(57)【要約】  本発明は、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼのアンタゴニストであり、この酵素の阻害が有益である疾患、例えば貧血の治療に有用である、式（Ｉ）：2011508725.tif 000168で示されるある種のキノキサリン−５−カルボキサミド誘導体を提供する。
2011508725.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011508725.tif 000164
［式中：
Ｒ１は、−ＮＲ６Ｒ７または−ＯＲ８であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ８は、水素、またはカチオン、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリール、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）および−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群から各々独立して選択されるか；またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄である別の１個のヘテロ原子を含有していてもよい５−または６−または７−員飽和環を形成し；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリールおよびＣ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１の炭素またはヘテロ原子はいずれも非置換であり、あるいは、可能な場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール（ここに、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、上記と同意義である）から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が−ＯＲ８であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、水素、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ８が水素またはカチオンであり；
Ｒ９およびＲ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）および−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群から各々独立して選択されるか；またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄である別の１個のヘテロ原子を含有していてもよい５−または６−または７−員飽和環を形成し；
Ｒ１１が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１の炭素またはヘテロ原子がいずれも非置換であるか、あるいは、可能な場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール（ここに、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は上記と同意義である）から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい；
請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が−ＯＲ８であり；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が、水素、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ８が水素、またはカチオンであり；
Ｒ９およびＲ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択されるか；またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄である別の１個のヘテロ原子を含有してもよい５−または６−または７−員飽和環を形成し；
Ｒ１１が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる各々群から独立して選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１の炭素またはヘテロ原子がいずれも非置換であるか、あるいは、可能な場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール（ここに、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は上記と同意義である）から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、
請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項４】
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−３−フェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−３−メチル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−［（２−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−２−［（フェニルメチル）アミノ］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（フェニルアミノ）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（フェニルオキシ）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［７−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（７−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［７−（２−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１−メチルエチル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−［（７−ブロモ−６−ヒドロキシ−３−フェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［７−ブロモ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［７−ブロモ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［７−ブロモ−３−（１，１−ジメチルエチル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［７−ブロモ−３−（４−シクロヘキシルフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［７−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（２−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−７−フェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−３−フェニル−７−（２−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（３−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−（２−ピリジニル）−５−
キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−３−フェニル−７−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−
キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（７−ブチル−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（４−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（５−ピリミジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（２−ピラジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［７−（２−フラニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（２−ピリミジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−８−フェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２−フェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１Ｈ−インドール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２−メチル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−フェニル−７−（２−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［７−（１−シクロヘキセン−１−イル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１，３−チアゾール−５−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［７−シクロヘキシル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（３−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１，３−チアゾール−４−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［７−（１−ベンゾチエン−２−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［７−（１−ベンゾチエン−３−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−３，７−ジフェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−［（８−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−（｛３−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−フェニル−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−［（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２，３−ジフェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［２−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−８−（３−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２，７−ジフェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−フェニル−７−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−８−（３−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２，７−ジ−２−チエニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−８−（２−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−８−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２，７−ジ−１，３−チアゾール−２−イル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［８−（２−フラニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−８−（１，３−チアゾール−５−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−８−（１，３−チアゾール−４−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−２−［３−（メチルオキシ）フェニル］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［８−（１−ベンゾチエン−２−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［８−（１−シクロヘキセン−１−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛８−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［８−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［８−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［８−（１−ベンゾチエン−３−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛２−［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２−｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（４−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛２−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２−｛２−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−８−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛２−［２，３−ビス（メチルオキシ）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛２−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［２−（１−ベンゾチエン−３−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［８−（３−フラニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−８−（３−ニトロフェニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−８−（２−ニトロフェニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−３−フェニル−２−（プロピルアミノ）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛７−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［２−（２−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−３−フェニル−２−［（フェニルメチル）アミノ］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛２−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（３−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［２−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛２−［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛２−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［７−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−３−フェニル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（７−クロロ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−（｛２−［２−（ジメチルアミノ）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛２−［２−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−２−［４−（メチルアミノ）フェニル］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−２−［３−（メチルアミノ）フェニル］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−［（７−エテニル−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［３，７−ビス（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（５−ピリミジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［７−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［２，７−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［７−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［７−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（７−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［７−（３−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−２−［２−（メチルアミノ）フェニル］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；または
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（２−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項５】
哺乳動物の貧血の治療方法であって、有効量の請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼを阻害することにより治療することができる貧血を患っている哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項６】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物または塩もしくは溶媒和物および１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項７】
式（Ｉ）：
【化２】
2011508725.tif 000165
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物の製造方法であって、式Ａ：
【化３】
2011508725.tif 000166
［式中、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、水素雰囲気下、適当な触媒、例えばチャコール担持パラジウムで、適当な溶媒、例えば酢酸エチル中で処理し、あるいは適当な還元剤、例えば塩化スズ（ＩＩ）二水和物で、適当な溶媒、例えばアセトニトリルを含むまたは含まないエタノール中で処理し、ついで、適当な置換１，２−ジカルボニル化合物またはその水和物、例えばフェニルグリオキサル一水和物、メチルグリオキサル、グリオキサル、グリオキシル酸エチルエステル、２，３−ブタンジオン、３，４−ジフルオロフェニルグリオキサル水和物、２，４−ジフルオロフェニルグリオキサル水和物、ｔ−ブチルグリオキサル、４−シクロヘキシルフェニルグリオキサル水和物または４−フルオロフェニルグリオキサル水和物を、適当な溶媒、例えばアセトニトリル／水またはメタノール中で、慣用的な加熱条件下、もしくはマイクロ波照射下で加熱しながら添加して、式Ｂ：
【化４】
2011508725.tif 000167
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を形成し、これを、適当な試薬、例えば三臭化ホウ素を用いて、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中でエーテル開裂／エステル加水分解に付し、ついで、適当なグリシンエステル、例えばグリシンエチルエステル塩酸塩と、適当な塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン、および適当なカップリング剤、例えばＨＡＴＵまたはＰｙＢＯＰを用いて、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン中でカップリングさせ、ついで、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウムで、適当な溶媒、例えばエタノールまたはテトラヒドロフラン／メタノール中で加水分解して、Ｒ１が−ＯＨである式（Ｉ）で示される化合物を得ることを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの阻害剤であり、そして貧血が一例である、この酵素の阻害から利益を得る疾患を治療するのに使用するある特定のキノキサリン−５−カルボキサミド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
貧血は、血液中の酸素レベルの低下をもたらす赤血球の減少または異常がある場合に起こる。貧血は、癌患者、特に化学療法を受けている患者において多くの場合起こる。貧血は、高齢者、腎疾患を有する患者、さらに慢性疾患と関連した様々な状態においてよく見られる。
【０００３】
貧血の原因は、赤血球新生（赤血球の成熟）の阻害をもたらすエリスロポエチン（Ｅｐｏ）生成の減少であることが多い。Ｅｐｏ生成は、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）を調節するプロリルヒドロキシラーゼの阻害により増加させることができる。
【０００４】
エリスロポエチン（Ｅｐｏ）生成を増加するための１つの戦略は、ＨＩＦの転写活性を安定させ、そうすることによって増加させることである。ＨＩＦ−αサブユニット（ＨＩＦ−１α、ＨＩＦ−２α、およびＨＩＦ−３α）は、プロリルヒドロキシラーゼによるプロリン残基の水酸化の結果として通常酸素条件下でプロテオソームにより急速に分解される（ＥＧＬＮ１、２、３）。プロリンの水酸化は、Ｅ３ユビキチンリガーゼの成分であるフォンヒッペルリンドウ（ｖｏｎ  Ｈｉｐｐｅｌ  Ｌｉｎｄａｕ）（ＶＨＬ）タンパク質との相互作用を可能にする。これによりＨＩＦ−αのユビキチン化が起こり、引き続いて分解が起こる。低酸素条件下では、プロリルヒドロキシラーゼの阻害活性が抑制されるため、ＨＩＦ−αサブユニットは安定し、Ｅｐｏを含むＨＩＦ応答遺伝子が転写される。このように、プロリルヒドロキシラーゼの阻害によってＨＩＦ−αレベルの増加がもたらされ、そしてＥｐｏ生成の増加がもたらされる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の化合物は、これらのヒドロキシラーゼを阻害するための手段を提供し、Ｅｐｏ生成を増加させ、それによって貧血を治療する。虚血、卒中、および細胞保護作用もまた、これらの化合物を投与することによって利益を得ることもある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
第１の目的において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物：
［式中：
Ｒ１は、−ＮＲ６Ｒ７または−ＯＲ８であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ８は、水素、またはカチオン、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリール、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）および−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群から各々独立して選択されるか；またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄である別の１個のヘテロ原子を含有していてもよい５−または６−または７−員飽和環を形成し；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリールおよびＣ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１の炭素またはヘテロ原子はいずれも非置換であり、あるいは、可能な場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール（ここに、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、上記と同意義である）から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物に関する。
【０００７】
本発明の第２の態様において、例えば貧血（ａｍｅｎｉａ）の治療に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。この治療的なアプローチの一例は、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼを阻害することによってエリスロポエチン（Ｅｐｏ）の生成を増加させることによりもたらされる、貧血を治療するための方法によるものであり、その方法は、式（Ｉ）で示される化合物をそれを必要とする患者に、Ｅｐｏの生成を増加させるのに十分な量で、単独でまたは医薬上許容される賦形剤と混ぜて投与することを含む。
【０００８】
本発明の第３の態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、溶媒和物と、医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤の１種以上を含む医薬組成物が提供される。
【０００９】
第４の態様において、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼを阻害することによって治療することができる、貧血などのＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの阻害によって介在される障害の処置に用いるための薬剤の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
誤解を避けるために、特に断りのない限り、用語「置換された」とは、１つ以上の定義された基によって置換されたということを意味する。基が多数の代替基から選択され得る場合には、それらの選択基は同じであっても異なっていてもよい。
【００１１】
用語「独立に」とは、考えられる多数の置換基から２つ以上の置換基が選択される場合に、それらの置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。
【００１２】
「有効量」とは、例えば、研究者または臨床医によって、求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または医薬の量を意味する。さらに、用語「治療上有効な量」とは、そのような量を受けていない対応する被験体と比べて、疾患、障害、または副作用の改善された処置、治癒、予防、または改善、あるいは疾患または障害の進行速度の減少をもたらす任意の量を意味する。この用語は、その範囲内において正常な生理学的機能を高めるのに有効な量も含む。
【００１３】
本明細書において用語「アルキル」とは、指定数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指し、従って、例えば、本明細書において、用語「Ｃ１−Ｃ４アルキル」および「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」とは、それぞれ、少なくとも１個〜最大４個または１０個の炭素原子を有するアルキル基を指す。本発明において有用なかかる分枝鎖または直鎖アルキル基の例には、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシル、ならびに最後の５つの直鎖アルカンの分岐類似体が含まれる。
【００１４】
用語「アルケニル」（または「アルケニレン」）が使用される場合には、その用語は指定数の炭素原子と少なくとも１つ〜最大５つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。例としては、エテニル（またはエテニレン）およびプロペニル（またはプロペニレン）が挙げられる。
【００１５】
用語「アルキニル」（または「アルキニレン」）が使用される場合には、その用語は指定数の炭素原子と少なくとも１つ〜最大５つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。例としては、エチニル（またはエチニレン）およびプロピニル（またはプロピニレン）が挙げられる。
【００１６】
「シクロアルキル」が使用される場合には、その用語は指定数の炭素原子を含む非芳香族飽和環状炭化水素環を指す。従って、例えば、用語「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」とは、３〜８個の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素環を指す。本発明において有用な例示的な「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」基としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
【００１７】
用語「Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル」とは、指定数の炭素原子と最大３つの炭素−炭素二重結合を有する非芳香族単環式炭素環式環（ｃａｒｂｏｘｙｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）を指す。「シクロアルケニル」としては、一例としてシクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００１８】
「Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル」が使用される場合には、その用語は、飽和した指定数の環原子を含有するかあるいは１以上の不飽和度を有し、かつＯ、Ｓおよび／またはＮから選択される１つ以上のヘテロ原子置換体を含有する非芳香族複素環式環を意味する。かかる環は、１以上の他の「複素環式」環またはシクロアルキル環と所望により縮合されていてもよい。「複素環式」部分の例としては、限定されるものではないが、アジリジン、チイラン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロフラン、ピラン、１，４−ジオキサン、１，４−ジチアン、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、２，４−ピペラジンジオン、ピロリジン、２−イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェンなどが挙げられる。
【００１９】
「アリール」とは、６個〜１４個の炭素原子を有し、ヒュッケル則に従う少なくとも１つの芳香環を有する、所望により置換されている単環式および多炭素環式（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）未縮合または縮合基を指す。アリール基の例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなどである。
【００２０】
「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの環がヒュッケル則に従い、指定数の環原子を有し、該環がＮ、Ｏ、および／またはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、所望により置換されている芳香族単環式環または多炭素環式縮合環系を意味する。「ヘテロアリール」基の例としては、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソ−ピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、インドリジニル、インドリル、イソインドリルおよびインダゾリルが挙げられる。
【００２１】
用語「所望により」とは、続いて記載される事象が起こっても起こらなくてもよいということを意味し、起こる場合も起こらない場合も含む。
【００２２】
用語「溶媒和物」とは、溶質と溶媒により形成される様々な化学量論の複合体を指す。本発明のためのかかる溶媒は、溶質の生物活性に干渉しないものとする。好適な溶媒の例としては、限定されるものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、使用される溶媒は医薬上許容される溶媒である。好適な医薬上許容される溶媒の例としては、限定されるものではないが、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、使用される溶媒は水である。
【００２３】
本明細書において、用語「医薬上許容される塩」とは、対象化合物の所望の生物活性を保有し、最小限の望ましくない毒性効果を示す塩を指す。これらの医薬上許容される塩は、対象化合物の最終的な単離および精製中に、または精製された化合物をその遊離酸もしくは遊離塩基形態で、それぞれ好適な塩基もしくは酸と独立して反応させることによりｉｎｓｉｔｕで製造され得る。
【００２４】
ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、酸性官能基、すなわち、塩を形成するのに十分なほど酸性であるものを含有してよい。代表的な塩としては、医薬上許容される金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、および亜鉛塩など）；医薬上許容される金属カチオン（ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛など）の炭素塩および重炭素塩；脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびヒドロキシアルキルアミンを含む医薬上許容される有機第１級、第２級、および第３級アミン（メチルアミン、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミンなど）が挙げられる。
【００２５】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）で示される化合物は、塩基性官能基を含有してよく、そのため、好適な酸を用いた処理により医薬上許容される酸付加塩を形成することができる。好適な酸としては、医薬上許容される無機酸および医薬上許容される有機酸が挙げられる。代表的な医薬上許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩（ｐ−ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｃｌａｔｅ）、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストール酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、およびナフタレン−２−スルホン酸塩（ｎａｐｔｈａｌｅｎｅ−２−ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）が挙げられる。
【００２６】
特に興味ある化合物は：
Ｒ１が、−ＮＲ６Ｒ７または−ＯＲ８であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、水素、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＲ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ９Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ８が水素、またはカチオン、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）および−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群から各々独立して選択されるか；またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄である別の１個のヘテロ原子を含有していてもよい５−または６−または７−員飽和環を形成し；
Ｒ１１が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１の炭素またはヘテロ原子がいずれも非置換であるか、あるいは、可能な場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール（ここに、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は上記と同意義である）から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい；
化合物である。
【００２７】
さらなる興味ある化合物は：
Ｒ１が−ＯＲ８であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、水素、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ８が水素またはカチオンであり；
Ｒ９およびＲ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）および−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群から各々独立して選択されるか；またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄である別の１個のヘテロ原子を含有していてもよい５−または６−または７−員飽和環を形成し；
Ｒ１１が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１の炭素またはヘテロ原子がいずれも非置換であるか、あるいは、可能な場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール（ここに、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は上記と同意義である）から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい；
化合物である。
【００２８】
さらなる興味ある化合物は：
Ｒ１が−ＯＲ８であり；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が、水素、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ８が水素、またはカチオンであり；
Ｒ９およびＲ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択されるか；またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄である別の１個のヘテロ原子を含有してもよい５−または６−または７−員飽和環を形成し；
Ｒ１１が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる各々群から独立して選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１の炭素またはヘテロ原子がいずれも非置換であるか、あるいは、可能な場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール（ここに、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は上記と同意義である）から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、
化合物である。
【００２９】
本明細書に例示される具体的な化合物は以下のものである：
１）Ｎ−［（６−ヒドロキシ−３−フェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
２）Ｎ−［（６−ヒドロキシ−３−メチル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
３）Ｎ−［（６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
４）Ｎ−［（２−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
５）Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
６）Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−２−［（フェニルメチル）アミノ］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
７）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（フェニルアミノ）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
８）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（フェニルオキシ）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
９）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
１０）Ｎ−｛［７−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
１１）Ｎ−［（７−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
１２）Ｎ−｛［７−（２−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
１３）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１−メチルエチル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
１４）Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
１５）Ｎ−［（７−ブロモ−６−ヒドロキシ−３−フェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
１６）Ｎ−｛［７−ブロモ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
１７）Ｎ−｛［７−ブロモ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
１８）Ｎ−｛［７−ブロモ−３−（１，１−ジメチルエチル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
１９）Ｎ−｛［７−ブロモ−３−（４−シクロヘキシルフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
２０）Ｎ−｛［７−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
２１）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（２−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
２２）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
２３）Ｎ−［（６−ヒドロキシ−７−フェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
２４）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
２５）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−３−フェニル−７−（２−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
２６）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（３−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
２７）Ｎ−｛［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−（２−ピリジニル）−５−
キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
２８）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−３−フェニル−７−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
２９）Ｎ−｛［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−
キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
３０）Ｎ−［（７−ブチル−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
３１）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（４−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
３２）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（５−ピリミジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
３３）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
３４）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（２−ピラジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
３５）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
３６）Ｎ−｛［７−（２−フラニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
３７）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
３８）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（２−ピリミジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
３９）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
４０）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
４１）Ｎ−［（６−ヒドロキシ−８−フェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
４２）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
４３）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
４４）Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２−フェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
４５）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１Ｈ−インドール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
４６）Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２−メチル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
４７）Ｎ−｛［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
４８）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−フェニル−７−（２−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
４９）Ｎ−｛［７−（１−シクロヘキセン−１−イル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
５０）Ｎ−｛［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
５１）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１，３−チアゾール−５−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
５２）Ｎ−［（７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
５３）Ｎ−｛［７−シクロヘキシル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
５４）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（３−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
５５）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１，３−チアゾール−４−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
５６）Ｎ−｛［７−（１−ベンゾチエン−２−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
５７）Ｎ−｛［７−（１−ベンゾチエン−３−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
５８）Ｎ−［（６−ヒドロキシ−３，７−ジフェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
５９）Ｎ−［（８−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
６０）Ｎ−（｛３−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
６１）Ｎ−｛［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−フェニル−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
６２）Ｎ−｛［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
６３）Ｎ−［（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
６４）Ｎ−［（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
６５）Ｎ−｛［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
６６）Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２，３−ジフェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
６７）Ｎ−｛［２−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
６８）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−８−（３−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
６９）Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２，７−ジフェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
７０）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−フェニル−７−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
７１）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−８−（３−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
７２）Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２，７−ジ−２−チエニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
７３）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−８−（２−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
７４）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−８−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
７５）Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２，７−ジ−１，３−チアゾール−２−イル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
７６）Ｎ−｛［８−（２−フラニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
７７）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−８−（１，３−チアゾール−５−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
７８）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−８−（１，３−チアゾール−４−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
７９）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
８０）Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−２−［３−（メチルオキシ）フェニル］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
８１）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
８２）Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
８３）Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
８４）Ｎ−｛［８−（１−ベンゾチエン−２−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
８５）Ｎ−｛［８−（１−シクロヘキセン−１−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
８６）Ｎ−（｛８−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
８７）Ｎ−｛［８−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
８８）Ｎ−｛［８−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
８９）Ｎ−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
９０）Ｎ−｛［８−（１−ベンゾチエン−３−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
９１）Ｎ−｛［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
９２）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
９３）Ｎ−（｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
９４）Ｎ−（｛２−［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
９５）Ｎ−｛［２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
９６）Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２−｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
９７）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（４−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
９８）Ｎ−｛［２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
９９）Ｎ−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
１００）Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
１０１）Ｎ−（｛２−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
１０２）Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
１０３）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
１０４）Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２−｛２−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
１０５）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
１０６）Ｎ−｛［８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
１０７）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−８−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
１０８）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
１０９）Ｎ−（｛２−［２，３−ビス（メチルオキシ）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
１１０）Ｎ−（｛２−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
１１１）Ｎ−｛［２−（１−ベンゾチエン−３−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
１１２）Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
１１３）Ｎ−｛［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
１１４）Ｎ−｛［８−（３−フラニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
１１５）Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
１１６）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−８−（３−ニトロフェニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
１１７）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−８−（２−ニトロフェニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
１１８）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−３−フェニル−２−（プロピルアミノ）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
１１９）Ｎ−（｛７−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
１２０）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
１２１）Ｎ−｛［２−（２−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
１２２）Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−３−フェニル−２−［（フェニルメチル）アミノ］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
１２３）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
１２４）Ｎ−（｛２−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
１２５）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（３−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
１２６）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
１２７）Ｎ−｛［２−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
１２８）Ｎ−｛［２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
１２９）Ｎ−（｛２−［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
１３０）Ｎ−（｛２−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
１３１）Ｎ−｛［７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
１３２）Ｎ−｛［７−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
１３３）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−３−フェニル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
１３４）Ｎ−［（７−クロロ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
１３５）Ｎ−（｛２−［２−（ジメチルアミノ）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
１３６）Ｎ−｛［７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
１３７）Ｎ−（｛２−［２−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
１３８）Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−２−［４−（メチルアミノ）フェニル］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
１３９）Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−２−［３−（メチルアミノ）フェニル］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
１４０）Ｎ−［（７−エテニル−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
１４１）Ｎ−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
１４２）Ｎ−（｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
１４３）Ｎ−｛［３，７−ビス（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
１４４）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（５−ピリミジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
１４５）Ｎ−｛［７−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
１４６）Ｎ−｛［２，７−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
１４７）Ｎ−｛［７−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
１４８）Ｎ−｛［７−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
１４９）Ｎ−［（７−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン；
１５０）Ｎ−｛［７−（３−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；
１５１）Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−２−［２−（メチルアミノ）フェニル］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン；
１５２）Ｎ−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン；および
１５３）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（２−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン。
【００３０】
式（Ｉ）で示される化合物の製造方法もまた、本発明の範囲に含まれる。説明のために、式（Ｉ）：
【化１】
2011508725.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物の製造方法であって、式Ａ：
【化２】
2011508725.tif 000004
［式中、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、水素雰囲気下、適当な触媒、例えばチャコール担持パラジウムで、適当な溶媒、例えば酢酸エチル中で処理し、あるいは適当な還元剤、例えば塩化スズ（ＩＩ）二水和物で、適当な溶媒、例えばアセトニトリルを含むまたは含まないエタノール中で処理し、ついで、適当な置換１，２−ジカルボニル化合物またはその水和物、例えばフェニルグリオキサル一水和物、メチルグリオキサル、グリオキサル、グリオキシル酸エチルエステル、２，３−ブタンジオン、３，４−ジフルオロフェニルグリオキサル水和物、２，４−ジフルオロフェニルグリオキサル水和物、ｔ−ブチルグリオキサル、４−シクロヘキシルフェニルグリオキサル水和物または４−フルオロフェニルグリオキサル水和物を、適当な溶媒、例えばアセトニトリル／水またはメタノール中で、慣用的な加熱条件下、もしくはマイクロ波照射下で加熱しながら添加して、式Ｂ：
【化３】
2011508725.tif 000005
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を形成し、これを、適当な試薬、例えば三臭化ホウ素を用いて、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中でエーテル開裂／エステル加水分解に付し、ついで、適当なグリシンエステル、例えばグリシンエチルエステル塩酸塩と、適当な塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン、および適当なカップリング剤、例えばＨＡＴＵまたはＰｙＢＯＰを用いて、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン中でカップリングさせ、ついで、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウムで、適当な溶媒、例えばエタノールまたはテトラヒドロフラン／メタノール中で加水分解して、Ｒ１が−ＯＨである式（Ｉ）で示される化合物を得ることを含む、方法が挙げられる。
【００３１】
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶または非結晶形で製造してよく、結晶の場合、所望により、例えば水和物として溶媒和されていてよい。本発明は、その範囲内に化学量論的溶媒和物（例えば水和物）だけでなく様々な量の溶媒（例えば水）を含有する化合物も含む。
【００３２】
本明細書に記載される化合物のいくつかは、１個以上のキラル原子を含有していてよく、あるいは２つの鏡像異性体として存在することができる。以下に主張される化合物には、鏡像異性体の混合物だけでなく精製鏡像異性体または鏡像異性体富化混合物も含まれる。また、式（Ｉ）によって表され、または以下に主張される化合物の個々の異性体、ならびにその任意の完全または部分的平衡混合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、１つ以上のキラル中心が反転した異性体との混合物として主張される化合物の個々の異性体も包含する。また、主張される化合物の任意の互変異性体および互変異性体の混合物も、本明細書において上記に開示されるかまたは本明細書において以下に主張されるように、式（Ｉ）で示される化合物の範囲内に含まれることも理解される。
【００３３】
異なる異性体が存在する場合、従来の方法によりそれらを互いに分離または分割してよく、あるいは従来の合成方法によるかまたは立体特異的もしくは不斉合成により任意の特定の異性体を得てよい。
【００３４】
治療法に用いるために、式（Ｉ）で示される化合物、ならびに塩、溶媒和物などを純調製物として、すなわち、追加担体なしで投与することも可能であるが、担体または希釈剤とともに製造された有効成分を与えることがより通常の実施である。従って、本発明はさらに、式（Ｉ）で示される化合物および塩、溶媒和物などと、１種以上の医薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。式（Ｉ）で示される化合物および塩、溶媒和物などは上記のとおりである。担体、希釈剤または賦形剤は、製剤の他の成分と混合可能であり、かつその受容者に有害でないという意味で許容されるものでなければならない。本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）で示される化合物、または塩、溶媒和物などを、１種以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む医薬製剤の製造方法も提供される。
【００３５】
最終的な脱保護段階の前に作製し得る式（Ｉ）で示される化合物のある特定の保護誘導体は、それ自体は薬理学的活性を有していなくてもよく、ある特定の場合において、経口的にまたは非経口的に投与され、その後、体内で代謝されて、薬理学的に活性な本発明の化合物を生成するものであってよいことは当業者には理解されるであろう。よって、かかる誘導体は「プロドラッグ」としても記載し得る。さらに、本発明のある特定の化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグとしても作用し得る。本発明の化合物の全ての保護誘導体およびプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物に好適なプロドラッグの例は、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  １９，Ｎｕｍｂｅｒ  ９，１９８３，ｐｐ４９９−５３８およびＴｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３１，ｐｐ３０６−３１６およびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒによる“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”１９８５，Ｃｈａｐｔｅｒ  １（出典明示により本明細書の一部とする）に記載されている。例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄにより“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”（出典明示により本明細書の一部とする）において記載されているように、「プロ部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」として当業者に公知のある特定の部分を、本発明の化合物内に適当な官能基が存在する場合には、かかる官能基上に配置してよいことは当業者にはさらに理解されるであろう。本発明の化合物に好ましいプロドラッグには、エステル、炭素エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバメート、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタール：が含まれる。
【００３６】
医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位用量形で与えてよい。かかる単位は、治療する状態、投与経路ならびに患者の年齢、体重および状態に応じて、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの式（Ｉ）で示される化合物を含有してよく、または医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位用量形で与えてよい。好ましい単位用量組成物は、本明細書において上記に列挙される１日用量もしくは低水準用量、またはその適当な部分用量の有効成分を含有するものである。さらに、かかる医薬組成物は、製薬学分野で周知の方法のいすれかにより製造し得る。
【００３７】
医薬組成物は、任意の適当な経路による、例えば経口（口内もしくは舌下を含む）経路、直腸経路、鼻腔経路、局所（口内、舌下もしくは経皮を含む）経路、膣経路または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）経路による投与に適合させ得る。かかる組成物は、製薬学分野で公知の任意の方法により、例えば式（Ｉ）で示される化合物を担体または賦形剤と結び付けることにより製造し得る。
【００３８】
経口投与に適した医薬組成物は、カプセル剤もしくは錠剤；散剤もしくは顆粒剤；水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤；可食性フォーム剤もしくはホイップ剤；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンのような個別単位として与えてよい。
【００３９】
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を製造し、成形ゼラチンシースに充填することより作製される。充填操作の前に、流動促進剤および滑沢剤（コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなど）を粉末混合物に添加することができる。カプセルが摂取されたときの薬剤のアベイラビリティーを改善するために、崩壊剤または可溶化剤（寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなど）も添加することができる。
【００４０】
さらに、所望によりまたは必要に応じて、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物に組み込むこともできる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖（グルコースまたはβ−ラクトースなど）、トウモロコシ甘味料、天然および合成ガム（アラビアガム、トラガカントガムまたはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を製造し、顆粒化またはスラッギングし、滑沢剤および崩壊剤を添加し、錠剤にプレスすることによって製剤される。粉末混合物は、適当に粉砕された化合物を、上記の希釈剤または基剤と、さらに所望により結合剤（カルボキシメチルセルロース、アリギネート（ａｌｉｇｉｎａｔｅ）、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンなど）、溶解遅延剤（パラフィンなど）、吸収促進剤（第四級塩など）および／または吸収剤（ベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなど）と混合することにより製造される。粉末混合物は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって錠剤成形ダイにより顆粒化することができる。次に、滑沢化した混合物を錠剤に圧縮する。本発明の化合物を自由流動性不活性担体と組み合わせ、顆粒化工程またはスラッギング工程を受けることなく錠剤に直接圧縮することができる。セラックのシーリングコート、糖またはポリマー材料のコーティングおよびワックスの光沢コーティングからなる透明または不透明保護コーティングを提供することができる。異なる単位用量を区別するために、これらのコーティングに色素を加えることができる。
【００４１】
液剤、シロップ剤およびエリキシル剤のような経口流体は、一定量が所定量の式（Ｉ）で示される化合物を含有するように投与量単位形態で製造することができる。シロップ剤は、適当に香味付けした水溶液に化合物を溶解させることにより製造することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性アルコール性媒体を使用することにより製造される。懸濁剤は、非毒性媒体中に化合物を分散させることにより製剤することができる。可溶化剤および乳化剤（エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなど）、防腐剤、香味添加剤（ペパーミント油など）、あるいは天然甘味剤またはサッカリンもしくは他の人工甘味剤などを添加することもできる。
【００４２】
必要に応じて、経口投与のため投与量単位の医薬組成物をマイクロカプセル化することができる。放出を遅延または持続させるために、例えば微粒子材料をポリマー、ワックスなどでコーティングまたは包理することにより、製剤を製造することもできる。
【００４３】
直腸投与に適した医薬組成物は、坐剤または浣腸剤として与えてよい。
【００４４】
膣投与に適した医薬組成物は、膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー製剤として与えてよい。
【００４５】
非経口投与に適した医薬製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および組成物を対象とする受容者の血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性滅菌注射溶液；ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。医薬組成物は、単回投与用または複数回投与用容器、例えば密閉アンプルおよびバイアルに入れて与えてよく、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射水の添加だけを必要とする、フリーズドライ（凍結乾燥した）状態で保存してよい。即時注射溶液および懸濁液は、滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から製造され得る。
【００４６】
医薬組成物には、上記で特記した成分の他に、該当する製剤のタイプを考慮して当技術分野で慣用される他の薬剤を含めてよく、例えば経口投与に好適な製剤には香味剤を含めてよいことは理解されるべきである。
【００４７】
本発明の化合物の治療上有効な量は、例えば、対象とする受容者の年齢および体重、治療を必要とする正確な状態およびその重篤度、製剤の性質、ならびに投与経路を含む多数の因子に依存し、最終的には、薬物治療の担当医の自由裁量により行われるであろう。しかしながら、貧血を治療するための式（Ｉ）で示される化合物の有効量は、一般的には、１日当たり受容者の体重１ｋｇ当たり０．１〜１００ｍｇの範囲内、より一般的には１日当たり体重１ｋｇ当たり１〜１０ｍｇの範囲内であろう。従って、７０ｋｇの成体哺乳動物では、１日当たりの実際の量は、通常、７０〜７００ｍｇであろう。この量は、１日１回用量でまたはより一般的には合計１日用量が同じになるように１日何回か（例えば２回、３回、４回、５回または６回）の低水準用量で与えてよい。塩もしくは溶媒和物などの有効量は、式（Ｉ）で示される化合物自体の有効量に対する比率として決定してよい。上記に言及した他の状態の治療についても同様の量が適切であろうと予想される。
【００４８】
定義：
ＭｇＳＯ４−硫酸マグネシウム、
Ｎａ２ＳＯ４−硫酸ナトリウム、
Ｐｄ／Ｃ−チャコール担持パラジウム、
ＰｙＢＯＰ−ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
ＨＡＴＵ−２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、
ＨＰＬＣ−高速液体クロマトグラフィー。
【００４９】
化学的背景：
本発明の化合物は、標準的な化学を含む様々な方法により作製してよい。先に定義した変数はいずれも、特に断りのない限り、引き続き先に定義した意味を有する。例示的な一般的合成方法は以下のとおりであり、製造される本発明の特定の化合物を実施例に示す。
【００５０】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、以下の合成スキームにより部分的に記載されているように、有機合成の分野で公知の方法により製造してよい。以下に記載のスキーム全体において、必要に応じて化学の一般的原理に従って、感受性基または反応性基に対して保護基が使用されることは十分に理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って操作される（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９１）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）。これらの基は、化合物の合成の便宜な段階で、当業者には容易に理解できる方法を用いて除去される。方法の選択ならびにそれらを実施する際の反応条件および順番は、式（Ｉ）で示される化合物の製造に矛盾しないものとする。当業者ならば、式（Ｉ）で示される化合物に立体中心が存在するどうかは分かるであろう。従って、本発明には、考えられる両方の立体異性体が含まれ、ラセミ化合物だけでなく個々の鏡像異性体も含まれる。化合物が単一の鏡像異性体であることが望まれる場合、立体特異的合成によりまたは最終生成物もしくは任意の便宜な中間体を分割することによりそれを得てよい。最終生成物、中間体、または出発材料の分割は、当技術分野で公知の任意の好適な方法によって行ってよい。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ａｎｄ  Ｌ．Ｎ．ＭａｎｄｅｒによるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）参照。
