(57)【要約】  本願発明は結腸を標的とする調節放出性生体接着性医薬組成物であって、５−アミノサリチル酸またはその医薬上許容される塩またはエナンチオマーまたは多形体または代謝産物、１または複数の親水性または疎水性放出調節剤およびその医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物、ならびにその製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
結腸を標的とする生体接着性の調節放出性製剤であって、治療上有効な薬剤またはその医薬上許容される塩またはエナンチオマーまたは多形体または代謝産物と、速度調節放出剤／物質とを含み、胃液に溶解するメタクリル酸およびメタクリル酸エステルのアニオン性コポリマーを含有するコーティング剤で被覆されており、結腸にて薬物を約１０時間ないし約３６時間の間にわたって放出する、調節放出性製剤。
【請求項２】
結腸を標的とする生体接着性の調節放出性製剤であって、治療上有効な量の５−アミノサリチル酸またはその医薬上許容される塩またはエナンチオマーまたは多形体または代謝産物と、速度調節放出剤／物質とを含み、さらに胃液に溶解するメタクリル酸およびメタクリル酸エステルのアニオン性コポリマーを含有するコーティング剤で被覆されており、結腸にて薬物を約１２時間ないし約３６時間の間にわたって放出し、結腸での滞留時間が伸びるように処方されている、調節放出性製剤。
【請求項３】
速度調節放出剤が、親水性ポリマーおよび疎水性ポリマーおよびその混合物からなる群より選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
速度調節放出性剤が、セルロースおよびセルロース誘導体、ワックス、カルボマー、ポリアルキレンポリオール、ポリカルボフィル、メタクリル酸誘導体、ゼラチン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸ビニル／塩化ビニルコポリマー、アクリレート／メタクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カラゲナン、アルギン酸およびその塩、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カラヤガム、アカシアガム、トラガカントガム、ローカストビーンガム、グアガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、蜜ロウ、カルナバ蝋、セチルアルコール、硬化植物油、およびその混合物からなる群より選択される、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
親水性ポリマーが、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロースなどの炭水化物様セルロースまたはその誘導体；キサンタンガム、グアガム、ローカストビーンガムなどのガム；アルギナート；カルボマー；ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポビドン／ポリエチレンオキシド、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマーおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項６】
疎水性放出成分が、ビーズワックス；脂肪酸；長鎖脂肪アルコール、セチルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール；グリセリド、グリセリルモノステアレート、グリセリルジステアレートのような脂肪酸のグリセリルエステル、硬化ヒマシ油、鉱油、硬化植物油のグリセリルエステル、アセチル化グリセリド；エチルセルロース、ステアリン酸、パラフィン、カルナバ蝋、タルク；カルシウム、マグネシウム、亜鉛およびその混合物などのステアリン酸塩からなる群より選択される、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項７】
５−アミノサリチル酸またはその医薬上許容される塩またはエナンチオマーまたは多形体または代謝産物が、メサラミン、バルサラジド、オルサラジン、スルファサラジンからなる群より選択される、請求項１記載の調節放出性医薬組成物。
【請求項８】
胃腸管におけるメサラミン製剤の滞留時間の増加が生体接着性により達成される、請求項１または２記載の調節放出性医薬組成物。
【請求項９】
生体接着性により約０．５時間ないし約３６時間の範囲の時間が提供される、請求項１または２記載の調節放出性医薬組成物。
【請求項１０】
２００ないし２４００ｍｇのメサラミンまたはその医薬上許容される塩またはエナンチオマーまたは多形体または代謝産物を含む、一日１回の剤形である、請求項１または２記載の調節放出性医薬組成物。
【請求項１１】
潰瘍性結腸炎、過敏性腸症候群、消化性潰瘍疾患および胃消化不良の治療患者のコンプライアンスを増加させるために投与される、請求項１または２記載の調節放出性医薬組成物。
【請求項１２】
胃腸管における滞留時間の増加が生体接着性および／または胃腸管からの排出を遅らせることにより達成される、請求項１または２記載の調節放出性医薬組成物。
【請求項１３】
結腸を標的とする新規な調節放出性製剤であって、治療上有効なメサラミンまたはその医薬上許容される塩またはエナンチオマーまたは多形体を含み、１または複数の親水性または疎水性放出調節剤およびその医薬上許容される賦形剤を含んでもよく、胃液および腸液に溶解するメタクリル酸およびメタクリル酸エステルのアニオン性コポリマーを含有するコーティング剤で被覆されており、結腸にて最大量の薬物を約１０時間ないし約３６時間の間にわたって放出し、結腸における滞留時間が増加するように処方されている、調節放出性製剤。
【請求項１４】
潰瘍性結腸炎または結腸のクローン病を治療する方法であって、請求項１に記載の組成物を経口投与し、約１０時間以上の時間にわたってメサラミンが持続放出される、方法。
【請求項１５】
５−アミノサリチル酸またはその医薬上許容される塩またはエナンチオマーまたは多形体または代謝産物、ならびにその医薬上許容される賦形剤を含む、結腸を標的とする新規な調節放出性マトリックス製剤であって、試験にて以下の溶解特性：
４時間：約２５％より多くの薬物が放出
８時間：約５５％より多くの薬物が放出
１２時間：約７５％より多くの薬物が放出
１６時間：約９０％より多くの薬物が放出
を示す、調節放出性マトリックス製剤。
【請求項１６】
結腸を標的とする新規な調節放出性マトリックス製剤であって、治療上有効なバルサラジドまたはプロドラッグあるいはその医薬上許容される塩またはエナンチオマーまたは多形体を含み、１または複数の親水性または疎水性放出調節剤およびその医薬上許容される賦形剤を含んでもよく、胃液および腸液に溶解するメタクリル酸およびメタクリル酸エステルのアニオン性コポリマーを含有するコーティング剤で被覆されており、結腸にて最大量の薬物を放出し、結腸における滞留時間が増加するように処方されている、調節放出性製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−アミノサリチル酸あるいはその医薬上許容される塩またはエナンチオマーまたは多形体または代謝産物を含み、所望により１または複数の親水性または疎水性放出調節剤、および医薬上許容される賦形剤を含む、結腸を標的とする調節放出性生体接着性医薬組成物、およびその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
