(57)【要約】本発明は、様々な治療レジメンにおける、ベバシツマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、ならびに場合により５−ＦＵおよびロイコボリンと併せた抗癌白金薬ピコプラチンの投与により転移性結腸直腸癌を治療する方法を提供する。本発明は、転移性結腸直腸癌を治療するための、ベバシツマブ、ならびに場合により５−ＦＵおよびロイコボリンと併せたピコプラチンの使用も提供する。本発明はまた、水、張度調整剤、および溶存ピコプラチン約０．５ｍｇ／ｍＬを含む等張溶液を含む剤形でピコプラチンを投与することをさらに含む方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
結腸直腸癌を治療する方法であって、
結腸直腸癌を患っている患者に、ピコプラチン、ベバシツマブ、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびロイコボリンを投与することを含み、５−ＦＵおよびロイコボリンが、約２〜６週の間隔で少なくとも２回静脈内に投与され、前記ピコプラチンが、前記フルオロウラシルおよびロイコボリンの投与時１回おきに前記ロイコボリンおよび５−ＦＵと一緒に投与され、前記ベバシツマブが、１週間隔で少なくとも２回投与される方法。
【請求項２】
前記ピコプラチンが、約６０〜１８０ｍｇ／ｍ２の用量で、好ましくは、約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記５−ＦＵおよび前記ロイコボリンの投与の間隔が、約２週であり、前記ピコプラチンの投与の間隔が、約４週である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
結腸直腸癌を治療する方法であって、
結腸直腸癌を患っている患者に、有効量のピコプラチン、ベバシツマブ、５−ＦＵおよびロイコボリンの組合せを投与することを含み、前記ピコプラチン、ならびに前記５−ＦＵおよび前記ロイコボリンが、約２〜６週の間隔で少なくとも２回静脈内に投与され、前記ベバシツマブが、１週間隔で少なくとも２回投与され、投与されるピコプラチンの量が、ピコプラチンの最大耐容用量未満である方法。
【請求項５】
前記ピコプラチンが、約４５〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で、好ましくは、約１３５〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ピコプラチン、５−ＦＵおよび前記ロイコボリンの投与の間隔が、約２週である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記転移性結腸直腸癌を有する患者が、これまでに転移性疾患について治療されたことがない、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記転移性結腸直腸癌を有する患者が、これまでにイリノテカンレジメン、ＦＯＬＦＯＸレジメン、またはＦＯＬＰＩレジメンで治療されたことがあり、前記癌が、不応性であるか、前記癌が、前記レジメンの終了から６カ月以内に増悪する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記転移性結腸直腸癌を有する患者が、これまでにイリノテカンレジメン、ＦＯＬＦＯＸレジメンおよびＦＯＬＰＩレジメンからなる群のうちの少なくとも２つで順に治療されたことがあり、前記癌が、不応性であるか、前記癌が、前記レジメンの終了から６カ月以内に増悪する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ピコプラチンが、水、張度調整剤、および溶存ピコプラチン約０．５ｍｇ／ｍＬを含む等張溶液を含む剤形で投与され、前記剤形が、保存剤も静菌剤も含有しない、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記イリノテカンレジメンもしくは前記ＦＯＬＦＯＸレジメンまたはそれらの両方が、ベバシツマブ投与を伴う、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記ピコプラチンおよび前記ロイコボリンが、同時に投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記イリノテカンレジメンもしくは前記ＦＯＬＦＯＸレジメンまたはそれらの両方が、ベバシツマブ投与を伴う、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記ピコプラチンおよび前記ロイコボリンが、同時に投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記５−ＦＵが、前記ピコプラチン、ロイコボリンおよびベバシツマブの投与後に投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ロイコボリンおよび前記５−ＦＵが、約２週毎に投与され、前記ピコプラチンが、約４週毎に前記ロイコボリンと一緒に投与され、前記ベバシツマブが、隔週で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記ピコプラチンが、前記ロイコボリンと実質的に同時に投与され、続いて、前記患者の治療毎に前記５−ＦＵが投与され、前記ベバシツマブが、２週間隔で投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項１８】
前記ロイコボリンが、約２００〜４００ｍｇ／ｍ２の初期用量で投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記５−ＦＵが、約１０００〜３０００ｍｇ／ｍ２の投与１回当たりの総用量で投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ピコプラチンが、約１２０〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
ピコプラチンの後続の用量が、前の用量よりも約１５〜３０ｍｇ／ｍ２低い用量で投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記ピコプラチンが、約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で少なくとも１回投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記ピコプラチンが、約６０〜７５ｍｇ／ｍ２の用量で少なくとも１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記ピコプラチンが、約４０〜４５ｍｇ／ｍ２の用量で少なくとも１回投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項２５】
ピコプラチンの約９００ｍｇ／ｍ２を超える累積投与量が、前記患者に送達される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記ベバシツマブが、約１０ｍｇ／ｋｇの初回用量で、次いで、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で１週おきに静脈内に投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記ロイコボリンが約４００ｍｇ／ｍ２の用量で約２時間注入として投与され、前記ロイコボリンの投与に続いて、約４００ｍｇ／ｍ２の用量で５−ＦＵボーラスが行われ；前記５−ＦＵボーラスに続いて、約２，４００ｍｇ／ｍ２の用量の５−ＦＵが４６時間連続注入として投与され；前記ロイコボリンおよび前記５−ＦＵが２週毎に前記患者に投与され、前記ピコプラチン約６０〜１５０ｍｇ／ｍ２が４週毎に前記ロイコボリンと一緒に前記患者に投与され、少なくとも前記ピコプラチン初期用量が約１５０ｍｇ／ｍ２であり、前記ベバシツマブが、約１０ｍｇ／ｋｇの初期用量で、次いで約１０ｍｇ／ｋｇの用量で１週おきに１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
結腸直腸癌を治療する方法であって、
（ａ）ＦＯＬＦＯＸおよび／またはＦＯＬＰＩレジメンが奏効しなかった、結腸直腸癌を患っている患者を特定すること、および
（ｂ）１週おきに投与されるベバシツマブ約１０ｍｇ／ｋｇの用量と組み合わせて２１日毎にピコプラチン約５〜１５０ｍｇ／ｍ２を前記患者に投与すること
を含む方法。
【請求項２９】
結腸直腸癌を治療する方法であって、
（ａ）ベバシツマブまたはセツキシマブを併用したまたは併用しない、イリノテカン、ＦＯＬＦＯＸ、またはＦＯＬＰＩレジメンを受けたことがある、寛解状態にある結腸直腸癌を患っている患者を特定すること、および
（ｂ）５−ＦＵもしくはロイコボリンまたはそれらの両方を併用して、または併用せずに、再発を防ぐためのアジュバント療法として１週おきに投与される、ベバシツマブ約１０ｍｇ／ｋｇの用量と組み合わせて２１日毎にピコプラチン約５〜１５０ｍｇ／ｍ２を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項３０】
５−ＨＴ３受容体アンタゴニストの投与をさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
