明は、５−ＬＯ媒介疾患、障害または状態を治療するための医薬品を製造するための上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用を対象とする。
【００１６】
他の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を対象とし、前記方法は、
（ｉ）適切な溶媒中で、式１の化合物を
【００１７】
【化３】
2011504514.tif 000005
［式中、Ｒ１からＲ６は、上記で定義された通りであり、Ｚ１は、脱離基またはカップリング対である］
式２の化合物と接触させるステップか
【００１８】
【化４】
2011504514.tif 000006
［式中、Ｘ、Ｙ、ＬおよびＲ７からＲ１２は、上記で定義された通りであり、Ｚ２は、水素または保護基である］
または、（ｉ）の代わりに、
（ｉｉ）式４の化合物を
【００１９】
【化５】
2011504514.tif 000007
［式中、Ｒ１からＲ６は、上記で定義された通りであり、Ｚ２は、（ｉ）で定義された通りである］
式５の化合物と接触させて
【００２０】
【化６】
2011504514.tif 000008
［式中、Ｘ、Ｙ、ＬおよびＲ７からＲ１２は、上記で定義された通りであり、Ｚ１は、（ｉ）で定義された通りである］、
式３の化合物を得るステップと、
【００２１】
【化７】
2011504514.tif 000009
（ｉｉｉ）任意選択で、前記式３の化合物をオキシド化剤と適切な溶媒中で接触させて、式１８の対応するスルホキシドを得るステップとを含む。
【００２２】
【化８】
2011504514.tif 000010
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルおよびパラ−トルエンスルホン酸の結晶質のモル比１：１の塩の測定されたＰＸＲＤパターン（２θ角±０．１度）。
【図２】図１の同じ化合物でのＴＧＡ／ＳＤＴＡ痕跡を示すグラフ。融点吸熱は、１３２．７℃にピークを有する（１３０．９℃で開始）。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
明示されていなくても、本発明の態様のいずれも、下記の化合物を包含しないことを理解すべきである：
（ａ）４−（３−｛［３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、および
（ｂ）４−（３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【００２５】
別段に示されていない限り、本発明では、「式（Ｉ）の化合物」との言葉は、式（Ｉ）または式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物を意味し、ここで、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）は、下記で定義される通りである。
【００２６】
別段に示されていない限り、本発明では、「式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物」との言葉は、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容できる式（Ｉ）の化合物の塩、薬学的に許容できる式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、薬学的に許容できる、薬学的に許容できる式（Ｉ）の化合物の塩の溶媒和物を同定することが意図されている。また、「式（Ｉ）の化合物」との言葉には、上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物、その多形体および晶癖、そのプロドラッグおよび異性体（光学、幾何および互変異性異性体を包含）、さらに、同位体標識された式（Ｉ）の化合物の全てが包含されると理解される。
【００２７】
上記一般式（Ｉ）において：
アルキルは、環式、直鎖または分枝鎖の完全に飽和した炭化水素基または環式、直鎖もしくは分枝鎖の完全に飽和した炭化水素基の組合せを意味する。（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルとの言葉は、１、２、３、４、５、６または７個の炭素原子を含有する上記で定義された通りのアルキル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルとの言葉は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含有する上記で定義された通りのアルキルを意味する。適切な（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、←（ＣＨ２）−シクロプロピル、←（ＣＨ２）−シクロペンチルが包含され、
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択されるハロゲン原子を意味する。別段に示されていない限り、ハロは好ましくは、クロロまたはフルオロであり、
矢印は、式（Ｉ）の化学的核に結合する基の側を明示している。
【００２８】
本発明では、「治療的に有効な」との語句は、化合物もしくは医薬組成物の量または併用療法の場合の活性成分の組合せ量を限定することが意図されている。この量または組合せ量は、関連する状態を治療するという目的を達成するはずである。
【００２９】
本発明を記載するために本明細書で使用される場合、別段に限定されていない限り、「治療」との用語は、化合物、医薬組成物または組合せを投与して、予防的、待期的、支持的、復旧的または治癒的治療をもたらすことを意味する。
【００３０】
本発明を記載するために本明細書で使用される場合、「予防的治療」との用語は、化合物、医薬組成物または組合せを対象に投与して、対象で、特に、関連状態にかなり罹患しやすい集団の対象またはメンバーで、関連状態が生じるのを阻害または停止することを意味している。
【００３１】
本発明を記載するために本明細書で使用される場合、「待期的治療」との用語は、化合物、医薬組成物または組合せを対象に投与して、関連状態の進行、ベースにある病因を本質的に変更することなく、状態の徴候および症状を軽減することを意味する。非限定的な例には、疼痛、不快、腫脹または発熱の低減が包含される。
【００３２】
本発明を記載するために本明細書で使用される場合、「支持的治療」との用語は、化合物、医薬組成物または組合せを対象に、治療計画の一部として投与するが、このような治療が、化合物、医薬組成物または組合せの投与に限られないことを意味する。非限定的な例には、化合物または組合せを対象に、手術と同時に、その前にまたはその後に投与することおよび化合物または組合せを薬物または薬剤のさらなる組合せと共に投与することが包含される。別段に明示されていない限り、特に、化合物または医薬組成物を支持的治療の他の成分と組み合わせる場合には、支持的治療は、予防的、待期的、復旧的または治癒的治療を包含することもある。
【００３３】
本発明を記載するために本明細書で使用される場合、「復旧的治療」との用語は、化合物、医薬組成物または組合せを対象に投与して、状態のベースにある進行または病因を変更することを意味する。非限定的な例には、肺障害に関して１秒量（ＦＥＶ１）の上昇、進行性の神経破壊の阻害、疾患または障害に随伴および関連するバイオマーカーの低減などが包含される。
【００３４】
本発明を記載するために本明細書で使用される場合、「治癒的治療」との用語は、化合物、医薬組成物または組合せを対象に投与して、疾患または障害を完全に緩解させることか、疾患または障害がこのような治療の後に検出不可能であることを意味する。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「５−ＬＯ媒介疾患」または「５−ＬＯ媒介障害」または「５−ＬＯ媒介状態」との用語は、５−ＬＯ自体の制御により、または５−ＬＯがロイコトリエンを放出させることにより、または５−ＬＯに応答してその産生または作用が悪化もしくは分泌される他の同様の化合物により５−ＬＯが役割を果たす、それぞれ任意の疾患、障害または状態（特に、任意の病的状態）を指す。
【００３６】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を有する
【００３７】
【化９】
2011504514.tif 000011
［式中、Ｑ、Ｘ、Ｙ、ＬおよびＲ１〜Ｒ１２は、上記で定義された通りである］。
【００３８】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｂ）または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を有する
【００３９】
【化１０】
2011504514.tif 000012
［式中、
Ｌは、
（ａ）結合
（ｂ）−（ＣＨ２）−
（ｃ）−Ｏ−
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）−
からなる群から選択され、
ＸおよびＹはそれぞれ独立に、ＣおよびＮからなる群から選択され、
Ｒ２は、
（ａ）Ｈ
（ｂ）メチル
（ｃ）エチル
からなる群から選択され、
Ｒ３は、
（ａ）←ＣＮ
（ｂ）←Ｃ（Ｏ）ＮＨ２
（ｃ）←Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）
からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈまたはハロであり、
Ｒ５は、
（ａ）Ｈ
（ｂ）ハロ
（ｃ）←ＯＣＨ３
からなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｈまたはハロであり、
Ｒ７は、
（ａ）Ｈ
（ｂ）ハロ
（ｃ）←ＣＮ
（ｄ）メチル
（ｅ）←ＯＣＨ３
からなる群から選択され、
Ｒ８は、ＹがＮである場合には存在しないか、またはＲ８は、
（ａ）Ｈ
（ｂ）ハロ
（ｃ）←ＣＮ
からなる群から選択され、
Ｒ９は、ＸがＮである場合には存在しないか、またはＲ９は、
（ａ）Ｈ
（ｂ）ハロ
（ｃ）←ＣＮ
（ｄ）メチル
（ｅ）ＣＦ３
からなる群から選択され、
Ｒ１０は、
（ａ）Ｈ
（ｂ）ハロ
（ｃ）←ＣＮ
からなる群から選択され、
Ｒ１１は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルであり、
Ｒ１２は、Ｈまたはハロである］。
【００４０】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を有する
【００４１】
【化１１】
2011504514.tif 000013
［式中、Ｘ、ＹおよびＲ２〜Ｒ１２は、式（Ｉｂ）に関して定義された通りである］。
【００４２】
一実施形態では、本発明の化合物は、ＱがＳである式（Ｉ）または（Ｉａ）を有する。
【００４３】
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｌが結合、−Ｏ−および−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、好ましくは、Ｌが結合または−Ｏ−であり、より好ましくは、Ｌが結合である式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）を有する。
【００４４】
一実施形態では、本発明の化合物は、ＸおよびＹが両方ともＣであるか、または一方がＣであり、他方がＮである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）を有する。好ましくは、ＸおよびＹは両方ともＣである。
【００４５】
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１がＨおよびメチルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ１がＨである式（Ｉ）または（Ｉａ）を有する。
【００４６】
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２がＨまたはメチルであり、好ましくは、Ｒ２がメチルである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）、好ましくは、式（Ｉｃ）を有する。
【００４７】
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ３が←ＣＮ、←Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および←Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３からなる群から選択され、好ましくは、Ｒ３が←ＣＮまたは←Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）、好ましくは、式（Ｉｃ）を有する。
【００４８】
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４がＨ、ＣｌおよびＦからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ４がＦである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）、好ましくは、式（Ｉｃ）を有する。
【００４９】
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５がＨ、←ＯＣＨ３、ＣｌおよびＦからなる群から選択される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）、好ましくは、式（Ｉｃ）を有する。より好ましくは、Ｒ５は、ＨまたはＦであり、なおより好ましくは、Ｒ５はＨである。
【００５０】
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ６がＨまたはＦであり、好ましくは、Ｒ６がＨである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）、好ましくは、式（Ｉｃ）を有する。
【００５１】
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ７がＨ、ＣｌおよびＦからなる群から選択される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）、好ましくは、式（Ｉｃ）を有する。好ましくは、Ｒ７はＨである。
【００５２】
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ８が、存在する場合、Ｈ、←ＣＮ、ＦおよびＣｌからなる群から選択される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）、好ましくは、式（Ｉｃ）を有する。好ましくは、Ｒ８は、存在する場合、Ｈである。
【００５３】
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ９が、存在する場合、Ｈ、←ＣＮ、メチル、ＣＦ３、ＦおよびＣｌからなる群から選択される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）、好ましくは、式（Ｉｃ）を有する。好ましくは、Ｒ９は、存在する場合、Ｈ、ＦおよびＣｌからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ９は、存在する場合、Ｈである。
【００５４】
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１０がＨまたはＦであり、好ましくは、Ｒ１０がＨである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）、好ましくは、式（Ｉｃ）を有する。
【００５５】
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１１がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）、好ましくは、式（Ｉｃ）を有する。好ましくは、Ｒ１１は、Ｈ、メチル、エチル、イソ−プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、←メチレンシクロプロピルおよび←メチレンシクロペンチルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ１１はメチルである。
【００５６】
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１２がＨである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）、好ましくは、式（Ｉｃ）を有する。
【００５７】
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ９のうちの少なくとも１個、好ましくは、Ｒ４、Ｒ６およびＲ９のうちの少なくとも１個、より好ましくは、少なくともＲ４がハロ、好ましくは、Ｆである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）、好ましくは、式（Ｉｃ）を有する。
【００５８】
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｌが結合、−Ｏ−および−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、好ましくは、Ｌが−Ｏ−であり、ＸおよびＹの一方がＣであり、他方がＮであり、好ましくは、ＸがＣであり、ＹがＮである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）、好ましくは、式（Ｉｃ）を有する。
【００５９】
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｌが結合、−Ｏ−および−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、好ましくは、Ｌが−Ｏ−であり、ＸおよびＹの一方がＣであり、他方がＮであり、好ましくは、ＸがＣであり、ＹがＮであり、Ｒ８が、ＹがＮである場合に存在しないか、またはＲ８がＣｌであり、Ｒ９が、ＸがＮである場合には存在しないか、またはＲ９がＣｌである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）、好ましくは、式（Ｉｃ）を有する。
【００６０】
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｌが結合、−Ｏ−および−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、好ましくは、Ｌが−Ｏ−であり、ＸおよびＹの一方がＣであり、他方がＮであり、好ましくは、ＸがＣであり、ＹがＮであり、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１２がそれぞれ、Ｈであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が←ＣＮまたは←Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ４がＨまたはＦであり、好ましくは、Ｒ４がＦであり、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立に、ＨまたはＦであり、好ましくは、Ｒ５およびＲ６は両方ともＨであり、Ｒ８はＹがＮである場合、存在しないか、またはＲ８がＣｌであり、Ｒ９が、ＸがＮである場合、存在しないか、またはＲ９がＣｌであり、Ｒ１１がメチルである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）、好ましくは、式（Ｉｃ）を有する。
【００６１】
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｌが結合、−Ｏ−および−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、好ましくは、Ｌが結合であり、ＸおよびＹがそれぞれ、Ｃである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）、好ましくは、式（Ｉｃ）を有する。
【００６２】
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｌが結合、−Ｏ−および−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、好ましくは、Ｌが結合であり、ＸおよびＹがそれぞれ、Ｃであり、Ｒ８がＨ、Ｆおよび←ＣＮからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ８がＨまたはＦであり、より好ましくは、Ｒ８がＨであり、Ｒ９が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、←ＣＮからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ９がＨ、ＣｌおよびＦからなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ９がＨである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）、好ましくは、式（Ｉｃ）を有する。
【００６３】
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｌが結合であり、ＸおよびＹがそれぞれＣであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨまたはメチルであり、好ましくは、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が、←ＣＮ、←Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および←Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３からなる群から選択され、好ましくは、Ｒ３が←ＣＮおよび←Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択され、Ｒ４がＨまたはＦであり、好ましくは、Ｒ４がＦであり、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、ＨまたはＦであり、好ましくは、Ｒ５およびＲ６が両方ともＨであり、Ｒ１０がＨまたはＦであり、好ましくは、Ｒ１０がＨであり、Ｒ７が、Ｈ、ＦおよびＣｌからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ７がＨであり、Ｒ８が、Ｈ、Ｆおよび←ＣＮからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ８がＨまたはＦであり、より好ましくは、Ｒ８がＨであり、Ｒ９が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌおよび←ＣＮからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ９がＨ、ＣｌまたはＦであり、より好ましくは、Ｒ９がＨであり、Ｒ１１がメチルであり、Ｒ１２がＨである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）、好ましくは、式（Ｉｃ）を有する。
【００６４】
本発明の好ましい化合物は、
４−（３−｛［３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
４−（２−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
４−（２，５−ジフルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
４−（２，４−ジフルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
４−（４−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロ−５−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロ−５−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−｛［３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−｛［３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロ−５−｛［３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−［３−（｛３−フルオロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］フェニル｝チオ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
４−［３−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］フェニル｝チオ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
４−［３−（｛３−シアノ−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ］フェニル｝チオ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−フルオロ−３−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］フェニル｝チオ）フェニル］−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−フルオロ−３−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］フェニル｝チオ）フェニル］−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−［３−（｛５−クロロ−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝チオ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（｛５−クロロ−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝チオ）−２−フルオロフェニル］−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（｛５−クロロ−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝チオ）−２−フルオロフェニル］−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物である。
【００６５】
一実施形態では、化合物（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が好ましい。
【００６６】
一実施形態では、化合物（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルまたは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が好ましい。この化合物は、下記の式を有する。
【００６７】
【化１２】
2011504514.tif 000014
【００６８】
一実施形態では、化合物（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルトシル酸塩または薬学的に許容できるその溶媒和物が好ましい。
【００６９】
より好ましくは、本発明の化合物は、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルおよびパラ−トルエンスルホン酸のモル比１：１の塩である。前記化合物は、下記の式を有する。
【００７０】
【化１３】
2011504514.tif 000015
【００７１】
式（Ｉ）の化合物は、文献で知られている通りの他の標準的な操作に加えて、下記のスキームに示されていて、実験手順で例示されている通りの反応を使用することにより、または当分野で知られている方法を本明細書に記載されている方法と組み合わせて使用することにより調製することができる。したがって、これらのスキームは、挙げられている化合物によっても、例示目的で使用された任意の特定の置換基によっても制限されない。加えて、本明細書に示されている溶媒、温度および他の反応条件は、当業者によって変動し得る。最終の標的を製造するために使用される方法に加えて、本明細書で使用される出発物質は、市販されているか、または、通常の当業者に知られていて、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｖｏｌ．Ｉ〜ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ）；Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５ｔｈ  Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ  ２００１）；ＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ  Ｖｏｌｓ．ＡおよびＢ（２０００、２００１）；ＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ  １９９９）；Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｗｉｌｅｙ、２ｎｄ  Ｅｄ．、２００４；  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ａ．Ｒ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＡ．Ｆ．Ｐｏｚｈａｒｓｋｉｉ、２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ、（Ｐｅｒｇａｍｏｎ、２０００）ならびにこれらに挙げられている参照文献などの標準的な参照文献で見ることができる方法により調製された。
【００７２】
別段に示されていない限り、下記のスキームは全て、Ｑが−Ｓ−である式（Ｉ）の化合物の調製を開示している。Ｑが−Ｓ（Ｏ）−である対応する化合物を得るためには（上記化合物１８も参照）、酸化ステップを例えば、チオ誘導体３を慣用の酸化剤（例えば、過酸化水素）と適切な溶媒中で接触させることにより実施することができる。
【００７３】
【化１４】
2011504514.tif 000016
スキーム１．０では、Ｚ１が脱離基またはハロもしくはトリフラートなどのカップリング対である適切に置換された化合物１または５を、Ｚ２が水素またはアセチルもしくはトリイソプロピルシリルなどの保護基である化合物２または４と、文献および本出願に包含されている実施例に記載されている通りに反応させる。反応条件は典型的には、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムなどの塩基をジオキサン、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で使用する。酢酸パラジウム、１，１−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）フェロセン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン付加生成物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス［（２−ジフェニルホスフィノ）］フェニルエーテル、塩化テトラエチルアンモニウム一水和物、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリドなどのパラジウム、銅または他の金属触媒ならびに追加の試薬および追加の賦形剤を加えることができる。２５〜１２０℃の範囲の高温が必要なことがある。追加の条件および試薬が、Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｗｉｌｅｙ、２ｎｄ  Ｅｄ．、２００４；Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ、１２（３０）、７７８２〜７７９６、２００６；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、２００５、５３、ｐ９６５〜９７３；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００５、１５、ｐ２６１１〜２６１５およびそれらに挙げられている参照文献に記載されている。
【００７４】
【化１５】
2011504514.tif 000017
スキーム１．１は、Ｒ１２がＨである式（Ｉ）の化合物を製造するために適している。スキーム１．１では、本発明の化合物を、Ｚ３がジメチルアミノまたはアルコキシである６および７などの中間体から製造する。反応条件は、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの溶媒を使用することがあり、高温が必要なことがある。Ａ．Ｒ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＡ．Ｆ．Ｐｏｚｈａｒｓｋｉｉによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ、（Ｐｅｒｇａｍｏｎ、２０００）の方法などの文献で知られている他のピラゾール形成条件を使用し、６および７ならびに包含されている実施例に示されているものに加えて、適切な出発物質から出発することができる。７などの中間体は市販されているか、または文献で知られている方法に従って調製することができる。
【００７５】
【化１６】
2011504514.tif 000018
スキーム１．２では、本発明の化合物を、Ｚ１が上記で定義された通りの求核置換反応に適した脱離基である８および９などの中間体から製造する。Ｚ１の例は、ハロゲン、メシレートまたはトリフレートである。Ｚ４は、求核基である。Ｚ４の例は、ヒドロキシルであり、この場合、Ｌは−Ｏ−であろう。反応条件は典型的には、Ｎ−メチルピロリジンまたはＤＭＦなどの溶媒を、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の添加と共に使用する。高温が必要なこともある。求核置換条件のさらなる例は、文献で知られている。
【００７６】
Ｒ３がＣＮである１などの中間体は、下記の手順により製造することができる。
【００７７】
【化１７】
2011504514.tif 000019
ＣＮ基を加水分解して対応するアミドを得ることは、十分に専門家の通常の知識の範囲内である。スキーム１．３では、ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの溶媒および水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基を使用して、Ｚ１が上記で定義された通りの求核置換に適した脱離基（例えば、ハロゲン、トシレート、メシレートまたはトリフレート）である１０などの化合物を１１などの化合物と反応させる。反応を０〜１１０℃の温度範囲で実施することができる。追加の手順および条件は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、５３（８）、９６５〜９７３、２００５；特開２０００−１９１６５４号、２０００年７月１１日；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１５（１０）、２６１１〜２６１５、２００５；１９７７  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６０（１３）、４２６４〜７、１９９５  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３６（２）、２９５〜６、１９９３およびそこに挙げられている参照文献に見ることができる。
【００７８】
２などの中間体は、下記の手順により製造することができる。
【００７９】
【化１８】
2011504514.tif 000020
スキーム１．４では、Ｚ１がハロゲンまたはトリフレートなどの上記で定義された通りのカップリング対である５などの化合物を、トリイソプロピルシランなどのチオール源と、ジオキサン、ＴＨＦ、トルエンまたはエーテルなどの溶媒中で反応させる。塩基、触媒または他の賦形剤を加えることができる。例には、１，１−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）フェロセン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン付加生成物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ＰｄＣｌ２（ジフェニル−ホスフィノフェロセン）、ナトリウムｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムが包含される。無水条件および高温もまた、反応中で使用することができる。追加の例を、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、９（２０）、４０８１〜４０８３、２００７；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５０（１６）３９５４〜３９６３、２００７；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ＆  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ、３４７（２＋３）、３１３〜３１９、２００５；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４７（１６）、２６７５〜２６７８、２００６；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１２８（７）、２１８０〜２１８１、２００６；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（１６）、２６３０〜２６４２、２００７；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４８（１７）、３０３３〜３０３７、２００７；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４４（３５）、６６９９〜６７０２、２００３およびそれらに挙げられている参照文献に見ることができる。
【００８０】
Ｌが−Ｃ（Ｏ）−である５などの中間体は、下記の手順により製造することができる。
【００８１】
【化１９】
2011504514.tif 000021
スキーム１．５では、Ｚ１がハロゲンなどの上記で定義された通りの脱離基である５などの化合物を、１２などの適切な化合物を９などの適切に置換された化合物とＴＨＦまたはエーテルなどの有機リチウム化学に適した溶媒中で反応させることにより調製することができる。詳細には、ブチルリチウムなどの有機リチウム塩基をピラゾールに、低温、不活性雰囲気中、低温で加え、続いて、１２などのアルデヒドを加える。生じた生成物を、アセトニトリル中のクロロクロム酸ピリジンなどの文献で知られている酸化条件によりさらに酸化させてケトンにする。この変換を行うための他の条件は、Ｓｙｎｌｅｔｔ、（６）、７６５〜７６７、１９９９；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４９（２４）、４６８７〜９５、１９８４；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１２（１）、４９〜５７、１９７５などの文献およびそれに挙げられている参照文献などの文献で知られている。
【００８２】
Ｌが−（ＣＨ２）−である５などの中間体は、下記の手順により製造することができる。
【００８３】
【化２０】
2011504514.tif 000022
スキーム１．６では、Ｚ５がボロン酸であり、Ｚ１が脱離基またはハロゲンもしくはトリフレートなどの上記で定義された通りのカップリング対である５などの化合物を、１２などの化合物を９などの化合物と、文献で知られていて、既に記載されているパラジウム媒介カップリング条件下に反応させることにより調製することができる。この変換を行うための他の条件は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２４（６）、１６６９〜７５、１９８７およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４６（９）、１５０１〜１５０４、２００５などの文献ならびにそれらに挙げられている参照文献などの文献で知られている。
【００８４】
Ｌが結合である６などの中間体は、下記の手順により製造することができる。
【００８５】
【化２１】
2011504514.tif 000023
スキーム１．７では、Ｚ２がトリイソプロピルシリルなどの上記で定義された通りの保護基である４などの化合物を、Ｚ１がハロなどの上記で定義された通りの脱離基である１３などの化合物と、トルエン、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒中、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基を加えて反応させる。また、塩化テトラエチルアンモニウムなどの追加の賦形剤を加えることもできる。反応を２５〜１１０℃の温度範囲で実施すると、１４などの化合物を製造することができる。ＤＭＦまたはＴＨＦなどの溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジメチルジメチルアセタールまたはオルトギ酸トリアルコキシを加えて、１４などの化合物にさらに手を加えると、Ｚ３がジメチルアミノまたはアルコキシなどの上記で定義された通りの脱離基である６などの化合物にすることができる。反応を２５〜１１０℃の温度範囲で実施することができる。
【００８６】
Ｌが結合である５などの中間体は、下記の手順により製造することができる。
【００８７】
【化２２】
2011504514.tif 000024
スキーム１．８では、Ｚ１が脱離基またはハロゲンもしくはトリフレートなどの上記で定義された通りのカップリング対である５などの化合物を、中間体６ならびに６および７の生成物を調製するために記載された手順を使用して調製することができる。
【００８８】
４などの中間体は、下記の手順により製造することができる。
【００８９】
【化２３】
2011504514.tif 000025
スキーム１．９では、Ｚ１がハロゲンまたはトリフレートなどの上記で定義された通りのカップリング対であり、Ｚ２がトリイソプロピルシリルなどの上記で定義された通りの保護基である１などの化合物を、トリイソプロピルシランチオールなどのチオール源と、ジオキサン、ＴＨＦ、トルエンまたはエーテルなどの溶媒中で反応させる。塩基、触媒または他の賦形剤を加えることができる。例には、１，１−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）フェロセン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン付加生成物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ＰｄＣｌ２（ジフェニル−ホスフィノフェロセン）、ナトリウムｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムが包含される。無水条件および高温もまた、反応中で使用することができる。追加の例を、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、９（２０）、４０８１〜４０８３、２００７；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５０（１６）３９５４〜３９６３、２００７；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ＆  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ、３４７（２＋３）、３１３〜３１９、２００５；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４７（１６）、２６７５〜２６７８、２００６；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１２８（７）、２１８０〜２１８１、２００６；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（１６）、２６３０〜２６４２、２００７；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４８（１７）、３０３３〜３０３７、２００７；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４４（３５）、６６９９〜６７０２、２００３およびそれらに挙げられている参照文献に見ることができる。
【００９０】
８などの中間体は、下記の手順により製造することができる。
【００９１】
【化２４】
2011504514.tif 000026
スキーム１．１０では、Ｚ２がトリイソプロピルシリルなどの上記で定義された通りの保護基である４などの化合物を、Ｚ１ａが脱離基またはハロもしくはトリフレートなどのカップリング対であり、Ｚ１ｂが脱離基またはハロもしくはトリフレートなどのカップリング対であり、その際、Ｚ１ａはＺ１ｂよりも反応性である１７などの化合物と、所望の置換パターンに適した求核置換反応またはパラジウム媒介カップリング反応を使用して反応させて、８などの化合物を製造する。この合成手法の追加の例は、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、４４（３９）、６３４８〜６３５４、２００５；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４９（１０）、３０１２〜３０１８、２００６；Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ、１３（２８）、８０５１〜８０６０、２００７；Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ、１３（１８）、５１００〜５１０５、２００７；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４７（５０）、８９７３〜８９７６、２００６およびそれらに挙げられている参照文献などの文献で見ることができる。
【００９２】
【化２５】
2011504514.tif 000027
実施例に示されている方法に加えて、Ｚ１がハロ、メシルまたはトシルなどの上記で定義された通りの脱離基である１１などの中間体を、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｆｕｅｒ  Ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ  Ｃｈｅｍｉｅ（Ｌｅｉｐｚｉｇ）、３２８（５〜６）、７９７〜８０４、１９８６；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５０（１９）、３４５３〜７、１９８５；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｆｕｅｒ  Ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ  Ｃｈｅｍｉｅ（Ｌｅｉｐｚｉｇ）、３２５（５）、７１９〜２８、１９８３；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４８（２０）、３４１２〜２２、１９８３；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１６（３）、１７５〜１８２、２００３およびそれらに挙げられている参照文献などの文献で知られている手順により製造することができる。
【００９３】
【化２６】
2011504514.tif 000028
実施例に示されている方法に加えて、１０などの中間体を、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４４（１４）、２９０３〜２９０５、２００３；米国特許第４８７４７６４号、１９８９年１０月１７日；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４（４）、３２９〜３４４、２００２；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、５１（４）、７３７〜７５０、１９９９；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３１（５）、１００５〜９、１９８８およびそれらに挙げられている参照文献などの文献で知られている手順により製造することができる。
【００９４】
【化２７】
2011504514.tif 000029
Ｚ１がハロまたはトリフレートなどの上記で定義された通りのカップリング対である１３などの中間体は、市販されているか、または文献で知られている手順により製造することができる。
【００９５】
スキーム１．０から１．１０、さらに、関係する全ての中間体の調製を、本出願に包含されている実施例で実行する。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基塩が包含される。
【００９７】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が包含される。トシル酸塩が好ましい。
【００９８】
本発明の好ましい実施形態では、化合物は、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルおよびパラ−トルエンスルホン酸のモル比１：１の塩である。
【００９９】
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛の塩が包含される。
【０１００】
酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩もまた形成することができる。
【０１０１】
適切な塩に関する概説に関しては、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）参照。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、３種の方法のうちの１つまたは複数により調製することができる：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物と所望の酸または塩基とを反応させる方法、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から、酸または塩基不安定性保護基を除去するか、所望の酸または塩基を使用して、適切な環式前駆体、例えばラクトンまたはラクタムを開環する方法、または
（ｉｉｉ）適切な酸もしくは塩基と反応させるか、または適切なイオン交換カラムを用いて、式（Ｉ）の化合物の１種の塩を他の塩に変換する方法。
【０１０３】
３種の反応を全て、典型的には溶液中で実施する。生じた塩を沈殿させ、濾過により集めるか、または溶媒を蒸発させることにより回収することができる。生じた塩の電離度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変動し得る。
【０１０４】
本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶までの範囲の固体状態の連続で存在し得る。「非晶質」との用語は、その物質が、分子レベルで長距離秩序を欠いていて、温度に応じて固体または液体の物理的特性を示し得る状態を指す。典型的には、このような物質は、特有のＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を示しながらも、液体としてより形式的には記載される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が生じ、これは、状態変化、典型的には二次により特徴づけられる（「ガラス遷移」）。「結晶」との用語は、その物質が、分子レベルで規則的に配列している内部構造を有し、規定のピークを有する特有のＸ線回折パターンを示す固相を指す。このような物質は十分に加熱すると、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次により特徴づけられる（「融点」）。
【０１０５】
本発明の好ましい化合物は、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルおよびパラ−トルエンスルホン酸の１：１のモル比の塩の結晶質形態または薬学的に許容できるその溶媒和物である。
【０１０６】
好ましくは、このような結晶質形態は、Ｃｕ  Ｋα１放射線（波長＝１．５４０６Å）を使用して測定すると、２θ角（±０．１度）で表される下記の主なＸ線回折パターンピークを伴うＸ線回折パターンを有する。
【０１０７】
【表１】
2011504514.tif 000030
【０１０８】
