(57)【要約】複数のカプセル部（その少なくとも１つは、胃腸環境中に放出される物質を含有する）および２つの隣接カプセル部と相互連結している少なくとも１つのリンクコンポーネントを含む、マルチパートカプセル、例えば、剤形が提供される。少なくとも１つのカプセル部は、移動性ポリマー、例えば、胃腸環境中で形状、形態または構造を変化させる、例えば、胃ｐＨに暴露された場合、および／またはその内部を暴露するために腸ｐＨにおいて、分散可能な、溶解可能な、崩壊可能な、破損可能な、膨潤可能な、部分的にまたは完全に可溶な、破砕可能な、あるいはそうでなければ変化可能なポリマーであるポリマーから形成される。カプセル部は、組立て剤形中で一緒に連結されている。リンクコンポーネントには、物質の放出を制御するために２つの隣接カプセル部の内部を流動している少なくとも１つの開口部が含まれる。
2011500626.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１移動性ポリマーから形成される第１カプセル部であって、第１物質を受け取るように構成される第１内部チェンバーを定義する第１カプセル部；
第２カプセル部であって、第２物質を受け取るように構成される第２内部チェンバーを定義する第２カプセル部；
リンクコンポーネントであって、第１カプセル部の末端部および第２カプセル部の末端部に固定して相互連結されるリンクコンポーネント；および
リンクコンポーネント内に配置され、第１および第２内部チェンバーを流動している少なくとも１つの開口部であって、少なくとも１つの開口部を介して第２物質の放出速度を制御するように寸法を合わせ、配置されている少なくとも１つの開口部を含む、カプセル。
【請求項２】
第２物質の放出速度が、少なくとも１つの開口部のサイズまたは構造の少なくとも１つの機能として調節される、請求項１記載のカプセル。
【請求項３】
少なくとも１つの開口部が複数の開口部であり、第２物質の放出が複数の開口部の量の機能として調節される、請求項１記載のカプセル。
【請求項４】
第１物質および第２物質が医薬物質である、請求項１記載のカプセル。
【請求項５】
第２カプセル部が第２移動性ポリマーから形成され、第１および第２移動性ポリマーが、胃腸環境内を移動するように構成される、請求項１記載のカプセル。
【請求項６】
第１および第２移動性ポリマーが、各々、各第１および第２内部を胃腸環境に暴露するために溶解、崩壊、膨潤、分散、破砕、または破損するように構成される、請求項５記載のカプセル。
【請求項７】
第１移動性ポリマーが、第２移動性ポリマーより早期に胃腸環境に移動するように構成される、請求項５記載のカプセル。
【請求項８】
第２物質が、第１移動性ポリマーが、少なくとも１つの開口部を胃腸環境に暴露するために移動した後および第２移動性ポリマーが、第２内部を胃腸環境に暴露するために移動する前に少なくとも１つの開口部を介して胃腸環境中に放出できる、請求項７記載のカプセル。
【請求項９】
リンクコンポーネントが、第３移動性ポリマーから形成される、請求項１記載のカプセル。
【請求項１０】
少なくとも１つの開口部が、胃腸環境中に放出可能な物質で閉鎖されている、請求項１記載のカプセル。
【請求項１１】
第１モードでは、胃腸環境内に移動する前に少なくとも１つの開口部を被覆するように構成され、第２モードでは、胃腸環境中に移動した後に少なくとも１つの開口部を被覆しないように構成された移動性ポリマーから製造されるフィルムをさらに含む、請求項１記載のカプセル。
【請求項１２】
充填カプセルの製造方法であって、
第１ポリマーから形成された第１カプセル部であって、第１内部チェンバーを有する第１カプセル部を提供すること；
第１内部チェンバーを第１物質で充填すること；
リンクコンポーネントであって、第１内部チェンバーを流動しているその中に複数の開口部を有するリンクコンポーネントを第１カプセル部の末端部に取り付けること；
第２内部チェンバーを有する第２カプセル部を提供すること；
第２物質で第２内部チェンバーを充填すること；および
リンクコンポーネントを第２カプセル部の末端部に取り付けることを含む、方法。
【請求項１３】
第２カプセル部が、第２ポリマーから形成され、第１および第２ポリマーが、胃腸環境中を移動する、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
第１および第２移動性ポリマーが、各々、各第１および第２内部を胃腸環境に暴露するために溶解、崩壊、膨潤、分散、破砕、または破損するように構成される、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
リンクコンポーネントを第１カプセル部の末端部に取り付けることが、リンクコンポーネントおよび第１カプセル部の溶接を含む、請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
リンクコンポーネントを第１カプセル部の末端に取り付けることが、第１カプセル部が胃腸環境内で膨潤する場合に分離できるように構成されるインターフェアレンスフィットを提供することを含む、請求項１２記載の方法。
