(57)【要約】  本発明は、化合物３−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−５−［４−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝オキシ）フェニル］−４（１Ｈ）−ピリジノンの多形体、その製造方法、それを含有する医薬組成物および医薬、ならびにある種の寄生虫感染により引き起こされる症状、例えばマラリア、特に、熱帯熱マラリア原虫による感染症により引き起こされる症状の治療または予防におけるかかる多形体、組成物および医薬の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
±０．１°の誤差で、５．０、１０．１、１４．２、１５．１、１６．４、１８．９、１９．６、２０．０、２５．４、２６．０、２６．５および２８．０°の２シータ角（°２θ）を含み、これらが、それぞれ、１７．６、８．８、６．２、５．４、５．８、４．７、４．５、４．４、３．５、３．４、３．４および３．２オングストローム（Å）のｄ−スペーシングに対応する、２シータ角の単位で表され、本明細書に記載の方法に従って、銅Ｋα−放射線（４５ｋＶ／４０ｍＡ）を０．０２°の２θステップで用いる回折計で得られたＸＲＤパターンにより特徴付けられる、式（Ｉ）：
【化１】
2011504914.tif 000005
で示される結晶性化合物（形態２）。
【請求項２】
さらに、約±０．１°の誤差で、５．０、１０．１、１４．２、１５．１、１６．４、１７．７、１８．９、１９．６、１９．８、２０．０、２０．３、２０．９、２２．５、２３．３、２３．６、２３．７、２５．４、２６．０、２６．５、２８．０、３３．９、３７．５、３９．１、４０．３°の２シータ角（°２θ）を含み、これらが、それぞれ、１７．６、８．８、６．２、５．８、５．４、５．０、４．７、４．５、４．５、４．４、４．４、４．２、３．９、３．８、３．８、３．７、３．５、３．４、３．４、３．２、２．６、２．４、２．３および２．２オングストローム（Å）のｄ−スペーシングに対応する、２シータ角の単位で表され、本明細書に記載の方法に従って、銅Ｋα−放射線（４５ｋＶ／４０ｍＡ）を０．０２°の２θステップで用いる回折計で得られたＸＲＤパターンを与えることにより特徴付けられる、請求項１記載の式（Ｉ）で示される結晶性化合物（形態２）。
【請求項３】
２シータ角の単位で表され、本明細書に記載の方法に従って、銅Ｋα−放射線（４５ｋＶ／４０ｍＡ）を０．０２°の２θステップで用いる回折計で得られ、図２と実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンを与えることにより特徴付けられる、請求項１または請求項２記載の式（Ｉ）で示される結晶性化合物（形態２）。
【請求項４】
約±１ｃｍ−１の誤差で、３６４、４１４、４２９、５８７、１０７４、１２７０、１５２７、２９３７および３０８７ｃｍ−１でのピークを含む、本明細書に記載の方法に従って、１０６４ｎｍの励起レーザーおよび４ｃｍ−１のスペクトル分解能を有する液体窒素で冷却したＧｅ検出器を備えたＦＴラマン分光計を用いて取得したラマンスペクトルにより特徴付けられる、式（Ｉ）：
【化２】
2011504914.tif 000006
で示される結晶性化合物（形態２）。
【請求項５】
さらに、約±１ｃｍ−１の誤差で、３６４、４１４、４２９、５８７、６００、６４２、８１１、１０７４、１１５３、１１６７、１２０９、１２７０、１３４６、１５２７、１６０２、１６１７、２９３７、３０５７、３０７１および３０８７ｃｍ−１でのピークを含む、本明細書に記載の方法に従って、１０６４ｎｍの励起レーザーおよび４ｃｍ−１のスペクトル分解能を有する液体窒素で冷却したＧｅ検出器を備えたＦＴラマン分光計を用いて取得したラマンスペクトルを与えることにより特徴付けられる、請求項４記載の式（Ｉ）で示される結晶性化合物（形態２）。
【請求項６】
本明細書に記載の方法に従って、１０６４ｎｍの励起レーザーおよび４ｃｍ−１のスペクトル分解能を有する液体窒素で冷却したＧｅ検出器を備えたフーリエ変換（ＦＴ）ラマン分光計を用いて取得し、図１と実質的に同じラマンスペクトルを与えることにより特徴付けられる、請求項４または請求項５記載の式（Ｉ）で示される結晶性化合物（形態２）。
【請求項７】
請求項１〜３いずれか１項により特徴付けられ、さらに、請求項４〜６のいずれか１項により特徴付けられる、式（Ｉ）で示される結晶性化合物（形態２）。
【請求項８】
さらに、本明細書に記載の方法に従って、オープンプラチナパンを用い、１５℃／分の加熱速度で測定して、図４と実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）カーブを与えることにより特徴付けられる、請求項１〜７いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される結晶性化合物（形態２）。
【請求項９】
請求項１〜８いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される結晶性化合物（形態２）および１種またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
治療において用いるための、請求項１〜８いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される結晶性化合物（形態２）。
【請求項１１】
ある種の寄生虫感染により引き起こされる症状、例えばマラリア、特に、熱帯熱マラリア原虫による感染症により引き起こされる症状の治療または予防において用いるための、請求項１〜８いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される結晶性化合物（形態２）。
【請求項１２】
ある種の寄生虫感染により引き起こされる症状、例えばマラリア、特に、熱帯熱マラリア原虫による感染症により引き起こされる症状の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜８いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される結晶性化合物（形態２）の使用。
【請求項１３】
ある種の寄生虫感染により引き起こされる症状、例えばマラリア、特に、熱帯熱マラリア原虫による感染症により引き起こされる症状を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の請求項１〜８いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される結晶性化合物（形態２）。
【請求項１４】
対象がヒトである、請求項１３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物３−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−５−［４−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝オキシ）フェニル］−４（１Ｈ）−ピリジノンの多形体、その製造方法、それを含有する医薬組成物および医薬、ならびにある種の寄生虫感染により引き起こされる症状、例えばマラリア、特に、熱帯熱マラリア原虫による感染症により引き起こされる症状の治療または予防におけるかかる多形体、組成物および医薬の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
寄生原虫感染は、ヒトのマラリアならびに鳥類、魚類および哺乳動物におけるコクシジウム症を含む多くの医学的および獣医学的に重要な疾患に関与している。多くの疾患が宿主の生命を脅かすものであり、畜産の深刻な経済的損失の原因となっており、例えば、アイメリア種、タイレリア種、バベシア種、クリプトスポリジウム種、トキソプラズマ（例えば、トキソプラズマ  ブルーセイ、アフリカ睡眠病およびトキソプラズマ  クルーズ、シャーガス病）およびプラスモジウム種（例えば、熱帯熱マラリア原虫）、および鞭毛虫、例えばリーシュマニア種（例えば、ドノバン  リーシュマニア）が挙げられる。他の懸念を増加させる寄生生物としては、ＨＩＶに感染したものを含む免疫不全または免疫障害を有する宿主においてしばしば致死的肺炎を引き起こすニューモシスティス  カリニが挙げられる。
【０００３】