より好ましくは、このような結晶質形態は、Ｃｕ  Ｋα１放射線（波長＝１．５４０６Å）を使用して測定すると、２θ角で表される下記の主なＸ線回折パターンピークを伴うＸ線回折パターンを有する。
【０１０９】
【表２】
2011504514.tif 000031
【０１１０】
本発明の好ましい化合物は、上記２つのＸ線回折パターンのうちのいずれか一方およびＴＧＡ／ＳＤＴＡトレースにおいて約１３２．７℃に融点吸熱ピークを有する（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルおよびパラ−トルエンスルホン酸のモル比１：１の塩の結晶質形態または薬学的に許容できるその溶媒和物である。
【０１１１】
本発明の化合物はまた、非溶媒和形態および溶媒和形態でも存在し得る。「溶媒和物」との用語は本明細書では、本発明の化合物および１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子錯体を記載するために使用されている。「水和物」との用語は、前記の溶媒が水である場合に使用される。
【０１１２】
有機水和物に関して現在認められている分類系は、孤立サイト、チャネルまたは金属イオン配位水和物を定義する分類系である。Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓによる「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ」（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）参照。孤立サイト水和物は、その水分子が、有機分子の介在により、相互の直接的な接触から孤立している水和物である。チャネル水和物では、水分子は、格子チャネル内に存在し、他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は、金属イオンに結合している。
【０１１３】
溶媒または水が十分に結合していると、錯体は、湿度とは独立に、十分に定義される化学量論を有するはずである。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物においてのように、溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含分は、湿度および乾燥状態に左右される。このようなケースでは、非化学量論が、標準となる。
【０１１４】
また、薬物および少なくとも１種の他の成分が、化学量論量または非化学量論量で存在している多成分錯体（塩および溶媒和物以外）も、本発明の範囲内に包含される。このタイプの錯体には、包接化合物（薬物−ホスト包接錯体）および共結晶が包含される。後者は典型的には、非共有結合相互作用を介して相互に結合している中性分子成分同士の結晶錯体と定義されるが、中性分子と塩との錯体であってもよい。溶融結晶化、溶媒からの再結晶化または成分同士の物理的粉砕により、共結晶を調製することができる。Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏによるＣｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９〜１８９６（２００４）参照。多成分錯体の一般的総説に関しては、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（１９７５年８月）によるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８参照。
【０１１５】
本発明の化合物はまた、適切な条件に掛けると、中間状態（中間相または液晶）でも存在し得る。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融または溶液）との中間である。温度変化の結果として生じる液晶性は、「サーモトロピック」と記載され、水または他の溶媒などの第２の成分を加えると生じる液晶性は、「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成する可能性のある化合物は、「両親媒性」と記載され、イオン性（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋または−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン性（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）極性ヘッド基を持つ分子からなる。さらなる情報に関しては、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔによる「Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ」、４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）参照。
【０１１６】
後記では、式（Ｉ）の化合物に関する言及は全て、その塩、溶媒和物、多成分複合体および液晶ならびにその塩の溶媒和物、多成分複合体および液晶に対する言及を包含する。
【０１１７】
前記のように、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」もまた、本発明の範囲内である。それ自体は薬理活性をほとんど有さないか有さないことがある式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、体内または体上に投与されると、例えば、加水分解により変換されて、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物になり得る。このような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）で見ることができる。
【０１１８】
例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されている通りに、当業者に「プロ部分」として知られているある種の部分で置き換えることにより、本発明によるプロドラッグを製造することができる。
【０１１９】
本発明によるプロドラッグのいくつかの例には、式（Ｉ）の化合物が第１級または第２級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（ＲはＨではない））を含有する場合、そのアミド、例えば、場合によって、式（Ｉ）の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルにより置き換えられている化合物が包含される。
【０１２０】
前記の例による代替基のさらなる例および他のプロドラッグタイプの例は、前記の参照文献で見ることができる。
【０１２１】
さらに、ある種の式（Ｉ）の化合物はそれ自体、他の式Ｉの化合物のプロドラッグとして作用し得る。
【０１２２】
また、式（Ｉ）の化合物の代謝産物、即ち、薬物が投与されるとインビボで形成される化合物も、本発明の範囲内に包含される。本発明による代謝産物のいくつかの例には：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第３級アミノ基を含有する場合、その第２級アミノ誘導体（−ＮＲ１Ｒ２→−ＮＨＲ１または−ＮＨＲ２）、
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物が第２級アミノ基を含有する場合、その第１級誘導体（−ＮＨＲ１→−ＮＨ２）、および
（ｖ）式（Ｉ）の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ２→ＣＯＯＨ）
が包含される。
【０１２３】
１個または複数の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在し得る。構造異性体が低エネルギー障壁を介して相互変換可能である場合、互変異性（「ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ」）が生じ得る。これは、例えばイミノ、ケトまたはオキシム基を含有する化合物ではプロトン互変異性または芳香族部分を含有する化合物ではいわゆる原子価互変異性の形態を取り得る。したがって、単一化合物が、１種を超える種類の異性を示し得る。
【０１２４】
１種を超える種類の異性を示す化合物およびその１種または複数の混合物を包含する、式（Ｉ）の化合物の立体異性体、幾何異性体および互変異性形態全てが、本発明の範囲内に包含される。また、対イオンが光学活性、例えば、ｄ−乳酸塩もしくはｌ−リシンまたはラセミ体、例えばｄｌ−酒石酸塩もしくはｄｌ−アルギニンである酸付加塩もしくは塩基塩が包含される。
【０１２５】
シス／トランス異性体を、当業者によく知られている慣用の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離することができる。
【０１２６】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための慣用の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してのラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が包含される。
【０１２７】
別法では、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または式（Ｉ）の化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合には、１−フェニルエチルアミンまたは酒石酸などの塩基または酸と反応させることができる。生じたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段により対応する純粋な１種または複数の鏡像異性体に変換することもできる。
【０１２８】
クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを不斉樹脂上で、炭化水素、典型的には、イソプロパノール０から５０体積％、典型的には２％から２０体積％およびアルキルアミン０から５体積％、典型的にはジエチルアミン０．１％を含有するヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に使用して、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を鏡像異性的に濃縮された形態で得ることができる。溶離液を濃縮すると、濃縮混合物が得られる。例えば、Ｓａｔｉｎｄｅｒ  ＡｈｕｊａによるＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ａｎｄ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、２００３）；Ｇａｎａｐａｔｈｙ  ＳｕｂｒａｍａｎｉａｎによるＣｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ、３ｒｄ、（Ｗｉｌｅｙ、２００７）参照。
【０１２９】
任意のラセミ体が結晶化する場合、２種の異なるタイプの結晶が可能である。第一のタイプは、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する結晶の１種の均一な形態が生じる前記のラセミ化合物（真のラセミ化合物）である。第二のタイプは、それぞれ単一の鏡像異性体を含む２種の形態の結晶が等モル量で生じるラセミ混合物または複合体である。
【０１３０】
ラセミ混合物中に存在する結晶形態の両方が、同一の物理的特性を有する一方で、これらは、真のラセミ化合物と比較して異なる物理的特性を有することがある。ラセミ混合物は、当業者に知られている慣用の技術により分離することができる。例えば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、１９９４）参照。
【０１３１】
本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、自然で優勢な原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換えられている薬学的に許容できる同位体標識された式（Ｉ）の化合物全てを包含する。
【０１３２】
本発明の化合物中に包含されるのに適している同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリンならびに３５Ｓなどの硫黄の同位体が包含される。
【０１３３】
ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を導入されているものは、薬物および／または基質組織分布試験で有用である。放射性同位体のトリチウム、即ち３Ｈおよび炭素−１４、即ち１４Ｃは、導入の容易さおよび検出の迅速な手段である点において、この目的のために特に有用である。
【０１３４】
ジュウテリウム、即ち２Ｈなどの重同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、高いインビボ半減期または低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらすので、場合によっては好ましいことがある。
【０１３５】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
【０１３６】
当業者に知られている慣用の技術により、または前に使用されていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例および調製に記載のプロセスと同様のプロセスにより、同位体標識された式（Ｉ）の化合物を通常は調製することができる。
【０１３７】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されていてもよい、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものが包含される。
【０１３８】
提示されている適応症を治療するために最も適切な剤形および投与経路を選択するために、溶解性および溶解安定性（ｐＨ全体で）、透過性などのその生物薬学的特性に関して、式（Ｉ）の化合物を評価すべきである。
【０１３９】
薬学的使用を意図されている本発明の化合物は、結晶または非晶質生成物として投与することができる。これらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体プラグ、粉末またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥を、この目的のために使用することができる。
【０１４０】
これらは、単独で、または１種もしくは複数の他の本発明の化合物と組み合わせて、または１種もしくは複数の他の薬物と組み合わせて（またはその任意の組合せとして）投与することができる。通常、これらは、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に製剤として投与される。「賦形剤」との用語は本明細書では、例えば、希釈剤、担体および補助剤などの１種または複数の本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために使用される。賦形剤の選択は、特定の投与方法、溶解性および安定性に対する賦形剤の作用ならびに剤形の性質などの要因に大きく左右される。
【０１４１】
本発明の化合物を送達するために適した医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に分かるであろう。このような組成物およびその調製方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）で見ることができる。
【０１４２】
本発明の化合物は、経口で投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下および／または化合物が口から直接、血流に入る頬、舌もしくは舌下投与を伴ってよい。
【０１４３】
経口投与に適している製剤には、錠剤などの固体、半固体および液体系；多粒子もしくはナノ粒子、液体または粉末を含有する軟質カプセルまたは硬質カプセル；ロゼンジ（液体充填を包含）；チューイング剤；ゲル；急速分散剤形；フィルム；卵形剤（ｏｖｕｌｅ）；スプレーならびに頬／粘膜接着パッチが包含される。
【０１４４】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップおよびエリキシルが包含される。このような製剤を、軟質カプセルまたは硬質カプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）中の充填剤として使用することもでき、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切なオイルならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、固体、例えば、サシェからの再構成により調製することができる。
【０１４５】
本発明の化合物はまた、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによる「Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ」、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載されているものなどの急速溶出、急速崩壊剤形で使用することができる。
【０１４６】
錠剤剤形では、用量に応じて、薬物は、剤形の１重量％から８０重量％、より典型的には剤形の５重量％から６０重量％を構成していてよい。薬物の他に、錠剤は通常、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが包含される。通常、崩壊剤は、剤形の１重量％から２５重量％、好ましくは５重量％から２０重量％を構成している。
【０１４７】
結合剤を通常は使用して、錠剤製剤に粘着性を付与する。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが包含される。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してよい。
【０１４８】
錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでもよい。存在する場合には、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％から５重量％を構成し、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％から１重量％を構成してもよい。
【０１４９】
また、錠剤は通常、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑剤を含有する。滑剤は通常、錠剤の０．２５重量％から１０重量％、好ましくは０．５重量％から３重量％の量を構成する。
【０１５０】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料、防腐剤および矯味剤が包含される。
【０１５１】
例示的な錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％から約９０重量％、希釈剤約０重量％から約８５重量％、崩壊剤約２重量％から約１０重量％および滑剤約０．２５重量％から約１０重量％を含有する。
【０１５２】
錠剤ブレンドを、直接か、またはローラーにより圧縮して、錠剤を形成することができる。別法では、錠剤ブレンドまたは一部のブレンドを湿潤、乾燥もしくは溶融顆粒化するか、溶融凝固させるか、または押し出し、その後に錠剤化することができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでよく、コーティングされているか、またはコーティングされてなくてよい。さらに、カプセル封入されていてよい。
【０１５３】
錠剤の製剤は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ．Ｙｏｒｋ、１９８０）で検討されている。
【０１５４】
ヒトまたは動物使用のための摂取可能な口腔フィルムは典型的には、柔軟な水溶性または水膨潤性薄膜剤形であり、これは、迅速に溶解するか、粘膜接着性であってよく、典型的には、式Ｉの化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調節剤および溶媒を含む。製剤のうちのいくつかの成分は、１つを超える機能を果たすことがある。
【０１５５】
式（Ｉ）の化合物は、水溶性または不溶性であってよい。水溶性化合物は典型的には、溶質１重量％から８０重量％、より典型的には２０重量％から５０重量％を含む。溶解性の低い化合物は、より大きい割合の組成、典型的には、溶質８８重量％までを含んでよい。別法では、式（Ｉ）の化合物は多粒子ビーズの形態であってよい。
【０１５６】
フィルム形成ポリマーは、天然多糖類、タンパク質または合成親水コロイドからなる群から選択されてよく、典型的には、０．０１から９９重量％の範囲、より典型的には、３０から８０重量％の範囲で存在する。
【０１５７】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料および香増強剤、防腐剤、唾液刺激剤、冷却剤、補助溶媒（油を包含する）、緩和剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤および矯味剤が包含される。
【０１５８】
本発明によるフィルムは典型的には、剥離可能なバッキング支持体または紙にコーティングされた薄い水性フィルムを蒸発乾燥させることにより調製される。これは、乾燥オーブンまたはトンネル、典型的には組み合わされたコーティングドライヤーで、または凍結乾燥もしくは真空化により行うことができる。
【０１５９】
経口投与のための固体製剤を、即時および／または変更放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【０１６０】
本発明の目的に適している変更放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散液および浸透性のコーティングされた粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａらによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ」、２５（２）、１〜１４（２００１）で見ることができる。調節放出を達成するためにチューインガムを使用することは、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１６１】
本発明の化合物はまた、血流中、筋肉中または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内および皮下が包含される。非経口投与のための適切なデバイスには、針（微細針を包含する）注射器、無針注射器および点滴技術が包含される。
【０１６２】
非経口製剤は典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくはｐＨ３から９に）などの賦形剤を含有してよい水溶液であるが、いくつかの用途では、これらをより適切に、無菌非水溶液として、または無菌の発熱物質不含水などの適切な媒体と共に使用される乾燥形態として製剤することができる。
【０１６３】
例えば、凍結乾燥による無菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。
【０１６４】
非経口溶液を調製する際に使用される式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性増強剤を導入するなどの適切な製剤技術を使用することにより高めることができる。
【０１６５】
非経口投与のための製剤は、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。したがって本発明の化合物を、懸濁剤として、または活性化合物の変更放出をもたらす移植デポーとして投与するための固体、半固体もしくはチキソトロピー液として製剤することができる。このような製剤の例には、薬物コーティングされたステントならびに薬物負荷されたポリ（ｄｌ−乳酸−コグリコール）酸（ＰＧＬＡ）微小球を含む半固体および懸濁液が包含される。
【０１６６】
本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜に局所、皮膚（皮内）または経皮で投与することもできる。この目的のための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、液剤、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ、ウェハ、インプラント、スポンジ、繊維、帯具およびマイクロエマルションが包含される。リポソームもまた使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが包含される。透過増強剤を導入することもできる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）参照。
【０１６７】
局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、音泳動法および微細針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が包含される。
【０１６８】
局所投与のための製剤は、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【０１６９】
本発明の化合物はまた、鼻腔内または吸入により、典型的には乾燥粉末の形態（単独で、混合物として、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して）で、乾燥粉末吸入器から、エアロゾルスプレーとして、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、微細な霧を生じさせるために電磁流体力学を使用する噴霧器）またはネブライザから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、もしくは使用せずに、または点鼻薬として投与することができる。鼻腔内使用では、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
【０１７０】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザは、例えば、エタノール、エタノール水溶液または活性剤の分散、可溶化もしくはその放出の延長のために適している別の薬剤、溶媒としての噴射剤およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸もしくはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０１７１】
乾燥粉末または懸濁液製剤で使用する前に、薬物生成物を、吸入により送達するために適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）まで超微粉砕する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための臨界液体処理、高圧均一化または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法により達成することができる。
【０１７２】
吸入器または注入器で使用するためのカプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）、ブリスターおよびカートリッジを、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤およびｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの性能改良剤の粉末混合物を含有するように製剤することができる。ラクトースは、無水であってよいか、または一水和物の形態であってよいが、後者が好ましい。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが包含される。
【０１７３】
微細な霧を発生させるために電磁流体力学を使用する噴霧器で使用するために適している液剤は、動作１回当たり本発明の化合物１μｇから２０ｍｇを含有してよく、その動作体積は、１μｌから１００μｌまで変動してよい。典型的な製剤は、式Ｉの化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することができる別の溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが包含される。
【０１７４】
メントールおよびレボメントールなどの適切な香料またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を、吸入／鼻腔内投与を意図されている本発明の製剤に加えることができる。
【０１７５】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、例えば、ＰＧＬＡを使用して、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【０１７６】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、投与単位は、計測量を送達するバルブ手段により決定される。本発明による単位は典型的には、式（Ｉ）の化合物０．００１ｍｇから１０ｍｇを含有する計測量または「パフ」を投与するように設計される。全１日用量は典型的には、０．００１ｍｇから４０ｍｇの範囲であり、これを単回用量で、またはより通常は、１日を通して分けた用量として投与することができる。
【０１７７】
本発明の化合物は、直腸または膣で、例えば、坐剤、ペッサリまたは浣腸剤の形態で投与することができる。カカオバターは、慣用的な坐剤基剤であるが、様々な代替物を適切に使用することができる。
【０１７８】
直腸／膣投与のための製剤を、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【０１７９】
本発明の化合物はまた、眼または耳に、典型的には等張性ｐＨ調節無菌食塩水中の超微粉砕された懸濁液または溶液の液滴の形態で直接投与することもできる。眼および耳投与に適している他の製剤には、軟膏、ゲル、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント、ウェハ、レンズならびに粒子またはニオソームもしくはリポソームなどの小胞系が包含される。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロースまたはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランゴムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と共に導入することができる。このような製剤はまた、イオン泳動法により送達することができる。眼／耳投与のための製剤は、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出またはプログラム放出が包含される。
【０１８０】
前記の投与方法のいずれかで使用するために、本発明の化合物を、シクロデキストリンおよび適切なその誘導体などの溶解性高分子成分またはポリエチレングリコール−含有ポリマーと組み合わせて、その溶解性、溶解速度、矯味、生物学的利用率および／または安定性を改良することができる。
【０１８１】
例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は通常、多くの剤形および投与経路に有用であることが判明している。包接複合体と非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接的な複合化の代わりに、シクロデキストリンを補助的添加剤、即ち、担体、希釈剤または可溶化剤として使用することができる。これらの目的のために最も一般的に使用されるのは、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンであり、この例は、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８およびＷＯ９８／５５１４８で見ることができる。
【０１８２】
例えば、特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合、そのうちの少なくとも１種が本発明による化合物を含有する２種以上の医薬組成物を簡便に、それらの組成物を同時投与するために適しているキットの形態に組み合わせることができることも、本発明の範囲内である。
【０１８３】
したがって、本発明のキットは、そのうちの少なくとも１種が本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する２種以上の別々の医薬組成物と、容器、別々のボトルまたは別々のフォイルパケットなどの前記の組成物を別々に保持するための手段とを含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセルなどを包装するために使用される通常のブリスターパックである。
【０１８４】
本発明のキットは、別の剤形、例えば経口と非経口を投与するために、別々の組成物を別々の投与間隔で投与するために、または別々の組成物を相互に用量決定するために特に適している。服薬遵守を補助するために、キットは典型的には、投与指示書を含み、いわゆる記憶補助体と共に提供され得る。
【０１８５】
ヒト患者に投与するためには、本発明の化合物の全一日用量は典型的には、勿論、投与方式に応じて０．０１ｍｇから２０００ｍｇの範囲である。本発明の他の実施形態では、本発明の化合物の全一日用量は典型的には、０．１ｍｇから５００ｍｇの範囲である。本発明のさらに他の実施形態では、本発明の化合物の全一日用量は典型的には、１ｍｇから３００ｍｇの範囲である。全一日用量を単回または分割用量で投与することができ、医師の裁量で、本明細書に示されている典型的な範囲外に該当してもよい。
【０１８６】
これらの投与は、約６０ｋｇから７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づく。医師であれば、乳児および高齢者などのこの範囲外に体重が該当する対象での用量を容易に決定することができるであろう。
【０１８７】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物は、単独で、または１種または複数の活性剤と組み合わせて、５−ＬＯ媒介疾患、障害または状態を治療するために特に有用であることが判明した。
【０１８８】
好ましい実施形態では、５−ＬＯ媒介疾患、障害または状態は、アレルギー性および非アレルギー性気道疾患、障害または状態を指す。
【０１８９】
アレルギー性および非アレルギー性気道疾患、障害または状態の例には、
あらゆるタイプ、病因または病原の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ媒介喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害に起因する内因性喘息、環境因子に起因する外因性喘息、未知もしくは不顕性の原因の本態性喘息、気管支炎性喘息、肺気腫性喘息、運動誘発喘息、アレルゲン誘発喘息、冷気誘発喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫またはウイルス感染に起因する感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、喘鳴乳児症候群および細気管支炎からなる群から選択されるメンバーである喘息、
慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞および肺気腫、
あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ＣＯＰＤを随伴するまたは随伴しない慢性気管支炎、肺気腫もしくは呼吸窮迫を包含するＣＯＰＤ、不可逆性進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法に起因する気道過反応性の再燃および肺高血圧症を随伴する気道疾患からなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性気道疾患、
あらゆるタイプ、病因または病原の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管支炎、アラキジン気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染型喘息性気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌性または連鎖球菌性気管支炎および小胞性気管支炎からなる群から選択されるメンバーである気管支炎、
急性肺障害、
あらゆるタイプ、病因または病原の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、小嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、細気管支拡張症、嚢胞性気管支拡張症、乾性気管支拡張症および小胞性気管支拡張症からなる群から選択されるメンバーである気管支拡張症
からなる群から選択される疾患、障害および状態が包含される。
【０１９０】
他の実施形態では、５−ＬＯ媒介疾患にはさらに、表Ｉに挙げられているものが包含される：
表Ｉ
（ａ）これらに限られないが、ばい煙誘発気道炎症および炎症により増強される咳を包含する炎症、
（ｂ）関節リウマチ、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス関節炎、若年性関節炎、変形性関節症および通風性関節炎などの関節炎、
（ｃ）神経炎症、
（ｄ）侵害受容性または神経障害性疼痛などの疼痛（即ち、鎮痛薬としての化合物の使用）、
（ｅ）発熱（即ち、解熱剤としての化合物の使用）、
（ｆ）肺サルコイドーシスおよび珪肺症、
（ｇ）アテローム硬化症、心筋梗塞（心筋梗塞後適応など）血栓症、うっ血性心不全、心臓再灌流障害ならびに血管臓器損傷などの高血圧および／または心不全に関連する合併症などの心臓血管疾患、
（ｈ）心筋症、
（ｉ）虚血性および出血性卒中などの卒中、
（ｊ）脳虚血および心臓／冠動脈バイパスから生じる虚血または虚血誘発心筋障害などの虚血、
（ｋ）虚血後再灌流障害を包含する再灌流障害、
（ｌ）腎臓再灌流障害、
（ｍ）脳浮腫または脳障害、
（ｎ）神経外傷および非開放性頭部損傷などの脳損傷、
（ｏ）神経変性障害、
（ｐ）アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症、脊髄損傷および末梢神経障害などの中枢神経系障害（これらには、例えば、炎症性またはアポトーシス成分を有する障害が包含される）、
（ｑ）肝臓疾患、
（ｒ）高コレステロール血症および脂質異常症、
（ｓ）胃炎、胃静脈瘤、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群ならびに潰瘍性大腸炎および胃潰瘍を包含する潰瘍性疾患を包含する胃腸状態、
（ｔ）腎炎、
（ｕ）網膜炎、網膜症（糖尿病性網膜症など）、ブドウ膜炎、眼光恐怖症、非緑内障性視神経萎縮および加齢性黄斑変性（ＡＲＭＤ）（ＡＲＭＤ萎縮性形態など）などの眼疾患、
（ｖ）角膜移植片拒絶、眼血管新生、網膜血管新生（障害または感染後の血管新生など）および後水晶体線維増殖などの眼状態、
（ｗ）原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、若年発症原発性開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障、偽剥脱性緑内障、前部乏血性視神経症（ＡＩＯＮ）、眼高血圧、Ｒｅｉｇｅｒ症候群、正常眼圧緑内障、血管新生緑内障、眼炎症およびコルチコステロイド誘発緑内障などの緑内障、
（ｘ）外傷後緑内障、外傷性眼神経障害および網膜中心動脈閉塞症（ＣＲＡＯ）などの眼組織への急性障害および眼外傷、
（ｙ）Ｉ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病を包含する糖尿病、
（ｚ）糖尿病性ネフロパシー、
（ａａ）乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、ケロイド形成、瘢痕組織形成、強皮症および脈管形成障害などの皮膚関連状態、
（ｂｂ）敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、日和見感染、感染または悪性病変後の悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）後の悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連合併症）、肺炎、単純ヘルペス感染、ライノウイルス感染およびヘルペスウイルスなどのウイルスおよび細菌感染、
（ｃｃ）感染による筋肉痛、
（ｄｄ）インフルエンザ、
（ｅｅ）内毒素性ショック、
（ｆｆ）毒素ショック症候群、
（ｇｇ）移植片対宿主反応および同種移植拒絶などの自己免疫疾患、
（ｈｈ）骨粗鬆症などの骨吸収疾患、
（ｉｉ）多発性硬化症、
（ｊｊ）子宮内膜症、月経痙攣、膣炎およびカンジダ症などの女性生殖器系の障害、
（ｋｋ）血管腫（乳児血管腫など）、鼻咽頭の血管線維腫および無血管性骨壊死などの病的ではあるが良性の状態、
（ｍｍ）結腸直腸癌、脳癌、骨癌、基底細胞癌腫などの上皮細胞由来新生物（上皮癌腫）、腺癌、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌および胃癌などの胃腸癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、扁平上皮細胞および基底細胞癌などの皮膚癌、前立腺癌、腎細胞癌、ホジキン病ならびに体全体の上皮細胞を冒す他の知られている癌などの任意の種類の癌を包含する良性および悪性腫瘍／新生物、
（ｎｎ）全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、
（ｏｏ）新生物を包含する血管形成、
（ｐｐ）転移、
（ｑｑ）線維疾患、
（ｒｒ）出血、
（ｓｓ）凝血、
（ｔｔ）感染および敗血症で、およびショックの間に見られるもののような急性期応答（例えば、
（ｕｕ）敗血症性ショック、血行動態性ショックなど）、
（ｖｖ）食欲不振、
（ｗｗ）マイコバクテリア感染、
（ｘｘ）仮性狂犬病、
（ｙｙ）鼻気管炎、
（ｚｚ）ＨＩＶ、
（ａａａ）サルコイドーシス、
（ｂｂｂ）単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）を包含するヘルペスウイルス、
（ｃｃｃ）サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、
（ｄｄｄ）水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、
（ｅｅｅ）エプスタイン−バーウイルス、
（ｆｆｆ）ヒトヘルペスウイルス−６（ＨＨＶ−６）、
（ｇｇｇ）ヒトヘルペスウイルス−７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス−８（ＨＨＶ−８）、
（ｈｈｈ）筋形成、
（ｉｉｉ）ムチン過剰産生および／または粘液分泌過多、
（ｊｊｊ）アレルギー性鼻炎を包含するアレルギー、
（ｋｋｋ）組織分解、
（ｌｌｌ）呼吸困難性咳などの徴候および症状、
（ｍｍｍ）再生不良性貧血を包含する血液の障害、
（ｎｎｎ）腰部脊椎炎（ｓｐｏｎｄｙｌａｎｈｒｏｓｉｓ）および腰部脊椎関節症を包含する脊椎関節症（ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｏｐａｔｈｉｅｓ）、
（ｏｏｏ）男性生殖器系の障害、
（ｐｐｐ）片頭痛疼痛、副鼻洞性頭痛疼痛および緊張性頭痛疼痛を包含する頭痛疼痛、
（ｑｑｑ）歯痛、
（ｒｒｒ）リウマチ熱、
（ｓｓｓ）結合組織損傷または障害、
（ｔｔｔ）肥満、
（ｕｕｕ）肺障害および疾患（例えば、高酸素肺胞損傷）、
（ｖｖｖ）腎結石、
（ｗｗｗ）創傷治癒、
（ｘｘｘ）軽症、
（ｙｙｙ）放射線損傷、
（ｚｚｚ）粘液嚢炎、
（ａａａａ）血管疾患、
（ｂｂｂｂ）肺浮腫、
（ｃｃｃｃ）結膜炎、
（ｄｄｄｄ）腱炎、
（ｅｅｅｅ）皮質性認知症、
（ｆｆｆｆ）歯肉炎、
（ｇｇｇｇ）損傷後に生じる腫脹、
（ｈｈｈｈ）結節性動脈周囲炎、
（ｉｉｉｉ）甲状腺炎、
（ｋｋｋｋ）多発性筋炎、
（ｌｌｌｌ）ベーチェット病、
（ｍｍｍｍ）腎炎症候群、
（ｎｎｎｎ）過敏症、ならびに
（ｏｏｏｏ）軽度認識障害ならびに統合失調症、双極性障害およびＡＤＨＤの認識不全を包含する認識障害。
【０１９１】
他の好ましい実施形態では、５−ＬＯ媒介疾患、障害または状態は、疼痛を指す。疼痛には、侵害受容性または神経障害性疼痛が包含され得る。この実施形態では、１種または複数の追加の活性剤には、ガバペンチンもしくはプレガバリンなどのＧＡＢＡ類似体、モルヒネなどのオピオイド、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ＣＯＸ−２阻害剤、ステロイドまたはエイコサノイド経路の調節剤が包含され得る。
【０１９２】
生理的疼痛は、外部環境からの有害である可能性のある刺激による危険を警告するように設計されている重要な保護機構である。この系は、一次感覚ニューロンの特殊なセットを介して作動し、末梢の伝達機構を介して有害な刺激により活性化される（総説に関してはＭｉｌｌａｎ、１９９９、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、５７、１〜１６４参照）。これらの感覚線維は、侵害受容器として知られており、伝達速度の遅い特徴的な小さい直径を有する軸索である。侵害受容器は、有害な刺激の強度、持続時間および質ならびに、その組織分布的に系統立てられた脊髄に対する投射により、刺激の位置をコードする。侵害受容器は、侵害神経線維に存在し、それには、２つの主なタイプ、Ａデルタ線維（有髄）およびＣ線維（無髄）がある。侵害受容器インプットにより生じた活性は、背角での複雑な処理の後に、直接または脳幹リレー核を介して、視床腹側基底へ、次いで皮質へと伝達され、そこで、疼痛の感覚が生じる。
【０１９３】
疼痛は通常、急性または慢性に分類することができる。急性疼痛は、突然始まり、短寿命（通常は１２週間以内）である。これは通常、特定の外傷などの特定の原因に随伴し、往々にして、強く重症である。これは、手術、歯科的処理、挫傷または捻挫から生じる特定の外傷の後に起こり得る疼痛の種類である。急性疼痛は通常、持続的な心理的応答は何らもたらさない。対照的に、慢性疼痛は、長期疼痛であり、典型的には、３カ月よりも長く持続し、著しい心理的および情動的問題をもたらす。慢性疼痛の一般的な例は、神経障害性疼痛（例えば、疼痛性糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛）、手根管症候群、背痛、頭痛、癌性疼痛、関節炎性疼痛および慢性手術後疼痛である。
【０１９４】
疾患または外傷によりかなりの損傷が体組織に生じると、侵害受容器活性化の特性が変化し、末梢で、損傷のまわりで局所的に、さらに侵害受容器が終わる部分で中枢的に増感がある。これらの作用が、疼痛の増強感覚をもたらす。急性疼痛では、これらの機構は、修復プロセスをより良好に開始させ得る保護行動を促進するのに有用であり得る。損傷が治癒したら、感覚が正常に戻ると、通常は予想されるであろう。しかし、多くの慢性疼痛状態では、知覚過敏が、治癒プロセスよりもはるかに長く続き、これは往々にして、神経系の損傷による。この損傷は往々にして、適応不良および異常な活性を伴う感覚神経線維の異常をもたらす（Ｗｏｏｌｆ＆Ｓａｌｔｅｒ、２０００、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８８、１７６５〜１７６８）。
【０１９５】
不快で異常な感覚が患者の症状のうちの主なものである場合に、臨床的な疼痛が存在する。各患者は、全く一様ではない傾向があり、様々な疼痛症状を示し得る。このような症状には、１）鈍いか、灼熱感があるか、刺すようである自発的疼痛；２）有害な刺激に対する過大な疼痛応答（痛覚過敏）；および３）正常で無害な刺激により生じる疼痛（異痛症−Ｍｅｙｅｒら、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、１３〜４４）が包含される。急性および慢性疼痛の様々な形態を患う患者は、同様の症状を示し得るが、ベースにある機序は、様々であり、したがって、異なる治療方策が必要であることがある。したがってまた、疼痛を侵害受容性、炎症性および神経障害性疼痛を包含する異なる病態生理学に従って、いくつかの異なるサブタイプに分類することができる。
【０１９６】
侵害受容性疼痛は、組織損傷により、または損傷をもたらし得る激しい刺激により誘発される。疼痛求心性は、損傷部位での侵害受容器による刺激の導入により活性化され、その末端のレベルで脊髄中のニューロンを活性化する。次いでこれは、脊髄路から疼痛を知覚する脳へとリレーされる（Ｍｅｙｅｒら、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、１３〜４４）。侵害受容器の活性化は、２つのタイプの求心性神経線維を活性化する。有髄Ａデルタ線維は迅速に伝達し、鋭く、刺すような疼痛感覚の原因となる一方で、無髄Ｃ線維は、比較的遅い速度で伝達し、鈍いか、またはうずく疼痛をもたらす。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、中枢神経系外傷、挫傷／捻挫、熱傷、心筋梗塞および急性膵臓炎、手術後疼痛（任意のタイプの外科的処置の後の疼痛）、外傷後疼痛、腎疝痛、癌性疼痛および背痛からの疼痛の顕著な特徴である。癌性疼痛は、腫瘍関連疼痛（例えば、骨痛、頭痛、顔面痛もしくは内臓痛）または癌療法に伴う疼痛（例えば、化学療法後症候群、慢性手術後疼痛症候群もしくは放射線後症候群）などの慢性疼痛であり得る。癌性疼痛はまた、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線療法に応答して起こり得る。背痛は、椎間板ヘルニアもしくは椎間板破断または腰咬合小面関節、仙腸関節、脊髄周囲筋もしくは後縦靭帯の異常が原因であり得る。背痛は、自然に解消することもあるが、一部の患者では、１２週間より長く続くと、これは、特に衰弱性であり得る慢性症状になる。
【０１９７】
神経障害性疼痛は、神経系の一次病変または不全により始まるまたは生じる疼痛と現在定義されている。神経損傷は、外傷および疾患により誘発され得るので、「神経障害性疼痛」との用語は、様々な原因を伴う多くの障害を包含する。これらには、これらに限られないが、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、背痛、癌神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻想肢痛、手根管症候群、中枢発作後疼痛および慢性アルコール中毒に伴う疼痛、甲状腺機能減退症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかんおよびビタミン欠乏が包含される。神経障害性疼痛は、保護的役割を有さないので、病的である。これは往々にして、元の原因が散逸した後にも存在し、通常は数年間続き、患者の生活の質を著しく低下させる（ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、１９９９、Ｌａｎｃｅｔ、３５３、１９５９〜１９６４）。神経障害性疼痛の症状は、同じ疾患を有する患者の間でも往々にして一様ではないので、治療が困難である（Ｗｏｏｌｆ  ＆  Ｄｅｃｏｓｔｅｒｄ、１９９９、Ｐａｉｎ  Ｓｕｐｐ．、６、Ｓ１４１〜Ｓ１４７；ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、１９９９、Ｌａｎｃｅｔ、３５３、１９５９〜１９６４）。これらには、持続し得る自発疼痛ならびに痛覚過敏（有害な刺激に対する高い感受性）および異痛症（通常の無害な刺激に対する感受性）などの発作性または異常な誘発疼痛が包含される。
【０１９８】
炎症プロセスは、組織損傷または外来物質の存在に応答して活性化される複雑な一連の生化学的な細胞事象であり、腫脹および疼痛をもたらす（ＬｅｖｉｎｅおよびＴａｉｗｏ、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、４５〜５６）。関節炎性疼痛は、最も一般的な炎症性疼痛である。リウマチ性疾患は、先進国に最も一般的な慢性炎症状態のうちの１つであり、関節リウマチは、身体障害の一般的な原因である。関節リウマチの正確な原因は未知であるが、現在の仮説は、遺伝的および微生物学的因子の両方が重要であり得ることを示唆している（Ｇｒｅｎｎａｎ  ＆  Ｊａｙｓｏｎ、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、３９７〜４０７）。ほぼ１６００万人のアメリカ人が症候性変形性関節症（ＯＡ）または変性関節疾患を有すると推定されていて、そのうちのほとんどが、６０歳を超えており、このことにより、人口の年齢が上がるにつれて、４０００万人まで増加し、多大な公衆衛生問題になると予測されている（Ｈｏｕｇｅ  ＆  Ｍｅｒｓｆｅｌｄｅｒ、２００２、Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、３６、６７９〜６８６；ＭｃＣａｒｔｈｙら、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、３８７〜３９５）。ほとんどの変形性関節症患者が、随伴疼痛により、医学的な手当を求めている。関節炎は、心理社会的および物理的機能に多大な影響を有し、後半生での身体障害の主な原因であることが知られている。強直性脊椎炎もまた、脊椎関節および仙腸骨関節の関節炎をもたらすリウマチ性疾患である。これは、一生を通して生じる背痛の間欠性エピソードから、脊椎、末梢関節および他の身体器官を攻撃する重度の慢性疾患まで変動する。
