(57)【要約】  炎症性または閉塞性気道疾患の処置における、同時の、連続的なまたは別々の投与のための：明細書に定義したアデノシンＡ２ａ受容体アゴニストである成分(Ａ)；および次のものから選択される１種以上の化合物である成分(Ｂ)：(ｉ)コルチコステロイド、(ii)ベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、(iii)抗ムスカリン剤、(iv)Ａ２Ｂアンタゴニスト、(ｖ)抗ヒスタミン、(vi)カスパーゼ阻害剤、(vii)ＥＮａＣ阻害剤、(viii)ＬＴＢ４アンタゴニスト、(ix)ＬＴＤ４アンタゴニスト、(ｘ)セリンプロテアーゼ阻害剤、(xi)ＰＤＥ４阻害剤および(xii)デュアル作用型ベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリンアンタゴニストを、別々に、または一緒に含む薬剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性または閉塞性気道疾患の処置における、同時の、連続的なまたは別々の投与のための、
(Ａ)次のものから選択される化合物：
((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｓ)−３−(３−ピリジン−３−イル−ウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−カルバミン酸メチルエステル；
((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(３−ピリジン−３−イル−ウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−カルバミン酸メチルエステル；
シクロプロパンカルボン酸((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(３−ピリジン−３−イル−ウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−アミド；
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(３−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−{(Ｒ)−３−[３−(４−スルファモイル−フェニル)−ウレイド]−ピロリジン−１−イル}−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−{(Ｒ)−３−[３−(３−スルファモイル−フェニル)−ウレイド]−ピロリジン−１−イル}−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−カルバミン酸メチルエステル；
Ｎ,Ｎ'−(１Ｓ,１Ｓ',２Ｒ,２Ｒ',３Ｓ,３Ｓ',４Ｒ,４Ｒ')−４,４'−((Ｓ)−２,２'−((３Ｒ３'Ｒ)−３,３'−カルボニルビス(アザンジイル)ビス(ピロリジン−３,１−ジイル))ビス(６−((Ｓ)−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イルアミノ)−９Ｈ−プリン−９,２ジイル))ビス(２,３−ジヒドロキシシクロペンタン−４,１−ジイル)ビス(２−ヒドロキシアセトアミド)；および
Ｎ,Ｎ'−(１Ｓ,１Ｓ',２Ｒ,２Ｒ',３Ｓ,３Ｓ',４Ｒ,４Ｒ')−４,４'−(６,６'−(１Ｒ,４Ｒ)−シクロヘキサン−１,４−ジイルビス(アザンジイル)ビス(２−(２−(１−メチル−１Ｈイミダゾール−４−イル)エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−９,６−ジイル))ビス(２,３−ジヒドロキシシクロペンタン−４,１−ジイル)ビス(２−ヒドロキシアセトアミド)、
遊離または塩または溶媒和物形の；および
(Ｂ)次のものから選択される１種以上の化合物：
(ｉ)  コルチコステロイド、
(ii)  ベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、
(iii) 抗ムスカリン剤、
(iv)  Ａ２Ｂアンタゴニスト、
(ｖ)  抗ヒスタミン、
(vi)  カスパーゼ阻害剤、
(vii) ＥＮａＣ阻害剤、
(viii)ＬＴＢ４アンタゴニスト、
(ix)  ＬＴＤ４アンタゴニスト、
(ｘ)  セリンプロテアーゼ阻害剤、
(xi)  ＰＤＥ４阻害剤および
(xi)  デュアル作用型ベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリンアンタゴニスト
を別々にまたは一緒に含む薬剤。
【請求項２】
(Ｂ)がコルチコステロイド、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニストおよび抗ムスカリン剤から選択される、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
(Ｂ)がフォルモテロール、インダカテロール、グリコピロレート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−(イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンおよび(Ｒ)−３−((Ｒ)−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ)−１−(イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンから選択される、請求項１または２に記載の薬剤。
【請求項４】
(Ａ)が((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(３−ピリジン−３−イル−ウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−カルバミン酸メチルエステルまたはその塩または溶媒和物である、請求項１〜３のいずれかに記載の薬剤。
【請求項５】
有効量の請求項１〜４のいずれかに記載した(Ａ)および請求項１〜４のいずれかに記載した(Ｂ)の混合物を所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項６】
炎症性または閉塞性気道疾患における、請求項１〜４のいずれかに記載した(Ａ)および請求項１〜４のいずれかに記載した(Ｂ)の使用であって、(Ａ)および(Ｂ)の同時の、連続的なまたは別々の投与による組み合わせ治療のための医薬の製造における、使用。
【請求項７】
請求項５に記載した医薬組成物および該組成物の投与のための吸入器を含む、医薬キット。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれかに記載した(Ａ)および請求項１〜４のいずれかに記載した(Ｂ)の、有効量の(Ａ)および(Ｂ)の投与に適当である別々の単位投与形態；および(Ａ)および(Ｂ)の投与のための１個以上の吸入器を含む、医薬キット。
【請求項９】
炎症性または閉塞性気道疾患の処置方法であって、かかる処置を必要とする対象に有効量の請求項１〜４のいずれかに記載した(Ａ)および請求項１〜４のいずれかに記載した(Ｂ)を同時に、連続的に、または別々に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物および、特に炎症性または閉塞性気道疾患のための薬剤としてのその使用に関する。
【発明の概要】
【０００２】
一つの局面において、本発明は、炎症性または閉塞性気道疾患の処置における、同時の、連続的なまたは別々の投与のための、
(Ａ)次のものから選択される遊離または塩または溶媒和物形の化合物：
((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｓ)−３−(３−ピリジン−３−イル−ウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−カルバミン酸メチルエステル；
((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(３−ピリジン−３−イル−ウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−カルバミン酸メチルエステル；
シクロプロパンカルボン酸((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(３−ピリジン−３−イル−ウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−アミド；
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(３−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−{(Ｒ)−３−[３−(４−スルファモイル−フェニル)−ウレイド]−ピロリジン−１−イル}−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−{(Ｒ)−３−[３−(３−スルファモイル−フェニル)−ウレイド]−ピロリジン−１−イル}−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−カルバミン酸メチルエステル；
Ｎ,Ｎ'−(１Ｓ,１Ｓ',２Ｒ,２Ｒ',３Ｓ,３Ｓ',４Ｒ,４Ｒ')−４,４'−((Ｓ)−２,２'−((３Ｒ３'Ｒ)−３,３'−カルボニルビス(アザンジイル)ビス(ピロリジン−３,１−ジイル))ビス(６−((Ｓ)−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イルアミノ)−９Ｈ−プリン−９,２ジイル))ビス(２,３−ジヒドロキシシクロペンタン−４,１−ジイル)ビス(２−ヒドロキシアセトアミド)；および
Ｎ,Ｎ'−(１Ｓ,１Ｓ',２Ｒ,２Ｒ',３Ｓ,３Ｓ',４Ｒ,４Ｒ')−４,４'−(６,６'−(１Ｒ,４Ｒ)−シクロヘキサン−１,４−ジイルビス(アザンジイル)ビス(２−(２−(１−メチル−１Ｈイミダゾール−４−イル)エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−９,６−ジイル))ビス(２,３−ジヒドロキシシクロペンタン−４,１−ジイル)ビス(２−ヒドロキシアセトアミド)、
；および
(Ｂ)次のものから選択される１種以上の化合物：
(ｉ)  コルチコステロイド、
(ii)  ベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、
(iii) 抗ムスカリン剤、
(iv)  Ａ２Ｂアンタゴニスト、
(ｖ)  抗ヒスタミン、
(vi)  カスパーゼ阻害剤、
(vii) ＥＮａＣ阻害剤、
(viii)ＬＴＢ４アンタゴニスト、
(ix)  ＬＴＤ４アンタゴニスト、
(ｘ)  セリンプロテアーゼ阻害剤、
(xi)  ＰＤＥ４阻害剤、および
(xii) デュアル作用型ベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリンアンタゴニスト；
を別々にまたは一緒に含む薬剤を提供する。
【０００３】
他の局面において、本発明は、有効量の前記で定義した(Ａ)および前記で定義した(Ｂ)の混合物を、所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物を提供する。
【０００４】
さらなる局面において、本発明は、炎症性または閉塞性気道疾患または上皮性膜を超える体液喪失の制御に関連する疾患の処置方法であって、かかる処置を必要とする対象に有効量の前記で定義した(Ａ)および前記で定義した(Ｂ)を投与することを含む、方法を提供する。
【０００５】
本発明は、さらに、炎症性または閉塞性気道疾患の処置における前記で定義した(Ａ)および前記で定義した(Ｂ)の同時の、連続的なまたは別々の投与による組み合わせ治療のための医薬の製造における、(Ａ)および(Ｂ)の使用を提供する。
【０００６】
上記で定義した本発明の一つの態様において、コルチコステロイド(Ｂ)(ｉ)は、ＧＳＫ６８５６９８、ＧＳＫ８７００８６、または例えば、式Ｘ
【化１】
2011500630.tif 000002
〔式中、
Ｒａは、所望によりハロゲン(例えば塩素またはフッ素)、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アシルオキシまたはＣ１−Ｃ４−アシルチオで置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、またはＲａは、所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルチオであるか、またはＲａは、５または６員ヘテロシクリルチオであるか、またはＲａは、所望によりハロゲン(例えば塩素またはフッ素)で置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキルチオであり、
Ｒｂは、アシルオキシであり、そしてＲｃは水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、
またはＲｂおよびＲｃは、一体となって式XI
【化２】
2011500630.tif 000003
の基であり、ここで、Ｒｄは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり、そしてＲｅは、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
ＸａおよびＸｂは、各々独立して、水素、塩素またはフッ素である。〕
の化合物、またはその１,２−ジヒドロ誘導体であり得る。
【０００７】
Ｒａがアシルオキシ置換Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるとき、アシルオキシ基は、例えば、Ｃ１−Ｃ２０−アルキルカルボニルオキシ、例えばアセチルオキシ、ｎ−プロピオニルオキシ、イソプロピオニルオキシまたはヘキサデカノイルオキシ、またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニルオキシ、例えばシクロヘキシルカルボニルオキシであり得る。Ｒａがアシルチオ置換Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるとき、アシルチオ基は、例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルチオ、例えばアセチルチオまたはｎ−プロピオニルチオであり得る。Ｒａが５または６員ヘテロシクリルチオであるとき、ヘテロシクリル基は、Ｏ−ヘテロシクリル基、例えばフラノイル基であり得る。
【０００８】
Ｒｂがアシルオキシであるとき、それは、例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、例えばアセチルオキシ、ｎ−プロピオニルオキシ、またはｎ−ブチロイルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニルオキシ、例えばシクロプロピルカルボニルオキシ、または５または６員ヘテロシクリルカルボニルオキシ、例えばフロイルオキシであってよく、またはＲｂがアシルオキシであるとき、それは基−Ｏ−共Ｔ(式中、Ｔは、環系に３〜１５個の原子を有する一価環状有機基である)であり得る。Ｔが、炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される１個以上の環ヘテロ原子を有するヘテロ環式基であるのが適切である。
【０００９】
ＲｃがＣ１−Ｃ４−アルキルであるとき、それは、アルファまたはベータ配座、一般的にはアルファ配座であり得る。
【００１０】
ＲｂおよびＲｃが一体となって式XIの基であるとき、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルとしてのＲｄは、例えば、シクロヘキシルであり得る。
【００１１】
