(57)【要約】  Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを使用して癌を治療する方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−ｌ−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、Ｐｈｏｓａｌ（登録商標）５３中鎖トリグリセリド、および無水エタノールを含む経口投与用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−ｌ−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを使用して、癌を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質メンバーは数多くの疾患に関連し、従って、有望な治療薬剤標的として研究中である。介入療法のためのこれらの重要な標的として、例えば、タンパク質Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ＸＬおよびＢｃｌ−ｗのＢｃｌ−２ファミリーが挙げられる。この技術は、標的タンパク質への結合を有する阻害剤を教示するが、この教示は、化合物をさらなるまたは連続した薬物開発のために調査する場合、考慮しなければならない多くの側面のひとつに過ぎない。この開発の一環として、哺乳類に対し経口的に有効であり、容認できる副作用プロファイルを持つ化合物が開発されることが非常に望まれ、該副作用の特性は、哺乳類に投与し、この副作用および重症度を測定することによって決定されることが好ましい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従って、治療分野では、容認できる副作用プロファイルを持つ、有効な癌化学療法剤の必要性が存在している。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、Ｐｈｏｓａｌ（登録商標）５３中鎖トリグリセリドおよび無水エタノールを含む経口投与用組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】３１５ｍｇで投薬中の平均ＡＢＴ−２６３血漿中濃度を示すグラフ。
【図２】絶食および非絶食状態下の用量比例性を示すグラフ。
【図３】数回の投薬サイクルにおける異なる用量での血小板に対するＡＢＴ−２６３の影響を示す。
【図４】血小板に対するＡＢＴ−２６３の時期−用量依存性の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
化合物、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドは、本明細書では、ＡＢＴ−２６３とも称される。
【０００７】
ＡＢＴ−２６３は、Ｂｃｌ−ＸＬ、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｗおよびＢｃｌ−Ｂを含む複数の抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質に、高い親和力（Ｋｉ≦１ｎＭ）で結合する、低分子Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤である。これらのタンパク質に結合することによって、ＡＢＴ−２６３は、アポトーシス促進ファミリーメンバーを放出し、それによってアポトーシスによる細胞死を起こす。ＡＢＴ−２６３は、小細胞肺癌およびリンパ系腫瘍に由来するヒト腫瘍細胞株に対して、強力なメカニズムに基づく細胞毒性（ＥＣ５０≦１μＭ）を示す。また、ＡＢＴ−２６３は、複数の白血病およびＢ−細胞、ならびにＴ−細胞悪性腫瘍の両方に広がるリンパ腫型からなる１０から２２個の細胞株に対して、強力な単一の薬剤活性も示す。
【０００８】
また、インビトロまたはインビボ代謝経路によって産生されるＡＢＴ−２６３の代謝産物も、癌治療に対して有用性を有し得る。
【０００９】
ＡＢＴ−２６３のある前駆体化合物は、インビトロまたはインビボで代謝してＡＢＴ−２６３を形成し、それによって、これも癌の治療に対する有用性をもつ可能性がある。
【００１０】
ＡＢＴ−２６３の治療的に有効な量は、治療を受ける者、治療される疾患およびこの重症度、ＡＢＴ−２６３を含む組成物、投与の時間、投与経路、治療期間、力価、クリアランス速度、および他の薬物を共投与するかどうかに依存する。
【００１１】
ＡＢＴ−２６３は、賦形剤とともにまたは賦形剤なしで投与してもよい。賦形剤としては、例えば、カプセル化剤、ならびに、吸収促進剤、抗酸化剤、結合剤、緩衝液、被覆剤、着色剤、希釈剤、崩解剤、乳化剤、増量剤、充填剤、香味剤、保湿剤、潤滑剤、香料、保存剤、推進剤、離型剤、安定剤、甘味剤、可溶化剤、湿潤剤およびこれらの混合物のような添加剤が挙げられる。
【００１２】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の２つの隣接するモデル（ＤｏＨＨ−２およびＷＳＵ−ＤＬＣＬ２）において、ＡＢＴ−２６３を１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、１日４回（ｑ．ｄ．）、１７日間経口投与（ｐ．ｏ．）した場合、顕著な単独療法活性が記録された。これらの腫瘍は、両方とも、ｔ（１４；１８）転座のため、高いレベルのＢｃｌ−２を発現することが知られている。ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２ラインは、疾患が化学療法、放射線療法および骨髄移植の後に進行した患者から単離され、治療耐性リンパ腫のモデルとして認識されている。
【００１３】
ＡＢＴ−２６３の薬物動態プロファイルは、ＣＤ−１マウス、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラット、ビーグル犬およびカニクイザルを含む、複数の動物モデルにおいて評価された。ＡＢＴ−２６３の非臨床薬物動態プロファイルは、研究した全ての種において、非常に低い血漿クリアランスおよび低い分配量を特徴とし、消失半減期は、４．６から８．４時間の範囲内であった。該化合物の経口生物学的利用能は、形態依存性であり、イヌで、プロトタイプ固体分散体および脂質系の処方剤から、３０％から５０％の値が得られた。ラットでは、（１４Ｃ）ＡＢＴ−２６３は、ゆっくり吸収され、主に胆汁中で代謝産物のクリアランスが行なわれる。全放射活性の排除は迅速で、用量の９０％が投薬後２４時間以内に回復する。親薬物が、全身循環系における主成分である。
【００１４】
臨床前証拠に基づく、潜在的治療関連副作用として、薬物相互作用、リンパ球減少、精巣への影響、および血小板減少が挙げられる。ヒトにおいては、６．７ｉＭの生物学的に効果のある期待血漿中濃度で、ＡＢＴ−２６３は、ＣＹＰ２Ｃ８およびＣＹＰ２Ｃ９の基質である薬物の代謝を阻害する可能性が高い。ヒトにおける３５０ｍｇのｑ．ｄ．投与模擬実験では、定常状態で９２．ｉｇ．ｈｒ／ｍＬのＡＵＣ、’６．５．ｉｇ／ｍＬのＣｍａｘを示した。これらの条件下、定常状態で、血小板値は、’２５Ｋ／．ｉＬであることが予測される。予測される効果的な範囲の下端で、５３．ｉｇ．ｈｒ／ｍＬのＡＵＣ（ヒトで、２００ｍｇの予測ｑ．ｄ．投薬量）が、定常状態で、血小板５０Ｋ／．ｉＬを超える血小板値をまだ保持しながら、達成できることが予想される。
【００１５】
毒性
ＡＢＴ−２６３の潜在的遺伝毒素を、サルモネラ−大腸菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ−Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）細菌突然変異試験、培養ヒト末梢血リンパ球における染色体異常試験、およびインビボ・ラット小核試験で評価した。ＡＢＴ−２６３は、代謝活性化の有無にかかわらず、エイムス試験において変異原生ではなく、代謝活性化の有無にかかわらず、インビトロでヒトリンパ球中に染色体異常を含まず、およびインビボ・ラット小核試験において、染色体異常誘発性ではなかった。これらの発見により、ＡＢＴ−２６３は、遺伝毒性ではないことが示唆される。
【００１６】
ラットにおいて、ＡＢＴ−２６３関連毒性としては、血小板の軽度から顕著な減少、リンパ球の最小から中程度の減少、および肝臓酵素（アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、およびアルカリホスファターゼ）の最小から軽度の増加が挙げられた。ラットは、ＡＢＴ−２６３の単独投与の後、血小板の軽度から顕著な増加があったが、繰り返し投与の間に、血小板の減少に対する正常な生理学的反応を表わす可能性のある、血小板の部分的な回復があった。血小板濃度は、ＡＢＴ−２６３での治療の中断後、正常に戻った。さらに、ラットで観察されるＡＢＴ−２６３関連顕微鏡的変化としては、複数の上皮細胞型（肝細胞、鼻上皮、耳下唾液腺、膵臓、精嚢および尿管）における単一細胞壊死、精原細胞および精母細胞の欠乏、および胸腺萎縮と一致する、胸腺における皮質（ｃｏｒｔｅｘｉｃａｌ）および髄質リンパ球の減少が挙げられた。４週間のラット毒性試験からのデータに基づいて、全ての用量での血小板への影響のため、無毒性量（ＮＯＡＥＬ）は達成されなかったが、１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量は、許容用量と考えられた。
【００１７】
