(57)【要約】  オピオイド医薬品有効成分を含有している新規の医薬組成物、剤形を投与する方法を含む各種方法は、疼痛、関節炎疾患および／または慢性疾患に伴う炎症（関節炎および炎症からくる疼痛を含む）を治療するのに有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a) オピオイド；
(b) ショ糖酢酸イソ酪酸エステル；
(c) トリアセチン；
(d) ミリスチン酸イソプロピル；
(e) 酢酸酪酸セルロース；
(f) ヒドロキシエチルセルロース；
(g) コロイド状二酸化ケイ素；および、
(h) ブチル化ヒドロキシトルエン
を含む、疼痛を治療するための患者への経口投与用の医薬組成物。
【請求項２】
(i) オピオイドが遊離塩基または塩の形態であり、かつ／または、
(ii) オピオイドが微粉末化されており、かつ／または、
(iii) オピオイドがオキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドンもしくはヒドロモルホンである、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
カプセル化されており、かつ／または24時間の間に2回以下で投与される、請求項1または2に記載の組成物。
【請求項４】
患者がヒトである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項５】
疼痛が癌に伴うか、または疼痛が関節炎疾患に関係する慢性疼痛などの慢性疼痛である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項６】
(a) オピオイド；
(b) ショ糖酢酸イソ酪酸エステル；
(c) トリアセチン；
(d) ミリスチン酸イソプロピル；
(e) 酢酸酪酸セルロース；
(f) ヒドロキシエチルセルロース；
(g) コロイド状二酸化ケイ素；および、
(h) ブチル化ヒドロキシトルエン
を含む、関節炎疾患を治療するための患者への経口投与用の医薬組成物。
【請求項７】
(i) オピオイドが遊離塩基または塩の形態であり、かつ／または、
(ii) オピオイドが微粉末化されており、かつ／または、
(iii) オピオイドがオキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドンもしくはヒドロモルホンである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
カプセル化されており、かつ／または患者がヒトである、請求項6または7に記載の組成物。
【請求項９】
関節炎疾患が患者の関節、腰、膝、背中、首または下背に関係している、請求項6〜9のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１０】
(a) オピオイド；
(b) ショ糖酢酸イソ酪酸エステル；
(c) トリアセチン；
(d) ミリスチン酸イソプロピル；
(e) 酢酸酪酸セルロース；
(f) ヒドロキシエチルセルロース；
(g) コロイド状二酸化ケイ素；および、
(h) ブチル化ヒドロキシトルエン
を含む、炎症を治療するための患者への経口投与用の医薬組成物。
【請求項１１】
(i) オピオイドが遊離塩基または塩の形態であり、かつ／または、
(ii) オピオイドが微粉末化されており、かつ／または、
(iii) オピオイドがオキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドンまたはヒドロモルホンである、請求項10に記載の組成物。
【請求項１２】
カプセル化されており、かつ／または患者がヒトである、請求項10または11に記載の組成物。
【請求項１３】
炎症が、好ましくは患者の関節、腰、膝、背中、首または下背に関係している関節炎疾患に伴うものである、請求項10〜12のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１４】
疼痛、関節炎疾患または炎症を治療するための患者への経口投与用の医薬組成物の製造における、(a)オピオイド；(b)ショ糖酢酸イソ酪酸エステル；(c)トリアセチン；(d)ミリスチン酸イソプロピル；(e)酢酸酪酸セルロース；(f)ヒドロキシエチルセルロース；(g)コロイド状二酸化ケイ素；および、(h)ブチル化ヒドロキシトルエンの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オピオイド組成物を使用して、疼痛、関節炎症状および／または慢性疾患に伴う炎症の治療に有用な方法（新規の投与方法を含む）に関する。本方法は、ヒト患者に対し、疼痛、関節炎症状または慢性疾患に伴う炎症の1種または複数の症候または徴候の緩和、例えば、疼痛の軽減、こわばりの軽減および／または身体機能の改善などを提供する。
【背景技術】
【０００２】
オピオイドは、疼痛処置において臨床的に用いられている広義の部類の薬剤であるが、依存や乱用の恐れを含む一連の望ましくない副作用によりその使用は制限されている。オピオイドの作用原理および薬効は鎮痛作用および鎮静作用である。これらの作用に関する正確な作用機序は未だ解明されていないが、オピオイド様活性のある内因性化合物に関する特定の中枢神経系オピオイド受容体が脳および脊髄全体にわたって同定されており、オピオイド剤の鎮痛作用と同様の役割を果たしていると考えられる。
【０００３】
オキシコドンなどのオピオイドの放出制御製剤は、即効型製剤に比べて有利な点がいくつかある。血中オピオイドのピーク濃度が低くなれば、用量依存性のオピオイド関連有害事象(AEs)を減少させることができる。また、放出制御製剤で、オキシコドンなどのオピオイドの血中濃度が長期間にわたって維持される場合、これは投与計画にとってより利便性が増すはずである。しかし、放出制御剤オキシコドンの販売商品バージョンは、誤用、乱用および転用が続発したことが原因で、マスコミによる激しい取材攻勢の対象となった。例えば、オキシコンチン(OxyContin)は、従来市場で利用可能であったオキシコドン量をはるかに上回る量を含む用量濃度を採用していた。濫用者は、アルコール中で錠剤またはカプセル剤を粉砕、咀嚼または溶解することにより簡単にオキシコンチンの放出制御機序を狂わせ、オキシコドン血中濃度を急激に上昇させることができる。それによって陶酔感を得ることができるが、呼吸抑制や死に至ることもあり得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
発明の要約
本発明は、新規の経口オピオイド医薬組成物を使用して、疼痛（例えば慢性疼痛）、関節炎症状および／または慢性疾患に伴う炎症の治療に有用な方法（新規の投与方法を含む）を提供する。本発明の方法は、例えば疼痛が中等度〜重度であって、また癌、関節炎症状および／または炎症からくる疼痛を含む、疼痛の治療方法を提供する。本方法は、患者に対し、疼痛、関節炎症状、慢性疾患に伴う炎症の1種または複数の症候または徴候の緩和、例えば、疼痛の軽減、こわばりの軽減および／または身体機能の改善などを提供する。経口用オピオイド組成物の投与を含む本発明の方法は、場合により1種または複数の追加の治療薬を含んでいてもよい。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本方法は、患者に経口投与用の医薬組成物を投与することを含む、患者の疼痛を治療する方法を提供する。前記医薬組成物は、オピオイド医薬品有効成分(API)、ショ糖酢酸イソ酪酸エステル液体担体物質、トリアセチン、ミリスチン酸イソプロピル、酢酸酪酸セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびブチル化ヒドロキシトルエンを含み、疼痛に伴う1種または複数の症候または徴候が緩和されるものである。
【０００６】
また本方法は、オピオイドAPI、ショ糖酢酸イソ酪酸エステル、トリアセチン、ミリスチン酸イソプロピル、酢酸酪酸セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびブチル化ヒドロキシトルエンを含み、関節炎症状に伴う1種または複数の症候または徴候を緩和する経口投与用の医薬組成物を患者に投与することを含む、患者の関節炎症状を治療する方法を提供する。
【０００７】
また本方法は、オピオイドAPI、ショ糖酢酸イソ酪酸エステル、トリアセチン、ミリスチン酸イソプロピル、酢酸酪酸セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびブチル化ヒドロキシトルエンを含み、炎症に伴う1種または複数の症候または徴候を緩和する経口投与用の医薬組成物を患者に投与することを含む、患者の炎症を治療する方法を提供する。
【０００８】
一部の実施形態では、オピオイドAPIは、遊離塩基の形態をしている。一部の実施形態では、オピオイドは、塩の形態をしている。一部の実施形態では、オピオイドは微粉末化されている。好ましいオピオイドとしては、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドンおよびヒドロモルホンが挙げられる。特に、オキシコドンが好ましい。
【０００９】
一部の実施形態では、患者はヒトである。
【００１０】
一部の実施形態では、疼痛は慢性疼痛である。慢性疼痛は、各種の異常のある状態または障害のある状態(例えば、罹患状態)に起因しているものであってもよく、これらに限定されるものではないが、変形性関節症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、背部痛、癌、損傷または外傷が挙げられる。
【００１１】
一部の実施形態では、慢性疼痛は関節炎症状に伴うものである。一部の実施形態では、慢性疼痛は、変形性関節症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、痛風、脊椎関節症(spondylarthropathris)、強直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬関節症、腸疾患性脊椎炎(enterapathric spondylitis)、若年性関節症、若年性強直性脊椎炎、反応性関節障害、感染または感染後関節炎、淋菌性関節炎、結核性関節炎、ウイルス性関節炎、真菌性関節炎、梅毒性関節炎、ライム病、カルシウム結晶沈着関節症、偽痛風、関節外リウマチ、粘液嚢炎、腱滑膜炎、上顆炎、手根管症候群、反復利用性損傷、神経障害性関節疾患、出血性関節症、ヘノッホ-シェーンライン紫斑病、肥大性骨関節症、または多中心性網組織球症に起因する。一部の実施形態では、慢性疼痛は、血管炎性症候群、結節性多発動脈炎、過敏性血管炎、Luegenec's肉芽腫症、リウマチ性多発性筋痛(polymyalgin rheumatica)、側頭動脈炎(joint cell arteritis)、サルコイローシス(surcoilosis)、ヘモクロマトーシス、鎌型赤血球症もしくは別の異常血色素症(hemoglobinopathry)、高リポ蛋白血症、低ガンマグロブリン血症、副甲状腺機能亢進症、先端肥大症、家族性地中海熱、ベハット(Behat)病、狼瘡、全身性エリテマトーデス、血友病、または再発性多発性軟骨炎に伴う関節炎に起因する。
【００１２】
一部の実施形態では、慢性疼痛は、患者の関節、腰(hip)、膝、背中、首または下背に関係している。一部の実施形態では、疼痛は疼痛強度として測定される。一部の実施形態では、疼痛強度は、患者の疼痛強度基準値と比較した場合、軽減される。一部の実施形態では、疼痛はWOMAC変形性関節症指標の疼痛サブスケールで測定される。一部の実施形態では、患者の疼痛測定は、オピオイドの投与で、患者のWOMAC疼痛サブスケールスコアの基準値に対して患者の疼痛測定の基準値と比較すると改善される。
【００１３】
一部の実施形態では、疼痛は患者または医師の評価によって測定される。一部の実施形態では、疼痛は11ポイントの数字評価スケールで測定される。一部の実施形態では、疼痛は、オピオイドの投与で、患者がプラセボを投与された場合の疼痛と比較すると少なくとも1ポイント減少する。
【００１４】
一部の実施形態では、平坦な面を歩く場合、階段を上り下りする場合、患者の睡眠を妨害する就寝中の夜に、座っているか横になる間、または立っている間に患者によって感じられる疼痛は、軽減される。
【００１５】
一部の実施形態では、本方法は、非ステロイド系抗炎症剤、サイトカイン阻害剤、コルチコステロイド、抗リューマチ剤、抗痙攣剤、三環系抗うつ剤、抗ダイノルフィン剤またはグルタミン酸受容体アンタゴニスト剤である追加の治療薬を患者に投与することをさらに含む。一部の実施形態では、追加の治療薬は、TNF-α阻害剤、コルチコステロイド、抗リューマチ剤、非ステロイド抗炎症剤、セレコキシブ、ロペコキシブ、バルデコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、抗TNF-α、D2E7ヒトMab、CDP-870、CDP-571、フミケード(humicade)、PEG化可溶性TNF-α受容体-1、TBP-1、PASSTNF-アルファ、AGT-1、イエネルセプト(ienercept)、CytoTAB、TACE、小分子TNF mRNA合成阻害剤、PEG化p75TNFR Fc突然変異タンパク質(Immunex)、TNF-αアンチセンス阻害剤、メトトレキサート、レフルノミド、D-ペニシラミン、スルファサラジン、金組成物、ミノサイクリン、アザチオプリン、水酸化クロロキン、抗マラリア薬、シクロスポリン、またはサイトカインを阻害または補充するようにデザインされている生物学的作用剤である。
【００１６】
一部の実施形態では、本方法は、例えば、ナロキソン、ナルトレキソンまたはナルメフェンなどをはじめとするオピオイドアンタゴニストを患者に投与することをさらに含む。
【００１７】
一部の実施形態では、本経口医薬組成物は、24時間内に2回以下で投与する。一部の実施形態では、本経口医薬組成物は、固体経口剤形または液体経口剤形として提供される。
【００１８】
一部の実施形態では、関節炎症状は、変形性関節症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、痛風、脊椎関節症(spondylarthropathris)、強直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬関節症、腸疾患性脊椎炎(enterapathric spondylitis)、若年性関節症、若年性強直性脊椎炎、反応性関節障害、感染または感染後関節炎、淋菌性関節炎、結核性関節炎、ウイルス性関節炎、真菌性関節炎、梅毒性関節炎、ライム病、カルシウム結晶沈着関節症、偽痛風、関節外リウマチ、粘液嚢炎、腱滑膜炎、上顆炎、手根管症候群、反復利用性損傷、神経障害性関節疾患、出血性関節症、ヘノッホ-シェーンライン紫斑病、肥大性骨関節症、または多中心性網組織球症である。一部の実施形態では、関節炎症状は、血管炎性症候群、結節性多発動脈炎、過敏性血管炎、Luegenec's肉芽腫症、リウマチ性多発性筋痛(polymyalgin rheumatica)、側頭動脈炎(joint cell arteritis)、サルコイローシス(surcoilosis)、ヘモクロマトーシス、鎌型赤血球症もしくは別の異常血色素症(hemoglobinopathry)、高リポ蛋白血症、低ガンマグロブリン血症、副甲状腺機能亢進症、先端肥大症、家族性地中海熱、ベハット(Behat)病、狼瘡、全身性エリテマトーデス、血友病、または再発性多発性軟骨炎に伴う関節炎である。一部の実施形態では、関節炎症状は、患者の関節、腰、膝、背中、首または下背に関係している。
【００１９】
一部の実施形態では、関節炎症状の進行は抑制される。一部の実施形態では、関節炎症状に伴う損傷が反転する。
【００２０】
一部の実施形態では、慢性疾患に伴う炎症による組織または細胞の損傷が抑制される。一部の実施形態では、慢性疾患に伴う炎症による組織または細胞の損傷が反転する。
【００２１】
患者に経口投与で提供される本医薬組成物は、オピオイドAPI(例えばオキシコドン)、ショ糖酢酸イソ酪酸エステル、トリアセチン、ミリスチン酸イソプロピル、酢酸酪酸セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素またはブチル化ヒドロキシトルエンを含む。
【００２２】
患者に経口投与で提供される特定の医薬組成物は、5.13％のオピオイド(例えばオキシコドン)、40.98％のショ糖酢酸イソ酪酸エステル、27.32％のトリアセチン、14.23％のミリスチン酸イソプロピル、4.74％の酢酸酪酸セルロース、5.69％のヒドロキシエチルセルロース、1.90％のコロイド状二酸化ケイ素および0.02％のブチル化ヒドロキシトルエンを含む。
【００２３】
医薬組成物は、例えば、硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセル中にカプセル化することができる。
【００２４】
疼痛、関節炎症状または慢性疾患に伴う炎症の1種または複数の症候および徴候は、例えば、疼痛、こわばりまたは身体機能障害の緩和（例えば、改善、軽減、低減、縮小、阻止、抑制または予防）により判断される、本発明の方法により緩和（例えば、改善、軽減、低減、縮小、阻止、抑制または予防）される。
【００２５】
本発明は、前記方法（例えば、疼痛（例えば慢性疼痛）、関節炎症状および／または慢性疾患に伴う炎症に関連する1種または複数の症候または徴候を緩和する方法など）において使用するための、または前記方法を用いて使用するための、オピオイドAPI（ここで、投与されるオピオイドの量は、疼痛、関節炎症状または慢性疾患に伴う炎症に関連する1種または複数の症候または徴候の緩和に有効である）を含む新規剤形、キットおよびその他の物質として提供される、新規医薬組成物の使用に関する。
【００２６】
関節炎症状および慢性疾患による炎症の症候および徴候は、例えば、疼痛、こわばり、および／または身体機能障害の緩和（例えば、改善、軽減、低減、縮小、阻止、抑制または予防）により判断される、本発明の方法を実施することで、緩和（例えば、改善、軽減、低減、縮小、阻止、抑制または予防）される。
【００２７】
本発明の方法の利点としては、鎮痛効果の増強および延長化、耐性の防止および長期投与の場合であっても耐性に対する継続的な防止、オピオイド誘発性痛覚過敏の反転、身体的依存もしくは退薬症状の予防、報酬効果／多幸症副作用の低減、ならびに／または再発／依存症の可能性の低減が挙げられる。
【００２８】
発明の要点
1.   疼痛に関連する1種または複数の症候または徴候が緩和される、
(a) オピオイド；
(b) ショ糖酢酸イソ酪酸エステル；
(c) トリアセチン；
(d) ミリスチン酸イソプロピル；
(e) 酢酸酪酸セルロース；
(f) ヒドロキシエチルセルロース；
(g) コロイド状二酸化ケイ素；および
(h) ブチル化ヒドロキシトルエン
を含む経口投与用医薬組成物を患者に投与することを含む、疼痛の治療方法。
【００２９】
2.  オピオイドが遊離塩基の形態である、要点1に記載の方法。
【００３０】
3.  オピオイドが塩の形態である、要点1に記載の方法。
【００３１】
4.  オピオイドが微粉末化されている、要点1に記載の方法。
【００３２】
5.  オピオイドがオキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドンまたはヒドロモルホンである、要点1、2、3または4のいずれか1つに記載の方法。
【００３３】
6.  オピオイドがオキシコドンである、要点1、2、3または4のいずれか1つに記載の方法。
【００３４】
7.  医薬組成物がカプセル化されている、要点1に記載の方法。
【００３５】
8.  患者がヒトである、要点1に記載の方法。
【００３６】
9.  疼痛が癌に伴うものである、要点1に記載の方法。
【００３７】
10.  疼痛が慢性疼痛である、要点1に記載の方法。
【００３８】
11.  慢性疼痛が関節炎症状に伴うものである、要点10に記載の方法。
【００３９】
12.  慢性疼痛が変形性関節症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、痛風、脊椎関節症(spondylarthropathris)、強直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬関節症、腸疾患性脊椎炎(enterapathric spondylitis)、若年性関節症、若年性強直性脊椎炎、反応性関節障害、感染または感染後関節炎、淋菌性関節炎、結核性関節炎、ウイルス性関節炎、真菌性関節炎、梅毒性関節炎、ライム病、カルシウム結晶沈着関節症、偽痛風、関節外リウマチ、粘液嚢炎、腱滑膜炎、上顆炎、手根管症候群、反復利用性損傷、神経障害性関節疾患、出血性関節症、ヘノッホ-シェーンライン紫斑病、肥大性骨関節症、または多中心性網組織球症に起因するものである、要点10に記載の方法。
【００４０】
13.  慢性疼痛が血管炎性症候群、結節性多発動脈炎、過敏性血管炎、Luegenec's肉芽腫症、リウマチ性多発性筋痛(polymyalgin rheumatica)、側頭動脈炎(joint cell arteritis)、サルコイローシス(surcoilosis)、ヘモクロマトーシス、鎌型赤血球症もしくは別の異常血色素症(hemoglobinopathry)、高リポ蛋白血症、低ガンマグロブリン血症、副甲状腺機能亢進症、先端肥大症、家族性地中海熱、ベハット(Behat)病、狼瘡、全身性エリテマトーデス、血友病、または再発性多発性軟骨炎に伴う関節炎に起因するものである、要点10に記載の方法。
【００４１】
14.  慢性疼痛が患者の関節、腰、膝、背中、首または下背に関係している、要点10に記載の方法。
【００４２】
15.  疼痛が疼痛強度として測定される、要点10に記載の方法。
【００４３】
16.  疼痛強度が患者の疼痛強度基準値と比べて軽減される、要点15に記載の方法。
【００４４】
17.  疼痛がWOMAC変形性関節症指標の疼痛サブスケールで測定される、要点10に記載の方法。
【００４５】
18.  患者の疼痛測定が、患者のWOMAC疼痛サブスケール基準値に関して患者の疼痛測定の基準値と比較すると改善される、要点17に記載の方法。
【００４６】
19.  疼痛が患者または医師の評価によって測定される、要点10に記載の方法。
【００４７】
