(57)【要約】本発明は式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’、Ａｒ、ｏ、ｎ、及びｍは明細書に記載されたとおりである）に関する。本化合物が、うつ、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安、及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置用の有望なＮＫ−３受容体アンタゴニストであることが見出された。
2011522855.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化７７】
2011522855.tif 000080
（式中、
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ２は、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキルであるか、又はハロゲンもしくはＣＮであり、そしてｏが２である場合には、互いに独立していてもよく；
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ’は、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル又はヒドロキシであり；
Ｘは、−ＣＨ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４’）−又は−Ｏ−であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、＝Ｏ、低級アルキル、低級アルキニル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−低級アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は、シアノ、低級アルキル、ハロゲン原子１もしくは２個、＝Ｏ又はアミノにより場合により置換されている）であるか、又は
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＮＨ−低級アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）−低級アルキルもしくは−ＣＨ２Ｏ−低級アルキルであり；
Ｒ４’は、水素、低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−低級アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は、シアノ、低級アルキル、ハロゲン原子１もしくは２個、＝Ｏ又はアミノにより場合により置換されている）であるか、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルもしくは−ＣＨ２Ｏ−低級アルキルであり；
Ｒは、水素又は低級アルキルであるか；あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５又は６員非芳香族環を形成していてもよく、あるいは
Ｒ３とＲ４’は、それらが結合する窒素及び炭素原子と一緒になって、５又は６員非芳香族環を形成していてもよく；
ｎが、０である場合には、ｍは、０、１、もしくは２であるか；又は
ｎが、１である場合には、ｍは、０もしくは１であり；
ｎは、０又は１であり；
ｏは、０、１、２又は３である）で示される化合物、又はその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、鏡像異性体、光学異性体もしくは互変異性体形態。
【請求項２】
請求項１記載の式Ｉ：
【化７８】
2011522855.tif 000081
（式中、
Ｒ１は、低級アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン又はＣＮであり、そしてｏが２である場合には、互いに独立していてもよく；
Ａｒは、ヘテロアリールであり；
Ｒ’は、ハロゲン、シアノ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素又はヒドロキシであり；
Ｘは、−ＣＨ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４’）−又は−Ｏ−であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、＝Ｏ、低級アルキニル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキルであるか、
又は−ＮＨ−低級アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）−低級アルキルもしくは−ＣＨ２Ｏ−低級アルキルであり、
Ｒ４’は、水素、低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−低級アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は、シアノ、低級アルキル、ハロゲン原子１もしくは２個、＝Ｏ又はアミノにより場合により置換されている）であるか、
又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであり；
Ｒは、水素もしくは低級アルキルであるか；又は
ｎが、０である場合には、ｍは、０、１、もしくは２であるか；又は
ｎが、１である場合には、ｍは、０もしくは１であり；
ｎは、０又は１であり；
ｏは、１又は２である）で示される化合物、又はその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、鏡像異性体、光学異性体もしくは互変異性体形態。
【請求項３】
Ａｒが、ピリジニルである、請求項２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項４】
Ｘが、−ＣＨ（Ｒ４）−である、請求項３記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項５】
化合物が、
｛４−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸メチルエステル
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−メタノン
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−エチニル−シクロヘキシル）−メタノン
４−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−シクロヘキサノン
｛４−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
｛４−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル又は
Ｎ−｛４−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
である、請求項４記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項６】
Ｘが、−Ｎ（Ｒ４）−である、請求項３記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項７】
化合物が、
１−｛４−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−  ［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
ピロリジン−１−イル］−（１−シクロブタンカルボニル−ピペリジン−４−イル）−メタノン
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−メタノン
４−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
６−（（ＳＲ）−１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エトキシ）−ニコチノニトリル
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−［１−（１−アミノ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロブタンカルボニル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
６−（（ＳＲ）−１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（３−オキソ−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エトキシ）−ニコチノニトリル
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（１−プロピオニル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−［１−（２−シアノ−アセチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
６−（（ＳＲ）−１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エトキシ）−ニコチノニトリル
１−（４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン
６−（（ＳＲ）−１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エトキシ）−ニコチノニトリル
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン又は
｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
である、請求項６記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項８】
Ｘが、−Ｏ−である、請求項３記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項９】
化合物が、
{（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル}−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン
である、請求項８記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１０】
方法が、
ａ）式VII：
【化７９】
2011522855.tif 000082
で示される化合物を、式：
【化８０】
2011522855.tif 000083
（式中、Ｙは、ハロゲン又はヒドロキシである）で示される適切な酸塩化物又はカルボン酸とカップリングさせて、式Ｉ：
【化８１】
2011522855.tif 000084
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’、Ｒ３、Ｘ及びＡｒ、並びに定義ｏ、ｎ及びｍは、上記で記載されている）で示される化合物を得ること、
ｂ）式VIII：
【化８２】
2011522855.tif 000085
で示される化合物を式：
Ｒ４’−Ｚ
（式中、Ｚはハロゲンである）
で示される化合物と反応させて、式Ｉ：
【化８３】
2011522855.tif 000086
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４’、Ｒ’、Ａｒ、並びに定義ｏ、ｎ及びｍは、上記で記載されている）で示される化合物を得ること、又は
所望なら、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること、
を含む、請求項１記載の式Ｉで示される化合物の製造方法。
【請求項１１】
請求項１０記載の方法により、又は同等の方法により製造される、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物１種以上及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
【請求項１３】
うつ、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための請求項１２記載の医薬。
【請求項１４】
うつ、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置用の医薬を製造するための、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
本明細書の上記で記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化１】
2011522855.tif 000003
【０００３】
（式中、
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ２は、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキルであるか、又はハロゲンもしくはＣＮであり、そしてｏが２である場合には、互いに独立していてもよく；
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ’は、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル又はヒドロキシであり；
Ｘは、−ＣＨ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４’）−又は−Ｏ−であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、＝Ｏ、低級アルキル、低級アルキニル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−低級アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は、シアノ、低級アルキル、ハロゲン原子１もしくは２個、＝Ｏ又はアミノにより場合により置換されている）であるか、又は
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＮＨ−低級アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）−低級アルキルもしくは−ＣＨ２Ｏ−低級アルキルであり；
Ｒ４’は、水素、低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−低級アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は、シアノ、低級アルキル、ハロゲン原子１もしくは２個、＝Ｏ又はアミノにより場合により置換されている）であるか、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルもしくは−ＣＨ２Ｏ−低級アルキルであり；
Ｒは、水素又は低級アルキルであるか；あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５又は６員非芳香族環を形成していてもよく、あるいは
Ｒ３とＲ４’は、それらが結合する窒素及び炭素原子と一緒になって、５又は６員非芳香族環を形成していてもよく；
ｎが、０である場合には、ｍは、０、１、もしくは２であるか；又は
ｎが、１である場合には、ｍは、０もしくは１であり；
ｎは、０又は１であり；
ｏは、０、１、２又は３である）で示される化合物、又はその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、鏡像異性体、光学異性体もしくは互変異性体形態に関する。
【０００４】
本発明は、式Ｉで示される化合物の各ジアステレオ異性体及び鏡像異性体、並びにそのラセミ及び非ラセミ混合物をはじめとする全ての立体異性体形態を包含する。
【０００５】
本発明の化合物が、うつ、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置に関して有望なＮＫ−３受容体アンタゴニストであることが見いだされた。
【０００６】
３種の主なほ乳類タキキニンであるサブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）は、Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２の共通するＣＯＯＨ末端ペンタペプチド配列を共有するニューロペプチドのファミリーに属する。これらのペプチドは、神経伝達物質として、ＮＫ−１、ＮＫ−２及びＮＫ−３と呼ばれる３種の異なるニューロキニン（ＮＫ）受容体を介して、生物活性を発揮する。ＳＰは、ＮＫ−１受容体に、ＮＫＡは、ＮＫ−２受容体に、そしてＮＫＢは、ＮＫ−３受容体に優先的に結合する。
【０００７】
ＮＫ−３受容体は、ＣＮＳで多く発現することを特徴とし、中枢モノアミン作動系のモジュレーションに関与することが示された。これらの性質により、ＮＫ−３受容体は、中枢神経系障害（例えば、不安、うつ、双極性障害、パーキンソン病、統合失調症及び疼痛）での潜在的標的物質とされている（Neurosci. Letters, 2000, 283, 185-188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960； Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32 481-488）。
【０００８】
統合失調症は、重度の慢性精神障害を特徴とする主たる神経精神障害の１種である。この深刻な疾患に、世界人口の約１％が羅患している。症状は、青年期に発症し、続いて対人及び社会的に障害をもつようになる。統合失調症は、幻聴及び幻視、パラノイア、妄想（陽性症状）、感情の鈍麻、うつ、アンヘドニア、会話の貧困さ、記憶及び注意欠陥、並びに社会的引きこもり（陰性症状）として症状が現れる。
【０００９】
数十年の間、科学者及び臨床医は、統合失調症の薬理学的処置のための理想的な薬剤を発見することに努力を注いできた。しかし、多様な症状ゆえの障害の複雑さが、それらの努力を妨げてきた。統合失調症を診断するための具体的な重要特性はなく、全ての患者に一貫して現れる単一症状はない。その結果、単一の障害として、又は様々な異なる障害としての統合失調症の診断が議論されたが、未だに解明されていない。統合失調症用の新薬開発における主な難題は、これらの疾患の原因及び性質に関する知識の不足である。幾つかの神経化学的仮説（ドーパミン、セロトニン及びグルタミン酸仮説）が、薬理学的研究に基づいて提案され、対応する治療の開発が合理的に説明された。しかし、統合失調症の複雑さを考慮すれば、適切な多受容体親和性（multireceptor affinity）プロファイルが、陽性及び陰性の兆候及び症状への有効性に必要となろう。更に、統合失調症患者は順守性が低いため、統合失調症の理想的な薬物は、好ましくは低投与量であり、一日一回投与のものである。