イヌでは、毒性としては、血小板の顕著な減少およびリンパ球の軽度の減少があった。２週間の毒性試験では、血小板数が少ない（＜５０Ｋ／μＬ）イヌは、対照のイヌまたはこれら自身の基準線値と比べて、出血時間が長引く傾向があった。４週間の毒性試験では、イヌに、循環血小板数の顕著な減少があり、その後、ある用量での治療期間にこの数は増加した。この血小板への影響は、ＡＢＴ−２６３治療が終了した後、７日未満の間に十分元に戻った。イヌにおける標的器官としては、リンパ組織（脾臓、パイエル板、リンパ節および胸腺（２週間試験））、雄性生殖組織（精巣および精巣上体）、および膵臓であった。これらの標的器官において観察された顕微鏡的変化として、リンパ組織中のろ胞、皮質および／または胚中心の大きさの減少、暗殻帯、胚中心および／またはリンパ組織のろ胞間細胞の周辺における細胞充実性の減少、精原細胞、精母細胞および／または精子細胞（円形および長尺状）の欠乏；および膵腺房細胞の単一細胞壊死があった。膵腺房細胞の単一細胞壊死の例外に関して、これらの顕微鏡的変化は、４週間の投薬をしない回復期間の後にも見られた。イヌに対するＡＢＴ−２６３の４週間投与後のＮＯＡＥＬは、１ｍｇ／ｋｇ／日であった。
【００１８】
マウス、ラットおよびイヌにおける循環血小板の減少の主な毒性の発見は、濃度依存性であり、ヒトにおけるＡＢＴ−２６３に関して、毒性を制限する用量があることが期待される。血小板減少は、一用量の投与の後に見られ、Ｃｍａｘの時間に存在する。一回投与の後、平均血小板容積の増加を伴いながら、血小板数は、約１週間で正常値に戻る。血小板の顕著な減少があるものの、この毒性は、ラットおよびイヌの両方において、２８日間までの間耐容性を示した。
【００１９】
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）
ＮＨＬは、米国において、第６番目に多い新しい癌のタイプであり、主に６０から７０歳の患者に起こる。ＮＨＬは、一群の関連疾患であり、臨床特質および組織診断を含む複数の特徴に基づいて分類される。１つの分類方法は、異なる組織学的サブタイプを、疾患の自然経過に基づく２つの主要分類、無痛性および侵襲性に置く。一般的に、無痛性サブタイプは、ゆっくり成長し、一般的に不治であり、一方侵襲性サブタイプは急激に成長し、治る可能性がある。濾胞性リンパ腫は、最も一般的な無痛性サブタイプであり、びまん性大細胞型リンパ腫は、最も一般的な侵襲性サブタイプを構成する。腫瘍性タンパク質Ｂｃｌ−２は、最初は、非ホジキンＢ細胞リンパ腫に記載された。濾胞性リンパ腫の治療は、通常、生物学に基づいたまたは併用化学療法で構成される。リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾンによる治療（Ｒ−ＣＨＯＰ）は、リツキシマブ、シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン（ＲＣＶＰ）による治療と同様に、日常的に使用される。単剤リツキシマブ（均一に発現したＣＤ２０を標的とする。）およびフルダラビンも使用され、リツキシマブ（リツキサン）を加えた化学療法レジメンでは、応答率が改善され、無進行生存率（ＰＦＳ）が高められたことが示されている。放射免疫療法剤および幹細胞移植も難治性疾患を治療するために使用され得る。しかし、標準的な治療では治癒することはまれであり、現在の治療指針では、たとえ最初の発症の設定であっても、患者は、臨床治験に照らして治療すべきことを推奨している。侵襲性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を患う患者の第一選択療法は、通常、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン（Ｒ−ＣＨＯＰ）、またはエトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミドおよびドキソルビシン（ＤＡ−ＥＰＯＣＨ−Ｒ）からなる。高用量化学療法および幹細胞移植も、再発または難治性疾患を治療するために使用してもよい。現在、治癒をもたらす認可された治療レジメンはなく、現在の治療指針では、たとえ最初の発症の設定であっても、患者は、臨床治験に照らして治療すべきことを推奨している。
【００２０】
ほとんどのリンパ腫は、これらの治療のいずれか１つに最初に応答するが、腫瘍は、通常再発し、最終的には難治性になる。患者が受けるレジメンの数は増加するので、化学療法に対してより耐性のある疾患となる。第一選択療法に対する平均応答は、約７５％であり、第二選択療法では６０％、第三選択療法では５０％、第四選択療法では約３５から４０％である。２０％に近づく複数の再発設定における単剤に関する応答率は、陽性と考えられ、さらに試験を行うことを正当化する。現在の化学療法剤は、種々のメカニズムを介してアポトーシスを誘導することによって、これらの抗腫瘍応答を誘発する。しかし、多くの腫瘍は、これらの薬剤に対して最終的には耐性となる。Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ＸＬは、インビトロでの短期間生存性アッセイおよびより近年では、インビボでの同アッセイの両方において、化学療法に対し耐性があることが示されている。このことは、Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ＸＬの機能の抑制を目的とする治療法は、この化学療法耐性の克服が成功し得ることを示唆している。
【００２１】
リンパ系腫瘍は、患者の高い割合において、Ｂｃｌ−２過剰発現に起因するＡＢＴ−２６３の魅力的な標的である。従って、再発または難治性リンパ系腫瘍を患う対象において、経口投与されたＢｃｌ−２ファミリーのタンパク質阻害剤、ＡＢＴ−２６３の安全性、薬物動態および予備的な有効性を評価するフェーズ１／２ａ試験が開始された。フェーズ１は、段階的用量増加の試験部分であり、フェーズ２ａは、推奨されたフェーズ２の用量での安全性拡大の試験部分である。
【００２２】
試験を、２つの区別される部分で構成した。試験のフェーズ１部分では、用量制限毒性（ＤＬＴ）および最大耐用量（ＭＴＤ）の規定を目的とする用量拡大の後、約３０から４０人の対象において、ＡＢＴ−２６３の薬物動態プロファイルおよび安全性を評価した。生物学的利用能における食物の影響も、フェーズ１で査定した。対象は、フェーズ１の試験部分のために、約８箇所の研究現場に登録された。フェーズ２ａの試験部分では、項目に規定されるように、追加の安全性情報および効力の初期評価を得るために、約４０人の濾胞性リンパ腫を持つ対象および２０人の侵襲性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を持つ対象において、規定された推奨フェーズ２用量（ＲＰＴＤ）でＡＢＴ−２６３を評価した。Ａ部門は、約２０人の再発または難治性濾胞性リンパ腫を持つ対象で構成されていた。Ｂ部門は、約２０人のリツキシマブに対して耐性を持ち始めた（先のリツキシマブ治療の６ヶ月以内に進行した）濾胞性リンパ腫を持つ対象で構成されていた。Ｃ部門は、約２０人の侵襲性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を持つ対象で構成されていた。フェーズ２ａの試験部分の中の対象は、約２０箇所の研究現場に登録された。
【００２３】
フェーズ１
選択基準
対象に関し、以下の場合、試験への参加を認めた。彼／彼女が約１８歳の場合、世界保健機関（ＷＨＯ）分類表で規定されている、リンパ系腫瘍の組織学的に証明された診断書を持つこと；リンパ系腫瘍に対する先行化学療法の治療レジメンを少なくとも１回受けていて、この疾患が難治性であり、または該対象は治療の後、進行性疾患を経験していること；彼／彼女が７０歳を超える場合、試験薬物の最初の投薬の２８日以内に、硬膜下または硬膜外血腫に対して陰性であると立証された脳画像診断書（ＭＲＩまたはＣＴ）を持つこと；米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）の行動スコアが約１であったこと；彼／彼女が選択的セロトニン再吸収阻害剤、抗うつ剤（例えば、プロザック）を摂取している場合、試験薬物の第一投薬の少なくとも２１日間前は安定な用量を受けていなければならず、現場の検査室基準に従って、以下に示す範囲の適正な骨髄、腎臓および肝機能を持っていること。骨髄：好中球絶対数（ＡＮＣ）が約１，０００／ｉｌ；血小板が約１００，０００／ｍｍ３；およびヘモグロビンが約９．０ｇ／ｄＬ、腎臓機能：血清クリアチニンが約２．０ｍｇ／ｄＬまたはクリアチニンクリアランスの計算値が約５０；肝機能および酵素：ＡＳＴおよびＡＬＴが機関の正常範囲の約３．０×正常上限値（ＵＬＮ）；ビリルビン、約１．５×ＵＬＮ。ジルベール症候群のある対象は、ビリルビンが＞１．５×ＵＬＮであり、凝固：ａＰＴＴ、ＰＴは、１．２×ＵＬＮを超えない可能性がある。女性の対象は、手術により妊孕力を喪失していなければならず、少なくとも１年前から閉経し、または妊娠テストで陰性の結果が出、および精管切除術を受けていない男性対象は、慣行の産児制限を受けなければならない。
【００２４】
ＡＢＴ−２６３投与
フェーズ１の第１サイクルでは、第３日（サイクル１の第１日の３日前の日）、および１日から１４日まで、ＡＢＴ−２６３を投与し、その後７日間薬物を投与せずに、２４日間サイクルを完了した（サイクル１のみ）。ＡＢＴ−２６３薬物動態プロファイルに対する食物の影響を試験するために、全ての対象は、第３日は絶食状態で、および第１日は非絶食状態（標準的な朝食後）で、ＡＢＴ−２６３を受けた。一用量の薬物動態および毒性を検査するために、第１サイクルの最初の投薬（第３日）の後、７２時間は、薬物を投与しなかった。後に続く全てのサイクルでは、ＡＢＴ−２６３を、１４日間連続して投与した後、７日間薬物を投与しなかった（２１日間サイクル）。第１サイクルの第３日および第１日を除いて、対象には、フェーズ１の投与日には、食後約３０分で、ＡＢＴ−２６３を、１日１回自分で経口投与する（ＱＤ）ことが指示された。薬物動態に対する食物の影響を評価し、絶食状態が優れていれば、変更を開始した。
【００２５】
ＡＢＴ−２６３投薬量
ＡＢＴ−２６３の投薬量は、１０ｍｇで始め、各コホート中の３人の対象の最小値で、ＭＴＤに増大した。試験薬物用量を、グレード１の毒性が３回またはグレード２の毒性が２回起こるまで、倍加用量で増大しその後、用量増大を、標準の２５％から４０％増加で続けた。この範囲は、必要な注入量から経口用量の正確な分配を考慮に入れている。その後、各コホートでの血小板濃度が、研究者および生体情報モニターによって検討され、全ての用量増大判断が通知された。ＡＢＴ−２６３の予測効果的濃度は、２００ｍｇから３５０ｍｇの範囲で起こることが予測された。
