(57)【要約】  本発明は、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）の阻害剤として有用であるある種のイミダゾール誘導体に関する。本発明は、活性成分としてこれらの化合物を含む医薬製剤並びに骨粗鬆症、関節リウマチ、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、神経筋肉痛及び繊維筋痛及び急性疼痛、偏頭痛、睡眠障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病の治療における前記化合物及びその製剤の使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2011524872.tif 000318
又は医薬として許容されるその塩（式中、
Ｘは、Ｓ又はＳＯであり；
Ｙは、
（１）ハロ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−ハロＣ１−４アルキル、
（４）−ＣＮ、
（５）ヒドロキシル及び
（６）Ｈ、
からなる群から選択され；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、
（１）アリール及び
（２）ＨＥＴ１
からなる群から選択され；
選択肢（１）及び（２）は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）モノ、ジ又はトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、ハロ又はアミノで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ又はＣＮで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、ハロ又はＣＮで任意に置換された−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ６Ｒ７、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＲ８Ｒ９、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＯＨ）−ＮＨ２、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（ｌ）ハロ又はヒドロキシで任意に置換された−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｍ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｎ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｏ）−Ｃ（ＮＲ１２）−ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｐ）ＨＥＴ４及び
（ｑ）アリール
からなる群から独立に選択される置換基Ｒ４及びＲ５で任意に一又は二置換されており、
選択肢（ｐ）及び（ｑ）は、それぞれ、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロ又はシアノで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシル又はハロで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル及び
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、
から選択される置換基で任意に一置換又は二置換されており、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、Ｈ及びＣ１−４アルキルからそれぞれ独立に選択され、又は
Ｒ６及びＲ７若しくはＲ８及びＲ９若しくはＲ１０及びＲ１１若しくはＲ１３及びＲ１４若しくはＲ１５及びＲ１６は一緒に連結されて、これらが結合している原子と一緒に、４から７個の原子の５員の複素環が形成され、前記環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、前記環はハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルから独立に選択される置換基で任意に一又は二置換されており、
Ｒ２は、
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ３、
（３）−ＣＨ２−アリール、
（４）−ＣＨ２−ＨＥＴ３、
（５）−Ｃ１−６アルキル及び
（６）−Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から選択され、
選択肢（１）、（２）、（３）、（４）、（５）及び（６）は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）ヒドロキシ、ハロ又はシアノで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−ＣＦ３、
（ｆ）ヒドロキシル又はハロで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキル、及び
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
からなる群から独立に選択される置換基で任意に一又は二置換されており、
Ｒ３は、
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ５及び
（３）Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群から選択され、
選択肢（１）、（２）及び（３）は、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）−ＯＣ３−５シクロアルキル、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（ｈ）モノ、ジ又はトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｉ）モノ、ジ又はトリ−ハロ−ＯＣ１−４アルキル及び
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル
からなる群から独立に選択される置換基で、それぞれ任意に一又は二置換されている。）。
【請求項２】
Ｒ１が、
（１）フェニル、
（２）ピリジニル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジニル、
（５）ピラジニル、
（６）チアゾリル、
（７）チオフェニル、
（８）ピロリル、
（９）オキサゾリル及び
（１０）
【化２】
2011524872.tif 000319
からなる群から選択される二環式環
からなる群から選択され、
（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）及び（９）の選択肢は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）モノ、ジ又はトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）ヒドロキシル、ハロ又はアミノで任意に置換された−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）ヒドロキシル又はＣＮで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）ヒドロキシで任意に置換された−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル（ｎは、０、１又は２である。）、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ６Ｒ７、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＯＨ）−ＮＨ２、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｌ）ＨＥＴ４及び
（ｍ）アリール、
からなる群から独立に選択される置換基Ｒ４及びＲ５で、それぞれ任意に一又は二置換されており、
選択肢（ｌ）から（ｍ）は、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロ又はシアノで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシル又はハロで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル及び
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、
から選択される置換基で、それぞれ任意に一又は二置換されており、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１５及びＲ１６は、Ｈ及びＣ１−４アルキルからそれぞれ独立に選択され、又は
Ｒ６及びＲ７若しくはＲ１０及びＲ１１若しくはＲ１５及びＲ１６は一緒に連結されて、これらが結合している原子と一緒に、４から７個の原子の５員の複素環が形成され、前記環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルから独立に選択される置換基で任意に一又は二置換されている、
請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、
（ａ）ヒドロキシで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ）ＨＥＴ４及び
（ｅ）ハロ、
からなる群から独立に選択される置換基Ｒ４及びＲ５で、任意に一又は二置換された、
（１）フェニル、
（２）ピリジニル、
（３）ピリミジニル、
（４）ピラジニル及び
（５）ピリダジニル、
からなる群から選択され、
選択肢（ｄ）は、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロ又はシアノで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシル又はハロで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル及び
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、
から選択される置換基で、任意に一又は二置換されており、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ、Ｈ及びＣ１−４アルキルから独立に選択され、又はＲ１０及びＲ１１若しくはＲ１５及びＲ１６は一緒に連結されて、これらが結合している原子と一緒に、４から７個の原子の５員の複素環が形成され、前記環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルから独立に選択される置換基で任意に一又は二置換されている、
請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ３、
（３）−Ｃ１−６アルキル及び
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から選択され、
選択肢（１）、（２）、（３）及び（４）は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−Ｃ１−４ハロアルキル及び
（ｇ）ハロ又はヒドロキシルで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキル、
からなる群から独立に選択される置換基で、任意に一又は二置換されている、
請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、
（１）アリール及び
（２）ＨＥＴ３、
からなる群から選択され、
選択肢（１）及び（２）は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
（ｅ）−ＣＨ３、
（ｆ）−ＣＦ３及び
（ｇ）−ＯＣＨ３
からなる群から独立に選択される置換基で、それぞれ任意に一又は二置換されている、
請求項４の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、
（１）フェニル、
（２）ピリジニル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジニル、
（５）ピリジニル、
（５）チアゾリル、
（６）オキサゾリル及び
（７）ピラゾリル
からなる群から選択され、
選択肢（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）及び（７）は、ハロ、任意にハロゲンで置換されたＯＣ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシル及びＣＮで、それぞれ任意に一又は二置換されている、
請求項５の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、
（１）アリール及び
（２）ＨＥＴ５
からなる群から選択され、
選択肢（１）及び（２）は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｅ）モノ、ジ又はトリ−ハロＣ１−４アルキル及び
（ｆ）モノ、ジ又はトリ−ハロ−ＯＣ１−４アルキル、
からなる群から独立に選択される置換基で、それぞれ任意に一又は二置換されている、
請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、
（１）フェニル、
（２）ピリミジニル及び
（３）ピリジニル、
からなる群から選択され、
選択肢（１）、（２）及び（３）は、ハロ、ハロＣ１−４アルキル又はハロで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキルで、それぞれ任意に一又は二置換されている、
請求項７の化合物。
【請求項９】
ＸがＳであり、及びＹがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式ＩＩの化合物
【化３】
2011524872.tif 000320
（式中、
Ｒ１は、
（ａ）ヒドロキシで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ）ＨＥＴ４及び
（ｅ）ハロ、
からなる群から独立に選択される置換基Ｒ４及びＲ５で、任意に一又は二置換された、
（１）フェニル、
（２）ピリジニル、
（３）ピリミジニル、
（４）ピラジニル及び
（５）ピリダジニル、
からなる群から選択され、
選択肢（ｄ）は、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロ又はシアノで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシル又はハロで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル及び
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、
から選択される置換基で、任意に一又は二置換されており、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ、Ｈ及びＣ１−４アルキルから独立に選択され、又はＲ１０及びＲ１１若しくはＲ１５及びＲ１６は一緒に連結されて、これらが結合している原子と一緒に、４から７個の原子の５員の複素環が形成され、前記環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、前記環はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルから独立に選択される置換基で任意に一又は二置換されており、
Ｒ２は、
（１）アリール及び
（２）ＨＥＴ３、
からなる群から選択され、
選択肢（１）及び（２）は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）ヒドロキシル、ハロ、ＣＮで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−ＣＨ３、
（ｆ）−ＣＦ３及び
（ｇ）ハロで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキル
からなる群から独立に選択される置換基で、それぞれ任意に一又は二置換されており、並びに
Ｒ３は、
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ５、
からなる群から選択され、並びに
選択肢（１）及び（２）は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、ハロ又はＣＮで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル及び
（ｄ）ハロで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキル
からなる群から独立に選択される置換基で、それぞれ任意に一又は二置換されている。）。
【請求項１１】
Ｒ２が、
（１）フェニル、
（２）ピリジニル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジニル、
（５）ピリジニル、
（６）チアゾリニル、
（７）ピラゾリル及び
（８）オキサゾリル、
からなる群から選択され、
選択肢（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）及び（８）は、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシル、ＣＮ及びジ又はトリ−ハロ−ＯＣ１−４アルキルで、それぞれ任意に一又は二置換されており、
Ｒ３が、
（１）フェニル、
（２）ピリミジニル、
（３）ピリジニル、
からなる群から選択され、
選択肢（１）、（２）及び（３）は、ハロ、ハロＣ１−４アルキル又はハロで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキルで、それぞれ任意に一又は二置換されている、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
不活性担体及び請求項１の化合物又は医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項１３】
構造式
【化４】
2011524872.tif 000321
【表１】
2011524872.tif 000322
2011524872.tif 000323
【化５】
2011524872.tif 000324
【表２】
2011524872.tif 000325
又は構造式
【化６】
2011524872.tif 000326
【表３】
2011524872.tif 000327
又は構造式
【化７】
2011524872.tif 000328
【表４】
2011524872.tif 000329
又は構造式
【化８】
2011524872.tif 000330
又は構造式
【化９】
2011524872.tif 000331
【表５】
2011524872.tif 000332
又は構造式
【化１０】
2011524872.tif 000333
【表６】
2011524872.tif 000334
又は構造式
【化１１】
2011524872.tif 000335
【表７】
2011524872.tif 000336
又は構造式
【化１２】
2011524872.tif 000337
【表８】
2011524872.tif 000338
又は構造式
【化１３】
2011524872.tif 000339
【表９】
2011524872.tif 000340
又は構造式
【化１４】
2011524872.tif 000341
【表１０】
2011524872.tif 000342
又は構造式
【化１５】
2011524872.tif 000343
又は構造式
【化１６】
2011524872.tif 000344
【表１１】
2011524872.tif 000345
又は構造式
【化１７】
2011524872.tif 000346
【表１２】
2011524872.tif 000347
又は構造式
【化１８】
2011524872.tif 000348
【表１３】
2011524872.tif 000349
又は構造式
【化１９】
2011524872.tif 000350
【表１４】
2011524872.tif 000351
又は構造式
【化２０】
2011524872.tif 000352
【表１５】
2011524872.tif 000353
又は構造式
【化２１】
2011524872.tif 000354
又は構造式
【化２２】
2011524872.tif 000355
【表１６】
2011524872.tif 000356
又は構造式
【化２３】
2011524872.tif 000357
【表１７】
2011524872.tif 000358
又は構造式
【化２４】
2011524872.tif 000359
【表１８】
2011524872.tif 000360
又は構造式
【化２５】
2011524872.tif 000361
【表１９】
2011524872.tif 000362
又は構造式
【化２６】
2011524872.tif 000363
又は構造式
【化２７】
2011524872.tif 000364
表２４
【表２０】
2011524872.tif 000365
又は構造式
【化２８】
2011524872.tif 000366
【表２１】
2011524872.tif 000367
又は構造式
【化２９】
2011524872.tif 000368
【表２２】
2011524872.tif 000369
又は構造式
【化３０】
2011524872.tif 000370
【表２３】
2011524872.tif 000371
又は構造式
【化３１】
2011524872.tif 000372
【表２４】
2011524872.tif 000373
又は構造式
【化３２】
2011524872.tif 000374
【表２５】
2011524872.tif 000375
2011524872.tif 000376
又は構造式
又は構造式
【化３３】
2011524872.tif 000377
【表２６】
2011524872.tif 000378
の化合物。
【請求項１４】
４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−エチル−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
４−［（４−クロロフェニル）チオ］−３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル−１−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
４−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロ−２−ピリジル）−３−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
４−［（４−クロロ−２−ピリジル）チオ］−１−フェニル−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヨード−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−［４−シアノフェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
２−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−３−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−５−メトキシピリジン、
２−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−３−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−５−ヒドロキシピリジン、
３−｛４−［（４−クロロフェニル）スルフィニル］−３−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン、
４−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、
メチル４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンゾアート、
５−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール、
５−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール、
２−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール、
３−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
５−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、
４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンズアミド、
３−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−３−［４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン、
４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−エチルベンズアミド、
Ｎ−（２−クロロエチル）−４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンズアミド、
２−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール、
２−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−１，３−オキサゾール、
１−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）プロパン−１−オール、
１−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）プロパン−１−オン、
４−［（４−クロロフェニル）チオ］−３−［４−（１−クロロプロピル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール、
２−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）プロパン−２−オール、
３−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン、
２−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン、
３−｛４−［（４−メトキシフェニル）チオ］−３−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン、
メチル３−｛４−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシラート、
３−｛４−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝−Ｎ−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド、
２−（３−｛４−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン、
メチル−５−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピラジンカルボキシラート、
２−｛５−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピラジニル｝−２−プロパノール、
２−｛５−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピラジニル｝−エタノン、
２−｛５−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピラジニル｝−エタノン、
２−｛５−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピラジニル｝−エタノール、
２−｛５−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メチル−２−ピラジン、
２−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン、
２−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン、
５−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン、
５−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピラジンカルボヒドラジド、
５−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−２−ピラジンカルボキサミド、
５−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−シクロプロピル−２−ピラジンカルボキサミド、
２−｛６−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ピリジニル｝−２−プロパノール、
６−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ニコチノニトリル、
２−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン、
メチル６−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ニコチナート、
２−｛５−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ピリジニル｝−２−プロパノール、
５−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピリジンカルボニトリル、
５−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピリジンカルボキサミド、
５−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン、
６−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ニコチノニトリル、
Ｎ−（５−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ピリジニル）アセトアミド、
１−（６−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−ピリジニル）エタノン、
２−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン、
２−（３−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−プロパノール、
エチル−５−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝イソオキサゾール−３−カルボキシラート、
エチル−５−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝イソオキサゾール−３−カルボキシラート、
５−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（メチルチオ）ピリミジン、
５−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２−カルボニトリル、
１−｛５−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２−イル｝エタノン、
メチル２−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート、
５−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピリミジン−２−アミン、
５−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２−カルボニトリル、
１−｛６−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリダジン−３−イル｝エタノン、
２−｛４’−［（４−クロロフェニル）チオ］−１’−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，３’−ビピラゾール−１−イル｝エタノール、
メチル２−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピリミジン−５−カルボキシラート、
メチル５−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピラジン−２−カルボキシラート、
２−｛５−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピラジン−２−イル｝プロパン−２−オール、
６−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（２−ピリジニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチノニトリル及び
５−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メトキシピリジン
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式Ｉの化合物：
【化３４】
2011524872.tif 000379
又は医薬として許容されるその塩（式中、
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、
（１）アリール及び
（２）ＨＥＴ１、
（３）フルオロで任意に一又は二置換されたＣ１−４アルキル、
（４）Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群から選択され；
選択肢（１）及び（２）は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）モノ、ジ又はトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、ハロ又はアミノで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキル、
（ｅ）ヒドロキシル、ＣＮ、ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＨＥＴ６で任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、ハロ又はＣＮで任意に置換された−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ６Ｒ７、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＲ８Ｒ９、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＯＨ）−ＮＨ２、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（ｌ）ハロ又はヒドロキシで任意に置換された−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｍ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｎ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｏ）−Ｃ（ＮＲ１２）−ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｐ）ＨＥＴ４及び
（ｑ）アリール、
（ｒ）ＣＮ、ヒドロキシルで任意に置換されたＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ピリジン、オキサジアゾール、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７（Ｒ１６は、Ｈ又はメチルであり、並びにＲ１７は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＨ３で任意に置換されたＣ１−２アルキルから選択され、又はＲ１６及びＲ１７は、一緒に連結されて、ピロリン又はピペラジン環を形成する。）で任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群から独立に選択される置換基Ｒ４及びＲ５で、任意に一又は二置換されており、
選択肢（ｐ）及び（ｑ）は、それぞれ、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロ又はシアノで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシル又はハロで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル及び
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、
から選択される置換基で任意に一置換又は二置換されており、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、Ｈ及びＣ１−４アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２は、
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ３、
（３）−Ｃ１−６アルキル及び
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−ＣＨ２Ｃ３−６シクロアルキル、
（６）Ｈ
からなる群から選択され、
選択肢（１）、（２）、（３）、（４）及び（５）は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）ヒドロキシ、ハロ又はシアノで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−ＣＦ３、
（ｆ）ヒドロキシル又はハロで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキル、及び
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
からなる群から独立に選択される置換基で任意に一又は二置換されており、
Ｒ３は、
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ５及び
（３）Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群から選択され、
選択肢（１）、（２）及び（３）は、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）−ＯＣ３−５シクロアルキル、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（ｈ）モノ、ジ又はトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｉ）モノ、ジ又はトリ−ハロ−ＯＣ１−４アルキル及び
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル
からなる群から独立に選択される置換基で、それぞれ任意に一又は二置換されている。）。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、ＦＡＡＨによって媒介される疾病を治療する方法。
【請求項１７】
疾病が、骨関節炎、関節リウマチ、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、骨格筋痛及び繊維筋痛及び急性疼痛、偏頭痛、睡眠障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１８】
哺乳動物中のＦＡＡＨの過剰を伴う生理学的疾患の治療のための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）の活性を阻害する化合物、該化合物を含む組成物及びこれらの使用方法が本明細書に開示されている。脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）の阻害剤として本明細書に開示されている化合物は、脂肪酸アミドヒドロラーゼの阻害及び内在性脂肪酸アミドの増加が有益である疾病、疾患又は症状の治療において有用である。
【背景技術】
【０００２】
脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）は、中枢神経系全体に（Ｆｒｅｕｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００３；８３：１０１７−１０６６）並びに、例えば、膵臓、脳、腎臓、骨格筋、胎盤及び肝臓中などの末梢組織中（Ｇｉａｎｇ，Ｄ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９７，９４，２２３８−２２４２；Ｃｒａｖａｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００４，１０１，２９，１０８２１−１０８２６）に豊富に発現されている酵素である。ＦＡＡＨは、内在性シグナル伝達脂質の脂肪酸アミド（ＦＡＡ）ファミリーを加水分解する。脂肪酸アミドの一般的なクラスには、Ｎ−アセチルエタノールアミド（ＮＡＥ）及び脂肪酸一級アミド（ＦＡＰＡ）が含まれる。ＮＥＡの例には、アナンダミド（ＡＥＡ）、パルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）及びオレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）が含まれる。ＦＡＰＡの例には、９−Ｚ−オクタデセナミド又はオレアミドが含まれる。（ＭｃＫｉｎｎｅｙ  Ｍ  Ｋ  ａｎｄ  Ｃｒａｖａｔｔ  Ｂ  Ｆ．２００５．Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ７４：４１１−３２）。内在性シグナル伝達脂質の脂肪酸アミドファミリーの別のクラスは、ＦＡＡＨの枯渇又は阻害に際して上昇することも示されており、カルシウムチャンネルの一過性受容体電位（ＴＲＰ；ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）ファミリーに対して作用するように見受けられるＮ−アシルタウリンであるが、機能的な結果は未だ明瞭でない（Ｓａｇｈａｔｅｌｉａｎ  Ａ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２００４，４３：１４３３２−９，Ｓａｇｈａｔｅｌｉａｎ  Ａ，  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，４５：９００７−９０１５）。脂肪酸アミドに加えて、ＦＡＡＨは、例えば、別のエンドカンナビノイドである２−アラキノニルグリセロール（２−ＡＧ）などのある種の脂肪酸エステルも加水分解することができる（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５；５０：８３−９０；Ｓｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９７；３８８：７７３−７７８；Ｓｕｇｕｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９５；２１５：８９−９７）。
【０００３】
ＦＡＡＨの阻害は、アナンダミド及び他の脂肪酸アミドのレベルの増加をもたらすと予想される。脂肪酸アミドのこの増加は、侵害受容閾値の増加をもたらす。従って、ＦＡＡＨの阻害剤は、疼痛の治療において有用である（Ｃｒａｖａｔｔ，  ＢＦ；Ｌｉｃｈｔｍａｎ，  ＡＨ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２００３，  ７，  ４６９−４７５）。このような阻害剤は、例えば、不安、睡眠障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、摂食障害、代謝性疾患、心血管疾患及び炎症などの、脂肪酸アミド又はカンナビノイド受容体の調節物質を用いて治療することができる他の疾患の治療において有用である（Ｓｉｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００６，６３，８２４−８３０．Ｋｕｎｏｓ，Ｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ２００６，５８，３８９−４６２）。幾つかの実施形態において、ＦＡＡＨ阻害剤化合物は、末梢的に限局され得、例えば、うつ病及び不安などの神経疾患に実質的に影響を与えないことがあり得る。最後に、カンナビノイド受容体の拮抗は、動物モデル中のアテローム性動脈硬化症の進行を低下させることも示されている（Ｓｔｅｆｆｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，２００５，４３４，７８２−７８６；及びＳｔｅｆｆｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄ．，２００６，１７，５１９−５２６参照）。従って、内在性カンナビノイド作動性（ｃａｎｎａｂｉｎｅｒｇｉｃ）脂肪酸アミド（例えば、アナンダミド）のレベルを増加させることは、アテローム性動脈硬化症を効果的に治療し、又はその発症リスクを低減すると予想される。
【０００４】
ＦＡＡＨの阻害は、例えば、痙攣、神経毒性、痙縮（ｓｐａｃｔｉｃｉｔｙ）などの神経障害性及び炎症性症状における疼痛の知覚を含む複数の経路を制御するために、並びに、例えば、アトピー性発疹及び関節炎などの炎症を低減するために、ペルオキシソーム増殖物質活性化受容体α（ＰＰＡＲ−α）の活性化を部分的に通じて働くと考えられているパルミトイルエタノールアミドの上昇ももたらす（ＬｏＶｅｒｍｅ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａｌｐｈａ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｔｈｅ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ．Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ２００５，６７，１５−１９；ＬｏＶｅｒｍｅ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ  Ｔｈｅ  ｓｅａｒｃｈ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ２００５，７７：１６８５−１６９８．Ｌａｍｂｅｒｔ  ＤＭ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ  ｆａｍｉｌｙ：ａ  ｎｅｗ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ？Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００２，９：６６３−６７４；Ｅｂｅｒｌｅｉｎ  Ｂ，  ｅｔ  ａｌ．Ａｄｊｕｖａｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｔｏｐｉｃ  ｅｃｚｅｍａ：ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎ  ｅｍｏｌｌｉｅｎｔ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｎ−ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ（ＡＴＯＰＡｓｔｕｄｙ）．Ｊ  Ｅｕｒ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２００８，２２：７３−８２．Ｒｅ  Ｇ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ，  ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃａｎｎａｂｉｍｉｍｅｔｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｉｎ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐａｉｎ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ａｎｉｍａｌｓ．Ｖｅｔ  Ｊ．  ２００７  １７３：２１−３０．）。従って、ＦＡＡＨの阻害は、骨関節炎、関節リウマチ、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、骨格筋痛及び繊維筋痛などの様々な疼痛及び炎症性症状の治療のために有用である。
【０００５】
例えば、ＯＥＡなどのある種の脂肪酸アミドは、例えば、摂食及び脂肪分解などの多様な病理的プロセスを制御するために、ペルオキシソーム増殖物質活性化受容体α（ＰＰＡＲ−α）を通じて作用するとも考えられている。これと合致して、ヒト脂肪組織は、アナンダミド及び２−アラキドニルグリセロールなどのエンドカンナビノイドを結合及び代謝することが示されている（Ｓｐｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ２００６，８８，１８８９−１８９７；及びＭａｔｉａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．＆Ｍｅｔ．，２００６，９１，３１７１−３１８０参照）。従って、ＦＡＡＨ活性をインビボで阻害することは、低下した体脂肪、体重、カロリー摂取及び肝臓トリグリセリドレベルをもたらす。しかしながら、ＰＰＡＲ−αを通じて作用する他の抗高脂血剤（例えば、フィブラート）とは異なり、ＦＡＡＨ阻害剤は、発疹、疲労、頭痛、勃起不全、並びに、より希には、貧血、白血病減少症、血管浮腫及び肝炎などの有害な副作用を引き起こさない（例えば、Ｍｕｓｃａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，２００２，９７：１１５−１２１参照）。
【０００６】
多くの脂肪酸アミドは、要求に応じて産生され、ＦＡＡＨによって迅速に分解される。その結果、ＦＡＡＨによる加水分解は、中枢神経系並びに末梢組織及び液体中の脂肪酸アミドレベルの制御において不可欠な工程の１つであると考えられている。ＦＡＡＨの幅広い分布は、脂肪酸アミドの生物学的効果（エンドカンナビノイド及び非エンドカンナビノイド機序の両方）の幅広さと相まって、ＦＡＡＨの阻害が多くの組織及び液体中の脂肪酸アミドの変化したレベルをもたらし、多くの異なる症状を治療するために有用であり得ることを示唆する。ＦＡＡＨ阻害剤は、内在性脂肪酸アミドのレベルを増加させる。ＦＡＡＨ阻害剤は、エンドカンナビノイドの分解を遮断し、これらの内在性物質の組織レベルを増加させる。この点で、ＦＡＡＨ阻害剤は、内在性カンナビノイド及び／又はＦＡＡＨ酵素によって代謝される他のあらゆる基質が関与する病変の予防及び治療において使用することができる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｆｒｅｕｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００３年、８３、ｐｐ．１０１７−１０６６
【非特許文献２】Ｇｉａｎｇ，Ｄ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９７年、９４、ｐｐ．２２３８−２２４２
【非特許文献３】Ｃｒａｖａｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００４年、１０１、２９、ｐｐ．１０８２１−１０８２６
【非特許文献４】ＭｃＫｉｎｎｅｙ  Ｍ  Ｋ  ａｎｄ  Ｃｒａｖａｔｔ  Ｂ  Ｆ．Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ２００５年、７４、ｐｐ．４１１−３２
【非特許文献５】Ｓａｇｈａｔｅｌｉａｎ  Ａ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２００４年、４３、ｐｐ．１４３３２−９
【非特許文献６】Ｓａｇｈａｔｅｌｉａｎ  Ａ，  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６年、４５、ｐｐ．９００７−９０１５
【非特許文献７】Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５年、５０、ｐｐ．８３−９０
【非特許文献８】Ｓｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ、１９９７年、３８８、ｐｐ．７７３−７７８
【非特許文献９】Ｓｕｇｕｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９５年、２１５、ｐｐ．８９−９７
【非特許文献１０】Ｃｒａｖａｔｔ，  ＢＦ；Ｌｉｃｈｔｍａｎ，  ＡＨ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２００３年、７、ｐｐ．４６９−４７５
【非特許文献１１】Ｓｉｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００６年、６３、ｐｐ．８２４−８３０
【非特許文献１２】Ｋｕｎｏｓ，Ｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ２００６年、５８、ｐｐ．３８９−４６２
【非特許文献１３】Ｓｔｅｆｆｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，２００５年、４３４、ｐｐ．７８２−７８６
【非特許文献１４】Ｓｔｅｆｆｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄ．，２００６年、１７、ｐｐ．５１９−５２６
【非特許文献１５】ＬｏＶｅｒｍｅ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａｌｐｈａ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｔｈｅ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ．Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２００５年、６７、ｐｐ．１５−１９
【非特許文献１６】ＬｏＶｅｒｍｅ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ  Ｔｈｅ  ｓｅａｒｃｈ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ２００５年、７７、ｐｐ．１６８５−１６９８
【非特許文献１７】Ｌａｍｂｅｒｔ  ＤＭ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ  ｆａｍｉｌｙ：ａ  ｎｅｗ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ？Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００２年、９、ｐｐ．６６３−６７４
【非特許文献１８】Ｅｂｅｒｌｅｉｎ  Ｂ，  ｅｔ  ａｌ．Ａｄｊｕｖａｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｔｏｐｉｃ  ｅｃｚｅｍａ：ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎ  ｅｍｏｌｌｉｅｎｔ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｎ−ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ（ＡＴＯＰＡｓｔｕｄｙ）．Ｊ  Ｅｕｒ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２００８年、２２、ｐｐ．７３−８２
【非特許文献１９】Ｒｅ  Ｇ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ，  ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃａｎｎａｂｉｍｉｍｅｔｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｉｎ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐａｉｎ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ａｎｉｍａｌｓ．Ｖｅｔ  Ｊ．２００７年、１７３、ｐｐ．２１−３０
【非特許文献２０】Ｓｐｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ２００６年、８８、ｐｐ．１８８９−１８９７
【非特許文献２１】Ｍａｔｉａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．＆Ｍｅｔ．，２００６年、９１、ｐｐ．３１７１−３１８０
【非特許文献２２】Ｍｕｓｃａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，２００２年、９７、ｐｐ．１１５−１２１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
様々な脂肪酸エタノールアミドが、重要で多様な生理学的機能を有する。その結果、ＦＡＡＨ酵素活性を選択的に阻害する阻害剤分子は、ＦＡＡＨ基質の細胞及び細胞外濃度の対応する選択的調節を可能にする。ＦＡＡＨ酵素の阻害が所望されるあらゆる臨床的適応症に対する治療剤として調合されると、生物学的に適合的であるＦＡＡＨ阻害剤は効果的な医薬化合物であり得る。幾つかの実施形態において、末梢組織中のＦＡＡＨ活性が優先的に阻害され得る。幾つかの実施形態において、脳血液関門を実質的に横断するＦＡＡＨ阻害剤は、末梢組織中のＦＡＡＨ活性を優先的に阻害するために使用することができる。幾つかの実施形態において、末梢組織中のＦＡＡＨ活性を優先的に阻害するＦＡＡＨ阻害剤は、中枢神経系中のＦＡＡＨ阻害の効果を最小限に抑えることができる。幾つかの実施形態において、末梢組織中のＦＡＡＨ活性を阻害し、中枢神経系中のＦＡＡＨ阻害を最小限に抑えることが好ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）の阻害剤として有用であるある種のイミダゾール誘導体に関する。本発明は、活性成分としてこれらの化合物を含む医薬製剤、並びに骨関節炎、関節リウマチ、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、骨格筋痛及び組織筋炎及び急性疼痛、偏頭痛、睡眠障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病などのある種の疾患の治療における、前記化合物及びその製剤の使用にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物：
【００１１】
【化１】
2011524872.tif 000002
又は医薬として許容されるその塩を対象とし、式中、
Ｘは、Ｓ又はＳＯであり；
Ｙは、
（１）ハロ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−ハロＣ１−４アルキル、
（４）−ＣＮ、
（５）ヒドロキシル及び
（６）Ｈ、
からなる群から選択され；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、
（１）アリール及び
（２）ＨＥＴ１
からなる群から選択され；