結腸直腸癌を治療するための、ベバシツマブ、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、およびロイコボリンと組み合わせたピコプラチンの使用であって、前記５−ＦＵおよびロイコボリンが約２〜６週の間隔で少なくとも２回静脈内に投与され、前記ピコプラチンが、前記フルオロウラシルおよびロイコボリンの投与時１回おきに前記ロイコボリンおよび５−ＦＵと一緒に投与され、前記セツキシマブが１週間隔で少なくとも２回投与される使用。
【請求項３２】
前記ピコプラチンが、約６０〜１８０ｍｇ／ｍ２の用量で、好ましくは、約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記５−ＦＵおよび前記ロイコボリンの投与の間隔が約２週であり、前記ピコプラチンの投与の間隔が約４週である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３４】
ベバシツマブ、５−ＦＵ、およびロイコボリンと組み合わせたピコプラチンの使用であって、前記ピコプラチン、ならびに前記５−ＦＵおよび前記ロイコボリンが約２〜６週の間隔で少なくとも２回静脈内に投与され、前記セツキシマブが１週間隔で少なくとも２回投与され、投与されるピコプラチンの量がピコプラチンの最大耐容用量未満である使用。
【請求項３５】
前記ピコプラチンが、約４５〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で、好ましくは、約１３５〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
前記ピコプラチン、５−ＦＵおよび前記ロイコボリンの投与の間隔が約２週である、請求項３４に記載の使用。
【請求項３７】
転移性結腸直腸癌を有する患者が、これまでに転移性疾患について治療されたことがない、請求項３１〜３６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３８】
転移性結腸直腸癌を有する患者が、これまでにイリノテカンレジメン、ＦＯＬＦＯＸレジメン、またはＦＯＬＰＩレジメンで治療されたことがあり、前記癌が不応性であるか、前記癌が、レジメンの終了から６カ月以内に増悪する、請求項３１〜３６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３９】
転移性結腸直腸癌を有する患者が、これまでにイリノテカンレジメン、ＦＯＬＦＯＸレジメンおよびＦＯＬＰＩレジメンからなる群のうちの少なくとも２つで順に治療されたことがあり、前記癌が不応性であるか、前記癌がレジメンの終了から６カ月以内に増悪する、請求項３１〜３６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４０】
前記イリノテカンレジメンもしくは前記ＦＯＬＦＯＸレジメンまたはそれらの両方が、ベバシツマブ投与を伴う、請求項３８に記載の使用。
【請求項４１】
前記ピコプラチンおよび前記ロイコボリンが、同時に投与される、請求項４０に記載の使用。
【請求項４２】
前記イリノテカンレジメンもしくは前記ＦＯＬＦＯＸレジメンまたはそれらの両方が、ベバシツマブ投与を伴う、請求項３９に記載の使用。
【請求項４３】
前記ピコプラチンおよび前記ロイコボリンが、同時に投与される、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
前記５−ＦＵが、前記ピコプラチン、ロイコボリンおよびベバシツマブの投与後に投与される、請求項３１〜３６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４５】
前記ロイコボリンおよび前記５−ＦＵが約２週毎に投与され、前記ピコプラチンが約４週毎に前記ロイコボリンと一緒に投与され、前記ベバシツマブが隔週で投与される、請求項３１に記載の使用。
【請求項４６】
前記ピコプラチンが前記ロイコボリンと実質的に同時に投与され、続いて、前記患者の治療毎に前記５−ＦＵが投与され、前記ベバシツマブが２週間隔で投与される、請求項３４に記載の使用。
【請求項４７】
前記ロイコボリンが、約２００〜４００ｍｇ／ｍ２の初期用量で投与される、請求項３１〜３６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４８】
前記５−ＦＵが、約１０００〜３０００ｍｇ／ｍ２の投与１回当たりの総用量で投与される、請求項３１〜３６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４９】
前記ピコプラチンが、約６０〜１８０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項３１〜３６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５０】
前記ピコプラチンが、約１２０〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項４９に記載の使用。
【請求項５１】
ピコプラチンの後続の用量が、前の用量よりも約１５〜３０ｍｇ／ｍ２低い用量で投与される、請求項３１〜３６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５２】
前記ピコプラチンが、約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で少なくとも１回投与される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記ピコプラチンが、約６０〜７５ｍｇ／ｍ２の用量で少なくとも１回投与される、請求項３１に記載の使用。
【請求項５４】
前記ピコプラチンが、約４０〜４５ｍｇ／ｍ２の用量で少なくとも１回投与される、請求項３４に記載の使用。
【請求項５５】
ピコプラチンの約９００ｍｇ／ｍ２を超える累積投与量が、前記患者に送達される、請求項３１〜３６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５６】
前記ベバシツマブが、約１０ｍｇ／ｋｇの初回用量で、次いで、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で１週おきに静脈内に投与される、請求項３１〜３６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５７】
前記ロイコボリンが約４００ｍｇ／ｍ２の用量で約２時間注入として投与され、前記ロイコボリンの投与に続いて、約４００ｍｇ／ｍ２の用量で５−ＦＵボーラスが行われ；前記５−ＦＵボーラスに続いて、約２，４００ｍｇ／ｍ２の用量の５−ＦＵが４６時間連続注入として投与され；前記ロイコボリンおよび前記５−ＦＵが２週毎に前記患者に投与され、前記ピコプラチン約６０〜１５０ｍｇ／ｍ２が４週毎に前記ロイコボリンと一緒に前記患者に投与され、少なくとも前記ピコプラチン初期用量が約１５０ｍｇ／ｍ２であり、前記ベバシツマブが、約１０ｍｇ／ｋｇの初期用量で、次いで、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で１週おきに１回投与される、請求項３１に記載の使用。
【請求項５８】
イリノテカン、ＦＯＬＦＯＸおよび／またはＦＯＬＰＩレジメンが奏効しなかった、結腸直腸癌を患っている患者において転移性結腸直腸癌を治療するための、約１週おきに投与されるベバシツマブ約１０ｍｇ／ｋｇの用量と併せた約２１日毎に投与されるピコプラチン約５〜１５０ｍｇ／ｍ２の使用。
【請求項５９】
１週おきに投与される５−ＦＵもしくはロイコボリンまたはそれらの両方の使用をさらに含む、請求項５８に記載の使用。
【請求項６０】
５−ＨＴ３受容体アンタゴニストの使用をさらに含む、請求項５８に記載の使用。
【請求項６１】
ベバシツマブまたはセツキシマブを併用したまたは併用しない、再発を防ぐための、イリノテカン、ＦＯＬＦＯＸおよび／またはＦＯＬＰＩレジメンを受けたことがある、寛解状態にある結腸直腸癌を患っている患者において転移性結腸直腸癌を治療するための、約１週おきに投与されるベバシツマブ約１０ｍｇ／ｋｇの用量と併せた、約２１日毎に投与されるピコプラチン約５〜１５０ｍｇ／ｍ２の使用。
【請求項６２】
１週おきに投与される５−ＦＵもしくはロイコボリンまたはそれらの両方の使用をさらに含む、請求項６１に記載の使用。
【請求項６３】
５−ＨＴ３受容体アンタゴニストの使用をさらに含む、請求項６１に記載の使用。
【請求項６４】
患者へのＦＯＬＰＩ＋ベバシツマブレジメンの静脈内投与に適合されたキットであって、ピコプラチンの溶液を含む第一の容器およびベバシツマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））の溶液を含む第二の容器を含み；前記第一の容器および前記第二の容器の内容物を前記患者へ同時に投与することができるように前記第一の容器、前記第二の容器、および単体の静脈内管へ独立して連結されるように適合された連結器をさらに含み；前記患者への静脈内投与に適合された、ロイコボリンの溶液を含む容器および／または５−ＦＵの溶液を含む容器をさらに含み；場合により、使用説明書をさらに含むキット。
【請求項６５】
前記第一の容器が、水、張度調整剤、および溶存ピコプラチン約０．５ｍｇ／ｍＬを含む等張溶液を含む剤形を含み、前記剤形が、保存剤も静菌剤も含有しない、請求項６４に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、２００８年２月８日に出願された米国仮特許出願第６１／０２７，３８７号、２００８年２月８日に出願された米国仮特許出願第６１／０２７，３８２号、および２００８年２月８日に出願された米国仮特許出願第６１／０２７，３６０号の優先権を主張し、これらの特許出願の開示は、それらの全体が本明細書中に参考として援用される。本願はまた、米国仮特許出願第６０／８５７，０６６号（２００６年１１月６日に出願）、６０／８５７，７２５号（２００６年１１月８日に出願）、６０／８７７，４９５号（２００６年１２月２８日に出願）、６０／８８９，１９１号（２００７年２月９日に出願）、６０／９３１，５８９号（２００７年５月２４日に出願）、および６０／９８３，８５２号（２００７年１０月３０日に出願）、ならびに２００７年１１月５日に出願された米国特許出願第１１／９８２，８４１号の優先権を主張し、これらの特許出願の開示は、それらの全体が本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