【００５１】
本明細書に記載される化合物は、市販の出発材料から作製してよくまたは公知の有機プロセス、無機プロセスおよび／もしくは酵素プロセスを用いて合成してよい。
【００５２】
製造方法の説明
スキーム
本発明は、化合物の合成に関するスキーム１〜５の方法を含む：
【化４】
2011508725.tif 000006
【００５３】
【化５】
2011508725.tif 000007
【００５４】
【化６】
2011508725.tif 000008
【００５５】
【化７】
2011508725.tif 000009
【００５６】
【化８】
2011508725.tif 000010
【実施例】
【００５７】
実施例１
【化９】
2011508725.tif 000011
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−３−フェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
【００５８】
１ａ）メチル  ２−アミノ−６−フルオロ−３−ニトロベンゾエート
発煙硝酸（３．８７ｍＬ、８６．６ｍｍｏｌ）に、０℃で、濃硫酸（７．２７ｍＬ、１３６．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分間撹拌した後、メチル  ２，６−ジフルオロベンゾエート（３．９０ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を常温に加温した。３０分後、反応混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。合した有機部を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、無色油を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。静置し、油を固化して、白色固体を得、これをエタノール（５０．０ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（１．０ｍＬ、２９％水溶液）で常温で処理した。４時間後、さらに水酸化アンモニウム（０．８ｍＬ、２９％水溶液）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。溶液を濃縮し、残りの固体をイソプロパノールで洗浄し、濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（５．６９ｇ、９２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．６２（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５９】
１ｂ）メチル  ２−アミノ−６−（メチルオキシ）−３−ニトロベンゾエート
メタノール（２０．０ｍＬ）に、０℃で、水素化ナトリウム（１．３１ｇ、３２．７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）、ついで、実施例１ａ）からの化合物（５．６９ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間にわたって常温に加温し、１Ｎ塩酸（２５．０ｍＬ）でクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（３．２０ｇ、５３％）を明黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．３２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６０】
１ｃ）メチル  ６−（メチルオキシ）−３−フェニル−５−キノキサリンカルボキシレート
実施例１ｂ）からの化合物（０．３３０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２５．０ｍＬ）中溶液に、１０％チャコール担持パラジウム（０．０７８ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、窒素でパージした。５０ｐｓｉの水素ガス雰囲気下、Ｐａｒｒ  Ｓｈａｋｅｒで一晩還元を行った。反応混合物をセライトにより濾過し（登録商標）、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた黄色油の水（１５．０ｍＬ）およびアセトニトリル（２．５ｍＬ）中懸濁液を、フェニルグリオキサル一水和物（０．２２０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１時間加熱した。冷却し、反応混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−６０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（０．２８０ｇ、６５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．２１（ｓ，１Ｈ）８．１４−８．２１（ｍ，２Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４２−７．５６（ｍ，４Ｈ）４．０９（ｓ，３Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６１】
１ｄ）６−（メチルオキシ）−３−フェニル−５−キノキサリンカルボン酸
実施例１ｃ）からの化合物（０．２８０ｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）中溶液に、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。冷却し、白色固体を濾過し、濾液を６Ｎ塩酸で酸性化し、ついで、酢酸エチルで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。水層を減圧下で濃縮し、メタノールで処理し、濾過し、減圧下で濃縮した。両方の相から得られた物質を合して、標題化合物（０．２００ｇ、７５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０-８．１９（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．６８（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６２】
１ｅ）６−ヒドロキシ−３−フェニル−５−キノキサリンカルボン酸
実施例１ｄ）からの化合物（０．２００ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（２．８６ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、ブラインで希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（０．１２０ｇ、６３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１６．３（ｓ，１Ｈ），１３．４（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２-８．１４（ｍ，２Ｈ），７．６２-７．６９（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６３】
１ｆ）エチル  Ｎ−［（６−ヒドロキシ−３−フェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート
実施例１ｅ）からの化合物（０．１２０ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（０．２５２ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．３７６ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．３７６ｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル中にスラリー化し、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．０４３ｇ、２７％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６-８．２３（ｍ，２Ｈ），７．５９-７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４９-７．５８（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６４】
１ｇ）Ｎ−［（６−ヒドロキシ−３−フェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
実施例１ｆ）からの化合物（０．０４３ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）中溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加えた。常温で２０分撹拌した後、エタノールをロータリーエバポレーションにより除去し、溶液を１Ｎ塩酸で酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．０２４ｇ、６０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９-７．７０（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６５】
実施例２
【化１０】
2011508725.tif 000012
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−３−メチル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
【００６６】
２ａ）メチル  ３−メチル−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート
実施例１ｂ）からの化合物（０．３０７ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２５．０ｍＬ）中溶液に、１０％チャコール担持パラジウム（０．０７２ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、窒素でパージした。５０ｐｓｉの水素ガス雰囲気下、Ｐａｒｒ  Ｓｈａｋｅｒで一晩還元を行った。反応混合物をセライトにより濾過し（登録商標）、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた黄色油の水（１５．０ｍＬ）およびアセトニトリル（５．０ｍＬ）中懸濁液をメチルグリオキサル（４０ｗｔ％水溶液）（０．２４５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）６０℃で１時間加熱した。冷却し、反応混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（０．２７３ｇ、８７％）を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６７】
２ｂ）６−ヒドロキシ−３−メチル−５−キノキサリンカルボン酸
実施例２ａ）からの化合物（０．２７３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（３．６２ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、ブラインで希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（０．２００ｇ、８３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）２．８０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２０５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６８】
２ｃ）Ｎ−［（６−ヒドロキシ−３−メチル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
実施例２ｂ）からの化合物（０．２００ｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（０．５４７ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．８１９ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．８２１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、濾過し、減圧下で乾燥した。得られた固体のエタノール（３．０ｍＬ）中溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）で処理した。常温で２０分撹拌した後、エタノールをロータリーエバポレーションにより除去し、溶液を１Ｎ塩酸で酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．０３１ｇ、１２％）を暗赤色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．２（ｓ，１Ｈ）１１．７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）８．８１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）４．２５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）２．８０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２６２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６９】
実施例３
【化１１】
2011508725.tif 000013
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
【００７０】
３ａ）メチル  ６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート
実施例１ｂ）からの化合物（０．３１５ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０．０ｍＬ）中溶液に、１０％チャコール担持パラジウム（０．０７４ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、窒素でパージした。５０ｐｓｉの水素ガス雰囲気下、Ｐａｒｒ  Ｓｈａｋｅｒで一晩還元を行った。反応混合物をセライトにより濾過し（登録商標）、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた黄色油の水（１０．０ｍＬ）およびアセトニトリル（２．０ｍＬ）中懸濁液を、グリオキサル（４０ｗｔ％水溶液）（０．２００ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１時間加熱した。冷却し、反応混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０−６０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（０．０９７ｇ、３２％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．８４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７１】
３ｂ）６−ヒドロキシ−５−キノキサリンカルボン酸
実施例３ａ）からの化合物（０．０９７ｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（１．７８ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、ブラインで希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（０．０６７ｇ、８０％）を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ１９１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７２】
３ｃ）Ｎ−［（６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
実施例３ｂ）からの化合物（０．０６７ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（０．１９６ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．２９４ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２９０ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、濾過し、減圧下で乾燥した。得られた固体のエタノール（２．０ｍＬ）中溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）で処理した。常温で２０分撹拌した後、エタノールをロータリーエバポレーションにより除去し、溶液を１Ｎ塩酸（２．０ｍＬ）で酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。濾液をさらに酢酸エチルで２回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、上記の物質と合して、標題化合物（０．０２５ｇ、２９％）をベージュの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）８．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２４８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７３】
実施例４
【化１２】
2011508725.tif 000014
Ｎ−［（２−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
【００７４】
４ａ）メチル  ２，３−ジアミノ−６−（メチルオキシ）ベンゾエート
実施例１ｂ）の化合物（０．５３０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０．０ｍＬ）中溶液に、１０％チャコール担持パラジウム（０．１２５ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、窒素でパージした。５０ｐｓｉの水素ガス雰囲気下、Ｐａｒｒ  Ｓｈａｋｅｒで一晩還元を行った。反応混合物をセライトにより濾過し（登録商標）、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮して、所望の化合物を暗色粘性油として得た（０．４６０ｇ、１００％）。物質をさらなる精製なしに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ６．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）６．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ１９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７５】
４ｂ）メチル  ６−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリンカルボキシレート
実施例４ａ）からの化合物（０．４６０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５．０ｍＬ）中懸濁液に、グリオキシル酸エチルエステル（５０％トルエン中溶液）（０．４６５ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）を加え、ついで、常温で１５分撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、アセトニトリルおよびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．２８０ｇ、５１％）を明色クリーム固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１２．４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７６】
４ｃ）メチル  ２−クロロ−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート
実施例４ｂ）からの化合物（０．２８０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）に、リン酸オキシクロライド（２．４１ｍＬ、２５．５３ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を一晩加熱還流し、氷水に注いでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（０．２６２ｇ、８６％）を暗黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７７】
４ｄ）２−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリンカルボン酸
実施例４ｃ）からの化合物（０．２６２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（４．１６ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、ブラインで希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（０．２１５ｇ、７７％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２６９／２７１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７８】
４ｅ）Ｎ−［（２−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
実施例４ｄ）からの化合物（０．２１５ｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（０．４４８ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．６６８ｍＬ、４．７９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．６６９ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、濾過した。得られた固体のエタノール（５．０ｍＬ）中溶液を、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）で処理した。常温で２０分撹拌した後、エタノールをロータリーエバポレーションにより除去し、溶液を１Ｎ塩酸（３．０ｍＬ）で酸性化した。混合物を減圧下で濃縮し、水を加えた。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．００８ｇ、３％）を紫色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２６／３２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７９】
実施例５
【化１３】
2011508725.tif 000015
Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン
【００８０】
５ａ）エチル  Ｎ−［（２−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート
２−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリンカルボン酸（実施例４ｄのように調製した）（０．１８１ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（０．３８０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．５６０ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．５６０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（０．０７０ｇ、２９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．１（ｓ，１Ｈ），１１．０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５４／３５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８１】
５ｂ）Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン
実施例５ａ）からの化合物（０．０５１ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（０．０２７ｍＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０５９ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００４ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／水（３／１溶液）（１．０ｍＬ）中の溶液を、１００℃に２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のエタノール中溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）で処理した。常温で２０分間撹拌した後、反応混合物を１Ｎ塩酸（２．０ｍＬ）で酸性化し、減圧下で濃縮し、水で洗浄し、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．０４８ｇ、８６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．４（ｓ，１Ｈ），１２．９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８２】
実施例６
【化１４】
2011508725.tif 000016
Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−２−［（フェニルメチル）アミノ］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン
【００８３】
６ａ）メチル  ６−（メチルオキシ）−２−［（フェニルメチル）アミノ］−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ２−クロロ−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート（実施例４ｃのように調製した）（０．１１５ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（０．１８６ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中溶液を、１８０℃で４５分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却して、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機部をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０−８０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（０．１１１ｇ、７６％）を琥珀色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８４】
６ｂ）６−ヒドロキシ−２−［（フェニルメチル）アミノ］−５−キノキサリンカルボン酸
実施例６ａ）からの化合物（０．１１１ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（１．３７ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．０６７ｇ、６６％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．２３−７．３０（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２９６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８５】
６ｃ）Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−２−［（フェニルメチル）アミノ］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン
実施例６ｂ）からの化合物（０．０６７ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（０．１２６ｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．１８９ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１８９ｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで洗浄し、濾過した。濾液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０−８０％酢酸エチル）により精製して橙色固体を得、これをエタノール（１．０ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）で、常温で２０分間処理した。エタノールをロータリーエバポレーションにより除去し、溶液を１Ｎ塩酸（３．０ｍＬ）で酸性化した。混合物を減圧下で濃縮し、水を加えた。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．０５２ｇ、６５％）を明黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１４．３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．３０（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８６】
実施例７
【化１５】
2011508725.tif 000017
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（フェニルアミノ）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【００８７】
７ａ）メチル  ６−（メチルオキシ）−２−（フェニルアミノ）−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ２−クロロ−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート（実施例４ｃのように調製した）（０．１４３ｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）およびアニリン（０．２０７ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中溶液を、１８０℃で４５分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却して、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機部をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０−８０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（０．０９４ｇ、５４％）を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．４３（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．０９（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８８】
７ｂ）６−ヒドロキシ−２−（フェニルアミノ）−５−キノキサリンカルボン酸
実施例７ａ）からの化合物（０．０９４ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（１．２１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．０４１ｇ、４８％）を赤色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１２．７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８９】
７ｃ）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（フェニルアミノ）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
実施例７ｂ）からの化合物（０．０４１ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（０．０８１ｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．１２２ｍＬ、０．８７６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１２２ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、ブラインで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機部をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣のエタノール（２．０ｍＬ）中溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）で、常温で１５分間処理した。混合物を減圧下で濃縮し、水に溶解し、１Ｎ塩酸（２．０ｍＬ）で酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．０１５ｇ、３０％）を暗橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１４．５（ｓ，１Ｈ），１２．９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９０】
実施例８
【化１６】
2011508725.tif 000018
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（フェニルオキシ）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【００９１】
８ａ）メチル  ６−（メチルオキシ）−２−（フェニルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ２−クロロ−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート（実施例４ｃのように調製した）（０．１００ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、フェノール（０．０３８ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．４６３ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中溶液を、１５０℃に３０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却して、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機部をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中８０−９０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（０．１０１ｇ、８２％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．７０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３１１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９２】
８ｂ）６−ヒドロキシ−２−（フェニルオキシ）−５−キノキサリンカルボン酸
実施例８ａ）からの化合物（０．１０１ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５．０ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（１．３０ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（０．０８２ｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１５．４（ｓ，１Ｈ），１２．９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２８３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９３】
８ｃ）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（フェニルオキシ）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
実施例８ｂ）からの化合物（０．０８２ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（０．１６３ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．２４４ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２４４ｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機部をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで洗浄し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、エタノール（１．０ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）で、常温で１５分間処理した。溶液を減圧下で濃縮し、水に溶解し、１Ｎ塩酸（２．０ｍＬ）で酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．０２７ｇ、２７％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１４．８（ｓ，１Ｈ），１２．９（ｓ，１Ｈ），１１．２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９４】
実施例９
【化１７】
2011508725.tif 000019
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【００９５】
９ａ）メチル  ６−（メチルオキシ）−２−（１−ピペリジニル）−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ２−クロロ−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート（実施例４ｃのように調製した）（０．０８８ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．１３８ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中溶液を、１８０℃に４５分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機部をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（０．０８３ｇ、７９％）を橙色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．７７（ｍ，４Ｈ），１．５８−１．７８（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９６】
９ｂ）６−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジニル）−５−キノキサリンカルボン酸
実施例９ａ）からの化合物（０．０８３ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（１．１０ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を得た。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（０．０５８ｇ、７７％）を赤色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．７７（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．８２（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９７】
９ｃ）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
実施例９ｂ）からの化合物（０．０５８ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（０．１１９ｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．１７８ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１７８ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、ブラインで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機部をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−１０％メタノール）により精製した。得られた橙色固体をエタノール（１．０ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）で、常温で１５分間処理した。溶液を減圧下で濃縮し、水に溶解し、１Ｎ塩酸（２．０ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合した有機部をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．００７ｇ、１０％）を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１４．４（ｓ，１Ｈ），１１．３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．７５（ｍ，５Ｈ），１．５０−１．７４（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９８】
実施例１０
【化１８】
2011508725.tif 000020
Ｎ−｛［７−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【００９９】
１０ａ）メチル  ２−アミノ−５−ブロモ−６−（メチルオキシ）−３−ニトロベンゾエート
実施例１ｂ）からの化合物（１．０７ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の酢酸（２０．０ｍＬ）中溶液に、臭素（０．３１６ｍＬ、６．１５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間常温で撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（１．０１ｇ、７０％）を明黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３０５／３０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１００】
１０ｂ）メチル  ７−ブロモ−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート
実施例１０ａ）からの化合物（１．０１ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）のエタノール（５４．０ｍＬ）およびアセトニトリル（５４．０ｍＬ）中溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（８．０１ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間還流温度で撹拌した後、反応混合物を常温に冷却し、水に注ぎ、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた橙色油をアセトニトリル（５．０ｍＬ）および水（２０．０ｍＬ）中で希釈した。溶液をグリオキサル（４０ｗｔ％水溶液）（０．３７０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１時間加熱した。冷却し、反応混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−１０％メタノール）により精製して、標題化合物（０．３３４ｇ、４８％）を暗油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．８７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２９７／２９９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０１】
１０ｃ）７−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリンカルボン酸
実施例１０ｂ）からの化合物（０．３３４ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（４．４８ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（０．２７１ｇ、９０％）を暗黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２６９／２７１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０２】
１０ｄ）７−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリンカルボン酸
実施例１０ｃ）からの化合物（０．０７４ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロベンゼンボロン酸（０．０４３ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１１４ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００９ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／水（３／１溶液）（２．０ｍＬ）中溶液を、１００℃で２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、反応混合物を水で処理し、１Ｎ塩酸（約２．０ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−１０％メタノール）により精製して、標題化合物（０．０７９ｇ、９５％）を暗色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔｔ，Ｊ＝９．４，２．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０３】
１０ｅ）Ｎ−｛［７−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
実施例１０ｄ）からの化合物（０．０７９ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（０．１４６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２０２ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．２９７ｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、１Ｎ塩酸（２．０ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合した有機部をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−１０％メタノール）により精製した。得られた白色固体をエタノール（１．０ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）で、常温で１５分間処理した。溶液を減圧下で濃縮し、水に溶解し、１Ｎ塩酸（２．０ｍＬ）で酸性化し、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．００４ｇ、４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｔｔ，Ｊ＝９．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０４】
実施例１１
【化１９】
2011508725.tif 000021
Ｎ−［（７−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
【０１０５】
７−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリンカルボン酸（実施例１０ｃのように調製した）（０．１００ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（０．２０８ｇ、１．４８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．３１１ｍｌ、２．２３０ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．３８７ｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合した有機部をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた黄色固体をエタノール（５．０ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）で、常温で１時間処理した。溶液を減圧下で濃縮し、水に溶解し、１Ｎ塩酸（４．０ｍＬ）で酸性化し、濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．０７２ｇ、５９％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．５（ｓ，１Ｈ），１１．５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２６／３２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０６】
実施例１２
【化２０】
2011508725.tif 000022
Ｎ−｛［７−（２−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０１０７】
１２ａ）７−（２−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリンカルボン酸
７−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリンカルボン酸（実施例１０ｃのように調製した）（０．０６８ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、２−クロロベンゼンボロン酸（０．０４０ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１０４ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００９ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／水（３／１溶液）（１．０ｍＬ）中溶液を、１００℃に２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、反応混合物を水で処理し、１Ｎ塩酸（約２．０ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−１０％メタノール）により精製して、標題化合物（０．０４３ｇ、５７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３０１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０８】
１２ｂ）Ｎ−｛［７−（２−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
実施例１２ａ）からの化合物（０．０４３ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（０．０８０ｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４９ｍＬ、０．８５８ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．１６３ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機部をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−１０％メタノール）により精製した。得られた黄色油をエタノール（２．０ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）で、常温で２０分間処理した。溶液を減圧下で濃縮し、水に溶解し、１Ｎ塩酸（２．０ｍＬ）で酸性化し、濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．０１７ｇ、３３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．５５（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０９】
実施例１３
【化２１】
2011508725.tif 000023
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１−メチルエチル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０１１０】
１３ａ）メチル  ２−アミノ−５−ブロモ−６−（メチルオキシ）−３−ニトロベンゾエート
メチル  ２−アミノ−６−（メチルオキシ）−３−ニトロベンゾエート（実施例１ｂのように調製した）（０．４２０ｇ、１．８５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中溶液に、臭素（０．１００ｍＬ、１．９４０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分、常温で撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ヘキサンで洗浄し、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．５２０ｇ、９２％）を明黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３０５／３０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１１】
１３ｂ）メチル  ２−アミノ−５−（１−メチルエテニル）−６−（メチルオキシ）−３−ニトロベンゾエート
実施例１３ａ）からの化合物（０．５１５ｇ、１．６８８ｍｍｏｌ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（０．４７６ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４６７ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９８ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中溶液を、１２０℃に１時間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、反応混合物を水で処理し、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−３０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（０．３９８ｇ、８９％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．２０（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１２】
１３ｃ）メチル  ７−（１−メチルエチル）−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート
実施例１３ｂ）からの化合物（０．３９１ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５．０ｍＬ）中溶液に、１０％チャコール担持パラジウム（０．０７８ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、１気圧の水素でパージした。常温で４時間撹拌した後、反応混合物をセライトにより濾過し（登録商標）、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（１．０ｍＬ）および水（５．０ｍＬ）に溶解し、グリオキサル（４０％水溶液）（０．１８５ｍＬ、１．６１５ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で２時間加熱した。冷却し、反応混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−４０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（０．２１０ｇ、５５％）を透明黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｑｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１３】
１３ｄ）６−ヒドロキシ−７−（１−メチルエチル）−５−キノキサリンカルボン酸
実施例１３ｃ）からの化合物（０．２０１ｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（３．１０ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、ブラインで希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０−１００％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（０．１０５ｇ、５９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．３（ｓ，１Ｈ），１４．７（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｑｑ，Ｊ＝７．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１４】
１３ｅ）エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１−メチルエチル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
実施例１３ｄ）からの化合物（０．１００ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（０．２４０ｇ、１．７２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．３６０ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．４９３ｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−４０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（０．１２５ｇ、９１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．０（ｓ，１Ｈ），１１．６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｓ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｑｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１５】
１３ｆ）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１−メチルエチル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
実施例１３ｅ）からの化合物（０．１２１ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）およびメタノール（１．０ｍＬ）中溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。１５分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．０９６ｇ、８７％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．１（ｓ，１Ｈ），１２．９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｑｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２９０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１６】
実施例１４
【化２２】
2011508725.tif 000024
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
【０１１７】
１４ａ）メチル  ２，３−ジメチル−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ２−アミノ−６−（メチルオキシ）−３−ニトロベンゾエート（実施例１ｂのように調製した）（０．５００ｇ、２．２１１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０．０ｍＬ）中溶液に、１０％チャコール担持パラジウム（０．１１８ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、１気圧の水素でパージした。常温で４時間撹拌した後、反応混合物をセライトにより濾過し（登録商標）、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール（２．０ｍＬ）中に溶解し、２，３−ブタンジオン（０．２１０ｍＬ、２．４０３ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−６０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（０．４０３ｇ、７４％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．００（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１８】
１４ｂ）６−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−５−キノキサリンカルボン酸
実施例１４ａ）からの化合物（０．４０３ｇ、１．６３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（６．５０ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、ブラインで希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−１０％メタノール）により精製して、標題化合物（０．２８６ｇ、８０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１６．２（ｓ，１Ｈ），１３．１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１９】
１４ｃ）エチル  Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート
実施例１４ｂ）からの化合物（０．２８６ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（０．３６６ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．５５０ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．７５０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−６０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（０．３７２ｇ、９４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１４．８（ｓ，１Ｈ），１２．０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２０】
１４ｄ）Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
実施例１４ｃ）からの化合物（０．３７２ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。１５分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．３０６ｇ、９１％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．０（ｓ，１Ｈ），１３．１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２７６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２１】
実施例１５
【化２３】
2011508725.tif 000025
Ｎ−［（７−ブロモ−６−ヒドロキシ−３−フェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
【０１２２】
１５ａ）メチル  ７−ブロモ−６−（メチルオキシ）−３−フェニル−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ２−アミノ−５−ブロモ−６−（メチルオキシ）−３−ニトロベンゾエート（実施例１３ａのように調製した）（１．３３ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）のエタノール（６０．０ｍＬ）、アセトニトリル（６０．０ｍＬ）、および水（２．０ｍＬ）中溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１０．６２ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）を加えた。３時間還流温度で撹拌した後、反応混合物を常温に冷却し、水に注ぎ、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣の一部（０．１３２ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）の混合物中に溶解した。溶液をフェニルグリオキサル一水和物（０．０７３ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で３時間加熱した。冷却し、反応混合物を水に注ぎ、ブラインで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）により精製した。ついで、生成物をジエチルエーテルで洗浄し、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．１６６ｇ、９３％）を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．２３（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．６０（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３７３／３７５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２３】
１５ｂ）７−ブロモ−６−ヒドロキシ−３−フェニル−５−キノキサリンカルボン酸
実施例１５ａ）からの化合物（０．１５２ｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（１．２２ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、ブラインで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（０．１１３ｇ、８０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１６．４（ｓ，１Ｈ），１４．２（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０４−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．７７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３４５／３４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２４】
１５ｃ）エチル  Ｎ−［（７−ブロモ−６−ヒドロキシ−３−フェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート
実施例１５ｂ）からの化合物（０．１１３ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（０．１８３ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３４２ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．３７４ｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、メタノールで洗浄して、標題化合物（０．０６０ｇ、４３％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．３（ｓ，１Ｈ），１１．６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．７０（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４３０／４３２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２５】
１５ｄ）Ｎ−［（７−ブロモ−６−ヒドロキシ−３−フェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
実施例１５ｃ）からの化合物（０．０６０ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加えた。１５分常温で撹拌した後、沈殿物を濾過により回収し、エタノールで洗浄した。固体を水に溶解し、１Ｎ塩酸（２．０ｍＬ）で酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．０２２ｇ、３９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．４（ｓ，１Ｈ），１３．２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．５０（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．７７（ｍ，３Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４０２／４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２６】
実施例１６
【化２４】
2011508725.tif 000026
Ｎ−｛［７−ブロモ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０１２７】
１６ａ）メチル  ７−ブロモ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ２−アミノ−５−ブロモ−６−（メチルオキシ）−３−ニトロベンゾエート（実施例１３ａのように調製した）（０．２８０ｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）のエタノール（１５．０ｍＬ）中溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（０．７５８ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。還流温度で２時間撹拌した後、反応混合物を常温に冷却し、水に注ぎ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で約ｐＨ８に調節し、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた琥珀色油を、メタノール（２．０ｍＬ）で希釈し、３，４−ジフルオロフェニルグリオキサル水和物（０．１７３ｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃に２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、沈殿物を濾過により回収し、メタノールおよびヘキサンｓで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．１８１ｇ、４８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．９８−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４１（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４０９／４１１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２８】
１６ｂ）７−ブロモ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリンカルボン酸
実施例１６ａ）からの化合物（０．１８１ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（１．３３ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、ブラインで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣ジクロロメタンで洗浄し、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．０５０ｇ、３０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．３１−８．４２（ｍ，１Ｈ），８．０４−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．９０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８１／３８３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２９】
１６ｃ）Ｎ−｛［７−ブロモ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
実施例１６ｂ）からの化合物（０．０５０ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（０．０２７ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．３２７ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．０７５ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄した。得られた白色固体をエタノール（２．０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）で処理した。３０分間常温で撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水に溶解し、１Ｎ塩酸（２．０ｍＬ）で酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．００６ｇ、１０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．３（ｓ，１Ｈ），１１．６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．７０（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４３８／４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３０】
実施例１７
【化２５】
2011508725.tif 000027
Ｎ−｛［７−ブロモ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０１３１】
１７ａ）メチル  ７−ブロモ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ２−アミノ−５−ブロモ−６−（メチルオキシ）−３−ニトロベンゾエート（実施例１３ａのように調製した）（０．２４１ｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０．０ｍＬ）中溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（０．６５０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を加えた。還流温度で２時間撹拌した後、反応混合物を常温に冷却し、水に注ぎ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で約ｐＨ８に調節し、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた琥珀色油をメタノール（２．０ｍＬ）中に溶解し、２，４−ジフルオロフェニルグリオキサル水和物（０．１３４ｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃に２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、沈殿物を濾過により回収し、メタノールおよびヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．２０１ｇ、６２％）を桃色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．２８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０１−８．２１（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．０４（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４０９／４１１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３２】
１７ｂ）７−ブロモ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリンカルボン酸
実施例１７ａ）からの化合物（０．２０１ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（１．４７ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。標題化合物を、合した有機層の濾過により回収し、減圧下で乾燥した。濾液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、上記の物質を合して、標題化合物（０．０６４ｇ、３５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．４３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２２−８．２７（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８１／３８３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３３】
１７ｃ）Ｎ−｛［７−ブロモ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
実施例１７ｂ）からの化合物（０．０６４ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（０．０９４ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．１４０ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１４１ｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、濾過し、水で洗浄した。得られた白色固体をエタノール（２．０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）で処理した。１時間常温で撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水に溶解し、１Ｎ塩酸（２．０ｍＬ）で酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．０１３ｇ、１８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．３２（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．４３（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４３８／４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３４】
実施例１８
【化２６】
2011508725.tif 000028
Ｎ−｛［７−ブロモ−３−（１，１−ジメチルエチル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０１３５】
１８ａ）メチル  ２，３−ジアミノ−５−ブロモ−６−（メチルオキシ）ベンゾエート
メチル  ２−アミノ−５−ブロモ−６−（メチルオキシ）−３−ニトロベンゾエート（実施例１３ａのように調製した）（１．１３ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のエタノール（２５．０ｍＬ）中溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（３．０６ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ）を加えた。還流温度で２時間撹拌した後、反応混合物を常温に冷却し、水に注ぎ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で約ｐＨ８に調節し、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（０．９９ｇ、９７％）を琥珀色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．５３（ｓ，１Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２７５／２７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３６】