メサラミン（Mesalamine）または５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）としても知られているメサラジン（Mesalazine）は消化管の炎症（クローン病）を処置し、軽度潰瘍性結腸炎を抑えるのに用いられる抗炎症薬である。メサラジンは、腸の中で代謝される腸特異的アミノサリチル酸の薬物であり、腸で優勢的に作用し、そのため全身性の副作用がほとんどない。メサラジンは腸粘膜上で抗炎症活性を有するため、クローン病および潰瘍性結腸炎を治療するのに用いられる。
【０００３】
潰瘍性結腸炎は病因が不明の結腸の慢性炎症疾患である。該疾患は結腸の粘膜に炎症をもたらし、重度の場合には粘膜下層にまで広がる。
【０００４】
限局性腸炎または肉芽腫性口唇炎（colitis granulomatosa）としても知られている関連する疾患、クローン病は小腸、特に回腸にて最も頻繁に認められるが、空腸に、および直腸を含む結腸の別の部分にも影響を及ぼすかもしれない。一般に、該炎症は粘膜よりも深部にある層に進行し、上皮組織にはあまり影響を及ぼさないことで潰瘍性結腸炎の炎症とは異なる。
【０００５】
ＷＯ８１／０２６７１は経口投与によりＩＢＤを治療する医薬組成物を開示する。該発明は５−ＡＳＡの経口投与が、特に徐放性錠剤の形態で投与された場合に、潰瘍性結腸炎に対して有用な治療効果を有するとの知見に基づくものである。ＷＯ８１／０２６７１はさらに、５−ＡＳＡおよびポリビニルピロリドンのイソプロパノール中溶液から顆粒を調製し、溶媒を蒸発させ、該顆粒をエチルセルロースで被覆し、該顆粒を錠剤に圧縮する工程を含む、徐放性錠剤の調製方法を開示する。
【０００６】
米国特許第４９６０７６５号はさらに、患者の結腸に達するまで５−ＡＳＡの該組成物からの放出を遅らせるように、本質的に遊離５−ＡＳＡのエステルと、医薬上許容される担体とを混合してなる、有効量の組成物を経口投与することを含む、ＩＢＤの治療方法を開示する。結腸でのｐＨに依存する放出は、５−ＡＳＡの徐放性をもたらすコーティング剤を用いることにより達成される。該粒子はエチルセルロースで被覆される。
【０００７】
ＷＯ９７／２３１９９は、溶媒としての水中にて調製され、５−ＡＳＡのコアと球形化助剤とを含み、速度制限バリア物質で被覆された、ＩＢＤの治療用調節放出性組成物を開示する。該組成物は胃で５−ＡＳＡの少しの放出をもたらし、顆粒はサッシェに包装されてもよい。これらの顆粒は錠剤での使用に適さない。
【０００８】
ＥＰ０７０４２０８Ａ２は腸液に溶ける薬物をカバーするためのコーティング剤および結合剤を記載する。これらは１０ないし２５重量％のメタクリル酸のコポリマーと、４０ないし７０重量％のアクリル酸メチルと、２０ないし４０重量％のメタクリル酸メチルとを含む。単層コーティングの他に、多層コーティングシステムの記載も開示する。これらは、例えば塩基性または水感受性の活性成分を含むコアからなっていてもよく、セルロースエーテル、セルロースエステルまたはオイドラギットのカチオン性ポリメタクリレートなどの他のコーティング材料の絶縁層を有していてもよい。
【０００９】
ＥＰ０７０４２０７Ａ２は腸液に溶ける薬物をカバーするための熱可塑性材料を記載する。これらは１６ないし４０重量％のアクリル酸またはメタクリル酸のコポリマーと、３０ないし８０重量％のアクリル酸メチルと、０ないし４０重量％の他のアクリル酸のアルキルエステルおよび／またはメタクリル酸とを含む。フィルム形成最低温度（ＤＩＮ５３７７８によればＭＦＴ）は０℃と２５℃の間の範囲にあり、そのために、可塑剤を添加しなくても室温で加工処理が可能である。
【００１０】
ＷＯ−Ａ−８３／００４３５は、経口投与が可能であり、ｐＨ７より下では不溶性であるが、結腸中で可溶性であり、アニオン性ポリマーで被覆されている組成物を開示し、５−アミノサリチル酸、プレドニソロンまたはインドメタシンを含有し、オイドラギットＳ１００を含有するコーティング剤を備えたカプセルまたは錠剤が記載される。その開示されている薬物の形態はコーティングされたカプセルまたはコーティングされた錠剤、すなわちモノリシックな薬物の形態である。放出は結腸にて選択的に起こると言われている。
【００１１】
メサラミンは、潰瘍性結腸炎の治療用の４００ｍｇ錠（Asacol）、２５０ｍｇ＆５００ｍｇカプセル（Pentasa）および１２００ｍｇ錠（Lialda）の用量の錠剤として現在市販されている。これらの市販されている製剤は小児用途については推奨されていない。
【００１２】
徐放性の、調節放出性剤形の胃腸管にて局所的に活性である医薬を調製するには、投与後の調節放出性を確保することが重要である。徐放性、制御放出性、遅延放出性またはとにかく調節放出性形態の調製は、不活性なマトリックス、親水性マトリックスまたは生体浸食性／生体分解性マトリックスを使用することで行われ得る。
【００１３】
不活性な親油性マトリックスをベースとする多くの製剤が記載されている：Drug Dev. Ind.Pharm.13(6), 1001-1022, (1987)は、ポア形成因子としての種々の量のコロイド状シリカを用いる、その中に活性成分が組み込まれている親油性の不活性なマトリックスの製造方法を開示する。ＷＯ９５／１６４５１は、メサラジンの溶解速度を制御するために胃耐性フィルムでコーティングされた親水性マトリックスでのみ形成される組成物を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】ＷＯ８１／０２６７１
【特許文献２】米国特許第４９６０７６５号
【特許文献３】ＷＯ９７／２３１９９
【特許文献４】ＥＰ０７０４２０８Ａ２
【特許文献５】ＥＰ０７０４２０７Ａ２
【特許文献６】ＷＯ−Ａ−８３／００４３５
【特許文献７】ＷＯ９５／１６４５１
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Drug Dev. Ind.Pharm.13(6), 1001-1022, (1987)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
結腸または直腸の疾患または病気の治療にて、薬理学的に活性な薬剤を感染部位に投与することが要求され得る。しかしながら、経口投与可能な医薬組成物は、薬理学的に活性な薬剤が結腸または直腸に達する前に消化管で吸収される結果としてこの点にて効果的でないことが判明することが頻繁である。その結果、薬理学的に活性な薬剤の結腸または直腸へのデリバリーは、通常、坐薬または浣腸を用いることで直腸投与により達成される。しかしながら、直腸投与は、一般に、患者にとって経口投与ほど都合がよいものでも、受け入れられるものでもない。さらには、該直腸投与は結腸の右側を治療するのに適しない。特に、坐薬は直腸で効果があるに過ぎず、浣腸が結腸の左側を超えて到達するのは稀である。
【００１７】
５−ＡＳＡまたはメサラミンは、今では、ＩＢＤの標準的治療薬として確立されている。加えて、５−ＡＳＡは最大よりも低い効能を示し、それに反映して日用量が高くなり（１．５ｇ／日ないし４ｇ／日）、応答および緩和率が低く、再発率が高く、そのことはその部位および作用機序ならびに遠位腸の細胞へのデリバリーの効率と関連付けられる。
【００１８】
５−ＡＳＡの投与はそのデリバリーに付随する困難な問題により妨げられる。例えば、化合物は胃液中で不安定であり、小腸での吸収が大きく、治療する部位であり、デリバリーする好ましい部位である腸の遠位部位での利用可能性が減少し、そのため高用量を投与する必要がある。理想的には、化合物は形態が変化することなく（すなわち、親化合物として）遠位腸（回腸および／または結腸）に到達すべきである。
【００１９】