結腸直腸癌は、依然として米国における癌関連死の２番目に多い原因および他の国における癌関連死の重要な原因である１。数十年間にわたり、転移性結腸直腸癌（ＭＣＲＣ）を治療するための唯一の認可された化学療法薬は、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）であった。そして、５−フルオロウラシルは、進行した疾患を有する患者のための大部分の一次化学療法レジメンの主力であり続けている。しかしながら、過去１０年間に結腸直腸癌の治療においてかなりの進展が見られ、イリノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、ごく最近には、セツキシマブおよびベバシツマブを包含するいくつかの新たな治療剤が認可されている２、３。重要なことに、これらの薬剤を利用する様々な新化学療法レジメンが考案され、奏効率の増加ならびに進行した疾患を有する患者についての増悪までの時間および生存期間中央値の漸進的増加につながった２、３。単剤療法としての５−ＦＵ／ロイコボリン、イリノテカン、およびオキサリプラチンについての奏効率は低く（それぞれ、２３％、１８％、および１２％）、無増悪生存期間は短く（それぞれ中央値４．０、４．３、および４．０カ月）、生存期間中央値も低かった（それぞれおおよそ１２、１２、および１４．５カ月）４。イリノテカンおよびオキサリプラチンを使用する５−ＦＵベースの併用化学療法レジメン、「ＦＯＬＦＯＸレジメン」の導入により、奏効率が実質的に増加し、６４％という高い奏効率が報告されており（ＦＯＬＦＯＸ７）、増悪までの時間は、８．９から１２．３カ月に及び、生存期間中央値は、今や、一部の報告においておおよそ２０カ月に近づいている２〜４。
【０００３】
Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ベバシツマブ）は、インビトロおよびインビボアッセイ系により示されるように、ヒト血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）と結合してその生物学的活性を阻害する組み換えヒト化モノクローナルＩｇＧ１抗体である。ベバシツマブは、ＶＥＧＦと結合し、内皮細胞の表面上でＶＥＧＦとその受容体（Ｆｌｔ−１およびＫＤＲ）との相互作用を妨げる。ＶＥＧＦとその受容体との相互作用は、血管新生のインビトロモデルにおける内皮細胞増殖および新生血管形成につながる。ヌード（胸腺欠損）マウスにおける結腸癌の異種移植モデルへのベバシツマブの投与は、微小血管成長の低下および転移性増悪の阻害を引き起こした。
【０００４】
ベバシツマブは、ヒトフレームワーク領域およびＶＥＧＦと結合するマウス抗体の相補性決定領域を含有する（Ｐｒｅｓｔａ  ＬＧ、Ｃｈｅｎ  Ｈ、Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ  ＳＪ、Ｃｈｉｓｈｏｌｍ  Ｖ、Ｍｅｎｇ  ＹＧ、Ｋｒｕｍｍｅｎ  Ｌ、ら  Ｈｕｍａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ａｎｔｉ−ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒｓ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９９７年；５７巻：４５９３〜９頁）。ベバシツマブは、抗生物質ゲンタマイシンを含有する栄養培地中のＣｈｉｎｅｓｅ  Ｈａｍｓｔｅｒ  Ｏｖａｒｙ哺乳類細胞発現系で産生され、おおよそ１４９キロダルトンの分子量を有する。
【０００５】
最初の白金類似体であるシスプラチンは、おおよそ２０年前に導入され、依然として広く使用されている。シスプラチンの認可にカルボプラチンの認可、ごく最近、オキサリプラチンの認可が続いた。
【０００６】
白金類似体による治療は、それらの毒性により制限される。神経毒性および腎毒性は、シスプラチン治療後に観察される主な用量制限毒性（ＤＬＴ）であるが、骨髄抑制は、カルボプラチン治療後に最も著しい。カルボプラチンが、ゆっくりとした骨髄回復をもたらす蓄積性の用量関連毒性を引き起こすことは公知である。末梢神経毒性は、オキサリプラチンで治療された患者において十分に裏付けられている。
【０００７】
イリノテカンを含有するレジメンは、著しい下痢および他の胃腸毒性を伴い、一方、オキサリプラチンを含有するレジメンは、神経毒性を伴う２〜１０。観察される神経毒性には２つのタイプがあり、第一に、機能を妨害することがある知覚異常を伴う蓄積性および用量制限であることが多い感覚喪失、第二に、ＦＯＬＦＯＸレジメンの患者承諾を制限する攪乱性低温感受性である７〜１０。
【０００８】
白金類似体の有効性は、細胞取り込み障害、チオール［例えば、還元グルタチオン］による細胞内不活性化、およびＤＮＡ修復の増強および／または白金−ＤＮＡアダクトに対する耐容性の増加を包含する抵抗性のいくつかの（内因性または獲得性）機構によっても制限される２３。前臨床試験は、ピコプラチンが、抵抗性のこれら３つの機構を克服することができることを示している。このことは、インビトロで、およびシスプラチンに対して抵抗性を示すヒト卵巣異種移植片腫瘍モデルを使用することにより証明されている１３〜１７。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、ピコプラチン、ベバシツマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、ならびに場合により５−フルオロウラシルおよび／またはロイコボリンで結腸直腸癌を治療する方法と、転移性結腸直腸癌を治療するための、ベバシツマブ、ならびに場合により５−フルオロウラシルおよび／またはロイコボリンと併せたピコプラチンの使用とに関する。
【００１０】
様々な実施形態において、本発明は、結腸直腸癌を治療する方法であって、結腸直腸癌を患っている患者に、ピコプラチン、ベバシツマブ、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびロイコボリンを投与することを含み、５−ＦＵおよびロイコボリンが、約２〜６週の間隔で少なくとも２回静脈内に投与され、ピコプラチンが、フルオロウラシルおよびロイコボリンが投与される１回おきにロイコボリンおよび５−ＦＵと一緒に投与され、ベバシツマブが、１週間隔で少なくとも２回投与される方法を提供する。例えば、ピコプラチンは、約６０〜１８０ｍｇ／ｍ２の用量で、好ましくは、約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。例えば、５−ＦＵおよびロイコボリンの投与の間隔は、約２週であってよく、ピコプラチンの投与の間隔は、約４週であってよい。
【００１１】
様々な実施形態において、本発明は、結腸直腸癌を治療する方法であって、結腸直腸癌を患っている患者に、有効量のピコプラチン、ベバシツマブ、５−ＦＵおよびロイコボリンの組合せを投与することを含み、ピコプラチン、ならびに５−ＦＵおよびロイコボリンが、約２〜６週の間隔で少なくとも２回静脈内に投与され、ベバシツマブが、１週間隔で少なくとも２回投与され、投与されるピコプラチンの量が、ピコプラチンの最大耐容用量未満である方法を提供する。例えば、ピコプラチンは、約４５〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で、好ましくは、約１３５〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。例えば、ピコプラチン、５−ＦＵおよびロイコボリンの投与の間隔は、約２週であってよい。
【００１２】
本発明の別の実施形態は、結腸直腸癌を治療する方法であって、転移性結腸直腸癌を患っている患者に、ピコプラチン、ベバシツマブ、５−ＦＵ、およびロイコボリンを投与することを含み、５−ＦＵおよびロイコボリンが、約２週の間隔で静脈内に投与され、ピコプラチンが、フルオロウラシルおよびロイコボリンが投与される毎にロイコボリンおよび５−ＦＵと一緒に投与され、ピコプラチンが、約４５〜１２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ベバシツマブが、２週間隔で、約５〜２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与される方法を提供する。
【００１３】
本発明の別の実施形態において、ピコプラチンは、ロイコボリンと実質的に同時に投与され、ピコプラチンは、５−ＦＵおよびロイコボリンによる患者の１回おきの治療毎に、例えば、４週毎に投与される。ベバシツマブは、ピコプラチンと同時に、その後、隔週で投与される。ロイコボリンは、約２００〜５００ｍｇ／ｍ２、好ましくは、約４００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。ピコプラチンは、約６０〜１８０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。上に記載されている溶液Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）として製剤化されているベバシツマブは、１４日毎に１０ｍｇ／ｋｇの用量で注入により投与される。５−ＦＵは、約１０００〜３０００ｍｇ／ｍ２の総用量で投与される。ロイコボリンおよび５−ＦＵにとって好ましい治療サイクルは、２週毎であり、ピコプラチンは、例えば、約６０〜７５ｍｇ／ｍ２、例えば、６０ｍｇ／ｍ２の低用量で、または約１２０〜１８０ｍｇ／ｍ２、好ましくは、約１２０〜１５０ｍｇ／ｍ２、例えば、約１５０ｍｇ／ｍ２の高用量で、４週毎に投与される。
