(57)【要約】  本発明は、ＰＰＡＲデルタ、又はＰＰＡＲデルタ及びＰＰＡＲアルファ作動活性を示す、オキサジアゾロン頭部基を有する、縮環された（ａｎｎｅｌａｔｅｄ）Ｎ−複素環式スルホンアミド、並びにそれらの生理学的に許容される塩及び生理学的に機能性の誘導体に関する。  各基が定義されているとおりである式Ｉの化合物、それらの生理学的に受容可能な塩およびそれらの製造方法が記載されている。この化合物は、脂肪酸代謝障害およびグルコース利用障害ならびにインスリン抵抗性が関与する障害および中枢及び末梢神経系の脱髄及び他の神経変性障害の処置および／または予防に適切である。  【化１】2011523664.tif 000075
2011523664.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
全ての立体異性形態及びあらゆる比率の混合物の、式Ｉ：
【化１】
2011523664.tif 000074
［式中、
ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）であり、
Ｒ１はＨ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ８）アルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、ここでアルキル及びアルキレンは非置換であるか又は１〜３回Ｆで置換され；
Ｒ２はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロゲン、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ８）アルキルであり、ここでアルキル及びアルキレンは非置換であるか又は１〜３回Ｆで置換され；
Ｒ３はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり、ここでアルキル及びアルキレンは非置換であるか又は１〜３回Ｆで置換され；
Ｒ４はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり、ここでアルキル及びアルキレンは非置換であるか又は１〜３回Ｆで置換され；
Ｒ３およびＲ４はそれらを有する炭素原子と一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル環を形成し、ここで１個の炭素原子はＯ、ＳまたはＮからなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよく；
Ｒ５はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり、ここでアルキル及びアルキレンは非置換であるか又は１〜３回Ｆで置換され；
Ｒ６はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり、ここでアルキル及びアルキレンは非置換であるか又は１〜３回Ｆで置換され；
Ｒ５およびＲ６はそれらを有する炭素原子と一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル環を形成し、ここで１つの炭素原子はＯ、ＳまたはＮからなる群より選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく；
Ｒ７はＨ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈであり、ここでアルキル及びアルキレンは非置換であるか又は１〜３回Ｆで置換され；
Ｒ８はＨ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈであり、ここでアルキル及びアルキレンは非置換であるか又は１〜３回Ｆで置換され、ここでＲ８は唯一炭素原子に接続しており；
Ｒ９はＨ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ８）アルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、ここでアルキル及びアルキレンは非置換であるか又は１〜３回Ｆで置換され；
Ｒ１０はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ８）アルキルであり、ここでアルキル及びアルキレンは非置換であるか又は１〜３回Ｆで置換され；
Ｒ１１はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ８）アルキルであり、ここでアルキル及びアルキレンは非置換であるか又は１〜３回Ｆで置換され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５は独立してＮまたはＣＨである］
の化合物並びにその生理学的に許容しうる塩および互変異性体。
【請求項２】
請求項１に記載の式Ｉ：
［式中、
ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）であり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ８）アルキルであり、ここでアルキル及びアルキレンは非置換であるか又は１〜３回Ｆで置換され；
Ｒ２はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロゲンであり；
Ｒ３はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり、ここでアルキル及びアルキレンは非置換であるか又は１〜３回Ｆで置換され；
Ｒ４はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり、ここでアルキル及びアルキレンは非置換であるか又は１〜３回Ｆで置換され；
Ｒ３およびＲ４はそれらを有する炭素原子と一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル環を形成し；
Ｒ５はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ６はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６はそれらを有する炭素原子と一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル環を形成し；
Ｒ７はＨ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ８はＨ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ９はＨ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ８）アルキルであり、ここでアルキル及びアルキレンは非置換であるか又は１〜３回Ｆで置換され；
Ｒ１０はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ１１はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５のうち１つまたは２つがＮでありその他がＣＨである］の化合物。
【請求項３】
ＹがＯ、Ｓ、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）である、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＦ、Ｃｌ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここでアルキル及びアルキレンは非置換であるか又は１〜３回Ｆで置換されている、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＲ１のパラ位にある、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ２がＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｆ、Ｃｌである、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ３がＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ４がＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ３およびＲ４がそれらを有する炭素原子と一緒になって（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成する、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ５がＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ６がＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｒ５およびＲ６がそれらを有する炭素原子と一緒になって（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成する、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｒ７がＨ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項１または２に記載の式Ｉに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ８がＨ、Ｆである、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
Ｒ９がＨ、Ｃｌ、（Ｃ１−Ｃ）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここでアルキルは非置換であるかまたは１〜３回Ｆで置換されている、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
Ｒ１０がＨである、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
Ｒ１１がＨである、請求項１または２に記載の式Ｉに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つがＮであってその他がＣＨであり、かつＸ４およびＸ５がＣＨであるか、またはＸ１、Ｘ２、Ｘ３がＣＨであって、かつＸ４およびＸ５のうちの１つがＮであって他方がＣＨである、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４がＣＨであり、かつＸ５がＮである、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９に記載の式Ｉ：
［式中、
ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＲ３Ｒ４、ＣＨ２−ＮＲ１０であり；
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３）シクロアルキル、（Ｃ５）ヘテロアリールであり、ここでアルキルは非置換であるかまたは１〜３回Ｆで置換されており；
Ｒ２はＨ、Ｃｌであり；
Ｒ３はＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＮＨ２であり；
Ｒ４はＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ５はＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ６はＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ７はＨであり；
Ｒ８はＨであり；
Ｒ９はＣＦ３であり；
Ｒ１０はＨであり、
Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５は独立してＣＨまたはＮであり；
Ｘ２、Ｘ３はＣＨである］
の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜２０の１項またはそれ以上の項に記載の式Ｉの化合物を１つまたはそれ以上含む医薬。
【請求項２２】
請求項１〜２０の１項またはそれ以上の項に記載の式Ｉの化合物を１つ又はそれ以上、及び代謝障害又はそれらに頻繁に関連する障害に対して有利な効果を有する１種又はそれ以上の活性物質を含む医薬。
【請求項２３】
請求項１〜２０の１項またはそれ以上の項に記載の式Ｉの化合物を１つ又はそれ以上、及び１つ又はそれ以上の抗糖尿病薬を含む医薬。
【請求項２４】
請求項１〜２０の１項またはそれ以上の項に記載の式Ｉの化合物を１つ又はそれ以上、及び１つ又はそれ以上の脂質調節因子を含む医薬。
【請求項２５】
脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害の処置及び／又は予防における使用のための、請求項１〜２０の１項またはそれ以上の項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項２６】
インスリン抵抗性が関与する障害の処置及び／又は予防における使用のための、請求項１〜２０の１項またはそれ以上の項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項２７】
糖尿病に関連する続発症の予防を含む、糖尿病の処置及び／又は予防における使用のための、請求項１〜２０の１項またはそれ以上の項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項２８】
異常脂質血症及びそれらの続発症の処置及び／又は予防における使用のための、請求項１〜２０の１項またはそれ以上の項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項２９】
代謝症候群と関連し得る状態の処置又は予防における使用のための、請求項１〜２０の１項またはそれ以上の項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３０】
中枢及び末梢神経系の脱髄及び他の神経変性障害の処置又は予防における使用のための、請求項１〜２０の１項またはそれ以上の項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３１】
脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害の処置における使用のための、少なくとも１つのさらなる活性化合物と組み合わせた請求項１〜２０の１項またはそれ以上の項に記載の化合物。
【請求項３２】
インスリン抵抗性が関与する障害の処置における使用のための、少なくとも１つのさらなる活性化合物と組み合わせた請求項１〜２０の１項またはそれ以上の項に記載の化合物。
【請求項３３】
請求項１〜２０の１項またはそれ以上の項に記載の化合物を１つ又はそれ以上含む医薬の製造方法であって、活性化合物と薬学的に適切な担体を混合すること、及びこの混合物を投与に適した形態にすることを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＰＡＲデルタ、又はＰＰＡＲデルタ及びＰＰＡＲアルファ作動活性を示す、オキサジアゾロン頭部基を有する、環付加された（ａｎｎｅｌａｔｅｄ）Ｎ−複素環式スルホンアミド、並びにそれらの生理学的に許容される塩及び生理学的に機能性の誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
スルホンアミド基を有するＰＰＡＲデルタアゴニストが特許文献１、特許文献２および特許文献３ならびに特許文献４に記載されている。オキサジアゾロンを特徴とする化合物が特許文献５に開示されている。ピリドピラジン誘導体が、特許文献６に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ２００３／０９７６０７
【特許文献２】ＷＯ２００４／００５２５３
【特許文献３】ＤＥ  １０３３５４４９
【特許文献４】ＷＯ２００４／０９２１１７
【特許文献５】ＷＯ２００５／０９７７８６
【特許文献６】ＷＯ２００７／１３０４６８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、脂質及び／又は炭水化物代謝の治療上利用可能なモジュレーションを可能にし、従って２型糖尿病及びアテローム性動脈硬化症並びにその多様な続発症のような疾患の予防及び／又は処置に適した化合物を提供する目的に基づくものであった。本発明の別の目的は、中枢及び末梢神経系の脱髄及び他の神経変性障害を処置することである。
【０００５】
ＰＰＡ受容体の活性を調節する一連の化合物が見いだされている。これらの化合物は、特にＰＰＡＲデルタ又はＰＰＡＲデルタ及びＰＰＡＲアルファを活性化することに適しているが、特定の化合物によって相対的活性化が変化することが起こり得る。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の化合物は、全ての立体異性形態及びあらゆる比率の混合物の、式Ｉ：
【化１】
2011523664.tif 000003
［式中、
ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）であり、
Ｒ１はＨ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ８）アルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、ここでアルキル及びアルキレンは非置換であるか又は１〜３回Ｆで置換され；
Ｒ２はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロゲン、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ８）アルキルであり、ここでアルキル及びアルキレンは非置換であるか又は１〜３回Ｆで置換され；
Ｒ３はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり、ここでアルキル及びアルキレンは非置換であるか又は１〜３回Ｆで置換され；
Ｒ４はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり、ここでアルキル及びアルキレンは非置換であるか又は１〜３回Ｆで置換され；
Ｒ３およびＲ４はそれらを有する炭素原子と一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル環を形成し、ここで１個の炭素原子はＯ、ＳまたはＮからなる群より選択される１つのヘテロ原子で置き換えられていてもよく；
Ｒ５はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり、ここでアルキル及びアルキレンは非置換であるか又は１〜３回Ｆで置換され；
Ｒ６はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり、ここでアルキル及びアルキレンは非置換であるか又は１〜３回Ｆで置換され；
Ｒ５およびＲ６はそれらを有する炭素原子と一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル環を形成し、ここで１つの炭素原子はＯ、ＳまたはＮからなる群より選択される１つのヘテロ原子で置換されていてもよく；
Ｒ７はＨ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈであり、ここでアルキル及びアルキレンは非置換であるか又は１〜３回Ｆで置換され；
Ｒ８はＨ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈであり、ここでアルキル及びアルキレンは非置換であるか又は１〜３回Ｆで置換され、ここでＲ８は唯一炭素原子に接続しており；
Ｒ９はＨ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ８）アルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、ここでアルキル及びアルキレンは非置換であるか又は１〜３回Ｆで置換され；
Ｒ１０はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ８）アルキルであり、ここでアルキル及びアルキレンは非置換であるか又は１〜３回Ｆで置換され；
Ｒ１１はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ８）アルキルであり、ここでアルキル及びアルキレンは非置換であるか又は１〜３回Ｆで置換され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５は独立してＮまたはＣＨである］
の化合物並びにその生理学的に許容しうる塩および互変異性体によって記載される。
【０００７】
本発明の別の実施態様は、式Ｉ
［式中、
ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）であり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ８）アルキルであり、ここでアルキル及びアルキレンは非置換であるか又は１〜３回Ｆで置換され；
Ｒ２はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロゲンであり；
Ｒ３はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり、ここでアルキル及びアルキレンは非置換であるか又は１〜３回Ｆで置換され；
Ｒ４はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり、ここでアルキル及びアルキレンは非置換であるか又は１〜３回Ｆで置換され；
Ｒ３およびＲ４はそれらを有する炭素原子と一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル環を形成し；
Ｒ５はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ６はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６はそれらを有する炭素原子と一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル環を形成し；
Ｒ７はＨ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ８はＨ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ９はＨ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ８）アルキルであり、ここでアルキル及びアルキレンは非置換であるか又は１〜３回Ｆで置換され；
Ｒ１０はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ１１はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５のうち１つまたは２つがＮでありその他がＣＨである］の化合物である。
【０００８】
本発明の別の実施態様は、ＹがＯ、Ｓ、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）である、式Ｉの化合物である。
【０００９】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１がＦ、Ｃｌ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここでアルキル及びアルキレンは非置換であるか又は１〜３回Ｆで置換されている、式Ｉの化合物である。
【００１０】
本発明の別の実施態様は、Ｒ２がＲ１のパラ位にある、式Ｉの化合物である。
【００１１】
本発明の別の実施態様は、Ｒ２がＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｆ、Ｃｌである、式Ｉの化合物である。
【００１２】
本発明の別の実施態様は、Ｒ３がＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である、式Ｉの化合物である。
【００１３】
本発明の別の実施態様は、Ｒ４がＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式Ｉの化合物である。
【００１４】
本発明の別の実施態様は、Ｒ３およびＲ４がそれらを有する炭素原子と一緒になって（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成する、式Ｉの化合物である。
【００１５】
本発明の別の実施態様は、Ｒ５がＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式Ｉの化合物である。
【００１６】
本発明の別の実施態様は、Ｒ６がＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式Ｉの化合物である。
【００１７】
本発明の別の実施態様は、Ｒ５およびＲ６がそれらを有する炭素原子と一緒になって（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成する、式Ｉの化合物である。
【００１８】
本発明の別の実施態様は、Ｒ７がＨ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、好ましくはＨである、式Ｉの化合物である。
【００１９】
本発明の別の実施態様は、Ｒ８がＨ、Ｆ、好ましくはＨである、式Ｉの化合物である。
【００２０】
本発明の別の実施態様は、Ｒ９がＨ、Ｃｌ、（Ｃ１−Ｃ）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここでアルキルは非置換であるかまたは１〜３回Ｆで置換されており、好ましくはＣＦ３である、式Ｉの化合物である。
【００２１】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１０がＨである、式Ｉの化合物である。
【００２２】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１１がＨである、式Ｉの化合物である。
【００２３】
本発明の別の実施態様は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つがＮであってその他がＣＨであり、かつＸ４およびＸ５がＣＨであるか、またはＸ１、Ｘ２、Ｘ３がＣＨであって、かつＸ４およびＸ５のうちの１つがＮであって他方がＣＨである、式Ｉの化合物である。
【００２４】
本発明の別の実施態様は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４がＣＨであり、かつＸ５がＮである、式Ｉの化合物である。
【００２５】
本発明の別の実施態様は、式Ｉ：
［式中、
ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＲ３Ｒ４、ＣＨ２−ＮＲ１０であり；
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３）シクロアルキル、（Ｃ５）ヘテロアリールであり、ここでアルキルは非置換であるかまたは１〜３回Ｆで置換されており；
Ｒ２はＨ、Ｃｌであり；
Ｒ３はＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＮＨ２であり；
Ｒ４はＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ５はＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ６はＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ７はＨであり；
Ｒ８はＨであり；
Ｒ９はＣＦ３であり；
