(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規なオキサジアゾール誘導体またはその薬学上許容される塩に関する。式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は、Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される症状または障害の処置に用いられる。特に、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡(lupus erythematosis)、乾癬、虚血再潅流傷害、固形腫瘍および腫瘍転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛症状、急性ウイルス性疾患、炎症性腸症状、インスリン依存性および非インスリン依存性糖尿病の処置に用いられる。2011506572.tif 000093
2011506572.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011506572.tif 000091
［式中、
Ａはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ（１−３）アルコキシ、Ｃ（１−３）フルオロアルキル、シアノ、置換されていてもよいフェニル、Ｃ（１−３）フルオロアルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルおよびＣ（３−６）シクロアルキルから独立に選択される２個までの置換基であり；
Ｒ２は水素、ハロゲンまたはＣ（１−４）アルキルであり；
Ｂは以下：
【化２】
2011506572.tif 000092
から選択される７員飽和環であり；
Ｒ３は、水素、または酸素で置換されていてもよいＣ（１−３）アルキルであり；
Ｒ４は（ＣＨ２）１−３ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）１−３ＯＨ、ＣＯ２Ｈまたは（ＣＨ２）１−３ＣＯ２Ｈである］
の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項２】
Ａがフェニルまたはピリジルであり；
Ｒ１が、クロロ、シアノおよびイソプロポキシから独立に選択される２個までの置換基であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｂが（ａ）または（ｂ）であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）１−３ＯＨ、ＣＯ２Ｈまたは（ＣＨ２）１−３ＣＯ２Ｈである、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項３】
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−１−イル］プロパンアミド、
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−１−イル］プロパン酸、
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−１−イル］−１−プロパノール、
［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−３−イル］メタノール、
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−３−カルボン酸、
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−３−イル］プロパン酸、
［９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−イル］酢酸、
［９−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−イル］酢酸、
［９−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−イル］酢酸、
４−［９−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−イル］酪酸、
４−［９−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−イル］酪酸、
４−［９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−イル］酪酸、
およびそれらの薬学上許容される塩
から選択される化合物。
【請求項４】
Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される症状または障害の処置のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５】
症状または障害が、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血再潅流傷害、固形腫瘍および腫瘍転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛症状、急性ウイルス性疾患、炎症性腸症状、インスリン依存性および非インスリン依存性糖尿病である、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
症状が紅斑性狼瘡である、請求項４に記載の使用。
【請求項７】
Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される症状または障害の処置において使用するための薬剤の製造のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
症状または障害が、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血再潅流傷害、固形腫瘍および腫瘍転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛症状、急性ウイルス性疾患、炎症性腸症状、インスリン依存性および非インスリン依存性糖尿病である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
症状が紅斑性狼瘡である、請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる、医薬組成物
【請求項１１】
Ｓ１Ｐ１受容体により媒介され得る、ヒトを含む哺乳類における症状または障害の処置方法であって、罹患者に治療上安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１２】
症状が紅斑性狼瘡である、請求項１１に記載の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
本発明は、薬理活性を有する新規なオキサジアゾール誘導体、それらの製造のための方法、それらを含有する医薬組成物および種々の障害の処置におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
スフィンゴシン１−リン酸（Ｓ１Ｐ）は、スフィンゴシンキナーゼによるスフィンゴシンのリン酸化により形成される生物活性脂質性メディエーターであり、血中に高レベルで見られる。それは血小板および肥満細胞などの造血系起源のものを含むいくつかの細胞種により産生および分泌される(Okamoto et al 1998 J Biol Chem 273(42):27104; Sanchez and Hla 2004, J Cell Biochem 92:913)。それは、細胞増殖、分化、運動、血管新生および炎症性細胞および血小板の活性化の調節を含む広範な生物学的作用を有する(Pyne and Pyne 2000, Biochem J. 349:385)。受容体のＧタンパク質共役内皮分化遺伝子ファミリーの一部をなすＳ１Ｐ応答性受容体の５つのサブタイプ、Ｓ１Ｐ１（Ｅｄｇ−１）、Ｓ１Ｐ２（Ｅｄｇ−５）、Ｓ１Ｐ３（Ｅｄｇ−３）、Ｓ１Ｐ４（Ｅｄｇ−６）およびＳ１Ｐ５（Ｅｄｇ−８）が記載されている(Chun et al 2002 Pharmacological Reviews 54:265, Sanchez and Hla 2004 J Cellular Biochemistry, 92:913)。これら５つの受容体は異なるｍＲＮＡ発現を示し、Ｓ１Ｐ１−３が広く発現され、Ｓ１Ｐ４はリンパ組織および造血組織で、そして、Ｓ１Ｐ５は主に脳で、また、程度は低いが脾臓で発現される。それらはＧタンパク質の異なるサブセットを介してシグナルを伝達し、種々の生物学的応答を誘発する(Kluk and Hla 2002 Biochem et Biophysica Acta 1582:72, Sanchez and Hla 2004, J Cellular Biochem 92:913)。
【０００３】
Ｓ１Ｐ１受容体に関して提案されている役割としては、リンパ球の輸送、サイトカイン誘導／抑制、および内皮細胞への作用が挙げられる(Rosen and Goetzl 2005 Nat Rev Immunol. 5:560)。Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストが、ＭＳの実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルを含むいくつかの自己免疫および移植動物モデルで、誘導された疾患の重篤度を軽減するために使用されている(Brinkman et al 2003 JBC 277:21453; Fujino et al 2003 J Pharmacol Exp Ther 305:70; Webb et al 2004 J Neuroimmunol 153:108; Rausch et al 2004 J Magn Reson Imaging 20:16)。この活性はリンパ系のリンパ球循環に対するＳ１Ｐ１アゴニストの作用により媒介されることが報告されている。Ｓ１Ｐ１アゴニストによる処置は、動物モデルにおける可逆的末梢リンパ球減少症(lymphopoenia)を含む、リンパ節などの二次的リンパ器官内でのリンパ球の隔離をもたらす(Chiba et al 1998, J Immunology 160:5037, Forrest et al 2004 J Pharmacol Exp Ther 309:758; Sanna et al 2004 JBC 279:13839)。アゴニストに関して発表されているデータは、化合物処置が、インターナリゼーションを介した細胞表面からのＳ１Ｐ１受容体の消失を誘導し(Graler and Goetzl 2004 FASEB J 18:551; Matloubian et al 2004 Nature 427:355; Jo et al 2005 Chem Biol 12:703)、リンパ節から血流中へ戻るＴ細胞の移動の減少に寄与するのは免疫細胞に対するこのＳ１Ｐ１受容体の減少であることを示唆している。
【０００４】
Ｓ１Ｐ１遺伝子の欠損は胎児致死をもたらす。リンパ球の移動および輸送におけるＳ１Ｐ１受容体の役割を調べるための実験には、照射された野生型マウスへの標識Ｓ１Ｐ１欠陥Ｔ細胞の養子免疫伝達が含まれた。これらの細胞は、二次的リンパ器官からの移出の減少を示した(Matloubian et al 2004 Nature 427:355)。
【０００５】
Ｓ１Ｐ１はまた、内皮細胞接合の調節における役割も記載されている(Allende et al 2003 102:3665, Blood Singelton et al 2005 FASEB J 19:1646)。この内皮作用について、Ｓ１Ｐ１アゴニストが、免疫障害の調節における役割に寄与している可能性がある単離されたリンパ節に対して作用を有することが報告されている。Ｓ１Ｐ１アゴニストは、リンパ節を排液し、リンパ球移出を防ぐリンパ洞の内皮間質「ゲート」の閉鎖を引き起こした(Wei wt al 2005, Nat. Immunology 6:1228)。
【０００６】
免疫抑制化合物ＦＴＹ７２０（ＪＰ１１０８００２６−Ａ）は、動物およびヒトにおいて循環リンパ球を減少させ、免疫障害の動物モデルにおいて疾患調節活性を有し、緩解中の多発性硬化症の再発において緩解率を引き下げることが示されている(Brinkman et al 2002 JBC 277:21453, Mandala et al 2002 Science 296:346, Fujino et al 2003 J Phrmacology and Experimental Therapeutics 305:45658, Brinkman et al 2004 American J Transplantation 4:1019, Webb et al 2004 J Neuroimmunology 153:108, Morris et al 2005 EurJ Immunol 35:3570, Chiba 2005 Phrmacology and Therapeutics 108:308, Kahan et al 2003, Transplantation 76:1079, Kappos et al 2006 New Eng J Medicine 335:1124)。この化合物は、in vivoでスフィンゴシンキナーゼによりリン酸化されて、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５受容体においてアゴニスト活性を有する分子を与えるプロドラッグである。臨床試験では、ＦＴＹ７２０による処置が、処置して最初の２４時間に徐脈をもたらすことが示されている(Kappos et al 2006 New Eng J Medicine 335:1124)。この徐脈は、いくつかの細胞に基づく実験および動物実験に基づけば、Ｓ１Ｐ３受容体における促進作用によるものであると思われる。これらには、野生型マウスとは違ってＦＴＹ７２０投与の後に徐脈を示さないＳ１Ｐ３ノックアウト動物の使用およびＳ１Ｐ１選択的化合物の使用が含まれる(Hale et al 2004 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14:3501, Sanna et al 2004 JBC 279:13839, Koyrakh et al 2005 American J Transplantation 5:529)。
【０００７】
ゆえに、低い徐脈誘発傾向を示すと思われるＳ１Ｐ３を超える選択性を備えたＳ１Ｐ１受容体アゴニスト化合物の必要がある。
【０００８】
以下の特許出願にはＳ１Ｐ１アゴニストとしてのオキサジアゾール誘導体が記載されている：ＷＯ０３／１０５７７１、ＷＯ０５／０５８８４８、ＷＯ０６／０４７１９５、ＷＯ０６／１００６３３、ＷＯ０６／１１５１８８、ＷＯ０６／１３１３３６、ＷＯ０７／０２４９２２およびＷＯ０７／１１６８６６。
以下の特許出願にはＳ１Ｐ受容体アゴニストとしてのテトラヒドロイソキノリニル−オキサジアゾール誘導体が記載されている：ＷＯ０６／０６４７５７、ＷＯ０６／００１４６３、ＷＯ０４／１１３３３０。
【０００９】
ＷＯ０８／０６４３７７にはＳ１Ｐ１受容体活性を有するベンゾシクロヘプチル類似体が記載されている。
【発明の開示】
【００１０】
今般、Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストとなる構造的に新規な化合物種が見つかった。
【００１１】
よって、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩：
【化１】
2011506572.tif 000003
［式中、
Ａはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ（１−３）アルコキシ、Ｃ（１−３）フルオロアルキル、シアノ、置換されていてもよいフェニル、Ｃ（１−３）フルオロアルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルおよびＣ（３−６）シクロアルキルから独立に選択される２個までの置換基であり；
Ｒ２は水素、ハロゲンまたはＣ（１−４）アルキルであり；
Ｂは以下：
【化２】
2011506572.tif 000004
から選択される７員飽和環であり；
Ｒ３は、水素、または酸素で置換されていてもよいＣ（１−３）アルキルであり；
Ｒ４は（ＣＨ２）１−３ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）１−３ＯＨ、ＣＯ２Ｈまたは（ＣＨ２）１−３ＣＯ２Ｈである］
を提供する。
【００１２】
本発明の一つの実施態様では、
Ａはフェニルであり；かつ／または
Ｒ１はクロロおよびイソプロポキシから独立に選択される２個までの置換基であり；かつ／または
Ｒ２は水素であり；かつ／または
Ｂは（ａ）または（ｂ）であり；かつ／または
Ｒ３は水素であり；かつ／または
Ｒ４は（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）１−３ＯＨ、ＣＯ２Ｈまたは（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈである。
【００１３】
本発明の一つの実施態様では、
Ａはフェニルまたはピリジルであり；
Ｒ１は、クロロ、シアノおよびイソプロポキシから独立に選択される２個までの置換基であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｂは（ａ）または（ｂ）であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）１−３ＯＨ、ＣＯ２Ｈまたは（ＣＨ２）１−３ＣＯ２Ｈである。
【００１４】
一つの実施態様では、Ａはフェニルまたはピリジルである。別の実施態様では、Ａはフェニルである。別の実施態様では、Ａは３，４−二置換フェニルである。
【００１５】
一つの実施態様では、Ｒ１は２個の置換基であり、その一方はＣ（１−３）アルコキシであり、他方はハロゲンまたはシアノから選択される。別の実施態様では、Ｒ１は２個の置換基であり、その一方はイソプロポキシであり、他方はクロロまたはシアノから選択される。別の実施態様では、Ｒ１はクロロ、イソプロポキシおよびシアノから選択される２個の置換基である。別の実施態様では、Ｒ１はクロロおよびイソプロポキシである。さらなる実施態様では、Ａがフェニルである場合、Ｒ１は３位がクロロであり、４位がイソプロポキシであり、あるいはＡがピリジニルである場合、Ｒ１は５位がクロロであり、６位がイソプロポキシである。別の実施態様では、Ｒ１はイソプロポキシおよびシアノである。さらなる実施態様では、Ａがフェニルである場合、Ｒ１は３位がシアノであり、４位がイソプロポキシであり、あるいはＡがピリジニルである場合、Ｒ１は５位がクロロであり、６位がイソプロポキシである。
【００１６】
一つの実施態様では、Ｂは（ａ）または（ｂ）である。別の実施態様では、Ｂは（ｂ）である。
一つの実施態様では、Ｒ２は水素である。
一つの実施態様では、Ｒ３は水素である。
一つの実施態様では、Ｒ４は（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）１−３ＯＨ、ＣＯ２Ｈまたは（ＣＨ２）１−３ＣＯ２Ｈである。別の実施態様では、（ＣＨ２）１−３ＣＯ２Ｈである。
【００１７】
基または基の一部（例えば、アルコキシまたはヒドロキシアルキル）としての「アルキル」とは、総ての異性形の直鎖または分枝アルキル基を意味する。「Ｃ（１−６）アルキル」とは、少なくとも１個、多くて６個の炭素原子を含む、上記で定義されたアルキル基を意味する。このようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。このようなアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００１８】
好適なＣ（３−６）シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００１９】
本明細書において「ハロゲン」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を意味し、「ハロ」とは、ハロゲン：フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）およびヨード（−Ｉ）を意味する。
【００２０】
「ヘテロアリール」とは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでなる不飽和環を表す。５員または６員ヘテロアリール環の例としては、ピロリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルが挙げられる。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物のある特定のものでは、置換基の性質によってキラル炭素原子が存在し、従って、式（Ｉ）の化合物は立体異性体として存在し得る。本発明は、鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびラセミ体などのその混合物を含む式（Ｉ）の化合物の立体異性形などの総ての光学異性体に及ぶ。異なる立体異性形は慣例の方法によってあるものを他から分離または分割することができ、あるいはある異性体を慣例の選択的または非対称合成によって得ることもできる。
【００２２】
本明細書において化合物のある特定のものは種々の互変異性形で存在する場合があり、本発明はこのような総ての互変異性形を包含すると理解すべきである。