【００２６】
各用量コホートにおける第一対象は、追加の対象が登録され得る前に２週間の投薬を完了しなければならない。安全情報を、研究者および生体情報モニターにより、早期コホートの点から見直すため、この規定は中断されるかもしれず、用量増加は、登録された対象において食い違いなしに安全に続行することができると決定される。所与のコホートにおける全ての指定された対象が、用量制限毒性（ＤＬＴ）を起こすことなく、サイクルを完了すれば、次の用量レベルに対するＡＢＴ−２６３の段階的拡大が進められるであろう。任意の用量レベル内の１人の対象が、ＤＬＴを経験した場合、合計６人の対象は、この用量レベルがＤＬＴと記録された。６人の対象中２人以上がＤＬＴを経験すれば、以前の用量が、ＭＴＤと考えられ、または用量の段階的減少を以下のように行ってもよい。
【００２７】
以前の用量の倍加の後、任意の用量レベルで、コホート中２人以上の対象が、ＤＬＴを経験した場合、次の用量レベルを、現在の用量から２０から２５％まで減らした。６人の対象の２人未満が、この減らしたレベルでＤＬＴを経験した場合、この用量を宣言されたＭＴＤとした。追加の２０から２５％用量減少は、コホート内の２人以上の対象がまだＤＬＴを経験する場合、必要であるかもしれない。テストした２０から２５％用量減少が、十分耐容性を示す（０／３のＤＬＴ）と判断する場合は、スポンサーおよび研究者の裁量で、１０から１５％増加を開始してもよい。
【００２８】
ＭＴＤは、６人の対象中２人未満がＤＬＴを経験した最も高い用量レベルで規定される。
【００２９】
【表１】
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【００３０】
安全性および臨床的進行の対象検査を、最初の２サイクルの間１週間ごとに続けた。続いて、安全性および臨床的進行の対象検査を、サイクルごとに１回（３週間ごと）に行った。
【００３１】
フェーズ１における個体内用量段階的増加および連続用量
ＡＢＴ−２６３の代替投薬量計画に関する情報を集めるために、対象は、現在指定されている用量レベルで、２１日間サイクルに関する連続投薬量計画に変更する場合がある。対象は、１４日間の投薬、続けて７日間の投薬なしの最初の投薬量計画で、２サイクルを完了する必要があった。対象が、最初の２サイクルの薬剤に耐え、生体情報モニターが適格性について一致すれば、対象は、連続投薬量計画に対し資格がないと判断される可能性がある。
【００３２】
一度対象が連続投薬量計画に変更されれば、変更が研究者の判断に基づき、毒性により正当化されるまで、該対象はこの計画（たとえ、対象への後の投与量が増大しても）を続行した。
【００３３】
さらに、適切な用量で情報の採取を最大にし、個々の効率性の劣る用量への露出を最小にするために、対象は、現在の用量を、ＡＢＴ−２６３投与の２サイクルを通して耐容性のある最高用量レベルに、漸進的に増大させてもよい。個々は、任意の段階的用量増加の前に、最初に指定された用量レベルおよび後続の用量レベルで、少なくとも２サイクルを完了する必要があるだろう。
【００３４】
全ての個体内用量段階的増加および連続用量決定は、Ａｂｂｏｔｔ生体情報モニターとともに、研究者の判断に基づいた。一度、ＭＴＤが宣言され、ＲＰＴＤが決定すると、試験を続け、薬物に耐容性を示し続けた対象は、連続投薬量計画下で、ＲＰＴＤであると決定された用量レベル、またはＲＰＴＤ未満の用量レベルに増大させてもよい。ＲＰＴＤは、観察されたＤＬＴおよびＭＴＤの測定によって規定された。
【００３５】
安全性（理学的検査、生活反応、化学検査、血液検査、尿検査および有害事象検査）に関する対象検査は、新しく増大した用量または新しい用量計画で第１サイクルの間、毎週行い、ついで各サイクルで１回続けた。他の全ての手順（血小板計測、心エコーおよびＥＣＧ）は、検査計画に従って、行った。
【００３６】
フェーズ１部からフェーズ２ａ部へのＡＢＴ−２６３投薬の移行
一度ＭＴＤに到達した時、試験のフェーズ１部分の登録を終了し、安全性分析を行った。安全性分析の結果および推奨されるフェーズ２の投薬が、試験のフェーズ２ａ部における登録の開始前に、参加している研究現場全てに伝えられた。フェーズ１の対象は、試験のフェーズ２ａ部での登録に対し資格はないが、薬物に対する耐容性が続き、疾患進行の証拠がなく、対象を中断させるいかなる判定基準にも合わなければ、１年間までＡＢＴ−２６３の投与を継続してもよい。
【００３７】
フェーズ２ａ
選択基準
対象に関し、以下の場合、試験への参加を認めた。彼／彼女が１８歳以上の場合、濾胞性リンパ腫に関し組織学的に考証された診断を持つこと（Ｃ部門に入る対象は、侵襲性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の組織学的に証明された診断を持たなければならない。）；国際ワーキング・グループ（ＩＷＧ）の腫瘍応答の基準による測定可能な疾患があること；以下の基準、少なくとも１つで４つ以下の従来の化学療法レジメンを先に受けた濾胞性リンパ腫（Ａ部門）であって、この疾患は難治性であった、または該対象は、治療の後、進行性疾患を経験した、リツキシマブに対して耐性を持ち始めた（即ち、先行のリツキシマブ治療の６ヶ月以内に進行した）濾胞性リンパ腫（Ｂ部門）、少なくとも１つおよび４つ以下の従来の化学療法レジメンを先に受けた後の侵襲性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｃ部門）であって、この疾患は、難治性であった、または該対象は、治療の後、進行性疾患を経験したことの１つに合致すること；臨床的に指摘がある場合（例えば、対象が７０歳を超える。）、試験薬物の最初の投与の２８日以内に硬膜下または硬膜外血腫に関して陰性であることが証明された脳画像診断（ＭＲＩまたはＣＴ）を持っていること；Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質発現の評価に利用できる保管された診断組織を持つこと；薬力学的分析に利用可能なスクリーニングで得た悪性リンパ節のコア針生検、リンパ腫陽性のスクリーニングで得た骨髄吸引液またはコア、生検時から介入治療を受けていない保管腫瘍組織（例えば、減量から、再発または骨髄試料で得た組織）の１つを持つこと；米国東海岸癌臨床試験グループの行動スコアが約１であること；彼／彼女が選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）、抗うつ剤（例えば、プロザック）を摂取している場合、試験薬物の第一投薬の少なくとも２１日間前は安定な用量を受けていなければならず、現場の検査室基準に従って、以下に示す範囲の適正な骨髄、腎臓および肝機能を持っていること。骨髄：好中球絶対数（ＡＮＣ）が約１，０００／ｉｌ；血小板が約１００，０００／ｍｍ３；およびヘモグロビンが約９．０ｇ／ｄＬ、腎臓機能：血清クリアチニンが約２．０ｍｇ／ｄＬまたはクリアチニンクリアランスの計算値が約５０；肝機能および酵素：ＡＳＴおよびＡＬＴが機関の正常範囲の約３．０×正常上限値（ＵＬＮ）；ビリルビンが約１．５×ＵＬＮ。ジルベール症候群のある対象は、ビリルビンが＞１．５×ＵＬＮであり、凝固：ａＰＴＴ、ＰＴは、１．２×ＵＬＮを超えない場合がある。女性の対象は、手術により妊孕力を喪失していなければならず、少なくとも１年前から閉経し、または妊娠テストで陰性の結果が出、および精管切除術を受けていない男性対象は、慣行の産児制限を受けなければならない。
【００３８】
ＡＢＴ−２６３投薬
試験のフェーズ２ａ部では、ＡＢＴ−２６３を連続して１４日間投与し、その後７日間投薬しなかった。Ａ部門では、再発または難治性濾胞性リンパ腫のある対象において、ＡＢＴ−２６３を評価し、Ｂ部門では、リツキシマブ耐性濾胞性リンパ腫のある対象において、ＡＢＴ−２６３を評価し、およびＣ部門では、侵襲性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫のある対象においてＡＢＴ−２６３を評価するであろう。フェーズ１食物効果試験の結果が、絶食状態が優れていると示さない限り、全ての対象は、朝食後約３０分でＡＢＴ−２６３を自己投与した。フェーズ２ａの間、用量制限毒性がＭＴＤの規定を超える頻度（＞３３％）で観察された場合、研究者は、データを検討し、投薬を続けるべきか、または新しいより低い推奨されるフェーズ２投薬量を規定するべきかを決定した。
【００３９】
身体検査
身体検査（体重測定を含む。）は、スクリーニング時、サイクル１第３日（フェーズ１）またはサイクル１第１日（フェーズ２ａ）、各後続のサイクルの第１日（または７２時間前以内）、最終来院時、および安全性の経過観察来院時に行った。症状関連身体検査を、最初の２サイクルの間は毎週、および必要に応じて行った。身長は、スクリーニング時にのみ測定した。スクリーニングで行われた身体検査は、臨床評価のベースライン身体検査値としての役割を果たすであろう。投薬後に発見されたいかなる臨床的に有意な身体検査値は、有害事象として記録された。
【００４０】
バイタルサイン
体温（経口）、血圧および脈拍を、スクリーニング時、サイクル１第３日（フェーズ１）またはサイクル１第１日（フェーズ２ａ）、最初の２サイクルの間は１週間ごと、各後続のサイクルの第１日（または７２時間前以内）、最終来院時および安全性の経過観察検診時に測定した。スクリーニング時のバイタルサイン測定は、臨床評価のベースライン測定値としての役割を果たす。
【００４１】
血圧および脈拍は、試験薬物投与後３０から６０分で、対象が少なくとも５分間座った後に測定した。
【００４２】
血小板計測
血小板計測を直ちに行い、試験薬物投与の前に、研究者または担当研究者によって、以下のように評価した。
【００４３】
フェーズ１：
スクリーニング
サイクル１：
第３日から第２日
