(57)【要約】  式Ｉの化合物    【化１】2011507908.tif 000193またはその医薬的に許容される塩、またはその医薬組成物、およびこれらの使用方法。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄは、明細書に定義されているとおりである。
2011507908.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2011507908.tif 000165
またはその医薬的に許容される塩。
〔式中、Ｒ１は、水素またはアルキルであり；
Ｒ２は、アミノカルボニルアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアリールアルキルアミノアルキル、ヘテロアリールアルキルアミノアルキル、場合により、アリールまたはアルキルの任意の位置でハロ、−ＮＨ２から選択される１〜３個の基で置換されたアリールアルキル、場合により、ヘテロシクロアルキル部分で、アルキルで置換されたヘテロシクロアルキルアリールアルキルアミノアルキル、場合により、１個、２個または３個の−ＯＨで置換されたアミノアルキル、場合により、１個、２個または３個の−ＯＨで置換されたアルキルアミノ、場合により、１個、２個または３個の−ＯＨで置換されたアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキルアミノアルキル、場合により、ヘテロシクロアルキル部分で、アルキルで置換されたヘテロシクロアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、場合により、環の任意の位置で、１個、２個または３個のハロで置換されたアリールアミノ（アルキル）アルキル、場合により、環の任意の位置で、１〜２個のアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルアルキルアミノアルキル、場合により、アリール位置で、ジアルキルアミノ、ハロ、アルコキシ、ヘテロアリールまたはアルキルヘテロシクロアルキルで置換されたアリールアルキルアミノアルキル、場合により、１個、２個または３個の−ＯＨで置換されたジアルキルアミノアルキル、場合により、アリール部分で、ハロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノから選択される１個、２個または３個の基で置換されたアリールアミノアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、アリールアミノ、アリールオキシアルキル、置換されていないヘテロアリールアルキル、任意のアルキル部分で、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはアミノで置換されたヘテロアリールアルキル、場合により、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ３）３またはアミノアルキルで置換された、−（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、アルキルピペラジニルカルボニル、アルキルヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル、アルキルヘテロアリールアルコキシアルキル、場合により、環の任意の位置で、アミノ、アルキル、アルキルアミノ、ハロ、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されたヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノ、場合により、環の任意の位置で、１個、２個または３個のＲ４基で置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、場合により、環の任意の位置で、１個、２個または３個のＲ５基で置換されたアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、アミノアルキルアミノ、−ＣＲ１１Ｒ１２、場合により、１個、２個または３個のＲ１０基で置換されたヘテロシクロアルキル、場合により、環の任意の位置で、１個、２個または３個のアルキル基、ハロ基、アリール基またはアリールアルキル基で置換されたヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、カルボキシアルキル、場合により、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルで置換されたアリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルオキシアルキルから選択されるか；
または、Ｒ１およびＲ２と、これらが結合している炭素原子とで、５員環のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３ａは、ハロ、アルキル、−ＮＯ２、アルコキシ、場合によりＲ１４で置換されたアルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＣＮ、フェニル、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｈ）Ｒ１３、−ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｓ−ＣＨ３、ヒドロキシメチルアルキニルから選択され；
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ＋（Ｏ）ＯＨ、アルコキシル、ハロから選択されるか；
または、Ｒ３ａは水素であり、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄは、それぞれ独立して、−ＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ハロから選択されるか；
または、Ｒ３ａおよびＲ３ｄと、これらが結合している炭素原子とで、場合によりメチルまたは−ＮＨ２で置換された５員環のヘテロアリールを形成するか、または５〜６員環のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、−ＯＨ、アミノ、アミノアルキル、ハロ、場合により、−ＯＨで置換されたアルキル、アルコキシ、アルキルアミノアルキル、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、オキソ、場合により、アルキル、アリールアルキルまたはハロで置換されたアリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアミノ、スピロ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、場合により、アリール環の任意の位置でハロで置換されたアリールアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、場合により、−ＣＦ３で置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、場合によりアルキルで置換されたヘテロシクロアルキル、場合により、−ＣＦ３で置換されたアリールアルキル、アルコキシアルキル、場合により、−ＯＨまたはハロで置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルから選択され；
Ｒ５は、アルキル、−ＯＨ、アミノ、アミノアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）−アルキルヘテロシクロアルキルＣ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキルシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−シクロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、−Ｏ−アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキルアミノ、−ＣＦ３、場合により、環の任意の位置で、アルキルで置換されたヘテロシクロアルキルアルキルアミノ、アルキルスルホニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、アルコキシカルボニルヘテロシクロアルキルアミノアルキル、場合により、ヘテロシクロアルキル部分で、アルコキシカルボニルで置換されたヘテロシクロアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルコキシから選択され；
Ｒ６は、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、場合により、−ＯＨで置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、場合により、ハロ、−ＮＨ２、アミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｈから選択される１個、２個または３個の基で置換されたヘテロアリール、場合により、１個、２個または３個のハロ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、アルキルまたはアルコキシで置換されたアルキル、アルコキシ、アリールから選択され；
Ｒ７は、ヘテロシクロアルキルアルキル、場合により、環の任意の位置で、１個、２個または３個のハロ基で置換されたアリールアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、場合により、環の任意の位置で、ハロおよび−ＣＯＯＨから選択される１個、２個または３個の基で置換されたヘテロアリール、アルコキシアルキルから選択され；
Ｒ８は、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、場合により、アリール環の任意の位置で、ハロで置換されたアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、場合により、ハロで置換されたアリールアルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノアルキルから選択され；
Ｒ１０は、アルキル、オキソ、ヘテロアリール、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、アミノアルキル、−ＯＨ、ハロ、ヘテロアリールカルボニル、ジアルキルアミノアルキル、場合によりアルキルで置換されたヘテロシクロアルキル（ピペリジニル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリールアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルから選択され；
Ｒ１１は、場合によりハロで置換されたアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、スピロ−シクロアルキル、場合によりアルコキシまたはフェニルメチルメトキシで置換されたアリールアルキルから選択され；
Ｒ１２は、−ＮＨ２、およびアルキルで場合により置換されたヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ１３は、アリールアルキルから選択され、ここで、アリールアルキルのアリール部分は、１個、２個または３個のアルコキシ、ハロ、メチル、メトキシ、−ＣＦ３、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキルで場合により置換されており；
Ｒ１４は、ヒドロキシルアルキル、Ｈ、ＴＭＳから選択される。〕
【請求項２】
Ｒ２が、場合により１〜３個のハロで置換された−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−フェニル、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ピペリジニル、−ＮＨ−ピリジニル、場合によりフェニルの任意の位置で、ピペラジニルまたはメチルピペラジニルで置換された−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルフェニル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＯＨ、１個、２個または３個のＸａで置換されたフェニル、０〜２個のＸｂ基と１個のＸｃとで置換されたフェニル、メチルピペラジニルフェニルアルコキシアルキル（メチルピペラジニルフェニルメトキシメチル）、メチルピペラジニルカルボニル、２−クロロフェニル−４−メチルピペラジニルメチル、（４−メチルピペラジン−１−イル）（フェニル）メチル、１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルエチル、２−クロロフェニル（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、４−オキソ−３−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−イル）メチル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシアルキル、場合により、クロロ、フルオロ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、ジアルキルアミノで置換された−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒｚａ）−アリール、場合により、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ピペリジニルアルキルアミノ、ピペリジニルアルキルアミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ピペリジニルオキシ、ピペリジニルおよびアミノから選択される１個または２個の基で置換された−（５〜１０）員環のヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−（５〜６員環の）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール、場合により、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロまたはフェニルで置換された−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−（５〜１０）員環のヘテロアリール、ＯＨまたはピペリジンルで場合により置換されたオキソピロリジニル、（３〜９員環の）ヘテロシクロアルキルで、Ｘｄで場合により置換された−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（３〜９員環の）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１からＣ４）アルキル部分が、Ｘｅで場合により置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲｚｂ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＨ２）−ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロヘキシル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＮＨ２の−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−部分が、Ｘｆで場合により置換されている−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＮＨ２、Ｘｇで場合により置換された−（３〜９員環の）ヘテロシクロアルキル、またはアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ３）３、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルアミノで場合により置換された−（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル（シクロヘキシル）から選択され；
Ｘａが、ハロであるか、または−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、メチルチオ、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル］２、−ＣＦ３、メチルスルホニルから選択される基で置換されたフェニルから選択され；
Ｘｂが存在する場合、Ｘｂが、アルキル、−ＮＨ２、ハロから独立して選択され；
Ｘｃが、−（５〜６員環の）ヘテロアリール（イミダゾール）、−（５〜６員環の）ヘテロシクロアルキル（ピペラジニル）、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノアルキル（シクロヘキシルアミノアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−（３〜６員環の）ヘテロシクロアルキル、ジメチルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルメチルアミノカルボニルメチルオキシ、フェニルアルキルアミノカルボニル、場合によりアルコキシカルボニルで置換されたヘテロシクロアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、モルホリニルアルコキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロシクロアルキルアルキルアミノ、場合によりメチルで置換されたヘテロシクロアルキルアルキルアミノ、−ＯＨで場合により置換されたヘテロシクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、場合により、ハロおよびメチルから選択される１個または２個の基で置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、アミノ、アルキル、場合によりハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ピラゾリル、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択される１個または２個の基で置換されたヘテロアリールカルボニルアミノ、場合により、ハロ、メチル、メトキシおよび−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３から選択される１個または２個の基で置換された−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルピリジニル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルピペリジニル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）シクロヘキシル、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）シクロペンチル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルモルホリニル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルピリジニル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルイミダゾリル、アミノアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ピリミジニルから選択され；
Ｘｄが、アルキル、１〜３個のハロ、−ＣＯＯＨ、場合により、ハロ、メチルおよびメチルフェニルから選択される１個または２個の基で置換されたフェニル、フェニルメチル、スピロ−ピペリジン、トリフルオロメチルフェニルメチル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ピリジニル、ジメチルアミノアルキル、ジメチルアミノ、ヒドロキシルアルキル、ジメチルアミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジメチルアミノカルボニルアルキル、ジエチルアミノアルキルカルボニル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−（５〜６員環の）ヘテロシクロアルキル、場合により、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＮＨ２、−ＯＨ、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノ、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３で置換された（５〜６員環の）ヘテロシクロアルキル、任意のフェニル位置で、１〜３個のハロと、任意のフェニル位置で、１個の−ＯＨと、１〜３個のハロで場合により置換された１個の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルフェニルとで場合により置換された、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルフェニル、−ＯＨまたはハロ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、１個の−ＯＨと１個のメチル、１個の−ＯＨと１個の−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、１個の−ＯＨと１個の−ＮＨＣ（Ｏ）ピペリジニル、１個の−ＯＨと１個のアルキルで場合により置換された−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｘｅが、ジアルキルアミノ、アミノ、１〜３個の−ＯＨ、アルコキシ、４−メチルピペラジニルフェニル、ジメチルアミノフェニル、場合により、ハロおよびメトキシから選択される１〜３個の基で置換されたフェニル、ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、場合により、１〜２個のアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｘｆが、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、フェニル、場合により、フェニルメチルオキシまたはアルコキシで置換されたフェニルアルキル、チエニルアルキルから選択され；
Ｘｇが、アルキル、アルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、１−メチルピペリジニル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、フェニルアルキルカルボニル、オキソ、フェニルアルキル、−（５〜６員環の）ヘテロアリールアルキル、ピペリジニルオキシ、−ＯＨ、オキソ、１〜２個のハロ、１〜２個のメチルから選択され；
Ｒｚａが、Ｈまたはメチルであり；
Ｒｚｂが、Ｈであるか、または１〜３個の−ＯＨで場合により置換されたアルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、水素またはアルキルであり；
Ｒ２が、アミノカルボニルアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアリールアルキルアミノアルキル、ヘテロアリールアルキルアミノアルキル、アリールアルキル、場合により、ヘテロシクロアルキル部分で、アルキルで置換されたヘテロシクロアルキルアリールアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキルアミノアルキル、場合により、ヘテロシクロアルキル部分で、アルキルで置換されたヘテロシクロアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、場合により、環の任意の位置で、１個、２個または３個のハロで置換されたアリールアミノ（アルキル）アルキル、場合により、環の任意の位置で、１〜２個のアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルアルキルアミノアルキル、場合により、アリール位置で、ジアルキルアミノ、ハロ、アルコキシ、ヘテロアリールまたはアルキルヘテロシクロアルキルで置換されたアリールアルキルアミノアルキル、場合により、アリール部分で、ハロ、アルキルヘテロシクロアルキルおよびジアルキルアミノから選択される１個、２個または３個の基で置換されたアリールアミノアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、アリールアミノ、アリールオキシアルキル、場合により、アリールアルキル、アルキルまたはアリールで置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、アルキルピペラジニルカルボニル、アルキルヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル、アルキルヘテロアリールアルコキシアルキル、場合により環の任意の位置で、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアルキルアミノから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されたヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノ、場合により、環の任意の位置で、１個、２個または３個のＲ４基で置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、環の任意の位置で、１個、２個または３個のＲ５基で置換されたアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、アミノアルキルアミノ、−ＣＲ１１Ｒ１２、場合により、１個、２個または３個のＲ１０基で置換されたヘテロシクロアルキル、場合により、環の任意の位置で、１個、２個または３個のアルキル基またはアリール基で置換されたヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、カルボキシアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキルから選択されるか；
または、Ｒ１およびＲ２と、これらが結合している炭素原子とで、５員環のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３ａが、ハロ、アルキル、−ＮＯ２、アルコキシ、Ｒ１４で場合により置換されたアルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＣＮ、フェニル、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｈ）Ｒ１３、−ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｓ−ＣＨ３、ヒドロキシメチルアルキニルから選択され；
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄが、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ＋（Ｏ）ＯＨ、アルコキシル、ハロから選択されるか；
またはＲ３ａが水素であり、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄが、それぞれ独立して、−ＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ハロから選択されるか；
またはＲ３ａおよびＲ３ｄと、これらが結合している炭素とで、メチ場合によりルまたは−ＮＨ２で置換された５員環のヘテロアリールを形成するか、または５〜６員環のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ４が、−ＯＨ、アミノ、アミノアルキル、ハロ、場合により、−ＯＨで置換されたアルキル、アルコキシ、アルキルアミノアルキル、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、オキソ、場合により、アルキルまたはハロで置換されたアリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアミノ、スピロ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、アリール環の任意の位置で、ハロで場合により置換されたアリールアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、−ＣＦ３で場合により置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルで場合により置換されたヘテロシクロアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＦ３で場合により置換されたアリールアルキル、−ＯＨまたはハロで場合により置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルから選択され；
Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、−Ｎ（Ｈ）−アルキルヘテロシクロアルキルＣ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキルシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−シクロアルキル、−Ｏ−アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキルアミノ、環の任意の位置で、アルキルで場合により置換されたヘテロシクロアルキルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロシクロアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル部分で、アルコキシカルボニルで場合により置換されたヘテロシクロアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルアミノから選択され；
Ｒ６が、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、−ＯＨで場合により置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、場合により、ハロ、−ＮＨ２、アミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｈから選択される１個、２個または３個の基で置換されたヘテロアリール、１個、２個または３個のハロ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、アルキルまたはアルコキシで場合により置換されたアルキル、アルコキシおよびアリールから選択され；
Ｒ７が、ヘテロシクロアルキルアルキル、環の任意の位置で、１個、２個または３個のハロ基で場合により置換されたアリールアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、環の任意の位置で、１個、２個または３個のハロおよび−ＣＯＯＨで場合により置換されたヘテロアリール、アルコキシアルキルから選択され；
Ｒ８が、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルから選択され；
Ｒ９が、Ｈ、アルキル、アリール環の任意の位置で、ハロで場合により置換されたアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロおよびジアルキルアミノアルキルで場合により置換されたアリールアルキルアミノカルボニルから選択され；
Ｒ１０が、アルキル、オキソ、ヘテロアリール、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、アミノアルキル、−ＯＨ、ハロ、ヘテロアリールカルボニル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルで場合により置換されたヘテロシクロアルキル（ピペリジニル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリールアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、アルコキシまたはアリールアルコキシで場合により置換されたアリールアルキルから選択され；
Ｒ１１が、ハロで場合により置換されたアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、スピロ−シクロアルキル、アルコキシまたはフェニルメチルメトキシで場合により置換されたアリールアルキルから選択され；
Ｒ１２が、−ＮＨ２、アルキルで場合により置換されたヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ１３が、アリールアルキルから選択され、このアリールアルキルのアリール部分が、１個、２個または３個のアルコキシ、ハロ、メチル、メトキシ、−ＣＦ３、シクロアルキル（シクロヘキシル）、ヘテロアリールアルキルで場合により置換されており；
Ｒ１４が、ヒドロキシルアルキル、Ｈ、ＴＭＳから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２が、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ピペリジニル、−ＮＨ−ピリジニル、任意のフェニル位置で、ピペラジニルまたはメチルピペラジニルで場合により置換された−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルフェニル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−（５〜６員環の）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはハロまたはフェニルで場合により置換された−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−（５〜１０）員環のヘテロアリール、ＯＨまたはピペリジニルで場合により置換されたオキソピロリジニル、（３〜９員環の）ヘテロシクロアルキルで、Ｘｄで場合により置換された−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（３〜９員環の）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル部分がＸｅで置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲｚｂ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＨ２）−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロヘキシル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＮＨ２の−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−部分がＸｆで置換されている−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＮＨ２、Ｘｇで場合により置換された−（３〜９員環の）ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｘｄが、アルキル、１〜３個のハロ、−ＣＯＯＨ、場合により、ハロ、メチルおよびメチルフェニルから選択される１個または２個の基で置換されたフェニル、フェニルメチル、スピロ−ピペリジン、トリフルオロメチルフェニルメチル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ピリジニル、ジメチルアミノアルキル、ジメチルアミノ、ヒドロキシルアルキル、ジメチルアミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジメチルアミノカルボニルアルキル、ジエチルアミノアルキルカルボニル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−（５〜６員環の）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＮＨ２、−ＯＨ、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノ、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３で場合により置換された（５〜６員環の）ヘテロシクロアルキル、任意のフェニル位置で、１〜３個のハロと、任意のフェニル位置で、１個の−ＯＨと、１〜３個のハロで場合により置換された１個の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルフェニルとで場合により置換された、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルフェニル、−ＯＨまたはハロ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、１個の−ＯＨと１個のメチル、１個の−ＯＨと１個の−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、１個の−ＯＨと１個の−ＮＨＣ（Ｏ）ピペリジニル、１個の−ＯＨと１個のアルキルで場合により置換された−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｘｅが、ジアルキルアミノ、アミノ、１〜３個の−ＯＨ、アルコキシ、４−メチルピペラジニルフェニル、ジメチルアミノフェニル、場合によりハロおよびメトキシから選択される１〜３個の基で置換されたフェニル、ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、１〜２個のアルキルで場合により置換されたヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｘｆが、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、フェニル、場合により、フェニルメチルオキシまたはアルコキシで置換されたフェニルアルキル、チエニルアルキルから選択され；
Ｘｇが、アルキル、アルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、１−メチルピペリジニル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、フェニルアルキルカルボニル、オキソ、フェニルアルキル、−（５〜６員環の）ヘテロアリールアルキル、ピペリジニルオキシ、−ＯＨ、オキソ、１〜２個のハロ、１〜２個のメチルから選択され；
Ｒｚｂが、Ｈであるか、または１〜３個の−ＯＨで場合により置換されたアルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３ａが、ハロ、アルキル、−ＮＯ２、アルコキシ、Ｒ１４で場合により置換されたアルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＣＮ、フェニル、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｈ）Ｒ１３、−ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｓ−ＣＨ３、ヒドロキシメチルアルキニルから選択され；
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄが、それぞれＨである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３ａが、ハロ、アルコキシまたは−ＯＣＦ３であり；
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄが、それぞれＨである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２が、１個、２個または３個のＲ１０で場合により置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニルおよびピペリジニルから選択されるヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３ａが、ハロ、アルコキシまたは−ＯＣＦ３であり；Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄが、それぞれＨである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２が、環の任意の位置で、アミノ、アルキルアミノ、ハロ、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルから選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されたヘテロアリールであり；Ｒ３ａが、ハロ、アルコキシまたは−ＯＣＦ３であり；Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄが、それぞれＨである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２が、環の任意の位置で、１個、２個または３個のＲ４基で場合により置換されたヘテロシクロアルキルアルキルであり；Ｒ３ａが、ハロ、アルコキシまたは−ＯＣＦ３であり；Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄが、それぞれＨである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、環の任意の位置で、１個、２個または３個のＲ５基で場合により置換されたアリールであり；Ｒ３ａが、ハロ、アルコキシまたは−ＯＣＦ３であり；Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄが、それぞれＨである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ２が、１個、２個または３個のＲ１０基で場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３ａが、ハロ、アルコキシまたは−ＯＣＦ３であり；Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄが、それぞれＨである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ２がヘテロシクロアルキルアルキルであり、このヘテロシクロアルキルアルキルのヘテロシクロアルキル部分が、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、またはヒドロキシルで場合により置換された７員環ヘテロ環である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ２が、環の任意の位置で、１個、２個または３個のアルキル基またはアリール基で場合により置換されたヘテロアリールアルキルであり；Ｒ３ａが、ハロ、アルコキシまたは−ＯＣＦ３であり；Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄが、それぞれＨである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ２が
【化２】
2011507908.tif 000166
であり、Ｒ１５が、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、Ｒ１６が、Ｈ、フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、Ｒ１７が、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、ヘテロシクロアルキルアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
以下の化合物の１つから選択される、請求項１に記載の化合物。
2011507908.tif 000167
2011507908.tif 000168
2011507908.tif 000169
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2011507908.tif 000192
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１７】
ＰＩＭ、ＣＤＣ７またはＣＫ２を阻害することが望ましい細胞と、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩とを接触させるステップを含む、前記細胞内でＰＩＭ、ＣＤＣ７またはＣＫ２を阻害する方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、膵臓癌、前立腺癌、肝細胞癌、リンパ腫、白血病、結腸直腸癌から選択される癌である疾患または状態を治療する方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、膵臓癌、前立腺癌、肝細胞癌、リンパ腫、白血病、結腸直腸癌から選択される癌である疾患または状態を治療する方法。
【請求項２０】
放射線治療をほどこすか、またはカンプトセシン、トポテカン、９−ニトロカンプトセシン、９−アミノカンプトセシン、カレニテシン、イリノテカン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、アムサクリン、ラゾキサン、デクスラゾキサン、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、チオテパ、トレニモン、トリエチレンメラミン、ジアンヒドロガラクチトール、ジブロモズルシトール、ブスルファン、ジメチルサルフェート、クロロエチルニトロソウレア、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、メチル−ＣＣＮＵ、ストレプトゾトシン、クロロゾトシン、プレドニムスチン、エストラムスチン、プロカルバジン、ダカルバジン、ヘキサメチルメラミン、ペンタメチルメラミン、テモゾロマイド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ミトラマイシン、ラパマイシン、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メトトレキサート、エダトレキサート、トリメトプリム、ノラトレキセド、ラルチトレキセド、ヒドロキシウレア、５−フルオロウラシル、イクサベピロン、フトラフール、カペシタビン、フルツロン、エニルウラシル、ａｒａ−Ｃ、５−アザシチジン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、アンチセンスＤＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡ／ＲＮＡハイブリッド、リボザイム、紫外線照射、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、Ｌ−アスパラギナーゼ、キナーゼ阻害剤、イマチニブ、ミトタン、アミノグルテチミド、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール、タモキシフェン、アナストロゾール、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、フルタミド、ロイプロリド、プレドニゾン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、インターフェロン−α、インターロイキンから選択される１つ以上の治療薬剤を投与するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国仮出願第６１／００８，９０７号（２００７年１２月２１日出願）と、米国仮出願第６１／０７０，９７１号（２００８年３月２５日出願）の優先権を主張する。
【０００２】
本開示は、特定のベンゾフロピリミジノン化合物に関する。特に、本開示は、タンパク質キナーゼ阻害剤として有用な、特定のベンゾフロピリミジノン化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
密接に関連するＰＩＭ−１、２、３からなるＰＩＭタンパク質キナーゼファミリーは、細胞の生存、増殖、分化といった多様な生体プロセスに関与している。ＰＩＭ−１は、腫瘍形成と極めて関係が深い多くのシグナル伝達経路に関与している［Ｂａｃｈｍａｎｎ  ＆  Ｍｏｒｏｙ、Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、３７、７２６−７３０（２００５）にまとめられている］。これらの物質の多くは、細胞周期の進行およびアポトーシスに関与している。ＰＩＭ−１は、アポトーシス促進因子Ｂａｄを不活性化することによって、抗アポトーシス因子として作用することが示されている。この発見は、Ｂａｄの不活性化によってＢｃｌ−２活性を高めることができ、それによって、細胞の生存を促進することができることから、ＰＩＭ−１が、細胞死の防止に直接的な役割を有することを示唆していた［Ａｈｏら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、５７１、４３−４９（２００４）］。ＰＩＭ−１は、細胞周期の進行のポジティブレギュレーターとしても認識されている。ＰＩＭ−１は、ＣＤＣ２５Ａと結合し、ＣＤＣ２５Ａをリン酸化し、それによって、ホスファターゼ活性が高まり、Ｇ１／Ｓの移行を促進する［Ｌｏｓｍａｎら、ＪＢＣ、２７８、４８００−４８０５（１９９９）にまとめられている］。さらに、Ｇ１／Ｓの進行を阻害するサイクリンキナーゼ阻害剤ｐ２１Ｗａｆは、ＰＩＭ−１によって不活性化することがわかっている［Ｗａｎｇら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔ．１５９３、４５−５５（２００２）］。さらに、リン酸化によって、Ｐｉｍ−１は、Ｃ−ＴＡＫ１を不活性化し、Ｃｄｃ２５Ｃを活性化し、Ｇ２／Ｍの移行を促進する［Ｂａｃｈｍａｎら、ＪＢＣ、２７９、４８３１９−４８（２００４）］。
【０００４】
ＰＩＭ−１は、造血系の増殖に重要な役割を果たすと考えられる。キナーゼ活性を有するＰＩＭ−１は、ｇｐ１３０が介在するＳＴＡＴ３の増殖シグナルを必要とする［Ｈｉｒａｎｏら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９、２５４８−２５５６、（２０００）］。
【０００５】
ＰＩＭ−１は、過剰発現するか、または多くの腫瘍および異なる種類の腫瘍細胞株で変異を起こしており、ゲノムが不安定化している。ヒト腫瘍においてＰＩＭ−１が陽性に関与する例は、前立腺癌、口腔癌、Ｂｕｒｋｉｔｔリンパ腫である（Ｇａｉｄａｎｏ  ＆  Ｄａｌｌａ  Ｆａｖｅｒ、１９９３）。これらすべての知見は、ヒト癌の初期段階および進行において、ＰＩＭ−１が重要な役割を果たすことを示しており、ＰＩＭ−１活性を阻害する低分子が、有望な治療戦略であると考えられる。最後に、ＰＩＭ−２およびＰＩＭ−３は、ＰＩＭ−１と機能が重複しており、２種以上のアイソフォームを阻害することによって、さらなる治療利益が得られる場合がある。
【０００６】
セリン／スレオニンキナーゼであるＣＤＣ７は、真核細胞においてＤＮＡ複製の開始に重要な役割を果たす（Ｊｉａｎｇら、ＥＭＢＯ  Ｊ  １８：５７０３（１９９９））。複製前の複合物を複製起点に整列させた後、ＣＤＣ７キナーゼは、ＭＣＭ（ミニ染色体維持）タンパク質をリン酸化し、ＣＤＣ４５およびＤＮＡポリメラーゼの動員を可能にし、それによって、ＤＮＡの複製を開始する（Ｋｉｍら、Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５３２：２９（２００３））。ＣＤＣ７は、キナーゼを活性化させるためには、補因子であるＡＳＫ（ＤＢＦ４としても知られる）またはＡＳＫＬ１（Ｄｒｆ１としても知られる）の１つと会合することが必要である（Ｏｇｉｎｏら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７６：３１３７６（２００１）；Ｓａｔｏら、Ｇｅｎｅｓ  ｔｏ  Ｃｅｌｌｓ  ８：４５１（２００３）；Ｍｏｎｔａｇｎｏｌｉら、ＥＭＢＯ  Ｊ  ２１：３１７１（２００２）；Ｙｏｓｈｉｚａｗａ−Ｓｕｇａｔａら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８０、１３０６２（２００５））。ＣＤＣ７欠損マウスは、３．５〜６．５日の間に死に、このことは、ＣＤＣ７が、初期の胚の成長に対し、何らかの役割を果たすことを示している（Ｋｉｍら、ＥＭＢＯ  Ｊ  ２１：２１６８（２００２））。マウスＥＳ細胞株でＣＤＣ７をコンディショナルノックダウンしたもの（ＣＤＣ７−／−ｔｇ）は、細胞増殖を迅速に阻害し、ＤＮＡ合成を迅速に停止し、Ｓ相の進行を止めることがわかった（Ｋｉｍら、（２００２））。ＣＤＣ７は、エトポシド処理またはＤＮＡ一本鎖の破壊に応答する、ＤＮＡ損傷チェックポイントのシグナル伝達に関与している（Ｃｏｓｔａｎｚｏら、Ｊ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  １１：２０３（２００３））。ＤＮＡ損傷反応に対するＣＤＣ７の役割は、ＣＤＣ７欠損マウスＥＳ細胞が、核にＲＡＤ５１  ｆｏｃｉを蓄積するという観察結果からも支持されている（Ｋｉｍら、（２００２））。酵母においてＣＤＣ７が欠損すると、ヒドロキシウレア治療に過敏になる（Ｗｅｉｎｒｅｉｃｈら、ＥＭＢＯ  Ｊ  １８：５３３４（１９９９））。
【０００７】
セリン／スレオニンキナーゼＣＤＣ７は、ＤＮＡ複製の開始に重要な役割を果たし、近年、Ｓ相のチェックポイントシグナル伝達に関与していることがわかった（Ｋｉｍ、Ｙａｍａｄａ  ａｎｄ  Ｍａｓａｉ、「Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ＣＤＣ７  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ／ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｏｆ  ＤＮＡ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」、Ｍｕｔａｔ  Ｒｅｓ  ５３２（１−２）：２９−４０（２００３）にまとめられている）。ＣＤＣ７キナーゼは、Ｄｂｆ４と複合体を形成し、制御サブユニットは、ＡＳＫとしても知られており、活性なＳｅｒ／Ｔｈｒキナーゼを生成する。ＣＤＣ７／Ｄｂｆ４キナーゼの活性は、ＤＮＡ複製を開始し、その後に細胞周期のＳ相に移行するのに必要である。Ｄｒｆ１またはＡＳＫＬ１と呼ばれるＣＤＣ７の第２のアクチベータータンパク質は、ヒト細胞で同定されており、Ｓ相およびＭ相の進行に関与していると考えられる（Ｍｏｎｔａｇｎｏｌｉら、「Ｄｒｆ１，ａ  ｎｏｖｅｌ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｆｏｒ  ｈｕｍａｎ  ＣＤＣ７  ｋｉｎａｓｅ」、ＥＭＢＯ  Ｊ  ２１（１２）：３１７１−８１（２００２）；Ｙｏｓｈｉｚａｗａ−Ｓｕｇａｔａ、「Ａ  ｓｅｃｏｎｄ  ｈｕｍａｎ  Ｄｂｆ４／ＡＳＫ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｄｒｆ１／ＡＳＫＬ１，ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｓ  ａｎｄ  Ｍ  ｐｈａｓｅｓ」、Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８０（１３）：１３０６２−７０（２００５））。ＣＤＣ７ノックアウトマウスは、Ｅ３．５〜Ｅ６．５で胚致死性である（Ｋｉｍら、「Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＤＣ７  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｍｏｕｓｅ  ＥＳ  ｃｅｌｌｓ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎ  Ｓ−ｐｈａｓｅ  ａｒｒｅｓｔ  ａｎｄ  ｐ５３−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ」、ＥＭＢＯ  Ｊ  ２１（９）：２１６８−７９（２００２））。しかし、コンディショナルＣＤＣ７ノックアウトＥＳ細胞株およびコンディショナルＤｂｆ４ノックアウトＥＳ細胞株の分析から、哺乳動物の細胞増殖およびＤＮＡ合成において、両タンパク質が重要な役割を果たすことがわかった（Ｋｉｍら、「Ｈｙｐｏｍｏｒｐｈｉｃ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｎ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｃｅｌｌ−ｃｙｃｌｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｃａｕｓｅｓ  ｇｒｏｗｔｈ  ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｓｐｅｒｍａｔｏｇｅｎｅｓｉｓ」、ＥＭＢＯ  Ｊ  ２２（１９）：５２６０−７２（２００３）；Ｙａｍａｓｈｉｔａら、「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｎａｌｙｓｅｓ  ｏｆ  ｍｏｕｓｅ  ＡＳＫ、ａｎ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｆｏｒ  ＣＤＣ７  ｋｉｎａｓｅ，ｕｓｉｎｇ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ  ＡＳＫ  ｋｎｏｃｋｏｕｔ  ＥＳ  ｃｅｌｌｓ」、Ｇｅｎｅｓ  Ｃｅｌｌｓ  １０（６）：５５１−６３（２００５））。
【０００８】
近年、ＣＤＣ７は、癌治療の魅力的な標的として脚光を浴びるようになってきた。ｓｉＲＮＡオリゴヌクレオチドを用いてＣＤＣ７を欠損させると、通常の皮膚線維芽細胞はアポトーシスを誘発されずに、癌細胞株のアポトーシスを誘発する（Ｍｏｎｔａｇｎｏｌｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６４、７１１０（２００４））。さらに、腫瘍細胞において、ＣＤＣ７が介在するＭＣＭ２、ＭＣＭ４、ＭＣＭ６のリン酸化部位が特定されたが、これらの部位の機能的関連性は、まだ決定されていない（Ｍｏｎｔａｇｎｏｌｉら、Ｊ  ｏｆ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８１：１０２８１（２００６）；Ｔｓｕｊｉら、Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｃｅｌｌ  １７：４４５９−４４７２（２００６）；Ｍａｓａｉら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８１：３９２４９−３９２６１（２００６）；Ｓｈｅｕら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  ２４：１０１−１１３（２００６））。ＣＤＣ７／Ｄｂｆ４複合体が、遺伝毒性ストレスに対するＳチェックポイント反応の標的であるという証拠が存在する。ＨＵ処理したＳ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅにおいて、Ｒａｄ５３は、Ｄｂｆ４をリン酸化し、キナーゼ複合体がクロマチンから除去され、ＣＤＣ７／Ｄｂｆ４キナーゼ活性を阻害する。ＣＤＣ７欠損によって、ＨＵに対し過敏になる（Ｗｅｉｎｒｅｉｃｈ  Ｍ  ａｎｄ  Ｓｔｉｌｌｍａｎ  Ｂ、１９９９）。さらに、アフリカツメガエルの卵抽出物をエトポシドで処理し、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤を抗癌剤として臨床で使用すると、ＡＴＲを必要とするＤＮＡ損傷のチェックポイントが活性化し、ＣＤＣ７／Ｄｂｆ４キナーゼ活性をブロックした（Ｃｏｓｔａｎｚｏ  ２００３）。このことは、ＣＤＣ７／Ｄｂｆ４キナーゼが、複製ストレスの間、活性であり、ＨＵ処理およびエトポシド処理に応答してＭＣＭ２が過剰にリン酸化することの一因であることを示す近年のデータに反する（Ｔｅｎｃａ  Ｐら、２００７）。上述の薬物が存在する状態で、ｓｉＲＮＡを用いてＣＤＣ７をさらに欠損させると、細胞死が増えた。
【０００９】
したがって、ＰＩＭ、ＣＤＣ７もしくはＣＫ２、またはこれらの任意の組み合わせの強力で特異的な阻害剤が必要とされている。さらに、ＰＩＭ、ＣＤＣ７またはＣＫ２が介在する疾患、例えば、癌を治療する方法も必要とされている。
【発明の概要】
【００１０】
本開示は、ＰＩＭ（ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３）、ＣＤＣ７またはＣＫ２のようなタンパク質キナーゼを阻害する化合物、この化合物の医薬組成物に関する。
【００１１】
本開示の一態様は、本明細書に記載の式Ｉで例示される化合物に関する。
【００１２】
本開示の別の態様は、式Ｉの化合物と、医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物に関する。
【００１３】
本開示の別の態様は、ＰＩＭ、ＣＤＣ７またはＣＫ２を阻害することが望ましい細胞と、式Ｉの化合物とを接触させるステップを含む、前記細胞内でＰＩＭ、ＣＤＣ７またはＣＫ２を阻害する方法に関する。
【００１４】
本開示の別の態様は、ＰＩＭを阻害することが望ましい細胞と、式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物とを接触させるステップを含む、前記細胞内でＰＩＭ、ＣＤＣ７またはＣＫ２を阻害する方法に関する。
【００１５】
本開示の別の態様は、式Ｉの化合物を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、ＰＩＭ、ＣＤＣ７またはＣＫ２が関与する疾患または状態を治療する方法に関する。
【００１６】
本開示の別の態様は、式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、ＰＩＭ、ＣＤＣ７またはＣＫ２が関与する疾患または状態を治療する方法に関する。式Ｉの化合物およびその医薬組成物で治療可能な疾患または状態としては、癌が挙げられる。治療可能な種類の癌の非限定的な例としては、例えば、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肝細胞癌、リンパ腫、白血病、子宮頸癌、乳癌（上皮性の乳癌を含む）、結腸直腸癌（上皮性の結腸直腸癌を含む）、悪性黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬ）または膠芽細胞腫が挙げられる。別の実施形態では、式Ｉの化合物で治療可能な疾患または状態としては、膵臓癌、前立腺癌、肝細胞癌、リンパ腫、白血病、結腸直腸癌、上皮性の乳癌、上皮性の結腸直腸癌、悪性黒色腫、非小細胞肺癌が挙げられる。別の実施形態では、式Ｉの化合物で治療可能な疾患または状態としては、上皮性の乳癌、上皮性の結腸直腸癌、悪性黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬ）が挙げられる。
【００１７】
上述の化合物、その医薬組成物、本明細書で以下に記載する使用方法は多くの異なる態様が存在し、それぞれの態様は、本発明の範囲に関して非限定的である。移行句「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」を本明細書で使用する場合、「〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「〜を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」または「〜を特徴とする」と同じ意味であり、これらの語は、包括的であるか、または非限定的であり、引用されていないさらなる要素または方法のステップを排除するものではない。
【００１８】
上述のものは、この開示内容の特定の態様のみをまとめたものであり、限定する意図はまったくない。上述の態様および他の態様および実施形態を、以下にさらに完全に記載する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下に記載する開示内容は多くの異なる態様が存在し、それぞれの態様は、本発明の範囲に関して非限定的である。用語「態様」および「実施形態」は、本明細書で「態様」または「実施形態」という用語が記載されているか否かにかかわらず、非限定的なものを意味する。移行句「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」を本明細書で使用する場合、「〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「〜を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」または「〜を特徴とする」と同じ意味であり、これらの語は、包括的であるか、または非限定的であり、引用されていないさらなる要素または方法のステップを排除するものではない。
【００２０】
本開示内容の態様（Ａ）は、式Ｉの化合物
【化１】
2011507908.tif 000003
またはその医薬的に許容される塩に関し、式中、
Ｒ１は、水素またはアルキルであり；
Ｒ２は、アミノカルボニルアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキルアミノアルキル、シクロアキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアリールアルキルアミノアルキル、ヘテロアリールアルキルアミノアルキル、場合により、アリールまたはアルキルの任意の位置でハロ、−ＮＨ２から選択される１〜３個の基で置換されたアリールアルキル、場合により、ヘテロシクロアルキル部分でアルキルで置換されたへテロシクロアルキルアリールアルキルアミノアルキル、場合により、１個、２個または３個の−ＯＨで置換されたアミノアルキル、場合により、１個、２個または３個の−ＯＨで置換されたアルキルアミノ、場合により、１個、２個または３個の−ＯＨで置換されたアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキルアミノアルキル、場合により、ヘテロシクロアルキル部分でアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、場合により、環の任意の位置で１個、２個または３個のハロで置換されたアリールアミノ（アルキル）アルキル、場合により、環の任意の位置で１〜２個のアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルアルキルアミノアルキル、場合により、アリール位置でジアルキルアミノ、ハロ、アルコキシ、ヘテロアリールまたはアルキルヘテロシクロアルキルで置換されたアリールアルキルアミノアルキル、場合により、１個、２個または３個の−ＯＨで置換されたジアルキルアミノアルキル、場合により、アリール部分で、ハロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノから選択される１個、２個または３個の基で置換されたアリールアミノアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、アリールアミノ、アリールオキシアルキル、置換されていないヘテロアリールアルキル、任意のアルキル部分でアルキル、アリール、アリールアルキルまたはアミノで置換されたヘテロアリールアルキル、場合により、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ３）３またはアミノアルキルで置換された−（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、アルキルピペラジニルカルボニル、アルキルヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル、アルキルヘテロアリールアルコキシアルキル、場合により、環の任意の位置でアミノ、アルキル、アルキルアミノ、ハロ、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されたヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノ、場合により、環の任意の位置で１個、２個または３個のＲ４基で置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、場合により、環の任意の位置で１個、２個または３個のＲ５基で置換されたアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、アミノアルキルアミノ、−ＣＲ１１Ｒ１２、場合により、１個、２個または３個のＲ１０基で置換されたヘテロシクロアルキル、場合により、環の任意の位置で１個、２個または３個のアルキル基、ハロ基、アリール基またはアリールアルキル基で置換されたヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、カルボキシアルキル、場合により、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルで置換されたアリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルオキシアルキルから選択されるか；
または、Ｒ１およびＲ２と、これらが結合している炭素原子とで、５員環のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３ａは、ハロ、アルキル、−ＮＯ２、アルコキシ、場合によりＲ１４で置換されたアルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＣＮ、フェニル、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｈ）Ｒ１３、−ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｓ−ＣＨ３、ヒドロキシメチルアルキニルから選択され；
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ＋（Ｏ）ＯＨ、アルコキシル、ハロから選択されるか；
または、Ｒ３ａは水素であり、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄは、それぞれ独立して、−ＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ハロから選択されるか；
または、Ｒ３ａおよびＲ３ｄと、これらが結合している炭素原子とで、場合により、メチルまたは−ＮＨ２で置換された５員環のヘテロアリールを形成するか、または５〜６員環のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、−ＯＨ、アミノ、アミノアルキル、ハロ、場合により−ＯＨで置換されたアルキル、アルコキシ、アルキルアミノアルキル、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、オキソ、場合により、アルキル、アリールアルキルまたはハロで置換されたアリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアミノ、スピロ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、場合により、アリール環の任意の位置でハロで置換されたアリールアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、場合により−ＣＦ３で置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、場合によりアルキルで置換されたヘテロシクロアルキル、場合により−ＣＦ３で置換されたアリールアルキル、アルコキシアルキル、場合により、−ＯＨまたはハロで置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルから選択され；
Ｒ５は、アルキル、−ＯＨ、アミノ、アミノアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）−アルキルヘテロシクロアルキルＣ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキルシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−シクロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、−Ｏ−アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキルアミノ、−ＣＦ３、場合により、環の任意の位置でアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルアルキルアミノ、アルキルスルホニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、アルコキシカルボニルヘテロシクロアルキルアミノアルキル、場合により、ヘテロシクロアルキル部分でアルコキシカルボニルで置換されたヘテロシクロアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルコキシから選択され；
Ｒ６は、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、場合により−ＯＨで置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、場合により、ハロ、−ＮＨ２、アミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｈから選択される１個、２個または３個の基で置換されたヘテロアリール、場合により、１個、２個または３個のハロ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、アルキルまたはアルコキシで置換されたアルキル、アルコキシ、アリールから選択され；
Ｒ７は、ヘテロシクロアルキルアルキル、場合により、環の任意の位置で１個、２個または３個のハロ基で置換されたアリールアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、場合により、環の任意の位置でハロおよび−ＣＯＯＨから選択される１個、２個または３個の基で置換されたヘテロアリール、アルコキシアルキルから選択され；
Ｒ８は、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、場合により、アリール環の任意の位置でハロで置換されたアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、場合により、ハロで置換されたアリールアルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノアルキルから選択され；
Ｒ１０は、アルキル、オキソ、ヘテロアリール、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、アミノアルキル、−ＯＨ、ハロ、ヘテロアリールカルボニル、ジアルキルアミノアルキル、場合によりアルキルで置換されたヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリールアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、場合により、アルコキシまたはアリールアルコキシで置換されたアリールアルキルから選択され；
Ｒ１１は、場合によりハロで置換されたアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、スピロ−シクロアルキル、場合により、アルコキシまたはフェニルメチルメトキシで置換されたアリールアルキルから選択され；
Ｒ１２は、−ＮＨ２、またはアルキルで場合により置換されたヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ１３は、アリールアルキルから選択され、ここで、アリールアルキルのアリール部分は、１個、２個または３個のアルコキシ、ハロ、メチル、メトキシ、−ＣＦ３、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジンアルキル）で場合により置換されており；
Ｒ１４は、ヒドロキシルアルキル、Ｈ、ＴＭＳから選択される。
【００２１】
式Ｉの別の実施形態では、Ｒ３ａは、ハロ、アルキル、−ＮＯ２、アルコキシ、場合によりＲ１４で置換されたアルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＣＮ、フェニル、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｈ）Ｒ１３、−ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｓ−ＣＨ３、ヒドロキシメチルアルキニルから選択され；
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄは、それぞれＨである。
【００２２】
式Ｉの別の実施形態では、Ｒ３ａは、ハロ、アルコキシまたは−ＯＣＦ３であり；
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄは、それぞれＨである。
【００２３】
本開示内容の態様（Ｂ）は、式Ｉの化合物
【化２】
2011507908.tif 000004
またはその医薬的に許容される塩に関し、式中、
Ｒ１は、水素またはアルキルであり；
Ｒ２は、アミノカルボニルアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキルアミノアルキル、シクロアキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアリールアルキルアミノアルキル、ヘテロアリールアルキルアミノアルキル、アリールアルキル、場合により、ヘテロシクロアルキル部分で、アルキルで置換されたヘテロシクロアルキルアリールアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキルアミノアルキル、場合により、ヘテロシクロアルキル部分でアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、場合により、環の任意の位置で１個、２個または３個のハロで置換されたアリールアミノ（アルキル）アルキル、場合により、環の任意の位置で１〜２個のアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルアルキルアミノアルキル、場合により、アリール位置でジアルキルアミノ、ハロ、アルコキシ、ヘテロアリールまたはアルキルヘテロシクロアルキルで置換されたアリールアルキルアミノアルキル、場合により、アリール部分でハロ、アルキルヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノから選択される１個、２個または３個の基で置換されたアリールアミノアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、アリールアミノ、アリールオキシアルキル、場合により、アリールアルキルまたはアルキルまたはアリールで置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、アルキルピペラジニルカルボニル、アルキルヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル、アルキルヘテロアリールアルコキシアルキル、場合により、環の任意の位置で、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアルキルアミノから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されたヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノ、場合により、環の任意の位置で、１個、２個または３個のＲ４基で置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、場合により、環の任意の位置で、１個、２個または３個のＲ５基で置換されたアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、アミノアルキルアミノ、−ＣＲ１１Ｒ１２、場合により、１個、２個または３個のＲ１０基で置換されたヘテロシクロアルキル、場合により、環の任意の位置で１個、２個または３個のアルキル基またはアリール基で置換されたヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、カルボキシアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキルから選択されるか；
または、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と結合して、５員環のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３ａは、ハロ、アルキル、−ＮＯ２、アルコキシ、場合によりＲ１４で置換されたアルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＣＮ、フェニル、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｈ）Ｒ１３、−ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｓ−ＣＨ３、ヒドロキシメチルアルキニルから選択され；
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ＋（Ｏ）ＯＨ、アルコキシル、ハロから選択されるか；
またはＲ３ａは、水素であり、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄが、それぞれ独立して、−ＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ハロから選択されるか；
またはＲ３ａおよびＲ３ｄは、これらが結合している炭素と結合して、場合により、メチルまたは−ＮＨ２で置換された５員環のヘテロアリールを形成するか、または５〜６員環のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、−ＯＨ、アミノ、アミノアルキル、ハロ、場合により−ＯＨで置換されたアルキル、アルコキシ、アルキルアミノアルキル、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、オキソ、場合により、アルキルまたはハロで置換されたアリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアミノ、スピロ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、場合により、アリール環の任意の位置で、ハロで置換されたアリールアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、場合により−ＣＦ３で置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、場合によりアルキルで置換されたヘテロシクロアルキル、アルコキシアルキル、場合により−ＣＦ３で置換されたアリールアルキル、場合により、−ＯＨまたはハロで置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルから選択され；
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、−Ｎ（Ｈ）−アルキルヘテロシクロアルキルＣ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキルシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−シクロアルキル、−Ｏ−アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキルアミノ、場合により、環の任意の位置でアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロシクロアルキルアミノアルキル、場合により、ヘテロシクロアルキル部分でアルコキシカルボニルで置換されたヘテロシクロアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルアミノから選択され；
Ｒ６は、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、場合により−ＯＨで置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、場合により、ハロ、−ＮＨ２、アミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｈから選択される１個、２個または３個の基で置換されたヘテロアリール、場合により、１個、２個または３個のハロ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、アルキルまたはアルコキシで置換されたアルキル、アルコキシおよびアリールから選択され；
Ｒ７は、ヘテロシクロアルキルアルキル、場合により、環の任意の位置で１個、２個または３個のハロ基で置換されたアリールアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、場合により、環の任意の位置で１個、２個または３個のハロおよび−ＣＯＯＨで置換されたヘテロアリール、アルコキシアルキルから選択され；
Ｒ８は、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、場合により、アリール環の任意の位置でハロで置換されたアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、場合によりハロで置換されたアリールアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルから選択され；
Ｒ１０は、アルキル、オキソ、ヘテロアリール、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、アミノアルキル、−ＯＨ、ハロ、ヘテロアリールカルボニル、ジアルキルアミノアルキル、場合によりアルキルで置換されたヘテロシクロアルキル（ピペリジニル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリールアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルから選択され；
Ｒ１１は、場合によりハロで置換されたアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、スピロ−シクロアルキル、場合により、アルコキシまたはフェニルメチルメトキシで置換されたアリールアルキルから選択され；
Ｒ１２は、−ＮＨ２、場合によりアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ１３は、アリールアルキルであって、このアリールアルキルのアリール部分が、場合により、１個、２個または３個のアルコキシ、ハロ、メチル、メトキシ、−ＣＦ３、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジンアルキル）で置換されたアリールアルキルから選択され；
Ｒ１４は、ヒドロキシルアルキル、Ｈ、ＴＭＳから選択される。
【００２４】
本明細書に開示したすべての化合物は、これらの化合物が、本明細書で、その医薬的に許容される塩として存在可能であると記載されているか、または存在可能でないと記載されているかにかかわらず、遊離塩基形態またはその医薬的に許容される塩のいずれかを含む。そのため、例えば、式Ｉの化合物の任意の所与の実施形態（化合物自体に関連する実施形態またはその使用方法に関連する実施形態を含む）について、この実施形態は、その実施形態の中で述べられているかどうかにかかわらず、遊離塩基形態またはその医薬的に許容される塩のいずれかを含む。
【００２５】
別の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｒ１５であり、Ｒ１５は、アミノカルボニルアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ジアルキルアミノアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、場合により、ヘテロシクロアルキル部分で、アルキル、アミノで置換されたヘテロシクロアルキルアリールアルキルアミノ、場合により、１個、２個または３個の−ＯＨで置換されたアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、場合により、ヘテロシクロアルキル部分で、アルキルで置換されたヘテロシクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、場合により、環の任意の位置で、１個、２個または３個のハロで置換されたアリールアミノ（アルキル）、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチルオキシ、環の任意の位置で、場合によりアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルアルキルアミノ、場合により、アリール位置でジアルキルアミノ、ハロ、アルコキシ、ヘテロアリールまたはアルキルヘテロシクロアルキルで置換されたアリールアルキルアミノ、場合により、１個、２個または３個の−ＯＨで置換されたジアルキルアミノ、場合により、アリール位置で、ハロ、アルキルヘテロシクロアルキルおよびジアルキルアミノから選択される１個、２個または３個の基で置換されたアリールアミノから選択される。
【００２６】
式Ｉの別の実施形態では、Ｒ３ａは、ハロ、アルキル、−ＮＯ２、アルコキシ、場合によりＲ１４で置換されたアルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＣＮ、フェニル、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｈ）Ｒ１３、−ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｓ−ＣＨ３、ヒドロキシメチルアルキニルから選択され；
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄは、それぞれＨである。
【００２７】
式Ｉの別の実施形態では、Ｒ３ａは、ハロ、アルコキシまたは−ＯＣＦ３であり；
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄは、それぞれＨである。
【００２８】
上述の態様（Ａ）（適用可能な場合、態様（Ｂ））の他の実施形態では、式ＩのＲ２は、１個、２個または３個のＲ１０で場合により置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニルおよびピペリジニルから選択されるヘテロシクロアルキルである。
【００２９】
上述の態様（Ａ）（適用可能な場合、態様（Ｂ））の他の実施形態では、式ＩのＲ２は、１個、２個または３個のＲ１０で場合により置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニルおよびピペリジニルから選択されるヘテロシクロアルキルである。
【００３０】
上述の態様（Ａ）（適用可能な場合、態様（Ｂ））の他の実施形態では、式ＩのＲ２は、１個、２個または３個のＲ１０で場合により置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニルおよびピペリジニルから選択されるヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３ａは、ハロ、アルコキシまたは−ＯＣＦ３であり；Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄは、それぞれＨである。
【００３１】
上述の態様（Ａ）（適用可能な場合、態様（Ｂ））の他の実施形態では、式ＩのＲ２は、環の任意の位置で、アミノ、アルキルアミノ、ハロ、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルから選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されたヘテロアリールである。
【００３２】
上述の態様（Ａ）（適用可能な場合、態様（Ｂ））の他の実施形態では、式ＩのＲ２は、環の任意の位置で、アミノ、アルキルアミノ、ハロ、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルから選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されたヘテロアリールであり；Ｒ３ａは、ハロ、アルコキシまたは−ＯＣＦ３であり；Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄは、それぞれＨである。
【００３３】
上述の態様（Ａ）（適用可能な場合、態様（Ｂ））の他の実施形態では、式ＩのＲ２は、環の任意の位置で、１個、２個または３個のＲ４基で場合により置換されたヘテロシクロアルキルアルキルである。
【００３４】
上述の態様（Ａ）（適用可能な場合、態様（Ｂ））の他の実施形態では、式ＩのＲ１は、Ｈである。
【００３５】
上述の態様（Ａ）（適用可能な場合、態様（Ｂ））の他の実施形態では、式ＩのＲ２は、環の任意の位置で、１個、２個または３個のＲ４基で場合により置換されたヘテロシクロアルキルアルキルであり；Ｒ３ａは、ハロ、アルコキシまたは−ＯＣＦ３であり；Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄは、それぞれＨである。
【００３６】
上述の態様（Ａ）（適用可能な場合、態様（Ｂ））の他の実施形態では、式ＩのＲ２は、環の任意の位置で、１個、２個または３個のＲ５基で場合により置換されたアリールである。
【００３７】
上述の態様（Ａ）（適用可能な場合、態様（Ｂ））の他の実施形態では、式ＩのＲ２は、環の任意の位置で、１個、２個または３個のＲ５基で場合により置換されたアリールであり；Ｒ３ａは、ハロ、アルコキシまたは−ＯＣＦ３であり；Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄは、それぞれＨである。
【００３８】
上述の態様（Ａ）（適用可能な場合、態様（Ｂ））の他の実施形態では、式ＩのＲ２は、１個、２個または３個のＲ１０基で場合により置換されたヘテロシクロアルキルである。
【００３９】
上述の態様（Ａ）（適用可能な場合、態様（Ｂ））の他の実施形態では、式ＩのＲ２は、１個、２個または３個のＲ１０基で場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３ａは、ハロ、アルコキシまたは−ＯＣＦ３であり；Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄは、それぞれＨである。
【００４０】
上述の態様（Ａ）（適用可能な場合、態様（Ｂ））の他の実施形態では、式ＩのＲ２は、環の任意の位置で、１個、２個または３個のアルキル基またはアリール基で場合により置換されたヘテロアリールアルキルである。
【００４１】
上述の態様（Ａ）（適用可能な場合、態様（Ｂ））の他の実施形態では、式ＩのＲ２は、環の任意の位置で、１個、２個または３個のアルキル基またはアリール基で場合により置換されたヘテロアリールアルキルであり；Ｒ３ａは、ハロ、アルコキシまたは−ＯＣＦ３であり；Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄは、それぞれＨである。
【００４２】
上述の態様（Ａ）（適用可能な場合、態様（Ｂ））の他の実施形態では、式ＩのＲ７は、式Ｉで上述のように場合により置換可能なヘテロアリール、例えば、ピリジニルまたはイミダゾリルである。
【００４３】
上述の態様（Ａ）（適用可能な場合、態様（Ｂ））の他の実施形態では、式ＩのＲ２は、式Ｉで上述のように場合により置換可能なヘテロシクロアルキル、例えば、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはテトラヒドロフランである。
【００４４】
上述の態様（Ａ）（適用可能な場合、態様（Ｂ））の他の実施形態では、式ＩのＲ２は、ヘテロシクロアルキルアミノアルキルであり、ヘテロシクロアルキル部分は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはイミダゾリルであり、これらは、式Ｉで上述のように場合により置換可能である。
【００４５】
上述の態様（Ａ）（適用可能な場合、態様（Ｂ））の他の実施形態では、式ＩのＲ２は、ヘテロシクロアルキルアルキルであり、ヘテロシクロアルキル部分は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはテトラヒドロフラニルであり、これらは、式Ｉで上述のように場合により置換可能である。
【００４６】
上述の態様（Ａ）（適用可能な場合、態様（Ｂ））の他の実施形態では、式ＩのＲ２は、アルキルヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキル部分は、ピペリジニルであり、このピペリジニルは、式Ｉで上述のように場合により置換可能である。
【００４７】
上述の態様（Ａ）（適用可能な場合、態様（Ｂ））の他の実施形態では、式ＩのＲ２は、式Ｉで上述のように場合により置換可能なヘテロアリール、例えば、チエニル、フラン、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、テトラヒドロイソキノリニルおよびイミダゾールである。
【００４８】
上述の態様（Ａ）（適用可能な場合、態様（Ｂ））の他の実施形態では、式ＩのＲ２は、式Ｉで上述のように場合により置換可能なフェニルである。
【００４９】
上述の態様（Ａ）（適用可能な場合、態様（Ｂ））の他の実施形態では、Ｒ６は、式Ｉで上述のように場合により置換可能なヘテロアリール、例えば、イミダゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾールまたはフラニルである。
【００５０】
上述の態様（Ａ）（適用可能な場合、態様（Ｂ））の他の実施形態では、Ｒ３ａは、Ｂｒ、Ｃｌまたは−ＯＣＨ３であり、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄは、それぞれＨである。
【００５１】
上述の態様（Ａ）（適用可能な場合、態様（Ｂ））の他の実施形態では、Ｒ１はＨである。
【００５２】
上述の態様（Ａ）（適用可能な場合、態様（Ｂ））の他の実施形態では、Ｒ２は、式Ｉで上述のように場合により置換可能なヘテロシクロアルキル、例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニルである。
【００５３】
上述の態様（Ａ）（適用可能な場合、態様（Ｂ））の他の実施形態では、Ｒ２は、１〜３個のハロで場合により置換された−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−フェニル、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ピペリジニル、−ＮＨ−ピリジニル、場合により、フェニルの任意の位置で、ピペラジニルまたはメチルピペラジニルで置換された−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルフェニル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＯＨ、１個、２個または３個のＸａで置換されたフェニル、０〜２個のＸｂ基と１個のＸｃとで置換されたフェニル、メチルピペラジニルフェニルアルコキシアルキル（メチルピペラジニルフェニルメトキシメチル）、メチルピペラジニルカルボニル、２−クロロフェニル−４−メチルピペラジニルメチル、（４−メチルピペラジン−１−イル）（フェニル）メチル、１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルエチル、２−クロロフェニル（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、４−オキソ−３−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−イル）メチル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシアルキル、場合により、クロロ、フルオロ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、ジアルキルアミノで置換された−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒｚａ）−アリール、場合により、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ピペリジニルアルキルアミノ、ピペリジニルアルキルアミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ピペリジニルオキシ、ピペリジニルおよびアミノから選択される１個または２個の基で置換された−（５〜１０）員環のヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−（５〜６員環の）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール、場合により、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロまたはフェニルで置換された−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−（５〜１０）員環のヘテロアリール、場合により、ＯＨまたはピペリジンルで置換されたオキソピロリジニル、（３〜９員環の）ヘテロシクロアルキルで、Ｘｄにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（３〜９員環の）ヘテロシクロアルキル、場合により、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル部分が、Ｘｅで置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲｚｂ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＨ２）−ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロヘキシル、場合により、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＮＨ２の−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル部分が、Ｘｆで置換されている−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＮＨ２、場合により、Ｘｇで置換された−（３〜９員環の）ヘテロシクロアルキル、場合により、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ３）３、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルアミノで置換された−（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル（シクロヘキシル）から選択され；
