(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2011511046.tif 000025（式中、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｚ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、明細書に定義する通りである。）の化合物に関する。また、本発明は、この化合物を調製する方法およびこの治療的用途に関する。
2011511046.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基、または酸もしくは塩基との付加塩の形態にある、式（Ｉ）
【化１】
2011511046.tif 000020
に対応する化合物、
（式中、
ＸおよびＹは、互いに独立して、窒素原子または鎖：−ＣＲ４−（式中、Ｒ４は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくはアルコキシ基を示す。）を示し；
Ａは、アリールまたはヘテロアリール基を示し、前記アリールまたはヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ基、またはニトリル基から選択される１個以上の基で置換され；
Ｗは、ハロゲン原子またはハロアルキル基を示し；
Ｚは、場合により、ハロゲン原子、ならびに（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１個以上の基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基を示し；
Ｂは、基：−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を示す。）を示し；
Ｒ１およびＲ２は、
Ｒ１は水素原子を示し、およびＲ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を示し、
またはＲ１およびＲ２は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、橋かけ二環基または橋かけ四環基から選択される単環または多環構造を形成し、前記構造は、１個以上のヒドロキシル基で置換される可能性があり；
Ｒ３は、
基：Ｃ（Ｏ）Ｒ５（ここで、Ｒ５は、場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を示す。）、または基：ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素原子、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルもしくはハロアルキル基を示す。）を示し、
または基：ＣＨ２ＸＲ８（式中、
Ｘは、酸素原子を示し、およびＲ８は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を示し、
またはＸは、ＮＨ基を示し、およびＲ８は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボキシル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル基を示す。）を示し、
またはニトリル基（ＣＮ）を示し；
ｐは、０または１の整数を示す。）、
ならびにこのラセミ混合物を含むこのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体。
【請求項２】
ＸおよびＹは、互いに独立して、窒素原子または鎖−ＣＲ４−（式中、Ｒ４は水素原子を示す。）を示し；
Ａは、アリールまたはヘテロアリール基を示し、前記アリールおよびヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ基から選択される１個以上の基で置換され；
Ｗは、ハロゲン原子を示し；
Ｚは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基を示し；
Ｂは、基：−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を示す。）を示し、
Ｒ１およびＲ２は
Ｒ１は水素原子を示し、およびＲ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を示し、
またはＲ１およびＲ２は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基または橋かけ四環基から選択される単環または多環構造を形成し、前記構造は、１個以上のヒドロキシル基で置換される可能性があり；
Ｒ３は
基：Ｃ（Ｏ）Ｒ５（ここで、Ｒ５は、場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を示す。）、または基：ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素原子、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルもしくはハロアルキル基を示す。）を示し、
または基：ＣＨ２ＸＲ８（ここで、Ｘは酸素原子を示し、およびＲ８は水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を示す。）を示し、
またはニトリル基（ＣＮ）を示し；
ｐは、０または１の整数を示すことを特徴とする、塩基、または酸もしくは塩基との付加塩の形態にある請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにこのラセミ混合物を含むこのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体。
【請求項３】
Ｘは窒素原子を示し、およびＹは、窒素原子、または鎖−ＣＲ４−（式中、Ｒ４は水素原子を示す。）を示し；
Ａは、場合により、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはハロアルコキシから選択される１個以上の基で置換されたアリール基、または場合により、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ４））アルキルから選択される１個以上の基で置換されたヘテロアリール基を示し；
Ｗは、ハロゲン原子を示し；
Ｚは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基を示し；
Ｂは、基：−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。）を示し、
Ｒ１およびＲ２は
Ｒ１は水素原子を示し、およびＲ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を示し、
またはＲ１およびＲ２は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、場合により、ヒドロキシル基またはアダマンチル基の１個以上で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基を形成し；
Ｒ３は
基：Ｃ（Ｏ）Ｒ５（ここで、Ｒ５は、場合により、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基または基ＮＲ６Ｒ７で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を示し、Ｒ６は、水素原子を示し、およびＲ７は、水素原子、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルもしくはハロアルキル基を示す。）を示し、
または基：−ＣＨ２ＸＲ８（ここで、Ｘは酸素原子を示し、およびＲ８は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を示す。）を示し、
ｐは、０または１の整数を示すことを特徴とする、塩基、または酸もしくは塩基との付加塩の形態にある請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにこのラセミ混合物を含むこのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体。
【請求項４】
以下の化合物から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、
メチル１−｛［（３，５−ジクロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２，３’−ビピリジン−６’−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキシレート；
メチル１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート；
メチル１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート；
メチル１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート；
メチル１−｛［（３−クロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−メチル−２，３’−ビピリジン−６’−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキシレート；
メチル１−｛［（６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−［５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキシレート；
メチル１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（５−シクロプロピル−２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート；
メチル１（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート；
メチル１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロ−５−プロポキシフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート；
メチル１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（５−エトキシ−２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート；
メチル１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（６−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート；
メチル１−｛［（３−クロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−フルオロ−２，３’−ビピリジン−６’−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキシレート；
メチル１−｛［（２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−３，５−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６’−イル］カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキシレート；
メチル１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート；
メチル１−｛［（２−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２’−メチル−３，３’−ビピリジン−６−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキシレート；
メチル１−｛［（６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルフェニル］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキシレート；
メチル１−｛［（６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−［２−（ジフルオロメチル）−５−メチルフェニル］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキシレート；
メチル１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート；
メチル１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝５−（３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート；
メチル１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，４−ジメチルフェニル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート；
メチル１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロ−５−エトキシフェニル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート；
メチル（３Ｓ）−３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンタノエート；
メチル（３Ｓ）−３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，４−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４，４−ジメチルペンタノエート；
メチル（３Ｓ）−３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロ−５−エトキシフェニル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４，４−ジメチルペンタノエート；
メチル（３Ｓ）−３−｛［（３−クロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−フルオロ−２，３’−ビピリジン−６’−イル）カルボニル］アミノ｝−４，４−ジメチルペンタノエート；
メチル２−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−２−カルボキシレート；
２−メトキシエチル（３Ｓ）−３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４，４−ジメチルペンタノエート；
メチル（３Ｓ）−３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４，４−ジメチルペンタノエート；
エチル（３Ｓ）−３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４，４−ジメチルペンタノエート；
イソプロピル（３Ｓ）−３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４，４−ジメチルペンタノエート；
メチル（３Ｓ）−３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４，４−ジメチルペンタノエート；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，２−ジメチルプロピル］−６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシアミド；
６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ−｛（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］プロピル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシアミド；
６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−オキソエチル｝プロピル］−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシアミド；
６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛２−［（１，１，１−トリフルオロエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチルプロピル］−５−（２−メチルフェニル）−ピリジン−２−カルボキシアミド；