20.  疼痛が11ポイントの数字評価スケールで測定される、要点10に記載の方法。
【００４８】
21.  疼痛が、ヒト患者がプラセボを投与された場合の疼痛と比較すると少なくとも1ポイント軽減される、要点20に記載の方法。
【００４９】
22.  平坦な面を歩く場合、階段を上り下りする場合、患者の睡眠を妨害する就寝中の夜に、座っているか横になる間、または立っている間に患者によって感じられる疼痛が軽減される、要点10に記載の方法。
【００５０】
23.  非ステロイド系抗炎症剤、サイトカイン阻害剤、コルチコステロイド、抗リューマチ剤、抗痙攣剤、三環系抗うつ剤、抗ダイノルフィン剤またはグルタミン酸受容体アンタゴニスト剤である追加の治療薬を患者に投与することをさらに含む、要点1に記載の方法。
【００５１】
24.  追加の治療薬がTNF-α阻害剤、コルチコステロイド、抗リューマチ剤、非ステロイド抗炎症剤、セレコキシブ、ロペコキシブ、バルデコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、抗TNF-α、D2E7ヒトMab、CDP-870、CDP-571、フミケード(humicade)、PEG化可溶性TNF-α受容体-1、TBP-1、PASSTNF-アルファ、AGT-1、イエネルセプト(ienercept)、CytoTAB、TACE、小分子TNF mRNA合成阻害剤、PEG化p75TNFR Fc突然変異タンパク質(Immunex)、TNF-αアンチセンス阻害剤、メトトレキサート、レフルノミド、D-ペニシラミン、スルファサラジン、金組成物、ミノサイクリン、アザチオプリン、水酸化クロロキン、抗マラリア薬、シクロスポリン、またはサイトカインを阻害または補充するようにデザインされている生物学的作用剤である、要点23に記載の方法。
【００５２】
25.  経口医薬組成物が24時間内に2回以内で投与される、要点1に記載の方法。
【００５３】
26.  経口医薬組成物が固体経口剤形または液体経口剤形である、要点1に記載の方法。
【００５４】
27.  関節炎症状に関連する1種または複数の症候または徴候が緩和される、
(a) オピオイド；
(b) ショ糖酢酸イソ酪酸エステル；
(c) トリアセチン；
(d) ミリスチン酸イソプロピル；
(e) 酢酸酪酸セルロース；
(f) ヒドロキシエチルセルロース；
(g) コロイド状二酸化ケイ素；および
(h) ブチル化ヒドロキシトルエン
を含む経口投与用医薬組成物を患者に投与することを含む、関節炎症状の治療方法。
【００５５】
28.  オピオイドが遊離塩基の形態である、要点27に記載の方法。
【００５６】
29.  オピオイドが塩の形態である、要点27に記載の方法。
【００５７】
30.  オピオイドが微粉末化されている、要点27に記載の方法。
【００５８】
31.  オピオイドがオキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドンまたはヒドロモルホンである、要点27、28、29または30のいずれか1つに記載の方法。
【００５９】
32.  オピオイドがオキシコドンである、要点27、28、29または30のいずれか1つに記載の方法。
【００６０】
33.  医薬組成物がカプセル化されている、要点27に記載の方法。
【００６１】
34.  患者がヒトである、要点27に記載の方法。
【００６２】
35.  関節炎の症状が変形性関節症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、痛風、脊椎関節症(spondylarthropathris)、強直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬関節症、腸疾患性脊椎炎(enterapathric spondylitis)、若年性関節症、若年性強直性脊椎炎、反応性関節障害、感染または感染後関節炎、淋菌性関節炎、結核性関節炎、ウイルス性関節炎、真菌性関節炎、梅毒性関節炎、ライム病、カルシウム結晶沈着関節症、偽痛風、関節外リウマチ、粘液嚢炎、腱滑膜炎、上顆炎、手根管症候群、反復利用性損傷、神経障害性関節疾患、出血性関節症、ヘノッホ-シェーンライン紫斑病、肥大性骨関節症、または多中心性網組織球症である、要点27に記載の方法。
【００６３】
36.  関節炎症状が血管炎性症候群、結節性多発動脈炎、過敏性血管炎、Luegenec's肉芽腫症、リウマチ性多発性筋痛(polymyalgin rheumatica)、側頭動脈炎(joint cell arteritis)、サルコイローシス(surcoilosis)、ヘモクロマトーシス、鎌型赤血球症もしくは別の異常血色素症(hemoglobinopathry)、高リポ蛋白血症、低ガンマグロブリン血症、副甲状腺機能亢進症、先端肥大症、家族性地中海熱、ベハット(Behat)病、狼瘡、全身性エリテマトーデス、血友病、または再発性多発性軟骨炎に伴う関節炎である、要点27に記載の方法。
【００６４】
37.  関節炎症状が患者の関節、腰、膝、背中、首または下背に関係している、要点36に記載の方法。
【００６５】
38.  症候または徴候が疼痛である、要点37に記載の方法。
【００６６】
39.  疼痛が疼痛強度として測定される、要点38に記載の方法。
【００６７】
40.  疼痛強度測定が患者の疼痛強度基準値測定と比べて軽減される、要点39に記載の方法。
【００６８】
41.  疼痛がWOMAC変形性関節症指標の疼痛サブスケールで測定される、要点40に記載の方法。
【００６９】
42.  患者の疼痛測定が、WOMAC疼痛サブスケールに関して患者の疼痛測定の基準値と比べて改善される、要点41に記載の方法。
【００７０】
43.  疼痛が患者または医師の評価によって測定される、要点40に記載の方法。
【００７１】
44.  疼痛が11ポイントの数字評価スケールで測定される、要点40に記載の方法。
【００７２】
45.  疼痛が、ヒト患者がプラセボを投与された場合の疼痛と比較すると少なくとも1ポイント軽減される、要点44に記載の方法。
【００７３】
46.  平坦な面を歩く場合、階段を上り下りする場合、患者の睡眠を妨害する就寝中の夜に、座っているか横になる間、または立っている間に患者によって感じられる疼痛が軽減される、要点38に記載の方法。
【００７４】
47.  症候または徴候がこわばりである、要点27の方法。
【００７５】
48.  こわばりが、患者の基準値のこわばりと比べて軽減される、要点47に記載の方法。
【００７６】
49.  こわばりが患者または医師の評価によって測定される、要点48に記載の方法。
【００７７】
50.  こわばりが、WOMAC変形性関節症指標のこわばりサブスケールで測定される、要点49に記載の方法。
【００７８】
51.  患者のこわばり測定が、WOMACこわばりサブスケールに関して患者のこわばり測定の基準値と比較すると改善される、要点50に記載の方法。
【００７９】
52.  朝最初に患者が目覚めた後、当日遅くなって座るか横になっていた後、あるいは当日遅くに休んでいる間、患者によって感じられるこわばりが軽減される、要点47に記載の方法。
【００８０】
53.  症候または徴候が、患者の有している身体機能障害である、要点27に記載の方法。
【００８１】
54.  身体機能障害が、患者の身体機能測定の基準値と比べて軽減される、要点53に記載の方法。
【００８２】
55.  身体機能障害が患者または医師の評価によって測定される、要点53に記載の方法。
【００８３】
56.  身体機能障害がWOMAC変形性関節症指標の身体機能サブスケールで測定される、要点53に記載の方法。
【００８４】
57.  患者の身体機能測定が、WOMAC身体機能サブスケールに関して患者の身体機能測定の基準値と比べて改善される、要点56に記載の方法。
【００８５】
58.  階段を下りる場合、階段を上がる場合、座っている状態から立ち上がる場合、立っている場合、フロアを曲がる場合、平坦な面を歩く場合、自動車やバスを乗り降りする場合、買い物に行く間、ベッドから出る場合、ソックスまたはパンティーストッキングもしくはストッキングを履く場合、ベッドで寝ている間、バスタブに入る時または出る場合、座っている間、トイレに入る場合または出る場合、重労働の家事をしている間、あるいは軽めの家事をしている間に、患者が持つ困難性が軽減される、要点53に記載の方法。
【００８６】
59.  WOMAC変形性関節症指標における患者の合計スコアが軽減している、要点27に記載の方法。
【００８７】
60.  関節炎症状の進行が抑制される、要点27に記載の方法。
【００８８】
61.  炎症に関連する1種または複数の症候または徴候が緩和される、
(a) オピオイド；
(b) ショ糖酢酸イソ酪酸エステル；
(c) トリアセチン；
(d) ミリスチン酸イソプロピル；
(e) 酢酸酪酸セルロース；
(f) ヒドロキシエチルセルロース；
(g) コロイド状二酸化ケイ素；および
(h) ブチル化ヒドロキシトルエン
を含む経口投与用医薬組成物を患者に投与することを含む、炎症の治療方法。
【００８９】
62.  オピオイドが遊離塩基の形態である、要点61に記載方法。
【００９０】
63.  オピオイドが塩の形態である、要点61に記載方法。
【００９１】
64.  オピオイドが微粉末化されている、要点61に記載の方法。
【００９２】
65.  オピオイドがオキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドンまたはヒドロモルホンである、要点61、62、63または64のいずれか1つに記載の方法。
【００９３】
66.  オピオイドがオキシコドンである、要点61、62、63または64のいずれか1つに記載の方法。
【００９４】
67.  医薬組成物がカプセル化されている、要点61に記載の方法。
【００９５】
68.  患者がヒトである、要点61に記載の方法。
【００９６】
69.  炎症が関節炎症状に伴うものである、要点61に記載の方法。
【００９７】
70.  関節炎症状が変形性関節症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、痛風、脊椎関節症(spondylarthropathris)、強直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬関節症、腸疾患性脊椎炎(enterapathric spondylitis)、若年性関節症、若年性強直性脊椎炎、反応性関節障害、感染または感染後関節炎、淋菌性関節炎、結核性関節炎、ウイルス性関節炎、真菌性関節炎、梅毒性関節炎、ライム病、カルシウム結晶沈着関節症、偽痛風、関節外リウマチ、粘液嚢炎、腱滑膜炎、上顆炎、手根管症候群、反復利用性損傷、神経障害性関節疾患、出血性関節症、ヘノッホ-シェーンライン紫斑病、肥大性骨関節症、または多中心性網組織球症である、要点69に記載の方法。
【００９８】
71.  関節炎症状が血管炎性症候群、結節性多発動脈炎、過敏性血管炎、Luegenec's肉芽腫症、リウマチ性多発性筋痛(polymyalgin rheumatica)、側頭動脈炎(joint cell arteritis)、サルコイローシス(surcoilosis)、ヘモクロマトーシス、鎌型赤血球症もしくは別の異常血色素症(hemoglobinopathry)、高リポ蛋白血症、低ガンマグロブリン血症、副甲状腺機能亢進症、先端肥大症、家族性地中海熱、ベハット(Behat)病、狼瘡、全身性エリテマトーデス、血友病、または再発性多発性軟骨炎に伴う関節炎である、要点70に記載の方法。
【００９９】
72.  関節炎症状が患者の関節、腰、膝、背中、首または下背に関係している、要点69に記載の方法。
【０１００】
73.  症候または徴候が疼痛である、要点61に記載の方法。
【０１０１】
74.  疼痛が疼痛強度として測定される、要点73に記載の方法。
【０１０２】
75.  疼痛強度測定が、患者の疼痛強度基準値測定と比べて軽減される、要点74に記載の方法。
【０１０３】
76.  疼痛がWOMAC変形性関節症指標の疼痛サブスケールで測定される、要点75に記載の方法。
【０１０４】
77.  患者の疼痛測定が、WOMAC疼痛サブスケールに関して患者の疼痛測定の基準値と比較すると改善される、要点76に記載の方法。
【０１０５】
78.  疼痛が患者または医師の評価によって測定される、要点75に記載の方法。
【０１０６】
79.  疼痛が11ポイントの数字評価スケールで測定される、要点75に記載の方法。
【０１０７】
80.  疼痛が、ヒト患者がプラセボを投与された場合の疼痛と比較すると少なくとも1ポイント軽減される、要点79に記載の方法。
【０１０８】
81.  平坦な面を歩く場合、階段を上り下りする場合、患者の睡眠を妨害する就寝中に、座っているか横になる間、または立っている間に患者によって感じられる疼痛が軽減される、要点73記載の方法。
【０１０９】
82.  症候または徴候がこわばりである、要点67に記載の方法。
【０１１０】
83.  こわばりが、患者のこわばりの基準値と比べて軽減される、要点82に記載の方法。
【０１１１】
84.  こわばりが患者または医師の評価によって測定される、要点83に記載の方法。
【０１１２】
85.  こわばりが、WOMAC変形性関節症指標のこわばりサブスケールで測定される、要点84に記載の方法。
【０１１３】
86.  患者のこわばり測定が、WOMACこわばりサブスケールに関して患者のこわばり測定の基準値と比較すると改善される、要点85に記載の方法。
【０１１４】
87.  こわばりが、朝最初に患者が目覚めた後、当日遅くなって座るか横になっていた後、あるいは当日遅くに休んでいる間、患者によって感じられる、要点82に記載の方法。
【０１１５】
88.  症候または徴候が、患者の有している身体機能障害である、要点61に記載の方法。
【０１１６】
89.  身体機能障害が、患者の身体機能測定の基準値と比べて軽減される、要点88に記載の方法。
【０１１７】
90.  身体機能障害が患者または医師の評価によって測定される、要点88に記載の方法。
【０１１８】
91.  身体機能障害がWOMAC変形性関節症指標の身体機能サブスケールで測定される、要点88に記載の方法。
【０１１９】
92.  患者の身体機能測定が、WOMAC身体機能サブスケールに関して患者の身体機能測定の基準値と比べて改善される、要点91に記載の方法。
【０１２０】
93.   階段を下りる場合、階段を上がる場合、座っている状態から立ち上がる場合、立っている場合、フロアを曲がる場合、平坦な面を歩く場合、自動車やバスを乗り降りする場合、買い物に行く間、ベッドから出る場合、ソックスまたはパンティーストッキングもしくはストッキングを履く場合、ベッドで寝ている間、バスタブに入る時または出る場合、座っている間、トイレに入る場合または出る場合、重労働の家事をしている間、あるいは軽めの家事をしている間に、患者が持つ困難性が軽減される、要点88に記載の方法。
【０１２１】
94.   WOMAC変形性関節症指標における患者の合計スコアが軽減している、要点61に記載の方法。
【０１２２】
95.  (a) オピオイド；
(b) ショ糖酢酸イソ酪酸エステル；
(c) トリアセチン；
(d) ミリスチン酸イソプロピル；
(e) 酢酸酪酸セルロース；
(f) ヒドロキシエチルセルロース；
(g) コロイド状二酸化ケイ素；および
(h) ブチル化ヒドロキシトルエン
を含む、ヒト患者へ経口投与するための医薬組成物。
【０１２３】
96.  (a) 5.13％のオピオイド；
(b) 40.98％のショ糖酢酸イソ酪酸エステル；
(c) 27.32％のトリアセチン；
(d) 14.23％のミリスチン酸イソプロピル；
(e) 4.74％の酢酸酪酸セルロース；
(f) 5.69％のヒドロキシエチルセルロース；
(g) 1.90％のコロイド状二酸化ケイ素；および、
(h) 0.02％のブチル化ヒドロキシトルエン
を含む、ヒト患者へ経口投与するための医薬組成物。
【０１２４】
97.  オピオイドが遊離塩基の形態である、要点95または96のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０１２５】
98.  オピオイドが塩の形態である、要点95または96のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０１２６】
99.  オピオイドが微粉末化されている、要点95〜98のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０１２７】
100.  オピオイドがオキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドンまたはヒドロモルホンである、要点95〜99のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０１２８】
101.  オピオイドがオキシコドンである、要点95〜100のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０１２９】
102.  医薬組成物がカプセル化されている、要点95〜101のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０１３０】
103.  (a) 5.0mgの微粉末化オキシコドン主薬；
(b) 40.0mgのショ糖酢酸イソ酪酸エステル；
(c) 26.6mgのトリアセチン；
(d) 13.9mgのミリスチン酸イソプロピル；
(e) 4.6mgの酢酸酪酸セルロース；
(f) 5.5mgのヒドロキシエチルセルロース；
(g) 1.8mgのコロイド状二酸化ケイ素；および、
(h) 0.02mgのブチル化ヒドロキシトルエン
を含む、要点95〜102のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０１３１】
104.  (a) 10.0mgの微粉末化オキシコドン主薬；
(b) 79.9mgのショ糖酢酸イソ酪酸エステル；
(c) 53.3mgのトリアセチン；
(d) 27.7mgのミリスチン酸イソプロピル；
(e) 9.2mgの酢酸酪酸セルロース；
(f) 11.1mgのヒドロキシエチルセルロース；
(g) 3.7mgのコロイド状二酸化ケイ素；および、
(h) 0.04mgのブチル化ヒドロキシトルエン
を含む、要点95〜102のいずれかに1つに記載の医薬組成物。
【０１３２】
105.  (a) 20.0mgの微粉末化オキシコドン主薬；
(b) 159.8mgのショ糖酢酸イソ酪酸エステル；
(c) 106.5mgのトリアセチン；
(d) 55.5mgのミリスチン酸イソプロピル；
(e) 18.5mgの酢酸酪酸セルロース；
(f) 22.2mgのヒドロキシエチルセルロース；
(g) 7.4mgのコロイド状二酸化ケイ素；および、
(h) 0.08mgのブチル化ヒドロキシトルエン
を含む、要点95〜102のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０１３３】
106.  (a) 30.0mgの微粉末化オキシコドン主薬；
(b) 239.7mgのショ糖酢酸イソ酪酸エステル；
(c) 159.8mgのトリアセチン；
(d) 83.2mgのミリスチン酸イソプロピル；
(e) 27.8mgの酢酸酪酸セルロース；
(f) 33.3mgのヒドロキシエチルセルロース；
(g) 11.1mgのコロイド状二酸化ケイ素；および、
(h) 0.12mgのブチル化ヒドロキシトルエン
を含む、要点95〜102のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０１３４】
107.  (a) 40.0mgの微粉末化オキシコドン主薬；
(b) 319.6mgのショ糖酢酸イソ酪酸エステル；
(c) 213.1mgのトリアセチン；
(d) 111.0mgのミリスチン酸イソプロピル；
(e) 37.0mgの酢酸酪酸セルロース；
(f) 44.4mgのヒドロキシエチルセルロース；
(g) 14.8mgのコロイド状二酸化ケイ素；および、
(h) 0.16mgのブチル化ヒドロキシトルエン
を含む、要点95〜102のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【発明を実施するための形態】
【０１３５】
発明の詳細な説明
本発明は、オキシコドンなどのオピオイドAPIを含有するものであって、剤形の長時間作用性の特徴を無効化し、それでオピオイドの致死の可能性のある量を速やかに放出し吸収しようとする、一般の物理的・化学的挑戦に対抗するよう製剤化されている、新規の長時間作用型の（すなわち徐放性の）組成物、製剤および／または剤形の使用を提供する。こうした乱用に対抗する組成物、製剤および剤形は、現在市販されている長時間作用型オピオイド製剤（例えば、長時間作用型オキシコドン製剤）で起こる、偶発的過量投与または企図的誤用を防止することができる。
【０１３６】
本明細書で使用される医薬組成物（徐放性製剤およびこうした製剤を含有する剤形／キット）は、オピオイドAPI（例えばオキシコドン）を含み、ショ糖酢酸イソ酪酸エステル(「SAIB」、高粘度液体徐放物質)、トリアセチン、ミリスチン酸イソプロピル、酢酸酪酸セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびブチル化ヒドロキシトルエンを含んでいる徐放性製剤で提供される。こうした組成物は、例えば、ゼラチンカプセル剤形でカプセル化されていてもよい。投与時に、ゼラチンカプセルは溶け、オピオイドAPIは、剤形が消化管を通過するにつれて、拡散によって長時間作用型徐放性マトリックスから送達される。徐放性マトリックス中の成分は、オピオイドの放出速度を調節するだけでなく、組成物、製剤および剤形に対する乱用対抗性を付与する物質特性を提供する。
【０１３７】
本発明は、疼痛、関節炎症状および／または慢性疾患に伴う炎症の治療に有用な、オピオイドAPIを含有する新規の医薬組成物、製剤および／または剤形の使用または投与を含む方法を提供する。本発明の方法は、ヒト患者に、例えば、疼痛の低減、こわばりの低減および／または身体機能の改善といった、1種または複数のこうした症候または徴候の緩和を提供する。本発明の方法は、オピオイドを含み、場合により、1種または複数の追加の活性医薬品成分(治療薬)を含んでいてもよい医薬組成物の投与をさらに含む。
【０１３８】
