(57)【要約】  本発明は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストであり、ＣＧＲＰが関与する疾患（例えば、偏頭痛）の治療または予防において有用である新規な分岐状３−及び６−置換キノリン誘導体に関する。本発明は、前記化合物を含む医薬組成物、並びに前記した化合物及び組成物のＣＧＲＰが関与する前記疾患の予防または治療における使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2011523958.tif 000033
［式中、
Ｅ１及びＥ２は独立して
（１）＝Ｎ−、
（２）＝Ｎ＋（Ｏ−）−、及び
（３）＝Ｃ（Ｒ５）−
から選択され、Ｅ１及びＥ２の少なくとも１つは窒素原子を含有するように選択されなければならず；
各Ｑは独立して
（１）＝Ｎ−、
（２）＝Ｎ＋（Ｏ−）−、及び
（３）＝Ｃ（Ｒ５）−
から選択され；
Ａ１は
【化２】
2011523958.tif 000034
（式中、ｋ＝０のとき、これは窒素とＧ１またはＧ４間の結合を表す）
から選択され；
Ｒ１及びＲ２は各々独立して
（１）水素、
（２）非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）非置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）ハロ、及び
（ｅ）非置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されているフェニル
から選択される１〜５個の置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（３）ハロ、及び
（４）非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、及び
（ｄ）非置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニルまたはピリジニル
から選択され；
各Ｒ５は独立して
（１）水素、
（２）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（３）ハロ、
（４）−ＯＲａ、及び
（５）−ＣＮ
から選択され；
Ｇ１は
（１）非置換であるかまたは独立してＲ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８から選択される１〜５個の置換基で置換されているオキサタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル及びテトラヒドロチエニル、及び
（２）−ＣＯ２Ｒａで置換されており、場合により独立して
（ａ）フェニル、
（ｂ）ＯＲａ、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＣＮ、及び
（ｅ）非置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されているＣ１−６アルキル
から選択される１〜３個の基で置換されているピロリジニル
から選択され；
Ｇ２は
（１）水素、
（２）非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）非置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）非置換であるかまたは各々独立して（ｉ）−Ｃ１−４アルキル、（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（ｉｉｉ）ハロ、（ｉｖ）トリフルオロメチル、及び（ｖ）−ＯＣＦ３から選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニル
から選択される１〜６個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（３）非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシル、
（ｃ）非置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）非置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｅ）フェニル
から選択される１〜６個の置換基で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）非置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）非置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）オキソ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ヒドロキシ、及び
（ｈ）フェニル
から選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニルまたはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフリル、キノキサリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択されるヘテロ環、及び
（５）Ｇ３から選択される基
から選択され；
Ｇ３は
（１）非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）非置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）オキソ、及び
（ｇ）フェニル
から選択される１〜４個の置換基で置換されているテトラヒドロピラニル、
（２）場合により１〜５個のハロで置換されているが、更に各々独立して
（ａ）−ＳＲａ、
（ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｃ）−ＮＲａＲｃ、
（ｄ）非置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されている−ＯＢｎ、
（ｅ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び
（ｋ）−Ｎ（Ｒａ）−ＣＯ２Ｒｄ
から選択される１〜４個の置換基で置換されていなければならない−Ｃ１−６アルキル、
（３）各々独立して
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｂ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ
から選択される１〜４個の置換基で置換されているピペリジニルまたはピロリジニル
から選択され；
Ｇ４は
（１）非置換であるかまたは独立してＲ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８から選択される１〜５個の置換基で置換されているＣ３−１０シクロアルキル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼパニル、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、フタラジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、トリアゾリル及びトリアゾリニル、及び
（２）Ｇ１から選択される基
から選択され；
Ｇ５は
（１）場合により１〜５個のハロで置換されているが、更に独立して
（ａ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｃ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｅ）−ＳＲａ、
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、及び
（ｇ）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｄ
から選択される１〜４個の置換基で置換されていなければならない−Ｃ１−４アルキル−フェニル、
（２）場合により１〜５個のハロで置換で置換されているが、更に独立して
（ａ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｃ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｅ）−ＳＲａ
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、及び
（ｇ）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｄ
から選択される１〜４個の置換基で置換されていなければならない−Ｃ１−４アルキル−ヘテロ環（ここで、ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル及びインダゾリルから選択される）、及び
（３）場合により１〜５個のハロで置換されているが、更に独立して
（ａ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｃ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｅ）−ＳＲａ
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、及び
（ｇ）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｄ
から選択される１〜４個の置換基で置換されていなければならない−Ｃ１−４アルキル
から選択され；
Ｇ６は
（１）水素、
（２）非置換であるかまたは独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、及び
（ｄ）非置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されているフェニル、
から選択される１〜５個の基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、及び
（３）非置換であるかまたは独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、及び
（ｄ）非置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されているフェニル
から選択される１〜５個の基で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立して
（１）水素、
（２）非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）非置換であるかまたは各々独立して（ｉ）ハロ、（ｉｉ）非置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、及び（ｉｉｉ）−ＯＲａから選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニルまたはベンゾジオキソリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択されるヘテロ環、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−ＣＦ３、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、及び
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１〜５個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（３）非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）非置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−ＯＲａ、及び
（ｅ）非置換であるかまたは各々独立して（ｉ）−ＯＲａ、（ｉｉ）ハロ、（ｉｉｉ）−ＣＮ、及び（ｉｖ）非置換であるか１〜５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニル
から選択される１〜５個の置換基で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）非置換であるかまたは各々独立して（ｉ）ハロ、（ｉｉ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、及び（ｉｉｉ）−ＯＲａから選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニルまたはピリジル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（１）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｐ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニルまたはベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダニル、インドリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、テトラゾリル及びチアゾリルから選択されるヘテロ環、
（５）ハロ、
（６）オキソ、
（７）−ＯＲａ、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒａ、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１１）−ＮＲｂＲｃ、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（１３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１４）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、
（１５）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（１６）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒｄ、
（１７）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（１８）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（１９）−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、及び
（２０）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ
から選択され；
Ｒ７とＲ８及びこれらが結合している原子が連結して、非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）非置換であるかまたは各々独立して（ｉ）ハロ、（ｉｉ）−ＯＲａ、（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び（ｖｉｉｉ）非置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されているフェニルから選択される１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）非置換であるかまたは各々独立して（ｉ）ハロ、（ｉｉ）非置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、及び（ｉｉｉ）−ＯＲａから選択される１〜５個の置換基で置換されており、場合により環に縮合されているフェニルまたはピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択されるヘテロ環、
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）ハロ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｑ）オキソ
から選択される１〜５個の置換基で置換されているアゼチジニル、アジリジニル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロペンチル、シクロプロピル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジオキサニル、ジオキソアラニル、インダニル、インデニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル及びチエタニル（ここで、硫黄原子は場合によりスルホンまたはスルホキシドに酸化されている）から選択される環を形成し得；
ＲＰＧは
（１）水素、
（２）非置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＣＨ２ＯＲａ、
（４）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、
（５）非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されているＣ１−６アルキル
から選択される１〜３個の置換基で置換されている−（ＣＨ２）ｋ−フェニル
から選択され；
Ｊは
（１）＝Ｃ（Ｒ１６ａ）−、
（２）−ＣＲ１７Ｒ１８−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、及び
（４）−Ｎ（Ｒｂ）−
から選択され；
Ｙは
（１）＝Ｃ（Ｒ１６ｂ）−、
（２）−ＣＲ１７Ｒ１８−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）＝Ｎ−、及び
（５）−Ｎ（Ｒ１６ｂ）−
から選択され；
Ｒ１７及びＲ１８は各々独立して
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）−ＯＲａ、
（４）非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）非置換であるかまたは各々独立して（ｉ）−ＯＲａ、（ｉｉ）ハロ、（ｉｉｉ）−ＣＮ、（ｉｖ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニルまたはピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択されるヘテロ環
から選択される１〜４個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（５）非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニルまたはピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択されるヘテロ環
から選択され；
Ｒ１７とＲ１８及びこれらが結合している原子と連結して、非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｄ）非置換であるかまたは１〜６個のハロ置換されているフェニル
から選択される１〜４個の置換基で置換されており、場合によりＮ、Ｏ及びＳ（ここで、硫黄原子は場合によりスルホンまたはスルホキシドに酸化されている）から選択されるヘテロ原子を含有している４、５または６員環を形成し得；
Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは各々独立して
（１）水素、
