(57)【要約】  本発明は、ＭＥＫ阻害剤及びｍＴＯＲ選択的阻害剤を含んでなる、本明細書に定義されるような組合せ製品に、そして患者における抗癌効果の産生（それ故に、患者における癌の治療に有用である）のための方法に関する。より具体的には、本発明は、ＭＥＫ阻害剤及びｍＴＯＲ選択的阻害剤を含んでなる、本明細書に定義されるような組合せ製品；ＭＥＫ阻害剤及びｍＴＯＲ選択的阻害剤を含んでなるパーツのキットを含んでなる、本明細書に定義されるような組合せ製品；本明細書に定義されるような組合せ製品の、癌の治療における使用；本明細書に定義されるような組合せ製品を患者へ投与することを含んでなる、癌を治療する方法に関する。本明細書に定義されるような組合せ製品と本発明の方法は、ＭＥＫ及び／又はｍＴＯＲの活性に関連した他の疾患の治療にも有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＭＥＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩、及び
ｍＴＯＲ選択的阻害剤又はその医薬的に許容される塩を
医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と一緒に含んでなる組合せ製品。
【請求項２】
以下の成分：
医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と一緒のＭＥＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩；及び
医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と一緒のｍＴＯＲ選択的阻害剤又はその医薬的に許容される塩を含んでなるパーツのキットを含み、
ここで上記成分は、連続、分離、及び／又は同時投与に適している形態で提供され、そして上記成分を連続的、分離的、及び／又は同時的に投与するための説明書をさらに含んでなる、組合せ製品。
【請求項３】
ＭＥＫ阻害剤がＡＺＤ６２４４又はその医薬的に許容される塩である、請求項１又は２に記載の組合せ製品。
【請求項４】
ＭＥＫ阻害剤がＡＺＤ６２４４硫酸水素塩である、請求項１又は２に記載の組合せ製品。
【請求項５】
ＭＥＫ阻害剤が２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド又はその医薬的に許容される塩である、請求項１又は２に記載の組合せ製品。
【請求項６】
ＭＥＫ阻害剤が４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド又はその医薬的に許容される塩である、請求項１又は２に記載の組合せ製品。
【請求項７】
ｍＴＯＲ選択的阻害剤がＴＯＲＣ２を阻害する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組合せ製品。
【請求項８】
ｍＴＯＲ選択的阻害剤がＴＯＲＣ１及びＴＯＲＣ２を阻害する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組合せ製品。
【請求項９】
ｍＴＯＲ選択的阻害剤が：
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アニリン；
６−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
８−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタンスルホンアミド；
３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アニリン；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−エトキシベンズアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
Ｎ−［［４−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］メタンスルホンアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
６−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド；
６−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；及び
［２−メトキシ−５−［２−（３−メチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノールのいずれか１つより選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組合せ製品。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の組合せ製品の、癌の治療に使用の医薬品の製造における使用。
【請求項１１】
癌が、肺癌、メラノーマ、結直腸癌、肝細胞癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、甲状腺癌、膵臓癌、肝癌、急性骨髄性白血病、又は多発性骨髄腫より選択される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の組合せ製品の、癌を有するか又は有することが疑われる患者への投与を含む、癌を治療する方法。
【請求項１３】
癌が、肺癌、メラノーマ、結直腸癌、肝細胞癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、甲状腺癌、膵臓癌、肝癌、急性骨髄性白血病、又は多発性骨髄腫より選択される、請求項１２に記載の癌を治療する方法。
【請求項１４】
癌の治療に使用のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組合せ製品。
【請求項１５】
癌が、肺癌、メラノーマ、結直腸癌、肝細胞癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、甲状腺癌、膵臓癌、肝癌、急性骨髄性白血病、又は多発性骨髄腫より選択される、癌の治療に使用のための、請求項１４に記載の組合せ製品。
【請求項１６】
ＭＥＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩とｍＴＯＲ選択的阻害剤又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を含んでなる組合せ製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＭＥＫ阻害剤及びｍＴＯＲ選択的阻害剤を含んでなる、本明細書に定義されるような組合せ製品に、そして患者における抗癌効果の産生（それ故に、患者における癌の治療に有用である）のための方法に関する。より具体的には、本発明は、ＭＥＫ阻害剤及びｍＴＯＲ選択的阻害剤を含んでなる、本明細書に定義されるような組合せ製品；ＭＥＫ阻害剤及びｍＴＯＲ選択的阻害剤を含んでなるパーツのキットを含んでなる、本明細書に定義されるような組合せ製品；本明細書に定義されるような組合せ製品の、癌の治療における使用；本明細書に定義されるような組合せ製品を患者へ投与することを含んでなる、癌を治療する方法に関する。本明細書に定義されるような組合せ製品と本発明の方法は、ＭＥＫ及び／又はｍＴＯＲの活性に関連した他の疾患の治療にも有用である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
Ｒａｓ、Ｒａｆ、ＭＡＰプロテインキナーゼ／細胞外シグナル調節キナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）経路は、細胞の増殖、分化、生存、不死化、浸潤、及び血管新生が含まれる、細胞の状況（context）に依存した、多様な細胞機能の調節に中心的な役割を担う（Peyssonnaux and Eychene, Biology of the Cell, 2001, 93, 3-62 に概説されている）。実際、ｒａｓ依存性ｒａｆ−ＭＥＫ−ＭＡＰＫカスケードは、細胞表面からの分裂誘発性及び侵襲性の両方のシグナルを核へ伝えて遺伝子発現と細胞運命に変化をもたらすことの原因となる主要なシグナル伝達経路の１つである。
【０００３】
Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は、不死化、増殖因子非依存性の増殖、増殖阻害性シグナルへの非感受性、浸潤及び転移する能力、血管新生の刺激、及びアポトーシスの阻害を誘導することによって、腫瘍形成性の表現型へ貢献すると報告されてきた（Kolch et al., Exp.Rev. Mol. Med., 2002, 25 April に概説されている）。事実、すべてのヒト腫瘍のほぼ３０％でＥＲＫリン酸化が高まっている（Hoshino et al., Oncogene, 1999, 18, 813-822）。このことは、ＲＡＳ及びＢＲＡＦ遺伝子が含まれる、この経路の主要メンバーの過剰発現及び／又は突然変異の結果であり得る。
【０００４】
ｍＴＯＲ（ラパマイシンの哺乳動物での標的）は、主要な細胞周期及び増殖制御の調節因子である。ｍＴＯＲは、ほぼ２８９ｋＤのサイズである、哺乳動物のセリン／スレオニンキナーゼであり、Ｃ末端の触媒ドメインに加えて、ＦＫＢＰ１２／ラパマイシン複合体結合ドメイン（ＦＲＢ）を含有する。ＦＫ−５０６−結合タンパク質ＦＫＢＰ１２及びＳＥＰ（シロリムスエフェクタータンパク質）とｍＴＯＲの相互作用のために、ｍＴＯＲは、あるいは、ＦＲＡＰ（ＦＫＢＰ１２及びラパマイシン関連タンパク質）、ＲＡＦＴ１（ラパマイシン及びＦＫＢＰ１２標的１）、ＲＡＰＴ１（ラパマイシン標的１）とも呼ばれる。ｍＴＯＲタンパク質は、ＰＩ３−キナーゼや他のファミリーメンバー、例えば、ＤＮＡ−ＰＫｃｓ（ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ）、ＡＴＭ（毛細管拡張性運動失調、突然変異型）とのＣ末端相同性（触媒ドメイン）により、ＰＩ３キナーゼ様タンパク質キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリーのメンバーとなっている。ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴシグナル伝達経路の増殖因子又はマイトジェン活性化は、最終的にはｍＴＯＲをもたらす（Brown, et al., Nature, 369, 756-758 (1994); Chiu, et al., Proc Natl Acad Sci, 91, 12574-12578 (1994); Sabatini, et al., Cell, 78, 35-43, (1994); Sabers, et al., J Biol Chem, 270, 825-822 (1995)）。
【０００５】
ｍＴＯＲは、細胞成長の主要な調節因子であり、翻訳、転写、ｍＲＮＡ代謝回転、タンパク安定性、アクチン細胞骨格再構成、及び自食作用が含まれる、広範囲の細胞機能を調節することが示されてきた（Jacinto and Hall, Nature Reviews Molecular and Cell Biology, 2005, 4, 117-126）。Ｓ６−キナーゼ（Ｓ６Ｋ１）のｍＴＯＲ依存性リン酸化は、細胞周期の進行に関与するリボソームタンパク質の翻訳を可能にする（Burnett,  et al., Proc Natl Acad Sci, 95, 1432-1437 (1998); Terada, et al., Proc Natl Acad Sci, 91,11477-11481 (1994); Jeffries, et al., EMBO J, 16 ,3693-3704 (1997)）。キャップ依存性翻訳は、真核生物翻訳開始因子４Ｅ（ｅＩＦ４Ｅ）−結合タンパク質１（４Ｅ−ＢＰ１（ＰＨＡＳ−１））のリン酸化によって調節されている。この修飾は、ＰＨＡＳ−１がｅＩＦ４Ｅへ結合することを妨げて、それにより活性のｅＩＦ４Ｆ翻訳複合体の形成を可能にする（Bjornsti and Houghton, Nat Rev Cancer, 4, 335-348 (2004); Gingras, et al., Genes Dev, 13, 1422-1437 (1999); Gingras, et al., Genes Dev, 15, 807-826 (2001)）。これらのシグナル伝達エレメントの活性化は、インスリン、他の増殖因子、及び栄養素に依存していて、好ましい環境条件下でのみ細胞周期の進行を制御する、ｍＴＯＲのゲートキーパーの役割を示唆する。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナル伝達カスケードは、ｍＴＯＲの上流に存在して、これは、ある種の癌では脱調節されていることが示されて、例えばＰＴＥＮ欠損細胞では、増殖因子非依存性の活性化をもたらす。ｍＴＯＲは、この経路の制御の軸に存在して、このキナーゼの阻害剤（例、シロリムス（ラパマイシン又はＲａｐａｍｕｎｅＴＭ）とエベロリムス（ＲＡＤ００１又はＣｅｒｔｉｃａｎＴＭ））は、免疫抑制と薬物溶出ステントのためにすでに承認されていて（Neuhaus, et al., Liver Transplantation, 7, 473-484 (2001); Woods and Marks, Ann Rev Med, 55, 169-178 (2004) に概説されている）、今や癌治療の新規薬剤として特別な関心を受けている。
【０００６】
ｍＴＯＲを細胞周期調節（Ｇ１からＳ相へ）と結び付ける証拠と、ｍＴＯＲの阻害がこれらの調節イベントの阻害をもたらすことに加えて、ｍＴＯＲ活性のダウンレギュレーションが細胞成長阻害をもたらすことが示されてきた（参考文献：Burnett et al; Huang and Houghton, Curr Opin Pharmacol, 3, 371-377 (2003); Sawyers, Cancer Cell, 4, 343-348 (2003) に概説されている）。ｍＴＯＲの既知の阻害剤、ラパマイシンは、平滑筋のようなある範囲の組織型に由来する細胞、Ｔ細胞、並びに、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、及び髄芽細胞腫、小細胞肺癌、骨肉腫、膵臓癌、乳癌、及び前立腺癌が含まれる多様な範囲の腫瘍型に由来する細胞の増殖又は成長を強力に阻害する（Huang and Horton）。ラパマイシンは、免疫抑制薬として承認されて臨床使用されていて、その臓器拒絶の予防は、成功していて、従来の治療法より副作用が少ない（Huang and Houghton, Curr Opin in Invest Drugs, 3, 295-304 (2002); Brunn, et al., EMBO J, 15, 5256-5267 (1996)）。ラパマイシンとその類似体（ＲＡＤ００１，ＣＣＩ−７７９）によるｍＴＯＲの阻害は、ＦＫ５０６結合タンパク質、ＦＫＢＰ１２とその薬物の事前の相互作用によってもたらされる。引き続き、ＦＫＢＰ１２／ラパマイシンの複合体がｍＴＯＲのＦＲＢドメインへ結合して、ｍＴＯＲから下流のシグナル伝達を阻害する。
【０００７】
さらに、内皮細胞増殖もｍＴＯＲシグナル伝達に依存している可能性があるという証拠がある。内皮細胞増殖は、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲシグナル伝達経路の血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）活性化により刺激される（Dancey, Expert Opinion on Investigational Drugs, 2005, 14, 313-328）。さらに、ｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達は、低酸素症誘導因子−１α（ＨＩＦ−１α）の発現に対する効果を介してＶＥＧＦ合成を一部制御すると考えられている（Hudson et al., Molecular and Cellular Biology, 2002, 22, 7004-7014）。故に、腫瘍の血管新生は、腫瘍と支質細胞による低酸素症誘導性のＶＥＧＦ合成によるものと、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲシグナル伝達を介した内皮の増殖及び生存のＶＥＧＦ刺激による、２つのやり方でｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達に依存する可能性がある。
【０００８】
上記の知見は、ｍＴＯＲキナーゼの薬理学的阻害剤が、癌腫及び肉腫のような固形腫瘍と白血病及びリンパ様悪性腫瘍を含んでなる様々な形態の癌の治療にとって療法的に有用であることを示唆する。特に、ｍＴＯＲキナーゼの阻害剤は、例えば、乳癌、結直腸癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞癌が含まれる）及び前立腺癌と、胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、頚部及び外陰部の癌、並びに白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬが含まれる）、多発性骨髄腫、及びリンパ腫の治療に療法的に有用であるはずである。
【０００９】
最近、ｍＴＯＲは、２つの複合体、即ち、ラパマイシン感受性であるラプター（raptor）との複合体（ＴＯＲＣ１）とラパマイシン非感受性複合体であるリクター（rictor）との複合体（ＴＯＲＣ２）で存在することが示された。４Ｅ−ＢＰ１及びｐ７０Ｓ６キナーゼのＴＯＲＣ１依存性リン酸化は、細胞周期の進行に関与するタンパク質の翻訳をもたらす。ＴＯＲＣ２複合体は、パキシリンのリン酸化のように、細胞骨格の標的に奏効することが示された。さらに、ＴＯＲＣ２は、上流のキナーゼＡｋｔを直接リン酸化して活性化する。ＴＯＲＣ１単独の阻害は、ｐ７０Ｓ６キナーゼとＩＲＳ１の間のネガティブフィードバックループを阻害することによってＡｋｔリン酸化を刺激することができて、これは、ラパマイシン類似体について臨床的に示された機序である。この知見は、ＴＯＲＣ１とＴＯＲＣ２の複合体をともに阻害し得る、ｍＴＯＲの阻害剤に療法上の利点があることを裏付ける。
【００１０】
今日までのｍＴＯＲ薬理学の大多数は、ラパマイシン又はその類似体を介したｍＴＯＲの阻害に集中してきた。しかしながら、強力であるが非特異的なＰＩ３Ｋの阻害剤である、ＬＹ２９４００２とウォルトマンニンも、ｍＴＯＲのキナーゼ機能を阻害して、このタンパク質の触媒ドメインに標的指向することを介して作用することが示されている（Brunn et al.）。増殖阻害（細胞成長抑制）を独自に誘導するラパマイシンの能力に加えて、ラパマイシンとその誘導体は、シスプラチン、カンプトテシン、及びドキソルビシンが含まれる多数の化学療法剤の細胞毒性を増強することが示されている（Huang and Horton）。ｍＴＯＲの阻害の後では、イオン化放射線誘発性の細胞殺傷の増強も観測されてきた（Eshleman, et al., Cancer Res, 62, 7291-7297 (2002)）。実験証拠と臨床証拠は、ラパマイシン類似体が単独で、又は他の治療法との組合せにおいて、癌を治療するのに有効であることの証拠を示していることを示してきた（Bjornsti and Houghton; Huang and Houghton; Huang and Houghton）。
【００１１】
従って、ＭＡＰＫキナーゼ経路のタンパク質の阻害剤は、増殖性又は浸潤性疾患の封じ込め及び／又は治療に使用の抗増殖アポトーシス誘導剤としても、抗浸潤剤としても有用であると認められている。さらに、ｍＴＯＲの阻害剤は、増殖性疾患の封じ込め及び／又は治療において増殖と細胞成長をともに阻害するのに有用であると認められている。このように、ＭＡＰＫキナーゼ経路におけるタンパク質の阻害とｍＴＯＲの阻害は、両経路が細胞の成長及び生存に必須であるので、特に有用であるはずである。
【００１２】
国際特許公開公報番号：ＷＯ２００６０４４４５３は、１７−ヒドロキシウォルトマンニン類似体である、ある種の化合物を記載する。この出願は、ＭＥＫ阻害剤のような他の化合物と組み合わせて使用し得る、ある種の１７−ヒドロキシウォルトマンニン類似体を記載する。この出願人は、１７−ヒドロキシウォルトマンニン類似体がＴＯＲ（ｍＴＯＲ）阻害剤であると主張しているが、出願人自身の認識によれば、これらの化合物は、専らＰＩ３Ｋの阻害剤なのである。
【００１３】
驚くべきことに、我々は、ｍＴＯＲの選択的阻害剤を使用する、ＭＥＫとｍＴＯＲの両方の同時阻害が、ＭＥＫ単独の阻害又はｍＴＯＲ単独の選択的阻害と比較して、腫瘍細胞系の成長又は生存能力の相乗的又は相加的な阻害をもたらすことを見出した。我々は、ｍＴＯＲ阻害剤のラパマイシンを使用して、ＭＥＫ及びｍＴＯＲの同時阻害が腫瘍細胞系の成長又は生存能力の相乗的又は相加的な阻害をもたらすことを見出した。しかしながら、我々は、試験した細胞系のいくつかでは、ＭＥＫ阻害剤及びラパマイシンの組合せによって達成される細胞成長の最大阻害が、ＭＥＫ阻害剤及びｍＴＯＲ選択的阻害剤の組合せによって達成されるものより小さいことを見出した。in vivo の結果は、ｍＴＯＲの選択的阻害剤を用いたＭＥＫ及びｍＴＯＲの同時阻害がＨＣＴ−１１６腫瘍異種移植片の相乗的な阻害とＬｏＶｏ、Ｃａｌｕ−６、及びＡ５４９ａの腫瘍異種移植片の相加的な阻害を生じることを示している。ｍＴＯＲ阻害剤のラパマイシンを使用するＭＥＫ及びｍＴＯＲの同時阻害がＬｏＶｏ及びＣａｌｕ−６の腫瘍異種移植片の相加的な阻害を生じるのに対し、Ａ５４９ａ腫瘍異種移植片において、この組合せは拮抗的である（即ち、この組合せは、ラパマイシン単独使用に優る効果を生じなかった）。しかしながら、我々は、試験した腫瘍異種移植片において、ＭＥＫ阻害剤及びラパマイシンの組合せによって達成されるものより大きい度合いの腫瘍成長阻害がＭＥＫ阻害剤及びｍＴＯＲ選択的阻害剤の組合せによって達成されたことを見出した。癌に関与することが知られている成長因子シグナル伝達経路の２つの主要成分を阻害することは、ＭＥＫ又はｍＴＯＲのいずれか単独の阻害によって達成され得るものより大きな腫瘍成長又は生存能力の阻害をもたらすと予測されている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、ＭＥＫ阻害剤及びｍＴＯＲ選択的阻害剤を含んでなる組合せ製品を提供する。本発明の組合せ製品は、抗癌効果の患者における産生の方法に有用であり、従って、それは癌の患者における治療に有用である。
【００１５】
本発明の第一の側面により、
ＭＥＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩、及び
ｍＴＯＲ選択的阻害剤又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と一緒に含んでなる組合せ製品を提供する。
【００１６】
本発明の組合せ製品は、ＭＥＫ阻害剤のｍＴＯＲ選択的阻害剤と一緒の投与を提供する。本明細書に定義されるような組合せ製品は、ＭＥＫ阻害剤及びｍＴＯＲ選択的阻害剤の組合せ調製品の形態であってよい。本明細書に定義されるような組合せ製品は、ＭＥＫ阻害剤及びｍＴＯＲ選択的阻害剤の個別製剤を含んでなるパーツのキットを含んでよい。ＭＥＫ阻害剤とｍＴＯＲ選択的阻害剤の個別製剤は、連続的、分離的、及び／又は同時的に投与してよい。１つの態様において、本明細書に定義されるような組合せ製品のＭＥＫ阻害剤及びｍＴＯＲ選択的阻害剤の個別製剤は、同時的に（任意選択的には反復的に）投与される。１つの態様において、本明細書に定義されるような組合せ製品のＭＥＫ阻害剤及びｍＴＯＲ選択的阻害剤の個別製剤は、連続的に（任意選択的には反復的に）投与される。１つの態様において、本明細書に定義されるような組合せ製品のＭＥＫ阻害剤及びｍＴＯＲ選択的阻害剤の個別製剤は、分離的に（任意選択的には反復的に）投与される。当業者は、本明細書に定義されるような組合せ製品のＭＥＫ阻害剤及びｍＴＯＲ選択的阻害剤の個別製剤が連続的又は順に投与される場合、このことは、ＭＥＫ阻害剤に続いてｍＴＯＲ選択的阻害剤、又はｍＴＯＲ選択的阻害剤に続いてＭＥＫ阻害剤を投与することであり得る。１つの態様において、本明細書に定義されるような組合せ製品のＭＥＫ阻害剤及びｍＴＯＲ選択的阻害剤の個別製剤は、交替的な投薬様式で投与してよい。本明細書に定義されるような組合せ製品のＭＥＫ阻害剤及びｍＴＯＲ選択的阻害剤の個別製剤の投与が連続的又は分離的である場合、第二の製剤を投与するときの遅れは、この組合せ療法の有益な効果を失わせるようなものであってはならない。このように、本発明は、ＭＥＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩とｍＴＯＲ選択的阻害剤又はその医薬的に許容される塩を含んでなる、癌の治療において連続的、分離的、及び／又は同時的に使用するための本明細書に定義されるような組合せ製品を提供する。
【００１７】
別の側面では、以下の成分：
医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と一緒のＭＥＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩；及び
医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と一緒のｍＴＯＲ選択的阻害剤又はその医薬的に許容される塩を含んでなるパーツのキットを含み、ここで該成分は、連続、分離、及び／又は同時投与に適している形態で提供される、本明細書に定義されるような組合せ製品を提供する。
【００１８】
１つの態様において、パーツのキットは：
ＭＥＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と一緒に含んでなる第一の容器；及び
ｍＴＯＲ選択的阻害剤又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と一緒に含んでなる第二の容器、及び前記第一及び第二の容器を含有するための容器手段を含む。
【００１９】
１つの態様において、パーツのキットは、その成分を連続的、分離的、及び／又は同時的に投与するための説明書をさらに含む。１つの態様において、パーツのキットは、本明細書に定義されるような組合せ製品が癌の治療に使用し得ることを示す説明書をさらに含む。
【００２０】
別の側面では、ＭＥＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩とｍＴＯＲ選択的阻害剤又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を含んでなる、本明細書に定義されるような組合せ製品を提供する。
【００２１】
別の側面では、ＭＥＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩とｍＴＯＲ選択的阻害剤又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
１つの態様において、ＭＥＫ阻害剤は、低分子量化合物である。１つの態様において、ＭＥＫ阻害剤は、ＡＴＰ競合的ＭＥＫ阻害剤、非ＡＴＰ競合的ＭＥＫ阻害剤、又はＡＴＰ非競合的ＭＥＫ阻害剤のいずれか１つより選択される。１つの態様において、ＭＥＫ阻害剤は、国際特許公開公報番号：ＷＯ０３／０７７９１４に記載されるようなＡＺＤ６２４４、２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド、ＰＤ−０３２５９０１（ファイザー）、ＰＤ−１８４３５２（ファイザー）、ＸＬ−５１８（Exelixis）、ＡＲ−１１９（Ardea Biosciences，Valeant Pharmaceuticals）、ＡＳ−７０１１７３（メルク・セローノ）、ＡＳ−７０１２５５（メルク・セローノ）、３６０７７０−５４−３（ワイス）のいずれか１つより選択される。１つの態様において、ＭＥＫ阻害剤は、下記に記載のように、ＡＺＤ６２４４、２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、又は４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミドより選択される。１つの態様において、ＭＥＫ阻害剤は、下記に記載のように、ＡＺＤ６２４４又は２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドより選択される。１つの態様において、ＭＥＫ阻害剤は、ＡＺＤ６２４４硫酸水素塩である。ＡＺＤ６２４４硫酸水素塩は、国際特許公開公報番号：ＷＯ０７／０７６２４５に記載の方法に従って合成することができる。
【００２２】
別の態様において、ＭＥＫ阻害剤は、例えば、ｍＲＮＡ安定性又は翻訳に干渉することによって、遺伝子発現を阻害する場合がある。１つの態様において、ＭＥＫ阻害剤は、低分子干渉性ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）（短鎖干渉性ＲＮＡ又はサイレンシングＲＮＡとして知られる場合がある）又は短鎖ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）（低分子ヘアピンＲＮＡとして知られる場合がある）より選択される。
【００２３】
１つの態様において、ｍＴＯＲ選択的阻害剤は、ＰＩ３Ｋに優ってｍＴＯＲに選択的である。１つの態様において、ｍＴＯＲ選択的阻害剤は、ＰＩ３Ｋに優ってｍＴＯＲに２倍以上選択的である。１つの態様において、ｍＴＯＲ選択的阻害剤は、ＰＩ３Ｋに優ってｍＴＯＲに１０倍以上選択的である。１つの態様において、ｍＴＯＲ選択的阻害剤は、ＰＩ３Ｋに優ってｍＴＯＲに１００倍以上選択的である。１つの態様において、ｍＴＯＲ選択的阻害剤は、ＴＯＲＣ２を阻害する。１つの態様において、ｍＴＯＲ選択的阻害剤は、ＴＯＲＣ１とＴＯＲＣ２を阻害する。１つの態様において、ｍＴＯＲ選択的阻害剤は、低分子量化合物である。１つの態様において、ｍＴＯＲ選択的阻害剤は、ＡＴＰ競合的ｍＴＯＲ選択的阻害剤、非ＡＴＰ競合的ｍＴＯＲ選択的阻害剤、又はＡＴＰ非競合的ｍＴＯＲ選択的阻害剤のいずれか１つより選択される。１つの態様において、ｍＴＯＲ選択的阻害剤は、国際特許公開公報番号：ＷＯ２００６／０９０１６７、ＷＯ２００６／０９０１６９、ＷＯ２００７／０８０３８２、ＷＯ２００７／０６０４０４又は国際特許出願番号：ＰＣＴ／ＧＢ２００７／００３１７９に開示される低分子量化合物、又はその医薬的に許容される塩のいずれか１つより選択される。１つの態様において、ｍＴＯＲ選択的阻害剤は、ＯＳＩ−０２７（OSI Pharmaceuticals）である。
【００２４】
１つの態様において、ｍＴＯＲ選択的阻害剤は、式Ｉ：
【００２５】
【化１】
2011500657.tif 000002
【００２６】
［式中：
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の１つ又は２つはＮであり、そして他のものはＣＨであり；
Ｒ７は、ハロ、ＯＲＯ１、ＳＲＳ１、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＮＲＮ７ａＣ（＝Ｏ）ＲＣ１、ＮＲＮ７ｂＳＯ２ＲＳ２ａ、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、又は置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択され、
ここでＲＯ１とＲＳ１は、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、又は置換されていてもよいＣ１−７アルキル基より選択され；ＲＮ１とＲＮ２は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択されるか、又はＲＮ１とＲＮ２は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成し；
ＲＣ１は、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、又はＮＲＮ８ＲＮ９より選択され、ここでＲＮ８とＲＮ９は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択されるか、又はＲＮ８とＲＮ９は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成し；
ＲＳ２ａは、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、又は置換されていてもよいＣ１−７アルキル基より選択され；
ＲＮ７ａとＲＮ７ｂは、ＨとＣ１−４アルキル基より選択され；
ＲＮ３とＲＮ４は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＯＲＯ２、ＳＲＳ２ｂ、ＮＲＮ５ＲＮ６、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、及び置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択され、
ここでＲＯ２とＲＳ２ｂは、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、又は置換されていてもよいＣ１−７アルキル基より選択され；
ＲＮ５とＲＮ６は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、及び置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択されるか、又はＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成する］の化合物、又はその医薬的に許容される塩である［但し：
Ｒ２が未置換モルホリノであり、ＲＮ３とＲＮ４が、それらが付く窒素原子と一緒に未置換モルホリノを形成してＲ７が未置換フェニルであり、そしてＸ５がＣＨであるとき、このときＸ６はＮでなくてＸ８はＣＨでないか、又はＸ６はＣＨでなくてＸ８はＮでない、そして
Ｒ２が未置換ピペリジニルであり、ＲＮ３とＲＮ４が、それらが付く窒素原子と一緒に未置換ピペリジニルを形成してＲ７が未置換フェニルであり、そしてＸ５がＣＨであるとき、このときＸ６はＣＨでなくてＸ８はＮでない］。
【００２７】
第一の側面の１つの態様において、Ｒ２が未置換モルホリノであり、ＲＮ３とＲＮ４が、それらが付く窒素原子と一緒に未置換モルホリノを形成し、Ｒ７が未置換モルホリノ又はジメチルアミノであり、そしてＸ６がＣＨであるとき、このときＸ５はＮでなくてＸ８はＣＨでないか、又はＸ５はＣＨでなくてＸ８はＮでない。
【００２８】
第一の側面の別の態様において、Ｒ２が未置換ピペラジノ又はＮ−ホルミルピペラジノであり、ＲＮ３とＲＮ４が、それらが付く窒素原子と一緒に、未置換モルホリノ、未置換ピペリジニル、又は未置換オキシドチオモルホリノを形成し、Ｒ７が未置換モルホリノ又はベンジルアミノであり、そしてＸ６がＣＨであるとき、このときＸ５はＮでなくてＸ８はＣＨでないか、又はＸ５はＣＨでなくてＸ８はＮでない。
【００２９】
第一の側面の別の態様において、Ｒ２が、未置換モルホリノ、未置換ピペリジノ、未置換ピロリジノであり、ＲＮ３とＲＮ４が、それらが付く窒素原子と一緒に、モルホリノ、ピペラジニル、未置換ピペリジニル、又は未置換ピロリジニルを形成し、Ｒ７が、未置換モルホリノ、未置換ピペリジニル、未置換ピロリジニルであり、そしてＸ５がＣＨであるとき、このときＸ６はＮでなくてＸ８はＣＨでないか、又はＸ６はＣＨでなくてＸ８はＮでない。
【００３０】
本発明の別の側面により、式Ｉ（Ａ）：
【００３１】
【化２】
2011500657.tif 000003
【００３２】
［式中：
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の１つ又は２つはＮであり、そして他のものはＣＨであり；
ＲＮ３とＲＮ４は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＯＲＯ２、ＳＲＳ２ｂ、ＮＲＮ５ＲＮ６、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、及び置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択され、
ここでＲＯ２とＲＳ２ｂは、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、又は置換されていてもよいＣ１−７アルキル基より選択され；ＲＮ５とＲＮ６は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、及び置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択されるか、又はＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成し；
ＲＯ３は、水素又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基より選択され；そして
ＲＮ１０は、Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ２、Ｃ（＝Ｓ）ＲＣ３、ＳＯ２ＲＳ３、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、又は置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基より選択され、ここでＲＣ２とＲＣ３は、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、又はＮＲＮ１１ＲＮ１２より選択され、ここでＲＮ１１とＲＮ１２は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択されるか、又はＲＮ１１とＲＮ１２は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成し；そして、ＲＳ３は、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、又は置換されていてもよいＣ１−７アルキル基より選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００３３】
従って、本発明の別の側面は、式Ｉ（Ｂ）：
【００３４】
【化３】
2011500657.tif 000004
【００３５】
［式中：
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の１つ又は２つはＮであり、そして他のものはＣＨであり；
Ｒ７は、ハロ、ＯＲＯ１、ＳＲＳ１、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＮＲＮ７ａＣ（Ｏ）ＲＣ１、ＮＲＮ７ｂＳＯ２ＲＳ２ａ、置換されていてもよい５〜２０員のヘテロアリール基、又は置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択され、ここでＲＯ１とＲＳ１は、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよい５〜２０員のヘテロアリール基、又は置換されていてもよいＣ１−７アルキル基より選択され；ＲＮ１とＲＮ２は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、置換されていてもよい５〜２０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択されるか、又はＲＮ１とＲＮ２は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成し；
ＲＣ１は、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよい５〜２０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、又はＮＲＮ８ＲＮ９より選択され、ここでＲＮ８とＲＮ９は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、置換されていてもよい５〜２０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択されるか、又はＲＮ８とＲＮ９は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成し；
ＲＳ２ａは、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよい５〜２０員のヘテロアリール基、又は置換されていてもよいＣ１−７アルキル基より選択され；
ＲＮ７ａとＲＮ７ｂは、ＨとＣ１−４アルキル基より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＯＲＯ２、ＳＲＳ２ｂ、ＮＲＮ５ＲＮ６、置換されていてもよい５〜２０員のヘテロアリール基、及び置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択され、
ここでＲＯ２とＲＳ２ｂは、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよい５〜２０員のヘテロアリール基、又は置換されていてもよいＣ１−７アルキル基より選択され；ＲＮ５とＲＮ６は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、置換されていてもよい５〜２０員のヘテロアリール基、及び置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択されるか、又はＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成する］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００３６】
本発明の別の側面により、式Ｉ（Ｂ）ｉ又はＩ（Ｂ）ｉｉ：
【００３７】
【化４】
2011500657.tif 000005
【００３８】
［式中：
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の１つ又は２つはＮであり、そして他のものはＣＨであり；
Ｒ７は、ハロ、ＯＲＯ１、ＳＲＳ１、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＮＲＮ７ａＣ（Ｏ）ＲＣ１、ＮＲＮ７ｂＳＯ２ＲＳ２ａ、置換されていてもよい５〜２０員のヘテロアリール基、又は置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択され、ここでＲＯ１とＲＳ１は、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよい５〜２０員のヘテロアリール基、又は置換されていてもよいＣ１−７アルキル基より選択され；ＲＮ１とＲＮ２は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、置換されていてもよい５〜２０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択されるか、又はＲＮ１とＲＮ２は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成し；
ＲＣ１は、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよい５〜２０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、又はＮＲＮ８ＲＮ９より選択され、ここでＲＮ８とＲＮ９は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、置換されていてもよい５〜２０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択されるか、又はＲＮ８とＲＮ９は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成し；
ＲＳ２ａは、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよい５〜２０員のヘテロアリール基、又は置換されていてもよいＣ１−７アルキル基より選択され；
ＲＮ７ａとＲＮ７ｂは、ＨとＣ１−４アルキル基より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＯＲＯ２、ＳＲＳ２ｂ、ＮＲＮ５ＲＮ６、置換されていてもよい５〜２０員のヘテロアリール基、及び置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択され、ここでＲＯ２とＲＳ２ｂは、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよい５〜２０員のヘテロアリール基、又は置換されていてもよいＣ１−７アルキル基より選択され；ＲＮ５とＲＮ６は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、置換されていてもよい５〜２０員のヘテロアリール基、及び置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択されるか、又はＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成する］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００３９】
本発明の別の側面により、式Ｉ（Ｂ）ｉ：
【００４０】
【化５】
2011500657.tif 000006
【００４１】
［式中：
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の１つ又は２つはＮであり、そして他のものはＣＨであり；
Ｒ７は、ハロ、ＯＲＯ１、ＳＲＳ１、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＮＲＮ７ａＣ（Ｏ）ＲＣ１、ＮＲＮ７ｂＳＯ２ＲＳ２ａ、置換されていてもよい５〜２０員のヘテロアリール基、又は置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択され、ここでＲＯ１とＲＳ１は、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよい５〜２０員のヘテロアリール基、又は置換されていてもよいＣ１−７アルキル基より選択され；ＲＮ１とＲＮ２は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、置換されていてもよい５〜２０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択されるか、又はＲＮ１とＲＮ２は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成し；
ＲＣ１は、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよい５〜２０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、又はＮＲＮ８ＲＮ９より選択され、ここでＲＮ８とＲＮ９は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、置換されていてもよい５〜２０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択されるか、又はＲＮ８とＲＮ９は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成し；
ＲＳ２ａは、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよい５〜２０員のヘテロアリール基、又は置換されていてもよいＣ１−７アルキル基より選択され；
ＲＮ７ａとＲＮ７ｂは、ＨとＣ１−４アルキル基より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＯＲＯ２、ＳＲＳ２ｂ、ＮＲＮ５ＲＮ６、置換されていてもよい５〜２０員のヘテロアリール基、及び置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択され、ここでＲＯ２とＲＳ２ｂは、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよい５〜２０員のヘテロアリール基、又は置換されていてもよいＣ１−７アルキル基より選択され；ＲＮ５とＲＮ６は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、置換されていてもよい５〜２０員のヘテロアリール基、及び置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択されるか、又はＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成する］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
定義：
「芳香族環」という用語は、本明細書において慣用的な意味で使用されて、環式芳香族の構造、即ち、非局在化π電子軌道を有する構造を意味する。
【００４３】
３〜８の環原子を有する窒素含有複素環式環：本明細書に使用される「３〜８の環原子を有する窒素含有複素環式環」という用語は、少なくとも１つの窒素環原子を含有する３〜８員の複素環式環を意味する。本明細書に使用する「それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成する」という用語は、少なくとも１つの窒素環原子を含有する３〜８員の複素環式環に関連する。これらの基の例には、限定されないが：
Ｎ１：アジリジン（Ｃ３、即ち３員）、アゼチジン（Ｃ４、即ち４員）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ５、即ち５員）、ピロリン（例えば、３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）（Ｃ５、即ち５員）、２Ｈ−ピロール又は３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ５、即ち５員）、ピペリジン（Ｃ６、即ち６員）、ジヒドロピリジン（Ｃ６、即ち６員）、テトラヒドロピリジン（Ｃ６、即ち６員）、アゼピン（Ｃ７、即ち７員）；
Ｎ２：イミダゾリジン（Ｃ５、即ち５員）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ５、即ち５員）、イミダゾリン（Ｃ５、即ち５員）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ５、即ち５員）、ピペラジン（Ｃ６、即ち６員）；
Ｎ１Ｏ１：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ５、即ち５員）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ５、即ち５員）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ５、即ち５員）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ５、即ち５員）、モルホリン（Ｃ６、即ち６員）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ６、即ち６員）、ジヒドロオキサジン（Ｃ６、即ち６員）、オキサジン（Ｃ６、即ち６員）；
Ｎ１Ｓ１：チアゾリン（Ｃ５、即ち５員）、チアゾリジン（Ｃ５、即ち５員）、チオモルホリン（Ｃ６、即ち６員）；
Ｎ２Ｏ１：オキサジアジン（Ｃ６、即ち６員）；
Ｎ１Ｏ１Ｓ１：オキサチアジン（Ｃ６、即ち６員）が含まれる。
【００４４】
アルキル：本明細書に使用する「アルキル」という用語は、（他に特定されなければ）１〜２０の炭素原子を有する、脂肪族又は脂環式であり得て、飽和又は不飽和（例、一部不飽和、完全不飽和）であり得る、炭化水素化合物の炭素原子より水素原子を除去することによって得られる１価部分に関連する。このように、「アルキル」という用語には、下記に考察される、サブクラスの飽和アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、等が含まれる。他に特定されなければ、好ましい「アルキル」基は、飽和アルキル又は飽和シクロアルキル基であり、より好ましくは、飽和アルキル基である。
【００４５】
アルキル基に関連して、接頭辞（例、Ｃ１−４、Ｃ１−７、Ｃ１−２０、Ｃ２−７、Ｃ３−７、等）は、炭素原子の数、又は炭素原子数の範囲を意味する。例えば、本明細書に使用する「Ｃ１−４アルキル」という用語は、１〜４の炭素原子を有するアルキル基に関連する。アルキル基の例には、Ｃ１−４アルキル（「低級アルキル」）、Ｃ１−７アルキル、及びＣ１−２０アルキルが含まれる。最初の接頭辞が他の制限により変動し得ることに注目されたい；例えば、不飽和アルキル基では、最初の接頭辞は少なくとも２でなければならず；環式アルキル基では、最初の接頭辞は少なくとも３でなければならない；等。
【００４６】
飽和アルキル基という用語には、飽和の直鎖アルキルと飽和の分岐鎖アルキルが含まれる。
（未置換）飽和アルキル基の例には、限定されないが、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）、ブチル（Ｃ４）、ペンチル（Ｃ５）、ヘキシル（Ｃ６）、ヘプチル（Ｃ７）、オクチル（Ｃ８）、ノニル（Ｃ９）、デシル（Ｃ１０）、ウンデシル（Ｃ１１）、ドデシル（Ｃ１２）、トリデシル（Ｃ１３）、テトラデシル（Ｃ１４）、ペンタデシル（Ｃ１５）、及びエイコデシル（Ｃ２０）が含まれる。
【００４７】
（未置換）飽和の直鎖アルキル基の例には、限定されないが、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（アミル）（Ｃ５）、ｎ−ヘキシル（Ｃ６）、及びｎ−ヘプチル（Ｃ７）が含まれる。
【００４８】
（未置換）飽和の分岐鎖アルキル基の例には、イソプロピル（Ｃ３）、イソブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、イソペンチル（Ｃ５）、及びネオペンチル（Ｃ５）が含まれる。
【００４９】
アルケニル：本明細書に使用する「アルケニル」という用語は、１以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基に関連する。アルケニル基の例には、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−２０アルケニルが含まれる。
【００５０】
（未置換）不飽和アルケニル基の例には、限定されないが、エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３）、２−プロペニル（アリル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（１−メチルビニル、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ブテニル（Ｃ４）、ペンテニル（Ｃ５）、及びヘキセニル（Ｃ６）が含まれる。
【００５１】
アルキニル：本明細書に使用する「アルキニル」という用語は、１以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基に関連する。アルキニル基の例には、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−２０アルキニルが含まれる。
【００５２】
（未置換）不飽和アルキニル基の例には、限定されないが、エチニル（エチニル、−Ｃ≡ＣＨ）及び２−プロピニル（プロパルジル、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ）が含まれる。
シクロアルキル：本明細書に使用する「シクロアルキル」という用語は、シクリル基；即ち、炭素環式化合物の炭素環式環の脂環式環原子より水素原子を除去することによって得られる１価部分でもあるアルキル基に関連し、該炭素環式環は、飽和又は不飽和（例、一部不飽和、完全不飽和）であり得て、該部分は、（他に特定されなければ）３〜２０の環原子が含まれる、３〜２０の炭素原子を有する。このように、「シクロアルキル」という用語には、サブクラスのシクロアルケニル及びシクロアルキニルが含まれる。好ましくは、それぞれの環は、３〜７の環原子を有する。シクロアルキル基の例には、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルが含まれる。
【００５３】
シクロアルキル基の例には、限定されないが、以下より誘導されるものが含まれる：
飽和単環式炭化水素化合物：シクロプロパン（Ｃ３）、シクロブタン（Ｃ４）、シクロペンタン（Ｃ５）、シクロヘキサン（Ｃ６）、シクロヘプタン（Ｃ７）、メチルシクロプロパン（Ｃ４）、ジメチルシクロプロパン（Ｃ５）、メチルシクロブタン（Ｃ５）、ジメチルシクロブタン（Ｃ６）、メチルシクロペンタン（Ｃ６）、ジメチルシクロペンタン（Ｃ７）、メチルシクロヘキサン（Ｃ７）、ジメチルシクロヘキサン（Ｃ８）、メンタン（Ｃ１０）；
不飽和単環式炭化水素化合物：シクロプロペン（Ｃ３）、シクロブテン（Ｃ４）、シクロペンテン（Ｃ５）、シクロヘキセン（Ｃ６）、メチルシクロプロペン（Ｃ４）、ジメチルシクロプロペン（Ｃ５）、メチルシクロブテン（Ｃ５）、ジメチルシクロブテン（Ｃ６）、メチルシクロペンテン（Ｃ６）、ジメチルシクロペンテン（Ｃ７）、メチルシクロヘキセン（Ｃ７）、ジメチルシクロヘキセン（Ｃ８）；
飽和多環式炭化水素化合物：ツジャン（Ｃ１０）、カラン（Ｃ１０）、ピナン（Ｃ１０）、ボルナン（Ｃ１０）、ノルカラン（Ｃ７）、ノルピナン（Ｃ７）、ノルボルナン（Ｃ７）、アダマンタン（Ｃ１０）、デカリン（デカヒドロナフタレン）（Ｃ１０）；
不飽和多環式炭化水素化合物：カンフェン（Ｃ１０）、リモネン（Ｃ１０）、ピネン（Ｃ１０）；
芳香族環を有する多環式炭化水素化合物：インデン（Ｃ９）、インダン（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）（Ｃ９）、テトラリン（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）（Ｃ１０）、アセナフテン（Ｃ１２）、フルオレン（Ｃ１３）、フェナレン（Ｃ１３）、アセフェナントレン（Ｃ１５）、アセアントレン（Ｃ１６）、コラントレン（Ｃ２０）。
【００５４】
ヘテロシクリル：本明細書に使用する「ヘテロシクリル」という用語は、複素環式化合物の環原子より水素原子を除去することによって得られる１価部分に関連し、該部分は、（他に特定されなければ）３〜２０の環原子を有し、このうち１〜１０は、環ヘテロ原子である。好ましくは、それぞれの環は、３〜７の環原子を有して、このうち１〜４が環ヘテロ原子である。好ましくは、環ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、及びＳより選択される。複素環式環は、他に特定されなければ、炭素又は窒素連結でよく、そしてここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−に置き換えられていてもよく、そして環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシドを形成してもよい。
【００５５】
この文脈において、接頭辞（例、Ｃ３−２０、Ｃ３−７、Ｃ５−６、等）は、炭素原子であれヘテロ原子であれ、環原子の数、又は環原子の数の範囲を意味する。例えば、本明細書に使用する「Ｃ５−６ヘテロシクリル」又は「５〜６員のヘテロシクリル」という用語は、５又は６の環原子を有するヘテロシクリル基に関連する。ヘテロシクリル基の例には、Ｃ３−２０ヘテロシクリル（即ち、３〜２０員のヘテロシクリル）、Ｃ５−２０ヘテロシクリル（即ち、５〜２０員のヘテロシクリル）、Ｃ３−１５ヘテロシクリル（即ち、３〜１５員のヘテロシクリル）、Ｃ５−１５ヘテロシクリル（即ち、５〜１５員のヘテロシクリル）、Ｃ３−１２ヘテロシクリル（即ち、３〜１２員のヘテロシクリル）、Ｃ５−１２ヘテロシクリル（即ち、５〜１２員のヘテロシクリル）、Ｃ３−１０ヘテロシクリル（即ち、３〜１０員のヘテロシクリル）、Ｃ５−１０ヘテロシクリル（即ち、５〜１０員のヘテロシクリル）、Ｃ３−７ヘテロシクリル（即ち、３〜７の員のヘテロシクリル）、Ｃ５−７ヘテロシクリル（即ち、５〜７員のヘテロシクリル）、及びＣ５−６ヘテロシクリル（即ち、５〜６員のヘテロシクリル）が含まれる。
【００５６】
単環式ヘテロシクリル基の例には、限定されないが、以下より誘導されるものが含まれる：
Ｎ１：アジリジン（Ｃ３、即ち３員）、アゼチジン（Ｃ４、即ち４員）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ５、即ち５員）、ピロリン（例、３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）（Ｃ５、即ち５員）、２Ｈ−ピロール又は３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ５、即ち５員）、ピペリジン（Ｃ６、即ち６員）、ジヒドロピリジン（Ｃ６、即ち６員）、テトラヒドロピリジン（Ｃ６、即ち６員）、アゼピン（Ｃ７、即ち７員）；
Ｏ１：オキシラン（Ｃ３、即ち３員）、オキセタン（Ｃ４、即ち４員）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（Ｃ５、即ち５員）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ５、即ち５員）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ６、即ち６員）、ジヒドロピラン（Ｃ６、即ち６員）、ピラン（Ｃ６、即ち６員）、オキセピン（Ｃ７、即ち７員）；
Ｓ１：チイラン（Ｃ３、即ち３員）、チエタン（Ｃ４、即ち４員）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ５、即ち５員）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（Ｃ６、即ち６員）、チエパン（Ｃ７、即ち７員）；
Ｏ２：ジオキソラン（Ｃ５、即ち５員）、ジオキサン（Ｃ６、即ち６員）、及びジオキセパン（Ｃ７、即ち７員）；
Ｏ３：トリオキサン（Ｃ６、即ち６員）；
Ｎ２：イミダゾリジン（Ｃ５、即ち５員）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ５、即ち５員）、イミダゾリン（Ｃ５、即ち５員）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ５、即ち５員）、ピペラジン（Ｃ６、即ち６員）；
