(57)【要約】【課題】  隆鼻術に用いる鼻筋用インプラントは、全てシリコンゴム或いはＥ−ＰＴＦＥ（膨張ポリテトラフルオロエチレン）で作られ、宿主組織の一部となることができず、インプラントの位置移動、皮膚磨耗、皮膚腐食が生じやすく、よく見るとインプラントに気がつく、その他の欠点がある。【解決手段】  一種の鼻筋用生体インプラントであって、牛或いは豚から動物材料を集め、動物の腱或いは靭帯を原材料とし、動物の原材料に対して脱細胞処理を行い、動物の原材料を鼻筋に植込みできる様な形状に加工し、動物の原材料に対してエポキシ架橋固定処理を行い、動物の原材料に対して抗原除去処理を行い、動物の原材料に対して抗原除去処理を行い、動物の原材料に対して組織を誘導するアルカリ処理を行い、カップリング活性物質を動物原材料に取り入れて、成長因子と幹細胞が活性を維持する様にし、動物の原材料を消毒液が入っている容器の中に入れて滅菌、消毒する。【選択図】  図１
2011528586.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
鼻筋用生体インプラントの製造方法であって、以下の手順が含まれる。
牛或いは豚から動物材料を集め、動物の腱或いは靭帯を原材料とする、
動物材料に対して脱細胞処理を行う、
動物材料を鼻筋に植込みできる様な形状に加工する、
動物材料に対して架橋処理を行う、
動物材料に対して抗原除去処理を行う、
動物材料に対して組織のアルカリ処理を行う、
成長因子と幹細胞が付着するような活性物質を動物材料に取り入れて、
動物材料を殺菌液が入っている容器の中に入れて殺菌する。
【請求項２】
前記の脱細胞処理において、酵素を用いて細胞壁を酵素分解し、又は界面活性剤を用いて細胞壁を破壊して、細胞除去処理を行う請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記酵素分解において、トリプシン又はペプシンを用いて細胞を除去する請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記界面活性剤が、トリトンX100、ツイン20、乳化剤OP-10である請求項２に記載の製造方法。
【請求項５】
動物材料に対する架橋処理は、次のエポキシ化合物を使用して、行われる、
2011528586.tif 000005
ここで、
R=CnH2n+1基、或いは、
2011528586.tif 000006
は、
ｎ＝0、1、2、3…12の架橋剤である請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
動物材料に対して抗原除去処理を行う手順において、求核試薬と強水素結合形成剤を採用することにより、−NH2、−OH、−SHその他の基との水素反応を容易に活性化し、特定基をブロックし、特定構造を変更する請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】
前記求核試薬は、カルボキシル酸無水物、塩化アシル、アシルアミド、エポキシ化合物が含まれる請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
前記強水素結合形成剤には、グアニジン化合物が含まれる請求項６に記載の製造方法。
【請求項９】
前記アルカリ処理段階において、1−4Nの水酸化ナトリウムを用いて動物材料を特定時間浸す請求項１に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記活性物質には、アルギニン、グリシン、アスパラギン酸とともに１６リシン  オリゴペプチドを含むポリペプチドである請求項１に記載の製造方法。
【請求項１１】
鼻筋用生体インプラントであって、次の手順で製造される。
牛或いは豚から動物材料を集め、動物の腱或いは靭帯を原材料とする、
動物材料に対して脱細胞処理を行う、
動物材料を鼻筋に植込みできる様な形状に加工する、
動物材料に対して架橋処理を行う、
動物材料に対して抗原除去処理を行う、
動物材料に対して組織のアルカリ処理を行う、
成長因子と幹細胞が付着するような活性物質を動物材料に取り入れて、
動物材料を殺菌液が入っている容器の中に入れて殺菌する。
【請求項１２】