Ｒ１０はＨであり、
Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５は独立してＣＨまたはＮであり；
Ｘ２、Ｘ３はＣＨである］
の化合物である。
【００２６】
本発明のさらなる実施態様は以下の化合物である：
３−｛４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
３−｛２−クロロ−４−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
３−｛２−クロロ−４−［４，４−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
３−｛２−クロロ−４−［４，４−ジメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
３−｛２−クロロ−４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
３−｛４−［４−アミノ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−２−クロロ−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
３−｛２−クロロ−４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
３−｛２−クロロ−４−［７−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
３−｛２−クロロ−４−［７−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
３−｛２，３−ジクロロ−４−［７−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
３−｛２−クロロ−４−［１，１−ジオキソ−７−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
３−｛２−クロロ−４−［７−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−スルホニル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
３−｛２−クロロ−４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−スルホニル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【００２７】
３−｛２−クロロ−４−［２，２−ジメチル−７−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−スルホニル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
３−｛２−ブロモ−４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
３−｛２−シクロプロピル−４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
３−｛４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−２−イソブチル−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
３−｛４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−２−フラン−３−イル−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
３−｛２−クロロ−４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−スルホニル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
３−｛２−クロロ−４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−スルホニル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
３−｛４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−２−フルオロ−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
３−｛４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−２−メチル−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
３−｛４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−２−エトキシ−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
３−［４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【００２８】
本発明はまた、本明細書に記載される本発明の好ましい局面の全ての組み合わせを包含する。
【００２９】
本明細書において使用される用語アルキルは、最も広い意味で、線状、すなわち直鎖、又は分枝鎖であり得る飽和炭化水素残基を意味すると理解されるべきである。他に規定がなければ、アルキルは１〜８個の炭素原子を有する。「−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル」の例は、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含有するアルキル残基であり、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチル、全てのこれらの残基のｎ−異性体、イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はｔｅｒｔ−ペンチルである。用語「−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキル」は１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含有する炭化水素残基であり、ここで用語「−Ｃ０−アルキル」は共有結合である。全てのこれらの記述は用語アルキレンにも適用される。
【００３０】
本明細書において使用される用語アルケニルは、１〜４つの二重結合を有し、かつ線状、すなわち直鎖でも分枝鎖でもよい炭化水素残基を意味すると最も広い意味で理解されるべきである。他に規定がなければ、アルケニルは２〜８個の炭素原子を有する。「−（Ｃ２−Ｃ８）−アルケニル」の例は、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含有するアルケニル残基であり、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニル又は１，３−ペンタジエニルである。全てのこれらの記述は用語アルケニレンにも適用される。
【００３１】
本明細書において使用される用語アルキニルは、１〜４つの三重結合を有し、かつ線状、すなわち直鎖でも分枝でもよい炭化水素残基を意味すると最も広い意味で理解されるべきである。他に規定がなければ、アルキニルは２〜８個の炭素原子を有する。「−（Ｃ２−Ｃ８）−アルキニル」の例は、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含有するアルキニル残基であり、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（＝プロパルギル）又は２−ブチニルである。全てのこれらの記述は用語アルキリデンにも適用される。
【００３２】
全てのこれらの記述は、アルキル基が別の残基上の置換基として存在する場合、例えば、アルキルオキシ残基、アルキルオキシカルボニル残基又はアリールアルキル残基においても適用される。
【００３３】
他に規定がなければ、アルキル及びアルキレンは、非置換であるか、又は互いに独立して例えば以下のような適切な基で一置換、二置換若しくは三置換される：  Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１３）シクロアルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）複素環、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１３）シクロアルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）複素環、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）複素環、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）複素環、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１３）シクロアルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）複素環、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１３）シクロアルキル、Ｓ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、Ｓ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）複素環、ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＳＯ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１３）シクロアルキル、ＳＯ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ＳＯ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）複素環、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１３）シクロアルキル、ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）複素環、ＳＯ２−Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ＳＯ２−Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ、ＳＯ２−Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１３）シクロアルキル、ＳＯ２−Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）複素環、［ここでアリール環又は複素環式環は、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈで一置換若しくは二置換されている］；
【００３４】
Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈ、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１２）−アリール、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）複素環、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１２）−アリール、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキル、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１３）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）複素環、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１２）−アリール、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキル、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１３）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）複素環、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１２）−アリール、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキル、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１３）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）複素環、［ここでアリール環又は複素環式環は、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈ、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＦ５、ＣＯＮＨ２で一置換若しくは二置換されている］。
【００３５】
他に規定がなければ、用語シクロアルキルは、３から１３個の炭素原子を単環式若しくは二環式、縮合環、架橋環又はスピロ環式環中に含有する飽和炭化水素環を意味すると理解されるべきである。（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル  環状アルキル残基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル又はシクロドデシルのような３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２又は１３個の環炭素原子を含有するシクロアルキル残基である。用語シクロアルキルには、上記シクロアルキル環のいずれかがベンゼン環に縮合した二環式基、例えばインダン及び１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンも含まれる。
【００３６】
他に規定がなければ、シクロアルキルは非置換であるか、又は互いに独立して例えば以下のような適切な基で一置換、二置換若しくは三置換される：  Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１３）シクロアルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）複素環、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｈ、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、ＣＯＮ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１２）−アリール、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）複素環、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１３）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）複素環、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１３）シクロアルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）複素環、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１３）シクロアルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）複素環、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１３）シクロアルキル、Ｓ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、Ｓ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）複素環、ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＳＯ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１３）シクロアルキル、ＳＯ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ＳＯ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）複素環、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１３）シクロアルキル、ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）複素環、ＳＯ２−Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ＳＯ２−Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ、ＳＯ２−Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１３）シクロアルキル���ＳＯ２−Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）複素環、［ここでアリール環又は複素環式環は、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈで一置換若しくは二置換されている］；
【００３７】
Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈ、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１２）−アリール、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）複素環、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１２）−アリール、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキル、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１３）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）複素環、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１２）−アリール、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキル、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１３）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）複素環、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１２）−アリール、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキル、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１３）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）複素環、［ここでアリール又は複素環式環は、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈ、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＦ５、ＣＯＮＨ２で一置換若しくは二置換されている］。
【００３８】
用語「アリール」は、６から１４個の炭素原子を単環式環又は二環式環中に含有する芳香族炭化水素環を意味すると理解される。（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール環の例はフェニル、ナフチル、例えば１−ナフチル及び２−ナフチル、ビフェニリル、例えば２−ビフェニリル、３−ビフェニリル及び４−ビフェニリル、アントリル又はフルオレニルである。ビフェニリル環、ナフチル環及び特にフェニル環はアリール環のさらなる実施態様である。
【００３９】
用語複素環は、３から１５個の炭素原子を単環式若しくは二環式環、縮合環、架橋環又はスピロ環中に含有し、３〜１５個の環炭素原子のうち１〜５個の炭素原子がヘテロ原子（例えば窒素、酸素又は硫黄）で置き換えられており、さらにヘテロ原子が酸化されていてもよい（例えばＮ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２）、飽和（ヘテロシクロアルキル）、部分的に不飽和（ヘテロシクロアルケニル）又は不飽和（ヘテロアリール）炭化水素環を意味すると理解される。複素環の例は、アクリジニル、アザインドール（１Ｈ−ピロロピリジニル）、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル（ｄｅｃａｈｙｄｒｏｃｈｉｎｏｌｉｎｙｌ）、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、３，３−ジオキソ［１，３，４］オキサチアジニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサ−チエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−オキサゼピニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル（ｏｘｏｃａｎｙｌ）、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルである。
【００４０】
複素環式環は、非置換であるか又は例えば以下のような適切な基で一置換、二置換若しくは三置換される：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１３）シクロアルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）複素環、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｈ、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、ＣＯＮ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１２）−アリール、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）複素環、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１３）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）複素環、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１３）シクロアルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）複素環、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１３）シクロアルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）複素環、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１３）シクロアルキル、Ｓ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、Ｓ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）複素環、ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＳＯ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１３）シクロアルキル、ＳＯ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ＳＯ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）複素環、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１３）シクロアルキル、ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）複素環、ＳＯ２−Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ＳＯ２−Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ、ＳＯ２−Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１３）シクロアルキル、ＳＯ２−Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）複素環、［ここでアリール環又は複素環式環は非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈで一置換若しくは二置換されている］；
【００４１】
Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈ、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１２）−アリール、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）複素環、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１２）−アリール、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキル、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１３）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）複素環、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１２）−アリール、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキル、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１３）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）複素環、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１２）−アリール、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキル、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１３）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）複素環、［ここでアリール又は複素環式環は、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈ，ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＦ５、ＣＯＮＨ２で一置換若しくは二置換されている］。
