(57)【要約】  式Ｉの化合物が記載されている［式中、Ｇは、薬学的に許容できるその塩であり、Ｊ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２’およびｐは、本明細書で定義される通りである］。また、式Ｉの化合物を製造する方法および哺乳動物においてタンパク質キナーゼに関連するか、それにより媒介される病状または障害を阻害または治療するためにこれらの化合物を使用する方法が提供されている。    【化１】2011506475.tif 000558
2011506475.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩：
【化１】
2011506475.tif 000538
［式中、
Ｘは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１０）−であり、ここで、
Ｒ１０は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｇは、
【化２】
2011506475.tif 000539
であり、ここで、
Ｒ１１は、出現する毎に独立に、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２’’、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＦ３および−Ｎ（Ｒ１２’’）−Ｒ１２’’から選択され、
Ｒ１２’は、出現する毎に独立に、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ１２’’は、出現する毎に独立に、ＨまたはＣＨ３であり、
ｐは、０、１または２であり、
Ｊは、
（ｉ）−Ｑ−（Ａ１）ｑ−、
【化３】
2011506475.tif 000540
であり、ここで、
Ｑは、出現する毎に独立に、Ｃ１〜４アルキレンであり、
Ａ１は、（ｉ）Ｃ６〜１０アリール、（ｉｉ）５員から１０員のヘテロ１〜３アリール、（ｉｉｉ）３員から１０員のヘテロ１〜３シクリルまたは（ｉｖ）５員から８員のシクロアルキルであり、ここで、（ｉ）〜（ｉｖ）はそれぞれ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ホルミル、−Ｓ−Ｒ１３、−Ｑ−Ｏ−Ｒ１３、−Ｑ−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１３、−Ｏ−Ｑ−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−Ｑ−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｑ−Ｏ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｑ−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（ＮＨ）ＮＲ１３Ｒ１３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいか、または同じ炭素原子上の２個の置換基が一緒になって、オキソ基を形成し、
Ｒ１２は、出現する毎に独立に、ＨまたはＣＨ３であり、
ｍおよびｑは独立に、０または１であり、
Ｅは、ＮまたはＣ（Ｒ１２’）であり、ここで、
ＥがＮである場合、Ｙは存在しないか、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
ＥがＣ（Ｒ１２’）である場合、Ｙは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１３）−または−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ１３は、出現する毎に独立に、（ｉ）電子対、（ｉｉ）Ｈ、（ｉｉｉ）Ｃ１〜６アルキル、（ｉｖ）Ｃ６〜１０アリール、（ｖ）５員から１０員のヘテロアリール、（ｖｉ）３員から１０員のヘテロ１〜３シクリルまたは（ｖｉｉ）同じ炭素原子上の２個のＲ１３が一緒になって、１から３個のヘテロ原子を含有する４員から８員の環を形成することから選択され、ここで、（ｉｉｉ）〜（ｖｉ）はそれぞれ、１〜２個のＲ１４で置換されていてもよく、
Ｒ１４は、出現する毎に独立に、（ｉ）Ｈ、（ｉｉ）同じ炭素原子上の２個のＲ１４が一緒になって酸素原子に結合している場合のオキソ、ｉｉｉ）Ｃ１〜６アルキル、（ｉｖ）Ｃ３〜８シクロアルキル、（ｖ）Ｃ６〜１０アリール、（ｖｉ）５員から１０員のヘテロアリール、（ｖｉｉ）３員から１０員のヘテロ１〜３シクリルであり、ここで、（ｉｉｉ）〜（ｖｉｉ）はそれぞれ、１〜２個のＣ１〜６アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルまたは−（Ｌ）ｒ−（Ａ２−Ａ３）であり、ここで、
Ｌは、−（Ｔ）ｔ−（Ｑ）ｕ−、−（Ｑ）ｕ−（Ｔ）ｔまたは−（Ｔ）ｔ−（Ｑ）ｕ−（Ｔ）ｔ−であり、ここで、
Ｔは、出現する毎に独立に、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ１３］−、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１３）−または−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）２−であり、
ｔは、出現する毎に独立に、０または１であり、
ｕは、出現する毎に独立に、０または１であり、
ｒは、出現する毎に独立に、０または１であり、
Ａ２は、（ｉ）存在しないか、（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキレン、（ｉｉｉ）Ｃ６〜１０アリーレン、（ｉｖ）５員から１０員のヘテロアリーレン、（ｖ）３員から１０員のヘテロ１〜３シクリレンまたは（ｖｉ）Ｃ３〜８シクロアルキレンであり、ここで、（ｉｉ）〜（ｖｉ）はそれぞれ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｓ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｒ１３、−Ｑ−Ｏ−Ｒ１３、−Ｑ−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１３、−Ｏ−Ｑ−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−Ｑ−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｑ−Ｏ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｑ−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１３、−ＯＳ（Ｏ）２−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３および同じ炭素原子上の２個の置換基が一緒になって酸素原子に結合している場合のオキソから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ａ３は、（ｉ）Ｈ、（ｉｉ）ハロ、（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｒ１４、（ｉｖ）Ｒ１３、（ｖ）−ＣＨＯ、（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３、（ｖｉｉ）−Ｎ（Ｒ１３）Ｒ１３、（ｖｉｉｉ）Ｃ６〜Ｃ１０アリール、（ｉｘ）５員または６員のヘテロアリール、（ｘ）３員から１０員のヘテロ１〜３シクリルまたは（ｘｉ）Ｃ３〜８シクロアルキルであり、ここで、（ｖｉｉｉ）〜（ｘｉはそれぞれ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｓ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｒ１３、−Ｑ−Ｏ−Ｒ１３、−Ｑ−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１３、−Ｏ−Ｑ−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−Ｑ−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｑ−Ｏ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｑ−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３および同じ炭素原子上の２個の置換基が一緒になって酸素原子に結合している場合のオキソから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたは−ＣＦ３である］。
【請求項２】
Ｘが−Ｎ（Ｒ１０）−であり、Ｒ１０がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＨまたはメチルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｇが、
【化４】
2011506475.tif 000541
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１２’がＨである、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１１がそれぞれ、出現する毎に独立に、クロロまたはメチルである、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｇが、インドール−４−イル、インドール−５−イル、２−メチルインドール−５−イル、４−メチルインドール−５−イル、２，４−ジメチルインドール−５−イル、４，７−ジメチルインドール−５−イル、４−メチル−７−クロロインドール−５−イルまたはインドール−６−イルである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｊが−Ｑ−（Ａ１）ｑ−である、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｊが、
【化５】
2011506475.tif 000542
であり、ここで、ｑ＝１である、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１２がＨである、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ１が、存在する場合、置換されていてもよいＣ６〜１０アリーレンまたは置換されていてもよい５員から１０員のヘテロ１〜３アリーレンである、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｊが、
【化６】
2011506475.tif 000543
であり、Ｒ１２がＨであり、ｍが０であり、Ｒ２がＨであり、Ｘが−（ＮＲ１０）−であり、Ａ１が、置換されていてもよいＣ６〜１０アリーレンまたは置換されていてもよい５員から１０員のヘテロ１〜３アリーレンである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｑが、存在する場合、メチレン、エチレンまたはトリメチレンである、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｊが、
【化７】
2011506475.tif 000544
であり、ここで、Ｅ＝Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｊが、
【化８】
2011506475.tif 000545
であり、Ｒ１２がそれぞれＨであり、ｍが０であり、Ｒ２がＨであり、Ｘが−（ＮＲ１０）−であり、Ａ１が、それぞれ置換されていてもよいフェニレン、ピリジニル、チアゾリルまたはフラニルであり、Ｒ１が−（Ｌ）ｒ−（Ａ２−Ａ３）であり、ここで、Ｌは−（Ｔ）ｔ（Ｑ）ｕ−または−（Ｑ）ｕ（Ｔ）ｔ−である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
ｔが０であり、ｕが１であり、Ｌが−Ｑ−であり、ここで、Ｑはメチレンである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａ１が、存在する場合、それぞれ置換されていてもよいフェニレン、ピリジニル、チアゾリルまたはフラニルである、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ａ１が置換されていてもよいフェニレンであり、Ｔが−Ｏ−であり、ｕが１であり、Ａ３が３員から７員のヘテロ１〜３シクリルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａ２が存在しない、請求項１から１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ａ２が、存在する場合、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−１，１−ジオキシド、１，３−ジオキソイソインドリル、オキソピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、インドリニルまたはシクロヘキシルであり、Ａ２が置換されていてもよい、請求項１から１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ａ２が存在しても、存在しなくてもよく、−（Ａ２−Ａ３）が、存在する場合、
【化９】
2011506475.tif 000546
である、請求項１から１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ａ３が、存在する場合、−ＮＲ１３Ｒ１３、５員から１０員のヘテロアリーレンまたは３員から１０員のヘテロ１〜３シクリレンであり、Ａ３が窒素原子を含有し、前記窒素原子を介して、存在する場合はＡ２に、またはＡ２が存在しない場合は、前記窒素原子を介して隣接する原子に結合している、請求項１から２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
ＪがＪ（ｉｉ）またはＪ（ｉｉｉ）であり、−（Ｑ）ｍ−（Ａ１）ｑ−Ｒ１が、
（Ｂ１）−Ａ３（この場合、ｍ、ｑおよびｒは０であり、Ａ２は存在せず、Ａ３は請求項１に定義されている通りである）または
（Ｂ２）−Ａ１−Ａ２−Ａ３（この場合、ｍは０であり、ｑは１であり、ｒは０であり、Ａ１およびＡ３は請求項１に定義されている通りであり、Ａ２はＣ１〜６アルキレンである）または
（Ｂ３）−Ａ２−Ａ３（この場合、ｍ、ｑおよびｒは０であり、Ａ２およびＡ３は請求項１に定義されている通りである）または
（Ｂ４）−Ａ１−Ｔ−Ａ３（この場合、ｍは０であり、ｑは１であり、Ａ２は存在せず、ｒは１であり、Ｌは−Ｔ−であり、Ａ１、ＴおよびＡ３は請求項１に定義されている通りである）または
（Ｂ５）−Ａ１−Ｔ−Ａ２−Ａ３（この場合、ｍは０であり、ｑおよびｒは１であり、Ｌは−Ｔ−であり、Ａ１、Ｔ、Ａ２およびＡ３は請求項１に定義されている通りである）または
（Ｂ６）−Ａ１−Ｑ−Ｔ−Ａ２−Ａ３（この場合、ｍは０であり、ｑおよびｒは１であり、Ｌは−Ｑ−Ｔ−であり、Ａ１、Ｔ、Ａ２およびＡ３は請求項１に定義されている通りである）または
（Ｂ７）Ａ１−Ｑ−Ａ２−Ａ３（この場合、ｍは０であり、ｑおよびｒは１であり、Ｌは−Ｑ−であり、Ａ１、Ｑ、Ａ２およびＡ３は請求項１に定義されている通りである）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
ＪがＪ（ｉｉ）またはＪ（ｉｉｉ）であり、
（Ｃ１）（Ｑ）ｍ−（Ａ１）ｑ−Ｒ１はＢ１であり、Ａ３は置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、５員または６員のヘテロアリール、３員から１０員のヘテロ１〜３シクリルまたはＣ３〜８シクロアルキルであるか、または
（Ｃ２）−（Ｑ）ｍ−（Ａ１）ｑ−Ｒ１はＢ２であり、Ａ１は置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリールまたは置換されていてもよい５員から１０員のヘテロ１〜３アリールであり、Ａ３は−Ｎ（Ｒ１３）Ｒ１３または置換されていてもよい３員から１０員のヘテロ１〜３シクリルであり、ここで、少なくとも１個のヘテロ原子が窒素原子であり、Ａ３は前記窒素原子を介してＡ２に結合しており、
（Ｃ３）−（Ｑ）ｍ−（Ａ１）ｑ−Ｒ１はＢ３であり、−（Ａ２−Ａ３）は
【化１０】
2011506475.tif 000547
であるか、または
（Ｃ４）−（Ｑ）ｍ−（Ａ１）ｑ−Ｒ１はＢ４であり、Ａ１は、置換されていてもよいＣ６〜１０アリールまたは置換されていてもよい５員から１０員のヘテロ１〜３アリールであり、Ａ３は、置換されていてもよい３員から１０員のヘテロ１〜３シクリルであり、Ｔは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−Ｓ（Ｏ）２−であるか、または
（Ｃ５）−（Ｑ）ｍ−（Ａ１）ｑ−Ｒ１はＢ５であり、Ａ２はアルキレンであり、Ａ１は、置換されていてもよいＣ６〜１０アリールまたは置換されていてもよい５員から１０員のヘテロ１〜３アリールであり、Ａ３は、置換されていてもよい３員から１０員のヘテロ１〜３シクリルであり、Ｔは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−Ｓ（Ｏ）２−であるか、または
（Ｃ６）−（Ｑ）ｍ−（Ａ１）ｑ−Ｒ１はＢ６であり、Ａ１は、置換されていてもよいＣ６〜１０アリールまたは置換されていてもよい５員から１０員のヘテロ１〜３アリールであり、Ａ２は、アルキレンであるか、または存在せず、Ｔは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａ３は、−Ｎ（Ｒ１３）Ｒ１３または置換されていてもよい３員から１０員のヘテロ１〜３シクリルであるか、または
（Ｃ７）−（Ｑ）ｍ−（Ａ１）ｑ−Ｒ１はＢ７であり、Ａ１は、置換されていてもよいＣ６〜１０アリールまたは置換されていてもよい５員から１０員のヘテロ１〜３アリールであり、ここで、−（Ａ２−Ａ３）またはＡ２が存在しない場合の−Ａ３は、
【化１１】
2011506475.tif 000548
である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（１Ｅ）−３−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］プロプ−１−エン−１−イル｝ニコチノニトリル；
Ｎ−｛１−［（３Ｅ）−４−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ブト−３−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−２−スルホンアミド；
５−｛（１Ｅ）−４−［４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ブト−１−エン−１−イル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
Ｎ−｛１−［（３Ｅ）−４−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ブト−３−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝エタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［（３Ｅ）−４−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ブト−３−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
５−｛（１Ｅ）−４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］ブト−１−エン−１−イル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
（３Ｅ）−４−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ブト−３−エン−１−イル（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート；
５−｛（１Ｅ）−４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］ブト−１−エン−１−イル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−［（１Ｅ）−４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）ブト−１−エン−１−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−［（１Ｅ）−４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ブト−１−エン−１−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−｛（１Ｅ）−４−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ブト−１−エン−１−イル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−｛（１Ｅ）−４−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ブト−１−エン−１−イル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−｛（１Ｅ）−４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ブト−１−エン−１−イル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−｛（１Ｅ）−４−［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］ブト−１−エン−１−イル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−［（１Ｅ）−４−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）ブト−１−エン−１−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ブト−１−エン−１−イル］ニコチノニトリル；
５−｛（１Ｅ）−４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ブト−１−エン−１−イル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−［（１Ｅ）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ブト−１−エン−１−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−４−（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）ブト−１−エン−１−イル］ニコチノニトリル；
１’−グリシル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル；
１’−（２−メチルアラニル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル；
１’−β−アラニル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’−Ｄ−バリル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’−Ｌ−バリル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’−Ｄ−プロリル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’−Ｌ−プロリル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’−（ピロリジン−３−イルカルボニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル；
５−｛（１Ｅ）−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］ブト−１−エン−１−イル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−｛（１Ｅ）−４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］ブト−１−エン−１−イル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（４−ホルミルフェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
４−［（２，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ビニル］ニコチノニトリル；
５−ベンジル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
６−エチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリル；
６−イソプロピル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ビニル｝ニコチノニトリル；
５−（２−｛２−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エチル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝エチル）ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリル；
４−［（Ｅ）−２−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ビニル］−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキサミド；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］ビニル｝ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［１−（３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］ビニル｝ニコチノニトリル；
４−［（Ｅ）−２−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ビニル］−Ｎ−プロピルピペリジン−１−カルボキサミド；
５−｛（Ｅ）−２−［１−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛６−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［５−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（６−｛［（３−エトキシプロピル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（５−｛［（２−ピリジン−３−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）フェニル］エテニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（３−｛［４−（１−メチルエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（３−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（３−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛３−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］フェニル｝エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［３−（｛［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［３−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］エテニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［３−（｛［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（３−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）フェニル］エテニル｝−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛３−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（３−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（３−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛３−［（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−５−［（Ｅ）−２−｛３−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］フェニル｝エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［３−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］エテニル｝−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［３−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］エテニル｝−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−５−［（Ｅ）−２−｛５−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［５−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（｛［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（５−｛［（２−アゼパン−１−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）ビニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（５−｛［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）ビニル］ニコチノニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（５−｛［（２−ピリジン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）ビニル］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（３−｛［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）ビニル］ニコチノニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（３−｛［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛３−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−エチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（２−フェニルエチル）ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル；
５−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−３−ピロリジン−１−イルプロプ−１−エン−１−イル］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロプ−１−エン−１−イル］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−１−エン−１−イル］ニコチノニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−３’，６’−ジヒドロ−３，４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−３−モルホリン−４−イルプロプ−１−エン−１−イル］ニコチノニトリル；
５−［（１Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロプ−１−エン−１−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブト−１−エン−１−イル］ニコチノニトリル；
５−［（１Ｅ）−３−アミノプロプ−１−エン−１−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブト−１−エン−１−イル］ニコチノニトリル；
５−［（１Ｅ）−ブタ−１，３−ジエン−１−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
（３Ｅ）−４−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ブト−３−エン−１−イルインドリン−１−カルボキシレート；
（３Ｅ）−４−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ブト−３−エン−１−イルチオモルホリン−４−カルボキシレート１，１−ジオキシド；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−４−モルホリン−４−イルブト−１−エン−１−イル］ニコチノニトリル；
（３Ｅ）−４−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ブト−３−エン−１−イルモルホリン−４−カルボキシレート；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−４−ピロリジン−１−イルブト−１−エン−１−イル］ニコチノニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［（２Ｅ）−３−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝プロプ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｅ）−３−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝プロプ−２−エン−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
５−［（１Ｅ）−３−（４−アミノピペリジン−１−イル）プロプ−１−エン−１−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−３−ピペラジン−１−イルプロプ−１−エン−１−イル］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’−（メチルスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’−（フェニルスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル；
１’−アセチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル；
５−シアノ−Ｎ−エチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−３’，６’−ジヒドロ−３，４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−カルボキサミド；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル；
１’−ベンジル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル；
エチル５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−３’，６’−ジヒドロ−３，４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−４−ピペリジン−１−イルブト−１−エン−１−イル］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−４−チオモルホリン−４−イルブト−１−エン−１−イル］ニコチノニトリル；
５−［（１Ｅ）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブト−１−エン−１−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
１’−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル；
５−［（１Ｅ）−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ブト−１−エン−１−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（１Ｅ）−４−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ブト−１−エン−１−イル｝ニコチノニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３Ｅ）−４−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ブト−３−エン−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［（３Ｅ）−４−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ブト−３−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメート；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−１−エン−１−イル］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−５−モルホリン−４−イルペント−１−エン−１−イル］ニコチノニトリル；
（４Ｅ）−５−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ペント−４−エン−１−イルモルホリン−４−カルボキシレート；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−５−ピロリジン−１−イルペント−１−エン−１−イル］ニコチノニトリル；
５−［（１Ｅ）−４−アミノブト−１−エン−１−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチル］ニコチノニトリル；
５−［（１Ｅ）−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）ブト−１−エン−１−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−４−ピペラジン−１−イルブト−１−エン−１−イル］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（１Ｅ）−４−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ブト−１−エン−１−イル｝ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ビニル］ニコチノニトリル；
５−｛（１Ｅ）−４−［４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ブト−１−エン−１−イル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（１Ｅ）−４−［４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ブト−１−エン−１−イル｝ニコチノニトリル；
５−｛（１Ｅ）−４−［４−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル］ブト−１−エン−１−イル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
Ｎ−｛１−［（３Ｅ）−４−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ブト−３−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［（３Ｅ）−４−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ブト−３−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド；
５−［（１Ｅ）−４−（イソプロピルアミノ）ブト−１−エン−１−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−［（１Ｅ）−４−（シクロヘキシルアミノ）ブト−１−エン−１−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ブト−１−エン−１−イル］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’−（ピペリジン−４−イルカルボニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３Ｅ）−４−｛５−シアノ−２−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ブト−３−エン−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−５−ピペリジン−１−イルペント−１−エン−１−イル］ニコチノニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４Ｅ）−５−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ペント−４−エン−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［（４Ｅ）−５−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ペント−４−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［（３Ｅ）−４−｛５−シアノ−２−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ブト−３−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメート；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−３−ピペリジン−１−イルプロプ−１−エン−１−イル］ニコチノニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−４−ピペラジン−１−イルブト−１−エン−１−イル］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（４−ピペラジン−１−イルブチル）ニコチノニトリル；
５−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）ブチル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−５−ピペラジン−１−イルペント−１−エン−１−イル］ニコチノニトリル；
５−［（１Ｅ）−５−（４−アミノピペリジン−１−イル）ペント−１−エン−１−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−［（１Ｅ）−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）ブト−１−エン−１−イル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−［（１Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブト−１−エン−１−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（１Ｅ）−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ブト−１−エン−１−イル｝ニコチノニトリル；
５−｛（１Ｅ）−４−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］ブト−１−エン−１−イル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−［（１Ｅ）−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ペント−１−エン−１−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（１Ｅ）−４−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ブト−１−エン−１−イル｝ニコチノニトリル；
Ｎ−｛１−［（３Ｅ）−４−｛５−シアノ−２−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ブト−３−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンスルホンアミド；
５−［（１Ｅ）−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）ブト−１−エン−１−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
４−［（Ｅ）−２−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ビニル］安息香酸；
５−［（１Ｅ）−３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロプ−１−エン−１−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛６−［（Ｅ）−２−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ビニル］ピリジン−３−イル｝メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝ニコチノニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［（Ｅ）−２−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ビニル］ベンジル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）ビニル］ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−ビフェニル−４−イルビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
４−［（２，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｚ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリル；
５−｛（１Ｅ）−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ブト−１−エン−１−イル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−｛（１Ｅ）−４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ブト−１−エン−１−イル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−｛（１Ｅ）−４−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］ブト−１−エン−１−イル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−［（１Ｅ）−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ブト−１−エン−１−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’−（２−フェニルエチル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル；
１’−（２−フルオロベンジル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル；
１’−（３−フルオロベンジル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル；
１’−（４−フルオロベンジル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（１Ｅ）−４−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−イル］ブト−１−エン−１−イル｝ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（３−メトキシフェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（２−メトキシフェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリル；
４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−メチル−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’−（ピペリジン−４−イルメチル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−４−（３−オキソピペラジン−１−イル）ブト−１−エン−１−イル］ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（３−メトキシフェニル）ビニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ビニル］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ビニル］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エチル）ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ビニル］ニコチノニトリル；
４−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−６−メチル−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリル；
４−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ビニル｝ニコチノニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−３−フェニルプロプ−１−エン−１−イル］ニコチノニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ビニル］ニコチノニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルビニル］ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（４−ブチルフェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピリジン−４−イルビニル］ニコチノニトリル；
６−メチル−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリル；
４−［（４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリル；
４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリル；
４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（３−メトキシフェニル）ビニル］ニコチノニトリル；
４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルビニル］ニコチノニトリル；
４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（３−フェニルプロピル）ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリル；
４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−［（Ｅ）−２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ビニル］ニコチノニトリル；
４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリル；
４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−６−メチル−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛２−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［２−（２−クロロエトキシ）フェニル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［３−（２−クロロエトキシ）フェニル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリル；
４−［１Ｈ−インドール−５−イル（メチル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛２−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［２−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）フェニル］ビニル｝ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ビニル｝ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピペリジン−４−イルビニル］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ビニル｝ニコチノニトリル；
５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−（２−ビフェニル−４−イルエチル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（２−フェニルエチル）ニコチノニトリル；
４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピリジン−４−イルビニル］ニコチノニトリル；
４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−６−メチル−５−［（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルビニル］ニコチノニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルビニル］ニコチノニトリル；
４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ビニル］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ビニル］ニコチノニトリル；
５−［（１Ｅ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロプ−１−エン−１−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−シクロヘキシルビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピリジン−４−イルビニル］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−フリル｝ビニル］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛２−メチル−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛２−メチル−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリル；
４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−６−メチル−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリル；
４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ビニル］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛６−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛２−メトキシ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［２−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（２−メトキシフェニル）ビニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピリジン−３−イルビニル］ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）ビニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピラジン−２−イルビニル］ニコチノニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（Ｅ）−２−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ビニル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ビニル］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］ビニル｝ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］ビニル｝ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（２−クロロピリジン−３−イル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛２−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（４−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［４−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル］ビニル｝ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛２−メトキシ−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［２−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ビニル］ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛３−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−イソプロペニル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛３−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（６−ブロモピリジン−２−イル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）フェニル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（４−ホルミルフェニル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）フェニル］エテニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（４−｛［（３−エトキシプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ビニル｝ニコチノニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［４−（アゼチジン−１−イルメチル）フェニル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（２−フェニルエチル）ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（４−エトキシフェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛４−［（Ｅ）−２−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ビニル］ベンジルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（４−プロポキシフェニル）ビニル］ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（６−クロロピリジン−３−イル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛２−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］エチル｝ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（６−クロロピリジン−２−イル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝ニコチノニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛４−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
Ｎ−｛４−［（Ｅ）−２−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝エテニル］ベンジル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）アセトアミド；
５−［（Ｅ）−２−（４−｛［４−（１−メチルエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
Ｎ−｛４−［（Ｅ）−２−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝エテニル］ベンジル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アセトアミド；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（４−｛［（２−ピリジン−３−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（４−｛［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（４−｛［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（４−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（４−ホルミルフェニル）エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛４−［（アゼチジン−３−イルアミノ）メチル］フェニル｝エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛２−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］フェニル｝エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（チオモルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛５−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（５−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（５−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（４−｛［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（４−｛［（２−ピリジン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−５−［（Ｅ）−２−（４−｛［４−（１−メチルエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（５−ブロモピリジン−３−イル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛５−［（Ｅ）−２−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝エテニル］ピリジン−３−イル｝オキシ）エチル］カルバメート；
５−［（Ｅ）−２−（５−メトキシピリジン−３−イル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛２−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（２−メチルフェニル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（２−エチルフェニル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（５−｛［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛５−［（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［５−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛５−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛５−［（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（５−｛［４−（１−メチルエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（５−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛５−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（｛［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（４−｛［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）フェニル］エテニル｝−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［４−（｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］エテニル｝−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（２−ピリジン−２−イルエチル）ピリジン−３−カルボニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［５−（２−アミノエトキシ）ピリジン−３−イル］エテニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛２−エチル−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛２−エチル−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピリジン−３−イルエテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［５−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（５−｛［（２−エトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（５−｛［（３−エトキシプロピル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（チオモルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（６−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（６−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（６−｛［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛６−［（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［６−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛６−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛６−［（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］フェニル｝エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（４−｛［（２−ピリジン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（６−｛［４−（１−メチルエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（６−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛６−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（｛［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［６−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［６−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（６−｛［（２−エトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（６−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（４−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（３−ホルミルフェニル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ピリジン−３−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（４−｛［（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛６−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（｛［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛６−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（６−｛［（２−アゼパン−１−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（６−｛［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（６−｛［（２−ピリジン−３−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（６−｛［（２−ピリジン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（｛［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛５−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（５−｛［（２−アゼパン−１−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（５−｛［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（５−｛［（２−ピリジン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］エテニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］ピリジン−３−イル｝エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（３−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛３−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛３−［（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［３−（チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛３−［（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（４−｛［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（３−ホルミルフェニル）エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（チオモルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（６−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（６−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（６−｛［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛６−［（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［６−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛６−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛６−［（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−５−［（Ｅ）−２−（６−｛［４−（１−メチルエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−５−［（Ｅ）−２−｛６−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［６−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（６−｛［（２−エトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（６−｛［（３−エトキシプロピル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛６−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（｛［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛６−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（６−｛［（２−アゼパン−１−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（６−｛［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（６−｛［（２−ピリジン−３−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（６−｛［（２−ピリジン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［５−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ピリジン−３−イル］エテニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］エテニル｝−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（４−｛［（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ピリジン−３−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（５−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［５−（２−｛［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝エトキシ）ピリジン−３−イル］エテニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（５−｛２−［（１−プロピルピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（２−｛［１−（２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝エトキシ）ピリジン−３−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（３−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］メチル｝フェニル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛４−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［４−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］エテニル｝−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［４−（｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］エテニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（４−｛［（３−エトキシプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛３−［（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル］フェニル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（４−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］メチル｝フェニル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（５−｛２−［（１−エチルピペリジン−３−イル）アミノ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（チオモルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛５−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（５−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（５−｛［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛５−［（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［５−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛５−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛５−［（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルスルホニル）フェニル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（２−｛２−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エチル）ニコチノニトリル；
１’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル；
４−［（Ｅ）−２−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ビニル］−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド；
５−［（Ｅ）−２−（５−｛２−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（５−｛２−［ビス（３，３−ジメチルブチル）アミノ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（５−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）ビニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ビニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（５−｛［（２−エトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）ビニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（５−｛［（３−エトキシプロピル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）ビニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝ビニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛５−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ビニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（５−｛［（２−ピリジン−３−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）ビニル］ニコチノニトリル；
５−［２−（６−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）エチル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（２−｛６−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エチル）ニコチノニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−２−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−３’，６’−ジヒドロ−３，４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（４−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）ビニル］ニコチノニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（４−｛［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）ビニル］ニコチノニトリル；
Ｎ−カルバムイミドイル−４−［（Ｅ）−２−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ビニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（Ｅ）−２−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ビニル］ベンゼンスルホンアミド；
２−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル；
１’−ベンジル−２−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル；
２−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル；
２−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’−（メチルスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル；