マラリアは、発展途上国において大きな疾患問題の一つである。ヒトに寄生する最も悪性のマラリアは、寄生熱帯熱マラリア原虫であり、これは、毎年、何億ものマラリアの症例の原因であり、毎年百万人以上の死者の原因であると考えられている（Ｂｒｅｍａｎ，Ｊ．Ｇ．，ｅｔａｌ．，（２００１）Ａｍ．Ｔｒｏｐ．Ｍｅｄ．Ｈｙｇ．６４，１−１１）。マラリアの治療の一の問題点として、現在の薬に対して寄生虫が耐性を獲得することである。かくして、新たな抗マラリア剤の開発が必要とされている。
【０００４】
３，５−ジハロ−２，６−ジアルキル−４−ピリジノール誘導体群（４−ピリドンの互変異性体）が、米国特許３，２０６，３５８号に、抗コクシジウム活性を有するとして開示されている。
【０００５】
欧州特許出願ＥＰ１２３２３９は、上記の４−ピリジノール誘導体と抗原虫ナフトキノン、例えば抗マラリアナフトキノンとの増強比での組み合わせを開示している。
【０００６】
ＰＣＴ特許出願ＷＯ９１／１３８７３Ａ１は、原虫に対して、特にマラリア原虫、熱帯熱マラリア原虫およびアイメリア種ならびに寄生ニューモシスティス  カリニに対する活性を示す、４−ピリドン誘導体群を開示している。
【０００７】
ＰＣＴ特許出願ＷＯ２００６／０９４７９９Ａ２は、４−ピリドン（４−ピリジノン）誘導体およびある種の寄生虫感染、例えばマラリア、特に熱帯熱マラリア原虫による感染症の化学療法の使用を開示している。
【０００８】
ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５５１８８（ＷＯ２００７／１３８０４８として公開）は、ある種の４−ピリドン（４−ピリジノン）誘導体および寄生虫感染、例えばマラリア、特に熱帯熱マラリア原虫による感染症の化学的治療における使用を開示している。
【０００９】
ある種の寄生虫感染、例えばマラリア、特に熱帯熱マラリア原虫による感染症の化学療法に用いるのに特に好ましい４−ピリドン誘導体は、式（Ｉ）：
【化１】
2011504914.tif 000002
で示される３−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−５−［４−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝オキシ）フェニル］−４（１Ｈ）−ピリジン−オンおよびその医薬上許容される塩である。
【００１０】
ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５５１８８（ＷＯ２００７／１３８０４８として公開）（出典明示により本明細書に組み入れる）は、非溶媒和物の遊離塩基としての式（Ｉ）で示される化合物の合成を記載している。このようにして得られた式（Ｉ）で示される化合物は、「形態１」として指定され、結晶性白色粉末である。
【００１１】
形態１としての式（Ｉ）で示される化合物は、約±０．１°の誤差で、５．６、１１．２、１４．１、１４．３、１６．３、１６．８、１８．５、２０．７、２１．０、２１．２、２２．２、２２．５、２３．４、２４．９、２８．３、２８．５、３１．２、３１．５、３２．９、３４．２、３７．１および４０．０°の２シータ角（°２θ）を有し、これらがそれぞれ、１５．７、７．９、６．３、６．２、５．４、５．３、４．８、４．３、４．２、４．２、４．０、３．９、３．８、３．６、３．２、３．１、２．９、２．８、２．７、２．６、２．４および２．２オングストローム（Å）のｄ−スペーシングに対応している、２シータ角の単位で表され、本明細書に記載の方法に従って、銅Ｋα−放射線（４５ｋＶ／４０ｍＡ）を０．０２°２θステップで用いる回折計で得られたＸＲＤパターンにより特徴付けられる。
【００１２】
形態１としての式（Ｉ）で示される化合物は、さらに、２シータ角の単位で表され、本明細書に記載の方法に従って、銅Ｋα−放射線（４５ｋＶ／４０ｍＡ）を０．０２°２θステップで用いる回折計で得られる、図５と実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンを与えることにより特徴付けられる。
【００１３】
形態１としての式（Ｉ）で示される化合物はまた、本明細書に記載の方法に従って、１０６４ｎｍの励起レーザーおよび４ｃｍ−１のスペクトル分解能を有する液体窒素で冷却したＧｅ検出器を備えたＦＴラマン分光計を用いて取得した、約±１ｃｍ−１の誤差で、３４９、３７６、４０７、５９５、６０４、６３４、８１１、８６８、１０４９、１１５７、１１６７、１２０８、１２９６、１３４２、１４５２、１５０７、１５２５、１５８０、１６０３、１６１６、２９２４、３０７１および３０８４ｃｍ−１のピークを含むラマンスペクトルにより特徴付けられる。
【００１４】
形態１としての式（Ｉ）で示される化合物は、さらに、本明細書に記載の方法に従って、１０６４ｎｍの励起レーザーおよび４ｃｍ−１のスペクトル分解能を有する液体窒素で冷却したＧｅ検出器を備えたフーリエ変換（ＦＴ）ラマン分光計を用いて所得し、図６と実質的に同じであるラマンスペクトルを与えることにより特徴付けられる。
【００１５】
形態１としての式（Ｉ）で示される化合物は、さらに、本明細書に記載の方法に従って、オープンプラチナパンを用い、１５℃／分の加熱速度で測定した、図８と実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）カーブを与えることにより特徴付けられる。
【００１６】
多形は、１つ以上の別個の結晶相で結晶化する元素または化合物の能力として定義される。かくして、多形体は、同じ分子式を有するが、固体の特性はその構造に依存するので、別個の固体であり、別個の多形体は、別個の物理学的特性、例えば異なる溶解プロファイル、異なる融点、異なる分解プロファイル、異なる温度および／または光安定性、異なる安定性、異なる懸濁特性および異なる生理学的吸収速度を示しうる。結晶性固体に溶媒が内包されることにより溶媒和物が得られ、水の場合は水和物となる。
【００１７】
化合物の多形体は、別の多形体およびアモルファス相から、限定するものではないが、Ｘ線回折（ＸＲＤ）、赤外スペクトル（ＩＲ）、ラマンスペクトル、示唆走査熱量測定（ＤＳＣ）および固相核磁気共鳴スペクトル（ＳＳＮＭＲ）を含む方法により区別することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
形態２
本発明は、「形態２」として指定される式（Ｉ）で示される化合物の多形体を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
第１の態様として、本発明は、本明細書に記載の方法に従って、１０６４ｎｍの励起レーザーおよび４ｃｍ−１のスペクトル分解能を有する液体窒素で冷却したＧｅ検出器を備えたフーリエ変換（ＦＴ）ラマン分光計を用いて取得し、図１と実質的に同じラマンスペクトルにより特徴付けられる式（Ｉ）で示される結晶性化合物（形態２）を提供する。
【００２０】
第２の態様として、本発明は、本明細書に記載の方法に従って、１０６４ｎｍの励起レーザーおよび４ｃｍ−１のスペクトル分解能を有する液体窒素で冷却したＧｅ検出器を備えたＦＴラマン分光計を用いて取得し、３６４、４１４、４２９、５８７、６００、６４２、８１１、１０７４、１１５３、１１６７、１２０９、１２７０、１３４６、１５２７、１６０２、１６１７、２９３７、３０５７、３０７１および３０８７ｃｍ−１からなる群から選択される５またはそれ以上のポジションでのピークを含むラマンスペクトルにより特徴付けられる、式（Ｉ）で示される結晶性化合物（形態２）を提供する。
【００２１】
第３の態様として、本発明は、本明細書に記載の方法に従って、１０６４ｎｍの励起レーザーおよび４ｃｍ−１のスペクトル分解能を有する液体窒素で冷却したＧｅ検出器を備えたＦＴラマン分光計を用いて取得した、３６４、４１４、４２９、５８７、６００、６４２、８１１、１０７４、１１５３、１１６７、１２０９、１２７０、１３４６、１５２７、１６０２、１６１７、２９３７、３０５７、３０７１および３０８７ｃｍ−１でのピークを含むラマンスペクトルにより特徴付けられる式（Ｉ）で示される結晶性化合物（形態２）を提供する。
【００２２】
第４の態様として、本発明は、本明細書に記載の方法に従って、１０６４ｎｍの励起レーザーおよび４ｃｍ−１のスペクトル分解能を有する液体窒素で冷却したＧｅ検出器を備えたＦＴラマン分光計を用いて取得し、３６４、４１４、４２９、５８７、１０７４、１２７０、１５２７、２９３７および３０８７ｃｍ−１でのピークを含む、式（Ｉ）で示される結晶性化合物（形態２）を提供する。