【００２３】
本発明のある特定の化合物は酸基と塩基基の双方を含み、従って、ある特定のｐＨ値において両性イオンとして存在し得ると理解される。
【００２４】
本発明の好適な化合物は、
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−１−イル］プロパンアミド、
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−１−イル］プロパン酸、
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−１−イル］−１−プロパノール、
［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−３−イル］メタノール、
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−３−カルボン酸、
［９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−イル］酢酸、
［９−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−イル］酢酸、
［９−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−イル］酢酸、
４−［９−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−イル］酪酸、
４−［９−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−イル］酪酸、
４−［９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−イル］酪酸、
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−３−イル］プロパン酸、
またはその薬学上許容される塩である。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される誘導体には、レシピエントに投与された際に式（Ｉ）の化合物または活性代謝物もしくはその残基を（直接または間接的に）提供し得る式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩、エステルまたはそのようなエステルの塩のいずれもが含まれる。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物は塩を形成し得る。当然のことながら、医薬において使用するためには、式（Ｉ）の化合物は薬学上許容されなければならない。好適な薬学上許容される塩は当業者には明らかであり、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸などの無機酸；および例えばコハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などの有機酸とともに形成される酸付加塩のような、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているものが含まれる。式（Ｉ）の化合物のある特定のものは、１当量以上の酸とともに酸付加塩を形成し得る。本発明はその範囲に可能性のある総ての化学量論的および非化学量論的形態を含む。塩はまた、無機塩基および有機塩基を含む薬学上許容される塩基からも製造され得る。無機塩基に由来する塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）塩、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。薬学上許容される有機塩基に由来する塩としては、第一級、第二級および第三級アミンの；天然置換アミンを含む置換アミン；ならびに環状アミンが挙げられる。特定の薬学上許容される有機塩基としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ、トロメタモール）などが挙げられる。塩はまた、例えばポリアミン樹脂などの塩基性イオン交換樹脂からも形成され得る。本発明の化合物が塩基性である場合、無機酸および有機酸を含む薬学上許容される酸からも塩が製造され得る。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。
【００２７】
薬学上許容される塩は、慣例的に適当な酸または酸誘導体との反応により製造され得る。塩基との薬学上許容される塩は、慣例的に適当な無機または有機塩基との反応により製造され得る。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物は結晶形態または非結晶形態で製造可能であり、結晶性であれば、所望により水和または溶媒和されていてもよい。本発明はその範囲に化学量論的水和物または溶媒和物ならびに種々の量の水および／または溶媒を含有する化合物を含む。
【００２９】
本発明の範囲には、式（Ｉ）の化合物のあらゆる塩、溶媒和物、水和物、複合体、多型、プロドラッグ、放射性標識誘導体、立体異性体および光学異性体が含まれる。
【００３０】
さらなる態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【００３１】
Ｓ１Ｐ１受容体に対する本発明の化合物の能力および効力は、本明細書に記載されているような、ヒトにクローニングされた受容体に対して行われるＧＴＰγＳアッセイにより測定することができる。式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載の機能的アッセイを用い、Ｓ１Ｐ１受容体におけるアゴニスト活性を示した。
【００３２】
よって、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は、Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される症状または障害の処置に用いられる。特に、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡(lupus erythematosis）、乾癬、虚血再潅流傷害、固形腫瘍および腫瘍転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛症状、急性ウイルス性疾患、炎症性腸症状、インスリン依存性および非インスリン依存性糖尿病（本発明では以下「本発明の障害」と呼ぶ）の処置に用いられる。
【００３３】
従って、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は紅斑性狼瘡(lupus erythematosis)の処置に用いられる。
【００３４】
従って、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は乾癬の処置に用いられる。
【００３５】
従って、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は多発性硬化症の処置に用いられる。
【００３６】
本明細書において「処置」は確立された症状の予防ならびに緩和を含むと理解すべきである。
【００３７】
よって、本発明はまた、特に、Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される症状または障害の処置において治療物質として使用するための式（Ｉ）の化合物または薬学上許容される塩を提供する。特に、本発明は、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡(lupus erythematosis)、乾癬、虚血再潅流傷害、固形腫瘍および腫瘍転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛症状、急性ウイルス性疾患、炎症性腸症状、インスリン依存性および非インスリン依存性糖尿病の処置において治療物質として使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を提供する。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は紅斑性狼瘡(lupus erythematosis)の処置において治療物質として用いられる。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は乾癬の処置において治療物質として用いられる。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は多発性硬化症の処置において治療物質として用いられる。
【００４１】
本発明はさらに、Ｓ１Ｐ１受容体により媒介され得る、ヒトを含む哺乳類における症状または障害の処置方法であって、罹患者に治療上安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる方法を提供する。特に、本発明は、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡(lupus erythematosis)、乾癬、虚血再潅流傷害、固形腫瘍および腫瘍転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛症状、急性ウイルス性疾患、炎症性腸症状、インスリン依存性および非インスリン依存性糖尿病の処置方法であって、罹患者に治療上安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００４２】
本発明は、罹患者に治療上安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる紅斑性狼瘡(lupus erythematosis)の処置方法を提供する。
【００４３】
本発明は、罹患者に治療上安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる乾癬の処置方法を提供する。
【００４４】
本発明は、罹患者に治療上安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる多発性硬化症の処置方法を提供する。
【００４５】
別の態様において、本発明は、Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される症状または障害の処置において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の使用を提供する。
【００４６】
特に、本発明は、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡(lupus erythematosis)、乾癬、虚血再潅流傷害、固形腫瘍および腫瘍転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛症状、急性ウイルス性疾患、炎症性腸症状、インスリン依存性および非インスリン依存性糖尿病の処置において使用するための薬剤の製造において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を提供する。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は、紅斑性狼瘡(lupus erythematosis)の処置において使用するための薬剤の製造において用いられる。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は、乾癬の処置において使用するための薬剤の製造において用いられる。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は、多発性硬化症の処置において使用するための薬剤の製造において用いられる。
【００５０】
療法において式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される塩を使用するためには、それらを通常標準的な薬務に従って医薬組成物へと処方する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩と薬学上許容される担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００５１】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩と薬学上許容される担体または賦形剤とを混合することを含んでなる、医薬組成物の製造方法を提供する。
【００５２】
適切には周囲温度および大気圧での混合により製造され得る本発明の医薬組成物は、通常、経口投与、非経口投与または直腸投与に適合され、それ自体、錠剤、カプセル剤、経口用液体製剤、粉末、顆粒、トローチ剤、再構成用粉末、注射もしくは注入溶液もしくは懸濁液または坐剤の形態であり得る。経口投与可能な組成物が通常好ましい。
【００５３】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は単位用量形であってよく、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；増量剤（例えば、ラクトース、微晶質セルロースまたはリン酸水素ナトリウム）；錠剤化滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはグリコール酸ナトリウムデンプン）；および許容される湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの慣例の賦形剤を含み得る。これらの錠剤は通常の薬務において周知の方法に従ってコーティングしてもよい。
【００５４】
経口液体製剤は例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルション、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥製品の形態であってもよい。このような液体製剤は、沈殿防止剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用油脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアガム）、非水性ビヒクル（食用油、例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは精留植物油を含み得る）、保存剤（例えば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）、および所望により適当であれば慣例の香味剤または着色剤、バッファー塩および甘味剤を含み得る。経口投与用製剤は、有効化合物の制御放出を得るために適宜処方してもよい。
【００５５】
非経口投関しては、本発明の化合物またはその薬学上許容される塩および無菌ビヒクルを用いた液体単位投与形が製造される。注射用処方物は、本発明の化合物またはその薬学上許容される誘導体および無菌ビヒクルを所望により保存剤を添加して用いた単位投与形、例えば、アンプルまたは多用量で製造され得る。これらの組成物は油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションの形態をとってもよく、沈殿防止剤、安定剤および／または分散剤などの処方剤を含んでもよい。あるいは、有効成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば、無菌パイロジェンフリー水で構築するための粉末形態であってもよい。化合物は、用いるビヒクルおよび濃度によって、ビヒクル中に懸濁するかまたは溶解するかのいずれかが可能である。溶液を製造する際には、化合物を注射用に溶解し、濾過除菌した後に好適なバイアルまたはアンプルに充填し、密閉することができる。有利には、局部麻酔薬、保存剤および緩衝剤などのアジュバントをビヒクルに溶解させる。安定性を高めるためには、組成物をバイアルに充填した後に凍結させ、真空下で水を除去することができる。非経口懸濁液も、化合物をビヒクルに溶解させる代わりに懸濁させること、および滅菌が濾過によって行えないこと以外は、実質的に同様に製造される。この化合物は、無菌ビヒクルに懸濁させる前にエチレンオキシドに曝すことにより滅菌することができる。有利には、化合物の一様な分布を助けるために組成物に界面活性剤または湿潤剤を含める。
【００５６】
ローションは水性または油性基剤を用いて処方することができ、一般に、１以上の乳化剤、安定剤、分散剤、沈殿防止剤、増粘剤または着色剤の含む。滴剤は、１以上の分散剤、安定剤、可溶化剤または沈殿防止剤も含んでなる水性または非水性基剤を用いて処方することができる。それらはまた保存剤も含み得る。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩はまた、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドなどの慣例の坐剤基剤を含有する坐剤または保留浣腸などの直腸組成物に処方してもよい。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩はまたデポー製剤として処方してもよい。このような持続性処方物は移植（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与することができる。よって、例えば、本発明の化合物は、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、あるいは難溶性誘導体として、例えば、難溶性の塩として処方することができる。
【００５９】
鼻腔内投与に関しては、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩は、好適な定量または単位用量デバイスを介した投与のための溶液、あるいはまた好適な送達デバイスを用いた投与のために好適な担体と混合した粉末として処方することができる。よって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩は、経口、口内、非経口、局所的（眼用および鼻腔用を含む）、デポーまたは直腸投与用に、あるいは吸入または吹送（口または鼻のいずれかを介する）による投与に好適な形態で処方することができる。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩は、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペッサリー、エアゾールまたは滴剤（例えば、眼、耳または鼻用滴剤）の形態での局所投与用に処方することができる。軟膏およびクリームは、例えば、水性または油性基剤を用い、好適な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して処方することができる。眼への投与のための軟膏は、無菌成分を用いて無菌的に製造すればよい。
【００６１】
本組成物は、投与方法に応じて、０．１〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の有効物質を含み得る。上述の障害の処置に用いられる化合物の用量は、通常、障害の重篤度、罹患者の体重および他の同様の因子によって異なる。しかしながら、一般的な指針としては、好適な単位用量は０．０５〜１０００ｍｇ、１．０〜５００ｍｇまたは１．０〜２００ｍｇであり得、このような単位用量を１日１回より多く、例えば、１日２回または３回投与することができる。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩は、他の有効成分と組み合わせて、組合せ製剤として使用してもよい。例えば、本発明の化合物は、シクロスポリンＡ、メトトレキサート、ステロイド類(steriods)、ラパマイシン、炎症性サイトカイン阻害剤、免疫調節剤（生物製品または他の治療有効化合物を含む）と組み合わせて使用可能である。
【００６３】
本発明は、１以上の原子が、自然界で通常に見られる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子で置換されていること以外は、式Ｉで示されているものと同一であり従う、同位元素標識された化合物も含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位元素の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の同位元素、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。
【００６４】
上述の同位元素および／または他の原子の他の同位元素を含む本発明の化合物および該化合物の薬学上許容される塩も本発明の範囲内にある。同位元素標識された本発明の化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性銅元素が組み込まれているものは、薬剤および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ、同位元素はそれらの製造の容易さおよび検出性のために特に好ましい。１１Ｃおよび８Ｆ同位元素はＰＥＴ（陽電子放射型断層撮影法）に特に有用であり、１２５Ｉ同位元素はＳＰＥＣＴ（単光子放射コンピューター断層撮影法）に特に有用であり、いずれも脳の画像化に有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位元素での置換は、より高い代謝安定性、例えばin vivo半減期の延長または用量要求の低減から来るある特定の治療的利益を与えることができ、ゆえに、いくつかの状況で好ましい場合がある。同位元素標識された、本発明に従う式（Ｉ）の化合物は一般に、以下のスキームおよび／または実施例に開示されている手順を行うことにより、非同位元素標識試薬を容易に入手可能な同位元素標識された試薬に置き換えることによって製造することができる。