１８ｂ）メチル  ７−ブロモ−３−（１，１−ジメチルエチル）−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート
メタノール（０．２００ｍＬ）、水（０．０１０ｍＬ）、および二酸化セレン（０．２２ｇ、１．９８３ｍｍｏｌ）の混合物を、二酸化セレンが溶解するまで、還流温度で撹拌した。ピナコロン（Ｐｉｎａｃｏｌｏｎｅ）（０．２５１ｍＬ、１．８１８ｍｍｏｌ）をすぐに加え、溶液を還流温度で６時間撹拌した。冷却した後、黒色残渣を濾過し、黄色濾液をアセトニトリル（５．０ｍｌ）で希釈し、実施例１８ａ）からの化合物（０．５００ｇ、１．８１８ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を一晩常温で撹拌し、ついで、濾過した。暗赤色濾液をブラインで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機部をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−４０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（０．０８２ｇ、１３％）を琥珀色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．９１（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）４．０６（ｓ，３Ｈ）４．０６（ｓ，３Ｈ）１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５３／３５５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３７】
１８ｃ）７−ブロモ−３−（１，１−ジメチルエチル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリンカルボン酸
実施例１８ｂ）からの化合物（０．０８２ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（０．７２２ｍＬ、０．７２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機部をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−４０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（０．０６０ｇ、７７％）を明黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１４．１（ｓ，１Ｈ）９．０１（ｓ，１Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）１．５７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２５／３２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３８】
１８ｄ）Ｎ−｛［７−ブロモ−３−（１，１−ジメチルエチル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
実施例１８ｃ）からの化合物（０．０６０ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（０．１０３ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．１５４ｍＬ、１．１０７ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．２１１ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機部をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた黄色油をエタノール（３．０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）で処理した。常温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水中に溶解し、酢酸エチルで抽出した。水層を１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（０．００８５ｇ、１２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１５．９（ｓ，１Ｈ）１１．９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）８．９１（ｓ，１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）４．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）１．５５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８２／３８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３９】
実施例１９
【化２７】
2011508725.tif 000029
Ｎ−｛［７−ブロモ−３−（４−シクロヘキシルフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０１４０】
１９ａ）メチル  ７−ブロモ−３−（４−シクロヘキシルフェニル）−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ２，３−ジアミノ−５−ブロモ−６−（メチルオキシ）ベンゾエート（実施例１８ａのように調製した）（０．２６１ｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）および４−シクロヘキシルフェニルグリオキサル水和物（０．２２２ｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）のメタノール（３．０ｍＬ）中溶液を、１００℃で２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−１０％メタノール）により精製して、標題化合物（０．１４６ｇ、３４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．７１（ｍ，１Ｈ），１．８６−２．００（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．３９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４５５／４５７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４１】
１９ｂ）７−ブロモ−３−（４−シクロヘキシルフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリンカルボン酸
実施例１９ａ）からの化合物（０．１４６ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（０．９６３ｍＬ、０．９６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機部をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（０．０８２ｇ、６０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１４．２（ｓ，１Ｈ）９．３１（ｓ，１Ｈ）８．５８（ｓ，１Ｈ）８．０１−８．０４（ｍ，１Ｈ）７．９９−８．０１（ｍ，１Ｈ）７．４９−７．５１（ｍ，１Ｈ）７．４６−７．４８（ｍ，１Ｈ）２．５２−２．７２（ｍ，１Ｈ）１．８５−２．０１（ｍ，４Ｈ）１．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ）１．３７−１．５３（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４２７／４２９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４２】
１９ｃ）Ｎ−｛［７−ブロモ−３−（４−シクロヘキシルフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
実施例１９ｂ）からの化合物（０．０８２ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（０．１０７ｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．１６０ｍＬ、１．１５１ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．２２０ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、濾過し、水で洗浄した。得られた固体をエタノール（１０．０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）で処理した。常温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水に溶解し、１Ｎ塩酸で処理した。溶液を濾過し、得られた固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．０６６ｇ、７１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）９．４９（ｓ，１Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）４．３８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）２．５７−２．７５（ｍ，１Ｈ）１．７８−１．９２（ｍ，４Ｈ）１．６５−１．７８（ｍ，１Ｈ）１．３４−１．５６（ｍ，４Ｈ）１．１４−１．３５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４８４／４８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４３】
実施例２０
【化２８】
2011508725.tif 000030
Ｎ−｛［７−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０１４４】
２０ａ）メチル  ７−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ２，３−ジアミノ−５−ブロモ−６−（メチルオキシ）ベンゾエート（実施例１８ａのように調製した）（０．４１４ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルグリオキサル水和物（０．２２８ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のメタノール（３．０ｍＬ）中溶液を、１００℃で２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０−６０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（０．１０５ｇ、１８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．２２（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３９１／３９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４５】
２０ｂ）７−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリンカルボン酸
実施例２０ａ）からの化合物（０．１０５ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（０．８０５ｍＬ、０．８０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合した有機部をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（０．０３８ｇ、３９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．３１（ｓ，１Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）７．９９−８．１８（ｍ，２Ｈ）７．３１−７．４４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６３／３６５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４６】
２０ｃ）Ｎ−｛［７−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
実施例２０ｂ）からの化合物（０．０３８ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（０．０２９ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．０８８ｍＬ、０．６２８ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．２１８ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、濾過し、水で洗浄した。得られた固体をエタノール（５．０ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）で処理した。常温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水に溶解し、１Ｎ塩酸で処理した。溶液を濾過し、得られた固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．０１０ｇ、２３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．４７（ｓ，１Ｈ）８．６１（ｓ，１Ｈ）８．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．４Ｈｚ，２Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）４．３４（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４２０／４２２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４７】
実施例２１
【化２９】
2011508725.tif 000031
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（２−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０１４８】
２１ａ）６−ヒドロキシ−７−（２−ピリジニル）−５−キノキサリンカルボン酸
７−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリンカルボン酸（実施例１０ｃのように調製した）（０．０３６ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド複合体（０．００２８ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００７７ｇ、０．００６７ｍｍｏｌ）、および２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．０４４ｍＬ、０．１３４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中溶液を、１００℃に２時間シールしたチューブ中で加熱した。冷却し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトにより濾過し（登録商標）、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．０１５ｇ、４２％）を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８１−９．０４（ｍ，２Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３９−８．６５（ｍ，１Ｈ），７．９９−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．７８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２６８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４９】
２１ｂ）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（２−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
実施例２１ａ）からの化合物（０．０１５ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（０．０３１ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．０４７ｍＬ、０．３３７ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．０５８ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合した有機部をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をエタノール（２．０ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．０５６ｍＬ）で処理した。常温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解し、１Ｎ塩酸で酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．００９ｇ、４９％）をベージュの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５４（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５０】
実施例２２
【化３０】
2011508725.tif 000032
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０１５１】
２２ａ）エチル  Ｎ−［（７−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート
７−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリンカルボン酸（実施例１０ｃのように調製した）（０．３０６ｇ、１．１３７ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（０．６３５ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．９５１ｍｌ、６．８２ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（１．１８４ｇ、２．２７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合した有機部をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−１０％メタノール）により精製して、標題化合物（０．２２０ｇ、５５％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５４／３５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５２】
２２ｂ）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
エチル  Ｎ−［（７−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（実施例２２ａに記載のように調製した）（０．０３０ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中溶液に、２−トリブチルスタンナニルチアゾール（０．０２７ｍＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００４９ｇ、０．００４２ｍｍｏｌ）を加え、ついで、１００℃で一晩シールしたチューブにて加熱した。冷却し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトにより濾過し（登録商標）、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールで洗浄し、濾過し、ついで、エタノール（１．０ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）で処理した。常温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解し、１Ｎ塩酸（１．０ｍＬ）で中和した。得られた沈殿物を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．００６５ｇ、２３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５３】
実施例２３
【化３１】
2011508725.tif 000033
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−７−フェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
【０１５４】
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−７−ブロモ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン（実施例１１のように調製した）（０．０２０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．００７５ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０２５ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００２１ｇ、０．００１８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）および水（０．３３０ｍＬ）中溶液を、１００℃に２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、反応混合物をセライトにより濾過し（登録商標）、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解し、１Ｎ塩酸で酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水およびメタノールで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．０１７ｇ、８６％）を暗黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４９（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５５】
実施例２４
【化３２】
2011508725.tif 000034
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０１５６】
実施例２２ａ）からの化合物（０．０４４ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０００７２ｇ、０．００６２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中溶液に、１−メチル−２−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾール（０．０４６ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加え、ついで、１００℃に２時間シールしたチューブにて加熱した。冷却し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトにより濾過し（登録商標）、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をエタノール（１．０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２４２ｍＬ）で処理した。常温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解し、１Ｎ塩酸で酸性化した。反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｃ−１８逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（水中０−１００％アセトニトリル）により精製して、標題化合物（０．００８４ｇ、２１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５７】
実施例２５
【化３３】
2011508725.tif 000035
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−３−フェニル−７−（２−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０１５８】
２５ａ）メチル  ７−ブロモ−６−（メチルオキシ）−３−フェニル−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ２−アミノ−５−ブロモ−６−（メチルオキシ）−３−ニトロベンゾエート（実施例１３ａのように調製した）（０．６７５ｇ、２．２１３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０．０ｍＬ）中溶液に、１０％チャコール担持パラジウム（０．１６５ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、１気圧の水素でパージした。常温で２時間撹拌した後、反応混合物をセライトにより濾過し（登録商標）、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール（２．０ｍＬ）中に溶解し、フェニルグリオキサル水和物（０．３７０ｇ、２．４３４ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃に２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．５１１ｇ、６２％）をベージュの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．２３（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５９（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３７３／３７５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５９】
２５ｂ）７−ブロモ−６−ヒドロキシ−３−フェニル−５−キノキサリンカルボン酸
実施例２５ａ）からの化合物（０．５０６ｇ、１．３５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（５．０ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．４４２ｇ、９４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．２８（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．７６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３４５／３４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６０】
２５ｃ）エチル  Ｎ−［（７−ブロモ−６−ヒドロキシ−３−フェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート
実施例２５ｂ）からの化合物（０．４３６ｇ、１．２６３ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（０．３５３ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．５３０ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．７２３ｇ、１．３９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．４２２ｇ、７８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．３（ｓ，１Ｈ），１１．６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３１−８．３８（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６６（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４３０／４３２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６１】
２５ｄ）エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−３−フェニル−７−（２−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
実施例２５ｃ）からの化合物（０．１６０ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中溶液に、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．１４０ｍＬ、０．４２６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２０ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、ついで、１５０℃に２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−８０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（０．１４３ｇ、９０％）を明黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．２（ｓ，１Ｈ），１１．４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．２Ｈｚ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６２】
２５ｅ）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−３−フェニル−７−（２−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
実施例２５ｄ）からの化合物（０．１４０ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．１１４ｇ、８７％）を淡橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３７−８．４４（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６７（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６３】
実施例２６
【化３４】
2011508725.tif 000036
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（３−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０１６４】
エチル  Ｎ−［（７−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（実施例２２ａに記載のように調製した）（０．０４４ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（０．０１５ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０５２ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００４３ｇ、０．００３７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）および水（０．３３０ｍＬ）中溶液を、１００℃に２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、反応混合物をセライトにより濾過し（登録商標）、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をエタノール（３．０ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２４２ｍＬ）で処理した。常温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解し、１Ｎ塩酸（２．０ｍＬ）で酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．０１２ｇ、３０％）をベージュの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．３（ｓ，１Ｈ），１３．０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６５】
実施例２７
【化３５】
2011508725.tif 000037
Ｎ−｛［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−（２−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０１６６】
２７ａ）メチル  ７−ブロモ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ２−アミノ−５−ブロモ−６−（メチルオキシ）−３−ニトロベンゾエート（実施例１３ａのように調製した）（０．６７５ｇ、２．２１３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０．０ｍＬ）中溶液に、１０％チャコール担持パラジウム（０．１６５ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、１気圧の水素をパージした。常温で２時間撹拌した後、反応混合物をセライトにより濾過し（登録商標）、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール（２．０ｍＬ）中に溶解し、３，４−ジフルオロフェニルグリオキサル水和物（０．４５８ｇ、２．４３４ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃に２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．５６１ｇ、６２％）をベージュの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，７．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４０９／４１１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６７】
２７ｂ）７−ブロモ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリンカルボン酸
実施例２７ａ）からの化合物（０．５５５ｇ、１．３５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（５．０ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．４６５ｇ、９０％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８１／３８３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６８】
２７ｃ）エチル  Ｎ−｛［７−ブロモ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
実施例２７ｂ）からの化合物（０．４６０ｇ、１．２０７ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（０．５０５ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．６８０ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（１．２６０ｇ、２．４２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．５２２ｇ、９３％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１６．４（ｓ，１Ｈ），１１．６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝９．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４６６／４６８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６９】
２７ｄ）エチル  Ｎ−｛［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−（２−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
実施例２７ｃ）からの化合物（０．１５０ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中溶液に、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．１２０ｍＬ、０．３６５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１０ｇ、８．６５μｍｏｌ）を加え、ついで、１５０℃で２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、反応混合物を濾過し、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．１２６ｇ、８４％）を明黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．２（ｓ，１Ｈ），１１．０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３−８．３２（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７０】
２７ｅ）Ｎ−｛［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−（２−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
実施例２７ｄ）からの化合物（０．１２１ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．１０４ｇ、９１％）を明橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ／メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄｔ，Ｊ＝９．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７１】
実施例２８
【化３６】
2011508725.tif 000038
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−３−フェニル−７−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０１７２】
２８ａ）エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−３−フェニル−７−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
実施例２５ｃ）からの化合物（０．１５０ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中溶液に、２−トリブチルスタンニルチアゾール（０．１２０ｍＬ、０．３８２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２０ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、ついで、１５０℃で２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−１０％メタノール）により精製して、ついで、ジクロロメタンでトリチュレートして、標題化合物（０．０６１ｇ、４０％）を淡橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．３２−８．３８（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，３Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７３】
２８ｂ）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−３−フェニル−７−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
実施例２８ａ）からの化合物（０．０６１ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．０５５ｇ、９６％）を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．４３（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．６７（ｍ，３Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７４】
実施例２９
【化３７】
2011508725.tif 000039
Ｎ−｛［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０１７５】
２９ａ）エチル  Ｎ−｛［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
実施例２７ｃ）からの化合物（０．１５０ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中溶液に、２−トリブチルスタンニルチアゾール（０．１２０ｍＬ、０．３８２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１０ｇ、８．６５μｍｏｌ）を加え、ついで、１５０℃で２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．１１６ｇ、７７％）を明黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．８（ｓ，１Ｈ），１１．５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｔ，Ｊ＝９．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４７１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７６】
２９ｂ）Ｎ−｛［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
実施例２９ａ）からの化合物（０．１１２ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５００ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．１０２ｇ、９７％）を明橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７７】
実施例３０
【化３８】
2011508725.tif 000040
Ｎ−［（７−ブチル−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
【０１７８】
エチル  Ｎ−［（７−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（実施例２２ａに記載のように調製した）（０．１１６ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）−１，３−オキサゾール（０．１２３ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１７ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中溶液を、１００℃に一晩、シールしたチューブにて加熱した。冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中８０−１００％酢酸エチル）により精製した。得られた琥珀色油をエタノール（２．０ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．６３８ｍＬ）で処理した。常温で２０分間撹拌した後、反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．０１０ｇ、１０％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５８−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．４５（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７９】
実施例３１
【化３９】
2011508725.tif 000041
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（４−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０１８０】
エチル  Ｎ−［（７−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（実施例２２ａに記載のように調製した）（０．０８８ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、４−ピリジルボロン酸（０．０３２ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１０３ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１３ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．６６７ｍＬ）中溶液を、１００℃で一晩、シールしたチューブにて加熱した。冷却し、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層を１Ｎ塩酸で酸性化し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．０２６ｇ、３２％）を暗灰色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．３（ｓ，１Ｈ），１１．６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８１】
実施例３２
【化４０】
2011508725.tif 000042
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（５−ピリミジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０１８２】
エチル  Ｎ−［（７−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（実施例２２ａに記載のように調製した）（０．０９０ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、５−ピリミジニルボロン酸（０．０３１ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１０５ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００８８ｇ、０．００７６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．６６７ｍＬ）中溶液を、１５０℃で２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で加熱した。冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮し、水に溶解し、１Ｎ塩酸で酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．０３０ｇ、３６％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８３】
実施例３３
【化４１】
2011508725.tif 000043
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０１８４】
エチル  Ｎ−［（７−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（実施例２２（ａ）、０．０３ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０１８ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０３５ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．００ｍｇ、２．６０μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）および水（１．０００ｍｌ）中溶液を、１００℃に２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトにより濾過し（登録商標）、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸で酸性化し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（０．０１８ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、６４．９％収率）を暗褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．６２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８５】
実施例３４
【化４２】
2011508725.tif 000044
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（２−ピラジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０１８６】
３４（ａ）  エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（２−ピラジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
エチル  Ｎ−［（７−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（０．０６ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）中溶液に、２−（トリブチルスタンニル）ピラジン（０．０６３ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ、８．６５μｍｏｌ）を加え、ついで、１５０℃で２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中０−１０％メタノール）により精製して、エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（２−ピラジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．０２２ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、３６．８％収率）を淡橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．４０（ｓ，１Ｈ），１１．６２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．３４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８７】
３４（ｂ）  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（２−ピラジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（２−ピラジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．０２２ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）中懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（２−ピラジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（０．０１１ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、５４．３％収率）を桃色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．５６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．３２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８８】
実施例３５
【化４３】
2011508725.tif 000045
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０１８９】
３５（ａ）  エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
エチル  Ｎ−［（７−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（０．０６ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）中溶液に、４−メチル−２−（トリブチルスタンニル）−１，３−チアゾール（０．０６６ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．７９ｍｇ、８．４７μｍｏｌ）を加え、ついで、１５０℃で２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中０−１０％メタノール）により精製して、エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．０１２ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、１９．０２％収率）を暗黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．６２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９０】
３５（ｂ）  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．０１２ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）中溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ、１．０００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（０．００６ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、５４．１％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．５６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３４５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９１】
実施例３６
【化４４】
2011508725.tif 000046
Ｎ−｛［７−（２−フラニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０１９２】
３６（ａ）  エチル  Ｎ−｛［７−（２−フラニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
エチル  Ｎ−［（７−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（０．０５１ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）中溶液に、トリブチル（２−フラニル）スタンナン（０．０５２ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．０ｍｇ、６．９２μｍｏｌ）を加え、ついで、１５０℃で２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−１０％メタノール）により精製して、エチル  Ｎ−｛［７−（２−フラニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．０３ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、６１．０％収率）を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．６６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３４２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９３】
３６（ｂ）  Ｎ−｛［７−（２−フラニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
エチル  Ｎ−［（７−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（０．０３ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）中の懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ、２．０００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−｛［７−（２−フラニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（０．０２４ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、８７％収率）を暗黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．６１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３１４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９４】
実施例３７
【化４５】
2011508725.tif 000047
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０１９５】
３７（ａ）  エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
エチル  Ｎ−［（７−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（０．０５ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）中溶液に、トリブチル（２−チエニル）スタンナン（０．０６１ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ、８．６５μｍｏｌ）を加え、ついで、１５０℃で２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−１０％メタノール）により精製して、エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．０３８ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、７５％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．６５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝３．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９６】
３７（ｂ）  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．０３８ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）中懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ、２．０００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（０．０２４ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、６８．５％収率）を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．６１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９７】
実施例３８
【化４６】
2011508725.tif 000048
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（２−ピリミジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０１９８】
３８（ａ）  エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（２−ピリミジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
エチル  Ｎ−［（７−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（０．１２０ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）（Ｎ２８４３−５４−Ａ１のように調製した）の１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）中溶液に、２−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（０．１３８ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２０ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、ついで、１５０℃に６０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により精製して、エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（２−ピリミジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．０８３ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、６９．３％収率）を淡橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１４．９０（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９９】
３８（ｂ）  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（２−ピリミジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（２−ピリミジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．０８３ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）中懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ、２．０００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（２−ピリミジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（０．０５１ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、６６．７％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．２８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２００】
実施例３９
【化４７】
2011508725.tif 000049
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０２０１】
３９（ａ）  エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
エチル  Ｎ−［（７−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（０．０７５ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）中溶液に、５−メチル−２−（トリブチルスタンニル）−１，３−チアゾール（０．０８２ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１２ｇ、１０．５９μｍｏｌ）を加え、ついで、１５０℃に４５分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により精製して、エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．０３ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、３８．０％収率）を淡橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０２】
３９（ｂ）  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．０３ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）中懸濁液に、水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液）（２．０ｍｌ、２．０００ｍｍｏｌ）を加えた。一晩常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（０．０２１ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、７６％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．５８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３４５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０３】
実施例４０
【化４８】
2011508725.tif 000050
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０２０４】
４０（ａ）  メチル  ６−（メチルオキシ）−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ７−ブロモ−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート（実施例１０（ｂ）、０．４８０ｇ、１．６１６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）中溶液に、２−（トリブチルスタンニル）−１，３−オキサゾール（０．３３８ｍｌ、１．６１６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９３ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加え、ついで、１５０℃を１．０時間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１０％酢酸エチル）により精製して、メチル  ６−（メチルオキシ）−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−５−キノキサリンカルボキシレート（０．１２４ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ、２６．９％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０５】
４０（ｂ）  ６−ヒドロキシ−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−５−キノキサリンカルボン酸
メチル  ６−（メチルオキシ）−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−５−キノキサリンカルボキシレート（０．１２４ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（２．１７３ｍＬ、２．１７３ｍｍｏｌ）で、室温にて一晩処理した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合した有機部を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、６−ヒドロキシ−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−５−キノキサリンカルボン酸（０．０３ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、２６．８％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１４．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．９５−９．０２（ｍ，２Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０６】
４０（ｃ）  エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
６−ヒドロキシ−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−５−キノキサリンカルボン酸（０．０３ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（０．０６５ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．０９８ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．１３４ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−４０％酢酸エチル）により精製して、エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．０２７ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、６７．６％収率）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０７】
４０（ｄ）  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．０２７ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）中懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ、１．０００ｍｍｏｌ）を加えた。常温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解し、１Ｎ塩酸で酸性化した。反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｃ−１８逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（水中０−１００％アセトニトリル）により精製して、Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（０．００４ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１６．１４％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．４１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０８】
実施例４１
【化４９】
2011508725.tif 000051
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−８−フェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
【０２０９】
４１（ａ）  メチル  ４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾエート
４−ブロモ−２，６−ジフルオロ安息香酸（５．０ｇ、２１．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３２．０ｍＬ）およびメタノール（８．０ｍＬ）中溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ジエチルエーテル中２．０Ｍ溶液）（１５．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を滴下漏斗を用いてゆっくりと加えた。１５分常温で撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、メチル  ４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾエート（５．３０ｇ、２１．１１ｍｍｏｌ、１００％収率）を透明淡橙色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２５１／２５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１０】
４１（ｂ）  メチル  ４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−３−ニトロベンゾエート
発煙硝酸（３．０ｍｌ、６７．１ｍｍｏｌ）に、０℃で、濃硫酸（５．６ｍｌ、１０５ｍｍｏｌ）を滴下漏斗で滴下した。５分間０℃で撹拌し、メチル  ４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾエート（５．２５ｇ、２０．９１ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴を除去した後、反応混合物を常温で１時間撹拌し、ついで、氷水に注いだ。得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、メチル  ４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−３−ニトロベンゾエート（５．８１ｇ、１９．６３ｍｍｏｌ、９４％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２９６／２９８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１１】
４１（ｃ）  メチル  ２−アミノ−４−ブロモ−６−フルオロ−３−ニトロベンゾエート
メチル  ４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−３−ニトロベンゾエート（１．００ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のメタノール（７．０ｍＬ）中溶液に、水酸化アンモニウム（２９％水溶液）（０．４６０ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を加えた。一晩常温で撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノールでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、メチル  ２−アミノ−４−ブロモ−６−フルオロ−３−ニトロベンゾエート（０．７０５ｇ、２．４０６ｍｍｏｌ、７１．２％収率）を明黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．１２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２９３／２９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１２】
４１（ｄ）  メチル  ２−アミノ−４−ブロモ−６−（メチルオキシ）−３−ニトロベンゾエート
ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５％）（０．３８０ｍＬ、１．６６２ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）中溶液に、０℃で、メチル  ２−アミノ−４−ブロモ−６−フルオロ−３−ニトロベンゾエート（０．４００ｇ、１．３６５ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除去し、反応混合物を常温で３時間撹拌し、ついで、１Ｎ塩酸でクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、メチル  ２−アミノ−４−ブロモ−６−（メチルオキシ）−３−ニトロベンゾエート（０．３４０ｇ、１．１１４ｍｍｏｌ、８２％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．７４（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３０５／３０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１３】
４１（ｅ）  メチル  ３−アミノ−５−（メチルオキシ）−２−ニトロ−４−ビフェニルカルボキシレート
メチル  ２−アミノ−４−ブロモ−６−（メチルオキシ）−３−ニトロベンゾエート（０．３０５ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．１４６ｇ、１．２００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２７６ｇ、１．９９９ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２３ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中溶液を、１２０℃に３０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、反応混合物を水で処理し、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−３０％酢酸エチル）により精製して、メチル  ３−アミノ−５−（メチルオキシ）−２−ニトロ−４−ビフェニルカルボキシレート（０．２７９ｇ、０．９２３ｍｍｏｌ、９２％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３９−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３４（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１４】
４１（ｆ）  ６−ヒドロキシ−８−フェニル−５−キノキサリンカルボン酸
メチル  ３−アミノ−５−（メチルオキシ）−２−ニトロ−４−ビフェニルカルボキシレート（０．２４０ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３．０ｍＬ）中溶液に、１０％チャコール担持パラジウム（０．０８４ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、１気圧の水素でパージした。常温で２４時間撹拌した後、反応混合物をセライトにより濾過し（登録商標）、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（２．０ｍＬ）に溶解し、グリオキサル（４０％水溶液）（０．１００ｍＬ、０．８７２ｍｍｏｌ）で処理し、１２０℃に２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（５．０ｍＬ）で希釈し、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（３．００ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、ブラインで希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−４％メタノール）により精製して、６−ヒドロキシ−８−フェニル−５−キノキサリンカルボン酸（０．０８６ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ、４０．７％収率）をベージュの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．０１（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１５】
４１（ｇ）  エチル  Ｎ−［（６−ヒドロキシ−８−フェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート
６−ヒドロキシ−８−フェニル−５−キノキサリンカルボン酸（０．０８１ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（０．０８５ｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．１３０ｍＬ、０．９３３ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．１７４ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−５０％酢酸エチル）により精製して、エチル  Ｎ−［（６−ヒドロキシ−８−フェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（０．０９５ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、８９％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．３（ｓ，１Ｈ），１１．５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５３（ｍ，３Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１６】
４１（ｈ）  Ｎ−［（６−ヒドロキシ−８−フェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