【００２３】
第５の態様として、本発明は、本明細書に記載の方法に従って、１０６４ｎｍの励起レーザーおよび４ｃｍ−１のスペクトル分解能を有する液体窒素で冷却したＧｅ検出器を備えたＦＴラマン分光計を用いて取得し、４１４、４２９、５８７、１２７０および２９３７ｃｍ−１でのピークを含むラマンスペクトルにより特徴付けられる、式（Ｉ）で示される結晶性化合物（形態２）を提供する。
【００２４】
第６の態様として、本発明は、２シータ角の単位で表され、本明細書に記載の方法に従って、銅Ｋα−放射線（４５ｋＶ／４０ｍＡ）を０．０２°２θステップで用いる回折計で得られた、図２と実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンにより特徴付けられる、式（Ｉ）で示される結晶性化合物（形態２）を提供する。
【００２５】
第７の態様として、本発明は、５．０、１０．１、１４．２、１５．１、１６．４、１７．７、１８．９、１９．６、１９．８、２０．０、２０．３、２０．９、２２．５、２３．３、２３．６、２３．７、２５．４、２６．０、２６．５、２８．０、３３．９、３７．５、３９．１および４０．３°からなる群から選択される４またはそれ以上のポジションでの２シータ角を含み、これらがそれぞれ、１７．６、８．８、６．２、５．８、５．４、５．０、４．７、４．５、４．５、４．４、４．４、４．２、３．９、３．８、３．８、３．７、３．５、３．４、３．４、３．２、２．６、２．４、２．３および２．２オングストローム（Å）のｄ−スペーシングに対応する、２シータ角の単位で表され、本明細書に記載の方法に従って、銅Ｋα−放射線（４５ｋＶ／４０ｍＡ）を０．０２°２θステップで用いる回折計で得られたＸＲＤパターンにより特徴付けられる、式（Ｉ）で示される結晶性化合物（形態２）を提供する。
【００２６】
第８の態様として、本発明は、５．０、１０．１、１４．２、１５．１、１６．４、１７．７、１８．９、１９．６、１９．８、２０．０、２０．３、２０．９、２２．５、２３．３、２３．６、２３．７、２５．４、２６．０、２６．５、２８．０、３３．９、３７．５、３９．１および４０．３°の２シータ角を含み、これらはそれぞれ、１７．６、８．８、６．２、５．８、５．４、５．０、４．７、４．５、４．５、４．４、４．４、４．２、３．９、３．８、３．８、３．７、３．５、３．４、３．４、３．２、２．６、２．４、２．３および２．２オングストローム（Å）でのｄ−スペーシングに対応する、２シータ角の単位で表され、本明細書に記載の方法に従って、銅Ｋα−放射線（４５ｋＶ／４０ｍＡ）を０．０２°２θステップで用いる回折計で得られたＸＲＤパターンにより特徴付けられる式（Ｉ）で示される結晶性化合物（形態２）を提供する。
【００２７】
第９の態様として、本発明は、５．０、１０．１、１４．２、１５．１、１６．４、１８．９、１９．６、２０．０、２５．４、２６．０、２６．５および２８．０°の２シータ角を含み、これらがそれぞれ、１７．６、８．８、６．２、５．８、５．４、４．７、４．５、４．４、３．５、３．４、３．４および３．２オングストローム（Å）のｄ−スペーシングに対応する、２シータ角の単位で表され、本明細書に記載の方法に従って、銅Ｋα−放射線（４５ｋＶ／４０ｍＡ）を０．０２°２θステップで用いる回折計で得られたＸＲＤパターンにより特徴付けられる、式（Ｉ）で示される結晶性化合物（形態２）を提供する。
【００２８】
第１０の態様として、本発明は、５．０、１０．１、１４．２、１５．１、１６．４、１８．９、１９．６、２０．０、２５．４、２６．０、２６．５および２８．０°の２シータ角（°２θ）を含み、それらがそれぞれ、１７．６、８．８、６．２、５．８、５．４、４．７、４．５、４．４、３．５、３．４、３．４および３．２オングストローム（Å）のｄ−スペーシングに対応し、２シータ角の単位で表され、本明細書に記載の方法に従って、銅Ｋα−放射線（４５ｋＶ／４０ｍＡ）を０．０２°２θステップで用いる回折計で得られたＸＲＤパターンにより特徴付けられ、さらに、約±１ｃｍ−１の誤差で、３６４、４１４、４２９、５８７、１０７４、１２７０、１５２７、２９３７および３０８７ｃｍ−１でのピークを含む、本明細書に記載の方法に従って、１０６４ｎｍの励起レーザーおよび４ｃｍ−１のスペクトル分解能を有する液体窒素で冷却したＧｅ検出器を備えたＦＴラマン分光計を用いて取得したラマンスペクトルにより特徴付けられる、式（Ｉ）で示される結晶性化合物（形態２）を提供する。
【００２９】
第１１の態様として、本発明は、本明細書に記載の方法に従って、波状アルミニウムパンを用い、１５℃／分のスキャン速度で測定し、図３と実質的に同じ示唆走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、式（Ｉ）で示される結晶性化合物（形態２）を提供する。
【００３０】
第１２の態様として、本発明は、本明細書に記載の方法に従って、オープンプラチナパンを用いて、１５℃／分の加熱速度で測定して、図４と実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）カーブにより特徴付けられる、式（Ｉ）で示される結晶性化合物（形態２）を提供する。
【００３１】
さらなる態様にとして、本発明は、本発明の式（Ｉ）で示される結晶性化合物（形態２）を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、さらに、１種またはそれ以上の医薬上許容される担体を含んでいてもよい。
【００３２】
式（Ｉ）で示される結晶性化合物（形態２）は、ある種の寄生虫感染、例えば寄生熱帯熱マラリア原虫、アイメリア種、ニューモシスティス  カリニ、クルーズ・トリパノソーマ、トリパノソーマ  ブルーセイまたはドノバン  リーシュマニアによる寄生原虫感染症により引き起こされる症状の治療または予防において有用であり得る。
【００３３】
さらなる態様において、本発明は、ある種の寄生虫感染により引き起こされる症状、例えばマラリア、特に、熱帯熱マラリア原虫による感染症により引き起こされる症状の治療または予防において用いるための本発明の式（Ｉ）で示される結晶性化合物（形態２）を提供する。
【００３４】
さらなる態様において、本発明は、ある種の寄生虫感染により引き起こされる症状、例えばマラリア、特に、熱帯熱マラリア原虫による感染症により引き起こされる症状の治療または予防において用いるための、本発明の式（Ｉ）で示される結晶性化合物（形態２）を提供する。
【００３５】
さらなる態様において、本発明は、ある種の寄生虫感染により引き起こされる症状、例えばマラリア、特に、熱帯熱マラリア原虫による感染症により引き起こされる症状を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該ヒトまたは動物対象に、有効量の本発明の式（Ｉ）で示される結晶性化合物（形態２）を投与することを含む方法を開示する。一の態様において、対象はヒトである。
【００３６】
さらなる態様において、本発明は、ある種の寄生虫感染により引き起こされる症状、例えばマラリア、特に、熱帯熱マラリア原虫による感染症により引き起こされる症状の治療または予防用の医薬の製造における、本発明の式（Ｉ）で示される結晶性化合物（形態２）の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】図１は、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の形態２のラマンスペクトルを示す。ｘ−軸は、ｃｍ−１単位での波数、ｙ−軸は、任意の単位の強度である。ラマンスペクトルは、１０６４ｎｍの励起レーザーおよび４ｃｍ−１のスペクトル分解能を有する液体窒素で冷却したＧｅ検出器を有するＦＴラマン分光計を用い、本明細書に記載の方法に従って取得する。
【図２】図２は、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の形態２のＸＲＤパターンを示す。ＸＲＤパターンは、２シータ角の単位で表され、本明細書に記載の方法に従って、銅Ｋα−放射線（４５ｋＶ／４０ｍＡ）を０．０２°２θステップで用いる回折計で取得する。
【図３】図３は、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の形態２に関する示唆走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。ＤＳＣは、１５℃／分のスキャン速度で、波状アルミニウムパンを用い、本明細書に記載の方法に従って行った。