前記の脱細胞処理において、酵素を用いて細胞壁を酵素分解し、又は界面活性剤を用いて細胞壁を破壊して、細胞除去処理を行う請求項１１に記載の鼻筋用生体インプラント。
【請求項１３】
動物材料に対する架橋処理は、次のエポキシ化合物を使用して、植え込まれる、
2011528586.tif 000007
ここで、
R=CnH2n+1基、或いは、
2011528586.tif 000008
は、
ｎ＝0、1、2、3…12の架橋剤である請求項１１に記載の鼻筋用生体インプラント。
【請求項１４】
動物材料に対して抗原除去処理を行う手順において、求核試薬と強水素結合形成剤を採用することにより、−NH2、−OH、−SHその他の基との水素反応を容易に活性化し、特定基をブロックし、特定構造を変更する請求項１１に記載の鼻筋用生体インプラント。
【請求項１５】
前記アルカリ処理段階において、1−4Nの水酸化ナトリウムを用いて動物材料を特定時間浸す請求項１１に記載の鼻筋用生体インプラント。
【請求項１６】
前記活性物質には、アルギニン、グリシン、アスパラギン酸とともに１６リシン  オリゴペプチドを含むポリペプチドである請求項１１に記載の鼻筋用生体インプラント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は人体インプラントのための医用プロテーゼの分野に関わるもので、具体的に言うと、隆鼻外科手術用の鼻筋用生体インプラントに関わるものである。
【背景技術】
【０００２】
隆鼻術は、整形術の中で一番良く見られる美容整形手術である。現在、隆鼻術に用いる鼻筋用インプラントは、全てシリコンゴム或いはＥ−ＰＴＦＥ（膨張ポリテトラフルオロエチレン）で作られている。この二種類の材料は生体不活性を有して、植込み後、人体と共存できるが、その組成と構造が人の体と似ている所が一切ない為、宿主組織の一部となることができない。そのため、インプラントの位置移動、皮膚磨耗、皮膚腐食が生じやすく、また、よく見るとインプラントに気がつく、その他の欠点がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
そのため、上記欠点が避けられる新たな鼻筋用生体インプラントが依然として必要となっている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の目的を実現するために、本発明では、鼻筋用の生体インプラントの製造方法を提供するのである。その製造方法には下記の手順が含まれる。
【０００５】
牛或いは豚から動物材料を集め、動物材料は腱或いは靭帯とし、
動物材料に対して脱細胞処理を行う、
動物材料を鼻筋に植込みできる様な形状に加工する、
動物材料に対して架橋結合処理を行う、
動物材料に対して抗原除去処理を行う、
動物材料に対して組織誘導のアルカリ処理を行う、
活性物質を動物原材料に取り入れて、活性物質に成長因子と幹細胞が付着できる様にし、
動物の原材料を殺菌液が入っている容器の中に入れる。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】本発明の実施例の中での生体型鼻筋インプラントの平面図である。
【図２】生体型鼻筋インプラントのサンプルの写真である
【発明を実施するための形態】
【０００７】
下記の具体的な説明は、本発明が実施した最適の実施例である。本説明は本発明を制限するものではなく、ただ単に本実施例の一般原則として説明するわけである。本発明の要旨は添付の請求項により定義される。
【０００８】
本発明は、動物の腱或いは靭帯を原材料として鼻筋用生体インプラントを製造する方式に関わるものである。先ず、原材料に対して浄化処理を行ってから、脱細胞処理を行い、更にエポキシ化合物にて固定する。その後、多種多様な抗原除去技術、組織誘導技術及び一連の他の生物化学的技術を応用して、原材料に対して処理を行う。本発明において、鼻筋用生体インプラントは、人体組織に似ていて、良好な生体親和性と高い安定性があり、容易に分解されず、宿主組織が成長を開始するときのみ受動的に分解され、免疫拒否反応が起きない。また、本発明のインプラントは、組織を誘導して再生させ、宿主周辺の組織と一体に生長して、徐々に宿主組織そのものに変わる。本発明のインプラントは感触が本物に近く、位置移動、皮膚摩耗、皮膚腐食が起きない。
【０００９】