血小板数は、第３日から第２日までの全ての薬物動態サンプリング時点で記載した。
【００４４】
第３、４、５、６および８日
血小板数が第８日に５０，０００／ｍｍ３未満の場合、血小板数を、第９日および第１０日は連日記載した。
【００４５】
第１１日
血小板数が、第１１日に５０，０００／ｍｍ３未満の場合、血小板数を第１２日および第１３日は連日記載した。
【００４６】
第１４日
表５に示すように、血小板数を、第１４日に、全ての薬物動態サンプリング時点で記載した。
【００４７】
第１６日
必要に応じて
【００４８】
後続サイクル：
第１、３、５、８および１６日
必要に応じて
【００４９】
最終来院および安全性の経過観察検診
２１／２１日間連続投薬量計画−フェーズ１ｂ
スクリーニング
導入期間
導入第１、２、３、５および７日
導入期間が７日を超えて延長される場合、血小板数を、各追加の導入日の投薬の前に記載する（導入８から１４日間）。
【００５０】
サイクル１：
第１日
血小板数を、第１日の全ての薬物動態サンプリング時点で記載する。
【００５１】
第２、３、５および８日
第１４日
血小板数を、第１日の全ての薬物動態サンプリング時点で記載する。
【００５２】
第１６日
必要に応じて
【００５３】
後続サイクル：
毎週
任意の所与の日の血小板数が５０，０００／ｍｍ３未満であれば、追加の血小板計測を毎日または研究者の裁量で行うべきである。
必要に応じて
【００５４】
最終来院および安全性の経過観察検診
【００５５】
フェーズ２ａ：
スクリーニングサイクル１：
第１、２、３、５、８、１４および１６日
必要に応じて
【００５６】
後続サイクル
毎週または必要に応じて
研究者およびＡｂｂｏｔｔ生体情報モニターが共に、サイクル４の間、血小板数は安定していたことに同意する場合、サイクル５およびこれ以後の血小板計測の頻度は、各サイクルの第１日および必要な時に減らしてもよい。
【００５７】
最終来院および安全性の経過観察検診
【００５８】
フェーズ１ａ、フェーズ１ｂおよびフェーズ２ａ
任意の所与の日の血小板数が、５０，０００／ｍｍ３未満の場合、追加の血小板計測をこの日または研究者の裁量で行うべきである。
【００５９】
血小板輸血が必要な場合、血小板輸血後の血小板数を、該輸血が完了してから１０から６０分以内に取得するべきである。
【００６０】
サイクル１第３日（投与前）に得た血小板数測定値は、試験のフェーズ１ａ部における臨床評価のベースラインとしての役割を果たす。
【００６１】
導入第１日（投与前）に得た血小板測定値は、試験のフェーズ１ｂ部における臨床評価のベースラインとして役割を果たす。
【００６２】
サイクル１第１日（投与前）に得た血小板測定値は、試験のフェーズ２ａ部における臨床評価のベースラインとしての役割を果たす。
【００６３】
自動読取りからの血小板数が２５，０００／ｍｍ３未満の場合、同じ日に手動による読取りで確認すべきで、別に端に記載する。管理治療指針に従って、ＡＢＴ−２６３を維持するまたは中断する場合、対象から追加の血小板数を得る。
【００６４】
フェーズ１ａのサイクル４およびフェーズ１ｂから得た血小板測定値は全て、６．５項に規定される連絡先情報を通じて、２４時間以内に癌治療グループ（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ）のセイフティ・デスクにファックスされる。
【００６５】
試験薬物投与に応答した血小板の期待される減少に関して、情報が得られるので、血小板計測計画の評価を、改変してもよい。これは、研究者およびＡｂｂｏｔｔ生体情報モニターとの間の討論に基づいて行われるであろう。
【００６６】
スクリーニングからのリンパ球数測定結果は、臨床評価のベースラインとしての役割を果たす。
【００６７】
ＢおよびＴ細胞リンパ球サブ集団を同定するために、リンパ球数測定は、各対象について、スクリーニング時、サイクル１第１４日、サイクル４後、および最終来院時に行った。試験のフェーズ１ａおよびフェーズ１ｂ部で得られたリンパ球数測定結果は全て、これらが可能になればすぐに、６．５項に規定される連絡先情報を通じて、癌治療グループのセイフティ・デスクにファックスされる。
【００６８】
状態
ＥＣＯＧ機能状態は、スクリーニング時、サイクル１第３日（フェーズ１ａ）またはサイクル１第１日（フェーズ１ｂおよびフェーズ２ａ）、最初の２サイクルの間、１週間ごと、各後続サイクルの第１日（または７２時間前以内）、最終来院時および安全性の経過観察検診時に、以下のように評価した。
【００６９】
グレード  説明
０  充分に活動的、制限なしに疾患前の活動全てを行うことができる。
１  激しい身体運動には制限があるが、歩行でき、軽いまたは座位の仕事、例えば、軽度の家事、事務作業を行うことができる。
【００７０】
２  歩行でき、全ての自己管理は可能であるが、どのような作業活動もできない。約５０％以上覚醒時間。
３  限られた自己管理しかできず、覚醒時間の５０％を超える時間を床またはいすに拘束される。
４  完全に動作不可能。どのような自己管理もできない。床またはいすに完全に拘束される。
【００７１】
ＥＣＯＧ機能状態は、導入第１日（フェーズ１ｂ）に評価することができる。スクリーニングで評価されるＥＣＯＧ機能状態は、臨床評価のベースラインとしての役割を果たす。
【００７２】
１２誘導心電図（ＥＣＧ）（フェーズ１）
１２誘導安静時ＥＣＧを、最初の２コホートの全対象に対し、スクリーニング時、サイクル１第３日、サイクル１第１４日、各後続サイクルの第１日、および最終来院時に行った。後続のコホートに対し、ＥＣＧを、スクリーニング時、サイクル１第３日および第１４日、サイクル３第１日および第１４日、および最終来院時に行った。
【００７３】
フェーズ１ｂに登録された対象に対し、Ｅｇｇを、スクリーニング時、サイクル１第１日、サイクル１第１４日、サイクル３第１日、サイクル３第１４日、および最終来院時に行う。また、ＥＣＧは、導入期間の間の導入第１日にも行う。データを、進行中の基準で評価し、ＥＣＧモニタリングは、臨床的に有意な任意の所見の観察に従って調整してもよい。
【００７４】
全てのＥＣＧは、投薬後約６から８時間（投薬後２から８時間が許容できる時間枠である。）で、可能であれば、この日と殆ど同じ時間に取るべきである。薬物動態データが、親薬物または主な代謝産物のＣｍａｘが、この特定の範囲とは異なる時間で起こることを示す場合、ＥＣＧの時間調整を変更した。有資格医師が、署名し、ＥＣＧの日付を書き、正常な生理学的変動の範囲外の任意の所見が、臨床的に有意であるかどうかを決定し（必要であれば、心臓専門医と相談して）、このことを適正なＣＲＦに記載する。医者の検査により調査した最初のＥＣＧは、試験部門で、対象の記録に保存され、コピーが、連絡先情報を通じて、癌治療グループのセイフティ・デスクにファックスされた。スクリーニング時に得たＥＣＧ測定値は、必要であれば、安全性比較ができるように、対象のベースライン状態を立証するために使用した。臨床的に必要であればいつでも、ＥＣＧを繰り返し行った。
【００７５】
１２誘導心電図（ＥＣＧ）（フェーズ２ａ）
１２誘導安静時ＥＣＧを、試験のフェーズ２ａ部における全対象に対して、スクリーニング時、サイクル１第１４日、サイクル３第１４日、および最終来院時に行った。全てのＥＣＧは、投薬後約６から８時間（投薬後２から８時間が許容できる時間枠である。）で、可能であれば、この日と殆ど同じ時間に取るべきである。薬物動態データが、親薬物または主な代謝産物のＣｍａｘが、この特定の範囲とは異なる時間で起こることを示す場合、ＥＣＧの時間調整を変更してもよい。有資格医師が、署名し、ＥＣＧの日付を書き、正常な生理学的変動の範囲外の任意の所見が、臨床的に有意であるかどうかを決定し（必要であれば、心臓専門医と相談して）、このことを適正なＣＲＦに記載する。調査した最初のＥＣＧは、試験部門で、対象の記録に保存され、コピーが、６．５項に規定される連絡先情報を通じて、癌治療グループのセイフティ・デスクにファックスされる。スクリーニング時に得たＥＣＧ測定値は、必要であれば、安全性比較ができるように、対象のベースライン状態を立証するために使用した。臨床的に必要であればいつでも、ＥＣＧを繰り返し行った。
【００７６】
ドップラーによる２Ｄ心エコー（フェーズ１ａおよびフェーズ１ｂ）
フェーズ１ａにおいて、ドップラーによる２Ｄ心エコーを、最初の２コホートにおける全対象に対して、スクリーニング時、サイクル１第３日および第１４日、各後続サイクルの第１日、および最終来院時に行った。フェーズ１ａの後続のコホートに関して、ドップラーによる心エコーを、スクリーニング時、サイクル１第３日および第１４日、サイクル３第１日および第１４日、および最終来院時に行った。フェーズ１ｂに登録されている対象に関して、ドップラーによる心エコーは、スクリーニング時、サイクル１第１日、サイクル１第１４日、サイクル３第１日、サイクル３第１４日、および最終来院時に行う。心エコーは、導入期間の間、導入第１日に行う。
【００７７】
必要であれば、サイクル１第１４日、およびサイクル３第１４日に心エコーを、第１４日前３日以内に行ってもよい。また、心エコーは、導入期間の間、導入第１日にも行う。テスト結果を、進行中の基準で評価し、モニタリングは、臨床的に有意な任意の所見の観察に従って調整してもよい。
【００７８】
全ての心エコーは、投薬後約６から８時間（投薬後２から８時間が許容できる時間枠である。）で、可能であれば、この日と殆ど同じ時間に取るべきである。薬物動態データが、親薬物または主な代謝産物のＣｍａｘが、この特定の範囲とは異なる時間で起こることを示す場合、心エコーの時間調整を変更した。有資格医師が、署名し、心エコー報告の日付を書き、正常な生理学的変動の範囲外の任意の所見が、臨床的に有意であるかどうかを決定し、このことを適正なＣＲＦに記載する。医者の検査による最初の心エコー報告は、試験部門で、対象の記録に保存され、コピーが、６．５項に規定される連絡先情報を通じて、癌治療グループのセイフティ・デスクにファックスされた。さらに、Ａｂｂｏｔｔは、必要に応じて、心エコーの記録にアクセスすることを要求する。スクリーニング時に得た心エコー結果は、必要であれば、安全性比較ができるように、対象のベースライン状態を立証するために使用した。臨床的に必要であればいつでも、心エコーを繰り返し行った。