５−｛２−［６−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−［２−（６−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）エチル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−｛２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
３−［（Ｅ）−２−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ビニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛４−［（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ビニル｝ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリル；
２−（｛６−［（Ｅ）−２−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ビニル］ピリジン−２−イル｝メトキシ）エチルスルフェート；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ビニル｝ニコチノニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）フェニル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−［（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルエテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−５−［（Ｅ）−２−（３−｛［４−（１−メチルエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［３−（チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エテニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（４−｛［（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛３−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（４−｛［（２−エトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（｛［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（４−｛［（２−アゼパン−１−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エチル）ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［２−（４−メチルフェニル）エチル］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（Ｅ）−２−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝エテニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
４−［（Ｅ）−２−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝エテニル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミド；
４−［（Ｅ）−２−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝エテニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛５−［（ジエチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（６−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛６−［（ジエチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛６−［（ジエチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（Ｅ）−２−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝エテニル］−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド；
５−［（Ｅ）−２−（３−｛［（２−アゼパン−１−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（３−｛［（３−エトキシプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（３−｛［（２−エトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（４−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］メチル｝フェニル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（３−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］メチル｝フェニル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（Ｅ）−２−｛５−シアノ−２−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝エテニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
４−［（Ｅ）−２−｛５−シアノ−２−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝エテニル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（４−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［３−（｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（４−｛［（２−アゼパン−１−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（３−｛［（３−エトキシプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（｛［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（４−｛［（２−ピリジン−３−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−エチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−エチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−エチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エチル］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−エチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エチル］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（５−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−チエニル｝ビニル］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−チエニル｝ビニル］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−フリル｝ビニル］ニコチノニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ビニル］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛２−［（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ビニル］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛２−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ビニル］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛２−［（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ビニル］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛２−［（４−（ジメチルアミノ）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ビニル］ニコチノニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（４−｛［ピロリジン−１−イルスルホニル］メチル｝フェニル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（３−｛［ピロリジン−１−イルスルホニル］メチル｝フェニル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（４−｛［ピペリジン−１−イルスルホニル］メチル｝フェニル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（３−｛［ピペリジン−１−イルスルホニル］メチル｝フェニル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（４−｛［ピペリジン−１−イルスルホニル］メチル｝フェニル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；または
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（３−｛［ピペリジン−１−イルスルホニル］メチル｝フェニル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル
から選択される、化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２６】
哺乳動物におけるタンパク質キナーゼ酵素の高い活性を低下させるのに使用するための請求項１から２５のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２７】
請求項１から２５のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む組成物。
【請求項２８】
哺乳動物における酵素の高い活性を低下させる方法であって、前記酵素がタンパク質キナーゼであり、前記哺乳動物に、有効量の請求項１から２５のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法。
【請求項２９】
哺乳動物における炎症、喘息、大腸炎、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、関節炎症、臓器移植および移植片拒絶を治療する際に請求項１から２５のいずれかに記載の１種もしくは複数の化合物または薬学的に許容できるその塩形態を使用する方法であって、前記哺乳動物に、有効量の請求項１から２５のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法。
【請求項３０】
Ｊが請求項１に記載された通りのＪ（ｉｉ）またはＪ（ｉｉｉ）である式Ｉの化合物を調製する方法であって、式１５の化合物を
【化１２】
2011506475.tif 000549
［式中、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２’およびｐは請求項１に記載された通りであり、ＺはＩまたはＢｒである］、
Ｐｄ触媒の存在下で、式Ｒ１−Ｊ−Ｂ（ＯＲ）２の化合物と［式中、ＪおよびＲ１は請求項１に定義された通りであり、Ｒはそれぞれ、出現する毎に独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または−Ｂ（ＯＲ）２中の２個のＲ基は一緒になって（ここで、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキレンを含む）、ホウ素、酸素および炭素原子を含む環を形成する］
反応させるステップを含む方法。
【請求項３１】
Ｊが請求項１に記載された通りのＪ（ｉｉｉ）である式Ｉの化合物を調製する方法であって、式１５の化合物を
【化１３】
2011506475.tif 000550
［式中、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２’およびｐは請求項１に記載された通りであり、ＺはＩまたはＢｒである］、
Ｐｄ触媒の存在下で、下式の化合物と
【化１４】
2011506475.tif 000551
［式中、ｑは１であり、ｍは０であり、Ｒ１は請求項１に記載された通りである］
反応させるステップを含む方法。
【請求項３２】
Ｊが請求項１に記載された通りのＪ（ｉｉｉ）である式Ｉの化合物を調製する方法であって、式３６の化合物を
【化１５】
2011506475.tif 000552
［式中、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２’およびｐは請求項１に記載された通りである］、
パラジウム触媒の存在下で、式Ｒ１−Ａ１−ＢｒまたはＲ１−Ａ１−Ｉの化合物と［式中、Ｒ１およびＡ１は請求項１に記載された通りである］
反応させるステップを含む方法。
【請求項３３】
式１５の化合物を
【化１６】
2011506475.tif 000553
パラジウム触媒の存在下で、ビニル試薬と反応させるステップを含む方法により、前記式３６の化合物を生成する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
Ｊが請求項１に記載された通りのＪ（ｉｉｉ）である式Ｉの化合物を調製する方法であって、式３８の化合物を
【化１７】
2011506475.tif 000554
［式中、ＫはＯＨであり、Ｑはメチレンであり、Ａ１、Ｒ１１、Ｒ１２’、ｐ、ＸおよびＲ２は請求項１に記載された通りである］、
アルコール活性化剤と初めに反応させて、求電子試薬を形成するステップと、続いて、前記求電子試薬をアミンＲ１３Ｒ１３ＮＨ（式中、Ｒ１３は請求項１に記載された通りである）と反応させるステップとを含み、ここで、前記アルコール活性化剤は、塩基およびアルキルまたはアリールスルホニル塩化物を含む方法。
【請求項３５】
Ｊが請求項１に記載された通りのＪ（ｉｉｉ）である式Ｉの化合物を調製する方法であって、式４１の化合物を
【化１８】
2011506475.tif 000555
［式中、ＷはＣＨＯであり、Ａ１、Ｒ１１、Ｒ１２’、ｐ、ＸおよびＲ２は請求項１に記載された通りである］、
アミンＲ１３Ｒ１３ＮＨ（式中、Ｒ１３は、請求項１に記載された通りである）と、還元剤の存在下で反応させるステップを含む方法。
【請求項３６】
請求項１から２５のいずれかに記載の化合物を製造する方法であって、式Ｅの化合物を
【化１９】
2011506475.tif 000556
式Ｃの化合物と
【化２０】
2011506475.tif 000557
［式中、Ｒ１、Ｊ、Ｒ２、Ｘ、Ｒ１１、Ｒ１２’およびｐは、請求項１に記載された通りである］
反応させるステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナーゼ阻害剤として有用な３−シアノピリジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）から、タンパク質上のチロシン、セリン、トレオニンまたはヒスチジンなどのアミノ酸残基へのリン酸基の転移を触媒する酵素である。これらのタンパク質キナーゼの調節は、増殖および移動を包含する幅広い様々な細胞事象を制御するために必須である。数多くの疾患、例えば、喘息、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患および関節炎症などの様々な炎症性疾患および自己免疫疾患が、これらのキナーゼにより媒介される異常な細胞事象に関連している。例えば、Ｓａｌｅｋ−Ａｒｄａｋａｍｉ，Ｓ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００４）、１７３（１０）、６４４０〜４７；Ｍａｒｓｌａｎｄ，Ｂ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、（２００４）、２００（２）、１８１〜８９；Ｔａｎ，Ｓら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、（２００６）、１７６、２８７２〜７９；Ｓａｌｅｋ−Ａｒｄａｋａｍｉ，Ｓ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、（２００５）、１７５（１１）、７６３５〜４１；Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｋ．ら、Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ、（２００６）、３９（６）、４６９〜７８；Ｈｅａｌｙ，Ａ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、（２００６）、１７７（３）、１８８６〜９３；Ｓｕｎ，Ｚ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、（２０００）、４０４、４０２〜７；およびＰｆｅｉｆｈｏｆｅｒ，Ｃ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、（２００３）、１９７、（１１）、１５２５〜３５参照。
【０００３】
ある群のセリン／トレオニンキナーゼは、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）ファミリーである。この群のキナーゼは、配列および構造相同性を共有する１０種のメンバーからなる。ＰＫＣは、３つの群に分割され、古典的アイソフォーム、新規アイソフォームおよび非定型アイソフォームを包含する。シータアイソフォーム（ＰＫＣθ）は、新規のカルシウム非依存性群のＰＫＣのメンバーである（Ｂａｉｅｒ，Ｇ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、（１９９３）、２６８：４９９７〜５００４）。ＰＫＣθは、Ｔ細胞で高度に発現され（Ｍｉｓｃｈａｋ，Ｈ．ら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．、（１９９３）、３２６：５１〜５）、多少の発現が、マスト細胞（Ｌｉｕ，Ｙ．ら（２００１）、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．、６９：８３１〜４０）、内皮細胞（Ｍａｔｔｉｌａ，Ｐ．ら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．、（１９９４）、５５：１２５３〜６０）および骨格筋（Ｂａｉｅｒ，Ｇ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、（１９９４）、２２５：１９５〜２０３）で報告されている。ＰＫＣθは、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）媒介されるシグナル伝達において必須の役割を果たすことが判明している（Ｔａｎ，Ｓ．Ｌ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、（２００３）、３７６：５４５〜５２）。特に、ＰＫＣθシグナル伝達を阻害すると、２種の非依存性ＰＫＣθノックアウトマウス系で証明された通り、Ｔ細胞活性化およびインターロイキン−２（ＩＬ−２）産生の不全が生じることが観察されている（Ｓｕｎ，Ｚ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、（２０００）、４０４：４０２〜７；Ｐｆｅｉｆｈｏｆｅｒ，Ｃ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、（２００３）、１９７：１５２５〜３５）。また、ＰＫＣθ欠失マウスは肺炎症障害および気道過応答性（ＡＨＲ）を、ウイルスクリアランスおよびＴｈ１依存性細胞障害性Ｔ細胞機能に欠陥を伴わずにＴｈ２依存性マウス喘息モデルで示すことが判明している（Ｂｅｒｇ−Ｂｒｏｗｎ、Ｎ．Ｎ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、（２００４）、１９９：７４３〜５２；Ｍａｒｓｌａｎｄ，Ｂ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、（２００４）、２００：１８１〜９）。Ｔｈ２細胞応答の障害は、インターロイキン−４（ＩＬ−４）および免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）のレベルの低下をもたらし、ＡＨＲおよび炎症性病態生理の一因となる。
【０００４】
また、ＰＫＣθがマスト細胞のＩｇＥ受容体（ＦｃｅＲＩ）媒介応答に関与している証拠が存在する（Ｌｉｕ，Ｙ．ら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．、（２００１）、６９：８３１〜８４０）。ヒト培養マスト細胞（ＨＣＭＣ）において、ＰＫＣθキナーゼ活性は、ＦｃｅＲＩ架橋に続いて迅速に（５分未満で）膜に局在化することが証明されている。（Ｋｉｍａｔａ，Ｍ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、（１９９９）、２５７（３）：８９５〜９００）。野生型のＰＫＣθ欠失マウスに由来する骨髄マスト細胞（ＢＭＭＣ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性化を試験する最近の研究により、ＦｃｅＲＩ架橋すると、ＰＫＣθ欠失マウスに由来するＢＭＭＣは、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）およびインターロイキン−１３（ＩＬ−１３）を、野生型マウスに由来するＢＭＭＣと比較して低いレベルで産生することが示されており、このことは、Ｔ細胞活性化に加えて、マスト細胞サイトカイン産生におけるＰＫＣθの役割の可能性を示唆している（Ｃｉａｒｌｅｔｔａ，Ａ．Ｂ．ら、２００５  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｈｏｒａｓｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅでのポスタープレゼンテーション（２００５））。
【０００５】
他のセリン／トレオニンキナーゼには、ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）（例えば、ｅｒｋ）およびＭＡＰＫキナーゼ（ＭＡＰＫＫ）（例えば、ｍｅｋおよびその基質）からなるマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路のものが包含される。キナーゼのｒａｆファミリーのメンバーは、ｍｅｋ上の残基をリン酸化する。ｃｄｃ２／サイクリンＢ、ｃｄｋ２／サイクリンＡ、ｃｄｋ２／サイクリンＥおよびｃｄｋ４／サイクリンＤなどを包含するサイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）は、哺乳動物の細胞分裂を調節するセリン／トレオニンキナーゼである。追加的なセリン／トレオニンキナーゼには、タンパク質キナーゼＡおよびＢが包含される。ＰＫＡまたは環式ＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼおよびＰＫＢ（Ａｋｔ）として知られているこれらのキナーゼは、シグナル伝達経路において鍵となる役割を果たす。
【０００６】
チロシンキナーゼ（ＴＫ）は、２つの群に分割される：非膜貫通型ＴＫおよび膜貫通型成長因子受容体ＴＫ（ＲＴＫ）。上皮成長因子（ＥＧＦ）などの成長因子が、細胞表面上のそのパートナーＲＴＫの細胞外ドメインに結合すると、ＲＴＫが活性化されて、幅広い様々な細胞応答を制御するシグナル伝達カスケードが開始される。ＥＧＦに加えて、ＦＧＦＲ（線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）のための受容体）；ｆｌｋ−１（ＫＤＲとしても知られている）およびｆｌｔ−１（血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）のための受容体）；ならびにＰＤＧＦＲ（血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）のための受容体）を包含するいくつかの他のＲＴＫが存在する。他のＲＴＫには、ｔｉｅ−１およびｔｉｅ−２、コロニー刺激因子受容体、神経成長因子受容体ならびにインスリン様成長因子受容体が包含される。ＲＴＫに加えて、細胞質タンパク質型または非受容体型ＴＫと称される他のファミリーのＴＫが存在する。細胞質タンパク質ＴＫは、内因性キナーゼ活性を有し、細胞質および細胞核に存在し、多様なシグナル伝達経路に関与している。Ａｂｌ、Ｊａｋ、Ｆａｋ、Ｓｙｋ、Ｚａｐ−７０およびＣｓｋを包含する数多くの非受容体型ＴＫならびにＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｆｙｎなどを包含するＳｒｃファミリーのキナーゼ（ＳＦＫ）が存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の一態様は、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を対象とする：
【０００９】
【化１】
2011506475.tif 000003
［式中、
Ｘは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１０）−であり、ここで、
Ｒ１０は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｇは、
【００１０】
【化２】
2011506475.tif 000004
であり、ここで、
Ｒ１１は、出現する毎に独立に、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２’’、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＦ３および−Ｎ（Ｒ１２’’）−Ｒ１２’’から選択され、
Ｒ１２’は、出現する毎に独立に、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ１２’’は、出現する毎に独立に、ＨまたはＣＨ３であり、
ｐは、０、１または２であり、
Ｊは、
（ｉ）−Ｑ−（Ａ１）ｑ−、
【００１１】
【化３】
2011506475.tif 000005
であり、ここで、
Ｑは、出現する毎に独立に、Ｃ１〜４アルキレンであり、
Ａ１は、（ｉ）Ｃ６〜１０アリール、（ｉｉ）５員から１０員のヘテロ１〜３アリール、（ｉｉｉ）３員から１０員のヘテロ１〜３シクリルまたは（ｉｖ）５員から８員のシクロアルキルであり、ここで、（ｉ）〜（ｉｖ）はそれぞれ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ホルミル、−Ｓ−Ｒ１３、−Ｑ−Ｏ−Ｒ１３、−Ｑ−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１３、−Ｏ−Ｑ−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−Ｑ−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｑ−Ｏ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｑ−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（ＮＨ）ＮＲ１３Ｒ１３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいか、または同じ炭素原子上の２個の置換基が一緒になって、オキソ基を形成し、
Ｒ１２は、出現する毎に独立に、ＨまたはＣＨ３であり、
ｍおよびｑは独立に、０または１であり、
Ｅは、ＮまたはＣ（Ｒ１２’）であり、ここで、
ＥがＮである場合、Ｙは存在しないか、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
ＥがＣ（Ｒ１２’）である場合、Ｙは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１３）−または−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ１３は、出現する毎に独立に、（ｉ）電子対、（ｉｉ）Ｈ、（ｉｉｉ）Ｃ１〜６アルキル、（ｉｖ）Ｃ６〜１０アリール、（ｖ）５員から１０員のヘテロアリール、（ｖｉ）３員から１０員のヘテロ１〜３シクリルまたは（ｖｉｉ）同じ炭素原子上の２個のＲ１３が一緒、１から３個のヘテロ原子を含有する４員から８員の環を形成することから選択され、ここで、（ｉｉｉ）〜（ｖｉ）はそれぞれ、１〜２個のＲ１４で置換されていてもよく、
Ｒ１４は、出現する毎に独立に、（ｉ）Ｈ、（ｉｉ）同じ炭素原子上の２個のＲ１４が一緒になって酸素原子に結合している場合のオキソ、ｉｉｉ）Ｃ１〜６アルキル、（ｉｖ）Ｃ３〜８シクロアルキル、（ｖ）Ｃ６〜１０アリール、（ｖｉ）５員から１０員のヘテロアリール、（ｖｉｉ）３員から１０員のヘテロ１〜３シクリルであり、ここで、（ｉｉｉ）〜（ｖｉｉ）はそれぞれ、１〜２個のＣ１〜６アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルまたは−（Ｌ）ｒ−（Ａ２−Ａ３）であり、ここで、
Ｌは、−（Ｔ）ｔ−（Ｑ）ｕ−、−（Ｑ）ｕ−（Ｔ）ｔまたは−（Ｔ）ｔ−（Ｑ）ｕ−（Ｔ）ｔ−であり、ここで、
Ｔは、出現する毎に独立に、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ１３］−、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１３）−または−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）２−であり、
ｔは、出現する毎に独立に、０または１であり、
ｕは、出現する毎に独立に、０または１であり、
ｒは、出現する毎に独立に、０または１であり、
Ａ２は、（ｉ）存在しないか、（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキレン、（ｉｉｉ）Ｃ６〜１０アリーレン、（ｉｖ）５員から１０員のヘテロアリーレン、（ｖ）３員から１０員のヘテロ１〜３シクリレンまたは（ｖｉ）Ｃ３〜８シクロアルキレンであり、ここで、（ｉｉ）〜（ｖｉ）はそれぞれ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｓ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｒ１３、−Ｑ−Ｏ−Ｒ１３、−Ｑ−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１３、−Ｏ−Ｑ−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−Ｑ−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｑ−Ｏ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｑ−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１３、−ＯＳ（Ｏ）２−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３および同じ炭素原子上の２個の置換基が一緒になって酸素原子に結合している場合のオキソから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ａ３は、（ｉ）Ｈ、（ｉｉ）ハロ、（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｒ１４、（ｉｖ）Ｒ１３、（ｖ）−ＣＨＯ、（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３、（ｖｉｉ）−Ｎ（Ｒ１３）Ｒ１３、（ｖｉｉｉ）Ｃ６〜Ｃ１０アリール、（ｉｘ）５員または６員のヘテロアリール、（ｘ）３員から１０員のヘテロ１〜３シクリルまたは（ｘｉ）Ｃ３〜８シクロアルキルであり、ここで、（ｖｉｉｉ）〜（ｘｉはそれぞれ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｓ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｒ１３、−Ｑ−Ｏ−Ｒ１３、−Ｑ−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１３、−Ｏ−Ｑ−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−Ｑ−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｑ−Ｏ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｑ−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３および同じ炭素原子上の２個の置換基が一緒になって酸素原子に結合している場合のオキソから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたは−ＣＦ３である］。
【００１２】
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩および薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物を対象とする。
【００１３】
本発明の他の態様は、哺乳動物において、タンパク質キナーゼ、例えば、タンパク質キナーゼＣに関連しているか、またはそれにより媒介される病状または障害を阻害または治療するために本発明の化合物を使用する方法を対象とする。方法は、哺乳動物（例えば、ヒト）に、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。本発明の一実施形態では、方法を、病状または障害の症状を軽減するために、例えば、哺乳動物において炎症を治療する際に使用する。
【００１４】
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物および薬学的に許容できるその塩を製造する方法を対象とする。
【００１５】
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物を製造するために有用な中間体化合物を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
定義
別段に示されている場合を除き、下記の用語は、本明細書中および添付の請求項中のいずれにおいても、次の意味を有する。
【００１７】
本明細書で使用される場合、「包含する」、「包含すること」などの用語は、別段に規定されていない限り、オープンエンドであることが意図されている。即ち、例えば「包含すること」は、明確な制限がない場合「これらに限られないが、〜を包含すること」を意味する。
【００１８】
本明細書で使用される場合、単独で、または他の基の一部として、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよび／またはヨードを指す。
【００１９】
本明細書で使用される場合、単独で、または他の基の一部として、「アルキル」は、１から８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和ヒドロカルビル基を指す。一部の実施形態では、アルキル基は、１から６個の炭素原子を有し得る。一部の実施形態では、アルキル基は、１から４個の炭素原子を有し得る。Ｃ１〜４アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが包含される。Ｃ１〜６アルキル基の例には、上記のＣ１〜４アルキル基、さらに、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが包含される。アルキル基の追加の例には、ヘプチル、オクチルなどが包含される。
【００２０】
本明細書で使用される場合、単独で、または他の基の一部として、「アルキレン」は、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基のジラジカルを指す。一部の実施形態では、アルキレン基は、１から４個の炭素原子を有し得る。一部の実施形態では、アルキレン基は、１から２個の炭素原子を有し得る。Ｃ１〜２アルキレン基の例には、メチレンおよびエチレンが包含される。Ｃ１〜４アルキレン基の例には、上記のＣ１〜２アルキレン基、さらに、トリメチレン（１，３−プロパンジイル）、プロピレン（１，２−プロパンジイル）、テトラメチレン（１，４−ブタンジイル）、ブチレン（１，２−ブタンジイル）、１，３−ブタンジイル、２−メチル−１，３−プロパンジイルなどが包含される。Ｃ１〜６アルキレン基の例には、上記のＣ１〜４アルキレン基、さらに、ペンタメチレン（１，５−ペンタンジイル）、ペンチレン（１，２−ペンタンジイル）、ヘキサメチレン（１，６−ヘキサンジイル）、ヘキシレン（１，２−ヘキサンジイル）、２，３−ジメチル−１，４−ブタンジイルなどが包含される。一部の実施形態では、アルキレン基は、α，ω−ジラジカルである。α，ω−ジラジカルアルキレン基の例には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンおよびヘキサメチレンが包含される。
【００２１】
本明細書で使用される場合、単独で、または他の基の一部として、「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、１から８個の炭素原子を有する−Ｏ−アルキル基を指す。一部の実施形態では、アルコキシ基は、１から６個の炭素原子を有し得る。一部の実施形態では、アルコキシ基は、１から４個の炭素原子を有し得る。Ｃ１〜４アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが包含される。Ｃ１〜６アルコキシ基の例には、上記のＣ１〜４アルコキシ基、さらに、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが包含される。追加のアルコキシ基の例には、ヘプチルオキシ、オクチルオキシなどが包含される。
【００２２】
本明細書で使用される場合、単独で、または他の基の一部として、「シクロアルキル」は、３から８個の環炭素原子を有する単環式の飽和環式ヒドロカルビル基を指す。一部の実施形態では（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）、シクロアルキル基は、３から６個の環炭素原子を有し得る。一部の実施形態では（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）、シクロアルキル基は、５から６個の環炭素原子を有し得る。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例には、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが包含される。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例には、上記のＣ５〜６シクロアルキル基、さらにシクロプロピルおよびシクロブチルが包含される。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例には、上記のＣ３〜６シクロアルキル基、さらに、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが包含される。
【００２３】
本明細書で使用される場合、単独で、または他の基の一部として、「ハロアルキル」は、１個または複数のアルキル基の水素原子がハロゲン原子で置き換えられている上記で定義された通りのＣ１〜４アルキル基を指す。各置換に関して、ハロゲン原子は独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択されている。一部の実施形態では、ハロアルキル基は、アルキル基の水素原子のうちの１個がハロゲン原子で置き換えられているアルキル基であってよい。このようなハロアルキル基の例には、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｂｒ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ（Ｆ）（ＣＨ２）３ＣＨ３が包含される。一部の実施形態では、ハロアルキル基は、アルキル基の水素原子のうちの１から３個がハロゲン原子で置き換えられているアルキル基であってよい。このようなハロアルキル基の例には、上記のハロアルキル基、さらに、−ＣＣｌ３、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３が包含される。ハロアルキル基の他の例には、−ＣＦ２（ＣＨ２）８ＣＨＣｌ２が包含される。
【００２４】
一部の実施形態では（「ペルハロアルキル」）、「ハロアルキル」は、全ての水素原子がそれぞれ独立にフルオロまたはクロロで置き換えられているＣ１〜３アルキル基を指し得る。一部の実施形態では、全ての水素原子がそれぞれ、フルオロで置き換えられている。一部の実施形態では、全ての水素原子がそれぞれ、クロロで置き換えられている。ペルハロアルキル基の例には、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌなどが包含される。
【００２５】
本明細書で使用される場合、単独で、または他の基の一部として、「アリール」は、６から１０個の環炭素原子を有する芳香族単環式または二環式環系のラジカルを指す。このようなアリール基の例には、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルが包含される。
【００２６】
本明細書で使用される場合、単独で、または他の基の一部として、「ヘテロアリール」は、環炭素原子および１から４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、各ヘテロ原子は独立に、Ｎ、ＯおよびＳから選択されている５員から１０員の芳香族環系のラジカルまたはジラジカルを指す。このようなヘテロアリール基の例には、ピロリル、フラニル（フリル）、チオフェニル（チエニル）、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル（ピリジル）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニルなどが包含される。上記の例が示している通り、一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、単環式（「単環式ヘテロアリール」）であってよく、一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、二環式（「二環式ヘテロアリール」）であってよい。一部の実施形態では（「ヘテロ１〜２アリール」）、ヘテロアリールは、１または２個の環ヘテロ原子を有し、他の点では上記で定義された通りのヘテロアリール基を指し得る。一部の実施形態では（「単環式ヘテロ１〜２アリール」）、ヘテロアリールは、１または２個の環ヘテロ原子を有し、他の点では上記で定義された通りの単環式ヘテロアリール基を指し得る。一部の実施形態では（「二環式ヘテロ１〜２アリール」）、ヘテロアリールは、１または２個の環ヘテロ原子を有し、他の点では上記で定義された通りの二環式ヘテロアリール基を指し得る。
【００２７】
本明細書で使用される場合、単独で、または他の基の一部として、「ヘテロシクリル」は、環炭素原子および１から４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、各ヘテロ原子は独立に、Ｎ、ＯおよびＳから選択されている３員から１０員の非芳香族環系のラジカルまたはジラジカルを指す。一部の実施形態では（「ヘテロ１〜３シクリル」）、ヘテロシクリル基は、炭素原子および１から３個のヘテロ原子から選択され、他の点では上記の通り定義される環原子を有し得る。一部の実施形態では（「ヘテロ１〜２シクリル」）、ヘテロシクリル基は、炭素原子および１または２個のヘテロ原子から選択され、他の点では上記の通り定義される環原子を有し得る。ヘテロ１〜２シクリル基の例には、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、モルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジアゼピニル、オキセパニル、ジオキセパニル、オキサゼパニル、オキサゼピニルなどが包含される。ヘテロ１〜３シクリル基の例には、上記のヘテロ１〜２シクリル基、さらに、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリジニル、トリアジナニルなどが包含される。ヘテロシクリル基の追加的な例には、デカヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニルならびに２，５−ジアザビシクロヘキサンおよび２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどの架橋ヘテロシクリル基が包含される。ヘテロ１〜３シクリル基またはヘテロ１〜２シクリル基はまた、ヘテロシクリル部分が、飽和、不飽和または芳香環であってよい他の環に縮合している基を包含することもある。このような縮合環の例には、これらに限られないが、フタルイミドおよびテトラヒドロイソキノリンが包含される。
【００２８】
本明細書で使用される場合、単独で、または他の用語の一部として、「薬学的に許容できる」は、毒性の観点から、薬剤用途での使用が許容できる物質を指す。
【００２９】
本明細書で使用される場合、略語は、当分野で一般に知られている。このような略語の例には、これらに限られないが：ｔ−ブチル（第３級ブチル）、ＬＧ（脱離基）、ＰＧ（保護基）、ＣＤＩ（１，１’−カルボニルジイミダゾール）、ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＦ−ＤＭＡ（ジメチルホルムアミドジメチルアセタール）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣＩ（エチル（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＨＯＡｃ（酢酸）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ｒｔ（保持時間）、ＴＢＡＦ（フッ化テトラブチルアンモニウム）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）およびＴＭＳ（トリメチルシリル）が包含される。
【００３０】
式Ｉの化合物には、
【００３１】
【化４】
2011506475.tif 000006
［式中、Ｇは、
【００３２】
【化５】
2011506475.tif 000007
である］
または薬学的に許容できるその塩が包含される。
【００３３】
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の一部の実施形態では、Ｘは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１０）−である。一部の実施形態では、Ｘは−Ｎ（Ｒ１０）−である。さらなる実施形態では、Ｒ１０はＨまたはＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｘは−ＮＨ−である。
【００３４】
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の一部の実施形態では、Ｒ２はＨ、Ｃ１〜４アルキルまたは−ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ２はＨである。一部の実施形態では、Ｒ２はメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２はメチルである。
【００３５】
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の一部の実施形態では、Ｇは、
【００３６】
【化６】
2011506475.tif 000008
である。
【００３７】
Ｒ１１は、任意のインドリル環炭素位置での任意選択の置換基である。式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の一部の実施形態では、Ｒ１１は、出現する毎に独立に、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２’’、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＦ３および−Ｎ（Ｒ１２’’）−Ｒ１２’’から選択される。一部の実施形態では、Ｒ１１は、出現する毎に独立に、ハロまたはＣ１〜４アルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ１１は、出現する毎に独立に、クロロまたはメチルである。
【００３８】
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の一部の実施形態では、Ｇは、インドール−４−イル、インドール−５−イル、２−メチルインドール−５−イル、４-メチルインドール−５−イル、２，４−ジメチルインドール−５−イル、４，７−ジメチルインドール−５−イル、４−メチル−７−クロロインドール−５−イルまたはインドール−６−イルである。さらなる実施形態では、Ｇは、インドール−５−イルまたは４−メチルインドール−５−イルである。
【００３９】
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の一部の実施形態では、Ｒ１２’およびＲ１２’’はそれぞれ独立に、ＨまたはＣＨ３である。
【００４０】
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の一部の実施形態では、Ｊは−Ｑ−（Ａ１）ｑ−である。Ｊの一部の実施形態では、ｑは０である。Ｊの一部の実施形態では、ｑは１である。
【００４１】
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の一部の実施形態では、Ｊは、シスまたはトランスアルケンであってよい。一部の実施形態では、Ｊは、
【００４２】
【化７】
2011506475.tif 000009
である。式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の一部の実施形態では、Ｊはトランスアルケンである。一部の実施形態では、Ｊは
【００４３】
【化８】
2011506475.tif 000010
である。Ｊの一部の実施形態では、Ｒ１２はＨである。Ｊの一部の実施形態では、ｍは０である。Ｊの一部の実施形態では、ｑは０または１である。
【００４４】
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の一部の実施形態では、Ｊは、
【００４５】
【化９】
2011506475.tif 000011
である。Ｊの一部の実施形態では、Ｒ１２はＨである。Ｊの一部の実施形態では、ｍは０である。Ｊの一部の実施形態では、ｑは０または１である。
【００４６】
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の一部の実施形態では、Ｊは、
【００４７】
【化１０】
2011506475.tif 000012
である。Ｊの一部の実施形態では、ＥはＮである。Ｊの一部の実施形態では、ｍは０または１である。
【００４８】
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の一部の実施形態では、Ａ１は、置換されていてもよいＣ６〜１０アリーレンである。さらなる実施形態では、Ａ１は、置換されていてもよいフェニレンである。一部の実施形態では、Ａ１は置換されていてもよい５員から１０員のヘテロ１〜３アリーレンである。さらなる実施形態では、Ａ１は、置換されていてもよいピリジニル、チアゾリルフラニルまたはチエニルである。
【００４９】
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の一部の実施形態では、Ｑは、メチレン、エチレン、トリメチレンまたはテトラメチレンである。一部の実施形態では、Ｑは、メチレン、エチレンまたはプロピレンである。
【００５０】
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の一部の実施形態では、Ｒ１は、−（Ｌ）ｒ−（Ａ２−Ａ３）である。Ｒ１のさらなる実施形態では、ｒは０であり、Ｒ１は−（Ａ２−Ａ３）である。
【００５１】
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の一部の実施形態では、Ｌは、−（Ｔ）ｔ（Ｑ）ｕ−または−（Ｑ）ｕ（Ｔ）ｔ−である。一部の実施形態では、ｔは０である。さらなる実施形態では、ｔは０であり、ｕは０または１である。一部の実施形態では、ｔは１である。さらなる実施形態では、ｔは１であり、ｕは０または１である。一部の実施形態では、ｕは０であり、ｔは０であり、Ｌは共有結合である。一部の実施形態では、Ｔは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１３）−である。一部の実施形態では、Ｑは、メチレン、エチレンまたはプロピレンである。さらなる実施形態では、Ｑはメチレンである。
【００５２】
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の一部の実施形態では、Ｊは、
【００５３】
【化１１】
2011506475.tif 000013
であり、Ｒ１２はＨであり、ｍは０であり、Ｒ２はＨであり、Ｘは−（ＮＲ１０）−であり、Ａ１は、置換されていてもよいＣ６〜１０アリーレンまたは置換されていてもよい５員から１０員のヘテロ１〜３アリーレンである。
【００５４】
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の一部の実施形態では、Ｊは、トランスアルケンであってよく、ここで、Ｊは、
【００５５】
【化１２】
2011506475.tif 000014
であり、Ｒ１２はＨであり、ｍは０であり、Ｒ２はＨであり、Ｘは−（ＮＲ１０）−であり、Ａ１は、それぞれ置換されていてもよいフェニレン、ピリジニル、チアゾリルまたはフラニルであるトランスアルケンであってよい。一部の実施形態では、Ａ１は置換されていてもよいフェニレンである。他の実施形態では、Ａ１は、置換されていてもよい５員から１０員のヘテロ１〜３アリーレンである。さらなる実施形態では、Ａ１は、置換されていてもよいピリジニル、チアゾリル、フラニルまたはチエニルである。さらなる実施形態では、Ａ１は置換されていてもよいフェニレンであり、Ｔは−Ｏ−であり、ｕは１であり、Ａ３は、３員から７員のヘテロ１〜３シクリルである。式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩のさらなる実施形態では、Ｒ１は、−（Ｌ）ｒ−（Ａ２−Ａ３）であり、ここで、Ｌは−（Ｔ）ｔ（Ｑ）ｕ−または−（Ｑ）ｕ（Ｔ）ｔ−である。さらなる実施形態では、ｔは０であり、ｕは１であり、Ｌは−Ｑ−であり、Ｑはメチレンである。
【００５６】
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の一部の実施形態では、ＪはＪ（ｉｉ）またはＪ（ｉｉｉ）であり、−（Ｑ）ｍ−（Ａ１）ｑ−Ｒ１は、
（Ｂ１）−Ａ３（この場合、ｍ、ｑおよびｒは０であり、Ａ２は存在せず、Ａ３は請求項１に定義されている通りである）または
（Ｂ２）−Ａ１−Ａ２−Ａ３（この場合、ｍは０であり、ｑは１であり、ｒは０であり、Ａ１およびＡ３は請求項１に定義されている通りであり、Ａ２はＣ１〜６アルキレンである）または
（Ｂ３）−Ａ２−Ａ３（この場合、ｍ、ｑおよびｒは０であり、Ａ２およびＡ３は請求項１に定義されている通りである）または
（Ｂ４）−Ａ１−Ｔ−Ａ３（この場合、ｍは０であり、ｑは１であり、Ａ２は存在せず、ｒは１であり、Ｌは−Ｔ−であり、Ａ１、ＴおよびＡ３は請求項１に定義されている通りである）または
（Ｂ５）−Ａ１−Ｔ−Ａ２−Ａ３（この場合、ｍは０であり、ｑおよびｒは１であり、Ｌは−Ｔ−であり、Ａ１、Ｔ、Ａ２およびＡ３は請求項１に定義されている通りである）または
（Ｂ６）−Ａ１−Ｑ−Ｔ−Ａ２−Ａ３（この場合、ｍは０であり、ｑおよびｒは１であり、Ｌは−Ｑ−Ｔ−であり、Ａ１、Ｔ、Ａ２およびＡ３は請求項１に定義されている通りである）または
（Ｂ７）Ａ１−Ｑ−Ａ２−Ａ３（この場合、ｍは０であり、ｑおよびｒは１であり、Ｌは−Ｑ−であり、Ａ１、Ｑ、Ａ２およびＡ３は請求項１に定義されている通りである）である。
【００５７】
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩のさらなる実施形態では、ＪはＪ（ｉｉ）またはＪ（ｉｉｉ）であり、
（Ｃ１）（Ｑ）ｍ−（Ａ１）ｑ−Ｒ１はＢ１であり、Ａ３は置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、５員または６員のヘテロアリール、３員から１０員のヘテロ１〜３シクリルまたはＣ３〜８シクロアルキルであるか、または
（Ｃ２）−（Ｑ）ｍ−（Ａ１）ｑ−Ｒ１はＢ２であり、Ａ１は置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリールまたは置換されていてもよい５員から１０員のヘテロ１〜３アリールであり、Ａ３は−Ｎ（Ｒ１３）Ｒ１３または置換されていてもよい３員から１０員のヘテロ１〜３シクリルであり、ここで、少なくとも１個のヘテロ原子が窒素原子であり、Ａ３はその窒素原子を介してＡ２に結合しており、
（Ｃ３）−（Ｑ）ｍ−（Ａ１）ｑ−Ｒ１はＢ３であり、−（Ａ２−Ａ３）は
【００５８】
【化１３】
2011506475.tif 000015
であるか、または
（Ｃ４）−（Ｑ）ｍ−（Ａ１）ｑ−Ｒ１はＢ４であり、Ａ１は、置換されていてもよいＣ６〜１０アリールまたは置換されていてもよい５員から１０員のヘテロ１〜３アリールであり、Ａ３は、置換されていてもよい３員から１０員のヘテロ１〜３シクリルであり、Ｔは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−Ｓ（Ｏ）２−であるか、または
（Ｃ５）−（Ｑ）ｍ−（Ａ１）ｑ−Ｒ１はＢ５であり、Ａ２はアルキレンであり、Ａ１は、置換されていてもよいＣ６〜１０アリールまたは置換されていてもよい５員から１０員のヘテロ１〜３アリールであり、Ａ３は、置換されていてもよい３員から１０員のヘテロ１〜３シクリルであり、Ｔは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−Ｓ（Ｏ）２−であるか、または
（Ｃ６）−（Ｑ）ｍ−（Ａ１）ｑ−Ｒ１はＢ６であり、Ａ１は、置換されていてもよいＣ６〜１０アリールまたは置換されていてもよい５員から１０員のヘテロ１〜３アリールであり、Ａ２は、アルキレンであるか、または存在せず、Ｔは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａ３は、−Ｎ（Ｒ１３）Ｒ１３または置換されていてもよい３員から１０員のヘテロ１〜３シクリルであるか、または
（Ｃ７）−（Ｑ）ｍ−（Ａ１）ｑ−Ｒ１はＢ７であり、Ａ１は、置換されていてもよいＣ６〜１０アリールまたは置換されていてもよい５員から１０員のヘテロ１〜３アリールであり、ここで、−（Ａ２−Ａ３）またはＡ２が存在しない場合の−Ａ３は、
【００５９】
【化１４】
2011506475.tif 000016
である。
【００６０】
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の一部の実施形態では、Ａ２は、置換されていてもよいフェニレンである。一部の実施形態では、Ａ２は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−１，１−ジオキシド、１，３−ジオキソイソインドリル、オキソピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルおよびインドリニルであり、ここで、Ａ２は置換されていてもよい。一部の実施形態では、Ａ２は、置換されていてもよい３員から１０員のヘテロ１〜２シクリルである。一部の実施形態では、Ａ２は、置換されていてもよいピペリジニル、ピペラジニルまたはピロリジニルである。一部の実施形態では、Ａ２は、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ａ２は、置換されていてもよいシクロヘキシルである。
【００６１】
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の一部の実施形態では、Ａ２は、存在しない。
【００６２】
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の一部の実施形態では、Ａ３はＨである。
【００６３】
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の一部の実施形態では、Ａ３は、存在する場合、−ＮＲ１３Ｒ１３、５員から１０員のヘテロアリーレンまたは３員から１０員のヘテロ１〜３シクリレンであり、Ａ３はそれぞれ窒素原子を含有し、その窒素原子を介して、存在する場合はＡ２に結合し、Ａ２が存在しない場合は、その窒素原子を介して隣接する原子に結合している。
【００６４】
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の一部の実施形態では、−（Ａ２−Ａ３）は、
【００６５】
【化１５】
2011506475.tif 000017
である。
【００６６】
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の例は、本明細書を通して本明細書に記載されている通りであり、そのうちのいくつかは、
５−｛（Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［３−（｛［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（１Ｅ）−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）ブト−１−エン−１−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［２−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）フェニル］ビニル｝ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（６−ブロモピリジン−２−イル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（６−クロロピリジン−２−イル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（５−ブロモピリジン−３−イル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（チオモルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛６−［（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（６−｛［４−（１−メチルエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛６−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（｛［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［６−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（｛［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（６−｛［（２−アゼパン−１−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛３−［（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（３−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［３−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］エテニル｝−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ビニル］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ビニル］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ビニル］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ビニル｝ニコチノニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ビニル］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−フリル｝ビニル］ニコチノニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛２−メトキシ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）フェニル］エテニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［５−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（５−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−｛５−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（６−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［６−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛６−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（６−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］エテニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛３−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（４−｛［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛５−［（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−｛（Ｅ）−２−［５−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−［（Ｅ）−２−（３−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；または
５−｛（Ｅ）−２−［３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）フェニル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル
である。
【００６７】
酸性部分を有する式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩は、有機および／または無機塩基を使用すると形成することができる。一価陰イオン塩および多価陰イオン塩の両方が、脱プロトン化に利用することができる酸性水素の数に応じて企図される。塩基で形成される適切な塩には、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩などの金属塩、例えば、ナトリウム、カリウムおよびマグネシウム塩；モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−もしくはトリ−（Ｃ１〜６アルキル）アミン（例えば、エチル−ｔｅｒｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−またはジメチルプロピル−アミン）またはモノ−、ジ−もしくはトリ−ヒドロキシ（Ｃ１〜６アルキル）アミン（例えば、モノ−、ジ−またはトリ−エタノールアミン）で形成されるものなどのアンモニア塩および有機アミン塩が包含される。このような薬学的に許容できる塩を形成するために有用な無機塩基の例には、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４およびＮａ３ＰＯ４が包含される。同様に、塩基性部分を有する式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩は、有機および／または無機酸を使用すると形成することができる。一価陽イオン塩および多価陽イオン塩の両方が、供与に利用することができる孤立電子対の数に応じて企図される。例えば、適切な塩は、下記の酸から形成することができる：酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、ジクロロ酢酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パルミチン酸、パントテン酸、リン酸、フタル酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸およびトルエンスルホン酸。
【００６８】
式Ｉの化合物のエステルは、哺乳動物において遊離酸形態（例えば、遊離カルボン酸形態）に代謝され得る当分野で知られている様々な薬学的に許容できるエステルを包含し得る。このようなエステルの例には、アルキルエステル（例えば、１から１０個の炭素原子の）、シクロアルキルエステル（例えば、３〜１０個の炭素原子の）、アリールエステル（例えば、６〜１０個の炭素原子を包含する６〜１４個の炭素原子の）およびその複素環式類似体（例えば、そのうちの１から３個は、酸素、窒素およびイオウヘテロ原子から選択され得る３〜１４個の環原子の）が包含され、ここで、アルコール残基には、さらなる置換基が包含され得る。一部の実施形態では、本明細書に開示されている化合物のエステルは、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、イソペンチルエステル、ネオペンチルエステルおよびヘキシルエステルなどのＣ１〜１０アルキルエステル；シクロプロピルエステル、シクロプロピルメチルエステル、シクロブチルエステル、シクロペンチルエステルおよびシクロヘキシルエステルなどのＣ３〜１０シクロアルキルエステル；またはフェニルエステル、ベンジルエステルおよびトリルエステルなどのアリールエステルであってよい。
【００６９】
本発明の化合物は、１個または複数の不斉中心を含有することがある。これらは、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、個々のジアステレオ異性体およびジアステレオ異性体混合物として生じ得る。鏡像異性体は、５０％を超える鏡像異性体過剰で、例えば、少なくとも６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％または９８％の鏡像異性体過剰で生じることがある。一部の化合物は、少なくとも９９％の鏡像異性体過剰を有することがある。これらの化合物のこのような異性体形態は全て明らかに、本発明に包含される。また、本明細書に記載の合成は、ラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオ異性体を出発物質または中間体として使用することがある。単一の鏡像異性体は、不斉合成、光学的に純粋な前駆体からの合成またはラセミ化合物の分割により得ることができる。ラセミ化合物の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化などの慣用の方法により、またはクロマトグラフィーにより、例えば、キラルＨＰＬＣカラムを使用して達成することができる。同様に、このような合成から生じたジアステレオ異性体生成物を、クロマトグラフィーもしくは結晶化方法により、または当分野で知られている他の方法により分離することができる。不斉炭素原子はそれぞれ、本発明の化合物中に存在する場合、２種の配置（ＲまたはＳ）の一方であり得、それらは両方とも、本発明の範囲内である。化合物はまた、シスもしくはトランスで、またはＥもしくはＺ二重結合異性体形態で生じることがある。化合物はまた、複数の互変異性形態で表されることもある。このような化合物のこのような異性体および互変異性体形態は全て明らかに、本発明に包含される。本明細書に記載の化合物の結晶形は明らかに、本発明に包含される。
【００７０】
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩および薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物に関する。本発明のさらなる実施形態は、Ｊが
【００７１】
【化１６】
2011506475.tif 000018
［式中、Ｒ１２は、Ｈであり、ｍは０である］
であり、Ｒ２がＨであり、Ｘが−（ＮＲ１０）−であり、Ａ１が、それぞれ置換されていてもよいフェニレン、ピリジニル、チアゾリルまたはフラニルであり、Ｒ１が−（Ｌ）ｒ−（Ａ２−Ａ３）（ここで、Ｌは−（Ｔ）ｔ（Ｑ）ｕ−または−（Ｑ）ｕ（Ｔ）ｔ−である）である式Ｉの化合物を含む組成物に関する。
【００７２】
組成物は、少なくとも１種の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩および１種または複数の薬学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤を包含し得る。適切な賦形剤は、活性成分と不利な相互作用をせず、製剤中の他の成分と相容性であり、生物学的に許容できるものである。このような賦形剤の例は、当業者によく知られており、例えば、その開示全体が、参照により本明細書に援用されるＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第５版、Ｒ．Ｃ．Ｒｏｗｅ、Ｐ．Ｊ．ＳｈｅｓｋｅｙおよびＳ．Ｃ．Ｏｗｅｎ編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ：Ｌｏｎｄｏｎ、ＵＫ（２００３）に記載されている通りである。このような組成物の例は、当業者によく知られており、例えば、その開示全体が参照により本明細書に援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ編：Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ（２０００）に記載されている手順などの許容できる薬学的な手順に従って調製することができる。また、補足的な活性成分を、医薬組成物に組み込むことができる。
【００７３】
明細書を通して、組成物が、具体的な成分を有する、包含する、または含むと記載されている場合か、または方法が具体的な方法ステップを有する、包含する、または含むと記載されている場合、本教示の組成物はまた、挙げられた成分から本質的になるか、またはそれからなること、および本教示の方法はまた、挙げられた方法ステップから本質的になるか、またはそれからなることが企図されている。
【００７４】
ステップの順序またはある種の動作を行う順序は、本教示が実施可能であるならば、重要ではないことを理解すべきである。さらに、２つ以上のステップまたは動作を同時に行うこともできる。
【００７５】
Ｊが、本明細書で定義される通りのＪ（ｉｉ）またはＪ（ｉｉｉ）である式Ｉの化合物を調製する方法を提供するが、この方法は、式１５の化合物を
【００７６】
【化１７】
2011506475.tif 000019
［式中、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２’およびｐは本明細書で定義される通りであり、ＺはＩまたはＢｒである］、
Ｐｄ触媒の存在下で、式Ｒ１−Ｊ−Ｂ（ＯＲ）２の化合物［式中、ＪおよびＲ１は本明細書で定義される通りであり、Ｒはそれぞれ、出現する毎に独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または−Ｂ（ＯＲ）２中の２個のＲ基は一緒になって（ここで、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキレンを含む）、ホウ素、酸素および炭素原子を含む環を形成する］と反応させるステップを含む。一部の実施形態では、−Ｂ（ＯＲ）２部分は、
【００７７】
【化１８】
2011506475.tif 000020
であってよい。
【００７８】
このような反応の例を、下記に示す：
【００７９】
【化１９】
2011506475.tif 000021
【００８０】
このような反応の他の例を下記に示す：
【００８１】
【化２０】
2011506475.tif 000022
［式中、−ＮＲ１３Ｒ１３は、式Ｉで定義された通りの（Ａ２−Ａ３）に等しい］。
【００８２】
また、ＪがＪ（ｉｉｉ）である式Ｉの化合物を調製する方法を提供するが、この方法は、式１５の化合物を
【００８３】
【化２１】
2011506475.tif 000023
［式中、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２’およびｐは本明細書で定義される通りであり、ＺはＩまたはＢｒである］、
Ｐｄ触媒の存在下で、下式の化合物と
【００８４】
【化２２】
2011506475.tif 000024
［式中、ｑは１であり、ｍは０であり、Ｒ１は本明細書で定義される通りである］
反応させるステップを含む。
【００８５】
また、Ｊが本明細書で定義される通りのＪ（ｉｉｉ）である式Ｉの化合物を調製する方法を提供するが、この方法は、式３６の化合物を
【００８６】
【化２３】
2011506475.tif 000025
［式中、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２’およびｐは本明細書で定義される通りである］、パラジウム触媒の存在下で、式Ｒ１Ａ１ＢｒまたはＲ１Ａ１Ｉの化合物［式中、Ｒ１およびＡ１は本明細書で定義される通りである］と反応させるステップを含む。方法のさらなる実施形態は、式１５の化合物を
【００８７】
【化２４】
2011506475.tif 000026
パラジウム触媒の存在下で、ビニル試薬と反応させて、式３６の化合物を得るステップを含む。ビニル試薬は、ビニル部分をアリールまたはヘテロアリール環に転移させる任意の試薬であってよい。一部の実施形態では、ビニル試薬は、トリブチル（ビニル）スズ、ビニルボロン酸ピナコールエステル、ビニルボロン酸ジブチルエステルまたはビニルトリフルオロホウ酸カリウムであってよい。
【００８８】
また、ＪがＪ（ｉｉｉ）である式Ｉの化合物を調製する方法を提供するが、この方法は、式３８の化合物を
【００８９】
【化２５】
2011506475.tif 000027
［式中、ＫはＯＨであり、Ｑはメチレンであり、Ａ１、Ｒ１１、Ｒ１２’、ｐ、ＸおよびＲ２は本明細書で定義される通りである］、
アルコール活性化剤と初めに反応させて、求電子試薬を形成するステップと、続いて、この求電子試薬をアミンＲ１３Ｒ１３ＮＨと反応させるステップとを含む。本発明の一実施形態では、アルコール活性化剤は、塩基およびアルキルまたはアリールスルホニル塩化物を含むことができる。本発明の一実施形態では、塩基は、第３級アミンであってよい。さらなる実施形態では、第３級アミンは、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンであってよい。本発明の一実施形態では、アルキルまたはアリールスルホニル塩化物は、塩化ｐ−トルエンスルホニルまたは塩化メタンスルホニルであってよい。
【００９０】
また、ＪがＪ（ｉｉｉ）である式Ｉの化合物を調製する方法を提供するが、この方法は、式４１の化合物を
【００９１】
【化２６】
2011506475.tif 000028
［式中、ＷはＣＨＯであり、Ａ１、Ｒ１１、Ｒ１２’、ｐ、ＸおよびＲ２は本明細書で定義される通りである］、
アミンＲ１３Ｒ１３ＮＨと、還元剤の存在下で反応させるステップを含む。当分野で知られている様々な還元剤を使用することができる。一部の実施形態では、還元剤は、シアノホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムであってよい。
【００９２】
また、本発明の教示は、本明細書の化合物を調製する方法を提供し、この方法は、式Ｅの化合物を
【００９３】
【化２７】
2011506475.tif 000029
式Ｃの化合物と
【００９４】
【化２８】
2011506475.tif 000030
［式中、Ｒ１、Ｊ、Ｒ２、Ｘ、Ｒ１１、Ｒ１２’およびｐは、本明細書で定義される通りである］
反応させるステップを含む。
【００９５】
式１５の化合物を下記の反応を利用することにより製造する。
【００９６】
【化２９】
2011506475.tif 000031
【００９７】
下記のスキームおよび記載により、さらなる図示例を提供する。
【００９８】
数種の中間体が、式Ｉの化合物を合成する際に重要な役割を果たす。このような中間体の一例は、化合物６であり、その合成をスキーム１で概説する。
【００９９】
【化３０】
2011506475.tif 000032
【０１００】
化合物６の合成を３−アミノブト−２−エンニトリル１で開始し、これを、酸（例えば、ＨＣｌ水溶液）中で加熱して、アセトアセトニトリル２を得る。アセトアセトニトリル２をｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタンおよびＤＭＦ−ＤＭＡで高温で処理して、５−（ジメチルアミノ）−２−［（ジメチルアミノ）メチレン］−３−オキソペント−４−エンニトリル３を得て、次いでこれを、酢酸アンモニウムでＥｔＯＨ中、還流で処理して、４−ヒドロキシニコチノニトリル４を生成する。（４−ヒドロキシニコチノニトリルの別の合成が文献に報告されている：Ｂｒｏｅｋｍａｎ，Ｆ．Ｗ．ら、Ｒｅｃｕｅｉｌ  ｄｅｓ  Ｔｒａｖａｕｘ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ  ｄｅｓ  Ｐａｙｓ−Ｂａｓ、８１：７９２〜７９６（１９６２））。４−ヒドロキシニコチノニトリル４、ヨウ素およびＮａＯＨの水中の混合物を一晩加熱すると、４−ヒドロキシ−５−ヨードニコチノニトリル５が得られ、次いでこれを、ＰＯＣｌ３で高温で処理すると、４−クロロ−５−ヨードニコチノニトリル６が得られる。類似の４−ブロモ−５−ヨードニコチノニトリルを２ステップで化合物４から、臭素を酢酸中で使用し、続いて、ＰＯＣｌ３で処理して調製することができる。
【０１０１】
【化３１】
2011506475.tif 000033
【０１０２】
式Ｉの化合物を合成する際の他の中間体は１０／１１である。１０／１１の有用な合成が、スキーム２に図示されている。６−アルキル−４（１Ｈ）−ピリドン−３−カルボン酸７を、ＷＯ９９４８８９２に報告されている方法を使用してＣ−５でヨウ化すると、５−ヨード−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（８ａ、式中、Ｒ２はＭｅである）を調製することができる。Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールと反応させ、続いて、水酸化アンモニウム水溶液で処理することにより、カルボン酸基を第１級アミド９ａに変換する。オキシ塩化リン中、任意選択で触媒量のＤＭＦの存在下で、アミド９ａを加熱すると、アミドの脱水がＣ−４での随伴する塩素化と共に生じて、鍵となる４−クロロ−５−ヨード中間体１０が得られる。７をＣ−５の所で臭素で、任意選択の量のピリジンを含有する酢酸中で臭素化して、８ｂを得ることにより、類似の５−ブロモ−４−クロロ中間体を調製することができる。Ｃ−５ブロモ類似体９ｂおよび１１を生成する後続のステップは、上記と同じである。
【０１０３】
ある種の場合には、１個のＣ−６アルキル基を他の基に変換することができる。特に、スキーム２に図示されている通り、１０／１１のＣ−６メチル基をＬＨＭＤＳなどの強塩基で脱プロトン化し、ＭｅＩなどの炭素求電子試薬でクエンチすると、１２または１３を得ることができる。１２：１３の比を、使用される塩基および求電子試薬の当量を調節することにより制御することができる。当業者であれば、様々な関連する変換を考え、より多く、より多様なアルキル基を得ることができるであろう。
【０１０４】
【化３２】
2011506475.tif 000034
【０１０５】
化合物１０または１１を式１４の様々なアリール化合物で、エタノールまたはエトキシエタノールなどの適切な溶媒中、高温で処理すると、化合物１５がもたらされる。適切な場合には、この反応を炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で行うことができる。化合物１５を、示されている通りにＳｕｚｕｋｉまたはＳｔｉｌｌｅカップリングなどのよく記録されている手順によりさらに処理すると、最終的に１６などの本発明の化合物を得ることができる。
【０１０６】
【化３３】
2011506475.tif 000035
【０１０７】
化合物２０を合成するための手順の例が、スキーム４に図示されている。式１７のアルキンを当業者によく知られている条件下でヒドロホウ素化すると（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４６（５０）、８７７７〜８７８０；２００５）、式１８のボロン酸エステルが得られる。この反応は、そのままで、またはジクロロエタンおよび関連溶媒などの溶媒中、０℃から１００℃の範囲の温度、好ましくは約２０℃で行うことができる。ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの適切な溶媒中で、脱離基（ＬＧ）を第１級および第２級アミンなどの求核試薬に置き換える。脱離基は、Ｃｌ、Ｂｒ、ｏ−トシルなどから選択する。置き換えを通常は室温で行うが、高温および低温が特定の状況では必要かつ有利である。中間体１９を中間体１５およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２またはＰｄ（ＰＰｈ３）４などの適切な触媒で、塩基条件下、高温で処理すると、式２０の化合物が得られる。関連するスズ試薬を利用する類似の手順（Ｓｔｉｌｌｅカップリング）もまた、化合物２０を得るために使用することができることは理解されるべきである。さらに、スキーム４に図示されている各中間体を単離する必要はない。特定の状況では、中間体１８をアミン求核試薬の存在下でＳｕｚｕｋｉ条件に掛けると、中間体１９を単離することなく化合物２０が得られる。
【０１０８】
化合物１８をＳｕｚｕｋｉ条件下で、第２級アミンおよび炭酸塩塩基の両方の存在下で処理する場合には、化合物２１が化合物２０との混合物として形成され得る。２０：２１の比は、溶媒、温度および塩基の選択に影響を受け得る。場合によっては、化合物２１を反応の主要な生成物として得ることができる。化合物１８を過剰の第２級アミンで室温で処理し、その後、後続のＳｕｚｕｋｉカップリングに必要な炭酸塩塩基およびパラジウム触媒で処理することにより、化合物２１の形成を最小化することができる。このことは、この一般的な記載に続く具体的な例でより明確になるであろう。
【０１０９】
【化３４】