【図４】図４は、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の形態２に関する熱重量分析（ＴＧＡ）カーブを示す。ＴＧＡは、１５℃／分のスキャン速度で、オープンプラチナパンを用い、本明細書に記載の方法に従って測定した。
【００３８】
【図５】図５は、式（Ｉ）で示される化合物の形態１のＸＲＤパターンを示す。ＸＲＤパターンは、２シータ角の単位で表され、本明細書に記載の方法に従って、銅Ｋα−放射線（４５ｋＶ／４０ｍＡ）を０．０２°２θステップで用いる回折計で取得する。
【図６】図６は、式（Ｉ）で示される化合物の形態１のラマンスペクトルを示す。ｘ−軸はｃｍ−１単位での波数であり、ｙ−軸は任意の単位の強度である。ラマンスペクトルは、１０６４ｎｍの励起レーザーおよび４ｃｍ−１のスペクトル分解能を有する液体窒素で冷却したＧｅ検出器を有するＦＴラマン分光計を用い、本明細書に記載の方法に従って取得する。
【図７】図７は、式（Ｉ）で示される化合物の形態１に関する示唆走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。ＤＳＣは１５℃／分のスキャン速度で、波状アルミニウムパンを用いて、本明細書に記載の方法に従って行った。
【図８】図８は、式（Ｉ）で示される化合物の形態１に関する熱重量分析（ＴＧＡ）カーブを示す。ＴＧＡは、１５℃／分のスキャン速度で、オープンプラチナパンを用い、本明細書に記載の方法に従って測定した。
【図９】図９は、式（Ｉ）で示される化合物の形態３のＸＲＤパターンを示す。ＸＲＤパターンは、２シータ角の単位で表され、０．０２°２θステップでの銅Ｋα−放射線（４５ｋＶ／４０ｍＡ）を有する回折計を用い、ホットステージを用いて約１９０℃の温度で、本明細書に記載の方法に従って取得する。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本発明は、他の多形体またはアモルファス相よりも有利な薬理特性および他の利点を示す、式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態（形態２）を提供する。本発明の結晶形態は、常温、例えば２３℃で、形態１よりもより熱力学的に安定である。
【００４０】
形態１および形態２の相対的な熱力学安定性
式（Ｉ）で示される化合物の形態１および２は、いずれも常温で安定である。式（Ｉ）で示される化合物の形態１および２間の比較ライプニング試験を、ｉ）アセトンおよび１−プロパノール混合物中、２３℃；ｉｉ）アセトン中、１０℃およびｉｉｉ）アセトン中、５０℃で行った。各々のライプニング試験において、形態１は形態２に変化した。これらの結果は、形態２が、１０℃および５０℃の間で形態１よりも熱力学的に安定であることを示している。
【００４１】
当業者には、ある化合物のより熱力学的に安定な多形体が、他の多形体またはアモルファス相よりも、多くの利点があることは明らかだろう。例えば、より熱力学的に安定な多形体の使用は、化合物の製造プロセスの間および製剤化の間に多形体が変化するリスクを最小限にし、ならびに、最終生成物および医薬製品の安定性および保存性を最大限にすることが期待される。
【００４２】
本発明（形態２）の結晶形態のさらなる望ましい特性は、非吸湿特性を含む。
【００４３】
式（Ｉ）で示される化合物の多形体は、限定するものではないが、Ｘ線粉末回折（ＸＲＤ）、赤外スペクトル（ＩＲ）、ラマンスペクトル、示唆走査熱量測定（ＤＳＣ）および固相核磁気共鳴スペクトル（ＳＳＮＭＲ）を含む多くの慣用的な分析法を用いて、特徴付けられ、区別される。
【００４４】
本明細書で用いられる「式（Ｉ）で示される化合物の形態２」は：
１）１０６４ｎｍの励起レーザーおよび４ｃｍ−１のスペクトル分解能を有する液体窒素で冷却したＧｅ検出器を備えたＦＴラマン分光計を用いて、本明細書に記載の方法に従って取得した、図１と実質的に同じラマンスペクトルにより特徴付けられる、式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態；
２）２シータ角の単位で表され、本明細書に記載の方法に従って、銅Ｋα−放射線（４５ｋＶ／４０ｍＡ）を０．０２°２θステップで用いる回折計で得られ、図２と実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンにより特徴付けられる、式（Ｉ）で示される結晶性化合物；
３）１５℃／分のスキャン速度で、波状アルミニウムパンを用い、本明細書に記載の方法に従って測定した、図３と実質的に同じ示唆走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、式（Ｉ）で示される結晶性化合物；
４）１５℃のスキャン速度で、本明細書に記載の方法に従って測定し、実質的に図４と同じ熱重量分析（ＴＧＡ）カーブにより特徴付けられる式（Ｉ）で示される結晶性化合物；
のいずれかを意味する。
【００４５】
形態２のラマンスペクトル
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態（すなわち、形態２）のラマンスペクトルは、慣用的な装置を用い、分析化学の当業者に公知の方法および物理的評価を用いて測定することができる。図１のラマンスペクトルは、１０６４ｎｍの励起レーザーおよび４ｃｍ−１のスペクトル分解能を有する液体窒素で冷却したＧｅ検出器を備えたＦＴラマン分光計を用いて取得した。ｃｍ−１単位の波数（ｘ軸）を、散乱光の強度（ｙ軸）に対してプロットする。式（Ｉ）で示される化合物の形態２のラマンスペクトルにおいて観察された代表的なピークは以下の通りである：３６４、４１４、４２９、５８７、６００、６４２、８１１、１０７４、１１５３、１１６７、１２０９、１２７０、１３４６、１５２７、１６０２、１６１７、２９３７、３０５７、３０７１および３０８７ｃｍ−１。
【００４６】
これらのラマンピークのすべてが、分析試料を式（Ｉ）で示される化合物の形態２と確定的に同定するために必ずしも必要でないことは当業者には明らかだろう。式（Ｉ）で示される化合物の形態２は、３６４、４１４、４２９、５８７、６００、６４２、８１１、１０７４、１１５３、１１６７、１２０９、１２７０、１３４６、１５２７、１６０２、１６１７、２９３７、３０５７、３０７１および３０８７ｃｍ−１からなる群から選択される５個またはそれ以上のポジションでのピークの存在により同定することができる。特に、少なくとも、４１４、４２９、５８７、１２７０および２９３７ｃｍ−１でのピークが存在し、一の態様において、２、３または４個のさらなるピークが存在し、さらなる態様において、上記すべてのピークが存在する。
【００４７】
観察されたラマンピークのわずかな変化は、用いる特定の分光計および分析者の調製技術に基づくものであると考えられる。ある程度の誤差が、上記に報告した各々のピークアサインメントに存在する。上記ピークアサインメントにおける誤差は、約±１ｃｍ−１である。一の態様において、上記ピークアサインメントにおける誤差は、±１ｃｍ−１である。
【００４８】
ある程度の誤差がピークアサインメントにおいて起こり得るので、式（Ｉ）で示される化合物の試料の特定の形態を同定するためのラマンスペクトルの比較の一般的な方法は、試料のラマンスペクトルを、式（Ｉ）で示される化合物のある形態のラマンスペクトル、例えば形態２のものと重ね合わせる方法である。例えば、当業者は、式（Ｉ）で示される化合物、例えば本明細書に記載の方法を用いて得た形態２の試料のラマンスペクトルを、図１と重ね合わせ、当業者の見解および知識を用いて、容易に、試料のラマンスペクトルが、式（Ｉ）で示される化合物の形態２のラマンスペクトルと実質的に同じラマンスペクトルであるか否か決定することができる。ラマンスペクトルが、図１と実質的に同じである場合、試料は、容易におよび実際に化合物または式（Ｉ）の形態２であると同定することができる。
【００４９】
形態２のＸＲＤパターン
式（Ｉ）で示される化合物の形態２のＸ線粉末回折パターンは、分析化学の当業者に公知の慣用的な装置および方法を用い、および物理的評価を用いて測定することができる。図２の回折パターンは、Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ  Ｒｅａｌ  Ｔｉｍｅ  Ｍｕｌｔｉ  Ｓｔｒｉｐ（ＲＴＭＳ）検出器を備えたＰｈｉｌｉｐｓ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ回折計で、銅Ｋα放射線を用いて取得した。試料をゼロバックグラウンドホルダーにパックし、２から４０°２θまで、以下の装置パラメータでスキャンした：４０ｍＡ、４５ｋＶ、０．０２°２θステップ、４０秒ステップタイム。試料は、分析の間２５ｒｐｍでスピンさせた。
