(57)【要約】  本発明は、固体状態のアリスキレン遊離塩基、及びその製法を記載する。【選択図】なし
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アリスキレン遊離塩基の固形体。
【請求項２】
アリスキレン遊離塩基が非晶質である、請求項１に記載の固形体。
【請求項３】
図１及び２に示すＸ線粉末回折パターンで特徴付けられる、請求項２に記載の固形体。
【請求項４】
請求項１〜３に記載の固形アリスキレン遊離塩基を製造する方法であって、
低沸点エステル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、イソプロパノール及びジクロロメタンから選択される溶媒中のアリスキレン遊離塩基溶液を用意し、
前記溶媒を除去して固形アリスキレン遊離塩基を得る、
ことを含んでなる方法。
【請求項５】
得られる固形アリスキレン遊離塩基が非晶質である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
アリスキレン遊離塩基の出発物質が油状である、請求項４又は５に記載の方法。
【請求項７】
溶媒除去が蒸発により行われる、請求項４〜６の何れか１項に記載の方法。
【請求項８】
溶媒除去が減圧下に行われる、請求項４〜７の何れか１項に記載の方法。
【請求項９】
溶媒除去が真空下に行われる、請求項４〜８の何れか１項に記載の方法。
【請求項１０】
溶液が室温で得られる、請求項４〜９の何れか１項に記載の方法。
【請求項１１】
エステルが酢酸メチル、酢酸エチル、ギ酸メチル、ギ酸プロピル又はギ酸エチルである、請求項４〜１０の何れか１項に記載の方法。
【請求項１２】
溶媒が酢酸エチル又はジクロロメタンである、請求項４〜１１の何れか１項に記載の方法。
【請求項１３】
溶媒がイソプロパノールであり、蒸発残留物を徐冷する工程を更に行う、請求項４〜１０の何れか１項に記載の方法。
【請求項１４】
冷却を
（ａ）最初に温度約１０℃〜約−１０℃で、次に
（ｂ）温度約−１０℃〜約−４０℃で、さらに
（ｃ）温度約−４０℃〜約−８０℃で、最後に
（ｄ）温度約−１０℃〜約−３０℃で
行う、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
冷却を
（ａ）最初に温度約０℃で、次に
（ｂ）温度約−２０℃で、さらに
（ｃ）温度約−７８℃で、最後に
（ｄ）温度約−２０℃で
行う、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
工程（ａ）を約３〜５日、
工程（ｂ）を約２〜４日、
工程（ｃ）を約０．５〜２日、
工程（ｄ）を約５〜２０日
行う、請求項１３又は１５に記載の方法。
【請求項１７】
工程（ａ）を約４日、
工程（ｂ）を約３日、
工程（ｃ）を約１日、
工程（ｄ）を約１４日、
行う、請求項１３又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
アリスキレン塩基及び溶媒を、アリスキレン塩基のｇ数の溶媒のｍｌ数に対する比率が約１：２〜約１：２０（ｗ／ｖ）となるように使用する、請求項４〜１７の何れか１項に記載の方法。
【請求項１９】
アリスキレン塩基及び溶媒を約１：５〜約１：１０（ｗ／ｖ）の比で使用する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１〜３の何れか１項に記載の固形アリスキレン遊離塩基の、医薬の製造のための使用。
【請求項２１】
医薬が高血圧の治療用である、請求項２０の使用。
【請求項２２】
アリスキレン塩を製造する方法であって、
請求項１〜３の何れか１項に記載の記載の固形アリスキレン遊離塩基を取得し、
得られたアリスキレン遊離塩基をアリスキレン塩に変換する、
ことを含んでなる方法。
【請求項２３】
得られるアリスキレン塩がアリスキレンヘミフマル酸塩である、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００８年６月６日出願の米国特許仮出願第６１／０５９，６１７号、及び２００８年８月２７日出願の米国特許仮出願第６１／０９２，１７２号に基づく利益を主張する。これらの出願の内容は本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、固体状態のアリスキレン遊離塩基、その非晶質体、及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