（２）非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）非置換であるかまたは各々独立して（ｉ）ハロ、（ｉｉ）−ＯＲａ、（ｉｉｉ）−ＣＮ、及び（ｉｖ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルまたはイミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル及びモルホリニルから選択されるヘテロ環
から選択される１〜５個の置換基で置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（３）非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、及び
（ｅ）非置換であるかまたは各々独立して（ｉ）ハロ、（ｉｉ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、及び（ｉｉｉ）−ＯＲａから選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニル
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルまたはイミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル及びモルホリニルから選択されるヘテロ環、
（４）ハロ、
（５）−ＯＲａ、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＯ２Ｒａ、
（８）−ＮＲｂＲｃ、及び
（９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ
から選択され；
Ｒ１６ａとＲ１６ｂ及びこれらが結合している原子が連結して、非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）非置換であるかまたは各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）非置換であるかまたは各々独立して（Ｉ）−ＯＲａ、（ＩＩ）ハロ、（ＩＩＩ）−ＣＮ、及び（ＩＶ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニルまたはピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択されるヘテロ環、
（ｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｉｘ）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、及び
（ｘ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ
から選択される１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）非置換であるかまたは各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、及び
（ｉｖ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニルまたはピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択されるヘテロ環、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｅ）−ＯＲａ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｋ）−（ＮＲｂ）ＣＯ２Ｒａ、
（１）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｍ）−（ＮＲｂ）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）オキソ、及び
（ｏ）−（ＮＲｂ）ＳＯ２Ｒｄ
から選択される１〜５個の置換基で置換されているシクロペンテニル、シロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニル及びジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し得；
各Ｒａは独立して
（１）水素、
（２）非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−ＣＮ、及び
（ｆ）非置換であるかまたは各々独立して（ｉ）ハロ、（ｉｉ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＮ、（ｉｖ）ニトロ、（ｖ）ヒドロキシル、及び（ｖｉ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルまたはピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択されるヘテロ環
から選択される１〜７個の置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（３）非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）ヒドロキシル、及び
（ｆ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルまたはピリジル、インドリル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択されるヘテロ環、及び
（４）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択され；
Ｒｂ及びＲｃは各々独立して
（１）水素、
（２）非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）非置換であるかまたは各々独立して（ｉ）ハロ、（ｉｉ）−ＯＲａ、（ｉｉｉ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、及び（ｉｖ）ニトロから選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルまたはピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択されるヘテロ環
から選択される１〜７個の置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（３）非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）−ＣＮ、及び
（ｆ）−ＣＯ２Ｒａ
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルまたはピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択されるヘテロ環、
（４）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択され；
ＲｂとＲｃ及びこれらが結合している窒素が連結して、非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｄ）フェニル
から選択される１〜４個の置換基で置換されており、場合によりＮ、Ｏ及びＳ（ここで、硫黄原子は場合によりスルホンまたはスルホキシドに酸化されている）から選択される追加のヘテロ原子を含有している４、５または６員環を形成し得；
各Ｒｄは独立して
（１）非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）−ＣＮ、及び
（ｅ）非置換であるかまたは各々独立して（ｉ）ハロ、（ｉｉ）−ＯＲａ、（ｉｉｉ）−ＣＮ、（ｉｖ）ニトロ、及び（ｖ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルまたはピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択されるヘテロ環
から選択される１〜７個の置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（２）非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）ニトロ、
（ｆ）−ＣＮ、及び
（ｇ）−ＣＯ２Ｒａ
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルまたはピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択されるヘテロ環、
（３）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択され；
ｍは１、２または３であり；
ｎは１、２または３であり；
ｖは０、１または２である
ｋは０、１または２である］
を有する化合物及びその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
ｍは１であり、ｎは１である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉａ：
【化３】
2011523958.tif 000035
を有する請求項１に記載の化合物及びその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
式Ｉｂ：
【化４】
2011523958.tif 000036
を有する請求項１に記載の化合物及びその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
式Ｉｃ：
【化５】
2011523958.tif 000037
を有する請求項１に記載の化合物及びその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
式Ｉｄ：
【化６】
2011523958.tif 000038
を有する請求項１に記載の化合物及びその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ａ１は
【化７】
2011523958.tif 000039
である請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ１は
【化８】
2011523958.tif 000040
である請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ１は
【化９】
2011523958.tif 000041
である請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉｅ：
【化１０】
2011523958.tif 000042
を有する請求項１に記載の化合物及びその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ａ１は
【化１１】
2011523958.tif 000043
である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａ１は
【化１２】
2011523958.tif 000044
である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ１は
【化１３】
2011523958.tif 000045
である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
【化１４】
2011523958.tif 000046
【表１】
2011523958.tif 000047
2011523958.tif 000048
2011523958.tif 000049
から選択される請求項１に記載の化合物及び前記化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
【化１５】
2011523958.tif 000050
【表２】
2011523958.tif 000051
から選択される請求項１に記載の化合物及び前記化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
不活性担体及び請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１７】
有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む哺乳動物におけるＣＧＲＰ受容体活性の拮抗方法。
【請求項１８】
頭痛、偏頭痛または群発頭痛の治療、コントロール、改善またはリスク軽減を要する哺乳動物患者に対して治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む前記患者における頭痛、偏頭痛または群発頭痛の治療、コントロール、改善またはリスク軽減方法。
【請求項１９】
偏頭痛、群発頭痛及び頭痛の治療または予防を要するヒトに対して治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、及び治療有効量のセロトニンアゴニスト、鎮痛剤、抗炎症剤、降圧剤及び抗痙攣剤から選択される第２物質を共投与することを含む偏頭痛、群発頭痛及び頭痛の治療または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的選択的プロセシングにより生じる天然に存在する３７アミノ酸ペプチドであり、中枢及び末梢神経系中に広く分布している。ＣＧＲＰは主に感覚性求心性中枢ニューロンに局在しており、血管拡張を含めた幾つかの生物学的作用を媒介する。ＣＧＲＰは、ラット及びヒトにおいてそれぞれ１個及び３個のアミノ酸だけ異なるα−及びβ−形態で発現する。ＣＧＲＰ−α及びＣＧＲＰ−βは類似の生物学的特性を示す。細胞から遊離すると、ＣＧＲＰは主にアデニリルシクラーゼの活性化にカップリングされる特定の細胞表面受容体に結合することによりその生物学的応答を開始する。ＣＧＲＰ受容体は同定されており、脳、心血管、内皮及び平滑筋起源のものを含めた幾つかの組織及び細胞において薬理学的に評価されている。
【０００２】
薬理学的特性に基づいて、上記受容体はＣＧＲＰ１及びＣＧＲＰ２と称される少なくとも２つのサブタイプに分けられる。７個のＮ末端アミノ酸残基を欠くＣＧＲＰの断片であるヒトα−ＣＧＲＰ−（８−３７）はＣＧＲＰ１の選択的アンタゴニストであり、ジアセトアミドメチルシステインＣＧＲＰ（［Ｃｙｓ（ＡＣＭ）２，７］ＣＧＲＰ）であるＣＧＲＰの線状アナログはＣＧＲＰ２の選択的アゴニストである。ＣＧＲＰは、偏頭痛や群発頭痛のような脳血管障害の病理に関与する強力な神経調節物質である。臨床研究で、偏頭痛の発作中は頸静脈中のＣＧＲＰレベルが高いことが判明しており（Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７）、ＣＧＲＰの唾液レベルは偏頭痛被験者において発作の間上昇しており（Ｂｅｌｌａｍｙら，Ｈｅａｄａｃｈｅ，２００６，４６，２４−３３）、ＣＧＲＰそれ自体は偏頭痛様頭痛をトリガーすることが判明している（Ｌａｓｓｅｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，５４−６１）。臨床トライアルで、ＣＧＲＰアンタゴニストのＢＩＢＮ４０９６ＢＳは偏頭痛の急性発作を治療するのに有効であることが判明しており（Ｏｌｅｓｅｎら，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０，１１０４−１１１０）、対照群においてＣＧＲＰ注入により誘導される頭痛を予防することができた（Ｐｅｔｅｒｓｅｎら，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００５，７７，２０２−２１３）。
【０００３】
三叉神経血管系におけるＣＧＲＰ媒介活性化は偏頭痛病因において重要な役割を果たし得る。加えて、ＣＧＲＰは頭蓋内血管の平滑筋上の受容体を活性化して、血管拡張を高める。これが偏頭痛発作中の頭痛疼痛の原因となると考えられている（Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９）。硬膜中の主要動脈である中硬膜動脈は、ＣＧＲＰを含めた幾つかのニューロペプチドを含む三叉神経節から感覚線維により神経支配されている。ネコにおいて三叉神経節を刺激するとＣＧＲＰレベルが上昇し、ヒトにおいて三叉神経系を活性化すると顔面が紅潮し、外頸静脈中のＣＧＲＰレベルが上昇した（Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６）。ラットにおいて硬膜を電気刺激すると中硬膜動脈の直径が大きくなる。この作用はペプチドＣＧＲＰアンタゴニストであるＣＧＲＰ（８−３７）を前投与するとブロックされた（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１）。ラットにおいて三叉神経節を刺激すると顔面血流が増加し、これはＣＧＲＰ（８−３７）により抑制された（Ｅｓｃｏｔｔら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，１９９５，６６９，９３−９９）。マーモセットにおいて三叉神経節を電気刺激すると顔面血流が増加するが、これは非ペプチドＣＧＲＰアンタゴニストＢＩＢＮ４０９６ＢＳによりブロックされ得た（Ｄｏｏｄｓら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３）。よって、ＣＧＲＰの血管作用はＣＧＲＰアンタゴニストにより減衰、防止または逆転され得る。
【０００４】
ラット中硬膜動脈のＣＧＲＰ媒介血管拡張が尾部の三叉神経核のニューロンを感作することが判明した（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７）。また、偏頭痛中の硬膜血管の膨張は三叉神経ニューロンを感作し得る。頭蓋外疼痛や顔面異疼痛を含めた偏頭痛の関連症状の幾つかは感作された三叉神経ニューロンの結果であり得る（Ｂｕｒｓｔｅｉｎら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２０００，４７，６１４−６２４）。ＣＧＲＰアンタゴニストはニューロン感作の影響を減衰、防止または逆転させるのに有効であり得る。
【０００５】