エチル  Ｎ−［（６−ヒドロキシ−８−フェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（０．０９０ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−［（６−ヒドロキシ−８−フェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン（０．０７７ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、９３％収率）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．５３（ｍ，３Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１７】
実施例４２
【化５０】
2011508725.tif 000052
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０２１８】
４２（ａ）  エチル  Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−７−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシネート
エチル  Ｎ−［（７−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（０．０６３ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（０．０６８ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０７４ｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．０ｍｇ、５．１９μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）および水（０．６６７ｍｌ）中溶液を、１００℃に２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、反応混合物をセライトにより濾過し（登録商標）、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノール）により精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２１−８．５４（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ５３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１９】
４２（ｂ）  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
エチル  Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−７−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシネート（０．０３３ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）中懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ、１．０００ｍｍｏｌ）を加えた。常温で一晩撹拌した後、反応物を１時間還流し、ついで、常温にし、１Ｎ塩酸でクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（１１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、４８．８％収率）を赤色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．６８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），１１．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２０】
実施例４３
【化５１】
2011508725.tif 000053
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０２２１】
４３（ａ）  Ｎ−［（６−ヒドロキシ−７−｛１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン．
エチル  Ｎ−［（７−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（０．０８５ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、１−（トリイソプロピルシリル）ピロール−３−ボロン酸（０．０６４ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１００ｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、１０．３８μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）および水（０．６６７ｍｌ）中溶液を、１００℃に１時間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。反応混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノール）により精製して、Ｎ−［（６−ヒドロキシ−７−｛１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン（０．０５ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、４４．５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．６６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４４−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４６９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２２】
４３（ｂ）  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−７−｛１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン（０．０５ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）中溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ、１．０００ｍｍｏｌ）を加えた。常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（２７ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、８１％収率）を暗黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．４９（ｓ，１Ｈ），１２．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．６８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．７５（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．８５（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３１３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２３】
実施例４４
【化５２】
2011508725.tif 000054
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２−フェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
【０２２４】
４４（ａ）  メチル  ６−（メチルオキシ）−２−フェニル−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ２−クロロ−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート（実施例４（ｃ）、０．２５０ｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．１４５ｇ、１．１８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２７４ｇ、１．９７９ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２３ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中溶液を、１２０℃に３０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、反応混合物を水で処理し、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−４０％酢酸エチル）により精製して、メチル  ６−（メチルオキシ）−２−フェニル−５−キノキサリンカルボキシレート（０．２６７ｇ、０．９０７ｍｍｏｌ、９２％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，３Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２５】
４４（ｂ）  ６−ヒドロキシ−２−フェニル−５−キノキサリンカルボン酸
メチル  ６−（メチルオキシ）−２−フェニル−５−キノキサリンカルボキシレート（０．２６０ｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（３．００ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、６−ヒドロキシ−２−フェニル−５−キノキサリンカルボン酸（０．２３０ｇ、０．８６４ｍｍｏｌ、９８％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２６】
４４（ｃ）  エチル  Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２−フェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート
６−ヒドロキシ−２−フェニル−５−キノキサリンカルボン酸（０．２００ｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（０．３１５ｇ、２．２５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．４２０ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．５８６ｇ、１．１２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−５０％酢酸エチル）により精製して、エチル  Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２−フェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（０．２２３ｇ、０．６３５ｍｍｏｌ、８４％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．１（ｓ，１Ｈ），１１．４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，２Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．６４（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２７】
４４（ｄ）  Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２−フェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
エチル  Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２−フェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（０．０７６ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．００ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を加えた。１５分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２−フェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン（０．０６６ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、９４％収率）を明黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．２（ｓ，１Ｈ），１３．０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．６４（ｍ，３Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２８】
実施例４５
【化５３】
2011508725.tif 000055
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１Ｈ−インドール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０２２９】
４５（ａ）  １，１−ジメチルエチル  ２−［８−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−７−ヒドロキシ−６−キノキサリニル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
エチル  Ｎ−［（７−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（０．０８６ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドール）−２−ボロン酸（０．０６３ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１０１ｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．４２ｍｇ、７．２８μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）および水（０．６６７ｍｌ）中溶液を、１００℃に２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、反応混合物をセライトにより濾過し（登録商標）、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−１０％メタノール）により精製して、１，１−ジメチルエチル  ２−［８−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−７−ヒドロキシ−６−キノキサリニル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（０．０８ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、５７．１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１５．７６（ｓ，１Ｈ），１１．７４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３０】
４５（ｂ）  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１Ｈ−インドール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
１，１−ジメチルエチル  ２−［８−（｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−７−ヒドロキシ−６−キノキサリニル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（０．０８ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）中懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ、１．０００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分常温で撹拌した後、反応物を７８℃で３０分間還流し、ついで、常温に冷却し、１Ｎ塩酸でクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１Ｈ−インドール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（０．０１２ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、２０．３１％収率）を赤褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．６７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．０８（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３１】
実施例４６
【化５４】
2011508725.tif 000056
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２−メチル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
【０２３２】
４６（ａ）  メチル  ２−メチル−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ２−クロロ−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート（実施例４（ｃ）、０．１４０ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（０．０８０ｍＬ、０．５７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５３ｇ、１．１０８ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１３ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中溶液を、１２０℃に３０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で加熱した。冷却し、反応混合物を水で処理し、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−６０％酢酸エチル）により精製して、メチル  ２−メチル−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート（０．１２１ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ、９４％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３３】
４６（ｂ）  ６−ヒドロキシ−２−メチル−５−キノキサリンカルボン酸
メチル  ２−メチル−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート（０．１２１ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（１．５０ｍＬ、１．５００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で、水によりクエンチし、ブラインで希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−１００％酢酸エチル）により精製して、６−ヒドロキシ−２−メチル−５−キノキサリンカルボン酸（０．０９２ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ、８６％収率）を明黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２０５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３４】
４６（ｃ）  エチル  Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２−メチル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート
６−ヒドロキシ−２−メチル−５−キノキサリンカルボン酸（０．０８８ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（０．１８０ｇ、１．２９３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．２４０ｍＬ、１．７２４ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．３３６ｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−５０％酢酸エチル）により精製して、エチル  Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２−メチル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（０．１１０ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、８８％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１５．０（ｓ，１Ｈ），１１．５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２９０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３５】
４６（ｄ）  Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２−メチル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
エチル  Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２−メチル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（０．１１０ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．００ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を加えた。１５分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２−メチル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン（０．０８８ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、８９％収率）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．１（ｓ，１Ｈ），１２．９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２６２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３６】
実施例４７
【化５５】
2011508725.tif 000057
Ｎ−｛［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０２３７】
４７（ａ）  エチル  Ｎ−｛［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
エチル  Ｎ−｛［７−ブロモ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（実施例２７（ｃ）、０．０５７ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．０ｍＬ）中溶液に、２−トリブチルスタンニルチオフェン（０．０５０ｍＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００４ｇ、３．４６μｍｏｌ）を加え、１５０℃で２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、エチル  Ｎ−｛［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．０４５ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、７８％収率）をからし色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｔ，Ｊ＝９．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４７０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３８】
４７（ｂ）  Ｎ−｛［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
エチル  Ｎ−｛［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．０４３ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５００ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−｛［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（０．０３６ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、８９％収率）を淡橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３９】
実施例４８
【化５６】
2011508725.tif 000058
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−フェニル−７−（２−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０２４０】
４８（ａ）  メチル  ７−ブロモ−６−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ２−アミノ−５−ブロモ−６−（メチルオキシ）−３−ニトロベンゾエート（実施例１３（ａ）、１．０８ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０．０ｍＬ）中溶液に、１０％チャコール担持パラジウム（０．２６４ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、１気圧の水素でパージした。常温で２時間撹拌した後、反応混合物をセライトにより濾過し（登録商標）、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（１０．００ｍＬ）中に溶解し、エチル  グリオキサレート（約５０％トルエン中溶液）（０．７９５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）で処理し、一晩室温にて撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、減圧下で乾燥して、メチル  ７−ブロモ−６−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリンカルボキシレート（０．７２９ｇ、２．３２８ｍｍｏｌ、６５．８％収率）を淡桃色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３１３／３１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４１】
４８（ｂ）  メチル  ６−（メチルオキシ）−２−オキソ−７−（２−ピリジニル）−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ７−ブロモ−６−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリンカルボキシレート（０．７２９ｇ、２．３２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５．０ｍｌ）中溶液に、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．９８１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２６ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で１２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で加熱した。冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により精製して、メチル  ６−（メチルオキシ）−２−オキソ−７−（２−ピリジニル）−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリンカルボキシレート（０．４８３ｇ、１．５５２ｍｍｏｌ、６６．６％収率）を明緑色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７６（ｄｔ，Ｊ＝３．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．５１（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４２】
４８（ｃ）  メチル  ２−クロロ−６−（メチルオキシ）−７−（２−ピリジニル）−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ６−（メチルオキシ）−２−オキソ−７−（２−ピリジニル）−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリンカルボキシレート（０．４８３ｇ、１．５５２ｍｍｏｌ）の溶液に、リン酸オキシクロライド（１．４４６ｍｌ、１５．５２ｍｍｏｌ）を加えた。４時間加熱還流した後、反応混合物を氷水で注意深く処理した。水相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて塩基性にし、ついで、酢酸エチルで５回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により精製して、メチル  ２−クロロ−６−（メチルオキシ）−７−（２−ピリジニル）−５−キノキサリンカルボキシレートを得た（０．０８ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、１５．６４％収率）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．７９（ｄｑ，Ｊ＝４．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４３】
４８（ｄ）  メチル  ６−（メチルオキシ）−２−フェニル−７−（２−ピリジニル）−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ２−クロロ−６−（メチルオキシ）−７−（２−ピリジニル）−５−キノキサリンカルボキシレート（０．０８ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０３０ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１０１ｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．４１ｍｇ、７．２８μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）および水（０．６６７ｍｌ）中溶液を、１００℃に２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、反応混合物をセライトにより濾過し（登録商標）、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により精製して、メチル  ６−（メチルオキシ）−２−フェニル−７−（２−ピリジニル）−５−キノキサリンカルボキシレート（８１ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、９０％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄｑ，Ｊ＝４．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．２１（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４４】
４８（ｅ）  ６−ヒドロキシ−２−フェニル−７−（２−ピリジニル）−５−キノキサリンカルボン酸
メチル  ６−（メチルオキシ）−２−フェニル−７−（２−ピリジニル）−５−キノキサリンカルボキシレート（０．０８１ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（０．６５４ｍＬ、０．６５４ｍｍｏｌ）で、室温にて一晩処理した。反応混合物を水に注ぎ、濾過した。水性母液を酢酸エチルで抽出した。合した有機部を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、最初に濾過された固体と合して、６−ヒドロキシ−２−フェニル−７−（２−ピリジニル）−５−キノキサリンカルボン酸（０．０６３ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、８４％収率）を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８４−８．９０（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．２５（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３４４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４５】
４８（ｆ）  エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−フェニル−７−（２−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
６−ヒドロキシ−２−フェニル−７−（２−ピリジニル）−５−キノキサリンカルボン酸（０．０６３ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中溶液を、エチルグリシン塩酸塩（０．０５１ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７７ｍＬ、０．５５０ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢＯＰ（０．１０５ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、濾過した。得られた母液を、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、先に濾過した固体と合して、エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−フェニル−７−（２−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．０４５ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、５７．２％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．１８（ｓ，１Ｈ），１１．３６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．３７（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｔｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，５．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４６】
４８（ｇ）  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−フェニル−７−（２−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−フェニル−７−（２−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．０４５ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）中懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ、２．０００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−フェニル−７−（２−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（０．０３２ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、７６％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．６８（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４７】
実施例４９
【化５７】
2011508725.tif 000059
Ｎ−｛［７−（１−シクロヘキセン−１−イル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０２４８】
エチル  Ｎ−｛［７−ブロモ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．０７５ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中懸濁液に、２−（１−シクロヘキセン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランｅ（０．０４０ｍＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０４４ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００４ｇ、３．４６μｍｏｌ）を加え、ついで、１２０℃で２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で加熱した。冷却し、反応混合物をメタノール（１．０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５００ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）で処理した。１５分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１−１０％メタノール）により精製して、Ｎ−｛［７−（１−シクロヘキセン−１−イル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（０．０５１ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、７２．２％収率）を明黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．１（ｓ，１Ｈ），１３．２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，７．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．２７（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，２．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４１−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．７１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４９】
実施例５０
【化５８】
2011508725.tif 000060
Ｎ−｛［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０２５０】
５０（ａ）  エチル  Ｎ−｛［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
エチル  Ｎ−［（７−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（０．０８５ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）中溶液に、２−（トリブチルスタンニル）−１，３−ベンゾチアゾール（０．１０２ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２８ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、ついで、１５０℃で２０分間、ついで、２００℃で３０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により精製して、エチル  Ｎ−｛［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．０１５ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、１５．３０％収率）を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．８０（ｓ，１Ｈ），１１．５８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０２−９．０７（ｍ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５８（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５１】
５０（ｂ）  Ｎ−｛［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
エチル  Ｎ−｛［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．０１５ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）中懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ、１．０００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−｛［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（０．００８ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、５７．３％収率）を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｔ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５２】
実施例５１
【化５９】
2011508725.tif 000061
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１，３−チアゾール−５−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０２５３】
５１（ａ）  エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１，３−チアゾール−５−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
エチル  Ｎ−［（７−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（０．１１ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）中溶液に、５−（トリブチルスタンニル）−１，３−チアゾール（０．１１６ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３６ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加え、ついで、１５０℃で２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中０−１０％メタノール）により精製して、エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１，３−チアゾール−５−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．０３３ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、２９．６％収率）を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５４】
５１（ｂ）  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１，３−チアゾール−５−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１，３−チアゾール−５−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．０３３ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）中懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ、１．０００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１，３−チアゾール−５−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（０．０２６ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、８５％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．５８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５５】
実施例５２
【化６０】
2011508725.tif 000062
Ｎ−［（７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
【０２５６】
５２（ａ）  メチル  ２，３，６−トリフルオロ−５−ニトロベンゾエート
２５０ｍＬ丸底フラスコにて、発煙硝酸（５．２９ｍｌ、１１８ｍｍｏｌ）を０℃で冷却した。濃硫酸（１２．６２ｍｌ、２３７ｍｍｏｌ）をゆくっりと加えた。混合物を１０分間撹拌し、メチル  ２，３，６−トリフルオロベンゾエート（４．５ｇ、２３．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を常温に加温した。反応物を一晩撹拌し、氷水でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０−１００％酢酸エチル）により精製して、メチル  ２，３，６−トリフルオロ−５−ニトロベンゾエート（４．０ｇ、１７．０１ｍｍｏｌ、７１．９％収率）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．１０（ｔｄ，Ｊ＝８．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５７】
５２（ｂ）  メチル  ２−アミノ−５−フルオロ−６−（メチルオキシ）−３−ニトロベンゾエート
５０ｍＬの丸底フラスコにて、メチル  ２，３，６−トリフルオロ−５−ニトロベンゾエート（１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解して、黄色溶液を得た。メタノール性ナトリウムメトキシド（４．３７Ｍ、０．９７３ｍｌ、４．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を常温で１時間加温した。メタノール中のアンモニア（７．０Ｎ、０．６０８ｍｌ、４．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を常温で一晩撹拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により精製して、メチル  ２−アミノ−５−フルオロ−６−（メチルオキシ）−３−ニトロベンゾエート（３１０ｍｇ、１．２７０ｍｍｏｌ、２９．８％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２４５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５８】
５２（ｃ）  メチル  ７−フルオロ−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート
５００ｍＬの水素化フラスコに、メチル  ２−アミノ−５−フルオロ−６−（メチルオキシ）−３−ニトロベンゾエート（３１０ｍｇ、１．２７０ｍｍｏｌ）および５％チャコール担持パラジウム（１３５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍｌ）中混合物を加え、黒色懸濁液を得た。混合物を水素バルーン下で３時間撹拌し、ついで、濾過した。グリオキサル（４０％水溶液）（１６１ｍｇ、１．２７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間還流し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ７５Ｘ３０ｍｍカラム、水中０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）により精製して、メチル  ７−フルオロ−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート（１６０ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ、５３．４％収率）を褐色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１３．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２３７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５９】
５２（ｄ）  ７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリンカルボン酸
１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル  ７−フルオロ−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート（１５０ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）中混合物を加え、黄色溶液を得た。三臭化ホウ素（トルエン中５０％）（０．４８０ｍｌ、２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩常温で加温した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−１０％メタノール）により精製して、７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリンカルボン酸（１００ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、７６％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６０】
５２（ｅ）  Ｎ−［（７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
１００ｍＬ丸底フラスコに、７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリンカルボン酸（１００ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（７４ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中混合物を加え、黄色溶液を得た。トリエチルアミン（０．２０１ｍｌ、１．４４１ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（２７５ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（１０．００ｍｌ）中に溶解し、水酸化ナトリウム（６Ｍ、０．０８０ｍｌ、０．４８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。沈殿物を回収し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、水で洗浄し、乾燥して、Ｎ−［（７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン（３０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、２３．５５％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２６６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６１】
実施例５３
【化６１】
2011508725.tif 000063
Ｎ−｛［７−シクロヘキシル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０２６２】
Ｎ−｛［７−（１−シクロヘキセン−１−イル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（０．０３４ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）およびメタノール（３．０ｍＬ）中溶液に、１０％チャコール担持パラジウム（４．０ｍｇ、３．７６μｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、１気圧の水素でパージした。常温で２４時間撹拌した後、さらに１０％チャコール担持パラジウム（４．０ｍｇ、３．７６μｍｏｌ）を加えた。常温でさらに１気圧水素雰囲気下で２４時間撹拌した後、反応混合物をセライトにより濾過し（登録商標）、メタノールで洗浄し、減圧下で濃縮し、をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１−１０％メタノール）により精製して、Ｎ−｛［７−シクロヘキシル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（０．０２８ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、８２％収率）を明淡黄色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．２（ｓ，１Ｈ），１３．２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．２８（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０５−３．１４（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．３８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６３】
実施例５４
【化６２】
2011508725.tif 000064
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（３−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０２６４】
５４（ａ）  エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（３−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
エチル  Ｎ−［（７−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（．１１０ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、３−チエニルボロン酸（０．０４０ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１２９ｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１ｍｇ、９．５２μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）および水（０．６６７ｍｌ）中溶液を、１００℃に２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、反応混合物をセライトにより濾過し（登録商標）、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。所望の生成物（Ｍ＋３５８）および水素化エステル（Ｍ＋３３０）の混合物からなる粗物質を得た。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、濾過し、減圧下で乾燥して、エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（３−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．０４８ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、４３．２％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．３８（ｓ，１Ｈ），１１．６６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６５】
５４（ｂ）  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（３−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（３−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．０４８ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）中懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（３−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（０．０２６ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、５８．８％収率）を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．６３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６６】
実施例５５
【化６３】
2011508725.tif 000065
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１，３−チアゾール−４−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０２６７】
５５（ａ）  エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１，３−チアゾール−４−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
エチル  Ｎ−［（７−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（０．１１０ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）中溶液に、４−（トリブチルスタンニル）−１，３−チアゾール（０．１１６ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０８ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加え、ついで、１５０℃で２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、反応混合物をセライトにより濾過し（登録商標）、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた固体をエチルエーテルで洗浄し、濾過し、減圧下で乾燥して、エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１，３−チアゾール−４−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．０５９ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、５３．０％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．６９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），９．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６８】
５５（ｂ）  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１，３−チアゾール−４−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１，３−チアゾール−４−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．０５９ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）のエタノール（３．０ｍＬ）中懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ、２．０００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−７−（１，３−チアゾール−４−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（０．０４５ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、８３％収率）を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．６５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，２Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６９】
実施例５６
【化６４】
2011508725.tif 000066
Ｎ−｛［７−（１−ベンゾチエン−２−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０２７０】
５６（ａ）  エチル  Ｎ−｛［７−（１−ベンゾチエン−２−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
エチル  Ｎ−［（７−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（０．１１０ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、１−ベンゾチエン−２−イルボロン酸（０．０５５ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１２９ｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０．７７ｍｇ、９．３２μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）および水（０．６６７ｍｌ）中溶液を、１００℃に２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、反応混合物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノール）により精製して、エチル  Ｎ−｛［７−（１−ベンゾチエン−２−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．０７４ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、５８．５％収率）を明黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．６７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−８．００（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４８（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７１】
５６（ｂ）  Ｎ−｛［７−（１−ベンゾチエン−２−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
エチル  Ｎ−｛［７−（１−ベンゾチエン−２−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．０７４ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）中懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍｌ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−｛［７−（１−ベンゾチエン−２−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（０．０４５ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、６５．３％収率）を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．６３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０１−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９１−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．５１（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７２】
実施例５７
【化６５】
2011508725.tif 000067
Ｎ−｛［７−（１−ベンゾチエン−３−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０２７３】
５７（ａ）  エチル  Ｎ−｛［７−（１−ベンゾチエン−３−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
エチル  Ｎ−［（７−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（０．１２０ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、１−ベンゾチエン−３−イルボロン酸（０．０６６ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１４０ｇ、１．０１７ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７８ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）および水（０．６６７ｍｌ）中溶液を、１００℃に２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、反応混合物水に溶解し、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機部を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノール）により精製して、エチル  Ｎ−｛［７−（１−ベンゾチエン−３−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．０５６ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、４０．６％収率）を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．９５（ｓ，１Ｈ），１１．６５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４８（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７４】
５７（ｂ）  Ｎ−｛［７−（１−ベンゾチエン−３−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
エチル  Ｎ−｛［７−（１−ベンゾチエン−３−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．０５６ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）中懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ、２．０００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−｛［７−（１−ベンゾチエン−３−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（０．０２６ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、４９．９％収率）を明黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４７（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７５】
実施例５８
【化６６】
2011508725.tif 000068
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−３，７−ジフェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
【０２７６】
５８（ａ）  メチル  ６−（メチルオキシ）−３，７−ジフェニル−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ７−ブロモ−６−（メチルオキシ）−３−フェニル−５−キノキサリンカルボキシレート（実施例１５（ａ）、０．１７０ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０５６ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１８９ｇ、１．３６７ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０５ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）および水（０．６６７ｍｌ）中溶液を、１００℃に２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、反応混合物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノール）により精製して、メチル  ６−（メチルオキシ）−３，７−ジフェニル−５−キノキサリンカルボキシレート（０．１００ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、５９．３％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．３３−８．３５（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５３−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３７１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７７】
５８（ｂ）  ６−ヒドロキシ−３，７−ジフェニル−５−キノキサリンカルボン酸
メチル  ６−（メチルオキシ）−３，７−ジフェニル−５−キノキサリンカルボキシレート（０．１００ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．００ｍＬ）中溶液ｗお、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（０．８１０ｍｌ、０．８１０ｍｍｏｌ）で、室温にて一晩処理した。反応混合物を水で処理し、ジクロロメタンで２回抽出した。合した有機部を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、６−ヒドロキシ−３，７−ジフェニル−５−キノキサリンカルボン酸（０．０９ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、９７％収率）を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．２８（ｍ，１Ｈ），８．２３−８．２６（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７８（ｍ，５Ｈ），７．５０−７．５９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７８】
５８（ｃ）  エチル  Ｎ−［（６−ヒドロキシ−３，７−ジフェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート
６−ヒドロキシ−３，７−ジフェニル−５−キノキサリンカルボン酸（０．０９ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）およびエチルグリシン塩酸塩（０．０７３ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３．０ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（０．１１０ｍＬ、０．７８９ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．１５０ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、濾過し、減圧下で乾燥して、エチル  Ｎ−［（６−ヒドロキシ−３，７−ジフェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（０．０９３ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、８３％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．０５（ｓ，１Ｈ），１１．７４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５０（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７９】
５８（ｄ）  Ｎ−［（６−ヒドロキシ−３，７−ジフェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
エチル  Ｎ−［（６−ヒドロキシ−３，７−ジフェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（０．０９３ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）中溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ、２．０００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−［（６−ヒドロキシ−３，７−ジフェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン（０．０７８ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、９０％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．２２（ｓ，１Ｈ），１３．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．６５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．３８−８．４１（ｍ，１Ｈ），８．３５−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｔｔ，Ｊ＝７．１，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｔｔ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４００［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８０】
実施例５９
【化６７】
2011508725.tif 000069
Ｎ−［（８−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
【０２８１】
５９（ａ）  メチル  ８−ブロモ−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート
１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル  ２−アミノ−４−ブロモ−６−（メチルオキシ）−３−ニトロベンゾエート（実施例４１（ｄ）、８５０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍｌ）中混合物を加えて、黄色懸濁液を加えた。炭素担持パラジウム（２９．７ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を水素バルーン下で２時間水素化し、ついで、濾過した。グリオキサル（４０％水溶液）（３５４ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間還流し、減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０−１００％酢酸エチル）により精製して、メチル  ８−ブロモ−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート（６０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、７．２５％収率）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２９９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８２】
５９（ｂ）  Ｎ−［（８−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
２５ｍＬ丸底フラスコに、三臭化ホウ素（トルエン中５０％）（０．０５１ｍｌ、０．２６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中混合物を加え、黄色溶液を得た。メチル  ８−ブロモ−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート（０．０２０ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を常温で一晩撹拌し、氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた黄色固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００ｍｌ）中に溶解し、エチルグリシン塩酸塩（１０．３３ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２８ｍｌ、０．２０２ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（３８．５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩常温で撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。得られた黄色油をメタノール（５．００ｍｌ）中に溶解し、水酸化ナトリウム（６．０Ｎ水溶液）（０．０１１ｍｌ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ７５Ｘ３０ｍｍカラム、水中０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）により精製して、Ｎ−［（８−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン（７．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、３１．９％収率）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．２９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｑ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８３】
実施例６０
【化６８】
2011508725.tif 000070
Ｎ−（｛３−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン
【０２８４】
エチル  Ｎ−｛［７−ブロモ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．１００ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中の懸濁液に、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸（０．０４２ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０５９ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００６ｇ、５．１９μｍｏｌ）を加え、ついで、１２０℃で２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で加熱した。冷却し、反応混合物をメタノール（１．０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５００ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）で処理した。１５分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−（｛３−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン（０．０９３ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、８８％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．２（ｓ，１Ｈ），１３．２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４９２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８５】
実施例６１
【化６９】
2011508725.tif 000071
Ｎ−｛［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−フェニル−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０２８６】