剤形が遠位腸に達すれば、該化合物は放出され、つづいて遠位腸の腸細胞の最大代謝性と一致した速度で吸収されるはずである。したがって、遠位腸細胞（すなわち、薬物の作用部位）は活性形態の薬物（すなわち、親化合物）に対して露出を最大とし、かくして必要とされる用量は最小となり、加えて親化合物に対するシステミックな露出およびその付随する副作用はプレシステミックな代謝作用（すなわち、腸細胞にて）を最大とすることで最小化される。
【００２０】
持続放出性／徐放性製剤および遅延放出性製剤は共に、上部腸での５−ＡＳＡの放出を制限し、その放出を遠位腸に集中させる目的で開発された。
【００２１】
例えば、徐放性製剤（PENTASA（登録商標））は何年も前に承認され、使用されている。PENTASA（登録商標）は５−ＡＳＡを連続して放出し、小腸にて約５０％が放出され、大腸における放出については利用可能な５０％であり、承認ラベルにおいて２０−３０％の全身性吸収を報告する。このような吸収は、５−ＡＳＡが遠位腸にてPENTASA（登録商標）からの放出が完全でなく、あまり吸収されないため、遠位腸からの吸収が低レベルであるのに加えて、この製剤の近位放出および吸収特性を反映するものである。
【００２２】
活性成分のＧＩ輸送をスローダウンさせる方法を同定するのに多大な努力がなされた。調節放出性製剤の利点は、これらの剤形が必要とされる作用部位で医薬を比較的長期間にわたって維持しうるため、同じ効果を得るのに必要とされる投与回数が減少することで患者のコンプライアンスが得やすいことにあるのは、医薬の分野では周知である。
【００２３】
Asacol４００ｍｇ錠（Procter & Gamble Pharmaceuticals）のような市販の製剤は、ｐＨが７以上で溶解する、アクリル酸をベースとした樹脂、オイドラギットＳ（メタクリル酸コポリマーＢ、ＮＦ）で被覆された遅延放出錠である。しかしながら、Asacolに付随する特定の欠点として：小児の使用が推奨されないこと、薬物の徐放性を提示していないこと、一日に多数の投薬を必要とすること、患者にとって不便であること、ＧＩのｐＨが７より小さい患者、潰瘍性結腸炎患者（Jacbsen Bら、Digestive Diseases and Sciences, 1993, 38(11), 1989-1993）ではコーティング剤が不完全または全く溶解しない事態をもたらすこと、が挙げられる。そのコーティング剤のため、薬物はすべて結腸に達するか、あるいは全く達しない。ある患者は形態が変化していない無傷の錠剤を排出したと報告されている（Watts Pら、Drug Development and Industrial Pharmacy. 1997, 23(9), 893-913）。Asacolはまた、製剤の生体接着性を提示しておらず、そのため該薬剤のいくつかは作用部位（結腸粘膜）に近接近しない可能性もある。
【００２４】
Pentasa（登録商標）２５０ｍｇ＆５００ｍｇＣＲカプセル（Shire Inc.）の添付文書では、メサラミンをエチルセルロースで被覆した調節放出性製剤（ペレット）であり、胃腸管全体にわたって治療有効量のメサラミンを放出するように設計されていることを提示する。しかしながら、Pentasaに伴う特定の欠点として：小児の使用が推奨されないこと、薬物の遅延放出が提示されていないこと、一日に多数の投薬を必要とすること、患者に不便であること、上部ＧＩ部位で薬物を放出し、そこで可変的（２０−３０％）に吸収がなされ、作用部位（結腸）で薬物があまり利用できなく、このため、一日当たり多量（４ｇ）の薬物を必要とすること、が挙げられる。
【００２５】
Lialda錠、１２００ｍｇ（Shire Inc）は、内部親油水性マトリックスおよびその中に親油性マトリックスが分散されている外部親水性マトリックスにて１２００ｍｇの５−アミノサリチル酸を含有する調節放出性錠剤である。該錠剤を胃耐性ｐＨ依存性ポリマーフィルムで被覆し、そのフィルムはｐＨ７でまたはそれ以上のｐＨで、通常は末端の回腸で崩壊し、そこでメサラミンは錠剤コアからの放出を開始する。しかしながら、Lialdaに付随する特定の欠点として：小児の使用が推奨されないこと、親油性マトリックスを含み、均一な放出パターンを提示しないこと、製剤の生体接着性を提示しておらず、そのため該薬剤のいくつかは作用部位（結腸粘膜）に近接近しない可能性もあること、あるＵＣ患者はＧＩのｐＨが７より大きくなく、薬物が結腸にて放出されない可能性のあること、が挙げられる。コーティング剤が溶解しないため、薬物が結腸にて放出されない可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
本願発明者らは、意外にも、上記した剤形の欠点を克服するのに適した製剤または剤形物質が生体接着性を有することを見出した。ここで、生体接着性は物質（合成物質または生体物質）の長時間生体組織に接着しうる能力として定義される。生体接着性剤形の目的は、医薬剤形を長時間にわたって必要とされる作用部位に維持し、活性成分の有効量を放出させることである。
【００２７】
胃腸管の性質を考えた場合、剤形には以下の特性が求められる：臨床治療の要求に適合するように結腸で効果的に保持されること；患者のコンプライアンスを促進するように摂取（服用）が便利であること；薬物が十分な負荷能力を有すること；薬物が８時間以上の徐放特性を有すること；上部ＧＩ管で薬物が放出されないこと、ここでコーティングは胃液で溶け、薬物の放出が終わると、剤形は完全に分解され、排泄されること；他に局所的な副作用がないこと。
【００２８】
製剤の調節放出性は、８−３６時間に、好ましくは１０−３６時間に、最も好ましくは１２−３６時間に伸長しうる。
【００２９】
実施形態の一つにおいて、新規な結腸を標的とする調節放出性マトリックス製剤が提供される；ここで該製剤は８−３６時間の放出特性および以下の溶解特性により特徴付けられる：
２時間：約１２％より多くの薬物が放出される。
４時間：約２５％より多くの薬物が放出される。
８時間：約５５％より多くの薬物が放出される。
１２時間：約７５％より多くの薬物が放出される。
１６時間：約９０％より多くの薬物が放出される。
【００３０】
上記した理由に関して、５−ＡＳＡ、その塩および代謝産物の薬理効果を最大にするために、本願明細書にて新規な医薬製剤、例えば、調節放出性錠剤が提供される。かかる製剤は結腸粘膜に接着し、該薬剤が結腸から排出する機会が減少し、かくして保持時間が増え、接触が長くなり、それにより局所的に作用する薬剤の効能が改良され、患者のコンプライアンスが改善される。
【００３１】
発明の目的
本願発明は、主に、胃液に対して耐性のコーティング剤を塗布することにより胃内での放出を回避することを、あるいはコーティング剤を組み合わせることで放出の遅延（放出されないこと）を改良することを試みるものである。
【００３２】
したがって、本願発明は有効成分が結腸にてゆっくりと放出される医薬組成物であって、実質的に上記した欠点を克服し、合理的なコストで製造でき、再現性が高いものを提供することを目的とする。
【００３３】
本願発明のもう一つ別の目的は、活性成分含有量が多く、賦形剤含有量がわずかであるに過ぎない場合であっても、活性成分の結腸でのゆっくりとした放出を可能とする、医薬組成物を提供することである。
【００３４】
該目的は、活性生物を胃腸管で遅延放出する医薬組成物、すなわち胃液に溶解しないポリマーを含むコーティング剤で被覆した持続放出性マトリックスコアを含む組成物により、本願発明に従って達成される。
【００３５】
本願発明の組成物は、結腸にて標的とする有効成分を放出するのに特に適している。しかしながら、有効成分の放出が胃で開始される場合であっても、同様に本願発明の組成物で達成されうる。例えば、クローン病の治療における少ないケースでは、５−アミノサリチル酸を用いて高い位置で処理し、短い十二指腸管にて最適な効果を得るために活性成分を胃の下部にて放出することが望ましい。
【００３６】
本願発明の組成物は、実質的に、有効成分の放出がｐＨ非依存性の方法で起こるという利点を有する。したがって、個々の患者の間の生物学的差異の効果は略完全に回避することができる。
