(57)【要約】  本発明は、疾患または障害、例えば心不全、高脂血症、高コレステロール血症、ゴナドトロピン欠乏症、真性糖尿病、メタボリック症候群、高血糖症、インスリン抵抗性、グルコース不耐症、肥満症、乾癬、アトピー性皮膚炎、およびがんなどの治療のための化合物ならびに方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
ＲＯ（ＣＨ２）ｍＸ        （Ｉ）
（式中、Ｘは、
ＮＨＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯ２）−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３＋、
ＮＨＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３＋Ｙ−、および
ＮＨＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３＋Ｙ−からなる群から選択され；
Ｒは、ＣＨ３（ＣＨ２）ｎ、ＰｈＣ６Ｈ４（ＣＨ２）Ｐ、およびＰｈ（ＣＨ２）ｑからなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−４直鎖もしくは分枝アルキル基であり；
Ｙ−は、陰イオンであり；
ｍは、３〜１４であり；
ｎは、０〜１１であり；
ｐは、０〜６であり；
ｑは、１〜９であり；
ここで、ｍにｎを加えた和は、１０〜１４であり；
ｍにｐを加えた和は、５〜９であり；かつ
ｍにｑを加えた和は、８〜１２である）の化合物；
またはその製薬上許容される塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｒが、ＣＨ３（ＣＨ２）ｎであり；
ｍが、３〜１４であり；
ｎが、０〜１１であり；かつ
ｍにｎを加えた和が、１０〜１４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、ＰｈＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｐであり；
ｍが、３〜９であり；
ｐが、０〜６であり；かつ
ｍにｐを加えた和が、５〜９である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが、Ｐｈ（ＣＨ２）ｑであり；
ｍが、３〜１２であり；
ｑが、１〜９であり；かつ
ｍにｑを加えた和が、８〜１２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
イソブチル（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［３−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキサ−１−イルウレイド］ブチレートホルメート；
（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［３−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキサ−１−イル］ウレイド］ブチレート；
（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［３−［６−（２−フェニルエトキシ）ヘキサ−１−イル］ウレイド］ブチレート；
イソブチル（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［３−（１２−メトキシドデカ−１−イル）ウレイド］ブチレートホルメート；
（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［３−（１２−メトキシドデカ−１−イル）ウレイド］ブチレート；
イソブチル（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［３−（６−ヘプチルオキシヘキサ−１−イル）ウレイド］ブチレートホルメート；
（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［３−（６−ヘプチルオキシヘキサ−１−イル）ウレイド］ブチレート；
イソブチル（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［３−［７−（４−ビフェニルオキシ）ヘプタ−１−イル］ウレイド］ブチレートホルメート；および
（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［３−［７−（４−ビフェニルオキシ）ヘプタ−１−イル］ウレイド］ブチレートからなる群から選択される請求項１に記載の化合物；またはその製薬上許容される塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項６】
【化１】
2011525530.tif 000019
である、請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項７】
【化２】
2011525530.tif 000020
である、請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項８】
【化３】
2011525530.tif 000021
である、請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項９】
【化４】
2011525530.tif 000022
である、請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項１０】
【化５】
2011525530.tif 000023
である、請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項１１】
【化６】
2011525530.tif 000024
である、請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項１２】
【化７】
2011525530.tif 000025
である、請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項１３】
【化８】
2011525530.tif 000026
である、請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項１４】
【化９】
2011525530.tif 000027
である、請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項１５】
式ＩＩ：
Ｒ２−ビフェニル（ＣＨ２）ｖＸ        （ＩＩ）
（式中、Ｘは、
ＮＨＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯ２）−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３＋、
ＮＨＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３＋Ｙ−、および
ＮＨＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３＋Ｙ−からなる群から選択される；
Ｒ１は、Ｃ１−４直鎖もしくは分枝アルキル基であり；
Ｙ−は、陰イオンであり；
Ｒ２は、ＨおよびＣＨ３（ＣＨ２）ｗからなる群から選択され；
ｖは、２〜１０であり；
ｗは、０〜７であり；かつ
ｖにｗを加えた和が、５〜１０である）の化合物；
またはその製薬上許容される塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項１６】
Ｒ２が、Ｈであり；かつ
ｖが、６〜１０である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、ＣＨ３（ＣＨ２）ｗであり；
ｖが、２〜９であり；
ｗが、０〜７であり；かつ
ｖにｗを加えた和が、５〜９である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
イソブチル（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［３−［７−（４−ビフェニリル）ヘプタ−１−イル］ウレイド］ブチレートホルメートおよび
（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［３−［７−（４−ビフェニリル）ヘプタ−１−イル］ウレイド］ブチレートからなる群から選択される請求項１５に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項１９】
【化１０】
2011525530.tif 000028
である、請求項１５に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項２０】
【化１１】
2011525530.tif 000029
である、請求項１５に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項２１】
請求項１または１５に記載の化合物と、製薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２２】
局所投与用に処方された、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１または１５に記載の化合物を含むキット。
【請求項２４】
カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１（ＣＰＴ１）酵素を阻害する方法であって、前記酵素を請求項１または１５に記載の化合物に接触させることを含む、方法。
【請求項２５】
前記酵素が動物の細胞内に存在している、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記酵素が単離された細胞または組織に存在している、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記酵素が、溶液中に存在する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
動物においてカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼに関連する疾病または障害を治療する方法であって、前記動物に有効量の請求項１または１５に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２９】
動物において疾病または障害を治療する方法であって、前記動物に有効量の請求項１または１５に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３０】
前記疾病または障害が、レプチン抵抗性、ゴナドトロピン欠乏症、心不全、虚血、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性リポタンパク質リパーゼ欠損症、高血圧症、無月経症、真性糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型）、メタボリック症候群、高血糖症、インスリン抵抗性、グルコース不耐症、肥満症、多嚢胞性卵巣症候群、過食症、皮膚疾患、およびがんからなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記皮膚疾患が乾癬またはアトピー性皮膚炎である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物が局所に投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
前記化合物が局所に投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
前記動物がヒトである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３５】
前記動物がヒトである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
前記動物が疾病または障害の動物モデルである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３７】
前記動物が疾病または障害の動物モデルである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３８】
前記請求項１または１５の化合物を調製する方法であって、
（ａ）イソブチルカルニチンと対応するイソシアネートを反応させてアミノカルニチンに由来する尿素エステルを形成するステップと、
（ｂ）前記アミノカルニチン由来尿素エステルの前記エステル基を加水分解して一般式ＩまたはＩＩを有する化合物を形成するステップと
を含む、方法。
【請求項３９】
前記イソブチルカルニチンが、（Ｒ）−３−アミノカルニチンイソブチルエステルまたはその製薬上許容される塩である、請求項３８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼを阻害する化合物に関する。本発明はまた、該化合物を含む医薬組成物およびカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼに関連する疾患または障害の治療における該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ）は、数種類の器官において見出され、細胞内小器官、例えばミトコンドリアなどに局在している膜結合長鎖アシルカルニチントランスフェラーゼのファミリーである。ＣＰＴ１は、ミトコンドリア外膜に局在し、長鎖アシルカルニチン、例えばパルミトイルカルニチンなどの形成を触媒する。ＣＰＴ１の３種類の組織特異的イソ型が、肝臓、脳、および筋肉において同定されている。ＣＰＴ１は、長鎖アシルカルニチンの形成を触媒すると、ミトコンドリア内膜タンパク質カルニチン−アシルカルニチントランスロカーゼにより該ミトコンドリア膜を通過して輸送される。ＣＰＴ２は、ミトコンドリア内膜に位置し、長鎖アシルカルニチンの長鎖アシル−コエンザイムＡエステルへの変換を触媒し、次に、長鎖アシル−コエンザイムＡエステルはミトコンドリアマトリックスで酸化されてアセチル−コエンザイムＡとなる。アセチル−コエンザイムＡは、糖新生経路の主要な酵素であるピルビン酸カルボキシラーゼを活性化する。
【０００３】
糖尿病患者は脂肪酸の血中濃度が高いことが報告されている。これらの脂肪酸は、肝臓で酸化されて豊富なアセチル−コエンザイムＡ、ＡＴＰ、およびＮＡＤＨを生成し、その結果、該糖新生経路の過度の刺激および血糖レベルの上昇を生じさせる。従って、ＣＰＴ１の阻害は、アセチル−コエンザイムＡの量を減少させ、結果的に糖新生および血糖レベルを低下させる。
【０００４】
米国特許第６，４４４，７０１号および同第６，３６９，０７３号、国際特許公報ＷＯ２００６／０９２２０４号およびＷＯ２００８／０１５０８１号ならびにＧｉａｎｎｅｓｓｉ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４：２３８２（２００１））には、ＣＰＴ１の阻害剤であるアミノカルニチン誘導体が多数開示される。しかし、当分野においてＣＰＴ１をより効果的に阻害する化合物およびＣＰＴに関連する疾患を治療する方法に対する必要性が依然として残っている。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、次式Ｉ：