本発明の化合物がＣＧＲＰアンタゴニストとして作用する能力により、該化合物はヒト及び動物、特にヒトにおけるＣＧＲＰが関与する障害に対する有用な薬物となる。前記障害には偏頭痛及び群発頭痛（Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓ．Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７）；慢性緊張型頭痛（Ａｓｈｉｎａら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０）；疼痛（Ｙｕら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２）；慢性疼痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈら，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５）；神経性炎症及び炎症性疼痛（Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔら，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．，１９９２，１４６，５３７−５３８；Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；眼痛（Ｍａｙら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６）、歯痛（Ａｗａｗｄｅｈら，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６）、インスリン非依存性糖尿病（Ｍｏｌｉｎａら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５）；血管障害；炎症（Ｚｈａｎｇら，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５）、関節炎、気管支過敏症、喘息（Ｆｏｓｔｅｒら，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４；Ｓｃｈｉｎｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎｇら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１）；ショック、敗血性（Ｂｅｅｒら，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９９）；アヘン剤禁断症候群（Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）、モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１）；男性及び女性の顔面潮紅（Ｃｈｅｎら，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９；Ｓｐｅｔｚら，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３）；アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３）；乾癬；脳炎、脳外傷、虚血、卒中、てんかん及び神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９９，６，１５−３４）；皮膚疾患（Ｇｅｐｐｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｌｚｅｒ編，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ）、神経性皮膚発赤、酒さ及び紅斑；耳鳴り（Ｈｅｒｚｏｇ，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５）；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群（Ｈｏｆｆｍａｎら，Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４），４１４−４２２）及び膀胱炎が含まれる。偏頭痛及び群発頭痛を含めた頭痛の急性的または予防的治療が特に重���である。
【０００６】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体に対するリガンド、特にＣＧＲＰ受容体に対するアンタゴニストとして有用な新規な分岐状３−及び６−置換キノリン誘導体、前記化合物の治療における使用、前記化合物を含む医薬組成物、及びこれらを用いる治療方法に関する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７
【非特許文献２】Ｂｅｌｌａｍｙら，Ｈｅａｄａｃｈｅ，２００６，４６，２４−３３
【非特許文献３】Ｌａｓｓｅｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，５４−６１
【非特許文献４】Ｏｌｅｓｅｎら，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０，１１０４−１１１０
【非特許文献５】Ｐｅｔｅｒｓｅｎら，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００５，７７，２０２−２１３
【非特許文献６】Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９
【非特許文献７】Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６
【非特許文献８】Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１
【非特許文献９】Ｅｓｃｏｔｔら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，１９９５，６６９，９３−９９
【非特許文献１０】Ｄｏｏｄｓら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３
【非特許文献１１】Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７
【非特許文献１２】Ｂｕｒｓｔｅｉｎら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２０００，４７，６１４−６２４
【非特許文献１３】Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓ．Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８
【非特許文献１４】Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７
【非特許文献１５】Ａｓｈｉｎａら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０
【非特許文献１６】Ｙｕら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２
【非特許文献１７】Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈら，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５
【非特許文献１８】Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８
【非特許文献１９】Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔら，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．，１９９２，１４６，５３７−５３８
【非特許文献２０】Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８
【非特許文献２１】Ｍａｙら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６
【非特許文献２２】Ａｗａｗｄｅｈら，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６
【非特許文献２３】Ｍｏｌｉｎａら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５
【非特許文献２４】Ｚｈａｎｇら，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５
【非特許文献２５】Ｆｏｓｔｅｒら，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４
【非特許文献２６】Ｓｃｈｉｎｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０
【非特許文献２７】Ｚｈｅｎｇら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１
【非特許文献２８】Ｂｅｅｒら，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９９
【非特許文献２９】Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８
【非特許文献３０】Ｍｅｎａｒｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１
【非特許文献３１】Ｃｈｅｎら，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９
【非特許文献３２】Ｓｐｅｔｚら，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３
【非特許文献３３】Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３
【非特許文献３４】Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９９，６，１５−３４
【非特許文献３５】Ｇｅｐｐｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｌｚｅｒ編，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ
【非特許文献３６】Ｈｅｒｚｏｇ，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５
【非特許文献３７】Ｈｏｆｆｍａｎら，Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４），４１４−４２２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストであり、ＣＧＲＰ受容体が関与する疾患（例えば、偏頭痛）の治療または予防において有用である新規な分岐状３−及び６−置換キノリン誘導体に関する。本発明は、前記化合物を含む医薬組成物、並びに前記した化合物及び組成物のＣＧＲＰが関与する前記疾患の予防または治療における使用にも関する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、式Ｉ：
【００１０】
【化１】
2011523958.tif 000002
［式中、
Ｅ１及びＥ２は独立して
（１）＝Ｎ−、
（２）＝Ｎ＋（Ｏ−）−、及び
（３）＝Ｃ（Ｒ５）−
から選択され、Ｅ１及びＥ２の少なくとも１つは窒素原子を含有するように選択されなければならず；
各Ｑは独立して
（１）＝Ｎ−、
（２）＝Ｎ＋（Ｏ−）−、及び
（３）＝Ｃ（Ｒ５）−
から選択され；
Ａ１は
【００１１】
【化２】
2011523958.tif 000003
（式中、ｋ＝０のとき、これは窒素とＧ１またはＧ４間の結合を表す）
から選択され；
Ｒ１及びＲ２は各々独立して
（１）水素、
（２）非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）非置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）ハロ、及び
（ｅ）非置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されているフェニル
から選択される１〜５個の置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（３）ハロ、及び
（４）非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、及び
（ｄ）非置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニルまたはピリジニル
から選択され；
各Ｒ５は独立して
（１）水素、
（２）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（３）ハロ、
（４）−ＯＲａ、及び
（５）−ＣＮ
から選択され；
Ｇ１は
（１）非置換であるかまたは独立してＲ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８から選択される１〜５個の置換基で置換されているオキサタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル及びテトラヒドロチエニル、及び
（２）−ＣＯ２Ｒａで置換されており、場合により独立して
（ａ）フェニル、
（ｂ）ＯＲａ、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＣＮ、及び
（ｅ）非置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されているＣ１−６アルキル
から選択される１〜３個の基で置換されているピロリジニル
から選択され；
Ｇ２は
（１）水素、
（２）非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）非置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）非置換であるかまたは各々独立して（ｉ）−Ｃ１−４アルキル、（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（ｉｉｉ）ハロ、（ｉｖ）トリフルオロメチル、及び（ｖ）−ＯＣＦ３から選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニル
から選択される１〜６個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（３）非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシル、
（ｃ）非置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）非置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｅ）フェニル
から選択される１〜６個の置換基で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）非置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）非置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）オキソ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ヒドロキシ、及び
（ｈ）フェニル
から選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニルまたはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフリル、キノキサリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択されるヘテロ環、及び
（５）Ｇ３から選択される基
から選択され；
Ｇ３は
（１）非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）非置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）オキソ、及び
（ｇ）フェニル
から選択される１〜４個の置換基で置換されているテトラヒドロピラニル、
（２）場合により１〜５個のハロで置換されているが、更に各々独立して
（ａ）−ＳＲａ、
（ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｃ）−ＮＲａＲｃ、
（ｄ）非置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されている−ＯＢｎ、
（ｅ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び
（ｋ）−Ｎ（Ｒａ）−ＣＯ２Ｒｄ
から選択される１〜４個の置換基で置換されていなければならない−Ｃ１−６アルキル、
（３）各々独立して
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｂ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ
から選択される１〜４個の置換基で置換されているピペリジニルまたはピロリジニル
から選択され；
Ｇ４は
（１）非置換であるかまたは独立してＲ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８から選択される１〜５個の置換基で置換されているＣ３−１０シクロアルキル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼパニル、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、フタラジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、トリアゾリル及びトリアゾリニル、及び
（２）Ｇ１から選択される基
から選択され；
Ｇ５は
（１）場合により１〜５個のハロで置換されているが、更に独立して
（ａ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｃ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｅ）−ＳＲａ、
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、及び
（ｇ）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｄ
から選択される１〜４個の置換基で置換されていなければならない−Ｃ１−４アルキル−フェニル、
（２）場合により１〜５個のハロで置換で置換されているが、更に独立して
（ａ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｃ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｅ）−ＳＲａ
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、及び
（ｇ）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｄ
から選択される１〜４個の置換基で置換されていなければならない−Ｃ１−４アルキル−ヘテロ環（ここで、ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル及びインダゾリルから選択される）、及び
（３）場合により１〜５個のハロで置換されているが、更に独立して
（ａ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｃ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｅ）−ＳＲａ
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、及び
（ｇ）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｄ
から選択される１〜４個の置換基で置換されていなければならない−Ｃ１−４アルキル
から選択され；
Ｇ６は
（１）水素、
（２）非置換であるかまたは独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、及び
（ｄ）非置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されているフェニル、
から選択される１〜５個の基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、及び
（３）非置換であるかまたは独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、及び
