(57)【要約】  含ヨウ素化合物を含む診断用組成物を提供する。含ヨウ素化合物は、２つのヨウ素化フェニル基が連結した、式Ｒ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ1）−Ｘ−Ｎ（Ｒ1）−ＣＯ−Ｒの化合物及びその塩又は光学異性体である。式中、一方のＲ1は水素原子又は適宜１〜４個の−ＯＨ基で置換されたＣ1〜Ｃ5直鎖又は枝分れアルキル基であり、他方のＲ1は１〜４個の−ＯＨ基で置換されたＣ1〜Ｃ5直鎖又は枝分れアルキル基であり、Ｘは１〜６個のＯＨ基で置換された炭素原子数３〜１０のアルキレン基であって、適宜３個以下の炭素原子が酸素原子で置き換えられていてもよく、各Ｒはトリヨウ素化フェニル基、好ましくは２つのＲA基でさらに置換された２，４，６−トリヨウ素化フェニル基であり、各ＲAは水素原子又は非イオン性親水性基であるが、１以上のＲA基が親水性基であることを条件とする。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式（Ｉ）及びその塩又は光学異性体である化合物。
Ｒ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ1）−Ｘ−Ｎ（Ｒ1）−ＣＯ−Ｒ  （Ｉ）
式中、
一方のＲ1は水素原子又はＣ1〜Ｃ5直鎖又は枝分れアルキル基であって適宜１〜４個の−ＯＨ基で置換されていてもよく、他方のＲ1は１〜４個の−ＯＨ基で置換されたＣ1〜Ｃ5直鎖又は枝分れアルキル基であり、
Ｘは１〜６個のＯＨ基で置換された炭素原子数３〜１０のアルキレン基であって、適宜３個以下の炭素原子が酸素原子で置き換えられていてもよく、
各Ｒは独立に同一又は異なるもので、トリヨウ素化フェニル基、好ましくは、２つのＲA基でさらに置換された２，４，６−トリヨウ素化フェニル基であり、各ＲA基は、式（Ｉ）の化合物の１以上のＲA基が親水性基であることを条件として、同一又は異なるもので、水素原子又は非イオン性親水性基である。
【請求項２】
Ｘが、１〜３個の−ＯＨ基で置換された直鎖Ｃ3〜Ｃ5のアルキレン鎖であり、好ましくは１個以上のヒドロキシル基が架橋窒素原子に隣接していない位置にある、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが２−ヒドロキシプロピレン、２，３−ジヒドロキシブチレン又は２，４−ジヒドロキシペンチレンである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
一方のＲ1が、水素原子、Ｃ1〜Ｃ3非置換直鎖若しくは枝分れ鎖アルキレン基、又は１〜３個のヒドロキシル基で置換されたＣ2〜Ｃ4直鎖若しくは枝分れ鎖アルキレン基であり、他方のＲ1が、１〜３個のヒドロキシル基で置換されたＣ2〜Ｃ4直鎖又は枝分れアルキレン基である、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1置換基の一方が、水素原子、メチル基、２−ヒドロキシエチル基又は２，３−ジヒドロキシプロピル基であり、他方のＲ1置換基が、２−ヒドロキシエチル基又は２，３−ジヒドロキシプロピル基である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ基が同一又は異なるもので、フェニル基の残りの３及び５位が２つのＲA基でさらに置換された２，４，６−トリヨウ素化フェニル基であり、ＲA基の１個以上が非イオン性親水性基を含む、請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
ＲA置換基が同一又は異なるもので、モノ−若しくはポリ−ヒドロキシＣ1-5アルキル、炭素原子数１〜５のヒドロキシアルコキシアルキル又は炭素原子数１〜５のヒドロキシポリアルコキシアルキルであって、アミド又はカルバモイル連結を介してヨウ素化フェニル基に結合している、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
ＲA基が以下の式の基から選択される、請求項７記載の化合物。
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ、
−ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ2−ＯＨ）2、
−ＣＯＮ−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ）2、
−ＣＯＮＨ2、
−ＣＯＮＨＣＨ3、
−ＮＨＣＯＣＨ2ＯＨ、
−Ｎ（ＣＯＣＨ3）Ｈ、
−Ｎ（ＣＯＣＨ3）Ｃ1-3アルキル、
−Ｎ（ＣＯＣＨ3）−モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯＣＨ2ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯＣＨ2ＯＨ）2、
−ＣＯＮ（ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ）（ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ）、
−ＣＯＮＨ−Ｃ（ＣＨ2−ＯＨ）3、及び
−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−ＯＨ）（ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ）。
【請求項９】
ＲA基が、同一又は異なるもので、式−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ2−ＯＨ）2、−ＣＯＮ−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ）2、−ＮＨＣＯＣＨ2ＯＨ、−Ｎ（ＣＯＣＨ2ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキル、及び−Ｎ（ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ1-4アルキルの１以上の基である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
各Ｒ基の一方のＲA基がアミド基であり、他方のＲA基がカルボキシアミド基である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
２つのＲ基が同一であって、各Ｒ基のＲA基が異なっていて−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ及び−ＮＨＣＯＣＨ2ＯＨである、請求項１乃至請求項１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
以下の式（ＩＩ）及びその塩又は光学異性体である、請求項１乃至請求項１１のいずれか１項記載の化合物。
【化１】
2011506286.tif 000043
式中、
一方のＲ1は水素原子又はＣ1〜Ｃ5直鎖又は枝分れアルキル基であって適宜１〜４個の−ＯＨ基で置換されていてもよく、他方のＲ1は１〜４個の−ＯＨ基で置換されたＣ1〜Ｃ5直鎖又は枝分れアルキル基であり、
各Ｒ2は独立に同一又は異なるもので、水素原子又はＣ1〜Ｃ5直鎖又は枝分れアルキル基であり、
各Ｒ3は独立に同一又は異なるもので、水素原子又はＣ1〜Ｃ5直鎖又は枝分れアルキル基であって適宜１〜４個の−ＯＨ基で置換されていてもよく、
各Ｒ4は独立に同一又は異なるもので、Ｃ1〜Ｃ5直鎖又は枝分れアルキル基であって適宜１〜３個の−ＯＨ基で置換されていてもよく、
各Ｒ5は独立に同一又は異なるもので、Ｃ1〜Ｃ5直鎖又は枝分れアルキル基であって適宜１〜３個の−ＯＨ基で置換されていてもよく、
Ｘは１〜６個のＯＨ基で置換された炭素原子数３〜１０の直鎖アルキレン基であり、適宜３個以下の炭素原子が酸素原子で置き換えられていてもよい。
【請求項１３】
一方のＲ1置換基が、水素原子、メチル基、２−ヒドロキシエチル基又は２，３−ジヒドロキシプロピル基であり、他方のＲ1置換基が、２−ヒドロキシエチル基又は２，３−ジヒドロキシプロピル基であり、Ｒ2及びＲ3基が、各々、水素原子又はメチル基であり、Ｒ4置換基が、各々、モノ−又はジ−ヒドロキシル化プロピル基及び／又はヒドロキシエチル基であり、Ｒ5置換基が、ジ−若しくはトリ−ヒドロキシル化プロピル基、モノ−若しくはジ−ヒドロキシエチル基又はヒドロキシメチルであり、各Ｒ2基、各Ｒ3基、各Ｒ4基及び各Ｒ5基が好ましくは同一であり、Ｘが２−ヒドロキシプロピレン、２，３−ジヒドロキシブチレン及び２，４−ジヒドロキシペンチレンである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
以下のいずれかである、請求項１乃至請求項１３のいずれか１項記載の化合物。
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−Ｎ′−｛３−［［３−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−５−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨード−ベンゾイル］−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−５−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−Ｎ′−（２−ヒドロキシ−エチル）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド
【化２】
2011506286.tif 000044
Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−（３−｛（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−［３−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−５−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨード−ベンゾイル］−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド
【化３】
2011506286.tif 000045
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−Ｎ′−（３−｛［３−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−５−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨード−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−Ｎ′−（２−ヒドロキシ−エチル）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド
【化４】
2011506286.tif 000046
Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−（３−｛［３−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−５−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨード−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド
【化５】
2011506286.tif 000047
Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−（３−｛［３−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−５−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨード−ベンゾイル］−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド
【化６】
2011506286.tif 000048
【請求項１５】
請求項１乃至請求項１４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を含む診断薬。
【請求項１６】
請求項１乃至請求項１４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含む診断用組成物。
【請求項１７】
請求項１乃至請求項１４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含むＸ線診断用組成物。
【請求項１８】
請求項１乃至請求項１４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を含む診断薬及び診断用組成物のＸ線造影検査における使用。
【請求項１９】
Ｘ線造影剤として使用される診断用組成物を製造するための、請求項１乃至請求項１４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２０】
請求項１乃至請求項１４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物の身体に投与し、身体を診断装置で検査し、検査データをコンパイルすることを含む診断方法。
【請求項２１】
請求項１乃至請求項１４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物が予め投与された身体を診断装置で検査し、検査データをコンパイルすることを含む診断方法。
【請求項２２】
請求項１乃至請求項１４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物の身体に投与し、身体を診断装置で検査し、検査データをコンパイルし、適宜データを解析することを含んでなる撮像、特にＸ線撮像方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一群の化合物並びにかかる化合物を含む診断用組成物に関するものであり、これらの化合物は含ヨウ素化合物である。具体的には、含ヨウ素化合物は、２つのヨウ素化フェニル基が連結した化合物である。
【０００２】
本発明は、画像診断法、特にＸ線撮像における造影剤としてのかかる診断用組成物の使用並びにかかる化合物を含む造影製剤にも関する。
【背景技術】
【０００３】
すべての画像診断は体内の様々な構造から異なる信号レベルを得ることに基づいている。例えばＸ線撮像では、ある身体構造を画像として視覚化するため、その構造によるＸ線の減衰と周囲の組織での減衰とが異なっていなければならない。身体構造と周囲の信号の差はコントラストと呼ばれ、身体構造とその周囲とのコントラストが大きいほど画像の質が高く、診断を行う医者に有用であるので、画像診断でのコントラストを高める手段について多大な検討がなされてきた。さらに、コントラストが大きいほど、その撮像操作で小さな身体構造を視認できるようになり、換言すれば、コントラストの増強によって空間解像度を高めることができる。
【０００４】
診断のための画像の質はその撮像法の固有ノイズレベルによって大きく左右されるので、コントラストレベルとノイズレベルの比が診断用画像についての有効な診断品質係数を表すことが分かる。
【０００５】
かかる診断品質係数を向上させることは、古くからのしかも今もって重要な目標である。Ｘ線、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）及び超音波のような技術において、診断品質係数を向上させる一つの方法は撮像すべき身体領域に造影剤として処方されたコントラスト増強剤を導入することである。
【０００６】
例えばＸ線では、初期の造影剤の例は、造影剤が分配された身体領域のＸ線の減衰を高める不溶性無機バリウム塩であった。過去５０年間、Ｘ線造影剤の分野では可溶性含ヨウ素化合物が主流となっている。ヨウ素化造影剤を含む市販の造影製剤は、通常、ジアトリゾ酸（例えば、Ｇａｓｔｒｏｇｒａｆｅｎ（商標）という商品名で市販）のようなイオン性単量体、イオキサグレート（例えば、Ｈｅｘａｂｒｉｘ（商標）という商品名で市販）のようなイオン性二量体、イオヘキソール（例えば、Ｏｍｎｉｐａｑｕｅ（商標）という商品名で市販）、イオパミドール（例えば、Ｉｓｏｖｕｅ（商標）という商品名で市販）、イオメプロール（例えば、Ｉｏｍｅｒｏｎ（商標）という商品名で市販）のような非イオン性単量体、及び非イオン性二量体のイオジキサノール（Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（商標）という商品名で市販）に分類される。
【０００７】
上記に挙げたような広く使用されている市販の非イオン性Ｘ線造影剤は安全であると考えられている。ヨウ素化造影剤を含む造影製剤は米国では毎年二千万件を超えるＸ線検査に使用されているが、副作用の数は許容範囲内であると考えられている。しかし、コントラスト増強Ｘ線検査には総投与量で最大約２００ｍｌもの造影剤が必要とされるため、改良造影製剤を提供することが絶えず求められている。
【０００８】
造影剤の有用性は、その毒性、診断面での有効性、造影剤が投与された患者での副作用、及び保存の容易さと投与の容易さによって大きく支配される。かかる造影剤は直接的な治療効果を達成するためではなく診断用に用いられるので、細胞又は身体の各種の生物学的機構にできるだけ影響を与えない造影剤を提供することが一般に望まれる。毒性が低く、臨床副作用が少ないからである。造影剤の毒性及び生物学的副作用は、製剤の成分（例えば溶媒又は担体並びに造影剤自体及びその成分、例えばイオン性造影剤のイオンなど）及びその代謝物に起因する。
【０００９】
造影製剤の毒性の主な寄与因子は、造影剤の化学毒性、造影製剤の浸透圧、及び造影製剤のイオン組成又はその欠乏であると確認されている。
【００１０】
ヨウ素化造影剤の望ましい特性は、化合物自体の毒性（化学毒性）が低いこと、化合物が溶解した造影製剤の粘度が低いこと、造影製剤の浸透圧が低いこと、及びヨウ素含有量（投与用の造影製剤１ｍｌ当たりのヨウ素ｇ数として測定されることが多い）が高いことである。ヨウ素化造影剤は、さらに、製剤媒体（通常は水性媒体）に完全に溶解し、かつ保存中に溶解した状態を保つものでなければならない。
【００１１】
市販品、特に非イオン性化合物の浸透圧は、二量体及び非イオン性単量体を含む大半の製剤については許容範囲内にあるが、依然として改善の余地がある。例えば冠動脈造影では、ボーラス投与量の造影剤を循環系に注入した結果深刻な副作用が起きている。この方法では、血液ではなく造影剤が循環系に短時間流れ、造影剤と置換された血液との化学的及び生理化学的性状の差によって、不整脈、ＱＴ延長、心筋収縮力の低下のような望ましくない副作用を起こしかねない。かかる副作用は特にイオン性造影剤で認められ、注入された造影剤の高浸透圧性に浸透圧毒性作用が付随している。体液と等張又は体液よりもわずかに低張の造影剤が特に望ましい。低浸透圧の造影剤は低い腎毒性を有するが、これは特に望ましい。浸透圧は、造影製剤の単位体積当たりの粒子数の関数である。
【００１２】
急性腎不全患者において、造影製剤に起因する腎症は、ヨウ素化造影製剤の使用による臨床的に最も重要な合併症の一つである。Ａｓｐｅｌｉｎ，  Ｐ  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  Ｖｏｌ．３４８：  ４９１−４９９  （２００３）では、造影製剤に起因する腎症は、ハイリスク患者では低浸透圧の非イオン性造影製剤よりもイオジキサノールを使用した方が発症の可能性が低いと結論づけられている。
【００１３】
ハイリスク患者と考えられる患者の数は増加する傾向にある。患者全体のためのインビボＸ線診断薬の改良の必要性を満たすため、造影剤起因性腎症（ＣＩＮ）の点でも、特性の改良されたＸ線造影剤を見出すことが絶えず求められている。
【００１４】
造影剤の注入量をできるだけ低く保つため、ｍｌ当たりのヨウ素濃度の高い造影製剤であって、その浸透圧が依然として低いレベル、好ましくは等張以下の造影製剤を処方することが大いに望まれる。非イオン性単量体造影剤、特にイオジキサノール（欧州特許出願公開第１０８６３８号）のような非イオン性ビス（トリヨードフェニル）二量体の開発によって、浸透圧毒性が低減し、低張液でコントラスト増強に有効なヨウ素濃度を達成できる造影製剤がもたらされ、さらに、造影製剤Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（商標）を所望の浸透圧に維持しつつ、血漿イオンの配合によってイオンの不均衡を補正することもできる（国際公開第９０／０１１９４号及び同第９１／１３６３６号）。
【００１５】
高ヨウ素濃度の市販Ｘ線造影製剤は、室温で約１５〜約６０ｍＰａｓの比較的高い粘度を有する。一般に、コントラスト増強剤が二量体である造影製剤は、コントラスト増強剤が上記二量体の対応単量体である造影製剤よりも高い粘度を有する。このような高い粘度は造影製剤の投与に際して問題となりかねず、内径の比較的大きい針又は高い注入圧が必要とされ、特に小児Ｘ線撮影並びに血管造影のように急速ボーラス投与が必要とされるＸ線撮影技術で顕著である。
【００１６】
２つのトリヨウ素化フェニル基が連結基で連結された化合物を活性医薬成分として含有するＸ線造影製剤は、二量体造影剤又は二量体と呼ばれる。過去、多種多様なヨウ素化二量体が提案されている。特許文献としては、欧州特許出願公開第１１８６３０５号、同第６８６０４６号、同第１０８６３８号、同第００４９７４５号、同第００２３９９２号、国際公開第２００３／０８０５５４号、同第２０００／０２６１７９号、同第９７／０００２４０号、同第９２／０８６９１号、米国特許第３８０４８９２号、同第４２３９７４７号、同第３７６３２２６号、同第３７６３２２７号及び同第３６７８１５２号が挙げられる。現在、ヨウ素化非イオン性二量体を活性医薬成分として有する１つの造影製剤、すまわちイオジキサノールを含有する製剤Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（商標）が上市されている。イオン性二量体化合物であるイオキサグル酸を含有するＨｅｘａｂｒｉｘ（商標）も上市されている。
【００１７】
Ｄｉｂｒａ及びＢｒａｃｃｏの国際公開第９２／０８６９１号には、対称又は非対称１，３−ビス−［３−（モノ−又はポリ−ヒドロキシ）アシルアミノ−５−（モノ−又はポリ−ヒドロキシアルキル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−ヒドロキシ又はヒドロキシアルキル−プロパンが提案されており、そうした化合物として数多くのものが例示されている。表１及び表２には、特許明細書の実施例１及び実施例１０の化合物の幾つかの試験結果が記載されている。。しかし、国際公開第９２／０８６９１号に記載された化合物で実際に開発され、上市されたものは存在しない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】欧州特許出願公開第１０８６３８号明細書
【特許文献２】国際公開第９０／０１１９４号
【特許文献３】国際公開第９１／１３６３６号
【特許文献４】欧州特許出願公開第１１８６３０５号
【特許文献５】欧州特許出願公開第６８６０４６号
【特許文献６】欧州特許出願公開第００４９７４５号
【特許文献７】欧州特許出願公開第００２３９９２号
【特許文献８】国際公開第２００３／０８０５５４号
【特許文献９】国際公開第２０００／０２６１７９号
【特許文献１０】国際公開第９７／００２４０号
【特許文献１１】国際公開第９２／０８６９１号