ＲＯ（ＣＨ２）ｍＸ        （Ｉ）
（式中、Ｘは、
ＮＨＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯ２）−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３＋、
ＮＨＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３＋Ｙ−、および
ＮＨＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３＋Ｙ−からなる群から選択され；
Ｒは、ＣＨ３（ＣＨ２）ｎ、ＰｈＣ６Ｈ４（ＣＨ２）Ｐ、およびＰｈ（ＣＨ２）ｑからなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−４直鎖もしくは分枝アルキル基であり；
Ｙ−は、陰イオンであり；
ｍは、３〜１４であり；
ｎは、０〜１１であり；
ｐは、０〜６であり；
ｑは、１〜９であり；
ここで、ｍにｎを加えた和は、１０〜１４であり；
ｍにｐを加えた和は、５〜９であり；かつ
ｍにｑを加えた和は、８〜１２である）を有する、ＣＰＴ１の阻害剤である化合物；
またはその製薬上許容される塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体に関する。
【０００６】
式Ｉの化合物の一実施形態では、Ｒは、ＣＨ３（ＣＨ２）ｎであり、ｍは、３〜１４であり、ｎは、０〜１１であり、ｍにｎを加えた和は、１０〜１４である。もう一つの実施形態では、Ｒは、ＰｈＣ６Ｈ４（ＣＨ２）Ｐであり、ｍは、３〜９であり、ｐは、０〜６であり、ｍにｐを加えた和は、５〜９である。さらなる実施形態では、Ｒは、Ｐｈ（ＣＨ２）ｑであり、ｍは、３〜１２であり、ｑは、１〜９であり、ｍにｑを加えた和は、８〜１２である。
【０００７】
本発明はさらに、式ＩＩ：
Ｒ２−ビフェニル（ＣＨ２）ｖＸ        （ＩＩ）
（式中、Ｘは、
ＮＨＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯ２）−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３＋、
ＮＨＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３＋Ｙ−、および
ＮＨＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３＋Ｙ−からなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−４直鎖もしくは分枝アルキル基であり；
Ｙ−は、陰イオンであり；
Ｒ２は、ＨおよびＣＨ３（ＣＨ２）ｗからなる群から選択され；
ｖは、２〜１０であり；
ｗは、０〜７であり；かつ
ｖにｗを加えた和が、５〜１０である）を有する、ＣＰＴ１の阻害剤である化合物；
またはその製薬上許容される塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体に関する。
【０００８】
一実施形態では、Ｒ２は、Ｈであり、ｖは、６〜１０である。もう一つの実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ３（ＣＨ２）ｗであり、ｖは、２〜９であり、ｗは、０〜７であり、かつｖにｗを加えた和は、５〜９である。
【０００９】
本発明はさらに、本発明の化合物および製薬上許容される担体を含む、本質的にそれらからなる、またはそれらからなる医薬組成物に関する。本明細書において、用語「本質的になる」
【００１０】
もう一つの態様として、本発明は、酵素と本発明の化合物を接触させることを含む、ＣＰＴ１を阻害する方法を提供する。該酵素は、動物（例えば、ヒト）の、単離された細胞または組織に、あるいは溶液中に位置し得る。
【００１１】
一態様では、本発明は、動物に有効量の本発明の化合物を投与することによる、ＣＰＴに関連する疾患または障害、例えば糖尿病、高血糖症、癌、または乾癬などを治療する方法を提供する。特定の実施形態では、該化合物は、ＣＰＴ１の活性、例えば、ＣＰＴ１の肝臓イソ型（ＣＰＴ１Ｌ）の活性を低下させる。一実施形態では、化合物は局所に投与される。
【００１２】
もう一つの態様では、本発明は、動物に有効量の本発明の化合物を投与することによる、疾患または障害を治療する方法を提供する。
【００１３】
本発明はさらに、本発明の化合物および／または医薬組成物を含むキットに関する。
【００１４】
さらにもう一つの態様として、本発明は、イソブチルカルニチンと対応するイソシアネートを反応させてアミノカルニチンに由来する尿素エステルを形成し、その後アミノカルニチン由来尿素エステルのエステル基を加水分解して一般式ＩまたはＩＩを有する化合物を形成することにより、本発明の化合物を調製する方法を提供する。
【００１５】
本発明の一実施形態は、ＣＰＴ１の阻害のための薬物の調製における本発明の化合物の使用に関する。本発明のもう一つの実施形態は、ＣＰＴに関連する疾患または障害の治療のための薬物の調製における本発明の化合物の使用に関する。本発明の一実施形態は、ＣＰＴ１の阻害のための本発明の化合物の使用に関する。本発明のもう一つの実施形態は、ＣＰＴに関連する疾患または障害の治療のための本化合物の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書において、「ａ」、「ａｎ」、または「ｔｈｅ」は、１以上のものを意味し得る。例えば、「ａ」で示された細胞は、単一の細胞または多数の細胞を意味し得る。
【００１７】
また、本明細書において、「および／または」とは、１以上の関連する列挙項目のありとあらゆる可能性のある組合せ、ならびに、選択肢に解釈される場合には組合せの欠如（「または」）を指し、かつ包含する。
【００１８】
さらに、用語「約」は、本明細書において、測定可能な値、例えば、本発明の化合物または薬剤の量、用量、時間、温度などを指す場合には、指定された量の±２０％、±１０％、±５％、±１％、±０．５％、またさらには±０．１％の変動を包含することが意図される。
【００１９】
用語「本質的になる」（および文法上の変化形）は、本発明の組成物に適用される時に、組成物が該組成物を物質的に変えるさらなる要素を含まないことを意味する。
【００２０】
本発明は、次式Ｉ：
ＲＯ（ＣＨ２）ｍＸ        （Ｉ）
（式中、Ｘは、
ＮＨＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯ２）−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３＋，
ＮＨＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３＋Ｙ−、および
ＮＨＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３＋Ｙ−からなる群から選択され；
Ｒは、ＣＨ３（ＣＨ２）ｎ、ＰｈＣ６Ｈ４（ＣＨ２）Ｐ、およびＰｈ（ＣＨ２）ｑからなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−４直鎖もしくは分枝アルキル基であり；
Ｙ−は、陰イオンであり；
ｍは、３〜１４であり；
ｎは、０〜１１であり；
ｐは、０〜６であり；
ｑは、１〜９であり；
ここで、ｍにｎを加えた和は、１０〜１４であり；
ｍにｐを加えた和は、５〜９であり；かつ
ｍにｑを加えた和は、８〜１２である）を有する、ＣＰＴ１の阻害剤である化合物；
またはその製薬上許容される塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体に関する。
【００２１】
式Ｉの化合物の一実施形態では、Ｒは、ＣＨ３（ＣＨ２）ｎであり、ｍは、３〜１４であり、ｎは、０〜１１であり、かつ、ｍにｎを加えた和は、１０〜１４である。もう一つの実施形態では、Ｒは、ＰｈＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｐであり、ｍは、３〜９であり、ｐは、０〜６であり、かつ、ｍにｐを加えた和は、５〜９である。さらなる実施形態では、Ｒは、Ｐｈ（ＣＨ２）ｑであり、ｍは、３〜１２であり、ｑは、１〜９であり、かつ、ｍにｑを加えた和は、８〜１２である。その他の実施形態では、ｍは、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４あるいはその中の任意の範囲であり、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１あるいはその中の任意の範囲であり、ｐは、０、１、２、３、４、５、または６あるいはその中の任意の範囲であり、かつ、ｑは、１、２、３、４、５、６、７、８、または９あるいはその中の任意の範囲である。さらなる実施形態では、ｍにｎを加えた和は、１０、１１、１２、１３、または１４あるいはその中の任意の範囲であり、ｍにｐを加えた和は、５、６、７、８、または９あるいはその中の任意の範囲であり、かつ、ｍにｑを加えた和は、８、９、１０、１１、または１２、あるいはその中の任意の範囲である。
【００２２】
式Ｉの化合物の例としては、限定されないが、表１に示されるように、イソブチル（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［３−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキサ−１−イル］ウレイド］ブチレートホルメート、
（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［３−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキサ−１−イル］ウレイド］ブチレート、
（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［３−［６−（２−フェニルエトキシ）ヘキサ−１−イル］ウレイド］ブチレート、
イソブチル（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［３−（１２−メトキシドデカ−１−イル）ウレイド］ブチレートホルメート、
（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［３−（１２−メトキシドデカ−１−イル）ウレイド］ブチレート、
イソブチル（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［３−（６−ヘプチルオキシヘキサ−１−イル）ウレイド］ブチレートホルメート、
（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［３−（６−ヘプチルオキシヘキサ−１−イル）ウレイド］ブチレート、
イソブチル（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［３−［７−（４−ビフェニルオキシ）ヘプタ−１−イル］ウレイド］ブチレートホルメート、および
（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［３−［７−（４−ビフェニルオキシ）ヘプタ−１−イル］ウレイド］ブチレートが挙げられる。
【００２３】
式Ｉの化合物の一実施形態では、ｐは、１〜６である。もう一つの実施形態では、式Ｉの化合物に、（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［３−（７−（４−ビフェニルオキシ）ヘプチル）ウレイド］ブチレートは含まれない。
【００２４】
本発明はさらに、式ＩＩ：
Ｒ２−ビフェニル（ＣＨ２）ｖＸ        （ＩＩ）
（式中、Ｘは、
ＮＨＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯ２）−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３＋、
ＮＨＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３＋Ｙ−、および
ＮＨＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３＋Ｙ−からなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−４直鎖もしくは分枝アルキル基であり；
Ｙ−は、陰イオンであり；
Ｒ２は、ＨおよびＣＨ３（ＣＨ２）ｗからなる群から選択され；
ｖは、２〜１０であり；
ｗは、０〜７であり；かつ
ｖにｗを加えた和が、５〜１０である）を有する、ＣＰＴ１の阻害剤である化合物；
またはその製薬上許容される塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体に関する。
【００２５】
一実施形態では、Ｒ２は、Ｈであり、ｖは、６〜１０である。もう一つの実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ３（ＣＨ２）ｗであり、ｖは、２〜９であり、ｗは、０〜７であり、かつ、ｖにｗを加えた和は、５〜９である。さらなる実施形態では、ｖは、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０あるいはその中の任意の範囲であり、ｗは、０、１、２、３、４、５、６、または７あるいはその中の任意の範囲であり、かつ、ｖにｗを加えた和は、５、６、７、８、９、または１０あるいはその中の任意の範囲である。
【００２６】
本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ２基は、Ｒ２が結合していないフェニル環に対してパラ位のビフェニル基に結合する。その他の実施形態では、Ｒ２基は、オルトまたはメタ位のビフェニル基に結合する。
【００２７】
式ＩＩの化合物の例としては、限定されないが、表１に示されるように、イソブチル（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［３−［７−（４−ビフェニリル）ヘプタ−１−イル］ウレイド］ブチレートおよび（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［３−［７−（４−ビフェニリル）ヘプタ−１−イル］ウレイド］ブチレートが挙げられる。
【表１Ａ】
2011525530.tif 000002
【表１Ｂ】
2011525530.tif 000003
【表１Ｃ】
2011525530.tif 000004
表１：式ＩおよびＩＩの化合物の例
構造
【００２８】
適したＲ１アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルが挙げられる。
【００２９】
Ｙ１は、下に考察される本発明の化合物に対する対イオンを形成する、任意の適した陰イオンであってよい。一実施形態では、Ｙ１は、製薬上許容される陰イオンである。
【００３０】
本発明はまた、式ＩおよびＩＩの化合物の互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体などの光学活性体およびラセミ化合物形態も含む。式ＩおよびＩＩの化合物は、ウレイド基に結合した炭素原子上に不斉中心を有する。本発明の目的において、式ＩおよびＩＩのそれぞれの化合物は、Ｒ，Ｓラセミ混合物として、かつ、別々のＲ異性体およびＳ異性体としての両方で存在することができる。
【００３１】