【００７９】
骨髄生検
骨髄中の疾患侵襲を測定し、薬力学的分析のために、骨髄生検を、全ての対象に対して、スクリーニング時（試験薬物の最初の投薬前２１日以内）に行った。
【００８０】
薬力学的分析のための骨髄生検は、５．３．７項に記載されている。スクリーニング時の骨髄生検は、標準的処置によって得られるものが他になければ、他の適格基準が全て合致した後に行うべきである。試験開始時に骨髄への侵襲のある対象に関しては、対象のＡＢＴ−２６３に対する最高の反応が、完全寛解（ＣＲ）であると判定された場合、繰り返し骨髄生検を得るべきである。これは、基準（ＣＲ）が最初に合致した後、８から１２週間以内に行うべきである。
【００８１】
ＮＣＩ−ＷＧ基準での骨髄穿刺液および生検
骨髄穿刺液および生検を、介在治療なしに、試験薬剤の開始の１２週間以内に得る場合を除いて、骨髄生検は、スクリーニング時（試験薬剤の最初の投与の前２１日以内）に行い、これは対象の現存するＣＬＬを代表するものである。標準的処置によって他に得られなければ、骨髄穿刺液および生検は、全ての適格基準が合致した後、行うべきである。
【００８２】
対象が、完全寛解（ＣＲ）の全ての臨床検査基準（潜在的な薬物関連毒性による血小板数を除いて）に合致する場合、ＣＲを確認するため、骨髄穿刺液および生検を、基準を最初に満たした後３ヶ月で行うべきである。
【００８３】
また、試験を通して標準的処置として行われた骨髄穿刺液および生検は、症例報告書に記載される。
【００８４】
ＩＷＧ基準での腫瘍評価
関連する解剖学的部位のコンピュータ断層撮影（ＣＴ）、核磁気共鳴画像（ＭＲＩ、医学的に示す場合）および骨髄生検（医学的に示す場合）を、全ての対象の評価において、腫瘍反応のＩＷＧ基準を用いて、スクリーニング時、サイクル２およびサイクル４の終わり、第３サイクルごと、その後最終来院時に、使用した。腫瘍転移の証拠によりモニターの中止が正当化されない限り、対象のモニターを同じ方法で続ける。スクリーニング時に行った腫瘍評価は、臨床評価のベースラインとしての役割を果たす。反応基準の定義は、５．３．３．１項に略述されている。
【００８５】
フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）を使用するＰＥＴスキャンを使用して、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫のあるフェーズ２ａに登録された対象（Ｃ部門）に関して、未確定の完全寛解（Ｃｒｕ）と完全寛解（ＣＲ）との間の区別を行う。以下の完全寛解に関するＩＷＧ基準を、この集団に関して使用する。
【００８６】
代表的なＦＤＧ集積を示すリンパ腫：治療前ＰＥＴスキャンを受けていない患者において、または治療の前のＰＥＴスキャンが陽性の場合、ＰＥＴ陰性である限り、いかなるサイズの治療後残渣腫瘤も許可される。
【００８７】
可変ＦＤＧ集積リンパ腫／未知のＦＤＧ集積：処置前ＰＥＴスキャンを受けていない患者において、または処置前ＰＥＴスキャンが陰性の場合、全てのリンパ節および結節腫瘤は、ＣＴで、減少したサイズから正常なサイズ（１．５ｃｍ以下、リンパ節に関して、治療前、最大直径は、＞１．５ｃｍ）でなければならない。治療前、長軸が１．１から１．５ｃｍ、短軸が１．０ｃｍを超える、先に侵襲された結節は、治療後、短軸が≦１．０ｃｍに減少されていなければならない。
【００８８】
腫瘍転移の証拠によりモニターの中止が正当化されない限り、対象のモニターを同じ方法で続ける。腫瘍評価は、スクリーニング時に行われ、臨床評価のベースラインとしての役割を果たす。
【００８９】
ＮＣＩ−ＷＧ基準での腫瘍評価
末梢血の分析、身体検査、骨髄穿刺液および生検、関連する解剖学的領域のＣＴスキャンおよびＭＲＩ（医学的に示す場合）を使用する。
【００９０】
対象を、サイクル２の終わり、サイクル４の終わり、その後各第３サイクル、および最終来院時で、ＮＣＩ−ＷＧ基準２１（身体検査／ＣＴ／ＭＲＩ）に対して評価する。末梢血の分析は、以下のサイクルの第１日（投与前）に、腫瘍応答評価のＮＣＩ−ＷＧ基準に対して評価する。例えば、対象がサイクル２を完了した場合、サイクル３の第１日（投与前）の実験値を、腫瘍応答を評価するために使用する。
関連する解剖学的部位のＣＴスキャン（またはＭＲＩ、医学的に示す場合）を、スクリーニング時（試験薬物の最初の投薬前２１日以内）に行う。スクリーニング時に行った腫瘍評価は、臨床評価のベースラインとしての役割を果たす。
対象が、完全寛解（ＣＲ）または部分応答（ＰＲ）の臨床検査基準の全て（潜在的な薬物関連毒性による血小板数を除いて）に合致する場合、ＣＲまたはＰＲを確認するため、ＣＴスキャンを、基準を最初に満たした後３ヶ月または２ヶ月で行うべきである。
【００９１】
また、試験を通して標準的処置として行われたＣＴスキャンおよびＭＲＩは、症例報告書に記載されるべきである。
【００９２】
妊娠テスト
潜在的に妊娠可能な女性の対象に関して、現場の委託検査室は、スクリーニング時に血清妊娠テスト、およびサイクル１第３日（フェーズ１）またはサイクル１第１日（フェーズ２ａ）に、投薬前、尿妊娠テストを行う。テスト結果は、検討され、投薬前に陰性であるかを決定しなければならない。
【００９３】
妊娠の可能性がないとみなされた対象は、手術による妊孕力の喪失または閉経後（少なくとも１年）であることが実証されなければならない。
【００９４】
臨床検査
フェーズ１ａおよびフェーズ１ｂにおいて、現場の検査室は、臨床検査結果を行い提供するために利用される。主任研究者または担当研究者は、全ての検査室結果を検討し、署名し、日付をつける。検査室テスト結果は、症例報告書に纏められる。
【００９５】
フェーズ１ａおよびフェーズ１ｂにおけるサイクル２の第１日で得た全ての検査室測定値を、６．５項に規定される連絡先情報を通じて、２４時間以内に、癌治療グループのセイフティ・デスクにファックスする。
【００９６】
フェーズ１ａ
血液分析、化学分析および尿分析は、以下の時点で採取する。
【００９７】
スクリーニング
サイクル１第３日
サイクル１第１日、第２日および第３日（化学および血液分析のみ）
サイクル２は１週間ごと
後続サイクルの第１日（または７２時間以内）
最終来院
安全性の経過観察検診血液分析、化学分析および尿分析の試料は、スクリーニング時、サイクル１第３日（フェーズ１）またはサイクル１第１日（フェーズ２ａ）、サイクル１第２日（フェーズ１）またはサイクル１第３日（フェーズ２ａ）（化学および血液分析のみ）、最初の２サイクルは１週間ごと、各後続サイクルの第１日（または前７２時間以内）、最終来院時および安全性の経過観察検診時に採取した。結果は投薬の前に入手可能にし、検討しなければならない。スクリーニングからの検査室テスト結果（血小板数を除いて）は、臨床評価のベースラインとしての役割を果たす。
【００９８】
化学テストは、可能なら、絶食状態で入手すべきである。
【００９９】
トリグリセリドは、スクリーニング時および最終来院時にのみ採取する。
【０１００】
現場の検査室は、臨床検査結果を行い提供するために利用された。主任研究者または担当研究者は、全ての検査室結果を検討し、署名し、日付をつける。検査室テスト結果は、症例報告書に纏められた。
【０１０１】
【表２】
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【０１０２】
研究者が臨床的に有意であると考える、基準範囲外の検査室のテスト値に関して、
研究者は、範囲外の値を検証するために、テストを繰り返してもよい。
【０１０３】
研究者は、臨床的解決を満足するために、範囲外の値を経過観察する。
【０１０４】
試験を中止すべき対象であることを要請する検査室テスト値を、有害事象として記録した。
【０１０５】
フェーズ２ａ
フェーズ２ａで得られた臨床検査試料は、認定された中央検査室（Ｑｕｅｓｔ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を使用して評価される。このデータは、全てのデータ分析に使用される。この試験のための中央検査室は、これらの試料の採取、処理および輸送に関する指示を提供する。全ての検査室試料は、中央検査室に輸送されるべきである。
【０１０６】
フェーズ２ａ
フェーズ２ａで得られた臨床検査試料は、認定された中央検査室（Ｑｕｅｓｔ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を使用して評価される。このデータは、全てのデータ分析に使用される。この試験のための中央検査室は、これらの試料の採取、処理および輸送に関する指示を提供する。全ての検査室試料は、中央検査室に輸送されるべきである。
【０１０７】
血液分析、化学分析および尿分析は、以下で採取される。
【０１０８】
スクリーニング
サイクル１第１日
サイクル１第２日および第３日（化学および血液分析のみ）
サイクル２では１週間ごと
後続サイクルの第１日（または７２時間以内）
最終来院
安全性の経過観察検診
サイクル２およびこれ以降の間、腫瘍崩壊症候群の危険性の高い対象に関して、６．７．５項の管理治療指針に従って、追加の血液および化学試料を採取してもよい。
【０１０９】
迅速な対象管理のために、認証された現場の委託検査室が血液および化学テストを行ってもよいが、分割試料または同時試料は、抜き取り、分析のための中央検査室に送らなければならない。
【０１１０】
現場の検査室は、全ての血小板数の結果を処理し、提供するために利用される。血小板数の結果は、投薬前、利用可能で、検討されなければならない。スクリーニングからの検査室テスト結果（血小板数を除いて）は、臨床評価のベースラインとしての役割を果たす。
【０１１１】
表９．臨床検査
血液
ヘマトクリット
ヘモグロビン
赤血球（ＲＢＣ）数
白血球（ＷＢＣ）数
好中球
バンド
リンパ球
単球
好塩基球
好酸球
血小板数（不適合を評価）
プロトロンビン時間（ＰＴ）
