(57)【要約】  本発明は、結晶性イミダゾール−５−カルボン酸誘導体、特に、結晶性２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）１，１’−ビフェニル−メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸，１−［（イソプロポキシ）−カルボニルオキシ］メチルエステル、その調製方法及び使用について開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物の結晶。
【化１】
2011500515.tif 000010
【請求項２】
以下の回折角２θ（０）を含む粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする請求項１に記載の結晶：
高強度Ｘ線：６．９２±０．１０、２７．１４±０．１０；
中強度Ｘ線：１２．０２±０．１０、１３．９０±０．１０、１４．５８±０．１０、１５．１８±０．１０、１６．６０±０．１０、１７．５６±０．１０、１８．４２±０．１０、１８．９４±０．１０、２０．２６±０．１０、  ２０．８８±０．１０、２２．０８±０．１０、２３．１０±０．１０、２３．４６±０．１０、２４．１４±０．１０、２４．４０±０．１０、２５．１６±０．１０、２５．７４±０．１０、２６．３２±０．１０、２６．６６±０．１０、２７．８０±０．１０、２９．４０±０．１０。
【請求項３】
結晶が、基本的に図（１）に示される粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする請求項１に記載の結晶。
【請求項４】
請求項２に記載の結晶を調製する方法であって、１０℃から溶媒の沸点までの温度で極性溶媒中に式（Ｉ）の化合物を溶解し、かかる溶液を−２５℃〜２５℃に冷却し、式（Ｉ）の化合物の結晶を沈殿させるステップを含む、方法。
【請求項５】
請求項２に記載の結晶を調製する方法であって、１０℃から溶媒の沸点までの温度で極性溶媒中に式（Ｉ）の化合物を溶解し、低極性溶媒を添加し、−２５℃〜２５℃に冷却し、式（Ｉ）の化合物の結晶を沈殿させるステップを含み、前記極性溶媒と低極性溶媒との容積比が１０：１から１：２であることを含む、方法。
【請求項６】
極性溶媒が、プロトン性極性溶媒、非プロトン性極性溶媒又はその混合物であることを含む、請求項４又は５に記載の方法。
【請求項７】
プロトン性極性溶媒が、アルコール又は有機酸であることを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
プロトン性極性溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ペンタノール、イソペンタノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、マレイン酸、クエン酸又はシュウ酸から選択されることを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
非プロトン性極性溶媒が、Ｃ１−６エステル、Ｃ１−６ニトリル、Ｃ１−６ケトン、Ｃ１−６アミド、Ｃ１−６スルホキシド、Ｃ１−６スルホン、Ｃ１−６ハロゲン化アルカン又はピロリドンから選択されることを含む、請求項４又は５に記載の方法。
【請求項１０】
非プロトン性極性溶媒が、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、アセトン、メチルイソブチルケトン、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン又はＮ−エチルピロリドンから選択されることを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
低極性溶媒が、Ｃ３−１０アルカン、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ２−１０エーテル又はＣ６−１０芳香族炭化水素であることを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項１２】