Ｎ１Ｏ１：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ５、即ち５員）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ５、即ち５員）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ５、即ち５員）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ５、即ち５員）、モルホリン（Ｃ６、即ち６員）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ６、即ち６員）、ジヒドロオキサジン（Ｃ６、即ち６員）、オキサジン（Ｃ６、即ち６員）；
Ｎ１Ｓ１：チアゾリン（Ｃ５、即ち５員）、チアゾリジン（Ｃ５、即ち５員）、チオモルホリン（Ｃ６、即ち６員）；
Ｎ２Ｏ１：オキサジアジン（Ｃ６、即ち６員）；
Ｏ１Ｓ１：オキサチオール（Ｃ５、即ち５員）及びオキサチアン（チオキサン）（Ｃ６、即ち６員）；並びに、
Ｎ１Ｏ１Ｓ１：オキサチアジン（Ｃ６、即ち６員）。
【００５７】
置換（非芳香族）単環式ヘテロシクリル基の例には、環式型の糖、例えば、アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース、及びキシロフラノースのようなフラノース（Ｃ５、即ち５員）、並びにアロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノース、及びタロピラノースのようなピラノース（Ｃ６、即ち６員）より誘導されるものが含まれる。
【００５８】
スピロＣ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリル：本明細書に使用する「スピロＣ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリル」という用語は、両環に共通の単原子によって別の環へ結合したＣ３−７シクロアルキル又はＣ３−７ヘテロシクリル環（３〜７員）を意味する。
【００５９】
Ｃ５−２０アリール：本明細書に使用する「Ｃ５−２０アリール」という用語は、Ｃ５−２０芳香族化合物の芳香族環原子より水素原子を除去することによって得られる１価部分に関連し、前記化合物は、１つの環、又は２以上の環（例、縮合）を有して、５〜２０の環原子を有し、そしてここで前記環（複数）の少なくとも１つは、芳香族環である。好ましくは、それぞれの環は、５〜７の環原子を有する。
【００６０】
環原子は、「カルボアリール基」におけるようにすべて炭素原子であってよく、この場合、その基は、簡便にも、「Ｃ５−２０カルボアリール」基と呼ばれる場合がある。
環ヘテロ原子を有さないＣ５−２０アリール基（即ち、Ｃ５−２０カルボアリール基）の例には、限定されないが、ベンゼン（即ち、フェニル）（Ｃ６）、ナフタレン（Ｃ１０）、アントラセン（Ｃ１４）、フェナントレン（Ｃ１４）、及びピレン（Ｃ１６）より誘導されるものが含まれる。
【００６１】
あるいは、環原子には、「ヘテロアリール基」にあるように、限定されないが、酸素、窒素、及びイオウが含まれる、１以上のヘテロ原子を含めてよい。この場合、その基は、簡便にも「Ｃ５−２０ヘテロアリール」基と呼ばれる場合があり、ここで「Ｃ５−２０」は、炭素原子であれヘテロ原子であれ、環原子を示す。好ましくは、それぞれの環は、５〜７の環原子を有して、このうち０〜４が環ヘテロ原子である。通常、ヘテロ原子は、酸素、窒素、又はイオウより選択される。
【００６２】
Ｃ５−２０ヘテロアリール基の例には、限定されないが、フラン（オキソール）、チオフェン（チオール）、ピロール（アゾール）、イミダゾール（１，３−ジアゾール）、ピラゾール（１，２−ジアゾール）、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、及びオキサトリアゾールより誘導されるＣ５ヘテロアリール基（５員のヘテロアリール基）；並びに、イソオキサジン、ピリジン（アジン）、ピリダジン（１，２−ジアジン）、ピリミジン（１，３−ジアジン；例、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４−ジアジン）、及びトリアジンより誘導されるＣ６ヘテロアリール基（６員のヘテロアリール基）が含まれる。
【００６３】
ヘテロアリール基は、炭素又は複素環原子を介して結合してよい。
縮合環を含むＣ５−２０ヘテロアリール基の例には、限定されないが、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドールより誘導されるＣ９ヘテロアリール基（９員のヘテロアリール基）；キノリン、イソキノリン、ベンゾジアジン、ピリドピリジンより誘導されるＣ１０ヘテロアリール基（１０員のヘテロアリール基）；アクリジン及びキサンテンより誘導されるＣ１４ヘテロアリール基（１４員のヘテロアリール基）が含まれる。
【００６４】
上記に定義した基（例、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、等）は、単独でも、又は別の置換基の一部でも、それ自体が、それ自体と以下に列挙する追加の置換基より選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００６５】
ハロ：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉ。
ヒドロキシ：−ＯＨ。
エーテル：−ＯＲ、ここでＲは、エーテル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基（Ｃ１−７アルコキシ基とも呼ばれる）、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基（Ｃ３−２０ヘテロシクリルオキシ基とも呼ばれる）、又はＣ５−２０アリール基（Ｃ５−２０アリールオキシ基とも呼ばれる）であり、好ましくは、Ｃ１−７アルキル基である。
【００６６】
ニトロ：−ＮＯ２。
シアノ（ニトリル、カルボニトリル）：−ＣＮ。
アシル（ケト）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ここでＲは、アシル置換基、例えば、Ｈ、Ｃ１−７アルキル基（Ｃ１−７アルキルアシル又はＣ１−７アルカノイルとも呼ばれる）、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基（Ｃ３−２０ヘテロシクリルアシルとも呼ばれる）、又はＣ５−２０アリール基（Ｃ５−２０アリールアシルとも呼ばれる）であり、好ましくは、Ｃ１−７アルキル基である。アシル基の例には、限定されないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３（プロピオニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３（ブチリル）、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、フェノン）が含まれる。
【００６７】
カルボキシ（カルボン酸）：−ＣＯＯＨ。
エステル（カルボキシレート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、ここでＲは、エステル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、又はＣ５−２０アリール基であり、好ましくは、Ｃ１−７アルキル基である。エステル基の例には、限定されないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが含まれる。
【００６８】
アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド）：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ここでＲ１とＲ２は、独立して、アミノ基について定義したようなアミノ置換基である。アミド基の例には、限定されないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、並びに、Ｒ１とＲ２が、それらが付く窒素原子と一緒に、例えば、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、及びピペラジニルカルボニルにあるような複素環式構造を形成するアミド基が含まれる。
【００６９】
アミノ：−ＮＲ１Ｒ２、ここでＲ１とＲ２は、独立して、アミノ置換基、例えば、水素、Ｃ１−７アルキル基（Ｃ１−７アルキルアミノ又はジＣ１−７アルキルアミノとも呼ばれる）、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、又はＣ５−２０アリール基、好ましくは、Ｈ又はＣ１−７アルキル基であるか、又は「環式」アミノ基の場合、Ｒ１とＲ２は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜８の環原子を有する複素環式環を形成する。アミノ基の例には、限定されないが、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、及び−ＮＨＰｈが含まれる。環式アミノ基の例には、限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ペルヒドロジアゼピニル、モルホリノ、及びチオモルホリノが含まれる。環式アミノ基は、上記に定義した置換基、例えば、カルボキシ、カルボキシレート、及びアミドのいずれによっても、その環上で置換されてよい。
【００７０】
アミノスルホニル：−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、ここでＲ１とＲ２は、それぞれ独立して、アミノ基について定義したようなアミノ置換基である。アミノスルホニル基の例には、限定されないが、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２が含まれる。
【００７１】
アシルアミド（アシルアミノ）：−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、ここでＲ１は、アミド置換基、例えば、水素、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、又はＣ５−２０アリール基、好ましくは、Ｈ又はＣ１−７アルキル基、最も好ましくは、Ｈであり、そしてＲ２は、アシル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、又はＣ５−２０アリール基、好ましくは、Ｃ１−７アルキル基である。アシルアミド基の例には、限定されないが、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈが含まれる。Ｒ１とＲ２は、例えば、スクシンイミジル、マレイミジル、及びフタリミジル：
【００７２】
【化６】
2011500657.tif 000007
【００７３】
にあるような環式構造を一緒に形成してよい。
ウレイド：−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＮＲ２Ｒ３、ここでＲ２とＲ３は、独立して、アミノ基について定義したようなアミノ置換基であり、そしてＲ１は、ウレイド置換基、例えば、水素、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、又はＣ５−２０アリール基、好ましくは、水素又はＣ１−７アルキル基である。ウレイド基の例には、限定されないが、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＮＥｔ２、−ＮＭｅＣＯＮＨ２、−ＮＭｅＣＯＮＨＭｅ、−ＮＭｅＣＯＮＨＥｔ、−ＮＭｅＣＯＮＭｅ２、−ＮＭｅＣＯＮＥｔ２、及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＰｈが含まれる。
【００７４】
アシルオキシ（リバースエステル）：−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、ここでＲは、アシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、又はＣ５−２０アリール基、好ましくは、Ｃ１−７アルキル基である。アシルオキシ基の例には、限定されないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ６Ｈ４Ｆ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈが含まれる。
【００７５】
チオール：−ＳＨ。
チオエーテル（スルフィド）：−ＳＲ、ここでＲは、チオエーテル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基（Ｃ１−７アルキルチオ基とも呼ばれる）、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、又はＣ５−２０アリール基、好ましくは、Ｃ１−７アルキル基である。Ｃ１−７アルキルチオ基の例には、限定されないが、−ＳＣＨ３及び−ＳＣＨ２ＣＨ３が含まれる。
【００７６】
スルホキシド（スルフィニル）：−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、ここでＲは、スルホキシド置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、又はＣ５−２０アリール基、好ましくは、Ｃ１−７アルキル基である。スルホキシド基の例には、限定されないが、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３及び−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３が含まれる。
【００７７】
スルホニル（スルホン）：−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、ここでＲは、スルホン置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、又はＣ５−２０アリール基、好ましくは、Ｃ１−７アルキル基である。スルホン基の例には、限定されないが、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３（メタンスルホニル、メシル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、及び４−メチルフェニルスルホニル（トシル）が含まれる。
【００７８】
チオアミド（チオカルバミル）：−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、ここでＲ１とＲ２は、独立してアミノ基について定義したようなアミノ置換基である。チオアミド基の例には、限定されないが、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＣＨ３）２、及び−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３が含まれる。
【００７９】
スルホンアミノ：−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、ここでＲ１は、アミノ基について定義したようなアミノ置換基であり、Ｒは、スルホンアミノ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、又はＣ５−２０アリール基、好ましくは、Ｃ１−７アルキル基である。スルホンアミノ基の例には、限定されないが、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｐｈ、及び−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ６Ｈ５が含まれる。
【００８０】
加えるに、２以上の隣接置換基は、それらが付く原子と一緒にＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、又はＣ５−２０アリール環を形成するように、連結してよい。
【００８１】
上記に言及したように、上記に収載した置換基を形成する基、例えば、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、及びＣ５−２０アリールは、それ自体が置換されてよい。このように、上記の定義には、置換されている置換基が含まれる。
【００８２】
従って、本発明のさらなる側面は、式Ｉ：
【００８３】
【化７】
2011500657.tif 000008
【００８４】
［式中：
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の１つ又は２つはＮであり、そして他のものはＣＨであり；
Ｒ７は、ハロ、ＯＲＯ１、ＳＲＳ１、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＮＲＮ７ａＣ（＝Ｏ）ＲＣ１、ＮＲＮ７ｂＳＯ２ＲＳ２ａ；ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基；又はハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよいＣ５−２０アリール基であり、
ここでＲＯ１とＲＳ１は、Ｈ、Ｃ５−２０アリール基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、又はＣ１−７アルキル基であり、ここでそれぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、又はＣ５−２０アリールは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよく；
ＲＮ１とＲＮ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、Ｃ５−２０アリール基であるか、又はＲＮ１とＲＮ２は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成し、ここでそれぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、Ｃ５−２０アリール、又は複素環式基は、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよく；
ＲＣ１は、Ｈ、Ｃ５−２０アリール基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、Ｃ１−７アルキル基、又はＮＲＮ８ＲＮ９であり、ここでＲＮ８とＲＮ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、Ｃ５−２０アリール基より選択されるか、又はＲＮ８とＲＮ９は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成し、ここでそれぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、Ｃ５−２０アリール、又は複素環式環は、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよく；
ＲＳ２ａは、Ｈ、Ｃ５−２０アリール基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、又はＣ１−７アルキル基であり、ここでそれぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、又はＣ５−２０アリールは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよく；
ＲＮ７ａとＲＮ７ｂは、Ｈ又はＣ１−４アルキル基であり；
ＲＮ３とＲＮ４は、それらが結合する窒素と一緒に、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよい、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＯＲＯ２、ＳＲＳ２ｂ、ＮＲＮ５ＲＮ６；ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基；又はハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよいＣ５−２０アリール基であり、
ここでＲＯ２とＲＳ２ｂは、Ｈ、Ｃ５−２０アリール基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、又はＣ１−７アルキル基であり、ここでそれぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、又はＣ５−２０アリールは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよく；
ＲＮ５とＲＮ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、Ｃ５−２０アリール基であるか、又はＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成し、ここでそれぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、Ｃ５−２０アリール、又は複素環式環は、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよい］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する［但し、Ｒ２が未置換モルホリノであり、ＲＮ３とＲＮ４が、それらが付く窒素原子と一緒に未置換モルホリノを形成してＲ７が未置換フェニルであり、そしてＸ５がＣＨであるとき、このときＸ６はＮでなくてＸ８はＣＨでないか、又はＸ６はＣＨでなくてＸ８はＮでない、そして
Ｒ２が未置換ピペリジニルであり、ＲＮ３とＲＮ４が、それらが付く窒素原子と一緒に未置換ピペリジニルを形成してＲ７が未置換フェニルであり、そしてＸ５がＣＨであるとき、このときＸ６はＣＨでなくてＸ８はＮでない］。
【００８５】
本発明のさらなる側面により、式Ｉ（Ａ）：
【００８６】
【化８】
2011500657.tif 000009
【００８７】
［式中：
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の１つ又は２つはＮであり、そして他のものはＣＨであり；
ＲＮ３とＲＮ４は、それらが結合する窒素と一緒に、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよい、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＯＲＯ２、ＳＲＳ２ｂ、ＮＲＮ５ＲＮ６；ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基；又はハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよいＣ５−２０アリール基であり、
ここでＲＯ２とＲＳ２ｂは、Ｈ、Ｃ５−２０アリール基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、又はＣ１−７アルキル基であり、ここでそれぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、又はＣ５−２０アリールは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよく；
ＲＮ５とＲＮ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、Ｃ５−２０アリール基であるか、又はＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成し、ここでそれぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、Ｃ５−２０アリール、又は複素環式環は、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよく；
ＲＯ３は、水素、又はハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；そして
ＲＮ１０は、Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ２、Ｃ（＝Ｓ）ＲＣ３、ＳＯ２ＲＳ３；ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基；ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよいＣ５−２０アリール基；又はハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基であり、
ここでＲＣ２とＲＣ３は、Ｈ、Ｃ５−２０アリール基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、Ｃ１−７アルキル基、又はＮＲＮ１１ＲＮ１２であり、ここでＲＮ１１とＲＮ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、Ｃ５−２０アリール基であるか、又はＲＮ１１とＲＮ１２は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成し、ここでそれぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、Ｃ５−２０アリール、又は複素環式環は、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよく、そしてＲＳ３は、Ｈ、Ｃ５−２０アリール基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、又はＣ１−７アルキル基であり、ここでそれぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、又はＣ５−２０アリールは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよい］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００８８】
本発明のさらなる側面により、式Ｉ（Ｂ）：
【００８９】
【化９】
2011500657.tif 000010
【００９０】
［式中：
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の１つ又は２つはＮであり、そして他のものはＣＨであり；
Ｒ７は、ハロ、ＯＲＯ１、ＳＲＳ１、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＮＲＮ７ａＣ（＝Ｏ）ＲＣ１、ＮＲＮ７ｂＳＯ２ＲＳ２ａ；ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基；又はハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよいＣ５−２０アリール基であり、
ここでＲＯ１とＲＳ１は、Ｈ、Ｃ５−２０アリール基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、又はＣ１−７アルキル基であり、ここでそれぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、又はＣ５−２０アリールは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよく；
ＲＮ１とＲＮ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、Ｃ５−２０アリール基であるか、又はＲＮ１とＲＮ２は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成し、ここでそれぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、Ｃ５−２０アリール、又は複素環式基は、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよく；
ＲＣ１は、Ｈ、Ｃ５−２０アリール基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、Ｃ１−７アルキル基、又はＮＲＮ８ＲＮ９であり、ここでＲＮ８とＲＮ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、Ｃ５−２０アリール基より選択されるか、又はＲＮ８とＲＮ９は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成し、ここでそれぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、Ｃ５−２０アリール、又は複素環式環は、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよく；
ＲＳ２ａは、Ｈ、Ｃ５−２０アリール基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、又はＣ１−７アルキル基であり、ここでそれぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、又はＣ５−２０アリールは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよく；
ＲＮ７ａとＲＮ７ｂは、Ｈ又はＣ１−４アルキル基であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＯＲＯ２、ＳＲＳ２ｂ、ＮＲＮ５ＲＮ６；ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基；又はハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよいＣ５−２０アリール基であり、
ここでＲＯ２とＲＳ２ｂは、Ｈ、Ｃ５−２０アリール基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、又はＣ１−７アルキル基であり、ここでそれぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、又はＣ５−２０アリールは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよく；
ＲＮ５とＲＮ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、Ｃ５−２０アリール基であるか、又はＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成し、ここでそれぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、Ｃ５−２０アリール、又は複素環式環は、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよい］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００９１】
本発明のさらなる側面により、式Ｉ（Ｂ）ｉ又はＩ（Ｂ）ｉｉ：
【００９２】
【化１０】
2011500657.tif 000011
【００９３】
［式中：
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の１つ又は２つはＮであり、そして他のものはＣＨであり；
Ｒ７は、ハロ、ＯＲＯ１、ＳＲＳ１、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＮＲＮ７ａＣ（＝Ｏ）ＲＣ１、ＮＲＮ７ｂＳＯ２ＲＳ２ａ；ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基；又はハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよいＣ５−２０アリール基であり、
ここでＲＯ１とＲＳ１は、Ｈ、Ｃ５−２０アリール基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、又はＣ１−７アルキル基であり、ここでそれぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、又はＣ５−２０アリールは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよく；
ＲＮ１とＲＮ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、Ｃ５−２０アリール基であるか、又はＲＮ１とＲＮ２は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成し、ここでそれぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、Ｃ５−２０アリール、又は複素環式基は、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよく；
ＲＣ１は、Ｈ、Ｃ５−２０アリール基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、Ｃ１−７アルキル基、又はＮＲＮ８ＲＮ９であり、ここでＲＮ８とＲＮ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、Ｃ５−２０アリール基より選択されるか、又はＲＮ８とＲＮ９は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成し、ここでそれぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、Ｃ５−２０アリール、又は複素環式環は、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよく；
ＲＳ２ａは、Ｈ、Ｃ５−２０アリール基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、又はＣ１−７アルキル基であり、ここでそれぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、又はＣ５−２０アリールは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよく；
ＲＮ７ａとＲＮ７ｂは、Ｈ又はＣ１−４アルキル基であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＯＲＯ２、ＳＲＳ２ｂ、ＮＲＮ５ＲＮ６；ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基；又はハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよいＣ５−２０アリール基であり、
ここでＲＯ２とＲＳ２ｂは、Ｈ、Ｃ５−２０アリール基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、又はＣ１−７アルキル基であり、ここでそれぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、又はＣ５−２０アリールは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよく；
ＲＮ５とＲＮ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、Ｃ５−２０アリール基であるか、又はＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成し、ここでそれぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、Ｃ５−２０アリール、又は複素環式環は、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよい］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００９４】
本発明のさらなる側面により、式Ｉ（Ｂ）ｉ：
【００９５】
【化１１】
2011500657.tif 000012
【００９６】
［式中：
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の１つ又は２つはＮであり、そして他のものはＣＨであり；
Ｒ７は、ハロ、ＯＲＯ１、ＳＲＳ１、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＮＲＮ７ａＣ（＝Ｏ）ＲＣ１、ＮＲＮ７ｂＳＯ２ＲＳ２ａ；ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基；又はハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよいＣ５−２０アリール基であり、
ここでＲＯ１とＲＳ１は、Ｈ、Ｃ５−２０アリール基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、又はＣ１−７アルキル基であり、ここでそれぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、又はＣ５−２０アリールは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよく；
ＲＮ１とＲＮ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、Ｃ５−２０アリール基であるか、又はＲＮ１とＲＮ２は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成し、ここでそれぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、Ｃ５−２０アリール、又は複素環式基は、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよく；
ＲＣ１は、Ｈ、Ｃ５−２０アリール基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、Ｃ１−７アルキル基、又はＮＲＮ８ＲＮ９であり、ここでＲＮ８とＲＮ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、Ｃ５−２０アリール基より選択されるか、又はＲＮ８とＲＮ９は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成し、ここでそれぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、Ｃ５−２０アリール、又は複素環式環は、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよく；
ＲＳ２ａは、Ｈ、Ｃ５−２０アリール基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、又はＣ１−７アルキル基であり、ここでそれぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、又はＣ５−２０アリールは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよく；
ＲＮ７ａとＲＮ７ｂは、Ｈ又はＣ１−４アルキル基であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＯＲＯ２、ＳＲＳ２ｂ、ＮＲＮ５ＲＮ６；ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基；又はハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよいＣ５−２０アリール基であり、
ここでＲＯ２とＲＳ２ｂは、Ｈ、Ｃ５−２０アリール基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、又はＣ１−７アルキル基であり、ここでそれぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、又はＣ５−２０アリールは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよく；
ＲＮ５とＲＮ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、Ｃ５−２０アリール基であるか、又はＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成し、ここでそれぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、Ｃ５−２０アリール、又は複素環式環は、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、又はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、及びスルホンアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよい）より選択される１以上の基によって置換されていてもよい］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００９７】
（ｉ）さらなる選好物：
以下の選好物は、本発明のそれぞれの側面へ適宜適用することができる。それぞれの基の選好物は、他の基のありとあらゆる選好物と適宜組み合わせてよい。
【００９８】
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８：
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の２つがＮであるとき、好ましくは、Ｘ５とＸ８がＮである。
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の１つだけがＮであることが好ましい。より好ましくは、Ｘ５及びＸ８の１つがＮであり、そして最も好ましくは、Ｘ８がＮである。
【００９９】
Ｒ７：
Ｒ７は、好ましくは、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、ＯＲＯ１、ＳＲＳ１、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＮＲＮ７ａＣ（＝Ｏ）ＲＣ１、及びＮＲＮ７ｂＳＯ２ＲＳ２ａより選択され、ここでＲＯ１、ＲＳ１、ＲＮ１、ＲＮ２、ＲＮ７ａ、ＲＮ７ｂ、ＲＣ１、及びＲＳ２ａは、先に定義した通りである。Ｒ７が、好ましくは、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、ＯＲＯ１、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＮＲＮ７ａＣ（Ｏ）ＲＣ１、及びＮＲＮ７ｂＳＯ２ＲＳ２ａより選択されることがさらに好ましい。
【０１００】
Ｒ７がＯＲＯ１であるならば、このとき好ましくは、ＲＯ１はＣ１−７アルキル基であり、これは置換されてよい。
Ｒ７がＮＲＮ１ＲＮ２であるならば、このとき好ましくは、ＲＮ２は、Ｈ及びＣ１−４アルキル（例、メチル）より選択され、より好ましくは、Ｈである。ＲＮ１がＣ１−７アルキルであるならば、それは、好ましくは、Ｃ３−７シクロアルキルより選択される。ＲＮ１がＣ５−２０アリールであるならば、それは、好ましくは、Ｃ５−１０アリール、より好ましくは、Ｃ５−６アリール（例、フェニル、ピロリル、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル）より選択される。特に好ましい基には、フェニル、ピリジル、ピロリル、及びチオフェニルが含まれる。上述の基は、置換されていてもよく、そしていくつかの態様において、好ましくは置換されている。置換基には、限定されないが、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、カルボキシ、エステル、ヒドロキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、及びアミノを含めてよい。
【０１０１】
Ｒ７がＮＲＮ１ＲＮ２であるならば、このとき好ましくは、ＲＮ２は、Ｈ及びＣ１−４アルキル（例、メチル）より選択され、より好ましくは、Ｈである。ＲＮ１がＣ１−７アルキルであるならば、それは、好ましくは、Ｃ３−７シクロアルキルより選択される。ＲＮ１がＣ５−２０アリールであるならば、それは、好ましくは、Ｃ５−１０アリール（例、フェニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、チアゾリル、インダゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル）より選択され、より好ましくは、Ｃ５−６アリール（例、フェニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル）より選択される。特に好ましい基には、フリル、フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、及びチオフェニルが含まれる。上述の基は、置換されていてもよく、そしていくつかの態様において、好ましくは置換されている。置換基には、限定されないが、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、カルボキシ、エステル、エーテル（例、Ｃ１−７アルコキシ）、ヒドロキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、及びアミノを含めてよい。
【０１０２】
Ｒ７がＮＲＮ７ａＣ（＝Ｏ）ＲＣ１であるならば、このときＲＮ７ａは、好ましくは、Ｈである。ＲＣ１は、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基（例、フェニル、イミダゾリル、キノキサリニル）、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ１−７アルキル（例、プロペニル、メチル（チオフェニルで置換されている））、又はＮＲＮ８ＲＮ９であり得る。ＲＮ８は、好ましくは、水素であり、ＲＮ９は、好ましくは、Ｃ１−７アルキル（例、エチル）である。
【０１０３】
Ｒ７がＮＲＮ７ｂＳＯ２ＲＳ２ａであるならば、このときＲＮ７ｂは、好ましくは、Ｈである。ＲＳ２ａは、好ましくは、Ｃ１−７アルキル（例、メチル）である。
Ｒ７がＣ５−２０アリール基であるならば、それは、好ましくは、Ｃ５−１０アリールであり、より好ましくは、Ｃ５−６アリール基である。最も好ましくは、Ｒ７は、置換されていてもよいフェニル基であり、ここで任意選択の置換基は、好ましくは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、及びＣ１−７アルコキシより選択される。
【０１０４】
Ｒ７がＣ５−２０アリール基であるならば、それは、好ましくは、置換されていてもよいＣ５−１０アリールであり、より好ましくは、置換されていてもよいＣ５−６アリール基である。最も好ましくは、それは、置換されていてもよいフェニル基であり、ここで任意選択の置換基は、好ましくは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ５−６アリールアミノ、及びＣ１−７アルキルアミノより選択され、ここでその置換基のアルキル、アルコキシ、又はアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアミノ、及びＣ１−７アルキルアミノより選択される１以上の基によってさらに置換されていてもよい。
【０１０５】
１つの態様において、Ｒ７は、置換されていてもよいＣ５−１０アリール基であり、ここで任意選択の置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、並びに、Ｃ１−７アルキル及びＣ１−７アルコキシより選択される（ここで該アルキル基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ、及びＣ５−６アリールより選択される１以上の基によって置換されていてもよい）。別の態様において、Ｒ７は、置換されていてもよいＣ５−６アリール基であり、ここで任意選択の置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、並びにＣ１−７アルキル及びＣ１−７アルコキシより選択される（ここで該アルキル基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ、及びＣ５−６アリールより選択される１以上の基によって置換されていてもよい）。さらなる態様において、Ｒ７は、チオフェニル基、又はクロロ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、ベンジルオキシ、及びヒドロキシメチルより選択される１以上の基によって置換されていてもよいフェニル基である。さらなる態様において、Ｒ７は、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、又は３−ヒドロキシメチルフェニル基である。
【０１０６】
Ｒ７が５〜２０員のヘテロアリール基であれば、それは、好ましくは、置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールであり、より好ましくは、置換されていてもよい５若しくは６員のヘテロアリール基である。
【０１０７】
１つの態様において、Ｒ７は、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基又は置換されていてもよい５〜２０員のヘテロアリール基であり、ここで任意選択の置換基は、好ましくは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、スルホンアミノ（例えば、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｃ１−７アルキル）、アミノ（例えば、−ＮＨ２、Ｃ５−６アリールアミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−７アルキル）アミノ）、及びアミド（例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１−７アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−７アルキル）２、及び−ＣＯＮＨヘテロシクリル）より選択され、ここでその置換基のアルキル、アルコキシ、又はアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ５−６アリール、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−６アリールアミノ、ジ（Ｃ１−７アルキル）アミノ、及びＣ１−７アルキルアミノより選択される１以上の基によってさらに置換されていてもよい。
【０１０８】
１つの態様において、Ｒ７は、置換されていてもよいフェニル基であり、ここで任意選択の置換基は、好ましくは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、スルホンアミノ（例えば、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｃ１−７アルキル）、アミノ（例えば、−ＮＨ２、Ｃ５−６アリールアミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−７アルキル）アミノ）、及びアミド（例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１−７アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−７アルキル）２、及び−ＣＯＮＨヘテロシクリル）より選択され、ここでその置換基のアルキル、アルコキシ、又はアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ５−６アリール、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−６アリールアミノ、ジ（Ｃ１−７アルキル）アミノ、及びＣ１−７アルキルアミノより選択される１以上の基によってさらに置換されていてもよい。
【０１０９】
１つの態様において、Ｒ７は、置換されていてもよいフェニル基であり、ここで任意選択の置換基は、好ましくは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ（例えば、−ＮＨ２、Ｃ５−６アリールアミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−７アルキル）アミノ）、及びアミド（例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１−７アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−７アルキル）２、及び−ＣＯＮＨヘテロシクリル）より選択され、ここでその置換基のアルキル、アルコキシ、又はアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアミノ、ジ（Ｃ１−７アルキル）アミノ、及びＣ１−７アルキルアミノより選択される１以上の基によってさらに置換されていてもよい。
【０１１０】
１つの態様において、Ｒ７は、置換されていてもよいフェニル基であり、ここで任意選択の置換基は、好ましくは、フルオロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＭｅＥｔ、−ＣＯＮＭｅ２、Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル、及び４−ヒドロキシピペリジニルカルボニルより選択される。
【０１１１】
１つの態様において、Ｒ７は、置換されていてもよいフェニル基であり、ここで任意選択の置換基は、好ましくは、フルオロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＭｅＥｔ、−ＣＯＮＭｅ２、Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル、及び４−ヒドロキシピペリジニルカルボニルより選択される。
【０１１２】
１つの態様において、Ｒ７は、置換されていてもよいフェニル基であり、ここで任意選択の置換基は、好ましくは、メトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、及び−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２より選択される。
【０１１３】
１つの態様において、Ｒ７は、ピリジン基のような、置換されていてもよい５若しくは６員の窒素含有ヘテロアリール基であり、ここで任意選択の置換基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ（例えば、−ＮＨ２、Ｃ５−６アリールアミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−７アルキル）アミノ）、及びアミド（例えば、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＣＯ２ＮＨＣ１−７アルキル、−ＣＯ２Ｎ（Ｃ１−７アルキル）２、及び−ＣＯＮＨヘテロシクリル）より選択され、ここでその置換基のアルキル、アルコキシ、又はアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアミノ、ジ（Ｃ１−７アルキル）アミノ、及びＣ１−７アルキルアミノより選択される１以上の基によってさらに置換されていてもよい。
【０１１４】
１つの態様において、Ｒ７は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ（例えば、−ＮＨ２、Ｃ５−６アリールアミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−７アルキル）アミノ）、及びアミド（例えば、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＣＯ２ＮＨＣ１−７アルキル、−ＣＯ２Ｎ（Ｃ１−７アルキル）２、及び−ＣＯＮＨヘテロシクリル）で置換されていてもよいピリジニル基であり、ここでその置換基のアルキル、アルコキシ、又はアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアミノ、ジ（Ｃ１−７アルキル）アミノ、及びＣ１−７アルキルアミノより選択される１以上の基によってさらに置換されていてもよい。
【０１１５】
１つの態様において、Ｒ７は、ＮＨ２で置換されていてもよいピリジニル基である。
１つの態様において、Ｒ７は：
【０１１６】
【化１２】
2011500657.tif 000013
【０１１７】
［式中；
Ｚは、Ｈ、Ｆ、又はＯＲＯ３であり；
ＲＯ３は、水素又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基より選択され；
ＲＮ１０は、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＣ２、Ｃ（Ｓ）ＲＣ３、ＳＯ２ＲＳ３、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロシクリル基、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、又は置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基より選択され、ここでＲＣ２とＲＣ３は、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロシクリル基、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、又はＮＲＮ１１ＲＮ１２より選択され、ここでＲＮ１１とＲＮ１２は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロシクリル基、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択されるか、又はＲＮ１１とＲＮ１２は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成し；そしてＲＳ３は、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、又は置換されていてもよいＣ１−７アルキル基より選択され；
ＲＮ１０ａは、水素又は置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基より選択される；又は
ＲＮ１０とＲＮ１０ａは、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を形成する］より選択される、置換されていてもよいフェニル基である。
【０１１８】
１つの態様において、Ｒ７は：
【０１１９】
【化１３】
2011500657.tif 000014
【０１２０】
［式中：
ＲＯ３は、水素又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基より選択され；そして
ＲＮ１０は、Ｃ（Ｏ）ＲＣ２、Ｃ（Ｓ）ＲＣ３、ＳＯ２ＲＳ３、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、又は置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基より選択され、ここでＲＣ２とＲＣ３は、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、又はＮＲＮ１１ＲＮ１２より選択され、ここでＲＮ１１とＲＮ１２は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択されるか、又はＲＮ１１とＲＮ１２は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成し；そしてＲＳ３は、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、又は置換されていてもよいＣ１−７アルキル基より選択される］より選択される、置換されていてもよいフェニル基である。
【０１２１】
１つの態様において、Ｒ７は：
【０１２２】
【化１４】
2011500657.tif 000015
【０１２３】
［式中：
Ｚは、Ｈ、Ｆ、又はＯＲＯ３であり；
ＲＮ１０は、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＣ２、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、又は置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基より選択され、ここでＲＣ２は、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロシクリル基、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、又はＮＲＮ１１ＲＮ１２より選択され、ここでＲＮ１１とＲＮ１２は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロシクリル基、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択されるか、又はＲＮ１１とＲＮ１２は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成し；
ＲＮ１０ａは、水素又は置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基より選択される；又は
ＲＮ１０とＲＮ１０ａは、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を形成する］である。
【０１２４】
１つの態様において、Ｒ７は：
【０１２５】
【化１５】
2011500657.tif 000016
【０１２６】
［式中：
Ｚは、Ｈ、Ｆ、又はＯＲＯ３であり；
ＲＮ１０は、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＣ２、置換されていてもよいＣ５−６ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ６アリール基、又は置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基より選択され、ここでＲＣ２は、ＣＨ３又はＣＨ２ＯＨより選択され；