【請求項１７】
複数の物質の投与方法であって、
リンクコンポーネントによって連結される少なくとも２つの部分を有するカプセルを提供すること；
第１カプセル部であって、第１移動性ポリマーから製造される第１カプセル部の形態を変化させることによって胃腸環境中に第１物質を放出すること；
リンクコンポーネントの少なくとも１つの開口部を介して第２物質の一部を流出させることによって胃腸環境中に第２カプセル部から第２物質の一部を放出すること；および
第２カプセル部であって、第２移動性ポリマーから製造される第２カプセル部の形態を変化させることによって胃腸環境中に残りの第２物質を放出することを含む、方法。
【請求項１８】
第１物質の放出が、第１内部を胃ｐＨの範囲内に暴露することを含む、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
残りの第２物質の放出が、第２内部を腸ｐＨの範囲内に暴露することを含む、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
第２物質の一部の放出が、実質的に第１内部が暴露される場合に開始する、請求項１７記載の方法。
【請求項２１】
第２物質の一部の放出が、実質的に第２内部が暴露されるまで第１内部が暴露された後に少なくとも１つの開口部を介して胃腸環境中に第２物質を持続的に放出することを含む、請求項１７記載の方法。
【請求項２２】
残りの第２物質が、少なくとも１つの開口部を介して放出される第２物質の一部より多い、請求項１７記載の方法。
【請求項２３】
リンクコンポーネントの少なくとも１つの開口部を介して第２物質の一部を流出させることによって胃腸環境中に第２カプセル部から第２物質の一部を放出する前に、第３物質の形態を少なくとも１つの開口部を実質的に阻止するように構成された第１モードから、少なくとも１つの開口部を開口するように構成された第２モードに変化させることをさらに含む、請求項１７記載の方法。
【請求項２４】
マルチポーションカプセルのリンクコンポーネントであって、
第１カプセル部の内部の末端壁を形成するように構成された第１表面部；
第２カプセル部の内部の末端壁を形成するように構成された第２表面部；および
胃腸環境中に第２内部に含有される物質の放出を制御するように構成された複数の開口部を含む、リンクコンポーネント。
【請求項２５】
複数の開口部の少なくとも１つが、形状が実質的に伸長している横断面を含む、請求項２４記載のリンクコンポーネント。
【請求項２６】
複数の開口部の少なくとも１つが、第１表面部から第２表面部まで実質的に円筒型である、請求項２４記載のリンクコンポーネント。
【請求項２７】
複数の開口部の少なくとも１つが、形状が実質的に円形である横断面を含む、請求項２４記載のリンクコンポーネント。
【請求項２８】
複数の開口部が、少なくとも第１サブセットおよび第２サブセットを含み、第１サブセットが、第２サブセットの各開口部より小さい横断面を各々有する複数の開口部を含むところの、請求項２４記載のリンクコンポーネント。
【請求項２９】
リンクコンポーネントに連結している第１カプセル部が、環境中で溶解、崩壊、膨潤、分散、破砕、または破損する場合に、複数の開口部が環境に暴露される、請求項２４記載のリンクコンポーネント。
【請求項３０】
第１および第２カプセル部が、各々、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネ―ト、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびアクリルまたはメタクリル酸系ポリマーからなる群より選択される移動性ポリマーから形成される、請求項２４記載のリンクコンポーネント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００７年１０月１５日に出願された米国仮特許出願番号第６０／９６０，７９８号について優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、経口投与用の２つまたは複数のカプセル部を有する、具体的には、２つまたは複数のカプセル部内に含有される物質を段階的に放出させる、マルチパートカプセルに関する。
【背景技術】
【０００３】