式Ｘのコルチコステロイドおよびその１,２−ジヒドロ誘導体は、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(beclamethasone)、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、シクレソニド、トリアムシノロンアセトニド、フルニソリド、パルミチン酸ロフレポニド(rofleponide palmitate)、プロピオン酸ブチキソコート(butixocort propionate)、イコメタソンエンブタートおよびＷＯ０３／０４２２２９、ＷＯ０３／０３５６６８、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／０８８１６７に記載されたものを含む。
【００１２】
上記で定義した本発明のさらなる態様において、コルチコステロイド(Ｂ)(ｉ)は、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾンまたは次の化合物：
【化３】
2011500630.tif 000004
のいずれかである。
【００１３】
ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾンおよびフロ酸モメタゾンおよびそれらの製造は、米国特許明細書ＵＳ３９２９７６８、ＵＳ４３３５１２１およびＵＳ４４７２３９３に各々記載されている。
【００１４】
Ｒｂが−Ｏ−共Ｔである式Ｘのコルチコステロイドは、式XII
【化４】
2011500630.tif 000005
〔式中、Ｔは、環系に３〜１５個の原子を有する一価環状有機基である。〕
の化合物であるのが適切である。
【００１５】
Ｔは、炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される１個以上の環ヘテロ原子を有するヘテロ環式基であるのが適切である。
【００１６】
上記で定義した本発明の一態様において、Ｔは、３〜８個の炭素原子を有するシクロ脂肪族基、例えばＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルであるのが適切である。
【００１７】
他の態様において、Ｔは、少なくとも部分的に飽和された、５〜１０個の環原子(そのうち少なくとも１個以上が窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子である)、所望により５〜７個の環原子(そのうち１個または２個が窒素および酸素から選択されるヘテロ原子である)を有するヘテロ環式基、特に１個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロ環式基、例えばテトラヒドロフリルまたはオキソテトラヒドロフリル基である。
【００１８】
さらなる態様において、Ｔは、環系に５〜１５個の原子を有する炭素環式またはヘテロ環式芳香族基である。例えば、Ｔは、環系が置換されていないか、またはハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アシル、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アシル(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、または５員ヘテロシクリル、通常１個または２個の窒素原子を有するＮ−ヘテロシクリルから選択される１個以上の置換基で置換されている芳香族基であり得る。かかる芳香族基の適当な一群は、所望によりシアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アシル−アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アシル(Ｃ１−Ｃ４アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル(Ｃ１−Ｃ４アルキル)アミノまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシ−カルボニルから選択される１個以上、適当には１個、２個または３個の置換基で置換されている、フェニルまたはナフチルであり、特にフェニル、シアノフェニル、トリル、ジメチルフェニル、エチルフェニル、(トリフルオロメチル)フェニル、ジメトキシ−フェニル、ジエトキシフェニル、ヒドロキシフェニル、(メチルアミノ)フェニル、(メタンスルホニルメチルアミノ)−フェニルおよび(メトキシ−カルボニル)フェニルを含む芳香族基が適切である。
【００１９】
かかる芳香族基の他の適当な一群は、１個、２個または３個の環ヘテロ原子、適当には窒素を含む６員ヘテロ環式環を有するヘテロ環式芳香族基であり、本ヘテロ環式環は置換されていないか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４−アルキルチオから選択される１個以上、好ましくは１個、２個または３個の置換基で置換されており、そして該ヘテロ環式環は所望によりベンゼン環と縮合している。適当なヘテロ環式芳香族基は、ヘテロ環式基が環内に１個または２個の窒素原子を有するもの、特にピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジン環を含む。特に適切なヘテロ環式芳香族基は、所望によりハロゲン(特に塩素)またはＣ１−Ｃ４−アルキル(特にメチルまたはｎ−ブチル)から選択される１個または２個の置換基で置換された、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニル基である。
【００２０】
かかる芳香族基の他の適当な一群は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロ環式環を有するヘテロ環式芳香族基であり、該ヘテロ環式環は置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−チオ、シアノまたはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択される１個または２個の置換基で置換されており、そして該ヘテロ環式環は所望によりベンゼン環と縮合している。かかるヘテロ環式芳香族基の具体例は、ヘテロ環式環が環内に１個の窒素、酸素または硫黄原子を有するもの、または環内に１個の酸素と１個または２個の窒素原子を有するもの、または環内に１個の硫黄と１個または２個の窒素原子を有するもの、特にピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラザン、チアゾールまたはチアジアゾール環を含む。特に適当なヘテロ環式芳香族基は、所望によりハロゲン(特に塩素または臭素)、Ｃ１−Ｃ４−アルキル(特にメチルまたはエチル)、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(特にトリフルオロ−メチル)、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ(特にメトキシ)、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ(特にメチルチオ)、シアノまたはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(特にヒドロキシメチル)から選択される１個または２個の置換基で置換されているピロリル、フリルおよびチエニル基；所望により１個または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換されているイソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリル基；およびベンゾフリル、ベンゾチエニルおよびベンゾフラザニル基である。
【００２１】
式XIIの化合物において、コルチコステロイド環系の１６位にある印を付したメチル基は、アルファ配座でもベータ配座でもよい。１６−α−メチル化合物が特に適切である。
【００２２】
特に適切な式XIIの化合物は、印を付した１６−メチル基がアルファ配座を有し、そしてＴが５−メチル−２−チエニル、Ｎ−メチル−２−ピロリル、シクロプロピル、２−フリル、３−メチル−２−フリル、３−メチル−２−チエニル、５−メチル−３−イソオキサゾリル、３,５−ジメチル−２−チエニル、２,５−ジメチル−３−フリル、４−メチル−２−フリル、４−(ジメチルアミノ)フェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、２−ピリジル、４−ピリミジルまたは５−メチル−２−ピラジニルであるか、または印を付した１６−メチル基がベータ配座を有し、Ｒがシクロプロピルである化合物である。
【００２３】
Ｔが塩基性基を含む式XIIの化合物およびその塩は、国際特許出願ＷＯ０２／００６７９に記載された方法を使用して製造し得る。
【００２４】
コルチコステロイド(Ｂ)(ｉ)は、例えば、非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばＤＥ１０２６１８７４、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／８２２８０、ＷＯ０３／８２７８７、ＷＯ０３／８６２９４、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０４／０５２２９、ＷＯ０４／１８４２９、ＷＯ０４／１９９３５およびＷＯ０４／２６２４８に記載のものでもあり得る。
【００２５】
本明細書で使用する用語は、次の意味を有する：
ここで使用する“所望により置換されている”は、言及されている基が、その前に列記された基の任意の１個または任意の組合せで、一個所以上を置換され得ることを意味する。
【００２６】
ここで使用する“ハロ”または“ハロゲン”は、元素周期表の第１７族(以前は第VII族)に属する元素を意味し、それは、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。好ましくはハロまたはハロゲンはフッ素または塩素である。
【００２７】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ４−アルキル”は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。異なる炭素原子数が明記されているならば、この定義はそれに従い解釈すべきである。
【００２８】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ４−アルキレン”は、１〜４個の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキレン、適切にはエチレンまたはメチルエチレンを意味する。異なる炭素原子数が明記されているならば、この定義はそれに従い解釈すべきである。
【００２９】
ここで使用する“Ｃ２−Ｃ４−アルケニル”は、２〜４個の炭素原子および１個以上の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖状炭化水素鎖を意味する。異なる炭素原子数が明記されているならば、この定義はそれに従い解釈すべきである。
【００３０】
ここで使用する“Ｃ２−Ｃ４−アルキニル”は、２〜１０個の炭素原子および１個以上の炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖状炭化水素鎖を意味する。異なる炭素原子数が明記されているならば、この定義はそれに従い解釈すべきである。
【００３１】
ここで使用する“Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル”は、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのような単環式基を意味し、そのいずれも、１個以上、通常１個または２個Ｃ１−Ｃ４−アルキル基で置換され得る。異なる炭素原子数が明記されているならば、この定義はそれに従い解釈すべきである。
【００３２】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル”は、１個以上のハロゲン原子、好ましくは１個、２個または３個のハロゲン原子で置換された、上記で定義したＣ１−Ｃ４−アルキルである。異なる炭素原子数が明記されているならば、この定義はそれに従い解釈すべきである。
【００３３】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ”および“ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ”は、１個または２個の同一でも異なってもよい上記で定義したＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換されたアミノを意味する。異なる炭素原子数が明記されているならば、この定義はそれに従い解釈すべきである。
【００３４】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ”は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルチオを意味する。異なる炭素原子数が明記されているならば、この定義はそれに従い解釈すべきである。
【００３５】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ”は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。異なる炭素原子数が明記されているならば、この定義はそれに従い解釈すべきである。
【００３６】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル”は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシで置換された前記で定義したＣ１−Ｃ４−アルキルを意味する。異なる炭素原子数が明記されているならば、この定義はそれに従い解釈すべきである。
【００３７】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル”は、酸素原子を介してカルボニル基に結合した前記で定義したＣ１−Ｃ４−アルコキシを意味する。異なる炭素原子数が明記されているならば、この定義はそれに従い解釈すべきである。
【００３８】
ここで使用する“Ｃ６−Ｃ１０−アリール”は、６〜１０個の炭素原子を含む一価炭素環式芳香族基を意味し、例えば、それは、フェニルのような単環式でもナフチルのような二環式基でもよい。好ましくはＣ６−Ｃ１０−アリールはＣ６−Ｃ８−アリール、特にフェニルである。異なる炭素原子数が明記されているならば、この定義はそれに従い解釈すべきである。
【００３９】
ここで使用する“Ｃ６−Ｃ１０−アリールスルホニル”は、炭素原子を介してスルホニル基に結合した前記で定義したＣ６−Ｃ１０−アリールを意味する。好ましくはＣ６−Ｃ１０−アリールスルホニルはＣ６−Ｃ８−アリールスルホニルである。異なる炭素原子数が明記されているならば、この定義はそれに従い解釈すべきである。
【００４０】
ここで使用する“Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル”は、アリール、例えば前記で定義したＣ６−Ｃ１０−アリールで置換されたアルキル、例えば前記で定義したＣ１−Ｃ４−アルキルを意味する。好ましくは、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルはＣ７−Ｃ１０−アラルキル、例えばフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にベンジルまたは２−フェニルエチルである。異なる炭素原子数が明記されているならば、この定義はそれに従い解釈すべきである。
【００４１】