低極性溶媒が、ｎ−ペンタン、ｎ−へキサン、ｎ−ヘプタン、２−メチルへキサン、３−メチルへキサン、シクロへキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、イソプロピルベンゼン、１，２，３，４−テトラリン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、アニソール、メチルターシャリーブチルエーテル、エチルターシャリーブチルエーテル又はグリコールジメチルエーテルから選択されることを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
プロトンを含む有機溶剤中の式（II）の化合物の保護基を除去することで式（Ｉ）の化合物が得られ、前記プロトンが、アルコール、水、有機酸又は無機酸により提供されることを含む、請求項４、５、７、８、１０、１１又は１２のいずれかに記載の方法。
【化２】
2011500515.tif 000011
【請求項１４】
請求項１又は２に記載の結晶と、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項１５】
降圧薬の調製における請求項１又は２に記載の結晶の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品合成分野に属し、具体的には、イミダゾール−５−カルボン酸誘導体の結晶（式Ｉ、化学名：２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸，１−［（イソプロポキシ）−カルボニルオキシ］メチルエステル）、その調製方法及び降圧薬の調製のための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）の化合物はアンジオテンシンII受容体拮抗薬の一種であり、化学名は、２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸，１−［（イソプロポキシ）−カルボニルオキシ］メチルエステルである。中国特許公開公報第１０１０２４６４３Ａ号は、その構造及び降圧薬の調製のための使用を開示している。
【０００３】
【化１】
2011500515.tif 000002
【０００４】
式（Ｉ）の化合物の固体の物理的特性について、中国特許公開公報第１０１０２４６４３Ａ号は、白色固体であり、融点が１３４．５〜１３６℃であると開示している。しかしながら、中国特許公開公報第１０１０２４６４３Ａ号は式（Ｉ）の化合物の結晶構造を開示していない。
【０００５】
化合物の結晶状態は、実際の医薬用途の過程において非常に重要である。非晶質固体と比較する場合、結晶性化合物の固体の物理的特性は変化し、医薬用途の全過程に影響する。例えば、固体の流動性は、薬剤調製過程における物質処理の難易度に影響する。流動性の乏しい粉末状固形化合物は、その後に続く薬剤調製に不向きである。水への固体の溶解性は、薬剤の吸収、有効性、代謝及びシロップ等の液剤の調製に顕著に影響する。固形化合物はまた、圧縮挙動及び保存性にも影響する。例えば、結晶性化合物は、容易に吸湿して変容するという非晶質化合物の欠点を克服し、耐光性及び熱安定性を有する。
【０００６】
前記固体の物理的特性には、結晶セルの構造及び配向性が影響し、物質の固有の結晶形を確定する。かかる結晶形は、非晶質物質又は他の結晶形とは異なる、熱力学的な行動をする。前記特定の結晶形は、研究室において融点測定器、熱重量分析（ＴＧＡ）又は示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用して熱特性の測定をすることにより、非晶質物質又は他の結晶形から区別することができる。さらに、特定の結晶形は、固有の分光学的特性を有する。例えば、前記特定の結晶形は、粉末Ｘ線回折パターン及び赤外線スペクトルのデータにより特徴付けることができる。
【０００７】
加えて、結晶性化合物の調製は、非晶質化合物を大規模に精製する重要な方法の１つである。したがって、式（Ｉ）の結晶性化合物及びその調製は、極めて実用的な重要性を有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】中国特許公開公報第１０１０２４６４３Ａ号
【発明の概要】
【０００９】
本発明で解決する技術的課題は、式（Ｉ）の化合物の固体の物理的特性を改良し、良好な流動性及び保存性を有する式（Ｉ）の結晶性化合物を提供することにある。
【００１０】