（ｄ）非置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されているフェニル
から選択される１〜５個の基で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立して
（１）水素、
（２）非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）非置換であるかまたは各々独立して（ｉ）ハロ、（ｉｉ）非置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、及び（ｉｉｉ）−ＯＲａから選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニルまたはベンゾジオキソリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択されるヘテロ環、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−ＣＦ３、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、及び
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１〜５個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（３）非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）非置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−ＯＲａ、及び
（ｅ）非置換であるかまたは各々独立して（ｉ）−ＯＲａ、（ｉｉ）ハロ、（ｉｉｉ）−ＣＮ、及び（ｉｖ）非置換であるか１〜５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニル
から選択される１〜５個の置換基で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）非置換であるかまたは各々独立して（ｉ）ハロ、（ｉｉ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、及び（ｉｉｉ）−ＯＲａから選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニルまたはピリジル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（１）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｐ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニルまたはベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダニル、インドリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、テトラゾリル及びチアゾリルから選択されるヘテロ環、
（５）ハロ、
（６）オキソ、
（７）−ＯＲａ、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒａ、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１１）−ＮＲｂＲｃ、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（１３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１４）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、
（１５）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（１６）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒｄ、
（１７）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（１８）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（１９）−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、及び
（２０）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ
から選択され；
Ｒ７とＲ８及びこれらが結合している原子が連結して、非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）非置換であるかまたは各々独立して（ｉ）ハロ、（ｉｉ）−ＯＲａ、（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び（ｖｉｉｉ）非置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されているフェニルから選択される１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）非置換であるかまたは各々独立して（ｉ）ハロ、（ｉｉ）非置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、及び（ｉｉｉ）−ＯＲａから選択される１〜５個の置換基で置換されており、場合により環に縮合されているフェニルまたはピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択されるヘテロ環、
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）ハロ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｑ）オキソ
から選択される１〜５個の置換基で置換されているアゼチジニル、アジリジニル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロペンチル、シクロプロピル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジオキサニル、ジオキソアラニル、インダニル、インデニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル及びチエタニル（ここで、硫黄原子は場合によりスルホンまたはスルホキシドに酸化されている）から選択される環を形成し得；
ＲＰＧは
（１）水素、
（２）非置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＣＨ２ＯＲａ、
（４）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、
（５）非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されているＣ１−６アルキル
から選択される１〜３個の置換基で置換されている−（ＣＨ２）ｋ−フェニル
から選択され；
Ｊは
（１）＝Ｃ（Ｒ１６ａ）−、
（２）−ＣＲ１７Ｒ１８−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、及び
（４）−Ｎ（Ｒｂ）−
から選択され；
Ｙは
（１）＝Ｃ（Ｒ１６ｂ）−、
（２）−ＣＲ１７Ｒ１８−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）＝Ｎ−、及び
（５）−Ｎ（Ｒ１６ｂ）−
から選択され；
Ｒ１７及びＲ１８は各々独立して
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）−ＯＲａ、
（４）非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）非置換であるかまたは各々独立して（ｉ）−ＯＲａ、（ｉｉ）ハロ、（ｉｉｉ）−ＣＮ、（ｉｖ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニルまたはピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択されるヘテロ環
から選択される１〜４個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（５）非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニルまたはピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択されるヘテロ環
から選択され；
Ｒ１７とＲ１８及びこれらが結合している原子と連結して、非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｄ）非置換であるかまたは１〜６個のハロ置換されているフェニル
から選択される１〜４個の置換基で置換されており、場合によりＮ、Ｏ及びＳ（ここで、硫黄原子は場合によりスルホンまたはスルホキシドに酸化されている）から選択されるヘテロ原子を含有している４、５または６員環を形成し得；
Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは各々独立して
（１）水素、
（２）非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）非置換であるかまたは各々独立して（ｉ）ハロ、（ｉｉ）−ＯＲａ、（ｉｉｉ）−ＣＮ、及び（ｉｖ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルまたはイミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル及びモルホリニルから選択されるヘテロ環
から選択される１〜５個の置換基で置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（３）非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、及び
（ｅ）非置換であるかまたは各々独立して（ｉ）ハロ、（ｉｉ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、及び（ｉｉｉ）−ＯＲａから選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニル
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルまたはイミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル及びモルホリニルから選択されるヘテロ環、
（４）ハロ、
（５）−ＯＲａ、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＯ２Ｒａ、
（８）−ＮＲｂＲｃ、及び
（９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ
から選択され；
Ｒ１６ａとＲ１６ｂ及びこれらが結合している原子が連結して、非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）非置換であるかまたは各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）非置換であるかまたは各々独立して（Ｉ）−ＯＲａ、（ＩＩ）ハロ、（ＩＩＩ）−ＣＮ、及び（ＩＶ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニルまたはピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択されるヘテロ環、
（ｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｉｘ）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、及び
（ｘ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ
から選択される１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）非置換であるかまたは各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、及び
（ｉｖ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニルまたはピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択されるヘテロ環、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｅ）−ＯＲａ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｋ）−（ＮＲｂ）ＣＯ２Ｒａ、
（１）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｍ）−（ＮＲｂ）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）オキソ、及び
（ｏ）−（ＮＲｂ）ＳＯ２Ｒｄ
から選択される１〜５個の置換基で置換されているシクロペンテニル、シロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニル及びジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し得；
各Ｒａは独立して
（１）水素、
（２）非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−ＣＮ、及び
（ｆ）非置換であるかまたは各々独立して（ｉ）ハロ、（ｉｉ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＮ、（ｉｖ）ニトロ、（ｖ）ヒドロキシル、及び（ｖｉ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルまたはピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択されるヘテロ環
から選択される１〜７個の置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（３）非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）ヒドロキシル、及び
（ｆ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルまたはピリジル、インドリル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択されるヘテロ環、及び
（４）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択され；
Ｒｂ及びＲｃは各々独立して
（１）水素、
（２）非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）非置換であるかまたは各々独立して（ｉ）ハロ、（ｉｉ）−ＯＲａ、（ｉｉｉ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、及び（ｉｖ）ニトロから選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルまたはピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択されるヘテロ環
から選択される１〜７個の置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（３）非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）−ＣＮ、及び
（ｆ）−ＣＯ２Ｒａ
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルまたはピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択されるヘテロ環、
（４）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択され；
ＲｂとＲｃ及びこれらが結合している窒素が連結して、非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｄ）フェニル
から選択される１〜４個の置換基で置換されており、場合によりＮ、Ｏ及びＳ（ここで、硫黄原子は場合によりスルホンまたはスルホキシドに酸化されている）から選択される追加のヘテロ原子を含有している４、５または６員環を形成し得；
各Ｒｄは独立して
（１）非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）−ＣＮ、及び
（ｅ）非置換であるかまたは各々独立して（ｉ）ハロ、（ｉｉ）−ＯＲａ、（ｉｉｉ）−ＣＮ、（ｉｖ）ニトロ、及び（ｖ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルまたはピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択されるヘテロ環
から選択される１〜７個の置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（２）非置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）ニトロ、
（ｆ）−ＣＮ、及び
（ｇ）−ＣＯ２Ｒａ
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルまたはピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択されるヘテロ環、
（３）非置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択され；
ｍは１、２または３であり；
ｎは１、２または３であり；
ｖは０、１または２である
ｋは０、１または２である］
を有する化合物の属及びその医薬的に許容され得る塩を包含する。
【００１２】
上記属の中に、本発明は、式Ｉ（式中、ｍは１であり、ｎは１である）を有する化合物
の第１亜属を包含する。
【００１３】
上記属の中に、本発明は、式Ｉａ：
【００１４】
【化３】
2011523958.tif 000004
を有する化合物の第２亜属及びその医薬的に許容され得る塩をも包含する。
【００１５】
上記属の中に、本発明は、式Ｉｂ：
【００１６】
【化４】
2011523958.tif 000005
を有する化合物の第３亜属及びその医薬的に許容され得る塩をも包含する。
【００１７】
上記属の中に、本発明は、式Ｉｃ：
【００１８】
【化５】
2011523958.tif 000006
を有する化合物の第４亜属及びその医薬的に許容され得る塩をも包含する。
【００１９】
上記属の中に、本発明は、式Ｉｄ：
【００２０】
【化６】
2011523958.tif 000007
を有する化合物の第５亜属及びその医薬的に許容され得る塩をも包含する。
【００２１】
第５亜属の中に、木発明は、式Ｉｄ（式中、Ａ１は
【００２２】
【化７】
2011523958.tif 000008
である）を有する化合物の第１クラスを包含する。
【００２３】
第５亜属の中に、本発明は、式Ｉｄ（式中、Ａ１は
【００２４】