Ｘａは、ハロであるか、または−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、メチルチオ、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル］２、−ＣＦ３、メチルスルホニルから選択される基で置換されたフェニルから選択され；
Ｘｂが存在する場合、Ｘｂは、アルキル、−ＮＨ２、ハロから独立して選択され；
Ｘｃは、−（５〜６員環の）ヘテロアリール（イミダゾール）、−（５〜６員環の）ヘテロシクロアルキル（ピペラジニル）、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノアルキル（シクロヘキシルアミノアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−（３〜６員環の）ヘテロシクロアルキル、ジメチルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルメチルアミノカルボニルメチルオキシ、フェニルアルキルアミノカルボニル、場合によりアルコキシカルボニルで置換されたヘテロシクロアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、モルホリニルアルコキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロシクロアルキルアルキルアミノ、場合によりメチルで置換されたヘテロシクロアルキルアルキルアミノ、場合により−ＯＨで置換されたヘテロシクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、場合により、ハロおよびメチルから選択される１個または２個の基で置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、場合により、アミノ、アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ピラゾリル、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択される１個または２個の基で置換されたヘテロアリールカルボニルアミノ、場合により、ハロ、メチル、メトキシおよび−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３から選択される１個または２個の基で置換された−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルピリジニル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルピペリジニル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）シクロヘキシル、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）シクロペンチル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルモルホリニル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルピリジニル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルイミダゾリル、アミノアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ピリミジニルから選択され；
Ｘｄは、アルキル、１〜３個のハロ、−ＣＯＯＨ、場合により、ハロ、メチルおよびメチルフェニルから選択される１個または２個の基で置換されたフェニル、フェニルメチル、スピロ−ピペリジン、トリフルオロメチルフェニルメチル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ピリジニル、ジメチルアミノアルキル、ジメチルアミノ、ヒドロキシルアルキル、ジメチルアミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジメチルアミノカルボニルアルキル、ジエチルアミノアルキルカルボニル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−（５〜６員環の）ヘテロシクロアルキル、場合により、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＮＨ２、−ＯＨ、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノ、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３で置換された（５〜６員環の）ヘテロシクロアルキル、場合により、任意のフェニル位置で１〜３個のハロと、１個の−ＯＨと、任意のフェニル位置で１〜３個のハロで置換された１個の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルフェニルとで置換された−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルフェニル、場合により、−ＯＨまたはハロ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、１個の−ＯＨと１個のメチル、１個の−ＯＨと１個の−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、１個の−ＯＨと１個の−ＮＨＣ（Ｏ）ピペリジニル、１個の−ＯＨと１個のアルキルで置換された−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｘｅは、ジアルキルアミノ、アミノ、１〜３個の−ＯＨ、アルコキシ、４−メチルピペラジニルフェニル、ジメチルアミノフェニル、場合により、ハロおよびメトキシから選択される１〜３個の基で置換されたフェニル、ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、場合により１〜２個のアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｘｆは、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、フェニル、場合によりフェニルメチルオキシまたはアルコキシで置換されたフェニルアルキル、チエニルアルキルから選択され；
Ｘｇは、アルキル、アルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、１−メチルピペリジニル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、フェニルアルキルカルボニル、オキソ、フェニルアルキル、−（５〜６員環の）ヘテロアリールアルキル、ピペリジニルオキシ、−ＯＨ、オキソ、１〜２個のハロ、および１〜２個のメチルから選択され；
Ｒｚａが、Ｈまたはメチルであり；
Ｒｚｂは、Ｈであるか、または１〜３個の−ＯＨで場合により置換されたアルキルである。
別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ピペリジニル、−ＮＨ−ピリジニル、場合により、任意のフェニル位置で、ピペラジニルまたはメチルピペラジニルで置換された−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルフェニル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−（５〜６員環の）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール、場合により、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロまたはフェニルで置換された−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−（５〜１０）員環のヘテロアリール、場合によりＯＨまたはピペリジニルで置換されたオキソピロリジニル、場合により、（３〜９員環の）ヘテロシクロアルキルで、Ｘｄにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（３〜９員環の）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル部分がＸｅで置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲｚｂ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＨ２）−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロヘキシル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＮＨ２の−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−部分がＸｆで置換されている−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＮＨ２、場合によりＸｇで置換された−（３〜９員環の）ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｘｄは、アルキル、１〜３個のハロ、−ＣＯＯＨ、場合により、ハロ、メチルおよびメチルフェニルから選択される１個または２個の基で置換されたフェニル、フェニルメチル、スピロ−ピペリジン、トリフルオロメチルフェニルメチル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ピリジニル、ジメチルアミノアルキル、ジメチルアミノ、ヒドロキシルアルキル、ジメチルアミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジメチルアミノカルボニルアルキル、ジエチルアミノアルキルカルボニル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−（５〜６員環の）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＮＨ２、−ＯＨ、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノ、アルコキシアルキル、場合により−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３で置換された（５〜６員環の）ヘテロシクロアルキル、場合により、任意のフェニル位置で１〜３個のハロと、、１個の−ＯＨと、任意のフェニル位置で１〜３個のハロで場合により置換された１個の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルフェニルとで置換された−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルフェニル、場合により、−ＯＨまたはハロ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、１個の−ＯＨと１個のメチル、１個の−ＯＨと１個の−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、１個の−ＯＨと１個の−ＮＨＣ（Ｏ）ピペリジニル、１個の−ＯＨと１個のアルキルで置換された−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｘｅは、ジアルキルアミノ、アミノ、１〜３個の−ＯＨ、アルコキシ、４−メチルピペラジニルフェニル、ジメチルアミノフェニル、場合により、ハロおよびメトキシから選択される１〜３個の基で置換されたフェニル、ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、場合により１〜２個のアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｘｆは、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、フェニル、場合により、フェニルメチルオキシまたはアルコキシで置換されたフェニルアルキル、チエニルアルキルから選択され；
Ｘｇは、アルキル、アルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、１−メチルピペリジニル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、フェニルアルキルカルボニル、オキソ、フェニルアルキル、−（５〜６員環の）ヘテロアリールアルキル、ピペリジニルオキシ、−ＯＨ、オキソ、１〜２個のハロ、１〜２個のメチルから選択され；
Ｒｚｂは、Ｈであるか、または１〜３個の−ＯＨで場合により置換されたアルキルである。
【００５４】
本開示の態様Ａ（適用可能な場合、態様Ｂ）の他の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２についての以下の実施形態（２２）のうち、任意の１つであってもよい。
【００５５】
別の実施形態（１）では、Ｒ２は、１〜３個のハロで場合により置換された−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−フェニルである。
【００５６】
別の実施形態（２）では、Ｒ２は、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ピペリジニル、−ＮＨ−ピリジニル、場合により、フェニルの任意の位置で、ピペラジニルまたはメチルピペラジニルで置換された−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルフェニル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＯＨから選択される。
【００５７】
別の実施形態（３）では、Ｒ２は、１〜３個のＸａ基で置換されたフェニルであり、Ｘａは、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、メチルチオ、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル］２、−ＣＦ３、メチルスルホニルから選択される。
【００５８】
別の実施形態（４）では、Ｒ２は、０〜２個のＸｂ基と１個のＸｃとで置換されたフェニルであり、Ｘｂが存在する場合、Ｘｂは、アルキル、−ＮＨ２、ハロから選択され、Ｘｃは、−（５〜６員環の）ヘテロアリール（例えば、イミダゾール）、−（５〜６員環の）ヘテロシクロアルキル（例えば、ピペラジニル）、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノアルキル（例えば、シクロヘキシルアミノアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−（３〜６員環の）ヘテロシクロアルキル、ジメチルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルメチルアミノカルボニルメチルオキシ、フェニルアルキルアミノカルボニル、場合により、アルコキシカルボニルで置換されたヘテロシクロアルキルアミノアルキル（例えば、ピペリジニルアミノメチルまたはメチルピペリジニルアミノメチル）、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノアルキル（例えば、ピペリジニルエチルアミノメチル）、ジアルキルアミノアルキル、モルホリニルアルコキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、例えば、３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］アミノ）、アルコキシカルボニルヘテロシクロアルキルアルキルアミノ、場合により、メチルで置換されたヘテロシクロアルキルアルキルアミノ（例えば、ピペリジニルメチルアミノ、ピペリジニルエチルアミノ、テトラヒドロフランメチルアミノ、メチルピペリジニルメチルアミノまたはイミダゾールメチルアミノ）、ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ（ピロリジニルカルボニルアミノ）、場合により、−ＯＨで置換されたヘテロシクロアルキルアルキルカルボニルアミノ（例えば、２−ピペリジン−４−イルアセトアミドまたは３−モルホリニルプロパンアミド）、場合により、ハロおよびメチルから選択される１〜２個の基で置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ（例えば、場合により、ハロおよびメチルから選択される１個または２個の基で置換された−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ピペリジニル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ピロリジニル、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）テトラヒドロフラニル）、場合により、アミノ、アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ピラゾリル、−ＯＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択される１個または２個の基で置換されたヘテロアリールカルボニルアミノ（例えば、−ＮＨ２、メチル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ピラゾリル、−ＯＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択される１個または２個の基で場合により選択された−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ピリジニル、場合によりメチルで置換された−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）イミダゾリル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）キノキサリニル、場合によりアルキルで置換された−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ピリミジニル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）フラニル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ピラジニル、場合によりメチルで置換された−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）イソオキサゾリル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）オキサゾリル、または場合によりアミノで置換された−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）インダゾリル）、場合により、ハロ、メチル、メトキシおよび−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３から選択される１個または２個の基で置換された−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルピリジニル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルピペリジニル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）シクロヘキシル、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）シクロペンチル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルモルホリニル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルピリジニル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルイミダゾリル、アミノアルキル（例えば、アミノメチル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ピリミジニルから選択される。
【００５９】
別の実施形態（５）では、Ｒ２は、メチルピペラジニルフェニルアルコキシアルキル（メチルピペラジニルフェニルメトキシメチル）、メチルピペラジニルカルボニル、２−クロロフェニル−４−メチルピペラジニルメチル、（４−メチルピペラジン−１−イル）（フェニル）メチル、１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルエチルまたは２−クロロフェニル（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、４−オキソ−３−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−イル）メチルである。
別の実施形態（６）では、Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルＣ（Ｏ）ＯＨである。
別の実施形態（７）では、Ｒ２は、ヒドロキシアルキルである。
別の実施形態（８）では、Ｒ２は、クロロ、フルオロ、ピペラジニル、メチルピペラジニルまたはジアルキルアミノ（ジメチルアミノ）で場合により置換された−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒｚ）−アリールであり（ここで、アリールは、例えば、フェニルまたは２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルであってもよく）、Ｒｚは、Ｈまたはメチルである。
【００６０】
別の実施形態（９）では、Ｒ２は、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ピペリジニルアルキルアミノ、ピペリジニルアルキルアミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ピペリジニルオキシ、ピペリジニルおよびアミノから選択される１個または２個の基で場合により置換された−（５〜１０）員環ヘテロアリールである（例えば、チエニル、ピリジニル、インダゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、テトラヒドロイソキノリニルまたは５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル）。この実施形態の非限定的な例としては、５−クロロ−２−チエニル、チエニル、３−メチル−１Ｈ−インダゾリル、３−メチル−１Ｈ−インダゾリル、３−［（２−メチルプロピル）オキシ］ピリジン−４−イル、３−アミノ−１Ｈ−インダゾリル、３−アミノ−５−クロロ−１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，３−チアゾリル、２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル、３−［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］−１Ｈ−インダゾリル、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルが挙げられる。
【００６１】
別の実施形態（１０）では、Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−フェニルである。
【００６２】
別の実施形態（１１）では、Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−（５〜６員環の）ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、例えば、ピロリジニルであってもよい。
【００６３】
別の実施形態（１２）では、Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、例えば、ピリジニルであってもよい。
【００６４】
別の実施形態（１３）では、Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロおよびフェニルで場合により置換された、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−（５〜１０）員環ヘテロアリールである（ここで、ヘテロアリールは、例えば、イミダゾリルまたはピラゾリルであってもよい）。
【００６５】
別の実施形態（１４）では、Ｒ２は、ＯＨおよび／またはピペリジニルで場合により置換されたオキソピロリジニルである。
【００６６】
別の実施形態（１５）では、Ｒ２は、（３〜９員環の）ヘテロシクロアルキルの任意の位置で、Ｘｄで場合により置換された−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（３〜９員環の）ヘテロシクロアルキルであり、Ｘｄは、アルキル（例えば、メチル）、１〜３個のハロ、−ＣＯＯＨ、場合により、ハロ、メチルおよびメチルフェニルから選択される１個または２個の基で置換されたフェニル、フェニルメチル、スピロ−ピペリジン、トリフルオロメチルフェニルメチル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ピリジニル、ジメチルアミノアルキル（例えば、ジメチルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル）、ジメチルアミノ、ヒドロキシルアルキル、ジメチルアミノアルキルアミノカルボニル（例えば、ジメチルアミノ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノカルボニル）、アルキルアミノ、アミノアルキル（例えば、アミノメチルまたはアミノエチル）、ジメチルアミノカルボニルアルキル（例えば、ジメチルアミノカルボニルメチル）、ジエチルアミノアルキルカルボニル（例えば、ジエチルアミノメチルカルボニル）、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−（５〜６員環の）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで場合により置換された（５〜６員環の）ヘテロシクロアルキル（例えば、ピペリジニルまたはモルホリニル）、−ＮＨ２、−ＯＨ、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノ、アルコキシアルキル（例えば、メトキシエチル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、場合により、任意のフェニル位置で、１〜３個のハロと、１個の−ＯＨと、任意のフェニル位置で、１〜３個のハロで場合により置換された１個の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルフェニルとで置換された−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルフェニル、−ＯＨまたはハロ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、１個の−ＯＨと１個のメチル、１個の−ＯＨと１個の−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、１個の−ＯＨと１個の−ＮＨＣ（Ｏ）ピペリジニル、１個の−ＯＨと１個のアルキルで場合により置換された−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル（例えば、モルホリニルまたはピペリジニル）から選択される。この実施形態では、（３〜９員環の）ヘテロシクロアルキルは、例えば、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、例えば、ａｎｔｉ−７−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、７−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルおよび（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、例えば、３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、例えば、（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルおよび（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピローリル、（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、例えば、（１Ｒ，４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、例えば、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、ジメチルピペラジニル、例えば、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジニルまたは（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピローリルであってもよい。別の実施形態では、上述の−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（３〜９員環の）ヘテロシクロアルキルは、−ＣＨ２−（５〜７員環の）ヘテロシクロアルキルであり、この基は、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（３〜９員環の）ヘテロシクロアルキルに関して上に記載した任意の置換基で場合により置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（３〜９員環の）ヘテロシクロアルキルに関して上に記載した任意の置換基で場合により置換された、−（ＣＨ２）−（５〜６員環の）ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｘｄは、（Ｓ）立体配置で、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（３〜９員環の）ヘテロシクロアルキルの−（３〜９員環の）ヘテロシクロアルキル部分に結合している。別の実施形態では、Ｘｄは、（Ｒ）立体配置で、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（３〜９員環の）ヘテロシクロアルキルの−（３〜９員環の）ヘテロシクロアルキル部分に結合している。
【００６７】
別の実施形態（１６）では、Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲｚ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、この−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル部分は、場合によりＸｅで置換されており、Ｘｅは、ジアルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ）、アミノ、１〜３個の−ＯＨ、アルコキシ、４−メチルピペラジニルフェニル、ジメチルアミノフェニル、場合により、ハロおよびメトキシから選択される１〜３個の基で置換されたフェニル、ヘテロアリール（例えば、フラニル、ピリジニルまたはイミダゾリル）、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、場合により、１〜２個のアルキルで置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニル）から選択され（非限定的な例としては、１，１−ジメチル−２−ピロリジニル、１，１−ジメチル−２−ピペリジニル、４−メチルピペラジニルが挙げられる）から選択され、Ｒｚは、Ｈであるか、または１〜３個の−ＯＨで場合により置換されたアルキルである。別の実施形態では、上述の−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲｚ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＮＲｚ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、この基は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲｚ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルに関して上に記載した任意の置換基で場合により置換されていてもよい。
【００６８】
別の実施形態（１７）では、Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、例えば、−（ＣＨ２）−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロヘキシルである。
【００６９】
別の実施形態（１８）では、Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＮＨ２であり、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−部分は、場合によりＸｆで置換されており、Ｘｆは、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、スピロシクロアルキル、フェニル、場合によりフェニルメチルオキシまたはアルコキシで置換されたフェニルアルキル、チエニルアルキルから選択される。この実施形態の非限定的な例としては、以下の１つ以上の基が挙げられる。−（ＣＨ２）３−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ２または−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨ２。
【００７０】
別の実施形態（１９）では、Ｒ２は、Ｘｇで場合により置換された（３〜９員環の）ヘテロシクロアルキル（例えば、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリジニルまたはオクタヒドロ−１Ｈ−インドリル）であり、Ｘｇは、アルキル（例えば、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル）、アルキルカルボニル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル（例えば、４−（ジメチルアミノ）ブタノイル、４−（ジメチルアミノ）プロパノイルまたは２−（ジメチルアミノ）エタノイル）１−メチルピペリジニル、ジアルキルアミノアルキル（例えば、−（ジメチルアミノ）エチルまたは３−（ジメチルアミノ）プロピル）、ヘテロアリールカルボニル（例えば、１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルカルボニル）ピペリジニルまたはピリジニルカルボニル）、アルコキシアルキルカルボニル（例えば、３−（メチルオキシ）プロパノイル）、フェニルカルボニル、フェニルアルキルカルボニル、オキソ、フェニルアルキル、（５〜６員環の）ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジニルメチル）、ピペリジニルオキシ、−ＯＨ、オキソ、１〜２個のハロおよび１〜２個のメチルから選択される。Ｒ２が（３〜９員環の）ヘテロシクロアルキルである別の実施形態では、Ｒ２は、（Ｓ）立体配置で親部分に結合している。Ｒ２が（３〜９員環の）ヘテロシクロアルキルである別の実施形態では、Ｒ２は、（Ｒ）立体配置で親部分に結合している。別の実施形態では、Ｒ２は、メチルで場合により置換された（５員環の）ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、ハロで場合により置換された（５員環の）ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＨで場合により置換された（５員環の）ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、フェニルメチルで場合により置換された（５員環の）ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３で場合により置換された（５員環の）ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、ジアルキルアミノアルキルカルボニルで場合により置換された（５員環の）ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、ジアルキルアミノアルキルヘテロアリールカルボニルで場合により置換された（５員環の）ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、メチルで場合により置換された（６員環の）ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、ハロで場合により置換された（６員環の）ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＨで場合により置換された（６員環の）ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、フェニルメチルで場合により置換された（６員環の）ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３で場合により置換された（６員環の）ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、ジアルキルアミノアルキルカルボニルで場合により置換された（６員環の）ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、ジアルキルアミノアルキルヘテロアリールカルボニルで場合により置換された（６員環の）ヘテロシクロアルキルである。
【００７１】
別の実施形態（２０）では、Ｒ２は、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ３）３またはアミノアルキル（例えば、アミノメチル）で場合により置換された、−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル（シクロヘキシル）である。
【００７２】
別の実施形態（２１）では、Ｒ２は、ジアルキルアミノアルキルアミノであり、例えば、３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノである。別の実施形態（２２）では、Ｒ２は、
【化３】
2011507908.tif 000005
であり、Ｒ１５は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、Ｒ１６は、Ｈ、フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、Ｒ１７は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、ヘテロシクロアルキルアルキル（例えば、１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イルエチルまたは１，１−ジメチル−２−ピペリジン−１−イルエチル）から選択される。
【００７３】
上に開示したそれぞれの態様Ａ（適用可能な場合、態様Ｂ）における、式Ｉのすべての化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄの開示された代替的な任意の他の態様または実施形態と組み合わせて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄのそれぞれに関する代替的な態様または実施形態のいずれか、およびこれらの組み合わせの任意の医薬的に許容される塩および立体異性体を含む。
【００７４】
本開示の範囲内で、ある化学部分が、任意の環部分に１個以上の任意の置換基を有していると記載されている場合、その化学部分が、環の任意の位置で、１個以上の任意の置換基を有していてもよい場合と同じであることを意味し、このことは、ある化学部分が、ある環に１個以上の任意の置換基を有していてもよい場合と同じであることを意味し、ここで、１個以上の任意の置換基はそれぞれ、環の任意の位置にある任意の水素原子と置き換わっており、２個以上の置換基が存在する場合、残りの置換基が、この環の残りの他のいずれかの水素と置き換わっていてもよい。
【００７５】
他の実施形態では、上述のいずれかの実施形態で記載される任意のアルキル基は、他の基に結合しているアルキル部分を含め、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であってもよい。
【００７６】
他の実施形態では、上述のいずれかの実施形態で記載される任意のアルキル基は、他の基に結合しているアルキル部分を含め、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基であってもよい。
【００７７】
他の実施形態では、上述のいずれかの実施形態で記載される任意のアルコキシ基は、他の基に結合しているアルコキシ部分を含め、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基であってもよい。
【００７８】
他の実施形態では、上述のいずれかの実施形態で記載される任意のアルコキシ基は、他の基に結合しているアルコキシ部分を含め、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ基であってもよい。
【００７９】
他の実施形態では、上述のいずれかの実施形態で記載される任意のヘテロシクロアルキル基は、他の基に結合しているヘテロシクロアルキル部分を含め、（４〜６員環）ヘテロシクロアルキル基であってもよい。
【００８０】
他の実施形態では、上述のいずれかの実施形態で記載される任意のシクロアルキル基は、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル基であってもよい。
【００８１】
本明細書に開示したすべての化合物は、これらの化合物が、本明細書で、その医薬的に許容される塩として存在可能であると記載されているか、または存在可能でないと記載されているかにかかわらず、遊離塩基形態またはその医薬的に許容される塩のいずれかを含む。そのため、例えば、式Ｉの化合物の任意の所与の実施形態（化合物自体に関連する実施形態またはその使用方法に関連する実施形態を含む）について、この実施形態は、その実施形態の中で述べられているかどうかにかかわらず、遊離塩基形態またはその医薬的に許容される塩のいずれかを含む。
【００８２】
表１は、式Ｉに包含される本開示の化合物およびその医薬的に許容される塩のいくつかの例を示す。表１の例は、単に代表的な例であり、本発明の範囲をいかなる様式にも限定するものではない。
表１
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表１の活性Ａは、その化合物のＣＤＣ７  ＩＣ５０値が、１０，０００ナノモル濃度（ｎｍ）未満であることを意味する。
表１の活性Ｂは、その化合物のＰＩＭ  ＩＣ５０値が、１０，０００ナノモル濃度（ｎｍ）未満であることを意味する。
表１の活性Ｃは、その化合物のＣＫ２  ＩＣ５０値が、１０，０００ナノモル濃度（ｎｍ）未満であることを意味する。
表１の任意の化合物の活性について、活性（上述の活性Ａ、Ｂ、Ｃで定義されている）を有する２つ以上の標的が列挙されている場合、その化合物が、化合物の次に列挙されているそれぞれの標的に対して活性であることを意味する。
【００８３】
本開示の別の態様は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物に関する。
【００８４】
本開示の別の態様は、ＰＩＭ、ＣＤＣ７またはＣＫ２を阻害することが望ましい細胞と、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩とを接触させるステップを含む、前記細胞内でＰＩＭ、ＣＤＣ７またはＣＫ２を阻害する方法に関する。
【００８５】
本開示の別の態様は、ＰＩＭ、ＣＤＣ７またはＣＫ２を阻害することが望ましい細胞と、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物を接触させるステップを含む、前記細胞内でＰＩＭ、ＣＤＣ７またはＣＫ２を阻害する方法に関する。
【００８６】
本開示の別の態様は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、ＰＩＭ、ＣＤＣ７またはＣＫ２が関与する疾患または状態を含む疾患または状態を治療する方法に関する。治療可能な疾患または状態の非限定的な例としては、癌、例えば、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肝細胞癌、リンパ腫、白血病、子宮頸癌、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬ）または膠芽細胞腫が挙げられる。別の実施形態では、治療可能な疾患または状態は、膵臓癌、前立腺癌、肝細胞癌、リンパ腫、白血病、結腸直腸癌、非小細胞肺癌から選択される。別の実施形態では、治療可能な疾患または状態は、膵臓癌、前立腺癌、肝細胞癌、リンパ腫、白血病から選択される。別の実施形態では、治療可能な疾患または状態は、結腸直腸癌、非小細胞肺癌から選択される。
【００８７】
本開示の別の態様は、ＣＤＣ７  ＩＣ５０値が３０００ｎｍ未満である表１の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩に関する。ＣＤＣ７  ＩＣ５０値が３０００ｎｍ未満である表１の化合物は、化合物１〜３、５、１３、２４、２８、３２〜３５、４０、４３、４５、４８、４９、５２、６０、６４、１００、１０３、１０７、１０８〜１０９、１１１〜１１２、１１９、１２１、１２７〜１２８、１３０、１３８、１４０〜１４４、１４７〜１４８、１５３〜１５５、１５７〜１６１、１６４、１６６〜１６７、１６９、１７３〜１７５、１７８、１８１、１８２〜１８６、１８９、１９１、１９４〜１９５、１９７〜１９９、２０１、２０５、２１４、２１６〜２１７、２２０〜２２１、２２３〜２２４、２２６、２３１〜２３２、２３５、２４８、２５２、２５９、２６２、２６４、２６６、２６９、２７０、２７３、２７７、２８３、２８７、２８９〜２９０、２９８、３０２、３０５、３０７、３０８、３１１、３１３、３１５、３１７、３１９、３２３、３２４、３３０〜３３３、３４４、３４６、３４８、３４９、３５３、３６３〜３６４、３６６、３６８〜３７０、３７３〜３７５、３７９〜３８１、３８３、３８５〜３８９、３９５、４００〜４０２、４０４、４０６〜４０８、４１２〜４１３、４１８、４２０、４２５〜４２７、４２９、４３０〜４３５、４３６〜４３９、４４２、４４８、４５１〜４５３、４５８〜４６０、４６９〜４７１、４７６、４８８〜４９０、４９２〜５０９、５１１〜５３５、５３７〜５４４である。
【００８８】
本開示の別の態様は、ＣＤＣ７  ＩＣ５０値が１００ｎｍ未満である表１の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩に関する。ＣＤＣ７  ＩＣ５０値が１００ｎｍ未満である表１の化合物は、化合物１〜２、５、２８、４９、１０３、１０８、１１９、１２８、１４７、１５７〜１５８、１６４、１６６〜１６７、１６９、１７３〜１７５、１８３〜１８６、１９１、１９８〜１９９、２０１、２１４、２１６、２２１、２２３、２３１〜２３２、２４２、２５２、２５９、２６２、２６９、２７０、２７３、２７７、２８７、２８９、２９８、３０７、３０８、３１７、３３１〜３３３、３４４、３４６、３４８、３６４、３６６、３６８〜３６９、３７５、３７９〜３８０、３８３、４００〜４０２、４０４、４０７〜４０８、４１２〜４１３、４２１、４２６、４２９、４３２、４３７、４４２、４５２、４５３、４５８、４７０〜４７１、４７６、４８８〜４９０、４９２、４９３、４９５、４９６、４９８、５０１〜５０３、５０５、５０７〜５０９、５１１〜５３４、５４０〜５４４である。
【００８９】
本開示の別の態様は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、ＰＩＭ、ＣＤＣ７またはＣＫ２が関与する疾患または状態を含む疾患または状態を治療する方法に関する。治療可能な疾患または状態の非限定的な例としては、癌、例えば、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肝細胞癌、リンパ腫、白血病、子宮頸癌、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬ）または膠芽細胞腫が挙げられる。別の実施形態では、治療可能な疾患または状態は、膵臓癌、前立腺癌、肝細胞癌、リンパ腫、白血病、結腸直腸癌、非小細胞肺癌から選択される。別の実施形態では、治療可能な疾患または状態は、膵臓癌、前立腺癌、肝細胞癌、リンパ腫、白血病から選択される。別の実施形態では、治療可能な疾患または状態は、結腸直腸癌、非小細胞肺癌から選択される。
【００９０】
本開示の別の態様は、放射線治療と組み合わせる、および／またはカンプトセシン、トポテカン、９−ニトロカンプトセシン、９−アミノカンプトセシン、カレニテシン、イリノテカン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、アムサクリン、ラゾキサン、デクスラゾキサン、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、チオテパ、トレニモン、トリエチレンメラミン、ラパマイシン、ジアンヒドロガラクチトール、ジブロモズルシトール、ブスルファン、ジメチルサルフェート、クロロエチルニトロソウレア、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、メチル−ＣＣＮＵ、ストレプトゾトシン、クロロゾトシン、プレドニムスチン、エストラムスチン、プロカルバジン、ダカルバジン、ヘキサメチルメラミン、ペンタメチルメラミン、テモゾロマイド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ミトラマイシン、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メトトレキサート、エダトレキサート、トリメトプリム、ノラトレキセド、ラルチトレキセド、ヒドロキシウレア、５−フルオロウラシル、フトラフール、カペシタビン、フルツロン、エニルウラシル、ａｒａ−Ｃ、５−アザシチジン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、アンチセンスＤＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡ／ＲＮＡハイブリッド、リボザイム、紫外線照射、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、Ｌ−アスパラギナーゼ、キナーゼ阻害剤、イマチニブ、ミトタン、アミノグルテチミド、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール、タモキシフェン、アナストロゾール、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、イクサベピロン、フルタミド、ロイプロリド、プレドニゾン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、インターフェロン−α、インターロイキンから選択される１つ以上の治療薬剤と組み合わせて、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、ＰＩＭ、ＣＤＣ７またはＣＫ２が関与する疾患または状態を含む疾患または状態を治療する方法に関する。さらに具体的な実施形態では、上述の組み合わせは、イクサベピロンまたはエトポシドとの組み合わせである。
【００９１】
本開示の他の態様は、態様Ｂを含む、本開示の上述のいずれかの実施形態の範囲内にある表１の化合物を含む。
（省略語および定義）
【００９２】
以下の省略語および用語は、一貫して以下の意味を示す。
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【００９３】
本明細書で使用する場合、以下の語句および句は、これらの語句および句が使用される内容が、他の意味であることを示すか、またはいくらか異なる意味であると明らかに定義されている場合を除き、一般的に、以下に示す意味を有するものとする。
【００９４】
記号「−」は、単結合を意味し、「＝」は、二重結合を意味し、「≡」は、三重結合を意味し、
2011507908.tif 000097
は、単結合または二重結合を意味する。ある基が、親分子の式から離れた状態で示されている場合、記号
2011507908.tif 000098
は、その基を親分子の構造式から切り離すために、理論的に開裂する結合の端部に使用される。
【００９５】
化学構造が図示されているか、または記載されている場合、他の意味であると明らかに示されている場合を除き、すべての炭素は、４価の価数を満たすように水素置換基を有していると考えられる。例えば、以下の式の左側の構造では、９個の水素を有していることになる。９個の水素を、右側の構造に示している。構造中の特定の原子は、本文中の式では、時々、１個以上の水素（明確に定義された水素）を置換基として有するものとして記載されており、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−である。それ以外の複雑な構造の記載を簡潔に示し、簡略化するために、上述の記載に関する技術は、化学分野では一般的なものであることを当業者は理解する。
【化４】
2011507908.tif 000099
【００９６】
基「Ｒ」が、環系に「浮いている」ように示されている場合、例えば、下式
【化５】
2011507908.tif 000100
と示されている場合、他の意味であると定義されていない限り、置換基「Ｒ」は、環系の任意の原子上にある残基であってもよく、安定な構造を形成する限り、環原子の１つの原子上にある、実際に記載されている水素、記載されていないが存在すると推定される水素、または明らかに定義されている水素と置き換わっていると考えられる。
【００９７】
基「Ｒ」が、縮合環系に浮いているように示されている場合、例えば、下式
【化６】
2011507908.tif 000101
と示されている場合、他の意味であると定義されていない限り、置換基「Ｒ」は、縮合環系の任意の原子上にある残基であってもよく、安定な構造を形成する限り、環原子の１つの原子上にある、実際に記載されている水素（例えば、上の式の−ＮＨ−）、記載されていないが存在すると推定される水素（例えば、上の式の場合、示されていないが、存在すると理解されている水素）、または明らかに定義されている水素（例えば、上の式において、「Ｘ」は＝ＣＨ−と等しい）と置き換わっていると考えられる。記載した例では、「Ｒ」基は、縮合環の５員環上または６員環上にある残基であってもよい。上に図示した式では、ｙが２である場合、例えば、２個の「Ｒ」は、環系の任意の２個の原子上にある残基であってもよく、それぞれ、環上にある、実際に記載されている水素、記載されていないが存在すると推定される水素、または明らかに定義されている水素と置き換わっていると考えられる。
【００９８】
基「Ｒ」が、飽和炭素を含有する環系の上に存在すると示されている場合、例えば、下式
【化７】
2011507908.tif 000102
と示されている場合、この例では、「ｙ」は、２以上であってもよく、それぞれ、環上にある、実際に記載されている水素、記載されていないが存在すると推定される水素、または明らかに定義されている水素と置き換わっていると考えられ、他の意味であると定義されていない限り、得られる構造が安定な場合、２個の「Ｒ」は、同じ炭素上にある残基であってもよい。単純な例は、Ｒがメチル基である場合であり、図示した環の炭素（「環状の」炭素）上に、メチルがジェミナルなジメチル基で存在してもよい。別の例では、同じ炭素上にある２個のＲと、その炭素とで環を形成し、例えば、下式に示されるような環を有するスピロ環構造（「スピロシクリル」基）を形成してもよい。
【化８】
2011507908.tif 000103
【００９９】
「投与」およびその変形（例えば、化合物を「投与する」）は、本開示の化合物（すなわち、本明細書に記載の式Ｉの化合物）を指す場合、化合物または化合物のプロドラッグを、治療の必要な動物の系に導入することを意味する。本開示の化合物またはそのプロドラッグを、１つ以上の他の活性薬剤（例えば、手術、照射、化学療法など）と組み合わせて与える場合、「投与」およびその変形は、それぞれ、この化合物またはそのプロドラッグと、他の薬剤とを同時に導入すること、および連続して導入することを含むと理解される。
【０１００】
「アルキル」は、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルの大きさで、１〜１２個の炭素を有する分子を含むことを意味し、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。例えば、「Ｃ６アルキル」は、ｎ−ヘキシル、ｉｓｏ−ヘキシル、シクロブチルエチルなどを指してもよい。アルキルは、１〜６個の炭素を有する低級アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含むことを意図している。高級アルキルは、７個以上の炭素原子を含有するアルキル基を指す。特定の炭素数を有するアルキル残基を命名し、この炭素数を有するすべての幾何異性体を包含するものとする。したがって、例えば、「ブチル」または「Ｃ４アルキル」は、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルを含むものとし、例えば、「プロピル」または「Ｃ３アルキル」は、それぞれｎ−プロピルおよびイソプロピルを含むものとする。
【０１０１】
−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、炭素原子数が１〜６個のアルキル基の一種であり、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。
【０１０２】
−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは、炭素原子数が１〜３個のアルキル基の一種であり、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。
【０１０３】
「アルケニル」は、２個の炭素の間に少なくとも１個の二重結合を含有するアルキルを意味する。アルケニルの非限定的な例としては、ビニル、アリル、イソプレニルなどが挙げられる。
【０１０４】
「アルキニル」は、２個の炭素の間に少なくとも１個の三重結合を含有するアルキルを意味する。
【０１０５】
「シクロアルキル」は、約３〜約１４個の炭素原子を含む、芳香族ではない単環系または多環系を意味する。単環系シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。多環系シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。シクロアルキルは、縮合環系、架橋環系またはスピロ環系であってもよい。
【０１０６】
「−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル」は、シクロアルキルの一種であり、３〜６個の炭素原子を含む、芳香族ではない単環系を意味する。
【０１０７】
「アルコキシ」または「アルコキシル」は、両方とも−Ｏ−アルキル基を指し、ここで、「アルキル」部分は、上に定義したとおりである。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。
【０１０８】
「アリール」は、一価の６〜１４員環の単環または多環を意味し、単環は芳香族であり、多環の少なくとも１つの環は、芳香族である。アリール環を1個だけ含む多環は、アリールの定義の中に含まれるものとする。さらに、アリールは、６〜１０員環であってもよく、または６員環であってもよい。アリールの非限定的な代表例としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
【０１０９】
「アリールアルキル」は、上に定義したアリール部分が、アルキル（すなわち、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン）の１つを介し、親構造に結合したものを意味し、「アリール」部分および「アルキル」部分は、本明細書に定義されるとおりである。例としては、ベンジル、フェネチル、フェニルビニル、フェニルアリルなどが挙げられる。上述の基の「アルキル」部分は、１〜１０個の炭素を有していてもよく、別の実施形態では、１〜６個の炭素を有していてもよく、後者の場合、Ｃ１〜Ｃ６アリールアルキルと呼ぶこともある。ある基が「−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール」と呼ばれるか、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリールである場合、アリール部分は、アルキレン基を介して親構造に結合している。例としては、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。
【０１１０】
いくつかの例では、当業者が理解するように、芳香族系の２個の隣接する基が縮合し、環構造を形成していてもよい。この縮合環構造は、ヘテロ原子を含有していてもよく、場合により、１個以上の基で置換されていてもよい。このような縮合した基の飽和炭素（すなわち、飽和環構造）が、２個の置換基を有していてもよいことも注記しておくべきである。
【０１１１】
「縮合多環」または「縮合環系」は、架橋環または縮合環を含む多環系を指し、すなわち、２個の環が、環構造の中に２個以上の共通の原子を有する多環系を指す。本明細書では、縮合多環および縮合環系は、芳香族ではない系および芳香族系を含む。典型的には、必須ではないが、縮合多環は、隣接する原子が共通原子であり、例えば、ナフタレンまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンである。スピロ環系は、この定義による縮合多環ではないが、本明細書に開示した化合物の縮合多環系は、縮合多環の１個の環原子を介して結合するスピロ環を有していてもよい。
【０１１２】
「ハロゲン」または「ハロ」は、両方とも、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【０１１３】
「ハロアルキル」（本明細書に定義したアルキルを含み、場合により、８個までのハロで置換されている）および「ハロアリール」は、一般的に、それぞれ１個以上のハロで置換されたアルキル基およびアリール基を指す。「ハロアルキル」の非限定的な例としては、３，３，３−トリフルオロ−１−メチルプロピル、２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＦ３が挙げられる。
【０１１４】
「ヘテロ原子」は、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＰを指す。別の例では、ヘテロ原子は、ＯまたはＮである。別の例では、ヘテロ原子は、Ｏである。別の例では、ヘテロ原子は、Ｎである。
【０１１５】
「ヘテロシクリル」は、炭素原子と、窒素、リン、酸素、硫黄からなる群から選択される１個〜５個のヘテロ原子とで構成される、安定な３〜１５員環の環置換基を指す。本開示のために、ヘテロシクリル置換基は、単環系、二環系または三環系であってもよく、スピロ環系を含んでいてもよいだけではなく、縮合環系または架橋環系を含んでいてもよい。用語「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロアリール」は、上位概念の用語「ヘテロシクリル」に包含される基である。ヘテロシクリル基に含まれる窒素原子、リン原子、炭素原子または硫黄原子は、場合により、種々の酸化状態に酸化されていてもよい。特定の例では、−Ｓ（Ｏ）０〜２−基は、それぞれ、−Ｓ−（スルフィド）、−Ｓ（Ｏ）−（スルホキシド）、−ＳＯ２−（スルホン）を指す。簡便のために、窒素、特に排他的ではないが、環状の芳香族窒素と定義される窒素は、特定の例で明確に定義されているわけではないが、対応するＮ−オキシド形態を含んでいてもよい。したがって、例えば、ピリジル環を有する本開示の化合物の場合、対応するピリジル−Ｎ−オキシドは、本開示の別の化合物としてを含まれることを意味する。それに加えて、環状の窒素原子は、場合により四級化されていてもよく、環置換基は、部分的または完全に飽和であってもよく、芳香族であってもよい。ヘテロシクリル基の例としては、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾイル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピローリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、オキサジアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１個の環が、少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、芳香族環が存在しない、安定な４〜１２員環の単環または多環を指す。ヘテロシクロアルキルは、１個の環がヘテロ原子を含み、別の環がヘテロ原子を含まないような多環を含むことを意味する。
【０１１７】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、上に定義した「アルキル」を介して親部分に結合する、上に定義したようなヘテロシクロアルキルを指す。ヘテロシクロアルキルの非限定的な例としては、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）が挙げられる。ヘテロシクロアルキルの別の非限定的な例としては、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）が挙げられる。ヘテロシクロアルキルの別の非限定的な例としては、フラニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの別の非限定的な例としては、ピロリジニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの別の非限定的な例としては、モルホリニルが挙げられる。
【０１１８】
「アミノ」は、−ＮＨ２を指す。
【０１１９】
「アルキルアミノ」は、−ＮＨ（アルキル）を指し、ここで、「アルキル」部分は、上に定義したとおりであり、親部分は、窒素原子に結合している。
【０１２０】
「ジアルキルアミノ」は、−Ｎ（アルキル）２を指し、ここで、「アルキル」部分は、上に定義したとおりであり、親部分は、窒素原子に結合している。
【０１２１】
「ジアルキルアミノアルキル」は、−（アルキル）Ｎ（アルキル）２を指し、ここで、「アルキル」部分は、上に定義したとおりである。このような「ジアルキルアミノアルキル」の非限定的な例としては、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２が挙げられる。
【０１２２】
「アミノアルキル」は、−（アルキル）ＮＨ２を指し、ここで、「アルキル」部分は、上に定義したとおりであり、親部分は、アルキル基に結合している。アミノ基は、アルキル基に沿った任意の点で結合していてもよい。アミノアルキルの非限定的な例としては、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３が挙げられる。
【０１２３】
「ヘテロアリール」は、５〜１２員環の芳香族ヘテロシクリル単環系（ヘテロシクリルは、本明細書に定義されている）であるか、またはヘテロシクリル二環系（この二環系の少なくとも１個の環が芳香族である）であり、上述の単環、および上述の二環系の少なくとも１個の環は、窒素、酸素、リン、硫黄から選択される１個、２個、３個、４個または５個のヘテロ原子を含有する。ヘテロ原子を含有する環は、芳香族であってもよく、芳香族でなくてもよい。代表例としては、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピローリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズジオキソリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニルが挙げられる。縮合部分、架橋部分およびスピロ部分も、本定義の範囲内に含まれる。別の実施形態では、本明細書に記載のヘテロアリール基は、チエニル、オキサゾリル、フリル、ピローリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニルから選択される。
【０１２４】
「カルボニル」は、「−Ｃ（Ｏ）−」基を指し、二価である。
【０１２５】
「アミノカルボニル」は、「−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２」基であり、親部分が、アミノ基に結合している。
【０１２６】
「アルコキシカルボニル」は、「−Ｃ（Ｏ）アルコキシ」基を指し、ここで、アルコキシは、上に定義したとおりであり、親部分は、カルボニルに結合している。非限定的な例としては、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ（ＣＨ３）３が挙げられる。
【０１２７】
「ヒドロキシアルキニル」は、親部分が、上に定義したアルキニル基に結合し、ヒドロキシル基が、アルキニルに結合した基を指す。非限定的な例としては、４−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イルが挙げられる。
【０１２８】
「ヒドロキシアルキル」は、親部分がアルキル基に結合し、ヒドロキシル基がアルキルに結合し、アルキル部分が、本明細書で用語「アルキル」について定義したとおりである基を指す。
【０１２９】
「アミノ（イミノ）アルキル」は、−アルキル−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であらわされる基を指し、ここで、アルキル部分は、本明細書で用語「アルキル」について定義したとおりである。非限定的な例としては、アミノ（イミノ）メチルが挙げられる。
【０１３０】
「ジヒドロキシアルキル」は、親部分がアルキル基に結合し、２個のヒドロキシル基がアルキルに結合し、アルキル部分が、本明細書で用語「アルキル」について定義したとおりである基を指す。
【０１３１】
「アルキルアミノアルキル」は、−（アルキル）ＮＨ（アルキル）を指し、ここで、アルキル部分は、本明細書で用語「アルキル」について定義したとおりである。
【０１３２】
「アルキルアミノアルキルアミノ」は、−Ｎ（Ｈ）（アルキル）ＮＨ（アルキル）を指し、ここで、アルキル部分は、本明細書で用語「アルキル」について定義したとおりである。
【０１３３】
「アミノアルキルアミノ」は、−Ｎ（Ｈ）（アルキル）ＮＨ２を指し、ここで、アルキル部分は、本明細書で用語「アルキル」について定義したとおりである。
【０１３４】
「アリールアルキルアミノ」は、−Ｎ（Ｈ）（アルキル）アリールを指し、ここで、「アルキル」部分および「アリール」部分は、本明細書で用語「アルキル」および「アリール」について定義したとおりである。
【０１３５】
「アルキルスルホニルヘテロシクロアルキルアミノ」は、−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−アルキルを指し、ここで、アミノが親部分に結合し、「アルキル」部分および「ヘテロシクロアルキル」部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１３６】
「シクロアルキルアルキルアミノ」は、−Ｎ（Ｈ）−アルキルシクロアルキルを指し、ここで、アミノが親部分に結合し、「アルキル」部分および「ヘテロシクロアルキル」部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１３７】
「ジアルキルアミノアルコキシ」は、−（アルコキシ）Ｎ（アルキル）２を指し、ここで、「アルコキシ」部分および「アルキル」部分は、本明細書に定義したとおりである。このような「ジアルキルアミノアルコキシ」の非限定的な例としては、−Ｏ−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２であらわされるジメチルアミノエチルオキシが挙げられる。
【０１３８】
「アルキルスルホニルアルキルアミノ」は、−ＮＨ２−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−アルキルを指し、ここで、この基のアミノ部分が親部分に結合しており、「アルキル」部分は、上に定義したとおりである。非限定的な例としては、メチルスルホニルエチルアミノが挙げられる。
【０１３９】
「アミノカルボニルアルキルアミノアルキル」は、「−アルキル−Ｎ（Ｈ）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２」基を指し、ここで、親部分は、アルキル基に結合しており、アルキル部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１４０】
「アミノアルキルアミノアルキル」は、「−アルキル−Ｎ（Ｈ）−アルキル−ＮＨ２」基を指し、ここで、親部分は、アルキル基に結合しており、アルキル部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１４１】
「ジアルキルアミノアルキルアミノアルキル」は、−アルキル−Ｎ（Ｈ）−アルキル−Ｎ（アルキル）２基を指し、ここで、親部分は、アルキル基に結合しており、「アルキル」部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１４２】
「カルボキシアルキルアミノアルキル」は、−アルキル−Ｎ（Ｈ）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を指し、ここで、親部分は、アルキル基に結合しており、「アルキル」部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１４３】
「シクロアルキルアミノアルキル」は、−アルキル−Ｎ（Ｈ）−アルキル−シクロアルキル基をさし、ここで、親部分は、アルキル基に結合しており、「アルキル」部分および「シクロアルキル」部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１４４】
「ジアルキルアミノアリールアルキルアミノアルキル」は、−アルキル−Ｎ（Ｈ）−アルキル−アリール−Ｎ（アルキル）２基を指し、ここで、親部分は、アルキル基に結合しており、「アルキル」部分および「アリール」部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１４５】
「ヘテロアリールアルキルアミノアルキル」は、−アルキル−Ｎ（Ｈ）−アルキル−ヘテロアリール基を指し、ここで、親部分は、アルキル基に結合しており、「アルキル」部分および「ヘテロアリール」部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１４６】
「ヘテロシクロアルキルアリールアルキルアミノアルキル」は、−アルキル−Ｎ（Ｈ）−アルキル−アリール−ヘテロシクロアルキル基を指し、ここで、親部分は、アルキル基に結合しており、「アルキル」部分および「ヘテロシクロアルキル」部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１４７】
「アルコキシアルキルアミノアルキル」は、−アルキル−Ｎ（Ｈ）−アルキル−Ｏ−アルキル基を指し、ここで、親部分は、アルキル基に結合しており、「アルキル」部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１４８】
「ヒドロキシメチルアルキニル」は、−アルキニル−ＣＨ２−ＯＨ基を指し、ここで、親部分は、アルキニル基に結合しており、「アルキニル」部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１４９】
「ヘテロアリールアルキル」は、−アルキル−ヘテロアリール基を指し、ここで、親部分は、アルキル基に結合しており、「アルキル」部分およびヘテロアリール部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１５０】
「ヘテロシクロアルキルアミノアルキル」は、−アルキル−Ｎ（Ｈ）−アルキル−ヘテロシクロアルキル基を指し、ここで、親部分は、アルキル基に結合しており、「アルキル」部分および「ヘテロシクロアルキル」部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１５１】
「シクロアルキルアミノアルキル」は、−アルキル−Ｎ（Ｈ）−シクロアルキル基を指し、ここで、親部分は、アルキル基に結合しており、「アルキル」部分および「シクロアルキル」部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１５２】
「ヘテロシクロアルキルアルキルアミノアルキル」は、−アルキル−Ｎ（Ｈ）−アルキル−ヘテロシクロアルキル基を指し、ここで、親部分は、アルキル基に結合しており、「アルキル」部分および「ヘテロシクロアルキル」部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１５３】
「アリールアルキルアミノアルキル」は、−アルキル−Ｎ（Ｈ）−アルキル−アリール基を指し、ここで、親部分は、アルキル基に結合しており、「アルキル」部分および「アリール」部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１５４】
「アルキルヘテロシクロアルキル」は、−アルキル−ヘテロシクロアルキル基を指し、ここで、親部分は、アルキル基に結合しており、「アルキル」部分および「ヘテロシクロアルキル」部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１５５】
「ヘテロアリールアミノアルキル」は、−アルキル−Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール基を指し、ここで、親部分は、アルキル基に結合しており、「アルキル」部分および「ヘテロアリール」部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１５６】
「アリールアミノ」は、−Ｎ（Ｈ）−アリール基を指し、ここで、親部分は、アミノ基に結合しており、「アリール」部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１５７】
「アリールオキシアルキル」は、−アルキル−Ｏ−アリール基を指し、ここで、親部分は、アルキル基に結合しており、「アルキル」部分および「アリール」部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１５８】
「ヘテロアリールアルキル」は、−アルキル−ヘテロアリール基を指し、ここで、親部分は、アルキル基に結合しており、「アルキル」部分および「ヘテロアリール」部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１５９】
「アルキルピペラジニルカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−ピペラジニル−アルキル基を指し、ここで、親部分は、カルボニル基に結合しており、「アルキル」部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１６０】
「アルキルヘテロシクロアルキルアリールアルコキシアルキル」は、−アルキル−Ｏ−アルキル−アリール−ヘテロシクロアルキル−アルキル基を指し、ここで、親部分は、アルキル基に結合しており、「アリール」部分、「アリール」部分および「ヘテロシクロアルキル」部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１６１】
「アルキルヘテロアリールアルコキシアルキル」は、−アルキル−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール−アルキル基を指し、ここで、親部分は、アルキル基に結合しており、「アリール」部分および「ヘテロアリール」部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１６２】
「ジアルキルアミノアルキルアミノ」は、−Ｎ（Ｈ）−アルキル−Ｎ（アルキル）２基を指し、ここで、親部分は、アミノ基に結合しており、「アルキル」部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１６３】
「ヘテロシクロアルキルアルキルアミノ」は、−Ｎ（Ｈ）−アルキル−ヘテロシクロアルキル基を指し、ここで、親部分は、アミノ基に結合しており、「アルキル」部分および「ヘテロシクロアルキル」部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１６４】
「ヘテロアリールアミノ」は、−Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール基を指し、ここで、親部分は、アミノ基に結合しており、「ヘテロアリール」部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１６５】
「ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル」は、−アルキル−Ｏ−アルキル−ヘテロシクロアルキル基を指し、ここで、親部分は、アルキル基に結合しており、「アルキル」部分およびヘテロシクロアルキル部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１６６】
「カルボキシアルキル」は、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ基を指し、ここで、親部分は、アルキル基に結合しており、「アルキル」部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１６７】
「ヘテロシクロアルキルオキシアルキル」は、−アルキル−Ｏ−ヘテロシクロアルキル基を指し、ここで、親部分は、アルキル基に結合しており、「アルキル」部分および「ヘテロシクロアルキル」部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１６８】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル基を指し、ここで、親部分は、アルキル基に結合しており、「アルキル」部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１６９】
「アリールアルコキシ」は、−アルキル−Ｏ−アリール基を指し、ここで、親部分は、アルキル基に結合しており、「アルキル」部分および「アリール」部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１７０】
「スピロ−ヘテロシクロアルキル」は、基
【化９】
2011507908.tif 000104
を指し、Ｈは、ヘテロシクロアルキル基をあらわし、Ｐは、親部分をあらわし、ヘテロシクロアルキル部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１７１】
「アリールアルキルアミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル−アリール基を指し、ここで、親部分は、カルボニル基に結合しており、「アルキル」部分および「アリール」部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１７２】
「ヘテロシクロアルキルアルキルアミノ」は、−Ｎ（Ｈ）−アルキル−ヘテロシクロアルキル基を指し、ここで、親部分は、アミノ基に結合しており、「アルキル」部分および「ヘテロシクロアルキル」部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１７３】
「ジアルキルアミノアルキルカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−Ｎ（アルキル）２基を指し、ここで、親部分は、カルボニル基に結合しており、「アルキル」部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１７４】
「ジアルキルアミノカルボニルアルキル」は、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基を指し、ここで、親部分は、アルキル基に結合しており、「アルキル」部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１７５】
「ヘテロシクロアルキルカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル基を指し、ここで、親部分は、カルボニル基に結合しており、「ヘテロシクロアルキル」部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１７６】
「アルキルチオ」は、−Ｓ−アルキル基を指し、ここで、親部分は、チオ基（−Ｓ−）に結合しており、「アルキル」部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１７７】
「アルキルスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル基を指し、ここで、親部分は、スルホニル基［−Ｓ（Ｏ）２−］に結合しており、「アルキル」部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１７８】
「アルキルヘテロシクロアルキル」は、−アルキル−ヘテロシクロアルキル基を指し、ここで、親部分は、アルキル基に結合しており、「アルキル」部分および「ヘテロシクロアルキル」部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１７９】
「アルコキシカルボニルヘテロシクロアルキルアミノアルキル」は、−アルキル−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル基を指し、ここで、親部分は、アルキル基に結合しており、「アルキル」部分および「ヘテロシクロアルキル」部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１８０】
「ヘテロシクロアルキルアミノアルキル」は、−アルキル−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクロアルキル基を指し、ここで、親部分は、アルキル基に結合しており、「アルキル」部分および「ヘテロシクロアルキル」部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１８１】
「アミノアルキルアミノカルボニル」は、−Ｎ（Ｈ）−アルキル−ヘテロシクロアルキル基を指し、ここで、親部分は、アミノ基に結合しており、「アルキル」部分および「ヘテロシクロアルキル」部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１８２】
「ヘテロアリールカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール基を指し、ここで、親部分は、カルボニル基に結合しており、「ヘテロアリール」部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１８３】
「アリールアルキルカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−アリール基を指し、ここで、親部分は、カルボニル基に結合しており、「アルキル」部分および「アリール」部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１８４】
「アリールカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−アリール基を指し、ここで、親部分は、カルボニル基に結合しており、「アリール」部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１８５】
「アルキルカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル基を指し、ここで、親部分は、カルボニル基に結合しており、「アルキル」部分は、本明細書に定義されている。
【０１８６】
「アルコキシアルキルカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−Ｏ−アルキル基を指し、ここで、親部分は、カルボニル基に結合しており、「アルキル」部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１８７】
「スピロ−シクロアルキル」は、基
【化１０】
2011507908.tif 000105
を指し、式中、Ｃｙｃは、シクロアルキル基を指し、Ｐは、親部分をあらわし、シクロアルキル部分は、本明細書に定義したとおりである。
【０１８８】
用語の一部分（例えば、「アリールアルキル」の「アルキル」部分）が、上に定義したとおりのものを指すか、または本明細書で定義されている場合、この部分は、本明細書の中でこの用語の定義と同じ意味を有する。
【０１８９】
句「本開示の化合物」は、本開示の化合物、本明細書に開示した化合物、この開示の化合物、「化合物」および「開示」の両方を含む類似した句は、式Ｉの化合物および本明細書に記載した式Ｉのすべての実施形態の化合物を意味する。
【０１９０】
−ＣＨ３、−ＮＨ２または−ＯＨのような一価置換基に結合点が存在する場合には、結合点の存在は必須ではないことを示す。すなわち、−ＣＨ３は、ＣＨ３と同じ意味を示し、−ＮＨ２は、ＮＨ２と同じ意味を示し、−ＯＨは、ＯＨと同じ意味を示す。
【０１９１】
表１では、表１に列挙した任意の化合物について、酸素または窒素に空の価数が存在するようにみえ、構造名から、空の価数が水素で満たされていることが必要な場合、これらのそれぞれの場合について、空の価数は水素で満たされていると考えられる。
【０１９２】
ある基が、「−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロシクリル」と呼ばれる場合、ヘテロシクリルは、アルキル基を介し、親構造に結合している。
【０１９３】
「任意の」または「場合により」は、その後に記載している事象または環境が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、その記載が、その事象または環境が起こる場合と、その事象または環境が起こらない場合とを含むことを意味する。１つ以上の任意の置換基を含有するものと記載されている任意の分子に関し、立体的に現実的な化合物および／または合成可能な化合物のみが含まれることを意味していることを、当業者は理解するであろう。「場合により置換された」は、他の意味であると明記されていない限り、置換されているか、または置換されていないことを意味し、ある用語におけるすべてのその後に続く修飾基を指す。したがって、例えば、用語「場合により置換されたアリールアルキル」では、この分子の「アルキル」部分および「アリール」部分が、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【０１９４】
他の意味であると明記されていない限り、用語「場合により置換された」は、その直後に続く化学部分に適用される。例えば、可変基（例えば、Ｒ）が、アリール、場合により置換されたアルキルまたはシクロアルキルであると定義されている場合、アルキル基のみが場合により置換される。
【０１９５】
「飽和の架橋環系」は、芳香族ではない二環系または多環系を指す。このような系は、単独で存在する不飽和部または共役した不飽和部を含んでいてもよいが、コア構造に芳香族またはヘテロ芳香族環を含まなくてもよい（しかし、基に芳香族置換基を有していてもよい）。例えば、ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン、２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプタン、１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロ−ナフタレンは、すべて「飽和の架橋環系」の分類に含まれる。
【０１９６】
「スピロシクリル」または「スピロ環」は、別の環の特定の環状炭素に由来する環を指す。例えば、以下に示すように、飽和架橋環系（環Ｂおよび環Ｂ’）の環原子のうち、架橋原子ではない原子は、飽和架橋環系と、これに結合するスピロシクリル（環Ａ）とに共通する原子であってもよい。スピロシクリルは、炭素環であってもよく、ヘテロ脂環式環であってもよい。
【化１１】
2011507908.tif 000106
【０１９７】
本開示のいくつかの化合物は、芳香族ヘテロシクリル系に、イミノ置換基、アミノ置換基、オキソ置換基またはヒドロキシ置換基を有していてもよい。本開示の目的のために、このようなイミノ置換基、アミノ置換基、オキソ置換基またはヒドロキシ置換基が、対応する互変異性体形態、すなわち、それぞれ、アミノ、イミノ、ヒドロキシまたはオキソとして存在してもよいことが理解される。
【０１９８】
「動物」は、本開示の目的では、ヒト（治療を受ける患者を含む）および他の動物、特に哺乳動物、および他の生物を含む。したがって、この方法は、ヒトへの治療および動物用途の両方に適用可能である。好ましい実施形態では、患者は、哺乳動物であり、最も好ましい実施形態では、患者はヒトである。
【０１９９】
「キナーゼ依存性の疾患または状態」は、１種以上のタンパク質キナーゼの活性に依存する病的な状態を指す。キナーゼは、増殖、接着、移動、分化、浸潤を含む種々の細胞活性のシグナル伝達経路に直接的または間接的に関与する。キナーゼ活性が関係する疾患としては、腫瘍の成長、固形腫瘍増殖を導く病的な新血管形成、過剰な局所的な血管新生が関与する他の疾患に関係する疾患、例えば、眼球の疾患（糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性など）および炎症（乾癬、関節リウマチなど）に関連する病的な新血管形成が挙げられる。
【０２００】
理論によって束縛されることを望まないが、ホスファターゼは、「キナーゼ依存性の疾患または状態」に対し、同系のキナーゼとして所定の役割を果たす場合がある。すなわち、キナーゼは、例えば、タンパク質基質をリン酸化し、ホスファターゼは、脱リン酸化する。したがって、本開示の化合物は、本明細書に記載のキナーゼ活性を調節するが、ホスファターゼ活性を直接的または間接的に調節することができる。このさらなる調節能が存在する場合、この能力は、本開示の化合物の活性に対し、関連するか、またはそれ以外の相互依存関係にあるキナーゼまたはキナーゼファミリーに対して相乗効果を有してもよい（有さなくてもよい）。いずれかの場合に、すでに記載したように、本開示の化合物は、異常な細胞増殖度（すなわち、腫瘍の成長）、プログラムされた細胞死（アポトーシス）、細胞の移動および浸潤、および腫瘍の増殖に関係する血管形成によって部分的に特徴づけられる疾患を治療するのに有用である。
【０２０１】
「治療に有効な量」は、患者に投与すると、疾患の症状をやわらげる本開示の化合物の量である。「治療に有効な量」を構成する本開示の化合物の量は、化合物、疾患状態および疾患の重篤度、治療対照の患者の年齢などに依存して変わる。治療に有効な量は、本開示の知識に関連する当業者によって、日常的に決定することができる。
【０２０２】
「癌」は、本明細書および特許請求の範囲で記載される場合、細胞増殖性の疾患状態を指し、限定されないが、心臓癌：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、奇形腫；肺：気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支癌、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮細胞癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、睾丸（セミノーマ、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーマ（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞アデノーマ、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃａｒｔｉｌａｇｉｎｏｕｓ  ｅｘｏｓｔｏｓｅｓ））、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、シュワン腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺腫、ムチン性嚢胞腺癌、分類されていない癌腫］、顆粒膜細胞腫、セルトーリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、悪性黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；血液：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、あざ形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎：神経芽細胞腫が挙げられる。したがって、用語「癌細胞」が本明細書で記載される場合、上に特定した状態のいずれか１つに罹患した細胞を含む。
【０２０３】
化合物の「医薬的に許容される塩」は、医薬的に許容され、親化合物の所望な薬理活性を保持した塩を意味する。医薬的に許容される塩は、毒性がないと理解される。適切な医薬的に許容される塩に関するさらなる情報は、本明細書に援用するＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈ  ｅｄ．、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８５中に見出されるか、または本明細書に援用するＳ．Ｍ．  Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７；６６：１−１９中に見出される。
【０２０４】
医薬的に許容される酸付加塩の例としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを用いて作成される塩；有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを用いて作成される塩が挙げられる。
【０２０５】
医薬的に許容される塩基付加塩の例としては、本発明の化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオンと置き換わる場合、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などが挙げられる。好ましい塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩である。医薬的に許容される毒性のない有機塩基から誘導される塩としては、一級、二級、三級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基の例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。例示的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、カフェインである。
【０２０６】
「プロドラッグ」は、ｉｎ  ｖｉｖｏで（典型的には迅速に）、例えば、血中の加水分解によって変換され、上述の式を有する親化合物を生じる化合物を指す。一般的な例としては、カルボン酸部分を含む活性形態を有する化合物のエステル形態およびアミド形態が挙げられるが、これらに限定されない。本開示の化合物の医薬的に許容されるエステルの例としては、アルキル基が直鎖または分枝鎖であるアルキルエステル（例えば、約１〜約６個の炭素を有するもの）が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、許容されるエステルとしては、シクロアルキルエステルおよびアリールアルキルエステル、例えば、限定されないが、ベンジルが挙げられる。本開示の化合物の医薬的に許容されるアミドの例としては、一級アミド、二級アルキルアミドおよび三級アルキルアミド（例えば、約１〜約６個の炭素を有するもの）が挙げられるが、これらに限定されない。本開示の化合物のアミドおよびエステルを、従来の方法で調製することができる。プロドラッグの詳細な記述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７中に見出され、これらの両方の内容を、すべての目的のために本明細書に援用する。
【０２０７】
「代謝物」は、動物またはヒトの体内での代謝または生体内変換により、例えば、酸化、還元、または加水分解などによる、極性の大きな分子への生体内変換、または接合への生体内変換により、生成する化合物またはその塩の分解産物または最終産物を指す（Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、８．ｓｕｐ．ｔｈ  Ｅｄ．、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｇｉｌｍａｎら（編）、１９９０  ｆｏｒ  ａ  ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎを参照）。本明細書で使用する場合、本開示の化合物またはその塩の代謝物は、体内で、この化合物の生物学的に活性な形態になってもよい。一例では、生物学的に活性な形態である代謝物がｉｎ  ｖｉｖｏで放出されるようなプロドラッグを使用することができる。別の例では、生物学的に活性な代謝物は、偶然に発見され、すなわち、プロドラッグの設計は、本質的に行わなかった。本開示の化合物の代謝物の活性を調べるアッセイは、本開示の観点で、当業者に知られている。
【０２０８】
さらに、本開示の化合物は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物のＮ−オキシド誘導体および保護された誘導体を含む。例えば、式Ｉの化合物が、酸化可能な窒素原子を含有する場合、この窒素原子を、当該技術分野でよく知られている方法でＮ−オキシドに変換することができる。式Ｉの化合物が、ヒドロキシ、カルボキシ、チオール、または窒素原子を含有する任意の基を含有する場合、これらの基を、適切な「保護する基」または「保護基」で保護することができる。適切は保護基の代表的なリストは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．１９９１中に見出され、この開示内容全体を本明細書に援用する。式Ｉの化合物の保護された誘導体を、当該技術分野でよく知られた方法で調製することができる。
【０２０９】
疾患、障害または症候群を「治療する」または「治療」は、本明細書で使用する場合、（ｉ）ヒトが、上述の疾患、障害または症候群を発症することを防ぐこと、すなわち、上述の疾患、障害または症候群の臨床症状が、上述の疾患、障害または症候群であると診断されたか、または前診断されているが、その疾患、障害または症候群の症状を経験していないか、まだ発症していない動物で進行しないようにすること；（ｉｉ）上述の疾患、障害または症候群を阻害すること、すなわち、その進行を抑えること；（ｉｉｉ）上述の疾患、障害または症候群を緩和すること、すなわち、上述の疾患、障害または症候群を改善させることを含む。当業者に知られているように、全身送達と局所送達、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、薬物の相互作用および状態の重篤度の調節が必要な場合があり、当業者が通常の実験によって解明可能である。
