(57)【要約】  本発明は、５,６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグのような、血管破壊剤(ＶＤＡ)；および１種以上の薬学的に活性な薬剤を含む組み合わせ；該組み合わせを含む医薬組成物；該組み合わせを含む処置方法；該組み合わせを製造するための方法；ならびに該組み合わせを含む商業的包装物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
増殖性疾患を予防するまたは処置するための、同時、並行、個別または連続使用のための、
（ａ）血管破壊剤；ならびに
（ｂ）
i.  ＡＣＥ阻害剤；
ii.  アデノシンキナーゼ阻害剤；
iii.  アジュバント；
iv.  副腎皮質アンタゴニスト；
v.  ＡＫＴ経路阻害剤；
vi.  アルキル化剤；
vii.  血管形成阻害剤；
viii.  血管新生抑制ステロイド；
ix.  抗アンドロゲン剤；
x.  抗エストロゲン剤；
xi.  抗高カルシウム血症薬；
xii.  抗白血病性化合物；
xiii.  代謝拮抗剤；
xiv.  抗増殖性抗体；
xv.  アポトーシス誘導物質；
xvi.  ＡＴ１受容体アンタゴニスト；
xvii.  オーロラキナーゼ阻害剤；
xviii.  アロマターゼ阻害剤；
xix.  生物学的応答修飾物質；
xx.  ビスホスホネート；
xxi.  ブルトン型チロシンキナーゼ(ＢＴＫ)阻害剤；
xxii.  カルシニューリン阻害剤；
xxiii.  ＣaＭキナーゼII阻害剤；
xxiv.  ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤；
xxv.  ＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害剤；
xxvi.  ＣＨＫキナーゼ阻害剤；
xxvii.  タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする／低下させる化合物、さらなる抗血管形成化合物または細胞分化過程を誘導する化合物；
xxviii.  ゲニステイン、オロモウシン(olomucine)および／またはチロホスチンを調節するための制御剤；
xxix.  シクロオキシゲナーゼ阻害剤；
xxx.  cＲＡＦキナーゼ阻害剤；
xxxi.  サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；
xxxii.  システインプロテアーゼ阻害剤；
xxxiii.  ＤＮＡ干渉物質；
xxxiv.  ＤＮＡ鎖切断剤；
xxxv.  Ｅ３リガーゼ阻害剤；
xxxvi.  ＥＤＧ結合剤；
xxxvii.  内分泌ホルモン；
xxxviii.  上皮増殖因子ファミリーの活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物；
xxxix.  ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキーゼ阻害剤；
xl.  ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；
xli.  Ｆlk−１キナーゼ阻害剤；
xlii.  Ｆlt−３の活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物；
xliii.  ゴナドレリンアゴニスト；
xliv.  グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３(ＧＳＫ−３)阻害剤；
xlv.  ヘパラナーゼ阻害剤；
xlvi.  血液学的悪性腫瘍の処置において使用される薬剤；
xlvii.  ヒストン脱アセチル化酵素(ＨＤＡＣ)阻害剤；
xlviii.  ＨＳＰ９０阻害剤；
xlix.  副腎皮質ステロイドを含むインプラント；
l.  Ｉ−κ Ｂ−α キナーゼ阻害剤(ＩＫＫ)；
li.  インスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤；
lii.  ｃ−Ｊun Ｎ−末端キナーゼ(ＪＮＫ)キナーゼ阻害剤；
liii.  微小管結合剤；
liv.  分裂促進因子活性化タンパク質(ＭＡＰ)キナーゼ阻害剤；
lv.  ＭＤＭ２阻害剤；
lvi.  ＭＥＫ阻害剤；
lvii.  メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；
lviii.  マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤(ＭＭＰ)阻害剤；
lix.  モノクローナル抗体；
lx.  ＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
lxi.  ＳＡＰＫ２／p３８キナーゼ阻害剤を含め、p３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤；
lxii.  p５６ チロシンキナーゼ阻害剤；
lxiii.  ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
lxiv.  ホスファチジルイノシトール３キナーゼ阻害剤；
lxv.  ホスファターゼ阻害剤；
lxvi.  光線力学的療法；
lxvii.  白金剤；
lxviii.  ＰＰ１およびＰＰ２阻害剤ならびにチロシンホスファターゼ阻害剤を含め、タンパク質ホスファターゼ阻害剤；
lxix.  ＰＫＣ阻害剤およびＰＫＣδ キナーゼ阻害剤；
lxx.  ポリアミン合成阻害剤；
lxxi.  プロテオソーム阻害剤；
lxxii.  ＰＴＰ１Ｂ阻害剤；
lxxiii.  ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤；Ｓykチロシンキナーゼ阻害剤；ならびにＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤を含め、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；
lxxiv.  Ｒas発癌性アイソフォームの阻害剤；
lxxv.  レチノイド；
lxxvi.  リボヌクレオチド還元酵素阻害剤；
lxxvii.  ＲＮＡポリメラーゼII 伸長阻害剤；
lxxviii.  Ｓ−アデノシルメチオニン脱炭酸酵素阻害剤；
lxxix.  セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤；
lxxx.  セリン／スレオニン mＴＯＲキナーゼの活性／機能を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物；
lxxxi.  ソマトスタチン受容体アンタゴニスト；
lxxxii.  ステロール生合成阻害剤；
lxxxiii.  テロメラーゼ阻害剤；
lxxxiv.  トポイソメラーゼ阻害剤；
lxxxv.  腫瘍細胞傷害方法；
lxxxvi.  ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲのモノクローナル抗体；
lxxxvii.  ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
lxxxviii.  ＲＡＮＫＬ阻害剤、およびその混合物；
よりなる群から選択される１種以上の薬学的に活性な薬剤；
の組み合わせ剤。
【請求項２】
血管破壊剤が、５,６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである、請求項１に記載の組み合わせ剤。
【請求項３】
１種以上の薬学的に活性な薬剤が、代謝拮抗剤；抗増殖性抗体；タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする／低下させる化合物、セリン／スレオニン mＴＯＲキナーゼの活性／機能を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物；Ｆlk−１キナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；微小管結合剤；トポイソメラーゼ阻害剤；およびその混合物よりなる群から選択される、請求項１に記載の組み合わせ剤。
【請求項４】
増殖性疾患を予防するまたは処置する方法であって、請求項１に記載の組み合わせ剤を含む方法。
【請求項５】
増殖性疾患が、膵臓癌、卵巣癌、黒色腫、膀胱癌、前立腺癌、肝細胞癌、乳癌、神経膠腫および肺癌である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
増殖性疾患を予防するまたは処置するための、同時、並行、個別または連続使用のための、
（ａ）血管破壊剤；ならびに
（ｂ）チバセン（ＣＩＢＡＣＥＮ）；ベナゼプリル；エナゼプリル(enazepril)；カプトプリル；エナラプリル；ホシノプリル；リシノプリル；モエキシプリル；キナプリル；ラミプリル；ペリンドプリル；トランドラプリル；５−ヨードツベルシジン(5-lodotubercidin)；ロイコボリン；レバミゾール；ミトタン；デグエリン；トルシリビン(Trciribine)；クロラムブシル；シクロホスファミド；ダカルバジン；ロムスチン；プロカルバジン；チオテパ；メルファラン；テモゾロミド；カルムスチン；イホスファミド；マイトマイシン；アルトレタミン；ブスルファン；塩酸メクロレタミン；ニトロソ尿素；ストレプトゾシン；エストラムスチン；フマギリン；シコニン；トラニラスト；ウルソル酸；スラミン；サリドマイド；アネコルタブ；トリアムシノロン；ヒドロコルチゾン；１１−α−エピヒドロコルチゾール(11-α-epihydrocotisol)；コルテキソロン；１７−α−ヒドロキシプロゲステロン；コルチコステロン；デスオキシコルチコステロン；テストステロン；エストロン；デキサメタゾン；ニルタミド；ビカルタミド；トレミフェン；レトロゾール；テストラクトン；アナストロゾール；ビカルタミド；フルタミド；クエン酸タモキシフェン；エキセメスタン；フルレストラント(Fulestrant)；タモキシフェン；フルベストラント；ラロキシフェン；塩酸ラロキシフェン；硝酸ガリウム(III)水和物；パミドロン酸二ナトリウム；シタラビン(Ａra−Ｃ)；ヒポキサンチン；６−メルカプトプリン(６−ＭＰ)；リン酸フルダラビン；シタラビン；フルダラビン；フロクスウリジン(Flexuridine)；フルオロウラシル；カペシタビン；ラルチトレキセド；メトトレキサート；クラドリビン；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；チオグアニン；ヒドロキシ尿素；５−アザシチジン；デシタビン；エダトレキサート；ペメトレキセド；トラスツズマブ；トラスツズマブ−ＤＭ１；エルロチニブ；ベバシズマブ；リツキシマブ；ＰＲＯ６４５５３；エタノール，２−[[３−(２,３−ジクロロフェノキシ)プロピル]アミノ]−(９Ｃl)；ガンボギン酸；エンベリン；三酸化ヒ素；ディオバン(ＤＩＯＶＡＮ)；ビヌクレイン２(Binucleine 2)；アタメスタン；エキセメスタン；フォルメスタン；アミノグルテチミド；ログレチミド(roglethimide)；ピリドグルテチミド；トリロスタン；テストラクトン；ケトコナゾール(ketokonazole)；ボロゾール；ファドロゾール；アナストロゾール；レトロゾール；リンホカイン；インターフェロンγ；エトリドン酸(etridonic)；クロドロン酸；チルドロン酸；パミドロン酸；アレンドロン酸；イバンドロン酸；リセドロン酸；ゾレドロン酸；テレ酸(terreic acid)；シペルメトリン；デルタメトリン；フェンバレレート；チロホスチン８；５−イソキノリンスルホン酸，４−[(２Ｓ)−２−[(５−イソキノリニルスルホニル)メチルアミノ]−３−オキソ−３−(４−フェニル−１−ピペラジニル)プロピル]フェニルエステル(９Ｃl)；ベンゼンスルホンアミド，Ｎ−[２−[[[３−(４−クロロフェニル)−２−プロペニル]メチル]アミノ]メチル]フェニル]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−４−メトキシ−(９Ｃl)；ホスホン酸，[[２−(４−ブロモフェノキシ)−５−ニトロフェニル]ヒドロキシメチル]−(９Ｃl)；１,４−ナフタレンジオン，２,３−ビス[(２−ヒドロキシエチル)チオ]−(���Ｃl)；デブロモヒメニアルジシン(Debromohymenialdisine)；{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリニジンピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミン；ＢＡＹ ４３−９００６；(４−tert−ブチル−フェニル)−９４−ピリジン−４−イルメチル−イソキノリン−１−イル)−アミン；イマチニブ；ＳＵ１０１；ＳＵ６６６８；ＧＦＢ−１１１；４−アミノ−５−フェニル−７−シクロブチル−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５；ＢＭＳ３５４８２５；ミドスタウリン；ＵＣＮ−０１；サフィンゴール；ＢＡＹ ４３−９００６；ブリオスタチン１；ペリホシン；イルモホシン(Ilmofosine)；ＲＯ ３１８２２０；ＲＯ ３２０４３２；ＧＯ ６９７６；アイシス ３５２１(Isis 3521)；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；ＰＤ１８４３５２；ＱＡＮ６９７；メシル酸イマチニブ（グリベック(GLEEVEC)）；チロホスチンまたはピリミジルアミノベンズアミドおよびその誘導体；チロホスチン Ａ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ ９９；チロホスチン ＡＧ ２１３；チロホスチン ＡＧ １７４８；チロホスチン ＡＧ ４９０；チロホスチン Ｂ４４；チロホスチン Ｂ４４（＋）鏡像異性体；チロホスチン ＡＧ ５５５；ＡＧ ４９４；チロホスチン ＡＧ ５５６；ＡＧ９５７およびアダホスチン（４−{[(２,５−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−安息香酸 アダマンチルエステル、ＮＳＣ ６８０４１０、アダホスチン）；トラスツズマブ（ハーセプチン(HERCEPTIN)(登録商標)）；セツキシマブ；イレッサ；ＯＳＩ−７７４；ＣＩ−１０３３；ＥＫＢ−５６９；ＧＷ−２０１６；Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３；ＲＡＤ；ＲＡＤ００１；ＣＣＩ−７７９；ＡＢＴ５７８；ＳＡＲ５４３；ラパマイシン；ＡＰ２３５７３；ＡＰ２３８４１；エベロリムス；シロリムス；ホスファターゼ１；ホスファターゼ２Ａ；ＰＴＥＮ；オカダ酸；ＴＮＰ−４７０；レチノイン酸，α−、γ−もしくはδ−トコフェロールまたはα−、γ−もしくはδ−トコトリエノール；ダイゼイン；イソ−オロモウシン；チロホスチン１；１Ｈ−インドール−３−アセトアミド，１−(４−クロロベンゾイル)−５−メトキシ−２−メチル−Ｎ−(２−フェニルエチル)−(９Ｃl)；５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸；セレコキシブ；ロフェコキシブ；エトリコキシブ；バルデコキシブ；５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸；ルミラコキシブ；３−(３,５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン)−５−ヨード−１,３−ジヒドロインドール−２−オン；ベンズアミド，３−(ジメチルアミノ)−Ｎ−[３−[(４−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−４−メチルフェニル]−(９Ｃl)；Ｎ９−イソプロピル−オロモウシン；オロモウシン；プルバラノールＢ(Purvalanol B)；ロスコビチン(Roascovitine)；インディルビン；ケンパウロン；プルバラノールＡ；インディルビン−３'−モノオキシム；４−モルホリンカルボキサミド，Ｎ−[(１Ｓ)−３−フルオロ−２−オキソ−１−(２−フェニルエチル)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１−(フェニルメチル)エチル]−(９Ｃl)；プリ���マイシン；ダクチノマイシン；ブレオマイシン；Ｎ−((３,３,３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル)プロピオニル)スルファニルアミド；ＦＴＹ７２０；ロイプロリド；酢酸メゲストロール；ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３；エルロチニブ；ゲフィチニブ；チロホスチン２３；チロホスチン２５；チロホスチン４７；チロホスチン５１；チロホスチン ＡＧ ８２５；２−プロペンアミド，２−シアノ−３−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−Ｎ−フェニル−，(２Ｅ)−(９Ｃl)；チロホスチン Ａg １４７８；ラベンダスチンＡ；３−ピリジンアセトニトリル，α−[(３,５−ジクロロフェニル)メチレン]−，(αＺ)−(９Ｃl)；チロホスチン４６；α−ヒドロキシファルネシルホスホン酸；ブタン酸，２−[[(２Ｓ)−２−[[(２Ｓ,３Ｓ)−２−[[(２Ｒ)−２−アミノ−３−メルカプトプロピル]アミノ]−３−メチルペンチル]オキシ]−１−オキソ−３−フェニルプロピル]アミノ]−４−(メチルスルホニル)−，１−メチルエチルエステル，(２Ｓ)−(９Ｃl)；マニュマイシンＡ；２−プロペンアミド，２−シアノ−３−[４−ヒドロキシ−３,５−ビス(１−メチルエチル)フェニル]−Ｎ−(３−フェニルプロピル)−，(２Ｅ)−(９Ｃl)；Ｎ−ベンゾイル−スタウロスポリン；ミドスタウリン；ＳＵ１１２４８；ＭＬＮ５１８；アバレリックス；ゴセレリン；酢酸ゴセレリン；インディルビン−３'−モノオキシム；ＰＩ−８８；１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン；ブスルファン(bisulfan)；Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドならびにその薬学的に許容され得る塩；スベロイルアニリドヒドロキサム酸；[４−(２−アミノ−フェニルカルバモイル)−ベンジル]−カルバミン酸 ピリジン−３−イルメチルエステルおよびその誘導体；酪酸；ピロキサミド；トリコスタチンＡ；オキサムフラチン(Oxamflatin)；アピシジン；デプシペプチド；デプデシン；トラポキシン；デプデシン；ＨＣ毒素；フェニル酪酸ナトリウム；スベロイル ビス−ヒドロキサム酸；トリコスタチンＡ；１７−アリルアミノ，１７−デメトキシゲルダナマイシン(１７ＡＡＧ)；ゲルダナマイシン，１７−デメトキシ−１７−(２−プロペニルアミノ)−(９Ｃl)；ゲルダナマイシン；フルオシノロン；デキサメタゾン；２−プロペンニトリル，３−[(４−メチルフェニル)スルホニル]−，(２Ｅ)−(９Ｃl)；ヒドロキシル−２−ナフタレニルメチルホスホン酸；ピラゾールアントロン(pyrazoleanthrone)；没食子酸エピガロカテキン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；ビノレルビン；ドセタキセル；パクリタキセル；ビノレルビン；ディスコデルモリド；コルヒチン(cochicine)；エポチロン誘導体；エポチロンＢ；エポトリン(Epotholine)Ａ；ベンゼンスルホンアミド，Ｎ−[２−[[[３−(４−クロロフェニル)−２−プロペニル]メチル]アミノ]メチル]フェニル]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−４−メトキシ−(９Ｃl)；トランス−４−ヨード，４'−ボラニル−カルコン；ブタンジニトリル，ビス[アミノ[２−アミノフェニル)チオ]メチレン]−(９Ｃl)；ベンガミドまたはその誘導体；アクチノニン；没食子酸エピガロカテキン；マリマスタット；プリノマスタット；メタスタット；ＢＭＳ−２７９２５１；ＢＡＹ １２−９５６６；ＴＡＡ２１１；ＭＭＩ２７０Ｂ；ＡＡＪ９９６；ベバシズマブ；セツキシマブ；トラスツズマブ；イブリツモマブチウキセタン；トシツモマブ；ヨウ素Ｉ １３１；チロホスチン ＡＧ ８７９；フェノール，４−[４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−(９Ｃl)；ベンズアミド，３−(ジメチルアミノ)−Ｎ−[３−[(４−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−４−メチルフェニル]−(９Ｃl)；ダムナカンタール；チロホスチン４６；チロホスチン ＡＧ １２９６；チロホスチン９；１,３−ブタジエン−１,１,３−トリカルボニトリル，２−アミノ−４−(１Ｈ−インドール−５−イル)−(９Ｃl)；ワートマニン；ケルセチン二水和物；カンタリジン酸；カンタリジン；Ｌ−ロイシンアミド，Ｎ−[４−(２−カルボキシエテニル)ベンゾイル]グリシル−Ｌ−α−グルタミル−，(Ｅ)−(９Ｃl)；ビスダイン(VISUDYNE)；ポルフィマーナトリウム；カルボプラチン；シスプラチン；オキサリプラチン；シスプラチン；サトラプラチン；例えば、ＺＤ０４７３；カンタリジン酸；カンタリジン；Ｌ−Ｐ−ブロモテトラミゾール シュウ酸塩；２(５Ｈ)−フラノン，４−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)−３−(１−オキソヘキサデシル)−，(５Ｒ)−(９Ｃl)；ベンジルホスホン酸；１−Ｈ−ピロロ−２,５−ジオン，３−[１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−１Ｈ−インドール−３−イル]−４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−(９Ｃl)；ビスインドリルマレイミド IX；スフィンゴシン；スタウロスポリン；チロホスチン５１；ヒペリシン；ロットレリン；ＤＭＦＯ；アクラシノマイシンＡ；グリオトキシン；ＰＳ−３４１；ＭＬＮ ３４１；ボルテゾミブ；ベルケイド；Ｌ−ロイシンアミド，Ｎ−[４−(２−カルボキシエテニル)ベンゾイル]グリシル−Ｌ−α−グルタミル
−，(Ｅ)−(９Ｃl)；チロホスチン ＡＧ １２６；チロホスチン Ａg １２８８；チロホスチン Ａg １２９５；ゲルダナマイシン；ゲニステイン；ＰＰ１；ＰＰ２；１,２−ベンゼンジオール，４−[(１Ｅ)−２−(３,５−ジヒドロキシフェニル)エテニル]−(９Ｃl)；チロホスチン ＡＧ ４９０；２−ナフチルビニルケトン；Ｌ−７４４８３２；ＤＫ８Ｇ５５７；Ｒ１１５７７７；イソトレチノイン；トレチノイン；フルダラビン；シタラビン(ara−Ｃ)；６−チオグアニン；５−フルオロウラシル(５−ＦＵ)；クラドリビン；６−メルカプトプリン；ペントスタチン；５,６−ジクロロ−１−β−Ｄ−リボフラノシルベンズイミダゾール；２−アミノプリン；ＣＣＩ−７７９；ＡＢＴ５７８；ＳＡＲ５４３；ラパマイシンおよびその誘導体；ＡＰ２３５７３；ＡＰ２３８４１；シロリムス；ＣＣＩ−７７９；ＡＢＴ５７８；オクトレオチド；ＳＯＭ２３０；スクアレンエポキシダーゼ；ＣＹＰ２Ｄ６；テルビナフィン(terbinadine)；テロメスタチン；トポテカン；ジマテカン；イリノテカン；カンプトテシン；９−ニトロカンプトテシン；２−メチル−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；ＰＮＵ−１６６１４８；４−アミノ−５−フルオロ−３−[５−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]キノリン−２(１Ｈ)−オン；５−(２,６−ジモルホリノピリミジン−４−イル)−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−アミン；１０−ヒドロキシカンプトテシン 酢酸塩；エトポシド；塩酸イダルビシン；塩酸イリノテカン；テニポシド；塩酸トポテカン；ドキソルビシン；塩酸エピルビシン；塩酸ミトキサントロン；塩酸ダウノルビシン；ドキソルビシン；エピルビシン；イダルビシン；ネモルビシン(nemorubicin)；ロソキサントロン；テニポシド；エトポシド；ミトキサントロン；１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその薬学的に許容され得る塩；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；オマリズマブ(rhuＭＡb)；ＲＨＵＦab；マクジェン(Macugon)；アンジオザイム(Angiozyme)；アバスチン(Avastan)；３−(４−ジメチルアミノベンジリデニル)−２−インドリノン；デノスマブ；およびその混合物；