本発明は、ヒト患者における疼痛、関節炎症状および／または慢性疾患に伴う炎症を治療するためのオピオイドAPIを含有する新規の医薬組成物、製剤および／または剤形の使用または投与を含む方法を提供する。例えば、患者に投与される医薬組成物は、疼痛、関節炎症状および／または慢性疾患に伴う炎症に関連する1つまたは複数の症候または徴候（例えば疼痛、こわばりまたは身体機能障害といった症候または徴候）の緩和に有効なオピオイドAPIの量を含有する。
【０１３９】
本発明は、ヒト患者における関節炎症状または慢性疾患に伴う炎症の進行を抑制するためのオピオイドAPIを含有する新規の医薬組成物、製剤および／または剤形の使用または投与を含む方法を提供する。例えば、患者に投与される医薬組成物中のオピオイドAPIの量は、関節炎症状または慢性疾患関連の炎症の進行抑制に有効である。したがって、本発明は、例えば、関節炎症状、慢性疾患による炎症または慢性疼痛に関連する症候または徴候により示される、患者の正常状態または危険にさらされていない状態（例えば、健康状態）から異常状態または危険にさらされている状態（例えば、罹患状態）の変化または進行を抑制するための方法および物質を提供する。関節炎症状または慢性疾患に伴う炎症の進行は、様々な方法によって、例えば、X線撮影、サイトカイン濃度の測定、および／またはB細胞およびT細胞のサブタイプ比の測定によって測定することができる。
【０１４０】
本発明は、ヒト患者における関節炎症状または慢性疾患に伴う炎症に関連する損傷を反転させるためのオピオイドAPIを含有する、新規の医薬組成物、製剤および／または剤形の使用または投与を含む方法を提供する。例えば、組成物中のオピオイド量は、関節炎症状または慢性疾患に伴う炎症に起因する損傷を反転するのに有効な量である。したがって、本発明は、例えば、関節炎症状、慢性疾患による炎症または慢性疼痛に関連する症候または徴候により示される、患者の正常状態または危険にさらされていない状態から異常状態または危険にさらされている状態の変化または進行を反転する方法を提供する。関節炎症状または慢性疾患に伴う炎症の進行は、様々な方法によって、例えば、X線撮影、サイトカイン濃度の測定、および／またはB細胞およびT細胞のサブタイプ比の測定によって測定することができる。
【０１４１】
本発明は、例えば、オピオイドAPIを含む医薬組成物を慢性疼痛に罹患しているヒト患者に投与するといった、疼痛（例えば慢性疼痛）を治療するためのオピオイドAPIを含有する新規の医薬組成物、製剤および／または剤形の使用を含む方法を提供する。慢性疼痛は、頭痛、腰痛、癌性疼痛、関節炎疼痛、感染症疼痛、神経因性疼痛または心因性疼痛である疼痛を挙げることができる。本発明の方法は、中等度から重度の疼痛、特に重度の疼痛の治療に有効である。例えば、医薬組成物中のオピオイドAPI量は、慢性疼痛の緩和に有効な量である。それにより、慢性疼痛の疼痛強度は緩和（例えば、改善、軽減、低減、縮小、阻止、抑制または予防）される。
【０１４２】
慢性疼痛、関節炎症状および／または慢性疾患に伴う炎症の治療では、オピオイドを含有する医薬組成物は、少なくとも1週間、毎日少なくとも1回または2回投与することができるか、あるいは、少なくとも2週間、毎日少なくとも1回または2回投与することができるか、少なくとも3週間、毎日少なくとも1回または2回投与することができるか、長期間、毎日少なくとも1回または2回投与することができる。疼痛の治療、関節炎症状の治療または慢性疾患に伴う炎症の治療方法は、少なくとも1週間、毎日少なくとも1回または2回以下、あるいは、少なくとも2週間、毎日少なくとも1回または2回以下、あるいは少なくとも3週間、毎日少なくとも1回または2回以下、あるいは長期間、毎日少なくとも1回または2回以下、医薬組成物を投与することを含んでいてもよい。疼痛の治療、関節炎症状の治療または慢性疾患に伴う炎症の治療方法は、80mg以下、あるいは60mg以下、あるいは40mg以下、あるいは30mg以下、あるいは20mg以下あるいは10mg以下である一日量のオピオイドAPIを提供するのに十分な回数または濃度の剤形を患者に投与することを含んでいてもよい。
【０１４３】
本方法は、関節、筋肉、滑液嚢、腱脊椎骨または繊維組織中および周辺の炎症に伴う慢性疾患をはじめとする、慢性疾患に伴う炎症を治療するために（例えば、炎症の進行の抑制および／または炎症に伴う損傷の反転に）用いることができると考えられる。こうした方法は、疼痛の軽減、こわばりの低減、および／または身体機能の改善を提供する。
【０１４４】
また本方法は、慢性疾患の治療（慢性疾患に伴う損傷の進行の抑制および／または反転）に用いることができると考えられる。慢性疾患としては、例えば、変形性関節症、関節リウマチおよび乾癬性関節炎などの関節炎症状が挙げられる。例えば、本方法は、関節（例えば股関節(hip)もしくは膝関節）または背中(例えば腰背部)の変形性関節症の1種または複数の症候または徴候の治療に用いることができる。また慢性疾患としては、疼痛（例えば慢性疼痛）に伴うか起因する症状が挙げられ、例えば、癌、感染症または神経系に伴うか起因する疼痛（例えば、末梢神経または末梢根上への圧力またはストレッチング後に起こるか、あるいは卒中、多発性硬化症または外傷（例えば脊髄の外傷を含む）にその原因がある末梢神経因性疼痛などの神経因性疼痛）などが挙げられる。また慢性疾患には、例えば、心因性疼痛に伴うか起因する症状（例えば、過去の疾患または負傷によるものではない疼痛、あるいは神経系内部または神経系外部の明らかな障害の症候）が含まれる。
【０１４５】
また本方法は、痛風、脊椎関節症(spondylarthropathris)をはじめとする他の関節炎症状（例えば、強直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬関節症、腸疾患性脊椎炎(enterapathric spondylitis)、若年性関節症または若年性強直性脊椎炎、および反応性関節障害を含む）の治療に用いることもできる。また本方法は、感染または感染後関節炎（例えば、淋菌性関節炎、結核性関節炎、ウイルス性関節炎、真菌性関節炎、梅毒性関節炎およびライム病を含む）の治療に用いることもできる。
【０１４６】
さらに、本方法は、各種の症候群、疾患および症状に伴う関節炎、例えば、血管炎性症候群に伴う関節炎、結節性多発動脈炎に伴う関節炎、過敏性血管炎に伴う関節炎、Luegenec's肉芽腫症に伴う関節炎、リウマチ性多発性筋痛(polymyalgin rheumatica)に伴う関節炎、および側頭動脈炎(joint cell arteritis)に伴う関節炎の治療に用いることができる。本明細書に記載の方法を使用することが考えられる別の好ましい適応症としては、カルシウム結晶沈着関節症（例えば、偽痛風）、関節外リウマチ（例えば、粘液嚢炎、腱滑膜炎、上顆炎、手根管症候群および反復利用性損傷）、神経障害性関節疾患、出血性関節症、ヘノッホ-シェーンライン紫斑病、肥大性骨関節症および多中心性網組織球症が挙げられる。本明細書に記載の方法を使用することが考えられる別の好ましい適応症としては、サルコイローシス(surcoilosis)、ヘモクロマトーシス、鎌型赤血球症もしくは別の異常血色素症(hemoglobinopathry)、高リポ蛋白血症、低ガンマグロブリン血症、副甲状腺機能亢進症、先端肥大症、家族性地中海熱、ベハット(Behat)病、狼瘡（全身性狼瘡エリテマトーデスを含む）、血友病、および再発性多発性軟骨炎に伴う関節炎が挙げられる。
【０１４７】
疼痛、関節炎症状または慢性疾患に伴う炎症を治療する方法は、疼痛、関節炎症状または慢性疾患に伴う炎症の少なくとも1つの症候または徴候を緩和（例えば、改善、軽減、低減、縮小、阻止、抑制または予防）する。例えば、本発明の方法は、1種または複数の疼痛強度、こわばりまたは身体機能障害を緩和することができる。本方法は、疼痛、関節炎症状または慢性疾患に伴う炎症の1種または複数の症候または徴候を軽減することができるものであって、医薬組成物投与後の徴候または症候が医薬組成物投与前の徴候または症候と比べて軽減される。
【０１４８】
本発明は、オピオイド量が疼痛、関節炎症状または慢性疾患に伴う炎症の1種または複数の症候または徴候を緩和（例えば、改善、軽減、低減、縮小、阻止、抑制または予防）するのに有効である、オピオイドAPIを含有する新規の医薬組成物、製剤、剤形およびキット（例えばブリスターパック）の投与に関する。本方法は、場合により、同じ医薬組成物中に含まれるか、または医薬組成物と組み合わせた、追加の治療薬を投与することを含んでいてもよい。
【０１４９】
また本発明は、関節炎症状または慢性疾患に伴う炎症からくる疼痛のある患者を治療する方法であって、それを必要とする患者（好ましくはヒト）にオピオイドAPIの一定量を含有する医薬組成物を投与し、それにより疼痛が緩和される、前記方法を提供する。
【０１５０】
また本発明は、関節炎症状または慢性疾患に伴う炎症の治療方法を提供する。本方法は、例えば、適切な指標、スケールまたは測定で測定されるような、関節炎症状または慢性疾患に伴う炎症の1種または複数の症候または徴候を緩和するのに有効なオピオイド量を含有する医薬組成物をヒト患者に投与することを含む。関節炎症状または慢性疾患に伴う炎症の1種または複数の症候または徴候の軽減は、WOMAC変形性関節症指標またはそのサブスケールの1つ(すなわち、WOMAC変形性関節症指標の疼痛、こわばりまたは身体機能のサブスケール)で測定することができる。WOMAC OA指標のすべての適切なバージョン、例えば、バージョン3.0またはバージョン3.1を使用することができる。同様に、すべての適切なスケールを使用することができる。WOMAC OA指標は、LikertスケールフォーマットおよびVisual Analogスケールフォーマットで利用可能であり、これらのいずれの方法も本方法で用いることができる。WOMAC値は、関節炎症状、慢性疾患による炎症および／または慢性疼痛の診断、予後、モニタリングまたは治療を行うための代理マーカーと考えることができる。WOMAC値は自覚的な代理マーカーを表す。別法として、または追加として、1種または複数の症候または徴候の軽減を別の適切な指標、スケールまたは測定、例えば、Australian/Canadian (AUSCAN) Osteoarthritis Hand IndexまたはOsteoarthritis Global Index (OGI)などにより測定することができる。AUSCAN 3.0 Indexおよびユーザー・ガイドは、現在、WOMAC 3.1 Osteoarthritis Indexおよびユーザー・ガイドと同様に、http：//www.womac.org/contact/index.cfmから利用することができる。軽減の別の適切な手段は、Felsonら(1995), Arthritis & Rheumatism 38：727-735（参照により本明細書に組み入れるものとする）に記載の関節リウマチにおける改善基準（Definition of Improvement）である。この測定基準（これはACR（アメリカリウマチ学会：American College of Rheumatology）20改善基準と呼ぶこともできる）は、圧痛関節数および腫脹関節数の両方での20％の改善と、次の5項目：患者による全体的評価、医師による全体的評価、患者による疼痛評価、患者による機能評価、およびC-反応性タンパク質(CRP)のうち、3項目における20％の改善として定義される混成基準である。別の適切な測定基準は、Paulusら(1990) Arthritis & Rheumatism 33：477-484（参照により本明細書に組み入れるものとする）によって記載されている。Paulusらは、活性第二選択薬治療とプラセボを区別する1セットの測定に基づいた改善基準を提供する。これらは、朝のこわばり、赤血球沈降速度(ESR)、関節圧痛スコア、および関節腫脹スコアに20％の改善があること、また、患者および医師による現在の疾病重症度に関する全体的評価に対して5段階のスケールで少なくとも2段階までの改善(または段階2から段階1までの改善)があることが含まれる。現在の疾病重症度は、様々な方法で、例えば、患者または医師による全体的評価、関節圧痛、関節腫脹、こわばり、疼痛または身体機能の患者または医師による評価、サイトカイン濃度、B細胞またはT細胞のサブタイプ比、赤血球沈降速度(ESR)、あるいはC-反応性蛋白質で測定することができる。1種もしくは複数の症候もしくは徴候の軽減、関節炎疾患もしくは慢性疾患の進行抑制、または組織損傷もしくは細胞損傷の反転の適切な測定には、現在の疾病重症度を��定することが含まれる。別の指標、基準、測定またはスケールもまた、1種もしくは複数の症候もしくは徴候の軽減、進行の抑制、または組織損傷もしくは細胞損傷の反転を測定するのに用いることができる。
【０１５１】
本発明は、関節炎疾患に伴う疼痛または慢性疾患に伴う炎症を軽減する方法を提供する。例えば、患者に投与される新規組成物中のオピオイドAPI量は、(1) 平坦な面を歩く時に患者が感じる疼痛;(2) 階段を上がる時または下がる時に患者が感じる疼痛;(3) 夜ベッドにいる間に患者が感じる疼痛;(4) 患者の睡眠を妨害する、患者が感じる疼痛;(5) 座っている間または横になっている間に患者が感じる疼痛；および／あるいは、(6) 立っている間に患者が感じる疼痛を軽減（例えば、改善、軽減、低減、縮小、阻止、抑制または予防）するのに有効となり得る。
【０１５２】
別法として、またはさらに、本発明は、関節炎疾患に伴うこわばりまたは慢性疾患に伴う炎症を軽減する方法を提供する。例えば、患者に投与される新規組成物中のオピオイドAPI量は、(1) 患者が朝最初に起きた後に、患者が感じるこわばりの重症度；(2) 当日遅くに座るか横になった後、患者が感じるこわばりの重症度；および／または、(3) 当日遅くに休んでいる間、患者が感じるこわばりの重症度を軽減（例えば、改善、軽減、低減、縮小、阻止、抑制または予防）するのに有効となり得る。
【０１５３】
別法として、またはさらに、本発明は、関節炎疾患に伴う身体機能障害または慢性疾患に伴う炎症を軽減するための方法および物質を提供する。例えば、患者に投与される新規組成物中のオピオイドAPI量は、(1) 階段を下がる時に患者が感じる困難性；(2) 階段を上る時にヒト患者が感じる困難性；(3) 座位から立ち上がる時に患者が感じる困難性；(4) 立っている間に患者が感じる困難性；(5) フロアを曲がる時に患者が感じる困難性；(6) 平坦な面を歩いている時に患者が感じる困難性；(7) 自動車またはバスに乗り降りする時に患者が感じる困難性；(8) 買い物に行く間に患者が感じる困難性；(9) ベッドから出る時に患者が感じる困難性；(10) ソックス、またはパンティーストッキングもしくはストッキングを履く時に患者が感じる困難性；(11) ベッドで寝ている間に患者が感じる困難性；(12) バスタブに入る時またはバルタブから出る時に患者が感じる困難性；(13) 座っている間に患者が感じる困難性；(14) トイレに座る時またはトイレから出るとき時に患者が感じる困難性；(15) 重労働の家事を行う間に患者が感じる困難性；および／または、(16) 軽めの家事を行う間に患者が感じる困難性を軽減（例えば、改善、軽減、低減、縮小、阻止、抑制または予防）するのに有効となり得る。
【０１５４】
関節炎疾患または慢性疾患に伴う炎症の症候または徴候を「軽減（例えば、改善、軽減、低減、縮小、阻止、抑制または予防）する有効量」とは、それを必要とする患者(例えば病人)に投与した際に、関節炎疾患または慢性疾患（例えば疼痛）に伴う炎症の少なくとも1つの症候または徴候を軽減（例えば、改善、軽減、低減、縮小、阻止、抑制または予防）に導く、医薬組成物（この場合、1種または複数の追加の治療薬の有無は関係ない）中に含有されているオピオイドAPI量を意味する。オピオイドまたは別の治療薬の量は、こうしたオピオイドまたは薬剤の塩の重量または遊離塩基の重量を意味し得る。
【０１５５】
オピオイドは、特定のオピオイド受容体へ結合し、オピオイド受容体でアゴニスト(活性化)作用またはアンタゴニスト(不活性化)作用を有する化合物または組成物（化合物または組成物の代謝物質を含む）を意味する。好ましいオピオイドとしては、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドンおよびヒドロモルホンが挙げられる。特に、オキシコドンが好ましい。
【０１５６】
抑制性オピオイド受容体とは、鎮痛効果などの抑制性オピオイド受容体機能を仲介するオピオイド受容体を意味する。
【０１５７】
オピオイド受容体アゴニストまたはオピオイドアゴニストとは、オピオイド受容体に結合し、疼痛をもたらすニューロン上のオピオイド受容体を活性化する、オピオイド化合物または組成物（こうした化合物または組成物のすべての活性代謝物を含む）を意味する。
【０１５８】
オピオイド受容体アンタゴニストまたはオピオイドアンタゴニストは、オピオイド受容体に結合し、疼痛をもたらすニューロン上のオピオイド受容体を遮断する、オピオイド化合物または組成物（こうした化合物または組成物のすべての活性代謝物を含む）を意味する。オピオイドアンタゴニストは、オピオイドアゴニストの作用を軽減する（例えば、遮断、抑制、阻害または競合)。好ましいオピオイドアンタゴニストとしては、ナロキソン、ナルトレキソンおよびナルメフェンが挙げられる。
【０１５９】
製薬上許容可能とは、医学的判断の意味の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応もしくは他の問題、または合併症が生じることなく、ヒトおよび動物の組織との接触における使用に適しており、適切な効果対リスクの比が見合っている、それらの化合物、物質、組成物および／または剤形を意味する。
【０１６０】
製薬上許容可能な塩は、化合物がその少なくとも1種の酸または塩基の塩（無機塩および有機塩を含む）を調製することにより改質されている、記載化合物の誘導体を意味する。
【０１６１】
オピオイドAPIの鎮痛用量とは、患者に鎮痛効果をもたらすオピオイドの量を意味し、典型的には鎮痛効果をもたらす市販剤形で投与されるオピオイドの標準用量（例えばmg用量）が含まれる。
【０１６２】
オピオイドの鎮痛未満用量(subanalgesic amount)とは、オピオイドのその量を投与された患者に鎮痛効果をもたらさない量を意味する。
【０１６３】
オピオイドのアンタゴニスト有効量とは、オピオイドの鎮痛活性を有効に軽減する(例えば、改善、低減、縮小、遮断、抑制、阻害するか、競合する)量を意味する。
【０１６４】
医薬組成物の治療上有効量とは、それを必要とする患者に投与した場合に、関節炎疾患、慢性疾患に伴う炎症、または疼痛（慢性疼痛を含む）の少なくとも1つの徴候または症候の緩和（例えば改善、軽減、低減、減少、遮断、抑制または予防）をもたらすAPI量を含有する組成物を意味する。
【０１６５】
有効性とは、所望の効果、例えば、疼痛軽減の改善、疼痛管理の改善、こわばりの減少、および／または身体機能の改善を得るにあたっての活性医薬品成分（またはこうしたAPIを用いる治療）の強度を意味し得る。また有効性は、所望の効果、例えば、疼痛軽減の改善、疼痛管理の改善、こわばりの減少、および／または身体機能の改善をもたらす場合の治療の有効性または効果も意味し得る。例えば、有効性の増強とは、低用量で所望の効果を達成することを意味するか、以前は見られなかった効果をはじめとする治療効果の増加を意味していてもよい。治療法においては、例えば、有効性とは、化合物または組成物の相対的な薬理活性を意味していてもよい。
【０１６６】
本発明による方法で使用する医薬組成物では、オピオイドは、その元の形態であってもよいし、製薬上許容可能な塩の形態であってもよい。本発明による方法で使用可能なオピオイドAPIとしては、次のものが挙げられる：アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、アポモルヒネ、アポコデイン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、シクロルファン(cyclorphen）、シプレノルフィン(cyprenorphine）、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロキシメチルモルヒナン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン(levophenacylmorphan）、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メチルモルヒネ、メトポン、モルヒネ、ミロフィン(myrophine)、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オーメフェンタニル(ohmefentanyl)、オピウム、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、フォルコジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン(propheptazine)、プロメドール(promedol)、プロファドール(profadol)、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、トラマドール、チリジン、それらの塩、先に記載したいずれかの混合物、混合型ミューアゴニスト／アンタゴニスト、ミューアンタゴニストの組み合わせ、または当業者に公知の他のオピオイドAPI。本発明による方法で使用される好ましいオピオイドとしては、モルヒネ、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、フェンタニール（およびその関連物質）、ヒドロモルホン、メペリジン、メタド
ン、オキシモルホン、プロポキシフェンもしくはトラマドール、またはそれらの混合物が挙げられる。より好ましいオピオイドとしては、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドンおよびヒドロモルホンが挙げられる。オピオイドは外因性または内因性オピオイドを包含する。内因性オピオイドとしては、エンドルフィン、β‐エンドルフィン、エンケファリン、met-エンケファリン、ダイノルフィン、オルファニンFQ、ニューロペプチドFF、ノシセプチン、エンドモルフィン、エンドルモルフィン(endormorphin)-1、エンドルモルフィン(endormorphin)-2が挙げられる。