選択肢（１）及び（２）は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）モノ、ジ又はトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、ハロ又はアミノで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ又はＣＮで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、ハロ又はＣＮで任意に置換された−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ６Ｒ７、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＲ８Ｒ９、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＯＨ）−ＮＨ２、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（ｌ）ハロ又はヒドロキシで任意に置換された−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｍ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｎ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｏ）−Ｃ（ＮＲ１２）−ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｐ）ＨＥＴ４及び
（ｑ）アリール
からなる群から独立に選択される置換基Ｒ４及びＲ５で任意に一又は二置換されており、
選択肢（ｐ）及び（ｑ）は、それぞれ、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロ又はシアノで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシル又はハロで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル及び
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、
から選択される置換基で任意に一置換又は二置換されており、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、Ｈ及びＣ１−４アルキルからそれぞれ独立に選択され、又は
Ｒ６及びＲ７若しくはＲ８及びＲ９若しくはＲ１０及びＲ１１若しくはＲ１３及びＲ１４若しくはＲ１５及びＲ１６は一緒に連結されて、これらが結合している原子と一緒に、４から７個の原子の５員の複素環が形成され、前記環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、前記環はハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルから独立に選択される置換基で任意に一又は二置換されており、
Ｒ２は、
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ３、
（３）−ＣＨ２−アリール、
（４）−ＣＨ２−ＨＥＴ３、
（５）−Ｃ１−６アルキル及び
（６）−Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から選択され、
選択肢（１）、（２）、（３）、（４）、（５）及び（６）は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）ヒドロキシ、ハロ又はシアノで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−ＣＦ３、
（ｆ）ヒドロキシル又はハロで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキル、及び
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
からなる群から独立に選択される置換基で任意に一又は二置換されており、
Ｒ３は、
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ５及び
（３）Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群から選択され、
選択肢（１）、（２）及び（３）は、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）−ＯＣ３−５シクロアルキル、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（ｈ）モノ、ジ又はトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｉ）モノ、ジ又はトリ−ハロ−ＯＣ１−４アルキル及び
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル
からなる群から独立に選択される置換基で、それぞれ任意に一又は二置換されている。
【００１２】
この態様の中に、
Ｒ１が、
（１）フェニル、
（２）ピリジニル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジニル、
（５）ピラジニル、
（６）チアゾリル、
（７）チオフェニル、
（８）ピロリル、
（９）オキサゾリル及び
（１０）
【００１３】
【化２】
2011524872.tif 000003
からなる群から選択される二環式環
からなる群から選択され、
（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）及び（９）の選択肢は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）モノ、ジ又はトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）ヒドロキシル、ハロ又はアミノで任意に置換された−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）ヒドロキシル又はＣＮで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）ヒドロキシで任意に置換された−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル（ｎは、０、１又は２である。）、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ６Ｒ７、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＯＨ）−ＮＨ２、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｌ）ＨＥＴ４及び
（ｍ）アリール、
からなる群から独立に選択される置換基Ｒ４及びＲ５で、それぞれ任意に一又は二置換されており、
選択肢（ｌ）から（ｍ）は、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロ又はシアノで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシル又はハロで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル及び
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、
から選択される置換基で、それぞれ任意に一又は二置換されており、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１５及びＲ１６は、Ｈ及びＣ１−４アルキルからそれぞれ独立に選択され、又は
Ｒ６及びＲ７若しくはＲ１０及びＲ１１若しくはＲ１５及びＲ１６は一緒に連結されて、これらが結合している原子と一緒に、４から７個の原子の５員の複素環が形成され、前記環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルから独立に選択される置換基で任意に一又は二置換されている、
属が存在する。
【００１４】
この属の中に、
Ｒ１が、
（ａ）ヒドロキシで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ）ＨＥＴ４及び
（ｅ）ハロ、
からなる群から独立に選択される置換基Ｒ４及びＲ５で、任意に一又は二置換された、
（１）フェニル、
（２）ピリジニル、
（３）ピリミジニル、
（４）ピラジニル及び
（５）ピリダジニル、
からなる群から選択され、
選択肢（ｄ）は、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロ又はシアノで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシル又はハロで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル及び
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、
から選択される置換基で、任意に一又は二置換されており、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１５及びＲ１６が、それぞれ、Ｈ及びＣ１−４アルキルから独立に選択され、又はＲ１０及びＲ１１若しくはＲ１５及びＲ１６が一緒に連結されて、これらが結合している原子と一緒に、４から７個の原子の５員の複素環が形成され、前記環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルから独立に選択される置換基で任意に一又は二置換されている、
亜属が存在する。
【００１５】
この態様の中に、
Ｒ２が、
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ３、
（３）−Ｃ１−６アルキル及び
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から選択され、
選択肢（１）、（２）、（３）及び（４）は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−Ｃ１−４ハロアルキル及び
（ｇ）ハロ又はヒドロキシルで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキル、
からなる群から独立に選択される置換基で、任意に一又は二置換されている、
属が存在する。
【００１６】
この属の中に、
Ｒ２が、
（１）アリール及び
（２）ＨＥＴ３、
からなる群から選択される、
選択肢（１）及び（２）は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
（ｅ）−ＣＨ３、
（ｆ）−ＣＦ３及び
（ｇ）−ＯＣＨ３
からなる群から独立に選択される置換基で、それぞれ任意に一又は二置換されている、
亜属が存在する。
【００１７】
この亜属の中に、
Ｒ２が、
（１）フェニル、
（２）ピリジン、
（３）ピリダジン、
（４）ピリミジン、
（５）ピリジン、
（５）チアゾール、
（６）オキサゾール及び
（７）ピラゾール
からなる群から選択され、
選択肢（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）及び（７）は、ハロ、任意にハロゲンで置換されたＯＣ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシル及びＣＮで、それぞれ任意に一又は二置換されている、
クラスが存在する。
【００１８】
この態様の中に、
Ｒ３が、
（１）アリール及び
（２）ＨＥＴ５
からなる群から選択され、
選択肢（１）及び（２）は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｅ）モノ、ジ又はトリ−ハロＣ１−４アルキル及び
（ｆ）モノ、ジ又はトリ−ハロ−ＯＣ１−４アルキル、
からなる群から独立に選択される置換基で、それぞれ任意に一又は二置換されている、
属が存在する。
【００１９】
この属の中に、
Ｒ３が、
（１）フェニル、
（２）ピリミジニル及び
（３）ピリジニル、
からなる群から選択され、
選択肢（１）、（２）及び（３）は、ハロ、ハロＣ１−４アルキル又はハロで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキルで、それぞれ任意に一又は二置換されている、
亜属が存在する。
【００２０】
この態様の中に、ＸがＳであり、及びＹがＨである属が存在する。
【００２１】
別の態様において、本発明は、式ＩＩの化合物を対象とし、
【００２２】
【化３】
2011524872.tif 000004
式中、
Ｒ１は、
（ａ）ヒドロキシで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ）ＨＥＴ４及び
（ｅ）ハロ、
からなる群から独立に選択される置換基Ｒ４及びＲ５で、任意に一又は二置換された、
（１）フェニル、
（２）ピリジニル、
（３）ピリミジニル、
（４）ピラジニル及び
（５）ピリダジニル、
からなる群から選択され、
選択肢（ｄ）は、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロ又はシアノで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシル又はハロで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル及び
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、
から選択される置換基で、任意に一又は二置換されており、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ、Ｈ及びＣ１−４アルキルから独立に選択され、又はＲ１０及びＲ１１若しくはＲ１５及びＲ１６は一緒に連結されて、これらが結合している原子と一緒に、４から７個の原子の５員の複素環が形成され、前記環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、前記環はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルから独立に選択される置換基で任意に一又は二置換されており、
Ｒ２は、
（１）アリール及び
（２）ＨＥＴ３、
からなる群から選択され、
選択肢（１）及び（２）は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）ヒドロキシル、ハロ、ＣＮで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−ＣＨ３、
（ｆ）−ＣＦ３及び
（ｇ）ハロで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキル
からなる群から独立に選択される置換基で、それぞれ任意に一又は二置換されており、並びに
Ｒ３は、
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ５、
からなる群から選択され、並びに
選択肢（１）及び（２）は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、ハロ又はＣＮで任意に置換された−Ｃ１−４アルキル及び
（ｄ）ハロで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキル
からなる群から独立に選択される置換基で、それぞれ任意に一又は二置換されている。
【００２３】
この態様の中に、
Ｒ２が、
（１）フェニル、
（２）ピリジン、
（３）ピリダジン、
（４）ピリミジン、
（５）ピリジン、
（６）チアゾール、
（７）ピラゾール及び
（８）オキサゾール、
からなる群から選択され、
選択肢（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）及び（８）は、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシル、ＣＮ及びジ又はトリ−ハロ−ＯＣ１−４アルキルで、それぞれ任意に一又は二置換されており、
Ｒ３が、
（１）フェニル、
（２）ピリミジニル、
（３）ピリジニル、
からなる群から選択され、
選択肢（１）、（２）及び（３）が、ハロ、ハロＣ１−４アルキル又はハロで任意に置換された−ＯＣ１−４アルキルで、それぞれ任意に一又は二置換されている、
属が存在する。
【００２４】
本発明の化合物は、１つ又はそれ以上の不斉中心を含有する場合があり得、従って、ラセミ体及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個別のジアステレオマーとして存在することが可能である。分子上の様々な置換基の性質に応じて、さらなる不斉中心が存在し得る。それぞれのこのような不斉中心は、２つの光学異性体を独立に生成し、混合物中の可能な光学異性体及びジアステレオマー並びに純粋な又は部分的に精製された化合物の全てが本発明の範囲内に含まれるものとする。本発明は、これらの化合物の全てのこのような異性体形態を包含するものとする。式Ｉは、好ましい立体化学なしに、化合物のクラスの構造を示している。これらのジアステレオマー又はそのクロマトグラフィー分離の独立した合成は、本明細書に開示されている方法の適切な修飾によって、本分野において知られているように達成され得る。それらの絶対的な立体化学は、必要であれば、公知の絶対的立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導化された結晶性産物又は結晶性中間体のＸ線結晶解析によって決定され得る。所望であれば、化合物のラセミ混合物は、各鏡像異性体が単離されるように分離され得る。分離は、ジアステレオマー混合物を形成するための、鏡像異性体的に純粋な化合物への化合物のラセミ混合物のカップリングに続く、分別結晶化又はクロマトグラフィーなどの標準的な方法による各ジアステレオマーの分離などの、本分野において周知の方法によって実施することができる。カップリング反応は、しばしば、鏡像異性体的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成である。次いで、ジアステレオマー誘導体は、付加されたキラル残基の切断によって、純粋な鏡像異性体へ転化され得る。化合物のラセミ混合物は、本分野において周知の方法である、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー法によって直接分離することも可能である。あるいは、化合物の何れの鏡像異性体も、光学的に純粋な出発材料又は本分野において周知の方法による公知の立体配置の試薬を用いた立体選択的合成によって取得され得る。
【００２５】
本発明は、別段の記載がなければ、以下の定義を用いて記載される。
【００２６】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含む。
【００２７】
「アルキル」という用語は、炭素原子の表記された数を有する直鎖又は分岐構造及びこれらの組み合わせを意味する。従って、例えば、Ｃ１−６アルキルには、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｓ−及びｔ−ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルエチルが含まれる。
【００２８】
「アルコキシ」という用語は、炭素原子の表記された数を有する直鎖、分岐又は環状立体配置のアルコキシ基を意味する。Ｃ１−６アルコキシには、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどが含まれる。
【００２９】
「アルキルチオ」という用語は、直鎖、分岐又は環状立体配置の炭素原子の表記された数を有するアルキルチオ基を意味する。Ｃ１−６アルキルチオには、例えば、メチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなどが含まれる。
【００３０】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する炭素原子の表記された数の直鎖又は分岐構造及びこれらの組み合わせを意味し、水素は、さらなる炭素−炭素二重結合によって置換され得る。Ｃ２−６アルケニルには、例えば、エテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニルなどが含まれる。
【００３１】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する炭素原子の表記された数の直鎖又は分岐構造及びこれらの組み合わせを意味する。Ｃ３−６アルキニルには、例えば、プロピニル、１−メチルエチニル、ブチニルなどが含まれる。
【００３２】
「シクロアルキル」という用語は、直鎖又は分岐構造と任意に組み合わされた、炭素原子の表記された数の単環式、二環式又は三環式構造を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、２−エチル−１−ビシクロ［４．４．０］デシルなどが含まれる。
【００３３】
「アリール」という用語は、単環式又は二環式の芳香族環系として定義され、例えば、フェニル、ナフチルなどが含まれる。
【００３４】
「アラルキル」という用語は、アルキル水素原子の１つが置換された上記定義のアリール（例えば、ベンジルなど）を有する、１から６個の炭素原子の上記定義のアルキル基を意味する。
【００３５】
「アリールオキシ」という用語は、酸素原子によって分子に付着された上記定義のアリール基（アリール−Ｏ）を意味し、例えば、フェノキシ、ナフトキシなどが含まれる。
【００３６】
「アラルコキシ」という用語は、酸素原子によって分子に付着された上記定義のアラルキル基（アラルキル−Ｏ）を意味し、例えば、ベンジルオキシなどが含まれる。
【００３７】
「アリールチオ」という用語は、硫黄原子によって分子に付着された上記定義のアリール基（アリール−Ｓ）として定義され、例えば、チオフェノキシ（ｔｈｉｏｐｈｅｎｙｏｘｙ）、チオナフトキシなどが含まれる。
【００３８】
「アロイル」という用語は、カルボニル基によって分子に付着された上記定義のアリール基（アリール−Ｃ（Ｏ）−）を意味し、例えば、ベンゾイル、ナフトイルなどが含まれる。
【００３９】
「アロイルオキシ」という用語は、酸素原子によって分子に付着された上記定義のアロイル基（アロイル−Ｏ）を意味し、例えば、ベンゾイルオキシ又はベンゾキシ、ナフトイルオキシなどが含まれる。
【００４０】
「ＨＥＴ１」におけるような「ＨＥＴ」という用語は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子を含有し、１から２個のオキソ基で任意に置換された、５から１０員の芳香族、部分的芳香族又は非芳香族の単環式又は二環式環として定義される。適用可能な場合、Ｈｅｔ基は、Ｎ−オキシドを含むように定義される。好ましくは、「ＨＥＴ」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の芳香族又は非芳香族の単環式環、例えば、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾールなどであり、又はＨＥＴは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する９員若しくは１０員の芳香族若しくは部分的芳香族の二環式環、例えば、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ピラノピロール、ベンゾピラン、キノリン、ベンゾシクロヘキシル、ナフチリジンである。「ＨＥＴ」には、以下のものも含まれる。ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニル。
【００４１】
上記定義の全てに関して、明細書中において参照される場合、ある基に対するそれぞれの参照は、同じ基に対する全ての他の参照と独立している。例えば、Ｒ１及びＲ２の両方がＨＥＴである場合、ＨＥＴの定義は互いに独立であり、Ｒ１及びＲ２は、異なるＨＥＴ基（例えば、フラン及びチオフェン）であり得る。
【００４２】
ＦＡＡＨを選択的に阻害する式Ｉの化合物の能力によって、式Ｉの化合物は、様々な炎症性及び非炎症性疾病及び症状を治療し、予防し、又はその進行を逆転させるのに有用なものになる。
【００４３】
ＦＡＡＨ酵素活性の阻害が有益である疾病、疾患、症候群及び／又は症状には、例えば、アルツハイマー病、統合失調症、うつ病、アルコール中毒、中毒、自殺、パーキンソン病、ハンチントン病、発作、嘔吐、流産、胚着床、内毒素ショック、肝硬変、アテローム性動脈硬化症、癌、外傷性頭部傷害、緑内障及び骨セメント移植症候群（ｂｏｎｅ  ｃｅｍｅｎｔ  ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）が含まれる。
【００４４】
ＦＡＡＨ活性の阻害が有益である他の疾病、疾患、症候群及び／又は症状には、例えば、多発性硬化症、網膜炎、筋萎縮性側索硬化症、免疫不全症ウイルスによって誘導される脳炎、注意力欠損運動過剰障害、疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、非炎症性疼痛、有痛性出血性膀胱炎、肥満、高脂血症、代謝性疾患、摂食及び絶食、食欲の変化、ストレス、記憶、老化、高血圧、敗血症ショック、心原性ショック、腸の炎症及び運動、過敏性腸症候群、大腸炎、下痢、回腸炎、虚血、脳虚血、肝臓虚血、心筋梗塞、脳の興奮毒性、発作（ｓｅｉｚｕｒｅ）、発熱による発作、神経毒性、神経障害、睡眠、睡眠の誘導、睡眠の延長、不眠症及び炎症性疾患が含まれる。ＦＡＡＨ活性の阻害が有益である神経及び精神疾患には、例えば、疼痛、うつ病、不安、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫神経症、ストレス、ストレス性尿失禁、注意力欠損運動過剰障害、統合失調症、精神病、パーキンソン病、筋肉痙攣、てんかん、運動障害、発作疾患、時差ぼけ及び不眠症が含まれる。
【００４５】
ＦＡＡＨ阻害剤は、インシュリン抵抗性症候群、糖尿病、高脂血症、脂肪肝疾患、肥満、アテローム性動脈硬化症及び動脈硬化症などの（但し、これらに限定されない。）、様々な代謝性症候群、疾病、疾患及び／又は症状の治療においても使用することができる。ＦＡＡＨ阻害剤は、非炎症性疼痛、炎症性疼痛、末梢神経因性疼痛、中枢性疼痛、脱求心性疼痛、慢性侵害受容性疼痛、侵害受容性受容体の刺激、幻影（ｐｈａｎｔｏｍ）及び一過性の急性疼痛によって特徴付けられるものなどの（但し、これらに限定されない。）様々な有痛性症候群、疾病、疾患及び／又は症状の治療において有用である。
【００４６】
ＦＡＡＨ活性の阻害は、炎症を伴う様々な症状の治療においても使用することができる。これらの症状には、関節炎（関節リウマチ、肩腱炎又は滑液包炎、通風性関節炎及びリウマチ性多発筋痛症（ａｏｌｙｍｙａｌｇｉａ  ｒｈｅｕｍａｔｉｃａなど）、臓器特異的な炎症性疾患（甲状腺炎、肝炎、炎症性腸疾患）、喘息、他の自己免疫疾患（多発性硬化症など）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎及び心血管疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
幾つかの事例では、ＦＡＡＨ阻害剤は、神経変性の予防において又は神経保護のために有用である。
【００４８】
さらに、ＦＡＡＨ活性が低下し又は存在しない場合、その基質の１つであるアナンダミドは、アナンダミドをプロスタミドへ転化させるＣＯＸ−２に対する基質として作用することが示されている（Ｗｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．２００４；４５：７５７）。ある種のプロスタミドの濃度は、ＦＡＡＨ阻害剤の存在下で上昇され得る。ある種のプロスタミドは、低下した眼内圧及び眼低血圧状態と関連している。従って、一実施形態において、ＦＡＡＨ阻害剤は、緑内障を治療するのに有用であり得る。
【００４９】
幾つかの実施形態において、ＦＡＡＨ阻害剤は、肥満、食欲障害、過剰体重、セルライト、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病、高血糖、異脂肪血症、脂肪性肝炎、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎、シンドロームＸ、インシュリン抵抗性、糖尿病性異脂肪血症、拒食症、過食症、神経性拒食症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、炎症性疾患若しくは症状、アルツハイマー病、クローン病、血管の炎症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、喘息、血栓症又は悪液質を含む（但し、これらに限定されない。）ＥＭＤを治療し、又はＥＭＤのリスクを低減するために使用することができる。
【００５０】
他の実施形態において、ＦＡＡＨ阻害剤は、インシュリン抵抗性症候群及び糖尿病（すなわち、Ｉ型糖尿病又はＩＩ型糖尿病などの原発性本態性糖尿病及び続発性非本態性糖尿病の両方）を治療し、又はそのリスクを低減するために使用することができる。インビボＦＡＡＨ阻害剤の治療的有効量を含有する組成物の投与は、アテローム性動脈硬化症、高血圧、高脂血症、脂肪肝、腎障害、神経障害、網膜障害、足の潰瘍又は白内障などの、糖尿病の症候の重度又は糖尿病の症候を発症するリスクを低下させる。
【００５１】
別の実施形態において、ＦＡＡＨ阻害剤は、過食行動、特に、過度の体重を引き起こす傾向があるもの、例えば、過食症、糖又は脂肪に対する食欲及び非インシュリン依存性糖尿病を治療するために使用することができる。
【００５２】
幾つかの実施形態において、ＦＡＡＨ阻害剤は、ＥＭＤに罹患しており、鬱病又は不安障害にも罹患している対象を治療するために使用することができる。好ましくは、対象は、ＦＡＡＨ阻害剤組成物の投与前に、鬱又は精神疾患に罹患していると診断されている。従って、ＥＭＤ及び鬱又は不安障害の両方に対して治療的に有効であるＦＡＡＨ阻害剤の用量が対象に投与される。
【００５３】
好ましくは、治療されるべき対象は、ヒトである。しかしながら、前記方法は、ヒト以外の哺乳動物を治療するためにも使用することができる。例えば、米国特許第６，９４６，４９１号に記載されているものなどのＥＭＤの動物モデルは、特に有用である。
【００５４】
ＦＡＡＨ阻害剤組成物は、必ずしも医学的な理由でなく、美容のために、体重の減少を望んでいる個体の体重を減少させるために使用することもできる。
【００５５】
ＦＡＡＨ阻害剤組成物は、循環コレステロールレベルを低下させるための薬物（例えば、スタチン、ナイアシン、フィブリン酸誘導体又は胆汁酸結合樹脂）と組み合わせて投与することができる。ＦＡＡＨ阻害剤組成物は、体重低下薬（例えば、オルリスタット）又はジエチルプロピオン、マジンドール、オルリスタット、フェンジメトラジン、フェンテルミン又はシブトラミンなどの食欲抑制剤と組み合わせて使用することもできる。
【００５６】
「治療する」という用語は、疾病又は症状の徴候及び症候から患者を解放するために患者を治療することのみならず、疾病若しくは症状の開始を妨げるために、非症候性の患者を予防的に治療すること、又は疾病若しくは症状の進行を妨げ、遅らせ、若しくは逆転させることも包含する。「治療のために有効な量」という用語は、研究者、獣医師、医師又は他の医療従事者によって求められている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を惹起する薬物又は薬剤の量を意味するものとする。この用語は、研究者、獣医師、医師又は他の医療従事者によって組織、系、動物又はヒトの中で抑制されることが求められている生物学的又は医学的現象の発生を妨げ又はそのリスクを低下させる薬物の量も包含する。
【００５７】
以下の略号は、表記された意味を有する：
ＡＩＢＮ＝２，２’−アゾビスイソブチロニトリル
Ｂ．Ｐ．＝過酸化ベンゾイル
Ｂｎ＝ベンジル
ＣＣｌ４＝四塩化炭素
Ｄ＝−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−
ＤＡＳＴ＝ジエチルアミン硫黄三フッ化物（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ  ｓｕｌｆｕｒ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ）
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシラート
ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＥ＝エチレングリコール  ジメチルエーテル
ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ｍ−ＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＳＡＩＤ＝非ステロイド性抗炎症薬
ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウム
ＰＤＣ＝二クロム酸ピリジニウム
Ｐｈ＝フェニル
１，２−Ｐｈ＝１，２−ベンゼンジイル
Ｐｙｒ＝ピリジンジイル
Ｑｎ＝７−クロロキノリン−２−イル
Ｒｓ＝−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ
ｒ．ｔ．＝室温
ｒａｃ．＝ラセミ
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＨＰ＝テトラヒドロピラン−２−イル
【００５８】
アルキル基の略号
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル
ｉ−Ｂｕ＝イソブチル
ｓ−Ｂｕ＝二級ブチル
ｔ−Ｂｕ＝三級ブチル
ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル
ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル
ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチル
ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル
【００５９】
本明細書に記載されている化合物の幾つかは、１つ又はそれ以上の不斉中心を含有し、従って、ジアステレオマー及び光学異性体を生じ得る。本発明は、このような可能なジアステレオマー並びにそのラセミ及び分割された鏡像異性体的に純粋な形態及び医薬として許容されるその塩を包含するものとする。
【００６０】
本明細書に記載されている化合物の幾つかは、オレフィン二重結合を含有し、別段の記載がなければ、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むものとする。
【００６１】
本発明の医薬組成物は、活性成分として、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩を含み、医薬として許容される担体及び任意に他の治療成分も含有し得る。「医薬として許容される塩」という用語は、無機塩基及び有機塩基を含む、医薬として許容される無毒の塩基から調製される塩を表す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。医薬として許容される無毒の有機塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの、一級、二級及び三級アミン、天然に存在する置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。
【００６２】
本発明の化合物が塩基性である場合には、塩は、無機酸及び有機酸を含む医薬として許容される無毒の酸から調製され得る。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
【００６３】
以下の治療の方法の定義において、式Ｉの化合物という表記は、医薬として許容される塩も含むものであることが理解される。
【００６４】
式Ｉの化合物の予防的又は治療的用量の規模は、もちろん、治療されるべき症状の性質及び重度並びに式Ｉの具体的な化合物及びその投与経路に応じて変動する。式Ｉの化合物の予防的又は治療的用量の規模は、年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、投与の回数、排出の速度、薬物の組み合わせ及び個々の患者の応答などの様々な要因に従っても変動する。一般に、哺乳動物のｋｇ体重当り約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは、０．０１ｍｇから約１０ｍｇ／ｋｇの一日用量。他方、幾つかの事例では、これらの限界外の投薬量を使用することが必要であり得る。
【００６５】
単回投薬形態を作製するために、担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、治療される宿主及び具体的な投与の様式に応じて変動する。例えば、ヒトへの経口投与が意図される製剤は、全組成物の約５から約９５％までを変動し得る担体材料の適切で、都合のよい量とともに配合された活性因子の約０．５ｍｇから約５ｇを含有し得る。単位投薬形態は、活性成分の約１ｍｇから約２ｇ、典型的には、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇを一般に含有する。
【００６６】
ＦＡＡＨによって媒介される疾病の治療のために、式Ｉの化合物は、慣用の無毒な医薬として許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含有する投薬単位製剤の中で、経口、局所、非経口、吸入スプレーによって、又は経直腸的に投与され得る。本明細書において使用される非経口という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術が含まれる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物の治療の他に、本発明の化合物は、ヒトの治療において有効である。
【００６７】
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、薬用キャンディー、溶液、水性又は油性懸濁液、分散可能な粉末又は顆粒、エマルジョン、硬又は軟カプセル、シロップ又はエリキシルとして経口使用するのに適した形態であり得る。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物を製造するための分野で公知のあらゆる方法に従って調製され得、このような組成物は、医薬として上品で、口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び防腐剤からなる群から選択される１つ又はそれ以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適した医薬として許容される無毒な賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアカシア、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤は、被覆されなくてもよく、又は胃腸管中での崩壊及び吸収を遅延させることにより、より長い期間にわたって持続的な作用を提供するために、公知の技術によって被覆してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用し得る。錠剤は、徐放用の浸透圧性治療用錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２号及び第４，２６５，８７４号に記載されている技術によっても被覆され得る。
【００６８】
経口使用のための製剤は、活性成分が、不活性な固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合されている硬ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水混和性溶媒（プロピレングリコール、ＰＥＧ及びエタノールなど）若しくは油溶媒（例えば、落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油）と混合されている軟ゼラチンカプセルとしても与えられ得る。
【００６９】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して、活性材料を含有する。このような賦形剤は、懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアゴム）であり、分散又は湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチン又は脂肪酸とのアルキレンオキシドの縮合産物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン又は長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合産物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）又は脂肪酸とヘキシトールに由来する部分エステルとのエチレンオキシドの縮合産物（ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなど）又は脂肪酸とヘキシトール無水物に由来する部分エステルとのエチレンオキシドの縮合産物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアート）であり得る。水性懸濁物は、１つ又はそれ以上の防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル）、１つ又はそれ以上の着色剤、１つ又はそれ以上の着香剤及び１つ又はそれ以上の甘味剤（ショ糖、サッカリン又はアスパルテームなど）も含有し得る。
【００７０】
油性懸濁物は、活性成分を植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はココナツ油）中に又は流動パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁することによって調合され得る。油性懸濁物は、濃縮剤、例えば、蜜蝋、硬パラフィン又はセチルアルコールを含有し得る。口当たりのよい経口調製物を提供するために、上に記載されているものなどの甘味剤及び着香剤を添加し得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって防腐され得る。
【００７１】
水の添加による水性懸濁物の調製に適した分散可能な粉末及び顆粒は、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１つ又はそれ以上の防腐剤と混合された活性成分を与える。適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、上で既に挙げられているものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味、着香及び着色剤も存在し得る。
【００７２】
本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形態でもあり得る。油相は、植物油、例えば、オリーブ油若しくは落花生油又は鉱物油、例えば、流動パラフィン又はこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、大豆、レシチン及び脂肪酸に由来するエステル又は部分エステル及びヘキシトール無水物（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）及びエチレンオキシドとの前記部分エステルの縮合産物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）であり得る。エマルジョンは、甘味剤及び着香剤も含有し得る。
【００７３】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖）とともに調合され得る。このような製剤は、粘滑剤、防腐剤及び着香剤及び着色剤も含有し得る。医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油性懸濁物の形態であり得る。この懸濁物は、上に挙げられている適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の技術に従って調合され得る。無菌の注射可能な調製物は、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁物（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）でもあり得る。使用され得る許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル溶液及び等張の塩化ナトリウム溶液である。エタノール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールなどの共溶媒も使用され得る。さらに、無菌の固定油が、溶媒又は懸濁溶媒として慣用的に使用されている。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含むあらゆる不揮発性の固定油を使用し得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能物の調製に用途を見出す。
【００７４】
式Ｉの化合物は、薬物の直腸投与用の座剤の形態でも投与され得る。これらの組成物は、室温で固体であるが、直腸温で液体であり、従って、直腸で融解して薬物を放出する適切な非刺激性の賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。このような材料は、カカオバター及びポリエチレングリコールである。
【００７５】
局所的な使用のために、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶液又は懸濁物などが使用される。（本願において、局所適用には、洗口薬及びうがい薬が含まれるものとする。）。局所製剤は、医薬的な担体、共溶媒、乳化剤、浸透増強剤、防腐系及び皮膚軟化剤から一般に構成され得る。
【００７６】
アッセイ
以下のアッセイは、本発明の用途を例示する。
【００７７】
本発明の化合物は、酵素ＦＡＡＨ（脂肪酸アミドヒドロラーゼ）に対する阻害的効果を測定するために、薬理学的な評価を経た。
【００７８】
アッセイの開発を補助するために、ヒト、マウス及びラット完全長ＦＡＡＨに対する安定な細胞株を開発した。ヒトＦＡＡＨｃＤＮＡ（受託番号ＮＭ ００１４４１．１）は、Ｏｒｉｇｅｎｅ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から購入した。ＸｂａＩ及びＥｃＲＩ制限部位を用いて、哺乳動物発現ベクターｐｃＤＥＦ．ｎｅｏの中に、完全長のＦＡＡＨをサブクローニングし、安定な細胞株の作製のために用いた。
【００７９】
【表１】
2011524872.tif 000005
【００８０】
それぞれ、プライマー１及び２又はプライマー１及び３を用いる、脳ｃＤＮＡ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，  ＣＡ）からの逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）によって、マウス（受託番号ＮＭ ０１０１７３）及びラットＦＡＡＨ（受託番号ＮＭ ０２４１３２）を増幅した（表参照）。得られたＰＣＲ産物をｐＣＲ４ＴＯＰＯの中に連結し、ＤＮＡ配列を確認した。ＥｃｏＲＩ（マウス）又はＫｐｎＩＩ及びＥｃｏＲＩ（ラット）制限部位の何れかを用いて、哺乳動物発現ベクターｐｃＤＥＦｎｅｏ中に、完全長のマウスＦＡＡＨをサブクローニングした。製造業者のプロトコール（ＡＭＡＸＡ）に従って、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）を形質移入した。形質移入から４８時間後、細胞をトリプシン処理し、単一のクローンを単離するために、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎児血清、１ｍｇ／ｍＬゲネチシン及びＨＴＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（０．１ｍＭヒポキサンチンナトリウム、０．０１６ｍＭチミジン）が補充されたＩｓｃｏｖｅのＤＭＥＭ培地中の９６ウェルプレートに移した。ゲネチシン中での選択後、各クローンを選択し、Ｒａｍａｒａｏ他（２００５）から改変した完全細胞蛍光アナンダミドアッセイを用いて、ＦＡＡＨ活性を評価した。組織培養培地の除去後、細胞を除去した後、Ｃｅｌｌｓｔｒｉｐｐｅｒ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）を添加し、９６ウェルの黒い透明な底のアッセイプレートに移し、１，０００ｒｐｍで３分間遠心し、溶媒を除去し、アッセイ緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓｐＨ８．０、１ｍＭＥＤＴＡ、０．１％無脂肪酸ＢＳＡ）と交換した。１μＭになるように、蛍光性基質ＡＭＣアラキドノイルアミド（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）を添加することによって反応を開始し、室温で２時間、反応を進行させた。ＣｙｔｏＦｌｕｏｒＭｕｌｔｉｐｌａｔｅＲｅａｄｅｒ中で、蛍光の放出をモニターした。ＦＡＡＨ阻害剤を用いた研究のために、ＦＡＡＨ活性の最高量を発現する細胞を選択した。
【００８１】
可溶化液及びミクロソームの調製
未精製細胞可溶化液又はミクロソーム画分の何れかを調製するために、ＦＡＡＨを発現するＣＨＯ細胞を使用した。細胞を採集するために、容器を傾けて、組織培地を除去し、無Ｃａ＋＋Ｍｇ＋＋ＰＢＳで３回、単層を洗浄し、１５分後に、無酵素解離培地（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）中に細胞を回収した。２０００ｒｐｍで１５分間遠心することによって、細胞を集め、１ｍＭＥＤＴＡ及びプロテアーゼ阻害剤アプロチニン（１ｍｇ／ｍＬ）及びロイペプチン（１００μＭ）を含有する５０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を用いて、細胞沈降物を再懸濁した。４℃で懸濁物を音波処理し、４℃で２０分間、１２，０００×ｇ（１４，６００ｒｐｍ、ＳＳ３４ローター）で遠心した後、細胞可溶化液を回収して、細胞破砕物の未精製沈降物、核、ペルオキシソーム、リソゾーム及びミトコンドリアを形成させ、上清又は細胞可溶化液をＦＡＡＨ酵素アッセイのために使用した。幾つかの事例では、４℃で５０分間、ＳＷ２８ローター中で、２７，０００ｒｐｍ（１００，０００×ｇ）で、細胞可溶化液をさらに遠心することによって、ＦＡＡＨが濃縮されたミクロソーム画分を調製した。５０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭＥＤＴＡ中に、ＦＡＡＨが濃縮されたミクロソームを含有する沈降物を再懸濁し、２３ゲージの針に材料を通過させることによって、残存する全てのＤＮＡを剪断し、使用前に、−８０℃で酵素の分取試料を保存した。
【００８２】
ＦＡＡＨアッセイ
阻害活性を示すために、幾つかのアッセイを使用した。ＦＡＡＨによるアナンダミド［エタノールアミド１−３Ｈ］（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ；１ｍＣｉ／ｍｌ）の加水分解産物（エタノールアミン［３Ｈ］）の測定に基づいて、放射性酵素の検査において、酵素活性が示された（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９９５），５６，１９９９−２００５及びＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （１９９７），２８３，７２９−７３４），Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００３），３１８，２７０−５）。さらに、７−アミノ−４−メチルクマリン（λＥＸ＝３５５ｎｍ、（ＸＥＭ＝４６０ｎｍ）の放出に際する蛍光の増加を追跡することによって、アラキドニル−７−アミノ−４−メチルクマリンアミド（ＡＡＭＣＡ）の加水分解をモニターして、定型的なアッセイを行った。Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５），３４３，１４３−５１。
【００８３】
蛍光性基質ＡＡＭＣＡ（Ｃａｙｍａｎ  ｃｈｅｍｉｃａｌ，  Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，  ＭＩ，）又は３Ｈ−アナンダミド（ａｎａｎｄｍａｉｄｅ）［エタノールアミン−１−３Ｈ］Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ；１ｍＣｉ／ｍＬ）の何れかを使用して、記載されているように調製された細胞可溶化液若しくはミクロソーム画分の何れかに対して、又は完全細胞フォーマット中でアッセイを行う。各ウェルに、アッセイ緩衝液（５０ｍＭホスファート、ｐＨ８．０、１ｍＭＥＤＴＡ、２００ｍＭＫＣｌ、０．２％グリセロール、０．１％無脂肪酸ＢＳＡ）中にＦＡＡＨ−ＣＨＯ（完全細胞、細胞可溶化液又はミクロソーム）を添加した後、ＤＭＳＯ又は化合物の何れかを添加し、２２から２５℃で１５分間温置することによって、Ｃｏｓｔａｒの黒壁の透明底プレート中で、細胞可溶化液又はミクロソームアッセイを行う。１μＭの最終濃度を達成するために、ＡＡＭＣＡ基質を使用し、室温で１から３時間、反応を進行させた。ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ  Ｍｕｌｔｉｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｅｘ：３６０／４０ｎＭ；Ｅｍ：４６０／４０ｎＭ）中でプレートを読み取ることによって、ＦＡＡＨ活性の指標として蛍光放出をモニターした。無Ｃａ＋＋Ｍｇ＋＋ＰＢＳで組織培養フラスコを３回濯ぎ、無酵素の解離培地中で１０分間温置し、卓上型遠心機中で、１，０００ｒｐｍで５分間遠心した後に採集された細胞を用いて、完全細胞アッセイを行う。所望の細胞数で（９６ウェルフォーマットでは、４×１０４細胞／アッセイ；３８４ウェルフォーマットでは、１×１０４細胞／アッセイ）、アッセイ緩衝液中に細胞を再懸濁し、記載されているようにアッセイする。
【００８４】
あるいは、１μＭアナンダミド（約５０，０００ｃｐｍ）の最終アッセイ濃度を達成するために、冷アナンダミドで希釈されたアナンダミド［エタノールアミン１−３Ｈ］（１０Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性）を用いて、アッセイを行う。２５℃で３０分間、阻害剤を加えたアッセイ緩衝液（５０ｍＭホスファート、ｐＨ８．０、１ｍＭＥＤＴＡ、２００ｍＭＫＣｌ、０．２％グリセロール、０．１％無脂肪酸ＢＳＡ）中で、酵素（ＣＨＯ細胞可溶化液、脳又は肝臓ホモジネート）を温置する。クロロホルム：メタノール（１：１）の２容量の添加によって、反応を停止させ、渦巻き撹拌によって混合した。室温で１０分間２０００ｒｐｍの遠心工程後、放出された３Ｈ−エタノールアミドを含有する水相を回収し、ＦＡＡＨ酵素活性の反映として、液体シンチレーションによって定量した。
【００８５】
Ｒａｍａｒａｏ  ＭＫ，  ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ａｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｌａｓｅ  ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３４３：１４３−５１（２００５）
Ｗｉｌｓｏｎ  ＳＪ，  ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ−ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ａｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｌａｓｅ．Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．３１８：２７０−５（２００３）。
【００８６】
【表２】
2011524872.tif 000006
【００８７】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、合成有機化学の当業者に周知の容易に入手可能な出発材料、試薬及びその慣用の操作を用いて、以下の反応スキーム及び実施例又はその改変に記載されている操作に従って調製することができる。スキーム中の変数の具体的な定義は、例示の目的のためにのみ与えられており、記載されている操作を限定することを意図するものではない。
【００８８】
中間体１
【００８９】
【化４】
2011524872.tif 000007
【００９０】
４−［（４−クロロフェニル）チオ］−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−ピラゾール
【００９１】
工程Ａ：０℃の無水ＴＨＦ（４．３３ｍＬ）中の４−クロロフェニルチオール（３７６ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４２０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、５６７μＬ）を添加した後、ＴＨＦの最小量の中に溶解された２−ブロモ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−エタノン（６００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。室温で３．５時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳによって示されたように、反応は完了した。続いて、水の添加によって反応を冷却し、有機物を酢酸エチル中に３回抽出した。１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、塩水で、合わせた有機層を洗浄し、脱水した（無水ＭｇＳＯ４）。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後に、所望の生成物６５０ｍｇ（８８％）が得られた。
【００９２】
工程Ｂ：２−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン（工程Ａから取得、３００ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール０．５ｍＬ中に採取し、１７０℃で３０分間、マイクロ波で加熱した。減圧下で揮発物を除去し、残留物を酢酸エチルと水の間に分配し、相を分離した。酢酸エチルによって、水相を２回、再抽出した。有機抽出物を合わせ、水、塩水で洗浄し、脱水した（無水ＭｇＳＯ４）。ヘキサンと酢酸エチルの混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、ろ過及び揮発性物質の除去後に得られた未精製生成物を精製した。これにより、所望の付加物３００ｍｇ（８６％）が得られた。
【００９３】
工程Ｃ：エタノール（０．６ｍＬ）及びヒドラジン一水和物（３．５０ｍｍｏｌ、０．１１１ｍＬ）で、２−［（４−クロロフェニル）チオ］−３−（ジメチルアミノ）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］プロプ−２−エン−１−オン（工程Ｂから取得、２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を処理し、１２０℃で３０分間、マイクロ波反応装置中で、混合物を加熱した。減圧下で揮発性物質を除去し、ヘキサンと酢酸エチルの混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して残留物を精製した。これにより、白色固体として所望の付加物７５ｍｇ（４１％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．１０（３Ｈ，ｓ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
【００９４】
上記の操作に従うが、対応する置換されたメルカプタンを用いて、以下の中間体を調製した。
【００９５】
【化５】
2011524872.tif 000008
【００９６】
【表３】
2011524872.tif 000009
【００９７】
中間体５
【００９８】
【化６】
2011524872.tif 000010
【００９９】
４−｛４−［（クロロフェニル）チオ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンゾニトリル
【０１００】
