(57)【要約】  本発明は、新規のフマル酸塩化合物であるアリスキレンモノフマル酸塩及びその製造方法を提供する。また、本発明は、アリスキレンモノフマル酸塩を含む医薬組成物、及び、高血圧治療にアリスキレンモノフマル酸塩を使用する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式
【化１】
2011520984.tif 000004
を有するアリスキレンモノフマル酸塩、モノフマル酸（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２，７−ジイソプロピル−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］オクタンアミド。
【請求項２】
単離されてなる、請求項１記載のアリスキレンモノフマル酸塩。
【請求項３】
固体である、請求項１又は２記載のアリスキレンモノフマル酸塩。
【請求項４】
非晶質形である、請求項１〜３の何れかに記載のアリスキレンモノフマル酸塩。
【請求項５】
図１のＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる、請求項４記載の非晶質アリスキレンモノフマル酸塩。
【請求項６】
アリスキレンモノフマル酸塩を製造する方法であって、
（ａ）アリスキレンヘミフマル酸塩及びフマル酸をＣ1−Ｃ4アルコール中に含む第１の溶液を用意する工程、
（ｂ）溶媒を除去して固体を得る工程、
（ｃ）工程（ｂ）の固体をアセトニトリル／Ｃ1−Ｃ4アルコール混合物と混合し、第２の溶液を得る工程、及び、
（ｄ）工程（ｃ）の第２の溶液から更に溶媒を除去し、アリスキレンモノフマル酸塩を得る工程、を含んでなる方法。
【請求項７】
得られたアリスキレンモノフマル酸塩が非晶質形である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
工程（ａ）のフマル酸とアリスキレンヘミフマル酸塩とのモル比が１：２である、請求項６又は７記載の方法。
【請求項９】
工程（ａ）のＣ1−Ｃ4アルコールがメタノールである、請求項６〜８の何れかに記載の方法。
【請求項１０】
第１溶液が室温程度から還流温度程度で得られる、請求項６〜９の何れかに記載の方法。
【請求項１１】
工程（ｃ）のアセトニトリル／Ｃ1−Ｃ4アルコール混合物におけるアセトニトリルとＣ1−Ｃ4アルコールとの比が、約８０：２０から約９８：２（ｖ／ｖ）である、請求項６〜１０の何れかに記載の方法。
【請求項１２】
工程（ｃ）のアセトニトリル／Ｃ1−Ｃ4アルコール混合物におけるアセトニトリルとＣ１−Ｃ４アルコールとの比が、９５：５（ｖ／ｖ）である、請求項６〜１１の何れかに記載の方法。
【請求項１３】
工程（ｃ）のＣ1−Ｃ4アルコールがエタノール、メタノール、又はイソプロピルアルコールである、請求項６〜１２の何れかに記載の方法。
【請求項１４】
工程（ｃ）のＣ1−Ｃ4アルコールがエタノールである、請求項６〜１３の何れかに記載の方法。
【請求項１５】
溶媒が蒸発除去される、請求項６〜１４の何れかに記載の方法。
【請求項１６】
蒸発が減圧下で行われる、請求項６〜１５の何れかに記載の方法。
【請求項１７】
請求項１〜５の何れかに記載のアリスキレンモノフマル酸塩と、少なくとも１の医薬的に許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１８】
非晶質アリスキレンモノフマル酸塩と、少なくとも１の医薬的に許容される賦形剤とを含んでなる、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
アリスキレンモノフマル酸塩含有医薬組成物を製造する方法であって、請求項１〜５の何れかに記載のアリスキレンモノフマル酸塩を、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と混合することを含んでなる方法。
【請求項２０】
アリスキレンモノフマル酸塩が請求項６〜１６の何れかに記載の方法で得られる、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
アリスキレンモノフマル酸塩が非晶質形である、請求項１９又は２０記載の方法。
【請求項２２】