2011506475.tif 000036
【０１１０】
【化３５】
2011506475.tif 000037
【０１１１】
特殊な場合には、スキーム５および６に図示されている経路により、化合物を調製することができる。前に示された経路と同様に、化合物１８を適切に保護されているジアミンで処理すると、ボロン酸エステル２３／２９が得られる。好ましい保護基には、これらに限られないが、ＢｏｃおよびＣｂｚが包含される。ボロン酸エステル２３／２９を、先に検討された条件下でカップリングさせると、化合物２４／３０が得られる。往々にしてＴＦＡおよびジクロロメタンを室温で利用する脱保護により、化合物２５／３１が得られる。化合物２５／３１を、当分野でよく知られているスルホニル化およびアミド化化学を介して化合物２６／２７／３２／３３にさらに誘導体化することができる。
【０１１２】
【化３６】
2011506475.tif 000038
【０１１３】
上記の経路に加えて、Ｈｅｃｋ反応（スキーム７）を利用して、様々な化合物を合成することができる。このように、３４（式中、Ａ１はアリールまたはヘテロアリールである）などの適切なアルケンカップリング対とＨｅｃｋ反応させることにより、式３５の化合物を調製することができる。反応は、当業者によく知られている条件下で行うことができる。特に有用な一連の条件は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびトリ（オルト−トリル）ホスフィンの存在下で、ＤＭＦなどの溶媒中、高温で、好ましくは、７０〜１２０℃で、アリールハロゲン化物１５を式３４のアルケンで処理することである。通常、過剰のトリエチルアミンなどの塩基（好ましくは、３当量）をこの変換のために利用する。
【０１１４】
【化３７】
2011506475.tif 000039
【０１１５】
適切なアルケンカップリング対３４は、市場で得るか、またはアリールまたはヘテロアリールハロゲン化物とビニルスズ試薬とのＳｔｉｌｌｅカップリングを介して容易に合成することができる。いくつかの特に有用な式３４ａ〜ｄの化合物の合成がスキーム８に図示されている。追加のカップリング対の合成は、当業者であれば容易に考えることができる。
【０１１６】
【化３８】
2011506475.tif 000040
【０１１７】
アルケンおよびアリールハロゲン化物カップリング対は、スキーム９に図示されている通り転位させることができる。このように、化合物１５を、ビニルスズとのＳｔｉｌｌｅカップリング条件に掛けると、化合物３６が得られる。この反応は通常、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２などのパラジウム触媒、ＣｕＩなどの添加剤およびＮａＨＣＯ３またはＫ２ＣＯ３などの塩基の使用を必要とする。反応を高温で、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で行う。こうして得られた非置換ビニル誘導体（３６）を標準的なＨｅｃｋカップリング条件下で、アリールまたはヘテロアリールハロゲン化物で処理すると、式３７の化合物が得られる。通常、Ｈｅｃｋ反応を、触媒量のＰｄ（ＯＡｃ）２およびトリ（オルト−トリル）ホスフィンの存在下で、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの溶媒中で行う。過剰の塩基、通常、Ｅｔ３Ｎなどの第３級アミンまたはＨｕｎｉｇ塩基が通常は、反応を進めるために必要である。反応を通常、高温で、好ましくは８０℃から１２０℃で行う。
【０１１８】
【化３９】
2011506475.tif 000041
【０１１９】
スキーム１０に図示されている様々な中間体（３８〜４２）は、スキーム１〜９に図示されている経路により調製することができる。これらの中間体を、示されている通り、当分野でよく知られている条件に掛けると、化合物４３〜４７を形成することができる。これらの条件には、求核性置換、還元的アミノ化、アミド化、スルホニル化、アルキル化、アシル化などの標準的な変換が包含される。
【０１２０】
【化４０】
2011506475.tif 000042
【０１２１】
また、スキーム１１に示されている通り、環式アルケニルボロン酸（４８）を核１５にカップリングさせると、構造４９を得ることができる。このカップリングは、標準的なＳｕｚｕｋｉ条件下で、または好ましくは、あまりよく知られていないリガンド、トリフェニルホスフィントリスルホン酸三ナトリウム塩（ＴＰＰＴＳ）をＰｄ（ＯＡｃ）２と共に利用して行うことができる。通常、反応を、重炭酸ナトリウムなどの塩基を含有するＤＭＥ、ＤＭＦまたはジオキサンなどの溶媒中で行う。反応を典型的には、７０〜９０℃に２〜２４時間加熱する。必要な環式ボロン酸は市販されているか、または当分野で知られている方法に従って合成することができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４１（１９）、３７０５〜３７０８；２０００）。環式アミンの脱保護（典型的には、ＰＧ＝Ｂｏｃである場合、ＴＦＡ／ＤＣＭを用いて）により、第２級アミン５０が生じる。
【０１２２】
【化４１】
2011506475.tif 000043
【０１２３】
化合物５０を、スキーム１２に図示されている通りアシル化、スルホニル化、還元アミノ化などを介して、示されている通りにさらに処理することができる。特殊な例では、スキーム１３に図示されている通り、化合物５０をＢｏｃ保護されているアミノ酸でアシル化し、続いて、脱保護すると、化合物５４を得ることができる。
【０１２４】
【化４２】
2011506475.tif 000044
【０１２５】
【化４３】
2011506475.tif 000045
【０１２６】
スキーム１４には、Ｃ５位の所でアルカンで置換されている本発明の化合物を合成するための２つの方法が示されている。このようなアルカン誘導体は、化合物１６（上記の経路のいずれかにより調製）をパラジウム触媒で還元して、アルカン５５を得ることにより合成することができる。当分野で知られている様々な還元方法のいずれかを利用して、この変換に影響を及ぼすことができる。エタノールおよびトルエンの混合物中、１０〜２０℃で行われる活性炭上１０％のパラジウムの水素１０〜３０ｐｓｉ雰囲気下での使用が、特に有用である。同様に、当分野でよく知られている方法を利用して、５６などのアルキンを触媒により還元して、対応するアルカンにすることができる。第３級アセチレンおよび化合物１５をパラジウム触媒によりカップリングさせることにより、必要なアルキンを製造する。
【０１２７】
【化４４】
2011506475.tif 000046
【０１２８】
アルカン誘導体の別の調製は、遷移金属触媒による炭素−炭素結合形成の使用を含む。特に有用な反応の１つが、Ｍｏｌａｎｄｅｒ（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００７）、９（８）、１５９７〜１６００）により報告されている。そのように、化合物１５をアルキルテトラフルオロホウ酸塩およびＸＰｈｏｓおよびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２などの適切な触媒／リガンド系と共に、重炭酸ナトリウムなどの適切な塩基の存在下で加熱すると、式５８の化合物を得ることができる。
【０１２９】
【化４５】
2011506475.tif 000047
【０１３０】
スキーム１６は、５−アルキルシアノピリジンの別の合成を図示している。３−アリール−プロパン酸エステル５９をアセトニトリルのアニオンで、ＴＨＦなどの溶媒中で処理すると、ケトン６０が得られる。ケトンをＤＭＦ−ＤＭＡで、続いて、Ｂｒｅｄｅｒｉｃｋ試薬で順次処理すると、ビス−ビニローグアミド６２が得られる。６２を、アンモニアで酢酸中で処理すると、４−ヒドロキシピリジン６３を得ることができる。この化合物をＰＯＣｌ３で塩素化し、上記の経路により６５に変換することができる。
【０１３１】
【化４６】
2011506475.tif 000048
【０１３２】
化合物１６の別の調製がスキーム１７に図示されている。４−クロロ，５−ヨード／ブロモ核（１０または１１）を初めに、先に記載されている通りにＳｕｚｕｋｉ条件またはＨｅｃｋ条件下で処理して、式６６の化合物を得る。６６をインドリル求核試薬で、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、エタノールまたはエトキシエタノールなどの適切な溶媒中、高温（６０℃から１５０℃）で処理すると、式１６の化合物が生じる。ある種の場合には、インドリル求核試薬は、化合物６６中の４−Ｃｌの置換においては非反応性であることが判明している。これらの場合、化合物６６をＣｓＦなどの無水フルオリド源でＤＭＦ中で処理すると、より反応性の４−Ｆピリジン６７を得ることができる。続いて、６７をインドリル求核試薬で、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、エタノールまたはエトキシエタノールなどの適切な溶媒中、高温（６０℃から１５０℃）で処理すると、式１６の化合物が生じる。
【０１３３】
【化４７】
2011506475.tif 000049
【０１３４】
スキーム１８は、本発明の化合物のさらなる合成を図示している。６８などのアルキンを当分野でよく知られている条件によりヒドロホウ素化すると、アルケニルホウ酸エステル６９を得ることができる。このボロン酸エステルを先に記載された通りにＰｄ触媒によるカップリング反応に掛けると、化合物７０が得られる。有用な保護基には、Ｂｏｃ、Ｃｂｚなどが包含される。アミンの脱保護により、対応する第２級アミンが得られる。当業者によく知られている条件を利用して様々な求電子試薬を付加すると、化合物７１などの本発明の化合物を得ることができる。
【０１３５】
他の態様は、哺乳動物において酵素の高い活性を低下させる方法に関し、ここで、酵素は、タンパク質キナーゼであり、この方法は、哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。一部の実施形態では、タンパク質キナーゼはタンパク質キナーゼＣである。さらなる実施形態では、タンパク質キナーゼＣは、θアイソフォームである。
【０１３６】
式Ｉの化合物は、哺乳動物、例えば、ヒトにおける病状または障害を治療するために有用であり得る。本明細書で使用される場合、「治療」は、その状態および／または症状を部分的または完全に緩和および／または改善することを指す。本発明の一実施形態は、本明細書に開示されている化合物をタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）およびタンパク質キナーゼＣシータアイソフォーム（ＰＫＣθ）などのタンパク質キナーゼにより媒介される病状または障害を治療するために使用することに関する。一態様は、本明細書に開示されている化合物を哺乳動物における炎症を治療または予防するために使用することに関する。他の態様は、本明細書に開示されている化合物を、哺乳動物、例えば、ヒトにおける喘息、大腸炎、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、関節炎症、臓器移植および移植片拒絶を治療するために使用することに関する。本教示は、本明細書に開示されている化合物を、上記で挙げられた病状または障害を予防および／または阻害するための活性な治療物質として使用することをさらに包含する。
【０１３７】
一部の実施形態では、方法は、ＰＫＣおよびＰＫＣθなどのタンパク質キナーゼに関連する病状または障害を有する哺乳動物を同定し、その哺乳動物に、有効量の本明細書に記載の化合物を与えることを包含する。したがって、本教示は、哺乳動物に、本教示の化合物を薬学的に許容できる担体と合わせて、またはそれと共に包含する医薬組成物を与える方法を包含する。本教示の化合物は、単独で、または、病状もしくは障害を治療するために治療的に有効な他の化合物または療法と組み合わせて投与することができる。本明細書で使用される場合、「治療的に有効な」とは、望ましい生物学的活性または作用をもたらす物質または量を指す。
【０１３８】
本教示の化合物は、そのままで、または慣用の薬学的担体と組み合わせて、経口または非経口投与することができる。適用可能な固体担体には、着香剤、滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填材、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤もしくは錠剤崩壊剤またはカプセル封入剤としても作用し得る１種または複数の物質が包含され得る。化合物は、慣用の方法で、例えば、知られている抗炎症剤で使用される方法と同様の方法で製剤することができる。本明細書に開示されている活性化合物を含有する経口製剤には、錠剤、カプセル、頬用形態、トローチ剤、ロゼンジ剤および経口用液体、懸濁剤または液剤を包含する任意の慣用的に使用される経口形態が包含され得る。粉末では、担体は、微細な活性化合物との混合物である微細な固体であってよい。錠剤では、活性化合物を、必要な圧縮特性を有する担体と適切な割合で混合し、所望の形態およびサイズに圧縮することができる。粉末および錠剤は、活性化合物９９％までを含有することができる。
【０１３９】
カプセルは、活性化合物と、薬学的に許容できるデンプン（例えば、トウモロコシ、馬鈴薯またはタピオカデンプン）、糖、人工甘味剤、粉末セルロース（例えば、結晶性および微結晶性セルロースなど）、小麦粉、ゼラチン、ゴムなどの不活性な充填剤および／または希釈剤との混合物を含有してよい。
【０１４０】
有用な錠剤製剤は、慣用の圧縮、湿式顆粒化または乾式顆粒化法により製造することができ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンゴム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ろうおよびイオン交換樹脂を包含する薬学的に許容できる希釈剤、結合剤、滑剤、崩壊剤、表面修飾剤（界面活性剤を包含）、懸濁化剤または安定剤を利用することができる。好ましい表面修飾剤には、非イオン性および陰イオン性表面修飾剤が包含される。表面修飾剤の代表的な例には、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール（ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ）乳化ろう、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウムおよびトリエタノールアミンが包含される。本明細書の経口製剤は、標準的な遅延または徐放性製剤を利用して、活性化合物の吸収を変えることができる。また、経口製剤は、本明細書に記載の化合物を、必要ならば適切な可溶化剤または乳化剤を含有する水またはフルーツジュース中に含んでもよい。
【０１４１】
液体担体を、液剤、懸濁剤、エマルション、シロップ、エリキシルを調製する際に、および吸入送達のために使用することができる。本明細書に記載の化合物を、水、有機溶媒もしくはその両方の混合物などの薬学的に許容できる液体担体または薬学的に許容できるオイルもしくは脂質に溶解または懸濁させることができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味剤、着香剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透調節剤を包含する他の適切な薬学的な添加剤を含有することができる。経口および非経口投与のための液体担体の例には、水（特に、上記の通りの添加剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液などのセルロース誘導体を含有）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを包含）およびその誘導体ならびにオイル（例えば、精留ヤシ油および落花生油）が包含される。非経口投与では、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルであってもよい。無菌液体担体が、非経口投与用の無菌液体形態の組成物では使用される。加圧組成物のための液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の薬学的に許容できる噴射剤であってよい。
【０１４２】
無菌液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射により利用することができる。無菌液はまた、静脈内投与することができる。経口投与のための組成物は、液体または固体形態であってよい。
【０１４３】
好ましくは、医薬組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、カプセル、粉剤、液剤、懸濁剤、エマルション、顆粒または坐剤である。このような形態では、医薬組成物を、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分することができる。単位剤形は、包装された組成物、例えば、小分けされた粉剤、バイアル、アンプル、プレフィルドシリンジまたは液体含有サシェであってよい。別法では、単位剤形は、カプセルまたは錠剤自体であってもよいし、または包装形態中の適切な数の任意のこのような組成物であってよい。このような単位剤形は、活性化合物約１ｍｇ／ｋｇから活性化合物約５００ｍｇ／ｋｇを含有してよく、単回用量で、または２つ以上の用量で投与することができる。経口、インプラント、非経口（静脈内、腹腔内および皮下注射を包含）、直腸、膣および経皮を包含する活性化合物を受容者の血流に入れるのに有用な任意の方法で、このような用量を投与することができる。このような投与は、薬学的に許容できるその塩を包含する本教示の化合物をローション、クリーム、泡、パッチ、懸濁剤、液剤および坐剤（直腸および膣）で使用して実施することができる。
【０１４４】
特定の疾患状態または障害を治療または阻害するために投与する場合、利用される特定の化合物、投与方法および治療される状態の重症度などの多くの因子、さらに治療される個人に関する様々な身体的因子に応じて、有効用量は変動し得ることが理解される。治療用途では、本教示の化合物を、既に疾患を患っている患者に、疾患およびその合併症の症状を治癒または少なくとも部分的に緩和するのに十分な量で投与することができる。特定の個人の治療で使用される用量は典型的には、主治医により主観的に決定されるべきである。関連する変数には、特定の条件およびその状態、さらに、患者の体格、年齢および応答パターンが包含される。
【０１４５】
場合によって、例えば、肺が標的臓器である場合、計測用量吸入器、呼吸作動式吸入器、多回投与用乾燥粉末吸入器、ポンプ、圧搾作動式噴霧スプレーディスペンサー、エアロゾルディスペンサーおよびエアロゾルネブライザーなどのデバイスを使用して、化合物を患者の気道に直接投与することが望ましいことがある。鼻腔内または気管支内吸入により投与するために、本教示の化合物を液体組成物、固体組成物またはエアロゾル組成物に製剤することができる。液体組成物には例として、１種または複数の薬学的に許容できる溶媒に溶解、部分的に溶解または懸濁している１種または複数の本教示の化合物が包含され得、例えば、ポンプまたは圧搾作動式噴霧スプレーディスペンサーにより投与することができる。例えば、溶媒は、等張性食塩水または静菌水であってよい。固体組成物は、例として、気管支内使用に許容できるラクトースまたは他の不活性な粉末と混合されている１種または複数の本教示の化合物を包含する粉末製剤であってよく、例えば、固体組成物が入っているカプセルを破壊または穿刺して、吸入のために固体組成物を送達するエアロゾルディスペンサーまたはデバイスにより投与することができる。エアロゾル組成物は、例として、１種または複数の本教示の化合物、噴射剤、界面活性剤および補助溶媒を包含することができ、例えば、測量デバイスにより投与することができる。噴射剤は、クロロフルオロ炭素（ＣＦＣ）、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）または、生理学的および環境的に許容できる他の噴射剤であってよい。
【０１４６】
本明細書に記載の化合物は、非経口または腹腔内投与することができる。これらの活性化合物または薬学的に許容できるその塩、水和物もしくはエステルの溶液または懸濁液は、ヒドロキシル−プロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合されている水中で調製することができる。また、分散液をグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物中でオイル中で調製することができる。貯蔵および使用の通常の条件下では、これらの製剤は典型的には、微生物の増殖を阻害するための防腐剤を含有する。
【０１４７】
注射に適した医薬形態には、無菌の水溶液または分散液および無菌の注射可能な溶液または分散液を即時調製するための無菌の粉末が包含され得る。好ましい実施形態では、形態は無菌であり、その粘度は、シリンジを介して流動することが可能な粘度である。形態は好ましくは、製造および貯蔵条件下で安定であり、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されていてよい。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、適切なその混合物および植物油を含有する溶媒または分散媒体であってよい。
【０１４８】
本明細書に記載の化合物は、経皮投与、即ち、体表面ならびに上皮および粘膜組織を包含する身体通過の内側ライニングを介して投与することができる。このような投与は、薬学的に許容できるその塩、水和物およびエステルを包含する本教示の化合物をローション、クリーム、泡、パッチ、懸濁剤、液剤および坐剤（直腸および膣）で使用して実施することができる。上皮を介して活性化合物を送達する局所製剤は、炎症および関節炎を局所治療するために有用であり得る。
【０１４９】
活性化合物と、活性化合物に対して不活性であり得、皮膚に対して非毒性であり得、活性化合物を全身吸収のために、皮膚を介して血流に送達することができる担体とを含有する経皮パッチを使用することを介して、経皮投与を達成することができる。担体は、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲルならびに閉塞デバイスなどの任意の数の形態を取ることができる。クリームおよび軟膏は、粘稠性の液体または水中油型もしくは油中水型の半固体エマルションであってよい。活性化合物を含有する鉱油または親水性鉱油中に分散された吸収性粉末からなるペーストもまた、適していることがある。活性化合物を担体と共に、または担体を伴わずに含有するレザバーか、または活性化合物を含有するマトリックスを被覆する半透膜などの様々な閉塞デバイスを使用して、活性化合物を血流に放出することができる。他の閉塞デバイスは、文献で知られている。
【０１５０】
本明細書に記載の化合物は、慣用の坐剤の形態で直腸または膣投与することができる。坐剤製剤は、坐剤の融点を変化させるためのろうの添加を伴うか伴わないカカオ脂およびグリセリンを包含する慣用の物質から製造することができる。様々な分子量のポリエチレングリコールなどの水溶性坐剤基剤もまた使用することができる。
【０１５１】
脂質製剤またはナノカプセルを、本教示の化合物を宿主細胞にｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで組み込むために使用することができる。脂質製剤およびナノカプセルは、当分野で知られている方法により調製することができる。
【０１５２】
本教示の化合物の有効性を高めるために、化合物と、標的疾患の治療に有効な他の薬剤とを組み合わせることが望まれ得る。炎症性疾患では、その治療で、特に、喘息および関節炎の治療で有効な他の活性化合物（即ち、他の活性成分または薬剤）を本教示の活性な化合物と共に投与することができる。他の薬剤を、本明細書に開示されている化合物と同時に、または別の時間に投与することができる。
【０１５３】
一般的な実験条件：
方法Ａ（実施例部分では［ａ］と略す）：Ｐｒｏｄｉｇｙ  ＯＤＳ３、０．４６×１５ｃｍカラム、１．０ｍＬ／分、水／トリフルオロ酢酸中でのアセトニトリルの２０分の勾配。
方法Ｂ（実施例部分では［ｂ］と略す）：Ｐｒｏｄｉｇｙ  ＯＤＳ３、０．４６×１５ｃｍカラム、１．０ｍＬ／分、Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ中でのＭｅＯＨの２０分の勾配。
方法Ｃ（実施例部分では［ｃ］と略す）：Ｐｒｏｄｉｇｙ  ＯＤＳ３、０．４６×１５ｃｍカラム、１．０ｍＬ／分、水酸化アンモニウム中でのＡＣＮの２０分の勾配。
方法Ｄ（実施例部分では［ｄ］と略す）：Ｔｈｅｒｍｏ  Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ、０．８ｍＬ／分、水／ギ酸中でのアセトニトリルの２．５分の勾配。
方法Ｅ（実施例部分では［ｅ］と略す）：Ｐｒｏｄｉｇｙ  ＯＤＳ３、０．４６×１５ｃｍカラム、１．０ｍＬ／分、水／トリフルオロ酢酸中でのアセトニトリルの１０分の勾配。
【実施例】
【０１５４】
下記の実施例は、本発明のある種の実施形態を説明するために示されているが、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１５５】
【化４８】
2011506475.tif 000050
【０１５６】
４−ヒドロキシニコチノニトリルの調製：
アセトアセトニトリル（４１ｇ、４９３ｍｍｏｌ）、ｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（８６ｇ、４９３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ−ＤＭＡ（２６３ｍＬ、１．９７ｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩加熱し、蒸発させて揮発性物質を除去した。残渣をヘキサン／エーテル（１：１）で摩砕し、濾過により固体を集め、ヘキサン／エーテル（１：１）および最小量のＥｔＯＡｃで洗浄すると、５−（ジメチルアミノ）−２−［（ジメチルアミノ）メチレン］−３−オキソペント−４−エンニトリル６４．３ｇ（６７％）が明黄色の固体として得られ、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０１５７】
５−（ジメチルアミノ）−２−［（ジメチルアミノ）メチレン］−３−オキソペント−４−エンニトリル（６４．３ｇ、３３３ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１２６ｇ、１．６６ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．８Ｌ）中の混合物を６０時間還流加熱し、濃縮して溶媒を除去した。生じた半固体残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、ＥｔＯＡｃで、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を、少ない体積まで蒸発させた。沈澱した固体を濾過により集め、ＥｔＯＡｃおよび最小量のＥｔＯＨで洗浄した。蒸発および結晶化のプロセスを繰り返して、母液からさらなる固体生成物を得た。合わせたオフホワイト色の固体から、４−ヒドロキシニコチノニトリル２０．９ｇ（５３％）、融点２３４〜２３６℃が得られた。
【０１５８】
【化４９】
2011506475.tif 000051
【０１５９】
４−ヒドロキシ−５−ヨードニコチノニトリルの調製：
４−ヒドロキシニコチノニトリル（４５．７ｇ、３８１ｍｍｏｌ）、ヨウ素（９６．６ｇ、３８１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１９．８ｇ、８２５ｍｍｏｌ）の水（６００ｍＬ）中の混合物を８５℃で一晩加熱し、室温に冷却し、水で希釈した。濾過により沈澱物を集め、水で洗浄すると、４−ヒドロキシ−５−ヨードニコチノニトリル５７．５ｇ（６１％）が黄褐色の固体、融点＞２４５℃として得られた。
【０１６０】
【化５０】
2011506475.tif 000052
【０１６１】
４−クロロ−５−ヨードニコチノニトリルの調製：
４−ヒドロキシ−５−ヨードニコチノニトリル（５７．５ｇ、２３４ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（２００ｍＬ）の混合物を１００℃で２時間加熱し、室温に冷却し、蒸発させて、過剰のＰＯＣｌ３を除去した。残渣を氷水浴中で冷却し、１０ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ８〜９に調節し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。生じた固体残渣を最小量のメタノールおよび塩化メチレンで洗浄すると、４−クロロ−５−ヨードニコチノニトリル４６．５ｇ（７５％）が黄褐色の固体、融点１２０〜１２２℃として得られた。
【０１６２】
【化５１】
2011506475.tif 000053
【０１６３】
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
４−クロロ−５−ヨードニコチノニトリル（５．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）および５−アミノ−４−メチルインドール（３．０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の混合物を３日間還流加熱し、室温に冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液（３００ｍＬ）で希釈した。沈澱した固体を濾過により集め、水で洗浄し、乾燥させると、５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル５．３ｇ（７５％）が灰色の固体として得られた。融点１９２〜１９４℃；MS(M+H+):375.1。
【０１６４】
６−メチル−４（１Ｈ）−ピリドン−３−カルボン酸の調製：
６−メチル−４（１Ｈ）−ピリドン−３−カルボン酸を４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピロンから、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、（１９７２）、３７、１１４５の経路に従って調製した。
【０１６５】
【化５２】
2011506475.tif 000054
【０１６６】
５−ヨード−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の調製：
公開されている経路により、６−メチル−４（１Ｈ）−ピリドン−３−カルボン酸を５−ヨード−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸５−ヨード−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸に変換した。ＷＯ９９４８８９２、実施例８２のステップａ参照。
【０１６７】
【化５３】
2011506475.tif 000055
【０１６８】
５−ヨード−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの調製：
５−ヨード−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（５．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（６．３９ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ６０ｍＬ中の混合物を６０〜７０℃で３時間加熱した。反応混合物を氷浴上で冷却し、冷却された２９％水酸化アンモニウム水溶液（８４ｍＬ）に注いだ。０〜５℃で３時間撹拌した後に、混合物を氷に注ぎ、ｐＨを５〜６に調節した。固体を濾過により集め、次いで、水、続いて、ジエチルエーテルで洗浄すると、５−ヨード−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド３．３０ｇ（６６％）が白色の固体、融点２９６〜２９８℃として得られた；MS 277.1(M-H)-。
【０１６９】
【化５４】
2011506475.tif 000056
【０１７０】
４−クロロ−５−ヨード−６−メチルニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（３．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１６．６ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の混合物を６０〜７０℃で３０分間加熱した。温度を徐々に９０℃に高め、１滴のＤＭＦを加えた。加熱を２時間続けると、暗茶色の溶液が生じた。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を氷でスラリー化した。重炭酸ナトリウム水溶液を徐々に加えた。固体を濾過により集め、重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄すると、４−クロロ−５−ヨード−６−メチルニコチノニトリル２．８５ｇ（９５％）が明黄色の固体、融点１２０〜１２２℃として得られた；MS 279.1(M+H)。
【０１７１】
【化５５】
2011506475.tif 000057
【０１７２】
５−ヨード−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（４．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）および５−アミノ−４−メチルインドール（２．７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ１００ｍＬ中で激しく還流加熱した。４日間加熱した後に、反応物を冷却し、灰色の固体を濾過すると、５−ヨード−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル３．４ｇ、融点２２２〜２２３℃が得られた；MS 389.2(M+H)。
【０１７３】
【化５６】
2011506475.tif 000058
【０１７４】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロプ−１−エン−１−イル］ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１−フェニルピペラジン（１１７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、トランス−２−クロロメチルビニルボロン酸（５８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８．４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ３ｍＬ中の混合物を９０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃに抽出した。有機層を水で洗浄し、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離して生成すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロプ−１−エン−１−イル］ニコチノニトリルが固体として得られた；MS 449.4(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝６．４分［ａ］。
【０１７５】
【化５７】
2011506475.tif 000059
【０１７６】
５−［（１Ｅ）−３−アミノプロプ−１−エン−１−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ中７Ｎのアンモニア（２．７ｍｍｏｌ）、トランス−２−クロロメチルビニルボロン酸（６２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１７３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９．４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ２ｍＬ中の混合物を７５℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を濃縮し、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ勾配で精製すると、５−［（１Ｅ）−３−アミノプロプ−１−エン−１−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルが得られた。５−［（１Ｅ）−３−アミノプロプ−１−エン−１−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルのＨＣｌ塩を、ＨＣｌ／ジオキサンで処理することにより製造した；MS 304.2(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝２．８分［ｃ］。
【０１７７】
【化５８】
2011506475.tif 000060
【０１７８】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−１−エン−１−イル］ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、トランス−２−クロロメチルビニルボロン酸（６４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１７３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ３ｍＬ中の混合物を９０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−１−エン−１−イル］ニコチノニトリルが得られた。４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−１−エン−１−イル］ニコチノニトリルのＨＣｌ塩を、ＨＣｌ／ジオキサンで処理することにより製造した; MS 387.3(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝７．４分［ｂ］。
【０１７９】
表１中の化合物の調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、対応するアミンおよびトランス−２−クロロメチルビニルボロン酸から、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−１−エン−１−イル］ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、化合物を調製した。
【０１８０】
【表１】
2011506475.tif 000061
【０１８１】
【化５９】
2011506475.tif 000062
【０１８２】
５−［（１Ｅ）−３−（４−アミノピペリジン−１−イル）プロプ−１−エン−１−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［（２Ｅ）−３−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝プロプ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメート（６４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の１０％トリフルオロ酢酸／ＤＣＭ中の溶液を室温で１時間撹拌した。反応溶液が中性ｐＨになるまで、反応物をＮａＯＨでクエンチした。生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨに抽出した。抽出物を濃縮し、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配を使用して精製すると、５−［（１Ｅ）−３−（４−アミノピペリジン−１−イル）プロプ−１−エン−１−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノール］ニコチノニトリルが得られた；MS 387.3(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝２．９分［ａ］。
【０１８３】
【化６０】
2011506475.tif 000063
【０１８４】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−３−ピペラジン−１−イルプロプ−１−エン−１−イル］ニコチノニトリルの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｅ）−３−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝プロプ−２−エン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートから、５−［（１Ｅ）−３−（４−アミノピペリジン−１−イル）プロプ−１−エン−１−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノール］ニコチノニトリルを調製するために使用された経路を介して、４−［（４−メチル−１Ｈ−インド−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−３−ピペラジン−１−イルプロプ−１−エン−１−イル］ニコチノニトリルを調製した；MS 373.3(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝３．７分［ａ］。
【０１８５】
【化６１】
2011506475.tif 000064
【０１８６】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブト−１−エン−１−イル］ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブト−３−エニル４−メチルベンゼンスルホネート（１８７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１７３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ３ｍＬ中の混合物を７０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インド−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブト−１−エン−１−イル］ニコチノニトリルが得られた。４−［（４−メチル−１Ｈ−インド−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブト−１−エン−１−イル］ニコチノニトリルのＨＣｌ塩を、ＨＣｌ／ジオキサンを加えることにより生成した；MS 401.4(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝５．１分［ｂ］。
【０１８７】
【化６２】
2011506475.tif 000065
【０１８８】
５−［（１Ｅ）−ブタ−１，３−ジエン−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび（３Ｅ）−４−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３イル｝ブト−３−エン−１−イルインドリン−１−カルボキシレートの調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、インドリン（９５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブト−３−エニル４−メチルベンゼンスルホネート（１８７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１７３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ３ｍＬ中の混合物を７０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いて精製すると、５−［（１Ｅ）−ブタ−１，３−ジエニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インド−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび（３Ｅ）−４−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インド−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ブト−３−エン−１−イルインドリン−１−カルボキシレートが得られた。（３Ｅ）−４−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インド−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ブト−３−エン−１−イルインドリン−１−カルボキシレートのＨＣｌ塩を、ＨＣｌ／ジオキサンを加えることにより生成した。
５−［（１Ｅ）−ブタ−１，３−ジエニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インド−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル：
MS 301.2(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝７．９分［ａ］。
（３Ｅ）−４−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インド−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ブト−３−エン−１−イルインドリン−１−カルボキシレート（ＨＣｌ塩）：
MS 464.3(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝１０．４分［ａ］。
【０１８９】
【化６３】
2011506475.tif 000066
【０１９０】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−４−モルホリン−４−イルブト−１−エン−１−イル］ニコチノニトリルおよび（３Ｅ）−４−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３イル｝ブト−３−エン−１−イルモルホリン−４−カルボキシレートの調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、モルホリン（１０４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブト−３−エニル４−メチルベンゼンスルホネート（２８１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２６１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ４ｍＬ中の混合物を７０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。粗製抽出物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いて精製すると、（３Ｅ）−４−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インド−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ブト−３−エン−１−イルモルホリン−４−カルボキシレートおよび４−［（４−メチル−１Ｈ−インド−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−４−モルホリン−４−イルブト−１−エン−１−イル］ニコチノニトリルが得られた。両方の生成物のＨＣｌ塩を、ＨＣｌ／ジオキサンを使用して生成した。
４−［（４−メチル−１Ｈ−インド−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−４−モルホリン−４−イルブト−１−エン−１−イル］ニコチノニトリル：
MS 386.2(M-H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝５．４分［ｂ］
（３Ｅ）−４−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インド−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ブト−３−エン−１−イルモルホリン−４−カルボキシレート：
MS 432.2(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝７．８分［ａ］
【０１９１】
表２中の化合物の調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、対応するアミンおよび（Ｅ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブト−３−エニル４−メチルベンゼンスルホネートから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インド−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−４−モルホリン−４−イルブト−１−エン−１−イル］ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、これらの化合物を調製した。
【０１９２】
【表２】
2011506475.tif 000067
【０１９３】
【化６４】
2011506475.tif 000068
【０１９４】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−４−ピペリジン−１−イルブト−１−エン−１−イル］ニコチノニトリルの調製：
ピペリジン（１０４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブト−３−エニル４−メチルベンゼンスルホネート（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ２ｍＬ中の混合物を室温で１６時間撹拌した。５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（１０８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を同じポットに加えた。反応物を７０℃に１６時間加熱した後に、反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−４−ピペリジン−１−イルブト−１−エン−１−イル］ニコチノニトリルがそのＴＦＡ塩として得られた；MS 386.4(M+H)；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝４．８分［ａ］。
【０１９５】
表３中の化合物の調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、対応するアミンおよび（Ｅ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブト−３−エニル４−メチルベンゼンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−４−ピペリジン−１−イルブト−１−エン−１−イル］ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、表３中の化合物を調製した。
【０１９６】
【表３−１】
2011506475.tif 000069
【０１９７】
【表３−２】
2011506475.tif 000070
【０１９８】
表４中の化合物の調製：
適切なｂｏｃ保護されているアミン（０．５３ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブト−３−エニル４−メチルベンゼンスルホネート（１８６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ１ｍＬ中、室温で１６時間撹拌した。５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１７３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を同じポットに加え、７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄すると、対応するＢｏｃ保護されている中間体が得られた。粗製有機抽出物を濃縮し、１０％トリフルオロ酢酸／ＤＣＭで室温で２時間処理した。濃縮し、ＨＰＬＣにより精製すると、所望の生成物がそのＴＦＡ塩として得られた。
【０１９９】
【表４】
2011506475.tif 000071
【０２００】
【化６５】
2011506475.tif 000072
【０２０１】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−４−ピペラジン−１−イルブト−１−エン−１−イル］ニコチノニトリルの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３Ｅ）−４−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−ピリジン−３−イル｝−ブト−３−エン−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の１０％トリフルオロ酢酸／ＤＣＭ中の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−４−ピペラジン−１−イルブト−１−エン−１−イル］ニコチノニトリルがそのＴＦＡ塩として得られた；HRMS 387.2(M+H)；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝２．８分［ａ］。
【０２０２】
【化６６】
2011506475.tif 000073
【０２０３】
５−［（１Ｅ）−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）ブト−１−エン−１−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル−｛１−［（３Ｅ）−４−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−ピリジン−３−イル｝−ブト−３−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメートを使用して、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−４−ピペラジン−１−イルブト−１−エン−１−イル］ニコチノニトリルを調製するために使用された経路を介して、５−［（１Ｅ）−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）ブト−１−エン−１−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルを調製した；HRMS 401.2(M+H)；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝２．３分［ａ］。
【０２０４】
【化６７】
2011506475.tif 000074
【０２０５】
Ｎ−｛１−［（３Ｅ）−４−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ブト−３−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンスルホンアミドの調製：
５−［（１Ｅ）−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）ブト−１−エン−１−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（７５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１ｍＬ中、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＨＰＬＣにより精製すると、Ｎ−｛１［（３Ｅ）−４−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ブト−３−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンスルホンアミドがそのＴＦＡ塩として得られた；HRMS 479.2(M+H)；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝４．６分［ａ］。
【０２０６】
表５中の化合物の調製：
５−［（１Ｅ）−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）ブト−１−エン−１−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび適切な塩化スルホニルまたは酸塩化物を使用して、Ｎ−｛１［（３Ｅ）−４−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ブト−３−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンスルホンアミドのために使用された手順を介して、これらの類似体を調製した。
【０２０７】
【表５】
2011506475.tif 000075
【０２０８】
【化６８】
2011506475.tif 000076
【０２０９】
５−｛（１Ｅ）−４−［４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ブト−１−エン−１−イル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−４−ピペラジン−１−イルブト−１−エン−１−イル］ニコチノニトリル（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、塩化エタンスルホニル（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１ｍＬ中、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＨＰＬＣにより精製すると、５−｛（１Ｅ）−４−［４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ブト−１−エン−１−イル｝４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルがそのＴＦＡ塩として得られた；HRMS 479.2227(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝４．８分［ａ］。
【０２１０】
表６中の化合物の調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−４−ピペラジン−１−イルブト−１−エン−１−イル］ニコチノニトリルおよび適切な求電子試薬を使用して、５−｛（１Ｅ）−４−［４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ブト−１−エン−１−イル｝４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルのために使用された手順を介して、表６中の類似体を調製した。
【０２１１】
【表６】
2011506475.tif 000077
【０２１２】
【化６９】
2011506475.tif 000078
【０２１３】
５−［（１Ｅ）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブト−１−エン−１−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（１５３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブト−３−エニル）イソインドリン−１，３−ジオン（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．４０ｍＬ、飽和）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ２ｍＬ中の混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製すると、５−［（１Ｅ）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブト−１−エン−１−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルが固体として得られた；HRMS 448.1768(M+H)；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝９．２分［ａ］。
【０２１４】
【化７０】
2011506475.tif 000079
【０２１５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３Ｅ）−４−｛５−シアノ−２−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ブト−３−エン−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートの調製：
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１９３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブト−３−エニル４−メチルベンゼンスルホネート（１８３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ１ｍＬ中の混合物を室温で１６時間撹拌した。５−ヨード−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を同じポットに加え、生じた懸濁液を７０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後に、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによりＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いて精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３Ｅ）−４−｛５−シアノ−２−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ブト−３−エン−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートが固体として得られた；MS 501.5(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝６．５分［ａ］。
【０２１６】
【化７１】
2011506475.tif 000080
【０２１７】
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［（３Ｅ）−４−｛５−シアノ−２−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ブト−３−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメートの調製：
５−ヨード−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメートおよび（Ｅ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブト−３−エニル−４−メチルベンゼンスルホネートを使用して、上記のｔｅｒｔ−ブチル４−［（３Ｅ）−４−｛５−シアノ−２−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ブト−３−エン−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを調製するために使用されたの同じ方法を介して、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［（３Ｅ）−４−｛５−シアノ−２−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ブト−３−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメートを調製した；MS 515.5(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝６．４分［ａ］。
【０２１８】
【化７２】
2011506475.tif 000081
【０２１９】
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−４−ピペラジン−１−イルブト−１−エン−１−イル］ニコチノニトリルの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３Ｅ）−４−｛５−シアノ−２−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ブト−３−エン−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４０２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の１０％トリフルオロ酢酸／ＤＣＭ中の溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣにより精製すると、６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−４−ピペラジン−１−イルブト−１−エン−１−イル］ニコチノニトリルがそのＴＦＡ塩として得られた；MS 401.4(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝４．８分［ｂ］。
【０２２０】
【化７３】
2011506475.tif 000082
【０２２１】
５−［（１Ｅ）−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）ブト−１−エン−１−イル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［（３Ｅ）−４−｛５−シアノ−２−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ブト−３−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメートを使用して、上記の６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−４−ピペラジン−１−イルブト−１−エン−１−イル］ニコチノニトリルを調製するために使用された経路を介して、５−［（１Ｅ）−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）ブト−１−エン−１−イル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルを調製した。表題化合物をそのＴＦＡ塩として単離した；HRMS 415.2610(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝５．６分［ｂ］。
【０２２２】
【化７４】
2011506475.tif 000083
【０２２３】
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（１Ｅ）−４−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ブト−１−エン−１−イル｝ニコチノニトリルの調製：
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−４−ピペラジン−１−イルブト−１−エン−１−イル］ニコチノニトリル（１０６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（４２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１ｍＬ中の溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液をＨＰＬＣにより精製すると、６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（１Ｅ）−４−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ブト−１−エン−１−イル｝ニコチノニトリルがそのＴＦＡ塩として得られた；MS 479.4(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝５．１分［ａ］。
【０２２４】
【化７５】
2011506475.tif 000084
【０２２５】
Ｎ−｛１−［（３Ｅ）−４−｛５−シアノ−２−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ブト−３−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンスルホンアミドの調製：
５−［（１Ｅ）−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）ブト−１−エン−１−イル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（９２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（３６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１ｍＬ中の溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液をＨＰＬＣにより精製すると、Ｎ−｛１−［（３Ｅ）−４−｛５−シアノ−２−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ブト−３−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンスルホンアミドがそのＴＦＡ塩として得られた；MS 493.5(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝４．８分［ａ］。
【０２２６】
【化７６】
2011506475.tif 000085
【０２２７】
（Ｅ）−２−（５−クロロペント−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの調製：
５−クロロ−１−ペンチン（５００ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）、４，４，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９４７ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）、ビス（シクロペンタジエニル）−ジルコニウム（ＩＶ）クロリドヒドリド（１９１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４９．５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物をそのまま室温で２４時間撹拌した。反応物をＤＣＭに溶かし、シリカゲルパッドで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。溶離剤を除去すると、（Ｅ）−２−（５−クロロペント−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン８２４ｍｇが透明な黄色の液体として得られた；MS 231.2(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝１８．２分［ａ］。
【０２２８】
【化７７】
2011506475.tif 000086
【０２２９】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−５−モルホリン−４−イルペント−１−エン−１−イル］ニコチノニトリルおよび（４Ｅ）−５−｛５−シアノ−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ペント−４−エン−１−イルモルホリン−４−カルボキシレートの調製：
モルホリン（１４８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−２−（５−クロロペント−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１３１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ１ｍＬ中の混合物を室温で１６時間撹拌した。５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（１０８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−５−モルホリン−４−イルペント−１−エン−１−イル］ニコチノニトリルおよび（４Ｅ）−５−｛５−シアノ−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ペント−４−エン−１−イルモルホリン−４−カルボキシレートが得られた。
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−５−モルホリン−４−イルペント−１−エン−１−イル］ニコチノニトリル：（ＴＦＡ塩）：
HRMS 402.2288(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝６．１分［ｂ］
（４Ｅ）−５−｛５−シアノ−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ペント−４−エン−１−イルモルホリン−４−カルボキシレート：
HRMS 446.2187(M+H)；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝１１．９分［ｂ］。
【０２３０】
表７Ａ中の化合物の調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、（Ｅ）−２−（５−クロロペント−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランおよび適切なアミンを使用して、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−５−モルホリン−４−イルペント−１−エン−１−イル］ニコチノニトリルのために使用された手順を介して、これらの類似体を調製した。
【０２３１】
【表７】
2011506475.tif 000087
【０２３２】
【化７８】
2011506475.tif 000088
【０２３３】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−５−ピペラジン−１−イルペント−１−エン−１−イル］ニコチノニトリルの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４Ｅ）−５−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ペント−４−エン−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（９１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の１０％トリフルオロ酢酸／ＤＣＭ中の溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物がそのＴＦＡ塩として得られた；HRMS 401.2456(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝７．３分［ｂ］。
【０２３４】
【化７９】
2011506475.tif 000089
【０２３５】
５−［（１Ｅ）−５−（４−アミノピペリジン−１−イル）ペント−１−エン−１−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［（４Ｅ）−５−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ペント−４−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメートを使用し、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−５−ピペラジン−１−イルペント−１−エン−１−イル］ニコチノニトリルを調製するために使用された経路を介して、５−［（１Ｅ）−５−（４−アミノピペリジン−１−イル）ペント−１−エン−１−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルを調製した：HRMS 415.2605(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝６．９分［ｂ］。
【０２３６】
【化８０】
2011506475.tif 000090
【０２３７】
ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−３’，６’−ジヒドロ−３，４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−カルボキシレートの調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（１．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．８５ｇ、６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６２．７ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィントリスルホン酸（３４０ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（飽和水溶液、４ｍＬ）のジメトキシエタン５０ｍＬ中の混合物を９０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。粗製有機抽出物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配を用いて精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−３’，６’−ジヒドロ−３，４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート６４０ｍｇが固体として得られた；MS 430.3(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝９．８分［ａ］。
【０２３８】
【化８１】
2011506475.tif 000091
【０２３９】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリルの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル−５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−３’，６’−ジヒドロ−３，４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を１０％トリフルオロ酢酸／ＤＣＭで処理すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル９６ｍｇがそのＴＦＡ塩として濃縮により得られた；MS 330.2(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝３．７分［ａ］。
【０２４０】
【化８２】
2011506475.tif 000092
【０２４１】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’−（メチルスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（２８．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６８．７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１ｍＬ中の混合物を室温で１０分間撹拌した。反応物を濾過し、濾液をＨＰＬＣにより精製すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’−（メチルスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリルが固体として得られた; MS 408.3(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝６．７分［ａ］。
【０２４２】
表７Ｂ中の化合物の調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル、対応する求電子試薬およびトリエチルアミンから、ＤＭＦ中で、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’−（メチルスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、これらの化合物を調製した。
【０２４３】
【表８】
2011506475.tif 000093
【０２４４】
【化８３】
2011506475.tif 000094
【０２４５】
１’−ベンジル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（３１．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１９５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ１ｍＬ中の混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液をＨＰＬＣにより精製すると、１’−ベンジル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリルがそのＴＦＡ塩として得られた; MS 420.3(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝５．７分［ａ］。
【０２４６】
表８中の化合物の調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリルを使用して、１’−ベンジル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリルを調製するために使用されたのと同じ経路を介して、これらの類似体を調製した。
【０２４７】
【表９】
2011506475.tif 000095
【０２４８】
【化８４】
2011506475.tif 000096
【０２４９】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１−メチルピペリジン−４−カルボン酸（５４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６９．７ｍｇ；０．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２ｍＬ中の混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液をＨＰＬＣにより精製すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリルがそのＴＦＡ塩として得られた; MS 455.4(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝４．２分［ａ］。
【０２５０】
【化８５】
2011506475.tif 000097
【０２５１】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−３−ピロリジン−１−イルプロプ−１−エン−１−イル］ニコチノニトリルの調製：
（Ｅ）−３−クロロプロプ−１−エニルボロン酸（６７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（０．２７ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）、ピロリジン（５７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド（９．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１７２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＥ３ｍＬ中、９０℃で一晩加熱した。反応混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨおよび水に分配した。有機層を水で２回洗浄し、シリカゲルで濃縮した。１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（アンモニア調節剤）で溶離すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−３−ピロリジン−１−イルプロプ−１−エン−１−イル］ニコチノニトリル２８ｍｇが得られた；MS 358.3(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝５．８分［ｂ］。
【０２５２】
【化８６】
2011506475.tif 000098
【０２５３】
５−［（１Ｅ）−３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロプ−１−エン−１−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび４−ヒドロキシピペリジンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−３−ピロリジン−１−イルプロプ−１−エン−１−イル］ニコチノニトリルのために記載された手順に従って、表題化合物を合成した;  MS 388.4(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝３．９分［ａ］。
【０２５４】
【化８７】
2011506475.tif 000099
【０２５５】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’−（ピペリジン−４−イルカルボニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ５ｍＬ中で撹拌した。３０分後に、反応物をＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣにより精製すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’−（ピペリジン−４−イルカルボニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリルが得られた；MS 387.1(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝１．２分［ａ］。
【０２５６】