【００４２】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
【００４３】
式Ｉの化合物中に存在する光学活性な炭素原子は、互いに独立して、Ｒ配置又はＳ配置を有し得る。式Ｉの化合物は、純粋な鏡像異性体若しくは純粋なジアステレオマーの形態、又は鏡像異性体及び／若しくはジアステレオマーの混合物の形態、例えばラセミ化合物の形態で存在し得る。本発明は、純粋な鏡像異性体、及び鏡像異性体の混合物に加えて純粋なジアステレオマー、及びジアステレオマーの混合物に関する。本発明は、式Ｉの２つの立体異性体又は２つより多くの立体異性体の混合物を含み、そしてこれは混合物中に全ての比の立体異性体を含む。式Ｉの化合物がＥ異性体又はＺ異性体（又はｃｉｓ異性体若しくはｔｒａｎｓ異性体）として存在し得る場合、本発明は純粋なＥ異性体及び純粋なＺ異性体の両方、並びに全ての比のＥ／Ｚ混合物に関する。本発明はまた、式Ｉの化合物の全ての互変異性体形態を含む。
【００４４】
ジアステレオマー（Ｅ／Ｚ異性体を含む）は、例えばクロマトグラフィーにより個々の異性体に分離することができる。ラセミ化合物は、慣例の方法により、例えばキラル相でのクロマトグラフィー又は分割により、例えば光学活性な酸又は塩基を用いて得られたジアステレオマー塩の結晶化により、２つの鏡像異性体に分離することができる。立体化学的に均一な式Ｉの化合物もまた、立体化学的に均一な出発物質を使用することにより、又は立体選択的な反応を使用することにより得ることができる。
【００４５】
式Ｉの化合物は、それらのラセミ化合物、ラセミ混合物、純粋な鏡像異性体、ジアステレオマー及びジアステレオマーの混合物、さらにそれらの互変異性体形態で存在し得る。本発明は、式Ｉの化合物の全てのこれらの異性体形態及び互変異性体形態を包含する。これらの異性体形態は、一部の場合にはたとえ具体的に記載されていなくても公知の方法により得ることができる。
【００４６】
薬学的に許容される塩は、その水に対する溶解性が、元の化合物又は基本化合物のそれより大きいために、特に医学用途において適切である。これらの塩は薬学的に許容されるアニオン又はカチオンを有していなければならない。本発明の化合物の薬学的に許容される適切な酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸などの無機酸；及び、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸などの有機酸の塩である。薬学的に許容される適切な塩基塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム及びカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム及びカルシウム塩など）及びトロメタモール（２アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）、ジエタノールアミン、リジン、又はエチレンジアミンの塩である。
【００４７】
薬学的に許容されないアニオンを有する塩、例えば、トリフルオロ酢酸塩は、薬学的に許容される塩の製造若しくは精製のための有用な中間体として、及び／又は、非治療的な、例えば、インビトロでの適用における使用のため、同様に本発明の範囲内に属する。
【００４８】
本明細書で使用される用語「生理学的に機能性の誘導体」は、本発明の式Ｉの化合物の生理学的耐容性を有するあらゆる誘導体、例えばエステルを意味し、これは例えば、ヒトなどの哺乳類へ投与した場合、（直接的に又は間接的に）式Ｉの化合物を又はその活性な代謝物を形成することができる。
【００４９】
生理学的に機能性の誘導体はまた、例えば、Ｈ．Ｏｋａｄａら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９４，４２，５７−６１に記載されているような、本発明の化合物のプロドラッグも含む。その様なプロドラッグは、インビボで本発明の化合物に代謝されることが可能である。これらのプロドラッグは、それ自身活性であっても活性でなくてもよい。
【００５０】
本発明の化合物はまた、種々の多形体の形態で、例えば、非晶質及び結晶性の多形体として存在することもできる。本発明の化合物の全ての多形体の形態は本発明の範囲内に属し、そしてそれは本発明のさらなる局面である。
【００５１】
本明細書以下での「式Ｉの化合物」への全ての言及は、上記の式Ｉの化合物及び本明細書に記載した、その塩、溶媒和物及び生理学的に機能性の誘導体を指す。
【００５２】
使用
本発明はさらに、ＰＰＡＲリガンドとしての式Ｉの化合物及びそれらの医薬組成物の使用に関する。本発明のＰＰＡＲリガンドは、ＰＰＡＲ活性の調節因子として適切である。
【００５３】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、リガンドによって活性化されることができ、核内ホルモン受容体のクラスに属する転写因子である。３種のＰＰＡＲアイソフォーム、ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマ及びＰＰＡＲデルタ（ＰＰＡＲベータに同じ）が存在し、これらは異なる遺伝子によってコードされる（Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＰＡＲ）：ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｉｖｅｒｓｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ：Ｍｏｔｏｊｉｍａ  Ｋ．，Ｃｅｌｌ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｆｕｎｃｔ．，１９９３，１８（５），２６７−７７）。
【００５４】
ヒトでは、ＰＰＡＲガンマは３つのバリアント、即ち、ＰＰＡＲガンマ1、ガンマ2、及びガンマ3として存在し、これらはプロモーター及びディファレンシャルｍＲＮＡスプライシングの代替使用の結果である。異なったＰＰＡＲは異なる組織分布を有し、そして異なる生理機能を調節する。ＰＰＡＲは多数の遺伝子の調節（ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）の種々の局面で重要な役割を果たしており、これらの遺伝子の産物は直接的又は間接的に脂質と炭水化物代謝に大きく関わる。従って、例えば、ＰＰＡＲアルファ受容体は、肝臓における脂肪酸異化作用又はリポタンパク質代謝の調節において重要な役割を担うが、ＰＰＡＲガンマは、例えば、脂肪細胞分化の調節に大きく関わる。しかしながら、さらにＰＰＡＲはまた炭水化物又は脂質代謝に直接関係しないものを含む他の多くの生理学的過程の調節にも関わっている。異なったＰＰＡＲの活性は、種々の脂肪酸、脂肪酸誘導体及び合成化合物によって種々の程度に調節できる。機能、生理作用及び病態生理関連の総説については、以下を参照のこと：Ｂｅｒｇｅｒ，Ｊ．ら，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．，２００２，５３，４０９−４３５；Ｗｉｌｓｏｎ，Ｔ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３（４），５２７−５５０；Ｋｌｉｅｗｅｒ，Ｓ．ら，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇ  Ｈｏｒｍ  Ｒｅｓ．，２００１，５６，２３９−６３；Ｍｏｌｌｅｒ，Ｄ．Ｅ．ａｎｄ  Ｂｅｒｇｅｒ，Ｊ．Ｐ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｂｅｓ  Ｒｅｌａｔ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｏｒｄ．，２００３，２７  Ｓｕｐｐｌ  ３，１７−２１；Ｒａｍ，Ｖ．Ｊ．，Ｄｒｕｇｓ  Ｔｏｄａｙ，２００３，３９（８），６０９−３２）。
【００５５】
３つのＰＰＡＲアイソフォームのうち、ＰＰＡＲデルタの生理機能は長い間謎であった。ＰＰＡＲデルタの最初に提案された薬理学的役割は、コレステロールホメオスタシスの調節であった。ある程度選択的なＰＰＡＲデルタリガンドＬ−１６５０４１が、糖尿病動物モデルで血漿コレステロールを上昇させることが示された（Ｂｅｒｇｅｒ  Ｊ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９９、２７４、６７１８−６７２５；Ｌｅｉｂｏｗｉｔｚ  Ｍ．Ｄ．ら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．、２０００、４７３（３）、３３３−３３６）。肥満のインシュリン抵抗性アカゲザルでは、強力かつ選択的なＰＰＡＲデルタリガンドＧＷ５０１５１６がＨＤＬ−コレステロールを上昇させ、血漿ＬＤＬ−コレステロール、トリグリセリド及びインシュリンレベルを減少させる（Ｏｌｉｖｅｒ、Ｗ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、２００１、９８、５３０６−５３１１）。二重ＰＰＡＲデルタ／ＰＰＡＲアルファアゴニストＹＭ−１６６３８は、アカゲザルとカニクイザルの血漿脂質を著しく低下させ（Ｇｏｔｏ、Ｓ．ら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９６，１１８，１７４−１７８）、健常ボランティアの２週間治験において同様に作用する（Ｓｈｉｍｏｋａｗａ，Ｔ．ら，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，１９９６，３８，８６−９２）。
【００５６】
より最近の刊行物は、ＰＰＡＲデルタが異常脂質血症、インシュリン抵抗性、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症及びシンドロームＸの処置の重要なターゲットであることを明確に示している（Ｗａｎｇ、Ｙ−Ｘ．ら，Ｃｅｌｌ，２００３，１１３，１５９−１７０；Ｌｕｑｕｅｔ，Ｓ．ら，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，２００３，１７，２０９−２２６；Ｔａｎａｋａ，Ｔ．ら，ＰＮＡＳ，２００３，１００，１５９２４−１５９２９；Ｈｏｌｓｔ，Ｄ．ら，ＢｉｏＣｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，２００３，１６３３，４３−５０；Ｄｒｅｓｓｅｌ，Ｕ．ら，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．，２００３，１７，２４７７−２４９３；Ｌｅｅ，Ｃ．Ｈ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００３，３０２，４５３−４５７）。
【００５７】
脂質、グルコース及びコレステロール代謝の調節因子としての作用の他に、ＰＰＡＲデルタは胚発生、着床及び骨形成において役割を担っていることが知られている（Ｌｉｍ，Ｈ．ａｎｄ  Ｄｅｙ，Ｓ．Ｋ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．，２０００，１１（４），１３７−４２；Ｄｉｎｇ，Ｎ．Ｚら  Ｍｏｌ  Ｒｅｐｒｏｄ  Ｄｅｖ．，２００３，６６（３），２１８−２４；Ｍａｎｏ，Ｈ．ら，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．，２０００，２７５（１１），８１２６−３２）。
【００５８】
多数の刊行物は、ＰＰＡＲデルタが皮膚障害や創傷治癒においてその役割の証拠となるケラチン細胞の増殖と分化を誘導することを証明している（Ｄｉ−Ｐｏｉ，Ｎ．ら，Ｊ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ，２００３，８５（２−５），２５７−６５；Ｔａｎ，Ｎ．Ｓ．ら，Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２００３，４（８），５２３−３０；Ｗａｈｌｉ，Ｗ．，Ｓｗｉｓｓ  Ｍｅｄ  Ｗｋｌｙ．，２００２，１３２（７−８），８３−９１）。
【００５９】
ＰＰＡＲデルタは、ＣＮＳにおいて顕著に発現すると考えられる；しかし、その機能の大部分は未だに解明されていない。しかし特に注目すべきは、ＰＰＡＲデルタが  ＣＮＳの主要脂質産生細胞であるげっ歯類の乏突起膠細胞に発現したという発見である（Ｊ．Ｇｒａｎｎｅｍａｎ，ら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．，１９９８、５１、５６３−５７３）。更にＰＰＡＲデルタ選択的アゴニストが、マウス培養物において乏突起膠細胞ミエリン遺伝子発現とミエリン鞘の径を有意に増加させることも見出された（Ｉ．Ｓａｌｕｊａら，Ｇｌｉａ，２００１，３３，１９４−２０４）。このように、ＰＰＡＲデルタ活性化因子は、脱髄疾患や髄鞘発育不全疾患の処置に使用することができる。ＭＳや他の脱髄疾患の処置のためのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタアゴニストの使用は、ＷＯ２００５／０９７０９８に記載のように示すことができる。
【００６０】
脱髄状態は、ミエリン（多くの神経線維を覆う脂質とタンパク質の多重稠密層）の欠損として現れる。これらの層は中枢神経系（ＣＮＳ）の乏突起膠細胞、及び末梢神経系（ＰＮＳ）のシュバン（Ｓｃｈｗａｎｎ）細胞によって与えられる。脱髄状態を有する患者では、脱髄は非可逆的であり得る；これは通常、軸索変性及びしばしば細胞変性を伴うか又はこれらが続いて起る。脱髄は、異常免疫反応、局所損傷、虚血、代謝異常、毒性物質又はウイルス感染に起因してもしなくても、神経障害又はミエリン自体への障害の結果として起こり得る（ＰｒｉｎｅａｓおよびＭｃＤｏｎａｌｄ、Ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ．  Ｉｎ  Ｇｒｅｅｎｆｉｅｌｄ’ｓ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ、６．ｓｕｐ．ｔｈ  ｅｄ．（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９７）８１３−８１１、ＢｅｅｒｓおよびＢｅｒｋｏｗ編、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ、１７．ｓｕｐ．ｔｈ  ｅｄ．（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、Ｎ．Ｊ．：Ｍｅｒｃｋ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、１９９９）１２９９、１４３７、１４７３−７６、１４８３）。
【００６１】
中枢性脱髄（ＣＮＳの脱髄）は、しばしば病因不明のいくつかの条件で起こり、原発性脱髄疾患として知られるようになった。これらのうち、多発性硬化症（ＭＳ）が最も多いものである。他の原発性脱髄疾患には、副腎脳白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、副腎脊髄ニューロパシー、ＡＩＤＳ空胞性ミエロパシー、ＨＴＬＶ関連ミエロパシー、レーバー（Ｌｅｂｅｒ）遺伝性視神経萎縮、進行性多病巣性白質脳症（ＰＭＬ）、亜急性硬化性汎脳炎、ギランバレー症候群及び熱帯性痙性不全対麻痺症が含まれる。加えて、脱髄がＣＮＳにおいて起こり得る急性状態、例えば急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）及び急性ウイルス性脳脊髄炎がある。更に、原因不明の急性脊髄離断（ｔｒａｎｓｅｃｔｉｍ）が１つ又はそれ以上の隣接胸分節において、灰白質および白質の両方を冒す症候群である急性横断性脊髄炎も脱髄を生じ得る。また、脊髄損傷、ニューロパシー及び神経損傷を含むミエリン形成グリア細胞が損傷される障害である。
【００６２】
本発明は、ＰＰＡＲの活性、特にＰＰＡＲデルタ及びＰＰＡＲアルファの活性を調節するために適切な式Ｉの化合物に関する。調節プロファイルによって、式Ｉの化合物は、以下に記載の適応症の処置、制御及び予防、並びにそれらに関係する多くの他の薬物適用に適切である（例えば、以下を参照：Ｂｅｒｇｅｒ、Ｊ．ら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．、２００２、５３、４０９−４３５；Ｗｉｌｓｏｎ、Ｔ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０００、４３（４）、５２７−５５０；Ｋｌｉｅｗｅｒ、Ｓ．ら、Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇ  Ｈｏｒｍ  Ｒｅｓ．、２００１、５６、２３９−６３；Ｆｒｕｃｈａｒｔ、Ｊ．Ｃ．ら、２００１、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、４４（５）、３４５−５２；Ｋｅｒｓｔｅｎ、Ｓ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、２０００、４０５、４２１−４２４；Ｔｏｒｒａ、Ｉ．Ｐ．ら、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌ、２００１，１２、２４５−２５４）。
【００６３】
このタイプの化合物は、以下の処置及び／又は予防に特に適切である。
１．−脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害
−インシュリン抵抗性が関与する障害
２．糖尿病、特に２型糖尿病（それに伴う続発症の予防を含む）。
これに関連する特別な側面は：
−高血糖症
−インシュリン抵抗性の改善
−耐糖能の改善
−膵臓β細胞の保護
−大血管障害及び微小血管障害の予防である。
３．異常脂質血症、及び、その続発症例えば、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、脳血管障害等、特に以下の１つ又はそれ以上の因子で特徴付けられる疾患（これらに限定されない）：
−高血漿トリグリセリド濃度、高い食後の血漿トリグリセリド濃度
−低ＨＤＬコレステロール濃度
−低アポＡリポタンパク質濃度
−高ＬＤＬコレステロール濃度
−小さい高密度ＬＤＬコレステロール粒子
−高アポＢリポタンパク質濃度
４．以下のような代謝症候群に関連し得る他の種々の状態：
−中心性肥満を含む肥満（過剰体重）
−血栓症、凝固亢進性及び血栓形成前の状態（動脈と静脈の）
−高血圧
−例えば（これに限定されないが）、心筋梗塞、高血圧性心疾患又は心筋症後の心不全５．炎症反応が関与する障害又は状態：
−例えば（これに限定されないが）、狭心症又は心筋梗塞を含む冠動脈硬化症、卒中などのアテローム性動脈硬化症
−血管再狭窄又は再閉塞
−例えば、クローン（Ｃｒｏｈｎ）病や潰瘍性大腸炎などの慢性炎症性腸疾患
−喘息
−エリテマトーデス（ＬＥ）、又は例えば関節リウマチなどの炎症性リウマチ障害
−ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）
−他の炎症状態
６．細胞周期又は細胞分化過程の障害：
−脂肪細胞腫瘍
−例えば、脂肪肉腫などの脂肪腫性癌腫
−例えば（これに限定されないが）、消化管、肝臓、胆管及び膵臓の癌腫、内分泌腫瘍、肺、腎臓と尿路、生殖管の癌腫、前立腺癌腫などの充実性腫瘍及び新生物
−急性及び慢性骨髄増殖性疾患、並びにリンパ腫
−血管新生
【００６４】
７．下記を含む中枢及び末梢神経系の脱髄及び他の神経変性障害：
−アルツハイマー病
−多発性硬化症
−パーキンソン病
−副腎脳白質ジストロフィー（ＡＬＤ）
−副腎脊髄神経障害
−ＡＩＤＳ空胞性ミエロパシー
−ＨＴＬＶ関連ミエロパシー
−レーバー遺伝性視神経萎縮
−進行性多病巣性白質脳障害（ＰＭＬ）
−亜急性硬化性汎脳炎
−ギラン−バレー症候群
−熱帯性痙性不全対麻痺症
−急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）
−急性ウイルス性脳脊髄炎
−急性横断性脊髄炎
−脊髄及び脳外傷
−シャルコー−マリー−ツース病
８．皮膚障害及び／又は創傷治癒過程の障害：
−例えば、乾癬などの紅斑落屑性皮膚病
−尋常性座瘡
−ＰＰＡＲによって調節される他の皮膚障害及び皮膚病変
−湿疹及び神経皮膚炎
−例えば、脂漏性皮膚炎又は光線皮膚炎などの皮膚炎
−例えば、脂漏性角化症、老年性角化症、光線性化症、光誘起性角化症又は毛包性角化症などの角膜炎及び角化症
−ケロイドとケロイド予防
−コンジローム又は尖圭コンジロームを含む疣贅
−例えば、性病性乳頭腫などのヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染、及び例えば伝染性軟属腫、白斑症などのウイルス性疣贅
−例えば、扁平苔癬などの丘疹性皮膚炎
−例えば、基底細胞癌、黒色腫又は皮膚Ｔ細胞リンパ腫などの皮膚癌
−例えば、角皮症、表皮母斑などの限局性良性表皮性腫瘍
−凍瘡
−創傷治癒
９．他の障害：
−高血圧
−膵臓炎
−シンドロームＸ
−多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）
−喘息
−変形性関節症
−例えば、関節リウマチなどのエリテマトーデス（ＬＥ）又は炎症性リウマチ障害
−脈管炎
−るいそう（悪液質）
−痛風
−虚血／再潅流症候群
−急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）。
【００６５】
製剤
望ましい生物学的効果を達成するために必要な式Ｉの化合物の量は、例えば、選択した特定の化合物、使用目的、投与様式及び患者の臨床状態など多くの要因に依存する。一日量は、一般的に１日あたり、そして体重１ｋｇあたり０．００１ｍｇから１００ｍｇ（通常０．０１ｍｇから５０ｍｇ）、例えば、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内用量は、例えば、０．００１ｍｇから１．０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、これは１０ｎｇから１００ｎｇ／ｋｇ・分で注入により適切に投与することができる。これらの目的のための適切な注入液は、例えば、０．１ｎｇから１０ｍｇ／ｍｌまで、通常１ｎｇから１０ｍｇ／ｍｌを含有し得る。単回用量は、例えば、１ｍｇから１０ｇの有効成分を含有し得る。従って、注射用アンプルは、例えば、１ｍｇから１００ｍｇを含有し得、そして経口投与可能な単回投与製剤、例えばカプセル及び錠剤は、例えば、０．０５から１０００ｍｇ、通常は０．５から６００ｍｇを含有し得る。上記の状態の治療のために、式Ｉの化合物は化合物自体として使用され得るが、許容される担体を用いた医薬組成物の形態が好ましい。この担体は、当然のことながら組成物の他の成分と適合性であり、そして患者の健康に有害ではないという意味で許容しうるものでなければならない。この担体は、固体でも液体でも、又はその両者でもよく、単回用量として、例えば０．０５質量％から９５質量％の有効成分を含有する錠剤として、この化合物と製剤化することが好ましい。式Ｉの他の化合物を含め、他の薬剤学的活性物質も同様に存在してよい。本発明の医薬組成物は、成分を薬理学的に許容しうる担体及び／又は賦形剤と混合することから本質的になる、既知の製剤方法の１つによって製造することができる。
【００６６】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所、口内（例えば舌下）及び非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内又は静脈内）投与に適切であるが、最適な投与様式は、治療すべき状態の性質と重症度、及び個々の症例で使用される式Ｉの化合物の性質により、症例毎に異なる。被覆製剤及び被覆徐放性製剤も、本発明の範囲内に属する。酸性及び胃液抵抗性製剤が好ましい。適切な胃液抵抗性の被覆は、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びメタクリル酸及びメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーを含む。
【００６７】
経口投与に適切な医薬製剤は、例えば、カプセル剤、カシェ剤、可舐錠剤（ｓｕｃｋａｂｌｅ  ｔａｂｌｅｔｓ）又は錠剤などの個別の単位の形態であり得、各製剤は、規定量の式Ｉの化合物を；粉末又は顆粒として、水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液として；又は水中油若しくは油中水エマルジョンとして含有する。これらの組成物は、既に記載したように、有効成分と担体（１つ又はそれ以上の添加成分から成り得る）を接触させる工程を含むあらゆる適切な製剤方法によって調剤され得る。組成物は、一般的に、有効成分を、液体及び／又は微粉化固体担体と均一かつ均質に混合することによって製造され、必要に応じて、その後生成物は成形される。このように、例えば、錠剤は、化合物の粉末又は顆粒を、必要により１つ又はそれ以上の追加成分と共に、圧縮又は成型することによって製造することができる。圧縮した錠剤は、例えば、粉末又は顆粒などの自由流動形態の化合物を、必要により結合剤、流動促進剤、不活性希釈剤及び／又は１つ（又はそれ以上）の界面活性剤／分散剤と、適切な機械で混合して打錠することによって製造することができる。湿製錠剤（ｍｏｌｄｅｄ  ｔａｂｌｅｔ）は、粉末形態であり不活性液体希釈剤で加湿した化合物を、適切な機械で成型することによって製造することができる。
【００６８】
経口（舌下）投与に適切な医薬組成物は、矯味矯臭剤、通常はショ糖及びアラビアゴム又はトラガントと共に式Ｉの化合物を含む吸込錠剤、並びにゼラチン及びグリセロール又は蔗糖及びアラビアゴムのような不活性基剤中にこの化合物を含むトローチ剤を含む。
【００６９】
非経口投与に適切な医薬組成物は、好ましくは式Ｉの化合物の滅菌水性製剤を含み、これは対象レシピエントの血液と等張であることが望ましい。これらの製剤は静脈内投与が望ましいが、投与は皮下、筋肉内又は皮内注射で行なってもよい。これらの製剤は、好ましくは本化合物と水を混合し、得られた溶液を滅菌し血液と等張にすることによって製造することができる。本発明の注射用組成物は、一般的に０．１から５質量％の活性化合物を含有する。
【００７０】
経腸投与に適切な医薬組成物は、単回投与坐剤の形態が好ましい。これらは、式Ｉの化合物を１つ又はそれ以上の従来の固体担体、例えばカカオ脂と混合し、得られる混合物を成形することによって製造することができる。
【００７１】
皮膚への局所使用に適切な医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、スプレー剤、エーロゾル剤又は油剤の形態が好ましい。使用可能な担体はワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール類及び２つ又はそれ以上のこれらの物質の組合せである。有効成分は、一般的に組成物の０．１から１５質量％の濃度、例えば、０．５から２質量％で存在する。
【００７２】
経皮投与も可能である。経皮用途に適切な医薬組成物は、患者の表皮と長期間密接するのに適切な単一硬膏剤の形態であり得る。このような硬膏剤は、水溶液の形態で有効成分を適切に含有し、この水溶液は、必要により緩衝化され、接着剤に溶解及び／又は分散されるか、又はポリマーに分散される。適切な有効成分濃度は、約１％から３５％、好ましくは３％から１５％である。有効成分が、例えばＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２（６）：３６８（１９８６）に記載のエレクトロトランスポート又はイオントフォレシスによって放出されることが特に可能である。
【００７３】
式Ｉの化合物は、代謝障害に対する好ましい効果によって特徴付けられる。これらは脂質及び糖質の代謝に有益な影響を与え、特にトリグリセリドレベルを低下させ、そしてＩＩ型糖尿病及びアテローム性動脈硬化症、並びにその多様な続発症の予防及び処置に適切である。