よりなる群から選択される１種以上の薬学的に活性な薬剤；
の組み合わせ剤。
【請求項７】
血管破壊剤が、５,６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである、請求項６に記載の組み合わせ剤。
【請求項８】
増殖性疾患を予防するまたは処置する方法であって、請求項６に記載の組み合わせ剤を含む方法。
【請求項９】
増殖性疾患が、膵臓癌、卵巣癌、黒色腫、膀胱癌、前立腺癌、肝細胞癌、乳癌、神経膠腫および肺癌である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
１種以上の薬学的に活性な薬剤が、サーティカン、パミトレデックス(pamitredex)、スニチニブ、ゲフィチニブ、エポチロンＢ、エルロチニブ、ジマテカン、ゾレドロン酸およびミトキサントロンよりなる群から選択される、請求項６に記載の組み合わせ剤。
【請求項１１】
請求項１に記載の組み合わせ剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項６に記載の組み合わせ剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の組み合わせ剤を含む商業的包装物。
【請求項１４】
請求項６に記載の組み合わせ剤を含む商業的包装物。
【請求項１５】
増殖性疾患を処置するための、同時、並行、個別または連続使用のための、５,６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸、ならびに２−メチル−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；および４−アミノ−５−フルオロ−３−[５−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]キノリン−２(１Ｈ)−オン；エベロリムス；(１Ｓ,３Ｓ,７Ｓ,１０Ｒ,１１Ｓ,１２Ｓ,１６Ｒ,１'Ｅ)−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[メチル−２−(２−メチルチアゾール−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン（パツピロン(patupilone)）；ベバシズマブ；トラスツズマブ；およびエルロチニブ(erlotimib)よりなる群から選択されるもう１つの薬剤を含む組み合わせ剤。
【請求項１６】
請求項１５に記載の組み合わせ剤を投与することを含む、増殖性疾患を処置するための方法であって、該増殖性疾患が肺癌または乳癌から選択される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５,６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグのような、血管破壊剤(ＶＤＡ)；および１種以上の薬学的に活性な薬剤を含む組み合わせ剤；該組み合わせ剤を含む医薬組成物；該組み合わせ剤を含む処置方法；該組み合わせ剤の製造方法；ならびに該組み合わせ剤を含む商業的包装物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
５,６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸は、現在、パクリタキセルおよびカルボプラチンと組み合わせて、またある試験では、それをドセタキセルと組み合わせて、その抗腫瘍効果について臨床設定で試験されている。５,６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸の正確な作用機序は解明されていないが、様々なサイトカインの調節異常を引き起こすと考えられており、そして同様の活性をもつ化合物は、その有効性を高めると考えられる。
【発明の概要】
【０００３】
発明の要約
本出願は、固形腫瘍を有効に処置するために、５,６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸を化学療法剤と組み合わせる。
【０００４】
本発明は、
（ａ）ＶＤＡ；および
（ｂ）１種以上の薬学的に活性な薬剤；
を含む組み合わせ剤に関する。
【０００５】
本発明はさらに、
（ａ）ＶＤＡ；
（ｂ）薬学的に活性な薬剤；および
（ｃ）薬学的に許容され得る担体；
を含む医薬組成物に関する。
【０００６】
本発明はさらに、
（ａ）ＶＤＡの医薬製剤；および
（ｂ）同時、並行、個別または連続使用のための、薬学的に活性な薬剤の医薬製剤；
を含む商業的包装物または製品に関する。
【０００７】
組み合わせパートナー（ａ）および（ｂ）は、１つの組み合わせ単位投薬形態で、または２つの個別の単位投薬形態で、一緒に、交互に、または個別に投与することができる。その単位投薬形態はまた、固定組み合わせでもあり得る。
【０００８】
本発明はさらに、
（ａ）ＶＤＡ；および
（ｂ）１種以上の薬学的に活性な薬剤；
を含む組み合わせ剤を用いて、哺乳類、特にヒトにおける、増殖性疾患または持続性血管形成と関連のあるもしくはそれにより引き起こされる疾患を予防するまたは処置する方法に関する。
【０００９】
一態様において、そのＶＤＡは、５,６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、２−メチル−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル（化合物Ｂ）と組み合わせての、５,６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（化合物Ａ）の抗腫瘍活性を説明する。
【図２】図２は、パクリタキセルおよびカルボプラチンおよび化合物Ｂと組み合わせての、５,６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸の抗腫瘍活性を説明する。
【図３】図３は、パクリタキセルおよびカルボプラチンおよび４−アミノ−５−フルオロ−３−[５−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]キノリン−２(１Ｈ)−オン（化合物Ｃ）と組み合わせての、５,６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸の抗腫瘍活性を説明する。
【図４】図４は、パクリタキセルおよびカルボプラチンおよびエベロリムスと組み合わせての、５,６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸の抗腫瘍活性を説明する。
【図５】図５は、パクリタキセルおよびカルボプラチンおよびパツピロン(patupilone)と組み合わせての、５,６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸の抗腫瘍活性を説明する。
【図６】図６は、ドセタキセルおよびベバシズマブと組み合わせての、５,６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸の抗腫瘍活性を説明する。
【図７】図７は、ドセタキセルおよびトラスツズマブと組み合わせての、５,６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸の抗腫瘍活性を説明する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
発明の詳細な説明
Ｉ．ＶＤＡ
本発明のＶＤＡは、式（Ｉ）：
【化１】
2011506455.tif 000002
［式中、
（ａ）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒に、置換基−Ｒ３および基−(Ｂ)−ＣＯＯＨ（ここで、Ｂは、直鎖状または分岐鎖状の置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。）を有する６員の芳香環を形成し、これは、飽和であるかまたはエチレン的に不飽和であり；そして
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＯ２ＲまたはＮＨＲ（ここで、Ｒは各々独立して、ヒドロキシ、アミノおよびメトキシから選択される１種以上の置換基で場合により置換されていることのあるＣ１−Ｃ６アルキルである。）よりなる群から選択される；か、または
（ｂ）Ｒ４およびＲ５の一方は、Ｈまたはフェニル基であり、そしてＲ４およびＲ５の他方は、Ｈ、または場合により置換されていることのあり得るフェニル基、テニル、フリル、ナフチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルシル(cycloallcyl)もしくはアラルキル基であり；
Ｒ１は、Ｈ、またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり；
Ｒ２は、基−(Ｂ)−ＣＯＯＨ（ここで、Ｂは、直鎖状または分岐鎖状の置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルシル(alcyl)基である。）であり、これは、飽和であるかまたはエチレン的に不飽和である。］
のもの、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである。
【００１２】
一態様において、そのＶＤＡは、次の式：
【化２】
2011506455.tif 000003
で表される５,６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである。
【００１３】
II．薬学的に活性な薬剤
“薬学的に活性な薬剤”という用語は、種々の作用機序を有する多くの薬学的に活性な薬剤を包含する広義のものである。これらのＶＤＡの幾つかの組み合わせは、癌治療の改善をもたらすことができる。通常、薬学的に活性な薬剤は、作用機序によって分類される。入手可能な薬剤の多くは、様々な腫瘍の発生経路の代謝拮抗剤であるか、または腫瘍細胞のＤＮＡと反応する。またトポイソメラーゼＩおよびトポイソメラーゼIIのような酵素を阻害する薬剤か、または抗有糸分裂剤(antimiotic agent)である薬剤でもある。
【００１４】
“薬学的に活性な薬剤”という用語により、とりわけ、血管破壊剤またはその誘導体以外の薬学的に活性な薬剤のいずれかを意味する。それには、限定されるものではないが、
i.  ＡＣＥ阻害剤；
ii.  アデノシンキナーゼ阻害剤；
iii.  アジュバント；
iv.  副腎皮質アンタゴニスト；
v.  ＡＫＴ経路阻害剤；
vi.  アルキル化剤；
vii.  血管形成阻害剤；
viii.  血管新生抑制ステロイド；
ix.  抗アンドロゲン剤；
x.  抗エストロゲン剤；
xi.  抗高カルシウム血症薬；
xii.  抗白血病性化合物；
xiii.  代謝拮抗剤；
xiv.  抗増殖性抗体；
xv.  アポトーシス誘導物質；
xvi.  ＡＴ１受容体アンタゴニスト；
xvii.  オーロラキナーゼ阻害剤；
xviii.  アロマターゼ阻害剤；
xix.  生物学的応答修飾物質；
xx.  ビスホスホネート；
xxi.  ブルトン型チロシンキナーゼ(ＢＴＫ)阻害剤；
xxii.  カルシニューリン阻害剤；
xxiii.  ＣaＭキナーゼII阻害剤；
xxiv.  ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤；
xxv.  ＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害剤；
xxvi.  ＣＨＫキナーゼ阻害剤；
xxvii.  タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする／低下させる化合物、さらなる抗血管形成化合物または細胞分化過程を誘導する化合物；
xxviii.  ゲニステイン、オロモウシン(olomucine)および／またはチロホスチンを調節するための制御剤；
xxix.  シクロオキシゲナーゼ阻害剤；
xxx.  cＲＡＦキナーゼ阻害剤；
xxxi.  サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；
xxxii.  システインプロテアーゼ阻害剤；
xxxiii.  ＤＮＡ干渉物質；
xxxiv.  ＤＮＡ鎖切断剤；
xxxv.  Ｅ３リガーゼ阻害剤；
xxxvi.  ＥＤＧ結合剤；
xxxvii.  内分泌ホルモン；
xxxviii.  上皮増殖因子ファミリーの活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物；
xxxix.  ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキーゼ阻害剤；
xl.  ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；
xli.  Ｆlk−１キナーゼ阻害剤；
xlii.  Ｆlt−３の活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物；
xliii.  ゴナドレリンアゴニスト；
xliv.  グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３(ＧＳＫ−３)阻害剤；
xlv.  ヘパラナーゼ阻害剤；
xlvi.  血液学的悪性腫瘍の処置において使用される薬剤；
xlvii.  ヒストン脱アセチル化酵素(ＨＤＡＣ)阻害剤；
xlviii.  ＨＳＰ９０阻害剤；
xlix.  副腎皮質ステロイドを含むインプラント；
l.  Ｉ−κ Ｂ−α キナーゼ阻害剤(ＩＫＫ)；
li.  インスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤；
lii.  ｃ−Ｊun Ｎ−末端キナーゼ(ＪＮＫ)キナーゼ阻害剤；
liii.  微小管結合剤；
liv.  分裂促進因子活性化タンパク質(ＭＡＰ)キナーゼ阻害剤；
lv.  ＭＤＭ２阻害剤；
lvi.  ＭＥＫ阻害剤；
lvii.  メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；
lviii.  マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤(ＭＭＰ)阻害剤；
lix.  モノクローナル抗体；
lx.  ＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
lxi.  ＳＡＰＫ２／p３８キナーゼ阻害剤を含め、p３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤；
lxii.  p５６ チロシンキナーゼ阻害剤；
lxiii.  ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
lxiv.  ホスファチジルイノシトール３キナーゼ阻害剤；
lxv.  ホスファターゼ阻害剤；
lxvi.  光線力学的療法；
lxvii.  白金剤；
lxviii.  ＰＰ１およびＰＰ２阻害剤ならびにチロシンホスファターゼ阻害剤を含め、タンパク質ホスファターゼ阻害剤；
lxix.  ＰＫＣ阻害剤およびＰＫＣδ キナーゼ阻害剤；
lxx.  ポリアミン合成阻害剤；
lxxi.  プロテオソーム阻害剤；
lxxii.  ＰＴＰ１Ｂ阻害剤；
lxxiii.  ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤；Ｓykチロシンキナーゼ阻害剤；ならびにＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤を含め、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；
lxxiv.  Ｒas発癌性アイソフォームの阻害剤；
lxxv.  レチノイド；
lxxvi.  リボヌクレオチド還元酵素阻害剤；
lxxvii.  ＲＮＡポリメラーゼII 伸長阻害剤；
lxxviii.  Ｓ−アデノシルメチオニン脱炭酸酵素阻害剤；
lxxix.  セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤；
lxxx.  セリン／スレオニン mＴＯＲキナーゼの活性／機能を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物；
lxxxi.  ソマトスタチン受容体アンタゴニスト；
lxxxii.  ステロール生合成阻害剤；
lxxxiii.  テロメラーゼ阻害剤；
lxxxiv.  トポイソメラーゼ阻害剤；
lxxxv.  腫瘍細胞傷害方法；
lxxxvi.  ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲのモノクローナル抗体；
lxxxvii.  ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；および
lxxxviii.  ＲＡＮＫＬ阻害剤；
が含まれる。
【００１５】
本明細書中で使用する“ＡＣＥ阻害剤”という用語には、限定されるものではないが、チバセン（ＣＩＢＡＣＥＮ）、ベナゼプリル、エナゼプリル(enazepril)（ロテンシン(LOTENSIN)）、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、ペリンドプリルおよびトランドラプリルが含まれる。
【００１６】
本明細書中で使用する“アデノシンキナーゼ阻害剤”という用語は、核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチドおよび核酸代謝を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物に関する。アデノシンキナーゼ阻害剤の例には、限定されるものではないが、５−ヨードツベルシジン（これはまた、７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン，５−ヨード−７−β−Ｄ−リボフラノシル−(９Ｃl)としても知られている。）が含まれる。
【００１７】
本明細書中で使用する“アジュバント”という用語は、５−ＦＵ−ＴＳ結合を強化する化合物、さらにはまた、アルカリホスファターゼを標的とする、減少させるまたは阻害する化合物を示す。アジュバントの例には、限定されるものではないが、ロイコボリンおよびレバミゾールが含まれる。
【００１８】
本明細書中で使用する“副腎皮質アンタゴニスト”という用語は、副腎皮質の活性を標的とし、低下させまたは阻害して、副腎皮質ステロイドの末梢代謝を変化させ、１７−ヒドロキシコルチコステロイドの減少をもたらす化合物に関する。副腎皮質アンタゴニストの例には、限定されるものではないが、ミトタンが含まれる。
【００１９】
本明細書中で使用する“ＡＫＴ経路阻害剤”という用語は、細胞増殖を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物に関する。セリン／スレオニンキナーゼであり、タンパク質キナーゼＢ(ＰＫＢ)としてもまた知られているＡktは、糖尿病に関与する幾つかのシグナル伝達経路において重要な酵素である。細胞におけるＡktの主要な役割は、増殖因子が媒介する細胞生存を促進すること、そしてアポトーシス細胞死を阻止することである。ＡＫＴ経路阻害剤の標的には、限定されるものではないが、Ｐi３Ｋ／ＡＫＴが含まれる。ＡＫＴ経路阻害剤の例には、限定されるものではないが、デグエリン（これはまた、３Ｈ−ビス[１]ベンゾピラノ[３,４−ｂ：６',５'−ｅ]ピラン−７(７aＨ)−オン，１３,１３a−ジヒドロ−９,１０−ジメトキシ−３,３−ジメチル−，(７aＳ,１３aＳ)−(９Ｃl)としても知られている。）；およびトルシリビン(Trciribine)（これはまた、１,４,５,６,８−ペンタアザアセナフチレン−３−アミン，１,５−ジヒドロ−５−メチル−１−β−Ｄ−リボフラノシル−(９Ｃl)としても知られている。）が含まれる。
【００２０】
本明細書中で使用する“アルキル化剤”という用語は、ＤＮＡのアルキル化を引き起こして、ＤＮＡ分子の切断、さらにはまた、対鎖の架橋結合をもたらすことから、ＤＮＡ複製およびＲＮＡの転写を妨げる化合物に関する。アルキル化剤の例には、限定されるものではないが、クロラムブシル、シクロホスファミド、ダカルバジン、ロムスチン、プロカルバジン、チオテパ、メルファラン、テモゾロミド（テモダール(TEMODAR)）、カルムスチン、イホスファミド、マイトマイシン、アルトレタミン、ブスルファン、塩酸メクロレタミン、ニトロソ尿素（カルムスチン(BCNU)またはグリアデル(Gliadel)）、ストレプトゾシンおよびエストラムスチンが含まれる。シクロホスファミドは、例えば、登録商標シクロスチン(CYCLOSTIN)の下に、例えば、それが市販されている形態で；またイホスファミドはホロキサン(HOLOXAN)として投与することができる。
【００２１】
本明細書中で使用する“血管形成阻害剤”という用語は、新たな血管の生成を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物に関する。血管形成阻害剤の標的には、限定されるものではないが、メチオニンアミノペプチダーゼ−２(ＭetＡＰ−２)、マクロファージ炎症性タンパク質−１(ＭＩＰ−１α)、ＣＣＬ５、ＴＧＦ−β、リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼおよびトポイソメラーゼが含まれる。血管形成阻害剤の間接標的には、限定されるものではないが、p２１、p５３、ＣＤＫ２およびコラーゲン合成が含まれる。血管形成阻害剤の例には、限定されるものではないが、フマギリン（これは、２,４,６,８−デカテトラエン二酸，モノ[(３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ)−５−メトキシ−４−[(２Ｒ,３Ｒ)−２−メチル−３−(３−メチル−２−ブテニル)オキシラニル]−１−オキサスピロ[２.５]オクト−６−イル]エステル，(２Ｅ,４Ｅ,６Ｅ,８Ｅ)−(９Ｃl)として知られている。）；シコニン（これはまた、１,４−ナフタレンジオン，５,８−ジヒドロキシ−２−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−４−メチル−３−ペンテニル]−(９Ｃl)としても知られている。）；トラニラスト（これはまた、安息香酸，２−[[３−(３,４−ジメトキシフェニル)−１−オキソ−２−プロペニル]アミノ]−(９Ｃl)としても知られている。）；ウルソル酸；スラミン；およびサリドマイドが含まれる。
【００２２】