【化８】
2011523958.tif 000009
である〉を有する化合物の第２クラスをも包含する。
【００２５】
第５亜属の中に、本発明は、式Ｉｄ（式中、Ａ１は
【００２６】
【化９】
2011523958.tif 000010
である）を有する化合物の第３クラスをも包含する。
【００２７】
上記属の中に、本発明は、式Ｉｅ：
【００２８】
【化１０】
2011523958.tif 000011
を有する化合物の第６亜属及びその医薬的に許容され得る塩も包含する。
【００２９】
第６亜属の中に、本発明は、式Ｉｅ（式中、Ａ１は
【００３０】
【化１１】
2011523958.tif 000012
である）を有する化合物の第４クラスを包含する。
【００３１】
第６亜属の中に、本発明は、式Ｉｅ（式中、Ａ１は
【００３２】
【化１２】
2011523958.tif 000013
である）を有する化合物の第５クラスをも包含する。
【００３３】
第６亜属の中に、本発明は、式Ｉｅ（式中、Ａ１は
【００３４】
【化１３】
2011523958.tif 000014
である）を有する化合物の第６クラスをも包含する。
【００３５】
本発明は、以下の実施例及びその医薬的に許容され得る塩をも包含する。
【００３６】
本発明は、不活性担体及び式Ｉを有する化合物を含む医薬組成物をも包含する。
【００３７】
本発明は、有効量の式Ｉを有する化合物を投与すること含む哺乳動物におけるＣＧＲＰ受容体活性の拮抗方法をも包含する。
【００３８】
本発明は、頭痛、偏頭痛または群発頭痛の治療、コントロール、改善またはリスク軽減を要する哺乳動物患者に対して治療有効量の式Ｉを有する化合物を投与することを含む前記患者における頭痛、偏頭痛または群発頭痛の治療、コントロール、改善またはリスク軽減方法をも包含する。
【００３９】
本発明は、偏頭痛、群発頭痛及び頭痛の治療また予防を要するヒトに対して治療有効量の式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩、及び治療有効量のセロトニンアゴニスト、鎮痛剤、抗炎症剤、降圧剤及び抗痙攣剤から選択される第２物質を共投与することを含む前記患者における偏頭痛、群発頭痛及び頭痛の治療または予防方法をも包含する。
【００４０】
本発明の化合物は１個以上の不斉中心を含み得、よってラセミ化合物及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。分子上の各種置換基の種類に応じて追加の不斉中心が存在することがある。各不斉中心により独立して２つの光学異性体が生じ、混合物の形態及び純粋もしくは部分的に精製された化合物としての考えられる光学異性体及びジアステレオマーのすべてが本発明の範囲に含まれると意図される。具体的立体化学が特定されていない本明細書中に記載されている化合物の式、構造及び名前は、上記した存在する異性体のすべて及び任意の比率でのその混合物を包含することを意味する。立体化学が特定されている場合、本発明は純粋な形態、または他の異性体との任意の比率での混合物の一部としての特定異性体を包含することを意味する。
【００４１】
本明細書中に記載されている化合物の幾つかはオレフィン性二重結合を含み、他の方法で特定されていない限りＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。
【００４２】
本発明は、１個以上の水素原子が重水素で置換されている式Ｉを有する化合物を包含する。
【００４３】
式Ｉで定義されている化合物の互変異性体も本発明の範囲に含まれる。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−基（ケト体）を含めた化合物はヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール体）を形成すべく互変異性を受け得る。ケト体及びエノール体のいずれもが本発明の範囲に含まれる。
【００４４】
ジアステレオマーの独立合成またはそのクロマトグラフ分離は当業界で公知のように本明細書中に開示されている方法を適当に修飾することにより達成され得る。絶対立体化学は、所要により公知の絶対配置を有する不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化される結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶学により調べられ得る。
【００４５】
所望により、化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離され得る。この分離は当業界で公知の方法により実施され得、例えば化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングしてジアステレオマー混合物を形成した後、標準的方法（例えば、分別結晶またはクロマトグラフィー）により個々のジアステレオマーに分離し得る。カップリング反応は多くの場合エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。その後、ジアステレオマー誘導体は付加されたキラル残基を切断することにより純粋なエナンチオマーに変換され得る。また、化合物のラセミ混合物は当業界で公知の方法であるキラル固定相を用いるクロマトグラフィー方法によっても直接分離され得る。
【００４６】
或いは、化合物のエナンチオマーは、当業界で公知の方法により公知の立体配置を有する光学的に純粋な出発物質または試薬を用いる立体選択的合成により得られ得る。
【００４７】
当業者には自明のように、本明細書中で使用されているハロまたはハロゲンはクロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含むと意図される。
【００４８】
本明細書中で使用されている「アルキル」は、炭素−炭素二重結合も三重結合も持たない線状、分岐状及び環状構造を意味すると意図される。よって、Ｃ１−６アルキルは、該基が線状または分岐状配置で１、２、３、４、５または６個の炭素を有するとして同定するように定義されており、Ｃ１−６アルキルの具体例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。「シクロアルキル」は、その一部及び全部が３個以上の原子を有する環を形成しているアルキルである。「シクロアルキル」にはアダマンタニルのような架橋構造を含めた単環、二環または三環構造が含まれる。Ｃ０またはＣ０アルキルは直接共有結合の存在を同定すると定義される。
【００４９】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を持つ指定の炭素原子数を有する線状または分岐状構造及びその組合せを意味し、水素が追加の炭素−炭素二重結合で置換されていてもよい。Ｃ２−６アルケニルの例にはエテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニル等が含まれる。
【００５０】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を持つ指定の炭素原子数を有する線状または分岐状構造及びその組合せを意味する。よって、Ｃ２−６アルキニルは、該基が線状または分岐状範囲で２、３、４、５または６個の炭素原子を有するとして同定するように定義されており、Ｃ２−６アルキニルの具体例には２−ヘキシニル及び２−ペンチニルが含まれる。
【００５１】
本明細書中で使用されている「アリール」は、各環が最高７個の員を有し、少なくとも１つの環が芳香族である安定な単環式または二環式炭素環を意味すると意図される。アリール基の例にはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはビフェニルが含まれる。
【００５２】
注釈されている場合を除いて、本明細書中で使用されている用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」は、飽和または不飽和であり、炭素原子及び１〜６個のＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ及びＳｉからなる群から選択されるヘテロ原子から構成されている安定な４〜８員単環式または安定な８〜１２員二環式ヘテロ環式環系を表し、前記した窒素、硫黄及びリンヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、前記した窒素ヘテロ原子は場合により４級化されていてもよい。この用語には上記したヘテロ環式環がベンゼン環に縮合している二環式基も含まれる。ヘテロ環式環がヘテロ原子または炭素原子で結合して安定な構造を生じさせてもよい。ヘテロ環式基の例にはアゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イミダゾリン、イミダゾリノン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、モルホリノン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、２−オキソヘキサヒドロアゼピン、２−オキソピペラジン、２−オキソピペリジン、２−オキソピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリン、並びにそのＮ−オキシドが含まれるが、これらに限定されない。
【００５３】
注釈されている場合を除いて、本明細書中で使用されている用語「ヘテロアリール」は、芳香族核を含む安定な５〜７員単環式または安定な９〜１０員縮合二環式ヘテロ環式系を表し、前記環は飽和（例えば、ピペリジニル）、部分飽和または不飽和（例えば、ピリジニル）であってもよく、炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ及びＳｉからなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子から構成され得、前記した窒素、硫黄及びリンヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、前記窒素ヘテロ原子は場合により４級化されていてもよい。この用語には上記したヘテロ環式環がベンゼン環に縮合している二環式基も含まれる。ヘテロ環式環がヘテロ原子または炭素原子で結合して安定な構造を生じさせてもよい。ヘテロアリール基の例にはベンゾイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾ―ル、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール、並びにそのＮ−オキシドが含まれるが、これらに限定されない。
【００５４】
Ｃ１−Ｃ６アルコキシのような用語「アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分岐状及び環状配置のアルコキシ基を含むように指すと意図される。その例にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれる．
複数回現れる一般的記載中に見られる変数は個々の基から独立して選択される．例えばＡ１及びＡ５は共にその定義中に−Ｓ（Ｏ）ｖ−を含み、ｖは０、１または２として定義されている。よって、Ａ１は−Ｓ（Ｏ）１−であり得、Ａ５は−Ｓ（Ｏ）２−であり得る。変数ｖは両方の場合で同一である必要はない。
【００５５】
フレーズ「医薬的に許容され得る」は、しっかりした医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題または合併症を呈することなくヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比で釣り合う化合物、物質、組成物及び／または剤形を指すために本明細書中で使用されている。
【００５６】
本明細書中で使用されている「医薬的に許容され得る塩」は、親化合物がその酸または塩基塩を作成することにより修飾されている誘導体を指す。医薬的に許容され得る塩の例には塩基性残基（例えば、アミン）の無機または有機酸塩；酸性残基（例えば、カルボン酸）のアルカリまたは有機塩；等が含まれるが、これらに限定されない。医薬的に許容され得る塩には、例えば非毒性の無機または有機酸から形成される親化合物の慣用の非毒性の塩または第４級アンモニウム塩が含まれる。例えば、前記した慣用の非毒性塩には無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等）から誘導される塩；及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等）から製造される塩が含まれる。
【００５７】
本発明の化合物が塩基性の場合、塩は無機酸及び有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性酸から製造され得る。前記酸には酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。本発明の１つの態様では、塩はクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸の塩である。本明細書中で使用されている場合、式Ｉを有する化合物の言及は医薬的に許容され得る塩をも含むことを意味すると理解される。
【００５８】
本発明の具体化は実施例及び本明細書中に開示されている化合物の使用である。本発明の範囲内の具体的化合物には下記実施例に開示されている化合物からなる群から選択される化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及びその個々のジアステレオマーが含まれる。
【００５９】
本発明の化合物は、有効量の当該化合物を投与することを含むＣＧＲＰ受容体の拮抗を要する患者（例えば、哺乳動物）におけるＣＧＲＰ受容体の拮抗方法において有用である。本発明は、本明細書中に開示されている化合物のＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての使用に関する。霊長類、特にヒトに加えて、各種の他の哺乳動物が本発明の方法に従って治療され得る。
【００６０】
本発明の別の実施態様は、患者に対して治療有効量のＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストである化合物を投与することを含む前記患者におけるＣＧＲＰ受容体が関与する疾患または障害の治療、コントロール、回復またはリスク軽減方法に関する。
【００６１】
本発明は更に、本発明の化合物を医薬用担体または希釈剤と組み合わせることを含むヒト及び動物におけるＣＧＲＰ受容体活性の拮抗用薬剤の製造方法に関する。
【００６２】
本発明の方法で治療される被験者は通常、ＣＧＲＰ受容体活性を拮抗したい哺乳動物、例えば男性または女性のヒトである。用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す本発明の化合物の量を意味する。本明細書中で使用されている用語「治療」は、挙げられている状態の特に前記疾患または障害の素因を有する患者における治療及び予防または予防的治療の両方を指す。
【００６３】
本明細書中で使用される用語「組成物」は、特定量の特定成分を含む製品及び特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。医薬組成物に関連してこの用語は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む製品；及び２つ以上の成分の組合せ、複合体化または集合から、１つ以上の成分の解離から、または１つ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物を医薬的に許容され得る担体と混合することにより作成される組成物を包含する。「医薬的に許容され得る」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と相容性でなければならず、そのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。
【００６４】
本発明は、その範囲に本発明の化合物のプロドラッグを含む。通常、プロドラッグは、インビボで所要の化合物に容易に変換され得る本発明の化合物の官能誘導体である。よって、本発明の治療方法において、用語「化合物の投与」または「化合物を投与する」は、具体的に開示されている化合物、または具体的に開示されていないかもしれないが患者に投与した後インビボで具体的化合物に変換する化合物を用いた本明細書中に記載されている各種状態の治療を包含する。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び製造についての一般的方法は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。これらの化合物の代謝物は、本発明の化合物を生体環境に導入すると生ずる活性物質を含む。
【００６５】
本発明の化合物のＣＧＲＰ受容体活性のアンタゴニストとしての有用性は当業界で公知の方法により立証され得る。１２５Ｉ−ＣＧＲＰの受容体への結合の抑制及びＣＧＲＰ受容体の機能性拮抗を以下のように調べた。
【００６６】
天然受容体結合アッセイ
１２５Ｉ−ＣＧＲＰのＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜中の受容体に対する結合は本質的にＥｄｖｉｎｓｓｏｎら，（２００１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４１５，３９−４４に記載されているように実施した。簡単に説明すると、膜（２５μ）を、１０ｐＭ  １２５Ｉ−ＣＧＲＰ及びアンタゴニストを含有する結合緩衝液［１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び０．２％  ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］（１ｍｌ）中でインキュベートした。室温で３時間インキュベートした後、予め０．５％  ポリエチレンイミンで３時間ブロックしたＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を介して濾過することによりアッセイを停止した。フィルターを氷冷アッセイ緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４及び５ｍＭ  ＭｇＣｌ２）で３回洗浄した後、プレートを風乾した。シンチレーション流体（５０μｌ）を添加し、放射能をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）を用いてカウントした。データ分析はＰｒｉｓｍを用いて実施し、Ｋｉはチェン−プルソフ式（Ｃｈｅｎｇ  ＆  Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２，３０９９−３１０８）を用いて測定した。
【００６７】
組換え受容体