【０１６７】
オピオイドAPIは、ヒト患者において鎮痛性のある量または鎮痛未満の(subanalgesic)(例えば非鎮痛性の)量で医薬組成物に存在し得る。この患者用組成物は、約5mg〜約40mgのオピオイドAPIを含有する剤形で投与することができる。オピオイドは、例えば、炎症性疼痛をはじめとする疼痛の少なくとも1つの症候の緩和（例えば、改善、軽減、低減、減少、遮断、抑制または予防）といった、炎症性疼痛を含む疼痛のプロセスまたは症状に対して所望の効果を得るのに十分な量で剤形に含まれる。症候および徴候は、例えば、疼痛（慢性疼痛を含む）、こわばりまたは身体機能障害を包含する。
【０１６８】
1種または複数の追加の医薬品有効成分と別々に投与されるか、または組み合わせて投与されるオピオイドの最適量は、当然、使用される特定のオピオイドおよびAPI群、組成物の特定成分、投与経路、および／または治療する患者の薬物動態学的特性に応じて変わる。オピオイドおよび別のAPIの有効投与濃度は、治療する患者の状態および環境で変わる。当業者には理解されるように、医薬品有効成分の作用を変化させる多くの要因は治療に当たる医師によって考慮されるであろうが、例えば、患者の年齢、体重、性別、食事および症状、症状または損傷と本組成物投与の間の時間経過、および投与技術などが要因としてある。当業者は、本明細書の開示内容を照らし合わせて、一定の症状に対する最適用量を確認することができる。
【０１６９】
オピオイドAPIは、酸、塩基または製薬上許容可能な塩として、本医薬組成物、製剤および／または剤形中に存在し得る。「製薬上許容可能な塩」という用語は、無機塩または有機塩を包含する。製薬上許容可能な塩の例としては、これらに限定されるものではないが、無機塩または有機酸の塩が挙げられる。
【０１７０】
製薬上許容可能な塩は、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から調製される従来の非毒性の塩を包含する。例えば、こうした従来の非毒性の塩としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルホン酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、および他の当業者に公知の無機酸から誘導されるもの；ならびに有機酸、例えば、アミノ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルフォン酸、メタンスルホン酸、エタン二スルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、グルクロン酸および他の酸から調製される塩が挙げられる。別の製薬上許容可能な塩および改変体としては、ムケート(mucates)、ホスフェート(二塩基)、ホスフェート(一塩基)、アセテートトリハイドレート、ビ(ヘプタフルオロブチレート)、ビ(メチルカーバメート)、ビ(ペンタフルオロプロピオネート)、メシレート、ビ(ピリジン-3-カルボキシレート)、ビ(トリフルオロアセテート)、ビタートレート、クロロハイドレート、およびサルフェートペンタハイドレードが挙げられる。酸化物(通常、化学者によっては塩と呼ばれないが)もまた、本発明の目的における「製薬上許容可能な塩」である。酸性化合物については、塩としては、アミンベースの(第一級、第二級、第三級もしくは第四級アミン)対イオン、アルカリ金属カチオン、または金属カチオンを挙げることができる。適切な塩のリストは、例えば以下のような刊行物で確認される：Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版 (Alfonso R. Gennaro編； Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990)； Remington： the Science and Practice of Pharmacy 第19版( Lippincott, Williams & Wilkins, 1995)； Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第3版 (Arthur H. Kibbe編； Amer. Pharmaceutical Assoc., 1999)； the Pharmaceutical Codex： Principles and Practice of Pharmaceutics 第12版 (Walter Lund編； Pharmaceutical Press, London, 1994)； The United States Pharmacopeia： The National Formulary (United States Pharmacopeial Convention)；および、Goodman and Gilman's： the Pharmacological Basis of Therapeutics (Louis S. GoodmanおよびLee E. Limbird編； McGraw Hill, 1992)（これらの開示は、参照により本明細書に全文を組み入れるものとする）。さらなる代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、ムコ酸塩、コハク酸塩、n-酸化物、硫酸塩、マロン酸塩、酢酸塩、二塩基性リン酸塩、一塩基性リン酸塩、酢酸塩・三水和物、ビ(ヘプタフルオロ酪酸塩)、マレイン酸塩、ビ(メチルカルバミン酸塩)、ビ(ペンタフルオロプロピオン酸塩)、メシラート、ビ(ピリジン-3-カルボン酸塩)、ビ(トリフルオロ酢酸塩)、重酒石酸塩、塩酸塩、フマル酸塩、および硫酸塩・五水和物が挙げられる。
【０１７１】
本発明の方法は、患者に別の治療薬、例えば、非ステロイド系抗炎症剤または局所麻酔薬および／または鎮痛薬、TNF-αアンタゴニスト、コルチコステロイド、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)、抗痙攣薬、三環系抗うつ薬、抗ダイノルフィン薬、グルタミン酸受容体アンタゴニスト剤を投与することをさらに含んでいてもよい。詳しくは、特に、オピオイドに加えて、TNF-αアンタゴニスト、P38阻害剤およびサイトカイン阻害剤（例えばIL-2、IL-6、IL-8およびGM-CSFが挙げられるが、これらに限定されるものではない）を患者に投与することができることで行われる。オピオイドおよび他の治療薬は、組み合わせた剤形で、または別々の剤形で患者に投与することができる。別々の剤形の場合、オピオイドと他の治療薬は、一緒に投与してもよいし、他の薬剤の投与前または投与後に投与してもよい。
【０１７２】
NSAIDは非ステロイド系抗炎症剤を意味し、アスピリン、シクロオキシゲナーゼI、IIおよびIII阻害剤のメンバーといった抗炎症薬が含まれ、またナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクおよびミソプロストール、バルデコキシブ、ジクロフェナク、セレコキシブ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、メロキシカム、イブプロフェン、ナプロキセン、メフェナム酸、ナブメトン、ケトロラク、コリンまたはサリチル酸マグネシウム、ロフェコキシブ、トルメチンナトリウム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、メクロフェナム酸ナトリウムまたはジフルセナル(diflusenal)を包含する。
【０１７３】
ある実施形態では、本医薬組成物は、オピオイドAPIおよび少なくとも1種の非麻薬性鎮痛剤（例えば、非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)）を含む。代表的な非ステロイド系抗炎症剤としては、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチンおよびゾメピラックが挙げられる。NSAIDとしては、Celebrex(登録商標)、Vioxx(登録商標)、Anaprox(登録商標)、Arthrotec(登録商標)、Bextra(登録商標)、Cataflam(登録商標)、Clinoril(登録商標)、DayPro(登録商標)、Dolobid(登録商標)、Feldene(登録商標)、Indocin(登録商標)、Mobic(登録商標)、Motrin(登録商標)、Negprelen(登録商標)、Naprosyn(登録商標)、Ponstel(登録商標)、Relafen(登録商標)およびToradol(登録商標)が挙げられる。
【０１７４】
別の実施形態では、本医薬組成物は、鎮痛剤、解熱剤および／または抗炎症治療薬をさらに含んでいてもよい。例えば、本組成物は、1種または複数のアスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリンマグネシウムトリサリチル酸、サルサレート、ジフルニサル、スルファサラジン、オルサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ジクロフェナク、ケトロラク、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、オキサプロジン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ナブメトン、レフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラクおよびニメスリドをさらに含んでいてもよい。
【０１７５】
用量レベルに関しては、非麻薬性鎮痛剤は、疼痛を緩和する量で存在していてもよいし、あるいは単独では疼痛を緩和しないが、オピオイドAPIとの組み合わせで疼痛を緩和する量で存在し得る。この量は、特定の非麻薬性鎮痛剤に関して、一般に推奨されている成人の用量に対応するレベルである。オピオイドの疼痛を緩和する有効量は、非麻薬性鎮痛剤の疼痛を緩和する有効性を強化するレベルで存在していてもよい。本発明で使用可能な非麻薬性鎮痛剤に関する具体的な用量レベルは、特に、「Physicians' Desk Reference」, 2003版 (Medical Economics Data Production Company, Montvale, N.J.)、ならびにGoodmanおよびGilmanの「The Pharmaceutical Basis of Therapeutics」および「Remington's Pharmaceutical Sciences」をはじめとする他の文献に記載されている（これらのすべての開示は、参照により本明細書に組み入れるものとする）。当業者には明らかであるように、非麻薬性鎮痛剤の用量レベルは広範囲で変わる可能性があり、その場合、用量レベルは、大方の場合、投与されている特定の非麻薬性鎮痛剤によって変動する。これらの量は、慣用の実験的試験を行うことで、特定の薬剤組み合わせについて決定することができる。
【０１７６】
また別の実施形態では、本医薬組成物は、少なくとも1種のTNF-α阻害剤をさらに含んでいてもよい。またTNF-α阻害剤は、TNF-αアンタゴニストと表すこともできる。TNF-αアンタゴニストは、TNF-αの生物学的活性を直接的または間接的に阻害、低減、抑制することができるか、それに対する受容体の活性化が可能な化合物である。腫瘍壊死因子(TNF)は、多くの細胞型（特に活性化マクロファージおよび単球）によって放出される重要な前炎症性サイトカインである。TNFの2つの形態、すなわちTNF-αおよびTNF-βが放出される。TNF-αは、17kDサブユニットタンパク質の可溶性ホモトリマーである(Smithら (1987) J. Biol. Chem. 262：6951-6954)。またTNFの膜結合型の26kD前駆体形態もプロタンパク質として存在するが、17kDのTNFが生じるためには切断されなければならない(Krieglerら (1988) Cell, 53：45-53)。以下に限定するものではないが、TNF-αアンタゴニストはTNF-αの合成に影響を及ぼす化合物であるか、TNF-αの成熟に影響を及ぼす化合物であるか、TNF-αに特異的な受容体とTNF-αとが結合するのを抑制する化合物であるか、受容体と結合しているTNF-αにより引き起こされる細胞内シグナル伝達を干渉する化合物であってもよい。TNF-αアンタゴニストの製造および使用に関するさらなる詳細は、米国特許出願公開番号US 2003/0157061 A1(これは参照により本明細書に組み入れるものとする)で得ることができる。
【０１７７】
本発明に関する好ましいTNF-αアンタゴニストとしては、ENBREL(登録商標)(エタネルセプト) Wyeth-Ayerst Laboratories/Immunex製；REMICADE(登録商標)、インフリキシマブ（これは抗TNFキメラMab）(Centocor； Johnson & Johnson)；抗TNF-α, D2E7ヒトMab (Cambridge Antibody Technology) およびHUMIRA(登録商標) (Abbott)；CDP-870 (これはPEG化された抗体フラグメント (Celltech))；CDP-571；Humicade(これはヒト化Mab)、米国特許第5,994,510号に記載されている(Celltech)；PEG化可溶性TNF-α受容体-1 (Amgen)；TBP-1(これはTNF結合タンパク質)(Ares Serono)；PASSTNF-α（これは抗TNF-αポリクローナル抗体）(Verigen)；AGT-1(これはIFN-α、IFN-γ、およびTNFの3種類の抗サイトカイン抗体の混合物) (Advanced Biotherapy Concepts)；TENEFUSE(登録商標)、ienercept（これはTNFR-Ig融合タンパク質）(Roche)；CytoTAB(登録商標) (Protherics)；TACE（これは小分子TNF-α転換酵素阻害剤）(Immunex)；小分子TNF mRNAの合成抑制剤(Nereus)；PEG化 p75TNFR Fc突然変異タンパク質(Immunex)；およびTNF-αアンチセンス阻害剤が挙げられる。
【０１７８】
用量レベルについては、TNF-αアンタゴニストは、関節炎疾患または炎症関連慢性疾患の進行を抑制するか、それらによる損傷を低減する量で存在する。あるいは、TNF-αアンタゴニストは、単独で進行を抑制または損傷を低減するのには有効でないが、本発明によるオピオイドと組み合わせた場合に進行を抑制または損傷を低減するのに有効な量で存在する。この量は、特定のTNF-αアンタゴニストに関して一般に推奨されている成人の用量に対応するレベルである。オピオイドの疼痛を緩和する有効量は、TNF-αアンタゴニストの有効性を増強するレベルで存在し得る。本発明で使用可能なTNF-αアンタゴニストに関する具体的な用量レベルは、特に、「Physicians' Desk Reference"」 2003版 (Medical Economics Data Production Company, Montvale, N.J.)、ならびにGoodmanおよびGilmanの「The Pharmaceutical Basis of Therapeutics」および「Remington's Pharmaceutical Sciences」をはじめとする別の文献に記載されている（これらのすべての開示は、参照により本明細書に組み入れるものとする）。当業者には明らかであるように、TNF-αアンタゴニストの用量レベルは広範囲で変わる可能性があり、その場合、用量レベルは、大方の場合、投与されている特定のTNF-αアンタゴニストによって変わる。これらの量は、慣用の実験的試験を行うことで、特定の薬剤組み合わせについて決定することができる。
【０１７９】
別の実施形態では、本医薬組成物は少なくとも1種の抗リューマチ薬をさらに含んでいてもよい。抗リューマチ薬は、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)と呼ばれるものを包含する。抗リューマチ薬としては、メトトレキサート(RHEUMATREX、TREXALL)、レフルノミド(ARAVA)、D-ペニシラミン、スルファサラジン、金療法、ミノサイクリン、アザチオプリン、水酸化クロロキン(PLAQUENIL)、および他の抗マラリア剤、シクロスポリンおよび生物学的作用剤が挙げられる。生物学的反応修飾物質（これは、生物学的作用剤または単に生物製剤と呼ばれることが多い）は、サイトカインと呼ばれる免疫系成分を抑制または補給するようにデザインされている。サイトカインは、RAおよび一部の他の疾患で損傷を引き起こす炎症を活性化または抑制する役割を果たす。関節リウマチに関して、現在、4種類の生物製剤が承認されており、すべて炎症性サイトカインを抑制することにより作用する。アダリムマブ(HUMIRA)、エタネルセプト(ENBREL)およびインフリキシマブ(REMICADE)は、腫瘍壊死因子(TNF)と呼ばれるサイトカインを抑制するよう作用する。アナキンラ(KINERET)は、サイトカインインターロイキン1(IL-1)の作用を阻害する。
【０１８０】
用量レベルに関しては、抗リューマチ薬は、リウマチの症候または徴候を軽減する量で、またはこうした症候や徴候を単独では軽減しないが、本発明によるオピオイドと組み合わせた場合にこうした症候または徴候を軽減する量で存在する。この量は、特定の抗リューマチ薬に関して一般に推奨されている成人の用量に対応するレベルである。オピオイドAPIの有効量は、抗リューマチ薬の有効性を強化するレベルで存在していてもよい。記載のような本発明で使用可能な抗リューマチ薬に関する具体的な用量レベルは、特に、例えば「Physicians' Desk Reference", 2003版 (Medical Economics Data Production Company, Montvale, N.J.)、ならびに別の文献に記載されている。
【０１８１】
一実施形態では、本組成物は、少なくとも1種の抗痙攣薬または抗癲癇薬をさらに含む。治療上有効ないずれの抗痙攣薬も本発明に従い使用することができる。抗痙攣薬の広範囲にわたるリストについては、例えば、GoodmanおよびGilmanの「The Pharmaceutical Basis Of Therapeutics」, 第8版, McGraw-Hill, Inc. (1990), pp. 436-462、ならびに「Remington's Pharmaceutical Sciences」, 第17版, Mack Publishing Company (1985), pp. 1075-1083を参照されたい(これらの開示は、参照により本明細書に組み入れるものとする)。本発明で使用可能な代表的な抗痙攣薬としては、ラモトリジン、ガバペンチン、バルプロ酸、トピラメート、ファモチジン(famotodine)、フェノバルビタール、ジフェニルヒダントイン、フェニトイン、メフェニトイン、エトトイン、メフォバルビタール、プリミドン、カルバマゼピン、エトスクシミド、メトスクシミド、フェンスクシミド、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、フェナセミド、アセタゾラミド、プロガビド(progabide)、クロナゼパム、ジバルプロックスナトリウム、硫酸マグネシウム注射液、メタルビタール、パラメタジオン、フェニトインナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、クロバザム、スルチアム、ジランチン、ジフェニラン(diphenylan)およびL-5-ヒドロキシトリプトファンが挙げられる。現在市販されている抗痙攣薬／抗癲癇薬としては、Keppra(登録商標)、Lamictol(登録商標)、Neurontin(登録商標)、Tegretol(登録商標)、Carbatrol(登録商標)、Topiramate(登録商標)、Trileptal(登録商標)、およびZonegran(登録商標)が挙げられる。
【０１８２】
用量レベルに関しては、抗痙攣薬は、疼痛を緩和する量で存在するか、単独では疼痛を緩和しないが、本発明に従い投与されるオピオイドAPIと組み合わせると疼痛を緩和する量で存在する。この量は、特定の抗痙攣薬に関して一般に推奨されている成人の用量に対応するレベルである。オピオイドの疼痛を緩和する有効量は、抗痙攣薬の疼痛を緩和する有効性を強化するレベルで存在していてもよい。記載のような本発明で使用可能な抗痙攣薬に関する具体的な用量レベルは、特に、例えば「Physicians' Desk Reference」, 2003版 (Medical Economics Data Production Company, Montvale, N.J.)、ならびにGoodmanおよびGilmanの「The Pharmaceutical Basis of Therapeutics」および「Remington's Pharmaceutical Sciences」をはじめとする別の文献に記載されている（これらのすべての開示は、参照により本明細書に組み入れるものとする）。当業者には明らかであるように、抗痙攣薬の用量レベルは広範囲で変わる可能性があり、その場合、用量レベルは、大方の場合、投与されている特定の抗痙攣薬によって変わる。これらの量は、従来の実験的試験を行うことで、特定の薬剤組み合わせについて決定することができる。
【０１８３】
以下の実施例は説明する目的で提供されるものであり、いかなる方法であっても本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。
【０１８４】
実施例
【実施例１】
【０１８５】
経口オピオイド医薬組成物の効果と安全性の評価
具体的な経口オピオイドの医薬組成物の臨床試験は以下のようにして実施した。臨床試験で使用した「被験薬」は、APIとしてオキシコドンを含有する徐放性の経口製剤である。臨床試験は、股関節(hip)または膝の変形性関節症により中等度〜重度の慢性疼痛のある患者で行った。臨床試験の主目的は、これらの患者において被験薬の効果と安全性を検討することであった。臨床試験の第2の目的は、被験薬を投与する、股関節または膝の変形性関節症による中等度〜重度の慢性疼痛のあるこれらの患者において、プラセボを服用する患者と比較し、その生活の質の測定値を比べることであった。
【０１８６】