ＲＮ１０ａは、水素又は置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基より選択される；又は
ＲＮ１０とＲＮ１０ａは、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を形成し；
そしてここで任意選択の置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルオキシ、Ｃ１−７アルキルアミノ、及びジＣ１−７アルキルアミノより選択される］である。
【０１２７】
１つの態様において、Ｒ７は：
【０１２８】
【化１６】
2011500657.tif 000017
【０１２９】
［式中：
Ｚは、Ｈ、Ｆ、又はＯＲＯ３であり；
ＲＮ１０は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−ＣＨ２シクロプロピル、メチルシクロヘキシル、シアノシクロヘキシル、ピラゾリル、ヒドロキシピロリジニル、−ＣＨ２イミダゾールより選択され；
ＲＮ１０ａは、水素である；又は
ＲＮ１０とＲＮ１０ａは、それらが結合する窒素と一緒に、５若しくは６の間の環原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を形成し；
そしてここで任意選択の置換基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルオキシより選択される］である。
【０１３０】
本発明のさらなる態様において、Ｒ７は：
【０１３１】
【化１７】
2011500657.tif 000018
【０１３２】
より選択される。
ＲＮ１０：
ＲＮ１０は、好ましくは、Ｃ（＝Ｓ）ＲＣ３、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、及び置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基より選択され、ここでＲＣ３は、先に定義した通りである。
【０１３３】
ＲＮ１０がＣ（＝Ｓ）ＲＣ３であるならば、このとき好ましくは、ＲＣ３は、ＮＲＮ１１ＲＮ１２であり、ここでＲＮ１１とＲＮ１２は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成する。
【０１３４】
ＲＮ１０がＣ５−２０ヘテロアリール基であるならば、それは、好ましくは、Ｃ５−１０ヘテロアリール基であり、より好ましくは、Ｃ５−６ヘテロアリール基である。最も好ましくは、それは、置換されていてもよいピラゾール基であり、ここで任意選択の置換基は、好ましくは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、及びＣ１−７アルコキシより選択される。
【０１３５】
ＲＮ１０がＣ５−２０アリール基であるならば、それは、好ましくは、Ｃ５−１０アリールであり、より好ましくは、Ｃ５−６アリール基である。最も好ましくは、それは、置換されていてもよいフェニル基であり、ここで任意選択の置換基は、好ましくは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、及びＣ１−７アルコキシより選択される。
【０１３６】
ＲＮ１０がＣ１−１０アルキル基であるならば、それは、好ましくは、Ｃ１−１０アルキル基であり、より好ましくは、Ｃ１−１０アルキル基である。最も好ましくは、それは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、ここで任意選択の置換基は、好ましくは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、エーテル（例えば、Ｃ１−７アルコキシ）、チオエーテル（例えば、Ｃ１−７アルキルチオ）、Ｃ５−２０アリール、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、シアノ、エステル（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（ここでＲは、Ｃ１−７アルキルである））、及びアミノ（例えば、Ｃ１−７アルキルアミノ、ジＣ１−７アルキルアミノ、及びＣ１−７アルコキシカルボニルアミノ）より選択される。
【０１３７】
ＲＯ３：
ＲＯ３は、好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。より好ましくは、ＲＯ３は、未置換Ｃ１−３アルキル基、好ましくは、メチル基である。
【０１３８】
ＲＮ３とＲＮ４：
ＲＮ３とＲＮ４は、それらが結合する窒素と一緒に、好ましくは、５と７の間の環原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を形成する。好ましい、置換されていてもよい基には、限定されないが、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、及びピロリジニルが含まれる。
【０１３９】
より好ましくは、形成される基は、好ましくは未置換である、モルホリノ又はチオモルホリノである。最も好ましい基は、モルホリノである。
Ｒ２：
１つの態様において、Ｒ２は、ＯＲＯ２であり、ここでＲＯ２は、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基である。
【０１４０】
１つの態様において、Ｒ２は、ＯＲＯ２であり、ここでＲＯ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又は−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１４１】
１つの態様において、Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、及び置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択される。
別の態様において、Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６、置換されていてもよいＣ５−６ヘテロアリール基、及び置換されていてもよいＣ６アリール基より選択される。
【０１４２】
さらなる態様において、Ｒ２は、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、ホルミル、シアノ、メチル、アミド、メチル、メトキシメチル、及びヒドロキシメチルより選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニル基である。
【０１４３】
好ましくは、Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここでＲＮ５とＲＮ６は、先に定義した通りであり、そしてより好ましくは、ＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を形成する。この環は、好ましくは、５〜７の環原子を有する。好ましい、置換されていてもよい基には、限定されないが、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、及びピロリジニルが含まれる。
【０１４４】
好ましくは、Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここでＲＮ５とＲＮ６は、先に定義した通りであり、より好ましくは、ＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を形成する。この環は、好ましくは、５〜７の環原子を有する。好ましい、置換されていてもよい基には、限定されないが、イミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、及びピロリジニルが含まれる。
【０１４５】
ピペラジニル及びホモピペラジニル基に好ましいＮ置換基には、エステル、特に、Ｃ１−７アルキル基をエステル置換基として担うエステル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３が含まれる。
【０１４６】
ピペラジニル及びホモピペラジニル基に好ましいＮ置換基には、Ｃ１−７アルキル基又はエステル、特に、Ｃ１−７アルキル基をエステル置換基として担うエステル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３が含まれる。
【０１４７】
その基に好ましいＣ置換基には、Ｃ１−４アルキル、好ましくはメチルが含まれる。該基は、１以上の置換基、例えば、１又は２の置換基を担ってよい。
その基に好ましいＣ置換基には、フェニル、エステル、アミド、及びＣ１−４アルキル、好ましくは、メチル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、又はヒドロキシエチルが含まれる。該基は、１以上の置換基、例えば、１又は２の置換基を担ってよい。
【０１４８】
より好ましい基は、モルホリノ及びピペリジニルである。これらは、好ましくは、１又は２のメチル置換基で置換される。これらの基が２つのメチル置換基を担うならば、これらは、好ましくは、別々の炭素原子上にある。特に好ましい基には：
【０１４９】
【化１８】
2011500657.tif 000019
【０１５０】
が含まれる。
１つの態様において、Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここでＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に、５〜７の環原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を形成し、ここで任意選択の置換基は、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、エステル、Ｃ３−７シクロアルキル環、Ｃ６カルボアリール環、５〜７の環原子を含有する複素環式環、並びにＣ１−７飽和アルキル及びＣ１−７飽和アルコキシ（ここで該複素環式環、該シクロアルキル環、該カルボアリール環、該飽和アルキル及びアルコキシ基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ、及びＣ５−６アリールより選択される１以上の基によって置換されていてもよい）より選択される。
【０１５１】
１つの態様において、Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここでＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に、５〜７の間の環原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を形成し、ここで任意選択の置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、並びにＣ１−７飽和アルキル及びＣ１−７飽和アルコキシ（ここで該飽和アルキル及びアルコキシ基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ、及びＣ５−６アリールより選択される１以上の基によって置換されていてもよい）より選択される。
【０１５２】
１つの態様において、Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここでＲＮ５は、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基又は置換されていてもよいフェニル基であり、ＲＮ６は水素である。
【０１５３】
１つの態様において、Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここでＲＮ５は、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、シクロペンチル、又はフェニル基であり、ＲＮ６は水素である。
より好ましい基は、モルホリノ及びピペラジニルである。これらは、好ましくは、１以上のアルキル置換基、例えば、メチル又はエチル置換基で置換される。より好ましくは、これらは、１又は２のメチル置換基で置換される。これらの基が２つのメチル置換基を担うならば、これらは、好ましくは、別々の炭素原子上にある。特に好ましい基には、メチルモルホリノ基、ジメチルモルホリノ基、及びメチルピペリジニル基、例えば：
【０１５４】
【化１９】
2011500657.tif 000020
【０１５５】
が含まれる。
好ましいＲ２基は、ピロリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、及びホモピペラジニル基である。より好ましい基は、モルホリノ及びピペラジニルである。これらは、好ましくは、１以上のアルキル置換基、例えば、メチル又はエチル置換基で置換される。より好ましくは、これらは、１又は２のメチル置換基で置換される。これらの基が２つのメチル置換基を担うならば、これらは、好ましくは、別々の炭素原子上にある。このアルキル置換基も、置換されていてもよい。このアルキル置換基の任意選択の置換基の例には、ハロ、ヒドロキシ、エーテル、又はアミノが含まれる。特に好ましい基には、メチルモルホリノ基、ジメチルモルホリノ基、及びメチルピペリジニル基、例えば：
【０１５６】
【化２０】
2011500657.tif 000021
【０１５７】
が含まれる。
好ましいＲ２基は、ピロリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、及びホモピペラジニル基である。より好ましい基は、モルホリノ及びピペラジニルである。これらは、好ましくは、１以上のアルキル置換基、例えば、メチル又はエチル置換基で置換される。より好ましくは、これらは、１又は２のメチル置換基で置換される。これらの基が２つのメチル置換基を担うならば、これらは、好ましくは、別々の炭素原子上にある。このアルキル置換基も、置換されていてもよい。このアルキル置換基の任意選択の置換基の例には、ハロ、ヒドロキシ、エーテル、又はアミノが含まれる。特に好ましい基には、メチルモルホリノ基、ジメチルモルホリノ基、及びメチルピペリジニル基、例えば：
【０１５８】
【化２１】
2011500657.tif 000022
【０１５９】
が含まれる。
さらに好ましいＲ２基は、置換されていてもよいピロリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、及びホモピペラジニルであり、ここで任意選択の置換基は、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ（例えば、−ＮＨ２、Ｃ５−６アリールアミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−７アルキル）アミノ）、アミド（例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１−７アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−７アルキル）２）、エステル（例えば、−ＣＯ２Ｃ１−７アルキル）、Ｃ６アリール、及び３〜７の員のヘテロシクリル基より選択され、ここでその置換基のアルキル、アルコキシ、アリール、又はヘテロシクリル基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、−ＮＨ２、ジ（Ｃ１−７アルキル）アミノ、及びＣ１−７アルキルアミノより選択される１以上の基によってさらに置換されていてもよい。より好ましい基は、ヒドロキシル、メチル、エチル、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＭｅ２、フェニル、ピロリジニル、モルホリノ、及びピペラジニルより選択される１以上の基によって置換されていてもよい、モルホリノ、ピペラジニル、及びホモピペラジニルである。
【０１６０】
本発明のさらなる態様において、Ｒ２は：
【０１６１】
【化２２】
2011500657.tif 000023
【０１６２】
より選択される。
本発明のさらなる態様において、Ｒ２は：
【０１６３】
【化２３】
2011500657.tif 000024
【０１６４】
より選択される。
本発明のさらなる態様において、Ｒ２は：
【０１６５】
【化２４】
2011500657.tif 000025
【０１６６】
より選択される。
本発明の態様において：
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の１つだけがＮであり；
Ｒ７は、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、ＯＲＯ１、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＮＲＮ７ａＣ（＝Ｏ）ＲＣ１、及びＮＲＮ７ｂＳＯ２ＲＳ２ａより選択され；
ＲＮ３とＲＮ４は、それらが結合する窒素と一緒に、５と７の間の環原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を形成し；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、及び置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択される、式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
【０１６７】
別の態様において：
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の１つだけがＮであり；
Ｒ７は、置換されていてもよいＣ５−６アリール基であり、ここで任意選択の置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、並びにＣ１−７アルキル及びＣ１−７アルコキシ（ここで該アルキル基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ、及びＣ５−６アリールより選択される１以上の基によって置換されていてもよい）より選択され；
ＲＮ３とＲＮ４は、それらが結合する窒素と一緒に、好ましくは、置換されていてもよいモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、又はピロリジニル基を形成し；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６、置換されていてもよいＣ５−６ヘテロアリール基、及び置換されていてもよいＣ６アリール基より選択される、式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
【０１６８】
別の態様において：
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の１つだけがＮであり；
Ｒ７は、置換されていてもよいＣ５−６アリール基であり、ここで任意選択の置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、並びにＣ１−７アルキル及びＣ１−７アルコキシ（ここで該アルキル基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ、及びＣ５−６アリールより選択される１以上の基によって置換されていてもよい）より選択され；
ＲＮ３とＲＮ４は、それらが結合する窒素と一緒に、好ましくは、置換されていてもよいモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、又はピロリジニル基を形成し；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここでＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に、５〜７の間の環原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を形成する、式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
【０１６９】
さらなる態様において：
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の１つだけがＮであり；
Ｒ７は、置換されていてもよいＣ５−６アリール基であり、ここで任意選択の置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、並びにＣ１−７アルキル及びＣ１−７アルコキシ（ここで該アルキル基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ、及びＣ５−６アリールより選択される１以上の基によって置換されていてもよい）より選択され；
ＲＮ３とＲＮ４は、それらが結合する窒素と一緒に、好ましくは、置換されていてもよいモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、又はピロリジニル基を形成し；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここでＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に、置換されていてもよいモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、又はピロリジニル基を形成する、式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
【０１７０】
さらなる態様において：
Ｘ８がＮであり；
Ｒ７は、クロロ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、ベンジルオキシ、及びヒドロキシメチルより選択される１以上の基によって置換されていてもよい、チオフェニル基又はフェニル基であり；
ＲＮ３とＲＮ４は、それらが結合する窒素と一緒に、好ましくは、置換されていてもよいモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、又はピロリジニル基を形成し；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここでＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に、置換されていてもよいモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、又はピロリジニル基を形成する、式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
【０１７１】
さらなる態様において：
Ｘ８がＮであり；
Ｒ７は、クロロ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、ベンジルオキシ、及びヒドロキシメチルより選択される１以上の基によって置換されていてもよい、チオフェニル基又はフェニル基であり；
ＲＮ３とＲＮ４は、それらが結合する窒素と一緒に、好ましくは、置換されていてもよいモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、又はピロリジニル基を形成し；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここでＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に、炭素上で、１以上のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、又はピロリジニル基を形成する、式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
【０１７２】
さらなる態様において：
Ｘ８がＮであり；
Ｒ７は、クロロ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、ベンジルオキシ、及びヒドロキシメチルより選択される１以上の基によって置換されていてもよい、チオフェニル基又はフェニル基であり；
ＲＮ３とＲＮ４は、それらが結合する窒素と一緒に、好ましくは、モルホリノ又はチオモルホリノを形成し；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここでＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に、炭素上で、１以上のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、又はピロリジニル基を形成する、式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
【０１７３】
さらなる態様において：
Ｘ８がＮであり；
Ｒ７は、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、又は３−ヒドロキシメチルフェニル基であり；
ＲＮ３とＲＮ４は、それらが結合する窒素と一緒に、好ましくは、モルホリノ又はチオモルホリノを形成し；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここでＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に：
【０１７４】
【化２５】
2011500657.tif 000026
【０１７５】
基を形成する、式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
さらなる態様において：
Ｘ８がＮであり；
Ｒ７は、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、又は３−ヒドロキシメチルフェニル基であり；
ＲＮ３とＲＮ４は、それらが結合する窒素と一緒に、好ましくは、未置換モルホリノを形成し；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここでＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に、
【０１７６】
【化２６】
2011500657.tif 000027
【０１７７】
基を形成する、式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
本発明の態様において：
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の１つだけがＮであり；
ＲＮ１０は、Ｃ（＝Ｓ）ＲＣ３、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、及び置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基より選択され、ここでＲＣ３は、先に定義した通りであり；
ＲＯ３は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
ＲＮ３とＲＮ４は、それらが結合する窒素と一緒に、５と７の間の環原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を形成し；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、及び置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択される、式Ｉ（Ａ）の化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
【０１７８】
別の態様において：
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の１つだけがＮであり；
ＲＮ１０は、Ｃ（＝Ｓ）ＲＣ３、置換されていてもよいＣ５−６ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ５−６アリール基、又は置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基であり、ここでＲＣ３は、ＮＲＮ１１ＲＮ１２であり、そしてここでＲＮ１１とＲＮ１２は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成し；
ＲＯ３は、未置換Ｃ１−３アルキル基であり；
ＲＮ３とＲＮ４は、それらが結合する窒素と一緒に、好ましくは、置換されていてもよいモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、又はピロリジニル基を形成し；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６、置換されていてもよいＣ５−６ヘテロアリール基、及び置換されていてもよいＣ６アリール基より選択される、式Ｉ（Ａ）の化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
【０１７９】
別の態様において：
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の１つだけがＮであり；
ＲＮ１０は、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＮ１１ＲＮ１２基（ここでＲＮ１１とＲＮ１２は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成する）、又はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、及びＣ１−７アルコキシより選択される１以上の基で置換されていてもよいピラゾール基、又はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、及びＣ１−７アルコキシより選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニル基、又はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、エーテル（例えば、Ｃ１−７アルコキシ）、チオエーテル（例えば、Ｃ１−７アルキルチオ）、Ｃ５−２０アリール、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、シアノ、エステル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、ここでＲは、Ｃ１−７アルキルである）、及びアミノ（例えば、Ｃ１−７アルキルアミノ、ジＣ１−７アルキルアミノ、及びＣ１−７アルコキシカルボニルアミノ）より選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
ＲＯ３は、メチル基であり；
ＲＮ３とＲＮ４は、それらが結合する窒素と一緒に、好ましくは、置換されていてもよいモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、又はピロリジニル基を形成し；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここでＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に、５〜７の間の環原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を形成する、式Ｉ（Ａ）の化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
【０１８０】
さらなる態様において：
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の１つだけがＮであり；
ＲＮ１０は、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＮ１１ＲＮ１２基（ここでＲＮ１１とＲＮ１２は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成する）、又はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、及びＣ１−７アルコキシより選択される１以上の基で置換されていてもよいピラゾール基、又はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、及びＣ１−７アルコキシより選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニル基、又はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、エーテル（例えば、Ｃ１−７アルコキシ）、チオエーテル（例えば、Ｃ１−７アルキルチオ）、Ｃ５−２０アリール、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、シアノ、エステル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、ここでＲは、Ｃ１−７アルキルである）、及びアミノ（例えば、Ｃ１−７アルキルアミノ、ジＣ１−７アルキルアミノ、及びＣ１−７アルコキシカルボニルアミノ）より選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
ＲＯ３は、メチル基であり；
ＲＮ３とＲＮ４は、それらが結合する窒素と一緒に、好ましくは、置換されていてもよいモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、又はピロリジニル基を形成し；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここでＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に、置換されていてもよいモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、又はピロリジニル基を形成する、式Ｉ（Ａ）の化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
【０１８１】
さらなる態様において：
Ｘ８がＮであり；
ＲＮ１０は、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＮ１１ＲＮ１２基（ここでＲＮ１１とＲＮ１２は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成する）、又はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、及びＣ１−７アルコキシより選択される１以上の基で置換されていてもよいピラゾール基、又はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、及びＣ１−７アルコキシより選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニル基、又はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、エーテル（例えば、Ｃ１−７アルコキシ）、チオエーテル（例えば、Ｃ１−７アルキルチオ）、Ｃ５−２０アリール、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、シアノ、エステル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、ここでＲは、Ｃ１−７アルキルである）、及びアミノ（例えば、Ｃ１−７アルキルアミノ、ジＣ１−７アルキルアミノ、及びＣ１−７アルコキシカルボニルアミノ）より選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
ＲＯ３は、メチル基であり；
ＲＮ３とＲＮ４は、それらが結合する窒素と一緒に、好ましくは、置換されていてもよいモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、又はピロリジニル基を形成し；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここでＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に、置換されていてもよいモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、又はピロリジニル基を形成する、式Ｉ（Ａ）の化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
【０１８２】
さらなる態様において：
Ｘ８がＮであり；
ＲＮ１０は、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＮ１１ＲＮ１２基（ここでＲＮ１１とＲＮ１２は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成する）、又はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、及びＣ１−７アルコキシより選択される１以上の基で置換されていてもよいピラゾール基、又はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、及びＣ１−７アルコキシより選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニル基、又はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、エーテル（例えば、Ｃ１−７アルコキシ）、チオエーテル（例えば、Ｃ１−７アルキルチオ）、Ｃ５−２０アリール、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、シアノ、エステル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、ここでＲは、Ｃ１−７アルキルである）、及びアミノ（例えば、Ｃ１−７アルキルアミノ、ジＣ１−７アルキルアミノ、及びＣ１−７アルコキシカルボニルアミノ）より選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
ＲＯ３は、メチル基であり；
ＲＮ３とＲＮ４は、それらが結合する窒素と一緒に、好ましくは、モルホリノ又はチオモルホリノ基を形成し；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここでＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に、炭素上で、１以上のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、又はピロリジニル基を形成する、式Ｉ（Ａ）の化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
【０１８３】
さらなる態様において：
Ｘ８がＮであり；
ＲＮ１０は、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＮ１１ＲＮ１２基（ここでＲＮ１１とＲＮ１２は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成する）、又はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、及びＣ１−７アルコキシより選択される１以上の基で置換されていてもよいピラゾール基、又はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、及びＣ１−７アルコキシより選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニル基、又はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、エーテル（例えば、Ｃ１−７アルコキシ）、チオエーテル（例えば、Ｃ１−７アルキルチオ）、Ｃ５−２０アリール、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、シアノ、エステル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、ここでＲは、Ｃ１−７アルキルである）、及びアミノ（例えば、Ｃ１−７アルキルアミノ、ジＣ１−７アルキルアミノ、及びＣ１−７アルコキシカルボニルアミノ）より選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
ＲＯ３は、メチル基であり；
ＲＮ３とＲＮ４は、それらが結合する窒素と一緒に、好ましくは、モルホリノ又はチオモルホリノ基を形成し；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここでＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に、
【０１８４】
【化２７】
2011500657.tif 000028
【０１８５】
基を形成する、式Ｉ（Ａ）の化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
さらなる態様において：
Ｘ８がＮであり；
ＲＮ１０は、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＮ１１ＲＮ１２基（ここでＲＮ１１とＲＮ１２は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成する）、又はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、及びＣ１−７アルコキシより選択される１以上の基で置換されていてもよいピラゾール基、又はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、及びＣ１−７アルコキシより選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニル基、又はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、エーテル（例えばＣ１−７アルコキシ）、チオエーテル（例えば、Ｃ１−７アルキルチオ、Ｃ５−２０アリール、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、シアノ、エステル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、ここでＲは、Ｃ１−７アルキルである）、及びアミノ（例えば、Ｃ１−７アルキルアミノ、ジＣ１−７アルキルアミノ、及びＣ１−７アルコキシカルボニルアミノ）より選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
ＲＯ３は、メチル基であり；
ＲＮ３とＲＮ４は、それらが結合する窒素と一緒に、好ましくは、未置換モルホリノ基を形成し；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここでＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に、
【０１８６】
【化２８】
2011500657.tif 000029
【０１８７】
基を形成する、式Ｉ（Ａ）の化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
本発明の態様において：
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の１つだけがＮであり；
Ｒ７は、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよい５〜２０員のヘテロアリール基、ＯＲＯ１、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＮＲＮ７ａＣ（＝Ｏ）ＲＣ１、及びＮＲＮ７ｂＳＯ２ＲＳ２ａより選択され；そして
Ｒ２は、ＯＲＯ２、ＮＲＮ５ＲＮ６、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、及び置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択される、式Ｉ（Ｂ）又はＩ（Ｂ）ｉの化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
【０１８８】
別の態様において：
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の１つだけがＮであり；
Ｒ７は、置換されていてもよいＣ５−６アリール基又は置換されていてもよい５若しくは６員のヘテロアリール基であり、ここで任意選択の置換基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ（例えば、−ＮＨ２、Ｃ５−６アリールアミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−７アルキル）アミノ）、及びアミド（例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１−７アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−７アルキル）２、及び−ＣＯＮＨヘテロシクリル）より選択され、ここでその置換基のアルキル、アルコキシ、又はアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアミノ、ジ（Ｃ１−７アルキル）アミノ、及びＣ１−７アルキルアミノより選択される１以上の基によってさらに置換されていてもよく；そして
Ｒ２は、ＯＲＯ２、ＮＲＮ５ＲＮ６、置換されていてもよいＣ５−６ヘテロアリール基、及び置換されていてもよいＣ６アリール基より選択される、式Ｉ（Ｂ）又はＩ（Ｂ）ｉの化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
【０１８９】
別の態様において：
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の１つだけがＮであり；
Ｒ７は、置換されていてもよいＣ５−６アリール基又は置換されていてもよい５若しくは６員のヘテロアリール基であり、ここで任意選択の置換基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ（例えば、−ＮＨ２、Ｃ５−６アリールアミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−７アルキル）アミノ）、及びアミド（例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１−７アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−７アルキル）２、及び−ＣＯＮＨヘテロシクリル）より選択され、ここでその置換基のアルキル、アルコキシ、又はアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアミノ、ジ（Ｃ１−７アルキル）アミノ、及びＣ１−７アルキルアミノより選択される１以上の基によってさらに置換されていてもよく；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここでＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に、５〜７の間の環原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を形成し、ここで任意選択の置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、並びにＣ１−７飽和アルキル及びＣ１−７飽和アルコキシ（ここで該飽和アルキル及びアルコキシ基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ、及びＣ５−６アリールより選択される１以上の基によって置換されていてもよい）より選択される、式Ｉ（Ｂ）又はＩ（Ｂ）ｉの化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
【０１９０】
さらなる態様において：
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の１つだけがＮであり；
Ｒ７は、置換されていてもよいＣ５−６アリール基又は置換されていてもよい５若しくは６員のヘテロアリール基であり、ここで任意選択の置換基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ（例えば、−ＮＨ２、Ｃ５−６アリールアミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−７アルキル）アミノ）、及びアミド（例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１−７アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−７アルキル）２、及び−ＣＯＮＨヘテロシクリル）より選択され、ここでその置換基のアルキル、アルコキシ、又はアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアミノ、ジ（Ｃ１−７アルキル）アミノ、及びＣ１−７アルキルアミノより選択される１以上の基によってさらに置換されていてもよく；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここでＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に、置換されていてもよいイミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、又はピロリジニルを形成し、ここでピペラジニル及びホモピペラジニル基上の任意選択のＮ置換基には、Ｃ１−７アルキル基又はエステル（特に、Ｃ１−７アルキル基をエステル置換基として担うエステル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）が含まれ、そしてイミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、又はピロリジニル基の任意選択のＣ置換基には、フェニル、エステル、アミド、及びＣ１−４アルキル、好ましくは、メチル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、又はヒドロキシエチルが含まれる、式Ｉ（Ｂ）又はＩ（Ｂ）ｉの化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
【０１９１】
本発明の態様において：
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の１つだけがＮであり；
Ｒ７は、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよい５〜２０員のヘテロアリール基、ＯＲＯ１、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＮＲＮ７ａＣ（＝Ｏ）ＲＣ１、及びＮＲＮ７ｂＳＯ２ＲＳ２ａより選択され；そして
Ｒ２は、ＯＲＯ２、ＮＲＮ５ＲＮ６、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、及び置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択される、式Ｉ（Ｂ）、Ｉ（Ｂ）ｉ、又はＩ（Ｂ）ｉｉの化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
【０１９２】
別の態様において：
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の１つだけがＮであり；
Ｒ７は、置換されていてもよいＣ５−６アリール基又は置換されていてもよい５若しくは６員のヘテロアリール基であり、ここで任意選択の置換基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ（例えば、−ＮＨ２、Ｃ５−６アリールアミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−７アルキル）アミノ）、及びアミド（例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１−７アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−７アルキル）２、及び−ＣＯＮＨヘテロシクリル）より選択され、ここでその置換基のアルキル、アルコキシ、又はアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアミノ、ジ（Ｃ１−７アルキル）アミノ、及びＣ１−７アルキルアミノより選択される１以上の基によってさらに置換されていてもよく；そして
Ｒ２は、ＯＲＯ２、ＮＲＮ５ＲＮ６、置換されていてもよいＣ５−６ヘテロアリール基、及び置換されていてもよいＣ６アリール基より選択される、式Ｉ（Ｂ）、Ｉ（Ｂ）ｉ、又はＩ（Ｂ）ｉｉの化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
【０１９３】
別の態様において：
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の１つだけがＮであり；
Ｒ７は、置換されていてもよいＣ５−６アリール基又は置換されていてもよい５若しくは６員のヘテロアリール基であり、ここで任意選択の置換基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ（例えば、−ＮＨ２、Ｃ５−６アリールアミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−７アルキル）アミノ）、及びアミド（例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１−７アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−７アルキル）２、及び−ＣＯＮＨヘテロシクリル）より選択され、ここでその置換基のアルキル、アルコキシ、又はアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアミノ、ジ（Ｃ１−７アルキル）アミノ、及びＣ１−７アルキルアミノより選択される１以上の基によってさらに置換されていてもよく；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここでＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に、５〜７の間の環原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を形成し、ここで任意選択の置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、並びにＣ１−７飽和アルキル及びＣ１−７飽和アルコキシ（ここで該飽和アルキル及びアルコキシ基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ、及びＣ５−６アリールより選択される１以上の基によって置換されていてもよい）より選択される、式Ｉ（Ｂ）、Ｉ（Ｂ）ｉ、又はＩ（Ｂ）ｉｉの化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
【０１９４】
さらなる態様において：
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の１つだけがＮであり；
Ｒ７は、置換されていてもよいＣ５−６アリール基又は置換されていてもよい５若しくは６員のヘテロアリール基であり、ここで任意選択の置換基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ（例えば、−ＮＨ２、Ｃ５−６アリールアミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−７アルキル）アミノ）、及びアミド（例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１−７アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−７アルキル）２、及び−ＣＯＮＨヘテロシクリル）より選択され、ここでその置換基のアルキル、アルコキシ、又はアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアミノ、ジ（Ｃ１−７アルキル）アミノ、及びＣ１−７アルキルアミノより選択される１以上の基によってさらに置換されていてもよく；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここでＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に、置換されていてもよいイミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、又はピロリジニルを形成し、ここでピペラジニル及びホモピペラジニル基上の任意選択のＮ置換基には、Ｃ１−７アルキル基又はエステル（特に、Ｃ１−７アルキル基をエステル置換基として担うエステル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）が含まれ、そしてイミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、又はピロリジニル基の任意選択のＣ置換基には、フェニル、エステル、アミド、及びＣ１−４アルキル、好ましくは、メチル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、又はヒドロキシエチルが含まれる、式Ｉ（Ｂ）、Ｉ（Ｂ）ｉ、又はＩ（Ｂ）ｉｉの化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
【０１９５】
さらなる態様において：
Ｘ５とＸ６がそれぞれＣＨであり；
Ｘ８は、Ｎであり；
Ｒ７は、置換されていてもよいフェニル又はピリジニル基であり、ここで任意選択の置換基は、好ましくは、フルオロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＭｅＥｔ、−ＣＯＮＭｅ２、Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル、及び４−ヒドロキシピペリジニルカルボニルより選択され；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここでＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に、５〜７の環原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を形成し、ここで任意選択の置換基は、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、エステル、Ｃ３−７シクロアルキル環、Ｃ６カルボアリール環、５〜７の環原子を含有する複素環式環、並びにＣ１−７飽和アルキル及びＣ１−７飽和アルコキシ（ここで該複素環式環、該シクロアルキル環、該カルボアリール環、該飽和アルキル及びアルコキシ基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ、及びＣ５−６アリールより選択される１以上の基によって置換されていてもよい）より選択される、式Ｉ（Ｂ）、Ｉ（Ｂ）ｉ、又はＩ（Ｂ）ｉｉの化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
【０１９６】
さらなる態様において：
Ｘ５とＸ６がそれぞれＣＨであり；Ｘ８は、Ｎであり
Ｒ７は、置換されていてもよいフェニル又はピリジニル基であり、ここで任意選択の置換基は、好ましくは、フルオロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＭｅＥｔ、−ＣＯＮＭｅ２、Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル、及び４−ヒドロキシピペリジニルカルボニルより選択され；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここでＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に、置換されていてもよいイミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、又はピロリジニルを形成し、ここでピペラジニル及びホモピペラジニル基上の任意選択のＮ置換基には、Ｃ１−７アルキル基又はエステル（特に、Ｃ１−７アルキル基をエステル置換基として担うエステル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）が含まれ、そしてイミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、又はピロリジニル基の任意選択のＣ置換基には、フェニル、エステル、アミド、及びＣ１−４アルキル、好ましくは、メチル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、又はヒドロキシエチルが含まれる、式Ｉ（Ｂ）、Ｉ（Ｂ）ｉ、又はＩ（Ｂ）ｉｉの化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
【０１９７】
さらなる態様において：
Ｘ５とＸ６がそれぞれＣＨであり；
Ｘ８は、Ｎであり；