工程Ａ：この反応は、２−ブロモ−１−［４−（シアノ）フェニル］−１−エタノンをアルキル化剤として使用したことを除き、中間体１、工程Ａに倣ってモデル化された。熱いクロロホルムから、未精製材料を結晶化し、所望の生成物の８３％収率を得た。
【０１０１】
工程Ｂ：２−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−［４−（シアノ）フェニル］エタノン（工程Ａから取得、３．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．７ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）４．２ｍＬ中に採取し、９０℃で３０分間加熱した。減圧下で揮発性物質を除去し、残留物を酢酸エチル及び水の中に採取し、相を分離した。酢酸エチルによって、水相を２回、再抽出した。有機相を合わせ、水、塩水で洗浄し、脱水した（無水ＭｇＳＯ４）。熱いエタノールから、未精製生成物を結晶化し、ヘキサンから単離して、表題化合物２．８ｇ（７８％）を黄色の固体として得た。
【０１０２】
工程Ｃ：エタノール（２６ｍＬ）及びヒドラジン一水和物（２６．３ｍｍｏｌ、１．３１ｇ、１．２９ｍＬ）で、（２Ｅ，Ｚ）−２−［（４−クロロフェニル）チオ］−３−（ジメチルアミノ）−１−［４−（シアノ）フェニル］プロプ−２−エン−１−オン（工程Ｂから取得、４．５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を処理し、７５℃で３０分間、混合物を加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、熱いクロロホルムから残留物を結晶化して、表題化合物３．６ｇ（８８％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
【０１０３】
中間体５に対する操作に従うが、適切に置換された２−ブロモ−１−（４−アリール）−１−エタノンを用いて、以下の中間体を調製した。多くの事例で、必要な置換されたブロモアセトフェノンは、対応する置換されたアセトホン（ａｃｅｔｏｐｈｏｎｅ）の臭素化によって得られた。シアノ官能基は、対応するブロモ又はトリフラートの何れかのシアノ化から得られた。
【０１０４】
【化７】
2011524872.tif 000011
【０１０５】
【表４】
2011524872.tif 000012
【０１０６】
中間体２に対する操作に従うが、対応する置換されたメルカプタンを用いて、以下の中間体を調製した。
【０１０７】
【化８】
2011524872.tif 000013
【０１０８】
【表５】
2011524872.tif 000014
【０１０９】
中間体１４
【０１１０】
【化９】
2011524872.tif 000015
【０１１１】
４−［（４−クロロフェニル）チオ］−３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール
２−クロロ−１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）エタノンが工程Ａにおけるアルキル化剤であったことを除き、中間体１と同様にして表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．２９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ−８．４Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ）。
【０１１２】
中間体１５
【０１１３】
【化１０】
2011524872.tif 000016
【０１１４】
４−［（４−クロロフェニル）チオ］−３−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール
２−ブロモ−１−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−１−エタノンが工程Ａにおけるアルキル化剤であったことを除き、中間体１と同様にして表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３４９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．７６（３Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
【０１１５】
中間体１６
【０１１６】
【化１１】
2011524872.tif 000017
【０１１７】
３−［４−［（４−クロロフェニル）チオール−３−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾールー１−イル］ピリジン
【０１１８】
工程ＡからＣ：工程Ａにおいて、２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）−１−エタノンがアルキル化剤として使用されたことを除き、中間体１と同様にして表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１９】
工程Ｄ：アセトニトリル中の、４−［（４−クロロフェニル）チオ］−３（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（工程Ｃ、５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、３−ヨードピリジン（１４．０ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．７２ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム、三塩基性（７．２６ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２６０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びトランス（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビスメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（３．８９ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）の混合物を、密封された容器中において、１２０℃で４８時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、ヨード生成物への完全な転化を示した。揮発性物質を除去し、１：１ヘキサン／酢酸エチル中に残留物を採取し、シリカゲルのパッド上にろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラム上で精製して、表題化合物５．３６ｇ（８０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４９０．６（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５４−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．８０（ｍ，３Ｈ），８．２２−８．２３（２Ｈ，ｍ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）。
【０１２０】
中間体１７
【０１２１】
【化１２】
2011524872.tif 000018
【０１２２】
２−［４−［（４−クロロフェニル）チオール−３−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−ピラゾール−１−イル］ピリジン
工程Ｄにおいて、３−ヨードピリジン（３−ｉｏｄｏｐｙｒｉｎｅ）の代わりに、２−ヨードピリジンを使用したことを除き、この化合物は、中間体１６に対する操作に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４９０．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２３】
中間体１８
【０１２４】
【化１３】
2011524872.tif 000019
【０１２５】
３−［［３−（４−シアノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン
中間体１の工程Ｂ、Ｃ及び中間体１６の工程Ｄに記載されている操作に従って、１−［４−（シアノ）フェニル］−１−エタノンから表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２４７（Ｍ＋Η）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．２Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．４，２．５，８．３Ｈｚ）），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）。
【０１２６】
中間体１９
【０１２７】
【化１４】
2011524872.tif 000020
【０１２８】
１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾール
「Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｔ．；Ｓｈｉｇａ，Ｆ．；Ｕｃｈｉｙａｍａ，Ｄ．；Ｋｏｎｄｏ，Ｙ．；Ｙａｍａｎａｋａ，Ｈ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ１９９２，３３，８１３」によって記載されている操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０１２９】
中間体２０
【０１３０】
【化１５】
2011524872.tif 000021
【０１３１】
１−フェニル−３−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾール
「Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｔ．；Ｓｈｉｇａ，Ｆ．；Ｕｃｈｉｙａｍａ，Ｄ．；Ｋｏｎｄｏ，Ｙ．；Ｙａｍａｎａｋａ，Ｈ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ１９９２，３３，８１３」によって記載されている操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０１３２】
中間体２１
【０１３３】
【化１６】
2011524872.tif 000022
【０１３４】
３−フルオロ−５−［３−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン
「Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｔ．；Ｓｈｉｇａ，Ｆ．；Ｕｃｈｉｙａｍａ，Ｄ．；Ｋｏｎｄｏ，Ｙ．；Ｙａｍａｎａｋａ，Ｈ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ１９９２，３３，８１３」によって記載されている操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０１３５】
中間体２２
【０１３６】
【化１７】
2011524872.tif 000023
【０１３７】
［３−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル−］ピリジン
「Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｔ．；Ｓｈｉｇａ，Ｆ．；Ｕｃｈｉｙａｍａ，Ｄ．；Ｋｏｎｄｏ，Ｙ．；Ｙａｍａｎａｋａ，Ｈ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９２，３３，８１３」によって記載されている操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０１３８】
中間体２３
【０１３９】
【化１８】
2011524872.tif 000024
【０１４０】
１−（３−フルオロフェニル）−３−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾール
「Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｔ．；Ｓｈｉｇａ，Ｆ．；Ｕｃｈｉｙａｍａ，Ｄ．；Ｋｏｎｄｏ，Ｙ．；Ｙａｍａｎａｋａ，Ｈ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ１９９２，３３，８１３」によって記載されている操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０１４１】
中間体２４
【０１４２】
【化１９】
2011524872.tif 000025
【０１４３】
１−（２−フルオロフェニル）−３−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾール
「Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｔ．；Ｓｈｉｇａ，Ｆ．；Ｕｃｈｉｙａｍａ，Ｄ．；Ｋｏｎｄｏ，Ｙ．；Ｙａｍａｎａｋａ，Ｈ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９２，３３，８１３」によって記載されている操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０１４４】
中間体２５
【０１４５】
【化２０】
2011524872.tif 000026
【０１４６】
４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
ＤＭＦ中の４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（６１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、Ｐｄ２ｄｂａ３（５２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｈｐｈｏｓ（８２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、次いで、ヒューニッヒの塩基（０．１６ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。５分後に、４−クロロチオフェノール（５５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた黒っぽい溶液を、マイクロ波反応装置中で、１５分間、１８０℃まで加熱した。１ＮＨＣｌ及びＥｔＯＡｃで、溶液を希釈した。有機層を除去し、脱水し、ろ過し、濃縮して、油を得た。油をシリカゲル上で精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２３５．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
中間体２６
【０１４８】
【化２１】
2011524872.tif 000027
【０１４９】
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−Ｈ−ピラゾール
「Ｇｅｒａｒｄ，Ａ．；Ｂｏｕｉｌｌｉｏｎ，Ｂ．；Ｍａｈａｔｓｅｋａｋｅ，Ｃ；Ｃｏｌｌｏｔ，  Ｖ．；Ｒａｕｌｔ，Ｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００６，４７，４６６５」によって記載された操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０１５０】
中間体２７
【０１５１】
【化２２】
2011524872.tif 000028
【０１５２】
メチル５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ピラジンカルボキシラート
「Ｇｅｒａｒｄ，Ａ．；Ｂｏｕｉｌｌｉｏｎ，Ｂ．；Ｍａｈａｔｓｅｋａｋｅ，Ｃ；Ｃｏｌｌｏｔ，  Ｖ．；Ｒａｕｌｔ，Ｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００６，４７，４６６５」によって記載された操作に従って、中間体２６をメチル５−クロロ−２−ピラジンカルボキシラートとカップリングすることによって、表題化合物を調製した。
【０１５３】
中間体２８
【０１５４】
【化２３】
2011524872.tif 000029
【０１５５】
５−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−メトキシピリジン
【０１５６】
工程Ａ：０℃の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−クロロチオフェノール（２９７ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（７２５ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を添加した後、ＴＨＦの最小量の中に溶解された２−ブロモ−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）エタノン（４３０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。ＬＣ／ＭＳによって示されたように、室温で３．５時間の撹拌後に、反応は完了した。続いて、水の添加によって反応を冷却し、有機物を酢酸エチル中に３回抽出した。１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、塩水で、合わせた有機層を洗浄し、脱水した（無水ＭｇＳＯ４）。さらなる精製なしに、チオエーテルを次の工程に持ち込んだ。
【０１５７】
工程Ｂ：２−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）エタノン（工程Ａから取得、５１０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール１０ｍＬ中に採取し、８０℃で１時間加熱した。減圧下で揮発性物質を除去し、残留物を酢酸エチル及び水の中に採取し、相を分離した。酢酸エチルによって、水相を２回、再抽出した。有機相を合わせ、水、塩水で洗浄し、脱水し（無水ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、さらなる精製なしに、未精製生成物を未精製の状態で使用した。
【０１５８】
工程Ｃ：エタノール（１０ｍＬ）及びヒドラジン一水和物（１１６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）で、（２Ｅ，Ｚ）−２−［（４−クロロフェニル）チオ］−３−（ジメチルアミノ）−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２−プロペン−１−オン（工程Ｂから取得、２７０ｍｇ、０．７７ｍｏｌ）を処理し、混合物を８０℃で１時間加熱した。反応が完了したら、蒸留水で溶液を酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を除去し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮して、油を得た。油をシリカゲル上で精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ３．８５（ｓ，３Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），８．２０（ｓ，２Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）。
【０１５９】
中間体２９
【０１６０】
【化２４】
2011524872.tif 000030
【０１６１】
エチル４−（７−クロロ−３−オキソヘプタノイル）ベンゾアート
室温の４−アセチル安息香酸エチル（１．５０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）に、ＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ、８．６０ｍＬ、８．６０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５分間の撹拌後、５−クロロペンタノイルクロリド（１．０６ｍＬ、８．２０ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、溶液を濃縮し、塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮して油を得、次の工程で直接使用した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
中間体３０
【０１６３】
【化２５】
2011524872.tif 000031
【０１６４】
６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチノニトリル
「Ｇｅｒａｒｄ，  Ａ．；Ｂｏｕｉｌｌｉｏｎ，Ｂ．；Ｍａｈａｔｓｅｋａｋｅ，Ｃ；Ｃｏｌｌｏｔ，  Ｖ．；Ｒａｕｌｔ，Ｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００６，４７，４６６５」によって記載されているように、中間体２６を６−ブロモニコチノニトリルとカップリングすることによって、表題化合物を調製した。
【０１６５】
中間体３１
【０１６６】
【化２６】
2011524872.tif 000032
【０１６７】
メチル５−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピラジンカルボキシラート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾール（７８４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）（中間体１９）、メチル５−クロロピラジン−２−カルボキシラート（２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｂ３）４（３３５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（１８４ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で１２時間加熱した。反応が完了したら、蒸留水で溶液を希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を除去し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮して、油を得た。油をシリカゲル上で精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ３．９９（ｓ、３Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．４９（ｍ、２Ｈ）、８．０２（ｍ、２Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．２１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．４３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１６８】
中間体３２
【０１６９】
【化２７】
2011524872.tif 000033
【０１７０】
メチル−５−［１−（４−フルオロフェニル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピラジンカルボキシラート
ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の、中間体３１（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＮＩＳ（１８１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応が完了したら、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で溶液を希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を除去し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮して、油を得た。油をシリカゲル上で精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ｍｈｚ，アセトン−ｄ６）：δ４．０１（ｓ，３Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｍ，２Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．４４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７１】
中間体３３
【０１７２】
【化２８】
2011524872.tif 000034
【０１７３】
２−クロロ−５−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピラジン
中間体３１に記載されているように、中間体１９と２，５−ジクロロピラジンのスチルカップリングによって、表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２７５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
中間体３４
【０１７５】
【化２９】
2011524872.tif 000035
【０１７６】
２−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の、中間体３３（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール（７５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びＣｓ（ＣＯ３）２の溶液を、マイクロ波反応装置中において、１４０℃で１５分間加熱した。１ＮＨＣｌで溶液を希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を除去し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮して、油を得た。油をシリカゲル上で精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
中間体３５
【０１７８】
【化３０】
2011524872.tif 000036
２−［１−（４−フルオロフェニル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］５−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン
中間体３２に対して記載されている操作に従って、中間体３４のヨウ化によって、表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４３４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
中間体３６
【０１８０】
【化３１】
2011524872.tif 000037
【０１８１】
２−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ピリジニル｝−２−プロパノール
中間体３１において記載されている操作に従って、中間体１９と２−（６−ブロモ−３−ピリジニル）−２−プロパノールのカップリングによって、表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
中間体３７
【０１８３】
【化３２】
2011524872.tif 000038
【０１８４】
２−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ピリジニル｝−２−プロパノール
中間体３２において記載されている操作に従って、中間体３６のヨウ化によって、表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
中間体３８
【０１８６】
【化３３】
2011524872.tif 000039
【０１８７】
４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
中間体１６の工程Ｄに記載されている操作に従って、中間体２５から表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３１２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８８】
中間体３９
【０１８９】
【化３４】
2011524872.tif 000040
【０１９０】
１−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝エタノン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体３８（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３ｍＬ、９ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍ）を添加した。溶液を８０℃で加熱し、ＬＣ／ＭＳによってモニターした。１５分後に、ＬＣ／ＭＳは完全な転化を示した。ＮＨ４Ｃｌで溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を除去し、乾燥させ、ろ過し、濃縮して、油を得た。油をシリカゲル上で精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３２９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９１】
中間体４０
【０１９２】
【化３５】
2011524872.tif 000041
【０１９３】
５−［１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピリジンカルボニトリル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、中間体２１（１．８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−シアノピリジン（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８３４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（４５９ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で１２時間加熱した。反応が完了したら、蒸留水で溶液を希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を除去し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮して、油を得た。油をシリカゲル上で精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
中間体４１
【０１９５】
【化３６】
2011524872.tif 000042
【０１９６】
５−［１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピリジンカルボニトリル
ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の、中間体４０（１７６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＮＩＳ（１７９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析による判断で反応が完了したら、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で溶液を希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を除去し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮して、油を得た。油をシリカゲル上で精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３９２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
中間体４２
【０１９８】
【化３７】
2011524872.tif 000043
【０１９９】
６−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ニコチノニトリル
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の、中間体１９（９２５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−シアノピリジン（２５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３１６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（１７４ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で１２時間加熱した。ＴＬＣ分析による判断で反応が完了したら、蒸留水で溶液を希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を除去し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮して、油を得た。油をシリカゲル上で精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
中間体４３
【０２０１】
【化３８】
2011524872.tif 000044
【０２０２】
６−［１−（４−フルオロフェニル）−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ニコチノニトリル
ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の、中間体４２（１５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１２１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析による判断で反応が完了したら、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で溶液を希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を除去し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮して、油を得た。油をシリカゲル上で精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３４４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
中間体４４
【０２０４】
【化３９】
2011524872.tif 000045
【０２０５】
Ｎ−［５−（４−ヨード−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ピリジニル］アセトアミド
中間体２０及びＮ−（５−クロロ−２−ピリジニル）アセトアミドのスチルカップリングに続く、中間体３１、３２に記載されている操作に従うその後のヨウ化によって、表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
中間体４５
【０２０７】
【化４０】
2011524872.tif 000046
【０２０８】
２−（メチルチオ）−５−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン
中間体２０及び５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジンを使用し、中間体３１に対して記載されているのと同じ操作を使用することによって、表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２６９．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
中間体４６
【０２１０】
【化４１】
2011524872.tif 000047
【０２１１】
５−（４−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン
中間体４３に対して記載されている操作を用いて、中間体４５から表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３４８．９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
中間体４７
【０２１３】
【化４２】
2011524872.tif 000048
【０２１４】
メチル２−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート
中間体２０及びメチル２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートを使用し、中間体３１に対して記載されているのと同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
中間体４８
【０２１６】
【化４３】
2011524872.tif 000049
【０２１７】
メチル２−（４−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート
中間体４３に対して記載されている操作に従い、中間体４７から表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３６５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
中間体４９
【０２１９】
【化４４】
2011524872.tif 000050
【０２２０】
５−［１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２−カルボニトリル
中間体２１及び５−ブロモ−２−ピリミジンカルボニトリルを使用し、中間体３１に対して記載されているのと同じ操作を使用することによって、表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
中間体５０
【０２２２】
【化４５】
2011524872.tif 000051
【０２２３】
５−［１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２−カルボニトリル
中間体３２に対して記載されているのと同じ操作を使用することによって、表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３９３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
中間体５１
【０２２５】
【化４６】
2011524872.tif 000052
【０２２６】
３−クロロ−６−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリダジン
中間体３１に対して記載されている操作を用いて、中間体１９及び２，５−ジクロロピラジンから表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２７５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
中間体５２
【０２２８】
【化４７】
2011524872.tif 000053
【０２２９】
３−［４−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−クロロピリダジン
中間体４３に対して記載されている操作を使用することによって、中間体５１から表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３５４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
中間体５３
【０２３１】
【化４８】
2011524872.tif 000054
【０２３２】
３−（１−ブトキシビニル）−６−［１−（４−フルロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリダジン
中間体３１に対して記載されているのと同じ操作を用いて、中間体１９及び３−（１−ブトキシビニル）−６−クロロピリダジンから表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
中間体５４
【０２３４】
【化４９】
2011524872.tif 000055
【０２３５】
１−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリダジン−３−イル｝エタノン
中間体３２に対して記載されている操作を用いて、中間体５３から表題化合物を調製した。これらの条件下で、ビニルエーテルをケトンへ加水分解した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４０８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
中間体５５
【０２３７】
【化５０】
2011524872.tif 000056
【０２３８】
４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１  ４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１  −ピラゾール−３−カルボキシイミダミド
トルエン（１０ｍＬ）中の塩化アンモニウム（８６４ｍｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｍｅ３Ａｌ（８．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ、トルエン中２．０Ｍ）を添加した。室温で３０分間、得られた溶液を撹拌した。この点の後に、中間体３８（２３３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた黄色の溶液を８０℃で１２時間加熱した。反応が完了したら、溶液をＭｅＯＨで冷却し、塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して、白色固体を得た。ＥｔＯＡｃ及びヘキサンの最小量で固体を希釈し、この時点で、固体は凝結した。次いで、固体をろ別して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
中間体５６
【０２４０】
【化５１】
2011524872.tif 000057
【０２４１】
メチル５−［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピラジン−２−カルボキシラート
室温のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の中間体２７（４００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１．０３ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３７３ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビスメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（２７９ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８１２ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、１２０℃で、マイクロ波反応装置中において、５０分間加熱した。この点の後に、ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨ（９：１ｖ：ｖ）及びＥｔＯＡｃで、溶液を希釈した。得られた黒っぽい溶液を激しく２０分間撹拌した。この点の後で、有機層を除去し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮して、油を得た。油をシリカゲル上で精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３００．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
中間体５７
【０２４３】
【化５２】
2011524872.tif 000058
【０２４４】
メチル５−［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピラジン−２−カルボキシラート
中間体３２に対して記載されている操作を用いて、中間体５６から表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
中間体５８
【０２４６】
【化５３】
2011524872.tif 000059
【０２４７】
２−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピリジニル｝−２−プロパノール
中間体３１において記載されている操作に従って、中間体１９と２−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−２−プロパノールのカップリングによって、表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
中間体５９
【０２４９】
【化５４】
2011524872.tif 000060
【０２５０】
２−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピリジニル｝−２−プロパノール
中間体３２において記載されている操作に従って、中間体５８のヨウ化によって、表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例】
【０２５１】
（実施例１）
【０２５２】
【化５５】
2011524872.tif 000061
【０２５３】
４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール
窒素下で、アセトニトリル（２．００ｍＬ）及びトルエン（２．００ｍＬ）中の、４−［（４−クロロフェニル）チオ］−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（中間体１、３６５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、（４−フルオロ）ヨードベンゼン（４４４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３４６ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム三塩基性（５３１ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２８６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びトランス−（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビスメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（２８１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を、密封された容器中において、１２０℃で１６時間撹拌した。冷却された反応混合物を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルのパッド上でろ過した。熱い酢酸エチルで残留物を２回摩砕した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。未精製生成物の混合物をシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物３８０ｍｇ（８３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４５８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）：δ３．０８（３Ｈ，Ｓ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２２−７．２５（４Ｈ，Ｍ），７．７８−７．８０（２Ｈ，Ｍ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，Ｓ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【０２５４】
表１中の化合物は、実施例１に対して記載されている操作に従って、中間体１及び適切な臭化（又はヨウ化）アリール又は臭化（又はヨウ化）ピリジルから調製された。
【０２５５】
表１
【０２５６】
【化５６】
2011524872.tif 000062
【０２５７】
【表６】
2011524872.tif 000063
【０２５８】
（実施例２１）
【０２５９】
【化５７】
2011524872.tif 000064
【０２６０】
４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−エチル−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール
窒素下において０℃で、無水ＴＨＦ０．３２０ｍＬ中の４−［（４−クロロフェニル）チオ］−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（中間体１、３５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液の０．１０６ｍＬ）を添加した。０℃での１時間の撹拌後、反応混合物を−２０℃まで冷却し、ヨードエタン（２１μＬ）を添加した。室温で一晩、反応混合物を撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、１つの異性体のみの形成を示した。反応を水で冷却した。有機物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、水、塩水で洗浄し、脱水した（無水ＭｇＳＯ４）。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、未精製生成物を精製し、所望の化合物２０ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３９２．９（Ｍ＋Η）＋。１ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０６（ｓ，３Ｈ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【０２６１】
表２中の化合物は、実施例２１に対して記載されている操作に従って、中間体１及び適切な臭化（又はヨウ化）アリール又は適切な臭化（又はヨウ化）ピリジルから調製された。
【０２６２】
表２
【０２６３】
【化５８】
2011524872.tif 000065
【０２６４】
【表７】
2011524872.tif 000066
【０２６５】
（実施例２４）
【０２６６】
【化５９】
2011524872.tif 000067
【０２６７】
４−［（４−クロロフェニル）チオ］−３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル−１−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
４−フルオロヨードベンゼンの代わりに、ヨードベンゼンが使用されたことを除き、実施例１と同様に、中間体１４から表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．２９（４Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３５−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．５０−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ）。
【０２６８】
（実施例２５）
【０２６９】
【化６０】
2011524872.tif 000068
【０２７０】
４−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−３−［（４−メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール
エタノール（０．２２ｍＬ）、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（１８ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０５４ｍｍｏｌ、５．８ｍｇ）で、（２Ｅ，Ｚ）−２−［（４−クロロフェニル）チオ］−３−（ジメチルアミノ）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］プロプ−２−エン−１−オン（中間体１、工程Ｂから取得、４３ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を処理した。ＬＣ／ＭＳが出発材料の大半が生成物に転化したことを示したときに、この混合物を４０℃で４０時間撹拌した。減圧下で揮発性物質を除去し、残留物を水で処理し、酢酸エチルで有機物を３回抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、脱水した（無水ＭｇＳＯ４）。ヘキサンと酢酸エチルの混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、未精製生成物を精製した。これにより、所望の付加物２５ｍｇ（５０％）が白色固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４５８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．０５（３Ｈ，Ｓ），７．０６−７．１２（４Ｈ，ｍ），７．１６−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｓ）。
【０２７１】
表３中の化合物は、実施例２５に対して記載されている操作に従って、中間体１から調製された。
【０２７２】
表３
【０２７３】
【化６１】
2011524872.tif 000069
【０２７４】
【表８】
2011524872.tif 000070
【０２７５】
（実施例３０）
【０２７６】
【化６２】
2011524872.tif 000071
【０２７７】
４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロ−２−ピリジル）−３−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール
４−フルオロヨードベンゼンの代わりに、２−ブロモ−５−フルオロピリジンが使用されたことを除き、実施例１と同様に、中間体１５から表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．７６（３Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６２−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，９．０Ｈｚ），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｓ）。
【０２７８】
ＳＦＣ条件（１００バール４０Ｃ）下及び２．１ｍＬ／分の流速で、４０％ＩＰＡ／ＣＯ２を用いて、ＣｈｉｒａｃｅｌＡＳ−Ｈカラムを介して、２つの鏡像異性体スルホキシドを分離した。鏡像異性体は、７．６７分及び９．４７分の保持時間で溶出した。ＬＣ／ＭＳ及びＮＭＲスペクトルは、ラセミ混合物と同一であった。
【０２７９】
表４中の化合物は、実施例３０に対して記載されている操作に従って、中間体１５及び適切な臭化（又はヨウ化）アリール又は適切な臭化（又はヨウ化）ピリジルから調製された。
【０２８０】
表４
【０２８１】
【化６３】
2011524872.tif 000072
【０２８２】
【表９】
2011524872.tif 000073
【０２８３】
（実施例３５）
【０２８４】
【化６４】
2011524872.tif 000074
【０２８５】
４−［（４−クロロ−２−ピリジル）チオ］−１−フェニル−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール
２−ブロモ−５−フルオロピリジンの代わりに、ヨードベンゼンが使用されたことを除き、実施例３０と同様に、中間体２から標的化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．０８（３Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３９（３Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
【０２８６】
この方法を用いて、以下の化合物を中間体３から調製した。
【０２８７】
表５
【０２８８】
【化６５】
2011524872.tif 000075
【０２８９】
【表１０】
2011524872.tif 000076
【０２９０】
同じ方法及び適切なハロピリジンを用いて、中間体４から以下の化合物を調製した。
【０２９１】
表６
【０２９２】
【化６６】
2011524872.tif 000077
【０２９３】
【表１１】
2011524872.tif 000078
【０２９４】
（実施例４０）
【０２９５】
【化６７】
2011524872.tif 000079
【０２９６】
４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヨード−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール
０℃のジクロロメタン０．７ｍＬ中に、４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例１から、４５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を溶解した。Ｎ−ヨードスクシンイミド（２２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加した後、トリフルオロ酢酸（３３．５ｍｇ、２２．７μＬ、０．２９４ｍｍｏｌ）を添加した。氷槽を除去し、反応混合物を、室温で３０時間撹拌した。１０％ＮａＨＳＯ３水溶液の添加によって、反応を停止させ、酢酸エチルで有機物を２回抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、脱水した（無水ＭｇＳＯ４）。１０から８５％アセトニトリル／水で溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム）を介して、最終生成物を精製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．０８（３Ｈ，ｓ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２４−７．２９（４Ｈ，ｍ），７．６３−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
【０２９７】
（実施例４１）
【０２９８】
【化６８】
2011524872.tif 000080
【０２９９】
４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−［４−フルオロフェニル）−３−［４−シアノフェニル］−１Ｈ−ピラゾール