アリスキレンヘミフマル酸塩（Aliskiren hemifumarate）［ＣＡＳ登録番号：１７３３３４−５８−２］、化学名（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２，７−ジイソプロピル−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］オクタンアミドヘミフマル酸塩［Ｃ30Ｈ53Ｎ3Ｏ6・０．５Ｃ4Ｈ4Ｏ4］は、高血圧治療に適応されており、レニン阻害剤として機能し、ノバルティスから１日１回投与製剤ＴＥＫＴＵＲＮ Ａ（登録商標）として販売されている。アリスキレンの遊離塩基形（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２，７−ジイソプロピル−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］オクタンアミドは、下記式で表される。
【０００４】
【化１】
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【０００５】
アリスキレン及び関連化合物の合成については米国特許第５，５５９，１１１号を、アリスキレン及びその関連化合物の薬理作用、薬物動態、及び治療研究についてはLindsay, K.B. et al, J Org. Chem., Vol. 71, pp 4766-4777 (2006)及びDrugs of the Future, Vol. 26, No. 12, pp 1139-1148 (2001)を参照されたい。
【０００６】
米国特許第５，５５９，１１１号は、エタノール／アセトニトリルの体積比１対１９の混合物から結晶化を行い、引き続き６０℃で乾燥することによる、融点約９５〜１０４℃のアリスキレンヘミフマル酸塩の結晶形の調製について述べる。米国特許第６，７３０，７９８号は、アリスキレン誘導体からのアリスキレンヘミフマル酸塩の製造について述べる。アリスキレン塩酸塩からのアリスキレンヘミフマル酸塩の製造については、米国特許第５，５５９，１１１号及び米国出願公開第２００６／０１５４９２６号にも記載されている。
【０００７】
医薬的に有用な化合物の新しい形態の発見は、医薬品の性能特性を向上させる機会となる。これにより、例えば標的化放出プロファイルや他の所望の特性を有する医薬剤型等の設計において、製剤科学者が使用できる材料のレパートリーが広がる。当業界では、医薬的に有用なアリスキレン化合物の新しい形態に対するニーズがある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、固体アリスキレン遊離塩基を包含する。本発明は、アリスキレン遊離塩基の非晶質体をも包含する。
【０００９】
更に、本発明は、（非晶質を含む）固形のアリスキレン遊離塩基を製造する方法であって、低沸点エステル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、イソプロパノール及びジクロロメタンから選択される溶媒中のアリスキレン遊離塩基溶液を用意し、前記溶媒を除去して固形アリスキレン遊離塩基を得る、ことを含んでなる方法を包含する。好ましくは、得られるアリスキレン遊離塩基は非晶質である。
【００１０】
本発明の（非晶質を含む）固形のアリスキレン遊離塩基は、薬剤、好ましくは高血圧の治療用の薬剤の製造に使用できる。
【００１１】
本発明は、固形アリスキレン遊離塩基の、アリスキレン塩、好ましくはアリスキレンヘミフマル酸塩の製造のための使用を含む。すなわち、本発明は、アリスキレン塩、好ましくはアリスキレンヘミフマル酸塩を製造する方法であって、（非晶質を含む）固形のアリスキレン遊離塩基を取得し、得られたアリスキレン遊離塩基をアリスキレン塩に変換する、ことを含んでなる方法を包含する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】非晶質アリスキレン遊離塩基の粉末ＸＲＤパターンを示す。回折図に現れる３つのピークは、汚染によるものであり、アリスキレンとは無関係である。
【図２】実施例３で得られた非晶質アリスキレン遊離塩基の粉末ＸＲＤパターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
固体物性としては、粉砕固体の流動性が挙げられる。流動性は、医薬品加工時の材料の扱い易さに影響する。粉末状化合物の粒子が容易に流動し得ない場合、処方専門家はこの事実を考慮して錠剤やカプセル処方の開発を行わなければならない。これにより、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、でんぷん、三塩基性リン酸カルシウム等の流動促進剤の利用が必要となる場合がある。
【００１４】
医薬品の別の重要な固体特性は、水性流体中での溶解速度である。有効成分の患者の胃中での溶解速度は、経口投与した有効成分が患者の血流に達するであろう速度上限を規定するため、治療の結果に影響する場合がある。溶解速度はまた、シロップ、エリキシル剤及び他の液状薬剤の製剤においても考慮すべき点である。化合物の固体形態は、圧密挙動や貯蔵安定性にも影響を与える場合がある。
【００１５】