本発明は結晶性イミダゾール−５−カルボン酸誘導体を提供する（式（Ｉ））。化学名は、２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸，１−［（イソプロポキシ）−カルボニルオキシ］メチルエステルであり、本願では、簡単に式（Ｉ）の結晶性化合物という名称でよぶこととする。
【００１１】
【化２】
2011500515.tif 000003
【００１２】
本発明における式（Ｉ）の結晶性化合物の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の回折角２θ（０）を含む。
高強度Ｘ線：６．９２±０．１０、２７．１４±０．１０。
中強度Ｘ線：１２．０２±０．１０、  １３．９０±０．１０、  １４．５８±０．１０、  １５．１８±０．１０、  １６．６０±０．１０、  １７．５６±０．１０、  １８．４２±０．１０、  １８．９４±０．１０、  ２０．２６±０．１０、  ２０．８８±０．１０、  ２２．０８±０．１０、  ２３．１０±０．１０、  ２３．４６±０．１０、  ２４．１４±０．１０、  ２４．４０±０．１０、  ２５．１６±０．１０、  ２５．７４±０．１０、  ２６．３２±０．１０、  ２６．６６±０．１０、  ２７．８０±０．１０、  ２９．４０±０．１０。
【００１３】
本発明における式（Ｉ）の結晶性化合物は、図１で示されるような粉末Ｘ線回折パターンを基本的に有する。各ピークは以下の通りである。
【００１４】
【表１】
2011500515.tif 000004
【００１５】
本発明における式（Ｉ）の結晶性化合物は、図２が示す赤外線スペクトルを基本的に有し、以下の表に記載されている特徴的な吸収ピークを含む。
【００１６】
【表２】
2011500515.tif 000005
【００１７】
本発明における式（Ｉ）の結晶性化合物の固体の通常の形状は、針状、粒状、塊状又は平板状である。WRS-2A/2マイクロコンピュータ融点測定装置により測定された結晶の融点は、１５６．０〜１５９．０℃である。
【００１８】
本発明はまた、１０℃から溶媒の沸点までの温度で極性溶媒中に式（Ｉ）の化合物を溶解し、かかる溶液を−２５℃〜２５℃に冷却し、結晶化させ、その後濾過し、乾燥させて式（Ｉ）の化合物の結晶を得る、式（Ｉ）の結晶性化合物の調製方法を提供する。
【００１９】
本発明はまた、１０℃から溶媒の沸点までの温度で極性溶媒中に式（Ｉ）の化合物を溶解し、低極性溶媒を添加し、−２５℃〜２５℃に冷却し、結晶化させ、その後濾過し、乾燥させて式（Ｉ）の化合物の結晶を得る、式（Ｉ）の結晶性化合物の調製方法を提供する。前記極性溶媒と低極性溶媒との容積比は１０：１から１：２である。
【００２０】
本発明が提供する式（Ｉ）の結晶性化合物の調製方法において、前記極性溶媒は、プロトン性極性溶媒、非プロトン極性溶媒又はその混合物である。かかるプロトン性極性溶媒は、アルコール又は有機酸であり、具体的には、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｎ−ペンタノール、イソペンタノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、マレイン酸、クエン酸又はシュウ酸から選択することができ、好ましくはメタノール、エタノール又はイソプロパノールがよい。
【００２１】
本発明が提供する式（Ｉ）の結晶性化合物の調製方法において、前記非プロトン性極性溶媒は、Ｃ１−６エステル、Ｃ１−６ニトリル、Ｃ１−６ケトン、Ｃ１−６アミド、Ｃ１−６スルホキシド、Ｃ１−６スルホン、Ｃ１−６ハロゲン化アルカン又はピロリドンであり、具体的には、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、アセトン、メチルイソブチルケトン、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン又はＮ−エチルピロリドンから選択することができ、好ましくは酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン又はアセトンがよい。
【００２２】