【００５０】
式（Ｉ）で示される化合物の形態２の粉末試料を用いて、図２のＸＲＤパターンを得た。２シータ角（ｘ−軸）を、秒あたりのカウント率であるピーク強度（ｙ−軸）に対してプロットする。各々の結晶形態のＸＲＤパターンは、固有のものであり、２シータ角（°２θ）、ｄ−スペーシング（Å）および／またはピークの相対明度で表すことができる回折ピークの固有のセットを示す。
【００５１】
２シータ回折アングルおよび対応するｄ−スペーシング値は、ＸＲＤパターンの種々のピークの位置を示す。Ｄ−スペーシング値は、ブラッグ式を用いて観察された２シータ角および銅Ｋα波長から計算される。観察された２シータ角およびｄ−スペーシングの僅かな変化は、用いる特定の回折計および分析者の試料調製技術によるものであると考えられる。相対ピーク明度に関しては、より大きな変化が予想される。相対ピーク明度の大きな変化が、結晶形態の違いから生じる好ましい配向により観察され得る。観察された２シータ角およびｄ−スペーシングの変化は、値を測定する時の温度に依存して観察され得る。化合物の正確な結晶形態の同定は、主に、相対ピーク明度に重点を置くレーザーで観察された２シータ角またはｄ−スペーシングに基づくべきである。式（Ｉ）で示される化合物の形態２を同定するために、ある特徴的な２シータ角ピークは、５．０、１０．１、１４．２、１５．１、１６．４、１８．９、１９．６、２０．０、２５．４、２６．０、２６．５および２８．０°で生じ、それぞれ、１７．６、８．８、６．２、５．８、５．４、４．７、４．５、４．４、３．５、３．４、３．４および３．２オングストローム（Å）のｄ−スペーシングに対応する。
【００５２】
当業者は、これらの特徴的な２シータ角ピークまたはｄ−スペーシングから形態２を同定できるが、場合によっては、式（Ｉ）で示される化合物の形態２の同定のために、さらなる２シータ角またはｄ−スペーシングを用いることが好ましい。
【００５３】
式（Ｉ）で示される化合物の形態２は、典型的には、上記したピークに加えさらなる２シータ角ピークを示す。例えば、式（Ｉ）で示される化合物の形態２は、さらに、実質的に、１７．７、１９．８、２０．３、２０．９、２２．５、２３．３、２３．６、２３．７、３３．９、３７．５、３９．１および４０．３°でのさらなる２シータ角ピークであり、それぞれが、５．０、４．５、４．４、４．２、３．９、３．８、３．８、３．７、２．６、２．４、２．３および２．２オングストローム（Å）でのｄ−スペーシングに対応するものにより特徴付けることができる。
【００５４】
一の態様において、少なくとも４個、より特別には、上記した全てのものを、式（Ｉ）で示される化合物の形態２の同定に用いる。
【００５５】
上記した式（Ｉ）で示される化合物の形態２のＸＲＤパターンの特徴に基づいて、当業者は、容易に形態２を同定することができる。当業者には、本明細書に記載の方法を用いて得られた式（Ｉ）で示される化合物の形態２の試料のＸＲＤパターンが、さらなるピークを示し得ることは明らかである。
【００５６】
ある程度の誤差が、上記した個々の２シータ角アサインメントおよびｄ−スペーシングには存在する。２シータ角およびｄ−スペーシング決定における誤差は、回折スキャン角を大きくすることにより、またはｄ−スペーシングが小さくなると共に減少する。誤差は、値を測定するときの実際の温度を含む多くの因子に依存するだろう。上記した２シータ角の誤差は、各々の上記したピークアサインメントにおいて約±０．１°である。一の態様において、上記した２シータ角の誤差は±０．１°である。
【００５７】
ある程度の誤差が２シータ角およびｄ−スペーシングアサインメントにおいて起こり得るので、式（Ｉ）で示される化合物の試料の特定の形態を同定するためのＸＲＤパターンを用いる一般的な方法は、試料のＸＲＤパターンを、式（Ｉ）で示される化合物のある形態のＸＲＤパターン、例えば形態２のものと重ね合わせる方法である。例えば、当業者は、式（Ｉ）で示される化合物、例えば本明細書に記載の方法を用いて得た形態２の試料のＸＲＤパターンを、図２と重ね合わせ、当業者の見解および知識を用いて、容易に、試料のＸＲＤパターンが、式（Ｉ）で示される化合物の形態２のＸＲＤパターンと実質的に同じものであるか否か決定することができる。ＸＲＤパターンが、図２と実質的に同じである場合、試料は、容易におよび実際に化合物または式（Ｉ）の形態２であると同定することができる。
【００５８】
形態２のＤＳＣサーモグラム
示唆走査熱量測定（ＤＳＣ）は、冷却システムを有するＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ１０００  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒで行った。
【００５９】
ＤＳＣサーモグラムは、温度に対する秒あたりのワット単位での熱流をプロットする。式（Ｉ）で示される化合物の形態２のＤＳＣサーモグラムは、図３に示されるように、約２０１℃で始まる小さい吸熱を示し、これは、形態２から形態３への固体状態での多形体変化に対応する。この吸熱の積分により計算される多形体変化のエンタルピーは、約２０Ｊ／ｇである。この温度で観察される多形体を、式（Ｉ）で示される化合物の形態３と指定する。約２７６℃で、ＤＳＣサーモグラムにシャープなピークが観察され、これは式（Ｉ）で示される化合物の形態３の融解に対応する。
【００６０】
観察された吸熱の有意な変化は、式（Ｉ）で示される化合物の形態２のＤＳＣサーモグラムについては、用いる装置およびパンの形状、分析者の試料調製技術、および試料粒度および重量によるものと考えられる。（Ｉ）で示される化合物の形態２については、特に有意な変化が、試料の粒度に応じて観察される。通常、ある程度の誤差が、上記の吸熱特徴には存在する。式（Ｉ）で示される化合物の形態２については、誤差は、±２０℃のオーダーである。
【００６１】
形態１のＤＳＣサーモグラム
比較のために、式（Ｉ）で示される化合物の形態１の図７に示されるＤＳＣサーモグラムは、約１０７℃で始まる小さい吸熱を示し、これは、形態１から形態３への固体状態での多形体変化に対応する。この吸熱の積分により計算したこの多形体変化のエンタルピーは、約１０Ｊ／ｇである。この温度で観察された多形体は、式（Ｉ）で示される化合物の「形態３」として指定され、すなわち、形態２のサーモグラムについて上記した、形態２の加熱時に観察されたものと同じ多形体である。約２７６℃で、ＤＳＣサーモグラムにおいてシャープなピークが観察され、これは、式（Ｉ）で示される化合物の融解に対応する。
【００６２】
形態３のＸＲＤパターン
形態１から得られる式（Ｉ）で示される化合物の形態３は、５．９、１１．８、１３．７、１４．２、１４．５、１５．４、１６．３、１７．７、１８．５、１８．９、１９．８、２０．６、２１．４、２２．０、２３．６、２３．９、２８．０、２８．７、３２．８および３７．５°での２シータ角（°２θ）を含み、これらがそれぞれ、１５．０、７．５、６．５、６．２、６．１、５．７、５．４、５．０、４．８、４．７、４．５、４．３、４．１、４．０、３．８、３．７、３．２、３．１、２．７および２．４オングストローム（Å）のｄ−スペーシングに対応する、２シータ角の単位で表され、本明細書に記載の方法に従って、約１９０℃で銅Ｋα−放射線（４５ｋＶ／４０ｍＡ）を０．０２°２θステップで用いる回折計で得られたＸＲＤパターンにより特徴付けられる。
【００６３】
式（Ｉ）で示される化合物の形態３は、さらに、２シータ角の単位で示され、本明細書に記載の方法に従って、ホットステージを用いて約１９０℃、０．０２°２θステップで、銅Ｋα−放射線（４５ｋＶ／４０ｍＡ）を用いる回折計で取得される、図９と実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンを与えることにより特徴付けられる。
【００６４】
式（Ｉ）で示される化合物の形態３により与えられるＸＲＤパターンにおいて観察されるピークは、異なるように見えることは当業者には明らかだろう。例えば、上記したＸＲＤパターンの測定で用いた約１９０℃と異なる温度で測定した場合、観察されるピーク位置はシフトし得る。
【００６５】
形態２の熱重量分析（ＴＧＡ）カーブ