【００１０】
近年では、選択的ＮＫ１及びＮＫ２受容体アンタゴニストを用いた臨床試験が、文献で見かけられるようになり、嘔吐、うつ、不安、疼痛及び片頭痛（ＮＫ１）並びに喘息（ＮＫ２及びＮＫ１）の処置に関する結果が示された。最も興味を引くデータは、ＮＫ１受容体アンタゴニストを用いた、化学療法での嘔吐、吐気及びうつの処置、並びにＮＫ−２受容体アンタゴニストを用いた喘息の処置で得られた。これに反して、ＮＫ３受容体アンタゴニストに関する臨床データは、２０００年までの文献に見られない。Sanofi-Synthelaboのオサネタント（Osanetant）（ＳＲ  １４２，８０１）が、統合失調症の有用な処置に用いられるＮＫ３タキキニン受容体について記載され、以下の文献で報告された、最初に同定された強力で選択的な非ペプチドアンタゴニストである（Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956及びPsychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts）。提案された薬物ＳＲ  １４２，８０１は、第II相治験で、統合失調症の陽性症状（例えば、挙動の変化、妄想、幻覚、極度の興奮、興奮した運動活動及び支離滅裂な会話）に対して活性があるが、陰性症状（うつ、アンヘドニア、社会的孤立、又は記憶及び注意欠陥）の処置に不活性であることが示された。
【００１１】
ニューロキニン３受容体アンタゴニストは、統合失調症だけでなく疼痛又は炎症に有用であることが記載された（Exp. Opinion. Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960及びCurrent Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956及びPsychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts）。
【００１２】
本発明の目的は、式Ｉで示される新規な化合物、その製造、本発明の化合物を基にした薬剤及びその製造、並びに疾病（例えば、うつ、疼痛、双極性障害、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ））の制御又は予防における式Ｉで示される化合物の使用である。
【００１３】
本発明の化合物を用いる好ましい適応症は、うつ、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である。
【００１４】
該当する用語が単独又は併用のどちらで記載されているかにかかわらず、本明細書で用いられる一般的用語の以下の定義が適用される。
【００１５】
本明細書で用いられる用語「低級アルキル」は、炭素原子を１〜８個含む直鎖又は分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどを表す。好ましい低級アルキル基は、炭素原子を１〜４個有する基である。
【００１６】
用語「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子が、ハロゲンにより置換されている、上記で定義されたアルキル基、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３などを表す。ハロゲン基により置換されている好ましい低級アルキルは、炭素原子を１〜４個有する基である。
【００１７】
用語「低級アルキニル」は、炭素原子を２〜８個含む直鎖又は分枝鎖アルキニル基、例えば、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、ｉ−ブチニルなどを表す。好ましい低級アルキニル基は、炭素原子を２〜４個有する基である。
【００１８】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を表す。
【００１９】
用語「シクロアルキル」は、炭素原子を３〜７個含む飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを表す。
【００２０】
用語「アリール」は、炭素原子を６〜１４個含む縮合環１個以上からなり、少なくとも１個の環が、芳香族性を有する環状芳香族炭化水素基、例えば、フェニル、ベンジル、ナフチル又はインダニルを表す。好ましいのは、フェニル基である。
【００２１】
用語「ヘテロアリール」は、環原子を５〜１４個、好ましくは環原子を５〜１０個含む縮合環１個以上からなり、少なくとも１個の環が、芳香族性を有し、そしてＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含む環状芳香族炭化水素基、例えば、キノキサリニル、ジヒドロイソキノリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、又はベンゾフラニルを表す。好ましいヘテロアリール基は、ピリジニルである。
【００２２】
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、無機酸及び有機酸（例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）の塩を包含する。
【００２３】
本発明の好ましい化合物は、式Ｉ：
【００２４】
【化２】
2011522855.tif 000004
【００２５】
（式中、
Ｒ１は、低級アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン又はＣＮであり、そしてｏが２である場合には、互いに独立していてもよく；
Ａｒは、ヘテロアリールであり；
Ｒ’は、ハロゲン、シアノ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素又はヒドロキシであり；
Ｘは、−ＣＨ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４’）−又は−Ｏ−であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、＝Ｏ、低級アルキニル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキルであるか、
又は−ＮＨ−低級アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）−低級アルキルもしくは−ＣＨ２Ｏ−低級アルキルであり、
Ｒ４’は、水素、低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−低級アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は、シアノ、低級アルキル、ハロゲン原子１もしくは２個、＝Ｏ又はアミノにより場合により置換されている）であるか、
又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであり；
Ｒは、水素もしくは低級アルキルであるか；又は
ｎが、０である場合には、ｍは、０、１、もしくは２であるか；又は
ｎが、１である場合には、ｍは、０もしくは１であり；
ｎは、０又は１であり；
ｏは、１又は２である）で示される化合物、又はその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、鏡像異性体、光学異性体もしくは互変異性体形態に関する。
【００２６】
Ａｒが、ヘテロアリールである、式Ｉで示される化合物が、好ましい。特に好ましいのは、Ａｒが、ピリジニルである、式Ｉで示される化合物である。
【００２７】
Ｘが、−ＣＨ（Ｒ４’）−である、式Ｉで示される化合物が、好ましい。例えば、以下の化合物：
｛４−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸メチルエステル
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−メタノン
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−エチニル−シクロヘキシル）−メタノン
４−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−シクロヘキサノン
｛４−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
｛４−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル又は
Ｎ−｛４−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド。
【００２８】
Ｘが、−Ｎ（Ｒ４’）−である、式Ｉで示される化合物が、好ましい。例えば、以下の化合物：
１−｛４−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−  ［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
ピロリジン−１−イル］−（１−シクロブタンカルボニル−ピペリジン−４−イル）−メタノン
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−メタノン
４−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
６−（（ＳＲ）−１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エトキシ）−ニコチノニトリル
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−［１−（１−アミノ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロブタンカルボニル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
６−（（ＳＲ）−１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（３−オキソ−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エトキシ）−ニコチノニトリル
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（１−プロピオニル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−［１−（２−シアノ−アセチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
６−（（ＳＲ）−１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エトキシ）−ニコチノニトリル
１−（４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン
６−（（ＳＲ）−１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エトキシ）−ニコチノニトリル
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン又は
｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン。
【００２９】
Ｘが、−Ｏ−である、式Ｉで示される化合物、例えば、以下の化合物も、好ましい：
{（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル}−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン。
【００３０】
本発明の式Ｉで示される化合物の製造は、連続的又は収束的合成経路で実施してもよい。本発明の化合物の合成を、以下のスキームに示す。反応及び得られた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。以下の方法の記載で用いられる置換基及び指数は、反することが示されない限り、本明細書の上記に示された意義を有する。
【００３１】
式Ｉで示される化合物は、以下に示される方法により、実施例に示される方法により、又は類似の方法により製造することができる。各反応ステップの適切な反応条件は、当業者に公知である。反応順序は、スキーム１に示されたものに限定されないが、出発原料及びそれらの各反応性に応じて、反応工程の順序を自由に変更することができる。出発原料は、市販されるか、あるいは以下に示された方法と類似の方法により、本発明の記載もしくは実施例で引用された参考文献に記載された方法により、又は当該技術分野で公知の方法により調製することができる。
【００３２】
本発明の式Ｉで示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、当該技術分野で公知の方法により、例えば、以下に記載される方法、つまり
ａ）式VII：
【００３３】
【化３】
2011522855.tif 000005
【００３４】
で示される化合物を、式：
【００３５】
【化４】
2011522855.tif 000006
【００３６】
（式中、Ｙは、ハロゲン又はヒドロキシである）で示される適切な酸塩化物又はカルボン酸とカップリングさせて、式Ｉ：
【００３７】
【化５】
2011522855.tif 000007
【００３８】
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’、Ｒ３、Ｘ及びＡｒ、並びに定義ｏ、ｎ及びｍは、上記で記載されている）で示される化合物を得ること、
ｂ）式VIII：
【００３９】
【化６】
2011522855.tif 000008
【００４０】
で示される化合物を式：
【００４１】
Ｒ４’−Ｚ
【００４２】
（式中、Ｚは、ハロゲンである）で示される化合物と反応させて、式Ｉ：
【００４３】
【化７】
2011522855.tif 000009
【００４４】
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４’、Ｒ’、Ａｒ、並びに定義ｏ、ｎ及びｍは、上記で記載されている）で示される化合物を得ること、又は
所望なら、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること、を含む方法により製造してもよい。
【００４５】
式Ｉで示される化合物の製造を、更に、スキームＩ〜Ｖ及び実施例１〜５３により詳細に記載する。
【００４６】
略語：
ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン；
ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン；
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物；
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
Ｈ：ヘキサン；
ＲＴ：室温；
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン；
ＤＢＡＤ：ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート
【００４７】
【化８】
2011522855.tif 000010
【００４８】
（ここで、Ｙは、ハロゲン又はヒドロキシであり、Ｒ１は、低級アルキルであり、そして他の定義は、上記のとおりである）
【００４９】
３，４−二置換ピロリジンIVを、置換されている（Ｅ）−４−フェニル−ブタ−３−エン−２−オン誘導体IIと、触媒量の酸（例えば、ＴＦＡ）の存在下でＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミンIIIからその場で生成したアゾメチンイリドと、の立体特異的１，３−双極子付加環化により製造する。標準条件（例えば、ＬｉＡｌＨ４）を利用したアセチル部分の還元により、２種のジアステレオ異性体Ｖ−Ａ及びＶ−Ｂを生成し、続いてそれらをカラムクロマトグラフィーにより分離する。その後、ジアステレオ異性体のそれぞれを、同様の手法で、別個に最終的な誘導体Ｉ−Ａ及びＩ−Ｂに変換する。例えばＶ−Ｂを、例えばフェノール、ピリジノール、ピリミジノールとの標準的Mitsunobu反応に供して、アリールエーテルVI−Ｂを得る。その後、芳香族環の置換様式に適する複数の公知手順を利用して選択的Ｎ−脱ベンジル化を実施し、VII−Ｂを得る。公知方法を利用した適切な酸塩化物又はカルボン酸とのカップリングにより、最終的な誘導体Ｉ−Ｂを製造する（ここで、Ｙは、ヒドロキシ又はハロゲンであり、Ｒ１は、メチル部分であり、そして他の定義は、上記で記載されたとおりである）。
【００５０】
【化９】
2011522855.tif 000011
【００５１】
（ここで、Ｙは、ヒドロキシ又はハロゲンであり、Ｚは、ハロゲンであり、そして他の定義は、上記で記載されている）
【００５２】
あるいはピロリジンＶII−Ｂをカルボン酸誘導体とのカップリングに供し、その後の選択的Ｂｏｃ脱保護により、中間体VIII−Ｂを得ることができる。周知の反応及び手順を用いたＲ４’−Ｙとのカップリングにより、最終的な誘導体Ｉ−Ｂ−１を製造する。同様の手法で、ジアステレオマーVII−Ａを、最終的な誘導体Ｉ−Ａに変換することができる。
【００５３】
【化１０】
2011522855.tif 000012
【００５４】
スキームＩで示されたMitsunobu反応の別法として、Ａｒ部分が、ｏ−ピリジニル又はｏ−ピリミジニルである場合には、誘導体Ｖ−Ａ及びＶ−Ｂを求核芳香族置換反応に用いて、それぞれVI−Ｂ及びVI−Ａを得ることができる。
【００５５】
【化１１】
2011522855.tif 000013
【００５６】
中間体IV（ここで、Ｒ１は、Ｍｅである）を製造するための別の方法をスキーム４に明らかにする。市販のブタ−３−イン−２−オンIXと、触媒量の酸（例えば、ＴＦＡ）の存在下でＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミンIIIからその場で生成したアゾメチンイリドと、の１，３−双極子付加環化により、ジヒドロピロール誘導体Ｘを得た。キラルホスフィンリガンド（例えば、（Ｒ）又は（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）の存在下でのＲｈ（Ｉ）触媒（例えば、ロジウムアセチルアセトナトビス（エチレン））によるボロン酸の１，４−付加で、光学的に高濃度の二置換ピロリジンIVを得た。
【００５７】
類似のＲｈ触媒不斉１，４−アリール化が、以前に報告された（Tet. Lett., 2004, 45(16), 3265）。
【００５８】
【化１２】
2011522855.tif 000014
【００５９】