本明細書中で使用する“血管新生抑制ステロイド”という用語には、限定されるものではないが、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコルチゾール(11-α-epihydrocotisol)、コルテキソロン、１７−α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンのような、血管形成を阻止するまたは阻害する薬剤が含まれる。
【００２３】
本明細書中で使用する“抗アンドロゲン剤”という用語は、正常および悪性前立腺組織の増殖を刺激する副腎および精巣由来のアンドロゲンの作用を阻止する化合物に関する。抗アンドロゲン剤の例には、限定されるものではないが、ニルタミド；ビカルタミド（カソデックス(CASODEX)）（これは、例えば、米国特許番号第４,６３６,５０５号に開示されているように製剤化することができる。）が含まれる。
【００２４】
本明細書中で使用する“抗エストロゲン剤”という用語は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの効果に拮抗する化合物に関する。抗エストロゲン剤の例には、限定されるものではないが、トレミフェン；レトロゾール；テストラクトン；アナストロゾール；ビカルタミド；フルタミド；クエン酸タモキシフェン；エキセメスタン；フルレストラント(Fulestrant)；タモキシフェン；フルベストラント；ラロキシフェン；および塩酸ラロキシフェンが含まれる。タモキシフェンは、それが市販されている形態（例えば、ノルバデックス(NOLVADEX)）で投与することができ；そして塩酸ラロキシフェンは、エビスタ(EVISTA)として市販されている。フルベストラントは、米国特許番号第４,６５９,５１６号に開示されているように製剤化することができ、またファスロデックス(FASLODEX)として市販されている。抗エストロゲン剤である薬学的に活性な薬剤を含む本発明の組み合わせ剤は、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置に特に有用である。
【００２５】
本明細書中で使用する“抗高カルシウム血症薬”という用語は、高カルシウム血症を処置するために使用される化合物を示す。抗高カルシウム血症薬の例には、限定されるものではないが、硝酸ガリウム(III)水和物；およびパミドロン酸二ナトリウムが含まれる。
【００２６】
本明細書中で使用する“抗白血病性化合物”という用語には、限定されるものではないが、ピリミジン類似体であるシタラビン(Ａra−Ｃ)（これは、デオキシシチジンの２'−α−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体である。）が含まれる。プリン類似体であるヒポキサンチン、６−メルカプトプリン(６−ＭＰ)およびリン酸フルダラビンもまた含まれる。
【００２７】
本明細書中で使用する“代謝拮抗剤”という用語は、ＤＮＡ合成を阻害してまたは妨害して、細胞死をもたらす化合物に関する。代謝拮抗剤の例には、限定されるものではないが、６−メルカプトプリン；シタラビン；フルダラビン；フロクスウリジン(Flexuridine)；フルオロウラシル；カペシタビン；ラルチトレキセド；メトトレキサート；クラドリビン；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；チオグアニン；ヒドロキシ尿素；ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば、５−アザシチジンおよびデシタビン；エダトレキサート；ならびに葉酸アンタゴニスト、例えば、限定されるものではないが、ペメトレキセドが含まれる。カペシタビンは、例えば、登録商標ゼローダ(XELODA)の下に、例えば、それが市販されている形態で；またゲムシタビンはジェムザール(GEMZAR)として投与することができる。ペメトレキセドは、例えば、登録商標アリムタ(ALIMTA)の下に、それが市販されている形態で投与することができる。
【００２８】
本明細書中で使用する“抗増殖性抗体”という用語には、限定されるものではないが、トラスツズマブ（ハーセプチン(HERCEPTIN)）、トラスツズマブ−ＤＭ１、エルロチニブ（タルセバ(TARCEVA)）、ベバシズマブ（アバスチン(AVASTIN)）、リツキシマブ（リツキサン(RITUXAN)）、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体が含まれる。抗体というのは、例えば、完全モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つの完全抗体から形成される多特異的抗体、またそれらが所望の生物学的活性を示す限りは抗体断片を意味する。
【００２９】
本明細書中で使用する“アポトーシス誘導物質”という用語は、ある細胞においてその死を招く正常な一連の事象を誘導する化合物に関する。本発明のアポトーシス誘導物質は、哺乳類のＸ染色体連鎖アポトーシス阻害タンパク質(X-linked mammalian inhibitor of apoptosis protein)であるＸＩＡＰを選択的に誘導し得る。本発明のアポトーシス誘導物質は、ＢＣＬ−xＬを下方制御し得る。アポトーシス誘導物質の例には、限定されるものではないが、エタノール、２−[[３−(２,３−ジクロロフェノキシ)プロピル]アミノ]−(９Ｃl)；ガンボギン酸；エンベリン（これはまた、２,５−シクロヘキサジエン−１,４−ジオン，２,５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−(９Ｃl)としても知られている。）；および三酸化ヒ素が含まれる。
【００３０】
本明細書中で使用する“ＡＴ１受容体アンタゴニスト”という用語には、限定されるものではないが、ディオバン(ＤＩＯＶＡＮ)のような薬剤が含まれる。
【００３１】
本明細書中で使用する“オーロラキナーゼ阻害剤”という用語は、Ｇ２／Ｍチェックポイントから有糸分裂チェックポイントおよび有糸分裂後期全体を通して細胞周期の後期を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物に関する。オーロラキナーゼ阻害剤の例には、限定されるものではないが、ビヌクレイン２(Binucleine 2)（これはまた、メタンイミドアミド，Ｎ'−[１−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−(９Ｃl)としても知られている。）が含まれる。
【００３２】
本明細書中で使用する“アロマターゼ阻害剤”という用語は、エストロゲン産生、すなわち、基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの、各々、エストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。その用語には、限定されるものではないが、ステロイド、とりわけ、アタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン；また特に、非ステロイド、とりわけ、アミノグルテチミド、ログレチミド(roglethimide)、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール(ketokonazole)、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールが含まれる。エキセメスタンはアロマシン(AROMASIN)として；フォルメスタンはレンタロン(LENTARON)として；ファドロゾールはアフェマ(AFEMA)として；アナストロゾールはアリミデックス(ARIMIDEX)として；レトロゾールはフェマーラ(FEMARA)またはフェマール(FEMAR)として；またアミノグルテチミドはオリメテン(ORIMETEN)として市販されている。アロマターゼ阻害剤である薬学的に活性な薬剤を含む本発明の組み合わせ剤は、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置に特に有用である。
【００３３】
本明細書中で使用する“生物学的応答修飾物質”という用語には、限定されるものではないが、リンホカインまたはインターフェロン、例えば、インターフェロンγが含まれる。
【００３４】
本明細書中で使用する“ビスホスホネート”という用語には、限定されるものではないが、エトリドン酸(etridonic)、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸が含まれる。“エトリドン酸(Etridonic acid)”は、例えば、それが市販されている形態で、例えば、ダイドロネル(DIDRONEL)として；“クロドロン酸”はボネフォス(BONEFOS)として；“チルドロン酸”はスケリッド(SKELID)として；“パミドロン酸”はアレディア(AREDIA)として；“アレンドロン酸”はフォサマックス(FOSAMAX)として；“イバンドロン酸”はボンドラナット(BONDRANAT)として；“リセドロン酸”はアクトネル(ACTONEL)として；また“ゾレドロン酸”はゾメタ(ZOMETA)として投与することができる。
【００３５】
本明細書中で使用する“ブルトン型チロシンキナーゼ(ＢＴＫ)阻害剤”という用語は、ヒトおよびマウスＢ細胞発生を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物に関する。ＢＴＫ阻害剤の例には、限定されるものではないが、テレ酸(terreic acid)が含まれる。
【００３６】
本明細書中で使用する“カルシニューリン阻害剤”という用語は、Ｔ細胞活性化経路を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物に関する。カルシニューリン阻害剤の標的には、タンパク質ホスファターゼ２Ｂが含まれる。カルシニューリン阻害剤の例には、限定されるものではないが、シペルメトリン（これはまた、シクロプロパンカルボン酸，３−(２,２−ジクロロエテニル)−２,２−ジメチル−，シアノ(３−フェノキシフェニル)メチルエステル(９Ｃl)としても知られている。）；デルタメトリン（これはまた、シクロプロパンカルボン酸，３−(２,２−ジブロモエテニル)−２,２−ジメチル−(Ｓ)−シアノ(３−フェノキシフェニル)メチルエステル，(１Ｒ,３Ｒ)−(９Ｃl)としても知られている。）；フェンバレレート（これはまた、ベンゼン酢酸，４−クロロ−α−(１−メチルエチル)−，シアノ(３−フェノキシフェニル)メチルエステル(９Ｃl)としても知られている。）；およびチロホスチン８が含まれる。
【００３７】
本明細書中で使用する“ＣaＭキナーゼII阻害剤”という用語は、ＣaＭキナーゼを標的とする、減少させるまたは阻害する化合物に関する。ＣaＭキナーゼは、ホスホリラーゼキナーゼ、ミオシン軽鎖キナーゼおよびＣaＭキナーゼＩ−IVが含まれる、構造的に関係のある酵素のファミリーを構成する。最もよく研究されている多機能酵素の１つであるＣaＭキナーゼIIは、ニューロンのシナプスにおいて高濃度で見い出され、また脳の幾つかの領域において、それは、総タンパク質含有量の２％までを構成し得る。ＣaＭキナーゼIIの活性化は、脊椎動物の神経系における記憶および学習過程に関係している。ＣaＭキナーゼII阻害剤の標的には、ＣaＭキナーゼIIが含まれる。ＣaＭキナーゼII阻害剤の例には、限定されるものではないが、５−イソキノリンスルホン酸，４−[(２Ｓ)−２−[(５−イソキノリニルスルホニル)メチルアミノ]−３−オキソ−３−(４−フェニル−１−ピペラジニル)プロピル]フェニルエステル(９Ｃl)；およびベンゼンスルホンアミド，Ｎ−[２−[[[３−(４−クロロフェニル)−２−プロペニル]メチル]アミノ]メチル]フェニル]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−４−メトキシ−(９Ｃl)が含まれる。
【００３８】
本明細書中で使用する“ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤”という用語は、Ｓrcファミリータンパク質チロシンキナーゼ上の脱リン酸化調節性pＴyr残基を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物に関し、これは、様々な炎症性および免疫障害の処置において役立つ。ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤の例には、限定されるものではないが、ホスホン酸，[[２−(４−ブロモフェノキシ)−５−ニトロフェニル]ヒドロキシメチル]−(９Ｃl)が含まれる。
【００３９】
本明細書中で使用する“ＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害剤”という用語は、腫瘍において過剰発現された脱リン酸化サイクリン依存性キナーゼを標的とする、減少させるまたは阻害する化合物に関する。ＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害剤の例には、１,４−ナフタレンジオン，２,３−ビス[(２−ヒドロキシエチル)チオ]−(９Ｃl)が含まれる。
【００４０】
本明細書中で使用する“ＣＨＫキナーゼ阻害剤”という用語は、抗アポトーシスタンパク質であるＢcl−２の過剰発現を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物に関する。ＣＨＫキナーゼ阻害剤の標的は、ＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２である。ＣＨＫキナーゼ阻害剤の例には、限定されるものではないが、デブロモヒメニアルジシン(Debromohymenialdisine)が含まれる。
【００４１】
本明細書中で使用する“タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性；またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする／低下させる化合物；またはさらなる抗血管形成化合物”という用語には、限定されるものではないが、タンパク質チロシンキナーゼならびに／またはセリンおよび／もしくはスレオニンキナーゼ阻害剤あるいは脂質キナーゼ阻害剤、例えば：
ｉ）血管内皮増殖因子(ＶＥＧＦ)受容体の活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、ＶＥＧＦの活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物、とりわけ、ＶＥＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、限定されるものではないが、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリニジンピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンを含め、７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体；ＢＡＹ ４３−９００６；(４−tert−ブチル−フェニル)−９４−ピリジン−４−イルメチル−イソキノリン−１−イル)−アミンのような、ＷＯ ００／０９４９５に開示されているイソルコリン(isolcholine)化合物；および
ii）血小板由来増殖因子受容体(ＰＤＧＦＲ)の活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物、とりわけ、ＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１；
iii）線維芽細胞増殖因子受容体(ＦＧＦＲ)の活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物；
iv）インスリン様増殖因子受容体１(ＩＧＦ−１Ｒ)の活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、ＩＧＦ−１Ｒの活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物、とりわけ、ＩＧＦ−１Ｒ受容体を阻害する化合物。化合物には、限定されるものではないが、４−アミノ−５−フェニル−７−シクロブチル−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体といった、ＷＯ ０２／０９２５９９に開示されている化合物およびその誘導体が含まれる；
ｖ）Ｔrk受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物；
vi）Ａxl受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物；
vii）c−Ｍet受容体の活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物；
viii）Ｒet受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物；
ix）Ｋit／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物；
ｘ）Ｃ−kit受容体チロシンキナーゼ（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、c−Ｋit受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物、とりわけ、c−Ｋit受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ；
xi）c−Ａblファミリーのメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ−Ａblキナーゼ）の活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、c−Ａblファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、パークデイビス社(ParkeDavis)製のＰＤ１８０９７０、ＡＧ９５７、ＮＳＣ ６８０４１０またはＰＤ１７３９５５；ＢＭＳ３５４８２５；
【００４２】
xii）タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)およびセリン／スレオニンキナーゼのＲafファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫのメンバーおよびＲas／ＭＡＰＫファミリーメンバー、またはＰＩ(３)キナーゼファミリー、またはＰＩ(３)キナーゼ関連キナーゼファミリーのメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)ファミリーのメンバーの活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物、またとりわけ、米国特許番号第５,０９３,３３０号に開示されている、それらのスタウロスポリン誘導体である化合物、例えば、ミドスタウリン；さらなる化合物の例には、例えば、ＵＣＮ−０１；サフィンゴール；ＢＡＹ ４３−９００６；ブリオスタチン１；ペリホシン；イルモホシン(Ilmofosine)；ＲＯ ３１８２２０およびＲＯ ３２０４３２；ＧＯ ６９７６；アイシス ３５２１(Isis 3521)；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン(isochinoline)化合物、例えば、ＷＯ ００／０９４９５に開示されているもの；ＦＴＩ；Ｐ１３Ｋ阻害剤であるＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７が含まれる；
xiii）タンパク質チロシンキナーゼの活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、メシル酸イマチニブ（グリベック(GLEEVEC)）；チロホスチンまたはピリミジルアミノベンズアミドおよびその誘導体。チロホスチンは、低分子量（Ｍｒ＜１５００）化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、とりわけ、ベンジリデンマロニトリル類またはＳ−アリールベンゼンマロニトリルもしくは二基質キノリン類の化合物から選択される化合物、さらにとりわけ、チロホスチン Ａ２３／ＲＧ−５０８１０、ＡＧ ９９、チロホスチン ＡＧ ２１３、チロホスチン ＡＧ １７４８、チロホスチン ＡＧ ４９０、チロホスチン Ｂ４４、チロホスチン Ｂ４４（＋）鏡像異性体、チロホスチン ＡＧ ５５５、ＡＧ ４９４、チロホスチン ＡＧ ５５６、ＡＧ９５７およびアダホスチン（４−{[(２,５−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−安息香酸 アダマンチルエステル、ＮＳＣ ６８０４１０、アダホスチン）よりなる群から選択されるいずれかの化合物であるのが好ましい；
xiv）受容体チロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー（ホモ二量体またはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ、ＥrbＢ２、ＥrbＢ３、ＥrbＢ４）の活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、上皮増殖因子受容体ファミリーの活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物は、とりわけ、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー（例えば、ＥＧＦ受容体、ＥrbＢ２、ＥrbＢ３およびＥrbＢ４）を阻害する、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する、化合物、タンパク質または抗体であり、また特に、ＷＯ ９７／０２２６６において（例えば、実施例３９の化合物）、または欧州特許第０ ５６４ ４０９号、ＷＯ ９９／０３８５４、欧州特許第０ ５２０ ７２２号、欧州特許第０ ５６６ ２２６号、欧州特許第０ ７８７ ７２２号，欧州特許第０ ８３７ ０６３号、米国特許番号第５,７４７,４９８号、ＷＯ ９８／１０７６７、ＷＯ ９７／３００３４、ＷＯ ９７／４９６８８、ＷＯ ９７／３８９８３、またとりわけ、ＷＯ ９６／３０３４７（例えば、ＣＰ３５８７７４として知られている化合物）、ＷＯ ９６／３３９８０（例えば、化合物 ＺＤ１８３９）、およびＷＯ ９５／０３２８３（例えば、化合物 ＺＭ１０５１８０）において、一般的かつ具体的に開示されている、それらの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えば、トラスツズマブ（ハーセプチン(HERCEPTIN)(登録商標)）、セツキシマブ、イレッサ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３、そしてＷＯ ０３／０１３５４１に開示されている７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体、エルロチニブおよびゲフィチニブである。エルロチニブは、それが市販されている形態で、例えば、タルセバ(TARCEVA)として、またゲフィチニブは、ＡＢＸ−ＥＧＦＲを含め、上皮増殖因子受容体に対するヒトモノクローナル抗体であるイレッサ(IRESSA)として投与することができる；ならびに