本発明が提供する式（Ｉ）の結晶性化合物の調製方法において、前記低極性溶媒は、Ｃ３−１０アルカン、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ２−１０エーテル又はＣ６−１２芳香族炭化水素であり、具体的には、ｎ−ペンタン、ｎ−へキサン、ｎ−ヘプタン、２−メチルへキサン、３−メチルへキサン、シクロへキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、イソプロピルベンゼン、１，２，３，４−テトラリン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、アニソール、メチルターシャリーブチルエーテル、エチルターシャリーブチルエーテル又はグリコールジメチルエーテルから選択することができ、好ましくはジエチルエーテル、イソプロピル、ｎ−へキサン又はシクロへキサンがよい。
【００２３】
本発明が提供する式（Ｉ）の結晶性化合物の調製方法において、式（Ｉ）の化合物は、プロトンを含む有機溶剤中の式（II）の化合物の保護基を除去することで得られる。前記プロトンは、アルコール、水、有機酸又は無機酸により提供される。
【００２４】
【化３】
2011500515.tif 000006
【００２５】
本発明が提供する式（Ｉ）の結晶性化合物の調製方法の好ましい形態では、式（II）の化合物をエタノールで溶解し、少量の氷酢酸を添加し、かかる混合物を環流加熱し、保護基を取り除いて式（Ｉ）の非晶質化合物を得る。得た化合物をさらに、加熱条件下で無水エタノール中に溶解し、溶液を冷却して結晶化し、その後濾過し、乾燥させて式（Ｉ）の結晶性化合物を得る。上記形態において得られた結晶を粉末Ｘ線回折パターン、赤外線スペクトル及び融点により確認する。そのＸ線回折パターンは、基本的に図（１）にて示され、赤外線スペクトルは図（２）にて基本的に示される。WRS-2A/2マイクロコンピュータ融点測定装置により測定された結晶の融点は、１５６．０〜１５９．０℃である。図（３）の単結晶Ｘ線回折パターンは、単結晶Ｘ線回折により得られ、上記形態において得られた結晶は、結晶水又は結晶溶媒を含まないことを示す。結晶セルの大きさや結晶格子構造は、当該分野の常識に準じて計算することができる。
【００２６】
結晶セルパラメーター：ａ＝９．９００６（１３）Å、ｂ＝２５．６７６（３）Å、ｃ＝２２．３７８（３）Å；結晶セル容積：Ｖ＝５６４２．３（１３）Å；結晶セル内の分子数は８である；結晶密度：１，３０２ｍｇ／ｍ３；式：Ｃ２７Ｈ２９ＣＩＮ６Ｏ５。
【００２７】
本発明において提供される式（Ｉ）の結晶性化合物は、抗高血圧効果を有し、単独又は薬学的に許容される他の化合物と組み合わせて投与することができる。かかる化合物は、ヒトに経口、経直腸、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下投与）で投与することができる。
【００２８】
経口投与用の固形剤形は、カプセル、錠剤、丸薬、粉末及び顆粒を含む。かかる固形の剤形では、式（Ｉ）の結晶性化合物は、クエン酸塩ナトリウム、第二リン酸カルシウム等の従来型の不活性賦形剤（又は担体）の少なくとも１つ、又は以下の成分と混合することができる：（ａ）充填剤又は相容化剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸；（ｂ）結合剤、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アラビアゴム；（ｃ）保湿剤、例えば、グリセリン；（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン又はキャッサバデンプン、アルギン酸、ケイ酸塩及び炭酸ナトリウム複合体；（ｅ）除溶性製剤、例えば、蝋；（ｆ）吸収促進剤、例えば、第４級アンモニウム化合物；（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセリン；（ｈ）吸着剤、例えば、カオリン；並びに（ｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形のポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム又はその混合物。カプセル、錠剤及び丸薬等の剤形は、緩衝剤を含んでもよい。
【００２９】
錠剤、カプセル（
2011500515.tif 000007
）、カプセル（丸剤）、丸薬及び顆粒等の固形の剤形は、当業者には公知の腸溶コーティングや他の物質等のコーティング、又はシェルを使用して調製することができる。不透明剤を含んでもよい。さらに、活性化合物や組成物中の化合物を消化管の一部で徐放することができる。
【００３０】