Ｒ１が、Ｈである、Ｉ−Ｃ型の誘導体を、以下の経路で製造した（スキーム５）。３，４−二置換ピロリジンXIIを、（Ｅ）−３−置換フェニルアクリル酸エチルエステル誘導体XIと、触媒量の酸（例えば、ＴＦＡ）の存在下でＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミンIIIからその場で生成したアゾメチンイリドと、の立体特異的１，３−双極子付加環化により製造した。標準条件（例えば、ＬｉＡｌＨ４）を用いたエステル部分の還元により、第一級アルコールＶ−Ｃを得た。例えば、フェノール、ピリジノール、ピリミジノールとの標準的Mitsunobu反応により、アリールエーテルVI−Ｃを得た。その後、芳香族環の置換様式に適する複数の公知手順を利用して選択的Ｎ−脱ベンジル化を実施し、VII−Ｃを得た。最終的な誘導体Ｉ−Ｃを、公知方法を利用した適切な酸塩化物又はカルボン酸とのカップリングにより得た。
【００６０】
実験手順
【００６１】
上記で述べたとおり、式Ｉで示される化合物及びその薬学的に使用しうる付加塩は、有用な薬理学的性質を有する。本発明の化合物が、ニューロキニン３（ＮＫ−３）受容体のアンタゴニストであることが見いだされた。該化合物を、本明細書の下記に示される試験により調べた。
【００６２】
実験手順
該化合物を、本明細書の下記に示される試験により調べた。
【００６３】
［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１競合結合アッセイ
ｈＮＫ３受容体結合実験を、［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１（カタログ番号  ＴＲＫ１０３５、比活性：７４．０Ci/mmol、Amersham, GE Healthcare UK limited, Bruckinghamshire, UK）、及びヒト組換えＮＫ３受容体を一過性発現するＨＥＫ２９３細胞から単離された膜を用いて実施した。膜ホモジネートを、解凍した後に４℃、４８，０００×ｇで１０分間遠心分離し、ペレットをpH７．４の５０mM トリス−ＨＣｌ、４mM ＭｎＣｌ２、１μM ホスホラミドン（phosphoramidon）、０．１％ＢＳＡ結合緩衝液に再懸濁させて、最終的なアッセイ濃度を５μgタンパク質／ウェルにした。阻害実験では、膜を、放射性リガンドのＫＤ値と同じ濃度の［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１及び１０種の濃度（０．０００３〜１０μM）の阻害化合物（全反応容量５００μl中）と共に、室温（ＲＴ）で７５分間インキュベーションした。インキュベーションの終了時に、膜を、ユニットフィルター（unitfilter）（０．３％ＰＥＩ＋０．３％ＢＳＡ中で１時間プレインキュベーションしたＧＦ／Ｃフィルター結合９６穴白色マイクロプレート、Packard Bioscience, Meriden, CT）上でFiltermate196 Harvester（Packard Bioscience）を用いてろ過し、氷冷した５０mMトリス−ＨＣｌ、pH７.4緩衝液で４回洗浄した。非特異的結合は、放射性リガンドの両者とも、１０μM ＳＢ２２２２００の存在下で測定した。Microscint 40（Camberra Packard S. A., Zurich, Switzerland）を４５μl添加して１時間振とうした後にクエンチング補正して、フィルター上の放射能をPackard Top-countマイクロプレートシンチレーションカウンタでカウントした（５分間）。阻害曲線を、Hill式：ｙ＝１００／（１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｎＨ）（式中、ｎＨは、Excel-fit 4ソフトウェア（Microsoft）を用いた勾配因子である）により適合させた。ＩＣ５０値を阻害曲線から得て、親和定数（Ｋｉ）の値をCheng-Prussoff式Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／ＫＤ）（式中、［Ｌ］は、放射性リガンドの濃度であり、そしてＫＤは、飽和等温線（saturation isotherm）から得られた受容体での解離定数である）を用いて計算した。実験は全て二連測定で実施し、そして各Ｋｉ値の平均±標準誤差（ＳＥＭ）を計算した。
【００６４】
良好なｈＮＫ−３受容体親和性を有する好ましい化合物の幾つかの結果を、以下の表１に示した。
【００６５】
【表１】
2011522855.tif 000015
【００６６】
式Ｉの化合物及び薬学的に使用しうるその酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００６７】
式Ｉの化合物及び薬学的に使用しうるその酸付加塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機の賦形剤と一緒に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の賦形剤として使用することができる。
【００６８】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
【００６９】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。
【００７０】
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
【００７１】
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
【００７２】
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【００７３】
投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合、一般式Ｉの化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
【００７４】
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する：
mg／錠剤
活性物質                                              ５
乳糖                                                ４５
トウモロコシデンプン                                １５
微晶質セルロース                                    ３４
ステアリン酸マグネシウム                              １
錠剤重量      １００
【００７５】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造する：
mg／カプセル
活性物質                                            １０
乳糖                                              １５５
トウモロコシデンプン                                ３０
タルク                                                ５
カプセル充填重量      ２００
【００７６】
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加えて、十分に混合する。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００７７】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
mg／坐剤
活性物質                                            １５
坐剤用錬剤                                      １２８５
合計      １３００
【００７８】
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器中で溶融し、十分に混合し、４５℃に冷却する。その後、微粉砕した活性物質を加え、完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
【００７９】
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
【００８０】
一般手順Ｉ：アミドカップリング（ピロリジンＶＩＩ及びカルボン酸）
ＣＨ２Ｃｌ２ １０ml中のカルボン酸誘導体（市販又は文献で既知）（１mmol）の撹拌した溶液に、ＥＤＣ（１．３mmol）、ＨＯＢｔ（１．３mmol）及びＥｔ３Ｎ（１．３mmol）を加えた。室温で１時間後、一般式（ＶＩＩ）のピロリジン中間体を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣにより標記化合物を得た。
【００８１】
一般手順ＩＩ：式ＶＩＩ又はＶＩＩＩの化合物と、酸クロリド、クロロホルメート又はスルホニルクロリドのカップリング
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中の式（ＶＩＩ）のピロリジン（１mmol）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（１．２mmol）及び酸塩化物、クロロホルメート又はスルホニルクロリド（１．２mmol）で処理し、室温で一晩撹拌した。分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
【００８２】
式ＶＩＩ−Ｂのピロリジン中間体
ピロリジンＶＩＩ−Ｂ−１
５−クロロ−２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン
【００８３】
【化１３】
2011522855.tif 000016
【００８４】
ａ）１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン（ＩＶ−１）
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ml）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（３２．７８ｇ、０．１３８mol）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ml）中の（Ｅ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブタ−３−エン−２−オン（１９．８０ｇ、０．０９２mol）及びトリフルオロ酢酸（１．０５ml、０．００９mol）の撹拌した溶液に、０℃で３０分間かけて滴下した。氷浴を取り外し、溶液を２５℃でさらに４８時間撹拌した。次にそれを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２）により精製して、標記化合物２８．３ｇ（８８％）を、黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３４８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８５】
ｂ）（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｖ−Ａ−１）及び（ＲＳ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｖ−Ｂ−１）
ＴＨＦ（３００ml）中の１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン（ＩＶ−１）（１４．９０ｇ、０．０４３mol）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２．０５ｇ、０．０５１mol）を０℃で少量ずつ加えた。撹拌を１時間続け、反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることにより、注意深くクエンチし、減圧下で濃縮し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。２個のジアステレオ異性体を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：１）により分離し、（ＲＳ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｖ−Ｂ−１）４．６９ｇ（３１％）を、白色の固体、ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）として、及び（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｖ−Ａ−１）５．３０ｇ（３５％）を、白色の固体、ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【００８６】
ｃ）２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジン
ＴＨＦ（７０ml）中のＰＰｈ３（ＰＰｈ３ポリマー結合、３mmol ＰＰｈ３／ｇ樹脂）（３．１４ｇ、９．４mmol）の懸濁液に、５−クロロ−ピリジン−２−オール（０．８３２ｇ、６．４２mmol）を、次にＤＢＡＤ（１．５７８ｇ、６．８５mmol）を０℃で加えた。５分後、（ＲＳ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｖ−Ｂ−１）（１．５０ｇ、４．２８mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で抽出し、続いてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：６）で、標記化合物１．７１ｇ（８７％）を、無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８７】
ｄ）５−クロロ−２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＶＩＩ−Ｂ−１）
ＣＨ３ＣＮ（５０ml）に溶解した２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジン（１．７１ｇ、３．７１mmol）の溶液に、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル０．７５ml（５．５７mmol）を加え、室温で４時間撹拌を続けた。揮発物を減圧下で除去し、粗生成物をＡｃＯＨ（３０ml）中に溶解し、合計１．０ｇの亜鉛末を少量ずつ加えた。室温で３時間後、反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で除去し、続いてＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３水溶液（塩基性ｐＨ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）で、標記化合物０．７４ｇ（５４％）を、無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３７３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８８】
ピロリジンＶＩＩ−Ｂ−２
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【００８９】
【化１４】
2011522855.tif 000017
【００９０】
ａ）６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
ＴＨＦ（３００ml）中のＰＰｈ３（ＰＰｈ３ポリマー結合、３mmol ＰＰｈ３／ｇ樹脂）（１．９７ｇ）の懸濁液に、６−ヒドロキシ−ニコチノニトリル（０．６１ｇ、５．１mmol）を、次にＤＢＡＤ（１．１０ｇ）を０℃で加えた。５分後、（ＲＳ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｖ−Ｂ−１）（１．２０ｇ、３．４mmol、上記に記載）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で抽出し、続いてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：４）により、標記化合物１．０２ｇ（６６％）を、無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４５２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９１】
ｂ）６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩＩ−Ｂ−２）
ＣＨ３ＣＮ（５０ml）中に溶解した６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル０．７５ｇ（１．７０mmol）の溶液に、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル０．５６ml（４．１４mmol）を加え、室温で４時間撹拌を続けた。揮発物を減圧下で除去し、粗生成物をＡｃＯＨ（３０ml）に溶解し、合計０．４５ｇの亜鉛末を少量ずつ加えた。室温で３時間後、反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で除去し、続いてＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３水溶液（塩基性ｐＨ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）で、標記化合物０．３６ｇ（６０％）を、無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３６２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９２】
ピロリジンＶＩＩ−Ｂ−３
２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン
【００９３】
【化１５】
2011522855.tif 000018
【００９４】
ａ）２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン
ＴＨＦ（２５ml）中のＰＰｈ３（ＰＰｈ３ポリマー結合、３mmol ＰＰｈ３／ｇ樹脂）（０．７７ｇ）の懸濁液に、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−オール（０．２８ｇ、１．７５mmol）を、次にＤＢＡＤ（０．４３ｇ）を０℃で加えた。５分後、（ＲＳ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｖ−Ｂ−１）（０．４１ｇ、１．１７mmol、上記に記載）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で抽出し、続いてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：４）で、標記化合物０．４５ｇ（７８％）を、無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９５．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９５】
ｂ）２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン（ＶＩＩ−Ｂ−３）
トルエン（５ml）に溶解した２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン０．４５ｇ（０．９１mmol）の溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル０．３０ml（２．７mmol）及びＨｕｎｉｇ塩基０．４６mlを加えた。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除去し、粗生成物をＭｅＯＨ（５ml）に溶解した。反応混合物を８５℃で３０分間加熱し、室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除去し、残留物をそのままカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）で精製し、標記化合物０．３２ｇ（８７％）を、明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４０５．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９６】
ピロリジンＶＩＩ−Ｂ−４
５−クロロ−２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン
【００９７】
【化１６】
2011522855.tif 000019
【００９８】
ａ）（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ブタ−３−エン−２−オン
２口フラスコに、２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（４．０ｇ、２８．１mmol）及び（２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステル（５．７８ｇ、３３．０mmol）を入れ、０℃で冷却した。Ｈ２Ｏ（１４ml）中のＫ２ＣＯ３（７．６２ｇ、５５．１mmol）を滴下した。室温で一晩撹拌を続けた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１：３）で、標記化合物４．０ｇ（７９％）を、明黄色の油状物として得た。
【００９９】
ｂ）１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン（ＩＶ−４）
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ml）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（７．８２ｇ、３２．９mmol）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中の（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ブタ−３−エン−２−オン（４．０ｇ、２１．９mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．１７ml、０．２１mmol）の撹拌した溶液に０℃で３０分間かけて滴下した。氷浴を取り外し、溶液を２５℃でさらに４８時間撹拌した。次にそれを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２）により精製し、標記化合物６．２ｇ（８９％）を、黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３１６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１００】
ｃ）（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｖ−Ａ−４）及び（ＳＲ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｖ−Ｂ−４）
ＴＨＦ（３０ml）中の１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン（ＩＶ−４）（１．８７ｇ、５．９２mmol）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．１９ｇ、５．２１mol）を０℃で少量ずつ加えた。１時間撹拌を続け、反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることにより注意深くクエンチし、減圧下で濃縮し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。２個のジアステレオ異性体を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：１）により分離し、（ＲＳ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｖ−Ｂ−４）０．７２ｇ（３８％）を、白色の固体、ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３１８．１（Ｍ＋Ｈ＋）として、及び（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｖ−Ａ−４）０．３７４ｇ（１９％）を、白色の固体ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３１８．１（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１０１】
ｄ）２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジン（ＶＩ−Ｂ−４）
ＴＨＦ（２５ml）中のＰＰｈ３（ＰＰｈ３ポリマー結合、３mmol ＰＰｈ３／ｇ樹脂）（１．２７ｇ、４．８５mmol）の懸濁液に、５−クロロ−ピリジン−２−オール（０．４２９ｇ、３．３１mmol）を、次にＤＢＡＤ（０．８１ｇ、３．５１mmol）を０℃で加えた。５分後、（ＲＳ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｖ−Ｂ−４）（０．７０ｇ、２．２０mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で抽出し、続いてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：６）で、標記化合物０．６９ｇ（７３％）を、無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０２】
ｅ）５−クロロ−２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＶＩＩ−Ｂ−４）
トルエン（１２ml）に溶解した２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジン５７０mg（１．３２mmol）の溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル０．４３ml（３．９６mmol）及びＨｕｎｉｇ塩基０．６８ml（３．９６mmol）を加えた。反応混合物を、１００℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除去し、粗生成物をＭｅＯＨ（１０ml）に溶解した。反応混合物を８５℃で３０分間加熱し、室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除去し、残留物をそのままカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）で精製し、標記化合物３５０mg（７８％）を、明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３３９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０３】
ピロリジンＶＩＩ−Ｂ−５
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−シアノ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０１０４】
【化１７】
2011522855.tif 000020
【０１０５】
ａ）４−（（Ｅ）−３−オキソ−ブタ−１−エニル）−ベンゾニトリル
２口フラスコに、４−ホルミル−ベンゾニトリル（２０．０ｇ、０．１５２mol）及び（２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステル（３０．４ｇ、０．１８mol）を入れ、０℃で冷却した。Ｈ２Ｏ（４５ml）中のＫ２ＣＯ３（４２．１６ｇ、０．３０５mol）を滴下した。室温で一晩撹拌を続けた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：１）で、標記化合物１８．７ｇ（７２％）を、明黄色の固体として得た。
【０１０６】
ｂ）４−（（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−アセチル−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−ベンゾニトリル（ＩＶ−５）
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ml）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（２２．４６ｇ、９４．６mmol）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ml）中の４−（（Ｅ）−３−オキソ−ブタ−１−エニル）−ベンゾニトリル（１０．８ｇ、６３．１mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．４８ml、６．３０mmol）の撹拌した溶液に、０℃で３０分間かけて滴下した。氷浴を取り外し、溶液を２５℃でさらに４８時間撹拌した。次にそれを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１：１）により精製して、標記化合物６．３ｇ（３３％）を、黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３０５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０７】
ｃ）４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（（ＳＲ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（Ｖ−Ａ−５）及び４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（（ＲＳ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（Ｖ−Ｂ−５）
ＭｅＯＨ（３００ml）中の４−（（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−アセチル−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−ベンゾニトリル（ＩＶ−５）（６．３０ｇ、２０．７mmol）の溶液に、ＬｉＢＨ４（９．４９ｇ、０．４３mol）を室温で少量ずつ加えた。一晩撹拌を続け、反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることにより注意深くクエンチし、減圧下で濃縮し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。２個のジアステレオ異性体を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：１）により分離し、４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（（ＲＳ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（Ｖ−Ｂ−５）１．３５ｇ（２１％）を、無色の油状物、ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３０７．２（Ｍ＋Ｈ＋）として、及び４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（（ＳＲ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（Ｖ−Ａ−５）１．３０ｇ（２０％）を、無色の油状物、ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３０７．２（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１０８】
ｄ）６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−シアノ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩ−Ｂ−５）
ＤＭＦ（４０ml）中の４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（（ＳＲ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（Ｖ−Ａ−５）（０．６５ｇ、２．１２mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（純度５５％、０．１０ｇ、４．１mmol）を室温で加えた。１０分後、６−クロロ−ニコチノニトリル（０．３２ｇ、２．３３mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で抽出し、続いてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：１）で、標記化合物０．３９ｇ（４５％）を、無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４０９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０９】
ｅ）６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−シアノ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩＩ−Ｂ−５）
トルエン（１０ml）に溶解した６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−シアノ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩ−Ｂ−５）３８０mg（０．９３mmol）の溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル０．３０ml（２．７９mmol）及びＨｕｎｉｇ塩基０．４７ml（２．７９mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除去し、粗生成物をＭｅＯＨ（１０ml）に溶解した。反応混合物を８５℃で３０分間加熱し、室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除去し、残留物をそのままカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）で精製し、標記化合物１０５mg（３５％）を、明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３１９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１０】
ピロリジンＶＩＩ−Ｂ−６
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［１−（（ＳＲ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−ベンゾニトリル
【０１１１】
【化１８】
2011522855.tif 000021
【０１１２】
ａ）４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−［１−（（ＳＲ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−ベンゾニトリル（ＶＩ−Ｂ−６）
ＤＭＦ（４０ml）中の４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（（ＳＲ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（Ｖ−Ａ−５）（０．６５ｇ、２．１２mmol、上記に記載）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（純度５５％、０．１０ｇ、４．１mmol）を室温で加えた。１０分後、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（０．４２ｇ、２．３３mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で抽出し、続いてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：１）で、標記化合物０．１５ｇ（１５％）を、無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４５２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１３】
ｂ）４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［１−（（ＳＲ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−ベンゾニトリル（ＶＩＩ−Ｂ−６）