【００３７】
本願発明の組成物の遅延放出は、少なくとも３つの手段を組み合わせることで起こるものであり、その各々は、すなわち、有効成分と胃液に溶けないポリマーと混合すること、対応するコア物質の圧縮性と関連付けられるように、粒径を小さくすること、および胃液に溶けないポリマーでコーティングすることが、有効生物の放出を遅らせる一因となる。
【００３８】
本願発明のもう一つ別の目的は、一日に１回、メサラミンを投与することを含む、潰瘍性結腸炎の治療に対する患者のコンプライアンスを容易にする医薬組成物を提供することである。
【００３９】
本願発明のさらに別の目的は、１２時間で、または１２時間後に少なくとも８０％のメサラミンが放出されるところの、インビトロ溶解特性を有する、５−ＡＳＡまたはその医薬上許容される塩またはエナンチオマーまたは多形体または代謝産物を含む医薬製剤を提供することである。
【００４０】
本願発明のさらに別の目的は、治療上有効量の５−ＡＳＡまたはその医薬上許容される塩またはエナンチオマーまたは多形体または代謝産物と、医薬上許容される賦形剤とを含み、所望により１または複数の調節放出性剤を含んでいてもよい医薬組成物であって、５−ＡＳＡまたはその医薬上許容される塩またはエナンチオマーまたは多形体または代謝産物の胃腸管での保持時間を増加させるように処方されており、最新の応力ゲージ装置（英国、West Sussex、Mecmesinより購入）を用いて測定した場合に、剥離力として、少なくとも１００ｍＮの接着度を有する、医薬組成物を提供することである。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
本願発明は５−アミノサリチル酸あるいはその医薬上許容される塩またはエナンチオマーまたは多形体または代謝産物を含み、所望により１または複数の親水性または疎水性放出調節剤および医薬上許容される賦形剤を含む、調節放出性生体接着性医薬組成物、およびその製造方法に関する。
【００４２】
「治療上有効な量」とは、治療すべき症状の進行を停止または低下させるか、さもなくば該症状を完全にまたは部分的に治療するか、該症状に対して一時的に作用する有効成分の量を意味する。当業者であれば、慣用的な実験方法により、何ら苦労することなく、かかる量を容易に決定することができる。
【００４３】
治療上有効な薬物とは、限定されるものではないが、抗感染剤、ペニシリン、セファロスポリン、サイクリン、ベータ−ラクタマーゼ阻害剤、アミノサイデス、キノロン、ニトロイミダゾール、スルファミド、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、麻酔剤、ステロイドまたは非ステロイド抗炎症剤、局所または全身作用の鎮痛剤、抗痙攣剤、抗癌剤、利尿剤、ベータ−遮断剤、抗高血圧剤、抗狭心剤、抗不整脈剤、血管拡張剤、徐脈剤、カルシウム阻害剤、鎮静剤、強心剤、抗真菌剤、抗潰瘍剤、血管緊張剤、血管保護剤、抗虚血剤、制吐剤、抗凝血剤、抗血栓剤、免疫抑制剤、免疫調節剤、抗ウイルス剤、抗糖尿病剤、低血脂血症、肥満と闘う薬剤、抗痙攣誘発剤、睡眠剤、抗パーキンソン剤、抗偏頭痛剤、神経弛緩剤、不安解消剤、抗鬱剤、神経刺激剤、記憶促進剤、気管支拡張剤、鎮咳剤、骨粗鬆症と闘う薬剤、ペプチド、ホルモン、蛋白、ステロイド、酵素、酵素阻害剤およびそのアゴニストまたはアンタゴニストまたは組み合わせを包含する。
【００４４】
「所望の」または「所望に」なる語は、後に記載される状況が生じても、生じなくてもよいことを意味し、その記載は状況が生じる場合、状況が生じない場合を包含する。
【００４５】
「調節放出性」製剤、剤形または組成物なる語は、薬物の製剤からの所望の放出を達成する医薬製剤を包含する。調節放出性製剤は、有効成分が所望の標的に暴露されるように調節して設計することができる。例えば、調節放出性製剤は、有効成分が遠位大腸にて完全にデリバリーされること、盲腸で始まり、持続的に上行結腸、横行結腸を介し、結腸を降下し、Ｓ状結腸で終えることに焦点を当てて設計することができる。また別に、例えば、調節放出性組成物は、薬物が近位小腸にてデリバリーされること、十二指腸で始まり、回腸で終えることに焦点を当てて設計することもできる。さらに別の例において、調節放出性製剤は、有効成分を空腸で放出し始め、横行結腸でその放出を終えるように設計され得る。可能性および組み合わせは多数存在し、これらの例に限定されないのは明らかである。
【００４６】
「調節放出性」なる語は、「持続放出性」および「遅延放出性」製剤、ならびに持続放出性および遅延放出性の両方の特徴を有する製剤を包含する。「持続放出性」製剤は薬物が所望の部位に放出されるか、または所望の部位を標的とするように、放出の時間を延ばすことができる。遅延放出性製剤は医薬活性な化合物の放出を特定の時間遅らせるように設計することができる。かかる製剤は本明細書にて「遅延放出性」または「遅延開始性」製剤または剤形と称する。本願発明の調節放出性製剤は遅延および持続放出性の両方の特性を示す製剤、例えば所定の時間経過後に、あるいは物理化学的変化が生じた後にのみ放出を開始し、ついで例えば長期にわたって放出し続ける製剤を包含する。調節放出性はまた、パルス放出、バースト放出等を包含する。
【００４７】
「医薬上許容される」なる語は生物学的にあるいは生物学的でなくても望ましくなくない物質を含む担体を意味する。
【００４８】
「生体接着性」なる語は、物質が長期間にわたって生体組織に接着しうる能力として定義される。生体接着性は胃内容物の排出および腸の蠕動運動に由来する、および繊毛運動による移動に由来する不当な滞留時間の問題に対する一の解決策である。十分な生体接着性があるならば、生体接着性物質と受容体組織の間に親密な接触が存在するはずであり、生体接着性物質は組織表面の隙間および／または粘液に浸透し、機械的、静電気的または化学的結合を形成するはずである。ポリマーの生体接着性はポリマーの特性と周りの媒体の特性の両方の影響を受ける。「生体接着性物質」および「粘膜接着性物質」なる語は互換的に用いることができる。
【００４９】
生体接着は、ポリカルボフィル、カルボマー、レクチン、ペクチン、ゼイン、修飾ゼイン、カゼイン、ゼラチン、グルテン、血清アルブミン、コラーゲン、キトサン、オリゴ糖および多糖類、例えば、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、カルボキシメチルセルロースなどのその誘導体、デキストラン、多糖類、ジェラン、カラゲーナン；ヒアルロン酸、ポリヒアルロン酸、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム；キサンタンガム、グアガム、アラビアガム、ローカストビーンガムなどのガム；ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポビドン／ポリエチレンオキシド、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、ポリアルキレンオキシド、ポリビニルエステル、ポリビニルピロリドン、ポリグリコリド、ポリウレタン、ポリスチレン、アクリル酸とメタクリル酸エステルのポリマー、ポリラクチド、ポリ（ブチル酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリ（フマル酸）、ポリ（マレイン酸）ならびにその混合物等からなる群より選択される。生体接着性は約０．５時間ないし約３６時間の期間提供される。
【００５０】