経口投与の液状の剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ又はチンキ剤を含んでもよい。液状の剤形は、活性化合物に加えて、水や他の溶媒等の当分野で従来使用される不活性希釈剤、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、ジメチルホルムアミド等の可溶化剤及び乳化剤、並びに油、特に綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、又はこれら物質の混合物を含んでもよい。かかる組成物はまた、不活性希釈剤に加えて、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、矯味薬及び香味料等の助剤を含んでもよい。懸濁液は、式（Ｉ）の結晶性化合物の他に懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソオクタデカノール、ポリオキシエチレンソルビトール、ソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメトキシド及び寒天、又はこれら物質の混合物を含んでもよい。
【００３１】
注射剤の組成物は、生理的に許容される殺菌された水溶液又は無水溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、並びに再溶解させることにより殺菌された注射溶液又は分散液を形成する殺菌粉末を含んでもよい。適当な水性若しくは無水性担体、希釈剤、溶媒又は賦形剤は、水、エタノール、多価アルコール及びそれらの適当な混合物を含んでもよい。
【００３２】
本発明が提供する医薬組成物を投与する際は、式（Ｉ）の結晶性化合物は、ヒト等の哺乳動物に安全で効果的な投与量で適用される。適用される投与量は、薬学的に許容される効果的投与量である。体重６０ｋｇの人を例にとると、１日の投与量は、通常１〜１０００ｍｇであり、好ましくは２０〜５００ｍｇがよい。具体的な投薬量は、投与経路や患者の健康状態等の要素を考慮しながら決定されなければならない。
【００３３】
式（Ｉ）の非晶質化合物と比較すると、本発明が提供する式（Ｉ）の結晶性化合物は、水分を容易には吸収しないという重要な特徴を有しており、このため、調製、包装、運送及び保存の過程において熱安定性及び耐光性を有する。さらに、式（Ｉ）の結晶性化合物は十分な流動性を有するため、製剤に好都合である。同時に、式（Ｉ）の溶解度が向上する。
【００３４】
式（Ｉ）の結晶性化合物の調製方法についての上記記載から、本発明において、異なる溶媒及び異なる温度で、式（Ｉ）の化合物の異なる溶解度を利用することによって、式（Ｉ）の化合物の結晶を得ることができ、その結果、式（Ｉ）の化合物が精製されることがわかる。かかる精製方法は簡単に実行でき、大規模な工業生産に適合する。
【００３５】
さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物の調製において、プロトン性極性溶媒又は少量のプロトン酸からプロトンを解離することで保護基の除去反応を起こし、プロトン酸の使用量を大幅に削減し、コストを抑え、環境を保護することができる。
【００３６】
式（Ｉ）の結晶性化合物の粉末Ｘ線回折パターン（図１参照）は、当該分野における公知の方法により、リガク社製Ｘ線回折計MNX2550VB/PCを使用して測定される。赤外線スペクトル（図２参照）は、島津製作所製の赤外線分光光度計FTIR-8400Sを使用してＫＢｒ錠剤法により測定される。単結晶Ｘ線回折パターン（図３参照）は、Smart Apex CCD回折計により測定される。WRS-2A/2マイクロコンピュータ融点測定装置により測定される融点は、１５６．０〜１５９．０℃である。
【００３７】
粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ式（Bragg 公式）に基づいて算出し、各ピークを特定する。各ピーク位置は、回折角度２θ（０）及びｄ値（
2011500515.tif 000008
）により決定される。ピーク強度の分類は、各位置のピークのおおよその面積だけを反映する。以下の表に定義を記載する。
【００３８】
【表３】
2011500515.tif 000009
【００３９】
当業者であれば、計器の誤差やオペレーターの違いで、結晶の物性を特徴付けるパラメーターに若干の違いが生じる可能性があることを理解することができる。したがって、上記パラメーターは、式（Ｉ）の結晶性化合物の補助的特徴付けとしてしか使用することができず、本発明が提供する式（Ｉ）の結晶性化合物の限定とみなすことはできない。