【特許文献１２】米国特許第３８０４８９２号明細書
【特許文献１３】米国特許第４２３９７４７号明細書
【特許文献１４】米国特許第３７６３２２６号明細書
【特許文献１５】米国特許第３７６３２２７号明細書
【特許文献１６】米国特許第３６７８１５２号明細書
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Ａｓｐｅｌｉｎ，  Ｐ  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  Ｖｏｌ．３４８：  ４９１−４９９  （２００３）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
そこで、上述の１以上の問題が解決される造影剤の開発が依然として望まれている。かかる造影剤は、理想的には、腎毒性、浸透圧、粘度、溶解度、注入量／ヨウ素濃度及び減衰／放射線量、さらにはかかるヨウ素化合物で知られているか或いは見出されている副作用の１以上の特性において、市販の可溶性含ヨウ素化合物に比して向上した特性を有しているべきである。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明は、上述の基準の１以上、特に、腎毒性、浸透圧、粘度及び溶解度に関して望ましい特性を有する造影製剤として有用な化合物を提供する。造影製剤は含ヨウ素コントラスト増強化合物を含んでおり、含ヨウ素化合物は、２つのヨウ素化フェニル基が結合した化合物である。含ヨウ素コントラスト増強化合物は、市販の比較的安価な原料から合成できる。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の新規化合物、それらのＸ線造影剤としての使用、処方及び製造については、特許請求の範囲及び以下の明細書で説明する。
【００２３】
コントラスト増強化合物は、次の式（Ｉ）の合成化合物並びにその塩及び光学異性体である。
【００２４】
Ｒ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ1）−Ｘ−Ｎ（Ｒ1）−ＣＯ−Ｒ          （Ｉ）
式中、
一方のＲ1は水素原子又はＣ1〜Ｃ5直鎖又は枝分れアルキル基であって適宜１〜４個の−ＯＨ基で置換されていてもよく、他方のＲ1は１〜４個の−ＯＨ基で置換されたＣ1〜Ｃ5直鎖又は枝分れアルキル基であり、
Ｘは１〜６個のＯＨ基で置換された炭素原子数３〜１０のアルキレン基であって、適宜３個以下の炭素原子が酸素原子で置き換えられていてもよく、
各Ｒは独立に同一又は異なるもので、トリヨウ素化フェニル基、好ましくは、２つのＲA基でさらに置換された２，４，６−トリヨウ素化フェニル基であり、各ＲA基は、式（Ｉ）の化合物の１以上のＲA基が親水性基であることを条件として、同一又は異なるもので、水素原子又は非イオン性親水性基である。
【００２５】
式（Ｉ）において、Ｘは、好ましくは、１〜３個の−ＯＨ基で置換された直鎖Ｃ3〜Ｃ5のアルキレン鎖である。さらに好ましくは、Ｘは１以上の−ＯＨ基を有する直鎖Ｃ3〜Ｃ5のアルキレン鎖であり、好ましくは、ヒドロキシル基は、架橋窒素原子に隣接していない位置にある。さらに好ましくは、アルキレン鎖は１又は２個のヒドロキシル基で置換されている。特に好ましいＸ基は、２−ヒドロキシプロピレン、２，３−ジヒドロキシブチレン及び２，４−ジヒドロキシペンチレンである。
【００２６】
Ｒ1置換基は同一でも異なるものでもよいが、１以上のＲ1が１以上のヒドロキシル置換基を有することを条件とする。一方のＲ1は、好ましくは、水素原子、Ｃ1〜Ｃ3非置換直鎖又は枝分れアルキレン基又は１〜３個のヒドロキシル基で置換されたＣ2〜Ｃ4直鎖又は枝分れアルキレン基であり、該分子における他方のＲ1置換基は１〜３個のヒドロキシル基で置換されたＣ2〜Ｃ4直鎖又は枝分れアルキレン基である。
【００２７】
さらに好ましくは、Ｒ1置換基の一方は、水素原子、メチル基、２−ヒドロキシエチル基又は２，３−ジヒドロキシプロピル基であり、該分子における他方のＲ1置換基は、２−ヒドロキシエチル基又は２，３−ジヒドロキシプロピル基である。
【００２８】
各ヨウ素化Ｒ基は同一でも異なるものでもよいが、好ましくは２，４，６−トリヨウ素化フェニル基であってフェニル基の残りの３位及び５位がさらに２つのＲA基で置換されたものであり、ＲA基のうちの１以上は非イオン性親水性基を含む。
【００２９】
非イオン性親水性基は、水溶性を高めるために従来から使用されている非イオン性基のいずれであってもよい。そこで、ＲA置換基は同一でも異なるものでもよいが、好ましくはすべてがエステル、アミド及びアミン基を含む非イオン性親水性基であり、適宜、直鎖又は枝分れ鎖Ｃ1-10アルキル基、好ましくはＣ1-5アルキル基でさらに置換されていてもよく、該アルキル基は１以上のＣＨ2又はＣＨ基が酸素又は窒素原子で適宜置き換えられていてもよい。ＲA置換基は、オキソ、ヒドロキシル、アミノ又はカルボキシル誘導体並びにオキソ置換硫黄及びリン原子から選択される１以上の基をさらに含んでいてもよい。直鎖又は枝分れ鎖アルキル基は、好ましくは１〜６個のヒドロキシ基、さらに好ましくは１〜３個のヒドロキシ基を含む。したがって、さらに好ましい態様では、ＲA置換基は同一又は異なるもので、モノ及びポリヒドロキシＣ1-5アルキル、炭素原子数１〜５のヒドロキシアルコキシアルキル及び炭素原子数１〜５のヒドロキシポリアルコキシアルキルであり、アミド又はカルバモイル結合を介してヨウ素化フェニル基と結合している。
【００３０】
以下に示す式のＲA基が特に好ましい。
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ、
−ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ2−ＯＨ）2、
−ＣＯＮ−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ）2、
−ＣＯＮＨ2、
−ＣＯＮＨＣＨ3、
−ＮＨＣＯＣＨ2ＯＨ、
−Ｎ（ＣＯＣＨ3）Ｈ、
−Ｎ（ＣＯＣＨ3）Ｃ1-3アルキル、
−Ｎ（ＣＯＣＨ3）−モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯＣＨ2ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯＣＨ2ＯＨ）2、
−ＣＯＮ（ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ）（ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ）、
−ＣＯＮＨ−Ｃ（ＣＨ2−ＯＨ）3、及び
−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−ＯＨ）（ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ）。
【００３１】
さらに一段と好ましくは、ＲA基が同一又は異なるものであって、式−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ2−ＯＨ）2、−ＣＯＮ−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ）2、−ＮＨＣＯＣＨ2ＯＨ、−Ｎ（ＣＯＣＨ2ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキル、及び−Ｎ（ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ1-4アルキルの１以上の基である。好ましくは、各Ｒ基の一方のＲA基はアミド基で、他方のＲA基はカルボキサミド基である。
【００３２】
さらに一段と好ましくは、２つのＲ基が同一であり、各Ｒ基のＲA基が異なっていて、−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ及び−ＮＨＣＯＣＨ2ＯＨである。
【００３３】
したがって、本発明の好ましい構造としては、式（ＩＩ）の化合物及びその塩又は光学異性体が挙げられる。
【００３４】
【化１】
2011506286.tif 000002
式中、
一方のＲ1は水素原子又はＣ1〜Ｃ5直鎖又は枝分れアルキル基であって適宜１〜４個の−ＯＨ基で置換されていてもよく、他方のＲ1は１〜４個の−ＯＨ基で置換されたＣ1〜Ｃ5直鎖又は枝分れアルキル基であり、
各Ｒ2は独立に同一又は異なるもので、水素原子又はＣ1〜Ｃ5直鎖又は枝分れアルキル基であり、
各Ｒ3は独立に同一又は異なるもので、水素原子又はＣ1〜Ｃ5直鎖又は枝分れアルキル基であって適宜１〜４個の−ＯＨ基で置換されていてもよく、
各Ｒ4は独立に同一又は異なるもので、Ｃ1〜Ｃ5直鎖又は枝分れアルキル基であって適宜１〜３個の−ＯＨ基で置換されていてもよく、
各Ｒ5は独立に同一又は異なるもので、Ｃ1〜Ｃ5直鎖又は枝分れアルキル基であって適宜１〜３個の−ＯＨ基で置換されていてもよく、
Ｘは１〜６個のＯＨ基で置換された炭素原子数３〜１０の直鎖アルキレン基であり、適宜３個以下の炭素原子が酸素原子で置き換えられていてもよい。
【００３５】
式（ＩＩ）において、Ｒ1置換基の一方は、好ましくは、水素原子、メチル基、２−ヒドロキシエチル基又は２，３−ジヒドロキシプロピル基であり、該分子における他方のＲ1置換基は、２−ヒドロキシエチル基又は２，３−ジヒドロキシプロピル基である。
【００３６】
Ｒ2基は、各々好ましくは、水素原子及び／又はメチル基である。さらに、各Ｒ2基は好ましくは同一であり、最も好ましくは各Ｒ2基は水素原子である。
【００３７】
Ｒ3基は各々好ましくは水素原子又はメチル基である。さらに、各Ｒ3基好ましくは同一であり、最も好ましくは、各Ｒ3基は水素原子である。
【００３８】
置換基Ｒ4は、各々好ましくは、モノ−、ジ−及びトリ−ヒドロキシル化Ｃ1〜Ｃ5直鎖アルキル基であり、該アルキル基はω位にヒドロキシル基を有しており、該アルキル基のα位は置換されていない。さらに好ましくは、Ｒ4はモノ−又はジ−ヒドロキシル化プロピル基及び／又はヒドロキシエチル基である。さらに一段と好ましくは、Ｒ4基は同一であり、最も好ましくは２，３ジ−ヒドロキシプロピル基である。
【００３９】
置換基Ｒ5は、好ましくはモノ、ジ−及びトリ−ヒドロキシル化Ｃ1〜Ｃ5直鎖アルキル基であり、該アルキル基はω位にヒドロキシル基を有する。さらに好ましくは、Ｒ5はジ−若しくはトリ−ヒドロキシル化プロピル基、モノ−若しくはジ−ヒドロキシエチル基又はヒドロキシメチルである。
【００４０】
リンカー基Ｘは、好ましくは、１〜３個のＯＨ基で置換された直鎖プロピレン、ブチレン又はペンチレン基であり、好ましくは、ヒドロキシル基は、架橋窒素原子に隣接していない位置にある。さらに好ましくは、アルキレン鎖は１又は２個のヒドロキシル基で置換されている。特に好ましくは、Ｘ基は２−ヒドロキシプロピレン、２，３−ジヒドロキシブチレン及び２，４−ジヒドロキシペンチレンであり、最も好ましくは２−ヒドロキシプロピレンである。
【００４１】
したがって、本発明の好ましい構造としては、以下の式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｅ）の化合物が挙げられる。
【００４２】
【化２】
2011506286.tif 000003
市販のヨウ素化造影剤の一般的な濃度である３２０ｍｇ／ｍｌのヨウ素濃度では、式（Ｉ）の化合物の濃度は約０．４２Ｍである。このヨウ素濃度において本造影剤は低浸透圧でもあり、これは造影剤の腎毒性に関して有益な特性である。国際公開第９０／０１１９４号及び同第９１／１３６３６号に記載されているように心血管系作用を低下させるため造影剤に電解質を添加してもよい。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物には、光学異性体も包含され、キラル炭素に起因する幾つかの異性体が存在し得る。さらに、本化合物は、嵩高いヨウ素原子が近接しているためアミド結合の回転が制限されることに起因するエキソ／エンド異性を示す。純粋な鏡像異性体も光学異性体の混合物も包含される。