本願発明において、滞留時間とは医薬剤形が胃を通って直腸に至るのに要する時間であり、該剤形が胃および／または小腸および／または大腸および／または結腸、あるいは薬物が医薬剤形より放出される胃腸管の領域にて長期にわたる保留時間を有していてもよい。例えば、本願発明の医薬剤形は小腸（あるいは、十二指腸、空腸および回腸からなる群より選択される１または２か所）に保持され得る。これらの医薬剤形は、全体として、剤形の少なくとも一の表面に塗布される生体接着性ポリマーコーティング剤を包含する。
【００５１】
本願発明の好ましい実施形態において、結腸粘膜におけるメサラミン製剤の滞留時間の増加は生体接着性により達成され、その生体接着性は結腸粘膜と親和性のあるポリマーを用いて達成される。本願明細書に開示される実施形態にて使用される粘膜接着性物質の例として、限定されるものではないが、天然の、半合成の、または合成のポリマーが挙げられる。
【００５２】
天然ポリマーは、限定されるものではないが、蛋白（例、親水性蛋白）、例えば、ペクチン、ゼイン、修飾ゼイン、カゼイン、ゼラチン、グルテン、血清アルブミンまたはコラーゲン、キトサン、オリゴ糖および多糖類、例えば、セルロース、デキストラン、タマリンド、種子多糖類、ジェラン、カラゲーナン、キサンタンガム、アラビアガム；ヒアルロン酸、ポリヒアルロン酸、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムを包含する。
【００５３】
生体接着性ポリマーが合成ポリマーである場合、その合成ポリマーは、典型的には、限定されるものではないが、ポリアミド、ポリカルボナート、ポリアルキレン、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタラート、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハライド、ポリビニルピロリドン、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタン、ポリスチレン、アクリル酸とメタクリル酸エステルのポリマー、ポリラクチド、ポリ（ブチル酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリ（フマル酸）、ポリ（マレイン酸）ならびにそのブレンドおよびコポリマーまたは混合物より選択される。
【００５４】
本願発明で用いるのに適する他のポリマーは、限定されるものではないが、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシメチルセルロース、トリ酢酸セルロース、セルロース硫酸ナトリウム塩、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデシル）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）、ポリ（アクリル酸オクタデシル）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタラート）、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルフェノール、ポリラクチド、ポリグリコリドおよびそのコポリマー、ポリ（エチレンテレフタラート）、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ無水物（例えば、ポリ（無水アジピン酸））、ポリオルトエステル、そのブレンドおよびコポリマーを包含する。
【００５５】
生体接着性として用いるのに適するもう一つ別の群のポリマーは、必ずしも限定するものではないが、疎水性骨格を有するポリマーであって、その骨格が少なくとも一つの疎水性のペンダント基を有するものを包含する。適当な疎水性基は略非極性の基である。かかる疎水性基の例として、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基が挙げられる。この疎水性基はポリマーの生体接着性を干渉することなく、強化するように選択されるのが好ましい。
【００５６】
生体接着性ポリマーとして用いるのに適するさらなる群のポリマーは、必ずしも限定するものではないが、疎水性骨格を有するポリマーであって、その骨格が少なくとも一つの親水性のペンダント基を有するものを包含する。適当な親水性基はもう一つ別の官能基に水素結合または静電気的に結合しうる能力を有する基を包含する。かかる親水性基の例として、カルボン酸、スルホン酸およびホスホン酸などの負に帯電している基、（プロトン化）アミンならびにアミドおよびイミンなどの中性の極性基のような正に帯電している基が挙げられる。
【００５７】
親水性基はポリマーの生体接着性を干渉することなく、強化するように選択されるのが好ましい。本願発明の実施形態において、医薬組成物は有効物質と少なくとも１つの膨潤性ポリマーを含む。
【００５８】
膨潤性ポリマーは、限定されるものではないが、架橋ポリ（アクリル酸）、ポリ（酸化アルキレン）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリウレタンヒドロゲル、無水マレイン酸ポリマー、例えば無水マレイン酸コポリマー、セルロースポリマー、多糖類、澱粉および澱粉をベースとするポリマーを包含する。
【００５９】
ポリマーは、生分解の間に利用可能な、あるいはポリマー表面のカルボキシル基の数を増加させることで修飾され得る。ポリマーはまた、アミノ基をポリマーに結合させることで修飾され得る。ポリマーは、マイクロスフェアの表面が露出した分子に生体接着性を有するリガンド分子を共有結合させるために当該分野にて利用可能な多種の化学的カップリング操作のいずれかを用いて修飾され得る。
【００６０】
医薬上許容される賦形剤は、限定されるものではないが、結合剤、希釈剤、滑沢剤、滑剤および界面活性剤を包含する。
【００６１】
使用される添加剤の量は、使用する有効物質の量に依存するであろう。一の賦形剤は一つより多くの機能を発揮しうる。
【００６２】
結合剤は、限定されるものではないが、澱粉、例えばイモ澱粉、小麦澱粉、トウモロコシ澱粉；微結晶セルロース；セルロース、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム；アカシア、アルギン酸、グアガムなどの天然ガム；液体グルコース、デキストリン、ポビドン、シロップ、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドンなど、およびそれらの混合物を包含する。
【００６３】
限定されるものではないが、粉砂糖、圧縮糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ラクチトール、マンニトール、シュークロース、澱粉、ラクトース、キシリトール、ソルビトール、タルク、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、二塩基性または三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウムなどを含むフィラーまたは希釈剤が使用され得る。
【００６４】
滑沢剤は、限定されるものではないが、Ｍｇ、ＡｌまたはＣａあるいはＺｎステアラート、ポリエチレングリコール、ベヘン酸グリセリル、鉱油、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、硬化植物油、およびタルクなどの当該分野にて一般に知られている物質より選択され得る。
【００６５】
滑剤は、限定されるものではないが、二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、澱粉および三塩基性リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、シリコーンヒドロゲルおよび当業者に公知の他の物質を包含する。
【００６６】