カプセル、例えば、医薬カプセルが、よく知られており、一般的には、経口投与を目的とする。かかるカプセルは、典型的には、ゼラチンなどの経口摂取可能なポリマー材料のエンベロープ壁を含むが、カプセル壁の他の材料、例えば、スターチおよびセルロース系ポリマーもまた知られている。かかるカプセルは、一般的には、乾燥が可能な、カプセル形成剤上にフィルムを形成することによって製造される柔軟な壁を有する。例えば、親水性ポリマー−水混合物から射出成形によって製造される剛壁カプセルは、典型的には、ゼラチン、スターチ、および他のポリマーから製造されるカプセルを含み、それらもまた知られている。異なる部分が、異なるポリマーから製造されることによって異なる物質放出特性を有し、異なる物質または処方を含有しうるタイプのものを含む、マルチパートカプセルも知られている。薬物物質が固体溶液として分散、内蔵または溶解される、固体ポリマーのマトリックスを含むカプセルもまた知られている。かかるマトリックスは、射出成形プロセスによって形成されうる。例えば、ＷＯ０１／０８６６６、ＷＯ０２／０６０３８５、ＵＳ２００４／０１１５２５６、ＵＳ２００６／００４９３１１、ＷＯ０２／０６０３８４、ＵＳ２００３／００６８３６９、ＵＳ２００４／０１６６１５３、ＷＯ０４／０１０９７８、ＵＳ２００６／００５７２０１、ＷＯ０５／００９３８０、ＵＳ２００５／０１７５６８７、ＷＯ０５／０８９７２６、ＵＳ２００５／０２４９８０７、ＵＳ６０／９６８，３８３、およびＵＳ６１／０６１，２７５を参照、その各々の開示は、出典明示により本明細書の一部とする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ０１／０８６６６
【特許文献２】ＷＯ０２／０６０３８５
【特許文献３】ＵＳ２００４／０１１５２５６
【特許文献４】ＵＳ２００６／００４９３１１、
【特許文献５】ＷＯ０２／０６０３８４
【特許文献６】ＵＳ２００３／００６８３６９
【特許文献７】ＵＳ２００４／０１６６１５３
【特許文献８】ＷＯ０４／０１０９７８
【特許文献９】ＵＳ２００６／００５７２０１
【特許文献１０】ＷＯ０５／００９３８０
【特許文献１１】ＵＳ２００５／０１７５６８７
【特許文献１２】ＷＯ０５／０８９７２６
【特許文献１３】ＵＳ２００５／０２４９８０７
【特許文献１４】ＵＳ６０／９６８，３８３、
【特許文献１５】ＵＳ６１／０６１，２７５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、とりわけ、患者の特有の投与要件に適した投与のためにより優れた柔軟性、具体的には、その中に含有される物質の段階的な放出を提供する代替的なかつ改良されたマルチパートカプセルを提供することである。本発明の他の目的および利点は、以下の記述から明らかであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明によれば、複数のカプセル部であって、その少なくとも１つは胃腸環境中に放出される物質を含有するカプセル部および２つの隣接カプセル部と相互連結する少なくとも１つのリンクコンポーネントを含むカプセルが提供される。少なくとも１つのカプセル部は、移動性ポリマー、すなわち、胃腸環境中で形状、形態または構造を変化させる、例えば、胃ｐＨに暴露された場合に、および／またはそれによりその内部を暴露するために腸ｐＨにおいて、分散可能な、溶解可能な、崩壊可能な、破損可能な、膨潤可能な、部分的にまたは完全に可溶な、破砕可能な、あるいはそうでなければ変化可能なポリマーから形成される。カプセル部は、組立て剤形において一緒に連結されている。リンクコンポーネントには、物質の放出を制御するために２つの隣接カプセル部の内部を流動している少なくとも１つの開口部が含まれる。
【０００７】
リンクコンポーネント中の１つまたは複数の開口部は、有利なことには、第２カプセル部中の物質の放出のタイミングの調整および制御を可能にする。１つまたは複数の開口部の量、大きさ、構造、およびさらなる特性は、第１カプセル部中の物質の放出のタイミングに関する第２カプセル部中の物質の放出のタイミングに影響を及ぼす。
【０００８】
本発明の第１の実施態様において、カプセルは、第１移動性ポリマーから形成される第１カプセル部を含む。第１カプセル部は、第１物質を受け取るように構成された第１内部チェンバーを定義する。カプセルはまた、第２物質を受け取るように構成された第２内部チェンバーを定義する第２カプセル部を含む。カプセルはまた、第１カプセル部の末端部および第２カプセル部の末端部を固定して相互連結するリンクコンポーネントを含む。カプセルは、リンクコンポーネント中に配置される少なくとも１つの開口部をさらに含む。少なくとも１つの開口部は、第１および第２内部チェンバーを流動している。少なくとも１つの開口部は、少なくとも１つの開口部を介して第２物質の放出のタイミングを制御するために寸法を合わせて（dimensioned）、配置されている。
【０００９】
本発明の第２の実施態様において、カプセルの製造方法は、第１ポリマーから形成される第１カプセル部を提供することを含む。第１カプセル部は、第１内部チェンバーを有する。該方法はまた、第１内部チェンバーを第１物質で充填し、リンクコンポーネントを第１カプセル部の末端部に取り付けることを含む。リンクコンポーネントは、第１内部チェンバーを流動するその中に少なくとも１つの開口部を有する。該方法はまた、第２内部チェンバーを有する第２カプセル部を提供することを含む。該方法は、第２内部チェンバーを第２物質で充填し、リンクコンポーネントを第２カプセル部の末端部に取り付けることをさらに含む。
【００１０】