ここで使用する“Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシ”は、アルコキシ、アリール、例えばＣ６−Ｃ１０−アリールで置換された、例えば前記で定義したＣ１−Ｃ４−アルコキシを意味する。好ましくは、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシは、Ｃ７−Ｃ１０−アラルキルオキシ、例えばフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にベンジルオキシまたは２−フェニルエトキシである。異なる炭素原子数が明記されているならば、この定義はそれに従い解釈すべきである。
【００４２】
ここで使用する“Ａｒ”または“アリール”は、例えば、置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニル、またはフェニルで置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル、フェニルで置換されたＣ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル置換フェニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシ置換フェニルから選択される１個以上の置換基で置換されたフェニレンである。好ましくはＡｒは、置換されていないか、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、またはフェニルで置換されたＣ１−Ｃ４−アルコキシから選択される１個または２個の置換基で置換されたフェニレンである。異なる炭素原子数が明記されているならば、この定義はそれに従い解釈すべきである。
【００４３】
ここで定義する“少なくとも１種の環窒素、酸素または硫黄原子を有する４−１０員ヘテロ環式環”は、例えば、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、トリアジン、オキサジン、モルホリノ、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インダンまたはインデンであり得る。好ましいヘテロ環式環は、チアゾール、ピロリジン、ピペリジン、アザシクロヘプタンおよびイソオキサゾールを含む。異なる環原子数が明記されているならば、この定義はそれに従い解釈すべきである。
【００４４】
“４−１０員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル”は、前記で定義した４−１０員ヘテロ環式環で置換された、前記で定義したアルキルを意味する。異なる炭素原子数または環原子数が明記されているならば、この定義はそれに従い解釈すべきである。
【００４５】
“Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル”は、前記で定義したＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されたスルホニルを意味する。異なる炭素原子数が明記されているならば、この定義はそれに従い解釈すべきである。
【００４６】
“ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル”は、１個以上、好ましくは１個、２個または３個のヒドロキシ基で置換された、前記で定義したＣ１−Ｃ４−アルキルを意味する。異なる炭素原子数が明記されているならば、この定義はそれに従い解釈すべきである。
【００４７】
上記で定義した本発明の一つの態様において、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト(Ｂ)(ii)は、例えば、いわゆる長時間作用型ベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト(一般的に“ＬＡＢＡ”として既知)である化合物であり得る。薬剤がベータ−２アドレナリン受容体アゴニストとして機能する能力は、Battram et al Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2006, 317, 762-770に記載された方法に従い決定し得る。
【００４８】
適切なベータ−２アドレナリン受容体アゴニストは、アルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、および特に、インダカテロール、フォルモテロール、カルモテロール、ミルベテロール(milveterol)、ＮＶＰ−ＱＡＣ４５５、ＧＳＫ１５９７９７、ＧＳＫ１５９８０２、ＧＳＫ５９７９０１、ＧＳＫ６４２４４４、ＧＳＫ６７８００７およびそれらの薬学的に許容される塩、ならびにＥＰ１４７７１９、ＥＰ１４４０９６６、ＥＰ１４６００６４、ＥＰ１４７７１６７、ＥＰ１５７４５０１、ＪＰ０５０２５０４５、ＪＰ２００５１８７３５７、ＵＳ２００２／００５５６５１、ＵＳ２００４／０２４２６２２、ＵＳ２００４／０２２９９０４、ＵＳ２００５／０１３３４１７、ＵＳ２００５／５１５９４４８、ＵＳ２００５／５１５９４４８、ＵＳ２００５／１７１１４７、ＵＳ２００５／１８２０９１、ＵＳ２００５／１８２０９２、ＵＳ２００５／２０９２２７、ＵＳ２００５／２５６１１５、ＵＳ２００５／２７７６３２、ＵＳ２００５／２７２７６９、ＵＳ２００５／２３９７７８、ＵＳ２００５／２１５５４２、ＵＳ２００５／２１５５９０、ＵＳ２００６／１９９９１、ＵＳ２００６／５８５３０、ＵＳ２００６／１９９９１、ＵＳ２００６／５８５３０、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５、ＷＯ００／７５１１４、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／０４５７０３、ＷＯ０２／６６４２２、ＷＯ０２／７０４９０、ＷＯ０２／７６９３３、ＷＯ０３／０９３２１９、ＷＯ０３／２４４３９、ＷＯ０３／４２１６０、ＷＯ０３／４２１６４、ＷＯ０３／７２５３９、ＷＯ０３／９１２０４、ＷＯ０３／９９７６４、ＷＯ０４／０１１４１６、ＷＯ０４／１６５７８、ＷＯ０４／１６６０１、ＷＯ０４／２２５４７、ＷＯ０４／３２９２１、ＷＯ０４／３３４１２、ＷＯ０４／３７７６８、ＷＯ０４／３７７７３、ＷＯ０４／３７８０７、ＷＯ０４／３９７６２、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８、ＷＯ０４／４６０８３、ＷＯ０４／８０９６４、ＷＯ０４／０８７１４２、ＷＯ０４／８９８９２、ＷＯ０４／１０８６７５、ＷＯ０４／１０８６７６、ＷＯ０５／３３１２１、ＷＯ０５／４０１０３、ＷＯ０５／４４７８７、ＷＯ０５／５８８６７、ＷＯ０５／６５６５０、ＷＯ０５／６６１４０、ＷＯ０５／７０９０８、ＷＯ０５／７４９２４、ＷＯ０５／７７３６１、ＷＯ０５／９０２８８、ＷＯ０５／９２８６０、ＷＯ０５／９２８８７、ＷＯ０５／９０２８７、ＷＯ０５／９５３２８、ＷＯ０５／１０２３５０、ＷＯ０６／５６４７１、ＷＯ０６／７４８９７、ＷＯ０６／８１７３、ＷＯ０７／０２７１３３、ＷＯ０７／０２７１３４、ＷＯ０７／１０２７７１またはＷＯ０７／０１８４６１に記載されている化合物を含む。
【００４９】
抗ムスカリン剤は、アセチルコリンがＭ３ムスカリン受容体に結合するのを阻害し、それにより気管支収縮を阻止する物質または薬剤である。薬剤がムスカリンＭ３アンタゴニストとして機能する能力は、国際特許出願ＷＯ０６／０４８２２５に記載された方法に従い決定し得る。適当な抗ムスカリン剤は、グリコピロレート塩類(特に臭化物塩)、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩類、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−(イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン、(Ｒ)−３−((Ｒ)−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ)−１−(イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン、ＣＨＦ  ４２２６(Chiesi)、ＧＳＫ５７３７１９、ＧＳＫ２３３７０５およびＳＶＴ−４０７７６、またはＥＰ４２４０２１、ＵＳ３７１４３５７、ＵＳ５１７１７４４、ＵＳ２００５／１７１１４７、ＵＳ２００５／１８２０９１、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／３３４９５、ＷＯ０３／５３９６６、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０１８４２２、ＷＯ０４／０５２８５、ＷＯ０４／９６８００、ＷＯ０５／０７７３６１、ＷＯ０５／０００８１５、ＷＯ０６／０６６９２８、ＷＯ０６／０６６９２９およびＷＯ０６／４８２２５に記載されたものを含む。
【００５０】
本発明の成分(Ｂ)は、所望によりデュアルベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト／抗ムスカリン、例えばビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−(２−{(Ｒ)−３−[(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル)−エチルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−２−オキソ−エチル)−ピペリジン−４−イルエステル、ＧＳＫ９６１０８１およびＵＳ２００４／０１６７１６７、ＵＳ２００４／０２４２６２２、ＵＳ２００５／１８２０９２、ＵＳ２００５／２５６１１４、ＵＳ２００６／３５９３３、ＷＯ０４／７４２４６、ＷＯ０４／７４８１２、ＷＯ０４／８９８９２およびＷＯ０６／２３４７５に記載されたものを含む。
【００５１】
Ａ２Ｂアンタゴニストは、アデノシンＡ２Ｂ受容体活性化を阻害する物質または薬剤である。一般に、それらはアデノシンＡ１およびＡ２Ａ受容体よりもＡ２Ｂ受容体の活性化を選択的に阻害する。その阻害特性は、ＷＯ０２／４２２９８に記載されたアデノシンＡ２Ｂ受容体レポーター遺伝子アッセイにおいて証明し得る。適当なＡ２ＢアンタゴニストはＷＯ０２／４２２９８およびＷＯ０３／０４２２１４に記載されている。
【００５２】
ヒスタミンは、インビボでヒスチジンの脱カルボキシル化により形成される。それは、枯草熱のようなアレルギー反応の間遊離され、平滑筋の収縮および毛細血管の拡張を引き起こす。抗ヒスタミン剤は、その作用部位を遮断することによりヒスタミンの作用を阻止する。適当な抗ヒスタミン剤は、セチリジンヒドロクロライド、レボセチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン(loratidine)、デスロラタジン(loratidine)、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクティバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、レボカバスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン(tefenadine)ならびにＪＰ２００４１０７２９９、ＷＯ０３／０９９８０７およびＷＯ０４／０２６８４１に記載されたものを含む。
【００５３】
カスパーゼ阻害剤は、哺乳動物細胞におけるアポトーシス誘発に関与する酵素のファミリーであるカスパーゼ類の活性を阻害する物質または薬剤である。薬剤がカスパーゼ阻害剤として機能する能力は、国際特許出願ＷＯ９９／０６３６７およびＷＯ９９／６５４５１に記載された方法に従い決定し得る。インターロイキン−ＩＰ変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤を含む適当なカスパーゼ阻害剤は、カナダ国特許明細書２１０９６４６(パラ−ニトロアニリドペプチド類)、欧州特許明細書ＥＰ５１９７４８(ペプチジル誘導体)；ＥＰ５４７６９９(ペプチジル誘導体)；ＥＰ５９０６５０(シクロプロペン誘導体)；ＥＰ６２８５５０(ピリダジン類)；ＥＰ６４４１９７(ペプチド性ホスフィニルオキシ−メチルケトン類)；ＥＰ６４４１９８(アルファ−ヘテロアリールオキシメチルケトン類)；国際特許明細書ＷＯ９３／０５０７１(ペプチジル誘導体)；ＷＯ９３／１４７７７(ペプチジル誘導体)；ＷＯ９３／１６７１０(ペプチジル誘導体)；ＷＯ９４／００１５４(ペプチジル誘導体)；ＷＯ９４／０３４８０(ペプチジル４−アミノ−２、２−ジフルオロ−３−オキソ−１、６−ヘキサン二酸誘導体)；ＷＯ９４／２１６７３(アルファ−ケト−アミド誘導体)；ＷＯ９５／０５１５２(置換ケトン誘導体)；ＷＯ９５／３５３０８(水素結合基、疎水性基および電気陰性基を含む阻害剤)；ＷＯ９７／２２６１８(アミノ酸またはジ−またはトリペプチドアミド誘導体)；ＷＯ９７／２２６１９(Ｎ−アシルアミノ化合物)、ＷＯ９８−４１２３２、ＷＯ９９／０６３６７(イサチンスルホンアミド類)；ＷＯ９９／６５４５１、ＷＯ０１／１１９３７３、米国特許明細書ＵＳ５４１１９８５(ガンマ−ピロン−３−酢酸化合物)；ＵＳ５４１６０１３(ペプチジル誘導体)；ＵＳ５４３０１２８(トリペプチジル誘導体)；ＵＳ５４３４２４８(トリペプチジル化合物)；ＵＳ５５６５４３０(Ｎ,Ｎ'−ジアシルヒドラジノ酢酸化合物)；ＵＳ５５８５３５７(ピラゾリル誘導体)；ＵＳ５６５６６２７(水素結合基、疎水性基および電気陰性基を含む阻害剤)；ＵＳ５６７７２８３(ピラゾリル誘導体)；ＵＳ６０５４４８７、ＵＳ６５３１４７４、ＵＳ２００３００９６７３７および英国特許明細書ＧＢ２,２７８,２７６(ガンマ−ピロン−３−酢酸化合物)、に記載されたものならびに国際特許出願ＷＯ９８／１０７７８、ＷＯ９８／１１１０９、ＷＯ９８／１１１２９およびＷＯ０３／３２９１８に記載されたものを含む。
【００５４】
ＥＮａＣ阻害剤は、上皮性ナトリウムイオンチャネルの活性を阻害する物質または薬剤である。これらのチャネルは血流に取り込まれる体液を制御し、故に気道溶液液体体積を制御する。これらのチャネルが何らかの方法で遮断されたら、体液は管腔に集められ、それが粘液前駆体の水和を促進し、粘液クリアランスを刺激する。ＥＮａＣ阻害剤は粘液クリアランスを促進でき、故に、粘液線毛クリアランスの障害に関連する疾患の処置に使用し得る。ピラジンカルボキサミド類、例えばアミロライド、ベンザミルおよびジメチル−アミロライド(ＤＭＡ)はヒト上皮性ナトリウムチャネルを遮断することが知られている。アミロライドは利尿剤として臨床で使用されているが、その短い半減期のため気道疾患の処置には不適である。ＥＮａＣ阻害剤活性は、Baucher et al in Am. J. Respir. Crit. Care Med. 150: 221-281 (1994)に記載された方法を、またはＷＯ２００２／０８７３０６またはＷＯ２００４／７２６４５に記載されたアッセイを使用して経上皮短絡回路電流の変化を測定することにより決定できる。適当なＥＮａＣ阻害剤はＢＡＹ３９−９４３７、ならびに国際特許出願ＷＯ０７／０７１４００およびＷＯ０７／０７１３９６に記載されたものを含む。
【００５５】
ロイコトリエンＢ４アンタゴニストはＬＴＢ４受容体を阻害する。かかる化合物は、ＬＴＢ４受容体の阻害に応答する状態、特に炎症性またはアレルギー性状態の処置に有用である。適当なＬＴＢ４アンタゴニストは、ＢＩＩＬ２８４、ＣＰ−１９５５４３、ＤＰＣ１１８７０、ＬＴＢ４エタノールアミド、ＬＹ２９３１１１、ＬＹ２５５２８３、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＯＮＯ−４０５７、ＳＢ２０９２４７、ＳＣ−５３２２８およびＵＳ５４５１７００およびＷＯ０４／１０８７２０に記載されたものを含む。
【００５６】
