(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の置換７−アリル−６−ヒドロキシ−インダン（式中、Ｒは直鎖又は分枝した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、Ｘはハロゲンである）、及びその鏡像異性体の新規な工業的製造法に関する。【化１】2011500866.tif 000008
2011500866.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011500866.tif 000006
（式中、Ｒは直鎖又は分枝した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選ばれたハロゲンである）の化合物及びその鏡像異性体の製造方法であって、
式（ＩＩ）：
【化２】
2011500866.tif 000007
（式中、Ｒ及びＸは上に定義したとおり）の化合物を、２５℃で測定した時に６デバイ以上の誘電率を有する極性溶媒中で、マイクロ波の影響下に曝す工程を含み、
インダン環の１位の炭素の立体化学的完全性（ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）が保たれる、
方法。
【請求項２】
１００（±１０）Ｗから４００（±１０）Ｗのマイクロ波源を用いる、請求項１の方法。
【請求項３】
３００（±１０）Ｗのマイクロ波源を用いる、請求項２の方法。
【請求項４】
１００から２５０℃の温度で行われる、請求項１の方法。
【請求項５】
２２０から２４０℃の温度で行われる、請求項４の方法。
【請求項６】
溶媒が、酢酸、アセトン、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、ギ酸、ヘキサメチルホスホルアミド、ｉ−プロパノール、メタノール、ｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、及び水、並びにそれらの混合物から選ばれる、請求項１の方法。
【請求項７】
溶媒がジメチルホルムアミドである、請求項６の方法。
【請求項８】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物において、Ｒがエチルである、請求項１の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物において、ＸがＦ及びＢｒからなる群から選ばれる、請求項１の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物が、Ｎ−［２−（７−アリル−５−ブロモ−６−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−エチル］−プロピオンアミドであり、且つ、式（ＩＩ）の化合物が、Ｎ−［２−（６−アリルオキシ−５−ブロモ−インダン−１−イル）−エチル］−プロピオンアミドである、請求項１の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物が、（Ｓ）−Ｎ−［２−（７−アリル−５−ブロモ−６−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−エチル］−プロピオンアミドであり、且つ、式（ＩＩ）の化合物が、（Ｓ）−Ｎ−［２−（６−アリルオキシ−５−ブロモ−インダン−１−イル）−エチル］−プロピオンアミドである、請求項１の方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物が、Ｎ−［２−（７−アリル−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−エチル］−プロピオンアミドであり、且つ、式（ＩＩ）の化合物が、Ｎ−［２−（６−アリルオキシ−５−フルオロ−インダン−１−イル）−エチル］−プロピオンアミドである、請求項１の方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物が、（Ｓ）−Ｎ−［２−（７−アリル−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−エチル］−プロピオンアミドであり、且つ、式（ＩＩ）の化合物が、（Ｓ）−Ｎ−［２−（６−アリルオキシ−５−フルオロ−インダン−１−イル）−エチル］−プロピオンアミドである、請求項１の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、式（Ｉ）の置換７−アリル−６−ヒドロキシ−インダン、及びその鏡像異性体の新規な製造法に関係する。
【０００２】
【化１】
2011500866.tif 000003
【０００３】
式中、Ｒは直鎖又は分枝した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選ばれたハロゲンである。
【背景技術】
【０００４】
（発明の背景）
式（Ｉ）の化合物は、メラトニンアゴニストに関係する既知の種類の化合物に属する。例えば、式（Ｉ）の置換７−アリル−６−ヒドロキシ−インダン（式中、Ｒはエチル、Ｘは臭素である）、及びそれらの（Ｓ）−鏡像異性体は、よく知られたメラトニンアゴニストであるラメルテオン（ｒａｍｅｌｔｅｏｎ）、すなわちＮ−［２−［（８Ｓ）−１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデン［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］−プロピオンアミド、の製造法における鍵中間体であり、且つ、アルゴン雰囲気下、２００−２５０℃、２．５時間で、８０％の収率で、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン中でアリル基の転位により、対応する置換６−アリルオキシ−インダン（ＩＩ）から製造された（米国特許第６，０３４，２３９号、米国特許第６，２１８，４２９号、及びＵｃｈｉｋａｗａらのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２、４５、４２２２−４２３９）。さらに、ＷＯ２００７１０９１４１は、同様な方法で適切な中間体（ＩＩ）から製造される、対応する式（Ｉ）の７−アリル−６−ヒドロキシ−インダン（式中、Ｒはエチル又はプロピルであり、且つ、Ｘはフッ素である）から得ることができるラメルテオンのフッ素類似体を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第６，０３４，２３９号
【特許文献２】米国特許第６，２１８，４２９号
【特許文献３】ＷＯ２００７１０９１４１