【００４４】
本発明の化合物は造影剤として使用でき、慣用の担体及び賦形剤と共に製剤化して診断用造影剤を製造することができる。
【００４５】
そこで、別の態様では、本発明は、上述の式（Ｉ）の化合物を、生理学的に許容される１種以上の担体又は賦形剤と共に（例えば血漿イオン又は溶存酸素を適宜添加した注射用水溶液中に）含む診断用組成物を提供する。
【００４６】
本発明の造影剤組成物は  そのまま使用できる濃度のものでも、投与前に希釈される濃縮物であってもよい。一般に、そのまま使用できる形態の組成物のヨウ素濃度は１００ｍｇ／ｍｌ以上、好ましくは１５０ｍｇ／ｍｌ以上であるが、３００ｍｇ／ｍｌ以上、例えば３２０ｍｇ／ｍｌが好ましい。ヨウ素濃度が高いほど、造影剤のＸ線減衰の形で診断的価値は高まる。ただし、ヨウ素濃度が高いほど、組成物の粘度及び浸透圧は高くなる。一般に、所与の造影剤での最大ヨウ素濃度は、コントラスト増強剤（例えばヨウ素化合物）の溶解度、並びに粘度及び浸透圧の認容限度によって決まる。
【００４７】
注射又は点滴で投与される造影製剤では、室温（２０℃）での溶液の粘度の望ましい上限は約３０ｍＰａｓであるが、最大５０〜６０ｍＰａｓ、さらには６０ｍＰａｓを超える粘度も許容できる。血管造影法などにおいてボーラス注射で投与される造影製剤では、浸透圧毒性作用を考慮しなければならず、好ましくは浸透圧は１Ｏｓｍ／ｋｇＨ2Ｏ未満、好ましくは８５０ｍＯｓｍ／ｋｇＨ2Ｏ未満、さらに好ましくは約３００ｍＯｓｍ／ｋｇＨ2Ｏ未満とすべきである。
【００４８】
本発明の化合物は、かかる粘度、浸透圧及びヨウ素濃度の目標を満たすことができる。実際、低張液で有効なヨウ素濃度を達成することができる。したがって、ボーラス注射後の不均衡作用に起因する毒性寄与を低減するため、血漿陽イオンの添加によって溶液の張度を補うのが望ましいこともある。かかる陽イオンは、望ましくは国際公開第９０／０１１９４号及び同第９１／１３６３６号で示唆された範囲で配合し得る。
【００４９】
特に、すべてのヨウ素濃度で血液と等張な造影製剤を与えるためナトリウム及びカルシウムイオンの添加が望ましい。血漿陽イオンは、生理学的に許容される対イオン（例えば、塩素イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、炭酸水素イオンなど）との塩の形態で与えることができるが、血漿陰イオンを使用するのが好ましい。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物を含む造影製剤は、注射又は点滴（例えば、血管内投与）によって投与できる。別法として、式（Ｉ）の化合物を含む造影製剤は経口投与することもできる。経口投与用には、造影製剤はカプセル、錠剤又は液剤の形態を取り得る。
【００５１】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む診断薬、並びに式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含む診断用組成物を提供する。これらの診断薬及び診断用組成物は、好ましくはＸ線診断に使用される。
【００５２】
そこで、本発明には、式（Ｉ）の化合物を含む診断薬及び診断用組成物のＸ線造影検査における使用、並びにＸ線造影剤として使用される診断用組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用も包含される。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物の身体に投与し、身体を診断装置で検査し、検査データをコンパイルすることを含む診断方法も提供する。本診断法において、身体には式（Ｉ）の化合物を予め投与しておいてもよい。
【００５４】
さらに、撮像、特にＸ線撮像方法も提供するが、当該方法は、式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物の身体に投与し、身体を診断装置で検査し、検査データをコンパイルし、適宜データを解析することを含む。本撮像法において、身体には式（Ｉ）の化合物を予め投与しておいてもよい。
【００５５】
調製
一般式（Ｉ）の化合物は、当技術分野で公知又は市販の原料から多段階法で合成することができるし、或いは市販の原料から容易に製造できる。トリヨウ素化フェニル基Ｒ及びその前駆体は市販されているし、
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、以下の一般法で合成することができる。
【００５６】
【化３】
2011506286.tif 000004
Ａｌｄｒｉｃｈ社から市販の５−アミノ−２，４，６−トリヨード−イソフタル酸を塩化チオニルで処理して、対応５−アミノ−２，４，６−トリヨード−イソフタロイルジクロライドを形成させる。
【００５７】
次いで、５−アミノ−２，４，６−トリヨード−イソフタロイルジクロライドを、Ａｌｄｒｉｃｈ社から市販のアセトキシアセチルクロライドと反応させて、所望のＮ−アシル誘導体（２）を形成させる。次いで、Ｎ−アシル−アミノ−２，４，６−トリヨード−イソフタロイルジクロライドを、３−アミノ−１，２−プロパンジオールのような適当なアミンと反応させ、所望のモノアミド誘導体（３）を形成させる。最後に、１，３−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロパン−２−オール（調製例Ａ）のような適当なＮ，Ｎ′−二置換ジアミン誘導体を所望のモノアミド（３）と反応させた後、保護基を加水分解することにより、二量体（４）を形成する。
【００５８】
中間体の調製：
【００５９】
【化４】
2011506286.tif 000005
調製例Ａ
１，３−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロパン−２−オール
【００６０】
【化５】
2011506286.tif 000006
１，３−ジクロロプロパン−２−オール（１ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）とエタノールアミン（３ｍＬ，４９．７ｍｍｏｌ）を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで放冷した。混合物にＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、次いでトリエチルアミン（６．７ｍＬ，４８ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．２５ｍＬ，３１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に１時間加熱し、次いで室温で一晩撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、固形物を酢酸エチルと水とに分配させた。有機層を水洗（２×１００ｍＬ）し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製物を、石油エーテル：酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物｛３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６７０ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）を得た。構造は以下の通り確認した。質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ17Ｈ34Ｎ2Ｏ7の理論値：［Ｍ］+３７８．４７０、実測値３７９．１７、1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）δ＝５．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；４．００−３．００（ｍ，１２Ｈ）、１．２６（ｓ，１８Ｈ）。
【００６１】
｛３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６７０ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）を次いで２Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ）中で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、所望の１，３−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロパン−２−オール（２５５ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を得た。構造は以下の通り確認した。質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ7Ｈ18Ｎ2Ｏ3の理論値：［Ｍ］+１７８．２３３、実測値１７９．１７、1Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−Ｄ３；３００ＭＨｚ）δ＝４．３８−４．２８（ｍ，１Ｈ）；３．８４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．１９）；３．３２−３．２８（ｍ，２Ｈ）；３．２７−３．１８（ｍ，４Ｈ）；３．１６−３．００（ｍ，２Ｈ）。
【００６２】
この手順で、次の化合物を始めとする式（６）の様々な化合物を調製できる。
【００６３】
３−［３−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−プロパン−１，２−ジオール
【００６４】
【化６】
2011506286.tif 000007
構造は以下の通り確認した。質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ9Ｈ22Ｎ2Ｏ5の理論値：［Ｍ＋Ｈ］+２３９．２８６、実測値２３９．１４。1Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−Ｄ３；３００ＭＨｚ）δ＝４．４３−４．３０（ｍ，１Ｈ）；４．０４−３．９４（ｍ，２Ｈ）；３．６８−３．５３（ｍ，４Ｈ）；３．３６−３．２４（ｍ，５Ｈ）；３．１９−３．０７（ｍ，４Ｈ）。
【００６５】
【化７】
2011506286.tif 000008
調製例Ｂ
ベンジル−メチル−オキシラニルメチル−アミンは、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００７，  ５０（１７），  ４２４３−４２４９に記載の通り調製した。
【００６６】
【化８】
2011506286.tif 000009
調製例Ｃ
１−（ベンジル−メチル−アミノ）−３−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−アミノ］−プロパン−２−オール
【００６７】
【化９】
2011506286.tif 000010