表９中の化合物の調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリルおよび適切なＢｏｃ保護アミノ酸から、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’−（ピペリジン−４−イルカルボニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリルのために記載された方法により、表９中の化合物を調製した：
【０２５７】
【表１０】
2011506475.tif 000100
【０２５８】
【化８８】
2011506475.tif 000101
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）］−５−ビニルニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（３５０μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５ｍｇ）および（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（１５ｍｇ）のＤＭＦ８ｍＬ中の混合物を８０℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルで摩砕すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）］−５−ビニルニコチノニトリル１２８ｍｇ（５８％）が明黄褐色の固体として得られた; MS 275.2(M+H)；ＨＰＬＣ： ２１５ｎｍで９５．５％、６．２分［ａ］。
【０２５９】
【化８９】
2011506475.tif 000102
【０２６０】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ビニル｝ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）］−５−ビニルニコチノニトリル（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１−（２−（４−ブロモフェノキシ）エチル）ピロリジン（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、トリ（オルト−トリル）ホスフィン（１０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を１２０℃に、ＤＭＦ２ｍＬおよびトリエチルアミン９２μＬ（０．６６ｍｍｏｌ）の混合物中で加熱した。１時間加熱した後、反応物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、生成物を分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水）により精製すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ビニル｝ニコチノニトリル５０ｍｇがそのＴＦＡ塩として得られた; MS 464.4(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝６．０分［ａ］。
【０２６１】
【化９０】
2011506475.tif 000103
【０２６２】
５−｛（Ｅ）−２−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）］−５−ビニルニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−（２−クロロエトキシ）ベンゼン（１０３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、トリ（オルト−トリル）ホスフィン（１６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を１２０℃に、ＤＭＥ２ｍＬおよびトリエチルアミン１００μＬ（０．７２ｍｍｏｌ）の混合物中で加熱した。１時間加熱した後に、反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ／メタノールで希釈し、水で２回洗浄した。有機層をシリカゲル上で濃縮し、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）により精製すると、５−｛（Ｅ）−２−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル６６ｍｇが得られた; MS 429.3(M+H)；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝１０．７分［ａ］。
【０２６３】
【化９１】
2011506475.tif 000104
【０２６４】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−３−フェニルプロプ−１−エン−１−イル］ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−フェニルプロプ−１−エニルボロン酸（１２１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５０ｍｇ）を８０℃に、ＤＭＦ５ｍＬおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液０．５ｍＬ中で加熱した。一晩加熱した後に、反応物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−３−フェニルプロプ−１−エン−１−イル］ニコチノニトリル１００ｍｇが得られた；MS 365.3(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝１０．０分［ａ］。
【０２６５】
【化９２】
2011506475.tif 000105
【０２６６】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（５４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ３ｍＬ中、１００℃で４８時間加熱した。反応物を濃縮し、ＤＭＦに溶かし、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリルがそのビス−ＴＦＡ塩として得られた。過剰のポリマー結合炭酸アンモニウムを、表題化合物のＤＣＭ／メタノール溶液に加えることにより、遊離塩基が生じた:MS 493.4(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝５．８分［ａ］。
【０２６７】
【化９３】
2011506475.tif 000106
【０２６８】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（３−フェニルプロピル）ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−３−フェニルプロプ−１−エン−１−イル］ニコチノニトリル（８０ｍｇ）を活性炭上１０％のＰｄ１５ｍｇで処理し、ＥｔＯＨ１０ｍＬ中、水素３０ＰＳＩ下で振盪した。２時間後に、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製すると４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（３−フェニルプロピル）ニコチノニトリル３５ｍｇが得られた; MS 367.3(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝９．８分［ａ］。
【０２６９】
【化９４】
2011506475.tif 000107
【０２７０】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］ニコチノニトリルおよび４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−プロピルニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−１−エン−１−イル］ニコチノニトリル（１５４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびパラジウム（１５ｍｇ、Ｃ上に１０％；湿潤）をＥｔＯＨ３０ｍＬ中、Ｈ２下、１ａｔｍ、室温で１時間迅速に撹拌した。反応物を濾過し、２種の生成物を濾液からＨＰＬＣ精製を介して単離した。
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］ニコチノニトリル：
MS 389.4(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝２．７分［ａ］
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−プロピルニコチノニトリル：
MS 291.2(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝１．５９分［ｃ］。
【０２７１】
【化９５】
2011506475.tif 000108
【０２７２】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチル］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インド−５−イル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブト−１−エン−１−イル］ニコチノニトリル（９２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびパラジウム（９ｍｇ、１０％；湿潤）をＥｔＯＨ２０ｍＬ中、Ｈ２下、１ａｔｍ、室温で１時間迅速に撹拌した。パラジウムを濾過し、濾液をＨＰＬＣにより精製すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチル］ニコチノニトリルが固体として得られた; MS 403.4(M+H)；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝４．６分［ｂ］。
【０２７３】
【化９６】
2011506475.tif 000109
【０２７４】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（４−ピペラジン−１−イルブチル）ニコチノニトリルの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３Ｅ）−４−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−ピリジン−３−イル｝−ブト−３−エン−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１９４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびパラジウム（２０ｍｇ、１０％；湿潤）をＥｔＯＨ２０ｍＬ中、Ｈ２下、１ａｔｍ、室温で１６時間迅速に撹拌した。追加のパラジウム（２０ｍｇ、１０％；湿潤）を加え、反応物をＨ２３０ｐｓｉ下で６時間振盪した。パラジウムおよび溶媒を除去すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−シアノ−４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）ピペラジン−１−カルボキシレートが得られた。１０％トリフルオロ酢酸／ＤＣＭ（５．５ｍＬ）を粗製ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−シアノ−４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）ピペラジン−１−カルボキシレートに加えた。室温で３時間撹拌した後に、反応物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣにより精製すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（４−ピペラジン−１−イルブチル）ニコチノニトリルがそのＴＦＡ塩として得られた; HRMS 389.2454(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝４．２分［ｂ］。
【０２７５】
【化９７】
2011506475.tif 000110
【０２７６】
５−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）ブチル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル−｛１−［（３Ｅ）−４−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−ピリジン−３−イル｝−ブト−３−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメート（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびパラジウム（２０ｍｇ、１０％；湿潤）をＥｔＯＨ２０ｍＬ中、Ｈ２下、１ａｔｍ、室温で１６時間迅速に撹拌した。溶媒およびパラジウムを除去すると、ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（５−シアノ−４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）ピペリジン−４−イルカルバメートが得られた。１０％トリフルオロ酢酸／ＤＣＭ（５．５ｍＬ）を粗製ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（５−シアノ−４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）ピペリジン−４−イルカルバメートに加えた。室温で２時間撹拌した後に、反応物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣにより精製すると、５−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）ブチル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルがそのＴＦＡ塩として得られた; HRMS 403.2612(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝５．３分［ｂ］。
【０２７７】
【化９８】
2011506475.tif 000111
【０２７８】
５−ベンジル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ベンジルトリフルオロホウ酸カリウム（１５８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を１０：１のＴＨＦ／水２．２ｍＬ中、８０℃で３２時間加熱し、室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いて精製すると、５−ベンジル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルが固体として得られた; MS 339.2(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝１．８８分［ｃ］。４−メチル−１，５−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］ピロロ［２，３−ｆ］インドール−６−カルボニトリルをこの反応の副生成物として単離した; MS 245.2(M-H)。
【０２７９】
【化９９】
2011506475.tif 000112
【０２８０】
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソペンタノニトリルの調製：
ＴＨＦ６５ｍＬに−７８℃で、ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（４４ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、アセトニトリル（４．９２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１２０ｍＬ溶液を１０分かけて加えた。−７８℃で１５分間撹拌した後に、溶液をエチル３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエート（１１．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１５ｍＬ溶液で５分にわたって処理した。溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、ＨＯＡｃ（７．２ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏおよび水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソペンタノニトリルが白色の固体（１１．４ｇ、９７％）として得られた。
【０２８１】
【化１００】
2011506475.tif 000113
【０２８２】
２−（ジメチルアミノメチレン）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソペンタノニトリルの調製：
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソペンタノニトリル（４．６７ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２０分間撹拌し、高真空下に濃縮すると、２−（ジメチルアミノメチレン）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソペンタノニトリルがオイルとして得られた。
【０２８３】
【化１０１】
2011506475.tif 000114
【０２８４】
５−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシニコチノニトリルの調製：
２−（ジメチルアミノメチレン）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソペンタノニトリル（３．４６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、ｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（３．７２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）およびトルエン６．０ｍＬの溶液を３０分間還流加熱し、高真空下で濃縮すると、２，４−ビス（ジメチルアミノメチレン）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソペンタノニトリルがシロップとして得られた。
【０２８５】
２，４−ビス（ジメチルアミノメチレン）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソペンタノニトリル（４．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ３６ｍＬ溶液を０℃で、アンモニアでガス処理した。生じた懸濁液を６５℃で３０分間加熱し、乾燥するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。ＥｔＯＡｃ層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、粘着性の固体が得られた。ＥｔＯＨから再結晶化させると、５−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシニコチノニトリル１．９６ｇが黄褐色の固体として得られた、融点２２８〜２３５℃；MS 269.1(M-H)-。
【０２８６】
【化１０２】
2011506475.tif 000115
【０２８７】
４−クロロ−５−（３，４−ジメトキシベンジル）ニコチノニトリルの調製：
撹拌されている５−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシニコチノニトリル（１．２４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および塩化チオニル４６ｍＬの懸濁液に２５℃で、ＤＭＦ０．０７ｍＬを加えた。生じた溶液を３時間撹拌し、乾燥するまで高真空下で濃縮した。残渣の５：１のＤＣＭ−トルエン中の溶液をＭａｇｎｅｓｏｌパッドに通した。濾液を濃縮すると、４−クロロ−５−（３，４−ジメトキシベンジル）ニコチノニトリルが明コハク色の固体（１．１４ｇ、８６％）として得られた。
【０２８８】
【化１０３】
2011506475.tif 000116
【０２８９】
５−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリルの調製：
撹拌されている４−クロロ−５−（３，４−ジメトキシベンジル）ニコチノニトリル（１４４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、５−アミノインドール（９９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、塩酸ピリジン（５８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびｉ−ＰｒＯＨ１．５ｍＬの溶液を１．５時間還流加熱し、乾燥するまで濃縮した。残渣を希ＮａＨＣＯ３水溶液中で撹拌し、生じた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから結晶化させると、５−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリルが黄褐色の固体（５０ｍｇ、２６％）として得られた。融点１０８〜１１５℃；MS 385.2(M+H)。
【０２９０】
【化１０４】
2011506475.tif 000117
【０２９１】
５−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリルの調製：
撹拌されている４−クロロ−５−（３，４−ジメトキシベンジル）ニコチノニトリル（１４４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４−アミノインドール（９９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、塩酸ピリジン（５８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびｔ−アミルアルコール１．５ｍＬの溶液を２４時間還流加熱した。冷却された混合物を希ＮａＨＣＯ３およびヘキサン中で撹拌し、生じた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。残渣をシリカゲルで、ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨを用いてクロマトグラフィー処理すると、５−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリルがコハク色の固体（８２ｍｇ、４３％）として得られた;Ｒｆ（２５：２５：１  ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ）０．５０；MS
385.1(M+H)。
【０２９２】
【化１０５】
2011506475.tif 000118
【０２９３】
５−ブロモ−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の調製：
酢酸３０ｍＬ中の６−メチル−４（１Ｈ）−ピリドン−３−カルボン酸（１．５４ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）およびピリジン８００μＬに１００℃で、酢酸５ｍＬ中の臭素７２０μＬを徐々に加えた。反応混合物を１００℃で２時間維持し、次いで、室温に冷却した。固体を濾過により集め、メタノールで洗浄すると、５−ブロモ−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸８５０ｍｇ（３６％）が白色の固体として得られた; MS 232.0(M+H)。
【０２９４】
【化１０６】
2011506475.tif 000119
【０２９５】
５−ブロモ−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの調製：
５−ブロモ−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（８．０ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１２．２ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１２０ｍＬ中の混合物を６５〜７５℃で３時間加熱した。反応混合物を氷浴上で冷却し、冷却されている２９％水酸化アンモニウム水溶液（８４ｍＬ）に注いだ。０〜５℃で１．５時間撹拌した後に、混合物を氷に注ぎ、１Ｎの塩酸を用いてｐＨを５〜６に調節した。固体を濾過により集め、次いで、水で、続いて、ジエチルエーテルで洗浄すると、５−ブロモ−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド７．２５ｇ（９１％）が白色の固体として得られた；MS 228.9(M-H)-。
【０２９６】
【化１０７】
2011506475.tif 000120
【０２９７】
５−ブロモ−４−クロロ−６−メチルニコチノニトリルの調製：
５−ブロモ−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（７．１２ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１滴のオキシ塩化リン３０ｍＬ中の混合物を２時間還流加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を氷でスラリー化した。混合物が塩基性ｐＨを有するまで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を徐々に加えた。固体を濾過により集め、重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄すると、５−ブロモ−４−クロロ−６−メチルニコチノニトリル５．５０ｇ（７７％）が黄褐色の固体として得られた；MS 231.0(M+H)。
【０２９８】
【化１０８】
2011506475.tif 000121
【０２９９】
５−ブロモ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリルの調製：
５−ブロモ−４−クロロ−６−メチルニコチノニトリル（１．０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）および５−アミノインドール（８３０ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ）のエタノール１０ｍＬ中の混合物を２時間還流加熱した。生じた混合物をやや冷却し、濾過し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。固体を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と共に３０分間撹拌し、次いで、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をジエチルエーテルで摩砕すると、５−ブロモ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリル８５２ｍｇ（６０％）が明黄褐色の固体として得られた; MS 327.2(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９９．９％、８．６分［ａ］。
【０３００】
【化１０９】
2011506475.tif 000122
【０３０１】
５−ブロモ−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
５−ブロモ−４−クロロ−６−メチルニコチノニトリル（２．００ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）および５−アミノ−４−メチルインドール（１．８２ｍｇ、１２．４７ｍｍｏｌ）のエタノール２０ｍＬ中の混合物を一晩還流加熱した。生じた混合物をやや冷却し、エタノールで洗浄して濾過した。固体を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と共に撹拌し、次いで、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をジエチルエーテルと共に摩砕すると、５−ブロモ−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル１．２１ｇ（４１％）がオフホワイト色の固体として得られた; MS 341.2(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９９．２％、９．５分［ａ］。
【０３０２】
【化１１０】
2011506475.tif 000123
【０３０３】
５−ブロモ−４−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリルの調製：
５−ブロモ−４−クロロ−６−メチルニコチノニトリル（５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）および６−アミノインドール（４１５ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のエタノール５ｍＬ中の混合物を２時間還流加熱した。生じた混合物をやや冷却し、エタノールで洗浄して濾過した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をジエチルエーテルで摩砕すると、５−ブロモ−４−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリル２５３ｇ（３６％）がオフホワイト色の固体として得られた; MS 327.1(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９９．７％、ｒｔ＝９．１分［ａ］。
【０３０４】
【化１１１】
2011506475.tif 000124
【０３０５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレートの調製：
６−ブロモピリジン−３−カルボアルデヒド（２．０６ｇ、１１．０８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．９４ｇ、１５．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン４０ｍＬおよび１−メチル−２−ピロリジン２ｍＬ中の０℃溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３．１２ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分の後に、酢酸４００μＬを加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．９８ｇ）の両方の追加量を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、ジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をヘキサンで摩砕すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート１．８０ｇ（４６％）がオフホワイト色の結晶として得られた；MS 356.2(M+H)。
【０３０６】
【化１１２】
2011506475.tif 000125
【０３０７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−ビニルピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレートの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．５２ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（１．８４ｍＬ、６．３０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５０ｍｇ）および（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（１５０ｍｇ）のトルエン２０ｍＬ中の混合物を一晩還流加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液およびジクロロメタンに分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、３：１のヘキサン：酢酸エチルから１００％酢酸エチルへの勾配で溶離して精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−ビニルピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート１．０４ｇ（８１％）が明黄色のオイルとして得られた; MS 304.3(M+H)。
【０３０８】
【化１１３】
2011506475.tif 000126
【０３０９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛６−［（Ｅ）−２−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ビニル］ピリジン−３−イル｝メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（２４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−ビニルピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３１８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ）、トリ（オルト−トリル）ホスフィン（１２ｍｇ）およびトリエチルアミン６００μＬのＤＭＦ６ｍＬ中の混合物を９０〜１０５℃で３時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびジクロロメタンに分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１：１のヘキサン：酢酸エチルから全て酢酸エチルへ、酢酸エチル中２０％のメタノールへの勾配で溶離して精製すると、ｔｅｒｔブチル４−（｛６−［（Ｅ）−２−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ビニル］ピリジン−３−イル｝メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート１４９ｍｇ（４２％）が黄色の固体として得られた; MS 550.5(M+H)ＨＰＬＣ ２１５ｎｍで９７．２％、ｒｔ＝７．１分［ａ］。
【０３１０】
【化１１４】
2011506475.tif 000127
【０３１１】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝ニコチノニトリルの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛６−［（Ｅ）−２−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ビニル］ピリジン−３−イル｝メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１４３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン４ｍＬ溶液に、ＴＦＡ４００μＬを加えた。黒色の固体が形成し、混合物を室温で３．５時間撹拌した。溶媒をデカンテーションし、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と共に撹拌した。固体を濾過により、水、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄して集め、次いで、ジクロロメタンと共に加熱し、生じた沈澱物を濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中１０％のメタノールからジクロロメタン中３０％のメタノール中２％の水酸化アンモニウムへの勾配で溶離して精製すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝ニコチノニトリル１２ｍｇ（９％）が黄褐色の固体として得られた；MS 450.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.33 (s, 3H), 2.56 (m, 4H), 3.09 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 6.51 (s,
1H), 6.92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.23-7.36 (m, 3H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.83 (d, J =
16 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.45-8.55 (m, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 11.14
(s, 1H)。
【０３１２】
【化１１５】
2011506475.tif 000128
【０３１３】
４−クロロ−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリルの調製：
４−クロロ−５−ヨードニコチノニトリル（２．００ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）、トランス２−フェニルビニルボロン酸（１．２７ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（９０ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン３０ｍＬおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液１５ｍＬ中の混合物を９０〜１００℃で１時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルで摩砕すると、４−クロロ−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリル２２５ｍｇ（１２％）が白色の固体として得られた; MS 241.1(M+H)；ＨＰＬＣ  ２１５ｎｍで９７．０％、１６．５分［ａ］。濾液を濃縮し、酢酸エチルで摩砕すると、追加の４−クロロ−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリル９９６ｍｇ（５５％）が得られた。
【０３１４】
【化１１６】
2011506475.tif 000129
【０３１５】
４−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリルの調製：
４−クロロ−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリル（１３４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および６−アミノインドール（１００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のエタノール３ｍＬ中の混合物を一晩還流加熱した。生じた混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルで摩砕し、固体を濾過により、ジエチルエーテルで洗浄して集めると、４−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリル１１０ｍｇ（５９％）が淡黄色の固体として得られた; MS 337.2(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９７．３％、ｒｔ＝１０．０分［ａ］。
【０３１６】
【化１１７】
2011506475.tif 000130
【０３１７】
４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−メチル−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリルの調製：
５−ブロモ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリル（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、トランス２−フェニルビニルボロン酸（１１０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（５０ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン１０ｍＬおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液５ｍＬ中の混合物を９０〜１００℃で２時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、４：１のヘキサン：酢酸エチルから１：１のヘキサン：酢酸エチルへの勾配で溶離して精製すると、４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−メチル−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリル４９ｍｇ（３５％）が明黄色の固体として得られた；MS 351.3(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９４．７％、ｒｔ＝９．５分［ａ］。
【０３１８】
【化１１８】
2011506475.tif 000131
【０３１９】
４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−ヨードニコチノニトリルの調製：
５−アミノインドールおよび４−クロロ−５−ヨードニコチノニトリルから、５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルのために記載された手順により、表題化合物を調製した:MS 377(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝９．３分［ａ］。
【０３２０】
【化１１９】
2011506475.tif 000132
【０３２１】
４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリルの調製：
４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−ヨードニコチノニトリルおよびトランス２−フェニルビニルボロン酸から、４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−メチル−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した; MS 337.3(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９９．８％、ｒｔ＝９．３分［ａ］。
【０３２２】
【化１２０】
2011506475.tif 000133
【０３２３】
４−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−６−メチル−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリルの調製：
５−ブロモ−４−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリル（１９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、トランス２−フェニルビニルボロン酸（１３０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（５０ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン１０ｍＬおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液５ｍＬ中の混合物を９０〜１００℃で２時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、４：１のヘキサン：酢酸エチルから１：１のヘキサン：酢酸エチルへの勾配で溶離して精製すると、４−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−６−メチル−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリル１４６ｍｇ（７２％）が淡黄色の固体として得られた; MS 351.3(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９５．２％、ｒｔ＝９．７分［ａ］。
【０３２４】
【化１２１】
2011506475.tif 000134
【０３２５】
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリルの調製：
５−ブロモ−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよびトランス２−フェニルビニルボロン酸から、４−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−６−メチル−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した; MS 365.3(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９４．８％、ｒｔ＝９．６分［ａ］。
【０３２６】
【化１２２】
2011506475.tif 000135
【０３２７】
５−［（Ｅ）−２−（３−メトキシフェニル）ビニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
５−ブロモ−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよびトランス２−（３−メトキシフェニル）ビニルボロン酸から、４−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−６−メチル−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した；MS 395.2(M+H)；ＨＰＬＣ： ２１５ｎｍで９８．１％、ｒｔ＝９．８分［ａ］。
【０３２８】
【化１２３】
2011506475.tif 000136
【０３２９】
５−［（Ｅ）−２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
５−ブロモ−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよびトランス２−（４−メトキシフェニル）ビニルボロン酸から、４−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−６−メチル−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した; MS 395.2(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９８．０％、ｒｔ＝９．５分［ａ］。
【０３３０】
【化１２４】
2011506475.tif 000137
【０３３１】
２，５−ジメチル−４−ニトロアセトアニリドの調製：
ジクロロメタン中の２，５−ジメチルアニリンを塩化アセチルで処理した。反応混合物を蒸発させて、固体残渣にした。残渣を酢酸および硫酸の混合物に溶かした。冷却された混合物（−１０℃）に、硝酸および硫酸の混合物を加えた。生じた酸性溶液を氷に注いだ。沈澱物を濾過し、水で洗浄した。固体をエタノールから２回再結晶化させた。結晶質２，５−ジメチル−４−ニトロアセトアニリドを高真空下で乾燥させた。
【０３３２】
【化１２５】
2011506475.tif 000138
【０３３３】
Ｎ−アセチル−５−アミノ−４，７−ジメチルインドールの調製：
２，５−ジメチル−４−ニトロアセトアニリドのＴＨＦ溶液を、ＴＨＦ中の臭化ビニルマグネシウムに−３０℃で加え、生じた混合物を室温に加温した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液に注いだ。水性相を酢酸エチルで抽出した。Ｎ−アセチル−５−アミノ−４，７−ジメチルインドールの分析試料をシリカゲルクロマトグラフィーにより調製した（クロロホルム）。
【０３３４】
５−アミノ−４，７−ジメチルインドールの調製：
Ｎ−アセチル−５−アミノ−４，７−ジメチルインドールのＴＨＦ溶液を１ＮのＨＣｌと混合した。生じた溶液を７２時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、アンモニア溶液で塩基性にした。水性相をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。濃縮された残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、４：１）により精製すると、５−アミノ−４，７−ジメチルインドールが得られた。
【０３３５】
【化１２６】
2011506475.tif 000139
【０３３６】
４−［（４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ヨードニコチノニトリルの調製：
４−クロロ−５−ヨードニコチノニトリル（６３０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）および５−アミノ−４，７−ジメチルインドール（３５０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のエタノール１０ｍＬ中の混合物を密閉管中、９５℃で１６時間加熱した。生じた混合物を室温に冷却した。沈澱物を濾過し、真空乾燥させた（４５０ｍｇ、５３％）。分析試料を、分取ＨＰＬＣ精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５ｍ  Ｃ１８  １００×３０ｍｍ；溶離剤：０．０２％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル水溶液）により得て、続いて、アンモニア溶液で塩基性にすると、４−［（４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ヨードニコチノニトリル４．５ｍｇが灰色の固体として得られた; MS 389.1(M+H)。
【０３３７】
【化１２７】
2011506475.tif 000140
４−［（４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ヨードニコチノニトリル（９６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−２−フェニルビニルボロン酸（９０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０．７ｍｇ）および飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）のＤＭＥ（５ｍＬ）中の混合物を１４時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を抽出し（酢酸エチル、３×２０ｍＬ）、有機抽出物を合わせ、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。重量６０ｍｇの残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５  Ｃ１８  １００×３０ｍｍ；溶離剤：０．０２％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル水溶液）により精製し、続いて、アンモニア溶液で塩基性にすると、４−［（４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリル１０．０ｍｇ（１１％）が黄色の固体として得られた; MS 365.2(M+H)、ＨＰＬＣ：ｒｔ＝１０．２分［ａ］。
【０３３８】
【化１２８】
2011506475.tif 000141
【０３３９】
５−ヨード−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリルの調製：
４−クロロ−５−ヨード−６−メチルニコチノニトリル（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−メチルインドール（７３５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）のエタノール８ｍＬ中の混合物を３時間還流加熱した。生じた混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、濾過し、エタノール、水で洗浄すると、５−ヨード−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリル７８１ｍｇ（５６％）が明黄色の固体として得られた; MS 389.1(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝９．５分［ａ］。
【０３４０】
【化１２９】
2011506475.tif 000142
【０３４１】
６−メチル−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリル（１９４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トランス−２−フェニルビニルボロン酸（１１０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（５７ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン５ｍＬおよび２Ｍの重炭酸ナトリウム水溶液１ｍＬ中の混合物を５時間還流加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、４：１のヘキサン：酢酸エチルから３：１のヘキサン：酢酸エチルへの勾配で溶離して精製すると、６−メチル−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリル１７０ｍｇ（９３％）が明黄色の固体として得られた; MS 365.4(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝９．９分［ａ］。
【０３４２】
【化１３０】
2011506475.tif 000143
【０３４３】
４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリルの調製：
４−クロロ−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリル（１３５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および４−アミノインドール（１０５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のエタノール４ｍＬ中の混合物を一晩還流加熱した。生じた混合物をやや冷却し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と共に２０分環撹拌し、次いで、懸濁液を酢酸エチルで抽出した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、固体を濾過によりジエチルエーテルで洗浄して集めると、４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリル４５ｍｇ（２３％）が黄色の固体として得られた; MS 337.2(M+H)；ＨＰＬＣ：９８．８％、ｒｔ＝９．７分［ａ］。
【０３４４】
【化１３１】
2011506475.tif 000144
【０３４５】
５−ブロモ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリルの調製：
５−ブロモ−４−クロロ−６−メチルニコチノニトリル（５３０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）および４−アミノインドール（４４０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のエタノール５ｍＬ中の混合物を６．５時間還流加熱した。生じた混合物をやや冷却し、ジエチルエーテルで洗浄して濾過した。固体を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をジエチルエーテルで摩砕すると、５−ブロモ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリル４４８ｍｇ（６０％）が明黄褐色の固体として得られた; MS 327.1(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９８．３％、ｒｔ＝９．３分［ａ］。
【０３４６】
【化１３２】
2011506475.tif 000145
【０３４７】
４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−６−メチル−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリルの調製：
５−ブロモ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリル（１９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、トランス２−フェニルビニルボロン酸（１３０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（５０ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン１０ｍＬおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液５ｍＬ中の混合物を９０〜１００℃で１．２５時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、４：１のヘキサン：酢酸エチルから１：１のヘキサン：酢酸エチルへの勾配で溶離して精製すると、４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−６−メチル−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリル１５５ｍｇ（７６％）が黄色の固体として得られた; MS 351.2(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９９．２％、ｒｔ＝９．４分［ａ］。
【０３４８】
【化１３３】
2011506475.tif 000146
【０３４９】
４−クロロ−５−ビニルニコチノニトリルの調製：
４−クロロ−５−ヨードニコチノニトリル（１．４２ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（１．８ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２５ｍｇ）および（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（７０ｍｇ）のトルエン１０ｍＬおよびＤＭＦ２ｍＬ中の混合物を８０℃で２．５時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をジエチルエーテルおよびヘキサンで摩砕すると、４−クロロ−５−ビニルニコチノニトリル３９０ｍｇ（４４％）が淡黄色の固体として得られた。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、６：１のヘキサン：酢酸エチルから２：１のヘキサン：酢酸エチルへの勾配で溶離して精製すると、４−クロロ−５−ビニルニコチノニトリル２３３ｍｇ（２６％）が淡黄色の固体として得られた; MS 165.0(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９８．５％、ｒｔ＝１１．４分［ａ］。
【０３５０】
【化１３４】
2011506475.tif 000147
【０３５１】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）ビニル］ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トランス−２−（４−メチルフェニル）ビニルボロン酸（６５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン１．０ｍＬ中の反応混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液０．５ｍＬを加えた。反応混合物を３時間還流加熱し、次いで、酢酸エチルで希釈した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過し、濃縮した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン−酢酸エチル（１：１から１００％酢酸エチルへ）で溶離して精製すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）ビニル］ニコチノニトリル７０ｍｇ（９６％）が黄色の固体として得られた; MS 365.4(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９２％、ｒｔ＝１０．４分［ａ］。
【０３５２】
【化１３５】
2011506475.tif 000148
【０３５３】
５−［（Ｅ）−２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよびトランス−２−（４−メトキシフェニル）ビニルボロン酸から、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）ビニル］−ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した; MS 381.4(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝９．６分［ａ］。
【０３５４】
【化１３６】
2011506475.tif 000149
【０３５５】
５−［（Ｅ）−２−ビフェニル−４−イルビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよびトランス−２−（４−ビフェニル）ビニルボロン酸から、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）ビニル］−ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した; MS 427.4(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９９％、ｒｔ＝９．６分［ａ］。
【０３５６】
【化１３７】
2011506475.tif 000150
【０３５７】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ビニル｝ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよびトランス−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ビニルボロン酸から、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）ビニル］ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した; MS 419.2(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９８％、ｒｔ＝１１．５分［ａ］。
【０３５８】
【化１３８】
2011506475.tif 000151
【０３５９】
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよびトランス−２−（４−クロロフェニル）ビニルボロン酸から、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）ビニル］−ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した; MS 385.2(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝１０．８分［ａ］。
【０３６０】
【化１３９】
2011506475.tif 000152
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｚ）−２−フェニルビニル］−ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよびシス−２−フェニルビニルボロン酸から、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）ビニル］ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した; MS 351.3(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９４％、ｒｔ＝８．９分［ａ］。
【０３６１】
【化１４０】
2011506475.tif 000153
【０３６２】
５−［（Ｅ）−２−（３−メトキシフェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよびトランス−２−（３−メトキシフェニル）ビニルボロン酸から、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）ビニル］−ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した；MS 381.2(M+H)；ＨＰＬＣ  ２１５ｎｍで９４％、ｒｔ＝１０．６分［ａ］。
【０３６３】
【化１４１】
2011506475.tif 000154
【０３６４】
５−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよびトランス−２−（４−フルオロフェニル）ビニルボロン酸から、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）ビニル］−ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した；MS 369.3(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝１０．１分［ａ］。
【０３６５】
【化１４２】
2011506475.tif 000155
【０３６６】
５−ブロモ−４−クロロ−６−エチルニコチノニトリルの調製：
−７８℃の５−ブロモ−４−クロロ−６−メチルニコチノニトリル（３９２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．８ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。生じたスラリーを−７８℃、Ｎ２下で１時間撹拌した。ヨードメタン（４８３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で撹拌し、次いで、室温に一晩徐々に加温した。反応物を１．０Ｍのクエン酸溶液およびＨ２Ｏでクエンチし、次いで、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過し、濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンで溶離して精製すると、５−ブロモ−４−クロロ−６−エチルニコチノニトリル７４ｍｇ（１８％）が黄色の固体として得られたが、これは、少量の５−ブロモ−４−クロロ−６−イソプロピルニコチノニトリル（＜１０％）を含有した; MS 245(M+H)。
【０３６７】
【化１４３】
2011506475.tif 000156
【０３６８】
５−ブロモ−６−エチル−４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、６−エチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−ニコチノニトリルおよび６−イソプロピル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−ニコチノニトリルの調製：
少量の対応するイソプロピル誘導体で汚染されている５−ブロモ−４−クロロ−６−エチルニコチノニトリル（７１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を５−アミノ−４−メチルインドール（４２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と無水エタノール（１．０ｍＬ）中で混合し、４８時間還流加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物をＨ２Ｏ１０ｍＬに加え、濾過した。固体残渣をＨ２Ｏおよびジエチルエーテルで洗浄し、次いで、真空乾燥させると、定量の粗製５−ブロモ−６−エチル−４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリルが暗色の固体として得られ、これを、さらに精製することなくそのまま使用した; MS 355(M+H)。生成物は、少量の対応するイソプロピル誘導体で汚染されていた。
【０３６９】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）ビニル］−ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、こうして得られた混合物をトランス−２−フェニルビニルボロン酸で処理した。６−エチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−ニコチノニトリルおよび６−イソプロピル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−ニコチノニトリルの２種の生成物を単離した。
６−エチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−ニコチノニトリル：
MS 379.3(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝１０．４分［ａ］。
６−イソプロピル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−ニコチノニトリル：
MS 393.3(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝１１．１分［ａ］。
【０３７０】
【化１４４】
2011506475.tif 000157
【０３７１】
５−［（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−ブロモスチレン（４８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびトリ（オルト−トリル）ホスフィン（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１．０ｍＬ中の反応混合物に、トリエチルアミン（４２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に２．５時間加熱し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２−ＴＨＦ（９：１）で溶離して精製すると、５−［（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−ニコチノニトリル５２ｍｇ（６１％）が黄色の固体として得られた; MS 429.2(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝１１．７分［ａ］。
【０３７２】
【化１４５】
2011506475.tif 000158
【０３７３】
５−［（Ｅ）−２−（２−メトキシフェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび２−メトキシスチレンから、５−［（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した; MS 381.2(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝１０．６分［ａ］。
【０３７４】
【化１４６】
2011506475.tif 000159
【０３７５】
５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび３，４−ジメトキシスチレンから、５−［（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した; MS 411.3(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝９．７分［ａ］。
【０３７６】
【化１４７】
2011506475.tif 000160
【０３７７】
４−［（２，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ヨードニコチノニトリルの調製：
５−アミノ−２，４−ジメチルインドール（８００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）および４−クロロ−５−ヨードニコチノニトリル（１．０５６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の無水エタノール１５ｍＬ中の反応混合物に、トリエチルアミン（０．７８ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０時間還流加熱し、続いて、濃縮して溶媒の半分を除去した。残渣に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＨ２Ｏを加えた。懸濁液を濾過し、固体をＨ２Ｏで複数回洗浄し、真空乾燥させると、粗製４−［（２，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ヨードニコチノニトリル１．４５ｇが得られた。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、４−［（２，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ヨードニコチノニトリル１．２８ｇ（６６％）が暗色の固体として得られた; MS 389.1(M+H)。
【０３７８】
【化１４８】
2011506475.tif 000161
【０３７９】
４−［（２，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛５−［（４−メチル−ピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ビニル］ニコチノニトリルの調製：
４−［（２，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ヨードニコチノニトリルおよび１−メチル−４−［（６−ビニルピリジン−３−イル）メチル］ピペラジンから、５−［（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した; MS 478.5(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝５．５分［ａ］。
【０３８０】
【化１４９】
2011506475.tif 000162
【０３８１】
５−［（Ｅ）−２−（４−ホルミルフェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび４−ビニルベンズアルデヒドから、５−［（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、５−［（Ｅ）−２−（４−ホルミルフェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルを調製した; MS 379.0(M+H)。
【０３８２】
また、５−［（Ｅ）−２−（４−ホルミルフェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルを、下記の別の方法によっても調製した。４−［（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エテニル］ベンズアルデヒド（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（１．７３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２６６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（５０ｍＬ）中の反応混合物に室温で、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２６ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃に３．５時間加熱し、次いで、室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＴＨＦ−ＥｔＯＡｃ（１：２）の混合物で３回抽出した。抽出物を合わせ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。乾燥させ、濾過し、蒸発させると、茶色の固体が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１０：１から２：１へ）により精製すると、表題化合物２．６ｇ（７２％）が黄色の固体として得られた。1HNMR(300 MHz, DMSO) 2.34 (s, 3H),
6.53 (s, 1H), 6.95 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.36(m, 2H),
7.61 (m, 2H), 7.84 (m, 1H), 7.96 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.16 (s, 1H), 8.29 (s,
1H), 8.62 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 11.16 (s, 1H)； MS 379.2 (M+H)。
【０３８３】
【化１５０】
2011506475.tif 000163
【０３８４】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリルの調製：
５−［（Ｅ）−２−（４−ホルミルフェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２３ｍＬ中の反応混合物に、１−メチル−２−ピロリジノン０．５ｍＬおよび氷ＨＯＡｃ２滴を加えた。生じた混合物を室温で４０分間撹拌した。これに、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ２０分間にわたって加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリル１０ｍｇ（１１％）が黄色の固体として得られた; MS 369.3(M+H)；ＨＰＬＣ  ２１５ｎｍで９８％、ｒｔ＝１２．４分［ｂ］。
【０３８５】
【化１５１】
2011506475.tif 000164
【０３８６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［（Ｅ）−２−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ビニル］ベンジル｝ピペラジン−１−カルボキシレートの調製：
５−［（Ｅ）−２−（４−ホルミルフェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび１−Ｂｏｃ−ピペラジンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した; MS 549.5(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝７．８分［ａ］。
【０３８７】
【化１５２】
2011506475.tif 000165
【０３８８】
４−［（Ｅ）−２−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ビニル］安息香酸の調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび４−ビニル安息香酸から、５−［（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した; MS 395.3(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９７％、ｒｔ＝８．０分［ａ］。
【０３８９】
【化１５３】
2011506475.tif 000166
【０３９０】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリルの調製：
４−［（Ｅ）−２−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ビニル］安息香酸（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２４ｍＬ中の反応混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（６３μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、続いて、１−メチルピペラジン（２３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１６時間撹拌し、続いて、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリル６５ｍｇ（７７％）が暗黄色の固体として得られた; MS 477.4(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９２％、ｒｔ＝５．４分［ａ］。
【０３９１】
【化１５４】
2011506475.tif 000167
【０３９２】
４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−ヨードニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルのために記載された手順により、４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−ヨードニコチノニトリルを調製した; MS:361 [M+H]。
【０３９３】
【化１５５】
2011506475.tif 000168
【０３９４】
４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−ヨード−６−メチルニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルのために記載された手順により、４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−ヨード−６−メチルニコチノニトリルを調製した; MS:375 [M+H]。
【０３９５】
【化１５６】
2011506475.tif 000169
【０３９６】
１−メチル−４−［（２−ビニルピリジン−４−イル）メチル］ピペラジンの調製：
１−［（２−ブロモ−４−ピリジニル）メチル］−４−メチルピペラジン（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（１．７８、５．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２１８．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のトルエン１７ｍＬ中の混合物を１９時間還流加熱した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中２％のメタノールからジクロロメタン中８％のメタノールへの勾配で溶離して精製すると、１−メチル−４−［（２−ビニルピリジン−４−イル）メチル］ピペラジン６８８ｍｇ（８６％）が黄色のオイルとして得られた; MS 218.3(M+H)。
【０３９７】
【化１５７】
2011506475.tif 000170
【０３９８】
１−メチル−４−［（４−ビニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］ピペラジンの調製：
１−メチル−４−［（２−ビニルピリジン−４−イル）メチル］ピペラジンを調製するための手順に従って、１−［（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−４−メチルピペラジンをトリブチルビニルスズと反応させることを介して、１−メチル−４−［（４−ビニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］ピペラジンを調製した; MS 224.2(M+H)。
【０３９９】
【化１５８】
2011506475.tif 000171
【０４００】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ビニル］ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−［（２−ビニルピリジン−４−イル）メチル］ピペラジン（１１３．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびトリ（オルト−トリル）ホスフィン（６．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３．５ｍＬおよびＴＥＡ１．０ｍＬ中の混合物を９５℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中２％のメタノールからジクロロメタン中２０％のメタノールへの勾配で溶離して精製すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ビニル］ニコチノニトリル８４．０ｍｇ（４５％）が明黄褐色の固体として得られた; MS 464.3(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９９．４％、ｒｔ＝４．６分［ａ］。
【０４０１】
【化１５９】
2011506475.tif 000172