【０２１０】
特定の結晶化したタンパク質−リガンド複合体、特に、ＨＳＰ９０−リガンド複合体、および対応するｘ線構造座標を用い、本明細書に記載するキナーゼの生体活性を理解するのに有用な構造に関する新しい情報を得ることができることを、当業者は理解するであろう。同様に、上述のタンパク質の鍵となる構造特徴、特に、リガンド結合部位の形状は、キナーゼの選択的なモジュレーターを設計するか、または同定する方法に有用であり、同じ特徴を有する他のタンパク質の構造を解決するのに有用である。本開示の化合物をリガンド成分として含むタンパク質−リガンド複合体は、本開示の一態様である。
【０２１１】
同様に、キナーゼに結合し、キナーゼの活性を調製することが可能な候補薬剤を同定する方法の一部分として、このような適切なｘ線定性結晶を用いることができることを当業者は理解するであろう。このような方法は、以下の態様で特徴づけることができる。（ａ）適切なコンピュータプログラム、キナーゼのリガンド結合ドメインを配座で定義する情報（例えば、上述の適切なｘ線定性結晶から得られたｘ線構造座標で定義されるような情報）を導入し、コンピュータプログラムによって、リガンド結合ドメインの三次元構造モデルを作成するステップ、（ｂ）候補薬剤の三次元構造モデルを上述のコンピュータプログラムに導入するステップ、（ｃ）上述のリガンド結合ドメインのモデルに候補薬剤のモデルを重ね合わせるステップ、（ｄ）上述の候補薬剤モデルが、上述のリガンド結合ドメインに空間的に適合するかどうかを評価するステップ。態様ａ〜ｄは、必ずしも上述の順序で行われなくてもよい。この方法は、さらに、合理的な薬物設計を行うステップと、コンピュータモデリングと組み合わせて、有望な候補薬剤を選択するステップとを含んでもよい。
【０２１２】
さらに、この方法が、上述のリガンド結合ドメインに空間的に適合するように決定される候補薬剤を、キナーゼを調節するための生体活性アッセイに使用するステップと、このアッセイで、この候補薬剤をがキナーゼ活性を調節するかどうかを決定するステップとを含んでもよいことを当業者は理解するであろう。また、この方法は、キナーゼ活性を調節するように決定された候補薬剤を、キナーゼを調節することによって治療可能な状態に罹患した哺乳動物、例えば上述の動物に投与するステップを含んでもよい。
【０２１３】
さらに、本明細書で開示した化合物を、試験化合物がキナーゼのリガンド結合ドメインを含む分子または分子複合体と会合する能力を評価する方法に使用可能であることを当業者は理解するであろう。このような方法は、以下の態様によって特徴づけることができる。（ａ）キナーゼの適切なｘ線定性結晶から得られる構造座標を用いて、キナーゼ結合ポケットのコンピュータモデルを作成するステップと、（ｂ）コンピュータアルゴリズムを使用し、試験薬剤と、上述の結合ポケットのコンピュータモデルとの間のフィッティング操作を行うステップと、（ｃ）上述のフィッティング操作の結果を分析し、上述の試験薬剤と、上述の結合ポケットのコンピュータモデルとの間の関係を定量化するステップ。
（一般的な投与）
【０２１４】
特定の他の好ましい実施形態では、好ましくは、経口経路で投与してもよい。本開示の化合物またはその医薬的に許容される塩を純粋な形態で投与すること、または適切な医薬組成物で投与することは、許容されるいずれかの投与態様を介するか、または同様の実用性を与える薬剤を介して行ってもよい。したがって、投与は、例えば、経口、経鼻、非経口（静脈内、筋肉内、または皮下）、局所、経皮、経膣、膀胱内、槽内（ｉｎｔｒａｃｉｓｔｅｍａｌｌｙ）または直腸経由で、固体、半固体、凍結乾燥した粉末または液体の投薬形態で、例えば、錠剤、坐剤、丸薬、軟質弾性ゼラチンカプセルおよび硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液またはエアロゾルなどの形態で、好ましくは、正確な投薬量を簡単に投与するのに適した単位投薬形態で行われてもよい。
【０２１５】
組成物は、従来の医薬担体または賦形剤と、活性薬剤として本開示の化合物を含み、さらに、担体およびアジュバントなどを含んでいてもよい。
【０２１６】
アジュバントとしては、防腐剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、香料、乳化剤、懸濁剤が挙げられる。種々の抗菌剤および抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを用い、微生物の作用を確実に予防することができる。さらに、等張性薬剤、例えば、糖類、塩化ナトリウムなどを含むことも望ましい場合がある。注射用医薬形態の持続性吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを用いることによってもたらすことができる。
【０２１７】
所望な場合、本開示の化合物の医薬組成物は、最小限の量の補助基剤、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、酸化防止剤など、例えば、クエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエンなどを含んでいてもよい。
【０２１８】
配合物の選択は、薬物の投与態様（例えば、経口投与の場合、錠剤、丸薬またはカプセルの形態の配合物が好ましい）、薬物基剤のバイオアベイラビリティのような種々の因子に依存する。近年、表面積を大きくすることによって、すなわち、粒径を小さくすることによって、バイオアベイラビリティが大きくなるという原理に基づいて、特に、バイオアベイラビリティが小さな薬物の医薬製剤が開発されている。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号には、粒径が１０〜１，０００ｎｍであり、活性材料が、巨大分子の架橋マトリックスに担持されている医薬製剤が記載されている。米国特許第５，１４５，６８４号には、表面改質剤の存在下、薬物基剤を、ナノ粒子（平均粒径が４００ｎｍ）になるように粉砕し、液体媒体に分散させ、顕著に高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤の製造法が記載されている。
【０２１９】
非経口の注射に適した組成物は、生理学的に許容される滅菌の水溶液または非水溶液、分散物、懸濁液またはエマルション、または注射用溶液または分散物に再構築するための滅菌粉末を含んでいてもよい。適切な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、これらの適切な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、オレイン酸エチルのような注射用有機エステルが挙げられる。例えば、レシチンのようなコーティングを用いることによって、または分散物の場合、必要な粒径を維持することによって、または界面活性剤を用いることによって、適切な流動性を維持することができる。
【０２２０】
１つの好ましい投与経路は、治療対象の疾患状態の重篤度によって調整可能な、簡便な１日の投薬計画を用いた経口である。
【０２２１】
経口投与のための固体投薬形態としては、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、顆粒が挙げられる。このような固体投薬形態では、活性化合物を、少なくとも１種の一般的な不活性賦形剤（または担体）、例えば、クエン酸ナトリウムまたは二リン酸カルシウム、または（ａ）フィラーまたは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、ケイ酸、（ｂ）バインダー、例えば、セルロース誘導体、デンプン、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、アカシアゴム、（ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ポテトデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合シリケート、炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウムなど、（ｈ）吸着剤、例えば、カオリン、ベントナイト、（ｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体状ポリエチレングリコールｓ、ラウリル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤、丸薬の場合、投薬形態は、緩衝剤を含んでいてもよい。
【０２２２】
固体投薬形態は、上述のように、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶性コーティングおよび当該技術分野でよく知られた他のコーティングを用いて調製することができる。固体投薬形態は、鎮静剤（ｐａｃｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含んでいてもよく、このような組成物が、腸管の特定の部位で、遅延様式で１つ以上の活性化合物を放出するものであってもよい。使用可能な埋め込み型組成物の例は、ポリマー基質およびワックスである。活性化合物は、適切な場合、１つ以上の上述の賦形剤を用い、マイクロカプセル化された形態であってもよい。
【０２２３】
経口投与のための液体投薬形態としては、医薬的に許容されるエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、エリキシル剤が挙げられる。このような投薬形態を、例えば、本開示の化合物またはその医薬的に許容される塩と、任意の医薬アジュバント、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド；油、特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタン脂肪酸；またはこれらの基質の混合物などとを、担体、例えば、水、塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノールなどに溶解させるか、分散させ、溶液または懸濁液を作成することによって調製する。
【０２２４】
懸濁液は、活性化合物に加え、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、ソルビタンエステル、微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天−寒天、トラガカント、またはこれらの基質の混合物などを含んでいてもよい。
【０２２５】
直腸投与用の組成物は、例えば、本開示の化合物と、例えば、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって、適切な体腔内で溶融し、中に入っている活性成分を放出する適切な非刺激性の賦形剤または担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスとを混合することによって調製可能な坐剤である。
【０２２６】
本開示の化合物を局所投与するための投薬形態としては、軟膏、粉末、スプレー、吸入剤が挙げられる。活性成分を、必要な場合、生理学的に許容される担体および任意の防腐剤、バッファまたは噴霧剤と滅菌条件で混合する。本開示の化合物について、眼科用配合物、眼用軟膏、粉末、溶液も想定されている。
【０２２７】
圧縮ガスを使用し、本開示の化合物をエアロゾル形態で分注してもよい。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
【０２２８】
一般的に、目的の投与態様に依存し、医薬的に許容される組成物は、約１重量％〜約９９重量％の本開示の化合物またはその医薬的に許容される塩と、９９重量％〜１重量％の適切な医薬賦形剤とを含有する。一例では、この組成物は、約５重量％〜約７５重量％の本開示の化合物またはその医薬的に許容される塩を含み、残りは、適切な医薬賦形剤である。
【０２２９】
このような投薬形態を調製する実際の方法は、当業者に知られており、当業者には明らかであり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８ｔｈ  Ｅｄ．（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９９０）を参照。投与される組成物は、いかなる場合でも、本開示の教示に従って疾患状態を治療するために、治療に有効な量の本開示の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む。
【０２３０】
本開示の化合物またはその医薬的に許容される塩は、治療に有効な量で投与され、この治療に有効な量は、使用する特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性および作用時間、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与態様および投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、特定の疾患状態の重篤度、治療を受ける宿主を含む種々の因子に依存して変わる。本開示の化合物は、１日あたり、約０．１〜約１，０００ｍｇの範囲の投薬量で患者に投与してもよい。体重が約７０ｋｇの一般的な成人の場合、一例は、１日あたり、体重１ｋｇあたり約０．０１〜約１００ｍｇの範囲である。しかし、特定の投薬量は、変わってもよい。例えば、投薬量は、患者の要求、治療する状態の重篤度、使用する化合物の薬理活性を含む多くの因子に依存する場合がある。特定の患者に最適な投薬量の決定は、当業者にはよく知られている。
【０２３１】
組成物は、従来の医薬担体または賦形剤と、活性薬剤として本開示の化合物を含み、さらに、医療用薬剤および医薬を含んでいてもよい。本開示の化合物を含む組成物を、抗癌剤および／または癌を治療する患者に一般的に投与される他の薬剤、例えば、手術、照射および／または化学療法剤と組み合わせて使用してもよい。癌を治療する際に式Ｉの化合物と組み合わせて投与するのに有用な化学療法剤としては、アルキル化剤、白金含有薬剤が挙げられる。
【０２３２】
投薬量を固定したものとして配合する場合、このような組み合わせ製品は、上述の投薬範囲内の本開示の化合物と、承認された投薬範囲の他の医薬活性薬剤とを使用する。本開示の化合物は、組み合わせ配合物が不適切な場合、代替法として、既知の医薬的に許容される薬剤を用いて、連続的に使用してもよい。
【０２３３】
本明細書に開示した化合物を含有する代表的な医薬配合物を、以下に記載する。
（合成手順）
【０２３４】
本明細書に開示した化合物またはその医薬的に許容される塩は、構造中に、不斉炭素原子、酸化状態の硫黄原子または四級化窒素原子を有していてもよい。
【０２３５】
本明細書に開示した化合物またはその医薬的に許容される塩は、１種類の立体異性体、ラセミ化合物、エナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物として存在してもよい。本明細書に開示した化合物は、幾何異性体として存在してもよい。このような１種類の立体異性体、ラセミ化合物およびこれらの混合物、幾何異性体はすべて、本明細書に開示した化合物の範囲内にあるものとする。
【０２３６】
化合物を構築する目的で、本明細書に開示した化合物の一般的な記載を考慮する場合、このような構築物によって、安定な構造を生じると推定される。すなわち、一般的ではない理論的ないくつかの構築物が、安定な化合物であると考えられることを当業者は認識するであろう（すなわち、立体的に現実的なもの、および／または合成可能なもの、前出）。
【０２３７】
ラセミ混合物、または立体異性体のラセミではない混合物から１種類の立体異性体を調製する方法および／または分離し、単離する方法は、当該技術分野でよく知られている。例えば、光学的に活性な（Ｒ）異性体および（Ｓ）異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製するか、または一般的な技術を用いて分割することができる。エナンチオマー（Ｒ異性体およびＳ異性体）を、例えば、分離可能なジアステレオマー塩またはジアステレオマー複合体を作成することによって、例えば、結晶化によって分離可能なジアステレオマー誘導体の作成を経る結晶化によって、エナンチオマーに特異的な試薬を用いて１種類のエナンチオマーと選択的に反応させ、例えば、酵素によって酸化または還元させた後、修飾されているエナンチオマーと修飾されていないエナンチオマーを分割することによって、またはキラル環境での、例えば、キラルリガンドが結合したシリカのようなキラル支持体を用いるか、またはキラル溶媒存在下での気−液クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーによって、当業者に既知の方法で分割することができる。所望のエナンチオマーが、上述の分離手順の１つによって別の化学物質に変換される場合、所望のエナンチオマー形態を遊離させるのに、さらなるステップが必要な場合があることも理解されるであろう。あるいは、特定のエナンチオマーを、光学活性な試薬、基質、触媒または溶媒を用いて不斉合成することによって合成してもよく、または不斉変換によってエナンチオマーを他の物質に変換することによって合成してもよい。特定のエナンチオマーを豊富に含むエナンチオマー混合物の場合、主成分であるエナンチオマーは、再結晶化によって、さらに純度を上げることができる（同時に、収率は下がってしまう）。
【０２３８】
さらに、本開示の化合物は、溶媒和していない形態で存在してもよく、水、エタノールなどの医薬的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在してもよい。一般的に、溶媒和物形態は、本開示の化合物の目的では、溶媒和していない形態と等価であると考えられる。
【０２３９】
さらに、本開示は、コンビナトリアル化学を含む標準的な有機合成技術を用いて製造された化合物、または細菌による消化、代謝、酵素による変換などのような生物学的方法を用いて製造された化合物を包含しているものとする。
【０２４０】
以下の実施例およびスキームは、本明細書に開示した化合物の一般的な合成手順を示す。本明細書に開示した化合物の合成は、これらの実施例およびスキームに限定されない。当業者は、他の手順を使用し、本明細書に開示した化合物を合成してもよいことを知っており、実施例およびスキームに記載した手順は、単にこのような手順の１つであることを知っている。以下の記載では、当業者は、特定の反応条件、加えた試薬、溶媒、反応温度を、本開示の範囲内にある特定の化合物を合成するために改変してもよいことを認識するであろう。以下に記載するすべての中間体化合物は、以下の実施例に中間体の合成方法の記載がない場合、他の意味であると明記されていない限り、市販の化合物である。
（実施例）
（装置）
【０２４１】
ＩＲスペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＳｐｅｃｔｒｕｍＴＭ  １００  ＦＴ−ＩＲでの反射率によって集めた。１Ｈ  ＮＭＲは、水銀と水銀コンソールとを用いたＶａｒｉａｎ  ４００  ＭＨｚで集めた。
【０２４２】
以下の実施例のすべての変数（例えば、Ｒ３ａ、Ｒ１５など）は、他の意味であると明記されていない限り、それぞれの実施例の中に記載されている。以下の実施例の変数は、上述の開示内容または特許請求の範囲を変えるものでもなく、限定するものでもないものとする。以下の実施例の変数が、上述の開示内容または特許請求の範囲内に存在する同じ変数と対応している場合（例えば、Ｒ３ａ）、その開示内容または特許請求の範囲の変数の意味を変更するものでもなく、変えるものでもないものとする。
実施例１：（スキーム１）
スキーム１
【化１２】
2011507908.tif 000107
式中、Ｒ３ａは、上の開示内容で定義したとおりであり、Ｒ１５は、本実施例の上述の化合物において記載されている。
（２−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）アセトアミド２）
【０２４３】
５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリル１（１０ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）、２−ブロモアセトアミド（６．９ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１８時間かけて６０℃まで加熱した。冷却した後、固体を濾別し、多量の水（１０００ｍＬ）に溶解した。白色固体を集め、乾燥し、２−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）アセトアミド２  １１．２ｇ（８９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、１Ｈ）、７．５３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、４．７（ｓ、２Ｈ）。
（３−アミノ−５−ブロモベンゾフラン−２−カルボキサミド３）
【０２４４】
ＫＯＨ（８．０ｇ、１４２ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に、２−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）アセトアミド２（１１．２ｇ、４４ｍｍｏｌ）を加え、１時間で８０℃まで加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を多量の水に注ぎ、得られた固体を濾別し、乾燥し、３−アミノ−５−ブロモベンゾフラン−２−カルボキサミド３  ８．９ｇ（７９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．０４（ｓ、２Ｈ）。
（５−ブロモ−３−（２−クロロアセトアミド）ベンゾフラン−２−カルボキサミド５）
【０２４５】
３−アミノ−５−ブロモベンゾフラン−２−カルボキサミド３（１．７ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）の塩化クロロアセチル（１０ｍＬ）溶液を３０分かけて４０℃まで加熱した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬ×２回）。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、５−ブロモ−３−（２−クロロアセトアミド）ベンゾフラン−２−カルボキサミド５  ２．０３ｇ（９０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．７５（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、８．０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、４．５（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１１Ｈ８ＢｒＣｌＮ２Ｏ３として：３３１（ＭＨ＋）。
（８−ブロモ−２−（クロロメチル）ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン６）
【０２４６】
５−ブロモ−３−（２−クロロアセトアミド）ベンゾフラン−２−カルボキサミド５（２．０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）の２Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）溶液を２０分で４０℃まで加熱した。反応混合物に１Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを中性にし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３回）。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（５０：５０  ヘキサン／酢酸エチルから、１００％酢酸エチルまで）で精製し、８−ブロモ−２−（クロロメチル）ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン６（１．３ｇ、６３％）を黄色がかった固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．４（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１１Ｈ６ＢｒＣｌＮ２Ｏ２として：３１３（ＭＨ＋）。
（化合物２）
（８−ブロモ−２−（ピペリジン−１−イルメチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２４７】
８−ブロモ−２−（クロロメチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン６（１００ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５ｍＬ）溶液に、ピペリジン（１００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間で８０℃まで加熱し、冷却し、減圧下で濃縮した。熱エタノールから再結晶化させ、８−ブロモ−２−（ピペリジン−１−イルメチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２２ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、４Ｈ、重なり合っている）、１．５４（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ２として：３６２（ＭＨ＋）。
（化合物１）
（８−ブロモ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２４８】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンをピロリジンに変え、８−ブロモ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣで精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物（１１２ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、４Ｈ）、１．７３（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ２として：３４８（ＭＨ＋）。
（化合物３）
（８−ブロモ−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２４９】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンをＮ−メチルピペラジンに変え、８−ブロモ−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣで精製し、８−ブロモ−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１４ｍｇ（収率１８％）を酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）：８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｍ、１Ｈ）、４．０（ｍ、４Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．８９（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ２として：３７７：３７９（臭素同位体のＭＨ＋）。
（化合物４７６）９−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝［１，３］ジオキソロ［４，５］［１］ベンゾ−ウロ３，２−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【０２５０】
実施例１と同様の様式で、この手順の開始時に、５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリルを５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニトリルに変え、最終ステップでピペリジンをＳ−（１）−３−ピロリジノールに変え、９−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝［１，３］ジオキソロ［４，５］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを合成した。分取逆相クロマトグラフィーで所望の化合物を精製し、表題化合物を得た（１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．２４（ＡＢ、２Ｈ）、６．２４（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ５として：３３０．２（ＭＨ＋）。
（化合物５）
（８−クロロ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩））
【０２５１】
実施例１と同様の様式で、８−ブロモ−２−（クロロメチル）ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン６を８−クロロ−２−（クロロメチル）ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンに変え、ピペリジンをピロリジンに変え、８−クロロ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、分取ＨＰＬＣ（逆相、１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する、アセトニトリル／水）、次いで（逆相、０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ含有水）によるアセトニトリル／水）によって精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して表題化合物を得た（１９．８ｍｇ、１１．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１７（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．４８−３．２６（ｍ、４Ｈ、重なり合っている）、２．０１（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２として：３０４（ＭＨ＋）。
（化合物７）
（８−クロロ−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩））
【０２５２】
実施例１の化合物２と同様の様式で、８−ブロモ−２−（クロロメチル）ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン６を８−クロロ−２−（クロロメチル）ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンに変え、ピペリジンをＮ−メチルピペラジンに変え、８−クロロ−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する、アセトニトリル／水）、次いで（逆相、０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ含有水）によって精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して表題化合物を得た（１２ｍｇ、６．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、５Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２として：３３３（ＭＨ＋）。
（化合物１１）
（８−ブロモ−２−｛［（２−クロロフェニル）アミノ］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２５３】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンを市販の２−クロロ−アニリンに変え、
８−ブロモ−２−｛［（２−クロロフェニル）アミノ］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。エタノールを用いて沈殿させ、８−ブロモ−２−｛［（２−クロロフェニル）アミノ］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン４７ｍｇ（収率５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．０５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、６．６３（ｔ、１Ｈ）、６．０５（ｂｒ  ｔ、１Ｈ）、４．４１（ｂｒ  ｄ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１７Ｈ１１ＢｒＣｌＮ３Ｏ２として：４０４：４０６（臭素同位体のＭＨ＋）。
（化合物１２）
（８−ブロモ−２−｛［（３−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２５４】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンを３−フルオロアニリンに変え、８−ブロモ−２−｛［（３−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣで精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して表題化合物（９．８ｍｇ、８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１７（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄｄ、１Ｈ）、６．４９（ｍ、１Ｈ）、６．３５（ｔｄ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、２Ｈ））；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１７Ｈ１１ＢｒＦＮ３Ｏ２として：３８８（ＭＨ＋）。
（化合物１３）
（８−ブロモ−２−［（ピリジン−３−イルアミノ）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（酢酸塩））
【０２５５】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンを３−アミノピリジンに変え、８−ブロモ−２−［（ピリジン−３−イルアミノ）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣで精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して表題化合物（４２ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１９（ｍ、１Ｈ）、８．１３（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、６．６２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．５０（ｓ、１Ｈ）、１．９（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ１１ＢｒＮ４Ｏ２として：３７１（ＭＨ＋）。
（化合物１６）
（８−ブロモ−２−［（フェニルアミノ）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２５６】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンをアニリンに変え、８−ブロモ−２−［（フェニルアミノ）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣで精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して表題化合物（１２ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１９（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｔｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、２Ｈ）、６．５８（ｔ、１Ｈ）、６．１４（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１７Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ２として：３７０（ＭＨ＋）。
（化合物１９）
（８−ブロモ−２−｛［（２−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２５７】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンを２−フルオロアニリンに変え、８−ブロモ−２−｛［（２−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣで精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して表題化合物（５１ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１７（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｍ、１Ｈ）、６．６２（ｍ、１Ｈ）、６．００（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１７Ｈ１１ＢｒＦＮ３Ｏ２として：３８８（ＭＨ＋）。
（化合物２１）
【０２５８】
（８−ブロモ−２−［（｛［３−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル｝アミノ）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンを市販のＮ−［３−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンに変え、８−ブロモ−２−［（｛［３−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル｝アミノ）メチル］［１］−ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣによって、８−ブロモ−２−［（｛［３−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル｝アミノ）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン９ｍｇ（収率１０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．８１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｔ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｄ、２Ｈ）、２．９９（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２０Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ２として：４２７：４２９（臭素同位体のＭＨ＋）。
（化合物２２）
【０２５９】
（８−ブロモ−２−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンを４−フルオロアニリンに変え、８−ブロモ−２−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣで精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して表題化合物（９．２ｍｇ、７．５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１８（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．６５（ｍ、２Ｈ）、６．１（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１７Ｈ１１ＢｒＦＮ３Ｏ２として：３８８（ＭＨ＋）。
（化合物２４）
（８−ブロモ−２−（モルホリン−４−イルメチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２６０】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンをモルホリンに変え、８−ブロモ−２−（モルホリン−４−イルメチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。熱エタノールから再結晶化させて精製し、表題化合物（４１ｍｇ、３７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．７３（ｓ、１Ｈ）、８．２（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、６Ｈ）、３．５（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ、重なり合っている）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ３として：３６４（ＭＨ＋）。
（化合物７４）
（８−ブロモ−２−［（｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル｝アミノ）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２６１】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンを（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミンに変え、８−ブロモ−２−［（｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル｝アミノ）メチル］［１］−ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ含有水）で精製した。減圧下で濃縮し、凍結乾燥して表題化合物を得た（５．６ｍｇ、３．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１７（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｍ、４Ｈ、重なっている）、３．０１（ｍ、４Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２３Ｈ２４ＢｒＮ５Ｏ２として：４８２（ＭＨ＋）。
（化合物８４）
（８−ブロモ−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２６２】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンを１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジンに変え、８−ブロモ−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。生成物をＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ  １：１から析出させ、表題化合物（９０ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．２３（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．１６（ｔ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｑ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２１Ｈ２６ＢｒＮ５Ｏ２として：４６０：４６２（臭素同位体のＭＨ＋）。
（化合物１３３）
（８−ブロモ−２−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２６３】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンをＳ−（１）−３−ピロリジノールに変え、８−ブロモ−２−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。フラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（６９ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）：８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ３として：３６４：３６６（臭素同位体のＭＨ＋）。
（化合物１６７）
（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２６４】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンをアゼチジンに変え、２−（アゼチジン−１−イルメチル）−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。減圧下で濃縮し、凍結乾燥して表題化合物を得た（２５ｍｇ、２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、３．３８（ｔ、４Ｈ）、２．０５（ｑ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ２として：３３４（ＭＨ＋）。
（化合物１９１）
（８−ブロモ−２−｛［（１，１−ジメチル−２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２６５】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンを１，１−ジメチル−２−ピペリジン−１−イルエチル）アミンに変え、８−ブロモ−２−｛［（１，１−ジメチル−２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］メチル｝［１］−ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣで精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して表題化合物を得た（１３ｍｇ、５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．０７（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２０Ｈ２５ＢｒＮ４Ｏ２として：４３３：４３５（臭素同位体のＭＨ＋）。
（化合物２１２）
（８−ブロモ−２−（｛［１，１−ジメチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２６６】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンを２−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−アミンに変え、８−ブロモ−２−（｛［１，１−ジメチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣで精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して表題化合物を得た（６８ｍｇ、２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）、１．１３（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２０Ｈ２６ＢｒＮ５Ｏ２として：４４８：４５０（臭素同位体のＭＨ＋）。
（化合物２４７）
（８−ブロモ−２−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２６７】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンをＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンに変え、８−ブロモ−２−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。ＥｔＯＨから析出させた後、ＭｅＯＨで洗浄し、表題化合物を得た（３８ｍｇ、３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、２Ｈ）、２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｔ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ３として：４０７：４０９（臭素同位体のＭＨ＋）。
（化合物５１）
（８−ブロモ−２−（２−ヒドロキシフェニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２６８】
実施例１と同様の様式で、表題化合物を合成した。３−アミノ−５−ブロモベンゾフラン−２−カルボキサミド３（０．５０ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．９２ｍｍｏｌ）の無水エタノール（６ｍＬ）溶液を混合し、室温で１０分間攪拌した。得られた懸濁液を濃塩酸（４０μＬ）で処理すると、すぐに沈殿が生成した。得られたスラリーを無水エタノール（１０ｍｌ）でさらに希釈し、得られたスラリーを８０℃で１６時間加熱した。得られた沈殿を濾別し、酢酸エチルで洗浄し（５０ｍｌ×２回）、メタノールで洗浄し（５ｍｌ×２回）、８−ブロモ−２−（２−ヒドロキシフェニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄｄ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ９ＢｒｌＮ２Ｏ３として：３５７（ＭＨ＋）。
（化合物２０４）
（２−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２６９】
実施例１の化合物２と同様の様式で、８−ブロモ−２−（クロロメチル）ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン６を２−（クロロメチル）ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンに変え、ピペリジンをＳ−（−）−３−ヒドロキシピロリジンに変え、２−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣで精製し、２−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１３０ｍｇ（収率９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．７５−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、４．５３−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、１Ｈ）、４．１９（ｄ、１Ｈ）、３．４０−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．０５（ｍ、３Ｈ）、２．３２−２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．０−１．９５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏ３として：２８６（ＭＨ＋）。
（化合物３１１）
（８−ブロモ−２−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イルメチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２７０】
実施例１と同様の様式で、８−ブロモ−２−（クロロメチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン６（１００ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５ｍＬ）溶液に、３，９−ジアザ−スピロ［５，５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５４ｍｇ、１当量）を加え、上述の化合物を合成した。反応混合物を１６時間で８０℃まで加熱し、冷却した。４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間で８０℃まで加熱した。反応物を冷却し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、８−ブロモ−２−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イルメチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（９０ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．５５（ｓ、１Ｈ）、１０．７８（ｓ、１Ｈ）、９．０（ｓ、２Ｈ）、８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、３．６０−３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．０２（ｓ、４Ｈ）、１．９５−１．７５（ｍ、８Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２０Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏ２として：４３１（ＭＨ＋）。
（化合物３３１）
（８−ブロモ−２−（３−ピローリン−１−イルメチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２７１】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンを３−ピロリンに変え、８−ブロモ−２−（３−ピロリン−１−イルメチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．０１％酢酸アンモニウムを含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、５．８３（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ２として：３４６（ＭＨ＋）。
（化合物３３２）
【０２７２】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンをａｎｔｉ−７−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンに変え、８−ブロモ−２−（（７−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メチル）ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．０１％酢酸アンモニウムを含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物をラセミ体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｄ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ３として：３９０（ＭＨ＋）。
（化合物３３３）
（８−ブロモ−２−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２７３】
８−ブロモ−２−（クロロメチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン６（実施例１）（１４２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５ｍＬ）溶液に、（３Ｓ、４Ｓ）−３，４−ｂｉｓ［（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル）オキシ］ピロリジン（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間で８０℃まで加熱した。２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間、さらに加熱した。反応物を冷却し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｄｄ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ４として：３８０（ＭＨ＋）．
（化合物３４４）
（８−ブロモ−２−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２７４】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンをＤ−プロリノールに変え、８−ブロモ−２−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．０１％酢酸アンモニウムを含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｄ、１Ｈ）、３．５７（ｄ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ３として：３７８（ＭＨ＋）。
（化合物３４８）
（８−ブロモ−２−｛［ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２７５】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンをｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシピロリジン（上述のように調製）に変え、８−ブロモ−２−｛［ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．０１％酢酸アンモニウムを含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−ＣＤＯＤ３）：８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ４として：３８０（ＭＨ＋）。
（化合物３６４）
（Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミド）
【０２７６】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンを（３Ｒ）−（＋）−３−アセトアミドピロリジンに変え、Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミドを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．０１％酢酸アンモニウムを含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ３として：４０５（ＭＨ＋）。
（化合物３６５）
（Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミド）
【０２７７】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンを（３Ｓ）−（−）−３−アセトアミドピロリジンに変え、Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミドを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．０１％酢酸アンモニウムを含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ３として：４０５（ＭＨ＋）。
（化合物３６９）
（８−ブロモ−２−｛［（３Ｓ）−３−（メチルオキシ）ピロリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２７８】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンを（Ｓ）−３−メトキシピロリジンに変え、８−ブロモ−２−｛［（３Ｓ）−３−（メチルオキシ）ピロリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．０１％酢酸アンモニウムを含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｄｄ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ３として：３７８（ＭＨ＋）。
（化合物４０８）
（８−ブロモ−２−｛［（３Ｒ）−３−（メチルオキシ）ピロリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２７９】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンを（３Ｒ）−（−）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジンに変え、８−ブロモ−２−｛［（３Ｒ）−３−（メチルオキシ）ピロリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、２．８２−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ３として：３７８（ＭＨ＋）。
（化合物３７０）
（１−［（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸）
【０２８０】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンをアゼチジン−３−カルボン酸に変え、１−［（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸を合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．０１％酢酸アンモニウムを含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、３．６７−３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．４０（ｔ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ４として：３７８（ＭＨ＋）。
（化合物３９８）
（８−ブロモ−２−［（３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２８１】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンを８−アザ−ビシクロ［３，２，１］オクタン−３−オールに変え、８−ブロモ−２−［（３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．０１％酢酸アンモニウムを含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２２（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．３５（ｍ、６Ｈ）、２．２０−１．９０（ｍ、５Ｈ）、１．８０−１７９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ３として：４０４（ＭＨ＋）。
（化合物３６６）
（８−ブロモ−２−｛［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２８２】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンをＬ−プロリノールに変え、８−ブロモ−２−｛［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．０１％酢酸アンモニウムを含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｄ、１Ｈ）、３．５７（ｄ、１Ｈ）、３．４７（ｄｄ、１Ｈ）、３．３７（ｄｄ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ３として：３７８（ＭＨ＋）。
（化合物１９９）
（８−ブロモ−２−［（シクロペンチルアミノ）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２８３】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンをシクロペンチルアミンに変え、８−ブロモ−２−［（シクロペンチルアミノ）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して表題化合物（１１．２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．１４−８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．７９（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、３．１２−３．１９（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．３６−１．５３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ２として：３６２（ＭＨ＋）。
（化合物２００）
（８−ブロモ−２−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２８４】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンをＮ，Ｎ−ジメチル−エチレンジアミンに変え、８−ブロモ−２−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（７．３ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．００−８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．７０（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．４１−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、６Ｈ）、３．０４−３．１０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ２として：３６５（ＭＨ＋）。
（化合物２０１）
（８−ブロモ−２−［（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２８５】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンを４−メチルピペリジンに変え、８−ブロモ−２−［（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（２６ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、２．８１−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．０６−２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｓ、１Ｈ）、１．１１−１．２６（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｄ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１７Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ２として：３７６（ＭＨ＋）。
（化合物２０２）
（２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２８６】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンを４−ピペラジノピペリジンに変え、２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（２７ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２０−８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．８５（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、４Ｈ）、２．９３（ｄ、２Ｈ）、２．２３−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．０７−２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｄ、２Ｈ）、１．４５−１．５８（ｍ、６Ｈ）、１．３４−１．４２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２１Ｈ２５ＢｒＮ４Ｏ２として：４４５（ＭＨ＋）。
（化合物２３２）
（８−ブロモ−２−｛［（１−メチルプロピル）アミノ］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２８７】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンをｓｅｃ−ブチルアミンに変え、８−ブロモ−２−｛［（１−メチルプロピル）アミノ］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（１９．２ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．８７（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．７４（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．２７−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．０２−１．１０（ｍ、３Ｈ）、０．８４−０．９０（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ２として：３５０（ＭＨ＋）。
（化合物２３５）
（８−ブロモ−２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２８８】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンを２−クロロベンジルアミンに変え、８−ブロモ−２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（１７．８ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１８−８．２２（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．３５（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１８Ｈ１３ＢｒＣｌＮ３Ｏ２として：４１８（ＭＨ＋）。
（化合物２３８）
（８−ブロモ−２−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２８９】
実施例１の化合物と同様の様式で、ピペリジンを４−フェニルピペリジンに変え、８−ブロモ−２−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（３３．８ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．３５（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．２０−８．２４（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．３６（ｍ、４Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、２．９７−３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．２２−２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．８３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２２Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ２として：４３８（ＭＨ＋）。
（化合物２４０）
（８−ブロモ−２−［（４−ピリジン−３−イルピペラジン−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２９０】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンを１−ピリジン−３−イルピペラジンに変え、８−ブロモ−２−［（４−ピリジン−３−イルピペラジン−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（１５．４ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．９６−８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．７９−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．２４（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、４Ｈ）、２．６９（ｓ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２０Ｈ１８ＢｒＮ５Ｏ２として：４４０（ＭＨ＋）。
（化合物２４１）
（８−ブロモ−２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２９１】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンを１−アミノインダンに変え、８−ブロモ−２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（２０．０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２１−８．２４（ｍ、１Ｈ）、７．７９−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．２６（ｍ、３Ｈ）、４．２０−４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、２．８９−２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．２１−２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．８７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２０Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ２として：４１０（ＭＨ＋）。
（化合物２４２）
（８−ブロモ−２−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２９２】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンを４−ヒドロキシピペリジンに変え、８−ブロモ−２−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（１３．７ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２０−８．２６（ｍ、１Ｈ）、７．７９−７．８５（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、２．７１−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．４９（ｍ、２Ｈ）、０．９６−１．０２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ３として：３７８（ＭＨ＋）。
（化合物２５２）
（８−ブロモ−２−［（シクロブチルアミノ）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２９３】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンをシクロブチルアミンに変え、８−ブロモ−２−［（シクロブチルアミノ）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（９．３ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．１７−８．１９（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．８３（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、３．２３−３．３２（ｍ、１Ｈ）、１．９９−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．６６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ２として：３４８（ＭＨ＋）。
（化合物２５３）
（８−ブロモ−２−｛［４−（フェニルメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２９４】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンを４−ベンジルピペリジンに変え、８−ブロモ−２−｛［４−（フェニルメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（２２．１ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．１９−８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．２０（ｍ、３Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、２．８６（ｄ、２Ｈ）、２．０６（ｔ、２Ｈ）、１．４３−１．５８（ｍ、３Ｈ）、１．１８−１．３０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２３Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ２として：４５２（ＭＨ＋）。
（化合物２５４）
（８−ブロモ−２−｛［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２９５】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンを２−ピコリルアミンに変え、８−ブロモ−２−｛［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（２２．４ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．４９−８．５２（ｍ、１Ｈ）、８．１８−８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．７１−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．２２−７．２７（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１７Ｈ１３ＢｒＮ４Ｏ２として：３８５（ＭＨ＋）。
（化合物２５５）
（８−ブロモ−２−［（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２９６】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンを３−メトキシベンジルアミンに変え、８−ブロモ−２−［（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（２０．７ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．１８−８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．９０−６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．７６−６．８４（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１９Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ３として：４１４（ＭＨ＋）。
（化合物２５６）
（８−ブロモ−２−（｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２９７】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンを３−クロロベンジルアミンに変え、８−ブロモ−２−（｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（２５．３ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１８−８．２１（ｍ、２Ｈ）、７．８０−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．３５（ｍ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１８Ｈ１３ＢｒＣｌＮ３Ｏ２として４１８（ＭＨ＋）。
（化合物２５７）
（８−ブロモ−２−［（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２９８】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンを４−モルホリノピペリジンに変え、８−ブロモ−２−［（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（１６．３ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１８−８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．８５（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．５９（ｍ、７Ｈ）、２．９２（ｄ、２Ｈ）、２．３９−２．４８（ｍ、３Ｈ）、２．０６−２．１９（ｍ、３Ｈ）、１．７４（ｄ、２Ｈ）、１．３７−１．４９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２０Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏ３として：４４７（ＭＨ＋）。
（化合物２５８）
（８−ブロモ−２−｛［（フラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０２９９】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンをフルフリルアミンに変え、８−ブロモ−２−｛［（フラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（９．７ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．１８−８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．５７（ｍ、１Ｈ）、６．３４−６．３７（ｍ、１Ｈ）、６．２５−６．２８（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ３として：３７４（ＭＨ＋）。
（化合物２５９）
（８−ブロモ−２−（｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３００】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンをヒスタミンに変え、８−ブロモ−２−（｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（３．０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１５−８．１７（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、２．８６（ｔ、２Ｈ）、２．６６−２．７３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＮ５Ｏ２として：３８８（ＭＨ＋）。
（化合物２６０）
（８−ブロモ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３０１】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンを１−フェニルピペラジンに変え、８−ブロモ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（４６．２ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２１−８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、２Ｈ）、６．７７（ｔ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、３．１３−３．１８（ｍ、４Ｈ）、２．６５−２．７０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２１Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ２として：４３９（ＭＨ＋）。
（化合物２６１）
（８−ブロモ−２−［（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３０２】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンを４−メトキシベンジルアミンに変え、８−ブロモ−２−［（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（２２．５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１８−８．２０（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１９Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ３として：４１４（ＭＨ＋）。
（化合物２６２）
（８−ブロモ−２−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３０３】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンを（±）３−アミノ−１，２−プロパンジオールに変え、８−ブロモ−２−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（２７．９ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１７−８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．８４（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、１Ｈ）、３．２７−３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．６６−２．７５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１４Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ４として：３６８（ＭＨ＋）。
（化合物２６３）
（８−ブロモ−２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３０４】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンを２−アミノインダンに変え、８−ブロモ−２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（１９．９ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１９−８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．０９−７．１４（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、３．５５−３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．０４−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．７１−２．８０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２０Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ２として：４１０（ＭＨ＋）。
（化合物２６８）
（８−ブロモ−２−［（｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３０５】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンを２−メトキシベンジルアミンに変え、８−ブロモ−２−［（｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（１０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｔ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１９Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ３として：４１５（ＭＨ＋）。
（化合物２７７）
（８−ブロモ−２−（｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３０６】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンを２−メトキシエチルアミンに変え、８−ブロモ−２−（｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（２０．２ｍｇ）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１７−８．１９（ｍ、１Ｈ）、７．７９−７．８４（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、３．３９−３．４４（ｍ、３Ｈ）、２．７１−２．７７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１４Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ３として：３５２（ＭＨ＋）。
（化合物２７８）
（８−ブロモ−２−｛［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３０７】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンを１−（３−クロロフェニル）ピペラジンに変え、８−ブロモ−２−｛［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（３４．６ｍｇ）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２２−８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、６．８７−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．７５−６．７９（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、３．１６−３．２４（ｍ、４Ｈ）、２．６１−２．７０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２１Ｈ１８ＢｒＣｌＮ４Ｏ２として：４７３（ＭＨ＋）。
（化合物４３１）
（８−ブロモ−２−｛［（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３０８】
実施例１の化合物２と同様の様式で、ピペリジンを１−（２−アミノエチル）ピペリジンピペリジンに変え、８−ブロモ−２−｛［（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、２Ｈ）、２．３９（ｔ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｍ、４Ｈ）、１．３６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１８Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ２として：４０６（ＭＨ＋）。
（実施例２：（マイクロ波で促進される交換反応を経るものを除く、スキーム１））
（化合物４）
（８−ブロモ−２−［（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル｝アミノ）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（酢酸塩））
【０３０９】
８−ブロモ−２−（クロロメチル）ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン６（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミン（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１４３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。ＣＥＭ−Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波反応器で、反応混合物を１５０Ｗで１０分かけて８５℃まで加熱した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して表題化合物（１８．２ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２３Ｈ２４ＢｒＮ５Ｏ２として：４８２（ＭＨ＋）。
（化合物８）
（８−ブロモ−２−［（ピペリジン−４−イルアミノ）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３１０】
実施例２と同様の様式で、（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミンをｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートに変え、８−ブロモ−２−［（ピペリジン−４−イルアミノ）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣで精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチル  ８−ブロモ−２−［（ピペリジン−４−イルアミノ）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン−カルボキシレートを得た。Ｔｅｒｔ−ブチル  ８−ブロモ−２−［（ピペリジン−４−イルアミノ）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン−カルボキシレートを、メタノール４ｍＬおよび４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン２ｍＬに入れた。１８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物（５ｍｇ、６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．９（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ２として：３７７（ＭＨ＋）。
（化合物２０）
（１−［（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］プロリンアミド（ＨＣｌ塩））
【０３１１】
実施例２と同様の様式で、（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミンをＮ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ピロリジン−２−カルボキサミドに変え、１−［（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］プロリンアミドを合成した。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣ（逆相、１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、アセトニトリル／水）、次いで（逆相、０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ含有水）で精製し、表題化合物（３．７ｍｇ、４．５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．１２（ｓ、２  Ｈ、重なり合っている）、３．２１−３．０５（ｍ、７  Ｈ）、２．７１（ｓ、６Ｈ）、１．７７（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２１Ｈ２６ＢｒＮ５Ｏ３として：４７６（ＭＨ＋）。
（化合物６）
（８−ブロモ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３１２】
実施例２と同様の様式で、（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミンをイミダゾールに変え、８−ブロモ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣで精製し、８−ブロモ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１４ｍｇ（収率１３％）をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）：９．２２（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｍ、３Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、５．６１（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１４Ｈ９ＢｒＮ４Ｏ２として：３４５：３４７（臭素同位体のＭＨ＋）。
（化合物９）
（８−ブロモ−２−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝メチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３１３】
実施例２と同様の様式で、（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミンを市販の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−ピペラジンに変え、８−ブロモ−２−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝メチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣで精製し、８−ブロモ−２−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝メチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン５４ｍｇ（収率３７％）をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）：８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ，２Ｈ）、３．４４（ｍ、６Ｈ）、３．０５（ｍ、６Ｈ）、２．７８（ｓ、６Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２０Ｈ２６ＢｒＮ５Ｏ２として：４４８：４５０（臭素同位体のＭＨ＋）。
（化合物１０）
（８−ブロモ−２−［（｛［２−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル｝アミノ）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３１４】
実施例２と同様の様式で、（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミンを市販のＮ−［２−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンに変え、８−ブロモ−２−［（｛［２−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル｝アミノ）メチル］［１］−ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣで精製し、８−ブロモ−２−［（｛［２−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル｝アミノ）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン２７ｍｇ（収率２４％）をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）：８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２０Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ２として：４２７：４２９（臭素同位体のＭＨ＋）。
（化合物１４）
（８−ブロモ−２−［（｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３１５】