【００６５】
さらなる態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【００６６】
Ｂが
【化３】
2011506572.tif 000005
である式（Ｉ）の化合物を製造するために使用可能な１つの経路をスキーム１（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＡは上記で式（１）に関して定義された通りであり、側鎖Ｒ４は１位に存在し（ｎは１〜３）、Ｒ２は水素またはＣ（１−４）アルキルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒはアルキル（例えば、エチル）であり、ｈａｌはクロロ、ブロモまたはヨードであり、Ｐ、Ｐ１は保護基である）に示す。
【化４】
2011506572.tif 000006
【００６７】
市販（例えば、Fluorochem）の式（Ｉ）の化合物は、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、臭化ベンジルなどのアルキル化剤で処理することにより、例えば、Ｐ１がベンジルなどの保護基である式（ｉｉ）の化合物に変換することができる。式（ｉｉ）の化合物は、８０℃などの高温で、エタノールなどの好適な溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液などの適当な塩基を用いて加水分解することにより、式（ｉｉｉ）の化合物に変換することができる。式（ｉｉｉ）の化合物は、クロロギ酸エチルなどの好適なアミドカップリング剤での処理などの慣例の手段の後に、−１０℃などの低温、ＴＨＦなどの適当な溶媒中でアンモニアと反応させることにより、式（ｉｖ）の化合物に変換することができる。式（ｉｖ）の化合物は、ＴＨＦなどの溶媒中、１５℃未満などの低温にて水素化リチウムアルミニウムなどの適当な還元剤で処理した後に、例えば８０℃まで昇温することにより、式（ｖ）の化合物に変換することができる。式（ｖ）の化合物は、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、適当なハロゲン化アシル（ｖｉ）で処理することにより、式（ｖｉｉ）の化合物に変換することができる。アシル化剤（ｖｉ）は一般に市販されているか、または標準的な方法を用いて製造することができる。式（ｖｉｉｉ）の化合物は、例えば、還流下などの高温で、アセトニトリルなどの溶媒中、オキシ塩化リンで処理した後、０℃などの低温で加えるメタノールなどの好適な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤を用いて還元し、室温まで温めることにより、式（ｖｉｉｉ）の化合物に変換することができる。式（ｖｉｉｉ）の化合物は、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの好適な溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ビス（１，１−ジメチルエチル）ジカーボネートで処理することにより、Ｐがｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）などの好適な保護基を表す保護誘導体（ｉｘ）に変換することができる。Ｐ１がベンジルなどの保護基を表す式（ｉｘ）の化合物は、例えば、パラジウムなどの好適な触媒を用いて水素化分解することにより脱保護して式（ｘ）の化合物を得ることができる。式（ｘ）の化合物は、ピリジンなどの好適な塩基を用い、無水トリフルオロメタンスルホン酸などの好適な試薬で処理することにより、式（ｘｉ）の化合物に変換することができる。式（ｘｉ）の化合物は、８０℃などの高温、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの好適な溶媒中、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）などの触媒の存在下、シアン化亜鉛などの好適なシアン化物供給源で処理することにより、式（ｘｉｉ）の化合物に変換することができる。式（ｘｉｉ）の化合物は、６０℃などの高温、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中、塩酸ヒドロキシルアミンと、重炭酸ナトリウムなどの適当な塩基で処理することにより、式（ｘｉｉｉ）の化合物に変換することができる。式（ｘｉｉｉ）の化合物は、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、式（ｘｖ）の塩化カルボン酸で処理することにより、式（ｘｖｉ）の化合物に変換することができる。このような反応物は一般に、室温で一定時間、次いで��１２０などの高温下で攪拌する。式（ｘｖ）の酸塩化物は市販されているか、または慣例の手段により対応する酸（ｘｉｖ）から製造することができる。あるいは、式（ｘｉｉｉ）の化合物は、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などの好適なアミドカップリング剤の存在下、式（ｘｉｖ）のカルボン酸で処理することにより、式（ｘｖｉ）の化合物に変換することができる。このような反応は一般に５０〜８０℃などの高温下で行う。一般に、酸（ｘｉｖ）、ＥＤＡＣおよびＨＯＢｔを室温で一定時間攪拌した後、式（ｘｉｉｉ）の化合物を加える。式（ｘｖｉ）の化合物は、エタノールまたはメタノールなどのアルコール溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基で処理することにより、式（ｘｖｉｉ）の化合物に変換することができる。Ｐがｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）などの好適な保護基を表す式（ｘｖｉｉ）の化合物は、好適な酸、一般に、トリフルオロ酢酸または塩酸で処理することによりある特定の式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【００６８】
Ｂが
【化５】
2011506572.tif 000007
である式（Ｉ）の化合物を製造するために使用可能な１つの経路をスキーム２（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＡは式（Ｉ）に関して定義された通りであり、側鎖Ｒ４はベンゾキシアゼピン環の５位に存在し、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、Ｒはアルキル（例えば、メチル）であり、Ｐは保護基である）に示す。
【化６】
2011506572.tif 000008
【００６９】
市販（例えば、Aldrich）の式（ｘｖｉｉｉ）の化合物は、例えば、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中、（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホランなどのウィッティヒ(Wittig)試薬（ｘｉｘ）で処理することにより、式（ｘｘ）の化合物に変換することができる。式（ｘｘ）の化合物は、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、例えば、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）およびトリフェニルホスフィンを用い、光延条件下で、好適なＮ−保護（Ｂｏｃなど）エタノールアミン（ｘｘｉ）で処理することにより、式（ｘｘｉｉ）の化合物に変換することができる。Ｐがｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）などの好適な保護基を表す式（ｘｘｉｉ）の化合物は、酸、一般に、トリフルオロ酢酸または塩酸で処理することにより、式（ｘｘｉｉｉ）の化合物に変換することができる。式（ｘｘｉｉｉ）の化合物は、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）などの好適な試薬で処理することにより、式（ｘｘｉｖ）の化合物に変換することができる。式（ｘｘｉｖ）の化合物は、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの好適な溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ビス（１，１−ジメチルエチル）ジカーボネートで処理することにより、Ｐがｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）などの好適な保護基を表す好適なＮ−保護誘導体（ｘｘｖ）に変換することができる。式（ｘｘｖ）の化合物は、８０℃などの高温、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの好適な溶媒中、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）などの触媒の存在下、シアン化亜鉛などの好適なシアン化物供給源で処理することにより、式（ｘｘｖｉ）の化合物に変換することができる。式（ｘｘｖｉ）の化合物は、スキーム１の（ｘｉｉ）から（ｘｉｉｉ）への変換と同様に塩酸ヒドロキシルアミンで処理することにより、式（ｘｘｖｉｉ）の化合物に変換することができる。式（ｘｘｖｉｉ）の化合物は、スキーム１の（ｘｉｉｉ）から（ｘｖｉ）への変換に関して記載されているように、式（ｘｖ）の塩化カルボン酸で処理することにより、式（ｘｘｖｉｉｉ）の化合物に変換することができる。式（ｘｘｖｉｉｉ）の化合物は、エタノールまたはメタノールなどのアルコール溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基で処理することにより、式（ｘｘｉｘ）の化合物に変換することができる。ＰがＢＯＣである式（ｘｘｉｘ）の化合物は、スキーム１に記載のように、酸、一般に、トリフルオロ酢酸または塩酸で処理することにより、ある特定の式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【００７０】
Ｂが
【化７】
2011506572.tif 000009
である式（Ｉ）の化合物を製造するために使用可能な１つの経路をスキーム３（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＡは式（Ｉ）に関して定義された通りであり、側鎖Ｒ４はベンゾキシアゼピン環の５位に存在し、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｈであり、Ｒはアルキル（例えば、メチル）であり、Ｐは保護基である）に示す。
【化８】
2011506572.tif 000010
【００７１】
Ｒ２が水素であり、Ｒがアルキル（例えば、エチル）であり、Ｐが保護基（例えば、ＢＯＣ）である式（ｘｘｘ）の化合物は、メタノールなどの好適な溶媒中、水素化ホウ素リチウムなどの好適な還元剤を用いて式（ｘｘｘｉ）の化合物に変換することができる。式（ｘｘｘｉ）の化合物は、Ｓｗｅｒｎ酸化などの好適な方法を用いた酸化により、式（ｘｘｘｉｉ）の化合物に変換することができる。式（ｘｘｘｉｉ）の化合物は、例えば、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中、（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホランなどのウィッティヒ(Wittig)試薬（ｘｉｘ）で処理することにより、式（ｘｘｘｉｉｉ）の化合物に変換することができる。式（ｘｘｘｉｉｉ）の化合物は、パラジウムなどの好適な触媒を用いた水素化により、式（ｘｘｘｉｖ）の化合物に変換することができる。式（ｘｘｘｉｖ）の化合物は、スキーム２において式（ｘｘｖｉ）の化合物からある特定の式（Ｉ）の化合物への変換に関して記載した方法を用い、式（ｘｘｘｖ）の化合物に変換することができる。
【００７２】
Ｂが
【化９】
2011506572.tif 000011
である、式（Ｉ）の化合物を製造するために使用可能な１つの経路をスキーム４（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＡは式（Ｉ）に関して定義された通りであり、側鎖Ｒ４はベンゾキシアゼピン環の５位に存在して（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、Ｒ３は水素であり、Ｒはアルキル（例えば、メチル）であり、Ｐは保護基である）に示す。
【化１０】
2011506572.tif 000012
【００７３】
式（ｘｘｘｉｉ）の化合物は、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの好適な塩基の存在下、メトキシメチルジフェニルホスフィンオキシド（ｘｘｘｖ）などの好適な試薬で処理した後、所望により、水素化ナトリウムなどの塩基を加えることにより、式（ｘｘｘｖｉ）の化合物に変換することができる。式（ｘｘｘｖｉ）の化合物は、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）などの好適な方法を用いた酸化により、式（ｘｘｘｖｉｉ）の化合物に変換することができる。式（ｘｘｘｖｉｉ）の化合物は、スキーム２において式（ｘｘｖｉ）の化合物からある特定の式（Ｉ）の化合物への変換に関して記載した方法を用い、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【００７４】
Ｂが
【化１１】
2011506572.tif 000013
である式（Ｉ）の化合物を製造するために使用可能な１つの経路をスキーム５（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＡは式（Ｉ）に関して定義された通りであり、側鎖Ｒ４はベンゾキシアゼピン環の３位に存在して（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、Ｒ３は水素であり、Ｒはアルキル（例えば、メチル）であり、Ｐは保護基である）に示す。
【化１２】
2011506572.tif 000014
【００７５】
式（ｘｘｘｖｉｉｉ）の市販の化合物（例えば、Aldrich、この場合、Ｒ＝Ｍｅ）は、トルエンなどの好適な溶媒中、例えば、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）およびトリフェニルホスフィンを用いた光延条件下、Ｐがｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）などの好適な保護基である式（ｘｘｘｉｘ）の化合物［例えばJournal of Organic Chemistry (1987), 52(12), 2361-4を用いて製造することができる］で処理することにより、式（ｘＬ）の化合物に変換することができる。Ｐがｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）などの好適な保護基を表す式（ｘＬ）の化合物は、メタノールなどの好適な溶媒中、酸、一般に、４−トルエンスルホン酸で処理することにより、式（ｘＬｉ）の化合物に変換することができる。式（ｘＬｉ）の化合物は、例えば、室温にてトリフルオロ酢酸などの適当な酸で処理した後、トリエチルアミンなどの好適な塩基およびトルエンなどの好適な溶媒の存在下で加熱還流することにより、式（ｘＬｉｉ）の化合物に変換することができる。式（ｘＬｉｉ）の化合物は、還流などの好適な温度にて、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、ボラン−ＴＨＦ複合体などの適当な還元剤で処理することにより、式（ｘＬｉｉｉ）の化合物に変換することができる。式（ｘＬｉｉｉ）の化合物は、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの好適な溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ビス（１，１−ジメチルエチル）ジカーボネートで処理することにより、Ｐがｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）などの好適な保護基を表す保護誘導体（ｘＬｉｖ）に変換することができる。式（ｘＬｉｖ）の化合物は、８０℃などの高温で、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの好適な溶媒中、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）などの触媒の存在下、シアン化亜鉛などの好適なシアン化物供給源で処理することにより、式（ｘＬＶ）の化合物に変換することができる。式（ｘＬＶ）の化合物は、６０℃などの高温にて、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中、塩酸ヒドロキシルアミンおよび重炭酸ナトリウムなどの適当な塩基で処理することにより、式（ｘＬｖｉ）の化合物に変換することができる。
【００７６】
式（ｘＬｖｉ）の化合物は、スキーム１で式（ｘｉｉｉ）の化合物から式（ｘｖｉ）の化合物への変換に関して記載されているように、式（ｘｖ）の塩化カルボン酸で処理することにより、式（ｘＬＶＵ）の化合物に変換することができる。式（ｘＬＶｉｉ）の化合物は、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中、デス−マーチンペルヨージノンなどの好適な酸化剤で酸化することにより、式（ｘＬｖｉｉｉ）の化合物に変換することができる。式（ｘＬｖｉｉｉ）の化合物は、例えば、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中、（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホランなどのウィッティヒ(Wittig)試薬（ｘｉｘ）で処理することにより、式（ｘＬｉｘ）の化合物に変換することができる。式（ｘＬｉｘ）の化合物は、エタノールなどの好適な溶媒中、パラジウムなどの好適な触媒を用いた水素化により、式（Ｌ）の化合物に変換することができる。式（Ｌ）の化合物は、エタノールまたはメタノールなどのアルコール溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基で処理することにより、式（Ｌｉ）の化合物に変換することができる。例えばＰがＢＯＣである式（Ｌｉ）の化合物は、スキーム１に記載されているように、酸、一般に、トリフルオロ酢酸または塩酸で処理することにより、ある特定の式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【００７７】
Ｂが
【化１３】
2011506572.tif 000015
である式（Ｉ）の化合物を製造するために使用可能な１つの経路をスキーム６（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＡは上記の式（Ｉ）に関して定義された通りであり、側鎖Ｒ４はベンゾキシアゼピン環の３位に存在してＣＯ２Ｈで表され、Ｒ３は水素であり、Ｐは保護基である）に示す。
【化１４】
2011506572.tif 000016
【００７８】
式（ｘＬＶｉｉ）の化合物は、アセトンなどの好適な溶媒中、硫酸中の三酸化クロムなどの好適な酸化剤で酸化することにより、式（Ｌｉｉ）の化合物に変換することができる。例えばＰがＢＯＣである式（Ｌｉｉ）の化合物は、好適な酸、一般に、トリフルオロ酢酸または塩酸で処理することにより、ある特定の式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【００７９】
限定されるものではないが特許および特許出願を含む、本明細書に引用されている刊行物は総て、それぞれ個々の刊行物が完全に示されているかのように引用することにより本明細書の一部とされることが具体的かつ個々に示されている場合と同様に、引用することにより本明細書の一部とされる。
【実施例】
【００８０】
以下の調製例および実施例は本発明の化合物の製造を示す。
略号：
ｇ  −  グラム
ｍｇ  −  ミリグラム
ｍｌ  −  ミリリットル
μｌ  −  マイクロリットル
ＭｅＣＮ  −  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  −  メタノール
ＥｔＯＨ  −  エタノール
Ｅｔ２Ｏ  −  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ  −  酢酸エチル
ＤＣＭ  −  ジクロロメタン
ＤＩＡＤ  −  ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＭＥ  −１，２−ビス（メチルオキシ）エタン
ＤＭＦ  −  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  −  ジメチルスルホキシド