ヒトＣＬ（Ｇｅｎｂａｎｋ寄託番号Ｌ７６３８０）を５’ＮｈｅＩ及び３’ＰｍｅＩ断片として発現ベクターｐＩＲＥＳｈｙｇ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローン化した。ヒトＲＡＭＰ１（Ｇｅｎｂａｎｋ寄託番号ＡＪ００１０１４）を５’ＮｈｅＩ及び３’ＮｏｔＩ断片として発現ベクターｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローン化した。ＨＥＫ  ２９３細胞（ヒト胚腎臓細胞；ＡＴＣＣ  ＃ＣＲＬ−１５７３）を、１０％  ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００単位／ｍＬ  ペニシリン及び１００ｕｇ／ｍｌ  ストレプマイシンを補充した４．５ｇ／Ｌ  グルコース、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム及び２ｍＭ  グルタミンを含むＤＭＥＭにおいて培養し、３７℃及び湿度９５％で維持した。ＨＢＳＳ中で０．１％  ＥＤＴＡを含む０．２５％  トリプシンで処理することにより細胞を継代培養した。７５ｃｍ２  フラスコにおいて１０ｕｇのＤＮＡに３０ｕｇ  リポフェクタミン２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）をコトランスフェクトすることにより安定な細胞株を作成した。ＣＬ受容体及びＲＡＭＰ１発現構築物を等量ずつコトランスフェクトした。トランスフェクションから２４時間後、細胞を希釈し、翌日選択培地（増殖培地＋３００ｕｇ／ｍｌ  ハイグロマイシン及び１ｕｇ／ｍｌ  プロマイシン）を添加した。ＦＡＣＳ  Ｖａｎｔａｇｅ  ＳＥ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いる１回細胞沈着によりクローン細胞株を作成した。細胞増殖のために増殖培地を１５０ｕｇ／ｍｌ  ハイグロマイシン及び０．５ｕｇ／ｍｌ  プロマイシンに調節した。
【００６８】
組換え受容体結合アッセイ
組換えヒトＣＬ受容体／ＲＡＭＰ１を発現する細胞をＰＢＳで洗浄し、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ及び完全プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）を含有する収集緩衝液中で収集した。細胞懸濁液を実験室ホモジナイザーを用いて破壊し、４８，０００×ｇで遠心して、膜を単離した。ペレットを収集緩衝液＋２５０ｍＭ  スクロース中に再懸濁させ、−７０℃で保存した。結合アッセイのために、２０ｕｇの膜を１０ｐＭ  １２５Ｉ−ｈ−ＣＧＲＰ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）及びアンタゴニストを含有する結合緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び０．２％  ＢＳＡ）（１ｍｌ）中、室温で３時間インキュベートした。予め０．０５％  ポリエチレンイミンでブロックした９６ウェルのＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を介して濾過することによりアッセイを停止した。フィルターを氷冷アッセイ緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４及び５ｍＭ  ＭｇＣｌ２）で３回洗浄した。シンチレーション流体を添加し、プレートをＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いてカウントした。非特異的結合を測定し、データ分析は以下の式に対して結合ＣＰＭデータをフィッティングさせる非線形最小二乗法を用いることにより求めた見かけ解離定数（Ｋｉ）を用いて実施した。
【００６９】
【数１】
2011523958.tif 000015
１＋（［薬物］／Ｋｉ（１＋［放射標識］／Ｋｄ）ｎＨ
上記式中、Ｙは観察された結合ＣＰＭであり、Ｙｍａｘは総結合カウントであり、Ｙｍｉｎは非特異的結合カウントであり、（Ｙｍａｘ−Ｙｍｉｎ）は特異的結合カウントであり、％Ｉｍａｘは最大抑制％であり、％Ｉｍｉｎは最小抑制％であり、放射標識はプローブであり、ＫｄはＨｏｔ飽和実験により求めた受容体に対する放射リガンドについての見かけ解離定数である。
【００７０】
組換え受容体機能アッセイ
細胞を９６ウェルのポリ−Ｄ−リシン被覆したプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）において完全増殖培地中で８５，０００細胞／ウェルで平板培養し、アッセイ前〜１９時間培養した。細胞をＰＢＳで洗浄した後、Ｌ−グルタミン及び１ｇ／Ｌ  ＢＳＡを含むＣｅｌｌｇｒｏ完全無血清／低タンパク質培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）において３７℃及び湿度９５％で阻害剤と一緒に３０分間インキュベートした。細胞にイソブチル−メチルキサンチンを３００μＭの濃度で添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。細胞にヒトα−ＣＧＲＰを０．３ｎＭの濃度で添加し、３７℃で５分間インキュベートした。α−ＣＧＲＰ刺激後、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者の推奨プロトコル（ｃＡＭＰ  ＳＰＡ直接スクリーニングアッセイシステム；ＲＰＡ  ５５９；ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に従って２段階アッセイ手順を用いてｃＡＭＰ測定のためにプロセシングした。用量応答曲線をプロットし、ＩＣ５０値を式
ｙ＝（（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）ｂ）＋ｄ
（ここで、ｙ＝応答、ｘ＝用量、ａ＝最大応答、ｄ＝最小応答、ｃ＝変曲点、ｂ＝勾配）
により規定される４パラメーターロジスティックフィットから求めた。
【００７１】
特に、実施例１〜３７を上記アッセイの１つ以上でＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての活性について試験し、立証し、通常ＫｉまたはＩＣ５０値は約５０μＭ未満であった。この結果は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての使用における化合物の固有活性を示している。選択した化合物についての代表的データは実施例に含まれている。
【００７２】
本発明の化合物のＣＧＲＰアンタゴニストとして作用する能力により、本発明の化合物はヒト及び動物、特にヒトにおいてＣＧＲＰが関与する障害に対する有用な薬物となる。
【００７３】
本発明の化合物は、１つ以上の以下の状態または疾患、すなわち頭痛；偏頭痛；群発頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神経性炎症及び炎症性疼痛；神経障害性疼痛；眼痛；歯痛；糖尿病；インスリン非依存性糖尿病；血管障害；炎症；関節炎；気道過敏症、喘息；ショック；敗血症；アヘン剤禁断症候群；モルヒネ耐性；男性及び女性の顔面潮紅；アレルギー性皮膚炎；乾せん；脳炎；脳外傷；てんかん；神経変性疾患；皮膚疾患；神経性皮膚発赤、酒さ及び紅斑；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎；及びＣＧＲＰ受容体の拮抗により治療または予防され得る他の状態；の治療、予防、回復、コントロールまたはリスク軽減において有用である。偏頭痛や群発頭痛を含めた頭痛の急性的または予防的治療が特に重要である。
【００７４】
更に、本発明の化合物は本明細書中に挙げられている疾患、障害及び状態の予防、治療、コントロール、回復またはリスク軽減方法において有用である。
【００７５】
更に、本発明の化合物は他の薬物との併用で上記した疾患、障害及び状態の予防、治療、コントロール、回復またはリスク軽減方法において有用である。
【００７６】
本発明の化合物は、式Ｉを有する化合物または他の薬物が使用され得る疾患または状態の治療、予防、コントロール、回復またはリスク軽減において１つ以上の他の薬物と組み合わせて使用され得、薬物の組合せはいずれかの薬物単独の場合に比してより安全であるかまたはより有効である。前記した他の薬物は通常使用されているルート及び量で式Ｉを有する化合物と同時または順次投与され得る。式Ｉを有する化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、他の薬物及び式Ｉを有する化合物を含有する単位投与形態の医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用治療には式Ｉを有する化合物及び１つ以上の他の薬物を異なる重複スケジーュールで投与する治療も含まれ得る。また、１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用するとき、本発明の化合物及び他の活性成分は各成分を単独で使用する場合よりも低い用量で使用され得ると考えられる。従って、本発明の医薬組成物には式Ｉを有する化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含むものが含まれる。
【００７７】
例えば、本発明の化合物は抗偏頭痛剤、例えばエルゴタミン及びジヒドロエルゴタミン、または他のセロトニンアゴニスト、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト（例：スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン及びリザトリプタン）、５−ＨＴ１Ｄアゴニスト（例：ＰＮＵ−１４２６３３）及び５−ＨＴ１Ｆアゴニスト（例：ＬＹ３３４３７０）；シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（例：ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパレコキシブ）；非ステロイド系抗炎症剤またはサイトカイン抑制性抗炎症剤（例：イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジンまたはスルファサラジン等のような化合物）；またはグルココルチコイドと一緒に使用され得る。また、本発明の化合物は鎮痛剤、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、フェンタニル、スフェンタニル、メタドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィンまたはモルヒネと一緒に投与され得る。
【００７８】
更に、本発明の化合物はインターロイキン阻害剤、例えばインターロイキン−１阻害剤；ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、例えばアプレピタント及びフォサプレピタン；ＮＭＤＡアンタゴニスト；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；ブラジキニン−１受容体アンタゴニスト；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャネルブロッカー、例えばラモトリギン；アヘン剤アゴニスト、例えば酢酸レボメタジルまたは酢酸メタジル；リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば５−リポキシゲナーゼの阻害剤；アルファ受容体アンタゴニスト、例えばインドラミン；アルファ受容体アゴニスト；バニロイド受容体アンタゴニスト；レニン阻害剤；グランザイムＢ阻害剤；エンドセリンアンタゴニスト；ノルエピネフリン前駆体；抗不安剤、例えばジアゼパム、アルプラゾラム、クロロジアゼポキシド及びクロラゼパート；セロトニン５ＨＴ２受容体アンタゴニスト；オピオイドアゴニスト、例えばコデイン、ヒドロコドン、トラマドール、デキストロプロポキシフェン及びフェンタニル；ｍＧｌｕＲ５アゴニスト、アンタゴニストまたは増強剤；ＧＡＢＡ  Ａ受容体モジュレーター、例えばアカムプロセートカルシウム；ニコチンを含めたニコチンアンタゴニストまたはアゴニスト；ムスカリン様アゴニストまたはアンタゴニスト；選択的セロトニン再取り込み阻害剤、例えばフルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラムまたはシタロプラム；抗うつ剤、例えばアミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミンまたはイミプラミン；ロイコトリエンアンタゴニスト、例えばモンテルカストまたはザフィルルカスト；一酸化窒素抑制剤または一酸化窒素合成抑制剤と一緒に使用され得る。
【００７９】
また、本発明の化合物はギャップ結合阻害剤；ニューロンカルシウムチャネルブロッカー、例えばシバミド；ＡＭＰＡ／ＫＡアンタゴニスト、例えばＬＹ２９３５５８；シグマ受容体アゴニスト；及びビタミンＢ２と一緒に使用され得る。
【００８０】
また、本発明の化合物はエルゴタミン及びジヒドロエルゴタミン以外のエルゴットアルカロイド、例えばエルゴノビン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、メシル酸エルゴロイド、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチンまたはメチルセルジドと一緒に使用され得る。
【００８１】
加えて、本発明の化合物はβ−アドレナリン作動性アンタゴニスト、例えばチモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロールまたはナドロール等；ＭＡＣ阻害剤、例えばフェネルジン；カルシウムチャネルブロッカー、例えばフルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピンまたはプロクロルペラジン；神経遮断剤、例えばオランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジン及びクエチアピン；抗痙攣剤、例えばトピラメート、ゾニサミド、トナベルサト、カラベルサット、レベチラセタム、ラモトリギン、チアガビン、ガバペンチン、プレガバリンまたはジバルプロエクスナトリウム；降圧剤、例えばアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（例：ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチル）、アンギオテンシンＩアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例：リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル及びトランドラプリル）；或いはＡ型またはＢ型ボツリヌス毒素と一緒に使用され得る。
【００８２】
本発明の化合物は増強剤、例えばカフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム；うっ血除去剤、例えばオキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボデスオキシエフェドリン；抗組織剤、例えばカラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファン；利尿剤；プロカイネティック剤、例えばメトクロプラミドまたはドンペリドン；鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン剤、例えばアクリバスチン、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロモフェニラミン、カルビノキサミン、クロロフェニラミン、クレマスチン、デキスブロムフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ロラタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメサジン、ピリラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミンまたはシュウドエフェドリンと一緒に使用され得る。本発明の化合物を制吐剤と一緒に使用してもよい。
【００８３】
特定の実施態様では、本発明の化合物は抗偏頭痛剤、例えばエルゴタミンまたはジヒドロエルゴタミン；５−ＨＴ１アゴニスト、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト（具体的には、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタン及びリザトリプタン）及び他のセロトニンアゴニスト；及びシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（具体的には、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパレコキシブ）と一緒に使用される。
【００８４】
上記した組合せは、本発明の化合物と１つの他の活性化合物の組合せのみならず、本発明の化合物と２つ以上の活性化合物の組合せを含む。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の予防、治療、コントロール、回復またはリスク軽減において使用される他の薬物と一緒に使用され得る。この他の薬物は通常使用されているルート及び量で、本発明の化合物と同時または順次投与され得る。本発明の化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、本発明の化合物に加えて前記した他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には本発明の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分をも含有するものが含まれる。
【００８５】
本発明の化合物：他の活性成分の重量比は変更可能であり、各成分の有効量に依存する。通常、各成分の有効量が使用される。よって、例えば本発明の化合物を別の物質と組み合わせるとき、本発明の化合物：他の物質の重量比は通常約１０００：１〜約１：１０００または約２００：１〜約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の活性成分の組合せも通常上記範囲内であるが、いずれの場合も各活性成分の有効量を使用すべきである。
【００８６】
上記組合せにおいて、本発明の化合物と他の活性物質を別々に投与しても、または一緒に投与してもよい。また、１つの成分を他の物質の投与前、投与と同時または投与後に同一または異なる投与ルートを介して投与してもよい。
【００８７】
本発明の化合物は経口により、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射または注入、皮下注射またはインプラント）により、吸入スプレー、経鼻、経膣、直腸内、舌下または局所投与ルートにより投与され得、単独でまたは一緒に各投与ルートに適した慣用の非毒性で医薬的に許容され得る担体、佐剤及びビヒクルを含む適当な投与単位製剤に製剤化され得る。温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトに使用するのに効果的である。
【００８８】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は有利には投与単位形態で提供され得、製薬業界で公知の方法により製造され得る。いずれの方法も活性成分を１つ以上の補助成分からなる担体と混合するステップを含む。通常、医薬組成物は活性成分を液体担体及び／または微細な固体担体と均一及び均密に混合した後、所要により生成物を所望の製剤に成形することにより製造される。医薬組成物には病気の進行または状態に対して所望の効果を与えるのに十分な量の活性化合物が含まれている。本明細書中で使用されている用語「組成物」は特定量の特定成分を含む製品及び特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に生ずる製品を含むと意図される。
【００８９】