本発明では、動物（好ましくは、牛或いは豚）の腱或いは靱帯を鼻筋用インプラントの原材料とする鼻筋用生体インプラントの製造方法を提供している。原材料に対する製造プロセスには、脱細胞処理（細胞除去処理）、成型加工、架橋結合及び固定処理、多種多様の抗原除去処理、アルカリ処理、誘導を活性するための活性層の表面変性及び放射線照射殺菌がある。具体的な技術的作業の流れは、以下の通りである。
【００１０】
1.動物の腱或いは靱帯に対して予め処理を行う、
2.脱細胞処理、
3.成型加工、
4.架橋結合処理、
5.抗原除去処理、
6.アルカリ処理、
7.誘導活性層の表面変性
8.殺菌と包装。
【００１１】
手順１：上記手順１において、動物の腱或いは靱帯に含まれる基本成分であるコラーゲン繊維が集めらえる。好ましくは、既存技術でよく知られた技術を使用して、牛或いは豚から、腱或いは靱帯が集められる。薬効範囲の広い殺菌剤を使用して、原材料を浸して消毒し、余分な組織や異物を除去する。そして、材料は、下記手順３に記述されている通りの所望のサイズと長さに切り取られる。
【００１２】
手順２：脱細胞の段階において、酵素を用いて細胞壁の酵素分解するか、或いは、洗浄剤（界面活性剤）を用いて細胞壁を破壊し、洗浄脱処理を行って、原材料（腱或いは靱帯）の細胞を除去する。酵素分解法とは、トリプシン或いはペプシン或いは両方の複合酵素を用いて、その中の細胞を分解するのである。界面活性剤としては、トリトン（Triton）X100、ツイン（Tween）-20、乳化剤OP-10等を優先して用い、細胞壁を破壊し洗浄する。
【００１３】
手順３：成型加工の段階において、よく知られた既存技術による処理によって、図１の様に、材料を鼻筋用生体植込み形状に加工する。
【００１４】
手順４：架橋結合及び固定処理において、架橋結合のためのコラーゲン・タンパク質を利用した固定剤を使用し、原材料を安定化させる。この固定剤は、次の式で示すエポキシ化合物を使用できる。
2011528586.tif 000003
で、
その中、R=CnH2n+1基、或いは
2011528586.tif 000004
で、
n＝0、1、2、3…12である。試薬の濃度が0.1−1Nである。反応温度は0-45℃の間（50度以下が最適）を選択し、反応時間は2-96時間から選択する。
【００１５】
手順５：現代免疫学の原理によって、動物の幹組織の抗原性は、主として、特定部位に位置し特定構造の中にある活性基に由来する。それらの活性基は、-H2*、-OH*、-SH*等を含む。特定構造は、主に、螺旋タンパク質の鎖により形成される、いくつかの特定の水素結合からくる。その特定部位と特定構造は、抗原の決定要素と呼ばれる。抗原除去手順は、複合試薬を採用して活性基の運動を制止し、特定構造を変更する。特定活性基を封鎖するのに用いる試薬は、主に-H2*、-OH*、-SH*、その他の類似の基と容易に反応しやすい求核試薬である。これらはカルボン酸無水物、塩化アシル、アシルアミド、エポキシ化合物等である。特定構造を変更する試薬は、塩酸グアニジン等のクラスワンの強水素結合形成剤である。特定構造は、主に、螺旋構造のタンパク質の鎖から形成される、いくつかの特定の水素結合より形成されるので、強水素基の形成剤を用いて、特定の水素結合を置換することにより、特定構造を変更するのである。基に付された“*”印は、小数の特定基であり、特定の部位に位置し、免疫信号への反応を生じることができる。それらは、標準的な-NH2、-OH、-SH基などではない。これらの特定基は、非常に高いエネルギー活性状態にあり、好ましくは、求核試薬と初期反応する際、例えば、触媒の活性中心では、好ましくは、反応剤或いは毒素の反応が適するのである。
【００１６】
手順６：アルカリ処理の主な目的は、存在する可能性のあるプリオンを破壊することである。例えば、35±2℃の間で、1-4Nの水酸化ナトリウム溶液を採用して、最低60分間、プロテーゼを浸す。当該処理は、膨大な研究によって、プリオンを破壊するには有効であることが証明されている。
【００１７】