【０１９９】
炎症性疼痛の他のタイプは、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に随伴する疼痛を包含する内臓疼痛である。内臓疼痛は、腹腔の器官を包含する内臓に随伴する疼痛である。これらの器官には、性器、脾臓および消化器系部分が包含される。内臓に随伴する疼痛は、消化器系内臓疼痛および非消化器系内臓疼痛に分類することができる。疼痛をもたらす、よく生じる胃腸（ＧＩ）障害には、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が包含される。これらのＧＩ障害には、幅広い疾患状態が包含され、これらは、ＦＢＤ、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）に関して、さらにＩＢＤ、クローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎に関してを包含して、現在は多少しか制御されておらず、全て一様に、内臓疼痛をもたらす。他のタイプの内臓疼痛には、月経困難、膀胱炎および膵臓炎に随伴する疼痛ならびに骨盤疼痛が包含される。
【０２００】
いくつかのタイプの疼痛は、多数の原因を有するので、１つの分野よりも多くに分類することができ、例えば、背痛および癌性疼痛は、侵害受容性成分と神経障害性成分の両方を有することを特記すべきである。
【０２０１】
他のタイプの疼痛には、
筋肉痛、線維筋痛症、脊椎炎、血清陰性（非リウマチ様）関節症、非関節リウマチ、ジストロフィン異常症、糖原分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を包含する筋骨格障害から生じる疼痛；
アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症および骨格筋虚血により生じる疼痛を包含する心臓および血管疼痛；
片頭痛（前兆を伴う片頭痛および前兆を伴わない片頭痛を包含する）、群発性頭痛、緊張性頭痛混合頭痛および血管障害に随伴する頭痛などの頭部疼痛；ならびに
歯痛、耳痛、バーニングマウス症候群および側頭下顎筋筋膜疼痛を包含する口顔疼痛
が包含される。
【０２０２】
他の好ましい実施形態では、５−ＬＯ媒介疾患、障害または状態は、異常な肝臓状態を指す。肝臓状態には、例えば、肝硬変、脂肪肝、肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝臓線維症、良性肝腫瘍などが包含され得る。この実施形態では、１種または複数の追加の活性剤は、抗ウイルス剤、チアゾリジンジオンなどのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）−γリガンド、形質転換成長因子β阻害剤などであってよい。
【０２０３】
他の好ましい実施形態では、５−ＬＯ媒介疾患、障害または状態は、骨粗鬆症を指す。
【０２０４】
他の好ましい実施形態では、５−ＬＯ媒介疾患、障害または状態は、メタボリック症候群を指す。
【０２０５】
他の好ましい実施形態では、５−ＬＯ媒介疾患、障害または状態は、異常に高いコレステロールを指す。この実施形態では、１種または複数の追加の活性剤は、コレステロール変性剤または調節剤であってよい。コレステロール変性剤または調節剤の例には、これらに限られないが、ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ）、アトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ）、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ）およびシムバスタチン（Ｚｏｃｏｒ）などのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（または「スタチン」）；スクアレンモノオキシゲナーゼ阻害剤；スクアレンシンセターゼ阻害剤（スクアレンシンターゼ害剤としても知られている）、アシル−補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；プロブコール；ナイアシン；クロフィブラート、フェノフィブラートおよびゲムフィブリゾールなどのフィブラート；コレステロール吸収阻害剤；胆汁酸金属イオン封鎖剤；ならびにＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導物質が包含される。
【０２０６】
他の好ましい実施形態では、５−ＬＯ媒介疾患、障害または状態は、心臓血管状態を指す。この実施形態では、１種または複数の追加の活性剤は、エプレレノンまたはスピロノラクトンなどのミネラルコルチコイド受容体調節剤、キナプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ）またはフォシノプリル（Ｍｏｎｏｐｒｉｌ）などのアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；アンギオテンシン受容体アンタゴニスト；ビタミンＢ−６（ピリドキシンとしても知られている）およびＨＣｌ塩などの薬学的に許容できるその塩；ビタミンＢ−１２（シアノコバラミンとしても知られている）；β−アドレナリン受容体遮断剤；葉酸またはナトリウム塩およびメチルグルタミン塩などの薬学的に許容できるその塩もしくはエステル；ならびにビタミンＣおよびＥならびにベータカロテンなどの抗酸化ビタミンであってよい。
【０２０７】
他の好ましい実施形態では、５−ＬＯ媒介疾患、障害または状態は、新生物を指す。この実施形態では、１種または複数の追加の活性剤は、アルファ−ジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンチホル酸、アミノチアジアゾール、ブレキナルナトリウム、カルモフル、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ  ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、シタラビンホスフェートステアレート、シタラビン複合体、Ｌｉｌｌｙ  ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ  ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＥＨＮＡ、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．ＥＸ−０１５、ファザラビン、フロクスウリジン、フルダラビンホスフェート、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８８０１１、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム、メトトレキセート、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、Ａｓａｈｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＰＬ−ＡＣ、Ｔａｋｅｄａ  ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＴＩＦ、トリメトレキセート、チロシンキナーゼインヒビター、チロシンタンパク質キナーゼ阻害剤、Ｔａｉｈｏ  ＵＦＴ、ウリシチン、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  ２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類似体、アルトレタミン、アナキシロン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル、ブドチタン、ＷａｋｕｎａｇａＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＣＬ−２８６５５８、Ｓａｎｏｆｉ  ＣＹ−２３３、シプラテート、Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｄ−１９−３８４、Ｓｕｍｉｍｏｔｏ  ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、二白金シトスタチック、Ｅｒｂａ  ジスタマイシン誘導体、ＣｈｕｇａｉＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ  Ｅ０９、エルムスチン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２４５１７、エストラムスチンリン酸ナトリウム、ホテムスチン、Ｕｎｉｍｅｄ  Ｇ−６−Ｍ、Ｃｈｉｎｏｉｎ  ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスルファム、イフォスファミド、イプロプラチン、イオムスチン、マホスファミド、ミトラクトール、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫ−１２１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、Ｕｐｊｏｈｎ  ＰＣＮＵ、プレドニムスチン、Ｐｒｏｔｅｒ  ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、Ｙａｋｕｌｔ  Ｈｏｎｓｈａ  ＳＮ−２２、スピロムスチン、Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テトラプラチン、トリメラモール、��ａｉｈｏ  ４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＡＤＲ−４５６、エロプリジニン誘導体、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＡＮ−２０１−ＩＩ、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＡＮ−３、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｏｄａアニソマイシン、アントラサイクリン、アジノマイシン−Ａ、ビスカベリン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＬ−６８５９、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２５０６７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２５５５１、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２６６０５、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２７５５７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２８４３８、ブレオマイシン硫酸塩、ブリオスタチン−１、Ｔａｉｈｏ  Ｃ−１０２７、カリケマイシン、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ−１０２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ−７９、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ−８８Ａ、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ８９−Ａ１、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシンＢ、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサマイシン−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラマイシン−Ａ１、エスペラマイシン−Ａ１ｂ、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２１９５４、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＦＫ−９７３、フォストリエシン、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン、グレガチン−Ａ、グリンカマイシン、ヘルビマイシン、イダルビシン、イルージン、カズサマイシン、ケサリロジン、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＭ−５５３９、Ｋｉｒｉｎ  Ｂｒｅｗｅｒｙ  ＫＲＮ−８６０２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＴ−５４３２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＴ−５５９４、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＴ−６１４９、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＬＬ−Ｄ４９１９４、Ｍｅｉｊｉ  Ｓｅｉｋａ  ＭＥ  ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｍ−ＴＡＧ、ネオエナクチン、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫ−３１３、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫＴ−０１、ＳＲＩ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリシン、オキサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロスラマイシン、ピリンダマイシンＡ、Ｔｏｂｉｓｈｉ  ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シバノマイシン、シウエンマイシン、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ  ＳＭ−５８８７、Ｓｎｏｗ  Ｂｒａｎｄ  ＳＮ−７０６、Ｓｎｏｗ  Ｂｒａｎｄ  ＳＮ−０７、ソランギシン−Ａ、スパルソマイシン、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−２１０２０、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−７３１３Ｂ、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシンＢ、Ｔａｉｈｏ  ４１８１−２、タリソマイシン、Ｔａｋｅｄａ  ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン、スラジン、トリクロザリンＡ、Ｕｐｊｏｈｎ  Ｕ−７３９７５、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＵＣＮ−１００２８Ａ、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＷＦ−３４０５、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ  Ｙ−２５０２４ゾルビシン、アルファ−カロテン、アルファ−ジフルオロメチルアルギニン、アシトレチン、Ｂｉｏｔｅｃ  ＡＤ−５、Ｋｙｏｒｉｎ  ＡＨＣ−５２、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニル、アムサクリン、Ａｎｇｉｏｓｔａｔ、アンキノマイシン、アンチネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡ２、アンチネオプラストンＡ３、アンチネオプラストンＡ５、アンチネオプラストンＡＳ２−１、Ｈｅｎｋｅｌ  ＡＰＤ、アフィジコリングリシネート、アスパラギナーゼ、Ａｖａｒｏｌ、バッカリン、バトラシリン、ベンフルロン、ベンゾトリプト、Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ  ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、Ｂｒｉｓｔｏ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−４０４８１、Ｖｅｓｔａｒボロン−１０、ブロモホスファミド、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−５０２、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−７７３、カラセミド、カルメチゾール塩酸塩、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＣＤＡＦ、クロルスルファキノキサロン、Ｃｈｅｍｅｘ  ＣＨＸ−２０５３、Ｃｈｅｍｅｘ  ＣＨＸ−１００、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９２１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９３７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９４１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９５８、クランフェナー、クラビリデノン、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、Ｃｏｎｔｒａｃａｎ、Ｙａｋｕｌｔ  Ｈｏｎｓｈａ  ＣＰＴ−１１、クリスナトール、クラデルム、サイトカラシンＢ、シタラビン、シトシチン、Ｍｅｒｚ  Ｄ−６０９、ＤＡＢＩＳマレイン酸塩、ダカルバジン、デイトリプチニウム、ジデムニン−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ジスタマイシン、Ｔｏｙｏ  Ｐｈａｒｍａｒ  ＤＭ−３４１、Ｔｏｙｏ  Ｐｈａｒｍａｒ  ＤＭ−７５、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＤＮ−９６９３、エリプラビン、酢酸エリプチニウム、Ｔｓｕｍｕｒａ  ＥＰＭＴＣ、エルゴタミン、エトポシド、エトレチネート、フェンレチニド、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンクワダフニン、Ｃｈｕｇａｉ  ＧＬＡ−４３、Ｇｌａｘｏ  ＧＲ−６３１７８、グリフォランＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、Ｇｒｅｅｎ  Ｃｒｏｓｓ  ＨＯ−２２１、ホモハリントニン、ヒドロキシ尿素、ＢＴＧ  ＩＣＲＦ−１８７、イルモホシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、Ｏｔｓｕｋａ  ＪＩ−３６、Ｒａｍｏｔ  Ｋ−４７７、Ｏｔｓｕａｋ  Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、Ｋｕｒｅｈａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ  Ｃｏｒｐ  ＫＩ−８１１０、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  Ｌ−６２３、ロイコレグリン、イオニダミン、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  ＬＵ−２３−１１２、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）ＭＡＰ、マリシン、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＭＤＬ−２７０４８、Ｍｅｄｃｏ  ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ＭＧＩ−１３６、ミナクチビン、ミトナフィド、ミトキドン、モピダモール、モトレチニド、Ｚｅｎｙａｋｕ  Ｋｏｇｙｏ  ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、Ｎｉｓｓｈｉｎ  Ｆｌｏｕｒ  Ｍｉｌｌｉｎｇ  Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化デヒドロアラニン、ナファザトロム、Ｔａｉｓｈｏ  ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、Ｎｏｒ���ｏｓａｎｇ、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ  ＮＳＣ−９５５８０、オクトレオチド、Ｏｎｏ  ＯＮＯ−１１２、オキザノシン、Ａｋｚｏ  Ｏｒｇ−１０１７２、パンクラチスタチン、パゼリプチン、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１１７０７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１５９３４、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１３１１４１、Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ  ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴペプチドＤ、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレ酸、Ｅｆａｍｏｌポルフィリン、プロビメン、プロカルバジン、プログルミド、ＩｎｖｉｔｒｏｎプロテアーゼネキシンＩ、Ｔｏｂｉｓｈｉ  ＲＡ−７００、ラゾキサン、Ｓａｐｐｏｒｏ  Ｂｒｅｗｅｒｉｅｓ  ＲＢＳ、レストリクチン−Ｐ、レテリプチン、レチノイン酸、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−４９５３２、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−５６９７６、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ  ＳＭ−１０８、Ｋｕｒａｒａｙ  ＳＭＡＮＣＳ、ＳｅａＰｈａｒｍ  ＳＰ−１００９４、スパトール、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、Ｕｎｉｍｅｄ、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−５５４、ストリポルジノン、スチポルジオン、Ｓｕｎｔｏｒｙ  ＳＵＮ  ０２３７、Ｓｕｎｔｏｒｙ  ＳＵＮ  ２０７１、スーパーオキシドジスムターゼ、Ｔｏｙａｍａ  Ｔ−５０６、Ｔｏｙａｍａ  Ｔ−６８０、タキソール、Ｔｅｉｊｉｎ  ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、タリブラスチン、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  ＴＪＢ−２９、トコトリエノール、Ｔｏｐｏｓｔｉｎ、Ｔｅｉｊｉｎ  ＴＴ−８２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＵＣＮ−０１、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＵＣＮ−１０２８、ウクレイン、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  ＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンストラミド、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウィタノライド、Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ  ＹＭ−５３４、ウログアニリン、コンブレタスタチン、ドラスタチン、イダルビシン、エピルビシン、エストラムスチン、シクロフォスファミド、９−アミノ−２−（Ｓ）−カンプトテシン、トポテ
カン、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、エキセメスタン、デカペプチル（トリプトレリン）またはオメガ−３脂肪酸であってよく、これらを、本発明の化合物と共に投与することができる。
【０２０８】
他の好ましい実施形態では、５−ＬＯ媒介疾患、障害または状態は、神経変性疾患、特定すると、アルツハイマー病を指す。
【０２０９】
ヒトの治療に有用であることに加えて、本発明の化合物はまた、本開示に開示されている５−ＬＯ媒介疾患、障害または状態を治療するために、哺乳動物を包含するコンパニオン動物、野生動物および家畜を獣医学的に治療するためにも有用である。例として、本発明の化合物は、ウマ、イヌまたはネコにおける５−ＬＯ媒介疾患、障害または状態を治療するために有用である。
【０２１０】
他の態様では、本発明は、特に５−ＬＯ媒介疾患、障害または状態を治療するための組合せに関し、前記組合せは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、１種または複数の追加の治療剤とを含む。本発明の組合せはさらに、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤を含有し得る。
【０２１１】
本発明の組合せの治療剤を患者に同時投与すると、上記の疾患、障害または状態、例えば、表Ｉに列挙されているもののうちの任意の１つまたは複数の治療などのいくつかの特に望ましい治療最終結果を得ることができる。
【０２１２】
本明細書で使用される場合、本発明の化合物および１種または複数の他の治療剤に関する「同時投与」、「同時投与される」および「〜と組み合わせて」との用語は、下記を意味し、下記に関し、さらに、下記を包含することとする：
各成分を実質的に同時に患者に放出する単一剤形に、各成分を一緒に製剤する場合であって、本発明の化合物および治療剤のこのような組合せを、治療を必要とする患者に同時に投与すること、
患者によって実質的に同時に摂取されて、前記各成分が実質的に同時に前記患者に放出される別々の剤形に、各成分を相互に別々に製剤する場合であって、本発明の化合物および治療剤のこのような組合せを、治療を必要とする患者に実質的に同時に投与すること、
患者によって、各投与間に有意の時間的間隔を伴う連続する時間に摂取されて、前記各成分が実質的に異なる時間に前記患者に放出される別々の剤形に、各成分を相互に別々に製剤する場合であって、本発明の化合物および治療剤のこのような組合せを、治療を必要とする患者に連続して投与すること、および
各成分を制御して放出する単一剤形に、各成分を一緒に製剤し、その上、それらを患者が同じかおよび／または異なる時点で同時に、連続しておよび／または重複して投与し、その場合に、各部を、同じかまたは異なる経路により投与することができる場合であって、本発明の化合物および治療剤のこのような組合せを、治療を必要とする患者に連続して投与すること。
【０２１３】
本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは組成物と組み合わせて使用することができる治療剤の適切な例には、下記の表ＩＩのものが包含される。本発明の化合物と同時投与することができる多数の治療剤のうち、１種または複数の５−ＬＯ阻害剤が当分野で知られている。
【０２１４】
表ＩＩ
（ａ）５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、
（ｂ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４のアンタゴニストを包含するロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、
（ｃ）Ｈ１およびＨ３アンタゴニストを包含するヒスタミン受容体アンタゴニスト、
（ｄ）うっ血除去用途のためのα１−およびα２−アドレノセプターアゴニスト血管収縮交感神経様作動薬、
（ｅ）ムスカリンＭ３受容体アンタゴニストまたは抗コリン作動薬、
（ｆ）ＰＤＥ阻害剤、例えば、テオフィリンなどのＰＤＥ３、ＰＤＥ４およびＰＤＥ５阻害剤、
（ｇ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｈ）非選択的および選択的ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害剤の両方であるＣＯＸ阻害剤（ＮＳＡＩＤなど）、
（ｉ）グルココルチコステロイドまたはＤＡＧＲ（コルチコイド受容体の解離性アゴニスト）、
（ｊ）内因性炎症性実体に対して活性なモノクローナル抗体、
（ｋ）長時間作用性β２アゴニストを包含するβ２アゴニスト、
（ｌ）インテグリンアンタゴニスト、
（ｍ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを包含する接着分子阻害剤、
（ｎ）キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体アンタゴニスト、
（ｏ）ＩｇＥ経路の阻害剤およびシクロスポリンを包含する免疫抑制剤、
（ｐ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、例えば、ＭＭＰ９およびＭＭＰ１２、
（ｑ）タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体アンタゴニスト、
（ｒ）プロテアーゼ阻害剤、例えば、エラスターゼ、
（ｓ）アデノシンＡ２ａ受容体アゴニストおよびＡ２ｂアンタゴニスト、
（ｔ）ウロキナーゼの阻害剤、
（ｕ）ドーパミン受容体に作用する化合物、例えば、Ｄ２アゴニスト、
（ｖ）ＮＦκＢ経路の調節剤、例えば、ＩＫＫ阻害剤、
（ｗ）ｓｙｋキナーゼ、ＪＡＫキナーゼ阻害剤、ｐ３８キナーゼ、ＥＧＦ−ＲまたはＭＫ−２などのサイトカインシグナル伝達経路の調節剤、
（ｘ）粘液溶解薬または鎮咳薬および粘液動化剤として分類することができる薬剤、
（ｙ）抗生物質、
（ｚ）抗ウイルス剤、
（ａａ）ワクチン、
（ｂｂ）ケモカイン、
（ｃｃ）上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）遮断剤または上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）阻害剤、
（ｄｄ）Ｐ２Ｙ２アゴニストおよび他のヌクレオチド受容体アゴニスト、
（ｅｅ）トロンボキサンの阻害剤、
（ｆｆ）ナイアシン、
（ｇｇ）ＰＧＤ２合成およびＰＧＤ２受容体の阻害剤（ＤＰ１およびＤＰ２／ＣＲＴＨ２）、
（ｈｈ）ＶＬＡＭ、ＩＣＡＭおよびＥＬＡＭを包含する接着因子、
（ｉｉ）高コレステロール血症のためのスタチンまたは他の治療剤；コレステロールおよび脂質吸収阻害剤（例えば、ニコチン酸、ナイアシン、コレステロール輸送体）、
（ｊｊ）利尿薬、
（ｋｋ）カルシウムチャネル遮断剤。
【０２１５】
一実施形態では、本発明の組合せは、５−ＬＯ媒介疾患、障害または状態を治療するために、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、表ＩＩに挙げられている化合物のうちの任意の１種を含む。本発明の他の実施形態では、前記５−ＬＯ媒介疾患、障害または状態は、表Ｉに挙げられているものから選択される。
【０２１６】
非常に好ましい実施形態では、本発明の組合せは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、グルココルチコステロイドまたはＤＡＧＲ（グルココルチコイド受容体の解離アゴニスト）とを含む。グルココルチコステロイドの例には、これらに限られないが、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニゾリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデゾニド、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドおよびモメタゾンフロエートが包含される。本発明の化合物と組み合わせて有用なＤＡＧＲ化合物の例には、これらに限られないが、国際特許出願公開ＷＯ／２０００／０６５２２およびＷＯ／２００４／００５２２９に記載されているものが包含される。
【０２１７】
非常に好ましい実施形態では、本発明の組合せは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、イブプロフェンもしくはセレコキシブまたは薬学的に許容できるその塩などのＣＯＸ阻害剤、非選択的もしくは選択的ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害剤（ＮＳＡＩＤ）とを含む。
【０２１８】
非常に好ましい実施形態では、本発明の組合せは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、β２アゴニストとを含む。β２アゴニストの例には、これらに限られないが、サルメテロール、ホルメテロール、ＱＡＢ−１４９およびカルモテロールが包含される。
【０２１９】
非常に好ましい実施形態では、本発明の組合せは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、ムスカリンＭ３受容体アンタゴニストまたは抗コリン作動薬とを含む。Ｍ３受容体アンタゴニストの例には、これらに限られないが、チオトロピウム、イパトロピウム、オキシトロピウム、ペレンゼピン、チオスピウム（ｔｉｏｓｐｉｕｍ）、アクリジニウムおよびテレンゼピンが包含される。
【０２２０】
非常に好ましい実施形態では、本発明の組合せは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、その例には、Ｈ１、Ｈ３またはＨ４アンタゴニストが包含されるヒスタミン受容体アンタゴニストとを含む。
【０２２１】
別の実施形態では、本発明の組合せは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、利尿薬を含む。利尿薬は、チアジドおよび関連スルホンアミド、カリウム保持性利尿薬、ループ利尿薬ならびに有機水銀利尿薬などのいくつかの知られている群から選択することができる。チアジドの非限定的な例は、ベンドロフルメチアジド、ベンゾチアジド、クロロチアジド、シクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチルクロチアジド、ポリチアジドおよびトリクロロメチアジドである。カリウム保持性利尿薬の非限定的な例は、トリアメテレンおよびアミロリドである。ループ利尿薬、即ち、腎臓のヘンレ係蹄上行脚に作用する利尿薬の非限定的な例は、トルセミド、ブメタニド、フロセミドおよびエチンアクリル酸である。有機水銀利尿薬の非限定的な例は、メルカプトメリンナトリウム、メレトキシリン、プロカインおよびテオフィリンを有するメルサリルである。
【０２２２】
別の実施形態では、本発明の組合せは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、カルシウムチャネル遮断剤とを含む。一実施形態では、カルシウムチャネル遮断剤は、フェロジピン、アムロジピン、ニフェジピン、ベラパミルＨＣｌ、ニカルジピンＨＣｌ、ジルチアゼムＨＣｌ、アラニジピン、アトシバン、バルニジピン、ブフロメジル、シルニジピン（ｃｉｌｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ドコサヘキサエン酸、エホニジピンＨＣｌ、ファスジル、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ロメリジン、マニジピン、ニフェラン（ｎｉｆｅｌａｎ）、ニルバジピン、ニモジピン、Ｔｅｃｚｅｍ、ベレラン、プレンジル、ニソルジピン、ニトレンジピン、メベフラジルおよびベプリジルＨＣｌからなる群から選択される。他の実施形態では、カルシウムチャネル遮断剤は、ＮＳ−７、ＮＷ−１０１５、ＳＢ−２３７３７６、ＳＬ−３４．０８２９−０８、テロジリン、Ｒ−ベラパミル、ビサラミル、ＣＡＩ、イペノキサゾン、ＪＴＶ−５１９、Ｓ−３１２ｄ、ＳＤ−３２１２、タモラリジン、ＴＡ−９９３、ビントペロール、ＹＭ−４３０、ＣＨＦ−１５２１、エルゴジピン、フルニジピン、Ｌ−６５１５８２、オキソジピン、ラノラジン、ＡＥ−００４７、アゼルニジピン、ドタリジン、レミルジピン、プラニジピン、セモチアジル、テミベリンＨＣｌ、テノサール、バタニジピンＨＣｌおよびジコノチドからなる群から選択される。
【０２２３】
下記の実施例で、中間体および式（Ｉ）の化合物の調製を説明する。
【実施例】
【０２２４】
調製
中間体１
４−（３−ブロモフェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
ＥＰ１０８１１４４に記載の手順により製造された４−（３−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（１．０５ｋｇ、３．９５モル）を９８％Ｈ２ＳＯ４（３．００Ｌ）中、室温で約４０時間撹拌した。次いで、混合物を氷に注ぎ、非常に微細な懸濁液を濾過し、洗浄液のｐＨが中性になるまで、Ｈ２Ｏで十分に洗浄した。白色の固体をヘキサンで洗浄し、次いで、３５〜４０℃で真空乾燥させると、生成物１１１９ｇ（収率９９．８％）が純度９９．９％で得られた。LC/MS: 5%-100% CH3CN:H20-0.01%TFA勾配で10分間: 4.68分. (M+H)+. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.50-7.49 (m, 1
H), 7.43-7.40 (m, 1 H), 7.36-7.30 (m, 1 H), 7.27 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1
H), 5.00 (brs, 1 H) 3.71 (dt, J=11.7, 3.7 Hz, 2 H), 3.42 (t, J=10.7 Hz, 2 H),
2.38 (d, J=13.6 Hz, 2 H), 1.75 (td, J=12.2, 4.3 Hz, 2 H).
【０２２５】
中間体２
４−（３−（トリイソプロピルシリルチオ）フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
選択可能な方法１
ステップ１で調製された４−（３−ブロモフェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（３００ｇ（１．０６モル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２２ｇ、１．２７モル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．７４ｇ、０．０２１１モル）およびＤＩＰＰＦ（１，１−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）フェロセン）（１０．６ｇ、０．０２５３モル）を、排気およびＮ２の充填を３回行ったフラスコに入れた。無水ジオキサン（２．３Ｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物に、トリイソプロピルシランチオール（２２１ｇ１．１６モル）を加え、生じた混合物を還流加熱した。還流を１時間後に止め、混合物を室温に冷却した。次いで、混合物を酢酸エチル（７Ｌ）に注ぎ、次いで、これをＨ２Ｏ（２×４Ｌ）およびブライン（２Ｌ）で洗浄した。合わせた水性洗浄液を酢酸エチル（３Ｌ）で逆抽出し、次いで、Ｈ２Ｏ（２×２Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。酢酸エチル（０．５Ｌ）を固体に加え、混合物を回転蒸発器で撹拌すると、微細な懸濁液が得られた。次いで、ヘキサン（１．５Ｌ）を加え、懸濁液を１時間放置した。固体を濾過し、１：１の酢酸エチル−ヘキサン（１Ｌ）で、次いで、ヘキサンで洗浄した。生じた茶色の固体を真空乾燥させると、生成物３３４ｇ（収率８０％）が純度９９％で得られた。第２の収量が濾液から得られ、これを前と同様に洗浄し、乾燥させると、追加の生成物１５ｇが得られ、全収率は８４％であった。LC/MS: 5%-100% CH3CN:H20-0.01%TFA勾配で10分間: 9.35分. 394.1 (M+H)+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.52-7.51 (m, 1
H) 7.42-7.39 (m, 1 H), 7.22-7.21 (m, 2H), 5.35 (brs, 1 H), 5.13 (brs, 1 H)
3.78-3.75 (m, 4 H) 2.36-2.32 (m, 2 H), 2.06-2.00 (m, 2 H), 1.27-1.16 (m, 3 H),
1.05 (d, J=7.25 Hz, 18H).
【０２２６】
選択可能な方法２
三つ口フラスコ（オーバーヘッド撹拌機、窒素入口、血清キャップ（ｓｅｒｕｍ  ｃａｐ））を窒素でパージする。ステップ１で調製された４−（３−ブロモフェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（１０ｇ、０．０３５１９モル）を加える。ナトリウムｔ−ブトキシド（４．１ｇ、０．０４２２３モル）を加える。無水トルエンを加える。トルエンを可能な限り乾燥させるべきであり、ＫＦにより＜０．０１％の水で十分である。撹拌を開始する。反応混合物を４回の真空／窒素パージサイクルでパージするが、その際、各サイクルで真空６０ｔｏｒｒを３０秒間維持する。チオール（９．１ｇ、０．０４２２３モル）を加えて、酸素が容器に入らないことを保証する。７５℃に加熱する。ＰｄＣｌ２（ジフェニル−ホスフィノフェロセン）（０．２５８ｇ、０．０００３５モル）を加える。還流加熱（反応温度約１０７℃）を少なくとも１時間継続する。混合物は３０分以内に還流に達するはずである。
【０２２７】
反応混合物を２５℃に冷却する。酢酸エチル（３００ｍＬ、３０ｍＬ／ｇ）を加え、生じた懸濁液を３０分間撹拌する。懸濁液をセライト（３０ｇ）で濾過する。セライトをすすぎ用の酢酸エチル（１００ｍＬ  すすがれる生成物）ですすぎ、濾液を合わせる。濾液体積の８０％が除去されるまで、濾液を、真空蒸留を介して７０ｔｏｒｒ、３０℃で濃縮する。ヘキサン（２００ｍＬ、２０ｍＬ／ｇ結晶化される生成物）を結晶化のためにスラリーに５分間にわたって加える。撹拌し、混合物を５℃に冷却する。混合物を５℃に少なくとも１時間維持する。濾過により生成物を単離する。ケークをヘキサン（１００ｍＬ  すすがれる生成物）ですすぐ。ケークをフィルター上で、５％以下のＬＯＤまで乾燥させる。固体を４５〜５０℃で、真空下に、１．５％以下のＬＯＤまで乾燥させる。１２グラム（収率８５％）が得られる。上記で示されている任意のｍＬ／ｇ量は、ブロモカルボキサミドのグラムを基準としている。
【０２２８】
中間体３
５−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
選択可能な方法１
４−ブロモアセトフェノン（１０．６０ｇ、５３．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．５当量）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液を１２５℃で３時間加熱した。暗赤色の溶液を室温に冷却した。揮発性物質を回転蒸発により除去すると、赤色の粘稠性のオイルが得られた。この物質に、無水Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）およびメチルヒドラジン（７．６ｇ、１６０ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、７５℃で４時間加熱した。揮発性物質を回転蒸発により除去し、粗製の残渣を僅かな体積の塩化メチレンに入れた。この赤色の溶液をシリカゲルカートリッジに施与した。カートリッジを酢酸エチルおよびヘキサンの２０：８０混合物でそれぞれ溶離した。適切なフラクションを合わせ、濃縮すると、白色の固体１２．５ｇが得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.87 - 3.95 (m, J=2.22 Hz, 3 H) 6.29 - 6.36 (m, 1 H) 7.31 (dd,
J=8.36 Hz, 2 H) 7.52 - 7.56 (m, 1 H) 7.62 (dd, J=2.05 Hz, 2 H).
【０２２９】
選択可能な方法２
４−ブロモアセトフェノン（２０．０ｇ；０．１０モル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２８．５ｍＬ；０．２０モル）をＤＭＦ（１２ｍＬ）中で一緒に混合し、１１０℃に４時間加熱した。反応の間に生じたメタノールおよび水を蒸留した（６．２ｍＬ）。混合物を２５℃に冷却した。メチルｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）およびメチルヒドラジン（２１．２ｍＬ；０．４０モル）を加え、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を１Ｍの塩化アンモニウム水溶液（３×４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を共沸蒸留により、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用して乾燥させた。蒸留の代わりとして、溶液を無水硫酸マグネシウムカートリッジで乾燥させた。溶液をシリカゲルカートリッジ（６０ｇ）で濾過した。生成物をカートリッジから、メチルｔ−ブチルエーテルでフラッシュした。生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸留により約７０ｍＬまで濃縮した。ヘプタン（１２０ｍＬ）を加え、ポット温度が９８．４℃に達するまで蒸留を継続した。留出液約１００ｍＬを集めた。混合物を４０℃に冷却した。混合物に播種し、温度を４０℃で３０分間維持すると、その間に、結晶化が開始された。混合物を９０分にわたって０℃まで徐々に冷却した。混合物を０℃で３０分間維持した。混合物を濾過し、固体を冷却された（０℃）ヘプタンで洗浄した（３×）。固体をフィルターで乾燥させた。クリーム色の結晶質固体（１６．３ｇ；収率６８％）が得られた。表題化合物のＮＭＲデータは、選択可能な方法１による。
【０２３０】
比較実施例１
【０２３１】
【化２８】
2011504514.tif 000032
４−［３−（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝チオ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
ステップ１：４−｛３−［（４−アセチルフェニル）チオ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製
４−フルオロアセトフェノン（３．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）および４−｛３−［（トリイソプロピルシリル）チオ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（８．５ｇ、２１．７ｍｏｌ）および塩酸テトラエチルアンモニウム（６．９ｇ、４２ｍｍｏｌ）を無水トルエン（５０ｍｌ）に窒素雰囲気下に懸濁させた。この混合物に、ＴＨＦ中１．０Ｍのカリウムｔ−ブトキシド（４３ｍｌ、４３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、撹拌されている混合物を８０℃で１２時間加熱した。不均一な混合物を室温に冷却した。酢酸エチル（１００ｍｌ）および１．０ＮのＨＣｌ（水溶液）（４３ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を混合物に加えた。層を１時間激しく混合撹拌した。不溶性の生成物を吸引濾過により集め、水およびエチルエーテル（４×５０ｍｌ）で洗浄し、真空下に乾燥させると、ベージュ色の固体が得られ、これをさらには精製しなかった（４．８０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、６２％）。逆相ＬＣＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝３５６．２、保持時間３．０３分、４分にわたって５％から９５％のアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水性緩衝液。
【０２３２】
ステップ２：Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］−４−［３−（｛４−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エノイル］フェニル｝チオ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製
４−｛３−［（４−アセチルフェニル）チオ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（３．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍｌ）に加えた。次いで、ＤＭＦのジメチルアセタール（３．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、溶液を１００℃で５時間加熱した。揮発性物質を回転蒸発により減圧で除去すると、暗赤色のオイルが得られた。オイルを塩化メチレンに溶かし、シリカゲルカラムに施与した。カラムを１：１のヘプタン／酢酸エチル混合物でそれぞれ溶離した。生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮すると、黄褐色の固体（２．８ｇ、６．８ｍｍｏｌ、６９％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.69 - 1.82 (m, 2 H) 2.52
- 2.59 (m, 2 H) 2.85 (s, 3 H) 2.91 (s, 3 H) 3.08 (s, 3 H) 3.15 (s, 3 H) 3.36 -
3.47 (m, 2 H) 3.67 - 3.83 (m, 2 H) 5.81 (d, J=12.29 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.19
Hz, 2 H) 7.25 - 7.30 (m, 1 H) 7.34 - 7.42 (m, 2 H) 7.44 - 7.50 (m, 1 H) 7.72
(d, J=12.29 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 8.35 (s, 1 H)
【０２３３】
ステップ３：４−［３−（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝チオ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製
Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］−４−［３−（｛４−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エノイル］フェニル｝チオ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシエチルヒドラジン（１５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）中、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を蒸発させた。残渣を僅かな体積のＤＭＳＯに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水勾配）を使用して精製した。純粋な生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮すると、白色の固体（２１ｍｇ、４５％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.71 - 1.86 (m, 2 H) 2.38
(d, J=13.18 Hz, 2 H) 3.38 - 3.51 (m, 2 H) 3.63 - 3.80 (m, 4 H) 4.08 (t, J=5.86
Hz, 2 H) 4.84 (t, J=4.39 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=1.46 Hz, 1 H) 7.00 (br. s., 1 H)
7.22 (br. s., 1 H) 7.26 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.05 Hz, 2 H) 7.36 -
7.41 (m, 2 H) 7.45 (s, 1 H) 7.47 - 7.50 (m, 1 H) 7.52 (d, J=8.05 Hz, 2 H). HRMS
計算値 M+H: 424.1695, 実測値:
424.1661. 