窒素下において、アセトニトリル（１．６ｍＬ）及びトルエン（１．６ｍＬ）中の、４−［（４−クロロフェニル）チオ］−３−［４−シアノフェニル］−１Ｈ−ピラゾール（中間体５、３００ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）、（４−フルオロ）ヨードベンゼン（４７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２６６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム、三塩基性（４０８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及びトランス−（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビスメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（２７０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の混合物を、密封された容器中において、１３０℃で２４時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。冷却された反応混合物を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルのパッド上でろ過した。熱い酢酸エチルで残留物を２回摩砕した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。未精製生成物の混合物をシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物２２９ｍｇ（５９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２２−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７７−７．７９（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【０３００】
表７中の化合物は、実施例４１に対して記載されている操作に従って、中間体５及び適切な臭化（又はヨウ化）アリール又は適切な臭化（又はヨウ化）ピリジルから調製された。
【０３０１】
表７
【０３０２】
【化６９】
2011524872.tif 000081
【０３０３】
【表１２】
2011524872.tif 000082
【０３０４】
表８中の化合物は、実施例４１に対して記載されている操作に従って、中間体６から１０及び適切な臭化（又はヨウ化）アリール又は適切な臭化（又はヨウ化）ピリジルから調製された。
【０３０５】
表８
【０３０６】
【化７０】
2011524872.tif 000083
【０３０７】
【表１３】
2011524872.tif 000084
【０３０８】
表９中の化合物は、実施例４１に対して記載されている操作に従って、中間体１２から１３及び適切な臭化（又はヨウ化）アリール又は適切な臭化（又はヨウ化）ピリジルから調製された。
【０３０９】
表９
【０３１０】
【化７１】
2011524872.tif 000085
【０３１１】
【表１４】
2011524872.tif 000086
【０３１２】
（実施例６８）
【０３１３】
【化７２】
2011524872.tif 000087
【０３１４】
２−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−３−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−５−メトキシピリジン
【０３１５】
工程Ａ：窒素下で、２−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−３−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−５−メトキシピリジン（実施例４８から）１００ｍｇ（０．２３９ｍｍｏｌ）をエタノール０．８ｍＬ中に採取し、５０％ヒドロキシルアミン水溶液４７μＬで処理した。８０℃で２時間撹拌後、ＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示した。減圧下で、揮発性物質を除去し、残留物をトルエンと共沸させ、さらなる精製なしに、次の反応に供した。
【０３１６】
工程Ｂ：工程Ａから得られたヒドロキシルアミン付加物をトリエチルオルトホルマート（０．５ｍＬ）中に採取し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５ｍｇ）の触媒量を添加した。ＬＣ／ＭＳによって、反応の完了が示された時点で、混合物を８０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、減圧下で揮発性物質を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、残留物を精製し、所望の化合物８０ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９５（３Ｈ，Ｓ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ＤＤ，Ｊ＝２．９，８．９Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１３−８．２１（６Ｈ，ｍ），８．７７（１Ｈ，ｓ）。
【０３１７】
実施例６８に示されている方法を用いて、対応するニトリルから、以下の１，２，４−オキサジアゾールを調製した。
【０３１８】
表１０
【０３１９】
【化７３】
2011524872.tif 000088
【０３２０】
【表１５】
2011524872.tif 000089
【０３２１】
実施例６８の操作を用いて、表８中の対応するニトリルから表１１中の化合物を調製した。
【０３２２】
表１１
【０３２３】
【化７４】
2011524872.tif 000090
【０３２４】
【表１６】
2011524872.tif 000091
【０３２５】
（実施例８５）
【０３２６】
【化７５】
2011524872.tif 000092
【０３２７】
２−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−３−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−５−ヒドロキシピリジン
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中に溶解された４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−３−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−５−メトキシピリジン（実施例６８から）の溶液１１．５ｍｇを、６０℃で６０時間、塩化アルミニウム（４０ｍｇ）とともに撹拌した。固体の沈殿を溶解するために、ＭｅＯＨの数滴を添加した。有機物をジクロロメタンから３回抽出し、合わせて、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で脱水した。この点でのＬＣ／ＭＳは、これが主に所望の化合物であることを示唆する。シリカゲルの栓を介して、未精製生成物を精製して、所望の化合物２．５ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．９Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｓ），９．１９（１Ｈ，ｓ）。
【０３２８】
実施例８５に対して記載されているこの方法を用いて、実施例７８から以下の化合物を調製した。
【０３２９】
表１２
【０３３０】
【化７６】
2011524872.tif 000093
【０３３１】
【表１７】
2011524872.tif 000094
【０３３２】
（実施例８７）
【０３３３】
【化７７】
2011524872.tif 000095
【０３３４】
３−｛４−［（４−クロロフェニル）スルフィニル］−３−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン
ＴＨＦ０．１５ｍＬ中に溶解された３−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−３−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン３０ｍｇ（実施例７０、０．０６４ｍｍｏｌ）の試料に、オキソン（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）並びに水及びメタノールのそれぞれ０．３２ｍＬを添加した。反応混合物にジクロロメタンを添加した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。相の分離後、ジクロロメタンを用いて水相を２回再抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、脱水した（無水ＭｇＳＯ４）。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、未精製材料を精製して、所望の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４６−７．６４（３Ｈ，ｍ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３６−８．３８（１Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｓ），９．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．３０（１Ｈ，ｓ）。
【０３３５】
（実施例８８）
【０３３６】
【化７８】
2011524872.tif 000096
【０３３７】
４−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【０３３８】
工程Ａ：−７８℃で、ジクロロメタン２．３２ｍＬ中の４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（フェニル）−３−［４−シアノフェニル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例５２）の９０ｍｇ（０．２３２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ジクロロメタン中の１Ｍ溶液の０．９２８ｍＬ）を添加した。ＬＣ／ＭＳは、５分以内に、反応の完了（ｃｏｍｐｅｔｉｏｎ）を示した。飽和塩化アンモニウム水溶液によって、反応混合物を冷却し、室温まで加温し、１５分間撹拌した。相が分離するまで（約ｐＨ５）、２ＮＨＣｌを添加した。酢酸エチルによって、水相をさらに２回、再抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、脱水して（無水ＭｇＳＯ４）未精製生成物を得て、さらなる精製なしに使用した。
【０３３９】
工程Ｂ：マイクロ波管の中で、ニトロメタン中の４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（フェニル）−３−［４−ホルミルフェニル］−１Ｈ−ピラゾール（工程Ａから）９０ｍｇの溶液に、酢酸アンモニウム５．３ｍｇを添加した。管を密封し、１００℃で２０分間、マイクロ波を照射した。ＬＣ／ＭＳは、反応の完了を示した。酢酸アンモニウムをろ別し、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して、残留物を精製した。生成物４−［（４−クロロフェニル）チオ］−３−｛４−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］フェニル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールを白色の固体として集めた。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ＝４３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
工程Ｃ：ＬＣ／ＭＳが反応の完了を示した時点で、４−［（４−クロロフェニル）チオ］−３−｛４−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］フェニル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（工程Ｂから）、ＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）及びアジ化ナトリウム（１６ｍｇ）の混合物３５ｍｇを、５０℃で３時間、激しく撹拌しながら加熱した。水を添加し、酢酸エチルを用いて有機物を３回抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、脱水した（無水ＭｇＳＯ４）。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、残留物を精製し、表題化合物９ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０６−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．４（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．７８−７．８５（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｍ），８．１７−８．２５（２Ｈ，ｍ）。
【０３４１】
（実施例８９）
【０３４２】
【化７９】
2011524872.tif 000097
【０３４３】
メチル４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンゾアート
【０３４４】
工程Ａ：室温で、テトラヒドロフラン５．３４ｍＬ中の４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（フェニル）−３−［４−ホルミルフェニル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例８８、工程Ａ）２０９ｍｇ（０．５３４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチル−２−ブテン（無水）１．０ｍＬ、続いて、亜塩素酸ナトリウム（１．０１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及び水（５．３４ｍＬ）中のリン酸二水素ナトリウム（１．０９ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。ＬＣ／ＭＳが反応の完了を示した時点で、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。相を分離した。酢酸エチルで、水相を２回、再抽出した。合わせた有機物を水、１０％Ｎａ２ＳＯ３、塩水で洗浄し、脱水した（無水ＭｇＳＯ４）。未精製の酸４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝安息香酸をろ過によって集め、さらなる精製なしに、次の工程で使用した。
【０３４５】
工程Ｂ：クロロホルム（１．７８ｍＬ）中に、４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝安息香酸２１７ｍｇの試料を採取し、全ての物質が溶解するまで、メタノールを添加した。０℃まで冷却した後、ＴＭＳジアゾメタン（ヘキサン中の２Ｍ溶液の０．５３ｍＬ）を滴加した。ＬＣ／ＭＳによって示されたように、反応は１０分以内に完了した。揮発性物質を減圧下で除去し、ヘキサンと酢酸エチルの混合物を用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。これにより、表題化合物２１０ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２１．１（Ｍ＋Η）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９４（３Ｈ，ｓ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１４（２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ）。
【０３４６】
実施例８９に対する操作を用いて、対応するニトリルから表１３中の化合物を調製した。
【０３４７】
表１３
【０３４８】
【化８０】
2011524872.tif 000098
【０３４９】
【表１８】
2011524872.tif 000099
【０３５０】
（実施例９３）
【０３５１】
【化８１】
2011524872.tif 000100
【０３５２】
５−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール（９３Ａ）
及び５−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（９３Ｂ）
【０３５３】
工程Ａ：キシレン０．４０ｍＬ中に、４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（フェニル）−３−［４−シアノフェニル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例５２）の試料１００ｍｇを採取し、アジ化トリメチルスズ２６６ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣ／ＭＳが反応の完了を示した時点で、密封された管中で、１４０℃で１時間、混合物を加熱した。冷却後、減圧下で、揮発性物質を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、残留物を精製して、５−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−テトラゾール６８ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５４】
工程Ｂ：室温で、ジメチルホルムアミド０．３４８ｍＬ中の５−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−テトラゾール（工程Ａ）の溶液３０ｍｇ（０．０７０ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム１４ｍｇ（０．１０４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間の撹拌後、ヨードメタン（０．０２０ｍＬ）を添加し、室温で一晩、混合物を撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応の完了及び２つの生成物の形成を示し、主要な生成物（より極性が小さい）は、準メタ生成物（９３Ａ）であり、主要でない生成物（より極性が大きい）は、準オルト生成物（９３Ｂ）である。９３Ａ及び９３Ｂの両方に関して、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５５】
９３Ａ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．４３（３Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１６−８．２１（４Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｓ）。
【０３５６】
９３Ｂ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．２２（３Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０３５７】
実施例９３Ａ／Ｂに対して記載されているこの方法によって、ヨードエタンをアルキル化剤として使用して実施例９４の化合物を調製した。
【０３５８】
【化８２】
2011524872.tif 000101
【０３５９】
（実施例９５及び９６）
【０３６０】
【化８３】
2011524872.tif 000102
【０３６１】
２−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール（９５）
及び３−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（９６）
【０３６２】
工程Ａ：窒素下で、メチル４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンゾアート（実施例８９）３９０ｍｇ（０．９２７ｍｍｏｌ）、エタノール１．８５ｍＬ及びヒドラジン一水和物１．００ｍＬ（２０．４ｍｍｏｌ）の混合物を密封された管中に配置し、８０℃で１８時間加熱した。全ての物質を溶解するために、メタノールを添加し、加熱を５時間継続した。減圧下で、揮発性物質を除去し、熱いエタノール中に残留物を再度溶解した。ろ過によって沈殿を集め、冷ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させて、４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンゾヒドラジドを得、さらなる精製なしに、次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６３】
工程Ｂ：４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンゾヒドラジド（工程Ａ）５０ｍｇ（０．１１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０３６ｍＬ（０．２６１ｍｍｏｌ）、ホルムイミド酸エチル塩酸塩１４．３ｍｇ（０．１３１ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル０．２９７ｍＬの混合物を、１５０℃で６０分間、マイクロ波で加熱した。冷却された後、ジクロロメタン中に混合物を採取し、水を添加し、相を分離した。酢酸エチルで、水相を２回、再抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、脱水した（無水ＭｇＳＯ４）。ヘキサン対１／１ヘキサン／酢酸エチルの遅い勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して、未精製生成物を極めて注意深く精製して、表題化合物を得た。
【０３６４】
実施例９５：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｍ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２３（ｍ，３Ｈ），８．４９（１Ｈ，ｓ）。
【０３６５】
実施例９６：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４３０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０５−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．８６９（４Ｈ，ｍ），８．１３−８．１８（２Ｈ，ｍ），８．２０−８．２５（２Ｈ，ｍ）。
【０３６６】
以下の１，３，４−オキサジアゾールは、工程Ａ、実施例９５／９６から得られた対応するヒドラジドをトリエチルオルトホルマートを加熱することによって調製した。
【０３６７】
表１４
【０３６８】
【化８４】
2011524872.tif 000103
【０３６９】
【表１９】
2011524872.tif 000104
【０３７０】
（実施例１０２）
【０３７１】
【化８５】
2011524872.tif 000105
【０３７２】
５−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
【０３７３】
工程Ａ：４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンゾヒドラジド（実施例９５、工程Ａ）の試料５０ｍｇ（０．１１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．３００ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで冷却した。ホスゲン（０．２３８ｍｍｏｌ、トルエン中の２０％溶液として）を添加し、−７８℃で４５分間、混合物を撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムを添加した。有機層が透明になるまで、さらなるジクロロメタンを添加した。相を分離し、酢酸エチルで、水相を２回、再抽出した。合わせた有機物を塩水（ｂｉｎｅ）で洗浄し、脱水した（無水ＭｇＳＯ４）。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、未精製生成物を精製して、表題化合物３５ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｍ），６．３７−６．４３（２Ｈ，ｍ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ）。
【０３７４】
（実施例１０３）
【０３７５】
【化８６】
2011524872.tif 000106
【０３７６】
４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンズアミド
３−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−３−［４−シアノフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン（実施例５３）５０ｍｇ、５０％ヒドロキシルアミン水溶液０．０２６ｍＬ及びエタノール０．４５ｍＬの溶液に、０．８ＭＫ２ＣＯ３０．０１６ｍＬを添加した。混合物を、１０５℃で６０分間、マイクロ波照射した。形成された固体をろ過によって集め、冷ジクロロメタンで洗浄して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３３−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．６０−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），９．２０（１Ｈ，ｓ），９．２５（１Ｈ，ｓ）。
【０３７７】
実施例１０３に対して記載されている操作を用いて、対応するニトリルから表１５中の化合物を調製した。
【０３７８】
表１５
【０３７９】
【化８７】
2011524872.tif 000107
【０３８０】
【表２０】
2011524872.tif 000108
【０３８１】
（実施例１０９）
【０３８２】
【化８８】
2011524872.tif 000109
【０３８３】
３−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−３−［４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン
【０３８４】
工程Ａ：ＬＣ／ＭＳが反応の完了を示した時点で、４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンズアミド（実施例１０３）３７ｍｇ及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．５ｍＬ）の混合物を、１２０℃で３０分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、次いで、ジクロロメタンとともに共沸させた。さらなる精製なしに、得られた未精製生成物を次の工程で使用した。
【０３８５】
工程Ｂ：工程Ａの生成物２１ｍｇ（０．０４５ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物０．０２８ｍＬ（０．９００ｍｍｏｌ）及び酢酸０．５ｍＬの溶液を９０℃で４５分間撹拌した。ヘキサンを添加し、減圧下で、反応混合物を共沸させた。これを３回繰り返した。得られた残留物を酢酸エチル中に採取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。酢酸エチルで、水層を２回抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、脱水した（無水ＭｇＳＯ４）。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して、未精製生成物を精製して、所望のトリアゾール１９ｍｇを白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４３１．１（Ｍ＋Η）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，８．３Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．２７−８．２９（１Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），９．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
【０３８６】
（実施例１１０）
【０３８７】
【化８９】
2011524872.tif 000110
【０３８８】
４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−エチルベンズアミド
ＬＣ／ＭＳが反応の完了を示した時点で、室温で、ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の、４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝安息香酸（実施例８９、工程Ａ、５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（９５ｍｇ、０．１２９ｍＬ、０．７３７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５６．５ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、エチルアミン（０．３６９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液の０．１８４ｍＬ）及びジイソプロピルカルボジイミド（４７ｍｇ、０．０５７ｍＬ、０．３６９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１ＭＨＣｌで希釈し、有機物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、脱水した（無水ＭｇＳＯ４）。ヘキサンと酢酸エチルの混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、ろ過及び揮発性物質の除去後に得られた未精製生成物を精製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（ＳＯＯＭＨ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ）。
【０３８９】
実施例１１０に対して記載されている操作を用いて、対応するアミン又はアルコールから表１６中の化合物を調製した。
【０３９０】
表１６
【０３９１】
【化９０】
2011524872.tif 000111
【０３９２】
【表２１】
2011524872.tif 000112
【０３９３】
（実施例１２１）
【０３９４】
【化９１】
2011524872.tif 000113
【０３９５】
Ｎ−（２−クロロエチル）−４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンズアミド
０℃で、クロロホルム（１．５ｍＬ）中のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンズアミド（実施例１１７、１７０ｍｇ（０．３７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦの２滴を添加した。注射器を介して、塩化チオニル（１３５ｍｇ、０．０８３ｍＬ、１．１３３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温まで一晩加温した。減圧下で揮発性物質を除去し、ヘキサンと酢酸エチルの混合物を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介して残留物を精製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４６８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７８（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．２Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｍ），７．８３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ）。
【０３９６】
（実施例１２２）
【０３９７】
【化９２】
2011524872.tif 000114
【０３９８】
２−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
マイクロ波容器中において、Ｎ−（２−クロロエチル）−４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンズアミド（実施例１２１）の試料７０ｍｇを水酸化カリウム（３．４ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）で処理し、熱いエタノール中に溶解した。この混合物を１４０℃で１５分間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル中に再溶解し、１ＭＨＣｌで処理した。相を分離し、酢酸エチルで、水相を３回、再抽出した。合わせた有機抽出物を水、塩水で洗浄し、脱水した（無水ＭｇＳＯ４）。ヘキサンと酢酸エチルの混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、ろ過及び濃縮後に得られた未精製生成物を精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４３２．０（Ｍ＋Η）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４（１Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｍ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１０（２Ｈ，ｍ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ）。
【０３９９】
（実施例１２３）
【０４００】
【化９３】
2011524872.tif 000115
【０４０１】
２−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−１，３−オキサゾール
【０４０２】
工程Ａ：４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝安息香酸（実施例８９、工程Ａ、２００ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン中に溶解し、ＤＭＦ（０．１１４ｍＬ、１０８ｍｇ、１．４７５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分間撹拌した後、塩化オキサリル（０．０８６ｍＬ、１２５ｍｇ、０．９８３ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温にし、さらに３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、さらなる精製なしに、残留物を次の工程で使用した。
【０４０３】
工程Ｂ：０℃で、水／アセトンの９：５混合物中の、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（３９．５ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（３１．６ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）の溶液に、工程Ａで得られた塩化アシルのアセトン溶液を滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温でさらに５時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルと水の中に再溶解した。相を分離し、酢酸エチルで、水相を２回、再抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、脱水した（無水ＭｇＳＯ４）。ヘキサンと酢酸エチルの混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、ろ過及び揮発性物質の除去後に得られた未精製生成物を精製して、４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）ベンズアミドを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４３４．０（Ｍ＋Η）＋。
【０４０４】
工程Ｃ：五酸化リンの大半が溶解するまで、五酸化リン（２１．６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）とメタンスルホン酸（２１１ｍｇ、２．１９６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で加熱した。この熱い溶液を４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ（２，２−ジメトキシエチル）ベンズアミド（工程Ｂ、２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に添加し、１２０℃で１２時間、密封された管中で撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、反応混合物を注意深く冷却した。有機物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせ、水、塩水で洗浄し、脱水した（無水ＭｇＳＯ４）。ヘキサンと酢酸エチルの混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、ろ過及び揮発性物質の除去後に得られた未精製物質を精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ）。
【０４０５】
（実施例１２４）
【０４０６】
【化９４】
2011524872.tif 000116
【０４０７】
１−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）プロパン−１−オール
【０４０８】
工程Ａ：中間体１６工程Ｄの操作に従って、４−［（４−クロロフェニル）チオ］−３（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体１１）をヨードベンゼンと結合させて、４−［（４−クロロフェニル）チオ］−３−（４−ヨードフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールを得た。
【０４０９】
工程Ｂ：０℃で、ＴＦＨ中の４−［（４−クロロフェニル）チオ］−３−（４−ヨードフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（工程Ａ、３００ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（２．４５５ｍＬ、４１９１ｍｍｏｌ）の２．００Ｍ溶液を滴加した。０℃で１時間撹拌した後、ｎ−プロパナール（０．７１５ｍＬ、９．８２ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた反応時間をさらに１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムを添加し、揮発性物質を除去した。水を添加し、酢酸エチルで有機物を３回抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、脱水した（無水ＭｇＳＯ４）。ヘキサンと酢酸エチルの混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、ろ過及び揮発性物質の除去後に得られた残留物を精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０２（３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３８（３Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄｄ，ｍ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ）。
【０４１０】
類似の様式で、実施例１２４に対して記載されている操作に従って、中間体１１から以下の化合物を調製した。
【０４１１】
表１７
【０４１２】
【化９５】
2011524872.tif 000117
【０４１３】
【表２２】
2011524872.tif 000118
【０４１４】
（実施例１２７）
【０４１５】
【化９６】
2011524872.tif 000119
【０４１６】
１−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）プロパン−１−オン
ジクロロメタン中の１−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）プロパン−１−オール（実施例１２４、１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチン・ペルヨージナン（１７．４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液の添加によって、反応を停止させ、ジクロロメタンで有機物を３回抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、脱水した（無水ＭｇＳＯ４）。ヘキサンと酢酸エチルの混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、ろ過及び揮発性物質の除去後に得られた残留物を精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４１９．０（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（５００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２１（３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０５（３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）５７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｍ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ）。
【０４１７】
類似の様式で、実施例１２６から以下の化合物を調製した。
【０４１８】
表１８
【０４１９】
【化９７】
2011524872.tif 000120
【０４２０】
【表２３】
2011524872.tif 000121
【０４２１】
（実施例１２９）
【０４２２】
【化９８】
2011524872.tif 000122
【０４２３】
４−［（４−クロロフェニル）チオ］−３−［４−（１−クロロプロピル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
０℃のジクロロメタン１ｍＬに、塩化オキサリル（５８．８ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。ジクロロメタン中の１−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）プロパン−１−オール（実施例１２４、１３０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、室温まで加温する前に、混合物をさらに１５分間撹拌した。反応を停止するために水を添加し、酢酸エチルを用いて有機物を３回抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、脱水した（無水ＭｇＳＯ４）。ヘキサンと酢酸エチルの混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、ろ過及び揮発性物質の除去後に得られた残留物を精製して、表題化合物８６ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４３９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．００（５Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｍ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ）。
【０４２４】
（実施例１３０）
【０４２５】
【化９９】
2011524872.tif 000123
【０４２６】
２−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）プロパン−２−オール
【０４２７】
工程Ａ：ＴＨＦ中の｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−３−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例５２）の溶液を過剰な臭化メチルマグネシウムで処理し、ＬＣ／ＭＳが反応の完了を示した時点で、室温で２時間、続いて４０℃で１時間、反応混合物を撹拌した。１ＮＨＣｌでの冷却後、混合物を室温で１時間撹拌し、揮発性物質を減圧下で除去した。酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に残留物を分配した。有機物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせ、水及び塩水で洗浄し、脱水した（無水ＭｇＳＯ４）。ろ過及び揮発性の除去後に得られた残留物を、次の工程でさらなる精製なしに使用した。
【０４２８】
工程Ｂ：０℃で、ＴＨＦ中の１−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）エタノン（工程Ａの生成物、２５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（０．２０６ｍＬ、０．６１７ｍｍｏｌ）の３．００Ｍ溶液をゆっくり滴加し、氷槽を除去した。ＬＣ／ＭＳが反応の完了を示した時点で、反応混合物を室温で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で冷却した後、酢酸エチルから有機物を３回抽出した。合わせた有機抽出物を、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び塩水で洗浄し、脱水した（無水ＭｇＳＯ４）。ヘキサンと酢酸エチルの混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、ろ過及び揮発性物質の除去後に得られた残留物を精製して、表題化合物２０ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２１．１（Ｍ＋Η）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，８．３Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．２７−８．２９（１Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），９．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ
１．６３（３Ｈ，ｓ），１．６５（３Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．５５（４Ｈ，ｍ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ）。
【０４２９】
（実施例１３１）
【０４３０】
【化１００】
2011524872.tif 000124
【０４３１】
３−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−３［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−ピリジン
窒素下において、ＮＭＰ中の、３−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−３−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン（中間体１６、５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、ピラゾール（１３．９ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８．２ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．９ｍｇ、）の溶液を、マイクロ波を用いて、１９５℃で１時間加熱した。冷却された反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を水及び塩水で洗浄し、脱水した（無水ＭｇＳＯ４）。（ヘキサンと酢酸エチルの混合物で溶出する）シリカゲルカラム上で未精製生成物を精製して、表題化合物３２ｍｇ（７３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４３０．１（Ｍ＋Η）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｍ），７．７５（３Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２４（２Ｈ，ｍ），８．６５（１Ｈ，ｓｂｒ），９．１３（１Ｈ，ｓ，ｂｒ）。
【０４３２】
実施例１３１の操作に従って、中間体１６及び適切な複素環式カップリング対から、表１９中の化合物を調製した。
【０４３３】
表１９
【０４３４】
【化１０１】
2011524872.tif 000125
【０４３５】
【表２４】
2011524872.tif 000126
【０４３６】
（実施例１３５）
【０４３７】
【化１０２】
2011524872.tif 000127
【０４３８】
２−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン
窒素下において、ＮＭＰ中の、２−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−３−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン（中間体１７、１５０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（６３ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド（１０３ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５８ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（８１ｍｇ、０．０９８ｍＬ、０．０９１９ｍＬ）の溶液を、マイクロ波を用いて、１５０℃で１．５時間加熱した。揮発性物質を除去した。酢酸エチルで残留物を希釈した。有機物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を水及び塩水で洗浄し、脱水した（無水ＭｇＳＯ４）。（ヘキサンと酢酸エチルの混合物で溶出する）シリカゲルカラム上で未精製生成物を精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４３０．１（Ｍ＋Η）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３０（３Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ−８．７Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．９，７．８Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．３Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｓ）。
【０４３９】
実施例１３５の操作に従って、中間体１７及び適切な複素環式カップリング対から、表２０中の化合物を調製した。
【０４４０】
表２０
【０４４１】
【化１０３】
2011524872.tif 000128
【０４４２】
【表２５】
2011524872.tif 000129
【０４４３】
（実施例１３７）
【０４４４】
【化１０４】
2011524872.tif 000130
【０４４５】
３−｛４−［（４−メトキシフェニル）チオ］−３−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン
【０４４６】
工程Ａ：ＬＣ／ＭＳが反応の完了を示した時点で、アセトニトリル中の、３−［［３−（４−シアノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン（中間体１８、７．４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードスクシンイミド（１０．７ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４０時間撹拌した。溶媒を除去し、酢酸エチル中に残留物を溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。相を分離し、酢酸エチルで有機物をさらに２回抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、脱水した（無水ＭｇＳＯ４）。ろ過及び溶媒の除去後に得られた未精製材料を熱い酢酸エチルから再結晶した。さらなる精製なしに、得られた未精製物質を次の工程で使用した。
【０４４７】
工程Ｂ：メトキシチオフェノール（２２．６ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３４．７ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、その後、４−（４−ヨード−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（工程Ａ、５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（２３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣ／ＭＳが反応の完了を示した時点で、密封された容器を９０℃で１時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、その後、水を添加した。相を分離し、酢酸エチルで有機物質をさらに２回抽出した。合わせた有機物を水及び塩水で洗浄し、脱水した（無水ＭｇＳＯ４）。ヘキサンと酢酸エチルの混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して残留物を精製して、４−｛４−［（４−メトキシフェニル）チオ］−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンゾニトリルを得た。
【０４４８】
工程Ｃ：実施例６８工程Ａの操作に従って、４−｛４−［（４−メトキシフェニル）チオ］−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンゾニトリル（工程Ｂ）を５０％ヒドロキシルアミン水溶液で処理して、対応するヒドロキシルアミン付加物を得た。
【０４４９】
工程Ｄ：工程Ｃから得られたヒドロキシルアミン付加物をトリエチルオルトホルマートで処理し、実施例５８工程Ｂに記載されているように、触媒性ｐ−トルエンスルホン酸一水和物で処理して、７５％の収率で表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７８（３Ｈ，ｓ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．２２（５Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，ｓ，ｂｒ），８，８０（１Ｈ，ｓ），９．０９（１Ｈ，ｓ，ｂｒ）。
【０４５０】
実施例１３７の操作に従って、中間体１８及び適切なカップリング対から、表２１中の化合物を調製した。
【０４５１】
表２１
【０４５２】
【化１０５】
2011524872.tif 000131
【０４５３】
【表２６】
2011524872.tif 000132
【０４５４】
表２２中の化合物は、例えば、表２１中に記載されている副産物として単離された。
【０４５５】
表２２
【０４５６】
【化１０６】
2011524872.tif 000133
【０４５７】
【表２７】
2011524872.tif 000134
【０４５８】
（実施例１５３）
【０４５９】
【化１０７】
2011524872.tif 000135
【０４６０】
メチル３−｛４−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシラート
【０４６１】
工程Ａ：エタノール中の、４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−［４−シアノフェニル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例４１、２．２ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン（０．１７９ｇ、５．４２ｍｏｌ）の溶液を８０℃で４５分間加熱した。減圧下で揮発物を除去し、残留物を酢酸エチル中に採取し、水、塩水で洗浄し、脱水した（無水ＭｇＳＯ４）。ろ過及び濃縮によって、４−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミダミド（２．３４ｇ）が得られ、さらなる精製なしに、次の工程で使用した。
【０４６２】
工程Ｂ：クロロホルム中の、４−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ‘−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミダミド（工程Ａ、３ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．６２ｇ、１．６６ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）に、メチル塩化オキサリル（１．６８ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を、５０℃まで、５時間加熱した。減圧下で揮発物を除去し、残留物を酢酸エチル中に採取し、水、塩水で洗浄し、脱水した（無水ＭｇＳＯ４）。ろ過及び揮発性物質の除去後に得られた残留物を熱い酢酸エチルから再結晶して、表題化合物２．５ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．１４（３Ｈ，ｓ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２２−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．９Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．１９（４Ｈ，ｍ）。
【０４６３】
（実施例１５４）
【０４６４】
【化１０８】
2011524872.tif 000136
【０４６５】
３−｛４−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝−Ｎ−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド
ＤＭＦ中のメチル３−｛４−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシラート（実施例１５３、１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に、エチルアミン（０．８９ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１１５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルカルボジイミド（７５ｍｇ、０．０９２ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波反応装置中で、８０℃で１５分間、密封されたバイアルを加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＨＣｌ、水、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で脱水した。ろ過及び揮発性物質の除去後、ヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。アセトニトリルからの再結晶によって、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３（２Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４３（３Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｍ），８．０８（２Ｈ５ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．０７（１Ｈ，ｓ），９．４６（１Ｈ，ｓｂｒ）。
【０４６６】
実施例１５４と類似の様式で、以下の化合物を調製した。
【０４６７】
【化１０９】
2011524872.tif 000137
【０４６８】
表２３
【０４６９】
【表２８】
2011524872.tif 000138
【０４７０】
（実施例１５６）
【０４７１】
【化１１０】
2011524872.tif 000139
【０４７２】
２−（３−｛４−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン
【０４７３】
工程Ａ：実施例１１０の操作に従って、４−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミダミド（実施例１５３、工程Ａ）をピコリン酸とカップリングし、対応する付加物を得て、精製せずに、次の工程で使用した。
【０４７４】
工程Ｂ：工程Ａから得られた付加物（１１０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に溶解し、ゆっくり滴加してテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液の０．６０７ｍＬで処理した。ＬＣ／ＭＳが反応の完了を示した時点で、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。水で冷却した後、減圧下で揮発性物質を除去し、酢酸エチルを添加した。相を分離し、有機相を塩水で３回洗浄し、脱水した（無水ＭｇＳＯ４）。ヘキサンと酢酸エチルの混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、ろ過及び溶媒の除去後に得られた残留物を精製して、表題化合物２６ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５２６．３（Ｍ＋Η）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２０−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｂｒ），７．６８（２Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．２１（２Ｈ，ｍ），８．２７（２Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｂｒ），８．９０（１Ｈ，ｂｒ），９．２（１Ｈ，ｂｒ）。
【０４７５】
適切な酸成分を使用し、実施例１５６の操作に従って、表２４中の化合物を調製した。
【０４７６】
表２４
【０４７７】
【化１１１】
2011524872.tif 000140
【０４７８】
【表２９】
2011524872.tif 000141
【０４７９】
（実施例１５８）
【０４８０】
【化１１２】
2011524872.tif 000142
【０４８１】
メチル−５−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピラジンカルボキシラート
ＮＭＰ１０ｍＬ中に溶解された４−クロロチオフェノール（６４ｍｇ、０．４４ｍｏｌ）の溶液をＮａＨ（１７ｍｇ、０．４４ｍｏｌ）で処理した。中間体３２（１７０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を溶液に添加する前に、得られた溶液を室温で１５分間撹拌した。１５０℃で１０分間、マイクロ波反応装置中で得られた黒っぽい溶液を加熱し、その後、Ｈ２Ｏで溶液を希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を除去し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮して、油を得た。油をシリカゲル上で精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ４．０１（ｓ，３Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｍ，２Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．４４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４８２】
（実施例１５９）
【０４８３】
【化１１３】
2011524872.tif 000143
【０４８４】
２−｛５−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピラジニル｝−２−プロパノール
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル−５−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピラジンカルボキシラート（実施例１５８）（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、臭化メチルマグネシウム（０．５ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３．０Ｍ）で処理した。ＴＬＣ分析に基づいて反応が完了したら、１ＮＨＣｌで溶液を希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を除去し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮して、油を得た。油をシリカゲル上で精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４１．０（Ｍ＋Η）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ４．０１（ｓ，３Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｍ，２Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．４４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４８５】
実施例１５８から１５９に対して記載されている操作を用いて、表２５中の化合物を調製した。
【０４８６】
表２５
【０４８７】
【化１１４】
2011524872.tif 000144
【０４８８】
【表３０】
2011524872.tif 000145
【０４８９】
（実施例１７１）
【０４９０】
【化１１５】
2011524872.tif 000146
【０４９１】
２−｛５−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピラジニル｝−エタノン
実施例１５９に記載されている反応は、数個の微量の生成物も産生し、その１つは、シリカゲル上での精製後に表題化合物であることが決定された。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ２．６８（ｓ，３Ｈ），７．３３−７．４４（ｍ，６Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．３９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４９２】
（実施例１７２）
【０４９３】
【化１１６】
2011524872.tif 000147
【０４９４】
２−｛５−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピラジニル｝−エタノン
実施例１７１に対して記載されているのと同じ操作に従って、表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９５】
（実施例１７３）
【０４９６】
【化１１７】
2011524872.tif 000148
【０４９７】
２−｛５−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピラジニル｝−エタノール
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル−５−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピラジニルエタノン（実施例１７１）（１３５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、ＮａＢＨ４（１２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）で処理した。ＴＬＣ分析に基づいて反応が完了したら、溶液を濃縮して油を得た。油をシリカゲル上で精製して、ラセミ混合物として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）４．６４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，６Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４９８】
実施例１７３に対する操作を用いて、表２６中の化合物を調製した。
【０４９９】
表２６
【０５００】
【化１１８】
2011524872.tif 000149
【０５０１】
【表３１】
2011524872.tif 000150
＊Ｅ１は、ＩＰＡ／ＣＯ２で溶出するｃｈｉｒａｌｐａｋＯＪ又はＯＪ−Ｈカラム上でのＨＰＬＣによって、より速く溶出する鏡像異性体であり、Ｅ２は、ＩＰＡ／ＣＯ２で溶出するｃｈｉｒａｌｐａｋＯＪ又はＯＪ−Ｈカラム上でのＨＰＬＣによって、より遅く溶出する鏡像異性体である。
【０５０２】
（実施例１７８）
【０５０３】
【化１１９】
2011524872.tif 000151
【０５０４】
２−｛５−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メチル−２−ピラジン
実施例１５９からシリカゲル精製後に別の副産物も単離され、表題化合物であることが決定された。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３９７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ２．６８（ｓ，３Ｈ），７．３３−７．４４（ｍ，６Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．３９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５０５】
実施例１７８に対して記載されている操作を用いて、表２７中の化合物を調製した。
【０５０６】
表２７
【０５０７】
【化１２０】
2011524872.tif 000152
【０５０８】
【表３２】
2011524872.tif 000153
【０５０９】
（実施例１８１）
【０５１０】
【化１２１】
2011524872.tif 000154
【０５１１】
２−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の、実施例１５８（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びヒドラジン（０．０３ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で加熱した。ＴＬＣ分析に基づいて反応が完了したら、乾燥状態になるまで溶液を濃縮して、必要なヒドラジドを得た。トリエチルオルトホルマート（５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．０１ｍＬ）で、ヒドラジドを処理した。マイクロ波反応装置中で、１２０℃で１５分間、得られた溶液を加熱した。乾燥状態になるまで溶液を濃縮し、シリカゲル上で精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．３４−７．４６（ｍ，６Ｈ），８．０７（ｍ，２Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ）。
【０５１２】
実施例１８１に対する操作を用いて、表２８中の化合物を調製した。
【０５１３】
表２８
【０５１４】
【化１２２】
2011524872.tif 000155
【０５１５】
【表３３】
2011524872.tif 000156
【０５１６】
（実施例１８３）
【０５１７】
【化１２３】
2011524872.tif 000157
【０５１８】
２−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン
実施例１５８に記載されている操作に従って、中間体３５から表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４５０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１９】
（実施例１８４）
【０５２０】
【化１２４】
2011524872.tif 000158
【０５２１】
５−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン
５−クロロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジンとカップリングされた中間体２３を用いて、表題化合物を調製し、実施例１８３に対して記載されているのと同じ操作に供した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２２】
（実施例１８５）
【０５２３】
【化１２５】
2011524872.tif 000159
【０５２４】
５−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピラジンカルボヒドラジド
実施例１６７（９８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（３５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１時間加熱した。ＴＬＣ分析に基づいて、反応が完了したら、溶液を室温まで冷却して、沈殿を形成させ、ろ過によって、沈殿を集め、ヘキサンで洗浄して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２５】
（実施例１８６）
【０５２６】
【化１２６】
2011524872.tif 000160
【０５２７】
５−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（５−フルオロ３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−２−ピラジンカルボキサミド
【０５２８】
工程Ａ：ＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の、実施例１６７（１５８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（４５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ分析に基づいて反応が完了したら、１ＮＨＣｌで溶液を酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を除去し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮して、油を得た。シリカゲル上で油を精製して、５−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−２−ピラジンカルボン酸を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２９】
工程Ｂ：工程Ａの酸（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、ＨＡＴＵ（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、メチルアミン（０．１７ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ、２．０Ｍ溶液）及びヒューニッヒの塩基（１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理した。ＴＬＣ分析に基づいて反応が完了したら、Ｈ２Ｏで溶液を希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を除去し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮して、油を得た。油をシリカゲル上で精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４１．１（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ２．８３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，４Ｈ），８．４３（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ）。
【０５３０】
（実施例１８７）
【０５３１】
【化１２７】
2011524872.tif 000161
【０５３２】
５−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−シクロプロピル−２−ピラジンカルボキサミド
実施例１８６に対して記載されている操作に従って、表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４６７．２（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：６０．６６−０．７２（ｍ，４Ｈ），２．８９−２．９３（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，４Ｈ），８．４１−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ）。
【０５３３】
実施例１５８、１５９に対して記載されている操作を用いて、表２９中の化合物を調製した。
【０５３４】
表２９
【０５３５】
【化１２８】
2011524872.tif 000162
【０５３６】
【表３４】
2011524872.tif 000163
2011524872.tif 000164
【０５３７】
（実施例２０３）
【０５３８】
【化１２９】
2011524872.tif 000165
【０５３９】
２−｛６−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ピリジニル｝−２−プロパノール
実施例１５８において記載されている操作に従って、中間体３７のカップリングによって、表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．５８（ｓ，６Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．９８（ｍ，４Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ）。
【０５４０】
（実施例２０４）
【０５４１】
【化１３０】
2011524872.tif 000166
【０５４２】
６−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ニコチノニトリル
中間体３１及び実施例１５８に対して記載されている操作を用いて、中間体２０及び６−ブロモニコチノニトリルから表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４３】
（実施例２０５）
【０５４４】
【化１３１】
2011524872.tif 000167
【０５４５】
２−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン
実施例６８に対して記載されている操作を用いて、実施例２０４から表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４６】
（実施例２０６）
【０５４７】
【化１３２】
2011524872.tif 000168
【０５４８】
メチル６−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ニコチナート
【０５４９】
工程Ａ：中間体３９（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．０ｍＬ）の溶液を、マイクロ波反応装置中で、１２０℃で３時間加熱した。乾燥状態になるまで溶液を濃縮し、さらなる精製なしに、得られたエナミンを使用した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５０】
工程Ｂ；工程Ａの未精製のエナミン（２３４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、メチル３，３−ジメトキシプロパノアート（９０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（４７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に溶解し、マイクロ波反応装置中において、１２０℃で２０分間加熱した。ＮＨ４Ｃｌで溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を除去し、脱水し、ろ過し、濃縮して、油を得た。油をシリカゲル上で精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２２．１（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ３．９５（ｓ，３Ｈ），７．４０（ｍ，５Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｍ，４Ｈ），８．９４（ｄ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ）。
【０５５１】
（実施例２０７）
【０５５２】
【化１３３】
2011524872.tif 000169
【０５５３】
メチル６−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ニコチナート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例２０６（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、臭化メチルマグネシウム（０．１ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３．０Ｍ）で処理した。ＴＬＣ分析に基づいて反応が完了したら、１ＮＨＣｌで溶液を希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を除去し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮して、油を得た。油をシリカゲル上で精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．５８（ｓ，６Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，６Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，４Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ）。
【０５５４】
（実施例２０８）
【０５５５】
【化１３４】
2011524872.tif 000170
【０５５６】
２−｛５−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ピリジニル｝−２−プロパノール
実施例１５８において記載されている操作に従って、中間体５９のカップリングによって、表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．５９（ｓ，６Ｈ），７．２５−７．２７（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｄｄ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｄ，１Ｈ）。
【０５５７】
（実施例２０９）
【０５５８】
【化１３５】
2011524872.tif 000171
【０５５９】
２−｛５−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ピリジニル｝−２−プロパノール
実施例１５８に記載されている操作に従って、中間体２１と２−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−２−プロパノールのカップリング、その後のヨウ化及び硫黄カップリングによって、表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．６４（ｓ，６Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，４Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ）。
【０５６０】
（実施例２１０）
【０５６１】
【化１３６】
2011524872.tif 000172
【０５６２】
５−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピリジンカルボニトリル
ＮＭＰ１０ｍＬ中に溶解された４−クロロチオフェノール（５３ｍｇ、０．３６ｍｏｌ）の溶液をＮａＨ（１４ｍｇ、０．３６ｍｏｌ）で処理した。中間体４１（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（６４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を溶液に添加する前に、得られた溶液を室温で１５分間撹拌した。マイクロ波反応装置中で、１５０℃で１０分間、得られた黒っぽい溶液を加熱した。この点の後、溶液を蒸留水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を除去し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮して、油を得た。油をシリカゲル上で精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４０８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｍ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ）。
【０５６３】
（実施例２１１）
【０５６４】
【化１３７】
2011524872.tif 000173
【０５６５】
２１１Ａ：５−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピリジンカルボキサミド及び
２１１Ｂ：５−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン
【０５６６】
工程Ａ：ＥｔＯＨ５ｍＬ中の実施例２１０（５３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、ヒドロキシルアミン（２１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理した。マイクロ波反応装置中で、１２０℃で１０分間、得られた溶液を加熱した。この点の後で、溶液を濃縮し、次の反応系列において、アミドオキシムを直接使用した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６７】
工程Ｂ：上で調製されたアミドオキシムの溶液をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、トリエチルオルトホルマート（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）で処理した。マイクロ波反応装置中で、１２０℃で３０分間、得られた溶液を加熱した。この点の後、溶液を濃縮して油を得た。油をシリカゲル上で精製して、両方の表題化合物を得た。
２１０Ａ：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３９２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
２１０Ｂ：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６８】
（実施例２１２）
【０５６９】
【化１３８】
2011524872.tif 000174
【０５７０】
６−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ニコチノニトリル
実施例１５８に対して記載されている操作に従って、中間体４３及び４−クロロチオフェノールから表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４０７．０
【０５７１】
（実施例２１３）
【０５７２】
【化１３９】
2011524872.tif 000175
【０５７３】
Ｎ−（５−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ピリジニル）アセトアミド
実施例１５８に対して記載されている操作に従って、中間体４４及び４−クロロチオフェノールから表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２１．０（Ｍ＋Η）＋。１ＨＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．２０（ｓ，３Ｈ），６．７６（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ）。
【０５７４】
（実施例２１４）
【０５７５】
【化１４０】
2011524872.tif 000176
【０５７６】
１−（６−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−ピリジニル）エタノン
中間体３１及び実施例１５に対して記載されている操作に従って、中間体２０及び１−（６−クロロ−３−ピリジニル）エタノンから表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７７】
（実施例２１５）
【０５７８】
【化１４１】
2011524872.tif 000177
【０５７９】
２−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン
実施例６８に対して記載されている操作を用いて、実施例２１２から表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４３３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８０】
（実施例２１６）
【０５８１】
【化１４２】
2011524872.tif 000178
【０５８２】
２−（３−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−プロパノール
【０５８３】
工程Ａ：窒素下において、ＥｔＯＨ４ｍＬ中の中間体２５の２００ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）を５０％ヒドロキシルアミン水溶液０．４ｍＬで処理した。マイクロ波反応装置中において、１２０℃で１０分間加熱した後、ＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示した。減圧下で、揮発性物質を除去し、残留物をトルエンと共沸させ、さらなる精製なしに、次の反応に供した。
【０５８４】
工程Ｂ：ピリジン（５ｍＬ）中の工程Ａから得られたヒドロキシルアミン付加物を、１−クロロカルボニル−１−メチルエチルアセタート（４２４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰの触媒量（１ｍｇ）で処理した。ＬＣ／ＭＳによって、反応の完了が示された時点で、混合物を８０℃まで１時間加熱した。室温まで冷却した後、揮発性物質を減圧下で除去し、さらなる精製なしに、残留物を次の工程で使用した。
【０５８５】
工程Ｃ：ＭｅＯＨ中の工程Ｂの未精製生成物に、過剰なＫ２ＣＯ３（５００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳは、所望の三級アルコールへの完全な転化を示した。この点の後、溶液を蒸留水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を除去し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮して、油を得た。油をシリカゲル上で精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６４（ｓ，６Ｈ），７．３２（ｓ，４Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）。
【０５８６】
（実施例２１７）
【０５８７】
【化１４３】
2011524872.tif 000179
【０５８８】
エチル−５−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝イソオキサゾール−３−カルボキシラート
４−クロロチオフェノール及びエチル５−（ブロモアセチル）−３−イソオキサゾールカルボキシラートから開始して、実施例１に対して記載されているのと同じ操作を使用することによって、表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．３４−１．３７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），４．３７−４．４１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．１７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．３３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）。
【０５８９】
（実施例２１８）
【０５９０】
【化１４４】
2011524872.tif 000180
【０５９１】
エチル−５−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝イソオキサゾール−３−カルボキシラート
ヒドラジンの代わりにフェニルヒドラジンを用いて、実施例１に対して記載されているのと同じ操作を使用することによって、表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．３３−１３６（１，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），４．３７−４．４１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４９−７．５５（ｍ，５Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ）。
【０５９２】
（実施例２１９）
【０５９３】
【化１４５】
2011524872.tif 000181
【０５９４】
５−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（メチルチオ）ピリミジン
室温のＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体４６（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ２ｄｂａ３（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（３７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（６９μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５分間、得られた混合物を撹拌し、この点の後で、４−クロロチオフェノール（２５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波反応装置中において、１８０℃で１５分間、得られた混合物を加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析による判断で反応が完了したら、Ｈ２Ｏで溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を除去し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮して、油を得た。油をシリカゲル上で精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ２．５６（ｓ，３Ｈ），７．２４−７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６２（ｍ，２Ｈ），８．０３−８．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，２Ｈ）。
【０５９５】
（実施例２２０）
【０５９６】
【化１４６】
2011524872.tif 000182
【０５９７】
５−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２−カルボニトリル
中間体３１及び実施例１５８に対して記載されている操作に従って、中間体２３及び５−ブロモ−２−ピリミジンカルボニトリルから表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．２５−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．６５−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．９５（ｍ，２Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，２Ｈ）。
【０５９８】
（実施例２２１）
【０５９９】
【化１４７】
2011524872.tif 000183
【０６００】
１−｛５−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２−イル｝エタノン
室温のＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例２２０（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液をＭｅＭｇＢｒ（０．２９ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ）で処理し、得られた溶液を５０℃で１時間加熱した。ＴＬＣ分析に基づいて、反応が完了したら、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で溶液を希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて３回抽出し、塩水で有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮して、未精製生成物を得た。未精製生成物をシリカゲル上で精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ２．６１（ｓ，３Ｈ），７．１５−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．６４−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．９４（ｍ，２Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，２Ｈ）。
【０６０１】
（実施例２２２）
【０６０２】
【化１４８】
2011524872.tif 000184
【０６０３】
メチル２−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート
中間体３１及び実施例１５８に対して記載されている操作に従うことによって、中間体２０から表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ３．９１（ｓ，３Ｈ），７．１６−７．６６（ｍ，７Ｈ），７．９８−８．００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ）。
【０６０４】
（実施例２２３）
【０６０５】
【化１４９】
2011524872.tif 000185
【０６０６】
５−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピリミジン−２−アミン
【０６０７】
工程Ａ：中間体３９（７２０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２６１ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１３０℃で一晩加熱し、ＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示した。溶液をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮して油を得た。油をシリカゲル上で精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３８４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０８】
工程Ｂ：ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の工程Ａのエナミン（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、過剰のグアニジン（５００ｍｇ）及びナトリウムメトキシド（５００ｍｇ）を添加した。マイクロ波反応装置中において、得られた混合物を１４０℃まで２５分間加熱した。反応混合物を濃縮して、茶色の固体を得た。茶色の固体をシリカゲル上で精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．４０（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｍ，４Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ）。
【０６０９】
（実施例２２４）
【０６１０】
【化１５０】
2011524872.tif 000186
【０６１１】
５−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２−カルボニトリル
実施例１５８に対して記載されている操作を用いて、中間体４９から表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：５７．３１（ｍ，５Ｈ），８．４０（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ）。
【０６１２】
（実施例２２５）
【０６１３】
【化１５１】
2011524872.tif 000187
【０６１４】
１−｛６−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリダジン−３−イル｝エタノン
実施例１５８に対して記載されている操作を用いて、中間体５４から表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ２．８０（ｓ，３Ｈ），７．３６（ｍ，５Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｍ，３Ｈ）。
【０６１５】
（実施例２２６）
【０６１６】
【化１５２】
2011524872.tif 000188
【０６１７】
２−｛４’−［（４−クロロフェニル）チオ］−１’−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，３’−ビピラゾール−１−イル｝エタノール
工程Ｂでグアニジンの代わりにヒドロキシエチルヒドラジンを用いて、実施例２２３に対して記載されている操作を使用して、表題化合物を中間体３９から調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３９７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ４．０１（ｔ，２Ｈ），４．８６（ｔ，３Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）。
【０６１８】
（実施例２２７）
【０６１９】
【化１５３】
2011524872.tif 000189
【０６２０】
メチル２−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピリミジン−５−カルボキシラート
中間体５５（１６６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と［メチル（２Ｅ）−２−（ジメトキシメチル）−３−（ヒドロキシ−Ｏ−）アクリラタート］ナトリウム（Ｆａｉｒｆａｘ，  Ｄ．Ｊ．；Ｅｉｓｅｎｂｅｉｓ，  Ｓ．Ａ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ２００２，  ２９，  ７２０）（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応装置中において、１２０℃で２０分間加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析による判断で反応が完了したら、塩水で溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を除去し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮して、油を得た。油をシリカゲル上で精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ３．９１（ｓ，３Ｈ），７．３８（ｓ，４Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，２Ｈ）。
【０６２１】
（実施例２２８）
【０６２２】
【化１５４】
2011524872.tif 000190
【０６２３】
メチル５−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピラジン−２−カルボキシラート
実施例１５８に対して記載されている操作を用いて、中間体５７から表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ４．０９（ｓ，３Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ）。
【０６２４】
（実施例２２９）
【０６２５】
【化１５５】
2011524872.tif 000191
【０６２６】
２−｛５−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピラジン−２−イル｝プロパン−２−オール
実施例１５９に対して記載されている操作を用いて、実施例２２８から表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．９２−７．９６（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ）。
【０６２７】
実施例２２９に対して記載されている操作を用いて、表３１中の化合物を調製した。
【０６２８】
表３１
【０６２９】
【化１５６】
2011524872.tif 000192
【０６３０】
【表３５】
2011524872.tif 000193
【０６３１】
（実施例２３４）
【０６３２】
【化１５７】
2011524872.tif 000194
【０６３３】
６−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ニコチノニトリル
中間体３１、３２及び実施例１５８に対して記載されている操作に従って、中間体３０及び２−ヨードベンゼンから表題化合物を合成した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３０（ｍ，５Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｍ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０６３４】
（実施例２３５）
【０６３５】
【化１５８】
2011524872.tif 000195
【０６３６】
５−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メトキシピリジン
実施例１に対して記載されている操作に従って、１−フルオロ−４−ヨードベンゼン及び中間体２８から表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４１２．１（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ３．９０（ｓ，３Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，６Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），８．８０（ｓ，２Ｈ）。
【０６３７】
中間体６０
【０６３８】
【化１５９】
2011524872.tif 000196
【０６３９】
４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−５−ヨード−１−（テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン−２−イル）−１−Ｈ−ピラゾール
【０６４０】
【化１６０】
2011524872.tif 000197
【０６４１】
４−ヨード−１−（テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン−２−イル）−１−Ｈ−ピラゾール
【０６４２】
工程Ａ．トルエン（６０ｍＬ）中の４−ヨードピラゾール（３０．０ｇ、０．１５５ｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１４．８ｍＬ、０．１６２ｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．４８ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１０分間、ゆっくり加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）のビーカーに溶液を移した。Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。２つの層を分離し、ＭｇＳＯ４で有機相を脱水し、ろ過し、黄色の油に濃縮して、表題の化合物（４６．９ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２７８．９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４３】
【化１６１】
2011524872.tif 000198
【０６４４】
４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−（テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン−２−イル）−１−Ｈ−ピラゾール
【０６４５】
工程Ｂ．ＮＭＰ（２．６ｍＬ）中の、４−クロロチオフェノール（０．５２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（０．１４４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＮＭＰ（２．６ｍＬ）中の、４−ヨード−１−（テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン−２−イル）−１−Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及び臭化銅（Ｉ）（０．７７ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を８０℃で４時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を溶液に添加し、有機層を水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、未精製生成物を精製して、表題化合物３１０ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２９４．８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４６】
工程Ｃ．ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−（テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン−２−イル）−１−Ｈ−ピラゾール（２．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の予め作製された溶液を−７８℃まで冷却した。ヘキサン中の１．６Ｍブチルリチウム（５．６ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、−７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（６ｍＬ）中のヨウ素（２．２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に添加し、溶液を室温までゆっくり加温した。反応が完了したら、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を溶液に添加した。２つの層を分配し、ＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ）で、水相を再抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、未精製生成物を精製して、表題化合物２．３９ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２０．４６（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（１Ｈ，ｓ），７．２２（２Ｈ，ｄ），７．０４（２Ｈ，ｄ），５．４２（１Ｈ，ｑ），４．１０（１Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｍ），１．６２（３Ｈ，ｍ）。
【０６４７】
中間体６１
【０６４８】
【化１６２】
2011524872.tif 000199
【０６４９】
５−クロロ−２−｛［５−ヨード−１−（テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン−２−イル）−１−Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルファニル｝ピリジン
中間体６０と類似の様式で、この化合物を調製して、最終生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２１．７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５０】
中間体６２
【０６５１】
【化１６３】
2011524872.tif 000200
【０６５２】
４−［（４−クロロフェニル）スルフェニル］−１−シクロプロピル−３−ヨード−１−Ｈ−ピラゾール
【０６５３】
【化１６４】
2011524872.tif 000201
【０６５４】
４−［（４−クロロフェニル）スルフェニル］−３−ヨード−１−Ｈ−ピラゾール
【０６５５】
工程Ａ．１，４−ジオキサン（１２．４ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）中の、中間体６０（２．６ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）及び１ＭＨＣｌの溶液を５０℃で１時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。２つの層を分配し、有機相を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、未精製生成物を精製して、表題化合物１．７５ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３３６．９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５６】
工程Ｂ．１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の、４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−３−ヨード−１−Ｈ−ピラゾール（１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．５１ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．４５ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．５４ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．４２ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で１６時間加熱した。反応を室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）を溶液に添加した。層を分離し、ＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ）で、水相を再抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、所望の生成物（４５０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３７７．０２（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（１Ｈ，ｓ），７．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．０Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，７．０Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｍ），１．１８（２Ｈ，ｍ），１．０９（２Ｈ，ｍ）。