ＥＤＡＣ  −  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＣ  −  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＣＩ  −  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ／ＨＯＢｔ  −  ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＡ  −  イソプロピルアルコール
ＮＣＳ  −  Ｎ−クロロスクシンイミド
ＰｙＢＯＰ  −  ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＨＦ  −  テトラヒドロフラン
ｄｂａ  −  ジベンジリデンアセトン
ＲＴ  −  室温
℃  −  セ氏度
Ｍ  −  モル
Ｈ  −  プロトン
ｓ  −  一重線
ｄ  −  二重線
ｔ  −  三重線
ｑ  −  四重線
ＭＨｚ  −  メガヘルツ
ＭｅＯＤ  −  変性メタノール
ＬＣＭＳ  −  液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＣ／ＭＳ  −  液体クロマトグラフィー質量分析
ＭＳ  −  質量分析
ＥＳ  −  エレクトロスプレー
ＭＨ＋  −  マスイオン  ＋  Ｈ＋
ＭＤＡＰ  −  質量指示自動分取液体クロマトグラフィー
ｓａｔ．  −  飽和
【００８１】
下記の方法は例示目的で示されるものであり、これらの実施例の製法における中間体は、必ずしも、記載されている特定のバッチから製造されたものでなくてもよい。
【００８２】
調製例１
３−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝プロパン酸フェニルメチル
【化１５】
2011506572.tif 000017
【００８３】
ＤＭＦ（１２０ｍｌ）中、３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（Fluorochem、１２．４６ｇ、７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３１．１ｇ、２２５ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１８．７ｍｌ、１５８ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で１６時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、エーテル（２００ｍｌ）および水（４００ｍｌ）で希釈し、エーテル（１００ｍｌ）で水性の再抽出を行った。合わせた有機液を水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させてほぼ無色の油状物を得（２６．５ｇ）、これを精製せずに用いた。1H NMR (CDCl3) d  2.68 (2H, t), 2.94 (2H, t), 5.01 (2H, s), 5.11 (2H, s), 6.78-6.82 (3H, m), 7.17-7.43 (11H, m).
【００８４】
調製例２
３−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
【化１６】
2011506572.tif 000018
【００８５】
エタノール（２５０ｍｌ）中、３−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝プロパン酸フェニルメチル（２６．５ｇ、７６ｍｍｏｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１１５ｍｌ、２２９ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で３０分間攪拌した後、エタノールを蒸発させた。残渣を水（２００ｍｌ）で希釈し、エーテル（２×１５０ｍｌ）で抽出した。水相を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、エーテル（２５０ｍｌおよび１００ｍｌ）で抽出した後、合わせたエーテル抽出液を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、白色固体を得た（１９．６ｇ）。m/z (ES-) 255 [M-H]-.
【００８６】
調製例３
３−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝プロパンアミド
【化１７】
2011506572.tif 000019
【００８７】
−１０℃にて、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中、３−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（１９．６ｇ、７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．７ｍｌ、８４ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸エチル（８．０８ｍｌ、８４ｍｍｏｌ）を滴下し、白色懸濁液を得た。この混合物を−１０℃で１５分間攪拌した後、アンモニア（１２０ｍｌ、１８３０ｍｍｏｌ）を一度に加え、２時間かけて室温まで温めた。ＴＨＦを蒸発除去し、水性懸濁液をＤＣＭ（２００ｍｌおよび２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機液を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、エーテルに懸濁させ、濾別し、白色固体を得た（１６．２ｇ）。m/z (ES+) 256 [M+H]+.
【００８８】
調製例４
（３−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝プロピル）アミン
【化１８】
2011506572.tif 000020
【００８９】
アルゴン下、氷浴中で冷却しながら、ＬｉＡＩＨ４の攪拌溶液（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１２６ｍｌ、１２６ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（３５０ｍｌ）中、３−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝プロパンアミド（１６．１３ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）の溶液を１５分かけて加えた。この混合物を６５℃で２時間攪拌した後、０℃まで冷却し、総て氷冷しながら水（４．８ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（４．８ｍｌ）および水（１４．４ｍｌ）を注意深く加えることにより急冷した。この混合物を濾過し、蒸発させ、ＤＣＭ（２００ｍｌ）に再溶解させた後、水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させて蝋状固体を得た。これを酢酸エチル（２００ｍｌ）と２Ｍ水酸化ナトリウム（１５０ｍｌ）とで分液した後、濾過し、分離した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させて無色の油状物を得た（１４．１ｇ）。m/z (ES+) 242 [M+H]+.
【００９０】
調製例５
４−オキソ−４−［（３−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝プロピル）アミノ］酪酸メチル
【化１９】
2011506572.tif 000021
【００９１】
氷浴冷却を用い、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中、（３−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝プロピル）アミン（２．４１ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５３ｍｌ、１１．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４−クロロ−４−オキソ酪酸メチル（１．５８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を３０分間攪拌した後、２Ｍ塩酸水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソ−ヘキサン、１：１）により精製し、ガム質を得、これは掻き取ると結晶化した（１．９１ｇ）。m/z (ES+) 356 [M+H]+.
【００９２】
調製例６
３−｛７−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−１−イル｝プロパン酸メチル
【化２０】
2011506572.tif 000022
【００９３】
ＭｅＣＮ（２５０ｍｌ）中、４−オキソ−４−［（３−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝プロピル）アミノ］酪酸メチル（１０．４ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（８．９５ｍｌ、９６ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下、還流下で２．５時間攪拌した後、冷却し、蒸発させた。残渣をメタノール（１５０ｍｌ）に溶解させ、０℃まで冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（７．６５ｇ、２０２ｍｍｏｌ）を２５分かけて少量ずつ加え、この混合物を１６時間放置した。水（６００ｍｌ）を加えた後、この混合物をＤＣＭ（２００ｍｌおよび２×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機液を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％のメタノール、次いで、ＤＣＭ中１０％のメタノール）により精製し、粘稠な薄褐色のガム質を得た（４．２ｇ、ＬＣＭＳ：純度６２％）。それ以上精製せずに調製例７で用いた。m/z (ES+) 340 [M+H]+.
【００９４】
調製例７
１−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−７−［（フェニルメチル）オキシ］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２１】
2011506572.tif 000023
【００９５】
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中、３−｛７−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−１−イル｝プロパン酸メチル（４．２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０７ｍｌ、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＢＯＣ（３．１６ｍｌ、１３．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。この反応混合物を水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソ−ヘキサン、１：４）により２回精製し、無色のガム質を得た（１．８１ｇ）。ＬＣＭＳ：４％の不純物が残った。それ以上精製せずに調製例８で用いた。m/z (ES+) 440 [M+H]+.
【００９６】
調製例８
７−ヒドロキシ−１−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２２】
2011506572.tif 000024
【００９７】
メタノール（４ｍｌ）中、１−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−７−［（フェニルメチル）オキシ］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．０８８ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の溶液を連続流動条件下、５０℃で水素化した。蒸発させ、無色のガム質を得た（５５ｍｇ）。m/z (ES+) 350 [M+H]+.
【００９８】
調製例９
１−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２３】
2011506572.tif 000025
【００９９】
ピリジン（２ｍｌ）中、７−ヒドロキシ−１−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．０７０ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の溶液に無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．０４１ｍｌ、０．２４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。エーテルを加え（４０ｍｌ）た後、この混合物を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させて淡黄色のガム質を得た（９５ｍｇ）。m/z (ES+) 482 [M+H]+. 
【０１００】
調製例１０
７−シアノ−１−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２４】
2011506572.tif 000026
【０１０１】
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中、１−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．８ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．８７８ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．８６４ｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下、９０℃で１８時間攪拌した後、室温まで冷却し、水／酢酸エチル（各６０ｍｌ）で希釈した。有機層を水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソ−ヘキサン、１：３）により精製し、無色のガム質を得た（６０８ｍｇ）。m/z (ES+) 359 [M+H]+.
【０１０２】
調製例１１
７−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２５】
2011506572.tif 000027
【０１０３】
エタノール（４ｍｌ）中、７−シアノ−１−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．０７２ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．０２８ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．０６７ｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で３時間攪拌した後、室温で６４時間放置した。酢酸エチル（４０ｍｌ）を加え、この混合物を水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させて無色のガム質を得た（８０ｍｇ、ＬＣＭＳ：純度８１％）。m/z (ES+) 392 [M+H]+.
【０１０４】
調製例１２
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２６】
2011506572.tif 000028
【０１０５】
ＤＭＦ（８ｍｌ）中、７−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．５７ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（Paragos Product、０．３４４ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．３０７ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．２４５ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分間攪拌した後、１２０℃で３時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル／水（各８０ｍｌ）で希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水（３×２０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソ−ヘキサン、１：３）により精製し、白色泡沫を得た（５１５ｍｇ）。m/z (ES+) 570 [M+H]+.
【０１０６】
調製例１３
３−（７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−１−イル）プロパン酸
【化２７】
2011506572.tif 000029
【０１０７】
エタノール（４ｍｌ）中、７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．０９０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間攪拌した。この混合物を蒸発させ、残渣を水とエーテルとで分液した後、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させて白色泡沫を得た（８６ｍｇ）。m/z (ES+) 556 [M+H]+.
【０１０８】
調製例１４
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−１−イル］プロパン酸メチル
【化２８】
2011506572.tif 000030
【０１０９】
ＤＣＭ（１ｍｌ）中、７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．１０ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。この溶液を蒸発させ、エーテル（３０ｍｌ）に再溶解させ、１Ｍ炭酸カリウム水溶液で洗浄そ、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させて無色のガム質を得た（７１ｍｇ）。m/z (ES+) 470 [M+H]+.
【０１１０】
調製例１５
４−［（｛４−ブロモ−２−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝オキシ）メチル］−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２９】
2011506572.tif 000031
【０１１１】
トルエン（７０ｍｌ）中、４−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（６．９２ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（６．９１ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８．６３ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（６．４０ｍｌ、３２．９ｍｍｏｌ）を加えた後、この混合物を８０℃で１８時間攪拌した。この溶液を冷却し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソ−ヘキサン、１：９）により精製し、無色の油状物を得た（７．５６ｇ）。m/z (ES+) 344 および 346 (1:1, [M+H?100]+).
【０１１２】
調製例１６
５−ブロモ−２−｛［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−ヒドロキシプロピル］オキシ｝安息香酸メチル
【化３０】
2011506572.tif 000032
【０１１３】
メタノール（１００ｍｌ）中、４−［（｛４−ブロモ−２−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝オキシ）メチル］−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（７．５４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１６時間攪拌した。溶液を蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソ−ヘキサン、２：３）により精製し、無色の粘稠な油状物を得た（５．５５ｇ）。m/z (ES+) 404 および 406 (1:1, [M+H]+).