【００４０】
本願において言及するすべての文献は、各文献が参照として個別に引用されるものとして、参照として引用される。当該分野の常識又は技術手段に基づき、本発明の本質から逸脱することなく、上記実施形態に種々の変更や改良を加えることができることは、上記開示により当業者には明らかであることを理解されるべきである。したがって、いかなる均等な変更も添付の特許請求の範囲に明示される本発明の範囲に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】式（Ｉ）の結晶性化合物の粉末X線回折パターンを示す図である。
【図２】式（Ｉ）の結晶性化合物の赤外線スペクトルを示す図である。
【図３】式（Ｉ）の結晶性化合物の単結晶X線回折パターンを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
本発明について、実施例に言及することにより詳細に記載する。これらの実施例は、本発明を限定せずに、説明することだけを目的として提供される。特定の条件を挙げていない実験方法は、従来の条件下で実施された。例えば、有機相の乾燥においては、一般的に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。他に記載がない場合は、固体の部分は重量％で示され、溶媒の割合は容積比にて示される。
［実施例］
【００４３】
式（Ｉ）の化合物の調製：２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸，１−［（イソプロポキシ）−カルボニルオキシ］メチルエステル
【実施例１】
【００４４】
２．１０ｇの２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸，１−［（イソプロポキシ）−カルボニルオキシ］メチルエステル（２．５２ｍｍｏｌ、純度：９５．６％、ＨＰＬＣ正規化法）を３０ｍｌのジオキサンに溶解し、その後、４ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液１０ｍＬを添加し、室温で１６時間反応させた。反応後、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液を添加し、反応液をｐＨ６に調整し、濁りを生じさせた。酢酸エチルを使用して混合物を抽出した。有機相を乾燥させ、その後、減圧下で濃縮し、収率９１．３％で１．２７ｇの白色系の固体を得た。
【実施例２】
【００４５】
２．１０ｇの２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸，１−［（イソプロポキシ）−カルボニルオキシ］メチルエステル（２．５２ｍｍｏｌ、純度：９５．６％、ＨＰＬＣ正規化法）を２０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、その後、６ｍｌの氷酢酸を添加し、室温で１６時間反応させた。反応後、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、反応液をｐＨ６に調整し、濁りを生じさせた。酢酸エチルを使用して混合物を抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、収率９１．３％で１．２７ｇの白色系の固体を得た。
【実施例３】
【００４６】
４．１０ｇの２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸，１−［（イソプロポキシ）−カルボニルオキシ］メチルエステル（４．９３ｍｍｏｌ、純度：９５．６％、ＨＰＬＣ正規化法）を５０ｍｌのエタノールに溶解し、その後、０．８５ｍｌの氷酢酸を添加し、加熱還流し、１０時間反応させた。反応後、加熱を停止し、溶液を室温（２４℃）まで自然冷却させた。大量の固体を沈殿させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、乾燥させて、収率９２．７％で２．４８ｇの白色の固体を得た。
【００４７】
式（Ｉ）の結晶性化合物の調製
【実施例４】
【００４８】
１．２７gの式（Ｉ）の化合物に１０ｍｌの酢酸エチルを加え、攪拌し、６０℃まで加熱して溶解させた。この溶液に５ｍｌのｎ−へキサンを添加し、その後、０℃まで緩徐に冷却し、吸引濾過し、乾燥させて、収率６４．０％で０．８６ｇの結晶を得た。