【００１４】
本発明は、水、張度調整剤、および溶存ピコプラチン約０．５ｍｇ／ｍＬを含む等張溶液を含む剤形でピコプラチンを投与することをさらに含む方法も提供する。剤形は、本明細書に開示されている用量に従って、有効量の溶存または分散５−ＦＵおよび／またはロイコボリンを含むこともできる。剤形は、保存剤も静菌剤も含有しない。剤形の適切な容量を投与し、望ましい治療用量を得ることができる。
【００１５】
剤形は、ピコプラチン溶液を含む第一の容器およびベバシツマブの溶液を含む第二の容器を含むこともできる。２つの容器は、患者に内容物を同時に投与するための手段をさらに含むことができ、例えば、容器は、各容器の内容物を、例えば、Ｙリンクを介して患者へ同時に投与することができるように、単一の静脈内管へ独立して連結することができるプラスチックの静脈内バッグであってよい。これらの容器は、例えば、キットで、それらの最終用途に関する説明書と一緒に包装することができる。別個に包装したロイコボリン溶液、および／または別個に包装した５−ＦＵ溶液も、このキットに包含させることができる。ピコプラチン溶液は、場合により、ＮａＣｌなどの張度調整剤を含む、約０．５ｍｇ／ｍＬの濃度のピコプラチンの剤形であってよく、静菌剤または保存剤は、剤形中に存在しない。
【００１６】
ある実施形態において、本発明は、転移性結腸直腸癌を治療するための、ベバシツマブ、ならびに５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびロイコボリンと併せたピコプラチンの使用であって、５−ＦＵおよびロイコボリンが、約２〜６週の間隔で少なくとも２回静脈内に投与され、ピコプラチンが、フルオロウラシルおよびロイコボリンの投与時１回おきにロイコボリンおよび５−ＦＵと一緒に投与され、ベバシツマブが、２週間隔で少なくとも２回投与される使用を提供する。
【００１７】
ある実施形態において、本発明は、転移性結腸直腸癌を治療するための、ベバシツマブ、ならびに５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびロイコボリンと併せたピコプラチンの使用であって、ピコプラチン、５−ＦＵおよびロイコボリンが、約２週の間隔で少なくとも２回静脈内に投与され、ベバシツマブが、２週間隔で少なくとも２回投与され、ピコプラチンの量が、前記組合せで投与される場合に、ピコプラチンの最大耐容用量未満である使用を提供する。
【００１８】
ある実施形態において、本発明は、転移性結腸直腸癌を治療するための、ベバシツマブ、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびロイコボリンと併せたピコプラチンの使用であって、５−ＦＵおよびロイコボリンが、約２週の間隔で静脈内に投与され、ピコプラチンが、フルオロウラシルおよびロイコボリンが投与される毎にロイコボリンおよび５−ＦＵと一緒に投与され、ピコプラチンが、約４５〜１２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ベバシツマブが、２週間隔で、５〜２５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与される使用を提供する。
【００１９】
ある実施形態において、本発明は、イリノテカン、ＦＯＬＦＯＸおよび／またはＦＯＬＰＩレジメンが奏効しなかった、結腸直腸癌を患っている患者において転移性結腸直腸癌を治療するための、約１週おきに投与されるベバシツマブ約１０ｍｇ／ｋｇの用量と併せた、約２１日毎に投与されるピコプラチン約５〜１５０ｍｇ／ｍ２の使用を提供する。
【００２０】
ある実施形態において、本発明は、ベバシツマブまたはセツキシマブを併用するか、または併用しない、再発を防ぐための、イリノテカン、ＦＯＬＦＯＸおよび／またはＦＯＬＰＩレジメンを受けたことがある、寛解状態にある結腸直腸癌を患っている患者において転移性結腸直腸癌を治療するための、約１週おきに投与されるベバシツマブ約１０ｍｇ／ｋｇの用量と併せた、約２１日毎に投与されるピコプラチン約５〜１５０ｍｇ／ｍ２の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
ある実施形態において、本発明は、結腸直腸癌を治療する方法であって、転移性結腸直腸癌を患っている患者に、ピコプラチン、ベバシツマブ、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、およびロイコボリンを投与することを含み、５−ＦＵおよびロイコボリンが、約２〜６週の間隔で少なくとも２回静脈内に投与され、ピコプラチンが、フルオロウラシルおよびロイコボリンが投与される１回おきにロイコボリンおよび５−ＦＵと一緒に投与され、ベバシツマブが、２週間隔で少なくとも２回投与される方法を提供する。
【００２２】
本発明の別の実施形態は、結腸直腸癌を治療する方法であって、転移性結腸直腸癌を患っている患者に、有効量のピコプラチン、ベバシツマブ、５−ＦＵおよびロイコボリンの組合せを投与することを含み、ピコプラチン、５−ＦＵおよびロイコボリンが、約２週の間隔で少なくとも２回静脈内に投与され、ベバシツマブが、２週間隔で（隔週で）少なくとも２回投与され、ピコプラチンの量が、前記組合せで投与される場合に、ピコプラチンの最大耐容用量未満である方法を提供する。
【００２３】
本発明の別の実施形態は、結腸直腸癌を治療する方法であって、転移性結腸直腸癌を患っている患者に、ピコプラチン、ベバシツマブ、５−ＦＵ、およびロイコボリンを投与することを含み、５−ＦＵおよびロイコボリンが、約２週の間隔で静脈内に投与され、ピコプラチンが、フルオロウラシルおよびロイコボリンが投与される毎にロイコボリンおよび５−ＦＵと一緒に投与され、ピコプラチンが、約４５〜１２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ベバシツマブが、２週間隔で、約５〜２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与される方法を提供する。
【００２４】
本発明の別の実施形態において、ピコプラチンは、ロイコボリンと実質的に同時に投与され、ピコプラチンは、５−ＦＵおよびロイコボリンによる患者の１回おきの治療毎に、例えば、４週毎に投与される。ベバシツマブは、ピコプラチンと同時に、その後、隔週で投与される。ロイコボリンは、約２００〜５００ｍｇ／ｍ２、好ましくは、約４００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。ピコプラチンは、約６０〜１８０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。上に記載されている溶液Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）として製剤化されているベバシツマブは、１４日毎に１０ｍｇ／ｋｇの用量で注入により投与される。５−ＦＵは、約１０００〜３０００ｍｇ／ｍ２の総用量で投与される。ロイコボリンおよび５−ＦＵにとって好ましい治療サイクルは、２週毎であり、ピコプラチンは、例えば、約６０〜７５ｍｇ／ｍ２、例えば、６０ｍｇ／ｍ２の低用量で、または約１２０〜１８０ｍｇ／ｍ２、好ましくは、約１２０〜１５０ｍｇ／ｍ２、例えば、約１５０ｍｇ／ｍ２の高用量で、４週毎に投与される。
【００２５】
したがって、本発明の一実施形態において、ロイコボリンは、２００〜５００ｍｇ／ｍ２の用量で、ピコプラチンと同時に約２時間注入として投与され、与えられる場合、ピコプラチン用量は、１２０〜１８０ｍｇ／ｍ２、例えば、約１５０ｍｇ／ｍ２であり；ロイコボリンおよびピコプラチンの投与に続いて、約４００ｍｇ／ｍ２の用量で５−ＦＵがボーラスとして投与され；５−ＦＵ用量に続いて、６００ｍｇ／ｍ２または２，４００ｍｇ／ｍ２の用量の５−ＦＵが、好ましくはそれぞれ２２時間または４６時間の連続注入として投与され、ロイコボリンおよび５−ＦＵは２週の間隔で患者に提供され、ロイコボリン、ピコプラチン、および５−ＦＵは４週の交互間隔で患者に提供される。
【００２６】
ベバシツマブは、１０ｍｇ／ｋｇの初期用量と、後続の１０ｍｇ／ｋｇの隔週用量で、上に記載されているように投与される。別の実施形態において、約４５〜７５ｍｇ／ｍ２、例えば、約６０〜７５ｍｇ／ｍ２、例えば、約６０ｍｇ／ｍ２のピコプラチンの低用量が投与される。そのような５−ＦＵ／ロイコボリン／ピコプラチンレジメンは、ＦＯＬＰＩレジメンと広く呼ばれることがあり、本発明ではベバシツマブ注入が追加される。
【００２７】
本発明の別の実施形態において、ロイコボリンは、４００ｍｇ／ｍ２の用量で、２時間注入として投与され；ロイコボリンの投与に続いて、４００ｍｇ／ｍ２の用量で５−ＦＵボーラス投与され；５−ＦＵボーラス用量に続いて、４００ｍｇ／ｍ２または２，４００ｍｇ／ｍ２の用量の非経口５−ＦＵが、好ましくはそれぞれ２２時間または４６時間の連続注入として投与され；ロイコボリンおよび５−ＦＵの投与は、２週毎に行われ；２週毎のピコプラチンは、約５０ｍｇ／ｍ２までの用量、例えば、約４０〜５０ｍｇ／ｍ２、例えば、４５ｍｇ／ｍ２で、ロイコボリンと同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、好ましくは、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）投与される。約４５〜１０５ｍｇ／ｍ２のピコプラチン用量も投与することができる。ベバシツマブは、上に記載されているように毎週与えられる。