Ｒ７は、置換されていてもよいフェニル又はピリジニル基であり、ここで任意選択の置換基は、好ましくは、−ＮＨ２、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＭｅＥｔ、−ＣＯＮＭｅ２、Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル、及び４−ヒドロキシピペリジニルカルボニルより選択され；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここでＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に、置換されていてもよいイミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、又はピロリジニルを形成し、ここでピペラジニル及びホモピペラジニル基上の任意選択のＮ置換基には、Ｃ１−７アルキル基又はエステル（特に、Ｃ１−７アルキル基をエステル置換基として担うエステル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）が含まれ、そしてイミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、又はピロリジニル基の任意選択のＣ置換基には、フェニル、エステル、アミド、及びＣ１−４アルキル、好ましくは、メチル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、又はヒドロキシエチルが含まれる、式Ｉ（Ｂ）又はＩ（Ｂ）ｉの化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
【０１９８】
さらなる態様において：
Ｘ５とＸ６がそれぞれＣＨであり；
Ｘ８は、Ｎであり；
Ｒ７は、置換されていてもよいフェニル又はピリジニル基であり、ここで任意選択の置換基は、好ましくは、−ＮＨ２、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＭｅＥｔ、−ＣＯＮＭｅ２、Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル、及び４−ヒドロキシピペリジニルカルボニルより選択され；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここでＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に、置換されていてもよいイミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、又はピロリジニルを形成し、ここでピペラジニル及びホモピペラジニル基上の任意選択のＮ置換基には、Ｃ１−７アルキル基又はエステル（特に、Ｃ１−７アルキル基をエステル置換基として担うエステル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）が含まれ、そしてイミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、又はピロリジニル基の任意選択のＣ置換基には、フェニル、エステル、アミド、及びＣ１−４アルキル、好ましくは、メチル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、又はヒドロキシエチルが含まれる、式Ｉ（Ｂ）、Ｉ（Ｂ）ｉ、又はＩ（Ｂ）ｉｉの化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
【０１９９】
さらなる態様において：
Ｘ５とＸ６がそれぞれＣＨであり；
Ｘ８は、Ｎであり；
Ｒ７は、置換されていてもよいフェニル又はピリジニル基であり、ここで任意選択の置換基は、好ましくは、フルオロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＭｅＥｔ、−ＣＯＮＭｅ２、Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル、及び４−ヒドロキシピペリジニルカルボニルより選択され；そして
Ｒ２は：
【０２００】
【化２９】
2011500657.tif 000030
【０２０１】
より選択される基である、式Ｉ（Ｂ）、Ｉ（Ｂ）ｉ、又はＩ（Ｂ）ｉｉの化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
さらなる態様において：
Ｘ５とＸ６がそれぞれＣＨであり；
Ｘ８は、Ｎであり；
Ｒ７は、置換されていてもよいフェニル又はピリジニル基であり、ここで任意選択の置換基は、好ましくは、−ＮＨ２、フルオロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＭｅＥｔ、−ＣＯＮＭｅ２、Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル、及び４−ヒドロキシピペリジニルカルボニルより選択され；そして
Ｒ２は：
【０２０２】
【化３０】
2011500657.tif 000031
【０２０３】
より選択される基である、式Ｉ（Ｂ）又はＩ（Ｂ）ｉの化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
さらなる態様において：
Ｘ５とＸ６がそれぞれＣＨであり；
Ｘ８は、Ｎであり；
Ｒ７は、置換されていてもよいフェニル又はピリジニル基であり、ここで任意選択の置換基は、好ましくは、−ＮＨ２、フルオロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＭｅＥｔ、−ＣＯＮＭｅ２、Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル、及び４−ヒドロキシピペリジニルカルボニルより選択され；そして
Ｒ２は：
【０２０４】
【化３１】
2011500657.tif 000032
【０２０５】
より選択される基である、式Ｉ（Ｂ）、Ｉ（Ｂ）ｉ、又はＩ（Ｂ）ｉｉの化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
さらなる態様において：
Ｘ５とＸ６がそれぞれＣＨであり；
Ｘ８は、Ｎであり；
Ｒ７は、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、又は３−ヒドロキシメチルフェニル基であり；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここでＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に：
【０２０６】
【化３２】
2011500657.tif 000033
【０２０７】
の基を形成する、式Ｉ（Ｂ）、Ｉ（Ｂ）ｉ、又はＩ（Ｂ）ｉｉの化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
さらなる態様において：
Ｘ５とＸ６がそれぞれＣＨであり；
Ｘ８は、Ｎであり；
Ｒ７は、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、又は３−ヒドロキシメチルフェニル基であり；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここでＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に：
【０２０８】
【化３３】
2011500657.tif 000034
【０２０９】
の基を形成する、式Ｉ（Ｂ）又はＩ（Ｂ）ｉの化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
さらなる態様において：
Ｘ５とＸ６がそれぞれＣＨであり；
Ｘ８は、Ｎであり；
Ｒ７は、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、又は３−ヒドロキシメチルフェニル基であり；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここでＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に：
【０２１０】
【化３４】
2011500657.tif 000035
【０２１１】
の基を形成する、式Ｉ（Ｂ）、Ｉ（Ｂ）ｉ、又はＩ（Ｂ）ｉｉの化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
さらなる態様において：
Ｘ５とＸ６がそれぞれＣＨであり；
Ｘ８は、Ｎであり；
Ｒ７は；
【０２１２】
【化３５】
2011500657.tif 000036
【０２１３】
の基であり、そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここでＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に：
【０２１４】
【化３６】
2011500657.tif 000037
【０２１５】
の基を形成する、式Ｉ（Ｂ）、Ｉ（Ｂ）ｉ、又はＩ（Ｂ）ｉｉの化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
本発明の態様において、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）：
【０２１６】
【化３７】
2011500657.tif 000038
【０２１７】
［式中：
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の１つだけがＮであり、そして他のものはＣＨであり；
Ｚは、Ｈ、Ｆ、又はＯＲＯ３であり；
ＲＮ１０は、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＣ２、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、又は置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基より選択され、ここでＲＣ２は、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロシクリル基、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、又はＮＲＮ１１ＲＮ１２より選択され、ここでＲＮ１１とＲＮ１２は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロシクリル基、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択されるか、又はＲＮ１１とＲＮ１２は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成し；
ＲＮ１０ａは、水素又は置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基より選択される；又は
ＲＮ１０とＲＮ１０ａは、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を形成し；
ＲＯ３は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、及び置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択される］の化合物である式Ｉ（Ｂ）又はＩ（Ｂ）ｉの化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
【０２１８】
別の態様において：
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の１つだけがＮであり、そして他のものはＣＨであり；
Ｚは、Ｈ、Ｆ、又はＯＲＯ３であり；
ＲＮ１０は、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＣ２、置換されていてもよいＣ５−６ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ６アリール基、又は置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基より選択され、ここでＲＣ２は、ＣＨ３又はＣＨ２ＯＨより選択され、ここで任意選択の置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルオキシ、Ｃ１−７アルキルアミノ、及びジＣ１−７アルキルアミノより選択され；
ＲＮ１０ａは、水素又は置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基より選択され、ここで任意選択の置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルオキシ、Ｃ１−７アルキルアミノ、及びジＣ１−７アルキルアミノより選択される；又は
ＲＮ１０とＲＮ１０ａは、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を形成し、ここで任意選択の置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルオキシ、Ｃ１−７アルキルアミノ、及びジＣ１−７アルキルアミノより選択され；
ＲＯ３は、未置換Ｃ１−３アルキル基であり；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６、置換されていてもよいＣ５−６ヘテロアリール基、及び置換されていてもよいＣ６アリール基より選択される、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
【０２１９】
別の態様において：
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の１つだけがＮであり、そして他のものはＣＨであり；
Ｚは、Ｈ、Ｆ、又はＯＲＯ３であり；
ＲＮ１０は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−ＣＨ２シクロプロピル、メチルシクロヘキシル、シアノシクロヘキシル、ピラゾリル、ヒドロキシピロリジニル、−ＣＨ２イミダゾールより選択され；
ＲＮ１０ａは、水素である；又は
ＲＮ１０とＲＮ１０ａは、それらが結合する窒素と一緒に、５若しくは６の間の環原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を形成し、ここで任意選択の置換基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルオキシより選択され；
ＲＯ３はメチル基であり；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここでＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に、５〜７の間の環原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を形成し、ここで任意選択の置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、並びにＣ１−７飽和アルキル及びＣ１−７飽和アルコキシ（ここで該飽和アルキル及びアルコキシ基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ、及びＣ５−６アリールより選択される１以上の基によって置換されていてもよい）より選択される、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
【０２２０】
さらなる態様において：
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の１つだけがＮであり、そして他のものはＣＨであり；
Ｚは、Ｈ、Ｆ、又はＯＲＯ３であり；
ＲＮ１０は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−ＣＨ２シクロプロピル、メチルシクロヘキシル、シアノシクロヘキシル、ピラゾリル、ヒドロキシピロリジニル、−ＣＨ２イミダゾールより選択され；
ＲＮ１０ａは、水素である；又は
ＲＮ１０とＲＮ１０ａは、それらが結合する窒素と一緒に、５若しくは６の間の環原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を形成し、ここで任意選択の置換基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルオキシより選択され；
ＲＯ３はメチル基であり；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここでＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に、置換されていてもよいイミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、又はピロリジニルを形成し、ここでピペラジニル及びホモピペラジニル基上の任意選択のＮ置換基には、Ｃ１−７アルキル基又はエステル（特に、Ｃ１−７アルキル基をエステル置換基として担うエステル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）が含まれ、そしてイミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、又はピロリジニル基の任意選択のＣ置換基には、フェニル、エステル、アミド、及びＣ１−４アルキル、好ましくは、メチル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、又はヒドロキシエチルが含まれる、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
【０２２１】
さらなる態様において：
Ｘ５とＸ６がそれぞれＣＨであり；
Ｘ８は、Ｎであり；
Ｚは、Ｈ、Ｆ、又はＯＲＯ３であり；
ＲＮ１０は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−ＣＨ２シクロプロピル、メチルシクロヘキシル、シアノシクロヘキシル、ピラゾリル、ヒドロキシピロリジニル、−ＣＨ２イミダゾールより選択され；
ＲＮ１０ａは、水素である；又は
ＲＮ１０とＲＮ１０ａは、それらが結合する窒素と一緒に、５若しくは６の間の環原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を形成し、ここで任意選択の置換基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルオキシより選択され；
ＲＯ３はメチル基であり；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここでＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に、置換されていてもよいモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、又はピロリジニル基を形成し、ここで任意選択の置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、並びにＣ１−７飽和アルキル及びＣ１−７飽和アルコキシ（ここで該飽和アルキル及びアルコキシ基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ、及びＣ５−６アリールより選択される１以上の基によって置換されていてもよい）より選択される、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
【０２２２】
さらなる態様において：
Ｘ５とＸ６がそれぞれＣＨであり；
Ｘ８は、Ｎであり；
Ｚは、Ｈ、Ｆ、又はＯＲＯ３であり；
ＲＮ１０は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−ＣＨ２シクロプロピル、メチルシクロヘキシル、シアノシクロヘキシル、ピラゾリル、ヒドロキシピロリジニル、−ＣＨ２イミダゾールより選択され；
ＲＮ１０ａは、水素である；又は
ＲＮ１０とＲＮ１０ａは、それらが結合する窒素と一緒に、５若しくは６の間の環原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を形成し、ここで任意選択の置換基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルオキシより選択され；
ＲＯ３はメチル基であり；そして
Ｒ２は：
【０２２３】
【化３８】
2011500657.tif 000039
【０２２４】
より選択される基である、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
本発明の態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、又は（ＩＩｂ）：
【０２２５】
【化３９】
2011500657.tif 000040
【０２２６】
［式中：
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の１つだけがＮであり、そして他のものはＣＨであり；
Ｚは、Ｈ、Ｆ、又はＯＲＯ３であり；
ＲＮ１０は、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＣ２、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、又は置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基より選択され、ここでＲＣ２は、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロシクリル基、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、又はＮＲＮ１１ＲＮ１２より選択され、ここでＲＮ１１とＲＮ１２は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロシクリル基、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択されるか、又はＲＮ１１とＲＮ１２は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成し；
ＲＮ１０ａは、水素又は置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基より選択される；又は
ＲＮ１０とＲＮ１０ａは、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を形成し；
ＲＯ３は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、及び置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択される］の化合物である、式Ｉ（Ｂ）、Ｉ（Ｂ）ｉ、又はＩ（Ｂ）の化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
【０２２７】
別の態様において：
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の１つだけがＮであり、そして他のものはＣＨであり；
Ｚは、Ｈ、Ｆ、又はＯＲＯ３であり；
ＲＮ１０は、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＣ２、置換されていてもよいＣ５−６ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ６アリール基、又は置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基より選択され、ここでＲＣ２は、ＣＨ３又はＣＨ２ＯＨより選択され、ここで任意選択の置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルオキシ、Ｃ１−７アルキルアミノ、及びジＣ１−７アルキルアミノより選択され；
ＲＮ１０ａは、水素又は置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基より選択され、ここで任意選択の置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルオキシ、Ｃ１−７アルキルアミノ、及びジＣ１−７アルキルアミノより選択される；又は
ＲＮ１０とＲＮ１０ａは、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を形成し、ここで任意選択の置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルオキシ、Ｃ１−７アルキルアミノ、及びジＣ１−７アルキルアミノより選択され；
ＲＯ３は、未置換Ｃ１−３アルキル基であり；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６、置換されていてもよいＣ５−６ヘテロアリール基、及び置換されていてもよいＣ６アリール基より選択される、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、又は（ＩＩｂ）の化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
【０２２８】
別の態様において：
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の１つだけがＮであり、そして他のものはＣＨであり；
Ｚは、Ｈ、Ｆ、又はＯＲＯ３であり；
ＲＮ１０は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−ＣＨ２シクロプロピル、メチルシクロヘキシル、シアノシクロヘキシル、ピラゾリル、ヒドロキシピロリジニル、−ＣＨ２イミダゾールより選択され；
ＲＮ１０ａは、水素である；又は
ＲＮ１０とＲＮ１０ａは、それらが結合する窒素と一緒に、５又は６の間の環原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を形成し、ここで任意選択の置換基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルオキシより選択され；
ＲＯ３は、メチル基であり；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここでＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に、５〜７の間の環原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を形成し、ここで任意選択の置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、並びにＣ１−７飽和アルキル及びＣ１−７飽和アルコキシ（ここで該飽和アルキル及びアルコキシ基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ、及びＣ５−６アリールより選択される１以上の基によって置換されていてもよい）より選択される、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、又は（ＩＩｂ）の化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
【０２２９】
さらなる態様において：
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の１つだけがＮであり、そして他のものはＣＨであり；
Ｚは、Ｈ、Ｆ、又はＯＲＯ３であり；
ＲＮ１０は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−ＣＨ２シクロプロピル、メチルシクロヘキシル、シアノシクロヘキシル、ピラゾリル、ヒドロキシピロリジニル、−ＣＨ２イミダゾールより選択され；
ＲＮ１０ａは、水素である；又は
ＲＮ１０とＲＮ１０ａは、それらが結合する窒素と一緒に、５又は６の間の環原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を形成し、ここで任意選択の置換基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルオキシより選択され；
ＲＯ３は、メチル基であり；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここでＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に、置換されていてもよいイミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、又はピロリジニルを形成し、ここでピペラジニル及びホモピペラジニル基上の任意選択のＮ置換基には、Ｃ１−７アルキル基又はエステル（特に、Ｃ１−７アルキル基をエステル置換基として担うエステル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）が含まれ、そしてイミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、又はピロリジニル基の任意選択のＣ置換基には、フェニル、エステル、アミド、及びＣ１−４アルキル、好ましくは、メチル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、又はヒドロキシエチルが含まれる、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、又は（ＩＩｂ）の化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
【０２３０】
さらなる態様において：
Ｘ５とＸ６がそれぞれＣＨであり；
Ｘ８は、Ｎであり；
Ｚは、Ｈ、Ｆ、又はＯＲＯ３であり；
ＲＮ１０は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−ＣＨ２シクロプロピル、メチルシクロヘキシル、シアノシクロヘキシル、ピラゾリル、ヒドロキシピロリジニル、−ＣＨ２イミダゾールより選択され；
ＲＮ１０ａは、水素である；又は
ＲＮ１０とＲＮ１０ａは、それらが結合する窒素と一緒に、５又は６の間の環原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を形成し、ここで任意選択の置換基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルオキシより選択され；
ＲＯ３は、メチル基であり；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここでＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に、置換されていてもよいモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換）、又はピロリジニル基を形成し、ここで任意選択の置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、並びにＣ１−７飽和アルキル及びＣ１−７飽和アルコキシ（ここで該飽和アルキル及びアルコキシ基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ、及びＣ５−６アリールより選択される１以上の基によって置換されていてもよい）より選択される、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、又は（ＩＩｂ）の化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
【０２３１】
さらなる態様において：
Ｘ５とＸ６がそれぞれＣＨであり；
Ｘ８は、Ｎであり；
Ｚは、Ｈ、Ｆ、又はＯＲＯ３であり；
ＲＮ１０は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−ＣＨ２シクロプロピル、メチルシクロヘキシル、シアノシクロヘキシル、ピラゾリル、ヒドロキシピロリジニル、−ＣＨ２イミダゾールより選択され；
ＲＮ１０ａは、水素である；又は
ＲＮ１０とＲＮ１０ａは、それらが結合する窒素と一緒に、５又は６の間の環原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を形成し、ここで任意選択の置換基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルオキシより選択され；
ＲＯ３は、メチル基であり；そして
Ｒ２は：
【０２３２】
【化４０】
2011500657.tif 000041
【０２３３】
より選択される基である、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、又は（ＩＩｂ）の化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
さらなる態様において：
Ｘ５とＸ６がそれぞれＣＨであり；
Ｘ８は、Ｎであり；
Ｚは、Ｈ、Ｆ、又はＯＲＯ３であり；
ＲＮ１０は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−ＣＨ２シクロプロピル、メチルシクロヘキシル、シアノシクロヘキシル、ピラゾリル、ヒドロキシピロリジニル、−ＣＨ２イミダゾールより選択され；
ＲＮ１０ａは、水素である；又は
ＲＮ１０とＲＮ１０ａは、それらが結合する窒素と一緒に、５又は６の間の環原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を形成し、ここで任意選択の置換基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルオキシより選択され；
ＲＯ３は、メチル基であり；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここでＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に、
【０２３４】
【化４１】
2011500657.tif 000042
【０２３５】
の基を形成する、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、又は（ＩＩｂ）の化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
さらなる態様において：
Ｘ５とＸ６がそれぞれＣＨであり；
Ｘ８は、Ｎであり；
Ｚは、Ｈ、Ｆ、又はＯＲＯ３であり；
ＲＮ１０は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−ＣＨ２シクロプロピル、メチルシクロヘキシル、シアノシクロヘキシル、ピラゾリル、ヒドロキシピロリジニル、−ＣＨ２イミダゾールより選択され；
ＲＮ１０ａは、水素である；又は
ＲＮ１０とＲＮ１０ａは、それらが結合する窒素と一緒に、５又は６の間の環原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を形成し、ここで任意選択の置換基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルオキシより選択され；
ＲＯ３は、メチル基であり；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここでＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に、
【０２３６】
【化４２】
2011500657.tif 000043
【０２３７】
の基を形成する、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、又は（ＩＩｂ）の化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
さらなる態様において：
Ｘ５とＸ６がそれぞれＣＨであり；
Ｘ８は、Ｎであり；
Ｚは、Ｈ、Ｆ、又はＯＲＯ３であり；
ＲＮ１０は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−ＣＨ２シクロプロピル、メチルシクロヘキシル、シアノシクロヘキシル、ピラゾリル、ヒドロキシピロリジニル、−ＣＨ２イミダゾールより選択され；
ＲＮ１０ａは、水素である；又は
ＲＮ１０とＲＮ１０ａは、それらが結合する窒素と一緒に、５又は６の間の環原子を含有する、置換されていてもよい複素環式環を形成し、ここで任意選択の置換基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルオキシより選択され；
ＲＯ３は、メチル基であり；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここでＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に、
【０２３８】
【化４３】
2011500657.tif 000044
【０２３９】
の基を形成する、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、又は（ＩＩｂ）の化合物及びその医薬的に許容される塩のサブセットを提供する。
一般合成法
式Ｉの化合物は、式１：
【０２４０】
【化４４】
2011500657.tif 000045
【０２４１】
［式中、Ｒ４は、ＮＲＮ３ＲＮ４を表す］によって表すことができる。
式１の化合物は、式２：
【０２４２】
【化４５】
2011500657.tif 000046
【０２４３】
の化合物より合成することができる。
Ｒ７がＮＲＮ１ＲＮ２であるとき、これは、Ｒ７Ｈとの反応による。Ｒ７が、置換されていてもよいＣ３−２０ヘテロシクリル基又はＣ５−２０アリール基であるとき、これは、Ｒ７Ｂ（ＯＡｌｋ）２との反応による（ここでそれぞれのＡｌｋは、独立してＣ１−７アルキルであるか、又はそれらが付く酸素と一緒に、Ｃ５−７ヘテロシクリル基を形成する）。Ｒ７が、アミド、尿素、又はスルホンアミド基であるとき、これは、アンモニアとの反応に続く、得られる一級アミドの適正な酸クロリド、イソシアネート、又は塩化スルホニルとの反応による。Ｒ７がＯＲＯ１又はＳＲＳ１であるとき、これは、適正なアルコール又はチオール溶媒中の炭酸カリウムとの反応による。
【０２４４】
故に、本発明のさらなる側面により、式２：
【０２４５】
【化４６】
2011500657.tif 000047
【０２４６】
［式中：
Ｒ４は、ＮＲＮ３ＲＮ４であり、ここでＲＮ３とＲＮ４は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＯＲＯ２、ＳＲＳ２ｂ、ＮＲＮ５ＲＮ６、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、及び置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択され、
ここでＲＯ２とＲＳ２ｂは、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、又は置換されていてもよいＣ１−７アルキル基より選択され、そして
ＲＮ５とＲＮ６は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、及び置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択されるか、又はＲＮ５とＲＮ６は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成する］の化合物からの式Ｉの化合物の製造法を提供し、該方法は：
（ａ）Ｒ７がＮＲＮ１ＲＮ２であるときは、式２の化合物のＲ７Ｈとの反応；又は
（ｂ）Ｒ７が、置換されていてもよいＣ３−２０ヘテロシクリル基又はＣ５−２０アリール基であるときは、式２の化合物のＲ７Ｂ（ＯＡｌｋ）２との反応（ここでそれぞれのＡｌｋは、独立してＣ１−７アルキルであるか、又はそれらが付く酸素と一緒に、Ｃ５−７ヘテロシクリル基を形成する）；又は
（ｃ）Ｒ７が、アミド、尿素、又はスルホンアミド基であるときは、式２の化合物のアンモニアとの反応に続く、得られる一級アミンの適正な酸クロリド、イソシアネート、又は塩化スルホニルとの反応；又は
（ｄ）Ｒ７がＯＲＯ１又はＳＲＳ１であるときは、適正なアルコール又はチオール溶媒中の塩基の存在下での式１の化合物の反応による、を含んでなる。
【０２４７】
式Ｉ（Ａ）の化合物は、式１ａ：
【０２４８】
【化４７】
2011500657.tif 000048
【０２４９】
［式中、Ｒ４は、ＮＲＮ３ＲＮ４を表し、そして
Ｒ７は、
【０２５０】
【化４８】
2011500657.tif 000049
【０２５１】
｛式中、Ｌｖは、ハロゲン（例えば塩素）又はＯＳＯ２Ｒ基のような脱離基であり、ここでＲは、メチルのようなアルキル又はアリールである｝である］の化合物のＲＮ１０ＮＨ２との反応によって合成することができる。
【０２５２】
式１ａ：
【０２５３】
【化４９】
2011500657.tif 000050
【０２５４】
［式中、Ｒ４は、ＮＲＮ３ＲＮ４を表し、そして
Ｒ７は、
【０２５５】
【化５０】
2011500657.tif 000051
【０２５６】
である］の化合物は、式１ｂの化合物の、塩基の存在下でのアルキル又はアリールスルホニルクロリドとの反応によって合成することができる。
式１ｂの化合物は、式２：
【０２５７】
【化５１】
2011500657.tif 000052
【０２５８】
の化合物をＲ７Ｂ（ＯＡｌｋ）２（ここでそれぞれのＡｌｋは、独立してＣ１−７アルキルであるか、又はそれらが付く酸素と一緒に、Ｃ５−７ヘテロシクリル基を形成する）と反応させることによって合成することができる。
【０２５９】
式２の化合物は、式３：
【０２６０】
【化５２】
2011500657.tif 000053
【０２６１】
の化合物より、ＨＲ４（ＨＮＲＮ３ＲＮ４）との反応に続く、ＨＲ２との反応によって合成することができる。
式３の化合物は、式４：
【０２６２】
【化５３】
2011500657.tif 000054
【０２６３】
の化合物より、例えば、ＰＯＣｌ３及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンでの処理によって合成することができる。
式４の化合物は、式５：
【０２６４】
【化５４】
2011500657.tif 000055
【０２６５】
の化合物より、例えば、塩化オキサリルでの処理によって合成することができる。
式５の化合物は、式６：
【０２６６】
【化５５】
2011500657.tif 000056
【０２６７】
の化合物より、例えば、液体アンモニアとの反応に続く、塩化チオニル及びアンモニアガスとの反応によって合成することができる。
あるいは、式１の化合物は、式２Ａ：
【０２６８】
【化５６】
2011500657.tif 000057
【０２６９】
の化合物より合成することができる。
Ｒ２がＮＲＮ１ＲＮ２であるとき、これは、Ｒ２Ｈとの反応による。Ｒ２が、置換されていてもよいＣ３−２０ヘテロシクリル基又はＣ５−２０アリール基であるとき、これは、Ｒ２Ｂ（ＯＡｌｋ）２との反応による（ここでそれぞれのＡｌｋは、独立してＣ１−７アルキルであるか、又はそれらが付く酸素と一緒に、Ｃ５−７ヘテロシクリル基を形成する）。Ｒ２がＯＲＯ２又はＳＲＳ２ｂであるとき、これは、適正なアルコール又はチオール溶媒中の炭酸カリウムとの反応による。
【０２７０】
故に、本発明のさらなる側面により、式２Ａ：
【０２７１】
【化５７】
2011500657.tif 000058
【０２７２】
［式中：
Ｒ４は、ＮＲＮ３ＲＮ４であり、ここでＲＮ３とＲＮ４は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成し；そして
Ｒ７は、ハロ、ＯＲＯ１、ＳＲＳ１、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＮＲＮ７ａＣ（＝Ｏ）ＲＣ１、ＮＲＮ７ｂＳＯ２ＲＳ２ａ、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、又は置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択され、
ここでＲＯ１とＲＳ１は、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、又は置換されていてもよいＣ１−７アルキル基より選択され；ＲＮ１とＲＮ２は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択されるか、又はＲＮ１とＲＮ２は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成し；
ＲＣ１は、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、又はＮＲＮ８ＲＮ９より選択され、ここでＲＮ８とＲＮ９は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基より選択されるか、又はＲＮ８とＲＮ９は、それらが結合する窒素と一緒に、３と８の間の環原子を含有する複素環式環を形成し；
ＲＳ２ａは、Ｈ、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、又は置換されていてもよいＣ１−７アルキル基より選択され；及び
ＲＮ７ａとＲＮ７ｂは、ＨとＣ１−４アルキル基より選択される］の化合物からの式Ｉの化合物の製造法を提供し、該方法は：
（ａ）Ｒ２がＮＲＮ５ＲＮ６であるときは、式２Ａの化合物をＲ２Ｈと反応させること；又は
（ｂ）Ｒ２が、置換されていてもよいＣ３−２０ヘテロシクリル基又はＣ５−２０アリール基であるときは、式２Ａの化合物をＲ２Ｂ（ＯＡｌｋ）２と反応させること（ここでそれぞれのＡｌｋは、独立してＣ１−７アルキルであるか、又はそれらが付く酸素と一緒に、Ｃ５−７ヘテロシクリル基を形成する）；又は
（ｃ）Ｒ２がＯＲＯ２又はＳＲＳ２ｂであるときは、適正なアルコール又はチオール溶媒中の塩基の存在下で式２Ａの化合物を反応させることによる、を含んでなる。
【０２７３】
式２Ａの化合物は、式３：
【０２７４】
【化５８】
2011500657.tif 000059
【０２７５】
の化合物より、ＨＲ４（ＨＮＲＮ３ＲＮ４）との反応に続く、ＨＲ７又はＨＲ７同等物との反応によって合成することができる。例えば、Ｒ７が、置換されていてもよいＣ３−２０ヘテロシクリル基又はＣ５−２０アリール基であるとき、これは、Ｒ７Ｂ（ＯＡｌｋ）２との反応による（ここでそれぞれのＡｌｋは、独立してＣ１−７アルキルであるか、又はそれらが付く酸素と一緒に、Ｃ５−７ヘテロシクリル基を形成する）。
【０２７６】
式Ｉ（Ｂ）の化合物は、式１．１：
【０２７７】
【化５９】
2011500657.tif 000060
【０２７８】
［式中、Ｒ４は：
【０２７９】
【化６０】
2011500657.tif 000061
【０２８０】
を表す］によって表すことができる。
式１．１の化合物は、式２．１：
【０２８１】
【化６１】
2011500657.tif 000062
【０２８２】
［式中、Ｒ４は：
【０２８３】
【化６２】
2011500657.tif 000063
【０２８４】
を表す］の化合物より合成することができる。
Ｒ７がＮＲＮ１ＲＮ２であるとき、これは、Ｒ７Ｈとの反応による。Ｒ７が、アミド、尿素、又はスルホンアミド基であるとき、これは、アンモニアとの反応に続く、得られる一級アミドの適正な酸クロリド、イソシアネート、又は塩化スルホニルとの反応による。Ｒ７がＯＲＯ１又はＳＲＳ１であるとき、これは、適正なアルコール又はチオール溶媒中の炭酸カリウムとの反応による。Ｒ７が、置換されていてもよいＣ３−２０ヘテロシクリル基又はＣ５−２０アリール基であるとき、これは、Ｒ７Ｂ（ＯＡｌｋ）２との反応による（ここでそれぞれのＡｌｋは、独立してＣ１−７アルキルであるか、又はそれらが付く酸素と一緒に、Ｃ５−７ヘテロシクリル基を形成する）。
【０２８５】
式２．１の化合物は、式３：
【０２８６】
【化６３】
2011500657.tif 000064
【０２８７】
の化合物より、ＨＲ４（例えば、
【０２８８】
【化６４】
2011500657.tif 000065
【０２８９】
）との反応に続くＨＲ２との反応によって合成することができる。
あるいは、式１の化合物と式１．１の化合物は、式７：
【０２９０】
【化６５】
2011500657.tif 000066
【０２９１】
の化合物より、ＨＲ２との反応によって合成することができる。
式７の化合物は、式８：
【０２９２】
【化６６】
2011500657.tif 000067
【０２９３】
の化合物より合成することができる。
Ｒ７がＮＲＮ１ＲＮ２であるとき、これは、Ｒ７Ｈとの反応による。Ｒ７が、アミド、尿素、又はスルホンアミド基であるとき、これは、アンモニアとの反応に続く、得られる一級アミドの適正な酸クロリド、イソシアネート、又は塩化スルホニルとの反応による。Ｒ７がＯＲＯ１又はＳＲＳ１であるとき、これは、適正なアルコール又はチオール溶媒中の炭酸カリウムとの反応による。Ｒ７が、置換されていてもよいＣ３−２０ヘテロシクリル基又はＣ５−２０アリール基であるとき、これは、Ｒ７Ｂ（ＯＡｌｋ）２との反応による（ここでそれぞれのＡｌｋは、独立してＣ１−７アルキルであるか、又はそれらが付く酸素と一緒に、Ｃ５−７ヘテロシクリル基を形成する）。
【０２９４】
式８の化合物は、式３：
【０２９５】
【化６７】
2011500657.tif 000068
【０２９６】
の化合物より、ＨＲ４（例えば、
【０２９７】
【化６８】
2011500657.tif 000069
【０２９８】
）との反応によって合成することができる。
Ｒ７が：
【０２９９】
【化６９】
2011500657.tif 000070
【０３００】
であるとき、式ＩＩの化合物は、式１．２：
【０３０１】
【化７０】
2011500657.tif 000071
【０３０２】
［式中、Ｒ４は、
【０３０３】
【化７１】
2011500657.tif 000072
【０３０４】
を表し、そしてＲ７は、
【０３０５】
【化７２】
2011500657.tif 000073
【０３０６】
｛式中、Ｌｖは、ハロゲン（例えば塩素）又はＯＳＯ２Ｒ基のような脱離基であり、ここでＲは、メチルのようなアルキル又はアリールである｝である］の化合物のＲＮ１０ＮＨ２との反応によって製造することができる。
【０３０７】
式１．２の化合物は、式１．３：
【０３０８】
【化７３】
2011500657.tif 000074
【０３０９】
［式中、Ｒ４は、
【０３１０】
【化７４】
2011500657.tif 000075
【０３１１】
を表し、そしてＲ７は、
【０３１２】
【化７５】
2011500657.tif 000076
【０３１３】
である］の化合物の、塩基の存在下でのアルキル又はアリールスルホニルクロリドとの反応によって合成することができる。
例えば：
【０３１４】
【化７６】
2011500657.tif 000077
【０３１５】
式１．３の化合物は、Ｒ７Ｂ（ＯＡｌｋ）２との反応によって製造することができる（ここでそれぞれのＡｌｋは、独立してＣ１−７アルキルであるか、又はそれらが付く酸素と一緒に、Ｃ５−７ヘテロシクリル基を形成する）。
【０３１６】
１つの態様において、ｍＴＯＲ選択的阻害剤は：
［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
［５−［２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
［５−［２−（２−エチルピペリジン−１−イル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−７−フェニルピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
４−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェノール；
２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−７−（４−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
［４−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェノール；
［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−７−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−７−チオフェン−３−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
［２−メトキシ−５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
７−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−７−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
７−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−７−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
７−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−アミン；
７−（６−クロロピリジン−２−イル）−２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
７−（２−クロロピリジン−４−イル）−２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
７−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）−２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−（５−クロロピリジン−３−イル）−２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
７−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−（４−フルオロフェニル）−２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロベンズアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロ−Ｎ−プロピルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロ安息香酸；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−エチル−２−フルオロベンズアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；
７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−３−カルボン酸メチル；
７−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
４−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−プロパン−２−イルベンズアミド；
２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−７−（４−メチルスルホニルフェニル）ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−７−（３−メチルスルホニルフェニル）ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
４−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ベンズアミド；
３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−７−ピリジン−４−イルピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタンスルホンアミド；
７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロベンゾニトリル；
３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル；
３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］安息香酸；
７−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）−２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
４−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アニリン；
３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］安息香酸メチル；
７−［３−（メトキシメチル）フェニル］−２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロフェニル］メタノール；
３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド；
［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ安息香酸メチル；
２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−７−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−７−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
７−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
Ｎ−［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロフェニル］メタンスルホンアミド；
４−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル；
７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−７−（４−ニトロフェニル）ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
７−（４−メトキシフェニル）−２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
７−（４−クロロフェニル）−２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−７−（２−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−７−（３−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
７−（３−メトキシフェニル）−２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−７−ピリジン−３−イルピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
７−フラン−３−イル−２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
４−［２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル；
［３−［２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
［４−［２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
３−［２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェノール；
２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−７−（２−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−７−（３−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−７−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−７−（３−メトキシフェニル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−７−ピリジン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−７−フラン−３−イル−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−［２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェノール；
２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−７−（４−ニトロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−７−（４−メトキシフェニル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシ安息香酸；
６−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシベンゾニトリル；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−エトキシベンズアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−エトキシベンゾニトリル；
７−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
７−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−プロパン−２−イルオキシベンゾニトリル；
４−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
４−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−プロパン−２−イルオキシベンズアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシベンズアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−アミン；
４−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロベンズアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン；
８−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン；
７−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシベンズアミド；