熱重量分析（ＴＧＡ）は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍ，Ｍｏｄｅｌ  ＴＧＡ  Ｑ５００を用いて行った。
【００６６】
ＴＧＡカーブ（またはトレース）は、異なる温度での試料の重量（または重量％）をプロットしたものである。式（Ｉ）で示される化合物の形態２のＴＧＡカーブ（またはトレース）は、常温と２００℃でのごくわずかな重量変化を示し、これは、非溶媒和形態の形態２と一致する。
【００６７】
観察されたカーブ（トレース）のわずかな変化は、用いる特定の装置およびパン形状、分析者の試料調製技術、試料の大きさ、および分析前の試料の保存条件によるものであると考えられる。ある程度の誤差が、上記したカーブ（トレース）には存在する。
【００６８】
上記した分析法のいずれかを、単独または組み合わせて、式（Ｉ）で示される化合物の多形体を同定するのに用いることができる。加えて、他の物理的評価方法もまた、式（Ｉ）で示される化合物の形態２を同定するのに用いることができる。結晶形態または溶媒和物の同定の物理的評価に有用であると当業者に知られている適当な方法の例としては、限定するものではないが、ｘ−線粉末回折（ＸＲＤ）、赤外スペクトル（ＩＲ）、ラマンスペクトル、示唆走査熱量測定（ＤＳＣ）および固体核磁気共鳴スペクトル（ＳＳＮＭＲ）が挙げられる。これらの方法は、単独または他の方法と組み合わせて、式（Ｉ）で示される化合物の未知の形態の試料を特徴付け、式（Ｉ）で示される化合物の他の形態から形態２を区別するために用いることができる。
【００６９】
本発明は、純粋な形態および式（Ｉ）で示される化合物の他の形態との混合物としての、式（Ｉ）で示される化合物の形態２を含む。「実質的に純粋」は、組成物が、組成物中の式（Ｉ）で示される化合物の他の形態と比較して、少なくとも９０％以上、より特別には少なくとも９５％以上の式（Ｉ）で示される化合物の形態２を含むことを意味し、一の態様において、少なくとも９７％の式（Ｉ）で示される化合物の形態２を含むことを意味する。
【００７０】
医薬組成物
式（Ｉ）で示される化合物の形態２は、通常、必ずしもではないが、患者に投与される前に医薬組成物に処方される。一の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の形態２を含む医薬組成物に関する。他の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の形態２および１種またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００７１】
賦形剤は、処方の他の成分に適合する、受容者に有害でないという意味で「許容」されなければならない。
【００７２】
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効な量の式（Ｉ）で示される化合物の形態２を取り出すことができ、ついで、患者に提供できるバルク形態、例えば錠剤、カプセル、ボトル中の粉末またはサッシェまたはシロップ（溶液または懸濁液）に調製され、パッケージしてもよい。別法として、本発明の医薬組成物は、安全かつ有効な量の式（Ｉ）で示される化合物の形態２を含有する物理的に別個の形態である単位剤形に調製され、パッケージしてもよい。単位剤形に調製される場合、本発明の医薬組成物は、典型的には、約０．１ｍｇ〜５０００ｍｇの、他の態様において約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの、さらなる態様において約０．１ｍｇ〜１００ｍｇの、さらに別の態様において０．１ｍｇ〜約５０ｍｇの式（Ｉ）で示される化合物の形態２を含有する。
【００７３】
本発明の医薬組成物は、典型的には、式（Ｉ）で示される化合物の形態２を含有する。しかしながら、ある具体例において、本発明の医薬組成物は、任意に、さらに、１種またはそれ以上のさらなる活性治療化合物を含んでいてもよい。本発明の医薬組成物は、典型的には、１種以上の医薬上許容される賦形剤を含有する。しかしながら、ある具体例において、本発明の医薬組成物は、１種の医薬上許容される賦形剤を含有する。
【００７４】
本明細書で用いられる場合、「医薬上許容される」なる用語は、医薬での使用に適していることを意味する。
【００７５】
式（Ｉ）で示される化合物の形態２および医薬上許容される賦形剤は、典型的には、所望の投与経路により患者に投与するのに適した剤形に処方されるだろう。例えば、剤形は、（１）経口投与に適したもの、例えば錠剤、カプセル、カプレット、ピル、トローチ、散剤、シロップ、エリキシル、懸濁液、溶液、エマルジョン、サッシェおよびカシェ；（２）非経口投与に適したもの、例えば滅菌溶液、懸濁液および復元粉末；（３）経皮投与に適したもの、例えば経皮パッチ；（４）直腸投与に適したもの、例えば坐剤；（５）吸入に適したもの、例えばエアロゾールおよび溶液；および（６）局所投与に適したもの、例えばクリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、泡およびゲルを含む。
【００７６】
適当な医薬上許容される賦形剤は、選択される特定の剤形に応じて変化するだろう。加えて、適当な医薬上許容される賦形剤は、それらを組成物にサーブする特定の方式により選択される。例えば、ある医薬上許容される賦形剤は、均一な剤形の生産を容易にする能力に関して選択され得る。ある医薬上許容される賦形剤は、安定な剤形を生産するのを容易にする能力に関して選択される。ある医薬上許容される賦形剤は、患者に投与された場合、式（Ｉ）で示される化合物の形態２の臓器または体の一部から他の臓器または体の一部への輸送または移動を容易にする能力に関して選択される。ある医薬上許容される賦形剤は、患者のコンプライアンスを増強する能力に関して選択される。
【００７７】
適当な医薬上許容される賦形剤は、以下のタイプの賦形剤を含む：希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流相促進剤、抗粘着剤、吸着剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、密度修飾剤、乳化剤、甘味剤、フレーバー剤、フレーバーマスキング剤、着色剤、抗ケーキング剤、保湿剤、キレート化剤、可塑剤、粘度増強剤、還元剤、酸化防止剤、保存剤、安定化剤、可溶化剤、界面活性剤、等張性調節剤、バルク剤および緩衝化剤。当業者には、ある種の医薬上許容される賦形剤が、１またはそれ以上の方法で与えられ、処方中にどれくらいの量の賦形剤が存在するか、および処方中に存在する他の成分に応じて別の方法で提供してもよいことは明らかだろう。
【００７８】
当業者は、本発明の使用に適当な量で適当な医薬上許容される賦形剤を選択するための知識を有し、行えるだろう。加えて、医薬上許容される賦形剤を記載し、適当な医薬上許容される賦形剤を選択するのに有用な当業者が入手できる多くのリソースが存在する。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ（Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、およびＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ）
【００７９】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技法および方法を用いて調製される。当該分野で通常用いられるいくつかの方法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ）に記載されている。
【００８０】