【００２８】
一部の場合に、治療サイクル毎にロイコボリンおよび５−ＦＵと一緒に投与されるピコプラチンの低用量の組合せが、反応を生じさせるのに、同じ間隔で与えられる、より高い用量、例えば、最大耐容用量（ＭＴＤ）と同じように有効か、より有効であることが予想外に判明した。２週および４週ピコプラチン投与スケジュールについてのＭＴＤは、下で議論される。初期治療におけるそのような用量は、ＭＴＤよりも低いか実質的に低いことが好ましい。そのような用量は、下で議論されるように、ロイコボリンおよびベバシツマブと、後続の、５−ＦＵと一緒に与えられる２週毎のピコプラチン約４０〜６０ｍｇ／ｍ２の範囲であってよい。
【００２９】
驚いたことに、約９００ｍｇ／ｍ２を超える累積ピコプラチン総投与量が、グレード２以上の神経障害が観察されることなく、患者により耐容され得ることが判明した。
【００３０】
この方法の一実施形態において、患者は、これまでに転移性疾患のために化学療法などの全身治療を受けたことがないことが好ましい。しかしながら、患者は、このピコプラチン−ベバシツマブ治療の少なくとも６カ月前に、原発腫瘍治療時に早期のアジュバント療法を受けていてもよい。
【００３１】
ある実施形態において、本発明は、転移性結腸直腸癌を治療するための、ベバシツマブ、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、およびロイコボリンと併せたピコプラチンの使用であって、５−ＦＵおよびロイコボリンが約２〜６週の間隔で少なくとも２回静脈内に投与され、ピコプラチンが、フルオロウラシルおよびロイコボリンの投与時１回おきにロイコボリンおよび５−ＦＵと一緒に投与され、ベバシツマブが２週間隔で少なくとも２回投与される使用を提供する。
【００３２】
ある実施形態において、本発明は、転移性結腸直腸癌を治療するための、ベバシツマブ、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、およびロイコボリンと併せたピコプラチンの使用であって、ピコプラチン、５−ＦＵおよびロイコボリンが約２週の間隔で少なくとも２回静脈内に投与され、ベバシツマブが２週間隔で少なくとも２回投与され、ピコプラチンの量が、前記組合せで投与される場合に、ピコプラチンの最大耐容用量未満である使用を提供する。
【００３３】
ある実施形態において、本発明は、転移性結腸直腸癌を治療するための、ベバシツマブ、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、およびロイコボリンと併せたピコプラチンの使用であって、５−ＦＵおよびロイコボリンが約２週の間隔で静脈内に投与され、ピコプラチンが、フルオロウラシルおよびロイコボリンが投与される毎にロイコボリンおよび５−ＦＵと一緒に投与され、ピコプラチンが約４５〜１２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ベバシツマブが、隔週間隔で５〜２５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与される使用を提供する。
【００３４】
前記使用は、転移性結腸直腸癌を有する患者が、これまでに転移性疾患について治療されたことがない使用であってよい。
【００３５】
または、前記使用は、転移性結腸直腸癌を有する患者が、これまでにイリノテカンレジメン、ＦＯＬＦＯＸレジメン、またはＦＯＬＰＩレジメンで治療されたことがあり、癌が不応性であるか、癌が、レジメンの終了から６カ月以内に増悪する使用であってよい。
【００３６】
または、前記使用は、転移性結腸直腸癌を有する患者が、これまでにイリノテカンレジメン、ＦＯＬＦＯＸレジメンおよびＦＯＬＰＩレジメンからなる群のうちの少なくとも２つで順に治療されたことがあり、癌が不応性であるか、癌が、レジメンの終了から６カ月以内に増悪する使用であってよい。イリノテカンレジメンもしくはＦＯＬＦＯＸレジメンまたはそれらの両方は、ベバシツマブ投与を伴っていてもよい。
【００３７】
この方法の様々な実施形態において、患者は、これまでに転移性疾患について治療されたことがないか、患者は、これまでに局在性または転移性疾患について、化学療法などの全身治療を受けたことがない。例えば、患者は、原発腫瘍を摘出または減量するための手術を受け、次いで、転移の発生を防止するか遅らせることを包含する癌の増悪を防止するか遅らせるために本発明のピコプラチン、５−ＦＵ、ロイコボリンレジメン（例えば、ＦＯＬＰＩ）のうちの１つで治療されたことがあってもよい。患者は、本ピコプラチン治療の少なくとも６カ月前に、原発腫瘍治療時の早期化学療法を受けたことがあってもよい。
【００３８】
様々な実施形態において、ピコプラチンは、寛解なしに単に疾患を止めようとすることでなく、治癒的意図で投与することができる。ピコプラチンの用量は、疾患静止をもたらす用量を超えて増加させ、患者において治癒を得ることができる。
【００３９】
様々な実施形態において、ピコプラチンおよびロイコボリンは、同時に投与することができる。
【００４０】
様々な実施形態において、５−ＦＵは、ピコプラチン、ロイコボリンおよびベバシツマブの投与に続いて投与することができる。
【００４１】
様々な実施形態において、ロイコボリンおよび５−ＦＵは、約２週毎に投与することができ、ピコプラチンは、約４週毎にロイコボリンと一緒に投与することができ、ベバシツマブは、隔週で投与することができる。
【００４２】
様々な実施形態において、ピコプラチンは、ロイコボリンと実質的に同時に投与することができ、続いて、患者の治療毎に５−ＦＵを投与し、ベバシツマブは、２週間隔で投与される。
【００４３】
様々な実施形態において、ロイコボリンは、約２００〜４００ｍｇ／ｍ２の初期用量で投与することができる。
【００４４】
様々な実施形態において、５−ＦＵは、約１０００〜３０００ｍｇ／ｍ２の投与１回当たりの総用量で投与することができる。
【００４５】
様々な実施形態において、ピコプラチンは、約６０〜１８０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができ、またはピコプラチンは、約１２０〜１８０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【００４６】
様々な実施形態において、ピコプラチンの後続の用量は、前の用量よりも約１５〜３０ｍｇ／ｍ２低い用量で投与することができる。
【００４７】
様々な実施形態において、ピコプラチンは、約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で少なくとも１回投与することができ、またはピコプラチンは、約６０〜７５ｍｇ／ｍ２の用量で少なくとも１回投与することができ、またはピコプラチンは、約４０〜４５ｍｇ／ｍ２の用量で少なくとも１回投与することができる。
【００４８】
様々な実施形態において、ピコプラチンの約９００ｍｇ／ｍ２を超える累積投与量を、患者に送達することができる。
【００４９】
様々な実施形態において、ベバシツマブは、約１０ｍｇ／ｋｇの初回用量、次いで、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で１週おきに静脈内に投与することができる。
【００５０】
様々な実施形態において、ロイコボリンは、約４００ｍｇ／ｍ２の用量で、約２時間注入として投与することができ、ロイコボリンの投与に続いて、約４００ｍｇ／ｍ２の用量で５−ＦＵボーラスが行われ；５−ＦＵボーラスに続いて、約２，４００ｍｇ／ｍ２の用量の５−ＦＵが４６時間連続注入として投与され；ロイコボリンおよび５−ＦＵが２週毎に患者に投与され、ピコプラチン約６０〜１５０ｍｇ／ｍ２が４週毎にロイコボリンと一緒に患者に投与され、ピコプラチンの少なくとも初期用量が約１５０ｍｇ／ｍ２であり、ベバシツマブが、約１０ｍｇ／ｋｇの初期用量で、次いで、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で１週おきに１回投与される。
【００５１】
様々な実施形態において、本発明は、イリノテカン、ＦＯＬＦＯＸおよび／またはＦＯＬＰＩレジメンが奏効しなかった、結腸直腸癌を患っている患者において転移性結腸直腸癌を治療するための、約１週おきに投与されるベバシツマブ約１０ｍｇ／ｋｇの用量と併せた、約２１日毎に投与されるピコプラチン約５〜１５０ｍｇ／ｍ２の使用を提供する。５−ＦＵもしくはロイコボリンまたはそれらの両方は、１週おきに投与することができる。様々な実施形態において、本発明の使用は、５−ＨＴ３受容体アンタゴニストの使用をさらに含むことができる。
【００５２】
様々な実施形態において、本発明は、ベバシツマブまたはセツキシマブを併用してまたは併用しない、再発を防ぐためのイリノテカン、ＦＯＬＦＯＸおよび／またはＦＯＬＰＩレジメンを受けたことがある、寛解状態にある結腸直腸癌を患っている患者において転移性結腸直腸癌を治療するための、約１週おきに投与されるベバシツマブ約１０ｍｇ／ｋｇの用量と併せた、約２１日毎に投与されるピコプラチン約５〜１５０ｍｇ／ｍ２の使用を提供する。５−ＦＵもしくはロイコボリンまたはそれらの両方は、１週おきに投与することができる。様々な実施形態において、本発明の使用は、５−ＨＴ３受容体アンタゴニストの使用をさらに含むことができる。
【００５３】