４−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
２−メトキシ−Ｎ−メチル−５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ベンズアミド；
６−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
Ｎ−［４−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
２−メトキシ−５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−チオモルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ベンズアミド；
２−メトキシ−５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ベンズアミド；
２−メトキシ−５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−８−オキシドピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−８−イウム−７−イル］フェニル］メタンスルホンアミド；
３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アニリン；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
Ｎ−［［４−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］メタンスルホンアミド；
４−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−エチル−２−フルオロベンズアミド；
７−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン；
７−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
Ｎ−［４−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタンスルホンアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシアニリン；
２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−７−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピリジン−５−イル）ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
［５−［２，４−ビス［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
Ｎ−［３−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタンスルホンアミド；
３−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ベンズアミド；
７−（４−クロロフェニル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
３−［２−［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ベンズアミド；
３−［２−［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ベンズアミド；
５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（４−ピリジン−４−イルピペリジン−１−イル）ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−アミン；
３−［２−［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ベンズアミド；
［１−［７−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］ピペリジン−２−イル］メタノール；
３−［２−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ベンズアミド；
３−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ベンズアミド；
２−［１−［７−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル］エタノール；
３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］−ピペラジン−１−イルメタノン；
３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］メタノン；
３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（２−フルオロエチル）ベンズアミド；
３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド；
［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メタノン；
［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メタノン；
３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（オキサン−４−イル）ベンズアミド；
３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−プロパン−２−イルベンズアミド；
３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）ベンズアミド；
３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド；
３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−エニルベンズアミド；
３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルベンズアミド；
３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルベンズアミド；
［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル］−（２−メチルピロリジン−１−イル）メタノン；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−エチル−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−フルオロベンズアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロパン−２−イルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−エニルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−エチル−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルベンズアミド；
４−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
１−［４−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
［４−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタンアミン；
（３Ｒ）−１−［［４−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［［４−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］ピロリジン−３−オール；
Ｎ−［［４−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］オキサン−４−アミン；
２−［［４−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチルアミノ］エタノール；
７−［３−（エトキシメチル）フェニル］−２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−［［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチルアミノ］エタノール；
［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタンアミン；
Ｎ−［［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］シクロプロパンアミン；
Ｎ−［［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］プロパン−２−アミン；
１−［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
Ｎ−［［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］オキサン−４−アミン；
１−［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）メタンアミン；
Ｎ−［［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシエタンアミン；
Ｎ−［［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン；
７−［３−（イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
（３Ｒ）−１−［［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］ピロリジン−３−オール；
２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−７−［３−（メチルスルホニルメチル）フェニル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロフェニル］メタンアミン；
Ｎ−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロフェニル］メチル］シクロプロパンアミン；
Ｎ−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロフェニル］メチル］プロパン−２−アミン；
１−［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロフェニル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
Ｎ−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロフェニル］メチル］オキサン−４−アミン；
１−［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロフェニル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）メタンアミン；
Ｎ−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロフェニル］メチル］−２−メトキシエタンアミン；
Ｎ−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロフェニル］メチル］−２−フルオロエタンアミン；
２−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロフェニル］メチルアミノ］エタノール；
（３Ｒ）−１−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロフェニル］メチル］ピロリジン−３−オール；
７−［４−フルオロ−３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
１−［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
７−［４−フルオロ−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］−２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
（３Ｒ）−１−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロフェニル］メチル］ピペリジン−３−オール；
Ｎ−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロフェニル］メチル］−Ｎ−メチルプロパン−２−アミン；
Ｎ−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロフェニル］メチル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン；
（３Ｓ）−１−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロフェニル］メチル］ピロリジン−３−オール；
Ｎ−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］シクロプロパンアミン；
Ｎ−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］プロパン−２−アミン；
Ｎ−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］シクロペンタンアミン；
Ｎ−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］シクロヘキサンアミン；
Ｎ−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］−１−チオフェン−２−イルメタンアミン；
Ｎ−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］オキサン−４−アミン；
Ｎ−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］−１−エチニルシクロヘキサン−１−アミン；
Ｎ−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］−３，３−ジメチルブタン−１−アミン；
Ｎ−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］−３−メチルブタン−１−アミン；
Ｎ−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］−４−メチルペンタン−２−アミン；
Ｎ−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルプロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］−２−メチルシクロヘキサン−１−アミン；
１−［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）メタンアミン；
Ｎ−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］ブタン−１−アミン；
Ｎ−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］−２−メチルプロパン−１−アミン；
２−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチルアミノ］エタノール；
Ｎ−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］−２−メトキシエタンアミン；
Ｎ−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］−４−メチルシクロヘキサン−１−アミン；
Ｎ−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］−２−（４−メトキシフェニル）エタンアミン；
Ｎ−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタンアミン；
Ｎ−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］シクロオクタンアミン；
Ｎ−［［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］アセトアミド；
Ｎ−［［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−［［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−［［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−［［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］−３−メチルブタンアミド；
Ｎ−［［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
Ｎ−［［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−［［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−［［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド；
Ｎ−［［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−［［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド；
Ｎ−［［４−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［［４−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロフェニル］メチル］アセトアミド；
Ｎ−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロフェニル］メチル］−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロフェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロフェニル］メチル］−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロフェニル］メチル］シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロフェニル］メチル］−３−メチルブタンアミド；
Ｎ−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロフェニル］メチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フラン−２−イル］メタノール；
２−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フラン−２−イル］メチルアミノ］エタノール；
Ｎ−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フラン−２−イル］メチル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン；
１−［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
Ｎ−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］フラン−２−イル］メチル］エタンアミン；
Ｎ−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フラン−２−イル］メチル］シクロプロパンアミン；
Ｎ−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フラン−２−イル］メチル］オキサン−４−アミン；
１−［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フラン−２−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）メタンアミン；
Ｎ−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フラン−２−イル］メチル］−２−メトキシエタンアミン；
Ｎ−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フラン−２−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン；
２−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フラン−２−イル］メチルアミノ］アセトアミド；
Ｎ−［［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フラン−２−イル］メチル］プロパン−２−アミン；
３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシベンズアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
７−［４−フルオロ−３−（メトキシメチル）フェニル］−２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
４−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１−メチルピリジン−２−オン；
Ｎ−［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−７−フェニルプテリジン；
２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−７−（４−メチルフェニル）プテリジン；
２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−７−（４−メチルフェニル）プテリジン；
２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−７−フェニルプテリジン；
２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−７−（４−メチルフェニル）プテリジン；
７−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
２−［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−イル］オキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン；
４−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
４−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
４−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ安息香酸；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］オキソラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−７−フェノキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
［２−メトキシ−５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［（２Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
［５−［２−アミノ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
［２−メトキシ−５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−ピペリジン−１−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
［５−［２−（アゼパン−１−イル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
［５−［２−（３−アミノアゼパン−１−イル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
３−［１−［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル］フェノール；
２−［１−［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル］エタノール；
［２−メトキシ−５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
［２−メトキシ−５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（３−メチルピペリジン−１−イル）ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
［２−メトキシ−５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（３−フェニルピペリジン−１−イル）ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
１−［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−オール；
［５−［２−（２−ヨードイミダゾール−１−イル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
［５−［２−アニリノ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
［２−メトキシ−５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（ピリミジン−４−イルアミノ）ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
［２−メトキシ−５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
［２−メトキシ−５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（ピリジン−２−イルアミノ）ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
［２−メトキシ−５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
１−［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸エチル；
［５−［２−［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
［２−メトキシ−５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
１−［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル；
１−［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
［１−［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル］−（４−メトキシフェニル）メタノン；
［５−［２−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
［５−［２−［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
［２−メトキシ−５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（４−ピペリジン−１−イルピペリジン−１−イル）ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボン酸メチル；
（３Ｓ）−１−［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−オール；
［２−メトキシ−５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
［５−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
［５−［２−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
［２−メトキシ−５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
［５−［２−（３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
（２Ｓ）−１−［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボン酸メチル；
［２−メトキシ−５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
［２−メトキシ−５−［２−（３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
（４−クロロフェニル）−［１−［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル］メタノン；
［５−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
１−［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］−４−フェニルピペリジン−４−オール；
１−［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
［２−メトキシ−５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
［５−［２−［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
［２−メトキシ−５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
［５−［２−［３−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
［５−［２−（３−アミノピペリジン−１−イル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
［２−メトキシ−５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（４−メチルペンタン−２−イルアミノ）ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
［５−［２−（シクロペンチルアミノ）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
［２−メトキシ−５−［２−（１−メトキシプロパン−２−イルアミノ）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
［５−［２−イミダゾール−１−イル−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
３−［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］イミダゾール−４−カルボン酸メチル；
３−［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−５−メチルイミダゾール−４−カルバルデヒド；
［５−［２−（４−ブロモイミダゾール−１−イル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
［５−［２−（４−ブロモ−２−メチルイミダゾール−１−イル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
［５−［２−（５−エチル−２−メチルピペリジン−１−イル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
［２−メトキシ−５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
［２−メトキシ−５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（２−フェニルモルホリン−４−イル）ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
［５−［２−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
［２−メトキシ−５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［（２Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
［２−メトキシ−５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（４−ピリジン−４−イルピペリジン−１−イル）ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
（３Ｓ）−１−［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−オール；
（３Ｒ）−１−［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−オール；
［５−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
［５−［２−［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
（３Ｒ）−１−［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−オール；
［２−メトキシ−５−［２−［［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］アミノ］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
［２−メトキシ−５−［２−メチルアミノ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
［５−［２−エチルアミノ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
［２−メトキシ−５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（プロパン−２−イルアミノ）ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
２−［［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］アミノ］エタノール；
［５−［２−（２−フルオロエチルアミノ）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
２−［［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］アミノ］アセトアミド；
［２−メトキシ−５−［２−（２−メチルアミノエチルアミノ）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
（２Ｒ）−２−［［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］アミノ］プロパン−１−オール；
（２Ｓ）−２−［［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］アミノ］プロパン−１−オール；
［２−メトキシ−５−［２−（２−メトキシエチルアミノ）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
［５−［２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
［２−メトキシ−５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−ピペラジン−１−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
［５−［２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
２−［［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−メチルプロパン−１−オール；
２−［［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］アミノ］プロパン−１，３−ジオール；
［５−［２−［２−（ヒドロキシメチル）イミダゾール−１−イル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
４−［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−２−オン；
［２−メトキシ−５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
［２−メトキシ−５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−チオモルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
２−［４−［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］エタノール；
［５−［２−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
２−［２−ヒドロキシエチル−［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］アミノ］エタノール；
［５−［２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
［５−［２−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
［２−メトキシ−５−［２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
４−［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］−３−メチルピペラジン−２−オン；
（２Ｒ）−２−［［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］アミノ］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］アミノ］プロパンアミド；
２−［［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］−メチルアミノ］エタノール；
２−［［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］−プロパン−２−イルアミノ］エタノール；
［５−［２−（１−ジメチルアミノプロパン−２−イルアミノ）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
［２−メトキシ−５−［２−メトキシ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
［５−［２−エトキシ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
２−［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］オキシエタノール；
［２−メトキシ−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
［５−［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
［５−［２−（１−ジメチルアミノプロパン−２−イルオキシ）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
［２−メトキシ−５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（２−メチルスルホニルエトキシ）ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
［２−メトキシ−５−［２−（２−メチルアミノエトキシ）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
３−［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］オキシプロパンニトリル；
［２−メトキシ−５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（オキサジナン−２−イル）ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
７−（４−クロロフェニル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−（４−クロロフェニル）−２−（２−エチルピペリジン−１−イル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−（４−クロロフェニル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［（２Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−（４−クロロフェニル）−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−（４−クロロフェニル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−モルホリン−４−イルピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
１−［７−（４−クロロフェニル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−［７−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド；
５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−アミン；
１−［７−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミド；
［５−［２，４−ビス［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
［５−［２−（フラン−２−イル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
３−［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］ベンズアルデヒド；
［３−［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］フェニル］メタノール；
［２−メトキシ−５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（３−フェニルフェニル）ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
［５−［２−［３−（アミノメチル）フェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
［５−［２−（３−アミノフェニル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
３−［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］−５−ニトロ安息香酸；
３−［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］安息香酸メチル；
［２−メトキシ−５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（３−ニトロフェニル）ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
［２−メトキシ−５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−ピリジン−３−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
３−［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］ベンズアミド；
［２−メトキシ−５−［２−［３−（メトキシメチル）フェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
［２−メトキシ−５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
［２−メトキシ−５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（３−メチルフェニル）ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
［２−メトキシ−５−［２−（３−メトキシフェニル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
［３−［２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
［３−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−ピリジン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
［３−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−ピリジン−３−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
［３−［２−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
［３−［２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
［３−［２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
［３−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
［３−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
７−（４−クロロフェニル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−ピリジン−３−イルピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
Ｎ−［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］ベンズアミド；
［１−［［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−７−フェニルピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］アセテート；
［２−メトキシ−５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
［２−メトキシ−５−［２−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
４−［２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
［５−［２−（２−エチルピペリジン−１−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−７−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−７−チオフェン−３−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−［３−［２−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタンスルホンアミド；
５−［２−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−アミン；及び
２−メトキシ−Ｎ−メチル−５−［２−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンズアミドのいずれか１つ又はその医薬的に許容される塩より選択される。
【０３１７】
１つの態様において、ｍＴＯＲ選択的阻害剤は：
［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
７−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−７−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−７−（４−メチルフェニル）−４−モルホリン−４−イルピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−７−（４−メトキシフェニル）−４−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
［２−メトキシ−５−［２−（３−メチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
７−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−４−モルホリン−４−イル−７−フェニルピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−７−チオフェン−３−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
［２−メトキシ−５−［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
４−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２，６−ジメトキシフェノール；
４−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェノール；
３−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェノール；
４−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル；
２−［２−ヒドロキシエチル−［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ］プロパン−１−オール；
［５−［４−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−２−（３−メチルモルホリン−４−イル）ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
［３−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−７−（フラン−２−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−（４−メチルフェニル）−２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−７−（５−メチルチオフェン−２−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［３，２−ｅ］ピリミジン
７−（４−メトキシフェニル）−２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−７−（４−メチルチオフェン−３−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−７−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−７−（５−メチルチオフェン−３−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−７−（４−ニトロフェニル）ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−７−フラン−３−イル−４−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン
Ｎ−［３−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］アセトアミド；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−７−ピリジン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−７−（１−メチルピラゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
［５−［４−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
［５−［２−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
１−［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］チオフェン−２−イル］エタノン；
７−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
３−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ベンズアミド；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−７−（３−メチルフェニル）−４−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
３−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］安息香酸メチル；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−７−ナフタレン−１−イルピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−７−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］チオフェン−２−カルバルデヒド；
１−［４−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］エタノン；
５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］チオフェン−２−カルボン酸；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−７−（３−モルホリン−４−イルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
３−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−７−［３−（メトキシメチル）フェニル］−４−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−７−ピリジン−３−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−７−キノリン−８−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−７−ピリミジン−５−イルピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル）−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
［５−［２−（２−エチルピペリジン−１−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−７−（４−プロパン−２−イルオキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−７−（４−フェニルメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
Ｎ−［［３−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチリデン］ヒドロキシルアミン；
Ｎ−［１−［３−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル］エチリデン］ヒドロキシルアミン；
［３−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フラン−２−イル］メタノール；
［２−メトキシ−５−（４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル］メタノール；
７−［４−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル］−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
７−［４−（１−シクロヘクス−３−エニルオキシ）フェニル］−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
３−［４−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェノキシ］プロパン−１−オール；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−７−（４−プロポキシフェニル）ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−７−［４−（２，２ジメチルプロポキシ）フェニル］−４−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
３−［４−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェノキシ］−２，２−ジメチルプロパン−１−オール；
７−（４−ブト−２−エノキシフェニル）−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−７−（４−エトキシフェニル）−４−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−（４−クロロフェニル）−２−（２−エチルピペリジン−１−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−７−［４−（オキソラン−２−イルメトキシ）フェニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−７−［４−（１−フェニルエトキシ）フェニル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
７−［４−［（３，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−７−［４−（４−メチルペントキシ）フェニル］−４−モルホリン−４−イルピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−フェニルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−（３−フェノキシフェニル）ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−アミン；
４−［［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ］−３−ヒドロキシ安息香酸；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−アミン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−Ｎ−メチル−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−アミン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−アミン；
４−［［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ］安息香酸メチル；
４−［［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ］ベンゾニトリル；