トルエン（５ml）に溶解した４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−［１−（（ＳＲ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−ベンゾニトリル（ＶＩ−Ｂ−６）１５０mg（０．３３mmol）の溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル０．１１ml（１．００mmol）及びＨｕｎｉｇ塩基０．１７ml（１．００mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除去し、粗生成物をＭｅＯＨ（７．５ml）に溶解した。反応混合物を８５℃で３０分間加熱し、室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除去し、残留物を、そのままカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）で精製し、標記化合物６０mg（５０％）を、無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３６２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１４】
ピロリジンＶＩＩ−Ｂ−７
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［１−（（ＳＲ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−ベンゾニトリル
【０１１５】
【化１９】
2011522855.tif 000022
【０１１６】
ａ）４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−［１−（（ＳＲ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−ベンゾニトリル（ＶＩ−Ｂ−７）
ＤＭＦ（４０ml）中の４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（（ＳＲ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（Ｖ−Ａ−５）（０．６５ｇ、２．１２mmol、上記に記載）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（純度５５％、０．１０ｇ、４．１mmol）を室温で加えた。１０分後、２，５−ジクロロ−ピリジン（０．３４ｇ、２．３３mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で抽出した後、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：１）で、標記化合物０．７５ｇ（７８％）を、無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４１８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１７】
ｂ）４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［１−（（ＳＲ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−ベンゾニトリル（ＶＩＩ−Ｂ−７）
トルエン（２０ml）に溶解した４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−［１−（（ＳＲ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−ベンゾニトリル（ＶＩ−Ｂ−７）７００mg（１．６５mmol）の溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル０．５４ml（５．０３mmol）及びＨｕｎｉｇ塩基０．８５ml（５．０３mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除去し、粗生成物をＭｅＯＨ（３０ml）に溶解した。反応混合物を８５℃で３０分間加熱し、室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除去し、残留物そのままカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）で精製し、標記化合物２６０mg（４７％）を、無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３２８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１８】
ピロリジンＶＩＩ−Ｂ−８
５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン
【０１１９】
【化２０】
2011522855.tif 000023
【０１２０】
ａ）１−（１−ベンジル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ml）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（９．７６ｇ、０．０４１mol）の溶液に、ブタ−３−イン−２−オン（２．０ｇ、０．０２９mol）を、続いてトリフルオロ酢酸（０．２２ml、０．００３mol）（高発熱反応）を、０℃で５分間かけて滴下した。３０分後氷浴を取り外し、溶液を２５℃でさらに２時間撹拌した。次にそれを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１：１）により精製し標記化合物２．９０ｇ（４９％）を、黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：２０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２１】
ｂ）１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン（ＩＶ−８）
２口フラスコに、ロジウム（ａｃａｃ）ビスエチレン（４５mg、０．０５当量）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（１１０mg、０．０５当量）及び４−クロロ−フェニルボロン酸（１．２０ｇ、２．２当量）を、アルゴン下で入れた。ＭｅＯＨ １００ml及びＨ２Ｏ １０mlを、続いて１−（１−ベンジル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタノン（０．７０ｇ）を加えた。反応混合物を５５℃で８時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、２／１）により精製し、標記生成物０．３６ｇ（３３％）を、明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３１４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２２】
ｃ）（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｖ−Ａ−８）及び（Ｒ）−１−［（３Ｒ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｖ−Ｂ−８）
ＴＨＦ（２０ml）中の１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン（０．５２ｇ、１．６５mmol）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（５５mg、１．４５mmol）を、０℃で少量ずつ加えた。１時間撹拌を続け、反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることにより注意深くクエンチし、減圧下で濃縮し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。２個のジアステレオ異性体を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：１）により分離し、（Ｒ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｖ−Ｂ−８）０．２４ｇ（４６％）を、白色の固体、ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３１６．１（Ｍ＋Ｈ＋）として、及び（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｖ−Ａ−８）０．２５ｇ（４７％）を、白色の固体、ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３１６．１（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１２３】
ｄ）２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジン（ＶＩ−Ｂ−８）
ＴＨＦ（５０ml）中のＰＰｈ３（ＰＰｈ３ポリマー結合、３mmol ＰＰｈ３／ｇ樹脂）（０．４４ｇ、１．６９mmol）の懸濁液に、５−クロロ−ピリジン−２−オール（０．１５ｇ、１．１５mmol）を、次にＤＢＡＤ（０．２８ｇ、１．２３mmol）を、０℃で加えた。５分後、（Ｒ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（０．２５ｇ、０．７９mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で抽出し、続いてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：３）で、標記化合物０．２２ｇ（６５％）を、無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４２７．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２４】
ｅ）５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＶＩＩ−Ｂ−８）
トルエン（５ml）に溶解した２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジン２２０mg（０．５１mmol）の溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル０．１７ml（１．５３mmol）及びＨｕｎｉｇ塩基０．２７ml（１．５３mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除去し、粗生成物をＭｅＯＨ（１０ml）に溶解した。反応混合物を８５℃で３０分間加熱し、室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除去し、残留物をそのままカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）で精製し、標記化合物１１０mg（６２％）を、明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３３７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２５】
ピロリジンＶＩＩ−Ｂ−９
５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン
【０１２６】
【化２１】
2011522855.tif 000024
【０１２７】
ａ）１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン（ＩＶ−９）
２口フラスコに、ロジウム（ａｃａｃ）ビスエチレン（３１mg、０．０５当量）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（７４mg、０．０５当量）及び４−クロロ−３−フルオロ−フェニルボロン酸（８２５mg、２．５当量）を、アルゴン下で入れた。ＭｅＯＨ ３０ml及びＨ２Ｏ ３mlを、続いて１−（１−ベンジル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタノン（４８０mg、上記に記載）を加えた。反応混合物を５５℃で３時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、２：１）により精製し、標記生成物２６１mg（３３％）を、明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３３２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２８】
ｂ）（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（ＩＶ−Ａ−９）及び（Ｒ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（ＩＶ−Ｂ−９）
ＴＨＦ（１０ml）中の１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン（２６０mg、０．７８mmol）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２６mg、０．６８mmol）を０℃で少量ずつ加えた。１時間撹拌を続け、反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることにより注意深くクエンチし、減圧下で濃縮し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。２個のジアステレオ異性体を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：１）により分離し、（Ｒ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（ＩＶ−Ｂ−９）１０１mg（３８％）を、白色の固体、ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）として、及び（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（ＩＶ−Ａ−９）８０mg（３０％）を、白色の固体、ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１２９】
ｃ）２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジン（ＶＩ−Ｂ−９）
ＴＨＦ（１０ml）中のＰＰｈ３（ＰＰｈ３ポリマー結合、３mmol ＰＰｈ３／ｇ樹脂）（２１６mg、０．６５mmol）の懸濁液に、５−クロロ−ピリジン−２−オール（５８mg、０．４５mmol）を、次にＤＢＡＤ（１１０mg、０．４８mmol）を、０℃で加えた。５分後、（Ｒ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（１００mg、０．３０mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で抽出し、続いてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：３）により、標記化合物１００mg（７５％）を、無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３０】
ｄ）５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＶＩＩ−Ｂ−９）
トルエン（５ml）に溶解した２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジン９８mg（０．２２mmol）の溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル０．０７２ml（０．６６mmol）及びＨｕｎｉｇ塩基０．１１ml（０．６６mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除去し、粗生成物をＭｅＯＨ（５ml）に溶解した。反応混合物を８５℃で３０分間加熱し、室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除去し、残留物を、そのままカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）で精製し、標記化合物７５mg（９５％）を、明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３５５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３１】
式ＶＩＩＩ−Ｂのピロリジン中間体
ピロリジンＶＩＩＩ−Ｂ−１
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０１３２】
【化２２】
2011522855.tif 000025
【０１３３】
ａ）４−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２ ２０ml中のピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル（０．１６５ｇ、０．７２mmol）の撹拌した溶液に、ＥＤＣ（０．１４ｇ、０．９４mmol）、ＨＯＢｔ（０．１０ｇ、０．９４mmol）及びＥｔ３Ｎ（０．１１ml、１．１mmol）を加えた。室温で１時間後、６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩＩ−Ｂ−２、０．２６ｇ、０．７２mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：１）で、標記化合物０．２９ｇ（９１％）を、白色の泡状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５７４．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３４】
ｂ）６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩＩＩ−Ｂ−１）
ＣＨ２Ｃｌ２ ２４ml中の４−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２８ｇ、０．５０mmol）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ ６mlを加えた。室温で１時間後、反応を、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を（ｐＨ＝１０になるまで）加えることによりクエンチし、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標記化合物０．２３７ｇ（９９％）を、白色の泡状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４７３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３５】