ピコプラチンは、前臨床試験においてインビトロで５−ＦＵとの相乗作用を示している、様々な癌において広範な第１相および第２相試験を受けた第三世代白金類似体である１１〜２２。他の白金類似体のように、ピコプラチンは、ＤＮＡ複製および転写を妨害し細胞死につながる、ＤＮＡにおける共有結合架橋の形成により細胞死を引き起こす。初期の白金類似体に伴う許容できない腎毒性、耳毒性、および神経毒性は、動物試験か臨床治験のどちらかでピコプラチンについて報告されたことがない１１、１９〜２２。オキサリプラチンに対する誘導抵抗性を有するいくつかのヒト卵巣および結腸細胞系は、ピコプラチンに対する感受性を保持している１６〜１８。
【００５４】
ピコプラチンを使った第１相試験において、耐容性の副作用および活性の徴候は、卵巣癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、結腸直腸癌、頭頸部癌、腎細胞癌、胸腺癌、膵臓癌、胃癌、平滑筋肉腫、肝癌、中皮腫、および前立腺癌を有する被験者において見られた２４、２５。第２相試験において、有効性の徴候は、卵巣癌、ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ、中皮腫、前立腺癌、および乳癌を有する被験者において見られた。
【００５５】
ピコプラチン（ＳＰ−４−３）（シス−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）Ｐｔ（ＩＩ））、および有用なプロドラッグならびにそれらの類似体は、参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第５，６６５，７７１号、第６，５１８，４２８号、第６，４１３，９５３号、２００７年１１月５日出願の米国特許出願第１１／９８２，８９１号、およびＰＣＴ／ＧＢ／０１／０２０６０に開示されている。本明細書に開示されている用量は、薬学的に許容できるビヒクルと組み合わせた有効量のピコプラチンの経口投与により、ならびに静脈内注入により提供することができる。
【００５６】
Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ベバシツマブ）は、インビトロおよびインビボアッセイ系においてヒト血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）と結合してその生物学的活性を阻害する組み換えヒト化モノクローナルＩｇＧ１抗体である。ベバシツマブは、抗生物質ゲンタマイシンを含有する栄養培地中のＣｈｉｎｅｓｅ  Ｈａｍｓｔｅｒ  Ｏｖａｒｙ哺乳類細胞発現系で産生され、おおよそ１４９キロダルトンの分子量を有する。
【００５７】
Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）は、静脈内（ＩＶ）注入用の透明から僅かに乳白色の、無色から淡褐色の、無菌のｐＨ６．２溶液である。Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）は、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（２５ｍｇ／ｍＬ）４ｍＬまたは１６ｍＬを送達するために１００ｍｇおよび４００ｍｇの保存剤の入っていない単回使用バイアルで供給される。１００ｍｇの製品は、α，α−トレハロース２水和物２４０ｍｇ、リン酸ナトリウム（一塩基性、１水和物）２３．２ｍｇ、リン酸ナトリウム（二塩基性、無水）４．８ｍｇ、ポリソルベート２０  １．６ｍｇ、および注射用水、ＵＳＰ中で製剤化される。４００ｍｇの製品は、α，α−トレハロース２水和物９６０ｍｇ、リン酸ナトリウム（一塩基性、１水和物）９２．８ｍｇ、リン酸ナトリウム（二塩基性、無水）１９．２ｍｇ、ポリソルベート２０  ６．４ｍｇ、および注射用水（ＵＳＰ）中で製剤化される。推奨用量レジメンは、ＦＯＬＦＯＸレジメン（オキサリプラチン、ロイコボリン（ＬＶ）、および５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）と組み合わせて２週毎に投与される１０ｍｇ／ｋｇである。
【００５８】
ベバシツマブは、静脈内の５−フルオロウラシルベースの化学療法と組み合わせて、現在、結腸または直腸の転移性癌（ＭＣＲＣ）を有する患者の一次または二次治療に適応される。ＭＣＲＣの治療において、静脈内の５−フルオロウラシルベースの化学療法と組み合わせて使用されるベバシツマブの推奨用量は、１４日毎に静脈内注入（５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇ）として投与される。ベバシツマブの推奨用量は、転移性結腸直腸癌（ＭＣＲＣ）を治療するためのＦＯＬＦＯＸ４と組み合わせて使用される場合、隔週で（１４日）１０ｍｇ／ｋｇである（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅ．ｃｏｍ／ｇｅｎｅ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ａｖａｓｔｉｎ／ｉｎｓｅｒｔ．ｊｓｐ＃ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）。
【００５９】
ベバシツマブは、有機白金薬オキサリプラチンおよび多環式アルカロイド誘導体イリノテカンと組合せたＭＣＲＣの治療について評価されている（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅ．ｃｏｍ／ｇｅｎｅ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ａｖａｓｔｉｎ／ｉｎｓｅｒｔ．ｊｓｐを参照）。オキサリプラチンを使った１臨床治験において、患者は、イリノテカン／５−ＦＵ一次療法の後に、二次治療としてオキサリプラチン（８５ｍｇ／ｍ２）と組み合わせた５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびロイコボリン（ＬＶ）と組み合わせたベバシツマブ（ＦＯＬＦＯＸ４レジメン）対ＦＯＬＦＯＸ４単独を受けた。ベバシツマブ治療群において、全生存期間（ＯＳ）は、ＦＯＬＦＯＸ４単独を受けた患者と比較して、ＦＯＬＦＯＸ４と組み合わせたＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）を受けた患者において有意に長かった（ＯＳ中央値１３．０カ月対１０．８カ月；危険率０．７５［９５％ＣＩ  ０．６３、０．８９］、ｐ＝０．００１層別ログランク検定）。さらに、ＦＯＬＦＯＸ４と組み合わせたＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）で治療された患者は、有意に長い無増悪生存期間および治験責任医師評価に基づく高い全奏効率を有することが報告された。
【００６０】
ＦＯＬＦＯＸ４、ＦＯＬＦＯＸ６、およびＦＯＬＦＯＸ７で一般的に使用されるＦＯＬＦＯＸレジメンはすべて、表１に示されるように、異なる用量ではあるが、同じ生物活性剤を組み合わせている。
【００６１】
【表１−１】
2011511072.tif 000002
転移性結腸直腸癌を治療するための、ＦＯＬＰＩレジメンと呼ばれるＦＯＬＦＯＸレジメンにおけるオキサリプラチンを置き換えるピコプラチンの使用、次いで、ベバシツマブの同時投与を伴うＦＯＬＰＩレジメン、および伴わないＦＯＬＰＩレジメンを評価する試験は、３つの部分で行われるであろう。第１相は、これまでに転移性疾患について治療されたことがない転移性結腸直腸癌を有する被験者のための初期治療として、２週毎に投与される５−ＦＵおよびロイコボリン（ＬＶ）と一緒に、２週毎か４週毎のどちらかで投与することができるピコプラチンの最大耐容用量（ＭＴＤ）を特定するための用量増加試験である。第２相は、無作為化試験である。試験の一方の群において、ピコプラチンは、２週毎に投与される５−ＦＵおよびロイコボリンと組み合わせて、４週毎に１５０ｍｇ／ｍ２で投与される（ＦＯＬＰＩ）。もう一方の群において、２つの薬剤を広く使用されるレジメンとの関連において比較することができるように、ＦＯＬＦＯＸ６におけるオキサリプラチン用量１００ｍｇ／ｍ２が、８５ｍｇ／ｍ２に低減され、２週毎に投与される修正ＦＯＬＦＯＸ６レジメンが用いられる。癌患者を、シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンの代わりにピコプラチンを用いる本発明のレジメンでより効果的に治療することができると考えられるのは、癌患者が、好ましくはより高用量の白金薬を受けながら、神経障害などの副作用を経験することが少ないためである。第３相は、隔週のＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）注入を伴うＦＯＬＰＩレジメン、および伴わないＦＯＬＰＩレジメンを比較する試験になるであろう。
【００６２】
第１相試験の資格がある被験者は、ＩＶ期結腸直腸癌を有し、転移性癌のための全身療法を受けたことがないものとする。少なくとも６カ月の無治療間隔があった場合、オキサリプラチンもイリノテカンも含有しない５−ＦＵベースの治療レジメンによる先行アジュバント化学療法は許容できる。
【００６３】
第１相
被験者は、２週毎か４週毎かのどちらかで投与されるピコプラチンによる治療へ中心的に割り当てられ、今までの試験結果に応じて与えられるべきピコプラチンの用量を割り当てられる。各患者は、２週毎に５−ＦＵおよびロイコボリン療法も受ける。３例の被験者のコホートは、下記のスケジュールに従ってピコプラチンおよびロイコボリンおよび５−ＦＵのそれらの割当用量を受ける。
【００６４】