実施例２と同様の様式で、（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミンを市販の１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタンアミンに変え、８−ブロモ−２−［（｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル｝アミノ）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣで精製し、８−ブロモ−２−［（｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル｝アミノ）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン２７ｍｇ（収率２５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．２１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．２０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、２  Ｈ）、４．３０（ｄ、４Ｈ）、３．８９（ｄ、２Ｈ）、３．５０（ｄ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、４Ｈ）、２．８１（ｄ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２３Ｈ２４ＢｒＮ５Ｏ２として：４８２：４８４（臭素同位体のＭＨ＋）。
（化合物１７）
（８−ブロモ−２−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３１６】
実施例２と同様の様式で、（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミンを市販の３−（ジメチルアミノ）ピロリジンに変え、８−ブロモ−２−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣで精製し、８−ブロモ−２−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン３２ｍｇ（収率３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）：８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ，２Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｓ、６Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ２として：３９１：３９３（臭素同位体のＭＨ＋）。
（化合物１８）
（８−ブロモ−２−｛［（２−クロロフェニル）（メチル）アミノ］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３１７】
実施例２と同様の様式で、（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミンを市販の２−クロロ−Ｎ−メチルアニリンに変え、８−ブロモ−２−｛［（２−クロロフェニル）（メチル）アミノ］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。析出によって、８−ブロモ−２−｛［（２−クロロフェニル）（メチル）アミノ］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１５ｍｇ（収率３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．６４（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ），７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、１Ｈ）、７．１５（ｔｄ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１８Ｈ１３ＢｒＣｌＮ３Ｏ２として：４１８：４２０（臭素同位体のＭＨ＋）。
（化合物２５）
（２−｛４−［（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）
【０３１８】
実施例２と同様の様式で、（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミンを市販の［ピペラジノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドに変え、２−｛４−［（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを合成した。分取ＨＰＬＣによって、２−｛４−［（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４０ｍｇ（収率４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｂｒ  ｓ、８Ｈ）、１．９０（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１９Ｈ２２ＢｒＮ５Ｏ３として：４４８：４５０（臭素同位体のＭＨ＋）。
（化合物２６）
（８−ブロモ−２−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシル）ピペラジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３１９】
実施例２と同様の様式で、（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミンを２−（ジエチルアミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタノンに変え、８−ブロモ−２−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシル）ピペラジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣによって、８−ブロモ−２−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシル）ピペラジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン４０ｍｇ（収率４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｍ，２Ｈ）、４．４３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｍ、４Ｈ）、１．２５（ｔ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２１Ｈ２６ＢｒＮ５Ｏ３として：４７６：４７８（臭素同位体のＭＨ＋）。
（化合物７５）
（８−ブロモ−２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３２０】
実施例２と同様の様式で、（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミンを４−（４−メチルピペラジノ）アニリンに変え、８−ブロモ−２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾフロ−［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取によって精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物（１４ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、２Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、３．２２（ｂｒ  ｑ、４Ｈ）、２．９０（ｂｒ  ｔ、４Ｈ）、２．８０（ｄ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２２Ｈ２２ＢｒＮ５Ｏ２として：４６８．１：４７０．１（臭素同位体のＭＨ＋）。
（化合物７６）
（８−ブロモ−２−（｛［３−（ジメチルアミノ）フェニル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３２１】
実施例２と同様の様式で、（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミンをＮ，Ｎ−ジメチル−ｍ−フェニレンジアミンＨＣｌに変え、８−ブロモ−２−（｛［３−（ジメチルアミノ）フェニル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．０１％酢酸アンモニウムを含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物（６ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、２Ｈ）、６．８８（ｔ、１Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、６．０２（ｍ、２Ｈ）、５．９０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．２９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１９Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ２として：４１２：４１４（臭素同位体のＭＨ＋）。
（化合物８１）
（８−ブロモ−２−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３２２】
実施例２と同様の様式で、（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミンをＮ，Ｎ−ジメチル−２−（ピペラジン−１−イル）エタンアミンに変え、８−ブロモ−２−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）［１］ベンゾフロ−［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物（２７．５ｍｇ、２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．１５（ｍ、４Ｈ）、２．７４（ｓ、６Ｈ）、２．６７（ｍ、３Ｈ）、２．５７（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１９Ｈ２４ＢｒＮ５Ｏ２として：４３４．１（ＭＨ＋）。
（化合物８２）
（８−ブロモ−２−｛［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３２３】
実施例２と同様の様式で、（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミンを４−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）モルホリンに変え、８−ブロモ−２−｛［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。減圧下で濃縮し、凍結乾燥して表題化合物を得た（１５ｍｇ、３１．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、６Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、１４Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２１Ｈ２６ＢｒＮ５Ｏ３として：４７６．３（ＭＨ＋）。
（化合物１００）
（８−ブロモ−２−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３２４】
実施例２と同様の様式で、（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミンを２−メチルイミダゾールに変え、８−ブロモ−２−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物（１５ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、２Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＮ４Ｏ２として：３５９：３６１（臭素同位体のＭＨ＋）。
（化合物１０３）
（１−［（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−カルボン酸）
【０３２５】
実施例２と同様の様式で、（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミンをピロリジン−３−カルボン酸に変え、１−［（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−カルボン酸を合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．０１％酢酸アンモニウムを含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して表題化合物を得た（７ｍｇ、５．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１９（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ４として：３９２（ＭＨ＋）。
（化合物１０４）
（８−ブロモ−２−［（｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル｝アミノ）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３２６】
実施例２と同様の様式で、（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミンを４−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンに変え、８−ブロモ−２−［（｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル｝アミノ）メチル］［１］ベンゾフロ−［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。減圧下で濃縮し、凍結乾燥して表題化合物を得た（３．９ｍｇ、３％）。、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１７（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、２．８４（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２０Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ２として：４２７（ＭＨ＋）。
（化合物３６８）
（１−［（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン−３−カルボン酸）
【０３２７】
実施例２と同様の様式で、（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミンを３−ヒドロキシ−３−ピロリジンカルボン酸に変え、１−［（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン−３−カルボン酸を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｄｄ、２Ｈ）、３．００（ｄ、１Ｈ）、２．９０−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．８２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ５として：４０８（ＭＨ＋）。
（化合物１０８）
（２−｛［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］メチル｝−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３２８】
実施例２と同様の様式で、（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミンを（ｓ）−（−）−３−（Ｂｏｃアミノ）ピロリジンに変え、２−｛［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］メチル｝−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。フラッシュクロマトグラフィー（６０：４０  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンから、１００％ＥｔＯＡｃまで）で精製し、Ｂｏｃ保護された表題化合物を得た。次いで、この中間体をＭｅＯＨ１．０ｍＬおよび４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン０．８ｍＬに入れ、室温で５時間攪拌した。沈殿を濾過し、ＭｅＯＨで３回洗浄し、表題化合物をＨＣｌ塩として得た（３９ｍｇ、３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ２として：３６３：３６５（臭素同位体のＭＨ＋）。
（化合物１０９）
（２−｛［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］メチル｝−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３２９】
実施例２と同様の様式で、（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミンを（Ｒ）−（−）−３−（Ｂｏｃアミノ）ピロリジンに変え、２−｛［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］メチル｝−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。フラッシュクロマトグラフィー（６０：４０  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンから、１００％ＥｔＯＡｃまで）で精製し、Ｂｏｃ保護された表題化合物を得た。この中間体をＭｅＯＨ１．０ｍＬおよび４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン０．８ｍＬに入れ、室温で５時間攪拌した。沈殿を濾過し、ＭｅＯＨで３回洗浄し、表題化合物をＨＣｌ塩として得た（３９ｍｇ、３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ２として：３６３：３６５（臭素同位体のＭＨ＋）。
（化合物１１３）
（８−ブロモ−２−（｛４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３３０】
実施例２と同様の様式で、（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミンを１−（２−イミダゾール−１−イルエチル）−ピペラジンに変え、８−ブロモ−２−（｛４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（６３ｍｇ、４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２０Ｈ２１ＢｒＮ６Ｏ２として：４５７：４５９（臭素同位体のＭＨ＋）。
（化合物１１４）
（８−ブロモ−２−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３３１】
実施例２と同様の様式で、（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミンを４，４−ジフルオロピペリジンに変え、８−ブロモ−２−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（１５ｍｇ、１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、２．６６（ｍ、４Ｈ）、２．０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ２として：３９８（ＭＨ＋）。
（化合物１１８）
（８−ブロモ−２−｛［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３３２】
実施例２と同様の様式で、（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミンを３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジンに変え、８−ブロモ−２−｛［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。フラッシュクロマトグラフィー（６０：４０  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンから、１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、Ｂｏｃ保護された表題化合物を得た。この中間体をＭｅＯＨ３．０ｍＬおよび４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン２．０ｍＬに入れ、室温で４時間攪拌した。沈殿を濾過し、ＭｅＯＨで３回洗浄し、表題化合物をＨＣｌ塩として得た（１０３ｍｇ、４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ２として：３７９：３８１（臭素同位体のＭＨ＋）。
（化合物１４９）
（８−ブロモ−２−［（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３３３】
実施例２と同様の様式で、（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミンを２−エチルイミダゾールに変え、８−ブロモ−２−［（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物（１６ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、２．７４（ｑ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＮ４Ｏ２として：３７３：３７５（臭素同位体のＭＨ＋）。
（化合物１５０）
（８−ブロモ−２−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３３４】
実施例２と同様の様式で、（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミンを１−エチルピペラジンに変え、８−ブロモ−２−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣで精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して表題化合物（６５ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、３．０６（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．３２（ｑ、２Ｈ）、１．９０（ｓ、２Ｈ）、０．９７３（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ２として：３９１：３９３（臭素同位体のＭＨ＋）。
（化合物１５１）
（８−ブロモ−２−（｛４−［２−（メチルオキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３３５】
実施例２と同様の様式で、（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミンを１−（２−メトキシエチル）−ピペラジンに変え、８−ブロモ−２−（｛４−［２−（メチルオキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣで精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して表題化合物を得た（７２ｍｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｂｒ  ｓ、８Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｔ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１８Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ３として：４２１：４２３（臭素同位体のＭＨ＋）。
（化合物１６５）
（８−ブロモ−２−｛［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３３６】
実施例２と同様の様式で、（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミンを４−アミノメチルピリジンに変え、８−ブロモ−２−｛［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣで精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して表題化合物を得た（２１ｍｇ、１７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．４８（ｄ、２Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１７Ｈ１３ＢｒＮ４Ｏ２として：３８５：３８７（臭素同位体のＭＨ＋）。
（化合物１６６）
（８−ブロモ−２−｛［（２−ピリジン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３３７】
実施例２と同様の様式で、（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミンを４−（２−アミノエチル）ピリジンに変え、８−ブロモ−２−｛［（２−ピリジン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣで精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して表題化合物を得た（１４ｍｇ、１１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．７４（ｄ、２Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、２Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｔ、２Ｈ）、３．３０（ｔ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１８Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ２として：３９９：４０１（臭素同位体のＭＨ＋）。
（化合物１７７）
（Ｎ−２−［（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］−２−メチルアラニンアミド）
【０３３８】
実施例２と同様の様式で、（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミンをメチル−α−アミノイソブチレートに変え、Ｎ−２−［（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］−２−メチルアラニンアミドを合成した。分取ＨＰＬＣで精製し、２−（（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチルアミノ）−２−メチルプロパン酸メチルを得て、これを７Ｍアンモニアメタノール溶液２ｍＬに入れ、密閉容器中で、一晩かけて１００℃まで加熱した。得られた沈殿を濾過し、乾燥し、表題化合物を得た（７．０ｍｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）：８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、１．３１（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ３として：３７９：３８１（臭素同位体のＭＨ＋）。
（化合物１８９）
（Ｎ−［（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］−２−メチルアラニン）
【０３３９】
実施例２と同様の様式で、（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミンをメチル−α−アミノイソブチレートに変え、Ｎ−［（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］−２−メチルアラニンを合成した。分取ＨＰＬＣで精製し、２−（（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチルアミノ）−２−メチルプロパン酸メチルを得て、これを２Ｎ  ＬｉＯＨ１．０ｍＬに入れ、１．５時間で５０℃まで加熱した。この反応物に１Ｎ  ＨＣｌを加え、ｐＨ４の酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して表題化合物を得た（３．０ｍｇ、２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）：８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ４として：３８０：３８２（臭素同位体のＭＨ＋）。
（化合物１９０）
（８−ブロモ−２−｛［（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３４０】
実施例２と同様の様式で、（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミンを１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イルエチル）アミンに変え、８−ブロモ−２−｛［（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣで精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して表題化合物を得た（５８ｍｇ、２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、２．６９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、１Ｈ）、２．４８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．８８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．７６（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、１．１１（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１９Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏ２として：４１９：４２１（臭素同位体のＭＨ＋）。
（化合物３０７）
【０３４１】
（８−ブロモ−２−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
実施例２と同様の様式で、（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミンをＲ−（−）−３−フルオロピロリジンＨＣｌに変え、８−ブロモ−２−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た（１８ｍｇ、１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２１（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、２Ｈ）、５．２９（ｔ、０．５Ｈ）、５．１５（ｔ、０．５Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＦＮ３Ｏ２として：３６６：３６７（臭素同位体のＭＨ＋）。
（化合物３０８）
（８−ブロモ−２−｛［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３４２】
実施例２と同様の様式で、（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミンをＳ−（−）−３−フルオロピロリジンＨＣｌに変え、８−ブロモ−２−｛［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た（４５ｍｇ、４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２１（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、２Ｈ）、５．２９（ｔ、０．５Ｈ）、５．１５（ｔ、０．５Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＦＮ３Ｏ２として：３６６：３６７（臭素同位体のＭＨ＋）。
（化合物３１７）
（８−ブロモ−２−［（３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３４３】
実施例２と同様の様式で、（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミンを３−フルオロピペリジンＨＣｌに変え、８−ブロモ−２−［（３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。シリカゲルクロマトグラフィーで２回精製し、表題化合物を得た（１８ｍｇ、４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、２Ｈ）、４．７４（ｍ、０．５Ｈ）、４．６１（ｍ、０．５Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ１５ＢｒＦＮ３Ｏ２として：３８０：３８２（臭素同位体のＭＨ＋）。
（化合物３１８）
（８−ブロモ−２−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３４４】
実施例２と同様の様式で、（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミンを３，３−ジフルオロアゼチジンＨＣｌに変え、８−ブロモ−２−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。シリカゲルクロマトグラフィーで２回精製し、表題化合物を得た（２１ｍｇ、１７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、３．０８（ｔ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、２Ｈ）、２．２８（ｈｅｐｔｅｔ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ２として：３８０：３８２（臭素同位体のＭＨ＋）。
（実施例３：（スキーム１−生成物としてエーテルを生成するもの）
（化合物１５）
（８−ブロモ−２−［（フェニルオキシ）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３４５】
８−ブロモ−２−（クロロメチル）ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン６（１１１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、フェノール（２００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２９２ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間かけて８０℃まで加熱した後、冷却し、水と酢酸エチルとに分配した。水層を酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×２回）、有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して表題化合物（４．８ｍｇ、４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１７Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ３として：３７１（ＭＨ＋）。
（化合物１０２）
（８−ブロモ−２−［（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル｝オキシ）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３４６】
実施例３の化合物１５と同様の様式で、フェノールを［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールに変え、８−ブロモ−２−［（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル｝オキシ）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物（５ｍｇ、３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ）、５．１０（ｔ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｄ、２Ｈ）、３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２３Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏ３として：４８３：４８５（臭素同位体のＭＨ＋）。
スキーム２
【化１３】
2011507908.tif 000108
式中、Ｒ１５は、本実施例の上述の化合物において記載されている。
（実施例４：（スキーム２））
（４−ブロモ−２−シアノフェニル  ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート８）
【０３４７】
２５０ｍＬ丸底フラスコに、４−ブロモ−２−シアノフェノール（３．２９ｇ、１６．６４ｍｍｏｌ）、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（３．９９ｇ、１８．２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を入れた。室温で、窒素で加圧状態にしておき、ｎ−ヘキサン（５０ｍＬ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）を加えた。この混合物のすべての物質が溶液になるまで、約５０℃で加熱し、室温でさらに２０分間攪拌した。ＴＬＣによって反応が終了していることを確認した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＨＳＯ４（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（９：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製した後、表題化合物（８）を無色油状物として収率９９％で得た（４．８９ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．７８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝２．５、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、１．５８（ｓ、９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚｓ、ＣＤＣｌ３）δ  １５１．９、１５０．３、１３７．４、１３５．８、１２４．７、１１９．１、１１３．９、１０９．２、８５．９、５３．７。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＮＯ３として：２９９（ＭＨ＋）。
（ｔｅｒｔ−ブチル  ２−シアノ−４−シクロプロピルフェニルカーボネート９）
【０３４８】
４−ブロモ−２−シアノフェニル  ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（８、１．３６６ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５３１ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）、［Ｐｄ（ＯＡｃ）２］（１６５ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１４８ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．８６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中で混合し、これを１１０℃で３時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水に入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（８５：１５  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製した後、表題化合物（９）を黄色がかった油状物として収率５６％で得た（６７１ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．３３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝２．５、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｓ、９Ｈ）、１．０３（ｍ、２Ｈ）、０．７０（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １５１．１、１５０．４、１４３．０、１３１．７、１３０．５、１２２．８、１１５．４、１０７．１、８５．２、２７．８、１５．０、９．８；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ３として：２６０（ＭＨ＋）。
（５−シクロプロピル−２−ヒドロキシベンゾニトリル１０）
【０３４９】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−シアノ−４−シクロプロピルフェニルカーボネート（９、６７１ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、トリエチルシラン（２．５ｍＬ）と混合し、室温で１６時間攪拌した。揮発物質を減圧下で除去し、等量の新鮮な溶媒および試薬と置き換えた。この混合物を４５℃で１時間加熱し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製した後、表題化合物（１０）を黄色がかった油状物として収率６８％で得て（２８０ｍｇ）、副生成物として、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シクロプロピル−２−ヒドロキシベンズアミド（１１、１１９ｍｇ）を収率２０％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｍ、２Ｈ）、０．６０（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １５７．４、１３６．４、１３２．８、１３０．２、１１６．７、９９．２、２１．４、１４．６；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１０Ｈ９ＮＯとして：１６０（ＭＨ＋）。
（２−（２−シアノ−４−シクロプロピルフェノキシ）アセトアミド１２）
【０３５０】
１００ｍＬ丸底フラスコに、５−シクロプロピル−２−ヒドロキシベンゾニトリル（１１、２８０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ブロモアセトアミド（２６３ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５４５ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、アセトン（２０ｍＬ）を入れた。この混合物を窒素雰囲気下、６５℃で１８時間加熱した。ＬＣ−ＭＳによって反応が終了したと判断した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、塩水（１ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物（１２）を白色固体として収率９６％で得た（３６６ｍｇ）。この物質は、次の処理で使用するのに十分な純度を有していた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．３１（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．０１（ｍ、２Ｈ）、０．６６（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １７０．６、１５６．９、１３８．７、１３２．７、１３１．０、１１６．５、１１２．７、１０１．８、６７．５、１４．５、９．１；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ２として：２１７（ＭＨ＋）。
（３−アミノ−５−シクロプロピルベンゾフラン−２−カルボキサミド１３）
【０３５１】
２−（２−シアノ−４−シクロプロピルフェノキシ）アセトアミド（１２、３６６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、８０℃で、ＫＯＨ（３２２ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を加えた。１時間後に、反応が終了したと判断した（ＴＬＣ、ＬＣ−ＭＳ）。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、１Ｍリン酸バッファ（ｐＨ＝８）で洗浄した。水層を合わせ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、クロロホルム（４０ｍＬ×２回）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（９６：４  ジクロロメタン／メタノール）で精製した後、表題化合物（１３）を固体として収率９１％で得た（３２４ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝８、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、５．２５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、０．９９（ｍ、２Ｈ）、０．７０（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １６４．４、１５１．７、１３８．１、１３６．６、１２６．９、１２２．３、１１６．４、１１．４、１５．１、８．８；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ２として：２１７（ＭＨ＋）。
（３−（２−クロロアセトアミド）−５−シクロプロピルベンゾフラン−２−カルボキサミド１４）
【０３５２】
３−アミノ−５−シクロプロピルベンゾフラン−２−カルボキサミド１３（１８３ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）の塩化クロロアセチル（３ｍＬ）溶液を１時間で４０℃まで加熱した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、クロロホルムで抽出した（５０ｍＬ×３回）。有機相を合わせ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物（１４）を白色固体として得たが（３０８ｍｇ）、この物質にはクロロ酢酸が混入していた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤを追加）δ  ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、０．９９（ｍ、２Ｈ）、０．７４（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤを追加）δ  １６９．８、１６４．８、１５２．３、１３９．５、１２７．３、１２３．２、１２１．６、１１１．５、４１．３、１５．６、９．３；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１４Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ３として：２９３（ＭＨ＋）。
（２−（クロロメチル）−８−シクロプロピルベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１５）
【０３５３】
３−（２−クロロアセトアミド）−５−シクロプロピルベンゾフラン−２−カルボキサミド１４（０．８４６ｍｍｏｌ）の２Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）溶液を１５分間で４０℃まで加熱した。反応混合物に１Ｎ  ＮａＨＳＯ４を加えてｐＨを酸性にし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２回）。有機相を合わせ、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ９７：３から９４：６）で精製した後、表題化合物（１５）を固体として得た（１３５ｍｇ）。２ステップで収率５８％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤを追加）δ  ７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．０５（ｍ、２Ｈ）、０．７９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ２として：２７５（ＭＨ＋）。
（化合物２３）
（８−シクロプロピル−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３５４】
２−（クロロメチル）−８−シクロプロピルベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３
Ｈ）−オン１５（１３５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の無水エタノール（８ｍＬ）溶液に、４−メチルピペラジン（１２５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間で８０℃まで加熱し、冷却し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９３：６：１  ジクロロメタン／メタノール／２８％（ｗ／ｗ）水酸化アンモニウム）で精製した後、表題化合物を固体として収率８４％で得た（１４０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、２．６８（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．５３（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．０３（ｍ、２Ｈ）、０．７７（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １５５．９、１５５．１、１５３．２、１４４．７、１４０．５、１３８．７、１２９．１、１２２．５、１１７．５、１１２．６、６０．３、５５．１、５３．５、４６．１、１５．６、９．７；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ２として：３３９（ＭＨ＋）。
スキーム３
【化１４】
2011507908.tif 000109
式中、Ｘ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１５は、本実施例の上述の化合物について記載されている。
（実施例５：（スキーム３））
（ｔｅｒｔ−ブチル  ２−シアノ−４−ビニルフェニルカーボネート１７）
【０３５５】
４−ブロモ−２−シアノフェニル  ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（８、８７８ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、トリブチルビニルスタンナン（１．１５５ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］（７２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍＬ）と混合し、１１０℃で６時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。透明溶液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８５：１５  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製した後、表題化合物（１７）を無色の油状物として収率８７％で得た（６２５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．６６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝２．５、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝１１、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、１．５８（ｓ、９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １５１．９、１５０．８、１３６．３、１３４．２、１３１．８、１３０．９、１２３．２、１１６．９、１１５．２、１０７．６、８５．５、２７．８；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ３として：２４６（ＭＨ＋）。
（５−（１−クロロエチル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル１８）
【０３５６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−シアノ−４−ビニルフェニルカーボネート（１７、５９７ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液（６ｍＬ）で５０℃で９０分間処理した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×２回）。有機相を合わせ、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（８：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製した後、表題化合物（１８）を黄色がかった油状物として収率６８％で得た（３０１ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝２．５、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  １５９．５、１３８．１、１３２．１、１３０．０、１１６．９、１１５．９、９９．０、６８．５、２４．２；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ９Ｈ８ＣｌＮＯとして：１８２（ＭＨ＋）。
（２−（４−（１−クロロエチル）−２−シアノフェノキシ）アセトアミド１９）
【０３５７】
１００ｍＬ丸底フラスコに、５−（１−クロロエチル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル（１８、３０１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ブロモアセトアミド（２５２ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４８６ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、アセトン（２０ｍＬ）を入れた。この混合物を、窒素下、６５℃で２４時間加熱した。ＬＣ−ＭＳによって反応が終了したと判断した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物（１９）を白色固体として収率８１％で得た（３２２ｍｇ）。この物質は、次の処理で使用するのに十分な純度を有していた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  １７１．５、１５８．７、１４０．８、１３２．０、１３０．６、１１６．１、１１２．８、１０１．６、６８．２、６７．４、２４．３；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ２として：２３９（ＭＨ＋）。
（３−アミノ−５−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド２０）
【０３５８】
２−（４−（１−クロロエチル）−２−シアノフェノキシ）アセトアミド（１９、３２２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に、５０℃で、ＫＯＨ（２２３ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を７５℃で加熱した。１．５時間後、反応が終了したと判断した（ＴＬＣ、ＬＣ−ＭＳ）。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、１Ｍリン酸バッファ（ｐＨ＝８）で洗浄した。水層を合わせ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、クロロホルムで抽出した（４０ｍＬ×２回）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（９６：４  ジクロロメタン／メタノール）で精製した後、表題化合物（２０）を固体として定量的な収率で得た（３２４ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＯΔ）δ  ７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ３として：２２１（ＭＨ＋）。
（２−（クロロメチル）−８−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン２１）
【０３５９】
３−アミノ−５−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（２０、３２４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の塩化クロロアセチル（３ｍＬ）溶液を１時間で４０℃まで加熱した。反応混合物を激しく攪拌しつつ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬ×２回）、クロロホルムで抽出した（５０ｍＬ×２回）。有機相を合わせ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、中間体である１−（２−カルバモイル−３−（２−クロロアセトアミド）ベンゾフラン−５−イル）エチル２−クロロアセテートを白色固体として得たが（１．００５ｇ）、この物質にはクロロ酢酸が混入していた。この物質の溶液をさらに精製することなく、２Ｎ  ＮａＯＨ８ｍＬ中で１０分で４０℃まで加熱し、室温でさらに２０分間攪拌した。反応混合物に１Ｎ  ＮａＨＳＯ４を加えてｐＨを酸性にし、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×２回）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ９７：３から９４：６）で精製した後、表題化合物（２１）を固体として得た（１９７ｍｇ）。２ステップで収率４８％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、３：１  ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ  ８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、３：１  ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ  １５６．６、１５３．８、１４３．４、１３８．９、１２８．３、１２２．０、１１８．０、１１２．６、６９．４、４２．２、２４．９；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ３として：２７９（ＭＨ＋）。
（化合物２７）８−（１−ヒドロキシエチル）−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３６０】
２−（クロロメチル）−８−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２１、１９７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１５ｍＬ）溶液に、４−メチルピペラジン（１９２ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間で８０℃まで加熱し、冷却し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９０：８．５：１．５  ジクロロメタン／メタノール／２８％（ｗ／ｗ）水酸化アンモニウム）で精製した後、表題化合物を固体として収率８６％で得た（２０５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、３：１  ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ  ８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝２．５、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、２．６９（ｂｒ、４Ｈ）、２．５９（ｂｒ、４Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、３：１  ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ  １５６．６、１５６．１、１５４．５、１４４．５、１４３．２、１３８．７、１２８．１、１２２．１、１１８．１、１１２．５、６９．４、６０．４、５４．６、５２．６、４５．１、２５．０；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ３として：３４３（ＭＨ＋）。
（化合物２９）
（８−アセチル−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３６１】
化合物２７（５４ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、無水ＮＭＰ（０．２ｍＬ）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し（４０ｍＬ×２回）、クロロホルムで抽出した（３０ｍＬ×２回）。有機相を合わせ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（８８：１０：２  ジクロロメタン／メタノール／２８％（ｗ／ｗ）水酸化アンモニウム）で精製した後、表題化合物を固体として定量的な収率で得た（５６ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、３：１  ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ  ８．７７（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、Ｊ＝２．５、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、２．７５（ｂｒ、８Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ３として：３４１（ＭＨ＋）。
スキーム４
【化１５】
2011507908.tif 000110
式中、Ｒ３ａは、上の開示内容で定義したとおりであり、Ｒ１５は、本実施例の上述の化合物において記載されている。
（実施例６：（スキーム４））
（５−ブロモ−３−ウレイドベンゾフラン−２−カルボキサミド２４）
【０３６２】
３−アミノ−５−ブロモベンゾフラン−２−カルボキサミド（１．０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を酢酸４０ｍＬおよび水２０ｍＬに懸濁させ、これにシアン化ナトリウム（１．１ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４８時間攪拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬ×２回）。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（２０：８０  ヘキサン／酢酸エチルから、２０：８０  メタノール／酢酸エチルまで）で精製し、５−ブロモ−３−ウレイドベンゾフラン−２−カルボキサミド（０．７ｇ、６０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７．５（ｄ、１Ｈ）、６．７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ））；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１０Ｈ８ＢｒＮ３Ｏ３として：２９８．１（ＭＨ＋）。
（８−ブロモベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン２５）
【０３６３】
５−ブロモ−３−ウレイドベンゾフラン−２−カルボキサミド（２４）（０．７ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）懸濁液を２時間で９５℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で酸性にした。沈殿を多量の水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、８−ブロモベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．５ｇ、７６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１０Ｈ５ＢｒＮ２Ｏ３として：２８１．１（ＭＨ＋）。
（８−ブロモ−２，４−ジクロロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン２６）
【０３６４】
８−ブロモ−２，４−ジクロロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（２５）（０．８２０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のフェニルホスホン酸ジクロリド（２ｍＬ）懸濁液を２時間で１６０℃まで加熱した。室温まで冷却した後、反応物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬ×２回）。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（９０：１０  ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、８−ブロモ−２，４−ジクロロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．３７２ｇ、４８％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．５４（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、２Ｈ）。
（８−ブロモ−２−クロロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン２７）
【０３６５】
８−ブロモ−２，４−ジクロロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（２６）（０．３７２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加え、１０分で８５℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で酸性にし、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×２回）。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、８−ブロモ−２−クロロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た（０．３３８ｇ、定量的な収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２４（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１０Ｈ４ＢｒＣｌＮ２Ｏ２として：２９７（Ｍ−Ｈ）。
（化合物１１５）
（８−ブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３６６】
８−ブロモ−２−クロロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２７）（５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（１８０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加え、１４時間で８０℃まで加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、８−ブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２３．７ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ２として：３６３（ＭＨ＋）。
（化合物１８０）
（８−ブロモ−２−（フェニルアミノ）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３６７】
実施例６の化合物１１５と同様の様式で、Ｎ−メチルピペラジンをアニリンに変え、８−ブロモ−２−（フェニルアミノ）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。この生成物を濾別し、冷たいＥｔＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥し、表題化合物を得た（５３．４ｍｇ、７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．２５（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、４Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏ２として：３５６．１（ＭＨ＋）。
（化合物１９３）
（８−ブロモ−２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３６８】
実施例６の化合物１１５と同様の様式で、Ｎ−メチルピペラジンをＮ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンに変え、８−ブロモ−２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣで精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を酢酸塩として得た（２０．８ｍｇ、２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｔ、２Ｈ）、１．８４（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ２として：３６３（Ｍ−Ｈ）。
（化合物１９６）
（８−ブロモ−２−ピロリジン−１−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３６９】
実施例６の化合物１１５と同様の様式で、Ｎ−メチルピペラジンをピロリジンに変え、８−ブロモ−２−ピロリジン−１−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣで精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（７．７ｍｇ、１３．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．００（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、４Ｈ）、１．９１（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ２として：３３４（ＭＨ＋）。
（化合物２１３）
（８−ブロモ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３７０】
実施例６の化合物１１５と同様の様式で、Ｎ−メチルピペラジンを４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＨＣｌ塩）に変え、塩基としてＣｓ２ＣＯ３を使用し、ｔ−ブチル−４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを合成した。１００℃で４８時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２回）。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。この粗物質のメタノール（４ｍＬ）懸濁液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。減圧下で濃縮し、凍結乾燥して表題化合物を得た（１２ｍｇ、１３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ２として：３６３（ＭＨ＋）。
（化合物２１４）
（８−ブロモ−２−（ピリジン−３−イルアミノ）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３７１】
実施例６の化合物１１５と同様の様式で、Ｎ−メチルピペラジンをピリジン−３−アミンに変え、８−ブロモ−２−（ピリジン−３−イルアミノ）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。生成物を濾別し、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た（３３ｍｇ、４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．３５（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、３Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ９ＢｒＮ４Ｏ２として：３５７．１（ＭＨ＋）。
（化合物２２５）
（８−ブロモ−２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル｝アミノ）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３７２】
実施例６の化合物１１５と同様の様式で、Ｎ−メチルピペラジンを（４−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）フェニル）メタンアミンに変え、塩基としてＣｓ２ＣＯ３を使用し、８−ブロモ−２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル｝アミノ）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。減圧下で濃縮し、凍結乾燥して表題化合物を得た（１２．４ｍｇ、１３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｍ、２Ｈ）、４．９（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ、重なり合っている）、３．３８（ｓ、３Ｈ、重なり合っている）、２．８５（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２２Ｈ２２ＢｒＮ５Ｏ２として：４６７．９（ＭＨ＋）。
（化合物２２７）
（８−ブロモ−２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３７３】
実施例６の化合物１１５と同様の様式で、Ｎ−メチルピペラジンをＮ，Ｎ−ジメチル−２−（ピペラジン−１−イル）エタンアミンに変え、８−ブロモ−２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。減圧下で濃縮し、凍結乾燥して表題化合物を得た（２３．６ｍｇ、２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、４Ｈ）、２．４９（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｍ、４Ｈ）、２．２（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１８Ｈ２２ＢｒＮ５Ｏ２として：４２０（ＭＨ＋）。
（化合物２２８）
（８−ブロモ−２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３７４】
実施例６の化合物１１５と同様の様式で、Ｎ−メチルピペラジンを１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジンに変え、８−ブロモ−２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。減圧下で濃縮し、凍結乾燥して表題化合物を得た（５７ｍｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、４Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．５１（ｍ、２Ｈ、重なり合っている）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２０Ｈ２４ＢｒＮ５Ｏ２として：４４５．９（ＭＨ＋）。
（化合物２４５）
（８−ブロモ−２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシル）ピペラジン−１−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３７５】
実施例６の化合物１１５と同様の様式で、Ｎ−メチルピペラジンを２−（ジエチルアミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタノンに変え、８−ブロモ−２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシル）ピペラジン−１−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン  ８−ブロモ−２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ含有水）で精製した。減圧下で濃縮し、凍結乾燥して表題化合物を得た（１５．３ｍｇ、１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｍ、４Ｈ）、１．２２（ｔ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２０Ｈ２４ＢｒＮ５Ｏ３として：４６１．９（ＭＨ＋）。
（化合物２４６）
（８−ブロモ−２−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３７６】
実施例６の化合物１１５と同様の様式で、Ｎ−メチルピペラジンをＮ，Ｎ−ジメチル−３−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミンに変え、８−ブロモ−２−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物（２３ｍｇ、２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｍ、４Ｈ）、２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１９Ｈ２４ＢｒＮ５Ｏ２として：４３３．９（ＭＨ＋）。
スキーム５
【化１６】
2011507908.tif 000111
式中、Ｒ３ａは、上の開示内容で定義したとおりであり、Ｒ１６は、水素またはピペリジン−４−イルメチル）アミノ］ピロリジン−１−イルである。
（実施例７：（スキーム５））
（化合物２８）
（２−［（３−アミノピロリジン−１−イル）メチル］−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩））
【０３７７】
８−ブロモ−２−（クロロメチル）ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン６（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（１７８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３１１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。ＣＥＭ−Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波反応器で、反応混合物を１５０Ｗで１０分かけて８０℃まで加熱した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（６０：４０  酢酸エチル：ヘキサンから、１００％酢酸エチル）で精製し、Ｂｏｃ保護された表題化合物を固体として得た。この純粋な中間体をＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）および４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（２．０ｍＬ）に溶解し、室温で６時間攪拌した。得られた沈殿を濾過し、ＭｅＯＨで３回洗浄し、表題化合物（１６３ｍｇ、４７％）を淡黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）：８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｍ、３Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ２として：３６３（ＭＨ＋）。
（化合物１１０）
（８−ブロモ−２−（｛３−［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝メチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３７８】
化合物２８（３０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の無水１，２−ＤＣＥ（２．０ｍＬ）溶液に、４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１９ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５２ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１．０当量をさらに加え、反応が終了するまで攪拌した。反応物にＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏを加えて反応を停止させ、分配し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、Ｂｏｃ保護された表題化合物を固体として得た。この純粋な中間体をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）および４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（０．７ｍＬ）に溶解し、室温で２時間攪拌した。次いで、反応物を濃縮し、Ｈ２Ｏに溶解し、４回凍結乾燥し、表題化合物を得た（４０ｍｇ、９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）：８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、４Ｈ）、２．８３（ｍ、３Ｈ）、１．７９（ｍ、５Ｈ）、１．２９（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２１Ｈ２６ＢｒＮ５Ｏ２として：４６０：４６２（臭素同位体のＭＨ＋）。
（実施例８）
【化１７】
2011507908.tif 000112
式中、Ｒ３ａは、上の開示内容で定義したとおりであり、Ｒ５は、本実施例の上述の化合物において記載されている。
（化合物３０）
（８−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３７９】
３−アミノ−５−ブロモベンゾフラン−２−カルボキサミド３（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および２−クロロベンズアルデヒド（１７５μＬ、１．５５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３ｍＬ）溶液を８０℃まで加熱した。濃塩酸（２０μＬ）を加えると、すぐに沈殿が生成した。この沈殿を濾過し、エタノール１ｍＬで洗浄し、風乾し、イミン１９０ｍｇを得た。この沈殿をジメチルアセトアミド３ｍＬに懸濁させ、２時間で１５０℃まで加熱した。亜硫酸水素ナトリウム（８０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１５０℃でさらに４５分間加熱した。冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を水５ｍＬで希釈した。この沈殿を濾過し、メタノール１ｍＬで洗浄し、減圧下で乾燥し、８−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１９ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．３４（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ８ＢｒＣｌＮ２Ｏ２として：３７５（ＭＨ＋）。
（化合物３６）
（８−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３８０】
実施例８と同様の様式で、２−クロロベンズアルデヒドを２，６−ジクロロベンズアルデヒドに変え、８−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．６４（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ７ＢｒＣｌ２Ｎ２Ｏ２として：４１０．８（ＭＨ＋）。
（化合物３７）
（８−ブロモ−２−（２，５−ジクロロフェニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３８１】
実施例８と同様の様式で、２−クロロベンズアルデヒドを２，５−ジクロロベンズアルデヒドに変え、８−ブロモ−２−（２，５−ジクロロフェニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．４７（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ７ＢｒＣｌ２Ｎ２Ｏ２として：４１０．７（ＭＨ＋）。
（化合物３８）
（８−ブロモ−２−（２−ブロモフェニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３８２】
実施例８と同様の様式で、２−クロロベンズアルデヒドを２−ブロモベンズアルデヒドに変え、８−ブロモ−２−（２−ブロモフェニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．３８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５４（ｔｄ、１Ｈ）、７．５０（ｔｄ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ８Ｂｒ２Ｎ２Ｏ２として：４２１（ＭＨ＋）。
（化合物３９）
（８−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３８３】
実施例８と同様の様式で、２−クロロベンズアルデヒドを２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒドに変え、８−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．３２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｔｄ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｑ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ７ＢｒＣｌ  ＦＮ２Ｏ２として：３９４（ＭＨ＋）。
（化合物４０）
（８−ブロモ−２−（２−ヨードフェニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３８４】
実施例８と同様の様式で、２−クロロベンズアルデヒドを２−ヨードベンズアルデヒドに変え、８−ブロモ−２−（２−ヨードフェニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ８ＢｒＩＮ２Ｏ２として：４６７（ＭＨ＋）。
（化合物４１）
（８−ブロモ−２−［２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）フェニル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３８５】
実施例８と同様の様式で、２−クロロベンズアルデヒドを２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒドに変え、８−ブロモ−２−［２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）フェニル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．０５（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、６．７７（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１８Ｈ１３ＢｒＣｌＮ３Ｏ２として：４２０（ＭＨ＋）。
（化合物４２）
（８−ブロモ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３８６】
実施例８と同様の様式で、２−クロロベンズアルデヒドを２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドに変え、８−ブロモ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．４５（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ７ＢｒＣｌＮ２Ｏ２として：３９５（ＭＨ＋）。
（化合物４３）
（８−ブロモ−２−（３−ブロモピリジン−４−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３８７】
実施例８と同様の様式で、２−クロロベンズアルデヒドを３−ブロモ−４−ピリジンカルボキサアルデヒドに変え、８−ブロモ−２−（３−ブロモピリジン−４−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．５５（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ７Ｂｒ２Ｎ３Ｏ２として：４２２（ＭＨ＋）。
（化合物４４）
（８−ブロモ−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３８８】
実施例８と同様の様式で、２−クロロベンズアルデヒドを２−クロロ−５−フルオロベンズアルデヒドに変え、８−ブロモ−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．４７（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、７．８５−７．９０（ｍ、３Ｈ）、７．６９（ｄ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ７ＢｒＣｌＦＮ２Ｏ２として：３９３（ＭＨ＋）。
（化合物５２）
（８−ブロモ−２−（２，４−ジクロロフェニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３８９】
実施例８と同様の様式で、２−クロロベンズアルデヒドを２，４−ジクロロベンズアルデヒドに変え、８−ブロモ−２−（２，４−ジクロロフェニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．４５（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ７ＢｒＣｌ２Ｎ２Ｏ２として：４１１（ＭＨ＋）。
（化合物５５）
（８−ブロモ−２−（２，３−ジクロロフェニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３９０】
実施例８と同様の様式で、２−クロロベンズアルデヒドを２，３−ジクロロベンズアルデヒドに変え、８−ブロモ−２−（２，４−ジクロロフェニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．４７（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ７ＢｒＣｌ２Ｎ２Ｏ２として：４１１（ＭＨ＋）。
（化合物８７）
（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−８−シクロプロピル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３９１】
実施例８と同様の様式で、３−アミノ−５−ブロモベンゾフラン−２−カルボキサミドを３−アミノ−５−シクロプロピルベンゾフラン−２−カルボキサミド（調製法は、実施例４に記載）に変え、２−クロロベンズアルデヒドを２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒドに変え、表題化合物を合成した。フラッシュクロマトグラフィー（９１：８：１  ジクロロメタン／メタノール／２８％（ｗ／ｗ）水酸化アンモニウム）で精製した後、表題化合物を固体として収率３６％で得た（８９ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、３：１  ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ  ７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．０４（ｍ、２Ｈ）、０．７７（ｍ、２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、３：１  ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ  −１１３．５（ｄｄ、Ｊ＝５．３、Ｊ＝９．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１９Ｈ１２ＣｌＦＮ２Ｏ２として：３５５（ＭＨ＋）。
（化合物６４）
（８−ブロモ−２−［２−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３９２】
実施例８と同様の様式で、２−クロロベンズアルデヒドを２−クロロ−３−メトキシベンズアルデヒドに変え、８−ブロモ−２−［２−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．３９（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１７Ｈ１０ＢｒＣｌＮ２Ｏ３として：４０７（ＭＨ＋）。
（化合物６５）
（８−ブロモ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３９３】
実施例８と同様の様式で、２−クロロベンズアルデヒドを２−トリフルオロメチルベンズアルデヒドに変え、８−ブロモ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．４５（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１７Ｈ８ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ２として：４１０（ＭＨ＋）。
（化合物６６）
（８−ブロモ−２−［２−ブロモ−４，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３９４】
実施例８と同様の様式で、２−クロロベンズアルデヒドを２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒドに変え、８−ブロモ−２−［２−ブロモ−４，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１８Ｈ１２Ｂｒ２Ｎ２Ｏ４として：４８１（ＭＨ＋）。
（化合物６７）
（８−ブロモ−２−［２−フルオロ−５−（メチルオキシ）フェニル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３９５】
実施例８と同様の様式で、２−クロロベンズアルデヒドを２−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒドに変え、８−ブロモ−２−［２−フルオロ−５−（メチルオキシ）フェニル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．３０（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１７Ｈ１０ＢｒＦＮ２Ｏ３として：３９０（ＭＨ＋）。
（化合物６８）
（８−ブロモ−２−［２−クロロ−３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３９６】
実施例８と同様の様式で、２−クロロベンズアルデヒドを２−クロロ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒドに変え、８−ブロモ−２−［２−クロロ−３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．２８（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１８Ｈ１２ＢｒＣｌＮ２Ｏ４として：４３７（ＭＨ＋）。
（化合物６９）
（８−ブロモ−２−（５−クロロ−２−チエニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３９７】
実施例８と同様の様式で、２−クロロベンズアルデヒドを５−クロロ−２−チオフェンカルボキサアルデヒドに変え、８−ブロモ−２−（５−クロロ−２−チエニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．３７（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１４Ｈ６ＢｒＣｌＮ２Ｏ２Ｓとして：３８３（ＭＨ＋）。
（化合物７０）
（８−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３９８】
実施例８と同様の様式で、２−クロロベンズアルデヒドを２，６−ジクロロベンズアルデヒドに変え、８−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．６７（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ７ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ２として：３７８（ＭＨ＋）。
（化合物１０７）
（８−ブロモ−２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０３９９】
実施例８と同様の様式で、２−クロロベンズアルデヒドを３，５−ジクロロイソニコチンアルデヒドに変え、８−ブロモ−２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．８１（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、２Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ６ＢｒＣｌ２Ｎ３Ｏ２として：４１２（ＭＨ＋）。
（化合物５７）
（８−ブロモ−２−ピリジン−２−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０４００】
実施例８と同様の様式で、２−クロロベンズアルデヒドをピリジン−２−カルボキサアルデヒドに変え、８−ブロモ−２−ピリジン−２−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．４１（ｂｒｏａｄ  ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ８ＢｒＮ３Ｏ２として：３４３（ＭＨ＋）。
（化合物５８）
（８−ブロモ−２−（２−フルオロフェニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０４０１】
実施例８と同様の様式で、２−クロロベンズアルデヒドを２−フルオロベンズアルデヒドに変え、８−ブロモ−２−（２−フルオロフェニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．４２（ｂｒｏａｄ  ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ８ＢｒＦＮ２Ｏ２として：３６０（ＭＨ＋）。
（化合物５９）
（８−ブロモ−２−（２−チエニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０４０２】