活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）
平均血小板容積（ＭＰＶ）
平均赤血球ヘモグロビン量（ＭＣＨ）
平均赤血球容積（ＭＣＶ）
平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）
網状赤血球数
臨床化学（ａ，ｂ）
血中尿素窒素（ＢＵＮ）
クリアチニン
総ビリルビン量
血清グルタミン酸ビルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ／ＡＬＴ）
血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ／ＡＳＴ）
アルカリホスファターゼ
ナトリウム
カリウム
カルシウム
無機リン
尿酸
コレステロール
総タンパク質
グルコース
トリグリセリド
アルブミン
乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）
マグネシウム
塩化物
炭酸水素塩
アミラーゼ（スクリーニング、Ｃ１Ｄ１４および最終来院）
リパーゼ（スクリーニング、Ｃ１Ｄ１４および最終来院）
尿検査
比重
ケトン
ｐＨ
タンパク質
血液
グルコース
顕微鏡検査
（指示されたように）
ａ．化学テストは、可能なら、絶食状態下で得るべきである。
ｂ．トリグリセリドは、スクリーニング時、および最終来院時にのみ行われる。
【０１１２】
研究者が臨床的に有意であると考える、基準範囲外の検査室のテスト値に関して、
研究者は、範囲外の値を検証するために、テストを繰り返してもよい。
【０１１３】
研究者は、臨床的解決を満足するために、範囲外の値を経過観察する。
【０１１４】
試験を中止すべき対象であることを要請する検査室テスト値を、有害事象として記録する。
【０１１５】
対象数の指定
試験のフェーズ１部に関して、スクリーニングおよび投与前試験第１日（または導入期間の導入第１日）評価の全ての結果は、対象に試験薬物が投与され得る前、Ａｂｂｏｔｔ生体情報モニターまたは被指名者の同意を得て、研究者により検討される時に、臨床的に許容限界内でなければならない。検査室または他のスクリーニング結果が臨床的許容限界内でない場合、対象は、試験に登録されない。選択基準に合致し、いかなる除外基準にも合致しない対象は、固有の対象番号が指定された。
【０１１６】
スクリーニングおよび投与前試験第１日の評価の全ての結果は、対象に試験薬物が投与され得る前の、研究者により検討される時に、臨床的に許容限界（５．２．１項の選択基準に従った）内でなければならない。検査室または他のスクリーニング結果が臨床的許容限界内でない場合は、対象は、試験に登録されない。選択基準に合致し、いかなる除外基準にも合致しない対象は、５．５．３項に記載されるように、Ａｂｂｏｔｔによって、固有の対象番号が指定される。
【０１１７】
食事および食物の必要要件
フェーズ１試験の第１サイクルに関し、絶食状態第３日、および非絶食状態第１日から１４日に、ＡＢＴ−２６３を、全ての対象に投与した。対象は、ＣＹＰ３Ａ−介在代謝相互作用の可能性のため、最初の薬物投与前の第３日期間内および最後の治療サイクルが完了するまで、グレープフルーツまたはグレープフルーツ製品を消費しないこともある。第３日、投薬の８時間前から、４時間の血液試料の採取の後まで、対象は、乾きを止めるための水を除いて、食べ物または飲み物を取ることは許されない。投薬の１時間前からおよび投薬後１時間は、投薬に必要な流体を除いて、流体は許されなかった。第１および１４日、全ての対象は、ＡＢＴ−２６３の投与の前に試験現場で標準的な朝食を取る。食事の内容は、約５２０Ｋｃａｌであり、脂肪から約３０％のカロリーを取る。
【０１１８】
薬理遺伝学分析のための血液試料
ＤＮＡ
ＤＮＡ単離用に１回４ｍＬの全血液試料を、スクリーニング時に、同意した対象それぞれから採取し、薬理遺伝学分析用の試料を得た。
【０１１９】
試料は、ＥＤＴＡ管に集め、ドライアイスでＡｂｂｏｔｔに輸送されるまで、冷凍条件下で保存した。
【０１２０】
薬理遺伝学テストを行う場合、個々の対象からの結果は、コード化され、極秘扱いであった。Ａｂｂｏｔｔは、秘密を守るのに適正な手段で、安全な保管場所にＤＮＡ試料を補完する。試料は、対象の識別が、遺伝子型同定分析を行う科学者にわからないように、コード化された。
【０１２１】
薬力学的分析のための検体
プロテオミクス用の血液採取
血液約６ｍＬを、スクリーニング時、サイクル１第１４日、サイクル２第１４日および最終来院時に、全ての対象から、１本６ｍＬ容のＥＤＴＡ（紫色のキャップ）管に、静脈穿刺によって採取した。採取は、以下に記載するように行われるべきである。遠心、クライオバイアルへの移し変え、および冷凍は、採血から１時間未満で完了すべきである。
【０１２２】
血液試料を６ｍＬ容ＥＤＴＡ（紫色の上端）管へ採取する。
採取物を素早く８から１０回反転させる（血塊の形成を減らすために）。
試料を１２００から１５００×ｇ、１５分間、２から８℃で遠心する。
１５分以内に、血漿を別の４ｍＬの標識の付いたクライオバイアルに移し、−７０℃で冷凍する。
試料を、Ａｂｂｏｔｔに、３日分のドライアイスで輸送するまで、−７０℃で保存する。
【０１２３】
薬力学的分析のための検体
フェーズ１ａおよびＩｂ薬力学的採取
必須採取物
プロテオミクス
腫瘍細胞用の骨髄穿刺液。骨髄穿刺液が採取されない場合は、骨髄コア生検を得てもよい。
【０１２４】
光学的採取物
ＤＮＡ試料
ＩＨＣおよびＦＩＳＨ分析のためのホルマリン固定、パラフィン埋包保管診断組織
コア針生検（２個が好ましい。）
１つのコア針生検は、ＩＨＣおよびＦＩＳＨ分析用にホルマリン固定されている。
１つのコア針生検は、ＣＧＨ／マイクロアレイ分析用に、フラッシュ冷凍されている。
【０１２５】
フェーズ２ａ薬力学的採取物
必須採取物
試験のフェーズ２ａ部では、全ての対象に、以下の１つが求められる。
悪性リンパ節のコア針生検
リンパ腫用の骨髄穿刺液または陽性のコア
生検から治療が介在していない保管腫瘍組織（例えば、減量から、再発または骨髄試料で得た組織）
プロテオミクス
【０１２６】
光学的採取物
ＤＮＡ試料
潜在的な対象（フェーズ１ａ、フェーズ１ｂおよびフェーズ２ａ）が、上記の項目を１つも持たない場合、Ａｂｂｏｔｔ生体情報モニターに連絡すべきである。
【０１２７】
また、針生検は、試験のフェーズ２ａ部において、再発時、全ての対象から得る。
【０１２８】
薬力学的検体の手順
プロテオミクス用の血液採取
血液約６ｍＬを、スクリーニング時、サイクル１第１４日、サイクル２第１４日、および最終来院時に、全ての対象から、１本の６ｍＬ容ＥＤＴＡ（紫色のキャップ）管に、静脈穿刺によって採取される。採取は、以下に記載するように行われるべきである。遠心、クライオバイアルへの移し変え、および冷凍は、採血から１時間未満で完了すべきである。
【０１２９】
血液試料を６ｍＬ容ＥＤＴＡ（紫色の上端）管へ採取する。
採取物を素早く８から１０回反転させる（血塊の形成を減らすために）。
試料を１２００から１５００×ｇ、１５分間、２から８℃で遠心する。
１５分以内に、血漿を別の４ｍＬの標識の付いたクライオバイアルに移し、−７０℃で冷凍する。
試料を、３日分に十分なドライアイスでＡｂｂｏｔｔに、輸送するまで、−７０℃で保存する。
【０１３０】
ＩＨＣおよびＦＩＳＨ固定試料用の組織採取
免疫組織化学的検査（ＩＨＣ）および蛍光インサイチュハイブリダイゼーション法（ＦＩＳＨ）を、試験のフェーズ１部で同意した全ての対象および試験のフェーズ２ａ部の全ての対象の保管、診断用、ホルマリン固定、パラフィン埋包（ＦＦＰＥ）組織の塊からの組織切片で行った。
【０１３１】
現場の病理検査室は、各代表的なＦＦＰＥ塊から、厚さが約４から６ミクロンの組織切片を１５片作成し、ＩＨＣおよびＦＩＳＨ分析に使用される正電荷切片に適用する。従って、最小限（１５）の４から６ミクロンの組織切片を、各対象塊から採取すべきである。これらの切片を得るのに利用可能な組織が十分に適正でない場合は、研究者は、病理検査室に連絡し、提供できる切片の最大数を決定し、切片作成の前に、この情報をＡｂｂｏｔｔに伝える。
【０１３２】
最適なサンプリングを確保するために、２つの品質対照切片も病理検査室によって作成され、Ａｂｂｏｔｔへ送る切片の中に入れなければならない。これらの品質対照切片は、組織切片の始めと終わりを代表した。これらの切片は、ヘマトキシリン−エオシン（Ｈ＆Ｅ）を使用して染色され、生存腫瘍および正常細胞の診断品質を確保するために、現場の病理学者によって検討される（即ち、主に線維結合組織または脂肪組織で構成される壊死の大きな領域または範囲は、優性特徴ではない。）。無染色切片用に作成された残りの組織は、適正な診断品質の部分に一番近い部分から作成した。
【０１３３】
各発送物には、病理報告および完成した出荷目録書のコピーが含まれているべきである。組織切片は、スライドボックスで輸送された。スライドボックスは、適切な輸送材を使用して包装され、室温でＡｂｂｏｔｔに送られるべきである。
【０１３４】
針生検フェーズ１
針生検は、治療前、可能であれば再発時に、承諾し、腫瘍組織に容易に接触可能な試験のフェーズ１部の全ての対象から得た。生検は、承諾した後、薬物投与の前であって、対象が治療で再発した後に行った。
【０１３５】
フェーズ２ａ
試験のフェーズ２ａ部の全ての対象に関して、以下が求められる。
【０１３６】
スクリーニング時に得た悪性リンパ節のコア針生検
スクリーニング時に得た骨髄穿刺液またはコア、リンパ腫に関して陽性。
生検時から介入治療を受けていない保管腫瘍組織（例えば、減量から、再発または骨髄試料で得た組織）
【０１３７】
潜在的対象が、上記の項目を１つも持たない場合、Ａｂｂｏｔｔ生体情報モニターに連絡すべきである。
【０１３８】
針生検も、再発時に、試験のフェーズ２ａ部の全ての対象から得られる。
【０１３９】
少なくとも２個のコア生検を得るのが好ましい。これらの生検は、直径が少なくとも１８ゲージで、長さが少なくとも１ｃｍであるべきである。各生検から、２から５ミクロンの細胞の間にあると推測される。生検は、機関の標準的手順または以下の指示に従って処理してもよい。以下に記載の指示とは別の手順を使用する場合、該手順の記載をＡｂｂｏｔｔに提出すべきである。