本発明の化合物は、インビボで活性化合物に変換されるプロドラッグであってよい。用語「プロドラッグ」は、被験体に投与されると、代謝過程または化学過程により化学変換を受けて本発明の化合物をもたらす化合物を意味する。「プロドラッグ」は、（ｉ）その親薬剤化合物の生物活性の一部、全部を保持するか、または全く保持せず、かつ（ｉｉ）被験体において代謝されて親薬剤化合物をもたらすように、化学的に誘導体化された本発明の化合物であってよい。例えば、化合物は、場合により、インビボで異なる置換基、例えば水素などに変換可能である置換基を含む。
【００３２】
本発明の化合物のプロドラッグは、従来のエステルであってもよい。一部の一般的なエステルの例としては、限定されるものではないが、フェニルエステル、脂肪族エステル（Ｃ１−Ｃ２４）、アシルオキシメチルエステル、カルバミン酸塩、アミノ酸エステル、および、基が、アルキル、アリール、アラルキル、アシルオキシアルキル、またはアルコキシカルボニルオキシアルキルである、カルボン酸塩エステルが挙げられる。一実施形態では、該エステルは、Ｃ１からＣ４のエステル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルである。説明される基は例であって、網羅的ではなく、当業者はその他の公知の種類のプロドラッグを調製することができる。適したプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来手順は、例えば、参照によりその全文が本明細書に援用される、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，」ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００３３】
一実施形態では、本発明の化合物は、分子内塩、すなわち、そのＸが、ＮＨＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯ２）−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３＋である、として存在してもよい。用語「分子内塩」とは、双性イオンとして存在する化合物を指し、化合物が負電荷と正電荷の両方を保有することを意味する。その他の実施形態では、本発明は、分子内塩でない、すなわち、そのＸが、ＮＨＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３＋Ｙ−またはＮＨＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３＋Ｙ−である、上記の化合物の塩を包含する。
【００３４】
用語「製薬上許容される塩」とは、親化合物の所望の生物活性を保持し、かつ望ましくない毒物学的影響をそれに付与しない塩を指す。
【００３５】
製薬上許容される塩基付加塩は、金属またはアミン、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属または有機アミンなどと形成することができる。陽イオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。適したアミンの例は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびプロカインである（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，」Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７）参照）。酸性化合物の塩基付加塩は、従来方式で、遊離酸形態と、塩を生成するために十分な量の所望の塩基とを接触させることにより調製される。遊離酸形態は、従来方式で、塩形態と酸を接触させること、および遊離酸を単離することにより再生することができる。遊離酸形態は、極性溶媒においては溶解度などの特定の物理的特性においてそれぞれの塩形態とは多少異なるが、そのほかの点では、該塩は、本発明の目的においてそれらのそれぞれの遊離酸と同等である。本明細書において用いられる「医薬付加加塩」には、本発明の組成物の成分うちの１種類の酸形態の製薬上許容される塩が含まれる。これらには、アミンの有機もしくは無機酸塩が含まれる。好ましい酸塩は、塩酸塩、酢酸塩、サリチル酸塩、硝酸塩およびリン酸塩である。その他の適した製薬上許容される塩は、当業者に周知であり、それには、多様な無機酸および有機酸の塩基性塩が挙げられ、それには、例えば、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸などとの塩基性塩；有機酸、例えばカルボン酸、スルホン酸、スルホもしくはホスホ酸またはＮ−置換スルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、粘液酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、シュウ酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸またはイソニコチン酸などとの塩基性塩；およびアミノ酸、例えば天然に存在するα−アミノ酸、例えばグルタミン酸またはアスパラギン酸などとの塩基性塩、およびまた、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、２−もしくは３−ホスホグリセリン酸塩、グルコース−６−リン酸塩、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸（サイクラミン酸の形態で）との塩基性塩、またはその他の酸有機化合物、例えばアスコルビン酸などとの塩基性塩が含まれる。化合物の製薬上許容される塩はまた、製薬上許容される陽イオンを用いて調製することもできる。適した製薬上許容される陽イオンは、当業者に周知であり、それには、アルカリ陽イオン、アルカリ土類陽イオン、アンモニウム陽イオンおよび第四級アンモニウム陽イオンが挙げられる。炭酸塩または水素炭酸塩もまた可能である。
【００３６】
本発明の化合物は、以下の一般的な方法および手順並びに実施例に記載される方法および手順を用いて、容易に入手可能な出発物質から調製されてもよい。典型的または好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒など）が与えられているところには、特に指定のない限り、その他の実験条件を使用することができることは当然理解される。最適な反応条件は、使用する特定の反応体または溶媒によって変動する可能性があるが、このような条件は、慣習的な最適化手順により当業者が決定できる。
【００３７】
本発明の化合物を調製するためプロセスは、イソブチルカルニチン、例えば（Ｒ）−３−アミノカルニチンイソブチルエステルなどと、対応するイソシアネートを、双極性非プロトン性もしくはプロトン性溶媒、例えばイソブタノールなどの中で、約４℃〜約８０℃の間、例えば約１０℃〜約６０℃の間などの温度にて、約１〜約７２時間の間、例えば約１５〜約４８時間の間など、反応させてアミノカルニチン由来尿素エステルを生じることを含む。
【化１】
2011525530.tif 000005
【００３８】
イソシアネートは、市販のものでもよいし、任意の公知の方法、例えばＤＩＰＥＡの存在下でトリホスゲンを用いて適当なアミンから出発して、所望のイソシアネートを生成する方法などにより生成されてもよい。アミンは、市販のものでもよいし、任意の公知の方法、例えばニトリルの還元により所望のアミンを生成する方法などにより調製されてもよい。アミノカルニチン由来尿素エステルの酸化合物への変換は、アミノカルニチン由来尿素エステルのエステル基を、水性の酸性または塩基性条件下、約１０℃〜約４０℃の間、例えば約１０℃〜約２５℃の間などの温度にて、かつ、約１〜約１２０時間の間、例えば約１５〜約４０時間の間などで加水分解することにより達成することができる。
【化２】
2011525530.tif 000006
【００３９】
一態様では、本発明は、ＣＰＴ１を阻害する方法を提供する。この方法は、該酵素と本発明の化合物を接触させることを含む。この酵素は、動物（例えば、ヒト）の細胞に、単離された細胞または組織に、あるいは、溶液中に位置し得る。ＣＰＴ１は、ＣＰＴ１のいずれのイソ型であってもよく、それには、肝臓、脳、および／または筋肉イソ型が含まれる。化合物は、１種類のイソ型または１種類以上のイソ型を優先的に阻害することができる。
【００４０】
もう一つの態様では、本発明の方法は、ＣＰＴに関連する疾患または障害を治療するための、有効量の式ＩまたはＩＩを有する化合物の投与を提供する。投与される化合物は、ＣＰＴ１の活性を少なくとも約１０％、例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％低下させるために効果的である。一部の実施形態では、ＣＰＴ１の肝臓イソ型（ＣＰＴ１Ｌ）の活性は低減される。一実施形態では、ＣＰＴ１Ｌは、その他のＣＰＴ１酵素と比較して優先的に低減される。
【００４１】
本明細書において用いられる用語「カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼに関連する疾病または障害」とは、ＣＰＴ活性の低下が、有益な（例えば、治療の）効果をもたらすことになる疾病または障害を指す。疾病または障害は、少なくとも一部分、ＣＰＴ１の過剰な活性に起因するもの、例えばＣＰＴ１による長鎖アシルカルニチンの触媒作用に直接関連する疾病または障害などであってもよい。あるいは、疾病または障害は、ＣＰＴ１の活性に間接的に関連するもの、例えばＣＰＴ１活性のレベルを低下させることにより治療可能である症状を有する疾病または障害などであってもよい。
【００４２】
さらなる態様において、本発明は、有効量の式ＩまたはＩＩを有する化合物を、それを必要とする被験体に投与することにより、疾病または障害を治療する方法を提供する。特定の実施形態では、該疾病または障害は、代謝性疾患、例えば真性糖尿病（例えば、Ｉ型またはＩＩ型）、メタボリック症候群、高血糖症、インスリン抵抗性、グルコース不耐症および／または肥満症などであってもよい。その他の実施形態では、該疾病または障害は、レプチン抵抗性、ゴナドトロピン欠乏症、心不全、虚血、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高血圧症、家族性リポタンパク質欠損症（ｆａｍｉｌｉａｌ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）、無月経症、および／または多嚢胞性卵巣症候群である。さらなる実施形態では、該疾病または障害は、過剰増殖性疾患、例えばがん、例えば、肺、結腸、前立腺、乳、脳、頭頚部、卵巣、子宮、または精巣がん、白血病、またはリンパ腫などである。もう一つの実施形態では、該疾病または障害は、皮膚疾患であり、それには、限定されないが、乾癬、挫瘡、日光角化症、アトピー性皮膚炎、皮膚筋炎、酒さ、蕁麻疹、血管性浮腫、脂漏性皮膚炎、皮膚性アトピー（例えば、湿疹）、ダリエー病（Ｄａｒｒｉｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、乾燥症、魚鱗癬（ｉｃｈｔｙｏｓｉｓ）、色素異常症、過角化症、菌状息肉症、扁平苔癬、および表皮の過形成である。皮膚疾患をいう場合、「皮膚」という語は、皮膚疾患が生じる、広がる、かつ／または常在する可能性のある皮膚のあらゆる層を含むことを意味し、それには四肢、体躯、頭部、ならびに粘膜などの皮膚が含まれる。従って、「皮膚」という語は、限定されるものではないが、上皮層および／または真皮層を含むことが意図され、また、下層にある皮下組織が含まれ得る。
【００４３】
本明細書において用いられる、「有効量」とは、所望の効果を生じるために十分な化合物の量を指し、所望の効果とは、場合により治療効果（すなわち治療上有効な量の投与によるもの）である。例えば、「有効量」は、疾病または障害、例えば糖尿病または乾癬などを治療するために十分な量であってよい。一実施形態では、有効量は、ＣＰＴ１活性を少なくとも約１０％、例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上低下させる量である。もう一つの実施形態では、「有効量」は、疾病または障害の少なくとも１つの症状を改善させるために十分な量であってよい。
【００４４】
本明細書において用いられる、用語「治療する」、「治療すること」および「治療」とは、例えば有益な効果であってよい調節効果を、障害、疾患または疾病に罹患している被験体に付与する、あらゆる種類の行為を指し、それには、当分野で周知であるように、被験体の状態の（例えば、１種類以上の症状における）改善、状態の進行の遅延または低下、疾患の発症の予防または遅延、および／または臨床パラメータ、疾患または疾病の変化などが含まれる。
【００４５】
ＣＰＴ１活性は、当分野で周知の方法、例えば分光光度アッセイまたはクロマトグラフィーアッセイなどにより測定することができる。ＣＰＴ１アッセイの例としては、それぞれ参照により本明細書に援用される、米国特許第６，３６９，０７３号およびＫｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２９：４３２６（１９９０）に記載されるものが挙げられる。一実施形態では、化合物のＣＰＴ１活性への効果は、ウィスターラット肝臓ミトコンドリアにおいて検定される。化合物は、ミトコンドリア膜およびミトコンドリア基質（２０μＭ  Ｌ−カルニチン＋Ｌ−［メチル−１４Ｃ］−カルニチン）にバッファー（１３１．２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、０．３１ｍＭ  還元グルタチオン、５ｍＭ  ＡＴＰ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１８．７５ｍＭ  ＫＣｌ、０．００５％  ロテノン、１．２５％  ＢＳＡ）の存在下で添加され、３７℃にて１０分間インキュベートされる。活性は、［１４Ｃ］−パルミトイルカルニチンの定量化により測定される。
【００４６】
本明細書において用いられる「治療上有効な」量は、何らかの改善または利益を被験体にもたらす量である（例えば、糖尿病患者における血糖レベルの低下または乾癬の重篤度の低下）。別の言い方をすれば、「治療上有効な」量は、少なくとも１つの臨床症状において何らかの軽減、緩和、遅延および／または低下をもたらし、かつ／または少なくとも１つの臨床症状の発症または進行を防ぐ量である。本発明の方法により治療することのできる疾患または障害に関連する臨床症状は、当業者に周知である。さらに、治療効果は、何らかの利益が被験体に提供されている限り、徹底的または治癒的である必要がないことを当業者は理解する。
【００４７】
一実施形態では、１より多くの本発明の化合物、例えば、２種類、３種類、４種類以上の化合物が、被験体に投与される。もう一つの実施形態では、本発明の化合物は、別の治療薬、例えば、疾病または障害を治療するために効果的であることの知られているあらゆる薬剤と共に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）被験体に投与される。本明細書において用いられる、「共に」という語は、併用効果を生じるほど十分に近い時間を意味する（つまり、共には、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）であってもよいし、２以上の事象が短い時間内に相互の前後に起こることであってもよい）。その他の薬剤は、本発明の化合物とは別に投与してもよいし、２種類の化合物を単一の組成物に一緒に合わせてもよい。
【００４８】