【０４０２】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ビニル］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ビニル］ニコチノニトリルを調製するための手順に従って、５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルを１−メチル−４−［（４−ビニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］ピペラジンと反応させることを介して、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ビニル］ニコチノニトリルを調製した; MS 470.3(M+H)、ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９８．５％、ｒｔ＝５．４分［ａ］。
【０４０３】
【化１６０】
2011506475.tif 000173
【０４０４】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルビニル］ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２−ビニルピリジン（５４．６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（６．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２．５ｍＬおよびＴＥＡ０．５０ｍＬ中の混合物を９５℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０％から５０％の酢酸エチル、酢酸エチルおよび酢酸エチル中２％のメタノールで溶離して精製すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルビニル］ニコチノニトリル７４．１ｍｇ（５３％）が黄色の固体として得られた；MS 352.2(M+H)、Ｃ２２Ｈ１７Ｎ５−０．７Ｈ２Ｏ−０．１４  ＣＨ２Ｃｌ２での分析；計算値：Ｃ、７０．７４；Ｈ、５．０１；Ｎ、１８．６３、実測値：Ｃ、７０．３８；Ｈ、４．７８；Ｎ、１８．６１。
【０４０５】
【化１６１】
2011506475.tif 000174
【０４０６】
５−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルの調製：
１，４−ジヒドロ−４−オキソニコチノニトリル（１．２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の酢酸３０ｍＬ溶液に、臭素（１．９２ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ）の酢酸５．５ｍＬ溶液を９０℃で３時間にわたって滴加した。生じた反応混合物を９０℃で３時間さらに撹拌した。室温に冷却した後に、混合物を真空濃縮した。固体残渣をエタノールで摩砕すると、５−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル１．０ｇ（５２％）が明茶色の固体として得られた；MS 199.0、201.0(M+H)。
【０４０７】
【化１６２】
2011506475.tif 000175
【０４０８】
５−ブロモ−４−クロロニコチノニトリルの調製：
５−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（１．７５ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３中の混合物を３時間還流加熱した。室温に冷却した後に、混合物を真空濃縮した。残渣を氷浴中で冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。水性懸濁液をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、１０％ジクロロメタン／ヘキサンから６０％ジクロロメタン／ヘキサンへの勾配で溶離して精製すると、５−ブロモ−４−クロロニコチノニトリル１．５ｇ（８６％）が白色の固体として得られた; MS 217.0、219.0(M+H)。
【０４０９】
【化１６３】
2011506475.tif 000176
【０４１０】
５−ブロモ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
５−ブロモ−４−クロロニコチノニトリル（１．４０ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）、５−アミノ−４−メチルインドール（０．９４ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）のエタノール１５ｍＬ中の混合物を一晩還流加熱し、次いで、室温に冷却した。沈澱物を濾過し、エタノールで２回およびジエチルエーテルで１回洗浄し、次いで、空気乾燥させた。生じたＨＣｌ塩をメタノールに懸濁させ、濃水酸化アンモニウム水溶液で処理し、乾燥するまで真空濃縮した。固体残渣を水およびジエチルエーテルで洗浄すると、５−ブロモ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル１．３ｇ（６２％）が淡灰色の固体として得られた; MS 327.1、329.1(M+H)。
【０４１１】
【化１６４】
2011506475.tif 000177
【０４１２】
５−［（Ｅ）−２−（４−ブチルフェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
５−ブロモ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２−［２−（４−ブチルフェニル）ビニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１７１．７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４および飽和重炭酸ナトリウム水溶液２．５ｍＬのＤＭＥ５ｍＬ中の混合物を４時間還流加熱した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンおよび水に分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１０％の酢酸エチルからヘキサン中５０％の酢酸エチルへの勾配で溶離して精製すると、５−［（Ｅ）−２−（４−ブチルフェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル９５ｍｇ（５９％）が淡黄色の固体として得られた; MS 407.3(M+H)、ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９６．２％  ｒｔ＝１２．５分［ａ］。
【０４１３】
【化１６５】
2011506475.tif 000178
【０４１４】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピリジン−４−イルビニル］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ビニル］ニコチノニトリルを調製するための手順に従って、５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルと４−ビニルピリジンとの反応を介して、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピリジン−４−イルビニル］ニコチノニトリルを調製した; MS 352.3(M+H)、ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９１．４％、ｒｔ＝４．９分［ａ］。
【０４１５】
【化１６６】
2011506475.tif 000179
【０４１６】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、トランス−２−フェニルビニルボロン酸（４４ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン４ｍＬおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液３ｍＬ中の混合物を９５℃で一晩加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、暗色の残渣が得られた。残渣を分取ＴＬＣにより精製すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリル１３ｍｇ（１４％）が黄色の固体として得られた、融点２０３〜２０５℃；MS 351.2(M+H)。
【０４１７】
【化１６７】
2011506475.tif 000180
【０４１８】
５−［（Ｅ）−２−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（６−ビニルピリジン−３−イル）メタンアミン（７８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびトリ（オルト−トリル）ホスフィン（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬおよびトリエチルアミン０．５ｍＬ中の混合物を１００℃で２時間加熱し、室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、暗色の残渣が得られた。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中５〜１０％の勾配のメタノールで溶離して精製すると、５−［（Ｅ）−２−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル９７ｍｇ（５９％）が黄褐色の固体、融点２３４〜２３６℃として得られた; MS 409.3(M+H)。
【０４１９】
【化１６８】
2011506475.tif 000181
【０４２０】
１−メチル−４−［（６−ビニルピリジン−３−イル）メチル］ピペラジンの調製：
６−ブロモ−３−ピリジンカルボキシアルデヒドおよび１−メチルピペラジンから、２−ヨード−５［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノールを調製するために使用された手順を介して、１−［（６−ブロモ−３−ピリジニル）メチル］−４−メチルピペラジンを調製した。１−［（６−ブロモ−３−ピリジニル）メチル］−４−メチルピペラジン（２．０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）、トリブチルビニルスズ（３．２４ｍＬ、１１．１０ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（７１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のトルエン４０ｍＬ中の混合物を一晩還流加熱した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、濾過し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、暗茶色の残渣が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０から５％の勾配のメタノール）により精製すると、１−メチル−４−［（６−ビニルピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン１．０３ｇ（６４％）が明茶色のシロップとして得られた; MS 218.3(M+H)。
【０４２１】
【化１６９】
2011506475.tif 000182
【０４２２】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ビニル］ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび１−メチル−４−［（６−ビニルピリジン−３−イル）メチル］ピペラジンから、５−［（Ｅ）−２−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した、融点１９３〜１９６℃；MS 464.4(M+H)。
【０４２３】
【化１７０】
2011506475.tif 000183
【０４２４】
１−メチル−４−［（６−ビニルピリジン−２−イル）メチル］ピペラジンの調製：
１−メチル−４−［（６−ビニルピリジン−３−イル）メチル］ピペラジンと同様に、６−ブロモピコリンアルデヒドから始めて、表題化合物を調製した; MS 218.3(M+H)。
【０４２５】
【化１７１】
2011506475.tif 000184
【０４２６】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ビニル］ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび１−メチル−４［（６−ビニルピリジン−２−イル）メチル］ピペラジンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ビニル］ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した; MS 464.3(M+H)。
【０４２７】
【化１７２】
2011506475.tif 000185
【０４２８】
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ビニル］ニコチノニトリルの調製：
５−ブロモ−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび１−メチル−４−［（６−ビニルピリジン−３−イル）メチル］ピペラジンから、５−［（Ｅ）−２−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した; MS 479.4(M+H)。
【０４２９】
【化１７３】
2011506475.tif 000186
【０４３０】
４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−［（Ｅ）−２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ビニル］ニコチノニトリルの調製：
４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−ヨードニコチノニトリルおよび１−メチル−４−［（６−ビニルピリジン−３−イル）メチル］ピペラジンから、５−［（Ｅ）−２−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した；MS 450.3(M+H)。
【０４３１】
【化１７４】
2011506475.tif 000187
【０４３２】
５−［（Ｅ）−２−｛２−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）］−５−ビニルニコチノニトリル（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、１−（４−ヨード−３−メトキシベンジル）−４−メチルピペラジン（２１０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トルエンホスフィン（９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬ中の混合物を１２０℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、暗色の残渣が得られた。粗製の生成物をＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ中ＡＣＮ）により精製すると、５−［（Ｅ）−２−｛２−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル８６ｍｇ（２９％）が黄色の固体として得られた; MS 493.3(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９０．４％、ｒｔ＝７．２分［ａ］。
【０４３３】
【化１７５】
2011506475.tif 000188
【０４３４】
２−ヨード−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノールの調製：
３−ヒドロキシ−４−ヨードベンズアルデヒド（２．０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（４．０ｇ、４０．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かした。０℃に冷却したら、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８．６ｇ、４０．３４ｍｍｏｌ）を、触媒量のＨＯＡｃと共に反応溶液に加えた。混合物を徐々に室温に加温し、一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、明色のシロップが得られた。シロップをカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中１０〜１５％の勾配のメタノールで溶離して精製すると、２−ヨード−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノール２．３６ｇ（８８％）が白色の固体として得られた; MS 333.2(M+H)。
【０４３５】
【化１７６】
2011506475.tif 000189
【０４３６】
３−ヨード−４−メトキシベンズアルデヒドの調製：
ｐ−アニスアルデヒド（１．００ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）、ヨウ素（９３２ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）およびセレクトフルオル（１．５６ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）のメタノール７５ｍＬ中の混合物を５０℃で２１時間加熱した。反応物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、茶色の残渣が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０〜４０％の勾配のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、３−ヨード−４−メトキシベンズアルデヒド６９０ｍｇ（３６％）が黄色の固体として得られた; MS 263.1(M+H)。
【０４３７】
【化１７７】
2011506475.tif 000190
【０４３８】
１−（３−ヨード−４−メトキシベンジル）−４−メチルピペラジンの調製：
３−ヨード−４−メトキシベンズアルデヒドおよび１−メチルピペラジンから、２−ヨード−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノールを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した; MS 347.2(M+H)。
【０４３９】
【化１７８】
2011506475.tif 000191
【０４４０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヨード−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製：
３−ヨード−４−メトキシベンズアルデヒド（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート（１．０６ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした。０℃に冷却したら、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．２１ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を触媒量のＨＯＡｃと共に、反応溶液に加えた。混合物を徐々に室温に加温し、一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、明色のシロップが得られた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中０〜５％の勾配のメタノールで溶離して精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヨード−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート４２０ｍｇ（８５％）が無色のゴムとして得られた; MS 433.3(M+H)。
【０４４１】
【化１７９】
2011506475.tif 000192
【０４４２】
４−ヨード−３−メトキシベンズアルデヒドの調製：
３−ヒドロキシ−４−ヨードベンズアルデヒド（１．８ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（３．２ｇ、２２．５４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５１ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ）のアセトン８０ｍＬ中の混合物を２時間還流加熱した。反応物を冷却し、濾過した。濾液から溶媒を除去した後に、残渣をＥｔＯＡｃに再び溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、オフホワイト色の固体が得られた。固体をシリカゲルを介して、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃで溶離すると、４−ヨード−３−メトキシベンズアルデヒド１．８５ｇ（９７％）が白色の固体として得られた; MS 263.0(M+H)。
【０４４３】
【化１８０】
2011506475.tif 000193
【０４４４】
１−（４−ヨード−３−メトキシベンジル）−４−メチルピペラジンの調製：
４−ヨード−３−メトキシベンズアルデヒドおよび１−メチルピペラジンから、２−ヨード−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノールを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した; MS 347.1(M+H)。
【０４４５】
【化１８１】
2011506475.tif 000194
【０４４６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヨード−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製：
４−ヨード−３−メトキシベンズアルデヒドおよびｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレートから、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヨード−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した; MS 433.2(M+H)。
【０４４７】
【化１８２】
2011506475.tif 000195
【０４４８】
５−｛（Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）］−５−ビニルニコチノニトリルおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヨード−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートから、５−［（Ｅ）−２−｛２−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。Ｂｏｃ基をＤＣＭ／ＴＦＡで除去した; MS 479.5(M+H)、ＨＰＬＣ：ｒｔ＝２．５０分［ｄ］。
【０４４９】
【化１８３】
2011506475.tif 000196
【０４５０】
４−［（２，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−ニコチノニトリルの調製：
４−［（２，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ヨードニコチノニトリルおよびスチレンから、５−［（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した; MS 365.3(M+H)；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝１０．２分［ａ］。
【０４５１】
【化１８４】
2011506475.tif 000197
【０４５２】
４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリルの調製：
４−クロロ−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリル（１３４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−メチルインドール（１１０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のエタノール５ｍＬ中の混合物を４．５時間還流加熱した。生じた混合物をやや冷却し、濾過した。固体をエタノールおよび酢酸エチルで洗浄し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、固体を濾過によりジエチルエーテルで洗浄して集めると、４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリル５２ｍｇ（２７％）が明黄褐色の固体として得られた; MS 351.3(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝１０．１分［ａ］。
【０４５３】
【化１８５】
2011506475.tif 000198
【０４５４】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エチル）ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５［（Ｅ）−２（−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ビニル］ニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％）２０ｍｇのメタノール１０ｍＬ中の混合物を水素（５０ｐｓｉ）下で一晩振盪した。反応物をセライトで濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮し、生じた固体をＨＰＬＣにより、Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ中の勾配のＡＣＮで精製すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エチル）ニコチノニトリル３０ｍｇ（３０％）がオフホワイト色の固体として得られた; MS 466.3(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９５．５％、ｒｔ＝４．２分［ａ］。
【０４５５】
【化１８６】
2011506475.tif 000199
【０４５６】
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スタンナン（３０７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ７ｍＬ中の混合物を８０℃で５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＤＭＦを真空中で除去した。重炭酸ナトリウムを加え、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去すると、６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリルが固体として得られた; MS 289.2(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝６．２分［ａ］。
【０４５７】
【化１８７】
2011506475.tif 000200
【０４５８】
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ビニル｝ニコチノニトリルの調製：
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリル（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１−（２−（４−ブロモフェノキシ）エチル）ピロリジン（８４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、トリ（オルト−トリル）ホスフィン（１１．９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４．１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３ｍＬ中の混合物を１２０℃で２時間加熱した。追加のトリ（オルト−トリル）ホスフィン０．０３９ｍｍｏｌおよび酢酸パラジウム０．０１８ｍｍｏｌを加え、反応物をＮ２でフラッシュし、さらに１時間加熱した。反応物を濾過し、濾液をＨＰＬＣにより精製すると、６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ビニル｝ニコチノニトリルがそのＴＦＡ塩として得られた; MS 478.4(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝５．８分［ａ］。
【０４５９】
【化１８８】
2011506475.tif 000201
【０４６０】
５−｛（Ｅ）−２−［２−（２−クロロエトキシ）フェニル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）］−５−ビニルニコチノニトリル（３７３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−（２−クロロエトキシ）ベンゼン（３８７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、トリ（オルト−トリル）ホスフィン（６１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４１２ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２０ｍＬ中の混合物を１２０℃で２時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で精製した。生成物をＨＰＬＣによりさらに精製すると、５−｛（Ｅ）−２−［２−（２−クロロエトキシ）フェニル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルが固体として得られた; MS 429.2(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝１５．２分［ａ］。
【０４６１】
【化１８９】
2011506475.tif 000202
【０４６２】
５−｛（Ｅ）−２−［３−（２−クロロエトキシ）フェニル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）］−５−ビニルニコチノニトリル（４５０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−（２−クロロエトキシ）ベンゼン（４６６ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、トリ（オルト−トリル）ホスフィン（７６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４９７ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２０ｍＬ中の混合物を１２０℃で２時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を濃縮し、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で精製すると、５−｛（Ｅ）−２−［３−（２−クロロエトキシ）フェニル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルが固体として得られた; MS 429.1(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝１１．１分［ａ］。
【０４６３】
【化１９０】
2011506475.tif 000203
【０４６４】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［２−（２−クロロエトキシ）フェニル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（１０８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ２ｍＬ中の混合物を１００℃で密閉バイアル中で一晩加熱した。反応物を濃縮し、粗製物質をＨＰＬＣにより精製すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリルが固体として得られた; MS 493.4(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝６．８分［ａ］。
【０４６５】
【化１９１】
2011506475.tif 000204
【０４６６】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［２−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）フェニル］ビニル｝ニコチノニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［２−（２−クロロエトキシ）フェニル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２３４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ２ｍＬ中の混合物を１００℃、密閉バイアル中で一晩加熱すると、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（２−（５−シアノ−４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ビニル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートが得られた。
【０４６７】
粗製中間体の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（２−（５−シアノ−４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ビニル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを１０％トリフルオロ酢酸／ＤＣＭ２．２ｍＬで処理し、室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣにより精製すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［２−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）フェニル］ビニル｝ニコチノニトリルがそのＴＦＡ塩として得られた; MS 479.4(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝６．３分［ａ］。
【０４６８】
【化１９２】
2011506475.tif 000205
【０４６９】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ビニル｝ニコチノニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［２−（２−クロロエトキシ）フェニル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ピロリジン（７７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ２ｍＬ中の混合物を１００℃、密閉バイアル中で一晩加熱した。反応物を濃縮し、粗製物質をＨＰＬＣにより精製すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ビニル｝ニコチノニトリルがそのＴＦＡ塩として得られた; MS 464.3(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝７．０分［ａ］。
【０４７０】
【化１９３】
2011506475.tif 000206
【０４７１】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［３−（２−クロロエトキシ）フェニル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１−メチル−ピペラジン（１０８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ２ｍＬ中の混合物を１００℃、密閉バイアル中で一晩加熱した。反応物を濃縮し、粗製物質をＨＰＬＣにより精製すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリルがそのＴＦＡ塩として得られた; MS 493.3(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝６．２分［ａ］。
【０４７２】
【化１９４】
2011506475.tif 000207
【０４７３】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ビニル｝ニコチノニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［３−（２−クロロエトキシ）フェニル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ピロリジン（７７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ２ｍＬ中の混合物を１００℃、密閉バイアル中で一晩加熱した。反応物を濃縮し、粗製物質をＨＰＬＣにより精製すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ビニル｝ニコチノニトリルがそのＴＦＡ塩として得られた; MS 464.3(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝６．６分［ａ］。
【０４７４】
【化１９５】
2011506475.tif 000208
【０４７５】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピペリジン−４−イルビニル］ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４５２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４３７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３９．３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ３ｍＬ中の混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＨＰＬＣにより精製した。精製の後に、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−シアノ−４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ビニル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピペリジン−４−イルビニル］ニコチノニトリルの両方が、ＴＦＡ緩衝液により、ＨＰＬＣ溶媒中に観察された。混合物をＤＣＭで希釈し、トリフルオロ酢酸０．７０ｍＬで処理した。４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピペリジン−４−イルビニル］ニコチノニトリルに完全に変換してから、生成物をＨＰＬＣにより精製すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピペリジン−４−イルビニル］ニコチノニトリルが固体として得られた;ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９６．２％、ｒｔ＝４．３分［ａ］; MS =358(M+H)。
【０４７６】
【化１９６】
2011506475.tif 000209
【０４７７】
４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ヨードニコチノニトリルの調製：
４−クロロ−５−ヨードニコチノニトリル（１４２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および５−アミノ−７−クロロ−４−メチルインドール（７１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のエタノール５ｍＬ中の混合物を密閉管中、９５℃で７２時間加熱した。生じた混合物を室温に冷却した。反応物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘクサン（ｈｘａｎｅ）  ２：１）により、４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ヨードニコチノニトリル３５ｍｇ（１５％）が得られた；MS 409.1(M+H)。
【０４７８】
【化１９７】
2011506475.tif 000210
【０４７９】
４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリルの調製：
４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ヨードニコチノニトリル（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、トランス−２−フェニルビニルボロン酸（６５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．５ｍＬ）のＤＭＥ３ｍＬ中の混合物を９５℃で４時間加熱した。生じた混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭに抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサンおよび酢酸エチル（４：１）で溶離して精製すると、４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリル５１ｍｇ（５４％）が黄色の固体として得られた; MS 385.2(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９９．４％、ｒｔ＝１０．９分［ａ］。
【０４８０】
【化１９８】
2011506475.tif 000211
【０４８１】
４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（３−メトキシフェニル）ビニル］ニコチノニトリルの調製：
４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ヨードニコチノニトリル（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、トランス−２−（３−メトキシフェニル）ビニルボロン酸（１１５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）のＤＭＥ３ｍＬ中の混合物を９５℃で４時間加熱した。生じた混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭに抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサンおよび酢酸エチル（１：１）で溶離して精製すると、４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（３−メトキシフェニル）ビニル］ニコチノニトリル４１ｍｇ（３４％）が黄色の固体として得られた; MS 415.5(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９１．４％、ｒｔ＝１０．８分［ａ］。
【０４８２】
【化１９９】
2011506475.tif 000212
【０４８３】
４−｛（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルビニル））ニコチノニトリルの調製：
４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ヨードニコチノニトリル（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−ビニルピリジン（６１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、トリ（オルト−トリル）ホスフィン（２．７ｍｇ、０．００８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３．２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）のＤＭＦ５ｍＬ中の混合物を１４０℃で一晩加熱した。生じた混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭに抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサンおよび酢酸エチル（１：１）で溶離して精製すると、４−｛（７−クロロ−４−メチル−１ｈ−インドール−６−イル）アミノ］−５−［（ｅ）−２−ピリジン−２−イルビニル））ニコチノニトリル５２ｍｇ（４５％）が黄色の固体として得られた; MS 386.5(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９９．８％、ｒｔ＝７．３分［ａ］。
【０４８４】
４−ヨード−３−メチルベンズアルデヒドの調製：
温度が−１５℃以下であるように、４−ヨード−３−メチルベンゾニトリル（２．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｌ）溶液に−１５から−２０℃、窒素下でＤＩＢＡＬ−Ｈ（１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、１Ｍ／ヘプタン）を加えた。添加が完了した後に、反応混合物を−１５から−２０℃でさらに１０分間撹拌した。次いで、温度が室温以下であるように、反応混合物を、２ＮのＨＣｌ水溶液を滴加することによりクエンチした。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、４−ヨード−３−メチルベンズアルデヒド２．１３ｇ（８７％）が黄色のオイルとして得られた。
【０４８５】
１−（４−ヨード−３−メチルベンジル）−４−メチルピペラジンの調製：
４−ヨード−３−メチルベンズアルデヒド（１．４７ｇ、６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１５ｍＬ）の混合物中の溶液に室温、窒素下で、Ｎ−メチルピペラジン（１．８０ｇ、１８ｍｍｏｌ）を、続いて、氷酢酸（１．８０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応物を室温で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１ＮのＨＣｌ水溶液に分配した。水性層をＥｔＯＡｃで洗浄し、１ＮのＮａＯＨ水溶液で処理すると、固体が沈澱した。固体を集め、ＥｔＯＡｃに溶かし、水（３回）で、次いで、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへの勾配で溶離して精製すると、１−（４−ヨード−３−メチルベンジル）−４−メチルピペラジン０．９４ｇ（４８％）が固体として得られた; MS 331.1(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９８．４％、ｒｔ＝１１．４分［ａ］。
【０４８６】
【化２００】
2011506475.tif 000213
【０４８７】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛２−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）］−５−ビニルニコチノニトリル（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、１−（４−ヨード−３−メチルベンジル）−４−メチルピペラジン（１６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリ（オルト−トリル）ホスフィン１１ｍｇおよびＰｄ（ＯＡｃ）２（２２ｍｇ）のＤＭＦ３ｍＬおよびＥｔ３Ｎ１ｍＬ中の混合物を１２０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルから酢酸エチル中４％のＣＨ３ＯＨへの勾配で溶離して精製すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛２−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリル２０１ｍｇ（８４％）が黄色の固体として得られた; MS 477.3(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９０．８％、ｒｔ＝６．１分［ａ］。
【０４８８】
【化２０１】
2011506475.tif 000214
【０４８９】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピラジン−２−イルビニル］ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（１２０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４．４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（３．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および２−ビニルピラジン（７０．２μＬ、０．６４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）中の混合物を窒素下、１２０℃で４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に懸濁させ、濾過した。フィルターケークをＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で洗浄し、６０℃、真空中で乾燥させると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピラジン−２−イルビニル］ニコチノニトリル５２．２ｍｇ（４６％）が黄色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.33  (s, 3H), 6.51 (bs, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24
(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.96 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.32 (s,
1H), 8.51 (s, 1H), 8.63 (m, 2H), 8.93 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 11.14 (s, 1H)； MS 353.2 (M+H)。
【０４９０】
【化２０２】
2011506475.tif 000215
【０４９１】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピラジン−２−イルビニル］ニコチノニトリルのための手順に従い、１−ビニル−１，２，４−トリアゾール（１１０ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を使用した。粗製残渣をＨＰＬＣにより精製すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル］ニコチノニトリル６．４ｍｇ（６％）が黄褐色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.33  (s, 3H), 6.51 (bs, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23
(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (bs, 1H), 7.43 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 16.0
Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.89 (m, 2H), 11.14 (s, 1H)； MS 342.1 (M+H)。
【０４９２】
【化２０３】
2011506475.tif 000216
【０４９３】
４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−ヨードニコチノニトリルの調製：
４−クロロ−５−ヨードニコチノニトリル（３．３２７ｇ、１２．５８ｍｍｏｌ）、５−ヒドロキシインドール（２．０１ｇ、１５．１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２．６３ｇのアセトニトリル５０ｍＬ中の混合物を３時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、水に注いだ。固体を濾過により集め、酢酸エチルに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。酢酸エチルで摩砕すると、４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−ヨードニコチノニトリル９６０ｍｇ（２１％）が明黄褐色の固体として得られた。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶化させると、４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−ヨードニコチノニトリル５１０ｍｇ（１１％）がオフホワイト色の固体として得られた。MS 362.0(M+H)+;ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９７．１％、ｒｔ＝１４．１分。Ｐｒｏｄｉｇｙ  ＯＤＳ３、０．４６×１５ｃｍカラム：１．０ｍＬ／分、水／ＴＦＡ中のアセトニトリルの２０分の勾配。
【０４９４】
【化２０４】
2011506475.tif 000217
【０４９５】
４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリルの調製：
４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−ヨードニコチノニトリル（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、トランス２−フェニルビニルボロン酸（１６４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ３５ｍｇのジメトキシエタン１０ｍＬおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液５ｍＬ中の混合物を１．５時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、５：１から１：１へのヘキサン：酢酸エチルの勾配で溶離して精製すると、４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリル５９ｍｇ（３２％）が明黄褐色の固体として得られた。MS 338.2(M+H)+;ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９８．７％、ｒｔ＝１６．５分。Ｐｒｏｄｉｇｙ  ＯＤＳ３、０．４６×１５ｃｍカラム：１．０ｍＬ／分、水／ＴＦＡ中のアセトニトリルの２０分勾配。
【０４９６】
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］ニコチノニトリルの調製：
４−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（０．６６４ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５−ヨードニコチノニトリル（１．０８４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．８５０ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を１００℃に、アセトニトリル２０ｍＬ中で２時間加熱した。反応物を水（７５ｍＬ）に注ぎ、沈澱物を濾過し、水で洗浄すると、表題化合物１．４５ｇが得られた。ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９８．５％、ｒｔ＝１４．５分［ａ］; MS:376 [M+H]。
【０４９７】
【化２０５】
2011506475.tif 000218
【０４９８】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）ニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４，４，５，５−テトラメチル−２−スチリル−１，３，２−ジオキサボロラン（７３．６ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＥ３ｍＬおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液０．５ｍＬ中で撹拌した。反応物を８０℃に一晩加熱した。濃縮後の残渣をＤＭＳＯ２ｍＬに溶かした。混合物を濾過し、濾液をＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物４０ｍｇが得られた。MS:352.1(M+H)；ＨＰＬＣ  ９９．６％、ｒｔ＝１７．１分［ａ］。
【０４９９】
【化２０６】
2011506475.tif 000219
【０５００】
４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−５−ヨードニコチノニトリルの調製：
４−ヒドロキシインドール（１．１４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５−ヨードニコチノニトリル（２．０６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を１００℃に、アセトニトリル３０ｍＬ中で加熱した。１．５時間後に、反応物を冷却し、酢酸３当量でクエンチした。反応物を濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨに再溶解し、続いて、シリカゲル上で蒸発させた。所望の生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中１０％から４０％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、物質１．８５ｇが得られた。この生成物をＥｔＯＨ／水からの再結晶化によりさらに精製すると、純粋な４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−５−ヨードニコチノニトリル８５０ｍｇが得られた。ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９５．９％、ｒｔ＝１４．０分［ａ］; MS:362.1 [M+H]。
【０５０１】
【化２０７】
2011506475.tif 000220
【０５０２】
４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリルの調製：
４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−５−ヨードニコチノニトリル（０．４１ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）、（Ｅ）−４，４，５，５−テトラメチル−２−スチリル−１，３，２−ジオキサボロラン（１４２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（飽和水溶液０．３ｍＬ）を８０℃に、ＤＭＳＯ３ｍＬ中で４時間加熱した。反応物を濾過し、濾液をＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物６０ｍｇが白色の固体として得られた。ＨＰＬＣ：ｒｔ＝１６．４分［ａ］；HRMS:算出値338.12879;実測値338.1286。
【０５０３】
【化２０８】
2011506475.tif 000221
【０５０４】
５−［（Ｅ）−２−（６−ブロモピリジン−２−イル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリル（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２，６−ジブロモピリジン（６２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（１３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を９０℃にＤＭＦ２ｍＬ中で３時間加熱した。温度を１００℃に上げ、反応物を一晩加熱した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。かなりの量の二重付加生成物（Ｅ）−５−（２−（６’−ブロモ−２，２’−ビピリジン−６−イル）ビニル）−４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリルが観察された（２０〜３０％）。反応物を濾過し、分取ＨＰＬＣにより生成物を単離すると、所望の（単付加）生成物１８ｍｇが得られた。ＨＰＬＣ：９２．１％、ｒｔ＝９．７分［ａ］；HRMS:算出値430.06618、実測値430.06591。
【０５０５】
【化２０９】
2011506475.tif 000222
【０５０６】
５−｛（Ｅ）−２−［３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）フェニル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリル（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１，２−ビス（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（１６７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍＬに溶かし、７０℃に３時間加熱した。温度を１００℃に上げ、反応物を一晩加熱した。反応物を濾過し、濾液をＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物６５ｍｇが得られた。ＨＰＬＣ：９３．２％、ｒｔ＝９．２分［ａ］；HRMS:算出値499.23398、実測値499.23254。
【０５０７】
【化２１０】
2011506475.tif 000223
【０５０８】
１−（４−エチニルベンジル）ピロリジンの調製：
４−エチニルベンズアルデヒド（０．５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．３２８ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン４０ｍＬ中で撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．６２９ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を週末にわたって撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）およびＨＯＡｃ（２当量）でクエンチし、発泡が止まるまで撹拌した。生成物をジクロロメタンおよびＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。生成物をジクロロメタンに２回抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濃縮すると、黄色のオイル６００ｍｇが得られた。MS:186.1(M+H)。
【０５０９】
【化２１１】
2011506475.tif 000224
【０５１０】
４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−（（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）エチニル）ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、１−（４−エチニルベンジル）ピロリジン（１３６ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２７０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を室温、ＤＭＦ４ｍＬ中で撹拌した。３時間後に、反応物を少量のＴＦＡ（約５０μＬ）で処理し、濾過し、濾液をＨＰＬＣにより精製した。残渣（ＴＦＡ塩）をＨＣｌ／ジオキサンで処理すると、ＨＣｌ塩が生じた。エタノールから蒸発させると、黄色の固体が得られ、これを、ＥｔＯＨ１ｍＬで処理し、音波処理した。濁った懸濁液を濾過し、フィルターケークを乾燥させると、純粋な生成物２２ｍｇが得られた。ＨＰＬＣ：９６．８％、ｒｔ＝７．２分［ａ］；MS:432.3(M+H)。
【０５１１】
【化２１２】
2011506475.tif 000225
【０５１２】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛２−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］エチル｝ニコチノニトリルの調製：
４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−（（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）エチニル）ニコチノニトリル（８５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）（塩酸塩）をエタノール１０ｍＬに溶かし、１当量のＥｔ３Ｎで処理した。反応物をＰｄ／Ｃ２５ｍｇで処理し、水素（３０ｐｓｉ）下で２時間振盪した。反応物を濾過し、濃縮し、ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物３０ｍｇがその遊離塩基として得られた。ＨＰＬＣ：９７．０％、ｒｔ＝５．３分［ａ］；HRMS:算出値436.24957、実測値436.25152。
【０５１３】
【化２１３】
2011506475.tif 000226
５−［（Ｅ）−２−（６−クロロピリジン−２−イル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
２−ブロモ−６−クロロピリジン（０．６６ｍｍｏｌ、１２６ｍｇ）、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリル（０．５５ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５５ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）、トリエチルアミン（１．６ｍｍｏｌ、１６０ｍｇ）およびＰ（ｏ−Ｔｏｌ）３（０．１１ｍｍｏｌ、３３ｍｇ）を１００℃に、ＤＭＦ５ｍＬ中で一晩加熱した。追加の２−ブロモ−６−クロロピリジン５０ｍｇを加え、加熱を２時間継続した。反応物を濾過し、濾液を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製した。生成物フラクションを濃縮し、物質をエタノール１０ｍＬで処理し、数分穏やかに加熱した。室温に冷却し、濾過した後に、表題化合物６５ｍｇが黄色の固体として得られた。ＨＰＬＣ：９１．４％、ｒｔ＝９．２分；HRMS：算出値386.11670;実測値386.11598。
【０５１４】
【化２１４】
2011506475.tif 000227
【０５１５】
５−｛（Ｅ）−２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ビニル］ニコチノニトリルを調製するための手順に従い、５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルとＮ，Ｎ−ジメチル−４−ビニルアニリンとの反応を介して、表題化合物を調製した。MS 394.1(M+H)+、ＨＰＬＣ  ２１５ｎｍで純度９４．２％、ｒｔ＝８．６分［ａ］。
【０５１６】
【化２１５】
2011506475.tif 000228
【０５１７】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモベンジル）−４−メチルピペラジン（１１６．３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６．２ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−Ｔｏｌ）３（７．７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３．０ｍＬおよびＴＥＡ０．７５ｍＬ中の混合物を１２０℃で２．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中２％のメタノールからジクロロメタン中１２％のメタノールへの勾配で溶離して精製すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリル６４．８ｍｇ（３９％）がオフホワイト色の固体として得られた。MS 463.3(M+H)+、ＨＰＬＣ  ２１５ｎｍで純度９５．５％、ｒｔ＝５．９分［ａ］。
【０５１８】
【化２１６】
2011506475.tif 000229
【０５１９】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−フリル｝ビニル］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリルを調製するための手順に従い、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリルを１−［（４−ブロモ−２−フリル）メチル］−４−メチルピペラジンと反応させることを介して、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−フリル｝ビニル］ニコチノニトリルを調製した。MS 453.2(M+H)+、ＨＰＬＣ ２１５ｎｍで純度９６．３％、ｒｔ＝５．２分［ａ］。
【０５２０】
【化２１７】
2011506475.tif 000230
【０５２１】
５−［（Ｅ）−２−｛３−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリルを調製するための手順に従い、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリルをＮ−（３−ブロモベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンと反応させることを介して、５−［（Ｅ）−２−｛３−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルを調製した。MS(ESI)m/z 436.1(M+H)+、ＨＰＬＣ ２１５ｎｍで純度９１．１％、ｒｔ＝６．０分［ａ］。
【０５２２】
【化２１８】
2011506475.tif 000231
【０５２３】
５−［（Ｅ）−２−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリルを調製するための手順に従い、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリルをＮ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンと反応させることを介して、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリルを調製した。MS(ESI)m/z 436.1(M+H)+、ＨＰＬＣ  ２１５ｎｍで純度９０．４％、ｒｔ＝５．９分［ａ］。
【０５２４】
【化２１９】
2011506475.tif 000232
【０５２５】
５−［（Ｅ）−２−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリルを調製するための手順に従い、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリルを１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンと反応させることを介して、５−［（Ｅ）−２−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルを調製した。MS(ESI)m/z 408.2;(M+H)+、ＨＰＬＣ、ｒｔ＝５．４分［ａ］。
【０５２６】
【化２２０】
2011506475.tif 000233
【０５２７】
５−［（Ｅ）−２−（４−エトキシフェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリルを調製するための手順に従い、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリルを４−ヨードフェネトールと反応させることを介して、５−［（Ｅ）−２−（４−エトキシフェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルを調製した。MS(ESI)m/z 395.2(M+H)+、ＨＰＬＣ  ｒｔ＝１０．６分［ａ］。
【０５２８】
【化２２１】
2011506475.tif 000234
【０５２９】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（４−プロポキシフェニル）ビニル］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリルを調製するための手順に従い、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリルを４−ｎ−プロポキシ−１−ブロモベンゼンと反応させることを介して、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（４−プロポキシフェニル）ビニル］ニコチノニトリルを調製した。MS(ESI)m/z 409.2(M+H)+、ＨＰＬＣ  ２１５ｎｍで純度９９．３％、ｒｔ＝１１．６分［ａ］。
【０５３０】
【化２２２】
2011506475.tif 000235
【０５３１】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］ビニル｝ニコチノニトリルの調製：
５−［（Ｅ）−２−（４−ホルミルフェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（７０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）およびピペリジン（７９ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３．０ｍＬおよび１−メチル−２−ピロリジノン０．５ｍＬ中の反応混合物を室温で３０分間撹拌した。これに、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１９６ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）を１０分にわたって加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％のＮＨ４ＯＨ；Ｂ：アセトニトリル中０．１％のＮＨ４ＯＨ）により精製すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］ビニル｝ニコチノニトリル１７ｍｇ（２０％）が淡黄色の固体として得られた。MS 448.2(M+H)；ＨＰＬＣ  ２１５ｎｍで９８％、ｒｔ＝６．０分［ａ］。
【０５３２】
【化２２３】
2011506475.tif 000236
【０５３３】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］ビニル｝ニコチノニトリルの調製：
５−［（Ｅ）−２−（４−ホルミルフェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよびピロリジンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］ビニル｝ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 434.2(M+H)；ＨＰＬＣ  ２１５ｎｍで９９．１％、ｒｔ＝５．７分［ａ］。
【０５３４】
【化２２４】
2011506475.tif 000237
【０５３５】
５−｛（Ｅ）−２−［４−（アゼチジン−１−イルメチル）フェニル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
５−［（Ｅ）−２−（４−ホルミルフェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよびアゼチジンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］ビニル｝ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 420.2(M+H)；ＨＰＬＣ  ２１５ｎｍで９８．３％、ｒｔ＝５．８分［ａ］。
【０５３６】
【化２２５】
2011506475.tif 000238
【０５３７】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリルの調製：
５−［（Ｅ）−２−（４−ホルミルフェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび１−（２−ピリジル）ピペラジンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］ビニル｝ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 526.3(M+H)；ＨＰＬＣ  ２１５ｎｍで９６．８％、ｒｔ＝５．８分［ａ］。
【０５３８】
【化２２６】
2011506475.tif 000239
【０５３９】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（｛４−［（Ｅ）−２−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ビニル］ベンジル｝アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製：
５−［（Ｅ）−２−（４−ホルミルフェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−１−アゼチジンカルボキシレートから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］ビニル｝ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 535.3(M+H)；ＨＰＬＣ  ２１５ｎｍで９７．５％、ｒｔ＝７．３分［ａ］。
【０５４０】
【化２２７】
2011506475.tif 000240
【０５４１】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ビニル｝ニコチノニトリルの調製：
５−［（Ｅ）−２−（４−ホルミルフェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよびｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレートから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５｛（Ｅ）−２−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］ビニル｝ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［（Ｅ）−２−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ビニル］ベンジル｝ピペラジン−１−カルボキシレートを調製した。MS 549.3。
【０５４２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［（Ｅ）−２−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ビニル］ベンジル｝ピペラジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２．０ｍＬ溶液をトリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、続いて、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０２％のＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル）により精製すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ビニル｝ニコチノニトリル３４ｍｇ（８３％）が得られた。MS(M+H)449.3;ＨＰＬＣ  ２１５ｎｍで９６．７％、ｒｔ＝５．２分［ａ］。
【０５４３】
【化２２８】
2011506475.tif 000241
【０５４４】
５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
５−［（Ｅ）−２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（４ｍＬ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）上、Ｈ２圧５０ｐｓｉ、室温で１２時間水素化し、次いで、セライトパッドでＮ２下で濾過した。濾液を濃縮し、残渣を真空乾燥させると、５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル２０ｍｇ（９９％）が黄色の固体として得られた。 MS 383.2(M+H)；ＨＰＬＣ  ２１５ｎｍで８４％、ｒｔ＝９．３分［ａ］。
【０５４５】
【化２２９】
2011506475.tif 000242
【０５４６】
５−（２−ビフェニル−４−イルエチル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
５−［（Ｅ）−２−ビフェニル−４−イルビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルから、５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 429.3(M+H)；ＨＰＬＣ  ２１５ｎｍで８７．４％、ｒｔ＝１１．６分［ａ］。
【０５４７】
【化２３０】
2011506475.tif 000243
【０５４８】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（２−フェニルエチル）ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリルから、５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 353.2(M+H)；ＨＰＬＣ  ２１５ｎｍで９６．６％、ｒｔ＝８．９分［ａ］。
【０５４９】
【化２３１】
2011506475.tif 000244
【０５５０】
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（２−フェニルエチル）ニコチノニトリルの調製：
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリルから、５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 367.2(M+H)；ＨＰＬＣ  ２１５ｎｍで９７．７％、ｒｔ＝９．０分［ａ］。
【０５５１】
【化２３２】
2011506475.tif 000245
【０５５２】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝エチル）ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルビニル］ニコチノニトリルから、５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 479.2(M+H)；ＨＰＬＣ  ２１５ｎｍで９５％、ｒｔ＝４．９分［ａ］。
【０５５３】
【化２３３】
2011506475.tif 000246
【０５５４】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ビニル］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピラジン−２−イルビニル］ニコチノニトリルのための手順に従い、４−メチル−５−ビニルチアゾール（７０．２μＬ、０．６４２ｍｍｏｌ）を使用した。粗製残渣をＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物３．３ｍｇ（３％）が黄褐色の固体として得られた。MS 372.2(M+H)。ＨＰＬＣ ｒｔ＝７．５分［ａ］。
【０５５５】
【化２３４】
2011506475.tif 000247
【０５５６】
５−［（１Ｅ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロプ−１−エン−１−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピラジン−２−イルビニル］ニコチノニトリルのための手順に従い、１−アリルイミダゾール（６９μＬ、０．６４２ｍｍｏｌ）を使用した。粗製残渣をＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物１１．２ｍｇ（１０％）が黄褐色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 