請求項１〜５の何れかに記載のアリスキレンモノフマル酸塩の使用であって、好ましくは高血圧治療用の、薬剤の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国特許法§１１９（ｅ）の下で２００８年５月２３日に出願された米国特許仮出願番号第６１／０５５，７８５号に基づく利益を主張する。この米国仮出願の内容は本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、アリスキレン（aliskiren）の新規なモノフマル酸塩化合物（monofumarate compound）、及び当該化合物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
アリスキレンヘミフマル酸塩（Aliskiren hemifumarate）［ＣＡＳ登録番号：１７３３３４−５８−２］は、化学名（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２，７−ジイソプロピル−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］オクタンアミドヘミフマル酸塩［Ｃ30Ｈ53Ｎ3Ｏ6・０．５Ｃ4Ｈ4Ｏ4］であり、下記構造を有する。
【化１】
2011520984.tif 000002
【０００４】
本化合物は高血圧治療に適応されており、レニン阻害剤として機能し、ノバルティスから１日１回投与製剤ＴＥＫＴＵＲＮ Ａ（登録商標）として販売されている。アリスキレン及び関連化合物の合成については米国特許第５，５５９，１１１号を、アリスキレン及びその関連化合物の薬理作用、薬物動態、及び治療研究についてはLindsay, K.B. et al, J Org. Chem., Vol. 71, pp 4766-4777 (2006) and in Drugs of the Future, Vol. 26, No. 12, pp 1139-1148 (2001)を参照されたい。
【０００５】
米国特許第５，５５９，１１１号は、エタノール／アセトニトリルの体積比１対１９の混合物から結晶化を行い、引き続き６０℃で乾燥することによる、融点約９５〜１０４℃のアリスキレンヘミフマル酸塩の結晶形の調製について述べる。
【０００６】
米国特許第６，７３０，７９８号は、エタノール／アセトニトリル中での、アリスキレン塩基（aliskiren base）及びフマル酸からのアリスキレンヘミフマル酸塩の製造に言及する。米国出願公開第２００６／０１５４９２６号（ＵＳ’９２６）には、アリスキレン塩酸塩（aliskiren hydrochloride）の製造が記載されている。ＵＳ’９２６には、アリスキレン塩酸塩からのアリスキレンヘミフマル酸塩の製造についても記載されている。
【０００７】
国際公開第２００７／１０７３１７号パンフレットには、結晶性の硫酸水素アリスキレン（aliskiren hydrogen-sulfate）の製造が記載されている。
【０００８】
国際公開第２００７／０９８５０３号パンフレットには、結晶性アリスキレン硝酸塩（aliskiren nitrate）の製造が記載されている。
【０００９】
国際公開第２００８／０５５６６９号パンフレットには、結晶性のアリスキレンオロチン酸塩（aliskiren orotate）の製造が記載されている。
【００１０】
医薬的に有用な化合物の新しい形態の発見は、医薬品の性能特性を向上させる機会となる。これにより、例えば標的化放出プロファイルや他の所望の特性を有する医薬剤型等の設計において、製剤科学者が使用できる材料のレパートリーが広がる。当業界では、医薬的に有用なアリスキレン化合物の新しい形態に対するニーズがある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明はアリスキレンモノフマル酸塩（一フマル酸塩）に関する。
一実施態様によれば、本発明は単離された、好ましくは固形の、アリスキレンのモノフマル酸塩化合物を提供する。
【００１２】
本発明は更に、非晶質形（amorphous form）の上記アリスキレンのモノフマル酸塩化合物を提供する。
【００１３】
また、本発明は、アリスキレンモノフマル酸塩を製造する方法であって、
（ａ）アリスキレンヘミフマル酸塩及びフマル酸をＣ1−Ｃ4アルコール中に含む第１の溶液を用意する工程、
（ｂ）溶媒を除去して固体を得る工程、
（ｃ）工程（ｂ）の固体をアセトニトリル／Ｃ1−Ｃ4アルコール混合物と混合し、第２の溶液を得る工程、及び、
（ｄ）工程（ｃ）の第２の溶液から更に溶媒を除去し、アリスキレンモノフマル酸塩を得る工程、を含んでなる方法を提供する。
本発明の方法により得られるアリスキレンモノフマル酸塩は、好ましくは非晶質形である。
【００１４】