エチル  Ｎ−｛［７−ブロモ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．１００ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中懸濁液に、フェニルボロン酸（０．０２９ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０５９ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００６ｇ、５．１９μｍｏｌ）を加え、ついで、１２０℃で２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で加熱した。冷却し、反応混合物をメタノール（１．０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５００ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）で処理した。１５分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−｛［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−フェニル−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（０．０８５ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、９１％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．２（ｓ，１Ｈ），１３．２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８７】
実施例６２
【化７０】
2011508725.tif 000072
Ｎ−｛［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０２８８】
エチル  Ｎ−｛［７−ブロモ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．１００ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中懸濁液に、４−フルオロフェニルボロン酸（０．０３３ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０５９ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００６ｇ、５．１９μｍｏｌ）を加え、ついで、１２０℃で２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で加熱した。冷却し、反応混合物をメタノール（１．０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５００ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）で処理した。１５分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−｛［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（０．０８６ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、８８％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．３（ｓ，１Ｈ），１３．２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｔ，Ｊ＝６．１，２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８９】
実施例６３
【化７１】
2011508725.tif 000073
Ｎ−［（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
【０２９０】
エチル  Ｎ−｛［７−ブロモ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．１００ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中懸濁液に、３−イソプロポキシフェニルボロン酸（０．０４２ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０５９ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００６ｇ、５．１９μｍｏｌ）を加え、ついで、１２０℃で２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で加熱した。冷却し、反応混合物をメタノール（１．０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５００ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）で処理した。１５分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−［（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン（０．０８０ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、７６％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．２（ｓ，１Ｈ），１３．２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｑｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４９４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９１】
実施例６４
【化７２】
2011508725.tif 000074
Ｎ−［（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
【０２９２】
エチル  Ｎ−｛［７−ブロモ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．１００ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中懸濁液に、４−イソプロポキシフェニルボロン酸（０．０４２ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０５９ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００６ｇ、５．１９μｍｏｌ）を加え、ついで、１２０℃で２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で加熱した。冷却し、反応混合物をメタノール（１．０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５００ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）で処理した。１５分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−［（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン（０．０９１ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、８６％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．３（ｓ，１Ｈ），１３．２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｑｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４９４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９３】
実施例６５
【化７３】
2011508725.tif 000075
Ｎ−｛［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０２９４】
エチル  Ｎ−｛［７−ブロモ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．１００ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中懸濁液に、３−フルオロフェニルボロン酸（０．０３３ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０５９ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００６ｇ、５．１９μｍｏｌ）を加え、ついで、１２０℃で２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で加熱した。冷却し、反応混合物をメタノール（１．０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５００ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）で処理した。１５分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−｛［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（０．０８２ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、８４％収率）を明橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３４−８．４０（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９５】
実施例６６
【化７４】
2011508725.tif 000076
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２，３−ジフェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
【０２９６】
６６（ａ）  メチル  ６−（メチルオキシ）−２，３−ジフェニル−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ２−アミノ−６−（メチルオキシ）−３−ニトロベンゾエート（実施例１（ｂ）、０．５００ｇ、２．２１１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０．０ｍＬ）中溶液に、１０％チャコール担持パラジウム（０．２３５ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、１気圧の水素でパージした。一晩常温で撹拌した後、反応混合物をセライトにより濾過し（登録商標）、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール（２．０ｍＬ）中に溶解し、ベンジル（０．５００ｇ、２．３７８ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃に２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥して、メチル  ６−（メチルオキシ）−２，３−ジフェニル−５−キノキサリンカルボキシレート（０．６２８ｇ、１．６９５ｍｍｏｌ、７７％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．２２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，６Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３７１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９７】
６６（ｂ）  ６−ヒドロキシ−２，３−ジフェニル−５−キノキサリンカルボン酸
メチル  ６−（メチルオキシ）−２，３−ジフェニル−５−キノキサリンカルボキシレート（０．６２８ｇ、１．６９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．０ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（６．００ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、ブラインで希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、６−ヒドロキシ−２，３−ジフェニル−５−キノキサリンカルボン酸（０．５１２ｇ、１．４９６ｍｍｏｌ、８８％収率）をベージュの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．５３（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９８】
６６（ｃ）  エチル  Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２，３−ジフェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート
６−ヒドロキシ−２，３−ジフェニル−５−キノキサリンカルボン酸（０．５０６ｇ、１．４７８ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（０．６２０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．８２０ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（１．１５ｇ、２．２１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、ブラインで希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−１００％酢酸エチル）により精製して、エチル  Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２，３−ジフェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（０．５２８ｇ、１．２３５ｍｍｏｌ、８４％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ分析（ＤＭＳＯ−ｄ６．）は、約１：１の比の回転異性体を示した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．１（ｓ，１Ｈ），１１．４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．５０（ｍ，１８Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｄｑ，Ｊ＝７．１，１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９９】
６６（ｄ）  Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２，３−ジフェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
エチル  Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２，３−ジフェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（０．１５０ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５００ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２，３−ジフェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン（０．１３０ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、９３％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．３（ｓ，１Ｈ），１３．１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．４５（ｍ，６Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４００［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３００】
実施例６７
【化７５】
2011508725.tif 000077
Ｎ−｛［２−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０３０１】
６７（ａ）  エチル  Ｎ−｛［２−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
エチル  Ｎ−［（２−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（実施例５（ａ）、０．５００ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（０．２３７ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３９０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１６ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を排気し、窒素でパージした。ついで、反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて、１２０℃で３０分間加熱した。冷却し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合した有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、標題化合物（０．６００ｇ、１１４．９４％収率、粗）を黄色固体として得、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０３０２】
６７（ｂ）  Ｎ−｛［２−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
エチル  Ｎ−｛［２−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．６００ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、８．０ｍＬ）、メタノール（８．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）を加えた。混合物を常温で２０分間撹拌し、１Ｎ塩酸でクエンチした。沈殿物を濾過により回収し、メタノール（１０．０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５．０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．０６２ｇ、１１．２％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．２６（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１２．９２（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１１．３１（ｔ，１Ｈ，ｂｒ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０８（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．３７（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３４２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０３】
実施例６８
【化７６】
2011508725.tif 000078
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−８−（３−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０３０４】
６８（ａ）  ８−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリンカルボン酸
１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル  ８−ブロモ−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート（実施例５９（ａ）、６００ｍｇ、２．０１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中混合物を加えて、黄色溶液を得た。三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１．０Ｍ溶液）（６．０６ｍｌ、６．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩常温で撹拌し、水でクエンチした。沈殿物を回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、８−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリンカルボン酸（４８０ｍｇ、１．７８４ｍｍｏｌ、８８％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２６９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０５】
６８（ｂ）  エチル  Ｎ−［（８−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート
１００ｍＬ丸底フラスコに、８−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリンカルボン酸（４８０ｍｇ、１．７８４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７４６ｍｌ、５．３５ｍｍｏｌ）、エチルグリシン塩酸塩（４９８ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中混合物を加えて、黄色溶液を得た。ＰｙＢＯＰ（１０２１ｍｇ、１．９６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を常温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。沈殿物を回収し、水および酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥して、エチル  Ｎ−［（８−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（３５０ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ、５５．４％収率）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．３４（ｓ，１Ｈ），１１．３２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０６】
６８（ｃ）  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−８−（３−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
１０ｍＬマイクロ波容器に、エチル  Ｎ−［（８−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（１５．２７ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．２６ｍｇ、２．８２μｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３１．２ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍｌ）および水（１．０００ｍｌ）中混合物を加えて、黄色懸濁液を得た。混合物を１２０℃で３０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で加熱し、メタノールで希釈した。水酸化ナトリウム（１．０Ｎ水溶液）（０．４５２ｍｌ、０．４５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を常温で３０分間撹拌し、５ｍｌ塩酸（１Ｎ水溶液）でクエンチした。得られた溶液を、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ７５Ｘ３０ｍｍカラム、水中０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）により精製して、Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−８−（３−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、４０．４％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．４４（ｓ，１Ｈ），１２．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．４５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０７】
実施例６９
【化７７】
2011508725.tif 000079
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２，７−ジフェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
【０３０８】
６９（ａ）  メチル  ７−ブロモ−２−クロロ−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ７−ブロモ−６−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリンカルボキシレート（１．２２ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、リン酸オキシクロライド（３．０ｍｌ、３２．２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間加熱還流した後、反応混合物を氷水で注意深く処理した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で濃縮して、メチル  ７−ブロモ−２−クロロ−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート（０．８９７ｇ、２．４３５ｍｍｏｌ、６２．５％収率）を明灰色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３１／３３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０９】
６９（ｂ）  メチル  ６−（メチルオキシ）−２，７−ジフェニル−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ７−ブロモ−２−クロロ−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート（０．２５５ｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．２０６ｇ、１．６９２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３１９ｇ、２．３０７ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２７ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）および水（０．６６７ｍｌ）中溶液を、１００℃で２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で加熱し、ついで、慣用的な加熱下で２日間１０６℃で加熱した。冷却し、反応混合物をセライトにより濾過し（登録商標）、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−６０％酢酸エチル）により精製して、メチル  ６−（メチルオキシ）−２，７−ジフェニル−５−キノキサリンカルボキシレート（０．２６６ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ、９３％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．６６（ｍ，５Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３７１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１０】
６９（ｃ）  ６−ヒドロキシ−２，７−ジフェニル−５−キノキサリンカルボン酸
メチル  ６−（メチルオキシ）−２，７−ジフェニル−５−キノキサリンカルボキシレート（０．２６６ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）中溶液を、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（２．１５４ｍＬ、２．１５４ｍｍｏｌ）で、室温にて一晩処理した。反応混合物を水でクエンチし、層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。合した有機部を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、６−ヒドロキシ−２，７−ジフェニル−５−キノキサリンカルボン酸（０．２０１ｇ、０．５８７ｍｍｏｌ、８２％収率）を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１４．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．５８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１１】
６９（ｄ）  エチル  Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２，７−ジフェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート
６−ヒドロキシ−２，７−ジフェニル−５−キノキサリンカルボン酸（０．２０１ｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）およびエチルグリシン塩酸塩（０．１６４ｇ、１．１７４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３．０ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（０．２５０ｍＬ、１．７９４ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．３３６ｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、濾過し、減圧下で乾燥して、エチル  Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２，７−ジフェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（０．２０６ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ、８２％収率）を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．００（ｓ，１Ｈ），１１．６４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．５６（ｍ，３Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１２】
６９（ｅ）  Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２，７−ジフェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
エチル  Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２，７−ジフェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（０．２０６ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）のエタノール（３．０ｍＬ）中溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．００ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。一晩常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２，７−ジフェニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン（０．１３４ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、６９．６％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．０９（ｓ，１Ｈ），１２．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．５７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，３Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４００Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１３】
実施例７０
【化７８】
2011508725.tif 000080
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−フェニル−７−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０３１４】
７０（ａ）  メチル  ６−（メチルオキシ）−２−オキソ−７−（２−チエニル）−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ７−ブロモ−６−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリンカルボキシレート（１．２３ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５．０ｍｌ）中溶液に、トリブチル（２−チエニル）スタンナン（１．４６６ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２７２ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を加え、ついで、１５０℃で４０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で加熱した。冷却し、反応混合物をセライトにより濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０−７０％酢酸エチル）により精製して、メチル  ６−（メチルオキシ）−２−オキソ−７−（２−チエニル）−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリンカルボキシレート（１．１７ｇ、３．７０ｍｍｏｌ、９４％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１５】
７０（ｂ）  メチル  ２−クロロ−６−（メチルオキシ）−７−（２−チエニル）−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ６−（メチルオキシ）−２−オキソ−７−（２−チエニル）−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリンカルボキシレート（１．１７ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、リン酸オキシクロライド（３．０ｍｌ、３２．２ｍｍｏｌ）を加えた。３時間加熱還流した後、反応混合物を氷水で注意深く処理した。得られた暗沈殿物を濾過し、水で洗浄した。母液を酢酸エチルで数回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた暗色シロップを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により精製して、メチル  ２−クロロ−６−（メチルオキシ）−７−（２−チエニル）−５−キノキサリンカルボキシレート（０．３７９ｇ、１．１３２ｍｍｏｌ、３０．６％収率）を明黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１６】
７０（ｃ）  メチル  ６−（メチルオキシ）−２−フェニル−７−（２−チエニル）−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ２−クロロ−６−（メチルオキシ）−７−（２−チエニル）−５−キノキサリンカルボキシレート（０．２２０ｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中懸濁液に、フェニルボロン酸（０．０８０ｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２７２ｇ、１．９７１ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２３ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加え、ついで、１２０℃で２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で加熱した。冷却し、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により精製して、メチル  ６−（メチルオキシ）−２−フェニル−７−（２−チエニル）−５−キノキサリンカルボキシレート（０．２４５ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ、９９％収率）を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１７】
７０（ｄ）  ６−ヒドロキシ−２−フェニル−７−（２−チエニル）−５−キノキサリンカルボン酸
メチル  ６−（メチルオキシ）−２−フェニル−７−（２−チエニル）−５−キノキサリンカルボキシレート（０．２４５ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（２．６０ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）で室温にて一晩処理した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合した有機部を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により精製して、６−ヒドロキシ−２−フェニル−７−（２−チエニル）−５−キノキサリンカルボン酸（０．１７６ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ、７８％収率）を深橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．７８（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１８】
７０（ｅ）  エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−フェニル−７−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
６−ヒドロキシ−２−フェニル−７−（２−チエニル）−５−キノキサリンカルボン酸（０．１７６ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）およびエチルグリシン塩酸塩（０．１４１ｇ、１．０１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３．０ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（０．２１１ｍＬ、１．５１６ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．２８９ｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。深紫色残渣を水でデカントして沈殿物を得た。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−フェニル−７−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．０８ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、３６．５％収率）を深赤色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．６６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１９】
７０（ｆ）  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−フェニル−７−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−フェニル−７−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．０８ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）中懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１８５ｍｌ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−フェニル−７−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（０．０２４ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、３２．１％収率）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２０】
実施例７１
【化７９】
2011508725.tif 000081
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−８−（３−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０３２１】
エチル  Ｎ−［（８−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、３−チエニルボロン酸（７．２２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４．１９ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．９７ｍｇ、２．５７μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）および水（１．０００ｍｌ）中溶液を、１２０℃に３０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で加熱した。反応物をメタノールで希釈した。水酸化ナトリウム（１．０Ｎ水溶液）（０．２０５ｍｌ、０．２０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を常温で３０分間撹拌し、５ｍｌ塩酸（１Ｎ水溶液）でクエンチした。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ７５Ｘ３０ｍｍカラム、水中０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）により精製して、Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−８−（３−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（９．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、３９．５％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．３６（ｓ，１Ｈ），１２．９２（ｓ，１Ｈ），１１．４４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２２】
実施例７２
【化８０】
2011508725.tif 000082
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２，７−ジ−２−チエニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
【０３２３】
Ａ７２（ａ）  メチル  ６−（メチルオキシ）−２，７−ジ−２−チエニル−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ７−ブロモ−２−クロロ−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート（０．２６４ｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）中溶液に、トリブチル（２−チエニル）スタンナン（０．６５４ｇ、１．７５２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２８ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、ついで、１５０℃で２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、反応混合物をセライトにより濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−４０％酢酸エチル）により精製して、メチル  ６−（メチルオキシ）−２，７−ジ−２−チエニル−５−キノキサリンカルボキシレート（０．２８０ｇ、０．７３２ｍｍｏｌ、９２％収率）を淡黄褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２４】
Ａ７２（ｂ）  ６−ヒドロキシ−２，７−ジ−２−チエニル−５−キノキサリンカルボン酸
メチル  ６−（メチルオキシ）−２，７−ジ−２−チエニル−５−キノキサリンカルボキシレート（０．２８０ｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（２．２ｍＬ、２．２００ｍｍｏｌ）で、室温にて一晩処理した。反応混合物を水でクエンチし、層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。合した有機部を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた固体をエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、６−ヒドロキシ−２，７−ジ−２−チエニル−５−キノキサリンカルボン酸（０．１８０ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ、６９．４％収率）を赤色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．３，３．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２５】
Ａ７２（ｃ）  エチル  Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２，７−ジ−２−チエニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート
６−ヒドロキシ−２，７−ジ−２−チエニル−５−キノキサリンカルボン酸（０．１８０ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）およびエチルグリシン塩酸塩（０．１４２ｇ、１．０１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３．０ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（０．２１２ｍＬ、１．５２４ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．２９１ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、濾過し、減圧下で乾燥して、エチル  Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２，７−ジ−２−チエニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（０．１７０ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、７６％収率）を深橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．６０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２６】
Ａ７２（ｄ）  Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２，７−ジ−２−チエニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
エチル  Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２，７−ジ−２−チエニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（０．１７０ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍＬ）中懸濁液に、水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液）（３．００ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。一晩常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２，７−ジ−２−チエニル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン（０．１１８ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、７４．１％収率）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．５２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．３，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２７】
実施例７３
【化８１】
2011508725.tif 000083
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−８−（２−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０３２８】
１０ｍＬのマイクロ波容器に、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（２２．８７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．２６ｍｇ、２．８２μｍｏｌ）およびエチル  Ｎ−［（８−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．０ｍｌ）中混合物を加え、黄色懸濁液を得た。混合物を１５０℃に６０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で加熱し、メタノールで希釈した。水酸化ナトリウム（１．０Ｎ水溶液）（０．４５２ｍｌ、０．４５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を常温で３０分間撹拌し、５ｍｌ塩酸（１Ｎ水溶液）でクエンチした。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ７５Ｘ３０ｍｍカラム、水中０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）により精製して、Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−８−（２−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、４０．４％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．４６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２９】
実施例７４
【化８２】
2011508725.tif 000084
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−８−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０３３０】
１０ｍＬのマイクロ波容器に、エチル  Ｎ−［（８−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（実施例６８（ｂ）、２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、２−チエニルボロン酸（７．９５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１５．６１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍｌ）および水（１．０ｍｌ）中混合物を加え、黄色懸濁液を得た。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．５３ｍｇ、５．６５μｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃に６０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で加熱し、ついで、冷却し、メタノールで希釈した。水酸化ナトリウム（１．０Ｎ水溶液）（０．２２６ｍｌ、０．２２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を常温で３０分間撹拌し、５ｍｌ塩酸（１Ｎ水溶液）でクエンチした。得られた溶液を、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ７５Ｘ３０ｍｍカラム、水中０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）により精製して、Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−８−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１９．９７％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．３５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８８−９．１６（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３１】
実施例７５
【化８３】
2011508725.tif 000085
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２，７−ジ−１，３−チアゾール−２−イル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
【０３３２】
７５（ａ）  メチル  ６−（メチルオキシ）−２，７−ジ−１，３−チアゾール−２−イル−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ７−ブロモ−２−クロロ−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート（０．３３０ｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）中溶液に、２−（トリブチルスタンニル）−１，３−チアゾール（０．８１９ｇ、２．１９０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３５ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、反応混合物をセライトにより濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた固体を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−６０％酢酸エチル）により精製して、メチル  ６−（メチルオキシ）−２，７−ジ−１，３−チアゾール−２−イル−５−キノキサリンカルボキシレート（０．２２７ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ、５９．３％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３３】
７５（ｂ）  ６−ヒドロキシ−２，７−ジ−１，３−チアゾール−２−イル−５−キノキサリンカルボン酸
メチル  ６−（メチルオキシ）−２，７−ジ−１，３−チアゾール−２−イル−５−キノキサリンカルボキシレート（０．２２７ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（２．０ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）で、室温にて一晩処理した。反応混合物を水でクエンチし、濾過した。固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥して、６−ヒドロキシ−２，７−ジ−１，３−チアゾール−２−イル−５−キノキサリンカルボン酸（０．１７０ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ、８１％収率）を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５７Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３４】
７５（ｃ）  エチル  Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２，７−ジ−１，３−チアゾール−２−イル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート
６−ヒドロキシ−２，７−ジ−１，３−チアゾール−２−イル−５−キノキサリンカルボン酸（０．１７０ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）およびエチルグリシン塩酸塩（０．１３３ｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３．０ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（０．１９９ｍＬ、１．４３１ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．２７３ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、濾過し、減圧下で乾燥して、エチル  Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２，７−ジ−１，３−チアゾール−２−イル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（０．１１６ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、５５．１％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．３２−１１．６６（ｍ，１Ｈ），９．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１８（ｓ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３５】
７５（ｄ）  Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２，７−ジ−１，３−チアゾール−２−イル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
エチル  Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２，７−ジ−１，３−チアゾール−２−イル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（０．１１６ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）のエタノール（３．００ｍｌ）中懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．００ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２，７−ジ−１，３−チアゾール−２−イル−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン（０．１０９ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、１００％収率）を明橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３６】
実施例７６
【化８４】
2011508725.tif 000086
Ｎ−｛［８−（２−フラニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０３３７】
１０ｍＬのマイクロ波容器に、２−フラニルボロン酸（７．５８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．２６ｍｇ、２．８２μｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５．６１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）およびエチル  Ｎ−［（８−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍｌ）および水（１．０００ｍｌ）中混合物を加え、黄色懸濁液を得た。混合物を１２０℃で３０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で加熱し、メタノールで希釈した。水酸化ナトリウム（１．０Ｎ水溶液）（０．０５６ｍｌ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を常温で３０分間撹拌し、５ｍｌ塩酸（１Ｎ水溶液）でクエンチした。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ７５Ｘ３０ｍｍカラム、水中０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）により精製して、Ｎ−｛［８−（２−フラニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（５．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、３１．１％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．３６（ｓ，１Ｈ），１２．９１（ｓ，１Ｈ），１１．３７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８１−９．１１（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９
（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３１４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３８】
実施例７７
【化８５】
2011508725.tif 000087
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−８−（１，３−チアゾール−５−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０３３９】
１０ｍＬマイクロ波容器に、エチル  Ｎ−［（８−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３．０５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、および５−（トリブチルスタンニル）−１，３−チアゾール（４２．３ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍｌ）中混合物を加えて、黄色懸濁液を得た。混合物を１５０℃で６０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で加熱し、ついで、冷却し、メタノールで希釈した。水酸化ナトリウム（１．０Ｎ水溶液）（０．１１３ｍｌ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を常温で３０分間撹拌し、５ｍｌ塩酸（１Ｎ水溶液）でクエンチした。得られた沈殿物を回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−８−（１，３−チアゾール−５−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（２６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、６２．８％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．３８（ｓ，１Ｈ），１２．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．３６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４０】
実施例７８
【化８６】
2011508725.tif 000088
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−８−（１，３−チアゾール−４−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０３４１】
１０ｍＬマイクロ波容器に、エチル  Ｎ−［（８−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、４−（トリブチルスタンニル）−１，３−チアゾール（４６．５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３．０５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍｌ）中混合物を加えて、黄色懸濁液を得た。混合物を１５０℃に６０分間加熱し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で加熱し、ついで冷却し、メタノールで希釈した。水酸化ナトリウム（１．０Ｎ水溶液）（０．１１３ｍｌ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を常温で３０分間撹拌し、５ｍｌ塩酸（１Ｎ水溶液）でクエンチした。得られた沈殿物を回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−８−（１，３−チアゾール−４−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（２６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、６２．８％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．３３（ｓ，１Ｈ），１２．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．４２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｓ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４２】
実施例７９
【化８７】
2011508725.tif 000089
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０３４３】
７９（ａ）  エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
エチル  Ｎ−［（２−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（実施例５（ａ）、０．５００ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（０．２０８ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３９０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１６ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を排気し、窒素でパージした。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で、１２０℃で３０分間加熱した。冷却し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）および水（２０．０ｍＬ）で希釈し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、標題化合物（０．６５０ｇ、１３０．５％収率、粗）を黄色固体として得（ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋）、これを、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０３４４】
７９（ｂ）  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
上記粗エステル（０．６５０ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、８．０ｍＬ）、メタノール（１０．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）を加えた。混合物を常温で２０分間撹拌し、１Ｎ塩酸でクエンチした。沈殿物を濾過により回収し、ＤＭＳＯ（１５．０ｍＬ）およびＤＭＦ（５．０ｍＬ）で再結晶して、純粋な２−（６−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）キノキサリン−５−カルボキサミド）酢酸（０．０９３ｇ、１５．６％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．３２（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１２．９４（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１１．３５（ｔ，１Ｈ，ｂｒ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），９．４７（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４５】
実施例８０
【化８８】
2011508725.tif 000090
Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−２−［３−（メチルオキシ）フェニル］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン
【０３４６】
８０（ａ）  エチル  Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−２−［３−（メチルオキシ）フェニル］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシネート
実施例５（ａ）の化合物（０．５００ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニルボロン酸（０．２５７ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３９０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３２ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、窒素でパージした。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で、１２０℃で３０分間加熱した。冷却し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）および水（２０．０ｍＬ）で希釈し、水相をＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ＊３）で抽出した。合した有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、標題化合物（０．４２１ｇ、７８．３％収率）を褐色固体として得、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０３４７】
８０（ｂ）  Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−２−［３−（メチルオキシ）フェニル］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン
上記粗エステル（０．４２１ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、６．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）を加えた。混合物を常温で１０分間撹拌し、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。１Ｎ塩酸を加えてｐＨ３に調節した。沈殿物を濾過により回収して粗生成物を得、ｒｐ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、標題化合物（０．２９５ｇ、７５．６％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．２４（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１２．９４（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１１．３９（ｔ，１Ｈ，ｂｒ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），７．１３（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４８】
実施例８１
【化８９】
2011508725.tif 000091
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０３４９】
８１（ａ）  エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
エチル  Ｎ−［（２−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（０．５００ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシフェニルボロン酸（０．２３３ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３９０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３２ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を排気し、窒素でパージした。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で、１２０℃で３０分間加熱した。冷却し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）および水（２０．０ｍＬ）で希釈し、水相をＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ＊３）で抽出した。合した有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、標題化合物（０．３７６ｇ、７２．６％収率）を褐色固体として得、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０３５０】
８１（ｂ）  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
上記粗エステル（０．３７６ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、６．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）に加えた。混合物を常温で１０分間撹拌し、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。１Ｎ塩酸を加えてｐＨ３に調節した。沈殿物を濾過により回収して、粗生成物を得、これをｒｐ−ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（０．２６１ｇ、７５．２％収率）を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．２０（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１２．９１（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１１．３８（ｔ，２Ｈ，ｂｒ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．６２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），８．１０（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５１】
実施例８２
【化９０】
2011508725.tif 000092
Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン
【０３５２】
実施例５（ａ）からの化合物（０．３００ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（０．１５４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２３４ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１０ｇ、８．４７μｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、窒素でパージした。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で、１２０℃で３０分間加熱し、冷却し、テトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ）を加えた。１５分間常温で撹拌した後、混合物を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、メタノール（１５．０ｍＬ）で洗浄して、標題化合物（０．２８１ｇ、９４．１％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．１５（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１２．９３（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１１．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．４９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．１５（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５３】
実施例８３
【化９１】
2011508725.tif 000093
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
【０３５４】
８３（ａ）  エチル  Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート
実施例５（ａ）からの化合物（０．３００ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、３−イソプロポキシフェニルボロン酸（０．１８３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２３４ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２０ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、窒素でパージした。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で、１２０℃で３０分間加熱し、冷却し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）および水（２０．０ｍＬ）で希釈し、水相をＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬｘ３）で抽出した。合した有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、標題化合物（０．１８３ｇ、５２．７％収率）を褐色固体として得、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０３５５】
８３（ｂ）  Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
上記粗エステル（０．１８３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、６．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）を加えた。混合物を常温で１０分間撹拌し、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。１Ｎ塩酸を加えてｐＨ３に調節した。沈殿物を濾過により回収して粗生成物を得、これをＰｒｅ−ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（０．０６７ｇ、３９．４％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．２４（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１２．９６（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１１．３８（ｔ，１Ｈ，ｂｒ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．１１（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３３（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５６】
実施例８４
【化９２】
2011508725.tif 000094