６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛２−［シクロプロピル（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチルプロピル］−５−（２−メチルフェニル）−ピリジン−２−カルボキシアミド；
６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシアミド；
６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１（２−メトキシエチル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシアミド；
６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ−［（２Ｓ）−１−シアノ−３，３−ジメチルブタン−２−イル］−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシアミド；
メチルｃｉｓ−１−｛［（３，５−ジクロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２，３’−ビピリジン−６’−イル）カルボニル］アミノ｝−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート；
メチルｃｉｓ−１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，４−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−カルボキシレート；
メチルｃｉｓ−１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート；
メチルｃｉｓ−１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（５−エトキシ−２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート；
メチルｃｉｓ−１−｛［（３−クロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−メチル−２，３’−ビピリジン−６’−イル）カルボニル］アミノ｝−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一項に記載された式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＩＩ）
【化２】
2011511046.tif 000021
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、ＡおよびＢは、請求項１に定義した通りである。）の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2011511046.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義した通りである。）と反応させることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項１から４のいずれか一項に記載された式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＩＶ）：
【化４】
2011511046.tif 000023
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、ＡおよびＢは、請求項１に定義した通りである。）の化合物を、式：Ｒ５Ｈ（式中、Ｒ５は請求項１に定義した通りである。）の化合物と反応させることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＩＶ）：
【化５】
2011511046.tif 000024
の化合物を、還元剤と反応させることを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物と医薬的に許容される酸または塩基との付加塩、またはこの化合物のエナンチオマー、ジアステレオ異性体もしくはラセミ混合物を含むことを特徴とする医薬品。
【請求項９】
請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物と医薬的に許容される酸または塩基との付加塩、またはこの化合物のエナンチオマー、ジアステレオ異性体もしくはラセミ混合物と、少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤とを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の、うっ血性心不全、心虚血、心筋梗塞、心肥大および線維症、冠疾患およびアテローム硬化症、全身性および肺動脈高血圧症、門脈圧亢進症、肝線維症、血管形成後の再狭窄、糖尿病および／または高血圧が起源の急性および慢性腎不全、糖尿病、炎症、線維症および動脈瘤、神経変性疾患を含む中枢神経系障害、脳卒中、ストレス、不安症、攻撃性、うつ状態、統合失調症、または睡眠障害および癌、または呼吸器疾患、ならびに喘息を治療および／または予防するための医薬品の調製のための用途。
【請求項１１】
請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の、嘔吐を治療および／または予防するための医薬品の調製のための用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５，６−ビスアリール−２−ピリジンカルボキシアミド類、これらの調製、およびウロテンシンＩＩ受容体拮抗剤としてのこれらの用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ウロテンシンＩＩは、１１個のアミノ酸から形成される環状ペプチドであり、今までに知られている最も強力な血管収縮剤の１つであると考えられる（Ａｍｅｓら，１９９９，Ｎａｔｕｒｅ４０１，２８２−２８６）。この生物学的活性は、Ｇタンパク質に結合する７−ドメイン膜貫通型受容体、国際薬理学連合（ＩＵＰＨＡＲ）によるＵＴ（ウロテンシンＩＩ受容体）として知られているＧＰＲ１４の活性を介して調整される。ウロテンシンＩＩ受容体の活性化は、細胞内カルシウムの代謝を引き起こす。ウロテンシンＩＩおよびこの受容体は、循環器において高度に発現するが、腎臓および大脳レベルでも、および内分泌系においても、高度に発現する（ＲｉｃｈａｒｄｓおよびＣｈａｒｌｅｓ，２００４，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ２５，１７９５−１８０２）。ヒトウロテンシンＩＩは、単離された血管で、この強度が関連する領域および種の関数として変化する血管収縮を起こす（Ｄｏｕｇｌａｓら，２０００，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．１３１，１２６２−１２７４）。ウロテンシンＩＩを麻酔下の霊長類に投与することにより、末梢血管抵抗の増加および心筋収縮力および心拍の低下が誘発され、高用量でこれにより循環虚脱が起こり、最終的に動物の死を引き起こす（Ａｍｅｓら，１９９９，Ｎａｔｕｒｅ４０１，２８２−２８６）。さらに、ウロテンシンＩＩは、血管平滑筋細胞の増殖を刺激し、手術において、セロトニンおよび酸化ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）の分裂促進活性によって、作用する（Ｗａｔａｎａｂｅら，２００１，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ１０４；１６−１８）。培養中の心筋細胞で、ウロテンシンＩＩは、細胞肥大化および細胞外基質の合成の増加を誘発する（Ｔｚａｎｉｄｉｓ  Ａ．，ら，２００３，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．９３，２４６−２５３）。
【０００３】
ウロテンシンＩＩの血漿濃度および尿中濃度は、ヒトのある種の循環器、腎臓および代謝性病状において、増加することが報告された。これらの病状として、動脈性高血圧、心不全、腎不全、糖尿病および肝硬変が挙げられる（ＲｉｃｈａｒｄｓおよびＣｈａｒｌｅｓ，２００４，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ２５，１７９５−１８０２；Ｄｏｇｇｒｅｌｌ，２００４，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ１３，４７９−４８７）。
【０００４】
ウロテンシンＩＩの中枢効果も説明されている（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ  Ｙ．，ら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，２００４，３５８，９９）。
【０００５】
最後に、ある腫瘍細胞株は、ウロテンシンＩＩ受容体を過剰発現することが示されている（Ｔａｋａｈａｓｈｉ  Ｋ．，ら，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２００３，２４，３０１）。
【０００６】
ウロテンシンＩＩ受容体拮抗剤は、うっ血性心不全、心虚血、心筋梗塞、心肥大および線維症、冠疾患およびアテローム硬化症、全身性および肺動脈高血圧症、門脈圧亢進症および肝線維症、血管形成後の再狭窄、糖尿病性および／または高血圧が原因の急性および慢性腎不全、糖尿病、血管性炎症、ならびに動脈瘤を治療するために有用である。さらに、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗剤は、神経変性疾患を含む中枢神経系障害、脳卒中、ストレス、不安症、攻撃性、うつ状態、統合失調症、嘔吐および睡眠障害を治療するために有用であり得る。最後に、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗剤は、ある種の癌を治療するのにも有用であり得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ａｍｅｓら，１９９９，Ｎａｔｕｒｅ４０１，２８２−２８６
【非特許文献２】ＲｉｃｈａｒｄｓおよびＣｈａｒｌｅｓ，２００４，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ２５，１７９５−１８０２
【非特許文献３】Ｄｏｕｇｌａｓら，２０００，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．１３１，１２６２−１２７４
【非特許文献４】Ｗａｔａｎａｂｅら，２００１，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ１０４；１６−１８
【非特許文献５】Ｔｚａｎｉｄｉｓ  Ａ．，ら，２００３，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．９３，２４６−２５３
【非特許文献６】Ｄｏｇｇｒｅｌｌ，２００４，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ１３，４７９−４８７
【非特許文献７】Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ  Ｙ．，ら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，２００４，３５８，９９
【非特許文献８】Ｔａｋａｈａｓｈｉ  Ｋ．，ら，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２００３，２４，３０１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明による化合物は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2011511046.tif 000003
に対応する。
【００１０】
（式中、
ＸおよびＹは、互いに独立して、窒素原子または鎖：−ＣＲ４−（式中、Ｒ４は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくはアルコキシ基を示す。）を示し；
Ａは、アリールまたはヘテロアリール基を示し、前記アリールまたはヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ基、またはニトリル基から選択される１個以上の基で置換され；
Ｗは、ハロゲン原子またはハロアルキル基を示し；
Ｚは、場合により、ハロゲン原子、ならびに（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１個以上の基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基を示し；
Ｂは、基：−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を示す。）を示し；
Ｒ１およびＲ２は、
Ｒ１は水素原子を示し、およびＲ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を示し、
またはＲ１およびＲ２は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、橋かけ二環基または橋かけ四環基から選択される単環または多環構造を形成し、前記構造は、１個以上のヒドロキシル基で置換される可能性があり；
Ｒ３は、
基：Ｃ（Ｏ）Ｒ５（ここで、Ｒ５は、場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を示す。）、または基：ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素原子、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルもしくはハロアルキル基を示す。）を示し、
または基：ＣＨ２ＸＲ８（式中、
Ｘは、酸素原子を示し、およびＲ８は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を示し、
またはＸは、ＮＨ基を示し、およびＲ８は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボキシル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル基を示す。）を示し、
またはニトリル基（ＣＮ）を示し；
ｐは、０または１の整数を示す。）
【発明を実施するための形態】
【００１１】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含んでもよい。従って、これらは、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態で存在することもある。これらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびにラセミ混合物を含むこの混合物も、本発明の一部を形成する。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物は、塩基、または酸または塩基、とりわけ医薬的に許容される酸または塩基で塩化された形態で存在してもよい。このような付加塩は、本発明の一部を形成する。
【００１３】
これらの塩類は、医薬的に許容される酸で調製されるのが有利であるが、例えば、式（Ｉ）の化合物を精製または単離するのに有用な別の酸の塩も、本発明の一部を形成する。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、即ち、１分子以上の水または溶媒と会合または合体した形態であってもよい。このような水和物および溶媒和物も、本発明の一部を形成する。
【００１５】
本発明において記載される化合物の中でも、式（Ｉ）（式中、
ＸおよびＹは、互いに独立して、窒素原子または鎖：−ＣＲ４−（式中、Ｒ４は、水素原子を示し；
Ａは、アリールまたはヘテロアリール基を示し、前記アリールまたはヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ基から選択される１個以上の基で置換され；
Ｗは、ハロゲン原子を示し；
Ｚは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基を示し；
Ｂは、基：−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を示す。）を示し、
Ｒ１およびＲ２は、
Ｒ１は水素原子を示し、およびＲ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を示し、
またはＲ１およびＲ２は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、または橋かけ四環基から選択される単環または多環構造を形成し、前記構造は、１個以上のヒドロキシル基で置換される可能性があり；
Ｒ３は、
基：Ｃ（Ｏ）Ｒ５（ここで、Ｒ５は、場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を示す。）、または基：ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素原子、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルもしくはハロアルキル基を示す。）を示し、