2.30 (s, 3H), 4.72 (d, J = 4 Hz, 2H), 6.36 (m, 1H), 6.52 (bs, 1H), 6.85 (d, J =
16 Hz, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.36 (bs, 1H), 7.71 (bs, 1H), 8.27 (s,
1H), 8.34 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 11.16 (s, 1H)； MS
355.2 (M+H)。
【０５５７】
【化２３５】
2011506475.tif 000248
【０５５８】
５−［（Ｅ）−２−シクロヘキシルビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピラジン−２−イルビニル］ニコチノニトリルのための手順に従い、ビニルシクロヘキサン（８８μＬ、０．６４２ｍｍｏｌ）を使用した。粗製残渣をＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物３．０ｍｇ（３％）が黄褐色の固体として得られた。MS 357.2(M+H)。ＨＰＬＣ ｒｔ＝１１．１分［ａ］。
【０５５９】
【化２３６】
2011506475.tif 000249
【０５６０】
１−（３−ヨード−４−メチルベンゾイル）−４−メチルピペラジンの調製：
３−ヨード−４−メチル安息香酸（５．２４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．２２ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０．５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の混合物を１０分間撹拌し、その後、Ｎ−メチルピペラジン（２．４４ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８時間撹拌し、その後、水（３×５０ｍＬ）、０．１ＮのＮａＯＨ水溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、１００：１０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ水溶液を使用して精製すると、表題化合物３．５４ｇ（５２％）が白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 
2.32-2.45 (m, 10H), 3.45 (m, 2 H), 3.76 (m, 2H), 7.26 (bs, 2H), 7.86 (s, 1H)； MS 345.0 (M+H)。
【０５６１】
【化２３７】
2011506475.tif 000250
【０５６２】
１−（３−ヨード−４−メチルベンジル）−４−メチルピペラジンの調製：
１−（３−ヨード−４−メチルベンゾイル）−４−メチルピペラジン（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に室温で１ＭのＢＨ３−ＴＨＦ（２．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１時間還流加熱した。室温に冷却した後に、エタノール（２ｍＬ）を慎重に加えた。溶液を真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製すると、表題化合物１７２ｍｇ（６２％）が白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)
2.41 (s, 3H), 2.46-2.50 (m, 2 H), 2.63 (s, 3H), 2.74-2.83 (m, 4 H), 3.06-3.10
(m, 2 H), 3.49 (s, 2H), 7.25 (bs, 2H), 7.76 (s, 1H)； MS
331.0 (M+H)。
【０５６３】
【化２３８】
2011506475.tif 000251
【０５６４】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛２−メチル−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリル（１５１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（２２．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、１−（３−ヨード−４−メチルベンゾイル）−４−メチルピペラジン（１７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７ｍＬ）およびＤＭＦ（２．５ｍＬ）の混合物を１２０℃に３時間加熱した。冷却された溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、１００：１０：１のジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ水溶液を使用して精製すると、表題化合物１１７ｍｇ（４８％）が白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 
2.18 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.34 (m, 8H), 6.54 (bs, 1H), 6.94 (d,
J = 8 Hz, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.40 (m, 3H), 7.86 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.64 (s,
1H), 8.92 (s, 1H), 11.20 (s, 1H)； MS 491.4 (M+H)。
【０５６５】
【化２３９】
2011506475.tif 000252
【０５６６】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛２−メチル−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛２−メチル−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリルのための手順に従い、１−（３−ヨード−４−メチルベンジル）−４−メチルピペラジン（１６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を使用した。フラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物８３．５ｍｇ（３５％）がコハク色のガラスとして得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
2.27 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.33 (m, 8H), 3.43 (bs, 2H), 6.53 (m,
1H), 6.95 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.14 (m, 3H), 7.25 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.31 (d, J =
4 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.86 (s,
1H), 11.16 (s, 1H)； MS 477.4 (M+H)。
【０５６７】
【化２４０】
2011506475.tif 000253
【０５６８】
５−イソプロペニル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（３５１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２０１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）中の混合物を８０℃に２０時間加熱した。生じた混合物を室温に冷却した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、マグネゾールで濾過した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン  １：１）により、表題化合物２３１ｍｇ（８５％）が得られた；MS 289.2(M+H)。ＨＰＬＣ  ｒｔ＝６．８分［ａ］。
【０５６９】
【化２４１】
2011506475.tif 000254
【０５７０】
５−（２−｛２−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エチル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリル（３００ｍｇ、１．０９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．７５ｍｌ）の混合物に溶かし、続いて、１−（４−ヨード−３−メトキシベンジル）−４−メチルピペラジン（３８０ｍｇ、１．０９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−Ｔｏｌ）３（１７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１２０℃で窒素下で４時間撹拌した。室温に冷却したら、反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、暗色の残渣が得られた。残渣をメタノール（２０ｍｌ）に再溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、４０ｍｇ）で処理した。反応物を水素ガス（４５ｐｓｉ）下で１８時間振盪した。生じた粗製化合物をＨＰＬＣにより精製すると、５−（２−｛２−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エチル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル１２．５ｍｇ（２．３％）が明黄褐色の固体として得られた。MS 495.2(M+H)；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝３．１分［ｅ］。
【０５７１】
【化２４２】
2011506475.tif 000255
【０５７２】
１−アセチル−４−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］ピペラジンの調製：
６−ブロモピリジン−２−カルボキシアルデヒド（２．０ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）および１−アセチルピペラジン（６．９ｇ、５３．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２０ｍｌ）に溶かした。０℃に冷却したら、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１１．３９ｇ、５３．７４ｍｍｏｌ）を反応溶液に、触媒量のＨＯＡｃと共に加えた。混合物を徐々に室温に加温し、室温で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、明色のシロップが得られた。シロップをカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中１０〜１５％の勾配のメタノールで溶離して精製すると、１−アセチル−４−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］ピペラジン２．３６ｇ（８８％）が明色のシロップとして得られた。MS 298.1(M+H)；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝３．６分［ａ］。
【０５７３】
【化２４３】
2011506475.tif 000256
【０５７４】
１−アセチル−４−［（６−ビニルピリジン−２−イル）メチル］ピペラジンの調製：
１−アセチル−４−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］ピペラジン（５００ｍｇ、１．６７７ｍｍｏｌ）およびトリブチルビニルスズ（０．９８ｍｌ、３．３５６ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１０ｍｌ）に溶かした。溶液をＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）で処理し、一晩還流加熱した。冷却したら、反応物を濾過し、濾液をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、黄色のシロップが得られた。粗製化合物をカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中５〜１５％の勾配のメタノールで溶離して精製すると、１−アセチル−４−［（６−ビニルピリジン−２−イル）メチル］ピペラジン１６３ｍｇ（４０％）が茶色のシロップとして得られた。MS 246.2(M+H)；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝１０．５分［ａ］。
【０５７５】
【化２４４】
2011506475.tif 000257
【０５７６】
５−［（Ｅ）−２−｛６−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（１６４ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍｌ）の混合物に溶かし、１−アセチル−４−［（６−ビニルピリジン−２−イル）メチル］ピペラジン（１２９ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−Ｔｏｌ）３（７．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１００℃、窒素下で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、暗色の残渣が得られた。生じた粗製化合物をカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中５〜１０％の勾配のメタノールで溶離して精製すると、５−［（Ｅ）−２−｛６−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル１００ｍｇ（４６％）が黄色の固体として得られた。MS 492.4(M+H)；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝５．１分［ａ］。
【０５７７】
【化２４５】
2011506475.tif 000258
【０５７８】
５−［（Ｅ）−２−｛２−メトキシ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍｌ）の混合物に溶かした。１−（３−ヨード−４−メトキシベンジル）−４−メチルピペラジン（１５１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−Ｔｏｌ）３（６．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃、窒素下で８時間撹拌した。室温に冷却したら、反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、暗色の残渣が得られた。生じた粗製化合物をＨＰＬＣにより精製すると、５−［（Ｅ）−２−｛２−メトキシ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル７８ｍｇ（４３％）が黄色の固体として得られた。MS 493.4(M+H)；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝５．７分［ａ］。
【０５７９】
【化２４６】
2011506475.tif 000259
【０５８０】
５−｛（Ｅ）−２−［２−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリル（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍｌ）の混合物に溶かした。ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヨード−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３８０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−Ｔｏｌ）３（１１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）。反応混合物を１２０℃、窒素下で８時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、暗色の残渣が得られた。残渣をジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸（比４：１）に再溶解し、室温で２時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、暗色のシロップが得られた。生じた粗製化合物をＨＰＬＣにより精製すると、５−｛（Ｅ）−２−［２−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル１２ｍｇ（３．４％）が黄色の固体として得られた。MS 479.4(M+H)；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝５．４分［ａ］。
【０５８１】
【化２４７】
2011506475.tif 000260
【０５８２】
３−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒドの調製：
３−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、２４．８７ｍｍｏｌ）をアセトン（２００ｍｌ）に溶かし、ヨードメタン（５．３ｇ、３７．３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．２ｇ、３７．６３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を６０℃に２時間加熱し、次いで、室温に冷却し、濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮し、酢酸エチルに再溶解した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濃縮した後に、残渣をシリカゲルの層に通し、これをヘキサン中５０％の酢酸エチルで溶離した。溶離剤を濃縮すると、３−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド２．０ｇ（９３％）が無色のシロップとして得られた。MS 215.0(M+H)；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝１３．８分［ａ］。
【０５８３】
【化２４８】
2011506475.tif 000261
【０５８４】
１−（３−ブロモ−２−メトキシベンジル）−４−メチルピペラジンの調製：
３−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド（１．００ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（２．３３ｇ、２３．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶かし、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４．９３ｇ、２３．２６ｍｍｏｌ）および酢酸（数滴）で処理した。室温で一晩撹拌した後に、反応物をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％〜１５％の勾配のメタノール）により精製すると、１−（３−ブロモ−２−メトキシベンジル）−４−メチルピペラジン５００ｍｇ（３６％）が無色のシロップとして得られた。MS 299.0(M+H)；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝５．７分［ａ］。
【０５８５】
【化２４９】
2011506475.tif 000262
【０５８６】
５−［（Ｅ）−２−｛２−メトキシ−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍｌ）の混合物に溶かした。溶液を１−（３−ブロモ−２−メトキシベンジル）−４−メチルピペラジン（１３２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−Ｔｏｌ）３（６．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）で処理し、１２０℃に窒素下で８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、暗色の残渣が得られた。生じた粗製化合物をＨＰＬＣにより精製すると、５−［（Ｅ）−２−｛２−メトキシ−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル５８ｍｇ（３２％）が明黄色の固体として得られた。MS 493.2(M+H)；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝５．７分［ａ］。
【０５８７】
【化２５０】
2011506475.tif 000263
【０５８８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヨード−２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製：
３−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド（１．５０ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）および１−Ｂｏｃ−ピペラジン（６．５０ｇ、３４．９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶かし、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７．３９ｇ、３４．８７ｍｍｏｌ）および酢酸（数滴）で処理した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、ジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶液を乾燥するまで濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０％〜１０％の勾配のメタノール）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヨード−２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート１．８ｇ（６７％）が無色のシロップとして得られた。MS 385.1(M+H)；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝８．７分［ａ］。
【０５８９】
【化２５１】
2011506475.tif 000264
【０５９０】
５−｛（Ｅ）−２−［２−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリル（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍｌ）の混合物に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヨード−２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３３９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−Ｔｏｌ）３（１１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１２０℃、窒素下で８時間撹拌し、次いで、冷却し、ジクロロメタンで希釈した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、暗色の残渣が得られた。残渣をジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸（比４：１）に再溶解し、室温で２時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、暗色のシロップが得られた。生じた粗製化合物をＨＰＬＣにより精製すると、５−｛（Ｅ）−２−［２−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル３９ｍｇ（１１％）が明黄色の固体として得られた。MS 479.2(M+H)；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝５．５分［ａ］。
【０５９１】
【化２５２】
2011506475.tif 000265
【０５９２】
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ビニル］ニコチノニトリルの調製：
５−ブロモ−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（２００ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍｌ）の混合物に溶かした。反応物を１−メチル−４−［（６−ビニルピリジン−２−イル）メチル］ピペラジン（１５３ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２６ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−Ｔｏｌ）３（９．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１００℃、窒素下で８時間撹拌した。室温に冷却したら、反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、暗色の残渣が得られた。生じた粗製化合物をＨＰＬＣにより精製すると、６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ビニル］ニコチノニトリル８９ｍｇ（３２％）が明紫色の固体として得られた。MS 478.3(M+H)；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝５．０分［ａ］。
【０５９３】
【化２５３】
2011506475.tif 000266
【０５９４】
１−（３−ブロモ−５−メトキシベンジル）−４−メチルピペラジンの調製：
４−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（２．３３ｇ、２３．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶かし、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４．９３ｇ、２３．２６ｍｍｏｌ）および酢酸（数滴）で処理した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、ジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％のメタノール）により精製すると、１−（３−ブロモ−５−メトキシベンジル）−４−メチルピペラジン８７０ｍｇ（６３％）が無色のシロップとして得られた。MS 299.1(M+H)；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝５．１分［ａ］。
【０５９５】
【化２５４】
2011506475.tif 000267
【０５９６】
５−［（Ｅ）−２−｛３−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍｌ）の混合物に溶かし、１−（３−ブロモ−５−メトキシベンジル）−４−メチルピペラジン（１３２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−Ｔｏｌ）３（６．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１２０℃、窒素下で８時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、暗色の残渣が得られた。生じた粗製化合物をＨＰＬＣにより精製すると、５−［（Ｅ）−２−｛３−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル５５ｍｇ（３１％）が明黄色の固体として得られた。MS 493.3(M+H)；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝５．３分［ａ］。
【０５９７】
【化２５５】
2011506475.tif 000268
【０５９８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製：
４−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．５０ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）および１−Ｂｏｃ−ピペラジン（６．５０ｇ、３４．９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶かし、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７．３９ｇ、３４．８７ｍｍｏｌ）および酢酸（数滴）で処理した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、ジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。ＭｇＳＯ４上で乾燥させた後に、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０％〜６％の勾配のメタノール）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート２．４ｇ（８９％）が白色の固体として得られた。MS 385.1(M+H)；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝１２．２分［ａ］。
【０５９９】
【化２５６】
2011506475.tif 000269
【０６００】
５−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリル（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍｌ）の混合物に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５６２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−Ｔｏｌ）３（１１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１２０℃、窒素下で８時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、暗色の残渣が得られた。残渣をジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸（比４：１）に再溶解し、室温で２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした後に、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、暗色のシロップが得られた。生じた粗製化合物をＨＰＬＣにより精製すると、５−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル３２ｍｇ（９．２％）が明黄色の固体として得られた。MS 479.3(M+H)；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝５．０分［ａ］。
【０６０１】
【化２５７】
2011506475.tif 000270
【０６０２】
（６−ビニルピリジン−２−イル）メタノールの調製：
（６−ブロモピリジン−２−イル）メタノール（５．００ｇ、２６．５９ｍｍｏｌ）およびトリブチルビニルスズ（１５．５ｍｌ、５３．０９ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１００ｍｌ）に溶かし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．５４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８時間還流加熱し、次いで、室温に冷却し、濾過した。濾液をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、黄色の残渣が得られた。粗製化合物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５〜１０％の勾配のメタノール）により精製すると、（６−ビニルピリジン−２−イル）メタノール２．０６ｇ（５７％）が黄色のシロップとして得られた。MS 136.1(M+H)。
【０６０３】
【化２５８】
2011506475.tif 000271
【０６０４】
５−｛（Ｅ）−２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（２．０ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２４ｍｌ）およびトリエチルアミン（６ｍｌ）の混合物に溶かし、（６−ビニルピリジン−２−イル）メタノール（８６６ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−Ｔｏｌ）３（８２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１１０℃、窒素下で５時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。生じた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄した。２回目の洗浄の間に沈澱物が形成し、これを、濾過により集め、ジクロロメタンおよび水で洗浄すると、５−｛（Ｅ）−２−［６−（ヒドロキシルメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル１．６ｇ（７８％）が黄色の固体として得られた。MS 382.1(M+H)；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝５．９分［ａ］。
【０６０５】
【化２５９】
2011506475.tif 000272
【０６０６】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝ニコチノニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物中の溶液をトリエチルアミン（１８３μＬ、１．３１３ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を窒素下、室温で１０分間撹拌し、次いで、塩化メタンスルホニル（６１μＬ、０．７８８ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、ピペリジン（１０４μＬ、１．０５０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を一晩撹拌し続けた後に、溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、暗色のシロップが得られた。生じた残渣をＨＰＬＣにより精製すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝ニコチノニトリル２９ｍｇ（２５％）が明黄色の固体として得られた。MS 449.2(M+H)；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝５．８分［ａ］。
【０６０７】
【化２６０】
2011506475.tif 000273
【０６０８】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝ニコチノニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（２００ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）およびピロリジンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝ニコチノニトリルのために利用された手順により、表題化合物を調製した。MS 435.2(M+H)；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝５．６分［ａ］。
【０６０９】
【化２６１】
2011506475.tif 000274
【０６１０】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝ニコチノニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（２００ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）の溶媒混合物中に溶かし、トリエチルアミン（３６６μＬ、２．６２６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を窒素下、室温で１０分間撹拌し、次いで、塩化メタンスルホニル（１２２μＬ、１．５７７ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（３９０ｍｇ、２．０９４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で８時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２および飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、暗色のシロップが得られた。シロップをジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸（比４：１）に溶かし、室温で２時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、暗色の残渣が得られた。生じた粗製物質をＨＰＬＣにより精製すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝ニコチノニトリル４８ｍｇ（２０％）が明黄色の固体として得られた。 MS 450.2(M+H)；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝５．０分［ａ］。
【０６１１】
【化２６２】
2011506475.tif 000275
【０６１２】
（６−ビニルピリジン−３−イル）メタノールの調製：
（６−ブロモピリジン−３−イル）メタノール（１．００ｇ、５．３１３ｍｍｏｌ）およびトリブチルビニルスズ（３．１０ｍｌ、１０．６１７ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２０ｍｌ）に溶かし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０８ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３時間還流加熱し、次いで、室温に冷却し、濾過した。濾液をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、黄色の残渣が得られた。粗製化合物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中３〜８％の勾配のメタノール）により精製すると、（６−ビニルピリジン−３−イル）メタノール５１６ｍｇ（３１％）が黄色のシロップとして得られた。MS 136.1(M+H)。
【０６１３】
【化２６３】
2011506475.tif 000276
【０６１４】
５−｛（Ｅ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（１．０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍｌ）およびトリエチルアミン（３ｍｌ）の混合物に溶かし、（６−ビニルピリジン−３−イル）メタノール（４３３ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−Ｔｏｌ）３（４１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１１０℃、窒素下で５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄した。２回目の洗浄の間に沈澱物が形成し、これを濾過により集め、ジクロロメタンおよび水で洗浄すると、５−｛（Ｅ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル６１０ｍｇ（６０％）が黄色の固体として得られた。MS 382.1(M+H)；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝５．３分［ａ］。
【０６１５】
【化２６４】
2011506475.tif 000277
【０６１６】
４−［（Ｅ）−２−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ビニル］−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキサミドの調製：
そのＴＦＡ塩としての４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピペリジン−４−イルビニル］ニコチノニトリル（６１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、イソシアン酸フェニル（２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１ｍＬ中の混合物を室温で４５分間撹拌した。混合物をＨＰＬＣにより精製すると、４−［（Ｅ）−２−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ビニル］−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキサミドが得られた。MS 477.2(M+H)；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝１．９２分［ｄ］。
【０６１７】
表１０中の化合物の調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピペリジン−４−イルビニル］ニコチノニトリル、対応する求電子試薬およびトリエチルアミンから、４−［（Ｅ）−２−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ビニル］−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキサミドを調製するために使用された手順を介して、表１０中の化合物を調製した。
【０６１８】
【表１１】
2011506475.tif 000278
【０６１９】
【化２６５】
2011506475.tif 000279
【０６２０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（Ｅ）−２−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ビニル］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
５−ヨード−４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル（８４３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１４ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．４７ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ９ｍＬ中の混合物を９０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をＨＰＬＣにより精製すると、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−シアノ−４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ビニル）ピペリジン−１−カルボキシレートが得られた。MS 458.2(M+H)；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝１０．６分［ａ］。
【０６２１】
【化２６６】
2011506475.tif 000280
【０６２２】
５−［（Ｅ）−２−（２−クロロピリジン−３−イル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル（２４０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−ビニルピリジン（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１５ｍＬ中の混合物を１２０℃に一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液をＨＰＬＣにより精製すると、５−［（Ｅ）−２−（２−クロロピリジン−３−イル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルが固体として得られた。MS 386.1(M+H)；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝８．４分［ａ］。
【０６２３】
【化２６７】
2011506475.tif 000281
【０６２４】
５−［（Ｅ）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−クロロピリジン（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（２２ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２ｍＬ中の混合物を１２０℃に一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液をＨＰＬＣにより精製すると、５−［（Ｅ）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルが固体として得られた。MS 386.1(M+H)；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝８．８分［ａ］。
【０６２５】
【化２６８】
2011506475.tif 000282
【０６２６】
５−［（Ｅ）−２−（６−クロロピリジン−３−イル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリル（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロピリジン（１５５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（２２ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２９５ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ７ｍＬ中の混合物を１２０℃に一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液をＨＰＬＣにより精製すると、５−［（Ｅ）−２−（６−クロロピリジン−３−イル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルが固体として得られた。MS 386.1(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝８．８分［ａ］。
【０６２７】
【化２６９】
2011506475.tif 000283
【０６２８】
４−［１Ｈ−インドール−５−イル（メチル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリルの調製：
４−クロロ−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン（４８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を９０℃に７２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、４：１のヘキサン／酢酸エチルで精製すると、表題化合物１８ｍｇ（１３％）が黄色の固体として得られた。MS 351.2(M+H)；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝１２．５分［ａ］。
【０６２９】
【化２７０】
2011506475.tif 000284
【０６３０】
４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピリジン−４−イルビニル］ニコチノニトリルの調製：
４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ヨードニコチノニトリル（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、４−ビニルピリジン（６３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３およびＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を９５℃に一晩加熱した。生じた混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより（４：１  ヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、表題化合物３８ｍｇ（３１％）が黄色の固体として得られた。MS 386.1(M+H)；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝５．４分［ａ］。
【０６３１】
【化２７１】
2011506475.tif 000285
【０６３２】
４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ヨード−６−メチルニコチノニトリルの調製：
７−クロロ−４−メトリ（ｍｅｔｈｌｙ）−１Ｈ−インドール−５−アミン（５３７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）および４−クロロ−５−ヨード−６−メチルニコチノニトリル（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を７２時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。フィルターケークをＥｔＯＨで洗浄し、真空乾燥させると、表題化合物６１０ｍｇ（８２％）が黄色の固体として得られた。MS 423.3(M+H)。
【０６３３】
【化２７２】
2011506475.tif 000286
【０６３４】
４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピリジン−４−イルビニル］ニコチノニトリルの調製：
４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ヨード−６−メチルニコチノニトリル（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−ビニル−ピリジン（４９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（２．８ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を９５℃に一晩加熱した。生じた混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、真空濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（４：１のヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、表題化合物３６ｍｇ（３０％）が黄色の固体として得られた。MS 400.2(M+H)；ＨＰＬＣ  ２１５ｎｍで９６．１％、ｒｔ＝６．８分［ａ］。
【０６３５】
【化２７３】
2011506475.tif 000287
【０６３６】
４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ビニル］ニコチノニトリルの調製：
４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミノ］−５−ヨードニコチノニトリル（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１−メチル−４［（６−ビニルピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン（１２８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３およびＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を９５℃に一晩加熱した。生じた混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、真空濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより、（４：１のヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、表題化合物６０ｍｇ（４１％）が黄色の固体として得られた。MS 499.1(M+H)；ＨＰＬＣ  ２１５ｎｍで９３．６％、ｒｔ＝５．２分［ａ］。
【０６３７】
【化２７４】
2011506475.tif 000288
【０６３８】
４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−６−メチル−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリルの調製：
４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ヨード−６−メチルニコチノニトリル（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ボロン酸（６８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ（１１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３ｍｌ）およびＤＭＥ（３ｍｌ）の混合物を９５℃で一晩加熱した。生じた混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（４：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離）により精製すると、４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−６−メチル−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリル３６ｍｇ（３０％）が黄色の固体として得られた。MS 399.2(M+H)；ＨＰＬＣ  ２１５ｎｍで９６．２％、ｒｔ＝５．７分［ａ］。
【０６３９】
【化２７５】
2011506475.tif 000289
【０６４０】
４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ビニル］ニコチノニトリルの調製：
４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミノ］−５−ヨードニコチノニトリル（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（６−ビニル−ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン（１２８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（２．８ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を９５℃に一晩加熱した。生じた混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（４：１のヘキセン／酢酸エチル）により精製すると、表題化合物４０ｍｇ（２７％）が黄色の固体として得られた。MS 270.2(M+H)；ｒｔ＝１０．５分［ａ］。
【０６４１】
【化２７６】
2011506475.tif 000290
【０６４２】
５−［（Ｅ）−２−（４−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
５−［（Ｅ）−２−（４−ホルミルフェニル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、２−ピペラジン−１−イル−エタノール（８８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（３５８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。生じた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、真空濃縮した。粗製生成物をＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物７１ｍｇ（４２％）が黄色の固体として得られた；MS 493.2(M+H)。
【０６４３】
表１１中の化合物の調製：
５−［（Ｅ）−２−（４−ホルミルフェニル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルおよび適切なアミンから、５−［（Ｅ）−２−（４−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルのために記載された手順を介して、表１１中の化合物を調製した。
【０６４４】
【表１２−１】
2011506475.tif 000291
【０６４５】
【表１２−２】
2011506475.tif 000292
【０６４６】
【化２７７】
2011506475.tif 000293
【０６４７】
５−［（Ｅ）−２−（４−ホルミルフェニル）エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−ヨード−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（６．３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、４−［（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル］ベンズアルデヒド（３．５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７７９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１５０ｍＭ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）の混合物を１００℃で一晩撹拌した。生じた混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１：２の酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、表題化合物３．８ｇ（７１％）が黄色の固体として得られた。MS 393.20(M+H)。
【０６４８】
【化２７８】
2011506475.tif 000294
【０６４９】
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルビニル］ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（１９４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、２−ビニルピリジン（６３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（１５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．７ｍＬ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２２ｍｇ）のＤＭＦ２．５ｍＬ中の混合物を９０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチルの勾配で溶離して精製すると、所望の生成物１６２ｍｇ（８９％）が明黄色の固体として得られた。MS 366.2(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９８．２％、５．６分［ａ］。
【０６５０】
【化２７９】
2011506475.tif 000295
【０６５１】
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピリジン−４−イルビニル］ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび４−ビニルピリジンから、６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルビニル］ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製すると、所望の生成物３３ｍｇ（１８％）が黄褐色の固体として得られた。MS 366.1(M+H)；ＨＰＬＣ：４．０分［ａ］。
【０６５２】
【化２８０】
2011506475.tif 000296
【０６５３】
５−［（Ｅ）−２−（２−メトキシフェニル）ビニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび２−ビニルアニソールから、６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルビニル］ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製すると、所望の生成物７１ｍｇ（３６％）が黄褐色の固体として得られた。MS 395.2(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝９．７分［ａ］。
【０６５４】
【化２８１】
2011506475.tif 000297
【０６５５】
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピリジン−３−イルビニル］ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび３−ビニルピリジンから、６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルビニル］ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製すると、所望の生成物３１ｍｇ（１７％）が黄褐色の固体として得られた。MS 366.2(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９１．０％、４．６分［ａ］。
【０６５６】
【化２８２】
2011506475.tif 000298
【０６５７】
５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）ビニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび３，４−ジメトキシスチレンから、６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルビニル］ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製すると、所望の生成物８２ｍｇ（３８％）が黄褐色の固体として得られた。MS 425.3(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９５．７％、ｒｔ＝９．１分［ａ］。
【０６５８】
【化２８３】
2011506475.tif 000299
【０６５９】
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピラジン−２−イルビニル］ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび２−ビニルピラジンから、６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルビニル］ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製すると、所望の生成物１６４ｍｇ（９０％）が黄色の固体として得られた。MS 367.4(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９７．４％、ｒｔ＝６．５分［ａ］。
【０６６０】
【化２８４】
2011506475.tif 000300
【０６６１】
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ビニル］ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび４−メチル−５−ビニルチアゾールから、６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルビニル］ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製すると、所望の生成物２８ｍｇ（１５％）が黄色の固体として得られた。MS 386.2(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝５．６分［ａ］。
【０６６２】
【化２８５】
2011506475.tif 000301
【０６６３】
１−（４−ヨード−３−メチルベンゾイル）−４−メチルピペラジンの調製：
撹拌されている４−ヨード−３−メチル安息香酸（１．５７ｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８ｍＬ）溶液に、ＰｙＢＯＰ（３．７５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を０℃で、続いて、Ｈｕｎｉｇ塩基（１．９４ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（１．２１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を除去した後に、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチルの勾配で溶離して精製すると、所望の生成物２．０１ｇ（９８％）が明黄色のオイルとして得られた。MS 345.0(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９４．４％、ｒｔ＝６．８分［ａ］。
【０６６４】
【化２８６】
2011506475.tif 000302
【０６６５】
１−［（４−エテニル−３−メチルフェニル）カルボニル］−４−メチルピペラジンの調製：
１−（４−ヨード−３−メチルベンゾイル）−４−メチルピペラジン（８４０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、トリブチルビニルスズ（１．１７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３０ｍｇ）のＤＭＦ１０ｍＬ中の混合物を１１５℃で３時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチルの勾配で溶離して精製すると、所望の生成物５２４ｍｇ（８８％）が明黄色のオイルとして得られた。MS 245.2(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９４．４％、ｒｔ＝６．０分［ａ］。
【０６６６】
【化２８７】
2011506475.tif 000303
【０６６７】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛２−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリルおよび１−（４−ヨード−３−メチルベンゾイル）−４−メチルピペラジンから、６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルビニル］ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製すると、所望の生成物１２３ｍｇ（５０％）が黄色の固体として得られた。MS 491.2(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９４．８％、ｒｔ＝５．４分［ａ］。
【０６６８】
【化２８８】
2011506475.tif 000304
【０６６９】
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛２−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−ヨード−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび１−［（４−エテニル−３−メチルフェニル）カルボニル］−４−メチルピペラジンから、６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルビニル］ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製すると、所望の生成物３６ｍｇ（１５％）がオフホワイト色の固体として得られた。MS 505.4(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９１．３％、ｒｔ＝５．４分［ａ］。
【０６７０】
【化２８９】
2011506475.tif 000305
【０６７１】
３−［（トリメチルシリル）エチニル］ベンズアルデヒドの調製：
３−ブロモベンズアルデヒド（５ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５０ｍＬに溶かし、ＴＭＳ−アセチレン（２９．７ｍｍｏｌ、２．９ｇ）およびＥｔ３Ｎ（８１ｍｍｏｌ、８．２ｇ）で処理した。短時間撹拌した後に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．３５１ｍｍｏｌ、１．６ｇ）を加え、反応物をＮ２下、室温で一晩撹拌した。続いて、さらに２当量のＴＭＳ−アセチレン（６０ｍｍｏｌ、６．０ｇ）を、続いて、ＣｕＩ（１００ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（８１ｍｍｏｌ、８．２ｇ）を加えた。反応物を６０℃に一晩加熱し、次いで、シリカゲル上で蒸発させ、クロマトグラフィー（ヘキサン中０から２０％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物２．４ｇが黄色のオイルとして得られた。MS:202[M+]。
【０６７２】
【化２９０】
2011506475.tif 000306
【０６７３】
１−［３−［（トリメチルシリル）エチニル］ベンジル｝ピロリジンの調製：
３−［（トリメチルシリル）エチニル］ベンズアルデヒド（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ３０ｍＬ中で撹拌した。ピロリジン（０．６１３ｍＬ、７．４１ｍｍｏｌ）を、続いて、１滴のＨＯＡｃを加えた。５分撹拌した後に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間撹拌した。２当量のＨＯＡｃを加え（約０．６ｍＬ）、１／２時間撹拌した後に、反応物をＤＣＭおよび希釈ＮａＨＣＯ３に分配した。水性層をＤＣＭで１回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題化合物１．１ｇがオイルとして得られた。MS:258.2 [M+H]。
【０６７４】
【化２９１】
2011506475.tif 000307
【０６７５】
１−（２−クロロエトキシ）−４−エチニルベンゼンの調製：
４−［（トリメチルシリル）エチニル］フェノール（７００ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）（Ｍｏｈａｍｅｄ  Ａｈｍｅｄら．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００４、６０、９９７７）、２−クロロエチル４−メチルベンゼンスルホネート（８６３ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１９８ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ２０ｍＬ中、室温で２４時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で１回洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（５％から２５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製すると、表題化合物４６０ｍｇが得られた。（注：処理の間に、ＴＭＳ基は脱離した）。
【０６７６】
【化２９２】
2011506475.tif 000308
【０６７７】
１−（２−クロロエトキシ）−２−エチニルベンゼンの調製：
２−［（トリメチルシリル）エチニル］フェノール（Ｋａｂａｌｋａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００６、６２、８５７）から、１−（２−クロロエトキシ）−４−エチニルベンゼンのために概説された手順に従って、表題化合物を調製した。
【０６７８】
【化２９３】
2011506475.tif 000309
【０６７９】
１−［２−（４−エチニルフェノキシ）エチル］ピロリジンの調製：
１−（２−クロロエトキシ）−４−エチニルベンゼン（０．４５ｇ、２．４９１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．０７５ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．５３２ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃にＤＭＥ５ｍＬ中、密閉バイアル中で加熱した。一晩加熱した後に、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、水で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題化合物０．５０ｇが得られた。MS:216.1 [M+H]。
【０６８０】
【化２９４】
2011506475.tif 000310
【０６８１】
１−［２−（３−エチニルフェノキシ）エチル］ピロリジンの調製：
１−（２−クロロエトキシ）−３−エチニルベンゼンから、１−［２−（４−エチニルフェノキシ）エチル］ピロリジンのために使用された手順に従って、表題化合物を調製した。MS:216.1 [M+H]。
【０６８２】
【化２９５】
2011506475.tif 000311
【０６８３】
１−［２−（２−エチニルフェノキシ）エチル］ピロリジンの調製：
１−（２−クロロエトキシ）−２−エチニルベンゼンから、１−［２−（４−エチニルフェノキシ）エチル］ピロリジンのために使用された手順に従って、表題化合物を調製した。MS:216.1 [M+H]。
【０６８４】
【化２９６】
2011506475.tif 000312
【０６８５】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛［３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］エチニル｝ニコチノニトリルの調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１−［２−（３−エチニルフェノキシ）エチル］ピロリジン（５９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ２．５ｍＬ中、室温で３時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液をＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物７２ｍｇが得られた。MS(ESI)m/z 463.2；ＨＰＬＣ  ２１５ｎｍで９７．６％、ｒｔ＝９．９分［Ａ］。
【０６８６】
【化２９７】
2011506475.tif 000313
【０６８７】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
１−｛３−［（トリメチルシリル）エチニル］ベンジル｝ピロリジン（２５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、５−ヨード−４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル（２８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１５１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ７ｍＬ中、室温で撹拌した。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物２４０ｍｇが得られた。ＥｔＯＡｃで摩砕すると、生成物７０ｍｇが得られた。ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９０．１％、ｒｔ＝７．３分［ａ］；HRMS: C28H25N5+Hでの計算値432.21827、実測値 432.2183。
【０６８８】
【化２９８】
2011506475.tif 000314
【０６８９】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛［２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
１−［２−（２−エチニルフェノキシ）エチル］ピロリジン（１２７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、５−ヨード−４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で、ＤＭＦ５ｍＬ中で撹拌した。３時間後に、反応物をＴＦＡ（約５０μＬ）で酸性化し、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物のＴＦＡ塩が得られた。ＨＣｌ／ジオキサンで処理し、ＥｔＯＨで摩砕すると、表題化合物１４０ｍｇ（５６％）がそのＨＣｌ塩として得られた。HRMS:462.2286(M+H)；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝８．２分［ａ］。
【０６９０】
【化２９９】
2011506475.tif 000315
【０６９１】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−ヨード−４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリルおよび１−［２−（４−エチニルフェノキシ）エチル］ピロリジンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛［２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−カルボニトリルのために利用された手順に従って、表題化合物を調製した。MS(ESI):462.2(M+H)；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝１．７７分［ｄ］。
【０６９２】
【化３００】
2011506475.tif 000316
【０６９３】
４−［（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ヨードニコチノニトリルの調製：
４−クロロ−５−ヨードニコチノニトリル（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−アミン（２１８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍｌ）に溶かした。反応混合物を一晩還流加熱し、次いで、室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。形成した沈澱物を濾過し、水およびメタノールで洗浄すると、表題化合物４０１ｍｇ（９１％）が茶色の固体として得られた。MS 389.2(M+H)。
【０６９４】
【化３０１】
2011506475.tif 000317
【０６９５】
２−［（６−ビニルピリジン−２−イル）メトキシ］エチルスルフェートの調製：
（６−ビニルピリジン−２−イル）メタノール（２００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２．５ｍｌ）溶液を−４５℃に冷却し、続いて、水素化ナトリウム（９５重量％、４５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加の間、温度を−２０℃未満に維持した。これを０℃に加温し、この温度で１時間撹拌した。次いで、溶液を−４５℃に冷却し、続いて、１，３，２−ジオキサチオラン−２，２−ジオキシド（２２６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に徐々に加温し、一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物１３０ｍｇ（３４％）がオフホワイト色の固体として得られた。MS 258.0(M)。ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９２．７％、ｒｔ＝３．６分［ａ］。
【０６９６】
【化３０２】
2011506475.tif 000318
【０６９７】
３−［（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エテニル］ベンズアルデヒドの調製：
３−ブロモベンズアルデヒド（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（３２０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（１００ｍｌ）溶液に室温でトリエチルアミン（７．６ｍｌ、５４．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ビニルボロン酸ピナコールエステル（５．６ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃に３日間加熱し、ジエチルエーテル（７００ｍｌ）で希釈し、次いで、１０％ＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよびブラインで順次洗浄した。乾燥させ、濾過し、蒸発させると、茶色のオイルが得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＨ２）により精製すると、表題化合物１．６５ｇ（２４％）が暗黄色のオイルとして得られた。1H NMR (300 MHZ, DMSO) 1.32 (s, 12H),
6.27 (d, 1H, J = 12 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 12 Hz), 7.51 (t, 1H, J = 6.0 Hz),
7.73 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 6.0 hz), 7.97 (s, 1H), 10.03 (s, 1H)； MS 259.2 (M+ H)。
【０６９８】
【化３０３】
2011506475.tif 000319
【０６９９】
４−ベンジル−２−ビニルモルホリンの調製：
塩化アリルパラジウムダイマー（１２６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（９２０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液を室温で１時間維持した。透明な赤色の溶液に、２−（ベンジルアミノ）エタノール（４．４２ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−ブト−２−エン−１，４−ジイルジアセテート（５．４７ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（３．８０ｇ、６５ｍｍｏｌ）を順次加えた。生じた黄色のスラリーを４０℃で２４時間維持し、その後、濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー処理した。生成物を含有するフラクションを濃縮した。残渣をエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶かし、カンファースルホン酸（３．５ｇ）のエチルエーテル（５００ｍＬ）溶液に加えた。沈澱物を集めた。固体を重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にした。有機部分を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮すると、固体（２．５ｇ）が得られた；ＨＰＬＣ：９４．６％、ｒｔ＝４．７分［Ａ］。
【０７００】
【化３０４】
2011506475.tif 000320
【０７０１】
１−メチル−４−［（５−ビニルピリジン−２−イル）メチル］ピペラジンの調製：
１−［（５−ブロモ−２−ピリジニル）メチル］−４−メチルピペラジン（１．４ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）（ＵＳ２００２０２６０５２  ａ１）、ビニルトリブチルスズ（２．３１ｇ、２．２ｍｌ、７．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２９３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のトルエン２３ｍｌ中の混合物を３時間還流加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中５％のメタノールからジクロロメタン中１５％のメタノールへ、１％の濃水酸化アンモニウム水溶液を含有するジクロロメタン中１５％のメタノールへの勾配で溶離して精製すると、１−メチル−４−［（５−ビニルピリジン−２−イル）メチル］ピペラジン８８３．２ｍｇ（８０％）が深黄色のオイルとして得られた。MS(ESI)m/z 218.1(M+H)+。