活性成分を含有する医薬組成物は錠剤、トローチ剤、口内錠、水性または油性懸濁液剤、分散性散剤または顆粒剤、エマルション剤、溶液剤、硬または軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤のような経口用に適した形態をとり得る。経口用に意図されている組成物は医薬組成物を製造するために当業界で公知の方法に従って製造され得、医薬的に上品で口に合う製剤を提供するために前記組成物に甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１つ以上の物質を配合してもよい。錠剤は活性成分を錠剤の製造に適している非毒性の医薬的に許容され得る賦形剤と混合して含有している。前記賦形剤の例は、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤にコーティングが被せられていなくても、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせて長時間にわたり持続作用を与えるために公知の技術によりコーティングを被せてもよい。例えば、徐放性材料（例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル）が使用され得る。米国特許４，２５６，１０５、４，１６６，４５２及び４，２６５，８７４に記載されている技術によりコーティングして、制御放出用浸透圧性治療錠剤を形成してもよい。即時放出用に経口錠剤、例えばファーストメルトタブレットまたはウェファー、即効性タブレットまたはファーストディゾルブフィルムも製剤化され得る。
【００９０】
経口用製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている硬ゼラチンカプセル剤；または活性成分が水または油性媒体（例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合されている軟ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。
【００９１】
水性懸濁液剤は、活性物質を水性懸濁液を製造するのに適した賦形剤と混合して含有している。前記賦形剤は、懸濁剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム）である。分散または湿潤剤は、天然に存在するリン脂質（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。水性懸濁液剤は１つ以上の保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル）、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤及び１つ以上の甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）をも含有し得る。
【００９２】
油性懸濁液剤は、活性成分を植物油（例えば、アラキス油、オリーブ油、ゴマ油または落花生油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）中に懸濁させることにより製剤化され得る。この油性懸濁液剤は増粘剤（例えば、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコール）も含有し得る。口に合う経口製剤を提供するために上記したような甘味剤及び着香剤を配合してもよい。抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）を添加することにより上記組成物を保存することができる。
【００９３】
水を添加することにより水性懸濁液を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は、分散または湿潤剤、懸濁剤及び１つ以上の保存剤と混合して活性成分を含む。適当な分散または湿潤剤及び懸濁剤の例は既に上記されている。追加の賦形剤、例えば甘味剤、着香剤及び着色剤を存在させてもよい。
【００９４】
本発明の医薬組成物は水中油型エマルション剤の形態もとり得る。油相は植物油（例えば、オリーブ油またはアラキス油）及び／または鉱油（例えば、流動パラフィン）であり得る。適当な乳化剤は天然に存在するガム（例えば、アカシアガムまたはトラガカントガム）、天然に存在するリン脂質（例えば、大豆レシチン）、脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、及び前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。エマルション剤は甘味剤及び着香剤をも含み得る。
【００９５】
シロップ剤及びエリキシル剤は甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース）を用いて製剤化され得る。前記製剤は粘滑剤、保存剤、着香剤及び着色剤をも含み得る。
【００９６】
医薬組成物は滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態をとり得る。この懸濁液は、上に挙げた適当な分散または湿潤剤及び懸濁剤を用いて当業界で公知の方法に従って製剤化され得る。滅菌注射剤は非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能な溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）でもあり得る。許容され得るビヒクル及び溶媒として水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液が使用され得る。加えて、滅菌の固定油が通常溶媒または懸濁媒体として使用されている。この目的で、合成モノ−またはジグリセリドを含めた無刺激性固定油が使用され得る。加えて、注射剤の製造に脂肪酸（例えば、オレイン酸）が使用される。
【００９７】
本発明の化合物は薬物を直腸内投与するための座剤の形態でも投与され得る。前記組成物は、常温では固体であるが直腸温で液体であり、よって直腸中で溶融して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と薬物を混合することにより製造され得る。前記賦形剤はカカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【００９８】
局所用に、本発明の化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤または懸濁液剤等が使用される。局所適用のために、経皮パッチも使用され得る。
【００９９】
本発明の医薬組成物及び方法は更に、上記した病的状態の治療に通常使用されている本明細書中に記載されている他の治療活性化合物を含み得る。
【０１００】
ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗を要する状態の治療、予防、コントロール、回復またはリスク軽減において、適切な用量レベルは通常約０．０１〜５００ｍｇ／患者の体重ｋｇ／日であり、これを１回でまたは複数回で投与し得る。適当な用量レベルは約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日または約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内での用量は０．０５〜０．５、０．５〜５または５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与のためには、治療対象の患者に対する用量を症状に合わせて調節するために組成物は１．０〜１０００ｍｇの活性成分、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態で提供され得る。化合物は１日１〜４回、好ましくは１日１〜２回のレジメンで投与され得る。
【０１０１】
頭痛、偏頭痛、群発頭痛、或いは本発明の化合物が適応される他の疾患を治療する、予防する、コントロールする、回復させるまたはリスク軽減させる際、本発明の化合物を約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／動物の体重ｋｇの１日用量で投与したときに通常満足な結果が得られ、この用量を１日１回用量として、１日２〜６回の分割用量で、または持続放出形態で投与する。多くの大型哺乳動物に対する１日総用量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇまたは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合の１日総用量は通常約７〜約３５０ｍｇである。この投与レジメンは最適の治療応答が得られるように調節され得る。
【０１０２】
しかしながら、特定患者に対する具体的用量レベル及び投与頻度は変更可能であり、使用する具体的化合物の活性、該化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与モード、投与時間、排泄率、薬物の組合せ、特定状態の重症度及び治療を受ける宿主を含めた各種要因に依存する。
【０１０３】
本発明の化合物を製造するための幾つかの方法を以下のスキーム及び実施例において説明する。出発物質は当業界で公知であるかまたは本明細書中に説明する手順に従って製造される。
【０１０４】
本発明の化合物は、容易に入手し得る出発物質、試薬及び一般的な合成手順を用いて以下のスキーム及び具体的実施例またはその改変に従って容易に製造され得る。これらの反応において、当業者に公知であるが詳細に記述されていない別のものを用いることもできる。本発明において特許請求されている化合物の一般的製造方法は以下のスキームにてらして当業者には容易に理解され、認識され得る。
【０１０５】
【化１４】
2011523958.tif 000016
【０１０６】
スキーム１に従って、アミン１をクロロホルム中、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム及びトリエチルアミンを用いてアルデヒド２（中間体１）で還元アルキル化すると、第２級アミン３が生ずる。次いで、このアミンをＤＣＭ中、塩基としてトリエチルアミンを用いて各種酸クロリド（この場合、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニルクロリド）でアシル化すると、特許請求されている化合物４が得られ得る。或いは、中間体３に類似の変換を施すと、本発明の化合物が得られ得る。
【０１０７】
【化１５】
2011523958.tif 000017
【０１０８】
アルデヒド２（中間体１）はギ酸中、−２０〜０℃の低温で過酸化水素（３０％ｗｔ）を用いてカルボン酸５まで酸化され得る。次いで、この酸をＤＭＦ中、ＨＡＴＵ（Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート）及びトリエチルアミンを用いてアミン６にペプチドカップリングすると、特許請求されている化合物７が得られ得る。
【０１０９】
上記スキームに示した方法は本発明の範囲を限定することを意味せず、代表的な例及び中間体を挙げているにすぎない。各種の置換基を有する関連中間体及び実施例は、適切に置換されている出発物質を使用することにより、または中間体及び／または最終生成物を当業界で公知の方法により所望するように誘導体化することにより製造され得る。分割は分別結晶またはジアステレオマー塩のような他の方法により生起され得、他の合成中間体または最終生成物に対して実施され得る。或いは、重要な中間体の不斉合成を使用すると、エナンチオマー的に濃縮された最終生成物が得られ得る。
【０１１０】
本発明の化合物を製造するために使用され得る方法、試薬及び条件をより一般的な用語で記載している以下のスキームに示されている構造はより一般的な範囲である。
【０１１１】
【化１６】
2011523958.tif 000018
【０１１２】
スキーム３は、アルデヒド１００が溶媒（例えば、ＤＣＥ、クロロホルムまたはＤＣＭ）中、場合により一般的な酸触媒（例えば、ＨＯＡｃ）の存在下で適当な還元剤（例えば、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３またはシアノホウ水素化ナトリウム）を用いて一般構造１０１を有するアミンを還元アルキル化して、第２級アミン１０２を得る方法を示している。１０２を適当な溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＤＣＭ）中、所要により塩基（例えば、トリエチルアミン）を用いて一般構造１０３を有する各種求電子試薬（酸ハライド：Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ；活性エステル：Ｘ＝ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔ等）でアシル化すると、特許請求されている化合物１０４が得られ得る。同様に、スキーム１１は別の特許請求されている化合物（１０８）を同様に製造し得る方法を示している。
【０１１３】
【化１７】
2011523958.tif 000019
【０１１４】
或いは、スキーム４に従って、アルデヒド１００を適当な溶媒（例えば、水性ギ酸）中、−５０〜３０℃の範囲の温度で適当な酸化剤（例えば、過酸化水素）を用いて酸化すると、カルボン酸１０９が得られ得る。この酸を溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＤＣＭ）中、所要により塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で標準のペプチドカップリング技術（例えば、ＨＡＴＵまたはＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ）下で一般構造１１０を有する各種アミンにペプチドカップリングすると、特許請求されている化合物１１１が得られ得る。
【０１１５】
【化１８】
2011523958.tif 000020
【０１１６】
各種保護基戦略、先行技術の適用、並びに上記スキームに記載されている以外の出発物質及び試薬の使用を含めたこれらのルートの簡単な修飾を用いて、他の中間体及び本発明化合物を得てもよい。
【０１１７】
幾つかの場合には、最終生成物を例えば置換基を操作することにより更に修飾してもよい。これらの操作には、いずれも当業者に一般的に公知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応が含まれ得るが、これらに限定されない。
【０１１８】
幾つかの場合には、上記反応スキームを実施する順序は、反応を促進するためまたは望ましくない反応生成物を避けるために変更してもよい。以下の実施例は本発明がより十分に理解されるように提示されている。これらの実施例は例示に過ぎず、本発明を限定するものと決して解釈してはならない。
【０１１９】
中間体１
【０１２０】
【化１９】
2011523958.tif 000021
【０１２１】
２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルバルデヒド
標記化合物を公知文献（Ｂｅｌｌ，Ｉ．Ｍ．ら，ＷＯ  ２００７／０６１６７７  Ａ２  ２００７０５３１）方法に従って製造し、所要によりエナンチオマーまたはラセミ混合物を得た。
【０１２２】
中間体２
【０１２３】
【化２０】
2011523958.tif 000022
【０１２４】
（２Ｓ）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］キノリン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−７−カルバルデヒド
ステップＡ．１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
７−アザインドール（３９．８ｇ，０．３３７ｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）中に含む溶液に０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物；１６．２ｇ，０．４０４ｍｏｌ）を２５分間かけて少しずつ添加し、混合物を１時間攪拌した。次いで、反応混合物の温度を１０℃以下に維持しながら、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（７１．８ｍＬ，０．４０４ｍｏｌ）を１５分間かけてゆっくり添加した。１時間後、反応物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、高真空中で乾燥して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）。
【０１２５】
ステップＢ．３，３−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
ステップＡからの１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４３．１ｇ，０．１７３５ｍｏｌ）をジオキサン（３００ｍＬ）中に含む溶液をピリジンヒドロブロミドペルブロミド（２７７ｇ，０．８６７７ｍｏｌ）をジオキサン（３００ｍＬ）中に含む懸濁液に３０分間かけて１滴ずつ添加した。反応物を頭上攪拌機を用いて周囲温度で攪拌すると、二層が生じた。６０分後、反応物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。水性層を更にＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（４×３００ｍＬ；最終洗浄液のｐＨは５〜６）で洗浄し、次いでブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な生成物を直ちにＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、溶液をシリカプラグを介して濾過し、暗赤色がプラグから完全に溶離されるまでＣＨ２Ｃｌ２で溶離させた。濾液を飽和水性ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）、次いでブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋１）。
【０１２６】
ステップＣ．１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
３，３−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（６５ｇ，０．１５４ｍｏｌ）をＴＨＦ（８８０ｍＬ）及び飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２２０ｍＬ）中に含む溶液に亜鉛（１００ｇ，１．５４ｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配すると、白色沈殿が形成された。両層をセライトパッドを介して濾過し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗な生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−９０：１０で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋１）。
【０１２７】
ステップＤ．３，３−ジアリル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