ピロリジンＶＩＩＩ−Ｂ−２
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（アゼチジン−３−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０１３６】
【化２３】
2011522855.tif 000026
【０１３７】
ａ）３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２ １５ml中のアゼチジン−１，３−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル（０．０７２ｇ、０．３６mmol）の撹拌した溶液に、ＥＤＣ（０．０６９ｇ、０．３６mmol）、ＨＯＢｔ（０．０４８ｇ、０．３６mmol）及びＥｔ３Ｎ（０．０６ml、０．４２mmol）を加えた。室温で１時間後、６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩＩ−Ｂ−２、０．１０ｇ、０．２７mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：１）で、標記化合物０．１４ｇ（９８％）を、白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３８】
ｂ）６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（アゼチジン−３−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩＩＩ−Ｂ−２）
ＣＨ２Ｃｌ２ ４ml中の３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１４ｇ、０．２５mmol）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ １mlを加えた。室温で１時間後、反応を、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を（ｐＨ＝１０になるまで）加えることによりクエンチし、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標記化合物０．１０６ｇ（９２％）を、白色の泡状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３９】
実施例１
１−｛４−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
【０１４０】
【化２４】
2011522855.tif 000027
【０１４１】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：５−クロロ−２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＶＩＩ−Ｂ−１）
−カルボン酸：１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５２４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４２】
実施例２
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０１４３】
【化２５】
2011522855.tif 000028
【０１４４】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩＩ−Ｂ−２）
−カルボン酸：１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５１５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４５】
実施例３
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（１−シクロブタンカルボニル−ピペリジン−４−イル）−メタノン
【０１４６】
【化２６】
2011522855.tif 000029
【０１４７】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：５−クロロ−２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＶＩＩ−Ｂ−１）
−カルボン酸：１−シクロブタンカルボニル−ピペリジン−４−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６５．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノン
【０１４８】
【化２７】
2011522855.tif 000030
【０１４９】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：５−クロロ−２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＶＩＩ−Ｂ−１）
−カルボン酸：１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９６．０４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５０】
実施例５
｛４−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸メチルエステル
【０１５１】
【化２８】
2011522855.tif 000031
【０１５２】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：５−クロロ−２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＶＩＩ−Ｂ−１）
−カルボン酸：４−メトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５５５．７２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５３】
４−メトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸：
ＣＨ２Ｃｌ２中のtrans−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（市販）の撹拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２当量）及びメチル−クロロホルメート（１．０５当量）を加えた。室温で一晩撹拌を続けた。反応を、Ｈ２Ｏを加えることによりクエンチし、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、２Ｍ ＫＯＨ水溶液を加えた。反応物を、室温で４時間撹拌し、ｐＨ＝６になるまでＨＣｌ水溶液を加え、次に生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標記生成物を、白色の泡状物として得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
【０１５４】
実施例６
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−メタノン
【０１５５】
【化２９】
2011522855.tif 000032
【０１５６】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：５−クロロ−２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＶＩＩ−Ｂ−１）
−カルボン酸：４−メトキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸（ＪＰ６０２５８１４１に記載）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５２６．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５７】
実施例７
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０１５８】
【化３０】
2011522855.tif 000033
【０１５９】
ａ）４−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２ ２０ml中のピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル（０．１６５ｇ、０．７２mmol）の撹拌した溶液に、ＥＤＣ（０．１４ｇ、０．９４mmol）、ＨＯＢｔ（０．１０ｇ、０．９４mmol）及びＥｔ３Ｎ（０．１１ml、１．１mmol）を加えた。室温で１時間後、６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩＩ−Ｂ−２、０．２６ｇ、０．７２mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：１）で、標記化合物０．２９ｇ（９１％）を、白色の泡状物として得た。
【０１６０】
ｂ）６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩＩＩ−Ｂ−１）
ＣＨ２Ｃｌ２ ２４ml中の４−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２８ｇ、０．５０mmol）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ ６mlを加えた。室温で１時間後、反応を、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を（ｐＨ＝１０になるまで）加えることによりクエンチし、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標記化合物０．２３７ｇ（９９％）を、白色の泡状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４７３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６１】
実施例８
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−メタノン
【０１６２】
【化３１】
2011522855.tif 000034
【０１６３】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：５−クロロ−２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＶＩＩ−Ｂ−１）
−カルボン酸：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸（市販）、ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５１３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６４】
実施例９
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−メタノン
【０１６５】
【化３２】
2011522855.tif 000035
【０１６６】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：５−クロロ−２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＶＩＩ−Ｂ−１）
−カルボン酸：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸（国際特許出願ＷＯ２００６／０１６１６７に記載）、ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５１３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６７】
実施例１０
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−エチニル−シクロヘキシル）−メタノン
【０１６８】
【化３３】
2011522855.tif 000036
【０１６９】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：５−クロロ−２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＶＩＩ−Ｂ−１）
−カルボン酸：４−エチニル−シクロヘキサンカルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５０６．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７０】
実施例１１
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−メタノン
【０１７１】
【化３４】
2011522855.tif 000037
【０１７２】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：５−クロロ−２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＶＩＩ−Ｂ−１）
−カルボン酸：１−イソブチル−ピペリジン−４−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７３】
実施例１２
４−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−シクロヘキサノン
【０１７４】
【化３５】
2011522855.tif 000038
【０１７５】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：５−クロロ−２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＶＩＩ−Ｂ−１）
−カルボン酸：４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７６】
実施例１３
４−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１７７】
【化３６】
2011522855.tif 000039
【０１７８】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩＩ−Ｂ−２）
−カルボン酸：ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル（市販）、ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５７２．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７９】
実施例１４
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０１８０】
【化３７】
2011522855.tif 000040
【０１８１】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩＩＩ−Ｂ−１）
−カルボン酸：シクロプロパンカルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４０．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８２】
実施例１５
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン
【０１８３】
【化３８】
2011522855.tif 000041
【０１８４】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン（ＶＩＩ−Ｂ−３）
−カルボン酸：テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５１７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８５】
実施例１６
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−［１−（１−シアノ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０１８６】
【化３９】
2011522855.tif 000042
【０１８７】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩＩＩ−Ｂ−１）
−カルボン酸：１−シアノ−シクロプロパンカルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８８】
実施例１７
６−（（ＳＲ）−１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エトキシ）−ニコチノニトリル
【０１８９】
【化４０】
2011522855.tif 000043
【０１９０】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩＩＩ−Ｂ−１）
−カルボン酸：１−メチル−シクロプロパンカルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９１】
実施例１８
６−（（ＳＲ）−１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エトキシ）−ニコチノニトリル
【０１９２】
【化４１】
2011522855.tif 000044
【０１９３】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩＩＩ−Ｂ−１）
−カルボン酸：２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５７７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９４】
実施例１９
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−［１−（１−アミノ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０１９５】