【０７０２】
【化３０５】
2011506475.tif 000321
【０７０３】
１−（３−ブロモ−４−エチルベンジル）−４−メチルピペラジンの調製：
３−ブロモ−４−エチルベンズアルデヒド（３．８９ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）（ＷＯ  ２００３０９９７７６  Ａ１）およびＮ−メチル−ピペラジン（９．２ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン４０ｍｌ溶液に室温、窒素下で氷酢酸（２．２ｇ、２．１ｍｌ、３６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１９．４ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に少量ずつ加えた。生じた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中２％のメタノールからジクロロメタン中７％のメタノールへの勾配で溶離して精製すると、１−（３−ブロモ−４−エチルベンジル）−４−メチルピペラジン４．２ｇ（７７％）が黄色のオイルとして得られた。MS(ESI)297.1、299.1。
【０７０４】
【化３０６】
2011506475.tif 000322
【０７０５】
１−［（２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−メチルピペラジンの調製：
２−ブロモ−４−ホルミルチアゾール（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−ピペラジン（２．６ｇ、２．９ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１５ｍｌ溶液に室温、窒素下で氷酢酸（６２９．４ｍｇ、０．６ｍｌ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）を反応混合物に少量ずつ加えた。生じた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中２％のメタノールからジクロロメタン中１０％のメタノールへの勾配で溶離して精製すると、１−［（２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−メチルピペラジン９４０ｍｇ（６６％）が白色の固体として得られた。MS(ESI)276.2、278.2。
【０７０６】
【化３０７】
2011506475.tif 000323
【０７０７】
１−［（２−エテニル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−メチルピペラジンの調製：
１−［（２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−メチルピペラジン（７４９．５ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、ビニルトリブチルスズ（１．３０ｇ、１．１９ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３）４（１５６．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のトルエン１４ｍｌ中の混合物を６時間還流加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中５％のメタノールからジクロロメタン中１０％のメタノールへ、１％の濃水酸化アンモニウム水溶液を含有するジクロロメタン中１０％のメタノールへの勾配で溶離して精製すると、１−［（２−エテニル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−メチルピペラジン３５４ｍｇ（５９％）が深黄色のオイルとして得られた。MS(ESI)m/z 224.1(M+H)+。
【０７０８】
【化３０８】
2011506475.tif 000324
【０７０９】
１−［（５−ブロモピリジン−３−イル）メチル］−４−メチルピペラジンの調製：
５−ブロモ−３−ピリジン−カルボキシアルデヒド（１．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−ピペラジン（４．０３ｇ、４．５ｍｌ、４０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２０ｍｌ溶液に、室温、窒素下で氷酢酸（９６６．８ｍｇ、０．９２ｍｌ、１６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８．５４ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に少量ずつ加えた。生じた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中１０％のメタノールから、酢酸エチル中２０％のメタノールへ、１％の濃水酸化アンモニウム水溶液を含有する酢酸エチル中２０％のメタノールへの勾配で溶離して精製すると、１−［（５−ブロモピリジン−３−イル）メチル］−４−メチルピペラジン２．１ｇ（９５％）が黄色がかった固体として得られた。MS(ESI)270.1、272.1。
【０７１０】
【化３０９】
2011506475.tif 000325
【０７１１】
１−メチル−４−［（５−ビニルピリジン−３−イル）メチル］ピペラジンの調製：
１−［（５−ブロモピリジン−３−イル）メチル］−４−メチルピペラジン（１．３２ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）、ビニルトリブチルスズ（２．３４ｇ、２．１６ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２８２．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のトルエン２５ｍＬ中の混合物を３時間還流加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中５％のメタノールから、ジクロロメタン中１５％のメタノールへ、１％の濃水酸化アンモニウム水溶液を含有するジクロロメタン中１５％のメタノールへの勾配で溶離して精製すると、１−メチル−４−［（５−ビニルピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン８７２ｍｇ（８２％）が黄色のオイルとして得られた。MS(ESI)m/z 218.1(M+H)+。
【０７１２】
【化３１０】
2011506475.tif 000326
【０７１３】
Ｎ−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−メチル−１−フェニルメタンアミンの調製：
インドール（５８６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミンを含有するＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）に分配した。水を除去し、有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で残渣まで濃縮した。表題化合物を副生成物のＮ−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ベンジル−１−（トリメチルシリル）メタンアミンおよびＮ−ベンジル−１−（３−（（ベンジル（（トリメチルシリル）メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンから分取ＨＰＬＣにより単離した。MS 251.1(M+H)；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝８．１分［ａ］。
【０７１４】
【化３１１】
2011506475.tif 000327
【０７１５】
１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の調製：
Ｎ−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−メチル−１−フェニルメタンアミン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）を１０％Ｐｄ／Ｃで処理し、ゴム製バルーンにより供給される水素下で撹拌した。一晩撹拌した後に、混合物をケイ酸マグネシウムで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を１：１のＴＨＦ／Ｅｔ２Ｏに溶かし、ＨＣｌガスを溶液に気泡導入した。生じた赤色の固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで摩砕した。固体を真空下、６０℃で一晩乾燥させると、表題化合物（８０ｍｇ、８６％）が得られた。MS 161.1(M+H)；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝４．０分［ａ］。
【０７１６】
【化３１２】
2011506475.tif 000328
【０７１７】
１−｛２−［（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］エチル｝−４−メチル−ピペラジンの調製：
氷浴中で３０分間冷却した５−ブロモ−ピリジン−３−オール（５００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（１．１ｍｌ、４．３１ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（１．０６ｍｌ、４．３１ｍｍｏｌ）および２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノールを撹拌しながら加えた。氷浴を３０分後に外した。反応物を室温で一晩撹拌した。生じた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３および酢酸エチルに加えた。有機層をブラインで洗浄し、真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：１０）で溶離して精製すると、表題化合物４５０ｍｇ（５２％）が黄色の固体として得られた。MS:(M+H)300.19。
【０７１８】
【化３１３】
2011506475.tif 000329
【０７１９】
３−ブロモ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）ピリジンの調製：
２−ピロリジン−１−イル−エタノールおよび５−ブロモ−ピリジン−３−オールから、１−｛２−［（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］エチル｝−４−メチル−ピペラジンを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製すると、表題化合物５０６ｍｇ（６５％）が黄色の固体として得られた。MS:(M+H)271.15。
【０７２０】
【化３１４】
2011506475.tif 000330
【０７２１】
３−［（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンの調製：
３−ジメチルアミノ−プロパン−１−オールおよび５−ブロモ−ピリジン−３−オールから、１−｛２−［（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］エチル｝−４−メチル−ピペラジンを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製すると、表題化合物４５０ｍｇ（６１％）が黄色の固体として得られた。MS:(M+H)259.1。
【０７２２】
【化３１５】
2011506475.tif 000331
【０７２３】
１−｛２−［（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］エチル｝アゼパンの調製：
２−アゼパン−１−イル−エタノールおよび５−ブロモ−ピリジン−３−オールから、１−｛２−［（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］エチル｝−４−メチル−ピペラジンを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製すると、表題化合物５１０ｍｇ（５９％）が黄色の固体として得られた。MS:(M+H)299.1。
【０７２４】
【化３１６】
2011506475.tif 000332
【０７２５】
３−ブロモ−５−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ピリジンの調製：
３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オールおよび５−ブロモ−ピリジン−３−オールから、１−｛２−［（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］エチル｝−４−メチル−ピペラジンを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製すると、表題化合物８８０ｍｇ（６４％）が黄色の固体として得られた。MS:(M+H)299.1。
【０７２６】
【化３１７】
2011506475.tif 000333
【０７２７】
４−［（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エテニル］ベンズアルデヒドの調製：
４−ブロモベンズアルデヒド（１０．０ｇ、５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７２０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（６２４ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（１６０ｍｌ）溶液に室温で、トリエチルアミン（１５ｍｌ、１０７．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ビニルボロン酸ピナコールエステル（１１ｍｌ、６４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃に３日間加熱し、ジエチルエーテル（１４００ｍｌ）で希釈し、１０％ＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよびブラインで連続して洗浄した。乾燥させ、濾過し、蒸発させると、茶色のオイルが得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、表題化合物７．０ｇ（５０％）が黄色の固体として得られた。1H NMR (300 mHz, DMSO) 1.24 (s, 12H),
6.35 (d, 1H, J = 12 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 12 Hz), 7.82 (t, 2H), 7.89 (s, 1H),
7.91(s, 1H), 10.00 (s, 1H)； MS 259.2 (M+H)。
【０７２８】
【化３１８】
2011506475.tif 000334
【０７２９】
４−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ヨードピリジン−３−カルボニトリルの調製：
４−クロロ−５−ヨードニコチノニトリル（４９０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−アミン（３２０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ３ｍＬ中、１６時間還流加熱した。反応物を室温に冷却し、沈澱物を濾過により集めた。フィルターケークを減圧下に乾燥させると、表題化合物１６４ｍｇが得られた。ＨＰＬＣ  ｒｔ＝１１．３分［ａ］；m/e 394.9(M+H)； HRMS:算出値 394.9555 実測値 394.9553(M+H)。
【０７３０】
【化３１９】
2011506475.tif 000335
【０７３１】
１−［（３−ブロモベンジル）スルホニル］−４−メチルピペラジンの調製：
ナトリウム３−ブロモ−ベンゼンメタンスルホネート（１．３１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）およびＰＣｌ５（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃に２時間加熱した。生じた反応混合物を室温に冷却し、氷に注いだ。混合物をジクロロメタンおよび水に分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣（０．２７ｇ）の部分を直ちにＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、溶液を１−メチルピペラジン（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で処理した。完了したら、反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。酢酸エチルおよびヘキサンでのシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物（１９５ｍｇ、２０％）が得られた。ＨＰＬＣ  ｒｔ＝６．２分［ａ］；MS m/e 333.0(M+H)。
【０７３２】
１−（３−ブロモベンジルスルホニル）ピロリジンの調製：
１−［（３−ブロモベンジル）スルホニル］−４−メチルピペラジンのために記載された経路を介して、表題化合物を調製した。
【０７３３】
【化３２０】
2011506475.tif 000336
【０７３４】
１−［（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンの調製：
６−ブロモ−３−プリジン（ｐｒｉｄｉｎｅ）カルボキシアルデヒド（９３０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピペリジン（２．５６ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。これに、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過し、蒸発させると、表題化合物７８０ｍｇ（５２％）が得られた。MS 298.1(M+H)。
【０７３５】
【化３２１】
2011506475.tif 000337
【０７３６】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［（６−ビニルピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−アミンの調製：
１−［（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（５９６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（１．２６８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍｌ）中の混合物を３．５時間還流させ、室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過し、蒸発させると、茶色のオイルが得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ、０％から３０％のＣＨ３ＯＨ）により精製すると、表題化合物２５６ｍｇ（５２％）が粘稠性の黄色のオイルとして得られた。MS 246.2(M+H)。
【０７３７】
【化３２２】
2011506475.tif 000338
【０７３８】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛２−［２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛［２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を１：１のＥｔＯＨ／トルエン１０ｍＬ（１０ｍＬ）で処理し、水素３０ｐｓｉの雰囲気下で３日間振盪した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物３０ｍｇが得られた。ＨＰＬＣ  ｒｔ＝６．７分［ａ］；HRMS:466.2605(M+H)。
【０７３９】
表１２：
示されている出発物質から、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛２−［２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−カルボニトリルのために概説されている手順に従って、下記の化合物を調節した。
【０７４０】
【表１３】
2011506475.tif 000339
【０７４１】
【化３２３】
2011506475.tif 000340
【０７４２】
ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−２−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−３’，６’−ジヒドロ−３，４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−カルボキシレートの調製：
５−ヨード−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１９１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２ｍＬ）のＤＭＥ５ｍＬ中の混合物を１００℃に１６時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ヘキサン勾配を使用して精製した。不純物をＨＰＬＣによりさらに精製すると、表題化合物が固体として得られた；MS 444.5(M+H)、ＨＰＬＣ  ｒｔ＝９．８分［ａ］。
【０７４３】
【化３２４】
2011506475.tif 000341
【０７４４】
２−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリルの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−２−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−３’，６’−ジヒドロ−３，４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の２０％トリフルオロ酢酸／ＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液を室温で１６時間撹拌した。全ての溶媒を真空中で除去した。不純物をＨＰＬＣ精製により除去すると、表題化合物がそのＴＦＡ塩として得られた；MS 344.2(M+H)、ＨＰＬＣ  ｒｔ＝３．８分［ｂ］。
【０７４５】
【化３２５】
2011506475.tif 000342
【０７４６】
５−｛（Ｅ）−２−［１−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピペリジン−４−イルビニル］ニコチノニトリル（６１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、塩化プロパン−２−スルホニル（１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３９ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物１１．５ｍｇ（１９％）が固体として得られた；MS 464.2(M+H)、ＨＰＬＣ  ｒｔ＝１．８９分［ｄ］。
【０７４７】
【化３２６】
2011506475.tif 000343
【０７４８】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛６−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−［（Ｅ）−２−（６−クロロピリジン−３−イル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミン（６６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ中、６５℃でＮ２および無水条件下で５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を除去した。残渣をＤＭＳＯに再溶解させ、ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物１７ｍｇ（収率１４％）が固体として得られた；MS 478.3(M+H)、ＨＰＬＣ  ｒｔ＝１．４８分［ｄ］。
【０７４９】
【化３２７】
2011506475.tif 000344
【０７５０】
１’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ塩を２：１のＤＣＭ／メタノール（３ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（５４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）で処理した。２−（ジメチルアミノ）酢酸（５６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、続いて、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１７２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯに再溶解し、ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が固体として得られた；MS 415.2(M+H)、ＨＰＬＣ  ｒｔ＝４．６分［ａ］。
【０７５１】
【化３２８】
2011506475.tif 000345
【０７５２】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ塩を、１−メチルピペリジン−４−カルボアルデヒド（４１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１７１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とＤＣＥ３ｍＬ中で混合し、室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯに溶かして、ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物がそのＴＦＡ塩として得られた；MS 441.2(M+H)、ＨＰＬＣ  ｒｔ＝４．９分［ａ］。
【０７５３】
【化３２９】
2011506475.tif 000346
【０７５４】
１’−ベンジル−２−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリルの調製：
２−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリルのＴＦＡ塩（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ベンズアルデヒド（２８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）とＤＣＥ３ｍＬ中で混合し、室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯに再溶解し、ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物がそのＴＦＡ塩として得られた；MS 434.2(M+H)、ＨＰＬＣ  ｒｔ＝６．１分［ａ］。
【０７５５】
【化３３０】
2011506475.tif 000347
【０７５６】
２−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリルの調製：
２−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリルのＴＦＡ塩（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、１−メチルピペリジン−４−カルボアルデヒド（６１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）とＤＣＥ３ｍＬ中で混合し、室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯに再溶解し、ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物がそのＴＦＡ塩として得られた；MS 455.2(M+H)、ＨＰＬＣ  ｒｔ＝４．７分［ａ］。
【０７５７】
【化３３１】
2011506475.tif 000348
【０７５８】
２−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’−（メチルスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリルの調製：
２−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリルのＴＦＡ塩（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、塩化メタンスルホニル（３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ１ｍＬ中で混合し、室温で２時間撹拌した。反応物をＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物がそのＴＦＡ塩として得られた；MS 422.2(M+H)、ＨＰＬＣ  ｒｔ＝７．６分［ａ］。
【０７５９】
【化３３２】
2011506475.tif 000349
【０７６０】
４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−［（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルエテニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−ヨードニコチノニトリル（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２−ビニルピリジン（０．１２０ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１９ｍｇ）およびトリエチルアミン０．５００ｍＬのＤＭＦ５ｍＬ中の混合物を１００℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびジクロロメタンに分配した。有機層をさらに酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、３：１のヘキサン：酢酸エチルから全て酢酸エチルへの勾配で溶離して精製した。ジエチルエーテルで摩砕すると、４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−［（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルエテニル］ピリジン−３−カルボニトリル１９．８ｍｇ（１１％）が淡黄色の固体として得られた：MS 338.1(M+H)、ＨＰＬＣ  ９８．０％、ｒｔ＝５．９分［ａ］。
【０７６１】
【化３３３】
2011506475.tif 000350
【０７６２】
５−｛（Ｅ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−ヨード−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（３．０ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍｌ）およびトリエチルアミン（１０ｍｌ）の混合物に溶かし、続いて、（６−ビニルピリジン−３−イル）メタノール（１．１５ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３４７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−Ｔｏｌ）３（１１８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）で処理した。１１０℃、窒素下で５時間撹拌した後に、反応物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回洗浄した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回目に洗浄している間に、沈澱物が形成した。沈澱物を濾過により集め、ジクロロメタン、次いで、水で洗浄すると、表題化合物２．０８ｇ（６８％）が黄褐色の固体として得られた。MS 396.3(M+H)；２１５ｎｍで９３．９％、ｒｔ＝５．５分［ａ］。
【０７６３】
【化３３４】
2011506475.tif 000351
【０７６４】
５−｛（Ｅ）−２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−ヨード−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（３．０ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍｌ）およびトリエチルアミン（１０ｍｌ）の混合物に溶かし、続いて、（６−ビニルピリジン−２−イル）メタノール（１．０５ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３４７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−Ｔｏｌ）３（１１８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃、窒素下で５時間撹拌し、次いで、冷却し、ジクロロメタンで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回洗浄した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液での２回目の洗浄の間に、沈澱物が形成し、濾過により集めた。固体をジクロロメタンで、次いで、水で洗浄すると、表題化合物２．３１ｇ（７６％）が黄褐色の固体として得られた。MS 396.3(M+H)；２１５ｎｍで９４．７％、ｒｔ＝６．３分［ａ］。
【０７６５】
【化３３５】
2011506475.tif 000352
【０７６６】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（ピペリジン−１−イルエチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の溶媒混合物中の溶液に、トリエチルアミン（１８３μＬ、１．３１３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を窒素下、室温で１０分間撹拌した。塩化メタンスルホニル（６１μＬ、０．７８８ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下した。窒素下、室温で８時間撹拌した後に、ピペリジン（１０４μＬ、１．０５０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、暗色のシロップが得られた。生じた粗製化合物をＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物３２ｍｇ（２７％）が黄色の固体として得られた。MS 449.3(M+H)；２１５ｎｍで９２．２％、５．３分［Ａ］。
【０７６７】
【化３３６】
2011506475.tif 000353
【０７６８】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよびピロリジンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 435.3(M+H)；２１５ｎｍで９０．３％、ｒｔ＝５．０分［ａ］。
【０７６９】
【化３３７】
2011506475.tif 000354
【０７７０】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよびモルホリンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 451.3(M+H)；２１５ｎｍで９１．８％、ｒｔ＝４．９分［ａ］。
【０７７１】
【化３３８】
2011506475.tif 000355
【０７７２】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（チオモルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよびチオモルホリンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 467.2(M+H)；２１５ｎｍで９５．２％、ｒｔ＝５．４分［ａ］。
【０７７３】
【化３３９】
2011506475.tif 000356
【０７７４】
５−［（Ｅ）−２−｛５−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび４−ヒドロキシピペリジンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 465.3(M+H)；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝４．７分［ａ］。
【０７７５】
【化３４０】
2011506475.tif 000357
【０７７６】
５−［（Ｅ）−２−（５−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 494.3(M+H)；２１５ｎｍで９０．７％、ｒｔ＝４．７分［ａ］。
【０７７７】
【化３４１】
2011506475.tif 000358
【０７７８】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（５−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび４−（２−アミノエチル）モルホリンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 494.3(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９０．８％、ｒｔ＝４．４分［ａ］。
【０７７９】
【化３４２】
2011506475.tif 000359
【０７８０】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（５−｛［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび４−（３−アミノプロピル）モルホリンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 508.3(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９８．２％、ｒｔ＝４．６分［ａ］。
【０７８１】
【化３４３】
2011506475.tif 000360
【０７８２】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛５−［（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび４−モルホリノピペリジンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 534.3(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９８．１％、ｒｔ＝４．６分［ａ］。
【０７８３】
【化３４４】
2011506475.tif 000361
【０７８４】
５−｛（Ｅ）−２−［５−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび４−ピペリジノピペリジンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 532.4(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９７．７％、ｒｔ＝４．８分［ａ］。
【０７８５】
【化３４５】
2011506475.tif 000362
【０７８６】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛５−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび４−ピロリジノピペリジンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 518.3(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９７．４％、ｒｔ＝４．６分［ａ］。
【０７８７】
【化３４６】
2011506475.tif 000363
【０７８８】
５−［（Ｅ）−２−｛５−［（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび１−シクロペンチルピペラジンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 518.3(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９７．１％、ｒｔ＝５．８分［ａ］。
【０７８９】
【化３４７】
2011506475.tif 000364
【０７９０】
５−［（Ｅ）−２−（５−｛［４−（１−メチルエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび１−イソプロピルピペラジンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 492.3(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９６．６％、ｒｔ＝５．４分［ａ］。
【０７９１】
【化３４８】
2011506475.tif 000365
【０７９２】
５−［（Ｅ）−２−（５−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび４−ジメチルアミノピペリジンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 492.3(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９６．３％、ｒｔ＝４．５分［ａ］。
【０７９３】
【化３４９】
2011506475.tif 000366
【０７９４】
５−［（Ｅ）−２−｛５−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび１−メチルホモピペラジンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 478.3(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９６．３％、ｒｔ＝４．５分［ａ］。
【０７９５】
【化３５０】
2011506475.tif 000367
【０７９６】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（｛［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 506.3(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９８．８％、ｒｔ＝５．６分［ａ］。
【０７９７】
【化３５１】
2011506475.tif 000368
【０７９８】
５−｛（Ｅ）−２−［５−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 452.1(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９０．９％、ｒｔ＝５．４分［ａ］。
【０７９９】
【化３５２】
2011506475.tif 000369
【０８００】
５−｛（Ｅ）−２−［５−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび３−（ジメチルアミノ）プロピルアミンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 466.3(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝１．３１分［ｄ］。
【０８０１】
【化３５３】
2011506475.tif 000370
【０８０２】
５−［（Ｅ）−２−（５−｛［（２−エトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび２−エトキシエチルアミンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 453.1(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝６．５分［ａ］。
【０８０３】
【化３５４】
2011506475.tif 000371
【０８０４】
５−［（Ｅ）−２−（５−｛［（３−エトキシプロピル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび３−エトキシプロピルアミンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 467.1(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９４．０％、ｒｔ＝６．７分［ａ］。
【０８０５】
【化３５５】
2011506475.tif 000372
【０８０６】
５−［（Ｅ）−２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび２−メトキシエチルアミンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 439.1(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９７．２％、ｒｔ＝６．１分［ａ］。
【０８０７】
【化３５６】
2011506475.tif 000373
【０８０８】
４−［（４−メチル−１ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（ｅ）−２−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の溶媒混合物中の溶液に、トリエチルアミン（１８３μＬ、１．３１３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を窒素下、室温で１０分間撹拌した。塩化メタンスルホニル（６１μＬ、０．７８８ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下した。反応物を窒素下、室温で８時間撹拌し、続いて、モルホリン（１００μＬ、１．１４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、暗色のシロップが得られた。生じた粗製化合物をＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物６１ｍｇ（５２％）が黄色の固体として得られた。MS 451.1(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９６．７％、ｒｔ＝６．３分［ａ］。
【０８０９】
【化３５７】
2011506475.tif 000374
【０８１０】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（チオモルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよびチオモルホリンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 467.1(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９７．９％、ｒｔ＝６．８分［ａ］。
【０８１１】
【化３５８】
2011506475.tif 000375
【０８１２】
５−［（Ｅ）−２−｛６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび４−ヒドロキシピペリジンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 465.1(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９７．０％、ｒｔ＝６．２分［ａ］。
【０８１３】
【化３５９】
2011506475.tif 000376
【０８１４】
５−［（Ｅ）−２−（６−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 494.1(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９４．３％、ｒｔ＝５．８分［ａ］。
【０８１５】
【化３６０】
2011506475.tif 000377
【０８１６】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（６−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび４−（２−アミノエチル）モルホリンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 494.1(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９５．７％、ｒｔ＝６．１分［ａ］。
【０８１７】
【化３６１】
2011506475.tif 000378
【０８１８】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（６−｛［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび４−（３−アミノプロピル）モルホリンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 508.2(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９７．１％、ｒｔ＝４．５分［ａ］。
【０８１９】
【化３６２】
2011506475.tif 000379
【０８２０】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛６−［（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび４−モルホリノピペリジンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 534.2(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９６．１％、ｒｔ＝４．５分［ａ］。
【０８２１】
【化３６３】
2011506475.tif 000380
【０８２２】
５−｛（Ｅ）−２−［６−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび４−ピペリジノピペリジンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 266.6(M+2H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９２．６％、ｒｔ＝４．６分［ａ］。
【０８２３】
【化３６４】
2011506475.tif 000381
【０８２４】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛６−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび４−ピロリジノピペリジンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 518.2(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９１．８％、ｒｔ＝４．５分［ａ］。
【０８２５】
【化３６５】
2011506475.tif 000382
【０８２６】
５−［（Ｅ）−２−｛６−［（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび１−シクロペンチルピペラジンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 259.6(M+2H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９６．１％、ｒｔ＝６．３分［ａ］。
【０８２７】
【化３６６】
2011506475.tif 000383
【０８２８】
５−［（Ｅ）−２−（６−｛［４−（１−メチルエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび１−イソプロピルピペラジンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 246.6(M+2H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝４．３分［ａ］。
【０８２９】
【化３６７】
2011506475.tif 000384
【０８３０】
５−［（Ｅ）−２−（６−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび４−ジメチルアミノピペリジンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 492.2(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９２．６％、ｒｔ＝５．３分［ａ］。
【０８３１】
【化３６８】
2011506475.tif 000385
【０８３２】
５−［（Ｅ）−２−｛６−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび１−メチルホモピペラジンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 478.2(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９２．２％、ｒｔ＝５．３分［ａ］。
【０８３３】
【化３６９】
2011506475.tif 000386
【０８３４】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（｛［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 506.2(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９９．５％、ｒｔ＝６．３分［ａ］。
【０８３５】
【化３７０】
2011506475.tif 000387
【０８３６】
５−｛（Ｅ）−２−［６−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 452.2(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９０．５％、ｒｔ＝５．３分［ａ］。
【０８３７】
【化３７１】
2011506475.tif 000388
【０８３８】
５−｛（Ｅ）−２−［６−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製
５−｛（Ｅ）−２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび３−（ジメチルアミノ）プロピルアミンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 466.2(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９４．６％、ｒｔ＝５．３分［ａ］。
【０８３９】
【化３７２】
2011506475.tif 000389
【０８４０】
５−［（Ｅ）−２−（６−｛［（２−エトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび２−エトキシエチルアミンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 453.2(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９７．８％、ｒｔ＝６．５分［ａ］。
【０８４１】
【化３７３】
2011506475.tif 000390
【０８４２】
５−［（Ｅ）−２−（６−｛［（３−エトキシプロピル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび３−エトキシプロピルアミンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 467.2(M+H)。
【０８４３】
【化３７４】
2011506475.tif 000391
【０８４４】
５−［（Ｅ）−２−（６−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび２−メトキシエチルアミンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 439.2(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９６．０％、ｒｔ＝６．２分［ａ］。
【０８４５】
【化３７５】
2011506475.tif 000392
【０８４６】
４−［（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
４−［（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ヨードニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）および２−ビニルフェニルボロン酸（４６ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＥ（５ｍｌ）に溶かし、続いて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４ｍｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で一晩加熱し、次いで、室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、黄色の残渣が得られた。粗製化合物をＨＰＬＣにより精製すると、４−［（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ヨードニコチノニトリル３１ｍｇ（３３％）が黄色のシロップとして得られた。MS 365.1(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９６．９％、ｒｔ＝１１．２分［ａ］。
【０８４７】
【化３７６】
2011506475.tif 000393
【０８４８】
５−［（Ｅ）−２−｛６−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよびジメチルアミンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 409.3(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝５．０分［ａ］。
【０８４９】
【化３７７】
2011506475.tif 000394
【０８５０】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（｛［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 492.4(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９４．２％、ｒｔ＝４．４分［ａ］。
【０８５１】
【化３７８】
2011506475.tif 000395
【０８５２】
５−［（Ｅ）−２−｛６−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび３−ピロリジノールから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 451.3(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９６．３％、ｒｔ＝５．１分［ａ］。
【０８５３】
【化３７９】
2011506475.tif 000396
【０８５４】
５−［（Ｅ）−２−（６−｛［（２−アゼパン−１−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよびＮ−２−アミノエチルホモピペリジンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 506.4(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９２．６％、ｒｔ＝５．１分［ａ］。
【０８５５】
【化３８０】
2011506475.tif 000397
【０８５６】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（６−｛［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび２−（２−アミノエチル）ピリジンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 486.3(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９３．５％、ｒｔ＝５．５分［ａ］。
【０８５７】
【化３８１】
2011506475.tif 000398
【０８５８】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（６−｛［（２−ピリジン−３−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび３−（２−アミノエチル）ピリジンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 486.3(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９５．６％、ｒｔ＝４．６分［ａ］。
【０８５９】
【化３８２】
2011506475.tif 000399
【０８６０】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（６−｛［（２−ピリジン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび４−（２−アミノエチル）ピリジンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 486.3(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９７．７％、ｒｔ＝４．３分［ａ］。
【０８６１】
【化３８３】
2011506475.tif 000400
【０８６２】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（｛［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 492.4(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９０．３％、ｒｔ＝４．１分［ａ］。
【０８６３】
【化３８４】
2011506475.tif 000401
【０８６４】
５−［（Ｅ）−２−｛５−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび３−ピロリジノールから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 451.3(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９４．５％、ｒｔ＝４．７分［ａ］。
【０８６５】
【化３８５】
2011506475.tif 000402
【０８６６】
５−［（Ｅ）−２−（５−｛［（２−アゼパン−１−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよびＮ−２−アミノエチルホモピペリジンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 506.4(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９５．３％、ｒｔ＝４．６分［ａ］。
【０８６７】
【化３８６】
2011506475.tif 000403
【０８６８】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（５−｛［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび２−（２−アミノエチル）ピリジンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 486.3(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９２％、ｒｔ＝５．４分［ａ］。
【０８６９】
【化３８７】
2011506475.tif 000404
【０８７０】
４−［（４−メチル−１ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（ｅ）−２−（５−｛［（２−ピリジン−３−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび３−（２−アミノエチル）ピリジンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 486.2(M+H)；ＨＰＬＣ：２５４ｎｍで９７．２％、ｒｔ＝１．３９分［ｄ］。
【０８７１】
【化３８８】
2011506475.tif 000405
【０８７２】
４−［（４−メチル−１ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（ｅ）−２−（５−｛［（２−ピリジン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび４−（２−アミノエチル）ピリジンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 486.3(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９９．６％、ｒｔ＝４．７分［ａ］。
【０８７３】
表１３：
５−｛（Ｅ）−２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルおよび対応するアミンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、下記の化合物を合成した：（ＨＰＬＣ  方法Ａ）
【０８７４】
【表１４−１】
2011506475.tif 000406
【０８７５】
【表１４−２】
2011506475.tif 000407
【０８７６】
表１４：
５−｛（Ｅ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルおよび対応するアミンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、下記の化合物を合成した：（ＨＰＬＣ  方法Ａ）
【０８７７】
【表１５−１】
2011506475.tif 000408
【０８７８】
【表１５−２】
2011506475.tif 000409
【０８７９】
【化３８９】
2011506475.tif 000410
【０８８０】
５−［２−（６−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）エチル］−４−［（４−メチル−１ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の溶媒混合物中の溶液に、トリエチルアミン（３７０μＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を窒素下、室温で１０分間撹拌した。塩化メタンスルホニル（１２２μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加した。反応物を窒素下、室温で８時間撹拌し、続いて、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（２００μＬ、２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、暗色のシロップが得られた。生じた粗製化合物をＨＰＬＣにより精製すると、アルケン化合物６１ｍｇ（５２％）が黄色の固体として得られた。次いで、アルケンを、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、２０ｍｇ）を用いてメタノール（１０ｍｌ）中で一晩、水素化した（Ｈ２（ｇ）、４５ｐｓｉ）。溶液をセライトで濾過し、濾液をＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物２０ｍｇ（７．７％）がオフホワイト色の固体として得られた。MS 496.2(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９９．４％、ｒｔ＝４．５分［ａ］。
【０８８１】
【化３９０】
2011506475.tif 000411
【０８８２】
５−｛２−［６−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび４−ピペリジノピペリジンから、５−［２−（６−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）エチル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 534.3(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９９．５％、ｒｔ＝４．０分［ａ］。
【０８８３】
【化３９１】
2011506475.tif 000412
【０８８４】
４−［（４−メチル−１ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（２−｛６−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エチル）ニコチノニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび４−ピロリジノピペリジンから、５−［２−（６−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）エチル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 520.2(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝３．７分［ａ］。
【０８８５】
【化３９２】
2011506475.tif 000413
【０８８６】
５−［２−（６−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）エチル］−４−［（４−メチル−１ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび４−ジメチルアミノピペリジンから、５−［２−（６−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）エチル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 494.1(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９９．４％、ｒｔ＝４．２分［ａ］。
【０８８７】
【化３９３】
2011506475.tif 000414
【０８８８】
５−｛２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝−４−［（４−メチル−１ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（８００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、３０ｍｇ）を加えた。次いで、反応混合物を一晩水素化（Ｈ２ガス、４５ｐｓｉ）に掛けた。溶液をセライトで濾過し、ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物５１６ｍｇ（６４％）がオフホワイト色の固体として得られた。MS 384.0(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９４．５％、ｒｔ＝５．２分［ａ］。
【０８８９】
【化３９４】
2011506475.tif 000415
【０８９０】
２−（｛６−［（Ｅ）−２−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ビニル］ピリジン−２−イル｝メトキシ）エチルスルフェートの調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍｌ）の混合物に溶かし、２−［（６−ビニルピリジン−２−イル）メトキシ］エチルスルフェート（６８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−Ｔｏｌ）３（４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１１０℃、窒素下で５時間撹拌した。冷却したら、反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回洗浄した。溶媒を除去し、残渣をＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物２０ｍｇ（１７％）が黄色の固体として得られた。MS 504.2(M)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９５．０％、ｒｔ＝６．７分［ａ］。
【０８９１】
【化３９５】
2011506475.tif 000416
【０８９２】
５−［（Ｅ）−２−（３−ホルミルフェニル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
３−［（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エテニル］ベンズアルデヒド（１．１９ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（１．３３ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４１０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１６ｍＬ）中の反応混合物に室温で、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（８ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃に３．５時間加熱し、次いで、室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＴＨＦ−ＥｔＯＡｃ（１：２）の混合物で３回抽出した。抽出物を合わせ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。乾燥させ、濾過し、蒸発させると、茶色の固体が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１０：１から２：１）により精製すると、表題化合物が定量収率で黄色の固体として得られた。1HNMR(300 MHz, DMSO) 2.34 (s, 3H),
6.53 (s, 1H), 6.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.60 (m, 2H), 7.82 (s,
1H), 7.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.93
(s, 1H), 10.03 (s, 1H), 11.16 (s, 1H)； MS 379.2 (M+H)。
【０８９３】
【化３９６】
2011506475.tif 000417
【０８９４】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−［（Ｅ）−２−（３−ホルミルフェニル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（６８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の混合物を室温で３０分間撹拌した。これに、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物４７ｍｇ（５３％）が淡黄色の固体として得られた。MS 448.4(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９９．１％、ｒｔ＝６．０分［ａ］。
【０８９５】
５−［（Ｅ）−２−（３−ホルミルフェニル）エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
３−［（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エテニル］ベンズアルデヒドおよび５−ヨード−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルから、５−［（Ｅ）−２−（３−ホルミルフェニル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＴＨＦおよびＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ、勾配）により精製すると、表題化合物が定量収率で黄色の固体として得られた。1HNMR(300 MHz, DMSO) 2.31 (s,
3H),  2.51 (s, 3H), 6.49 (s, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J =
12.0 Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.82 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J
= 6.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 8.46 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 11.10
(s, 1H)； MS 393.1 (M+H)。
【０８９６】
【化３９７】
2011506475.tif 000418
【０８９７】
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−［（Ｅ）−２−（３−ホルミルフェニル）エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルおよびピペリジンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 462.3(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９０．８％、ｒｔ＝５．９分［ａ］。
【０８９８】
表１５：
５−［（Ｅ）−２−（３−ホルミルフェニル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルまたは５−［（Ｅ）−２−（３−ホルミルフェニル）エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルおよび適切なアミンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルおよび６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルのために記載された手順を介して、表１５に記載の化合物を調製した。
【０８９９】
【表１６−１】
2011506475.tif 000419
【０９００】
【表１６−２】
2011506475.tif 000420
【０９０１】
【表１６−３】
2011506475.tif 000421
【０９０２】
表１６：
５−［（Ｅ）−２−（４−ホルミルフェニル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルおよび適切なアミンから、５−［（Ｅ）−２−（４−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルのために記載された手順を介して、下記の表に記載の化合物を調製した。
【０９０３】
【表１７】
2011506475.tif 000422
【０９０４】
【化３９８】
2011506475.tif 000423
【０９０５】
５−［（Ｅ）−２−｛４−［（アゼチジン−３−イルアミノ）メチル］フェニル｝エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛４−［（Ｅ）−２−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ビニル］ベンジル｝アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ビニル｝ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 435.2(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで６３．３％、ｒｔ＝４．５分［ａ］。
【０９０６】
【化３９９】
2011506475.tif 000424
【０９０７】
６−エチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（２−フェニルエチル）ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
６−エチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリルから、５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。MS 381.2(M+H)。ＨＰＬＣ：ｒｔ＝９．８分［ａ］。
【０９０８】
【化４００】
2011506475.tif 000425
【０９０９】
３−［（Ｅ）−２−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ビニル］ベンゼンスルホンアミドの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリル（９８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、３−ブロモベンゼンスルホンアミド（９３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（７．６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７２６ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍＬに溶かし、９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、クロロホルムおよび飽和重炭酸ナトリウムに分配した。有機部分を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物１１ｍｇが得られた。ＨＰＬＣ：ｒｔ＝７．４分［ａ］；m/e 430.0(M+H)；HRMS:算出値430.1332、実測値430.1328(M+H)。
【０９１０】
【化４０１】
2011506475.tif 000426
【０９１１】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（３−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］メチル｝フェニル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリル（８９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１−［（３−ブロモベンジル）スルホニル］−４−メチルピペラジン（１２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７２６ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍＬに溶かし、９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、クロロホルムおよび飽和重炭酸ナトリウムに分配した。有機部分を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物１０１ｍｇが得られた。ＨＰＬＣ：９４．２％、ｒｔ＝６．８分［ａ］；m/e 527.3(M+H)； HRMS:算出値527.2224 実測値527.2221(M+H)。
【０９１２】
【化４０２】
2011506475.tif 000427
【０９１３】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（４−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］メチル｝フェニル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリル（８４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１−（４−ブロモベンジルスルホニル）−４−メチルピペラジン（５４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（１７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７２６ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍＬに溶かし、９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、クロロホルムおよび飽和重炭酸ナトリウムに分配した。有機部分を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物２４ｍｇが得られた。ＨＰＬＣ：ｒｔ＝６．７分［ａ］；m/e 527.3(M+H)； HRMS:算出値 527.2224 実測値 523.2215(M+H)。