【０１１４】
調製例１７
７−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−オン
【化３１】
2011506572.tif 000033
【０１１５】
５−ブロモ−２−｛［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−ヒドロキシプロピル］オキシ｝安息香酸メチル（５．５２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）およびＴＦＡ（１５ｍｌ、１９５ｍｍｏｌ）に溶解させ、室温で１時間攪拌した。この溶液を蒸発させた後、残渣をトルエン（６０ｍｌ）およびトリエチルアミン（８ｍｌ、５７．４ｍｍｏｌ）に再溶解させ、その後、２時間還流加熱した。この混合物を蒸発乾固させ、酢酸エチル（１００ｍｌ）に再溶解させ、水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣をメタノール中２Ｍのアンモニア（５０ｍｌ）に溶解させ、室温で５日間攪拌した。蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３．５％メタノール）により精製し、白色固体を得た（２．７１ｇ）。m/z (ES+) 272 および 274 (1:1, [M+H]+).
【０１１６】
調製例１８
（７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−３−イル）メタノール
【化３２】
2011506572.tif 000034
【０１１７】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中、７−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（２．３６ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（２６．０ｍｌ、２６．０ｍｍｏｌ）中１Ｍのボラン−ＴＨＦ複合体を加え、この混合物を５時間還流加熱した後、室温まで冷却した。５Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）を加え、この混合物を１時間還流加熱した後、室温まで冷却した。蒸発させ、残った溶媒をエタノール（１００ｍｌ）とともに共沸蒸留すると残渣が残り、これをエタノール（１００ｍｌ）およびトリエチルアミン（２０ｍｌ）に再溶解させた後、再び濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％のメタノール）により精製して粗生成物を得、酢酸エチル（３００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とで分液した。この混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で酸性化した後、有機液を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させて白色固体を得た（１．９３ｇ）。m/z (ES+) 258 および 260 (1:1, [M+H]+).
【０１１８】
調製例１９
７−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化３３】
2011506572.tif 000035
【０１１９】
ＴＨＦ（３０ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）中、（７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−３−イル）メタノール（１．９３ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）および無水ＢＯＣ（２．０８ｍｌ、８．９７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。この混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソ−ヘキサン、２：３）により精製し、白色固体を得た（２．３６ｇ）。m/z (ES+) 258 および 260 (1:1, [M+H?100]+).
【０１２０】
調製例２０
７−シアノ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化３４】
2011506572.tif 000036
【０１２１】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中、７−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（２．０５ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．３４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．９９２ｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下、８０℃で３時間攪拌した。この混合物を冷却し、酢酸エチル／水（各１５０ｍｌ）で希釈し、層に分けた。有機相を水（３×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソ−ヘキサン、１：１）により精製し、白色固体を得た（１．４３ｇ）。m/z (ES+) 205 [M+H?100]+.
【０１２２】
調製例２１
７−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化３５】
2011506572.tif 000037
【０１２３】
エタノール（２０ｍｌ）中、７−シアノ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシ−アゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．４３ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．６５３ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１．９７４ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１５時間攪拌した後、冷却し、酢酸エチル／水（各１００ｍｌ）で希釈した。この水溶液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で再抽出した後、合わせた有機液を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させて白色泡沫を得た（１．６０ｇ）。m/z (ES+) 338 [M+H]+.
【０１２４】
調製例２２
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化３６】
2011506572.tif 000038
【０１２５】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中、７−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．５９ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（Paragos Product、１．０１２ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．７９４ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．９９４ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間攪拌した後、１００℃で５時間加熱した。この混合物を冷却し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈した後、水（１００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水（３×５０ｍｌ）で洗浄した。蒸発させた後、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソ−ヘキサン、４５：５５）により精製し、白色固体を得た（６７３ｍｇ）。m/z (ES+) 516 [M+H]+.
【０１２６】
調製例２３
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−３−カルボン酸
【化３７】
2011506572.tif 000039
【０１２７】
アセトン（４ｍｌ）中、７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．１０３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ジョーンズ試薬［三酸化クロム（０．２１３ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）および硫酸（１８４μｌ、３．４５ｍｍｏｌ）から製造し、水で０．８ｍｌとしたもの］を加え、得られた混合物を氷中で２時間攪拌した。ＩＰＡ（０．５ｍｌ）、次いで、水（２０ｍｌ）および酢酸エチル（４０ｍｌ）を加えた。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソ−ヘキサン１：１、次いで、酢酸エチル中１％酢酸／イソ−ヘキサン１：１）により精製し、白色固体を得た（７２ｍｇ）。m/z (ES+) 530 [M+H]+.
【０１２８】
調製例２４
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化３８】
2011506572.tif 000040
【０１２９】
アルゴン下、ＤＣＭ（５ｍｌ）中、７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．１５５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（０．１２７ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。ＤＣＭ（３０ｍｌ）を加えた後、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）中、チオ硫酸ナトリウム（３ｇ）の溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソ−ヘキサン、２：３）により精製してガム質を得、これをエーテルで摩砕して白色固体を得た（１３６ｍｇ）。m/z (ES+) 513 [M+].
【０１３０】
調製例２５
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−［（１Ｅ）−３−（エチルオキシ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化３９】
2011506572.tif 000041
【０１３１】
ＴＨＦ（４ｍｌ）中、７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．１３６ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）および（トリフェニル−ｌ５−ホスファニリデン）酢酸エチル（０．１０１ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下、４０℃で１時間攪拌した。蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソ−ヘキサン、１：４）により精製し、無色のガム質を得た（１０９ｍｇ）。m/z (ES+) 584 [M+H]+.
【０１３２】
調製例２６
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロピル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化４０】
2011506572.tif 000042
【０１３３】
エタノール（２０ｍｌ）中、７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−［（１Ｅ）−３−（エチルオキシ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシ−アゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．１０９ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３０ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、水５０％）で４５分間水素化した後、濾過し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソ−ヘキサン、１：４）により精製し、無色のガム質を得た（５９ｍｇ）。m/z (ES+) 586 [M+H]+.
【０１３４】
調製例２７
３−（７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−３−イル）プロパン酸
【化４１】
2011506572.tif 000043
【０１３５】
エタノール（４ｍｌ）中、７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロピル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．０５９ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。この混合物を蒸発させた後、水と酢酸エチル（各２５ｍｌ）とで分液し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させて無色のガム質を得た（５５ｍｇ）。m/z (ES?) 556 [M?H]?.
【０１３６】
調製例２８
（２Ｅ）−３−（３−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン酸エチル
【化４２】
2011506572.tif 000044
【０１３７】
室温で、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中、３−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（ＷＯ９６０６８２２；１．００５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（Aldrich；２．０９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で３時間攪拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として得た（１．２ｇ）。MS (ES) C11H11BrO3 の 理論値270, 272; 測定値 271, 273 [M+H]+.
【０１３８】
調製例２９
（２Ｅ）−３−（３−ブロモ−２−｛［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−２−プロペン酸エチル
【化４３】
2011506572.tif 000045
【０１３９】
０℃にて、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中、（２Ｅ）−３−（３−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン酸→（調製例２８）（８７０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸エチル（Aldrich；５１７ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９２６ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（７１４ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解した後、ブラインで２回洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させた。シクロヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーにより精製し、生成物を無色の油状物として得た（１．２３ｇ）。MS (ES) C18H24BrNO5の理論値413,415；測定値414,416 [M+H]+。
【０１４０】
調製例３０
（２Ｅ）−３−｛２−［（２−アミノエチル）オキシ］−３−ブロモフェニル｝−２−プロペン酸エチルトリフルオロ酢酸塩
【化４４】
2011506572.tif 000046
【０１４１】
氷浴にて、ジクロロメタン（４ｍｌ）中、（２Ｅ）−３−（３−ブロモ−２−｛［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−２−プロペン酸エチル（調製例２９）（０．２０７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）をゆっくり加えた。１時間後、この反応混合物を濃縮乾固し、残渣をジエチルエーテルとともに共沸させた。残渣を真空下で乾燥させ、粗生成物を油状物として得た（０．２１４ｇ）。MS (ES) C13H16BrNO3 の理論値 313,315; 測定値 314, 316 [M+H]+.
【０１４２】
調製例３１
（９−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−イル）酢酸エチル
【化４５】
2011506572.tif 000047
【０１４３】
窒素下、室温で、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中、（２Ｅ）−３−｛２−［（２−アミノエチル）オキシ］−３−ブロモフェニル｝−２−プロペン酸エチル（調製例３０）（１．４ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．６７８ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン中０〜２％のメタノールで溶出するクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色の油状物として得た（１．３１ｇ）。MS (ES) C13H16BrNO3 の理論値 313,315; 測定値 314,316 [M+H]+.
【０１４４】
調製例３２
９−ブロモ−５−［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化４６】
2011506572.tif 000048
【０１４５】
０℃にて、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中、（９−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−イル）酢酸エチル（調製例３１）（１２．３ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４．７７ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）、次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９．４２ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を加えた。２分後、氷浴を除去し、この反応混合物を室温で週末にかけて放置した。溶媒を蒸発させ、残渣を、シクロヘキサン中３〜１５％の酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーにより精製し、生成物を無色の油状物として得た（１５．７ｇ）。MS (ES) C18H24BrNO5 の理論値 413, 415 測定値; 414, 416 [M+H]+.
【０１４６】
調製例３３
９−シアノ−５−［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化４７】
2011506572.tif 000049
【０１４７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（７ｍｌ）中、９−ブロモ−５−［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例３２）（１．０２ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液を真空下で１５分間脱気した後、シアン化亜鉛（３４８ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８５ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を加え、得られた黄色混合物を窒素下、１００℃で５時間攪拌した。この冷却混合物を濾過し、ＤＭＦで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルとブラインとで分液した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、有機相を乾燥させ、蒸発させた。シクロヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色の固体として得た（７６０ｍｇ）。MS (ES) C19H24N2O5 の理論値360; 測定値 361 [M+H]+.
【０１４８】
調製例３４
５−［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］−９−［−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化４８】
2011506572.tif 000050
【０１４９】
エタノール（１５ｍｌ）中、９−シアノ−５−［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例３３）（１．０８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（５２１ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（６３０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）の混合物を５時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、「セライト」で濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中０〜５％のメタノールで溶出するクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色の泡沫として得た（０．９６８ｇ）。MS (ES) C19H27N3O6 の理論値 393; 測定値 394 [M+H]+.
【０１５０】
調製例３５
９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化４９】
2011506572.tif 000051
【０１５１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１ｍｌ）中、５−［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］−９−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例３４）（８２６ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾイルクロリド（調製例４１、４０１ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１０分間、次いで、１２０で２０分間(at 120 for 20min)攪拌した。２０分後、トリエチルアミン（５１ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾイルクロリド（８０．２ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を追加し、この混合物を１２０℃で６時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解させ、この溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を泡沫として得た（７４０ｍｇ）。MS (ES) C29H3435ClN3O7 の理論値 571; 測定値 572 [M+H]+.
【０１５２】
調製例３６
（９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−イル）酢酸ナトリウム塩
【化５０】
2011506572.tif 000052
【０１５３】
９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例３５）（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、エタノール（１ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）の混合物を６０℃で１時間攪拌した。この反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を水（２ｍｌ）に懸濁させ、酢酸エチル（２×２ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、標題化合物を無色の固体として得た（９０ｍｇ）。MS (ES) C27H30ClN3O7 の理論値543； 測定値 544 [M+H]+.
【０１５４】
調製例３７
９−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化５１】
2011506572.tif 000053
【０１５５】
ｉ）乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中、３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（ＷＯ２００１００２３５５；２０５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化オキサリル（１５２ｍｇ、１０５μｌ、１．２ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴、触媒）を加え、この反応混合物を室温で１時間攪拌した。次に、溶媒を蒸発させ、残渣を真空下で３０分間乾燥させた。
【０１５６】
ｉｉ）アセトニトリル（５ｍｌ）中、５−［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］−９−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例３４）（３９３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２１ｍｇ、１６７μｌ、１．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アセトニトリル（５ｍｌ）中、粗酸塩化物（工程ｉ）（１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この混合物を室温で１時間攪拌した後、還流下で７２時間加熱した。この反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン中１５〜２５％の酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色の油状物として得た（１８０ｍｇ）。MS (ES) C30H34N4O7 の理論値 562； 測定値 563 [M+H]+.
【０１５７】
調製例３８
（９−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−イル）酢酸
【化５２】
2011506572.tif 000054
【０１５８】
９−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例３７）（１７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、２Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）およびエタノール（４ｍｌ）の混合物を６０℃で１時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、エタノールを蒸発させた。残渣を水（５ｍｌ）で希釈し、氷酢酸で酸性化した。この混合物を酢酸エチル（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣を高真空下で乾燥させ、標題化合物を無色の泡沫として得た（１５０ｍｇ）。MS (ES) C28H30N4O7 の理論値534； 測定値 535 [M+H]+.
【０１５９】
調製例３９
９−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化５３】
2011506572.tif 000055
【０１６０】
ｉ）乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中、５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（ＷＯ９７０２２４４；２１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に塩化オキサリル（１５２ｍｇ、１０５μｌ、１．２ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＭＦ（１滴、触媒）を加え、この反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を３０分間真空下で乾燥させた。
【０１６１】
ｉｉ）アセトニトリル（５ｍｌ）中、５−［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］−９−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例３４）（３９３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２１ｍｇ、１６７μｌ、１．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アセトニトリル（５ｍｌ）中、粗酸塩化物（工程ｉ）（１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この混合物を室温で１時間攪拌した後、還流下で７２時間加熱した。この反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにより精製した。シクロヘキサン中１５〜２５％の酢酸エチルで溶出し、標題化合物を淡黄色の油状物として得た（１８０ｍｇ）。MS (ES) C28H3335ClN4O7 の理論値 572; 測定値 573 [M+H]+.