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−１−オキシラン−２イルメタナミン（１．７７ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れて、無水エタノール（２５ｍＬ）に溶解した。２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタナミン（１．９４ｍＬ，１４．９８ｍｍｏｌ）を管に加えて、ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ  Ｃａｒｏｕｓｅｌ内に配置した。試料を撹拌しながら１４０℃で１０分間加熱した。エタノールを減圧下で除去し、粗製物を、酢酸エチル：メタノール：アンモニア（９：１：０．１）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の１−（ベンジル−メチル−アミノ）−３−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−アミノ］−プロパン−２−オール（１．２ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）を得た。構造は以下の通り確認した。質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ17Ｈ28Ｎ2Ｏ3の理論値：［Ｍ＋Ｈ］+３０８．４２４、実測値３０９．０７。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）δ＝７．３４−７．２０（ｍ，５Ｈ）；４．２７−４．１６（ｍ，１Ｈ）；４．０６−３．９９（ｍ，１Ｈ）；３．９０−３．７９（ｍ，１Ｈ）；３．６８−３．５９  ９ｍ，２Ｈ）；３．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９３Ｈｚ）；２．８０−２．３０（ｍ，８Ｈ）；２．２３（ｓ，３Ｈ）；１．３９（ｓ，３Ｈ）；１．３６（ｓ，３Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）δ＝１３８．３５；１２８．９６；１２８．２７；１２７．１６；１０９．０９；７５．３３；６７．５６；６６．５２；６２．５２；６０．９６；５２．６６；５２．５９；４２．２１；２６．８６；２５．４０。
【００６８】
この手順で、次の化合物を始めとする式（７）の様々な化合物を調製できる。
【００６９】
１−（ベンジル−メチル−アミノ）−３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロパン−２−オール
【００７０】
【化１０】
2011506286.tif 000011
構造は以下の通り確認した。質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ13Ｈ22Ｎ2Ｏ2の理論値：［Ｍ＋Ｈ］+２３８．３３２、実測値２３９．０５，1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）δ＝７．３４−７．２０（ｍ，５Ｈ）；４．００−３．９９（ｍ，１Ｈ）；３．７０−３．３０（ｍ，４Ｈ）；３．０−２．２０（ｍ，９Ｈ）；２．２３（ｓ，３Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）δ＝１３８．３０；１２９．０３；１２８．３２；１２７．２２；６６．６０；６３．３９；６２．５８；６１．０４；６０．７３；５１．４３；５１．３２；４３．６６；４２．２３。
【００７１】
調製例Ｄ
１−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−アミノ］−３−メチルアミノ−プロパン−２−オール
【００７２】
【化１１】
2011506286.tif 000012
１−（ベンジル−メチル−アミノ）−３−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−アミノ］−プロパン−２−オール（１．２ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解した。１０ｍＬのエタノールを用いてＰｄ／Ｃをスラリーとし、反応混合物に添加した。混合物を次いでＰａｒｒ水添装置に配置し、水素を３０Ｐｓｉで加え、室温で２日間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の１−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−アミノ］−３−メチルアミノ−プロパン−２−オール（７３９ｍｇ，３．３８ｍｍｏｌ）を得た。構造は以下の通り確認した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）δ＝４．２４−４．１３（ｍ，１Ｈ）；４．０４−３．９６（ｍ，１Ｈ）；３．７８−３．６８（ｍ，１Ｈ）；３．６７−３．５８（ｍ，１Ｈ）；２．７５−２．４４（ｍ，９Ｈ）；２．３９（ｓ，３Ｈ）；１．３７（ｓ，３Ｈ）；１．３０（ｓ，３Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）δ＝１０９．１２；７５．２４；６７．４２；６７．３５；５５．５６；５３．６６；５２．４７；３６．３０；２６．８２；２６．７９。
【００７３】
この手順で、次の化合物を始めとする式（８）の様々な化合物を調製できる。
【００７４】
１−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−３−メチルアミノ−プロパン−２−オール
【００７５】
【化１２】
2011506286.tif 000013
構造は以下の通り確認した。質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ6Ｈ16Ｎ2Ｏ2の理論値：［Ｍ＋Ｈ］+１４８．２０７、実測値１４９．０４，1Ｈ  ＮＭＲ（メタノールＤ−３；３００ＭＨｚ）δ＝４．３５−４．２５（ｍ，１Ｈ）；３．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．３５−３．０２（１０Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（メタノールＤ−３；３００ＭＨｚ）δ＝６３．８４；５７．５７；５２．９１；５０．７９；５０．５５；３３．９５。
【００７６】
調製例Ｅ
５−アミノ−２，４，６−トリヨード−イソフタロイルジクロライドをジメチルアセトアミド（ＤＡＭｃ）に溶解し、アセトキシアセチルクロライド（２当量）のＤＭＡｃ溶液を攪拌しながらゆっくりと添加した。反応混合物を一晩撹拌し、翌日、混合物を、撹拌氷水中にゆっくりと注いだ。沈殿を濾別し、乾燥して、所望の材料を得た。
【００７７】
この手順で、以下の化合物を始めとする式（２）の様々な化合物を調製できる。
【００７８】
酢酸（３，５−ビス−クロロカルボニル−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイル）−メチルエステル
【００７９】
【化１３】
2011506286.tif 000014
構造は1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）で確認した：１０．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；４．７１（ｓ，２Ｈ）；２．１１（ｓ，３Ｈ）。
【００８０】
酢酸２−アセトキシ−１−（３，５−ビス−クロロカルボニル−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイル）−エチルエステル
【００８１】
【化１４】
2011506286.tif 000015
構造は1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）で確認した：１０．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；４．４９−４．３０（ｍ，３Ｈ）；２．１３（ｓ，６Ｈ）。
【００８２】
酢酸２，３−ジアセトキシ−１−（３，５−ビス−クロロカルボニル−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイル）−プロピルエステル
【００８３】
【化１５】
2011506286.tif 000016
構造は1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）で確認した：８．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）;５．７５−５．５０（ｍ，２Ｈ）；４．４９−４．１０（ｍ，２Ｈ）；２．２９（ｓ，３Ｈ）；２．１１（ｓ，３Ｈ）；２．０９（ｓ，３Ｈ）。
【００８４】
調製例Ｆ
前段階で得た二酸塩化物を、窒素雰囲気下の乾燥フラスコ内のＤＭＡＣに溶解した。トリエチルアミン（２当量）を溶液に添加し、直後に３−メチルアミノ−プロパン−１，２−ジオール（２当量）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。
【００８５】
この手順で、以下の化合物を始めとする式（３）の様々な化合物を調製できる。
【００８６】
酢酸｛３−クロロカルボニル−５−［（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイル｝−メチルエステル
【００８７】
【化１６】
2011506286.tif 000017
構造は1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００ＭＨｚ）で確認した：１０．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；４．７０（ｓ，２Ｈ）；３．８９−３．８３（ｍ，１Ｈ）；３．７５−３．６７（ｍ，１Ｈ）；３．５１−３．４２（ｍ，２Ｈ）；３．２５−３．１５（ｍ，１Ｈ）；２．８５（ｓ，３Ｈ）；２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【００８８】
酢酸２−アセトキシ−１−｛３−クロロカルボニル−５−［（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイル｝−エチルエステル
【００８９】
【化１７】
2011506286.tif 000018
構造は1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００ＭＨｚ）で確認した：１０．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；４．７０−４．６５（ｍ，３Ｈ）；３．８９−３．８３（ｍ，１Ｈ）；３．７５−３．６７（ｍ，１Ｈ）；３．５１−３．４２（ｍ，２Ｈ）；３．２５−３．１５（ｍ，１Ｈ）；２．８５（ｓ，３Ｈ）；２．１５（ｓ，６Ｈ）。
【００９０】
酢酸２，３−ジアセトキシ−１−｛３−クロロカルボニル−５−［（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイル｝−プロピルエステル
【００９１】
【化１８】
2011506286.tif 000019
構造は1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００ＭＨｚ）で確認した：１０．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；５．６３−５．６０（ｍ，２Ｈ）；４．４０−４．０５（ｍ，２Ｈ）；４．０−２．６０（ｍ，２Ｈ）；３．４６（ｍ，２Ｈ）；３．３０−３．０５（ｍ，１Ｈ）；２．８５（ｓ，３Ｈ）；２．２６（ｓ，３Ｈ）；２．０８（ｓ，３Ｈ）；２．０２（ｓ，３Ｈ）。
【００９２】
調製例Ｇ