この臨床試験に関しては、股関節または膝の変形性関節症により中等度〜重度の慢性疼痛のある約400名の患者で、多施設無作為化二重盲検プラセボ比較フェーズIII試験を行った。この治験では、12週の二重盲検治療期間にわたって、プラセボに対する被験薬の効果と安全性を評価した。適格基準を満たした患者は2週間の非盲検閾用量決定フェーズに組み入れ、そこで患者は被験薬5mgが投与され被験薬20mgまで用量が上げられる。20mgの被験薬を許容する（例えば、許容できない有害事象がない）約400名の患者が選ばれた。選ばれた患者は、二重盲検治療期間の最初の4週間で、認められた用量調節をしながら被験薬またはプラセボを投与するため、1：1の比で無作為化した。無作為化スケジュールは置換ブロックアルゴリズムを使用して作成され、被験薬を無作為化番号に無作為に割り付けた。無作為化番号は中央IVRSシステムを介して連続的に割り付けられ、同時に患者が治験に登録された。
【０１８７】
患者には、非盲検閾用量決定期間の前に、アセトアミノフェン（4〜6時間毎の500mgの必要時投与[最大3000mg/日]が認められた）以外のすべての鎮痛剤の服用を中止する4〜10日の休薬期間が設定された。毎日の日誌（プッシュホン電話方式による）を利用して、休薬期間中、毎日、各々の患者が総括的な疼痛強度(PI)を記録する。
【０１８８】
患者は、次の場合に非盲検閾用量決定期間(open-label titration period)に組み入れることが許可された：日誌PIの平均値が休薬期間の最後2日(基準値PI)より高く、＞5である場合；IVRS日誌の遵守が＞75％であった場合；および、患者が採用基準／除外基準を満たし続けた場合。基準機能評価は、Short Form 12 Question Health Survey (SF-12)（下記の表1）と、西オンタリオ・マクマスター大学変形性関節症指数（Western Ontario and MacMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC)）（下記の表2）を使用して行った。
【表１】
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【０１８９】
2011506319.tif 000003
【０１９０】
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【表２】
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【０１９１】
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【０１９２】
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【０１９３】
非盲検閾用量決定期間に、患者は、2週間かけて、以下のように被験薬5mgから20mgまで用量を上げた。
【表３】
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【０１９４】
患者には、少なくとも8時間離して投与し、食事と一緒に被験薬を服用するために、朝食および夕食と一緒に用量の被験薬を服用することを命じた。さらに、患者は、就寝時刻直前に（プッシュホン式電話により）毎日の日誌情報に電話をかけ、24時間毎の総括的なPIを記録した。
【０１９５】
非盲検閾用量決定期間中の各週の終わりに、患者は治験センターに戻り、オピオイド毒性評価、有害事象、併用薬、薬剤説明責任およびバイタルサインが行われる。
【０１９６】
非盲検閾用量決定期間の終わりに、患者が被験薬20mgに堪え得ることが可能であって(例えば、許容できない有害事象なし)、かつIVRS日誌遵守が＞75％である場合に、患者は二重盲検プラセボ比較試験に登録される。非盲検閾用量決定期間により選択された約400名の患者が、被験薬またはプラセボを投与するため、1：1の比で無作為化される。患者の無作為化は、基準値PI(＜ 7.5 vs. ＞ 7.5)と、非盲検閾用量決定期間の最後の2日を上回る平均PI(＜ 5 vs. ＞ 5)の両方により階層化された。二重盲検治療期間の最初の4週間に、患者は鎮痛効果に対して用量設定された（増量または減量）。4週間の終りに、さらに8週間の用量が設定された。
【０１９７】
非盲検調査に登録された患者558名の特徴を表3に示す。
【表４】
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【０１９８】
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【０１９９】
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【０２００】
非盲検閾用量決定期間に登録された患者全員に、表4に示した被験薬BIDが投与された。被験薬を許容した患者は、残りの臨床試験の被験薬BIDまたはプラセボBIDを投与するために無作為化された。
【表５】
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【０２０１】
非盲検閾用量決定期間中、被験薬BIDを早期中止した原因を表5に示す。非盲検閾用量決定期間中に中止された146名の患者のうち124名は、有害事象が原因で中止した。これは、非盲検期間に登録された患者558名の全人数の22.2％であった。
【表６】
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【０２０２】
非盲検閾用量決定期間に中止した患者から報告された有害事象の種類およびそれらの発生率を表6に示す。これらの有害事象(AE)の中で最も多かったのは、オピオイド薬剤に一般に関連する次のようなものであった：めまい、便秘、口渇、悪心、嘔吐、傾眠および心因掻痒。
【表７】
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【０２０３】
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【０２０４】
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【０２０５】
12週の二重盲検治療期間に登録された412名の患者の特徴を表7に示す。こうして、非盲検閾用量決定期間中に投与された被験薬を許容した412名の患者に引き続き二重盲検治療期間が設定された。
【表８】
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【０２０６】
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【０２０７】
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【０２０８】
患者全員に、20mg被験薬BID（またはプラセボBID）で投与を開始する。プラセボ群の患者は、二重盲検治療期間の最初の2週間にわたって用量設定を下げ、オピオイドの退薬症状の出現を防止した（第1週の最初の3日間は15mg BID、第1週の残り日は10mg BID、第2週は5mg BID)。患者は、最初の4週間は各週の最後に(±1日)、その後、残りの二重盲検固定投与治療期間については2週毎(14〜16日)の最後に受診した。
【０２０９】
12週の治療期間中、患者は、就寝時刻投与直前に、24時間毎にそれぞれのPIを日誌に記録した。さらに、患者は、日誌に有害事象および被験薬服用の日付／時間を記録した。治験センターへの各通院で、治験責任医師は、鎮痛効果の質、疼痛管理、SF-12健康調査、WOMAC変形性関節症指数および被験薬の全体的評価を含む、追加データを回収した。予定にない治験センター通院は、治験を通して、有害事象の治療に関して認められた。有害事象、オピオイドの毒性評価、治験薬使用記録、併用薬およびバイタルサインは、それぞれの予約治験センター通院で行なわれた。
【０２１０】
以下の基準が満たされている場合、患者は、二重盲検治療期間の第1週、2週および3週の終りの治験センター来院中にその被験薬用量の増加が認められた：(1) 患者が被験薬を許容していた（許容出来ない有害事象なし）；(2) 患者の疼痛強度(PI)スコアが＞2であった；(3) 治験責任医師および患者の両者が、用量を増加する必要があることに合意した。患者は、許容できると分かるPI＞2を有していた場合、被験薬の用量を増加させないことを選択することもできる。患者はまた、患者に許容できない有害事象があった場合、二重盲検治療期間の最初の4週間で被験薬の用量を少なくすることもできる。第4週の終りに、残りの二重盲検固定用量治療期間に関して、被験薬の最終量が決定される。
【０２１１】
以下の用量設定スケジュールは、被験薬の用量調節を必要とする患者に対して許可された用量増加を説明するものである。被験薬に関して許可された最大用量は40mg BIDである（総日用量は80mg）。患者には、用量が増加設定または減少設定される場合、用量増加をスキップすることは認められなかった。何度も用量増加を設定することは被験薬に関連する有害事象を招く可能性があるとともに、何度も用量を減少設定することは鎮痛効果の不十分を招く可能性がある。患者は、各治験センター来院時に、被験薬の1つまたは2つのブリスターパックが分配された。
【表９】
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【０２１２】
12週間の二重盲検治療期間の終わりに、オピオイドによる退薬症状の発生を防止するため、患者は、次のように、最終固定用量に応じて0〜15日の期間にわたって被験薬が徐々に減量された。
【表１０】
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【０２１３】
また、臨床試験の終わりには、患者は被験薬による退薬症状の可能性について説明を受けた。被験薬の退薬症状の症候が表れている患者は全員、治療を受けるための追加通院で治験センターに戻ることができる。患者は、被験薬の最終投与の約1週間(±2日)後に、治療後のフォローアップのため治験センターに通院する必要があった。
【０２１４】
被験薬の安全性は、バイタルサイン（血圧、心拍数、呼吸数および体温）、身体検査、心電図(EKG)、臨床検査、有害事象モニタリングおよびオピオイド毒性評価によって評価された。患者は、被験薬関連の有害事象の治療のため、予約通院の合間に治験センターに通うことが可能で、また、治験責任医師は、治験からの不必要な中断者を出さないようにするため、オピオイド関連の有害事象（例えば便秘、悪心、嘔吐、眩暈感および心因掻痒）が生じるとすぐに治療するように努めた。
【０２１５】
治験対象患者の採用基準は以下のとおりであった：
(1) ＞40才かつ＜75才の男性および女性；
(2) 患者は、スクリーニング通院前の少なくとも3か月間、股関節または膝の変形性関節症の診断で、米国リウマチ学会(ACR)の基準による臨床およびX線所見によって明らかな変形性関節症が原因の1種または複数の股関節または膝関節の中等度〜重度の疼痛があった；
(3) 患者は、スクリーニング通院前の過去4週間の間、それぞれの週で1週間に4日以上、次のタイプの経口鎮痛性薬剤：NSAID、COX-2阻害剤、トラマドール、オピオイドを1種または複数服用していながら、股関節または膝関節に中等度〜重度の疼痛があった；
(4) 患者は、スクリーニング通院の72時間以内にオピオイドの服用はなく；かつ、スクリーニング通院前の1週間以内に、オピオイドの服用はないか、オキシコドン＜20mgまたはトラマドール＜200mgに相当するオピオイドの平均日用量の服用がある；あるいは、スクリーニング通院前の1週間以内に、オキシコドン(＞20mgおよび＜80mg)またはトラマドール＞200mgに相当するオピオイドの日用量の服用があり、かつ治験エントリーよりも前にオピオイドの減量が行われていた；
(5) 患者は、スクリーニング通院時に11ポイントの数字目盛で疼痛強度スコアが＞5であった；
(6) 患者は、休薬期間の最後の2日間で、平均で日誌の総括的疼痛強度が11ポイントの数字目盛で＞5であった（基準値PI； IVRSによる算出）；
(7) 患者は、休薬期間中および非盲検閾用量決定期間中、＞75％の日数で（IVRSにより算出）毎日の電話による日誌疼痛強度評価を遂行した；
(8) 患者は非盲検閾用量決定期間を遂行し、かつ20mg BIDで被験薬を許容した；
(9) 患者は、治験期間中、被験薬以外にはいずれの鎮痛剤も服用することを差し控えることに合意した［心血管予防のため、アスピリン(325mg/日以下)はスクリーニング通院前の１月安定用量の場合に認められた。アセトアミノフェンは休薬期間中のみ許可された］；
(10) 患者は歩行可能でなければならない；
(11) 閉経後であるか、身体的に出産が無理であるか、許容可能な避妊法を行っている女性。許容可能な避妊法としては、不妊手術、ホルモン系避妊薬または二重防止法(double-barrier methods)(コンドームまたは殺精子剤利用の避妊具または子宮内器具[IUD])が挙げられる。許容可能な避妊方法を実行する場合、非盲検閾用量決定期間を始める前の尿妊娠テスト結果が陰性であった；
(12) 患者は治験方法に理解し協力可能であって、自宅でプッシュホン式電話を利用することができ、すべての治験方法の前に、インフォームド・コンセント書面に署名した。
【０２１６】
患者の除外基準は以下のとおりであった：
(1) 患者は、基準値を診察する通院で尿中薬物スクリーニングが陽性であった；
(2) 患者は、最初のスクリーニング通院前の1週間の間に、1週間当たり4日以上、オキシコドン＞80mgに相当のオピオイド日用量を服用していた；
(3) 患者は、変形性関節症以外の症状（例えば、悪性腫瘍、痛風、関節リウマチなどの炎症性疾患、線維筋痛、過去6か月以内の新しい外傷）または感染症が原因の腰または膝の疼痛があった；
(4) 患者には、パジェット病、または自己免疫疾患関連の関節炎の病歴があった(例えば、関節リウマチ、狼瘡、シェーグレン病は除外診断とする)；
(5) 患者は、スクリーニング通院前の3か月以内に大手術を受けていたか、提案の治験期間中に計画されている手術があった；
(6) 患者は、スクリーニング通院前の1か月以内に、経口、関節内または非経口のコルチコステロイド治療を受けていた；
(7) 患者は、スクリーニング通院前の6か月以内に、腰または膝にヒアルロン酸の関節内注射を受けていた；
(8) 患者の体重が300 lbsを超えているか、100 lbs未満であった；
(9) 患者は妊婦か、授乳中であった；
(10) 患者は、スクリーニング通院前の1か月以内に、いずれかの鎮痛薬の硬膜外注射または髄腔内注射を受けていた；
(11) 患者は、肺機能の厳しい損傷、高炭酸血、低酸素症、肺性心、睡眠時無呼吸症候群、重症／コントロール不良の喘息、慢性閉塞性肺疾患、または呼吸抑制の病歴を持っていた；
(12) 患者には胃バイパス手術；吸収不良につながるいずれかの胃もしくは小腸の手術；または臨床的に吸収不良をもたらすあらゆる疾患の病歴があった；
(13) 患者には不安定な心臓病があった（例えば、調節不十分の高血圧症、うっ血性心不全、前年以内の心筋梗塞の既往症）；あるいは、患者にはオピオイドの退薬症状の場合に、重度の健康状態のリスクをもたらすあらゆる健康状態がある；
(14) 患者は、以下の薬剤；モノアミンオキシダーゼ阻害薬、三環系抗うつ薬、セロトニン再取込み阻害剤または他の抗うつ薬；ガバペンチン、プレガバリン(pregabalin)およびグルコサミン／コンドロイチンの投与を開始、中止または変更していた；
(15) 患者は、スクリーニング通院前の4週間以内に、理学療法、経皮的電気刺激、脊柱指圧療法、整骨療法、刺鍼術、または他の補完的治療を開始または中止したか、治験中にこれらの治療での任意の変化を受けることが予想される；
(16) 患者は、治験責任医師の見解において、オピオイドの毒性のリスクが高くなる可能性がある、高用量の鎮静剤、催眠剤または精神安定剤を服用していた；
(17) 患者は、フェノチアジンまたは血管運動神経性緊張を障害する他の薬剤を服用していた（プロメタジンは許可）；
(18) 患者は、過去5年以内に、アルコールまたは薬物乱用の既往症があった；
(19) 患者には、治験の遂行を中断するか、治験の結果を混乱させるか、患者にリスクをもたらす可能性がある、医学的な病気／症状、精神病、および／または異常診断の発見があった；
(20) 患者に、白血病、リンパ腫、脊髄増殖性の疾患、多発性骨髄腫または転移癌の既往症があった；患者に、治験エントリーの5年間以内に、前立腺癌、乳癌、甲状腺癌または肺癌の既往症がある；あるいは、患者は、治験エントリーの2年以内に、他の局所性悪性腫瘍の既往症があった。(5年以上の間、再発のない、局所性前立腺癌、乳癌、甲状腺癌または肺癌の治療患者、2年間以上の間、再発のない、局所性悪性腫瘍を治療したすべての他の患者、または皮膚の基底細胞癌もしくは扁平上皮癌の治療治療の既往症は除外)；
(21) 患者に、被験薬または構造上同様の化合物：オキシコドン、モルヒネ、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、レボルファノール、ペンタゾシン、コデインなど、またはアセトアミノフェンのいずれかに対するアレルギー反応または過敏性の既往症があった；
(22) 患者は、スクリーニング通院により、AST、ALTまたはアルカリフォスファターゼが正常の上限の2倍を超えており；ヘマトクリットが30％未満であり；クレアチニンが1.8以上であり；あるいはESRが20を超えていた；
(23) 患者は、過去に被験薬が投与されていた；
(24) 患者は、30日間のスクリーニング通院の中で、別の被験薬試験または治療試験に参加していた；
(25) 患者は、登録前の休薬期間中に、鎮痛薬（アセトアミノフェン以外）を服用していた；または、患者は、無作為化前の非盲検閾用量決定期間中に、任意の鎮痛薬（被験薬以外）を服用していた。
【０２１７】
この臨床試験の治験に使用されている被験薬の物理的特徴は、以下のとおりだった。被験薬は、被験薬またはプラセボを含有しているカプセルで利用可能であった。被験薬カプセルは、5mg、10mg、15mg、20mg、30mgおよび40mgで利用可能であった。用量濃度は、4つの異なるサイズのカプセルで出された。5mgの用量濃度はサイズ4(小型)カプセルで出され、10mgの用量濃度はサイズ2(中型)カプセルで出され、15および20mgの用量濃度はサイズ1(大型)カプセルで出され、30および40mgの用量濃度はサイズ00(超大型)カプセルで出された。プラセボカプセルは被験薬カプセルと判別不可能であった。4〜10日間の休薬期間の間、アセトアミノフェン(500mgカプレット)の包装が、1日当たり6個以下のカプレットを投薬するのに十分な量でスクリーニング通院に分配された。被験薬供給は、被験薬BIDまたはプラセボBIDを含有しているカプセル剤形であった。すべてのカプセル剤形は、盲検を円滑にするため、相互に判別不可能であった。
【０２１８】
1つまたは2つのアセトアミノフェン(APAP)の包装が、4〜10日間の休薬期間、スクリーニング通院で分配された。市販のアセトアミノフェン錠剤(500mg)が供給された。１つのパネルラベルをアセトアミノフェンの市販供給プラスチックボトルに貼り、本来の服用指示がわからないようにした。
【０２１９】
この治験を通して、調査薬供給(被験薬)は、子供には扱えないブリスターカードで分配された。各ブリスターカードは、再診を計画する際にある程度融通をきかせて、1週間(1日〜7日)分の被験薬と予備の被験薬(8日〜10日)を含んでいた。二重盲検減量期間のブリスターカードは、患者の最終固定用量に応じて、6〜15日分の被験薬を含んでいた。予備の被験薬は、それぞれ通院でそれを返却できるように、そのオリジナルパッケージング内に元のままで維持されていなければならなかった。
【０２２０】
非盲検閾用量決定期間中、カプセルは、それぞれのブリスターカード上に日毎に配置され、1日当たり2個のカプセルを含んでいた。第１週については、ブリスターカードは、サイズ4およびサイズ2のカプセルから成る20個のカプセル(１日〜10日)を含んでおり；最初の3日は5mgのカプセルで、残りの日が10mgのカプセルであった。第2週のブリスターカードは、サイズ1のカプセルを含んでおり；その最初の3日は15mgのカプセルで、残りの日が20mgのカプセルであった。
【０２２１】
二重盲検治療期間の最初の2週間は、ブリスターカードは40個のカプセルを含んでいた。カプセルは、それぞれのブリスターカード上に日毎に（1日〜10日）配置され、1日当たり4個のカプセルを含んでいた。患者は全員、二重盲検治療期間の最初の2週間は、朝食と一緒に2個のカプセルを服用し、夕食と一緒に2個のカプセルを服用するよう指示された。このカプセルの数を変える目的は、二重盲検を維持しながら、プラセボ患者に、オピオイドの退薬症状を防止するためのPTI-821の用量設定を可能にすることであった。
【０２２２】
固定用量治療期間終了までの残りの二重盲検治療期間中は、ブリスターカードは20個のカプセルを含んでいた。カプセルは、それぞれのブリスターカード上に日毎に（1日〜10日）配置され、1日当たり2個のカプセルを含んでいた。患者は、残りの治験に対して１カプセルの被験薬BIDを服用するよう指示された。
【０２２３】
二重盲検治療期間の12週の固定用量部分期間の終わりに、少なくとも4週間(非盲検閾用量決定期間を含む)被験薬を服用していた患者は、最終固定用量に応じて、0〜15日間かけて被験薬を減量していった。減量は盲検方式で行なわれた。40mg BIDを服用している患者は15日の減量が必要であり、30mg BIDを服用している患者は12日の減量が必要であり、15または20mg BIDを服用している患者は6日の減量が必要であり、10または5mg BIDを服用している患者は、減量は必要ではなかった。それぞれのブリスターカードには、12個、24個のまたは30カプセルが含まれていた。カプセルは、それぞれのブリスターカード上に日毎に配置され、1日当たり2個のカプセルを含んでいた。患者は、ブリスターカード中の残りのカプセルがなくなるまで、被験薬BIDの１カプセルを服用するよう指示された。
【０２２４】
それぞれのブリスターカード上のラベルには、1週間または2週間の間隔で患者に割り付けられる特有のキット番号が記載されていた。割り付けのキット番号は、対話型音声応答システム(IVRS)から提供された。
【０２２５】