または基：ＣＨ２ＸＲ８（ここで、Ｘは、酸素原子を示し、およびＲ８は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を示す。）を示し、
またはニトリル基（ＣＮ）を示し；
ｐは、０または１の整数を示す。）に対応する化合物の第一の群について言及し得る。
【００１６】
本発明の課題である式（Ｉ）の化合物の中でも、以下に定義される化合物の第二の群について言及し得る。
【００１７】
ＸおよびＹは、互いに独立して、窒素原子、または鎖：−ＣＲ４−（式中、Ｒ４は水素原子を示す。）を示し；
および／または
Ａは、アリールまたはヘテロアリール基を示し、前記アリールまたはヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ基から選択される１個以上の基で置換され；
および／または
Ｗは、ハロゲン原子を示し；
および／または
Ｚは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基を示し；
および／または
Ｂは、基：−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を示す。）を示し、
および／または
Ｒ１およびＲ２は、
Ｒ１は水素原子を示し、およびＲ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を示し、
またはＲ１およびＲ２は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、または橋かけ四環基から選択される単環または多環構造を形成し、前記構造は、１個以上のヒドロキシル基で置換される可能性があり；
および／または
Ｒ３は、
基：Ｃ（Ｏ）Ｒ５（ここで、Ｒ５は、場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を示す。）、または基：ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素原子、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルもしくはハロアルキル基を示す。）を示し、
または基：−ＣＨ２ＸＲ８（ここで、Ｘは、酸素原子を示し、およびＲ８は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を示す。）を示し、
および／または
ｐは、０または１の整数を示す。
【００１８】
本発明の課題である式（Ｉ）の化合物の中でも、以下に定義される化合物の第三の群について言及し得る。
【００１９】
ＸおよびＹは、互いに独立して、窒素原子、または鎖：−ＣＲ４−（式中、Ｒ４は水素原子を示す。）を示し；
および／または
Ａは、アリールまたはヘテロアリール基を示し、前記アリールまたはヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ基から選択される１個以上の基で置換され；
および／または
Ｗは、ハロゲン原子を示し；
および／または
Ｚは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基を示し；
および／または
Ｂは、基：−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を示す。）を示し、
および／または
Ｒ１およびＲ２は
Ｒ１は水素原子を示し、およびＲ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を示し、
またはＲ１およびＲ２は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、または橋かけ四環基から選択される単環または多環構造を形成し、前記構造は、１個以上のヒドロキシル基で置換される可能性があり；
および／または
Ｒ３は
基：Ｃ（Ｏ）Ｒ５（ここで、Ｒ５は、場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を示す。）、または基：ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素原子、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルもしくはハロアルキル基を示す。）を示し、
または基：ＣＨ２ＸＲ８（ここで、Ｘは、酸素原子を示し、およびＲ８は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を示す。）を示し、
またはニトリル基（ＣＮ）を示し；
および／または
ｐは、０または１の整数を示す。
【００２０】
本発明の課題である式（Ｉ）の化合物の中でも、ＸおよびＹが、互いに独立して、窒素原子または鎖：−ＣＲ４−（式中、Ｒ４は水素原子を示す。）である化合物の第四の群について言及し得る。
【００２１】
本発明の課題である式（Ｉ）の化合物の中でも、Ａが、アリールまたはヘテロアリール基を示し、前記アリールまたはヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ基から選択される１個以上の基で置換されている化合物の第五の群について言及し得る。
【００２２】
第五の群のアリールおよびヘテロアリール基は、場合により、ＸおよびＹを含む中心核に窒素原子を介して結合する、フェニル、ピペロニル、ピリジニルまたはピラゾリル基から選択してもよい。
【００２３】
本発明の課題である式（Ｉ）の化合物の中でも、Ｗが、ハロゲン原子を示す化合物の第六の群について言及し得る。
【００２４】
本発明の課題である式（Ｉ）の化合物の中でも、Ｚは（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基を示す化合物の第七の群について言及し得る。
【００２５】
本発明の課題である式（Ｉ）の化合物の中でも、Ｂが、基：−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を示す化合物の第八の群について言及し得る。
【００２６】
本発明の課題である式（Ｉ）の化合物の中でも、Ｒ１が水素原子を示し、およびＲ２が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を示す化合物の第九の群について言及し得る。
【００２７】
本発明の課題である式（Ｉ）の化合物の中でも、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、または橋かけ四環基から選択される単環または多環構造を形成し、前記構造は、１個以上のヒドロキシル基で置換される可能性がある化合物の第十の群について言及し得る。
【００２８】
第十の群の前記橋かけ四環基は、アダマンチル基であってもよい。
【００２９】
本発明の課題である式（Ｉ）の化合物の中でも、Ｒ３が、基：Ｃ（Ｏ）Ｒ５（ここで、Ｒ５は、場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を示す。）、または基：ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素原子、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルもしくはハロアルキル基を示す。）を示す化合物の第十一の群について言及し得る。
【００３０】
本発明の課題である式（Ｉ）の化合物の中でも、Ｒ３が、基：−ＣＨ２ＸＲ８（ここで、Ｘは、酸素原子を示し、およびＲ８は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を示す。）を示す化合物の第十二の群について言及し得る。
【００３１】
本発明の課題である式（Ｉ）の化合物の中でも、ｐが整数０を示す化合物の第十三の群について言及し得る。
【００３２】
本発明の課題である式（Ｉ）の化合物の中でも、ｐが整数１を示す化合物の第十四の群について言及し得る。
【００３３】
全ての群およびサブの群は、互いに独立して、組合わせて使用して、本発明による化合物を得てもよい。
【００３４】
本発明の課題である化合物に対応する群の組合せの中でも、
Ｘは、窒素原子を示し、およびＹは、窒素原子または鎖：−ＣＲ４−（式中、Ｒ４は水素原子を示す。）を示し；
Ａは、場合により、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびハロアルコキシから選択される１個以上の基で置換されたアリール基、または場合により、ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１個以上の基で置換されたヘテロアリール基を示し；
Ｗは、ハロゲン原子を示し、
Ｚは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基を示し；
Ｂは、基：−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を示し、
Ｒ１およびＲ２は
Ｒ１は水素原子を示し、およびＲ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を示し、
または、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、場合により、１個以上のヒドロキシル基で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、またはアダマンチル基を形成し；
Ｒ３は
基：Ｃ（Ｏ）Ｒ５（ここで、Ｒ５は、場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を示す。）、または基：ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６は水素原子を示し、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルまたはハロアルキル基を示す。）を示し、
または基：ＣＨ２ＸＲ８（ここで、Ｘは、酸素原子を示し、およびＲ８は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を示す。）を示し、
ｐは、０または１の整数を示す化合物に対応する、第一の組合せについて言及し得る。
【００３５】
本発明の課題である化合物に対応する群の組合せの中でも、
Ｘは、窒素原子を示し、およびＹは、窒素原子または鎖：−ＣＲ４−（式中、Ｒ４は水素原子を示す。）を示し；
Ａは、場合により、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択される１種以上の基で置換されたアリール基、または場合により、１個以上のハロゲン原子または１個以上の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されたヘテロアリール基を示し、
Ｗは、ハロゲン原子を示し、
Ｚは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基を示し；
Ｂは、基：−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を示す。）を示し、
Ｒ１およびＲ２は
Ｒ１は水素原子を示し、およびＲ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を示し、
またはＲ１およびＲ２は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基またはアダマンチル基を形成し；
Ｒ３は
基：Ｃ（Ｏ）Ｒ５（ここで、Ｒ５は、場合により、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を示す。）、または基：ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６は水素原子を示し、およびＲ７は、水素原子、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル基を示す。）を示し、
または基：−ＣＨ２ＸＲ８（ここで、Ｘは酸素原子を示し、およびＲ８は水素原子を示す。）を示し；
ｐは、０または１の整数を示す化合物に対応する、第二の組合せについて言及し得る。
【００３６】
本発明の課題である化合物に対応する群の組合せの中でも、
Ｘは窒素原子を示し、およびＹは鎖：−ＣＲ４−（式中、Ｒ４は水素原子を示す。）を示し；
Ａは、場合により、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される１個以上の基で置換されたアリール基、または場合により、１個以上のハロゲン原子で置換されたヘテロアリール基を示し；
Ｗは、ハロゲン原子を示し、
Ｚは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基を示し；
Ｂは、基：−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。）を示し、
Ｒ１およびＲ２は
Ｒ１は水素原子を示し、およびＲ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を示し、Ｒ１およびＲ２に結合する炭素原子は、（Ｓ）絶対配置であり、
またはＲ１およびＲ２は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基を形成し；
Ｒ３は
基：Ｃ（Ｏ）Ｒ５（ここで、Ｒ５は、場合により、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、または基：ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６は水素原子を示し、およびＲ７は、水素原子、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルもしくはハロアルキル基を示し、
または基：−ＣＨ２ＸＲ８（ここで、Ｘは酸素原子を示し、およびＲ８は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を示す。）を示し；
ｐは、整数１を示す化合物に対応する、第三の組合せについて言及し得る。
【００３７】
本発明の中身において、および本明細書で他に記載がない限り、以下の定義が適用される。
【００３８】
ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子。
【００３９】
アルキル基：１から５個の炭素原子を含む、直鎖の飽和脂肪族基、またはアルキル鎖が少なくとも３個の炭素原子を含む場合、直鎖、分岐状または部分的に環化されてもよい。記載され得る例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびメチレンシクロプロピル基が挙げられる。
【００４０】
アルキレン基：先に定義したアルキル基であって、２価のものである。記載され得る例として、メチレン、プロピレン、ブチレン、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）または２−メチルプロピレン基が挙げられる。
【００４１】
シクロアルキル基：飽和環状基であって、３から８個の炭素原子を含む、環状の基である。記載され得る例として、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基が挙げられる。
【００４２】
橋かけ多環基：７から１０個の炭素原子の２から４個の飽和環を含み、これらに隣接する炭素が一緒に結合し、同時に、少なくとも２個の環を有する多環構造体であり、例えば、アダマンチル基のような橋かけ二環基または橋かけ四環基である。
【００４３】
アリール基：５個または６個の炭素原子を含む単環芳香族基であり、例えば、フェニル基である。この環は、５個または６個の原子を含み、部分的に飽和したヘテロ環状基であって、１または２個の酸素原子のようなヘテロ原子を含む基と縮合する可能性があり、例えば、ジオキソリル基と縮合して、ピペロニル基を形成する。
【００４４】
ヘテロアリール基：５個または６個の原子を含む環状芳香族基であって、１個以上の窒素原子のようなヘテロ原子を含有する基。記載され得るヘテロアリール基の例として、ピリジニルおよびピラゾリル基が挙げられる。
【００４５】
シクロアルキレン基：先に定義したシクロアルキル基であって、２価の基。
【００４６】
ハロアルキル基：先に定義したアルキル基であって、この１個以上の水素原子がハロゲン原子で置き換えられている基。記載され得る例として、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチル基が挙げられる。
【００４７】
ハロアルコキシ基：式：−Ｏ−ハロアルキル（式中、ハロアルキル基は先に定義した通りである。）の基。記載される例は、基：−Ｏ−ＣＨＦ２である。
【００４８】
アルコキシ基：式：−Ｏ−アルキル（式中、アルキル基は先に定義した通りである。）の基。
【００４９】
本発明の課題である化合物の中でも、とりわけ、以下の化合物について記述され得る。
【００５０】