xv）セリン／スレオニン mＴＯＲキナーゼの活性／機能を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物は、とりわけ、mＴＯＲキナーゼファミリーのメンバーを標的とする／阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、ＲＡＤ、ＲＡＤ００１、ＣＣＩ−７７９、ＡＢＴ５７８、ＳＡＲ５４３、ラパマイシンおよびその誘導体／類似体、アリアド社(Ariad)製のＡＰ２３５７３およびＡＰ２３８４１、エベロリムス（サーティカン(CERTICAN)）ならびにシロリムスである。治験中の新規増殖シグナル阻害剤であるサーティカン(CERTICAN)（エベロリムス、ＲＡＤ）は、Ｔ細胞および血管平滑筋細胞の増殖を防ぐ；
が含まれる。
【００４３】
抗体を示す場合、それは、完全モノクローナル抗体、ナノ抗体(nanobody)、ポリクローナル抗体、少なくとも２つの完全抗体から形成される多特異的抗体、またそれらが所望の生物学的活性を示す限りは抗体断片が含まれるべきである。
【００４４】
本明細書中で使用する“タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物”という語句には、限定されるものではないが、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、ＰＴＥＮまたはＣＤＣ２５の阻害剤、例えば、オカダ酸またはその誘導体が含まれる。
【００４５】
“さらなる抗血管形成化合物”という語句には、限定されるものではないが、それらの活性に関して、例えば、タンパク質または脂質キナーゼ阻害とは関連のない、別の機序を有する化合物、例えば、サリドマイド（サロミド(THALOMID)）およびＴＮＰ−４７０が含まれる。
【００４６】
本明細書中で使用する“細胞分化過程を誘導する化合物”という語句には、限定されるものではないが、レチノイン酸，α−、γ−もしくはδ−トコフェロールまたはα−、γ−もしくはδ−トコトリエノールが含まれる。
【００４７】
“ゲニステイン、オロモウシン(olomucine)および／またはチロホスチンを調節するための制御剤”の例には、限定されるものではないが、ダイゼイン（これはまた、４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン，７−ヒドロキシ−３−(４−ヒドロキシフェニル)−(９Ｃl)としても知られている。）；イソ−オロモウシン；およびチロホスチン１が含まれる。
【００４８】
本明細書中で使用する“シクロオキシゲナーゼ阻害剤”という用語には、限定されるものではないが、例えば、Ｃox−２阻害剤が含まれる。本明細書中で使用する“ＣＯＸ−２阻害剤”という用語は、酵素cox−２(シクロオキシゲナーゼ−２)を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物に関する。ＣＯＸ−２阻害剤の例には、限定されるものではないが、１Ｈ−インドール−３−アセトアミド，１−(４−クロロベンゾイル)−５−メトキシ−２−メチル−Ｎ−(２−フェニルエチル)−(９Ｃl)；５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えば、セレコキシブ（セレブレックス(CELEBREX)）、ロフェコキシブ（バイオックス(VIOXX)）、エトリコキシブ、バルデコキシブ；または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸、ルミラコキシブ；およびセレコキシブが含まれる。
【００４９】
本明細書中で使用する“cＲＡＦキナーゼ阻害剤”という用語は、ＴＮＦにより誘導されるＥ−セレクチンおよび血管接着分子−１の上方制御を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物に関する。Ｒafキナーゼは、細胞分化、増殖およびアポトーシスにおいて、細胞外シグナル調節キナーゼとして重要な役割を果たす。cＲＡＦキナーゼ阻害剤の標的には、限定されるものではないが、ＲＡＦ１が含まれる。cＲＡＦキナーゼ阻害剤の例には、限定されるものではないが、３−(３,５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン)−５−ヨード−１,３−ジヒドロインドール−２−オン；およびベンズアミド，３−(ジメチルアミノ)−Ｎ−[３−[(４−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−４−メチルフェニル]−(９Ｃl)が含まれる。
【００５０】
本明細書中で使用する“サイクリン依存性キナーゼ阻害剤”という用語は、哺乳類の細胞周期の調節において役割を果たすサイクリン依存性キナーゼを標的とする、減少させるまたは阻害する化合物に関する。細胞周期進行は、サイクリン依存性キナーゼ(Ｃdk)およびサイクリンの活性化およびその後の不活性化が含まれる一連の連続事象により調節される。Ｃdkは、それらの調節サブユニットであるサイクリンに結合することにより活性ヘテロ二量体複合体を形成する一群のセリン／スレオニンキナーゼである。サイクリン依存性キナーゼ阻害剤の標的の例には、限定されるものではないが、ＣＤＫ、ＡＨＲ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ４／６、ＧＳＫ３βおよびＥＲＫが含まれる。サイクリン依存性キナーゼ阻害剤の例には、限定されるものではないが、Ｎ９−イソプロピル−オロモウシン；オロモウシン；プルバラノールＢ(Purvalanol B)（これはまた、安息香酸，２−クロロ−４−[[２−[[(１Ｒ)−１−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピル]アミノ]−９−(１−メチルエチル)−９Ｈ−プリン−６−イル]アミノ]−(９Ｃl)としても知られている。）；ロスコビチン(Roascovitine)；インディルビン（これはまた、２Ｈ−インドール−２−オン，３−(１,３−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−インドール−２−イリデン)−１,３−ジヒドロ−(９Ｃl)としても知られている。）；ケンパウロン（これはまた、インドロ[３,２−ｄ][１]ベンザゼピン−６(５Ｈ)−オン，９−ブロモ−７,１２−ジヒドロ−(９Ｃl)としても知られている。）；プルバラノールＡ（これはまた、１−ブタノール，２−[[６−[(３−クロロフェニル)アミノ]−９−(１−メチルエチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]アミノ]−３−メチル−，(２Ｒ)−(９Ｃl)としても知られている。）；およびインディルビン−３'−モノオキシムが含まれる。
【００５１】
本明細書中で使用する“システインプロテアーゼ阻害剤”という用語は、哺乳類の細胞ターンオーバーおよびアポトーシスにおいて極めて重要な役割を果たすシステインプロテアーゼを標的とする、減少させるまたは阻害する化合物に関する。システインプロテアーゼ阻害剤の例には、限定されるものではないが、４−モルホリンカルボキサミド，Ｎ−[(１Ｓ)−３−フルオロ−２−オキソ−１−(２−フェニルエチル)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１−(フェニルメチル)エチル]−(９Ｃl)が含まれる。
【００５２】
本明細書中で使用する“ＤＮＡ干渉物質”という用語は、ＤＮＡに結合して、ＤＮＡ、ＲＮＡおよびタンパク質合成を阻害する化合物に関する。ＤＮＡ干渉物質の例には、限定されるものではないが、プリカマイシンおよびダクチノマイシンが含まれる。
【００５３】
本明細書中で使用する“ＤＮＡ鎖切断剤”という用語は、ＤＮＡ鎖切断を引き起こして、ＤＮＡ合成の阻害、ＲＮＡおよびタンパク質合成の阻害をもたらす化合物に関する。ＤＮＡ鎖切断剤の例には、限定されるものではないが、ブレオマイシンが含まれる。
【００５４】
本明細書中で使用する“Ｅ３リガーゼ阻害剤”という用語は、ユビキチン鎖のタンパク質への転移を阻害し、それらをプロテアソームにおける分解に関してマーキングする、Ｅ３リガーゼを標的とする、減少させるまたは阻害する化合物に関する。Ｅ３リガーゼ阻害剤の例には、限定されるものではないが、Ｎ−((３,３,３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル)プロピオニル)スルファニルアミドが含まれる。
【００５５】
本明細書中で使用する“ＥＤＧ結合剤”という用語には、限定されるものではないが、ＦＴＹ７２０のような、リンパ球再循環を調節する一群の免疫抑制剤が含まれる。
【００５６】
本明細書中で使用する“内分泌ホルモン”という用語は、主に下垂体に対して作用することにより、雄においてホルモンの抑制を引き起こす化合物に関し、その正味の効果は、テストステロンの去勢レベルまでの減少である。雌においては、卵巣エストロゲンおよびアンドロゲン合成の両方が阻害される。内分泌ホルモンの例には、限定されるものではないが、ロイプロリドおよび酢酸メゲストロールが含まれる。
【００５７】
本明細書中で使用する“上皮増殖因子ファミリーの活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物”という用語は、受容体チロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー（ホモ二量体またはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ、ＥrbＢ２、ＥrbＢ３、ＥrbＢ４）の活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物に関し、例えば、上皮増殖因子受容体ファミリーの活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物は、とりわけ、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー（例えば、ＥＧＦ受容体、ＥrbＢ２、ＥrbＢ３およびＥrbＢ４）を阻害する、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する、化合物、タンパク質または抗体であり、また特に、ＷＯ ９７／０２２６６において一般的かつ具体的に開示されている、それらの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えば、欧州特許第０ ５６４ ４０９号、ＷＯ ９９／０３８５４、欧州特許第０ ５２０ ７２２号、欧州特許第０ ５６６ ２２６号、欧州特許第０ ７８７ ７２２号，欧州特許第０ ８３７ ０６３号、米国特許番号第５,７４７,４９８号、ＷＯ ９８／１０７６７、ＷＯ ９７／３００３４、ＷＯ ９７／４９６８８、ＷＯ ９７／３８９８３、またとりわけ、ＷＯ ９６／３０３４７（例えば、ＣＰ３５８７７４として知られている化合物）、ＷＯ ９６／３３９８０（例えば、化合物 ＺＤ１８３９）、およびＷＯ ９５／０３２８３（例えば、化合物 ＺＭ１０５１８０）における化合物、例えば、トラスツズマブ（ハーセプチン(HERCEPTIN)(登録商標)）、セツキシマブ、イレッサ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３、そしてＷＯ ０３／０１３５４１に開示されている７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体、エルロチニブおよびゲフィチニブである。エルロチニブは、それが市販されている形態で、例えば、タルセバ(TARCEVA)として、またゲフィチニブは、ＡＢＸ−ＥＧＦＲを含め、上皮増殖因子受容体に対するヒトモノクローナル抗体であるイレッサ(IRESSA)として投与することができる。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の標的には、限定されるものではないが、グアニル酸シクラーゼ(ＧＣ−Ｃ)およびＨＥＲ２が含まれる。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の他の例には、限定されるものではないが、チロホスチン２３、チロホスチン２５、チロホスチン４７、チロホスチン５１およびチロホスチン ＡＧ ８２５が含まれる。ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の標的には、ＥＧＦＲ、ＰＴＫおよびチューブリンが含まれる。ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の他の例には、限定されるものではないが、２−プロペンアミド，２−シアノ−３−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−Ｎ−フェニル−，(２Ｅ)−(９Ｃl)；チロホスチン Ａg １４７８；ラベンダスチンＡ；および３−ピリジンアセトニトリル，α−[(３,５−ジクロロフェニル)メチレン]−，(αＺ)−(９Ｃl)が含まれる。ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の例には、限定されるものではないが、チロホスチン４６が含まれる。
【００５８】
本明細書中で使用する“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”という用語は、一般的に、癌において異常に活性であるＲasタンパク質を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物に関する。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の標的には、限定されるものではないが、ＲＡＳが含まれる。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の例には、限定されるものではないが、α−ヒドロキシファルネシルホスホン酸；ブタン酸，２−[[(２Ｓ)−２−[[(２Ｓ,３Ｓ)−２−[[(２Ｒ)−２−アミノ−３−メルカプトプロピル]アミノ]−３−メチルペンチル]オキシ]−１−オキソ−３−フェニルプロピル]アミノ]−４−(メチルスルホニル)−，１−メチルエチルエステル，(２Ｓ)−(９Ｃl)；およびマニュマイシンＡが含まれる。
【００５９】
本明細書中で使用する“Ｆlk−１キナーゼ阻害剤”という用語は、Ｆlk−１チロシンキナーゼ活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物に関する。Ｆlk−１キナーゼ阻害剤の標的には、限定されるものではないが、ＫＤＲが含まれる。Ｆlk−１キナーゼ阻害剤の例には、限定されるものではないが、２−プロペンアミド，２−シアノ−３−[４−ヒドロキシ−３,５−ビス(１−メチルエチル)フェニル]−Ｎ−(３−フェニルプロピル)−，(２Ｅ)−(９Ｃl)が含まれる。本明細書中で使用する“Ｆlt−３の活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物”という語句には、限定されるものではないが、Ｆlt−３を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、Ｎ−ベンゾイル−スタウロスポリン、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８が含まれる。ＳＵ１１２４８はまた、マレイン酸スニチニブとしても知られていて、登録商標スーテント(SUTENT)の下に市販されている。
【００６０】
本明細書中で使用する“ゴナドレリンアゴニスト”という用語には、限定されるものではないが、アバレリックス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンが含まれる。ゴセレリンは、米国特許番号第４,１００,２７４号に開示されており、またゾラデックス(ZOLADEX)として市販されている。アバレリックスは、例えば、米国特許番号第５,８４３,９０１号に開示されているように製剤化することができる。
【００６１】
本明細書中で使用する“グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３(ＧＳＫ３)阻害剤”という用語は、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３(ＧＳＫ３)を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物に関する。高度に保存され、偏在的に発現したセリン／スレオニンタンパク質キナーゼである、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３(ＧＳＫ−３；タウタンパク質キナーゼＩ)は、複数の細胞過程のシグナル伝達カスケードに関与し、これは、タンパク質合成、細胞増殖、細胞分化、微小管重合／分解およびアポトーシスを含め、多様な一連の細胞機能の調節に関与することが示されているタンパク質キナーゼである。ＧＳＫ３阻害剤の例には、限定されるものではないが、インディルビン−３'−モノオキシムが含まれる。
【００６２】
本明細書中で使用する“ヘパラナーゼ阻害剤”という用語は、ヘパリン硫酸分解を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物を示す。その用語には、限定されるものではないが、ＰＩ−８８が含まれる。
【００６３】
本明細書中で使用する“血液学的悪性腫瘍の処置において使用される薬剤”という語句には、限定されるものではないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆlt−３Ｒ)の活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物；インターフェロン、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン(ara-c)およびブスルファン(bisulfan)；ならびにＡＬＫ阻害剤、例えば、未分化リンパ腫キナーゼを標的とする、減少させるまたは阻害する化合物が含まれる。
【００６４】
本明細書中で使用する“ヒストン脱アセチル化酵素(ＨＤＡＣ)阻害剤”という用語は、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害し、そして抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、限定されるものではないが、ＷＯ ０２／２２５７７に開示されている化合物、とりわけ、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドならびにその薬学的に許容され得る塩が含まれる。それにはさらに、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(ＳＡＨＡ)；[４−(２−アミノ−フェニルカルバモイル)−ベンジル]−カルバミン酸 ピリジン−３−イルメチルエステルおよびその誘導体；酪酸；ピロキサミド；トリコスタチンＡ；オキサムフラチン(Oxamflatin)；アピシジン；デプシペプチド；デプデシン；およびトラポキシンが含まれる。他の例には、デプデシン；ＨＣ毒素（これはまた、シクロ[Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−(αＳ,２Ｓ)−α−アミノ−η−オキソオキシランオクタノイル−Ｄ−プロリル](９Ｃl)としても知られている。）；フェニル酪酸ナトリウム；スベロイル ビス−ヒドロキサム酸；およびトリコスタチンＡが含まれる。
【００６５】
本明細書中で使用する“ＨＳＰ９０阻害剤”という用語は、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的とする、低下させるまたは阻害する；ＨＳＰ９０クライアントタンパク質をユビキチンプロテアソーム(proteosome)経路によって分解する、標的とする、減少させるまたは阻害する化合物に関する。ＨＳＰ９０阻害剤の可能な間接標的には、ＦＬＴ３、ＢＣＲ−ＡＢＬ、ＣＨＫ１、ＣＹＰ３Ａ５＊３および／またはＮＱ０１＊２が含まれる。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物は、とりわけ、ＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、ゲルダナマイシン誘導体である１７−アリルアミノ，１７−デメトキシゲルダナマイシン(１７ＡＡＧ)；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラディシコール；およびＨＤＡＣ阻害剤である。ＨＳＰ９０阻害剤の他の例には、ゲルダナマイシン，１７−デメトキシ−１７−(２−プロペニルアミノ)−(９Ｃl)；およびゲルダナマイシンが含まれる。
【００６６】
本明細書中で使用する“副腎皮質ステロイドを含むインプラント”という語句には、限定されるものではないが、例えば、フルオシノロンおよびデキサメタゾンのような薬剤が含まれる。
【００６７】
本明細書中で使用する“Ｉ−κ Ｂ−α キナーゼ阻害剤(ＩＫＫ)”という用語は、ＮＦ−κＢを標的とする、減少させるまたは阻害する化合物に関する。ＩＫＫ阻害剤の例には、限定されるものではないが、２−プロペンニトリル，３−[(４−メチルフェニル)スルホニル]−，(２Ｅ)−(９Ｃl)が含まれる。
【００６８】
本明細書中で使用する“インスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤”という用語は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ、微小管結合タンパク質およびＳ６キナーゼの活性を調節する化合物に関する。インスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤の例には、限定されるものではないが、ヒドロキシル−２−ナフタレニルメチルホスホン酸が含まれる。
【００６９】
本明細書中で使用する“ｃ−Ｊun Ｎ−末端キナーゼ(ＪＮＫ)キナーゼ阻害剤”という用語は、Ｊun Ｎ−末端キナーゼを標的とする、減少させるまたは阻害する化合物に関する。セリン特異的な(serine-directed)タンパク質キナーゼであるＪＮＫは、ｃ−ＪunおよびＡＴＦ２のリン酸化および活性化に関与し、また代謝、増殖、細胞分化およびアポトーシスにおいて重要な役割を果たす。ＪＮＫキナーゼ阻害剤に対する標的には、限定されるものではないが、ＤＮＭＴが含まれる。ＪＮＫキナーゼ阻害剤の例には、限定されるものではないが、ピラゾールアントロン(pyrazoleanthrone)および／または没食子酸エピガロカテキンが含まれる。
【００７０】
本明細書中で使用する“微小管結合剤”という用語は、有糸分裂および間期の細胞機能に不可欠な微小管ネットワークを妨害することにより作用する化合物を示す。微小管結合剤の例には、限定されるものではないが、硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；ビノレルビン；ドセタキセル；パクリタキセル；ビノレルビン；ディスコデルモリド；コルヒチン(cochicine)；ならびにエポチロンおよびその誘導体、例えば、エポチロンＢまたはその誘導体が含まれる。パクリタキセルはタキソール(TAXOL)として；ドセタキセルはタキソテール(TAXOTERE)として；硫酸ビンブラスチンはビンブラスチン・アール・ピー(VINBLASTIN R.P)として；また硫酸ビンクリスチンはファーミスチン(FARMISTIN)として市販されている。ジェネリック型のパクリタキセル、さらにはまた、様々な剤形のパクリタキセルもまた含まれる。ジェネリック型のパクリタキセルには、限定されるものではないが、塩酸ベタキソロールが含まれる。様々な剤形のパクリタキセルには、限定されるものではないが、アブラキサン(ABRAXANE)；オンキソール(ONXOL)；サイトタックス(CYTOTAX)として市販されているアルブミンナノ粒子パクリタキセルが含まれる。ディスコデルモリドは、例えば、米国特許番号第５,０１０,０９９号に開示されているように得ることができる。米国特許番号第６,１９４,１８１号、ＷＯ ９８／１０１２１、ＷＯ ９８／２５９２９、ＷＯ ９８／０８８４９、ＷＯ ９９／４３６５３、ＷＯ ９８／２２４６１およびＷＯ ００／３１２４７に開示されているエポトリン(Epotholine)誘導体もまた含まれる。とりわけ、エポトリン(Epotholine)Ａおよび／またはＢが好ましい。