本願発明の医薬製剤は、限定されるものではないが、錠剤（単層錠、多層錠、ミニ錠、生体接着性錠剤、カプレット、マトリックス錠、錠剤中の錠剤、粘膜接着性錠、調節放出性錠、パルス放出錠、持続放出錠）、ペレット、ビーズ、顆粒、徐放性製剤、カプセル、マイクロカプセル、カプセルおよびマイクロスフェア中錠剤、マトリックス製剤、マイクロカプセル化製剤および懸濁用粉末／ペレット／顆粒を包含する。
【００６７】
マトリックス型剤形は、水溶性、例えば親水性ポリマー、あるいは水不溶性、例えば疎水性ポリマーのいずれかと混合した、アミノサリチル酸有効物質、その塩または代謝物を含む。一般に、調節放出性剤形に使用されるポリマーの特性は放出のメカニズムに影響を与えるであろう。例えば、親水性ポリマーを含有する剤形からの有効物質の放出は、表面拡散および／または浸食の両方を介して進行しうる。医薬システムの放出メカニズムは当業者に周知である。マトリックス型剤形はまた、モノリシックまたはマルチユニットとすることができ、水溶性および／または水不溶性ポリマー膜で被覆することもできる。
【００６８】
本願発明のマトリックス製剤は、例えば、直接圧縮または湿式造粒、あるいは当該分野にて公知の慣用的方法を用いることで調製され得る。ついで、上記したように、機能性コーティング剤が本願発明に従って塗布され得る。加えて、機能性コーティング剤を塗布する前に、バリアまたはシーラントコートをマトリックス錠のコアに塗布することもできる。
【００６９】
本願発明のマトリックスをベースとする剤形において、薬物および／またはプロドラッグまたは代謝産物および所望の医薬上許容される賦形剤はポリマーマトリックス中に分散され、それは典型的には１または複数の水溶性ポリマーおよび／または１または複数の水不溶性ポリマーを含む。薬物は拡散および／または浸食により剤形より放出され得る。
【００７０】
適当な水溶性ポリマーは、限定されるものではなく、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリエチレングリコールおよび／またはその混合物を包含する。
【００７１】
適当な水不溶性ポリマーも、限定されるものではないが、エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、トリ酢酸セルロース、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデシル）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）、ポリ（アクリル酸オクタデシル）、ポリ（エチレン）、低密度ポリ（エチレン）、高密度ポリ（エチレン）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタラート）、ポリ（ビニルイソブチルエーテル）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（塩化ビニル）またはポリウレタン、および／またはその混合物等を包含する。
【００７２】
親水性ポリマーは、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロースなどの炭水化物様セルロースまたはその誘導体；キサンタンガム、グアガム、ローカストビーンガムなどのガム；アルギナート；カルボマー；ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポビドン／ポリエチレンオキシド、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマーおよびそれらの混合物からなる群より選択される。
【００７３】
速度調節放出性物質は、セルロースおよびセルロース誘導体、ワックス、カルボマー、ポリアルキレンポリオール、ポリカルボフィル、メタクリル酸誘導体、ゼラチン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸ビニル／塩化ビニルコポリマー、アクリレート／メタクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カラゲナン、アルギン酸およびその塩、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カラヤガム、アカシアガム、トラガカントガム、ローカストビーンガム、グアガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、蜜ロウ、カルナバ蝋、セチルアルコール、硬化植物油、およびその混合物からなる群より選択される。
【００７４】
親水性ポリマーは、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロースなどの炭水化物様セルロースまたはその誘導体；キサンタンガム、グアガム、ローカストビーンガムなどのガム；アルギナート；カルボマー；ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポビドン／ポリエチレンオキシド、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマーおよびそれらの混合物からなる群より選択される。
【００７５】
本願発明の製剤中のポリマーの量および型、および水溶性ポリマーの水不溶性ポリマーに対する割合は、一般に、後記するように、薬物またはプロドラッグまたは代謝産物またはその塩の所望の放出特性が得られるように選択される。
【００７６】
好ましくは、オイドラギット（Eudragit）ＲＳおよびオイドラギットＲＬ（Rohm Pharma）などのアミノメタクリレートコポリマーが本願発明の調節放出性製剤で使用するのに適している。これらのポリマーは、生理的ｐＨの範囲全体にわたって、精製水、希釈酸、緩衝溶液または消化液に不溶である。ポリマーはｐＨに依存することなく水および消化液中で膨潤する。膨潤した状態で、それらはついで水を透過し、活性物質を溶かす。ポリマーの透過性は、ポリマー中のアクリル酸エチル（ＥＡ）、メタクリル酸メチル（ＭＭＡ）およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド（ＴＡＭＣｌ）基の割合に依存する。ＥＡ：ＭＭＡ：ＴＡＭＣｌの割合が１：２：０．２のこれらのポリマー（オイドラギットＲＬ）は１：２：０．１の割合のポリマー（オイドラギットＲＳ）よりも透過性に優れる。オイドラギットＲＬのポリマーは高浸透性の不溶性ポリマーである。オイドラギットＲＳのポリマーは低浸透性の不溶性フィルムである。
【００７７】
アミノメタクレレートコポリマーは所望のいずれの割合で組み合わせることもできる。例えば、オイドラギットＲＳ：オイドラギットＲＬ（９０：１０）の割合を用いることができる。さらには薬物またはプロドラッグの放出を遅らせるのに該割合を調節することもできる。例えば、オイドラギットＲＳ：オイドラギットＲＬの割合は、約１００：０ないし約８０：２０、約１００：０ないし約９０：１０、またはいずれの値とすることもできる。
【００７８】
アミノメタクリレートコポリマーは、薬物またはプロドラッグの放出を所望の時間遅らせるために、ポリマー材料内でメタクリル酸コポリマーと組み合わせることができる。アンモニオメタクリレートコポリマー（例えば、オイドラギットＲＳ）のメタクリル酸コポリマーに対する割合は、約９９：１ないし約２０：８０の範囲にて用いることができる。２つの型のポリマーが組み合わされて同じポリマー材料になってもよく、あるいは別々のコーティングをコアに塗布して提供されてもよい。
【００７９】