酢酸（３，５−ビス−クロロカルボニル−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイル）−メチルエステル（２０ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＡ（１００ｍｌ）に溶解し、２，２，−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタナミン（６．６２ｍｌ、５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応は窒素下で室温で２４時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、氷−水（５０ｍｌ×３）及び食塩水で洗浄した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、褐色の油を得た。これを、石油：酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、酢酸｛３−クロロカルボニル−５−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−カルバモイル］−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイル｝−メチルエステル（１３．８５ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）を桃色固形物として得た。
【００９３】
この手順で、次の化合物を始めとする式（３）の様々な化合物を調製できる。
【００９４】
酢酸｛３−クロロカルボニル−５−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−カルバモイル］−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイル｝−メチルエステル
【００９５】
【化１９】
2011506286.tif 000020
構造は以下の通り確認した。質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ18Ｈ18ＣｌＮ2Ｏ7の理論値：［Ｍ＋Ｈ］+７９１．５２０、実測値７９０．８４，1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ；３００ＭＨｚ）δ＝１０．３５−１０．１５（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），９．０３−８．８７（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）。
【００９６】
酢酸２−アセトキシ−１−［３−クロロカルボニル−５−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイル］−エチルエステル
【００９７】
【化２０】
2011506286.tif 000021
構造は以下の通り確認した。質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ21Ｈ22ＣｌＮ2Ｏ9の理論値：［Ｍ＋Ｈ］+８６３．５９４、実測値８６２．７５，1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）δ＝６．３９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），５．６３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｄ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）。
【００９８】
調製例Ｈ
Ａｌｄｒｉｃｈ社から入手できる５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸（５０ｇ，８９．５ｍｏｌ）を、５０℃で濃硫酸（２００ｍｌ）にゆっくりと溶解した。得られた紫色溶液を、温度を４０〜５０℃に維持しながら、ホルムアルデヒド（３８重量％、１００ｍｌ）に滴下した。溶液を５０℃で２時間攪拌した後、冷却した。混合物を氷水（３Ｌ）に注ぎ、固形物を濾過によって回収し、５０℃の真空オーブンで７日間乾燥して、２，４，６−トリヨード−５−メチルアミノ−イソフタル酸（５５．３ｇ）を得た。質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］+＝５７４．３６。13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ；３００ＭＨｚ）δ＝１６９．８４，１５２．７５，１４９．４４，９０．４９，８０．００，３５．５５。
【００９９】
２，４，６−トリヨード−５−メチルアミノ−イソフタル酸（５０ｇ，８７．３ｍｍｏｌ）を、７０℃の塩化チオニル（２７５ｍｌ、１．４１ｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）中で７２時間撹拌した。塩化チオニルを減圧下で除去し、得られた固形物を、酢酸エチル（４００ｍｌ）と氷水（２００ｍｌ）とで分配した。有機層を回収して、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。生成物を、石油：酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、２，４，６−トリヨード−５−メチルアミノ−イソフタロイルジクロライド（３０．９３ｇ，５０．７ｍｍｏｌ）を得た。
【０１００】
この手順で、次の化合物を始めとする式（１）の様々な化合物を調製できる。
【０１０１】
２，４，６−トリヨード−５−メチルアミノ−イソフタロイルジクロライド
【０１０２】
【化２１】
2011506286.tif 000022
構造は13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ；３００ＭＨｚ）で確認した。δ＝１６９．４２、１５４．０３、１４９．８５、８９．８２、７５．２３、３５．５８。
【０１０３】
調製例Ｉ
２，４，６−トリヨード−５−メチルアミノ−イソフタロイルジクロライド（２０ｇ，３２．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（６０ｍｌ）に溶解し、アセトキシアセチルクロライド（１５．３２ｍｌ、１４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に窒素を吹込みながら反応液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷−水（３００ｍｌ）にゆっくりと注ぎ、濾過によって白色固形物を単離した。固形物を酢酸エチルに溶解し、水洗した。酢酸エチル層を回収し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、白色固形物を得た。これを、石油：酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、酢酸［（３，５−ビス−クロロカルボニル−２，４，６−トリヨード−フェニル）−メチル−カルバモイル］−メチルエステル（１６．２５ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）を得た。
【０１０４】
この手順で、次の化合物を始めとする式（１）の様々な化合物を調製できる。
【０１０５】
酢酸［（３，５−ビス−クロロカルボニル−２，４，６−トリヨード−フェニル）−メチル−カルバモイル］−メチルエステル
【０１０６】
【化２２】
2011506286.tif 000023
構造は以下の通り確認した。質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］+＝７１０．７３。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）δ＝４．３２（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）δ＝１７０．１１，１６５．１９，１５１．８９，１４７．８８，９５．９１，８４．２１，６２．３９，３４．１７，２０．４７。
【０１０７】
調製例Ｊ
酢酸［（３，５−ビス−クロロカルボニル−２，４，６−トリヨード−フェニル）−メチル−カルバモイル］−メチルエステル（１６．２５ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）及び３−メチルアミノ−１，２，−プロパンジオール（４．４２ｍｌ、４５．８ｍｍｏｌ）を、室温のＤＭＡ（８０ｍｌ）中で７２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、氷水／食塩水（５０：５０、２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。生成物を、ＤＣＭ：メタノールで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、酢酸（｛３−クロロカルボニル−５−［（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−２，４，６−トリヨード−フェニル｝−メチル−カルバモイル）−メチルエステル（５．４２ｇ，６．９６ｍｍｏｌ）を得た。
【０１０８】
この手順で、次の化合物を始めとする式（３）の様々な化合物を調製できる。
【０１０９】
酢酸（｛３−クロロカルボニル−５−［（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−２，４，６−トリヨード−フェニル｝−メチル−カルバモイル）−メチルエステル
【０１１０】
【化２３】
2011506286.tif 000024
構造は質量分析（ＥＳＩ）で確認した。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］+＝７７８．７２。
【０１１１】
調製例Ｋ
Ｎ−（ヒドロキシエチル）−アミノ−２，３−プロパンジオール
【０１１２】
【化２４】
2011506286.tif 000025
市販のグリシドール（０．１７ｍｏｌ、１１ｍｌ）を、０℃で、撹拌エタノールアミン（１当量、１．４ｍｏｌ、８４．３ｍｌ）に滴下した。添加が完了したら、一晩撹拌しながら、反応物を室温まで温めた。生成物を蒸留した（最初にエタノールアミンを６０℃、１Ｔｏｒｒで蒸留し、所望生成物は１７０℃、１Ｔｏｒｒで蒸留した）。生成物は透明油として得られ、冷却すると透明で粘稠なシロップ状となった（０．１２２ｍｏｌ、収率＝７２％）。
【０１１３】
構造は13Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ；３００ＭＨｚ）で確認した。δ＝５０．２１，５０．８６，６０．３６，６４．２０，７０．６３。1Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ；３００ＭＨｚ）δ＝２．５５−２．７５（ｍ，４Ｈ）３．４５−３．７（ｍ，４Ｈ）３．７５−３．８５（ｍ，１Ｈ）
調製例Ｌ
２−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル−メチル）−アミノ］−エタノール
【０１１４】
【化２５】
2011506286.tif 000026
Ｎ−（ヒドロキシエチル）−アミノ−２，３−プロパンジオール（１６．５ｇ，１２２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中ＨＣｌ溶液（３３．５ｍｌ、１３４ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（１５．３ｇ，１４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＣ（５０ｍＬ）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（０．００６ｍｏｌ、１．１６ｇ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。トリエチルアミン（１ｍＬ）を加え、ロータリエバポレーターで溶媒を除去した。粘稠な粗混合物を、トリエチルアミン（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、回収した固形物を酢酸エチルで数回洗浄した。濾液を、４０℃で高真空ロータリエバポレーターで蒸発させて、黄色の液体（０．１２２ｍｏｌ、９９％収率）を得た。