これらの実用物理特性は、物質の個々の形態を定義付ける、単位格子中の分子のコンフォメーション及び配向の影響を受ける。結晶多形が示す熱的挙動は、非晶質形や他の結晶多形とは異なる場合がある。熱的挙動は、実験室ではキャピラリー融点、熱重量分析（ＴＧＡ）、及び示差走査熱量測定分析（ＤＳＣ）等の技術で測定され、結晶多形間の区別に利用できる。また、ある特定の形態が、粉末Ｘ線結晶解析、固体13Ｃ−ＮＭＲ分光法、及び赤外分光法によって検出可能な、独自の分光学的特性を示す場合もある。
【００１６】
多形や溶媒和物を形成し得る医薬化合物の最も重要な物理特性として、有機溶媒中の溶解性、特に患者の胃液中の溶解性が挙げられる。他の重要な特性として、当該形態の剤型への加工し易さに関連する特性、例えば粉体や顆粒の流動傾向や、化合物の圧縮錠剤化時における当該形態の結晶の相互付着性を決定する表面特性などが挙げられる。
【００１７】
本明細書中において「単離された」という語は、化合物が物理的に反応混合物から分離されることを指す。例えば、分離は、化合物をＨＰＬＣカラムから溶離し、更に乾燥することによって行うことができる。
【００１８】
本明細書中では、「減圧」は大気圧より低い圧、すなわち１気圧より低い圧を指す。減圧は、例えば真空により達成される。真空とは１００ｍｍＨｇ未満の圧を指す。
【００１９】
本発明は、固形アリスキレン塩基を得ようとする本技術分野の要請に応えるものである。通常、アリスキレン塩基溶液からの溶媒除去（例えば蒸発）で得られるのは非単離残留物であるのに対し、本発明の好ましい方法では、単離固形アリスキレン遊離塩基が得られる。
【００２０】
本明細書において「室温」という語は、約１５℃〜約３０℃、好ましくは約１５℃〜約２５℃、より好ましくは約２０℃〜約２５℃の温度を指す。
【００２１】
本明細書において「低沸点エステル」という語は、約３０℃〜約９０℃の沸点を有するエステルを指す。本発明において使用し得る低沸点エステルとしては、酢酸メチル、酢酸エチル、ギ酸メチル、ギ酸プロピル及びギ酸エチル等が挙げられる。
【００２２】
アリスキレン遊離塩基を分析して生成物の特性を測定してもよい。非晶質のアリスキレン遊離塩基のＸ線粉末回折パターンは、アリスキレン遊離塩基の結晶形に特徴的なピークは示さず、非晶状態の生成物の特性を示す。結晶形に特徴的なピークが存在すれば、アリスキレン遊離塩基の結晶形の存在が示される。図１の回折図形に現れる３つのピークは、汚染によるものであり、アリスキレンの結晶形とは無関係である。
【００２３】
一実施態様によれば、本発明は固形体のアリスキレン遊離塩基を包含する。
【００２４】
他の実施態様によれば、本発明は、図１及び２に示すＸ線粉末回折パターンで特徴付けられる、非晶質のアリスキレン遊離塩基を包含する。
【００２５】
固形アリスキレン遊離塩基は、低沸点エステル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、イソプロパノール及びジクロロメタンから選択される溶媒中のアリスキレン遊離塩基溶液を用意し、前記溶媒を除去して固形アリスキレン遊離塩基を得る、ことを含んでなる方法で製造することができる。
【００２６】
得られるアリスキレン遊離塩基は、好ましくは非晶質である。
【００２７】
アリスキレン遊離塩基の出発物質は、油状として使用することが好ましい。
【００２８】
溶媒の除去は、通常は蒸発、好ましくは減圧下又は真空下での蒸発により行なう。
【００２９】
上記方法で使用される低沸点エステルには、酢酸メチル、酢酸エチル、ギ酸メチル、ギ酸プロピル及びギ酸エチルが挙げられる。
【００３０】
上記方法で使用される溶媒としては、酢酸メチル、酢酸エチル、ＩＰＡ及びジクロロメタンが挙げられ、より好ましくは酢酸エチル又はジクロロメタンである。
【００３１】
ＩＰＡを溶媒として用いる場合は、更に徐冷工程を行うことが好ましい。蒸発残留物は、最初に温度約１０℃〜約−１０℃で約３〜５日、次に温度約−１０℃〜約−４０℃で約２〜４日、更に温度約−４０℃〜約−８０℃で約０．５〜２日、最後に温度約−１０℃〜約−３０℃で約１５〜２０日冷却することが好ましい。最も好ましくは、反応混合物を最初に温度約０℃で約４日、次に温度約−２０℃で約３日、更に温度約−７８℃で約１日、最後に温度約−２０℃で約１４日冷却することが好ましい。
【００３２】
通常、溶液は室温で得られる。
【００３３】
アリスキレン塩基と溶媒は、好ましくはアリスキレン塩基のｇ数対溶媒のｍｌ数の比で、約１：２から約１：２０（ｗ／ｖ）、より好ましくは、約１：５から約１：１５（ｗ／ｖ）、最も好ましくは、約１：５から約１：１０（ｗ／ｖ）で使用する。
【００３４】
蒸発は、好ましくは約５分〜約３０分間、より好ましくは約５分〜約間行う。
【００３５】
蒸発は、好ましくは約４０℃以下の温度で行う。
【００３６】
アリスキレン遊離塩基出発物質は、本技術分野で公知の任意の方法で調製できる。例えば、アリスキレン遊離塩基は、米国特許第５，５５９，１１１号に記載のアリスキレン塩酸塩からアリスキレンフマル酸塩への変換プロセスにより、非単離蒸発残留物として得られ、また、本願の参照例１によれば、アリスキレン遊離塩基は、アリスキレンヘミフマル酸塩の水溶液を準備し、塩基（例えばアンモニア水）を加え、アリスキレン遊離塩基を約４０℃〜７０℃の温度で、有機溶媒により抽出し、二相系を得、アリスキレン遊離塩基を有機相から回収する、ことを含んでなる方法により製造される。