実施例８と同様の様式で、２−クロロベンズアルデヒドをチオフェン−２−カルボキサアルデヒドに変え、８−ブロモ−２−（２−チエニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．３９（ｂｒｏａｄ  ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１４Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ２Ｓとして：３４８（ＭＨ＋）。
（化合物５３）
（４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）安息香酸メチル）
【０４０３】
実施例８と同じ様式で、２−クロロベンズアルデヒドを４−ホルミル安息香酸メチルに変え、３−アミノ−５−ブロモベンゾフラン−２−カルボキサミド３を３−アミノ−ベンゾフラン−２−カルボキサミドに変え、４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）安息香酸メチルを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．３２（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、２Ｈ）、８．１１（ｍ、３Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１８Ｈ１２Ｎ２Ｏ４として：３２１（ＭＨ＋）。
（化合物６３）
（２−（２−クロロフェニル）−８−メチル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０４０４】
実施例８と同じ様式で、３−アミノ−５−ブロモベンゾフラン−２−カルボキサミド３を３−アミノ−５−メチル−ベンゾフラン−２−カルボキサミドに変え、２−（２−クロロフェニル）−８−メチル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。実施例１と同じ様式で、５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリル１を５−メチル−２−ヒドロキシベンゾニトリルに変え、３−アミノ−５−メチル−ベンゾフラン−２−カルボキサミドを合成した。実施例ＡＡＧ１と同じ様式で、５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒドを２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒドに変え、５−メチル−２−ヒドロキシベンゾニトリルを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．２８（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ２として：３１２（ＭＨ＋）。
（化合物１２３）
（８−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０４０５】
実施例８と同様の様式で、２−クロロベンズアルデヒドを３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒドに変え（合成の注釈１を参照）、８−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．９３（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、８．２６（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｓ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１８Ｈ１１ＢｒＮ４Ｏ２として：３９６（ＭＨ＋）。
【０４０６】
注釈１：Ｐｉａｔｎｉｔｓｋｉ、Ｅｖｇｕｅｎｉ；Ｋｉｓｅｌｙｏｖ、Ａｌｅｘａｎｄｅｒの公開済特許Ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ  ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌ  ｋｅｔｏｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｕｓｅ  ａｓ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ｅ．ｇ．，ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．ＰＣＴ国際出願（２００５）、５８ｐｐ．ＣＯＤＥＮ：ＰＩＸＸＤ２  ＷＯ  ２００５０００８１３  Ａ１  ２００５０１０６  ＣＡＮ  １４２：１１４０５５  ＡＮ  ２００５：１４３７４  ＣＡＰＬＵＳに従って、３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒドおよび１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒドを合成した。
（化合物１７０）
（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−９−（メチルオキシ）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０４０７】
実施例８と同様の様式で、３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド（合成の注釈１を参照）を２−クロロベンズアルデヒドに変え、実施例１と同様の様式で、６−メトキシ−２−ヒドロキシベンゾニトリルを５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリル１に変え、２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−９−（メチルオキシ）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．６６（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１９Ｈ１４Ｎ４Ｏ３として：３４７（ＭＨ＋）。
（化合物１７１）
（２−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−９−（メチルオキシ）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０４０８】
実施例８と同様の様式で、２−クロロベンズアルデヒドを２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルに変え、実施例１と同様の様式で、５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（１）を６−メトキシ−２−ヒドロキシベンゾニトリルに変え、２−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−９−（メチルオキシ）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。次いで、得られた未精製２−フルオロ−５−（９−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリルをＤＭＳＯ（２ｍＬ）およびヒドラジン水和物（１ｍＬ）に溶解した。密閉容器中、反応混合物を１６時間で１１０℃まで加熱した。冷却したら、この混合物を減圧下で濃縮し、メタノールに溶解した。生成物の生成をＬＣ／ＭＳで確認し、生成物を分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製し、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．６４（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１８Ｈ１３Ｎ５Ｏ３として：３４８（ＭＨ＋）。
（化合物２２０）
（２−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０４０９】
実施例８と同様の様式で、２−クロロベンズアルデヒドを２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルに変え、２−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。次いで、得られた未精製２−フルオロ−５−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリルをＤＭＳＯ（２ｍＬ）およびヒドラジン水和物（１ｍＬ）に溶解した。密閉容器中、反応混合物を１６時間で１１０℃まで加熱した。冷却したら、この混合物を減圧下で濃縮し、メタノールに溶解した。生成物の生成をＬＣ／ＭＳで確認し、生成物を分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製し、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１７Ｈ１０ＢｒＮ５Ｏ２として：３９６（ＭＨ＋）。
（実施例９）
【化１８】
2011507908.tif 000113
式中、Ｒ５は、本実施例の上述の化合物において記載されている。
（３−アミノ−５−クロロベンゾフラン−２−カルボン酸３３）
【０４１０】
３−アミノ−５−クロロベンゾフラン−２−カルボン酸エチル３２（１．００ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を、エタノール１５ｍＬと１．０Ｍ水酸化ナトリウム１５ｍＬとの溶液に懸濁させた。この懸濁液を６５℃で一晩加熱した。冷却した後、この透明溶液に濃塩酸を加え、ｐＨ３まで酸性にした。この沈殿を濾過し、水２ｍＬで洗浄し、減圧下で乾燥し、白色固体７５３ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ９Ｈ６ＣｌＮＯ３として：２１２（ＭＨ＋）。
（３−アミノ−５−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミド３４）
【０４１１】
３−アミノ−５−クロロベンゾフラン−２−カルボン酸３３（２５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５１５μＬ、２．９５ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド１０ｍＬに溶解した。ＨＡＴＵ（５６０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物にアンモニアガスを１分間バブリングした。さらに３０分間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル２０ｍＬで希釈した。反応混合物を水１０ｍＬで３回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液１０ｍＬで１回洗浄した。有機フラクションを分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、３−アミノ−５−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミド２２０ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ９Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ２として：２１１（ＭＨ＋）。
（化合物３１）
（８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０４１２】
マイクロ波反応器中、３−アミノ−５−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミド３４（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、２−クロロベンズアルデヒド（９０μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）（９５ｍｇ、０．７１）の無水エタノール（２．５ｍＬ）懸濁液を１２０℃で２０分間加熱した。減圧下で溶媒を濃縮した。残渣をジメチルホルムアミド３ｍＬに入れ、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン２０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．３４（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２として：３３１（ＭＨ＋）。
（化合物８５）
（８−ブロモ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０４１３】
実施例９の化合物３１と同様の様式で、２−クロロベンズアルデヒドを１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒドに変え、３−アミノ−５−ブロモベンゾフラン−２−カルボキサミドを３−アミノ−５−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミドに変え、８−ブロモ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１３Ｈ７ＢｒＮ４Ｏ２として：３３２（ＭＨ＋）。
（化合物８６）
（８−ブロモ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０４１４】
実施例９と同様の様式で、チアゾール−２−カルボアルデヒドを２−クロロベンズアルデヒドに変え、３−アミノ−５−ブロモベンゾフラン−２−カルボキサミドを３−アミノ−５−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミドに変え、８−ブロモ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１３Ｈ６ＢｒＮ３Ｏ２Ｓとして：３４９（ＭＨ＋）。
（化合物７７）
（８−ブロモ−２−（２−エチルフェニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０４１５】
実施例９と同様の様式で、３−アミノ−５−ブロモベンゾフラン−２−カルボキサミドを３−アミノ−５−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミドに変え、２−クロロベンズアルデヒドを２−エチルベンズアルデヒドに変え、８−ブロモ−２−（２−エチルフェニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．２０（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）、１．１２（ｔ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１８Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２として：３７０（ＭＨ＋）。
（化合物７８）
（８−ブロモ−２−［２−ブロモ−５−（メチルオキシ）フェニル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０４１６】
実施例９と同様の様式で、３−アミノ−５−ブロモベンゾフラン−２−カルボキサミドを３−アミノ−５−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミドに変え、２−ブロモ−５−メトキシベンズアルデヒドを２−クロロベンズアルデヒドに変え、８−ブロモ−２−［２−ブロモ−５−（メチルオキシ）フェニル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．３７（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１７Ｈ１０Ｂｒ２Ｎ２Ｏ３として：４５１（ＭＨ＋）。
（化合物７９）
（８−ブロモ−２−［２−クロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０４１７】
実施例９と同様の様式で、３−アミノ−５−ブロモベンゾフラン−２−カルボキサミドを３−アミノ−５−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミドに変え、２−クロロ−４−メトキシベンズアルデヒドを２−クロロベンズアルデヒドに変え、８−ブロモ−２−［２−クロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１７Ｈ１０ＢｒＣｌＮ２Ｏ３として：４０７（ＭＨ＋）。
（実施例１０）
【化１９】
2011507908.tif 000114
式中、Ｒ５は、本実施例の上述の化合物において記載されている。
（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾニトリル３７）
【０４１８】
酢酸ナトリウム（１０．８ｇ、１３１．７ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）懸濁液に、２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド３６（１０．０ｇ、６５．７２ｍｍｏｌ）およびニトロエタン（４．７ｍＬ、６５．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩環流させ、室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した（それぞれ２００ｍＬ）。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２回）。有機物を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し（１００ｍＬ×３回）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して容積を減らした。一晩放置した後、結晶性粉末１．２ｇを濾過によって集め、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２０ｍＬで洗浄した。濾液をシリカゲルカラム（ヘキサン中、酢酸エチル５％から２５％）で精製し、黄色がかった粉末６．３ｇを所望の生成物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．２０（ｓ、１Ｈ）、６．９３−６．９６（ｍ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ８Ｈ７ＮＯ２として：１５０（ＭＨ＋）。
（３−アミノ−５−メトキシベンゾフラン−２−カルボキサミド３８）
【０４１９】
２−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾニトリル３７（６．３ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２０．６ｇ、６３．４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７０ｍＬ）懸濁液に、２−クロロアセトアミド（４．２ｇ、４４．４２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を８０℃で一晩加熱し、室温まで冷却した。懸濁液をセライトパットで濾過し、酢酸エチル１５０ｍＬで洗浄した。濾液を濃縮し、固体残渣をメタノール２０ｍＬに懸濁させ、再び濾過し、メタノール１０ｍＬで洗浄した。黄色がかった結晶性粉末３．９ｇを所望の生成物として集めた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｂｒ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、２Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏ３として：２０７（ＭＨ＋）。
（化合物３２）
（２−（２−クロロフェニル）−８−（メチルオキシ）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０４２０】
３−アミノ−５−メトキシベンゾフラン−２−カルボキサミド３８（１．０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）および２−クロロベンズアルデヒド（１．７ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２０ｍＬ）懸濁液に、濃ＨＣｌ２滴を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、ＤＭＳＯ２０ｍＬを加えた。フラスコを大気に開放しつつ、反応混合物を１５０℃まで加熱した。亜硫酸水素ナトリウム（２．５ｇ、２４．２５ｍｍｏｌ）を何回かにわけて加えた。５時間後、この混合物を室温まで冷却し、水１００ｍＬで希釈し、０．５時間攪拌した。水性懸濁液を濾過し、水２０ｍＬで洗浄し、風乾した。黄色から褐色の粉末１．３ｇを所望の生成物として集めた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．２８（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．５８−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ３として；３２７（ＭＨ＋）。
（化合物７１）
（２−（２−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０４２１】
実施例１０と同じ様式で、２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒドを２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドに変え、２−（２−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。得られた２−（２−クロロフェニル）−７−メトキシ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をジクロロエタン２０ｍＬに溶解し、ＢＢｒ３Ｍｅ２Ｓ（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して８時間環流させ、室温まで冷却し、水５ｍＬを加えた。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物１４２ｍｇ（９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．２２（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、１０．４１（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ３として：３１４（ＭＨ＋）。
（化合物７３）
（２−（２−クロロフェニル）−８−ヒドロキシ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０４２２】
実施例１０と同じ様式で、２−（２−クロロフェニル）−８−ヒドロキシ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。得られた２−（２−クロロフェニル）−８−（メチルオキシ）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物３２）（１６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をジクロロエタン２０ｍＬに溶解し、ＢＢｒ３Ｍｅ２Ｓ（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して８時間環流させ、室温まで冷却し、水５ｍＬを加えた。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物１３５ｍｇ（９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．２２（ｓ、１Ｈ）、９．７５（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、４Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、１Ｈ）、５．７６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ３として：３１４（ＭＨ＋）．
（化合物８３）
２−（２−クロロフェニル）−９−（メチルオキシ）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４２３】
実施例１０と同じ様式で、２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒドを２−ヒドロキシ−６−メトキシルベンズアルデヒドに変え、２−（２−クロロフェニル）−９−（メチルオキシ）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．２８（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ３として：３２８（ＭＨ＋）。
（化合物１２４）
（２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−８−（メチルオキシ）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０４２４】
実施例１０と同じ様式で、２−クロロベンズアルデヒドを２−クロロ−４−ニトロベンズアルデヒドに変え、２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−８−（メチルオキシ）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．５２（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１７Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ５として：３７３（ＭＨ＋）。
（化合物１２９）
（２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−８−（メチルオキシ）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０４２５】
実施例１０と同じ様式で、２−クロロベンズアルデヒドを２−クロロ−４−ニトロベンズアルデヒドに変え、２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−８−（メチルオキシ）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．２６（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ３として：３４３（ＭＨ＋）。
（化合物１３７）
（１，１−ジメチルエチル  ４−［（｛３−クロロ−４−［８−（メチルオキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェニル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート）
【０４２６】
実施例１０と同じ様式で、２−クロロベンズアルデヒドを２−クロロ−４−ニトロベンズアルデヒドに変え、４−［（｛３−クロロ−４−［８−（メチルオキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェニル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｍ、３Ｈ）、６．６４（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｄ、２Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．２１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ５として：５４０（ＭＨ＋）。
（化合物１３８）
（２−｛２−クロロ−４−［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−８−（メチルオキシ）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０４２７】
実施例１０と同じ様式で、２−クロロベンズアルデヒドを２−クロロ−４−ニトロベンズアルデヒドに変え、２−｛２−クロロ−４−［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−８−（メチルオキシ）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．９３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、６．６３（ｄｄ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、３Ｈ）、１．３７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ３として：４４０（ＭＨ＋）。
（化合物１４４）
（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（メチルオキシ）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０４２８】
実施例１０と同じ様式で、２−クロロベンズアルデヒドを２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドに変え、２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（メチルオキシ）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．３２（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｄｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１７Ｈ１０ＣｌＦＮ２Ｏ３として：３４６（ＭＨ＋）。
（化合物１４５）
（２−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−８−（メチルオキシ）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０４２９】
実施例１０と同じ様式で、２−クロロベンズアルデヒドを２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒドに変え、２−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−８−（メチルオキシ）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．４５（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１７Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ５として：３７３（ＭＨ＋）。
（化合物１５２）
（２−（３−クロロピリジン−４−イル）−８−（メチルオキシ）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０４３０】
実施例１０と同じ様式で、２−クロロベンズアルデヒドを３−クロロイソニコチンアルデヒドに変え、２−（３−クロロピリジン−４−イル）−８−（メチルオキシ）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．８４（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、２Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ３として：３２９（ＭＨ＋）。
（実施例１１）
【化２０】
2011507908.tif 000115
式中、Ｒ３ａは、上の開示内容で定義したとおりであり、Ｒ１５は、本実施例の上述の化合物において記載されており、Ｒ１７は、水素、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはジアルキルアミノアルキルである。
（２−クロロ−４−ニトロベンズアルデヒド）
【０４３１】
ＮａＢＨ４（２．１ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）懸濁液に、０℃で、２−クロロ−４−ニトロベンゾイルクロリド（５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。この残渣に水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ、１Ｎ  ＮａＯＨ、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をアセトン５０ｍＬに溶解し、活性化したＭｎＯ２（１０ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。スラリーを濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製し、２−クロロ−４−ニトロベンズアルデヒド１．２ｇ（２９％）を得た。
（化合物３３）
（８−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０４３２】
２−クロロ−４−ニトロベンズアルデヒド（１．２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、化合物３（０．７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＮａＨＳＯ３（２ｇ、１９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ１０ｍＬと混合し、５時間で１５０℃まで加熱した。終了したら、反応混合物を室温まで冷却し、水１０ｍＬを加えた。沈殿を濾別し、８−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１ｇ（８８％）を得た。生成物をさらに精製することなく、次のステップに進んだ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．６２（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、１Ｈ）、８．３７（ｄｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ７ＢｒＣｌＮ３Ｏ４として：４２２（ＭＨ＋）。
（化合物３４）
（２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０４３３】
８−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．４ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物を１時間で８０℃まで加熱した。得られたスラリーをロータリーエバポレーターで濃縮し、ＥｔＯＡｃ／水混合物で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得て、これをさらに精製することなく次のステップに進んだ。生成物の一定
分量を分取ＨＰＬＣで精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１９（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、６．６９（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｍ、１Ｈ）、５．８６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ９ＢｒＣｌＮ３Ｏ２として：３９１（ＭＨ＋）。
（化合物３５）
（８−ブロモ−２−｛２−クロロ−４−［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０４３４】
２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（ｏ．３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン／ジメチルホルムアミド１：１  １０ｍＬ溶液に、室温で、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間で６０℃まで加熱し、次いで、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ１０ｍＬに再び溶解した。得られたスラリーに、４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液２ｍＬを加えた。反応混合物を１時間で５０℃まで加熱し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、８−ブロモ−２−｛２−クロロ−４−［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１１ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、６．６４（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｄｄ、１Ｈ）、６．２７（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｃ２２Ｈ２０ＢｒＣＩＮ４Ｏ２として４８８（ＭＨ＋）。
（化合物１３９）
（８−ブロモ−２−｛２−クロロ−４−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０４３５】
実施例１１と同様の様式で、１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒドをｔｅｒｔ−ブチル  ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレートに変え、８−ブロモ−２−｛２−クロロ−４−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１７（ｄ、２Ｈ）、７．８３（ｔ、２Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｍ、３Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２０Ｈ１３ＢｒＣｌＮ５Ｏ２として：４７２（ＭＨ＋）。
（化合物１５４）
（８−ブロモ−２−｛２−クロロ−４−［（ピロリジン−３−イルメチル）アミノ］フェニル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０４３６】
実施例１１と同様の様式で、３−ホルミルピロリジン−１−カルボを４−ホルミルピペリジン−１−カルボキに変え、８−ブロモ−２−｛２−クロロ−４−［（ピロリジン−３−イルメチル）アミノ］フェニル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、６．７（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、３Ｈ）、３．１１（ｍ、３Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２１Ｈ１８ＢｒＣｌＮ４Ｏ２として：４７５（ＭＨ＋）。
（化合物１５５）
（８−ブロモ−２−｛２−クロロ−４−［（２−ピペリジン−３−イルエチル）アミノ］フェニル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０４３７】
実施例１１と同様の様式で、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル  ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレートに変え、８−ブロモ−２−｛２−クロロ−４−［（２−ピペリジン−３−イルエチル）アミノ］フェニル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、６Ｈ）、２．６７（ｔ、１Ｈ）、１．７４（ｍ、３Ｈ）、１．３８（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２３Ｈ２２ＢｒＣｌＮ４Ｏ２として：５０３（ＭＨ＋）。
（化合物１７９）
（８−ブロモ−２−（２−クロロ−４−｛［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］アミノ｝フェニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０４３８】
実施例１１と同様の様式で、３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロパナールをｔｅｒｔ−ブチル  ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレートに変え、８−ブロモ−２−（２−クロロ−４−｛［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］アミノ｝フェニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、２Ｈ）  ７．３７（ｄ、１Ｈ）、６．７１（ｍ、２Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、２．９４（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、６Ｈ）、２．１９（ｓ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２３Ｈ２４ＢｒＣｌＮ４Ｏ２：５０５（ＭＨ＋）。
（化合物１３６）
（８−ブロモ−２−（２−クロロ−４−｛［４−（ジメチルアミノ）ブチル］アミノ｝フェニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０４３９】
実施例１１と同様の様式で、４−ジメチルアミノ−ブチルアルデヒドをｔｅｒｔ−ブチル  ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレートに変え、８−ブロモ−２−（２−クロロ−４−｛［４−（ジメチルアミノ）ブチル］アミノ｝フェニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２３（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｄｄ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、６Ｈ）、１．４７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２２Ｈ２２ＢｒＣｌＮ４Ｏ２として：４９１（ＭＨ＋）。
（化合物１５９）
（８−ブロモ−２−｛２−クロロ−４−［（ピペリジン−３−イルメチル）アミノ］フェニル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０４４０】
実施例１１と同様の様式で、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル  ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレートに変え、８−ブロモ−２−｛２−クロロ−４−［（ピペリジン−３−イルメチル）アミノ］フェニル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、１Ｈ）、６．４０（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２２Ｈ２０ＢｒＣｌＮ４Ｏ２として：４８９（ＭＨ＋）。
（化合物１９７）
（８−ブロモ−２−｛２−クロロ−４−［（２−ピペリジン−４−イルエチル）アミノ］フェニル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０４４１】
実施例１１と同様の様式で、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル  ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレートに変え、８−ブロモ−２−｛２−クロロ−４−［（２−ピペリジン−４−イルエチル）アミノ］フェニル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．１０（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、３．２５（ｄ、２Ｈ）、３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｄ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２３Ｈ２２ＢｒＣｌＮ４Ｏ２として：５０３（ＭＨ＋）。
（実施例１１Ｂ：実施例１１＋カップリング）
【化２１】
2011507908.tif 000116
（化合物１４０）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］ピペリジン−３−カルボキサミド）
【０４４２】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸を３−ジメチルプロピオン酸に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］ピペリジン−３−カルボキサミドを合成した。得られた生成物を４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液２ｍＬおよびＥｔＯＡｃ４ｍＬに溶解した。混合物を１時間で５０℃まで加熱し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．３５（ｓ、１Ｈ）、１０．７６（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２２Ｈ１８ＢｒＣｌＮ４Ｏ３として：５０３（ＭＨ＋）。
（化合物１１５）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］ピペリジン−４−カルボキサミド）
【０４４３】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸を３−ジメチルプロピオン酸に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］ピペリジン−４−カルボキサミドを合成した。得られた生成物を４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液２ｍＬおよびＥｔＯＡｃ４ｍＬに溶解した。混合物を１時間で５０℃まで加熱し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．４０（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｄ、３Ｈ）、２．８２（ｔ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２２Ｈ１８ＢｒＣｌＮ４Ｏ３として：５０３（ＭＨ＋）。
（化合物１３２）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］ピロリジン−３−カルボキサミド）
【０４４４】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸を３−ジメチルプロピオン酸に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］ピロリジン−３−カルボキサミドを合成した。得られた生成物を４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液２ｍＬおよびＥｔＯＡｃ４ｍＬに溶解した。混合物を１時間で５０℃まで加熱し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．５１（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、６Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２１Ｈ１６ＢｒＣｌＮ４Ｏ３として：４８９（ＭＨ＋）。
（化合物１２７）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−Ｎ’２’，Ｎ’２’−ジメチルグリシンアミド）
【０４４５】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、ジメチルアミノアセチルクロリドを３−ジメチルアミノプロピオン酸塩化物に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−Ｎ’２’，Ｎ’２’−ジメチルグリシンアミドを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．０３（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、３．０６（ｓ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２０Ｈ１６ＢｒＣｌＮ４Ｏ３として：４７７（ＭＨ＋）。
（化合物１４３）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］ピリジン−４−カルボキサミド）
【０４４６】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、イソニコチノイルクロリドを３−ジメチルアミノプロピオン酸塩化物に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］ピリジン−４−カルボキサミドを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．８７（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、２Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ）、７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２２Ｈ１２ＢｒＣｌＮ４Ｏ３として：４９７（ＭＨ＋）。
（化合物１６０）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−４−（ジメチルアミノ）ブタンアミド）
【０４４７】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、４−ジメチルアミノ酪酸を３−ジメチルアミノプロピオン酸に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−４−（ジメチルアミノ）ブタンアミドを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．４０（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｍ、４Ｈ）、２．３０（ｓ、６Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２２Ｈ２０ＢｒＣｌＮ４Ｏ３として：５０５（ＭＨ＋）。
（化合物１６２）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド）
【０４４８】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、３−（イミダゾール−４−イル）プロピオン酸を３−ジメチルアミノプロピオン酸に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミドを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、２Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２２Ｈ１５ＢｒＣｌＮ５Ｏ３として：５１４（ＭＨ＋）。
（化合物１８１）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−３−ピペリジン−１−イルプロパンアミド）
【０４４９】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、１−ピペリジンプロピオン酸を３−ジメチルアミノプロピオン酸に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−３−ピペリジン−１−イルプロパンアミドを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．５６（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｍ、４Ｈ）、１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２４Ｈ２２ＢｒＣｌＮ４Ｏ３として：５３１（ＭＨ＋）。
（化合物１８２）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド）
【０４５０】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、４−イミダゾール酢酸を３−ジメチルアミノプロピオン酸に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミドを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．５５（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｍ、３Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２１Ｈ１３ＢｒＣｌＮ５Ｏ３として：５００（ＭＨ＋）。
（化合物２４８）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−３−モルホリン−４−イルプロパンアミド）
【０４５１】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、３−モルホリン−４−イル−プロピオン酸を３−ジメチルアミノプロピオン酸に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−３−モルホリン−４−イルプロパンアミドを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．４３（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｔ、４Ｈ）、２．６５（ｔ、２Ｈ）、２．５３（ｔ、２Ｈ）、２．４１（ｔ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２３Ｈ２０ＢｒＣｌＮ４Ｏ４として：５３３（ＭＨ＋）。
（化合物２４９）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］ベンズアミド）
【０４５２】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、塩化ベンゾイルを３−ジメチルアミノプロピオン酸塩化物に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］ベンズアミドを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．３９（ｓ、１Ｈ）、１０．６７（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、２Ｈ）、７．８８（ｍ、３Ｈ）、７．６３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２３Ｈ１３ＢｒＣｌＮ３Ｏ３として：４９６（ＭＨ＋）。
（化合物２５０）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］シクロヘキサンカルボキサミド）
【０４５３】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、シクロヘキサンカルボニルクロリドを３−ジメチルアミノプロピオン酸塩化物に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］シクロヘキサンカルボキサミドを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．３４（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、１０．２５（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｓ、２Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．３２（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２３Ｈ１９ＢｒＣｌＮ３Ｏ３として：５０２（ＭＨ＋）。
（化合物２５１）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］シクロペンタンカルボキサミド）
【０４５４】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、シクロペンタンカルボニルクロリドを３−ジメチルアミノプロピオン酸塩化物に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］シクロペンタンカルボキサミドを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．３３（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、１０．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｓ、２Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．５７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２２Ｈ１７ＢｒＣｌＮ３Ｏ３として：４８８（ＭＨ＋）。
（化合物２７９）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−４−クロロベンズアミド）
【０４５５】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、４−クロロベンゾイルクロリドを３−ジメチルアミノプロピオン酸塩化物に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−４−クロロベンズアミドを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．６７（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．８４（ｍ、３Ｈ）、７．６７（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２３Ｈ１２ＢｒＣｌ２Ｎ３Ｏ３として：５３０（ＭＨ＋）。
（化合物２８０）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−３−クロロベンズアミド）
【０４５６】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、３−クロロベンゾイルクロリドを３−ジメチルアミノプロピオン酸塩化物に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−３−クロロベンズアミドを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．７０（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、３Ｈ）、７．７０、（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２３Ｈ１２ＢｒＣｌ２Ｎ３Ｏ３として：５３０（ＭＨ＋）。
（化合物２８１）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−３−（メチルオキシ）ベンズアミド）
【０４５７】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、３−メトキシベンゾイルクロリドを３−ジメチルアミノプロピオン酸塩化物に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−３−（メチルオキシ）ベンズアミドを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．３９（ｓ、１Ｈ）、１０．６２（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、３Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２４Ｈ１５ＢｒＣｌＮ３Ｏ４として：５２６（ＭＨ＋）。
（化合物２８５）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−４−（メチルオキシ）ベンズアミド）
【０４５８】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、４−メトキシベンゾイルクロリドを３−ジメチルアミノプロピオン酸塩化物に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−４−（メチルオキシ）ベンズアミドを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．３６（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、１０．４６（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、２Ｈ）、７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２４Ｈ１５ＢｒＣｌＮ３Ｏ４として：５２６（ＭＨ＋）。
（化合物３１９）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−２−（メチルオキシ）アセトアミド）
【０４５９】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、メトキシアセチルクロリドを３−ジメチルアミノプロピオン酸塩化物に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−２−（メチルオキシ）アセトアミドを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．２１（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１９Ｈ１３ＢｒＣｌＮ３Ｏ４として：４６４（ＭＨ＋）。
（化合物３２０）
（メチル  ［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］カルバメート）
【０４６０】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、クロロギ酸メチルを３−ジメチルアミノプロピオン酸塩化物に変え、［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］カルバミン酸メチルを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．３０（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、１０．１６（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１８Ｈ１１ＢｒＣｌＮ３Ｏ４として：４５０（ＭＨ＋）。
（化合物３２１）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］フラン−２−カルボキサミド）
【０４６１】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、３−クロロベンゾイルクロリドを３−ジメチルアミノプロピオン酸塩化物に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］フラン−２−カルボキサミドを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．３３（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、１０．５９（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２１Ｈ１１ＢｒＣｌＮ３Ｏ４として：４８６（ＭＨ＋）。
（化合物３２２）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−２−ピリジン−３−イルアセトアミド）
【０４６２】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、２−（ピリジン−３−イル）酢酸を３−ジメチルアミノプロピオン酸に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−２−ピリジン−３−イルアセトアミドを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．６７（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２３Ｈ１４ＢｒＣｌＮ４Ｏ３として：５１１（ＭＨ＋）。
（化合物３２３）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］ピラジン−２−カルボキサミド）
【０４６３】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、ピラジン−２−カルボン酸を３−ジメチルアミノプロピオン酸に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］ピラジン−２−カルボキサミドを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．４０（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、１１．２１（ｓ、１Ｈ）、９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄｄ、２Ｈ）、８．０４（ｄｄ、１Ｈ）、７７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２１Ｈ１１ＢｒＣｌＮ５Ｏ３として：４９８（ＭＨ＋）。
（化合物３２４）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］イソオキサゾール−５−カルボキサミド）
【０４６４】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、イソオキサゾール−５−カルボン酸を３−ジメチルアミノプロピオン酸に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］イソオキサゾール−５−カルボキサミドを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．１６（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、３Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２０Ｈ１０ＢｒＣｌＮ４Ｏ４として：４８７（ＭＨ＋）。
（化合物３３４）
（６−（｛［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］アミノ｝カルボニル）ピリジン−３−カルボン酸メチル）
【０４６５】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、５−（メトキシカルボニル）ピコリン酸を３−ジメチルアミノプロピオン酸に変え、６−（｛［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］アミノ｝カルボニル）ピリジン−３−カルボン酸メチルを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．２１（ｓ、１Ｈ）、９．２２（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄｄ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２４Ｈ１４ＢｒＣｌＮ４Ｏ５として：５５５（ＭＨ＋）。
（化合物３３５）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−２−（メチルオキシ）ピリジン−４−カルボキサミド）
【０４６６】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、２−メトキシイソニコチン酸を３−ジメチルアミノプロピオン酸に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−２−（メチルオキシ）ピリジン−４−カルボキサミドを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．３９（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、１０．８１（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、３Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２３Ｈ１４ＢｒＣｌＮ４Ｏ４として：５２７（ＭＨ＋）。
（化合物３３６）
（５−ブロモ−Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］ピリジン−２−カルボキサミド）
【０４６７】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、５−ブロモピコリン酸を３−ジメチルアミノプロピオン酸に変え、５−ブロモ−Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］ピリジン−２−カルボキサミドを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．３６（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、１１．１６（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、２Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２２Ｈ１１Ｂｒ２ＣｌＮ４Ｏ３として：５７６（ＭＨ＋）。
（化合物３３９）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド）
【０４６８】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、５−ブロモピコリン酸を３−ジメチルアミノプロピオン酸に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミドを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．３７（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、１１．１６（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｍ、３Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２２Ｈ１１ＢｒＣｌ２Ｎ４Ｏ３として：５３１（ＭＨ＋）。
（化合物３７３）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド）
【０４６９】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、イソオキサゾール−２−カルボン酸を３−ジメチルアミノプロピオン酸に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミドを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．３７（ｓ、１Ｈ）、１１．２８（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２０Ｈ１０ＢｒＣｌＮ４Ｏ４として：４８７（ＭＨ＋）。
（化合物３８９）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド）
【０４７０】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を３−ジメチルアミノプロピオン酸に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、２Ｈ）、７．９７（ｄｄ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、３Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２１Ｈ１３ＢｒＣｌＮ５Ｏ３として：５００（ＭＨ＋）。
（化合物３９０）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）
【０４７１】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸を３−ジメチルアミノプロピオン酸に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．３３（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、１０．８３（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄ、２Ｈ）、７．９６（ｄｄ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２１Ｈ１３ＢｒＣｌＮ５Ｏ３として：５００（ＭＨ＋）。
（化合物３９１）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）
【０４７２】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を３−ジメチルアミノプロピオン酸に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．３１（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、１０．５６（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２１Ｈ１３ＢｒＣｌＮ５Ｏ３として：５００（ＭＨ＋）。
（化合物１３５）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−Ｎ’３’，Ｎ’３’−ジメチル−β−アラニンアミド）
【０４７３】
３−ジメチルアミノプロピオン酸（１０８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（２４５μＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、次いで触媒量（２滴）のジメチルホルムアミドを加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、３−ジメチルアミノプロピオン酸塩化物の固体を得た。得られた生成物をさらに精製することなく使用した。３−ジメチルアミノプロピオン酸塩化物（０．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）懸濁液に、２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液を加えた。反応物を室温で１５分間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をジメチルホルムアミド３ｍＬに入れた。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製し、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−Ｎ’３’，Ｎ’３’−ジメチル−β−アラニンアミド２３ｍｇ（１０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．４８（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２１Ｈ１８ＢｒＣｌＮ４Ｏ３として：４９１（ＭＨ＋）。
（化合物２１８）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−２−クロロ−６−メチルピリジン−４−カルボキサミド）
【０４７４】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、３−ジメチルアミノプロピオン酸を２−クロロ−６−メチルイソニコチン酸に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−２−クロロ−６−メチルピリジン−４−カルボキサミドを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（２７．９ｍｇ）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．３６（ｓ、１Ｈ）、１０．８８（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．９０（ｍ、３Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２３Ｈ１３ＢｒＣｌＮ４Ｏ３として：５４４（ＭＨ＋）。
（化合物２７５）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−３−クロロピリジン−４−カルボキサミド）
【０４７５】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、３−ジメチルアミノプロピオン酸を３−クロロイソニコチン酸に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−３−クロロピリジン−４−カルボキサミドを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（１７．２ｍｇ）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．３９（ｓ、１Ｈ）、１１．１３（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２２Ｈ１１ＢｒＣｌ２Ｎ４Ｏ３として：５３０（ＭＨ＋）。
（化合物２７６）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−２−クロロピリジン−４−カルボキサミド）
【０４７６】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、３−ジメチルアミノプロピオン酸を２−クロロイソニコチン酸に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−２−クロロピリジン−４−カルボキサミドを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（１１．３ｍｇ）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．３９（ｓ、１Ｈ）、１０．９３（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．９３（ｍ、４Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２２Ｈ１１ＢｒＣｌ２Ｎ４Ｏ３として：５３０（ＭＨ＋）。
（化合物２９１）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−６−メチルピリジン−３−カルボキサミド）
【０４７７】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、３−ジメチルアミノプロピオン酸を６−メチルニコチン酸に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−６−メチルピリジン−３−カルボキサミドを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（３７．０ｍｇ）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．３９（ｓ、１Ｈ）、１０．７２（ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｄ、１Ｈ）、８．２５−８．２７（ｍ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、７．８４−７．９１（ｍ、３Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２３Ｈ１４ＢｒＣｌＮ４Ｏ３として：５０９（ＭＨ＋）。
（化合物２９２）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］ピリジン−３−カルボキサミド）
【０４７８】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、３−ジメチルアミノプロピオン酸をニコチン酸に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］ピリジン−３−カルボキサミドを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（７．５ｍｇ）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．８３（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｄ、１Ｈ）、８．８０−８．８２（ｍ、１Ｈ）、８．３３−８．３７（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．８８（ｍ、３Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．６０−７．６４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２２Ｈ１２ＢｒＣｌＮ４Ｏ３として：４９５（ＭＨ＋）。
（化合物２９３）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］ピリジン−２−カルボキサミド）
【０４７９】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、３−ジメチルアミノプロピオン酸をピコリン酸に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］ピリジン−２−カルボキサミドを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（３３．８ｍｇ）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．３６（ｓ、１Ｈ）、１１．１０（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ）、８．１６−８．２６（ｍ、２Ｈ）、８．０３−８．１５（ｍ、２Ｈ）、７．８１−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．６６−７．７６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２２Ｈ１２ＢｒＣｌＮ４Ｏ３として：４９５（ＭＨ＋）。
（化合物２９４）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−２，６−ジクロロピリジン−４−カルボキサミド）
【０４８０】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、３−ジメチルアミノプロピオン酸を２，６−ジクロロイソニコチン酸に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−２，６−ジクロロピリジン−４−カルボキサミドを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（１０．４ｍｇ）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．５０（ｓ、１Ｈ）、８．１２−８．２５（ｍ、２Ｈ）、７．８０−７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．５１−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．１４−７．１８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２２Ｈ１０ＢｒＣｌ３Ｎ４Ｏ３として：５６４（ＭＨ＋）。
（化合物３１２）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド）
【０４８１】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、３−ジメチルアミノプロピオン酸を５−メチルピラジン−２−カルボン酸に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−５−メチルピラジン−２−カルボキサミドを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（１７．０ｍｇ）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．１１（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．１７−８．２８（ｍ、２Ｈ）、８．０１−８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２２Ｈ１３ＢｒＣｌＮ５Ｏ３として：５１０（ＭＨ＋）。
（化合物３１３）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド）
【０４８２】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、３−ジメチルアミノプロピオン酸をテトラヒドロ−３−フランカルボン酸に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］テトラヒドロフラン−３−カルボキサミドを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（３５．０ｍｇ）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．３０（ｓ、１Ｈ）、１０．４５（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．８２−７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．６６（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｔ、１Ｈ）、３．６９−３．８３（ｍ、３Ｈ）、３．１４−３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．１６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２１Ｈ１５ＢｒＣｌＮ３Ｏ４として：４８８（ＭＨ＋）。
（化合物３２８）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］ピリミジン−５−カルボキサミド）
【０４８３】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、３−ジメチルアミノプロピオン酸を５−ピリミジンカルボン酸に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］ピリミジン−５−カルボキサミドを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（９．９ｍｇ）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．４１（ｓ、１Ｈ）、１０．９６（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、２Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．８３−７．９１（ｍ、３Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２１Ｈ１１ＢｒＣｌＮ５Ｏ３として：４９６（ＭＨ＋）。
（化合物３４１）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］フラン−３−カルボキサミド）
【０４８４】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、３−ジメチルアミノプロピオン酸を３−フランカルボン酸に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］フラン−３−カルボキサミドを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（１０．０ｍｇ）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．２８（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．１９−８．２３（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．７８−７．８８（ｍ、４Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２１Ｈ１１ＢｒＣｌＮ３Ｏ４として：４８４（ＭＨ＋）。
（化合物３４３）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−６−（メチルオキシ）ピリジン−３−カルボキサミド）
【０４８５】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、３−ジメチルアミノプロピオン酸を６−メトキシニコチン酸に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−６−（メチルオキシ）ピリジン−３−カルボキサミドを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（３６．８ｍｇ）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．６１（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．８５（ｍ、３Ｈ）、７．６５−７．７０（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２３Ｈ１４ＢｒＣｌＮ４Ｏ４として：５２５（ＭＨ＋）。
（化合物３９６）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド）
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、３−ジメチルアミノプロピオン酸を６−（１Ｈ  
【０４８６】
−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミドを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を白色固体として得た（６．０ｍｇ）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．８２（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｄ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、１Ｈ）、８．５４−８．５８（ｍ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、８．０８−８．１５（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．８１−７．８９（ｍ、３Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、６．６５−６．６８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２５Ｈ１４ＢｒＣｌＮ６Ｏ３として：５６１（ＭＨ＋）。
（化合物３９７）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］キノキサリン−２−カルボキサミド）
【０４８７】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、３−ジメチルアミノプロピオン酸を２−キノキサリンカルボン酸に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］キノキサリン−２−カルボキサミドを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（１７．０ｍｇ）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．２８（ｓ、１Ｈ）、９．５９（ｓ、１Ｈ）、８．３１−８．３７（ｍ、２Ｈ）、８．２３−８．２９（ｍ、２Ｈ）、８．０３−８．１４（ｍ、３Ｈ）、７．８２−７．９１（ｍ、３Ｈ）、７．７３−７．７７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２５Ｈ１３ＢｒＣｌＮ５Ｏ３として：５４６（ＭＨ＋）。
（化合物４０５）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−１，８−ナフチリジン−２−カルボキサミド）
【０４８８】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、３−ジメチルアミノプロピオン酸を１，８−ナフチリジン−２−カルボン酸に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−１，８−ナフチリジン−２−カルボキサミドを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（９．７ｍｇ）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．２５（ｓ、１Ｈ）、９．２７−９．３０（ｍ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、１Ｈ）、８．６３−８．６９（ｍ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、２Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、３Ｈ）、８．０５−８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２５Ｈ１３ＢｒＣｌＮ５Ｏ３として：５４６（ＭＨ＋）。
（化合物４０６）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−１，２，３−チアジアゾール−４−カルボキサミド）
【０４８９】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、３−ジメチルアミノプロピオン酸を１，２，３−チアジアゾール−４−カルボン酸に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−１，２，３−チアジアゾール−４−カルボキサミドを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（９．７ｍｇ）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．２９（ｓ、１Ｈ）、９．８４（ｓ、１Ｈ）、８．１３−８．１７（ｍ、２Ｈ）、７．８９−７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．７３−７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１９Ｈ９ＢｒＣｌＮ５Ｏ３Ｓとして：５４６（ＭＨ＋）。
（化合物３６２）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０４９０】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、３−ジメチルアミノプロピオン酸を５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．０７（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、３Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２１Ｈ１２ＢｒＣｌＮ４Ｏ４として：５００（ＭＨ＋）。
（化合物３６３）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド）
【０４９１】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、３−ジメチルアミノプロピオン酸をイソオキサゾール−３−カルボン酸に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミドを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．１６（ｓ、１Ｈ）、９．２２（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２０Ｈ１０ＢｒＣｌＮ４Ｏ４として：４８６（ＭＨ＋）。
（化合物３７４）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド）
【０４９２】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、３−ジメチルアミノプロピオン酸をオキサゾール−５−カルボン酸に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミドを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．３８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．８３（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｍ、３Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２０Ｈ１０ＢｒＣｌＮ４Ｏ４として：４８６（ＭＨ＋）。
（化合物３９５）
（’Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド）
【０４９３】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、３−ジメチルアミノプロピオン酸を１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸に変え、’Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た。Ｃ２４Ｈ１３ＢｒＣｌＮ５Ｏ３：５３４（ＭＨ＋）。
（化合物６２）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−メチルフェニル］−Ｎ’２’，Ｎ’２’−ジメチルグリシンアミド）
【０４９４】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、３−ジメチルアミノプロピオン酸をＮ’Ｎ’−ジメチルグリシンに変え、２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを２−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンに変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−メチルフェニル］−Ｎ’２’，Ｎ’２’−ジメチルグリシンアミドを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．６５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．５１（ｂｒ  ｓ、１１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２１Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ３として：４５７（ＭＨ＋）。
（化合物３９３）
（’３−アミノ−Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド）
【０４９５】
実施例１１＋カップリングと同様の様式で、３−ジメチルアミノプロピオン酸を２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルに変え、’３−アミノ−Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミドを合成した。次いで、得られた未精製のＮ−（３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−クロロフェニル）−３−シアノ−４−フルオロベンズアミドを、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）およびヒドラジン水和物（１ｍＬ）に溶解した。密閉容器中、反応混合物を１６時間で１１０℃まで加熱した。冷却したら、この混合物を減圧下で濃縮し、メタノールに溶解した。生成物の生成をＬＣ／ＭＳで確認し、生成物を分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製し、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．７８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．５４（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、４Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、５．６４（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２４Ｈ１４ＢｒＣｌＮ６Ｏ３として：５４９（ＭＨ＋）。
（実施例１２）
スキーム６Ａ