【００７４】
他の薬剤との組み合わせ
本発明の化合物は、単独で、又は１つ若しくはそれ以上の更なる薬理活性物質と組み合わせて投与することができる。特に、本発明の化合物は、類似の薬理作用を有する有効成分と組み合わせて投与することができる。例えば、これらは代謝障害又はそれと高頻度に併発する障害に対して好ましい効果を有する有効成分と組み合わせて投与することができる。
【００７５】
このような薬剤の例は：
１．血糖を降下させる薬剤、抗糖尿病薬、
２．異常脂質血症の処置用の有効成分、
３．抗アテローム性動脈硬化症薬、
４．抗肥満剤、
５．抗炎症性有効成分、
６．悪性腫瘍の処置用の有効成分、
７．抗血栓有効成分、
８．高血圧の処置用の有効成分、
９．心不全の処置用の有効成分、及び
１０．糖尿病により生じる合併症又は糖尿病に伴う合併症の処置及び／又は予防用の有効成分、
１１．神経変性疾患の処置用の有効成分、
１２．中枢神経系障害の処置用の有効成分、
１３．薬物、ニコチン及びアルコール依存症の処置用の有効成分、
１４．鎮痛薬、
である。
【００７６】
これらは特に活性の相乗的増強のために、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせることができる。有効成分の組み合わせの投与は、患者に対する有効成分の別々の投与によって、又は複数の有効成分が１つの医薬製剤に存在する配合剤（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔ）の形態で実施することができる。
【００７７】
配合剤に特に適切な更なる有効成分は：
Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ  ２００５，Ｃｈａｐｔｅｒ  １２に記載の全ての抗糖尿病薬；Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ  ２００５，Ｃｈａｐｔｅｒ  １に記載の全ての減量薬／食欲抑制薬；Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ  ２００５，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５８に記載の全ての脂質低下薬である。特に効果の相乗的増強のために、これらを本発明の式Ｉの化合物と組み合わせることができる。この有効成分の組み合わせは、患者への有効成分の別々の投与によるか、又は複数の有効成分が１つの医薬製剤に存在する配合剤の形態で投与することができる。以下に記載の活有効成分の大部分は、ＵＳＰ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  ＵＳＡＮ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｎａｍｅｓ，ＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ  ２００１に開示されている。
【００７８】
抗糖尿病薬としては、例えば、Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）（ｗｗｗ．ｌａｎｔｕｓ．ｃｏｍ参照）又はＬｅｖｅｍｉｒ（登録商標）（インスリンデテミル）ＨＭＲ１９６４、又はＷＯ２００５００５４７７（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）に記載のもののようなインシュリン及びインシュリン誘導体；速効性インスリン（ＵＳＰ６，２２１，６３３参照）；例えば、Ｅｘｕｂｅｒａ（登録商標）のような吸入インスリン；又は、例えばＩＮ−１０５（Ｎｏｂｅｘ）又はＯｒａｌ−ｌｙｎTM（Ｇｅｎｅｒｅｘ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）などの経口インスリン；例えば、エクセナチド（Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ）、リラグルチド（Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）、又はＮｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／ＳのＷＯ９８／０８８７１、ＷＯ２００５０２７９７８、ＷＯ２００６０３７８１１若しくはＷＯ２００６０３７８１０、ＺｅａｌａｎｄのＷＯ０１／０４１５６、又はＢｅａｕｆｏｕｒ−ＩｐｓｅｎのＷＯ００／３４３３１に開示のもののようなＧＬＰ−１誘導体及びＧＬＰ−１アゴニスト；酢酸プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ；Ａｍｙｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＢＩＭ−５１０７７、ＰＣ−ＤＡＣ−エキセンディン−４（組換えヒトアルブミンに共有結合したエキセンディン−４類縁体）、例えばＤ．Ｃｈｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０４（２００７）９４３に記載されるもののようなアゴニスト、ＷＯ２００６１２４５２９に記載されるもの、並びに更に経口で有効な血糖降下有効成分が挙げられる。
抗糖尿病薬には、例えばＷＯ２００６１２１８６０に記載されるような、グルコース依存性インスリン分泌性（ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃ）ポリペプチド（ＧＩＰ）受容体のアゴニストも含まれる。
【００７９】
経口で有効な血糖降下有効成分としては、好ましくは：
スルホニル尿素類、
ビグアニジン類、
メグリチニド類、
オキサジアゾリジンジオン類、
チアゾリジンジオン類、
グルコシダーゼ阻害剤、
グリコゲンホスホリラーゼ阻害剤、
グルカゴンアンタゴニスト、
グルコキナーゼ活性化因子、
フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの阻害剤、
グルコース輸送担体４（ＧＬＵＴ４）の調節因子、
グルタミン：フラクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）の阻害剤、
ＧＬＰ−１アゴニスト、
カリウムチャンネル開口薬、例えば、ピナシジル、クロマカリム、ジアゾキシド又はＲ．Ｄ．Ｃａｒｒら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５２、２００３、２５１３．２５１８、Ｊ．Ｂ．Ｈａｎｓｅｎら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １１、２００４、１５９５−１６１５、Ｔ．Ｍ．Ｔａｇｍｏｓｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７、２００４、３２０２−３２１１若しくはＭ．Ｊ．Ｃｏｇｈｌａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４、２００１、１６２７−１６５３に記載されるもの、又はＮｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／ＳのＷＯ９７／２６２６５およびＷＯ９９／０３８６１に開示されているもの、
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害剤、
インスリン増感剤、
糖新生及び／又はグリコゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、
グルコース取込み、グルコース輸送及びグルコース逆吸収（ｂａｃｋ  ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ）の調節因子、
１１β−ＨＳＤ１の阻害剤、
タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）の阻害剤、
ナトリウム依存性グルコース輸送担体１又は２（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）の調節因子、
抗高脂血症性有効成分や抗脂血有効成分などの脂質代謝を変える化合物、
食物取込みを低下させる化合物、
熱発生を増加させる化合物、
ＰＰＡＲ及びＰＸＲ調節因子、並びに
ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する有効成分、
が挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００８０】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン又はＬ−６５９６９９などのＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、エゼチミブ、チクエシド、パマクエシド、ＦＭ−ＶＰ４（シトスタノール／リン酸カンペステロー  ルアスコルビル；Ｆｏｒｂｅｓ  Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ，ＷＯ２００５０４２６９２，ＷＯ２００５００５４５３）、ＭＤ−０７２７（Ｍｉｃｒｏｂｉａ  Ｉｎｃ．、ＷＯ２００５０２１４９７、ＷＯ２００５０２１４９５）のようなコレステロール吸収阻害剤と、又はＷＯ２００２０６６４６４、ＷＯ２００５０００３５３（Ｋｏｔｏｂｕｋｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）、若しくはＷＯ２００５０４４２５６若しくはＷＯ２００５０６２８２４（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）若しくはＷＯ２００５０６１４５１及びＷＯ２００５０６１４５２（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＡＢ）、並びにＷＯ２００６０１７２５７（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）若しくはＷＯ２００５０３３１００（Ｌｉｐｉｄｅｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＡＧ）に記載されるもの、又はＷＯ２００４０９７６５５、ＷＯ２００４０００８０５、ＷＯ２００４０００８０４、ＷＯ２００４０００８０３、ＷＯ２００２０５００６８、ＷＯ２００２０５００６０、ＷＯ２００５０４７２４８、ＷＯ２００６０８６５６２、ＷＯ２００６１０２６７４、ＷＯ２００６１１６４９９、ＷＯ２００６１２１８６１、ＷＯ２００６１２２１８６、ＷＯ２００６１２２２１６、ＷＯ２００６１２７８９３、ＷＯ２００６１３７７９４、ＷＯ２００６１３７７９６、ＷＯ２００６１３７７８２、ＷＯ２００６１３７７９３、ＷＯ２００６１３７７９７、ＷＯ２００６１３７７９５、ＷＯ２００６１３７７９２、ＷＯ２００６１３８１６３に記載される化合物と組み合わせて投与される。
【００８２】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＶｙｔｏｒｉｎTM（エゼチミブ及びシンバスタチンの合剤）と組み合わせて投与される。
【００８３】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、エゼチミブとアトルバスタチンとの合剤と組み合わせて投与される。
【００８４】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、エゼチミブとフェノフィブラートとの合剤と組み合わせて投与される。
【００８５】
本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、フェノフィブラート及びロスバスタチンの合剤と組み合わせて投与される。
【００８６】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、Ｓｙｎｏｒｄｉａ（登録商標）（フェノフィブラートとメトホルミンとの合剤）と組み合わせて投与される。
【００８７】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＩＳＩＳ−３０１０１２（アポリポタンパク質Ｂ遺伝子を調節することができるアンチセンスオリゴヌクレオチド）と組み合わせて投与される。
【００８８】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、Ｇｌ  ２６２５７０、Ｒ−４８３、ＣＳ−０１１（リボグリタゾン）と組み合わせて投与される。
【００８９】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＣｏｍｐｅｔａｃｔTM（ピオグリタゾン塩酸塩とメトホルミン塩酸塩との合剤）と組み合わせて投与される。
【００９０】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＴａｎｄｅｍａｃｔTM（ピオグリタゾンとグリメピリドとの合剤）と組み合わせて投与される。
【００９１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ピオグリタゾン塩酸塩とアンギオテンシンＩＩアゴニスト、例えばＴＡＫ−５３６との合剤と組み合わせて投与される。
【００９２】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、例えばＧＷ９５７８、ＧＷ−５９０７３５、Ｋ−１１１、ＬＹ−６７４、ＫＲＰ−１０１、ＤＲＦ−１０９４５、ＬＹ−５１８６７４又はＷＯ２００１０４０２０７、ＷＯ２００２０９６８９４、ＷＯ２００５０９７０７６に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００９３】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、混合（ｍｉｘｅｄ）ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニスト、例えばナベグリタザール（ｎａｖｅｇｌｉｔａｚａｒ）、ＬＹ−５１０９２９、ＯＮＯ−５１２９、Ｅ−３０３０、ＡＶＥ  ８０４２、ＡＶＥ  ８１３４、ＡＶＥ  ０８４７、ＣＫＤ−５０１（ロベグリタゾン（ｌｏｂｅｇｌｉｔａｚｏｎｅ）硫酸塩）又はＷＯ００／６４８８８、ＷＯ００／６４８７６、ＷＯ０３／０２０２６９若しくはＪ．Ｐ．Ｂｅｒｇｅｒら、ＴＲＥＮＤＳ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２８（５）、２４４−２５１、２００５に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００９４】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、例えばＧＷ−５０１５１６又はＷＯ２００６０５９７４４、ＷＯ２００６０８４１７６、ＷＯ２００６０２９６９９、ＷＯ２００７０３９１７２−ＷＯ２００７０３９１７８に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００９５】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、メタグリダセン（ｍｅｔａｇｌｉｄａｓｅｎ）若しくはＭＢＸ−２０４４と、又は他の部分的ＰＰＡＲガンマアゴニスト／アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００９６】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、フィブラート、例えばフェノフィブラート、クロフィブラート又はベザフィブラートと組み合わせて投与される。
【００９７】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＭＴＰ阻害剤、例えばインプロタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７、ＡＳ−１５５２１３３又はＷＯ２００５０８５２２６、ＷＯ２００５１２１０９１、ＷＯ２００６０１０４２３に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００９８】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤、例えばトルセトラピブ若しくはＪＴＴ−７０５又はＷＯ２００６００２３４２、ＷＯ２００６０１０４２２、ＷＯ２００６０１２０９３、ＷＯ２００６０７３９７３、ＷＯ２００６０７２３６２、ＷＯ２００６０９７１６９、ＷＯ２００７０４１４９４に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００９９】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、胆汁酸吸収抑制剤（例えば、ＵＳ  ６，２４５，７４４、ＵＳ  ６，２２１，８９７又はＷＯ００／６１５６８を参照のこと）、例えばＨＭＲ  １７４１又はＤＥ  １０  ２００５  ０３３０９９．１及びＤＥ  １０  ２００５  ０３３１００．９、ＷＯ２００７００９６５５−５６に記載されるものと組み合わせて投与される。
【０１００】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ポリマー胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミン又はコレセベラムと組み合わせて投与される。
【０１０１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＬＤＬ受容体誘発因子（ＵＳ  ６，３４２，５１２を参照のこと）、例えばＨＭＲ１１７１、ＨＭＲ１５８６又はＷＯ２００５０９７７３８に記載されるものと組み合わせて投与される。
【０１０２】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００６０７２３９３に記載されるようなＡＢＣＡ１発現エンハンサーと組み合わせて投与される。
【０１０３】
本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、ＰＣＳＫ９（プロタンパク質コンバターゼサブチリシン／ケキシン９型）に対する治療用のＲＮＡｉと組み合わせて投与される。
【０１０４】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）（オメガ−３脂肪酸；高度に濃縮されたエイコサペンタエン酸のエチルエステル及びドコサヘキサエン酸のエチルエステル）と組み合わせて投与される。
【０１０５】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、アバシミベ又はＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与される。
【０１０６】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、抗酸化剤、例えばＯＰＣ−１４１１７、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロテン又はセレンと組み合わせて投与される。
【０１０７】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ビタミン、例えばビタミンＢ６又はビタミンＢ１２と組み合わせて投与される。
【０１０８】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、リポタンパク質リパーゼ調節因子、例えばイブロリピム（ＮＯ−１８８６）と組み合わせて投与される。
【０１０９】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＡＴＰシトレートリアーゼ阻害剤、例えばＳＢ−２０４９９０と組み合わせて投与される。
【０１１０】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、スクアレン合成酵素阻害剤、例えば、ＢＭＳ−１８８４９４、ＴＡＫ−４７５又はＷＯ２００５０７７９０７、ＪＰ２００７０２２９４３に記載されるものと組み合わせて投与される。
【０１１１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、ゲムカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）（ＣＩ−１０２７）と組み合わせて投与される。
【０１１２】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＧＰＲ１０９Ａのアゴニスト（ＨＭ７４Ａ受容体アゴニスト；ＮＡＲアゴニスト（ニコチン酸受容体アゴニスト）、例えば、ＭＫ−０５２４Ａと併用したニコチン酸若しくは持続放出ナイアシン、またはＷＯ２００６０４５５６５、ＷＯ２００６０４５５６４、ＷＯ２００６０６９２４２、ＷＯ２００６１２４４９０、ＷＯ２００６１１３１５０、ＷＯ２００７０１７２６１、ＷＯ２００７０１７２６２、ＷＯ２００７０１７２６５、ＷＯ２００７０１５７４４、ＷＯ２００７０２７５３２に記載される化合物と組み合わせて投与される。
【０１１３】
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００６０６７５３１、ＷＯ２００６０６７５３２に記載されるようなＧＰＲ１１６のアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１１４】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットまたはセチリスタット（ＡＴＬ−９６２）と組み合わせて投与される。
【０１１５】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
【０１１６】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、スルホニル尿素、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピザイド、グリクラジド又はグリメピリドと組み合わせて投与される。
【０１１７】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、インスリン分泌を増強する物質、例えばＫＣＰ−２６５（ＷＯ２００３０９７０６４）またはＷＯ２００７０２６７６１に記載されるものと組み合わせて投与される。
【０１１８】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、グルコース依存性インスリン分泌性（ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃ）受容体（ＧＤＩＲ）のアゴニスト、例えばＡＰＤ−６６８と組み合わせて投与される。
【０１１９】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与される。
【０１２０】
さらに別の実施態様において、式Ｉの化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニド、ナテグリニドまたはミチグリニドと組み合わせて投与される。
【０１２１】
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、ミチグリニドとグリタゾン、例えばピオグリタゾン塩酸塩との組み合わせとともに投与される。
【０１２２】
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、ミチグリニドとアルファ−グルコシダーゼ阻害剤との組み合わせとともに投与される。
【０１２３】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、チアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はＤｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎのＷＯ９７／４１０９７に開示される化合物、特に５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
【０１２４】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトール又はアカルボースと組み合わせて投与される。
【０１２５】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、ベータ細胞のＡＴＰ−依存性カリウムチャネルに対して作用する活性成分、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピザイド、グリメピリド又はレパグリニドと組み合わせて投与される。
【０１２６】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、上述の化合物の１つより多くと組み合わせて、例えばスルホニル尿素及びメトホルミンと、スルホニル尿素及びアカルボースと、レパグリニド及びメトホルミンと、インスリン及びスルホニル尿素と、インスリン及びメトホルミンと、インスリン及びトログリタゾンと、インスリン及びロバスタチンなどと組み合わせて投与される。
【０１２７】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、グリコゲンホスホリラーゼの阻害剤、例えば、ＰＳＮ−３５７若しくはＦＲ−２５８９００又はＷＯ２００３０８４９２２、ＷＯ２００４００７４５５、ＷＯ２００５０７３２２９−３１若しくはＷＯ２００５０６７９３２に記載されるものと組み合わせて投与される。
【０１２８】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、グルカゴン受容体アンタゴニスト、例えばＡ−７７００７７、ＮＮＣ−２５−２５０４又はＷＯ２００４１００８７５若しくはＷＯ２００５０６５６８０に記載されるものと組み合わせて投与される。
【０１２９】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、グルコキナーゼの活性化因子、例えばＬＹ−２１２１２６０（ＷＯ２００４０６３１７９）、ＰＳＮ−１０５、ＰＳＮ−１１０、ＧＫＡ−５０又は例えばＷＯ２００４０７２０３１、ＷＯ２００４０７２０６６、ＷＯ２００５０８０３６０、ＷＯ２００５０４４８０１、ＷＯ２００６０１６１９４、ＷＯ２００６０５８９２３、ＷＯ２００６１１２５４９、ＷＯ２００６１２５９７２、ＷＯ２００７０１７５４９、ＷＯ２００７０１７６４９、ＷＯ２００７００７９１０、ＷＯ２００７００７０４０−４２、ＷＯ２００７００６７６０−６１、ＷＯ２００７００６８１４、ＷＯ２００７００７８８６、  ＷＯ２００７０２８１３５、ＷＯ２００７０３１７３９、ＷＯ２００７０４１３６５、ＷＯ２００７０４１３６６、ＷＯ２００７０３７５３４、ＷＯ２００７０４３６３８、ＷＯ２００７０５３３４５、ＷＯ２００７０５１８４６、ＷＯ２００７０５１８４５、ＷＯ２００７０５３７６５、ＷＯ２００７０５１８４７に記載されるものと組み合わせて投与される。
【０１３０】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、糖新生の阻害剤、例えばＦＲ−２２５６５４と組み合わせて投与される。
【０１３１】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（ＦＢＰａｓｅ）の阻害剤、例えばＣＳ−９１７（ＭＢ−０６３２２）若しくはＭＢ−０７８０３又はＷＯ２００６０２３５１５、ＷＯ２００６１０４０３０、ＷＯ２００７０１４６１９に記載されるものと組み合わせて投与される。
【０１３２】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、グルコース輸送担体４（ＧＬＵＴ４）の調節因子、例えばＫＳＴ−４８（Ｄ．−Ｏ．Ｌｅｅら：  Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．５４（１２）、８３５（２００４））と組み合わせて投与される。