１日目：割当用量のピコプラチンは、２時間注入として、５−ＦＵおよびロイコボリンのサイクル毎（２週毎、スケジュールＡ）か５−ＦＵおよびロイコボリンの１サイクルおき（４週毎、スケジュールＢ）のどちらかで与えられる。ロイコボリン、Ｄ５Ｗ（水−５％ブドウ糖）中４００ｍｇ／ｍ２は、単独か、患者がピコプラチンを受けることになっている場合、Ｙラインを使用する別のバッグ中のピコプラチンと同時にかのどちらかで、２時間注入として投与されるであろう。ロイコボリン（±ピコプラチン）に、５−ＦＵボーラス＝４００ｍｇ／ｍ２と、次いで、４６時間連続注入として投与されるＤ５Ｗ中の５−ＦＵ、２，４００ｍｇ／ｍ２が続くであろう。
【００６５】
第１相における被験者は、ピコプラチンの２つのスケジュールのうちの１つへ中心的に割り当てられる。２週毎（スケジュールＡ）被験者の第一コホートは、サイクル毎、２週毎に、４５ｍｇ／ｍ２の用量のピコプラチンで治療される。このスケジュールに割り当てられた被験者のその後に連続するコホートは、治療が良好な耐容性を示す場合に、許容できない用量制限毒性（ＤＬＴ）がＭＴＤを確立するまで、１５ｍｇ／ｍ２ずつ増加する投与レベルでピコプラチンを受ける。
【００６６】
ＭＴＤは、少なくとも６例の被験者のうちの少なくとも３分の１がＤＬＴを経験する用量未満のピコプラチンの用量と定義される。治療の最初の４週のみからの耐容性データを使用し、ＭＴＤを決定する。したがって、２週毎（スケジュールＡ）被験者におけるピコプラチンの最初の２回の投与の後、および４週毎（スケジュールＢ）被験者におけるピコプラチンの初回投与のみの後のデータが考慮される。４週毎（スケジュールＢ）被験者の第一コホートは、１サイクルおき、４週毎に、６０ｍｇ／ｍ２の用量のピコプラチンで治療されるであろう。このスケジュールに割り当てられた被験者のその後に連続するコホートは、治療が良好な耐容性を示す場合に、許容できない用量制限毒性（ＤＬＴ）がＭＴＤを確立するまで、３０ｍｇ／ｍ２ずつ増加する投与レベルでピコプラチンを受けるであろう。観察される毒性のパターンおよび重症度に応じて、ピコプラチン投与のどちらかのスケジュールの追加中間用量レベルが検討されることがある。
【００６７】
各スケジュール内で、コホートサイズは、３例の被験者であり、ＤＬＴが観察される場合には６例の被験者まで拡大される。各スケジュールの各コホート内で、１例の患者が初めに治療され、後続の４週（２回の薬物サイクル）以内にＤＬＴが観察されない場合に、残りの２例の被験者を治療することができる。ＤＬＴが、あるコホート内の最初の患者で観察される場合、そのコホートへの追加被験者の組み入れを進めるか否かは、ケースバイケースの原則で決定されるであろう。２週毎（スケジュールＡ）コホート内の全被験者は、次の被験者のコホートにおいて用量を増加するのに先立って、２サイクル（サイクル＝２日治療レジメンおよび追加の１２日追跡期間）を終了しているであろう。４週毎（スケジュールＢ）コホート内の全被験者は、スケジュールＢ被験者の次のコホートにおいて用量を増加するのに先立って、１サイクルの２日治療レジメン（５ＦＵ／ロイコボリンを包含するべきである）および追加の２６日追跡期間を終了しているであろう。
【００６８】
あるコホート内の３例の被験者の中でＤＬＴが観察されない場合、ピコプラチン用量増加を、ピコプラチンのそのスケジュールの次のコホートにおいて進めることができる。１つのＤＬＴが観察される場合、ピコプラチンの指定された用量およびスケジュールにおけるコホートサイズは、６例の被験者まで拡大される。追加の被験者は、６例のうちの２例がＤＬＴを有する用量未満の任意の用量レベルおよびスケジュールに参加し、追加の安全性または有効性データを得ることができる。
【００６９】
第２相
この試験の第２相コンポーネントの用量は、第１相を踏まえて、各用量およびスケジュールで得られるピコプラチンの用量強度、各用量およびスケジュールの耐容されたサイクル数ならびに耐容性および安全性プロファイルの主観的評価ならびに奏効率の予備的評価に基づいて選択される。第２相のためのスケジュールは、スケジュールＢ、４週毎スケジュールとして選択される。被験者（約２５の臨床施設で、転移性ＣＲＣを有するおおよそ１００例）は、修正ＦＯＬＦＯＸ６６またはＦＯＬＰＩ−１５０に無作為化される。
【００７０】
ＦＯＬＰＩレジメンは以下の通りである：
ピコプラチン１５０ｍｇ／ｍ２は、２時間注入として、交互サイクル（４週毎、スケジュールＢ）毎の５−ＦＵおよびロイコボリンと一緒に投与される。ロイコボリン（Ｄ５Ｗ中４００ｍｇ／ｍ２）は、単独か、Ｙラインを使用する別のバッグ中のピコプラチンと同時に与えられるかのどちらかで、２時間注入として２週毎に投与される。ロイコボリン±ピコプラチンの投与に、４００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵボーラス、次いで、４６時間連続注入として投与されるＤ５Ｗ中の５−ＦＵ、２，４００ｍｇ／ｍ２が続く。
【００７１】
修正ＦＯＬＦＯＸ６レジメンは以下の通りである：
オキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ２は、２時間注入として、２週毎に投与される。ロイコボリン（Ｄ５Ｗ中４００ｍｇ／ｍ２）は、２時間注入として２週毎に投与される。オキサリプラチンは、Ｙラインを使用する別のバッグ中のロイコボリンと同時に与えられる。ロイコボリン＋オキサリプラチンの投与に、４００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵボーラス、次いで、４６時間連続注入として投与されるＤ５Ｗ中の５−ＦＵ、２，４００ｍｇ／ｍ２が続く。
【００７２】
神経障害評価は、独立した神経学者によりベースラインで、および２サイクルの療法後毎（おおよそ１月毎に）行われる。被験者および神経学者は、注入される白金がオキサリプラチンであるかピコプラチンであるかを知らされない。神経学者によるこの評価は、グレード２以上の末梢神経障害の発生率を決定するために使用される。第２相において、用量低減または試験薬中止のために毒性を決定する目的で、治療医は、ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥを使用して神経学的評価を行う。これらのＣＴＣＡＥ基準は、各サイクルに先立って用量低減の必要性を決定するために使用される。神経学者の評価は、安全性エンドポイント、神経障害の発生率の決定のために使用され、プロトコル特異的神経障害スケールを使用して１サイクルおきに独立して行われるが、用量変更のためには使用されない。全被験者について、血液学的および血清化学的実験室研究が、各治療サイクルに先立って得られる。治療サイクル（スケジュールに応じて５−ＦＵおよびロイコボリン±ピコプラチンまたはオキサリプラチン）は、２週毎に繰り返されるが、臨床的または実験室的異常の回復を待ちながら２週まで遅らせることができる。全治療サイクルからのデータおよび累積毒性は、安全性解析のために評価される。
【００７３】
腫瘍評価は、試験中に、ベースラインで、および５−ＦＵ／ロイコボリンの４回目の治療後毎（投与が延期されていない限り８週毎）に行われるであろう。有効性エンドポイントは、ＲＥＣＩＳＴ基準による客観的奏効率を包含するであろう２６。反応の持続時間、増悪までの時間、無増悪生存期間、および全生存期間も評価される。
【００７４】
試験治療法を、下の表１に要約する：
【００７５】
【表１−２】
2011511072.tif 000003
【００７６】
【表１−３】
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ａピコプラチン：２時間かけて１５０ｍｇ／ｍ２；オキサリプラチン：２時間かけて、８５ｍｇ／ｍ２；ＬＶ：２時間かけて４００ｍｇ／ｍ２（与えられる場合にピコプラチンとまたはオキサリプラチンと同時に）、続いて、５−ＦＵ：４００ｍｇ／ｍ２ボーラス、次いで４６時間かけて２４００ｍｇ／ｍ２。全被験者は、進行または毒性に起因する試験薬の中止まで２週毎にサイクルを続ける。
【００７７】
ピコプラチン用量の選択
ピコプラチンは、３週毎に投与される１２０〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量、すなわち、２週毎の８０〜１００ｍｇ／ｍ２または４週毎に投与される１６０〜２００ｍｇ／ｍ２に等しい用量で、これまでの第１相試験において他の骨髄抑制化学療法剤との組み合わせで一般的に耐容性であった。しかしながら、これらの試験のどれも、５−ＦＵおよびロイコボリンとの組み合わせでピコプラチンを研究しなかった。５−ＦＵ／ロイコボリンは、一般的に骨髄毒性ではないため、今試験の用量増加部分で初期開始用量として選択されるピコプラチンの用量、すなわち、２週毎の４５ｍｇ／ｍ２および４週毎の６０ｍｇ／ｍ２は、これらのスケジュールで投与されるピコプラチンの予想ＭＴＤをはるかに下回っていた。
【００７８】
ピコプラチンの投与
治験実施施設スタッフは、投与用のピコプラチンを調製する場合に、標準的な細胞傷害性取扱手順を使用しなければならない。ピコプラチンは、すぐに使える製剤として供給される。バイアルの内容物は、投与に適したバッグに移されなければならない。製剤と典型的な注入装置との適合性が評価されており、結果は、材料が光から守られている場合に、ＥＶＡ注入バッグ、ＰＶＣ注入管、およびポリプロピレン注射器との適合性を確立した。ＰＶＣ注入バッグは、ピコプラチンの投与には推奨されない。
【００７９】
製剤と典型的な投与セットとの適合性が評価されており、許容性の限界は、被覆された注入バッグで８時間に設定されている。製品は、光に極めて敏感であり、光防御なしに１時間を超えて周辺光に暴露されるべきではない。バッグは、使用時の調製および投与中に光から守られなければならない。
【００８０】
ピコプラチン製剤中に保存剤も静菌剤も存在しない。したがって、ピコプラチンは、無菌条件下で移されなければならない。溶液は、注入バッグへの導入から８時間以内に完全に使用されるか廃棄されなければならない。すべての白金錯体と同様に、アルミニウムとの接触は回避されるべきである。