ロイコトリエン類は、平滑筋上で作用し、喘息および関節炎のような呼吸器および炎症性疾患を担い得る、アラキドン酸に由来する産物である。ロイコトリエンＤ４アンタゴニストはＬＴＤ４受容体を阻害する。かかる化合物は、ＬＴＤ４受容体の阻害に応答する状態、特に炎症性またはアレルギー性状態の処置に有用である。適当なＬＴＤ４アンタゴニストはモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルカスト、アコレート、ＳＲ２６４０、Ｗｙ−４８,２５２、ＩＣＩ１９８６１５、ＭＫ−５７１、ＬＹ−１７１８８３、Ｒｏ２４−５９１３およびＬ−６４８０５１を含む。
【００５７】
セリンプロテアーゼ阻害剤は、セリンプロテアーゼを阻害する物質または薬剤である。セリンプロテアーゼは、トリプシン、マトリプターゼ、プロスタシン(ＰＲＳＳ８)、プラスミン、ｔＰＡ、ｕＰＡ、第Ｘａ因子、第IXａ因子、トロンビン、組織因子、補体因子(compliment factors)、トリプターゼ、ＨＮＥ、カリクレイン(血漿および組織)、マトリプターゼおよびＴＲＭＰＳＳ３および４を含む。セリンプロテアーゼ阻害剤はまたチャネル活性化プロテアーゼ阻害剤、例えばアンチパイン、アプロチニン、ベンズアミジン、カモスタット、ガベキサート、ロイペプチン、ナファモスタット、ペプスタチンＡ、リバビリン、セピモスタットおよびウリナスタチンも含む。適当なトリプシン阻害剤は、メシル酸パタモスタットおよびＵＳ６４６９０３６(例えばＲＷＪ−５８６４３(Ｊ＆Ｊ))、ＥＰ５５６０２４(例えばＴＯ−１９５(Torii))、ＵＳ６４６９０３６(例えばＲＷＪ−５６４２３(Ortho-McNeil))、ＪＰ９６０２０５７０(例えばＴＴ−Ｓ２４(Teikoko Chemical))、ＥＰ５８８６５５およびＷＯ０１８１３１４に一般的にまたは具体的に記載された化合物を含む。マトリプターゼおよびプロスタシン(ＰＲＳＳ８)阻害剤は、トリプシン様セリンプロテアーゼ阻害剤として既知である。適当なＸａ阻害剤は、フォンダパリンナトリウム、リバロキサバン、イドラパリナックス(idrapainux)ナトリウム、アピキサバンおよびオタミキサバンおよびＵＳ６４６９０３６(特にＲＷＪ−５８６４３(Ｊ＆Ｊ))、ＵＳ６０２２８６１、ＵＳ６２１１１５４(特にＭＬＮ−１０２１(Millenium))、ＦＲ２７７３８０４(例えばＳＲ１２３７８１(Sanofi-Aventis))、ＤＥ１９８２９９６４(例えばタノギトラン)、ＵＳ６４６９０２６、ＷＯ００／０１７０４(例えばＢＩＢＲ−１１０９(Boehringer Ingelheim))、ＤＥ１９８２９９６４(例えばＢＩＢＴ−０８７１、ＢＩＢＴ−１０１１およびＢＩＢＴ−０９３２ＣＬ(Boehringer Ingelheim))およびＤＥ１９８１６９８３に具体的におよび一般的に記載された化合物を含む。本発明において使用する他の第Ｘａ因子阻害剤は、レビュー文献Expert Opin. Ther. Patents(2006) 16(2):119-145に具体的に記載された化合物、例えばＤＸ−９０６５ａ、ＤＰＣ−４２３、ラザキサバン、ＢＡＹ５９−７９３８および化合物番号５−１５３を含む。適当なトロンビン阻害剤は、アルガトロバン、グリチルリジン(リガンド)、オジパルシル、コートロンビン(corthrombin)、ＵＳ５５２３３０８(Ｊ＆Ｊ)、ＷＯ９１／０２７５０(例えばＨｉｒｕｌｏｇ−１(Biogen))、ＤＥ１９７０６２２９(例えばダビガトラン(dabigratan)およびダビガトランエテキシレート)、ＡＵ８５５１５５３(例えば硫酸エフェガトラン水和物)、ＷＯ９３／１１１５２(例えばイノガトラン)、ＵＳ２００３１３４８０１(例えばＬＢ−３０８７０(LG Chem)、Ｏｒｇ４２６７５(Akzo Nobel))、ＥＰ５５９０４６(例えばナプサガトラン)、ＷＯ０１／０７０７３６(例えばＳＳＲ−１８２２８９)、ＥＰ６１５９７８(例えばＳ−１８３２６(Servier))、ＷＯ９５／１３２７４(例えばＵＫ−１５６４０６(Pfizer))、ＥＰ０９１８７６８(例えばＡＴ−１３６２(C&C Research Labs))、ＷＯ００／５５１５６(例えばＡＴ−１４５９(C&C Research Labs))、ＪＰ１９９９５０２２０３(例えばＢＣＨ−２７６３(Nat Res Council of Canada))、ＥＰ６２３５９６(例えばＢＭＳ−１��９０９０(ＢＭＳ))、ＣＡ２１５１４１２(例えばＢＭＳ−１９１０３２(ＢＭＳ))、ＵＳ５０３７８１９(例えばＢＭＹ−４３３９２−１(ＢＭＳ))、ＧＢ２３１２６７４(例えばＣＧＨ−１４８４Ａ(Novartis))、ＥＰ７３９８８６(例えばＣＩ−１０２８、ＬＢ−３００５７およびＰＤ−１７２５２４(LG Chem))、ＤＥ４１１５４６８(例えばＣＲＣ−２２０(Dade Behring Marburg))、ＡＵ８８１７３３２(例えばＤｕＰ−７１４(ＢＭＳ))、ＪＰ９６３３３２８７(例えばＦ−１０７０(Fuji Yakuhin))、ＷＯ９７／０１３３８(例えばＬ−３７３８９０、Ｌ−３７４０８７およびＬ−３７５０５２(Merck))、ＷＯ９７／４００２４(例えばＬ−３７５３７８(Merck))、ＷＯ９８／４２３４２(例えばＬ−３７６０６２(Merck))、ＷＯ０２／５１８２４(例えばＬＫ−６５８およびＬＫ−７３２(Lek))、ＷＯ９７／０５１６０(例えばＬＲ−Ｄ／００９(Guidotti))、ＥＰ４７９４８９(例えばＬＹ−２９３４３５(Lilly))、ＡＵ８９４５８８０(例えばＭＤＬ−２８０５０(Sanofi Avenits))、ＥＰ１９５２１２(例えばＭＤＬ−７３７５６(Sanofi Avenits))、ＡＵ９０５９７４２(例えばＭＤＬ−７４０６３(Sanofi Avenits))、ＪＰ９０２８９５９８(例えばシクロテオナミドＡ)、ＷＯ９９／６５９３４(例えばＮＡＰＡＰ−ＰＳ(Organon))、ＥＰ８５８４６４(例えばＯｒｇ−３７４３２(Organon))、ＷＯ９８／４７８７６(例えばＯｒｇ−３７４７６(Organon))、ＷＯ９８／０７３０８(例えばＯｒｇ−３９４３０(Organon))、ＥＰ２１７２８６(例えばＯＳ−３９６)、ＣＡ２１５２２０５(例えばＳ−３０２６６(Adir))、ＥＰ７９２８８３(例えばＳ−３１２１４およびＳ−３１９２２(Servier))、ＥＰ４７１６５１(例えばＳＤＺ−２１７７６６およびＳＤＺ−ＭＴＨ−９５８(Novartis))、ＷＯ９５／１３２７４(例えばＵＫ−１７９０９４(Pfizer))、ＷＯ９７／１６４４４(例えばＵＫ−２８５９５４(Pfizer))、ＷＯ９８／０１４２８(例えばＸＵ−８１７(ＢＭＳ))、ＪＰ９６０２０５９７、ＵＳ５５１０３６９、ＷＯ９７／３６５８０、ＷＯ９８／４７８７６、ＷＯ９８／４７８７６、ＷＯ９７／４６５５３、ＷＯ９８／４２３４２、ＷＯ９７／４６５５３、ＥＰ８６３７５５、ＵＳ５８９１９０９、ＷＯ９９／１５１６９、ＥＰ０８１５１０３、ＵＳ６１１７８８８、ＷＯ００／７５１３４、ＷＯ００／７５１３４、ＷＯ０１／３８３２３、ＥＰ００９４４５９０、ＷＯ０２／６４１４０、ＥＰ１１１７６６０、ＥＰ０９４４５９０およびＥＰ０９４４５９０に具体的におよび一般的に記載された化合物を含む。適当なトリプターゼ阻害剤は、肥満細胞トリプターゼ阻害剤、例えば、ＷＯ９４／２０５２７に具体的におよび一般的に記載された化合物、特にＡＰＣ−３６６(Celera)、および化合物ＡＰＣ−２０５９(Bayer)、ＡＶＥ−８９２３(Sanofi-Aventis)、ＭＯＬ−６１３１(Molecumetics)およびＭ−５８５３９(Mochida)を含む。適当なカリクレイン阻害剤は、セトラキサートおよびエカランチドを含む。
【００５８】
適当なＰＤＥ４阻害剤は、シロミラスト(Ariflo(登録商標) GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、Ｖ−１１２９４Ａ(Napp)、ＢＡＹ１９−８００４(Bayer)、ＳＣＨ−３５１５９１(Schering-Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７(Parke-Davis)、ＡＷＤ−１２−２８１(Asta Medica)、ＣＤＣ−８０１(Celgene)、ＳｅｌＣＩＤ(ＴＭ)ＣＣ−１０００４(Celgene)、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５(Vernalis)、Ｔ−４４０(Tanabe)、ＫＷ−４４９０(Kyowa Hakko Kogyo)、ＧＲＣ３８８６(Oglemilast, Glenmark)、ＧＳＫ２５６０６６のようなＰＤＥ４阻害剤、およびＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７、ＷＯ０４／０３７８０５、ＷＯ０４／０６３１９７、ＷＯ０４／１０３９９８、ＷＯ０４／１１１０４４、ＷＯ０５０１２２５２、ＷＯ０５０１２２５３、ＷＯ０５／０１３９９５、ＷＯ０５／０３０７２５、ＷＯ０５／０３０２１２、ＷＯ０５／０８７７４４、ＷＯ０５／０８７７４５、ＷＯ０５／０８７７４９およびＷＯ０５／０９０３４５に記載されたものを含む。
【００５９】
塩基性中心を含む本発明の化合物(すなわちＡおよび／またはＢの化合物)は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。本発明の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えば脂肪族モノカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸、カプリル酸、ジクロロ酢酸、馬尿酸、脂肪族ヒドロキシ酸、例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、グルコン酸、マンデル酸、ジカルボン酸、例えばマレイン酸またはコハク酸、アジピン酸、アスパラギン酸、フマル酸、グルタミン酸、マロン酸、セバシン酸、芳香族性カルボン酸、例えば安息香酸、ｐ−クロロ−安息香酸、ニコチン酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸、芳香族性ヒドロキシ酸、例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、およびスルホン酸、例えばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、(＋)カンファー−１０−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のものを含む。これらの塩は、本発明の化合物から既知の塩形成工程により製造できる。薬学的に許容される溶媒和物は一般に水和物である。
【００６０】
酸性基、例えばカルボキシル基を含む本発明の化合物は、塩基、特に薬学的に許容される塩基、例えば当業者に既知のものとも塩を形成できる；適当なかかる塩は、金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアまたは薬学的に許容される有機アミン類またはヘテロ環式塩基、例えばエタノールアミン類、ベンジルアミン類またはピリジン、アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、ジエタノールアミン、４−(２−ヒドロキシ−エチル)モルホリン、１−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン、Ｎ−メチルグルタミン、ピペラジン、トリエタノール−アミンまたはトロメタミンとの塩を含む。これらの塩は、本発明の化合物から既知の塩形成工程により製造できる。酸性基、例えばカルボキシル基を含む本発明の化合物はまた、４級アンモニウム中心を持つ双性イオンとしても存在し得る。
【００６１】
遊離形の本発明の化合物は、慣用の方法で塩に変換でき、その逆も可能である。遊離または塩形の化合物は水和物または結晶化に使用した溶媒を含む溶媒和物の形で得ることができる。本発明の化合物は、慣用の方法で反応混合物から単離し、精製できる。異性体、例えばエナンチオマーは、慣用の方法で、例えば分別結晶または対応して不斉に置換された、例えば光学活性の、出発物質からの不斉合成により得ることができる。
【００６２】
いくつかの本発明の化合物は、少なくとも１種の不斉炭素原子を有し、故に、個々の光学活性異性体形態またはその混合物、例えばラセミ混合物として存在する。さらなる不斉中心が存在する場合、本発明はまた個々の光学活性異性体ならびにその混合物、例えばジアステレオマー混合物の両方を包含する。
【００６３】
本発明は全てのかかる形態、特に純粋異性体形態を含む。異なる異性体形態を慣用法により分離または分割してよく、またはある異性体を慣用の合成方法でまたは；立体特異的または不斉合成により得てよい。本発明の化合物は医薬組成物における使用を意図するため、それらはいずれも好ましくは実質的に純粋な形態で、例えば少なくとも６０％純粋、より適切には少なくとも７５％純粋および好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純粋な形態で提供されることは容易に理解されよう(％は重量基準の重量に基づく)。本化合物の不純生成物を使用して、医薬組成物において使用するより純粋な形態を製造し得る；これらのあまり純粋ではない本化合物の生成物は、少なくとも１％、より適切には少なくとも５％および好ましくは１０〜５９％の本発明の化合物を含む。
【００６４】
本発明は、１個以上の原子が同じ原子数であるが、原子質量または質量数が天然で見られる原子質量または質量数と異なる原子で置換された、全ての薬学的に許容される同位体標識された本発明の化合物を含む。本発明の化合物に包含するために適当な同位体は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、および硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。
【００６５】
ある種の同位体標識された本発明の化合物、例えば放射性同位体を含む化合物は、薬剤および／または基質組織分布試験に有用である。放射性同位体トリチウム(３Ｈ)および炭素−１４(１４Ｃ)が、その取り込みの容易さおよび容易な検出手段の観点から、この目的に特に有用である。重い同位体、例えば重水素(２Ｈ)での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利点、例えばインビボ半減期の延長または必要量の減少を提供し得、故に、ある状況においては好ましい可能性がある。ポジトロン放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎでの置換は、基質受容体占拠を試験するための陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)試験に有用であり得る。
【００６６】
同位体標識された本発明の化合物は、一般に、当業者に既知の慣用の技術を使用して、または、添付の実施例に記載した方法に準じて、以前に使用した標識されていない反応物の代わりに同位体標識された反応物を使用して製造できる。
【００６７】
本発明の薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化に使用する溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトンまたはｄ６−ＤＭＳＯであり得るものを含む。
【００６８】
(Ａ)の化合物はアデノシンＡ２Ａ受容体を活性化し、すなわちそれらはＡ２Ａ受容体アゴニストとして作用する。Ａ２Ａアゴニストとしてのその特性は、L. J. Murphree et al in Molecular Pharmacology 61, 455-462 (2002)により記載された方法を使用して証明し得る。
【００６９】
下記実施例の化合物は、上記アッセイで１.０μM未満のＫｉ値を有する。例えば、実施例１の化合物は、０.００４μMのＫｉ値を有する。
【００７０】
(Ａ)の化合物がアデノシンＡ２Ａ受容体を活性化するとの事実に鑑み、本発明の薬剤または医薬組成物(以後、代替的に“本発明の薬剤”と呼ぶ)は、少なくとも一部、アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化に応答する状態、特に炎症性またはアレルギー性状態の処置に有用である。本発明に従う方法は対症的でも予防的でもよい。
【００７１】