【０１６２】
調製例４０
（９−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−イル）酢酸
【化５４】
2011506572.tif 000056
【０１６３】
９−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例３９）（１７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、２Ｍ水酸化ナトリウム（５ｍｌ）およびエタノール（８ｍｌ）の混合物を６０℃で１時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、エタノールを蒸発させた。残渣を水（１０ｍｌ）で希釈し、氷酢酸で酸性化した。この混合物を酢酸エチル（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣を高真空下で乾燥させ、標題化合物を無色の泡沫として得た（１５０ｍｇ）。MS (ES) C26H2935ClN4O7 の理論値 544; 測定値 545 [M+H]+.
【０１６４】
調製例４１
３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾイルクロリド
【化５５】
2011506572.tif 000057
【０１６５】
丸底フラスコに３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（Paragos Product List、１０．２ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１５８ｍｌ）および塩化オキサリル（８．２９ｍｌ、９５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この反応混合物を氷／水浴中で０℃まで冷却した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１５８ｍｌ）を加えた。この溶液を一晩周囲温度まで温めた。溶媒を蒸発させ、標題化合物をクリーム色の固体として得た（１１．４ｇ）。dH (CDCl3, 400MHz): 1.44 (6H, d), 4.73 (1H, septet), 6.98 (1H, d), 8.0 (1H, dd), 7.98 (1H, d).
【０１６６】
調製例４２
９−シアノ−５−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化５６】
2011506572.tif 000058
【０１６７】
エタノール（５ｍｌ）中、９−シアノ−５−［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例３３）（２８２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中、水素化ホウ素リチウム２．０Ｍ溶液（０．５８７ｍｌ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加えた。３０分後、ＴＨＦ中、水素化ホウ素リチウム２．０Ｍ溶液（０．５００ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で３日間攪拌した。この懸濁液をメタノール（４０ｍｌ）に溶解させ、０℃にて２Ｍ塩酸で急冷した。大部分の溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させて標題化合物を得た（２２４ｍｇ）。MS (ES) C17H22N2O4 の理論値 318； 測定値 319 [M+H]+.
【０１６８】
調製例４３
９−シアノ−５−［（２Ｅ）−４−（エチルオキシ）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化５７】
2011506572.tif 000059
【０１６９】
窒素下、−７８℃で、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中、塩化オキサリル（７７７ｍｇ、０．５４ｍｌ、６．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５ｍｌ）中、ジメチルスルホキシド（５５２ｍｇ、０．５０ｍｌ、７．０７ｍｍｏｌ）の溶液を５分かけて加えた。１０分後、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、９−シアノ−５−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例４２）（１．５Ｏｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を−７８℃で７０分間攪拌した後、トリエチルアミン（１．４３ｇ、１．９７ｍｌ、１４．１ｍｍｏｌ）を２分かけて滴下した。この混合物を室温まで温めた。４０分後、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中、トリフェニルホスホリリデン酢酸エチル（１．９７ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルとブラインとで分液した。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させた。シクロヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色の油状物として得た（１．７６ｇ）。MS (ES) C21H26N2O5 の理論値 386； 測定値 387 [M+H]+. 
【０１７０】
調製例４４
９−シアノ−５−［４−（エチルオキシ）−４−オキソブチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化５８】
2011506572.tif 000060
【０１７１】
エタノール（３０ｍｌ）中、９−シアノ−５−［（２Ｅ）−４−（エチルオキシ）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例４３）（７８０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素、５０％水ペースト（４３０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下で９０分間攪拌した。この反応混合物を「セライト」で濾過し、濾液を蒸発させ、標題化合物を得た（６８０ｍｇ）。MS (ES) C21H28N2O5 の理論値388 ；測定値 389 [M+H]+.
【０１７２】
調製例４５
５−［４−（エチルオキシ）−４−オキソブチル］−９−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化５９】
2011506572.tif 000061
【０１７３】
エタノール（１０ｍｌ）中、９−シアノ−５−［４−（エチルオキシ）−４−オキソブチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例４４）（７５０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（３３５ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（４０５ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で２４時間攪拌した。この反応混合物を冷却し、「セライト」で濾過した。濾液を蒸発させると無色のガム質（８１４ｍｇ）が残り、これをそれ以上精製せずに調製例４６で用いた。MS (ES) C21H31N3O6 の理論値421 ；測定値 422 [M+H]+.
【０１７４】
調製例４６
９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−［４−（エチルオキシ）−４−オキソブチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化６０】
2011506572.tif 000062
【０１７５】
乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（Paragos Product List、２１５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化オキサリル（１５２ｍｇ、１０５μｌ、１．２０ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＭＦ（１滴）を加えた。この反応混合物を室温で１時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を３０分間真空下で乾燥させた。アセトニトリル（５ｍｌ）中、５−［４−（エチルオキシ）−４−オキソブチル］−９−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例４５）（２７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２１ｍｇ、１６７μｌ、１．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アセトニトリル（５ｍｌ）中、粗酸塩化物（１．００ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、室温で１時間攪拌した。この反応混合物を還流下で７２時間加熱した後、室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン中１５〜２５％の酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色の油状物として得た（７０ｍｇ）。MS (ES) C31H3835ClN3O7 の理論値 599 ；測定値 600 [M+H]+.
【０１７６】
調製例４７
９−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−［４−（エチルオキシ）−４−オキソブチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化６１】
2011506572.tif 000063
【０１７７】
乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（ＷＯ２００１００２３５５；２０５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化オキサリル（１５２ｍｇ、１０５μｌ、１．２０ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＭＦ（１滴）を加えた。この反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を３０分間真空下で乾燥させた。アセトニトリル（５ｍｌ）中、５−［４−（エチルオキシ）−４−オキソブチル］−９−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例４５）（２７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２１ｍｇ、１６７μｌ、１．２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アセトニトリル（５ｍｌ）中、粗酸塩化物（１．００ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、室温で１時間攪拌した。その後、この反応混合物を７２時間還流下で加熱した後、室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン中１５〜２５％の酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色の油状物として得た（１２０ｍｇ）。MS (ES) C32H38N4O7 の理論値590 ；測定値 591 [M+H]+.
【０１７８】
調製例４８
９−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−［４−（エチルオキシ）−４−オキソブチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化６２】
2011506572.tif 000064
【０１７９】
乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（ＷＯ９７０２２４４；２１５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化オキサリル（１５２ｍｇ、１０５μｌ、１．２０ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＭＦ（１滴）を加えた。この反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を３０分間真空下で乾燥させた。アセトニトリル（５ｍｌ）中、５−［４−（エチルオキシ）−４−オキソブチル］−９−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例４５）（２７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２１ｍｇ、１６７μｌ、１．２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アセトニトリル（５ｍｌ）中、粗酸塩化物（１．００ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、室温で１時間攪拌した。この反応混合物を還流下で７２時間加熱した後、室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン中１５〜２５％の酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色の油状物として得、これは放置すると固化した（１４７ｍｇ）。MS (ES) C30H3735ClN4O7 の理論値 600； 測定値 601 [M+H]+.
【０１８０】
調製例４９
４−（９−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−イル）酪酸
【化６３】
2011506572.tif 000065
【０１８１】
９−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−［４−（エチルオキシ）−４−オキソブチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例４７）（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）およびエタノール（２ｍｌ）の混合物を５０℃で２時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を水（１０ｍｌ）で希釈し、氷酢酸で酸性化した。この混合物を酢酸エチル（３×５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機液を乾燥させ、蒸発させた。残渣をイソ−ヘキサン／ジエチルエーテルの混合物で摩砕し、標題化合物を固体として得た（８０ｍｇ）。MS (ES) C30H34N4O7 の理論値 562 ；測定値 563 [M+H]+.
【０１８２】
調製例５０
４−（９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−イル）酪酸
【化６４】
2011506572.tif 000066
【０１８３】
９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−［４−（エチルオキシ）−４−オキソブチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例４６）（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）およびエタノール（２ｍｌ）の混合物を５０℃で２時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を水（１０ｍｌ）で希釈し、氷酢酸で酸性化した。この混合物を酢酸エチル（３×５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機液を乾燥させ、蒸発させた。残渣をイソ−ヘキサン／ジエチルエーテルの混合物で摩砕し、標題化合物を固体として得た（６３ｍｇ）。MS (ES) C29H3435ClN3O7 の理論値 571； 測定値 572 [M+H]+.
【０１８４】
調製例５１
４−（９−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−イル）酪酸
【化６５】
2011506572.tif 000067
【０１８５】
９−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−［４−（エチルオキシ）−４−オキソブチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例４８）（１４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）およびエタノール（２ｍｌ）の混合物を５０℃で２時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を水（１０ｍｌ）で希釈し、氷酢酸で酸性化した。この混合物を酢酸エチル（３×５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機液を乾燥させ、蒸発させた。残渣をイソ−ヘキサンで摩砕し、標題化合物を固体として得た（１４７ｍｇ）。MS (ES) C28H3335ClN4O7 の理論値； 572 測定値 573 [M+H]+.
【０１８６】
調製例５２
９−シアノ−５−（２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化６６】
2011506572.tif 000068
【０１８７】
−７８℃にて、ジクロロメタン（４０ｍｌ）中、塩化オキサリル（７１０ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（３ｍｌ）中、ジメチルスルホキシド（０．５０４ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中、９−シアノ−５−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例４２）（１．３７ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の溶液を５分かけて加え、この混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、トリエチルアミン（１．３１ｇ、１２．９１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をさらに５分間攪拌した。この混合物を４５分かけて室温まで温めた。溶媒を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルとで分液した。この有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させて粗標題化合物を淡黄色の油状物として得、これを次の工程でそのまま用いた。C17H20N2O4 の理論値 316 ；測定値 317 [M+H]+.
【０１８８】
調製例５３
９−シアノ−５−［（２Ｚ）−３−（メチルオキシ）−２−プロペン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルおよび９−シアノ−５−［（２Ｅ）−３−（メチルオキシ）−２−プロペン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル１：１
【化６７】
2011506572.tif 000069
【０１８９】
窒素下、０℃で、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中、メトキシメチルジフェニルホスフィンオキシド（１．３７６ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（ＴＨＦ中０．５Ｍ；５．１６ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を０℃で１０分間攪拌した後、−７８℃まで冷却した。その後、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、９−シアノ−５−（２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例５２）（１．３６ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を５分間攪拌し、氷浴を除去し、この混合物を４０分かけて室温まで温めた。飽和塩化アンモニウムを加え、この反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて淡黄色の泡沫を得た。この材料をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解させた後、水素化ナトリウム（６０％；４３０ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この混合物を一晩攪拌した。０℃でメタノール（３ｍｌ）を加え、この混合物を塩化アンモニウムとジエチルエーテルとで分液した。有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、残渣を、シクロヘキサン中５〜２５％の酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物の１：１混合物を無色の油状物として得た（６２４ｍｇ）。MS (ES) C19H24N2O4 の理論値 344 ；測定値 345 [M+H]+.
【０１９０】
調製例５４
９−シアノ−５−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化６８】
2011506572.tif 000070
【０１９１】
室温で、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ；７８２ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、９−シアノ−５−［（２Ｚ）−３−（メチルオキシ）−２−プロペン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルおよび９−シアノ−５−［（２£）−３−（メチルオキシ）−２−プロペン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルの１：１混合物（調製例５３）（６２５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を迅速に加えた。この混合物を一晩攪拌した後、ＰＣＣ（７８２ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を追加した。この反応混合物をさらに２４時間攪拌した後、ＰＣＣ（７８２ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を追加し、この混合物をさらに２４時間攪拌した。この混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ジクロロメタンで十分に洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣を、シクロヘキサン中５〜２５％の酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色の油状物として得た（３６４ｍｇ）。MS (ES) C19H24N2O5 の理論値 360 ；測定値 361 [M+H]+.
【０１９２】
調製例５５
９−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−５−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化６９】
2011506572.tif 000071
【０１９３】
メタノール（１０ｍｌ）中、９−シアノ−５−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例５４）（３６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（１７４ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（２１０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で２４時間加熱した。塩酸ヒドロキシルアミン（７０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（８４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を追加し、２４時間還流を続けた。この反応混合物を冷却し、セライト（登録商標）で濾過した。溶媒を蒸発させ、標題化合物を無色の固体として得（３９３ｍｇ）、これをそれ以上精製せずに用いた。MS (ES) C19H27N3O6 の理論値 ；393 測定値 394 [M+H]+.
【０１９４】
調製例５６
９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化７０】
2011506572.tif 000072
【０１９５】
アセトニトリル（５ｍｌ）中、３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾイルクロリド（調製例４１）（１１７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６１ｍｇ、８４μｌ、０．６０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アセトニトリル（５ｍｌ）中、９−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−５−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例５５）（１９７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。この反応混合物を室温で１時間攪拌した後、還流下で４８時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を、イソ−ヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を黄色油状物として得た（２９ｍｇ）。MS (ES) C29H3435ClN3O7 の理論値 571 ；測定値 572 [M+H]+.