【０２３４】
（実施例１）
【０２３５】
【化２９】
2011504514.tif 000033
４−（３−｛［３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
ステップ１：５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの調製
４’−ブロモ−２’−クロロアセトフェノン０．３７９ｇｍ（純度約９５％）を窒素下に置き、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７．５ｍＬに溶かした。ジメチルホルムアミドジメチルアセタール０．８０ｍＬを加え、混合物を３０分間還流させた。次いで、還流凝縮器を蒸留ヘッドに代え、蒸留ヘッド温度が１５０℃に達するまで、混合物を蒸留した。混合物を室温に冷却し、メチルヒドラジン０．１８ｍＬを加え、混合物を３０分間還流させた。反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル中で希釈し、５％塩化ナトリウム水溶液で４回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー処理すると、無色のオイル０．３７０ｇｍが得られた。LCMS (M+H) 271; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.64 (s, 3 H) 6.36 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.32 Hz, 1 H)
7.51 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=8.32, 1.88 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=1.88 Hz, 1
H).
【０２３６】
ステップ２：４−（３−｛［３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製
４−｛３−［（トリイソプロピルシリル）チオ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド４６８．２ｍｇ、５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール２８７．４ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム８４．４ｍｇ、ビス［（２−ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル３７．７ｍｇ、フッ化セシウム１８０．０ｍｇおよび塩化テトラエチルアンモニウム一水和物１９１．１ｍｇを隔膜密閉されたバイアルに入れ、排気／窒素充填を３回行った。無水イソプロパノール６ｍＬを加え、続いて、テトラヒドロフラン中１．０Ｍのカリウムｔ−ブトキシド１．０７ｍＬを加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、次いで、８０℃で４０分間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル中で希釈し、５％炭酸カリウム水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、生成物４１０．２ｍｇが得られた。HRMS (M+H) 計算値 428.1199, 実測値 428.1172; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.73 - 1.89 (m, 2 H) 2.42 (d, J=13.43 Hz, 2 H) 3.41 - 3.53 (m,
2 H) 3.63 (s, 3 H) 3.67 - 3.77 (m, 2 H) 6.33 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 7.07 (s, 1 H)
7.21 (dd, J=8.19, 2.01 Hz, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 7.38 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.39 -
7.43 (m, 2 H) 7.45 - 7.49 (m, 2 H) 7.49 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H).
【０２３７】
（実施例２）
【０２３８】
【化３０】
2011504514.tif 000034
４−（３−｛［３−シアノ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
ステップ１：５−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリルの調製
５−ブロモ−２−ヨードベンゾニトリル（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（１８８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加生成物（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６５１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を一緒に８０℃で、３：１のジオキサン／水の溶媒混合物（５ｍＬ）中でそれぞれ１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。生成物を塩化メチレンに抽出した。有機混合物を回転蒸発により、少ない体積まで濃縮し、これを、シリカゲルカートリッジ４０ｇに施与した。カートリッジをそれぞれ、ヘキサン−アセトンの７０：３０混合物で溶離した。生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮すると、白色の固体が生成物（２１０ｍｇ、８０％）として得られた。
【０２３９】
ステップ２：４−（３−｛［３−シアノ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル（１６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、４−｛３−［（トリイソプロピルシリル）チオ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（２６４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７０ｍｇ、００６１ｍｍｏｌ）、ビス［（２−ジフェニルホスフィノ）］フェニルエーテル（３２．８ｍｇｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、塩化テトラエチルアンモニウム一水和物（２５１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４９７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（５ｍＬ）中の混合物を９０℃、窒素雰囲気中で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。１ＮのＨＣｌ（４ｍＬ）を、続いて、水（２０ｍＬ）を加えた。混合物を塩化メチレン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮すると、粗製の生成物混合物が得られた。残渣を僅かな体積の塩化メチレンに溶かし、シリカゲルカートリッジ１２０ｇに適用した。生成物を、それぞれ６：４の塩化メチレン／アセトンの混合物を使用して溶離した。生成物フラクションを合わせ、蒸発させると、明茶色の固体（７０ｍｇ、２７％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
1.75 - 1.91 (m, 2 H) 2.42 (d, J=13.54 Hz, 2 H) 3.43 - 3.54 (m, 2 H) 3.69 - 3.80
(m, 5 H) 6.51 (s, 1 H) 7.03 (br. s., 1 H) 7.26 (br. s., 1 H) 7.39 - 7.44 (m, 1
H) 7.46 - 7.57 (m, 5 H) 7.58 - 7.66 (m, 1 H) 7.77 (s, 1 H); HRMS 計算値 M+H: 419.1542, 実測値 419.1534.
【０２４０】
比較実施例１に記載の方法を使用して、適切なヒドラジン出発物質を使用して、実施例３〜９の化合物を製造した。
【０２４１】
（実施例３）
【０２４２】
【化３１】
2011504514.tif 000035
４−（３−｛［４−（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.47 - 1.63 (m, 2 H) 1.73 - 1.88 (m, 4 H) 1.89 - 2.04 (m, 4 H)
2.40 (d, J=13.54 Hz, 2 H) 3.47 (s, 2 H) 3.72 (d, J=11.35 Hz, 2 H) 4.67 (t,
J=7.14 Hz, 1 H) 6.30 (d, J=1.46 Hz, 1 H) 7.02 (br. s., 1 H) 7.24 (br. s., 1 H)
7.30 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 7.34 - 7.44 (m, 6 H) 7.50 (d, J=1.46 Hz, 1 H) 7.47 (s,
1 H); HRMS 計算値 M+H: 448.2059, 実測値: 448.2028.
【０２４３】
（実施例４）
【０２４４】
【化３２】
2011504514.tif 000036
４−（３−｛［４−（１−シクロヘプチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.38 (br. s., 2 H) 1.53 (br. s., 5 H) 1.71 (br. s., 1 H) 1.77
(d, J=4.03 Hz, 1 H) 1.80 (br. s., 1 H) 1.86 (d, J=19.40 Hz, 1 H) 1.85 (d,
J=7.69 Hz, 1 H) 2.00 (t, J=10.25 Hz, 2 H) 2.00 (d, J=19.76 Hz, 1 H) 2.40 (d,
J=13.54 Hz, 2 H) 3.47 (s, 1 H) 3.72 (d, J=11.71 Hz, 2 H) 4.31 (d, J=4.76 Hz, 1
H) 6.28 (d, J=1.46 Hz, 1 H) 7.02 (br. s., 1 H) 7.24 (br. s., 1 H) 7.30 (d,
J=6.59 Hz, 1 H) 7.35 - 7.44 (m, 6 H) 7.48 (d, J=8.42 Hz, 2 H); HRMS 計算値 M+H: 476.2372, 実測値: 476.2369.
【０２４５】
（実施例５）
【０２４６】
【化３３】
2011504514.tif 000037
４−（３−｛［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 - 1.35 (m, 4 H) 1.59 (d, J=11.71 Hz, 2 H) 1.68 - 1.95 (m,
6 H) 2.38 (d, J=13.36 Hz, 2 H) 3.45 (t, J=10.70 Hz, 2 H) 3.70 (d, J=11.71 Hz, 2
H) 3.94 - 4.18 (m, 1 H) 6.26 (s, 1 H) 7.00 (br. S., 1 H) 7.21 (br. S., 1 H)
7.25 - 7.51 (m, 9 H); HRMS 計算値 M+H: 462.2215, 実測値: 462.2215.
【０２４７】
（実施例６）
【０２４８】
【化３４】
2011504514.tif 000038
４−［３−（｛４−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝チオ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.14 (q, J=4.88 Hz, 2 H) 0.39 (d, J=6.59 Hz, 2 H) 1.08 (br. s.,
1 H) 1.73 - 1.84 (m, 2 H) 2.40 (d, J=13.54 Hz, 2 H) 3.47 (br. s., 2 H) 3.72 (d,
J=11.35 Hz, 2 H) 4.00 (d, J=6.95 Hz, 2 H) 6.36 (d, J=1.46 Hz, 1 H) 7.02 (br.
s., 1 H) 7.23 (br. s., 1 H) 7.28 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 7.32 - 7.41 (m, 4 H) 7.43
- 7.49 (m, 3 H) 7.71 - 7.86 (m, 1 H); HRMS 計算値 M+H:
434.1902, 実測値: 434.1908.
【０２４９】
（実施例７）
【０２５０】
【化３５】
2011504514.tif 000039
４−［３−（｛４−［１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝チオ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.01 - 1.11 (m, 1 H) 1.06 (d, J=5.86 Hz, 1 H) 1.39 - 1.50 (m, 6
H) 1.74 - 1.84 (m, 1 H) 1.79 (t, J=10.25 Hz, 2 H) 2.26 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 2.40
(d, J=13.54 Hz, 2 H) 3.43 - 3.51 (m, 1 H) 3.71 (d, J=11.71 Hz, 2 H) 4.04 (d,
J=7.32 Hz, 2 H) 6.34 (d, J=1.46 Hz, 1 H) 7.02 (br. s., 1 H) 7.23 (br. s., 1 H)
7.27 (d, J=6.22 Hz, 1 H) 7.35 - 7.41 (m, 4 H) 7.48 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.45 (d,
J=8.42 Hz, 3 H). HRMS 計算値 M+H: 462.2215, 実測値: 462.2208.
【０２５１】
（実施例８）
【０２５２】
【化３６】
2011504514.tif 000040
４−（３−｛［４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.27 (t, J=7.14 Hz, 3 H) 1.68 - 1.86 (m, 2 H) 2.38 (d, J=13.72
Hz, 2 H) 3.45 (t, J=10.52 Hz, 2 H) 3.70 (d, J=11.71 Hz, 2 H) 4.09 (q, J=7.01
Hz, 2 H) 7.00 (br. s., 1 H) 7.12 - 7.52 (m, 11 H); HRMS 計算値 M+H: 408.1746, 実測値: 408.1847.
【０２５３】
（実施例９）
【０２５４】
【化３７】
2011504514.tif 000041
４−（３−｛［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.34 (d, J=6.59 Hz, 6 H) 1.78 (t, J=10.16 Hz, 2 H) 2.38 (d,
J=13.17 Hz, 2 H) 3.45 (t, J=10.70 Hz, 2 H) 3.70 (d, J=11.89 Hz, 2 H) 4.39 -
4.55 (m, 1 H) 7.00 (br. s., 1 H) 7.16 - 7.53 (m, 11 H); HRMS 計算値 M+H: 422.1902, 実測値: 422.2011.
【０２５５】
（実施例１０）
【０２５６】
【化３８】
2011504514.tif 000042
Ｎ−メチル−４−（３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
４−（３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁させた。この混合物に、水素化ナトリウム（鉱油中５０％分散液、２５ｍｇ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、ヨードメタン（０．１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次いで、水（２ｍＬ）を反応混合物に徐々に加えた。ｐＨを、１ＮのＨＣｌを加えることにより、約５に調節した。生成物を塩化メチレンに抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して、９７：３の塩化メチレン−メタノールの移動相をそれぞれ用いて精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮すると、Ｎ−メチル−４−（３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドが白色の固体（８２ｍｇ、７９％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
1.78 - 1.89 (m, 2 H) 2.38 (d, J=13.54 Hz, 2 H) 3.38 - 3.50 (m, 2 H) 3.66 - 3.75
(m, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 6.41 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.24 - 7.31 (m, 1 H) 7.32 -
7.43 (m, 5 H) 7.46 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.42 Hz, 2 H) 7.58 - 7.66 (m,
1 H); HRMS 計算値 M+H: 408.1746, 実測値 408.1815.
【０２５７】
（実施例１１）
【０２５８】
【化３９】
2011504514.tif 000043
４−（３−｛［５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
ステップ１：５−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードピリジンの調製
５−ブロモ−２，３−ジクロロピリジン１．１１ｇを窒素下に、乾燥させたバイアルに入れ、無水１，２−ジクロロエタン１２ｍｌに溶かした。ヨードトリメチルシラン０．８６２ｍＬを加え、溶液を８０℃で３日間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルに希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液で抽出し、約０．５％のメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを合わせ、濃縮して、大部分のアセトニトリルを除去し、酢酸エチルおよび１０％炭酸カリウム水溶液で希釈し、抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、短時間真空乾燥させると、生成物０．４３９ｇｍが得られた。GCMS (M) 317; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.36 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=2.15 Hz, 1 H).
【０２５９】
ステップ２：５−ブロモ−３−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジンの調製
５−ブロモ−２，３−ジクロロピリジン１０２．７ｍｇ、１−メチルピラゾール−５−ボロン酸５２．８ｍｇおよび１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン付加生成物２４．９ｍｇを隔膜密閉されたバイアルに入れ、排気／窒素充填を３回行った。無水ジオキサン２．００ｍＬおよび窒素飽和された２Ｍの炭酸セシウム水溶液０．６３０を加え、混合物を８０℃で２０分間加熱した。反応物を冷却し、さらなる１−メチルピラゾール−５−ボロン酸４３．２ｍｇを加え、その後、さらに１５分間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルに希釈し、水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィー処理すると、生成物５０．２ｍｇが得られた。LCMS (M+H) 27; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.79 - 3.88 (m, 3 H) 6.68 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=1.88
Hz, 1 H) 8.53 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 8.83 (d, J=2.15 Hz, 1 H).
【０２６０】
ステップ３：４−（３−｛［５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製
４−｛３−［（トリイソプロピルシリル）チオ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド９０．６ｍｇ、５−ブロモ−３−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン４８．４ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１４．０ｍｇ、ビス［（２−ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル６．７ｍｇ、フッ化セシウム３５．４ｍｇおよび塩化テトラエチルアンモニウム一水和物３４．５ｍｇを隔膜密封されたバイアルに入れ、排気／窒素充填を３回行った。無水イソプロパノール２ｍＬを加え、続いて、テトライドロフラン中１．０Ｍのカリウムｔ−ブトキシド０．１８０ｍＬを加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、次いで、８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルに希釈し、５％炭酸カリウム水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを酢酸エチルに希釈し、５％重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空乾燥させると、生成物６６．５ｍｇが得られた。HRMS (M+H) 計算値 429.1152, 実測値 429.1132; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.76 - 1.88 (m, 2 H) 2.42 (d, J=13.96 Hz, 2 H) 3.43 - 3.51 (m,
2 H) 3.68 - 3.77 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 6.65 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H)
7.28 (s, 1 H) 7.40 - 7.50 (m, 3 H) 7.53 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.87
(d, J=2.15 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=2.15 Hz, 1 H).
【０２６１】
（実施例１２）
【０２６２】
【化４０】
2011504514.tif 000044
４−（３−｛［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
ステップ１：４−｛３−［（４−アセチル−２−フルオロフェニル）チオ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製
３，４−ジフルオロアセトフェノン（０．２３４ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、４−｛３−［（トリイソプロピルシリル）チオ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（０．５９０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．６６ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１０ｍＬ）に加えた。混合物を９０℃に加温し、４時間撹拌した。室温に冷却した後に、酢酸エチル（１００ｍＬ）を１．０ＮのＨＣｌ（６ｍＬ）と共に加えた。次いで、混合物を３０分間撹拌し、ベージュ色の沈殿物を吸引濾過により集めた。粗製の生成物をさらに、シリカゲルで、塩化メチレンおよびアセトンの７０：３０の混合物をそれぞれ使用して精製した。生成物は明茶色の固体であり、０．３６ｇ（６４％）の重量であった。LC/MS: 5%-100% CH3CN:H20勾配で4.5分間: 3.1分, 374.2 (M+H).
【０２６３】
ステップ２：４−［３−（｛４−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エノイル］−２−フルオロフェニル｝チオ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製
４−｛３−［（４−アセチル−３−フルオロフェニル）チオ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（６００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に加えた。次いで、ＤＭＦのジメチルアセタールを加え（１．０３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、溶液を１００℃で４時間加熱した。揮発性物質を減圧下に蒸発させると、オレンジ色の残渣固体が得られ、これを、さらに精製することなく、次のステップのために使用した。
【０２６４】
ステップ３：４−（３−｛［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製
４−［３−（｛４−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エノイル］−２−フルオロフェニル｝チオ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（５２ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした。この溶液を０℃に冷却し、メチルヒドラジン（２ｍＬ）を加えた。溶液を０℃で１時間、次いで、室温で１０時間撹拌した。揮発性物質を回転蒸発により除去した。粘稠性のオイル残渣を僅かな体積の塩化メチレンに溶かし、シリカゲルカートリッジに施与した。それぞれ７：３の比の塩化メチレンおよびアセトンから、それぞれ２：８の比の塩化メチレンおよびアセトンへの勾配を使用して、カートリッジを溶離した。生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮すると、生成物が白色の固体（１５ｍｇ、３０％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
1.80 (t, J=10.06 Hz, 2 H) 2.40 (d, J=12.44 Hz, 2 H) 3.42 - 3.52 (m, 2 H) 3.72
(d, J=11.71 Hz, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 6.49 (s, 1 H) 7.02 (br. s., 1 H) 7.20 - 7.29
(m, 2 H) 7.34 - 7.43 (m, 4 H) 7.46 (d, J=9.52 Hz, 2 H) 7.54 (d, J=10.98 Hz, 1
H); HRMS 計算値 M+H: 412.1495, 実測値
412.1454.
【０２６５】
（実施例１３）
【０２６６】
【化４１】
2011504514.tif 000045
４−（３−｛［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
ステップ１：４−｛３−［（４−ブロモ−２−クロロフェニル）チオ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製
４−｛３−［（トリイソプロピルシリル）チオ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド１．１５ｇ、４−ブロモ−２−クロロヨードベンゼン１．０１６ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．２０６ｇ、ビス［（２−ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル０．０９１６ｇ、フッ化セシウム０．５２５ｇおよび塩化テトラエチルアンモニウム一水和物０．６３１ｇをフラスコに入れ、排気／窒素充填を３回行った。無水イソプロパノール２２ｍＬを加え、続いて、テトラヒドロフラン中１．０Ｍのカリウムｔ−ブトキシド３．５０ｍＬを加えた。反応混合物を３０分間還流加熱し、冷却し、濃縮し、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー処理すると、生成物０．９８ｇが得られた。HRMS (M+H) 計算値 425.9930, 実測値 425.9923; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.79 (ddd, J=13.96, 10.47, 4.03 Hz, 2 H) 2.41 (d, J=13.70 Hz, 2
H) 3.46 (t, J=10.88 Hz, 2 H) 3.68 - 3.77 (m, 2 H) 6.82 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.08
(br. s., 1 H) 7.28 (br. s., 1 H) 7.30 - 7.34 (m, 1 H) 7.43 - 7.51 (m, 4 H) 7.83
(d, J=2.15 Hz, 1 H).
【０２６７】
ステップ２：４−（３−｛［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製
４−｛３−［（４−ブロモ−２−クロロフェニル）チオ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド１１７．５ｍｇ、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸１３０．１ｇおよび１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン付加生成物３８．１ｍｇをバイアルに入れ、排気／窒素充填を３回行った。無水ジオキサン２ｍＬおよび２Ｍの炭酸セシウム水溶液０．５５ｍＬを加え、混合物を７０℃で３０分間加熱し、冷却し、ジオキサン相を酢酸エチルに希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製すると、生成物７１．９ｍｇが得られた。HRMS (M+H) 計算値 428.1199, 実測値 428.1133; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.82 (ddd, J=13.70, 10.47, 3.76 Hz, 2 H) 2.43 (d, J=13.96 Hz, 2
H) 3.47 (t, J=10.20 Hz, 2 H) 3.73 (dt, J=11.75, 3.52 Hz, 2 H) 3.85 (s, 3 H)
6.46 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=8.32 Hz, 1 H) 7.09 (br. s., 1 H) 7.30 (br.
s., 1 H) 7.37 - 7.48 (m, 3 H) 7.50 (d, J=5.10 Hz, 2 H) 7.55 (s, 1 H) 7.72 (d,
J=1.88 Hz, 1 H).
【０２６８】
（実施例１４）
【０２６９】
【化４２】
2011504514.tif 000046
４−（３−｛［３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
ステップ１：５−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの調製
１−ブロモ−４−ヨード−５−メチルベンゼン０．１ｇ、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸０．０４３ｇおよび１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）０．０４５ｇを隔膜密封されたバイアルに入れ、排気／窒素充填を３回行った。次いで、１，４−ジオキサン３ｍＬを加え、続いて、１Ｍの炭酸セシウム０．５ｍＬを加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、７０℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、生成物０．０５ｇが得られた。LCMS(M+H):252.
【０２７０】
ステップ２：４−（３−｛［３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝−フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製
４−｛３−［（トリイソプロピルシリル）チオ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド０．１５７ｇ、塩化テトラエチルアンモニウム０．０６８ｇ、オキシジ−２，１−フェニレンビス−（ジフェニルホスフィン）０．０１ｇ、パラジウム（０）テトラキス−（トリフェニルホスフィン）０．０２４ｇ、５−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール０．１ｇおよびフッ化セシウム０．０６５ｇを反応フラスコに入れ、排気および窒素での充填を３回行った。窒素パージされたイソプロパノール５ｍＬを加え、続いて、テトラヒドロフラン中１．０Ｍのカリウムｔ−ブトキシド０．６ｍＬを加えた。次いで、混合物を２時間還流させた。冷却後に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製すると、生成物０．０８２ｇが得られた。HRMS (M+H) 計算値 408.1746, 実測値 408.1743; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.74 (s, 3 H) 2.09 (s, 2 H) 3.17 (s, 3 H) 3.38 (s, 2 H) 3.47
(s, 2 H) 3.59 (s, 2 H) 3.70 (s, 2 H) 6.26 (s, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.22 (s, 1 H)
7.26 (d, J=15.74 Hz, 2 H) 7.37 - 7.48 (m, 3 H) 7.62 (s, 1 H).
【０２７１】
（実施例１５）
【０２７２】
【化４３】
2011504514.tif 000047
４−（３−フルオロ−５−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
ステップ１：４−（３，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製
４−（３，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００４）、１６、２６２５〜２６２８の手順に従って調製）、（１０ｇ）を、氷冷硫酸１００ｍＬと徐々に混合した。生じた混合物を１４５℃で２時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物を氷に注ぎ、５ＮのＮａＯＨを用いて、ｐＨを１０に調節した。固体を濾過により単離し、水およびヘキサンですすぐと、生成物２．２ｇが得られた。LC/MS (M+H): 242; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.79 (ddd, J=13.83, 10.61, 3.76 Hz, 2 H) 2.39 (d, J=13.16 Hz, 2
H) 3.41 - 3.50 (m, 2 H) 3.73 (dt, J=11.61, 3.73 Hz, 2 H) 7.02 - 7.18 (m, 4 H)
7.29 (s, 1 H).
【０２７３】
ステップ２：１−メチル−５−｛４−［（トリイソプロピルシリル）チオ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾールの調製
５−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（７．８４ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．８１ｇ）、１，１’−ビス（ジ−ｉ−プロピルホスフィノ）フェロセン（３３２ｍｇ）および酢酸パラジウム（１４８ｍｇ）を窒素下に置き、無水１，４−ジオキサン６０ｍＬと合わせた。生じた混合物を室温で１時間撹拌し、その後、トリイソプロピルシランチオール（７．８１ｍｌ）を加え、続いて、１時間還流加熱した。室温に冷却した後に、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回および５％塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。LCMS (M+H): 347; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
0.85 - 0.96 (m, 3 H) 0.96 - 1.02 (m, 18 H) 3.84 (s, 3 H) 7.40 (s, 1 H) 7.46 (s,
1 H) 7.58 (d, J=8.32 Hz, 2 H) 7.63 - 7.71 (m, 2 H).
【０２７４】
ステップ３：４−（３−フルオロ−５−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製
１−メチル−５−｛４−［（トリイソプロピルシリル）チオ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール（１００ｍｇ）を窒素下に置き、無水１−メチル−２−ピロリジノン１．５ｍＬで溶かした。水（５．２μＬ）を加え、溶液を４０分間撹拌した。テトラヒドロフラン中１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２９ｍＬ）を加え、溶液を１５分間撹拌した。別のバイアルで、４−（３，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（７０ｍｇ）を無水１−メチル−２−ピロリジノン１ｍＬに溶かし、主な反応混合物に加えた。生じた溶液を１３５℃で４０時間加熱し、次いで、逆相クロマトグラフィーにより精製すると、生成物（２７ｍｇ）が得られた。HRMS (M+H) 計算値 412.1495, 実測値 412.1550; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 - 1.83 (m, 2 H) 2.37 (d, J=12.89 Hz, 2 H) 3.39 - 3.49 (m,
2 H) 3.72 (dt, J=11.55, 3.63 Hz, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 6.45 (d, J=1.88 Hz, 1 H)
7.03 (dt, J=8.86, 1.88 Hz, 1 H) 7.11 - 7.17 (m, 2 H) 7.23 (t, J=1.61 Hz, 1 H)
7.31 (s, 1 H) 7.44 - 7.49 (m, J=8.59, 2.01, 2.01 Hz, 3 H) 7.58 (ddd, J=8.46,
2.15, 2.01 Hz, 2 H).
【０２７５】
（実施例１６）
【０２７６】
【化４４】
2011504514.tif 000048
４−（３−｛［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
実施例１３の化合物８０ｍｇおよび無水テトラヒドロフラン１０ｍＬを炉乾燥バイアルに入れた。水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液）３０ｍｇを加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル０．０３５ｍＬを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。氷酢酸０．０４２ｍＬを加え、反応物を酢酸エチルで希釈し、水および５％塩化ナトリウムで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを酢酸エチルに希釈し、５％重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空乾燥させると、生成物４１ｍｇが得られた。HRMS (M+H) 計算値 442.1356, 実測値 442.1472; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
1.80 - 1.90 (m, 2 H) 2.40 (d, J=13.70 Hz, 2 H) 2.54 (d, J=4.30 Hz, 3 H) 3.43
(t, J=10.20 Hz, 2 H) 3.71 (dt, J=11.88, 3.73 Hz, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 6.46 (d,
J=2.15 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=8.32 Hz, 1 H) 7.38 (ddd, J=7.12, 1.75, 1.61 Hz, 1 H)
7.43 (dd, J=8.32, 1.88 Hz, 1 H) 7.45 - 7.52 (m, 4 H) 7.68 (q, J=4.39 Hz, 1 H)
7.72 (d, J=1.88 Hz, 1 H).
【０２７７】
（実施例１７）
【０２７８】
【化４５】
2011504514.tif 000049
４−（２−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−Ｎ−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
ステップ１：（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノールの調製
３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸５．０ｇおよび無水テトラヒドロフラン４０ｍＬを窒素下に炉乾燥フラスコに入れ、０℃に冷却した。１Ｍのボラン−テトラヒドロフラン複合体３４．２ｍＬを付加漏斗から加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水５ｍＬを加え、反応物を濃縮し、ジエチルエーテルで希釈し、飽和炭酸カリウム、水および５％塩化ナトリウムで抽出し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製した。生成物フラクションを濃縮し、真空乾燥させると、４．２６ｇが得られた。GCMS (M) 204; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
ppm 4.57 (d, J=5.91 Hz, 2 H) 5.39 (t, J=5.77 Hz, 1 H) 7.15 (t, J=8.06 Hz, 1 H)
7.44 - 7.50 (m, 1 H) 7.55 - 7.61 (m, 1 H).
【０２７９】
ステップ２：１−ブロモ−３−（クロロメチル）−２−フルオロベンゼンの調製
（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノール４．２６ｇおよび無水塩化メチレン７０ｍＬを窒素下に炉乾燥させたフラスコに入れた。塩化チオニル１．６４ｍＬを加え、混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、ジエチルエーテルで希釈した。飽和炭酸カリウム５０ｍＬを加え、相を分離した。有機層を水で２回および５％塩化ナトリウムで１回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製した。生成物フラクションを濃縮し、真空乾燥させると、生成物２．７２ｇが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.11 (ddd,
J=16.45, 12.15, 0.94 Hz, 2 H) 7.16 - 7.22 (m, 1 H) 7.44 - 7.50 (m, 1 H) 7.73
(ddd, J=8.19, 6.85, 1.61 Hz, 1 H).
【０２８０】
ステップ３：（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリルの調製
１−ブロモ−３−（クロロメチル）−２−フルオロベンゼン２．７ｇ、シアン化カリウム０．８３ｇおよび無水ジメチルスルホキシド２５ｍＬを窒素下に炉乾燥させたフラスコに入れ、室温で２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルに希釈し、５％塩化ナトリウムで４回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製した。生成物フラクションを濃縮し、真空乾燥させると、生成物１．１７ｇが得られた。GCMS(M) 213; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
4.14 (s, 2 H) 7.21 (td, J=7.85, 0.94 Hz, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, J=7.32, 7.32,
0.94, 0.81 Hz, 1 H) 7.71 (ddd, J=8.12, 6.65, 1.61 Hz, 1 H).
【０２８１】
ステップ４：４−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの調製
（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル１．１７ｇおよび無水ＤＭＳＯ１５ｍＬを窒素下に炉乾燥させたフラスコに入れた。水素化ナトリウム（オイル中６０％分散液）４５９ｍｇを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。無水ＤＭＳＯ２ｍｌで溶かした２−クロロエチルエーテル０．８６ｇを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。氷酢酸０．６５ｍＬを加え、反応物を酢酸エチルに希釈し、水および５％塩化ナトリウムで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製した。生成物フラクションを濃縮し、真空乾燥させると、生成物７３０ｍｇが得られた。GCMS (M) 283; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
ppm 2.04 - 2.15 (m, 2 H) 2.17 - 2.25 (m, 2 H) 3.69 (td, J=12.08, 1.88 Hz, 2 H)
4.01 (dd, J=11.95, 2.82 Hz, 2 H) 7.27 (td, J=7.92, 1.07 Hz, 1 H) 7.47 - 7.55
(m, 1 H) 7.80 (ddd, J=8.12, 6.65, 1.61 Hz, 1 H).
【０２８２】
ステップ５：４−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製
４−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル７０５ｍｇおよび摩砕された水酸化カリウム４１８ｍｇを炉乾燥させたバイアルに入れ、排気／窒素充填を３回行った。第３級ブチルアルコール８ｍＬを加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で２回および５％塩化ナトリウムで１回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを酢酸エチルに希釈し、５％重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空乾燥させると、生成物５９３ｍｇが得られた。LCMS(M+H)302. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
ppm 1.93 (ddd, J=13.56, 7.79, 5.77 Hz, 2 H) 2.32 (d, J=13.70 Hz, 2 H) 3.59 -
3.70 (m, 4 H) 7.01 (br. s., 1 H) 7.07 (br. s., 1 H) 7.17 (td, J=7.92, 0.81 Hz,
1 H) 7.45 (td, J=7.65, 1.61 Hz, 1 H) 7.62 (ddd, J=8.06, 6.44, 1.61 Hz, 1 H).
【０２８３】
ステップ６：４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンチオールの調製
アルゴン充填されたグローブバック内で、ナトリウムｔ−ブトキシド３．４１ｇを炉乾燥させたフラスコに入れた。５−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール７．０３ｇ、酢酸パラジウム０．３２８ｇおよび１，１’−ビス（ジ−ｉ−プロピルホスフィノ）−フェロセン０．７７２０ｇを加え、混合物の排気／窒素充填を３回行った。無水１，４−ジオキサン５０ｍＬを加え、続いて、トリイソプロピルシランチオール７．００ｍＬを加えた。４０分間還流加熱した後に、反応混合物を冷却し、次いで、２．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬおよびＤＭＳＯ１５ｍＬを窒素下に加えた。反応物を室温で４０分間激しく撹拌し、次いで、エーテルに希釈した。濃塩酸約５ｍＬを含有する５％塩化ナトリウム水溶液１２５ｍＬを加えることにより、水性相のｐＨを４に調節し、混合物を抽出し、分離し、水性相を再びエーテルで抽出し、エーテル抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、暗色の液体が得られた。粗製の生成物をエーテルに希釈し、０．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液の１００ｍＬポーションで２回抽出し（エーテルを廃棄）、水性抽出物を合わせ、水溶液をエーテルで抽出し（エーテルを廃棄）、濃塩酸でｐＨを３に慎重に調節し、エーテルで３回抽出し、エーテル抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー処理すると、生成物４．４６００ｇｍが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
3.83 (s, 3 H) 5.65 (s, 1 H) 6.36 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.40 (s, 4 H) 7.44 (d,
J=1.95 Hz, 1 H).
【０２８４】
ステップ７：４−（２−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝−フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンチオール２７７ｍｇ、４−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド４００ｍｇ、ビス［（２−ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル３５．１ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）７７．９ｍｇを炉乾燥させたバイアルに入れ、排気／窒素充填を３回行った。無水１，４−ジオキサン１５ｍＬおよび２Ｍの炭酸セシウム３．９７ｍＬを加え、混合物を８０℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを酢酸エチルに希釈し、５％重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、真空乾燥させると、生成物２２３ｍｇが得られた。HRMS (M+H) 計算値 412.1495, 実測値 412.1593; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
1.89 - 2.00 (m, 2 H) 2.32 (d, J=13.43 Hz, 2 H) 3.63 - 3.69 (m, 4 H) 3.85 (s, 3
H) 6.42 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.01 (br. s., 1 H) 7.06 (br. s., 1 H) 7.23 - 7.36
(m, 4 H) 7.46 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.47 - 7.55 (m, 3 H).