本発明の第３の実施態様において、複数の物質の投与方法は、リンクコンポーネントによって連結される少なくとも２つの部分を有するカプセルを提供することを含む。該方法は、第１カプセル部の形態を変化させて、第１物質を胃腸環境中に放出することを含む。第１カプセル部は、第１移動性ポリマーから製造される。該方法はまた、リンクコンポーネントの少なくとも１つの開口部を介して一部の第２物質を流出させることによって第２カプセル部から一部の第２物質を胃腸環境中に放出することを含む。該方法は、第２カプセル部の形態を変化させて、残りの第２物質を胃腸環境中に放出することをさらに含む。第２カプセル部は、第の移動性ポリマーから製造される。
【００１１】
本発明の第４の実施態様において、リンクコンポーネントは、第１カプセル部の内部の末端壁を形成するように構成された第１表面部を含む。リンクコンポーネントはまた、第２カプセル部の内部の末端壁を形成するように構成された第２表面部を含む。リンクコンポーネントは、第２カプセル部の内部に含有される物質の胃腸環境への放出を制御するように構成された複数の開口部をさらに含む。
【００１２】
本発明は、この度、図１〜図３を例示として記載するであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は本発明のカプセルの縦断面図を示す。
【図２】図２は図１のカプセルの断面図を示す。
【図３】図３は図１のカプセルの組立て順序を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
図１を参照すると、カプセル１０、例えば、患者に投与可能な剤形は、組立てられたカプセルにて直線的に配置される第１カプセル部１２、第２カプセル部２４、およびリンクコンポーネント３６を含むことを示している。カプセル部１２および２４ならびにリンクコンポーネント３６は、各々、実質的に円筒周（cylindrical circumference）を含む。あるいは、カプセル部１２および２４ならびにリンクコンポーネント３６は、各々、非円筒周、例えば、楕円形、卵型、長方形、または他の適当な形状を含む。
【００１５】
第１カプセル部１２は、実質上タブ形状であり、ベース壁１４および実質的に円筒状の外壁１６を含む。ベース壁１４は、外壁１６の末端部を閉じ、ベース壁１４および外壁１６は、第１カプセル部１２の内部１８を定義する。内部１８は、その中に物質２０を含有しうる。物質２０は、医薬物質またはプラセボ物質でありうる。ベース壁１４によって閉じられていない外壁１６の末端部は、開いており、フランジ２２を含みうる。外壁１６の開端部は、リンクコンポーネント３６に取り付けられるように構成される。あるいは、外壁１６は、実質的に、楕円形、卵型、長方形、または他の適当な形状でありうる。
【００１６】
第２カプセル部２４は、第１カプセル部１２と実質的に同様でありうる。第２カプセル部２４は、実質的に円筒状の外壁２８の末端部を閉じるベース壁２６を含む。ベース壁２６および外壁２８は、その中の物質３２を含有しうる第２カプセル部２４の内部３０を定義する。物質３２は、医薬物質またはプラセボ物質であってもよく、物質２０と同一タイプまたは種類の物質であってもなくてもよい。外壁２８の開端部は、フランジ３４を含み、リンクコンポーネント３６に取り付けられるように構成される。あるいは、外壁２８は、実質的に、楕円形、卵型、長方形、または他の適当な形状でありうる。
【００１７】
カプセル部１２および２４の外壁１６および２８は、リンクコンポーネント３６に取り付けられるように構成される末端部にて最大の横断面を有する浅い円錐形に徐々に細くしてもよく、長さの比の任意の横断面を有していてもよい。ベース壁１４および２６は、形状が凹面であり、実質的に扁平であってもよい中心部を含んでいてもよい。ベース壁１４および２６はまた、その１つ末端部を閉じるために外壁１６および２８に不可欠であってもよく、それとともに実質的に同時に形成されてもされなくてもよい。ベース壁１４および２６ならびに外壁１６および２８は、各々、柔軟または剛壁を形成してもよく、当該分野にて既知の任意の方法、例えば、ディップピンもしくは他のカプセル形成剤上でフィルムを形成するによってまたは射出成形によって形成されうる。カプセル部１２および２４のベース壁１４および２６ならびに外壁１６および２８は、例えば、約０．４±０．０５ｍｍの厚さを有しうる。
【００１８】
さらに、該壁は、胃腸環境中に内部１８、２０を暴露するために優先的に破損する弱い領域または部分を有しうる、その結果、その中に含有される物質の放出の開始時間および／または速度を決定しうる。例えば、かかる弱い部分は、穴、例えば、壁のレーザー掘削によって形成される小さな穴であって、消化管の所定の部分で溶解あるいは崩壊するポリマー性物質、例えば、腸溶性ポリマー性物質のフィルムで閉鎖および／または被覆されるこれらの穴を含んでいてもよい。また、例えば、かかる弱い部分は、製造プロセス中に形成されるカプセル部の壁に薄い部分を含んでいてもよい。
【００１９】