【化２２】
2011507908.tif 000117
式中、Ｒ３ａは、上の開示内容で定義したとおりであり、Ｒ３６、Ｒ３７は、本実施例の上述の化合物において記載されている。
（５−ブロモ−３−（３−クロロプロパンアミド）ベンゾフラン−２−カルボキサミド４６）
【０４９６】
実施例１と同様の様式で、塩化クロロアセチルをクロロプロパノイルクロリドに変え、表題化合物を合成した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／メタノール  ５０：４５：５）で精製した後、表題化合物を油状物として定量的な収率で得た（４５９ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．２６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１  Ｈ）  ７．９２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝２．５、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＣｌＮ２Ｏ３：３４６（ＭＨ＋）。
（化合物１０５）
（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−８−シクロプロピル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０４９７】
５−ブロモ−３−（３−クロロプロパンアミド）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（４６、１０６ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１０ｍＬ）溶液に、ピロリジン（８０μＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１７時間８０℃まで加熱し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残った未精製の物質を無水エタノール（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍｌ）を加え、この混合物を４０℃で１時間加熱した。フラッシュクロマトグラフィー（９０：８．５：１．５  ジクロロメタン／メタノール／２８％（ｗ／ｗ）水酸化アンモニウム）で精製した後、表題化合物を固体として収率７９％で得た（２ステップで）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １２．１１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝２．５、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．８２（ｍ、４Ｈ）、１．９６（ｍ、４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １５９．１、１５５．５、１５４．２、１４３．３、１３９．４、１３２．５、１２４．７、１２４．４、１１７．１、１１４．６、５３．６、５２．８、３１．７、２３．８；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ２として：３６４（ＭＨ＋）。
（化合物１６４）
（８−ブロモ−２−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０４９８】
実施例１２と同様の様式で、クロロプロパノイルクロリドを塩化クロロアセチルに変え、ピロリジンをＲ−（＋）−３−ピロリジノールに変え、８−ブロモ−２−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。フラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（５３ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）：８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ３として：４２１：４２３（臭素同位体のＭＨ＋）。
（化合物１７６）
（８−ブロモ−２−［（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０４９９】
実施例１２と同様の様式で、クロロプロパノイルクロリドを塩化クロロアセチルに変え、ピロリジンを２−フェニルイミダゾールに変え、８−ブロモ−２−［（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣで精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して表題化合物を得た（２１ｍｇ、８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２０Ｈ１３ＢｒＮ４Ｏ２として：４２１：４２３（臭素同位体のＭＨ＋）。
（化合物３７８）
（８−ブロモ−２−（（（１Ｒ，４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メチル）ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０５００】
実施例１２と同様の様式で、クロロプロパノイルクロリドを塩化クロロアセチルに変え、ピロリジンを（１Ｒ，４Ｒ）−２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよびトリエチルアミンに変え、８−ブロモ−２−（（（１Ｒ，４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メチル）ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、１９９０、ｖｏｌ．５５、１６８４−１６８７に公開されている手順に従って、（１Ｒ，４Ｒ）−２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを合成した。得られた５−ブロモ−３−（２−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アセトアミド）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を４時間で５０℃まで加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ｐＨを９にして、クロロホルムで抽出した（５０ｍＬ×３回）。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（３８．４ｍｇ、２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ２として：３８８．９（ＭＨ＋）。
（化合物１５９）
（８−ブロモ−２−（ピペラジン−１−イルメチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩））
【０５０１】
実施例１２と同様の様式で、クロロプロパノイルクロリドを塩化クロロアセチルに変え、ピロリジンをＮ−Ｂｏｃ−ピペラジンに変え、８−ブロモ−２−（ピペラジン−１−イルメチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。４Ｎ−ＨＣｌジオキサン溶液で脱保護することによって、純粋な物質を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：８．２５（ｑ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｈ）、７．７０（ｄｄ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｂｒ、４Ｈ）、３．２５（ｂｒ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ２として：３６３（ＭＨ＋）。
（化合物１８３）
（８−ブロモ−２−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０５０２】
実施例１２と同様の様式で、クロロプロパノイルクロリドを塩化クロロアセチルに変え、ピロリジンをアゼチジン−３−オールに変え、８−ブロモ−２−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。粗生成物をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：８．２（ｑ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、１Ｈ）、４．５５（ｑ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ３として：３５０（ＭＨ＋）。
（化合物１８７）
（２−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０５０３】
実施例１２と同様の様式で、クロロプロパノイルクロリドを塩化クロロアセチルに変え、ピロリジンをＮ−Ｂｏｃ−ピペラジンに変え、２−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。４Ｎ−ＨＣｌジオキサン溶液で脱保護し、次いで、無水酢酸ＤＩＥＡ溶液でアセチル化することによって、純粋な物質を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ３として：４０５（ＭＨ＋）。
（化合物３０６）
（８−ブロモ−２−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０５０４】
実施例１２と同様の様式で、クロロプロパノイルクロリドを塩化クロロアセチルに変え、ピロリジンをピペリジン−４−イルメタノールに変え、８−ブロモ−２−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．０１％酢酸アンモニウムを含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を固体として得た（収率４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、３．７７（ｄ、２Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｄ、１Ｈ）、３．０３（ｄ、１Ｈ）、２．４１（ｔ、１Ｈ）、２．２０（ｔ、１Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｍ、３Ｈ）、１．１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１７Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ３として：３９２（ＭＨ＋）。
（化合物３６７）
（８−フルオロ−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０５０５】
実施例１２と同様の様式で、３−アミノ−５−ブロモベンゾフラン−２−カルボキサミドを３−アミノ−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドに変え、実施例１と同様の様式で、５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリルを５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリルに変え、表題化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（９１：８：１  ジクロロメタン／メタノール／２８％（ｗ／ｗ）水酸化アンモニウム）で精製した後、表題化合物を固体として収率１７％で得た（８９ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、１：１  ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ  ７．７５（ｄｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄｔ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｍ、４Ｈ）、２．３９（ｓ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１６Ｈ１７ＦＮ４Ｏ２として：３１７（ＭＨ＋）。
（化合物２３０）
（８−ヨード−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０５０６】
実施例１２と同様の様式で、３−（２−クロロプロパンアミド）−５−ブロモベンゾフラン−２−カルボキサミドを３−（２−クロロアセトアミド）−５−ヨードベンゾフラン−２−カルボキサミド（５）に変え、表題化合物を合成した。フラッシュクロマトグラフィー（９１：８：１  ジクロロメタン／メタノール／２８％（ｗ／ｗ）水酸化アンモニウム）で精製した後、表題化合物を固体として収率６９％で得た（２００ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４２（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．５１（ｂｒ、３Ｈ）、３．２０（ｍ、５Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ２として：４２５（ＭＨ＋）。
スキーム６Ｂ
【化２３】
2011507908.tif 000118
（化合物１２９）
（８−ブロモ−２−［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル｝アミノ）エチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０５０７】
実施例２と同様の様式で、８−ブロモ−２−（クロロメチル）ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを５−ブロモ−３−（３−クロロプロパンアミド）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（４６、実施例１２に記載したように調製）に変え、中間体である５−ブロモ−３−［３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］プロパンアミド］ベンゾフラン−２−カルボキサミド（３）を合成した。化合物３は、単離された純粋なものではないが、実施例１２と同様の様式で、これを２Ｎ  ＮａＯＨエタノール溶液で直接処理した。フラッシュクロマトグラフィー（８８：１０：２  ジクロロメタン／メタノール／２８％（ｗ／ｗ）水酸化アンモニウム）で精製した後、表題化合物を純粋ではない油状物として、２ステップで収率４４％で得た（３４ｍｇ）。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ含有水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して表題化合物を白色固体として得た（２２ｇ、２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝２．５、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２４Ｈ２６ＢｒＮ５Ｏ２として：４９７（ＭＨ＋）。
（実施例１３）
スキーム７
【化２４】
2011507908.tif 000119
（化合物１０６）
（８−ブロモ−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０５０８】
３−アミノ−５−ブロモベンゾフラン−２−カルボキサミド（２１３ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）をベンゼン（３ｍＬ）およびピリジン（０．２ｍＬ）に溶かし、この溶液に、室温でメチルオキサリルクロリド（３１５ｍｇ、２．５９ｍｇ）を加えた。等量のＣＨ２Ｃｌ２（約３ｍＬ）を加えた。密閉管中、この混合物を３時間で５０℃まで加熱し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９０：９：１  ジクロロメタン／メタノール／２８％（ｗ／ｗ）水酸化アンモニウム）で精製した後、中間体化合物２ａ（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸メチル）および互変異性体２ｂ（８−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸メチル）を分離不可能な混合物として得て（１９５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ；収率７２％）、これを分析によって部分的に特性決定することができた［ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１２Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ４として：３２４（ＭＨ＋）］。得られた化合物２ａおよび２ｂの混合物の無水トルエン（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（１２３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間で１１０℃まで加熱し、冷却し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８８：１０：２  ジクロロメタン／メタノール／２８％（ｗ／ｗ）水酸化アンモニウム）で精製した後、表題化合物を固体として収率５４％で得た（１２６ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １０．１３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝２、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １５８．９、１５３．２、１３２．５、１２７．２、１２４．３、１２３．２、１２０．６、１１７．６、１１４．１、１１１．１、５５．５、５４．８、４６．８、４６．１、４４．１；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１６Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ３として：３９２（ＭＨ＋）。
（実施例１４）
スキーム８
【化２５】
2011507908.tif 000120
（５−ブロモ−３−（２−ブロモプロパンアミド）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（２））
【０５０９】
実施例１と同様の様式で、塩化クロロアセチルを２−ブロモプロパノイルクロリドに変え、表題化合物を合成した。フラッシュクロマトグラフィー（９１：８：１  ジクロロメタン／メタノール／２８％（ｗ／ｗ）水酸化アンモニウム）で精製した後、表題化合物を油状物として定量的な収率で得た（１７９ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．２４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝２．５、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１２Ｈ１０Ｂｒ２Ｎ２Ｏ３として：３９１（ＭＨ＋）。
（化合物１１７）
（８−ブロモ−２−［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０５１０】
実施例１２と同様の様式で、ピロリジンをＮ−メチルピペラジンに変え、エタノールをＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）に変え、表題化合物を合成した。第２のステップの反応を８０℃で１８時間行った。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／２８％（ｗ／ｗ）水酸化アンモニウム  ９５：４．５：０．５から９０：９：１）で精製した後、表題化合物（４１ｍｇ）を固体として５１％で得た（２ステップで）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤを追加）δ  ８．２４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝２．５、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤを追加）δ  １５９．８、１５６．０、１５３．４、１４４．０、１３３．０、１２４．７、１２４．４、１１７．５、１１４．７、１１０．２、６２．９、５５．１、４５．８、２２．３、１４．３、ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ２として：３９２（ＭＨ＋）。
（実施例１５）
スキーム
【化２６】
2011507908.tif 000121
（ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）エチルカルバメート（２））
（化合物３０９）
（８−ブロモ−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０５１１】
実施例１５と同様の様式で、Ｎ−メチルピペラジンをエタノールアミンに変え、エタノールをｎ−プロパノールに変え、表題化合物を合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ含有水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して表題化合物を白色固体として得た（５ｍｇ、９％）。ＦＴ−ＩＲ（ｓｏｌｉｄ）：３２７０、３０９０、２９５０、１６９９、１６６９、１６０２、１３０９、１２０５、１１２０、１０６４ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、６．５７（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｂｒ  ｔ、１Ｈ）、３．５７（ｄｄ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏ３として：３２５（ＭＨ＋）。
（実施例１６）
（（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−［（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート）
【０５１２】
実施例１と同様の様式で、８−ブロモ−２−（クロロメチル）ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１６１ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１３２ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１５０μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１０ｍＬ）溶液を２４時間で８０℃まで加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルおよびジクロロメタンでさらに抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（９１：８：１  ジクロロメタン／メタノール／２８％（ｗ／ｗ）水酸化アンモニウムヒドロキシド）で精製した後、表題化合物を油状物として収率５８％で得た（１６２ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、１：１  ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝２．５、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｄｄ、Ｊ＝１０、Ｊ＝３４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５（ｔ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２１Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏ４として：４７６（ＭＨ＋）。
（化合物１３７）
【０５１３】
（８−ブロモ−２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１５７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）に溶解し、室温で、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）およびトリエチルシラン（１ｍＬ）で４時間処理した。減圧下で濃縮し、トルエンと共沸させた後、残った未精製の物質を分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ含有水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として収率９２％で得た（１４９ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝２．５、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝２０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝２０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  １６６．２、１５５．７、１５３．６、１４２．５、１３９．２、１３３．０、１２４．０、１２３．８、１１７．３、１１４．４、６３．３、５７．５、５７．０、５４．６、３３．７；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１６Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ２として：３７６（ＭＨ＋）。
スキーム９
【化２７】
2011507908.tif 000122
（ｔｅｒｔ−ブチル  ８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルカルバメート（３））
【０５１４】
５０ｍＬ丸底フラスコに、８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン（２０２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１４７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．２２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を入れた。室温で４時間攪拌した後、中間体のｔｅｒｔ−ブチル  ８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルカルバメート（２）を精製することなく、減圧下で反応混合物が乾燥するまで濃縮した。得られた未精製の固体物質をＰａｒｒ容器に移し、エタノール（１０ｍＬ）および酢酸（１．５ｍＬ）で希釈した。１０％（ｗ／ｗ）Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加えた。４０ｐｓｉで水素化した。６時間後、反応は終了していた（ＴＬＣ）。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。得られた透明溶液を減圧下で濃縮し、トルエンと共沸させた。フラッシュクロマトグラフィー（８８：１０：２  ジクロロメタン／メタノール／２８％（ｗ／ｗ）水酸化アンモニウム）で精製した後、表題化合物を油状物として２ステップで収率７７％で得た（１０６ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ３．８２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．５２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．０９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、３Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １５５．５、５３．６、４３．２、３７．９、２９．２、２８．６；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２Ｏ２として：２２７（ＭＨ＋）。
（ｔｅｒｔ−ブチル  ８−［（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルカルバメート（４））
【０５１５】
実施例１６と同様の様式で、（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル  ８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルカルバメート（３）に変え、表題化合物を合成した。フラッシュクロマトグラフィー（９１：８：１  ジクロロメタン／メタノール／２８％（ｗ／ｗ）水酸化アンモニウム）で精製した後、表題化合物を油状物として収率７１％で得た（７６ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．１３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝２．５、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、  ４．５０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、  ２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．２６−２．３４（ｍ、４Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １５６．６、１５６．０、１５５．６、１５２．８、１４３．９、１３９．４、１３２．９、１２４．５、１１７．４、１１４．８、５９．９、５５．７、５３．７、４２．２、３７．２、２０．７、２６．５；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２３Ｈ２７ＢｒＮ４Ｏ４として：５０４（ＭＨ＋）。
（化合物１３１）
（２−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メチル｝−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０５１６】
実施例１６と同様の様式で表題化合物を合成し、固体として収率９６％で得た（ＴＦＡ塩、７５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝２．５、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．２２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｍ、３Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１８Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ２として：４０４（ＭＨ＋）。
（化合物１３２）
（２−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メチル｝−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０５１７】
実施例１６と同様の様式で、（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンに変え、表題化合物を合成した。フラッシュクロマトグラフィー（９０：９：１  ジクロロメタン／メタノール／２８％（ｗ／ｗ）水酸化アンモニウム）で精製した後、表題化合物を油状物として収率４２％で得た（５４ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．１７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝２．５、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｄｄ、Ｊ＝１０、Ｊ＝１８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．２７（ｍ、３Ｈ）、１．７１−１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｍ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １５６．０、１５５．９、１５３．０、１４４．０、１３９．４、１３３．０、１２４．６、１２４．５、１１７．５、１１４．７、６２．８、６０．０、５８．５、５３．５、５３．０、５１．６、２７．７、２１．５；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１８Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ２として：４０４（ＭＨ＋）。
（実施例１７）
スキーム１０
【化２８】
2011507908.tif 000123
（５−ブロモ−３−（２−ブロモ−３−メチルブタンアミド）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（２））
【０５１８】
２−ブロモ−３−メチルブタン酸（１．０７ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温でＤＭＦ１滴および塩化オキサリル（１．５ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと共沸させた。得られた残渣に、３−アミノ−５−ブロモベンゾフラン−２−カルボキサミド（１、１８６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびクロロホルムを加えた。この混合物を３時間で４０℃まで加熱した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１２０ｍＬ）に注ぎ、有機相を分離した。水層をＣＨＣｌ３でさらに抽出した（８０ｍＬ×２回）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９１：８：１  ジクロロメタン／メタノール／２８％（ｗ／ｗ）水酸化アンモニウム）で精製した後、表題化合物を油状物として収率６５％で得た（１９８ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １０．６４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝３、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．８０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６（ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．１４（ｄｄ、Ｊ＝３、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １６７．３、１６２．６、１５２．４、１３３．０、１３１．８、１２９．７、１２７．９、１２３．４、１１６．７、１１３．４、５９．５、３３．１、２０．９、１９．５；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１４Ｈ１４Ｂｒ２Ｎ２Ｏ３として：４１９（ＭＨ＋）。
（化合物１５３）
（８−ブロモ−２−（２−メチル−１−ピロリジン−１−イルプロピル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０５１９】
５−ブロモ−３−（２−ブロモ−３−メチルブタンアミド）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（２、８５ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、ピロリジン（２ｍＬ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（５８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を試験管に入れ、ＣＥＭ−Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波反応器で、１５分で１２０℃まで加熱した。５−ブロモ−３−（３−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）ブタンアミド）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（３）を含有する反応混合物を減圧下で濃縮し、アセトニトリルと共沸させた。残った物質を無水エタノール（５ｍＬ）で希釈した。２Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、この混合物をＣＥＭ−Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波反応器で３０分で１３０℃まで加熱した。減圧下で濃縮した後、未精製の反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。水相を酢酸エチルでさらに抽出し、クロロホルムで抽出した（５０ｍＬ×７回）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９１：８：１  ジクロロメタン／メタノール／２８％（ｗ／ｗ）水酸化アンモニウム）で精製した後、表題化合物を固体として２ステップで収率４０％で得た（７１ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１７（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝２．２、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝１、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、５Ｈ）、３．１２（ｓ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、５Ｈ）、１．４４（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１８Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ２として：３９１（ＭＨ＋）。
スキーム１１
【化２９】
2011507908.tif 000124
（２−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）酢酸（２））
【０５２０】
１００ｍＬ丸底フラスコに、２−アミノ−２−（２−クロロフェニル）酢酸（２．２２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）および６Ｎ  ＨＢｒ（４０ｍＬ）を入れた。０℃で、亜硝酸ナトリウム（１．５７ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を１時間２０分間かけて滴下した。６時間後、反応混合物を水に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ  ３：１で抽出した（８０ｍＬ×３回）。有機層を合わせ、水で洗浄し、チオ硫酸ナトリウムで洗浄し（５０ｍＬ×２回）、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（７５：２５：０．５：０．３５  ヘキサン／酢酸エチル／酢酸／メタノール）で精製し、表題化合物を固体として２ステップで収率７３％で得た（２．１６１ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １１．５８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １７４．０、１３３．５、１３３．２、１３１．３、１３０．０、１３０．０、１２７．９、４２．７。
（５−ブロモ−３−（２−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）アセトアミド）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（５））
【０５２１】
実施例１７と同様の様式で、２−ブロモ−３−メチルブタン酸を２−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）酢酸に変え、表題化合物を合成した。フラッシュクロマトグラフィー（９５：４．５：０．５  ジクロロメタン／メタノール／２８％（ｗ／ｗ）水酸化アンモニウム）で精製した後、表題化合物を固体として収率８７％で得た（３５７ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．０８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、７．８３および７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１７Ｈ１１Ｂｒ２ＣｌＮ２Ｏ３として：４８７（ＭＨ＋）。
（５−ブロモ−３−（２−（２−クロロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（６））
【０５２２】
実施例１７と同様の様式で、５−ブロモ−３−（２−ブロモ−３−メチルブタンアミド）ベンゾフラン−２−カルボキサミドを５−ブロモ−３−（２−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）アセトアミド）ベンゾフラン−２−カルボキサミドに変え、ピロリジンを、Ｎ−メチルピペラジンおよびジイソプロピルエチルアミン（１．１２当量）に変え、クロロホルム（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）も加え、表題化合物を合成した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／２８％（ｗ／ｗ）水酸化アンモニウム  ９５：４．５：０．５から９０：９：１まで）で精製した後、表題化合物を固体として定量的な収率として得た（１９２ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １１．４４（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｍ、３Ｈ）、  ６．５９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、  ５．００（ｓ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、８Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １６９．７、１６２．６、１５２．３、１３５．７、１３３．１、１３２．４、１３１．６、１３０．８、１３０．４、１２９．９、１２９．８、１２７．５、１２７．３、１２３．７、１１６．４、１１３．３、７０．２、５４．１、５０．７、４５．６；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２２Ｈ２２ＢｒＣｌＮ４Ｏ３として：５０６（ＭＨ＋）。
（化合物１５６）
（８−ブロモ−２−［（２−クロロフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０５２３】
実施例１７と同様の様式で、５−ブロモ−３−（３−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）ブタンアミド）ベンゾフラン−２−カルボキサミドを５−ブロモ−３−（２−（２−クロロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾフラン−２−カルボキサミドに変え、表題化合物を合成した。フラッシュクロマトグラフィー（９１：８：１  ジクロロメタン／メタノール／２８％（ｗ／ｗ）水酸化アンモニウム）で精製した後、表題化合物を固体として収率４０％で得た（７１ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、１Ｈ）、２．３１−２．４８（ｍ、８Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２２Ｈ２０ＢｒＣｌＮ４Ｏ２として：４８９（ＭＨ＋）。
（化合物６８）
（２−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０５２４】
スキーム１１と同様の様式で、２−クロロ−４−ニトロベンズアルデヒドを２−メチル−４−ニトロベンズアルデヒドに変え、２−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、６．４７（ｍ、２Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１７Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ２として：３７１（ＭＨ＋）。
（化合物７２）
（８−ブロモ−２−｛２−メチル−４−［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０５２５】
スキーム１１と同様の様式で、２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを２−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンに変え、８−ブロモ−２−｛２−メチル−４−［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、６．４７（ｍ、２Ｈ）、６．０４（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｄ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．７３（ｍ、３Ｈ）、１．１７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２３Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏ２として：４６８（ＭＨ＋）。
（化合物６１）
（８−ブロモ−２−｛２−メチル−４−［（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］フェニル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した）
【０５２６】
スキーム１１と同様の様式で、２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを２−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンに変え、ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレートをテトラヒドロフラン−３−カルボアルデヒドに変え、８−ブロモ−２−｛２−メチル−４−［（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］フェニル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、２Ｈ）、６．１４（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｄｄ、１Ｈ）、３．４７（ｄｄ、１Ｈ）、３．０５（ｔ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．５９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２２Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ３として：４５５（ＭＨ＋）。
（実施例１８）
【化３０】
2011507908.tif 000125
式中、Ｒ３ａは、上述の開示内容に記載されるとおりである。
（８−ブロモ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン）
【０５２７】
３−アミノ−５−ブロモベンゾフラン−２−カルボキサミド（０．５００ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＢＵ（０．６ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）およびＣＳ２（４．２５ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２時間で６０℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加えて酸性にした。沈殿を濾別し、多量の水で洗浄し、表題化合物６９５ｍｇを得た（定量的）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．５４（ｓ、１Ｈ）、１２．８７（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１０Ｈ５ＢｒＮ２Ｏ２Ｓとして：２９５（Ｍ−Ｈ）。
（８−ブロモ−２−（メチルチオ）ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０５２８】
８−ブロモ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．５３ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１．８０ｍＬ）およびヨードメタン（０．２５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０分で４０℃まで加熱し、減圧下で濃縮した。水１００ｍＬを加えた後、沈殿を濾別し、乾燥し、表題化合物を得た（４４０ｍｇ、７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１７（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）。
（化合物１４７）
（８−ブロモ−２−モルホリン−４−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０５２９】
８−ブロモ−２−（メチルチオ）ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５１ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）のモルホリン（１ｍＬ）溶液を、６４時間で１６０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルとに分配した。酢酸エチルで抽出した後（５０ｍＬ×２回）、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た（１４．５ｍｇ、２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、４Ｈ）、３．６３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ３として：３５０（ＭＨ＋）。
（実施例１９）
【化３１】
2011507908.tif 000126
式中、Ｒ３ａは、上の開示内容で定義したとおりであり、Ｒ３１は、本実施例の上述の化合物において記載されている。
（化合物１２２）
（８−ブロモ−２−（ピペリジン−４−イルメチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０５３０】
３−アミノ−５−ブロモベンゾフラン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＳＯ３（１２１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間で１６０℃まで加熱し、室温まで冷却し、水と酢酸エチルとに分配した。反応物を酢酸エチルで抽出し（１５０ｍＬ×２回）、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（１４．３ｍｇ、１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｍ、４Ｈ、重なりあっている）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ２として：３６２．２（ＭＨ＋）。
（化合物１６８）
（２−｛［１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０５３１】
８−ブロモ−２−（ピペリジン−４−イルメチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物１２２）（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−オキソエチルカルバメート（２５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、酢酸（３００μＬ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出し（１５０ｍＬ×２回）、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（１０．３ｍｇ、３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｍ、３Ｈ）、２．６６（ｍ、３Ｈ）、２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１８Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ２として：４０５．２（ＭＨ＋）。
（化合物１９４）
（８−ブロモ−２−（ピペリジン−３−イルメチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０５３２】
実施例１９と同様の様式で、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートに変え、８−ブロモ−２−（ピペリジン−３−イルメチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（６４ｍｇ、２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１３（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ２として：３６１．９（ＭＨ＋）。
（化合物２２６）
（８−ブロモ−２−［（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０５３３】
８−ブロモ−２−（ピペリジン−３−イルメチル）ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物１９４）（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（３７ｗｔ％水溶液）およびギ酸（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を加熱して５時間還流させ、冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ９の塩基性にし、クロロホルムで抽出した（５０ｍＬ×３回）。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（４２．５ｍｇ、２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１９（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ、ｏｖｅｒｌａｐｐｐｅｄ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｍ、３Ｈ）、１．４３（ｍ、１Ｈ）、０．９４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１７Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ２として：３７６（ＭＨ＋）。
（化合物２４４）
（８−ブロモ−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０５３４】
８−ブロモ−２−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物１２２）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（３７ｗｔ％水溶液）およびギ酸（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を加熱して５時間環流させ、冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ９の塩基性にし、クロロホルムで抽出した（５０ｍＬ×３回）。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（１８．３ｍｇ、１７．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１９（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１７Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ２として：３７６（ＭＨ＋）。
（化合物３０５）
（８−ブロモ−２−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルメチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０５３５】
実施例１９と同様の様式で、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートに変え、８−ブロモ−２−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルメチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（１６ｍｇ、３．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、３Ｈ）、１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ２として：３６２（ＭＨ＋）。
（化合物３１５）
（８−ブロモ−２−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０５３６】
実施例１９と同様の様式で、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートに変え、８−ブロモ−２−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（７．６ｍｇ、２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、３Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ２として：３６２（ＭＨ＋）。
（実施例２０）
【化３２】
2011507908.tif 000127
（化合物１９５）
（２−（アミノメチル）−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０５３７】
８−ブロモ−２−（クロロメチル）ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５１０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、カリウム  １，３−ジオキソイソインドリン−２−イド（４５２ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間で１００℃まで加熱し、室温まで冷却し、水で希釈し、クロロホルムで抽出した（１００ｍＬ×３回）。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ５０：５０から３０：７０）で精製し、２−（（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１６０ｍｇ、２５％）を得た。２−（（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１６０ｍｇ、０．３７８ｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．６ｍＬ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（９．２ｍｇ、８．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１１Ｈ８ＢｒＮ３Ｏ２として：２９２（Ｍ−Ｈ）。
（実施例２１）
【化３３】
2011507908.tif 000128
（化合物４６）
（３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミド３）
（３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）安息香酸メチル１）
【０５３８】
実施例８と同じ様式で、２−クロロベンズアルデヒドをメチル−３−ホルミルベンゾエートに変え、３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）安息香酸メチルを合成した。固体を濾過し、表題化合物１を１８０ｍｇ（４５％）得た。
（３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）安息香酸２）
【０５３９】
３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）安息香酸メチル１（２８０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン：水  １：１（８ｍＬ）およびメタノール（０．７ｍＬ）に溶解し、この溶液に、水酸化リチウム（７５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物を水に溶解し、濃ＨＣｌで酸性にした。この固体を濾過し、乾燥し、３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）安息香酸２を５８ｍｇ（２０％）得た。
（化合物９２）
（３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミド）
【０５４０】
３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）安息香酸２（５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、シクロヘキシルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。この反応物に水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×２２回）。有機相を合わせ、Ｋ２ＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物２９ｍｇを得た。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（２．０ｍｇ、２％）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、１Ｈ）、６．５６−６．６４（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、３．７５−３．８５（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）、１．８２−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．０９−１．４３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２３Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ２として：４６６（ＭＨ＋）。
（実施例２２）
スキーム
【化３４】
2011507908.tif 000129
（１−ブロモ−３−（シクロプロピルメチルアミノ）プロパン−２−オン２）
【０５４１】
アミノメチルシクロプロパン（４６６ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍＬ）に溶解し、この溶液にブロモ酢酸（１．１ｇ、７．９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５時間攪拌し、固体を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、未精製の１−ブロモ−３−（シクロプロピルメチルアミノ）プロパン−２−オン２を４３０ｍｇ（３５％）得た。
（３−（３−（シクロプロピルメチルアミノ）−２−オキソプロポキシ）ベンズアルデヒド３）
【０５４２】
１−ブロモ−３−（シクロプロピルメチルアミノ）プロパン−２−オン２（２９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１８５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに溶解した。次いで、生成物をシリカゲルカラムでヘキサン：酢酸エチル  １：１を溶出液として精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、３−（３−（シクロプロピルメチルアミノ）−２−オキソプロポキシ）ベンズアルデヒド３を２４０ｍｇ（６８％）得た。
（化合物９８）
（２−｛［３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アセトアミド）
【０５４３】
実施例８と同様の様式で、２−クロロベンズアルデヒドを３−（３−（シクロプロピルメチルアミノ）−２−オキソプロポキシ）ベンズアルデヒド３に変え、２−｛［３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アセトアミドを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（３．９ｍｇ）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２３−８．２８（ｍ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９３−７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、２Ｈ）、７．３０−７．３９（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、２．６９−３．０９（ｍ、２Ｈ）、０．９０−１．０６（ｍ、１Ｈ）、０．３２−０．４６（ｍ、２Ｈ）、０．１３−０．２４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２２Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ４として：４６８（ＭＨ＋）。
（化合物９９）
（３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド）
【０５４４】
実施例２１と同様の様式で、シクロヘキシルアミンをベンジルアミンに変え、３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミドを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（２．８ｍｇ）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．０２−１３．２４（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、９．１３−９．２０（ｍ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．２６−８．３６（ｍ、２Ｈ）、８．０３−８．１５（ｍ、２Ｈ）、７．７９−７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．６４−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．４０（ｍ、４Ｈ）、４．４９−４．５６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２４Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ３として：４７４（ＭＨ＋）。
（化合物１０１）
（３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンズアミド）
【０５４５】
実施例２１と同様の様式で、シクロヘキシルアミンをイソブチルアミンに変え、３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンズアミドを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（３．５ｍｇ）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．５５−８．６０（ｍ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．７６−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．６２（ｍ、１Ｈ）、３．０９−３．１８（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．９４（ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｄ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２１Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ３として：４４０（ＭＨ＋）。
（実施例２３）
【化３５】
2011507908.tif 000130
式中、Ｒ２、Ｒは、本実施例の上述の化合物において記載されている。
（化合物２２４）
（１−［（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］ピロリジン−３−カルボキサミド）
【０５４６】
１−［（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−カルボン酸（化合物１０３）（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に溶かし、この溶液に２−クロロベンジルアミン（１４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、次いでＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。生成物の生成をＬＣ／ＭＳで確認し、生成物を分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％  ＮＨ４ＯＡｃ／ＡｃＯＨを含有する、アセトニトリル／水）で精製し、表題化合物９ｍｇ（１７％）を得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．３９（ｔ、１Ｈ）、８．２１（ｔ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｄ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２３Ｈ２０ＢｒＣｌＮ４Ｏ３として：５１５（ＭＨ＋）。
（化合物２６４）
（１−［（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］ピロリジン−３−カルボキサミド）
【０５４７】
実施例２２と同様の様式で、２−クロロベンジルアミンを３−クロロベンジルアミンに変え、１−［（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］ピロリジン−３−カルボキサミドを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（１５．４ｍｇ）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．３５（ｓ、１Ｈ）、１０．４８−１０．５３（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．１７−８．３０（ｍ、１Ｈ）、７．８５−７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、４．５０−４．６９（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｄ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、１Ｈ）、１．９８−２．３５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２３Ｈ２０ＢｒＣｌＮ４Ｏ３として：５１５（ＭＨ＋）。
（化合物２６６）
（１−［（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］−Ｎ−（フェニルメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド）
【０５４８】
実施例２２と同様の様式で、２−クロロベンジルアミンをベンジルアミンに変え、１−［（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］−Ｎ−（フェニルメチル）ピロリジン−３−カルボキサミドを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（６４ｍｇ）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．３７（ｔ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｍ、２Ｈ）、４．２７（ｄ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２３Ｈ１０ＢｒＮ４Ｏ３として：４８２（ＭＨ＋）。
（化合物２６７）
（８−ブロモ−２−｛［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０５４９】
実施例２２と同様の様式で、２−クロロベンジルアミンをモルホリンに変え、８−ブロモ−２−｛［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（２７ｍｇ）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｂｒ  ｓ、８Ｈ）、２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２０Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ４として：４６２（ＭＨ＋）。
（化合物２７１）
（１−［（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］ピロリジン−３−カルボキサミド）
【０５５０】
実施例２２と同様の様式で、２−クロロベンジルアミンを４−クロロベンジルアミンに変え、１−［（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］ピロリジン−３−カルボキサミドを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（３ｍｇ）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．４２（ｔ、１Ｈ）、８．２０（ｔ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、４．２５（ｄ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２３Ｈ２０ＢｒＣｌＮ４Ｏ３として：５１５（ＭＨ＋）。
（化合物２７２）
（８−ブロモ−２−（｛３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−１−イル｝メチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０５５１】
実施例２２と同様の様式で、２−クロロベンジルアミンを４−ヒドロキシピペリジンに変え、８−ブロモ−２−（｛３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−１−イル｝メチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（２５ｍｇ）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２１（ｍ、１Ｈ）、８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、２Ｈ）、  ３．９１（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．１４（ｍ、２Ｈ）、  ２．９７（ｍ、３Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２１Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏ４として：４７６（ＭＨ＋）。
（化合物３２５）
（１−［（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド）
【０５５２】
実施例２２と同様の様式で、２−クロロベンジルアミンをピリジン−４−イルメタンアミンに変え、１−［（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−３−カルボキサミドを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（３ｍｇ）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．５８（ｔ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、２Ｈ）、８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）、４．２８（ｄ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｍ、３Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２２Ｈ２０ＢｒＮ５Ｏ３として：４８３（ＭＨ＋）。
（化合物４１１）
（’１−［（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン−３−カルボキサミド）
【０５５３】
実施例２２と同様の様式で、１−［（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−カルボン酸（化合物１０３）を１−［（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン−３−カルボン酸（化合物４１４）に変え、’１−［（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン−３−カルボキサミドを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（１２ｍｇ）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．４６（ｔ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、２Ｈ）、７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄｄ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、３Ｈ）、４．３５（ｄ、２Ｈ）、３．７５（ｑ、２Ｈ）、２．９９（ｑ、１Ｈ）、２．９３（ｄ、１Ｈ）、２．８４（ｄ、１Ｈ）、２．５９（ｑ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２３Ｈ２０ＢｒＣｌＮ４Ｏ４として：５３２（ＭＨ＋）。
（実施例２３Ｂ）
（化合物２６９）
（１−［（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−カルボン酸エチル）
【０５５４】
１−［（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−カルボン酸（化合物１０３）（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、濃硫酸２滴を加え、反応混合物を８５℃で３時間攪拌した。生成物の生成をＬＣ／ＭＳで確認し、生成物を分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％  ＮＨ４ＯＡｃ／ＡｃＯＨを含有する、アセトニトリル／水）で精製し、表題化合物を得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｑ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、２Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｔ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ４として：４２１（ＭＨ＋）。
（化合物２７０）
（１−［（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−カルボキサミド）
【０５５５】
１−［（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、４Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液５ｍＬを加え、密閉容器中、反応混合物を９５℃で１６時間攪拌した。生成物の生成をＬＣ／ＭＳで確認し、生成物を分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％  ＮＨ４ＯＡｃ／ＡｃＯＨを含有する、アセトニトリル／水）で精製し、表題化合物６４ｍｇ（７０％）を得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｍ、３Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ３として：３９２（ＭＨ＋）。
（実施例２４）
（化合物３１４）
（Ｎ−［３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−クロロフェニル］ピリジン−４−カルボキサミド）
【化３６】
2011507908.tif 000131
式中、は、本実施例の上述の化合物において記載されている。
（３−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−４−クロロフェニルカルバメート）
【０５５６】
（化合物１９８）と同様の様式で、５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−クロロ安息香酸（ＣＮＨ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．）をＢｏｃ−３−アゼチジンカルボン酸に変え、３−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−４−クロロフェニルカルバメートを合成した。この反応で得た粗物質をさらに精製することなく次のステップに進んだ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．７３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．７６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、２Ｈ）、７．７０（ｄｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２１Ｈ１９ＢｒＣｌＮ３Ｏ５として：５０９（ＭＨ＋）。
（２−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０５５７】
３−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−４−クロロフェニルカルバメート（１５．９２ｍｍｏｌ、８．１ｇ）をエタノール（２００ｍｌ）に溶解し、１Ｍ水酸化カリウム水溶液（６０ｍｍｏｌ、６０ｍｌ）で処理した。次いで、反応混合物を１８時間還流させ、約６０℃まで冷却し、濃塩酸を滴下してｐＨ＝１まで酸性にすると、白色沈殿が生成した。得られた懸濁液をエタノール（１００ｍｌ）でさらに希釈し、さらに８時間で１００℃まで加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、得られた固体を濾別し、冷たいエタノールで洗浄し、減圧下で乾燥し、２−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン４．９７を塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．４４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２５（７．８９（ｄｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、１Ｈ）、６．８２（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ９ＢｒＣｌＮ３Ｏ２として：３９１：（ＭＨ＋）。
（Ｎ−［３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−クロロフェニル］ピリジン−４−カルボキサミド）
【０５５８】
実施例１１および実施例１１＋カップリングと同様の様式で、３−ジメチルアミノプロピオン酸をイソニコチン酸に変え、２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを２−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンに変え、Ｎ−［３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−クロロフェニル］ピリジン−４−カルボキサミドを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（５０．０ｍｇ）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．４１（ｓ、１Ｈ）、１１．０２（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、２Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．８３−７．９４（ｍ、３Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２２Ｈ１２ＢｒＣｌＮ４Ｏ３として：４９５（ＭＨ＋）。
（化合物３２６）
（Ｎ−［３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−クロロフェニル］−２−クロロピリジン−４−カルボキサミド）
【０５５９】
実施例２４（化合物３１４）と同様の様式で、イソニコチン酸を２−クロロイソニコチン酸に変え、Ｎ−［３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−クロロフェニル］−２−クロロピリジン−４−カルボキサミドを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（１９．５ｍｇ）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．８４（ｓ、１Ｈ）、８．６２−８．６６（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．０２−８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．９２−７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．８８−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２２Ｈ１１ＢｒＣｌ２Ｎ４Ｏ３として：５３０（ＭＨ＋）。
（化合物３２９）
（Ｎ−［３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−クロロフェニル］ピリミジン−５−カルボキサミド）
【０５６０】
実施例２４と同様の様式で、イソニコチン酸を５−ピリミジンカルボン酸に変え、Ｎ−［３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−クロロフェニル］ピリミジン−５−カルボキサミドを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（１３．８ｍｇ）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．９２（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｄ、２Ｈ）、８．２２−８．２４（ｍ、１Ｈ）、８．０９−８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．９４−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．８１−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．６４−７．６８（ｍ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２１Ｈ１１ＢｒＣｌＮ５Ｏ３として：４９６（ＭＨ＋）。
（化合物３４２）
（Ｎ−［３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−クロロフェニル］フラン−３−カルボキサミド）
【０５６１】
実施例２４と同様の様式で、イソニコチン酸を３−フランカルボン酸に変え、Ｎ−［３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−クロロフェニル］フラン−３−カルボキサミドを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（１２．０ｍｇ）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．２２（ｓ、１Ｈ）、８．４３−８．４３（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．９０−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．８５（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２１Ｈ１１ＢｒＣｌＮ３Ｏ４として：４８４（ＭＨ＋）。
（化合物３５６）
（４−（アセチルアミノ）−Ｎ−［３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−クロロフェニル］ベンズアミド）
【０５６２】
実施例２４と同様の様式で、イソニコチン酸を４−アセトアミド安息香酸に変え、４−（アセチルアミノ）−Ｎ−［３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−クロロフェニル］ベンズアミドを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（６．９ｍｇ）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．４２（ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．９２−７．９８（ｍ、３Ｈ）、７．８１−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．７０−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２５Ｈ１６ＢｒＣｌＮ４Ｏ４として：５５１（ＭＨ＋）。
（化合物３５７）
（Ｎ−［３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−クロロフェニル］−６−（メチルオキシ）ピリジン−３−カルボキサミド）
【０５６３】
実施例２４と同様の様式で、イソニコチン酸を６−メトキシニコチン酸に変え、Ｎ−［３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−クロロフェニル］−６−（メチルオキシ）ピリジン−３−カルボキサミドを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（２９．６ｍｇ）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．４３（ｓ、１Ｈ）、１０．５８（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、１Ｈ）、８．２３−８．２７（ｍ、２Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．９５−７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．８２−７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２３Ｈ１４ＢｒＣｌＮ４Ｏ４として：５２５（ＭＨ＋）。
（化合物３２７）
（Ｎ−［３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−クロロフェニル］ピリジン−３−カルボキサミド）
【０５６４】
実施例２４と同様の様式で、イソニコチン酸をニコチン酸に変え、Ｎ−［３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−クロロフェニル］ピリジン−３−カルボキサミドを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（６．９ｍｇ）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．７７（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、１Ｈ）、８．３１（ｄｔ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、ＩＨ）、７．５８（ｄｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２２Ｈ１２ＢｒＣｌＮ４Ｏ３として：４９６（ＭＨ＋）。
（化合物３６０）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル］ピリジン−４−カルボキサミド）
【０５６５】
実施例２４と同様の様式で、イソニコチン酸をニコチン酸に変え、５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−クロロ安息香酸を５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−安息香酸に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル］ピリジン−４−カルボキサミドを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（６．２ｍｇ）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．１３（ｓ、１Ｈ）、１０．８１（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、１Ｈ）、８．２２−８．３０（ｍ、２Ｈ）、７．９６−８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．８１−７．９３（ｍ、３Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２２Ｈ１３ＢｒＮ４Ｏ３として：４６１（ＭＨ＋）。
（化合物３６１）
（Ｎ−［３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−クロロフェニル］テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド）
【０５６６】
実施例２４と同様の様式で、イソニコチン酸をテトラヒドロ−３−フランカルボン酸に変え、Ｎ−［３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−クロロフェニル］テトラヒドロフラン−３−カルボキサミドを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（３４．３ｍｇ）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．３９（ｓ、１Ｈ）、１０．３９（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．８３−７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．７２−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、３．９４（ｔ、１Ｈ）、３．６７−３．８１（ｍ、３Ｈ）、２．０１−２．１６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２１Ｈ１５ＢｒＣｌＮ３Ｏ４として：４８８（ＭＨ＋）。
（化合物３９２）
（’Ｎ−［３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−クロロフェニル］ピペリジン−４−カルボキサミド）
【０５６７】
実施例２４と同様の様式で、３−アミノ−５−ブロモベンゾフラン−２−カルボキサミド３を２−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンに変え、’Ｎ−［３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−クロロフェニル］ピペリジン−４−カルボキサミドを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（３４．３ｍｇ）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．３（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、３．２５−３．３６（ｍ、３Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２２Ｈ１８ＢｒＣｌＮ４Ｏ３として：５０１（ＭＨ＋）。
（化合物３３７）
（Ｎ−［３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−クロロフェニル］−２−（メチルオキシ）ピリジン−４−カルボキサミド）
【０５６８】
実施例２４と同様の様式で、２−メトキシイソニコチン酸をイソニコチン酸に変え、Ｎ−［３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−クロロフェニル］−２−（メチルオキシ）ピリジン−４−カルボキサミドを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．４５（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、１０．７８（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２３Ｈ１４ＢｒＣｌＮ４Ｏ４として：５２７（ＭＨ＋）。
（化合物３３８）
（５−ブロモ−Ｎ−［３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−クロロフェニル］ピリジン−２−カルボキサミド）
【０５６９】
実施例２４と同様の様式で、５−ブロモピコリン酸をイソニコチン酸に変え、５−ブロモ−Ｎ−［３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−クロロフェニル］ピリジン−２−カルボキサミドを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．４７（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、１１．０８（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｍ、２Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、２Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２２Ｈ１１Ｂｒ２ＣｌＮ４Ｏ３として：５７６（ＭＨ＋）。
（化合物３４０）
（Ｎ−［３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−クロロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド）
【０５７０】
実施例２４と同様の様式で、５−クロロピコリン酸をイソニコチン酸に変え、Ｎ−［３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−クロロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミドを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．４８（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、１１．０７（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２２Ｈ１１ＢｒＣｌ２Ｎ４Ｏ３として：５３１（ＭＨ＋）。
（化合物３７１）
（Ｎ−［３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−クロロフェニル］ベンズアミド）
【０５７１】