一実施形態では、治療薬は、皮膚疾患の治療において有用な治療薬である。例えば、本発明の化合物は、マロニルＣｏＡの阻害剤、ステロイド系および／または非ステロイド系化合物を含む抗炎症薬、局所麻酔薬、その他の脂肪酸酸化の阻害剤（例えば、マロニルＣｏＡデカルボキシラーゼ阻害剤またはその他のＣＰＴ１阻害剤）、ビタミンＤ類似体（例えば、カルシポトリエン）、インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、アレファセプト、エファリズマブ、免疫抑制剤（例えば、タクロリムス）、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤（例えば、ＣＣ−１０００４）、ＪＢ−９９１、ＡＮ−０１２８、ＡＮ−２７２８、レチノイド（例えば、タザロテン）、アントラリン、サリチル酸、抗ＩＬ１２抗体、抗ＩＬ２３抗体、抗ＩＬ１５抗体、コールタール、ジトラノール、尿素、ヒイラギメギ（Ｍａｈｏｎｉａ  ａｑｕｉｆｏｌｉｕｍ）、ビタミンＢまたはその誘導体（例えば、ビタミンＢ１２）、抗生物質、抗真菌薬、免疫調節薬（例えば、メトトレキサート、シクロスポリン）、および／あるいは、フマル酸、フマル酸エステルおよび／またはアラキドン酸のブロッカー（例えば、オメガ３脂肪酸）による全身治療と併せて投与することができる。
【００４９】
一実施形態では、本発明の化合物は、抗がん剤、例えば、１）ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）；２）エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシドおよびテニポシド）；３）抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン（ダウノマイシン；ルビドマイシン）、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、およびマイトマイシン（マイトマイシンＣ））；４）酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）；５）生物学的反応修飾物質（例えば、インターフェロン−α）；６）白金配位錯体（例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン）；７）アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）；８）置換尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）；９）メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン（Ｎ−メチルヒドラジン；ＭＩＨ））；１０）タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）；１１）副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン（ｏ，ｐ’−ＤＤＤ）およびアミノグルテチミド）；１２）副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）；１３）プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、および酢酸メゲストロール）；１４）エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロールおよびエチニルエストラジオール）；１５）抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン）；１６）アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロンおよびフルオキシメステロン）；１７）抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミド）：ならびに１８）ゴナドトロピン放出ホルモン類似体（例えば、ロイプロリド）などと併せて投与される。
【００５０】
もう一つの実施形態では、本発明の化合物は、抗糖尿病薬、例えばインスリン、インスリンアゴニスト、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、ＩＧＦアゴニスト、ビグアナイド（例えばメトホルミン（ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ）など）、チアゾリジンジオン（例えばロシグリタゾン（ＡＶＡＮＤＩＡ）、ピオグリタゾン（ＡＣＴＯＳ）、トログリタゾン（ＲＥＺＵＬＩＮ）、エングリタゾン、およびシグリタゾンなど）、ＭＢＸ−１０２（ハロゲン酸塩（ｈａｌｏｇｅｎａｔｅ）の鏡像異性体）、メグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅｓ）（例えばレパグリニド（ＰＲＡＮＤＩＮ）およびナテグリニド（ＳＴＡＲＬＩＸ）など）などを含むインスリン分泌促進薬、スルホニル尿素（例えばトルブタミド、クロルプロパニド（ＤＩＡＢＩＮＡＳＥ）、トラザミド（ＴＯＬＩＮＡＳＥ）、グリブリド（ＭＩＣＲＯＮＡＳＥ、ＤＩＡＢＥＴＡ）、グリピジド（ｇｌｙｐｉｚｉｄｅ）（ＧＬＵＣＯＴＲＯＬ）、およびグリメピリド（ＡＭＡＲＹＬ）など）、およびα−グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース（ＰＲＥＣＯＳＥ）およびミグリトール（ＧＬＹＳＥＴ）など）と併せて投与される。その他の有用な薬剤としては、米国特許第６，７１３，５１４号、同第６，６７７，２９８号、同第６，４６２，０４６号、同第５，９２５，６５７号、および同第５，３２６，７７０号ならびにＣｏｍｂｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０：５５８（２０００）に記載される、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト（ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ、およびＰＰＡＲ−δの選択的アゴニストを含む）が挙げられる。有用なＰＰＡＲ−δ受容体選択的アゴニストとしては、限定されないが、ＧＷ５０１５１６、ＧＷ０７４２、Ｌ−１６５０４１、およびカルバプロスタサイクリンが挙げられる。
【００５１】
本発明は、研究ならびに獣医学および医学用途に使用が見出される。本明細書において用いられる用語「動物」には、鳥類と哺乳類の両方が含まれる。本明細書において用いられる用語「鳥類」には、限定されるものではないが、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラ、シチメンチョウおよびキジが含まれる。本明細書において用いられる用語「哺乳類」には、限定されるものではないが、ヒト、非ヒト霊長類、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ウサギ、げっ歯類（例えば、ラットおよび／またはマウス）などが含まれる。特定の実施形態では、被験体は、疾病または障害、例えば、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼに関連する疾病または障害と診断されたか、またはその疾病または障害のリスクがあると考えられる、ヒト被験体である。
【００５２】
被験体は、疾病または障害、例えば、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼに関連する疾病または障害と診断されたか、またはその疾病または障害のリスクのある被験体であってよい。ヒト被験体としては、新生児、乳児、未成年、および成人が挙げられる。その他の実施形態では、本発明の方法で使用される被験体は、疾病または障害、例えば、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼに関連する疾病または障害の動物モデルである。本発明の化合物を用いて、疾病または障害、例えば、ＣＰＴに関連する疾病または障害を疾患の動物モデルにおいて調査することができ、そのうえ単離された細胞または細胞株において、さらに溶液中でＣＰＴの機能を調査することもできる。
【００５３】
本発明の化合物は、公知の技法に従って、製薬担体に投与用に処方することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（９ｔｈ  Ｅｄ．１９９５）を参照されたい。本発明に従う医薬製剤の製造において、一般に化合物は、とりわけ許容される担体と混合される。当然、担体は、製剤中の他のどの成分とも適合性であるという意味で、許容されるべきであり、かつ、患者に対して有害であってはならない。担体は、固体であっても、液体であっても、またはその両方であってもよく、担体を、化合物とともに単位用量製剤として処方することができる。例えば錠剤は、０．０１重量％または０．５重量％〜９５重量％または９９重量％の化合物を含有することができる。１種類以上の化合物を本発明の製剤中に組み込んでもよく、本発明の製剤は、場合により１種類以上の副成分を含む成分を混合することを含む、周知の薬学技法のいずれかにより調製することができる。
【００５４】
本発明の製剤には、経口、直腸、口内（例えば、舌下）、膣、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）、局所（すなわち、皮膚および／または、気道表面を含む粘膜表面）および経皮投与に適した製剤が含まれるが、どのような場合においても最も適した経路は、治療される状態の性質および重篤度に、かつ、使用される特定の活性化合物の性質によって決まる。
【００５５】
経口投与に適した製剤は、分離した単位、例えば、それぞれが所定量の活性化合物を含有するカプセル剤、カシェ剤、トローチ剤、または錠剤などで；粉剤または顆粒剤として；水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液として；あるいは、水中油型もしくは油中水型乳濁液として提示されてもよい。このような製剤は、化合物と適した担体を会合させる段階を含む、任意の適した製薬法により調製されてもよい（上記のように製剤は１種類以上の副成分を含有してもよい）。一般に、本発明の製剤は、化合物と、液体もしくは微粉化された固体担体あるいはその両方とを均一かつ緊密に混合すること、および次に結果として得られる混合物を必要に応じて成形することにより調製される。例えば、錠剤は、化合物と場合により１種類以上の副成分を含有する粉末または顆粒を、圧縮または成形することにより調製することができる。圧縮錠剤は、適した機械で、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、および／または表面活性剤／分散剤（類）と混合した自由流動形態の化合物、例えば粉末または顆粒などを圧縮することにより調製することができる。成形錠は、適した機械で、不活性液体結合剤で湿らせた粉末の化合物を成形することにより製造することができる。
【００５６】
口内（舌下）投与に適した製剤としては、香味づけられた基剤、通常スクロースおよびアラビアガムまたはトラガカントガム中に化合物を含むトローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）；ならびに、不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアガムなどの中に化合物を含む香錠（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ）が挙げられる。
【００５７】
非経口投与に適した本発明の製剤は、化合物の水性および非水性の滅菌注射液を含み、その調製物は、対象とするレシピエントの血液と等張性であることが好ましい。これらの調製物は、抗酸化剤、緩衝液、制菌剤および、製剤を対象とするレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有してよい。水性および非水性滅菌懸濁液には、沈殿防止剤および増粘剤が含まれてもよい。これらの製剤は、単位／用量または多回用量容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアル中に存在してもよく、かつ、滅菌液体担体、例えば、生理食塩水または注射用水を使用直前に添加することを必要とする、フリーズドライ（凍結乾燥）条件で貯蔵されてもよい。即時注射用溶液および懸濁液は、既に説明した種類の殺菌した粉剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。例えば、本発明の一態様では、１種類以上の化合物を含む、注射用の安定した滅菌組成物が、密封容器中の単位剤形で提供される。該化合物は、適した製薬上許容される担体によって再構成されて、被験体へのその注射に適した液体組成物を形成することのできる凍結乾燥物の形態で提供される。単位剤形は、一般に約０．１ｍｇ〜約１０ｇの化合物を含む。化合物が実質的に水不溶性である場合（例えば、脂質と共役している場合）、十分な量の生理学的に許容される乳化剤を、該化合物を水性担体中に乳化させるために十分な量で用いてもよい。このような有用な乳化剤の一種は、ホスファチジルコリンである。
【００５８】
直腸投与に適した製剤は、単位用量の坐剤として提示されることが好ましい。これらは、化合物を１種類以上の従来型固体担体、例えば、カカオバターと混合すること、および次に結果として得られる混合物を成形することにより、調製することができる。
【００５９】
化合物は、局所に投与してもよく、公知の技法に従って製薬担体中で局所投与用に処方することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００）を参照されたい。適した無毒の製薬上許容される局所用担体は、局所製剤処方の当業者には明らかである（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ  ｌａｔｅｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ  参照）。さらに、適した担体、吸収促進剤、保湿剤、接着剤などの選択は、一般に活性化合物および特定の局所製剤の性質によって決まることは、当業者には当然理解される。
【００６０】
局所製剤は、当分野で公知である。局所投与に適した医薬組成物としては、限定されるものではないが、ローション、液体、クリーム、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、軟膏（ｓａｌｖｅ）、乳濁液、乳（ｍｉｌｋ）、粉末、含浸パッド、溶液、スプレー、懸濁液またはゲルが挙げられる。さらに、医薬組成物は、シャンプー、コンディショナー、ヘアトニック、ヘアスプレー、またはヘアフォームの形態をとってよい。活性化合物は、懸濁液または溶液として存在してもよい。使用することのできる担体としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮促進剤、およびそれらの２種類以上の組合せが挙げられる。
【００６１】
活性化合物は、場合により当分野で公知のような持続放出および／または制御放出のために、例えば脂質または高分子ミクロスフェアまたはナノスフェアまたは小胞として、あるいは高分子パッチまたはヒドロゲルとして処方されてよい。疾病または障害に対する処置仕様（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ）にもよるが、最適な処方は、有効量の製剤を送達するための良好な皮膚浸透性および皮膚沈着を有することになる。