【００３７】
本発明は更に、１）上述の固形アリスキレン遊離塩基と、少なくとも１の医薬的に許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物、及び、２）上述の固形アリスキレン遊離塩基の、医薬組成物の製造のための使用、を包含する。斯かる医薬組成物は、高血圧の治療に有効である。
【００３８】
本発明の医薬組成物は固形、非固形何れの形態であってもよい。上記医薬組成物が非固形である場合も、例えば懸濁物、発泡体、軟膏等のように、非固形の医薬組成物中に固形アリスキレン遊離塩基が固体として存在していてもよい。
【００３９】
上記医薬組成物は、上述の固形アリスキレン遊離塩基と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤との混合を含む方法で調製することができる。固形アリスキレン遊離塩基は、本明細書に記載される、本発明の任意の方法で得ることができる。
【００４０】
上記医薬組成物を用いて、錠剤、パウダー、カプセル、座薬、小袋(sachet)、トローチ、及びドロップ(lozenge)など、適当な剤型を作製することができる。
【００４１】
特に医薬組成物及び剤型中の本発明のアリスキレンモノフマル酸塩は、治療有効量を人間などの哺乳動物に投与することにより、人間などの哺乳動物の高血圧治療に使用することができる。治療有効量、又は使用すべき適切な投薬量は、投与方法、バイオアベイラビリティ、年齢、性別、患者の症状及び健康状態、治療を要する病状の重篤性等に基づき、当業者によって決定される。
【００４２】
上記医薬組成物に使用される固形アリスキレン遊離塩基は、好ましくは非晶質である。
【００４３】
本発明は更に、アリスキレン塩を製造する方法であって、上述の固形アリスキレン遊離塩基を取得し、得られたアリスキレン遊離塩基をアリスキレン塩に変換する、
ことを含んでなる方法を包含する。得られたアリスキレン塩は、好ましくはアリスキレンヘミフマル酸塩である。
【００４４】
アリスキレン遊離塩基のアリスキレン塩への変換は、本技術分野で公知の方法、例えば、固形アリスキレン遊離塩基をフマル酸等の酸と混合する、等の方法で行うことができる。
【００４５】
本発明を特定の好ましい実施態様及び実施例に即して説明したが、当業者であれば理解するように、本明細書に説明又は例示された発明に対して、開示された発明の趣旨及び範囲を逸脱しない限りにおいて変更を加えてもよい。実施例は発明の理解を助けるためのものであり、発明の範囲を制限することを意図するものではなく、決して制限するものと解釈してもならない。
【実施例】
【００４６】
粉末ＸＲＤ（Ｘ線回折）
ＡＲＬＸ線粉末解析装置の、ペルチェ検出器及び丸型ゼロバックグラウンドシリコンプレート付丸型標準アルミサンプルホルダー付の、モデルＸ’ＴＲＡ−０３０を使用した。カソードはＣｕＫａ線；λ＝１．５４１８Å。走査パラメータ：範囲：２−４０°．２、連続走査、速度：３度／分。
【００４７】
アリスキレン遊離塩基の調製
参照例１
アリスキレンヘミフマル酸塩非晶質体（０．３５ｇ）を１０ｍｌの水に溶解し、２５％水性アンモニア（２ｍｌ）で塩基性化し、酢酸エチルで２回抽出した（２×１５ｍｌ）。混合有機相を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを真空下で４０〜５０℃で蒸発させ、油状のアリスキレン塩基を得た（０．２６ｇ）。
【００４８】
非晶質アリスキレン遊離塩基の調製
例２
アリスキレン塩基（０．３５ｇ）の２ｍｌイソプロパノール溶液を、沈殿しないように、室温で撹拌した。イソプロパノールを約５〜１５分間、真空下で蒸発させ、アリスキレン塩基を０℃で４日間、続いて−２０℃で３日間、−７８℃で１日間、そして再び−２０℃で２週間放置し、非晶質アリスキレン塩基を得た。
【００４９】
例３
アリスキレン塩基（０．５ｇ）を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解した。酢酸エチルを約５〜１５分間、真空下、室温で蒸発させ、真空下、室温で終夜乾燥し、灰白色の粉末非晶質アリスキレン塩基を得た。
【００５０】
例４
アリスキレン塩基（０．５ｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した。ジクロロメタンを約５〜１５分間、真空下、室温で蒸発させ、真空下、室温で終夜乾燥し、灰白色の粉末非晶質アリスキレン塩基を得た。
【図１】
2011522829.tif 000004
【図２】
2011522829.tif 000005
【国際調査報告】
2011522829.tif 000006
2011522829.tif 000007