カプセル部１２および２４は、各々、移動性ポリマーから製造され、同一または異なるポリマーを含んでいてもよい。移動性ポリマーは、胃腸環境中で形状、形態または構造を変化させる、例えば、胃ｐＨに暴露された場合に、および／またはそれによりその内部を暴露するために腸ｐＨにおいて、分散可能な、溶解可能な、崩壊可能な、破損可能な、膨潤可能な、部分的にまたは完全に可溶な、破砕可能な、あるいはそうでなければ変化可能なポリマーである。カプセル部１２および２４の適当なポリマーには、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、（多糖様プルラン、カラギーナン、キサンタン、キトサンまたは寒天ガムなどの）天然ポリマー、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）、ＰＥＧＳおよびＰＥＯＳの混合物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、（オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｄ）Ｅ（商標）、オイドラギットＬ（商標）および／またはオイドラギットＳ（商標）などの）メタクリル酸コポリマー、（オイドラギットＲＬ（商標）および／またはオイドラギットＲＳ（商標）などの）メタクリル酸アンモニウムコポリマー、カルロキシメチルセルロース、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、（Ｇｅｌｕｃｏｃｉｒｅ４４／１４（商標）、Ｇｅｌｕｃｏｃｉｒｅ５０／０２（商標）、Ｇｅｌｕｃｏｃｉｒｅ５０／１３（商標）およびＧｅｌｕｃｏｃｉｒｅ５３／１０（商標）などの）ポリグリコシル化グリセリド、（カルボポルズ（Ｃａｒｂｏｐｏｌｓ）（商標）などの）カルボキシビニルポリマー、（ポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｅｍｅｒ）１８１（商標）などの）ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびアクリルおよび／またはメタクリル酸系ポリマーを含む。上記のオイドラギット（商標）ポリマーは、例えば、押出可能であり、例えば、クエン酸ポリエチルまたはモノステアリン酸グリセリルで可塑化することができる。
【００２０】
好ましいポリマーは経口摂取可能なポリマーであり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネ―ト（ＨＰＭＳ−ＡＳ）、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび他のセルロース系ポリマーである。好ましいポリマーは、消化管中の異なる時点で優先的に溶解し、または崩壊するポリマー材料も含む。かかるポリマーは、胃腸液中で移動可能な公知のアクリルおよび／またはメタクリル酸系ポリマー、例えば、商業的に入手可能なポリマーのオイドラギットシリーズを含む。これらの例は、胃のより酸性のｐＨで溶解するオイドラギットＥ  １００（商標）などのオイドラギットＥ（商標）またはオイドラギット４１３５Ｆ（商標）、あるいは腸のよりアルカリ性のｐＨにおいて優先的に溶解するオイドラギットＬ（商標）および／またはオイドラギットＳ（商標）などの腸溶ポリマーを含み、好ましいポリマーは、オイドラギットＲＭ（商標）、例えば、オイドラギットＲＬ  １００（商標）および／またはオイドラギットＲＳ（商標）、例えば、オイドラギット１００（商標）および／またはそのようなオイドラギット（商標）ポリマーのブレンドのような、消化管中で例えば、所定の速度でゆっくり溶解するポリマーも含む。
【００２１】
該ポリマーは、例えば、以下の一般的クラスの物質：ポリソルベート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂｅｔｅ）８０（商標）、ラウリル硫酸ナトリウム、およびポリオキシル（Ｐｏｌｙｏｘｙｌ）４０（商標）水素化ヒマシ油のような界面活性剤；ラブラゾール（Ｌａｂｒａｓｏｌ）（商標）、トランスクトール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）（商標）のような吸収促進剤；ステアリルアルコール、タルク、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、アモルファスケイ酸、ヒュームドシリカ、シメチコン（Ｓｉｍｅｔｉｃｏｎｅ）（商標）のような流動促進剤；クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、モノステアリン酸グリセリル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、プロピレングリコール、トリアセチルおよびヒマシ油のような可塑剤；エチルセルロースおよびセルロールアセテートフタレートのような放出修飾様の物質；ナトリウム、澱粉、グリコレート、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（架橋されたポリビニルピロリドン）、着色剤、フレーバー剤および甘味剤のような崩壊剤を含めた、それらの特性を修飾し、およびそれらを種々の適用に適合させるための他の物質を含むことができる。