【００７１】
本明細書中で使用する“分裂促進因子活性化タンパク質(ＭＡＰ)キナーゼ阻害剤”という用語は、ＭＡＰを標的とする、減少させるまたは阻害する化合物に関する。ＭＡＰキナーゼは、様々な細胞外刺激に応答して活性化されて、細胞表面から核へのシグナル伝達を媒介する一群のタンパク質セリン／スレオニンキナーゼである。それらは、炎症、アポトーシス細胞死、発癌性形質転換、腫瘍細胞浸潤および転移を含め、幾つかの生理学的および病理学的細胞現象を調節する。ＭＡＰキナーゼ阻害剤の例には、限定されるものではないが、ベンゼンスルホンアミド，Ｎ−[２−[[[３−(４−クロロフェニル)−２−プロペニル]メチル]アミノ]メチル]フェニル]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−４−メトキシ−(９Ｃl)が含まれる。
【００７２】
本明細書中で使用する“ＭＤＭ２阻害剤”という用語は、ＭＤＭ２およびp５３腫瘍抑制因子の相互作用を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物に関する。ＭＤＭ２阻害剤の例には、限定されるものではないが、トランス−４−ヨード，４'−ボラニル−カルコンが含まれる。
【００７３】
本明細書中で使用する“ＭＥＫ阻害剤”という用語は、ＭＡＰキナーゼであるＭＥＫのキナーゼ活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物に関する。ＭＥＫ阻害剤の標的には、限定されるものではないが、ＥＲＫが含まれる。ＭＥＫ阻害剤の間接標的には、限定されるものではないが、サイクリンＤ１が含まれる。ＭＥＫ阻害剤の例には、限定されるものではないが、ブタンジニトリル，ビス[アミノ[２−アミノフェニル)チオ]メチレン]−(９Ｃl)が含まれる。
【００７４】
本明細書中で使用する“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”という用語には、限定されるものではないが、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物が含まれる。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物は、例えば、ベンガミドまたはその誘導体である。
【００７５】
本明細書中で使用する“ＭＭＰ阻害剤”という用語は、腫瘍周辺にある組織構造の欠損を促進する際に、また腫瘍増殖、血管形成および転移を促進する際に関与する酵素ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９を含め、ポリペプチド結合の加水分解を選択的に触媒する一群のプロテアーゼ酵素を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物に関する。ＭＭＰ阻害剤の標的には、限定されるものではないが、ポリペプチド脱ホルミル酵素が含まれる。ＭＭＰ阻害剤の例には、限定されるものではないが、アクチノニン（これはまた、ブタンジアミド，Ｎ４−ヒドロキシ−Ｎ１−[(１Ｓ)−１−[[(２Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)−１−ピロリジニル]カルボニル]−２−メチルプロピル]−２−ペンチル−，(２Ｒ)−(９Ｃl)としても知られている。）；没食子酸エピガロカテキン；コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤；テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサム酸ペプチド模倣阻害剤であるバチマスタット；およびその経口で生物学的に利用可能な類似体であるマリマスタット、プリノマスタット、メタスタット、ネオバスタット、タノマスタット、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６が含まれる。
【００７６】
本明細書中で使用する“モノクローナル抗体”という用語には、限定されるものではないが、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、ならびにトシツモマブおよびヨウ素Ｉ １３１が含まれる。ベバシズマブは、それが市販されている形態、例えば、アバスチン(AVASTIN)で；セツキシマブはエルビタックス(ERBITUX)として；トラスツズマブはハーセプチン(HERCEPTIN)として；リツキシマブはマブセラ(MABTHERA)として；イブリツモマブチウキセタンはゼバリン(ZEVULIN)として；またトシツモマブおよびヨウ素Ｉ １３１はベキサール(BEXXAR)として投与することができる。
【００７７】
本明細書中で使用する“ＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤”という用語は、神経成長因子依存性p１４０ｃ−ｔｒｋチロシンリン酸化を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物に関する。ＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の標的には、限定されるものではないが、ＨＥＲ２、ＦＬＫ１、ＦＡＫ、ＴrkＡおよび／またはＴrkＣが含まれる。ある間接標的は、ＲＡＦ１の発現を阻害する。ＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の例には、限定されるものではないが、チロホスチン ＡＧ ８７９が含まれる。
【００７８】
本明細書中で使用する“p３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤”という用語は、ＭＡＰＫファミリーメンバーであるp３８−ＭＡＰＫを標的とする、減少させるまたは阻害する化合物に関する。あるＭＡＰＫファミリーメンバーは、チロシンおよびスレオニン残基のリン酸化により活性化されるセリン／スレオニンキナーゼである。このキナーゼは、多くの細胞ストレスおよび炎症刺激によりリン酸化されて活性化され、アポトーシスおよび炎症反応のような、重要な細胞応答の調節に関与すると考えられている。p３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤の例には、限定されるものではないが、フェノール，４−[４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−(９Ｃl)が含まれる。ＳＡＰＫ２／p３８キナーゼ阻害剤の例には、限定されるものではないが、ベンズアミド，３−(ジメチルアミノ)−Ｎ−[３−[(４−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−４−メチルフェニル]−(９Ｃl)が含まれる。
【００７９】
本明細書中で使用する“p５６ チロシンキナーゼ阻害剤”という用語は、Ｔ細胞発生および活性化に重要なリンパ系に特異的なsrcファミリーチロシンキナーゼなる酵素であるp５６ チロシンキナーゼを標的とする、減少させるまたは阻害する化合物に関する。p５６ チロシンキナーゼ阻害剤の標的には、限定されるものではないが、Ｌckが含まれる。Ｌckは、ＣＤ４、ＣＤ８の細胞質ドメインおよびＩＬ−２受容体のβ鎖と関連があり、またＴＣＲが媒介するＴ細胞活性化の最も初期の段階に関与すると考えられている。p５６ チロシンキナーゼ阻害剤の例には、限定されるものではないが、ダムナカンタール（これはまた、２−アントラセンカルボキサルデヒド，９,１０−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１−メトキシ−９,１０−ジオキソ−(９Ｃl)としても知られている。）および／またはチロホスチン４６が含まれる。
【００８０】
本明細書中で使用する“ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤”という用語は、Ｃ−kit受容体チロシンキナーゼ（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、c−Ｋit受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物、とりわけ、c−Ｋit受容体を阻害する化合物に関し、ＰＤＧＦは、正常細胞において、さらにはまた、癌、アテローム性動脈硬化症および線維性疾患のような、様々な疾患状態において、細胞増殖、走化性および生存を調節する際に中心的役割を果たす。そのＰＤＧＦファミリーは、二量体アイソフォーム（ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦ−ＡＢ、ＰＤＧＦ−ＣＣおよびＰＤＧＦ−ＤＤ）から構成され、これは、２つの受容体チロシンキナーゼに特異的に結合することにより、それらの細胞効果を発揮する。ＰＤＧＦＲ−αおよびＰＤＧＦＲ−βは、各々、〜１７０および１８０kＤaの分子量を有する。ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の標的の例には、限定されるものではないが、ＰＤＧＦＲ、ＦＬＴ３および／またはc−ＫＩＴが含まれる。ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の例には、限定されるものではないが、チロホスチン ＡＧ １２９６；チロホスチン９；１,３−ブタジエン−１,１,３−トリカルボニトリル，２−アミノ−４−(１Ｈ−インドール−５−イル)−(９Ｃl)；イマチニブ；およびイレッサ(IRESSA)が含まれる。
【００８１】
本明細書中で使用する“ホスファチジルイノシトール３キナーゼ阻害剤”という用語は、ＰＩ ３−キナーゼを標的とする、減少させるまたは阻害する化合物に関する。ＰＩ ３−キナーゼ活性は、インスリン、血小板由来増殖因子、インスリン様増殖因子、上皮増殖因子、コロニー刺激因子および肝細胞増殖因子を含め、多数のホルモンおよび増殖因子刺激に応答して増加することが示されており、また細胞増殖および形質転換に関連する過程に関与している。ホスファチジルイノシトール３キナーゼ阻害剤の標的の例には、限定されるものではないが、Ｐi３Ｋが含まれる。ホスファチジルイノシトール３キナーゼ阻害剤の例には、限定されるものではないが、ワートマニン（これはまた、３Ｈ−フロ[４,３,２−de]インデノ[４,５−ｈ]−２−ベンゾピラン−３,６,９−トリオン，１１−(アセチルオキシ)−１,６b,７,８,９a,１０,１１,１１b−オクタヒドロ−１−(メトキシメチル)−９a,１１b−ジメチル−，(１Ｓ,６bＲ,９aＳ,１１Ｒ,１１bＲ)−(９Ｃl)としても知られている。）；８−フェニル−２−(モルホリン−４−イル)−クロメン−４−オン；ケルセチン二水和物；２−メチル−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；および５−(２,６−ジモルホリノピリミジン−４−イル)−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−アミンが含まれる。
【００８２】
本明細書中で使用する“ホスファターゼ阻害剤”という用語は、ホスファターゼを標的とする、減少させるまたは阻害する化合物に関する。ホスファターゼは、ホスホリル基を除去して、タンパク質をその元の脱リン酸化状態に戻す。従って、そのリン酸化−脱リン酸化サイクルは、分子“オン−オフ”スイッチと見なすことができる。ホスファターゼ阻害剤の例には、限定されるものではないが、カンタリジン酸；カンタリジン；およびＬ−ロイシンアミド，Ｎ−[４−(２−カルボキシエテニル)ベンゾイル]グリシル−Ｌ−α−グルタミル−，(Ｅ)−(９Ｃl)が含まれる。
【００８３】
本明細書中で使用する“光線力学的療法”という用語は、光感作薬として知られている幾つかの化学薬品を使用して、癌を処置するまたは予防する療法を示す。光線力学的療法の例には、限定されるものではないが、例えば、ビスダイン(VISUDYNE)およびポルフィマーナトリウムのような薬剤での処置が含まれる。
【００８４】
本明細書中で使用する“白金剤”という用語は、白金を含み、またＤＮＡ分子の鎖間および鎖内架橋を形成することによりＤＮＡ合成を阻害する化合物に関する。白金剤の例には、限定されるものではないが、カルボプラチン；シスプラチン；オキサリプラチン；シスプラチン；サトラプラチン；およびＺＤ０４７３のような白金剤が含まれる。カルボプラチンは、例えば、それが市販されている形態、例えば、カルボプラット(CARBOPLAT)で；またオキサリプラチンはエロキサチン(ELOXATIN)として投与することができる。
【００８５】
本明細書中で使用する“タンパク質ホスファターゼ阻害剤”という用語は、タンパク質ホスファターゼを標的とする、減少させるまたは阻害する化合物に関する。本明細書中で使用する“ＰＰ１またはＰＰ２阻害剤”という用語は、セリン(Ser)／スレオニン(Thr)タンパク質ホスファターゼを標的とする、減少させるまたは阻害する化合物に関する。ＰＰ１が含まれるＩ型ホスファターゼは、阻害剤−１(Ｉ−１)および阻害剤−２(Ｉ−２)として知られている２つの熱安定性タンパク質により阻害することができる。それらは、ホスホリラーゼキナーゼのβ−サブユニットを優先的に脱リン酸化する。II型ホスファターゼは、自発活性(ＰＰ２Ａ)群、ＣＡ２＋依存性(ＰＰ２Ｂ)群、およびＭg２＋依存性(ＰＰ２Ｃ)群のホスファターゼに細分される。ＰＰ１およびＰＰ２阻害剤の例には、限定されるものではないが、カンタリジン酸および／またはカンタリジンが含まれる。本明細書中で使用する“チロシンホスファターゼ阻害剤”という用語は、チロシンホスファターゼを標的とする、減少させるまたは阻害する化合物に関する。タンパク質チロシンホスファターゼ(ＰＴＰ)は、ホスファターゼファミリーへの比較的最近の追加物である。それらは、タンパク質のリン酸化チロシン残基からリン酸基を除去する。ＰＴＰは、多様な構造的特徴を示し、また細胞増殖、分化、細胞接着ならびに運動および細胞骨格機能の調節において重要な役割を果たす。チロシンホスファターゼ阻害剤の標的の例には、限定されるものではないが、アルカリホスファターゼ(ＡＬＰ)、ヘパラナーゼ、ＰＴＰアーゼ、および／または前立腺酸性ホスファターゼが含まれる。チロシンホスファターゼ阻害剤の例には、限定されるものではないが、Ｌ−Ｐ−ブロモテトラミゾール シュウ酸塩；２(５Ｈ)−フラノン，４−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)−３−(１−オキソヘキサデシル)−，(５Ｒ)−(９Ｃl)；およびベンジルホスホン酸が含まれる。
【００８６】
本明細書中で使用する“ＰＫＣ阻害剤”という用語は、ＰＫＣ、さらにはまた、そのアイソザイムを標的とする、減少させるまたは阻害する化合物に関する。偏在するリン脂質依存性酵素であるＰＫＣは、細胞増殖、分化およびアポトーシスと関連のあるシグナル伝達に関与する。ＰＫＣ阻害剤の標的の例には、限定されるものではないが、ＭＡＰＫおよび／またはＮＦ−κＢが含まれる。ＰＫＣ阻害剤の例には、限定されるものではないが、１−Ｈ−ピロロ−２,５−ジオン，３−[１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−１Ｈ−インドール−３−イル]−４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−(９Ｃl)；ビスインドリルマレイミド IX；スフィンゴシン（これは、４−オクタデセン−１,３−ジオール，２−アミノ−，(２Ｓ,３Ｒ,４Ｅ)−(９Ｃl)として知られている。）；スタウロスポリン（これは、９,１３−エポキシ−１Ｈ,９Ｈ−ジインドロ[１,２,３−gh：３',２',１'−lm]ピロロ[３,４−j][１,７]ベンゾジアゾニン−１−オン，２,３,１０,１１,１２,１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１１−(メチルアミノ)−，(９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｒ,１３Ｒ)−(９Ｃl)として知られている。）；チロホスチン５１；およびヒペリシン（これはまた、フェナントロ[１,１０,９,８−opqra]ペリレン−７,１４−ジオン，１,３,４,６,８,１３−ヘキサヒドロキシ−１０,１１−ジメチル−，立体異性体(６Ｃl,７Ｃl,８Ｃl,９Ｃl)としても知られている。）が含まれる。
【００８７】
本明細書中で使用する“ＰＫＣδ キナーゼ阻害剤”という用語は、ＰＫＣのδアイソザイムを標的とする、減少させるまたは阻害する化合物に関する。そのδアイソザイムは、従来のＰＫＣアイソザイムであり、またＣa２＋依存性である。ＰＫＣδ キナーゼ阻害剤の例には、限定されるものではないが、ロットレリン（これはまた、２−プロペン−１−オン，１−[６−[(３−アセチル−２,４,６−トリヒドロキシ−５−メチルフェニル)メチル]−５,７−ジヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル]−３−フェニル−，(２Ｅ)−(９Ｃl)としても知られている。）が含まれる。
【００８８】
本明細書中で使用する“ポリアミン合成阻害剤”という用語は、ポリアミンであるスペルミジンを標的とする、減少させるまたは阻害する化合物に関する。ポリアミンであるスペルミジンおよびスペルミンは、それらの正確な作用機序は不明であるが、細胞増殖に極めて重要なものである。腫瘍細胞は、生合成酵素の活性の増加およびポリアミンプールの上昇により反映されるポリアミン恒常性の変化を有する。ポリアミン合成阻害剤の例には、限定されるものではないが、ＤＭＦＯ（これはまた、(−)−２−ジフルオロメチルオルニチン；Ｎ１,Ｎ１２−ジエチルスペルミン ４ＨＣlとしても知られている。）が含まれる。
【００８９】
本明細書中で使用する“プロテオソーム阻害剤”という用語は、プロテオソームを標的とする、減少させるまたは阻害する化合物に関する。プロテオソーム阻害剤の標的の例には、限定されるものではないが、Ｏ(２)(−)を発生させるＮＡＤＰＨオキシダーゼ、ＮＦ−κＢおよび／またはファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼＩが含まれる。プロテオソーム阻害剤の例には、限定されるものではないが、アクラシノマイシンＡ；グリオトキシン；ＰＳ−３４１；ＭＬＮ ３４１；ボルテゾミブ；またはベルケイドが含まれる。
【００９０】
本明細書中で使用する“ＰＴＰ１Ｂ阻害剤”という用語は、ＰＴＰ１Ｂを標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤に関する。ＰＴＰ１Ｂ阻害剤の例には、限定されるものではないが、Ｌ−ロイシンアミド，Ｎ−[４−(２−カルボキシエテニル)ベンゾイル]グリシル−Ｌ−α−グルタミル−，(Ｅ)−(９Ｃl)が含まれる。
【００９１】
本明細書中で使用する“タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤”という用語は、タンパク質チロシンキナーゼを標的とする、減少させるまたは阻害する化合物に関する。タンパク質チロシンキナーゼ(ＰＴＫ)は、細胞増殖、分化、代謝、移動および生存の調節において重要な役割を果たす。それらは、受容体ＰＴＫおよび非受容体ＰＴＫとして分類される。受容体ＰＴＫは、膜貫通領域をもつ一本鎖ポリペプチドを含む。この領域の細胞外末端は、高親和性リガンド結合ドメインを含むが、細胞質末端は、触媒コアおよび制御配列を含む。チロシンキナーゼ阻害剤の標的の例には、限定されるものではないが、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ブルトン型チロシンキナーゼ(Ｂtk)、ＪＡＫ２、ＥＲＫ １／２、ＰＤＧＦＲおよび／またはＦＬＴ３が含まれる。間接標的の例には、限定されるものではないが、ＴＮＦα、ＮＯ、ＰＧＥ２、ＩＲＡＫ、iＮＯＳ、ＩＣＡＭ−１および／またはＥ−セレクチンが含まれる。チロシンキナーゼ阻害剤の例には、限定されるものではないが、チロホスチン ＡＧ １２６；チロホスチン Ａg １２８８；チロホスチン Ａg １２９５；ゲルダナマイシン；およびゲニステインが含まれる。
【００９２】
非受容体チロシンキナーゼには、Ｓrc、Ｔec、ＪＡＫ、Ｆes、Ａbl、ＦＡＫ、ＣskおよびＳykファミリーのメンバーが含まれる。それらは、細胞質内に、さらにはまた、核内に位置する。それらは、異なるキナーゼ調節、基質リン酸化および機能を示す。これらのキナーゼの調節解除もまた、幾つかのヒト疾患に関係している。
【００９３】
本明細書中で使用する“ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤”という用語は、ＳＲＣを標的とする、減少させるまたは阻害する化合物に関する。ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤の例には、限定されるものではないが、ＰＰ１（これはまた、１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−アミン，１−(１,１−ジメチルエチル)−３−(１−ナフタレニル)−(９Ｃl)としても知られている。）；およびＰＰ２（これはまた、１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−アミン，３−(４−クロロフェニル)−１−(１,１−ジメチルエチル)−(９Ｃl)としても知られている。）が含まれる。
【００９４】
本明細書中で使用する“Ｓykチロシンキナーゼ阻害剤”という用語は、Ｓykを標的とする、減少させるまたは阻害する化合物に関する。Ｓykチロシンキナーゼ阻害剤に対する標的の例には、限定されるものではないが、Ｓyk、ＳＴＡＴ３および／またはＳＴＡＴ５が含まれる。Ｓykチロシンキナーゼ阻害剤の例には、限定されるものではないが、ピセタノール（これはまた、１,２−ベンゼンジオール，４−[(１Ｅ)−２−(３,５−ジヒドロキシフェニル)エテニル]−(９Ｃl)としても知られている。）が含まれる。
【００９５】
本明細書中で使用する“ヤヌス（ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３）チロシンキナーゼ阻害剤”という用語は、ヤヌスチロシンキナーゼを標的とする、減少させるまたは阻害する化合物に関する。ヤヌスチロシンキナーゼ阻害剤は、抗血栓性、抗アレルギー性および免疫抑制特性をもつ抗白血病性薬剤であることが示されている。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の標的には、限定されるものではないが、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＳＴＡＴ３が含まれる。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の間接標的には、限定されるものではないが、ＣＤＫ２が含まれる。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の例には、限定されるものではないが、チロホスチン ＡＧ ４９０；および２−ナフチルビニルケトンが含まれる。
【００９６】