２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−フェニルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−アミン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−アミン；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−アミン；
Ｎ−（２−クロロ−６−メチル−４−ニトロフェニル）−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
［３−［［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ］フェニル］−フェニルメタノン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−（３−プロパン−２−イルフェニル）ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−アミン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−キノリン−８−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−アミン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−Ｎ−［４−［２−（４−メトキシフェニル）エテニル］フェニル］−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−アミン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−（４−ピロール−１−イルフェニル）ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−アミン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−アミン；
Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−アミン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−Ｎ−（３−メチルピリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
Ｎ−（４，６−ジフルオロピリミジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−アミン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロプ−２−エニル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−アミン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−アミン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−Ｎ−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−イル］−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−アミン；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−クロロ−２−［［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アミノ］フェノール；
Ｎ−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルベンゼン−１，４−ジアミン；
Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−アミン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルスルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−Ｎ−［４−（１，３−ジチオラン−２−イル）フェニル］−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−アミン；
Ｎ−シクロヘキシル−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
Ｎ−シクロペンチル−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−アミン；
Ｎ−シクロブチル−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−アミン；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−プロパン−２−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−アミン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−アミン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−プロプ−２−エニルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−アミン；
５−［［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アミノ］フラン−２−カルボン酸メチル；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−アミン；
２−［［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ］−５−フェニルフラン−３−カルボニトリル；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−チオフェン−３−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−アミン；
５−［［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アミノ］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；
４−［［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ］−１−メチルピロール−２−カルボン酸メチル；
Ｎ−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−アミン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−（９Ｈ−プリン−８−イル）ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−（１，７−ナフチリジン−８−イル）ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−アミン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルピリミジン−４−イル）ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−アミン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−Ｎ−［４−（フラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
２−［［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ］キノリン−８−オール；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−ピリジン−３−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−ピリジン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−ピリミジン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−ピラジン−２−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−アミン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−アミン；
Ｎ−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−６，６−ジメチル−１，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３−アミン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−Ｎ−（３−メチルピリジン−２−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−アミン；
７−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−アミン；
３−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１−エチル尿素；
Ｎ−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］シクロペンタンカルボキサミド；
Ｎ−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ブト−２−エンアミド；
Ｎ−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−フェニルスルファニルアセトアミド；
Ｎ−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］キノキサリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アセトアミド；
５−アミノ−Ｎ−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
７−ブトキシ−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
Ｎ−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］シクロブタンアミン；
Ｎ−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］シクロプロパンアミン；
Ｎ−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタンアミン；
２−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチルアミノ］エタノール；
Ｎ−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］−２−（４−メトキシフェニル）エタンアミン；
１−［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタンアミン；
Ｎ−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルプロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］オキサン−４−アミン；
Ｎ−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］−１−チオフェン−２−イルメタンアミン；
Ｎ−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］シクロペンタンアミン；
Ｎ−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］ブタン−１−アミン；
Ｎ−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］−３−メチルブタン−１−アミン；
Ｎ−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］シクロオクタンアミン；
Ｎ−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］シクロヘキサンアミン；
Ｎ−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］−４−メチルシクロヘキサン−１−アミン；
Ｎ−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］−３，３−ジメチルブタン−１−アミン；
Ｎ−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］プロパン−２−アミン；
Ｎ−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］−３−エトキシプロパン−１−アミン；
Ｎ−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］−４−メチルペンタン−２−アミン；
Ｎ−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］−２−メチルプロパン−１−アミン；
Ｎ−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］−２−メトキシエタンアミン；
Ｎ−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］−２−メチルシクロヘキサン−１−アミン；
Ｎ−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］−１−エチニルシクロヘキサン−１−アミン；
２−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチルアミノ］−３−（４−ニトロフェニル）プロパン酸；
１−（２，３−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］メタンアミン；
２−［［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチルアミノ］メチル］シクロヘキサン−１−オール；
２−［［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチルアミノ］メチル］シクロヘプタン−１−オール；
２−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチルアミノ］シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル；
２−［２−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチルアミノ］エチルスルファニル］エタノール；
２−［［５−（ジメチルアミノメチル）フラン−２−イル］メチルスルファニル］−Ｎ−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］エタンアミン；
２−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチルアミノ］−４−メチルペンタン酸プロプ−２−エニル；
Ｎ−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］−２，３ジメチルシクロヘキサン−１−アミン；
Ｎ−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］−１−（４−フルオロフェニル）メタンアミン；
Ｎ−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］−２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エタンアミン；
１−［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］−Ｎ−（オキソラン−２−イルメチル）メタンアミン；
Ｎ−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］−２−エチルスルファニルエタンアミン；
Ｎ−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン；
Ｎ−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］ピペリジン−１−カルボチオアミド；
Ｎ−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］−２−チオフェン−２−イルエタンアミン；
２−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチルアミノ］−２−フェニル酢酸メチル；
［３−［［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチルアミノ］メチル］フェニル］メタンアミン；
２−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチルアミノ］プロパン−１−オール；
２−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチルアミノ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸；
Ｎ−［５−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチルアミノ］ペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］−１−（３−ニトロフェニル）メタンアミン；
Ｎ−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］−１−（４−ニトロフェニル）エタンアミン；
Ｎ−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］メタンアミン；
１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］メタンアミン；
Ｎ−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］−４−モルホリン−４−イルアニリン；
Ｎ−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］−１，１−ジフェニルメタンアミン；
Ｎ−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］−４−フェニルメトキシアニリン；
３−［２−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェノール；
Ｎ−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］−３−フェニルプロパン−１−アミン；
２−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチルアミノ］−４−メチルスルファニルブタン−１−オール；
Ｎ−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］−１−メトキシ−３−フェニルプロパン−２−アミン；
Ｎ−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］−４−ペントキシアニリン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メチル］メタンアミン；
３−アミノ−５−［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸；
３−［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−５−ニトロ安息香酸；
［２−メトキシ−５−［４−モルホリン−４−イル−２−（３−ニトロフェニル）ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
［２−メトキシ−５−［２−（３−メチルフェニル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
［２−メトキシ−５−［２−（３−メトキシフェニル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
［５−［２−（フラン−２−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
３−［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−モルホリン−４−イルピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］ベンズアルデヒド；
［２−メトキシ−５−［２−［３−（メトキシメチル）フェニル］−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
３−［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェノール；
３−［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンゾニトリル；
３−［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンズアミド；
［５−［２−（３−アミノフェニル）−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
［３−［７−（４−クロロフェニル）−４−モルホリン−４−イルピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］フェニル］メタノール；
［５−［２−［３−（アミノメチル）フェニル］−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
［２−メトキシ−５−［４−モルホリン−４−イル−２−（３−フェニルフェニル）ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
７−（４−クロロフェニル）−４−モルホリン−４−イル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
［５−［２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−モルホリン−４−イルピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
［２−メトキシ−５−［４−モルホリン−４−イル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール；
２−（４−クロロフェニル）−７−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−（４−クロロフェニル）−４−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イルピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
７−（４−クロロフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−モルホリン−４−イルピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
７−（４−クロロフェニル）−４−モルホリン−４−イル−２−（３−ニトロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
３−［７−（４−クロロフェニル）−４−モルホリン−４−イルピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］ベンズアルデヒド；
７−（４−クロロフェニル）−２−（フラン−２−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
７−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチルフェニル）−４−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−（４−クロロフェニル）−２−［３−（メトキシメチル）フェニル］−４−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−（４−クロロフェニル）−４−モルホリン−４−イル−２−（３−フェニルフェニル）ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン；
３−［７−（４−クロロフェニル）−４−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンゾニトリル；
３−［７−（４−クロロフェニル）−４−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンズアミド；
３−［７−（４−クロロフェニル）−４−モルホリン−４−イルピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−２−イル］安息香酸メチル；及び
［３−［７−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェニル］メタノールのいずれか１つ又はその医薬的に許容される塩より選択される。
【０３１８】
１つの態様において、ｍＴＯＲ選択的阻害剤は：
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アニリン；
６−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
８−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタンスルホンアミド；
３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アニリン；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−エトキシベンズアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
Ｎ−［［４−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］メタンスルホンアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
６−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド；
６−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；及び
［２−メトキシ−５−［２−（３−メチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノールのいずれか１つ又はその医薬的に許容される塩より選択される。
【０３１９】
１つの態様において、ｍＴＯＲ選択的阻害剤は、［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール又はその医薬的に許容される塩である。
【０３２０】
化合物は、コンピュータ・ソフトウェア（Openeye 製の Ｌｅｘｉｃｈｅｍ  １．６）を利用して命名した。
別の態様において、ｍＴＯＲ選択的阻害剤は、例えば、ｍＲＮＡ安定性又は翻訳に干渉することによって、遺伝子発現を阻害することができる。１つの態様において、ｍＴＯＲ選択的阻害剤は、例えば、ｓｉＲＮＡ又はｓｈＲＮＡより選択される。
【０３２１】
阻害剤の対応する塩、例えば、医薬的に許容される塩を製造、精製、及び／又は処理することが簡便であるか又は望ましい場合がある。ＭＥＫ阻害剤又はｍＴＯＲ選択的阻害剤の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である酸付加塩、例えば、無機酸又は有機酸との酸付加塩であってよい。そのような酸付加塩には、限定されないが、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、及びマレイン酸塩、並びにリン酸及び硫酸と生成される塩が含まれる。ＭＥＫ阻害剤又はｍＴＯＲ選択的阻害剤の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、十分に酸性である塩、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属の塩であってよい。そのようなアルカリ又はアルカリ土類金属塩には、限定されないが、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム、又は有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミン、又はリジンのようなアミノ酸が含まれる。
【０３２２】
１つの態様において、ＭＥＫ阻害剤は、ＡＺＤ６２４４硫酸水素塩である。ＡＺＤ６２４４硫酸水素塩は、国際特許公開公報番号：ＷＯ０７／０７６２４５に記載の方法に従って合成することができる。
【０３２３】
本発明の別の側面において、ｍＴＯＲ選択的阻害剤又はその医薬的に許容される塩へ連結した、ＭＥＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体とともに含んでなる、本明細書に定義されるような組合せ製品を提供する。
【０３２４】
本発明の組合せ製品は、患者における抗癌効果の産生を介して相乗的又は有益な効果を産生し、それ故に患者における癌の治療に有用であることが期待される。有益な効果が達成されるのは、その効果が、例えば、応答の程度、応答率、疾患進行までの時間、又は生存期間によって測定されるときに、その組合せ治療の成分の１つ又は他をその慣用の用量で投薬するときに達成され得るものより療法的に優れている場合である。有益な効果は、その組み合わされた効果がＭＥＫ阻害剤又はｍＴＯＲ選択的阻害剤で達成可能な個別効果の和より療法的に優れていれば、相乗的であり得る。さらに、有益な効果が得られるのは、ＭＥＫ阻害剤又はｍＴＯＲ選択的阻害剤単独に対しては応答しない（又は乏しく応答する）患者の群においてある効果が達成される場合である。加えて、その効果が有益な効果をもたらすものとして定義されるのは、その成分の１つがその慣用の用量で投薬されて、他の成分（複数）が低減された用量で投薬されて、例えば、応答の程度、応答率、疾患進行までの時間、又は生存期間によって測定されるような治療効果が、その組合せ治療の成分の慣用量を投薬するときに達成されるものと同等である場合である。特に、有益な効果が達成されているとみなされるのは、応答の程度、応答率、疾患進行までの時間、及び生存データの１以上に対して有害ではなく、特に、応答の期間に対して有害ではなく、各成分の慣用の用量を使用するときに生じるものより少ない、及び／又は問題がない副作用を伴って、ＭＥＫ阻害剤又はｍＴＯＲ選択的阻害剤の慣用の用量を低減し得る場合である。
【０３２５】
本発明の別の側面において、癌を治療する方法を提供し、該方法は、本明細書に定義されるような組合せ製品の治療有効量の、癌を有しているか又は有していることが疑われる患者への投与を含む。１つの態様では、ＭＥＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩をｍＴＯＲ選択的阻害剤又はその医薬的に許容される塩と連続的、分離的、及び／又は同時的に投与する。１つの態様において、該方法は、追加的に、癌の治療を必要とする患者を選択することと、本明細書に定義されるような組合せ製品の治療有効量の該患者への投与を含む。
【０３２６】
本発明の別の側面において、ＭＥＫ及びｍＴＯＲを阻害する方法を提供し、該方法は、本明細書に定義されるような組合せ製品の治療有効量の患者への投与を含む。１つの態様では、ＭＥＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩をｍＴＯＲ選択的阻害剤又はその医薬的に許容される塩と連続的、分離的、及び／又は同時的に投与する。１つの態様において、該方法は、追加的に、ＭＥＫ及び／又はｍＴＯＲ阻害を必要とする患者を選択することと、本明細書に定義されるような組合せ製品の治療有効量の該患者への投与を含む。
【０３２７】
本発明の別の側面において、免疫抑制、免疫寛容、自己免疫疾患、炎症、骨損失、腸障害、肝線維症、肝壊死、慢性関節リウマチ、再狭窄、心臓同種移植血管症、乾癬、β−サラセミア、真菌感染症、及びドライアイのような眼症状を治療する方法を提供し、該方法は、本明細書に定義されるような組合せ製品の治療有効量の、上記状態のいずれか１以上を有しているか又は有していることが疑われる患者への投与を含む。１つの態様では、ＭＥＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩をｍＴＯＲ選択的阻害剤又はその医薬的に許容される塩と連続的、分離的、及び／又は同時的に投与する。１つの態様において、該方法は、追加的に、上記状態の１以上の治療を必要とする患者を選択することと、本明細書に定義されるような組合せ製品の治療有効量の該患者への投与を含む。
【０３２８】
本発明の別の側面において、本明細書に定義されるような組合せ製品を患者における抗癌効果の産生における使用に提供し、従ってそれは、癌の治療に有用である。１つの態様において、本明細書に定義されるような組合せ製品の、癌の治療における使用を提供する。
【０３２９】
本発明の別の側面において、本明細書に定義されるような組合せ製品を患者におけるＭＥＫ及び／又はｍＴＯＲの阻害における使用に提供し、従ってそれは、癌の治療に有用である。
【０３３０】
本発明の別の側面において、本明細書に定義されるような組合せ製品をＭＥＫ及び／又はｍＴＯＲの阻害における使用に提供する。
本発明の別の側面において、本明細書に定義されるような組合せ製品を、免疫抑制、免疫寛容、自己免疫疾患、炎症、骨損失、腸障害、肝線維症、肝壊死、慢性関節リウマチ、再狭窄、心臓同種移植血管症、乾癬、β−サラセミア、真菌感染症、及びドライアイのような眼症状の１以上の治療における使用に提供する。
【０３３１】
本発明の別の側面において、本明細書に定義されるような組合せ製品の、患者における抗癌効果の産生における使用を提供し、従ってそれは、癌の治療に有用である。１つの態様において、本明細書に定義されるような組合せ製品の、癌の治療における使用を提供する。
【０３３２】
本発明の別の側面において、本明細書に定義されるような組合せ製品の、患者におけるＭＥＫ及び／又はｍＴＯＲの阻害における使用を提供し、従ってそれは、癌の治療に有用である。
【０３３３】
本発明の別の側面において、本明細書に定義されるような組合せ製品の、ＭＥＫ及び／又はｍＴＯＲの阻害への使用を提供する。
本発明の別の側面において、本明細書に定義されるような組合せ製品の、免疫抑制、免疫寛容、自己免疫疾患、炎症、骨損失、腸障害、肝線維症、肝壊死、慢性関節リウマチ、再狭窄、心臓同種移植血管症、乾癬、β−サラセミア、真菌感染症、及びドライアイのような眼症状の１以上の治療における使用を提供する。
【０３３４】
本発明の別の側面において、本明細書に定義されるような組合せ製品の、患者における抗癌効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供し、従ってそれは、癌の治療に有用である。
【０３３５】
本発明の別の側面において、本明細書に定義されるような組合せ製品の、患者におけるＭＥＫ及び／又はｍＴＯＲの阻害に使用の医薬品の製造における使用を提供し、従ってそれは、癌の治療に有用である。
【０３３６】
本発明の別の側面において、本明細書に定義されるような組合せ製品の、ＭＥＫ及び／又はｍＴＯＲの阻害に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
本発明の別の側面において、本明細書に定義されるような組合せ製品の、免疫抑制、免疫寛容、自己免疫疾患、炎症、骨損失、腸障害、肝線維症、肝壊死、慢性関節リウマチ、再狭窄、心臓同種移植血管症、乾癬、β−サラセミア、真菌感染症、及びドライアイのような眼症状の１以上の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０３３７】
１つの態様において、患者がＭＥＫ阻害に抵抗しない、上記に記載のような方法又は使用を提供する。
１つの態様において、患者がｍＴＯＲ阻害に抵抗しない、上記に記載のような方法又は使用を提供する。
【０３３８】
本発明の組合せ製品は、限定されないが、白血病（例えば、急性骨髄性白血病）、多発性骨髄腫、血液悪性疾患又はリンパ腫のような非固形腫瘍、そしてまたメラノーマ（特に、転移性メラノーマ）、非小細胞肺癌、神経膠腫、肝細胞（肝臓）癌、膠芽腫、甲状腺の癌、胆管癌、胆管、骨、胃、脳／ＣＮＳ、頭頚部、肝臓、胃、前立腺、乳房、腎臓、精巣、卵巣、頚部、皮膚、頚管、肺、筋肉、神経細胞、食道、膀胱、肺、子宮、外陰部、子宮内膜、腎臓、結腸、結直腸、膵臓、胸膜／腹膜、唾液腺、類表皮の腫瘍のような固形腫瘍とその転移、血液悪性疾患が含まれる、担癌患者の治療に特に有用であることが期待される。
【０３３９】
本発明の組合せ製品は、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫が含まれる、リンパ系統の造血系腫瘍；急性及び慢性骨髄性白血病と前骨髄球性白血病が含まれる、骨髄系統の造血系腫瘍；線維肉腫及び横紋筋腫が含まれる、間葉起源の腫瘍：並びに、メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、神経芽細胞腫、及び神経膠腫が含まれる他の腫瘍の患者の治療に特に有用であることが期待される。
【０３４０】
本発明の組合せ製品は、肺癌、メラノーマ、乳癌、胃癌、結直腸癌、肝細胞（肝臓）癌、卵巣癌、甲状腺癌、膵臓癌、肝癌とその転移の患者の治療に、そしてまた急性骨髄性白血病又は多発性骨髄腫の患者の治療に特に有用であることが期待される。
【０３４１】
本発明の組合せ製品はまた、ｍＴＯＲの阻害によって改善される腫瘍の患者の治療に特に有用であることが期待される。
本発明の組合せ製品はまた、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路に関連しているか、又はＲａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路の生物学的活性だけに、又はそれに一部依存している腫瘍の患者の治療に特に有用であることが期待される。
【０３４２】
本発明の組合せ製品はまた、ＭＥＫに関連しているか、又はＭＥＫの生物学的活性だけに、又はそれに一部依存している腫瘍の患者の治療に特に有用であることが期待される。
本発明の組合せ製品はまた、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路に関連しているか、又はＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の生物学的活性だけに、又はそれに一部依存している腫瘍の患者の治療に特に有用であることが期待される。
【０３４３】
本発明の組合せ製品はまた、ｍＴＯＲに関連しているか、又はｍＴＯＲの生物学的活性だけに、又はそれに一部依存している腫瘍の患者の治療に特に有用であることが期待される。
【０３４４】
ＭＥＫ阻害剤及び／又はｍＴＯＲ選択的阻害剤の所与の患者への投与量は、疾患の重症度及び種類、体重、性別、食事、投与の時間及び経路、他の医薬品、及び他の関連した臨床要因が含まれる、薬物の作用を変化させることが知られている様々な要因を考慮に入れて、担当医によって決定されるものである。治療有効量は、in vitro 又は in vivo のいずれの方法によっても決定してよい。
【０３４５】
本明細書に記載のような、使用されるＭＥＫ阻害剤又はｍＴＯＲ選択的阻害剤の治療有効量は、例えば、治療の目的、投与経路、及び患者の状態に依存するものである。従って、最適な治療効果を得るために求められるように、治療医が投与量を増減して投与経路を変更することが好ましい。典型的な１日投与量は、上記に言及した要因に依って、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜２５０ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上の範囲に及ぶ可能性がある。典型的には、臨床医は、本明細書に定義されるような組合せ製品を、所望の効果を達成する投与量に達するまで投与するものである。別個の製剤を投与する場合、ＭＥＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩とｍＴＯＲ選択的阻害剤又はその医薬的に許容される塩を投与し得る順序（即ち、連続、分離、及び／又は同時投与がどの順で、そしてどの時点で起こるか）は、医師又は熟練者が決定してよい。
【０３４６】
本発明の別の側面において、本発明の組合せ製品の、担癌患者への投与用医薬品の製造における使用を提供し、ここで該医薬品の投与は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５０ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上で、毎日、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、又は毎週を含む。医薬品の投与は、上記に記載のように起きてよく、例えば、ＭＥＫ阻害剤とｍＴＯＲ選択的阻害剤の別個の製剤を連続的、分離的、及び／又は同時的に投与してよい。
【０３４７】
本発明の別の側面において、本発明の組合せ製品の、患者におけるＭＥＫ及び／又はｍＴＯＲの阻害のために患者へ投与する医薬品の製造における使用を提供し、ここで該医薬品の投与パターンは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５０ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上で、毎日、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、又は毎週を含む。医薬品の投与は、上記に記載のように起きてよく、例えば、ＭＥＫ阻害剤とｍＴＯＲ選択的阻害剤の別個の製剤を連続的、分離的、及び／又は同時的に投与してよい。
【０３４８】
本発明の別の側面において、本発明の組合せ製品の、免疫抑制、免疫寛容、自己免疫疾患、炎症、骨損失、腸障害、肝線維症、肝壊死、慢性関節リウマチ、再狭窄、心臓同種移植血管症、乾癬、β−サラセミア、真菌感染症、及びドライアイのような眼症状の１以上を担う患者への投与用医薬品の製造における使用を提供し、ここで該医薬品の投与パターンは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５０ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上で、毎日、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、又は毎週を含む。医薬品の投与は、上記に記載のように起きてよく、例えば、ＭＥＫ阻害剤とｍＴＯＲ選択的阻害剤の別個の製剤を連続的、分離的、及び／又は同時的に投与してよい。
【０３４９】
上記の方法及び使用において、組合せ製品は、本明細書の定義のいずれにも従う、どの組合せ製品でもよい。
本発明の組合せ製品は、単独療法として使用しても、追加の外科又は放射線療法、又は追加の化学療法剤、又は治療用抗体を伴ってもよい。
【０３５０】
そのような化学療法剤には、以下の抗腫瘍剤のカテゴリーの１以上を含めてよい：
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド、及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、ゲンシタビンと、５−フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素のような抗葉酸剤）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシンのようなアントラサイクリン類、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、及びミトラマイシン）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビンのようなビンカアルカロイドと、タキソール及びタキソテレのようなタキソイド類、及びポロキナーゼ阻害剤）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、及びカンプトテシン）のような、医科腫瘍学において使用される他の抗増殖／抗新生物薬とその組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びヨードキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＬアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、及びエキセメスタン）、並びにフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤といった、細胞増殖抑止剤；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤（例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）及びＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ；ＢＭＳ−３５４８２５；J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、及びマリマスタトのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤、又はＨｅｐａｒａｎａｓｅに対する抗体）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体と増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体のトラスツズマブ［ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ］、抗ＥＧＦＲ抗体のパニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体のセツキシマブ［Ｅｒｂｉｔｕｘ，Ｃ２２５］と、Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005 Vol. 54, pp11-29 により開示されるあらゆる増殖因子又は増殖因子受容体の抗体）が含まれる；そのような阻害剤にはまた、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブのようなｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、イマチニブのような血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）のようなＲａｓシグナル伝達阻害剤）、ＡＫＴキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤；ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８、及びＡＸ３９４５９）、並びにＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４阻害剤のようなサイクリン依存性キナーゼ阻害剤が含まれる；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するような抗血管新生剤［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシズマブ（ＡｖａｓｔｉｎＴＭ）、及び４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１内の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５）、及びＳＵ１１２４８（スニチニブ；ＷＯ０１／６０８１４）のようなＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、国際特許出願：ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６、及びＷＯ９８／１３３５４に開示されるような化合物、並びに他の機序により作用する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、及びアンジオスタチン）］；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４のような血管傷害剤と、国際特許出願：ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４、及びＷＯ０２／０８２１３に開示される化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような、上記に列挙される標的へ指向されるもの；
（ｖｉｉｉ）異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなＧＤＥＰＴ（遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法又は放射線療法への患者耐性を高めるアプローチが含まれる、遺伝子治療アプローチ；
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex-vivo 及び in-vivo アプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチが含まれる、免疫療法アプローチ。
【０３５１】
そのような併用治療は、その治療の個々の成分の同時、連続、又は分離投薬によって達成され得る。
従って、患者における癌の治療に有用である抗癌効果には、限定されないが、抗腫瘍効果、応答率、疾患進行への時間、及び生存率が含まれる。本発明の治療の方法の抗腫瘍効果には、限定されないが、腫瘍成長の阻害、腫瘍成長の遅れ、腫瘍の退縮、腫瘍の縮小、治療終了時の腫瘍再成長に至る時間の増加、疾患進行の鈍化が含まれる。本発明の組合せ製品を癌の治療を必要とする患者へ投与するとき、本明細書に定義されるような前記組合せ製品は、例えば：抗腫瘍効果の程度、応答率、疾患進行への時間、及び生存率の１以上によって測定されるような効果をもたらすものである。抗癌効果には、既存疾患の治療だけでなく、予防的治療も含まれる。
【０３５２】
ＭＥＫ阻害剤又はｍＴＯＲ選択的阻害剤（そのいずれも「活性化合物」である）の製剤は、本明細書に定義されるようなＭＥＫ阻害剤又はｍＴＯＲ選択的阻害剤を、１以上の医薬的に許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、充填剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、滑沢剤、又は当業者によく知られた他の材料、並びに任意選択的に他の治療又は予防薬剤と一緒に含む。ＭＥＫ阻害剤及びｍＴＯＲ選択的阻害剤の組合せ調製物は、本明細書に定義されるようなＭＥＫ阻害剤及びｍＴＯＲ選択的阻害剤を１以上の医薬的に許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、充填剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、滑沢剤、又は当業者によく知られた他の材料、並びに任意選択的に他の治療又は予防薬剤と一緒に含む。
【０３５３】
このように、本発明は、上記に定義されるような製剤と、ＭＥＫ阻害剤又はｍＴＯＲ選択的阻害剤を本明細書に記載のような１以上の医薬的に許容される担体、賦形剤、緩衝剤、アジュバント、安定化剤、又は他の材料と一緒に混合することを含んでなる、医薬組成物を作製する方法をさらに提供する。
【０３５４】
本明細書に使用される「医薬的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題又は合併症をもたらすことなく、被検者（例、ヒト）の組織と接触した使用に適していて、妥当な利益／リスク比と釣り合っている、化合物、材料、組成物、及び／又は剤形に関連する。それぞれの担体、賦形剤、等はまた、製剤の他の成分と適合可能であるという意味において「許容され」なければならない。
【０３５５】
好適な担体、希釈剤、賦形剤、等は、標準的な製剤テキストに見出すことができる。例えば、「医薬添加剤の手引き（Handbook of Pharmaceutical Additives）」第２版（M. Ash and I. Ash 監修）、2001（Synapse Information Resources 社、ニューヨーク州エンディコット、アメリカ）；「レミントン製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」第２０版、出版元 Lippincott, Williams & Wilkins, 2000 又は「医薬賦形剤の手引き（Handbook of Pharmaceutical Excipients）」, 第２版（1994）を参照のこと。
【０３５６】
製剤は、簡便には、単位剤形で提示してよく、調剤の技術分野でよく知られたどの方法によっても調製してよい。そのような方法には、１以上の付属成分を構成する担体と活性化合物を結び付ける工程が含まれる。一般に、製剤は、液体担体又は微細化固体担体又はその両方と活性化合物を均質かつ緊密に結び付けることによって、そして必要ならばその生成物を成形することによって調製する。
【０３５７】
製剤は、液剤、溶液剤、懸濁液剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、錠剤、トローチ剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、坐剤、ペッサリー剤、軟膏剤、ゲル剤、ペースト剤、クリーム剤、スプレー剤、ミスト剤、フォーム剤、ローション剤、オイル剤、ボーラス剤、舐剤、又はエアゾール剤の形態であってよい。
【０３５８】
経口投与（例えば、摂取による）に適した製剤は、所定量の活性化合物をそれぞれ含有する、カプセル剤、カシェ剤、又は錠剤のような離散単位として；散剤又は顆粒剤として；水性又は非水性の液体中の溶液剤又は懸濁液剤として；又は水中油型の液体乳剤又は油中水型の液体乳剤として；ボーラス剤として；舐剤として；又はペースト剤として提示してよい。
【０３５９】
錠剤は、任意選択的に１以上の付属成分とともに、慣用の手段（例えば、圧縮又は成形）によって作製することができる。圧縮錠剤は、好適な機械において、散剤又は顆粒剤のような自由浮遊形態の活性化合物を、任意選択的に１以上の結合剤（例、ポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤又は希釈剤（例、乳糖、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）；崩壊剤（例、ナトリウムデンプングリコラート、架橋連結ポビドン、架橋連結ナトリウムカルボキシメチルセルロース）；界面活性剤又は分散剤又は湿潤剤（例、ラウリル硫酸ナトリウム）；及び保存剤（例、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸）と混合して、圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉砕化合物の混合物を好適な機械において成形することによって作製することができる。錠剤は、被覆しても、割線を入れてもよく、そして所望の放出プロフィールを提供するために、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な比率でそこに使用して活性化合物の遅延又は制御放出をもたらすように製剤化してもよい。錠剤は、胃以外の腸の部分での放出をもたらすために、腸溶コーティング剤とともに提供してもよい。
【０３６０】
局所投与（例、経皮、鼻腔内、眼、頬内、及び舌下）に適した製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤、又はオイル剤として製剤化してよい。あるいは、製剤は、活性化合物がしみ込んだ包帯又は絆創膏のようなパッチ剤又は包帯剤と、任意選択的に１以上の賦形剤又は希釈剤を含んでよい。
【０３６１】
口腔中での局所投与に適した製剤には、香味基剤、通常、ショ糖及びアカシア又はトラガカントに活性化合物を含んでなるトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン、又はショ糖及びアカシアのような不活性基剤に活性化合物を含んでなる香錠剤；及び、好適な液体担体に活性化合物を含んでなる洗口剤が含まれる。
【０３６２】
眼への局所投与に適した製剤には、活性化合物が好適な担体、具体的には活性化合物の水性溶媒に溶けているか又は懸濁している点眼剤も含まれる。
担体が固形物である経鼻投与に適した製剤には、鼻から吸入するやり方で（即ち、鼻の近くに固定した散剤の容器から鼻腔を通過する迅速な吸入によって）投与される、例えば約２０〜約５００ミクロンの範囲に粒径を有する粗い散剤が含まれる。例えば、鼻腔スプレー剤、点鼻剤としての投与、又はネブライザーによるエアゾール投与に適した、担体が液体である製剤には、活性化合物の水性又は油性の溶液剤が含まれる。
【０３６３】
吸入による投与に適した製剤には、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の好適なガスのような好適な推進剤の使用を伴う、加圧パックからのエアゾールスプレー剤として提示されるものが含まれる。
【０３６４】
皮膚を介した局所投与に適した製剤には、軟膏剤、クリーム剤、及び乳剤が含まれる。軟膏剤として製剤化するとき、活性化合物は、パラフィン性又は水混和性のいずれの軟膏基剤とも利用してよい。あるいは、活性化合物は、水中油型のクリーム基剤とのクリーム剤で製剤化してよい。所望されるならば、クリーム基剤の水相には、例えば、少なくとも約３０％（ｗ／ｗ）の多価アルコール、即ち、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、及びポリエチレングリコール、並びにこれらの混合物のような、２以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含めてよい。局所製剤には、望ましくは、皮膚又は他の罹患領域を介した活性化合物の吸収又は浸透を高める化合物を含めてよい。そのような皮膚浸透エンハンサーの例には、ジメチルスルホキシドと関連類似体が含まれる。
【０３６５】
外用（topical）乳剤として製剤化するとき、油相は、乳化剤（あるいは、エマルジェントとして知られる）だけを含んでも、脂肪又はオイルと、又は脂肪とオイルの両方と少なくとも１つの乳化剤の混合物を含んでもよい。好ましくは、親水性の乳化剤を、安定化剤として作用する親油性の乳化剤と一緒に含める。オイルと脂肪をともに含めることも好ましい。総合すれば、安定化剤（複数）を伴うか又は伴わない乳化剤（複数）は、いわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスは、オイル及び／又は脂肪と一緒に、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。
【０３６６】
好適なエマルジェント及び乳化安定化剤には、Ｔｗｅｅｎ  ６０、Ｓｐａｎ  ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート、及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。この製剤に適したオイル又は脂肪の選択は、医薬エマルジョン製剤に使用される可能性があるほとんどのオイルにおける活性化合物の溶解度がきわめて低い場合があるので、所望の美容特性を達成することに基づく。このように、クリーム剤は、好ましくは、チューブや他の容器からの漏れを回避するのに適した粘度（consistency）を有する、非油脂性、非汚染性、及び洗浄可能な製品であるべきである。ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、２−エチルヘキシルパルミテート、又はＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして知られる分岐鎖エステルの混和物のような、直鎖又は分岐鎖の一若しくは二塩基性アルキルエステルを使用してよく、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、求められる特性に応じて、単独で、又は組み合わせて使用してよい。あるいは、軟性白色ろう及び／又は流動パラフィンのような高融点脂質剤又は他の鉱油剤を使用することができる。
【０３６７】
直腸投与に適した製剤は、例えば、ココア脂又はサリチル酸塩を含んでなる好適な基剤と一緒の坐剤として提示してよい。
膣投与に適した製剤は、活性化合物に加えて、当該技術分野で適正であることが知られているような担体を含有する、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、又はスプレー製剤として提示してよい。
【０３６８】
非経口投与（例、皮膚、皮下、筋肉内、静脈内、及び皮内注射が含まれる注射による）に適した製剤には、企図されるレシピエントの血液と該製剤を等張にする、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤、安定化剤、静菌剤、及び溶質を含有し得る、水性及び非水性の等張で発熱物質フリーの無菌注射溶液剤；並びに、懸濁剤と濃化剤を含めてよい水性及び非水性の無菌懸濁液剤、並びに血液成分又は１以上の臓器へ化合物を標的指向するように設計されたリポソーム剤又は他の微粒子系が含まれる。そのような製剤における使用に適した等張性担体の例には、塩化ナトリウム注射剤、リンゲル溶液剤、又は乳酸添加リンゲル注射剤が含まれる。典型的には、その溶液剤中の活性化合物の濃度は、約１ｎｇ／ｍｌ〜約１０μｇ／ｍｌ、例えば、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１μｇ／ｍｌである。製剤は、単位用量又は多用量の密封容器、例えば、アンプル又はバイアルで提示してよく、無菌の液体担体、例えば、注射用水を使用直前に添加することだけを必要とする凍結−乾燥（凍結乾燥）状態で保存してよい。用時調製の注射溶液剤及び懸濁液剤は、無菌の散剤、顆粒剤、及び錠剤より調製してよい。製剤は、血液成分又は１以上の臓器へ活性化合物を標的指向するように設計されたリポソーム剤又は他の微粒子系の形態であってよい。