本発明は更に、１）上述のアリスキレンモノフマル酸塩と、少なくとも１の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物、及び、２）上述のアリスキレンモノフマル酸塩の、高血圧の治療に有効な医薬組成物の製造における使用、に関する。
【００１５】
本発明の医薬組成物は固形、非固形いずれの形態であってもよい。上記医薬組成物が非固形である場合も、例えば懸濁物、発泡体、軟膏等のように、非固形の医薬組成物中にアリスキレンモノフマル酸塩が固体として存在していてもよい。
【００１６】
上記医薬組成物は、上述のアリスキレンモノフマル酸塩と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤との混合を含む方法で調製することができる。アリスキレンモノフマル酸塩は、本明細書に記載される、本発明の任意の方法で得ることができる。
【００１７】
上記医薬組成物を用いて、錠剤、パウダー、カプセル、座薬、小袋(sachet)、トローチ、及びドロップ(lozenge)など、適当な剤型を作製することができる。
【００１８】
本発明のアリスキレンモノフマル酸塩は、特に医薬組成物及び剤型の形態で、治療有効量を人間等の哺乳動物に投与することにより、人間等の哺乳動物の高血圧治療に使用することができる。治療有効量、又は使用すべき適切な投薬量は、投与方法、バイオアベイラビリティ、年齢、性別、患者の症状及び健康状態、治療を要する病状の重篤性等に基づき、当業者によって決定される。
【００１９】
上述の任意の医薬組成物に使用されるアリスキレンモノフマル酸塩は、好ましくは固形であり、最も好ましくは非晶質形である。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は非晶質アリスキレンモノフマル酸塩の粉末ＸＲＤパターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
アリスキレン等の医薬品原薬（ＡＰＩ）の固体物性は、当該ＡＰＩの商業利用性に影響を与える。固体物性としては、粉砕固体の流動性が挙げられる。流動性は、医薬品加工時の材料の扱い易さに影響する。粉末状化合物の粒子が容易に流動し得ない場合、処方専門家はこの事実を考慮して錠剤やカプセル処方の開発を行わなければならない。これにより、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、でんぷん、三塩基性リン酸カルシウム等の流動促進剤の利用が必要となる場合がある。
【００２２】
医薬品の別の重要な固体特性は、水性流体中での溶解速度である。有効成分の患者の胃中での溶解速度は、経口投与した有効成分が患者の血流に達するであろう速度上限を規定するため、治療の結果に影響する場合がある。溶解速度はまた、シロップ、エリキシル剤及び他の液状薬剤の製剤においても考慮すべき点である。化合物の固体形態は、圧密挙動や貯蔵安定性にも影響を与える場合がある。
【００２３】
これらの実用物理特性は、物質の個々の形態を定義付ける、単位格子中の分子のコンフォメーション及び配向の影響を受ける。非晶質形が示す熱的挙動は、結晶多形とは異なる場合がある。ある特定の形態が、粉末Ｘ線結晶解析、固体Ｃ−ＮＭＲ分光法及び赤外分光法によって検出可能な、独自の分光学的特性を示す場合もある。アリスキレンを固体状態で得るための条件の制御が、アリスキレンの固体物性に影響を与える場合もある。
【００２４】
本発明は、アリスキレン遊離塩基に比べて水への溶解性が上昇した、固形アリスキレンモノフマル酸塩化合物を提供する。溶解性が上昇することで、薬物が患者に投与された場合のバイオアベイラビリティが向上し、これによって必要な投薬量を減少させることができる。本発明の一実施態様はアリスキレンモノフマル酸塩の非晶質形であり、これはアリスキレン遊離塩基に比べて容易に溶解する。
【００２５】
本明細書において「アリスキレンモノフマル酸塩」という語は、別途定義する場合を除き、アリスキレン塩基とフマル酸とが約１：１のモル比で存在するアリスキレン化合物を指す。
【００２６】
本明細書において「室温」という語は、約１５℃から約３０℃の温度を指す。
【００２７】