【０６５７】
中間体６３
【０６５８】
【化１６５】
2011524872.tif 000202
【０６５９】
５−クロロ−２−［（１−シクロプロピル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルファニル］ピリジン
中間体６２と類似の様式で、この化合物を調製して、最終生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３７７．８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６０】
中間体６４
【０６６１】
【化１６６】
2011524872.tif 000203
【０６６２】
４−［（４−クロロフェニル）スルフェニル］−１−エチル−３−ヨード−１−Ｈ−ピラゾール
【０６６３】
【化１６７】
2011524872.tif 000204
【０６６４】
４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−３−ヨード−１−Ｈ−ピラゾール
【０６６５】
工程Ａ．１，４−ジオキサン（１２．４ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）中の、中間体６０（２．６ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）及び１ＭＨＣｌの溶液を５０℃で１時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。２つの層を分配し、有機相を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、未精製生成物を精製して、表題化合物１．７５ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３３６．９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６６】
工程Ｂ．アセトン（４０ｍＬ）中の、４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−３−ヨード−１−Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．０５ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（１．９２ｍＬ、２３．７７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって判断して反応が完了したら、揮発性溶媒を高真空下で除去した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）を残留物に添加し、２つの層を分配した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で水相を再抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、所望の生成物（７１４ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３６４．９３（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５５（１Ｈ，ｓ），７．２２（２Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｑ），１．５５（３Ｈ，ｔ）。
【０６６７】
（実施例２３６）
【０６６８】
【化１６８】
2011524872.tif 000205
【０６６９】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−シクロプロピル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）エチル）アセトアミド
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］アセトアミド（９６ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、ビス−ピナコラート二ホウ素（１３１ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１１７ｍｇ、１．１９５ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、１５０℃で２０分間、マイクロ波処理した。ＬＣ／ＭＳ分析によって判断して反応が完了したら、中間体ＸＸ２（１５０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び２ＭＮａ２ＣＯ３（０．３９８ｍＬ、０．７９７ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、１５０℃で２０分間、マイクロ波処理した。反応が完了したら、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で溶液を希釈した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を用いて、水相を抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮して、黒い油を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって油を精製して、表題の化合物（３５ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４１２．３３（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｓ），３．７２（１Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｓ），１．２５（２Ｈ，ｍ），１．１２（２Ｈ，ｍ）。
【０６７０】
実施例２３６と同様の様式で、表３２中の化合物を調製した。
【０６７１】
表３２
【０６７２】
【化１６９】
2011524872.tif 000206
【０６７３】
【表３６】
2011524872.tif 000207
【０６７４】
（実施例２３８）
【０６７５】
【化１７０】
2011524872.tif 000208
【０６７６】
４−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−エチル−１−Ｈ−ピラゾール３−イル｝フェニル）ピロリジン−２−オン
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の、４−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−オン（９９ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）、ビス−ピナコラート二ホウ素（１３６ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１２１ｍｇ、１．２３４ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、１５０℃で２０分間、マイクロ波処理した。ＬＣ／ＭＳ分析によって判断して反応が完了したら、中間体６４（１５０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び２ＭＮａ２ＣＯ３（０．３９８ｍＬ、０．７９７ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、１５０℃で２０分間、マイクロ波処理した。反応が完了したら、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で溶液を希釈した。２つの相を分配し、ＥｔＯＡＣ（２０ｍＬ）で、水相を再抽出した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いて、水相を再抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮して、黒い油を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって油を精製して、表題の化合物（２０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３９８．３６（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ），３．７７（１Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｍ），１．５８（３Ｈ，ｔ）。
【０６７７】
（実施例２３９）
【０６７８】
【化１７１】
2011524872.tif 000209
【０６７９】
５−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−エチル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）ピロリジン−２−オン
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の、５−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−オン（１３２ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）、ビス−ピナコラート二ホウ素（１８１ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１６１ｍｇ、１．６４５ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（１５．２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液を、１５０℃で２０分間、マイクロ波処理した。ＬＣ／ＭＳ分析によって判断して反応が完了したら、中間体６４（２００ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３８．５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及び２ＭＮａ２ＣＯ３（０．５４８ｍＬ、１．０９７ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、１１０℃で３６時間加熱した。反応が完了したら、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で溶液を希釈した。２つの層を分配し、ＥｔＯＡＣ（２０ｍＬ）で、水相を再抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮して、黒い油を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって油を精製して、表題の化合物（３５ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３９８．０７（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｔ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｓ），４．７６（１Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｑ），２．５８（１Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｍ），２．０（１Ｈ，ｍ），１．５９（３Ｈ，ｔ）。
【０６８０】
（実施例２４０）
【０６８１】
【化１７２】
2011524872.tif 000210
【０６８２】
５−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−エチル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）エチルピロリジン−２−オン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、５−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−エチル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）ピロリジン−２−オン（２５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（７．５４ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の予め作製された溶液に、ヨードエタン（０．０３１ｍＬ、０．３７７ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で６時間加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析によって判断して反応が完了したら、溶液を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。２つの層を分配し、ＥｔＯＡＣ（２０ｍＬ）で、水相を再抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題の化合物（１２ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２６．１０（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．１９（４Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｑ），３．７０（１Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｍ），１．６０（３Ｈ，ｔ），０．９９（３Ｈ，ｔ）。
【０６８３】
（実施例２４１）
【０６８４】
【化１７３】
2011524872.tif 000211
【０６８５】
３−（４−｛４−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−１−シクロプロピル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンジル）ピロリジン−２−オン
最終生成物を得るために、実施例２３８を３−（４−ブロモベンジル）ピロリジン−２−オンとカップリングしたことを除き、実施例２３９と同様の様式で、この化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２４．９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８６】
（実施例２４２）
【０６８７】
【化１７４】
2011524872.tif 000212
【０６８８】
５−クロロ−２−（｛１−シクロプロピル−３−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−１−Ｈ−ピラゾール−４−イル｝スルファニル）ピリジン
最終生成物を得るために、実施例２３８を５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ピリジンとカップリングしたことを除き、実施例２３９と同様の様式で、この化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４０６．８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８９】
中間体６５
【０６９０】
【化１７５】
2011524872.tif 000213
【０６９１】
３−（４−ブロモフェニル）−４−［（クロロフェニル）スルファニル］−１−Ｈ−ピラゾール
工程Ａにおいて、２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノンがアルキル化剤であったことを除き、中間体１と同様にして表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３６４．８１（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（１Ｈ，ｓ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【０６９２】
中間体６６
【０６９３】
【化１７６】
2011524872.tif 000214
【０６９４】
３−（４−ブロモフェニル）−４−［（クロロフェニル）スルファニル］−１−シクロプロピル−１−Ｈ−ピラゾール
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の、中間体６５（１ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．４７ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．３４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．５４ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．２３ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で１６時間加熱した。反応を室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）を溶液に添加した。層を分離し、ＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ）で、水相を再抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、所望の生成物（７７８ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４０４．９９（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．６８（１Ｈ１ｍ），１．２３（２Ｈ，ｍ），１．０９（２Ｈ，ｍ）。
【０６９５】
中間体６７
【０６９６】
【化１７７】
2011524872.tif 000215
【０６９７】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−シクロプロピル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−シクロプロピル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸
【０６９８】
【化１７８】
2011524872.tif 000216
【０６９９】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−シクロプロピル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）プロプ−２−エノアート
【０７００】
工程Ａ．ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５１９ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（０．３２９ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の予め作製された溶液に、中間体６６（１．１５ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン（１．２１ｍＬ、５．６７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルアクリラート（１．２５ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で１時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）を溶液に添加した。層を分離し、ＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ）で、水相を再抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、所望の生成物（７５０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４５３．１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０１】
【化１７９】
2011524872.tif 000217
【０７０２】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−シクロプロピル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−シクロプロピル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキシラート
【０７０３】
工程Ｂ．無水ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の、ＮａＨ（２４３ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ）及びトリメチルスルホキソニウムイオダイド（１．６ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）の予め作製された溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−シクロプロピル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）プロプ−２−エノアート（１．１ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、５０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ分析によって判断して反応が完了したら、混合物を室温まで冷却し、水（４０ｍＬ）で冷却した。Ｅｔ２Ｏで溶液を３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、所望の生成物（６５０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４６７．１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０４】
工程Ｃ．エタノール（２０ｍＬ）中の、工程Ｂで作製されたｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−シクロプロピル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキシラート（２．８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ水溶液（２．６９ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣ分析によって判断して反応が完了したら、混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）及び１ＮＨＣｌ（３０ｍＬ）を残留物に添加した。２つの層を分配し、ＥｔＯＡＣ（３０ｍＬ）で、水相を抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮して、最終生成物（１．７ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４１１．０７（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２５（１Ｈ，ｓ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ−８．５Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，７＝８．５Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｍ），１．７８（１Ｈ，ｍ），１．４０（１Ｈ，ｍ），１．３２（１Ｈ，ｍ），１．１５（２Ｈ，ｍ），１．０（２Ｈ，ｍ）。
【０７０５】
表６８中の化合物は、対応するビニル置換を用いて、中間体６７、工程Ａ及びＢと同様の様式で調製した。
【０７０６】
表６８
【０７０７】
【表３７】
2011524872.tif 000218
【０７０８】
（実施例２４５）
【０７０９】
【化１８０】
2011524872.tif 000219
【０７１０】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−シクロプロピル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−シクロプロピル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１，４−ジオキサン（４．３８ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）中の、中間体６７（１５０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３８３ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．１１４ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１１２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び０．５ＭＮＨ３の溶液を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって判断して反応が完了したら、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で溶液を希釈した。２つの層を分配し、ＥｔＯＡＣ（３０ｍＬ）で、水相を再抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、所望の生成物（１００ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４１０．２７（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２３（１Ｈ，ｓ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｑ），３．８２（１Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｄ，７＝５．０Ｈｚ），２．１８（１Ｈ，ｍ），１．８０（１Ｈ，ｍ），１．２８（１Ｈ，ｍ），１．０（２Ｈ，ｍ）。
【０７１１】
対応するアミンを用いて、実施例２４５と類似の様式で、表６９中の化合物を調製した。
【０７１２】
表６９
【０７１３】
【化１８１】
2011524872.tif 000220
【０７１４】
【表３８】
2011524872.tif 000221
【０７１５】
（実施例２５１）
【０７１６】
【化１８２】
2011524872.tif 000222
【０７１７】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−シクロプロピル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパンカルボキサミド及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−シクロプロピル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパンカルボキサミド
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の実施例２４９（１００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。ヘキサン中の１ＭＢＢｒ３（１．０７ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、混合物を室温までゆっくり加温し、３時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって判断して反応が完了したら、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で溶液を希釈した。２つの層を分配し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で、水相を再抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、所望の生成物（５０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４５４．２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１８】
中間体６８
【０７１９】
【化１８３】
2011524872.tif 000223
【０７２０】
ｔｅｒｔ−ブチル−（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（１−エチル−４−ヨード−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル−（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１−エチル−４−ヨード−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキシラート
【０７２１】
【化１８４】
2011524872.tif 000224
【０７２２】
（２Ｅ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン
【０７２３】
工程Ａ．無水ＤＭＦ−ＤＭＡ（４０ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）エタノン（５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で２時間加熱した。ＴＬＣ分析によって判断して反応が完了したら、溶液を真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で残留物を希釈し、水で３回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮して表題化合物（６．３ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２５４．０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２４】
【化１８５】
2011524872.tif 000225
【０７２５】
３−（４−ブロモフェニル）−１−Ｈ−ピラゾール
【０７２６】
工程Ｂ．エタノール（４０ｍＬ）中の、（２Ｅ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン（４．８ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（２．７８ｍＬ、５６．７ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１時間加熱した。ＴＬＣ分析によって判断して反応が完了したら、溶液を真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で残留物を希釈し、水で３回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題の化合物（３．８ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２２３．０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２７】
【化１８６】
2011524872.tif 000226
【０７２８】
３−（４−ブロモフェニル）−１−エチル−１−Ｈ−ピラゾール
【０７２９】
工程Ｃ．アセトン（４０ｍＬ）中の、３−（４−ブロモフェニル）−１−Ｈ−ピラゾール（７．０ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０．８４ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ヨードエタン（１０．１４ｍＬ、１２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって判断して反応が完了したら、溶液を真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で残留物を希釈し、水で３回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題の化合物（４．３８ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２５１．０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３０】
【化１８７】
2011524872.tif 000227
【０７３１】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−［４−（１−エチル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］プロプ−２−エノアート
【０７３２】
工程Ｄ．ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．１９ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（２．０２４ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）の予め作製された溶液に、３−（４−ブロモフェニル）−１−エチル−１−Ｈ−ピラゾール（４．３８ｇ、１７．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン（８．９７ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルアクリラート（７．６６ｍＬ、５２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で１時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）と水（７０ｍＬ）を溶液に添加した。層を分離し、ＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ）で、水相を再抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、所望の生成物（５．１８ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２９９．２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３３】
【化１８８】
2011524872.tif 000228
【０７３４】
ｔｅｒｔ−ブチル−（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（１−エチル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１−エチル−４−ヨード−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキシラート
【０７３５】
工程Ｅ．無水ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の、ＮａＨ（１．７４ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）及びトリメチルスルホキソニウムイオダイド（１１．５１ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）の予め作製された溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−［４−（１−エチル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］プロプ−２−エノアート（５．２ｇ、１７．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、５０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ分析によって判断して反応が完了したら、混合物を室温まで冷却し、水（６０ｍＬ）で冷却した。Ｅｔ２Ｏで溶液を３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、所望の生成物（５．２ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３１３．０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３６】
工程Ｆ．アセトニトリル（５０ｍＬ）中の、工程Ｅで調製されたｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（１−エチル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキシラート（４．６ｇ、１７．７２ｍｍｏｌ）及びＮＩＳ（１０．４６ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって判断して反応が完了したら、溶液を真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を残留物に添加し、飽和ＮａＳ２Ｏ３水溶液で溶液を３回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、所望の生成物（５．１ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４３９．０２（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｑ），２．５０（１Ｈ，ｍ），１．９０（１Ｈ，ｍ），１．５８（１Ｈ，ｍ），１．５４（３Ｈ，ｔ），１．５１（９Ｈ，ｓ），１．２８（１Ｈ，ｍ）。
【０７３７】
（実施例２５２）
【０７３８】
【化１８９】
2011524872.tif 000229
【０７３９】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛１−エチル−４−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛１−エチル−４−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【０７４０】
【化１９０】
2011524872.tif 000230
【０７４１】
ｔｅｒｔ−ブチル−（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛１−エチル−４−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛１−エチル−４−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル］シクロプロパンカルボキシラート
【０７４２】
工程Ａ．ＩＰＡ（２０ｍＬ）中の、４−メトキシベンゼンチオール（１２０ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２４２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の予め作製された溶液に、中間体６８（２５０ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０．９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）及びエチレングリコール（０．０６３ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で４時間加熱した。ＴＬＣによって判断して反応が完了したら、溶液を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を残留物に添加し、水で溶液を３回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、所望の生成物（２００ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４５１．１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４３】
【化１９１】
2011524872.tif 000231
【０７４４】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛１−エチル−４−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛１−エチル−４−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸
【０７４５】
工程Ｂ．エタノール（１０ｍＬ）中の、工程Ａで調製されたｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−｛１−エチル−４−［（４−メトキシフェニル）スルファニル）−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキシラート（３００ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ水溶液（３００ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で３時間加熱した。ＴＬＣ分析によって判断して反応が完了したら、混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び１ＮＨＣｌ（１５ｍＬ）を残留物に添加した。２つの層を分配し、ＥｔＯＡＣ（３０ｍＬ）で、水相を抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮して、表題の化合物（１２５ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３９５．１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４６】
工程Ｃ．ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１，４−ジオキサン（２．２３ｍＬ、１．１１５ｍｍｏｌ）中の、２−（４−｛１−エチル−４−［（４−メトキシフェニル）スルファニル）−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸（１１０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１９５ｍＬ、１．１１５ｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．１３０ｍＬ、０．８３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８５ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）及び０．５ＭＮＨ３の溶液を８０℃で３０分間加熱した。ＴＬＣ分析によって判断して反応が完了したら、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で溶液を希釈した。２つの層を分配し、ＥｔＯＡＣ（２０ｍＬ）で、水相を再抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、所望の生成物（２５ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３９４．１３（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１１（１Ｈ，ｓ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｓ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｑ），３．６７（３Ｈ，ｓ），２．１８（１Ｈ，ｍ），１．８２（１Ｈ，ｍ），１．４２（３Ｈ，ｔ），１．３１（１Ｈ，ｍ），１．１８（１Ｈ，ｍ）。
【０７４７】
対応する置換されたメルカプタンを用いて、実施例２５２と類似の様式で、表７０中の化合物を調製した。
【０７４８】
表７０
【０７４９】
【化１９２】
2011524872.tif 000232
【０７５０】
【表３９】
2011524872.tif 000233
【０７５１】
中間体６９
【０７５２】
【化１９３】
2011524872.tif 000234
【０７５３】
３−（４−ブロモフェニル）−４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−メチル−１−Ｈ−ピラゾール（６９Ａ）及び５−（４−ブロモフェニル）−４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−メチル−１−Ｈ−ピラゾール（６９Ｂ）
アセトン（４０ｍＬ）中の、中間体６５（３．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．８３ｇ、２０．５１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ヨードメタン（３．０３ｍＬ，４１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって判断して反応が完了したら、溶液を真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中に残留物を溶解し、水で３回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって、残留物を精製して、中間体６９Ａの２．４０ｇ及び中間体６９Ｂの５３０ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ：６９Ａ及び６９Ｂの両方に対して、ｍ／ｅ３７８．９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５４】
ＸＸ８Ａ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．０２（３Ｈ，ｓ）。
【０７５５】
ＸＸ８Ｂ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７２（１Ｈ，ｓ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１７（４Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．８８（３Ｈ，ｓ）。
【０７５６】
中間体６９と同様の様式で、表７１中の化合物を調製した。
【０７５７】
表７１
【０７５８】
【化１９４】
2011524872.tif 000235
【０７５９】
【表４０】
2011524872.tif 000236
【０７６０】
カルボン酸は中間体６９Ａ又は実施例２６１の何れかを用いて作製し、アミドは実施例２４５と同様の様式で調製して、実施例６７と同様の様式で、表７２中の化合物を調製した。
【０７６１】
表７２
【０７６２】
【化１９５】
2011524872.tif 000237
【０７６３】
【表４１】
2011524872.tif 000238
【０７６４】
（実施例２６９）
【０７６５】
【化１９６】
2011524872.tif 000239
【０７６６】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−シクロプロピル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−シクロプロピル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【０７６７】
【化１９７】
2011524872.tif 000240
【０７６８】
３−（４−ブロモフェニル）−４−［（クロロフェニル）スルファニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１−Ｈ−ピラゾール
【０７６９】
工程Ａ．ＤＭＦ（８０ｍＬ）中に、中間体６５（２０．０ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）の溶液を溶解し、０℃まで冷却した。ＴＨＦ（２１９．０ｍＬ、１０９．０ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍカリウムビス（トリメチルシリル）アミドを、冷却された前記溶液にゆっくり添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、ＳＥＭ−Ｃｌ（３８．８ｍＬ、２１９．０ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくり添加し、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって判断して反応が完了したら、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び水で溶液を５回希釈した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、所望の生成物（２６ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４９６．９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７０】
【化１９８】
2011524872.tif 000241
【０７７１】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
【０７７２】
工程ＢからＤ．この化合物は、中間体６７と同様の様式で作製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５０１．０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７３】
【化１９９】
2011524872.tif 000242
【０７７４】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【０７７５】
工程Ｅ．ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、工程Ｄで調製された２−［４−（４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（２００ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．４１８ｍＬ、２．３９５ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．１２４ｍＬ、０．７９８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１２２ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（７４．４ｍｇ、２．３０５ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で３０分間加熱した。ＴＬＣ分析によって判断して反応が完了したら、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で溶液を希釈した。２つの層を分配し、ＥｔＯＡＣ（２０ｍＬ）で、水相を再抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、所望の生成物（２００ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５１４．１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７６】
工程Ｆ．ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、工程Ｅで調製された２−［４−（４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）の溶液に、三フッ化ホウ素エーテル（０．１４８ｍＬ、１．１６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣ分析によって判断して反応が完了したら、水（２０ｍＬ）で溶液を希釈した。２つの層を分配し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で、水相を再抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、所望の生成物（４４ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３８４．１４（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８３（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），２．８５（３Ｈ，ｓ），２．４９（１Ｈ，ｍ），１．６３（１Ｈ，ｍ），１．４０−１．１３（２Ｈ，ｍ）。
【０７７７】
実施例２６９と同様の様式で、表７３中の化合物を調製した。
【０７７８】
表７３
【０７７９】
【化２００】
2011524872.tif 000243
【０７８０】
【表４２】
2011524872.tif 000244
【０７８１】
（実施例２７２）
【０７８２】
【化２０１】
2011524872.tif 000245
【０７８３】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛４−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−Ｎ−エチルシクロプロパンカルボキサミド及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛４−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−Ｎ−エチルシクロプロパンカルボキサミド
【０７８４】
【化２０２】
2011524872.tif 000246
【０７８５】
２−｛［３−（４−ブロモフェニル）−１−Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルファニル｝−５−クロロピリジン
【０７８６】
工程Ａ．この反応は、中間体１と類似の様式で調製され、２，４’−ジブロモアセトフェノンがアルキル化剤として使用され、５−クロロピリジン−２−チオールが置換されたメルカプタンであった。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３６５．９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８７】
工程ＢからＧ．この反応は、実施例２６９と類似の様式で調製され、最終生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３９９．１１（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．３６（２Ｈ，ｑ），２．４６（１Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｍ），１．２０（１Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｔ）。
【０７８８】
（実施例２７３）
【０７８９】
【化２０３】
2011524872.tif 000247
【０７９０】
（１Ｓ，１Ｓ）−２−（４−｛４−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド及び（１Ｒ，１Ｒ）−２−（４−｛４−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
実施例２７２と類似の様式で、この反応を調製して、表題の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３７１．１０（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４２（１Ｈ，ｓ），７．７０（２Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｍ），１．８１（１Ｈ，ｍ），１．３１（２Ｈ，ｍ）。
【０７９１】
（実施例２７３）
【０７９２】
【化２０４】
2011524872.tif 000248
【０７９３】
（１Ｓ，１Ｓ）−２−（４−｛４−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−１−エチル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド及び（１Ｒ，１Ｒ）−２−（４−｛４−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−１−エチル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【０７９４】
【化２０５】
2011524872.tif 000249
【０７９５】
２−｛［３−（４−ブロモフェニル）−１−Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルファニル｝−５−クロロピリジン
【０７９６】
工程Ａ．この反応は、中間体１と類似の様式で調製され、２，４’−ジブロモアセトフェノンがアルキル化剤として使用され、５−クロロピリジン−２−チオールが置換されたメルカプタンであった。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３６５．９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９７】
【化２０６】
2011524872.tif 000250
【０７９８】
２−｛［３−（４−ブロモフェニル）−１−エチル−１−Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルファニル｝−５−クロロピリジン
【０７９９】
工程Ｂ．中間体６９と同様の様式で、この反応を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３９４．０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８００】
【化２０７】
2011524872.tif 000251
【０８０１】
（１Ｓ，１Ｓ）−２−（４−｛４−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−１−エチル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸及び（１Ｒ，１Ｒ）−２−（４−｛４−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−１−エチル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸
【０８０２】
工程ＣからＥ．この反応は、中間体６７と同様の様式で調製され、カルボン酸は、工程Ｂで調製された中間体を用いて作製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４００．０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０３】
工程Ｆ．実施例２４５と同様の様式で、この反応を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３９９．１１（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．０Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｑ），２．１９（１Ｈ，ｍ），１．８１（１Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｔ），１．３０（１Ｈ，ｍ），１．１８（１Ｈ，ｍ）。
【０８０４】
（実施例２７４）
【０８０５】
【化２０８】
2011524872.tif 000252