【０３６９】
以下の用語は、他に示さなければ、以下の意味を有するように理解されたい：
阻害剤は、ポリペプチド、核酸、炭水化物、脂質、低分子量化合物、オリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、ｓｉＲＮＡ、アンチセンス、組換えタンパク質、抗体、ペプチド抗体（peptibody）、又はこれらのコンジュゲート若しくは融合タンパク質であってよい。ｓｉＲＮＡの概説については、Milhavet O, Gary DS, Mattson MP. (Pharmacol Rev. 2003 Dec; 55(4): 629-48 を参照のこと。アンチセンスの概説については、Opalinska JB, Gewirtz AM. Sci STKE. 2003 Oct 28; 2003 (206): pe 47 を参照のこと。
【０３７０】
低分子量化合物は、２０００ダルトン、１０００ダルトン、７００ダルトン、又は５００ダルトン未満の分子量の化合物を意味する。
ｍＴＯＲ選択的阻害剤は、他のキナーゼに優ってｍＴＯＲに選択的である。ｍＴＯＲ選択的阻害剤は、ＰＩ３Ｋに優ってｍＴＯＲに選択的である。ｍＴＯＲ選択的阻害剤は、ｍＴＯＲの野生型又はあらゆる突然変異型の生物学的活性のどの阻害剤でもよい。
【０３７１】
患者は、ヒトのような、あらゆる温血動物である。
治療という用語には、療法的及び／又は予防的な治療が含まれる。
ＭＥＫ阻害剤のＡＺＤ６２４４は、国際特許公開公報番号：ＷＯ０３／０７７９１４に記載の方法に従って、特に実施例１０に記載の方法に従って製造することができる。ＡＺＤ６２４４硫酸水素塩は、国際特許公開公報番号：ＷＯ０７／０７６２４５に記載の方法に従って製造することができる。
【０３７２】
ＭＥＫ阻害剤、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミドは、以下の方法に従って製造することができる：
工程Ａ：２−（２−メチルヒドラゾノ）マロン酸ジエチルの製造：ケトマロン酸ジエチル（９５ｇ，５４６ミリモル）のＥｔＯＨ（６００ｍＬ）溶液（熱電対、Ｎ２ライン、冷却器、及び機械撹拌子を取り付けた２Ｌの３つ首フラスコ）へＭｅＮＨＮＨ２（３２ｍＬ，６００ミリモル）を室温で、１分量で加えた。この反応混合物を６０℃（内部温度、加熱マントルによって加熱）へ温めて、６時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やして、一晩撹拌した。この反応混合物を減圧で濃縮して粗製の材料を固体の沈殿とともに得て、これをシリカゲルプラグ（３：２  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、８１ｇ（７４％）の所望の生成物を得た。
【０３７３】
工程Ｂ：２−（２−メチル−２−プロピオニルヒドラゾノ）マロン酸ジエチルの製造：２−（２−メチルヒドラゾノ）マロネート（１００ｇ，４９４ミリモル）のＴＨＦ（１Ｌ）溶液へ０℃でＬｉＨＭＤＳ（６４３ｍＬ，６４３ミリモル）を滴下漏斗により４５分にわたり加えた。この反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。塩化プロピオニル（５１．６ｍＬ，５９３ミリモル）を１分量で加えた。得られる混合物を室温へ温めて、２０時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８５ｍＬ）と水（８５ｍＬ）で冷ました。この反応混合物を減圧で濃縮して、追加の水（３００ｍＬ）を加えた。得られる混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ２５０ｍＬ）に続いて塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して、１１２ｇ（８８％）の粗生成物を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０３７４】
工程Ｃ：４−ヒドロキシ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸の製造：ＬｉＨＭＤＳ（３３１ｍＬ，３３１ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）のＴＨＦ（４３０ｍＬ）溶液へ−７８℃で２−（２−メチル−２−プロピオニルヒドラゾノ）マロネート（２１．４０ｇ，８２．８６ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。得られる混合物を１時間にわたり−４０℃へゆっくり温めて、−４０℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物へ水（５００ｍＬ）を−４０℃で加えた。この反応混合物を室温へ温めて、３時間撹拌した。この反応混合物を減圧で濃縮し、０℃で、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液で冷まして、ｐＨ１〜２へ酸性化した。得られる混合物を室温で１６時間撹拌した。沈殿を濾過して取り、ＣＨ２Ｃｌ２で摩砕して、７．２１ｇ（４７％）の所望の生成物を得た。濾液をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して粗製の材料を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２で摩砕して、追加の３．５６ｇ（２３％）の所望の生成物を得た。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で再び抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して粗製の材料を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２で摩砕して、追加の１．３２ｇ（９％）の所望の生成物を得た。全量１２．０９ｇ（７９％）の所望の生成物を入手した。
【０３７５】
工程Ｄ：４−クロロ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸の製造：４−ヒドロキシ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（３５．４ｇ，１９２ミリモル）、触媒量のＤＭＦ（３滴）、及びＰＯＣｌ３（１７８ｍＬ，１．９２ｍｏｌ）の混合物を９０℃で２日間加熱してから、ＰＯＣｌ３を減圧で除去した。この粗製の材料を氷で冷まして、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この溶液より生成した沈殿を濾過して取り、エーテルで洗浄した。採取した沈殿をエーテルで摩砕して、１１．７ｇ（３０％）の所望の生成物を得た。濾液をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して粗生成物を得て、これをエーテルで摩砕し、減圧で乾燥させて、追加の９．５６ｇ（２４％）の所望の生成物を得た。全量２１．２９ｇ（５５％）の所望の生成物を入手した。
【０３７６】
工程Ｅ：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸の製造：４−ブロモ−２−フルオロアニリン（２２．６ｇ，１１６ミリモル）のＴＨＦ（１６５ｍＬ）溶液へ−７８℃でＬｉＨＭＤＳの溶液（１７４ｍＬ，１７４ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）をゆっくり加えた。得られる混合物を−７８℃で１時間撹拌した。この混合物へ４−クロロ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（１１．０ｇ，５４．４ミリモル）を固形物として−７８℃で加えた。この反応混合物を室温へゆっくり温めて、２１時間撹拌した。この反応物を冷まして、０℃で、１０％  ＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で酸性化した。この混合物へ水（１００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）、及び塩水（５０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温へ温めて、３０分間撹拌した。有機層を分離させて、酸性の水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して粗製の材料を得て、これをエーテル（５ｘ）で摩砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、減圧で乾燥させて、１４．５１ｇ（７５％）の所望の生成物を得た。
【０３７７】
工程Ｆ：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミドの製造：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（１４．５１ｇ，４０．７４ミリモル）及びＨＯＢｔ（１１．０１ｇ，８１．４８ミリモル）のＤＭＦ（１６５ｍＬ）懸濁液へＥＤＣＩ（１５．６２ｇ，８１．４８ミリモル）を室温で加えた。得られる混合物を１．５時間撹拌した。この活性化エステルへＯ−（２−（ビニルオキシ）エチル）ヒドロキシルアミン（８．３６ｍＬ，８１．４８ミリモル）とＴＥＡ（１１．３６ｍＬ，８１．４８ミリモル）を室温で加えた。１．５時間撹拌後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、塩水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ）、及び塩水で洗浄した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して粗生成物を得て、これをさらに精製せずに直接使用した。
【０３７８】
工程Ｇ：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミドの製造：ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（５０ｍＬ／５０ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド（１７．９８ｇ，４０．７５ミリモル）及び６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１３．５８ｍＬ，８１．５０ミリモル）の混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を減圧で濃縮して、水（５０ｍＬ）で希釈した。得られる混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して粗製の材料を得て、これをシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％  ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２中２．５％  ＭｅＯＨ）によって精製して、９．４１ｇ（２工程で５６％）の所望の生成物を得た。MS APCI(-) m/z 413,415 (M-1,Br パターン) による検出；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.79 (t, 1H), 3.99 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (t, 2H), 1.77 (s, 3H)。
【０３７９】
ＭＥＫ阻害剤：２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドは、以下の方法に従って製造することができる。
【０３８０】
工程Ａ．２−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸の製造：ジクロロニコチン酸（３．００ｇ，１５．６ミリモル、アルドリッチ）より、米国特許第３，６８２，９３２号に記載の手順に従って、２−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸を製造して、１．３１ｇ（４８％）の所望の生成物を得た。
【０３８１】
工程Ｂ．２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステルの製造：２−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（０．６４４ｇ，３．７１ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液へ水素化リチウム（９５％，０．０７８ｇ，９．２８ミリモル）を加えて、この反応混合物をＮ２下に４０分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（０．５０８ｍＬ，１．１６ｇ，８．１６ミリモル）を加えて、この反応混合物をさらに４５分間撹拌した。この反応混合物を、ｐＨが６〜７になるまで、２Ｍ  ＨＣｌで冷ました。この反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌで希釈して、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（１ｘ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧で濃縮して、粗製の黄色い固形物を得た。ＨＰＬＣ分析は、２つの生成物を４：１比で示し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／ＥｔＯＡｃ，１５：１〜１０：１）によって分離させて、０．４６６ｇ（６２％）の純粋な所望の生成物を白い結晶性の固形物として得た。
【０３８２】
工程Ｃ．５−ブロモ−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルの製造：２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル（０．１００ｇ，０．４９６ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液へＮ−ブロモスクシンイミド（０．１７７ｇ，０．９９２ミリモル）を加えて、この反応混合物をＮ２下に室温で４時間撹拌した。この反応混合物を飽和重亜硫酸ナトリウムで冷ましてから、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏで希釈して、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧で濃縮して、黄色い固形物を定量的な収率で得た。
【０３８３】
工程Ｄ．２−クロロ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルの製造：５−ブロモ−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル（０．４００ｇ，１．４３ミリモル）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０５８７ｇ，０．０７１３ミリモル）のジオキサン（８ｍＬ）懸濁液へＮ２下に０℃でジメチル亜鉛（０．７１３ｍＬ，１．４３ミリモル、トルエン中２Ｍ溶液）を加えた。この反応混合物をすぐに１００℃まで３０分間加熱した。この反応混合物を０℃へ冷やして、ＭｅＯＨ（０．８００ｍＬ）で冷ました。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１ｘ）で再抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧で濃縮して、濃黄色のゴムとした。フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／ＥｔＯＡｃ，１５：１）による精製によって、０．１６４ｇ（５３％）の純粋な所望の生成物を黄色い結晶性の固形物として得た。
【０３８４】
工程Ｅ：（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルの製造：２−フルオロ−４−ヨードベンゼンアミン（０．０５８ｇ，０．３１ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液へＮ２下に−７８℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５６ｍＬ，０．５６ミリモル，ヘキサン中１Ｍ溶液）を滴下した。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、２−クロロ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル（０．０６０ｇ，０．２８ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液として滴下して、この反応混合物を−７８℃で２５分間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏの添加によって冷まして、ｐＨを０．１Ｍ  ＨＣｌで調整してから、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌで希釈して、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（１ｘ）で再抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、減圧で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／ＥｔＯＡｃ，２０：１）による精製によって、０．０８６ｇ（８４％）の純粋な所望の生成物を白い結晶性の固形物として得た。MS ESI(+) m/z 417 (M+1) による検出；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.43 (t, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
【０３８５】
工程Ｆ：２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造：２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル（０．５００ｇ，１．２０ミリモル）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液へＯ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（０．１４９ｇ，１．４４ミリモル）を加えた。この溶液を０℃へ冷やして、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．８１ｍｌ，４．８１ミリモル）（ヘキサン中１Ｍ溶液）を滴下した。この反応混合物を室温へ温めた。１０分間撹拌後、この反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌの添加によって冷まして、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌの間に分配した。層を分離させて、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧で濃縮して粗製の黄色い固形物を得て、これを精製せずに次の工程に使用した。
【０３８６】
工程Ｇ：２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造：粗製の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（０．５８５ｇ，１．２０ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）溶液へ２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で４５分撹拌した。この反応混合物のｐＨを１Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ７へ調整した。この反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離させて、飽和ＮａＣｌで洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（１ｘ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、減圧で濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／ＭｅＯＨ，１５：１）による精製によって、２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（０．４２１ｇ；２工程で７６％）を薄黄色い固形物として得た。MS ESI (+) m/z 462 (M+1) パターン検出；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.77 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.43 (t, 1H), 4.04 (br s, 2H), 3.85 (br s, 1H), 3.74 (br s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。MS ESI (+) m/z 462 (M+1) パターン検出。
【０３８７】
これから本発明を以下の非限定的な実施例によって例解するが、これらは例示目的のためにのみ提供されるのであって、本明細書の教示を制限するものと解釈してはならない。ここで：
【図面の簡単な説明】
【０３８８】
【図１】図１．９６時間ＭＴＳ生存細胞数エンドポイントを使用する、Ａ２０５８細胞系における化合物ＡとＡＺＤ６２４４の同時組合せを示す組合せ指数。
【図２】図２．９６時間ＭＴＳ生存細胞数エンドポイントを使用する、Ａ２０５８細胞系における化合物Ａと２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの同時組合せを示す組合せ指数。
【図３】図３．９６時間ＭＴＳ生存細胞数エンドポイントを使用する、Ａ２０５８細胞系におけるラパマイシン３００ｎＭとＡＺＤ６２４４の同時組合せを示す曲線シフト解析プロット；濃度に対する細胞生存度（％）。菱形は、ＡＺＤ６２４４単独療法を表し；三角形は、組合せを表す。
【図４】図４．９６時間ＭＴＳ生存細胞数エンドポイントを使用する、Ａ２０５８細胞系におけるラパマイシン３ｎＭとＡＺＤ６２４４の同時組合せを示す曲線シフト解析プロット；濃度に対する細胞生存度（％）。菱形は、ＡＺＤ６２４４単独療法を表し；三角形は、組合せを表す。
【図５】図５．９６時間ＭＴＳ生存細胞数エンドポイントを使用する、Ａ２０５８細胞系におけるラパマイシン３００ｎＭと２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの同時組合せを示す曲線シフト解析プロット；濃度に対する対照の％としての細胞生存度（％）。菱形は、２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド単独療法を表し；三角形は、組合せを表す。
【図６】図６．９６時間ＭＴＳ生存細胞数エンドポイントを使用する、Ａ２０５８細胞系におけるラパマイシン３ｎＭと２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの同時組合せを示す曲線シフト解析プロット；濃度に対する対照の％としての細胞生存度（％）。菱形は、２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド単独療法を表し；三角形は、組合せを表す。
【図７】図７．９６時間ＭＴＳ生存細胞数エンドポイントを使用する、Ａ５４９細胞系における化合物ＡとＡＺＤ６２４４の組合せを示す曲線シフト解析プロット；濃度に対する対照の％としての細胞生存度（％）。円は、化合物Ａ単独療法を表し；三角形は、化合物Ａ＋２０ｎＭ  ＡＺＤ６２４４を表し；逆三角形は、化合物Ａ＋３３３ｎＭ  ＡＺＤ６２４４を表し；菱形は、化合物Ａ＋１０００ｎＭ  ＡＺＤ６２４４を表す。
【図８】図８．９６時間ＭＴＳ生存細胞数エンドポイントを使用する、Ａ５４９細胞系におけるラパマイシンとＡＺＤ６２４４の組合せを示す曲線シフト解析プロット；濃度に対する対照の％としての細胞生存度（％）。円は、ラパマイシン単独療法を表し；三角形は、ラパマイシン＋２０ｎＭ  ＡＺＤ６２４４を表し；逆三角形は、ラパマイシン＋３３３ｎＭ  ＡＺＤ６２４４を表し；菱形は、ラパマイシン＋１０００ｎＭ  ＡＺＤ６２４４を表す。
【図９】図９．９６時間ＭＴＳ生存細胞数エンドポイントを使用する、ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞系における化合物ＡとＡＺＤ６２４４の組合せを示す曲線シフト解析プロット；濃度に対する対照の％としての細胞生存度（％）。円は、化合物Ａ単独療法を表し；三角形は、化合物Ａ＋２０ｎＭ  ＡＺＤ６２４４を表し；逆三角形は、化合物Ａ＋３３３ｎＭ  ＡＺＤ６２４４を表し；菱形は、化合物Ａ＋１０００ｎＭ  ＡＺＤ６２４４を表す。
【図１０】図１０．９６時間ＭＴＳ生存細胞数エンドポイントを使用する、ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞系におけるラパマイシンとＡＺＤ６２４４の組合せを示す曲線シフト解析プロット；濃度に対する対照の％としての細胞生存度（％）。円は、ラパマイシン単独療法を表し；三角形は、ラパマイシン＋２０ｎＭ  ＡＺＤ６２４４を表し；逆三角形は、ラパマイシン＋３３３ｎＭ  ＡＺＤ６２４４を表し；菱形は、ラパマイシン＋１０００ｎＭ  ＡＺＤ６２４４を表す。
【図１１】図１１．９６時間ＭＴＳ生存細胞数エンドポイントを使用する、ＮＣＩ−Ｈ２３細胞系における化合物ＡとＡＺＤ６２４４の組合せを示す曲線シフト解析プロット；濃度に対する対照の％としての細胞生存度（％）。円は、化合物Ａ単独療法を表し；三角形は、化合物Ａ＋２０ｎＭ  ＡＺＤ６２４４を表し；逆三角形は、化合物Ａ＋３３３ｎＭ  ＡＺＤ６２４４を表し；菱形は、化合物Ａ＋１０００ｎＭ  ＡＺＤ６２４４を表す。
【図１２】図１２．９６時間ＭＴＳ生存細胞数エンドポイントを使用する、ＮＣＩ−Ｈ２３細胞系におけるラパマイシンとＡＺＤ６２４４の組合せを示す曲線シフト解析プロット；濃度に対する対照の％としての細胞生存度（％）。円は、ラパマイシン単独療法を表し；三角形は、ラパマイシン＋２０ｎＭ  ＡＺＤ６２４４を表し；逆三角形は、ラパマイシン＋３３３ｎＭ  ＡＺＤ６２４４を表し；菱形は、ラパマイシン＋１０００ｎＭ  ＡＺＤ６２４４を表す。
【図１３】図１３．９６時間ＭＴＳ生存細胞数エンドポイントを使用する、ＮＣＩ−Ｈ２２９１細胞系における化合物ＡとＡＺＤ６２４４の組合せを示す組合せ指数。
【図１４】図１４．９６時間ＭＴＳ生存細胞数エンドポイントを使用する、ＮＣＩ−Ｈ２２９１細胞系におけるラパマイシンとＡＺＤ６２４４の組合せを示す曲線シフト解析プロット；濃度に対する対照の％としての細胞生存度（％）。円は、ラパマイシン単独療法を表し；三角形は、ラパマイシン＋２０ｎＭ  ＡＺＤ６２４４を表し；逆三角形は、ラパマイシン＋３３３ｎＭ  ＡＺＤ６２４４を表し；菱形は、ラパマイシン＋１０００ｎＭ  ＡＺＤ６２４４を表す。
【図１５】図１５．９６時間ＭＴＳ生存細胞数エンドポイントを使用する、ＮＣＩ−Ｈ７２７細胞系における化合物ＡとＡＺＤ６２４４の組合せを示す組合せ指数。
【図１６】図１６．９６時間ＭＴＳ生存細胞数エンドポイントを使用する、ＮＣＩ−Ｈ７２７細胞系におけるラパマイシンとＡＺＤ６２４４の組合せを示す曲線シフト解析プロット；濃度に対する対照の％としての細胞生存度（％）。円は、ラパマイシン単独療法を表し；三角形は、ラパマイシン＋２０ｎＭ  ＡＺＤ６２４４を表し；逆三角形は、ラパマイシン＋３３３ｎＭ  ＡＺＤ６２４４を表し；菱形は、ラパマイシン＋１０００ｎＭ  ＡＺＤ６２４４を表す。
【図１７】図１７．９６時間ＭＴＳ生存細胞数エンドポイントを使用する、Ｃａｌｕ−６細胞系における化合物ＡとＡＺＤ６２４４の組合せを示す組合せ指数。
【図１８】図１８．９６時間ＭＴＳ生存細胞数エンドポイントを使用する、Ｃａｌｕ−６細胞系におけるラパマイシンとＡＺＤ６２４４の組合せを示す曲線シフト解析プロット；濃度に対する対照の％としての細胞生存度（％）。円は、ラパマイシン単独療法を表し；三角形は、ラパマイシン＋２０ｎＭ  ＡＺＤ６２４４を表し；逆三角形は、ラパマイシン＋３３３ｎＭ  ＡＺＤ６２４４を表し；菱形は、ラパマイシン＋１０００ｎＭ  ＡＺＤ６２４４を表す。
【図１９】図１９．ＨＣＴ−１１６異種移植片におけるＡＺＤ６２４４及び化合物Ａの組合せ；投薬の日数に対する腫瘍体積（ｃｍ３）。四角形は、担体を表し；円は、化合物Ａ単独療法を表し；三角形は、ＡＺＤ６２４４単独療法を表し；逆三角形は、化合物Ａ及びＡＺＤ６２４４の組合せを表す。
【図２０】図２０．Ｌｏｖｏ異種移植片におけるＡＺＤ６２４４及び化合物Ａの組合せ；投薬の日数に対する腫瘍体積（ｃｍ３）。四角形は、担体を表し；円は、化合物Ａ単独療法を表し；三角形は、ＡＺＤ６２４４単独療法を表し；逆三角形は、化合物Ａ及びＡＺＤ６２４４の組合せを表す。
【図２１】図２１．Ｌｏｖｏ異種移植片におけるＡＺＤ６２４４及びラパマイシンの組合せ；投薬の日数に対する腫瘍体積（ｃｍ３）。四角形は、担体を表し；円は、ＡＺＤ６２４４単独療法を表し；三角形は、ラパマイシン単独療法を表し；逆三角形は、ＡＺＤ６２４４及びラパマイシンの組合せを表す。
【図２２】図２２．Ｃａｌｕ−６異種移植片におけるＡＺＤ６２４４及び化合物Ａの組合せ；投薬の日数に対する腫瘍体積（ｃｍ３）。四角形は、担体を表し；円は、ＡＺＤ６２４４単独療法を表し；三角形は、化合物Ａ単独療法を表し；逆三角形は、化合物Ａ及びＡＺＤ６２４４の組合せを表す。
【図２３】図２３．Ｃａｌｕ−６異種移植片におけるＡＺＤ６２４４及びラパマイシンの組合せ；投薬の日数に対する腫瘍体積（ｃｍ３）。四角形は、担体を表し；円は、ＡＺＤ６２４４単独療法を表し；三角形は、ラパマイシン単独療法を表し；逆三角形は、ＡＺＤ６２４４及びラパマイシンの組合せを表す。
【図２４】図２４．Ａ５４９ａ異種移植片におけるＡＺＤ６２４４及び化合物Ａの組合せ；投薬の日数に対する腫瘍体積（ｃｍ３）。四角形は、担体を表し；円は、ＡＺＤ６２４４単独療法を表し；三角形は、化合物Ａ単独療法を表し；逆三角形は、化合物Ａ及びＡＺＤ６２４４の組合せを表す。
【図２５】図２５．Ａ５４９ａ異種移植片におけるＡＺＤ６２４４及びラパマイシンの組合せ；投薬の日数に対する腫瘍体積（ｃｍ３）。四角形は、担体を表し；円は、ＡＺＤ６２４４単独療法を表し；三角形は、ラパマイシン単独療法を表し；逆三角形は、ＡＺＤ６２４４及びラパマイシンの組合せを表す。
【実施例】
【０３８９】
一般的な実験法
薄層クロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４ガラス支持プレートを使用して行った。ＵＶランプ（２５４ｎｍ）の使用によってプレートを可視化した。Ｅ．Ｍ．メルクより納入したシリカゲル６０（孔径４０〜６３μｍ）をフラッシュクロマトグラフィーに利用した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−３００機器の３００ＭＨｚで記録した。化学シフトは、テトラメチルシランを基準にした。
【０３９０】
試料の精製
試料は、Ｇｉｌｓｏｎ  ＬＣユニットで精製した。移動相Ａ−０．１％  ＴＦＡ水溶液、移動相Ｂ−アセトニトリル；流速６ｍｌ／分；勾配−典型的には、９０％  Ａ／１０％  Ｂ、１分間より開始して、１５分後に９７％へ高めて２分間維持してから、開始条件へ戻す。カラム：Jones Chromatography Genesis ４μｍ，Ｃ１８カラム，１０ｍｍｘ２５０ｍｍ。２５４ｎｍでのＵＶ検出に基づいてピーク獲得。
【０３９１】
試料の同定
質量スペクトルは、Ｆｉｎｎｅｇａｎ  ＬＣＱ機器において、陽イオンモードで記録した。移動相Ａ−０．１％ギ酸水溶液。移動相Ｂ−アセトニトリル；流速２ｍｌ／分；勾配−９５％  Ａ／５％  Ｂ、１分間より開始して、５分後に９８％  Ｂへ高めて３分間維持した後で、開始条件へ戻す。カラム：異なるが、大抵はＣ１８  ５０ｍｍｘ４．６ｍｍ（今回は、Ｇｅｎｅｓｉｓ  Ｃ１８  ４μｍ．Jones Chromatography）。ＰＤＡ検出、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６，スキャン範囲：２１０〜４００ｎｍ。
【０３９２】
ＱＣ法ＱＣ２−Ｌｏｎｇ
質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ機器において、エレクトロスプレーイオン化モードで記録した。移動相Ａ−０．１％ギ酸水溶液。移動相Ｂ−アセトニトリル中０．１％ギ酸；流速２ｍｌ／分；勾配−９５％  Ａ／５％  Ｂより開始して、２０分後に９５％  Ｂへ高めて３分間維持した後で、開始条件へ戻す。カラム：異なるが、大抵はＣ１８  ５０ｍｍｘ４．６ｍｍ（今回は、Ｇｅｎｅｓｉｓ  Ｃ１８  ４μｍ．５０ｍｍｘ４．６ｍｍ，Hichrom 社）。ＰＤＡ検出、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６，スキャン範囲：２１０〜４００ｎｍ。
【０３９３】
マイクロ波合成
Ｐｅｒｓｏｎａｌ  ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＴＭ  Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒマイクロ波合成ユニットをロボットアームで使用して、反応を行った。出力範囲：２．４５ＧＨｚで０〜３００Ｗ。圧力範囲：０〜２０バール；温度を２〜５℃／秒の間で高める；温度範囲：６０〜２５０℃。
【０３９４】
２，４，７−置換ピリドピリミジン誘導体の合成の一般手順：
【０３９５】
【化７７】
2011500657.tif 000078
【０３９６】
＊２−アミノ−６−クロロニコチン酸−Ｘ＝Ｎ，Ｙ＝Ｃ，Ｚ＝Ｃ
＊３−アミノ−クロロイソニコチン酸−Ｘ＝Ｃ，Ｙ＝Ｎ，Ｚ＝Ｃ
＊３−アミノ−クロロピリジン−２−カルボン酸−Ｘ＝Ｃ，Ｙ＝Ｃ，Ｚ＝Ｎ
ａ）ＮＨ３，１４バール；ｂ）（ｉ）ＳＯＣｌ２，ＴＨＦ，室温（ｉｉ）ＮＨ３；ｃ）塩化オキサリル、トルエン、Δ（加熱）；ｄ）ＤＩＰＥＡ，ＰＯＣｌ３，トルエン又はアニソール、Δ；ｅ）適正なアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＣＨ２Ｃｌ２、又はアニソール；ｆ）適正なアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡ，７０℃；
２，４，７−置換ピリドピリミジン誘導体の合成
【０３９７】
【化７８】
2011500657.tif 000079
【０３９８】
中間体：
ａ）
【０３９９】
【化７９】
2011500657.tif 000080
【０４００】
適正なアミノ酸（１当量）へ液体アンモニア（基質の０．６Ｍアンモニア溶液を作製するのに十分な量）を加えた。この懸濁液を圧力容器に密閉してから、これを１３０℃までゆっくり加熱した。この温度で１８バールの圧力が観測されることに留意した。この温度及び圧力をさらに１６時間維持して、この時点でこの混合物を室温へ冷やした。圧力容器を開いて、反応物を氷冷水（１反応容量）へ注いだ。得られる溶液を、濃ＨＣｌを使用してｐＨ１〜２へ酸性化して、沈殿を生成させた。この酸性の混合物をそのまま室温へ温めて、このようにさらに３０分間撹拌した。次いで、この懸濁液をジエチルエーテル（３Ｘ４００ｍｌ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を濾過し、濾液を真空で濃縮して白い固形物を得て、これをＰ２Ｏ５でさらに乾燥させて、表題化合物（典型的には、収率８０〜９０％で、純度９０％＋）を好適には純粋な形態で得て、さらに精製せずに使用した。
【０４０１】
２−アミノ−６−クロロニコチン酸（中間体２）
２，６−ジクロロニコチン酸（中間体１）（１当量）へ液体アンモニア（基質の０．６Ｍアンモニア溶液を作製するのに十分な量）を加えた。この懸濁液を圧力容器に密閉してから、これを１３０℃までゆっくり加熱した。この温度で１８バールの圧力が観測されることに留意した。この温度及び圧力をさらに１６時間維持して、この時点でこの混合物を室温へ冷やした。圧力容器を開いて、反応物を氷冷水（１反応容量）へ注いだ。得られる溶液を、濃ＨＣｌを使用してｐＨ１〜２へ酸性化して、沈殿を生成させた。この酸性の混合物をそのまま室温へ温めて、このようにさらに３０分間撹拌した。次いで、この懸濁液をジエチルエーテル（３Ｘ４００ｍｌ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を濾過し、濾液を真空で濃縮して白い固形物を得て、これをＰ２Ｏ５でさらに乾燥させて、表題化合物（収率９０％で、純度９６％）を好適には純粋な形態で得て、さらに精製せずに使用した。m/z (LC-MS, ESP): 173 [M+H]+R/T = 3.63 分。
【０４０２】
ｂ）
【０４０３】
【化８０】
2011500657.tif 000081
【０４０４】
アミノ酸（１当量）の無水ＴＨＦ中の０．３Ｍ溶液へ不活性気体下に塩化チオニル（３．３当量）を滴下形式で加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この時間の後で、この反応物を真空で濃縮して、粗製の黄色い固体残渣を得た。この粗製固形物をＴＨＦ（最初の反応容量に等しい）に溶かし、真空で再び濃縮して、黄色い固体残渣を得た。この残渣をＴＨＦにもう一度溶かして、前と同じように濃縮して固体残渣を得てから、これをＴＨＦに溶かして（０．３Ｍの溶液を得る）、この溶液にアンモニアガスを泡立てて１時間通した。得られる沈殿を濾過によって除去し、濾液を真空で濃縮して黄色い沈殿を得て、これを５０℃で、水で摩砕してから乾燥させて、好適にはさらに精製せずに使用するのに十分純粋な表題化合物（典型的には、収率９０〜９５％）を得た。
【０４０５】
２−アミノ−６−クロロニコチンアミド（中間体３）
２−アミノ−６−クロロニコチン酸（中間体２）（１当量）の無水ＴＨＦ中の０．３Ｍ溶液へ不活性気体下に塩化チオニル（３．３当量）を滴下形式で加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この時間の後で、この反応物を真空で濃縮して、粗製の黄色い固体残渣を得た。この粗製の固形物をＴＨＦ（最初の反応容量に等しい）に溶かし、真空で再び濃縮して、黄色い固体残渣を得た。この残渣をＴＨＦにもう一度溶かして、前と同じように濃縮して固体残渣を得てから、これをＴＨＦに溶かして（０．３Ｍの溶液を得る）、この溶液にアンモニアガスを泡立てて１時間通した。得られる沈殿を濾過によって除去し、濾液を真空で濃縮して黄色い沈殿を得て、これを５０℃で、水で摩砕してから乾燥させて、好適にはさらに精製せずに使用し得る純粋な表題化合物（収率９２％、純度９３％）を得た。m/z (LC-MS, ESP): 172 [M+H]+ R/T = 3.19 分。
【０４０６】
ｃ）
【０４０７】
【化８１】
2011500657.tif 000082
【０４０８】
基質（１当量）の無水トルエン中の撹拌溶液（０．０６Ｍ）へ不活性気体下に塩化オキサリル（１．２当量）を滴下方法で加えた。次いで、得られる混合物を４時間加熱して還流（１１５℃）させて、それからそれを冷やして、さらに１６時間撹拌した。次いで、粗製の反応混合物をその半分量へ真空で濃縮し、濾過して、所望の生成物を、好適にはさらに精製せずに使用し得る純粋な形態で得た。
【０４０９】
７−クロロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（中間体４）
２−アミノ−６−クロロニコチンアミド（中間体３）（１当量）の無水トルエン中の撹拌溶液（０．０６Ｍ）へ不活性気体下に塩化オキサリル（１．２当量）を滴下方法で加えた。次いで、得られる混合物を４時間加熱して還流（１１５℃）させて、それからそれを冷やして、さらに１６時間撹拌した。次いで、粗製の反応混合物をその半分量へ真空で濃縮し、濾過して、所望の生成物を、好適にはさらに精製せずに使用し得る純粋な形態（収率９５％、純度９６％）で得た。m/z (LC-MS, ESP): 196 [M-H]- R/T = 3.22 分。
【０４１０】
ｄ）
【０４１１】
【化８２】
2011500657.tif 000083
【０４１２】
適正なジオン（１当量）の無水トルエン中の撹拌０．５Ｍ懸濁液へ不活性気体下にジイソプロピルエチルアミン（３当量）をゆっくり加えた。次いで、この反応混合物を７０℃まで３０分間加熱してから、室温へ冷やした後で、ＰＯＣｌ３（３当量）を加えた。次いで、この反応物を１００℃まで２．５時間加熱した後で冷やし、真空で濃縮して粗製のスラリーを得てから、これをＥｔＯＡｃに懸濁させて、ＣｅｌｉｔｅＴＭの薄いパッドに通して濾過した。濾液を真空で濃縮して茶褐色のオイルを得て、これをＣＨ２Ｃｌ２に溶かして、シリカゲル上で３０分間撹拌した。この時間の後で、シリカを濾過によって除去し、濾液を濃縮し、粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物を分析的に純粋な形態で得た。
【０４１３】
２，４，７−トリクロロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体５）
ジオン（中間体４）（１当量）の無水トルエン中の撹拌０．５Ｍ懸濁液へ不活性気体下にジイソプロピルエチルアミン（３当量）をゆっくり加えた。次いで、この反応混合物を７０℃まで３０分間加熱してから、室温へ冷やした後で、ＰＯＣｌ３（３当量）を加えた。次いで、この反応物を１００℃まで２．５時間加熱した後で冷やし、真空で濃縮して粗製のスラリーを得てから、これをＥｔＯＡｃに懸濁させて、ＣｅｌｉｔｅＴＭの薄いパッドに通して濾過した。濾液を真空で濃縮して茶褐色のオイルを得て、これをＣＨ２Ｃｌ２に溶かして、シリカゲル上で３０分間撹拌した。この時間の後で、シリカを濾過によって除去し、濾液を濃縮し、粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物を分析的に純粋な形態（収率４８％，純度９６％）で得た。m/z (LC-MS, ESP): 234 [M+H]+ R/T = 4.21 分。
【０４１４】
ｅ）
【０４１５】
【化８３】
2011500657.tif 000084
【０４１６】
適正なトリクロロ基質（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中の冷却（０〜５℃）撹拌溶液（０．１Ｍ）へジイソプロピルエチルアミン（１当量）を滴下形式で加えた。次いで、この反応混合物へ適正なアミン（１当量）を１時間にわたり少量ずつ加えた。この溶液をさらに１時間撹拌しながら室温で維持した後で、この混合物を水（２ｘ１反応容量）で洗浄した。この水性抽出物を合わせて、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１反応容量）で抽出した。次いで、この有機抽出物を合わせ、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、真空で濃縮して油状の残渣を得たが、これは長期乾燥時に固化した。この固形物をジエチルエーテルで摩砕してから濾過し、このケークを冷ジエチルエーテルで洗浄すると、表題化合物が、さらに精製せずに使用し得る好適に純粋な形態で残った。
【０４１７】
４−アミノ−２，７−ジクロロピリドピリミジン（中間体６）
トリクロロ基質（中間体５）（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中の冷却（０〜５℃）撹拌溶液（０．１Ｍ）へジイソプロピルエチルアミン（１当量）を滴下形式で加えた。次いで、この反応混合物へ適正なアミン（１当量）を１時間にわたり少量ずつ加えた。この溶液をさらに１時間撹拌しながら室温で維持した後で、この混合物を水（２ｘ１反応容量）で洗浄した。この水性抽出物を合わせて、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１反応容量）で抽出した。次いで、この有機抽出物を合わせ、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、真空で濃縮して油状の残渣を得たが、これは長期乾燥時に固化した。この固形物をジエチルエーテルで摩砕してから濾過し、このケークを冷ジエチルエーテルで洗浄すると、表題化合物が、さらに精製せずに使用し得る好適に純粋な形態で残った。
【０４１８】
中間体６ａ：２，７−ジクロロ−４−モルホリン−４−イル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；Ｒ４＝モルホリノ；（収率９２％，純度９０％）m/z (LC-MS, ESP): 285 [M+H]+ R/T = 3.90 分。
【０４１９】
中間体６ｂ：２，７−ジクロロ−４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；Ｒ４＝（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリノ；（収率９９％，純度９０％）m/z (LC-MS, ESP): 313 [M+H]+ R/T = 4.39 分。
【０４２０】
中間体６ｃ：２，７−ジクロロ−４−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；Ｒ４＝（Ｓ）−３−メチル−モルホリン、Ｘ＝Ｎ，Ｙ＝Ｃ，Ｚ＝Ｃ：（収率８７％，純度９２％）m/z (LC-MS, ESP): 301 [M+H]+ R/T = 4.13 分。
【０４２１】
中間体６ｃ：２，７−ジクロロ−４−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；Ｒ４＝（Ｒ）−３−メチル−モルホリン：（収率９９％，純度９４％）m/z (LC-MS, ESP): 301 [M+H]+ R/T = 3.49 分。
【０４２２】
あるいは、適正なジオン（１当量）の無水アニソール中の撹拌０．４７Ｍ懸濁液へ不活性気体下にＰＯＣｌ３（２．６当量）を加えた。この混合物を５５℃まで加熱してから、ジイソプロピルエチルアミン（２．６当量）をゆっくり加えた。次いで、この反応混合物を８５〜９０℃まで３０分間加熱した。水（０．１５当量）を少量ずつ加えて、この反応混合物を８５〜９０℃でさらに３０分間維持した。この反応物を５０℃へ冷やしてから、アニソール溶媒の１５％を真空蒸留によって除去した。次いで、この混合物を−５℃へ冷やして、ジイソプロピルエチルアミン（１．１当量）を加えた。次いで、この反応混合物へ適正なアミン（１．０５当量）のアニソール中の４．９Ｍ溶液を１時間にわたり連続的に加えた。次いで、この溶液を３０℃へ温めて、この反応を反応完了までＨＰＬＣによってモニタリングした。
【０４２３】
次いで、１．９５Ｍ水酸化カリウム水溶液（３．９当量）及びｉ−ブタノール（６．９当量）の撹拌混合物へ上記の反応より得られる混合物の１／３を６０℃で１０分にわたり加えた。撹拌を止めて、相をそのまま分離させて、水相を除去した。撹拌を再開し、保持した有機相へ１．９５Ｍ水酸化カリウム水溶液（３．９当量）を加えた。次いで、上記の反応より得られる反応混合物の２／３を６０℃で１０分にわたり加えた。再び撹拌を止めて、相をそのまま分離させて、水相を除去した。撹拌を再開し、保持した有機相へ１．９５Ｍ水酸化カリウム水溶液（３．９当量）を加えた。上記の反応より得られる反応混合物の残る１／３を６０℃で１０分にわたり加えた。再び撹拌を止めて、相をそのまま分離させて、水相を除去した。次いで、この有機相へ撹拌しながら水を加えて、この撹拌混合物を７５℃まで加熱した。撹拌を止めて、相をそのまま分離させて、水相を除去した。得られる有機相を撹拌してそのまま３０℃へ冷やしてから、この混合物を６０℃まで加熱しながら、ヘプタン（１１．５当量）を２０分にわたり加えると、このときこの混合物は、約４０℃であった。６０℃まで加熱した後で、この混合物を２．５時間にわたり１０℃へ冷やした。３０分後、得られるスラリーを濾過して取り、１０：１  ヘプタン：アニソール混合物（２ｘ１．４当量）で洗浄してから、ヘプタン（２ｘ１．４当量）で洗浄した。次いで、この固形物を５０℃の真空オーブンで乾燥させると、表題化合物が、さらに精製せずに使用し得る好適に純粋な形態で残った。
【０４２４】
ｆ）
【０４２５】
【化８４】
2011500657.tif 000085
【０４２６】
適正なジクロロ基質（１当量）の無水ジメチルアセトアミド溶液（０．２Ｍ）へ不活性気体下にジイソプロピルエチルアミン（１当量）に続いて適正なアミン（１当量）を加えた。得られる混合物を７０℃で４８時間加熱した後で、周囲温度へ冷やした。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１反応容量）で希釈してから、水（３ｘ１反応容量）で洗浄した。この有機抽出物を真空で濃縮してシロップを得て、これをＥｔＯＡｃ（１反応容量）に溶かして飽和塩水溶液で洗浄した後で乾燥（硫酸ナトリウム）させ、真空で濃縮してオイルを得た。この粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，（７：３）から（１：１）へ移行するＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘで溶出）によって精製して、好適にも、さらに精製せずに使用し得るほどに純粋である黄色い固形物として表題化合物を得た。
【０４２７】
２，４−ジアミノ−７−クロロピリドピリミジン（中間体７）
適正なジクロロ基質（中間体６ａ又は６ｂ）（１当量）の無水ジメチルアセトアミド溶液（０．２Ｍ）へ不活性気体下にジイソプロピルエチルアミン（１当量）に続いて適正なアミン（１当量）を加えた。得られる混合物を７０℃で４８時間加熱した後で、周囲温度へ冷やした。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１反応容量）で希釈してから、水（３ｘ１反応容量）で洗浄した。この有機抽出物を真空で濃縮してシロップを得て、これをＥｔＯＡｃ（１反応容量）に溶かして飽和塩水溶液で洗浄した後で乾燥（硫酸ナトリウム）させ、真空で濃縮してオイルを得た。この粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，（７：３）から（１：１）へ移行するＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘで溶出）によって精製して、好適にも、さらに精製せずに使用し得るほどに純粋である黄色い固形物として表題化合物を得た。
【０４２８】
中間体７ａ：７−クロロ−２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；Ｒ４＝モルホリン，Ｒ２＝ｃｉｓ−ジメチルモルホリン；（収率４５％，純度８５％）m/z (LC-MS, ESP): 348.1 [M+H]+ R/T = 4.16 分。
【０４２９】
中間体７ｂ：７−クロロ−４−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；Ｒ４＝モルホリン、Ｒ２＝２−メチルピペリジン；（収率５７％，純度９５％）m/z (LC-MS, ESP): 348.1 [M+H]+ R/T = 3.42 分。
【０４３０】
中間体７ｃ：７−クロロ−４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物１１ｋの中間体）；Ｒ４＝ｃｉｓ−ジメチルモルホリン、Ｒ２＝（Ｓ）−３−メチル−モルホリン；（収率４８％，純度９０％）m/z (LC-MS, ESP): 378 [M+H]+ R/T = 3.74 分。
【０４３１】
中間体７ｄ：７−クロロ−２−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物１１ａの中間体）：Ｒ４＝モルホリン、Ｒ２＝（Ｓ）−３−メチル−モルホリン；（収率７０％，純度９７％）m/z (LC-MS, ESP): 350 [M+H]+ R/T = 3.44 分。
【０４３２】
中間体７ｅ：７−クロロ−２−（２−エチル−ピペリジン−１−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物１１ａｙの中間体）：Ｒ４＝モルホリン、Ｒ２＝２−エチル−ピペリジン；（収率５６％，純度９５％）m/z (LC-MS, ESP): 362 [M+H]+ R/T = 3.78 分。
【０４３３】
中間体７ｆ：７−クロロ−４−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；Ｒ４＝（Ｓ）−３−メチル−モルホリン、Ｒ２＝（Ｓ）−３−メチル−モルホリン、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｃ、Ｚ＝Ｃ：（収率７１％，純度９０％）m/z (LC-MS, ESP): 364 [M+H]+ R/T = 3.52 分。
【０４３４】
中間体７ｇ：７−クロロ−２−（２−エチル−ピペリジン−１−イル）−４−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；Ｒ４＝（Ｓ）−３−メチル−モルホリン、Ｒ２＝２−エチル−ピペリジン、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｃ、Ｚ＝Ｃ：（収率５１％，純度９８％） m/z (LC-MS, ESP): 376 [M+H]+ R/T = 3.88 分。
【０４３５】
中間体７ｈ：７−クロロ−４−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；Ｒ４＝（Ｓ）−３−メチル−モルホリン、Ｒ２＝モルホリン、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｃ、Ｚ＝Ｃ：（収率７２％，純度９６％）m/z (LC-MS, ESP): 350 [M+H]+ R/T = 3.45 分。
【０４３６】
中間体７ｉ：７−クロロ−２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−４−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；Ｒ４＝（Ｓ）−３−メチル−モルホリン、Ｒ２＝ｃｉｓ−ジメチルモルホリン：（収率３３％）m/z (LC-MS, ESP): 378 [M+H]+ R/T = 3.68 分。
【０４３７】
中間体７ｊ：７−クロロ−４−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；Ｒ４＝Ｒ２＝（Ｒ）−３−メチル−モルホリン：（収率４８％，純度１００％）m/z (LC-MS, ESP): 364 [M+H]+ R/T = 2.80 分。
【０４３８】
２，７−ジクロロ−４−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の０．３３Ｍ溶液へヒューニッヒ塩基（１当量）に続いて適正なアミン（１．１当量）を加えた。この反応混合物を４０℃で１時間加熱した。この時間の後で、この反応物をそのまま冷やし、ＥｔＯＡｃ（１反応容量）で希釈してから、水（１反応容量）で洗浄した。水性画分を取り出して、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ１反応容量）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して粗製の油状残渣を得て、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によってこれを精製して、所望の生成物を好適にも純粋な形態で得た。
【０４３９】
中間体７ｋ：７−クロロ−４−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−チオモルホリン−４−イル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン：（収率３０％，純度１００％）m/z (LC-MS, ESP): 366.4[M+H]+ R/T = 3.00 分。
【０４４０】
中間体７ｌ：７−クロロ−４−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン：（収率３２％，純度９５％）m/z (LC-MS, ESP): 363.4[M+H]+ R/T = 2.37 分。
【０４４１】
ｇ）
【０４４２】
【化８５】
2011500657.tif 000086
【０４４３】
適正なクロロ基質（１当量）をトルエン／エタノール（１：１）溶液（０．０２Ｍ）に溶かした。次いで、炭酸ナトリウム（２当量）と適正なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１当量）に続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．１当量）を加えた。反応容器を密閉して、この混合物をマイクロ波照射（１４０℃，媒体（medium）吸収設定）へ３０分間曝露した。完了後すぐに試料をシリカカートリッジに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄してから、真空で濃縮した。次いで、粗製の残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０４４４】
４−アミノ−７−アリール−２−クロロピリドピリミジン（中間体８）
適正なボロン酸又はエステル（１当量）の水（１容量）溶液（０．０９Ｍ）へ適正な２，７−ジクロロ−４−アミノピリドピリミジン（１当量）（中間体６ａ又は６ｂ）、炭酸カリウム（２．５当量）、及びアセトニトリル（１容量）を加えた。この混合物を、１５分間音波処理をしながら、この溶液に窒素を泡立てて通すことによって脱気した後で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３当量）を加えた。この混合物をさらに５分間脱気した後で、不活性気体下に９５℃で２時間加熱した。完了後すぐに、この反応物を室温へ冷やして、真空で濾過した。濾液を真空で濃縮して固体残渣を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２（１容量）に溶かして、水（１容量）で洗浄した。次いで、この有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して非結晶性の固形物を得て、これをＥｔ２Ｏで摩砕すると、所望の生成物が微粉末として残った。
【０４４５】
中間体８ａ（Ｒ４＝モルホリン、Ｒ７＝４−クロロフェニル）
２−クロロ−７−（４−クロロ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；1H NMR (300 MHz, 溶媒 CDCl3) δ ppm 8.29-7.96 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.70 Hz, 1H), 7.54-7.21 (m, 2H), 5.29 (s, 1H), 3.91 (m, 8H)。
【０４４６】
実施例１：
２，４，７−置換ピリドピリミジン中間体の製造：
２−クロロ−４−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−７−アリールｌ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の合成手順
【０４４７】
【化８６】
2011500657.tif 000087
【０４４８】
２，７−ジクロロ−４−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１当量）のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１混合物）（０．１Ｍ）溶液へ適正なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１．１当量）と炭酸カリウム（３当量）を加えた。この混合物を窒素で２０分間脱気した後で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）を加えた。この反応物をさらに５分間脱気した後で、不活性気体下に３時間加熱して還流させた。それから、それを真空で濃縮して、粗製の残渣をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏの間で分配した。有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して真空で濃縮してオイルを得て、ＣＨ２Ｃｌ２中５％  ＭｅＯＨを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によってこれをさらに精製した。
【０４４９】
【化８７】
2011500657.tif 000088
【０４５０】
｛５−［２−クロロ−４−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−メタノール：（収率９７％，純度９３％）m/z (LC-MS,ESP):401 [M+H]+, R/T = 3.42 分)。
【０４５１】
ボロン酸エステルの合成の一般手順：
【０４５２】
【化８８】
2011500657.tif 000089
【０４５３】
ブロモ−アリール化合物（１当量）をジオキサン（０．１Ｍ）に溶かした。ビス（ピナコラート）ジボロン（１．１当量）、酢酸カリウム（３．５当量）、及びｄｐｐｆ（０．０５当量）を加えて、この混合物を窒素で２０分間脱気した。（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−ジクロロパラジウム（０．０５当量）を加えて、この混合物をさらに５分間脱気した。この反応混合物を窒素下に１２０℃まで２時間加熱した。室温へ冷却後、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、ＣｅｌｉｔｅＴＭに通して濾過した。濾液を真空で濃縮して、黒ずんだオイルを得た。この残渣をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配して、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濾液を真空で濃縮して、残渣を得た。この残渣は、再結晶によって精製しても、例えば、ヘキサン中０〜３０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製してもよい。