【化４２】
2011522855.tif 000045
【０１９６】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩＩＩ−Ｂ−１）
−カルボン酸：１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５５６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９７】
実施例２０６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロブタンカルボニル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０１９８】
【化４３】
2011522855.tif 000046
【０１９９】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩＩＩ−Ｂ−１）
−カルボン酸：シクロブタンカルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２００】
実施例２１
６−（（ＳＲ）−１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（３−オキソ−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エトキシ）−ニコチノニトリル
【０２０１】
【化４４】
2011522855.tif 000047
【０２０２】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩＩＩ−Ｂ−１）
−カルボン酸：３−オキソ−シクロブタンカルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０３】
実施例２２
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（１−プロピオニル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０２０４】
【化４５】
2011522855.tif 000048
【０２０５】
一般手順ＩＩに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩＩＩ−Ｂ−１）
−酸塩化物：塩化プロピオニル（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０６】
実施例２３
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−［１−（２−シアノ−アセチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０２０７】
【化４６】
2011522855.tif 000049
【０２０８】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩＩＩ−Ｂ−１）
−カルボン酸：シアノ酢酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０９】
実施例２４
６−（（ＳＲ）−１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エトキシ）−ニコチノニトリル
【０２１０】
【化４７】
2011522855.tif 000050
【０２１１】
一般手順ＩＩに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩＩＩ−Ｂ−１）
−酸塩化物：メトキシアセチルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１２】
実施例２５
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−アセチル−アゼチジン−３−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０２１３】
【化４８】
2011522855.tif 000051
【０２１４】
一般手順ＩＩに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（アゼチジン−３−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩＩＩ−Ｂ−２）
−酸塩化物：アセチルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４８７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１５】
実施例２６
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロパンカルボニル−アゼチジン−３−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０２１６】
【化４９】
2011522855.tif 000052
【０２１７】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（アゼチジン−３−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩＩＩ−Ｂ−２）
−カルボン酸：シクロプロパンカルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５１３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１８】
実施例２７
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−［１−（１−シアノ−シクロプロパンカルボニル）−アゼチジン−３−カルボニル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０２１９】
【化５０】
2011522855.tif 000053
【０２２０】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（アゼチジン−３−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩＩＩ−Ｂ−２）
−カルボン酸：１−シアノ−シクロプロパンカルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２１】
実施例２８
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−［１−（２−シアノ−アセチル）−アゼチジン−３−カルボニル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０２２２】
【化５１】
2011522855.tif 000054
【０２２３】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（アゼチジン−３−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩＩＩ−Ｂ−２）
−カルボン酸：シアノ酢酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５１２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２４】
実施例２９
３−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２２５】
【化５２】
2011522855.tif 000055
【０２２６】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩＩ−Ｂ−２）
−カルボン酸：アゼチジン−１，３−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル（市販）、ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２７】
実施例３０
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（アゼチジン−３−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０２２８】
【化５３】
2011522855.tif 000056
【０２２９】
ａ）３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２ １５ml中のアゼチジン−１，３−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル（０．０７２ｇ、０．３６mmol）の撹拌した溶液に、ＥＤＣ（０．０６９ｇ、０．３６mmol）、ＨＯＢｔ（０．０４８ｇ、０．３６mmol）及びＥｔ３Ｎ（０．０６ml、０．４２mmol）を加えた。室温で１時間後、６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩＩ−Ｂ−２、０．１０ｇ、０．２７mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：１）で、標記化合物０．１４ｇ（９８％）を、白色の固体として得た。
【０２３０】
ｂ）６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（アゼチジン−３−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩＩＩ−Ｂ−２）
ＣＨ２Ｃｌ２ ４ml中の３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１４ｇ、０．２５mmol）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ １mlを加えた。室温で１時間後、反応を、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を（ｐＨ＝１０になるまで）加えることによりクエンチし、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標記化合物０．１０６ｇ（９２％）を、白色の泡状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３１】
実施例３１
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノン
【０２３２】
【化５４】
2011522855.tif 000057
【０２３３】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン（ＶＩＩ−Ｂ−３）
−カルボン酸：１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５２９．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３４】
実施例３２
３−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（（Ｓ）−５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２３５】
【化５５】
2011522855.tif 000058
【０２３６】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩＩ−Ｂ−２）
−カルボン酸：（Ｓ）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（市販）、ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５５８．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３７】
実施例３３
３−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（（Ｒ）−５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２３８】
【化５６】
2011522855.tif 000059
【０２３９】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩＩ−Ｂ−２）
−カルボン酸：（Ｒ）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（市販）、ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５５８．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４０】
実施例３４
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シアノメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０２４１】
【化５７】
2011522855.tif 000060
【０２４２】
ＴＨＦ（２ml）中の６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩＩＩ−Ｂ−１）（２５mg、０．０５３mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（２．４mg、純度５５％、０．０５６mmol）を加えた。１０分後、２−ヨードアセトニトリル（１３mg、０．０７９mmol）を加え、室温で一晩撹拌を続けた。
反応をＨ２Ｏでクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９／１）により精製して、標記化合物２０mg（７４％）を、明褐色の泡状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５１２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４３】
実施例３５
４−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル
【０２４４】
【化５８】
2011522855.tif 000061
【０２４５】
一般手順ＩＩに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩＩ−Ｂ−２）
−クロロホルメート：クロロギ酸エチル（市販）、ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３１．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４６】
実施例３６
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピロリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０２４７】
【化５９】
2011522855.tif 000062
【０２４８】
ＣＨ２Ｃｌ２（４ml）中の３−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（（Ｓ）−５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（上記に記載）（８０mg、０．１４０mmol）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（１ml）を加えた。室温で１時間撹拌を続け、ＮａＨＣＯ３水溶液を（ｐＨ＝８になるまで）加えた。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮し、標記化合物６４mg（９７％）を、白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４５９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４９】
実施例３７
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピロリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０２５０】
【化６０】
2011522855.tif 000063
【０２５１】
ＣＨ２Ｃｌ２（４ml）中の３−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（（Ｒ）−５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（上記に記載）（８０mg、０．１４０mmol）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（１ml）を加えた。室温で１時間撹拌を続け、ＮａＨＣＯ３水溶液を（ｐＨ＝８になるまで）加えた。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮し、標記化合物６２mg（９４％）を、白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４５９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５２】
実施例３８
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−アセチル−ピロリジン−３−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０２５３】
【化６１】
2011522855.tif 000064
【０２５４】
一般手順ＩＩに従ったカップリング：
−中間体：６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピロリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（上記に記載）
−酸塩化物：アセチルクロリド（市販）、ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５００．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５５】
実施例３９
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０２５６】
【化６２】
2011522855.tif 000065
【０２５７】
一般手順ＩＩに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩＩＩ−Ｂ−１）