上記したオイドラギットポリマーに加えて、多数の別のコポリマーを用いて薬物の放出を遅らせることができる。これらのポリマーはメタクリル酸エステルコポリマー（例えば、オイドラギットＮＥ３０Ｄ）を包含する。オイドラギットポリマーに対するさらなる情報は、“Chemistry and Application Properties of Polymethacrylate Coating Systems”in Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms （James McGinity, Marcel Dekker Inc.編, New York, pg.109-114）に見ることができる。
【００８０】
商品名オイドラギットＲＴＭ  ＲＳ／ＲＬ／ＮＥの下で入手可能である、アクリル酸メチルコポリマーおよびアンモニオメタクリレートコポリマーが特に好ましい。これらのポリマーは、官能基として、エステル基（オイドラギットＲＴＭ．ＮＥ）またはアンモニウム基（オイドラギットＲＴＭ．ＲＬ／ＲＳ）を有する。ポリ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル）およびポリ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）が好ましい。これらのポリマーは、例えば、４０％の水性分散液のポリ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル）２：１でオイドラギットＲＴＭ.ＮＥ４０Ｄとして、１２．５％のイソプロパノール性溶液のポリ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１でオイドラギットＲＴＭ．ＲＳ１２．５として、および１：２：０．２の組成でオイドラギットＲＴＭ．ＲＬ１２．５として入手可能である。
【００８１】
本願発明の製剤は、すべての形態のＩＢＤを治療する、すなわち遠位小腸および大腸の両方にその内容物をデリバリーするジェネリック製剤を含むものである。本願発明の範囲内にある他の製剤は、特定の疾患を治療するためにより具体的に設計されている製剤を包含する。例えば、潰瘍性結腸炎を治療する製剤はその内容物を完全に結腸にデリバリーするように設計され得る。
【００８２】
本願発明の製剤はマルチユニットまたはシングルユニット製剤として存在しうる。本願明細書にて用いる「マルチユニット」なる語は、例えば、その大きさ、形または形態に関係なく、複数の別個の、または集合した粒子、ビーズ、ペレット、顆粒、錠剤またはそれらの混合物を意味する。シングルユニット製剤は、例えば、錠剤、カプセルおよびピルを包含する。
【００８３】
本願発明の方法および製剤は、調節放出性および持続放出性を示す成分の可能性のあるすべての組み合わせを包含するものである。例えば、本願発明の製剤および／または方法は持続放出性および調節放出性を、または遅延放出性および調節放出性の両方を、あるいは３つすべての特性を組み合わせて示す、成分を含有しうる。
【００８４】
２００−２４００ｍｇの５−アミノサリチル酸または医薬上許容される塩またはエナンチオマーまたは多形体または代謝産物を含む、一日１回の調節放出性組成物は、メサラミン、バルサラジド、オルサラジン、スルファサラジンからなる群より選択される。
【００８５】
放出の遅延または持続をクリエートする放出速度の調節は種々の方法で達成され得る。作用機構は腸内の局所ｐＨに依存または非依存させることができ、所望の効果を得るために局所酵素活性に依存させることもできる。
【００８６】
本願発明は本願明細書に記載の特定のアゾ−ビス化合物（５−ＡＳＡ）のいずれかに限定されるものではない。本願発明は４−ＡＳＡおよび／または５−ＡＳＡのいずれかを生成するいずれのアゾ−ビス化合物の使用および処方にも及ぶ。かかるアゾービス化合物の調節放出性製剤が具体的に考えられている。かくして、本願発明との関連で明細書中に使用されるように、「薬物」なる語は、限定されるものではないが、スルファサラジン、５−ＡＳＡ、および／または４−ＡＳＡを含む、ＩＢＤまたは本願発明に係る他の疾患の治療に有用な化合物に言及する。「プロドラッグ」なる語は、限定されるものではないが、オルサラジン、バルサラジンを含む、かかる薬物を生成する化合物、および／またはかかる薬物を生成する他のアゾ含有化合物に言及する。
【００８７】
これらのコーティング層は、コーティング剤、乳白剤、風味マスキング剤、フィラー、研磨剤、着色剤、アンチタッキング剤等からなる群より選択される１または複数の賦形剤を含む。
【００８８】
本願発明の医薬剤形は多種の方法によりコーティングされ得る。適当な方法は圧縮コーティング、流動床またはパンでのコーティング、あるいは熱溶融（押出）コーティングを包含する。かかる方法は当該分野にて周知である。
【００８９】
不溶性ポリマー、例えば、酢酸セルロース、エチルセルロースの非浸透性コーティング剤は、コーティング剤中に可溶性のポア形成剤、例えば、ＰＥＧ、ＰＶＡ、ショ糖、塩、デタージェント、クエン酸トリエチル、トリアセチン等を含めることにより、遅延／調節放出（ＤＲ／ＭＲ）のための腸溶コーティング剤として使用され得る。
【００９０】
また、結腸内細菌による酵素分解に対して感受的なポリマーのコーティングは、遠位回腸および上行結腸への放出を確実なものとするもう一つ別の手段である。カルシウムペクチナートなどの材料を、コーティング剤として、剤形およびマルチ粒子に塗布し、細菌の作用により下部胃腸管で崩壊させることができる。生体接着性マルチ粒子をカプセル化するためのカルシウムペクチナートカプセルも利用可能である。
【００９１】
本願発明の医薬剤形は、所望により、フィルムコーティング剤、シュガーコーティング剤、腸溶コーティング剤、生体接着性コーティング剤および当該分野にて公知の他のコーティング剤などの１または複数の他のコーティング剤を有していてもよい。これらのコーティング剤は医薬製剤が必要とされる作用部位で薬物を放出する助成を行う。一例において、付加的なコーティング剤は剤形が胃の内容物と接触することを防止する。もう一つ別の例において、付加的なコーティング剤（例えば、腸溶コーティング剤）は小腸、特に特異的な結腸に達するまで無傷のままである。
【００９２】
好ましい実施形態において、本願発明の医薬製剤の製造方法は以下の操作を含む：
−有効成分の造粒およびスラッギング；
−混合成分の添加、つづいて造粒、潤滑化および顆粒の圧縮に付し、錠剤コアの形成；
−シールコーティング、つづいて腸溶コーティング。
【００９３】
ブレンドの圧縮はスラッギング技法またはローラー圧縮を用いて行うことができる。顆粒のミル化は通常のミル化法に従って実施され得る。
【００９４】
本願発明は、一の実施形態において、調節放出性マトリックス製剤の調製物であって、治療上有効量のバルサラジド（Balsalazide）またはその医薬上許容される塩またはエナンチオマーまたは多形体を含み、所望により１または複数の親水性または疎水性放出制御剤および医薬上許容される賦形剤を含んでもよく、ここで該製剤は胃液および腸液に溶解するメタクリル酸およびメタクリル酸エステルのアニオン性コポリマーを含有するコーティング剤で被覆されており、結腸にて最大量を放出し、薬物の最大量を結腸にある約１０時間と約３６時間の間に放出するように薬剤を処方して結腸にある滞留時間を増やし、溶解プロフィールが１６時間後に９０％より多くの薬物の放出を示すように製剤を処方して結腸にある滞留時間を増やすところの、調製物を包含する。
【００９５】
一の実施形態において、本願発明は、調製放出性マトリックス製剤の調製物であって、治療上有効量のメサラミンまたはそのプロドラッグまたは医薬上許容される塩またはエナンチオマーまたは多形体を含み、所望により１または複数の親水性または疎水性放出制御剤および医薬上許容される賦形剤を含んでもよく、ここで該製剤は胃液および腸液に溶解するメタクリル酸およびメタクリル酸エステルのアニオン性コポリマーを含有するコーティング剤で被覆されており、結腸にて最大量を放出し、薬物の最大量を結腸にある約１０時間と約３６時間の間に放出するように薬剤を処方して結腸にある滞留時間を増やし、溶解プロフィールが１６時間後に９０％より多くの薬物の放出を示すように製剤を処方して結腸にある滞留時間を増やすところの、調製物を包含する。