【００２２】
カプセル部１２および２４は、リンクコンポーネント３６に溶接されうるかあるいは連結されうる容易性を強化するために製造されるポリマー中の材料、例えば、ポリマーがレーザーエネルギーを吸収するのに有用なカーボン（例えば、０．２〜０．５％）、酸化鉄または二酸化チタン（例えば、０．５〜１．０％）などの乳白剤材料をさらに含みうる。
【００２３】
カプセル部１２および２４に含有される物質２０および３２は、例えば、粉末、顆粒、小型錠、マイクロカプセル、ゲル、シロップまたは液体などの任意の適当なまたは通常の形態で存在してもよい、ただし、カプセル部の壁は、後の３つの形態の液体量に対し十分に不活性である。物質２０および３２は、例えば、調剤ピン（dosating pins）、型充填（die filling）またはその他の当該分野にて既知の方法などの、任意の従来の方法によって内部１８および２０に導入されうる。あるいは、内部１８および２０は、物質２０および３２が実質上欠乏しうる。
【００２４】
リンクコンポーネント３６は、実質的に円筒状の外壁４８、カプセル部１２の外壁１６の開端部を閉じるように構成された第１側壁３８、カプセル部２４の外壁２８の開端部を閉じるように構成された第２側壁４０を含む。リンクコンポーネント３６には、各々、その反対の末端部に配置され、第１および第２側壁３８および４０それぞれの円周上に実質的に配置されるグルーブ４２および４４が含まれる。グルーブ４２および４４は、外壁１６および２８のフランジ２２および３４に対応し、それらと相互作用するように優先的に成形される。リンクコンポーネント３６は、固体メンバーであってもよく、例えば、粉末圧縮のプロセスを用いて形成されうるかあるいは薬物物質が分散、内蔵または溶解される固体ポリマーのマトリックスから形成されうる。リンクコンポーネント３６は、アミロース、架橋アミロース、またはアミロース−ペクチン組み合わせあるいはカプセル部１２および２４に関する上記の材料のいずれかから製造されうる。あるいは、外壁４８は、実質的に、楕円形、卵形、長方形、または他の適当な形状であってもよい。リンクコンポーネント３６は、その縦軸５０に垂直な平面に対して対称または非対称であってもよいと考えられる。
【００２５】
リンクコンポーネント３６は、例えば、グルーブ４２および４４が、各々、フランジ２２および３４と相互作用する位置の溶接部によって第１カプセル部１２の末端部に連結され、第２カプセル部２４の末端部に連結されてもよい。例えば、溶接部には、熱溶接部、超音波または誘導性溶接部、または接着性溶接部（例えば、ＵＶ硬化性接着剤などの硬化性接着剤）が含まれうる。熱溶接部は、例えば、リンクコンポーネント３６ならびにカプセル部１２および２４を隣接させ、２つの隣接部が接触する領域で局所的に加熱することによって、例えば、レーザー光線または熱窒素ガスの微粒子噴出に付すことによって達成されうる。熱、誘導性、および超音波溶接部は、接触している剤形の隣接部の局所部分を通常溶解し、次いで材料が固化すると、結合部が隣接部の間に形成される。接着性溶接部は、接着剤（例えば、ＵＶ硬化性接着剤などの硬化性接着剤）を剤形を組み立てる場合に接触している剤形の部分に適用し、次いで、接着剤をセットするかまたはセット可能にすることによって達成されうる。リンクコンポーネント３６は、さらにまたはあるいは、スナップフィット（snap fit）、インターフェアレンスフィット（interference fit）、スクリューフィット（screw fit）またはその他の適当な接合部を介してカプセル部１２および２４に連結されうる。
【００２６】
本発明のカプセルは、超音波溶接を用いる製造に特に適している。超音波溶接は、材料との連結が望ましい部位で熱可塑性プラスティック材料を軟化または融解させる高周波音エネルギーの使用に関与する既知の技法である。連結される部分は、圧力下で連結され、次いで、２０〜４０ｋＨｚの周波数で通常、超音波振動に付される。
【００２７】
さらに、本発明のカプセルは、スナップフィット、インターフェアレンスフィット、または接着性連結部を用いる製造によく適しており、ここで、第１および第２カプセル部１２、２４は、胃腸環境に暴露される場合に膨潤するように構成された移動性ポリマーから製造される。例えば、かかる連結部は、カプセル１０が胃腸環境に暴露されない場合に第１および第２内部１８、２０内の第１および第２物質２０、３２を所望により含有する適当な接合部を提供してもよく、第１または第２カプセル部１２、２４が膨潤し、その結果、カプセル１０が胃腸環境に暴露されると連結部を切断する場合に適当な放出特性を提供してもよい。
【００２８】