１．メチル１−｛［（３，５−ジクロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−フェニル｝−２，３’−ビピリジン−６’−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキシレート；
２．メチル１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート；
３．メチル１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート；
４．メチル１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート；
５．メチル１−｛［（３−クロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−メチル−２，３’−ビピリジン−６’−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキシレート；
６．メチル１−｛［（６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−［５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキシレート；
７．メチル１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（５−シクロプロピル−２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート；
８．メチル１（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート；
９．メチル１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロ−５−プロポキシフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート；
１０．メチル１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（５−エトキシ−２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサン−カルボキシレート；
１１．メチル１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（６−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート；
１２．メチル１−｛［（３−クロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−フルオロ−２，３’−ビピリジン−６’−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキシレート；
１３．メチル１−｛［（２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−３，５−ジメチル−２，３’−ビピリジン−６’−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキシレート；
１４．メチル１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート；
１５．メチル１−｛［（２−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２’−メチル−３，３’−ビピリジン−６−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキシレート；
１６．メチル１−｛［（６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルフェニル］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキシレート；
１７．メチル１−｛［（６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−［２−（ジフルオロメチル）−５−メチルフェニル］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキシレート；
１８．メチル１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート；
１９．メチル１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝５−（３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート；
２０．メチル１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，４−ジメチルフェニル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート；
２１．メチル１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロ−５−エトキシフェニル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート；
２２．メチル（３Ｓ）−３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンタノエート；
２３．メチル（３Ｓ）−３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，４−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４，４−ジメチルペンタノエート；
２４．メチル（３Ｓ）−３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロ−５−エトキシフェニル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４，４−ジメチルペンタノエート；
２５．メチル（３Ｓ）−３−｛［（３−クロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−フルオロ−２，３’−ビピリジン−６’−イル）カルボニル］アミノ｝−４，４−ジメチルペンタノエート；
２６．メチル２−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−２−カルボキシレート；
２７．２−メトキシエチル（３Ｓ）−３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４，４−ジメチルペンタノエート；
２８．メチル（３Ｓ）−３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４，４−ジメチルペンタノエート；
２９．エチル（３Ｓ）−３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４，４−ジメチルペンタノエート；
３０．イソプロピル（３Ｓ）−３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４，４−ジメチルペンタノエート；
３１．メチル（３Ｓ）−３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４，４−ジメチルペンタノエート；
３２．Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，２−ジメチルプロピル］−６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシアミド；
３３．６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ−｛（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］プロピル｝−５−（２−メチルフェニル）−ピリジン−２−カルボキシアミド；
３４．６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−オキソエチル｝プロピル］−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシアミド；
３５．６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛２−［（１，１，１−トリフルオロエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチルプロピル］−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシアミド；
３６．６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛２−［シクロプロピル（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチルプロピル］−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシアミド；
３７．６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシアミド；
３８．６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシアミド；
３９．６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ−［（２Ｓ）−１−シアノ−３，３−ジメチルブタン−２−イル］−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシアミド；
４０．メチルｃｉｓ−１−｛［（３，５−ジクロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２，３’−ビピリジン−６’−イル）カルボニル］アミノ｝−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート；
４１．メチルｃｉｓ−１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，４−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート；
４２．メチルｃｉｓ−１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート；
４３．メチルｃｉｓ−１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（５−エトキシ−２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート；
４４．メチルｃｉｓ−１−｛［（３−クロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−メチル−２，３’−ビピリジン−６’−イル）カルボニル］アミノ｝−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート。
【００５１】
上記化合物は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅソフトウェア、バージョン１０．０、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社：Ｔｏｒｏｎｔｏ  ＯＮ，Ｃａｎａｄａ，ｗｗｗ．ａｃｄｌａｂｓ．ｃｏｍ，２００６を使用して、ＩＵＰＡＣ命名法に従って命名されていることに注意すべきである。
【００５２】
以下の文章中、用語「保護基」（ＰＧ）は、最初、反応性官能基、例えばヒドロキシルまたはアミンを、合成の間保護し、次に、合成の最後には、損なわれていない反応性のある官能基に再生される基を意味する。保護基、ならびに保護および脱保護方法の例は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｇｒｅｅｎｅら，第３編（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）に記載がある。
【００５３】
以下の文章中、用語「脱離基」（Ｔ）は、ペアの電子の脱離による異方性結合破壊によって、分子から簡単に開裂することのできる基を意味する。従って、この基は、例えば、求核性置換反応または有機金属カップリング反応の間に、他の基と簡単に置き換わることができる。このような脱離基としては、例えば、ハロゲン、または活性化ヒドロキシル基、例えば、メシル、トシル、トリフラート、アセチルなどがある。脱離基の例示およびこの調製に関する参考は、「Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，第３編，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐ．３１０−３１６に掲載されている。
【００５４】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームＮｏ．１に図示される方法に従って調製してもよい。
【００５５】
酸（ＩＩ）と式（ＩＩＩ）のアミンとの間のペプチドカップリングを、カップリング剤、例えば、Ｎ−｛（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）メチリデン｝−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）またはＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）の存在下、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）のような有機塩基とともに、または無しで、およびアセトニトリルまたはＤＭＦのような極性非プロトン溶剤中で、行うことにより、本発明による式（Ｉ）の化合物を得ることができる（ステップｉ）。式（ＩＩＩ）のアミンは、当業者に公知の方法に従って合成する。
【００５６】
Ｒ３＝Ｃ（Ｏ）Ｒ５（ここで、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を示す。）の場合、式（Ｉ）の化合物は、水／メタノールのような２成分混合物中で、室温に保ってまたは還流温度に加熱して、水酸化ナトリウムのような強鉱物塩基を使用してケン化することによって、酸性化した後に、式（ＩＶ）の酸を得てもよい（ステップｉｉ）。
【００５７】
【化２】
2011511046.tif 000004
【００５８】
他の様式では、式（Ｉ）の化合物に対応する式（Ｉａ）の化合物であって、Ｒ３＝Ｃ（Ｏ）Ｒ５である化合物は、以下の合成スキームＮｏ．２に図示される方法に従って調製してもよい。
【００５９】
塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）、またはＴＢＴＵまたはＥＤＣ・ＨＣｌ／ＨＯＮＳｕ系のようなペプチドカップリング剤、ＤＩＥＡのような有機塩基の存在下、およびアセトニトリルまたはＤＭＦのような極性非プロトン溶剤中で、酸（ＩＶ）と、アルコールまたはアミンＲ５Ｈとの間で反応させることによって、本発明による式（Ｉａ）の化合物を得ることができる（ステップｉ）。
【００６０】
より詳しくは、式（Ｉ）の化合物に対応する式（Ｉｂ）の化合物であって、Ｒ３＝−ＣＨ２ＸＲ８（Ｘは酸素原子であり、Ｒ８は水素原子である。）の化合物は、ボラン／ジメチルスルフィド複合体のような還元剤を用いて、ＴＨＥのような非プロトン性溶剤中で、酸（ＩＶ）を還元することによって調製してもよい（ステップｉｉ）。
【００６１】
【化３】
2011511046.tif 000005
【００６２】
化合物（ＩＩ）および（ＩＶ）は、以下のスキーム３に図示する方法に従って調製してもよい。
【００６３】
式（ＸＩＩＩ）の出発化合物において、Ｘが窒素原子を示し、Ｙが炭素原子を示す（即ち、本発明による式（Ｉ）の化合物に関連して定義する、式：−ＣＲ４−の基）場合、またはＸが炭素原子を示し、Ｙが窒素原子を示す場合、またはＸおよびＹが窒素原子を示す場合、パラジウム（０）誘導体、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］、またはパラジウム（ＩＩ）誘導体、例えば［１，１’−ビス（シクロペンタジエニルジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］で触媒するＳｕｚｕｋｉ型のカップリング反応は、ステップ（ｉ）において、弱鉱物塩基、例えば、リン酸カリウムまたはＫ２ＣＯ３の存在下、および極性非プロトン溶剤、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）または１，４−ジオキサン中、約９５℃の温度で、式（ＸＩＩＩ）（式中、Ｑ＝ＯＨまたはＢｒであり、Ｔ＝ハロゲン原子、例えば、臭素またはヨウ素原子である。）の化合物と、式（ＸＩ）（式中、ＰＧは、場合により１個以上のアルコキシ基で置換されたベンジル基を示す。）のボロン酸との間で行ってもよい。この反応により、官能基Ｔをフェノキシ核（ＸＩ）で位置選択的に置換し、化合物（Ｘ）を得ることができる。
【００６４】