【００８１】
ピコプラチンは、末梢静脈または正中線により投与されるべきであり、筋肉内または皮下経路により与えられてはいけない。開始用量は、患者の身長および体重からの体表面積に基づいて計算されるであろう。患者の体重が１０％を超えて変化する場合、治療医は、体表面積を再計算し、用量を修正しなければならない。
【００８２】
ピコプラチンは、２時間かけて投与されるべきである。２つの薬物が同じ日に与えられる場合、Ｙラインを使用する別のバッグで、ロイコボリンと同時に投与されるべきである。これら２つの薬物は、試験されており、このように投与される場合に適合性であることが明らかにされている。
【００８３】
被験者は、ピコプラチンの投与の３０分前に５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト＋デキサメタゾンからなる抗嘔吐療法も受けた。被験者は、治療の後の数日にわたって抗嘔吐療法を受けることもでき、これには、抑えきれない悪心および／または嘔吐に臨床的に適応するように、７日までにわたる、経口ロラゼパム、プロクロルペラジン、または等価物が含まれ得る。
【００８４】
投与についてのガイダンス
５−ＦＵおよびロイコボリンの投与についての詳細なガイダンスは、製品ラベルで提供される。手短に言うと、Ｄ５Ｗ中のロイコボリン４００ｍｇ／ｍ２ＩＶ注入液は、Ｙラインを使用する別個のバッグで、ピコプラチンと同時に（ピコプラチンがその日に与えられることになっている場合）２時間かけて投与され、５−ＦＵ＝４００ｍｇ／ｍ２のボーラス、次いで、４６時間連続ＩＶ注入として投与されるＤ５Ｗ中（推奨）の５−ＦＵ  ２，４００ｍｇ／ｍ２が続くであろう。
【００８５】
用量変更
ピコプラチンの用量変更
用量低減は、下記の血液学的事象、すなわち、少なくとも５日にわたって絶対好中球数（ＡＮＣ）＜０．５×１０９／Ｌ；グレード≧２の発熱（＞３８．５℃）を伴う絶対好中球数＜１．０×１０９／Ｌ；血小板数＜２５×１０９／Ｌ；１５日目までに血小板数≧１００×１０９／ＬおよびＡＮＣ≧１．５×１０９／Ｌに達しないことが前サイクル中に観察された場合に必須である。
【００８６】
用量低減は、任意の治療関連グレード３毒性、任意のグレード４毒性、または下に記載されている任意の腎毒性もしくは神経毒性を含む任意の治療事象についても必要とされる。
【００８７】
２週毎にピコプラチンを受ける被験者について、用量低減は、１５ｍｇ／ｍ２であるべきであり、４週毎にピコプラチンを受ける被験者について、用量低減は、３０ｍｇ／ｍ２であるべきである。
【００８８】
血清クレアチニン変化の事象における用量低減
血清クレアチニンは、ピコプラチンの投与前毎に測定されなければならない。異常な血清クレアチニンを有する被験者について、ピコプラチン（しかし、５−ＦＵでもロイコボリンでもない）の用量は、第１相において下記の表に従って変更されるべきである。
【００８９】
【表２】
2011511072.tif 000005
第２相において、下記の用量低減が、血清クレアチニン上昇について必要とされるであろう。
【００９０】
【表３】
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神経毒性の事象における用量変更
ピコプラチンの用量は、以下の通り毒性およびその持続時間のＣＴＣＡＥグレードに従って変更されるべきである。
【００９１】
【表４】
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３０ｍｇ／ｍ２の３回までの用量低減が、毒性が以後のサイクルで改善も悪化もしない限り生じ得る。
【００９２】
５−ＦＵの用量変更
初めてピコプラチンの用量が低減される時は、５−ＦＵのボーラス投与は省略されるべきである。ピコプラチンの用量が低減される２回目は、注入用量は６００ｍｇ／ｍ２低減されるべきである。いったん減らされたら、５−ＦＵの低減用量は、継続されるべきであり、すなわち、５−ＦＵの用量は、その後に増やされるべきではない。
【００９３】
血小板数またはＡＮＣカウントが、ピコプラチンを使用するサイクルにおける１５日目にグレード１または２であり、被験者が、交互の、すなわち、ピコプラチンを包含しない偶数サイクルを受けている場合、５−ＦＵの用量は、このサイクルで低減されるべきではない。次の治療サイクルで、ピコプラチンおよび５−ＦＵの用量は、１レベル低減されるべきである。グレード３または４の非血液学的事象についての用量変更が行われなければならない。毒性がグレード３未満まで解決した場合にのみ治療を続ける。
【００９４】
ロイコボリンの用量変更
ロイコボリン投与時との時間的関係のため、薬物過敏性が疑われない限り、ロイコボリンについての用量変更はない。
【００９５】
結果
５９例の患者が、今までに第１相において治療されている。２週毎スケジュールにおいて、６例の患者のうちの１例が、グレード４血小板減少のＤＬＴを示し、６例の患者のうちの３例が、１０５ｍｇ／ｍ２のピコプラチン用量レベルでグレード４好中球減少を示した。２週毎スケジュールは、現在、１２０ｍｇ／ｍ２で評価されている。４週毎スケジュールにおいて、ＤＬＴは、６例の患者のうちの２例で１８０ｍｇ／ｍ２にて観察された。したがって、ＭＴＤは、４週毎スケジュールにおいて１５０ｍｇ／ｍ２に設定された。患者は、２４までのサイクルを受け、療法は、良好な耐容性を示した。
【００９６】
両スケジュールについて、投与遅延は、主に好中球減少または血小板減少由来であり、より高い用量で血液学的毒性の増加が観察された。治療に関連するグレード３の非血液学的毒性は、１例のＦＵ注入後の冠動脈攣縮、１例のピコプラチン注入アレルギー反応、１例の口内炎、２例の下痢、１例の高窒素血症を包含する。心臓および口内炎事象は、５−ＦＵコンポーネントが原因であった。約９００ｍｇ／ｍ２を超える累積ピコプラチン投与量を受けた４例の患者についてさえグレード２以上の神経毒性は報告されておらず、特に、オキサリプラチンの匹敵する用量で観察される中等度から重度の神経毒性の高発生率に鑑みて驚くべき予想外の結果である。このことは、ピコプラチンを、ＦＯＬＦＯＸレジメンに伴う用量制限神経毒性なしにＦＵおよびＬＶと一緒に安全に投与することができることを示している。
【００９７】
スケジュールＡ（ピコプラチン２週毎）において、好ましい用量範囲は、約４５〜１２０ｍｇ／ｍ２、例えば、４５〜１０５ｍｇ／ｍ２の用量、例えば、４５ｍｇ／ｍ２である。
【００９８】
スケジュールＢ（ピコプラチン４週毎）において、好ましい用量は、より高く、例えば、約１２０〜２１０ｍｇ／ｍ２、例えば、１２０〜１８０ｍｇ／ｍ２、例えば、１５０ｍｇ／ｍ２であってよい。より低い用量を、例えば、４５〜９０ｍｇ／ｍ２、例えば、６０ｍｇ／ｍ２で投与することもできる。
【００９９】
ＣＴスキャンにより評価された４４例の評価被験者のうち、６例の確認された部分奏効および１例の完全奏効（未確認）（１６％）があった。２週毎スケジュールの３２例の被験者のうち２６例が評価され、２例の部分奏効が観察された。驚いたことに、コホートＡ１（４５ｍｇ／ｍ２）における２／３の患者が部分奏効を示した。４週毎スケジュールにおける１８例の被験者のうちの１８例が評価され、５例の部分奏効が観察された（２８％）。
【０１００】
第３相
第３相試験は、ＦＯＬＰＩレジメンをＦＯＬＰＩ＋ベバシツマブと比較するもので、ベバシツマブは、ＭＣＲＣの治療においてＦＯＬＦＯＸレジメンと一緒に使用するためのＧｅｎｅｎｔｅｃｈにより提供される投与勧告に従って投与される。腫瘍評価は、試験中に、ベースラインで、および５−ＦＵ／ロイコボリンの４回目の治療後毎（投与が遅延されない限り、８週毎）に行われる。有効性エンドポイントは、ＲＥＣＩＳＴ基準による客観的奏効率を包含するであろう２６。反応の持続時間、増悪までの時間、無増悪生存期間、および全生存期間も評価されるであろう。
【０１０１】
参考文献
下記の参考文献、ならびに本明細書で引用されている他の刊行物、特許、および特許出願は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１０２】
【数１】
2011511072.tif 000008
【０１０３】
【数２】
2011511072.tif 000009
ピコプラチンと一緒に投与するのに有用な薬剤および治療の方法も開示されており、２００３年９月４日出願の米国特許出願第１０／２７６，５０３号、２００７年１１月５日出願の第１１／９８２，８４１号、２００７年１１月６日出願の第１１／９３５，９７９号、２００７年１１月５日出願の第１１／９８２，８３９号に、米国特許第７，０６０，８０８号および第４，６７３，６６８号に、ならびにＰＣＴ  ＷＯ／９８／４５３３１およびＷＯ／９６／４０２１０に開示されている白金および非白金抗癌薬を包含する。
【０１０４】
下記の特許出願は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする：
２００８年２月８日出願の米国仮特許出願第６１／０２７，３８７号、代理人整理番号２９５．１１４ｐｒｖ
２００８年２月８日出願の米国仮特許出願第６１／０２７，３８２号、代理人整理番号２９５．１１５ｐｒｖ
２００９年２月６日出願の米国特許出願第＿号、代理人整理番号２９５．１１５ｗｏｌ
２００８年２月８日出願の米国仮特許出願第６１／０２７，３６０号、代理人整理番号２９５．１１６ｐｒｖ
２００９年２月６日出願の米国特許出願第＿号、代理人整理番号２９５．１１６ｗｏｌ
２００７年１１月５日出願の米国特許出願第１１／９８２，８４１号、代理人整理番号２９５．０９３ｕｓｌ
２００９年２月６日出願の米国特許出願第＿号、代理人整理番号２９５．１３１ｕｓｌ
【国際調査報告】
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