【実施例５】
【００４９】
１．２７gの式（Ｉ）の化合物に１０ｍｌの酢酸エチルを加え、攪拌し、６０℃まで加熱して溶解させた。この溶液に５ｍｌのシクロへキサンを添加し、その後、０℃まで緩徐に冷却し、吸引濾過し、乾燥させて、収率５２．３％で０．７０ｇの結晶を得た。
【実施例６】
【００５０】
２．４８gの式（Ｉ）の化合物に１８ｍｌの酢酸エチルを加え、攪拌し、６０℃まで加熱して溶解させた。この溶液を０℃まで緩徐に冷却し、濾過し、乾燥させて、収率７２．５％で１．８６ｇの白色の針状結晶を得た。
【実施例７】
【００５１】
２．００ｇの式（Ｉ）の化合物に７ｍｌの無水エタノールを加え、攪拌し、加熱還流して溶解させた。その後、０℃まで緩徐に冷却し、乾燥させて、収率８５．０％でクラスター状の針状結晶を得た。
【実施例８】
【００５２】
２．００ｇの式（Ｉ）の化合物に１０ｍｌのイソプロパノールを加え、攪拌し、加熱還流して溶解させた。その後、０℃まで緩徐に冷却し、乾燥させて、収率８５．０％でクラスター状の針状結晶を得た。
【実施例９】
【００５３】
２．００ｇの式（Ｉ）の化合物に８ｍｌのアセトニトリルを加え、攪拌し、６０℃まで加熱して溶解させた。その後、０℃まで緩徐に冷却し、乾燥させて、収率７２．５％で粒状結晶を得た。
【実施例１０】
【００５４】
１．００ｇの式（Ｉ）の化合物に７ｍｌの無水メタノールを加え、攪拌し、６０℃まで加熱して溶解させた。その後、３０ｍｌのイソプロピルエーテルを添加した。室温まで溶液を冷却し、濾過し、乾燥させて、収率５８．２％で平面結晶を得た。
【実施例１１】
【００５５】
２．００ｇの式（Ｉ）の化合物に１０ｍｌのジオキサンを加え、攪拌し、６０℃まで加熱して溶解させた。その後、室温まで冷却し、濾過し、乾燥させて、収率５５．３％で平面結晶を得た。
【実施例１２】
【００５６】
５．００ｇの式（Ｉ）の化合物に３０ｍｌのアセトンを加え、攪拌し、加熱還流して溶解させた。その後、０℃まで冷却し、濾過し、乾燥させて、収率３１．７％で針状結晶を得た。
【実施例１３】
【００５７】
リガク社製Ｘ線回折計MNX2550VB/PCを使用して、実施例４〜１２で得た各結晶の粉末Ｘ線回折パターンを測定した。
【００５８】
測定条件：初期の炉温は１５０℃であった。加熱率は０．５℃／分であった。平行測定を３度行った。図（１）の粉末Ｘ線回折パターンを得た。
【実施例１４】
【００５９】
島津製作所製の赤外線分光光度計FTIR-8400Sを使用して、実施例４〜１２で得た各結晶の赤外線スペクトルをＫＢｒ錠剤法により測定した。
【００６０】
測定条件：実施例４〜１２で得た各結晶約３ｍｇをメノウ乳鉢に入れ、１００ｍｇの乾燥臭化カリウムを添加し、十分及び均一に粉砕した。その後、混合物を直径１３ｍｍの圧縮型に移し、平坦に広げ、７ｔ．ｃｍ−１まで瞬間加圧した。調製された試験試料を取り出し、目測にて平坦であることを確認し、光度計の光学経路に載置した。スペクトログラムを読み取り、基本的に図（２）に示される赤外線スペクトルを得た。
【実施例１５】
【００６１】
WRS-2A/2マイクロコンピュータ融点測定装置を使用して、実施例４〜１２で得た各結晶の融点を測定した。
【００６２】
測定条件：初期の炉温は１５０℃であった。加熱率は０．５℃／分であった。平行測定を３度行った。測定された融点の範囲は、１５６．０〜１５９．０℃であった。
【実施例１６】
【００６３】
Smart Apex CCD回折計により、実施例７で得た結晶の単結晶Ｘ線回折パターンを測定した。
【００６４】
測定条件：ターゲット：銅ターゲット；管電圧：４０ｋｖ；管電流：１００ｍＡ；開始角度：３°；終了角度：６０°；ステップ長：０．０２；スリット：２／４／０．５／０．２；基本的に図（３）に示される単結晶Ｘ線回折パターンを得た。
【実施例１７】
【００６５】
医薬組成物
式（Ｉ）の結晶性化合物        ２３ｇ
デンプン                      １４０ｇ
微結晶性セルロース            ６７ｇ
従来の方法に従って、上記物質は均一に混合され、一般的なゼラチンカプセルに充填し、１０００個のカプセルを得た。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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