次いで、ステップ（ｉｉ）で、トリエチルアミン（ＴＥＡ）のような塩基の存在下、およびジクロロメタン（ＤＣＭ）のような溶剤中で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を使用して、化合物（Ｘ）のＯＨ官能基を、トリフルオロメタンスルホネート（ＯＴｆ）のような脱離基に変換し、式（ＩＸ）の化合物を得る。
【００６５】
ステップ（ｉｉｉ）では、このようにして得たトリフルオロメタンスルホネート基により、この反応性に基づいて、
触媒量のパラジウム誘導体、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下、弱鉱物塩基、例えばリン酸カリウムおよび極性非プロトン溶剤、例えばＤＭＦの存在下、９０℃の温度での、化合物（ＩＸ）とボロン酸または式：Ａ−Ｂ（ＯＨ）２または
【００６６】
【化４】
2011511046.tif 000006
のいずれかのエステルとの間のＳｕｚｕｋｉ型、
または触媒量のヨウ化銅（ＣｕＩ）、パラジウム（ＩＩ）誘導体、例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、および極性非プロトン溶剤、例えば１，４−ジオキサンの存在下、９０℃の温度での、化合物（ＩＸ）と、アリールトリブチルスタンナンまたはヘテロアリールスタンナン誘導体ＡＳｎＢｕ３との間のＳｔｉｌｌｅ型のいずれかの有機パラジウムカップリング反応を介して、核Ａを導入することが可能になる。
【００６７】
このようにして、化合物（ＶＩＩＩ）を得る。
【００６８】
代わりに、反応性の逆転は、誘導体（ＩＸ）、およびアリールまたはヘテロアリールハライド：Ａ−Ｔ（Ｔは、臭素またはヨウ素原子のようなハロゲン原子を示す。）から出発して、連続する２つの反応、Ｂｏｒｙｌａｔｉｏｎ／Ｓｕｚｕｋｉ−Ｍｙａｕｒａ（それぞれステップｉｖおよびｖ）を行うことによって達成してもよい。Ｓｕｚｕｋｉ−Ｍｙａｕｒａ反応は、触媒量のパラジウム（０）誘導体、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、弱鉱物塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、および溶剤の２成分混合物、例えばＤＭＥ／水中、約８０℃の温度で、中間体（ＸＩＩ）上で行う。さらに、誘導体（ＸＩＩ）のジオキソボロラニル官能基は、触媒量のパラジウム（ＩＩ）誘導体、例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、弱塩基、例えば酢酸カリウムの存在下、およびトルエンのような非極性溶剤中、約１１０℃の温度で、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランとの反応によって、誘導体（ＩＸ）のトリフルオロメタンスルホニル基から得る。
【００６９】
このようにして、化合物（ＶＩＩＩ）を得る。
【００７０】
−７８℃で三臭化ホウ素を、室温でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を、またはＤＣＭ中０℃で塩化水素を用いて、式（ＶＩＩＩ）の化合物のフェノール官能基の脱保護を行う（ステップ（ｖｉ））ことにより、式（ＶＩＩ）の化合物を得る。
【００７１】
ステップ（ｖｉｉ）における基：Ｚ−Ｂの導入は、
弱鉱物塩基、例えば炭酸セシウムの存在下、および極性非プロトン溶剤、例えばＤＭＦ中、８０℃と１００℃との間の温度、例えば９０℃で、クロロ誘導体Ｃｌ−Ｚ−Ｂを用いる、化合物（ＶＩＩ）のアルキル化によって、
またはトリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、および触媒量の弱有機塩基、例えばＴＥＡの存在下、０℃、非プロトン性溶剤、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で、化合物（ＶＩＩ）と式：ＨＯ−Ｚ−Ｂのアルコールとの間のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によって行ってもよい。
【００７２】
次いでステップ（ｖｉｉｉ）で、式（ＶＩ）の化合物を、室温に維持された、または還流温度に加熱した水／メタノール混合物中、水酸化カリウムなどの強鉱物塩基を使用してケン化し、１Ｎの塩酸（ＨＣｌ）などの強酸を用いた酸性化の後、化合物（ＩＩ）を得る。
【００７３】
本発明の内容において、用語「室温」は、２０℃と２５℃との間の温度を意味する。
【００７４】
カップリング剤、例えば、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、またはＥＤＣ・ＨＣｌ／ＨＯＮＳｕ系および有機塩基、例えばＤＩＥＡの存在下、および極性非プロトン溶剤、例えば、ＤＭＦまたはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）またはアセトニトリル中、室温での、化合物（ＩＩ）と式（Ｖ）のアミンとの間のペプチドカップリング反応（ステップ（ｉｘ））により、式（ＩＶ）の化合物を得る。
【００７５】
【化５】
2011511046.tif 000007
【００７６】
スキーム１、２および３において、出発化合物および試薬の調製経路が記載されていない場合、これらは、市販されているか、文献に記載されているか、または本明細書に記載されている方法もしくは当業者に公知の方法によって調製することができる。
【００７７】
また、他の態様によれば、本発明の課題は、式（ＩＩ）の化合物である。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成における中間体として有用である。
【００７８】
以下の実施例に、本発明によるある化合物の調製を記載する。これらの実施例は、限定ではなく、単に本発明の説明のために供されるものである。例示として示した化合物の番号は、以下の本発明による数多くの化合物の化学構造および物性を説明する表に示したものである。
【００７９】
以下の略語および実験式を使用する。
【００８０】
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＡｃＯＨ  酢酸
ＢＳＡ  Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセタミド
ＣＤＩ  カルボニルジイミダゾール
Ｃｕｌ  ヨウ化銅
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ  ジイソブチルアルミニウムハイドライド
ＤＩＡＤ  ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ  ジメトキシエタン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルフォキシド
ＥＤＣ・ＨＣｌ  Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＨ  エタノール
ｈ  時間
ｍｉｎ  分
ＨＣｌ  塩酸
Ｋ２ＣＯ３  炭酸カリウム
ＫＯＡｃ  酢酸カリウム
ＫＯＨ  水酸化ナトリウム
Ｋ３ＰＯ４  リン酸カリウムまたは三カリウムテトラオキソホスフェート
Ｎａ２ＣＯ３  炭酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ  塩化アンモニウム
ＮａＨＣＯ３  炭酸水素ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
ＮＭＰ  Ｎ−メチルピロリジノン
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）［１，１’−ビス（シクロペンタジエニルジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＴＢＴＵ  Ｎ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＥ  テトラヒドロフラン
Ｒ．Ｔ．  室温
質量スペクトルは、以下のＬＣ／ＭＳカップリング条件下で得る。
【００８１】
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ５０×２．１ｍｍ  ６．５μｍ
溶出液：Ａ＝ＣＨ３ＣＮ／ＴＦＡ（１０００／０．５）
Ｂ＝Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／ＴＦＡ（１０００／３０／０．５）
【００８２】
【表１】
2011511046.tif 000008
保持時間は、Ｔｒで記載する。
【００８３】
以下に記載するプロトン磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）は、参照値としてＤＭＳＯ−ｄ５のピークを使用して、ＤＭＳＯ−ｄ６中、４００ＭＨｚで記録する。化学シフトδは、百万分率（ｐｐｍ）で表わす。観察された信号は、以下のように表わす。ｓ＝一重項；ｄ＝二重項；ｔ．＝三重項；ｍ＝多重項または広い一重項；Ｈ＝プロトン。
【実施例１】
【００８４】
メチル１−｛［（３，５−ジクロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２，３’−ビピリジン−６’−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩（化合物１）
メチル６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボキシレートの合成を、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，４６２３−４６３３）にすでに記載された方法に従って行った。
【００８５】
１．１  ２−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−１−クロロ−４−ヨードベンゼン
２−クロロ−５−ヨードフェノール３００ｇ（１１７９ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルクロライド１８４ｇ（１１７９ｍｍｏｌ）および無水Ｋ２ＣＯ３１９５．５ｇ（１４１５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ１．２Ｌ懸濁液を、７０℃で５時間攪拌し、次いで室温に冷却する。次いで、反応媒体を２／１エーテル／水混合物３Ｌに注ぎ入れる。有機相を水１Ｌで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下濃縮し、得られた残渣をペンタン中で凝固する。このようにして、２−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−１−クロロ−４−ヨードベンゼン４０６ｇを、ベージュの色をした粉末の形態で得る。
収率＝９２％
融点（℃）＝７２
【００８６】
１．２  ３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４−クロロフェニル］ボロン酸
アルゴン下に置き、−５０℃で攪拌した、２−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−１−クロロ−４−ヨードベンゼン１４５ｇ（３８７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ１．２Ｌ溶液に、温度を−４０℃と−５０℃との間に保ちながら、ｉＰｒＭｇＣｌの２ＮＴＨＦ溶液２２０ｍＬ（４４０ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を放置して−１０℃に暖め、攪拌をさらに１時間続ける。次いで、トリイソプロピルボレート９４ｍＬ（４０６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応混合物を放置し、ゆっくり０℃に暖める。２時間攪拌した後、混合物をＨＣｌの５Ｎ水溶液５００ｍＬで処理し、次いで、エーテル（２×６００ｍＬ）で抽出する。有機相を水１Ｌで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで減圧下濃縮する。得られた残渣を、ペンタン３００ｍＬ中で凝固し、焼結漏斗で濾別し、ペンタン２００ｍＬで洗浄する。このようにして、［３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４−クロロフェニル］ボロン酸９６ｇを、白色固体の形態で得る。
収率＝８４％
融点（℃）＝１４８（分解）
【００８７】
１．３  メチル６−［３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシレート
メチル−６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−ピリジン−カルボキシレート８０ｇ（３４５ｍｍｏｌ）および［３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４−クロロ−フェニル］ボロン酸１４６ｇ（４９９ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン溶液１６００ｍＬを、アルゴンを散布しながら、１５分攪拌し、次いで無水Ｋ２ＣＯ３１４３ｇ（１０３４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１４ｇ（１７．２ｍｍｏｌ）を加える。反応媒体をアルゴン下、９５℃で１０時間攪拌し、室温に冷却し、次いで室温でＥｔＯＡｃ２ＬおよびＨＣｌの１Ｎ水溶液３５０ｍＬに注ぎ入れる。有機相をＨＣｌの１Ｎ水溶液３００ｍＬおよび水６００ｍＬで洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下濃縮を行った後、析出物を７／３ペンタン／ＤＣＭ混合物５００ｍＬに取り、濾過し、ペンタン２００ｍＬで洗浄する。このようにして、メチル６−［３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４−クロロ−フェニル］−５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシレート１０５ｇを、褐色粉末の形態で得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用する。
収率＝７６％
融点（℃）＝２０２
【００８８】
１．４  メチル６−［３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４−クロロフェニル］−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキシレート
ＤＣＭ１２００ｍＬ中のメチル６−［３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４−クロロフェニル］−５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシレート１１５ｇ（２８７ｍｍｏｌ）混合物に、ＴＥＡ１２１．３ｍＬ（８６３ｍｍｏｌ）を加える。混合物は徐々に溶解し、アルゴン下で−２０℃に冷却する。温度を−２０℃に保ちながら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物５４．５ｍＬ（３３１ｍｍｏｌ）を滴下する。−１０℃で３時間後、反応媒体をＤＣＭ１Ｌに取り、水１Ｌで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで減圧下濃縮する。得られた残渣を、シリカゲルのカラムでクロマトグラフィにより精製し、０から３０％ＥｔＯＡｃのペンタン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶出する。減圧下濃縮した後、メチル６−［３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４−クロロフェニル］−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキシレート１３８ｇを、白色結晶の形態で得る。
収率＝９０％
融点（℃）＝８９
【００８９】
１．５  メチル６−［３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４−クロロフェニル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボキシレート
メチル６−［３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４−クロロフェニル−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキシレート３０ｇ（５６ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン２８．６ｇ（１１３ｍｍｏｌ）の無水トルエン５００ｍｌ溶液を、アルゴンを散布しながら、１５分攪拌し、次いで無水ＫＯＡｃ１６．６ｇ（１６９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２．３ｇ（２．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で２６時間加熱する。次いで、反応混合物を１／１ＥｔＯＡｃ／ブライン混合物８００ｍＬに注ぎ入れる。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで減圧下濃縮する。得られた残渣をシリカゲルのカラムでクロマトグラフィにより精製し、０から３０％ＥｔＯＡｃのＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ勾配で溶出する。減圧下濃縮した後、メチル６−［３−［（４−メトキシ−ベンジル）オキシ］−４−クロロフェニル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボキシレート２２．４ｇを、ワックスの形態で得る。