【０９１４】
【化４０３】
2011506475.tif 000428
【０９１５】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリル（６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモフェニルスルホニル）−４−メチルピペラジン（７６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（１１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７２６ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍＬに溶かし、９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、クロロホルムおよび飽和重炭酸ナトリウムに分配した。有機部分を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物１０１ｍｇが得られた。ＨＰＬＣ：９８．９％、ｒｔ＝７．１分［ａ］；m/e 513.2(M+H)； HRMS:算出値 513.2067 実測値 513.2065(M+H)。
【０９１６】
【化４０４】
2011506475.tif 000429
【０９１７】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛３−［（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル］フェニル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリル（６６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモベンジルスルホニル）ピロリジン（１０８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８．４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（２４ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７２６ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍＬに溶かし、９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、クロロホルムおよび飽和重炭酸ナトリウムに分配した。有機部分を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物１０１ｍｇが得られた。ＨＰＬＣ：９３．０％、ｒｔ＝１０．１分［ａ］；m/e 498.3(M+H)； HRMS:算出値 498.1958 実測値 498.1957(M+H)。
【０９１８】
【化４０５】
2011506475.tif 000430
【０９１９】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリル（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−メチルピペラジン（５８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（１１．２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７２６ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍＬに溶かし、９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、クロロホルムおよび飽和重炭酸ナトリウムに分配した。有機部分を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物３６ｍｇが得られた。ＨＰＬＣ：９３．３％、ｒｔ＝６．４分［ａ］；m/e 513.3(M+H)； HRMS:算出値513.2067 実測値513.2070(M+H)。
【０９２０】
【化４０６】
2011506475.tif 000431
【０９２１】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛４−［（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリル（９６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１−（４−ブロモベンジルスルホニル）ピロリジン（１１１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（８．６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７２６ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍＬに溶かし、９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、クロロホルムおよび飽和重炭酸ナトリウムに分配した。有機部分を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物１４ｍｇが得られた。ＨＰＬＣ：９６．１％、ｒｔ＝９．６分［ａ］；m/e 498.2(M+H)； HRMS:算出値498.1958 実測値498.1960(M+H)。
【０９２２】
【化４０７】
2011506475.tif 000432
【０９２３】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ビニル｝ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリル（６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモフェニルスルホニル）ピロリジン（６９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（１１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７２６ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍＬに溶かし、９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、クロロホルムおよび飽和重炭酸ナトリウムに分配した。有機部分を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物４７ｍｇが得られた。ＨＰＬＣ：９６．４％、ｒｔ＝１０．６分［ａ］；m/e 484.2(M+H)； HRMS:算出値484.1804 実測値484.1802(M+H)。
【０９２４】
【化４０８】
2011506475.tif 000433
【０９２５】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ビニル｝ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリル（６１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、５−（４−ブロモフェニル）−２Ｈ−テトラゾール（Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１９９１、１１３５）（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３６３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍＬに溶かし、９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、クロロホルムおよび飽和重炭酸ナトリウムに分配した。有機部分を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物６ｍｇが得られた。ＨＰＬＣ：ｒｔ＝８．０分［ａ］；m/e 419.2(M+H)； HRMS:算出値419.1727 実測値419.1731(M+H)。
【０９２６】
【化４０９】
2011506475.tif 000434
【０９２７】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリル（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−メチルピペラジン（５８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（１１．２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７２６ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍＬに溶かし、９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、クロロホルムおよび飽和重炭酸ナトリウムに分配した。有機部分を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物２８ｍｇが得られた。ＨＰＬＣ：９７．４％、ｒｔ＝９．９分［ａ］；m/e 484.2(M+H)； HRMS:算出値484.1802 実測値484.1801(M+H)。
【０９２８】
【化４１０】
2011506475.tif 000435
【０９２９】
４−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
４−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ヨードピリジン−３−カルボニトリル（５３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラニル−２−イル）スチレン（３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８．３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）および飽和重炭酸ナトリウム（１ｍＬ）をＤＭＥ５ｍＬ中で２時間還流加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムに分配した。有機部分を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物３５ｍｇが得られた。ＨＰＬＣ：９１．５％、ｒｔ＝１０．３分［ａ］；m/e 371.2(M+H)； HRMS:算出値371.1058 実測値371.1058(M+H)。
【０９３０】
【化４１１】
2011506475.tif 000436
【０９３１】
４−［（Ｅ）−２−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ビニル］ベンゼンスルホンアミドの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリル（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンゼンスルホンアミド  ＣＬ−４９９９（７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（１１．２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７２６ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍＬに溶かし、９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、クロロホルムおよび飽和重炭酸ナトリウムに分配した。有機部分を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物２２ｍｇが得られた。ＨＰＬＣ：９７．７％、ｒｔ＝７．５分［ａ］；m/e 430.1(M+H)； HRMS:算出値430.1330 実測値430.1332(M+H)。
【０９３２】
【化４１２】
2011506475.tif 000437
【０９３３】
４−［（Ｅ）−２−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ビニル］−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミドの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリル（９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド（９３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（９．７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７２６ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍＬに溶かし、９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、クロロホルムおよび飽和重炭酸ナトリウムに分配した。有機部分を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物５ｍｇが得られた。ＨＰＬＣ：ｒｔ＝１０．５分［ａ］；m/e 486.2(M+H)； HRMS:算出値486.1958 実測値486.1959(M+H)。
【０９３４】
【化４１３】
2011506475.tif 000438
【０９３５】
５−［（Ｅ）−２−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ヨードニコチノニトリル（２．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、４−ベンジル−２−ビニルモルホリン（１．２ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（９６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．４ｇ、５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３０ｍＬに溶かし、１２０℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムに分配した。有機部分を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣の部分をＤＭＳＯに溶かし、ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物１１ｍｇが得られた。ＨＰＬＣ：９２．０％、ｒｔ＝５．４分［ａ］；m/e 450.3(M+H)； HRMS:算出値450.2288 実測値450.2289(M+H)。
【０９３６】
【化４１４】
2011506475.tif 000439
【０９３７】
５−｛（Ｅ）−２−［３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルスルホニル）フェニル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリル（１０７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、１’−（３−ブロモフェニルスルホニル）−１，４’−ビピペリジン（１５１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（１４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７２６ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍＬに溶かし、９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、クロロホルムおよび飽和重炭酸ナトリウムに分配した。有機部分を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物１３．１ｍｇが得られた。ＨＰＬＣ：ｒｔ＝７．６分［ａ］；m/e 581.5(M+H)； HRMS:算出値581.2693 実測値581.2693(M+H)。
【０９３８】
【化４１５】
2011506475.tif 000440
【０９３９】
Ｎ−カルバムイミドイル−４−［（Ｅ）−２−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ビニル］ベンゼンスルホンアミドの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリル（９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−Ｎ−カルバムイミドイルベンゼンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（１２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７２６ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍＬに溶かし、９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、クロロホルムおよび飽和重炭酸ナトリウムに分配した。有機部分を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物２．８ｍｇが得られた。ＨＰＬＣ：９３．５％、ｒｔ＝７．３分［ａ］；m/e 472.3(M+H)； HRMS:算出値472.1550 実測値472.1550(M+H)。m/e 204.1(M+H)
【０９４０】
【化４１６】
2011506475.tif 000441
【０９４１】
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛２−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリルおよび１−（４−ヨード−３−メチルベンジル）−４−メチルピペラジンから、６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルビニル］ニコチノニトリルを調製するための手順を介して、表題化合物を調製すると、所望の生成物２０２ｍｇ（８３％）が黄褐色の固体として得られた。MS(ESI)m/z 491.3；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９８．０％、ｒｔ＝５．５分［ａ］。
【０９４２】
【化４１７】
2011506475.tif 000442
【０９４３】
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（２−ピリジン−２−イルエチル）ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（２−｛６−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エチル）ニコチノニトリルを調製するために記載された手順により表題化合物を調製し、黄褐色の固体（８０ｍｇ、７９％）として単離した。MS 368.2(M+H)；ＨＰＬＣ：２１６ｎｍで９１．６％、ｒｔ＝５．６分［ａ］。
【０９４４】
【化４１８】
2011506475.tif 000443
【０９４５】
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（２−｛２−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エチル）ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（２−｛６−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エチル）ニコチノニトリルを調製するために記載された手順により表題化合物を調製し、黄褐色の固体（９１ｍｇ、６０％）として単離した。MS 493.5(M+H)；ＨＰＬＣ：２１６ｎｍで９１．４％、ｒｔ＝５．４分［ａ］。
【０９４６】
【化４１９】
2011506475.tif 000444
【０９４７】
５−［（Ｅ）−２−｛５−［（ジエチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために記載された手順により表題化合物を調製し、黄色の固体（２９ｍｇ、２５％）として単離した。MS 437.3(M+H)；ＨＰＬＣ：２１６ｎｍで９６．６％、ｒｔ＝６．２分［ａ］。
【０９４８】
【化４２０】
2011506475.tif 000445
【０９４９】
５−［（Ｅ）−２−（６−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するための手順により表題化合物を調製し、黄色の固体（１６ｍｇ、１４％）として単離した。MS 506.4(M+H)；：２１６ｎｍで９３．５％、ｒｔ＝４．８分［ａ］。
【０９５０】
【化４２１】
2011506475.tif 000446
【０９５１】
５−［（Ｅ）−２−｛６−［（ジエチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために記載された手順により表題化合物を調製し、黄色の固体（５８ｍｇ、５０％）として単離した。MS 451.2(M+H)；ＨＰＬＣ：２１６ｎｍで９９．２％、ｒｔ＝５．５分［ａ］。
【０９５２】
【化４２２】
2011506475.tif 000447
【０９５３】
５−［（Ｅ）−２−｛６−［（ジエチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するための手順により表題化合物を調製し、黄色の固体（７８ｍｇ、６９％）として単離した。MS 437.2(M+H)；ＨＰＬＣ：２１６ｎｍで９８．９％、ｒｔ＝５．８分［ａ］。
【０９５４】
【化４２３】
2011506475.tif 000448
【０９５５】
４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
４−クロロ−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ニコチノニトリル（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン（Ｉａｎ  Ｔ．Ｆｏｒｂｅｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  １９９３、３６、１１０４）（７３．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のエタノール３ｍＬ中の混合物を１７時間還流加熱し、次いで、室温に冷却した。沈澱物を濾過し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。真空中で乾燥させた後に、４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］ピリジン−３−カルボニトリル１５５．６ｍｇ（８１％）が黄色の固体として得られた。MS(ESI)m/z 351.2(M+H)+；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝１０．３分［ａ］。
【０９５６】
【化４２４】
2011506475.tif 000449
【０９５７】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（２−メチルフェニル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリル（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、２−ヨードトルエン（１２２．５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１９．７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（８．５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン０．６ｍＬおよびＤＭＦ２．５ｍＬ中の混合物を１２０℃で２時間加熱し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中５％の酢酸エチルからジクロロメタン中１５％の酢酸エチルへの勾配で溶離して精製すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（２−メチルフェニル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル８３．０ｍｇ（５２％）が黄色の固体として得られた。MS(ESI)m/z 365.2；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝１４．８分［ｂ］。
【０９５８】
【化４２５】
2011506475.tif 000450
【０９５９】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリル（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１−（２−ブロモベンジル）−４−メチルピペラジン（２１８．０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４９．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（３２．８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン０．６ｍＬおよびＤＭＦ２．５ｍＬ中の混合物を１２０℃で４時間加熱し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中５％のメタノールからジクロロメタン中２０％のメタノールへの勾配で溶離して精製すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル１７．４ｍｇ（７％）が黄色の固体として得られた。MS(ESI)m/z 463.2；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝６．５分［ａ］。
【０９６０】
【化４２６】
2011506475.tif 000451
【０９６１】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモベンジル）−４−メチルピペラジン（１１６．３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６．２ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（７．７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン０．７５ｍＬおよびＤＭＦ３．０ｍＬ中の混合物を１２０℃で２．５時間加熱し、次いで、室温に冷却し、ジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中２％のメタノールからジクロロメタン中１２％のメタノールへの勾配で溶離して精製すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ビニル］ニコチノニトリル６４．８ｍｇ（３９％）がオフホワイト色の固体として得られた。MS(ESI)m/z 463.3；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝５．９分［ａ］。
【０９６２】
【化４２７】
2011506475.tif 000452
【０９６３】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（２９７．０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、１−［（２−エテニル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−メチルピペラジン（１２０．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４７．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（２２．６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン１．０ｍＬおよびＤＭＦ３．５ｍＬ中の混合物を１２０℃で３時間加熱し、次いで、室温に冷却し、ジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中５％のメタノールからジクロロメタン中２０％のメタノールへの勾配で溶離して精製すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル１０３ｍｇ（４１％）が黄色の固体として得られた。MS(ESI)m/z 470.1；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝５．１分［ａ］。
【０９６４】
【化４２８】
2011506475.tif 000453
【０９６５】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順に従い、５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルを１−メチル−４−［（５−ビニルピリジン−３−イル）メチル］ピペラジンと反応させることを介して、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル２５．０ｍｇ（１０％）を黄色の固体として調製した。MS(ESI)m/z 464.2；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝４．４分［ａ］。
【０９６６】
【化４２９】
2011506475.tif 000454
【０９６７】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順に従い、５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルを１−メチル−４−［（５−ビニルピリジン−２−イル）メチル］ピペラジンと反応させることを介して、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル４１．２ｍｇ（１６％）を黄色の固体として調製した。MS(ESI)m/z 464.3；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝１０．５分［ｂ］。
【０９６８】
【化４３０】
2011506475.tif 000455
【０９６９】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピリジン−３−イルエテニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（１５０．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、３−ビニルピリジン（５４．６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（８．５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン０．７０ｍＬおよびＤＭＦ２．５ｍＬ中の混合物を１２０℃で３時間加熱し、次いで、室温に冷却し、ジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中２％のメタノールから酢酸エチル中６％のメタノールへの勾配で溶離して精製すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピリジン−３−イルエテニル］ピリジン−３−カルボニトリル１４．３ｍｇ（１０％）が濃黄色の固体として得られた。MS(ESI)m/z 352.1；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝５．６分［ａ］。
【０９７０】
【化４３１】
2011506475.tif 000456
【０９７１】
５−［（Ｅ）−２−（２−エチルフェニル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（２−メチルフェニル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順に従い、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリルを２−エチルヨードベンゼンと反応させることを介して、５−［（Ｅ）−２−（２−エチルフェニル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル７６．１ｍｇ（４６％）を黄色の固体として調製した。MS(ESI)m/z 379.2；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝１１分［ａ］。
【０９７２】
【化４３２】
2011506475.tif 000457
【０９７３】
５−［（Ｅ）−２−｛２−エチル−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリル（１５０．９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモ−４−エチルベンジル）−４−メチルピペラジン（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（１０．７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン０．７ｍＬおよびＤＭＦ２．５ｍＬ中の混合物を１２０℃で４時間加熱した。生じた混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中５％のメタノールから酢酸エチル中２０％のメタノールへ、０．５％の濃水酸化アンモニウム水溶液を含有する酢酸エチル中２０％のメタノールへの勾配で溶離して精製した。分取ＴＬＣにより、ジクロロメタン中１５％のメタノールで展開して再精製すると、５−［（Ｅ）−２−｛２−エチル−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル９７．８ｍｇ（３９％）が黄色の固体として得られた。MS(ESI)m/z 491.1；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝６．７分［ａ］。
【０９７４】
【化４３３】
2011506475.tif 000458
【０９７５】
５−［（Ｅ）−２−｛２−エチル−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−［（Ｅ）−２−｛２−エチル−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順に従い、６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリルを１−（３−ブロモ−４−エチルベンジル）−４−メチルピペラジンと反応させることを介して、５−［（Ｅ）−２−｛２−エチル−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル８８．７ｍｇ（３５％）をオフホワイト色の固体として調製した。MS(ESI)m/z 505.1；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝１０．６分［ｂ］。
【０９７６】
【化４３４】
2011506475.tif 000459
【０９７７】
５−｛（Ｅ）−２−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エテニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリル６５ｍｍｏｌ）、（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）メタノール（Ｓｉｍｅｏｎ、Ｆ．Ｇ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００７、５０、３２５６）（１．６３ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４９１．７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（３３３．３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン５ｍＬおよびＤＭＦ１９ｍＬ中の混合物を１２０℃で１８時間加熱した。生じた混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５０％の酢酸エチルから１００％の酢酸エチルへ、酢酸エチル中１％のメタノールへの勾配で溶離して精製すると、５−｛（Ｅ）−２−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エテニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル５８２．３ｍｇ（４１％）が濃黄色の固体として得られた。MS(ESI)m/z 388.1；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝７．７分［ａ］。
【０９７８】
【化４３５】
2011506475.tif 000460
【０９７９】
５−［（Ｅ）−２−（５−ブロモピリジン−３−イル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリル（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１１ｍＬ）に、３，５−ジブロモピリジン（３７９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（３４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０６１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１２０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、水（１００ｍＬ）を迅速に撹拌されている溶液に加えた。生じた沈澱物を真空濾過により集め、フラッシュクロマトグラフィーにより１００：５：０．５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／飽和ＮＨ４ＯＨ水溶液を用いて精製すると、表題化合物（１８８ｍｇ、４０％）が白色の固体として得られた。MS 430.0(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝９．４分［ａ］。
【０９８０】
【化４３６】
2011506475.tif 000461
【０９８１】
５−［（Ｅ）−２−（５−メトキシピリジン−３−イル）エクテニル（ｅｑｔｈｅｎｙｌ）］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−［（Ｅ）−２−（５−ブロモピリジン−３−イル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルを調製するための手順に従い、３−ブロモ−５−メトキシピリジンを使用した。表題化合物を黄色の固体（１７０ｍｇ、４１％）として単離した。MS 382.1(M+H)；ＨＰＬＣ：６．７分［ａ］。
【０９８２】
【化４３７】
2011506475.tif 000462
【０９８３】
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛５−［（Ｅ）−２−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝エテニル］ピリジン−３−イル｝オキシ）エチル］カルバメートの調製：
５−［（Ｅ）−２−（５−ブロモピリジン−３−イル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルを調製するための手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］エチル｝カルボネートを使用した。表題化合物を黄色の固体（４５０ｍｇ、８１％）として単離した。MS 511.2(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝８．９分［ａ］。
【０９８４】
【化４３８】
2011506475.tif 000463
【０９８５】
５−｛（Ｅ）−２−［５−（２−アミノエトキシ）ピリジン−３−イル］エテニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛５−［（Ｅ）−２−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝エテニル］ピリジン−３−イル｝オキシ）エチル］カルバメート（２５５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、１０％ＴＦＡを含有するＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）に加えた。室温での２時間の後に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を加え、溶媒を真空下で除去した。残渣をＭｅＯＨに懸濁させ、濾過した。濾液を凝縮してゴムにし、Ｅｔ２Ｏと共に摩砕した。固体を真空下、６０℃で一晩乾燥させると、表題化合物（２００ｍｇ、９８％）が明赤色の固体として得られた。MS 411.1(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝４．３分［ａ］。
【０９８６】
【化４３９】
2011506475.tif 000464
【０９８７】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（５−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［５−（２−アミノエトキシ）ピリジン−３−イル］エテニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０４３ｍＬ）およびＮ−メチル−４−ピペリドン（０．０７０ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）に分配した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、表題化合物（３．０ｍｇ、２％）を分取ＨＰＬＣにより精製した。MS 508.2(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝６．５分［ａ］。
【０９８８】
【化４４０】
2011506475.tif 000465
【０９８９】
５−｛（Ｅ）−２−［５−（２−｛［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝エトキシ）ピリジン−３−イル］エテニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（５−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルを調製するための手順に従い、Ｎ−イソ−プロピル−４−ピペリドンを使用した。表題化合物（１６ｍｇ、６％）を分取ＨＰＬＣにより精製した。MS 536.3(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝６．９分［ａ］。
【０９９０】
【化４４１】
2011506475.tif 000466
【０９９１】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（５−｛２−［（１−プロピルピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（５−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルを調製するための手順に従い、Ｎ−プロピル−４−ピペリドンを使用した。表題化合物（１９ｍｇ、７％）を分取ＨＰＬＣにより精製した。MS 536.3(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝６．９分［ａ］。
【０９９２】
【化４４２】
2011506475.tif 000467
【０９９３】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（２−｛［１−（２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝エトキシ）ピリジン−３−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（５−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルを調製するための手順に従い、Ｎ−イソ−ブチル−４−ピペリドンを使用した。表題化合物（６ｍｇ、２％）を分取ＨＰＬＣにより精製した。MS 550.3(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝７．４分［ａ］。
【０９９４】
【化４４３】
2011506475.tif 000468
【０９９５】
５−［（Ｅ）−２−（５−｛２−［（１−エチルピペリジン−３−イル）アミノ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（５−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルを調製するための手順に従い、１−エチル−３−ピペリドン塩酸塩およびＮ,Ｎ−ジ−イソ−プロピルエチルアミンを使用した。表題化合物（３ｍｇ、１％）を分取ＨＰＬＣにより精製した。MS 522.2(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝６．２分［ａ］。
【０９９６】
【化４４４】
2011506475.tif 000469
【０９９７】
５−［（Ｅ）−２−（５−｛２−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）ビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（５−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルを調製するための手順に従い、トリメチルアセトアルデヒドを使用した。表題化合物（３ｍｇ、１％）を分取ＨＰＬＣにより精製した。MS 481.2(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝５．９分［ａ］。
【０９９８】
【化４４５】
2011506475.tif 000470
【０９９９】
５−［（Ｅ）−２−（５−｛２−［ビス（３，３−ジメチルブチル）アミノ］エトキシ｝ピリジン−３−イルビニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（５−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルを調製するための手順に従い、３，３−ジメチルブチルアルデヒドを使用した。表題化合物（４ｍｇ、２％）を分取ＨＰＬＣにより精製した。MS 579.3(M+H)；ＨＰＬＣ：８．９分［ａ］。
【１０００】
【化４４６】
2011506475.tif 000471
【１００１】
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
ＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に、６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリル（５８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）および１−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ピロリジン（８７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１００℃で一晩加熱した。溶液を冷却し、濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（４４ｍｇ、４４％）が得られた。MS 498.1(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝９．３分［ａ］。
【１００２】
【化４４７】
2011506475.tif 000472
【１００３】
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するための手順に従い、１−［（４−ブロモ）スルホニル］−４−メチルピペラジンを使用した。表題化合物（４１ｍｇ、３９％）を分取ＨＰＬＣにより精製した。MS 527.2(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝６．１分［ａ］。
【１００４】
【化４４８】
2011506475.tif 000473
【１００５】
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するための手順に従い、１−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジンを使用した。表題化合物（４４ｍｇ、４２％）を分取ＨＰＬＣにより精製した。MS 527.2(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝６．１分［ａ］。
【１００６】
【化４４９】
2011506475.tif 000474
【１００７】
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するための手順に従い、１−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］ピペリジンを使用した。表題化合物（４２ｍｇ、４１％）を分取ＨＰＬＣにより精製した。MS 512.2(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝１１．１分［ａ］。
【１００８】
【化４５０】
2011506475.tif 000475
【１００９】
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するための手順に従い、１−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］ピロリジンを使用した。表題化合物（４２ｍｇ、４１％）を分取ＨＰＬＣにより精製した。MS 498.1(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝１０．３分［ａ］。
【１０１０】
【化４５１】
2011506475.tif 000476
【１０１１】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホニル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するための手順に従い、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリルおよび４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドを使用した。表題化合物（１９ｍｇ、２１％）を分取ＨＰＬＣにより精製した。MS 458.0(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝９．４分［ａ］。
【１０１２】
【化４５２】
2011506475.tif 000477
【１０１３】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホニル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するための手順に従い、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリルおよび４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミドを使用した。表題化合物（１９ｍｇ、２０％）を分取ＨＰＬＣにより精製した。MS 486.1(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝１０．７分［ａ］。
【１０１４】
【化４５３】
2011506475.tif 000478
【１０１５】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンゼンスルホニル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するための手順に従い、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリルおよび４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンゼンスルホンアミドを使用した。表題化合物（４５ｍｇ、４４％）を分取ＨＰＬＣにより精製した。MS 514.1(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝１２．２分［ａ］。
【１０１６】
【化４５４】
2011506475.tif 000479
【１０１７】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するための手順に従い、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリルおよび１−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ピペリジンを使用した。表題化合物（４３ｍｇ、４４％）を分取ＨＰＬＣにより精製した。MS 498.0(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝１１．３分［ａ］。
【１０１８】
【化４５５】
2011506475.tif 000480
【１０１９】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するための手順に従い、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリルおよび１−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］ピペリジンを使用した。表題化合物（３７ｍｇ、３７％）を分取ＨＰＬＣにより精製した。MS 498.0(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝１１．０分［ａ］。
【１０２０】
【化４５６】
2011506475.tif 000481
【１０２１】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジ−イソ−プロピルベンゼンスルホニル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するための手順に従い、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリルおよび４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジ−イソ−プロピルベンゼンスルホンアミドを使用した。表題化合物（３２ｍｇ、３１％）を分取ＨＰＬＣにより精製した。MS 514.1(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝１２．０分［ａ］。
【１０２２】
【化４５７】
2011506475.tif 000482
【１０２３】
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エチル）ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）および６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を含有する圧力容器に、炭素上１０％のＰｄ（５０ｍｇ）を加えた。圧力容器に水素（４０ｐｓｉ）を充填し、一晩振盪した。放圧し、溶液をケイ酸マグネシウムで濾過した。濾液を真空下で濃縮し、表題化合物（６１ｍｇ、４１％）を分取ＨＰＬＣにより精製した。MS 479.3(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝５．４分［ａ］。
【１０２４】
【化４５８】
2011506475.tif 000483
【１０２５】
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［２−（４−メチルフェニル）エチル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エチル）ピリジン−３−カルボニトリルを調製するための手順に従った。表題化合物（１９ｍｇ、１６％）を分取ＨＰＬＣにより精製した。MS 381.2(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝１０．９分［ａ］。
【１０２６】
【化４５９】
2011506475.tif 000484
【１０２７】
５−［（Ｅ）−２−（４−｛［（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−［（Ｅ）−２−（４−ホルミルフェニル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン二塩酸塩（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ中の溶液（５ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（４５ｍｇ、４５％）が得られた。MS 523.1(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝７．５分［ａ］。
【１０２８】
５−［（Ｅ）−２−（４−ホルミルフェニル）エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
４−［（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エテニル］ベンズアルデヒドおよび５−ヨード−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルから、５−［（Ｅ）−２−（３−ホルミルフェニル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＴＨＦおよびＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ、勾配）により精製すると、表題化合物３．８ｇ（７１％）が黄色の固体として得られた。1HNMR(300 MHz, DMSO) 2.30 (s, 3H),
6.49 (s, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.25 (m, 2H), 7.57 (m, 3H), 7.85 (m,
3H), 8.18 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 11.10 (s, 1H)；   MS 393.1 (M+H)。
【１０２９】
【化４６０】
2011506475.tif 000485
【１０３０】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（４−｛［（２−ピリジン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−［（Ｅ）−２−（４−ホルミルフェニル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、３−ピリジン−４−イル−プロピルアミン（８３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の反応混合物を室温で３０分間撹拌した。これに、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３５８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ−ＭＳ（Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％のＮＨ４ＯＨ；Ｂ：アセトニトリル中０．１％のＮＨ４ＯＨ）により精製すると、表題化合物３５ｍｇ（２２％）が淡黄色の固体として得られた。MS 485.3(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９７．０１％、ｒｔ＝６．０分［ａ］。
【１０３１】
【化４６１】
2011506475.tif 000486
【１０３２】
５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−［（Ｅ）−２−（４−ホルミルフェニル）エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル（１３２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン（１０４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の反応混合物を室温で３０分間撹拌した。これに、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３５８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ−ＭＳ（Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％のＮＨ４ＯＨ；Ｂ：アセトニトリル中０．１％のＮＨ４ＯＨ）により精製すると、表題化合物３５ｍｇ（１９％）が淡黄色の固体として得られた。MS 531.3(M+H)；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９４．２％、ｒｔ＝６．０分［ａ］。
【１０３３】
表１７：
５−［（Ｅ）−２−（４−ホルミルフェニル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルまたは５−［（Ｅ）−２−（４−ホルミルフェニル）エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルおよび適切なアミンから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（４−｛［（２−ピリジン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルおよび５−［（Ｅ）−２−｛４−［（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エテニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルのために記載された手順を介して、表１７中の化合物を調製した。
【１０３４】
【表１８−１】
2011506475.tif 000487
【１０３５】
【表１８−２】
2011506475.tif 000488
【１０３６】
【表１８−３】
2011506475.tif 000489
【１０３７】
【化４６２】
2011506475.tif 000490
【１０３８】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ビニルニコチノニトリル（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−｛２−［（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］エチル｝−４−メチル−ピペラジン（１７３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−トリル）３およびＥｔ３Ｎ（５ｍｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を１１５℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物５０ｍｇ（２１％）が黄色の固体として得られた。MS:(M+H)494.3、ＨＰＬＣ：ｒｔ＝４．９分［ａ］。
【１０３９】
【化４６３】
2011506475.tif 000491
【１０４０】
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
１−｛２−［（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］エチル｝−４−メチル−ピペラジンおよび６−メチル−４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−ビニル−ニコチノニトリルから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製すると、表題化合物４８ｍｇ（１８％）が黄色の固体として得られた。MS:(M+H)508.4。ＨＰＬＣ：２１５ｎｍで９２．５％、ｒｔ＝４．１分［ａ］。
【１０４１】
【化４６４】
2011506475.tif 000492
【１０４２】
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ピリジン−３−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
３−ブロモ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）ピリジンおよび６−メチル−４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−ビニル−ニコチノニトリルから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製すると、表題化合物３１ｍｇ（１２％）が黄色の固体として得られた。MS:(M+H)479.4。ＨＰＬＣ：ｒｔ＝４．９分［ａ］。
【１０４３】
【化４６５】
2011506475.tif 000493
【１０４４】
５−［（Ｅ）−２−｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］ピリジン−３−イル｝エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
３−［（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンおよび６−メチル−４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−ビニル−ニコチノニトリルから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製すると、表題化合物３１ｍｇ（１２％）が黄色の固体として得られた。MS:(M+H)453.3。ＨＰＬＣ：ｒｔ＝４．７分［ａ］。
【１０４５】
【化４６６】
2011506475.tif 000494
【１０４６】
５−｛（Ｅ）−２−［５−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ピリジン−３−イル］エテニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
１−｛２−［（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］エチル｝アゼパンおよび６−メチル−４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−ビニル−ニコチノニトリルから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製すると、表題化合物３１ｍｇ（１２％）が黄色の固体として得られた。MS:(M+H)493.4。ＨＰＬＣ：ｒｔ＝６．１分［ａ］。
【１０４７】
【化４６７】
2011506475.tif 000495
【１０４８】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［５−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ピリジン−３−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
３−ブロモ−５−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ピリジンおよび６−メチル−４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−ビニル−ニコチノニトリルから、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルを調製するために使用された手順を介して、表題化合物を調製すると、表題化合物４５ｍｇ（１８％）が黄色の固体として得られた。MS:(M+H)493.4。ＨＰＬＣ：ｒｔ＝４．８分［ａ］。
【１０４９】
【化４６８】
2011506475.tif 000496
【１０５０】
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（４−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］メチル｝フェニル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するための手順に従い、１−［（４−ブロモベンジル）スルホニル］−４−メチルピペラジンを使用した。表題化合物（１９ｍｇ、２３％）を分取ＨＰＬＣにより精製した。MS 541.6(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝６．２分［ａ］。
【１０５１】
【化４６９】
2011506475.tif 000497
【１０５２】
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（３−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］メチル｝フェニル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するための手順に従い、１−［（３−ブロモベンジル）スルホニル］−４−メチルピペラジンを使用した。表題化合物（２５ｍｇ、３１％）を分取ＨＰＬＣにより精製した。MS 541.6(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝６．４分［ａ］。
【１０５３】
【化４７０】
2011506475.tif 000498
【１０５４】
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−｛４−［ピペリジン−１−イルスルホニル］フェニル｝エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するための手順に従い、１−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ピペリジンを使用した。表題化合物（２４ｍｇ、３１％）を分取ＨＰＬＣにより、ＣＨ３ＣＮ（０．０１％のＮＨ４ＯＨを含有）／水（０．０１％のＮＨ４ＯＨを含有）で溶離して精製した。MS 512.6(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝１０．７分［ａ］。
【１０５５】
【化４７１】
2011506475.tif 000499
【１０５６】
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホニル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するための手順に従い、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドを使用した。表題化合物（２０ｍｇ、２８％）を分取ＨＰＬＣにより精製した。MS 472.5(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝９．２分［ａ］。
【１０５７】
【化４７２】
2011506475.tif 000500
【１０５８】
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホニル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルを調製するための手順に従い、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミドを使用した。表題化合物（４１ｍｇ、５５％）を分取ＨＰＬＣにより精製した。MS 500.6(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝１０．５分［ａ］。
【１０５９】
【化４７３】
2011506475.tif 000501
【１０６０】
（Ｅ）−５−［２−（６−ホルミルピリジン−２−イル）ビニル］−４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−ル）アミノ］ニコチノニトリル（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物１４ｍｇ（３７％）が黄色の固体として得られた。1HNMR(300 MHz, DMSO) δ 2.33 (s, 3H), 6.50 (s, 1H), 6.94 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.24 (d, 1H,
J = 6.6 Hz), 7.35 (m, 2H), 7.80 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 12 Hz),
8.02 (m, 2H), 8.33 (s, 1H)； 8.65 (s, 1H), 8.97 (s, 1H)； 9.96 (s, 1H), 11.14 (s, 1H)；  MS 380.1
(M+H)。
【１０６１】
【化４７４】
2011506475.tif 000502
【１０６２】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル］ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−ピラジン−２−イルビニル］ニコチノニトリルのための手順に従い、１−ビニル−１，２，４−トリアゾールを使用した。粗製残渣をＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物６．４ｍｇ（６％）が黄褐色の固体として得られた。MS 342.2(M+H)；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝６．１分［ａ］。
【１０６３】
【化４７５】
2011506475.tif 000503
【１０６４】
４−［（４−メチル−１ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（ｅ）−２−（４−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
０℃の５−［（Ｅ）−２−（４−ホルミルフェニル）エテニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および１−メチルスルホニルピペラジン（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン４ｍＬおよび１−メチル−２−ピロリジノン１ｍＬ中の混合物に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３２０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１０分間撹拌した後に、酢酸２滴を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１：１のヘキサン：酢酸エチルから酢酸エチルへ、酢酸エチル中１０％のメタノールへの勾配で溶離して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、真空濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（Ｅ）−２−（４−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）エテニル］ピリジン−３−カルボニトリル６４ｍｇ（４７％）が淡黄色の固体として得られた。MS 527.3(M+H)、ＨＰＬＣ：ｒｔ＝６．５分［ａ］。
【１０６５】
【化４７６】
2011506475.tif 000504
【１０６６】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（３７４．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、カリウム１−メチル−４−トリフルオロボラトメチルピペラジン（２４２．１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（４７．７６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．１４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０：１）４．０ｍＬ中の混合物を８０℃で２４時間加熱した。追加のカリウム１−メチル−４−トリフルオロボラトメチルピペラジン（２４２．１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（４７．７６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を８０℃でさらに１８時間加熱し、次いで、室温に冷却し、ジクロロメタンおよび水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中５％のメタノールから、ジクロロメタン中２０％のメタノールへの勾配で溶離して精製した。分取ＨＰＬＣ（ＮＨ３条件）により再精製すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル１５．２ｍｇ（４％）が白色の固体として得られた。MS(ESI)m/z 361.3；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝３．６分［ａ］。
【１０６７】
【化４７７】
2011506475.tif 000505
【１０６８】
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
５−｛（Ｅ）−２−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エテニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１．５ｍＬ溶液を−３０℃に冷却し、次いで、トリエチルアミン（５２．６ｍｇ、７２．２μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を、続いて、塩化メシル（３５．５ｍｇ、２４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた混合物を０℃に６０分にわたって徐々に加温した。水（７．５ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、メシレート中間体が得られた。粗製化合物に、ＤＭＦ１ｍＬ、トリエチルアミン（５２．６ｍｇ、７２．２μＬ、０．５２ｍＬ）およびピロリジン（３７ｍｇ、４３μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリル３９ｍｇ（３４％）が濃黄色の固体として得られた。MS(ESI)m/z 441.2；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝５．２分［ａ］。
【１０６９】
【化４７８】
2011506475.tif 000506
【１０７０】
（Ｅ）−４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−｛２−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）チアゾール−４−イル］ビニル｝ニコチノニトリルの調製：
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛（Ｅ）−２−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エテニル｝ピリジン−３−カルボニトリルのために記載された手順に従い、表題化合物を調製した。MS(ESI)m/z 455.2；ＨＰＬＣ：ｒｔ＝５．３分［ａ］。
【１０７１】
ＰＫＣθ  ＩＭＡＰアッセイ
使用される物質には、下記が包含される：ヒトＰＫＣθ全長酵素（Ｐａｎｖｅｒａ  Ｃａｔ＃  Ｐ２９９６）；基質ペプチド：５ＦＡＭ−ＲＦＡＲＫＧＳＬＲＱＫＮＶ−ＯＨ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＲＰ７０３２）；ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔ  ＃  Ａ２３８３）；ＤＴＴ（Ｐｉｅｒｃｅ、２０２９１）；５×キナーゼ反応緩衝液（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｒ７２０９）；５×結合緩衝液Ａ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｒ７２８２）、５×結合緩衝液Ｂ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｒ７２０９）；ＩＭＡＰ  Ｂｅａｄｓ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｒ７２８４）；および３８４−ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ、３７１０）。
【１０７２】
５×ストック反応緩衝液を希釈し、ＤＴＴを加えて、３．０ｍＭの濃度を得ることにより、反応緩衝液を調製した。５×結合緩衝液Ａを希釈することにより、結合緩衝液を調製した。２×ＡＴＰ（１２μＭ）および２×ペプチド（２００ｎｍ）を含有する反応緩衝液の９０％希釈を使用して、マスターミックス溶液を調製した。ＩＣ５０測定のために、化合物をＤＭＳＯ中で、２０×の最大濃度まで希釈した。各ＩＣ５０曲線のために、マスターミックス溶液２７μｌを、３８４ウェルプレートの第１列に加え、ＤＭＳＯ中の２０×化合物３μｌを各ウェルに加えた。化合物の最終濃度は２×および１０％ＤＭＳＯであった。ＤＭＳＯを残りのマスターミックスに加えて、１０％まで濃度を高めた。１０％ＤＭＳＯを含有するマスターミックス１０μｌを、第２列を除く、プレート上の残りのウェルに加えた。２０μｌを第１列から第２列に移した。化合物を第２列から開始して、２：１比で連続希釈した。２×（２ｎＭ）ＰＫＣθ溶液を反応緩衝液中で製造した。ＰＫＣθ溶液１０μｌを全てのウェルに加えて、これらの最終濃度を達成した：ＰＫＣθ−１ｎＭ；ＡＴＰ−６μＭ；ペプチド−１００ｎＭ；ＤＭＳＯ−５％。試料を室温で２５分間インキュベーションした。ビーズを１×結合緩衝液中で８００：１まで希釈することにより、結合試薬を調製した。結合試薬５０μｌを各ウェルに加えて、２０分間インキュベーションした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ２１００（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、ＦＰを測定した。ＡＴＰを含まないウェルおよび酵素を含まないウェルを対照として使用した。
【１０７３】
得られた結果を、下記の表にまとめる。
【１０７４】
【表１９−１】
2011506475.tif 000507
【１０７５】
【表１９−２】
2011506475.tif 000508
【１０７６】
【表１９−３】
2011506475.tif 000509
【１０７７】
【表１９−４】
2011506475.tif 000510
【１０７８】
【表１９−５】
2011506475.tif 000511
【１０７９】
【表１９−６】
2011506475.tif 000512
【１０８０】
【表１９−７】
2011506475.tif 000513
【１０８１】
【表１９−８】
2011506475.tif 000514
【１０８２】
【表１９−９】
2011506475.tif 000515
【１０８３】
【表１９−１０】
2011506475.tif 000516
【１０８４】
【表１９−１１】
2011506475.tif 000517
【１０８５】
【表１９−１２】
2011506475.tif 000518
【１０８６】
【表１９−１３】
2011506475.tif 000519
【１０８７】
【表１９−１４】
2011506475.tif 000520
【１０８８】
【表１９−１５】
2011506475.tif 000521
【１０８９】
【表１９−１６】
2011506475.tif 000522
【１０９０】
【表１９−１７】
2011506475.tif 000523
【１０９１】
【表１９−１８】
2011506475.tif 000524
【１０９２】
【表１９−１９】
2011506475.tif 000525
【１０９３】
【表１９−２０】
2011506475.tif 000526
【１０９４】
【表１９−２１】
2011506475.tif 000527
【１０９５】
【表１９−２２】
2011506475.tif 000528
【１０９６】
【表１９−２３】
2011506475.tif 000529
【１０９７】
【表１９−２４】
2011506475.tif 000530
【１０９８】
【表１９−２５】
2011506475.tif 000531
【１０９９】
【表１９−２６】
2011506475.tif 000532
【１１００】
【表１９−２７】
2011506475.tif 000533
【１１０１】
【表１９−２８】
2011506475.tif 000534
【１１０２】
【表１９−２９】
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【１１０３】
【表１９−３０】
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【１１０４】
【表１９−３１】
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【１１０５】
当業者であれば、本明細書で説明されていない多くの本発明のバリエーションを思いつくであろう。本発明は、本明細書に図示および記載されている実施形態に限られず、添付の請求項の範囲内の全ての対象を包含する。
【国際調査報告】
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