本明細書中において「単離された」という語は、化合物が物理的に反応混合物から分離されることを指す。例えば、分離は、化合物をＨＰＬＣカラムから溶離し、更に乾燥することによって行うことができる。好ましくは、本発明の一実施態様によるアリスキレンモノフマル酸塩は、アリスキレン遊離塩基(aliskiren free base)を１％未満、より好ましくは０．５％未満、最も好ましくは実質的に含まない（例えば０．０５％未満）。本発明の一実施態様によるアリスキレンモノフマル酸塩は、アリスキレンヘミフマル酸塩を好ましくは１％未満、より好ましくは０．５％未満、最も好ましくは実質的に含まない（例えば、０．０５％未満）。好ましくは、本発明によるアリスキレンモノフマル酸塩は、アリスキレンヘミフマル酸塩を０．５％未満、かつアリスキレン遊離塩基を０．５％未満含み、及び、より好ましくは、遊離塩基及びヘミフマル酸塩形のものを共に実質的に含まない（例えば、０．０５％未満）。これらの実施態様の何れにおいても、アリスキレンモノフマル酸塩は、以下の何れかの実施態様に記載する非晶質形であることが好ましい。
【００２８】
本明細書中では、「減圧」は、大気圧より低い圧、すなわち１気圧より低い圧を指す。
【００２９】
アリスキレンモノフマル酸塩を分析すれば生成物の特性を特定し得る。非晶状態のアリスキレンモノフマル酸塩のＸ線粉末回折パターンは、アリスキレンモノフマル酸塩の結晶形に特徴的なピークは示さず、非晶状態にある生成物の特性を示す。結晶形に特徴的なピークの存在は、アリスキレンモノフマル酸塩の結晶形の存在を示すことになる。
【００３０】
一実施態様では、本発明はアリスキレンモノフマル酸塩を提供する。
【００３１】
本発明のアリスキレンモノフマル酸塩は、化学名モノフマル酸（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２，７−ジイソプロピル−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］オクタンアミドで表され、また、下記の分子構造で表わされる。
【化２】
2011520984.tif 000003
【００３２】
他の実施態様によれば、本発明は単離されたアリスキレンモノフマル酸塩を提供する。
【００３３】
更に他の実施態様によれば、本発明は固体のアリスキレンモノフマル酸塩を提供する。
【００３４】
一実施態様によれば、本発明は図１で表わされるＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、非晶質アリスキレンモノフマル酸塩を提供する。
【００３５】
上記アリスキレンモノフマル酸塩は、アリスキレンヘミフマル酸塩及びフマル酸をＣ1−Ｃ4アルコール中に含む第１の溶液を用意し、溶媒を除去して固体を得、上記固形物をアセトニトリル／Ｃ1−Ｃ4アルコール混合物と混合して第２の溶液を得、第２の溶液から更に溶媒を除去し、アリスキレンモノフマル酸塩を得ること、を含んでなる方法で調製することができる。溶媒の除去は、好ましくは蒸発により、より好ましくは減圧下の蒸発により行われる。
【００３６】
上記方法で得られるアリスキレンモノフマル酸塩は、好ましくは非晶質形である。
【００３７】
アリスキレンヘミフマル酸塩出発物質は、本明細書に援用される米国特許第６，７３０，７９８号及び５，５５９，１１１号等に記載の、本技術分野で既知の任意の方法で調製することができる。アリスキレンヘミフマル酸塩の出発物質は、何れの結晶形であってもよく、非晶質形であってもよい。
【００３８】
好ましくは、第１の溶液は、アリスキレンヘミフマル酸塩、フマル酸、及びメタノールを混合することで得られる。第１の溶媒中で使用されたフマル酸とアリスキレンヘミフマル酸塩のモル比は、好ましくは、フマル酸対アリスキレンヘミフマル酸塩１：２からである。好ましくは、フマル酸対アリスキレンヘミフマル酸塩のモル比は約１：２から１．５：２、より好ましくは約１：２から約１．２：２、又は１：２から約１．１：２、及び、最も好ましくは、約１．０５：２から約１：２である。特に好ましくは、フマル酸対アリスキレンヘミフマル酸塩のモル比は約１：２である。
【００３９】
第１溶液は室温程度から溶媒の還流温度程度の温度で得ることができる。好ましくは、室温程度で得ることができる。より好ましくは、約１５℃から約２５℃、更に好ましくは約２０℃から約２５℃で得ることができる。
【００４０】
第２溶液のアセトニトリル／Ｃ1−Ｃ4アルコール混合物におけるアセトニトリルとＣ1−Ｃ4アルコールとの比は、好ましくは約８０：２０から約９８：２（ｖ／ｖ）である。より好ましくは、約９０：１０から約９８：２（ｖ／ｖ）、更により好ましくは約９５：５（ｖ／ｖ）である。第２溶液で使用されるＣ1−Ｃ4アルコールは、好ましくはメタノール、エタノール、又はイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）である。アルコールとしては、より好ましくはメタノール又はエタノール、最も好ましくはエタノールが使用される。