収率＝７８％
【００９０】
１．６  メチル２’−［３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４−クロロフェニル］−３．５−ジクロロ−２，３’−ビピリジン−６’−カルボキシレート
メチル６−［３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４−クロロフェニル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボキシレート１ｇ（１．９６ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−３，５−ジクロロピリジン０．５８ｇ（２．５５ｍｍｏｌ）の２／１ＤＭＥ／水混合物１０ｍＬ懸濁液に、アルゴンを１０分間散布し、次いで、Ｋ２ＣＯ３０．８１ｇ（５．８８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４０．１５９ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を連続して加える。反応混合物を８０℃で４時間加熱し、次いで冷却し、ＥｔＯＡｃ５０ｍＬで希釈する。有機相を水２０ｍＬで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで減圧下濃縮する。次いで、残渣をシリカゲルのカラムで精製し、０から４０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶出し、メチル２’−［３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４−クロロフェニル］−３，５−ジクロロ−２，３’−ビピリジン−６’−カルボキシレート０．４ｇを油状物の形態で得る。
収率＝３８％
【００９１】
１．７  メチル３．５−ジクロロ−２’−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−２，３’−ビピリジン−６’−カルボキシレート
アルゴン下０℃に冷却したメチル２’−［３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４−クロロフェニル］−３，５−ジクロロ−２，３’−ピリジン−６’−カルボキシレート０．４ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ８ｍＬ溶液に、ＴＦＡ０．６ｍＬを加える。室温で２時間攪拌した後、反応媒体を減圧下濃縮する。得られた残渣をＥｔＯＡｃ１０ｍＬおよびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液１０ｍＬに取る。抽出後、水相をＥｔＯＡｃ１０ｍＬで再度抽出する。有機相を合わせ、水１０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルのカラムでクロマトグラフィにより精製し、０から３０％ＥｔＯＡｃのヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶出する。減圧下濃縮した後、メチル３，５−ジクロロ−２’−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−２，３’−ビピリジン−６’−カルボキシレート０．２７ｇを油状物の形態で得る。
収率＝８９％
【００９２】
１．８  メチル３，５−ジクロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２，３’−ビピリジン−６’−カルボキシレート
アルゴン下に置いたメチル３，５−ジクロロ−２’−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−２，３’−ビピリジン−６’−カルボキシレート２ｇ（４．８８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ２０ｍＬ溶液に、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩１．１５ｇ（７．３２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム４．７７ｇ（１４．６４ｍｍｏｌ）を加える。反応媒体を９０℃で１８時間攪拌し、室温に冷却し、次いで減圧下濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ２５０ｍＬに取り、５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液２５０ｍＬ、次いで水１００ｍＬで洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルのカラムでクロマトグラフィにより精製し、０から１５％メタノールのＤＣＭ／メタノール勾配で溶出する。減圧下濃縮した後、メチル３，５−ジクロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２，３’−ビピリジン−６’−カルボキシレート１．８２ｇを、ガム状物の形態で得る。
収率＝８０％
【００９３】
１．９  ３，５−ジクロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２，３’−ビピリジン−６’−カルボン酸
３，５−ジクロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２，３’−ビピリジン−６’−カルボキシレート１．８２ｇ（３．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ５０ｍＬおよび水１０ｍｌ溶液に、ＫＯＨ０．３４ｇ（６．０６ｍｍｏｌ）を加える。反応媒体を室温で１８時間攪拌し、次いで減圧下濃縮する。得られた残渣を、ＨＣｌの１Ｎ水溶液（６．１ｍｍｏｌ）６．１ｍＬおよび９／１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物１００ｍｌに取る。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、次いで減圧下濃縮し、３，５−ジクロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２，３’−ビピリジン−６’−カルボン酸１．８ｇをガム状物の形態で得る。
収率＝９５％
【００９４】
１．１０  １−｛［（３，５−ジクロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２，３’−ビピリジン−６’−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
３，５−ジクロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２，３’−ビピリジン−６’−カルボン酸１．４９ｇ（３．１ｍｍｏｌ）の無水ＮＭＰ１５ｍＬ溶液に、アルゴン下、ＤＩＥＡ１．６２ｍＬ（９．３ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ２．８３ｇ（８．８２ｍｍｏｌ）を加える。平行して、無水アセトニトリル１５ｍＬ中の１−アミノシクロヘキサンカルボン酸４２１ｍｇ（２．９４ｍｍｏｌ）およびＢＳＡ１．５１ｍＬ（６．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下で攪拌して、９０℃とする。２時間後、媒体は完全に溶解し、溶液を室温に冷却し、次いでＴＢＴＵで活性化された３，５−ジクロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２，３’−ビピリジン−６’−カルボン酸の溶液に加えた。室温で２時間攪拌した後、ＨＣｌの０．５Ｎ水溶液１０ｍＬを加え、攪拌を１８時間継続する。次いで、反応媒体を、９／１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００ｍＬおよび水１０ｍＬの混合物に注ぎ入れる。抽出後、水相を再び、９／１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物１０ｍＬで抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下濃縮する。次いで、残渣を、５％から１００％アセトニトリルの１０−２Ｎ  ＨＣｌ水溶液／アセトニトリル勾配を使用する逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ１８）によって精製する。減圧下濃縮し、凍結乾燥した後、１−｛［（３，５−ジクロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）−プロポキシ］フェニル｝−２，３’−ビピリジン−６’−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩１ｇを、白色粉末の形態で得る。
収率＝５０％
融点（℃）＝１６５
【００９５】
１．１１  メチル１−｛［（３，５−ジクロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２，３’−ビピリジン−６’−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩
０℃に冷却した１−｛［（３，５−ジクロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２，３’−ビピリジン−６’−イル）カルボニル］アミノ｝シクロ−ヘキサンカルボン酸塩酸塩３００ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）のメタノール１０ｍＬ溶液に、塩化チオニル０．０７ｍＬ（０．９３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温に暖め、２０時間攪拌し、次いで減圧下濃縮する。得られた残渣をエーテル２０ｍＬに取り、凝固する。減圧下乾燥した後、メチル１−｛［（３，５−ジクロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−フェニル｝−２，３’−ビピリジン−６’−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩２６８ｍｇを、白色粉末の形態で得る。
収率＝８７％
融点（℃）＝１６８
【００９６】
Ｍ＝Ｃ３０Ｈ３３Ｃｌ３Ｎ４Ｏ４＝６１８；Ｍ＋Ｈ＝６１９；Ｔｒ＝１．１４分
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：９．９０（ｓ，１Ｈ）；８．８０（ｓ，１Ｈ）；８．６５（ｓ，１Ｈ）；８．３５（ｓ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，２Ｈ）；３．６５（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｓ，６Ｈ）；２．２０（ｍ，４Ｈ）；１．８５（ｔ，２Ｈ）；１．７−１．３（ｍ，６Ｈ）。
【実施例２】
【００９７】
メチル（３Ｓ）−３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４，４−ジメチルペンタノエート塩酸塩（化合物３１）
２．１  メチル６｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−カルボキシレート
実施例１．７、１．８および１．９に記載した脱ベンジル化／Ｏ−アルキル化／ケン化の連続手順に従って、メチル６−［３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４−クロロフェニル］−５−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−カルボキシレート６６５ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）から出発して、６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩１８１ｍｇを、ガム状物の形態で得る。
収率＝２８％
【００９８】
２．２（３Ｓ）−３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸塩酸塩
無水ＤＭＦ７ｍＬ中の６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩６７４ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン下および室温で、Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド２４０ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ４０１ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）を連続して加える。１８時間攪拌した後、ＤＩＥＡ１．３１ｍＬ（７．７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−４，４−ジメチルペンタノエート（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，６４，６４１１−６４１７）３０４ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）を反応媒体に連続して加える。攪拌を室温で１８時間続け、次いで反応混合物を減圧下濃縮する。次いで、得られた残渣を、ギ酸３０ｍＬ中でＨＣｌの１２Ｎ水溶液０．２５ｍＬ（３ｍｍｏｌ）を用いて、室温で１８時間処理し、次いで減圧下濃縮する。逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ１８）で精製し、５％から１００％アセトニトリルの１０−２Ｎ  ＨＣｌ水溶液／アセトニトリル勾配で溶出し、および凍結乾燥をした後、（３Ｓ）−３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸塩酸塩５００ｍｇを、白色粉末の形態で得る。
収率＝５９％
融点（℃）＝１７０
【００９９】
２．３  メチル（３Ｓ）−３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４，４−ジメチルペンタノエート塩酸塩
実施例１．１１に記載された手順に従って、（３Ｓ）−３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）−プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸塩酸塩２１７ｍｇ（０．３５６ｍｍｏｌ）を、メタノール４ｍＬ中で塩化チオニル０．０５ｍＬ（０．７１ｍｍｏｌ）を用いてエステル化し、エーテル２０ｍＬ中で凝固させ、凍結乾燥した後、メチル（３Ｓ）−３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）−プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４，４−ジメチルペンタノエート塩酸塩１９６ｍｇを白色粉末の形態で得る。
収率＝９４％
融点（℃）＝１２６
［α］Ｄ２０＝−１７°（ｃ＝０．１，ＭｅＯＨ）
Ｍ＝Ｃ３１Ｈ３７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４＝５８５；Ｍ＋Ｈ＝５８６；Ｔｒ＝１．１４分
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１０．１５（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｄｄ，１Ｈ）；８．１０（ｄｄ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，３Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｄｄ，１Ｈ）；４．３５（ｔｄ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｄ，３Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｄ，６Ｈ）；２．７０（ｍ，２Ｈ）；２．１５（ｍ，２Ｈ）；０．９５（ｄ，９Ｈ）。
【実施例３】
【０１００】