本明細書中で使用する“Ｒas発癌性アイソフォームの阻害剤”という用語には、限定されるものではないが、Ｈ−Ｒas、Ｋ−ＲasまたはＮ−Ｒasが含まれ、本明細書中で使用するＲasの発癌活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(ＦＴＩ)、例えば、Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（ザルネストラ(ZARNESTRA)）を示す。
【００９７】
本明細書中で使用する“レチノイド”という用語は、レチノイド依存性受容体を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物を示す。例には、限定されるものではないが、イソトレチノインおよびトレチノインが含まれる。
【００９８】
本明細書中で使用する“リボヌクレオチド還元酵素阻害剤”という用語には、限定されるものではないが、フルダラビンおよび／またはシタラビン(ara−Ｃ)；６−チオグアニン；５−フルオロウラシル(５−ＦＵ)；クラドリビン；とりわけ、ＡＬＬに対して、シタラビン(ara−Ｃ)と組み合わせての６−メルカプトプリン；および／またはペントスタチンを含め、限定されるものではないが、ピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体が含まれる。リボヌクレオチド還元酵素阻害剤は、とりわけ、ヒドロキシ尿素または２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオン誘導体、例えば、ＰＬ−１、ＰＬ−２、ＰＬ−３、ＰＬ−４、ＰＬ−５、ＰＬ−６、ＰＬ−７またはＰＬ−８である。Nandyら，Acta Oncologica，第３３巻，第８号，９５３−９６１頁（１９９４）を参照。
【００９９】
本明細書中で使用する“ＲＮＡポリメラーゼII 伸長阻害剤”という用語は、ＣＨＯ細胞でのインスリン刺激による核および細胞質p７０Ｓ６キナーゼを標的とする、減少させるまたは阻害する；カゼインキナーゼIIに依存し得るＲＮＡポリメラーゼII 転写を標的とする、減少させるまたは阻害する；またウシ卵母細胞での卵核胞崩壊を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物に関する。ＲＮＡポリメラーゼII 伸長阻害剤の例には、限定されるものではないが、５,６−ジクロロ−１−β−Ｄ−リボフラノシルベンズイミダゾールが含まれる。
【０１００】
本明細書中で使用する“Ｓ−アデノシルメチオニン脱炭酸酵素阻害剤”という用語には、限定されるものではないが、米国特許番号第５,４６１,０７６号に開示されている化合物が含まれる。
【０１０１】
本明細書中で使用する“セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤”という用語は、セリン／スレオニンキナーゼを阻害する化合物に関する。セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の標的の例には、限定されるものではないが、dsＲＮＡ依存性タンパク質キナーゼ(ＰＫＲ)が含まれる。セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の間接標的の例には、限定されるものではないが、ＭＣＰ−１、ＮＦ−κＢ、elＦ２α、ＣＯＸ２、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＬ８、ＣＹＰ２Ａ５、ＩＧＦ−１、ＣＹＰ２Ｂ１、ＣＹＰ２Ｂ２、ＣＹＰ２Ｈ１、ＡＬＡＳ−１、ＨＩＦ−１、エリスロポエチンおよび／またはＣＹＰ１Ａ１が含まれる。セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の例には、限定されるものではないが、１Ｈ−プリン−２−アミン(９Ｃl)としてもまた知られている２−アミノプリンが含まれる。
【０１０２】
本明細書中で使用する“セリン／スレオニン mＴＯＲキナーゼの活性／機能を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物”という語句には、限定されるものではないが、mＴＯＲキナーゼファミリーのメンバーを標的とする／阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、ＲＡＤ、ＲＡＤ００１、ＣＣＩ−７７９、ＡＢＴ５７８、ＳＡＲ５４３、ラパマイシンおよびその誘導体／類似体、アリアド社(Ariad)製のＡＰ２３５７３およびＡＰ２３８４１、エベロリムス（サーティカン(CERTICAN)）およびシロリムス（ラパミューン(RAPAMUNE)）、ＣＣＩ−７７９ならびにＡＢＴ５７８が含まれる。治験中の新規増殖シグナル阻害剤であるサーティカン(CERTICAN)（エベロリムス、ＲＡＤ）は、Ｔ細胞および血管平滑筋細胞の増殖を防ぐ。
【０１０３】
本明細書中で使用する“ソマトスタチン受容体アンタゴニスト”という用語には、限定されるものではないが、オクトレオチドおよびＳＯＭ２３０のような、ソマトスタチン受容体を標的とする、処置するまたは阻害する薬剤が含まれる。
【０１０４】
本明細書中で使用する“ステロール生合成阻害剤”という用語は、コレステロールのようなステロールの生合成を阻害する化合物に関する。ステロール生合成阻害剤に対する標的の例には、限定されるものではないが、スクアレンエポキシダーゼおよびＣＹＰ２Ｄ６が含まれる。ステロール生合成阻害剤の例には、限定されるものではないが、テルビナフィン(terbinadine)が含まれる。
【０１０５】
本明細書中で使用する“テロメラーゼ阻害剤”という用語には、限定されるものではないが、テロメラーゼの活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物が含まれる。テロメラーゼの活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物は、とりわけ、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。
【０１０６】
“トポイソメラーゼ阻害剤”という用語には、トポイソメラーゼＩ阻害剤およびトポイソメラーゼII阻害剤が含まれる。トポイソメラーゼＩ阻害剤の例には、限定されるものではないが、トポテカン；ジマテカン；イリノテカン；カンプトテシンおよびその類似体；９−ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシン複合体ＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ ９９／１７８０４における化合物Ａ１）；１０−ヒドロキシカンプトテシン 酢酸塩；エトポシド；塩酸イダルビシン；塩酸イリノテカン；テニポシド；塩酸トポテカン；ドキソルビシン；塩酸エピルビシン；塩酸ミトキサントロン；ならびに塩酸ダウノルビシンが含まれる。イリノテカンは、例えば、登録商標カンプトサール(CAMPTOSAR)の下に、例えば、それが市販されている形態で投与することができる。トポテカンは、例えば、登録商標ハイカムチン(HYCAMTIN)の下に、例えば、それが市販されている形態で投与することができる。本明細書中で使用する“トポイソメラーゼII阻害剤”という用語には、限定されるものではないが、ドキソルビシン（リポソーム製剤、例えば、カエリクス(CAELYX)を含む）、ダウノルビシン（リポソーム製剤、例えば、ダウノサム(DAUNOSOME)を含む）、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン(nemorubicin)のようなアントラサイクリン；アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン；ならびにポドフィロトキシン(podophillotoxine)であるエトポシドおよびテニポシドが含まれる。エトポシドはエトポフォス(ETOPOPHOS)として；テニポシドはＶＭ ２６−ブリストル(BRISTOL)として；ドキソルビシンはアドリブラスチン(ADRIBLASTIN)またはアドリアマイシン(ADRIAMYCIN)として；エピルビシンはファルモルビシン(FARMORUBICIN)として；イダルビシンはザベドス(ZAVEDOS)として；またミトキサントロンはノバントロン(NOVANTRON)として市販されている。
【０１０７】
“腫瘍細胞傷害方法”という語句は、電離放射線のような方法を示す。上記および下記に示す“電離放射線”という用語は、電磁波（例えば、Ｘ線およびγ線）；または粒子（例えば、α、βおよびγ粒子）のいずれかとして生ずる電離放射線を意味する。電離放射線は、限定されるものではないが、放射線療法において与えられ、また当業界において既知である。Hellman，Cancer，第４版，第１巻，Devitaら編，２４８−２７５頁（１９９３）を参照。
【０１０８】
本明細書中で使用する“ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲのモノクローナル抗体”という語句には、限定されるものではないが、ＷＯ ９８／３５９５８に開示されている化合物、例えば、１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンもしくはその薬学的に許容され得る塩、例えば、コハク酸塩、またはＷＯ ００／０９４９５、ＷＯ ００／２７８２０、ＷＯ ００／５９５０９、ＷＯ ９８／１１２２３、ＷＯ ００／２７８１９および欧州特許第０ ７６９ ９４７号に開示されている化合物；Prewettら，Cancer Res，第５９巻，５２０９−５２１８頁（１９９９）；Yuanら，Proc Natl Acad Sci USA，第９３巻，１４７６５−１４７７０頁（１９９６）；Zhuら，Cancer Res，第５８巻，３２０９−３２１４頁（１９９８）；およびMordentiら，Toxicol Pathol，第２７巻，第１号，１４−２１頁（１９９９）により記載されているもの；ＷＯ ００／３７５０２およびＷＯ ９４／１０２０２に記載されているもの；O'Reillyら，Cell，第７９巻，３１５−３２８頁（１９９４）により記載されているアンジオスタチン(ANGIOSTATIN)；O'Reillyら，Cell，第８８巻，２７７−２８５頁（１９９７）により記載されているエンドスタチン(ENDOSTATIN)；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えば、オマリズマブ(rhuＭＡb)およびＲＨＵＦab；ＶＥＧＦアプタマー、例えば、マクジェン(Macugon)；ＦＬＴ−４阻害剤；ＦＬＴ−３阻害剤；ＶＥＧＦＲ−２ ＩgＧ１抗体；アンジオザイム(Angiozyme)（ＲＰＩ ４６１０）；ならびにアバスチン(Avastan)が含まれる。
【０１０９】
本明細書中で使用する“ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤”という用語は、正常および病的血管形成の調節に関与する既知の血管形成増殖因子およびサイトカインを標的とする、減少させるおよび／または阻害する化合物に関する。ＶＥＧＦファミリー（ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ）およびそれらの対応する受容体チロシンキナーゼ［ＶＥＧＦＲ−１(Ｆlt−１)、ＶＥＧＦＲ−２(Ｆlt−１、ＫＤＲ)、およびＶＥＧＦＲ−３(Ｆlt−４)］は、血管形成およびリンパ血管形成過程の複数の面を調節する際に最重要かつ不可欠な役割を果たす。ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の例には、限定されるものではないが、３−(４−ジメチルアミノベンジリデニル)−２−インドリノン；および４−アミノ−５−フルオロ−３−[５−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]キノリン−２(１Ｈ)−オンが含まれる。
【０１１０】
本明細書中で使用する“ＲＡＮＫＬ阻害剤”という用語は、ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ経路を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物に関する。ＲＡＮＫ阻害剤は、骨粗鬆症、処置誘導性骨量減少（グルココルチコイド処置および免疫抑制による骨量減少）、関節リウマチ、骨転移および多発性骨髄腫が含まれる広範な状態において、破骨細胞が媒介する骨量減少を防ぐ。ＲＡＮＫＬ阻害剤の例には、限定されるものではないが、デノスマブが含まれる。
【０１１１】
特許出願または科学出版物の引用を記す各々の場合において、特に、各々の化合物の請求項およびその中での実施例の最終生成物に関して、最終生成物、医薬製剤および特許請求の範囲の内容は、これらの出版物を参照することにより本出願に組み込まれる。同様に、その中に開示されている、対応する立体異性体、さらにはまた、対応する結晶変態、例えば、溶媒和物および多形体が包含される。本明細書中に開示する組み合わせ剤において活性成分として使用する化合物は、各々、引用文献に記載されているように製造して投与することができる。
【０１１２】
コード番号、一般名または商品名により同定される活性薬剤の構造は、標準概論“メルクインデックス(Merck Index)”の現行版から、またはデータベース、例えば、国際特許（例えば、ＩＭＳ世界公開(IMS World Publications)）、もしくは上述および下述の出版物から取得され得る。その対応する内容は、参照することにより本明細書中に組み込まれる。
【０１１３】
成分（ａ）および（ｂ）についての言及は、いずれかの活性物質の薬学的に許容され得る塩もまた含まれると意図することが理解されるであろう。もし成分（ａ）および／または（ｂ）により含まれる活性物質が、例えば、少なくとも１つの塩基性中心を有するなら、それらは、酸付加塩を形成することができる。対応する酸付加塩はまた、所望により、さらに塩基性中心が存在するよう形成することもできる。酸性基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する活性物質は、塩基と塩を形成することができる。成分（ａ）および／または（ｂ）に含まれる活性物質、またはその薬学的に許容され得る塩はまた、水和物の形態でも使用され得るか、または結晶化に使用される他の溶媒もまた含み得る。５,６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグは、最も好ましい組み合わせパートナー（ａ）である。
【０１１４】
III．組み合わせ剤
本発明は、
（ａ）血管破壊剤；および
（ｂ）薬学的に活性な薬剤；
の組み合わせ剤に関する。
【０１１５】
好ましい態様において、本発明は、
（ａ）血管破壊剤；および
（ｂ）代謝拮抗剤；抗増殖性抗体；タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする／低下させる化合物、セリン／スレオニン mＴＯＲキナーゼの活性／機能を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物；Ｆlk−１キナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；微小管結合剤；トポイソメラーゼ阻害剤よりなる群から選択される１種以上の薬学的に活性な薬剤；
を含む組み合わせ剤を提供する。
【０１１６】
別の好ましい態様において、本発明は、
（ａ）血管破壊剤；ならびに
（ｂ）サーティカン、パミトレデックス(pamitredex)、スニチニブ、ゲフィチニブ、エポチロンＢ、エルロチニブ、ジマテカン、ゾレドロン酸およびミトキサントロンよりなる群から選択される１種以上の薬学的に活性な薬剤；
を含む組み合わせ剤を提供する。
【０１１７】
好ましい態様において、本発明は、
（ａ）５,６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸；および
（ｂ）代謝拮抗剤；抗増殖性抗体；タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする／低下させる化合物、セリン／スレオニン mＴＯＲキナーゼの活性／機能を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物；Ｆlk−１キナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；微小管結合剤；トポイソメラーゼ阻害剤よりなる群から選択される１種以上の薬学的に活性な薬剤；
を含む組み合わせ剤を提供する。
【０１１８】
別の好ましい態様において、本発明は、
（ａ）５,６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸；ならびに
（ｂ）サーティカン、パミトレデックス(pamitredex)、スニチニブ、ゲフィチニブ、エポチロンＢ、エルロチニブ、ジマテカン、ゾレドロン酸およびミトキサントロンよりなる群から選択される１種以上の薬学的に活性な薬剤；
を含む組み合わせ剤を提供する。
【０１１９】
別の態様において、本発明は、
（ａ）５,６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸；ならびに
（ｂ）２−メチル−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；および４−アミノ−５−フルオロ−３−[５−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]キノリン−２(１Ｈ)−オン；エベロリムス；(１Ｓ,３Ｓ,７Ｓ,１０Ｒ,１１Ｓ,１２Ｓ,１６Ｒ,１'Ｅ)−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[メチル−２−(２−メチルチアゾール−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン（パツピロン(patupilone)）；ベバシズマブ；トラスツズマブ；およびエルロチニブ(erlotimib)よりなる群から選択されるもう１つの薬剤；
を含む組み合わせ剤を提供する。
【０１２０】
さらなる態様において、本発明は、増殖性疾患を処置する方法であって、
（ａ）５,６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸；ならびに
（ｂ）２−メチル−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；および４−アミノ−５−フルオロ−３−[５−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]キノリン−２(１Ｈ)−オン；エベロリムス；(１Ｓ,３Ｓ,７Ｓ,１０Ｒ,１１Ｓ,１２Ｓ,１６Ｒ,１'Ｅ)−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[メチル−２−(２−メチルチアゾール−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン（パツピロン(patupilone)）；ベバシズマブ；トラスツズマブ；およびエルロチニブ(erlotimib)よりなる群から選択されるもう１つの薬剤；
を含む組み合わせ剤を投与することを含む方法に関する。
【０１２１】
別の態様において、本発明は、肺癌または乳癌から選択される増殖性疾患を処置する方法であって、
（ａ）５,６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸；ならびに
（ｂ）２−メチル−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；および４−アミノ−５−フルオロ−３−[５−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]キノリン−２(１Ｈ)−オン；エベロリムス；(１Ｓ,３Ｓ,７Ｓ,１０Ｒ,１１Ｓ,１２Ｓ,１６Ｒ,１'Ｅ)−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[メチル−２−(２−メチルチアゾール−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン（パツピロン(patupilone)）；ベバシズマブ；トラスツズマブ；およびエルロチニブ(erlotimib)よりなる群から選択されるもう１つの薬剤；
を含む組み合わせ剤を投与することを含む方法に関する。
【０１２２】
全て先に述べたまたは定義した、成分（ａ）および（ｂ）の組み合わせ剤、これら２つの成分を投与することを含む温血動物を処置する方法、同時、個別または連続使用のための、これら２つの成分を含む医薬組成物、増殖性疾患の進行遅延もしくは処置のための、またはこれらを目的とした医薬製剤もしくはそのような成分（ａ）および（ｂ）の組み合わせ剤を含む市販製品の製造のための、組み合わせ剤の使用はいずれも、以後“本発明の組み合わせ剤”とも呼ぶ（従って、この用語は、これらの態様を各々示し、これは適宜この用語に置き換えることができる。）。
【０１２３】
IV．投与
同時投与は、例えば、２つもしくはそれ以上の活性成分との１つの固定組み合わせの形態で、または独立して製剤化される２つもしくはそれ以上の活性成分を同時に投与することにより行われ得る。連続使用（投与）は、好ましくは、その組み合わせが独立して投与する単一化合物より多くの有効性を示す（とりわけ、相乗作用を示す）よう、好ましくは、１つ（またはそれ以上）の組み合わせ成分をある時点で投与し、他の成分を別の時点で投与すること、すなわち、絶えず時間差をつけた方法で投与することを意味する。個別使用（投与）は、好ましくは、組み合わせ成分を種々の時点で互いに独立して投与することを意味し、好ましくは、両方の化合物の測定可能な血中濃度の重複が重複方法では（同時に）存在しないよう、成分（ａ）および（ｂ）を投与することを意味する。
【０１２４】
好ましくは、組み合わせ成分−薬物が、その組み合わせ成分−薬物をそれらの治療有効性に関する相互効果を見い出すことができないほど長い時間間隔で独立して使用する場合に見い出される効果を上回る共同治療効果を示すよう、連続、個別および同時投与の２つまたはそれ以上の組み合わせもまた可能であり、相乗効果がとりわけ好ましい。
【０１２５】
本明細書中で使用する“進行遅延”という用語は、対応する疾患を発症しそうな状況下、例えば、対応する疾患の前形態が診断される患者、または、例えば、医学的処置中の状態、もしくはアクシデントから生ずる状態にある患者において、患者への組み合わせ剤の投与が、処置すべき疾患の最初の兆候または再発の前段階または初期相におけるものであることを意味する。
【０１２６】
“共同で治療上活性な”または“共同治療効果”は、化合物が、好ましくは、処置すべき温血動物、とりわけ、ヒトにおいて、（好ましくは、相乗的な）相互作用（共同治療効果）をなおも示す時間間隔で、化合物を（時間差をつけた方法、とりわけ、順序特異的方法で）個別に与え得ることを意味する。このことは、とりわけ、両方の化合物が少なくともある時間間隔中は処置すべきヒトの血中に存在することを示す、血中濃度を追跡することにより測定することができる。
【０１２７】
“薬学的に有効な”は、好ましくは、増殖性疾患の進行に対して、治療上、またはより広い意味では、予防的にもまた有効である量に関する。
【０１２８】
Ｖ．商業的包装物