【０１１５】
構造はＮＭＲで確認した。1Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ；３００ＭＨｚ）δ＝１．４０（ｓ，３Ｈ）１．４６（ｓ，３Ｈ）２．７５−２．８（ｍ，４Ｈ）３．７−３．７５（ｍ，３  Ｈ）４．１７（ｄｄ，１Ｈ）４．３７（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１１６】
調製例Ｍ
酢酸２−アセトキシ−１−｛３−クロロカルボニル−５−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバモイル］−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイル｝−エチルエステル
【０１１７】
【化２６】
2011506286.tif 000027
無水ＤＭＡＣ（２０ｍｌ）中の酢酸２−アセトキシ−１−（３，５−ビス−クロロカルボニル−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイル）−エチルエステル（２０ｇ，０．０２６ｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＭＡＣ（２０ｍＬ）中の２−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル−メチル）−アミノ］−エタノール（４．６ｇ，０．０２６ｍｏｌ）の溶液、次いでトリエチルアミン（約３ｇ）を滴下した。混合物を室温で２４時間撹拌した後、氷水（０．７５リットル）に注いだ。白色沈殿が生じた。これを回収し、冷水で洗浄した。濾過ケークを酢酸エチルに溶解し、食塩水で洗浄した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。生成物を、石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。８０％酢酸エチルで接近して溶出する２つのピークをＮＭＲ及び質量分析で分析すると、両方とも所望の材料を含んでいることが判明した。分析後にこれらを一緒にして、所望の生成物（１０ｍｍｏｌ、収率＝３８％）を得た。
【０１１８】
構造は以下の通り確認した。質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ23Ｈ26Ｃｌ  Ｉ3Ｎ2Ｏ10の理論値：［Ｍ＋Ｈ］+９０６．６４、実測値９０６．９３。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）δ＝１．３３（２ｓ，３Ｈ）１．４５（２ｓ，３Ｈ）２．０２（ｓ，３Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）３−３．５（ｍ，４Ｈ）３．５−３．９（ｍ，３Ｈ）３．９−４．３（ｍ，２Ｈ）４．５（ｍ，１Ｈ）４．６−４．８（ｍ，２Ｈ）５．６２（ＮＨ  一重線，１Ｈ）
この手順で、次の化合物を始めとする式（３）の様々な化合物を調製できる。
【０１１９】
酢酸｛３−クロロカルボニル−５−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバモイル］−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイル｝−メチルエステル
【０１２０】
【化２７】
2011506286.tif 000028
構造は以下の通り確認した。質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ20Ｈ22Ｃｌ  Ｉ3Ｎ2Ｏ8の理論値：［Ｍ＋Ｈ］+８３４．５７、実測値８３４．９３。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）δ＝１．３３（２ｓ，３Ｈ）１．４８（２ｓ，３Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）３−３．５（ｍ，３Ｈ）３．５−４．３（ｍ，５Ｈ）４．４（ｍ，１Ｈ）４．７６（１Ｈ  ＮＨ）
調製例Ｎ
（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１２１】
【化２８】
2011506286.tif 000029
２−アミノ−１，３−プロパンジオール（５．０ｇ，５４．９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１７５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（７．７ｍｌ）を添加した。溶液を氷浴中で冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（１１．９８ｇ，５４．９ｍｍｏｌ）を１５分かけて少量ずつ加えた。溶液を室温まで温め、９０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水（２５０ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチル（４×１２５ｍｌ）に抽出した。有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。生成物を、熱酢酸エチル−石油（１：３）から再結晶して単離すると、光沢のあるフレーク５．１８ｇ（４９％収率）が得られた。
【０１２２】
構造は1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）で確認した：１．４４（ｓ，９Ｈ），３．０８−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．８４（ｍ，４Ｈ）。
【０１２３】
調製例Ｏ
酢酸３−アセトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルエステル
【０１２４】
【化２９】
2011506286.tif 000030
（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ，２６．１ｍｍｏｌ）をピリジン（５０ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（５０ｍｌ）を添加した。溶液を室温で２４時間撹拌したところ、ＴＬＣで出発材料が残存してないことが判明した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１２０ｍｌ）に溶解し、希塩酸（３×５０ｍｌ）、重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、無色の油（７．２ｇ，９９％収率）を得た。
【０１２５】
構造は1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）で確認した：１．４２（ｓ，９Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），４．００−  ４．２０（ｍ，４Ｈ），４．７６−４．８８（ｍ，１Ｈ）。
【０１２６】
調製例Ｐ
２−アセトキシ−１−アセトキシメチル−エチル−アンモニウムトリフルオロアセテート
【０１２７】
【化３０】
2011506286.tif 000031
酢酸３−アセトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルエステル（７．２ｇ）をトリフルオロ酢酸（４０ｍｌ）に溶解し、室温で撹拌した。発泡は最初は速かったが、１時間後には止まり、その時点で揮発性成分を減圧除去すると、生成物が粘稠な油として定量的収率で得られた。
【０１２８】
構造は1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）で確認した：２．１２（ｓ，９Ｈ），３．８３−３．９１（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．４６（ｍ，４Ｈ）。
【０１２９】
調製例Ｑ
酢酸３−アセトキシ−２−［３−（２−アセトキシ−アセチルアミノ）−クロロカルボニル−２，４，６−トリヨード−ベンゾイルアミノ］−プロピルエステル
【０１３０】
【化３１】
2011506286.tif 000032
酢酸（３，５−ビス−クロロカルボニル−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイル）−メチルエステル（４．８２ｇ，６．９２ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン２ｍｌ、１５．８ｍｍｏｌと共に、ジメチルアセトアミド（３０ｍｌ）中の２−アセトキシ−１−アセトキシメチル−エチル−アンモニウムトリフルオロアセテート（２．０ｇ，６．９２ｍｍｏｌ）溶液に加えた。溶液を４０℃で１８時間、次いで６０℃で４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（３５０ｍｌ）で希釈し、氷−水（４×５０ｍｌ）、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル及び石油溶出液を用いシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、生成物を白色発泡固形物として（１．１１ｇ，３８％収率）得た。
【０１３１】
構造は質量分析（ＥＳＩ）で確認した。ｍ／ｚ：Ｃ19Ｈ18Ｃｌ  Ｉ3Ｎ2Ｏ9の理論値：［Ｍ＋Ｈ］+８３４．５３、実測値８３４．８４。
【０１３２】
調製例Ｒ
（５−アミノ−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−イル）−メタノール
【０１３３】
【化３２】
2011506286.tif 000033
Ｔｒｉｓ塩酸塩（５１ｇ，３２４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）に懸濁し、２，２−ジメトキシプロパン（３９ｇ，３７４ｍｍｏｌ）、次いでｐ−トルエンスルホン酸（２．６ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、密閉フラスコ中室温で１８時間撹拌すると、透明な溶液が生じた。トリエチルアミン（２．５ｍｌ）を加え、溶媒を蒸発させた。粘稠な粗生成物をトリエチルアミン（４０ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル（７５０ｍｌ）を加え、３０分間撹拌した後でアンモニウム塩の白色沈殿を濾別した。濾液を蒸発させて、約８５％収率で無色の液体として生成物を得た。
【０１３４】
構造は1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）で確認した：１．３８（ｓ，３Ｈ），１，４１（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｄ，２Ｈ）及び  ３．７７（ｄ，２Ｈ）。
【０１３５】
調製例Ｓ
酢酸［３−クロロカルボニル−５−（５−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−イルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイル］−メチルエステル
【０１３６】
【化３３】
2011506286.tif 000034