【０２８５】
ステップ８：４−（２−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝−フェニル）−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製
４−（２−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド１９８ｍｇおよび無水テトラヒドロフラン２０ｍｌを窒素下に炉乾燥させたバイアルに入れた。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）３９ｍｇを加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル０．０５０ｍＬを加え、混合物を室温で３時間撹拌した。氷酢酸０．０５５ｍＬを加え、反応物を酢酸エチルで希釈し、水および５％塩化ナトリウムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを酢酸エチルに希釈し、５％重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空乾燥させると、生成物１０８ｍｇが得られた。HRMS (M+H) 計算値 426.1651, 実測値 426.1750; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
1.96 (ddd, J=13.63, 8.12, 5.37 Hz, 2 H) 2.30 (d, J=13.43 Hz, 2 H) 2.54 (d,
J=4.57 Hz, 3 H) 3.58 - 3.70 (m, 4 H) 3.84 (s, 3 H) 6.41 (d, J=1.88 Hz, 1 H)
7.24 - 7.37 (m, 4 H) 7.41 (q, J=4.48 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.47 -
7.54 (m, 3 H).
【０２８６】
（実施例１８）
【０２８７】
【化４６】
2011504514.tif 000050
４−（３−フルオロ−５−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝−フェニル）−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
実施例１６に記載の方法を使用して、実施例１５の化合物を出発物質として使用して、表題化合物を製造した。HRMS (M+H) 計算値 426.1651, 実測値 426.1796; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
1.81 (ddd, J=13.90, 10.41, 3.89 Hz, 2 H) 2.35 (d, J=13.70 Hz, 2 H) 2.54 (d,
J=4.57 Hz, 3 H) 3.36 - 3.46 (m, 2 H) 3.70 (ddd, J=11.55, 3.76, 3.49 Hz, 2 H)
3.87 (s, 3 H) 6.45 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.03 (ddd, J=8.39, 2.28, 1.95 Hz, 1 H)
7.11 (dt, J=10.54, 1.98 Hz, 1 H) 7.14 (t, J=1.48 Hz, 1 H) 7.46 (dt, J=8.86,
2.15 Hz, 3 H) 7.58 (ddd, J=8.46, 2.15, 2.01 Hz, 2 H) 7.69 (q, J=4.21 Hz, 1 H).
【０２８８】
（実施例１９）
【０２８９】
【化４７】
2011504514.tif 000051
４−（２，５−ジフルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
ステップ１：４−アミノ−２，５−ジフルオロベンゾニトリルの調製
４−ブロモ−２，５−ジフルオロアニリン１０ｇ、シアン化銅（Ｉ）４．４８ｇおよび無水ジメチルホルムアミド１１０ｍＬを窒素下に炉乾燥させたフラスコに入れ、一晩還流加熱した。反応物を冷却し、１０％シアン化ナトリウム水溶液１１０ｍＬを加え、３０分間撹拌した。反応物を水２００ｍＬで希釈し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層を５％炭酸ナトリウムおよび水で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製した。生成物フラクションを濃縮し、真空乾燥させると、生成物５ｇが得られた。GCMS (M) 154; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
ppm 6.58 - 6.68 (m, 3 H) 7.57 (dd, J=11.14, 6.04 Hz, 1 H).
【０２９０】
ステップ２：４−アミノ−３−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゾニトリルの調製
４−アミノ−２，５−ジフルオロベンゾニトリル５．０ｇ、臭素５．１３ｇ、水２ｍＬおよび氷酢酸５０ｍＬを窒素下に炉乾燥させたフラスコに入れ、室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、塩化メチレンで希釈し、水および５％炭酸ナトリウムで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製した。生成物フラクションを濃縮し、真空乾燥させると、生成物６．９ｇが得られた。GCMS (M) 232; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
ppm 6.89 (s, 2 H) 7.71 (dd, J=11.14, 6.04 Hz, 1 H).
【０２９１】
ステップ３：４−アミノ−３−ブロモ−２，５−ジフルオロベンズアルデヒドの調製
４−アミノ−３−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゾニトリル６．７０ｇおよび酸化白金（ＩＶ）０．７５４ｇをＦｉｓｃｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒ加圧ボトルに入れ、排気／窒素充填を３回行った。窒素雰囲気下に、ギ酸３６ｍＬおよび窒素飽和水９ｍＬを加え、混合物を６０℃で４時間加熱した。反応物を冷却し、セライトベッドで濾過し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウムで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製した。生成物フラクションを濃縮し、真空乾燥させると、生成物４．６１ｇが得られた。GCMS (M) 235; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
ppm 6.94 (br. s., 2 H) 7.44 (dd, J=11.01, 6.18 Hz, 1 H) 9.90 (d, J=2.95 Hz, 1
H).
【０２９２】
ステップ４：３−ブロモ−２，５−ジフルオロベンズアルデヒドの調製
４−アミノ−３−ブロモ−２，５−ジフルオロベンズアルデヒド４．６ｇ、氷酢酸１１０ｍＬおよび次亜リン酸５４ｍＬを窒素下に炉乾燥させたフラスコに入れ、０℃に冷却した。水１１ｍＬに溶かした亜硝酸ナトリウム１．９６ｇを反応混合物に付加漏斗から加えたが、その際、反応温度を１５℃未満に維持した。混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、氷水３００ｍＬに希釈し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層を水で、１０％水酸化ナトリウムで２回、水で２回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製した。生成物フラクションを濃縮し、真空下に乾燥させると、生成物２．７９ｇが得られた。GCMS (M)222; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
7.66 (ddd, J=8.06, 4.83, 3.22 Hz, 1 H) 8.12 (ddd, J=7.52, 5.37, 3.22 Hz, 1 H)
10.13 (d, J=2.42 Hz, 1 H).
【０２９３】
ステップ５：（３−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）メタノールの調製
３−ブロモ−２，５−ジフルオロベンズアルデヒド２．６９ｇおよび無水テトラヒドロフラン３０ｍＬを窒素下に炉乾燥させたフラスコに入れ、０℃に冷却した。ボラン−テトラヒドロフラン複合体１８．３ｍＬを付加漏斗から徐々に加え、混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。水５ｍＬを加え、反応物を濃縮し、ジエチルエーテルで希釈し、飽和炭酸カリウムで抽出した。水性層をジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機層を水および５％塩化ナトリウムで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。一晩放置すると、結晶が形成され、これを、真空下に乾燥させると、生成物２．７ｇが得られた。GCMS (M) 222.; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
ppm 4.57 (d, J=5.91 Hz, 2 H) 5.53 (t, J=5.91 Hz, 1 H) 7.29 (ddd, J=8.73, 5.24,
3.22 Hz, 1 H) 7.58 (ddd, J=7.99, 5.17, 3.22 Hz, 1 H).
【０２９４】
ステップ６：１−ブロモ−３−（クロロメチル）−２，５−ジフルオロベンゼンの調製
（３−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）メタノール５９０ｍｇおよび無水塩化メチレン５ｍｌを窒素下に炉乾燥させたバイアルに入れ、０℃に冷却した。塩化チオニル０．４２ｍｌを加え、混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応物を濃縮し、ジエチルエーテルで希釈し、飽和炭酸カリウム５ｍｌおよび追加の水を加えた。２相を分離し、水性層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、水、５％塩化ナトリウムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製した。生成物フラクションを濃縮し、真空乾燥させると、生成物２７５ｍｇが得られた。GCMS (M-Cl) 220.
【０２９５】
ステップ７：（３−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）アセトニトリルの調製
１−ブロモ−３−（クロロメチル）−２，５−ジフルオロベンゼン７７５ｍｇ、シアン化カリウム２５１ｍｇおよび無水ジメチルスルホキシド７ｍｌを窒素下に炉乾燥させたバイアルに入れ、室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５％塩化ナトリウムで４回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製した。生成物フラクションを濃縮し、真空乾燥させると、生成物２７７ｍｇが得られた。GCMS (M)231; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
4.13 - 4.17 (m, 2 H) 7.40 (ddd, J=8.59, 5.37, 3.22 Hz, 1 H) 7.76 (ddd, J=8.06,
5.10, 2.95 Hz, 1 H).
【０２９６】
ステップ８：４−（３−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの調製
（３−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）アセトニトリル９３０ｍｇ、水素化ナトリウム（油中６０％分散液）３７３ｍｇおよび無水ジメチルスルホキシド１０ｍｌを窒素下に炉乾燥させたフラスコに入れ、室温で４５分間撹拌した。２−クロロエチルエーテル０．７１ｍｌを加え、混合物を一晩撹拌した。氷酢酸０．５３ｍｌを加え、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を５％塩化ナトリウムで２回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製した。生成物フラクションを濃縮し、真空乾燥させると、生成物７４８ｍｇが得られた。GCMS (M)301; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
2.03 - 2.14 (m, 2 H) 2.16 - 2.25 (m, 2 H) 3.68 (td, J=12.15, 1.75 Hz, 2 H) 4.01
(dd, J=12.35, 2.42 Hz, 2 H) 7.41 (ddd, J=9.33, 5.84, 3.09 Hz, 1 H) 7.85 (ddd,
J=7.85, 5.03, 2.95 Hz, 1 H).
【０２９７】
ステップ９：４−（３−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製
４−（３−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル７４８ｍｇおよび摩砕された水酸化カリウム４１７ｍｇを炉乾燥させたバイアルに入れ、排気／窒素充填を３回行った。無水第３級ブチルアルコール２０ｍｌを加え、混合物を８０℃で１時間加熱した。反応物を冷却し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で１回および５％塩化ナトリウムで３回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン中５０％のジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、真空下に乾燥させると、生成物６３１ｍｇが得られた。LCMS (M+H) 320; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
ppm 1.91 (dt, J=13.63, 6.75 Hz, 2 H) 2.28 (d, J=13.43 Hz, 2 H) 3.65 (dd,
J=6.44, 3.76 Hz, 4 H) 7.03 (br. s., 1 H) 7.09 (br. s., 1 H) 7.30 (ddd, J=10.07,
5.77, 3.22 Hz, 1 H) 7.65 (ddd, J=7.59, 4.90, 3.09 Hz, 1 H).
【０２９８】
ステップ１０：４−（２，５−ジフルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］−チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製
４−（３−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド４０５ｍｇ、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンチオール２６５ｍｇ、ビス［（２−ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル３３．５ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）７４．５ｍｇを炉乾燥させたバイアルに入れ、排気／窒素充填を３回行った。無水１，４−ジオキサン６ｍｌおよび２Ｍの炭酸セシウム３．８ｍｌを加え、混合物を８０℃で一晩加熱した。反応物を冷却し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを酢酸エチルに希釈し、５％重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これを、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカで２回精製した。生成物フラクションを濃縮し、真空乾燥させると、生成物１３７ｍｇが得られた。HRMS (M+H) 計算値 430.1401, 実測値 430.1459; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
1.93 (dt, J=13.90, 6.88 Hz, 2 H) 2.29 (d, J=13.70 Hz, 2 H) 3.66 (dd, J=6.44,
3.76 Hz, 4 H) 3.87 (s, 3 H) 6.46 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.01 - 7.07 (m, 2 H) 7.09
(br. s., 1 H) 7.28 (ddd, J=9.87, 6.11, 3.09 Hz, 1 H) 7.44 (ddd, J=8.53, 2.28,
2.08 Hz, 2 H) 7.48 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.57 (dt, J=8.59, 2.15 Hz, 2 H).
【０２９９】
ステップ１１：４−（２，５−ジフルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］−チオ｝フェニル）−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製
４−（２，５−ジフルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド１０６ｍｇ、水素化ナトリウム（オイル中６０％分散液）４８．６ｍｇおよび無水テトラヒドロフラン１０ｍｌを窒素下に炉乾燥させたバイアルに入れ、室温で１時間撹拌した。ヨードメタン１２９ｍｇを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。氷酢酸０．０７ｍｌを加え、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を５％塩化ナトリウムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを酢酸エチルに希釈し、５％重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空乾燥させると、生成物２８ｍｇが得られた。HRMS (M+H) 計算値 444.1557, 実測値 444.1658; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
1.89 - 1.99 (m, 2 H) 2.22 - 2.31 (m, 2 H) 2.54 (d, J=4.57 Hz, 3 H) 3.60 - 3.68
(m, J=5.91, 4.03 Hz, 4 H) 3.86 (s, 3 H) 6.44 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.09 (ddd,
J=7.85, 5.03, 2.95 Hz, 1 H) 7.30 (ddd, J=9.67, 6.04, 3.09 Hz, 1 H) 7.38 - 7.45
(m, 3 H) 7.47 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.56 (dt, J=8.66, 2.11 Hz, 2 H).
【０３００】
（実施例２０）
【０３０１】
【化４８】
2011504514.tif 000052
４−（２，４−ジフルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
ステップ１：４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの調製
２，３，４−トリフルオロフェニルアセトニトリル１ｇ、水素化ナトリウム（オイル中６０％分散液）０．５２ｇおよび無水ジメチルスルホキシド１０ｍＬを窒素下に炉乾燥させたバイアルに入れ、室温で３０分間撹拌した。２−クロロエチルエーテル０．７３３ｍＬを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を１Ｎの塩化水素および５％塩化ナトリウムで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製した。生成物フラクションを濃縮し、真空乾燥させると、生成物１７５ｍｇが得られた。GCMS (M) 241; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.10 (ddd, J=13.43, 11.95, 4.43 Hz, 2 H) 2.16 - 2.24 (m, 2 H)
3.68 (td, J=12.15, 1.75 Hz, 2 H) 4.01 (ddd, J=12.49, 3.89, 1.34 Hz, 2 H) 7.31 -
7.50 (m, 2 H). 
【０３０２】
ステップ２：Ｓ−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］エタンチオエートの調製
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンチオール１．６０ｇを窒素下に入れ、無水テトラヒドロフラン２０ｍＬに溶かした。４−ジメチル−アミノピリジン０．２００ｇおよび無水ピリジン０．７０ｍＬを加え、続いて、無水酢酸０．９６０ｍＬを加えた。反応物を１０分間撹拌し、次いで、エーテルで希釈し、水で抽出し、０．１Ｎの塩酸水溶液で抽出し、１％重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー処理すると、生成物１．５７ｇが得られた。LCMS (M+H) 233; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.47 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 6.49 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 7.49 (d,
J=1.71 Hz, 1 H) 7.52 - 7.55 (m, 2 H) 7.62 - 7.66 (m, 2 H).
【０３０３】
ステップ３：４−（２，４−ジフルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝−フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの調製
Ｓ−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］エタンチオエート１６９ｍｇおよび無水１−メチル−２−ピロリジノン５ｍＬを窒素下に炉乾燥させたバイアルに入れ、０℃に冷却した。テトラヒドロフラン中１Ｍのカリウムｔ−ブトキシド０．７２６ｍＬを加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。無水１−メチル−２−ピロリジノン２ｍＬに溶かした４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル１７５ｍｇを加え、混合物を４５℃で一晩撹拌した。反応物を冷却し、氷酢酸０．０４１ｍＬを加え、酢酸エチルに希釈し、５％塩化ナトリウムで３回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを酢酸エチルに希釈し、５％重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空乾燥させると、生成物４８．１ｍｇが得られた。LC/MS (M+H)412; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.11 (td, J=12.76, 4.30 Hz, 2 H) 2.19 - 2.26 (m, 2 H) 3.68 (td,
J=12.08, 1.61 Hz, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.97 - 4.05 (m, 2 H) 6.40 (d, J=1.88 Hz, 1
H) 7.27 (ddd, J=8.59, 2.42, 2.15 Hz, 2 H) 7.40 - 7.46 (m, 2 H) 7.50 (ddd,
J=8.73, 2.28, 2.15 Hz, 2 H) 7.72 (td, J=8.86, 6.18 Hz, 1 H).
【０３０４】
ステップ４：４−（２，４−ジフルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝−フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製
４−（２，４−ジフルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル４５ｍｇを窒素下に炉乾燥させたバイアルに入れた。トリフルオロ酢酸−硫酸の４：１（ｖ／ｖ）溶液１．５ｍＬを加え、混合物を室温で４日間撹拌した。反応物を酢酸エチルに希釈し、１０％炭酸ナトリウム、水および５％塩化ナトリウムで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空乾燥させると、生成物３２ｍｇが得られた。HRMS (M+H) 計算値 430.1401, 実測値 430.1508; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.89 - 2.00 (m, 2 H) 2.30 (d, J=13.96 Hz, 2 H) 3.66 (dd,
J=6.71, 3.76 Hz, 4 H) 3.82 (s, 3 H) 6.39 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 7.04 (br. s., 1 H)
7.06 (br. s., 1 H) 7.20 (ddd, J=8.53, 2.15, 1.95 Hz, 2 H) 7.30 - 7.37 (m, 1 H)
7.46 (dt, J=9.06, 2.18 Hz, 3 H) 7.67 (td, J=8.79, 6.04 Hz, 1 H). 
【０３０５】
（実施例２１）
【０３０６】
【化４９】
2011504514.tif 000053
４−（４−フルオロ−３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
ステップ１：２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトニトリルの調製
２−ブロモ−４−（ブロモメチル）−１−フルオロベンゼン（５．０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８０ｍＬ）溶液をシアン化ナトリウム（１．１６ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間撹拌した。反応物を酢酸エチルに注ぎ、５％塩化ナトリウムで４回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮してオイルにした。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が明コハク色のオイル（３．６ｇ、７５％）として得られた。LC/MS: 10% - 90% CH3CN:H20勾配で5分間: 2.57分. ,214, 216 (M+H); 1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.73
(s, 2 H) 7.15 (t, J=8.40 Hz, 1 H) 7.20 - 7.32 (m, 1 H) 7.56 (dd, J=6.25, 2.35
Hz, 1 H).
【０３０７】
ステップ２：４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの調製
２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトニトリル（３００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。次いで、反応物を２−クロロエチルエーテル（４０９ｍｇ、０．３３５ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。反応物を酢酸でクエンチし、水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮してオイルにした。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が明コハク色のオイル（２４０ｍｇ、３０％）として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.05 - 2.15 (m, 4 H) 3.86 - 3.94
(m, 2 H) 4.07 - 4.11 (m, 1 H) 4.10 - 4.15 (m, 1 H) 7.19 (dd, J=8.70, 8.11 Hz, 1
H) 7.43 (ddd, J=8.60, 4.30, 2.54 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=6.25, 2.54 Hz, 1 H).
【０３０８】
ステップ３：４−（４−フルオロ−３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（１ｍＬ）溶液を粉末化水酸化カリウム（５９．２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃に１．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、生じた固体を濾別し、乾燥させた（９３ｍｇ）。固体をＳ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルエタンチオエート（７１．５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５７．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（３２．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中で合わせた。混合物を脱ガスし、Ａｒ（ｇ）でパージし、炭酸ナトリウム水溶液（１．２１ｍＬ、２Ｍ）を加え、生じた混合物を８５℃に１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かし、逆相クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（３８ｍｇ、３９％）が得られた。LC/MS: 10% - 90% CH3CN:H20勾配で5分間: 2.72分., 412 (M+H). 
【０３０９】
（実施例２２）
【０３１０】
【化５０】
2011504514.tif 000054
（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
ステップ１：（Ｓ）−エチル２−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）プロパノエートの調製
（Ｓ）−（−）−乳酸エチル（７３８ｇ、６２４７ｍｍｏｌ、１当量）および炭酸カリウム（８５６ｇ、６，１９３ｍｍｏｌ、１当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．０Ｌ）に溶かし、室温で２０分間撹拌した。ブロモ酢酸エチル（１０４９ｇ、６２００ｍｍｏｌ、０．９８当量）を反応混合物に加え、室温で２４時間撹拌した。反応物を水（２５Ｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３×３Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（１×３Ｌ）で洗浄し、濃縮してオイルにした。オイルを真空（１ｍｍＨｇ）下に蒸留すると、所望の中間体４１８ｇ（３３％）が得られた。LC/MS (M+H)=205.
【０３１１】
ステップ２：（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパン−１−オールの調製
（Ｓ）−エチル２−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）プロパノエート（４１８ｇ、２０５０ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（３．０Ｌ）に溶かした。撹拌している間に、水素化アルミニウムリチウム（２．５２Ｌ、２５２０ｍｍｏｌ、１．２当量）を反応混合物に滴加し、温度を６０℃未満に維持した。反応混合物を２４時間撹拌した。反応物を水（４７ｍＬ）を滴加することによりクエンチした。水酸化ナトリウムの溶液（９４ｍＬ、２．５Ｎ）を混合物に加え、続いて、水（１４１ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、固体を濾過し、アセトンですすいだ。濾液を濃縮して、オイルのみにした。このオイルを真空下に蒸留すると（＜１ｍｍＨｇ、９０〜１０５℃）、所望のアルコール１４６ｇ（５９％）が得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.93 - 1.08 (m, 3 H) 3.20 - 3.81 (m, 7 H) 4.10 - 4.33 (m, 1 H)
4.50 (d, J=17.59 Hz, 1 H); LCMS (M+H) = 121.
ステップ３：（Ｓ）−１−ヨード−２−（２−ヨードエトキシ）プロパンの調製
トリフェニルホスフィン（４５．０ｇ、１６６ｍｍｏｌ、４当量）およびイミダゾール（１１．７ｇ、１６６ｍｍｏｌ、４当量）をアセトニトリル（１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（３００ｍＬ）に溶かした。ヨウ素（５２．４ｇ、２０６ｍｍｏｌ、５当量）を反応混合物に徐々に加え、３０分間撹拌した。（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパン−１−オール（５．０ｇ、４２ｍｍｏｌ、１当量）を反応混合物に滴加し、２４時間撹拌したが、その間、光曝露を回避した。生じた固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、油性の残渣にした。残渣をシリカカラムで、５％酢酸エチル／ヘプタンを使用して濾過すると、オイルが得られた。生じたオイルをキラルクロマトグラフィーによりさらに精製すると、（Ｒ）−１−ヨード−２−（２−ヨードエトキシ）プロパンの多少の残り（５％）が除去された。GC/MS m/z= 340; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (d, J=6.25 Hz, 3 H) 3.14 - 3.29 (m, 4 H) 3.43 - 3.54 (m,1
H) 3.67 - 3.82 (m, 2 H).
【０３１２】
（Ｓ）−１−ヨード−２−（２−ヨードエトキシ）プロパンのキラル純度を高めるための手順
Ｂｅｒｇｅｒ  ＭｕｌｔｉＧｒａｍ  ＩＩ  ＳＦＣクロマトグラフで、Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．製のＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ３０×２５０ｍｍカラムを使用し、５％ＭｅＯＨ／９５％ＣＯ２の定組成溶離、７０ｍｌ／分で、分離を行った。試料を５０ｍｇ／ｍｌでＭｅＯＨに、２ｍｌ／注入で溶かした。ピーク１は、主ではない鏡像異性体であり、ピーク２は、主な鏡像異性体であり、ピーク３は、未知の不純物である。分析的分析を、Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．製のＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍカラムで、２０％ＭｅＯＨ／８０％ＣＯ２を使用する定組成溶離、３ｍｌ／分で行った。ピーク１は１．８６分で溶離され、ピーク２は１．９９分で溶離され、不純物ピークは２．２６分で溶離された。
【０３１３】
ステップ４：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ブロモフェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの調製
３−ブロモフェニルアセトニトリル（１．０４ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１当量）および（Ｓ）−１−ヨード−２−（２−ヨードエトキシ）プロパン（２．１３ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、１．２当量）をジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に溶かした。水素化ナトリウム（４０５ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．９当量）を反応混合物に加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機相を１ＭのＨＣｌ（１×１０ｍｌ）、水（１×１０ｍｌ）およびブライン（１×１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を真空下に濃縮すると、黄色の液体が得られた。ジアステレオ異性体の混合物（１：１）が形成され、これを、逆相クロマトグラフィー（４０〜９０％アセトニトリル−水）により分離すると、表題化合物（３５０ｍｇ、２４％）が単一の異性体として得られた。立体化学をＮＭＲにより確認した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (d, J=6.14 Hz, 3 H) 1.71 (dd, J=13.31, 11.26 Hz, 1 H) 2.02
- 2.12 (m, 3 H) 3.91 - 4.00 (m, 2H) 4.10 - 4.16 (m, 1 H) 7.31 (t, J=8.02 Hz, 1
H) 7.43 - 7.46 (m, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.63 (t, J=1.88 Hz, 1 H). LCMS (M+H) =
280 (100%), 282 (98.5%).
【０３１４】
ステップ５：（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの調製
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルエタンチオエート（２９６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１当量）、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ブロモフェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（３５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１当量）、パラジウムテトラキス（８０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＤＰＥｐｈｏｓ（３７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．０５当量）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍを３．７５ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ、３当量）をイソプロパノール（５ｍＬ）に室温で混合した。窒素を反応混合物に５分間気泡導入した。溶液を６５℃に２４時間加熱した。溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性相を酢酸エチル（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧で除去した。生じたオイルを逆相クロマトグラフィー（４０〜９０％アセトニトリル−水）により単離すると、所望の生成物（４９．４ｍｇ、１０％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (d,
J=5.86 Hz, 3 H) 1.62 - 1.74 (m, 1 H) 1.98 (td, J=12.81, 4.39 Hz, 1 H) 2.04 -
2.12 (m, 1 H) 2.18 (d J=13.18 Hz, 1 H) 3.64 - 3.80 (m, 2 H) 3.72 (d, J=12.45
Hz, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 4.03 (dd, J=12.08, 4.03 Hz, 1 H) 6.41 (s, 1 H) 7.36 -
7.59 (m, 9 H); ES-HRMS m/z 390.1696 (M+H 計算値:
390.1640).
【０３１５】
ステップ６：（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製
（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（４４３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１当量）および水酸化カリウム（３００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ、４．７当量）をｔ−ブチルアルコール（１０．０ｍＬ）に溶かした。混合物を６０℃で２４時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮して固体にした。粗製の固体を逆相クロマトグラフィー（４０〜９０％アセトニトリル−水）により精製すると、表題生成物（１４３ｍｇ、３１％）が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (d,
J=6.22 Hz, 3 H) 1.20 - 1.31 (m, 1 H) 1.50 - 1.63 (m, 1 H) 2.45- 2.62 (m, 3 H)
3.40 - 3.51 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 6.40 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.23
- 7.55 (m, 9 H)8.12 (s, 1 H); ES-HRMS m/z 408.1816 (M+H 計算値: 408.1746).
【０３１６】
（実施例２３）
【０３１７】
【化５１】
2011504514.tif 000055
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
実施例１５に記載の方法を使用して、２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトニトリルを出発物質として使用して、表題化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.22 (d, J=6.25 Hz, 3 H) 1.53 (dd, J=13.29, 11.14 Hz, 1 H)1.82
- 1.93 (m, 1 H) 2.27 - 2.41 (m, 2 H) 3.67 - 3.77 (m, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 3.96 -
4.03 (m, 1 H) 5.60 (br. s., 1H) 6.02 (br. s., 1 H) 6.34 (d, J=2.15 Hz, 1 H)
7.15 (t, J=8.50 Hz, 1 H) 7.25 - 7.35 (m, 4 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H) 7.49 (dd,
J=6.64, 2.35 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=1.95 Hz, 1 H); ES-HRMS m/z 426.1662 (M+H 計算値: 426.1651).
【０３１８】
（実施例２４）
【０３１９】
【化５２】
2011504514.tif 000056
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
下記の実施例２７の化合物を調製する際に使用される手順を使用して、２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトニトリルを出発物質として使用して、下記の化合物を調製した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16-1.18 (d, 3 H), 1.64-1.7 (m, 1 H), 1.92-1.99 (m, 1 H),
2.07-2.11 (m, 1 H), 2.17-2.2 (m, 1 H), 3.64-3.73 (m, 2 H), 3.84 (s, 3H),
4.0-4.04 (m, 1 H), 6.41 (m, 1H), 7.35-7.38 (d, 2H), 7.45-7.49 (m, 2H),
7.53-7.55 (d, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.67 (m, 1H); HRMS M+H 計算値: 408.1546, 実測値 408.1619.
【０３２０】
（実施例２５）
【０３２１】
【化５３】
2011504514.tif 000057
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
ステップ１：（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（モルホリノ）メタノンの調製
４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に、１−エチル−３（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３．４１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（５０２ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．２２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で３時間撹拌した後に、反応物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発により除去すると、表題化合物（３．６８ｇ）がオイルとして得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.31 - 3.92 (m, 8 H) 7.05 - 7.13
(m, 1 H) 7.20 (dd, J=8.40, 1.95 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=8.20, 6.64 Hz, 1 H).
LCMS : m/z [MH+] 288.0, 290.0.
【０３２２】
ステップ２：１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）エタノンの調製
氷浴冷却された（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（モルホリノ）メタノン（３．１４ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４５ｍＬ）溶液に、アルゴン下に塩化メチルマグネシウム（１．２２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を氷浴温度で１時間撹拌し、次いで、周囲温度に加温した。反応物を水（３５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させることにより除去すると、表題化合物（２．８ｇ）が液体として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.60 (s, 3 H) 7.52 - 7.77 (m, 3
H).
【０３２３】
ステップ３：５−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの調製
１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）エタノン（２．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．４５ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間還流加熱し、室温に冷却し、メチルヒドラジン（２．５ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）で処理し、７５℃に１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下での蒸発により除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで、酢酸エチル：ヘプタン（体積で２０：８０）から酢酸エチル：ヘプタン（体積で６０：４０）へ変化する溶媒勾配で溶離して精製すると、表題化合物（１．６６ｇ）が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 6.34 (d, J=1.95 Hz,
1 H) 7.11 (dd, J=8.01, 1.76 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.99, 1.95 Hz, 1 H) 7.53 (d,
J=1.95 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=8.20, 7.03 Hz, 1 H).
LCMS : m/z [MH+] 255.0, 257.0.
【０３２４】
ステップ４：Ｓ−２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルエタンチオエートの調製
５−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１２０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）の脱ガスされた無水１，４−ジオキサン（１３ｍＬ）溶液にアルゴン下に、酢酸パラジウム（８．１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（９．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３４ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）およびトリイソプロピルシランチオール（２０５ｍｇ、０．２３１ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９５℃に４５分間加熱し、室温に冷却し、無水酢酸（１．５ｍＬ）で処理した。１８時間後に、反応物を濾過し、濾液を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下での蒸発により除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで、酢酸エチル：ヘプタン（体積で５：９５）から酢酸エチル：ヘプタン（体積で４０：６０）へ変化する溶媒勾配で溶離して精製すると、表題化合物（５０ｍｇ）が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.50 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 6.38
(d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.23 - 7.29 (m, 2 H) 7.51 (dd, J=8.30, 6.93 Hz, 1 H) 7.55
(d, J=2.15 Hz, 1 H).
LCMS : m/z [MH+] 251.1
【０３２５】
ステップ５：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの調製
Ｓ−２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルエタンチオエート（１００ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）の脱ガスされた無水１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の溶液にアルゴン下に、（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル）（１１９ｍｇ、．０４００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１３．７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（２１．５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および固体炭酸セシウム（３９１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。８５℃に１８時間加熱した後に、反応物を室温に冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（４４ｍｇ）がガラス状の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (d, J=6.22 Hz, 3 H) 1.72 (dd, J=13.18, 10.98 Hz, 1 H) 1.96
- 2.05 (m, 1 H) 2.19 (dt, J=13.36, 1.19 Hz, 1 H) 2.28 (dt, J=13.45, 2.24 Hz, 1
H) 3.69 - 3.81 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.00 - 4.06 (m, 1 H) 6.52 (d, J=1.83 Hz,
1 H) 7.28 - 7.35 (m, 2 H) 7.38 - 7.51 (m, 4 H) 7.58 - 7.63 (m, 1 H).
LCMS : m/z [MH+] 425.1.
【０３２６】
（実施例２６）
【０３２７】
【化５４】
2011504514.tif 000058
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
実施例２５の化合物（９８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（２ｍＬ）溶液を粉末化水酸化カリウム（４１．６ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃に１８時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（３８ｍｇ）が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 1.36 - 1.48 (m, 1 H) 1.71 - 1.83 (m, 1
H) 2.33 - 2.49 (m, 2 H) 3.57 - 3.73 (m, 2 H) 3.77 - 3.85 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H)
6.51 (d, J=1.46 Hz, 1 H) 7.12 (s, 2 H) 7.25 (t, J=6.59 Hz, 3 H) 7.38 (d, J=8.05
Hz, 1 H) 7.42 - 7.51 (m, 2 H) 7.59 (d, J=8.79 Hz, 1 H). LCMS : m/z [MH+] 444.2.
【０３２８】
（実施例２７）
【０３２９】
【化５５】
2011504514.tif 000059
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
ステップ１：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの調製
２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）アセトニトリル（１．４０ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１当量）および（Ｓ）−１−ヨード−２−（２−ヨードエトキシ）プロパン（２．３０ｇ、６．８７ｍｍｏｌ、１．５当量）をジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）に溶かした。水素化ナトリウム（４５０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ、２．５当量）を反応混合物に加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、層を分離した。有機相を１ＭのＨＣｌ（１×１０ｍｌ）、水（１×１０ｍｌ）およびブライン（１×１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を真空下に濃縮すると、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルおよび（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルのジアステレオ異性体混合物が得られた（１：１）。ジアステレオ異性体混合物を逆相クロマトグラフィー（４０〜９０％アセトニトリル−水）により分離すると、表題化合物（５２２ｍｇ、３８％）が単一異性体として得られた。LCMS (M+1)=298(100%), 300(98%).
【０３３０】
ステップ２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの調製
【０３３１】
【化５６】
2011504514.tif 000060
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルエタンチオエート（４０７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１当量）、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（５２２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１当量）、パラジウムテトラキス（１１１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＤＰＥｐｈｏｓ（５１．７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、０．０５当量）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍを５．２５ｍｌ、５．２５ｍｍｏｌ、３当量）をイソプロパノール（１０ｍｌ）中で室温で混合した。窒素を反応混合物に５分間気泡導入した。溶液を６５℃に２４時間加熱した。溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）で希釈した。層を分離し、水性相を酢酸エチル（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧で除去した。生じたオイルを逆相クロマトグラフィー（４０〜９０％アセトニトリル−水）により単離すると、所望の生成物（５２０ｍｇ、７３％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (d,
J=6.59 Hz, 3 H) 1.63 - 1.72 (m, 1 H) 1.91 - 2.01 (m, 1 H) 2.04- 2.11 (m, 1 H)
2.17 (d, J=13.91 Hz, 1 H) 3.61 - 3.74 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.01 (dd, J=12.08,
3.29 Hz, 1 H)6.45 (s, 1 H) 7.12 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.34 - 7.40 (m, 2 H) 7.46 -
7.49 (m, 1 H) 7.51 - 7.63 (m, 4 H); ES-HRMS m/z 408.1611(M+H 計算値: 408.1546).