【０１９６】
調製例５７
９−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化７１】
2011506572.tif 000073
【０１９７】
アセトニトリル（５ｍｌ）中、３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾイルクロリド（調製例３７に関して記載された方法を用いて製造）（１１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６１ｍｇ、８４μｌ、０．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アセトニトリル（５ｍｌ）中、９−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−５−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例５５）（１９７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。この反応混合物を室温で１時間攪拌した後、還流下で４８時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を、イソ−ヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を黄色油状物として得た（４１ｍｇ）。MS (ES) C30H34N4O7 の理論値 562； 測定値 563  [M+H]+.
【０１９８】
調製例５８
３−（９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−イル）プロパン酸
【化７２】
2011506572.tif 000074
【０１９９】
９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例５６）（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）およびエタノール（２ｍｌ）の混合物を６０℃で２時間攪拌した。この反応混合物を冷却し、エタノールを蒸発させた。残渣を水（５ｍｌ）で希釈し、氷酢酸で酸性化した。この溶液を酢酸エチル（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機液を乾燥させ、蒸発させて標題化合物を褐色のガム質として得（２４ｍｇ）、これをそれ以上精製せずに用いた。MS (ES) C28H3235ClN3O7 の理論値； 557 測定値 558 [M+H]+.
【０２００】
調製例５９
３−（９−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−イル）プロパン酸
【化７３】
2011506572.tif 000075
【０２０１】
９−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例５７）（４１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）およびエタノール（２ｍｌ）の混合物を６０℃で２時間攪拌した。この反応混合物を冷却し、エタノールを蒸発させた。残渣を水（５ｍｌ）で希釈し、氷酢酸で酸性化した。この溶液を酢酸エチル（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機液を乾燥させ、蒸発させて標題化合物を黄色のガム質として得（３６ｍｇ）、これをそれ以上精製せずに用いた。MS (ES) C29H32N4O7 の理論値 548 ；測定値 549  [M+H]+.
【０２０２】
実施例１
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−１−イル］プロパンアミド
【化７４】
2011506572.tif 000076
【０２０３】
メタノール中７Ｍのアンモニア（５ｍｌ）中、７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．０５０ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で７日間攪拌した。この混合物を蒸発させ、ＤＣＭ（１ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．０００ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）に再溶解させた後、室温で３０分間攪拌した。この混合物を蒸発させた後、ＭＤＡＰにより精製した。生成物を含有する画分を〜１０ｍｌまで蒸発させ、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。有機液を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、残渣をエーテルで摩砕すると白色固体が残った（１８ｍｇ）。m/z (ES+) 455 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) d 1.45 (6H, d), 1.65 (1H, m), 1.82 (1H, m), 2.17 (1H, m), 2.28 (1H, m), 2.47-2.55 (2H, m), 3.07-3.13 (3H, m), 3.36 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.72 (1H, m), 5.3 (1H, br s), 6.1 (1H, br s), 7.06 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.92-7.94 (2H, m), 8.06 (1H, dd), 8.24 (1H, d).
【０２０４】
実施例２
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−１−イル］プロパン酸塩酸塩
【化７５】
2011506572.tif 000077
【０２０５】
３−（７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−１−イル）プロパン酸（０．０８６ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ、１３．０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１ｍｌ）の溶液に溶解させ、室温で３０分間攪拌した後、蒸発乾固させた。ＭＤＡＰにより精製すると残渣が残り、これをＤＣＭ（５ｍｌ）に再溶解させた後。エーテル中１ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）を加えた。この混合物を蒸発させた後、エーテルに懸濁させ、濾過すると白色固体が残った（２１ｍｇ）。m/z (ES+) 456 [M+H]+. 1H NMR (d4-MeOD) d 1.42 (6H, d), 2.06 (2H, m), 2.39 (1H, m), 2.48 (2H, m), 2.55 (1H, m), 3.24 (2H, m), 3.46 (1H, m), 3.49 (1H, m), 4.74 (1H, m), 4.84 (1H, m), 7.32 (1H, d), 7.56 (1H, d), 8.07-8.13 (3H, m), 8.21 (1H, d).
【０２０６】
実施例３
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−１−イル］−１−プロパノール塩酸塩
【化７６】
2011506572.tif 000078
【０２０７】
ＴＨＦ（３ｍｌ）中、３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−１−イル］プロパン酸メチル（０．０７ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１Ｍの水素化リチウムアルミニウム（０．１４９ｍｌ、０．１４９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた後、この混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）に抽出し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、ＭＤＡＰにより精製した。所望の画分を合わせ、蒸発させ、エタノール（２０ｍｌ）とともに共沸させ、残渣をＤＣＭ（４ｍｌ）に再溶解させた。エーテル中１ＭのＨＣｌ溶液（１ｍｌ）を加えた後、この混合物を蒸発させ、エーテルで摩砕すると白色固体が残った（３１ｍｇ）。m/z (ES+) 442 [M+H]+. 1H NMR (d4-MeOD) d 1.42 (6H, d), 1.55-1.75 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.19 (1H, m), 2.39 (1H, m), 3.24 (2H, m), 3.45-3.55 (2H, m), 3.57 (2H, m), 4.68 (1H, m), 4.85 (1H, m), 7.32 (1H, d), 7.59 (1H, d), 8.07-8.13 (3H, m), 8.21 (1H, d).
【０２０８】
実施例４
［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−３−イル］メタノール塩酸塩
【化７７】
2011506572.tif 000079
【０２０９】
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．０２４ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１．０ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）に溶解させ、室温で１時間攪拌した。この混合物を蒸発させ、残渣をエーテルで摩砕すると白色固体が残った（２０ｍｇ）。m/z (ES+) 416 [M+H]+. 1H NMR (d6-DMSO) d 1.36 (6H, d), 3.70-3.75 (3H, m), 4.07 (1H, m), 4.46-4.57 (3H, m), 4.89 (1H, m), 5.52 (1H, m), 7.28 (1H, d), 7.46 (1H, d), 8.05 (1H, dd), 8.11 (1H, dd), 8.19 (2H, m), 9.66 (2H, br s).
【０２１０】
実施例５
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−３−カルボン酸塩酸塩
【化７８】
2011506572.tif 000080
【０２１１】
１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中、７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−３−カルボン酸（０．０６９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（４．０ｍｌ、１６．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１．５時間攪拌した。この混合物を蒸発乾固させ、エーテルで摩砕すると白色固体が残った（３９ｍｇ）。m/z (ES+) 430 [M+H]+. 1H NMR (d6-DMSO) d 1.37 (6H, d), 4.39-4.56 (4H, m), 4.65 (1H, m), 4.89 (1H, m), 7.24 (1H, d), 7.45 (1H, d), 8.02 (1H, dd), 8.11 (1H, dd), 8.14 (1H, d), 8.18 (1H, d).
【０２１２】
実施例６
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−３−イル］プロパン酸塩酸塩
【化７９】
2011506572.tif 000081
【０２１３】
３−（７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−３−イル）プロパン酸（０．１０１ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）をジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３．０ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）に溶解させ、室温で１時間攪拌したところ、その間に固体が形成された。これを濾過した後、ジオキサンおよびエーテルで洗浄すると白色固体が残った（５５ｍｇ）。m/z (ES+) 458 [M+H]+. 1H NMR (d4-MeOD) d 1.42 (6H, d), 2.00 (2H, m), 2.61 (2H, m), 3.86 (1H, m), 4.02 (1H, m), 4.55 (2H, s), 4.59 (1H, m) 4.84 (1H, m), 7.30 (2H, m), 8.11 (1H, dd), 8.15 (1H, dd), 8.20 (2H, m).
【０２１４】
実施例７
［９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−イル］酢酸塩酸塩
【化８０】
2011506572.tif 000082
【０２１５】
ジオキサン（１ｍｌ）中、（９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−イル）酢酸ナトリウム塩（調製例３６）（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン４．０Ｍの塩化水素（２ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加え、この混合物を１０分間攪拌した。この沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を無色の固体として得た（７０ｍｇ）。dH (400 MHz, d6DMSO)  1.37 (6H, d), 3.1-3.7 ( 4H, m) (水ピークを含む), 4.16-4.27 (1H, m), 4.34-4.45 (1H, m), 4.89 ( 1H, m), 4.97-5.03 (1H, m), 7.35-7.41( 1H, dd), 7.46 (1H, d), 7.61 (1H,d), 7.96 (1H, d), 8.11 (1H, d), 8.18 (1H, s), 10.00 (2H, br s), 12.80 (1H, br s). MS (ES) C22H2235ClN3O5 の理論値 443; 測定値 444 [M+H]+.
【０２１６】
実施例８
［９−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−イル］酢酸
【化８１】
2011506572.tif 000083
【０２１７】
乾燥ジオキサン（２ｍｌ）中、（９−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−イル）酢酸（調製例３８）（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素（２ｍｌ、８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で４時間攪拌した。ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加え、無色の固体を得た。この固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した後、ＭＤＡＰにより精製し、生成物を無色の固体として得た（７８ｍｇ）。dH (400 MHz, d6DMSO)  1.39 (6H, d), 2.66-2.74 (1H, m), 2.77-2.86 (1H, m), 2.98-3.04 (1H, m), 3.94 (1H, m), 4.09-4.15 (1H, m), 4.40-4.47 (1H, m), 4.98 (1H, m), 7.26 (1H, dd), 7.44 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.80 (1H, d), 8.40 (1H, m), 8.51 (1H, m). MS (ES) C23H22N4O5 の理論値 434; 測定値 435 [M+H]+.
【０２１８】
実施例９
［９−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−イル］酢酸
【化８２】
2011506572.tif 000084
【０２１９】
乾燥ジオキサン（２ｍｌ）中、（９−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−−ベンゾオキサゼピン−５−イル）酢酸（調製例４０）（２５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素（２ｍｌ、８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加えて無色の固体を得、これを濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した。この固体をＭＤＡＰにより精製し、標題化合物を無色の固体として得た（１６９ｍｇ）。dH (400 MHz, d6DMSO)  1.39 (6H, d), 2.66-2.73 (1H, m), 2.77-2.85 (1H, m), 3.07-3.14 (1H, m), 3.93-4.00 (1H, m), 4.08-4.16 (1H, m), 4.40-4.06 (1H, m), 5.45 (1H, m), 7.26 (1H, dd), 7.44 (1H, m), 7.80 (1H, m), 8.54 (1H, d), 8.93 (1H, d). MS (ES) C21H2135ClN4O5 の理論値 444; 測定値 445 [M+H]+.
【０２２０】
実施例１０
４−［９−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２、３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−イル］酪酸塩酸塩
【化８３】
2011506572.tif 000085
【０２２１】
ジオキサン（２ｍｌ）中、４−（９−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−イル）酪酸（調製例４９）（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌した。ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）を追加し、この混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣に乾燥ジエチルエーテル（２ｍｌ）を加え、この混合物を３０分間攪拌した。上清液をデカントし、残渣に乾燥ジエチルエーテル（２ｍｌ）を加えた。３０分間攪拌した後、この固体を濾別し、標題化合物を無色の固体として得た（３７ｍｇ）。dH (400 MHz, d6DMSO)  1.20-1.30 (1H,m), 1.39 (6H, d),1.50-1.60 (1H, m), 2.00-2.15 (2H ,m), 2.30 (2H, t), 3.35-3.45 (1H, m) 3.60-3.75 (1H, m), 4.00-4.10 (1H, m), 4.45-4.55 (1H, m), 4.65-4.70 (1H, m), 4.95-5.05 (1H, m), 7.35 (1H, dd), 7.55 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.95 (1H, d), 8.45 (1H, m), 8.50 (1H, m), 9.50-9.80 (2H, br m), 12.1 (1H, br s). MS (ES) C25H26N4O5 の理論値；462 測定値 463 [M+H]+.
【０２２２】
実施例１１
４−［９−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−イル］酪酸塩酸塩
【化８４】
2011506572.tif 000086
【０２２３】
ジオキサン（２ｍｌ）中、４−（９−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−イル）酪酸（調製例５１）（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌した。ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）を追加し、この混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣に乾燥ジエチルエーテル（２ｍｌ）を加え、この混合物を３０分間攪拌した。上清液をデカントし、残渣に乾燥ジエチルエーテル（２ｍｌ）を加えた。３０分間攪拌した後、この固体を濾別し、標題化合物を無色の固体として得た（２１ｍｇ）。dH (400 MHz, d6DMSO) 1.20-1.30 (1H,m), 1.40 (6H, d),1.50-1.60 (1H, m), 1.95-2.05 (2H ,m), 2.30 (2H, t), 3.35-3.45 (1H, m) 3.60-3.72 (1H, m), 4.00-4.10 (1H, m), 4.48-4.56 (1H, m), 4.65-4.70 (1H, m), 5.40-5.50 (1H, m), 7.40 (1H, dd), 7.68-7.72 (1H, m), 7.94-7.99 (1H, m), 8.55 (1H, d), 8.94 (1H, d), 9.40-9.80 (2H, br m), 12.1 (1H, br s). MS (ES) C23H2535ClN4O5 の理論値472 ；測定値 473 [M+H]+.