Ｎ−｛［８−（１−ベンゾチエン−２−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
１０ｍＬマイクロ波容器に、エチル  Ｎ−［（８−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、１−ベンゾチエン−２−イル（トリブチル）スタンナン（４７．８ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３．０５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍｌ）中混合物を加えて、黄色懸濁液を得た。混合物を１５０℃で６０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で加熱し、ついで、冷却し、メタノールで希釈した。水酸化ナトリウム（０．２２６ｍｌ、０．２２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を常温で３０分間撹拌し、５ｍｌ塩酸（１Ｎ水溶液）でクエンチした。得られた沈殿物を回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−｛［８−（１−ベンゾチエン−２−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（２８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、６５．３％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．３３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｓ，２Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５７】
実施例８５
【化９３】
2011508725.tif 000095
Ｎ−｛［８−（１−シクロヘキセン−１−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０３５８】
１０ｍＬマイクロ波容器に、エチル  Ｎ−［（８−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．５３ｍｇ、５．６５μｍｏｌ）、２−（１−シクロヘキセン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランｅ（２３．５０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３１．２ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍｌ）および水（１．０ｍｌ）中混合物を加え、黄色懸濁液を得た。混合物を１２０℃に６０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で加熱し、ついで冷却し、メタノールで希釈した。水酸化ナトリウム（０．２２６ｍｌ、０．２２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を常温で３０分間撹拌し、５ｍｌ塩酸（１Ｎ水溶液）でクエンチした。得られた沈殿物を回収し、水および塩化メチレンで洗浄し、乾燥して、Ｎ−｛［８−（１−シクロヘキセン−１−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（２８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、７６％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．３０（ｓ，１Ｈ），１２．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．３９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，２．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５３−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．８１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５９】
実施例８６
【化９４】
2011508725.tif 000096
Ｎ−（｛８−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン
【０３６０】
１０ｍＬマイクロ波容器に、エチル  Ｎ−［（８−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３．０５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４６．８ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、および［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（２５．８ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍｌ）および水（１．０ｍｌ）中混合物を加えて、黄色懸濁液を得た。混合物を、１２０℃で６０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で加熱し、ついで冷却し、メタノールで希釈した。水酸化ナトリウム（１．０Ｎ水溶液）（０．２２６ｍｌ、０．２２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を常温で３０分間撹拌し、５ｍｌ塩酸（１Ｎ水溶液）でクエンチした。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ７５Ｘ３０ｍｍカラム、水中０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）により精製して、Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−８−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１９．９７％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１５．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．６７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５５（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６１】
実施例８７
【化９５】
2011508725.tif 000097
Ｎ−｛［８−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０３６２】
１０ｍＬマイクロ波容器に、エチル  Ｎ−［（８−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ボロン酸（２４．７１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３．０５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３１．２ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍｌ）および水（１．０ｍｌ）中混合物を加えて、黄色懸濁液を得た。混合物を、１２０℃で６０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で加熱し、ついで冷却し、メタノールで希釈した。水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液）（０．２２６ｍｌ、０．２２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を常温で３０分間撹拌し、５ｍｌ塩酸（１Ｎ水溶液）でクエンチした。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ７５Ｘ３０ｍｍカラム、水中０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）により精製して、Ｎ−｛［８−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（３４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、５３．５％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．４０（ｓ，１Ｈ），１２．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．４５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６３】
実施例８８
【化９６】
2011508725.tif 000098
Ｎ−｛［８−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０３６４】
１０ｍＬマイクロ波容器に、エチル  Ｎ−［（８−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３．０５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（２４．７１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３１．２ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍｌ）および水（１．０ｍｌ）中混合物を加え、黄色懸濁液を得た。混合物を、１２０℃で６０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で加熱し、ついで冷却し、メタノールで希釈した。水酸化ナトリウム（０．２２６ｍｌ、０．２２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を常温で３０分間撹拌し、５ｍｌ塩酸（１Ｎ水溶液）でクエンチした。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ７５Ｘ３０ｍｍカラム、水中０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）により精製して、Ｎ−｛［８−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（８．５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１４．０９％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１１．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．９，８．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６５】
実施例８９
【化９７】
2011508725.tif 000099
Ｎ−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０３６６】
８９（ａ）  メチル  ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−（２−チエニル）−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ２−クロロ−６−（メチルオキシ）−７−（２−チエニル）−５−キノキサリンカルボキシレート（実施例７０（ｂ）、０．１８０ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．００ｍｌ）および水（１．０００ｍｌ）中溶液に、３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（０．０９３ｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２２３ｇ、１．６１３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１９ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、油浴で、１０５℃に一晩加熱した。冷却し、反応混合物をセライトにより濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を水で洗浄し、減圧下で乾燥して、メチル  ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−（２−チエニル）−５−キノキサリンカルボキシレート（０．１８７ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ、８４％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３４−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．２８（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６７】
８９（ｂ）  ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−（２−チエニル）−５−キノキサリンカルボン酸
メチル  ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−（２−チエニル）−５−キノキサリンカルボキシレート（０．１８７ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（２．２６７ｍＬ、２．２６７ｍｍｏｌ）で室温にて一晩処理した。反応混合物を水でクエンチし、濾過し、さらに水で洗浄した。固体を減圧下で乾燥して、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−（２−チエニル）−５−キノキサリンカルボン酸（０．１１９ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、６８．３％収率）を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．２６−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６８】
８９（ｃ）  エチル  Ｎ−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−（２−チエニル）−５−キノキサリンカルボン酸（０．１１９ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）およびエチルグリシン塩酸塩（０．０８６ｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３．０ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（０．１２９ｍＬ、０．９２９ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．１７７ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合した有機部を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。油性残渣を水でデカントし、濾過し、減圧下で乾燥して、エチル  Ｎ−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．１２１ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、８３％収率）を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．６１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３４−８．４８（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．３０（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝３．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４７０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６９】
８９（ｄ）  Ｎ−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
エチル  Ｎ−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．１２１ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）中懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．００ｍｌ、２．０００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（０．０３ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、２６．４％収率）を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．５３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３１−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．１７−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７０】
実施例９０
【化９８】
2011508725.tif 000100
Ｎ−｛［８−（１−ベンゾチエン−３−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０３７１】
１０ｍＬマイクロ波容器に、エチル  Ｎ−［（８−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．５３ｍｇ、５．６５μｍｏｌ）、１−ベンゾチエン−３−イルボロン酸（２０．１１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３１．２ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍｌ）および水（１．０ｍｌ）中混合物を加え、黄色懸濁液を得た。混合物を、１２０℃で６０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で加熱し、ついで冷却し、メタノールで希釈した。水酸化ナトリウム（０．２２６ｍｌ、０．２２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を常温で３０分間撹拌し、５ｍｌ塩酸（１Ｎ水溶液）でクエンチした。沈殿物を回収し、水および塩化メチレンで洗浄し、乾燥して、Ｎ−｛［８−（１−ベンゾチエン−３−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（３２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、７４．７％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．４３（ｓ，１Ｈ），１２．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．４９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３６（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７２】
実施例９１
【化９９】
2011508725.tif 000101
Ｎ−｛［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０３７３】
実施例５（ａ）からの化合物（０．３００ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（０．１６０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２３４ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１０ｇ、８．４７μｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、窒素でパージした。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で、１２０℃で３０分間加熱し、冷却し、テトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ）を加えた。常温で１５分間撹拌した後、混合物を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、ｒｐ−ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（０．１４１ｇ、４６．５％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．３６（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１２．９７（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１１．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），９．６１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７４】
実施例９２
【化１００】
2011508725.tif 000102
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０３７５】
実施例５（ａ）からの化合物（０．３００ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（０．１５１ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２３４ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１０ｇ、８．４７μｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、窒素でパージした。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で、１２０℃で３０分間加熱し、冷却し、テトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ）を加えた。常温で１０分間撹拌した後、混合物を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄して、標題化合物（０．２００ｇ、６３．０％収率）を緑色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．１１（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１２．９２（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１１．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３７０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７６】
実施例９３
【化１０１】
2011508725.tif 000103
Ｎ−（｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン
【０３７７】
実施例５（ａ）からの化合物（０．３００ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノフェニルボロン酸（０．１６７ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２３４ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２０ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、窒素でパージした。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で、１２０℃で３０分間加熱し、冷却し、混合物をブラインおよびＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。抽出物を減圧下で蒸発させて、粗エステルを得た。テトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ）を乾燥して化合物を得た。常温で１０分間撹拌した後、混合物を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、ｒｐ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、標題化合物（０．２２６ｇ、７２．９％収率）を淡赤色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．３０（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．００（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７８】
実施例９４
【化１０２】
2011508725.tif 000104
Ｎ−（｛２−［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン
【０３７９】
実施例５（ａ）からの化合物（０．３００ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、２，４−ジメトキシフェニルボロン酸（０．１８５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２３４ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１０ｇ、８．４７μｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、窒素でパージした。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で、１２０℃で３０分間加熱し、冷却し、テトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ）を加えた。常温で１５分間撹拌した後、混合物を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、メタノール（１０．０ｍＬ）で洗浄して、標題化合物（０．０６２ｇ、１９．１％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．１７（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１２．８７（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１１．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），９．３４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．７７（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８０】
実施例９５
【化１０３】
2011508725.tif 000105
Ｎ−｛［２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０３８１】
実施例５（ａ）からの化合物（０．３００ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、１−ベンゾチエン−２−イルボロン酸（０．１８１ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２３４ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１０ｇ、８．４７μｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、窒素でパージした。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で、１２０℃で３０分間加熱し、冷却し、テトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ）を加えた。常温で１５分間撹拌した後、混合物を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、ｒｐ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、標題化合物（０．２７８ｇ、８６．７％収率）を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．９８（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．４３（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８２】
実施例９６
【化１０４】
2011508725.tif 000106
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２−｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
【０３８３】
９６（ａ）  エチル  Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２−｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート
実施例５（ａ）からの化合物（０．３００ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、４−イソプロポキシフェニルボロン酸（０．１８３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２３４ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２０ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、窒素でパージした。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で、１２０℃で３０分間加熱し、冷却し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）および水（２０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬｘ３）で抽出した。合した有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、標題化合物（０．２５６ｇ、７３．８％収率）を黄色固体として得、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０３８４】
９６（ｂ）  Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２−｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
上記エステル（０．２５６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、６．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）を加えた。混合物を常温で１０分間撹拌し、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。１Ｎ塩酸を加えてｐＨ３に調節した。沈殿物を濾過により回収して粗生成物を得、ｒｐ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、標題化合物（０．１６１ｇ、６７．６％収率）を明黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．１５（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１２．９２（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１１．３９（ｔ，１Ｈ，ｂｒ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），９．４８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．１１（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１．３２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８５】
実施例９７
【化１０５】
2011508725.tif 000107
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（４−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０３８６】
実施例５（ａ）からの化合物（０．５００ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（０．２６８ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３９２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３３ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を排気し、窒素でパージした。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で、１２０℃で３０分間加熱し、冷却し、混合物をブラインおよびＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、減圧下で乾燥して、中間体エチル  ２−（６−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イル）キノキサリン−５−カルボキサミド）アセテートを得、テトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ）を化合物に加えた。常温で１０分間撹拌した後、混合物を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、ｒｐ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、標題化合物（０．０７０ｇ、１４．０％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．４１（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１２．８９（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１１．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），９．６２（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．２８（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８７】
実施例９８
【化１０６】
2011508725.tif 000108
Ｎ−｛［２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０３８８】
９８（ａ）  エチル  Ｎ−｛［２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
実施例５（ａ）からの化合物（０．３００ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（０．１４２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２３４ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２０ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、窒素でパージした。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で、１２０℃で３０分間加熱し、冷却し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。得られた固体をテトラヒドロフラン中に溶解し、濃縮して、標題化合物（０．３１３ｇ、１００．０％収率、粗）を黄色固体として得、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３７０［Ｍ＋Ｈ］＋、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０３８９】
９８（ｂ）  Ｎ−｛［２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
上記粗エステル（０．３１３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、６．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）を加えた。混合物を常温で１０分間撹拌し、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。１Ｎ塩酸を加えてｐＨ３に調節した。沈殿物を濾過により回収して粗生成物を得、これを、ｒｐ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、標題化合物（０．１６１ｇ、５５．７％収率）を灰色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．２４（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１２．９４（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１１．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），９．５３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３４２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９０】
実施例９９
【化１０７】
2011508725.tif 000109
Ｎ−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０３９１】
実施例５（ａ）からの化合物（０．３００ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（０．１６０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２３４ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２０ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、窒素でパージした。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で、１２０℃で３０分間加熱し、冷却し、混合物をブラインおよびＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、減圧下で乾燥し、ｒｐ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、中間体エステルを得た。テトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ）を化合物に加えた。常温で１０分間撹拌した後、混合物を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、ｒｐ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、標題化合物（０．１３８ｇ、７５．０％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．８４（ｓ，１Ｈ），１２．９２（ｓ，１Ｈ），１１．３２（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９２】
実施例１００
【化１０８】
2011508725.tif 000110
Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン
【０３９３】
１００（ａ）  エチル  Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシネート
実施例５（ａ）からの化合物（０．３００ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．１９３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２３４ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２０ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、窒素でパージした。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で、１２０℃で３０分間加熱し、反応混合物を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して、標題化合物（０．２５７ｇ、７２．４％収率）を黄色固体として得、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０３９４】
１００（ｂ）  Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン
上記粗エステル（０．２５７ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、６．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）を加えた。混合物を常温で１０分間撹拌し、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。１Ｎ塩酸を加えてｐＨ３に調節した。沈殿物を濾過により回収して粗生成物を得、これをｒｐ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、標題化合物（０．１０６ｇ、４４．２％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．３２（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１２．９６（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１１．３７（ｔ，１Ｈ，ｂｒ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），９．６５（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９５】
実施例１０１
【化１０９】
2011508725.tif 000111
Ｎ−（｛２−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン
【０３９６】
実施例５（ａ）からの化合物（０．３００ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、３−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸（０．１６８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２３４ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１０ｇ、８．４７μｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、窒素でパージした。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で、１２０℃で３０分間加熱して中間体エステルを得、冷却し、テトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ）を加えた。常温で１５分間撹拌した後、混合物を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、メタノール（２０．０ｍＬ）で洗浄して、標題化合物（０．１５８ｇ、５１．０％収率）を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．２０（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１２．９２（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１１．４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），９．５０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９２（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．０２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９７】
実施例１０２
【化１１０】
2011508725.tif 000112
Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン
【０３９８】
実施例５（ａ）からの化合物（０．３００ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェニルボロン酸（０．１５４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２３４ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１０ｇ、８．４７μｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、窒素でパージした。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で、１２０℃で３０分間加熱して、中間体エステルを得、冷却し、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）、メタノール（５．０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８．０ｍＬ）を加えた。常温で１５分間撹拌した後、混合物を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、ｒｐ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、標題化合物（０．０５０ｇ、１６．８％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．２４（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１１．４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．３５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１５（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．９２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９９】
実施例１０３
【化１１１】
2011508725.tif 000113
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０４００】
実施例５（ａ）からの化合物（０．３００ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−イルボロン酸（０．１３０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２３５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２０ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、窒素でパージした。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で、１２０℃で３０分間加熱し、冷却し、混合物をブラインおよびＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、減圧下で乾燥して、中間体エステルを得た。テトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ）を化合物に加えた。常温で１０分間撹拌した後、混合物を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、ｒｐ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、標題化合物（０．０６０ｇ、２１．８％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．６０（ｓ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０１】
実施例１０４
【化１１２】
2011508725.tif 000114
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２−｛２−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
【０４０２】
実施例５（ａ）からの化合物（０．３００ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、２−イソプロポキシフェニルボロン酸（０．１８３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２３４ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１０ｇ、８．４７μｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、窒素でパージした。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で、１２０℃で３０分間加熱して、中間体エステルを得、冷却し、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８．０ｍＬ）を加えた。常温で１５分間撹拌した後、混合物を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、ｒｐ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、標題化合物（０．１６３ｇ、５０．５％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．２３（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１２．９０（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１１．４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．３９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０３】
実施例１０５
【化１１３】
2011508725.tif 000115
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０４０４】
１０ｍＬマイクロ波容器に、エチル  Ｎ−［（８−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．５３ｍｇ、５．６５μｍｏｌ）、１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２５．８ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３１．２ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍｌ）および水（１．０ｍｌ）中混合物を加え、黄色懸濁液を得た。混合物を、１２０℃で６０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で加熱し、ついで冷却し、メタノールで希釈した。水酸化ナトリウム（１．０Ｎ水溶液）（０．２２６ｍｌ、０．２２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を常温で３０分間撹拌し、５ｍｌ塩酸（１Ｎ水溶液）でクエンチした。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ７５Ｘ３０ｍｍカラム、水中０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）により精製して、Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（１３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、２６．１％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．３８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０５】
実施例１０６
【化１１４】
2011508725.tif 000116
Ｎ−｛［８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０４０６】
１０ｍＬマイクロ波容器に、エチル  Ｎ−［（８−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．５３ｍｇ、５．６５μｍｏｌ）、（３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（１９．６２ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３１．２ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍｌ）および水（１．０ｍｌ）中混合物に加え、黄色懸濁液を得た。混合物を、１２０℃で６０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で加熱し、ついで冷却し、メタノールで希釈した。水酸化ナトリウム（１．０Ｎ水溶液）（０．１１３ｍｌ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を常温で３０分間撹拌し、５ｍｌ塩酸（１Ｎ水溶液）でクエンチした。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ７５Ｘ３０ｍｍカラム、水中０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）により精製して、Ｎ−｛［８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１８．７１％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．４０（ｓ，１Ｈ），１２．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．４５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．６２（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０７】
実施例１０７
【化１１５】
2011508725.tif 000117
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−８−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０４０８】
１０ｍＬマイクロ波容器に、エチル  Ｎ−［（８−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）−１，３−チアゾール（８５ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９．５８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍｌ）中混合物を加え、黄色懸濁液を得た。混合物を、１５０℃で、６０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で加熱し、ついで冷却し、メタノールで希釈した。水酸化ナトリウム（１．０Ｎ水溶液）（０．１１３ｍｌ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を常温で３０分間撹拌し、５ｍｌ塩酸（１．０Ｎ水溶液）でクエンチした。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ７５Ｘ３０ｍｍカラム、水中０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）により精製して、Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−８−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（８．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１５．９４％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．３５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０９】
実施例１０８
【化１１６】
2011508725.tif 000118
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０４１０】
１０８（ａ）  エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
実施例５（ａ）からの化合物（０．３００ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシフェニルボロン酸（０．１４０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２３４ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２０ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、窒素でパージした。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で、１２０℃で３０分間加熱し、反応混合物を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して、標題化合物（０．２５１ｇ、８０．７％収率）を褐色固体として得、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０４１１】
１０８（ｂ）  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
上記粗エステル（０．２５１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）に水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、６．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）を加えた。混合物を常温で１０分間撹拌し、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。１Ｎ塩酸を加えてｐＨ３に調節した。沈殿物を濾過により回収して粗生成物を得、これをｒｐ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、標題化合物（０．２２７ｇ、９７．８％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．２５（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１１．４０（ｔ，１Ｈ，ｂｒ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９６（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１２】
実施例１０９
【化１１７】
2011508725.tif 000119
Ｎ−（｛２−［２，３−ビス（メチルオキシ）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン
【０４１３】
実施例５（ａ）からの化合物（０．３００ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、２，３−ジメトキシフェニルボロン酸（０．２０１ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２３４ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１０ｇ、８．４７μｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、窒素でパージした。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で、１２０℃で３０分間加熱して、中間体エステルを得、冷却し、テトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ）を加えた。常温で１５分間撹拌した後、混合物を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、メタノール（２０．０ｍＬ）で洗浄して、標題化合物（０．２２１ｇ、６８．１％収率）を緑色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．２７（ｓ，１Ｈ），１２．８９（ｓ，１Ｈ），１１．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．２６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１４】
実施例１１０
【化１１８】
2011508725.tif 000120
Ｎ−（｛２−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン
【０４１５】
１１０（ａ）  エチル  Ｎ−（｛２−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシネート
実施例５（ａ）からの化合物（０．３００ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸（０．１８５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２３４ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２０ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、窒素でパージした。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で、１２０℃で３０分間加熱し、反応混合物を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（０．３２３ｇ、９２．８％収率）を褐色固体として得、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０４１６】
１１０（ｂ）  Ｎ−（｛２−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン
上記粗エステル（０．３２３ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、６．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）を加えた。混合物を常温で１０分間撹拌し、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。１Ｎ塩酸を加えてｐＨ３に調節した。沈殿物を濾過により回収して、粗生成物を得、これをｒｐ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、標題化合物（０．１６５ｇ、５４．８％収率）を青白い固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．２５（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１２．９７（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１１．３９（ｔ，１Ｈ，ｂｒ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．４４（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１７】
実施例１１１
【化１１９】
2011508725.tif 000121
Ｎ−｛［２−（１−ベンゾチエン−３−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０４１８】
実施例５（ａ）からの化合物（０．３００ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルボロン酸（０．１８１ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２３４ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１０ｇ、８．４７μｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、窒素でパージした。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で、１２０℃で３０分間加熱して、中間体エステルを得、冷却し、テトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ）を加えた。常温で１５分間撹拌した後、混合物を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、メタノール（２５．０ｍＬ）で洗浄して、標題化合物（０．１６２ｇ、５０．５％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．２０（ｓ，１Ｈ），１２．９８（ｓ，１Ｈ），１１．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．５４（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５４（ｍ，３Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１９】
実施例１１２
【化１２０】
2011508725.tif 000122
Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン
【０４２０】
１１２（ａ）  エチル  Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシネート
実施例５（ａ）からの化合物（０．３００ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．１９３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２３４ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２０ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、窒素でパージした。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で、１２０℃で３０分間加熱し、反応混合物を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して、標題化合物（０．２６５ｇ、７４．６％収率）を緑色固体として得、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０４２１】
１１２（ｂ）  Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン
上記粗エステル（０．２６５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）に水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、６．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）を加えた。混合物を常温で１０分間撹拌し、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。１Ｎ塩酸を加えてｐＨ３に調節した。沈殿物を濾過により回収して、粗生成物を得、これをｒｐ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、標題化合物（０．１３７ｇ、５５．５％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．３９（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１２．９４（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１１．３２（ｔ，１Ｈ，ｂｒ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），４．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２２】
実施例１１３
【化１２１】
2011508725.tif 000123
Ｎ−｛［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０４２３】
実施例５（ａ）からの化合物（０．３００ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（０．１６０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２３４ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１０ｇ、８．４７μｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、窒素でパージした。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で、１２０℃で３０分間加熱して中間体エステルを得、冷却し、テトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ）を加えた。常温で１５分間撹拌した後、混合物を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、ｒｐ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、標題化合物（０．１６０ｇ、５２．６％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．３６（ｓ，１Ｈ），１２．９４（ｓ，１Ｈ），１１．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），９．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．１６（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２４】
実施例１１４
【化１２２】
2011508725.tif 000124
Ｎ−｛［８−（３−フラニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０４２５】
１０ｍＬマイクロ波容器に、エチル  Ｎ−［（８−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３．０５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、３−フラニルボロン酸（１３．９０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３１．２ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍｌ）および水（１．０ｍｌ）中混合物を加え、黄色懸濁液を得た。混合物を、１２０℃で６０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で加熱し、ついで冷却し、メタノールで希釈した。水酸化ナトリウム（１．０Ｎ水溶液）（０．２２６ｍｌ、０．２２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を常温で３０分間撹拌し、５ｍｌ塩酸（１Ｎ水溶液）でクエンチした。沈殿物を回収し、水および塩化メチレンで洗浄し、乾燥して、Ｎ−｛［８−（３−フラニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（２５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、７０．７％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．３６（ｓ，１Ｈ），１２．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．４０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３１４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２６】
実施例１１５
【化１２３】
2011508725.tif 000125
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
【０４２７】
１１５（ａ）  メチル  ６−（メチルオキシ）−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ２−アミノ−６−（メチルオキシ）−３−ニトロベンゾエート（実施例１（ｂ）、４．０ｇ、１７．６８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２５ｍＬ）中溶液に、１０％チャコール担持パラジウム（０．９４１ｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、５０ｐｓｉの水素でパージした。Ｐａｒｒ  Ｓｈａｋｅｒで一晩水素化した後、反応混合物をセライトにより濾過し（登録商標）、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（２５．００ｍＬ）中に懸濁し、オキソ（フェニル）酢酸エチル（３．４７ｇ、１９．４５ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて一晩撹拌した。得られた固体を濾過し、減圧下で乾燥して、メチル  ６−（メチルオキシ）−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリンカルボキシレート（２．２１ｇ、７．１２ｍｍｏｌ、４０．３％収率）を明黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２７−８．２９（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３１１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２８】
１１５（ｂ）  ６−ヒドロキシ−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリンカルボン酸
メチル  ６−（メチルオキシ）−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリンカルボキシレート（０．１２０ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（１．９３４ｍＬ、１．９３４ｍｍｏｌ）で室温にて一晩処理した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合した有機部を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、６−ヒドロキシ−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリンカルボン酸（０．０８ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、７３．３％収率）を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１４．７９（ｓ，１Ｈ），１１．２４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２８３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２９】
１１５（ｃ）  エチル  Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート
６−ヒドロキシ−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリンカルボン酸（０．０８ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）およびエチルグリシン塩酸塩（０．０７９ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３．０ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（０．１１９ｍＬ、０．８５０ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．１６２ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、濾過し、減圧下で乾燥した。得られた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により精製して、エチル  Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（０．０７６ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、７３．０％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．７２（ｓ，１Ｈ），１２．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．０６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３０】
１１５（ｄ）  Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
エチル  Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（０．０７６ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）中懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．００ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。残渣をＣ−１８逆相カラム（０−１００％アセトニトリル水）を用いて精製して、Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン（０．０３８ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、５４．１％収率）を暗黄色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．９０（ｓ，１Ｈ），１２．９４（ｓ，１Ｈ），１０．９９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３１】
実施例１１６
【化１２４】
2011508725.tif 000126
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−８−（３−ニトロフェニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０４３２】
１０ｍＬマイクロ波容器に、エチル  Ｎ−［（８−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３．０５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、（３−ニトロフェニル）ボロン酸（２０．７４ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３１．２ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍｌ）および水（１．０ｍｌ）中混合物を加え、黄色懸濁液を得た。混合物を、１２０℃で６０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で加熱し、ついで冷却し、メタノールで希釈した。水酸化ナトリウム（１．０Ｎ水溶液）（０．２２６ｍｌ、０．２２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を常温で３０分間撹拌し、５ｍｌ塩酸（１Ｎ水溶液）でクエンチした。沈殿物を回収し、水および塩化メチレンで洗浄し、乾燥して、Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−８−（３−ニトロフェニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（２６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、６２．５％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．４５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３３】
実施例１１７
【化１２５】
2011508725.tif 000127
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−８−（２−ニトロフェニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０４３４】
１０ｍＬマイクロ波容器に、エチル  Ｎ−［（８−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３．０５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、（２−ニトロフェニル）ボロン酸（２０．７４ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３１．２ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍｌ）および水（１．０ｍｌ）中混合物を加え、黄色懸濁液を得た。混合物を、１２０℃で６０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で加熱し、ついで冷却し、メタノールで希釈した。水酸化ナトリウム（１．０Ｎ水溶液）（０．２２６ｍｌ、０．２２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を常温で３０分間撹拌し、５ｍｌ塩酸（１Ｎ水溶液）でクエンチした。沈殿物を回収し、水および塩化メチレンで洗浄し、乾燥して、Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−８−（２−ニトロフェニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（１８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、４３．３％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．４９（ｓ，１Ｈ），１２．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．３７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ．ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３５】