【０３３２】
ステップ３：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（３７０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１当量）および水酸化カリウム（４２８ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ、８．７当量）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（５．０ｍｌ）に溶かした。混合物を６０℃で２４時間撹拌した。混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。有機相を濃縮して固体にした。粗製の固体を逆相クロマトグラフィー（４０〜９０％アセトニトリル−水）により精製すると、表題生成物（１２６ｍｇ、３３％）が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d,
J=5.86 Hz, 3 H) 1.21 - 1.30 (m, 1 H) 1.51 - 1.62 (m, 2 H) 2.41- 2.56 (m, 2 H)
3.37 - 3.49 (m, 2 H) 3.81 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 6.44 (s, 1 H) 7.01
(d, J=8.79 Hz, 1H) 7.09 - 7.18 (m, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 7.35 (br. s., 1 H) 7.42 -
7.48 (m, 2 H) 7.57 (d, J=8.05 Hz, 2 H); ES-HRMS m/z 426.1656 (M+H 計算値: 426.1651).
【０３３３】
（実施例２８）
【０３３４】
【化５７】
2011504514.tif 000061
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
ステップ１：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの調製
２−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）アセトニトリル（１．６０ｇ、９．４ｍｍｏｌ，１当量）および（Ｓ）−１−ヨード−２−（２−ヨードエトキシ）プロパン（３．４０ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．１当量）をジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）に溶かした。水素化ナトリウム（８２８ｍｇ、２１ｍｍｏｌ、２．２当量）を反応混合物に加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、層を分離した。有機相を１ＭのＨＣｌ（１×１０ｍｌ）、水（１×１０ｍｌ）およびブライン（１×１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を真空下に濃縮すると、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルおよび（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルのジアステレオ異性体混合物（１：１）が得られた。ジアステレオ異性体混合物を逆相クロマトグラフィー（３０〜８５％アセトニトリル−水）により分離すると、表題化合物（２５１ｍｇ、１１％）が単一の異性体として得られた。LC/MS (M+1) = 316(100%), 318(98%).
【０３３５】
ステップ２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの調製
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルエタンチオエート（２３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）を１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）に溶かし、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍを１．０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。遊離チオールへの完全な変換が観察されるまで、反応混合物をＬＣＭＳにより追った。（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（２５１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）を反応混合物に加え、４５℃で２４時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）で希釈した。層を分離し、水性相を酢酸エチル（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧で除去した。生じたオイルを逆相クロマトグラフィー（４０〜９０％アセトニトリル−水）により単離すると、所望の生成物（１１０ｍｇ、２６％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.18 (d,
J=6.59 Hz, 3 H) 1.68 - 1.77 (m, 1 H) 1.95 - 2.06 (m, 1 H) 2.20(d, J=13.18 Hz, 1
H) 2.29 (d, J=13.18 Hz, 1 H) 3.68 - 3.79 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 4.03 (dd,
J=12.45, 2.93 Hz, 2H) 6.39 (s, 1 H) 7.26 (d, J=8.05 Hz, 2 H) 7.37 - 7.53 (m, 3
H) 7.65 - 7.75 (m, 1 H); ES-HRMS m/z 426.1515 (M+H 計算値:
426.1451).
【０３３６】
ステップ３：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）をトリフルオロ酢酸および硫酸混合物（４：１）３ｍＬに溶かした。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。溶液を水（５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して固体にした。粗製の固体を逆相クロマトグラフィー（４０〜９０％アセトニトリル−水）により精製すると、表題生成物（３７ｍｇ、３６％）が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d,
J=5.86 Hz, 3 H) 1.37 - 1.46 (m, 1 H) 1.71 - 1.83 (m, 1 H) 2.39(dd, J=32.21,
13.91 Hz, 2 H) 3.57 - 3.73 (m, 2 H) 3.78 (d, J=3.66 Hz, 1 H) 3.81 (s, 3 H) 6.38
(s, 1 H) 7.11 (d,J=8.79 Hz, 2 H) 7.18 (d, J=8.05 Hz, 2 H) 7.32 (t, J=8.05 Hz, 1
H) 7.42 - 7.49 (m, 3 H) 7.58 - 7.68 (m, 1 H); ES-HRMS m/z 444.1592 (M+H 計算値: 444.1557).
【０３３７】
（実施例２９）
【０３３８】
【化５８】
2011504514.tif 000062
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
ステップ１：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの調製
２−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル（８００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、１当量）および（Ｓ）−１−ヨード−２−（２−ヨードエトキシ）プロパン（１．２７ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、１当量）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶かした。水素化ナトリウム（３３１ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ、２．２当量）を反応混合物に加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機相を１ＭのＨＣｌ（１×１０ｍＬ）、水（１×１０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を真空下に濃縮すると、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルおよび（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（１：１）のジアステレオ異性体混合物が得られた。ジアステレオ異性体混合物を逆相クロマトグラフィー（４０〜９０％アセトニトリル−水）により分離すると、表題化合物（２５２ｍｇ、２３％）が単一の異性体として得られた。立体化学をＮＭＲにより確認した。(2S,4R): 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.26 (d, J=6.2 Hz, 3 H) 1.81 (dd, J=13.2, 11.0 Hz, 1 H) 2.08 -
2.26 (m, 3 H) 3.89 - 4.02 (m, 2H) 4.04 - 4.16 (m, 1 H) 6.99 - 7.13 (m, 1 H)
7.32-7.44 (m, 1H) (s, 1 H) 7.51-7.63 (m, 1H); LC/MS (M+H) = 298 (100%), 300
(98.5%). (2S,4S): 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.22 (d, J=6.2 Hz, 3 H) 2.05 (dd, J=14.5, 10.7 Hz, 1 H)
2.25-2.44 (m, 1 H) 2.49 - 2.63 (m, 2 H) 3.44 - 3.59 (m, 2H) 3.86 - 3.99 (m, 1
H) 7.02 - 7.13 (m, 1 H) 7.19-7.31 (m, 1H) (s, 1 H) 7.53-7.64 (m, 1H); LC/MS
(M+H) = 298 (100%), 300 (98.5%).
【０３３９】
ステップ２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの調製
【０３４０】
【化５９】
2011504514.tif 000063
選択可能な方法１
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルエタンチオエート（１５６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１当量）、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１当量）、パラジウムテトラキス（４２．８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＤＰＥｐｈｏｓ（１９．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．０５当量）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍを２．０１ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ、３当量）をイソプロパノール（５ｍＬ）中で室温で混合した。窒素を反応混合物に５分間気泡導入した。溶液を６５℃に２４時間加熱した。溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性相を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧で除去した。生じたオイルを逆相クロマトグラフィー（４０〜９０％アセトニトリル−水）により単離すると、所望の生成物（２２０ｍｇ、８０％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (d, J=5.86
Hz, 3 H) 1.66 - 1.77 (m, 1 H) 1.95 - 2.06 (m, 1 H) 2.22(dd, J=35.87, 13.18 Hz,
2 H) 3.68 - 3.80 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 4.02 (dd, J=12.44, 2.93 Hz, 1 H) 6.41
(s, 1 H)7.27 - 7.58 (m, 8 H); ES-HRMS m/z 408.1634 (M+H 計算値: 408.1516).
【０３４１】
選択可能な方法２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（８０ｇ、２６８ｍｍｏｌ）、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルエタンチオエート（６２ｇ、２６８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（８ｇ、１５ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（４ｇ、１３ｍｍｏｌ）をトルエン（８００ｍＬ）中で窒素雰囲気下に一緒に混合した。２．５Ｍの水酸化ナトリウム（３６５ｍＬ、９１２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を還流加熱した。反応は通常、３時間以内に行われた。混合物を２５℃に冷却し、相を分離した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧でストリッピングした。粗製の生成物を順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物（８９ｇ）が非晶質の硬いガラス状物質として得られた。
【０３４２】
ステップ３：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１当量）および水酸化カリウム（４２８ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ、１５当量）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（５．０ｍＬ）に溶かした。混合物を６０℃で２４時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮して固体にした。粗製の固体を逆相クロマトグラフィー（４０〜９０％アセトニトリル−水）により精製すると、表題生成物（１００ｍｇ、４８％）が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.22 (d, J=6.18 Hz, 3 H) 1.61 (dd, J=13.43, 11.28 Hz, 1 H)1.94
- 2.03 (m, 2 H) 2.37 - 2.51 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 3.91 - 3.98 (m, 2 H) 5.38
(br. s., 2 H) 6.31 (d, J=2.15Hz, 1 H) 7.13 (t, J=7.92 Hz, 1 H) 7.21 - 7.24 (m,
1 H) 7.33 - 7.39 (m, 5 H) 7.52 (d, J=1.88 Hz, 1 H); ES-HRMS m/z 426.1645 (M+H 計算値: 426.1651).
【０３４３】
最終化合物のキラル純度を高める手順
Ｂｅｒｇｅｒ  ＭｕｌｔｉＧｒａｍ  ＩＩ  ＳＦＣクロマトグラフで、Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．製のＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ３０×２５０ｍｍカラムを使用し、３０％ＭｅＯＨ／７０％ＣＯ２を使用する定組成溶離、７０ｍｌ／分で、分離を行った。試料を３ｍｇ／ｍｌ、５ｍｌ／注入でＭｅＯＨに溶かした。（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの場合には、２つのピーク、即ち、主ではない鏡像異性体のピーク１および主な鏡像異性体であるピーク２が得られた。分析的分析は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍカラムで、２０％ＭｅＯＨ／８０％ＣＯ２を用いて実施した。ピーク１は、ＲＴ＝４．４４６分で溶離され、ピーク２はＲＴ＝６．３４５分で溶離された。
【０３４４】
（実施例２９ビス）
【０３４５】
【化６０】
2011504514.tif 000064
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル、トシル酸塩、モル比１：１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル、即ち、実施例２９のステップ２で調製された化合物（４．５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびパラ−トルエンスルホン酸（２．３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（６８ｍＬ）中で一緒に混合した。混合物を還流加熱し、均一になるまで保持した。混合物を６５℃に冷却し、結晶化が始まるまで保持した。混合物を６０℃に冷却し、３０分間保持した。混合物を２５℃に冷却し、６０分間保持した。混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。白色の固体（５．８１ｇ、９０％）が得られた。
【０３４６】
ＴＧＡ／ＳＤＴＡ分析
Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＴＧＡ／ＳＤＴＡ８５１ｅ熱重量分析器を示差熱分析器と同時に使用して、損失重量および試料温度対温度データを集めた。試料を４０μＬの貫通可能なアルミニウムカプセルに密閉した。試料を５℃／分で、２０℃から最大４００℃まで加熱した。温度および模擬熱移動軸を、インジウムを使用して較正した。ＴＧＡ／ＳＤＴＡ痕跡を図２に示す。
【０３４７】
粉末Ｘ線回折法
粉末Ｘ線回折パターンを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ−８  Ａｄｖａｎｃｅ回折計を使用して測定した。この系は、４０ｋＶおよび４０ｍＡに保持された銅Ｘ線源を使用して、Ｃｕ  Ｋα１（１．５４０６Å）およびＣｕ  Ｋα２（１．５４４３９Å）放射線を（Ｋαａｖｅ）１．５４１８４Åの強度加重平均でもたらした。シンチレーションカウンターを検出のために使用した。１ポイント当たり０．０２°のステップスキャンを使用して、１秒／ポイントの計数時間で、３から３５°２θの範囲にわたって、データを集めた。Ｂｒｕｋｅｒプラスチック試料カップホルダーに保持されている組立アルミニウムインサートを全ての分析のために利用した。試料をそのままランさせ、分析の間に回転させて、優先配向を最小化した。測定されたパターンを下記に示す（図１のＰＸＲＤパターンに由来するピーク位置；２θ角±０．１度）：
【０３４８】
【表３】
2011504514.tif 000065
【０３４９】
（実施例３０）
【０３５０】
【化６１】
2011504514.tif 000066
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−（３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
ステップ１：Ｓ−３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルエタンチオエートの調製
Ｓ−３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルエタンチオエート（２．００ｇ、７．８ｍｍｏｌ、１当量）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７５３ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸パラジウム（３５．２ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）および（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン−ジクロロパラジウム（１１５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を１，４ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かした。混合物を室温で１時間撹拌した。トリイソプロピルシランチオール（１．４９ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１時間還流加熱し、次いで、酢酸エチル（３０ｍＬ）に注いだ。有機層を水（１×２０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を蒸発させると、粗製オイルが得られた。オイルをフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（１Ｍ）１６ｍＬに溶かし、室温で１０分間撹拌した。無水酢酸（７．４２ｍＬ）を反応混合物に加え、２０分間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生じたオイルをクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）（０〜１００％）により精製すると、コハク色のオイルが得られた。さらなる精製は行わなかった。LCMS(M+1)=251.
【０３５１】
ステップ２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−（３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの調製
Ｓ−３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルエタンチオエート（６９２ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、１．１当量）、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ブロモフェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（７００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１当量）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１５０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＤＰＥｐｈｏｓ（７０．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、０．０５当量）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍを７．５０ｍｌ、７．４９ｍｍｏｌ、３当量）をイソプロパノール（１０ｍｌ）に室温で混合した。窒素を反応混合物に５分間気泡導入した。溶液を６５℃に２４時間加熱した。溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）で希釈した。層を分離し、水性相を酢酸エチル（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下に除去した。生じたオイルを逆相クロマトグラフィー（４０〜９０％アセトニトリル−水）により単離すると、所望の生成物（６２０ｍｇ、６１％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.17 (d, J=5.86 Hz, 3 H) 1.66 - 1.74
(m, 1 H) 1.94 - 2.03 (m, 1 H) 2.07 - 2.14 (m, 1 H) 2.20 (d, J=13.18 Hz, 1 H)
2.47 - 2.50 (m, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 4.03 (dd, J=12.45, 2.93 Hz, 1 H) 6.38 (s, 1
H) 7.15 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=10.25 Hz, 1 H) 7.44 - 7.51 (m, 3 H) 7.55
(t, J=7.69 Hz, 1 H) 7.59 - 7.63 (m, 1 H) 7.65 - 7.68 (m, 1 H). ES-HRMS m/z 408.1584(M+H
計算値: 408.1546).
【０３５２】
ステップ３：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−（３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−（３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（３８０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１当量）および水酸化カリウム（８１２ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１５．５当量）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（５．０ｍｌ）に溶かした。混合物を６０℃で２４時間撹拌した。混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。有機相を濃縮して固体にした。粗製の固体を逆相クロマトグラフィー（４０〜９０％アセトニトリル−水）により精製すると、表題生成物（２１０ｍｇ、５３％）が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.10 (d, J=5.86 Hz, 3 H) 1.23 - 1.33
(m, 1 H) 1.59 (td, J=12.81, 4.39 Hz, 2 H) 2.58 (d, J=13.18 Hz, 1 H) 3.39 - 3.51
(m, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 3.84 (dd, J=11.71, 2.93 Hz, 1 H) 6.37 (s, 1 H) 7.04 -
7.17 (m, 3 H) 7.30 - 7.54 (m, 7 H). ES-HRMS m/z 426.1589(M+H 計算値: 408.1651).
【０３５３】
（実施例３１）
【０３５４】
【化６２】
2011504514.tif 000067
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
ステップ１：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの調製
Ｓ−３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルエタンチオエート（５３９ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１．１当量）、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（５８０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１当量）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１１７ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＤＰＥｐｈｏｓ（５４．４ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、０．０５当量）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍを５．８４ｍｌ、５．８４ｍｍｏｌ、３当量）をイソプロパノール（１０ｍｌ）中で室温で混合した。窒素を反応混合物に５分間気泡導入した。溶液を６５℃に２４時間加熱した。溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）で希釈した。層を分離し、水性相を酢酸エチル（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下に除去した。生じたオイルを逆相クロマトグラフィー（４０〜９０％アセトニトリル−水）により単離すると、所望の生成物（２７４ｍｇ、３３％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.19 (d, J=5.86 Hz, 3 H) 1.68 - 1.77
(m, 1 H) 2.02 (td, J=12.81, 4.39 Hz, 1 H) 2.20 (d, J=13.91 Hz, 1 H) 2.29 (d,
J=13.18 Hz, 1 H) 3.69 - 3.81 (m, 5 H) 4.03 (dd, J=12.45, 2.93 Hz, 1 H) 6.39 (s,
1 H) 7.15 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=10.25 Hz, 1 H) 7.38 (t, J=8.05 Hz, 1
H) 7.46 - 7.52 (m, 2 H) 7.57 (q, J=7.57 Hz, 2 H). ES-HRMS m/z 426.1445(M+H 計算値: 426.1451).
【０３５５】
ステップ２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（１６０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、１当量）および水酸化カリウム（８１２ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１５．５当量）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（５．０ｍｌ）に溶かした。混合物を６０℃で２４時間撹拌した。混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。有機相を濃縮して固体にした。粗製の固体を逆相クロマトグラフィー（４０〜９０％アセトニトリル−水）により精製すると、表題生成物（１１５、６９％）が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.08 (d, J=5.86 Hz, 3 H) 1.37 - 1.45
(m, 1 H) 1.77 (td, J=13.00, 4.76 Hz, 1 H) 2.36 (d, J=13.18 Hz, 1 H) 2.44 (d,
J=13.18 Hz, 1 H) 3.57 - 3.70 (m, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 3.79 (dd, J=11.71, 2.93 Hz,
1 H) 6.38 (s, 1 H) 7.04 - 7.17 (m, 4 H) 7.30 (t, J=8.05 Hz, 1 H) 7.41 - 7.48
(m, 2 H) 7.49 - 7.51 (m, 1 H) 7.54 (t, J=7.32 Hz, 1 H). ES-HRMS m/z
444.1521(M+H 計算値: 444.1557).
【０３５６】
（実施例３２）
【０３５７】
【化６３】
2011504514.tif 000068
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロ−５−（３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
ステップ１：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロ−５−（３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの調製
Ｓ−３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルエタンチオエート（３４９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．１当量）、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（３７５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１当量）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（７５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＤＰＥｐｈｏｓ（３５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、０．０５当量）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍを３．７７ｍｌ、３当量）をイソプロパノール（１０ｍｌ）中、室温で混合した。窒素を反応混合物に５分間気泡導入した。溶液を６５℃に２４時間加熱した。溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）で希釈した。層を分離し、水性相を酢酸エチル（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧で除去した。生じたオイルを逆相クロマトグラフィー（４０〜９０％アセトニトリル−水）により単離すると、所望の生成物（３００ｍｇ、５６％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.17 (d, J=5.86 Hz, 3 H) 1.66 - 1.74
(m, 1 H) 1.98 (td, J=13.00, 4.76 Hz, 1 H) 2.08 - 2.14 (m, 1 H) 2.21 (d, J=13.91
Hz, 1 H) 3.62 - 3.71 (m, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 4.02 (dd, J=12.45, 2.93 Hz, 1 H)
6.41 (s, 1 H) 7.25 - 7.33 (m, 2 H) 7.39 - 7.47 (m, 3 H) 7.50 - 7.56 (m, 2 H).
ES-HRMS m/z 426.1565(M+H 計算値: 426.1451).
【０３５８】
ステップ２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロ−５−（３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロ−５−（３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（１６９ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ、１当量）をジメチルスルホキシド（６．０ｍＬ）に溶かした。水酸化ナトリウム（０．４７６ｍＬ、２．５Ｎ）を反応混合物に加え、続いて、過酸化水素（０．４７６、３５％）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、水（１×１０ｍＬ）ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して固体にした。粗製の固体を逆相クロマトグラフィー（４０〜９０％アセトニトリル−水）により精製すると、表題生成物（１１７、６６％）が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.10 (d, J=5.86 Hz, 3 H) 1.23 - 1.32
(m, 1 H) 1.58 (td, J=12.81, 4.39 Hz, 1 H) 2.46 (br. s., 1 H) 2.57 (br. s., 1 H)
3.41 - 3.50 (m, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.84 (dd, J=11.71, 2.93 Hz, 1 H) 6.40 (s, 1
H) 7.15 - 7.23 (m, 4 H) 7.27 - 7.32 (m, 2 H) 7.37 (s, 1 H) 7.47 - 7.53 (m, 2
H). ES-HRMS m/z 444.1606(M+H 計算値: 444.1557).
【０３５９】
（実施例３３）
【０３６０】
【化６４】
2011504514.tif 000069
４−｛３−［３−フルオロ−４−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）フェニルスルファニル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸アミド
ステップ１：５−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−１−メチルピラゾールの調製
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（２２４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１当量）、４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．０５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）および２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（２．４当量）をトルエン：エタノール（４：３）に入れ、窒素でパージした。反応混合物を５０℃で２〜２０時間加熱した。反応混合物を濃縮した。残渣をエーテルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０〜１００％のジクロロメタンの勾配で溶離して精製すると、中間体０．６０ｇが粗製のオイルとして得られた。APCI(+)=269, 271.
【０３６１】
ステップ２：４−｛３−［３−フルオロ−４−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）フェニルスルファニル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸アミドの調製
４−（３−（トリイソプロピルシリルチオ）フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（６３０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水イソプロパノール溶液に、５−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−１−メチルピラゾール（４３０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）、塩化テトラエチルアンモニウム（１当量）、フッ化セシウム（１．０当量）、ＤＰＥＰｈｏｓ（０．０６６当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２２当量）を加えた。この混合物を脱ガスし、窒素を充填した。次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２当量）を加え、生じた反応混合物を７０℃で撹拌しながら１５時間加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残渣をシリカゲルでスラリー化し、フラッシュクロマトグラフィーにより、１〜５％メタノール／クロロホルムを溶離剤として使用して精製すると、表題生成物１７ｍｇ（４％）が白色の固体として白色の固体として単離された。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) d ppm: 7.43-7.36 (m, 3H),7.42-7.24 (m,
6H), 7.28-7.17 (m, 4H), 7.10-7.04 (m, 3H),5.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.01 (s.
2H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (dm, J = 11.6 Hz, 2H), 3.41 (bt, J = 10.2 Hz, 2H), 2.5
)s, 3H), 2.39 (bd, J = 13.8 Hz, 2H), 1.77 (m, 2H). APCI(+) m/z = 426 amu. 
【０３６２】
（実施例３４）
【０３６３】
【化６５】
2011504514.tif 000070
４−［３−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］フェニル｝チオ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
ステップ１：（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−５−イル）メタノールの調製
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．３２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶かした。溶液を−７８℃に冷却し、ｎＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液（１．２当量）をシリンジを介して加えた。溶液を−７８℃で５分間撹拌し、その後、４−フルオロベンズアルデヒド（２．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、氷浴を外し、混合物を室温に平衡させたが、その際、１時間撹拌した。次いで、反応物を、１Ｎの塩化アンモニウム（２５ｍｌ）を加えることによりクエンチした。反応物を酢酸エチル（５０ｍｌ）および水（２５ｍｌ）で希釈した。層を混合し、有機相を集め、再び、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮すると、（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−５−イル）メタノールが粘稠性のオイルとして得られた。収量＝３．１ｇ、９３％。
【０３６４】
ステップ２：（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノンの調製
（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−５−イル）メタノール（３．１ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に懸濁させた。クロロクロム酸ピリジニウム（６．４ｇ、３０．２ｍｍｏｌ））を加え、反応物を５０℃で４時間加熱した。水（２０ｍｌ）を反応混合物に加えて、沈殿物を形成させた。沈殿物を、吸引濾過を使用して集めた。これを水で十分に洗浄し、真空下に乾燥させると、生成物（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノンがベージュ色に着色した固体として得られた。収量＝１．６５ｇ、５３％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.23 (s, 3 H) 6.66 (s, 1 H) 7.20 (t, J=8.45 Hz, 2 H) 7.55 (s, 1
H) 7.95 (dd, J=8.19, 5.63 Hz, 2 H).
【０３６５】
ステップ３：４−［３−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］フェニル｝チオ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製：
（４−フルオロフェニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および４−｛３−［（トリイソプロピルシリル）チオ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（４８２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をトルエン／ＴＨＦの１：１溶液（２０ｍｌ）に加えた。混合物を８０℃に加熱すると、均一になった。フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム（１．５当量、ＴＨＦ中の１Ｍの溶液として）を加え、撹拌を８０℃で１２時間継続した。反応物を室温に冷却した。微細な明茶色の沈殿物が５時間にわたって形成した。沈殿物４−［３−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］フェニル｝チオ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドを吸引濾過により集め、水およびエチルエーテルで洗浄した。収率＝２６５ｍｇ、５１％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
1.75 - 1.87 (m, 2 H) 2.42 (d, J=13.18 Hz, 2 H) 3.48 (t, J=10.61 Hz, 2 H) 3.74
(d, J=11.35 Hz, 2 H) 4.07 (s, 3 H) 6.75 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.03 (br. s., 1 H)
7.24 (br. s., 1 H) 7.30 (d, J=8.42 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 7.48 (d,
J=4.76 Hz, 2 H) 7.55 (s, 1 H) 7.57 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.42 Hz, 2
H). HRMS 計算値 M+H: 422.1538, 実測値
422.1651. 
【０３６６】
（実施例３５）
【０３６７】
【化６６】
2011504514.tif 000071
４−［３−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］フェニル｝チオ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
ステップ１：５−（４−ブロモベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの調製
臭化４−ブロモベンジル０．２５ｇｍ、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール０．２０８ｇｍおよびパラジウム（０）テトラキス−（トリフェニルホスフィン）０．０２２ｇｍを隔膜密封されているバイアルに入れ、排気／窒素充填を３回行った。次いで、１，４−ジオキサン８ｍｌを加え、続いて、１Ｍの炭酸セシウム２ｍｌを加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、７０℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、生成物０．１３ｇが得られた。LCMS(M+H):252.
【０３６８】
ステップ２：４−［３−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］フェニル｝チオ）−フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製
４−（３−（トリイソプロピルシリルチオ）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド０．５９ｇｍ、塩化テトラエチルアンモニウム０．２５３ｇｍ、オキシジ−２，１−フェニレンビス−（ジフェニルホスフィン）０．０４ｇｍ、パラジウム（０）テトラキス−（トリフェニルホスフィン）０．８９ｇｍ、５−（４−ブロモベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール０．３７７ｇｍおよびフッ化セシウム０．２２８ｇｍを反応フラスコに入れ、排気および窒素での充填を３回行った。窒素パージされたイソプロパノール１０ｍｌを加え、続いて、テトラヒドロフラン中１．０Ｍのカリウムｔ−ブトキシド１．５ｍｌを加えた。次いで、混合物を２時間還流させた。冷却後に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製すると、生成物０．２０２ｇｍが得られた。HRMS(M+H) 計算値 408.1746 実測値. 408.2033 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.71 - 1.81 (m, 2 H) 2.36 (d, J=13.54 Hz, 2 H) 3.45 (t, J=10.80
Hz, 2 H) 3.71 (br. s., 1 H) 3.68 (s, 4 H) 4.03 (s, 2 H) 5.98 (s, 1 H) 6.98 (br.
s., 1 H) 7.11 (d, J=6.95 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.42 Hz, 3 H) 7.26 - 7.36 (m, 2 H)
7.30 (d, J=8.78 Hz, 4 H).
【０３６９】
（実施例３６）
【０３７０】
【化６７】
2011504514.tif 000072
４−［３−（｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］フェニル｝チオ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
ステップ１：（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールの調製
−７８℃に冷却されたＮ−メチルピラゾール（１．０ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）溶液にシリンジを介して、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（９．１ｍＬ）を加えた。反応物を−７８℃で５分間撹拌し、その後、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（１．９３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、氷浴を外し、反応物を室温で１８時間撹拌した。１Ｍの塩化アンモニウム（１２ｍＬ）を加え、反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を水（２０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させると、粗製の黄色のオイルが得られた。順相クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が透明なオイル（０．９４ｇ）として得られた。LC/MS 5-100% アセトニトリル/tfa-水/tfa (4分勾配) 2.87分
[(M+H)+ = 241].1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.72 (1 H, dd, J=8.8, 6.4 Hz), 7.43 (1 H, dd, J=8.9, 2.6 Hz),
7.27 - 7.38 (1 H, m), 7.24 (1 H, d, J=1.7 Hz), 6.30 (1 H, d, J=5.5 Hz), 6.01 (1
H, d, J=5.5 Hz), 5.59 (1 H, d, J=1.7 Hz), 3.86 (3 H, s)
【０３７１】
ステップ２：（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノンの調製
（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（０．９４ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）懸濁液に、クロロギ酸ピリジニウム（１．２６ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃に１８時間加熱した。水（１３ｍＬ）を反応混合物に加えて、沈殿物を形成させた。沈殿物を吸引濾過により集め、水（１００ｍＬ）で十分に洗浄した。次いで、沈殿物をエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、２つの濾液を合わせた。層を分離し、有機層を水（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、減圧下に溶媒を蒸発させると、表題化合物がオフホワイト色の固体（０．８６ｇ）として得られた。LC/MS 5-100% アセトニトリル/tfa-水/tfa (4分勾配) 3.47分
[(M+H)+ = 239]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.60 - 7.74 (2 H, m), 7.56 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.33 - 7.43 (1H,
m), 6.53 (1 H, d, J=2.0 Hz), 4.17 (3 H, s)
【０３７２】
ステップ３：４−［３−（｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］フェニル｝チオ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製
（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン（５００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）および４−｛３−［（トリイソプロピルシリル）チオ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（８２５ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）中の溶液に、テトラヒドロフラン中１．０Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（２．７２ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応混合物に加えて、生成物を沈殿させた。沈殿した生成物を吸引濾過により集め、水およびエチルエーテルで洗浄した。沈殿物を真空乾燥させると、表題化合物が黄色の固体（０．８２ｇ）として得られた。LC/MS 5-100% アセトニトリル/tfa-水/tfa (4分勾配) 3.53分
[(M+H)+ = 456]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.37 - 7.61 (6 H, m), 7.31 (2 H, s), 7.21 (1 H, dd, J=8.0, 1.7
Hz), 7.10 (1 H, s), 6.55 (1 H, d, J=2.0 Hz), 4.15 (3 H, s), 3.66 - 3.79 (2 H,
m), 3.47 (2 H, t, J=10.6 Hz), 2.42 (2 H, d, J=13.7 Hz), 1.73 - 1.89 (2 H, m)
【０３７３】
（実施例３７）
【０３７４】
【化６８】
2011504514.tif 000073
４−［３−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝チオ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
ステップ１：（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールの調製
−７８℃に冷却させた無水テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中のＮ−メチルピラゾール（１．０ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）溶液にシリンジを介して、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（９．１ｍＬ）を加えた。反応物を−７８℃で５分間撹拌し、その後、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（２．３４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、氷浴を外し、反応物を室温で１８時間撹拌した。１Ｍの塩化アンモニウム（１２ｍＬ）を加え、反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を水（２０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、減圧下に溶媒を蒸発させると、粗製の黄色のオイルが得られた。順相クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が黄色の固体（１．３９ｇ）として得られた。LC/MS 5-100% アセトニトリル/tfa-水/tfa (4分勾配) 3.11分
[(M+H)+ = 275]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 (1 H, dd, J=8.6, 5.6 Hz), 7.57 - 7.72 (2 H, m), 7.22 (1 H,
d, J=1.9 Hz), 6.42 (1 H, d, J=5.6 Hz), 6.03 (1 H, d, J=5.4 Hz), 5.49 (1 H, d,
J=1.9 Hz), 3.84 (3 H, s)
【０３７５】
ステップ２：（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノンの調製
（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（１．３７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）懸濁液に、クロロギ酸ピリジニウム（１．６２ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で１８時間加熱した。水（１３ｍＬ）を反応混合物に加え、沈殿物を形成させた。沈殿物を吸引濾過により集め、水（１００ｍＬ）で十分に洗浄した。次いで、沈殿物をエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、２つの濾液を合わせた。層を分離し、有機層を水（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、減圧下に溶媒を蒸発させると、表題化合物が黄色のオイル（１．２３ｇ）として得られた。LC/MS 5-100% アセトニトリル/tfa-水/tfa (4分勾配) 3.54分
[(M+H)+ = 273]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.77 - 7.92 (2 H, m), 7.65 - 7.75 (1 H, m), 7.56 (1 H, d, J=2.0
Hz), 6.51 (1 H, d, J=2.0 Hz), 4.17 (3 H, s)
【０３７６】
ステップ３：４−［３−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝チオ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製
（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン（５１０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）および４−｛３−［（トリイソプロピルシリル）チオ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（８８５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）溶液に、テトラヒドロフラン中１．０Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（２．４４ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応混合物に加えて、生成物を沈殿させた。沈殿した生成物を吸引濾過により集め、水およびエチルエーテルで洗浄した。沈殿物を真空乾燥させると、表題化合物が黄褐色の固体（０．８３ｇ）として得られた。LC/MS 5-100% アセトニトリル/tfa-水/tfa (4分勾配) 3.57分
[(M+H)+ = 490]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.23 - 7.74 (9 H, m), 7.09 (1 H, s), 6.54 (1 H, d, J=2.0 Hz),
4.16 (3 H, s), 3.64 - 3.83 (2 H, m), 3.47 (2 H, t, J=10.5 Hz), 2.42 (2 H, d,
J=13.5 Hz), 1.68 - 1.92 (2 H, m)
【０３７７】
（実施例３８）
【０３７８】
【化６９】
2011504514.tif 000074
４−［３−（｛３−シアノ−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］フェニル｝チオ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
実施例３６の化合物、シアン化ナトリウム（１０３ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）および臭化ニッケル（ＩＩ）（２３０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を含有するマイクロ波容器に、１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）を加えた。反応物をマイクロ波装置に、２００℃、１２０Ｗで１分間入れた。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗製の固体が得られた。逆相クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物がオフホワイト色の固体（６ｍｇ）として得られた。LC/MS 5-100% アセトニトリル/tfa-水/tfa (5分勾配) 4.62分
[(M+H)+ = 447]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.70 - 7.89 (2 H, m), 7.41 - 7.66 (6 H, m), 7.31 (1 H, br. s.),
7.10 (1 H, br. s.), 6.74 (1 H, d, J=2.0 Hz), 4.13 (3 H, s), 3.73 (2 H, d,
J=11.7 Hz), 3.47 (2 H, t, J=10.4 Hz), 2.42 (2 H, d, J=13.7 Hz), 1.72 - 1.90 (2
H, m)
【０３７９】
（実施例３９）
【０３８０】
【化７０】
2011504514.tif 000075
（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）フェニルチオ）フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
下記の実施例５５の化合物（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を４：１のＴＦＡ：Ｔ２ＳＯ４の溶液５ｍＬに溶かした。混合物を６０℃に２時間加熱した。反応物を冷却し、２．５ＮのＮａＯＨで中和し、酢酸エチル（５ｍＬ）に抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、オイル１７３ｍｇにした。生成物を逆相キラルクロマトグラフィーにより単離すると、明黄色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
7.79 (2 H, m, J=8.4 Hz), 7.57 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.53 (1 H, s), 7.31 - 7.50 (4
H, m), 7.27 (2 H, m, J=8.4 Hz), 7.12 (1 H, s), 6.75 (1 H, d, J=2.2 Hz), 4.06 (3
H, s), 3.81 - 3.88 (1 H, m), 3.39 - 3.51 (2 H, m), 2.55 - 2.61 (2 H, m), 1.54
-1.64 (1 H, m), 1.24 - 1.33 (1 H, m), 1.10 (3 H, d, J=6.2 Hz).