従って、本発明の薬剤は、炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有用であり、例えば、組織損傷、気道炎症、気管支反応性亢進、リモデリングまたは疾患進行の減少をもたらす。
【００７２】
前記の薬剤または医薬組成物、すなわち混合したまたは別々の(Ａ)および(Ｂ)の投与は、吸入が適切であり、すなわち(Ａ)および(Ｂ)またはそれらの混合物は吸入可能な形態である。薬剤、すなわち(Ａ)および／または(Ｂ)の吸入可能な形態は、例えば、噴霧可能組成物、例えば活性成分、すなわち(Ａ)および(Ｂ)を別々にまたは混合して、溶液でまたは噴射剤中の分散剤で含むエアロゾル、または水性、有機または水性／有機媒体中に活性成分の溶液または分散体を含む噴霧可能組成物である。例えば、薬剤の吸入可能形態は、(Ａ)および(Ｂ)の混合物を溶液または噴射剤中の分散剤で含むエアロゾル、または(Ａ)を溶液でまたは噴射剤中の分散剤で含むエアロゾルと、(Ｂ)を溶液でまたは噴射剤中の分散剤で含むエアロゾルの組み合わせである。他の例において、噴霧可能形態は、水性、有機または水性／有機媒体中に(Ａ)および(Ｂ)を含む噴霧可能組成物、またはかかる媒体中の(Ａ)の分散剤と、かかる媒体中の(Ｂ)の分散剤の組み合わせを含む噴霧可能組成物である。
【００７３】
薬剤の吸入可能形態として使用するのに適当なエアロゾル組成物は、活性成分を溶液でまたは噴射剤(これは、当分野で既知の任意の噴射剤から選択してよい)中の分散剤で含んでよい。適当なかかる噴射剤は、炭化水素、例えばｎ−プロパン、ｎ−ブタンまたはイソブタンまたは２種以上のかかる炭化水素の混合物、およびハロゲン置換炭化水素、例えば塩素および／またはフッ素置換メタン類、エタン類、プロパン類、ブタン類、シクロプロパン類またはシクロブタン類、例えばジクロロジフルオロメタン(ＣＦＣ１２)、トリクロロフルオロメタン(ＣＦＣ１１)、１,２−ジクロロ−１,１,２,２−テトラフルオロエタン(ＣＦＣ１１４)または、特に、１,１,１,２−テトラフルオロエタン(ＨＦＡ１３４ａ)および１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパン(ＨＦＡ２２７)、または２種以上のかかるハロゲン置換炭化水素の混合物を含む。活性成分が噴射剤中の懸濁液として存在するとき、すなわち噴射剤中に分散した粒子の形で存在するとき、エアロゾル組成物はまた平滑剤および界面活性剤も含んでよく、これは当分野で既知の平滑剤および界面活性剤から選択され得る。他の適当なエアロゾル組成物は、無界面活性剤または実質的に無界面活性剤のエアロゾル組成物を含む。エアロゾル組成物は、噴射剤の重量に基づき、約５重量％まで、例えば０.０００１〜５重量％、０.００１〜５重量％、０.００１〜３重量％、０.００１〜２重量％、０.００１〜１重量％、０.００１〜０.１重量％、または０.００１〜０.０１重量％の活性成分を含み得る。存在するとき、平滑剤および界面活性剤は、各々エアロゾル組成物の５％および０.５％までである。エアロゾル組成物はまた、特に加圧定量吸入器から投与するために、共溶媒、例えばエタノールを、組成物の３０重量％までの量で含んでよい。エアロゾル組成物またさらに増量剤、例えば糖、例えばラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトールまたはソルビトールを、例えば、組成物の重量の２０％まで、通常０.００１〜１％の量で含み得る。
【００７４】
本発明の他の態様において、吸入可能形態は乾燥粉末であり、すなわち(Ａ)および／または(Ｂ)は、粉砕された(Ａ)および／または(Ｂ)は、所望により少なくとも１種の粒子状の薬学的に許容される担体(これは、所望により乾燥粉末吸入組成物における担体として既知の物質、例えば単糖類、二糖類、多糖類および糖アルコール類、例えばアラビノース、グルコース、フルクトース、リボース、マンノース、スクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、デンプン類、デキストラン、マンニトールまたはソルビトールを含む糖類から選択し得る、薬学的に許容される担体として既知の１個以上の物質であり得る)と共に含む乾燥粉末で存在する。特に適当な担体はラクトースである。乾燥粉末は、適当には(Ａ)および／または(Ｂ)をカプセルあたりの粉末の総重量を５mg〜５０mgにするための量の担体と共に含む投与単位で、単回投与でも多回投与装置でもよい乾燥粉末吸入器において使用するための、例えば、ゼラチンまたはプラスチック製カプセル、またはブリスター(例えばアルミニウムまたはプラスチック製)中に単位投与量として含まれていてよい。あるいは、本乾燥粉末は、例えば、駆動あたり３−２５mgの乾燥粉末の送達に適する多回投与量乾燥粉末吸入器の貯蔵部に包含され得る。
【００７５】
粉砕された粒子形態の薬剤、および活性成分が粒子形態で存在するエアロゾル組成物において、活性成分は、約１０μmまで、例えば０.１〜５μm、好ましくは１〜５μmの平均粒子系を有し得る。粒子状の担体は、存在するとき、一般的に３００μmまで、好ましくは２１２μmまでの最大粒子系を有し、４０〜１００μm、例えば５０〜７５μmの平均粒子系を有するのが好都合である。乾燥粉末組成物中の活性成分および存在するならば粒子状の担体の直径は、慣用法で、例えばエアジェット・ミル、ボール・ミルまたはバイブレーター・ミルでの粉砕、篩い、微小沈殿(microprecipitation)、スプレー乾燥、凍結乾燥または慣用の溶媒または超臨界媒体からの制御された結晶化により、所望のレベルまで減少できる。
【００７６】
吸入可能な薬剤は、本吸入可能形態に適当な吸入器を使用して投与してよく、かかる装置は当分野で既知である。従って、本発明はまた、吸入可能な形態の前記で定義した薬剤または医薬組成物を１個以上の吸入器と共に含む、医薬品も提供する。さらなる局面において、本発明は、前記した吸入可能な形態の前記した薬剤または医薬組成物を含む、吸入器、または２個以上の吸入器のパックを提供する。
【００７７】
活性成分の吸入可能形態がエアロゾル組成物であるとき、本吸入器は、組成物の定量、例えば１０から１００μl、例えば２５〜５０μlを送達するのに適したバルブを備えたエアロゾルバイアル、すなわち定量吸入器として既知の装置であり得る。適当なかかるエアロゾルバイアルおよびその中に加圧下にエアロゾル組成物を挿入する方法は、吸入治療剤の分野の当業者には既知である。例えば、エアロゾル組成物は、例えばＥＰ−Ａ−０６４２９９２に記載されたような、コーティングされた缶から投与し得る。活性成分の吸入可能形態が噴霧可能水性、有機または水性／有機分散剤であるとき、本吸入器は既知のネブライザー、例えば、１〜５０ml、一般には１〜１０mlの本分散剤を含み得る、例えば通常の含気性ネブライザー、例えばエアジェットネブライザー、または超音波ネブライザー；または、通常のネブライザーよりもはるかに少ない体積、例えば１０〜１００μlの噴霧を可能とするソフト・ミストもしくはソフト・スプレー吸入器と呼ばれることもある携帯型ネブライザー、例えば電子的に制御された装置、例えばＡＥＲｘ(Aradigm, US)またはＡｅｒｏｄｏｓｅ(Aerogen)、または機械装置、例えばＲＥＳＰＩＭＡＴ(Boehringer Ingelheim)ネブライザーであり得る。活性成分の吸入可能形態が粉砕された粒子形態であるとき、本吸入器は、例えば、(Ａ)および／または(Ｂ)の投与単位を含む乾燥粉末を含むカプセルまたはブリスターからの乾燥粉末の送達に適する乾燥粉末吸入器、または、例えば、駆動あたり(Ａ)および／または(Ｂ)の投与単位を含む３−２５mgの乾燥粉末の送達に適する多回投与量乾燥粉末吸入(ＭＤＰＩ)装置であり得る。本乾燥粉末組成物は、希釈剤または担体、例えばラクトース、および湿気による製品の性能劣化に対する保護を助ける化合物、例えばステアリン酸マグネシウムを含むのが適切である。適当なかかる乾燥粉末吸入器は既知である。例えば、カプセル封入形態の乾燥粉末の送達に適当な装置はＵＳ３９９１７６１に記載されたものであり、一方適当なＭＤＰＩ装置はＷＯ９７／２０５８９に記載されたものである。
【００７８】
本発明の薬剤は、前記で定義した(Ａ)および前記で定義した(Ｂ)の混合物を、所望により前記した少なくとも１種の薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物であるのが適切である。
【００７９】
化合物(Ａ)対ステロイド(Ｂ)のモル比は、一般に、１００：１〜１：３００、例えば５０：１〜１：１００または２０：１〜１：５０、好ましくは１０：１〜１：２０、より好ましくは５：１〜１：１０、３：１〜１：７または２：１〜１：２であり得る。成分(Ａ)および成分(Ｂ)は、同じ比率で別々に投与し得る。
【００８０】
(Ａ)の吸入用の適当な１日量は、１０μg〜５０００μg、例えば２０〜４０００μg、５０〜３０００μg、５０〜２０００μg、５０〜１０００μg、５０〜５００μg、５０〜４００μg、５０〜３００μg、５０〜２００μgまたは５０〜１００μgであり得る。
【００８１】
化合物(Ａ)対ＬＡＢＡ(Ｂ)のモル比は、一般に、３００：１〜１：３００、例えば１００：１〜１：１００または５０：１〜１：５０、好ましくは２０：１〜１：２０、より好ましくは１０：１〜１：１０、５：１〜１：５または２：１〜１：２であり得る。成分(Ａ)および成分(Ｂ)は、同じ比率で別々に投与し得る。
【００８２】
化合物(Ａ)対ＬＡＭＡ(Ｂ)のモル比は、一般に、３００：１〜１：３００、例えば１００：１〜１：１００または５０：１〜１：５０、好ましくは２０：１〜１：２０、より好ましくは１０：１〜１：１０、５：１〜１：５または２：１〜１：２であり得る。成分(Ａ)および成分(Ｂ)は、同じ比率で別々に投与し得る。
【００８３】
(Ｂ)がＡ２Ｂアンタゴニストであるとき、吸入のための適当な１日量は２０μg〜５０００μg、例えば２０〜４０００μg、５０〜３０００μg、５０〜２０００μg、５０〜１０００μg、５０〜５００μg、５０〜４００μg、５０〜３００μg、５０〜２００μgまたは５０〜１００μgであり得る。
【００８４】
(Ｂ)が抗ヒスタミン剤であるとき、吸入のための適当な１日量は２０μg〜５０００μg、例えば２０〜４０００μg、５０〜３０００μg、５０〜２０００μg、５０〜１０００μg、５０〜５００μg、５０〜４００μg、５０〜３００μg、５０〜２００μgまたは５０〜１００μgであり得る。
【００８５】
(Ｂ)がカスパーゼ阻害剤であるとき、吸入のための適当な１日量は２０μg〜５０００μg、例えば２０〜４０００μg、５０〜３０００μg、５０〜２０００μg、５０〜１０００μg、５０〜５００μg、５０〜４００μg、５０〜３００μg、５０〜２００μgまたは５０〜１００μgであり得る。
【００８６】
(Ｂ)がＥＮａＣ阻害剤であるとき、吸入のための適当な１日量は２０μg〜５０００μg、例えば２０〜４０００μg、５０〜３０００μg、５０〜２０００μg、５０〜１０００μg、５０〜５００μg、５０〜４００μg、５０〜３００μg、５０〜２００μgまたは５０〜１００μgであり得る。
【００８７】
(Ｂ)がＬＴＢ４アンタゴニストであるとき、吸入のための適当な１日量は２０μg〜５０００μg、例えば２０〜４０００μg、５０〜３０００μg、５０〜２０００μg、５０〜１０００μg、５０〜５００μg、５０〜４００μg、５０〜３００μg、５０〜２００μgまたは５０〜１００μgであり得る。
【００８８】
(Ｂ)がＬＴＤ４アンタゴニストであるとき、吸入のための適当な１日量は２０μg〜５０００μg、例えば２０〜４０００μg、５０〜３０００μg、５０〜２０００μg、５０〜１０００μg、５０〜５００μg、５０〜４００μg、５０〜３００μg、５０〜２００μgまたは５０〜１００μgであり得る。
【００８９】
(Ｂ)がセリンプロテアーゼ阻害剤であるとき、吸入のための適当な１日量は２０μg〜５０００μg、例えば２０〜４０００μg、５０〜３０００μg、５０〜２０００μg、５０〜１０００μg、５０〜５００μg、５０〜４００μg、５０〜３００μg、５０〜２００μgまたは５０〜１００μgであり得る。
【００９０】
本発明の一態様において、本発明の薬剤は、例えば、一カプセル吸入器からの吸入のための、単位投与量の(Ａ)および(Ｂ)を含むカプセル中の乾燥粉末である医薬組成物であり、該カプセルは、例えば前記した、単位投与量の(Ａ)、および、例えば前記した、単位投与量の(Ｂ)を、カプセルあたりの乾燥粉末の総重量を５mg〜５０mg、例えば５mg、１０mg、１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、３５mg、４０mg、４５mgまたは５０mgする量の前記した薬学的に許容される担体と共に含む。
【００９１】
本発明の他の態様において、本発明の薬剤は、駆動あたり単位投与量の(Ａ)および(Ｂ)を含む、例えば、３mg〜２５mgの粉末の送達に適した、多回投与量乾燥粉末吸入器の貯蔵部からの投与のための乾燥粉末である医薬組成物であり、ここで、例えば、(Ａ)が塩の形であるとき、粉末は、２０〜２０００重量部、例えば６０〜１０００重量部、１００〜５００重量部、または１００〜３００重量部の(Ａ)；２５〜８００重量部、例えば２５〜５００重量部、５０〜４００重量部、または１００〜４００重量部の(Ｂ)；および２０００〜２５０００重量部、例えば４０００〜１５０００重量部または４０００〜１００００重量部の前記した薬学的に許容される担体を含む。
【００９２】
本発明のさらなる態様において、本発明の薬剤は、駆動あたり、単位投与量の(Ａ)および単位投与量の(Ｂ)または単位投与量の既知分割量の(Ａ)および単位投与量の既知分割量の(Ｂ)を含む一定量のエアロゾルの送達に適し、定量吸入器からの投与のための、前記した噴射剤中に、所望により、界面活性剤および／または増量剤および／または前記した共溶媒、例えばエタノールと共に、例えば、前記した比率で(Ａ)および(Ｂ)を含むエアロゾルである医薬組成物である。故に、例えば、本吸入器が、駆動あたり単位投与量の半量の(Ａ)および(Ｂ)を送達するならば、吸入器を２回駆動させることにより、単位投与量を投与できる。
【００９３】
上記によって、本発明はまた前記で定義した(Ａ)および(Ｂ)を別々の単位投与形態で含む医薬キットも提供し、該形態は有効量の(Ａ)および(Ｂ)の投与に適当である。かかるキットは、(Ａ)および(Ｂ)の投与のための１個以上の吸入器をさらに含むのが適切である。例えば、本キットは、カプセルからの乾燥粉末の送達に適する１個以上の乾燥粉末吸入器を、投与単位の(Ａ)を含む乾燥粉末を含むカプセルおよび投与単位の(Ｂ)を含む乾燥粉末を含むカプセルと共に含み得る。他の例において、本キットは、(Ａ)を含む乾燥粉末をその貯蔵部に含む多回投与量乾燥粉末吸入器および(Ｂ)を含む乾燥粉末をその貯蔵部に含む多回投与量乾燥粉末吸入器を含み得る。さらなる例において、本キットは、噴射剤中に(Ａ)を含むエアロゾルを含む定量吸入器および噴射剤中に(Ｂ)を含むエアロゾルを含む定量吸入器を含み得る。
【００９４】
本発明の薬剤は、非常に有効な気管支拡張性および抗炎症性特性を示し、炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有益である。例えば、本発明の組み合わせ治療を使用して、コルチコステロイド単独での処置に使用するのに必要な投与量とくらべて、一定の治療効果を得るために必要なコルチコステロイドの投与量を減らし、それにより望まない副作用の可能性を最小限にすることが可能である。特に、これらの組み合わせは、特に(Ａ)および(Ｂ)が同じ組成物中にあるとき、一定の抗炎症効果を得るために必要なコルチコステロイドの量を減らすような高い抗炎症効果の達成を促進し、それにより、炎症性または閉塞性気道疾患の処置に関与するステロイドへの反復暴露による望まない副作用の危険性を減らす。さらに、本発明の組み合わせ剤、特に(Ａ)および(Ｂ)を含む組成物を使用して、作用の発現が速く、作用時間が長い薬剤を製造し得る。さらに、かかる組み合わせ治療を使用して、肺機能の顕著な改善をもたらす薬剤を製造し得る。他の局面において、本発明の組み合わせ治療を使用して、閉塞性または炎症性気道疾患の良好な制御、またはかかる疾患の悪化の軽減を提供する薬剤を製造し得る。さらなる局面において、(Ａ)および(Ｂ)を含む本発明の組成物を使用して、短時間作用型レスキュー医薬、例えばサルブタモールまたはテルブタリンでの処置の必要性を減らすかまたは除く、薬剤を製造し得る；故に、(Ａ)および(Ｂ)を含む本発明の組成物は、一剤で閉塞性または炎症性気道疾患の処置を促す。