【０８０６】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−シクロプロピル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−シクロプロピル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０８０７】
【化２０９】
2011524872.tif 000253
【０８０８】
５−［１−（テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン−２−イル）−１−Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−カルバルデヒド
【０８０９】
工程Ａ．１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．６９ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（３．３１ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）の予め作製された溶液を、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の、中間体２６（７．４８ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリジン−２−カルバルデヒド（５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）の及びＫ２ＣＯ３（１１．１５ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって判断して反応が完了したら、溶液を室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（１５００ｍＬ）を溶液に添加した。２つの層を分配し、ＥｔＯＡＣで、水相を３回再抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、所望の生成物（４．５ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２５８．０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１０】
【化２１０】
2011524872.tif 000254
【０８１１】
ｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｅ）−３−｛５−［１−（テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン−２−イル）−１−Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝プロプ−２−エノアート
【０８１２】
工程Ｂ．ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の、工程Ａで調製された５−［１−（テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン−２−イル）−１−Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−カルバルデヒド（３．０ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）及び（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（４．３９ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で３０分間加熱した。ＴＬＣ分析によって判断して反応が完了したら、溶液を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、所望の生成物（３．７４ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３５６．８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１３】
【化２１１】
2011524872.tif 000255
【０８１４】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−［５−（１−Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］プロプ−２−エノアート
【０８１５】
工程Ｃ．ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の、工程Ｂで調製されたｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｅ）−３−｛５−［１−（テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン−２−イル）−１−Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝プロプ−２−エノアート（３．７４ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ中の１ＭＨＣｌ（１１．５７ｍＬ、１１．５７ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で１時間加熱した。ＴＬＣ分析によって判断して反応が完了したら、溶液を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で残留物を希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮して所望の生成物２．８４ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２７２．１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１６】
【化２１２】
2011524872.tif 000256
【０８１７】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−［５−（１−シクロプロピル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］プロプ−２−エノアート
【０８１８】
工程Ｄ．中間体６２、工程Ｂと類似の様式で、この反応を調製して、表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３１１．８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１９】
【化２１３】
2011524872.tif 000257
【０８２０】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［５−（１−シクロプロピル−４−ヨード−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキシラート
【０８２１】
工程ＥからＦ．中間体６８、工程Ｅ及びＦと類似の様式で、この反応を調製して、表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４５２．０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２２】
【化２１４】
2011524872.tif 000258
【０８２３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−シクロプロピル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキシラート
【０８２４】
工程Ｇ．ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中の、４−クロロベンゼンチオール（８４ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（２３ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）の予め作製された溶液を、ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中の、工程Ｆで調製されたｔｅｒｔ−ブチル２−［５−（１−シクロプロピル−４−ヨード−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキシラート（２００ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（８４．０ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１２０℃で１４時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析によって判断して反応が完了したら、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。溶液を水で３回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、所望の生成物（８２ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４６８．１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２５】
【化２１５】
2011524872.tif 000259
【０８２６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−シクロプロピル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボン酸
【０８２７】
工程Ｈ．ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−シクロプロピル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキシラート（８０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．６５８ｍＬ、８．５５ｍｍｏｌ）の溶液を４時間還流した。ＴＬＣ分析によって判断して反応が完了したら、混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及び１ＮＨＣｌ（１５ｍＬ）で希釈した。２つの層を分配し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で、水相を抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮して、表題の化合物（７０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４１２．１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２８】
工程Ｈ．この反応は、実施例２５２、工程Ｃと類似の様式で調製され、最終生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４１１．１６（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．５Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．５Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｓ），４．７７（１Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｍ），１．３０（２Ｈ，ｔ），１．２３（１Ｈ，ｍ），１．１８（１Ｈ，ｍ），１．０２（２Ｈ，ｍ）。
【０８２９】
（実施例２７５）
【０８３０】
【化２１６】
2011524872.tif 000260
【０８３１】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−｛４−［（５−クロロピリジン−２−イル］−１シクロプロピル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−｛４−［（５−クロロピリジン−２−イル］−１シクロプロピル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
実施例２７４と類似の様式で、この反応を調製して、表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４１２．３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３２】
（実施例２７６）
【０８３３】
【化２１７】
2011524872.tif 000261
【０８３４】
（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−シクロプロピル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロピル］メタノール及び（１Ｒ，２Ｒ）−［２−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−シクロプロピル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロピル］メタノール
【０８３５】
【化２１８】
2011524872.tif 000262
【０８３６】
ｔｅｒｔ−ブチル−（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−シクロプロピル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル−（１Ｒ，２Ｒ）−［２−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−シクロプロピル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキシラート
【０８３７】
工程Ａ．実施例２５２、工程Ａと類似の様式で、この反応を調製して、表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４６７．２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３８】
工程Ｂ．トルエン（１０ｍＬ）中の工程Ａで調製されたｔｅｒｔ−ブチル−（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−シクロプロピル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキシラート（２００ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）の溶液を−２０℃まで冷却した。トルエン（０．４２６ｍＬ、０．４１０ｍｍｏｌ）中の１ＭＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．４２６ｍＬ、０．４１０ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくり添加し、混合物を−２０℃で３時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析による判断で反応が完了したら、混合物を室温まで加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で冷却した。ＤＣＭで水相を３回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣによって残留物を精製して、表題の化合物（３０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３９７．０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３９】
対応する置換されたメルカプタンを用いて、実施例２７６と類似の様式で、表７４中の化合物を調製した。
【０８４０】
表７４
【０８４１】
【化２１９】
2011524872.tif 000263
【０８４２】
【表４３】
2011524872.tif 000264
【０８４３】
（実施例２７９）
【０８４４】
【化２２０】
2011524872.tif 000265
【０８４５】
３−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−３−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１−Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン
【０８４６】
【化２２１】
2011524872.tif 000266
【０８４７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０８４８】
工程Ａ．工程Ａでは、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモアセチル）ピペリジン−１−カルボキシラートがアルキル化剤であったことを除き、中間体１と同様にして表題の化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３９４．０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４９】
【化２２２】
2011524872.tif 000267
【０８５０】
４−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピペリジン
【０８５１】
工程Ｂ．Ｅｔ２Ｏ（０．２０ｍＬ）中の、工程Ａで調製されたｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び２ＭＨＣｌの溶液を室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣ分析によって判断して反応が完了したら、Ｅｔ２Ｏ及びヘキサンで混合物を希釈した。沈殿をろ過し、集めて、ＨＣｌ塩として表題化合物（２３０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２９４．０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５２】
【化２２３】
2011524872.tif 000268
【０８５３】
４−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１−（メチルスルホニル）ピペリジン
【０８５４】
工程Ｃ．ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、工程Ａで調製された４−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピペリジン（２３０ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．２７３ｍＬ、１．５６４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、塩化メタンスルホニル（０．２４３ｍＬ、３．１２８ｍｍｏｌ）を前記溶液にゆっくり添加した。混合物を室温まで加温し、３０分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析による判断で反応が完了したら、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、溶液を水で３回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣによって残留物を精製して、ＴＦＡ塩として表題の化合物（２３０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３７２．０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５５】
工程Ｄ．最終生成物を得るために、ピリジン−３−イルボロン酸が使用されたことを除き、中間体６６と類似の様式で、この反応を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４９．００（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５６】
（実施例２８０）
【０８５７】
【化２２４】
2011524872.tif 000269
【０８５８】
４−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−（４−フルオロフェニル）−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１−（メチルスルホニル）ピペリジン
最終生成物を得るために、（４−フルオロフェニル）ボロン酸が使用されたことを除き、実施例２７９と類似の様式で、この反応を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４６６．０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５９】
中間体７０
【０８６０】
【化２２５】
2011524872.tif 000270
【０８６１】
２−ブロモ−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタノン
【０８６２】
【化２２６】
2011524872.tif 000271
【０８６３】
４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【０８６４】
工程Ａ．ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（３０．００ｇ、０．１４ｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（１５．００ｇ、０．１５ｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（６０．００ｍＬ、０．４１ｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＢＯＰ（７０．００ｇ、０．１５ｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応が完了したら、真空下で溶媒を除去した。水（４００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機相を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、所望の生成物（３４．３０ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２６１．７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６５】
【化２２７】
2011524872.tif 000272
【０８６６】
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタノン
【０８６７】
工程Ｂ．ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の、工程Ａで調製された４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（３４．３０ｇ、０．１３ｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化メチルマグネシウム（５０．５ｍＬ、ＴＨＦ中２２重量％）を添加した。室温で１時間、反応混合物を撹拌した。反応が完了したら、５ＮＮａＨＳＯ４（２９ｍＬ）、Ｈ２Ｏ及びＥｔ２Ｏを溶液に添加し、層を分離した。有機相を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、所望の生成物（２８．４０ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２１６．７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６８】
工程Ｃ．２０℃のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）エタノン（１０．８５ｇ、０．０５ｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ２（２．６０ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）を滴加した。室温で１時間、反応混合物を撹拌した。沈殿をろ別し、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ（１：１）、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥して、所望の生成物（９．７５ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２９４．５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６９】
中間体７０と同様の様式で、表７５中の化合物を調製した。
【０８７０】
表７５
【０８７１】
【表４４】
2011524872.tif 000273
【０８７２】
（実施例２８１）
【０８７３】
【化２２８】
2011524872.tif 000274
【０８７４】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−エチル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−エチル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
この反応は、実施例２８１と類似の様式で調製され、中間体７０がアルキル化剤として使用され、４−クロロベンゼンチオールが置換されたメルカプタンであった。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４１６．２０（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２４（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．２８（３Ｈ，ｍ），６．９８（５Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｑ），２．２３（１Ｈ，ｍ），１．８５（１Ｈ，ｍ），１．４３（３Ｈ，ｔ），１．３４（１Ｈ，ｍ），１．２４（１Ｈ，ｍ）。
【０８７５】
中間体７１及び７２を用いて、実施例２８１と類似の様式で、表７６中の化合物を調製した。
【０８７６】
表７６
【０８７７】
【表４５】
2011524872.tif 000275
【０８７８】
（実施例２８５）
【０８７９】
【化２２９】
2011524872.tif 000276
【０８８０】
５−（４−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−３−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−１−Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン
【０８８１】
【化２３０】
2011524872.tif 000277
【０８８２】
５−クロロ−２−（｛５−［４−（５−クロロメチル）フェニル］−１−（テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン−２−イル）−１−Ｈ−ピラゾール−４−イル｝スルファニル）ピリジン
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の、中間体６１（２．５ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）、［４−（クロロメチル）フェニル］ボロン酸（１．３１３ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４．４４  ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（０．２１７ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（０．１８５ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を１００℃で１６時間加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析によって判断して反応が完了したら、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した。溶液を水で３回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、所望の生成物（１．０９ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４１９．９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８３】
【化２３１】
2011524872.tif 000278
【０８８４】
５−クロロ−２−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−１−Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルファニル］ピリジン
【０８８５】
工程Ｂ．１：１の水／ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の、工程Ａで調製された５−クロロ−２−（｛５−［４−（クロロメチル）フェニル］−１−（テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン−２−イル）−１−Ｈ−ピラゾール−４−イル｝スルファニル）ピリジン（５００ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）及びメタンスルフィン酸、ナトリウム塩（３６４ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で１時間加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析によって判断して反応が完了したら、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。溶液を水で３回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、ＴＨＰで脱保護された表題の化合物（３００ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３７９．９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８６】
工程Ｃ．１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中の、５−クロロ−２−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−１−Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルファニル］ピリジン（６０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（５８．２ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７７ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（２８．７ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１２９ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を６５℃で１６時間加熱した。反応を室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）を溶液に添加した。層を分離し、ＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ）で、水相を再抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣによって残留物を精製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物（３０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４５７．９０（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４４（２Ｈ，ｍ），９．２２（２Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，５０．０Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），４．５０（３Ｈ，ｓ），２．８９（３Ｈ，ｓ）。
【０８８７】
工程Ｃにおいてそれぞれのボロン酸を用いて、実施例２８５と類似の様式で、表７７中の化合物を調製した。
【０８８８】
表７７
【０８８９】
【化２３２】
2011524872.tif 000279
【０８９０】
【表４６】
2011524872.tif 000280
【０８９１】
（実施例２８８）
【０８９２】
【化２３３】
2011524872.tif 000281
【０８９３】
５−クロロ−２−（｛１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−１−Ｈ−ピラゾール−４−イル｝スルファニル）ピリジン
【０８９４】
【化２３４】
2011524872.tif 000282
【０８９５】
５−クロロ−２−｛［１−（５−フルオロピリジンー２−イル）−３−ヨード−１−Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルファニル｝ピリジン
【０８９６】
工程Ａ．アセトニトリル（２０ｍＬ）中の、５−クロロ−２−［（３−ヨード−１−Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルファニル］ピリジン（５００ｍｇ、１．４８１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５１２ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２８．２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７８６ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２１１ｍｇ、１．４８１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１．０４３ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）の溶液を１２０°Ｃで２４時間加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析によって判断して反応が完了したら、混合物を室温まで冷却し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で残留物を希釈した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いて、水相を再抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題の化合物（７３ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４３２．９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９７】
工程Ｂ．１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の、５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ピリジン（４２ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、ビス−ピナコラート二ホウ素（６１．６ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４７．６ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（８．９７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で３０分間加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析によって判断して反応が完了したら、５−クロロ−２−｛［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−ヨード−１−Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルファニル｝ピリジン（７０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１．４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及び２ＭＮａ２ＣＯ３（０．２４３ｍＬ、０．４８５ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、９０℃で１６時間加熱した。反応が完了したら、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で溶液を希釈した。２つの層を分配し、ＥｔＯＡＣ（２０ｍＬ）で、水相を再抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮して、黒い油を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって油を精製して、表題の化合物（４５ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４６１．８８（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），８．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，９．０Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．２６（３Ｈ，ｓ）。
【０８９８】
（実施例２８９）
【０８９９】
【化２３５】
2011524872.tif 000283
【０９００】
５−｛４−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−３−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−１−Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン
【０９０１】
【化２３６】
2011524872.tif 000284
【０９０２】
５−｛４−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−３−ヨード１−Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン
【０９０３】
工程Ａ．１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中の、５−クロロ−２−［（３−ヨード−１−Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルファニル］ピリジン（２００ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（９５ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２９０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１０８ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４８３ｍｇ、１．４８１ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で３０時間加熱した。反応を室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）を溶液に添加した。層を分離し、ＥｔＯＡＣ（３０ｍＬ）で、水相を再抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、所望の生成物（７５ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４１５．９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０４】
工程Ｂ．実施例２８８、工程Ｂと同様の様式で、この反応を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４４．８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０５】
（実施例２９０）
【０９０６】
【化２３７】
2011524872.tif 000285
【０９０７】
５−クロロ−２−（｛１−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−１−Ｈ−ピラゾール−４−イル｝スルファニル）ピリジン
実施例２８８と同様の様式で、この反応を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４６１．８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０８】
（実施例２９１）
【０９０９】
【化２３８】
2011524872.tif 000286
【０９１０】
（Ｒ），（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−｛４−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキシラート及び（Ｓ），（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−｛４−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキシラート
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解された、ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（１−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキシラート（１．８１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、５−クロロピリジン−２−チオール（８７８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）及びＤＬ−プロリン（９３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液を１００℃まで１２時間加熱した。ＴＬＣ分析による判断で反応が完了したら、飽和ＮａＣｌ４水溶液で溶液を希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を除去し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮して、油を得た。油をシリカゲル上で精製して、表題化合物（１．８８ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１１】
実施例２９１に対する操作に従うが、対応する置換されたメルカプタンを用いて、以下の中間体を調製した。
【０９１２】
【化２３９】
2011524872.tif 000287
【０９１３】
【表４７】
2011524872.tif 000288
【０９１４】
【化２４０】
2011524872.tif 000289
【０９１５】
工程１：６−［１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル」−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、中間体８４の合成
トルエン／ＥｔＯＨ（７：３、１００ｍＬ）中の６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．ｌｅｔｔ．，２００６，１６（１０），２５８４に記載されている化学を使用することによって、中間体８４Ａを調製した。）（１．５１ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（テトラヒドロ−２−ピラン−２イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸エステル（中間体２６）（１．８５８ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン（３８６ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）及び２ＭＮａ２ＣＯ３（６．６８ｍｍｏｌ、１３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で８時間、反応混合物を撹拌した後、ＥｔＯＡｃで混合物を希釈し、塩水で洗浄し、脱水し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％アセトンを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、残留物を精製して、生成物１．９４ｇ（６．５２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３２０．２８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０９１６】
工程２：６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、中間体８５の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の中間体８４（１．９４ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（６．５２ｍｍｏｌ、２６．１ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）中の４ＮＨＣｌを添加した。反応混合物を約１時間撹拌した後、混合物を濃縮し、エーテルで摩砕（ｔｉｔｕｒａｔｅ）し、トルエンと未精製生成物（１．３ｇ、６．１ｍｍｏｌ、９３％）を共沸（ａｚｏｔｒａｐｅ）させ、さらなる反応のためにそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２１５．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１７】
工程３：６−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、中間体８６の合成
ＤＭＳＯ（３ｍｍｏｌ）中の中間体８５（６４０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（５７．１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、ＤＬ−プロリン（６９．１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）、Ｋ２ＣＯ３（８２９ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ．）及び４−フルオロヨードベンゼン（８３２ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ．）を添加した。１１０℃で週末の間、反応混合物を撹拌した後、酢酸エチルで混合物を希釈し、水で洗浄し、脱水し、濃縮した。２０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２を溶媒として使用するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、生成物（５６５ｍｇ、１．８３８ｍｍｏｌ、６１．３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３０９．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１８】
工程４：６−［１−（４−フルオロフェニル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、中間体８７の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の中間体８６（５４０ｍｇ、１．７５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（８０１ｍｇ、０．５４１ｍＬ、７．０３ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）、続いて、ＮＩＳ（４３５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を添加した。２３℃で１時間、反応混合物を撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２で混合物を希釈し、水、ＮａＨＣＯ３水溶液及びチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を脱水し、濃縮した。さらなる反応のために、未精製生成物（７６０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４３４．８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１９】
工程５：６−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、実施例３０８の合成
ＩＰＡ（１２ｍＬ）中の中間体８７（３８０ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３６４ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６．７１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、エチレングリコール（１６３ｍｇ、０．１４７ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）及び４−クロロフェニルチオール（１４０ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を添加した。８０℃で一晩、反応混合物を撹拌した後、ＭＳは、約６０％の生成物と４０％の出発材料を示した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、水で洗浄し、脱水し、濃縮した。溶媒として２５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する調製用ＴＬＣによって残留物を精製して、生成物１６５ｍｇ及び生成物とヨウ化物の混合物１５２ｍｇを得た。ＤＭＥ１０ｍＬ中に混合物を溶解し、ＣｕＩ（０．１ｅｑ．）、Ｋ２ＣＯ３（３ｅｑ．）及び４−Ｃｌ−チオフェノール（１ｅｑ．）を添加した。８０℃で一晩、反応混合物を撹拌し、前述のように作業を行った。調製用ＴＬＣによって、さらに生成物９５ｍｇが得られた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２０】
工程６：６−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−エチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、実施例３０９の合成
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の実施例３０８（６０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１０．６７ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を添加した。２３℃で１５分間、反応混合物を撹拌した後、ヨウ化エチル（４１．６ｍｇ、０．０２２ｍＬ、０．２６７ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を添加した。反応混合物を１時間さらに撹拌し、反応混合物を水に添加することによって、過剰なＮａＨを分解した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を脱水し、濃縮し、５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２を溶媒として使用する調製用ＴＬＣによって、残留物を精製して、生成物（６０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、９４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４７７．９８（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２４−１．２７，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），３．００２−３．０２８（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．６８（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．０１８−８．０３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０５−８．１２１，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４２（ｓ，１Ｈ）。
【０９２１】
【化２４１】
2011524872.tif 000290
【０９２２】
工程１：６−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、中間体８８の合成
ジオキサン（１５ｍＬ）中の６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（中間体８４Ａ、６７８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラート）二ホウ素（９５２ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ．）、ｄｐｐｆ（８３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）付加物及び酢酸カリウム（５８９ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を添加した。反応を実施し（ｅａｘｃｕａｔｅ）、Ｎ２を流し（３回）、密封された管中において、１２０℃で５時間撹拌した。ＭＳは、ボロン酸エステルの形成を示した。これに、４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−５−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体６０、１．００１ｇ、２．４ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ．）、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、４．５ｍＬ、８ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）及びさらなる０．０５当量のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２を添加した。１２０℃で３．５時間、反応混合物を加熱し、ＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、脱水し、濃縮した。１０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２を溶媒として使用するクロマトグラフィーによって残留物を精製して、中間体８８（１．２ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４０．２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９２３】
工程２：６−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、中間体実施例３１０の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の６−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（中間体８８、１．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）化合物の溶液に、ジオキサン中の４ＮＨＣｌ（２．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）を添加した。２３℃で１時間、反応混合物を撹拌した後、混合物を濃縮し、エーテルで摩砕し、脱水して、実施例３１０（７１４ｍｇ、２．００７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３５６．２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２４】
工程３：６−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、実施例３１１の合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の６−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例３１０、２５０ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末化されたＫ２ＣＯ３（２９１ｍｇ、２．１０８ｍｍｏｌ）を添加した。２３℃で１０分間、反応混合物を撹拌した後、１−フルオロ−２−ヨードエタン（１４７ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を添加し、混合物をさらに４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで混合物を希釈し、水で洗浄し、脱水し、濃縮した。３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶媒として使用する調製用ＴＬＣによって残留物を精製して、中間体Ｄ−３（２３５ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４０２．２１（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．９９８−３．０１２（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．５９８（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．５８（ｍ，２Ｈ），４．８３−４．９４（ｍ，２Ｈ），７．０４５−７．０６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２００−７．２１８（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），７．７７３−７．７８３（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），８．０５４−８．０６２（ｍ，２Ｈ，１Ｈ）。
【０９２５】
【化２４２】
2011524872.tif 000291