1枚のブリスターカードが、非盲検用量設定期間は毎週、また二重盲検固定用量治療期間は最初の4週間、分配された。2枚のブリスターカードが、12週間の二重盲検の固定用量治療期間の残り期間に対し、二週毎の通院で分配された。患者が減量を要求した場合、1枚のブリスターカードが治療通院の終わりに分配された。
【０２２６】
それぞれのブリスターカードには、2つの部分から成るラベルがあった。1つの部分はキットに貼り付けられており、もう1つは剥離式のラベルで、これは適切な症例記録表(CRF)の上に貼付された。ラベルに含まれている情報は、局部の必要要件に基づいていた。空になった、または未使用のカプセルが入っているブリスターカードはすべて、治験依頼者または被指名人によって最終処分のため保存された。
【０２２７】
治験方法は以下のとおりであった。すべての治験関連の行動の前に、患者により書面のインフォームド・コンセントに署名され、日付が入れられた。股関節または膝の変形性関節症が原因の中等度〜重度の慢性疼痛のある患者に対して、実施中のケアの一部として、日常的に行われている標準治療評価を含む臨床検査を実施した。疼痛評価は以下の評価により行なわれた：(1) 疼痛強度、(2) 鎮痛効果の質、(3) 疼痛管理、および、(4) 被験薬の全体的評価。
【０２２８】
疼痛強度は、「あなたは今この時点では総体的疼痛強度についてどのように思いますか？」という質問を患者になげかけることにより評価し、通院時にPIスコアが記録された。また疼痛強度は、「あなたは過去24時間に総体的疼痛強度についてどのように思いますか？」という質問を患者になげかけることにより評価し、毎日の就寝時刻にPI日誌スコアが患者により記録された。両方の疼痛強度プロンプトについては、回答は11ポイントの数字目盛で得点化される（0=疼痛なし、10=激痛）。
【０２２９】
鎮痛効果の質は、通院で毎週評価された。患者に、「今この時点で、あなたの疼痛緩和の質をどのように思いますか？」という質問がなげかけられ、回答は、不十分、まずまず、良好、極めて良好、非常に優れている、から選択された。
【０２３０】
また疼痛管理は、通院時に毎週評価された。患者には、「先週、それぞれの1日の流れの中で、あなたは疼痛管理についてどのように評価しますか？」という質問をなげかけた。回答は以下から選択された：疼痛が管理されたのは、(1) 毎日、2〜3時間以下；(2)毎日の数時間；(3)毎日ほとんどの時間；(4)毎日1日中。
【０２３１】
被験薬の全体的評価も、通院時に毎週評価された。患者に、「あなたは先週服用した被験薬をどのように評価しますか？（この評価では、あなたの疼痛軽減、副作用、活動レベル、気分および健康生活感などの質について考えて下さい）」という質問を投げかけた。回答は、不十分、まずまず、良好、極めて良好、非常に優れている、から選択された。
【０２３２】
さらに、機能的な評価は、SF-12健康調査（表1を参照）、およびWOMAC変形性関節症指標で行なわれた（表2を参照）。
【０２３３】
安全手順には、バイタルサイン（血圧、呼吸数、心拍数および体温）、身体検査、EKG、臨床検査、有害事象、オピオイド毒性評価、およびオピエート退薬症状の評価を得ることを含む。オピオイドの毒性評価には以下が含まれていた：(a)以下の項目について評価することによるCNS調査；(1)混乱、精神状態変化、(2)過度の眠気、嗜眠、昏迷、(3)不明瞭な発語(新規発病)、(4)呼吸器系、(5)低換気、息切れ、無呼吸、(6)低酸素症、高炭酸血と、(b)以下の項目について評価することによる心臓系の調査；徐脈、低血圧および衝撃。オピオイド毒性を経験している患者は、治験責任医師により決定された場合、速やかに治験を中止し、被験薬の服用を中断しなければならなかった。患者が治験を中止された場合、早期治験中止評価および治療後のフォローアップ診察が遂行された。オピオイド毒性が理由で早期に中止した患者は減量を受ける必要はなかった。被験薬の血中濃度を下げることができるようにするため、被験薬は直ちに中断しなければならない。現場は、オピオイド毒性により早期中止した患者を、徴候が消失するまで、最低毎日電話連絡して厳密にモニターした。もしオピオイド退薬症状の徴候が生じれば、患者は治験センターに戻り治療を受けることができる。
【０２３４】
オピオイドの毒性評価については、通院時に、段階的用量増加を評価し、かつ患者が被験薬を続けても安全かどうかの評価を行った。オピオイドの毒性は、患者に被験薬を続けるには許容できない安全リスクを示すという点で、オピオイド関連の有害事象と異なる（例えば、過剰服用による呼吸抑制のリスク)。オピオイドの毒性評価は、MDまたはDOの主たる治験責任医師／治験副責任医師によって行われなければならなかった。その評価には、下記の検査が含まれていた：
【表１１】
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【０２３５】
オピオイドの毒性を診断するためには、精神状態の変調が存在しなければならなかった。オピオイド毒性を抱えている患者は、治験責任医師によって決定された場合、早期にこの治験を中止しなければならず、また被験薬の服用も中断しなければならなかった。患者が治験を中止しなければならなかった場合、早期治験中止評価および治療後のフォローアップ診察が遂行された。オピオイド毒性が理由で早期に中止した患者は減量を受ける必要はなかった。被験薬の血中濃度を下げることができるようにするため、被験薬は直ちに中断しなければならない。治験センターは、オピオイド毒性により早期に中止した患者を、徴候が消失するまで、最低毎日電話連絡して厳密にモニターした。もしオピオイドの退薬症状の徴候が生じれば、患者は治験センターに戻り治療を受けることができる。
【０２３６】
さらに、有害事象は治験の課程にわたってモニターされた。有害事象(AE)は、その事象が被験薬関連であると考えられるか否かにかかわらず、臨床治験の過程で参加者に思い当たるあらゆる有害な事象である。例としては次のものが挙げられる：
(1) 治療で出現するあらゆる徴候および症候（例えば、既存の異常または障害の重症度または頻度の増加といった、患者の基準値／エントリーステータスからの変化で特徴付けられる事象)；
(2) 被験薬からのすべての応答、過剰服用、薬剤の乱用、退薬症状現象、被験薬に対する感度または毒性；
(3) 明らかに無関係な病気；
(4) 損傷または事故（注：病状が損傷または事故の原因となったと認められる場合、病状および事故は2つの別々の医学上の事象として報告されるべきであり、例えば、眩暈感の後の落下は、「眩暈感」と「落下」の両方が別々に記録されるべきである）；ならびに／または、
(5) 症候の拡大または増悪、患者報告の自覚される事象、臨床検査、生理学的試験または身体検査における臨床的に深刻な新しい異常。
【０２３７】
有害事象はすべて、被験薬との関係有る無しにかかわらず、症例記録表(CRF)の有害事象ページに、また患者の病歴に、十分にかつ完全に記録された。患者が有害事象の理由で治験から退いた場合、CRFにそれを記録しなければならなかった。しかし退いた患者にあっては、異常パラメーターまたは症候が解消または安定するまで、引き続き治験責任医師による治療を受けなければならなかった。
【０２３８】
治験責任医師は直接認められた有害事象をすべて報告しなければならなかった。また、すべて自発的に有害事象を報告した。各通院時に、治験責任医師は患者に、前回の報告または通院以降いかなる有害事象が経験されたかどうかを判定するため、非限定の質問（例えば、「あなたの最後の通院以来、何か変わったことに気づきましたか？」)を行った。有害事象(AE)は、適切な医学用語で有害事象CRFに同定され記録された。重症度および被験薬との関係は判定され、CRFに報告された。
【０２３９】
治験責任医師または被指名人は、併用薬CRFに関する薬剤の報告に加えて、治験の登録以降に悪化したか、治験の登録前には示さなかった症状について、任意の薬剤（具体的には新しく処方されたすべての薬剤）の断続的使用または必要に応じての(「prn」)使用が治療期間中にあった場合、有害事象が生じたかどうかについて質問する必要があった。これは有害事象の発生を示すことができ、有害事象CRFへの記録にも必要となり得る。
【０２４０】
各有害事象の重症度を特徴付けし、次に、以下のように分類される3つの明確に定義されたカテゴリーの1つに分類された：
(1) 軽度−有害事象が患者の正常な機能レベルを著しく妨げることはない。これは多少気になり得る、
(2) 中等度−有害事象が機能の一部を損傷するが、健康には害を及ぼさない。これは不快感または困惑をもたらす、
(3) 重度−有害事象が機能を重度に損傷するか不能にし、患者の健康に明らかな害を及ぼす。
【０２４１】
これらの3つのカテゴリーは治験責任医師の臨床判断に基づいたものであり、同様に、患者の報告書、医師の観察および医師の先行経験といった各種要因の考察によって決まる。有害事象の重症度は、有害事象CRFの適切な欄に記録された。
【０２４２】
被験薬との各有害事象の関係は、次の3つの定義されたカテゴリーの1つに分類された：
(1) ほとんどない−有害事象と被験薬の間の因果関係はほとんどない、
(2) 可能性がある−有害事象と被験薬の間の因果関係の可能性がある、
(3) ほとんど確実−有害事象と被験薬の間の因果関係はほとんど確実である。例えば、有害事象は、被験薬が属する薬理学上の部類によって生じることが知られている共通の有害事象であるか；有害事象は、被験薬停止で減少し、被験薬を使用する再投薬試験で再発した。
【０２４３】
これらの3つのカテゴリーは治験責任医師の臨床判断に基づいたものであり、同様に、患者の報告書、被験薬の投与／停止との関係における有害事象のタイミング、医師の観察、および医師の先行経験といった各種要因の考察によって決まる。被験薬との有害事象の関係は、有害事象CRFの適切な欄に記録される。
【０２４４】
重度の危険、禁忌、副作用または用法注意を示唆する有害事象はいずれも、重篤有害事象(SAE)として定義される。SAEには、以下の任意の結果を招く、任意の用量で発生した発現が含まれる(しかしこれらに限定されるものではない)：
(1) 死亡；
(2) 生命に危険のある事象(すなわち、その事象が生じた場合に、患者はその応答から死の差し迫ったリスクを負う)。「生命に危険のある」という用語には、それがより重篤な形態で生じた時に、死亡原因となったかもしれないという事象は含まれない。例えば、肝不全の所見なく決定された薬剤誘発性肝炎は、たとえ薬剤誘発性肝炎が致命的になり得ても、生命に危険があるとは考えられない；
(3) 患者の入院(入院、緊急治療室受診ではない)または現状の入院の延長；
(4) 永続的か重度の不能／無能(すなわち、正常な生命機能を行なう患者の能力の実質的な阻害)；および／または、
(5) 先天異常／出産時欠損。
【０２４５】
さらに、医学的・科学的判断は、他の状況がSAE（例えば、直ちに生命に危険を及ぼすものでなく、死に至るものでなくてもよいが、患者に危険を及ぼすか、上記基準に記載した別の結果のうちの1つを予防するために医学的または外科的治療が必要となり得る重要な医学上の事象）と考えられるか否かを決定する際に、注意を払わなければならない。こうした医学的事象の具体例としては次のものが挙げられる：緊急治療室での、または自宅における集中治療を必要とするアレルギー性気管支痙攣、あるいは、患者入院には至らない血液疾患または新しく発症した発作。
【０２４６】
予想外の有害事象は、それに関して、その特異性または重症度が現行の被験薬概要書と一致していないものである。例えば、被験薬概要書に単に肝酵素上昇または肝炎が記載されている場合、(より重篤な重症度による)肝壊死は予想外である。同様に、被験薬概要書に単に脳血管発作が記載されている場合、(高い特異性による)大脳の血栓塞栓症および脳血管炎は予想外である。
【０２４７】
監督機関(例えば食品医薬品局(FDA))への治験依頼者によるSAEの報告は、規制上の要求事項である。各監督官庁は、定められた基準に基づいて、SAEを報告するためのタイムテーブルを定めた。同様に、それらのEC/IRBにSAEを直ちに報告することは治験責任医師の責任である。
【０２４８】
SAEはすべて、治験依頼者または受託試験機関(CRO)被指名人に、電話により直ちに(事象を知ってから24時間以内に)報告されなければならない。いかなる追加情報も、もし収集されたならば、第一報の続きとして治験依頼者(またはCRO被指名人)に報告することができる。
【０２４９】
被験薬を受け取った後の30日以内に起こった死亡または他のSAEの場合には、治験責任医師はまた、それを通知された24時間以内にこうした事象を報告しなければならない。
【０２５０】
(死亡以外の)あらゆるSAEの事象の場合には、患者は、インフォームド・コンセントフォームで提供される電話番号を使用して、治験医師(治験責任医師または被指名人)と連絡をとるように指示される。SAEが認められる患者は全員、SAEの報告後、できる限り速やかに治験責任医師または被指名人により診察される。
【０２５１】
初診では、登録前のスクリーニングが行なわれる。以下の評価が診察１(スクリーニング診察)で行なわれる：
(1) 患者から書面のインフォームド・コンセントを得ること；
(2) 患者のPIをスクリーニングすること(スクリーニング過程を続けるには＞5でなければならない)；
(3) 採用基準および除外基準；
(4) スクリーニング診察前の1月に服用した併用薬をはじめとする、患者の詳細な病歴を得る；
(5) 身長、重量およびバイタルサインを含む、患者の身体検査の遂行；
(6) EKGの実施(QTc間隔)；
(7) 臨床検査用の血液サンプルを得ること；
(8) 尿検査用の尿試料を得ること；
(9) 出産の可能性のある女性全員に尿妊娠試験を行なうこと；
(10) 患者の腰／膝のX線を得ること。患者は全員、ACR診断基準による腰または膝の変形性関節症のX線写真術の所見がなければならない。過去2年以内に腰または膝の変形性関節症のX線写真所見を記録するX線診断報告のない患者は、次回の(基準)診察の前にX線を行なわなければならない；
(11) IVRSに連絡をとり、日々のプッシュホン式電話による日誌のために、患者の識別番号を得て、患者の登録を行うこと；
(12) 患者と共に日誌の各欄を再検討し、日誌の使用についての記載指示を提供すること；
(13) IVRSから患者にアセトアミノフェンボトル番号を提供し、アセトアミノフェンを分配すること。
【０２５２】
診察の終わりに、患者は次回の治験診察のために予約カードをもらう。
【０２５３】
治験看護師は、詳細に患者と一緒に日誌の各欄を再検討した。患者は、休薬期間は毎日、就寝時前にIVRSに電話し、過去24時間の患者の総体的PIを記録するようにアドバイスされる。
【０２５４】
スクリーニング診察の4〜10日後の第2回の診察で、患者は投与前評価を遂行するために治験センターに戻る(基準／非盲検用量設定診察)。この診察には以下が含まれる：
(1) 迅速な薬物スクリーニングキットを使用して、患者の尿試料をスクリーニングすること；
(2) IVRSに連絡して、患者の休薬期間の毎日の日誌PIスコアを再検討し、全ての鎮痛薬(アセトアミノフェン以外)を使用しないにもかかわらず、休薬期間の過去2日間にわたって日誌で回収された毎日の総体的PIスコアの平均が＞5(0〜10スケール上で)であり、しかも、患者は、休薬期間中、その日数の＞75％で日誌のPI評価を遂行していることを確認すること；
(3) アセトアミノフェンのボトルを回収し、治験薬使用記録を行うこと；
(4) 採用基準および除外基準を点検し、患者が、ACR診断基準に従って過去2年以内の腰または膝のOAのX線写真術の所見を有しており（採用基準#2）、しかも、スクリーニング診察で得た臨床検査値に有意な臨床上の異常がない(除外基準#22)(例えば、尿妊娠テストは陰性である(必要に応じて；除外基準#11)）ことを確認すること。
【０２５５】
患者が採用基準／除外基準に対応しない場合、これらはスクリーニング失敗が考えられる。治験参加基準にすべて対応する患者は、スクリーニング過程を継続し、以下の評価を受ける：
(1) 患者の中間病歴を得る(スクリーニング診察以降のすべての変更を確認するため)；
(2) 患者のバイタルサインを得ること；
(3) 患者の併用薬を点検し記録すること。
【０２５６】
中間病歴およびバイタルサインに、治験に登録することを禁じるような臨床上の有意な変化がなく、しかもいかなる禁止薬剤も服用していない(あるいは制限薬剤の投与を中止、開始または変更した)患者は、非盲検閾用量決定期間に登録することができる。以下の評価が行なわれる：
(1) WOMAC変形性関節症指標(選択標的は、治験の全体にわたって判定される標的関節を選択する；付録I)。患者は、最も患者に疼痛を起こしている変形性関節症のある股関節または膝関節と定義される標的関節を選択しなければならない。WOMACを遂行する場合、患者は、治験全般にわたって、同一関節を言及しなければならない；
(2) SF-12 健康治験。
【０２５７】
一旦これらの評価および方法が終われば、患者は非盲検閾用量決定期間に登録される。非盲検閾用量決定期間の1週間分の患者用ブリスターカードを受け取るためにIVRSに電話をかけ、3日分の5mg BIDと7日分の10mg BIDが入った被験薬の1枚のブリスターカードを患者に分配する。被験薬のブリスターカードには2つの部分の臨床ラベルがある。剥離式のラベルの部分が剥がされ、CRFへ貼られる。
【０２５８】
患者が病院を出る前に、次回診察の予約カードが渡される。患者は、朝食と同時に1カプセルの被験薬を、また夕食と同時に1カプセルの被験薬を服用するよう指示される。さらに、患者は、少なくとも8時間空けて、食事と同時に投与しなければならないと指導され、また患者は、空腹時に被験薬を服用した場合、疼痛軽減が不十分になることが知らされる。
【０２５９】
プッシュホン式の日誌を利用して、就寝時刻の直前に、過去24時間における総体的PIを記録する。
【０２６０】
3回目の診察(非盲検閾用量決定期間の第1週の終り)では、患者は、投与前評価(基準／非盲検用量設定診察)を遂行するため、治験センターに戻る。この診察には以下の評価が含まれる：
(1) オピオイド毒性評価を行なうこと(MDまたはDO治験責任医師／治験副責任医師によって行なわれなければならない)；
(2) IVRSに連絡をとり、日誌を点検すること(日々の総体的PIおよび患者服薬遵守)；
(3) 新しい／変化のあった有害事象および併用薬を記録すること。患者は、閾用量決定期間中にオピオイド関連の有害事象を経験する可能性がある。患者は、オピオイド関連の穏やかなAE(眠気、悪心、嘔吐、心因掻痒、眩暈感)は用量調節の24〜48時間以内に治ることが多い（便秘は除く）ことが指導される。患者は、オピオイド関連AEの治療を受けるため、追加診察に再来院してもよい。治験責任医師は、患者の不快感／早期中止を回避するため、オピオイド関連有害事象が発症するとすぐに治療することが推奨される。
【０２６１】
(4) 先週の被験薬を回収するとともに、使用済み／未使用の供給薬を記録すること；
(5) 患者のバイタルサインを得ること；
(6) 患者に非盲検閾用量決定期間の残りの週の1枚のブリスターカードを割り付けるためにIVRSに電話すること；
(7) 患者に3日分の15mg BIDおよび7日分の20mg BIDを入れた被験薬のブリスターカードを分配すること。被験薬のブリスターカードには2部に分かれた臨床ラベルがある。ラベルの剥離式部分を剥がし、CRFにそれを貼付すること；
患者が病院を出る前に、予約カードが渡される。患者は、朝食と同時に1カプセルの被験薬を、また夕食と同時に1カプセルの被験薬を服用するよう指示される。さらに、患者は、少なくとも8時間空けて、食事と同時に投与しなければならないと指導され、また患者は、空腹時に被験薬を服用した場合、疼痛軽減が不十分になることを教わる。
【０２６２】
プッシュホン式の日誌を利用して、就寝時刻の直前に、過去24時間における総体的PIを記録する。
【０２６３】
患者は、4回目の診察(非盲検閾用量決定期間／無作為化診察の終わりまたは非盲検閾用量決定期間診察以降の早期薬剤中止）で、その週の終わり(最後の診察後7〜8日)に治験センターに戻る。さらに、非盲検閾用量決定期間の早期に中止し、被験薬の少なくとも1回の投与を服用したすべての患者も、フォローアップの安全性評価に戻らなければならない。以下の評価が行なわれる：
(1) オピオイド毒性評価を行なうこと(MDまたはDO治験責任医師／副治験医師によって行なわれなければならない)；
(2) 日誌を見直すためのIVRSへの照会(日々の総体的PIおよび患者服薬遵守)；
(3) 患者が非盲検閾用量決定期間中、＞75％で日誌評価を遂行していたことを確認すること(採用基準#7)；
(4) 新しい／変化のあった有害事象および併用薬を記録すること。
【０２６４】
(5) 患者が被験薬20mgの投与に伴うAE(もしあれば)に耐え得ることを確認すること(採用基準#8)；
(6) 患者が非盲検閾用量決定期間中に禁止されている、いかなる鎮痛剤もとらなかったことを確認すること(排除基準#25)；また、患者が排除基準#14に記載されている任意の薬剤の投与を開始、中止または変更しなかったことを確認すること；
(7) 先週の被験薬を回収するとともに、使用済み／未使用の供給薬を記録すること；
(8) バイタルサインを得ること；
(9) 臨床検査用の血液サンプルを得ること；
(10) 尿検査用の尿試料を得ること。
【０２６５】
採用基準／除外基準のすべてを継続して満たしている患者が無作為化される。早期に非盲検閾用量決定期間から退いた患者は、この診察でそれ以上の評価は求められないが、治療後のフォローアップ診察に戻らなければならない。
【０２６６】
以下の評価を継続中の患者に対して実施する：
(1) WOMAC変形性関節症指標(治験を通して評価している標的関節)；および、
(2) SF-12健康治験。
【０２６７】
これらの評価および手順が終わったならば、患者は、2つの治療群の1つの群にランダムに割り付けられる。次の手順が行われた：
(1) 無作為化番号と二重盲検治療期間の1週間分のブリスターカードを患者に割り付けるためにIVRSに電話すること；
(2) 患者に被験薬のブリスターカードを分配すること。ブリスターカードは、1日当たり４カプセルの被験薬を含んでいる。被験薬のブリスターカードには2つの部分に分かれた臨床ラベルがある。ラベルの剥離式部分を剥がし、CRFにそれを貼付すること。
【０２６８】