【００９５】
本発明に従う炎症性または閉塞性気道疾患の処置は、対症的処置でも予防的処置でもよい。本発明を適用し得る炎症性または閉塞性気道疾患は、慢性気管支炎および気腫を含む、慢性閉塞性肺、気道または肺疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方、軽度喘息、中程度喘息、重度喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息および細菌感染に続いて誘発された喘息を含む、どんな性質または原因であれ喘息を含む。喘息の処置は、大きな医学的懸念の確立された患者カテゴリーであり、現在、しばしば初期または早期相喘息と同定される、喘鳴症状を示し、“喘鳴幼児”と診断されたまたは診断可能な、例えば４歳または５歳未満の対象の処置も包含すると理解すべきである。(便宜上、この特定の喘息状態を“幼児喘鳴(wheezy-infant)症候群”と呼ぶ。)
【００９６】
喘息の処置における予防的効果は、症状発作、例えば急性喘息発作または気管支収縮発作の頻度または重症度の減少、肺機能改善または気道反応性亢進改善により証明される。それは、さらに、他の、対症的治療、すなわち症状発作が起こったときそれを限定するかまたは中断させるためのまたはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性の減少により証明され得る。喘息の予防的利点は、特に“早朝悪化(morning dipping)”の傾向のある対象において明白であり得る。“早朝悪化”は、認識された喘息症候群であり、喘息患者の相当な割合に共通し、例えばおおよそ午前４〜６時、すなわち通常前回の何らかの対症的喘息治療剤の投与から相当離れた時間の喘息発作により特徴付けられる。
【００９７】
本発明が適用可能な他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺傷害(ＡＬＩ)、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、嚢胞性線維症、気管支拡張症および他の薬剤治療、特に他の吸入剤治療の結果としての気道反応性亢進悪化を含む。本発明を提供可能なさらなる炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば、肺線維症、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ肺症および綿肺症を含む、どんな性質または原因であれ塵肺(炎症性の、一般には職業性の、肺の疾患であり、慢性であれ急性であれ、頻繁に気道閉塞を伴い、粉塵の反復吸入により引き起こされる)を含む。
【００９８】
(Ａ)の化合物の製造のための合成方法を下記実施例部分に記載する。
【実施例】
【００９９】
【表１】
2011500630.tif 000006
【表２】
2011500630.tif 000007
【０１００】
実験の章において、次の略語を使用する：
【表３】
2011500630.tif 000008
【０１０１】
熟練した化学者の共通した一般の知識の範囲内の次の標準化学試薬を使用している：ヒューニッヒ塩基。かかる化合物の製造方法は既知である。
【０１０２】
加えて、利用可能な種々の標準的試薬および物質を利用している。かかる物質および試薬は：IsoluteＴＭ(Biotageから入手可能)を含み、示す供給社から容易に得ることができる。
【０１０３】
化合物は：一般に使用されている非体系的命名法、またはAutoNomソフトウェアを使用して作成したいずれかで同定している。
【０１０４】
マススペクトルを、エレクトロスプレーイオン化を使用したＬＣＭＳ系で行う。これらはAgilent 1100 HPLC/Micromass Platform質量分光計コンビネーションまたはWaters Acquity UPLCとSQD質量分光計のいずれかである。[Ｍ＋Ｈ]＋はモノアイソトピック分子量を言う。
【０１０５】
ＮＭＲスペクトルは、ICON-NMRを使用したBruker AVANCE 400 NMR分光計で行う。スペクトルを２９８Ｋで測定し、溶媒ピークを使用して参照する。
【０１０６】
実施例１
((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(３−ピリジン−３−イル−ウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−カルバミン酸メチルエステルヒドロクロライド
工程１：((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(３−ピリジン−３−イル−ウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−カルバミン酸ベンジルエステルトリフルオロアセテート
ＴＨＦ(２ml)中に{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−カルバミン酸ベンジルエステル(中間体Ｃ)(０.１ｇ、０.１５mmol)、ピリジン−３−イソシアネート(０.０２ｇ、０.１７mmol)およびＴＥＡ(０.０１７ｇ、０.１７mmol)を含む溶液を、室温で一夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、逆相カラムクロマトグラフィーで精製する(IsoluteＴＭ C18、０−１００％アセトニトリルの水−０.１％ＴＦＡ溶液)。フラクションを集め、ＭｅＣＮを真空で除去する。残った水性部分を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、表題生成物を得る。[M+H]+ 769。
【０１０７】
工程２：１−{(Ｒ)−１−[９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−３−ピリジン−３−イル−ウレア
エタノール(１ml)中の((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(３−ピリジン−３−イル−ウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−カルバミン酸ベンジルエステルトリフルオロアセテート(工程１)(３５mg、４６μmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、１０％パラジウム炭素(１０mg)を添加する。反応混合物をアルゴンでパージし、一夜水素雰囲気下に置き、その後、混合物をセライト(登録商標)(濾過材)を通して濾過し、触媒をエタノールで洗浄する。有機部分を合わせ、真空で濃縮して、表題化合物を得る。[M+H]+ 635
【０１０８】
工程３：((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(３−ピリジン−３−イル−ウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−カルバミン酸メチルエステルヒドロクロライド
ＴＨＦ(０.５ml)中の１−{(Ｒ)−１−[９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−３−ピリジン−３−イル−ウレア(１１mg、１７μmol)の溶液を、室温でＤＩＰＥＡ(７mg)、続いてＴＨＦ中１０％溶液として添加したクロロギ酸メチル(１.８mg)で処理する。反応混合物は濁り、ＮＭＰ(０.１ml)を添加して、溶解を助ける。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで溶媒を真空で除去する。粗固体をＭｅＯＨ(１ml)に溶解し、ＮａＨＣＯ３(５当量)で処理し、室温で一夜静置する。得られた混合物の逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18、０−１００％アセトニトリルの水−０.１％ＨＣｌ溶液)による精製により、表題化合物を得る。[M+H]+ 693。
【０１０９】
実施例１ａ
((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｓ)−３−(３−ピリジン−３−イル−ウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−カルバミン酸メチルエステル
表題化合物を、実施例１に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−カルバミン酸ベンジルエステル(中間体Ｃ)を、適当な異性体出発物質に置き換えることにより製造する。
【０１１０】
実施例２
シクロプロパンカルボン酸((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(３−ピリジン−３−イル−ウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−アミド
この化合物を、実施例１に準じて、クロロギ酸メチルを、シクロプロパンカルボニルクロライドに置き換えることにより製造する。[M+H]+ 704。
【０１１１】
実施例３
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(３−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
工程１：{(Ｒ)−１−[９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテート：
ＤＭＳＯ(８ml)中にＮ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(中間体Ａ)(２.５ｇ、４.８０mmol)および(３Ｒ)−(＋)−(３−Ｂｏｃ−アミノ)ピロリジン(２.５ｇ、１３.６mmol)を含む反応混合物を、１００℃で一夜加熱する。得られた混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18、０−１００％ＭｅＯＨの水−０.１％ＴＦＡ溶液)で精製し、表題生成物を得て、それを次工程に使用する。
【０１１２】
工程２：Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド
{(Ｒ)−１−[９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテート(工程１)(３.２２ｇ、４.８０mmol)をＭｅＯＨ中１.２５Ｍ  ＨＣｌ(６０ml、７５mmol)に溶解し、室温で一夜撹拌し続ける。溶媒を真空で除去し、粗生成物を最少量のＥｔＯＨ／飽和炭酸ナトリウム溶液に溶解し、逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18、０−１００％ＭｅＯＨの水溶液)で精製し、表題生成物を得る。
【０１１３】
工程３：Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(３−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
ＤＭＳＯ(３００μl)中のＮ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(工程２)(０.１２mg、２３０μmol)および炭酸水素ナトリウム(２７mg、２５３μmol)中の懸濁液を、クロロギ酸フェニル(３６mg、２３０μmol)で処理し、次いで室温で３時間撹拌する。この反応混合物を２−ピコリルアミン(４.１mg、３８μmol)に添加し、８０℃で５時間撹拌する。粗生成物のアセトニトリル：水：ＴＦＡ(０.１％)(０〜１００％アセトニトリルの勾配)で溶出するＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物を得る。[M+H]+ 705。
【０１１４】
実施例４
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−{(Ｒ)−３−[３−(４−スルファモイル−フェニル)−ウレイド]−ピロリジン−１−イル}−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−２−ヒドロキシ−アセトアミド
ＤＭＳＯ(０.４ml)中にＮ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−クロロ−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド(中間体Ｂ)(２００mg)および３−((Ｒ)−３−ピロリジン−３−イルウレイド)−ベンゼンスルホンアミド(中間体Ｅ)(４８０mg)を含む混合物を、８０℃で６時間加熱する。反応混合物をアセトニトリル：水：ＮＨ３(０.１％)(０〜１００％アセトニトリルの勾配)で溶出するＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。[M+H]+ 647。
【０１１５】
実施例５
[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−{(Ｒ)−３−[３−(３−スルファモイル−フェニル)−ウレイド]−ピロリジン−１−イル}−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−カルバミン酸メチルエステル
この化合物を、Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−{(Ｒ)−３−[３−(４−スルファモイル−フェニル)−ウレイド]−ピロリジン−１−イル}−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−２−ヒドロキシ−アセトアミド(実施例４)に準じて、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−クロロ−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド(中間体Ｂ)を{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−カルバミン酸メチルエステル(中間体Ｆ)に置き換えて、そして３−((Ｒ)−３−ピロリジン−３−イルウレイド)−ベンゼンスルホンアミド(中間体Ｅ)を１−ピリジン−３−イル−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア(中間体Ｄ)に置き換えて製造する。[M+H]+ 771。
【０１１６】
実施例６
Ｎ,Ｎ'−(１Ｓ,１Ｓ',２Ｒ,２Ｒ',３Ｓ,３Ｓ',４Ｒ,４Ｒ')−４,４'−((Ｓ)−２,２'−((３Ｒ３'Ｒ)−３,３'−カルボニルビス(アザンジイル)ビス(ピロリジン−３,１−ジイル))ビス(６−((Ｓ)−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イルアミノ)−９Ｈ−プリン−９,２ジイル))ビス(２,３−ジヒドロキシシクロペンタン−４,１−ジイル)ビス(２−ヒドロキシアセトアミド)
ＤＭＳＯ(０.３ml)中のＮ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−クロロ−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド(中間体Ｂ)(１４０mg、０.２９mmol)および１,３−ジ(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア(中間体Ｇ)(７０mg、０.３５mmol)の溶液を、無水炭酸ナトリウム(４９mg)で処理し、１００℃で一夜加熱する。得られた混合物のアセトニトリル：水：ＴＦＡ(０.１％)(０〜１００％アセトニトリルの勾配)で溶出するＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物を得る。[M+2H]2+ 540