連結可能な部分、例えば、グルーブ４２および４４ならびにフランジ２２および３４のサイズ、形状および長さは、溶接部または他の適当な連結部によって達成される結合の強度に寄与しうる。さらにまたはあるいは、連結可能な部分は、形成される溶接部の前のおよび準備中のカプセルの隣接部を一緒に保持するのに役立ってもよく、例えば、連結可能な部分の間のインターフェアレンスフィット、スナップフィット、スクリューフィット、または他種のフィットを介して一緒に隣接部を保持することに寄与してもよい。連結可能な部分は、例えば、好ましい構造における隣接部の組立てを促進するためのものであってもよく、例えば、１つまたは複数のある隣接部上の連結可能な部分は、例えば、他の選択された隣接部上の対応する連結可能な部分と連結するのみであるが、他の部分上の対応しない連結可能な部分とは連結しないものであってもよい。
【００２９】
リンクコンポーネント３６はまた、その中の１つまたは複数の開口部４６を含みうる。開口部４６は、第１側壁３８から第２側壁４０に伸びるスルーホールを形成してもよく、第１カプセル部１２の少なくとも内部１８を流動していてもよい。開口部４６は、任意のスルーホールの量を含んでいてもよく、任意の形状であってもよく、任意のサイズであってもよく、リンクコンポーネント３６の縦軸５０に対して任意の位置に配置されていてもよい。開口部４６は、第１および第２側壁３８および４０の間に実質的に円筒形状を有するスルーホール、例えば、開口部４６ａおよび４６ｂを含んでいてもよい。あるいは、開口部４６は、第１および第２側壁３８および４０の間に実質的に円錐または先細形状を有するスルーホールを含んでいてもよく、第１または第２側壁３８または４０のいずれかのより大きな横断面を有していてもよい。さらに、開口部４６は、実質的に円筒形状を有する開口部および実質的に円錐形状を有する開口部の任意の組み合わせを含んでいてもよい。
【００３０】
図２を参照すると、開口部４６は、実質的に円形の開口部、例えば、開口部４６ａ−ｂ、または伸長開口部、例えば、開口部４６ｅ−ｆを含んでいてもよく、比較的大きいサイズの開口部、例えば、開口部４６ａおよび４６ｃ、または比較的小さいサイズの開口部、例えば、開口部４６ｂおよび４６ｄを含んでいてもよい。開口部４６は、縦軸５０に対して対称または非対称に配向されうる。さらに、開口部４６は、すべての同一のサイズおよび形状であってもなくてもよい。サイズ、形状、構造、量および他の特性は、第１物質２０の放出のタイミングに対する第２物質３２の放出速度に影響を及ぼしうる。例えば、より多量またはより大きなサイズの開口部４６は、より少量またはより小さなサイズの開口部４６より大きな第２物質３２の放出速度を提供しうる。
【００３１】
１つまたは複数の開口部４６は、各開口部を介してカプセル部１２および２４の内部間の流動を一時的または永続的に阻止するために材料で被覆されうるかまたは閉鎖されうると考えられる。例えば、１つまたは複数の開口部４６は、カプセル部１２および２４に関して上記の材料から製造されたシートまたは他の材料の被膜で覆われ、胃または腸ｐＨの範囲内に移動、例えば、崩壊または破損させ、次いで、各開口部を被覆せず、カプセル部１２および２４の内部間を流動させるように構成されうる。さらに、１つまたは複数の開口部４６は、胃または腸ｐＨの範囲内に移動、例えば、崩壊または破損させ、次いで、各開口部を被覆せず、カプセル部１２および２４の内部間を流動させるように構成される圧縮粉末材料または固体材料で閉鎖されうる。被覆および／または閉鎖材料の移動のタイミングは、１つまたは複数の開口部を介して流出させる胃腸管内の所定の位置ですでに被覆または閉鎖された１つまたは複数の開口部を被覆または閉鎖しないように選択されうるので、第１および／または第２物質２０、３２の放出のタイミングにさらに影響を及ぼす。
【００３２】
カプセル部１２および２４それぞれは、同一の物質を含有しうるが、物質は、患者への投与後の異なる速度、異なる時間、または患者の胃腸系の異なる場所で患者の胃腸管中に放出可能でありうる。あるいは、各カプセル部は、異なる物質を含有していてもよく、その各々は、同一または異なる投与後の速度もしくは時間または患者の胃腸系の位置で放出されうる。
【００３３】
カプセル部１２および２４は、その物質放出特性が相互に異なっていてもよく、これは、種々の方法にて達成されてもよい。例えば、第１カプセル部１２は、実質的に即時放出、すなわち、摂取するとまたは胃に達すると実質上即時に物質２０を放出するように構成されうる。これは、例えば、実質上即時に第１物質２０を放出するための形態を分散、溶解、崩壊、膨潤、破損、あるいはそうでなければ変化するベース壁１４または外壁１６の移動性ポリマーによって達成されうる。
【００３４】
物質が放出される胃腸管内の時間または位置の決定は、例えば、所望の放出位置内の環境の条件、例えば、ｐＨに関する成分材料の性質によって達成されうる。例えば、カプセル部の壁は、胃腸管下部に優先的に移動するポリマーから形成される。また、カプセルの異なる部分、例えば、隣接部の壁は、異なるかあるいは異なる物質放出特性を有する異なる部分を提供するためにその移動特性が異なる、ポリマーから製造されてもよい。さらにまたはあるいは、壁材料は、より厚い壁のカプセル部がより薄い壁の部分よりゆっくりと移動できるようにカプセル部の間の厚さが異なっていてもよい。壁の弱い部分は、移動環境に暴露された部分の表面積を増大することによって物質放出特性を増大してもよい、例えば、第１カプセル部１２の弱い部分は、残りの第１カプセル部１２の形状または形態を変化させる前に第１内部１８に入るために胃ｐＨを認容してもよいと考えられる。