一の態様において、本発明は、安全かつ有効な量の式（Ｉ）で示される化合物の形態２および賦形剤を含む、固体または液体経口剤形、例えば液体、錠剤、ロゼンジまたはカプセルに関する。賦形剤は、希釈剤または充填剤の形態であってもよい。適当な希釈剤および充填剤は、一般的に、限定するものではないが、ラクトース、シュークロース、グルコース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、他のポリマー（または糖アルコール）、スターチ（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびゼラチン化スターチ）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶セルロース）、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、および二価リン酸カルシウムを含む。液体剤形は、一般的に、水性または非水性液体賦形剤、例えばエタノール、オリーブオイル、グリセロール、合成または天然モノまたはポリグリセライド油、例えばＭｙｇｌｙｏｌ（市販されている中鎖トリグリセライド）、グルコース（シロップ）または水（例えば、さらにフレーバー剤、懸濁化剤、界面活性剤または着色剤を含む）中の式（Ｉ）で示される化合物の形態２の懸濁液または溶液からなる。組成物が錠剤、カプセル、カプレット、ピル、トローチ、散剤またはロゼンジの形態である場合、固体処方の調製に用いられる慣用的ないずれの医薬賦形剤を用いることができる。かかる賦形剤の例としては、ラクトース、シュークロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、他のポリオール（または糖アルコール）、スターチ（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびゼラチン化スターチ）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶セルロース）、硫酸カルシウム、および二価リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、スターチ、セルロース、ラクトースおよびシュークロースが挙げられる。組成物がカプセルの形態である場合、例えば上記した賦形剤または半固体、例えばカプリン酸のモノまたはジ−グリセライド、ＧｅｌｕｃｉｒｅＴＭおよびＬａｂｒａｓｏｌＴＭ、またはハードカプセルセル、例えばゼラチンを用いる通常のカプセル処方が適している。組成物がソフトシェルカプセル、例えばゼラチンである場合、分散液または懸濁液の調製に慣用的に用いられる医薬賦形剤、例えばガムおよびオイルを考えてもよく、ソフトカプセルシェルに組み入れることができる。
【００８１】
経口固体剤形は、さらに、結合剤の形態の賦形剤を含んでいてもよい。適当な結合剤は、限定するものではないが、スターチ（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびゼラチン化スターチ）、シュークロース、ポリエチレングリコール、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドンおよびセルロースおよびその誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース）を含む。経口固体剤形は、崩壊剤の形態の賦形剤を含有してもよい。適当な崩壊剤は、限定するものではないが、スターチ、セルロース、クロスポビドン、スターチグリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸およびナトリウムカルボキシメチルセルロースを含む。経口固体剤形は、さらに、滑沢剤の形態の賦形剤を含有してもよい。適当な滑沢剤は、限定するものではないが、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルクおよび液体パラフィンを含む。
【００８２】
さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の形態２を医薬上許容される賦形剤と一緒に混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
【００８３】
組成物Ａ
以下の組成物Ａを、成分（ａ）を成分（ｃ）、（ｄ）および（ｂ）を含有する水溶液中に、ビーズミル装置を用いて懸濁して、ミクロン以下の微粒子を得た。成分（ｅ）、（ｆ）および（ｇ）は、分散剤および加工補助剤として用いた。最終懸濁液をスプレー乾燥して、スプレー乾燥粉末を得た。スプレー乾燥粉末を、ゼラチンカプセルにカプセル化し、その大きさは、必要用量のサイズにより決定する。
【００８４】
【表１】
2011504914.tif 000003
【００８５】
式（Ｉ）で示される化合物の形態２は、全身性投与を含む、適当な投与経路により投与することができる。全身性投与は、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与および吸入による投与を含む。非経口投与は、腸内、経皮または吸入以外の投与経路を意味し、典型的には注射または注入により行われる。非経口投与は、静脈内、筋肉内および皮下注射または注入を含む。吸入は、口または鼻を介して吸入される患者の肺への投与を意味する。局所投与は、皮膚への適用、ならびに眼、口腔（例えば、舌下）、直腸、膣内および鼻腔投与を含む。
【００８６】
経口投与用の製剤は、適当には、式（Ｉ）で示される化合物の形態２を制御／持続放出するように処方される。
【００８７】
式（Ｉ）で示される化合物の形態２は、単回投与してもよく、または複数回の投与を、所定の期間種々の間隔で行う投与計画に従って投与してもよい。例えば、投与は１日１、２、３または４回投与してもよい。投与は所望の治療効果が得られるまで行ってもよく、あるいは、所望の治療効果を維持するために無期限に行ってもよい。投与量はまた、目的の治療の性質に応じて変化し、例えば、治療する症状の予防と比較して、より多い量の化合物を症状の改善のために用いてもよい。式（Ｉ）で示される化合物の形態２の適当な投与計画は、化合物の薬物動態特性、例えば吸収性、分散性および半減期に依存し、当業者により決定され得る。加えて、式（Ｉ）で示される化合物の形態２の、投与期間を含む適当な投与計画は、化合物の投与経路、治療する症状、治療する症状の重症度、治療する患者の年齢および身体的条件、治療する患者の治療歴、同時治療の性質、所望の治療効果および当業者の知識および経験に基づく他の因子に依存する。さらに、適当な投与計画は、個々の患者の投与計画に対する応答または、時間と共に個々の患者が必要とする変更に応じて調節を必要とし得ることは当業者に理解されるだろう。また、式（Ｉ）で示される化合物の形態２が本明細書に記載したような１またはそれ以上のさらなる活性治療剤と組み合わせて投与される場合、式（Ｉ）で示される化合物の形態２の投与計画はまた、必要に応じて、１種またはそれ以上のさらなる治療剤の性質や量に応じて変化し得ることは明らかだろう。
【００８８】
典型的な１日の投与量は、選択された投与経路に応じて変化し得る。経口投与の典型的な１日の投与量は、約０．０１〜約７５ｍｇ／ｋｇ、一の態様において、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ、さらなる態様において、約０．１〜約１４ｍｇ／ｋｇである。非経口投与の典型的な１日の投与量は、約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ；一の具体例において、約０．０１〜約６ｍｇ／ｋｇである。一の具体例において、化合物の１日の投与量は、１００−１０００ｍｇ／日である。
【００８９】
式（Ｉ）で示される化合物の形態２はまた、他の活性治療剤と組み合わせて用いてもよい。かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物の形態２とさらなる活性治療剤の組み合わせを提供する。式（Ｉ）で示される化合物の形態２を同じ病態に対して活性な第２の治療活性剤と組み合わせて用いる場合、各々の化合物の用量は、化合物を単独で用いる場合と異なっていてもよい。適当な用量は、当業者により容易に評価されるだろう。治療において用いるのに必要な本発明の化合物の量は、治療する症状の性質および患者の年齢および状態に応じて変化し、最終的に主治医または獣医師の判断により決定されるだろう。
【００９０】
本発明の化合物は、単独で用いても、あるいは、１またはそれ以上のさらなる活性治療剤、例えば他の抗寄生虫剤、例えば抗マラリア剤と組み合わせて用いてもよい。
【００９１】
他の活性治療剤は、抗マラリア剤、例えばクロロキン、メフロキン、プリマキン、キニン、アルテミシニン、ハロファントリン、ドキシシクリン、アモジキン、アトバキン、タフェノキン、ダプソン、プログアニル、スルファドキシン、ピリメタミン、クロルシクログアニル、シクログアニルおよびファンシダールを含む。
【００９２】
上記した組み合わせは、有利には、医薬処方の形態で用いるために用いることができ、かくして、上記したような組み合わせを医薬上許容される賦形剤と一緒に含む医薬処方が本発明の態様に含まれる。かかる組み合わせの個々の成分は、いずれの有利な経路により、別個にまたは同時に、別個または組み合わせ医薬処方の形態で投与してもよい。