【０３８１】
（実施例４０）
【０３８２】
【化７１】
2011504514.tif 000076
（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）フェニルチオ）フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）フェニルチオ）フェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を４：１のＴＦＡ：Ｈ２ＳＯ４溶液５ｍＬに溶かした。混合物を６０℃に２時間加熱した。反応物を冷却し、２．５ＮのＮａＯＨで中和し、酢酸エチル（５ｍＬ）に抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮してオイル１７３ｍｇにした。生成物を逆相キラルクロマトグラフィーにより単離すると、明黄色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.83 (2 H,
m, J=8.4 Hz), 7.59 - 7.65 (2 H, m), 7.51 - 7.57 (1 H, m), 7.36 (1 H, t, J=7.9
Hz), 7.29 (2 H, m, J=8.4 Hz), 7.09 - 7.18 (2 H, m), 6.81 (1 H, d, J=2.2 Hz),
4.11 (3 H, s), 3.80 - 3.88 (1 H, m), 3.63 - 3.78 (2 H, m), 2.44 (2 H, d, J=19.0
Hz), 1.78 - 1.87 (1 H, m), 1.43 - 1.52 (1 H, m), 1.13 (3 H, d, J=6.2 Hz). HRMS 計算値 M+H: 454.1601, 実測値 454.1603.
【０３８３】
（実施例４１）
【０３８４】
【化７２】
2011504514.tif 000077
４−（３−（５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イルチオ）フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
ステップ１：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−オールの調製
トランス−３−メトキシアクリル酸メチル（２．３２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に、メチルヒドラジン（０．９２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃で１８時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して半固体にし、これを、さらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.02 (d,
J=1.76 Hz, 1 H), 5.23 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 3.42 (s, 3 H), 2.44 (dt, J=3.71,
1.86 Hz, 1 H).
【０３８５】
ステップ２：４−（３−（５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イルチオ）フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製
４−｛３−［（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）チオ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（３１０ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（１２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ１２ｍＬ中の溶液を、炭酸セシウム（２５５ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃で１時間撹拌した。反応物を冷却し、生成物を逆相クロマトグラフィーにより単離して、明黄色の固体（２１ｍｇ、１８％）にした。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14 (dd,
J=8.42, 2.20 Hz, 1 H), 7.29 - 7.41 (m, 3 H), 7.25 (s, 1 H), 7.16 - 7.21 (m, 1
H), 7.06 (s, 1 H), 6.09 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 3.70 (dt, J=11.81, 3.98 Hz, 2 H),
3.60 (s, 3 H), 3.40 - 3.48 (m, 2 H), 2.31 - 2.43 (m, 2 H), 1.70 - 1.81 (m, 2
H). HRMS 計算値 M+H: 445.1101, 実測値
445.1106.
【０３８６】
（実施例４２）
【０３８７】
【化７３】
2011504514.tif 000078
４−（３−（５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピリジン−３−イルチオ）フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
窒素雰囲気下に、水素化ナトリウム（２７．２ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）を、４−｛３−［（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）チオ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボアルデヒド（５７．５ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）および塩化１，３−ジメチルイミダゾリウム（２０．８ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中の混合物に加えた。反応物を６５℃で一晩加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ、ｐＨを酢酸で調節した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和硫酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、減圧下に溶媒を蒸発させると、固体が得られ、これを逆相クロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物（４．４ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.63 -
1.93 (m, 2 H) 2.29 - 2.47 (m, 2 H) 3.42 - 3.58 (m, 2 H) 3.72 (dt, J = 11.44,
3.98 Hz, 2 H) 4.17 (s, 3 H) 6.71 (d, J = 2.20 Hz, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.29 (s, 1
H) 7.41 - 7.51 (m, 3 H)
7.54 - 7.65 (m, 2 H) 7.84 (d, J = 2.20 Hz,
1 H) 8.36 (d, J = 1.83 Hz, 1 H).
【０３８８】
（実施例４３および４４）
【０３８９】
【化７４】
2011504514.tif 000079
４−（４−メトキシ−３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルおよび
４−（４−メトキシ−３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
ステップ１：２−ブロモ−４−（ブロモメチル）−１−メトキシベンゼンの調製
２−ブロモ−１−メトキシ−４−メチルベンゼン（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（４０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．７７ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．３３１ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間還流させた後に、反応物を周囲温度に冷却し、水（２００ｍＬ）に注ぎ、塩化メチレン（３×７５ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下での蒸発により除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで、酢酸エチル：ヘプタン（体積で５：９５）から酢酸エチル：ヘプタン（体積で５０：５０）へと変化する溶媒勾配で溶離して精製すると、表題化合物（２．７１ｇ）がオイルとして得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 4.45 (s, 2 H) 6.86
(d, J=8.60 Hz, 1 H) 7.31 (dd, J=8.40, 2.15 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=2.15 Hz, 1 H).
LCMS : m/z [M-Br] 198.9, 200.9.
【０３９０】
ステップ２：２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）アセトニトリルの調製
２−ブロモ−４−（ブロモメチル）−１−メトキシベンゼン（２．７１ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）溶液に窒素下に、シアン化ナトリウム（５４９ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後に、反応物を５％塩化ナトリウム（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下での蒸発により除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで、酢酸エチル：ヘプタン（体積で５：９５）から酢酸エチル：ヘプタン（体積で５０：５０）へと変化する溶媒勾配で溶離して精製すると、表題化合物（１．４５ｇ）がオイルとして得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.69 (s, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 6.90
(d, J=8.40 Hz, 1 H) 7.23 - 7.27 (m, 1 H) 7.51 (d, J=2.15 Hz, 1 H).
LCMS : m/z [M-CN] 198.9, 200.9.
【０３９１】
ステップ３：４−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの調製
２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）アセトニトリル（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にアルゴン下に、水素化ナトリウム（１８６ｍｇ、４．６４ｍｍｏ）を加えた。１時間撹拌した後に、２−クロロエチルエーテル（０．５５６ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１８時間継続した。この時間の後に、反応物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下での蒸発により除去すると、表題化合物（６６２ｍｇ）がオイルとして得られた。LCMS:m/z [MH+]295.2、297.2.
【０３９２】
ステップ４：４−（４−メトキシ−３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの調製
−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（６３５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、）の脱ガスされた１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、アルゴン下に、Ｓ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルエタンチオエート（４９８ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４８ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）およびビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（５７．６ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４１２ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃に２０分間加熱した後に、反応物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）に注ぎ、濾過した。濾液を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下での蒸発により除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで、酢酸エチル：ヘプタン（体積で５０：５０）から酢酸エチル：ヘプタン（体積で１００：０）へと変化する溶媒勾配で溶離して精製すると、表題化合物（６１０ｍｇ）が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.91 - 2.08 (m, 4 H) 3.34 (s, 3 H) 3.54 - 3.65 (m, 2 H) 3.84
(s, 3 H) 3.92 - 3.96 (m, 1 H) 3.96 - 4.00 (m, 1 H) 6.41 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
7.21 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=8.05 Hz, 2 H) 7.36 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 7.46
(d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.55 (dd, J=8.79, 2.93 Hz, 1 H).
LCMS : m/z [MH+] 406.2. 
【０３９３】
ステップ５：４−（４−メトキシ−３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製
４−（４−メトキシ−３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）溶液に、水酸化カリウムを加えた。７０℃に１８時間加熱した後に、反応物を周囲温度に冷却し、水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させることにより除去すると、表題化合物（１００ｍｇ）が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.94 - 2.07 (m, 2 H) 2.27 - 2.31
(m, 1 H) 2.31 - 2.37 (m, 1 H) 3.70 - 3.79 (m, 4 H) 3.88 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H)
5.26 (br. s., 2 H) 6.31 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.28 -
7.39 (m, 6 H) 7.51 (d, J=1.95 Hz, 1 H). LCMS : m/z [MH+] 424.2 
【０３９４】
（実施例４５）
【０３９５】
【化７５】
2011504514.tif 000080
ステップ１：（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（モルホリノ）メタノンの調製
４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に、１−エチル−３（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３．４１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（５０２ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．２２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で３時間撹拌した後に、反応物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させることにより除去すると、表題化合物（３．６８ｇ）がオイルとして得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.31 - 3.92 (m, 8 H) 7.05 - 7.13
(m, 1 H) 7.20 (dd, J=8.40, 1.95 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=8.20, 6.64 Hz, 1 H).
LCMS : m/z [MH+] 288.0, 290.0.
【０３９６】
ステップ２：１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）エタノンの調製
氷浴冷却された（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（モルホリノ）メタノン（３．１４ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４５ｍＬ）溶液にアルゴン下に、塩化メチルマグネシウム（１．２２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を氷浴温度で１時間撹拌し、次いで、周囲温度に加温した。反応物を水（３５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させることにより除去すると、表題化合物（２．８ｇ）が液体として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.60 (s, 3 H) 7.52 - 7.77 (m, 3
H).
【０３９７】
ステップ３：５−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの調製
１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）エタノン（２．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．４５ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間還流加熱し、室温に冷却し、メチルヒドラジン（２．５ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）で処理し、７５℃に１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させることにより除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで、酢酸エチル：ヘプタン（体積で２０：８０）から酢酸エチル：ヘプタン（体積で６０：４０）へ変化する溶媒勾配で溶離して精製すると、表題化合物（１．６６ｇ）が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 6.34 (d, J=1.95 Hz,
1 H) 7.11 (dd, J=8.01, 1.76 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.99, 1.95 Hz, 1 H) 7.53 (d,
J=1.95 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=8.20, 7.03 Hz, 1 H). LCMS : m/z [MH+] 255.0, 257.0.
【０３９８】
ステップ４：Ｓ−２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルエタンチオエートの調製
５−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１２０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）の脱ガスされた無水１，４−ジオキサン（１３ｍＬ）中の溶液にアルゴン下に、酢酸パラジウム（８．１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（９．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３４ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）およびトリイソプロピルシランチオール（２０５ｍｇ、０．２３１ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９５℃に４５分間加熱し、室温に冷却し、無水酢酸（１．５ｍＬ）で処理し、１８時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させることにより除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで、酢酸エチル：ヘプタン（体積で５：９５）から酢酸エチル：ヘプタン（体積で４０：６０）へと変化する溶媒勾配で溶離して精製すると、表題化合物（５０ｍｇ）が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.50 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 6.38
(d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.23 - 7.29 (m, 2 H) 7.51 (dd, J=8.30, 6.93 Hz, 1 H) 7.55
(d, J=2.15 Hz, 1 H). LCMS : m/z [MH+] 251.1
【０３９９】
ステップ５：４−（２−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの調製
Ｓ−２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルエタンチオエート（１００ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）の脱ガスされた無水１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の溶液にアルゴン下に、（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル）（１１９ｍｇ、．０４００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１３．７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（２１．５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌおよび炭酸セシウム（３９１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。８５℃に１８時間加熱した後に、反応物を室温に冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（４４ｍｇ）がガラス状の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (d, J=6.22 Hz, 3 H) 1.72 (dd, J=13.18, 10.98 Hz, 1 H) 1.96
- 2.05 (m, 1 H) 2.19 (dt, J=13.36, 1.19 Hz, 1 H) 2.28 (dt, J=13.45, 2.24 Hz, 1
H) 3.69 - 3.81 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.00 - 4.06 (m, 1 H) 6.52 (d, J=1.83 Hz,
1 H) 7.28 - 7.35 (m, 2 H) 7.38 - 7.51 (m, 4 H) 7.58 - 7.63 (m, 1 H). LCMS : m/z
[MH+] 425.1.
【０４００】
（実施例４６）
【０４０１】
【化７６】
2011504514.tif 000081
４−（３−｛［３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−（３−｛［３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３ｍＬ溶液に、ピリジン（０．０９９ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を、続いて、トリフルオロ酢酸無水物（０．１１９ｍＬ、０．８５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、蒸発させて残渣にした。逆相クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm
7.42 - 7.75 (6 H, m), 7.27 (1 H, dd, J=10.6, 1.6 Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.1, 1.6
Hz), 6.39 (1 H, d, J=1.5 Hz), 3.95 - 4.09 (2 H, m), 3.58 - 3.78 (5 H, m), 2.01
- 2.20 (4 H, m)
【０４０２】
（実施例４７）
【０４０３】
【化７７】
2011504514.tif 000082
４−（３−｛［５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−（３−｛［５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（３５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３ｍＬ溶液に、ピリジン（０．０６６ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を、続いて、トリフルオロ酢酸無水物（０．０８ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、蒸発させて残渣にした。逆相クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm
8.53 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.01 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.73 (1 H,br. s.), 7.47 -
7.68 (4 H, m), 6.66 (1 H, d, J=2.0 Hz), 3.95 - 4.08 (2 H, m), 3.84 (3 H, s),
3.57 - 3.73 (2H, m), 2.00 - 2.21 (4 H, m)
【０４０４】
（実施例４８）
【０４０５】
【化７８】
2011504514.tif 000083
４−（２−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−（２−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３ｍＬ溶液に、ピリジン（０．０５９ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を、続いて、トリフルオロ酢酸無水物（０．０７１ｍＬ、０．５１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、蒸発させて残渣にした。逆相クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δppm
7.27 - 7.64 (8 H, m), 6.44 (1 H, d, J=1.8 Hz), 4.01 (2 H, dd,J=12.1, 2.6 Hz),
3.86 (3 H, s), 3.69 (2 H, t, J=11.4 Hz), 2.03 - 2.29 (4 H, m)
【０４０６】
（実施例４９）
【０４０７】
【化７９】
2011504514.tif 000084
４−（３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−（３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３ｍＬ溶液に、ピリジン（０．１０３ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を、続いて、トリフルオロ酢酸無水物（０．１２４ｍＬ、０．８８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、蒸発させて残渣にした。逆相クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm
7.28 - 7.65 (9 H, m), 6.43 (1 H, d, J=1.8 Hz), 3.93 - 4.10 (2H, m), 3.85 (3 H,
s), 3.53 - 3.74 (2 H, m), 1.96 - 2.19 (4 H, m)
【０４０８】
（実施例５０）
【０４０９】
【化８０】
2011504514.tif 000085
４−（３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］スルフィニル｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
４−（３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド１８７．２ｍｇおよび１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール２ｍｌを炉乾燥させたバイアルに入れた。過酸化水素４０μｌを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を、塩化メチレン８ｍｌおよび５％チオ硫酸ナトリウム水溶液２ｍｌを加えることでクエンチした。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを酢酸エチルに希釈し、５％重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空乾燥させると、生成物１７５ｍｇが得られた。HRMS(M+H) 計算値 410.1538, 実測値 410.1511. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.74 - 1.85 (m, 2 H) 2.45 (d, J=12.89 Hz, 2 H) 3.47 (t, J=11.01
Hz, 2 H) 3.73 (dt, J=11.55, 3.49 Hz, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 6.47 (d, J=2.15 Hz, 1
H) 7.10 (s, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.48 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=5.10 Hz, 2
H) 7.61 (td, J=4.43, 1.61 Hz, 1 H)7.70 (ddd, J=8.46, 2.15, 2.01 Hz, 2 H) 7.83
(dt, J=8.39, 1.98 Hz, 3 H).
【０４１０】
（実施例５１）
【０４１１】
【化８１】
2011504514.tif 000086
４−［３−（｛３−シアノ−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ］フェニル｝チオ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
ステップ１：５−ヨード−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）ベンゾニトリルの調製
２−フルオロ−５−ヨードベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）および２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（６３．６ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン５ｍＬ中の溶液を炭酸セシウム（３９６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃で２時間撹拌した。反応物を水５０ｍＬで希釈し、酢酸エチル２×５０ｍＬで抽出した。合わせた有機層を水５０ｍＬ、ブライン５０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗製物質が得られた。順相クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が白色の固体（９３ｍｇ）として得られた。LC/MS 5-100% アセトニトリル/tfa-水/tfa (6分勾配) 4.74分
[(M+H)+ = 326]. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8.33 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.04 (1 H, dd, J=8.9, 2.2 Hz), 7.45 (1
H, d, J=2.0 Hz), 6.95 (1 H, d, J=8.9 Hz), 5.99 (1 H, d, J=2.0 Hz), 3.67 (3 H,
s)
【０４１２】
ステップ２：４−［３−（｛３−シアノ−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ］フェニル｝チオ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製
４−｛３−［（トリイソプロピルシリル）チオ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（１３１ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、５−ヨード−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）ベンゾニトリル（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ビス［（２−ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（７．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１９．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、排気／アルゴン充填を３回行った。次いで、無水１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を加え、続いて、２Ｍの炭酸セシウム水溶液（アルゴン飽和）０．５５４ｍＬを加えた。反応物を８０℃で４時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を水５０ｍＬで希釈し、酢酸エチル２×５０ｍＬで洗浄した。合わせた有機層を水５０ｍＬ、ブライン５０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗製物質が得られた。順相クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が白色の固体（４１ｍｇ）として得られた。LC/MS 5-100% アセトニトリル/tfa-水/tfa (6分勾配) 4.46分
[(M+H)+ = 435]. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δppm 7.92 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.60 (1 H, dd, J=8.9, 2.2 Hz), 7.31 -
7.51 (4 H, m), 7.12 - 7.31 (3 H, m), 7.07 (1 H, br. s.), 5.98 (1 H, d, J=2.0
Hz), 3.61 - 3.82 (5 H, m), 3.45 (2 H, t, J=10.5 Hz), 2.39 (2 H, d, J=13.7 Hz),
1.68 - 1.87 (2 H, m).
【０４１３】
（実施例５２）
【０４１４】
【化８２】
2011504514.tif 000087
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−（５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イルチオ）−２−フルオロフェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
ステップ１：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−オールの調製
３−メトシアクリイル酸（ｍｅｔｈｏｃｙａｃｒｉｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）メチルエステル（２．４４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍｌ）溶液に、メチルヒドラジン（９２１ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃で１２時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、濃縮すると、粗製の生成物がオフホワイト色の半固体（２．９７ｇ、９６．８％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
7.21 (s, 1H), 7.09 (d, J=2.05 Hz, 1 H), 5.31 (d, J=2.05 Hz, 1 H), 3.49 (s, 3
H).
【０４１５】
ステップ２：５−ブロモ−３−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）ピリジンの調製
５−ブロモ−２，３−ジクロロピリジン（３．２２ｇ、１４ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（１．４ｇ、ＤＭＦ中１４ｍｍｏｌ（４ｍｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１３．９ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で３時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（１×５０ｍｌ）およびブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させると、粗製の生成物がオイルとして得られ、これは、放置すると固化した（３．２ｇ、７９％）。LC/MS (5%-95% CH3CN:H20)勾配で5分間: 2.89分. 289 M+H.
【０４１６】
ステップ３：Ｓ−５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イルエタンチオエートの調製
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２０２ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（７７．１ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を窒素下にフラスコに入れ、続いて、１，４−ジオキサン２０ｍＬ中の５−ブロモ−３−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）ピリジン（１．６０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５分間脱ガスし、続いて、トリイソプロピルシランチオール（１．１７ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中１．０Ｍのカリウムｔ−ブトキシド（６．１０ｍＬ、６８４ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９２℃で３時間加熱した。１．０Ｍのカリウム−ｔ−ブトキシド（６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２０２ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（７７．１ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４時間還流加熱した。混合物を室温に冷却した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を集めた。ＴＢＡＦの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（７．６５ｍＬ、２．００ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。無水酢酸を加え、反応物を室温で１０分間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ上で精製すると、表題化合物が明黄色の固体（２１０ｍｇ、１３％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
8.27 (d, J=2.05 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=2.05 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=2.39 Hz), 6.14
(d, J=2.05 Hz, 1 H), 3.64 (s, 5 H).
【０４１７】
ステップ４：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−（５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イルチオ）−２−フルオロフェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの調製
脱ガスされた（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（２３１ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）およびＳ−５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イルエタンチオエート（２２０ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、ＤＰＥｐｈｏｓ（４２ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２７ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加えた。これに、脱ガスされた２ＮのＣｓ２ＣＯ３を加えた。バイアルをＮ２下に密閉し、９０℃に１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水２５ｍＬでクエンチし、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄褐色のオイルにした。生成物を逆相クロマトグラフィーにより単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.31 (d,
J=2.20 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.37 - 7.45 (m, 2 H), 7.22 - 7.29
(m, 2 H), 6.11 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 4.02 (dd, J=12.08, 2.93 Hz, 1 H), 3.68 -
3.80 (m, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 2.26 (d, J=13.54 Hz, 1 H), 2.16 (br. s., 1 H),
1.99 (td, J=12.90, 4.58 Hz, 1 H), 1.70 (dd, J=13.18, 10.98 Hz, 1 H), 1.18 (d,
J=6.22 Hz, 3 H)
【０４１８】
ステップ５：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−（５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イルチオ）−２−フルオロフェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−（５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イルチオ）−２−フルオロフェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（７７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を４：１のＴＦＡ：Ｔ２ＳＯ４溶液５ｍＬに溶かした。混合物を９０℃に２時間加熱した。反応物を冷却し、２．５ＮのＮａＯＨで中和し、酢酸エチル（５ｍＬ）に抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮してオイル１００ｍｇにした。生成物を逆相キラルクロマトグラフィーにより単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17 - 8.22
(m, 1 H), 8.11 - 8.15 (m, 1 H), 7.36 - 7.43 (m, 2 H), 7.06 - 7.23 (m, 3 H),
6.08 - 6.12 (m, 1 H), 3.75 - 3.84 (m, 1 H), 3.61 (s, 4 H), 2.31 - 2.41 (m, 1
H), 1.69 - 1.80 (m, 1 H), 1.34 - 1.45 (m, 1 H), 1.19 - 1.25 (m, 1 H), 1.03 -
1.10 (m, 3 H).
【０４１９】
（実施例５３）
【０４２０】
【化８３】
2011504514.tif 000088
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）フェニルチオ）フェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
脱ガスされた（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（２８６ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）およびＳ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）フェニルエタンチオエート（２５０ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、ＤＰＥｐｈｏｓ（５１．７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＩＩ）（ＯＡｃ）２（３３ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加えた。これに、脱ガスされた２ＮのＣｓ２ＣＯ３（２ｍＬ）を加えた。バイアルにＮ２下にキャップをし、９０℃に１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水２５ｍＬでクエンチし、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄褐色のオイル（６２０ｍｇ）にした。生成物を逆相キラルクロマトグラフィーにより単離すると、明黄色のオイルとして得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
7.81 (d, J=8.42 Hz, 3 H), 7.54 - 7.64 (m, 2 H), 7.39 (t, J=7.87 Hz, 1 H), 7.34
(d, J=8.42 Hz, 2 H), 6.75 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 4.06 (s, 3 H), 3.99 - 4.05 (m, 1
H), 3.68 - 3.81 (m, 2 H), 2.28 (dt, J=13.18, 2.20 Hz, 1 H), 2.19 (dt, J=13.54,
1.10 Hz, 1 H), 1.97 - 2.06 (m, 1 H), 1.73 (dd, J=13.18, 10.98 Hz, 1 H), 1.14 - 1.22
(m, 3 H). HRMS 計算値 M+H: 436.1495, 実測値 436.1494.
【０４２１】
（実施例５４）
【０４２２】
【化８４】
2011504514.tif 000089
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルスルフィニル）フェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオ）フェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）をヘキサフルオロイソプロパノール（１０．０ｍＬ）に溶かした。過酸化水素３０％（４．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を溶液に加え、２４時間撹拌した。反応混合物をブライン（１０ｍｌ）および酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、層を分離した。有機相を真空下に濃縮してオイルにした。オイルを逆相クロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物（７０．０ｍｇ、９６％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.16 (dd, J=6.22, 3.29 Hz, 3 H) 1.60
- 1.77 (m, 2 H) 1.92 - 2.03 (m, 2H) 2.07 - 2.23 (m, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 4.00 (d,
J=11.71 Hz, 1 H) 6.49 (s, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.56 (t, J=8.05 Hz, 1H) 7.64 -
7.71 (m, 1 H) 7.73 - 7.84 (m, 4 H) 7.89 (t, J=6.22 Hz, 1 H). ES-HRMS m/z
424.1504 (M+H 計算値: 424.1495).