【０９２６】
工程１：７−ブロモキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、中間体８９の合成
ホルムアミド（５ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ、１９．５ｅｑ．）中の２−アミノ−４−ブロモ安息香酸（１．３９ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）のスラリーを、１５０℃で３０００秒間、マイクロ波処理した。反応混合物をエーテル及び酢酸エチルで摩砕した。得られた固体をＥｔＯＨから再結晶して、純粋な生成物を得た。４℃でエタノールから化合物を結晶化することによって、最初の収穫＝６５０ｍｇ、２回目の収穫＝１２０ｍｇが得られた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２２５．０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２７】
工程２：７−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、中間体９０の合成
この中間体は、スキームＡ、工程１に記載されている化学に従って、中間体８９から調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４１．０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２８】
工程−３：７−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、実施例３１２の合成
この中間体は、スキームＢ、工程２に記載されている化学に従って、中間体９０から調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３５５．１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２９】
工程４：７−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、実施例３１３の合成
この物質は、スキームＡ、工程３に記載されている化学に従って、実施例３１２から調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４９．１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３０】
工程５：７−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−シクロプロピルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例３１４）及び７−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例３１５）
ジオキサン中の７−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例３１２、７２ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１０−フェナントロリン（１４６ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）、ピリジン（６４．２ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）、ＤＭＡＰ（９９ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ、０．８１２ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（５５．３ｍｍｏｌ、０．３０４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、シクロプロピルボロン酸（５２．３ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）及び炭酸セシウム（１６５ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を添加した。６０℃で８時間、反応混合物を撹拌した後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、ＨＣｌ水溶液及び塩水で洗浄した。有機層を脱水し、濃縮し、１５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する調製用ＴＬＣによって精製して、より極性が低いスポット（実施例３１４、３６ｍｇ、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４３６．９９（Ｍ＋Ｈ）＋及びより極性が高い生成物（実施例３１５、６ｍｇ、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３９５（Ｍ＋Ｈ＋）を得た。
【０９３１】
【化２４３】
2011524872.tif 000292
【０９３２】
工程１：メチル２−クロロキノリン−６−カルボキシラート、中間体９２の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中のメチルキノリン−６−カルボキシラート（市販の中間体９１、３．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でｍ−クロロ過安息香酸（３．５１ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩、反応混合物を撹拌した後、１０％亜硫酸ナトリウム、ＮａＨＣＯ３（飽和）及び塩水で混合物を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中に、黄色の残留物（２．９５ｇ）を溶解し、ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）を添加し、５０℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮した。残留物に、氷−Ｈ２Ｏを添加し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、塩水で洗浄し、脱水し、濃縮し、シリカゲルによって分離して、中間体９２（６５０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３３】
工程２：メチル２−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］キノリン−６−カルボキシラート、中間体９３の合成
６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリンを中間体９２で置換したことを除き、スキームＡ中の中間体８４と同様の様式で、中間体９２を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３４】
工程３：メチル２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）キノリン−６−カルボキシラート、中間体９４の合成
中間体８４を中間体９３で置換したことを除き、スキームＡ中の中間体８５と同様の様式で、中間体９４を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３５】
工程４：メチル２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−６−カルボキシラート、中間体９５の合成
０℃のＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体９４（９８ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３１ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で０．５時間撹拌した後、ＣＨ３ＣＨ２Ｉ（０．０５８ｍＬ、０．７７４ｍｍｏｌ）を添加し、室温まで加温し、一晩撹拌した。水で反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮し、調製用ＴＬＣ（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって分離して、中間体９５（４５ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３６】
工程５：メチル２−（１−エチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−６−カルボキシラート、中間体９６の合成
中間体８７を中間体９５で置換したことを除き、スキームＡ中の中間体８７と同様の様式で、中間体９６を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３７】
工程６：２−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝キノリン−６−カルボン酸、実施例３１６の合成。
【０９３８】
Ｎ２を３回、排出及び再充填したフラスコに、ＣｕＩ（１．５０ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３２．６ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、中間体９６（３２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）及び４−クロロベンゼンエチアノール（ｅｔｈｉａｎｏｌ）（１２．５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で、注射器によって、２−プロパノール（０．５ｍＬ）及びエチレングリコール（１４．６ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応懸濁物を８０℃まで一晩加熱した。ＬＣ−ＭＳは、出発材料がなくなり、酸が形成された（エステルが、酸へ加水分解された。）ことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。ＮａＨＳＯ４の添加によって、残留物を酸性化した。ＥｔＯＡｃで水溶液を抽出し、脱水し、濃縮して、実施例３１６を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３９】
工程７：２−（４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）｝Ｎ−エチルキノリン−６−カルボキサミド、実施例３１７の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の実施例３１６（２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０２１ｍＬ、０．１２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４．０  ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１７．５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）及びエチルアミン塩酸塩（２４．９ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、ＮａＨＣＯ３（飽和）及び塩水で洗浄し、脱水し、濃縮し、調製用ＴＬＣ（ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって分離して、黄色の固体として実施例３１７（１４ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４０】
【化２４４】
2011524872.tif 000293
【０９４１】
工程１：メチル２−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝キノリン−６−カルボキシラート、実施例３１８の合成。
【０９４２】
ＣＨ３ＯＨ（０．５ｍＬ）及びトルエン（１．３ｍＬ）中の実施例３１６（４０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、トルエン（０．５ｍＬ）中のＴＭＳＣＨＮ２（０．０６３ｍＬ、０．１２７ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮して、実施例３１８（４０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０９４３】
工程２：２−（２−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝キノリン−６−イル）プロパン−２−オール、実施例３１９の合成。
【０９４４】
０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体３１８（４２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＭｇＣｌを添加した（０．１６５ｍＬ、０．４９５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３．０Ｍ）。０℃で０．５時間撹拌した後、反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。ＮＨ４Ｃｌで反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮した。調製用ＴＬＣ（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって、残留物を分離して、白色の固体として、実施例３１９（１．９ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋、実施例３１８（７ｍｇ）を回収した。
【０９４５】
【化２４５】
2011524872.tif 000294
【０９４６】
工程１：｛２−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］キノリン−６−イル｝メタノール中間体９７の合成
０℃のＴＨＦ（３５ｍＬ）中の中間体９３（１．１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４．８９ｍＬ、４．８９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。０℃で２時間撹拌した後、ＮａＯＨ（１Ｎ、０．９０ｍＬ）で反応混合物を反応停止し、５分間撹拌した。次いで、固体Ｎａ２ＳＯ４を添加し、ろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、濃縮して、無色の油として中間体９７（０．９ｇ）を得、精製せずに、次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４７】
工程２：［２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）キノリン−６−イル］メタノール、中間体９８の合成。
【０９４８】
中間体８４を中間体９７で置き換えたことを除き、スキームＡにおける中間体８５と同様の様式で、中間体９８を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４９】
工程３：［２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−６−イル］メタノール、中間体９９の合成。
【０９５０】
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の中間体９８（６００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末化されたＫ２ＣＯ３（１．５ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間、反応混合物を撹拌した後、ブロモエタン（０．２９８ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩、反応混合物を撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、脱水し、濃縮し、シリカゲル（ｈｅｘ中の１２から１００％ＥｔＯＡｃ）上で分離して、無色の油（２２０ｍｇ）として中間体９９を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９５１】
工程４：［２−（１−エチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−６−イル］メタノール、中間体１００の合成。
【０９５２】
中間体８６を中間体９９で置き換えたことを除き、スキームＡにおける中間体８７と同様の様式で、中間体１００を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９５３】
工程５：（２−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝キノリン−６−イル）メタノール、中間体３１８の合成。
【０９５４】
中間体８４を中間体１００で置き換えたことを除き、スキームＡにおける中間体実施例３０８と同様の様式で、中間体３１８を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９５５】
工程６：（２−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−６−（メトキシメチル）キノリン、実施例３１９の合成。
【０９５６】
０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例３１８（３８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（７．６８ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１時間撹拌した後、ＣＨ３Ｉ（２．３４μＬ、０．２３０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮し、調製用ＴＬＣ（ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって分離して、実施例３１９（２４ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９５７】
【化２４６】
2011524872.tif 000295
【０９５８】
工程１：２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−６−カルバルデヒド、中間体１０１の合成。
【０９５９】
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の中間体９８（１６０ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＯ（８９ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）、分子篩（１６ｍｇ）を添加した。０℃で１０分間、反応混合物を撹拌した後、ＴＰＡＰ（１１．１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で反応混合物を希釈し、ｃｅｌｉｔｅを通してろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濃縮し、シリカゲル（ｈｅｘ中の１２から１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、白色の固体として、中間体１０１（１５８ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６０】
工程２：６−（ジフルオロメチル）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリ、中間体１０３の合成。
【０９６１】
室温のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の中間体１０２（１５６ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄三フッ化物（０．１９ｍＬ、１．０５５ｍｍｏｌ）、次いで、ＥｔＯＨ（７．５μＬ）を添加した。室温で一晩、反応混合物を撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、塩基性及び気体の発生が終了するまで、ＮａＨＣＯ３（飽和）及び固体ＮａＨＣＯ３を添加した。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、蒸発させ、シリカゲル（ｈｅｘ中の８から５０％ＥｔＯＡｃ）上で分離して、中間体１０３（３８ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６２】
工程３：６−（ジフルオロメチル）−２−（１−エチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン、中間体１０４の合成。
【０９６３】
中間体８７を中間体１０３で置き換えたことを除き、スキームＡにおける中間体８７と同様の様式で、中間体１０４を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４００．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６４】
工程４：２−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−６−（ジフルオロメチル）キノリン、実施例３２０の合成。
【０９６５】
中間体８７を中間体１０４で置き換えたことを除き、スキームＡにおける中間体１０４と同様の様式で、実施例３２０を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４１６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６６】
【化２４７】
2011524872.tif 000296
【０９６７】
工程１：｛２−［１−（４−フルオロフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］キノリン−６−イル｝メタノールの合成、中間体１０１の合成。
【０９６８】
中間体８５を中間体９８で置き換えたことを除き、スキームＡにおける中間体８６と同様の様式で、中間体１０１を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３２０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６９】
工程２：２−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］キノリン−６−カルバルデヒド、中間体１０２の合成。
【０９７０】
中間体９８を中間体１０１で置き換えたことを除き、スキームＧにおける中間体１０１と同様の様式で、中間体１０２を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９７１】
工程３：６−（ジフルオロメチル）−２−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン、中間体１０３の合成。
【０９７２】
中間体１０１を中間体１０２で置き換えたことを除き、スキームＧにおける中間体１０２と同様の様式で、中間体１０３を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９７３】
工程４：６−（ジフルオロメチル）−２−［１−（４−フルオロフェニル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］キノリン、中間体１０４の合成。
【０９７４】
中間体８６を中間体１０３で置き換えたことを除き、スキームＡにおける中間体８７と同様の様式で、中間体１０４を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９７５】
工程５：２−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−６−（ジフルオロメチル）キノリン、実施例３２０の合成。
【０９７６】
中間体８７を中間体１０４で置き換えたことを除き、スキームＡにおける中間体実施例３０８と同様の様式で、実施例３２０を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９７７】
【化２４８】
2011524872.tif 000297
【０９７８】
工程１：メチル２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−６−カルボキシラート、中間体１０４及びメチル２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）キノリン−６−カルボキシラート、中間体１０５の合成。
【０９７９】
ジオキサン（１５ｍＬ）中の中間体９４（３３０ｍｇ、１．３０３ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（３３６ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）及び酢酸銅（ＩＩ）（３５５ｍｇ、１．９５５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６３７ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０６ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）及び１，１０−フェナントロリン（９３９ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間、Ｎ２下で反応混合物を撹拌し、次いで、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘキサン中の８から５０％ＥｔＯＡｃ）上で分離して、中間体１０４（より高い極性、１４１ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２９４．３（Ｍ＋Ｈ）＋及び中間体１０５（より低い極性、１３９ｍｇ）、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２９４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９８０】
工程２：メチル２−（１−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−６−カルボキシラート、中間体１０６の合成。
【０９８１】
中間体８６を中間体１０４で置き換えたことを除き、スキームＡにおける中間体８７と同様の様式で、中間体１０６を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４１９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９８２】
工程３：２−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝キノリン−６−カルボン酸、実施例３２１の合成。
【０９８３】
中間体９６を中間体１０６で置き換えたことを除き、スキームＤにおける実施例３１６と同様の様式で、実施例３２１を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９８４】
工程４：２−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝Ｎ−エチルキノリン−６−カルボキサミド、実施例３２２の合成。
【０９８５】
実施例３１６を実施例３２１で置き換えたことを除き、スキームＤにおける実施例３１７Ｅ−７と同様の様式で、実施例３２２を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９８６】
【化２４９】
2011524872.tif 000298
【０９８７】
工程１：２−｛４−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝キノリン−６−カルボン酸、実施例３２３の合成。
【０９８８】
中間体９６を中間体１０６で置き換え、４−クロロベンゼンチオールを５−クロロピリジン−２−チオールで置き換えたことを除き、スキームＤにおける実施例３１６と同様の様式で、実施例３２３を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９８９】
工程２：２−｛４−［（４−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝Ｎ−エチルキノリン−６−カルボキサミド、実施例３２４の合成。
【０９９０】
実施例３１６を実施例３２３で置き換えたことを除き、スキームＤにおける実施例３１７と同様の様式で、実施例３２４を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９１】
【化２５０】
2011524872.tif 000299
【０９９２】
工程１：メチル２−（１−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）キノリン−６−カルボキシラート、中間体１０７の合成。
【０９９３】
中間体８６を中間体１０５で置き換えたことを除き、スキームＡにおける中間体８７と同様の様式で、中間体１０７を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９４】
工程２：２−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝キノリン−６−カルボン酸、実施例３２５の合成。
【０９９５】
中間体９６を中間体１０７で置き換えたことを除き、スキームＤにおける実施例３１６と同様の様式で、実施例３２５を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９６】
工程３：２−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝Ｎ−エチルキノリン−６−カルボキサミド、実施例３２６の合成。
【０９９７】
実施例３１６を実施例３２５で置き換えたことを除き、スキームＤにおける実施例３１７と同様の様式で、実施例３２６を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９８】
【化２５１】
2011524872.tif 000300
【０９９９】
工程１：メチル７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝イソキノリン−３−カルボキシラート、中間体１０８の合成。
【１０００】
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のメチル７−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボキシラート（中間体１０７、市販、２００ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＡＰ（３０．１ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（０．２２９ｍＬ、１．９６９ｍｍｏｌ）を添加し、トリフルオロメタンスルホン酸（ｔｒｉｆｉｌｉｃ）無水物（０．２０ｍＬ、１．１８１ｍｍｏｌ）を滴加した。０℃で３時間撹拌した後、砕いた氷を含有する１ＮＨＣｌに、反応混合物を注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２で混合物を抽出し、脱水し、濃縮し、調製用ＴＬＣ（ｈｅｘ：ＥｔＯＡ＝２：１）によって精製して、黄色の固体として中間体１０８（２３０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１００１】
工程２：メチル７−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−（テトラヒドロ−１Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝イソキノリン−３−カルボキシラート、中間体１０９の合成。
【１００２】
中間体８４Ａを中間体１０８で置き換えたことを除き、スキームＢにおける中間体８８と同様の様式で、中間体１０９を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１００３】
工程３：メチル７−（４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソキノリン−３−カルボキシラート、実施例３２５の合成。
【１００４】
中間体８４を中間体１０９で置き換えたことを除き、スキームＡにおける中間体８５と同様の様式で、実施例３２５を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１００５】
工程４：メチル７−（４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソキノリン−３−カルボキシラート、実施例３２６及びメチル７−（４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イソキノリン−３−カルボキシラート、実施例３２７の合成
中間体９８を実施例３２５で置き換えたことを除き、スキームＦにおける中間体９９と同様の様式で、実施例３２６を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋及び実施例３２７ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１００６】
【化２５２】
2011524872.tif 000301
【１００７】
工程１：４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、中間体１１１の合成。
【１００８】
中間体８４Ａを５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ピリジンで置き換えたことを除き、スキームＢにおける中間体８８と同様の様式で、中間体１１１を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１００９】
工程２：４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、実施例３２８の合成。
【１０１０】
中間体８４を中間体１１１で置き換えたことを除き、スキームＡにおける中間体８５と同様の様式で、実施例３２８を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０１１】
工程３：４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１’−シクロプロピル−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１’Ｈ−１，４’−ビピラゾール、実施例３２９の合成。
【１０１２】
中間体８５を実施例３２８で置き換えたことを除き、スキームＡにおける中間体８６と同様の様式で、実施例３２９を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４７１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０１３】
【化２５３】
2011524872.tif 000302
【１０１４】
工程１：６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノリン−２−カルボキサミド中間体１１３。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に酸、市販の中間体１１２（２００ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）を懸濁し、ＤＭＦ（０．１７５ｍＬ、２．２６１ｍｍｏｌ）を添加し、氷槽中で冷却した。数分にわたって、塩化オキサリル（０．１３２ｍＬ、１．５０８ｍｍｏｌ）を滴加した。気体が激しく発生した。室温まで加温し、１時間撹拌し、次いで、ジメチルアミン気体中に数分間通気した。室温で一晩撹拌した。水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。抽出物を塩水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、蒸発させ、高真空下、室温で乾燥させた。乾燥させると直ちに固化した油。
ｗｔ＝２７９ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９、２８１
さらなる精製なしに使用した。
【１０１５】
工程２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−２−カルボキサミド、中間体１１４。密封されたバイアル中で、臭化物中間体１１３（２７７ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）、ＢＩＳＰＩＮ（１９３ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２１９ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）と混合した。Ｎ２気体中に通気し、次いで、Ｎ２で容器を布で覆うことによって脱気し、Ｔｅｆｌｏｎ栓で密封した。８０℃まで加熱した。一晩、加熱及び撹拌した。１６時間後に、室温まで冷却した。水で希釈し、ＭＥＫ−ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、塩水で洗浄し（１×）、ＭｇＳＯ４上で脱水し、活性炭で脱色し、ろ過し、蒸発させ、高真空下、室温で乾燥させた。粘性のある琥珀色の油。
ｗｔ＝３１３ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７。
さらなる精製なしに使用した。
【１０１６】
工程３：６−｛４−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノリン−２−カルボキサミド、中間体１１５。ＤＭＦ（３．２ｍＬ）中の、ヨウ化物中間体６１（２８７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ボロナート中間体１１４（３１３ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を溶解し、密封された管中の水（０．７２ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（３６０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、Ｎ２気体中に通気することによって脱気し、Ｎ２下に配置し、ねじ込み式Ｔｅｆｌｏｎ栓で密封した。９０℃まで７．５時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、一晩撹拌した。水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３×）、塩水で抽出物を洗浄し（１×）、ＭｇＳＯ４上で脱水し、活性炭で脱色し、ろ過し、乾燥状態までろ液を蒸発させ、高真空下、室温で乾燥させた。こげ茶色の粘性のある油。
ｗｔ＝４４６ｍｇ
調製用ＴＬＣ（ＳｉＯ２、２０×２０ｃｍ、１０００ミクロン、４プレート；ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ、１２：８：２）フィルムによって精製、
ｗｔ＝１４６ｍｇ（４４％）
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４。
【１０１７】
工程４：６−｛４−［（５−クロロピリジンー２−イル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノリン−２−カルボキサミド、実施例３３０。ＴＨＰキノリンアミド中間体１１５（１８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中の４ＭＨＣｌを添加した。室温で撹拌した。直ちに沈殿した。乾燥状態になるまで蒸発させ、１０分間撹拌しながら、エーテルで黄色の固体を摩砕した。ピペットでエーテルを除去し、反復した。トルエンを残留物に添加し、蒸発させ、高真空下で、室温で乾燥させた。黄色の固体。
ｗｔ＝１４５ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０。
【１０１８】
工程５：６−｛４−［（５−クロロピリジンー２−イル）スルファニル］−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノリン−２−カルボキサミド、実施例３３１。ジオキサン（３ｍＬ）中の、ピラゾール実施例３３０（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３８ｍｇ、０４４２ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を混合し、空気下で、密封された管中にＤＭＡＰ（１０７ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７９ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）及び１，１０−フェナントロリン（１５８ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）を添加し、Ｔｅｆｌｏｎ栓で密封した。９０℃まで加熱した。加熱し、１６時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。
水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。抽出物を塩水で洗浄し（１×）、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、蒸発させ、高真空下、室温で乾燥させた。琥珀色の半固体。
調製用ＴＬＣ（ＳｉＯ２、２０×２０ｃｍ、１０００ミクロン、２プレート；ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ、１２：８：２）によって精製した。
無色のガラス。
ｗｔ＝４７ｍｇ（４８％）
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０。
【１０１９】
１Ｈｎｍｒ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）キノリン及びＣｌ−ｐｙｒ（ｄ８．４８−６．９、様々なｓ，ｄ，８Ｈ）、ピラゾール（ｄ７．８３，ｓ，１Ｈ）、ＣＨシクロプロピル（ｄ３．８，ｍ，１Ｈ），Ｎ−ＣＨ３（ｄ３．２４及び３．２０、ともにｓ，３Ｈｅａ）、ＣＨ２−ＣＨ２シクロプロピル（ｄ１．３４及び１．１９、ともにｍ，２Ｈｅａ）。
【１０２０】
【化２５４】
2011524872.tif 000303
【１０２１】
工程１：６−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）キノリン、中間体１１７。市販のアルデヒド中間体１１６（２３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に懸濁し、Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（０．３１３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液、続いて、ＥｔＯＨ（０．０１２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、塩基性及び気体の発生が停止するまで、飽和ＮａＨＣＯ３及び固体ＮａＨＣＯ３を添加した。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３×）、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、蒸発させ、高真空下、室温で乾燥させた。薄茶色の固体。ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨの少量の中に溶解し、シリカゲルの少量とともに１５分間撹拌した。ろ過し、蒸発させ、高真空下、室温で乾燥させた。薄茶色の固体。
ｗｔ＝２４０ｍｇ（９３％）
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８、２６０。
【１０２２】
工程２：２−（ジフルオロメチル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン、中間体１１８。密封されたバイアル中で、臭化物中間体１１７（２３９ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）、ＢＩＳＰＩＮ（２４０ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０．３３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２７３ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）ＩをＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）と混合した。Ｎ２気体中に通気し、次いで、Ｎ２で容器を覆うことによって脱気し、Ｔｅｆｌｏｎ栓で密封した。８０℃まで加熱した。加熱し、一晩撹拌した。１６時間後に、室温まで冷却した。水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×；幾らかの不溶性物質を除去するために、フィルターセルを通してろ過しなければならなかった。）で抽出し、塩水で洗浄し（１×）、ＭｇＳＯ４上で脱水し、活性炭で脱色し、ろ過し、蒸発させ、高真空下、室温で乾燥させた。
琥珀色の油。ｗｔ＝２９３ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６。
さらなる精製なしに使用した。
【１０２３】
工程３：６−｛４−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−２−（ジフルオロメチル）キノリン、中間体１１９。スキームＯの工程３に示されている操作に従って、この中間体をヨウ化物中間体６１及びボロナートエステル中間体１１９から調製した。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２。
【１０２４】
工程４：６−｛４−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（ジフルオロメチル）キノリン、実施例３３２。スキームＯの工程４に示されている操作に従って、中間体１１９からこの中間体を調製した。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８。
【１０２５】
工程５：６−｛４−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（ジフルオロメチル）キノリン、実施例３３３。ＤＭＦ（１ｍＬ）中にピラゾール実施例３３２（４０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を溶解し、Ｋ２ＣＯ３（４３ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）及びフルオロヨードエタン（０．０１２ｍＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３×）、塩水で抽出物を洗浄し（１×）、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、ろ液を蒸発させ、高真空下、室温で乾燥させた。調製用ＴＬＣ（ＳｉＯ２、２０×２０ｃｍ、１０００ミクロン、１プレート；ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、３：１）によって、フィルム残留物を精製した。白色の固体。
ｗｔ＝３６ｍｇ（８０％）
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４。
【１０２６】
１Ｈｎｍｒ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）キノリン（ｄ８．４９，ｓ，１Ｈ；ｄ８．４２，８．２８，８．１６及び７．７４，全てｄ，１Ｈｅａ），ピラゾール（ｄ７．８３，ｓ，１Ｈ），ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ−Ｓ（ｄ７．２，７．１，何れもｄ，２Ｈｅａ），ＣＨＦ２（ｄ６．８，大きなカップリング定数を有するｔ，１Ｈ），ＣＨ２−ＣＨ２−Ｆ（ｄ４．９８，４．８８，４．６及び４．５７，全てｔ，１Ｈｅａ）。
【１０２７】
【化２５５】
2011524872.tif 000304
【１０２８】
工程１：３−クロロ−６−（メチルスルファニル）ピリダジン、中間体１２１。市販の二塩化物中間体１２０（８．７ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、ＤＭＦ（６０ｍＬ；完全には可溶性でない。）中のＣＨ３ＳＮａ（４．１ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）の溶液を１５分にわたって添加した。冷たい水槽を使用することによって、穏やかな発熱を制御した。室温で一晩撹拌した。ＤＭＦの多く（約５０ｍＬ）を蒸発させた後、固体が沈殿した時点で、大量の水で希釈した。室温で２時間撹拌した。白色固体をろ過し、水で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２中に固体を溶解し、水を分離し、ＭｇＳＯ４上で脱水した。ろ過し、蒸発させ、高真空下、室温で乾燥させた。灰白色の固体。
ｗｔ＝５．７７４ｇ（６２％）
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６１。
【１０２９】
工程２：３−（メチルスルファニル）−６−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリダジン、中間体１２２。密封された管中で、トルエン（７ｍＬ）及びＥｔＯＨ（３ｍＬ）の溶液中に、クロロチオエーテル中間体１２１（４８０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）及びボロン酸エステル中間体２６（９１４ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を溶解し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）（１７３ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）及び２ＭＮａ２ＣＯ３水溶液（３  ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２気体中に通気し、Ｎ２を加えたフラスコを覆うことによって、脱気した。Ｔｅｆｌｏｎ栓で密封し、１１０℃まで加熱した。一晩、加熱及び撹拌した。１６時間後に室温まで冷却し、水を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×；微細な不溶性物質を除去するために、フィルターセルを通してろ過した。）で抽出し、塩水で抽出物を洗浄し（１×）、ＭｇＳＯ４上で脱水し、活性炭で脱色し、ろ過し、蒸発させ、高真空下、室温で乾燥させた。粘性のある透明な濃い琥珀色の油。
【１０３０】
Ｂｉｏｔａｇｅ［ＳｉＯ２、４ＯＭ；勾配、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ：０−１２％Ｂ（１容量）、１２から７０％（１０容量）、７０％（２容量）、７０から１００％（２容量）］で精製した。静置すると固化した粘性のある黄色の油、
ｗｔ＝５７４ｍｇ（７０％）
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２９９。
【１０３１】
工程３：３−（メチルスルファニル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリダジン、中間体１２３。ＴＨＰチオエーテル中間体１２２（２８６ｍｇ、１．０３５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中の４ＭＨＣｌを添加し、室温で撹拌した。直ちに沈殿した。室温で２．５時間撹拌し、次いで、乾燥状態になるまで蒸発させた。１時間３０分間撹拌しながら、エーテルで固体残留物を摩砕した。ピペットでエーテルを除去し、トルエンを添加し、蒸発させた。高真空下、室温で、白色の固体を乾燥させた。ｗｔ＝２２１ｍｇＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９３。
【１０３２】
工程４：３−［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（メチルスルファニル）ピリダジン、中間体１２４。ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中にピラゾール中間体１２３（２２０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びブロモフルオロピリジン（２７２ｍｇ、１．５４５ｍｍｏｌ）を溶解し、密封されたバイアル中で、プロリン（２４ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２８５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２気体中に通気し、Ｎ２を加えた容器を覆うことによって、脱気した。Ｔｅｆｌｏｎ栓で密封し、１００℃で一晩加熱した。１８時間後に室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×；微細な不溶性物質を除去するために、フィルターセルを通してろ過した。）で抽出し、塩水で抽出物を洗浄し（１×）、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、蒸発させ、高真空下、室温で乾燥させた。調製用ＴＬＣ（ＳｉＯ２、２０×２０ｃｍ、１０００ミクロン、２プレート；ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、３：１）によって、琥珀色のフィルムを精製した。
ｗｔ＝７０ｍｇ（２４％）
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８。
【１０３３】
工程５：３−［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（メチルスルホニル）ピリダジン、中間体１２５。ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ；幾らかの加熱を必要とした。）中にピリダジンチオール中間体１２４（７０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を溶解し、１分にわたって、水（２．５ｍＬ）中のオキソン（４４９ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。発熱性。白色固体が沈殿した。室温で５時間撹拌し、固体をろ過し、水及びＭｅＯＨで洗浄した。ｗｔ＝９０ｍｇ。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０。
【１０３４】
工程６：３−［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（メチルスルホニル）ピリダジン、中間体１２６。ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ；完全には可溶性でない。）中にピラゾールスルホン中間体１２５（８９ｍｇ、０．２４２ｍｏｌ）を溶解し、ＮＩＳ（６０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、続いて、ＴＦＡ（２滴）を添加した。室温で一晩撹拌した。さらにＮＩＳ（６０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間、撹拌を継続し、次いで、さらにＴＦＡ（２滴）を添加し、週末にわたって室温で撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３及び塩水で洗浄した（１×ｅａ）。ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、蒸発させ、高真空下、室温で乾燥させた。白色固体。ｗｔ＝５４ｍｇ（％）ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６。
【１０３５】
工程７：３−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−６−（メチルスルホニル）ピリダジン、実施例３３４。ＮＭＰ（１ｍＬ）中に４−クロロチオフェノール（３８ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を懸濁し、密封されたバイアル中に、ＮａＨの６０％油分散液（１０．５ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を添加した。気体が発生。反応混合物の色は濃い紫色となり、全ての固体が溶解した。室温で１０分間撹拌し、次いで、ＮＭＰ（２ｍＬ）中のヨウ化物中間体１２６（５３ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の溶液、続いて、ＣｕＩ（２３ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２で脱気し、Ｔｅｆｌｏｎ栓で密封し、１２０℃まで加熱した。７時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ及び濃ＮＨ３（１．５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。抽出物を塩水で洗浄し（１×）、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、乾燥状態になるまで蒸発させた後、高真空下、室温で乾燥させた。調製用ＴＬＣ（ＳｉＯ２、２０×２０ｃｍ、１０００ミクロン、４プレート；ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、３：１）によって、淡い琥珀色の油状残留物を精製した。白色の固体。
ｗｔ＝１３ｍｇ（２４％）
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２。
【１０３６】
１Ｈｎｍｒ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ピラゾール、ピリダジン、ピリジン（ｄ８．２５，ｄ，１Ｈ；ｄ８．０，７．９５，何れもｍ，４Ｈ；ｄ７．６４，ｔ，１Ｈ），ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ（ｄ７．２４，７．１４，何れもｄ，２Ｈｅａ），ＳＯ２ＣＨ３（ｄ３．４５，ｓ，３Ｈ）。
【１０３７】
【化２５６】
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【１０３８】
【表４８】
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【１０３９】
【化２５７】
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【１０４０】
【表４９】
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【１０４１】
本発明のある特定の実施形態を参照しながら、本発明を記載及び例示してきたが、当業者は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、操作及びプロトコールの様々な適合、変化、変更、置換、欠落又は追加を行い得ることを理解する。
【国際調査報告】
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