【０４５４】
実施例１ａの製造の手順
【０４５５】
【化８９】
2011500657.tif 000090
【０４５６】
Ｒ４＝（Ｓ）−３−メチル−モルホリン
Ｒ２＝（Ｓ）−３−メチル−モルホリン又はｃｉｓ−ジメチルモルホリン又は２−エチル−ピペリジン又はモルホリン又はチオモルホリン又は４−メチルピペラジン
Ｒ７＝アリール又はヘテロアリール
Suzuki カップリングの手順：
適正なクロロ−基質の合成については、中間体として本文書に記載した。適正なピナコラートボロンエステル又はボロン酸は、本文書に記載の合成に（中間体として）従って製造するか、又は典型的には以下の供給元より市販品を入手可能であった：
シグマ・アルドリッチ、Lancaster、Frontier Scientific、Boron Molecular、Interchim、Asymchem、Combi-blocks、Apollo Scientific、Fluorochem、ABCR、Digital Speciality Chemicals。
【０４５７】
条件Ａ：
適正なクロロ−基質（１当量）をトルエン／エタノール（１：１）溶液（０．０２Ｍ）に溶かした。次いで、炭酸ナトリウム（２当量）と適正なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１当量）に続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．１当量）を加えた。この反応物を密閉して、混合物をマイクロ波照射（１４０℃，媒体吸収設定）へ３０分間曝露した。完了後すぐに試料をシリカカートリッジに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄してから、真空で濃縮した。次いで、粗製の残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０４５８】
条件Ｂ：
ｎ−ブタノール中の適正なクロロ−基質（１当量）、炭酸カリウム（２．４当量）、適正なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１．１当量）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）の混合物（０．０３Ｍのクロロ−基質）を１２０℃で２時間撹拌した。完了後すぐに試料をシリカカートリッジに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２でよく洗浄してから、真空で濃縮した。次いで、粗製の残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０４５９】
条件Ｃ：
アセトニトリル／水（１：１）中の適正なクロロ−基質（１当量）、炭酸カリウム（２．４当量）、及び適正なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１．１当量）の混合物（０．０４１Ｍのクロロ−基質）へテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）を加えた。この反応容器を密閉して、窒素雰囲気下にマイクロ波照射（１５０℃，媒体吸収設定）へ３０分間曝露した。完了後すぐに試料をシリカカートリッジに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２及びメタノールで洗浄してから、真空で濃縮した。次いで、粗製の残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０４６０】
条件Ｄ：
アセトニトリル／水（１：１）中の適正なクロロ−基質（１当量）、炭酸カリウム（１．２当量）、及び適正なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１．２当量）の混合物（０．０８３Ｍのクロロ−基質）へテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）を加えた。この反応容器を密閉して、窒素雰囲気下にマイクロ波照射（１３０℃，媒体吸収設定）へ２５分間曝露した。完了後すぐに、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって試料を精製して所望の生成物を得て、これをジエチルエーテルより再結晶させた。
【０４６１】
条件Ｅ：
アセトニトリル／水（１：１）中の適正なクロロ−基質（１当量）、炭酸カリウム（２．４当量）、及び適正なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１．３当量）の混合物（０．０４１Ｍのクロロ−基質）へテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）を加えた。この反応容器を密閉して、９５℃で１６時間加熱した。完了後すぐにこの反応混合物をＨＣｌ水溶液とＣＨ２Ｃｌ２の間で分配して、ＨＣｌ水溶液で洗浄した。合わせた水相をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出し、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）で中和して濁った溶液を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、真空で濃縮した。粗製の残渣をＣＨ２Ｃｌ２中０〜４％  ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【０４６２】
条件Ｆ：
アセトニトリル／水（１：１）中の適正なクロロ−基質（１当量）、炭酸カリウム（２．０当量）、及び適正なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１．５当量）の混合物（０．０２８Ｍのクロロ−基質）へテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）を加えた。この反応容器を密閉して、窒素雰囲気下に１２０℃で２時間加熱した。完了後すぐにこの反応混合物を水とＣＨ２Ｃｌ２の間で分配して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、真空で濃縮した。粗製の残渣をＣＨ２Ｃｌ２中０〜４％  ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得て、これをヘキサン／ジエチルエーテルより再結晶させた。
【０４６３】
条件Ｇ：
アセトニトリル／水（１：１）中の適正なクロロ−基質（１当量）、炭酸カリウム（３．０当量）、及び適正なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１．０５当量）の混合物（０．０６８Ｍのクロロ−基質）へテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）を加えた。この反応容器を密閉して、窒素雰囲気下に１００℃で５時間加熱した。完了後すぐにこの反応混合物を塩水とＣＨ２Ｃｌ２の間で分配して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、真空で濃縮した。粗製の残渣をＣＨ２Ｃｌ２中０〜４％  ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得て、これをヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２より再結晶させた。
【０４６４】
条件Ｈ：
アセトニトリル／水中の適正なクロロ−基質（１当量）、炭酸カリウム（３．０当量）、適正なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１．１当量）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）の混合物（０．１Ｍのクロロ−基質）を１００℃で８時間撹拌した。完了後すぐに試料を真空で濃縮した。次いで、粗製の残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０４６５】
条件Ｉ：
条件Ｉは、加熱方法：１００℃、２時間以外は、条件Ｈに類似していた。
条件Ｊ：
アセトニトリル／水中の適正なクロロ−基質（１当量）、炭酸カリウム（１．２当量）、適正なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１．２当量）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）の混合物（０．０３Ｍのクロロ−基質）を１００℃で２時間撹拌した。完了後すぐに試料を真空で濃縮した。次いで、粗製の残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０４６６】
条件Ｋ：
条件Ｋは、加熱方法：１００℃、１６時間以外は、条件Ｇに類似していた。
条件Ｌ：
アセトニトリル／水（１：１）中の適正なクロロ−基質（１当量）、炭酸カリウム（２．５当量）、及び適正なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１．１０当量）の混合物（０．０４１Ｍのクロロ−基質）へテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）を加えた。この反応容器を密閉して、マイクロ波照射（１００℃，媒体吸収設定）へ９０分間曝露した。完了後すぐにこの反応混合物を一部濃縮した。この残渣を水と酢酸エチルの間で分配して、酢酸エチルとｎ−ブタノールで抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、真空で濃縮した。粗製の残渣を酢酸エチル中３０〜１０％ヘキサンで溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得て、これをヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２より再結晶させた。
【０４６７】
条件Ｍ：
アセトニトリル／水中の適正なクロロ−基質（１当量）、フッ化セシウム（３．０当量）、適正なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１．１当量）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）の混合物（０．０９Ｍのクロロ−基質）を１１５℃で４８時間撹拌した。完了後すぐに試料を真空で元の半分量まで濃縮した。この残渣を水とＣＨ２Ｃｌ２の間で分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、真空で濃縮した。粗製の残渣をヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【０４６８】
条件Ｎ：
適正なクロロ−基質（１当量）、リン酸三カリウム（１．５当量）、適正なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１．０５当量）、及びビス（トリｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０．０５当量）の混合物をジオキサンに懸濁させた（０．１６Ｍのクロロ−基質）。この反応容器を密閉して、マイクロ波照射（１７０℃，媒体吸収設定）へ４５分間曝露した。完了後すぐに試料を真空で濃縮した。この残渣を水とＣＨ２Ｃｌ２の間で分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、真空で濃縮した。粗製の残渣をヘキサン中４０〜１００％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【０４６９】
条件Ｏ：
ｎ−ブタノール中の適正なクロロ−基質（１当量）、炭酸カリウム（２．５当量）、適正なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１．１当量）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）の混合物（０．０６８Ｍのクロロ−基質）を９５℃で１５分間撹拌した。完了後すぐに、この残渣を酢酸エチルと塩水の間で分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、真空で濃縮した。粗製の残渣をヘキサン中３０〜１００％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得て、これを酢酸エチル／ヘキサンより再結晶させた。
【０４７０】
条件Ｐ：
アセトニトリル／水（１：１）中の適正なクロロ−基質（１当量）、炭酸カリウム（２．０当量）、及び適正なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（２．０当量）の混合物（０．０４１Ｍのクロロ−基質）へテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）を加えた。この反応容器を密閉して、窒素雰囲気下にマイクロ波照射（１２０℃，媒体吸収設定）へ１０分間曝露した。完了後すぐに試料をシリカカートリッジに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２でよく洗浄して、真空で濃縮した。次いで、粗製の残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０４７１】
条件Ｑ：
適正なクロロ−基質（１当量）、炭酸カリウム（２．５当量）、適正なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１．１当量）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）の混合物をｎ−ブタノールに溶かした（０．０５６Ｍのクロロ−基質）。この反応容器を密閉して、マイクロ波照射（１５０℃，媒体吸収設定）へ３０分間曝露した。完了後すぐに試料をシリカカートリッジに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２とメタノールで洗浄してから、真空で濃縮した。粗製の残渣を酢酸エチルに次いでＣＨ２Ｃｌ２中５％  ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【０４７２】
条件Ｒ：
アセトニトリル／水中の適正なクロロ−基質（１当量）、炭酸カリウム（２．５当量）、適正なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１．２当量）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）の混合物（０．０５Ｍのクロロ−基質）を１１５℃で１．５時間撹拌した。完了後すぐにこの粗製反応物を濾過して、濾液を真空で濃縮した。粗製の残渣をＣＨ２Ｃｌ２中５〜２０％  ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【０４７３】
条件Ｓ：
アセトニトリル／水中の適正なクロロ−基質（１当量）、炭酸カリウム（１０．０当量）、適正なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１．２当量）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）の混合物（０．１Ｍのクロロ−基質）を１００℃で２時間撹拌した。完了後すぐにこの反応混合物を水とＣＨ２Ｃｌ２の間で分配して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、真空で濃縮した。粗製の残渣をＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％  ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得て、これをヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２より再結晶させた。
【０４７４】
条件Ｔ：
適正なクロロ−基質（１当量）、炭酸カリウム（２．０当量）、適正なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（２．０当量）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）の混合物をアセトニトリル／水に溶かした（０．０２Ｍのクロロ−基質）。この反応容器を密閉して、マイクロ波照射（１３０℃，媒体吸収設定）へ３０分間曝露した。完了後すぐに試料を真空で濃縮した。粗製の残渣をＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％  ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【０４７５】
条件Ｕ：
アセトニトリル／水中の適正なクロロ−基質（１当量）、炭酸カリウム（３．０当量）、適正なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１．０当量）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）の混合物（０．１Ｍのクロロ−基質）を１１０℃で８時間撹拌した。完了後すぐにこの反応混合物を水とＣＨ２Ｃｌ２の間で分配して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、真空で濃縮した。粗製の残渣をＣＨ２Ｃｌ２中０〜２％  ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得て、これをヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２より再結晶させた。
【０４７６】
条件Ｖ：
アセトニトリル／水中の適正なクロロ−基質（１当量）、フッ化セシウム（３．０当量）、適正なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１当量）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）の混合物（０．１Ｍのクロロ−基質）を１００℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を水とＣＨ２Ｃｌ２の間で分配して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、真空で濃縮した。粗製の残渣をＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％  ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得て、これをヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２より再結晶させた。
【０４７７】
条件Ｗ：
適正なクロロ−基質（１当量）、炭酸カリウム（２．５当量）、適正なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１当量）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）の混合物をアセトニトリル／水に溶かした（０．０４Ｍのクロロ−基質）。この反応容器を密閉して、マイクロ波照射（１１０℃，媒体吸収設定）へ１０分間曝露した。粗製の残渣をＴＢＭＥ中０〜２％  ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【０４７８】
表１：
【０４７９】
【表１】
2011500657.tif 000091
【０４８０】
実施例２
【０４８１】
【化９０】
2011500657.tif 000092
【０４８２】
このクロロ−基質については、実施例１で報告した。
アセトニトリル／水（１：１）中の適正なクロロ−基質（１当量）、炭酸カリウム（２．５当量）、及び適正なボロン酸（１．１当量）の混合物（０．０３３Ｍのクロロ−基質）へテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）を加えた。この懸濁液を窒素で脱気しながら５分間音波処理してから、９５℃まで２時間加熱した。完了後すぐにこの反応混合物をそのまま室温へ冷やした。この反応混合物を元の半分量へ真空で濃縮した。粗製の残渣をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して真空で濃縮して、黄色い固形物を得た。この残渣をジエチルエーテル中で音波処理し、真空濾過によって採取して、所望の生成物を黄色い粉末として得た。
【０４８３】
【化９１】
2011500657.tif 000093
【０４８４】
｛５−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−メタノール：（収率７８％，純度１００％）m/z (LC-MS, ESP): 401 [M+H] +R/T = 3.47 分。
【０４８５】
あるいは、窒素でパージした、Ｎ−メチルピロリジン（１３．５当量）中のビス（ピナコラート）ジボロン（１．０５当量）及び酢酸カリウム（３当量）の撹拌混合物へ対応するブロモベンジルアルコール（１当量）に続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０２当量）を加えた。次いで、この混合物を６０℃まで加熱して１０分間維持してから、７０℃まで加熱して１５分間維持して、最終的には８０℃まで加熱して１時間維持した。次いで、適正なクロロ−基質（１当量）に続いて、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０２当量）とＮ−メチルピロリジン（４．５当量）を加えた。次いで、この温度を７５℃に維持してから、４．３Ｍ炭酸カリウム水溶液（３．５当量）を１３分にわたり加えてから、水（１２当量）を加えて、この反応物を７５℃で９０分間撹拌した。次いで、撹拌しながら水（１４４当量）を７０分にわたりゆっくり加えると、その間に温度が６６℃へ低下した。次いで、この撹拌混合物の温度を６４℃で３０分間保ってから、２．５時間にわたり２０℃へ冷やして、２０℃で一晩維持した。得られるスラリーを濾過して、この固形物を初めは３：１  水：Ｎ−メチルピロリドン混合物（１８当量の水）で洗浄し、次いで水（２４当量）で洗浄してから、酢酸エチル（４ｘ４．４当量）で洗浄した。次いで、この固形物を５０℃の真空オーブンで乾燥させると、さらに精製せずに使用し得る好適に純粋な形態で表題化合物が残った。例えば、｛５−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−メタノール：（収率７３％）。
【０４８６】
（化合物２ａ→２ｂ）
【０４８７】
【化９２】
2011500657.tif 000094
【０４８８】
条件Ａ：
適正なクロロ−基質（１当量）をＤＭＡに溶かした（０．０４Ｍ）。次いで、リン酸三カリウム（１．５当量）と適正な求核試薬（二級アミン）（１．５当量）を加えた。この反応容器を密閉して、混合物をマイクロ波照射（２００℃，媒体吸収設定）へ３０分間曝露した。完了後すぐに試料をシリカカートリッジに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄してから、真空で濃縮した。次いで、粗製の残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０４８９】
条件Ｂ：
適正なクロロ−基質（１当量）をプロパン−２−オール及びアンモニア水（１：３）溶液に懸濁させた（０．０２Ｍ）。この反応容器を密閉して、混合物をマイクロ波照射（１４０℃，媒体吸収設定）へ２０分間曝露した。次いで、粗製の残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０４９０】
条件Ｃ：
適正なクロロ−基質（１当量）をジオキサンに溶かした（０．０４Ｍ）。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（５．０当量）と適正な求核試薬（二級アミン）（１．５当量）を加えた。この反応容器を密閉して、混合物をマイクロ波照射（１３０℃，媒体吸収設定）へ２０分間曝露した。完了後すぐに試料を真空で濃縮した。次いで、粗製の残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０４９１】
条件Ｄ：
適正なクロロ−基質（１当量）をジオキサンに溶かした（０．０４Ｍ）。次いで、リン酸三カリウム（３．０当量）、キサントホス（０．０５当量）、酢酸パラジウム（０．０５当量）、及び適正な求核試薬（アミン）（１．５当量）を加えた。この反応容器を密閉して、混合物をマイクロ波照射（１５０℃，媒体吸収設定）へ２０分間曝露した。完了後すぐに試料をシリカカートリッジに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄してから、真空で濃縮した。次いで、粗製の残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０４９２】
条件Ｅ：
適正なクロロ−基質（１．０当量）をジオキサンに溶かした（０．０４Ｍ）。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（５．０当量）と適正な求核試薬（ＢＯＣ−保護化アミノ側鎖がある二級アミン）（１．５当量）を加えた。この反応容器を密閉して、混合物をマイクロ波照射（１３０℃，媒体吸収設定）へ２０分間曝露した。完了後すぐに試料を真空で濃縮した。次いで、粗製の残渣へジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ溶液を加えた（０．１５Ｍ）。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了後すぐに試料を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。次いで、粗製の残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０４９３】
条件Ｆ：
適正な求核試薬（置換イミダゾール）（１０．０当量）をＤＭＦに溶かした（０．４Ｍ）。次いで、水素化ナトリウム（５．０当量）を加えた。この反応混合物を窒素下に室温で１０分間撹拌して、適正なクロロ−基質（１．０当量）のＤＭＦ溶液（０．０７５Ｍ）を加えた。この反応容器を密閉して、混合物をマイクロ波照射（１５０℃，媒体吸収設定）へ３０分間曝露した。完了後すぐに試料をシリカカートリッジに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出してから、真空で濃縮した。次いで、粗製の残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０４９４】
条件Ｇ：
適正なクロロ−基質（１当量）をジオキサンに溶かした（０．０４Ｍ）。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（５．０当量）と適正な求核試薬（二級アミン）（４．５当量）を加えた。この反応容器を密閉して、混合物をマイクロ波照射（１３０℃，媒体吸収設定）へ４０分間曝露した。完了後すぐに試料を真空で濃縮した。次いで、粗製の残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０４９５】
条件Ｈ：
適正なクロロ−基質（１当量）をジオキサンに溶かした（０．０４Ｍ）。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（５．０当量）と適正な求核試薬（二級アミン）（１０．０当量）を加えた。この反応容器を密閉して、混合物をマイクロ波照射（１３０℃，媒体吸収設定）へ６０分間曝露した。完了後すぐに試料を真空で濃縮した。次いで、粗製の残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０４９６】
条件Ｉ：
適正なクロロ−基質（１当量）を１％  ＤＭＡのジオキサン溶液に溶かした（０．０４Ｍ）。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（５．０当量）と適正な求核試薬（二級アミン）（１０．０当量）を加えた。この反応容器を密閉して、混合物をマイクロ波照射（１８０℃，媒体吸収設定）へ６０分間曝露した。完了後すぐに試料を真空で濃縮した。次いで、粗製の残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０４９７】
条件Ｊ：
適正なクロロ−基質（１当量）を１％  ＤＭＡのジオキサン溶液に溶かした（０．０４Ｍ）。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（７．０当量）と適正な求核試薬（二級アミン）（３．０当量）を加えた。この反応容器を密閉して、混合物をマイクロ波照射（１５０℃，媒体吸収設定）へ６０分間曝露した。完了後すぐに試料を真空で濃縮した。次いで、粗製の残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０４９８】
条件Ｋ：
適正なクロロ−基質（１当量）をＤＭＦに溶かした（０．０７５Ｍ）。次いで、炭酸カリウム（５．０当量）と適正な求核試薬（アルコール）（１０．０当量）を加えた。この反応容器を密閉して、混合物をマイクロ波照射（１２０℃，媒体吸収設定）へ２０分間曝露した。完了後すぐに試料を真空で濃縮した。次いで、粗製の残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０４９９】
条件Ｌ：
適正なクロロ−基質（１当量）をＤＭＦに溶かした（０．０７５Ｍ）。次いで、炭酸カリウム（５．０当量）と適正な求核試薬（アルコール）（２０．０当量）を加えた。この反応容器を密閉して、混合物をマイクロ波照射（１５０℃，媒体吸収設定）へ４０分間曝露した。完了後すぐに試料を真空で濃縮した。次いで、粗製の残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０５００】
条件Ｍ：
適正なクロロ−基質（１当量）をＤＭＡに溶かした（０．１３Ｍ）。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）と適正な求核試薬（アミン）（２．０当量）を加えた。この反応容器を１００℃まで３時間加熱した。完了後すぐに、この反応混合物をジクロロメタンと水の間で分配して、水層をジクロロメタンでさらに抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濾液を真空で濃縮して黄色い残渣を得て、これをジエチルエーテルからの再結晶によって精製した。
【０５０１】
条件Ｎ：
５−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピリジン−２−イルアミン（１当量）をＤＭＡに溶かした（０．２１Ｍ）。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１．０当量）と適正な求核試薬（アミン）（１．１当量）を加えた。この反応容器を密閉して、混合物をマイクロ波照射（１３０ｏＣ，媒体吸収設定）へ１０分間曝露した。完了後すぐに、この反応混合物をジクロロメタンと水の間で分配して、水層をＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濾液を真空で濃縮して黄色い残渣を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％  ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【０５０２】
条件Ｏ：
適正なクロロ−基質（１当量）をＤＭＡに溶かした（０．１６Ｍ）。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１．０当量）と適正な求核試薬（アミン）（１．２当量）を加えた。この反応容器を８０℃まで４８時間加熱した。完了後すぐに、この反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配して、有機層を塩水で洗浄した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濾液を真空で濃縮して残渣を得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０５０３】
条件Ｐ：
適正なクロロ−基質（１当量）をアニソール（１０容量）に溶かした（０．２５Ｍ）。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１．３当量）と適正な求核試薬（アミン）（１．３当量）を加えた。この反応容器を１２５℃まで加熱して、１１時間撹拌した。完了後すぐに、この反応混合物をそのまま５０℃へ冷やした。２０％クエン酸水溶液（７容量）を加え、５分間撹拌してから、そのまま分離・分配させた。水層を取り出して保持した。次いで、有機層を２０％クエン酸水溶液のアリコート（３容量）でさらに抽出した。有機層を捨てて、水層を合わせた。合わせた水層を初めにアニソール（５容量）で洗浄してから、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１．２３容量）をゆっくり加えた。得られる水相を酢酸エチル（１０容量）で抽出した。水層を捨てて、有機層を初めは１０％水酸化ナトリウム水溶液（５容量）で、次いで水（５容量）で洗浄した。次いで、有機層を Silicycle Ｓｉ−チオ尿素スカベンジャーで、５０℃で２時間スラリー化させてから、このスカベンジャーを濾過して除き、酢酸エチル（２ｘ１容量）で洗浄した。有機相を２０℃へ冷やし、種入れして再結晶を開始させて、スラリーが得られるまで撹拌した。このスラリーを真空下に５０℃まで加熱して、酢酸エチル（３容量）を真空蒸留によって除去した。２−メチルペンタン（３．４容量）を加えて、混合物を６０℃まで加熱してから、２時間にわたり２０℃へゆっくり冷やした。得られるスラリーを濾過して、この固形物を１：１  酢酸エチル：ペンタン（２ｘ０．５容量）で洗浄した。次いで、この固形物を真空オーブンにおいて５０℃で乾燥させると、所望の生成物が残った。例えば、化合物１ａ（収率５０．４％）を入手した。粗生成物（１当量）を５０℃でＤＭＳＯ（生成物重量に基づいて５容量）に溶かした。水（２容量）を加えて、生成物が結晶化するまで、この混合物を５０℃で撹拌した。このスラリーを６０℃まで加熱してから、温度を６０℃に維持するように、水（３容量）を３０分にわたりゆっくり加えた。この混合物を２時間にわたり２０℃へゆっくり冷やしてから、２０℃で３０分間維持した。得られるスラリーを濾過し、この固形物を２：１  水：ＤＭＳＯ（０．５：１容量）に次いで水（３ｘ２容量）で洗浄した。次いで、この固形物を真空オーブンにおいて５０℃で乾燥させると、所望の生成物が残った。
【０５０４】
表２
【０５０５】
【表２】
2011500657.tif 000095
【０５０６】
実施例２ｂａのＮＭＲデータ
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.10 (ArH, d, J = 7.89 Hz, 2H), 7.97 (ArH, d, J = 8.49 Hz, 1H), 7.42 (ArH, d, J = 8.46 Hz, 1H), 6.98 (ArH, d, J = 8.55 Hz, 1H), 4.88 (CH2, d, J = 5.25 Hz, 1H), 4.77 (CH2OH, s, 2H), 4.56 (CH2, d, J = 13.38 Hz, 1H), 4.38-4.36 (CH2, m, 1H), 4.02-3.51 (OCH3 + CH2, m, 11H), 3.43-3.33 (CH2, m, 1H), 1.47 (CH3, d, J = 6.77 Hz, 3H), 1.35 (CH3, d, J = 6.78 Hz, 3H)。
【０５０７】
13C NMR (75 MHz, CD3COCD3) δ ppm 165.11, 162.27, 161.87, 159.54, 159.23, 134.74, 130.76, 129.41, 128.86, 128.39, 113.09, 110.32, 104.45, 71.20, 70.95, 67.17, 66.91, 61.80, 55.57, 52.82, 47.05, 44.44, 39.45, 14.74 及び 14.44。
【０５０８】
実施例２ｂのＮＭＲデータ
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.10 (ArH, d, J = 8.76 Hz, 2H), 7.98 (ArH, d, J = 8.49 Hz, 1H), 7.42 (ArH, d, J = 8.46 Hz, 1H), 6.97 (ArH, d, J = 8.37 Hz, 1H), 4.88 (CH2, d, J = 5.46 Hz, 1H), 4.77 (CH2OH, s, 2H), 4.58-4.49 (CH2, m, 1H), 4.39-4.36 (CH2, d J = 7.41 Hz, 1H), 4.02-3.51 (OCH3+ CH2, m, 11H), 3.43-3.33 (CH2, m, 1H), 1.48 (CH3, d, J = 6.78 Hz, 3H), 1.35 (CH3, d, J = 6.78 Hz, 3H)。
【０５０９】
13C NMR (75 MHz, CD3COCD3) δ ppm 165.05, 161.87, 159.45, 159.24, 134.78, 130.70, 129.44, 128.86, 128.38, 113.14, 110.33, 104.43, 71.19, 70.95, 67.16, 66.90, 61.77, 55.57, 52.82, 47.08, 44.44, 39.47, 14.76 及び 14.44。
【０５１０】
実施例３：ＭＴＳ生存細胞数エンドポイントを使用する、ｍＴＯＲ選択的阻害剤［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール（「化合物Ａ」）とＡＺＤ６２４４又は２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの in vitro 組合せ試験
本アッセイの目的は、９６時間生存細胞数エンドポイント（ＭＴＳ）を使用して、ＡＺＤ６２４４又は２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを化合物Ａ又はラパマイシンと同時に組み合わせるときのＡ２０５８、ＮＣＩ−Ｈ７２７、Ｃａｌｕ−６、ＮＣＩ−Ｈ２２９１、ＮＣＩ−Ｈ２３、Ａ５４９、及びＮＣＩ−Ｈ４６０細胞系における in vitro 組合せの相互作用を判定することであった。
【０５１１】
Ａ２０５８細胞系は、ＤＭＥＭ（フェノールレッドフリー）＋１０％胎仔ウシ血清（ＦＣＳ）＋１％グルタミンにおいて定型的に培養してアッセイした。Ａ２０５８細胞系は、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、及びＮＲＡＳについては野生型であり、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ突然変異については突然変異体である。
【０５１２】
ＮＣＩ−Ｈ７２７、Ｃａｌｕ−６、ＮＣＩ−Ｈ２２９１、ＮＣＩ−Ｈ２３、Ａ５４９、及びＮＣＩ−Ｈ４６０細胞系は、ＲＰＭＩ（フェノールレッドフリー）＋１０％胎仔ウシ血清（ＦＣＳ）＋１％グルタミンにおいて定型的に培養してアッセイした。
【０５１３】
ＭＴＳ生存細胞数アッセイを行って、９６時間の指数増殖に必要とされる播種密度を決定した。細胞を、対数期増殖を可能にする予め定めた播種密度で９６ウェルプレートへ播いた。４時間後、Ｈｙｄｒａ／ＥＣＨＯ  ５５０プラットフォームを使用して、細胞に単独療法のＡＺＤ６２４４、２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、化合物Ａ、又はラパマイシンを投薬した。化合物と９６時間のインキュベーションに続いて、ＭＴＳ生存細胞数（ＰｒｏｍｅｇａＴＭ）エンドポイントを使用して、９６時間生存細胞数を定量した。
【０５１４】
【表３】
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【０５１５】
表３．ＭＴＳによって９６時間生存細胞数エンドポイントを判定するように試験した細胞系における、ＡＺＤ６２４４、２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、化合物Ａ、及びラパマイシンのＩＣ５０単独療法値の要約（データは、Ｇｅｏｍｅａｎ（幾何平均）ＩＣ５０μＭ，９５％  ＣＩＲとして表し、ｎは、個々の実験回数である）。
【０５１６】
同時組合せ：細胞を、対数期増殖を可能にする上記に決定した播種密度で、９６ウェルプレートへ播いた。４時間後、Ｈｙｄｒａ／ＥＣＨＯ５５０プラットフォームを使用して、細胞に：
ＡＺＤ６２４４＋化合物Ａ、
２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド＋化合物Ａ、
ＡＺＤ６２４４＋ラパマイシン、又は
２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド＋ラパマイシンを同時に投薬した。化合物と９６時間のインキュベーションに続いて、ＭＴＳ生存細胞数（ＰｒｏｍｅｇａＴＭ）エンドポイントを使用して、生存細胞数を定量した。
【０５１７】
非線形ＭＥＡ（メジアン効果分析）：それぞれが十分に明確化されたＩＣ５０単独療法での用量応答がある２種の活性薬剤間の組合せ相互作用について、この２つの薬剤の等しい阻害効果比率（ＩＣ６０、ＩＣ５０、ＩＣ４０、ＩＣ３０、ＩＣ２０、ＩＣ１０）を使用して評価した。組合せ指数（ＣＩ）＜０．８５は、相乗的な相互作用を示し、ＣＩ０．８５〜１．２は、相加性を示し、そしてＣＩ＞１．２は、拮抗作用を示す。
【０５１８】
Ａ２０５８細胞系での曲線シフト解析：１剤だけが有効で、他のものが部分応答性である場合、曲線シフト解析により組合せ相互作用を評価した。即ち、一定量の部分活性薬剤を活性薬剤の完全応答用量にわたって適用した（ＭＴＳアッセイ）。相対効力を、組合せＩＣ５０対単独療法ＩＣ５０の比として定義する。１未満の相対効力は、その組合せが単独療法より強力であることを示した（ｐ値＜０．０５，２標本ｔ検定）。
【０５１９】
表現型（ＭＴＳ）では１つの薬剤だけが有効で、他のものが不活性（又は部分活性）である細胞系において、細胞系の３ｘ８マトリックスを使用する曲線シフト解析によって、組合せ相互作用を評価した。即ち、一定量の不活性／部分活性薬剤を活性薬剤の完全応答用量にわたって適用した。不活性薬剤の用量は、その薬力学的効果によって選択した。ＡＺＤ６２４４の用量は、ｐＥＲＫ１／２（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）（ＥＤ５０（２０ｎｍ）、ＥＤ９０（３３３ｎｍ）、及びＥＤ９５（１０００ｎｍ）に対するその薬力学的効果によって選択した。ＡＺＤ６２４４と化合物Ａの間の組合せの場合は、ＡＺＤ６２４４が不活性（又は部分活性）であるＮＣＩ−Ｈ４６０、ＮＣＩ−Ｈ２３、及びＡ５４９細胞において、３ｘ８マトリックス曲線シフト解析を使用した。ラパマイシンは、部分活性しか示さず、１０μＭでは真のＧＩ５０に達しなかったが、ラパマイシンを活性薬剤として処理して、ＮＣＩ−Ｈ２３、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＮＣＩ−Ｈ２２９１、Ａ５４９、及びＣａｌｕ−６細胞系において、８点の用量応答＋３点の一定量のＡＺＤ６２４４を使用した。
【０５２０】
図１は、Ａ２０５８細胞系のＭＥＫ阻害剤ＡＺＤ６２４４と化合物Ａでの処置についての代表的な組合せ指数曲線を示す。この組合せでの細胞の処置は、有益であった。ＡＺＤ６２４４と化合物ＡをそれらのＩＣ６０、ＩＣ５０、ＩＣ４０、ＩＣ３０、及びＩＣ２０阻害効果比率での同時組合せにおいて投薬するとき、この投薬レジメンにわたってシナジーを観測した。
【０５２１】
図２は、Ａ２０５８細胞系のＭＥＫ阻害剤：２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドと化合物Ａでの処置についての代表的な組合せ指数曲線を示す。この組合せでの細胞の処置は、有益であった。２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドと化合物ＡをそれらのＩＣ６０、ＩＣ５０、ＩＣ４０、ＩＣ３０、及びＩＣ２０阻害効果比率での同時組合せにおいて投薬するとき、この投薬レジメンにわたってシナジーを観測した。
【０５２２】
図３は、Ａ２０５８細胞系のＭＥＫ阻害剤ＡＺＤ６２４４とラパマイシン３００ｎＭでの処置についての代表的な曲線シフト解析プロットを示す。この組合せでの細胞の処置は、相加効果をもたらした。
【０５２３】
図４は、Ａ２０５８細胞系のＭＥＫ阻害剤ＡＺＤ６２４４とラパマイシン３ｎＭでの処置についての代表的な曲線シフト解析プロットを示す。この組合せでの細胞の処置は、相加効果をもたらした。
【０５２４】
図５は、Ａ２０５８細胞系のＭＥＫ阻害剤：２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドとラパマイシン３００ｎＭでの処置についての代表的な曲線シフト解析プロットを示す。この組合せでの細胞の処置は、相加効果をもたらした。
【０５２５】
図６は、Ａ２０５８細胞系のＭＥＫ阻害剤：２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドとラパマイシン３ｎＭでの処置の代表的な曲線シフト解析プロットを示す。この組合せでの細胞の処置は、相加効果をもたらした。
【０５２６】
図７は、Ａ５４９細胞系のＡＺＤ６２４４と化合物Ａでの処置についての代表的な曲線シフト解析プロットを示す。この組合せでのその細胞の処置は、相加効果をもたらして、より高用量のＡＺＤ６２４４では、シナジーの証拠を伴った。
【０５２７】
図８は、Ａ５４９細胞系のＡＺＤ６２４４とラパマイシンでの処置についての代表的な曲線シフト解析プロットを示す。この組合せでのその細胞の処置は相乗効果をもたらしたが、細胞増殖の最大阻害は、ＡＺＤ６２４４と化合物Ａの組合せで観測されるものより小さかった。これは、おそらくは、化合物Ａに比較した、ラパマイシン単独の不完全な効果によるものであろう。故に、Ａ５４９細胞は、ＡＺＤ６２４４とラパマイシンの組合せに対して、この組合せには各剤単独に優る有益な効果があるとしても、抵抗性を示す。
【０５２８】
図９は、ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞系のＡＺＤ６２４４と化合物Ａでの処置についての代表的な曲線シフト解析プロットを示す。この組合せでのその細胞の処置は相乗効果をもたらした。
【０５２９】
図１０は、ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞系のＡＺＤ６２４４とラパマイシンでの処置についての代表的な曲線シフト解析プロットを示す。この組合せでのその細胞の処置は相乗効果をもたらしたが、細胞増殖の最大阻害は、ＡＺＤ６２４４と化合物Ａの組合せで観測されるものより小さかった。これは、おそらくは、化合物Ａに比較した、ラパマイシン単独の不完全な効果によるものであろう。故に、ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞は、ＡＺＤ６２４４とラパマイシンの組合せに対して、この組合せには各剤単独に優る有益な効果があるとしても、抵抗性を示す。
【０５３０】
図１１は、ＮＣＩ−Ｈ２３細胞系のＡＺＤ６２４４と化合物Ａでの処置についての代表的な曲線シフト解析プロットを示す。この組合せでのその細胞の処置は、ＡＺＤ６２４４の第一用量では相加効果を、ＡＺＤ６２４４のより高用量ではシナジーをもたらした。
【０５３１】
図１２は、ＮＣＩ−Ｈ２３細胞系のＡＺＤ６２４４とラパマイシンでの処置についての代表的な曲線シフト解析プロットを示す。この組合せでのその細胞の処置は、ＡＺＤ６２４４の第一用量では相加効果を、より高用量では相乗効果をもたらした。細胞増殖の最大阻害は、ＡＺＤ６２４４と化合物Ａの組合せで観測されるものより小さかった。これは、おそらくは、化合物Ａに比較した、ラパマイシン単独の不完全な効果によるものであろう。故に、ＮＣＩ−Ｈ２３細胞は、ＡＺＤ６２４４とラパマイシンの組合せに対して、この組合せには各剤単独に優る有益な効果があるとしても、抵抗性を示す。
【０５３２】
図１３は、ＮＣＩ−Ｈ２２９１細胞系のＭＥＫ阻害剤ＡＺＤ６２４４と化合物Ａでの処置についての代表的な組合せ指数曲線を示す。この組合せでの細胞の処置は、有益であった。ＡＺＤ６２４４と化合物ＡをそれらのＩＣ６０、ＩＣ５０、ＩＣ４０、ＩＣ３０、ＩＣ２０、及びＩＣ１０阻害効果比率での同時組合せにおいて投薬するとき、この投薬レジメンにわたってシナジーを観測した。
【０５３３】
図１４は、ＮＣＩ−Ｈ２２９１細胞系のＡＺＤ６２４４とラパマイシンでの処置についての代表的な曲線シフト解析プロットを示す。この組合せでのその細胞の処置は相乗効果をもたらしたが、細胞増殖の最大阻害は、ＡＺＤ６２４４と化合物Ａの組合せで観測されるものより小さかった。これは、おそらくは、化合物Ａに比較した、ラパマイシン単独の不完全な効果によるものであろう。故に、ＮＣＩ−Ｈ２２９１細胞は、ＡＺＤ６２４４とラパマイシンの組合せに対して、この組合せには各剤単独に優る有益な効果があるとしても、抵抗性を示す。
【０５３４】
図１５は、ＮＣＩ−Ｈ７２７細胞系のＭＥＫ阻害剤ＡＺＤ６２４４と化合物Ａでの処置についての代表的な組合せ指数曲線を示す。この組合せでの細胞の処置は、有益であった。ＡＺＤ６２４４と化合物ＡをそれらのＩＣ６０、ＩＣ５０、ＩＣ４０、ＩＣ３０、ＩＣ２０、及びＩＣ１０阻害効果比率での同時組合せにおいて投薬するとき、この投薬レジメンにわたって相加性を観測した。
【０５３５】
図１６は、ＮＣＩ−Ｈ７２７細胞系のＡＺＤ６２４４とラパマイシンでの処置についての代表的な曲線シフト解析プロットを示す。この組合せでのその細胞の処置は、相加効果をもたらした。
【０５３６】
図１７は、Ｃａｌｕ−６細胞系のＭＥＫ阻害剤ＡＺＤ６２４４と化合物Ａでの処置についての代表的な組合せ指数曲線を示す。この組合せでの細胞の処置は、有益であった。ＡＺＤ６２４４と化合物ＡをそれらのＩＣ６０、ＩＣ５０、ＩＣ４０、ＩＣ３０、ＩＣ２０、及びＩＣ１０阻害効果比率での同時組合せにおいて投薬するとき相加性又はシナジーを観測したが、シナジーは、そのより高い阻害効果比率で観測された。
【０５３７】
図１８は、Ｃａｌｕ−６細胞系のＡＺＤ６２４４とラパマイシンでの処置についての代表的な曲線シフト解析プロットを示す。この組合せでのその細胞の処置は、（化合物の用量に依存して）相乗と相加の両方の効果をもたらしたが、ラパマイシンは、単独では細胞増殖の一部阻害しか示さないので、細胞増殖の最大阻害は、ＡＺＤ６２４４の活性によって主に決定される。
【０５３８】
表４は、ＮＣＩ−Ｈ７２７、Ｃａｌｕ−６、ＮＣＩ−Ｈ２２９１、ＮＣＩ−Ｈ２３、Ａ５４９、及びＮＣＩ−Ｈ４６０細胞系のそれぞれについて計算した組合せ指数を要約し、ここでは、曲線シフト解析より組合せ相互作用を評価した。
【０５３９】
【表４】
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【０５４０】
表４．組合せ相互作用を曲線シフト解析により評価した細胞系における、組合せ指数及び相互作用の要約。
要約すると、ＭＥＫ阻害剤と化合物Ａの組合せは、Ａ２０５８、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＮＣＩ−Ｈ２２９１、及びＣａｌｕ−６細胞系において相乗的であり、Ａ５４９、ＮＣＩ−Ｈ２３、及びＮＣＩ−Ｈ７２７細胞系では、シナジー及び／又は相加的な相互作用がともに検出されることがわかった。
【０５４１】
加えるに、Ａ５４９、ＮＣＩ−Ｈ２３、ＮＣＩ−Ｈ７２７、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＮＣＩ−Ｈ２２９１、及びＣａｌｕ−６細胞系では、ＡＺＤ６２４４を化合物Ａと組み合わせるときに、相加的と相乗的の両方の効果を観測した。
【０５４２】
Ａ２０５８細胞系では、ＡＺＤ６２４４又は２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドをラパマイシンと同時に投薬するときに、利益を観測しなかった。ラパマイシンは、ＡＺＤ６２４４又は２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの効果を高めなかった。
【０５４３】
ＡＺＤ６２４４とラパマイシンの間の組合せ相互作用の分析が有益な効果（相乗的と相加的の両方の効果）を示す一方で、腫瘍細胞増殖の阻害の程度（図７〜１８において、この組合せによって達成される細胞増殖の最大阻害を参照のこと）は、ＡＺＤ６２４４と化合物Ａの組合せで観測されるものより全般に小さかった。故に、ＡＺＤ６２４４とラパマイシンの間の相乗的な相互作用にもかかわらず、いくつかの細胞系、例えば、Ａ５４９、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＮＣＩ−Ｈ２３、及びＮＣＩ−Ｈ２２９１細胞は、ＡＺＤ６２４４とラパマイシンの組合せに対して相対的に抵抗性のままである。これらの細胞系では、ＡＺＤ６２４４の存在にもかかわらず、ラパマイシンは、５０％増殖阻害効果に達することができなかった。
【０５４４】
実施例４：ＨＣＴ−１１６、ＬｏＶｏ、Ａ５４９ａ、及びＣａＬｕ６腫瘍モデルにおける、ｍＴＯＲ選択的阻害剤［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール（「化合物Ａ」）とＡＺＤ６２４４又は２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの in vivo 組合せ試験
ＬｏＶｏ細胞は、ＤＭＥＭ（ギブコ）１０％  ＦＣＳ  １％グルタミン培地において増殖させて、ＨＣＴ１１６細胞は、ＭｃＣｏｙｓ  ５Ａ  １０％  ＦＣＳ  １％グルタミンにおいて増殖させて、Ａ５４９ａ及びＣａＬｕ−６細胞は、ＲＰＭＩ１６４０  １０％  ＦＣＳ  １％グルタミンにおいて増殖させた。１ｘ１０７個の細胞をヌードマウスの脇腹へ移植した（ＬｏＶｏはマトリゲルなし、ＨＣＴ−１１６、Ｃａｌｕ−６、及びＡ５４９は、＋５０％マトリゲル）。
【０５４５】
平均腫瘍サイズがほぼ０．２ｃｍ３に達したとき、マウスを対照群と処置群へ無作為化した。処置群には、２５又は５０ｍｇ／ｋｇのいずれかのＡＺＤ６２４４（担体：ＨＰＭＣ／Ｔｗｅｅｎ、一晩粉砕）、又は２０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ（担体：１０％  ＤＭＳＯ，９０％プロピレングリコール）を経口ガバージュによって与えて、ラパマイシンは、４ｍｇ／ｋｇで週１回与えた（１０％  ＤＭＳＯ−１０％  Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ−１０％エタノール−７０％注射用水）。組合せにおいて投与するとき、化合物Ａは、他の化合物の経口投薬から２時間後に与えた。対照群には、担体（１０％  ＤＭＳＯ，９０％プロピレングリコール）単独を１日１回、経口ガバージュによって与えた。
【０５４６】
この試験の期間の間、週２回、腫瘍体積（ノギスによって測定）、動物の体重、及び腫瘍状態を記録した。マウスをＣＯ２安楽死によって犠牲にした。腫瘍体積を計算した（腫瘍を横断する最長の直径を「長さ」とみなし、対応する垂直の直径を「幅」とみなして、式：（長さｘ幅）ｘ√（長さｘ幅）ｘ（π／６）を使用する）。処置の開始からの増殖阻害について、対照群と処置群の間の腫瘍体積の差の比較によって評価した。平均腫瘍体積データの分散は、体積に比例して増加する（故に、群間で不均一である）ので、データを対数変換して、統計学的評価の前に、あらゆるサイズ依存性を排除した。
【０５４７】
片側２標本ｔ検定を使用して、統計学的有意差を評価した。この組合せ試験からのデータを解析するために、統計学的ツールのＳｉｇｍａＳｔａｔを使用した。薬物Ａの濃度と薬物Ｂの濃度という因子を使用して、両側ＡＮＯＶＡ検定を実施した。解析したデータは、それぞれ個別の群について試験の最後に計算した、Ｌｏｇ（最終腫瘍体積）−Ｌｏｇ（開始腫瘍体積）であった。このツールを使用して、薬物Ａの主要効果、薬物Ｂの主要効果に加えて、拮抗性、相加性、又は相乗性として解釈し得る、２つの化合物Ａ及びＢの間の有意な相互作用（例えば、一方の化合物が他の化合物の効果に影響を及ぼす）があるかどうかを評価する。
【０５４８】
図１９は、ＨＣＴ−１１６異種移植片におけるＡＺＤ６２４４と化合物Ａの組合せを示す。ＨＣＴ−１１６モデルでは、２０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａにより幾何平均増分（デルタ）腫瘍体積の２４％低下（担体対照と比較して、ｐ＝０．０４）、２５ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ６２４４により幾何平均増分腫瘍体積の５９％低下（ｐ＜０．０００１）が得られ、これら２つの薬剤の同じ用量の組合せは、幾何平均増分腫瘍体積の８９％低下をもたらした（ｐ＜０．０００１）。組合せ処置は、腫瘍体積を低下させるのに単独療法より有意に有効であった（「組合せ」対「化合物Ａ単独療法」では６７％の効果、ｐ＜０．００１，「組合せ」対「ＡＺＤ６２４４単独療法」では４８％の効果、ｐ＝０．００１）。ＨＣＴ−１１６モデルでは、これらの用量での化合物ＡとＡＺＤ６２４４の間に統計学的に有意な相互作用が起こり（ＳｉｇｍａＳｔａｔ解析、Ｐ＝０．００７）、相乗効果を示す。
【０５４９】
図２０は、ＬｏＶｏ異種移植片におけるＡＺＤ６２４４と化合物Ａの組合せを示す。ＬｏＶｏモデルでは、２０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａにより幾何平均増分腫瘍体積の６６％低下（担体対照と比較して、ｐ＜０．００１）、５０ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ６２４４により幾何平均増分腫瘍体積の４３％低下（ｐ＝０．０００１）が得られ、これら２つの薬剤の同じ用量の組合せは、幾何平均増分腫瘍体積の９３％低下をもたらした（ｐ＜０．０００１）。組合せ群は、腫瘍体積を低下させるのに単独療法群より有意に有効であった（「組合せ」対「化合物Ａ単独療法」では４０％の効果、ｐ＜０．０００１，「組合せ」対「ＡＺＤ６２４４単独療法」では５６％の効果、ｐ＝０．００１）。ＬｏＶｏモデルでは、これらの用量での化合物ＡとＡＺＤ６２４４の間に統計学的に有意な相互作用が起こらず（ＳｉｇｍａＳｔａｔ解析、Ｐ＝０．１８７）、相加効果を示す。
【０５５０】
図２１は、ＬｏＶｏ異種移植片におけるＡＺＤ６２４４とラパマイシンの組合せを示す。ＬｏＶｏモデルでは、４ｍｇ／ｋｇのラパマイシンにより、担体処置対照と比較して、幾何平均増分腫瘍体積の３８．２％低下が得られ（ＳｉｇｍａＳｔａｔ解析、Ｐ＝０．００５９）、２５ｍｇ／ｋｇ（１日２回）のＡＺＤ６２４４により、担体処置対照と比較して、幾何平均増分腫瘍体積の３８．７％低下が得られた（ＳｉｇｍａＳｔａｔ解析、Ｐ＝０．０００７）。この組合せ処置は、単独療法より有意に有効であった；腫瘍体積を担体処置対照に比較して６３．２％低下させ（Ｐ＜０．０００１）、ＡＺＤ６２４４に比較して２３％低下させ（Ｐ＝０．０００７）、そしてラパマイシンに比較して２４％低下させた（Ｐ＜０．００８８）。ＬｏＶｏモデルにおけるこれらの用量でのＡＺＤ６２４４とラパマイシンの間の相互作用のＳｉｇｍａＳｔａｔ解析は、相加効果を示す。
【０５５１】
図２２は、Ｃａｌｕ−６異種移植片におけるＡＺＤ６２４４と化合物Ａの組合せを示す。図２３は、Ｃａｌｕ−６異種移植片におけるＡＺＤ６２４４とラパマイシンの組合せを示す。Ｃａｌｕ−６モデルでは、５０ｍｇ／ｋｇ（１日１回）のＡＺＤ６２４４により、担体処置対照と比較して、幾何平均増分腫瘍体積の９３．２％低下が得られ（ＳｉｇｍａＳｔａｔ解析、Ｐ＜０．０００１）；２０ｍｇ／ｋｇ（１日１回）の化合物Ａにより、担体処置対照と比較して、幾何平均増分腫瘍体積の４４．９％低下が得られ（ＳｉｇｍａＳｔａｔ解析、Ｐ＝０．００２７３）、そして４ｍｇ／ｋｇ（週１回）のラパマイシンにより、担体処置対照と比較して、幾何平均増分腫瘍体積の３７．２％低下が得られた（ＳｉｇｍａＳｔａｔ解析、Ｐ＝０．０１２）。ＡＺＤ６２４４と化合物Ａの組合せは、担体処置対照と比較して、幾何平均増分腫瘍体積の１０９．６％低下をもたらした（ＳｉｇｍａＳｔａｔ解析、Ｐ＜０．０００１）。Ｃａｌｕ−６モデルにおけるこれらの用量でのＡＺＤ６２４４と化合物Ａの間の相互作用のＳｉｇｍａＳｔａｔ解析は、相加効果を示す。ラパマイシンとＡＺＤ６２４４の組合せは、担体処置対照と比較して、幾何平均増分腫瘍体積の９９．４％低下をもたらした（ＳｉｇｍａＳｔａｔ解析、Ｐ＜０．０００１）。Ｃａｌｕ−６モデルにおけるこれらの用量でのＡＺＤ６２４４とラパマイシンの間の相互作用のＳｉｇｍａＳｔａｔ解析は、相加効果を示す。
【０５５２】
図２４は、Ａ５４９ａ異種移植片におけるＡＺＤ６２４４と化合物Ａの組合せを示す。図２５は、Ａ５４９ａ異種移植片におけるＡＺＤ６２４４とラパマイシンの組合せを示す。Ａ５４９ａモデルでは、２５ｍｇ／ｋｇ（１日１回）のＡＺＤ６２４４により、担体処置対照と比較して、幾何平均増分腫瘍体積の５３．４％低下が得られ（ＳｉｇｍａＳｔａｔ解析、Ｐ＜０．０００１）；２０ｍｇ／ｋｇ（１日１回）の化合物Ａにより、担体処置対照と比較して、幾何平均増分腫瘍体積の９４．１％低下が得られ（ＳｉｇｍａＳｔａｔ解析、Ｐ＜０．０００１）、そして４ｍｇ／ｋｇ（週１回）のラパマイシンにより、担体処置対照と比較して、幾何平均増分腫瘍体積の６９．５％低下が得られた（ＳｉｇｍａＳｔａｔ解析、Ｐ＜０．０００１）。ＡＺＤ６２４４と化合物Ａの組合せは、担体処置対照と比較して、幾何平均増分腫瘍体積の１０６．９％低下をもたらした（ＳｉｇｍａＳｔａｔ解析、Ｐ＜０．０００１）。Ａ５４９ａモデルにおけるこれらの用量でのＡＺＤ６２４４と化合物Ａの間の相互作用のＳｉｇｍａＳｔａｔ解析は、相加効果を示す。ラパマイシンとＡＺＤ６２４４の組合せは、担体処置対照と比較して、幾何平均増分腫瘍体積の６５．７％低下をもたらした（ＳｉｇｍａＳｔａｔ解析、Ｐ＜０．０００１）。ＡＺＤ６２４４とラパマイシンの間の相互作用のＳｉｇｍａＳｔａｔ解析は、ＡＺＤ６２４４とラパマイシンの組合せがラパマイシン単独使用に優る効果を及ぼさなかったので、拮抗性を示す。
【０５５３】
このin vivo 実験は、化合物Ａ又はラパマイシンのいずれかとＡＺＤ６２４４の組合せがそれぞれの単独療法単独より大きな度合いの腫瘍増殖阻害を達成し得ることを実証するが、上記の実験において、ＡＺＤ６２４４と化合物Ａの組合せは、ＡＺＤ６２４４とラパマイシンの組合せより大きな腫瘍増殖阻害を達成することができた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【国際調査報告】
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