本明細書中で使用する“商業的包装物”または“製品”という用語は、先に定義した成分（ａ）および（ｂ）を、独立して、または成分（ａ）および（ｂ）の区別された量で異なって固定された組み合わせを使用することにより、すなわち、同時にまたは種々の時点で投与することができるという意味で、とりわけ、“複数パーツのキット”を定義する。さらにまた、これらの用語は、増殖性疾患の進行遅延または処置における、その同時、連続（優先的には、時間差をつけた、時間特異的順序の）または（あまり好ましくはない）個別使用のための説明書と一緒に、活性成分として成分（ａ）および（ｂ）を含む（とりわけ、組み合わせる）商業的包装物を包含する。次いで、複数パーツのキットのパーツを同時にまたは時間差をつけて、すなわち、複数パーツのキットのいずれかのパーツに関して、種々の時点で、そして等しいまたは種々の時間間隔で投与することができる。非常に好ましくは、パーツの組み合わせ使用において処置する疾患に対する効果が、（標準方法により測定することができる場合）組み合わせパートナー（ａ）および（ｂ）のいずれか１つのみの使用により得られるであろう効果より大きくなるよう、その時間間隔を選択する。例えば、患者の特定の疾患、年齢、性別、体重等により存在し得る、処置すべき患者亜集団のニーズまたは単独患者のニーズに対処するために、組み合わせ製剤において投与すべき組み合わせパートナー（ｂ）に対する組み合わせパートナー（ａ）の総量比を変えることができる。好ましくは、少なくとも１つの有益な効果、例えば、組み合わせパートナー（ａ）および（ｂ）の効果の相互増強、特に相加効果以上のもの（従って、これは、各々、低用量の各々の組み合わせ薬物で達成され得る。）、組み合わせなしに個々の薬物のみでの処置の場合におけるよりも耐容性である、さらなる有利な効果をもたらすこと、例えば、より少ない副作用、または組み合わせパートナー（成分）（ａ）および（ｂ）の一方または両方の非有効投薬量での組み合わせ治療効果、また非常に好ましくは、組み合わせパートナー（ａ）および（ｂ）の強い相乗作用がある。
【０１２９】
成分（ａ）および（ｂ）の組み合わせ剤の使用、ならびに商業的包装物の使用の両方の場合において、同時、連続および個別使用のいずれの組み合わせもまた可能であり、成分（ａ）および（ｂ）をある時点で同時に投与した後、より少ない宿主毒性をもつ一方の成分のみを絶えず投与し、例えば、３−４週間以上毎日投与し、後の時点で、またその後、他方の成分または両方の成分の組み合わせをさらに後の時点で（最適な抗腫瘍効果のための、その後の薬物組み合わせ処置経過において）投与し得ることを意味する。
【０１３０】
“本発明の組み合わせ剤”はまた、他の処置、例えば、外科的介入、温熱療法および／または放射線療法と組み合わせて適用することもできる。
【０１３１】
VI．医薬組成物および製剤
本発明による医薬組成物は、従来の方法により製造することができ、また治療上有効な量のＶＥＧＦ阻害剤および少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤を単独でまたは１つもしくはそれ以上の薬学的に許容され得る担体と組み合わせて含む、人間を含め、哺乳類への経腸（例えば、経口または直腸）および非経口投与に適当なもの、とりわけ、経腸または非経口適用に適当なものである。
【０１３２】
その医薬組成物は、約０.００００２％〜約１００％、とりわけ、例えば、いつでも使用準備完了の状態にある注入希釈物の場合には、０.０００１−０.０２％、または、例えば、注射もしくは注入濃縮物、または、とりわけ、非経口製剤の場合には、約０.１％〜約９５％、好ましくは約１％〜約９０％、さらに好ましくは約２０％〜約６０％含む。本発明による医薬組成物は、例えば、アンプル剤、バイアル剤、糖衣錠、錠剤、輸液バッグまたはカプセル剤の形態のような、単位用量形態であり得る。
【０１３３】
本発明の製剤において使用する各々の組み合わせパートナーの有効投薬量は、使用する特定の化合物または医薬組成物、投与方法、処置すべき状態および処置すべき状態の重症度により異なり得る。当業者の医師、臨床医または獣医は、その状態の進行を防ぐ、処置するまたは阻害するのに必要な各々の活性成分の有効量を容易に決定することができる。
【０１３４】
経腸または非経口投与の組み合わせ療法のための医薬製剤は、例えば、糖衣錠、カプセル剤または坐剤、そしてさらにはまた、アンプル剤のような、単位投薬形態でのものである。もし他に指示されなければ、これらの製剤は、従来の方法により、例えば、従来の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥過程によって製造される。必要な有効量は、複数の投薬単位の投与により達せられ得ることから、各々の投薬形態の個々の用量に含まれる組み合わせパートナーの単位含量は、それ自体では、有効量を構成する必要はないことが理解されるであろう。当業者は、組み合わせ成分の適当な薬学的に有効な量を決定する能力を有する。
【０１３５】
好ましくは、化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、錠剤、カプセル剤もしくはシロップ剤の形態での経口医薬製剤として；または、適当ならば、非経口注射剤として投与される。
【０１３６】
経口投与のための組成物を製造する際に、水、グリコール、油、アルコール、香味料、保存料、着色料のような、いずれかの薬学的に許容され得る媒体が使用され得る。薬学的に許容され得る担体には、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤が含まれる。
【０１３７】
活性成分の溶液、そしてまた懸濁液、またとりわけ、等張水溶液または懸濁液は、活性成分の非経口投与に有用であり、例えば、活性成分を単独で、または薬学的に許容され得る担体、例えば、マンニトールと一緒に含む凍結乾燥組成物の場合に、使用する前にそのような溶液または懸濁液を調製することが可能である。その医薬組成物は、滅菌してよく、および／または賦形剤、例えば、保存料、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤、溶解剤、浸透圧を調節するための塩および／または緩衝剤を含んでよく、それ自体が既知の方法で、例えば、従来の溶解または凍結乾燥過程によって製造される。その溶液または懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンのような、粘度増加物質を含み得る。油中懸濁液は、通常、注射目的には、油成分として、植物油、合成油または半合成油を含む。
【０１３８】
等張剤は、当業界において既知のもののいずれか、例えば、マンニトール、デキストロース、グルコースおよび塩化ナトリウムから選択され得る。注入製剤は、水性媒体で希釈され得る。希釈剤として使用する水性媒体の量は、注入溶液中の活性成分の所望の濃度により選択される。注入溶液は、抗酸化剤のような、静脈内投与すべき製剤において一般的に使用される他の賦形剤を含み得る。
【０１３９】
本発明はさらに、“組み合わせ製剤”に関し、これは、本明細書中で使用する先に定義した組み合わせパートナー（ａ）および（ｂ）を、独立して、または種々の固定組み合わせの使用により、組み合わせパートナー（ａ）および（ｂ）の区別された量で、すなわち、同時にまたは種々の時点で投与することができるという意味では、とりわけ、“複数パーツのキット”を定義する。次いで、複数パーツのキットのパーツを同時にまたは絶えず時間差をつけて、すなわち、複数パーツのキットのいずれかのパーツに関して、種々の時点で、そして等しいまたは種々の時間間隔で投与することができる。例えば、患者が経験する何らかの副作用の重症度に基づき、処置すべき患者亜集団のニーズまたは単独患者のニーズに対処するために、組み合わせ製剤において投与すべき組み合わせパートナー（ｂ）に対する組み合わせパートナー（ａ）の総量比を変えることができる。
【０１４０】
本発明は、とりわけ、
（ａ）１種以上の単位投薬形態の血管破壊剤；および
（ｂ）１種以上の単位投薬形態の薬学的に活性な薬剤；
を含む組み合わせ製剤に関する。
【０１４１】
VII．処置すべき疾患
本発明の組成物は、増殖性疾患または持続性血管形成と関連のあるもしくはそれにより引き起こされる疾患を処置するのに有用である。
【０１４２】
増殖性疾患は、主に腫瘍疾患（または癌）（および／またはいずれかの転移）である。本発明の組成物は、肝細胞癌、脳腫瘍もしくは胃癌を含め、乳癌、泌尿生殖器癌、肺癌、消化管癌、類表皮癌、黒色腫、神経膠腫、卵巣癌、膵臓癌、神経芽細胞腫、頭部および／もしくは頸部癌または膀胱癌、またはより広い意味では、腎臓癌である腫瘍を処置するのに特に有用である。
【０１４３】
特に、本発明の組成物は、
（ｉ）乳房腫瘍；類表皮腫瘍、例えば、類表皮頭部および／もしくは頸部腫瘍または口腔腫瘍；肺腫瘍、例えば、小細胞または非小細胞肺腫瘍；消化管腫瘍、例えば、結腸直腸腫瘍；または泌尿生殖器腫瘍、例えば、前立腺腫瘍（とりわけ、ホルモン抵抗性前立腺腫瘍）；または
（ii）他の化学療法剤での処置に難治性である増殖性疾患；または
（iii）多剤耐性により他の化学療法剤での処置に難治性である腫瘍；
を処置するのに特に有用である。
【０１４４】
本発明のより広い意味では、増殖性疾患は、さらにはまた、白血病、過形成、線維症（とりわけ、肺線維症、しかし、そしてまた他のタイプの線維症、例えば、腎線維症）、血管形成、乾癬、アテローム性動脈硬化症、および血管における平滑筋増殖、例えば、狭窄または血管形成術後の再狭窄のような、過剰増殖性状態であり得る。
【０１４５】
腫瘍、腫瘍疾患、癌腫または癌を述べる場合、腫瘍および／または転移の部位がどのようなものであろうとも、元の臓器もしくは組織における、および／またはいずれかの他の部位における転移もまた、代替的にまたは付加的に意味する。
【０１４６】
その組成物は、正常細胞に対してより、急速に増殖する細胞に対して、特にヒト癌細胞例えば、癌性腫瘍において、選択的に毒性があるかまたはより多く毒性があり、その化合物は、有意な抗増殖効果を有して、分化、例えば、細胞周期停止およびアポトーシスを促進する。
【０１４７】
次の実施例により、本発明を説明する。
【実施例】
【０１４８】
実施例１
乳癌および肺癌の処置のための、５,６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（化合物Ａ）および２−メチル−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル（化合物Ｂ）
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ ヒト乳腺癌異種移植モデルを使用して、５,６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（化合物Ａ）および２−メチル−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル（化合物Ｂ）の効果をそれらの抗腫瘍活性に関して評価する。図１におけるデータは、１日目、５日目および９日目に静脈内投与した１８.６mg／kgでの化合物Ａが腫瘍増殖の阻害をもたらし得ることを示す。同様に、化合物Ｂもまた、腫瘍増殖の用量依存的阻害をもたらし得る。
【０１４９】
クラーク(Clark)（Breast Cancer Research and Treatment ４６，２５５−２７８（１９９７））により提示された組み合わせ指数を使用して、組み合わせの相互作用を概算することができる。Ａは単独で投与した化合物Ａの活性（Ｔ／Ｃ）であり；Ｂは単独で投与した化合物Ｂの活性であり；Ｃはビヒクル対照における活性であり；そしてＡＢは組み合わせであるＡ＋Ｂにおける活性であると見なし、次の式を適用することができる：相乗作用 − (ＡＢ)／Ｃ ＜ (Ａ／Ｃ)×(Ｂ／Ｃ)、相加作用 − (ＡＢ)／Ｃ ＝ (Ａ／Ｃ)×(Ｂ／Ｃ)、および拮抗作用 − (ＡＢ)／Ｃ ＞ (Ａ／Ｃ)×(Ｂ／Ｃ)。ＡおよびＢの定義を変更して、例えば、単一化合物と組み合わせた組み合わせの評価を考慮に入れることができ、この場合、Ａは組み合わせの活性であって、Ｂは単一薬剤の活性であり、ＡＢは単一薬剤Ｂ＋組み合わせＡの組み合わせの活性である。その式をさらに、２つ以上のパートナーの組み合わせの処理に適合させている。例えば、もしＡ＋Ｂ＋Ｃの３つからなる組み合わせを単独で投与した３つの薬剤の活性と比較すべきならば、Ｄをビヒクル対照の活性と見なし、相乗作用を定義する式は、(ＡＢＣ)／Ｄ ＜ (Ａ／Ｄ)×(Ｂ／Ｄ)×(Ｃ／Ｄ)である。
【０１５０】
クラーク(Clark)の組み合わせ指数をガイドとして使用して、化合物Ｂの全用量レベルでの化合物Ｂと化合物Ａの組み合わせは、いずれかの単一薬剤が単独のときより優れた活性をもたらす。１３.６７mg／kgの化合物Ｂと組み合わせた化合物Ａは強力な組み合わせ効果をもたらすが、４.１mg／kgの化合物Ｂまたは２６.８mg／kgの化合物Ｂのいずれかと化合物Ａの組み合わせの効果はあまり明確ではない。
【０１５１】
処置は全て、良好な耐容性を示す。全てのグループにおいて、マウスは体重の増加を示し、また処置間の相違はない。
【０１５２】
Ａ５４９ ヒト非小細胞肺癌腫異種移植モデルを使用して、化合物Ａおよび化合物Ｂの効果をそれらの抗腫瘍活性に関して評価する。図２におけるデータは、パクリタキセルおよびカルボプラチンと組み合わせて、１日目、５日目および９日目に静脈内投与した２０mg／kgでの化合物Ａが抗腫瘍効果をもたらし得ることを示す。化合物Ｂは単独で、２０mg／kgの用量で活性を示す。化合物Ｂを化合物Ａおよびパクリタキセルおよびカルボプラチンの３つからなる組み合わせに加えて、クラーク(Clark)の組み合わせ指数法を使用する場合、その４つからなる組み合わせの効果は、化合物Ｂが単独のときまたは３つからなる組み合わせのときの活性より優れている。処置は全て、良好な耐容性を示す。
【０１５３】
実施例２
肺癌のための、５,６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸および４−アミノ−５−フルオロ−３−[５−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]キノリン−２(１Ｈ)−オン（化合物Ｃ）
Ａ５４９ ヒト非小細胞肺癌腫異種移植モデルを使用して、５,６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（化合物Ａ）および４−アミノ−５−フルオロ−３−[５−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]キノリン−２(１Ｈ)−オン（化合物Ｃ）の効果をそれらの抗腫瘍活性に関して評価する。図３におけるデータは、この実験においてパクリタキセルおよびカルボプラチンと組み合わせた５,６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸が抗腫瘍効果をもたらすことを示す。化合物Ｃを単独で投与した場合、用量依存的活性を示す。２０mg／kgでの化合物Ｃを５,６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（化合物Ａ）２０mg／kg、パクリタキセル１５mg／kgおよびカルボプラチン８０mg／kgの組み合わせに加える場合、相乗活性を示すクラーク(Clark)の組み合わせ指数法を使用すると、活性の改善が見られる。
【０１５４】
実施例３
肺癌のための、５,６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸およびエベロリムス（ＲＡＤ００１）
Ａ５４９ ヒト非小細胞肺癌腫異種移植モデルを使用して、５,６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（化合物Ａ）およびエベロリムスの効果をそれらの抗腫瘍活性に関して評価する。図４におけるデータは、パクリタキセルおよびカルボプラチンと組み合わせた５,６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸が抗腫瘍効果をもたらし得ることを示す。エベロリムスを５,６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸２０mg／kg、パクリタキセル１５mg／kgおよびカルボプラチン８０mg／kgの組み合わせに加える場合、その４つからなる組み合わせにおける５mg／kgのエベロリムスで活性の改善が生じ、退縮をもたらす。クラーク(Clark)の組み合わせ指数法を使用すると、その４つからなる組み合わせにおいて相乗作用が示される。処置は全て、良好な耐容性を示す。
【０１５５】
実施例４
肺癌の処置のための、５,６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸および(１Ｓ,３Ｓ,７Ｓ,１０Ｒ,１１Ｓ,１２Ｓ,１６Ｒ,１'Ｅ)−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[メチル−２−(２−メチルチアゾール−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン（パツピロン(patupilone)）
Ａ５４９ ヒト非小細胞肺癌腫異種移植モデルを使用して、５,６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（化合物Ａ）およびパツピロン(patupilone)の効果をそれらの抗腫瘍活性に関して評価する。
【０１５６】
図５におけるデータは、０日目、４日目および８日目に腹腔内注射により投与した１５mg／kgでの化合物Ａが腫瘍増殖の阻害をもたらし得ることを示す。同様に、２mg／kgで静脈内投与したパツピロン(patupilone)もまた、腫瘍増殖の阻害をもたらし得る。化合物Ａ、カルボプラチンおよびパツピロン(patupilone)の添加は、化合物Ａ、カルボプラチンおよびパクリタキセルの組み合わせに比べて、抗腫瘍効果の改善をもたらす。驚いたことに、化合物Ａおよびカルボプラチンの組み合わせにおけるパツピロン(patupilone)でのパクリタキセルの置換もまた、処置動物の死亡率の減少により反映される耐容性の改善をもたらす。
【０１５７】
実施例５
乳癌の処置のための、５,６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸およびベバシズマブおよびドセタキセル
ＭＣＦ−７ ヒト乳腺癌異種移植モデルを使用して、５,６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（化合物Ａ）、ベバシズマブおよびドセタキセルの効果をそれらの抗腫瘍活性に関して評価する。図６におけるデータは、１日目、５日目および９日目に静脈内投与した２０mg／kgでの化合物Ａが腫瘍増殖の阻害をもたらし得ることを示す。同様に、ドセタキセルもまた、腫瘍増殖の阻害をもたらし得るが、ベバシズマブは、抗腫瘍活性を示さない。ドセタキセルと組み合わせた化合物Ａは、活性を増加させる傾向をもたらし、またクラーク(Clark)の組み合わせ指数法により、相乗作用を示す。２０mg／kgの化合物Ａを１０mg／kgのベバシズマブおよび４または６mg／kgのいずれかのドセタキセルと組み合わせる場合、腫瘍退縮が得られることで、抗腫瘍活性の改善が観察される。クラーク(Clark)の組み合わせ指数法を使用すると、これは、明らかな相乗作用を改善された効果において示す。動物の体重または状態に対する化合物の明らかな効果はないことから、その単一薬剤および組み合わせは耐容性を示すと考えられる。
【０１５８】
実施例６
乳癌の処置のための、５,６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸およびトラスツズマブおよびパクリタキセル
ＢＴ−４７４ ヒト乳管癌異種移植モデルを使用して、５,６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（化合物Ａ）、トラスツズマブおよびパクリタキセルの効果を評価する。図７におけるデータは、１日目、５日目および９日目に静脈内投与した２０mg／kgでの化合物Ａが腫瘍増殖の阻害をもたらし得ることを示す。
【０１５９】
トラスツズマブと組み合わせたパクリタキセルもまた活性であり、組み合わせ効果をもたらす。２０mg／kgでの化合物Ａをパクリタキセルおよびトラスツズマブと組み合わせる場合、活性の増大が明白であり、腫瘍退縮をもたらす。クラーク(Clark)の組み合わせ指数法を使用すると、相乗作用を示す。その３つからなる組み合わせの耐容性は、５,６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸である化合物Ａを単独で投薬する場合に観察されるものより悪くない。
【図１】
2011506455.tif 000004
【図２】
2011506455.tif 000005
【図３】
2011506455.tif 000006
【図４】
2011506455.tif 000007
【図５】
2011506455.tif 000008
【図６】
2011506455.tif 000009
【図７】
2011506455.tif 000010
【手続補正書】
【提出日】平成22年8月18日(2010.8.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
増殖性疾患を予防するまたは処置するための、同時、並行、個別または連続使用のための、
（ａ）血管破壊剤；ならびに
（ｂ）
i.  ＡＣＥ阻害剤；
ii.  アデノシンキナーゼ阻害剤；
iii.  アジュバント；
iv.  副腎皮質アンタゴニスト；
v.  ＡＫＴ経路阻害剤；
vi.  アルキル化剤；
vii.  血管形成阻害剤；
viii.  血管新生抑制ステロイド；
ix.  抗アンドロゲン剤；
x.  抗エストロゲン剤；
xi.  抗高カルシウム血症薬；
xii.  抗白血病性化合物；
xiii.  代謝拮抗剤；
xiv.  抗増殖性抗体；
xv.  アポトーシス誘導物質；
xvi.  ＡＴ１受容体アンタゴニスト；
xvii.  オーロラキナーゼ阻害剤；
xviii.  アロマターゼ阻害剤；
xix.  生物学的応答修飾物質；
xx.  ビスホスホネート；
xxi.  ブルトン型チロシンキナーゼ(ＢＴＫ)阻害剤；
xxii.  カルシニューリン阻害剤；
xxiii.  ＣaＭキナーゼII阻害剤；
xxiv.  ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤；
xxv.  ＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害剤；
xxvi.  ＣＨＫキナーゼ阻害剤；
xxvii.  タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする／低下させる化合物、さらなる抗血管形成化合物または細胞分化過程を誘導する化合物；
xxviii.  ゲニステイン、オロモウシン(olomucine)および／またはチロホスチンを調節するための制御剤；
xxix.  シクロオキシゲナーゼ阻害剤；
xxx.  cＲＡＦキナーゼ阻害剤；
xxxi.  サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；
xxxii.  システインプロテアーゼ阻害剤；
xxxiii.  ＤＮＡ干渉物質；
xxxiv.  ＤＮＡ鎖切断剤；
xxxv.  Ｅ３リガーゼ阻害剤；
xxxvi.  ＥＤＧ結合剤；
xxxvii.  内分泌ホルモン；
xxxviii.  上皮増殖因子ファミリーの活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物；
xxxix.  ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキーゼ阻害剤；
xl.  ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；
xli.  Ｆlk−１キナーゼ阻害剤；
xlii.  Ｆlt−３の活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物；
xliii.  ゴナドレリンアゴニスト；
xliv.  グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３(ＧＳＫ−３)阻害剤；
xlv.  ヘパラナーゼ阻害剤；
xlvi.  血液学的悪性腫瘍の処置において使用される薬剤；
xlvii.  ヒストン脱アセチル化酵素(ＨＤＡＣ)阻害剤；