患者が病院を出る前に、次回診察の予約カードが渡される。患者は、朝食と同時に1カプセルの被験薬を、また夕食と同時に1カプセルの被験薬を服用するよう指示される。さらに、患者は、少なくとも8時間空けて、食事と同時に投与しなければならないと指導され、また患者は、空腹時に被験薬を服用した場合、疼痛軽減が不十分になることを教わる。
【０２６９】
プッシュホン式の日誌を利用して、就寝時刻の直前に、過去24時間における総体的PIを記録する。プッシュホン式の日誌は以下の情報を記録するために使用される：
(1) 過去24時間の総体的PI(毎日)；
(2) 鎮痛効果の質(毎週)、および、
(3) 被験薬の全体的評価(毎週)。プッシュホン式日誌の毎週の評価欄(鎮痛効果の質および被験薬の全体的評価)は、患者と一緒に詳細に見直す。
【０２７０】
5回目の診察(二重盲検治療期間(閾用量決定)の1週間の終り)に、患者は1週間の最後に治験センターに戻る(±1日)。以下の評価が行なわれる：
(1) オピオイド毒性評価を行なうこと(MDまたはDO治験責任医師／副治験医師によって行なわれなければならない)；
(2) 日誌を見直すためのIVRSへの照会(日々の総体的PIおよび患者服薬遵守)；
(3) 新しい／変化のあった有害事象および併用薬を記録すること。
【０２７１】
(4) 前回診察以降の被験薬を回収するとともに、使用済み／未使用の供給薬を記録すること；
(5) バイタルサインを得ること；
(6) 用量増量または用量減量が必要かどうか判断すること。用量および有害事象が評価される。診察PIが＞2であり、患者が許容できないようないかなる有害事象も経験しておらず、かつ患者および治験責任医師が用量を増加すべきであるということに合意する場合、用量は次の用量レベル(30mg BID)に増加することができる。患者は、許容できると感じるPI＞2がある場合に、被験薬の用量増加をしない選択をすることができる。患者が何らかのオピオイド関連の有害事象を経験していることを報告すれば、治験責任医師は、解消されない限り、治療を申し出なければならない(付録Fを参照)。その有害事象が許容できないと患者または治験責任医師と感じる場合、用量を以前のレベルに減らす(15mg BID)；
(7) 患者に1枚のブリスターカードを割り付けるためにIVRSに電話し、患者に1枚のブリスターカードを分配する。ブリスターカードにはそれぞれ2つの部分の臨床ラベルがある。ラベルの剥離式部分を剥がし、CRFにそれを貼付すること；
(9) 患者と一緒にブリスターカード上の指示を見直すこと。
【０２７２】
患者が病院を出る前に、次回診察の予約カードが渡される。患者は、朝食と同時に1カプセルの被験薬を、また夕食と同時に1カプセルの被験薬を服用するよう指示される。さらに、患者は、少なくとも8時間空けて、食事と同時に投与しなければならないと指導され、また患者は、空腹時に被験薬を服用した場合、疼痛軽減が不十分になることを教わる。
【０２７３】
プッシュホン式の日誌を利用して、就寝時刻の直前に、過去24時間における総体的PIを記録する。プッシュホン式日誌は、以下の情報を記録するために使用される：
(1) 過去24時間の総体的PI(毎日)；
(2) 鎮痛効果の質(毎週)、および、
(3) 被験薬の全体的評価(毎週)。
【０２７４】
6〜8回の診察時に(二重盲検治療期間(閾用量決定)の2週、3週および4週の終わりに)、患者は2週、3週および4週の終わりに治験センターに戻る（1日）。それぞれの診察では以下の評価が行なわれる：
(1) オピオイド毒性評価を行なうこと(MDまたはDO治験責任医師／副治験医師によって行なわれなければならない)；
(2) 日誌を見直すためのIVRSへの照会(日々の総体的PIおよび患者服薬遵守)；
(3) 新しい／変化のあった有害事象および併用薬を記録すること。
【０２７５】
(4) 前回診察以降の被験薬を回収するとともに、使用済み／未使用の供給薬を記録すること；
(5) バイタルサインをチェックすること；
(6) 用量調節が必要かどうか判断すること(増量は1週、2週または3週の終わりにのみ許可され、減量は1週、2週、3週または4週の終わりに許可される）。用量および有害事象がそれぞれの診察で評価される。診察時PIが＞2であり、患者が許容できないようないかなる有害事象も経験しておらず、かつ患者および治験責任医師が用量を増加すべきであるということに合意する場合、1週、2週または3週の終りに用量を次の用量レベルに増加することができる。患者は、許容できると感じるPI＞2がある場合に、被験薬の用量増加をしない選択をすることができる。患者が何らかのオピオイド関連の有害事象を経験していることを報告すれば、治験責任医師は、解消されない限り、治療を申し出なければならない。その有害事象が許容できないと患者または治験責任医師と感じる場合、用量を以前のレベルに減らす。用量は、1週、2週、3週、または4週の終わりに減量することができる。患者は、残りの治験のため、4週の終わりに投与される被験薬の用量を維持することが求められる；
(7) 患者に1枚または2枚の（4週の終わり）ブリスターカードを割り付けるためにIVRSに電話すること；
(8) 患者に1枚または2枚の(4週の終わり)ブリスターカードを分配すること。ブリスターカードにはそれぞれ2つの部分の臨床ラベルがある。ラベルの剥離式部分を剥がし、CRFにそれを貼付すること。
【０２７６】
患者が病院を出る前に、次回診察の予約カードが渡される。患者は、朝食と同時に1カプセルの被験薬を、また夕食と同時に1カプセルの被験薬を服用するよう指示される。さらに、患者は、少なくとも8時間空けて、食事と同時に投与しなければならないと指導され、また患者は、空腹時に被験薬を服用した場合、疼痛軽減が不十分になることを教わる。
【０２７７】
プッシュホン式の日誌を利用して、就寝時刻の直前に、過去24時間における総体的PIを記録する。プッシュホン式日誌は、以下の情報を記録するために使用される：
(1) 過去24時間の総体的PI(毎日)；
(2) 鎮痛効果の質(毎週)、および、
(3) 被験薬の全体的評価(毎週)。
【０２７８】
診察9〜11回目に(二重盲検治療期間(固定用量)の6週、8週および10週の終わりに)、患者は、残りの治験のため、2週間毎に(最後の診察の14〜16日後)、治験センターに戻る。患者は、4週の終わりに投与される被験薬の用量を維持することが要求される。以下の評価がそれぞれの診察で行なわれる：
(1) オピオイド毒性評価を行なうこと(MDまたはDO治験責任医師／副治験医師によって行なわれなければならない)；
(2) 日誌を見直すためのIVRSへの照会(日々の総体的PIおよび患者服薬遵守)；
(3) 新しい／変化のあった有害事象および併用薬を記録すること。
【０２７９】
(4) 前回診察以降の被験薬を回収するとともに、使用済み／未使用の供給薬を記録すること；
(5) バイタルサインをチェックすること。患者が任意のオピオイド関連の有害事象を経験していることを報告すれば、治験責任医師は治療を申し出るべきである；
(6) 患者に2枚のブリスターカードを割り付けるためにIVRSに電話すること；
(7) 患者に2枚のブリスターカードを分配すること。被験薬のブリスターカードには2つの部分に分かれた臨床ラベルがある。ラベルの剥離式部分を剥がし、CRFにそれを貼付すること。
【０２８０】
患者が病院を出る前に、次回診察の予約カードが渡される。患者は、朝食と同時に1カプセルの被験薬を、また夕食と同時に1カプセルの被験薬を服用するよう指示される。さらに、患者は、少なくとも8時間空けて、食事と同時に投与しなければならないと指導され、また患者は、空腹時に被験薬を服用した場合、疼痛軽減が不十分になることを教わる。
【０２８１】
プッシュホン式の日誌を利用して、就寝時刻の直前に、過去24時間における総体的PIを記録する。プッシュホン式の日誌は以下の情報を記録するために使用される：
(1) 過去24時間の総体的PI(毎日)；
(2) 鎮痛効果の質(毎週)、および、
(3) 被験薬の全体的評価(毎週)。
【０２８２】
12回目の診察で(二重盲検治療期間の12週の終わり／早期薬剤中止)、患者は、12週の終り(最後の診察の14〜16日後)か、以下の評価に関する早期治験中止後に、治験センターに戻る。
【０２８３】
(1) オピオイド毒性評価を行なうこと(MDまたはDO治験責任医師／副治験医師によって行なわれなければならない)；
(2) 日誌を見直すためのIVRSへの照会(日々の総体的PIおよび患者服薬遵守)；
(3) 新しい／変化のあった有害事象および併用薬を記録すること。
【０２８４】
(4) 被験薬を回収するとともに、使用済み／未使用の供給薬を記録すること；
(5) 身体検査およびバイタルサインを行うこと；
(6) EKG(QTc間隔)を行なうこと；
(7) 臨床検査用の血液サンプルを得ること；
(8) 尿検査用の尿試料を得ること；
(9) WOMAC変形性関節症指標(治験全体にわたって評価する標的関節)；
(10) SF-12健康治験。
【０２８５】
患者は、被験薬による治療期間に応じたオピオイドの退薬症状を予防するため、固定用量治療期間中に投与される被験薬の最終用量の減量を要求することができる。5または10mg BIDを服用している患者は減量は必要なく、治療後のフォローアップ診察のため、約1週間で病院に戻る。4週よりも長い期間(非盲検閾用量決定期間を含む)被験薬を服用しており、早期中止時の被験薬BID用量が＞10mgであった患者は、減量が必要である。減量が必要な患者については、下記の手順が行なわれる：
(1) 患者にブリスターカードを割り付けるため、IVRSに電話すること；
(2) 患者に1枚のブリスターカードを分配すること。ブリスターカード上の臨床ラベルの剥離式部分は、CRFへ移し貼付する。患者は、最終固定用量に応じて、以下のブリスターカードが配られる：40mg BIDの最終固定用量、15日分の被験薬を入れたブリスターカード、30mg BIDの最終固定用量：12日分の被験薬を入れたブリスターカード、15または20mg BIDの最終固定用量：6日分の被験薬を入れたブリスターカード、あるいは5または10mg BIDの最終固定用量：減量は必要なし。
【０２８６】
患者が病院を出る前に、患者の被験薬の最終投与の1週間後に(最高22日)設定する次回診察の予約カードが渡される。患者は、朝食と同時に1カプセルの被験薬を、また夕食と同時に1カプセルの被験薬を服用するよう指示される。さらに、患者は、少なくとも8時間空けて、食事と同時に投与しなければならないと指導され、また患者は、空腹時に被験薬を服用した場合、疼痛軽減が不十分になることを教わる。
【０２８７】
患者は、被験薬停止後のオピオイドの退薬症状の可能性について教わる。患者は、二重盲検の減量期間中に、任意のオピオイド含有薬剤(トラマドールまたはVicodinなどの併用薬を含む)を服用することを控えるように指示されるとともに、オピオイドの退薬症状の重篤な／許容できない徴候が経験される場合には、治験センターと直ちに連絡をとるように指示される。患者は、必要に応じて、非オピオイド鎮痛薬を服用してもよい。
【０２８８】
患者が二重盲検の減量期間中に最大の非オピオイド鎮痛薬治療にもかかわらず許容できない疼痛を経験する場合、治験責任医師は、早期に患者の治験を中止し、適切な疼痛処理について言及することができる。
【０２８９】
患者は、オピオイド関連のAEを経験する場合、病院に電話をかけ追加診察を要求することができる。患者には、オピオイド関連の穏やかなAE (眠気、悪心、嘔吐、心因掻痒、眩暈感)は用量漸増の24〜48時間以内に治ることが多い（便秘は除く）ことを指導される。患者は、オピオイド関連AEの治療を受けるため、追加診察に訪れてもよい。治験責任医師は、患者の不快感／早期中止を回避するため、オピオイド関連有害事象が発症するとすぐに治療することが推奨される。以下の評価が行なわれる：
(1) オピオイド毒性評価を行なうこと；
新しい／変化のあった有害事象および併用薬を記録すること；
バイタルサインを得ること；
（該当する場合）オピオイド関連のAEを治療すること。
【０２９０】
患者がオピオイド毒性を経験している場合、早期に治験を中止しなければならない。患者がオピオイドの毒性は経験していないが、有意なオピオイド関連の有害事象（悪心、嘔吐、心因掻痒、眩暈感または便秘）を経験している場合、治験責任医師は以下のオピオイド関連のAEの治療を提案するはずである。オピオイド関連の有害事象を治療する目的の予約外診察は、治験を通して許可される。
【０２９１】
診察13回目(治療後のフォローアップ)で、患者は、治療後のフォローアップ診察のため、被験薬の最終投与の約1週間後に治験センターに戻る（±2日）。この診察では、以下の評価が行われる：
(1) 被験薬を回収し、減量を要求している患者について使用済み／未使用の供給薬を記録すること；
(2) 新しい／変化のあった有害事象および併用薬を記録すること。
【０２９２】
患者は、詳細であろうと詳細不明であろうと、いかなる理由であっても、分け隔てなく、いつでも被験薬または治験参加の中止を決めることができる。患者が非盲検閾用量決定期間中に被験薬を早期中止することを決める場合、治験責任医師は、患者に被験薬を中止する24時間以内に来院し、非盲検閾用量決定期間以降の早期治験中止に関する評価を遂行することを要求しなければならない。患者が二重盲検治療期間中に被験薬を早期中止することに決める場合、治験責任医師は、患者に被験薬を中止する24時間以内に来院し、12週の終り／早期被験薬中止の評価を遂行することを要求しなければならない。さらに、患者が4週を超える(非盲検閾用量決定期間を含む)期間、被験薬を服用していた場合、患者は、停止時の患者の最新の用量に応じて被験薬を減量していくことになっている。オピオイド毒性が原因で治験を早期に中止する患者は、減量をすすめてはならず、直ちに被験薬の服用を中止しなければならない。
【０２９３】
患者は、被験薬停止後に退薬症状の可能性があることについて指導を受けなければならない。重篤な／許容できないオピオイド退薬症状の徴候が経験される場合、直ちに治験センターと連絡をとるように患者に指示する。また治験責任医師は、安全上のため、（該当する場合には）患者が治療後のフォローアップ診察および二重盲検の減量期間を遂行することを要求しなければならない。
【０２９４】
基準で記録され、また各週の終わりに記録されるSF-12評価は、Wareらの「SF-12：SF-12身体的・精神的な健康状態の簡易尺度を得点化する方法 (How to score the SF-12 physical and mental health summary scales)」 QualityMetric Inc., Lincoln, R.I., and the Health Assessment Lab, Boston, Mass. (第3版 1998)（これは参照により本明細書に組み入れるものとする）に記載のようにして得点化した。WOMAC変形性関節症指標のまとめと分析は、WOMACユーザー・ガイドの解析計画書に明記されており、これはWOMAC組織のウェブサイトwww.womac.org/contact/index.cfmから取得することができる（これは参照により本明細書に組み入れるものとする）。
【０２９５】
報告された有害事象は、MedDRAマッピングシステムを使用して、優先使用語および器官系にマッピングされた。有害事象は、その発病日に従い、週と関連付けた。各事象を報告している患者の数および割合は、治療群および週毎にまとめられる。
【０２９６】
治療群は、便秘、眩暈感、傾眠、頭痛、そう痒症、悪心、嘔吐、尿閉および徐呼吸をはじめとする、選択オピオイド関連の有害事象の発生率および重症度の差異について試験される。男女間の応答の均一性が記述により調査される。
【０２９７】
無作為化後に少なくとも1種の被験薬投与を受け、少なくとも1種の無作為化後の疼痛強度評価を遂行するすべての患者は、効果分析が評価できる。少なくとも1種の経口被験薬の投与を受ける患者は全員、安全解析が評価できる。
【０２９８】
主たる効果分析群は、intent-to-treat (ITT)群である。任意の被験薬が投与される無作為化患者全員から成るこのITT群は、少なくとも1種の無作為化後のPI評価を有しており、効果分析に用いられる。少なくとも1種の被験薬の投与を服用する患者全員に参加してもらい、安全解析が行われる。
【０２９９】
人口統計学的な変動要素および患者特性は、治療群毎に記述的にまとめられる。人口統計学的な変動要素には、年齢、体重、身長、性別および人種／民族性が含まれる。基準特性には、標的関節、休薬期間および非盲検閾用量決定期間の最終2日にわたってIVRSにより回収された毎日の総体的PIの平均、スクリーニング診療のPI、休薬期間アセトアミノフェン使用、ならびに効果および生活の質変動要素の基準値および無作為化前値が含まれる。基準および基準後の患者特性には、被験薬の投与、先の薬剤および併用薬、最終の被験薬用量、および治験前1月以内のオピオイド使用が含まれる。
【０３００】
以下の評価項目が効果分析のためにまとめ・分析される：
日誌のPIスコアが週値として以下のように分析される：各週について、その週の全ての日で記録されたPIを平均する。基準PIは、基準診察の直前2日間に記録された平均PIとして定義する。無作為化前のPIは、非盲検閾用量決定期間の終わりの無作為化直前2日間に記録された平均PIとして定義する；
(2) 鎮痛効果の質は、毎週評価・分析される；
(3) 被験薬の総体的評価は、毎週評価・分析される；
(4) WOMAC変形性関節症指標は、基準時、無作為化前、および治療の終りに評価・分析され；WOMACユーザー・ガイドにより計算される；
(5) SF-12は、基準時、無作為化前、および治療の終りに評価・分析され、本明細書で記載したように得点化される。
【０３０１】
以下の評価項目が安全解析のためにまとめ・分析される：
(1) 症例記録表に報告された有害事象は、国際医薬用語集(MedDRA)コード辞書を使用して、優先使用語および体組織にマッピングされる；
(2) 各事象を報告している患者の数と割合は、非盲検閾用量決定期間中にまとめられ、また二重盲検治療期間中は治療群によりまとめられる。また、重症度が報告されている最大の有害事象の発生率が作表される。深刻な有害事象および停止に至る有害事象が示される；
(3) バイタルサインは、実際値、基準からの変化、および無作為化からの変化に基づいて記述的にまとめられる。QTc間隔は、実際値と基準値からの変化に基づき、記述的にまとめられる；
(4) 検査値は、実際値、基準からの変化、および正常範囲の観点に基づき、記述的にまとめられる。身体検査結果は、検査した各体組織に異常のあった患者の数および割合によりまとめられる。
【０３０２】
データの一次解析に関し、主要有効性評価項目は、治験終了時の疼痛強度における基準からの変化（パーセント）である。主要有効性の変動要素は、無作為化から二重盲検治療期間の12週固定用量部分の終わりのPIにおける変化に関する曲線下面積(AUC)である。AUCは一次台形法(linear trapezoidal method)により決定する。主要有効性分析は、ファクターとして治療を、ANCOVA（共分散分析）モデルの共変量として無作為化前PIスコアを使用し、被験薬治療群対プラセボ群の平均AUCを比較する。欠測データは帰属させない。離脱した無作為化患者については、その原因が有害事象についてであろうと、適切な疼痛軽減の欠如または救急薬の使用であろうと、退薬症状の前のデータだけが使用される。非明示的に、AUCは、退薬症状後、基準とのゼロ差を割り付ける。二重盲検減量期間は、AUC計算には含まれない。
【０３０３】
データの二次解析については、鎮痛効果の質、被験薬の全体的評価、WOMAC変形性関節症指標およびSF-12健康治験が分析される。週毎の平均PIスコアは、閾用量決定のそれぞれの週の終わりに、また二重盲検固定用量期間のそれぞれの週の終わりに分析される。基準からの、および無作為化からの変化およびパーセント変化は、一次解析と同じくANCOVAを使用して、全治療群にわたって比較される。さらに、このデータは標的関節、性別および年齢により示される。
【０３０４】
鎮痛効果の質および被験薬の全体的評価は、階層を明確にするため、基準および無作為化前PIを使用し、階層化Cochran-Mantel-HaenszelT (CMH)試験を用いて、カテゴリー変数として分析される。治療群全体の比較は、総体的に、また標的関節、性別および年齢により示される。
【０３０５】
WOMAC変形性関節症指標（疼痛サブスケール、こわばりサブスケール、身体機能サブスケール、総得点）およびSF-12は、無作為化からの変化およびパーセント変化の点に関して、治療終了時に分析される。無作為化からの変化およびパーセント変化は、一次解析と同じくANCOVAを使用して、治療群全体で比較される。基準からの変化およびパーセント変化も分析される。さらに、その比較は標的関節、性別および年齢によってなされる。
【０３０６】
AUCは、ファクターとしての治療と、ANCOVAモデルにおける共変量としての基準PIスコアを使用し、基準値PIからの変化（各治療群の2週間非盲検閾用量決定期間を含む）について計算される。AUCは一次台形法(linear trapezoidal method)により決定する。比較分析は、一次解析としてのANCOVAモデルをフォローアップする。
【０３０７】
サンプルサイズと出力計算上、治験期間を遂行するプラセボ患者は、少なくとも基準PIからの変化で減少平均値が25％以下であると考えられる。エンリッチメントデザインでは、退薬症状の大部分が非盲検閾用量決定フェーズで生じる。無作為化後に想定される退薬症状は25％である。
【０３０８】
共通標準偏差が30％であって、90％超の能力を持つ治験をデザインするためには、PIに関する平均AUCの平均差10％は、0.05の両側有意水準を使用し、治療群(合計400名)当たり患者200名のサンプルサイズが必要である。
【０３０９】
特に明記しない限り、統計的仮説試験はすべて両側試験であり、また、p値が0.05以下の差異である場合、統計的に有意と考えられる。
【０３１０】
二重盲検治療期間中の治験薬の早期中止に関する原因を表8に示す。治験を中止した患者(プラセボBIDを服用する患者の10.6％と、治験薬BIDを服用する患者の21.0％)のほとんどが、有害事象を経験した。二重盲検期間中に中止した145人の患者のうち、65名(15.8％)が有害事象により中止した。これは、プラセボBIDが投与された患者の(10.6％)と、治験薬BIDが投与された患者の(21.0％)からなる。
【表１２】
2011506319.tif 000023
【０３１１】
報告された最も多い有害事象(AE)は、オピオイド薬剤に一般に伴うもの：眩暈感、便秘、口渇、悪心、嘔吐、傾眠および心因掻痒であった。表9に、無作為化から治療後のフォローアップ診察までで臨床試験の中止の原因となったAEを示す。