【００６２】
経皮投与に適した製剤は、レシピエントの表皮に長期間の間密着したままでいるのに適した個別のパッチとして提示されてよい。また、経皮投与に適した製剤は、イオン導入法により送達されてもよく（例えば、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．３：３１８（１９８６）参照）、一般に場合により緩衝された化合物の水溶液の形態をとる。適した製剤は、クエン酸塩またはビス／トリスバッファー（ｐＨ６）またはエタノール／水を含み、０．１〜０．２Ｍの有効成分を含有する。
【００６３】
本発明の化合物はまた、嗅部および／または洞部に投与されてもよい。化合物の送達は、点鼻剤、鼻腔スプレー、またはエアロゾルの形態であってもよい。
【００６４】
さらに、本発明は、本明細書に開示される化合物のリポソーム製剤を提供する。リポソーム懸濁液を形成するための技術は、当分野で周知である。化合物が水性溶解性材料の形態である場合、従来のリポソーム技術を用いて、それと同じものを脂質小胞に組み込むことができる。そのような場合、化合物の水溶性に起因して、化合物は、リポソームの親水性の中心もしくはコアの内部に実質的に組み入れられることになる。用いる脂質層は、どのような従来組成であってもよく、コレステロールを含有してもよいし、コレステロールフリーであってもよい。関心対象の化合物が水不溶性である場合、やはり従来のリポソーム形成技術を用いて、化合物をリポソームの構造を形成する疎水性の脂質二重層の内部に実質的に組み入れることができる。化合物が本来、両親媒性である場合は、化合物は、分子の親油性部分がリポソームの脂質二重層に組み入れられ、分子の親水性部分が二重層の外面および／または内面から伸びるように位置することができる。いずれの場合でも、生成されるリポソームは、標準的な超音波処理および均質化法の使用により、サイズを小さくすることができる。
【００６５】
当然、本明細書に開示される化合物を含有するリポソーム製剤を凍結乾燥させて、製薬上許容される担体、例えば水などで再構成されてリポソーム懸濁液を生成することのできる、凍結乾燥物を生成することができる。
【００６６】
その他の医薬組成物は、水性基剤乳濁液など、本明細書に開示される化合物から調製することができる。そのよう場合、組成物は、所望の量の化合物を乳化するために十分な量の製薬上許容される乳化剤を含有することになる。特に有用な乳化剤としては、ホスファチジルコリンおよびレシチンが挙げられる。
【００６７】
化合物に加えて、医薬組成物は、その他の添加剤、例えばｐＨ調整添加剤などを含有してもよい。特に、有用なｐＨ調節剤としては、酸、例えば塩酸など、塩基または緩衝液、例えば乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、またはグルコン酸ナトリウムなどが挙げられる。さらに、組成物は、微生物防腐剤を含有してもよい。有用な微生物防腐剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびベンジルアルコールが挙げられる。微生物防腐剤は、一般に、製剤が多回用量用に設計されたバイアル中に収容されている場合に用いられる。当然、示されるように、本発明の医薬組成物は、当分野で周知の技法を用いて凍結乾燥することができる。
【００６８】
その使用が本発明の範囲内である、任意の１種類の化合物の治療効果のある投薬量は、化合物によって、かつ患者によって多少変動し、例えば患者の年齢および状態ならびに送達の経路などの要因によって決まる。そのような投薬量は、当業者に公知の日常的な薬理学的手順に従って決定されてよい。一般的な提案として、塩を用いる場合も含めて、すべての重量を活性化合物の重量に基づいて算出する場合、約０．００１または０．０１から約２５０または５００ｍｇ／ｋｇの投薬量が治療効力を有する。経口投与には約１ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇの投薬量を用いることができる。一般に、筋肉注射には約０．１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇの投薬量を用いることができる。局所投与には、局所的に許容される媒体中の活性化合物が約０．００１％から約５０％（ｗ／ｗ）、例えば、約０．０１％〜約１０％の投薬量を用いることができる。急性の状態には、治療の持続期間は、通常１日１回、２〜３週間、または状態が本質的に制御されるまでである。慢性の状態には、治療の持続期間は、１、２、３、４、５、または６ヶ月またはそれ以上の、あるいは必要に応じて不確定な期間であり得る。治療は、１日１回よりも高い頻度（例えば、１日に２回、３回、または４回）で投与されてもよいし、１日１回よりも低い頻度（例えば、隔日、３日ごと、４日ごと、５日ごと、または６日ごと、または週に１回、２週に１回、３週に１回、または４週に１回）で投与されてもよい。治療は、一定の期間（例えば、１、２、３、または４週以上）であってよく、その後に治療を行わない期間（例えば、１、２、３、または４週以上）が続き、その後治療が再び開始される。このパターンまたはその変形は、必要に応じて繰り返されてもよい。低頻度で低用量の投与を、疾患の再発の発生率を予防または低下させるために予防的に使用してよい。
【００６９】
本発明のもう一つの態様は、本発明の化合物を含むキットに関する。キットは、化合物自体または化合物を含む医薬組成物を含んでもよい。キットは、単一の化合物または２種類以上の異なる化合物を、別々の容器中に、かつ／または１つの容器に貯蔵されて含むことができる。キットは、本発明の化合物と共に使用するためのその他の成分をさらに含むことができる。その他の成分の例としては、限定されないが、その他の治療薬、緩衝液、溶液、シリンジなどが挙げられる。キットは、１種類以上の容器、例えばバイアル、チューブなどを受けるために区分された、担体、パッケージおよび／または容器を含むことができ、その容器はそれぞれ、別々の要素のうちの１つを含む。
【００７０】
本発明は、以下の限定されない実施例においてより詳細に説明される。
【実施例１】
【００７１】
（Ｒ）−３−アミノカルニチンイソブチルエステル塩化物塩酸塩の調製
【化３】
2011525530.tif 000007
（Ｒ）−３−アミノカルニチン塩化物塩酸塩（５．１ｇ、２１．８９ミリモル）を、メタノール中のＤｏｗｅｘ５５０Ａ（ＯＨ）樹脂で３０分間処理した。濾過により樹脂を取り出し、遊離塩基の溶液を濃縮して、無色のシロップ剤を基本的に定量的収率で得た。遊離塩基をイソブタノール（１００ｍＬ）に再び溶解した。塩化チオニル（９．８ｍＬ、１３１．３３ミリモル）を滴加し、すぐに混合物を９０℃まで１４時間加熱した。発生した塩化水素および二酸化硫黄を隔離するための吸収装置（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｔｒａｉｎ）が必要であった。溶媒を真空除去した。得られる淡黄色の油状物質にエーテルを添加するとすぐに無色固体の沈殿が起こった。これを流動する窒素流下で回収して真空乾燥した。得られる吸湿性の粉末（６．０４ｇ、９６％）を、アルゴン雰囲気下、栓の付いた容器に貯蔵した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９８５（ｍ／ｚ＝２１７）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｄＪ＝６．５５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．５５，１．７７Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２（ｓ，９Ｈ）、２．９６−２．８７（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）、０．７６（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ）。
【実施例２】
【００７２】
イソブチル（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［３−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキサ−１−イル］ウレイド］ブチレートホルメートの調製
【化４】
2011525530.tif 000008
＜中間体６−（４−フェニルブトキシ）ヘキサンニトリルの調製＞
水素化ナトリウム（油中６０％、４８０ｍｇ、１．２ミリモル）を、Ｎ２下で氷冷しながらＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に懸濁した。４−フェニル−１−ブタノール（１．５４ｍＬ、１ミリモル）を、約５分にわたり添加した。さらに３０分間攪拌した後、６−ブロモヘキサンニトリル（１．５９ｍＬ、１．２ミリモル）を一滴ずつ導入した。添加が完了した後、混合物を室温まで到達させ、１９時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を添加した。懸濁した固体が溶解すると、溶液を酢酸エチルで抽出した（３×２５ｍＬ）。合した有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて淡黄色の自由流動性の油状物質を得た。ＳｉＯ２でのクロマトグラフィー（イソへキサン−２０％酢酸エチル／イソへキサン勾配）により、６−（４−フェニルブトキシ）ヘキサンニトリルを無色の油状物質として得た（９７３ｍｇ、４０％）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．３５分、ｍ／ｚ＝２６８．０６（ＭＮａ＋）、２４５．９５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｍ，３Ｈ）、３．３１（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝６．３，５．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．８１（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）、１．６２−１．４０（ｍ，１０Ｈ）。
【００７３】
＜中間体６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミンの調製＞
６−（４−フェニルブトキシ）ヘキサンニトリル（１．７６ｇ、７．１８ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２下、水素化リチウムアルミニウム（０．７５ｇ、１９．７５ミリモル）の同じ溶媒（１０ｍＬ）中の冷却攪拌懸濁液に滴加した。添加が完了した後、混合物を５０℃まで１６時間加熱し、次いで氷／水中で冷却した。０．５Ｍの水酸化カリウム溶液（２０ｍＬ）を、起沸が鎮まるまで慎重に添加し、その後残留溶液を連続的に流した。得られる乳濁液（ｍｉｌｋｙ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）を、室温にて２時間攪拌し、その後セライトに通して濾過した（不溶性物質の圧縮を避けるために時折攪拌を要する）。濾液を２Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。２ＮのＮａＯＨの添加により水相を塩基性にし、酢酸エチルでさらに抽出した（５×２０ｍＬ）。これらの抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて淡黄色の油状物質０．５３ｇを得た（３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２３−７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．１３−７．０６（ｍ，３Ｈ）、３．３６−３．２６（ｍ，４Ｈ）、２．９２−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．６０−２．４８（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６２−１．４２（ｍ，７Ｈ）、１．３２−１．２６（ｍ，３Ｈ）。
【００７４】
＜中間体６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルイソシアネートの調製＞
トリホスゲン（０．１７７ｇ、０．３９６ミリモル）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミン（０．２６６ｇ、１．０６９ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．４０９ｍＬ、２．３５ミリモル）の同じ溶媒（２．５ｍＬ）中の溶液を３０分にわたり滴加した。添加が完了した後、混合物を室温にて１時間攪拌し、次いで溶媒を真空除去した。残渣をエーテル（１０ｍＬ）で３０分間処理した。不溶性の固体を濾過により取り出し、エーテルで洗浄した。合した濾液および洗液を真空濃縮し、標題化合物を無色の油状物質として得（０．１７０ｇ、５８％）、それをそのまま次に進めた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２３−７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．１３−７．０７（ｍ，３Ｈ）、３．３７−３．２６（ｍ，４Ｈ）、２．９０−２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６０−２．５２（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．４３（ｍ，８Ｈ）、１．３５−１．２６（ｍ，４Ｈ）。
【００７５】
＜イソブチル（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［３−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキサ−１−イル］ウレイド］ブチレートホルメートの調製＞
粗イソシアネート（１７０ｍｇ、０．６１８ミリモル）、（Ｒ）−３−アミノカルニチンイソブチルエステル塩化物塩酸塩（２６８ｍｇ、０．９２７ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（２３６μＬ、１．３６０ミリモル）を、イソブタノール（５ｍＬ）中、室温にて合し、約２４時間攪拌した。溶媒を真空除去した。残渣を含水アセトニトリルに溶かし、分取ＨＰＬＣに供した。適切な画分を合し、蒸発させて、標題化合物を無色の油状物質、２２ｍｇ（７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２３−７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．１３−７．０９（ｍ，３Ｈ）、４．７７−４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．３４−４．２５（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６０、６．５３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６０，６．５９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０（ｓ，９Ｈ）、３．１２−３．００（ｍ，２Ｈ）、２．７４−２．５３（ｍ，４Ｈ）、１．８４（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）、１．６５−１．３７（ｍ，８Ｈ）、１．３０−１．２０（ｍ，４Ｈ）、０．８４（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，６Ｈ）。