【０２２４】
実施例１２
４−［９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２、３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−イル］酪酸塩酸塩
【化８５】
2011506572.tif 000087
【０２２５】
ジオキサン（２ｍｌ）中、４−（９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−イル）酪酸（調製例５０）（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌した。ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）追加し、室温で１時間攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣に乾燥ジエチルエーテル（２ｍｌ）を加え、この混合物を３０分間攪拌した。上清液をデカントし、残渣に乾燥ジエチルエーテル（２ｍｌ）を加えた。３０分間攪拌した後、この固体を濾別し、標題化合物を無色の固体として得た（９ｍｇ）。dH (400 MHz, d4 MeOH)  1.42 (6H, d), 1.43-1.55 (1H,m), 1.65-1.75 (1H, m), 2.10-2.20 (1H ,m), 2.25-2.35 (1H,m), 2.40 (2H, t), 3.50-3.60 (1H, m) 3.80-3.92 (1H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.55-4.64 (1H, m), 4.68-4.77 (1H, m), 4.80-4.90 (1H, m) (部分的にH20により隠されていた), 7.32 (1H, d), 7.38-7.44 (1H, dd), 7.62-7.68 (1H, m), 8.07-8.14 (2H, m), 8.20 (1H, s). MS (ES) C24H2635ClN4O5 の理論値471 ；測定値 472 [M+H]+.
【０２２６】
実施例１３
３−［９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−イル］プロパン酸ギ酸塩
【化８６】
2011506572.tif 000088
【０２２７】
乾燥ジオキサン（１ｍｌ）中、３−（９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−イル）プロパン酸（調製例５８）（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル下で摩砕してガム質を得、これをＭＤＡＰにより精製し、標題化合物を無色のガラス質として得た（８ｍｇ）。dH (400 MHz, d4 MeOH) 1.42 (6H, d), 2.30 - 2.52 (4H, m), 3.52 - 3.59 (1H,m), 3.76 - 3.84 (1H, m), 4.18 - 4.27 (1H, m), 4.42 - 4.50 (1H, m), 4.69 - 4.75 (1H, m), 4.80 - 4.87 (1H, m), 7.31 (1H, d), 7.38 - 7.43 (1H, dd), 7.58 (1H,d), 8.05 - 8.13 (2H, m), 8.19 - 8.21 (2H, m). MS (ES) C23H2435ClN3O7 の理論値457； 測定値 458 [M+H]+.
【０２２８】
実施例１４
３−［９−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２、３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−イル］プロパン酸ギ酸塩
【化８７】
2011506572.tif 000089
【０２２９】
乾燥ジオキサン（１ｍｌ）中、３−（９−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−イル）プロパン酸（調製例５９）（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル下で摩砕した後、ＭＤＡＰにより精製し、標題化合物を無色のガラス質として得た（１３ｍｇ）。dH (400 MHz, d4 MeOH)  1.45 (6H, d), 2.30 - 2.42 (3H, m), 2.47 - 2.55 ( 1H, m), 3.52 - 3.58 (1H, m), 3.80 -3.88 ( 1H, m), 4.16 - 4.25 (1H, m), 4.47 - 4.55 (1H, m), 4.71 - 4.78 (1H, m), 4.92 - 5.00 (1H, m (溶媒ピークにより隠されていた部分)), 7.38 - 7.46 (2H, m), 7.57 - 7.61 (1H. m), 8.07 - 8.11 (1H, m), 8.15 - 8.20 (1H, br s), 8.39 - 8.44 (1H, m), 8.46 (1H, s). MS (ES) C24H24N4O5 の理論値 448； 測定値 449  [M+H]+.
【０２３０】
実施例１５
［９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−イル］酢酸
【化８８】
2011506572.tif 000090
【０２３１】
［９−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−イル］酢酸エチル（調製例６１）（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、エタノール（０．５ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（１ｍｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（５ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（２ｍｌ）で洗浄した。水相を氷酢酸で中和し、酢酸エチル（２×３ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ、蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解させ、ジエチルエーテル中１Ｍの塩化水素（１ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル下で摩砕し、標題化合物を無色の固体として得た（４０ｍｇ）。dH (400 MHz, d6DMSO)  1.37 (6H, d), 2.78 (3H, br. s), 2.91-4.09 ( 4H, m) (水ピークを含む), 4.29 (1H, t), 4.49 (1H, d), 4.89 ( 1H, spt), 4.98 (1H, br. s), 7.39( 1H, t), 7.45 (1H, d), 7.66 (1H,d), 8.00 (1H, d), 8.11 (1H, d), 8.18 (1H, s), 11.94 (1H, br s), 12.38 (1H, br s). MS (ES) C23H2435ClN3O5 の理論値 457; 測定値 458 [M+H]+.
【０２３２】
Ｓ１Ｐ１  ＧＴＰγＳアッセイのための膜調製物
膜調製物に関しては、総ての工程を４℃で行った。ヒトＳ１Ｐ１受容体を安定発現するラット肝細胞腫細胞またはヒトＳ１Ｐ３受容体を安定発現するラット好塩基球性白血病細胞（ＲＢＬ）を集密度８０％まで増殖させた後、１０ｍｌリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に採取し、１２００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清を除去した後、ペレットを再懸濁させ、細胞をガラスワーリングブレンダー内、２００ｍｌのバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭロイペプチン、２５μｇ／ｍｌバシトラシン、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、２μＭペプスタチンＡ）中、１５秒２バーストでホモジナイズした。最初のバースト後に５分間と最後のバースト後に１０〜４０分間、ブレンダーを氷中に差し込んで消泡した。その後、この材料を５００ｇで２０分間回転させ、上清を４８，０００ｇで３６分間回転させた。このペレットを、ＰＭＳＦとペプスタチンＡを含まないこと以外は上記と同じバッファーに再懸濁させた。次に、この材料を０．６ｍｍのニードルに通して必要な容量とし（通常、元の細胞ペレットの容量の４倍）、アリコートに分けて−８０℃で冷凍保存した。
【０２３３】
Ｓ１Ｐ１  ＧＴＰγＳアッセイのためのもう１つの膜調製物
総ての工程を４℃で行った。細胞をガラスワーリングブレンダー内、２００ｍｌのバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭロイペプチン、２５μｇ／ｍｌバシトラシン、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、２μＭペプスタチンＡ）中、１５秒２バーストでホモジナイズした。最初のバースト後に５分間と最後のバースト後に１０〜４０分間、ブレンダーを氷中に差し込んで消泡した。その後、この材料を５００ｇで２０分間回転させ、上清を４８，０００ｇで３６分間回転させた。このペレットを、ＰＭＳＦとペプスタチンＡを含まないこと以外は上記と同じバッファーに再懸濁させた。次に、この材料を０．６ｍｍのニードルに通して必要な容量とし（通常、元の細胞ペレットの容量の４倍）、アリコートに分けて−８０℃で冷凍保存した。
【０２３４】
Ｓ１Ｐ１  ＧＴＰγＳアッセイ
ヒトＳ１Ｐ１ラット肝細胞腫膜（１．５μｇ／ウェル）を、アッセイバッファー（ＨＥＰＥＳ  ２０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、ＮａＣｌ  １００ｍＭ、ｐＨはＫＯＨ  ５Ｍを用いて７．４に調整、ＧＤＰ  １０μＭ  ＦＡＣ（最終アッセイ濃度）およびサポニン９０μｇ／ｍｌ  ＦＡＣも添加）中、麦芽凝集素（ＷＧＡ）コーティングシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ（０．１２５ｍｇ／ウェル）に接着させた。
【０２３５】
３０分氷上でプレカップリングさせた後、ビーズおよび膜懸濁液を、０．１μｌの化合物を含有する白色ＧｒｅｉｎｅｒポリプロピレンＬＶ３８４ウェルプレートに分散させた（５μｌ／ウェル）。その後、アッセイバッファーで構成した５μｌ／ウェル［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（最終放射性リガンド濃度０．５ｎＭ）をアゴニストプレートに加えた。次に、最終アッセイカクテル（１０．１μｌ）を１０００ｒｐｍで５分間遠心分離した後、すぐにＶｉｅｗｌｕｘリーダーで読み取った。
【０２３６】
総ての試験化合物をＤＭＳＯに１０ｍＭの濃度で溶解させ、１００％ＤＭＳＯで１／４希釈系を用いて調製し、１１点用量応答曲線を作製した。これらの希釈液を、総てのアッセイに関してプレート間でＤＭＳＯ濃度が一定となるように、アッセイプレートに移した。
データは総て、各プレートについて高い対照ウェル１６と低い対照ウェル１６の平均値に対してノーマライズした。その後、４パラメーター曲線の当てはめを行った。
【０２３７】
Ｓ１Ｐ１  ＧＴＰγＳアッセイの別法
Ｓ１Ｐ１発現ＲＨ７７７７膜（１．５μｇ／ウェル）膜（１．５μｇ／ウェル）を、２３Ｇニードルを通すことによりホモジナイズした。次に、これらをアッセイバッファー（ＨＥＰＥＳ  ２０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、ＮａＣｌ  １００ｍＭ、ｐＨはＫＯＨ  ５Ｍを用いて７．４に調整）中、ＷＧＡコーティングＳＰＡビーズ（０．１２５ｍｇ／ウェル）に接着させた。ＧＤＰ  １０μＭ  ＦＡＣおよびサポニン９０μｇ／ｍｌ  ＦＡＣも加えた。
【０２３８】
３０分氷上でプレカップリングさせた後、ビーズおよび膜懸濁液を、０．１μｌの化合物を含有する白色ＧｒｅｉｎｅｒポリプロピレンＬＶ３８４ウェルプレートに分散させた（５μｌ／ウェル）。その後、アッセイバッファーで構成した５μｌ／ウェル［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（最終放射性リガンド濃度は、Ｓ１Ｐ１の場合０．５ｎＭ、Ｓ１Ｐ３の場合０．３ｎＭ）をこれらのプレートに加えた。次に、最終アッセイカクテル（１０．１μｌ）を密閉し、遠心機で回転させた後、すぐにＶｉｅｗｌｕｘ装置で読み取った。
【０２３９】
本発明の例示的化合物はｐＥＣ５０＞５を有した。実施例４〜７および９〜１４は＞７のｐＥＣ５０を有した。実施例６および１２〜１４はｐＥＣ５０＞８を有した。
【０２４０】
Ｓ１Ｐ３
ラット好塩基球性白血病細胞（ＲＢＬ−２Ｈ３）（１．５μｇ／ウェル）からのＳ１Ｐ３膜を、アッセイバッファー（ＨＥＰＥＳ  ２０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  ３ｍＭ、ＮａＣｌ  １００ｍＭ、ｐＨはＫＯＨ  ５Ｍを用いて７．４に調整、ＧＤＰ  １０μＭ  ＦＡＣおよびサポニン９０μｇ／ｍｌ  ＦＡＣも添加）中、ＷＧＡコーティングＳＰＡビーズに接着させた（０．１２５ｍｇ／ウェル）。
【０２４１】
３０分氷上でプレカップリングさせた後、ビーズおよび膜懸濁液を、０．１μｌの化合物を含有する白色ＧｒｅｉｎｅｒポリプロピレンＬＶ３８４ウェルプレートに分散させた（５μｌ／ウェル）。その後、アッセイバッファーで構成した５μｌ／ウェル［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（最終放射性リガンド濃度０．５ｎＭ）をアゴニストプレートに加えた。次に、最終アッセイカクテル（１０．１μｌ）を１０００ｒｐｍで５分間遠心分離した後、すぐにＶｉｅｗｌｕｘリーダーで読み取った。
【０２４２】
総ての試験化合物をＤＭＳＯに１０ｍＭの濃度で溶解させ、１００％ＤＭＳＯで１／４希釈系を用いて調製し、１１点用量応答曲線を作製した。これらの希釈液を、総てのアッセイに関してプレート間でＤＭＳＯ濃度が一定となるように、アッセイプレートに移した。
データは総て、各プレートについて高い対照ウェル１６と低い対照ウェル１６の平均値に対してノーマライズした。その後、４パラメーター曲線の当てはめを行った。
【０２４３】
Ｓ１Ｐ３  ＧＴＰγＳアッセイの別法
Ｓ１Ｐ３発現ＲＢＬ膜（１．５μｇ／ウェル）を、２３Ｇニードルを通すことによりホモジナイズした。次に、これらをアッセイバッファー（ＨＥＰＥＳ  ２０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、ＮａＣｌ  １００ｍＭ、ｐＨはＫＯＨ  ５Ｍを用いて７．４に調整）中、ＷＧＡコーティングＳＰＡビーズ（０．１２５ｍｇ／ウェル）に接着させた。ＧＤＰ  １０μＭ  ＦＡＣおよびサポニン９０μｇ／ｍｌ  ＦＡＣも加えた。
【０２４４】
３０分氷上でプレカップリングさせた後、ビーズおよび膜懸濁液を、０．１μｌの化合物を含有する白色ＧｒｅｉｎｅｒポリプロピレンＬＶ３８４ウェルプレートに分散させた（５μｌ／ウェル）。その後、アッセイバッファーで構成した５μｌ／ウェル［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（最終放射性リガンド濃度は、Ｓ１Ｐ１の場合０．５ｎＭ、Ｓ１Ｐ３の場合０．３ｎＭ）をこれらのプレートに加えた。次に、最終アッセイカクテル（１０．１μｌ）を密閉し、遠心機で回転させた後、すぐにＶｉｅｗｌｕｘ装置で読み取った。
【０２４５】
例示的化合物はｐＥＣ５０＜７を有し、多くがｐＥＣ５０＜６を有した。実施例１〜３、７〜１０および１２〜１３はｐＥＣ５０＜５を有した。
【国際調査報告】
2011506572.tif 000094
2011506572.tif 000095
2011506572.tif 000096