【００３５】
さらに、開口部４６の特性は、第１および第２物質２０および３２の放出の時間または位置の決定に影響を及ぼしうる。例えば、第１カプセル部１２は、胃ｐＨ中に移動するように構成されうる移動性ポリマーを含んでいてもよく、リンクコンポーネント３６および第２カプセル部２４は、腸ｐＨ中に移動するように構成されうる。したがって、開口部４６は、いくつかの第２物質を第１カプセル部１２が部分的または完全に移動して、開口部４６を暴露した後を通って流出させてもよい。同様に、リンクコンポーネント３６および／または第２カプセル部２４の移動前に、第２物質の一部が患者の胃腸管中に放出されうる。開口部の特性、例えば、断面積、長さ、形状、または当該分野にて既知の他の流出制御特性は、例えば、開口部４６を介して第２物質３２の持続放出を可能にすることによって第２物質の放出を制御し、次いで、例えば、第２カプセル部２４が移動する場合に残りの第２物質３２の放出を可能しうる。開口部４６の特性は、第１および第２物質２０および３２の任意の適当なまたは所望の持続放出ならびに開口部４６の任意の適当なまたは所望の暴露時間を提供するように調節および／または配置されうると考えられる。第１カプセル部１２、第２カプセル部２４、および／またはリンクコンポーネント３６は、その中に含有されうる物質２０、３２を放出する内部１８、３０をそれぞれ暴露するために患者の胃腸管内に移動するが、第１カプセル部１２、第２カプセル部２４、および／またはリンクコンポーネント３６は、患者の胃腸管内で溶解可能あるいは崩壊可能であってもなくてもよいことも考えられる。すなわち、第１カプセル部１２、第２カプセル部２４、およびリンクコンポーネント３６は、例えば、膨潤可能である第１および第２カプセル部１２、２４によって相互に放出可能なように構成されうるので、胃腸環境中に１種または複数の物質を放出し、その残り全体が実質的に元の状態を保つ。
【００３６】
図３は、図１のカプセルの典型的な組立て製法を示す。組立て製法は、以下の工程を含む：
（１）第１カプセル部１２は、上方向に開端部を有する適当なホールディングデバイス（図示せず）中に配置および支持され、内部１８は、適当量の第１物質２０で充填されている。
（２）リンクコンポーネント３６は、第１カプセル部１２の開端部を閉じるために第１カプセル部１２の開端部で挿入される。
（３）下方向の超音波ホーン（図示せず）は、矢印で示されるようにリンクコンポーネント３６の第２表面４０に対して軸方向に適用され、リンクコンポーネント３６と第１カプセル部１２の間に超音波溶接部が形成される。
（４）リンクコンポーネント３６中に形成される１つまたは複数の開口部は、フィルムによって被覆されうるかあるいはカプセル部１２の内部と各開口部の間の流動を一時的にまたは永続的に阻止するために材料で閉鎖されうる。被覆または閉鎖された開口部が、カプセルの組立てプロセスを促進するために、例えば、カプセル部１２内の薬物物質が次の組立て工程の間に１つまたは複数の開口部から早期に流出しないように比較的一時的に被覆されうるかまたは閉鎖されうるあるいは比較的永続的に被覆され、上記の胃腸環境中に移動するように構成されうると考えられている。
（５）第１カプセル部１２およびリンクコンポーネント３６の形成された組立て部分は、第１カプセル部１２が上方向となるように反転させる。
（６）第２カプセル部２４は、工程１と同様の手法で、上方向に開端部を有する適当なホールディングデバイス（図示せず）中に配置および支持され、第２カプセル部２４の内部３０は、適当量の第２物質３２で充填する。
（７）第１カプセル部１２と組み立てられたリンクコンポーネント３６は、第２カプセル部２４の開端部で挿入される。
（８）超音波ホーン（図示せず）は、矢印で示されるように第２カプセル部２４の外面に対して軸方向に適用され、超音波溶接部は、リンクコンポーネント３６および第２カプセル部２４の間に形成される。
【００３７】
工程（８）で示される別の溶接モードにおいて、超音波ホーン（図示せず）は、リンクコンポーネント３６ならびに第１および第２カプセル部１２および２４それぞれの間の接触部側に矢印によって示されるように横方向に適用される。他の代替的なモード（図示せず）では、熱、レーザーまたは接着性溶接部は、リンクコンポーネント３６と第１および第２カプセル部１２および２４それぞれの間に形成されうる。
【００３８】
本発明の他の実施態様は、明細書の考察および本明細書に記載の本発明のプラクティスから当業者に明らかであろう。明細書および実施例は、添付の特許請求の範囲によって示されている本発明の真の範囲および精神を持って、例示としてのみ考慮されることを意図とする。
【図１】
2011500626.tif 000003
【図２】
2011500626.tif 000004
【図３】
2011500626.tif 000005
【国際調査報告】
2011500626.tif 000006
2011500626.tif 000007