xlviii.  ＨＳＰ９０阻害剤；
xlix.  副腎皮質ステロイドを含むインプラント；
l.  Ｉ−κ Ｂ−α キナーゼ阻害剤(ＩＫＫ)；
li.  インスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤；
lii.  ｃ−Ｊun Ｎ−末端キナーゼ(ＪＮＫ)キナーゼ阻害剤；
liii.  微小管結合剤；
liv.  分裂促進因子活性化タンパク質(ＭＡＰ)キナーゼ阻害剤；
lv.  ＭＤＭ２阻害剤；
lvi.  ＭＥＫ阻害剤；
lvii.  メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；
lviii.  マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤(ＭＭＰ)阻害剤；
lix.  モノクローナル抗体；
lx.  ＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
lxi.  ＳＡＰＫ２／p３８キナーゼ阻害剤を含め、p３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤；
lxii.  p５６ チロシンキナーゼ阻害剤；
lxiii.  ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
lxiv.  ホスファチジルイノシトール３キナーゼ阻害剤；
lxv.  ホスファターゼ阻害剤；
lxvi.  光線力学的療法；
lxvii.  白金剤；
lxviii.  ＰＰ１およびＰＰ２阻害剤ならびにチロシンホスファターゼ阻害剤を含め、タンパク質ホスファターゼ阻害剤；
lxix.  ＰＫＣ阻害剤およびＰＫＣδ キナーゼ阻害剤；
lxx.  ポリアミン合成阻害剤；
lxxi.  プロテオソーム阻害剤；
lxxii.  ＰＴＰ１Ｂ阻害剤；
lxxiii.  ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤；Ｓykチロシンキナーゼ阻害剤；ならびにＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤を含め、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；
lxxiv.  Ｒas発癌性アイソフォームの阻害剤；
lxxv.  レチノイド；
lxxvi.  リボヌクレオチド還元酵素阻害剤；
lxxvii.  ＲＮＡポリメラーゼII 伸長阻害剤；
lxxviii.  Ｓ−アデノシルメチオニン脱炭酸酵素阻害剤；
lxxix.  セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤；
lxxx.  セリン／スレオニン mＴＯＲキナーゼの活性／機能を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物；
lxxxi.  ソマトスタチン受容体アンタゴニスト；
lxxxii.  ステロール生合成阻害剤；
lxxxiii.  テロメラーゼ阻害剤；
lxxxiv.  トポイソメラーゼ阻害剤；
lxxxv.  腫瘍細胞傷害方法；
lxxxvi.  ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲのモノクローナル抗体；
lxxxvii.  ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
lxxxviii.  ＲＡＮＫＬ阻害剤、およびその混合物；
よりなる群から選択される１種以上の薬学的に活性な薬剤；
の組み合わせ剤。
【請求項２】
血管破壊剤が、５,６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである、請求項１に記載の組み合わせ剤。
【請求項３】
１種以上の薬学的に活性な薬剤が、代謝拮抗剤；抗増殖性抗体；タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする／低下させる化合物、セリン／スレオニン mＴＯＲキナーゼの活性／機能を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物；Ｆlk−１キナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；微小管結合剤；トポイソメラーゼ阻害剤；およびその混合物よりなる群から選択される、請求項１に記載の組み合わせ剤。
【請求項４】
増殖性疾患を予防するまたは処置する方法であって、請求項１に記載の組み合わせ剤を含む方法。
【請求項５】
増殖性疾患が、膵臓癌、卵巣癌、黒色腫、膀胱癌、前立腺癌、肝細胞癌、乳癌、神経膠腫および肺癌である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
増殖性疾患を予防するまたは処置するための、同時、並行、個別または連続使用のための、
（ａ）血管破壊剤；ならびに
（ｂ）チバセン（ＣＩＢＡＣＥＮ）；ベナゼプリル；エナゼプリル(enazepril)；カプトプリル；エナラプリル；ホシノプリル；リシノプリル；モエキシプリル；キナプリル；ラミプリル；ペリンドプリル；トランドラプリル；５−ヨードツベルシジン(5-lodotubercidin)；ロイコボリン；レバミゾール；ミトタン；デグエリン；トルシリビン(Trciribine)；クロラムブシル；シクロホスファミド；ダカルバジン；ロムスチン；プロカルバジン；チオテパ；メルファラン；テモゾロミド；カルムスチン；イホスファミド；マイトマイシン；アルトレタミン；ブスルファン；塩酸メクロレタミン；ニトロソ尿素；ストレプトゾシン；エストラムスチン；フマギリン；シコニン；トラニラスト；ウルソル酸；スラミン；サリドマイド；アネコルタブ；トリアムシノロン；ヒドロコルチゾン；１１−α−エピヒドロコルチゾール(11-α-epihydrocotisol)；コルテキソロン；１７−α−ヒドロキシプロゲステロン；コルチコステロン；デスオキシコルチコステロン；テストステロン；エストロン；デキサメタゾン；ニルタミド；ビカルタミド；トレミフェン；レトロゾール；テストラクトン；アナストロゾール；ビカルタミド；フルタミド；クエン酸タモキシフェン；エキセメスタン；フルレストラント(Fulestrant)；タモキシフェン；フルベストラント；ラロキシフェン；塩酸ラロキシフェン；硝酸ガリウム(III)水和物；パミドロン酸二ナトリウム；シタラビン(Ａra−Ｃ)；ヒポキサンチン；６−メルカプトプリン(６−ＭＰ)；リン酸フルダラビン；シタラビン；フルダラビン；フロクスウリジン(Flexuridine)；フルオロウラシル；カペシタビン；ラルチトレキセド；メトトレキサート；クラドリビン；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；チオグアニン；ヒドロキシ尿素；５−アザシチジン；デシタビン；エダトレキサート；ペメトレキセド；トラスツズマブ；トラスツズマブ−ＤＭ１；エルロチニブ；ベバシズマブ；リツキシマブ；ＰＲＯ６４５５３；エタノール，２−[[３−(２,３−ジクロロフェノキシ)プロピル]アミノ]−(９Ｃl)；ガンボギン酸；エンベリン；三酸化ヒ素；ディオバン(ＤＩＯＶＡＮ)；ビヌクレイン２(Binucleine 2)；アタメスタン；エキセメスタン；フォルメスタン；アミノグルテチミド；ログレチミド(roglethimide)；ピリドグルテチミド；トリロスタン；テストラクトン；ケトコナゾール(ketokonazole)；ボロゾール；ファドロゾール；アナストロゾール；レトロゾール；リンホカイン；インターフェロンγ；エトリドン酸(etridonic)；クロドロン酸；チルドロン酸；パミドロン酸；アレンドロン酸；イバンドロン酸；リセドロン酸；ゾレドロン酸；テレ酸(terreic acid)；シペルメトリン；デルタメトリン；フェンバレレート；チロホスチン８；５−イソキノリンスルホン酸，４−[(２Ｓ)−２−[(５−イソキノリニルスルホニル)メチルアミノ]−３−オキソ−３−(４−フェニル−１−ピペラジニル)プロピル]フェニルエステル(９Ｃl)；ベンゼンスルホンアミド，Ｎ−[２−[[[３−(４−クロロフェニル)−２−プロペニル]メチル]アミノ]メチル]フェニル]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−４−メトキシ−(９Ｃl)；ホスホン酸，[[２−(４−ブロモフェノキシ)−５−ニトロフェニル]ヒドロキシメチル]−(９Ｃl)；１,４−ナフタレンジオン，２,３−ビス[(２−ヒドロキシエチル)チオ]−(���Ｃl)；デブロモヒメニアルジシン(Debromohymenialdisine)；{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリニジンピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミン；ＢＡＹ ４３−９００６；(４−tert−ブチル−フェニル)−９４−ピリジン−４−イルメチル−イソキノリン−１−イル)−アミン；イマチニブ；ＳＵ１０１；ＳＵ６６６８；ＧＦＢ−１１１；４−アミノ−５−フェニル−７−シクロブチル−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５；ＢＭＳ３５４８２５；ミドスタウリン；ＵＣＮ−０１；サフィンゴール；ＢＡＹ ４３−９００６；ブリオスタチン１；ペリホシン；イルモホシン(Ilmofosine)；ＲＯ ３１８２２０；ＲＯ ３２０４３２；ＧＯ ６９７６；アイシス ３５２１(Isis 3521)；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；ＰＤ１８４３５２；ＱＡＮ６９７；メシル酸イマチニブ（グリベック(GLEEVEC)）；チロホスチンまたはピリミジルアミノベンズアミドおよびその誘導体；チロホスチン Ａ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ ９９；チロホスチン ＡＧ ２１３；チロホスチン ＡＧ １７４８；チロホスチン ＡＧ ４９０；チロホスチン Ｂ４４；チロホスチン Ｂ４４（＋）鏡像異性体；チロホスチン ＡＧ ５５５；ＡＧ ４９４；チロホスチン ＡＧ ５５６；ＡＧ９５７およびアダホスチン（４−{[(２,５−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−安息香酸 アダマンチルエステル、ＮＳＣ ６８０４１０、アダホスチン）；トラスツズマブ（ハーセプチン(HERCEPTIN)(登録商標)）；セツキシマブ；イレッサ；ＯＳＩ−７７４；ＣＩ−１０３３；ＥＫＢ−５６９；ＧＷ−２０１６；Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３；ＲＡＤ；ＲＡＤ００１；ＣＣＩ−７７９；ＡＢＴ５７８；ＳＡＲ５４３；ラパマイシン；ＡＰ２３５７３；ＡＰ２３８４１；エベロリムス；シロリムス；ホスファターゼ１；ホスファターゼ２Ａ；ＰＴＥＮ；オカダ酸；ＴＮＰ−４７０；レチノイン酸，α−、γ−もしくはδ−トコフェロールまたはα−、γ−もしくはδ−トコトリエノール；ダイゼイン；イソ−オロモウシン；チロホスチン１；１Ｈ−インドール−３−アセトアミド，１−(４−クロロベンゾイル)−５−メトキシ−２−メチル−Ｎ−(２−フェニルエチル)−(９Ｃl)；５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸；セレコキシブ；ロフェコキシブ；エトリコキシブ；バルデコキシブ；５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸；ルミラコキシブ；３−(３,５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン)−５−ヨード−１,３−ジヒドロインドール−２−オン；ベンズアミド，３−(ジメチルアミノ)−Ｎ−[３−[(４−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−４−メチルフェニル]−(９Ｃl)；Ｎ９−イソプロピル−オロモウシン；オロモウシン；プルバラノールＢ(Purvalanol B)；ロスコビチン(Roascovitine)；インディルビン；ケンパウロン；プルバラノールＡ；インディルビン−３'−モノオキシム；４−モルホリンカルボキサミド，Ｎ−[(１Ｓ)−３−フルオロ−２−オキソ−１−(２−フェニルエチル)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１−(フェニルメチル)エチル]−(９Ｃl)；プリ���マイシン；ダクチノマイシン；ブレオマイシン；Ｎ−((３,３,３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル)プロピオニル)スルファニルアミド；ＦＴＹ７２０；ロイプロリド；酢酸メゲストロール；ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３；エルロチニブ；ゲフィチニブ；チロホスチン２３；チロホスチン２５；チロホスチン４７；チロホスチン５１；チロホスチン ＡＧ ８２５；２−プロペンアミド，２−シアノ−３−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−Ｎ−フェニル−，(２Ｅ)−(９Ｃl)；チロホスチン Ａg １４７８；ラベンダスチンＡ；３−ピリジンアセトニトリル，α−[(３,５−ジクロロフェニル)メチレン]−，(αＺ)−(９Ｃl)；チロホスチン４６；α−ヒドロキシファルネシルホスホン酸；ブタン酸，２−[[(２Ｓ)−２−[[(２Ｓ,３Ｓ)−２−[[(２Ｒ)−２−アミノ−３−メルカプトプロピル]アミノ]−３−メチルペンチル]オキシ]−１−オキソ−３−フェニルプロピル]アミノ]−４−(メチルスルホニル)−，１−メチルエチルエステル，(２Ｓ)−(９Ｃl)；マニュマイシンＡ；２−プロペンアミド，２−シアノ−３−[４−ヒドロキシ−３,５−ビス(１−メチルエチル)フェニル]−Ｎ−(３−フェニルプロピル)−，(２Ｅ)−(９Ｃl)；Ｎ−ベンゾイル−スタウロスポリン；ミドスタウリン；ＳＵ１１２４８；ＭＬＮ５１８；アバレリックス；ゴセレリン；酢酸ゴセレリン；インディルビン−３'−モノオキシム；ＰＩ−８８；１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン；ブスルファン(bisulfan)；Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドならびにその薬学的に許容され得る塩；スベロイルアニリドヒドロキサム酸；[４−(２−アミノ−フェニルカルバモイル)−ベンジル]−カルバミン酸 ピリジン−３−イルメチルエステルおよびその誘導体；酪酸；ピロキサミド；トリコスタチンＡ；オキサムフラチン(Oxamflatin)；アピシジン；デプシペプチド；デプデシン；トラポキシン；デプデシン；ＨＣ毒素；フェニル酪酸ナトリウム；スベロイル ビス−ヒドロキサム酸；トリコスタチンＡ；１７−アリルアミノ，１７−デメトキシゲルダナマイシン(１７ＡＡＧ)；ゲルダナマイシン，１７−デメトキシ−１７−(２−プロペニルアミノ)−(９Ｃl)；ゲルダナマイシン；フルオシノロン；デキサメタゾン；２−プロペンニトリル，３−[(４−メチルフェニル)スルホニル]−，(２Ｅ)−(９Ｃl)；ヒドロキシル−２−ナフタレニルメチルホスホン酸；ピラゾールアントロン(pyrazoleanthrone)；没食子酸エピガロカテキン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；ビノレルビン；ドセタキセル；パクリタキセル；ビノレルビン；ディスコデルモリド；コルヒチン(cochicine)；エポチロン誘導体；エポチロンＢ；エポトリン(Epotholine)Ａ；ベンゼンスルホンアミド，Ｎ−[２−[[[３−(４−クロロフェニル)−２−プロペニル]メチル]アミノ]メチル]フェニル]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−４−メトキシ−(９Ｃl)；トランス−４−ヨード，４'−ボラニル−カルコン；ブタンジニトリル，ビス[アミノ[２−アミノフェニル)チオ]メチレン]−(９Ｃl)；ベンガミドまたはその誘導体；アクチノニン；没食子酸エピガロカテキン；マリマスタット；プリノマスタット；メタスタット；ＢＭＳ−２７９２５１；ＢＡＹ １２−９５６６；ＴＡＡ２１１；ＭＭＩ２７０Ｂ；ＡＡＪ９９６；ベバシズマブ；セツキシマブ；トラスツズマブ；イブリツモマブチウキセタン；トシツモマブ；ヨウ素Ｉ １３１；チロホスチン ＡＧ ８７９；フェノール，４−[４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−(９Ｃl)；ベンズアミド，３−(ジメチルアミノ)−Ｎ−[３−[(４−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−４−メチルフェニル]−(９Ｃl)；ダムナカンタール；チロホスチン４６；チロホスチン ＡＧ １２９６；チロホスチン９；１,３−ブタジエン−１,１,３−トリカルボニトリル，２−アミノ−４−(１Ｈ−インドール−５−イル)−(９Ｃl)；ワートマニン；ケルセチン二水和物；カンタリジン酸；カンタリジン；Ｌ−ロイシンアミド，Ｎ−[４−(２−カルボキシエテニル)ベンゾイル]グリシル−Ｌ−α−グルタミル−，(Ｅ)−(９Ｃl)；ビスダイン(VISUDYNE)；ポルフィマーナトリウム；カルボプラチン；シスプラチン；オキサリプラチン；シスプラチン；サトラプラチン；例えば、ＺＤ０４７３；カンタリジン酸；カンタリジン；Ｌ−Ｐ−ブロモテトラミゾール シュウ酸塩；２(５Ｈ)−フラノン，４−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)−３−(１−オキソヘキサデシル)−，(５Ｒ)−(９Ｃl)；ベンジルホスホン酸；１−Ｈ−ピロロ−２,５−ジオン，３−[１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−１Ｈ−インドール−３−イル]−４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−(９Ｃl)；ビスインドリルマレイミド IX；スフィンゴシン；スタウロスポリン；チロホスチン５１；ヒペリシン；ロットレリン；ＤＭＦＯ；アクラシノマイシンＡ；グリオトキシン；ＰＳ−３４１；ＭＬＮ ３４１；ボルテゾミブ；ベルケイド；Ｌ−ロイシンアミド，Ｎ−[４−(２−カルボキシエテニル)ベンゾイル]グリシル−Ｌ−α−グルタミル
−，(Ｅ)−(９Ｃl)；チロホスチン ＡＧ １２６；チロホスチン Ａg １２８８；チロホスチン Ａg １２９５；ゲルダナマイシン；ゲニステイン；ＰＰ１；ＰＰ２；１,２−ベンゼンジオール，４−[(１Ｅ)−２−(３,５−ジヒドロキシフェニル)エテニル]−(９Ｃl)；チロホスチン ＡＧ ４９０；２−ナフチルビニルケトン；Ｌ−７４４８３２；ＤＫ８Ｇ５５７；Ｒ１１５７７７；イソトレチノイン；トレチノイン；フルダラビン；シタラビン(ara−Ｃ)；６−チオグアニン；５−フルオロウラシル(５−ＦＵ)；クラドリビン；６−メルカプトプリン；ペントスタチン；５,６−ジクロロ−１−β−Ｄ−リボフラノシルベンズイミダゾール；２−アミノプリン；ＣＣＩ−７７９；ＡＢＴ５７８；ＳＡＲ５４３；ラパマイシンおよびその誘導体；ＡＰ２３５７３；ＡＰ２３８４１；シロリムス；ＣＣＩ−７７９；ＡＢＴ５７８；オクトレオチド；ＳＯＭ２３０；スクアレンエポキシダーゼ；ＣＹＰ２Ｄ６；テルビナフィン(terbinadine)；テロメスタチン；トポテカン；ジマテカン；イリノテカン；カンプトテシン；９−ニトロカンプトテシン；２−メチル−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；ＰＮＵ−１６６１４８；４−アミノ−５−フルオロ−３−[５−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]キノリン−２(１Ｈ)−オン；５−(２,６−ジモルホリノピリミジン−４−イル)−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−アミン；１０−ヒドロキシカンプトテシン 酢酸塩；エトポシド；塩酸イダルビシン；塩酸イリノテカン；テニポシド；塩酸トポテカン；ドキソルビシン；塩酸エピルビシン；塩酸ミトキサントロン；塩酸ダウノルビシン；ドキソルビシン；エピルビシン；イダルビシン；ネモルビシン(nemorubicin)；ロソキサントロン；テニポシド；エトポシド；ミトキサントロン；１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその薬学的に許容され得る塩；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；オマリズマブ(rhuＭＡb)；ＲＨＵＦab；マクジェン(Macugon)；アンジオザイム(Angiozyme)；アバスチン(Avastan)；３−(４−ジメチルアミノベンジリデニル)−２−インドリノン；デノスマブ；およびその混合物；
よりなる群から選択される１種以上の薬学的に活性な薬剤；
の組み合わせ剤。
【請求項７】
血管破壊剤が、５,６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである、請求項６に記載の組み合わせ剤。
【請求項８】
増殖性疾患を予防するまたは処置する方法であって、請求項６に記載の組み合わせ剤を含む方法。
【請求項９】
増殖性疾患が、膵臓癌、卵巣癌、黒色腫、膀胱癌、前立腺癌、肝細胞癌、乳癌、神経膠腫および肺癌である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
１種以上の薬学的に活性な薬剤が、サーティカン、パミトレデックス(pamitredex)、スニチニブ、ゲフィチニブ、エポチロンＢ、エルロチニブ、ジマテカン、ゾレドロン酸およびミトキサントロンよりなる群から選択される、請求項６に記載の組み合わせ剤。
【請求項１１】
請求項１に記載の組み合わせ剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項６に記載の組み合わせ剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の組み合わせ剤を含む商業的包装物。
【請求項１４】
増殖性疾患を処置するための、同時、並行、個別または連続使用のための、５,６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸、ならびに２−メチル−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；および４−アミノ−５−フルオロ−３−[５−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]キノリン−２(１Ｈ)−オン；エベロリムス；(１Ｓ,３Ｓ,７Ｓ,１０Ｒ,１１Ｓ,１２Ｓ,１６Ｒ,１'Ｅ)−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[メチル−２−(２−メチルチアゾール−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン（パツピロン(patupilone)）；ベバシズマブ；トラスツズマブ；およびエルロチニブ(erlotimib)よりなる群から選択されるもう１つの薬剤を含む組み合わせ剤。
【請求項１５】
該増殖性疾患が肺癌または乳癌から選択される、請求項１４に記載の組み合わせ剤。
【国際調査報告】
2011506455.tif 000011
2011506455.tif 000012
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