【０１３３】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００４１０１５２８に記載されるようなグルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）の阻害剤、と組み合わせて投与される。
【０１３４】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害剤、例えばビルダグリプチン（ＬＡＦ−２３７）、シタグリプチン（ＭＫ−０４３１）、シタグリプチンリン酸塩、サクサグリプチン（ＢＭＳ−４７７１１８）、ＧＳＫ−８２３０９３、ＰＳＮ−９３０１、ＳＹＲ−３２２、ＳＹＲ−６１９、ＴＡ−６６６６、ＴＳ−０２１、ＧＲＣ−８２００、ＧＷ−８２５９６４Ｘ、ＫＲＰ−１０４、ＤＰ−８９３、ＡＢＴ−３４１、ＡＢＴ−２７９若しくはその別の塩、又はＷＯ２００３０７４５００、ＷＯ２００３１０６４５６、ＷＯ２００４０３７１６９、ＷＯ２００４５０６５８、ＷＯ２００５０５８９０１、ＷＯ２００５０１２３１２、ＷＯ２００５／０１２３０８、ＷＯ２００６０３９３２５、ＷＯ２００６０５８０６４、ＷＯ２００６０１５６９１、ＷＯ２００６０１５７０１、ＷＯ２００６０１５６９９、ＷＯ２００６０１５７００、ＷＯ２００６０１８１１７、ＷＯ２００６０９９９４３、ＷＯ２００６０９９９４１、ＪＰ２００６１６０７３３、ＷＯ２００６０７１７５２、ＷＯ２００６０６５８２６、ＷＯ２００６０７８６７６、ＷＯ２００６０７３１６７、ＷＯ２００６０６８１６３、ＷＯ２００６０９０９１５、ＷＯ２００６１０４３５６、ＷＯ２００６１２７５３０、ＷＯ２００６１１１２６１、ＷＯ２００７０１５７６７、ＷＯ２００７０２４９９３、ＷＯ２００７０２９０８６に記載される化合物と組み合わせて投与される。
【０１３５】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＪａｎｕｍｅｔTM（シタグリプチンリン酸塩とメトホルミン塩酸塩との合剤）と組み合わせて投与される。
【０１３６】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１β−ＨＳＤ１）の阻害剤、例えばＢＶＴ−２７３３、ＪＮＪ−２５９１８６４６、ＩＮＣＢ−１３７３９又は例えばＷＯ２００１９００９０−９４、ＷＯ２００３４３９９９、ＷＯ２００４１１２７８２、ＷＯ２００３４４０００、ＷＯ２００３４４００９、ＷＯ２００４１１２７７９、ＷＯ２００４１１３３１０、ＷＯ２００４１０３９８０、ＷＯ２００４１１２７８４、ＷＯ２００３０６５９８３、ＷＯ２００３１０４２０７、ＷＯ２００３１０４２０８、ＷＯ２００４１０６２９４、ＷＯ２００４０１１４１０、ＷＯ２００４０３３４２７、ＷＯ２００４０４１２６４、ＷＯ２００４０３７２５１、ＷＯ２００４０５６７４４、ＷＯ２００４０５８７３０、ＷＯ２００４０６５３５１、ＷＯ２００４０８９３６７、ＷＯ２００４０８９３８０、ＷＯ２００４０８９４７０−７１、ＷＯ２００４０８９８９６、ＷＯ２００５０１６８７７、ＷＯ２００５０９７７５９、ＷＯ２００６０１０５４６、ＷＯ２００６０１２２２７、ＷＯ２００６０１２１７３、ＷＯ２００６０１７５４２、ＷＯ２００６０３４８０４、ＷＯ２００６０４０３２９、ＷＯ２００６０５１６６２、ＷＯ２００６０４８７５０、ＷＯ２００６０４９９５２、ＷＯ２００６０４８３３１、ＷＯ２００６０５０９０８、ＷＯ２００６０２４６２７、ＷＯ２００６０４０３２９、ＷＯ２００６０６６１０９、ＷＯ２００６０７４２４４、ＷＯ２００６０７８００６、ＷＯ２００６１０６４２３、ＷＯ２００６１３２４３６、ＷＯ２００６１３４４８１、ＷＯ２００６１３４４６７、ＷＯ２００６１３５７９５、ＷＯ２００６１３６５０２、ＷＯ２００６１３８６９５、ＷＯ２００６１３３９２６、ＷＯ２００７００３５２１、ＷＯ２００７００７６８８、ＵＳ２００７０６６５８４、ＷＯ２００７０４７６２５、ＷＯ２００７０５１８１１、ＷＯ２００７０５１８１０に記載されるものと組み合わせて投与される。
【０１３７】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００１１９８３０−３１、ＷＯ２００１１７５１６、ＷＯ２００４５０６４４６、ＷＯ２００５０１２２９５、ＷＯ２００５１１６００３、ＷＯ２００５１１６００３、ＷＯ２００６００７９５９、ＤＥ  １０  ２００４  ０６０５４２．４、ＷＯ２００７００９９１１、ＷＯ２００７０２８１４５、ＷＯ２００７０８１７５５に記載されるような、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３８】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、ナトリウム依存性グルコース輸送担体１又は２（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）の調節因子、例えばＫＧＡ−２７２７、Ｔ−１０９５、ＳＧＬ−００１０、ＡＶＥ  ２２６８、ＳＡＲ  ７２２６及びセルグリフロジン（ｓｅｒｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）又は例えばＷＯ２００４００７５１７、ＷＯ２００４５２９０３、ＷＯ２００４５２９０２、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５９５９、ＷＯ２００５０８５２３７、ＪＰ２００４３５９６３０、ＷＯ２００５１２１１６１、ＷＯ２００６０１８１５０、ＷＯ２００６０３５７９６、ＷＯ２００６０６２２２４、ＷＯ２００６０５８５９７、ＷＯ２００６０７３１９７、ＷＯ２００６０８０５７７、ＷＯ２００６０８７９９７、ＷＯ２００６１０８８４２、ＷＯ２００７０００４４５、ＷＯ２００７０１４８９５、ＷＯ２００７０８０１７０  若しくはＡ．Ｌ．ＨａｎｄｌｏｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００５）  １５（１１）、１５３１−１５４０に記載されるものと組み合わせて投与される。
【０１３９】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００７０１３６８９、ＷＯ２００７０３３００２に記載されるようなＧＰＲ４０の調節因子と組み合わせて投与される。
【０１４０】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００４０４１２７４に記載されるようなＧＰＲ１１９ｂの調節因子と組み合わせて投与される。
【０１４１】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００５０６１４８９（ＰＳＮ−６３２４０８）、ＷＯ２００４０６５３８０、ＷＯ２００７００３９６０−６２およびＷＯ２００７００３９６４に記載されるようなＧＰＲ１１９の調節因子と組み合わせて投与される。
【０１４２】
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物はＧＰＲ１２０の調節因子と組み合わせて投与される。
【０１４３】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００５０７３１９９、ＷＯ２００６０７４９５７、ＷＯ２００６０８７３０９、ＷＯ２００６１１１３２１、ＷＯ２００７０４２１７８に記載されるようなホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）及び／又はホスホリパーゼの阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１４４】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の阻害剤、例えばＷＯ１９９９４６２６２、ＷＯ２００３７２１９７、ＷＯ２００３０７２１９７、ＷＯ２００５０４４８１４、ＷＯ２００５１０８３７０、ＪＰ２００６１３１５５９、ＷＯ２００７０１１８０９、ＷＯ２００７０１１８１１、ＷＯ２００７０１３６９１に記載されるものと組み合わせて投与される。
【０１４５】
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、キサンチン酸化還元酵素（ＸＯＲ）の調節因子と組み合わせて投与される。
【０１４６】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）の阻害剤、例えばＷＯ２００４０７４２８８に記載されるものと組み合わせて投与される。
【０１４７】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＵＳ２００５２２２２２０、ＷＯ２００５０８５２３０、ＷＯ２００５１１１０１８、ＷＯ２００３０７８４０３、ＷＯ２００４０２２５４４、ＷＯ２００３１０６４１０、ＷＯ２００５０５８９０８、ＵＳ２００５０３８０２３、ＷＯ２００５００９９９７、ＵＳ２００５０２６９８４、ＷＯ２００５０００８３６、ＷＯ２００４１０６３４３、ＥＰ１４６００７５、ＷＯ２００４０１４９１０、ＷＯ２００３０７６４４２、ＷＯ２００５０８７７２７又はＷＯ２００４０４６１１７に記載されるようなグリコゲン合成酵素キナーゼ−３ベータ（ＧＳＫ−３ベータ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１４８】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００６０７２３５４に記載されるような血清／グルココルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１４９】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００７０３５３５５に記載されるようなＲＵＰ３受容体のアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１５０】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、タンパク質キナーゼＣベータ（ＰＫＣベータ）の阻害剤、例えばルボキシスタウリンと組み合わせて投与される。
【０１５１】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、血管拡張性失調症変異（ＡＴＭ）タンパク質キナーゼをコードする遺伝子の活性化因子、例えばクロロキンと組み合わせて投与される。
【０１５２】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、エンドセリンＡ受容体アンタゴニスト、例えば、アボセンタン（ａｖｏｓｅｎｔａｎ）（ＳＰＰ−３０１）と組み合わせて投与される。
【０１５３】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００１０００６１０、ＷＯ２００１０３０７７４、ＷＯ２００４０２２５５３又はＷＯ２００５０９７１２９に記載されるような「Ｉ−κＢキナーゼ」の阻害剤（ＩＫＫ阻害剤）と組み合わせて投与される。
【０１５４】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００５０９０３３６、ＷＯ２００６０７１６０９、ＷＯ２００６１３５８２６に記載されるようなグルココルチコイド受容体（ＧＲ）の調節因子と組み合わせて投与される。
【０１５５】
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、以下と組み合わせて投与される：ＣＡＲＴ調節因子（「Ｃｏｃａｉｎｅ−ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ  ｅｎｅｒｇｙ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、ａｎｘｉｅｔｙ  ａｎｄ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｅｍｐｔｙｉｎｇ  ｉｎ  ｍｉｃｅ」  Ａｓａｋａｗａ、Ａ．ら：Ｈｏｒｍｏｎｅ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００１）、３３（９）、５５４−５５８を参照のこと）；
ＮＰＹアンタゴニスト、例えばナフタレン−１−スルホン酸｛４−［（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル］シクロヘキシルメチル｝アミド塩酸塩（ＣＧＰ  ７１６８３Ａ）；
ＮＰＹ−５受容体アンタゴニスト、例えばＬ−１５２８０４、又は例えばＷＯ２００６
００１３１８に記載されるもの；
例えばＷＯ２００７０３８９４２に記載されるようなＮＰＹ−４受容体アンタゴニスト；
例えばＷＯ２００７０３８９４３に記載されるようなＮＰＹ−２受容体アンタゴニスト；
ペプチドＹＹ  ３−３６（ＰＹＹ３−３６）又は類縁化合物、例えばＣＪＣ−１６８２（Ｃｙｓ３４を介してヒト血清アルブミンと結合体化したＰＹＹ３−３６）、ＣＪＣ−１６４３（インビボで血清アルブミンと結合体化するＰＹＹ３−３６の誘導体）又はＷＯ２００５０８０４２４、ＷＯ２００６０９５１６６に記載されるもの；
ＷＯ２００６０９６８４７に記載されるようなペプチドオベスタチンの誘導体；
ＣＢ１Ｒ（カンナビノイド受容体１）アンタゴニスト（例えばリモナバン、ＳＲ１４７７７８、ＳＬＶ−３１９、ＡＶＥ−１６２５、ＭＫ−０３６４若しくはその塩又は例えばＥＰ  ０６５６３５４、ＷＯ００／１５６０９、ＷＯ２００１／６４６３２−６４６３４、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ２００５０８０３４５、ＷＯ２００５０８０３２８、ＷＯ２００５０８０３４３、ＷＯ２００５０７５４５０、ＷＯ２００５０８０３５７、ＷＯ２００１７０７００、ＷＯ２００３０２６６４７−４８、ＷＯ２００３０２７７６、ＷＯ２００３０４０１０７、ＷＯ２００３００７８８７、ＷＯ２００３０２７０６９、ＵＳ６，５０９，３６７、ＷＯ２００１３２６６３、ＷＯ２００３０８６２８８、ＷＯ２００３０８７０３７、ＷＯ２００４０４８３１７、ＷＯ２００４０５８１４５、ＷＯ２００３０８４９３０、ＷＯ２００３０８４９４３、ＷＯ２００４０５８７４４、ＷＯ２００４０１３１２０、ＷＯ２００４０２９２０４、ＷＯ２００４０３５５６６、ＷＯ２００４０５８２４９、ＷＯ２００４０５８２５５、ＷＯ２００４０５８７２７、ＷＯ２００４０６９８３８、ＵＳ２００４０２１４８３７、ＵＳ２００４０２１４８５５、ＵＳ２００４０２１４８５６、ＷＯ２００４０９６２０９、ＷＯ２００４０９６７６３、ＷＯ２００４０９６７９４、ＷＯ２００５０００８０９、ＷＯ２００４０９９１５７、ＵＳ２００４０２６６８４５、ＷＯ２００４１１０４５３、ＷＯ２００４１０８７２８、ＷＯ２００４０００８１７、ＷＯ２００５０００８２０、ＵＳ２００５０００９８７０、ＷＯ２００５００９７４、ＷＯ２００４１１１０３３−３４、ＷＯ２００４１１０３８−３９、ＷＯ２００５０１６２８６、ＷＯ２００５００７１１１、ＷＯ２００５００７６２８、ＵＳ２００５００５４６７９、ＷＯ２００５０２７８３７、ＷＯ２００５０２８４５６、ＷＯ２００５０６３７６１−６２、ＷＯ２００５０６１５０９、ＷＯ２００５０７７８９７、ＷＯ２００６０４７５１６、ＷＯ２００６０６０４６１、ＷＯ２００６０６７４２８、ＷＯ２００６０６７４４３、ＷＯ２００６０８７４８０、ＷＯ２００６０８７４７６、ＷＯ２００６１００２０８、ＷＯ２００６１０６０５４、ＷＯ２００６１１１８４９、ＷＯ２００６１１３７０４、ＷＯ２００７００９７０５、ＷＯ２００７０１７１２４、ＷＯ２００７０１７１２６、ＷＯ２００７０１８４５９、ＷＯ２００７０１６４６０、ＷＯ２００７０２０５０２、ＷＯ２００７０２６２１５、ＷＯ２００７０２８８４９、ＷＯ２００７０３１７２０、ＷＯ２００７０３１７２１、ＷＯ２００７０３６９４５、ＷＯ２００７０３８０４５、ＷＯ２００７０３９７４０、ＵＳ２００７００１５８１０、ＷＯ２００７０４６５４８、ＷＯ２００７０４７７３７、ＷＯ２００７０８４３１９、ＷＯ２００７０８４４５０に記載される化合物）；
例えばＷＯ２００７００１９３９、ＷＯ２００７０４４２１５、ＷＯ２００７０４７７３７に記載されるようなカンナビノイド受容体１／カンナビノイド受容体２（ＣＢ１／ＣＢ２）調節化合物；
【０１５６】
ＭＣ４アゴニスト（例えば、１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］アミド；（ＷＯ０１／９１７５２））又はＬＢ５３２８０、ＬＢ５３２７９、ＬＢ５３２７８若しくはＴＨＩＱ、ＭＢ２４３、ＲＹ７６４、ＣＨＩＲ−７８５、ＰＴ−１４１又はＷＯ２００５０６０９８５、ＷＯ２００５００９９５０、ＷＯ２００４０８７１５９、ＷＯ２００４０７８７１７、ＷＯ２００４０７８７１６、ＷＯ２００４０２４７２０、ＵＳ２００５０１２４６５２、ＷＯ２００５０５１３９１、ＷＯ２００４１１２７９３、ＷＯＵＳ２００５０２２２０１４、ＵＳ２００５０１７６７２８、ＵＳ２００５０１６４９１４、ＵＳ２００５０１２４６３６、ＵＳ２００５０１３０９８８、ＵＳ２００４０１６７２０１、ＷＯ２００４００５３２４、ＷＯ２００４０３７７９７、ＷＯ２００５０４２５１６、ＷＯ２００５０４０１０９、ＷＯ２００５０３０７９７、ＵＳ２００４０２２４９０１、ＷＯ２００５０１９２１、ＷＯ２００５０９１８４、ＷＯ２００５０００３３９、ＥＰ１４６００６９、ＷＯ２００５０４７２５３、ＷＯ２００５０４７２５１、ＷＯ２００５１１８５７３、ＥＰ１５３８１５９、ＷＯ２００４０７２０７６、ＷＯ２００４０７２０７７、ＷＯ２００６０２１６５５−５７、ＷＯ２００７００９８９４、ＷＯ２００７０１５１６２、ＷＯ２００７０４１０６１、ＷＯ２００７０４１０５２に記載されるもの；
オレキシン受容体アンタゴニスト（例えば１−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イル尿素塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ）又は例えばＷＯ２００１９６３０２、ＷＯ２００１８５６９３、ＷＯ２００４０８５４０３、ＷＯ２００５０７５４５８若しくはＷＯ２００６０６７２２４に記載されるもの）；
ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト（例えば３−シクロヘキシル−１−（４，４−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オン  シュウ酸塩（ＷＯ００／６３２０８）又はＷＯ２０００６４８８４、ＷＯ２００５０８２８９３、ＷＯ２００６１０７６６１、ＷＯ２００７００３８０４、ＷＯ２００７０１６４９６、ＷＯ２００７０２０２１３に記載されるもの）；
ヒスタミンＨ１／ヒスタミンＨ３調節因子、例えばベタヒスチン及びその塩酸塩；
ＣＲＦアンタゴニスト（例えば［２−メチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−４−イル］ジプロピルアミン（ＷＯ００／６６５８５））；
ＣＲＦ  ＢＰアンタゴニスト（例えばウロコルチン）；
ウロコルチンアゴニスト；
ベータ−３  アドレナリン受容体のアゴニスト、例えば１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル）−２−［２−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エタノール塩酸塩（ＷＯ０１／８３４５１）；又はＳｏｌａｂｅｇｒｏｎ（ＧＷ−４２７３５３）若しくはＮ−５９８４（ＫＲＰ−２０４）又はＪＰ２００６１１１５５３、ＷＯ２００２０３８５４３、ＷＯ２００７０４８８４０−８４３に記載されるもの；
【０１５７】
ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト；
ＭＣＨ（メラニン凝集ホルモン）受容体アンタゴニスト（例えばＮＢＩ−８４５、Ａ−７６１、Ａ−６６５７９８、Ａ−７９８、ＡＴＣ−０１７５、Ｔ−２２６２９６、Ｔ−７１、ＧＷ−８０３４３０又はＷＯ２００５０８５２００、ＷＯ２００５０１９２４０、ＷＯ２００４０１１４３８、ＷＯ２００４０１２６４８、ＷＯ２００３０１５７６９、ＷＯ２００４０７２０２５、ＷＯ２００５０７０８９８、ＷＯ２００５０７０９２５、ＷＯ２００４０３９７８０、ＷＯ２００４０９２１８１、ＷＯ２００３０３３４７６、ＷＯ２００２００６２４５、ＷＯ２００２０８９７２９、ＷＯ２００２００２７４４、ＷＯ２００３００４０２７、ＦＲ２８６８７８０、ＷＯ２００６０１０４４６、ＷＯ２００６０３８６８０、ＷＯ２００６０４４２９３、ＷＯ２００６０４４１７４、ＪＰ２００６１７６４４３、ＷＯ２００６０１８２８０、ＷＯ２００６０１８２７９、ＷＯ２００６１１８３２０、ＷＯ２００６１３００７５、ＷＯ２００７０１８２４８、ＷＯ２００７０１２６６１、ＷＯ２００７０２９８４７、ＷＯ２００７０２４００４、ＷＯ２００７０３９４６２、ＷＯ２００７０４２６６０、ＷＯ２００７０４２６６８、ＷＯ２００７０４２６６９、ＵＳ２００７０９３５０８、ＵＳ２００７０９３５０９、ＷＯ２００７０４８８０２、ＪＰ２００７０９１６４９に記載されるような化合物）；
ＣＣＫ−Ａアゴニスト（例えば｛２−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル］−５，７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸  トリフルオロ酢酸塩（ＷＯ９９／１５５２５）、ＳＲ−１４６１３１（ＷＯ０２４４１５０）若しくはＳＳＲ−１２５１８０又はＷＯ２００５１１６０３４に記載されるもの）；
セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、デクスフェンフルラミン）；
混合性（ｍｉｘｅｄ）セロトニン／ドーパミン再取り込み阻害剤（例えばブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ））、又はブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）とナルトレキソンとの合剤；
混合性（ｍｉｘｅｄ）セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物（例えばＷＯ００／７１５４９）；
５−ＨＴ受容体アゴニスト、例えば１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジンシュウ酸塩（ＷＯ０１／０９１１１）；
混合性（ｍｉｘｅｄ）ドーパミン／ノルエピネフリン／アセチルコリン再取り込み阻害剤（例えばテソフェンシン（ｔｅｓｏｆｅｎｓｉｎｅ））；
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト（例えばロルカセリン（ｌｏｒｃａｓｅｒｉｎ）塩酸塩（ＡＰＤ−３５６）、ＢＶＴ−９３３又はＷＯ２０００７７０１０、ＷＯ２００７７００１−０２、ＷＯ２００５０１９１８０、ＷＯ２００３０６４４２３、ＷＯ２００２４２３０４、ＷＯ２００５０３５５３３、ＷＯ２００５０８２８５９、ＷＯ２００６０７７０２５、ＷＯ２００６１０３５１１に記載されるもの）；
５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、例えばＥ−６８３７若しくはＢＶＴ−７４３１６又は
例えばＷＯ２００５０５８８５８、ＷＯ２００７０５４２５７に記載されるもの；
ボンベシン受容体アゴニスト（ＢＲＳ−３  アゴニスト）；
ガラニン受容体アンタゴニスト；
【０１５８】
成長ホルモン（例えばヒト成長ホルモン又はＡＯＤ−９６０４）；
成長ホルモン放出化合物（第三級ブチル  ６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレート（ＷＯ０１／８５６９５））；
成長ホルモン分泌促進物質受容体アンタゴニスト（グレリンアンタゴニスト）、例えばＡ−７７８１９３又はＷＯ２００５０３０７３４に記載されるもの；
ＴＲＨアゴニスト（例えばＥＰ  ０  ４６２  ８８４を参照のこと）；
脱共役タンパク質２又は３調節因子；
レプチンアゴニスト（例えば、Ｌｅｅ、Ｄａｎｉｅｌ  Ｗ．；Ｌｅｉｎｕｎｇ、Ｍａｔｔｈｅｗ  Ｃ．；Ｒｏｚｈａｖｓｋａｙａ−Ａｒｅｎａ、Ｍａｒｉｎａ；Ｇｒａｓｓｏ、Ｐａｔｒｉｃｉａ．Ｌｅｐｔｉｎ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ．Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ（２００１）、２６（９）、８７３−８８１を参照のこと）；
ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン又はＤｏｐｒｅｘｉｎ）；
リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えばＷＯ００／４０５６９）；
ジアシルグリセロール  Ｏ−アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）の阻害剤、例えばＢＡＹ−７４−４１１３又は例えばＵＳ２００４／０２２４９９７、ＷＯ２００４０９４６１８、ＷＯ２０００５８４９１、ＷＯ２００５０４４２５０、ＷＯ２００５０７２７４０、ＪＰ２００５２０６４９２、ＷＯ２００５０１３９０７、ＷＯ２００６００４２００、ＷＯ２００６０１９０２０、ＷＯ２００６０６４１８９、ＷＯ２００６０８２９５２、ＷＯ２００６１２０１２５、ＷＯ２００６１１３９１９、ＷＯ２００６１３４３１７、ＷＯ２００７０１６５３８に記載されるもの；
脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）の阻害剤、例えばＣ７５又はＷＯ２００４００５２７７に記載されるもの；
例えばＷＯ２００７００９２３６、ＷＯ２００７０４４０８５、ＷＯ２００７０４６８６７、ＷＯ２００７０４６８６８、ＷＯ２００７０５０１１２４に記載されるようなステアロイル−ＣｏＡ  デルタ９デサチュラーゼ（ＳＣＤ１）の阻害剤；
オキシントモジュリン；
オレオイル−エストロン
又は甲状腺ホルモン受容体アゴニスト若しくは部分的アゴニスト、例えば：ＫＢ−２１１５若しくはＷＯ２００５８２７９、ＷＯ２００１７２６９２、ＷＯ２００１９４２９３、ＷＯ２００３０８４９１５、ＷＯ２００４０１８４２１、ＷＯ２００５０９２３１６、ＷＯ２００７００３４１９、ＷＯ２００７００９９１３、ＷＯ２００７０３９１２５に記載されるもの。
【０１５９】
一実施態様において、さらなる活性成分は、バレニクリン酒石酸塩、アルファ４−ベータ２ニコチン性アセチルコリン受容体の部分的アゴニストである。
【０１６０】
一実施態様において、さらなる活性成分はトロズスクエミン（ｔｒｏｄｕｓｑｕｅｍｉｎｅ）である。
【０１６１】
一実施態様において、さらなる活性成分はＳＩＲＴ１酵素の調節因子である。
【０１６２】
一実施態様において、更なる有効成分はレプチンである；例えば、“Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｌｅｐｔｉｎ”，Ｓａｌｖａｄｏｒ，Ｊａｖｉｅｒ；Ｇｏｍｅｚ−Ａｍｂｒｏｓｉ，Ｊａｖｉｅｒ；Ｆｒｕｈｂｅｃｋ，Ｇｅｍａ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ（２００１），２（１０），１６１５−１６２２を参照。
【０１６３】
一実施態様において、更なる有効成分はデキサンフェタミン又はアンフェタミンである。
【０１６４】
一実施態様において、更なる有効成分はフェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
【０１６５】
本発明の別の実施態様において、更なる有効成分はシブトラミンである。
【０１６６】
一実施態様において、更なる有効成分はマジンドール又はフェンテルミンである。