【００９３】
逐次投与である場合、本発明の化合物または１個またはそれ以上のさらなる活性治療剤のいずれを最初に投与してもよい。同時投与である場合、組み合わせは、同じまたは別個の医薬組成物で投与してもよい。同じ処方に組み合わせた場合、本発明の化合物および１またはそれ以上のさらなる活性治療剤は、安定かつ互いにおよび処方の他の成分と適合していなければならない。別個に処方する場合、本発明の化合物および１またはそれ以上のさらなる活性治療剤は、いずれの有益な処方、有利には、当該分野でかかる化合物に関して知られている方法で提供され得る。
【実施例】
【００９４】
以下の実施例は本発明を説明するためのものであって、何ら本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００９５】
形態２の調製
式（Ｉ）で示される化合物の形態１を、ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５５１８８（ＷＯ２００７／１３８０４８として公開）に記載の方法により調製した。
【００９６】
実施例１
式（Ｉ）で示される化合物の形態１は、下記スキーム１の方法を用いて、式（Ｉ）で示される化合物の形態２に変換することができる：
【化２】
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【００９７】
形態２は、形態１のテトラヒドロフランおよび水の混合物からの再結晶により調製することができる。特に、これはテトラヒドロフランおよび水中での結晶化を用いる研究室スケールでの方法である。
【００９８】
実施例２
形態１（７００ｍｇ）を、トリフルオロエタノール（１０ｍｌ）中に常温で数時間スラリー化し、形態２をシードし、２４時間寝かして、所望の多形体形態２を得た。
【００９９】
実施例３
形態１（６０ｍｇ）を、トリフルオロエタノール（１ｍｌ）中に１０〜４０℃（温度サイクル）で４８時間スラリー化して、所望の多形体形態２を得た。
【０１００】
実施例４
形態１（２００ｇ、１．０ｗｔ）を、テトラヒドロフラン（８８４ｍｌ、４．４２ｖｏｌ）および水（１８０ｍｌ、０．９０ｖｏｌ）の混合物中に懸濁した。懸濁液を加熱還流して、透明で黄色がかった溶液を得た。溶液を、反応容器にインライン濾過すると、いくらかの固体沈殿が生じた。得られた懸濁液を加熱還流して、すべての固体を溶解させた。溶媒レベルを超えて、固体が反応容器の壁面に形成し始めた。混合物を６５℃に保持し、テトラヒドロフラン（５２ｍｌ、０．２６ｖｏｌ）および水（１１ｍｌ、０．０５５ｖｏｌ）を加えた。温度をゆっくりと５６℃に冷却し、形態２のシード（１ｇ、０．００５ｗｔ）を固体で加え、得られた濁った溶液を、０．５時間撹拌した。５６℃の温度で、水（２６０ｍｌ、１．３ｖｏｌ）を１６５分にわたって加えた。溶液を３０分間５６℃に保持した。懸濁液を３時間にわたって徐々に０℃に冷却した。懸濁液をさらに１０時間０℃に保持した。混合物を濾過し、濾過ケークをアセトン（３８０ｍｌ、１．９ｖｏｌ）／テトラヒドロフラン（４０ｍｌ、０．２ｖｏｌ）混合物で処理し、ついで、アセトン（２ｘ４２０ｍｌ、２．１ｖｏｌ）で処理した。減圧下５０℃で乾燥して多形体形態２を白色固体として得た（８６％収率）。
【０１０１】
実施例５
形態１（８．８１ｋｇ、１．０ｗｔ）を、テトラヒドロフラン（４１．５Ｌ、４．７ｖｏｌ）および水（８．５Ｌ、０．９６ｖｏｌ）の混合物中に懸濁した。懸濁液を加熱還流して、透明で黄色がかった溶液を得た。溶液を、反応容器にインライン濾過した。濾過した溶液を６２℃に加熱し、すべての固体を溶解した。混合物を６０℃に冷却し、形態２の固体のシード（４３ｇ、０．００５ｗｔ）を加えた。得られた懸濁液を、０．７５時間、５８−５９℃で撹拌し、ついで、水（１１．４Ｌ、１．２９ｖｏｌ）を１１７分にわたって加えた。溶液を８７分間５８℃で保持した。懸濁液を４時間にわたって徐々に０〜５℃に冷却した。懸濁液を０〜５℃でさらに９時間保持した。混合物を濾過し、濾過ケークをアセトン（１７．０Ｌ、１．９３ｖｏｌ）／テトラヒドロフラン（２．０Ｌ、０．２２ｖｏｌ）混合物、ついで、アセトン（２ｘ１９Ｌ、２．１６ｖｏｌ）で洗浄した。減圧下５０℃で乾燥して、多形体形態２を白色固体として得た（８３％収率）。
【０１０２】
ラマンスペクトル
ラマン分析を、マイクロステージを備えたＦＴラマン分光計で行った。約５〜２０ｍｇの試料を、ステンレス鋼または金メッキ試料カップに置いた。試料の上部に圧力を加え、粉末を滑らかな面に固めた。
【０１０３】
式（Ｉ）で示される化合物の形態２のラマンスペクトルにおいて観察された代表的なピークは、以下の通りであった：３６４、４１４、４２９、５８７、６００、６４２、８１１、１０７４、１１５３、１１６７、１２０９、１２７０、１３４６、１５２７、１６０２、１６１７、２９３７、３０５７、３０７１および３０８７ｃｍ−１。
上記したピークアサインメントにおける誤差は約±１ｃｍ−１である。一の態様において、上記したピークアサインメントにおける誤差は±１ｃｍ−１である。
【０１０４】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＤ）
図２の回折パターンを、銅Ｋα放射線を用いる、Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ  Ｒｅａｌ  Ｔｉｍｅ  Ｍｕｌｔｉ  Ｓｔｒｉｐ（ＲＴＭＳ）検出器を備えたＰｈｉｌｉｐｓ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ回折計を用いて取得した。試料をゼロバックグラウンドホルダーに置き、２〜４０°２θで、以下の装置パラメータを用いてスキャンした：４０ｍＡ、４５ｋＶ、０．０２°２θステップ、４０秒のステップタイム。試料は分析の間２５ｒｐｍで回転させた。
式（Ｉ）で示される化合物の形態２の粉末試料を用いて、図２ＸＲＤパターンを得た。
【０１０５】
式（Ｉ）で示される化合物の形態２は、それぞれ、１７．６、８．８、６．２、５．８、５．４、４．７、４．５、４．４、３．５、３．４、３．４および３．２オングストローム（Å）のｄ−スペーシングに対応する、５．０、１０．１、１４．２、１５．１、１６．４、１８．９、１９．６、２０．０、２５．４、２６．０、２６．５および２８．０°での特徴的な２シータ角ピークにより同定することができる。
【０１０６】
さらなる２シータ角ピークが、基本的に以下の位置：１７．７、１９．８、２０．３、２０．９、２２．５、２３．３、２３．６、２３．７、３３．９、３７．５、３９．１および４０．３°に存在し、これらはそれぞれ、５．０、４．５、４．４、４．２、３．９、３．８、３．８、３．７、２．６、２．４、２．３および２．２オングストローム（Å）のｄ−スペーシングに対応する。
上記２シータ角の誤差は、各々の上記したピークアサインメントに関して約±０．１°である。一の態様において、上記した２シータ角の誤差は±０．１°である。
【０１０７】
示唆走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣを、冷却システムを備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ１０００  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒで測定した。試料を波状アルミニウムパンにおいて、１５℃／分の加熱速度で、２５から３００℃まで加熱した。
式（Ｉ）で示される化合物の形態２に関して、誤差は、±２０℃のオーダーであり、融解熱に関しては±１０Ｊ／ｇである。
【０１０８】
熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＧＡを、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｍｏｄｅｌ  Ｑ５００システムで測定した。試料をオープンプラチナパンに置いた。
式（Ｉ）で示される化合物の形態２のＴＧＡは、常温と２００℃でごくわずかな重量変化を示し、これは、非溶媒和形態である形態に一致する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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