【実施例３】
【００７６】
（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［３−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキサ−１−イル］ウレイド］ブチレート分子内塩の調製
【化５】
2011525530.tif 000009
イソブチル（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［３−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキサ−１−イル］ウレイド］ブチレートホルメート（２２ｍｇ、０．０４２ミリモル）（実施例２由来）およびＤｏｗｅｘ５５０Ａ（ＯＨ）（２００ｍｇ）をイソブタノール中で合し、室温にて３８時間攪拌した。濾過により樹脂を取り出し、さらなるイソブタノール（５ｍＬ）で洗浄した。合した濾液および洗液を蒸発させ、残渣を５０％含水アセトニトリルに溶かした。約１６時間の凍結乾燥により、無色のガム、８．２ｍｇ（４５％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．９１分（ｍ／ｚ＝８７１．２５、４５６．１３、３７７．１０）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．１７−７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．０９−７．０２（ｍ，３Ｈ）、４．４５−４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６０，９．３５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ，３．３０（ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｓ，９Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３−２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．１８（ｍ，１４Ｈ）。
【実施例４】
【００７７】
（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［３−［６−（２−フェニルエトキシ）ヘキサ−１−イル］ウレイド］ブチレート分子内塩の調製
【化６】
2011525530.tif 000010
＜中間体６−（２−フェニルエトキシ）ヘキサニトリルの調製＞
水素化ナトリウム（油状物質中６０％、１．３８ｇ、３４．３８ミリモル）を、Ｎ２下で氷冷しながらＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）に懸濁した。２−フェニルエタノール（３．４３ｍＬ、２８．６５ミリモル）を約５分にわたり添加した。さらに３０分間攪拌した後、６−ブロモヘキサンニトリル（４．５６ｍＬ、３４．３８ミリモル）を一滴ずつ導入した。添加が完了した後、混合物を室温まで到達させ、１９時間攪拌した。その後、混合物を５０℃まで３時間加熱し、次いで室温にてさらに１８時間加熱した。水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）でさらに抽出した。合した有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて淡黄色の自由流動性の油状物質を得た。ＳｉＯ２でのクロマトグラフィー（イソへキサン−２０％酢酸エチル／イソへキサン勾配）により、標題化合物を無色の油状物質（１．５５ｇ、２５％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．０１分、ｍ／ｚ＝２１７．９２，１５４．６７，１４５．７９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２４−７．１１（ｍ，５Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３−２．２０（ｍ，３Ｈ）、１．６２−１．４０（ｍ，１０Ｈ）。
【００７８】
＜中間体６−（２−フェニルエトキシ）ヘキシルアミンの調製＞
６−（２−フェニルエトキシ）ヘキサニトリル（１．３８ｇ、６．３７６ミリモル）を無水メタノール（３０ｍＬ）に溶解し、氷／水中で冷却した塩化ニッケル（０．４１３ｇ、３．１８８ミリモル）を一度に加えた。水素化ホウ素ナトリウム（１．６５１ｇ、４４．６３２ミリモル）を一部分ずつ添加した（最初の添加時、混合物は黒色に変化し、激しく起沸した）。添加が完了した後、混合物を室温にして３．５時間攪拌した。さらなる０．４１３ｇの塩化ニッケルおよび０．７０７ｇの水素化ホウ素ナトリウムをこの時点で添加した。室温にてさらに１９時間後、混合物をメタノール（５０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）パッドに通して濾過した。濾過ケーキをメタノールで洗浄した。合した濾液および洗液を真空濃縮して、淡緑色のスラリーを得、それを塩酸で室温にて１時間処理した。セライトによる濾過の後、淡緑色の溶液を３０％水酸化アンモニウム溶液で処理してｐＨ９とした（約ｐＨ７．５で色が青色に変化）。塩基性溶液をジクロロメタンで抽出した（５×３０ｍＬ）。合した抽出物をブライン（２０ｍＬ、飽和）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて淡黄色の油状物質、０．９５８ｇ（％）を得た。
【００７９】
＜中間体６−（２−フェニルエトキシ）ヘキシルイソシアネートの調製＞
トリホスゲン（０．４７５ｇ、１．６０ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ、無水）溶液に、６−（２−フェニルエトキシ）ヘキシルアミン（０．２６６ｇ、１．０６９ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．４０９ｍＬ、２．３５ミリモル）の同じ溶媒（２．５ｍＬ）中の溶液を３０分にわたり滴加した。添加が完了した後、混合物を室温にて１時間攪拌し、次いで溶媒を真空除去した。残渣を、１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗イソシアネートを黄色の油状物質、４８６ｍｇ（９１％）として得た。
【００８０】
＜（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［３−［６−（２−フェニルエトキシ）ヘキサ−１−イル］ウレイド］ブチレート分子内塩の調製＞
（Ｒ）−３−アミノカルニチン（２３３ｍｇ、０．９５７ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、６−（２−フェニルエトキシ）ヘキシルイソシアネート（１２２ｍｇ、０．４９ミリモル）の同じ溶媒（１ｍＬ）中の溶液を添加した。混合物を室温にて約２４時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をアセトン（１０ｍＬ）で処理した。不溶性の画分をデカントして不溶性材料から除去し、溶媒を蒸発させた。残渣は、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）により測定して標題化合物を６０〜８０％の間の純度で含有していた：７．３０−７．１７（ｍ，５Ｈ）、４．６８−４．７１（ｍ，１Ｈ）、３．６７−３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．４７−３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，９Ｈ）、３．１４−３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．６８−２．６０（ｍ，２Ｈ）、１．０６０−１．４４（ｍ，４Ｈ）、１．４２−１．３１（ｍ，４Ｈ）。
【実施例５】
【００８１】
イソブチル（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［３−（１２−メトキシドデカ−１−イル）ウレイド］ブチレートホルメートの調製
【化７】
2011525530.tif 000011
＜中間体１２−ヒドロキシドデカンニトリルの調製＞
１１−ブロモ−１−ウンデカノール（５．２４ｇ、２０．５５ミリモル）、シアン化カリウム（１．６３ｇ、２５．０５ミリモル）およびヨウ化ナトリウム（０．６３ｇ、４．１８ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中で合し、この混合物を９０℃まで約４８時間加熱した。フラスコを冷却し、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。得られる溶液をジクロロメタンで抽出した（１０×２５ｍＬ）。合した有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、橙色の油状物質を得た。ＳｉＯ２でのクロマトグラフィー（イソへキサン−２０％酢酸エチル／イソへキサン勾配）により、標題化合物を無色の油状物質、１．３１ｇ（３３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．６８（ｍ），２Ｈ）、２．３４（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）、１．９３（ｂｓ，１Ｈ）、１．６８−１．２８（ｍ，１８Ｈ）。
【００８２】
＜中間体１２−メトキシドデカンニトリルの調製＞
１２−ヒドロキシドデカンニトリル（１．３ｇ、６．６７ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、この溶液を氷／水中で冷却した。水素化ナトリウム（０．３２ｇ、８．８９ミリモル）を２０分にわたり一部分ずつ添加した。添加が完了した後、混合物をＮ２下室温にて２．５時間攪拌した。ヨードメタン（０．５５ｍＬ）を一度に添加し、攪拌をさらに１９時間継続した。粗混合物を塩化アンモニウム（２０ｍＬ、飽和）で処理し、相を分離した。水相をさらに酢酸エチルで抽出し（３×１０ｍＬ）、合した有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、黄色の油状物質を得た。クロマトグラフィー（イソへキサン−３０％酢酸エチル／イソへキサン勾配）により、標題化合物を無色の油状物質、３７５ｍｇ（２７％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．４４分（ｍ／ｚ＝２４７．８４、２１１．９３、１７９．８７）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．３５（ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８−１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．５８−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３４−１．２４（ｍ，１２Ｈ）。
【００８３】
＜中間体１２−メトキシドデカ−１−イルアミンの調製＞
１２−メトキシドデカンニトリル（０．３７５ｇ、１．７７７ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、冷却した、水素化リチウムアルミニウム（０．１８６ｇ、４．８８７ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中攪拌懸濁液に滴加した。添加が完了した後、混合物を６０℃まで１８時間加熱し、次いで氷／水中で冷却した。０．５Ｍ水酸化カリウム溶液（２０ｍＬ）を、起沸が鎮まるまで慎重に添加し、その後残留溶液を連続的に流し入れた。得られる乳濁液を室温にて２時間攪拌し、その後セライトに通して濾過した。（不溶性物質の圧縮を避けるために時折攪拌を要する）。濾過ケーキを大量にジクロロメタンで洗浄した。合した濾液および洗液を分液し、水相をジクロロメタンで抽出した（２×２０ｍＬ）。合した有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮させて、標題化合物を白色の固体、２６４ｍｇ（６９％）として得た。ＬＣＭＳ（ＴＩＣ）：Ｒｔ＝１．８５（ｍ／ｚ＝４２９．２０，２３１．８４，２１５．８７。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．２９（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ）、１．５２−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．２５−１．１５（ｍ，１６Ｈ）。
【００８４】
＜中間体１２−メトキシドデカ−１−イルイソシアネートの調製＞
トリホスゲン（０．０９９ｇ、０．３３２ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ、無水）中溶液に、１２−メトキシドデカ−１−イルアミン（０．１９３ｇ、０．８９８ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．３４３ｍＬ、１．９７５ミリモル）の同じ溶媒（５ｍＬ）中の溶液を３０分にわたり滴加した。添加が完了した後、混合物を室温にて１時間攪拌し、次いで溶媒を真空除去した。残渣をエーテル（１０ｍＬ）で３０分間処理した。不溶性の固体を濾過により取り出し、エーテルで洗浄した。合した濾液および洗液を真空濃縮し、標題化合物を淡黄色の油状物質として得（０．１６１ｇ、７４％）、それをそのまま次に進めた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．３５−３．２８（ｍ）、３．２６（ｓ）、３．２４−３．２０（ｍ）、１．５８−１．４５（ｍ）、１．２７−１．１５（ｍ）。
【００８５】
＜イソブチル（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［３−（１２−メトキシドデカ−１−イル）ウレイド］ブチレートホルメートの調製＞
粗１２−メトキシドデカ−１−イルイソシアネート（０．１７０ｍｇ、０．６６４ミリモル）、（Ｒ）−３−アミノカルニチンイソブチルエステル塩化物塩酸塩（０．２８８ｇ、０．９９６ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．２５４ｍＬ、１．４６１ミリモル）を、イソブタノール（５ｍＬ）中室温にて合し、攪拌しながら１９時間６０℃まで加熱した。溶媒を真空除去した。残渣を含水アセトニトリルに溶かし、分取ＨＰＬＣに供した。適切な画分を合し、蒸発させて、標題化合物を無色の油状物質、０．０８２ｇ（２７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．７２（ｂｓ，１Ｈ）、４．３０−４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６１，６．５７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６１，６．５７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．１９−３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．７７−２．６５（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．５７，１Ｈ）、１．５９−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４９−１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．３３−１．２１（ｍ，２Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ）。