【００９６】
本願発明の処方は長期に及ぶインビトロ放出割合を有する。有効成分の本願発明の製剤からの放出割合を測定するのに使用されるインビトロ試験は以下のとおりであった。装置はパドルを備えており、５０ｒｐｍの速度で回転した。錠剤製剤を装置に入れ、溶解を定期的に測定した。インビトロ溶解試験の結果を以下に示す：
【００９７】
【表１】
2011500553.tif 000002
【００９８】
本願発明の好ましい実施形態において、患者のコンプライアンスを改善し、該製剤にて結腸を標的とさせるように、５−アミノサリチル酸またはその医薬上許容される塩またはエナンチオマーまたは多形体または代謝産物の生体接着性、一日１回の調節放出性（６００ｍｇ）を検討する。
【００９９】
次に実施例を用いて本願発明をさらに詳しく説明する。実施例は単なる例示に過ぎない。当業者であれば発明の精神および範囲を逸脱することなく、変更および修飾が可能である。かかる変更および修飾も本願発明の範囲内にあるものである。
【０１００】
実施例
実施例１：
【表２】
2011500553.tif 000003
【０１０１】
操作：
メサラミンの造粒
メサラミンをメッシュ＃２０を通して篩にかけ、別にして取っておく。ポビドンをイソプロイルアルコールに溶かした溶液で造粒する。乾燥顆粒を滑沢剤で処理する。
賦形剤ブレンドの調製
キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、ヒプロメロース（ＣＲプレミウム）および硫酸カルシウム二水和物を混合して、所望のシーブを介して篩にかけ、別にして取っておく。
造粒、潤滑化および圧縮
メサラミンの顆粒および賦形剤のブレンドを混合し、溶液を用いて造粒する。調製した顆粒を乾燥させ、錠剤に圧縮する。圧縮した錠剤コアをシールコーティング溶液で被覆し、最後に腸溶コーティング物質で被覆する。
【０１０２】
溶解データ（ｐＨ６．５，６．８、７．０および７．２のリン酸緩衝液）
【表３】
2011500553.tif 000004
【０１０３】
実施例２
【表４】
2011500553.tif 000005
【０１０４】
操作：
バルサラジドの造粒
バルサラジドをメッシュ＃２０を通して篩にかけ、別にして取っておく。ポビドンをイソプロイルアルコールに溶かした溶液で造粒する。乾燥顆粒を滑沢剤で処理する。
賦形剤ブレンドの調製
キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、ヒプロメロースおよび硫酸カルシウム二水和物を混合して、所望のシーブを介して篩にかけ、別にして取っておく。
造粒、潤滑化および圧縮
バルサラジドの顆粒および賦形剤のブレンドを混合し、顆粒化溶液を用いて造粒する。調製した顆粒を乾燥させ、錠剤に圧縮する。圧縮した錠剤コアをシールコーティング溶液で被覆し、最後に腸溶コーティング物質で被覆する。
【０１０５】
実施例３
【表５】
2011500553.tif 000006
【０１０６】
操作：
オルサラジンの造粒
オルサラジンをメッシュ＃２０を通して篩にかけ、別にして取っておく。ポビドンのイソプロイルアルコールに溶かした顆粒化溶液で造粒する。乾燥顆粒を滑沢剤で処理し、スラッギングおよび脱スラッギングに付し、有効成分の顆粒を得る。
賦形剤ブレンドの調製
キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、ヒプロメロースおよび硫酸カルシウム二水和物を混合して、所望のシーブを介して篩にかけ、別にして取っておく。
造粒、潤滑化および圧縮
オルサラジンの顆粒および賦形剤のブレンドを混合し、顆粒化溶液を用いて造粒する。調製した顆粒を乾燥させ、錠剤に圧縮する。圧縮した錠剤コアをシールコーティング溶液で被覆し、最後に腸溶コーティング物質で被覆する。
【０１０７】
実施例４：
【表６】
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【０１０８】
生体接着性の測定
生体接着性をテンジオメトリック法（tensiometric method）により測定した。測定には、最新の応力ゲージ装置（英国、West Sussex、Mecmesinより購入）を用いた、新たに切開したヒツジの腸組織を取り出し、実験に用いるまでTyrode溶液に４℃で貯蔵した。該組織を断片（３ｘ４ｃｍ）に切断し、ガラススライドに置き、スレッドで固定した。該組織の上に０．５ｍｌのリン酸緩衝セイライン（ＰＢＳ）を置いた。実施例１の生体接着性錠剤を組織の上に置き、別の０．５ｍｌＰＢＳを錠剤の上に置いた。１０ｇの重さのガラススライドを錠剤の上に置き、１０分間、３０分間、６０分間および８４０分間水和させた。一定のインターバルの後に、スライドに沿って水和した錠剤を生体接着装置のステージに置いた。ついで、プローブを０．２ｍｍ／秒の固定速度で下げ、上方のスライドをスレッドによりプローブのフックに取り付けた。ピーク剥離力は生体接着力と考えられた。生体基質から錠剤を分離するのに必要な力をｍＮで記録した。
【０１０９】
観察結果：
【表７】
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【０１１０】
該実験以外の他の記載においても、本願明細書および特許請求の範囲にて用いられる成分の量、反応条件等の数値はすべて「約」なる語で修飾されるものとして理解すべきである。したがって、そうでないと言わない限り、明細書および特許請求の範囲の記載の数値変数はおよその数であり、本願発明で求められる所望の特性に応じて変化するであろう。広い範囲で示される数値範囲およびパラメータがおおよそであるとしても、その数値はできる限り正確なものとして報告されている。
【０１１１】
本願発明をさらに以下の実施例を用いて説明する。当業者は、材料および方法の両方にて、発明の目的および範囲を逸脱することなく、多くの修飾を行い得ると考えられる。
【０１１２】
実施例５
軽度ないし中程度の潰瘍性結腸炎を患っている患者の治療において、一日１回の経口メサラミン製剤を評価するのに、インビボ試験を行った。
【０１１３】
方法
多角的な無作為の非盲検での比較並行実験にて、メサラミンの一日１回の経口製剤を、１２００ｍｇで２錠および４００ｍｇで６錠を８週間の期間、軽度ないし中程度の潰瘍性結腸炎の患者に投与した。効能をＵＣ−ジシーズ・アクティビティ・インデックス（ＵＣ−ＤＡＩ）を用いて評価した。使用したパラメータは以下のとおりである：
Physician global assessment, Stool frequency, Rectal bleedingおよびSigmoidoscopic findings。
【０１１４】
総合評点は要約すると
【表８】
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である。
【０１１５】
メサラミン治療に応答する患者のパーセントは
【表９】
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である。
【０１１６】
かくして、１２００ｍｇを２錠、および４００ｍｇを６錠の量で８週間、軽度ないし中程度の潰瘍性結腸炎の患者にメサラミンを経口投与した場合、最も多くの患者がメサラミン療法での疾患の活性化の観点から改善を報告した。ある患者は鎮静を経験し、残りは維持されたままであった。患者の誰も病状の悪化を報告しなかった。
【国際調査報告】
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