（５−アミノ−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−イル）−メタノール（９．５ｇ，５８．９ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（１００ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２ｍｌ）を添加した。酢酸（３，５−ビス−クロロカルボニル−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイル）−メチルエステル（２１．０ｇ，３０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、６０℃で２４時間窒素下で加熱した。冷却しながら、酢酸エチル（１．２ｌ）を加え、溶液を氷−水（４×１２０ｍｌ）、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。純粋な生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーによって白色固形物として得られた（８．３２ｇ，３４％収率）。
【０１３７】
構造は質量分析（ＥＳＩ）で確認した。ｍ／ｚ：Ｃ19Ｈ20Ｃｌ  Ｉ3Ｎ2Ｏ8の理論値：［Ｍ＋Ｈ］+８２０．５４６、実測値８１８．８９
調製例Ｔ
４−ジベンジルアミノ−ブタン−１，２，３−トリオールは、欧州特許第６７５１０５号に記載の通り調製した。
【０１３８】
【化３４】
2011506286.tif 000035
調製例Ｕ
２−ジベンジルアミノ−１−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−エタノール及び｛５−［（ジベンジルアミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル｝−メタノールを、混合物として調製した
【０１３９】
【化３５】
2011506286.tif 000036
４−ジベンジルアミノ−ブタン−１，２，３−トリオール（１０．０ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）及びメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中塩化水素（１１ｍｌ、４Ｎ）を添加した。１５分後、メタノール及び過剰の塩化水素を減圧蒸発により除去した。ジメトキシプロパン（４．０ｇ，３８．４ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。トリエチルアミン（０．５ｍｌ）を加え、溶媒を減圧除去した。残渣はトリエチルアミン（４〜５ｍｌ）に溶解しなかったので、酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、固形物を濾別した。濾液を蒸発させて、油状粗生成物を得た。精製した混合生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーで８．１８ｇ，７２％の総収率で得られた。
【０１４０】
構造は質量分析（ＥＳＩ）で確認した。ｍ／ｚ：Ｃ21Ｈ27ＮＯ3の理論値：［Ｍ＋Ｈ］+３４１．４５４、実測値３２４．０８。
【０１４１】
調製例Ｖ
酢酸｛３−クロロカルボニル−５−［２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル］−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイル｝−メチルエステル及び酢酸｛３−クロロカルボニル−５−［（５−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−カルバモイル］−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイル｝−メチルエステルを、混合物として調製した
【０１４２】
【化３６】
2011506286.tif 000037
２−ジベンジルアミノ−１−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−エタノールと｛５−［（ジベンジルアミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル｝−メタノールの混合物（２．３２ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミドに溶解し、トリエチルアミン（４ｍｌ、２８．８ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（３，５−ビス−クロロカルボニル−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイル）−メチルエステル（１０．０ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、４０℃で２４時間撹拌した後、冷却し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、氷−水（４×３０ｍｌ）、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、発泡固形物として粗生成物を得た。純粋な生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーによって白色固形物泡として得た（４．９ｇ，４２％収率）。
【０１４３】
構造は質量分析（ＥＳＩ）で確認した。ｍ／ｚ：Ｃ19Ｈ20Ｃｌ  Ｉ3Ｎ2Ｏ8の理論値：［Ｍ＋Ｈ］+８２０．５４６、実測値８１８．８８。
【実施例】
【０１４４】
実施例１
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−Ｎ′−｛３−［［３−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−５−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨード−ベンゾイル］−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−５−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−Ｎ′−（２−ヒドロキシ−エチル）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド
【０１４５】
【化３７】
2011506286.tif 000038
１，３−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロパン−２−オール（０．３当量）及びトリエチルアミン（１．２当量）を、ＤＭＡ（５ｍＬ）中の酢酸｛３−クロロカルボニル−５−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−カルバモイル］−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイル｝−メチルエステル（２．５ｇ，３．２７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を、反応がそれ以上進行しなくなるまで室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに抽出し、水洗してＤＭＡを除去した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾液を真空下で濃縮して、所望の化合物を得て、それ以上精製せずに次の段階で使用した。次に、粗製物を、メタノール（１０ｍＬ）及び２Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を１時間還流した。反応混合物を濃縮乾燥し、最小限の水に溶解し、濾過し、分取用ＨＰＬＣで精製して、所望の最終生成物を得た。
【０１４６】
構造は質量分析（ＥＳＩ）で確認した。ｍ／ｚ：Ｃ33Ｈ40Ｉ6Ｎ6Ｏ15の理論値：［Ｍ］+１５２２．１１、実測値１５２２．７２。
【０１４７】
実施例１の手順によって、以下の実施例２〜４の二量体化合物を調製できる。
【０１４８】
実施例２
Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−（３−｛（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−［３−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−５−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨード−ベンゾイル］−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド
【０１４９】
【化３８】
2011506286.tif 000039
構造は質量分析（ＥＳＩ）で確認した。ｍ／ｚ：Ｃ35Ｈ44Ｉ6Ｎ6Ｏ17の理論値：［Ｍ］+１５８２．１６、実測値１５８２．６８。
【０１５０】
実施例３
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−Ｎ′−（３−｛［３−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−５−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨード−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル｝−５−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−Ｎ′−（２−ヒドロキシ−エチル）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド
【０１５１】
【化３９】
2011506286.tif 000040
構造は質量分析（ＥＳＩ）で確認した。ｍ／ｚ：Ｃ32Ｈ38Ｉ6Ｎ6Ｏ14の理論値：［Ｍ］+１４９２．０８、実測値１４９２．７６。
【０１５２】
実施例４
Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−（３−｛［３−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−５−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨード−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド。
【０１５３】
【化４０】
2011506286.tif 000041
構造は質量分析（ＥＳＩ）で確認した。ｍ／ｚ：Ｃ33Ｈ40Ｉ6Ｎ6Ｏ15の理論値：［Ｍ］+１５２２．１０６、実測値１５２２．７１。
【０１５４】
実施例５
Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−（３−｛［３−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−５−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨード−ベンゾイル］−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド
【０１５５】
【化４１】
2011506286.tif 000042
構造は質量分析（ＥＳＩ）で確認した。ｍ／ｚ：Ｃ332Ｈ39Ｉ6Ｎ6Ｏ15の理論値：［Ｍ＋Ｈ］+１５０８．６８、実測値１５０８．７０。
【国際調査報告】
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