【０１１７】
実施例７
Ｎ,Ｎ'−(１Ｓ,１Ｓ',２Ｒ,２Ｒ',３Ｓ,３Ｓ',４Ｒ,４Ｒ')−４,４'−(６,６'−(１Ｒ,４Ｒ)−シクロヘキサン−１,４−ジイルビス(アザンジイル)ビス(２−(２−(１−メチル−１Ｈイミダゾール−４−イル)エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−９,６−ジイル))ビス(２,３−ジヒドロキシシクロペンタン−４,１−ジイル)ビス(２−ヒドロキシアセトアミド)
工程１：
ＩＰＡ(５ml)中の(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−５−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(工程Ａ４)(０.５ｇ、０.９９２mmol)をジアミン(ｔｒａｎｓ−１,４)シクロヘキサン(５６.６mg、０.４４６mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.４３２ml、２.４８mmol)で処理する。懸濁液を８３℃で一夜加熱し、室温に冷却後、溶媒を真空で除去する。得られた固体を水／ＭｅＯＨでトリチュレートして、生成物をベージュ色固体として得る。[M+H]+ 1049/1052。
【０１１８】
工程２：
工程１からの生成物(０.２９３２ｇ、０.２７９mmol)をＭｅＯＨ(５ml)に溶解し、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(３ml)で処理する。得られたオレンジ色混合物を室温で２時間置き、次いで真空で濃縮して、所望の生成物を塩酸塩として得る。[M+H]+ 651。
【０１１９】
工程３：
ＴＨＦ(１ml)およびＭｅＯＨ(１ml)中の工程２からの生成物(０.１ｇ、０.１１９mmol)をＴＥＡ(０.２５ml、１.７８mmol)で処理し、室温で１時間撹拌する。アセトキシアセチルクロライド(０.０.３８４ml、０.７１４mmol)を次いで添加し、撹拌を１４日間続ける。溶媒を真空で除去し、得られた残渣を水(０.５ml)中ＭｅＯＨおよび炭酸カリウム(２０mg)で処理する。混合物を、室温で一夜撹拌し、次いで逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18、１００％水、続いて１００％ＭｅＯＨ)で精製して、所望の生成物を得る。[M+H]+ 765/767。
【０１２０】
工程４：
この化合物を工程３の生成物およびＣ−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−メチルアミンから、実施例６に準じて製造する。炭酸カリウムを無水炭酸ナトリウムの代わりに使用する。[M+2H]2+ 472。
【０１２１】
中間体Ａ
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド
工程Ａ１：(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エノール
２,６−ジクロロプリン(１０ｇ、５２.９０mmol)、(１Ｓ,４Ｒ)−ｃｉｓ−４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オール(１０ｇ、７０.４０mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(３.２０ｇ、３.５０mmol)およびポリマー支持トリフェニルホスフィン(３mmol／ｇ、１１.６０ｇ、３５.００mmol)を、オーブン乾燥したフラスコに、アルゴン雰囲気下入れる。乾燥脱酸素化ＴＨＦ(８０ml)を添加し、反応混合物を５分間穏やかに撹拌する。トリエチルアミン(２０ml)を添加し、反応混合物を５０℃で撹拌する。１時間後に反応が完了したことがＬＣＭＳで示される。反応混合物を冷却し、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン／メタノール２５：１)で精製後に得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);8.30(s, 1H), 6.40(m, 1H), 5.90(m, 1H), 5.50(m, 1H), 4.95(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.10(m, 1H), [M+H]+ 271。
【０１２２】
工程Ａ２：炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル
(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エノール(９.５ｇ、３５.０５mmol)を、オーブン乾燥したフラスコに、アルゴン雰囲気下入れる。乾燥ＴＨＦ(２００mL)、続いて乾燥ピリジン(５.５４ｇ、７０.１mmol)を添加する。クロロギ酸エチル(１５.２１ｇ、１４０.２mmol)を、温度が４０℃を超えないようにゆっくり添加し、反応混合物を室温で撹拌する。１時間後に反応が完了したことがＬＣＭＳで示される。溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタン(２００mL)および水(２００mL)に分配する。有機層を水(１５０ml)および塩水(１５０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を、メタノールからの結晶化後に得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);8.20(s, 1H), 6.45(m, 1H), 6.25(m, 1H), 5.75(m, 1H), 5.70(m, 1H), 4.25(q, 2H), 3.20(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.35(t, 3H), [M+H]+ 343。
【０１２３】
工程Ａ３：ジ−Ｂｏｃ−[(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニル]−アミン
炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル(２.５ｇ、７.２９mmol)、ジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシレート(１.７４ｇ、８.０２mmol)、およびトリフェニルホスフィン(０.２９ｇ、１.０９mmol)を、オーブン乾燥したフラスコに、アルゴン雰囲気下入れる。乾燥脱酸素化ＴＨＦ(３０ml)、続いてトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.３３ｇ、０.３６mmol)を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。３時間後に反応が完了したことがＬＣＭＳで示される。溶媒を真空で除去し、表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル／イソヘキサン４：１)で精製後に得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);8.70(s, 1H), 6.20(m, 1H), 5.85(m, 1H), 5.80(m, 1H), 5.40(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.15(m, 1H), 1.55(s, 18H), [M+H]+ 470。
【０１２４】
工程Ａ４：(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−５−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
ｔ−ブタノール／水(２０mlの１：１混合物)中にジ−Ｂｏｃ−[(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニル]−アミン(１.３０ｇ、２.７７mmol)(１.４９ｇ、３.１７mmol)、メタンスルホンアミド(０.３０ｇ、３.１７mmol)およびAD−mix−α(６.７５ｇ、１.５ｇ／mmol)を含む混合物を、四酸化オスミウム(１.５ml、４％ｗ／ｗの水溶液)で処理する。室温で一夜激しく撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配する。有機部分を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);8.35(s, 1H), 4.80(m, 1H), 4.70(m, 1H), 4.50(m, 1H), 3.85(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.55(m, 1H), 1.55(s, 18H), [M+H]+ 504。
【０１２５】
工程Ａ５：(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロアセテート
ＤＣＭ(４ml)中の(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−５−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(０.５５ｇ、１.０９mmol)の溶液をＴＦＡ(２ml)で処理し、室温で撹拌する。２時間後、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。[M+H]+ 304。
【０１２６】
工程Ａ６：Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド
ＴＨＦ(１０ml)中の(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロアセテート(０.３０４ｇ、１.０mmol)の溶液を、ＤＩＰＥＡ(０.３８７ｇ、３.０mmol)、続いてプロピオニルクロライド(０.０９３ｇ、１.０mmol)で処理する。室温で２時間撹拌後、溶媒を真空で除去し、表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィーで精製後に得る(IsoluteＴＭ C18、０−１００％アセトニトリルの水−０.１％ＴＦＡ溶液)。[M+H]+ 360。
【０１２７】
工程Ａ７：Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド(１６０mg、０.４４mmol)(工程Ａ６)をＴＨＦ(５ml)に、アルゴン雰囲気下、溶解する。ＤＩＰＥＡ(６９mg、０.５３mmol)、続いて２,２−ジフェニルエチルアミン(９６mg、０.４９mmol)を添加し、反応混合物を５０℃で撹拌する。２時間後に反応が完了したことがＬＣＭＳで示される。溶媒を真空で除去し、表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィーで精製後に得る(IsoluteＴＭ C18、０−１００％アセトニトリルの水−０.１％ＴＦＡ溶液)。1H nmr(MeOD, 400 MHz);8.00(s, 1H), 7.40-7.15(m, 10H), 4.75(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.20(m, 3H), 3.95(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.40(q, 2H), 2.10(m, 1H), 1.20(t, 3H), [M+H]+ 521。
【０１２８】
中間体Ａはまた次の方法でも製造し得る：
ＡＡ１：{２−クロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペント−２−エニル]−９Ｈ−プリン−６−イル}−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン
(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−５−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(ＷＯ２００６／０４５５５２の５５頁、実施例４、工程４に記載された方法に従い製造)(１３.０ｇ、２７.６６mmol)を、ＴＨＦ(２５０ml)に、アルゴン雰囲気下溶解する。ジイソプロピルアミン(４.２８ｇ、３３.１９mmol)、続いて２,２−ジフェニルエチルアミン(６.０ｇ、３０.４３mmol)を添加し、反応混合物を５０℃で撹拌する。１８時間後に反応が完了したことがＬＣＭＳで示される。溶媒を真空で除去し、反応混合物をジクロロメタン(２５０ml)および０.１Ｍ  ＨＣｌ(２５０ml)に分配する。有機層を水(２００ml)および塩水(２００ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);8.05(s, 1H), 7.30-7.10(m, 10H), 6.00(m, 1H), 5.70(m, 2H), 5.60(m, 1H), 5.20(m, 1H), 4.30(m, 1H), 4.20(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.40(s, 18H), [M+H]+ 631。
【０１２９】
ＡＡ２：(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペンタン−１,２−ジオール
ＴＨＦ(６０ml)中の{２−クロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペント−２−エニル]−９Ｈ−プリン−６−イル}−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン(２.９ｇ、４.６mmol)の溶液を、４−メチルモルホリンＮ−オキシド(１.１ｇ、９.３mmol)および四酸化オスミウム(４％溶液の水溶液)(６ml)で処理し、混合物を室温で４８時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、残渣を、メタノール：ジクロロメタン(体積で０：１００)から、徐々にメタノール：ジクロロメタン(体積で４：９６)に変える勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。[M+H]+ 665.34
【０１３０】
ＡＡ３：(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロアセテート
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペンタン−１,２−ジオール(１０.３ｇ、１５.５０mmol)をジクロロメタン(５０ml)に溶解する。ＴＦＡ(２５ml)を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。２時間後に反応が完了したことがＬＣＭＳで示される。溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。1H nmr(MeOD, 400 MHz);7.90(s, 1H), 7.30-7.10(m, 10H), 4.65(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.40(m, 1H), 4.20(m, 1H), 4.10(m, 2H), 3.50(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.15(m, 1H), [M+H]+ 465。
【０１３１】
ＡＡ４：Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド
(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロアセテート(９.５０ｇ、１６.４２mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(６.３６ｇ、４９.２７mmol)を、乾燥ＴＨＦ(１５０ml)と共にフラスコに入れる。プロピオニルクロライド(１.５２ｇ、１６.４２mmol)を滴下し、反応混合物を室温で撹拌する。１時間後に反応が完了したことがＬＣＭＳで示される。溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタン(２５０ml)および水(２５０ml)に分配する。有機層を水(２００ml)および塩水(２００ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。固体を１,２−ジクロロエタンから再結晶させて、表題化合物を得る。1H nmr(MeOD, 400 MHz);8.00(s, 1H), 7.40-7.15(m, 10H), 4.75(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.20(m, 3H), 3.95(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.40(q, 2H), 2.10(m, 1H), 1.20(t, 3H), [M+H]+ 521。
【０１３２】
中間体Ｂ
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−クロロ−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド
Ｂ１：
【化５】
2011500630.tif 000009
この化合物を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(中間体Ａ)に準じて、Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド(中間体Ａ６)(工程Ａ７)を(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−５−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体Ａ４)に置き換えて、そして２,２−ジフェニルエチルアミン(工程Ａ７)を(４Ｚ,６Ｚ)−(Ｓ)−フェニラリノール(phenylalinol)に置き換えて製造する。[M+H]+ 619。
【０１３３】
Ｂ２：(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−[６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−クロロ−プリン−９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオールヒドロクロライド
工程Ｂ１の生成物(４０９mg、０.６２mmol)をＭｅＯＨ(３ml)およびジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(２ml)に溶解する。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで真空で濃縮して、表題生成物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。[M+H]+ 419。
【０１３４】
Ｂ３：酢酸{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−クロロ−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル}−メチルエステル
(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−[６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−クロロ−プリン−９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオールヒドロクロライド(中間体Ｂ２)(３２０mg、０.７mmol)をＴＨＦ(３ml)に溶解し、ＴＥＡ(０.９８ml)およびアセトキシアセチルクロライド(７９μl、０.７４mmol)で処理する。反応混合物を室温で１時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18、０−１００％アセトニトリルの水−０.１％ＴＦＡ溶液)で精製後に得る。[M+H]+ 519。
【０１３５】
Ｂ４：Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−クロロ−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド
酢酸{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−クロロ−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル}−メチルエステル(中間体Ｂ３)(１２２mg、０.１９mmol)をＭｅＯＨ(４ml)に溶解し、炭酸カリウム(５３mg)で処理する。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで真空で濃縮して、表題生成物を得て、それをさらに精製せずに使用する。[M+H]+ 477
【０１３６】
中間体Ｃ
{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−カルバミン酸ベンジルエステル
Ｃ１：ジベンジルイミノジカーボネート
ＴＨＦ(１００ml)中のベンジルカルバメート(４.０ｇ、２７mmol)の冷却した(０℃)溶液を、アルゴンの不活性雰囲気下、水素化カリウム(３.２ｇの油中３５％ｗ／ｗ分散、２８mmol)で、少しずつ１０分間にわたり処理する。反応混合物を３０分間室温に温め、その後クロロギ酸ベンジル(５.０ｇ、２９mmol)を添加する。室温で２時間撹拌後、反応を水(２０ml)でクエンチする。ＴＨＦを真空で除去し、得られた混合物をＥｔＯＡｃおよび２Ｍ  ＨＣｌに分配する。有機部分を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮する。得られた油状物を１：３  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、生成物を得て、それをＤＣＭ／イソヘキサンから再結晶して、表題生成物を得る。[M+H]+ 286。
【０１３７】
Ｃ２：中間体Ｃ２の製造
【化６】
2011500630.tif 000010
ＴＨＦ(２０ml)中の炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル(ＷＯ２００６／０４５５５２の５４頁の実施例４、工程２に記載された方法に従い製造)(２.０ｇ、５.８３mmol)、ジベンジルイミノジカーボネート(中間体Ｃ１)(２.２ｇ、７.５８mmol)およびトリフェニルホスフィン(２２９mg、０.９mmol)を含む溶液を室温で３０分間撹拌。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(２３８mg、０.３mmol)を添加し、得られた混合物を室温で１.５時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ(０〜１％ＭｅＯＨの勾配)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。[M+H]+ 538。
【０１３８】
Ｃ３：中間体Ｃ３の製造
【化７】
2011500630.tif 000011
この化合物を、２−クロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペント−２−エニル]−９Ｈ−プリン−６−イル}−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン(ＡＡ１)に準じて、(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−５−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体Ａ４)を中間体Ｃ２に置き換えて製造する。[M+H]+ 699。
【０１３９】
Ｃ４：中間体Ｃ４の製造
この化合物を、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペンタン−１,２−ジオール(ＡＡ２)に準じて、{２−クロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペント−２−エニル]−９Ｈ−プリン−６−イル}−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミンを中間体Ｃ３に置き換えて製造する。[M+H]+ 733。
【０１４０】
Ｃ５：{(Ｒ)−１−[９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アセトニトリル(２ml)中の中間体Ｃ４(１.０３ｇ、１.４mmol)および(３Ｒ)−(＋)−３−(Ｂｏｃ−アミノ)ピロリジン(１.０３ｇ、５.５mmol)の懸濁液をヨウ化ナトリウム(約２mg)で処理し、次いでマイクロ波照射を使用して、Personal Chemistry EmrysTM Optimizerマイクロ波リアクター中で、１６０℃で１時間加熱する。溶媒を真空で除去し、粗残渣をＤＣＭおよび０.２Ｍ  ＨＣｌに分配する。有機層を分離し、水性部分をＤＣＭで抽出する。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得る。[M+H]+ 745。
【０１４１】
Ｃ６：{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−カルバミン酸ベンジルエステル
ＭｅＯＨ(３ml)中の{(Ｒ)−１−[９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体Ｃ５)(１.２４ｇ、１.７mmol)の溶液を、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(５ml)で処理し、室温で２時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18、０−１００％アセトニトリルの水−０.１％ＨＣｌ溶液)で精製する。フラクションを集め、ＭｅＣＮを真空で除去する。残った水性部分を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、表題生成物を得る。[M+H]+ 649。
【０１４２】
中間体Ｄ
３−((Ｒ)−３−ピロリジン−３−イルウレイド)−ベンゼンスルホンアミド
Ｄ１：(３−スルファモイル−フェニル)−カルバミン酸フェニルエステル
ＤＣＭ(２０ml)およびピリジン(１０ml)中のクロロギ酸フェニル(３.６４ml、２９mmol)の懸濁液を０℃に冷却し、次いでＤＣＭ(１０ml)およびピリジン(２０ml)中の３−アミノ−ベンゼンスルホンアミド(５ｇ、２９mmol)の溶液の滴下により処理する。混合物を撹拌し、一夜、室温に温める。溶媒を真空で除去し、得られた油状物を１Ｍ  ＨＣｌおよびＤＣＭに溶解する。白色固体が沈殿し、濾過により回収し、水で洗浄する。固体を真空で乾燥させて、表題化合物を得る。[M+H]+ 293。
【０１４３】
Ｄ２：３−[３−((Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル)−ウレイド]−ベンゼンスルホンアミド
メタノール(１００mL)中の(Ｒ)−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジン(１４.９ｇ、０.０８４mol)の溶液を、(３−スルファモイル−フェニル)−カルバミン酸フェニルエステル(中間体Ｄ１)(２５ｇ、０.０８４mol)の懸濁液に添加する。得られた薄オレンジ色溶液を、２時間還流で撹拌し、次いで室温に冷却し、その後揮発性成分を減圧下除去する。オレンジ色シロップをフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ；ＤＣＭ／メタノール１０：１)で精製して、ベージュ色泡沫固体を得て、それを次工程に使用する。
【０１４４】
Ｄ３：３−((Ｒ)−３−ピロリジン−３−イルウレイド)−ベンゼンスルホンアミド
エタノール(２５０mL)中の３−[３−((Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル)−ウレイド]−ベンゼンスルホンアミド(中間体Ｄ２)(２５ｇ、０.０６７mol)の溶液を窒素でパージし、水酸化パラジウム(２.５ｇ、２０％ｗ／ｗ)を添加する。懸濁液を水素でパージし、水素の陽圧下２４時間撹拌する。セライト(登録商標)(濾過材)を通した濾過、および溶媒の減圧下での除去により、生成物を無色蝋状固体として得る。[M+H]+ 285。
【０１４５】
中間体Ｅ
１−ピリジン−３−イル−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア
この化合物を、中間体Ｄに準じて、３−アミノ−ベンゼンスルホンアミドを４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドに置き換えて製造する。[M+H]+ 285。
【０１４６】
中間体Ｆ
{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−カルバミン酸メチルエステル
この化合物を、Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド(中間体Ａ６)に準じて、プロピオニルクロライドを、クロロギ酸メチルに置き換えて製造する。[M+H]+ 523。
【０１４７】
中間体Ｇ
１,３−ジ(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア
Ｇ１：１,３−ビス−((Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル)−ウレア
ＤＣＭ(１０ml)中に(Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミン(５.０ｇ、２８.４mmol)を含む溶液をＣＤＩ(２.３ｇ、１４.２mmol)で処理し、反応混合物を室温で４８時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解する。この部分を水、続いて塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、表題化合物を薄オレンジ色固体として得る。固体をさらに精製せずに次工程に使用する。
【０１４８】
Ｇ２：１,３−ジ(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア
エタノール(８０ml)中の１,３−ビス−((Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル)−ウレア(中間体Ｇ１)(５.３４ｇ、１４.１mmol)の溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下、水酸化パラジウム炭素(１.０７ｇ)を添加する。反応混合物をアルゴンでパージし、水素雰囲気下に２日間置き、その後、混合物を濾過し、触媒をエタノールで洗浄する。有機部分を合わせ、真空で濃縮して、表題化合物を白色固体として得る。[M+H]+ 199。
【国際調査報告】
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