【０１４０】
１つのコア生検を、ホルマリンに８から２４時間の間に固定し、ついでパラフィンに包埋し、常温でＡｂｂｏｔｔに輸送するまで、−２０℃で保存する。第二コア生検標本は、正しく標識されたクライオバイアルに置くべきである。腫瘍試料は、採取直後に液体窒素でフラッシュ冷凍された。検体は、Ａｂｂｏｔｔに輸送されるまで、−７０℃で冷凍保存した。３日分に十分なドライアイス上で、Ａｂｂｏｔｔに輸送されるべきである。
【０１４１】
骨髄採取  骨髄穿刺液
骨髄穿刺液は、診断生検とともに、ベースラインで吸引すべきである。吸引液は、機関の標準手順に従って、または以下の指示に従って処理してもよい。以下に記載の指示とは別の手順を使用する場合、該手順の記載をＡｂｂｏｔｔに提出すべきである。
【０１４２】
新しい固定溶液は、管Ａ中の濃縮固定溶液８ｍｌを、希釈液３２ｍＬを含む管Ｂ（両管ともフォイルに巻かれている。）に加え、５、６回混合して調製すべきである。骨髄穿刺液約２ｍＬを、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）２ｍＬで希釈し、１０ｍＬのピペットを用いて、５、６回ピペットで上下させ（滴定し）、単一細胞懸濁液を作成する。この懸濁液４ｍＬを、調製した固定溶液に加え、５、６回混合し、該試料を、Ａｂｂｏｔｔに輸送するまで、−７０℃の冷凍庫に置くべきである。
【０１４３】
骨髄コア生検
骨髄穿刺液を採取しなかった場合、骨髄コア生検を得てもよい。コア生検は、機関の標準手順に従って、または以下の指示に従って処理してもよい。以下に記載の指示とは別の手順を使用する場合、該手順の記載をＡｂｂｏｔｔに提出すべきである。
【０１４４】
コアは、新しく調製された４％パラホルムアルデヒドに固定すべきである。２０％パラホルムアルデヒドの１０ｍＬアンプルおよびＩＸ  ＰＢＳ  ４０ｍＬを含む５０ｍＬ容三角管（管Ｃ）が用意された。該アンプルからのパラホルムアルデヒドを、管Ｃに加え、４、５回混合し、次いでコア骨髄生検を加えるべきである。試料を、４℃で１６から２４時間固定させ、次いでパラフィンに包埋すべきである。
【０１４５】
【表３】
2011506338.tif 000004
【０１４６】
【表４】
2011506338.tif 000005
【０１４７】
薬物濃度測定
分析用試料の採取
ＡＢＴ−２６３アッセイ用の血液試料
フェーズ１に関し、ＡＢＴ−２６３アッセイ用の血液試料を、静脈穿刺により、サイクル１の以下の時点で、排気され、カリウムＥＤＴＡを含む３ｍＬ容採取管に採取した。第３日、投薬前（０時）、および投薬後０．５、１、２、３、４、６、８、２４、４８および７２時間（第１日、投与前試料）；第１日、投薬後０．５、１、２、３、４、６、８および２４時間（第２日、投与前試料）；第１４日、投薬前（０時）および投薬後、０．５、１、２、３、４、６、８時間。追加の血液試料を、第１４日、サイクル２からサイクル６に、０時（投与前）に採取した。十分な血液を採取し、各試料から血漿約１ｍＬを得た。サイクル１の間に、１対象当たり、合計２７個の薬物動態分析用の血液試料（約８１ｍＬ）を、および１対象および後続のサイクル（サイクル６まで）の１サイクル当たり、１個の追加の血液試料を採取した。
【０１４８】
フェーズ２ａに関し、血液試料（約３ｍＬ）を、投与前（０時）およびサイクル１で投薬後４時間でのみ採取した。
【０１４９】
血液および血漿試料は、採取、処理および保存の間、直射日光から保護しなければならない。採取の直後、血液試料を、血液と抗凝血剤との良好な混合を確保するために、数回反転させ、氷浴中に置いた。
【０１５０】
血液採取の時期は、投薬を除いて、全ての他の計画された試験行為よりも優先する。血液採取の順番は、先行の投薬に対する時間間隔が全ての対象に関して同じとなるように、時間を守った。各血液試料を採取する時間は、最も近い分で記録した。
【０１５１】
ＡＢＴ−２６３アッセイ用の尿試料（フェーズ１）
ＡＢＴ−２６３アッセイ用の尿を、フェーズ１の段階的用量増加試験に参加した対象から、サイクル１第３日にのみ、投薬後０から２４時間で、防腐剤の入っていない容器に採取した。対象は、投薬直後、排尿するよう指示され、１本の３ｍＬアリコートが、ベースライン薬物アッセイ用に保持された（投与前試料）。その後、尿を、投薬後０から２４時間採取した。採取間隔の開始および終了時を、最も近い分で記録した。採取間隔の間に採取された全ての尿を、該間隔の最終まで、冷凍した。完全な尿採取を確保するため、対象は、採取間隔の終了時に、容器に排尿することを指示された。
【０１５２】
試料の取扱い／処理
ＡＢＴ−２６３アッセイ用血液試料
ＡＢＴ−２６３アッセイ用の血液試料を、採取から１時間以内に、冷凍遠心機（２から８℃）を用いて、１２００から１５００×ｇで１５分間遠心し、血漿を分離した。血漿試料を、プラスチック・ピペットを用いて、薬物の番号、名前、試料の種類（血漿）、プロトコル番号、対象番号、試験サイクル、および日にちおよび投薬に対するサンプリングの予定された時間がラベルに記載された、スクリューが付いたポリプロピレン管に移した。血漿試料を−２０℃以下で採取から１時間以内に冷凍し、輸送まで冷凍を保つ。
【０１５３】
ＡＢＴ−２６３アッセイ用の尿試料
特定された時間間隔で採取された全ての尿を、十分に混合し、容量を測定し、記録した。１本３ｍＬ容のアリコートを、薬物番号、名前、試料の種類（尿）、プロトコル番号、対象番号、試験サイクル、および日にちおよび予定された採取間隔がラベルに記載された、スクリューが付いたポリプロピレン管に置いた。尿試料は輸送まで、−２０℃で冷凍した。
【０１５４】
効力変数
全ての効力に関する分析は、実際、予備的である。予備効力項目として、腫瘍応答（ＩＷＧ基準を用いて決定）、無進行生存（ＰＦＳ）、腫瘍進行までの時間（ＴＴＰ）、全生存期間（ＯＳ）、全体応答の機関およびＥＣＯＧ機能状態が挙げられる。
【０１５５】
腫瘍応答用のＩＷＧ基準
測定可能な疾患のある対象だけが、試験のフェーズ２ａへの資格がある。治療の間の測定可能な病変の変化は、以下に挙げるＩＷＧ基準を使用して評価した。
【０１５６】
適格性
ベースラインで測定可能な疾患のある対象のみが、項目として評価された目的の腫瘍応答を有することができる。
【０１５７】
測定可能な疾患
少なくとも１つの測定可能な病変の存在。測定可能な疾患が孤立した病変に限られている場合、この腫瘍性特性を細胞診断／組織診断によって確認すべきである。
【０１５８】
測定可能な病変
少なくとも１つの寸法を正確に測定できる病変であって、最長直径が≧１０ｍｍ。
【０１５９】
全ての測定値を、定規またはカリパスを使用してメートル法で取り、記録すべきである。全てのベースライン評価は、治療開始で治療開始前４週間以下にできるだけ近づけて行うべきである。
【０１６０】
ベースラインおよび経過観察の間、同定され報告された各病変を特徴付けるために、同じ評価方法および同じ手法を使用すべきである。
【０１６１】
病変が表層性（例えば、皮膚結節および触知できるリンパ節）の場合、臨床病変は、測定可能なものだけを考慮する。皮膚病変の場合に関しては、病変のサイズを測るためのルーラーを含むカラー写真による文書が必要である。
【０１６２】
測定方法
ＣＴは、反応評価のために選択された病変を測定する方法が好ましい。ＭＲＩは、医学的に指示のある場合（例えば、重度コントラストアレルギー）、使用してもよい。従来のＣＴおよびＭＲＩは、切片厚さが７ｍｍ以下の切片で、連続して行うべきである。スパイラルＣＴは、５ｍｍの近接再構成アルゴリズムを使用して行うべきである。これは、胸、腹部および骨盤の腫瘍に適用される。
【０１６３】
胸部Ｘ線による病変は、通気された肺によって明らかに際立たち、囲まれている場合、測定可能な病変として容認されるが、ＣＴが好ましい。
【０１６４】
正確な客観的応答評価のためには、超音波（ＵＳ）を、腫瘍病変を測定するために使用すべきではない。しかし、ＵＳは、触診可能な表層性リンパ節、皮下病変および甲状腺結節の臨床測定に代わり得る。また、ＵＳは、普通臨床検査で評価される臨床表層性病変の完全な消滅を確認するために、有用である可能性がある。
【０１６５】
細胞診断および組織診断は、部分応答（ＰＲ）と完全寛解（ＣＲ）とを区別するために、稀なケース（例えば、治療後、胚細胞性腫瘍のような腫瘍型において、残渣良性病変と残渣悪性病変とを区別するため）で、使用することができる。
【０１６６】
応答の評価は、研究者によって行われ、適正なＣＲＦに記載した。
【０１６７】
完全寛解（ＣＲ）は、以下を必要とする。
【０１６８】
１．治療前に存在する場合、疾患の全ての測定可能な臨床およびＸ線証拠の完全な消滅および全ての疾患関連症状の消滅、およびリンパ腫関連生化学的異常の正常化。
【０１６９】
２．全てのリンパ節および結節腫瘤は、正常サイズに退行していなければならない（治療前最大横直径が＞１．５ｃｍの結節の場合、最大横直径が≦１．５ｃｍ）。治療前、最大横直径が１．１から１．５ｃｍであった先に侵襲された結節は、治療後、最大横直径は≦１ｃｍに減少し、または該最大直径の腫瘍の合計（ＳＰＤ）が７５％以上でなければならない。
【０１７０】
３．治療前、ＣＴスキャンに基づいて脾臓が、肥大していると考える場合、脾臓のサイズが減少し、身体検査で触診できない状態でなければならない。
【０１７１】
４．骨髄に疾患のある対象に関して、腫瘍浸潤は、骨髄の繰返し穿刺および同じ部位の生検上で取除かれていなければならない。この測定を行う試料は、適したものでなければならない（≧２０ｍｍ生検コア）。
【０１７２】
完全寛解／未確認（ＣＲｕ）：
１．ＣＲ／未確認（ＣＲｕ）は、前記基準１および３を満たすが、１つ以上以下の特徴を有する患者を含む。
【０１７３】
２．最大横直径が１．５ｃｍを超える残留結節腫瘤であって、ＳＰＤが７５％以上に退行。先に融合した個々の結節は、最初の腫瘤のサイズと比べてこのＳＰＤが７５％以上に退行していなければならない。
【０１７４】