【０４２３】
上記で開示された手順および一般的なスキームを使用して、さらに下記の化合物を調製した：
【０４２４】
【表４−１】
2011504514.tif 000090
【０４２５】
【表４−２】
2011504514.tif 000091
【０４２６】
【表４−３】
2011504514.tif 000092
【０４２７】
【表４−４】
2011504514.tif 000093
【０４２８】
【表４−５】
2011504514.tif 000094
【０４２９】
【表４−６】
2011504514.tif 000095
【０４３０】
バイオデータ
アレルギー性および非アレルギー性気道疾患に関するアッセイ
蛍光強度５−ＬＯＸ酵素アッセイ
酵素アッセイは、アラキドン酸依存性反応における５−ＬＯＸによる非蛍光化合物２’７’−ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート（Ｈ２ＤＣＦＤＡ）から蛍光２’，７’−ジクロロフルオレセインへの酸化に基づく。基質Ｈ２ＤＣＦＤＡのアセテート基のエステル分離は、酸化の前に生じなければならない。これは、組換えヒト５−ＬＯＸの粗細胞溶解産物製剤を使用することを介して達成される。酵素アッセイ（４０Ｌ）は、５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）、２ｍＭのＣａＣｌ２、２ｍＭのＥＤＴＡ、３μＭのアラキドン酸（Ｎｕ−Ｃｈｅｋ  Ｐｒｅｐ；＃Ｓ−１１３３）、１０μＭのＡＴＰ、１０μＭのＨ２ＤＣＦＤＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；＃Ｄ３９９）、阻害剤（様々な濃度）および組換えヒト５−ＬＯＸ酵素（１ウェル当たり粗溶解産物１．２５μＬ）を含有した。
【０４３１】
阻害剤（ＤＭＳＯに溶解）を３８４ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＃３６５４）に１μＬで入れ、続いて、５−ＬＯ酵素およびＨ２ＤＣＦＤＡを含有する溶液２０μＬを加えた。酵素およびＨ２ＤＣＦＤＡを５分間予備インキュベーションして、この時間により、染料からアセテート基を分離し、その後、アッセイプレートに加えた。阻害剤および酵素／染料混合物を１０分間予備インキュベーションした後に、アラキドン酸およびＡＴＰを含有する基質溶液を加えることにより、アッセイを開始した。酵素反応を室温で２０分間ランさせ、アセトニトリル４０μＬを加えることにより停止した。フルオレセインに標準的な波長を使用して、アッセイプレートをプレートリーダーで読み取った。４パラメーターフィットを使用して、３倍連続希釈を伴う７種の阻害剤濃度を二重に使用して、阻害剤のＩＣ５０を算出した。各プレートの対照は、阻害剤を包含せず（０パーセント作用）、２５μＭのＣＪ−１３６１０（１００パーセント作用）を包含した。試験された最も高い阻害剤濃度は典型的には、２５μＭであった。アッセイでの最終ＤＭＳＯ濃度は、２．５％であった。
【０４３２】
ヒト全血アッセイ
ヒト全血を１０ｍｌのヘパリン管（Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ）に集める。集めた血液を貯留し、８０μＬを３８４ウェルポリプロピレンプレートの各ウェルに分配する。ＰｌａｔｅＭａｔｅを使用して、化合物のＤＭＳＯ溶液２μＬをポリプロピレンプレート中の血液８０μＬに加える。加えた血液および化合物を含むプレートを、室温で１０分間インキュベーションする。次いで、Ｍｉｃｒｏｍｕｌｔｉｄｒｏｐを使用して、カルシマイシン（８００ｎｇ／ｍｌ）（Ａ２３１８７  Ｃ−７５２２、Ｓｉｇｍａ）およびアラキドン酸（３０μＭ）（ＮＵ−Ｃｈｅｋ  ＰＲＥＰ、ＩＮＣ．Ｓ−１１３３）の６０％エタノール中の溶液２μＬを血液に加える。次いで、プレートを３７℃で、浅い水浴中で１５分間インキュベーションする。次いで、プレートを４℃で１０分間８００ｇで回転させる。上澄みを除去し、Ｅｌｉｓａ（Ｃａｙｍｅｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）によりアッセイする。
【０４３３】
ヒト全血からのエイコサノイド生成物
ヒト全血を、健康なまたは喘息のヒトドナーから１０ｍｌヘパリン化管（Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ  ｔｕｂｅｓ；Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）に集めた。集めた血液を貯留し、８０μＬを３８４ウェルポリプロピレンプレートの各ウェルに、Ｍｕｌｔｉ−Ｄｒｏｐ（商標）３８４ウェルディスペンサー（Ｔｉｔｅｒｔｅｋ、Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ、Ａｌａｂａｍａ）を使用して分配した。様々な濃度の化合物をＤＭＳＯに溶かし、次いで、２μＬ／ウェルを血液に、ＰｌａｔｅＭａｔｅ  Ｐｌｕｓ（商標）自動ピペットステーション（Ｍａｔｒｉｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｈｕｄｓｏｎ、ＮＨ）を使用して加えた。化合物を血液と共に室温で１０分間予備インキュベーションし、続いて、６０％のエタノールに溶かした４０μＭのカルシウムイオノフォア（Ａ２３１８７、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、Ｃａｔ．＃Ｃ−７５２２）および３０μＭのアラキドン酸（Ｓ−１１３３、ＮＵ−Ｃｈｅｋ  ＰＲＥＰ、Ｉｎｃ．、Ｅｌｙｓｉａｎ、ＭＮ、Ｃａｔ．＃Ｓ−１１３３）で刺激した。３７℃の浅い水浴中で１５分インキュベーションした後に、血液を４℃で１０分間８００ｇで遠心分離し、上澄みを集め、ロイコトリエンおよびプロスタグランジンレベルをＥＬＩＳＡにより、製造者の指示（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ、ＭＩ）に従って測定した。アッセイを２．５％ＤＭＳＯの最終濃度で行った。
【０４３４】
ラット空気嚢におけるカラギーナン誘発エイコサノイド産生
雄のＬｅｗｉｓラット（１７５〜２００ｇ）、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）をこの試験では使用した。無菌空気２０ｍｌを背部の肩甲骨内に皮下注射することにより、空気嚢を生じさせた。嚢を１日間展開させた。動物（１群当たり６匹）を、水は自由に摂取させながら、薬物を投与する前１６から２４時間は絶食させた。薬物または媒体を胃管により投与し、その１時間後に、食塩水に溶かしたカラギーナンの１％懸濁液（ＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、Ｃａｔ．＃ＧＰ２０９−ＮＦ）２ｍｌを嚢に注射した。カラギーナン注射後の３時間目に、食塩水中５０μｇ／ｍｌのカルシウムイオノフォア（Ａ２３１８７、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍ、Ｃａｔ．＃Ｃ−７５２２）１ｍｌを嚢に注射し、嚢液を１０分後に洗浄により集めた。液体を４℃で１０分間３５００ｒｐｍで遠心分離し、上澄みを分析のために集めた。ロイコトリエンおよびプロスタグランジンレベルをＥＬＩＳＡにより、製造者指示（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ、ＭＩ）に従って定量した。
【０４３５】
アレルギー性および非アレルギー性気道疾患に関するアッセイで得られた結果を下記の表ＩＩＩに報告する。
【０４３６】
【表５−１】
2011504514.tif 000096
【０４３７】
【表５−２】
2011504514.tif 000097
【０４３８】
【表５−３】
2011504514.tif 000098
表ＩＩＩ
（ａ）蛍光強度５−ＬＯＸ酵素アッセイ、ＩＣ５０
（ｂ）ヒト全血からのエイコサノイド産生、ＩＣ５０
（ｃ）ラット空気嚢におけるカラギーナン誘発エイコサノイド産生、３ｍｐｋでの阻害％
（ｄ）米国特許第５，８８３，１０６号およびＥＰ０７８７１２７に開示されている４−（３−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルチオ）フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【０４３９】
【化８５】
2011504514.tif 000099
括弧内の数字は、具体的な実施例のステップを示している。例えば、２９（２）は、実施例２９のステップ２で調製された化合物を指す。
【０４４０】
ＰＫパラメーターの決定
雄のＳｐｒａｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙラットをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）から購入し、餌および水を自由に与えて約１週間周囲に順化させる。試験の１日前に、動物にイソフランで麻酔をかけ（作用するまで）、次いで、血管カテーテルを頸動脈および頚静脈にインプラントする。投与前の一晩、動物をＣｕｌｅｘ（Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｃ．）ケージに順化させる。頸動脈カテーテルの開通性を、Ｃｕｌｅｘ  ＡＢＳの「手入れ（ｔｅｎｄ）」機能を使用して維持する。動物を経口投与の前に一晩（約１８時間）絶食させ、投与後４時間目に給餌する。単回交叉法を使用して、１日目は経口投与で、続いて、２日目は頚静脈カテーテルを介しての静脈内投与で、投与を行う。両方の経路を１ｍｇ／ｋｇで投与する。投与の朝に、体重を測定する。血液採取をＣｕｌｅｘにより、０．０３、０．０８、０．２５、０．５、１、１．５、２、４、６、８、１２、１８および２４時間の予め決定された時点で行う。試料を冷却されたヘパリン化管に集め、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、生じた血漿をバイオ分析のために、９６ウェルプレートに分配した。血漿を収集したら直ちに、試料を凍結させ、試験の完了後に、バイオ分析を行うまで、プレートを−８０℃で凍結させる。尿試料を、静脈内投与後に０から２４時間集める。試料２００μＬを試料プレートに分配し、血漿試料と共に分析する。残りの尿試料約１．８ｍＬを試料管に移し、必要ならばさらなる分析のために残しておき、試料の残りは廃棄する。標準的な試料に関しては、分析をＬＣ−ＭＳにより行う。
【０４４１】
疼痛疾患のためのアッセイ
ｉｎ  ｖｉｖｏ
全ての手順は、Ｐｆｉｚｅｒ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅのガイドラインに従っていて、実験動物福祉に関するＮＩＨガイドラインに一致している。別段に示されていない限り、全ての試薬をＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から得ることができる。
【０４４２】
カラギーナン足
試験化合物を乾燥粉末として室温で貯蔵する。化合物を、０．５％メチルセルロースおよび０．０２５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含有する媒体中で調製し、経口胃管（体積＝１ｍｌ）により投与する。体重１５０〜２５０グラムの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈａｒｌａｎ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）を使用する。試験前日の一晩は、ラットを絶食させるが、水は自由に与える。各群は６匹のラットから構成される。カラギーナンを標準生理食塩水中１％の懸濁液として調製し、０．１ｍｌ体積を、２７ゲージ針を用いて、ＣＯ２／Ｏ２で麻酔をかけたラットの右後肢足蹠に皮内注射する。注射されない左後肢には、規定の対照を与える。カラギーナン注射の前に、化合物を投与する。痛覚過敏をカラギーナン注射の３時間後に、後肢に加えられる機械的圧力（Ｒａｎｄａｌｌ  ＬＯ、Ｓｅｌｉｔｔｏ  ＪＪ（１９５７）Ａ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎａｌｇｅｓｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｎ  ｉｎｆｌａｍｅｄ  ｔｉｓｓｕｅ．Ａｒｃｈ  Ｉｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ  Ｔｈｅｒ  １１１：４０９〜４１９）に対する引っ込め応答を測定することにより決定する。
【０４４３】
完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）
成体の雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈａｒｌａｎ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮまたはＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｐｏｒｔａｇｅ、ＭＩ）（１９０〜２５０ｇ）をこれらの試験では使用する。経口投与の前に、ラットを絶食させず、実験を通して、餌および水を自由に摂取させる。各処理群は、５または６匹のラットから構成される。炎症性疼痛のＣＦＡラットモデルでは、ＣＦＡの１ｍｇ／ｍｌの懸濁液（鉱油中に懸濁された加熱殺菌された結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ））１５０μｌを、ＣＯ２／Ｏ２で麻酔をかけたラットの後肢の足底面に注射する。この注射は直ちに、局所炎症、足腫脹および機械的痛覚過敏（ＭＨ）として測定される疼痛をもたらす。反対側の炎症を起こしていない足は、対照／正常動物のものと比較可能な閾値を示す。ベースライン疼痛測定を全てのラットで、ＣＦＡ注射の１日後に、Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ  Ａｎａｌｇｅｓｙ−Ｍｅｔｅｒを使用して行い、ラットの後肢のＭＨを測定する。薬物試験を、ＣＦＡの４８時間後に、急性経口胃管投与で行う。機械的痛覚過敏測定を、単回投与の２〜３時間後に行う。
【０４４４】
内側半月離脱（ＭＭＴ）
体重２７５〜３７５グラムの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈａｒｌａｎ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）をこれらの試験では使用する。各群は、６または８匹のラットから構成される。ラットを、右側の膝のＭＭＴに掛ける。ガス麻酔系下に、毛を刈り取り、続いて、ベータダインを使用して清浄にすることにより、右側大腿脛骨関節の内側面上の皮膚を手術のために準備する。鈍的切開により、内側側副靭帯を露出させ、これを離脱して、内側半月を露出させた。半月板を２片に切断する（遠位端はまだ結合）。半月の近位端は、膝関節に残す。皮膚を縫合糸（Ｅｔｈｉｃｏｎモノフィラメントナイロンサイズ５．０）で閉じる。ステープルを手術の１０〜１４日後に外した。全ての行動試験を手術の１カ月後に開始する。化合物を、ＭＭＴ手術後に一貫したベースライン疼痛応答を示すラットで評価する。化合物を経口投与し、疼痛応答を、化合物投与の２〜２．５時間後に評価する。ベースライン疼痛測定を、投与の２４時間前に全てのラットで行う。
【０４４５】
脊髄神経結紮（ＳＮＬ）
体重２７５〜３７５グラムの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈａｒｌａｎ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）を使用する。試験を通して、ラットに餌および水を自由に摂取させる。各群は５匹のラットから構成される。ラットに、左Ｌ５およびＬ６でＳＮＬに掛ける（Ｋｉｍ  ＳＨ、Ｃｈｕｎｇ  ＪＭ．；Ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ．Ｐａｉｎ、１９９２；５０：３５５〜３６３）。外科的洗浄／準備（ベータダイン、アルコール）の後に、腰帯（無名骨）を触診し、背側正中線のすぐ左側の皮膚で、切開の中心点として後腸骨稜のレベルを使用して、４ｃｍの切開を行う。中央仙骨部で、メスのブレードを用いて、ブレードが仙骨に当たるのが感じられるまでブレードを腹柱（球欠平面で）の左側に沿ってスライドさせて、穿刺を行う。ハサミの先端を穿刺部から入れて、筋肉および靭帯を脊椎から分離して、脊柱のうちの２〜３ｃｍを仙骨／横突起のレベルまで全て露出させる。筋肉および筋膜の骨構造を清浄にして、左Ｌ６の横突起が分かるようにする。腰仙を分割して、骨鉗子の先端をＬ６突起の尾部先端の下までゆっくりとスライドさせることができるようにする。横突起を挟み、Ｌ４およびＬ５神経（共に、露出させた筋肉の真下にある筋膜に包まれている）にアクセスできるようになるまで除去する。小さなガラスフックをＬ４、Ｌ５神経の中央に置き（脊椎に対して下方に）、その先端を神経の下で内側に回転させて、神経を引っかける。これらを、まわりの筋肉組織から徐々に持ち上げる。Ｌ５は背内側にあり、フックを少し下げて、正中線へと動かして、Ｌ４、外側／深部神経を放した。Ｌ４をフックから落とすとき、左後肢に麻痺をもたらし、動物が使えなくなるので、延ばしたり引いたりしない。Ｌ４がＬ５フックと外れたら、短い６−０絹糸を、フックの先端にあるボールのまわりに２回結び、神経の下に通す。深部結束の手用器械位置を使用して、細結びで、Ｌ５神経を優しく、しかししっかりと（手結び）結紮する。神経が、結紮の両端で少しふくらむ。Ｌ５を結紮したら、Ｌ６を仙骨の先端の下で、フックで引き上げた。フックを骨の下、仙腸骨の縁で、４５度の角度で水平面でスライドさせる。Ｌ６を静かに持ち上げ、結紮する。筋肉の上の筋膜を４−０バイクリルで縫合し、皮膚を外科用ステープルで閉じる。手術の１０〜１４日後に、ステープルを除去する。全ての行動試験を、手術の１カ月後に開始する。
【０４４６】
化合物を経口投与し、疼痛応答を、化合物投与の２〜２．５時間後に評価する。ベースライン疼痛測定を全てのラットで、投与の２４時間前に行う。
【０４４７】
行動試験
機械的痛覚過敏
Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ法を使用し、Ａｎａｌｇｅｓｙ−Ｍｅｔｅｒ（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌｅ）を用いて、後肢の機械的痛覚過敏を測定する。初めに反対側の後肢、次いで、炎症を起こしている（同側の）後肢をそれぞれ連続して、鈍角の万力のようなプラットフォームに置き、ラットが刺激に応答する（動かす、もがく、声を出す）まで、速度を一定に増しながら、圧力を肢に掛ける。次いで、ラットが応答するのに必要な圧力量（グラムで測定）を記録する。反対側の肢の引っ込め閾値（ＰＷＴ）と注射された後肢の引っ込め閾値との差を使用して、痛覚過敏応答を決定する。
【０４４８】
触覚異痛（ＴＡ）
一連の較正微細フィラメント（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント、Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ、ＩＬ）で足底表面をプローブした後の肢引っ込めを測定することにより、触覚異痛（静的）を決定する。ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントの強さは、０．４ｇから８ｇの範囲である。これらのフィラメントを無害な機械的刺激として使用して、機械的異痛を定量する。ラットを、高架のワイヤーメッシュ床および着脱可能なプラスチックカバー上の透明なプラスチックケージに入れて、３０分間順化させる。ラットが引っ込めで応答するまで、一連のフィラメント（各３回）を連続して右後肢の足底表面に当てる。肢を持ち上げたら、プラスの応答として記録し、次に最も軽いフィラメントを、次の測定のために選択する。応答がなかったら、次に重量の多いフィラメントを使用する。行動に変化があった後、４回測定するまでか、または連続してマイナス応答が生じるまで、このパラダイム（Ｄｉｘｏｎ  ＷＪ（１９８０）Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎａｌ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ．Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  ２０：４４１〜４６２により初めに記載されたアップダウン法）を続ける。プラスおよびマイナスのスコアの生じた結果を使用して、肢引っ込め閾値（ｇ）を挿入する。
【０４４９】
重量負荷差
後肢間での重量負荷差（ＷＢＤ）を、床反力測定計測装置（Ｌｉｎｔｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ、Ｎｏｒｆｏｌｋ  ＵＫ）を使用して測定する。ラットをフラットセンサー（２枚のプレート／後肢それぞれに１枚）に乗せて、後肢それぞれでの重量負荷を測定する。９回の読み取りを行い、平均値を報告する。
【０４５０】
心臓血管疾患に関するアッセイ
材料および方法
ＬＤＬｒヌルマウスアテローム硬化症モデル
Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｍａｉｎｅ）から得られる雄のＬＤＬ受容体−／−マウス（６週齢）を１２時間で変わる明暗サイクルの一定温度環境に個別に収容する。水は常に得られる。標準的な齧歯類用固形飼料での２から４週間の順化期間の後に、マウスを、０．０７５％の添加コレステロールを伴う改良Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｄｉｅｔ  Ｍｉｃｅ（Ｄ０６０９２２０２、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｉｎｃ．）に１２から３６週間変える。次いで、ブロック無作為化手順を使用して、マウスをマウス８〜２０匹／群の処理群に割り当てて、全ての群が同様の血清コレステロールならびに体重の平均および幅を有するようにし、改良Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｄｉｅｔ（Ｄ０６０９２２、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｉｎｃ．）＋／−ＰＦ−４３３２１５０変動濃度を利用する食餌混合物を自由に摂取できるようにする。食餌中の薬物濃度を調節して、１日当たりのマウスの食餌消費が予測可能な血漿曝露をもたらすようにする。血清脂質、炎症性媒介物質および他のバイオマーカー、肝臓酵素ならびに薬物動態を分析するために血液を１ｍｌのヘパリン化管（Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ  ｔｕｂｅｓ；  Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）に、処置期間を通して選択された時点で、眼窩洞または心臓穿刺により採取し、室温で９００×ｇに１０分間かけ、血清をデカンテーションする。処置期間後に、肝臓、心臓、膵臓および血管組織を除去し、将来の分析のために、１０％緩衝ホルマリン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）に入れるか、または液体窒素中でフラッシュ凍結させる。
【０４５１】
組織および血清脂質の決定
全コレステロール分析
全コレステロールの組織分析を、Ｔｏｔａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅ  ｋｉｔ（Ｗａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＵＳＡ、ＶＡ、ＵＳＡ）を使用して製造者仕様書に従って行う。ＰＢＳ  ｐＨ７．４（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）でアッセイ内で直線的に希釈された試料５マイクロリットルを９６ウェル透明床プレート（Ｃｏｓｔａｒ、ＮＹ、ＵＳＡ）に加える。各９６ウェル透明床プレートはまた、１デシリットル当たり１８．７５〜２００ミリグラムの範囲の濃度を有する規定のコレステロール標準５マイクロリットルを含む指定ウェルを含有した。規定の緩衝液７５ミリリットルを凍結乾燥させた色試薬に加えることにより、２×呈色試薬溶液を調製する。２×呈色試薬溶液９５マイクロリットルを各ウェルに加え、続いて、３７℃で３０分間インキュベーションした。比色変化をＴｅｃａｎ  Ｓａｆｉｒｅ２で６００ｎｍで測定する。全コレステロールを、コレステロール標準の線形曲線フィットを介して定量する。
【０４５２】
遊離コレステロール分析
遊離コレステロールの組織分析を、Ｆｒｅｅ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅキット（Ｗａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＵＳＡ、ＶＡ、ＵＳＡ）を使用して、製造者仕様書に従って行う。ＰＢＳ  ｐＨ７．４（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）でアッセイ内で直線的に希釈された試料５マイクロリットルを９６ウェル透明床プレート（Ｃｏｓｔａｒ、ＮＹ、ＵＳＡ）に加える。各９６ウェル透明床プレートはまた、１デシリットル当たり１０〜１００ミリグラムの範囲の濃度を有する規定のコレステロール標準５マイクロリットルを含む指定ウェルを含有した。規定の緩衝液７５ミリリットルを凍結乾燥された色試薬に加えることにより、２×呈色試薬溶液を調製する。２×呈色試薬溶液９５マイクロリットルを各ウェルに加え、続いて、３７℃で３０分間インキュベーションした。比色変化をＴｅｃａｎ  Ｓａｆｉｒｅ２で６００ｎｍで測定する。遊離コレステロールを、コレステロール標準の線形曲線フィットを介して定量した。
【０４５３】
トリグリセリド分析
Ｌ−Ｔｙｐｅ  ＴＧ  Ｈ  キット（Ｗａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＵＳＡ、ＶＡ、ＵＳＡ）を使用し、製造者仕様書に従って、トリグリセリドの組織分析を行う。ＰＢＳ  ｐＨ７．４（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）でアッセイ内で直線的に希釈された試料５マイクロリットルを９６ウェル透明床プレート（Ｃｏｓｔａｒ、ＮＹ、ＵＳＡ）に加える。各９６ウェル透明床プレートはまた、１デシリットル当たり５．５〜１１０ミリグラムの範囲の濃度を有する規定トリグリセリド標準５マイクロリットルを含む指定ウェルを含有した。Ｌ−Ｔｙｐｅ  ＴＧ  Ｈ酵素呈色試薬Ａ（Ｒ１）１５０マイクロリットルを各ウェルに加え、続いて、５分間振盪し、次いで、３７℃で５分間インキュベーションする。比色変化をＴｅｃａｎ  Ｓａｆｉｒｅ  ２で６００ｎｍで測定し、値を、データのバックグラウンド正規化のために保持する。Ｌ−Ｔｙｐｅ  ＴＧ  Ｈ酵素色試薬Ｂ（Ｒ２）７５マイクロリットルを各ウェルに加え、続いて、５分間振盪し、次いで、３７℃で３０分間インキュベーションする。比色変化をＴｅｃａｎ  Ｓａｆｉｒｅ  ２で６００ｎｍで測定する。トリグリセリド標準の線形曲線フィットを介して濃度を決定する前に、第１回読み取りからのバックグラウンド値を引く。
【０４５４】
非エステル化脂肪酸分析
Ｗａｋｏ  ＮＥＦＡ  Ｃキット（Ｗａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＵＳＡ、ＶＡ、ＵＳＡ）を使用して、製造者仕様書に従い、非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）の組織分析を行う。ＰＢＳ  ｐＨ７．４（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）でアッセイ内で直線的に希釈された試料１０マイクロリットルを９６ウェル透明床プレート（Ｃｏｓｔａｒ、ＮＹ、ＵＳＡ）に加える。各９６−ウェル透明床プレートはまた、０．０５〜１ミリモルの範囲の濃度を有する規定のＮＥＦＡ標準１０マイクロリットルを含む指定ウェルを含有した。規定の緩衝液Ａを凍結乾燥させた呈色試薬に加えることにより、色試薬Ａを調製する。色試薬Ａ７５マイクロリットルを各ウェルに加え、続いて、５分間振盪し、次いで、３７℃で５分間インキュベーションする。比色変化をＴｅｃａｎ  Ｓａｆｉｒｅ  ２で５５０ｎｍで測定し、値を、データのバックグラウンド正規化のために保持する。規定の緩衝液Ｂを凍結乾燥させた色試薬に加えることにより、色試薬Ｂを調製する。色試薬Ｂ１５０マイクロリットルを各ウェルに加え、続いて、５分間振盪し、次いで、３７℃で３０分間インキュベーションする。比色変化をＴｅｃａｎ  Ｓａｆｉｒｅ  ２で５５０ｎｍで測定する。ＮＥＦＡ標準の線形曲線フィットを介して濃度を決定する前に、第１回読み取りからのバックグラウンド値を引く。
【０４５５】
リポタンパク質関連コレステロール分析
Ｓｕｐｅｒｏｓｅ  ６ＨＲカラムを利用する高速タンパク質液体クロマトグラフィー（ＦＰＬＣ）およびリポタンパク質中のコレステロールレベルのインラインカラム後分析を使用して、リポタンパク質関連コレステロール分析を行う。血漿試料を０．６μ  ９６ウェルフィルタープレートで予備濾過し、その後、Ｓｕｐｅｒｏｓｅ  ６−１０／３００ＧＬカラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓｗｅｄｅｎ）上に、Ｖａｒｉａｎ  ４３０オートサンプラー（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．、Ｃａ、ＵＳＡ）を介して５０μＬを注入する。０．５１８ｍＬ／分で、移動相として０．９％食塩水を用いる定組成ゲル濾過により、リポタンパク質を分離する。溶離液を０．１８２ｍＬ／分（全流速の２６％）でポンプ導入される５０％Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｒ１（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、ＩＮ、ＵＳＡ）の溶液と合わせ、その後、３７℃に設定されているＣＲＸ  ４００ポストカラム反応器（Ｐｉｃｋｅｒｉｎｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｃａ、ＵＳＡ）に入れる。コレステロール着色反応の後に、溶離液リポタンパク質−コレステロールを４９０ｎｍで、Ｖａｒｉａｎ  Ｐｒｏ−Ｓｔａｒ  ＵＶ−Ｖｉｓ検出器で検出する。個々の相対コレステロール分布に、上記の通り酵素的に決定された全血漿コレステロールを掛けることにより、各リポタンパク質中のコレステロール濃度（ｍｇ／ｄＬ）を定量する。
【０４５６】
高速液体クロマトグラフィー蒸発光散乱検出（ＨＰＬＣ−ＥＬＳＤ）を介しての天然脂質分析
組織試料を２，２，４−トリメチルペンタン（ＴＭＰ）およびイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）の４：１混合物３ｍＬで抽出する。アラキドンアルコール（ＡＡ）の２ｍｇ／ｍＬ溶液１０μＬを各試料に加えて、分析的分析のための内部標準として役立てる。試料を室温で、光を入れずに２４時間振盪する。抽出の後に、水１ｍＬを試料に加え、１５分間ボルテックス処理する。次いで、試料を１５００ｒｐｍで１５分間遠心分離する。有機相（上部層）２ミリリットルを分析用のガラスバイアルに移し、Ｎ２下に乾燥させる。各試料をＴＭＰ５０μＬで再構成し、ボルテックス処理し、次いで、２ｍＬのＨＰＬＣバイアルに、１００μＬガラスインサートを用いて移す。
【０４５７】
クロマトグラフィー：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ  Ｓ３Ｗ  ４．６×１００ｍｍ分析用カラムをＡｇｉｌｅｎｔカラムヒーターユニットにより３０℃に保持する。ＨＰＬＣオートサンプラーを、ランを通して２０℃に試料温度を維持するようにプログラムする。各試料１０マイクロリットルを注入する。移動相は、溶媒２種の勾配から構成される。溶媒Ａは、トリメチルペンタン（ＴＭＰ；Ｍａｌｌｉｎｃｒｏｄｔ  ６０５１−０８）であり、溶媒Ｂは酢酸エチル（ＥＡ；Ｍａｌｌｉｎｃｒｏｄｔ  ３４４２−１０）であった。勾配を下記の表に記載する。
【０４５８】
【表６】
2011504514.tif 000100
【０４５９】
検出：ＥＬＳＤを４５℃、ゲイン８で運転し、Ｎ２圧力を３．１バールで維持する。装置により得られたアナログ信号をＡｇｉｌｅｎｔ  Ａ／Ｄインターフェースモジュールに送り、ここで、デジタル出力に変換する。変換は、１００００ｍＡＵ／Ｖ設定値に基づき、データ速度は、１０Ｈｚ（０．０３分）に設定する。次いで、生じたデジタル出力をＡｇｉｌｅｎｔ  ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ（登録商標）ソフトウェアに供給して、ピーク面積を積算する。コレステロール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ３６２７９４）およびオレイン酸コレステリル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃ９２５３）の較正曲線を使用して、コレステロールおよびコレステロールエステルの濃度をμｇ／ｍＬに変換する。較正曲線は両方とも、二次多項式Ｙ＝Ａ＋Ｂ（Ｘ）＋Ｃ（Ｘ２）に適合する。コレステロール応答は、２０から８００μｇ／ｍＬまで直線的である。コレステロールエステル応答は、２０から７００μｇ／ｍＬまで直線的である。
【０４６０】
二重標識コレステロール吸収モデル
Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから入手可能な６週齢の雄のＬＤＬｒ−／−マウスを通常の１２時間明暗サイクル下に収容し、試験期間を通して餌および水を自由に摂取させる。マウスを実験環境にＰｕｒｉｎａ  ５００１齧歯類用固形飼料で７日間順化させ、続いて、改良洋式食餌に７日間順化させ、引き続き、処理群に分ける。腸管コレステロール吸収に対する供試品の影響の評価を、以前に記載された通りの二重標識糞便同位体対比法を使用して決定する。試験用食餌混合物を４日間与えた後に、非絶食および非麻酔マウスに、１００％中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）オイル１５０μｌに溶かした３Ｈ−シトスタノール（２．７８ｕＣｉ）および１４Ｃ−コレステロール（１．７４ｕＣｉ）の胃内栄養を与える。マウスを個々のワイヤー床ケージに直ちに移し、そこで、マウスにその個別の試験用食餌混合物をさらに７２時間摂取させ続け、その間、糞便を毎日集め、貯留する。
【０４６１】
貯留された３日分の糞便試料を全て、Ｎ２ガス下に乾燥させ、微粉砕し、試験の各動物からの試料を、３Ｈおよび１４Ｃ同位体含分（ＤＰＭ）に関して、ＷＢＡＬ−ＩＭＳ  ＣＯＥにより利用される標準的な二重カウント方法を介して酸化させて、１４Ｃおよび３Ｈ濃度を定量する。補正されたＤＰＭ値を、バックグラウンドを引き、平均酸化効率で割ることにより改良する。この値を使用して、最終の不安定な同位体活性をｎＣｉで算出し、これを続いて、酸化された乾燥糞便試料の質量で割って、不安定な同位体含分をｎＣｉ／ｍｇ糞便で得る。１４Ｃと３Ｈ含分との比を各動物で決定し、コレステロール吸収％を次のように決定する：コレステロール吸収％＝
【０４６２】
【数１】
2011504514.tif 000101
「コレステロール吸収％」での平均の平均および標準偏差を全ての群で決定する。未処理のマウスと比較して、処理群での統計的有意性を、Ｄｕｎｎｅｔｔｅ  Ｐａｉｒｗｉｓｅ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎを使用して片側Ｐ値で決定する（Ｐ＜０．０５）。
【０４６３】
非けん化性およびけん化性脂質への１４Ｃ−アセテートの組み込み（５ＬＯＣＳ−００１）
Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙからの２１週齢の雄のＬＤＬｒ−／−マウスを通常の１２時間明暗サイクル下に収容し、水および試験用飼料を自由に摂取させるが、ただし、試験最終日の６時間の絶食の間は、水のみを与える。マウスを７日間、改良洋式食餌（Ｄ０６０９２２０２、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｉｎｃ．）に順化させ、続いて、処置群に分ける。急性処置マウスおよび長期処置マウスの両方を、媒体または供試品を胃内経管投与する前に２．５時間絶食させる。急性および長期供試品曝露群の両方に、食塩水中の２５ｕＣｉの［１−１４Ｃ］−アセテートの単回腹腔内注射を胃内媒体または供試品送達の１．５時間後に送達する。［１−１４Ｃ］−アセテート曝露の２．５時間後に、マウスをＣＯ２吸入で安楽死させ、血液を採取し、続いて、血清分離のために処理する。けん化性（ＳＡＰ）および非けん化性（ＮＯＮＳＡＰ）血清脂質への［１−１４Ｃ］−アセテートの組み込みを、既に記載されている通り、血清０．１７５ｍｌから０．３ｍｌで決定する。ＳＡＰおよびＮＯＮＳＡＰ脂質に関する血清１ミリリットル当たりのＤＰＭを、各動物で決定し、平均、および平均の標準偏差を全ての群で決定する。処置群での統計的な有意性を、未処置マウスと比較して、不対スチューデントｔ検定を使用して評価する（Ｐ＜０．０５）。
【０４６４】
可溶性バイオマーカー
マウス血清または血漿試料を様々な時点で、このプロジェクトのために行われる様々な有効性試験から集める。試料を、会社の内部および外部の両方で、複数の異なるアッセイ系で試験する。ＡＤＶＩＡ（登録商標）１６５０  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍを使用して、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰＡＭＰ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）をｉｎ  ｖｉｔｒｏ診断定量する。
【０４６５】
（ＡＬＰＡＭＰ）アルカリホスファターゼは、ＰＮＰＰ基質を加水分解して、ｐ−ニトロフェノールを形成し、これは、着色されて（黄色）、それ自体の色素原をもたらす。反応を、アルカリホスファターゼ活性に比例するｐ−ニトロフェノールの形成速度を４１０ｎｍで比色測定することにより追跡する。２−アミノ−２−メチル−１プロパノール（ＡＭＰ）緩衝液を使用して、反応ｐＨを１０．３〜１０．４で維持する。マグネシウムおよび亜鉛イオンをＡＭＰ緩衝液に加え、酵素を活性化および安定化させる。
【０４６６】
（ＡＬＴ）反応を、α−ケトグルタレートを第２試薬として加えることにより開始する。ＮＡＤＨの濃度を、３４０ｎｍでのその吸収により測定するが、吸収が低下する速度は、ＡＬＴ活性に比例する。
【０４６７】
（ＡＳＴ）ＮＡＤＨの濃度を、３４０ｎｍでのその吸収により測定するが、吸収が低下する速度は、ＡＳＴ活性に比例する。反応を、α−ケトグルタレートを第２試薬として加えることにより開始する。
【０４６８】
ＡＤＶＩＡ（登録商標）１６５０  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍを、Ｂａｙｅｒ  Ａｓｓａｙｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  １（ＲＥＦ  ０５７８８３７２；Ｐｒｏｄ．Ｎｏ．Ｔ０３−１２２０−６２）およびＣｏｎｔｒｏｌ  ２（ＲＥＦ  ００９４４６８６；Ｐｒｏｄ．Ｎｏ．Ｔ０３−１２２１−６２）を使用して制御する。
【０４６９】
グルタメートデヒドロゲナーゼ（ＧＬＤＨ）を、ＲＡＮＤＯＸが供給している最適化標準キットを使用して測定する。この手順により、非特異的クリープを測定する。
【０４７０】
【化８６】
2011504514.tif 000102
【０４７１】
ＮＡＤＨを酸化させながら、１分当たりの吸収の低下を３４０ｎｍで分光側光により測定するが、これは、ＧＬＤＨ活性に比例する。血清および血漿試料を、優先分析物の特定パネルでプロファイリングするために外部のＬｉｎＣｏおよびＲｕｌｅｓ  Ｂａｓｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅへ送る。
【０４７２】
組織学およびイメージ分析のための方法
組織学：大動脈洞および基部、心臓、脂肪、肝臓、筋肉などを包含する組織を、安楽死の直後に取り出し、１０％中性緩衝ホルマリンに入れるか、または液体Ｎ２中で凍結させ、記載されている通りに切断するために包埋する。組織の凍結試料を凍結切断し、脂質はオイルレッドｏ（ＯＲＯ）で（Ｂｏｗｌｅｓら、２００４）、コラーゲンはピクロシリウス赤（ＰＳＲ）（Ｒｕｂｉｏら、１９８８）で染色する。ＯＲＯ（Ｂｏｗｌｅｓら、２００４）およびＰＳＲ（Ｒｕｂｉｏら、１９８８）の面積パーセントを、ＩｍａｇｅＰｒｏＰｌｕｓを用いる計算機援用画像分析を使用して算出する。
【０４７３】
固定組織分析のために、組織を１０％ＮＢＦ中、室温で２４時間固定する。Ｔｉｓｓｕｅ  Ｔｅｋ  ＶＩＰ  ５組織処理装置を使用して、組織を等級化（ｇｒａｄｅｄ）アルコールおよびキシレンを介してパラフィンへと脱水する。組織を新鮮なパラフィンに包埋し、断片を、Ｌｅｉｃａ  ＲＭ  ２２３５回転ミクロトームを使用して４ミクロンの厚さで切断し、ガラススライドに載せる。
【０４７４】
大動脈基部のプラークの面積および組成を測定するために、一連の断片を、Ｎｉｓｈｉｎａらにより記載されている通りに大動脈基部から、小葉様弁膜で開始して切断し、１スライド当たり２つの断片を集めて、一段を生じさせる。段２、８、１４、２０、２６および３２をマッソントリクローム（Ｐｒｏｐｈｅｔ）で染色し、プラークの面積測定および組成のために使用する。プラーク組成を、各複雑性プラーク（タイプ３または４）で測定する。病変内の平滑筋細胞（ＳＭＣ）面積を、マウス組織に適合させたα−ＳＭＣアクチンに対する抗体（マウス抗ヒトα−アクチン、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｍ０８５１）を使用して、Ａｎｉｍａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｋｉｔ（ＡＲＫ）、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｋ３９５５）を用いて可視化する（両方ともＤＡＫＯ  Ｃｏｒｐ．製、Ｃａｒｐｅｎｔｅｒｉａ、ＣＡ）。マクロファージを、ラットマクロファージタンパク質ＥＤ−１（Ｓｅｒｏｔｅｃ、Ｌｔｄ．、Ｏｘｆｏｒｄ、ＵＫ）に対する抗体を用いて、記載されている通りに（Ｌｕｔｇｅｎｓら）染色する。
【０４７５】
プラークを、下記の基準によりタイプ１、２、３または４と定義する：
タイプ１  １〜２層の泡沫細胞があり、新生内膜炎症性細胞の展開はなし。
タイプ１Ｂ  １型よりも平滑。炎症はなし。マトリックス組織−コラーゲン。安定している。
タイプ２  多層の泡沫細胞、内腔への突出、プラークへの最小の浸潤がある。平板／中膜は無傷。外膜領域に炎症性細胞はなし。
タイプ２Ｂ  タイプ２に加えて、より線維性な成分およびより多いマトリックス組織を含有する。
タイプ２Ｃ  タイプ２および２ｂに加えて、外膜領域に著しい炎症性成分を含有する。
タイプ３  大きなプラークが平板および有膜を侵している。コレステロールの裂片、炎症性浸潤物、不規則表面があり、外膜面に炎症はなし、中膜は分解。
タイプ３Ｂ  高いマトリックス成分。
タイプ４  ３に類似しているが、ただし、外膜炎症、平滑プラーク表面があり、内皮は無傷、プラークでの炎症性応答はあってもなくてもよい。
【０４７６】
ＣＡＳＴ系を使用してプラーク面積のおよび組成を測定する手順
Ｏｌｙｍｐｕｓ  Ｄｅｎｍａｒｋ、ｒｅｖｉｓｉｏｎ  ０．９によるＣＡＳＴ（計算機援用立体解析ツールボックス）を使用して、プラークの面積および組成を分析する。全てのプラークの面積を、１０×対物レンズ下でプラークの周囲に沿って線を引くことにより測定する。複雑性プラーク（タイプ３または４）の組成を１０×対物レンズ下に、「曲折サンプリング」を使用して測定する。２つ以上の複雑性プラークを含有する試料では、７×７ポイントプローブを画像に当てて、無作為抽出を、該当する全領域にわたって行う。１個のみの複雑性プラークを含有する試料では、８×８ポイントのプローブを当てる。各抽出点で、十字の右上四分の一の部分にある組織を、泡沫細胞、コラーゲンおよびコレステロール裂片または他として同定する。抽出された組織のパーセントは、１００％を超えることなく、可能な限り１００％に近い。
【０４７７】
【化８７】
2011504514.tif 000103
【０４７８】
参考文献：
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【０４７９】
嘔吐評価
以前の化合物は、喘息または炎症性障害などの疾患のために５−リポキシゲナーゼ酵素を治療的に阻害することが期待される曝露と同様の曝露では、経口投与の後に、ヒトに悪心および嘔吐を生じさせることが観察されている。これらの化合物を投与した後に、これらの胃腸症状が発生することにより、その臨床的な利用が制限された。経口化合物の溶出および吸収の間の局所的な胃腸嘔吐刺激と、血流を介しての全身曝露の間に生じる嘔吐刺激とを区別するために、実験を行う。当初の化合物は、溶出および吸収の部位での胃腸管内の局所濃度よりも、全身曝露を介して悪心および嘔吐をもたらすことが判明している。このことは、放出位置を変えるか、または化合物の溶出を遅くするように製剤を変更しても、胃腸副作用の低減には有効ではないであろうことを示唆した。負荷量を使用し、続いて、持続して３０分から１時間にわたってピーク血液レベルを達成するための低速点滴を行って、８〜１２ｋｇの目的繁殖されたビーグルイヌに４−（３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドを静脈内投与した後に、これらの所見が観察される。より具体的には、点滴ポンプを使用して１０ｍｌ／ｋｇの全体積が静脈内カテーテルを介して投与される濃度に、化合物をリン酸緩衝溶液中で希釈するが、この際、全用量の約９０％を初めの５分に送達し、残りの用量を続く２５分わたって投与した。経口送達で見られる全身薬物動態プロファイルに近い曝露が生じる同様の送達方法により、同様の結果が得られると予期される。より迅速な投与方法および生じる高血漿濃度により、有用な化合物と有用でない化合物とが区別されるとは予期されない。例えば、ＩＶボーラス投与は、ＧＩ管からの吸収後に、許容可能なピーク血漿濃度および治療有効性を有するであろう化合物で達成されるものよりも高いピーク血漿濃度および全身胃腸作用をもたらし得る。化合物を投与している間、またはその後に、イヌを、任意の望ましくない臨床作用に関して、最も注目すべきは、嘔吐または他の胃腸困難の徴候について観察する。血清および血漿試料を初めの６時間の間に定期的に得て、５−リポキシゲナーゼ酵素の全身阻害、さらに、化合物の曝露レベルを記録する。こうして、類似の望ましくない作用を有さず、したがって、喘息などの炎症疾患の治療において高い利用性を有し得る新規な化合物を特定することが望ましい。本発明の化合物では、嘔吐を例えば、指定化合物をイヌにｋｇ当たり１０ｍｇ、絶食ｋｇ当たり１００ｍｇおよび非絶食ｋｇ当たり１００ｍｇの用量で経口投与し、嘔吐を評価することにより評価することができる。イヌにおける嘔吐の低下は、ヒトにおける悪心または嘔吐の低下または除去に置き換えられるであろうと予期される。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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