メチル１−｛［（３−クロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−メチル−２，３’−ビピリジン−６’−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩（化合物５）
３．１  メチル３−クロロ−２’−｛４−クロロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝−５−メチル−２，３’−ビピリジン−６’−カルボキシレート
実施例１．６に従って、Ｓｕｚｕｋｉ−Ｍｙａｕｒａカップリングを、メチル６−［３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４−クロロフェニル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボキシレート１ｇ（１．９６ｍｍｏｌ）と、２−ブロモ−３−クロロ−５−メチルピリジン５２６ｍｇ（２．５５ｍｍｏｌ）との間で行い、メチル３−クロロ−２’−｛４−クロロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝−５−メチル−２，３’−ビピリジン−６’−カルボキシレート６３７ｍｇを、油状物の形態で得る。
収率＝６４％
【０１０１】
３．２  ３−クロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−メチル−２，３’−ビピリジン−６’−カルボン酸
それぞれ実施例１．７、１．８および１．９に記載された脱ベンジル化／Ｏ−アルキル化／ケン化の連続手順に従って、メチル３−クロロ−２’−｛４−クロロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−フェニル｝−５−メチル−２，３’−ビピリジン−６’−カルボキシレート３３８ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）から出発して、３−クロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−メチル−２，３’−ビピリジン−６’−カルボン酸１３４ｍｇを、褐色ガム状物の形態で得る。
収率＝４５％
【０１０２】
３．３  メチル１−アミノシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩
１−アミノシクロヘキサンカルボン酸２ｇ（１４ｍｍｏｌ）のメタノール２０ｍＬ懸濁液に、塩化水素を２分間散布する。塩化チオニル１．２ｍＬ（１６．８ｍｍｏｌ）を得られた溶液に加え、反応媒体を６時間還流する。冷却した後、混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をメタノール５ｍＬに取る。メチル１−アミノシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩の析出物２．３ｇを白色粉末の形態で析出させるように、エーテル５０ｍＬを加える。
収率＝８５％
融点（℃）＝２４０
【０１０３】
３．４  メチル１−｛［（３−クロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−メチル−２，３’−ビピリジン−６’−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩
３−クロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−メチル−２，３’−ビピリジン−６’−カルボン酸１３４ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル５ｍＬ懸濁液に、ＤＩＥＡ０．１８ｍＬ（１．０２ｍｍｏｌ）およびメチル１−アミノシクロ−ヘキサンカルボキシレート塩酸塩５６ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を連続して加える。混合物を０℃に冷却し、ＴＢＴＵ１１２ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を加える。０℃と１０℃との間で１８時間攪拌した後、反応媒体を減圧下濃縮し、１／１ＥｔＯＡｃ／エーテル混合物２０ｍＬに取る。水１０ｍＬおよびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液１０ｍＬで洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下濃縮する。ＨＣｌの２Ｎエーテル溶液０．２ｍＬ（０．１ｍｍｏｌ）、次いで無水エーテル２０ｍＬを残渣に加え、ＤＣＭ５ｍＬに取り、メチル１−｛［（３−クロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−メチル−２，３’−ビピリジン−６’−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩１３９ｍｇを白色粉末の形態で析出させる。
収率＝８０％
融点（℃）＝１５２
Ｍ＝Ｃ３１Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４＝５９８；Ｍ＋Ｈ＝５９９；Ｔｒ＝１．１１分
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１０．２５（ｓ，１Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）；８．５２（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｔ，２Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；６．９０（ｄｄ，１Ｈ）；４．００（ｍ，２Ｈ）；３．６５（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｄ，６Ｈ）；２．４０（ｓ，３Ｈ）；２．２０（ｍ，４Ｈ）；１．９０（ｔ，２Ｈ）；１．７０−１．３０（ｍ，６Ｈ）。
【実施例４】
【０１０４】
メチル１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩（化合物４）
４．１  メチル６−［３−［（４−メトキシベンジル）］オキシ−４−クロロフェニル］−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシレート
メチル６−［３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４−クロロフェニル］−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキシレート（実施例１．４）２．６ｇ（４．８８ｍｍｏｌ）および２−メチルフェニルボロン酸８８０ｍｇ（６．４８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ２０ｍＬ溶液を、アルゴンを散布しながら、１５分攪拌し、次いで無水Ｋ３ＰＯ４１．２７ｇ（６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４０．５８ｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、アルゴン下、９０℃で１８時間攪拌する。次いで、反応媒体を室温で１／１／２エーテル／ＥｔＯＡｃ／水混合物１２０ｍｌに注ぎ入れる。抽出後、水相をＥｔＯＡｃ１０ｍＬで再抽出し、有機相を合わせ、水３０ｍＬで４回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで減圧下濃縮する。得られた残渣を、シリカゲルのカラムでクロマトグラフィにより精製し、０から２０％ＥｔＯＡｃのヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶出する。減圧下濃縮した後、メチル６−［３−［（４−メトキシベンジル）］オキシ−４−クロロフェニル］−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシレート１．８ｇを油状物の形態で得る。
収率＝８１％
【０１０５】
４．２  ６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．７、１．８および１．９に記載された脱ベンジル化／Ｏ−アルキル化／ケン化連続手順に従って、メチル６−［３−［（４−メトキシベンジル）］オキシ−４−クロロフェニル］−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシレート５．３ｇ（１１ｍｍｏｌ）および３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩１．４ｇ（８．９ｍｍｏｌ）から出発して、６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボン酸３．９ｇを、ガム状物の形態で得る。
収率＝８１％
融点（℃）＝１４６−１５０
【０１０６】
４．３  メチル１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩
実施例３．５に記載された手順に従って、ペプチドカップリングを、６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボン酸３００ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）と、メチル１−アミノシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩１３７ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）との間で行い、凝固させた後、メチル１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩１９０ｍｇを白色粉末の形態で得る。
収率＝４８％
融点（℃）＝１１５
Ｍ＝Ｃ３２Ｈ３８ＣｌＮ３Ｏ４＝５６３；Ｍ＋Ｈ＝５６４；Ｔｒ＝１．１８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１０．２（ｓ，１Ｈ）；８．５５（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．４０−７．２０（ｍ，６Ｈ）；７．０５（ｄｄ，１Ｈ）；３．８５（ｍ，２Ｈ）；３．６５（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｄ，６Ｈ）；２．２０（ｄ，２Ｈ）；２．１０（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｓ，３Ｈ）；１．８５（ｔ，２Ｈ）；１．７０−１．３０（ｍ，６Ｈ）。
【実施例５】
【０１０７】
メチルｃｉｓ−１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩（化合物４２）
５．１  メチルｃｉｓ−１−アミノ−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩
実施例３．４に記載された手順に従って、ｃｉｓ−１−アミノ−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１（１９９９）ｐｐ．３３７５−３３７９）１．４１ｇ（７．２１ｍｍｏｌ）を、メタノール３０ｍＬ中で塩化チオニル０．６２ｍＬ（８．６５ｍｍｏｌ）を用いてエステル化し、メチルｃｉｓ−１−アミノ−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩１．５ｇを白色粉末の形態で得る。
収率＝１００％
融点（℃）＝１６０
【０１０８】
５．２  メチルｃｉｓ−１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩
６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例４．２）４６７ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ１１ｍＬ懸濁液に、アルゴン下および室温で、Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド１３９ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ２３２ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）を連続して加える。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで透明な黄色溶液に、メチルｃｉｓ−１−アミノ−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩２５３ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ１ｍＬ（５．９４ｍｍｏｌ）を加える。室温でさらに１６時間攪拌した後、反応媒体をＥｔＯＡｃ３０ｍＬで希釈し、有機相を水２０ｍＬで３回洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下濃縮した後、得られた残渣をメタノール５ｍＬおよびＨＣｌの１Ｎ水溶液（１．５ｍｍｏｌ）１．５ｍＬの混合物に取り、次いで逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ１８）で精製し、５％から１００％アセトニトリルの１０−２Ｎ  ＨＣｌ水溶液／アセトニトリル勾配で９０分溶出する。減圧濃縮および凍結乾燥の後、メチルｃｉｓ−１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩２５２ｍｇを白色粉末の形態で得る。
収率＝３７％
融点（℃）＝２４４℃
Ｍ＝Ｃ３２Ｈ３８ＣｌＮ３Ｏ５＝５７９；Ｍ＋Ｈ＝５８０；Ｔｒ＝７．２分（２０分の勾配）
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：９．８０（ｓ，１Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．３０−７．１０（ｍ，５Ｈ）；６．９５（ｄｄ，１Ｈ）；４．７５（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，２Ｈ）；３．６５（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｍ，１Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｓ，６Ｈ）；２．３０（ｍ，２Ｈ）；２．１５（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｓ，３Ｈ）；１．８０（ｍ，４Ｈ）；１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【実施例６】
【０１０９】
６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−オキソエチル｝プロピル］−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシアミド塩酸塩（化合物３４）
６．１  （３Ｓ）−３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，４−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸塩酸塩
実施例２．２に記載された手順に従って、ペプチドカップリングを、６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例４．２）４２５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−４，４−ジメチルペンタノエート（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，６４，６４１１−６４１７）２０６ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ）との間で行い、（３Ｓ）−３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸塩酸塩３９０ｍｇを白色粉末の形態で得る。
収率＝６６％
融点（℃）＝１３０
［α］Ｄ２０＝−５°；（ｃ＝０．１；ＭｅＯＨ）
【０１１０】
６．２  ６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−｛２［（メチルスルホニル）アミノ］−２−オキソエチル｝プロピル］−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシアミド塩酸塩