【０１６７】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、膨張性薬剤、好ましくは不溶性膨張性薬剤（例えば、イナゴマメ／Ｃａｒｏｍａｘ（登録商標）（Ｚｕｎｆｔ  Ｈ  Ｊ；ｅｔ  ａｌ．Ｃａｒｏｂ  ｐｕｌｐ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ，ＡＤＶＡＮＣＥＳ  ＩＮ  ＴＨＥＲＡＰＹ（２００１  Ｓｅｐ−Ｏｃｔ），１８（５），２３０−６）と組み合わせて投与される。Ｃａｒｏｍａｘ（登録商標）はＮｕｔｒｉｎｏｖａ，Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ  ＆  Ｆｏｏｄ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ  ＧｍｂＨ，Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｐａｒｋ  Ｈｏｅｃｈｓｔ，６５９２６  Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ／Ｍａｉｎ製のイナゴマメ含有製品である）。Ｃａｒｏｍａｘ（登録商標）との組み合わせは、１つの製剤で、又は式Ｉの化合物及びＣａｒｏｍａｘ（登録商標）を別々に投与することにより可能である。これに関連して、Ｃａｒｏｍａｘ（登録商標）は、例えば、ベーカリー製品又はムースリ・バーなどの食品の形態でも投与することができる。
【０１６８】
当然のことながら、本発明の化合物と上述の化合物の１種又はそれ以上及び場合により１種又はそれ以上のさらなる薬理学的に活性な物質との全ての適切な組み合わせが、本発明により与えられる保護内であると見なされる。
【０１６９】
【化２】
2011523664.tif 000004
【０１７０】
【化３】
2011523664.tif 000005
【０１７１】
【化４】
2011523664.tif 000006
【０１７２】
【化５】
2011523664.tif 000007
【０１７３】
【化６】
2011523664.tif 000008
【０１７４】
【化７】
2011523664.tif 000009
【０１７５】
【化８】
2011523664.tif 000010
【０１７６】
【化９】
2011523664.tif 000011
【０１７７】
【化１０】
2011523664.tif 000012
【０１７８】
【化１１】
2011523664.tif 000013
【０１７９】
化合物の活性を以下のように試験した。
【０１８０】
細胞ＰＰＡＲアルファアッセイにおけるＰＰＡＲアゴニストのＥＣ５０値の決定
原理
ヒトＰＰＡＲアルファに結合し、それをアゴニスト様に活性化する物質の効力を、本明細書でＰＰＡＲアルファレポーター細胞株と呼ばれる安定にトランスフェクトされたＨＥＫ細胞株（ＨＥＫ＝ヒト腎臓胚）を用いて分析した。これは２つの遺伝要素、ルシフェラーゼレポーターエレメント（ｐデルタＭ−ＧＡＬ４−Ｌｕｃ−Ｚｅｏ）とＰＰＡＲアルファリガンドに依存するルシフェラーゼレポーターエレメントの発現を媒介するＰＰＡＲアルファ融合タンパク質（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＢＤ）を含有する。安定で構成的に発現された融合タンパク質ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤは、ＰＰＡＲアルファレポーター細胞株の細胞核において、ＧＡＬ４蛋白部分を経由して、細胞株のゲノムに安定に組み込まれたルシフェラーゼレポーターエレメントのＧＡＬ４ＤＮＡ結合モチーフの５’上流に結合する。脂肪酸欠乏ウシ胎仔血清（ｃｓ−ＦＣＳ）をアッセイに使用する場合、ＰＰＡＲアルファリガンドがない状態では、ルシフェラーゼレポーター遺伝子は少量しか発現しない。ＰＰＡＲアルファリガンドは、ＰＰＡＲアルファ融合タンパク質に結合して活性化し、それによってルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を刺激する。形成されたルシフェラーゼは、適切な基質を経由して化学発光法によって検出することができる。
【０１８１】
ＰＰＡＲアルファレポーター細胞株の構築
ＰＰＡＲアルファレポーター細胞株を２段階で調製した。最初に、ルシフェラーゼレポーターエレメントを構築し、そしてＨＥＫ細胞に安定にトランスフェクトした。この目的のために、酵母転写因子ＧＡＬ４（登録番号ＡＦ２６４７２４）の５つの結合部位を、６８ｂｐ長の最小ＭＭＴＶプロモーター（登録番号Ｖ０１１７５）の５’上流でクローニングした。最小ＭＭＴＶプロモーター部分は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩによる効率的な転写を可能にするようにＣＣＡＡＴボックス及びＴＡＴＡエレメントを含有する。ＧＡＬ４−ＭＭＴＶ構築物のクローニング及び配列決定を、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  Ｊ．ら（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｌｏｎｉｎｇ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、１９８９）の記載と同様にして行った。次いで完全なＰｈｏｔｉｎｕｓ  ｐｙｒａｌｉｓ遺伝子（登録番号Ｍ１５０７７）をＧＡＬ４−ＭＭＴＶエレメントの３’下流にクローニングした。配列決定後、５つのＧＡＬ４結合部位、ＭＭＴＶプロモーター及びルシフェラーゼ遺伝子からなるルシフェラーゼレポーターエレメントをプラスミドに再クローニングし（ｒｅｃｌｏｎｅｄ）、これはプラスミドｐデルタＭ−ＧＡＬ４−Ｌｕｃ−Ｚｅｏを得るためにゼオシン抵抗性を与える。このベクターをＡｕｓｕｂｅｌ、Ｆ．Ｍ．ら（Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１−３、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、１９９５）の記述に従ってＨＥＫ細胞にトランスフェクトした。次いでゼオシン含有培地（０．５ｍｇ／ｍｌ）を使用して、ルシフェラーゼ遺伝子の非常に低い基礎発現（ｂａｓａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）を示す適切な安定細胞クローンを選択した。
【０１８２】
第二段階において、ＰＰＡＲアルファ融合タンパク質（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ）を記載された安定細胞クローンに導入した。この目的のために、最初にグルココルチコイド受容体（登録番号Ｐ０４１５０）のＮ末端７６アミノ酸をコードするｃＤＮＡを、酵母転写因子ＧＡＬ４（登録番号Ｐ０４３８６）のアミノ酸１−１４７をコードするｃＤＮＡ部分に連結した。ヒトＰＰＡＲアルファ受容体のリガンド結合ドメイン（アミノ酸Ｓ１６７−Ｙ４６８；登録番号Ｓ７４３４９）のｃＤＮＡを、このＧＲ−ＧＡＬ４構築物の３’末端にクローニングした。このようにして製造した融合構築物（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ）を、サイトメガロウイルスプロモーターによる構成的発現を可能にするために、プラスミドｐｃＤＮＡ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に再クローニングした。このプラスミドを、制限エンドヌクレアーゼを用いて線状化し、そして以前に記載したルシフェラーゼレポーターエレメントを含有する細胞クローンに安定にトランスフェクトした。ルシフェラーゼレポーターエレメントを含有し、ＰＰＡＲアルファ融合タンパク質（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ）を構成的に発現する完成したＰＰＡＲアルファレポーター細胞株を、ゼオシン（０．５ｍｇ／ｍｌ）及びＧ４１８（０．５ｍｇ／ｍｌ）を用いた選択により単離した。
【０１８３】
アッセイ手順
ＰＰＡＲアルファアゴニストの活性を、以下に示す３日間のアッセイによって測定した。１日目
ＰＰＡＲアルファレポーター細胞株を、以下の添加物類と混合したＤＭＥＭ（＃４１９６５−０３９、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で８０％のコンフルエンスまで培養した：１０％  ｃｓ−ＦＣＳ（ウシ胎仔血清；＃ＳＨ−３００６８．０３、Ｈｙｃｌｏｎｅ）、０．５ｍｇ／ｍｌゼオシン（＃Ｒ２５０−０１、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、０．５ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８（＃１０１３６−０２７、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液（＃１５１４０−１２２、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及び２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（＃２５０３０−０２４、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）。５％炭酸ガス存在下、３７℃の条件で、細胞培養インキュベーター中で標準細胞培養ビン（＃３５３１１２、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）にて培養を行った。８０％コンフルエントの細胞を、１５ｍｌのＰＢＳ（＃１４１９０−０９４、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で一回洗浄し、３７℃で２分間、３ｍｌのトリプシン溶液（＃２５３００−０５４、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で処理し、５ｍｌの前記ＤＭＥＭに入れて、細胞計数装置で計数した。５００，０００細胞数／ｍｌに希釈し、透明のプラスチック基板（＃３６１０、Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ）を有する９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに３５，０００個の細胞を播種した。そのプレートを３７℃、５％炭酸ガス下で細胞培養インキュベータで２４時間インキュベートした。
【０１８４】
２日目
試験するＰＰＡＲアルファアゴニストを、１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶解した。このストック液を、５％  ｃｓ−ＦＣＳ（＃ＳＨ−３００６８．０３、Ｈｙｃｌｏｎｅ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（＃２５０３０−０２４、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及び前記の抗生物質（ゼオシン、Ｇ４１８、ペニシリン及びストレプトマイシン）とを混合したＤＭＥＭ（＃４１９６５−０３９、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で希釈した。
【０１８５】
試験物質を１０μＭから１００ｐＭの範囲の１１の異なった濃度で試験した。より有効な化合物を１μＭから１０ｐＭ、又は１００ｎＭと１ｐＭとの間の濃度範囲で試験した。１日目に播種したＰＰＡＲアルファレポーター細胞株の培地を吸引によって完全に除去し、培地中に希釈した試験物質を直ちに細胞に加えた。物質の希釈と添加は、ロボット（Ｂｅｃｋｍａｎ  ＦＸ）によって行われた。培地に希釈された試験物質の最終的な量は、９６ウェルマイクロタイタープレートの１ウェル当たり１００μｌである。アッセイにおけるＤＭＳＯ濃度は、溶媒の細胞傷害性作用を防ぐために０．１％ｖ／ｖ未満とした。
【０１８６】
各プレートに標準ＰＰＡＲアルファアゴニストを入れ、これをそれぞれ個々のプレート中のアッセイが機能していることを実証するために、１１の異なった濃度に同様希釈した。アッセイプレートを、インキュベーター中、３７℃、５％炭酸ガス下で２４時間インキュベートした。
【０１８７】
３日目
試験物質で処理したＰＰＡＲアルファレポーター細胞をインキュベーターから取り出し、培地を吸引除去した。９６ウェルマイクロタイターの各ウェルに５０μｌのＢｒｉｇｈｔ  Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ製）をピペッティングして細胞を溶解した。暗所で１０分間、室温にてインキュベーションした後、マイクロタイタープレートを照度計（Ｗａｌｌａｃ製のＴｒｉｌｕｘ）で測定した。マイクロタイタープレートの１ウェル当たりの測定時間は１秒であった。
【０１８８】
評価
照度計からの生データを、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ社のＥｘｃｅｌファイルに移した。ＰＰＡＲアゴニストの用量効果プロット及びＥＣ５０値を、製造者（ＩＤＢＳ）の指示のとおりにＸＬ．Ｆｉｔプログラムを用いて計算した。
【０１８９】
このアッセイにおける実施例１から２４までの化合物について、ＰＰＡＲアルファＥＣ５０値は、０．２μＭから１０μＭまでの範囲にあった。式Ｉの本発明の化合物は、ＰＰＡＲアルファ受容体を活性化する。
【０１９０】
細胞のＰＰＡＲデルタのアッセイにおけるＰＰＡＲアゴニストのＥＣ５０値の測定
原理
ヒトＰＰＡＲデルタに結合し、それをアゴニスト様に活性化する物質の効力を、本明細書でＰＰＡＲデルタレポーター細胞株と呼ばれる安定にトランスフェクトされたＨＥＫ細胞株（ＨＥＫ＝ヒト腎臓胚）を用いて分析した。ＰＰＡＲアルファについて記載されたアッセイと同様にして、ＰＰＡＲデルタレポーター細胞株もまた、２つの遺伝要素、ルシフェラーゼレポーターエレメント（ｐデルタＭ−ＧＡＬ４−Ｌｕｃ−Ｚｅｏ）及びＰＰＡＲデルタリガンドに依存するルシフェラーゼレポーターエレメントの発現を媒介するＰＰＡＲデルタ融合タンパク質（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲデルタ−ＬＢＤ）を含有する。安定で構成的に発現された融合タンパク質ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲデルタ−ＬＢＤは、ＰＰＡＲデルタレポーター細胞株の細胞核において、ＧＡＬ４タンパク質部分を介して、細胞株のゲノムに安定に組み込まれたルシフェラーゼレポーターエレメントのＧＡＬ４ＤＮＡ結合モチーフの５’上流に結合する。脂肪酸欠乏ウシ胎仔血清（ｃｓ−ＦＣＳ）をアッセイに使用する場合、ＰＰＡＲデルタリガンドがない状態では、ルシフェラーゼレポーター遺伝子は少量しか発現しない。ＰＰＡＲデルタリガンドは、ＰＰＡＲデルタ融合タンパク質に結合して活性化し、それによってルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を刺激する。形成されたルシフェラーゼは、適切な基質を経由して化学発光法によって検出することができる。
【０１９１】
ＰＰＡＲデルタレポーター細胞株の構築
安定なＰＰＡＲデルタレポーター細胞株の生成は、ルシフェラーゼレポーターエレメントを用いて安定にトランスフェクトされた安定なＨＥＫ−細胞クローンに基づいている。この工程は、すでに「ＰＰＡＲアルファレポーター細胞株の構築」の項で記載されている。二つ目の工程において、ＰＰＡＲデルタ融合タンパク質（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲデルタ−ＬＢＤ）をこの細胞クローンに安定に導入した。この目的のために、グルココルチコイド受容体（登録番号＃Ｐ０４１５０）のＮ末端７６アミノ酸をコードするｃＤＮＡを、酵母転写因子ＧＡＬ４（登録番＃Ｐ０４３８６）のアミノ酸１〜１４７をコードするｃＤＮＡ部分に連結した。ヒトＰＰＡＲデルタ受容体（アミノ酸Ｓ１３９−Ｙ４４１；登録番号＃Ｌ０７５９２）のリガンド結合ドメインのｃＤＮＡを、このＧＲ−ＧＡＬ４構築物の３’末端にクローニングした。このようにして調製された融合構築物（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲデルタ−ＬＢＤ）を、サイトメガロウイルスプロモータによる構成的発現を可能にするために、プラスミドｐｃＤＮＡ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に再クローニングした。このプラスミドを制限エンドヌクレアーゼで線状化し、そして前記のルシフェラーゼレポーターエレメントを含む細胞クローンに安定にトランスフェクトした。ルシフェラーゼレポーターエレメントを含み、ＰＰＡＲデルタ融合タンパク質（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲデルタ−ＬＢＤ）を構成的に発現する得られたＰＰＡＲデルタレポーター細胞株を、ゼオシン（０．５ｍｇ／ｍｌ）及びＧ４１８（０．５ｍｇ／ｍｌ）を用いた選択によって単離した。
【０１９２】
アッセイの手順及び評価
ＰＰＡＲデルタアゴニストの活性を、ＰＰＡＲデルタレポーター細胞株及び特異的ＰＰＡＲデルタアゴニストを試験の有効性を制御するための標準として使用したことを除いて、３日間の分析でＰＰＡＲアルファレポーター細胞株についてすでに記載した手順と全く同様の手順で測定した。
【０１９３】
１ｎＭから＞１０μＭの範囲のＰＰＡＲデルタＥＣ５０値が、本出願に記載される実施例１〜２４のＰＰＡＲアゴニストについて測定された。本発明の式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲデルタ受容体を活性化する。
【０１９４】
表Ｉに示される実施例は、本発明を説明するために役立つが本発明を限定しない。
【０１９５】
【表１】
2011523664.tif 000014
【０１９６】
【表２】
2011523664.tif 000015
【０１９７】
【表３】
2011523664.tif 000016
【０１９８】
記載される実施例のうちのいくつかの効力を以下の表に示す：
【表４】
2011523664.tif 000017
【０１９９】
方法
本発明に従う一般式Ｉの化合物は、以下の反応スキームで概説されるように得ることができる：
【０２００】
方法Ａ
【化１２】
2011523664.tif 000018
【０２０１】
式Ａ−１の化合物（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ４およびＸ５は定義されているとおりであり、Ｈａｌは塩素、ホウ素またはヨウ素のようなハロゲンを意味する）を、ボロン酸または式Ａ−２のボロン酸エステル（式中、Ｍ１およびＭ２は独立して水素またはアルキル（アルキルである場合は、Ｍ１およびＭ２は環系を形成することができる）であってもよく、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は定義されているとおりである）のいずれかと、鈴木型反応の条件下、つまり触媒量の遷移金属（例えばパラジウム）およびリガンド（例えばトリフェニルホスフィン）を用いて塩基（例えばＣｓ2ＣＯ3）の存在下にて溶媒（例えばＤＭＦ／水）中で還元して式Ａ−３の化合物を得、次いでこのＡ−３の化合物を水素化リチウムアルミニウムのような還元剤とテトラヒドロフランのような溶媒中で反応させて、式Ａ−５の化合物を得る。別法としては、式Ａ−１の化合物を上述の反応条件下で最初に還元し式Ａ−４の化合物を得て、次いでこの化合物Ａ−４を上述の鈴木型反応の条件下でボロン酸または式Ａ−２のボロン酸エステルと反応させて式Ａ−５の化合物を得る。次いで、式Ａ−５の化合物を式Ａ−６の塩化スルホニル（式中、Ｒ１およびＲ２は定義されているとおりである）と、トリエチルアミンやピリジンのような塩基の存在下にてジクロロメタンのような溶媒中で反応させて式Ａ−７の化合物を得る。式Ａ−７の化合物をトリエチルアミンのような塩基の存在下でテトラヒドロフランおよびメタノールのような溶媒中で塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて式Ａ−８の化合物を得る。この反応は、反応混合物をマイクロ波照射下で加熱することにより容易にすることができる。この式Ａ−８の化合物を、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下でクロロぎ酸フェニルと反応させ、その後この反応混合物をマイクロ波照射によって加熱して環化させるか、あるいは得られた中間物を単離して１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのような塩基と共にアセトニトリルのような溶媒中で処理する。
【０２０２】
実施例１〜２４を方法Ａに従って得た。
【０２０３】
他の化合物はそれに従って、又は公知の方法により得ることができる。
【０２０４】
略語リスト：
【表５】
2011523664.tif 000019
【０２０５】
【表６】
2011523664.tif 000020
【０２０６】
式Ｉのさらなる化合物を同様に、又は公知の方法により製造することができる。
上述の実施例を製造するための実験手順を以下に記載する：
以下の実施例の物質は、方法Ａに従って製造した。
【０２０７】
実施例１
３−｛４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化１３】
2011523664.tif 000021
【０２０８】
６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化１４】
2011523664.tif 000022
４６２ｍｇの４−（トリフルオロメチル）フェニル−イルボロン酸、５００ｍｇの６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび２．１６ｇの炭酸セシウムを、２ｍｌの水と８ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物中に溶解した。この反応混合物をアルゴンで脱気し、次いで１２８ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え、その混合物を２時間で９０℃まで加熱した。冷却した反応混合物を１００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、５０ｍｌの水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧除去した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６３７ｍｇの６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。
Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３ＮＯ（２９１．２８）、ＭＳ（ＥＳＩ+）：  ３３３．２１（Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ+）。
【０２０９】
６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
【化１５】
2011523664.tif 000023
６３０ｍｇの６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン  を１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した。  テトラヒドロフランに溶解した４．７６ｍｌの水素化リチウムアルミニウム  １Ｍ溶液を加え、その反応混合物を１時間室温で攪拌した。その後１００μｌの水および１００μｌの１５％  水酸化ナトリウム溶液を氷で冷却した反応混合物に加えた。次いでその反応混合物から不溶塩を濾過除去し、ろ液を減圧下でエバポレートして４８５ｍｇの６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを得た。
Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３Ｎ（２７７．２９）、ＭＳ（ＥＳＩ+）：  ２７８．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２１０】
４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−ベンゾニトリル
【化１６】
2011523664.tif 000024
５８２ｍｇの市販の４−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリドを５ｍｌのピリジンに溶解した。次いで、４００ｍｇの６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを加え、その混合物を室温で３０分間攪拌した。その後２９０ｍｇの市販の４−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリドを加え、その混合物を室温でさらに２時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧除去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して３０７ｍｇの４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−ベンゾニトリルを得た。
Ｃ２３Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ（４４２．４６）。
【０２１１】
Ｎ−ヒドロキシ−４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−ベンズアミジン
【化１７】
2011523664.tif 000025
３０５ｍｇの４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−ベンゾニトリルを１０ｍｌのテトラヒドロフランと１０ｍｌのメタノールの混合物中に溶解した。１．１９ｇの塩酸ヒドロキシルアミンを加え、その後２．４２ｍｌのトリエチルアミンを加えた。反応混合物を９０℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残留物を５０ｍｌの水に注ぎ、５０ｍｌの酢酸エチルの部分量で５回抽出した。合わせた有機抽出物を１００ｍｌのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下でエバポレートして３５５ｍｇの粗製Ｎ−ヒドロキシ−４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−ベンズアミジンを得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ（４７５．４９）、ＭＳ（ＥＳＩ+）：  ４７６．１４（Ｍ＋Ｈ+）、５１７．２（Ｍ＋ＭｅＣＮ＋  Ｈ+）。
【０２１２】
３−｛４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化１８】
2011523664.tif 000026
３５５ｍｇの粗製Ｎ−ヒドロキシ−４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−ベンズアミジンを４ｍｌのジクロロメタンに溶解した。７３μｌのピリジンおよび１１３μｌのクロロギ酸フェニルを加え、その混合物を室温で１０分間攪拌した。この混合物を、４ｍｌのアセトニトリルと５５８μｌの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを加えることにより希釈した。この混合物を室温で１５分間攪拌した。混合物を減圧下でエバポレートし、得られた粗製物質を逆相ＨＰＬＣで精製して２０９ｍｇの３−｛４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを得た。
Ｃ２４Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ（５０１．４９）、ＭＳ（ＥＳＩ-）：  ４９９．９、（Ｍ−Ｈ+）、５４５．９（Ｍ＋ギ酸（ｆｏｍｉｃ  ａｃｉｄ）アニオン）。
【０２１３】
実施例２
３−｛２−クロロ−４−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化１９】
2011523664.tif 000027