ステップＣからの１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（１．００ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．７０ｇ，１．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に含む溶液に臭化アリル（０．７２０ｍＬ，８．３２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。６時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→５０：５０の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋１）。
【０１２８】
ステップＥ．１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝スピロ［シクロペンタ−３−エン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＤからの３，３−ジアリル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（１．０２ｇ，２．９６ｍｍｏｌ）及びグラブス第２世代触媒（３７ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（６０ｍＬ）中に含む混合物を３．５時間還流加熱した。混合物を真空中で濃縮し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→７５：２５の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋１）。
【０１２９】
ステップＦ．（１Ｓ）−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’，３（１’Ｈ）−ジオン
ステップＥからの１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝スピロ［シクロペンタ−３−エン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（２０８ｍｇ，０．６５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に含む溶液に０℃でボラン−硫化メチル複合体（０．９８４ｍＬ，１．９７ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中２Ｍ）を一滴ずつ添加し、溶液を３．５時間かけてゆっくり室温まで加温した。水素発生が止むまで水をゆっくり添加することにより反応物を注意深くクエンチした後、真空中で濃縮した。生じた固体をＤＭＦ（１ｍＬ）及びＤＣＥ（０．５ｍＬ）中に溶解し、ＰＤＣ（７４０ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）中に含む懸濁液に周囲温度で一滴ずつ添加した。反応混合物を６５℃で２１時間加熱し、１８時間後に追加のＰＤＣ（５００ｍｇ）を添加した。塊が生ずるまで反応混合物にセライトを添加した後、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をセライトプラグを介して濾過し、追加のＥｔ２Ｏ（４×５０ｍＬ）で濯ぎ、濾液を真空中で濃縮した。粗な生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→５０：５０の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。このラセミ混合物をＳＦＣを用い、ＣＯ２（ｌ）／ＥｔＯＨで溶離させて分割して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋１）。
【０１３０】
ステップＧ．（２Ｓ）−２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］キノリン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−７−カルボン酸メチル
ステップＦからの（１Ｓ）−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’，３（１’Ｈ）−ジオン（３７５ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−３−ホルミル安息香酸メチル（２０２ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に含む溶液にピペリジン（１９２ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を大気に曝されている７５℃浴中に置き、乾燥まで煮沸させた。ＬＣＭＳ分析のためにアリコートを取り出す前にＭｅＯＨ（〜３ｍＬ）を添加することにより反応の進行を時々チェックした。２２時間加熱した後、反応物を冷却し、次いでＤＣＭ（最小量）で希釈し、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−８０：２０→３０：７０（６０：４０で休止）の勾配で溶離させて、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋１）。
【０１３１】
ステップＨ．（２Ｓ）−２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］キノリン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−７−カルボヒドラジド
ステップＧからの（２Ｓ）−２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］キノリン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−７−カルボン酸メチル（３１７ｍｇ，０．６６７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に含む溶液にヒドラジン（１．０ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封した後、７０℃に１８時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、溶媒の大部分を真空中で除去した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。次いで、有機物を水、半飽和ブライン及びブラインで順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで、有機物を濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋１）。
【０１３２】
ステップＩ．（２Ｓ）−２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］キノリン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−７−カルバルデヒド
ステップＨからの（２Ｓ）−２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］キノリン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−７−カルボヒドラジド（３１７ｍｇ，０．６６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６．８ｍＬ）中に含む溶液を迅速に攪拌し、ここに水（２．７ｍＬ）と濃水性ＮＨ４ＯＨ（０．６ｍＬ）、最後にフェリシアン化カリウム（５４９ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。４．５時間後、反応物を水（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈した。水性層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機物を水及び半飽和ブラインで順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで、有機物を濾過し、真空中で濃縮し、精製のためにシリカゲルカラムにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−９９：１→９０：１０の勾配で溶離させた。精製した生成物含有画分をプールし、真空中で濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋１）。
【０１３３】
ステップＪ．（２Ｓ）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］キノリン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−７−カルバルデヒド
ステップＩからの（２Ｓ）−２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］キノリン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−７−カルバルデヒド（１４２ｍｇ，０．３２０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１７ｍＬ）中に含む溶液に、ＭｅＯＨが飽和され、適度に加温されるまでガス状無水塩化水素を通気することによりガスを導入した。このＨＣｌでの飽和を３時間後もう１回繰り返した後、密封した反応物を周囲温度で１９時間放置した。次いで、溶液に窒素流を２０〜３０分間パージした後、真空中で濃縮した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を添加した後、真空中で除去し、この添加／濃縮を２回繰り返して過剰のＨＣｌを除去した。残渣をＭｅＯＨ（１７ｍＬ）中に溶解した後、濃水性ＮＨ４ＯＨ（０．７ｍＬ）を添加した。２０分後、ＭｅＯＨを真空中で除去し、新しいＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、次いで真空中で除去すると、残渣が生じた。この残渣を水（１．３５ｍＬ）＋濃Ｈ２ＳＯ４（４滴）中に溶解させた。この水性溶液を水（３ｍＬ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（更に２滴）を用いて三角フラスコに移した。水性ＮａＯＨ（１Ｍ，〜２．５ｍＬ）でゆっくり中和すると、固体が生じた。この固体を濾過し、水で洗浄し、風乾して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ＋１）。
【０１３４】
中間体３
（７Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボン酸
【０１３５】
【化２１】
2011523958.tif 000023
【０１３６】
（７Ｓ）−２−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルバルデヒド（０．２０ｇ，０．６３４ｍｍｏｌ，中間体１）をギ酸（０．３６ｍＬ）中に含む０℃まで冷却した溶液に過酸化水素（０．１５８ｍＬ，３０％水性溶液，１．９０３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を密封し、−１５℃で５日間保持した。次いで、反応物を水（５ｍＬ）で希釈して、沈殿を誘発させた。この沈殿を濾過して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ＋１）。
【０１３７】
実施例１
【０１３８】
【化２２】
2011523958.tif 000024
【０１３９】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−｛［（７Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
ステップＡ．（７Ｓ）−３−（｛［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン］−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルバルデヒド（０．５０ｇ，１．６ｍｍｏｌ，中間体１）及びＨＯＡｃ（１９２μＬ，３．３３ｍｍｏｌ）を乾燥クロロホルム（５ｍＬ）中に含む懸濁液を攪拌し、ここに（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エタンアミン塩酸塩（０．４６１ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（０．４１５ｍＬ，２．３８ｍｍｏｌ）を乾燥クロロホルム（２ｍＬ）中に含む溶液を添加した。１０分後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．７０６ｇ，３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１８時間攪拌した後、混合物をＤＣＭ及び飽和炭酸水素ナトリウムで希釈した。層を分離し、水性層をＤＣＭで１回抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、残渣が生じた。次いで、この残渣を精製のためにシリカゲルカラムにかけ、ＤＣＭ中１〜１０％  メタノールの勾配で溶離させて、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋１）。
【０１４０】
ステップＢ．Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−｛［（７Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
ステップＡからの（７Ｓ）−３―（｛［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン］−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（４０ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に含む０℃まで冷却した溶液を攪拌し、ここにテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニルクロリド（２６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３１μＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を−１５℃で１８時間進行させた。反応物を水でクエンチし、濃縮すると、残渣が生じた。この残渣を逆相クロマトグラフィーにかけ、ＭｅＣＮ／水（０．１％  ＴＦＡ）の混合物で溶離させた。生成物含有画分を凍結乾燥して、標記化合物をＴＦＡ塩として得た。ヒトＣＧＲＰ受容体結合Ｋｉ＝０．０５０ｎＭ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６９（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５６９．２３４６；計算値ｍ／ｚ＝５６９．２３５９（Ｃ３３Ｈ３１Ｆ２Ｎ４Ｏ３）。
【０１４１】
実施例２
【０１４２】
【化２３】
2011523958.tif 000025
【０１４３】
（ベンジル｛［（７Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
（７Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］−キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボン酸（５０ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ，中間体３）及びＮ−ベンジルグリシンエチルエステル（４４．０ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に含む溶液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８６ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ，ＨＡＴＵ）及びトリエチルアミン（４２μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１時間攪拌した後、溶液を逆相クロマトグラフィーにかけ、ＭｅＣＮ／水（０．１％  ＴＦＡ）の混合物で溶離させた。生成物含有画分を凍結乾燥して、標記化合物をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋１）。ヒトＣＧＲＰ受容体結合Ｋｉ＝６０ｎＭ。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７．２０４０；計算値ｍ／ｚ＝５０７．２０２７（Ｃ３０Ｈ２７Ｎ４Ｏ４）。
【０１４４】
本質的に実施例１に概説されている手順に類似の手順に従って、中間体１または２を用いて、以下の実施例を製造した。必要な出発物質は市販されており、文献に記載されており、または有機合成の業界の当業者により容易に合成された。幾つかの場合には、直接的な保護基戦略を用い、またはキラル分割を実施した。
【０１４５】
【化２４】
2011523958.tif 000026
【０１４６】
【表１】
2011523958.tif 000027
2011523958.tif 000028
2011523958.tif 000029
【０１４７】
本質的に実施例２に概説されている手順に類似の手順に従って、以下の実施例を製造した。必要な出発物質は市販されており、文献に記載されており、または有機合成の業界の当業者により容易に合成された。幾つかの場合には、直接的な保護基戦略を用い、またはキラル分割を実施した。
【０１４８】
【化２５】
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【０１４９】
【表２】
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【０１５０】
具体的エナンチオマー及びジアステレオマーが上記実施例及び中間体に記載されているが、反応条件及び試薬に修飾を加える（非限定例として、出発物質に対して反対のキラルを用いる；別の触媒；試薬に対して反対のキラルを用いる；キラル分割後に別のエナンチオマー及びジアステレオマーを使用するための選択が挙げられる）と代替のエナンチオマー及びジアステレオマーが得られ、これらのすべてが本発明の趣旨及び範囲に含まれることを当業者は十分に理解している。混合物の形態及び純粋もしくは部分的に精製した化合物としての考えられる光学異性体及びジアステレオマーのすべてが本発明の範囲に含まれると意図される。本発明はこれらの化合物のすべての異性体を包含すると意味する。
【０１５１】
本発明を特定の具体的実施態様を参照して記載し、説明してきたが、当業者は本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく手順及びプロトコルに各種改変、変化、修飾、置換、削除または付加を加え得ることを認識している。例えば、上記した本発明の化合物を用いる適応症に対する治療対象の哺乳動物の応答性が異なる結果として本明細書中に上記した具体的用量以外の有効量を適用してもよい。また、観察された具体的薬理応答は、選択した特定の活性化合物または医薬用担体の存在の有無、使用する製剤のタイプ及び投与モードに従って及びこれらに応じて異なり得、予想される結果の違いまたは差は本発明の目的及び実施に従って考えられる。従って、本発明は以下の特許請求の範囲により定義され、特許請求の範囲は合理的に広く解釈されると意図される。
【国際調査報告】
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