実施例１１８
【化１２６】
2011508725.tif 000128
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−３−フェニル−２−（プロピルアミノ）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０４３６】
１１８（ａ）  メチル  ２−クロロ−６−（メチルオキシ）−３−フェニル−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ６−（メチルオキシ）−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリンカルボキシレート（０．３２０ｇ、１．０３１ｍｍｏｌ）の溶液に、リン酸オキシクロライド（３．００ｍｌ、３２．２ｍｍｏｌ）を加えた。４時間加熱還流した後、反応混合物氷水で注意深く精製した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で濃縮して、メチル  ２−クロロ−６−（メチルオキシ）−３−フェニル−５−キノキサリンカルボキシレート（０．２２５ｇ、０．６８４ｍｍｏｌ、６６．４％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．６０（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２９／３３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３７】
１１８（ｂ）  メチル  ６−（メチルオキシ）−３−フェニル−２−（プロピルアミノ）−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ２−クロロ−６−（メチルオキシ）−３−フェニル−５−キノキサリンカルボキシレート（０．２２５ｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）、ｎ−プロピルアミン（１．０ｍｌ、１２．０１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８６ｍｌ、２．０５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）中溶液を、１００℃で一晩油浴中で加熱した。冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１０％酢酸エチル）により精製して、メチル  ６−（メチルオキシ）−３−フェニル−２−（プロピルアミノ）−５−キノキサリンカルボキシレート（０．１６０ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ、６６．５％収率）を橙色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．６６−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．５９（ｍ，３Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．４１（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．８２（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３８】
１１８（ｃ）  ６−ヒドロキシ−３−フェニル−２−（プロピルアミノ）−５−キノキサリンカルボン酸
メチル  ６−（メチルオキシ）−３−フェニル−２−（プロピルアミノ）−５−キノキサリンカルボキシレート（０．１６０ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（２．３ｍＬ、２．３００ｍｍｏｌ）で室温にて一晩処理した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合した有機部を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、６−ヒドロキシ−３−フェニル−２−（プロピルアミノ）−５−キノキサリンカルボン酸（０．１０８ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、７３．４％収率）を赤色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．４７（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．７２（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３９】
１１８（ｄ）  エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−３−フェニル−２−（プロピルアミノ）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
６−ヒドロキシ−３−フェニル−２−（プロピルアミノ）−５−キノキサリンカルボン酸（０．１０８ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）およびエチルグリシン塩酸塩（０．０９３ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３．０ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（０．１４０ｍＬ、１．００２ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．１９５ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、濾過し、減圧下で乾燥して、エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−３−フェニル−２−（プロピルアミノ）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．０８５ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、６２．３％収率）を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１４．２０（ｓ，１Ｈ），１１．３５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３４−３．４１（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４０】
１１８（ｅ）  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−３−フェニル−２−（プロピルアミノ）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−３−フェニル−２−（プロピルアミノ）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．０８５ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍｌ）中懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ、２．０００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機部を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−３−フェニル−２−（プロピルアミノ）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（０．０７９ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、１００％収率）を明黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１４．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．２６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３２−３．４３（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．７２（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４１】
実施例１１９
【化１２７】
2011508725.tif 000129
Ｎ−（｛７−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン
【０４４２】
エチル  Ｎ−［（７−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（０．１４０ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（０．０８２ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１６４ｇ、１．１８６ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ、８．６５μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）および水（０．６６７ｍｌ）中溶液を、１００℃に２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。合した有機部を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｃ−１８逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、Ｎ−（｛７−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシンを得た（０．０１５ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、９．２７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．５３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４３】
実施例１２０
【化１２８】
2011508725.tif 000130
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０４４４】
実施例５（ａ）からの化合物（０．３００ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸（０．１２８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２３４ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１０ｇ、８．４７μｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、窒素でパージした。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で、１２０℃で３０分間加熱して、中間体エステルを得、冷却し、テトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ）を加えた。常温で１５分間撹拌した後、混合物を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、メタノール（１５．０ｍＬ）で洗浄して、標題化合物（０．２３９ｇ、８６．５％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．０９（ｓ，１Ｈ），１２．９７（ｓ，１Ｈ），１１．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．９５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４５】
実施例１２１
【化１２９】
2011508725.tif 000131
Ｎ−｛［２−（２−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０４４６】
実施例５（ａ）からの化合物（０．３００ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（０．１４２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２３４ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１０ｇ、８．４７μｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、窒素でパージした。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で、１２０℃で３０分間加熱して中間体エステルを得、冷却し、テトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ）を加えた。常温で１５分間撹拌した後、混合物を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、ｒｐ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、標題化合物（０．０９８ｇ、３３．８％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．３６（ｓ，１Ｈ），１２．９４（ｓ，１Ｈ），１１．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．１１（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３４２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４７】
実施例１２２
【化１３０】
2011508725.tif 000132
Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−３−フェニル−２−［（フェニルメチル）アミノ］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン
【０４４８】
１２２（ａ）  メチル  ６−（メチルオキシ）−３−フェニル−２−［（フェニルメチル）アミノ］−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ２−クロロ−６−（メチルオキシ）−３−フェニル−５−キノキサリンカルボキシレート（実施例１１８（ａ）、０．２０８ｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（２．０ｍｌ、１８．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｍｌ、７．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）およびメタノール（３．００ｍｌ）中溶液を、油浴で１００℃に一晩加熱した。冷却した後、反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により精製して、メチル  ６−（メチルオキシ）−３−フェニル−２−［（フェニルメチル）アミノ］−５−キノキサリンカルボキシレート（０．１３８ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ、５４．６％収率）を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．７０−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４００［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４９】
１２２（ｂ）  ６−ヒドロキシ−３−フェニル−２−［（フェニルメチル）アミノ］−５−キノキサリンカルボン酸
メチル  ６−（メチルオキシ）−３−フェニル−２−［（フェニルメチル）アミノ］−５−キノキサリンカルボキシレート（０．１３８ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液を、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（１．７２７ｍｌ、１．７２７ｍｍｏｌ）を室温にて滴下して処理した。溶液を室温にて一晩撹拌した。ついで、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、６−ヒドロキシ−３−フェニル−２−［（フェニルメチル）アミノ］−５−キノキサリンカルボン酸（０．１０４ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、８１％収率）を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８３−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｔｔ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５０】
１２２（ｃ）  エチル  Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−３−フェニル−２−［（フェニルメチル）アミノ］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシネート
６−ヒドロキシ−３−フェニル−２−［（フェニルメチル）アミノ］−５−キノキサリンカルボン酸（０．１０４ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）およびエチルグリシン塩酸塩（０．０７８ｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３．０ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（０．１１７ｍＬ、０．８４０ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．１６０ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、濾過し、減圧下で乾燥して、エチル  Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−３−フェニル−２−［（フェニルメチル）アミノ］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシネート（０．１２０ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、９４％収率）を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１４．２３（ｓ，１Ｈ），１１．３４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔｔ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５１】
１２２（ｄ）  Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−３−フェニル−２−［（フェニルメチル）アミノ］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン
エチル  Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−３−フェニル−２−［（フェニルメチル）アミノ］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシネート（０．１２０ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）中懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．００ｍｌ、２．０００ｍｍｏｌ）を加えた。一晩常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−３−フェニル−２−［（フェニルメチル）アミノ］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン（０．０９９７ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、８０％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１４．３７（ｓ，１Ｈ），１１．２７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔｔ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５２】
実施例１２３
【化１３１】
2011508725.tif 000133
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０４５３】
１２３（ａ）  メチル  ６−（メチルオキシ）−３−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ２−アミノ−６−（メチルオキシ）−３−ニトロベンゾエート（１．０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０．０ｍＬ）中混合物に、１０％チャコール担持パラジウム（０．２３５ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、５０ｐｓｉの水素でパージした。Ｐａｒｒ  Ｓｈａｋｅｒで一晩水素化した後、反応混合物をセライトにより濾過し（登録商標）、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（１０．００ｍＬ）中に溶解し、オキソ（フェニル）酢酸エチル（０．８６７ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）で処理し、一晩還流温度で撹拌した。冷却した後、反応混合物を濾過し、アセトニトリルで洗浄して、メチル  ６−（メチルオキシ）−３−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−５−キノキサリンカルボキシレート（０．７０３ｇ、２．２６６ｍｍｏｌ、５１．２％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３−８．２７（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３１１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５４】
１２３（ｂ）  メチル  ３−クロロ−６−（メチルオキシ）−２−フェニル−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ６−（メチルオキシ）−３−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−５−キノキサリンカルボキシレート（０．３５５ｇ、１．１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、リン酸オキシクロライド（１．０６６ｍｌ、１１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間加熱還流した後、反応混合物を氷水で注意深く処理した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で濃縮して、メチル  ３−クロロ−６−（メチルオキシ）−２−フェニル−５−キノキサリンカルボキシレート（０．３５３ｇ、１．０７４ｍｍｏｌ、９４％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．２８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．６０（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２９／３３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５５】
１２３（ｃ）  メチル  ６−（メチルオキシ）−２−フェニル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ３−クロロ−６−（メチルオキシ）−２−フェニル−５−キノキサリンカルボキシレート（０．１２３ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）中溶液に、２−（トリブチルスタンニル）−１，３−チアゾール（０．１６８ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１３ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、ついで、１５０℃に１００分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で加熱した。冷却し、反応混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により精製して、メチル  ６−（メチルオキシ）−２−フェニル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリンカルボキシレート（０．１１０ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、７８％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．２５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４５（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５６】
１２３（ｄ）  ６−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリンカルボン酸
メチル  ６−（メチルオキシ）−２−フェニル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリンカルボキシレート（０．１１０ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（１．１６６ｍＬ、１．１６６ｍｍｏｌ）で、室温にて一晩処理した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合した有機部を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、６−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリンカルボン酸（０．１５７ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ、１５４％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．２５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５７】
１２３（ｅ）  エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
６−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリンカルボン酸（０．１５７ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）およびエチルグリシン塩酸塩（０．１２５ｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３．０ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（０．１８８ｍＬ、１．３４８ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．２５７ｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、濾過し、減圧下で乾燥して、エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．０６ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、３０．７％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．１４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４９（ｍ，３Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５８】
１２３（ｆ）  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．０６ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）中懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ、２．０００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（０．０３９ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、６９．５％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．０８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４９（ｍ，３Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５９】
実施例１２４
【化１３２】
2011508725.tif 000134
Ｎ−（｛２−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン
【０４６０】
実施例５（ａ）からの化合物（０．３００ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（０．２０１ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２３４ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１０ｇ、８．４７μｍｏｌ）を加え、反応容器を排気し、窒素でパージした。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で、１２０℃で３０分間加熱して中間体エステルを得、冷却し、テトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ）を加えた。常温で１５分間撹拌した後、混合物を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、ｒｐ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、標題化合物（０．１２５ｇ、３８．４％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．１５（ｓ，１Ｈ），１２．９５（ｓ，１Ｈ），１１．４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），９．５３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．８９（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６１】
実施例１２５
【化１３３】
2011508725.tif 000135
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（３−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０４６２】
１２５（ａ）  エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（３−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
実施例５（ａ）からの化合物（０．３００ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、チオフェン−３−イルボロン酸（０．１３０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２３４ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２０ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、窒素でパージした。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で、１２０℃で３０分間加熱し、反応混合物を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（０．３６７ｇ、１２１．１％収率、粗）を橙色固体として得、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５８［Ｍ＋Ｈ］＋、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０４６３】
１２５（ｂ）  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（３−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
上記粗エステル（０．３６７ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、６．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）を加えた。混合物を常温で１０分間撹拌し、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。１Ｎ塩酸を加えてｐＨ３に調節した。沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、標題化合物（０．２１７ｇ、６４．２％収率）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．７１（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１２．９５（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１１．３６（ｔ，１Ｈ，ｂｒ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），９．４７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６４】
実施例１２６
【化１３４】
2011508725.tif 000136
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０４６５】
１２６（ａ）  エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
実施例５（ａ）からの化合物（０．３００ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および２−（トリブチルスタンニル）チアゾール（０．４７９ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４６ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、窒素でパージした。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で、１５０℃で、２０分間加熱した。冷却し、混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物を得（０．３０４ｇ、１００．０％収率）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５９［Ｍ＋Ｈ］＋、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０４６６】
１２６（ｂ）  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
上記エステル（０．３０４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１０．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）を加えた。常温で１５分間撹拌した後、混合物を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、ｒｐ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、標題化合物（０．０９１ｇ、３２．５％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．１４２（ｓ，１Ｈ），９．５０２（ｓ，１Ｈ），８．０９５−８．０００（ｍ，４Ｈ），７．５２２（ｓ，１Ｈ），３．９４１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６７】
実施例１２７
【化１３５】
2011508725.tif 000137
Ｎ−｛［２−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０４６８】
１２７（ａ）  エチル  Ｎ−｛［２−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
実施例５（ａ）からの化合物（０．３００ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、２，３−ジフルオロフェニルボロン酸（０．１６１ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２３４ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２０ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を排気し、窒素でパージした。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で、１２０℃で３０分間加熱し、反応混合物を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（０．３５３ｇ、１０７．６％収率）を黄色固体として得、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５８［Ｍ＋Ｈ］＋、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０４６９】
１２７（ｂ）  Ｎ−｛［２−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
上記粗エステル（０．３５３ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）に水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、６．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）を加えた。混合物を常温で１０分間撹拌し、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。１Ｎ塩酸を加えてｐＨ３に調節した。沈殿物を濾過により回収して粗生成物を得、これをｒｐ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、標題化合物（０．２３１ｇ、７０．６％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．３８（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１１．３２（ｔ，１Ｈ，ｂｒ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．３０（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）７．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７０】
実施例１２８
【化１３６】
2011508725.tif 000138
Ｎ−｛［２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０４７１】
１２８（ａ）  エチル  Ｎ−｛［２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
実施例５（ａ）からの化合物（０．２００ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および２−（トリブチルスタンニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（０．３５６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３５ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、窒素でパージした。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で、１５０℃で２０分間加熱した。冷却し、混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物を得（０．２２８ｇ、１００．０％収率）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０４７２】
１２８（ｂ）  Ｎ−｛［２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
上記エステル（０．２２８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１０．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）を加えた。常温で１５分間撹拌した後、混合物を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、ｒｐ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、標題化合物（０．０６０ｇ、２８．０％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．５８５−１１．１１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８８Ｈｚ），９．６２４−９．４２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８０．８Ｈｚ），８．１７０−８．１１９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ），７．７８８−７．１３５（ｍ，４Ｈ），４．１４２−４．００３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７３】
実施例１２９
【化１３７】
2011508725.tif 000139
Ｎ−（｛２−［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン
【０４７４】
実施例５（ａ）からの化合物（０．３００ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸ピナコールエステル（０．２８８ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２３４ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１０ｇ、８．４７μｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、窒素でパージした。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で、１２０℃で３０分間加熱して中間体エステルを得、冷却し、テトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ）を加えた。常温で１５分間撹拌した後、混合物を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、ｒｐ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、標題化合物（０．１１５ｇ、３５．７％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．２３（ｓ，１Ｈ），１２．９４（ｓ，１Ｈ），１１．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），９．５６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５６（ｍ，３Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７５】
実施例１３０
【化１３８】
2011508725.tif 000140
Ｎ−（｛２−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン
【０４７６】
１３０（ａ）  エチル  Ｎ−（｛２−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシネート
実施例５（ａ）からの化合物（０．３００ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸（０．１５４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２３４ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２０ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、窒素でパージした。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で、１２０℃で３０分間加熱し、反応混合物を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（０．２７０ｇ、７８．３％収率）を褐色固体として得、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０４７７】
１３０（ｂ）  Ｎ−（｛２−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン
上記エステル（０．２７０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、６．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）を加えた。混合物を常温で１０分間撹拌し、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。１Ｎ塩酸を加えてｐＨ３に調節した。沈殿物を濾過により回収して粗生成物を得、これをｒｐ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、標題化合物（０．１０７ｇ、５３．２％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．２１（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１２．９３（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１１．４０（ｔ，１Ｈ，ｂｒ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．５１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｍ，３Ｈ，）７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，９．２Ｈｚ），４．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．３５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７８】
実施例１３１
【化１３９】
2011508725.tif 000141
Ｎ−｛［７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０４７９】
１３１（ａ）  エチル  Ｎ−｛［７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
エチル  Ｎ−［（７−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（０．１２０ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（０．０８２ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１４０ｇ、１．０１７ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１８ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）および水（０．６６７ｍｌ）中溶液を、１００℃に６０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で加熱した。冷却し、反応混合物を水で希釈した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、エチル  Ｎ−｛［７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．０５ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、２４．０３％収率）をベージュの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．９１（ｓ，１Ｈ），１１．５７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．６２（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４４８／４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８０】
１３１（ｂ）  Ｎ−｛［７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
エチル  Ｎ−｛［７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．０５ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）中懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ、２．０００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、Ｇｉｌｓｏｎ（１０−９５％アセトニトリル／ＴＦＡ中水）により精製して、Ｎ−｛［７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（０．０３２ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、６８．３％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．０３（ｓ，１Ｈ），１２．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．５３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４２０／４２２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８１】
実施例１３２
【化１４０】
2011508725.tif 000142
Ｎ−｛［７−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０４８２】
１３２（ａ）  エチル  Ｎ−｛［７−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
エチル  Ｎ−［（７−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（０．１３５ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ボロン酸（０．０９２ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５８ｇ、１．１４４ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２０ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）および水（０．６ｍｌ）中溶液を、１００℃に６０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で加熱した。冷却し、反応混合物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。この固体を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により精製して、エチル  Ｎ−｛［７−（３’−ブロモ−５，５’−ジフルオロ−３−ビフェニリル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネートＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ５４２／５４４［Ｍ＋Ｈ＋およびエチル  Ｎ−｛［７−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．１６７ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、７８％収率）の混合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．６２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４４８／４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８３】
１３２（ｂ）  Ｎ−｛［７−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
エチル  Ｎ−｛［７−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．１６７ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）中懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ、２．０００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた固体を逆相ＨＰＬＣ（１０−９５％アセトニトリル／ＴＦＡ中水）により精製して、Ｎ−｛［７−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（０．００５ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、３．１９％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４２０／４２２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８４】
実施例１３３
【化１４１】
2011508725.tif 000143
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−３−フェニル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０４８５】
１３３（ａ）  メチル  ６−（メチルオキシ）−３−フェニル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ２−クロロ−６−（メチルオキシ）−３−フェニル−５−キノキサリンカルボキシレート（実施例１１８（ａ）、０．１０４ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）中溶液に、２−（トリブチルスタンニル）−１，３−チアゾール（０．１３０ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１６ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、ついで、１５０℃で２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器にて加熱した。冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮し、エチルエーテルで洗浄し、濾過して、メチル  ６−（メチルオキシ）−３−フェニル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリンカルボキシレート（０．０６６ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、５５．３％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４７（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８６】
１３３（ｂ）  ６−ヒドロキシ−３−フェニル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリンカルボン酸
メチル  ６−（メチルオキシ）−３−フェニル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリンカルボキシレート（０．０６６ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（０．８７４ｍＬ、０．８７４ｍｍｏｌ）で、室温にて一晩処理した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合した有機部を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、６−ヒドロキシ−３−フェニル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリンカルボン酸（０．０６ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、９３％収率）を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５０＋Ｈ］＋
【０４８７】
１３３（ｃ）  エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−３−フェニル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
６−ヒドロキシ−３−フェニル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリンカルボン酸（０．０６６ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）およびエチルグリシン塩酸塩（０．０５３ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３．０ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（０．０７９ｍＬ、０．５６７ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．１０８ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、濾過し、減圧下で乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により精製して、エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−３−フェニル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．０２１ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、２３．０３％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．２６（ｓ，１Ｈ），１１．２６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｔ，Ｊ＝７．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｔ，Ｊ＝７．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８８】
１３３（ｄ）  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−３−フェニル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−３−フェニル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．０２１ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）中懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ、２．０００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−３−フェニル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（０．０１２ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、６１．１％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．２０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８９】
実施例１３４
【化１４２】
2011508725.tif 000144
Ｎ−［（７−クロロ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
【０４９０】
１３４（ａ）  メチル  ２−アミノ−５−クロロ−６−フルオロ−３−ニトロベンゾエート
１００ｍＬ丸底フラスコにおいて、発煙硝酸（８．４４ｍｌ、１８９ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、濃硫酸（１５．７７ｍｌ、２９６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、メチル  ３−クロロ−２，６−ジフルオロベンゾエート（６．５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を反応容器に加えた。反応物を一晩撹拌した後、水でクエンチした。黄色沈殿物を回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、メタノール（２０ｍｌ）中に溶解して、黄色溶液を得た。水性アンモニア（３０％、１．３６２ｍｌ、２４．０ｍｍｏｌ）を黄色溶液に加えた。反応物を一晩撹拌し、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ７５Ｘ３０ｍｍカラム、水中０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）により精製して、メチル  ２−アミノ−５−クロロ−６−フルオロ−３−ニトロベンゾエート（２．３ｇ、９．２５ｍｍｏｌ、２９．４％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．４７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９１】
１３４（ｂ）  メチル  ７−クロロ−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート
１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル  ２−アミノ−５−クロロ−６−フルオロ−３−ニトロベンゾエート（２．３ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中混合物を加え、黄色溶液を得た。ナトリウムメトキシドのメタノール（２５％、２．０５５ｍＬ、９．２５ｍｍｏｌ）中混合物を加えた。混合物を一晩撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた黄色油をエタノール（５０．０ｍＬ）中に溶解し、ラネーニッケル（０．０５４ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を水素バルーン下で一晩撹拌した。濾過した後、グリオキサル（４０％水溶液）（１．１７５ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を濾液に加えた。混合物を３時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により精製して、メチル  ７−クロロ−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート（３００ｍｇ、１．１８７ｍｍｏｌ、１２．８３％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．８６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９２】
１３４（ｃ）  ７−クロロ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリンカルボン酸
５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル  ７−クロロ−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート（０．３ｇ、１．１８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中混合物を加えて溶液を得た。三臭化ホウ素（４．７５ｍＬ、４．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、氷水でクエンチした。沈殿物を回収し、減圧下で乾燥して、７−クロロ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリンカルボン酸（１９０ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ、７１．２％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９３】
１３４（ｄ）  Ｎ−［（７−クロロ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
１００ｍＬ丸底フラスコに、７−クロロ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリンカルボン酸（１９０ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３５４ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（４８４ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中混合物を加え、黄色溶液を得た。エチルグリシン塩酸塩（２３６ｍｇ、１．６９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を常温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた油をメタノール（２０．００ｍＬ）中に溶解し、水酸化ナトリウム（１．０Ｎ水溶液）（３．３８ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を常温で３０分間撹拌し、１ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）でクエンチした。沈殿物を回収し、エーテルで洗浄し、乾燥して、Ｎ−［（７−クロロ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン（１５０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ、６３．０％収率）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．３６（ｓ，１Ｈ），１２．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９４】
実施例１３５
【化１４３】
2011508725.tif 000145
Ｎ−（｛２−［２−（ジメチルアミノ）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン
【０４９５】
実施例５（ａ）からの化合物（０．１３７ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸（０．０６４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１０７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００５ｇ、３．８８μｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、窒素でパージした。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で、１２０℃で３０分間加熱して、中間体エステルを得、冷却し、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ）を加えた。常温で１０分間撹拌した後、混合物を１Ｎ塩酸でクエンチし、有機溶媒を蒸発させて、得られた沈殿物を濾過して、標題化合物（０．０８２ｇ、５７．６％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．２１（ｓ，１Ｈ），１１．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．３３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．５Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１８（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．５６０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９６】
実施例１３６
【化１４４】
2011508725.tif 000146
Ｎ−｛［７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０４９７】
１３６（ａ）  メチル  ７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ７−ブロモ−６−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリンカルボキシレート（実施例４８（ａ）、０．５４６ｇ、１．７４４ｍｍｏｌ）、（３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（０．２７５ｇ、１．７４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．７２３ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６０ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）および水（０．６６７ｍｌ）中溶液を、１０５℃に一晩、油浴で加熱した。冷却し、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機部を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をエチルエーテルを用いてトリチュレートし、固体を濾過し、減圧下で乾燥して、メチル  ７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリンカルボキシレート（０．１３０ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、２１．５３％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．６０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７，８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９８】
１３６（ｂ）  メチル  ２−クロロ−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリンカルボキシレート（１３０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の溶液に、リン酸オキシクロライド（３５．０μｌ、０．３７５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間加熱還流した後、反応混合物を氷水で注意深く処理した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、メチル  ２−クロロ−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート（１２８ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ、９３％収率）を暗褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，７．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９９】
１３６（ｃ）  メチル  ７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−２−（２−チエニル）−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ２−クロロ−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート（１２８ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）中溶液に、トリブチル（２−チエニル）スタンナン（１３１ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８．２５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、ついで、１２０℃に３０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で加熱した。冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−１０％メタノール）により精製して、メチル  ７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−２−（２−チエニル）−５−キノキサリンカルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、７６％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５００】
１３６（ｄ）  ７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）−５−キノキサリンカルボン酸
メチル  ７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−２−（２−チエニル）−５−キノキサリンカルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（１．３３４ｍＬ、１．３３４ｍｍｏｌ）で、室温にて一晩処理した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合した有機部を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）−５−キノキサリンカルボン酸（１１９ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、１１６％収率）を明橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０１】
１３６（ｅ）  エチル  Ｎ−｛［７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）−５−キノキサリンカルボン酸（０．１１９ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）およびエチルグリシン塩酸塩（０．０８６ｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３．０ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（０．１２９ｍＬ、０．９２９ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．１７７ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、濾過し、減圧下で乾燥した。得られた橙色固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−１０％メタノール）により精製して、明黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．５５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝３．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４７０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０２】
１３６（ｆ）  Ｎ−｛［７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
エチル  Ｎ−｛［７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（８０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）中懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１７０ｍｌ、０．１７０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−｛［７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、１９．９４％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．１３（ｓ，１Ｈ），１３．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．５０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝３．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０３】
実施例１３７
【化１４５】
2011508725.tif 000147
Ｎ−（｛２−［２−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン
【０５０４】
実施例５（ａ）からの化合物（０．３００ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸（０．１９７ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２３４ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１０ｇ、８．４７μｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、窒素でパージした。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で、１２０℃で１時間加熱して、中間体エステルおよび冷却し、テトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ）を加えた。常温で１０分間撹拌した後、混合物を１Ｎ塩酸でクエンチし、ついで、ＥｔＯＡｃおよびテトラヒドロフラン（３：１、ｖ／ｖ）で抽出し、乾燥し、減圧下で濃縮して、ｒｐ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、標題化合物（０．０３２ｇ、１０．１％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．２７（ｓ，１Ｈ），１２．８９（ｓ，１Ｈ），１１．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．９５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．１５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０５】
実施例１３８
【化１４６】
2011508725.tif 000148
Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−２−［４−（メチルアミノ）フェニル］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン
【０５０６】
実施例５（ａ）からの化合物（０．３００ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、４−（メチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステル（０．２５８ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２３４ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１０ｇ、８．４７μｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、窒素でパージした。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で、１２０℃で３０分間加熱して中間体エステルを得、冷却し、テトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ）を加えた。常温で１０分間撹拌した後、混合物を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、ｒｐ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、標題化合物（０．１７５ｇ、５８．７％収率）を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．２７（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），２．７６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０７】
実施例１３９
【化１４７】
2011508725.tif 000149
Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−２−［３−（メチルアミノ）フェニル］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン
【０５０８】
実施例５（ａ）からの化合物（０．３００ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、３−（メチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステル（０．２５８ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２３４ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１０ｇ、８．４７μｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、窒素でパージした。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で、１２０℃で３０分間加熱して、中間体エステルを得、冷却し、テトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ）を加えた。１５分間常温で撹拌した後、混合物を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、ｒｐ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、標題化合物（０．２３３ｇ、７８．３％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．２１（ｓ，１Ｈ），１１．４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．８１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０９】
実施例１４０
【化１４８】
2011508725.tif 000150
Ｎ−［（７−エテニル−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
【０５１０】
１０ｍＬマイクロ波容器に、トリブチル（エテニル）スタンナン（９８ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、エチル  Ｎ−［（７−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（実施例２２（ａ）、１００ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２．６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中混合物を加えて、黄色懸濁液を得た。反応物を１００℃で１時間加熱し、水でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により精製して、中間体エステルを黄色固体として得た。中間体をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５．００ｍＬ）中に溶解した。水酸化ナトリウム（６．０Ｎ水溶液）（０．０９４ｍＬ、０．５６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。沈殿物を回収し、水で洗浄し、乾燥して、Ｎ−［（７−エテニル−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン（８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、１０．３７％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．１５（ｓ，１Ｈ），１２．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．５２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｓ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２７４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１１】
実施例１４１
【化１４９】
2011508725.tif 000151
Ｎ−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０５１２】
１４１（ａ）  メチル  ７−（３−フルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ７−ブロモ−６−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリンカルボキシレート（実施例４８（ａ）、０．２９０ｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）および（３−フルオロフェニル）ボロン酸（０．１３０ｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．６６７ｍＬ）中溶液に、パラジウムテトラキス（０．０４８ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３８４ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を加え、ついで、１２０℃に３０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で加熱し、ついで、油浴で１０５℃に加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−１０％メタノール）により精製して、メチル  ７−（３−フルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリンカルボキシレート（０．１６０ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、５２．６％収率）を淡桃色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｔｄ，Ｊ＝８．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１３】
１４１（ｂ）  メチル  ７−（３−フルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ７−（３−フルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリンカルボキシレート（１６０ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１９０ｍＬ、１．３６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液に、０℃で、無水トリフロ酸（０．１１５ｍＬ、０．６８２ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を氷水で注意深く処理し、層を分離し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。合した有機部を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、メチル  ７−（３−フルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５−キノキサリンカルボキシレート（０．２２０ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ、９８％収率）を暗褐色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．４１（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１４】
１４１（ｃ）  メチル  ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（３−フルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ７−（３−フルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５−キノキサリンカルボキシレート（０．１３７ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、（３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（０．０４７ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１２３ｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０．３２ｍｇ、８．９３μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）および水（０．６６７ｍｌ）中溶液を、１０５℃に２時間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で加熱した。冷却し、反応混合物を水で希釈し、ついで、酢酸エチルで抽出した。有機部を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により精製して、メチル  ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（３−フルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート（１０９ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ、８６％収率）をベージュの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．２８（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１５】
１４１（ｄ）  ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリンカルボン酸
メチル  ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（３−フルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート（１０９ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（１．０２７ｍＬ、１．０２７ｍｍｏｌ）で、室温にて一晩処理した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出した。合した有機部を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリンカルボン酸（６７ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、６５．８％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１４．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．２５（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．４２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１６】
１４１（ｅ）  エチル  Ｎ−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリンカルボン酸（６７ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）およびエチルグリシン塩酸塩（４７．２ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３．０ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．５０７ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（９７ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を常温で３時間撹拌し、水によりクエンチし、濾過し、減圧下で乾燥して、エチル  Ｎ−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（４５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、５５．３％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．１１（ｓ，１Ｈ），１１．５８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．２６（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．３８（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１７】
１４１（ｆ）  Ｎ−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
エチル  Ｎ−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（４５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）中懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ、１．０００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（３４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、８０％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．２２（ｓ，１Ｈ），１１．５２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．２５（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１８】
実施例１４２
【化１５０】
2011508725.tif 000152
Ｎ−（｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン
【０５１９】
１４２（ａ）  エチル  Ｎ−（｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシネート
実施例５（ａ）からの化合物（０．４００ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．３５０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３１２ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０６５ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を排気し、窒素でパージした。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で、１２０℃で、９０分間加熱した。反応混合物を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（０．３８０ｇ、７３．２％収率）を黄色固体として得、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０５２０】
１４２（ｂ）  Ｎ−（｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン
上記粗エステル（０．３８０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、６．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）を加えた。混合物を常温で１０分間撹拌し、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。１Ｎ塩酸を加えてｐＨ３に調節した。沈殿物を濾過により回収して粗生成物を得、これをｒｐ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、標題化合物（０．０９８ｇ、２７．４％収率）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．３９（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１３．００（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１１．３６（ｔ，１Ｈ，ｂｒ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），９．８０（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，２Ｈ，）８．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２１】
実施例１４３
【化１５１】
2011508725.tif 000153
Ｎ−｛［３，７−ビス（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０５２２】
１４３（ａ）  メチル  ７−ブロモ−６−（メチルオキシ）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ２，３−ジアミノ−５−ブロモ−６−メトキシベンゾエート（実施例１８（ａ）、１６．０ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中溶液に、グリオキシル酸エチル（トルエン中５０％ｗ／ｗ溶液、１３．８ｍＬ、６１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２時間還流した。冷却し、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳＧＣ、ジクロロメタン中ＭｅＯＨ（０％〜１０％））により精製して、標題化合物（７．５ｇ、４１．２％収率）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．２４（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３１３／３１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２３】
１４３（ｂ）  メチル  ７−（３−フルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ７−ブロモ−６−（メチルオキシ）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−５−キノキサリンカルボキシレート（３．１０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（１．６６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．７３ｇ、１９８．ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を１１０℃で３時間還流した。冷却し、溶媒を除去し、残渣をテトラヒドロフラン中に溶解し、シリカで濾過し、濃縮して、標題化合物（２．３１ｇ、７１．１％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２４】
１４３（ｃ）  メチル  ３−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ７−（３−フルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−５−キノキサリンカルボキシレート（２．３１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）および三塩化ホスホリル（６．５８ｍＬ、７０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１１５℃で２時間還流した。冷却し、残った三塩化ホスホリルを蒸発させて残渣を得、これに氷水を加えた。得られた沈殿物を濾過し、氷冷エーテルで抽出して、粗標題化合物（２．１０ｇ、８６．１％収率）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２５】
１４３（ｄ）  ３−ブロモ−７−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリンカルボン酸
メチル  ３−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート（２．１１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（７．６３ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を０℃で注意深く滴下した。混合物を常温に加温し、一晩撹拌し、ついで、蒸発させた。残渣に氷水を加え、ついで、固体を濾過し、氷冷エーテルで洗浄して、標題化合物（１．７５ｇ、７９．５％収率）を褐色固体として得た。さらにシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中テトラヒドロフラン（５０％〜１００％）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６３／３６５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２６】
１４３（ｅ）  エチル  Ｎ−｛［３−ブロモ−７−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
３−ブロモ−７−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリンカルボン酸（０．６０３ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４７８ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３３６ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、エチルグリシネート塩酸塩（０．３０５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を１Ｍ酢酸で、ついで、１Ｍ炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）でトリチュレートした固体を濾過し、メタノールで洗浄して、標題化合物（０．４５０ｇ、６０．５％収率）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４４８／４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２７】
１４３（ｆ）  Ｎ−｛［３，７−ビス（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
エチル  Ｎ−｛［３−ブロモ−７−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（０．４００ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（０．１５０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２７１ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物に、窒素雰囲気下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成器で、１２０℃で１時間加熱した。冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水中ＭｅＣＮ［０．０１％ＴＦＡ］；２５分で２０％〜８５％）により精製して、標題化合物（５１ｍｇ、１３．１％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２８】
実施例１４４
【化１５２】
2011508725.tif 000154
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（５−ピリミジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０５２９】
１４４（ａ）  エチル  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（５−ピリミジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
実施例５（ａ）からの化合物（０．４００ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（０．１６８ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３１２ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０６５ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、窒素でパージした。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で、１２０℃で９０分間加熱した。反応混合物を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して、標題化合物（０．４１３ｇ、１１２．５％収率）を褐色固体として得、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０５３０】
１４４（ｂ）  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（５−ピリミジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
上記粗エステル（０．４１３ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、６．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）を加えた。混合物を常温で１０分間撹拌し、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。１Ｎ塩酸を加えてｐＨ３に調節した。沈殿物を濾過により回収して粗生成物を得、これをｒｐ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、標題化合物（０．０５５ｇ、１４．５％収率）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．３８（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１１．３０（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，３Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３１】
実施例１４５
【化１５３】
2011508725.tif 000155
Ｎ−｛［７−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０５３２】
１４５（ａ）  メチル  ７−ブロモ−６−（メチルオキシ）−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ７−ブロモ−６−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリンカルボキシレート（５００ｍｇ、１．５９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６２３ｍＬ、４．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液に、０℃で、無水トリフロ酸（０．３７８ｍＬ、２．２３６ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を氷水で注意深く処理し、層を分離し、水層をさらにジクロロメタンで２回抽出した。合した有機部を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、メチル  ７−ブロモ−６−（メチルオキシ）−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５−キノキサリンカルボキシレート（８１２ｍｇ、１．６０５ｍｍｏｌ、１０１％収率）を粘性褐色油として得た（物質はさらに精製することなくすぐに用いた）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４４５／４４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３３】
１４５（ｂ）  メチル  ７−ブロモ−６−（メチルオキシ）−２−（２−チエニル）−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ７−ブロモ−６−（メチルオキシ）−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５−キノキサリンカルボキシレート（３００ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）中溶液に、トリブチル（２−チエニル）スタンナン（２５１ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７７９ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）を加え、ついで、１２０℃で３０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で加熱した。冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により精製して、メチル  ７−ブロモ−６−（メチルオキシ）−２−（２−チエニル）−５−キノキサリンカルボキシレート（１４０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、５４．８％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３７９／３８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３４】
１４５（ｃ）  ７−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）−５−キノキサリンカルボン酸
メチル  ７−ブロモ−６−（メチルオキシ）−２−（２−チエニル）−５−キノキサリンカルボキシレート（１３９ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（１．１００ｍＬ、１．１００ｍｍｏｌ）で、室温にて一晩処理した。反応混合物を、水でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出した。合した有機部を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、７−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）−５−キノキサリンカルボン酸（３５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、２７．２％収率）を明橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５１／３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３５】
１４５（ｄ）  Ｎ−｛［７−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
７−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）−５−キノキサリンカルボン酸（３５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびエチルグリシン塩酸塩（２７．８ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３．０ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．２９９ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（５７．１ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、濾過し、減圧下で乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により精製して、黄色固体を得た。この固体をエタノール（３．００ｍＬ）中に溶解し、水酸化ナトリウム（１．０ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温にて３０分間撹拌し、ついで、水でクエンチし、濾過して、Ｎ−｛［７−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（１０．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、２４．５８％収率）を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．２４（ｓ，１Ｈ），１１．４２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４０８／４１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３６】
実施例１４６
【化１５４】
2011508725.tif 000156
Ｎ−｛［２，７−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０５３７】
１４６（ａ）  メチル  ２，７−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ７−ブロモ−６−（メチルオキシ）−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５−キノキサリンカルボキシレート（２００ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、（３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（１４２ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８６ｍｇ、１．３４８ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５．５７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）および水（０．６６７ｍｌ）中溶液を、１０５℃に一晩、油浴で加熱した。冷却し、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により精製して、メチル  ２，７−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート（７１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、２１．７９％収率）を琥珀色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９８−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．５０（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３８】
１４６（ｂ）  ２，７−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリンカルボン酸
メチル  ２，７−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート（７１ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中溶液を、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（０．４８２ｍＬ、０．４８２ｍｍｏｌ）で、室温にて一晩処理した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出した。合した有機部を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により精製して、２，７−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリンカルボン酸（２９ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、４３．６％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３９】
１４６（ｃ）  エチル  Ｎ−｛［２，７−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
２，７−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリンカルボン酸（２９ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびエチルグリシン塩酸塩（１９．５４ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３．０ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（０．０２９ｍＬ、０．２１０ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（４０．１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、濾過し、減圧下で乾燥して、エチル  Ｎ−｛［２，７−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（１５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、４２．９％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．１５（ｓ，１Ｈ），１１．５７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），８．３６−８．４７（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．２７（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．６３（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ５００［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４０】
１４６（ｄ）  Ｎ−｛［２，７−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
エチル  Ｎ−｛［２，７−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（１５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）中懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ、１．０００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−｛［２，７−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（３．０ｍｇ、６．３６μｍｏｌ、２１．１９％収率）を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４１】
実施例１４７
【化１５５】
2011508725.tif 000157
Ｎ−｛［７−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０５４２】
１４７（ａ）  メチル  ７−ブロモ−６−（メチルオキシ）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ７−ブロモ−２−クロロ−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート（実施例６９（ａ）、２００ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）中溶液に、２−（トリブチルスタンニル）−１，３−チアゾール（２２６ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１．４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で、６０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で加熱した。冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により精製して、メチル  ７−ブロモ−６−（メチルオキシ）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリンカルボキシレート（１６４ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、２８．６％収率）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８０／３８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４３】
１４７（ｂ）  ７−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリンカルボン酸
メチル  ７−ブロモ−６−（メチルオキシ）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリンカルボキシレート（１６４ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．００ｍＬ）中溶液を、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（１．７２５ｍＬ、１．７２５ｍｍｏｌ）で、室温にて一晩処理した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出した。合した有機部を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−１０％メタノール）により精製して、７−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリンカルボン酸（７６ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、５０．０％収率）を明橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５２／３５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４４】
１４７（ｃ）  エチル  Ｎ−｛［７−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
７−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリンカルボン酸（３８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）およびエチルグリシン塩酸塩（３０．１ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３．０ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．３２４ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（６１．８ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、濾過し、減圧下で乾燥して、エチル  Ｎ−｛［７−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、４２．４％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４３７／４３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４５】
１４７（ｄ）  Ｎ−｛［７−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
エチル  Ｎ−｛［７−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）中懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ、１．０００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−｛［７−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（１１．０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、５８．８％収率）を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４０９／４１１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４６】
実施例１４８
【化１５６】
2011508725.tif 000158
Ｎ−｛［７−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０５４７】
１４８（ａ）  メチル  ７−（３−フルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ７−（３−フルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５−キノキサリンカルボキシレート（実施例１４１（ｂ）、０．１２８ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）中溶液に、２−（トリブチルスタンニル）−１，３−チアゾール（０．１０４ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１４ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、ついで、１２０℃に２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で加熱し、ついで、一晩、１０５℃に油浴で加熱した。冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により精製して、メチル  ２−ブチル−７−（３−フルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレートおよびメチル  ７−（３−フルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリンカルボキシレート（４５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、８．６０％収率）の混合物を淡橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．６６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．４４（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４８】
１４８（ｂ）  ７−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリンカルボン酸
メチル  ２−ブチル−７−（３−フルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート（４１．９ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）およびメチル  ７−（３−フルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリンカルボキシレート（４５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中混合物を、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（０．５６９ｍＬ、０．５６９ｍｍｏｌ）で、室温にて一晩処理した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合した有機部を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、２−ブチル−７−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリンカルボン酸ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３４１［Ｍ＋Ｈ］＋および７−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリンカルボン酸（３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、２２．９６％収率）の混合物を緑色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．６６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４９】
１４８（ｃ）  エチル  Ｎ−｛［７−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
７−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリンカルボン酸（３０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）および２−ブチル−７−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリンカルボン酸（２７．８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の混合物およびエチルグリシン塩酸塩（２２．８０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３．０ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．２４５ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（４６．７ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により精製して、エチル  Ｎ−｛［７−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネートを得た（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、２７．１％収率）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５０】
１４８（ｄ）  Ｎ−｛［７−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
エチル  Ｎ−｛［７−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）中懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ、１．０００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−｛［７−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（１．０ｍｇ、２．３５６μｍｏｌ、１０．６６％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．５０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５１】
実施例１４９
【化１５７】
2011508725.tif 000159
Ｎ−［（７−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
【０５５２】
１４９（ａ）  メチル  ７−ブロモ−６−（メチルオキシ）−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ２−アミノ−５−ブロモ−６−（メチルオキシ）−３−ニトロベンゾエート（２．０４ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）中溶液に、塩化スズ（ＩＩ）水和物（５．５２ｇ、２４．４７ｍｍｏｌ）を加えた。３時間還流温度で撹拌した後、反応混合物を常温に冷却し、水に注ぎ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた橙色油をアセトニトリル（１００ｍｌ）で希釈し、オキソ（フェニル）酢酸エチル（１．３１１ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により精製して、暗黄色固体を得た。この固体をさらにｒｐ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル、水、ＴＦＡ）により精製して、メチル  ７−ブロモ−６−（メチルオキシ）−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリンカルボキシレート（０．８６１６ｇ、２．２１４ｍｍｏｌ、３３．１％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．７０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５７（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８９／３９１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５３】
１４９（ｂ）  ７−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリンカルボン酸
メチル  ７−ブロモ−６−（メチルオキシ）−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリンカルボキシレート（２００ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（２．５７ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）で、室温にて一晩処理した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合した有機部を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、７−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリンカルボン酸（１２７ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、６８．４％収率）を明橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．８８（ｓ，１Ｈ），１１．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．６２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６１／３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５４】
１４９（ｃ）  エチル  Ｎ−［（７−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート
７−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリンカルボン酸（１２７ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）およびエチルグリシン塩酸塩（９８ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３．０ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（０．１４７ｍＬ、１．０５５ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（２０１ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、濾過し、減圧下で乾燥した。得られた固体をジクロロメタンで洗浄し、減圧下で乾燥して、エチル  Ｎ−［（７−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、６．３７％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１４．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．１７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５６（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４４６／４４８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５５】
１４９（ｄ）  Ｎ−［（７−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン
エチル  Ｎ−［（７−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシネート（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）中懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ、２．０００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−［（７−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリニル）カルボニル］グリシン（９．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、９６％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．９９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１８／４２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５６】
実施例１５０
【化１５８】
2011508725.tif 000160
Ｎ−｛［７−（３−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０５５７】
エチル  Ｎ−｛［３−ブロモ−７−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（実施例１４３（ｅ）、０．２２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（０．０８３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１４９ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２５ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成器で、１２０℃で１時間加熱した。冷却し、反応混合物を、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８ｍＬ）で１０分間処理し、ついで、減圧下で濃縮して、ｒｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水［０．０１％ＴＦＡ］中ＭｅＣＮ、２５分で２０％〜８５％）により処理して、標題化合物（３８ｍｇ、１７．８％収率）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．３０（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１１．５４（ｔ，１Ｈ，ｂｒ），９．５３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３６（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５８】
実施例１５１
【化１５９】
2011508725.tif 000161
Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−２−［２−（メチルアミノ）フェニル］−５−キノキサリニル｝カルボニル）グリシン
【０５５９】
実施例５（ａ）からの化合物（０．０９１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステル（０．０６０ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０７１ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１９ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、ついで、反応容器を排気し、窒素でパージした。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で、１２０℃で２０分間加熱して中間体エステルを得、冷却し、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。５分間常温で撹拌した後、混合物を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、ｒｐ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、標題化合物（０．０３８ｇ、４１．５％収率）を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．０９（ｓ，１Ｈ），１２．９３（ｓ，１Ｈ），１１．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．９７２（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３６（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．９２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６０】
実施例１５２
【化１６０】
2011508725.tif 000162
Ｎ−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０５６１】
１５２（ａ）  メチル  ７−ブロモ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート
メチル  ７−ブロモ−２−クロロ−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート（実施例６９（ａ）、５５０ｍｇ、１．６５９ｍｍｏｌ）、（３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（２６２ｍｇ、１．６５９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６８８ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）および水（０．６６７ｍｌ）中溶液を、油浴で１００℃に３時間加熱し、冷却し、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−１０％メタノール）により精製して、メチル  ７−ブロモ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート（２３７ｍｇ、．５７８ｍｍｏｌ、３４．８％収率），１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．００−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．４３（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４０９／４１１［Ｍ＋Ｈ］＋およびメチル  ２，７−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート（６９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、９．４０％収率），ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋の混合物を白色固体として得た。
【０５６２】
１５２（ｂ）  ７−ブロモ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリンカルボン酸
メチル  ２，７−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート（６９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）およびメチル  ７−ブロモ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−５−キノキサリンカルボキシレート（２３７ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）の混合物のジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液を、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（５．０ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）で、室温にて一晩処理した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合した有機部を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、７−ブロモ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリンカルボン酸（０．５１８ｇ、粗），１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．５８（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８１／３８３［Ｍ＋Ｈ］＋および２，７−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリンカルボン酸，ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１５［Ｍ＋Ｈ］＋の混合物を得た。
【０５６３】
１５２（ｃ）  エチル  Ｎ−｛［７−ブロモ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
２，７−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリンカルボン酸（５６３ｍｇ、１．３５９ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリンカルボン酸（５１８ｍｇ、１．３５９ｍｍｏｌ）およびエチルグリシン塩酸塩（３７９ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３．０ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（０．５６８ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（７７８ｍｇ、１．４９５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、濾過し、減圧下で乾燥して固体を得、ｒｐ−ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡアセトニトリルおよび水）により精製して、エチル  Ｎ−｛［７−ブロモ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（６０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、９．４７％収率）を明黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１６．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４６６／４６８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６４】
１５２（ｄ）  エチル  Ｎ−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート
エチル  Ｎ−｛［７−ブロモ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（６０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）中スラリーを、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．６９ｍｇ、５．７９μｍｏｌ）で処理し、アルゴンで脱気した。２−（トリブチルスタンニル）−１，３−チアゾール（１００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で加熱した。冷却し、反応混合物をシリカゲルで濾過し、残渣を減圧下で濃縮した。得られた固体をエーテルで洗浄し、ついで、濾過して、エチル  Ｎ−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、３３．０％収率）を緑色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１１．７３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４７１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６５】
１５２（ｅ）  Ｎ−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
エチル  Ｎ−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシネート（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）中懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ、２．０００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン（１８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、９６％収率）を緑色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．７３（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６６】
実施例１５３
【化１６１】
2011508725.tif 000163
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２−（２−ピリジニル）−５−キノキサリニル］カルボニル｝グリシン
【０５６７】
実施例５（ａ）の化合物（３５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（７３６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ０）のＮ−メチルピロリジノン（１２ｍＬ）中溶液を、窒素で１０分間脱気し、ついで、１５０℃で３０分間、マイクロ波反応器で加熱した。冷却した後、３０ｍＬの水を混合物に加え、固体を濾過して、３２０ｍｇの粗生成物を得た。粗エステル（３２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中混合物を、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に加え、混合物を室温にて０．５時間撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。１Ｍ塩酸を加えてｐＨ６−７に調節した。粗沈殿物（５００ｍｇ）を濾過し、ついで、ｒｐ−ＨＰＬＣにより精製して所望の生成物（３３．５ｍｇ、１０．３％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５．３７（ｓ，１Ｈ），１２．９２（ｂ，１Ｈ），１１．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），９．８２（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８９．２Ｈｚ），８．０７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ０），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．５８（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６８】
生物学的背景：
次の参考文献に、標的酵素であるＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ、ならびに小分子によりその阻害を測定するための方法および材料についての情報が詳説されている。
M. Hirsila, P. Koivunen, V. Gunzler, K. I. Kivirikko, and J. Myllyharju “Characterization of the Human Prolyl 4-Hydroxylases That Modify the Hypoxia-inducible Factor” J. Biol. Chem., 2003, 278, 30772-30780.
C. Willam, L. G. Nicholls, P. J. Ratcliffe, C. W. Pugh, P. H. Maxwell “The prolyl hydroxylase enzymes that act as oxygen sensors regulating destruction of hypoxia-inducible factor α” Advan. Enzyme Regul., 2004, 44, 75-92
α  M. S. Wiesener, J. S. Jurgensen, C. Rosenberger, C. K. Scholze, J. H. Horstrup, C. Warnecke, S. Mandriota, I. Bechmann, U. A. Frei, C. W. Pugh, P. J. Ratcliffe, S. Bachmann, P. H. Maxwell, and K.-U. Eckardt “Widespread hypoxia-inducible expression of HIF-2 in distinct cell populations of different organs” FASEB J., 2003, 17, 271-273.
S. J. Klaus, C. J. Molineaux, T. B. Neff, V. Guenzler-Pukall, I. Lansetmo Parobok, T. W. Seeley, R. C. Stephenson “Use of hypoxia-inducible factor α (HIF α) stabilizers for enhancing erythropoiesis” PCT Int. Appl. (2004), WO 2004108121 A1
C. Warnecke, Z. Zaborowska, J. Kurreck, V. A. Erdmann, U. Frei, M. Wiesener, and K.-U. Eckardt “Differentiating the functional role of hypoxia-inducible factor (HIF)-1α and HIF-2α (EPAS-1) by the use of RNA interference: erythropoietin is a HIF-2α target gene in Hep3B and Kelly cells” FASEB J., 2004, 18, 1462-1464.
【０５６９】
ＥＧＬＮ３の発現については以下を参照されたい：
R. K. Bruick and S. L. McKnight “A Conserved Family of Prolyl-4-Hydroxylases That Modify HIF” Science, 2001, 294, 1337-1340.
【０５７０】
ＨＩＦ２α−ＣＯＤＤの発現については以下を参照されたい：
a) P. Jaakkola, D. R. Mole, Y.-M. Tian, M. I. Wilson, J. Gielbert, S. J. Gaskell, A. von Kriegsheim, H. F. Hebestreit, M. Mukherji, C. J. Schofield, P. H. Maxwell, C. W. Pugh, P, J. Ratcliffe “Targeting of HIF-α to the von Hippel-Lindau Ubiquitylation Complex by O2-Regulated Prolyl Hydroxylation” Science, 2001, 292, 468-472.
b) M. Ivan, K. Kondo, H. Yang, W. Kim, J. Valiando, M. Ohh, A. Salic, J. M. Asara, W. S. Lane, W. G. Kaelin Jr. “HIFα Targeted for VHL-Mediated Destruction by Proline Hydroxylation: Implications for O2 Sensing” Science, 2001, 292, 464-468.
【０５７１】
ＶＨＬ，ｅｌｏｎｇｉｎ  ｂおよびｅｌｏｎｇｉｎ  ｃの発現については以下を参照されたい：
A. Pause, S. Lee, R. A. Worrell, D. Y. T. Chen, W. H. Burgess, W. M. Linehan, R. D. Klausner “The von Hippel-Lindau tumor-suppressor gene product forms a stable complex with human CUL-2, a member of the Cdc53 family of proteins” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 2156-2161.
【０５７２】
生物学的アッセイ
ＥＧＬＮ３アッセイ
材料：
Ｈｉｓ−ＭＢＰ−ＥＧＬＮ３（６ＨｉｓＭＢＰＡｔｔＢ１ＥＧＬＮ３（１−２３９））を大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）において発現させ、アミラーゼ親和性カラムから精製した。大腸菌からビオチン−ＶＢＣ［６ＨｉｓＳｕｍｏＣｙｓＶＨＬ（２−２１３）、６ＨｉｓＳｕｍｏＥｌｏｎｇｉｎＢ（１−１１８）、および６ＨｉｓＳｕｍｏＥｌｏｎｇｉｎＣ（１−１１２）］ならびにＨｉｓ−ＧＢ１−ＨＩＦ２α−ＣＯＤＤ（６ＨｉｓＧＢ１ｔｅｖＨＩＦ２Ａ（４６７−５７２））を発現させた。
【０５７３】
方法：
Ｃｙ５標識ＨＩＦ２α  ＣＯＤＤ、およびビオチン標識ＶＢＣ複合体を用いて、ＥＧＬＮ３阻害を判定した。ＥＧＬＮ３によるＣｙ５ＣＯＤＤ基質の水酸化によってビオチン−ＶＢＣによりそれが認識されることになる。ユウロピウム／ストレプトアビジン（Ｅｕ／ＳＡ）キレートを加えることによって生成物においてＥｕとＣｙ５とが接近することになり、エネルギー移動による判定が可能になる。Ｃｙ５のＥｕ発光に対する比率（ＬＡＮＣＥ比）が最終的な読み出しであるが、これはこの正規化パラメーターがＣｙ５発光単独よりもかなり変動が小さいためである。
【０５７４】
次に、ＤＭＳＯ（またはＤＭＳＯ対照）中の阻害剤５０ｎＬをＣｏｒｎｉｎｇ社製３８４ウェル低容量ＮＢＳプレートにスタンプし、続いて２．５μＬの酵素［５０ｍＬバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／５０ｍＭ  ＫＣｌ）＋１ｍＬのバッファー中１０ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ＋６．２５μＬの１０ｍｇ／ｍＬ  ＦｅＣｌ２水溶液＋１００μＬの２００ｍＭアスコルビン酸水溶液＋１５．６３μＬ  ＥＧＬＮ３］または対照［５０ｍＬバッファー＋１ｍＬのバッファー中１０ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ＋６．２５μＬの１０ｍｇ／ｍＬ  ＦｅＣｌ２水溶液＋１００μＬの２００ｍＭアスコルビン酸水溶液］の添加を行った。３分のインキュベーションの後、２．５μＬの基質［５０ｍＬバッファー＋６８．６μＬビオチン−ＶＢＣ＋７０．４μＬ  Ｅｕ（ａｔ  ７１０μｇ／ｍＬ  原液で）＋９１．６μＬ  Ｃｙ５ＣＯＤＤ＋５０μＬの２０ｍＭ  ２−オキソグルタル酸水溶液＋０．３ｍＭ  ＣＨＡＰＳ］を加え、３０分間インキュベートした。そのプレートを画像化のためＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製Ｖｉｅｗｌｕｘに入れた。用量応答試験では、正規化データを方程式ｙ＝ａ＋（ｂ−ａ）／（１＋（１０＾ｘ／１０＾ｃ）＾ｄ）（式中、ａは最小％活性であり、ｂは最大％活性であり、ｃはｐＩＣ５０であり、ｄは傾きである）を用いてＡＢＡＳＥ／ＸＣ５０に当てはめた。
【０５７５】
例示される化合物のＥＧＬＮ３アッセイにおけるＩＣ５０はおよそ１〜１０００ナノモルの範囲であった。この範囲は、この最初の出願の提出時点において累積されているデータに相当する。後の試験では、試薬、条件の違いおよび本明細書において上記に示したものと比べての用いる方法の違いによりＩＣ５０データにおいて変動を示すかもしれない。従って、この範囲は例示と考えるべきであり、絶対的な一連の数字と考えるべきではない。
【０５７６】
Ｈｅｐ３Ｂ細胞系統によって生産されたＥｐｏタンパク質を、ＥＬＩＳＡ法を用いて測定する。
Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手したＨＥＰ３Ｂ細胞を９６ウェルプレート中のダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）＋１０％ＦＢＳに２ｘ１０＾４細胞／ウェルで播種する。細胞を３７℃／５％ＣＯ２／９０％湿度（標準的な細胞培養インキュベーション条件）でインキュベートする。一晩付着させた後、培地を除去し、試験化合物またはＤＭＳＯ陰性対照を含有する無血清ＤＭＥＭと交換する。４８時間のインキュベーションの後、細胞培養培地を回収し、ＥＬＩＳＡによりアッセイして、Ｅｐｏタンパク質を定量する。
【０５７７】
典型化合物のＨｅｐ３Ｂ  ＥＬＩＳＡアッセイにおけるＥＣ５０は、本明細書において上記に概説した、試薬を用い、その条件下でおよそ０．１〜１００超マイクロモルの範囲であった。この範囲は、この最初の出願の提出時点において累積されているデータに相当する。後の試験では、試薬、条件の違いおよび本明細書において上記に示したものと比べての用いる方法の違いによりＥＣ５０データにおいて変動を示すかもしれない。従って、この範囲は例示と考えるべきであり、絶対的な一連の数字と考えるべきではない。
【０５７８】
これらの化合物は、上記に定義したように治療法に有用であると思われ、許容される治療計画に従って用いられるときには許容できない作用または悪影響を及ぼさないと思われる。
【０５７９】
前述の実施例およびアッセイを説明してきたが本発明を例示するためであり、本発明を限定するためではない。本発明者らに留保されるものは、特許請求の範囲を参照することにより決定されるべきである。
【国際調査報告】
2011508725.tif 000169