（３Ｓ）−３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］−カルボニル｝アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸塩酸塩２５０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）と、メタンスルホンアミド４９ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ２ｍＬ溶液に、ＤＭＡＰ５２ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ８９ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）を連続して加える。反応媒体を室温で１６時間攪拌する。さらに、ＥＤＣ・ＨＣｌ０．４２ｍｍｏｌおよびメタンスルホンアミド０．４２ｍｍｏｌを加え、反応混合物をさらに３日間攪拌し、次いで減圧下濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ１００ｍＬに取り、有機相を水３０ｍＬ、次いでＮａＨＣＯ３の４Ｍ水溶液３０ｍＬで洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルのカラムでクロマトグラフィにより精製し、０から１０％メタノールのＤＣＭ／メタノール勾配で溶出する。減圧下濃縮した後、残渣をメタノール２ｍＬおよびＨＣｌの１Ｎ水溶液０．５ｍＬに採り、次いで逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ１８）で精製し、５％から１００％アセトニトリルの１０−２Ｎ  ＨＣｌ／アセトニトリル勾配で９０分溶出する。減圧下での濃縮および凍結乾燥後、６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−｛２［（メチルスルホニル）アミノ］−２−オキソエチル｝プロピル］−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシアミド塩酸塩１３０ｍｇを白色粉末の形態で得る。
収率＝４６％
融点（℃）＝１３８℃
［α］Ｄ２０＝−４５°；（ｃ＝０．５；ＭｅＯＨ）
Ｍ＝Ｃ３２Ｈ４１ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ＝６２８；Ｍ＋Ｈ＝６２９；Ｔｒ＝１．０６分。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１１．８０（ｄ，１Ｈ）；１０．３０（ｓ，１Ｈ）；８．４０（ｔ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，５Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）；７．０５（ｄｄ，１Ｈ）；４．３５（ｔ，１Ｈ）；３．８０（ｍ，２Ｈ）；３．１５（ｍ，２Ｈ）；３．０５（ｓ，３Ｈ）；２．８０（ｓ，６Ｈ）；２．６５（ｍ，２Ｈ）；２．１０（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｓ，３Ｈ）；１．００（ｄ，９Ｈ）。
【実施例７】
【０１１１】
６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシアミド塩酸塩（化合物３７）
（３Ｓ）−３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸塩酸塩（実施例６．１）２５０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２ｍＬ溶液に、アルゴン下、ボラン／ジメチルスルフィド複合体の２ＮのＴＨＦ溶液１．０６ｍＬ（２．１２ｍｍｏｌ）を加える。反応媒体を室温で１６時間攪拌し、次いで無水メタノール１０ｍＬで希釈する。得られた溶液を減圧下濃縮し、残渣をメタノール２０ｍＬに取り、次いで、再び減圧下で濃縮する。次いで、得られた残渣を１／１ＴＨＦ／ＨＣｌの１Ｎ水溶液混合物２０ｍＬに溶解し、溶液を４時間還流する。冷却および減圧下で濃縮した後、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ１８）で精製し、０から１００％アセトニトリルの１０−２Ｎ  ＨＣｌ／アセトニトリル勾配で１２０分溶出する。減圧下での濃縮および凍結乾燥後、６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシアミド塩酸塩５０ｍｇを白色粉末の形態で得る。
収率＝２０％
融点（℃）＝９３
［α］Ｄ２０＝−２０°（ｃ＝０．４，ＭｅＯＨ）
Ｍ＝Ｃ３１Ｈ４０ＣｌＮ３Ｏ３＝５３７；Ｍ＋Ｈ＝５３８；Ｔｒ＝１．０６分。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１０．１０（ｓ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｄｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，５Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｄｄ，１Ｈ）；３．９５（ｔ，１Ｈ）；３．８０（ｍ，２Ｈ）；３．４５（ｍ，２Ｈ）；３．１５（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｄ，６Ｈ）；２．１０（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｄ，３Ｈ）；１．８５（ｍ，１Ｈ）；１．６５（ｍ，１Ｈ）；０．９５（ｄ，９Ｈ）。
【０１１２】
以下に続く表に、本発明による化合物の数多くの例の化学構造および物性を図示する。
【０１１３】
表に記載された化合物は、全て、塩酸塩の形態で得られた。
【０１１４】
表１には、式（Ｉ）の化合物に対応する式（Ｉｃ）の化合物であって、Ｗは塩素原子を示し、Ｚは−（ＣＨ２）３−を示し、およびＢは−Ｎ（ＣＨ３）２を示す化合物を図示する。
【０１１５】
表２には、式（Ｉ）の化合物に対応する式（Ｉｄ）の化合物であって、Ｗは塩素原子を示し、Ｚは−（ＣＨ２）３−を示し、およびＢは−Ｎ（ＣＨ３）２を示し、ｐは０であり、およびＲ３はＣ（Ｏ）ＯＭｅを示す化合物を図示する。
【０１１６】
これらの表中、
Ｍｅ、Ｅｔおよびｉ−Ｐｒは、それぞれ、メチル、エチルおよびイソプロピル基を示す。
Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルは、エステル官能基を示し、例えば、Ｃ（Ｏ）ＯＭｅはメチルエステル官能基を示し、Ｃ（Ｏ）ＯｉＰｒはイソプロピルエステル官能基などを示す。
Ｃ（Ｏ）ＮＨ２は、アミド官能基などを示す。
ｍ．ｐ．の欄は、化合物の融点を℃を単位として示す。
【０１１７】
【表２】
2011511046.tif 000009
2011511046.tif 000010
2011511046.tif 000011
2011511046.tif 000012
2011511046.tif 000013
2011511046.tif 000014
2011511046.tif 000015
【０１１８】
【表３】
2011511046.tif 000016
2011511046.tif 000017
【０１１９】
本発明の化合物の特性を測定するために、本発明による化合物を、薬理学実験、特にヒトＧＰＲ１４受容体のウロテンシンＩＩ拮抗剤（本発明の化合物）を使用した細胞内カルシウム動員のインビトロ試験（ＦｌｉｐＲ試験）に供した。
【０１２０】
この試験を以下に記載する。
【０１２１】
１．ＦｌｉｐＲプロトコル（蛍光画像プレートリーダ）
１．１  目的
目的は、ヒトウロテンシンＩＩに関するＧＰＲ１４受容体の活性化を測定することである。
【０１２２】
１．２．試験成分
ＧＰＲ１４は、Ｇｑに結合する７−ドメイン膜貫通型受容体である。特定のリガンドによるこの活性化は、ＰＬＣ（ホスホリバーゼＣ）、ＩＰ３（イノシトール−１，４，５−トリホスフェート）ＤＡＧ（ジアシルグリセロール）経路を介して、細胞内のＣａ２＋の増加を起こす。
【０１２３】
細胞内のＣａ２＋の増加は、遊離のＣａ２＋に結合し、５２０ｎｍで発光するＦｌｕｏ４ＡＭ浸透プローブ（単一励起、単一発光プローブ）を使用して測定する。遊離のプローブは、Ｃａ２＋が存在しない場合、非蛍光である。
【０１２４】
１．３．プロトコル
実験計画
１）細胞をＤ−１（−１日目）またはＤ−２に播種する。
２）プローブの導入／変更（Ｄ０）（１時間）
３）生成物のＦｌｉｐＲへの添加および測定
４）生成物の存在下でのリガンドのＦＩｉｐＲへの添加および測定
５）データの加工およびエクスポート
【０１２５】
ＣＨＯＧＰＲ１４細胞
細胞をＴ２２５フラスコ中の全培地で培養する。実験に際して、透明底のＢｌａｃｋ９６ウェルプレート中の培養液２００μｌで、Ｄ＋１での使用のために６００００個の細胞／ウェルの速さで、またはＤ＋２の使用のために４００００個の細胞／ウェルの速さで細胞を継代培養する。
【０１２６】
Ｆｌｕｏ−４Ｍの導入
Ｆｌｕｏ−４ＡＭを２０ｍＭで調製し、次いでアリコート（５０μｌ）に分割し、光を遮断し−２０℃で保存する。プロロニック酸のＤＭＳＯ溶液２００ｍｇ／ｍｌも調製する（これは、光を遮断して、室温で１週間保つ）。
【０１２７】
細胞を、測定緩衝液中で１／１００に希釈されたＦｌｕｏ−４ＡＭ＋プロロニック酸（アリコート５０μｌ＋プロロニック酸５０μｌ）の混合物で満たす。
【０１２８】
ウェルを測定緩衝液（補記参照）１５０μｌで洗浄した後、細胞を以下の様式に供する。
測定緩衝液１００μｌを各ウェルに分配
１／１００に希釈されたＦｌｕｏ−４ＡＭ＋プロロニック酸混合物１０μｌの添加。
【０１２９】
細胞を、５％ＣＯ２が存在する恒温器中で光を遮断し、３７℃で１時間温置する。
【０１３０】
次いで、細胞を、測定緩衝液１５０μｌで３回洗浄し、過剰のプローブを除去する。体積が１５０μｌの緩衝液を洗浄の最後に、各ウェルに加える。
【０１３１】
光を遮断して、室温で２０分プレートを温置した後、これらを蛍光測定のためにＦＩｉｐＲに置く。
【０１３２】
Ｆｌｕｏ−４の導入の基本レベルを、最初の注入の前に、各プレートごとに（ｓｄ＜１０％）チェックする。
【０１３３】
基本信号を安定化させた後、測定緩衝液としてＢｉｏｍｅｋ２０００を用いて調製された希釈プレートを使用して、体積５０μｌのＧＰＲ１４阻害剤化合物を、ＦＩｉｐＲを介して注入する。測定緩衝液中で１５ｎＭに希釈したストックプレートを使用して、体積５０μｌのウロテンシンＩＩ（最終３ｎＭ、ＥＣ５０と同じ濃度）を、ＦｌｉｐＲを介して細胞に加える。
【０１３４】
実験を通して、データを連続的に記録する。
【０１３５】
１．４．データ分析
各プレートについて、化合物の注入の前の基本蛍光を、ＦｌｉｐＲの「空間均一補正」機能によって基準化する。ウロテンシンＩＩ注入直前に測定した蛍光値（最小）、およびウロテンシンＩＩ効果のピークで測定した蛍光値（最大）をエクセルにエクスポートする。各プレートにおいて、一連のウェルを、阻害剤化合物の不存在下、ウロテンシンのみで処理する。これらのウェルの最小および最大蛍光値の平均をとり、これにより、ウロテンシンＩＩの１００％効果がわかる。
【０１３６】
各阻害剤濃度に関して計算した阻害率は、以下の様式で記載する。
ＵｒｏＩＩ（ウロテンシンＩＩ）＋阻害剤各ウェルについて、生成物Δ値の計算＝最大値−最小値
ＵｒｏＩＩのみの各ウェルについて、ＵｒｏＩＩΔ値の計算（平均最大値−平均最小値）
【０１３７】
生成物の各濃度に関する阻害率は、以下に記載するように計算する。
阻害（％）＝１００×（ΔＵｒｏＩＩ−Δ生成物）／ΔＵｒｏＩＩ
【０１３８】
１．５．補記
測定緩衝液の組成（ミネラル除去された水中、即座に調製）
【０１３９】
【表４】
2011511046.tif 000018
【０１４０】
種々の塩溶液は、４℃で２ヶ月間貯蔵してもよい。
【０１４１】
Ｈ２Ｏ体積を調整し、１Ｎ水酸化ナトリウムに溶解したプロベネシッドを加える。
【０１４２】
【表５】
2011511046.tif 000019
ｐＨ７．４をチェックする。
【０１４３】
１．６．材料
ヒトウロテンシンＩＩ（Ｂａｃｈｅｍ  Ｈ−４７６８）
Ｆｌｕｏ−４ＡＭ（分子プローブＦ１４２０２  ５×１ｍｇ）
プロベネシッド（Ｓｉｇｍａ  Ｐ８７６１  １００ｇ）
プロロニック酸（分子プローブＰ６８６７）
ＨＢＳＳ１０×（Ｇｉｂｃｏ１４１８５−０４５）
ＨＥＰＥＳ（酸）（Ｓｉｇｍａ  Ｈ３３７５）
炭酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ  Ｓ７７９５）Ｎａ２ＣＯ３
硫酸マグネシウム（Ｓｉｇｍａ  Ｍ７７７４）ＭｇＳＯ４
塩化カルシウム（Ｓｉｇｍａ  Ｃ５０８０）ＣａＣｌ２
ブラックティップ（分子素子９０００−０５４９）
Ｂｌａｃｋ９６ウェルプレート（Ｂｅｃｋｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ３５６６４０）
ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ  Ｄ５８７９）
【０１４４】
１．７．結果
ＦｌｉｐＲ試験において、試験化合物のＩＣ５０は、１００００ｎＭ未満である。これらの化合物の中には、ＦＩｉｐＲ試験で、１０００ｎＭ未満、または２００ｎＭ未満のＩＣ５０を有するものさえある。例示として、表の化合物１、２、４、５、７、９、１１、１３、１８、２０、２４、２６、２９、３３、３６、４２および４４のＩＣ５０値は、それぞれ、１６００、１７００、６３０、５４０、３３０、１４００、５６６、８４６、１０８０、１１６、１０２、１７０、２５３、４５０、４５０、９５および６６０ｎＭである。
【０１４５】
従って、本発明による化合物は、医薬品、特にウロテンシンＩＩ受容体を阻害するための医薬品の調製に使用してもよい。従って、他の態様によれば、本発明の課題は、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される酸との付加塩、またはこの化合物のエナンチオマー、ジアステレオ異性体もしくはラセミ混合物を含む医薬品である。
【０１４６】
これらの医薬品の医療における用途は、とりわけうっ血性心不全、心虚血、心筋梗塞、心肥大および線維症、冠疾およびアテローム硬化症、全身性動脈性高血圧、肺高血圧症、門脈圧亢進症、肝線維症、血管形成後の再狭窄、腎不全、特に糖尿病性および／または高血圧が原因の急性および慢性腎不全、糖尿病、一般的な炎症、一般的な線維症および動脈瘤の治療および／または予防において見出される。
【０１４７】
また、これらの医薬品の医療における用途は、中枢神経系障害、とりわけ神経変性疾患、脳卒中、ストレス、不安症、攻撃性、うつ状態、統合失調症または睡眠障害の治療および／または予防においても見出される。
【０１４８】
本発明による化合物のようなウロテンシンＩＩ拮抗剤化合物を含む医薬品の医療における用途は、嘔吐の治療および／または予防において見出される。
【０１４９】
また、これらの医薬品の医療における用途は、ある種の癌の治療においても見出される。
【０１５０】
また、これらの医薬品の医療における用途は、喘息および呼吸器疾患の治療および／または予防においても見出される。
【０１５１】
エステル官能基に対応する基Ｒ３を有する本発明による化合物は、経口吸収の後、酵素加水分解を受け、対応する酸を放出し、従って、プロドラッグとして有用である場合があることに注目すべきである。
【０１５２】
他の態様によれば、本発明は、活性成分として、本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、有効用量の本発明による化合物、または前記化合物の医薬的に許容される塩、この化合物のエナンチオマー、ジアステレオ異性体もしくはラセミ混合物の少なくとも１種と、少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤とを含有する。
【０１５３】
前記賦形剤は、当業者に公知の有用な賦形剤から、医薬形態および目的とする投与方式に従って選択される。
【０１５４】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、外用、局所、気管内、鼻腔内、経皮、または直腸投与用の本発明の医薬組成物において、上記式（Ｉ）の活性成分、またはこの塩は、先に記載した障害または疾患の予防または治療のために、単位投与形態において、通常の医薬賦形剤との混合物として、ヒトおよび動物に投与することができる。
【０１５５】
適正な単位投与形態として、経口形態、例えば、錠剤、軟質もしくは硬質ゼラチンカプセル、粉末剤、顆粒剤、および経口用溶液もしくは懸濁液、舌下、頬粘膜、気管支内、眼球内、鼻腔内および吸入投与形態、外用、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸投与形態、およびインプラントが挙げられる。外用用途については、本発明の化合物は、クリーム、ジェル、軟膏剤またはローションとして使用してもよい。
【０１５６】
例示として、本発明による化合物の錠剤形態における単位投与形態は、以下の成分を含んでもよい。
本発明による化合物  ５０．０ｍｇ
マンニトール  ２２３．７５ｍｇ
ナトリウムクロスカルメロース  ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン  １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ３．０ｍｇ
【０１５７】
他の態様によれば、本発明は、先に示した病状を治療する方法であって、有効用量の本発明による化合物、またはこの医薬的に許容される塩、またはこの化合物のエナンチオマー、ジアステレオ異性体もしくはラセミ混合物を、患者に投与することを含む方法に関する。
【国際調査報告】
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