【実施例６】
【００８６】
（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［３−（１２−メトキシ−１−ドデシル）ウレイド］ブチレート分子内塩の調製
【化８】
2011525530.tif 000012
イソブチル（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［３−（１２−メトキシ−１−ドデシル）ウレイド］ブチレートホルメート（０．０８２ｇ、０．１６６ミリモル）（実施例５由来）およびＤｏｗｅｘ５５０Ａ（ＯＨ）（０．４０ｇ）を、イソブタノール（５ｍＬ）中で合し、室温にて３８時間攪拌した。濾過により樹脂を取り出し、さらなるイソブタノール（５ｍＬ）で洗浄した。合した濾液および洗液を蒸発させ、残渣を５０％含水アセトニトリルに溶かした。約１６時間の凍結乾燥により、無色の固体、０．０４８ｇ（７２％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．９５分（ｍ／ｚ＝８０３．３４、４０２．１１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：４．４３（ｂｓ，１Ｈ）、３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５４，９．３５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３９，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８（ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、３．０９（ｓ，９Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８−２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．５０−１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．２４−１．１８（ｍ，１６Ｈ）。
【実施例７】
【００８７】
イソブチル（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［３−（６−ヘプチルオキシヘキサ−１−イル）ウレイド］ブチレートホルメートの調製
【化９】
2011525530.tif 000013
＜中間体６−ヘプチルオキシヘキシルイソシアネートの調製＞
トリホスゲン（０．３１０ｇ、１．０３ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ、無水）中溶液に、６−ヘプチルオキシヘキシルアミン（０．６００ｇ、２．８ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１．０７ｍＬ、６．１４ミリモル）の同じ溶媒（４０ｍＬ）中の溶液を３０分にわたり滴加した。添加が完了した後、混合物を室温にて１時間攪拌し、次いで溶媒を真空除去した。残渣をエーテル（４０ｍＬ）で３０分間処理した。不溶性の固体を濾過により取り出し、エーテルで洗浄した。合した濾液および洗液を真空濃縮し、標題化合物を黄色の不透明な油状物質（０．５８ｇ、８６％）として得、それを直接加工した。
【００８８】
イソブチル（Ｒ）４−トリメチルアンモニオ−３−［３−（６−ヘプチルオキシヘキサ−１−イル）ウレイド］ブチレートホルメートの調製
６−ヘプチルオキシヘキシルイソシアネート（０．５８ｇ、２．４０ミリモル）、（Ｒ）−３−アミノカルニチンイソブチルエステル（１．０４ｇ、３．６ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．９２ｍＬ、５．３ミリモル）を、イソブチルアルコール（２０ｍＬ）中で合し、室温にて１８時間攪拌した。溶媒を真空除去し、淡黄色の不透明な油状物質が残った。この残渣の約三分の一を、分取逆相ＨＰＬＣに供した。適切な画分を合し、蒸発させ、標題化合物を無色の油状物質、０．１９ｇ（約５８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：４．７０−４．６４（ｍ，１Ｈ）、３．９６−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６４，９．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６−３．４１（ｍ，４Ｈ）、３．２４（ｓ，９Ｈ）、３．１５−３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．７６−２．６３（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）、１．６２−１．５３（ｍ，４Ｈ）、１．５２−１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．４２−１．２９（ｍ，１２Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ）、０．９２（ｔ．Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例８】
【００８９】
（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［３−（６−ヘプチルオキシヘキサ−１−イル）ウレイド］ブチレートの調製
【化１０】
2011525530.tif 000014
イソブチル（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［３−（６−ヘプチルオキシヘキサ−１−イル）ウレイド］ブチレートホルメート（９０ｍｇ、０．１８２ミリモル）（実施例７由来）をイソブチルアルコール（５ｍＬ）に溶解した。Ｄｏｗｅｘ５５０Ａ（ＯＨ）樹脂（９００ｍｇ）を添加し、混合物を室温にて１６時間かき混ぜた。溶媒を真空除去した。残渣を５０％含水アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、１５時間凍結乾燥させ、標題化合物を無色の固体、６１ｍｇ（７７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：４．４６−４．３９（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６４、９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６４、１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，４Ｈ）、３．０９（ｓ，９Ｈ）、３．０１（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７−２．２６、ｍ，２Ｈ）、１．４９−１．４２（ｍ，４Ｈ）、１．４０−１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．３０−１．１９（ｍ，１２Ｈ）、０．８０（ｔ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例９】
【００９０】
イソブチル（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［３−［７−（４−ビフェニルオキシ）ヘプタ−１−イル］ウレイド］ブチレートホルメートの調製
【化１１】
2011525530.tif 000015
＜中間体７−（４−ビフェニルオキシ）ヘプタンニトリルの調製＞
４−ヒドロキシビフェニル（１１．１ｇ、６５．４ミリモル）および炭酸カリウム（１３．６ｇ、９８．１ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中で合し、９０℃まで加熱した。７−ブロモヘプタンニトリル（９．８ｍＬ、６５．４ミリモル）を一滴ずつ導入した。添加が完了した後、温度を８時間１１０℃に調節し、次いでさらに６５時間５０℃に調節した。混合物を冷却し、不溶性材料を濾過により取り出した。濾過ケーキをＤＭＦで洗浄し、合した濾液および洗液を氷（約２００ｇ）に注いだ。即座に濃い沈殿が生じた。これを回収し、ジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解した。溶液をブライン（１００ｍＬ、飽和）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮させて灰白色の固体、１９．７５ｇ（理論値より大きい；組み込まれた溶媒に起因）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．６５（ｍ／ｚ＝２９６．９７（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）、２７９．９０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５０−７．４１（ｍ，４Ｈ  ０  ７．３７−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．９１−６．８８（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５０−１．４４（ｍ，４Ｈ）。
【００９１】
＜中間体７−（４−ビフェニルオキシ）−１−アミノヘプタンの調製＞
７−（４−ビフェニルオキシ）ヘプタンニトリル（１９．７０ｇ、６５．４ミリモルと仮定（以前の反応からの理論的回収率に相当））を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、冷却した水素化リチウムアルミニウム（６．９５ｇ、１７５．２ミリモル）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中攪拌懸濁液に滴加した。添加が完了した後、混合物を、６０℃まで１８時間加熱し、次いで氷／水中で冷却した。０．５Ｍ水酸化カリウム溶液（２０ｍＬ）を、起沸が鎮まるまで慎重に添加し、その後残留溶液を連続的に流し入れた。得られる乳濁液を室温にて２時間攪拌し、その後セライトに通して濾過した。（不溶性物質の圧縮を避けるために時折攪拌を要する）。濾過ケーキを大量にジクロロメタンで洗浄した。合した濾液および洗液を分液し、水相をジクロロメタンで抽出した（２×１００ｍＬ）。合した有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮させて、標題化合物を淡黄色の固体、１２．０ｇ（６５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４９−７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．９１−６．８６（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝７．３３，７．０７Ｈｚ）２．６２−２．５７（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．６９（ｍ，４Ｈ）、１．４５−１．３７（ｍ，４Ｈ）。
【００９２】
＜中間体７−（４−ビフェニルオキシ）−１−ヘプチルイソシアネートの調製＞
トリホスゲン（０．１１０ｇ、０．３７ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ、無水）中溶液に、７−（４−ビフェニルオキシ）−１−アミノヘプタン（０．２８３ｇ、１．０ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．３８ｍＬ、２．２ミリモル）の同じ溶媒（２０ｍＬ）中の溶液を３０分にわたり滴加した。添加が完了した後、混合物を室温にて１時間攪拌し、次いで溶媒を真空除去した。残渣をエーテル（２０ｍＬ）で３０分間処理した。不溶性の固体を濾過により取り出し、エーテルで洗浄した。合した濾液および洗液を真空濃縮し、標題化合物を黄色の不透明なガム（０．１０６ｇ、３４％）として得、それを直接加工した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４９−７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．９１−６．８７（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）、３．２２（ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．４９−１．２５（ｍ，８Ｈ）。
【００９３】
＜イソブチル（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［３−［７−（４−ビフェニルオキシ）ヘプタ−１−イル］ウレイド］ブチレートホルメートの調製＞
７−（４−ビフェニルオキシ）−１−ヘプチルイソシアネート（０．０８８ｇ、０．２８５ミリモル）、（Ｒ）−３−アミノカルニチンイソブチルエステル（０．１２３ｇ、０．４２７ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．１０７ｍＬ、０．６２７ミリモル）を、イソブチルアルコール（２０ｍＬ）中で合し、室温にて４８時間攪拌した。溶媒を真空除去した。残渣をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解し、分取逆相ＨＰＬＣに供した。適切な画分を合し、蒸発させて、標題化合物を、静置して凝固する無色の油状物質、０．０４２ｇ（２８％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．２４分（ｍ／ｚ＝５２６）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．４７（ｂｓ，１Ｈ）、７．６０−７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．４４−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．０２−６．９６（ｍ，２Ｈ）、４．７２−４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４−３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．６８−３．６０（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝１３．１３，９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝１３．３９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２（ｓ，９Ｈ）、３．１８−３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．０−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．８４−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．４８（ｍ，４Ｈ）、１．４６−１．３６（ｍ，４Ｈ）。