実施例２４と同様の様式で、塩化ベンゾイルを塩化イソニコチノイルに変え、Ｎ−［３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−クロロフェニル］ベンズアミドを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．４７（ｓ、１Ｈ）、１０．６２（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｍ、３Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２３Ｈ１３ＢｒＣｌＮ３Ｏ３として：４９６（ＭＨ＋）。
（化合物３７２）
（Ｎ−［３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−クロロフェニル］イソオキサゾール−５−カルボキサミド）
【０５７２】
実施例２４と同様の様式で、イソオキサゾール−５−カルボン酸をイソニコチン酸に変え、Ｎ−［３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−クロロフェニル］イソオキサゾール−５−カルボキサミドを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．０７（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２０Ｈ１０ＢｒＣｌＮ４Ｏ４として：４８７（ＭＨ＋）。
【化３７】
2011507908.tif 000132
（実施例２５）
（化合物１２８）
（８−ブロモ−２−［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０５７３】
２−クロロ−４−（メチルスルホニル）安息香酸（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を塩化チオニル５ｍｌに溶解し、反応混合物を１時間で７０℃まで加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、白色固体をピリジン５ｍｌに溶解し、室温で、３−アミノ−５−ブロモベンゾフラン−２−カルボキサミド３（３１５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間攪拌した後、ＭｅＯＨ１０ｍｌを加えた。得られた沈殿を濾別し、ＥｔＯＨ３ｍｌに溶解した。密閉加圧管中、反応物を１２０℃で１２時間攪拌した。反応物を冷却し、次いで、１Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨが７になるまで中和した。得られた沈殿を濾過し、Ｈ２Ｏ  ５ｍＬで洗浄した。生成物を分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％  ＮＨ４ＯＡｃ／ＡｃＯＨを含有する、アセトニトリル／水）で精製し、表題化合物３４．７ｍｇ（１２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．４９（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１７Ｈ１０ＢｒＣｌＮ２Ｏ４Ｓとして：４５５（ＭＨ＋）。
（化合物２１９）
（８−ブロモ−２−｛３−［（２−メチルプロピル）オキシ］ピリジン−４−イル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０５７４】
実施例１１と同様の様式で、３−イソブトキシイソニコチン酸（注釈Ａ）を２−クロロ−４−（メチルスルホニル）安息香酸に変え、８−ブロモ−２−｛３−［（２−メチルプロピル）オキシ］ピリジン−４−イル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．０２（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、４．００（ｄ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｄ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１９Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ３として：４１５（ＭＨ＋）。
注釈Ａ：３−イソブトキシイソニコチン酸
【０５７５】
２−メチル−１−プロパノール（１４５ｍＬ、０．６３ｍｏｌ）に、８０℃でナトリウム金属（７．３ｇ、０．３２ｍｏｌ）を少量ずつ３０分かけて加え、反応混合物を８０℃でさらに３時間攪拌した。次いで、８０℃で、この混合物に、３−クロロイソニコチン酸（１０ｇ、６３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液を加えた。得られたスラリーをさらに１６時間かけて１２０℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、減圧下で容積が半分になるまで濃縮し、濾過した。減圧下で容積が半分になるまで濃縮し、再び濾過した。固体を集め、ＭｅＯＨ１０ｍＬおよび水１ｍＬと混合し、０℃で、濃ＨＣｌを用いてｐＨ＝７になるまで中和した。得られた沈殿を濾別し、減圧下で乾燥し、３−イソブトキシイソニコチン酸１０ｇ（８１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、０．９４（ｄ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ３として：１９６（ＭＨ＋）。
（化合物１４８）
（８−ブロモ−２−（４−クロロピリジン−３−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０５７６】
実施例２５と同様の様式で、４−クロロニコチン酸を２−クロロ−４（メチルスルホニル）安息香酸に変え、８−ブロモ−２−（４−クロロピリジン−３−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．５５（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ７ＢｒＣｌＮ３Ｏ２として：３７８（ＭＨ＋）。
（化合物２８２）
（８−ブロモ−２−｛（３Ｒ）−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−イル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０５７７】
実施例２５と同様の様式で、（１’Ｒ、３Ｒ）−１−（１’−フェニルエチル）−５−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸を２−クロロ−４−（メチルスルホニル）安息香酸に変え、８−ブロモ−２−｛（３Ｒ）−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−イル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、２Ｈ）、７．４１−７．２５（ｍ、５Ｈ）、５．３５−５．２９（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｄ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２２Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ３として：４５２（ＭＨ＋）。
（化合物４２３）
（２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０５７８】
実施例２５と同様の様式で、ベンズイミダゾール−５−カルボン酸を２−クロロ−４（メチルスルホニル）安息香酸に変え、２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．７７（ｓ、１Ｈ）、１２．６８（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｍ、１Ｈ）、８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１７Ｈ９ＢｒＮ４Ｏ２として：３８２（ＭＨ＋）。
（実施例２６）
【化３８】
2011507908.tif 000133
（化合物３４５）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボキサミド）
【０５７９】
６−（｛［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］アミノ｝カルボニル）ピリジン−３−カルボン酸メチル（化合物３３４）（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４  １Ｎ  ＴＨＦ溶液０．５ｍＬ（０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。得られたスラリーに１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えて反応を停止させ、生成物を分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製し、表題化合物３ｍｇ（１６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．９６（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｍ、３Ｈ）、７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、５．５６（ｔ、１Ｈ）、４．６９（ｄ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２３Ｈ１４ＢｒＣｌＮ４Ｏ４として：５２６（ＭＨ＋）。
（化合物３４７）
（６−（｛［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］アミノ｝カルボニル）ピリジン−３−カルボン酸）
【０５８０】
６−（｛［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］アミノ｝カルボニル）ピリジン−３−カルボン酸メチル（化合物３３４）（１８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、これにＬｉＯＨ０．１ｇを加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。得られたスラリーに１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えてｐＨ６の酸性にした。生成物を濾別し、さらに精製することなく次のステップに進んだ。生成物の一部分を分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．２４（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、１Ｈ）、８．２９（ｍ、３Ｈ）、８．０８（ｄｄ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２３Ｈ１２ＢｒＣｌＮ４Ｏ５として：５４１（ＭＨ＋）。
（化合物３９４）
（’Ｎ’５’−（２−アミノエチル）−Ｎ’２’−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］ピリジン−２，５−ジカルボキサミド）
【０５８１】
６−（｛［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］アミノ｝カルボニル）ピリジン−３−カルボン酸（化合物３４７）（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（５ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）に溶解し、２−アミノエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた後、ＨＡＴＵ（１７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ  ５ｍＬに再び溶解し、４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液５ｍＬを加えた。得られた混合物を室温でさらに６時間攪拌し、減圧下で濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．０３（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２５Ｈ１８ＢｒＣｌＮ６Ｏ４として：５８２（ＭＨ＋）。
（実施例２６Ｂ）
（化合物３６９）
【０５８２】
（１−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−３−ピリジン−４−イルウレア）
２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に、４−ニトロフェニル  クロロホルメート（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。減圧下で溶媒を濃縮した。残渣をジメチルホルムアミド１ｍＬに入れ、４−アミノピリジン（０．２３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を加えた。ＣＥＭ−Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波反応器で、得られた混合物を１５０Ｗで１０分間で１００℃まで加熱した。減圧下で溶媒を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．３０（ｓ、１Ｈ）、１０．５８（ｓ、１Ｈ）、９．９９（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、２Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、５Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２２Ｈ１３ＢｒＣｌＮ５Ｏ３として：５１１（ＭＨ＋）。
（化合物４２０）
（８−ブロモ−２−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝−７−メチル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０５８３】
実施例１と同様の様式で、４−メチル−５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリルを５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリル１に変え、８−ブロモ−２−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝−７−メチル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。８−ブロモ−２−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝−７−メチル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを１ＨＣｌ塩として。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．２７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．７１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、５．５１（ｓ、２Ｈ）、４．５２（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．８８−２．３７（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ３として：３７９（ＭＨ＋）。
（４−メチル−５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリル）
【０５８４】
ＢＣｌ３（１Ｍジクロロメタン、Ａｌｄｒｉｃｈ、１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、４−ブロモ−３−メチル−フェノール（１．８７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン３５ｍＬ溶液、ＣＨ３ＳＣＮ（０．８８ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＡｌＣｌ３（１．３３ｇ、１０ｍｍｏｌ）に加えた。この混合物を攪拌しながら、４時間で８０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷−４Ｎ  ＮａＯＨ（３３ｍＬ）に注ぎ、３０分で８０℃まで加熱した。終了したら、層分離させ、水層を６Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、エーテルで抽出した。エーテル層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化させ、表題化合物０．９５ｇ（４７％）を得た。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ８Ｈ６ＢｒＮＯとして：２０２（ＭＨ＋）。
（実施例２７）
【化３９】
2011507908.tif 000134
【０５８５】
ａｎｔｉ−７−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン１（０．７５ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、Ｔｙｇｅｒから購入）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．１７ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）のジオキサン／１Ｎ  ＮａＯＨ（２：１、７５ｍＬ）溶液を室温で２４時間、激しく攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭと水とに分配した。有機層を乾燥し、濃縮した。残渣の油状物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：２）で精製し、２（ラセミ混合物）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：４．１８（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｄｄ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、１  Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０５８６】
化合物２（０．４３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を攪拌し、０℃で、４−ジメチルアミノピリジン（２．０ｍｍｏｌ）を加えた後、（Ｒ）−（−）−α−メチル−  α−トリフルオロメチル−フェニルアセチルクロリド（５０４ｍｇ）を２分かけて加えた。この混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。次いで、反応混合物に水を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーでヘキサン／ＴＨＦ（９：１）で溶出させて精製し、まず３ａ（２８０ｍｇ）を得て、さらに溶出させて化合物３ｂ（２６０ｍｇ）を得た。
化合物３ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、３Ｈ）、５．０５（ｄ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｄｄ、１Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｍ、９Ｈ）。
化合物３ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｍ、３Ｈ）、５．０３（ｄ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｄｄ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、２Ｈ）、１．８４−１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．４３（ｍ、９Ｈ）。
（化合物４１３）
（８−ブロモ−２−｛［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０５８７】
化合物３ａ（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温まで加温し、１９時間攪拌した。反応物を濃縮した。残渣をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、８−ブロモ−２−（クロロメチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン６を１回で加え、次いで炭酸水素ナトリウム（３００ｍｇ）を加えた。反応混合物を４時間で８０℃まで加熱した。次いで、反応物を冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。加水分解が終了したら、反応物に１Ｎ  ＨＣｌを加えて中和した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、最終生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、１  Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｄ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ３として：３９０（ＭＨ＋）。
（化合物４１２）
（８−ブロモ−２−［（７−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０５８８】
化合物４１３と同様の様式で、３ａを３ｂに変え、８−ブロモ−２−［（７−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．０１％酢酸アンモニウムを含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｍ  １Ｈ）、４．４５（ｓ、１  Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｄ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ３として：３９０（ＭＨ＋）。
（実施例２８）
【化４０】
2011507908.tif 000135
（ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（フルオロカルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレート２）
【０５８９】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸１（６．０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、ピリジン（２．３ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）およびフッ化シアヌル酸（３．７７ｇ、３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間攪拌しつつ、室温まで加温した。反応物に水（１０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、得られた混合物をセライト濾過し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で洗浄した。層分離させ、有機層を水（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（フルオロカルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレート２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：４．２３−４．６０（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．６３（ｍ、２Ｈ）、１．８５−２．４３（ｍ、４Ｈ）、１．４２−１．５１（ｍ、９Ｈ）。
（ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート３）
【０５９０】
３−アミノ−５−ブロモベンゾフラン−２−カルボキサミド３（実施例１）（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のピリジン（１．５ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（フルオロカルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレート２（１．４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を１５分かけて加えた。反応混合物を氷浴からはずし、室温で一晩攪拌した。ＤＭＡＰ（１．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物に水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬ×２回）。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート４を得た。この生成物をさらに精製することなく、次のステップに進んだ。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１９Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ５として：４５２（ＭＨ＋）。
（ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート５）
【０５９１】
未精製のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート４を、エタノール（１０ｍＬ）および水酸化カリウム（１０％）の水溶液（５ｍＬ）に溶解し、３時間で８０℃まで加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、濃ＨＣｌでｐＨが７になるまで中和した。沈殿を濾過し、酢酸エチル／ヘキサンおよびメタノールで洗浄し、乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート５を１．７ｇ得た（１．７ｇ、２ステップで６６％）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１９Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ４として：４３４（ＭＨ＋）。
（化合物１６９）
（８−ブロモ−２−ピロリジン−２−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン６）
【０５９２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート５（１．７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）および４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液（５ｍＬ）に溶解し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、表題化合物０．６９ｇ（６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．４８−１１．５０（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．８７（ｍ、２Ｈ）、４．７８（ｓ、１Ｈ）、３．４３−３．６３（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、１Ｈ）、１．９１−２．２１（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ２として：３３４（ＭＨ＋）。
（化合物１７５）
（２−（１−アミノエチル）−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０５９３】
実施例２８と同様の様式で、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸に変え、２−（１−アミノエチル）−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．４７（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、２Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８４−７．９３（ｍ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、１Ｈ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏ２として：３０８（ＭＨ＋）。
（化合物１８６）
（８−ブロモ−２−ピロリジン−３−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０５９４】
実施例２８と同様の様式で、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸に変え、８−ブロモ−２−ピロリジン−３−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．１７（ｓ、１Ｈ）、９．７５（ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２７−８．３０（ｍ、１Ｈ）、７．７９−７．８６（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．８４（ｍ、４Ｈ）、２．３１−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｓ、１Ｈ）、１．０４（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ２として：３３４（ＭＨ＋）。
（化合物５１３）
（８−ブロモ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
（（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート）
【０５９５】
１，１−ジメチルエチル  ３−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）と同様の様式で、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（Ｏｍｅｇａ  Ｃｈｅｍから市販されている）をＢｏｃ−３−アゼチジンカルボン酸に変え、中間体の（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートを合成した。この反応で得た粗物質をさらに精製することなく、次のステップに進んだ。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１９Ｈ２１ＢｒＦＮ３Ｏ５として：４７１．３（ＭＨ＋）。
（（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート）
【０５９６】
１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートと同様の様式で、（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートを１，１−ジメチルエチル  ４−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートに変え、（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートを合成した。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＦＮ３Ｏ４として：４５３．３（ＭＨ＋）。
（化合物５１３）
（８−ブロモ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０５９７】
８−ブロモ−２−ピペリジン−４−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物１５７）と同様の様式で、１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートに変え、８−ブロモ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、５．５０（ｄ、１Ｈ）、４．９８（ｄｄ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＦＮ３Ｏ２として：３５３．３（ＭＨ＋）。
（化合物５２５）
（８−クロロ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
（（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−カルバモイル−５−クロロベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート）
【０５９８】
１，１−ジメチルエチル  ３−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）と同様の様式で、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（Ｏｍｅｇａ  Ｃｈｅｍから市販）をＢｏｃ−３−アゼチジンカルボン酸に変え、中間体の（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−カルバモイル−５−クロロベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートを合成した。この反応で得た粗物質をさらに精製することなく、次のステップに進んだ。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ５として：４２６．８（ＭＨ＋）。
（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（８−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート）
【０５９９】
１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートと同様の様式で、（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−カルバモイル−５−クロロベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートを１，１−ジメチルエチル  ４−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートに変え、（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（８−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートを合成した。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ４として：４０８．８（ＭＨ＋）。
（化合物５２５）
（８−クロロ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０６００】
８−ブロモ−２−ピペリジン−４−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物１５７）と同様の様式で、１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（８−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートに変え、８−クロロ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、１Ｈ）、４．９７（ｄｄ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＦＮ３Ｏ２として：３０８．５（ＭＨ＋）。
（化合物５２６）
（８−クロロ−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
（（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−カルバモイル−５−クロロベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート）
【０６０１】
１，１−ジメチルエチル  ３−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）と同様の様式で、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（Ｏｍｅｇａ  Ｃｈｅｍから市販）をＢｏｃ−３−アゼチジンカルボン酸に変え、中間体の（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−カルバモイル−５−クロロベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートを合成した。この反応で得た粗物質をさらに精製することなく、次のステップに進んだ。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ５として：４２６．８（ＭＨ＋）。
（（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（８−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート）
【０６０２】
１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートと同様の様式で、（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−カルバモイル−５−クロロベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートを１，１−ジメチルエチル  ４−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートに変え、（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（８−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートを合成した。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ４として：４０８．８（ＭＨ＋）。
（化合物５２６）
（８−クロロ−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０６０３】
８−ブロモ−２−ピペリジン−４−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物１５７）と同様の様式で、１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（８−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートに変え、８−クロロ−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、１Ｈ）、５．６０（ｄ、１Ｈ）、４．９７（ｄｄ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＦＮ３Ｏ２として：３０８．６（ＭＨ＋）。
（化合物５３０）
（２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］−８−（メチルオキシ）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−カルバモイル−５−メトキシベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート
【０６０４】
１，１−ジメチルエチル  ３−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）と同様の様式で、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（Ｏｍｅｇａ  Ｃｈｅｍから市販）をＢｏｃ−３−アゼチジンカルボン酸に変え、中間体の（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−カルバモイル−５−メトキシベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートを合成した。この反応で得た粗物質をさらに精製することなく、次のステップに進んだ。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ３Ｏ６として：４２２．４（ＭＨ＋）。
（（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−フルオロ−２−（８−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート）
【０６０５】
１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートと同様の様式で、（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−カルバモイル−５−メトキシベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートを１，１−ジメチルエチル  ４−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートに変え、（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−フルオロ−２−（８−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートを合成した。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５として：４０４．２（ＭＨ＋）。
（化合物５３０）
（２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］−８−（メチルオキシ）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０６０６】
８−ブロモ−２−ピペリジン−４−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物１５７）と同様の様式で、１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−フルオロ−２−（８−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートに変え、２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］−８−（メチルオキシ）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、１Ｈ）、５．２１（ｄ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｄｄ、２Ｈ）、３．０１（ｄｄ、１Ｈ）、２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ１４ＦＮ３Ｏ３として：３０４．０（ＭＨ＋）。
（化合物５００）
（８−ブロモ−２−［（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）チアゾリジン−３−カルボキシレート）
【０６０７】
１，１−ジメチルエチル  ３−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）と同様の様式で、（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チアゾリジン−４−カルボン酸（Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから市販）をＢｏｃ−３−アゼチジンカルボン酸に変え、中間体の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）チアゾリジン−３−カルボキシレートを合成した。この反応で得た粗物質をさらに精製することなく、次のステップに進んだ。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１８Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ５Ｓとして：４７１．４（ＭＨ＋）。
（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）チアゾリジン−３−カルボキシレート）
１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートと同様の様式で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）チアゾリジン−３−カルボキシレートを１，１−ジメチルエチル  ４−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートに変え、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）チアゾリジン−３−カルボキシレートを合成した。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ４Ｓとして：４５３．３（ＭＨ＋）。
（化合物５００）
（８−ブロモ−２−［（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０６０８】
８−ブロモ−２−ピペリジン−４−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物１５７）と同様の様式で、１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）チアゾリジン−３−カルボキシレートに変え、８−ブロモ−２−［（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、４．９０（ｍ、２Ｈ）、４．５７（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１３Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏ２Ｓとして：３５３．３（ＭＨ＋）。
（化合物５１４）
（８−ブロモ−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
（（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート）
【０６０９】
１，１−ジメチルエチル  ３−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）と同様の様式で、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−ｔｒａｎｓ−４−フルオロ−Ｌ−プロリン、ＯｍｅｇａＣｈｅｍ  Ｉｎｃ．）をＢｏｃ−３−アゼチジンカルボン酸に変え、中間体の（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートを合成した。この反応で得た粗物質をさらに精製することなく、次のステップに進んだ。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１９Ｈ２１ＢｒＦＮ３Ｏ５として：４７１．３（ＭＨ＋）。
（（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート）
【０６１０】
１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートと同様の様式で、（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートを１，１−ジメチルエチル  ４−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートに変え、（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートを合成した。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＦＮ３Ｏ４として：４５２．２（ＭＨ＋）。
（８−ブロモ−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０６１１】
８−ブロモ−２−ピペリジン−４−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物１５７）と同様の様式で、１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートに変え、８−ブロモ−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、２Ｈ）、５．６１（ｄ、１Ｈ）、４．９８（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＦＮ３Ｏ２として３５２．０（ＭＨ＋）。
（化合物５０５）
（８−ブロモ−２−［（２Ｓ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート）
【０６１２】
１，１−ジメチルエチル  ３−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）と同様の様式で、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ＢＯＣ−３，４、デヒドロ−Ｌ−プロリン、ＮｅｏＭＰＳ）をＢｏｃ−３−アゼチジンカルボン酸に変え、中間体の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートを合成した。この反応で得た粗物質をさらに精製することなく、次のステップに進んだ。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１９Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ５として：４５１．３（ＭＨ＋）。
（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート）
【０６１３】
１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートと同様の様式で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−（アミノメチル）−５−ブロモベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートを１，１−ジメチルエチル  ４−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートに変え、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートを合成した。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１９Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ４として：４３３（ＭＨ＋）。
（８−ブロモ−２−［（２Ｓ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
８−ブロモ−２−ピペリジン−４−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物１５７）と同様の様式で、１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートに変え、８−ブロモ−２−［（２Ｓ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、６．１６（ｄ、１Ｈ）、５．５４（ｓ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１４Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏ２として：３３１．９（ＭＨ＋）。
（化合物５２７）
（８−ブロモ−２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩）
（Ｎ−［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１−ベンゾフラン−３−イル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩）
【０６１４】
１，１−ジメチルエチル  （２Ｓ）−２−（｛［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１−ベンゾフラン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物４７０の合成から得た中間体）（１０００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）に懸濁させた。４Ｍ塩酸ジオキサン溶液（８ｍＬ）を加え、反応物を室温で７時間攪拌した。反応混合物を濾過し、沈殿をジオキサン（２ｍＬ）で洗浄した。風乾した後、生成物５８０ｍｇを単離した。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１４Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ３として：３５２（ＭＨ＋）。
（Ｎ−［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１−ベンゾフラン−３−イル］−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド）
【０６１５】
Ｎ−［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１−ベンゾフラン−３−イル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（５８０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解した。３７％ホルムアルデヒド水溶液（１．０ｍＬ）を加えた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６３０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、１Ｍ塩酸を加え、ｐＨを２まで下げた。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウムを加え、ｐＨを８まで上げた。沈殿を濾別し、水（５ｍＬ）で洗浄し、風乾し、白色粉末２１５ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ３として：３６６（ＭＨ＋）。
（８−ブロモ−２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩）
【０６１６】
Ｎ−［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１−ベンゾフラン−３−イル］−１−メチル−Ｌ−プロリンアミドをエタノール（３．６ｍＬ）に懸濁させた。水酸化ナトリウム（１．０Ｍ、１．８ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃で８時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物に１Ｍ塩酸を加え、ｐＨが３になるまで酸性にした。沈殿を濾別し、水（２ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）で洗浄した。風乾した後、生成物８６ｍｇを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．４９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．１１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．１−２．０（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ２として：３４８（ＭＨ＋）。
（化合物４９）
（２−（１−アミノ−１−メチルエチル）−８−クロロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２−｛［２−（アミノカルボニル）−５−クロロ−１−ベンゾフラン−３−イル］アミノ｝−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）カルバメート）
【０６１７】
Ｎ−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）オキシ］カルボニル｝−２−メチルアラニン（１５．０ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に懸濁させた。反応物を室温で一晩攪拌した。この混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（２５ｍＬ）に入れ、３−アミノ−５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（１９５０ｍｇ、９．２６ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。沈殿を濾別し、ピリジン（５ｍＬ）および酢酸エチル（２ｍＬ）で洗浄し、粗生成物６．４ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．５９（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ５として：５１８（ＭＨ＋）。
（２−（１−アミノ−１−メチルエチル）−８−クロロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０６１８】
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２−｛［２−（アミノカルボニル）−５−クロロ−１−ベンゾフラン−３−イル］アミノ｝−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）カルバメート（未精製、９．３ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に懸濁させ、水酸化ナトリウム（２．０Ｍ、２５ｍＬ）を加えた。この反応物を１００℃で一晩攪拌した。冷却した後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で２回洗浄した。水性フラクションに濃塩酸を加えて、ｐＨが６になるまで酸性にした。沈殿を濾別し、水（２ｍＬ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）で洗浄した。減圧下で乾燥した後、白色固体６２５ｍｇを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、１Ｈ）、１．６７（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１３Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ２として：２７８（ＭＨ＋）。
（３−アミノ−５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの合成）
（５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム）
【０６１９】
５−クロロサリチルアルデヒド（１）（１０ｇ、６３．９０ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（３０ｍＬ）中で攪拌し、粘性スラリーを得た。この反応混合物に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１０ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）を５分かけて加え、次いで、懸濁液を９０℃まで加熱した。４時間後、不溶性物質が溶解しており、反応混合物を９０℃で一晩攪拌した。反応物を室温まで冷却すると、白色沈殿が生成した。反応混合物を氷水に注いだ（１００ｍｌの砕いた氷、５０ｍｌの水）。白色スラリーを５分間連続して攪拌し、ときどき攪拌しながら１時間放置した。濾過によって固体を単離し、冷水で洗浄し（５ｍＬ×４回）、減圧下で２４時間乾燥し、５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム１０．８７ｇ（収率９９％、純度＞９５％）を得た。この物質をさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１０．２９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ７Ｈ６ＣｌＮＯ２として：１７２（ＭＨ＋）。
（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル）
【０６２０】
窒素雰囲気下、５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム（６．１１ｇ、３５．６０ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０００ｍＬ）に溶解した。反応混合物を氷浴で冷却し、内温を−１０℃まで下げた。この冷たい反応混合物に、温度を０℃未満に維持するために、６時間かけてオキシ塩化リン（８．３０ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を滴下した。冷浴を室温までゆっくりと加温しながら、反応混合物を一晩攪拌した。次いで、得られたスラリーを、氷水の攪拌混合物（１００ｍｌの砕いた氷、５０ｍｌの水）に注いだ。水性懸濁液を室温で一晩攪拌した。濾過によって固体を集め、冷水で洗浄し（１０ｍＬ×４回）、減圧下で２４時間乾燥し、５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾニトリルを４．６４ｇ得た（収率８５％、純度＞９０％）。この物質をさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ７Ｈ４ＣｌＮＯとして：１５４（ＭＨ＋）。
（２−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）アセトアミド）
【０６２１】
５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（４．６０ｇ、３０ｍｍｏｌ）および２−クロロアセトアミド（４．０３ｇ、４３．１０ｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（１２．７０ｇ、３８．９，ｍｏｌ）を５分間で何回かにわけて加え、反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、氷水の混合物（１００ｍｌの砕いた氷、５０ｍｌの水）に注いだ。濾過によって固体を集め、冷水で洗浄し（１０ｍＬ×４回）、４８時間風乾し、２−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）アセトアミドを５．３６ｇ得た（収率８５％、純度＞９０％）。この物質をさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．９１（ｄｄ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、１Ｈ）、７．５１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ９Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ２として：２１１（ＭＨ＋）。
（３−アミノ−５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド）
【０６２２】
水酸化カリウム（１．８３ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を５０℃でイソプロピルアルコール（４０ｍＬ）に溶解した。この溶液をイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）でさらに希釈し、２−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）アセトアミド（３．４３ｇ、１６．３ｍｏｌ）を加えた後、イソプロピルアルコール（４０ｍＬ）をさらに加えた。懸濁液を９０℃で８時間攪拌した。室温まで冷却した後、懸濁液を、氷水の攪拌混合物（１００ｍｌの砕いた氷、５０ｍｌの水）に注ぎ、１時間攪拌した。濾過によって固体を集め、冷水で洗浄し（１０ｍＬ×４回）、７２時間風乾し、３−アミノ−５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド３０９ｇ（収率９０％、純度＞９５％）を得た。この物質をさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、７．３４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．０１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ９Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ２として：２１１（ＭＨ＋）。
（化合物５１１）
（８−ブロモ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
（（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート）
【０６２３】
１，１−ジメチルエチル  ３−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）と同様の様式で、Ｎ−ｂｏｃ−ｃｉｓ−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（Ｏｍｅｇａ  Ｃｈｅｍ、Ｃａｎａｄａから市販）をＢｏｃ−３−アゼチジンカルボン酸に変え、中間体の（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを合成した。この反応で得た粗物質をさらに精製することなく、次のステップに進んだ。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１９Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ６として：４６９（ＭＨ＋）。
（（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート）
【０６２４】
１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートと同様の様式で、（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを１，１−ジメチルエチル  ４−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートに変え、（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを合成した。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１９Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ５として：４５１（ＭＨ＋）。
（８−ブロモ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０６２５】
８−ブロモ−２−ピペリジン−４−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物１５７）と同様の様式で、１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートに変え、８−ブロモ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．５６（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．８８（Ｍ、２Ｈ）、５．４５（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ３として：３５２（ＭＨ＋）。
（化合物５１２）
（８−ブロモ−２−［（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−４，４  ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート）
【０６２６】
１，１−ジメチルエチル  ３−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）と同様の様式で、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸（ＯＭＥＧＡＣＨＥＭ、ＩＮＣ．から市販）をＢｏｃ−３−アゼチジンカルボン酸に変え、中間体の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレートを合成した。この反応で得た粗物質をさらに精製することなく、次のステップに進んだ。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１９Ｈ２０ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ５として：４８９．３（ＭＨ＋）。
（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート）
【０６２７】
１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートと同様の様式で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレートを１，１−ジメチルエチル  ４−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートに変え、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレートを合成した。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１９Ｈ１８ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ４として：４７１．３（ＭＨ＋）。
（８−ブロモ−２−［（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０６２８】
８−ブロモ−２−ピペリジン−４−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物１５７）と同様の様式で、１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレートに変え、８−ブロモ−２−［（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、５．１４（ｔ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１４Ｈ１０ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ２として：３７１．２（ＭＨ＋）。
（化合物５２４）
（８−クロロ−２−［（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０６２９】
（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−カルバモイル−５−クロロベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート）
１，１−ジメチルエチル  ３−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）と同様の様式で、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸（ＯＭＥＧＡＣＨＥＭ、ＩＮＣ．から市販）をＢｏｃ−３−アゼチジンカルボン酸に変え、中間体の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−カルバモイル−５−クロロベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレートを合成した。この反応で得た粗物質をさらに精製することなく、次のステップに進んだ。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５として：４４４．１（ＭＨ＋）。
（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（８−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート）
【０６３０】
１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートと同様の様式で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−カルバモイル−５−クロロベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレートを１，１−ジメチルエチル  ４−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートに変え、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（８−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレートを合成した。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４として：４２６．１（ＭＨ＋）。
（８−クロロ−２−［（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０６３１】
８−ブロモ−２−ピペリジン−４−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物１５７）と同様の様式で、１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（８−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレートに変え、８−クロロ−２−［（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、５．１２（ｔ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１４Ｈ１０ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２として：３２６．０（ＭＨ＋）。
（化合物５２８）
（８−クロロ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−カルバモイル−５−クロロベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート）
【０６３２】
１，１−ジメチルエチル  ３−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）と同様の様式で、（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（ＯＭＥＧＡＣＨＥＭ、ＩＮＣ．から市販）をＢｏｃ−３−アゼチジンカルボン酸に変え、中間体の（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−カルバモイル−５−クロロベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを合成した。この反応で得た粗物質をさらに精製することなく、次のステップに進んだ。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ６として：４２４．１（ＭＨ＋）。
（（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（８−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート）
【０６３３】
１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートと同様の様式で、（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−カルバモイル−５−クロロベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを１，１−ジメチルエチル  ４−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートに変え、（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（８−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを合成した。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ５として：４０６．１（ＭＨ＋）。
（８−クロロ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０６３４】
８−ブロモ−２−ピペリジン−４−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物１５７）と同様の様式で、１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（８−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートに変え、８−クロロ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ３として：３０６．１（ＭＨ＋）。
（化合物５２９）
（８−クロロ−２−［（２Ｓ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
（（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−カルバモイル−５−クロロベンゾフラン−３−イルカルバモイル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート）
【０６３５】
１，１−ジメチルエチル  ３−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）と同様の様式で、（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ＯＭＥＧＡＣＨＥＭ、ＩＮＣ．から市販）をＢｏｃ−３−アゼチジンカルボン酸に変え、中間体である（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−カルバモイル−５−クロロベンゾフラン−３−イルカルバモイル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを合成した。この反応で得た粗物質をさらに精製することなく、次のステップに進んだ。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ５として：４６２．２（ＭＨ＋）。
（（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（８−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート）
【０６３６】
１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートと同様の様式で、（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−カルバモイル−５−クロロベンゾフラン−３−イルカルバモイル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを１，１−ジメチルエチル  ４−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートに変え、（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（８−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを合成した。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ４として：４４４．２（ＭＨ＋）。
（８−クロロ−２−［（２Ｓ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０６３７】
８−ブロモ−２−ピペリジン−４−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物１５７）と同様の様式で、１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（８−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートに変え、８−クロロ−２−［（２Ｓ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、４．７６（ｔ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｓ、１Ｈ）、１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．３４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ２として：３４４．１（ＭＨ＋）。
（化合物５３１）
（２−［（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル］−８−（メチルオキシ）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−カルバモイル−５−メトキシベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート）
【０６３８】
１，１−ジメチルエチル  ３−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）と同様の様式で、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸（ＯＭＥＧＡＣＨＥＭ、ＩＮＣ．から市販）をＢｏｃ−３−アゼチジンカルボン酸に変え、中間体の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−カルバモイル−５−メトキシベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレートを合成した。この反応で得た粗物質をさらに精製することなく、次のステップに進んだ。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２０Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ６として：４４０．２（ＭＨ＋）。
（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４，４−ジフルオロ−２−（８−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート）
【０６３９】
１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートと同様の様式で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−カルバモイル−５−メトキシベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレートを１，１−ジメチルエチル  ４−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートに変え、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４，４−ジフルオロ−２−（８−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートを合成した。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ５として：４２２．１（ＭＨ＋）。
（２−［（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル］−８−（メチルオキシ）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０６４０】
８−ブロモ−２−ピペリジン−４−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物１５７）と同様の様式で、１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４，４−ジフルオロ−２−（８−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートに変え、２−［（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル］−８−（メチルオキシ）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：．８０（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、１Ｈ）、５．１４（ｔ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ１３Ｆ２Ｎ３Ｏ３として：３２２．２（ＭＨ＋）。
（化合物５３２）
（２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］−８−（メチルオキシ）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
（（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−カルバモイル−５−メトキシベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート）
【０６４１】
１，１−ジメチルエチル  ３−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）と同様の様式で、（２Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（ＯＭＥＧＡＣＨＥＭ、ＩＮＣ．から市販）をＢｏｃ−３−アゼチジンカルボン酸に変え、中間体の（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−カルバモイル−５−メトキシベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートを合成した。この反応で得た粗物質をさらに精製することなく、次のステップに進んだ。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ３Ｏ６として：４２２．２（ＭＨ＋）。
（（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−フルオロ−２−（８−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート）
【０６４２】
１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートと同様の様式で、（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−カルバモイル−５−メトキシベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートを１，１−ジメチルエチル  ４−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートに変え、（（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−フルオロ−２−（８−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートを合成した。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５として：４０４．１（ＭＨ＋）。
（２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］−８−（メチルオキシ）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０６４３】
８−ブロモ−２−ピペリジン−４−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物１５７）と同様の様式で、１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−フルオロ−２−（８−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートに変え、２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］−８−（メチルオキシ）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、１Ｈ）、５．６（ｄ、１Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ１４ＦＮ３Ｏ３として：３０４．３（ＭＨ＋）。
（化合物４９４）
（８−（メチルオキシ）−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
（１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−（｛［２−（アミノカルボニル）−５−（メチルオキシ）−１−ベンゾフラン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレート）
【０６４４】
１，１−ジメチルエチル  ３−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）と同様の様式で、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−プロリン（ＣｈｅｍＩｍｐｅｘから市販）をＢｏｃ−３−アゼチジンカルボン酸に変え、中間体の１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−（｛［２−（アミノカルボニル）−５−（メチルオキシ）−１−ベンゾフラン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレートを合成した。この反応で得た粗物質をさらに精製することなく、次のステップに進んだ。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ６として：４０４（ＭＨ＋）。
（１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−［８−（メチルオキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート）
【０６４５】
１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートと同様の様式で、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−（｛［２−（アミノカルボニル）−５−（メチルオキシ）−１−ベンゾフラン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレートを１，１−ジメチルエチル  ４−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートに変え、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−［８−（メチルオキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピロリジン−１−カルボキシレートを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：データを収集していない。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ５として：３８６（ＭＨ＋）。
（８−（メチルオキシ）−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０６４６】
８−ブロモ−２−ピペリジン−４−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物１５７）と同様の様式で、１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−［８−（メチルオキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピロリジン−１−カルボキシレートに変え、８−（メチルオキシ）−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．４５（ｂ  ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｂ  ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、１Ｈ）、４．７７（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏ３として：２８６（ＭＨ＋）。
（化合物４９５）
（８−（メチルオキシ）−２−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
（１，１−ジメチルエチル（２Ｒ）−２−（｛［２−（アミノカルボニル）−５−（メチルオキシ）−１−ベンゾフラン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレート）
１，１−ジメチルエチル  ３−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカ
【０６４７】
ルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）と同様の様式で、Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−プロリン（ＣｈｅｍＩｍｐｅｘから市販）をＢｏｃ−３−アゼチジンカルボン酸に変え、中間体の１，１−ジメチルエチル（２Ｒ）−２−（｛［２−（アミノカルボニル）−５−（メチルオキシ）−１−ベンゾフラン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレートを合成した。この反応で得た粗物質をさらに精製することなく、次のステップに進んだ。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ６として：４０４（ＭＨ＋）。
（１，１−ジメチルエチル（２Ｒ）−２−［８−（メチルオキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート）
【０６４８】
１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートと同様の様式で、１，１−ジメチルエチル（２Ｒ）−２−（｛［２−（アミノカルボニル）−５−（メチルオキシ）−１−ベンゾフラン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレートを１，１−ジメチルエチル  ４−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートに変え、１，１−ジメチルエチル（２Ｒ）−２−［８−（メチルオキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピロリジン−１−カルボキシレートを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：データを収集していない。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ５として：３８６（ＭＨ＋）。
（８−（メチルオキシ）−２−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０６４９】
８−ブロモ−２−ピペリジン−４−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物１５７）と同様の様式で、１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを１，１−ジメチルエチル（２Ｒ）−２−［８−（メチルオキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピロリジン−１−カルボキシレートに変え、８−（メチルオキシ）−２−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．４５（ｂ  ｓ、１Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｂ  ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、１Ｈ）、４．７７（ｂ  ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏ３として：２８６（ＭＨ＋）。
（化合物５０８）
（８−ブロモ−２−｛１−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【化４１】
2011507908.tif 000136
（５−ブロモ−３−［（２−クロロプロパノイル）アミノ］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド）
【０６５０】
３−アミノ−５−ブロモベンゾフラン−２−カルボキサミド３（１．０２ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の２−クロロプロピオニルクロリド（１０ｍＬ）溶液を加熱し、一晩環流させた。反応混合物を冷却し、濃縮し、褐色固体を得た。この褐色固体を酢酸エチルで微粉化し、未精製の５−ブロモ−３−［（２−クロロプロパノイル）アミノ］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド０．９５６ｇをオフホワイト色固体として得た。この物質をさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＣｌＮ２Ｏ３として：３４５（Ｍ＋）。
（５−ブロモ−３−（｛２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］プロパノイル｝アミノ）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド）
【０６５１】
５−ブロモ−３−［（２−クロロプロパノイル）アミノ］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（９５６ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１４ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（０．７ｍＬ、８．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間で９０℃まで加熱し、冷却し、減圧下で濃縮した。未精製の５−ブロモ−３−（｛２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］プロパノイル｝アミノ）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ４として：３９６（Ｍ＋）。
（８−ブロモ−２−｛１−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０６５２】
未精製の５−ブロモ−３−（｛２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］プロパノイル｝アミノ）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（２．７７ｍｍｏｌ）のエタノール１４ｍＬ溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（８．５ｍＬ）を加え、一晩で１２０℃まで加熱した。反応混合物に１Ｎ  ＨＣｌを加え、ｐＨを約４にし、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ含有水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、８−ブロモ−２−｛１−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３７２．５ｍｇ、３５％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１７（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｂ  ｓ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ａｐｐ  ｄｄ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ３として：３７８（Ｍ＋）。
（化合物５０９）
（２−［（２Ｓ）−アゼチジン−２−イル］−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
（１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−（｛［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１−ベンゾフラン−３−イル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレート）