実施例１において３−｛４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンについて記載された方法に従って、６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン  、２−（トリフルオロメチル）ピリジン（ｐｙｒｉｄｎ）−５−イルボロン酸および３−クロロ−４−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリドから、３−｛２−クロロ−４−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを得た。
Ｃ２３Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４Ｓ（５３６．９２）、ＭＳ（ＥＳＩ+）：  ５３７．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２１４】
実施例３
３−｛２−クロロ−４−［４，４−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化２０】
2011523664.tif 000028
【０２１５】
４，４−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
【化２１】
2011523664.tif 000029
１．９０ｇの４−（トリフルオロメチル）フェニル−イルボロン酸、２．０ｇの６−ブロモ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（ＥＰ  ４１９１３２に記載された合成）および８．１４ｇの炭酸セシウムを、３．５ｍｌの水および１０ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物中に溶解した。この反応混合物をアルゴンで脱気し、その後４８０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え、その混合物を１時間で１００℃まで加熱した。冷却した反応混合物を４００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、１５０ｍｌの水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１．２ｇの４，４−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを得た。
Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ（３０５．３５）、ＭＳ（ＥＳＩ+）：  ３０６．２（Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ+）、Ｒｆ（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）＝０．４５。
【０２１６】
３−｛２−クロロ−４−［４，４−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化２２】
2011523664.tif 000030
実施例１において３−｛４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンについて記載した方法に従って、４，４−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンおよび３−クロロ−４−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリドから、３−｛２−クロロ−４−［４，４−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを得た。
Ｃ２６Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４Ｓ（５６３．９８）、ＭＳ（ＥＳＩ-）：  ５６２．１（Ｍ−Ｈ+）、Ｒｆ（酢酸エチル：メタノール＝９：１）＝０．３０。
【０２１７】
実施例４
３−｛２−クロロ−４−［４，４−ジメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化２３】
2011523664.tif 000031
実施例３において３−｛２−クロロ−４−［４，４−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンについて記載した方法に従って、６−ブロモ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（ＥＰ  ４１９１３２に記載された合成）、２−（トリフルオロメチル）ピリジン（ｐｙｒｉｄｎ）−５−イルボロン酸および３−クロロ−４−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリドより、３−｛２−クロロ−４−［４，４−ジメチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを得た。
Ｃ２５Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４Ｓ（５６４．９７）、ＭＳ（ＥＳＩ+）：  ５６５．１（Ｍ＋Ｈ+）、６０６．１（Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ+）、  Ｒｆ（酢酸エチル：メタノール＝９：１）＝０．２８。
【０２１８】
実施例５
３−｛２−クロロ−４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化２４】
2011523664.tif 000032
実施例３において３−｛２−クロロ−４−［４，４−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンについて記載した方法に従って、６−ブロモ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（ＷＯ９６２９３２７に記載された合成）、４−（トリフルオロメチル）フェニル−イルボロン酸および３−クロロ−４−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリドより、３−｛２−クロロ−４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを得た。
Ｃ２６Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４Ｓ（５６３．９９）、ＭＳ（ＥＳＩ-）：  ５６２．０（Ｍ−Ｈ+）、６０７．９（Ｍ＋Ｆｏｒｍｉａｔ）．
【０２１９】
実施例６
３−｛４−［４−アミノ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−２−クロロ−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化２５】
2011523664.tif 000033
【０２２０】
（６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２６】
2011523664.tif 000034
８８４ｍｇの１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−（カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１．０７ｇの炭酸カルシウムを５０ｍｌのメタノールに溶解した。２０ｍｌのジクロロメタンに溶解した１．３ｇのジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウムを−７８℃にて１．５時間で加えた。この反応混合物を−７８℃で２時間攪拌した。その後２ｍｌの飽和ＮａＨＳＯ３溶液を加え、混合物を室温まで温めた。反応混合物を１００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、５０ｍｌの水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、７００ｍｇの（６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
Ｃ１４Ｈ１９ＩＮ２Ｏ２（３７４．２２）。
【０２２１】
［１−［３−クロロ−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７】
2011523664.tif 000035
実施例３にて３−｛２−クロロ−４−［４，４−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンについて記載した方法に従って、（６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−（トリフルオロメチル）フェニル−イルボロン酸および３−クロロ−４−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリドより、［１−［３−クロロ−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
Ｃ２９Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ６Ｓ（６５１．０７）。
【０２２２】
３−｛４−［４−アミノ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−２−クロロ−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化２８】
2011523664.tif 000036
５６０ｍｇの［１−［３−クロロ−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを７ｍｌのジクロロメタンに溶解し、１ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、その反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を逆相クロマトグラフィーで精製し、７ｍｇの３−｛４−［４−アミノ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−２−クロロ−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを得た。
Ｃ２４Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４Ｓ（５５０．９５）、ＭＳ（ＥＳＩ−）：  ５４８．９。
【０２２３】
実施例７
３−｛２−クロロ−４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化２９】
2011523664.tif 000037
実施例１にて３−｛４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンについて記載した方法に従って、６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフトピリジン−２−オン  、４−（トリフルオロメチル）フェニル−ボロン酸および３−クロロ−４−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリドより、３−｛２−クロロ−４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを得た。
Ｃ２３Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４Ｓ（５３６．９２）、ＭＳ（ＥＳＩ+）：  ５３７．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２２４】
実施例８
３−｛２−クロロ−４−［７−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化３０】
2011523664.tif 000038
実施例３にて３−｛２−クロロ−４−［４，４−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンについて記載した方法に従って、７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン、４−（トリフルオロメチル）フェニル−イルボロン酸および３−クロロ−４−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリドより、３−｛２−クロロ−４−［７−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを得た。
Ｃ２２Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ５Ｓ（５３８．８９）、ＭＳ（ＥＳＩ+）：  ５３９．１（Ｍ＋Ｈ+）、Ｒｆ（酢酸エチル）＝０．０８。
【０２２５】
実施例９
３−｛２−クロロ−４−［７−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化３１】
2011523664.tif 000039
実施例１にて３−｛４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンについて記載した方法に従って、７−ブロモ−２Ｈ［１，４］ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン、４−（トリフルオロメチル）フェニル−ボロン酸および３−クロロ−４−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリドより、３−｛２−クロロ−４−［７−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを得た。
Ｃ２３Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４Ｓ２（５５３．９７）、ＭＳ（ＥＳＩ-）：  ５５１．９（Ｍ−Ｈ+）。
【０２２６】
実施例１０
３−｛２，３−ジクロロ−４−［７−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化３２】
2011523664.tif 000040
実施例９の３−｛２−クロロ−４−［７−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを精製して、３−｛２，３−ジクロロ−４−［７−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを単離した。
Ｃ２３Ｈ１４Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ２（５８８．４１）、ＭＳ（ＥＳＩ-）：  ５８５．９（Ｍ−Ｈ+）。
【０２２７】
実施例１１
３−｛２−クロロ−４−［１，１−ジオキソ−７−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化３３】
2011523664.tif 000041
４０ｍｇの３−｛２−クロロ−４−［７−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを１０ｍｌのジクロロメタンに溶解した。３５．６ｍｇのｍ−クロロ過安息香酸を０℃で加えた。この反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで室温まで温めた。溶媒を減圧除去し、残留物を逆相クロマトグラフィーで精製して１９ｍｇの３−｛２−クロロ−４−［１，１−ジオキソ−７−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを得た。
Ｃ２３Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ６Ｓ２（５８５．９７）、ＭＳ（ＥＳＩ-）：  ５８３．９（Ｍ−Ｈ+）。
【０２２８】
実施例１２
３−｛２−クロロ−４−［７−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−スルホニル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化３４】
2011523664.tif 000042
実施例６の３−｛４−［４−アミノ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−２−クロロ−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンに記載した方法に従って、７−ブロモ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−（トリフルオロメチル）フェニル−ボロン酸および３−クロロ−４−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリドより、３−｛２−クロロ−４−［７−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−スルホニル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを得た。
Ｃ２４Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４Ｓ（５５０．９５）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：  ５５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２９】
実施例１３
３−｛２−クロロ−４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−スルホニル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化３５】
2011523664.tif 000043
【０２３０】
６−ブロモ−２−ヨード−ピリジン−３−イルアミン
【化３６】
2011523664.tif 000044
５．０ｇの５−アミノ−２−ブロモピリジンを７０ｍｌのエタノールに溶解した。９．０ｇの硫化銀および７．３３ｇのヨウ素を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧除去し、残留物を５００ｍｌの酢酸エチルで希釈して、セライトパッドで濾過した。ろ液を２００ｍｌの飽和Ｎａ2Ｓ２０3溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて、溶媒を減圧除去して７．７ｇの６−ブロモ−２−ヨード−ピリジン−３−イルアミンを得た。
Ｃ５Ｈ４ＢｒＩＮ２（２９８．９１）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：  ３００．９（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｒｆ（酢酸エチル：ｎ−ヘプタン＝１：２）＝０．２６．
【０２３１】
（Ｅ）−３−（３−アミノ−６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アクリル酸エチルエステル
【化３７】
2011523664.tif 000045
１５．５ｇの６−ブロモ−２−ヨード−ピリジン−３−イルアミン、５．９ｍｌのアクリル酸エチル、２．７２ｇのトリフェニルホスフィンおよび２８．７５ｍｌのトリエチルアミンを９０ｍｌのアセトニトリルに溶解した。反応混合物にアルゴンを１０分間通気させ、その後２．３３ｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）を加え、反応混合物を８０℃で攪拌した。その反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、その後溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１０．２ｇの（Ｅ）−３−（３−アミノ−６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アクリル酸エチルエステルを得た。
Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２（２７１．１２）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：  ２７３．０、２７１．０（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｒｆ（酢酸エチル：ｎ−ヘプタン＝１：２）＝０．１２。
【０２３２】
（Ｅ）−３−［３−アミノ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アクリル酸エチルエステル
【化３８】
2011523664.tif 000046
３．０ｇの（Ｅ）−３−（３−アミノ−６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アクリル酸エチルエステル、３．０５ｇの４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸および３．６１ｇの炭酸セシウムを、２１ｍｌのジメチルホルムアミドおよび７ｍｌの水の混合物中に溶解した。反応混合物にアルゴンを３０分間通気させ、その後３３３ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え、反応混合物を１１０℃で１．５時間攪拌した。その反応混合物を５０ｍｌの水を加えて希釈し、８０ｍｌのジクロロメタンを分割したもので３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２．４ｇの（Ｅ）−３−［３−アミノ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アクリル酸エチルエステルを得た。
Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ２（３３６．３２）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：  ３３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｒｆ（酢酸エチル：ｎ−ヘプタン＝１：２）＝０．１４。
【０２３３】
３−［３−アミノ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル
【化３９】
2011523664.tif 000047
２．４ｇの（Ｅ）−３−［３−アミノ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アクリル酸エチルエステルを５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した。１００ｍｇのパラジウム炭素（ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｏｎ  ｃｈａｒｃｏｉｌ）を加え、反応混合物を４０℃で水素雰囲気下で４時間攪拌した。冷却した反応混合物を濾過し、そのろ液を真空でエバポレートして２．４ｇの３−［３−アミノ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステルを得た。
Ｃ１７Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２（３３８．３３）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：  ３３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３４】
６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オン
【化４０】
2011523664.tif 000048
２．４ｇの３−［３−アミノ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステルを２００ｍｌのエタノールに溶解した。２．４１ｇのナトリウムエチラートを加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌し、その後６０℃で１．５時間攪拌した。冷却した反応混合物を真空でエバポレートし、残留物を１００ｍｌの酢酸エチルに溶解して、２００ｍｌの４Ｍ  ＨＣｌを加えた。その混合物を室温で激しく攪拌した。有機層を分離し、１００ｍｌの４Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。合わせた水層をＮａＯＨで中和した。沈殿物を濾過し、水で洗浄して真空で乾燥させて１．８７ｇの６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オンを得た。
Ｃ１５Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ（２９２．２６）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：  ２９３．１（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｒｆ（酢酸エチル：ｎ−ヘプタン＝１：１）＝０．１３。
【０２３５】
３−｛２−クロロ−４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−スルホニル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化４１】
2011523664.tif 000049
実施例１の３−｛４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンに記載した方法に従って、６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オンおよび３−クロロ−４−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリドより、３−｛２−クロロ−４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−スルホニル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを得た。
Ｃ２３Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４Ｓ（５３６．９２）、ＭＳ（ＥＳＩ+）：  ５３７．０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２３６】
実施例１４
３−｛２−クロロ−４−［２，２−ジメチル−７−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−スルホニル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化４２】
2011523664.tif 000050
【０２３７】
７−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
【化４３】
2011523664.tif 000051
５．０ｇの２−アミノ−５−ブロモフェノールを１００ｍｌのアセトンに溶解した。その後１１．０ｇの炭酸カリウムおよび６．７４ｇの２−ブロモイソ酪酸エチルを加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、一晩還流した。その後冷却した反応混合物を濾過し、ろ液を減圧して濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４．６ｇの７−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを黄色の固体として得た。
Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮＯ２（２５６．１０）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：  ２５６．０、２５８．０（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｒｆ（酢酸エチル：ｎ−ヘプタン＝１：４）＝０．１１。
【０２３８】
３−｛２−クロロ−４−［２，２−ジメチル−７−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−スルホニル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化４４】
2011523664.tif 000052
実施例１の３−｛４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンに記載した方法に従って、７−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸および３−クロロ−４−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリドより、３−｛２−クロロ−４−［２，２−ジメチル−７−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−スルホニル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを得た。
Ｃ２５Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ５Ｓ（５６５．９６）、ＭＳ（ＥＳＩ-）：  ５６４．３（Ｍ−Ｈ+）。
【０２３９】
実施例１５
３−｛２−ブロモ−４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
３−ブロモ−４−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリド
【化４５】
2011523664.tif 000053
４０ｍｇのＣｕＣｌを１０ｍｌの水に溶解し、氷浴中で０℃まで冷却した。１．６ｍｌの塩化チオニルを滴下した。この反応溶液を一晩、室温まで温めた。１．０ｇの４−アミノ−２−ブロモ−ベンゾニトリルを１２ｍｌの塩酸および４５ｍｌの水に懸濁させ、全ての４−アミノ−２−ブロモ−ベンゾニトリルが溶解するまで、９６℃で温めた。溶液を−５℃まで冷却し、１０ｍｌの水に溶解した３８０ｍｇのＮａＮＯ2を加えた。その後、塩化チオニル溶液を−２℃まで冷却し、滴下した。沈殿した３−ブロモ−４−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリドを濾過により回収し、氷で冷やした水で洗浄し、真空で乾燥させて９５６ｍｇの３−ブロモ−４−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリドを固体として得た。この物質をさらなる精製なしに用いた。
Ｃ７Ｈ３ＢｒＣｌＮＯ２Ｓ（２８０．５３）。
【０２４０】
３−｛２−ブロモ−４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化４６】
2011523664.tif 000054
実施例３において３−｛２−クロロ−４−［４，４−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンについて記載した方法に従って、６−ブロモ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（ＷＯ９６２９３２７に記載されている合成）、４−（トリフルオロメチル）フェニル−イルボロン酸および３−ブロモ−４−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリドより、３−｛２−ブロモ−４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを得た。
Ｃ２６Ｈ２１ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ４Ｓ（６０８．４４）、ＭＳ（ＥＳＩ−）：  ６０６．４、６０９．４。
【０２４１】
実施例１６
３−｛２−シクロプロピル−４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
２−シクロプロピル−４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−ベンゾニトリル
【化４７】
2011523664.tif 000055
９０ｍｇの２−ブロモ−４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−ベンゾニトリル（実施例３において３−｛２−クロロ−４−［４，４−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンについて記載された方法に従って６−ブロモ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（ＷＯ９６２９３２７に記載された合成）、４−（トリフルオロメチル）フェニル−イルボロン酸および３−ブロモ−４−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリドから誘導された）、１５３ｍｇのリン酸カリウム（三塩基性七水和物）、６ｍｇのトリシクロヘキシルホスフィンおよび４２ｍｇのシクロプロピルボロン酸を、３０ｍｌのトルエンおよび０．６ｍｌの水の混合物に溶解した。その反応混合物にアルゴンを２０分間通気した。その後、７．４ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）を加え、その反応混合物をマイクロ波照射下で１２０℃にて１時間攪拌した。冷却した反応混合物を５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。このろ液をエバポレートし、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して７３ｍｇの２−シクロプロピル−４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−ベンゾニトリルを得た。
Ｃ２８Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ（５１０．５８）、Ｒｆ（酢酸エチル：ｎ−ヘプタン＝１：４）＝０．２７。
【０２４２】
３−｛２−シクロプロピル−４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化４８】
2011523664.tif 000056
実施例１において３−｛４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンについて記載した方法に従って、２−シクロプロピル−４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−ベンゾニトリルより、３−｛２−シクロプロピル−４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを得た。
Ｃ２９Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ（５６９．６１）、ＭＳ（ＥＳＩ-）：  ５６８．４（Ｍ−Ｈ+）。
【０２４３】
実施例１７
３−｛４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−２−イソブチル−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化４９】
2011523664.tif 000057
実施例１６において３−｛２−シクロプロピル−４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンについて記載した方法に従って、２−ブロモ−４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−ベンゾニトリルおよび（２−メチルプロピル）ボロン酸より、３−｛４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−２−イソブチル−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを得た。
Ｃ３０Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ（５８５．６５）、ＭＳ（ＥＳＩ-）：  ５８４．４（Ｍ−Ｈ+）。
【０２４４】
実施例１８
３−｛４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−２−フラン−３−イル−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化５０】
2011523664.tif 000058
実施例１６において３−｛２−シクロプロピル−４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンについて記載した方法に従って、２−ブロモ−４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−ベンゾニトリルおよびフラン−３−ボロン酸より、３−｛４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−２−フラン−３−イル−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを得た。Ｃ３０Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ（５９５．６０）、ＭＳ（ＥＳＩ-）：  ５９４．４（Ｍ−Ｈ+）。
【０２４５】
実施例１９
３−｛２−クロロ−４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−スルホニル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化５１】
2011523664.tif 000059
【０２４６】
２−（６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
【化５２】
2011523664.tif 000060
３３０ｍｇのナトリウムを１０ｍｌの１，４−ジオキサンに懸濁した。その後、１．７ｇの２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを滴下した。この混合物を５０℃で３０分間攪拌し、その後全てのナトリウムが溶解するまで７０℃で３０分間攪拌した。次いで、この溶液を、５ｍｌの１，４  ジオキサンに溶解させた２．７ｇの２，６−ジブロモ−３−ニトロピリジンの溶液に０℃で滴下した。氷浴を取り除き、その混合物を室温で一晩攪拌し、その後７０℃で４時間攪拌した。冷却した反応混合物を真空で還元し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して６４０ｍｇの２−（６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを白色固体として得た。
Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ５（３１９．１１）、ＭＳ（ＥＳＩ+）：  ３１９．０、３２０．０（Ｍ＋Ｈ+）、Ｒｆ（酢酸エチル：ｎ−ヘプタン＝１：４）＝０．３６。
【０２４７】
６−ブロモ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オン
【化５３】
2011523664.tif 000061
６４０ｍｇの２−（６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルおよび５４２ｍｇのスズ粉の溶液に、１０ｍｌの濃塩酸を、反応温度が４０℃を超えないように氷浴中で冷却しながら加えた。その後氷浴を取り除き、反応混合物を８５℃で１時間攪拌した。冷却した反応混合物に１００ｍｌの水を加えた。沈殿物を回収し、３００ｍｌの酢酸エチルに溶解して、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、その後酢酸エチルを減圧除去し、３３５ｍｇの６−ブロモ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オンを白色固体として得た。
Ｃ９Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ２（２５７．０９）、ＭＳ（ＥＳＩ+）：  ２５７．０、２５９．０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２４８】
３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オン
【化５４】
2011523664.tif 000062
４４３ｍｇの４−（トリフルオロメチル）フェニル−イルボロン酸、３００ｍｇの６−ブロモ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オン、３３ｍｇのトリシクロヘキシルホスフィンおよび１．１リン酸三カリウム三水和物（ｔｒｉ  ｐｏｔａｓｓｉｏｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｔｒｉｈｙｄｒａｔｅ）を、０．５ｍｌの水および５ｍｌのトルエンの混合物に溶解した。この反応混合物をアルゴンで脱気し、その後２６２ｍｇ酢酸パラジウム（ＩＩ）を加え、その混合物を１時間で１００℃まで加熱した。冷却した反応混合物を４００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、１５０ｍｌの水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を減圧除去した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して１８４ｍｇの３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オンを白色固体として得た。
Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ２（３２２．２９）、ＭＳ（ＥＳＩ+）：  ３２３．１（Ｍ＋Ｈ+）、Ｒｆ（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：２）＝０．４４。
【０２４９】
３−｛２−クロロ−４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−スルホニル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化５５】
2011523664.tif 000063
実施例１において３−｛４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンについて記載した方法に従って、３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オンおよび３−クロロ−４−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリドより、３−｛２−クロロ−４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−スルホニル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを得た。
Ｃ２４Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ５Ｓ（５６６．９５）、ＭＳ（ＥＳＩ+）：  ５６７．０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２５０】
実施例２０
３−｛２−クロロ−４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−スルホニル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化５６】
2011523664.tif 000064
実施例１９において３−｛２−クロロ−４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−スルホニル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンについて記載した方法に従って、２，６−ジブロモ−３−ニトロピリジン、ヒドロキシ酢酸メチルエステル、４−（トリフルオロメチル）フェニル−イルボロン酸および３−クロロ−４−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリドより、３−｛２−クロロ−４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−スルホニル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを得た。
Ｃ２２Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ５Ｓ（５３８．８９）、ＭＳ（ＥＳＩ+）：５３９．０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２５１】
実施例２１
３−｛４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−２−フルオロ−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化５７】
2011523664.tif 000065
【０２５２】
１−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
【化５８】
2011523664.tif 000066
５００ｍｇの３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（実施例１において３−｛４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンについて記載された方法に従って６−ブロモ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（ＷＯ９６２９３２７に記載される合成）および４−（トリフルオロメチル）フェニル−イルボロン酸より得られた）および２９４ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンを、１０ｍｌのジクロロメタンおよび５ｍｌのピリジンの混合物中に溶解した。次いで、６７１ｍｇの４−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドを加え、その反応混合物を４０℃で６時間、および室温で２日間攪拌した。その反応混合物を２００ｍｌのジクロロメタンを加えることで希釈し、１００ｍｌの水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。その溶媒を真空でエバポレートし、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して７１０ｍｇの１−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを白色固体として得た。
Ｃ２４Ｈ２０ＢｒＦ４ＮＯ２Ｓ（５４２．３９）、Ｒｆ（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝４：１）＝０．３９。
【０２５３】
４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル
【化５９】
2011523664.tif 000067
７１０ｍｇの１−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンおよび１２３ｍｇのシアン化銅（Ｉ）を１．５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、マイクロ波の照射下で３０分間、２００℃まで加熱した。冷却した反応混合物を５０ｍｌの２Ｍ  塩酸に注ぎ、２０ｍｌの酢酸エチルの部分量で５回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空でエバポレートし、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して４８１ｍｇの４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルを得た。
Ｃ２５Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ２Ｓ（４８８．５１）、Ｒｆ（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝４：１）＝０．２６。
【０２５４】
３−｛４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−２−フルオロ−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化６０】
2011523664.tif 000068
実施例１において３−｛４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンについて記載した方法に従って、４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルより、３−｛４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−２−フルオロ−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを得た。
Ｃ２６Ｈ２１Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓ（５４７．５３）、ＭＳ（ＥＳＩ−）：  ５４６．１（Ｍ−Ｈ+）、５９２．０（Ｍ＋ギ酸）。
【０２５５】
実施例２２
３−｛４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−２−メチル−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化６１】
2011523664.tif 000069
実施例２０において３−｛４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−２−フルオロ−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンについて記載した方法に従って、３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンおよび４−ブロモ−３−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドより、３−｛４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−２−メチル−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを得た。
Ｃ２７Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ（５４３．５７）、ＭＳ（ＥＳＩ-）：  ５４２．５（Ｍ−Ｈ+）。
【０２５６】
実施例２３
３−｛４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−２−エトキシ−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化６２】
2011523664.tif 000070
【０２５７】
４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−２−エトキシ−ベンゾニトリル
【化６３】
2011523664.tif 000071
１６５ｍｇの４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルおよび３０ｍｌのエタノールを３ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解した。その後、１０ｍｇの水素化ナトリウムを加え、その反応混合物を室温で４時間攪拌した。次いでその混合物を２０ｍｌの水に注ぎ、２０ｍｌの酢酸エチルの部分量で５回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空でエバポレートし、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して４０ｍｇの４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−２−エトキシ−ベンゾニトリルを得た。
Ｃ２７Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ（５１４．５７）、Ｒｆ（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝４：１）＝０．３２。
【０２５８】
３−｛４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−２−エトキシ−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化６４】
2011523664.tif 000072
実施例１において３−｛４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンについて記載した方法に従って、４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−２−エトキシ−ベンゾニトリルより、３−｛４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−２−エトキシ−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを得た。
Ｃ２８Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ（５７３．６０）、ＭＳ（ＥＳＩ+）：  ５７４．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２５９】
実施例２４
３−［４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化６５】
2011523664.tif 000073
実施例２３において３−｛４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−２−エトキシ−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンについて記載した方法に従って、４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルおよび２，２，２−トリフルオロエタノールより、３−［４−［３，３−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを得た。
Ｃ２８Ｈ２３Ｆ６Ｎ３Ｏ５Ｓ（６２７．５７）、ＭＳ（ＥＳＩ-）：  ６２６．４（Ｍ−Ｈ+）。
【国際調査報告】
2011523664.tif 000076
2011523664.tif 000077