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】ＵｃｈｉｋａｗａらのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２、４５、４２２２−４２３９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の大要）
本発明に従えば、式（Ｉ）の化合物は、対応する式（ＩＩ）の置換６−アリルオキシ−インダンを、インダン環中の１位の炭素原子上の立体化学を保ちながら、極性溶媒中でマイクロ波の影響下に曝すことにより都合よく製造できることが判った。
【０００８】
【化２】
2011500866.tif 000004
【０００９】
式中、Ｒ及びＸは上に定義したとおりである。
【発明の効果】
【００１０】
（発明の詳細な説明）
本発明の方法は、先行技術の方法に比べて、より高い収率及びより短い反応時間で進行し、数分間で９０％より高い収率で所望の製品が得られる。さらに、本発明の方法は、不活性雰囲気を必要としない利点がある。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書で用いる用語「マイクロ波」は、約１００Ｗから約４００Ｗの電力定格範囲の電磁スペクトルの領域をいう。本発明の好ましい実施の形態では、マイクロ波源は、とりわけ、特に１００（±１０）Ｗから４００（±１０）Ｗの電力定格をいう。より好ましい実施の形態では、３００（±１０）Ｗのマイクロ波源を用いる。
【００１２】
本明細書で用いる「極性溶媒」は、６デバイ以上の誘電率（２５℃）を有する溶媒を意味する。本発明の好ましい実施の形態において、溶媒は、酢酸、アセトン、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、ギ酸、ヘキサメチルホスホルアミド、ｉ−プロパノール、メタノール、ｔ−ブタノール、及びテトラヒドロフランなど、並びにそれらの混合物から選ばれる。より好ましい実施の形態において、ジメチルホルムアミドが選ばれる。
【００１３】
反応は、密封容器内で、約１００から約２５０℃の範囲の温度で迅速に進行する。好ましい実施の形態において、温度は、２２０から２４０℃の範囲である。
【００１４】
好ましい実施の形態において、Ｒはエチルである。しかし、Ｒが低級アルキルである一般式（Ｉ）のいかなる化合物でも、本発明の方法で製造することができる。本明細書で用いる「低級アルキル」の用語は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル及びそれらの異性体などの、６個までの炭素原子を有する直鎖又は分枝したアルキル鎖基を示す。
【００１５】
好ましい実施の形態において、Ｘは、Ｆ及びＢｒから選ばれる。
【００１６】
好ましい実施の形態において、式（Ｉ）の化合物が、Ｎ−［２−（７−アリル−５−ブロモ−６−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−エチル］−プロピオンアミドであり、且つ、式（ＩＩ）の化合物が、Ｎ−［２−（６−アリルオキシ−５−ブロモ−インダン−１−イル）−エチル］−プロピオンアミドである。
【００１７】
他の好ましい実施の形態において、式（Ｉ）の化合物が、（Ｓ）−Ｎ−［２−（７−アリル−５−ブロモ−６−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−エチル］−プロピオンアミドであり、且つ、式（ＩＩ）の化合物が、（Ｓ）−Ｎ−［２−（６−アリルオキシ−５−ブロモ−インダン−１−イル）−エチル］−プロピオンアミドである。
【００１８】
好ましい実施の形態において、式（Ｉ）の化合物が、Ｎ−［２−（７−アリル−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−エチル］−プロピオンアミドであり、且つ、式（ＩＩ）の化合物が、Ｎ−［２−（６−アリルオキシ−５−フルオロ−インダン−１−イル）−エチル］−プロピオンアミドである。
【００１９】
他の好ましい実施の形態において、式（Ｉ）の化合物が、（Ｓ）−Ｎ−［２−（７−アリル−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−エチル］−プロピオンアミドであり、且つ、式（ＩＩ）の化合物が、（Ｓ）−Ｎ−［２−（６−アリルオキシ−５−フルオロ−インダン−１−イル）−エチル］−プロピオンアミドである。
【００２０】
本発明における中間体化合物は、米国特許第６，０３４，２３９号、米国特許第６，２１８，４２９号、及びＵｃｈｉｋａｗａらのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２、４５、４２２２−４２３９により得ることができる。
【００２１】
反応が完了したならば、得られた製品は、当業者によく知られた任意の方法により、反応混合物から分離することができる。用いた極性溶媒がジメチルホルムアミドである時、最終製品は、反応混合物から蒸発により容易に分離することができる。さらに、本発明の方法は、蒸発に関連して、先行技術で用いたＮ，Ｎ−ジエチルアニリンなどの溶媒に比べて、ジメチルホルムアミドがより良い溶媒であるという利点を有する。
【実施例】
【００２２】
本発明を一般的言い方で説明すれば、特別な例を照会することにより本発明を更に理解することができる。この例は、説明の目的のためにだけ本明細書に記載するものであり、特に断らない限り、限定することを意図していない。
【００２３】
（例１）
【００２４】
【化３】
2011500866.tif 000005
【００２５】
Ｎ−［２−（６−アリルオキシ−５−ブロモ−インダン−１−イル）−エチル］−プロピオンアミド（ＩＩ、Ｒ＝Ｃ２Ｈ５、Ｘ＝Ｂｒ）（２．３９ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を含む、１７ｍＬの無水ジメチルホルムアミド溶液を、密封ガラス瓶内に入れ、マイクロ波に曝す（３００Ｗ、５分、２３０℃）。得られた溶液を冷却し、５０ｍＬの水を加える。混合物を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、一体となった有機抽出物を水で洗浄する。得られた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空で除去し、２．３ｇのＮ−［２−（７−アリル−５−ブロモ−６−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−エチル］−プロピオンアミド（Ｉ、Ｒ＝Ｃ２Ｈ５、Ｘ＝Ｂｒ）（収率９１％）を黄色固体として得る。純度：９５％。ＬＣＭＳ：３５３（Ｍ＋１）。
【国際調査報告】
2011500866.tif 000009
2011500866.tif 000010