【０６５３】
１，１−ジメチルエチル  ３−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）と同様の様式で、Ｎ−ＢＯＣ−３−アゼチジン  カルボン酸（ＣｈｅｍＩｍｐｅｘから市販）をＢｏｃ−３−アゼチジンカルボン酸に変え、中間体の１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−（｛［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１−ベンゾフラン−３−イル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレートを合成した。この反応で得た粗物質をさらに精製することなく、次のステップに進んだ。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１８Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ５として：４３８（Ｍ＋）。
（１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート）
【０６５４】
１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートと同様の様式で、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−（｛［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１−ベンゾフラン−３−イル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレートを１，１−ジメチルエチル  ４−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートに変え、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：データを収集していない。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ４：４２０（Ｍ＋）。
（２−［（２Ｓ）−アゼチジン−２−イル］−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０６５５】
８−ブロモ−２−ピペリジン−４−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物１５７）と同様の様式で、１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートに変え、２−［（２Ｓ）−アゼチジン−２−イル］−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．０３（ｂ  ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｂ  ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、２Ｈ）、５．２５（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ）、４．０８（ａｐｐ  ｑ、１Ｈ）、３．９５（ａｐｐ  ｑ、１Ｈ）、２．８１（ａｐｐ  ｑ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１３Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏ２として：３２０（Ｍ＋）。
（化合物５１０）
（８−ブロモ−２−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
（１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−（｛［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１−ベンゾフラン−３−イル］アミノ｝カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート）
【０６５６】
１，１−ジメチルエチル  ３−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）と同様の様式で、（２Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ＣｈｅｍＩｍｐｅｘから市販）をＢｏｃ−３−アゼチジンカルボン酸に変え、中間体の１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−（｛［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１−ベンゾフラン−３−イル］アミノ｝カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを合成した。この反応で得た粗物質をさらに精製することなく、次のステップに進んだ。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２３Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ５として：５０１（ＭＨ＋）。
（１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート）
【０６５７】
１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートと同様の様式で、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−（｛［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１−ベンゾフラン−３−イル］アミノ｝カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを１，１−ジメチルエチル  ４−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートに変え、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：データを収集していない。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２３Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ４として：４８２（Ｍ＋）。
（８−ブロモ−２−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０６５８】
８−ブロモ−２−ピペリジン−４−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物１５７）と同様の様式で、１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートに変え、８−ブロモ−２−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｍ、２Ｈ）、５．０３（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ）、４．９４（ｂ  ｓ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１８Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ２として：３８２（Ｍ＋）。
（化合物５２３）
（８−ブロモ−２−［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
（１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−（｛［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１−ベンゾフラン−３−イル］アミノ｝カルボニル）−５−オキソピロリジン−１−カルボキシレート）
【０６５９】
１，１−ジメチルエチル  ３−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）と同様の様式で、１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−５−オキソ−Ｌ−プロリン（ＣｈｅｍＩｍｐｅｘから市販）をＢｏｃ−３−アゼチジンカルボン酸に変え、中間体の１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−（｛［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１−ベンゾフラン−３−イル］アミノ｝カルボニル）−５−オキソピロリジン−１−カルボキシレートを合成した。この反応で得た粗物質をさらに精製することなく、次のステップに進んだ。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１９Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ６として：４６６（Ｍ＋）。
（Ｎ−［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１−ベンゾフラン−３−イル］−５−オキソ−Ｌ−プロリンアミド）
【０６６０】
８−ブロモ−２−ピペリジン−４−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物１５７）と同様の様式で、１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−（｛［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１−ベンゾフラン−３−イル］アミノ｝カルボニル）−５−オキソピロリジン−１−カルボキシレートに変え、Ｎ−［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１−ベンゾフラン−３−イル］−５−オキソ−Ｌ−プロリンアミドを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：データを収集していない。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ４として：３６６（Ｍ＋）。
（８−ブロモ−２−［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０６６１】
１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートと同様の様式で、Ｎ−［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１−ベンゾフラン−３−イル］−５−オキソ−Ｌ−プロリンアミドを１，１−ジメチルエチル  ４−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートに変え、８−ブロモ−２−［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：データを収集していない。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１４Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏ３として：３４８（Ｍ＋）。
（実施例２９）
【化４２】
2011507908.tif 000137
（化合物２８６）
（８−ブロモ−２−［（４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０６６２】
４−（トリメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オン（１６６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、参考文献：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９７８、６１４−６１７）のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液に、室温で、リチウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（１２８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間攪拌し、この溶液に８−ブロモ−２−（クロロメチル）ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン６（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を加え、反応物を室温で２時間攪拌し、濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製し、８−ブロモ−２−［（４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（６０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、２Ｈ）、４．６１（ｄ、１Ｈ）、４．４５−４．３７（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｄｄ、１Ｈ）、２．７０（ｄｄ、１Ｈ）、２．１９（ｄｄ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ４として：３７９（ＭＨ＋）。
（化合物２８７）
（８−ブロモ−２−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０６６３】
３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液に、４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をエタノール（５ｍＬ）に溶解した後、８−ブロモ−２−（クロロメチル）ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン６（１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍｌ）を加えた。混合物を５０℃で５時間加熱し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、８−ブロモ−２−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１４２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、３．４０−３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．００−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．４６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ３として：３９０（ＭＨ＋）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ３として：３７８（ＭＨ＋）。
（化合物２８８）
（８−ブロモ−２−｛［（ピロリジン−３−イルメチル）オキシ］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０６６４】
３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（５０ｍｇ、６０％油懸濁物）を加えた。室温で１０分間攪拌した後、８−ブロモ−２−（クロロメチル）ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン６（１５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液（２ｍＬ）を加え、反応物を２時間で５０℃まで加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、８−ブロモ−２−｛［（ピロリジン−３−イルメチル）オキシ］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１２８ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｄｄ、２Ｈ）、３．５８（ｄ、２Ｈ）、３．２７−３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．１６−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．０９−２．９５（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．６９（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ３として：３９０（ＭＨ＋）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ３として：３７８（ＭＨ＋）。
（実施例３０）
（化合物３４６）
（８−ブロモ−２−［（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【化４３】
2011507908.tif 000138
（３−メチルピロリジン−３−オールの調製）
【０６６５】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピロリジノン（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、メチルマグネシウムブロミド（３Ｍエーテル、６ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、さらに２時間攪拌した。この反応物に水（２ｍＬ）を加えて反応を停止させた。反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解し、室温で３時間攪拌し、黒色固体になるまで濃縮し、この物質をさらに精製することなく、８−ブロモ−２−［（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを調製するために使用した。
【０６６６】
８−ブロモ−２−（クロロメチル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン６（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の無水エタノール５ｍＬ溶液に、未精製の３−ヒドロキシピロリジン−３−カルボン酸（５００ｍｇ、過剰量、上述のように調製）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を一晩で８０℃まで加熱した。反応物を冷却し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｄｄ、２Ｈ）、２．９２（ｄｄ、１Ｈ）、２．６５（ｄ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｔ、１Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ３として：３７８（ＭＨ＋）。
（ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシピロリジンの調製）
【化４４】
2011507908.tif 000139
（ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシピロリジン）
【０６６７】
クロロギ酸ベンジル（３．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で３−ピロリン（１．４６ｇ）を滴下した。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ピロリン（２．５ｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４２−７．２８（ｍ、５Ｈ）、５．８０（ｍ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｍ、４Ｈ）。
【０６６８】
１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ピロリン（１．０２ｇ、５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＯｓＯ４（２ｍＬ、４％水）で処理した後、Ｎ−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド（５８５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）で処理した。５時間後、ＬＣ−ＭＳによって、反応が終了していることが示された。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、希Ｎａ２ＳＯ３溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥した。濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１−（ベンジルオキシカルボニル）−ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシピロリジン６３０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４０−７．２８（ｍ、５Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）。
【０６６９】
丸底フラスコに、１−（ベンジルオキシカルボニル）−ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシピロリジン（６００ｍｇ）、エタノール（３０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、湿潤状態、１００ｍｇ）を入れ、水素風船を取り付けた。反応物を室温で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって、出発物質が消失していることが示された。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をさらに精製することなく、次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）。
（化合物４０７）
（８−ブロモ−２−［（３−エチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０６７０】
化合物３４６と同様の様式で、メチルマグネシウムブロミドをエチルマグネシウムブロミドに変え、８−ブロモ−２−［（３−エチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＯＤ３）：８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、４．０６（ｄｄ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．０５−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｄ、１Ｈ）、２．０８−１．９１（ｍ  ２Ｈ）、１．７０（ｑ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１７Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ３として：３９２（ＭＨ＋）。
（実施例３１）
【化４５】
2011507908.tif 000140
【０６７１】
参考文献：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６５、２４０３−２４０７に従って、６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル２を合成した。
【０６７２】
参考文献：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８１、４６、１０２６−１０３０に従って、６−ブロモ−３−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル３を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．５５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、４．５８（ｑ、２Ｈ）、１．４５（ｔ、３Ｈ）。
（６−ブロモ−３−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド４）
【０６７３】
６−ブロモ−３−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル３（３．１３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、濃水酸化アンモニウム（１００ｍＬ）を加えた。反応物を室温で４日間攪拌した。懸濁液を濾過し、６−ブロモ−３−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（２．２ｇ、収率７８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｍ、３Ｈ）。
（３−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド５）
【０６７４】
臭化水素酸（２４ｍＬ）を−１０℃まで冷却し、これをスズ（３．２３ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を加えた。温度が５℃を超えないように、６−ブロモ−３−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（３．１ｇ、１０．８ｇ）を何回かにわけて加えた。この混合物を０℃で１時間攪拌し、室温で放置し、さらに１時間攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液に飽和量の半分の炭酸ナトリウムを加え、塩基性にした。懸濁液を数分間攪拌し、濾過し、３−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを淡黄色固体として得た（６．０ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）。
（化合物４１９）
（８−ブロモ−２−（クロロメチル）ピリド［１，２−ｅ］プリン−４（３Ｈ）−オン）
【０６７５】
３−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（１．０ｇ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液に、室温で２−クロロアセチルクロリド（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を５時間で４０℃まで加熱した。ＬＣ−ＭＳによって反応が終了したと判断した。反応物を減圧下で濃縮し、２−クロロアセチルクロリドを除去した。残ったＤＭＡ溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。４０℃で１時間攪拌すると、反応が終了していた。この反応物を冷却し、３Ｎ  ＨＣｌを加えて、ｐＨが５〜６になるまで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥した。残渣をさらに精製することなく、次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．６３（ｓ、１Ｈ）、８７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）。
（化合物４１７）
（８−ブロモ−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリド［１，２−ｅ］プリン−４（３Ｈ）−オン）
【０６７６】
８−ブロモ−２−（クロロメチル）ピリド［１，２−ｅ］プリン−４（３Ｈ）−オン（化合物４１９）（１００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の無水エタノール３ｍＬ（溶液）に、１−メチルピペラジン（３当量）を加えた。反応混合物を２時間で８０℃まで加熱し、冷却し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製し、８−ブロモ−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリド［１，２−ｅ］プリン−４（３Ｈ）−オンを固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ｍ、４Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ１７ＢｒＮ６Ｏとして：３７７（ＭＨ＋）。
（化合物４１８）
（８−ブロモ−２−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝ピリド［１，２−ｅ］プリン−４（３Ｈ）−オン）
【０６７７】
化合物４１７と同様の様式で、１−メチルピペラジンをＳ−（−）３−ヒドロキシピロリジンに変え、８−ブロモ−２−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝ピリド［１，２−ｅ］プリン−４（３Ｈ）−オンを合成した。分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１４Ｈ１４ＢｒＮ５Ｏ２として：３６４（ＭＨ＋）。
（化合物４１６）
（８−ブロモ−２−｛２−［（３−メチルブチル）オキシ］フェニル｝ピリド［１，２−ｅ］プリン−４（３Ｈ）−オン）
【０６７８】
３−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および２−（イソペンチルオキシ）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ）を、無水エタノール６ｍＬおよびＤＭＡ１０ｍＬに溶かし、この溶液を８０℃で一晩加熱した。次いで、亜硫酸ナトリウム（３００）およびＤＭＳＯ（３ｍＬ）を加え、反応物を１５０℃で２日間加熱した。冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．２０（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、１Ｈ）、４．１５（ｔ、２Ｈ）、１．８０−１．６５（ｍ、３Ｈ）、０．９０（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２０Ｈ１９ＢｒＣｌＮ４Ｏ２として：３２７（ＭＨ＋）。
（化合物４５０）
（８−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０６７９】
実施例３１と同様の様式で、８−ブロモ−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物３）を８−ブロモ−２−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンに変え、８−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、２．３１（ｍ、４Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．８２（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ３として：３５３（ＭＨ＋）。
（化合物４５６）
（８−（６−ヒドロキシヘキサ−１−イン−１−イル）−２−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０６８０】
実施例３１と同様の様式で、ヘキサ−５−イン−１−オールをプロパルギルアルコールに変え、８−（６−ヒドロキシヘキサ−１−イン−１−イル）−２−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ４として：３８２（ＭＨ＋）。
（化合物４５８）
（８−エチニル−２−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０６８１】
実施例３１と同様の様式で、トリメチルシリルアセチレンをプロパルギルアルコールに変え、８−エチニル−２−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ３として：３１０（ＭＨ＋）。
（化合物４５９）
（２−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝−８−［（トリメチルシリル）エチニル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０６８２】
実施例３１と同様の様式で、トリメチルシリルアセチレンをプロパルギルアルコールに変え、２−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝−８−［（トリメチルシリル）エチニル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｍ、１Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓｉとして：３８３（ＭＨ＋）。
【化４６】
2011507908.tif 000141
（化合物４５４）
（８−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−２−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０６８３】
８−ブロモ−２−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（１．５ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（６７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、プロパルギルアルコール（４０μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１７．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＴｆ）トルエン錯体（７１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波で１２０℃で１０分間加熱した。冷却したら、反応混合物をＰＬ−地オールＭＰ  ＳＰＥカートリッジで濾過し、ＭｅＯＨ３ｍＬで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ１．５ｍＬに再び懸濁させた。この懸濁液を０．２ミクロンシリンジフィルターで濾過し、分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％  ＮＨ４ＯＡｃ／ＡｃＯＨを含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物２３ｍｇ（２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ４として：３４０（ＭＨ＋）。
（実施例３２）
【化４７】
2011507908.tif 000142
（Ｎ−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イル）−３−クロロイソニコチンアミド）
【０６８４】
３−クロロ−４−ピリジンカルボン酸（５９４ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８ｍＬ）、ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（１１６８μＬ、７．０７ｍｍｏｌ）に溶解し、この溶液にＨＡＴＵ（１４３３ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を加えた後、３−アミノ−５−ブロモベンゾフラン−２−カルボキサミド（４００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩５０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥し、Ｎ−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イル）−３−クロロイソニコチンアミド４６０ｍｇ（７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．９３（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ９ＢｒＣｌＮ３Ｏ３として：３９６（ＭＨ＋）。
（化合物１１２）
（８−ブロモ−２−（３−クロロピリジン−４−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０６８５】
マイクロ波反応器中、Ｎ−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イル）−３−クロロイソニコチンアミド（２６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および２．６Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（６０９μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３ｍＬ）懸濁液を１５０℃で２０分間加熱した。反応混合物を水１２ｍＬで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで酸性にした。沈殿を濾過し、エタノールで洗浄し、エタノール１５ｍＬ中、５０℃で３０分間攪拌した。次いで、濾過し、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥し、８−ブロモ−２−（３−クロロピリジン−４−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１９０ｍｇ（７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．６０（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ７ＢｒＣｌＮ３Ｏ２として：３７８（ＭＨ＋）。
（化合物４６０）
（８−エチル−２−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０６８６】
実施例３２と同様の様式で、トリメチルシリルアセチレンをプロパルギルアルコールに変え、８−エチル−２−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ｃｄＣｌ３）：７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、４．４５（ｔ、１Ｈ）、４．００（ｄ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｄ、１Ｈ）、２．７７（ｍ、３Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｔ、３Ｈ）、１．２５（ｔ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ３として：３１４（ＭＨ＋）。
（化合物４９２）
（２−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０６８７】
実施例３２と同様の様式で、Ｂｏｃ−Ｌ−アラニンを２−クロロ−４（メチルスルホニル）安息香酸に変え、２−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｄ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏ２として：３０９（ＭＨ＋）。
（化合物４５７）
（８−（６−ヒドロキシヘキシル）−２−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０６８８】
実施例３２と同様の様式で、ヘキサ−５−イン−１−オールをプロパルギルアルコールに変え、８−（６−ヒドロキシヘキシル）−２−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、１Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、４Ｈ）、２．７５（ｍ、４Ｈ）、２．００（ｓ、１Ｈ）、１．６２（ｍ、３Ｈ）、１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ４として：３８６（ＭＨ＋）。
【化４８】
2011507908.tif 000143
（化合物４５５）
【０６８９】
（８−（３−ヒドロキシプロピル）−２−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
８−ブロモ−２−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（１．５ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）に溶解し、これにＣｓ２ＣＯ３（６７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、プロパルギルアルコール（４０μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１７．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＴｆ）トルエン錯体（７１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波で１２０℃で１０分間加熱した。冷却したら、反応混合物を水素化容器に移し、所定範囲のＰｄ／Ｃを加えた。反応器をｐａｒｒシェーカーに結合し、一晩攪拌した。反応混合物をＰＬ−チオールＭＰ  ＳＰＥカートリッジで濾過し、ＭｅＯＨ３ｍＬで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ１．５ｍＬに再び懸濁させた。この懸濁液を０．２ミクロンシリンジフィルターで濾過し、分取ＨＰＬＣ（逆相、０．１％  ＮＨ４ＯＡｃ／ＡｃＯＨを含有する、アセトニトリル／水）で精製した後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物１３ｍｇ（１４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、１Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、４Ｈ）、２．２０（ｓ、１Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ４として：３４４（ＭＨ＋）。
（実施例３３）
【化４９】
2011507908.tif 000144
（化合物２８４）
（２−アミノ−Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］ピリジン−４−カルボキサミド）
【０６９０】
２−アセトアミドイソニコチン酸（３６８ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（６７５μＬ、４．０８ｍｍｏｌ）を溶解し、これに２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた後、ＨＡＴＵ（７７６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水５０ｍＬで希釈した。沈殿を濾過し、減圧下で乾燥し、２−アセトアミド−Ｎ−（４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル）イソニコチンアミド１８０ｍｇ（６４％）を得た。得られた生成物をさらに精製することなく使用した。２−アセトアミド−Ｎ−（４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル）イソニコチンアミド（１８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（２００μＬ）の無水エタノール（４ｍＬ）懸濁液をマイクロ波反応器で１２０℃で２０分間加熱した。反応混合物をジイソプロピルエチルアミンで中和し、分取ＨＰＬＣ（逆相、０．０１％ギ酸を含有する、アセトニトリル／水）で精製し、２−アミノ−Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］ピリジン−４−カルボキサミド４０ｍｇ（１５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．６７（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、２Ｈ）、８．０９（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｍ、３Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．２９（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２２Ｈ１３ＢｒＣｌＮ５Ｏ３として：５１２（ＭＨ＋）。
（実施例３４）
【化５０】
2011507908.tif 000145
（化合物９３）
（８−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０６９１】
３−アミノ−５−ブロモベンゾフラン−２−カルボキサミド３（０．５０ｇ、０．１．９６ｍｍｏｌ）および３−クロロベンズアルデヒド（６０７μＬ、３．９２ｍｍｏｌ）の無水エタノール６ｍＬ溶液を混合し、室温で１０分間攪拌した。得られた懸濁液を濃塩酸（４０μＬ）で処理すると、すぐに沈殿が生成した。得られたスラリーを無水エタノール（１０ｍｌ）でさらに希釈し、得られたスラリーを８０℃で１６時間加熱した。得られた沈殿を濾別し、酢酸エチルで洗浄し（５０ｍｌ×２回）、メタノールで洗浄し（５ｍｌ×２回）、８−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン７６ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．３８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ８ＢｒＣｌＮ２Ｏ２として：３７７（ＭＨ＋）。
（化合物９４）
（８−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０６９２】
実施例３４と同様の様式で、４−クロロベンズアルデヒドを３−クロロベンズアルデヒドに変え、８−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．２７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ８ＢｒＣｌＮ２Ｏ２として：３７７（ＭＨ＋）。
（化合物９５）
（８−ブロモ−２−（４−ブロモフェニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０６９３】
実施例３４と同様の様式で、４−ブロモベンズアルデヒドを３−クロロベンズアルデヒドに変え、８−ブロモ−２−（４−ブロモフェニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．２７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ８Ｂｒ２Ｎ２Ｏ２として：４２１（ＭＨ＋）。
（実施例３５）
（化合物９６）
（１０−（２−クロロフェニル）ナフト［１’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８（９Ｈ）−オン）
【化５１】
2011507908.tif 000146
（２−ヒドロキシ−１−ナフトニトリル）
【０６９４】
２−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾニトリル（実施例１０）と同様の様式で、２−ヒドロキシナフタレン−１−カルボキサアルデヒドを２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒドに変え、２−ヒドロキシ−１−ナフトニトリルを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．４０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）ｍ  ７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１１Ｈ７ＮＯとして：１７０（ＭＨ＋）。
（２−（１−シアノナフタレン−２−イルオキシ）アセトアミド）
【０６９５】
２−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）アセトアミド２と同様の様式で、２−ヒドロキシ−１−ナフトニトリルを５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリル１に変え、２−（１−シアノナフタレン−２−イルオキシ）アセトアミドを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｔ、１Ｈ）、７．５８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、１Ｈ）、７．４８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１３Ｈ１０Ｎ２Ｏ２として：２２７（ＭＨ＋）。
（１−アミノナフト［２，１−ｂ］フラン−２−カルボキサミド）
【０６９６】
３−アミノ−５−ブロモベンゾフラン−２−カルボキサミド３と同様の様式で、２−（１−シアノナフタレン−２−イルオキシ）アセトアミドを２−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）アセトアミド２に変え、１−アミノナフト［２，１−ｂ］フラン−２−カルボキサミドを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．６４（ｄ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、  ７．６７（ｄｄ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１３Ｈ１０Ｎ２Ｏ２として：２２７（ＭＨ＋）。
（化合物９６）
（１０−（２−クロロフェニル）ナフト［１’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８（９Ｈ）−オン）
【０６９７】
８−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例３５）と同様の様式で、１−アミノナフト［２，１−ｂ］フラン−２−カルボキサミドを３−アミノ−５−ブロモベンゾフラン−２−カルボキサミド３に変え、２−クロロベンズアルデヒドを４−ブロモベンズアルデヒドに変え、１０−（２−クロロフェニル）ナフト［１’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８（９Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．７２（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２０Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ２として：３４８（ＭＨ＋）。
（実施例３６）
（化合物１５７）
（８−ブロモ−２−ピペリジン−４−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【化５２】
2011507908.tif 000147
（１，１−ジメチルエチル  ４−（クロロカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート）
【０６９８】
Ｎ−Ｂｏｃ−イソニペコチン酸（３ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｉｎｃ，から市販）の無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を攪拌し、ナトリウムメトキシド（０．７０６ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた懸濁液を室温で１時間攪拌し、減圧下で濃縮し、得られた固体を無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）に懸濁させた。この懸濁液を攪拌し、無水ＤＭＦ３滴を加え、次いで、塩化オキサリル（１３．０８ｍｍｏｌ、１．６６ｇ、１．０ｕＬ）を滴下した。加え終わったら、反応混合物を２時間攪拌し、減圧下で濃縮し、得られた１，１−ジメチルエチル  ４−（クロロカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの残渣を無水ジクロロメタン（４０ｍｌ）で希釈し、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。
（１，１−ジメチルエチル  ４−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート）
【０６９９】
上述のように作成した１，１−ジメチルエチル  ４−（クロロカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３．０８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液を、温度を０〜５℃に維持しつつ、３−アミノ−５−ブロモベンゾフラン−２−カルボキサミド３（１１．７７ｍｍｏｌ、２．９９ｇ）および無水ピリジン（３９．２４ｍｍｏｌ、０．９７８ｇ、２．１２ｍｌ）の無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を分液漏斗に移し、１Ｍ塩酸（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。このジクロロメタン溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、未精製の１，１−ジメチルエチル  ４−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート３．４５ｇを白色固体として得て、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．２２（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、８．１８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｄ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２０Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ５として：４６７（ＭＨ＋）。
（１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート）
【０７００】
未精製の１，１−ジメチルエチル  ４−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７．３３ｍｍｏｌ、３．４２ｇ）およびエタノール（１００ｍｌ）を含む溶液を攪拌し、これに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３当量、２２．５ｍｌ）を加えた。得られた溶液を攪拌し、３時間で７５℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷で冷却した１Ｍ塩酸（ｐＨ＜３）をゆっくりと加えて酸性にすると、白色沈殿が精製した。スラリーを３０分間攪拌した。沈殿を濾別し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、酢酸エチルで洗浄し（２５ｍｌ×２回）、減圧下で乾燥し、１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート２．７８ｇを得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．８９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｄ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２０Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ４として：４４８（ＭＨ＋）。
（化合物１５７）
（８−ブロモ−２−ピペリジン−４−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０７０１】
未精製の１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．７７ｍｍｏｌ、２．１４）をメタノール（８０ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）に懸濁させた。この懸濁液を攪拌し、４Ｍ  塩酸  １，４−ジオキサン溶液（２３．８５ｍｍｏｌ、６ｍｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販）を２分かけて加えた。この固体を溶液に溶解した。反応混合物を攪拌し、７５℃で加熱し、Ｂｏｃ脱保護の進行をＬＣ−ＭＳで監視した。３時間後、反応が終了し、白色沈殿がみられた。反応混合物を室温まで冷却し、固体を濾別し、酢酸エチル（２０ｍｌ）、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥し、８−ブロモ−２−ピペリジン−４−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１．４６ｇを２塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．００（ｂｒｏａｄ  ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ２として：３４９（ＭＨ＋）。
（化合物１５８）
（８−ブロモ−２−ピペリジン−３−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０７０２】
実施例３６と同様の様式で、ニペコチン酸（Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｉｎｃ，から市販）をイソニペコチン酸に変え、環化し、Ｂｏｃ基を除去し、８−ブロモ−２−ピペリジン−３−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。
（１，１−ジメチルエチル  ３−（クロロカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート）
【０７０３】
１，１−ジメチルエチル  ４−（クロロカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレートと同様の様式で、ニペコチン酸（Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｉｎｃ，から市販）をイソニペコチン酸に変え、１，１−ジメチルエチル  ３−（クロロカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを合成した。この物質をさらに精製することなく、直接使用した。
（１，１−ジメチルエチル  ３−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート）
【０７０４】
１，１−ジメチルエチル  ４−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートと同様の様式で、１，１−ジメチルエチル  ３−（クロロカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを１，１−ジメチルエチル  ４−（クロロカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレートに変え、１，１−ジメチルエチル  ３−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．２２（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、８．１８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２０Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ５として：４６７（ＭＨ＋）。
（１，１−ジメチルエチル  ３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート）
【０７０５】
１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートと同様の様式で、１，１−ジメチルエチル  ３−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートを１，１−ジメチルエチル  ４−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートに変え、１，１−ジメチルエチル  ３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．９０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、２Ｈ）、４０．０６（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２０Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ４として：４４８（ＭＨ＋）。
（８−ブロモ−２−ピペリジン−３−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０７０６】
８−ブロモ−２−ピペリジン−４−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例３６）と同様の様式で、１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ  ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを１，１−ジメチルエチル  ３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートに変え、８−ブロモ−２−ピペリジン−３−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．１８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、３Ｈ）、２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ２として：３４９（ＭＨ＋）。
（化合物２１７）
（Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−２−ピペリジン−４−イルアセトアミド）
【０７０７】
（化合物１９８）と同様の様式で、２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを３−アミノ−５−ブロモベンゾフラン−２−カルボキサミドに変え、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）酢酸をｂｏｃ−３−アゼチジンカルボン酸に変え、Ｎ−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−２−ピペリジン−４−イルアセトアミドを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．３６（ｓ、１Ｈ）、１０．６２（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、２Ｈ）、３．２５（ｄ、２Ｈ）、２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｄ、２Ｈ）、２．０８（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、１．８３（ｄ、２Ｈ）、１．４４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２３Ｈ２０ＢｒＣｌＮ４Ｏ３として：５１７（ＭＨ＋）。
（化合物３８４）
（８−ブロモ−２−［フェニル（ピペラジン−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０７０８】
実施例３６と同様の様式で、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−フェニル酢酸をＮ−ｂｏｃ−イソニペコチン酸に変え、８−ブロモ−２−［フェニル（ピペラジン−１−イル）メチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２２（ｓ、２Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｓ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２１Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ２として：４４０（ＭＨ＋）。
（実施例３６Ｂ）
（化合物１８４）
（８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−３−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【化５３】
2011507908.tif 000148
【０７０９】
８−ブロモ−２−ピペリジン−３−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン二塩酸塩（化合物１５８）（１当量、０．２０５ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）に加え、固体が完全に溶解するように攪拌した。反応混合物を攪拌し、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１０当量、４．８６７ｍｍｏｌ、０．１６８ｇ、０．４ｍｌ）および氷酢酸（２０ｕｌ）で処理した。反応混合物を室温で５分間攪拌した。反応混合物を攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０当量、４．８６ｍｍｏｌ、１．１８８ｇ、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）で処理し、氷酢酸（２０ｕｌ）でさらに処理した。次いで、反応混合物を室温で３０分間攪拌し、ＬＣ−ＭＳによって反応が終了していることが示された。この溶液をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｉｌｌｅｘ−ＧＮ  ０．２０ｕＭ  Ｎｙｌｏｎシリンジフィルターで濾過し、得られた溶液を分取逆相ＨＰＬＣ（逆相、０．０１％酢酸アンモニウムを含有する、アセトニトリル／水）で処理した。所望のピーク（正しい分子量のもの）を含有するフラクションを得て、これを混合し、減圧下で蒸発させ、８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−３−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（酢酸塩）０．０７３ｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．１４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）、（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、４Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ２として：３６３（ＭＨ＋）。
（化合物１８５）
（８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０７１０】
８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−３−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンと同様の様式で、８−ブロモ−２−ピペリジン−４−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン二塩酸塩を８−ブロモ−２−ピペリジン−３−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン二塩酸塩（化合物１８４）に変え、８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．００（ｂｒｏａｄ  ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ２として：３６３（ＭＨ＋）。
（実施例３７）
（化合物１９８）
（２−アゼチジン−３−イル−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
塩化シアヌルを用いてアミドを生成する参考文献：Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．、（１９９９）、３、１２
【化５４】
2011507908.tif 000149
（１，１−ジメチルエチル  ３−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート）
【０７１１】
Ｂｏｃ−３−アゼチジンカルボン酸（２．５０ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ、１当量、ＣＮＨ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．，から市販）の無水ＤＭＡ（７５ｍｌ）溶液に、塩化シアヌル（Ｂｏｃ−３−アゼチジンカルボン酸を基準として０．３３当量、４．１４ｍｍｏｌｅｓ、０．７６３ｇ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販）を一度に加えた。この混合物を５分間攪拌して溶解した後、Ｎ−メチルモルホリン（１．０２当量、１２．６７ｍｍｏｌ、１．２８ｇ、１．３９ｍＬ）をすばやく加えた。次いで、反応混合物を室温で攪拌した。Ｎ−メチルモルホリンを加えてから５分後、固体が生成した。次いで、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を攪拌し、３−アミノ−５−ブロモベンゾフラン−２−カルボキサミド３（１．０５当量、１３．０４５ｍｍｏｌ、２．９４ｇ）を一度に加え、反応混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を１０００ｍｌの分液漏斗に移し、酢酸エチル（４００ｍｌ）および１Ｍ塩酸（４００ｍｌ）で希釈し、攪拌し、酢酸エチル層を集めた。水層を酢酸エチルでさらに洗浄した（２５０ｍｌ×３回）。酢酸エチル溶液を合わせ、０．５Ｍ水酸化ナトリウム（４００ｍｌ）、水（４００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム溶液（４００ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、１，１−ジメチルエチル  ３−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレートを主生成物として得て、さらに生成することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１８Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ５として：４３９（ＭＨ＋）。
（１，１−ジメチルエチル  ３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート）
【０７１２】
１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートと同様の様式で、１，１−ジメチルエチル  ３−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレートを１，１−ジメチルエチル  ４−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートに変え、１，１−ジメチルエチル  ３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートを合成した。１Ｈ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．９６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ４として：３３９（ＭＨ＋）。
（化合物１９８）
（２−アゼチジン−３−イル−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０７１３】
８−ブロモ−２−ピペリジン−４−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物１５７）と同様の様式で、１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを１，１−ジメチルエチル  ３−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートに変え、２−アゼチジン−３−イル−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．０７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１３Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏ２として：３２１（ＭＨ＋）。
（化合物２２１）
（８−ブロモ−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０７１４】
８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−３−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンと同様の様式で、２−アゼチジン−３−イル−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物１９８）二塩酸塩を８−ブロモ−２−ピペリジン−３−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン二塩酸塩（化合物１８４）に変え、８−ブロモ−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．００（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、２Ｈ）、５．５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ２として：３３５（ＭＨ＋）。
（化合物２２２）
（１，１−ジメチルエチル  ［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）シクロヘキシル］カルバメート）
（１，１−ジメチルエチル  ４−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）シクロヘキシルカルバメート）
【０７１５】
１，１−ジメチルエチル  ３−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレートと同様の様式で、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロ−ヘキサンカルボン酸（ＣＮＨ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．から市販）をＢｏｃ−３−アゼチジンカルボン酸に変え、中間体の１，１−ジメチルエチル  ４−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）シクロヘキシルカルバメートを合成した。この反応で得た粗物質をさらに精製することなく、次のステップに進んだ。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２１Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ５として：４８１（ＭＨ＋）。
（１，１−ジメチルエチル  ［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）シクロヘキシル］カルバメート（化合物２２２））
【０７１６】
１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートと同様の様式で、１，１−ジメチルエチル  ４−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）シクロヘキシルカルバメートを１，１−ジメチルエチル  ４−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートに変え、１，１−ジメチルエチル  ［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）シクロヘキシル］カルバメートを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．９６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ），２．０１、（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２１Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ４として：４６３（ＭＨ＋）。
（化合物２２３）
（２−（４−アミノシクロヘキシル）−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０７１７】
８−ブロモ−２−ピペリジン−４−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物１５７）と同様の様式で、１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを１，１−ジメチルエチル  ［４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）シクロヘキシル］カルバメート（化合物２２２）に変え、２−（４−アミノシクロヘキシル）−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．９２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、２Ｈ）、４．３１（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ２として：３６２（ＭＨ＋）。
（化合物２７３）
（８−ブロモ−２−（１−メチルピロリジン−２−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０７１８】
８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−３−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンと同様の様式で、２−（４−アミノシクロヘキシル）−８−ブロモ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物１７７）を８−ブロモ−２−ピペリジン−３−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン二塩酸塩（化合物１３８）に変え、８−ブロモ−２−（１−メチルピロリジン−２−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．０２（ｂｒｏａｄ  ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、  ２．３１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１５Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ２として：３４９（ＭＨ＋）。
（化合物２９７）
（１，１−ジメチルエチル  ２−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキシレート）
（１，１−ジメチルエチル  ２−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）モルホリン−４−カルボキシレート）
【０７１９】
１，１−ジメチルエチル  ３−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレートと同様の様式で、４−Ｂｏｃモルホリン−２−カルボン酸（ＰｈａｒｍａＣｏｒｅから市販）をＢｏｃ−３−アゼチジンカルボン酸に変え、中間体の１，１−ジメチルエチル  ２−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）モルホリン−４−カルボキシレートを合成した。この反応で得た粗物質をさらに精製することなく、次のステップに進んだ。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１９Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ６として：４５１（ＭＨ＋）。
（１，１−ジメチルエチル  ２−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキシレート）
【０７２０】
１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートと同様の様式で、１，１−ジメチルエチル  ２−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）モルホリン−４−カルボキシレートを１，１−ジメチルエチル  ４−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートに変え、１，１−ジメチルエチル  ２−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキシレート（化合物２９７）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．９４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、２Ｈ）、４．４７（ｄｄ、１Ｈ）、４．１１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、１Ｈ）、３．５７（ｔｄ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１９Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ５として：４５１（ＭＨ＋）。
（化合物２９８）
（８−ブロモ−２−モルホリン−２−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０７２１】
８−ブロモ−２−ピペリジン−４−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物１５７）と同様の様式で、１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを１，１−ジメチルエチル  ２−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキシレート（化合物２９７）に変え、８−ブロモ−２−モルホリン−２−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．２０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、４．９３（ｄｄ、１Ｈ）、４．０８（ｄｄ、１Ｈ）、３．８５（ｔ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄ、１Ｈ）、３．４７（ｍ  １Ｈ）、２．２７（ｄ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１９Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ５として：３５１（ＭＨ＋）。
（化合物２９９）
（８−ブロモ−２−［３−（ピペリジン−４−イルオキシ）イソオキサゾール−５−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
（１，１−ジメチルエチル  ４−（５−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）イソオキサゾール−３−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート）
【０７２２】
１，１−ジメチルエチル  ３−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレートと同様の様式で、３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）イソオキサゾール−５−カルボン酸（文献ＷＯ２００２０５１８４９の手順で調製）をＢｏｃ−３−アゼチジンカルボン酸に変え、１，１−ジメチルエチル  ４−（５−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）イソオキサゾール−３−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを合成した。この反応で得た粗物質をさらに精製することなく、次のステップに進んだ。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２３Ｈ２５ＢｒＮ４Ｏ７として：５５５（ＭＨ＋）。
（１，１−ジメチルエチル  ４−（５−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−３−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート）
【０７２３】
１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートと同様の様式で、１，１−ジメチルエチル  ４−（５−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）イソオキサゾール−３−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを１，１−ジメチルエチル  ４−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートに変え、１，１−ジメチルエチル  ４−（５−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−３−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを合成した。この反応で得た粗物質をさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２３Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏとして：５３２（ＭＨ＋）。
（８−ブロモ−２−［３−（ピペリジン−４−イルオキシ）イソオキサゾール−５−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物２９９））
【０７２４】
８−ブロモ−２−ピペリジン−４−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物１５７）と同様の様式で、１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを１，１−ジメチルエチル  ４−（５−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−３−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートに変え、８−ブロモ−２−［３−（ピペリジン−４−イルオキシ）イソオキサゾール−５−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを塩酸塩として合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．６９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．２６（ｓ  １Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１８Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ４として：４３２（ＭＨ＋）。
（化合物５０６）
（（Ｓ）−１，１，−ジメチルエチル−２−（２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート）
【０７２５】
１，１−ジメチルエチル  ３−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）と同様の様式で、５−ブロモ−３−アミノベンゾフラン−２−カルボキサミドおよびＢｏｃ−３−アゼチジンカルボン酸の代わりに、それぞれ３−アミノベンゾフラン−２−カルボキサミド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販）およびＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（ＣｈｅｍＩｍｐｅｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃ．，から市販）を用い、中間体の（Ｓ）−１，１，−ジメチルエチル−２−（２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートを合成した。この反応で得た粗物質をさらに精製することなく、次のステップに進んだ。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ５として：３７４（ＭＨ＋）。
（１，１−ジメチルエチル−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０７２６】
１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートと同様の様式で、（Ｓ）−１，１，−ジメチルエチル−２−（２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートを１，１−ジメチルエチル  ４−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートに変え、１，１−ジメチルエチル−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。この反応で得た粗物質を風乾し、さらに生成することなく次のステップに進んだ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．９９（ｂｒ  ｓ  １Ｈ）、８．０１（ｔ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｔ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、１Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．１０（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ４として：３５６（ＭＨ＋）。
（２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０７２７】
１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートと同様の様式で、（Ｓ）−１，１，−ジメチルエチル−２−（２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートを１，１−ジメチルエチル  ４−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートに変え、２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。この反応で得た粗物質を風乾し、さらに生成することなく次のステップに進んだ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．３０（ｂｒ  ｓ  １Ｈ）、８．０３（ｔ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｔ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、１Ｈ）、４．７９３（ｔ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｂｒ  ｓ  ２Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３Ｏ２として：２５６（ＭＨ＋）。
（化合物５０７）
（Ｎ−［２−（アミノカルボニル）−５−クロロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩）
【０７２８】
Ｌ−プロリン（５．０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に懸濁させ、−１０℃の氷浴で冷却した。五塩化リン（８．１４ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。冷却浴中、反応混合物を６０分間攪拌した。別の反応フラスコに、市販の３−アミノ−５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（２．２８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）を入れ、懸濁液を氷浴で冷却した。３−アミノ−５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの冷たい懸濁液に、プロリン酸塩化物の溶液を５分かけて滴下した。反応混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を用いて沈殿を濾別し、反応フラスコから固体を移した。固体をジクロロメタンで洗浄し（２０ｍＬ×３回）、減圧下で乾燥し、Ｎ−［２−（アミノカルボニル）−５−クロロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩４．０５ｇを得た。この物質をさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．００（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ３として：３０８（ＭＨ＋）。
（８−クロロ−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩）
【０７２９】
Ｎ−［２−（アミノカルボニル）−５−クロロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩一水和物（４．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に懸濁させ、水酸化ナトリウム（３０ｍＬ、２．０Ｍ、６０ｍｍｏｌ）を一度に加え、すべての物質を溶解させた。反応混合物を４５℃で４時間攪拌し、室温まで冷却した。反応フラスコを氷浴（０℃）で冷却し、塩酸（６．０Ｍ）を滴下し、ｐＨを２まで下げた。反応混合物を氷浴からはずし、４℃の冷蔵庫に１６時間放置した。沈殿を濾過によって単離し、冷水で洗浄し（１０ｍＬ×２回）、３時間風乾した。次いで、固体を酢酸エチルで洗浄し（１０ｍＬ×３回）、減圧下で乾燥し、８−クロロ−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩１．９７ｇ（収率５９％、純度＞９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．５０（ｂｒ  ｓ  １Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、１Ｈ）、４．７９３（ｔ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｂｒ  ｓ  ２Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ２として：２９０（ＭＨ＋）。
（化合物５１５）
（１，１，−ジメチルエチル−５−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−（２Ｓ）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート）
【０７３０】
１，１−ジメチルエチル  ３−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）と同様の様式で、Ｂｏｃ−３−アゼチジンカルボン酸の代わりに３−アミノ−５−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミドおよび（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−５，５−ジメチルピロリジン−２−カルボン酸（ＣｈｅｍＩｍｐｅｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃ．，から市販）を用い、中間体の１，１，−ジメチルエチル−５−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−（２Ｓ）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレートを合成した。この反応で得た粗物質をさらに精製することなく、次のステップに進んだ。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２１Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ５として：４８１（ＭＨ＋）。
（１，１，−ジメチルエチル−５−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（２Ｓ）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート）
【０７３１】
１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートと同様の様式で、１，１，−ジメチルエチル−５−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−（２Ｓ）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレートを１，１−ジメチルエチル  ４−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートに変え、１，１，−ジメチルエチル−５−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（２Ｓ）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレートを合成した。この反応で得た粗物質を風乾し、さらに精製することなく次のステップに進んだ。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２１Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ４として：４６４（ＭＨ＋）。
（８−ブロモ−２−［（２Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）
【０７３２】
８−ブロモ−２−ピペリジン−４−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物１５７）と同様の様式で、１，１−ジメチルエチル  ４−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを１，１，−ジメチルエチル−５−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（２Ｓ）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレートに変え、８−ブロモ−２−［（２Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１１（ｄｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、２Ｈ）、４．４１（ｑ、１Ｈ）、３．４０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｔ、１．６９）、１．２８（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ２として：３６４（ＭＨ＋）。
（化合物４７０）
（１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−（｛［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１−ベンゾフラン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレート）
【０７３３】
実施例３７の１，１−ジメチルエチル  ３−（５−ブロモ−２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレートと同様の様式で、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリンをＢｏｃ−３−アゼチジンカルボン酸に変え、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−（｛［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１−ベンゾフラン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレートを合成した。この反応で得た粗物質をさらに精製することなく、次のステップに進んだ。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１９Ｈ２２ＢｒＮ