【実施例１０】
【００９４】
（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［３−［７−（４−ビフェニルオキシ）ヘプタ−１−イル］ウレイド］ブチレート分子内塩の調製
【化１２】
2011525530.tif 000016
イソブチル（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［３−（７−（４−ビフェニルオキシ）ヘプタ−１−イル）ウレイド］ブチレートホルメート（０．０２ｇ、０．０３８ミリモル）（実施例９由来）を、イソブチルアルコール（１ｍＬ）に溶解させた。Ｄｏｗｅｘ５５０Ａ（ＯＨ）樹脂（０．２０ｇ）を添加し、混合物を室温にて１５時間かき混ぜた。濾過により樹脂を取り出し、さらなるイソブタノール（２ｍＬ）で洗浄した。合した濾液および洗液を真空除去した。残渣を５０％含水アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、１５時間凍結乾燥させて、標題化合物を無色の固体、９．４ｍｇ（５３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．４８−７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．３２−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．１４（ｍ，１Ｈ）、６．９０−６．８５（ｍ，２Ｈ）、４．４７−４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３９、９．１０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９（ｓ，９Ｈ）、３．０２（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２．３３−２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．４４−１．３５（ｍ，４Ｈ）、１．３４−１．２４（ｍ，４Ｈ）。
【実施例１１】
【００９５】
イソブチル（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［３−［７−（４−ビフェニリル）ヘプタ−１−イル］ウレイド］ブチレートホルメートの調製
【化１３】
2011525530.tif 000017
＜中間体（６−フタルイミドヘキシル）トリフェニルホスホニウムブロミドの調製＞
トリフェニルホスフィン（６．４２ｇ、２４．５０ミリモル）を、Ｎ−（６−ブロモヘキシルフタルイミド）（５．１７ｇ、１６．６７ミリモル）のトルエン（１００ｍＬ）中溶液に添加した。得られる透明な溶液を、還流まで約１８時間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を超音波照射下、エーテルで約３０分間処理した。得られる粉末を濾過により回収し、エーテルで洗浄し、次いで真空乾燥させた。収量３．３ｇ（３４％）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．０６（ｍ／ｚ＝４９２．０７）。ＮＢ。この材料は感知できるほどに吸湿性である。
【００９６】
＜中間体［１−（４−ビフェニリル）−７−フタルイミド］−１−ヘプテンの調製＞
（６−フタルイミドヘキシル）トリフェニルホスホニウムブロミド（２．５ｇ、４．３７ミリモル）を、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に懸濁し、−７８℃に冷却した。カリウムｔ−ブトキシド（０．８８ｇ、７．８６ミリモル）を一度に加えた。２０分後、４−ビフェニルカルボキシアルデヒド（０．９６ｇ、５．２４ミリモル）を一度に加えた。混合物を室温にさせた後、Ｎ２下、攪拌しながら約１６時間還流まで加熱した。水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。水相をさらに酢酸エチルで抽出し（２×３０ｍＬ）、合した有機相を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ、飽和）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して黄色のシロップを得た。イソへキサン−２０％酢酸エチル／イソへキサン勾配を用いるＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにより、低い収量（２１８ｍｇ、１３％）の、トリフェニルホスフィンオキシドを組み込んだ標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６４−７．５６（ｍ，４Ｈ）、７．４８−７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．３８−７．３３（ｍ，３Ｈ）、６．４６（ｄｔ，Ｊ＝１１．６２，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６９（ｄｔ，Ｊ＝１１．６２，７．０７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０（ｑｄ，Ｊ＝７．３３，１．７７Ｈｚ，２Ｈ）、１．７８−１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４７−１．３９（ｍ，２Ｈ）。
【００９７】
＜中間体７−（４−ビフェニリル）−１−アミノヘプタンの調製＞
［１−（４−ビフェニリル）−７−フタルイミド］−１−ヘプテン（２１８ｍｇ、０．５５４ミリモル）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解した。１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）を活発に流動する窒素流下で添加した。フラスコを水素でフラッシし、次いで同じ気体の正圧下で約１６時間攪拌しながら維持した。多重溶出ＴＬＣ（１０％酢酸エチル／イソへキサン）による分析により、この時間の後のアルケンの不在が明らかとなった。セライトパッドに通して触媒を濾過し、パッドをエタノールで洗浄した（２×５ｍＬ）。合した濾液および洗液を、９０℃のヒドラジン一水和物（０．２６ｍＬ）で２４時間処理した。フラスコを冷却し、得られる沈殿物を濾過により取り出した後、エタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。合した濾液および洗液を真空濃縮して、標題化合物を無色の固体、１４４ｍｇ（９７％（微量のフタラジンを含有した））として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．０２分（ｍ／ｚ＝４９２．０７，２６８．０６）（数ある中で）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．６３−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．５６−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．４７−７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）、１．７４−１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．４６−１．３９（ｍ，６Ｈ）。
【００９８】
中間体７−（４−ビフェニリル）−１−ヘプチルイソシアネートの調製
トリホスゲン（０．０７４ｇ、０．２５０ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ、無水）中溶液に、７−（４−ビフェニリル）−１−アミノヘプタン（０．１８１ｇ、０．６７７ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．４９ミリモル）の同じ溶媒（２０ｍＬ）中の溶液を３０分にわたり滴加した。添加が完了した後、混合物を室温にて２時間攪拌し、次いで溶媒を真空除去した。残渣をエーテル（２０ｍＬ）で３０分間処理した。不溶性の固体を濾過により取り出し、エーテルで洗浄した。合した濾液および洗液を真空濃縮し、標題化合物を黄色の油状物質として得（０．０６７ｇ、３４％）、それを直接加工した。
【００９９】
イソブチル（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［３−［７−（４−ビフェニリル）ヘプタ−１−イル］ウレイド］ブチレートホルメートの調製
７−（４−ビフェニリル）−１−ヘプチルイソシアネート（０．０６７ｇ、０．２２８ミリモル）、（Ｒ）−３−アミノカルニチンイソブチルエステル（０．０９９ｇ、０．３４２ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．０８７ｍＬ、０．５０２ミリモル）を、イソブチルアルコール（５ｍＬ）中で合し、４０℃にて１８時間攪拌した。溶媒を真空除去した。残渣をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解し、分取逆相ＨＰＬＣに供した。適切な画分を合し、蒸発させて、標題化合物を無色の固体、０．０２１ｇ（１８％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．２４分（ｍ／ｚ＝５２６）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．６０−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．５３−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４４−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ）、４．６８−４．６１（ｍ，１Ｈ）、３．９３−３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８９，９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，９Ｈ）、３．１０（ｔｄ，Ｊ＝６．５７，１．７７Ｈｚ，２Ｈ）、２．７２−２．６０（ｍ，４Ｈ）、１．９１（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝１．６８−１．６１（ｍ，２Ｈ，１．５０−１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．６１（ｍ，６Ｈ）。
【実施例１２】
【０１００】
（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［３−［７−（４−ビフェニリル）ヘプタ−１−イル］ウレイド］ブチレート分子内塩の調製
【化１４】
2011525530.tif 000018
イソブチル（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［３−（７−（４−ビフェニリル）ヘプチル）ウレイド］ブチレートホルメート（０．０１８ｇ、０．０３２ミリモル）（実施例１１由来）を、イソブチルアルコール（２ｍＬ）に溶解した。Ｄｏｗｅｘ５５０Ａ（ＯＨ）樹脂（０．２０ｇ）を添加し、混合物を室温にて６０時間かき混ぜた。濾過により樹脂を取り出し、イソブタノール（２ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空除去した。残渣を５０％含水アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、１５時間凍結乾燥し、標題化合物を無色の固体、０．０８ｇ（５５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．６２−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．５３−７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ，２Ｈ）、４．５４−４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６４、９．３５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６、（ｓ，９Ｈ）、３．１０（ｔｄ，Ｊ＝６．８２，０．７６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，７．３２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６−２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．４９−１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．２７（ｍ，６Ｈ）。
【実施例１３】
【０１０１】
皮膚浸透試験
インビトロの皮膚浸透試験は、Ｂｒｏｎａｕｇｈ  Ｆｌｏｗ−Ｔｈｒｕ拡散セルおよび／またはＦｒａｎｚ静的拡散セルを用いて、本発明の化合物を含有する製剤で実施する。この製剤は、約１ｍＣｉの放射標識された薬物を含有する（その放射標識はトリチウムまたは炭素−１４であってもよい）。それぞれの製剤の約１０〜２０ｇを準備する。製剤は、単一のドナーからのデルマトームで採取された（ｄｅｒｍａｔｏｍｅｄ）腹部ヒト皮膚を用いて試験する。皮膚は、均一性および完全性を確保するよう調製される。インビトロ試験では、該皮膚の様々な層上および層内の薬物沈着、ならびに製剤に２４時間曝露した後の皮膚の薬物浸透が調べられる。製剤への２４時間の曝露後、皮膚表面から残留用量を３回までの反復的なテープストリッピングにより除去し、残った表皮を物理的な手段により真皮から分離する。分析は、液体シンチレーション計数を用いて、拡散セル洗液、皮膚表面のテープストリッピング、ならびに表皮、真皮、およびレセプター液で実施する。
【実施例１４】
【０１０２】
製剤試験
本発明の化合物を含有する製剤を試験して、製剤からの化合物のインビトロ放出を測定する。それぞれの製剤の約２０ｇを準備する。この試験は、合成膜（Ｔｕｆｆｒｙｎ  ＨＴ−４５０、２５ｍｍ、孔径０．４５μｍ）および適当なレセプター溶液を用いて実施する。放出試験は、Ｆｒａｎｚ静的拡散セルを用いて無限用量で（セルあたり製剤約１．５ｍＬ）６時間実行される。レセプター流体サンプルは、１、２、３、４、および６時間に手作業で回収する。レセプター流体サンプルは、回収され、標識され、ＨＰＬＣ分析またはその他の適当な方法による分析濃度決定を受ける。
【０１０３】
前述の内容は本発明を例証するものであり、本発明を限定すると解釈されるべきではない。本発明は、次の特許請求の範囲により定義される、該特許請求の範囲の等価物もそれに含められる。
【国際調査報告】
2011525530.tif 000030