【００４１】
また、第１溶液はアリスキレン遊離塩基、フマル酸及びメタノールの組合せで得てもよい。第１溶液で用いられるフマル酸とアリスキレン遊離塩基のモル比は、好ましくは、フマル酸対アリスキレン遊離塩基１：１からである。好ましくは、フマル酸とアリスキレン遊離塩基のモル比は約１：１から約１．５：１、より好ましくは約１：１から約１．２：１、又は１：１から約１．１：１、及び最も好ましくは約１：１から約１．０５：１である。特に好ましくは、フマル酸とアリスキレン遊離塩基のモル比は約１：１である。
【００４２】
アリスキレン遊離塩基物質は、例えば米国特許第６，７３０，７９８号や５，５５９，１１１号等に記載の、この技術分野で既知の任意の方法で得ることができる。
【００４３】
溶媒の除去は、例えば溶媒の蒸発等、任意の既存の方法によって行うことができる。好ましくは、蒸発は減圧下で行われる。
【００４４】
上述の方法に使用される非晶質アリスキレンヘミフマル酸塩は、２００８年１１月１３日出願の国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１２８１６に記載された任意の方法によって得ることができる。
【００４５】
本発明は更に、１）上述のアリスキレンモノフマル酸塩と、少なくとも１の医薬的に許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物、及び、２）上述のアリスキレンモノフマル酸塩を、高血圧の治療に有効な医薬組成物の製造に使用すること、に関する。
【００４６】
本発明の医薬組成物は固形、非固形いずれの形態であってもよい。上記医薬組成物が非固形である場合も、例えば懸濁物、発泡体、軟膏等のように、非固形の医薬組成物中にアリスキレンモノフマル酸塩が固体として存在していてもよい。
【００４７】
上記医薬組成物は、上述のアリスキレンモノフマル酸塩と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤との混合を含む方法で調製することができる。アリスキレンモノフマル酸塩は、本明細書に記載される、本発明の任意の方法で得ることができる。
【００４８】
上記医薬組成物を用いて、錠剤、パウダー、カプセル、座薬、小袋(sachet)、トローチ、及びドロップ(lozenge)など、適当な剤型を作製することができる。
【００４９】
特に医薬組成物及び剤型中の本発明のアリスキレンモノフマル酸塩は、治療有効量を人間などの哺乳動物に投与することにより、人間などの哺乳動物の高血圧治療に使用することができる。治療有効量、又は使用すべき適切な投薬量は、投与方法、バイオアベイラビリティ、年齢、性別、患者の症状及び健康状態、治療を要する病状の重篤性等に基づき、当業者によって決定される。
【００５０】
任意の上述の医薬組成物に使用されるアリスキレンモノフマル酸塩は、好ましくは固形であり、最も好ましくは非晶質形である。
【００５１】
本発明を特定の好ましい実施態様及び実施例に即して説明したが、当業者であれば理解するように、本明細書に説明又は例示された発明に対して、開示された発明の趣旨及び範囲を逸脱しない限りにおいて変更を加えてもよい。実施例は発明の理解を助けるためのものであり、発明の範囲を制限することを意図するものではなく、決して制限するものと解釈してもならない。
【実施例】
【００５２】
粉末ＸＲＤ（Ｘ線回折）
ＡＲＬＸ線粉末解析装置の、ペルチェ検出器及び丸型ゼロバックグラウンドシリコンプレート付丸型標準アルミサンプルホルダー付の、モデルＸ’ＴＲＡ−０３０を使用した。カソードはＣｕＫａ線；λ＝１．５４１８Å。走査パラメータ：範囲：２−４０°．２、連続走査、速度：３度／分。計測やサンプル調整など実験誤差により、ピーク位置の精度は＋／−０．２となる。
【００５３】
実施例１
アリスキレンヘミフマル酸塩非晶体（３００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びフマル酸（２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌに溶解し、室温で撹拌した。真空中でメタノールを蒸発させた後、生成物をアセトニトリル／エタノール混合物（９５：５）（５ｍｌ）に溶解し、溶媒を真空中で蒸発させた。
【図１】
2011520984.tif 000005
【国際調査報告】
2011520984.tif 000006
2011520984.tif 000007