手順７：上記手順７において、界面変性には、活性物質をカップリングさせる過程が含まれる。この活性物質は、成長因子及び幹細胞をプロテーゼ材料に付着させる能力がある。プロテーゼは、植込み後、人体の自己修復能力から解放された成長因子と幹細胞を付着させて、豊富化させることができる。これにより、長期間にわたり、プロテーゼの中で、高効率で成長因子と幹細胞を成長させ、幹細胞を修復母組織に分化するように誘導し、再度、新組織を分裂させ、増殖させ、再生させる。最終的には、自分自身の鼻筋組織に自体化させるのである。導入した活性物質は、特定のポリペプチド或いはグリコサミノグリカン化合物である。ここで、特定のポリペプチドは、主に、アルギニン、グリシン、アスパラギン酸、及び、他の成分とともに、16リシン  オリゴペプチドを形成する。例えば、主に、ヒアルロン酸、硫酸コンドロイチン、コルチソン硫酸、ケラチン硫酸、ヘパリン、ヘパリン硫酸等であるグリコサミノグリカンとともに、リシン（16）−グリシン−アルギニンーグリシンーアスパラギン酸−セリン−プロリン−システインから構成されたポリペプチドが挙げられる。導入方法には、カップリング、化学吸着、物理吸着、又はコラーゲン膜包み等がある。カップリングが好ましい。使用されるカップリング結合剤は、インターナル  カルボキシリック・ジアシド無水物、ジアシル・ジクロライド、ジアシル・ジアミド、カルボジイミド、及び、ジエポキサイドを使用できる。
【００１８】
手順８：殺菌と密封包装段階において、プロテーゼを、生理食塩水溶液を収容するニ層のプラスチック袋の中に封入する。包装した製品は最低、25kGyのγ線照射で殺菌される。この殺菌方法は、プリオンを除く既知の病原体を殺す効果が証明されている。
【００１９】
現在、応用されているシリコンゴム及びE-PTFE（膨張ポリテトラフルオロエチレン）鼻筋インプラントに比べ、本発明の鼻筋用生体モデルインプラントの特徴は、純天然材料により作られたものである。その組成は、基本的には、人体組織に類似し、それは、良好な生体適合性を有し、免疫拒否反応がない。本発明インプラントの人体への植え込み後、宿主組織がインプラントの中へ成長するように誘導し、宿主周辺の組織と一体となって治癒し、本物にそっくりであり、異物としての刺激もなく、位置移動が発生しなく、腐食せず、外部に露出せず、他の合併症も起きない。
【実施例】
【００２０】
新鮮で健康な豚の腱或いは靭帯を取り、0.1％濃度の臭化ベンザルコニウム消毒液の中に60分間浸し、異物を除去し、素材を所望のサイズと長さに修理し切り取る。その後、取りだして、洗浄し、トリプシン−トリス塩酸緩衝液の中に入れ、室温状態で2-24時間酵素分解させる。その後、取り出して、水にて流し洗い、1μmのベンゾイル・フルオロサルファイド・プロテアーゼ阻害剤が含まれた1％の乳化剤OP-10溶液の中に入れて、8時間浸し、再度、取り出す。攪拌しながら、水で3回洗浄した後、取り出す。水分を除去してから、専用の型にて、図１に示す形の様に、所望の構造形状に加工する。固定反応器の中に入れて、架橋剤にて架橋固定する。架橋剤は上記エポキシ化合物、或いは、0.1-1Nのアジピン酸クロリドの中に入れ、室温の中で2−96時間、反応させる。架橋反応が終わった後、原材料を取り出して、洗浄し、抗原反応装置の中に入れ、上記の求核試薬の１つを入れ、室温状態で10-16時間反応させる。2種類の異なる試薬を選んで、2回の反応を行ってから、塩酸グアニジン溶液にて5-30℃で8-24時間反応させる。原材料を取り出し、洗浄してから、30-35℃の環境の下で1-24の水酸化ナトリウム溶液の中に入れ、60分間浸してから溶液を廃却する。希釈された酸溶液にて残りの水酸化ナトリウムを中和させ、再度洗浄する。特別用途の界面変性反応装置の中に入れて、リシン（16）−グリシン−アルギニンーグリシンーアスパラギン酸−セリン−プロリン−システインのポリペプチド及びアジピン酸クロリド架橋試薬を入れ、25±2℃の温和な状態で8−16時間反応させ、取り出して、十分洗浄する。生理食塩水溶液を入れた２層プラスチック袋に密閉し、放射線照射殺菌を行い、最終製品を得る。
【００２１】
上記の通り特定の実施例を説明したが、本発明の要旨を逸脱することなく、多数の改変を行うことができる。本発明の特許請求の範囲は、このような多数の改変を含み、本発明の技術的範囲内とすることを意図するものである。
【図１】
2011528586.tif 000009
【図２】
2011528586.tif 000010
【国際調査報告】
2011528586.tif 000011
2011528586.tif 000012
2011528586.tif 000013
2011528586.tif 000014