３．不確定骨髄（細胞診的異型または構造的異型がなく、凝集体の数またはサイズが増加している。）。
【０１７５】
部分応答（ＰＲ）は、以下を必要とする。
【０１７６】
１．６個の最大結節または結節腫瘤のＳＰＤの減少が、≧５０％であること。これらの結節または腫瘤は、以下の特性によって選択されるべきである。
【０１７７】
（ａ）結節または腫瘤は、少なくとも２つの垂直方向の寸法が明らかに測定可能であるべきであり、
（ｂ）できるだけ体の異なる領域から得るべきであり、および
（ｃ）縦隔および後腹膜部位が関与する場合、これらの部位の疾患を含むべきである。
【０１７８】
２．他の結節、肝臓または脾臓のサイズが増加しない。
【０１７９】
３．脾臓および肝臓の結節は、ＳＰＤが、少なくとも５０％退行しなければならない。
【０１８０】
４．脾臓および肝臓の結節以外、他の器官の侵襲は、評価可能であるが測定できない疾患と考える。
【０１８１】
５．骨髄評価は、評価可能であるが測定できない疾患であるので、ＰＲの測定に関しては、不適切である。しかし、可能であれば、細胞型を、報告書に、例えば、大細胞リンパ腫または低悪性度リンパ腫と特定すべきである（即ち、小、リンパ球性小型切れ込み、または小細胞と大細胞の混合）。
【０１８２】
６．新しい部位の疾患なし。安定疾患（ＳＤ）：
安定疾患は、ＰＲ（前記参照）未満であるが、進行性疾患（以下参照）ではないと定義される。
【０１８３】
進行性疾患（ＰＤ）は、以下を必要とする（ＰＲ、非応答者に関して）：
１．非応答者の先に同定した任意の異常な結節のＳＰＤは、最下点から、≧５０％に増加。
【０１８４】
２．治療中または治療終了時に新しい病変の出現。
【０１８５】
再発疾患は、以下を必要とする（ＣＲ、ＣＲｕに関して）：
１．新しい病変の出現、または先に関与した部位のサイズの約５０％の増加。
【０１８６】
２．先に同定した、横軸で１ｃｍを超える結節の最大直径、または複数の結節のＳＰＤの約５０％の増加
【０１８７】
先に記載した基準の概要を以下に示す。
【０１８８】
【表５】
2011506338.tif 000006
【０１８９】
確認
他覚症状の確認の目的は、過剰評価応答を避けるためである。応答の確認が実行可能でない場合は、報告する時、応答が確認されないことをはっきりさせるべきである。
【０１９０】
指定されるために、腫瘍測定におけるＰＲ、ＣＲまたはＣＲｕの状態は、応答基準が最初に合った後、４から８週間以内に行われるべき、繰り返し評価によって確認しなければならない。
【０１９１】
ＳＤの場合、経過測定で、最小間隔での試験開始後、治療の開始後６週間未満、少なくとも１回、ＳＤ基準に合致していなければならない。
【０１９２】
５．３．５薬物動態変数
フェーズ１のサイクル１第３日、サイクル１第１日およびサイクル１第１４日の投薬に関し、観察される最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、Ｃｍａｘの時間（ピーク時、χｍａｘ）、最終フェーズ排除速度定数（ｆ３）、最終排除半減期（ｔ１／２）、時間０から最後の測定可能な濃度の時点までの血漿中濃度−時間曲線（ＡＵＣ）の下の面積（ＡＵＣｔ）および時間０から無限時間までの前記面積（ＡＵＣ∞）を含む、ＡＢＴ−２６３の薬物動態パラメーターの値は、当てはまる場合はいつでも、非コンパートメント解析法を使用して測定した。尿中で、ＡＢＴ−２６３（％Ａｅ）および腎臓クリアランス（ＣＬＲ）として回収した薬量の割合は、尿中に回収されたＡＢＴ−２６３の量が有意である場合は、測定した。データの解釈に有用であれば、追加のパラメーターを計算してもよい。
【０１９３】
５．３．６薬理遺伝学変数
ＤＮＡ試料で、薬物動態および安全性の点から、対象のＡＢＴ−２６３に対する応答に影響を及ぼす遺伝的要因を分析してもよい。また試料を、このような薬物応答の診断テストを開発するために使用してもよい。ラットおよびヒトＰＫの投影における観察に基づき、フェーズＩＩ酵素、Ｂｃｌ−２ファミリーメンバーおよび腸管輸送体が、先ず、興味のあるものであり得る。遺伝学的研究としては、一般的に、遺伝的はプロタイプと薬物代謝との関係の測定、輸送、治療応答および有害事象が挙げられる。また、試料は、薬物応答用の診断テストの開発のために使用してもよい。
【０１９４】
薬力学的変数
薬物濃度と疾患状態との間の関係を規定することを目的として、数種の効力および応答の推定バイオマーカーを、このプロトコルで評価した。
【０１９５】
ＡＢＴ−２６３臨床治験における対象のプロテオミクスプロファイルの試験は、任意の予後数値および臨床応答との任意の相関関係を測定する、将来の臨床試験でさらに評価され得る、タンパク質／ペプチド濃度のパターンを明らかにする可能性がある。試料の予測性または薬物応答性プロテオミクスマーカーについて分析した。任意の血漿試料が未使用の場合は、残っている試料を、匿名とし、診断テスト開発における使用のために保存した。
【０１９６】
診断生検からの組織切片を、免疫組織化学的検査（ＩＨＣ）および蛍光インサイチュハイブリダイゼーション法（ＦＩＳＨ）のために使用した。免疫組織化学的分析を、保管された診断組織ブロックからの組織切片で行い、診断テスト開発の使用のために保存した。抗アポトーシスタンパク質のサブセット（Ｂｃｌ−２、ＢＣｌ−ＸＬおよびＢｃｌ−ｗ）に関するＡＢＴ−２６３の標的特性を鑑みて、細胞株のＡＢＴ−２６３に対する感受性とＢｃｌ−２ファミリーメンバーの発現レベルとの間の関係をヒト癌化細胞株において試験した。Ｂｃｌ−２発現レベル（ｍＲＮＡおよびタンパク質）は、感受性に関して、強い相関関係を発現し、ＢＣｌ−ＸＬのタンパク質濃度は、Ｂｃｌ−２の濃度に匹敵していた。逆に、Ｍｃｌ−１のより高い発現レベル（ｍＲＮＡおよびタンパク質）は、抵抗と関連していた。これをもとに、前臨床データは、ＡＢＴ−２６３に対して感受性のある腫瘍細胞は、低Ｍｃｌ−１に結合した、高いＢｃｌ−２およびＢＣｌ−ＸＬ発現を示すであろうが、一方、逆転は、ＡＢＴ−２６３抵抗の投影であったことを示唆する。この結果、診断生検（治療介入のない。）、または固定コア針生検および／または骨髄穿刺液／コア生検から得られた前および後治療対象腫瘍検体のＢｃｌ−２ファミリーメンバーの相対的発現を評価した。さらに、追加の前および後治療生検は、遺伝分析のためフラッシュ冷凍され、これには、世界的な遺伝子増幅および欠損を認定する、遺伝子発現および／またはＣＧＨを認定する発現マイクロアレイが含まれてもよい。
【０１９７】
Ｂｃｌ−２遺伝子座を含む１  ８ｑ２  １の増幅は、ＡＢＴ−２６３に対して最も高い感受性があるＳＣＬＣ細胞株において観察され、薬物感受性に関連する潜在的遺伝的病変を表わす。蛍光インサイチュハイブリダイゼーション法（ＦＩＳＨ）を、Ｂｃｌ−２遺伝子および有益であることを証明し得る他のファミリーメンバー遺伝子における増幅および転移を評価するために、この試験に参加した対象からの保管腫瘍試料の組織で行った。これらの患者におけるこれらの遺伝子の増幅と臨床結果との間の潜在的関係を対象階層化ツールとして、試験した。この試験の間に採取された生体試料は、保存し、将来この試験に関連する新しい化学的疑問を調査するために、使用してもよい。
【０１９８】
投与治療
薬物動態サンプリングを容易にするために、対象は、ＡＢＴ−２６３を毎日１回（ＱＤ）自分で経口投与した。各投薬は、約２４０ｍＬの水で取った。投与前薬物動態サンプリングが必要とされた日（フェーズ１のサイクル１第３日、サイクル１第１日、サイクル１第２日、サイクル１第１４日、サイクル２第１４日、サイクル３第１４日、サイクル４第１４日、サイクル５第１４日およびサイクル６第１４日、およびフェーズ２ａのサイクル１第１４日）に、投薬を、朝に病院で行う。フェーズ１では、全対象は、サイクル１第３日に、絶食状態（絶食から８時間後で昼食の４時間前）でＡＢＴ−２６３を飲み、サイクル１第１日は、標準的な朝食の開始後３０分で該薬を飲む。フェーズ１の他の投薬日では、対象は、朝食後約３０分でＡＢＴ−２６３を飲む。フェーズ２ａでは、全ての対象は、朝食後約３０分で、ＡＢＴ−２６３を自己投与する。薬物動態における食物の効果を評価し、絶食状態が優れている場合は、変更を開始した。
【０１９９】
広範囲のＰＫ採取日（フェーズ１のサイクル１第３日、サイクル１第１日およびサイクル１第１４日）では、各薬物投与の時間を最も近い分で記録した。他の全ての日では、対象は、試験薬剤を飲んだ日にちと時間を記録するように指示された。対象の日記は、Ａｂｂｏｔｔに提出された。
【０２００】
治験薬の同定
【０２０１】
【表６】
2011506338.tif 000007
【０２０２】
組成物の希釈剤
Ｐｈｏｓａｌ（登録商標）５３中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、１２０グラム／ボトル。
【０２０３】
アルコール（エタノール）、無水、ＵＳＰ／ＥＰ／ＪＰ２００プルーフ
フェーズｌ／２ａ試験薬物動態
ＡＢＴ−２６３曝露は、用量比例である。
【０２０４】
平均ＡＵＣ：２２５ｍｇで４７μｇ・ｈ／ｍＬ（ｎ＝４）；３１５ｍｇで１００μｇ・ｈ／ｍＬ（ｎ＝５）；４４０ｍｇで１０９μｇ・ｈ／ｍｌ（ｎ＝３）
前臨床標的ＡＵＣ：５３から８８μｇ・ｈ／ｍｌ
ＡＢＴ−２６３ピーク濃度（Ｃｍａｘ）投薬後約８時間
半減期約１４から２０時間
最高最低血漿中濃度比  定常状態で約３倍
曝露における対象間可変性  約４０％
食物は、ＡＢＴ−２６３経口吸収に、軽度の陽性効果がある。
【０２０５】
追加のデータを添付の図面に示す。
【０２０６】
先の記載は、説明のためのものであり、本発明は、前記に限定されない。当業者に明らかな変更および変化は、添付の請求項に定義される本発明の範囲内に包含されるものである。
【図１】
2011506338.tif 000008
【図２】
2011506338.tif 000009
【図３】
2011506338.tif 000010
【図４】
2011506338.tif 000011
【国際調査報告】
2011506338.tif 000012
2011506338.tif 000013
2011506338.tif 000014