−スルホニルクロリド：メタンスルホニルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５５１．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５８】
実施例４０
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−アセチル−ピペリジン−３−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０２５９】
【化６３】
2011522855.tif 000066
【０２６０】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩＩ−Ｂ−２）
−カルボン酸：１−アセチル−ピペリジン−３−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５１５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６１】
実施例４１
３−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２６２】
【化６４】
2011522855.tif 000067
【０２６３】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩＩ−Ｂ−２）
−カルボン酸：ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５７３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６４】
実施例４２
｛４−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０２６５】
【化６５】
2011522855.tif 000068
【０２６６】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩＩ−Ｂ−２）
−カルボン酸：trans−４−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（ＵＳ２００５００６５２１０に記載）、ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６０１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６７】
実施例４３
｛４−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０２６８】
【化６６】
2011522855.tif 000069
【０２６９】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩＩ−Ｂ−２）
−カルボン酸：trans−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（市販）、ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５８７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７０】
実施例４４
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メチルアミノ−シクロヘキサンカルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０２７１】
【化６７】
2011522855.tif 000070
【０２７２】
ＣＨ２Ｃｌ２（４ml）中の上記｛４−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３０mg、０．０５０mmol）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（１ml）を加えた。１時間後、ＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨ＝８になるまで加え、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、標記生成物（２５mg、９８％）を、無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５００．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７３】
実施例４５
Ｎ−｛４−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０２７４】
【化６８】
2011522855.tif 000071
【０２７５】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩＩ−Ｂ−２）
−カルボン酸：４−（アセチル−メチル−アミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（ＪＰ２００６２９８９０９に記載）、ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７６】
実施例４６
１−（４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン
【０２７７】
【化６９】
2011522855.tif 000072
【０２７８】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン（ＶＩＩ−Ｂ−３）
−カルボン酸：１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５５８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７９】
実施例４７
６−（（ＳＲ）−１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エトキシ）−ニコチノニトリル
【０２８０】
【化７０】
2011522855.tif 000073
【０２８１】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩＩ−Ｂ−２）
−カルボン酸：１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（以下に記載）、ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８２】
１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ａ）１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２ ２００ml中の１−メチル−シクロプロパンカルボン酸（１４．４ｇ、０．１４４mol）の撹拌した溶液に、ＥＤＣ（２７．１０ｇ、０．１４１mol）、ＨＯＢｔ（１９．１０ｇ、０．１４１mol）及びＥｔ３Ｎ（３５．９３ml、０．２５９mol）を加えた。室温で１時間後、ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１８．９０ｇ、０．１２０mol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：１）で、標記化合物２６．１ｇ（９２％）を、明黄色の油状物として得た。
【０２８３】
ｂ）１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ＴＨＦ、ＥｔＯＨ及びＨ２Ｏ（１／１／１）の混合物５００ml中の１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（２６．０９ｇ、０．１０９mol）の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６．８６ｇ、０．１６３mol）を加えた。室温で１時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に取り、有機相を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させ、標記化合物１９．８ｇ（８６％）を、白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：２１２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８４】
実施例４８
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
【０２８５】
【化７１】
2011522855.tif 000074
【０２８６】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：５−クロロ−２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＶＩＩ−Ｂ−４）
−カルボン酸：１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（以下に記載）、ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８７】
１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ａ）１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２ ２００ml中の１−メチル−シクロプロパンカルボン酸（１４．４ｇ、０．１４４mol）の撹拌した溶液に、ＥＤＣ（２７．１０ｇ、０．１４１mol）、ＨＯＢｔ（１９．１０ｇ、０．１４１mol）及びＥｔ３Ｎ（３５．９３ml、０．２５９mol）を加えた。室温で１時間後、ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１８．９０ｇ、０．１２０mol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：１）で、標記化合物２６．１ｇ（９２％）を、明黄色の油状物として得た。
【０２８８】
ｂ）１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ＴＨＦ、ＥｔＯＨ及びＨ２Ｏ（１／１／１）の混合物５００ml中の１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（２６．０９ｇ、０．１０９mol）の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６．８６ｇ、０．１６３mol）を加えた。室温で１時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に取り、有機相を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させ、標記化合物１９．８ｇ（８６％）を、白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：２１２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８９】
実施例４９
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（４−シアノ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０２９０】
【化７２】
2011522855.tif 000075
【０２９１】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−シアノ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩＩ−Ｂ−５）
−カルボン酸：１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４７２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９２】
実施例５０
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−ベンゾニトリル
【０２９３】
【化７３】
2011522855.tif 000076
【０２９４】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［１−（（ＳＲ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−ベンゾニトリル（ＶＩＩ−Ｂ−６）
−カルボン酸：１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５１５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９５】
実施例５１
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−ベンゾニトリル
【０２９６】
【化７４】
2011522855.tif 000077
【０２９７】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［１−（（ＳＲ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−ベンゾニトリル（ＶＩＩ−Ｂ−７）
−カルボン酸：１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４８１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９８】
実施例５２
｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
【０２９９】
【化７５】
2011522855.tif 000078
【０３００】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＶＩＩ−Ｂ−８）
−カルボン酸：１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（以下に記載）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０１】
１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ａ）１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２ ２００ml中の１−メチル−シクロプロパンカルボン酸（１４．４ｇ、０．１４４mol）の撹拌した溶液に、ＥＤＣ（２７．１０ｇ、０．１４１mol）、ＨＯＢｔ（１９．１０ｇ、０．１４１mol）及びＥｔ３Ｎ（３５．９３ml、０．２５９mol）を加えた。室温で１時間後、ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１８．９０ｇ、０．１２０mol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：１）で、標記化合物２６．１ｇ（９２％）を、明黄色の油状物として得た。
【０３０２】
ｂ）１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ＴＨＦ、ＥｔＯＨ及びＨ２Ｏ（１／１／１）の混合物５００ml中の１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（２６．０９ｇ、０．１０９mol）の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６．８６ｇ、０．１６３mol）を加えた。室温で１時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に取り、有機相を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、標記化合物１９．８ｇ（８６％）を、白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：２１２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０３】
実施例５３
｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
【０３０４】
【化７６】
2011522855.tif 000079
【０３０５】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＶＩＩ−Ｂ−９）
−カルボン酸：１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（下記に記載）、ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０６】
１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ａ）１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２ ２００ml中の１−メチル−シクロプロパンカルボン酸（１４．４ｇ、０．１４４mol）の撹拌した溶液に、ＥＤＣ（２７．１０ｇ、０．１４１mol）、ＨＯＢｔ（１９．１０ｇ、０．１４１mol）及びＥｔ３Ｎ（３５．９３ml、０．２５９mol）を加えた。室温で１時間後、ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１８．９０ｇ、０．１２０mol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：１）で、標記化合物２６．１ｇ（９２％）を、明黄色の油状物として得た。
【０３０７】
ｂ）１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ＴＨＦ、ＥｔＯＨ及びＨ２Ｏの混合物（１／１／１）５００ml中の１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（２６．０９ｇ、０．１０９mol）の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６．８６ｇ、０．１６３mol）を加えた。室温で１時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に取り、有機相を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させて、標記化合物１９．８ｇ（８６％）を、白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：２１２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【国際調査報告】
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