【表１３】
2011506319.tif 000024
【０３１２】
2011506319.tif 000025
【０３１３】
2011506319.tif 000026
【０３１４】
臨床試験に関する主要有効性評価項目は、12週の二重盲検治療期間中の被験薬BIDおよびプラセボBID間の疼痛強度(AUC)の軽減であった。被験薬BIDを受け取った患者は、プラセボBIDを受け取った患者と比べると、その疼痛強度-AUCには統計的に有意な減少があり、よって、本治験は、表10に示すように、その有望性を明確にした主要評価指標を満たした(p=0.007)。
【表１４】
2011506319.tif 000027
【０３１５】
この治験に関する二次効果評価項目は、二重盲検治療期間12週の各週における疼痛強度の基準からの変化であった。一般的に、被験薬BIDを受け取った群は、プラセボBIDを受け取った群と比べると、12週の二重盲検治療期間中、各週で一貫して疼痛強度スコアが低い(例えば、第12週p=0.024を参照)。表11は、治療群およびプラセボ群に対する二重盲検治療期間中の12週の各週における疼痛強度スコアを示す。
【表１５】
2011506319.tif 000028
【０３１６】
2011506319.tif 000029
【０３１７】
2011506319.tif 000030
【０３１８】
2011506319.tif 000031
【０３１９】
2011506319.tif 000032
【０３２０】
2011506319.tif 000033
【０３２１】
2011506319.tif 000034
【０３２２】
2011506319.tif 000035
【０３２３】
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【０３２４】
2011506319.tif 000037
【０３２５】
2011506319.tif 000038
【０３２６】
2011506319.tif 000039
【０３２７】
2011506319.tif 000040
【０３２８】
2011506319.tif 000041
【０３２９】
2011506319.tif 000042
【０３３０】
2011506319.tif 000043
【０３３１】
2011506319.tif 000044
【０３３２】
2011506319.tif 000045
【０３３３】
2011506319.tif 000046
【０３３４】
この治験に関する別の二次有効性評価項目は包括的評価であった。包括的評価では、被験薬BIDを受け取った群は、プラセボBIDを受け取った群と比べると、12週の二重盲検治療期間中、各週で一貫してより良好な包括的評価を示した(例えば、第12週p=0.007を参照)。表12は、二重盲検治療期間中の包括的評価の結果を示す。
【表１６】
2011506319.tif 000047
【０３３５】
2011506319.tif 000048
【０３３６】
2011506319.tif 000049
【０３３７】
2011506319.tif 000050
【０３３８】
この治験の別の二次効果評価項目は鎮痛効果の質であった。鎮痛効果の質については、被験薬BIDを受け取った群は、12週の二重盲検治療期間中の各週で、プラセボBIDを受け取った群と比べると、鎮痛効果の質に関して均一でより優れた改善を示した(例えば、第12週p=0.004を参照されたい)。表13は、二重盲検治療期間中の12週間の各週における鎮痛効果の質を示す。
【表１７】
2011506319.tif 000051
【０３３９】
2011506319.tif 000052
【０３４０】
2011506319.tif 000053
【０３４１】
2011506319.tif 000054
【０３４２】
ては、被験薬BIDを受け取った群は、プラセボBIDが投与された群と比較すると、SF-12の身体上のコンポーネントスコアに関して値がより高く(例えば、12週p=0.003を参照)、また、SF-12の精神上のコンポーネントスコアに関してもより高かった(例えば、12週p=0.055を参照)。この場合、値が高いことは健康状態または機能がより良好であることに相当する。表14は、二重盲検治療期間中の12週間の各週におけるSF-12結果を示す。
【表１８】
2011506319.tif 000055
【０３４３】
2011506319.tif 000056
【０３４４】
2011506319.tif 000057
【０３４５】
2011506319.tif 000058
【０３４６】
この治験の別の二次有効性評価項目は、疼痛、こわばりおよび身体機能に関する3つのサブスケールを含むWOMACを使用する機能的評価であった。WOMACのこわばり(表15C-D)および身体機能(表15E-F)サブスケールについては、被験薬BIDが投与された群の値は、予想通りに、プラセボBIDが投与された群と比べると低いが、その差は有意ではなかった(12週のこわばりサブスケールp=0.366、12週の身体機能サブスケールp=0.221)。WOMACの疼痛サブスケールについては、値(基準から12週までの％変化)は、プラセボBIDが投与された群と比べると被験薬BIDを投与された群で有意に低かった(12週p=0.023)。この場合、低い値は、健康状態または機能がより良好であることに相当する(表15A〜B)。スコア合計は表15G〜Hに示す。
【表１９】
2011506319.tif 000059
【０３４７】
2011506319.tif 000060
【０３４８】
2011506319.tif 000061
【０３４９】
2011506319.tif 000062
【０３５０】
2011506319.tif 000063
【０３５１】
2011506319.tif 000064
【０３５２】
2011506319.tif 000065
【０３５３】
2011506319.tif 000066
【０３５４】
薬剤関連の安全性問題は、この治験では記載しなかった。
【実施例２】
【０３５５】
実施例2：オピオイド製剤の調製
オキシコドンを含む具体的なオピオイドの剤形は、本明細書に記載のようにして調製される。実施例1で記載した臨床試験に関し、様々な用量のオキシコドンを含むカプセルを得る。
【０３５６】
様々な用量レベル(5.0、10.0、20.0、30.0および40.0mg／カプセル)でオキシコドンを含有しており、かつプラセボカプセルに対応するカプセル製剤を調製する。
【０３５７】
オキシコドンカプセルを製造するために用いられる成分、薬剤グレードおよび各成分の機能を下記の表16に示す。
【表２０】
2011506319.tif 000067
【０３５８】
下記工程を用い、オキシコドンを含むカプセルを調製した。これらの工程ならびに工程内管理(IPC)を下記のフローチャートにまとめる。
【表２１】
2011506319.tif 000068
【０３５９】
以下の原料を製剤の製造に使用した：微粉末化したオキシコドン主薬；ミリスチン酸イソプロピル、NF(「IPM」)；コロイド状二酸化ケイ素(CABOSIL(商標), Cabot Corp)(「SiO2」)；ブチル化ヒドロキシルトルエン、NF(「BHT」)；ヒドロキシエチルセルロース、NF(「HEC」)；ショ糖酢酸イソ酪酸エステル(Eastman)(「SAIB」)；トリアセチンUSP(「TA」)；酢酸酪酸セルロース、グレード381-20 BP、エタノール洗浄(Eastman(「CAB」)；ラウリル硫酸ナトリウムNF(「SDS」)；およびLabrafil M2125 CS(「LAB」)。
【０３６０】
上記のフローチャートに示すようなオピオイド剤形に対して、2種の異なる方法を開発した。方法１では、調剤を45kgスケールで行った。方法２では、調剤を150kgスケールで行った。両方法で同じ物質を使用したが、一部に相違点があった。相違点の1つは、調剤工程中に混合および効果を増強する目的で製造中に加えられる成分の順番であった。例えば、方法２では、方法の早い段階でIPMおよびSiO2を加え、その後にCABを加えることで、この調剤方法の最初の工程部分の液体粘度を低くした。本臨床試験の一部で用いた経口剤形の別の相違点は、方法１で充填したカプセルはシールされなかったが、方法２で充填したカプセルはCapsugel社のliquid encapsulation microspray sealing (LEMS)法を使用してシールした。表17に製造方法および設備の比較を示す。
【表２２】
2011506319.tif 000069
【０３６１】
方法１の配合は、SLIMを備えたRoss VMC-10ミキサーを使用して行った。したがって、この調合方法全体を通して、特定のrpm数値に関する記載はすべては、このモデルに対応する。第1の工程では、ショ糖酢酸イソ酪酸エステル(SAIB)を50〜65℃に予め加熱し、次いで、アンカー速度が20〜40rpmの調合容器に入れた。生成物の温度は50〜60℃で維持した。第2の工程では、トリアセチンを調合容器へ加え、20〜40rpmのアンカー速度と700〜2000rpmの分散速度で混合した。容器内容物を混合し、トリアセチン中のSAIBの均一溶液を得た。再度、生成物温度を50〜60℃で維持した。第3の工程では、集塊形成を防ぐため、添加中に高剪断分散機を使用し、事前に篩にかけておいた酢酸酪酸セルロース(CAB)を容器へ入れた。容器内容物は、20〜50rpmのアンカー速度、700〜4500rpmのローター・ステーター速度および700〜3500rpmの分散速度で混合し、CABを完全に溶解させたところ、透明ゲルが生じた。透明ゲルの形成後、同じアンカー速度、ローター・ステーター速度および分散速度で容器内容物をさらに30分間混合した。第4の工程では、別々の容器中で、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)と約15％のミリスチン酸イソプロピル(IPM)を含有する溶液を調製した。10％のIPMは、この方法の後の洗浄溶媒として使用するために別に取っておいてもよい。続いて、IPM-BHT溶液の残量を調合容器に加え、20〜50rpmのアンカー速度と700〜3500rpmの分散速度で混合して均一になるようにした。均一混合物を形成した後、同じアンカー速度と分散速度で容器内容物をさらに5分間混合した。さらなる混合中に、必要に応じて、ステーターを700〜1200rpmで動かした。再度、生成物の温度を50〜60℃で維持した。第5の工程では、オキシコドンを調合容器に入れ、20〜50rpmのアンカー速度、700〜3500rpmの分散速度、および800〜4500rpmのローター・ステーター速度で均一になるように混合した。生成物温度を55〜65℃で維持した。容器内容物をさらに最低でも2分間、同じアンカー速度、分散速度およびローター・ステーター速度で混合した。第6の工程では、添加中に高剪断分散機を使用しながらヒドロキシエチルセルロース(HEC)を容器に入れ、20〜50rpmのアンカー速度、700〜3500rpmの分散速度、および800〜4500rpmのローター・ステーター速度で均一な分散が得られるように混合した。さらに2分間、同じアンカー速度、分散速度およびローター・ステーター速度で、容器内容物を混合した。再度、生成物温度を55〜65℃で維持した。第7の工程では、添加中に高断分散機を使用してコロイド状二酸化ケイ素(SiO2)を容器に入れ、20〜50rpmのアンカー速度、700〜3500rpmの分散速度、および800〜4500rpmのローター・ステーター速度で混合した。この容器内容物を、同じアンカー速度、分散速度およびローター・ステーター速度で、さらに最低2分間混合した。再度、生成物温度を55〜65℃で維持した。第8の工程では、IPMを容器に入れ、20〜50rpmのアンカー速度、700〜2000rpmの分散速度および1500〜3000rpmのローター・ステーター速度で混合した。この容器内容物をアンカーで連続的に混合し、50〜60℃で維持した。最終的な調合物質を真空により脱気し、少なくとも5分間4〜5psigの窒素でフラッシュした。放出制御性のこの調合物質を硬ゼラチンカプセルへ充填し、臨床供給用で子供には開けられない安全な単位投与用量のブリスターまたは多回用���のプラスチックボトルに包装した。
【０３６２】
方法2の調合は、SLIMを備えたRoss PVM-40ミキサーで実施した。したがって、この調合方法全体にわたって、特定のrpm数値に関するすべての記載はこのモデルに相当する。第1の工程では、ショ糖酢酸イソ酪酸エステル(SAIB)を50〜65℃に予め加熱し、調合容器へ加えた。第2の工程では、トリアセチンをこの調合容器に加えた。第3の工程では、ブチル化ヒドロキシトルエン／ミリスチン酸イソプロピル溶液は、ミリスチン酸イソプロピルの一部(残りのIPMは次の工程で加えられる)を別々のステンレス鋼容器に分注することによって調製した。ブチル化ヒドロキシトルエンをこの容器に加え、BHTが溶解するまで、溶液を少なくとも10分間混合した。次いで、BHTヒドロキシトルエン/ミリスチン酸イソプロピル溶液を調合容器に加えた。第4の工程では、ミリスチン酸イソプロピルを調合容器に加え、10〜50rpmのアンカー速度および1〜2550rpmの分散速度で均質になるまで混合した。生成物温度は35〜50℃で維持した。第5の工程では、コロイド状二酸化ケイ素(SiO2)を調合容器に加え、10〜50rpm(例えば20rpm)のアンカー速度、1〜2550rpm(例えば1000rpm)の分散速度および1〜3600rpm(例えば2500rpm)のローター・ステーター速度で均一な分散体が得られるように混合した。再度、生成物温度を35〜50℃で維持した。容器内容物を、同じアンカー速度、分散速度およびローター・ステーター速度でさらに2〜4分間混合した。第6の工程では、酢酸酪酸セルロース(CAB)を調合容器に入れ、10〜50rpm(例えば20rpm)のアンカー速度、1〜2550rpm(例えば1500rpm)の分散速度および1〜3600rpm(例えば3000rpm)のローター・ステーター速度で混合した。生成物温度は40〜60℃で維持した。容器内容物を、同じアンカー速度、分散速度およびローター・ステーター速度でさらに2〜4分間混合した。第7の工程では、オキシコドンを調合容器に入れ、10〜50rpm(例えば20rpm)のアンカー速度、1〜2550rpm(例えば1500rpm)の分散速度および1〜3600rpm(例えば3000rpm)の速度で均一分散体が得られるように混合した。再度、生成物温度を40〜60℃で維持した。容器内容物を、同じアンカー速度、分散速度およびローター・ステーター速度でさらに2〜4分間混合した。第8の工程では、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)を調合容器に入れ、10〜50rpm(例えば20rpm)のアンカー速度、1〜2550rpm(例えば1500rpm)の分散速度、および1〜3600rpm(例えば3000rpm)のローター・ステーター速度で混合した。再度、生成物温度を40〜60℃で維持した。容器内容物を、同じアンカー速度、分散速度およびローター・ステーター速度でさらに2〜4分間混合した。最終的な調合物質は、10〜50rpm(例えば20rpm)のアンカー速度および1〜2250rpm(例えば1250 rpm)の分散速度で、2時間以上、14mmHg以上の真空により脱気した。調合した放出制御性物質は、硬ゼラチンカプセルへ充填した。充填したカプセルは、Capsugel製のLEMS(液体カプセル化マイクロスプレーシーリング)を使用してシールし、子供には開けられないような安全な単位投与用量ブリスターまたは多回用量プラスチックボトルへ包装した。
【０３６３】
方法２によって調製された調合物質は、Zanasi Liqui-Fill Encapsulatorを使用してカプセル化し、LEMS30 Capsule Sealerを使用してシールした。まず、調合物質をRoss PVM-40 MixerからZanasi Hopperに移す。移送ラインを、加熱したホースコントローラーで55〜65℃の温度に加熱する。次いで、Zansai Liqui-Fill Encapsulatorを、適切な充填量が得られるまでStroke Scaleの調節により準備し、充填する調合物質の温度を60〜65℃に維持する。剤形カプセルの大きさに応じて、Encapsulatorで使用する様々な充填ノズルを、様々なノズル直径で設計した(例えば1.2〜2.0mm)。5mg、10mgまたは20mgのカプセル剤形については、1.2mmの直径ノズルを使用する。30mgまたは40mgのカプセル剤形については、1.5mmの直径ノズルを使用する。次に、カプセルをZansai Liqui-Fill Encapsulatorから収集容器へ取り出し、LEMS30 Capsule Sealerを使用してシールする。
【０３６４】
場合によっては、方法１または方法２で使用するオキシコドンは微粉末化した。オキシコドンの微粒子化は、Hosokawa Alpine Spiral Jet Millを使用して実施した。操作では、オピオイドの粒子を相互に効果衝突するのに必要とされるチャンバー内の所望のフローダイナミクスを提供するのに適切な噴射剤気圧および粉砕気圧の存在下で、微粉末化されていないオピオイドを含む供給原料を平面円筒研削チャンバー（周壁上に接線的にノズルが配置されているチャンバー）に注入する。粒子衝突の際の粒子とチャンバー壁との相互作用が得られるように、適切な速度と噴射気圧(例えば6.8 Barの注入気圧)および粉砕気圧(例えば6.2 Bar)の圧力とをアプライした。注入ガス圧力は、螺旋状のジェットミル中へのオキシコドンのコンスタントな流動を得るため、常に、粉砕圧力より約0.3〜0.7 Bar高かった。これにより、微粉末化粒子が生じ、粒径が小さくなったオピオイド製品が得られる。その粒径は約10μ未満である。大型粒子は遠心(質量)力により粉砕機中に留まるが、微細な微粉末化粒子は気流中で粉砕機から取りだされ、回収される。ジェットガス粉砕機内で微粉末化オピオイド製品を調製する方法で使用可能な1組の処理パラメーターには、4kgのバッチサイズ；＋3mmの注入クリアランス初期設定；40〜50g/分の流加速度；6.8 Barの粉砕ガス圧力、および6.2 Barの注入ガス圧力が含まれる。
【０３６５】
微粒子化の直後に、微粉末化オキシコドンは、乾燥剤と一緒にプラスチック袋中に包装され、次に、微粉末化粒子の完全な状態を保つため、プラスチックドラム中に保管される。これは安定した微粉末化オピオイド粒子製品を保つために必要である。微粉末化オピオイド、特にオキシコドンHClまたはヒドロモルホンHClなどの塩形態は吸湿性である。乾燥剤を一緒に直ちにパッケージングすることが塊状形成および／または溶融粒子の防止に必要である。例えば、微粉末化オキシコドンは、ラベル付きの静電気防止バッグに入れられ、バッグの開口端にケーブルタイまたはビニタイが装着される。静電気防止バッグは、8単位の層、シリカゲル、プリンタ、ポリ袋から静電気防止バッグを隔てるNatrasorb(登録商標) S Tyvek(登録商標)フォーサイドシールバッグ乾燥剤と一緒にポリ袋に入れられる。静電気防止バッグ上のラベルは、ポリ袋を通して見えており、そのポリ袋はその開口端で確実にシールされていることがチェックされる。ポリ袋は、HDPE(高密度ポリエチレン)ドラム缶中に、8ユニット層、シリカゲル、プリンタ、ドラム缶からポリ袋を隔てるNatrasorb(登録商標) S Tyvek(登録商標)フォーサイドシールバッグ乾燥剤と一緒に入れられる。蓋はドラム缶の開口端に置かれ、サイドレバーロック(SSL)によって特有の番号が付けられたセキュリティロックをするタグを用いることで安全化されている。乾燥剤が包装され、微粉末化オピオイドが保存されているこうした製品は、本明細書に記載の調合方法をはじめとする製造工程で使用することができる。
【０３６６】
すべての原料は、以下の除外事項を除いて、それぞれの製造者から得て使用した。活性成分(オキシコドン)は、実質的に均質な粒径へ固体原料を微粉末化するジェットミル法に供した。ジェットミル装置から回収した後、微粉末化オキシコドンを20メッシュステンレス鋼スクリーンに通し、秤量した。CAB原料は、可能性のある不純物を除去するため、エタノール(EtOH)を使用して洗浄した。
【０３６７】
様々な濃度の各種カプセル中の活性成分および添加剤の量を表18〜22に示す。
【０３６８】
表18に、具体的な5.0mg濃度カプセルの組成物を示す(5.0mgのオキシコドンを含むカプセル)。
【表２３】
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【０３６９】
表19に、具体的な10.0mg濃度カプセルの組成を示す(10.0mgのオキシコドンを含むカプセル)。
【表２４】
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【０３７０】
表20に、具体的な20.0mg濃度カプセルの組成を示す(20.0mgオキシコドンを含むカプセル)。
【表２５】
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【０３７１】
表21に、具体的な30.0mg濃度スカプセルの組成を示す(30.0mgのオキシコドンを含むカプセル)。
【表２６】
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【０３７２】
表22に、具体的な40.0mg濃度スカプセルの組成を示す(40.0mgのオキシコドンを含むカプセル)。
【表２７】
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【０３７３】
オキシコドンカプセルまたはプラセボカプセルの臨床供給薬は、アルミ箔裏当てのあるプラスチックフィルムブリスターパック中に包装した。ブリスターパックは、使用時に、製品が確実に仕様に適合するため、シリカゲル乾燥剤と一緒にアルミ箔／アルミ箔パウチ内に入れた。
【０３７４】
本発明は1つまたは複数の実施形態に関して記載されているが、本発明はそれらの実施形態に限定されるものではないことは理解されよう。一方、本発明には、添付の特許請求の範囲の趣旨および範囲内に含まれている限り、すべての代案、変更および同等物が含まれる。
【国際調査報告】
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